(57)【要約】【課題】  細菌感染の治療について、細菌の耐性株により引き起こされる感染の治療のための代替の及び改良された薬剤の提供。【解決手段】  式Ｉの化合物及びそれらを調製するための方法。式Ｉの化合物は、抗菌剤としての使用を含む多様な応用で使用することが可能である。2007529496.tif 000096
2007529496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007529496.tif 000091
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮH、又はＯであり；
Ｘ２は、存在しないか、又は
（ＣＨ２）Ｘ’、ＮＨ、Ｏ、又は
【化２】
2007529496.tif 000092
（式中、「〜〜〜」は連結点である）であり、又は
【化３】
2007529496.tif 000093
（式中、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、「〜〜〜」は連結点である）から選択される、２，３又は４原子の長さのテザーであり、そして、ｘ’は１〜３の整数であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ又はＣ−ＯＭｅであり；
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｘ−アリール、
（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクロ、又は
（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール
（式中、ｘは０、１又は２である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
ＣＯ２Ｒａ、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｒｃ）＝ＮＯＲａ、
Ｃ（Ｒｃ）＝ＮＲａ
【化４】
2007529496.tif 000094
（式中、「〜〜〜」は連結点を示している）、
【化５】
2007529496.tif 000095
（式中、「〜〜〜」は連結点を示している）であり、
Ｒａは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｙ−アリール、
（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクロ、又は
（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール
（式中、ｙは０、１又は２である）であり；
Ｒｂは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり；
Ｒｃは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり；そして
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、又はシクロブチルである］
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＹがＮである化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ＹがＣ−Ｈである化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｘ１が、ＮＨであり、
Ｘ２は存在しないか、又は（ＣＨ）ｘ’、ＮH、又はＯであり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中ｘは０、１又は２である）であり；
Ｒ３が、
Ｈ，
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）Ｒa、又は
ＣＯ２Ｒａであり；
そして
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、又はシクロブチルである化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２がヘテロアリールである化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２がヘテロアリールであり、そして、その両方が置換されていてもよいピリジン及びピリミジンから成る群より選択される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｘ２が存在せず、そして、Ｒ３が、水素、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒa、又はＣＯ２Ｒａである化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ４がエチル又はシクロブチルである化合物。
【請求項９】
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
１−エチル−３−｛７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素；
１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
１−エチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−［７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−エチル−３−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素；
１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−エチル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−（３−クロロ−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素；
１−［３−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル；
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミド；
１−エチル−３−［７−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、及び１−［７−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−エチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
１−［７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−エチル−３−［７−（ピペリジン−１−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−シクロプロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−シクロプロピルメチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−プロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−イソプロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−尿素；
１−（２−メトキシ−エチル）−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−シクロブチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−［７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
Ｎ−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素；
１−エチル−３−［７−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
｛４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−エチル−３−［７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−（７−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−［７−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（５−オキソ４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
｛４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−［７−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素との混成物；
１−エチル−３−［７−（モルホリン−４−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；及び
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−ピリミジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
から成る群より選択される化合物。
【請求項１０】
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
１−エチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−プロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−シクロブチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−［７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−エチル−３−［７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−（７−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
１−エチル−３−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；及び
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−ピリミジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
から成る群より選択される化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容できる希釈剤、坦体又は賦形剤と混合された請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬製剤。
【請求項１２】
医薬としての請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
感染性疾患のための医薬品の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を示す化合物、それらの製造のための方法、ならびに、こうした化合物を含んでなる薬学的に許容できる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年驚くべき急速さで出現した、世界的な臨床及び公衆衛生問題であり、疑いもなく、近い将来に増加するであろう。耐性は、細菌の伝染が非常に増幅される、共同社会において、ならびに医療施設において問題である。多剤耐性が、大きくなりつつある問題であるので、医師は、現在、有効な治療法がない感染に直面している。こうした感染の罹患率、死亡率及び財政的な費用は、世界中の医療システムに対して、増加する負担の問題を提起している。これらの問題に取り組む戦略は、増強された薬剤耐性の調査監視、モニタリングの増加及び抗菌薬剤の改良された使用、専門的及び公衆教育、新規薬剤の開発、そして代替療法的モダリティー（ｍｏｄａｌｉｔｙ）の評価、を強調している。
【０００３】
その結果、細菌感染の治療について、特に細菌の耐性株、例えば、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、シロプフロキサシン耐性及び／又はバンコマイシン耐性株により引き起こされる感染の治療について、代替の及び改良された剤が必要とされている。
【発明の要旨】
【０００４】
これら及び他の要求に本発明は応じ、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2007529496.tif 000003
【０００６】
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩に関しており、式中：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮH、又はＯであり；
Ｘ２は、存在しないか、又は
（ＣＨ２）Ｘ’、ＮＨ、Ｏ、
【０００７】
【化２】
2007529496.tif 000004
【０００８】
（式中、「〜〜〜」は連結点である）であり、又は
【０００９】
【化３】
2007529496.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、「〜〜〜」は連結点である）から選択される、２，３又は４原子の長さのテザー（ｔｅｔｈｅｒ）であり、そして、ｘ’は１、２又は３から選択される整数であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ又はＣ−ＯＭｅであり；
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｘ−アリール、
（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクロ、又は
（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール
（式中、ｘは０、１又は２である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
ＣＯ２Ｒａ、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｒｃ）＝ＮＯＲａ、
Ｃ（Ｒｃ）＝ＮＲａ
【００１１】
【化４】
2007529496.tif 000006
【００１２】
（式中、「〜〜〜」は連結点を示している）、
【００１３】
【化５】
2007529496.tif 000007
【００１４】
（式中、「〜〜〜」は連結点を示している）であり、
Ｒａは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｙ−アリール、
（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクロ、又は
（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール
（式中、ｙは０、１又は２である）であり；
Ｒｂは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり；
Ｒｃは、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり；そして
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、又はシクロブチルである。
【００１５】
式Ｉの化合物は、抗菌活性を示す。これらは、哺乳動物、特にヒトにおいて細菌感染を治療するために使用することができる。化合物はまた、家畜及びコンパニオンアニマルの感染を治療するような、獣医学適用のためにも使用することができる。
【００１６】
本化合物は、グラム陽性、グラム陰性及び嫌気性細菌の選択された株に対する活性を示す。これらは、中耳炎、咽頭炎／扁桃炎、気管支炎、尿道感染、皮膚感染、肺炎、敗血症その他のような通常の感染を治療するためにも使用することができる。投与を簡単にするため、化合物を、少なくとも一つの賦形剤と混合し、医薬剤形に製剤するであろう。こうした剤形の例には、錠剤、カプセル剤、注射のための液剤／懸濁剤、及び経口摂取のための液剤／懸濁剤が含まれる。
【００１７】
ＹがＣ−Ｈである式Ｉに包含される化合物の例には、以下のものが含まれる：
ａ）３−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
ｂ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｃ）１−エチル−３−［５−（５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｄ）１−エチル−３−［５−（３−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｅ）１−エチル−３−［５−（３−メチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｆ）１−エチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素；
ｇ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｈ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｉ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｊ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｋ）１−エチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素；
ｌ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｍ）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
ｎ）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド；
ｏ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｐ）１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメトキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
ｑ）１−エチル−３−（５−プロピオニル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
ｒ）１−エチル−３−［５−（１−メチルイミノ−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｓ）１−（５−シクロプロパンカルボニル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素；
ｔ）１−［５−（シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−メチル−尿素；
ｕ）１−［５−シクロプロパンカルボニル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｖ）１−エチル−３−［７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−プロピオニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｗ）１−エチル−３−［５−（２−メタンスルホニル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｘ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｙ）１−エチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｚ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ａａ）１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｂｂ）１−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｃｃ）Ｎ−メチル−２−［２−（３−メチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルオキシ］−アセトアミド；
ｄｄ）１−エチル−３−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｅｅ）１−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｆｆ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｇｇ）１−エチル−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｈｈ）２−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−チアゾール−４−カルボン酸アミド；
ｉｉ）１−エチル−３−［５−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｊｊ）１−エチル−３−［５−（２−オキサゾール−２−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｋｋ）１−エチル−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
ｌｌ）１−（５−シクロプロピル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素；及び
ｍｍ）Ｎ−｛２−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−アセトアミド。
【００１８】
ＹがＮである式Ｉに包含される化合物の例には以下のものが含まれる：
ａ）３−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
ｂ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｃ）１−エチル−３−［５−（５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｄ）１−エチル−３−［５−（３−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｅ）１−エチル−３−［５−（３−メチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｆ）１−エチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−尿素；
ｇ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｈ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｉ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｊ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｋ）１−エチル−３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−尿素；
ｍ）１−｛５−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｎ）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
ｏ）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルアミド；
ｐ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｑ）１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメトキシメチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−尿素；
ｒ）１−エチル−３−（５−プロピオニル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−尿素；
ｓ）１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｔ）１−（５−シクロプロパンカルボニル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−３−エチル−尿素；
ｕ）１−［５−（シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｖ）１−［５−シクロプロパンカルボニル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｘ）１−エチル−３−［７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−プロピオニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｙ）１−エチル−３−［５−（２−メタンスルホニル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｚ）１−エチル−３−［５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ａａ）１−エチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｂｂ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｃｃ）１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｄｄ）１−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｅｅ）Ｎ−メチル−２−［２−（３−メチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトアミド；
ｆｆ）１−エチル−３−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｇｇ）１−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−オキサゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素；
ｈｈ）１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
ｉｉ）１−エチル−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｊｊ）２−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−チアゾール−４−カルボン酸アミド；
ｋｋ）１−エチル−３−［５−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｌｌ）１−エチル−３−［５−（２−オキサゾール−２−イル−エチル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｍｍ）１−エチル−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
ｎｎ）１−（５−シクロプロピル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−３−エチル−尿素；及び
ｏｏ）Ｎ−｛２−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−エチル｝−アセトアミド。
【００１９】
本発明のより具体的な態様は、以下の式Ｉの化合物に関し、式中：
ａ）ＹはＣＨであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は上で定義した通りである；
ｂ）ＹはＮであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は上で定義した通りである；
ｃ）ＹはＣＨであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｄ）ＹはＮであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｅ）ＹはＮであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｆ）ＹはＣＨであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｇ）ＹはＮであり、Ｒ２及びＲ３は各々ヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｈ）ＹはＣＨであり、Ｒ２及びＲ３は各々ヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、そしてＸ１はＮＨである；
ｉ）ＹはＮであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＣＯ２Ｒａ、ＣＯＲa、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂにより表され、そしてＸ１はＮＨである；
ｊ）ＹはＣＨであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＣＯ２Ｒａ、ＣＯＲa、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂにより表され、そしてＸ１はＮＨである；
ｋ）ＹはＮであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、そしてＸ１はＮＨである；
ｌ）ＹはＣＨであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、そしてＸ１はＮＨである；
ｍ）ＹはＮであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲ４はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである；
ｎ）ＹはＣＨであり、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲ４はエチル、シクロブチル、イソプロピル又はトリフルオロエチルである；又は；
ｏ）ＹはＮであり、Ｒ２はピリジニル又はピリミジニルであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲ４はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである；
ｐ）ＹはＣＨであり、Ｒ２はピリジニル又はピリミジニルであり、Ｘ２は存在せず、Ｒ３はＨであり、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲ４はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである。
【００２０】
式Ｉに包含される追加の化合物には以下のものが含まれる：
【００２１】
【化６】
2007529496.tif 000008
【００２２】
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
【００２３】
【化７】
2007529496.tif 000009
【００２４】
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素；
【００２５】
【化８】
2007529496.tif 000010
【００２６】
［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
【００２７】
【化９】
2007529496.tif 000011
【００２８】
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
【００２９】
【化１０】
2007529496.tif 000012
【００３０】
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
【００３１】
【化１１】
2007529496.tif 000013
【００３２】
［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；又は
【００３３】
【化１２】
2007529496.tif 000014
【００３４】
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素；
【００３５】
【化１３】
2007529496.tif 000015
【００３６】
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
【００３７】
【化１４】
2007529496.tif 000016
【００３８】
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−尿素；
【００３９】
【化１５】
2007529496.tif 000017
【００４０】
［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
【００４１】
【化１６】
2007529496.tif 000018
【００４２】
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
【００４３】
【化１７】
2007529496.tif 000019
【００４４】
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素；
【００４５】
【化１８】
2007529496.tif 000020
【００４６】
［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル；又は
【００４７】
【化１９】
2007529496.tif 000021
【００４８】
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］−尿素。
【発明の詳細な説明】
【００４９】
本発明の組成物又は態様及び方法が、ここで詳細に参照されるであろう。
本明細書で使用する、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１〜６の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、ハロ、オキソ、チオ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は
【００５０】
【化２０】
2007529496.tif 000022
【００５１】
から選択される、一つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用する、用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」とは、１〜３の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが含まれる。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、ハロ、オキソ、チオ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は
【００５２】
【化２１】
2007529496.tif 000023
【００５３】
から選択される一つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」とは、１〜６の炭素原子を含有する、分枝鎖又直鎖アルキル基を指し、ここで、少なくとも一つの水素原子はハロゲンで置き換えられている（即ち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）。適したハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルその他が含まれる。
【００５４】
用語「ハロアルコキシ」とは、１〜６の炭素原子を含有する、分枝鎖又直鎖アルコキシ基を指し、ここで、少なくとも一つの水素原子はハロゲンで置き換えられている（即ち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）。適したハロアルコキシの例には、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシその他が含まれる。
【００５５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシその他のような、１〜６炭素原子を含有する、直鎖又分枝鎖アルコキシ基を指す。
【００５６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ」とは、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシ、イソチオプロポキシその他のような、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又分枝鎖チオアルコキシ基を指す。
【００５７】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。
用語「アミノアルキル」とは、一つ又は二つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ部分を指す。これらのアルキル基は、同じでも異なっていてもよい。こうしたアミノアルキル基の例には、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノメチルエチル、アミノメチルプロピルその他が含まれる。
【００５８】
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、３〜６の炭素原子を含有する炭化水素環を意味する。可能な場合、シクロアルキル基は、例えば、３−シクロヘキセン−１−イルのような、二重結合を含むことができる。シクロアルキル環は、未置換でもよいし、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ハロ、ホルミル、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される一つまたはそれより多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、本明細書で定義した通り、又はアルキルについて上で示した通りである。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピルが含まれる。シクロアルキル基に対する本出願におけるいずれの参照も、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」を指していると解釈すべきである。
【００５９】
用語「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含んでいる。
用語「アリール」は、５〜１２の炭素原子を有する、環式又は多環式芳香族環を意味し、未置換でもよいし、又は一つまたはそれより多くの、アルキル基について上で再引用した置換基で置換されていてもよい。例には、限定されるわけではないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、ベンゾナフテニル及び４’−ブロモビフェニルが含まれる。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４のヘテロ原子を有する芳香族環式又は多環式環システムを意味しており、未置換でもよいし、又は一つまたはそれより多くの、アルキル基について上で再引用した置換基で置換されていてもよい。典型的なヘテロアリール基には、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジニル、３−、４−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、未置換でもよいし、又は、（もし化学的に許容できるならば）アルキルについて記載された置換基から選択される、１〜３の置換基で置換されていてもよい（例えば、シアノチエニル及びホルミルピロリル）。８〜１０原子の好ましい芳香族縮合ヘテロ環式環には、限定されるわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールはまた、２−及び３−アミノメチルフラン、２−及び３−アミノメチルチオフェンなども含む。
【００６１】
用語「ヘテロ環式、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロ」は、同義語であり、各々が飽和又は不飽和（しかし芳香族ではない）単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式環システムを意味し、未置換でもよいし、又は一つまたはそれより多くの、アルキル基について上で再引用した置換基で置換されていてもよい。単環式ヘテロ環式環は、環中に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５ヘテロ原子を伴った約３〜１２の環原子、そして好ましくは３〜７のメンバー原子を含む。二環式ヘテロ環は、約５〜約１７の環原子、好ましくは５〜１２の環原子を含む。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ又は架橋環システムであってもよい。ヘテロ環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル（オキシラン）及び、置換環状エーテル（置換基は、アルキル及びシクロアルキル基について上で記載されたものである）が含まれる。典型的な置換環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテンオキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素含有ヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのような基、及び３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどのような置換された基である。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチオフェン−４−イル及びアミノメチルチオフェンのような置換された基が含まれる。他の普通に用いられるヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄含有ヘテロ環については、ＳＯ及びＳＯ２基を含む、酸化された硫黄ヘテロ環も又含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形態が含まれる。
【００６２】
Ｒ２及びＲ３は、各々、アリール又はヘテロアリール部分により表される。こうした部分で両方の位置が置換されているいずれの化合物についても、それは、これらのアリール及びヘテロアリールを置換することができる適切な地点である。許容できる置換基には、他のヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールチオアルコキシ及びヘテロアリールチオアルコキシが含まれる。
【００６３】
結合が「-----」のような記号で表される場合、もし、結果として生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、結合は存在しなくてもよいし又は存在してもよいことを表すことを意味している。
【００６４】
結合が「〜〜〜」のような線により表されている場合、この結合が二つの分子サブユニット間の連結点であることを表すことを意味している。
用語「患者」及び「対象」は同義語であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
【００６５】
「療法的有効量」は、患者に投与された場合、所望の効果；即ち、細菌感染に付随する症状の重症度を和らげる、を提供する、本発明の化合物の量である。
一つ又はそれより多くのキラル中心を有している本発明の化合物は、光学活性及びラセミ型で存在し、そして単離することができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの化合物は多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、幾何学的又は立体異性体形態又はその混合物を包含することを理解すべきであり、どのようにしてこうした形態を製造するかは（例えば、再結晶技術によるラセミ型の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、当該技術分野ではよく知られている。
【００６６】
式Ｉの特定の化合物はまた、式Ｉの他の化合物を製造するための中間体としても有用である。
式Ｉの化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加及び／又は塩基塩をさらに形成できる。これらの形態のすべては、本発明の範囲内である。それ故、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無毒の無機酸から誘導された塩、ならびに、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸その他のような無毒の有機酸から誘導された塩が含まれる。それ故、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また、アルギネートなどのようなアミノ酸及びグルコネート、ガラクツロネートの塩も企図される（例えば、Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19 を参照されたい）。
【００６７】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的様式で、遊離塩基形態を、塩を生成するために十分な量の所望の酸と接触させることにより製造する。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンと形成させる。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適したアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが含まれる（例えば、Berge S.M. 、上記文献、1997 を参照されたい）。
【００６８】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、慣用的様式で、遊離酸形態を、塩を生成するために十分な量の所望の塩基と接触させることにより製造する。
本発明の特定の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されていることが意図される。
【００６９】
「プロドラッグ」は、体内で活性親薬剤を放出するために、化学的又は酵素的生体内変換を必要とする薬剤分子の不活性誘導体である。
本発明の化合物のための、具体的なそして好ましい意義（ｖａｌｕｅ）が以下に掲げられているが、基、置換基及び範囲は例示の目的のためのみであり、そしてそれらは、他の規定された意義、又は基及び置換基に対して規定された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００７０】
発明化合物の調製
発明化合物の調製のための戦略は、スキームＩ及びＩＩ，そしてより具体的にはスキーム１〜７に示されている。「Ｒ」及び「Ｘ」置換基についての番号付け規則、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ２、Ｒ３、Ｘ１及びＲ４は、式Ｉの化合物について提供されている。
【００７１】
従って、スキームＩに逆合成的に示されているように、式Ｉの化合物を特徴付ける縮合二環式コアを、アミン塩基存在下、構造（１）により示された適切な置換ピリジニル（Ｙ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＭｅ）又はピリミジニル（Ｙ＝Ｎ）誘導体と、（２−クロロ−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル，Ｎ−（クロロアセチル）−Ｎ’−エチル尿素又は均等物との反応により構築することが可能である。必要とされる、適切な置換ピリジニル（Ｙ＝Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＭｅ）又はピリミジニル（Ｙ＝Ｎ）誘導体１は化合物２と化合物３とのカップリングなどにより調製することが可能である。
【００７２】
【化２２】
2007529496.tif 000024
【００７３】
スキーム１及び２は、Ｒ２がアリール、ヘテロアリールであり、ＹがＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ又はＣ−ＯＭｅであり、そしてＸ１がＮＨ又はＯである化合物へのアプローチを例示している。従って、スキーム１において、４−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１）とボラン（２）のパラジウム触媒カップリングは［３，４’］ビピリジニル−２’−イルアミン（３）を与える。ルチジン（しかし、従業者には周知である他のアミン塩基もまた使用することができる）のようなアミン塩基存在下、化合物３と（２−クロロ−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル又は１−（２−クロロ−アセチル）−３−エチル−尿素との反応は、発明化合物を与える。
【００７４】
【化２３】
2007529496.tif 000025
【００７５】
同様にスキーム２において、化合物（１）とボラン（４）のパラジウム触媒カップリングは、［５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（５）を与える。スキーム１に開示したものと同様の様式で、化合物５を発明化合物へ変換することが可能である。
【００７６】
【化２４】
2007529496.tif 000026
【００７７】
スキーム３及び４は、スキームＩに示されたアプローチの追加の変形を提供する。
【００７８】
【化２５】
2007529496.tif 000027
【００７９】
【化２６】
2007529496.tif 000028
【００８０】
スキームＩＩは、Ｘ２Ｒ３の組み合わせが、Ｈ以外である、式Ｉの多様な置換化合物への逆合成的アプローチを開示している。最初に、Ｘ２Ｒ３の組み合わせが低級アルキルエステル、ヘテロアリール、アミノなどである化合物Ｉを、上記スキーム１に開示のものと類似の、化合物２とのカップリング反応にかけ、化合物３を発生させる。化合物３は次ぎに、ブロモ−ピルベートを使用して、化合物４へ環化する。化合物４は、Organic Syntheses Based on Named and Unnamed Reactions, Pergamon, Vol. 11, A. Hassner et al. (1994) に記載されている、Ｌｏｓｓｅｎ、Ｈｏｆｍａｎｎ又はＣｕｒｔｉｕｓ転位を使用して、化合物Ｉへ転位させることが可能である。
【００８１】
最終生成物に依存して、反応を完了させてもよいし、又はＸ２Ｒ３位での所望の置換基を達成するために、当該技術分野で周知であるような、引き続いての官能化反応を実施することができる。Ｘ２が存在せず、そしてＲ３がメチルエステルである発明化合物の場合、例示の例として、カルボン酸エステルをオキサジアゾール又はチアジアゾールへ変換する方法が、Synthesis 2003,6,899-905; Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(1), 140-151;  Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2002, 12(3), 289-290 に記載されている。同様に、オキサゾールへのカルボン酸エステルの変換が、Synthesis 1998, (9), 1298-1304; Journal of Organic Chemistry 1989,54(2),431-434 、に記載されている。トリアゾールを調製するための方法は、Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions 2002, (8), 1740-1746 、に記載されている。
【００８２】
【化２７】
2007529496.tif 000029
【００８３】
スキーム５は、Ｘ２がＯであり、Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（即ち、ＨｅｔＡｒ）であり、そしてＲ３が本明細書に定義した通りである、発明化合物へのアプローチを提供している。
【００８４】
【化２８】
2007529496.tif 000030
【００８５】
スキーム５アプローチの変形が、スキーム６に提供されており、ここでは、Ｘ２−Ｒ３（例えば、ＯＲ）は、合成の終わりではなくむしろ始まりに導入されている。
【００８６】
【化２９】
2007529496.tif 000031
【００８７】
ＹがＮである、式Ｉの化合物の調製へのアプローチは、当該技術分野に開示されているように調製することができる中間体Ａ又はＢで開始する、スキーム７に提供されている。
【００８８】
【化３０】
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【００８９】
医薬製剤
本発明はまた、生物活性発明化合物、それらの塩、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び存在してもよい薬学的に許容できる担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所又は非経口使用に適した形態のものを含んでおり、そしてヒトを含んだ哺乳動物における細菌感染の治療に使用することが可能である。
【００９０】
本発明の化合物は、抗生物質のような他の生物活性剤からの類推により、ヒト又は獣医学での使用のため、いずれかの都合のよい方法で投与するために製剤することが可能である。こうした方法は当業者には既知であり、そして本明細書で詳細には説明されていない。
【００９１】
本組成物は、皮下、吸入、経口、局所、非経口その他のような、当該技術分野で知られているいずれかの経路により投与するために製剤することが可能である。組成物は、限定されるわけではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロレンジ剤、クリーム剤又は、経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液のような液体製剤を含む、当該技術分野で知られているいずれかの形態であることができる。
【００９２】
本発明の局所剤形は、例えば、軟膏、クリーム又はローション剤、眼軟膏及び眼又は耳滴剤、浸透性包帯及びエアロゾル剤として存在することが可能であり、そして、保存剤、薬剤浸透を助けるための溶剤、及び軟膏及びクリームにおける皮膚軟化薬のごとき、適切な慣用的添加剤を含むことができる。製剤はまた、クリーム又は軟膏基剤、そしてローションのためのエタノール又はオレイルアルコールのような、融和性の慣用的担体を含むことができる。こうした担体は、例えば、製剤の約１％〜約９８％まで存在することができる。例えば、それらは剤形の約８０％までを形成することができる。
【００９３】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位服用量提示形であることができ、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムのような許容できる湿潤剤、のような慣用的添加剤を含むことができる。錠剤は、通常医薬品製造でよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【００９４】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエレキシルの形態であることができ、又は使用前に水あるいは他の適したビヒクルで戻すための乾燥製品として存在することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸、そして、もし望むなら、慣用的芳香剤又は着色剤、のような慣用的添加剤を含有することができる。
【００９５】
非経口投与のためには、化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して、液体単位剤形を調製する。使用されるビヒクル及び濃度に依存して、化合物は、ビヒクル又は他の適した溶剤中に懸濁又は溶解することが可能である。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶解し、そして濾過滅菌した後に、適したバイアル又はアンプルへ充填しそして封をすることができる。都合のよいことに、局所麻酔剤のような剤、保存剤及び緩衝化剤をビヒクルに溶解することが可能である。安定性を増加させるため、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を真空下で除去することが可能である。次ぎに凍結乾燥粉末をバイアルに封じ、そして使用前に液体に戻すため、同封された、注射用水のバイアルを供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解されている代わりに懸濁されていること、及び滅菌が濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同一の様式で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンジオキシドへの暴露により滅菌することが可能である。都合のよいことに、化合物の均一な分布を容易にするため、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれている。
【００９６】
本組成物は、投与法に依存して、例えば、重量で約０．１％〜約９９％の活性物質を含むことができる。組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は、例えば、約５〜９００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。成人ヒトを処置するために用いられる用量は、投与の経路及び頻度に依存して、例えば、１日当たり約１０〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇ、であろう。こうした用量は１日当たり約１．５〜５００ｍｇ／ｋｇに相当する。適切であるのは、例えば、１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量である。
【００９７】
生物学的活性
一つの態様において、本発明は、ヒトあるいは他の動物対象のような対象における細菌感染を治療するあるいは予防する方法を提供し、本明細書に開示された発明化合物の有効量を対象に投与することを含んでなる。一つの態様において、化合物は、薬学的に許容できる担体で存在してもよい、薬学的に許容できる形態で投与される。本明細書において、「感染性障害」とは、細菌感染のような、微生物感染の存在により特徴付けられるいずれかの障害である。こうした感染性障害には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のような中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染、歯、歯茎及び粘膜の感染のような口腔の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、胃腸管感染、婦人科感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造物感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、及び、癌化学療法を受けている患者又は器官移植患者のような免疫抑制患者における抗菌予防、が含まれる。化合物及び化合物を含んでなる組成物は、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局在的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は全身的に、のような経路により投与することが可能である。全身適用には、体の組織内へ化合物を導入するいずれかの方法が含まれる、例えば、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸及び経口投与。投与されるべき抗菌剤の具体的用量、ならびに治療の持続は、必要に応じて調節することができ、対象の医師により決定されるであろう。
【００９８】
本発明の化合物は、多様な細菌生物体により起こされる感染性障害の治療又は防止のために使用することができる。例には、ブドウ球菌、例えば、Ｓ．アウレウス；腸球菌、例えば、Ｅ．ファカーリス；連鎖球菌、例えば、Ｓ．ニューモニエ；ヘモフィルス、例えば、インフルエンザ菌；モラクセラ、例えば、Ｍ．カタラーリス；及びエシェリキア、例えば、大腸菌、を含むグラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性細菌が含まれる。他の例には、放線菌、例えば、結核菌；細胞内微生物、例えば、クラミジア及びリケッチア；及びマイコプラズマ、例えば、Ｍ．ニューモニエ、が含まれる。
【００９９】
細菌増殖を阻害する本発明の化合物の能力は、インビボ活性を示しており、そして促進された薬物動態学は、例えば、以下に記載された試験のごときモデルを使用し、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを使用して示される。
【０１００】
以下の実施例は、例示のために提供されており、特許請求された本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０１０１】
実施例１
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル及び１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０１０２】
【化３１】
2007529496.tif 000033
【０１０３】
工程１：［３，４’］ビピリジニル−２’−イルアミンの調製
２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を、アミノピリジン（１）（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びボロン酸（２）（１．０６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を窒素ガスでパージした。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン複合体［以後「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」］（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下、１．５時間還流した。酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。残渣はシリカでのクロマトグラフを行い、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１５）で溶離すると、生成物（３）を粉末として得た（０．８７ｇ、８７％）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=172 。
【０１０４】
工程２：（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルの調製（実施例１Ａ）
アミノピリジン（３）（０．９４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、エチルクロロアセチルカルバメート（１．０９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．７６ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍＬ）溶液を、窒素下、１１０℃に４．５時間温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（６回）で洗浄し、次ぎに真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。残渣はシリカでのクロマトグラフを行った。ＥｔＯＡｃでの溶離は先駆物質を与え、一方、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：２３）による溶離で、生成物を固形物として得た（７９ｍｇ、５％）、ｍｐ２４８−２５２℃（分解）。
【０１０５】
工程３：１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製（実施例１Ｂ）
アミノピリジン（３）（０．７３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（クロロアセチル）−Ｎ’−エチル尿素（０．８４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．５９ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（７ｍＬ）溶液を、窒素下、１１０℃に４．５時間温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（６回）で洗浄し、次ぎに真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：２３）への濃度勾配）、生成物（０．７６ｍｇ、６％）を固形物として得た、ｍｐ２９０−２９４℃（分解）。
【０１０６】
実施例２〜４
実施例１の一般的操作を使用し、関連する出発物質を置き換えて、以下の化合物を調製した：
２Ａ）［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【０１０７】
【化３２】
2007529496.tif 000034
【０１０８】
固形物として、ｍｐ２７０−２８０℃（分解）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.14 (br, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.54 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H) 。
【０１０９】
２Ｂ）１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素
【０１１０】
【化３３】
2007529496.tif 000035
【０１１１】
固形物として，ｍｐ２５９−２６３℃（分解）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.84 (br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.50 (d,J=7.1Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (br, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.16 (dq, J=7.1, 5.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H) 。
【０１１２】
３Ａ）［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【０１１３】
【化３４】
2007529496.tif 000036
【０１１４】
固形物として，ｍｐ２７３−２７９℃（分解）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.17 (brs, 1H), 8.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.70 (br s,1H), 7.23 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H) 。
【０１１５】
３Ｂ）１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
【０１１６】
【化３５】
2007529496.tif 000037
【０１１７】
固形物として，ｍｐ２２２−２２５℃（分解）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.86 (br s, 1H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.20 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.69 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (dq, J=7.1, 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H) 。
【０１１８】
４）１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
【０１１９】
【化３６】
2007529496.tif 000038
【０１２０】
固形物として，ｍｐ＞３００℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.05 (s, 2H), 8.90 (br, 1H), 8.57 (dd, J=7.0, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.26 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (br, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (dq, J=7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H) 。
【０１２１】
実施例５
（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルの調製
【０１２２】
【化３７】
2007529496.tif 000039
【０１２３】
工程１：６−アミノ−４−クロロピリミジン（１）の調製
ステンレス鋼容器中、４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のアンモニア飽和エタノール（４０ｍＬ）溶液を１００℃に１．５時間加熱した。真空下で溶媒を除去すると固形物を得、それを水（２７０ｍＬ）で摩砕し、次ぎに濾過すると、６−アミノ−４−クロロピリミジン（１）（６．１８ｇ、７１％）を白色結晶として得た。APCI-MS 実測値[M+H]+=130,132 。
【０１２４】
工程２：（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２）の調製
６−アミノ−４−クロロピリミジン（１）（０．５０４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロアセチルウレタン（０．７７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍＬ）溶液を、窒素下、１３０℃に３時間加熱した。Ｎ−クロロアセチルウレタン（０．７７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下、１３０℃にさらに３．５時間加熱した。黒色油性溶液を氷（２００ｇ）中に注ぎ、水性溶液を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を集め、真空下で溶媒を除去すると、油性固形物を得、それをエーテルで摩砕した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄すると、ウレタン（２）（８８ｍｇ、９％）を固形物として得た。APCI-MS 実測値[M+H]+=241,243 。
【０１２５】
工程３：（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルの調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌＬ−１、２ｍＬ）中、（２）（０．１４３ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンボロン酸（０．１１０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン複合体（０．０３０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、混合物を１６時間還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキを熱ジオキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。真空下での溶媒の除去により固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（９：１；酢酸エチル：メタノール）により精製すると、置換ピリジン（３）（０．１０４ｇ）を固形物として得た。HRMS-EI+ ：実測値：283.1067 。C14H13N5O2として計算値：283.1069 。
【０１２６】
実施例６
１−エチル−３−｛７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素の調製
【０１２７】
【化３８】
2007529496.tif 000040
【０１２８】
スキーム１）−ピリジル側鎖の調製
【０１２９】
【化３９】
2007529496.tif 000041
【０１３０】
スキーム２：１−エチル−３−｛７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル｝−尿素（１２）の調製
【０１３１】
【化４０】
2007529496.tif 000042
【０１３２】
実験手順
工程１（合成スキーム１）：
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２．７７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（５５７ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）還流懸濁液に加えた。この混合物を、還流温度で３時間加熱し、次ぎに、２，５−ジブロモピリジン（１；５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を固形物として加えた（少量ずつ）。生じた混合物は次ぎに、１５時間加熱還流した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水分画は酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。合わせた酢酸エチル分画を、水（２ｘ２００ｍＬ）、次ぎに食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、得られた液体を減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（１００％ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンへの濃度勾配）。化合物２が黄色油状物として単離された（収量：５．０６ｇ、８４％）。
【０１３３】
工程２：
臭化物２（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（３．９３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（９ｍＬ）及び乾燥トルエン（３６ｍＬ）混合物溶液を窒素下におき、−７８℃（アセトン／ドライアイス ）に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；８．３６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて滴加し、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を冷却浴から除き、水（５０ｍＬ）を加えた。２Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。この後さらに２Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。水層を集め、酢酸エチル層をさらに２Ｍ塩酸（２５ｍＬ）で抽出した。すべての酸性分画を合わせ、濃アンモニアで中和し、生じた油状物を酢酸エチル（８ｘ５０ｍＬ）で抽出した。最初の分画は、薄層クロマトグラフィーによると、所望の生成物３及び未反応出発物質２の両方を含んでおり、これらはシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離した（５−１０％メタノール／ジクロロメタン）。残りすべての分画は、純粋なボロン酸３を含んでいた。すべての純粋な分画を合わせると、化合物３を泡状物として得た（収量：２．５６ｇ、５８％）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.26 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.99 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.75 (d,J=8.3 Hz, 1 H), 4.38 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.45 (t, J=4.6 Hz, 4H) 。
【０１３４】
工程３（合成スキーム２）：
２−アミノ−４−ブロモピリジン４（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃に５時間加熱した。減圧下でピリジンを除去すると固形物を得た。固形物を酢酸エチルに懸濁し、次ぎに濾過により集め、酢酸エチルで洗浄すると、トシレート５を結晶性固形物として得た（収量：７．５０ｇ、７９％）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 11.6(v br s, 1 H),7.99 (br d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.17 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.36(s, 3H) 。
【０１３５】
工程４：
トシレート５（７．０５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びヨードアセトアミド（４．３８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮すると油状物を得た。この油状物を水（３００ｍＬ）で希釈し、生じた固形物をを濾過により集め、酢酸エチルで洗浄すると、所望の化合物６を得た（収量：７．３９ｇ、８９％）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 7.96 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H) 。
【０１３６】
工程５：
化合物６（３．１８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びトリフルオロ無水酢酸（６０ｍＬ）の混合物に懸濁した。この混合物を還流温度で３時間加熱した。すべての溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）間に分配させた。酢酸エチル層を、追加の炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下で溶媒を除去すると、粗ピンク色固形物を得、それをシリカゲルのプラグを通した濾過により精製し（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、生じた固形物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過により集めた。トリフルオロアセトアミド７が固形物として単離された（収量：１．５７ｇ、６２％）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 12.49 (s, 1 H), 8.57 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1 H)。
【０１３７】
工程６：
トリフルオロアセトアミド７（６０７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）の混合物に溶解／懸濁し、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間加熱還流すると、その時点の薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）は、出発物質７の反応が完了し、単一のより極性の生成物を与えていることを示した。反応物を冷却させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル分画を次ぎに水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去すると、所望のアミン８を固形物として得、それは急速に分解し（一夜でベースラインまで）、次ぎに工程に直接使用した（収量：３７５ｍｇ、９７％）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.24 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.85 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (v br s, 2H) 。
【０１３８】
工程７：
アミン８（８２３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解／懸濁し、反応物に窒素を通気し、イソシアン酸エチル（１．８０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で５時間攪拌し、減圧下ですべての溶媒を除去した。生じた粗固形物は次ぎに、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として２％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、生成物９及び１０の混合物を得た（収量：７７７ｍｇ、６６％）。この混合物（１ＨＮＭＲにより、９：１０は５６：４４の比率）は、工程８で直接使用し、引き続いて分離した。
【０１３９】
工程８：
化合物９及び１０の混合物（７７７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）に溶解／懸濁し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で３時間攪拌した。減圧下ですべての溶媒を除去すると粗固形物を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。ビス−ＢＯＣ化合物１１が最初に溶離するので廃棄し（溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次ぎに所望の化合物９を固形物として回収した（１００％酢酸エチル）（２９６ｍｇ）；1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.89 (s, 1 H),  8.45 (dd, J=7.1, 0.5 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H),  6.53 (br s, 1 H), 3.14 (dq, J=7.2, 5.6 Hz, 2 H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０１４０】
工程９：
化合物９（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に懸濁し、それにボロン酸３（１８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。２Ｍ炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、フラスコを窒素下に置いた。触媒、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン複合体（３１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を最後に加え、反応混合物を還流温度で２時間加熱すると、この時点で薄層クロマトグラフィーによると、すべての出発物質は消費されていた。反応物を冷却させた後、減圧下ですべての溶媒を除去すると残渣を与え、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると（溶離液として２％メタノール／ジクロロメタン）、酢酸エチルでの摩砕後に、１−エチル−３−｛７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル｝−尿素（１２）を固形物として得た（９４ｍｇ）；元素分析：C21H26N6O3  として計算値：C, 61.5; H, 6.4; N, 20.5 。実測値：C, 61.1; H, 6.3; N, 20.2。
【０１４１】
実施例７
１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（実施例７Ａ、スキーム中の化合物１２）、１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（１３）及び２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例７Ｂ、スキーム中の化合物１４）の調製
【０１４２】
【化４１】
2007529496.tif 000043
【０１４３】
工程１：
アミノピリジン（１）（０．５０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１０ｍＬ）溶液を、８５℃に１５時間温めた。真空下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチル間に分配した。酢酸エチル層を水でよく洗浄し、そして後処理すると油性の固形物が得られ、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル／石油エーテル（３：７）の溶離により、（２）を無色泡状物として得た（０．６６ｇ、８１％）。APCI-MS 実測値[M+H]=401,399 。
【０１４４】
工程２：
エステル（２）（３．７１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２７．０ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で３時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化した後、真空下でメタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を後処理すると、酸（３）を固形物として得た（３．３３ｇ、９６．５％）。APCI-MS 実測値[M+H]=374,372 。
【０１４５】
工程３：
酸（３）（３．３３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃で１時間攪拌し、激しく攪拌した水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。２３℃で３０分攪拌した後、混合物を濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、後処理すると油状物を得、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）での溶離により、アルコール（４）（３．１７ｇ、９８％）を固形物として得た。APCI-MS 実測値[M+H]=359,357。
【０１４６】
工程４：
アルコール（４）（４．２２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．５７ｇの６０％鉱油分散液 、０．０１４ｍｏｌ）を少量ずつ２３℃で加えた。１０分後、ヨードアセトアミド（２．６８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を２３℃で１６時間攪拌した。シリカゲルを加え、真空下で濃縮して混合物を乾固させることにより、反応混合物を直接吸着させた。酢酸エチルでの溶離により、異性体（６）を白色固形物として得た（３．１６ｇ、６３％）。メタノール／酢酸エチル（５：９５）での溶離は、必要とされる生成物（５）を泡のような固形物として得た（４．９２ｇ−ヨウ化ナトリウムを余分に含んでいる）。この物質は次の工程で直接使用した。APCI-MS 実測値[M+H]=416,414。
【０１４７】
工程５：
上記反応からの粗生成物（５）（４．９２ｇ）をジクロロメタン／無水トリフルオロ酢酸（１：１）（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間還流した。真空下での溶媒の除去後、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１５分攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール／酢酸エチル（５：９５）への濃度勾配）により、生成物（７）を固形物として得た（１．４４ｇ）。APCI-MS 実測値[M+H]=340,338。
【０１４８】
工程６：
アルコール（７）（１．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びカンファー−１０−スルホン酸（１．２０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ジヒドロピラン（５ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃で２時間攪拌した。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮すると、テトラヒドロピランエーテル（８）を油状物として得た（１．３１ｇ）。APCI-MS 実測値[M+H]=424,422。
【０１４９】
工程７及び８：
トリフルオロアセトアミド（８）（１．６０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を３０分還流した。真空下でほとんどのエタノールを除去し、残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮すると粗アミノ化合物（９）を油性固形物として得、それを直接使用した。APCI-MS 実測値［M+H]=328,326 。粗アミン（９）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、そして溶液に窒素を通気した。イソシアン酸エチル（０．６１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃で２．５時間攪拌した。さらに０．２０ｍＬのイソシアン酸エチルを加え、攪拌を総計で５時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルから酢酸エチルへの濃度勾配）により、尿素（１０）を粉末として得た（０．４７ｇ）。APCI-MS 実測値[M+H]=399,397。
【０１５０】
工程９：
ピリジル−３−ボロン酸（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を、臭化物（１０）（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に加えた。数分後、透明な溶液を得た。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素でパージした。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン複合体（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下、３時間還流した。混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール／酢酸エチル（８：９２）への濃度勾配）により、生成物（１１）を固形物として得た（０．１３ｇ）。APCI-MS 実測値[M+H]=396。
【０１５１】
工程１０：
尿素（１１）（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２３℃で３０分攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。抽出物を濃縮すると粉末を得、それをジエチルエーテルで摩砕すると、１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（１２）を粉末として得た（４７ｍｇ）。HRFAB-MS 実測値：[M+H]=312.1457 。C16H18N5O2  として必要とされる値 312.1460。
【０１５２】
工程１１及び１２：
アルコール（１２）（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、活性化二酸化マンガン（６００ｍｇ）を加え、混合物を２３℃で２時間激しく攪拌した。APCI-MS 実測値[M+H]=310 。反応混合物はセライトを通して濾過し、さらに酢酸エチル／メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固するとアルデヒド、１−エチル−３−（５−ホルミル −７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（１３）を得、それは次の工程に直接使用した。粗アルデヒド（１３）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。最後に活性化二酸化マンガン（６００ｍｇ）を加え、混合物を２３℃で３時間攪拌し、次ぎにセライトを通して濾過し、さらにメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固すると固形物が残り、それをシリカに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール／酢酸エチル（８：９２）への濃度勾配）により、２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１４）（３６ｍｇ）を得た。HRFAB-MS 実測値：[M+H]=340.1413 。C17H18N5O3として必要とされる値 340.1410。
【０１５３】
実施例８
１−エチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０１５４】
【化４２】
2007529496.tif 000044
【０１５５】
工程１：
化合物１は、実施例番号６で提供された実験に記載されているように調製した（即ち、実施例６の化合物番号９）。化合物１（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）に懸濁し、ピリミジン−５−ボロン酸（９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）懸濁液を加えた。２Ｍ炭酸ナトリウム（２．２ｍＬ）を加え、フラスコを窒素下に置いた。触媒、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン複合体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を最後に加え、反応混合物を還流温度で２時間加熱すると、この時点では、薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）は未反応の出発物質を示し、それ故、追加のボロン酸（９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び触媒（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間加熱還流すると、ここにおいては、薄層クロマトグラフィーによると反応は完了していた。反応物を冷却させた後、減圧下ですべての溶媒を除去すると残渣を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、酢酸エチルで摩砕後、１−エチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（２）を固形物として得た（収量：３８ｍｇ、２６％）。HRMS(EI+)計算値  C14H14N6O(M+)282.1229 、実測値：282.1230。
【０１５６】
実施例９
１−［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０１５７】
【化４３】
2007529496.tif 000045
【０１５８】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、１−［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を固形物として得た。Ｍｐ２０４−２０６℃ 。
【０１５９】
実施例１０
１−［７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０１６０】
【化４４】
2007529496.tif 000046
【０１６１】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、再結晶後に１−［７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を固形物として得た。LCMS(APCI+)361.2(100%,MH+) 。
【０１６２】
実施例１１
１−エチル−３−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素の調製
【０１６３】
【化４５】
2007529496.tif 000047
【０１６４】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、１−エチル−３−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素を得た。HRMS (FAB+) 計算値 C20H26N7O (MH+) 380.2200 。実測値380.2192 。
【０１６５】
実施例１２
１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０１６６】
【化４６】
2007529496.tif 000048
【０１６７】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。HRMS(FAB+) 計算値C14H17N6O(M+) 284.1386 。実測値：284.1386 。
【０１６８】
実施例１３
１−［７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０１６９】
【化４７】
2007529496.tif 000049
【０１７０】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、１−［７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を得た。LCMS(APCI+)343.2(100%,MH+) 。
【０１７１】
実施例１４
４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１７２】
【化４８】
2007529496.tif 000050
【０１７３】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。LCMS(APCI+) 399.3(100%,MH+) 。
【０１７４】
実施例１５
１−エチル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０１７５】
【化４９】
2007529496.tif 000051
【０１７６】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、１−エチル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。LCMS(APCI+)271.1(100%,MH+) 。
【０１７７】
実施例１６
１−（３−クロロ−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素の調製
【０１７８】
【化５０】
2007529496.tif 000052
【０１７９】
実施例１で調製されたエチル−３−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（１）（１９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解／懸濁し、０℃（氷／水）に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳによると、すべての固形物が溶解したら、その時点で反応が完了していた。減圧下で溶媒を除去すると残渣を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、続いて酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、１−（３−クロロ−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（２）を固形物として得た（１３２ｍｇ）。HRMS(EI+)計算値C15H1435ClN5O(M+) 315.0887 、実測値：315.0882；計算値C15H1437ClN5O(M+)317.0857 、実測値：317.0862。
【０１８０】
実施例１７
１−［３−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０１８１】
【化５１】
2007529496.tif 000053
【０１８２】
実施例１６の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質に置き換えて、［３−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を得た。LCMS (APCI+)360 。HRMS(EI+) 計算値C16H1835ClN7O (M+) 359.1261 、実測値359.1261；計算値C16H1837ClN7O(M+)361.1232 、実測値：361.1238 。
【０１８３】
実施例１８
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１８４】
【化５２】
2007529496.tif 000054
【０１８５】
工程１：
ピリジン（１００ｍＬ）中、２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリジン（９．３３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）（１）及びｐ−トシルクロリド（１２．３５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、９０℃に２時間加熱した。次ぎに溶媒を除去した。残渣に水（２００ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄すると、化合物２（１８．２６ｇ）を得た。LCMS(APCI+):307.1[100%] 。
【０１８６】
工程２：
ピリジン２（１０．８０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及び塩化物３（１８．２６ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を２３℃で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水（４００ｍｌ）に注いだ。沈殿を濾過により集め、水（３ｘ１００ｍｌ）、２：１  水：メタノール（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、１時間（１１０℃）乾燥させた（２２．６ｇ）。LCMS(APCI+) : 435.2[100%],390.1[25%],347.1[40%],307.6[35%]。
【０１８７】
工程３：
上記混合物（２０．５ｇ）に濃硫酸（２００ｍＬ）を加え、２３℃で２０分攪拌した。混合物を氷（〜１５００ｇ）上に注ぎ、４０％水酸化ナトリウム（水溶液）で塩基性（ｐＨ＝８）とした。温度は１５℃を超えないようにした。沈殿した生成物２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６）を濾過により集め、水（５００ｍｌ）、次ぎに２：１  水：メタノール（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させた（４時間、１１０℃）（１０．２７ｇ）。(LCMS(APCI+):263.2[100%],192.1[90%] 。
【０１８８】
実施例１９
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの調製
【０１８９】
【化５３】
2007529496.tif 000055
【０１９０】
エステル１（０．７９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、実施例１８参照、をアンモニアメタノール（７Ｎ、４０ｍｌ）中、封じた系で４日間加熱した。２３℃まで冷却後、系をフリーザー（−２０℃）中で冷却し、次ぎに濾過すると、化合物２を得た（０．６６ｇ）。LCMS(APCI+) : 248.2[100%],203.1[30%],177.2[65%],159.2[15%]。
【０１９１】
実施例２０
１−エチル−３−［７−（５−ｍエチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０１９２】
【化５４】
2007529496.tif 000056
【０１９３】
工程１：
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．４０ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（実施例１９）（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に加え、次ぎに熱ジメチルアセトアミド（〜９０℃）（６ｍｌ）に懸濁した。１０分後、加熱を停止し、混合物を２３℃に冷却した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍｌ）、次ぎに食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、得られた混合物を濃縮すると３を固形物として得た（０．５８ｇ）。LCMS(APCI+):317.2[100%],246.2[30%] 。
【０１９４】
工程２：
酢酸（５ｍＬ）に溶解した化合物３（２９０．９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（１００μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に２０分加熱した。混合物を濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）及び５％炭酸カリウム溶液を加えた。生じた固形物を濾過により回収し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄すると、１−エチル−３−［７−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素（４）（２４９ｍｇ）を得、それを引き続いてジメチルホルムアミド／水から再結晶した。LCMS(APCI+):286.2[100%],241.1[30%],215.2[25%] 。
【０１９５】
実施例２１
１−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素及び１−［７−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０１９６】
【化５５】
2007529496.tif 000057
【０１９７】
メチルヒドラジン（１００μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）に溶解した化合物３（実施例２０で調製した）（２４１．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を９０℃に３０分加熱した。混合物を濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）及び５％炭酸カリウム溶液を加えた。生じた固形物を濾過により回収し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄すると、１−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素５及び１−［７−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素６を得た（１２３．６ｍｇ）。LCMS(APCI+):300.2[100%],255.2[25%],229.1[30%]。
【０１９８】
実施例２２
１−エチル−３−［７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０１９９】
【化５６】
2007529496.tif 000058
【０２００】
工程１：
２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリジン（１）（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｎ、２０ｍｌ）中、封じた系で攪拌しながら６０℃に一夜加熱した。２３℃まで冷却後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、化合物２（０．７ｇ）を得た。LCMS(APCI+):138.2[100%]。
【０２０１】
工程２：
ピリジン溶液（２５ｍｌ）中、化合物２（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＰ−トシルクロリド（２．４５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら９０℃に一夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で処理した。沈殿した化合物３を濾過により集め、水（１０ｍｌ）で洗浄した。（１．３１ｇ）。LCMS(APCI+):274.2[100%] 。
【０２０２】
工程３：
エタノール（４０ｍｌ）に懸濁した化合物３（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍＬ）に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら、一夜加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）で処理した。沈殿した固形物（４）を濾過により集め、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。（１．０３ｇ）。LCMS(APCI+):307.1[100%]。
【０２０３】
工程４：
２滴のトリフルオロボランジエチルエーテル複合体を含有するトリエチルオルトアセテート（２．５ｍＬ）溶液中、攪拌しながら化合物４（０．９５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。この時点で新しくトリエチルオルトアセテート（０．５ｍＬ）及びトリフルオロボランジエチルエーテル複合体（２滴）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。次ぎにエタノール（４ｍＬ）を加え、混合物を２３℃まで一夜冷却した。沈殿した固形物（５）を濾過により集め、エタノール（２ｍｌ）で洗浄した。（０．５１ｇ）。LCMS(APCI+):331.1[100%]。
【０２０４】
工程５：
化合物５（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、化合物６（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。混合物を２３℃で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、それを水（３０ｍｌ）へ加えた。沈殿した固形物を濾過により集め、水（２ｘ５ｍＬ）及び水／メタノール（１：１、２ｘ２ｍｌ）で洗浄した。（０．６８ｇ）。LCMS(APCI+):331.1[100%]。
【０２０５】
工程６：
工程５の混合物（０．６０ｇ）を、すべてが溶解するまで濃硫酸（６ｍＬ）中で攪拌し、次ぎに氷（〜７０ｇ）上に注ぎ、２０℃より低く温度を保ちながら４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ＝９）とした。沈殿した固形物を濾過により集め、水（１００ｍｌ）、水／メタノール（１：１、１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で洗浄すると、固形物を得た（０．２９ｇ）。ジメチルホルムアミドから再結晶すると、目標化合物９を固形物として得た（１０８．３ｍｇ）。LCMS(APCI+) :287.2[100%], 242.1[25%], 216.1[40%]。
【０２０６】
実施例２３
１−エチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２０７】
【化５７】
2007529496.tif 000059
【０２０８】
工程１：
４−ブロモ−２，４−ジアミノピリジン（１）（１．０９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（純度９０％を０．８５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、３時間還流した。真空下でエタノールを除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次ぎにジエチルエーテルでスラリーとし、生成物（２）を粉末として得た（１．２４ｇ、７５％）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=286,284 。
【０２０９】
工程２：
臭化物（２）（１．１１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、１時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び食塩水に分配し、そして後処理すると、油状物を得、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）での溶離により、生成物（３）を粘稠な油状物として得（１．３１ｇ、６９％）、それを直接使用した。APCI-MS 実測値：[M+H]+=486,484 。
【０２１０】
工程３及び４：
臭化物（３）（８．００ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン−３−ボロン酸（３．０２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液を加え、混合物を５分攪拌すると、その時点で均一になった。２Ｎ炭酸ナトリウム（６０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージした。最後に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＩＩ（０．２６ｇ）を加え、混合物を窒素下で４時間還流した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、有機層を後処理すると、粗生成物（４）を油状物として得、それは直ぐに脱保護した。APCI-MS 実測値：[M+H]+=483 。
【０２１１】
生成物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を１．５時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で３０分スラリーとした。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分スラリーとし、濾過した。固形物をジエチルエーテルで数回洗浄して乾燥させると、生成物（５）を、次の工程には十分の純度の粉末として得た（３．７４ｇ、８３％）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=283 。
【０２１２】
工程５：
細かい粉末としたアミン（５）（４．００ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸（４００ｍＬ）を、２３℃で３０分激しく攪拌すると、その時までには塩酸塩が黄色固形物として沈殿し終わっていた。混合物を５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．４６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物はこの温度で３０分攪拌し、次ぎに尿素（０．５９ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃でさらに１時間攪拌し、次ぎに固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えることにより塩基性とした。酢酸エチルを加え、混合物を３０分激しく攪拌し、不溶性黒色物質を除去するため、セライトを通して濾過した。酢酸エチル層を後処理し、シリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチルは先駆物質を溶離し、一方、酢酸エチル／メタノール（９５：５）により塩化物（６）を固形物として得た（１．２１ｇ）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=304,302 。
【０２１３】
工程６：
エステル（６）（０．４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、３Ｎ水酸化カリウム（１０ｍＬ）を加え、溶液を２３℃で３時間攪拌した。濃塩酸で注意深くｐＨを４に調整した後、溶液を濃縮乾固した。残渣を３０ｍＬのメタノールで３回摩砕し、濾過し、摩砕物を濃縮乾固させると、いくらかの塩が夾雑した粗酸（７）を白色固形物として得た（０．５５ｇ）。この物質はそのまま次の工程で使用した。APCI-MS 実測値：[M-H]-=274,272 。
【０２１４】
工程７：
工程６からの粗酸（７）（０．５５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（およそ５ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．４９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃で１５分攪拌した。アジ化ナトリウム（２ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分激しく攪拌した後、食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水でよく洗浄し、後処理すると粗アシルアジドをクリーム様固形物として得た。これを直ちに乾燥ｔ−ブタノールに溶解し、窒素下で８時間還流した。真空下での溶媒の除去は固形物を与え、それをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチル／メタノール（９２：８）での溶離により、生成物（８）を白色固形物として得た（０．３８ｇ、エステル（６）からの全収率７８％）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=347,345 。
【０２１５】
工程８：
塩化物（８）（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、ピラゾール−ボロン酸（１４）（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液を加え、混合物を５分攪拌すると、その時までには液は均一になっていた。２Ｎ炭酸ナトリウム（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージした。最後に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＩＩ（２０ｍｇ）を加え、混合物を窒素下で２４時間還流した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、有機層を後処理すると、粗生成物（４）を油状物として得、それをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチル／メタノール（９５：５）は先駆物質を溶離し、一方、酢酸エチル／メタノール（９：１）は生成物（９）を白色固形物として溶離した（０．１０ｇ、４９％）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=391 。
【０２１６】
工程９及び１０：
（９）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、１時間還流し、真空下で溶媒を除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで６回抽出した。合わせた抽出物を後処理すると、粗アミン（１０）を黄色固形物として得、それを直接使用した。APCI-MS 実測値：[M+H]+=291 。
【０２１７】
アミン（１０）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．１１ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃で７２時間攪拌した。真空下での濃縮により、生成物を直接シリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチル／メタノール（９：１）は先駆物質を溶離し、一方、酢酸エチル／メタノール（８５：１５）は生成物（１１）を黄色固形物として溶離した。テトラヒドロフラン／メタノール／石油エーテルからの結晶化により、純粋な物質を得た（１４ｍｇ）。APCI-MS 実測値：[M+H]+=362 。
【０２１８】
実施例２４
２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
【０２１９】
【化５８】
2007529496.tif 000060
【０２２０】
工程１：
実施例１８で調製した化合物１（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール／テトラヒドロフラン（１００ｍＬの１：２：２混合物）混合物中、２３℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）及び水（１０ｍｌ）で処理した。沈殿した固形物を濾過により集め、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（１１０℃）。ジメチルホルムアミド／水からの再結晶により目標化合物（２）を粉末として得た（２．３８ｇ）。LCMS(APCI+) :249.2[100%], 204.1[20%], 178.2[45%] 。
【０２２１】
実施例２５
１−［７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０２２２】
【化５９】
2007529496.tif 000061
【０２２３】
工程１：
実施例１４で調製した化合物（１）（８３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を氷及び炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（６ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーより精製すると（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物（２）を得た（５１ｍｇ）。LCMS(APCI+) 299.2(100%,MH+) 。
【０２２４】
実施例２６
１−エチル−３−［７−（ピペリジン−１−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２２５】
【化６０】
2007529496.tif 000062
【０２２６】
実施例２４で調製した化合物（１）（２１８．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１８ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、ピロ炭酸ジエチル、ＤＥＰＣ、（０．１７ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで摩砕した。化合物（２）を濾過により回収し、酢酸エチル（１ｍＬ）及びヘキサン（２ｍＬ）で洗浄した（２５５．５ｍｇ）。LCMS(APCI+):316.2[100%],271.2[10%],245.3[35%] 。
【０２２７】
実施例２７
１−シクロプロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２２８】
【化６１】
2007529496.tif 000063
【０２２９】
工程１：
１（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬジクロロメタン及び５ｍＬトリエチルアミン溶液に、窒素雰囲気下、２３℃でフェニルクロロホルメート（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間後、反応物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した生成物を濾過により集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させると、２を得た（５．０ｇ）。MS(APCI)= 332.0,334.0[M+H] 。
【０２３０】
工程２：
２（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、２３℃でアミン３（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が均一になるまで、８０℃で加熱した。次ぎに３０ｍＬの総容量になるまで水で希釈し、沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水（１０ｍＬ）で２回、続いてジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、尿素生成物５を得、それは工程３で粗生成物のまま使用した。
【０２３１】
工程３：
５（０．７６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．１０５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２９２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（０．００７ｇ、８．６（ｍｏｌ）を６ｍＬの７：３：２  ジメトキシエタン／水／エタノールに加えた懸濁液をＣＥＭマイクロ波反応器中、８０℃に３０分加熱した。反応物を２ｍＬの氷酢酸で酸性化し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー  （濃度勾配溶離法、ジクロロメタン中０〜５０％イソプロピルアルコール）で精製すると、目標化合物（４）を得た。MS(APCI)=295.1[M+H] 。
【０２３２】
実施例２８
１−シクロプロピルメチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２３３】
【化６２】
2007529496.tif 000064
【０２３４】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、アミノメチルシクロプロパンに置換することにより得た。MS(APCI)=309.3[M+H] 。
【０２３５】
実施例２９
１−プロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２３６】
【化６３】
2007529496.tif 000065
【０２３７】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、ｎ−プロピルアミンに置換することにより得た。MS(APCI)=297.1[M+H] 。
【０２３８】
実施例３０
１−イソプロピル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２３９】
【化６４】
2007529496.tif 000066
【０２４０】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、イソプロピルアミンに置換することにより得た。MS(APCI)=297.1[M+H] 。
【０２４１】
実施例３１
１−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−尿素の調製
【０２４２】
【化６５】
2007529496.tif 000067
【０２４３】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）に置換することにより得た。MS(APCI)=337.1[M+H] 。
【０２４４】
実施例３２
１−（２−メトキシ−エチル）−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２４５】
【化６６】
2007529496.tif 000068
【０２４６】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、２−メトキシエチルアミンに置換することにより得た。MS(APCI)=285.0[M+H] 。
【０２４７】
実施例３３
１−シクロブチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２４８】
【化６７】
2007529496.tif 000069
【０２４９】
本化合物は、実施例２７の方法を使用し、しかし工程２で、シクロブチルアミンに置換することにより得た。MS(APCI) =309.1[M+H] 。SN 29659.00 。
【０２５０】
実施例３４
１−［７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０２５１】
【化６８】
2007529496.tif 000070
【０２５２】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンに置換することにより、１−［７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を得た。HRFABMS 計算値C15H17N6O m/z(MH+)297.14638 。実測値：297.14667 。
【０２５３】
実施例３５
Ｎ−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素の調製
【０２５４】
【化６９】
2007529496.tif 000071
【０２５５】
工程１：
０．２７６ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物（１）、０．２５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−（クロロアセチル）−Ｎ’−エチル尿素及び０．２６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを５ｍＬの乾燥ＤＭＦ（「ジメチルホルムアミド」）に加えた混合物を、室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出すると油状物を得、それをメタノールで摩砕すると０．１８３ｇの（２）を白色固形物として得た。
【０２５６】
工程２：
化合物（２）（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、５分後、溶液を氷−水で希釈し、アンモニア水で中和すると、５１ｍｇの目標化合物、Ｎ−（７−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（３）を得た。LCMS(APCI+)247.2(100%,MH+) 。
【０２５７】
実施例３６
１−エチル−３−［７−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２５８】
【化７０】
2007529496.tif 000072
【０２５９】
実施例３５の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質としてＮ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドに置換すると、１−エチル−３−［７−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏから再結晶すると、化合物を黄褐色固形物として得た。LCMS(APCI+):287.1 。
【０２６０】
実施例３７
｛４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２６１】
【化７１】
2007529496.tif 000073
【０２６２】
工程１及び２：
脱ガスし、窒素下で封じた、化合物１（３０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（３０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ（４８．０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を加えた。さらに窒素パージングを続け、混合物を８０℃で１３０分攪拌した。室温まで冷却後、化合物２（２０８ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ（４８．２ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次ぎに混合物を脱ガスし、窒素下で封じ、８５℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）、１０％メタノール含有ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）及びさらに酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（濃度勾配溶離法、１００％ジクロロメタンから２．５％メタノール／ジクロロメタンへ）、（３）｛４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１２２ｍｇ）。(MeOH/CH2Cl2/ ヘキサン)LCMS(APCI+)397.2(100%,MH+) 。
【０２６３】
実施例３８
１−エチル−３−［７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２６４】
【化７２】
2007529496.tif 000074
【０２６５】
工程１：
ピリジン（１０ｍＬ）中、（１）（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を一夜加熱還流した。冷却後、水を加え、ピリジンを真空下で除去すると、０．４１ｇの（２）を得た。
【０２６６】
工程２：
乾燥ＤＭＦ（「ジメチルホルムアミド」）（５ｍＬ）中、化合物（２）（０．４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（クロロアセチル）−Ｎ’−エチル尿素（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈すると、０．４９ｇの（３）を固形物として得た。
【０２６７】
工程３：
化合物（３）（０．４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解し、５分後、溶液を氷−水で希釈し、アンモニア水で中和すると目標化合物（４）を得た（０．２４ｇ）。Ｍｐ（ＭｅＯＨ）２９２−２９５℃（分解）；LCMS(APCI+) 271.2(100%,MH+) 。元素分析：C13H14N6O.0.25 H20として計算値：C, 56.82; H, 5.32; N, 30.58 。実測値：C, 57.00; H, 5.20; N, 30.23% 。
【０２６８】
実施例３９
１−エチル−３−（７−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素の調製
【０２６９】
【化７３】
2007529496.tif 000075
【０２７０】
実施例３５の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質としてＮ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド及び１−エチル−３−（２−ヨード−アセチル）−尿素に置換すると、１−エチル−３−（７−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素エステルを得た。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏから再結晶すると、所望の化合物を得た。LCMS(APCI+):289.1 。
【０２７１】
実施例４０
１−エチル−３−［７−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２７２】
【化７４】
2007529496.tif 000076
【０２７３】
工程１：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．５５ｍＬ、０．５〜０．７Ｍ  ＤＭＦ溶液）そして次ぎにＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（０．５０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、化合物１（２８４．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（７８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（「（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩」）（１８２．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（「ジクロロメタン」）（１２ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。濃縮し、次ぎにＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３溶液（２．５％水溶液、１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮すると、化合物２を固形物として得た。
【０２７４】
工程２：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物２（２３１．１，０．６１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（「テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド」）（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２５ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流温度で攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、化合物３を無色固形物として得た。
【０２７５】
工程３：
ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した化合物３（２１０．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）そして次ぎに１−（２−クロロアセチル）−３−エチル−尿素（１２１．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３日間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）そして次ぎに水（２０ｍＬ）で処理した。沈殿した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させると、化合物４を得た（１８６．６ｍｇ）。
【０２７６】
工程４
工程３の生成物（１８６．６ｍｇ）を、すべてが溶解するまでｃ．Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）中で攪拌し、次ぎに氷（〜５０ｇ）に注ぎ、温度を２０℃より低く保ちながら、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＝９）とした。沈殿した固形物を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させた（６４．０ｍｇ、５３％）。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏから再結晶すると、純粋な５を無色固形物として得た（４５．０ｍｇ）。LCMS(APCI+):315.2 。
【０２７７】
実施例４１
１−エチル−３−［７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２７８】
【化７５】
2007529496.tif 000077
【０２７９】
工程１：
ＴＨＦ（「テトラヒドロフラン」）＆ＡＣＮ（アセトニトリル」）（１：１、１４ｍＬ）に溶解した化合物１（実施例２２で調製した）（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン」）（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（「カルボニルジイミダゾール」）（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．２５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固すると、化合物２を得た。
【０２８０】
工程２：
ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した化合物２（２６６．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）そして次ぎに１−エチル−３−（２−ヨード−アセチル）尿素（２３９．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｘ１５ｍＬ）で抽出した。水層に食塩水（４０ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターでほとんど飽和になるまで濃縮した。一夜放置後、沈殿が発生しており、それを濾過し、水で洗浄すると３を得た。
【０２８１】
工程３：
化合物３（１４９．３ｍｇ、ｍｍｏｌ）に濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加え、すべてが溶解するまで混合物を攪拌した。混合物を次ぎに氷（〜４０ｇ）に注ぎ、温度を２０℃より低く保ちながら、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＝１１）とした。混合物を次ぎに再び酸性にすると、固形物４が沈殿し、濾過により集め、Ｈ２Ｏ（５ｘ２ｍＬ）で洗浄した。収量５５．７ｍｇ。LCMS(APCI+):289.2 。
【０２８２】
実施例４２
｛４−［２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２８３】
【化７６】
2007529496.tif 000078
【０２８４】
工程１：
実施例３７で調製した化合物１（１４５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣に氷及び炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、１０％メタノール含有ジクロロメタン（５ｘ５０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（８ｘ５０ｍＬ）で抽出した。減圧下での濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、化合物２（９１ｍｇ）を黄色固形物として得た。LCMS(APCI+)297.2 。
【０２８５】
実施例４３
１−エチル−３−［７−（モルホリン−４−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２８６】
【化７７】
2007529496.tif 000079
【０２８７】
工程１：
化合物１（実施例２４で調製した）（１７７．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）（０．１７ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。混合物を濃縮すると粗生成物を得、それをアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃへの濃度勾配）、化合物２を得た（１６７．４ｍｇ）。LCMS(APCI+):318.2 。
【０２８８】
実施例４４
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２８９】
【化７８】
2007529496.tif 000080
【０２９０】
実施例３７の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として４−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンに置換すると、１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ジクロロメタンから２．５％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物を得た。LCMS(APCI+)312.2(100%,MH+) 。
【０２９１】
実施例４５
１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２９２】
【化７９】
2007529496.tif 000081
【０２９３】
工程１：
アミド（１）（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）（１５ｍＬ）に溶解した溶液を９０℃に加熱し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．６３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間攪拌した。次ぎに混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。濃縮により油状物が生成し、それは直ちに酢酸（６ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を９０℃に３０分温め、次ぎに濃縮乾固した。残渣を水でスラリーとし、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させると、粗オキサジアゾール（２）を得た。
【０２９４】
工程２：
工程１からの粗生成物（化合物２）（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。次ぎに混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でスラリーとし、混合物を５℃に２時間冷却した後に濾過すると、粗アミノ化合物（３）を黄色固形物として得た。
【０２９５】
工程３：
アミノ化合物（３）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（５０ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、封管中、６０℃に１８時間温めた。濃縮により生成物を直接シリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。メタノール／酢酸エチル（５：９５）での溶離は、尿素（４）を溶離し、それをジエチルエーテルで摩砕すると、最終生成物を黄褐色粉末として得た（２３ｍｇ）。FABMS 実測値：[M+H]+=364.1521 。
【０２９６】
実施例４６
１−エチル−３−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０２９７】
【化８０】
2007529496.tif 000082
【０２９８】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として６−フルオロ−３−ピリジニルボラン酸に置換すると、１−エチル−３−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ジクロロメタンから２％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物（１２１ｍｇ）を固形物として得た。LCMS(APCI+)300.2 。
【０２９９】
実施例４７
１−エチル−３−［７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０３００】
【化８１】
2007529496.tif 000083
【０３０１】
実施例３７の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンに置換すると、１−エチル−３−［７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物（１３２ｍｇ）を固形物として得た。LCMS (APCI+)312.2。
【０３０２】
実施例４８
１−エチル−３−［７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０３０３】
【化８２】
2007529496.tif 000084
【０３０４】
実施例８の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として６−メチル−３−ピリジニルボロン酸に置換すると、１−エチル−３−［７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ジクロロメタンから４％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物（１１４ｍｇ）を固形物として得た。LCMS(APCI+)296.2。
【０３０５】
実施例４９
１−エチル−３−［７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素の調製
【０３０６】
【化８３】
2007529496.tif 000085
【０３０７】
実施例３７の一般的操作を使用し、しかし関連する出発物質として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンに置換すると、１−エチル−３−［７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配）、目標化合物（１２１ｍｇ）を固形物として得た。LCMS(APCI+)312.2。
【０３０８】
実施例５０
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドの調製
【０３０９】
【化８４】
2007529496.tif 000086
【０３１０】
工程１：
エステル１（実施例５１で調製した）（１．７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の２５ｍＬエタノール懸濁液に、２３℃で２．５ｍＬの無水ヒドラジンを加えた。反応物を２４時間攪拌し、沈殿した固形物を吸引濾過により集め、さらに精製することなく使用した。この固形物の５％硫酸水溶液（５０ｍＬ）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３６５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ水溶液を加えた。溶液を２３℃まで温めて１５分攪拌し、固体炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、そして追加の水１５０ｍＬを加えた。生じたスラリーを濾過し、固形物を集め、水及びジクロロメタン間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させるとアシルアジドを白色のふわふわした固形物として得た。この物質を２５ｍＬのトリフルオロエタノールに懸濁し、加熱還流した。還流温度に近づくにつれて反応液は均一になり、そして新しい沈殿が徐々に形成された。２時間後、溶媒を真空下で蒸発させて除去し、残渣を１５ｍＬのジメチルスルホキシド及び１５ｍＬの７０％エチルアミン水溶液に溶解し、８０℃で３０分加熱し、次ぎに２３℃で１日放置した。反応物を水に注ぎ、沈殿を吸引濾過により集め、水で３回洗浄し、高真空下で乾燥させると、１．００ｇ（５６％）の尿素２を得た。
【０３１１】
工程２：
臭化アリール２（０．１５１、０．４２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（０．４１６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸（０．１１８ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ水、１．５ｍＬエタノール及び６ｍＬトルエン懸濁液を脱ガスし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃に加熱した。３時間後、反応物を蒸発乾固し、１０％エタノール／ジクロロメタンに懸濁して濾過した。濾液を２ｘ１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、合わせた水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、そして３ｘ１０％エタノール ／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させてシリカ上に吸着させた。クロマトグラフを行うと（濃度勾配溶離：５％〜６０％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン）、３を０．０３７ｇ（２２％）の黄色固形物として得た。MS(APCI)=[M+H]397.1 。
【０３１２】
実施例５１
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−ピリミジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素の調製
【０３１３】
【化８５】
2007529496.tif 000087
【０３１４】
工程１：
アミノピリジン１（２０．９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬエタノール溶液に、２３℃で１２．５ｍＬのブロモピルビン酸エチルを加えた。反応物を８０℃に加熱した。３時間後、反応物を２３℃に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム中で２０時間攪拌し、懸濁された固形物を吸引濾過により集め、高真空下で乾燥させると、２を灰色がかった白色粉末として得た。
【０３１５】
工程２：
ジエステル２（１０．９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の５０ｍＬエタノール懸濁液に、２３℃で５０ｍＬの７Ｍアンモニアメタノール溶液を加えた。３時間後、大量の沈殿物を吸引濾過により集め、風乾すると、７．４５ｇ（７４％）のアミド３を白色固形物として得た。
【０３１６】
工程３：
アミド３（７．０３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に、０℃で１０ｍＬのピリジン続いて５ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を滴加した。反応物を２３℃まで放置して温めると、徐々に均一になった。反応物を本来の容量の約１／３まで濃縮し、氷冷１Ｎ硫酸水素ナトリウム内へ注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での蒸発により、ニトリル４を白色のふわふわした固形物として得た。
【０３１７】
工程４：
５ｍＬのエタノール中、ニトリル４（０．５００ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、０．５０ｇのトリフルオロアセトアミド及び０．２５ｇのジメチルアミノアクロインの混合物を、マイクロ波照射（ＣＥＭ、３００ワット）により１２５℃に２時間加熱した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（濃度勾配溶離：０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、ピリミジン５を得た。
【０３１８】
工程５：
エステル５（０．３２６ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の５ｍＬエタノール懸濁攪拌液に、０．３ｍＬの無水ヒドラジンを２３℃で加えた。反応物を８０℃で３時間、次ぎに６０℃で１５時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、ヘキサンで希釈し、黄色ｐｐｔを吸引濾過により集めた。フィルターケーキをジエチルエーテルで２回洗浄し、風乾した。集めた固形物を次ぎに５ｍＬの１Ｎ硫化水素ナトリウムに懸濁し、混合物がほぼ溶液になるまで４Ｎ硫酸を滴加した。この溶液に、０．５ｍＬの水溶液として硝酸ナトリウム（０．０６５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴加すると、大量のｐｐｔが形成した。反応物を３０分攪拌し、固形物を吸引濾過により集め、水で３回洗浄し、風乾した。固形物は次ぎに１５ｍＬのトリフルオロエタノールに懸濁し、２時間加熱還流した。反応物を２３℃に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬの２Ｎエチルアミンテトラヒドロフラン溶液に溶解し、８０℃に加熱した。２４時間後、１０ｍＬの７０％エチルアミン水溶液を加え、反応物をさらに２４時間加熱した。それを水中に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過により集め、高真空下で乾燥させると、０．３０ｇ（８８％）の尿素６を得た。
【０３１９】
工程６：
臭化アリール６（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、０．２２ｇのフッ化カリウム（０．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の４ｍＬ水、６ｍＬイソプロパノール及び１５ｍＬトルエン懸濁液に、０．０４０ｇのビス［２−エチル−１，３−オキサゾリン］パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を２３℃に冷却し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（濃度勾配溶離：１０〜５０％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン）、０．０７０ｇ（２１％）の化合物７を黄色粉末として得た。LCMS(APCI)=[M+H]404.2(100%) 。
【０３２０】
実施例５２
選択された化合物のインビトロ抗菌活性は、Rouquette-Loughlin et al、 in Journal of Bacteriology, Feb. 2003,p.1101-1106,p.1103 、に記載されている、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）の株、ＧＣ５２５（ＮＧ−２８８８）に対して決定した。一般に、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）感受性試験は、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS1-2) により推奨されている手順に従うか、又は以下に記載されている記述に従った：
【０３２１】
細菌培養
淋菌株は、チョコレート寒天ＩＩプレート（BBL - Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, MD ）で増殖させ、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター（Forma Scientific, Marietta OH ）中、３５℃でインキュベートした。マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験について、淋菌を淋菌ブロス（ＧＣＢ）中で試験した。
【０３２２】
【表１】
2007529496.tif 000088
【０３２３】
細菌培養物同定は、標準微生物学法４により確認した。淋菌株を、純度及び予期されるコロニー形態学の可視化のため、適切な寒天プレート上に画線した。グラム染色もまた利用した。
【０３２４】
永久ストック培養液コレクション
細菌ストック培養液は、−７０℃で凍結懸濁液として保存した。淋菌培養液は、ドライアイス／エタノール浴中で瞬間冷凍に先立って、７．５％のグルコースを含有する不活性化ウマ血清（Colorado Serum Company,Denver,CO ）に懸濁する。
【０３２５】
標準化試験接種菌液の調製及びプレート接種
凍結したストック培養液を、マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験を実施するための最初の微生物源として使用した。保存培養液は、使用に先だって、それら各々の増殖培地上で少なくとも１増殖サイクル（１８〜２４時間）を経過させた。細菌培養懸濁液は、チョコレート寒天ＩＩプレートから１０ｍｌのカチオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（CAMHB, BBL, # BB215069 ）内へ直接調製した。使用前、培養液をPerkin-Elmer Lambda EZ150 分光光度計（Wellesley, Massachusetts ）にて、６００ｎｍの波長で１．６〜２の光学密度値に調節した。非同調培養物を、実際のコロニー計数の確認のために蒔いた。調節された培養物を淋菌ブロスで４００倍に希釈し（０．２５ｍＬ接種液＋１００ｍＬ  ＧＣＢ）、およそ５ｘ１０５ｃｆｕ／ｍＬの出発接種液を作製した。これらの培養液を、Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸワークステーション（Beckman Coulter Inc., Fullerton, California ）を使用して試験プレートに接種した（１００μＬ／ウェル）。接種したプレートは、４を超えないように積み重ねて置き、空のプレートで蓋をした。プレートを、加湿ＣＯ２インキュベーター中、３５℃で２０〜２４時間インキュベートした。
【０３２６】
試験化合物（「薬剤」）調製
薬剤ストック溶液（ＤＭＳＯ中、２ｍｇ／ｍＬ）は、試験当日に調製した。必要な場合、薬剤をアッセイ内容に応じて重量補正した。
【０３２７】
薬剤希釈トレー調製
マイクロブロス希釈ストックプレートは、二つの希釈系列、６４〜０．０６μｇ薬剤／ｍＬ及び１〜０．００１μｇ薬剤／ｍＬ、で調製した。高濃度系列については、２００μＬのストック溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルプレートの二組の列に加えた。これを希釈系列における最初のウェルとして使用した。ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA ）を使用し、各々が１００μＬの適切な溶媒／希釈液を含むように、残りの１１ウェルの１０で連続２倍減衰性希釈液を作製した。列１２は溶媒／希釈液のみを含んでおり、対照として働いた。低濃度系列の一つのチューブについては、２００μＬの３１．２５μｇ／ｍＬストック液を９６ウェルの二組の列に加えた。連続２倍希釈を上記のように行った。
【０３２８】
ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用し、上に列挙したストックプレートから娘プレートを割り振り（３．２μＬ／ウェル）、前に記載したように生物体（１００μＬ／ウェル）を接種した。
【０３２９】
試験の読み取り
インキュベーション後、各ウェルの増殖の程度を、Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Dynatech Lab 220-16, Dynex Technologies, Chantilly, VA ）の助けをかりて視覚的に読み取った。９６ウェル試験プレートを、上記のものからの単一の光源を用い、暗室で読み取った。ＭＩＣとは、試験条件下で肉眼で認識できる、増殖を阻止する薬剤の最も低い濃度である。各薬剤希釈系列を二重に試験した；同一の結果がいつも得られるわけではない。もし二重の試験において１ウェル（２倍）異なっていたら、より低い値を報告した。もし二重の試験が２希釈（４倍）異なっていたら、中間の値を報告した。二重の試験間の４倍より大きなＭＩＣ変動では、結果を無効にし、生物体／薬剤組み合わせを繰り返し行った。
【０３３０】
参照文献：
1National Committee for Clinical Laboratory Standards.  Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document M100-S14{ISBN 1-56238-516-X},NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004 。
【０３３１】
2National Committee for Clinical Laboratory Standards.  Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition.  NCCLS document M7-A6{ISBN 1-56238-486-4},NCCLS,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2003 。
【０３３２】
3Shapiro MA, Heifetz CL, Sesnie JC.  Comparison of microdilution and agar dilution procedures for testing antibiotic susceptibility of Neisseria gonorrhoeae.  J Clin Microbiol 1984;20:828-30 。
【０３３３】
4Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH.  Manual of Clinical Microbiology, Eighth Edition. ASM Press {ISBN 1-55581-255-4}, American Society for Microbiology, 1752 N Street NW, Washington, DC 20036-2904 USA, 2003 。
【０３３４】
結果：
以下の結果を得た：
【０３３５】
【表２】
2007529496.tif 000089
【０３３６】
【表３】
2007529496.tif 000090
【０３３７】
本発明及びそれを作製するそして使用する様式及びプロセスが、関与する当業者が同一の物を作製するそして使用することが可能なように、完全に、明瞭に、簡潔にそして正確な用語でここに記載されている。前述のものが本発明の好ましい態様を記載していること、そして特許請求の範囲に示されたような本発明の精神又は範囲から離れることなく、これらの修飾を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる保護事項を特に指摘する、そして明瞭に請求するため、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付けている。
【国際調査報告】
2007529496.tif 000097
2007529496.tif 000098