(57)【要約】【課題】【解決手段】被験物質を保持するトレイの自動貯蔵および検索取出しのための装置および方法。コンピュータシステム（１０５）がトレイを貯蔵ラックと自動機械との間で移動させる貯蔵ガントリを制御するようにプログラムされている。好ましい実施形態において、トレイにおける被験物質は、微視的結晶がそこにおいて成長し得る複数のマイクロウェルプレートであり（１２５Ａ〜１２５Ｆ）、自動機械は微視的結晶を検査し分類するように構成されている。自動機械は微視的結晶をカメラ（１３５、１５５）のカメラビューに順次的に置くための割出し装置を有しており、制御コンピュータは割出し装置を制御してカメラに微視的結晶の画像を撮影させた後それらの画像を画像が分類される分類プロセッサへ転送させるようにプログラムされている。好ましい実施形態において、微視的結晶は、マイクロウェルプレートのウェルにおいて成長したタンパク質結晶である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験物質を保持するトレイのための自動貯蔵・検索取出し装置であって、
Ａ）複数のトレイを貯蔵するための貯蔵ラックと、
Ｂ）少なくとも１台の自動機械と、
Ｃ）前記貯蔵ラックと前記少なくとも１台の自動機械との間で前記複数のトレイを移動させるための貯蔵ガントリと、
Ｄ）前記貯蔵ガントリを制御するようにプログラムされた少なくとも１個のコンピュータシステムとを備える、自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項２】
アクセス装置をさらに備えており、前記貯蔵ガントリは前記貯蔵ラックと前記アクセス装置との間で前記複数のトレイを移動させる、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３】
前記少なくとも１台の自動機械は検査装置である、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項４】
前記検査装置は複数の微視的結晶を検査し分類するための装置である、請求項３に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項５】
前記少なくとも１台の検査装置は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに前記微視的結晶を順次的に置くための割出し装置と、
Ｃ）前記割出し装置および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項４に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項６】
前記少なくとも１個の制御コンピュータは、前記画像を受け取った後に前記複数の微視的結晶を自動的に分類する、請求項５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項７】
前記自動機械は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記複数のトレイを受け取り、前記被験物質を前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに置くための割出し装置と、
Ｃ）前記割出し装置および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記被験物質の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項８】
前記自動機械は前記被験物質を照明するためのＬＥＤ光源をさらに備える、請求項７に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項９】
前記少なくとも１台の自動機械は自動マイクロウェルプレート充填機械である、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１台の自動機械は、
Ａ）マイクロウェルプレート充填アセンブリと、このものは、
１．割出し装置および、
２．媒体源と連通しており空のマイクロウェルプレートに前記媒体の分量を挿入するように配置された充填機構を備えており、
Ｂ）前記割出し装置に空のマイクロウェルプレートを前記充填機構の近傍に移動させ、かつ前記充填機構に前記媒体源から媒体をマイクロウェルプレートのウェルに注入させるようにプログラムされた自動制御装置とを備える、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項１１】
前記被験物質は少なくとも１個のマイクロウェルプレートの内部の溶液である、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項１２】
前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートはバーコードを備えており、前記自動貯蔵・検索取出し装置は前記少なくとも１個のコンピュータシステムと通信している少なくとも１個のバーコード読取装置をさらに備える、請求項１１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項１３】
前記複数のトレイは少なくとも１個のマイクロウェルプレートを保持しており、前記貯蔵ガントリは少なくとも１個のロボットグリッパを備えており、前記複数のトレイは、
Ａ）前記少なくとも１個のロボットグリッパのための少なくとも１個の切り下げアクセス領域と、
Ｂ）トレイ配向のための隅平坦部と、
Ｃ）前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを前記複数のトレイ内に案内するための複数のテーパ付き案内支柱とを備える、請求項１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項１４】
複数のトレイを自動的に貯蔵および検索取出しする方法であって、前記複数のトレイは被験物質を保持しており、
Ａ）複数のトレイを貯蔵ラック内に受け入れるステップと、
Ｂ）貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記貯蔵ラックから自動機械へ移送するステップと、
Ｃ）前記貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記自動機械から前記貯蔵ラックへ移送するステップと、
Ｄ）少なくとも１個のプログラムされたコンピュータシステムによって前記貯蔵ガントリの移動を制御するステップとを含む、方法。
【請求項１５】
前記複数のトレイをアクセス装置に挿入するステップをさらに含み、前記貯蔵ガントリは前記複数のトレイを前記アクセス装置から前記貯蔵ラックに、かつ前記貯蔵ラックから前記アクセス装置に移送する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験物質は複数の微視的結晶であり、少なくとも１台の自動機械は前記複数の微視的結晶を検査し分類するための装置である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１台の自動機械は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記微視的結晶を前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに順次的に置くための割出し装置と、
Ｃ）前記割出し装置および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受け取るようにプログラムされており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記複数の微視的結晶を分類するようにプログラムされている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記画像を受け取った後に前記複数の微視的結晶を自動的に分類する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１台の自動機械は自動マイクロウェルプレート充填機械である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１台の自動機械は、
Ａ）マイクロウェルプレート充填アセンブリと、このものは、
１．割出し装置および、
２．媒体源と連通しており空のマイクロウェルプレートに前記媒体の分量を挿入するように配置された充填機構を備えており、
Ｂ）前記割出し装置に空のマイクロウェルプレートを前記充填機構の近傍に移動させ、かつ前記充填機構に前記媒体源から媒体をマイクロウェルプレートのウェルに注入させるようにプログラムされた自動制御装置とを備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数のトレイは少なくとも１個のマイクロウェルプレートを保持する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートはバーコードを備えており、前記自動貯蔵・検索取出し装置は前記少なくとも１個のコンピュータシステムと通信している少なくとも１個のバーコード読取装置をさらに備える、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のトレイは少なくとも１個のマイクロウェルプレートを保持しており、前記貯蔵ガントリは少なくとも１個のロボットグリッパを備えており、前記複数のトレイは、
Ａ）前記少なくとも１個のロボットグリッパのための少なくとも１個の切り下げアクセス領域と、
Ｂ）トレイ配向のための隅平坦部と、
Ｃ）前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを前記複数のトレイ内に案内するための複数のテーパ付き案内支柱とを備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記自動機械は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記複数のトレイを受け取り、前記被験物質を前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに置くための割出し装置と、
Ｃ）前記割出し装置および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記被験物質の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
被験物質を保持するトレイのための自動貯蔵・検索取出し装置であって、
Ａ）複数のトレイを貯蔵するための貯蔵ラック手段と、
Ｂ）少なくとも１台の自動機械手段と、
Ｃ）前記貯蔵ラック手段と前記少なくとも１台の自動機械手段との間で前記複数のトレイを移動させるための貯蔵ガントリ手段と、
Ｄ）前記貯蔵ガントリ手段を制御するようにプログラムされた少なくとも１個のコンピュータシステム手段とを備える、自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項２６】
アクセス手段をさらに備えており、前記貯蔵ガントリ手段は前記貯蔵ラック手段と前記アクセス手段との間で前記複数のトレイを移動させる、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項２７】
前記少なくとも１台の自動機械手段は検査手段である、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項２８】
前記検査手段は複数の微視的結晶を検査し分類するための装置である、請求項２７に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項２９】
前記少なくとも１台の検査手段は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに前記微視的結晶を順次的に置くための割出し手段と、
Ｃ）前記割出し手段および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項２８に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３０】
前記少なくとも１個の制御コンピュータは、前記画像を受け取った後に前記複数の微視的結晶を自動的に分類する、請求項２９に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３１】
前記自動機械手段は、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記複数のトレイを受け取り、前記被験物質を前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに置くための割出し手段と、
Ｃ）前記割出し手段および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記被験物質の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３２】
前記自動機械手段は前記被験物質を照明するためのＬＥＤ光源をさらに備える、請求項３１に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３３】
前記少なくとも１台の自動機械手段は自動マイクロウェルプレート充填機械である、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３４】
前記少なくとも１台の自動機械手段は、
Ａ）マイクロウェルプレート充填アセンブリと、このものは、
１．割出し装置および、
２．媒体源と連通しており空のマイクロウェルプレートに前記媒体の分量を挿入するように配置された充填機構を備えており、
Ｂ）前記割出し装置に空のマイクロウェルプレートを前記充填機構の近傍に移動させ、かつ前記充填機構に前記媒体源から媒体をマイクロウェルプレートのウェルに注入させるようにプログラムされた自動制御装置とを備える、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３５】
前記被験物質は少なくとも１個のマイクロウェルプレートの内部の溶液である、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３６】
前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートはバーコードを備えており、前記自動貯蔵・検索取出し装置は前記少なくとも１個のコンピュータシステムと通信している少なくとも１個のバーコード読取装置をさらに備える、請求項３５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３７】
前記複数のトレイは少なくとも１個のマイクロウェルプレートを保持しており、前記貯蔵ガントリは少なくとも１個のロボットグリッパを備えており、前記複数のトレイは、
Ａ）前記少なくとも１個のロボットグリッパのための少なくとも１個の切り下げアクセス領域と、
Ｂ）トレイ配向のための隅平坦部と、
Ｃ）前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを前記複数のトレイ内に案内するための複数のテーパ付き案内支柱とを備える、請求項２５に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項３８】
タンパク質結晶を成長させるための方法であって、
Ａ）タンパク質溶液の液滴を複数のマイクロウェルプレートに挿入するステップと、
Ｂ）前記複数のマイクロウェルプレートを複数のトレイ上に置くステップと、
Ｃ）前記複数のトレイを貯蔵ラック内に受け入れるステップと、
Ｄ）貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記貯蔵ラックから自動機械へ移送するステップと、
Ｅ）タンパク質溶液の前記液滴を前記自動機械によって解析するステップと、
Ｆ）前記貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記自動機械から前記貯蔵ラックへ移送するステップと、
Ｇ）少なくとも１個のプログラムされたコンピュータシステムによって前記貯蔵ガントリの移動を制御するステップとを含む、方法。
【請求項３９】
タンパク質結晶であって、
Ａ）タンパク質溶液の液滴を複数のマイクロウェルプレートに挿入するステップと、
Ｂ）前記複数のマイクロウェルプレートを複数のトレイ上に置くステップと、
Ｃ）前記複数のトレイを貯蔵ラック内に受け入れるステップと、
Ｄ）貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記貯蔵ラックから自動機械へ移送するステップと、
Ｅ）タンパク質溶液の前記液滴を前記自動機械によって解析するステップと、
Ｆ）前記貯蔵ガントリによって前記複数のトレイを前記自動機械から前記貯蔵ラックへ移送するステップと、
Ｇ）少なくとも１個のプログラムされたコンピュータシステムによって前記貯蔵ガントリの移動を制御するステップとを含む方法によって成長したタンパク質結晶。
【請求項４０】
被験物質を保持する少なくとも１個のマイクロウェルプレートのための自動貯蔵・検索取出し装置であって、
Ａ）前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを貯蔵するための貯蔵ラックと、
Ｂ）少なくとも１台の自動機械と、
Ｃ）前記貯蔵ラックと前記少なくとも１台の自動機械との間で前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを移動させるための貯蔵ガントリと、
Ｄ）前記貯蔵ガントリを制御するようにプログラムされた少なくとも１個のコンピュータシステムとを備える、自動貯蔵・検索取出し装置。
【請求項４１】
前記少なくとも１台の自動機械は検査装置であり、このものは、
Ａ）少なくとも１個のカメラと、
Ｂ）前記少なくとも１個のマイクロウェルプレートを前記少なくとも１個のカメラのカメラビューに置くための割出し装置と、
Ｃ）前記割出し装置および前記少なくとも１個のカメラを制御するようにプログラムされた少なくとも１個の制御コンピュータとを備えており、前記少なくとも１個の制御コンピュータは前記少なくとも１個のカメラから前記被験物質の画像を受け取るようにプログラムされている、請求項４０に記載の自動貯蔵・検索取出し装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自動貯蔵・検索取出し装置および使用するための方法、詳細には、微視的結晶を順次的に検査する検査装置とともに使用される当該装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
物質の三次元原子構造の決定は、基礎研究および応用研究の最も重要な分野の１つである。物質の三次元原子構造を決定することができる１法は、Ｘ線クリスタログラフィを通じてである。Ｘ線クリスタログラフィは、結晶内部の原子の精確な配列を決定するために結晶からのＸ線の回折を利用する。結果は、金属合金、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはタンパク質の構造といった物質の原子構造を明らかにし得る。
【０００３】
タンパク質結晶の正確な分子構造を知ることには極めて重要な利益がある。例えば、分子構造がわかると、医薬品設計者は効果的な治療薬や医薬品をより効果的に開発できる。しかし、その有望さにもかかわらず、Ｘ線クリスタログラフィは、申し分ない結晶を成長させるのが極めて難しいという事実によって制限されている。
【０００４】
（結晶を成長させる従来技術の方法）
タンパク質結晶は普通、マイクロウェルプレートのウェル内で成長させられる。マイクロウェルプレートはまた、マイクロタイタープレートまたはマイクロプレートとしても知られている。マイクロウェルプレートは一般に、２４、４８、９６、３８４または１５３６個のウェルが付いている。９６ウェルのマイクロウェルプレートが図２に詳細に示されている。タンパク質結晶を成長させ得る多様な方法が存在する。５つの一般的な方法を以下に要約する。
【０００５】
（ハンギングドロップ法）
結晶を成長させるために使用可能な主要な技法の１つは、ハンギングドロップまたは蒸気拡散法として知られ、タンパク質を含有する溶液の小滴をガラスカバースリップに塗布し蒸気拡散室といった装置内に逆さまに置き、そこでの条件がタンパク質液滴における過飽和およびタンパク質結晶の沈殿の開始をもたらす方法である。
【０００６】
（シッティングドロップ法）
別の方法は、その上に懸滴させる代わりに成長溶液に隣接した小さいウェルに液滴が静置するシッティングドロップ法である。この方法はより安定した液滴および定位をもたらす。
【０００７】
（油中水性液滴法）
別の方法は、油中水性液滴（aqueous drop in oil）法である。液滴は、マイクロウェルに置かれ、油性溶液で覆われる。液滴は結晶が成長する際にウェルの底部に留まる。
【０００８】
（透析法）
透析法（マイクロバッチ結晶化とも呼ばれる）と称する別の方法では、タンパク質溶液は、半透過サイズ排除膜内部に収容されてから、一定のｐＨおよび沈殿剤濃度の溶液中に置かれる。沈殿剤が膜を通ってタンパク質隔室内に拡散するにつれて、タンパク質の可溶性は低減し、結晶が形成し得る。
【０００９】
（ゲル結晶成長法）
この方法は、小径ガラス毛管の端部へのゲルの布置を伴う。溶液がゲル化した後、タンパク質溶液が毛管の一端（頂部）に布置され、他端は沈殿剤の溶液中に浸漬させられる。条件が適切に選定されていれば、結晶成長は、溶液が拡散によって緩徐に混合するにつれてタンパク質および沈殿剤が適正な濃度に到達したゲルのある時点において生じる。これは拡散制限プロセスであるので、従って長期の時限後にようやく生起する。しかし、この方法によって成長した結晶はたいてい、大きくかつより高品質である。
【００１０】
選択方法に関わらず、タンパク質結晶成長は、極めて精緻で時間のかかるプロセスである。十分な大きさおよび品質の結晶が成長しＸ線クリスタログラフィのために用意されるまでには、数日から数ヶ月を要することもあり得る。一般的に述べられる現在の最小サイズは、少なくとも厚さ５０ミクロン×長さ１００ミクロンの結晶である。タンパク質結晶成長環境条件は、化学をはじめ、周囲空気の湿度および温度、汚染を防止する清浄度、さらには照明条件までも厳格に維持される必要がある。未知のタンパク質ファミリに取り組むタンパク質結晶学者は、適切な大きさの良質な結晶を成長させるのにおよそ５％成功するにすぎないかもしれない。この成功率では、例えば、９６ウェルのマイクロウェルプレートは、良好な結晶が成長している５個のウェルを有するにすぎないかもしれない。
【００１１】
（従来技術の結晶成長の検査）
現在、検査技師またはオペレータは、顕微鏡および実験ノートの助けを借りて、マイクロウェルプレートにおいて成長した結晶を手作業で検査している。マイクロウェルプレートを検査するために、検査技師はクリーンルーム用ガウンスーツを着用し、結晶が成長している冷蔵室に入る。そして技師は、顕微鏡の下にマイクロウェルプレートを置き、マイクロウェルプレートのウェルの全部が検査されるまでマイクロウェルプレートの各ウェルを検査する。技師はその後、結晶をどのように分類するべきか（「スコア」としても知られる）について知性的な判断を下す。例えば、技師は、「粒状沈殿（grainy precipitation）」または「醜悪な沈殿（ugly precipitation）」を示す画像を観察していると感じるかもしれない。あるいは技師は、画像が「結晶成長なし」を示していると感じるかもしれない。その後、技師はその分類を実験ノートに記録する。
【００１２】
上記のシステムは、人的過誤の機会に満ちている。９６ウェルのマイクロウェルプレートを手作業で検査するオペレータは、オペレータの技能および、関心のある特徴、微小結晶または結晶を含むウェルの数にもよるが、約５〜２０分を要するであろう。オペレータは、肉体疲労にさらされ、眼精疲労を被り、そして温度制御され一般に高湿度の室内で不快に冷やされるかもしれない。オペレータは、疲れて混乱し、データをノートに手で記録する際に容易に誤りを起こすことがあり得る。例えば、オペレータはウェルＨ５（図２）の結晶成長を観察しているかもしれないのに、結晶成長がウェルＨ６であったと間違ってノートに記録するかもしれない。データがコンピュータデータベースに転送される時に、追加的な転記誤りが生じるかもしれない。
【００１３】
上記の課題を解決しようとする研究努力がなされているが、それらは業界の要請には不十分である。そうした１つの努力が、ジュリシカら（Jurisica et al.）の「インテリジェント・デシジョン・サポート・フォー・プロテイン・クリスタル・グロース（Intelligent Decision Support for Protein Crystal Growth）」（ＩＢＭシステムズ・ジャーナル、第４０巻、第２号、２００１年）に記載されている。別のそうした努力がウェブサイトｗｗｗ．ｄｓｉｔｅｃｈ．ｃｏｍに記載されている。
【００１４】
（マイクロウェルプレート貯蔵・検索取出し手順の現在の課題）
一般に、技師が結晶成長についてマイクロウェルプレートを検査した後、マイクロウェルプレートは、再びそれを検査する時まで貯蔵される。マイクロウェルプレートにおけるタンパク質結晶の成長および成功した結晶成長に関するマイクロウェルプレートの付随する検査は、実験室において大量に並行して実施される典型的な手順である。例えば、一般的な実験室はいずれかの任意の時点に、タンパク質結晶が成長を試みている文字通り何千ものマイクロウェルプレートを有することがあり得る。タンパク質結晶の成長サイクルは約６ヶ月になることがある。６ヶ月の時限の間に、１つのマイクロウェルプレートは最大およそ１２回検査され得る。検査を必要とする何千ものマイクロウェルプレートが存在する場合、マイクロウェルプレートをその貯蔵場所から手作業で移動し、それを顕微鏡下に置き、結果を記録し、そしてその後、それをその適切な貯蔵場所に戻すことは、極めて時間のかかる作業になり得る。さらに、特定のマイクロウェルプレートが属する場所を技師が忘れる機会も極めて大きい。あるいは、そうした大量のマイクロウェルプレートを取り扱っている技師が、取り扱っているマイクロウェルプレートを容易に落としたり別な形で損傷させたりすることもあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
必要とされるのは、マイクロウェルプレートを収容するトレイを貯蔵および検索取出しするための良好な装置および方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、被験物質を保持するトレイの自動化された貯蔵および検索取出しのための装置および方法を提供する。コンピュータシステムが、トレイを貯蔵ラックと自動機械との間で移動させる貯蔵ガントリを制御するためにプログラムされている。好ましい実施形態において、トレイにおける被験物質は、微視的結晶がそこにおいて成長し得る複数のマイクロウェルプレートであり、自動機械は微視的結晶を検査し分類するように構成されている。自動機械はカメラのカメラビューに微視的結晶を順次的に配置するための割出し装置を有し、制御コンピュータが、割出し装置を制御し、かつカメラに微視的結晶の画像を撮らせ画像が分類される分類プロセッサにその画像を転送させるようにプログラムされている。好ましい実施形態において、微視的結晶はマイクロウェルプレートのウェルにおいて成長したタンパク質結晶である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は図面の参照によって記載され得る。
【００１８】
図１は本発明の好ましい実施形態を示している。マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが固定プレート１２９上に置かれている。好ましい実施形態において、各マイクロウェルプレートは９６個のウェルを有する。各ウェルは、微視的タンパク質結晶がそこで成長し得る液滴を有する。コンピュータ１０５がリニアアクチュエータ１１５、１５０および１６０を自動的に制御する。リニアアクチュエータ１１５は固定プレート１２９をｘ軸に沿って移動させる。リニアアクチュエータ１５０は可動ベース１５４をｙ軸に沿って移動させ、リニアアクチュエータ１６０は可動プレート１６２をｚ軸に沿って移動させる。コンピュータは、リニアアクチュエータの移動を協調させてカメラ１５５および１３５を順番に各マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆの各ウェルの上方に適正に位置決めする。好ましくは、カメラ１５５および１３５は、１３００水平画素×１０３０垂直画素を備える高解像度２／３インチＣＣＤカメラである。各画素は好ましくは６．７平方ミクロンであり、８．７ｍｍ×６．９ｍｍの検出面積を備える。カメラ１５５および１３５は、各ウェルの画像を撮り、それらの画像をコンピュータ１０５に転送し、そこで画像は各ピクセルの強度（０から２５５）を表現するグレーレベルの８ビットによる約１２９６水平画素×１０００垂直画素の画像データ配列にディジタル化される。これらのディジタル化された画像は、コンピュータ１０５のデータベースに自動的に記録され、モニタ６２０を介してオペレータによって解析されスコアを付けられ得る。ディジタル画像はさらに処理され解析され得て、そして個々のウェルの内容は画像データ配列に関する計算を実行するためのプログラム命令を実行するコンピュータ１０５によってスコアを付けられ得る。好ましい実施形態において、コンピュータ１０５は通信／制御回線を介してコンピュータネットワークに接続される。このようにして、本発明は遠隔コンピュータから制御され得る。同様に、画像およびデータは遠隔コンピュータに伝送され得る。
【００１９】
（好ましい実施形態の動作シーケンス）
（システム上に積載されたマイクロウェルプレート）
図１に図示の通り、６個の９６ウェルのマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが、固定プレート１２９上に（オペレータまたは外部積載ロボットのどちらかによって）置かれている。９６ウェルのマイクロウェルプレート１２５Ａが図２に図示されている。マイクロウェルプレート１２５Ａは、Ａ１〜Ｈ１２と標示されたウェルおよびバーコードラベル２２０を有する。マイクロウェルプレート１２５Ａは、ニューヨーク州ロチェスターに米国営業所を有するナルゲ・ナンク・インターナショナル（Nalge-Nunc International）社から入手可能である。マイクロウェルプレートの外側の幅および長さは業界においてほとんど標準であるので、固定プレート１２９は２４、４８、９６、３８４または１５３６ウェルのマイクロウェルプレートを保持するはずである。本発明を例証するために９６ウェルのマイクロウェルプレートを使用する。
【００２０】
図３は、マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを積載する直前の固定プレート１２９の上面図を示す。固定プレート１２９は、マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆよりも長さおよび幅がごくわずかに小さい６個の切り抜き部分１３１を有する。
【００２１】
図４は、固定プレート１２９上に置かれた直後のマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆの上面図を示す。
【００２２】
オペレータは、図４に図示の通りマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを固定プレート１２９上に配置した後、移動止め５１０および５２０（図５）を突出させるためにコンピュータ１０５（図１および図６）にコマンドを入力する。移動止め５１０および５２０の突出によりマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆをプレートストッパ５３０に対して確実に固定する。
【００２３】
（マイクロウェルプレートのバーコード情報を記録する）
コンピュータ１０５（図１）は、オペレータからの入力を受け取るようにプログラムされている。図７は、モニタ６２０の画面にマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを表している表示を示す。図７において、オペレータはバー６２２Ａ〜６２２Ｆでマウスクリックし、それによりそれらを緑色に変える。バー６２２Ａ〜６２２Ｆでクリックすることによって、オペレータは、対応するマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを「実行する」ように選定した。オペレータは、選定されたマイクロウェルプレートを実行するためのコマンドを実行バー６２３をクリックすることによって送信する。
【００２４】
図８において、オペレータは、選定したマイクロウェルプレートを実行するコマンドを付与した。マイクロウェルプレート１２５Ａがカメラ１５５および１３５の真下の位置に移動させられた。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８の利用によって、マイクロウェルプレート１２５Ａがカメラの真下の位置にあることを報告する情報がコンピュータ１０５に送られる。プレートセンサ送信機／受信機１８６は、支持材１８９に固定され位置揃えされており、マイクロウェルプレートが送信機／受信機１８６によって発せられ反射器１８８によって反射された光ビームを遮断した時に常に感知する。反射器１８８は、リニアアクチュエータ１１５の反対側で支持材１９１に取付けられている。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８は好ましくは、カリフォルニア州サンタ・アナのウエスタン・スイッチ・コントロールズ（Western Switch Controls）社から入手可能な型番＃Ｅ３Ｔ−ＳＲ１３である。
【００２５】
バーコード読取装置１７５もまた、支持材１８９に取付けられており、マイクロウェルプレート１２５Ａに付着されたバーコード識別ラベル２２０（図２）をそれがカメラ１５５および１３５の真下に位置決めされた時に読み取るように配置されている。バーコード読取装置１７５は好ましくは、ニュージャージー州ニューアークのキーエンス・コーポレーション・オブ・アメリカ（Keyence Corporation of America）社から入手可能な型番＃ＢＬ６０１である。バーコード読取装置１７５は通信回線を介してコンピュータ１０５と通信する。ラベル２２０に符号化される情報は好ましくは、プレート通し番号、プレート形式（すなわち、２４ウェル、４８ウェル、９６ウェル、３８４ウェルまたは１５３６ウェルのマイクロウェルプレート）、およびウェル形式（すなわち、矩形または円形、ハンギングドロップ、シッティングドロップ、制約シッティングドロップ）を含む。
【００２６】
プレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコード読取装置１７５からの情報は、コンピュータ１０５に伝送され、カメラ検査および情報取得段階の間における以後の使用のために記憶される。
【００２７】
図９では、リニアアクチュエータ１１５はマイクロウェルプレート１２５Ｂがカメラ１５５および１３５の真下にあるように固定プレート１２９を移動させた。マイクロウェルプレート１２５Ａに関して上述したことと同様にして、情報がプレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコード読取装置１７５からコンピュータ１０５に伝送され、カメラ検査および情報取得段階の間における以後の使用のために記憶される。
【００２８】
上述したシーケンスは、全部のマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆがプレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコード読取装置１７５によって感知され記録されるまで継続する。
【００２９】
その後、図１０に図示の通り、リニアアクチュエータ１１５は、カメラ１５５のレンズ１６５の真下にあるようにマイクロウェルプレート１２５Ａを移動させる。リニアアクチュエータ１６０のモータ１３０は、レンズ１６５をウェルＡ１の上の懸滴に適正に焦点合わせするために必要に応じて可動プレート１６２を上方かつ／または下方に移動させる。好ましくは、レンズ１６５は所定のズームに設定されている。
【００３０】
（結晶の検査）
（各ウェル内の液滴の位置の決定）
マイクロウェルプレート１２５Ａに対し各懸滴の位置を決定するために各ウェルを検査する動作が、それが図１０に図示された位置に移動させられた後に実行される。
【００３１】
図１１は、マイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ１〜Ｅ１の断面側面図を示す。好ましい実施形態において、マイクロウェルプレート１２５Ａのウェルの各々において懸滴中でタンパク質結晶を成長させる試みがなされていた。図１１は懸滴α１、β１、χ１、δ１およびε１を図示している。
【００３２】
タンパク質結晶成長のための好ましい方法は、ハンギングドロップ法である。ハンギングドロップ法（蒸気拡散としても知られる）はたぶん、タンパク質結晶成長の最も普通の方法である。背景部分において説明したように、タンパク質溶液の液滴が、緩衝剤および沈殿剤を含有する溜めの上に懸垂させられる。水分が液滴から溶液に拡散して最適な結晶成長条件を有する液滴を残す。
【００３３】
図１０において、カメラ１５５のレンズ１６５はマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ１（図２、図１１および図１３）の上にある。図１３は、固定プレート１２９上に位置決めされたマイクロウェルプレート１２５Ａの上面図を示す。
【００３４】
図１４は、固定プレート１２９上に位置決めされたマイクロウェルプレート１２５Ａの側面図を示す。埋込み光源１９４を備える支持材１９１が固定プレート１２９の側部に配置されている。光ガイド１９５からの光は切り抜き部分１３１（図３にも図示）を通り上方に向けられている。光ガイド１９５は、固定プレート１２９とプレート１２７との間に配置され、それにより両方のプレートは干渉することなく光ガイド１９５の周辺で移動できる。上述の通り、固定プレート１２９は、マイクロウェルプレート１２５よりも小さく各ウェルプレートの下に位置する切り抜き部分１３１（図３）を有し、それにより光ガイド１９５からの光はウェルプレートが検査のために適位置にもたらされた時にウェルプレートを通して投射され得る。好ましい実施形態において、光源１９４は、カリフォルニア州カールスバッドのイージス・エレクトロニクス（Aegis Electronics）社から入手可能な型番＃Ａ０８９２５の光ファイババックライトである。
【００３５】
カメラ１５５（図１０）は、ウェルＡ１を検査し画像をディジタル化のためにコンピュータ１０５に伝送する。上述の通り、カメラ１５５（図１０）は好ましくは、レンズ１６５に起因する何らかの小さな幾何学的歪みを見込んで、すべての６．７ミクロン平方ピクセルが被測定物体での約６．７ミクロン平方を表現するように、１倍の倍率でウェルＡ１を検査する。コンピュータ１０５は、カメラ画像をディジタル化するようにプログラムされており、その後ビジョンソフトウエアを利用することによって、グリースシール３６１からの懸滴についてウェルＡ１内での位置を決定する。液滴の位置は、以後の使用のためにコンピュータ１０５のハードドライブおよびコンピュータ内の記憶場所に記録される。
【００３６】
好ましい実施形態において、液滴の位置を決定するために使用されるビジョンソフトウエアは、ＭＶツールズ（MVTools）と呼ばれる１組の画像処理ツールのうちからｍｖｔ＿ｂｌｏｂ＿ｆｉｎｄと呼ばれるソフトウエアルーチンアルゴリズムを使用する。ＭＶツールズは、マサチューセッツ州ベッドフォードのコレコ・イメージング（Coreco Imaging）社の米国営業所から入手可能である。
【００３７】
ウェルＡ１におけるグリースシール３６１からの懸滴の位置を記録した後、リニアアクチュエータ１１５は固定プレートをわずかに左方へ移動させ、それによりレンズ１６５がウェルＢ１（図１３）の上にある。ウェルＡ１に関して述べたことと同様にして、ウェルＢ１においてグリースシール３６１からの懸滴の位置がコンピュータ１０５のハードドライブおよびコンピュータメモリに記録される。例えば、図１５に図示の通り、コンピュータ１０５は、液滴α１がウェルＡ１の左上の四分円に向いていることを記録する。同様に、液滴β１の位置は、ウェルＢ１の右下の四分円にあるとしてコンピュータ１０５のデータベースに記録される。
【００３８】
このようにして、液滴の位置がセルＡ１〜Ｈ１２について記録される。図１８において、リニアアクチュエータ１１５は、ウェルＨ１がレンズ１６５の下にあるように固定プレート１２９を移動させた。
【００３９】
図１９では、リニアアクチュエータ１１５が固定プレート１２９を左方に移動させ、リニアアクチュエータ１５０が可動ベース１５４をわずかに後方に移動させて、その結果レンズ１６５はマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ２（図１３）の上にある。
【００４０】
上述したことと同様にして、液滴の位置がセルＡ２〜Ｈ１２（図２、図１３）について記録される。図２０では、リニアアクチュエータ１１５が固定プレート１２９を左方に移動させ、リニアアクチュエータ１５０が可動ベース１５４を後方に移動させて、その結果ウェルＨ１２がレンズ１６５の下にある。
【００４１】
マイクロウェルプレート１２５ＡのセルＡ１〜Ｈ１２について液滴の位置が記録された後、リニアアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を移動させ、リニアアクチュエータ１５０は可動ベース１５４を後方に移動させて、その結果マイクロウェルプレート１２５ＢのセルＡ１がレンズ１６５の下にある（図２１）。
【００４２】
上述したことと同様にして、液滴の位置が各マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５ＦのセルＡ１〜Ｈ１２について記録される。図２２において、リニアアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を移動させ、リニアアクチュエータ１５０は可動ベース１５４を移動させて、その結果マイクロウェルプレート１２５ＦのウェルＨ１２がレンズ１６５の下にある。
【００４３】
（各ウェル内の液滴の画像を記録する）
各懸滴を検査するための動作がカメラ１３５を用いてより高い倍率で実行され、そのズームレンズ１４５は２．６８ミクロン平方（×２．５の時）から０．６７ミクロン平方（×１０の時）を表現するディジタル化ピクセルにほぼ対応する×２．５〜×１０の倍率が可能である。この検査はタンパク質結晶が成長したかどうかを判断するために行われる。ズームモータ１９２がズームレンズ１４５のズーム度を制御する。ウェル検査シーケンスの間に得られた各ウェル内の液滴の位置を表すデータを用いて、コンピュータ１０５（図１）は、各ウェル内の液滴のすぐ上にレンズ１４５を位置決めするためにリニアアクチュエータ１１５および１５０に信号を自動的に送信する。例えば、図２３において、レンズ１４５はマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ１の上面の上に位置決めされている。以前に得られた位置決めデータを用いて、レンズ１４５はそれが液滴α１（図１３）の上面にズームインできるように精密に位置決めされる。図１６は液滴α１の拡大図を示している。図２３において、リニアアクチュエータ１６０のモータ１３０は、レンズ１６５を液滴α１に正しく焦点合わせするために必要に応じて上方かつ／または下方に可動プレート１６２を移動させた。ズームモータ１９２が所望のズーム度を得るためにレンズ１６５を操作した。カメラ１３５は、ウェルＡ１を検査し、懸滴の拡大画像を表現する信号をコンピュータ１０５に送信する。画像はコンピュータ１０５で、即時解析のために一時的にメモリに、そして以後の解析のためにハードディスクに記憶される。
【００４４】
同様にして、リニアアクチュエータ１１５、１５０および１６０ならびにズームモータ１９２は、画像データ記憶のための所要の焦点および倍率を得るために各懸滴の上でズームレンズ１４５を適正に位置決めし拡大するように動作する。例えば、図１７は懸滴β１の拡大図を示している。
【００４５】
上述したことと同様にして、ウェル検査シーケンスの間に、（図１６および１７に図示されたものと類似の）液滴の拡大画像がマイクロウェルプレート１２５ＡのセルＡ１〜Ｈ１２（図２、図１３）について記録される。図２４において、リニアアクチュエータ１１５が固定プレート１２９を移動させ、リニアアクチュエータ１５０が可動ベース１５４を移動させて、その結果マイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＨ１２がレンズ１６５の下にある。
【００４６】
その後、このシーケンスはマイクロウェルプレート１２５Ｂ〜１２５Ｆについて繰り返され、それにより懸滴の拡大画像がマイクロウェルプレート１２５Ｂ〜１２５Ｆの各セルＡ１〜Ｈ１２について記録される。図２５において、シーケンスはマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆについて終了した。リニアアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を移動させ、リニアアクチュエータ１５０は可動ベース１５４を移動させて、その結果マイクロウェルプレート１２５ＦのウェルＨ１２がレンズ１４５の下にある。
【００４７】
（各ウェル内の液滴の手動スコアリング）
マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが実行された後、モニタ６２０は図２６に図示の通り表示する。図２６では、マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを表現する６個の画像が画面上に表示されている。各画像の上には、懸滴の画像データがコンピュータ１０５に転送されたことを指示するメッセージ“ＲＵＮ  ＣＯＭＰ（実行完了）”がある。各画像の下には、“Ｓ”と標記されたボタン７１０〜７１５がある。いずれかのボタン７１０〜７１５でマウスクリックすることによって、オペレータは、成功した結晶形成について各懸滴の各拡大画像を手動でスコアを付けることができる。
【００４８】
例えば、図２６において、オペレータはマイクロウェルプレート１２５Ａをスコアを付けるためにボタン７１０でマウスクリックすることができる。
【００４９】
図２７では、オペレータはマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ１を表現する円でマウスクリックした。これにより液滴α１の拡大画像が画面区分７１６に表示させられた。オペレータは液滴α１にはいかなる結晶も存在しないと結論づけ、従って“ＮＯ  ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶なし）”のボタン７１７でマウスクリックした。表示画面において、これはマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＡ１を表現する円を赤色に変えた。
【００５０】
図２８では、オペレータはマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＢ１を表現する円でマウスクリックした。これにより液滴β１の拡大画像が画面区分７１６に表示させられた。オペレータは液滴β１に結晶が存在すると結論づけ、従って“ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶）”のボタン７１８でマウスクリックした。表示画面において、これはマイクロウェルプレート１２５ＡのウェルＢ１を表現する円を緑色に変えた。
【００５１】
同様にして、上記のスコアリング手順は、マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆについての全部のウェルＡ１〜Ｈ１２が赤（ＮＯ  ＣＲＹＳＴＡＬ）または緑（ＣＲＹＳＴＡＬ）のどちらかとしてスコアを付けられるまで繰り返される。
【００５２】
（データの利用）
マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが全部スコアを付けられると、オペレータは、マイクロウェルプレートの各ウェルについて結晶形成が生じたかどうかを要約するスコアとともに検査された各マイクロウェルプレートの識別を包含するデータベースを自由に使用できる。オペレータがこれを取得できる自動化された効率的な様態は、苦労して顕微鏡で各ウェルを検査し結果をノートに手書きする従来技術の方法とは対照的である。
【００５３】
例えば、本発明を利用して６個の９６ウェルのマイクロウェルプレートをスコアを付けることは、およそ１０〜１５分しかかからないはずである。
【００５４】
対照的に、６個の９６ウェルのマイクロウェルプレートを顕微鏡で検査し結果をノートに手書きする従来技術の方法は、コンピュータデータベースに結果を転記するために要する時間に加えて背景部分において述べた条件にもよるが、約３０〜１００分かかるであろう。加えて、背景部分において前述したように、手作業での検査およびスコアリングは、比較的高い人的過誤の危険にさらされる。
【００５５】
（第２の実施形態）
第２の好ましい実施形態において、カメラ１３５の被写界深度は約５０〜１００マイクロメートルである。液滴中の結晶は被写界深度よりも大きいかもしれず、あるいは図２９に図示の通り、懸滴内で種々の水平面で成長している結晶が存在するかもしれない。従って、第２の好ましい実施形態では、レンズ１４５は複数の異なる水平面７２１〜７２４で合焦され、結晶全体が解析され得るように１組の画像が異なる水平面で記録される。
【００５６】
（標本自動焦点）
本発明の第３の好ましい実施形態は、標本自動焦点サブルーチン３００（図３１）を利用する。サブルーチン３００は、マイクロウェル内の標本が撮像レンズ１４５の所望のズーム（または倍率比）で焦点が合うことを保証する。自動焦点機能を用いて、本発明は、カメラ１３５にＮｕｍｂｅｒ＿ｏｆ＿Ｚ＿Ｓｌｉｃｅｓによって定義される多数の画像を撮影させる。一般に、Ｚ＿Ｓｔｅｐ＿Ｓｉｚｅによって互いにＺ軸において分離された５ないし１０のスライスが存在する。代表的なステップサイズは０．０５ｍｍ〜０．２５ｍｍである。スライスは好ましくは、Ｓｔａｒｔ＿Ｚ値によって定義されるＺ軸位置で始まり、それは一般にマイクロウェルプレート上のカバースリップの底面にある。標本自動焦点初期化３０２の間に入力データ３０４が受け取られる。画像内部の関心領域ウインドウはさらに、Ｘ＿Ｗｉｎｄｏｗ＿ＣｅｎｔｅｒおよびＹ＿Ｗｉｎｄｏｗ＿Ｃｅｎｔｅｒに加えＸ＿ＷｉｄｔｈおよびＹ＿Ｗｉｄｔｈによって入力データ３０４において定義される。ルーチン３００の初期設定値３０６は、カウンタの開始値Ｎ、Ｂｅｓｔ＿Ｆｏｃｕｓ、Ｂｅｓｔ＿ＺおよびＦｏｃｕｓ＿Ｅｒｒｏｒである。検査装置は、ステップ３０８において、Ｓｔａｒｔ＿Ｚ位置に等しいＺ＿Ｐｏｓｉｔｉｏｎ（Ｎ）を設定し、カメラ１３５をそこに移動させる。ステップ３１０において、画像が前述の通りカメラ１３５で取得されディジタル化されて、Ｉｍａｇｅ（Ｎ）として記憶される。第２のサブルーチン３１２がＩｍａｇｅ（Ｎ）について焦点値Ｆ（Ｎ）を抽出するが、図３２の説明のための部分でさらに説明する。ステップ３１６でＦ（Ｎ）とＢｅｓｔ＿Ｆｏｃｕｓとの間で試験が行われ、その結果、Ｆ（Ｎ）がＢｅｓｔ＿Ｆｏｃｕｓよりも大きい場合はＢｅｓｔ＿ＦｏｃｕｓはＦ（Ｎ）に設定され、Ｂｅｓｔ＿Ｚはステップ３２０に図示の通りＮに設定されて、そしてプログラムフローはステップ３２２に行くが、ステップ３１６で試験状態が適合しない場合、プログラムフローはステップ３２０をスキップしてステップ３２２に行く。ステップ３２２において、ＮがＮｕｍｂｅｒ＿ｏｆ＿Ｚ＿Ｓｌｉｃｅｓに照らして試験されると、全部のスライスが得られたかどうかを決定するために試験が行われる。ＮがＮｕｍｂｅｒ＿ｏｆ＿Ｚ＿Ｓｌｉｃｅｓに等しい場合、プログラムフローはステップ３２４に行く。さらに多くのスライス画像が必要であれば、フローはステップ３１８へ行く。ステップ３１８において、Ｚ＿Ｐｏｓｉｔｉｏｎ（Ｎ＋１）がＺ＿Ｐｏｓｉｔｉｏｎ（Ｎ）＋Ｚ＿Ｓｔｅｐ＿Ｓｉｚｅに設定され、Ｚ軸はＺ＿Ｐｏｓｉｔｉｏｎ（Ｎ＋１）に移動させられ、プログラムフローはステップ３１４に行き、そこでＮが１だけ増分される。プログラムフローは、ステップ３１０に戻り、画像スライスの全部が得られるまでステップ３１０〜ステップ３２２のループを完了し、その後ステップ３２４に行く。ステップ３２４において、Ｂｅｓｔ＿Ｚがその初期値に照らして試験され、それがその初期値に等しければ（焦点値サブルーチン３１２において無焦点とわかったことを意味する）、それはＮｕｍｂｅｒ＿ｏｆ＿Ｚ＿Ｓｌｉｃｅｓのデフォルト値を２で割った値に設定され、Ｆｏｃｕｓ＿Ｅｒｒｏｒがステップ３２６で１に設定され、プログラムフローはステップ３２８に行く。ステップ３２４でＢｅｓｔ＿Ｚがその初期値以外の値を有している場合、プログラムフローはステップ３２４からステップ３２８に行く。ステップ３２８で、Ｂｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ画像が、Ｂｅｓｔ＿ＩｍａｇｅをＩｍａｇｅ（Ｂｅｓｔ＿Ｚ）に等しく設定することによって最良焦点での画像スライスに設定される。また、Ｂｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ＿Ｚ値がＺ＿Ｐｏｓｉｔｉｏｎ（Ｂｅｓｔ＿Ｚ）に等しく設定され、フローはサブルーチンのＲＥＴＵＲＮ部分であるステップ３３０に行き、プログラムフローは主ソフトウェアフローに戻る。
【００５７】
図３２に例示された通り、Ｉｍａｇｅ（Ｎ）焦点Ｆ（Ｎ）サブルーチン３１２がさらに詳述され、ステップ４０１から始まる。ｐｏｉｎｔｅｒ＿ｔｏ＿ｉｍａｇｅ（Ｎ）４０４がステップ４０２で付与される。ステップ４０８において、Ｉｍａｇｅ（Ｎ）は、画像内の水平エッジが強調されているＩｍａｇｅ（Ｎ）＿Ｈを生成するために標準の３×３Ｓｏｂｅｌ＿Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌフィルタ４１６によりコンボルブされる。ステップ４１０において、Ｉｍａｇｅ（Ｎ）は、画像内の垂直エッジが強調されているＩｍａｇｅ（Ｎ）＿Ｖを生成するために標準の３×３Ｓｏｂｅｌ＿Ｖｅｒｔｉｃａｌフィルタ４１８によりコンボルブされる。ステップ４１４で、水平エッジ強調画像Ｉｍａｇｅ（Ｎ）＿Ｈおよび垂直エッジ強調画像Ｉｍａｇｅ（Ｎ）＿Ｖの両方はピクセル単位で合計され、合計プロセスの間において、いずれかの結果的に得られた負のピクセル値はゼロに設定され、２５５より大きいいずれかの結果的に得られたピクセル値は２５５に設定され、画像Ｉｍａｇｅ（Ｎ）＿Ｆｏｃｕｓを生成する。ステップ４２０において、単純な分散Ｆ（Ｎ）が、Ｘ＿Ｗｉｎｄｏｗ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｙ＿Ｗｉｎｄｏｗ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｘ＿ｗｉｄｔｈおよびＹ＿Ｈｅｉｇｈｔによって４２２において定義される関心のあるウインドウ内のピクセルに関して計算される。結果的に得られた分散の値は、ステップ４２４においてＦ（Ｎ）として呼出し側プログラムに返される。ｓｏｂｅｌ処理および分散計算は、ＭＶツールズ（MVTools）内部の１組の画像処理ソフトウェアツールにより実行される。ＭＶツールズは、マサチューセッツ州ベッドフォードのコレコ・イメージング（Coreco Imaging）社の米国営業所から入手可能である。
【００５８】
（第４の実施形態）
第１の好ましい実施形態において、オペレータがいかにして液滴を“ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶あり）”または“ＮＯ  ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶なし）”のどちらかとしてスコアを付けるかが開示された。第４の好ましい実施形態において、オペレータは、各液滴をどのようにスコアを付けるかを決定するうえでより多様な選択肢が与えられる。表１は、数、文章説明および対応するカラーコードを含む、オペレータのスコアリング選択肢のリストを示している。マイクロウェル液滴が９としてスコアを付けられると、オペレータは結晶を表２に示したスコアリングにおいてさらに分類することができる。
【００５９】
【表１】
2007511753.tif 000002
【００６０】
【表２】
2007511753.tif 000003
【００６１】
（第５の実施形態）
第４の好ましい実施形態において、いかにしてオペレータが各液滴を対応するカラーコードを伴う１０カテゴリのうちの１つに手作業でスコアを付けることができるか、そしていかにしてオペレータがカテゴリ９を９．０〜９．９の下位カテゴリにさらにスコアを付けることができるかを開示した。第５の好ましい実施形態において、検査装置は、図３６に図示したプログラムフローの制御下で図３３、３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｄ、ならびに図３５ａおよび３５ｂに図示するようにコンピュータソフトウエアサブルーチンを実行することによって各液滴標本を自動的にスコアを付け分類する。自動分類は３レベルの細部で行われ得て、第１のレベルＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ＝１は単に、クリアであるかまたはクリアでない（未知の）液滴間で識別し、第２のレベルＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ＝２は上記の表１に記載されたようにクラス０〜９に液滴をスコアを付け分類し、そして第３のレベルＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ＝３は、第２のレベルのスコアリングおよび分類を実行し、加えて上記の表２に詳述されたように、クラス９の結晶分類に付加的な１０の下位カテゴリを追加する。
【００６２】
（自動スコアリングおよび分類）
図３６は、ステップ８４２に始まる主プログラムフロー８４０を示している。ソフトウエアは、パラメータ、検査リストおよび、ステップ４８６に詳述されたＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎにより初期化される。フローはステップ８４４に継続し、そこでシステムは選定されたマイクロウェルプレート内の関心のあるマイクロウェルを選定されたカメラの下に移動させる。ステップ８５１において、液滴が位置決定される必要があれば、フローはステップ８４９に継続し、画像がカメラによって取得され、ソフトウエアがその画像に対し動作し液滴の位置を決定する。その後、プレートにおける最後のマイクロウェルが撮像されたかどうかを判断するために試験が行われ、そうでなければフローはステップ８４４にループし継続する。ステップ８５３でプレートにおける最後のマイクロウェルが撮像され終えた場合、フローはステップ８５６に継続し、システムは高解像度カメラの下のマイクロウェルプレートのマイクロウェル内の液滴に移る。また、ステップ８５１で液滴が以前に位置決定されていた場合は、フローは液滴を再び位置決定する必要なくステップ８４４から直接ステップ８５６に継続するであろう。ステップ８５６から、フローはステップ８５７に継続し、そこで液滴の高解像度画像が得られる。その後、フローはステップ８５０に継続する。ステップ８５０において、要求されたＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎに応じて液滴を自動的にスコアを付け分類するサブルーチンに呼び出し（ＣＡＬＬ）が行われる。サブルーチンは、図３３に詳述されており、図３３のステップ４４０に始まる。液滴が分類された後、サブルーチンはステップ８５２に戻り、結果が記憶され報告される。プログラムフローはステップ８５８に継続し、選定されたプレートにおける最後の液滴が処理されたかどうかを判断するために試験が行われ、そうであればフローはステップ８４８に進み、そこで最後のプレートが処理されたかどうかを判断するために試験が行われる。そうでない場合、フローは８５６にループバックし継続する。最後のプレートが処理され終えた場合、フローはステップ８５４に進み、プログラムは終わる。
【００６３】
図３３は、ステップ４４０に始まるマイクロウェル標本自動スコア・分類（Specimen Auto Score and Classify）サブルーチン４３８を示している。Ｐｏｉｎｔｅｒ＿ｔｏ＿Ｂｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ４４２は、最良焦点であるとわかった画像へのアクセスを可能にする情報を初期化ステップ４４４に付与する。加えて、Ｔｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎがルーチンに渡される。代替として、ポインタ４４２は、システムの焦点であることが既知のｚ高さ値で撮られた画像を指示することができる。初期化４４４の後、サブルーチン４３８は、ステップ４４８において、ステップ４４６に示されたパラメータ（Ｘ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｘ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＿ＷｉｄｔｈおよびＹ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＿Ｈｅｉｇｈｔ）によって定義される第１の矩形ウインドウを使用することによって、かつウインドウ４４６によって定義されたピクセルのグレースケール値の全部を合計しそのウインドウ内のピクセルの数で割ることによって、種々のプレートタイプから呈示される変動を許容するために正規化されたａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ値を計算する。ａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄは、やはりステップ４４６に見られ、検査中の種々のマイクロウェルプレート形式を測定し９６ウェル標準マイクロウェルプレートに正規化することによって一般に決定されるＭｉｃｒｏ−ｗｅｌｌ  ｎｏｒｍｅｒ値を計算値に乗算することによってウェル形式の差異について正規化される。このａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ４４８は、液滴のエリアの外側であるが概ねウェル内部または境界ウェル壁内部にある画像のウインドウエリアにおいて計算される。
【００６４】
ステップ４５０において、ａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗ値が、ステップ４５２に示されたパラメータ（すなわち、Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｄｔｈ、およびＹ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｈｅｉｇｈｔ）によって定義される第２の矩形ウインドウを用いて（それがマイクロウェル形式については正規化されないことを除き）上述と同様にして計算される。このａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗ値４５０は、液滴のエリアの内側であり、かつサブルーチンｍｖｔ＿ｂｌｏｂ＿ｆｉｎｄを利用して小滴から外部境界矩形ボックスの幅および高さの０．９８ないし０．５（好ましくは０．８による）の小部分であることによって定義される画像の矩形ウインドウエリアにおいて得られる。サブルーチンｍｖｔ＿ｂｌｏｂ＿ｆｉｎｄは、節「各ウェル内の液滴の位置の決定」において前述の通り液滴の範囲を定義する。
【００６５】
ステップ４５４において、対角差分画像が、Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗ内の（ｘ，ｙ）および（ｘ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ，ｙ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ）によって定義される２つのピクセル位置からピクセル値を段階的に減算することによって計算される。ピクセル値は、ステップ４５２からの値Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐによって幅および高さに関して分離される。これは、Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｄｔｈ、およびＹ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｈｅｉｇｈｔを用いてステップ４５２によって定義されたＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗ内の全部のピクセルに対して繰り返される。計算された各値について、減算結果の絶対値が取られ、ステップ４５２で定義されたしきい値Ｆｌａｇ＿Ｔｈｒｅｓｈと比較される。計算値がＦｌａｇ＿Ｔｈｒｅｓｈ４５２より大きい場合、ピクセルはステップ４５２でＳｅｔｌによって定義された値に等しいｘ、ｙでの第１の位置に設定され、計算値がＦｌａｇ＿Ｔｈｒｅｓｈ４５２以下であれば、ピクセル値はゼロに設定される。これは、Ｄｉｆｆ＿Ｉｍａｇｅ＿１を計算する際のステップ４５４に記載された数式およびフローによってわかる。Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐの代表的な値は１ないし２０ピクセルであるが、７が好ましい。Ｓｅｔｌの代表的な値は１ないし５１１であるが、１２８が好ましい。Ｆｌａｇ＿Ｔｈｒｅｓｈの代表的な値は５ないし５０であるが、２５が好ましい。
【００６６】
ステップ４５６において、ステップ４５４で実行されたものに類似の計算がＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗに対して実行されるが、計算を受ける２つのピクセル間の分離が、Ｄｉｆｆ＿Ｉｍａｇｅ＿２を生成するためのステップ４５６の数理計算に図示の通り、（ｘ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ，ｙ）および（ｘ，ｙ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ）によって定義される点が異なる。この計算はステップ４５２に示された定義を使用する。Ｓｅｔ２の代表的な値は１ないし５１１であるが、２００が好ましい。
【００６７】
ステップ４５８において、ステップ４５４および４５６において生成された画像の組合せであるＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅが、ステップ４５２に示された定義を用いてステップ４５８に示された数式によって図示の通り計算される。Ｄｉｆｆ＿Ｉｍａｇｅ＿１またはＤｉｆｆ＿Ｉｍａｇｅ＿２（それぞれステップ４５４および４５６）のどちらか一方におけるｘ、ｙピクセル値がＳｅｔ１  ４５２に等しい値を有する場合、ピクセル値はＳｅｔ２  ４５２に等しいＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅの（ｘ，ｙ）で設定される。そうでなければ、値はステップ４５８の数式に図示の通りゼロに等しい。計算は４５２で定義されたウインドウ内の全部のピクセルについて繰り返される。Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅは基本的にＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅ＿Ｗｉｎｄｏｗの画像であり、元のＢｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ内部に存在するエッジが検出される。
【００６８】
ステップ４６０において、ｎｕｍｂｅｒ＿Ｐｉｘｅｌｓ＿Ｓｅｔ２の値が、ステップ４５８においてＳｅｔ２  ４５２に等しく設定されたピクセルの合計数に等しく設定される。また、Ｔｏｔａｌ＿Ｐｉｘｅｌｓ＿ｉｎ＿Ｗｉｎｄｏｗの値もステップ４５８におけるＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗのピクセルの合計数に設定される。
【００６９】
ステップ４６２において、ステップ４５０で決定されたＡｖｅｒａｇｅ＿Ｇｒａｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｎｄｏｗをステップ４４８で求められたＡｖｅｒａｇｅ＿Ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄで除算することによって、Ｓｃｏｒｅ＿Ｇｒａｙが計算される。また、Ｎｕｍｂｅｒ＿Ｐｉｘｅｌｓ＿Ｓｅｔ２をステップ４６０からのＴｏｔａｌ＿Ｐｉｘｅｌｓ＿ｉｎ＿Ｗｉｎｄｏｗで除算することによってＳｃｏｒｅ＿Ｆｌａｇも計算される。Ｓｃｏｒｅ＿ＧｒａｙおよびＳｃｏｒｅ＿Ｆｌａｇはこのようにして正規化される。
【００７０】
ステップ４６４において、Ｓｃｏｒｅ＿Ｇｒａｙ、Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇおよびＴｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎの値は分類サブルーチンに渡され、分類がＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅについて返され、ウインドウ内のタンパク質結晶を効果的に分類する。分類サブルーチン４６４の詳細は、図３４ａ、３４ｂ、３４ｃおよび３４ｄに加えて図３５ａおよび３５ｂにおいて提示される。
【００７１】
図３４ａは分類サブルーチン４６４を示している。分類サブルーチンの開始はステップ４６８に示されており、初期化４７０が後続し、それによって初期分類クラス（ＣＬＡＳＳ）値は「未知」を表現する５に設定され、フローはステップ４８０に進む。
【００７２】
ステップ４８０は、ステップ４８２において定義されたしきい値（Ｃｌｅａｒ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴおよびＣｌｅａｒ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴを）用いてステップ４８０に詳述された試験によって液滴がクリアであるかどうか、およびＣＬＡＳＳ＝０かどうかを計算し、以下の式を伴う。Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＣｌｅａｒ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより小さく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＣｌｅａｒ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴより大きければ、ＣＬＡＳＳ＝０に設定する。ステップ４８１で、液滴が前述の通り単にクリア（０）かまたは未知（５）として分類される第１の分類形式である、Ｔｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが１に等しいかを確かめるために試験が行われる。Ｔｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが１に等しい場合、フローはステップ４８３に進み、その結果とともに図３３のステップ４６６に戻る。Ｔｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが１に等しくなければ、フローはさらなる分類のためにステップ４７６に進む。
【００７３】
ステップ４７６は、ステップ４７８に示されたしきい値パラメータ（Ｌｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴ、Ｌｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴ、Ｌｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴ）を利用して、軽度の沈殿（Ｌｉｇｈｔ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）がＣｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅに存在することを指示する１の値をＣＬＡＳＳに割り当てる。ステップ４７６は、Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＬｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴより小さく、かつＳｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＬｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＬｇｔ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳを値１に設定することを示す数式を利用する。
【００７４】
ステップ４８４は、ステップ４８６に詳述されたしきい値（Ｈｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴ、Ｈｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴ、Ｈｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴ）を使用することによって重度の沈殿（Ｈｅａｖｙ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を計算し、以下の式を伴う。Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＨｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴより小さく、かつＳｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＨｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＨｅａｖｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより小さい場合、ＣＬＡＳＳ＝２に設定する。
【００７５】
ステップ４８８は、ステップ４９０に詳述されたしきい値、Ｕｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴ、Ｕｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴ、Ｕｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴを使用することによって醜悪な沈殿（Ｕｇｌｙ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を計算し、以下の式を伴う。Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＵｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴより小さく、かつＳｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＵｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＵｇｌｙ＿Ｐｒｅｃｉｐ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳ＝３に設定する。
【００７６】
ステップ４９２は図３４ｂにおける分類プロセスを継続する。
【００７７】
図３４ｂにおいて、分類プロセス７００の継続がステップ７０２に継続して示されている。ステップ７０４は、ステップ７０３に詳述されたしきい値（Ｍｉｃｒｏ＿Ｃｒｙ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴおよびＭｉｃｒｏ＿Ｃｒｙ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴ）を使用することによってＭｉｃｒｏ＿Ｃｒｙｓｔａｌｓを計算し、以下の式を伴う。Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＭｉｃｒｏ＿Ｃｒｙ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＭｉｃｒｏ＿Ｃｒｙ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより小さい場合、ＣＬＡＳＳ＝８に設定する。
【００７８】
ステップ７０４は、ステップ７０５に詳述されたしきい値（Ｃｒｙｓｔａｌ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴ、Ｃｒｙｓｔａｌ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴおよびＣｒｙｓｔａｌ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴ）を使用することによって結晶（Ｃｒｙｓｔａｌ）を計算し、以下の式を伴う。Ｓｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＣｒｙｓｔａｌ＿Ｆｌａｇ＿ＬＴより小さく、かつＳｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＣｒｙｓｔａｌ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＣｒｙｓｔａｌ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳ＝９に設定する。
【００７９】
ステップ７０６は、ステップ７０７に詳述されたしきい値（Ｇｒａｉｎｙ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴおよびＧｒａｉｎｙ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴ）を使用することによって粒状沈殿（Ｇｒａｉｎｙ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を計算し、以下の式を伴う。ＣＬＡＳＳ＝８、かつＳｃｏｒｅ＿ＦｌａｇがＧｒａｉｎｙ＿Ｆｌａｇ＿ＧＴより大きく、かつＳｃｏｒｅ＿ＧｒａｙがＧｒａｉｎｙ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳ＝７に設定する。
【００８０】
ステップ７０８は７２５として図３４ｃで分類プロセスを継続する。
【００８１】
ステップ７２６は図３４ｂのステップ７０８から継続している。
【００８２】
図３４ｃにおいて、ステップ７２７は、入力７２６（Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｃｅｎｔｅｒ、Ｘ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｗｉｄｔｈ、Ｙ＿Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｈｅｉｇｈｔ、Ｐｏｉｎｔｅｒ＿ｔｏ＿ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｉｍａｇｅおよびｍｖｔ＿ｂｌｏｂ＿ａｎａｌｙｓｉｓ＿Ｐａｒａｍｓ）として受け取る分類におけるさらなる使用のために第１の組の付加的な画像特徴を計算し生成する。ステップ７２７において、Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅにおけるウインドウへのポインタを備えるＭＶＴ＿Ｔｏｏｌｓ＿Ｂｌｏｂ＿Ａｎａｌｙｓｉｓが呼び出される。ステップ７２７は小滴のｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄを取得し、見つかった各小滴について、ステップ７２７は、そのａｒｅａ（ｍ）、ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）、ｗｉｄｔｈ（ｍ）、ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ（ｍ）および、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｘ（ｍ）およびｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｙ（ｍ）としての各々の位置を得る。これらの値は記録される。これらの計算は、図３３においてステップ４５８として形成された画像である、Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅと呼ばれる画像に対して実行される。
【００８３】
ステップ７２８において、ｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄがゼロより大きくなければ、サブルーチンはステップ７３８に進む。しかし、いずれかの小滴が見つかった場合、ステップ７２９においてｍ＝１、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ＝０およびｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ）＝０に設定することによってさらなる解析が開始される。ステップ７３０において、以下のｂｌｏｂ＿ｒａｔｉｏｓが計算される。Ｃｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ（ｍ）＝ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）／ｗｉｄｔｈ（ｍ）およびＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ（ｍ）＝ａｒｅａ（ｍ）／（ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）＊ｗｉｄｔｈ（ｍ））。円形である小滴の場合、Ｃｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷはほぼ１の値であろう。小滴が細長くなっている場合、値は１以外であろう。円形の小滴のＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷは約０．７８５の値を有する。矩形状の小滴の場合、値はより１に近くなるであろう。プログラムフローはステップ７３２に進む。
【００８４】
ステップ７３２は、７３４に見られるパラメータ（Ｃｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ＿ｌｏｗｅｒ、Ｃｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ＿Ｕｐｐｅｒ、Ｃｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ＿ｌｏｗｅｒおよびＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ＿Ｕｐｐｅｒ）を利用することによって液滴をスフェロライトを有するものとして分類するべきかどうかを決定する。以下の式が使用される。ＣＬＡＳＳ＝８または９であり、かつＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ（ｍ）がＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ＿Ｕｐｐｅｒより小さく、かつＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ（ｍ）がＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＨＷ＿ｌｏｗｅｒより大きく、かつＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ（ｍ）がＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ＿Ｕｐｐｅｒより小さく、かつＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ（ｍ）がＣｉｒｃｌｅ＿Ｌｉｋｅ＿ＡＨＷ＿ｌｏｗｅｒより大きい場合、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ＝ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ＋１。ｍ＝ｍ＋１を計算し、ｍに１が見られたことを示すためにｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ）＝１を設定することによって、増分が行われる。
【００８５】
ステップ７３６は、ｍをｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄに照らして試験することによって、見つかった小滴の全部が分類され終えたかどうかを試験し、等しければ、サブルーチンはステップ７３８に進む。そうでなければ、プログラムはステップ７３０にループし、上述の通り流れる。
【００８６】
ステップ７３８は７４０のような分類サブルーチンにおいて図３４ｄに進む。
【００８７】
図３４ｄは、７４２において図３４ｃから継続し、７４４に進み、そこで第２の組の付加的な特徴が計算される。これらの特徴は、最良焦点の画像としてステップ３２８（図３１）において生成された元のＢｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅにより生成される。これらの付加的な特徴に関して、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｉｍａｇｅについて図３４ｃにおいて実行された小滴解析からの結果が使用される。そうした特徴は、ｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄ、ａｒｅａ（ｍ）、ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）、ｗｉｄｔｈ（ｍ）、ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｘ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｙ（ｍ）、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ、およびｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ）としてパラメータ７４６に示されている。加えて、それは、図３３のステップ４４８からのａｖｅｒａｇｅ＿ｇｒａｙ＿ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ、および図３１のステップ３２８におけるｐｏｉｎｔｅｒ＿ｔｏ＿Ｂｅｓｔ＿Ｉｉｍａｇｅを使用する。ステップ７４４において、“ｍ”およびｎｕｍ＿ｐｈａｓｅ＿ｓｅｐはゼロに等しく設定される。
【００８８】
ステップ７４８において、以前に見つかったスフェロライトの数（ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ）がゼロ（０）より大きくない場合、フローはステップ７５６に進み、図３４ｄに図示された残りのステップはとばされる。しかし、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅがゼロ（０）より大きい場合、フローはステップ７４９に進み、そこでｍが１だけ増分される。その後フローはステップ７５１に進み、“ｍ”とｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄとの比較に依存してステップ７５６またはステップ７５３に進むべきかを試験する。ステップ７５３において、図３４ｃのステップ７３２で求められたｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ）の値が、いずれかがスフェロライトとして分類されたかを確かめるために試験される。否定であれば、フローはステップ７４９にループバックする。ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ）が１に等しい場合、ステップ７５０が実行される。
【００８９】
ステップ７５０において、情報ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｘ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｙ（ｍ）、ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）の１／２およびｗｉｄｔｈ（ｍ）の１／２が、各スフェロライト内部のこの縮小画像内部の平均グレー値を計算するために使用される。以前の小滴解析から得られたＢｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅピクセルデータが利用され、ｐｈａｓｅ＿ｓｅｐ＿Ｇｒａｙ（ｍ）がこの値に等しく設定される。Ｐｈａｓｅ＿ｓｅｐ＿Ｇｒａｙ（ｍ）はその後、それをＡｖｅｒａｇｅ＿Ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄで割ることによって正規化される。プログラムフローはステップ７５２に進み、そこでｐｈａｓｅ＿ｓｅｐ＿Ｇｒａｙ（ｍ）は、それがパラメータ入力ステップ７５４からのパラメータｐｈａｓｅ＿ｓｅｐ＿Ｇｒａｙ＿ＧＴより大きいかどうかを確かめるために試験される。真であれば、ＣＬＡＳＳは４に等しく設定され、プログラムはステップ７４９までループする。
【００９０】
ステップ７５１において、自動プログラムは微小液滴を表１において以前に詳述した１０の主要クラス０〜９のうちの１つに分類し終えた。その後、Ｔｙｐｅ＿ｏｆ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが２に等しいかどうかを確かめるために試験が行われる。そうであれば、フローはステップ７５５に進み、そこでフローは図３３に返される。ステップ４６６において、一般分類が完了する。下位カテゴリへのさらなる分類が要求される場合、フローはステップ７５８に進む。
【００９１】
ステップ７５８において、プログラムフローは図３５ａのステップ７６０に進む。
【００９２】
図３５ａにおいて、結晶分類サブルーチン７６２は、表２に以前に記載した通り、あらゆるＣＬＡＳＳ９の結晶画像を付加的なサブクラス９．２、９．４、９．６、９．８または９．９にさらに分類する。サブルーチンはステップ７６０に始まり、ステップ７６４に進む。ステップ７６４において、小滴カウンタｍがゼロに設定される。そのＣＬＡＳＳが９に等しいかどうかを確かめるために試験が行われ、そうでなければ、フローはステップ７７８に進み、図３３のステップ４６６に戻る。ステップ７６４は、前述の通り、ステップ７６６に示されたような入力値（Ａｖｅｒａｇｅ＿Ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ、Ｐｏｉｎｔｅｒ＿Ｔｏ＿Ｂｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ、ｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄ、ａｒｅａ（ｍ）、ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）、ｗｉｄｔｈ（ｍ）、ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｘ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｙ（ｍ）、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅおよびｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ））を使用する。ＣＬＡＳＳが９に等しければ、１個以上の小滴が以前に見つかったかどうかを確かめるために別の試験が行なわれる。１個だけの小滴が以前に見つかった場合、フローはステップ７６８に進む。１個より多数が見つかっていれば、フローは図３５ｂのステップ７６９に進む。ステップ７６８において、高さ対幅比が計算され、ステップ７７０において針状特性を表現するしきい値と比較される。試験条件が満たされた場合、ＣＬＡＳＳは９．２に設定される。そうでなければ、フローはステップ７７１に進む。ステップ７７１において、高さ対幅比はステップ７７２において板状特性を表現するしきい値と比較される。試験条件が満たされた場合、ＣＬＡＳＳは９．４に変更され、フローはステップ７７３に進む。そうでなければ、いかなる以降の分類も実行されず、フローはステップ７７８に進み、サブルーチンは図３３のステップ４６６に戻る。ステップ７７３において、小滴内部の正規化された平均グレー値Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ）が計算され、フローはステップ７７４に進む。ステップ７７４において、Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ）が（ステップ７７５からの）しきい値Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより小さい場合、ＣＬＡＳＳは９．６に設定され、フローはステップ７７６に進む。ステップ７７６において、Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ）が（ステップ７７７からの）しきい値Ｃｈｕｎｋ＿５０＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳは９．８に設定され、フローはステップ７８０に進む。ステップ７８０において、ａｒｅａ（ｍ）が（ステップ７７９からの）しきい値ｇｏｒｇｅｏｕｓ＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳ＝９．９であり、フローはステップ７７８に進む。その後、サブルーチンは図３３のステップ４６６に戻る。
【００９３】
図３５ｂは、表２に以前に記載した通り、画像内に複数の小滴を有するＣＬＡＳＳ９画像の付加的なサブクラス９．１、９．３、９．５または９．７へのさらなる分類を例示しているフローチャート７８１を示す。サブルーチンは、図３５ａのステップ７６９からのステップ７８６に始まり、ステップ７８２に進む。ステップ７８２において、ループは、前述の通り、ステップ７８４からの入力値（Ａｖｅｒａｇｅ＿Ｇｒａｙ＿Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ、Ｐｏｉｎｔｅｒ＿Ｔｏ＿Ｂｅｓｔ＿Ｉｍａｇｅ、ｎｕｍ＿ｆｏｕｎｄ、ａｒｅａ（ｍ）、ｈｅｉｇｈｔ（ｍ）、ｗｉｄｔｈ（ｍ）、ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｘ（ｍ）、ｌｏｃａｔｉｏｎ＿Ｙ（ｍ）、ｎｕｍ＿ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅおよびｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ（ｍ））を用いて各小滴ｍについてゼロに等しいｍで始まる。フローはステップ７８８に進み、そこでｍが増分され、高さ対幅比が計算され、ステップ７９０において針状特性を表現するしきい値と比較される。試験条件が満たされた場合、ＣＬＡＳＳは９．１に設定される。そうでなければ、フローはステップ７９４に進む。ステップ７９４において、高さ対幅比がステップ７９６において板状特性を表現するしきい値と比較される。試験の条件が満たされた場合、ＣＬＡＳＳは９．３に変更される。そうでなければ、いかなる以降の分類も実行されず、フローはステップ８１２に進み全部の小滴が試験され終えたかどうかを判断する。ステップ７９８において、小滴内部の正規化された平均グレー値（前述の通りＣｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ））が計算され、フローはステップ８０２に進む。ステップ８０２において、Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ）が（ステップ８０４からの）しきい値Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ＿ＬＴより小さい場合、ＣＬＡＳＳは９．５に設定され、フローはステップ８０６に進む。ステップ８０６において、Ｃｈｕｎｋ＿Ｇｒａｙ（ｍ）が（ステップ８０８からの）しきい値Ｃｈｕｎｋ＿５０＿ＧＴより大きい場合、ＣＬＡＳＳは９．７に設定され、フローはステップ８１２に進む。ステップ８１２において、小滴の全部が試験され終えていれば、フローはステップ８１０に進み、サブルーチンは図３３のステップ４６６に戻る。全部が試験され終えていない場合、フローは次の小滴のためにステップ７８８にループバックし、プロセスが完了するまでループする。
【００９４】
図３３、３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｄ、ならびに図３５ａおよび３５ｂにおける分類での使用のための代表的なパラメータおよびしきい値が、好ましい値とともに表３に示されている。これらの値は指針としてのみ役立ち、状況が妥当とすれば他の値も使用され得る。例えば、異なる照明条件、マイクロウェルプレートの透明度の変動、タンパク質成長媒体および液滴の配合の変動、値が同様に使用され得る。当業者は、パラメータおよびしきい値を調整してそれらの設定に特有な分類結果に適合させることができる。
【００９５】
【表３】
2007511753.tif 000004
【００９６】
（試作機）
出願人らは、本発明の実用試作機を設計、製作および試験した。
【００９７】
図３０は、本出願人の試作機の主要構成要素を図示している。プロテオミック結晶確認・検査システム１００は線形運動の３軸を有する。リニアアクチュエータ１１５は好ましくは、カリフォルニア州アービンのダイナミック・ソリューションズ（Dynamic Solutions）社から入手可能なリニアアクチュエータ機種＃８０２−０７６３Ｄであり、密封形０．５ｍｍピッチボールねじによって駆動される６００ｍｍの行程を備える。リニアアクチュエータ１１５は、３８ｏｚ−ｉｎの可用トルクを備えるカリフォルニア州サンタ・クララのアニマティクス・コープ（Animatics Corp.）社から入手可能なインテリジェント自立型サーボモータ１１０型番＃ＳＭ２３２０ＳＱによって駆動される。サーボモータ１１０は、中央制御装置１９０により経路指定されるシリアル接続を介してウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータ１０５と通信する。
【００９８】
リニアアクチュエータ１１５は、グラニット卓台１７０に固定された静止部１１６を有する。モータ１１０はｘ軸に沿って可動部１１７を移動させる。グラニット台１７０はフレーム１８０によって支持されている。フレーム１８０はキャスタおよび調整可能な脚を有する。プレート１２７が可動部１１７に取付けられている。プレート１２７の各端において、スペーシングブロック１２８が固定プレート１２９をプレート１２７から離間している。その各端において、固定プレート１２９はスペーシングブロック１２８によって支持されている。固定プレート１２９は、複数のマイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆの装着、取外しおよび位置決めを可能にする。好ましくは、マイクロウェルプレート１２５Ａ〜１２５Ｆは、寒天培地プレート、９６、３８４、１５３６ウェルのマイクロタイターウェルプレート、または他の標本プレートである。
【００９９】
支持材１９１が固定プレート１２９に隣接して配置され、光源を収容している。好ましい実施形態において、光源は、カリフォルニア州カールスバッドのイージス・エレクトロニクス（Aegis Electronics）社から入手可能な型番＃Ａ０８９２５の光ファイババックライトである。
【０１００】
好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ１５０は、カリフォルニア州アービンのダイナミック・ソリューションズ（Dynamic Solutions）社から入手可能なリニアアクチュエータ機種＃８０２−１３８４Ａであり、密封形０．５ｍｍピッチボールねじによって駆動される３５０ｍｍの行程を備える。リニアアクチュエータ１５０は、リニアアクチュエータ１１５の上方に水平に橋設され支柱１５２によって支持された静止部１５３を有する。可動ベース１５４がリニアアクチュエータ１６０の構成要素のための取付ベースとなっている。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ１５０は、モータ１１０と同一のインテリジェント自立型サーボモータ１２０によって駆動される。サーボモータ１２０は、中央制御装置１９０により経路指定されるシリアル接続を介してウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータ１０５と通信する。
【０１０１】
好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ１６０は、カリフォルニア州アービンのダイナミック・ソリューションズ（Dynamic Solutions）社から入手可能なリニアアクチュエータ機種＃８０２−０７５６Ｄであり、密封形０．５ｍｍピッチボールねじによって駆動される１００ｍｍの行程を備える。リニアアクチュエータ１６０は、リニアアクチュエータ１５０の可動ベース１５４に垂直に取付けられ、それに固定された静止部１６１を有する。リニアアクチュエータ１６０はインテリジェント自立型サーボモータ１３０によって駆動される。サーボモータ１３０は好ましくはモータ１１０と同一である。サーボモータ１３０は、中央制御装置１９０により経路指定されるシリアル接続を介してウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータ１０５と通信する。
【０１０２】
可動プレート１６２は、カメラ１５５のための取付ベースとなっている。好ましい実施形態において、カメラ１５５は、カリフォルニア州ラグナ・ヒルのＪＡＩ・アメリカ・インコーポレーテッド（JAI America INC.）社の高解像度モノクロメガピクセルＣＣＤカメラ型番＃ＣＶＭ１である。カメラ１５５はレンズ１６５を有する。好ましくは、レンズ１６５は、×０．７５〜×３のズーム性能を有し、ニュージャージー州バーリントンのエドマンド・インダストリアル・オプティカル（Edmund Industrial Optical）社から入手可能な型番＃ＮＴ５２−５７１である。可動プレート１６２はまた、カメラ１３５のための取付ベースとなっている。好ましくは、カメラ１３５は、カリフォルニア州ラグナ・ヒルのＪＡＩ・アメリカ・インコーポレーテッド社の高解像度モノクロメガピクセルＣＣＤカメラ型番＃ＣＶＭ１である。カメラ１３５はレンズ１４５を有する。好ましくは、レンズ１４５は、×２．５〜×１０のズーム性能を有し、ニュージャージー州バーリントンのエドマンド・インダストリアル・オプティカル社から入手可能な型番＃ＮＴ５４−３９６である。
【０１０３】
可動プレート１６２はまた、２０ｏｚ−ｉｎの可用トルクを備える、カリフォルニア州サンタ・クララのアニマティクス・コープ（Animatics Corp.）社から入手可能なインテリジェント自立型サーボモータ型番＃ＳＭ２３１５Ｄである、ズームレンズモータ１９２のための取付ベースとなっている。サーボモータは、動き制御ボックス１９０により経路指定されるシリアル接続を介してウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータ１０５と通信する。ズームレンズモータは、従来のベルト駆動装置によってズームレンズ１４５を操作する。
【０１０４】
バーコード読取装置１７５が、リニアアクチュエータ１１５に隣接して取付けられ、グラニット台１７０に固定された支持材１７２に取付けられている。バーコード読取装置１７５は、マイクロウェルプレートがリニアアクチュエータ１５０の下に位置決めされた時にマイクロウェルプレートに付着されたバーコード識別ラベルを読み取るために配置されている。好ましくは、バーコード読取装置１７５は、ニュージャージー州ニューアークのキーエンス・コーポレーション・オブ・アメリカ（Keyence Corporation of America）社から入手可能な型番＃ＢＬ６０１である。
【０１０５】
また、プレートセンサ送信機／受信機１８６が、支持材１７２に固定され位置揃えされて、マイクロウェルプレート１２５が送信機／受信機１８６によって発せられ反射器１８８によって反射された光ビームを遮断した時に常に感知する。反射器１８８は、リニアアクチュエータ１１５の反対側で支持材１９１に取付けられている。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８は好ましくは、カリフォルニア州サンタ・アナのウエスタン・スイッチ・コントロールズ（Western Switch Controls）社から入手可能な型番＃Ｅ３Ｔ−ＳＲ１３である。
【０１０６】
（試作機の接続性を示すブロック図）
図６は、本出願人の試作機の接続性を示すブロック図である。リニアアクチュエータモータ１１０、１２０および１３０、ならびにズームモータ１９２は、電気接続を通じて４８ボルトＤＣ電源６８０からＤＣ電力を受電する。リニアアクチュエータモータ１１０、１２０および１３０、ならびにズームモータ１９２は、共通シリアル回線６３３によってウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータ１０５と通信する。バーコード読取装置１７５は通信回線によってコンピュータ１０５と通信し、プレートセンサ１８６は通信回線によってコンピュータ１０５と通信する。モニタ６２０はコンピュータ１０５から伝送された情報をオペレータに表示する。カメラ１３５および１５５は通信回線によってフレームグラバ６３０と通信する。フレームグラバ６３０は、コンピュータ１０５内部にインストールされ、好ましくはマサチューセッツ州ベッドフォードのコレコ・イメージング（Coreco Imaging）社の米国営業所によるＰＣビジョン（PCVision）である。フレームグラバ６３０は、カメラからの画像をディジタル化してコンピュータ１０５内でディジタル化画像データ配列を形成する。４ポートイーサネット（Ethernet）ハブ６４０が、コンピュータ１０５、中央制御装置１９０および外部イーサネット６７０間の接続性を付与する。イーサネットとの接続性を付与することによって、コンピュータネットワーク通信が可能である。中央制御装置１９０はアナログ制御回線を通じて光源１９４を制御する。中央制御装置１９０は２４ボルトＤＣ電源６６０から２４ボルトＤＣ電力を受電する。非常停止ボタンおよびスイッチ（ｅ−ｓｔｏｐ）６５０が中央制御装置１９０と接続されている。
【０１０７】
（実験結果）
５３の試験画像がシステムから得られ、システムによる自動での分類および４名の科学者による手作業での分類の両方が行われた。表４は、異なる科学者とシステムによって行われた自動分類との間の相関百分率を示している。
【０１０８】
【表４】
2007511753.tif 000005
【０１０９】
（カラーの利用）
別の好ましい実施形態において、本発明はカラー画像を記録するように構成されている。タンパク質結晶化プロセスにおける特定の沈殿生成物が特有の色を有し、結晶学者または自動画像解析アルゴリズムが結晶化結果を識別するのを助成するためにカラー情報を使用し得ることから、カラー画像を解析できることは望ましい。
【０１１０】
（トゥルーカラー画像）
図３７は、固定プレート１２９上に位置決めされたマイクロウェルプレート１２５Ａの側面図を示している。埋込み光源１９４を備える支持材１９１は、固定プレート１２９の側部に配置されている。光ガイド１９５からの光は、切り抜き部分１３１を通り上方に向けられている。光ガイド１９５は、固定プレート１２９とプレート１２７との間に配置され、それにより両方のプレートは干渉することなく光ガイド１９５の周辺で移動できる。
【０１１１】
直線偏光フィルタ３５２が光ガイド１９５の上方に回転自在に取付けられており、それにより光ガイド１９５からの光は、それがマイクロウェルプレート１２５Ａを通過する前に、プログラム可能な角度で直線偏光させられ得る。偏光子駆動ベルト３５６（図３８に図示の上面図）は、垂直軸に関して偏光フィルタ３５２を回転させる。偏光子駆動ベルト３５６はモータ３５８によって駆動される。モータ３５８はＣＣＵ１９０（図４０）によって制御される。第２のフィルタ３５４（図３９に図示の上面図）がマイクロウェルプレート１２５Ａの上方に配置されており、それによりマイクロウェルプレート１２５Ａを通過する光は、それがカメラズームレンズ１４５に進行する前に第２のフィルタ３５４を通過する。第２のフィルタ３５４はフィルタホイール装置３５５に取付けられている。フィルタホイール装置３５５は、オペレータが選定した第２のフィルタ３５４をズームレンズ１４５の下で適位置に回転させる。選定された第２のフィルタ３５４は好ましくは、赤、緑または青のダイクロイックフィルタである。好ましくは、赤、緑および青の第２のフィルタによって撮られた個々の画像は合成されてトゥルーカラー画像を形成する。
【０１１２】
（フォールスカラー画像）
赤、緑および青のフィルタ３５４を用いて形成され得るトゥルーカラー画像に加えて、フォールスカラー（擬似カラーとも呼ばれる）画像が、第２のフィルタに関して３つの異なる偏光角度で直線偏光フィルタ３５２を用いて３つの個別の画像を撮ることによって形成され得る。この好ましい実施形態では、直線偏光フィルタが上述した２色性の第２のフィルタ３５４に代替される。例えば、偏光軸は互いに９０°に、また互いに±４５°にすることができる。その場合に３つの画像は赤、緑および青と呼ばれ、フォールスカラー画像が生成される。結晶が何らかの偏光回転効果を呈する場合、極めて色彩に富んだ画像がもたらされる。この擬似カラー画像は、画像背景物質から極めて小さい微細な結晶を検出するうえで有用である。他の偏光角度も同様に選定され得る。
【０１１３】
好ましい実施形態において、光ガイド１９５は、カリフォルニア州カールスバッドのイージス・エレクトロニクス（Aegis Electronics）社から入手可能な型番＃Ａ０８９２５の光ファイババックライトである。光源１９４は、ニュージャージー州バーリントンのエドマンド・インダストリアル・オプティカル（Edmund Industrial Optical）社から入手可能なドーラン・ジェンナー機種ＰＬ−９００である。第１の偏光フィルタ３５２、第２のフィルタ３５４（直線偏光フィルタおよび２色性の赤、緑および青のフィルタを含む）は、ニュージャージー州バーリントンのエドマンド・インダストリアル・オプティカル社から入手可能である。フィルタホイール３５５は、カリフォルニア州サンタ・バーバラのインテグレーテッド・サイエンティフィック・イメージング・システムズ（Integrated Scientific Imaging Systems）社から入手可能な機種ＦＷ１である。
【０１１４】
（自動トレイ貯蔵・検索取出しシステムとの組合せ）
別の好ましい実施形態において、プロテオミック結晶確認・検査システム１００（図３０）は、図４１Ａおよび図４１Ｂに図示の通り、自動貯蔵・検索取出しシステム９００と連係して動作させられる。本出願人が製作し試験した試作機の自動貯蔵・検索取出しシステム９００の、図４１Ａは正面図を示し、図４１Ｂは背面図を示している。また、２台のプロテオミック結晶確認・検査システム１００も図示されている。好ましい実施形態において、オペレータは、マイクロウェルプレート保持トレイ９０１ａ（図４２）をアクセスドロワ９０２（図４１Ａ）に積載する。好ましくは、マイクロウェルプレート保持トレイ９０１ａ（図４２）は、タンパク質結晶がその中で成長する溶液を収容する６個のマイクロウェルプレートを保持する。貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂ）がトレイ９０１ａをアクセスドロワ９０２から取り出す。図４１Ａおよび図４１Ｂに図示の通り、自動貯蔵・検索取出しシステム９００は多数の貯蔵スロットを有する。トレイ９０１ａを取り出した後、貯蔵ガントリ９０３は、トレイ９０１ａを貯蔵スロットの１つに移送する。好ましくは、このプロセスは、複数のマイクロウェルプレート保持トレイが複数の貯蔵スロットに貯蔵されるまで繰り返される。その後、既定の時間間隔で、貯蔵ガントリ９０３はマイクロウェルプレート保持トレイを貯蔵スロットからワークセル領域９０４へ順次移送する。ワークセル領域９０４を図示している拡大斜視図が図４３に示されている。マイクロウェルプレート保持トレイがワークセル領域９０４に置かれると、ワークセルガントリ９０５がマイクロウェルプレートをトレイから順次取り出し、それらを２台のプロテオミック結晶確認・検査システム１００のどちらか一方に配置する。その後、マイクロウェルプレートの各ウェルは上記の好ましい実施形態で説明したことと同様にして検査される。マイクロウェルプレートが検査された後、ワークセルガントリ９０５はマイクロウェルプレートをそれぞれのマイクロウェルプレート保持トレイに置き戻す。その後、貯蔵ガントリ９０３はマイクロウェルプレート保持トレイをそれぞれの貯蔵スロットに戻すであろう。
【０１１５】
（動作シーケンス）
（マイクロウェルプレートを貯蔵する）
図４５は、図４１Ａに図示された斜視図と類似の正面図を示す。アクセスドロワ９０２は閉じられている。
【０１１６】
図４６はアクセスドロワ９０２の上面図である。図４６では、オペレータがアクセスドロワ９０２を開けたところである。
【０１１７】
図４７において、オペレータはトレイ９０１ａおよび９０１ｂをアクセスドロワ９０２上に置いた。トレイ９０１ａおよび９０１ｂは各々、６個の９６ウェルのマイクロウェルプレートを収容している。各マイクロウェルプレートの各ウェル内には、オペレータがその中でタンパク質結晶を成長させようと試みる溶液がある。
【０１１８】
図４８では、オペレータがアクセスドロワ９０２を閉じたところである。センサ９２２ａおよび９２２ｂが、ドロワ９０２に隣接して配置され、アクセスドロワ９０２上のトレイの存在を感知するように向いている。好ましい実施形態において、センサ９２２ａおよび９２２ｂは、カリフォルニア州フリーモントに事業所を構えるサイエンティフィック・テクノロジーズ・インコーポレーテッド（Scientific Technologies Inc.）社が製造するＭＣ−Ｓシリーズの安全連動スイッチ、制御装置およびセンサである。トレイ９０１ａおよび９０１ｂの存在を感知すると、センサ９２２ａおよび９２２ｂはＣＰＵ９２１（図４４）に信号を送る。ＣＰＵ９２１は自動貯蔵・検索取出しシステム９００を動作させるためにプログラムされているウインドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）系コンピュータである。
【０１１９】
図４９は、図４１Ｂに図示された斜視図に類似の自動貯蔵・検索取出しシステム９００の背面図である。図４９において、トレイ９０１ａおよび９０１ｂはアクセスドロワ上に載置している。
【０１２０】
図５０では、ＣＰＵ９２１が（センサ９２２ａおよび９２２ｂからの信号を受信した後）、リニアアクチュエータモータ９２３ａ（図４４）に信号を送ったところである。リニアアクチュエータモータ９２３ａは、リニアアクチュエータ９２３ｂとは直接に、そしてリニアアクチュエータ９２３ｃとはアクチュエータ駆動軸９２３ｄを介して連結されている。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９２３ｂおよび９２３ｃは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン（Parker Automation-Daedal Division）社が製造するベルト駆動リニアアクチュエータのシリーズＨＬＥである。図５０では、リニアアクチュエータ９２３ｂおよび９２３ｃが貯蔵ガントリ９０３をトレイ９０１ａの上方で左に移動させた。
【０１２１】
図５１では、ＣＰＵ９２１がリニアアクチュエータモータ９２４ａに信号を送ったところである。リニアアクチュエータモータ９２４ａはベルト駆動リニアアクチュエータモータ９２４ｂと直接連結されている。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９２４ｂは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン社が製造するシリーズＨＬＥである。リニアアクチュエータ９２４ｂはプラットホーム９２５の垂直運動を制御する。プラットホーム９２５はまた、支持軸受９２４ｃによって支持されている。図５１において、リニアアクチュエータ９２４ｂは、トレイ９０１ａにほぼ隣接するようにプラットホーム９２５を下降させた。プラットホーム９２５が下降するにつれて、釣合いおもりシリンダ９２６が上昇することに留意されたい。釣合いおもり９２６は、軸受９２７に乗っておりケーブル９２８によってプラットホーム９２５と連結されている。ケーブル９２８はプーリ９２９ａおよび９２９ｂを経て延びている。好ましい実施形態において、プラットホーム９２５は約７０ポンド（全荷重）の重さであり、釣合いおもり９２６は約５０ポンドの重さである。釣合いおもり９２６をプラットホーム９２５と連結することによって、リニアアクチュエータ９２４ｂはプラットホーム９２５を移動させるためにより少ない仕事を行えばよい。従って、プラットホーム９２５の垂直移動はより滑らかである。
【０１２２】
図５２は図５１のプラットホーム９２５の上面図を示す。リニアアクチュエータモータ９３０ａは、リニアアクチュエータモータ９３０ｂと直接連結されている。リニアアクチュエータモータ９３０ａおよびリニアアクチュエータモータ９３０ｂは両方とも、プラットホーム９２５によって支持されている。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９３０ｂは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン社が製造するギヤ駆動リニアアクチュエータＥＲ  Ｂａｌｌ−ｓｃｒｅｗシリーズである。リニアアクチュエータ９３０ｂは、ロボットグリッパモータ９３１ａおよびロボットグリッパ９３１ｂの水平移動を制御する。ロボットグリッパモータ９３１ａはロボットグリッパ９３１ｂを制御する。
【０１２３】
図５３では、ＣＰＵ９２１（図４４）がリニアアクチュエータモータ９３０ａに信号を送って、リニアアクチュエータ９３０ｂにロボットグリッパ９３１ｂをトレイ９０１ａに近づけるように移動させたところである。ロボットグリッパはトレイ９０１ａを把持した。
【０１２４】
図５４では、ロボットグリッパ９３１ｂがプラットホーム９２５上でトラック９３３に沿ってトレイ９０１ａを引いた。バーコード読取装置９３４ａがプラットホーム９２５の側部に取付けられ、各マイクロウェルプレートのバーコードをそれが通過する際に読み取ることができるように方向づけられている。バーコード情報はＣＰＵ９２１に伝送され、そこでコンピュータのデータベース（図４４）に記憶される。
【０１２５】
図５５では、貯蔵ガントリ９０３がトレイ９０１ａを貯蔵ラック９３２のその貯蔵スロットに移動させた。図５５に図示された位置にある間に、リニアアクチュエータモータ９３０ａはロボットグリッパ９３１ｂ（図５２）を貯蔵ラック９３２に向けて移動させ、それによりトレイ９０１ａはその貯蔵スロット内部に貯蔵される。
【０１２６】
図５６において、トレイ９０１ａをその貯蔵スロットに配置した後、貯蔵ガントリ９０３はトレイ９０１ｂの近辺に移動した。
【０１２７】
図５７において、貯蔵ガントリ９０３は、図４４〜５６に関して上述したことと同様にしてトレイ９０１ａ〜９０１ａａｂを貯蔵ラック９３２におけるそれぞれの割り当て貯蔵スロットに移動させた。図５７は単に５４個のトレイを実際に貯蔵ラック９３２において図示しているが、好ましい実施形態において、貯蔵ラック９３２は合計１６９２個のトレイを保持することができる。また、好ましい実施形態において、各トレイは６個のマイクロウェルプレートを保持できる。従って、好ましい実施形態において、貯蔵ラック９３２は合計１０１５２個のマイクロウェルプレートを保持できる。さらに、図５４に関して前述したように、ＣＰＵ９２１は、それがプラットホーム９２５上に積載されている時に各マイクロウェルプレートのバーコードを記録する。また、好ましい実施形態において、ＣＰＵ９２１は、各マイクロウェルプレートが配置された貯蔵スロットの場所を記録する。従って例えば、オペレータは、ＣＰＵ９２１のデータベースを参照することによって特定のマイクロウェルプレートの場所を即座に確認することができる。
【０１２８】
（ワークセル領域にマイクロウェルプレートを移動する）
好ましい実施形態において、キーボード９３４ｂ（図４４）を介してＣＰＵ９２１にコマンドを入れることによって、オペレータは、あらゆる任意のマイクロウェルプレートをいつでも検査することができる。あるいは、ＣＰＵ９２１は、自動貯蔵・検索取出しシステム９００（図５８）に対し自動的に、指定されたマイクロウェルプレートを特定の指定された時間または指定された時間間隔でプロテオミック結晶確認・検査システム１００に移送させるようにプログラムされ得る。例えば、好ましい実施形態において、ＣＰＵ９２１は、トレイ９０１ａ〜９０１ｄに貯蔵されたマイクロウェルプレートをいずれのオペレータ介入も伴うことなくタンパク質結晶成長について２週間ごとに検査させるようにプログラムされている。
【０１２９】
図５８では、貯蔵ガントリ９０３がトレイ９０１ａ〜９０１ａａｂを収容しているトレイスタック９３５の最上部に移動した。この位置にある間に、マイクロウェルプレート９０１ａは上述したことと同様にしてプラットホーム９２５上に積載されることになる。
【０１３０】
図５９では、貯蔵ガントリ９０３はマイクロウェルプレート９０１ａを収容しているプラットホーム９２５をワークセル領域９０４の正面に移動させた。
【０１３１】
図６０は、ワークセル領域９０４の正面でのプラットホーム９２５の上面図を示す。ワークセル領域９０４はプラットホーム９３６を含む。プラットホーム９３６の端部には、ロボットグリッパモータ９３７ａを有するロボットグリッパ９３７ｂがある。ロボットグリッパモータ９３７ａはＣＰＵ９２１（図４４）によって制御される。プラットホーム９３６に隣接してプロテオミック結晶確認・検査システム１００の固定プレート１２９がある。好ましいプロテオミック結晶確認・検査システム１００は、図３０において上述され詳細に図示されている。ワークセルガントリ９０５がワークセル領域９０４を囲んでいる。
【０１３２】
図６１では、リニアアクチュエータ９３０ｂがトレイ９０１ａをプラットホーム９３６上に移動させた。ロボットグリッパ９３７ｂはトレイ９０１ａの前方端を把持した。
【０１３３】
図６２では、ロボットグリッパ９２４ｂがトレイ９０１ａの後端を解放し、それによりトレイ９０１ａはプラットホーム９３６上の適位置に残された。
【０１３４】
図６３では、トレイ９０１ｂ、９０１ｃおよび９０１ｄが、トレイ９０１ａに関して説明したことと同様にしてプラットホーム９３６上に供給された。
【０１３５】
図６４では、ワークセルガントリ９０５のリニアアクチュエータ９３８ｂがリニアアクチュエータ９３９ｂを再配置した。リニアアクチュエータモータ９３８ａは、リニアアクチュエータ９３８ｂとは直接に、そしてリニアアクチュエータ９３８ｄとはアクチュエータ駆動軸９３８ｃを介して連結されている。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９３８ｂおよび９３８ｄは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン（Parker Automation-Daedal Division）社が製造するベルト駆動リニアアクチュエータのシリーズＨＬＥである。
【０１３６】
図６５では、リニアアクチュエータ９３９ｂが、把持装置９４１をトレイ９０１ａに供給されたマイクロウェルプレートの上に移動させた。リニアアクチュエータ９３９ｂはリニアアクチュエータモータ９３９ａによって制御される。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９３９ｂは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン社が製造するギヤ駆動リニアアクチュエータＥＲ  Ｂａｌｌ−ｓｃｒｅｗシリーズである。
【０１３７】
図６６は、図６５に図示されたワークセル領域９０４の状況の側面図を示す。把持装置９４１は、トレイ９０１ａに供給されたマイクロウェルプレートの上方に位置決めされている。把持装置９４１は、リニアアクチュエータモータ９４２ａによって制御されるリニアアクチュエータ９４２ｂを有する。好ましい実施形態において、リニアアクチュエータ９４２ｂは、ペンシルベニア州アーウィンに事業所を構えるパーカー・オートメーション・ディーダル・ディビジョン社が製造するギヤ駆動リニアアクチュエータＥＲ  Ｂａｌｌ−ｓｃｒｅｗシリーズである。リニアアクチュエータ９４２ｂはロボットグリッパ９４３ｂの垂直移動を制御する。ロボットグリッパ９４３ｂの把持運動はロボットグリッパモータ９４３ａによって制御される。
【０１３８】
図６７では、リニアアクチュエータ９４２ｂがロボットグリッパ９４３ｂをトレイ９０１ａに向けて下降させた。グリッパ９４３ｂはトレイ９０１ａ上のマイクロウェルプレートを把持した。
【０１３９】
図６８では、グリッパ９４３ｂがマイクロウェルプレートをトレイ９０１ａから取り去った。
【０１４０】
図６９では、リニアアクチュエータ９３９ｂはマイクロウェルプレートが固定プレート１２９の上方に位置決めされるようにロボット把持装置９４１を移動させた。
【０１４１】
図７０では、グリッパ９４３ｂがマイクロウェルプレートを固定プレート１２９上に降ろした。
【０１４２】
図７１では、グリッパリニアアクチュエータ９４２ｂがグリッパ９４３ｂを上昇させ、マイクロウェルプレートを固定プレート１２９上に残した。
【０１４３】
図７２は、図７１に描かれた状況の上面図を示す。ロボット把持装置９４１は固定プレート１２９の上方に位置決めされている。
【０１４４】
図７３では、トレイ９０１ａ上に供給された全部のマイクロウェルプレートが固定プレート１２９上に移された。
【０１４５】
図７４では、固定プレート１２９がマイクロウェルプレートをプロテオミック結晶確認・検査システム１００のレンズ９４４の真下に移動させている。固定プレート１２９およびプロテオミック結晶確認・検査システム１００の動作は、上で図１〜図４０に関して詳述されている。ロボット把持装置９４１は、それがトレイ９０１ｄ上に供給されたマイクロウェルプレートを第２の固定プレート１２９上に配置するように移動した。
【０１４６】
図７５では、第１の固定プレート１２９がマイクロウェルプレートをレンズ９４４の下に順次に移動させ続けている。ロボット把持装置９４１はマイクロウェルプレートを第２の固定プレート１２９上に配置している途中である。
【０１４７】
図７６では、第２の固定プレート１２９がマイクロウェルプレートをレンズ９４４の下に順次に移動させている。ロボット把持装置９４１は、第１の固定プレート１２９からマイクロウェルプレートを取り去り、それらをトレイ９０１ａに戻している途中である。
【０１４８】
図７７では、トレイ９０１ａ〜９０１ｄ上の全部のマイクロウェルプレートが上述のようにしてプロテオミック結晶確認・検査システム１００によって検査され終えた。全部のマイクロウェルプレートはこの時点でトレイ９０１ａ〜９０１ｄに戻っている。貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂおよび図４９）はこの時点で、ＣＰＵ９２１（図４４）へのプログラム入力に従ってそれらが再び検査されるように予定されるまで、トレイ９０１ａ〜９０１ｄを貯蔵ラック９３２（図５７）におけるそれぞれの元の位置に移動させて戻す。
【０１４９】
（貯蔵トレイのオペレータ検索取出し）
好ましい実施形態において、オペレータは、貯蔵ラック９３２（図５５）に貯蔵されたマイクロウェルプレートを自分で検査または取り扱う選択肢を有する。オペレータは最初に、キーボード９３４ｂ（図４４）によってＣＰＵ９２１にマイクロウェルプレートの識別バーコードを入力する。ＣＰＵは貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂ、図５９）に信号を送り、要求されたマイクロウェルプレートを収容している適切なトレイが貯蔵ラック９３２から取り出される。貯蔵ガントリ９０３はその後、要求されたマイクロウェルプレートを収容しているトレイをアクセスドロワ９０２（図４１Ａ、図４６）に送達する。トレイはアクセスドロワ９０２に積載される。トレイがアクセスドロワ９０２上に置かれると、オペレータは、図４６に図示の通りドロワを開くことによってトレイを自分で取り出すことができる。そのトレイをやり終えた後、オペレータはトレイをアクセスドロワ９０２上に戻すことによってトレイを戻す。トレイセンサ９２２ａおよび９２２ｂ（図４８）がトレイの存在を感知し、ＣＰＵは貯蔵ガントリ９０３にトレイを把持するように信号を送るであろう。バーコード読取装置９３４ａ（図５４、図４４）がトレイ上のマイクロウェルプレートのバーコードを読み取り、貯蔵ガントリ９０３がトレイを貯蔵ラック９３２のその適切な貯蔵スロットに戻すであろう。
【０１５０】
（代替プロテオミック結晶確認・検査システム）
図８３は、代替ワークセル領域９５０を有する本発明の好ましい別の実施形態を示している。好ましい実施形態において、ワークセル領域９５０は、２台の好ましいプロテオミック結晶確認・検査システム９５１を含む。好ましいプロテオミック結晶確認・検査システム９５１の簡略化した斜視図が図８４に示されおり、好ましいプロテオミック結晶確認・検査システム９５１の詳細斜視図が図８５ａに示されている。
【０１５１】
（代替プロテオミック結晶確認・検査システムの動作）
プロテオミック結晶確認・検査システム９５１の動作は、図８４、８５ａおよび８５ｂを参照することによって理解され得る。好ましくは、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１はカメラ位置決めシステム９５５ａおよび９５５ｂを有する。コンピュータ９６０は、カメラ９５９ａおよび９５９ｂがｘ、ｙおよびｚ軸に沿って移動させられるようにカメラ位置決めシステム９５５ａおよび９５５ｂを制御する。従って、カメラ９５９ａおよび９５９ｂは、トレイ９０１ａに配置されたマイクロウェルプレート上のいずれかのウェルの上で焦点合わせされ得る。例えば、リニアアクチュエータ９５６ａはｘ軸に沿ってカメラ９５９ａを移動させ、リニアアクチュエータ９５７ａはｙ軸に沿ってカメラ９５９ａを移動させ、リニアアクチュエータ９５８ａはｚ軸に沿ってカメラ９５９ａを移動させる。同様に、リニアアクチュエータ９５６ｂはｘ軸に沿ってカメラ９５９ｂを移動させる、リニアアクチュエータ９５７ｂはｙ軸に沿ってカメラ９５９ｂを移動させ、リニアアクチュエータ９５８ｂはｚ軸に沿ってカメラ９５９ｂを移動させる。
【０１５２】
好ましい実施形態において、貯蔵ガントリ９０３（図８３）は、上述したことと同様にしてマイクロウェルプレートを保持するトレイを貯蔵ラック９３２から取り出す。貯蔵ガントリ９０３はその後、取り出したトレイを確認および検査のためにワークセル領域９５０へ持って行く。ワークセル領域９５０にある間に、貯蔵ガントリ９０３は取り出したトレイを割出し装置９５２に積載する。図８５ａは、トレイ９０１ａを割出し装置９５２の上に置いている貯蔵ガントリ９０３（図８３）のロボットグリッパ９３１ｂを図示している。取り出されたトレイのマイクロウェルプレートはその後、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１によって検査されることになる。
【０１５３】
例えば、図８４では、ロボットグリッパ９３１ｂ（図８５）がトレイ９０１ａのその把持を解放し、それによりトレイ９０１ａは割出し装置９５２の左側にある。
【０１５４】
割出し装置９５２の詳細斜視図が図８５ｂに図示されている。割出し装置９５２は駆動システム９８０を含む。駆動ホイール９７５はコンピュータ９６０によって制御される。駆動ホイール９７５が回転すると、ベルト９７６がホイール９７７を回転させる。ホイール９７７はホイール９７８と同じ軸に固定して連結されている。ホイール９７７が回転すると、ホイール９７８も回転する。ホイール９７８の回転はベルト９６２を移動させる。バー９６３ａおよび９６３ｂがベルト９６２に固定して連結されており、ベルト９６２が移動する時に移動させられる。
【０１５５】
図８６では、駆動ホイール９７５（図示せず）が回転してベルト９６２を右方へ移動させた。バー９６３ａおよび９６３ｂはベルト９６２に固定して連結されており、同じく右方へ移動した。バー９６３ａがトレイ９０１ａを右方に押して、それによりマイクロウェルプレート９０１ａ１がカメラ９５９ｂとＬＥＤ光源９６５ｂとの間にあり、マイクロウェルプレート９０１ａ４がカメラ９５９ａとＬＥＤ光源９６５ａとの間にある。好ましい実施形態において、ＬＥＤ光源９６５ａおよび９６５ｂは、本出願人の同時係属米国特許出願第１０／６２７３８６号に記載されたＬＥＤ光源９００に類似であり、その明細書は参照によってここに採り入れられる。
【０１５６】
上述の通り、コンピュータ９６０は、マイクロウェルプレート９０１ａ４のいずれかのウェルの上方でカメラ９５９ａを精確に位置決めするためにカメラ位置決めシステム９５５ａのリニアアクチュエータ９５６ａ、９５７ａおよび９５８ａを制御するようにプログラムされる。同様に、コンピュータ９６０は、マイクロウェルプレート９０１ａ１のいずれかのウェルの上方でカメラ９５９ｂを精確に位置決めするためにカメラ位置決めシステム９５５ｂのリニアアクチュエータ９５６ｂ、９５７ｂおよび９５８ｂを制御するようにプログラムされる。従って、リニアアクチュエータの位置に調整を加えることによって、コンピュータ９６０は、マイクロウェルプレート９０１ａ１の各ウェルの上方でカメラ９５９ａを位置決めし、かつまたマイクロウェルプレート９０１ａ４の各ウェルの上方でカメラ９５９ｂを位置決めする。好ましい実施形態において、コンピュータ９６０は、それらが互いに独立して位置決めされ得るようにカメラ位置決めシステム９５５ａおよび９５５ｂの動きを制御するようにプログラムされている。カメラがウェルの画像を記録し終えた後、データは、上述したプロテオミック結晶確認・検査システム（図１〜４０参照）についてと同様にして解析およびデータ記憶のためにコンピュータ９６０に送り返される。
【０１５７】
また、好ましい実施形態において、カメラズームレンズ９７０ａがレンズモータ９７１ａによって制御され、フィルタホイール９７２ａがホイールモータ９７３ａによって制御される。同様に、カメラズームレンズ９７０ｂがレンズモータ９７１ｂによって制御され、フィルタホイール９７２ｂがホイールモータ９７３ｂによって制御される（図８５ａおよび８６）。
【０１５８】
図８７では、駆動ホイール９７５（図示せず）が回転し、ベルト９６２がバー９６３ａをさらに右方へ移動させた。バー９６３ａはトレイ９０１ａを押して、それによりマイクロウェルプレート９０１ａ２がカメラ９５９ｂとＬＥＤ光源９６５ｂとの間にあり、マイクロウェルプレート９０１ａ５がカメラ９５９ａとＬＥＤ光源９６５ａとの間にある。コンピュータ９６０は、溶液を収容しているマイクロウェルプレート９０１ａ２および９０１ａ５の各ウェルが観察および検査されるように、カメラ９５９ａおよびカメラ９５９ｂの位置を制御する。データは解析および記憶のためにコンピュータ９６０へ転送される。
【０１５９】
図８８では、駆動ホイール９７５（図示せず）が回転し、ベルト９６２がバー９６３ａをさらに右方へ移動させた。バー９６３ａはトレイ９０１ａを押して、それによりマイクロウェルプレート９０１ａ３がカメラ９５９ｂとＬＥＤ光源９６５ｂとの間にあり、マイクロウェルプレート９０１ａ６がカメラ９５９ａとＬＥＤ光源９６５ａとの間にある。コンピュータ９６０は、溶液を収容しているマイクロウェルプレート９０１ａ３および９０１ａ６の各ウェルが観察および検査されるように、カメラ９５９ａおよびカメラ９５９ｂの位置を制御する。データは解析および記憶のためにコンピュータ９６０へ転送される。
【０１６０】
図８９では、マイクロウェルプレート９０１ａ１〜９０１ａ６が全部検査され終えた。駆動ホイール９７５（図示せず）はバー９６３ｂがトレイ９０１ａに押しつけられるように回転した。
【０１６１】
図９０では、バー９３６ｂがトレイ９０１ａを割出し装置９５２の最も右の位置まで押して、その結果トレイは貯蔵ガントリ９０３による取り去りの準備ができている。
【０１６２】
（待機ステーション）
図８３および図８５ａに図示された好ましい実施形態において、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１は待機ステーション９８０を含む。待機ステーション９８０は、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１によって検査されるために並んでいる次のトレイのための位置決めプラットホームとして利用される。
【０１６３】
例えば、図９１は、貯蔵ガントリ９０３（図８３）がそこに置いた後の待機ステーション９８０に位置決めされたトレイ９０１ｂを図示している。トレイ９０１ａのマイクロウェルプレート９０１ａ２および９０１ａ５はそれぞれ、カメラ９５９ｂおよび９５９ａによって検査されている。
【０１６４】
図９２では、貯蔵ガントリ９０３（図８３）がトレイ９０１ａを待機ステーション９８０の下側レールに置いた。
【０１６５】
図９３では、貯蔵ガントリ９０３がトレイ９０１ａを貯蔵ラック９３２に戻し、貯蔵ガントリ９０３がトレイ９０１ｂを検査のために割出し装置９５２に置いた。
【０１６６】
図９４では、貯蔵ガントリ９０３がトレイ９０１ｃを待機ステーション９８０の上側レールに置いた。トレイ９０１ｂは依然、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１によって検査されている。トレイ９０１ｂが検査され終わった後、貯蔵ガントリ９０３はそれを待機ステーション９８０の下側レールに置くであろう。
【０１６７】
上に例証した通り、待機ステーション９８０の利用は割出し装置９５２が空いている時間量を減らし、それによってシステムの効率を高める。
【０１６８】
（効率的なシステム）
以前の好ましい実施形態のワークセル領域９０４（図５９）とは対照的に、ワークセル領域９５０は、マイクロウェルプレートの取り扱いのためにオーバヘッドガントリ９５４の利用を必要としない。これは、プロテオミック結晶確認・検査システム９５１がマイクロウェルプレートを、それらがマイクロウェルプレートトレイの内部に留まっている間に検査するからである。その結果、よりいっそう効率的なシステムのための時間およびコスト上の極めて大きな節減が存在する。また、それらがオーバヘッドガントリシステムによって別個に取り扱われる必要がないということから、マイクロウェルプレートが斜めになったり損傷を受けたりする可能性も低下する。また、図８３に図示された実施形態は、図５８に図示された２個のカメラに対して、マイクロウェルプレートを同時に検査する４個のカメラを有する。
【０１６９】
（好ましいマイクロウェルプレート保持トレイ）
トレイ９０１ａの多様な設計が本発明と連係して効果を示すであろうが、好ましいマイクロウェルプレート保持トレイ９０１ａが、図７８〜８２に関して見ることができる。図７８は、左レール９０６ａ、上レール９０６ｂ、右レール９０６ｃおよび下レール９０６ｄを備える好ましいマイクロウェルプレート保持トレイ９０１ａの斜視図である。好ましい実施形態において、トレイ９０１ａの矩形寸法は約５８ｍｍ×１４８ｍｍである。レールは、典型的なマイクロウェルプレートの高さにかまたはそれより低いように好適に設計される。好ましい実施形態において、それらは高さが約１４ｍｍである。また、好ましい実施形態において、トレイ９０１ａは６個のマイクロウェルプレートを貯蔵できる。貯蔵トレイは、熱可塑性樹脂により１個構成で成形され、透明または着色とすることができる。トレイのカラーコーディングは、標本識別のための視覚的フィードバックを付加する。６個の矩形ポケット９０７ａ〜９０７ｆ（各個が標準のマイクロウェルプレートを保持するように設計された）が、レール９０６ａ〜９０６ｄおよび内部レール９０８ａ〜９０８ｄの間でトレイ９０１ａに形成されている。上レール９０６ｂで中央に位置する切下げ領域９０９がロボットグリッパにアクセスを付与する。例えば、ロボットグリッパは、切下げ領域９０９で上レール９０６ｂを把持し、それを自動貯蔵・検索取出しシステム９００（図４１Ａおよび４１Ｂ）に示された貯蔵スロットの１つから引出すかまたはそこに押込むことができる。熱可塑性プラスチックトレイ９０１ａはその底面側で滑らかであり、従ってマイクロウェルプレートのウェル内に収容された標本が不利益となる振動または不利益となる加速を受けないように支持面上で効率的に滑動することができる。左上隅の平坦部９１０がトレイ９０１ａのための配向基準をもたらす。丸みが付けられた右上隅９１２は、トレイ９０１ａの下レール９０６ｄの他の２つの隅部に類似である。４つの第２の切下げ領域９１１ａ〜９１１ｄが、トレイの積み重ねおよび積み下ろしを可能にするロボットアクセスを付与する。
【０１７０】
図７９は、上レール９０６ｂ、内部レール９０８ａ、左レール９０６ａおよび右レール９０６ｃの間に形成され、底部支持材９１３を有するポケット９０７ａを図示しているトレイ９０１ａの正面側拡大部分斜視図である。包囲レール間のポケットの好ましい内部寸法は約９０ｍｍ×１４２ｍｍである。平面底部支持材９１３は底板棚状部９１４を形成する矩形凹部を有する。開口９１５は成形プロセスにおける９０１ａの構造的平坦さを付与する。４つのロボットアクセス切り抜き部分９１６ａ〜９１６ｄは、ロボットグリッパが底板棚状部９１４の水平面を拡張しポケット９０７ａ内部のマイクロウェルプレートを把持することを可能にする。例えば、ワークセルガントリ９０５上のロボットグリッパは、トレイ９０１ａのマイクロウェルプレートを掴持し、それを図４３に図示した２台のプロテオミック結晶確認・検査システム１００のどちらか一方に配置することができる。８つのテーパ付き案内支柱９１７ａ〜９１７ｈは、マイクロウェルプレートがトレイに置かれる時にマイクロウェルプレートを９０１ａ内に中心を決めて案内するための備えとなっている。テーパ付き案内支柱９１７ａ〜９１７ｈは、平面底部支持材９１３の垂線から好ましくは５°で傾斜したポケットの内部に対面する各自の側面を有しており、それによりマイクロウェルプレートがポケット内に置かれる時に、テーパは、プレートが凹状底板棚状部９１４に据えられる際にプレートを中心に位置づけるのを助成する。支柱９１７ａ〜９１７ｈの案内機能は、たとえマイクロウェルプレートが製造者ごとにわずかに異なる寸法を有するかもしれないとしても、プレートの容易なロボットによる貯蔵および検索取出しを可能にするためにアクセス切り抜き部分９１６ａ〜９１６ｄとともに効果を示す。
【０１７１】
図８０は、底板棚状部９１４を形成しているその矩形凹部を備える平面底部支持材９１３を図示する図７９の断面Ａ−Ａの拡大断面図を示す。第２の棚状部９１８ｂがトレイのレールの縁に形成され、それによりトレイ９０１ａの背部側に形成された溝９１８ａは、２個以上のトレイが互いの上に一緒に積み重ねられる時に第２のトレイの第２の棚状部９１８ｂに定位し適正に嵌り合うことになる。
【０１７２】
図８１は、６個の開口領域、隅平坦部９１０、丸みを付けた隅部９１２、ロボットアクセス切り抜き部分９１６ａ〜９１６ｘ、およびトレイの積み重ねのための溝９１８ａを図示するトレイ９０１ａの底面図を示す。
【０１７３】
図８２は、９６ウェルのマイクロウェルプレート９１９を保持し、プレートのバーコード識別子のためのバーコード２２０の視認性を例示すように位置決めされたトレイ９０１ａの拡大部分斜視図である。適正に位置決めされた外部バーコード読取装置が、プレートがトレイのポケット内部に収容されている間にマイクロウェルプレートのバーコードを読み取ることができる。トレイの上レールの切下げ領域９０９はロボットトレイグリッパにアクセスを付与する。左上隅平坦部９１０はトレイのための配向基準をもたらす。丸みが付けられた右上隅９１２はトレイの下部側の他の２つの隅部に類似である。
【０１７４】
上記の好ましい実施形態は特殊性を伴って説明されたが、上で開示した特定の実施形態には本発明の精神を逸脱することなく多くの変更が行い得ることを当業者は認識されるであろう。例えば、上記の好ましい実施形態において、自動貯蔵・検索取出しシステム９００はプロテオミック結晶確認・検査システム１００と識別された自動受入れ機械とともに使用されるものとして示されたが、自動貯蔵・検索取出しシステム９００は、プロテオミック結晶確認および検査以外の多様な目的で多様な被験物質を貯蔵および検索取出しするために使用されることができよう。例えば、別の好ましい実施形態において、２台のタンパク質結晶確認・検査システム１００は、２台の他の自動受入れ機械と代替できよう。好ましい１実施形態において、２台のタンパク質結晶確認・検査システム１００は、本出願人の米国特許出願第０９／７０２１６４号に開示されたものに類似の２台の自動マイクロウェルプレート充填機械と代替される。この好ましい実施形態において、貯蔵ガントリ９０３は、空のマイクロウェルプレートを収容しているトレイを貯蔵ラック９３２から取り去り、トレイをワークセルガントリ９０５に送達する。ワークセルガントリ９０５は、タンパク質結晶確認・検査システム１００へのトレイの移送に関して上述したことと同様にしてトレイを自動マイクロウェルプレート充填機械に順次的に移送する。マイクロウェルプレートが充填された後、貯蔵ガントリ９０３は貯蔵のためにトレイを貯蔵ラック９３２に送達する。また、アクセスドロワ９０２が上記の好ましい実施形態において詳述されたが、トレイを入れ取り出すための説明したアクセスドロワ以外の他の形式のアクセス装置を利用することもまた可能であろう。例えば、上記の発明は、オペレータがそれらを平台に置くことによってトレイを自動貯蔵・検索取出しシステム９００に挿入できるように構成できるであろう。貯蔵ガントリ９０３はその後、平台からそれらを取り去りトレイを貯蔵ラック９３２に貯蔵する。また、上記の好ましい実施形態は２台のタンパク質結晶確認・検査システム１００の利用を検討したが、２台のタンパク質結晶確認・検査システム１００のうちのただ一方だけを利用することもまた可能であろう。また、上記の好ましい実施形態は自動貯蔵・検索取出しシステム９００により利用される好ましいトレイ９０１ａを示したが、それはまたロボットグリッパを有する多様な他の自動機械で使用され得るであろう。また、上記の好ましい実施形態はマイクロウェルプレートを移動させるワークセルガントリ９０５を検討したが、ワークセルガントリ９０５はまた、マイクロウェルプレート以外のトレイに貯蔵される他の種類の被験物質を移動させることができよう。例えば、ワークセルガントリ９０５はまた、医薬品、カテーテルや注射器といった使い捨て医療用品、および生物学的合成物をマイクロウェルプレートにおいて、または貯蔵トレイの個別のビンにおいて移動できるであろうし、あるいはトレイ自体がガントリによって直接取り扱われる個別のマイクロウェルプレートであることもあり得る。さらに、本発明はトレイに対して６個のマイクロウェルプレートに関して説明されているが、１個から２４個以上まで、任意の数のマイクロウェルプレートが適切な大きさのトレイで取り扱われ得るであろう。また、上記の好ましい実施形態はトレイ上に貯蔵された複数のマイクロウェルプレートを示したが、貯蔵ガントリ、オーバヘッドガントリおよびプロテオミック結晶確認・検査システムが、トレイに配置されていない個別のマイクロウェルプレートを一度に１つずつ順次的に取り扱い検査することが可能であろう。また、図８４に図示された実施形態はカメラ検査システム９５５ａおよび９５５ｂを制御する単一のコンピュータ９６０を示しているが、各カメラ検査システムが制御のために各自自身の専用コンピュータを有することもまた可能であろう。また、プロテオミック結晶確認・検査システムに関して、上記の好ましい実施形態は、リニアアクチュエータ１１５、１５０および１６０がタンパク質結晶をカメラ１５５および１３５の下に順次的に位置決めするために連係して動作する割出し装置を特定的に記載しているが、やはり同じ目的で利用され得る多様な他の形式のロボット割出し装置が存在する。例えば、複数のマイクロウェルプレートが静止位置に保たれる割出し装置が製作され得るであろう。カメラレンズは、水平面における無制限の移動が好適に可能である割出し装置に取付けられるであろう。カメラレンズは、水平面においてマイクロウェルからマイクロウェルへ順次的に移動させられる。マイクロウェルの上で適位置になると、レンズは適正なズームおよび焦点を達成するために垂直方向に上げ下げされ得るであろう。別の実施形態において、カメラ１５５および１３５が水平移動に関して静止して保たれる割出し装置が製作され得るであろう。この実施形態において、複数のマイクロウェルプレートは水平面における無制限の移動が好適に可能である位置決めプラットホームに好適に置かれるであろう。このようにして、位置決めプラットホームは、個々のマイクロウェルが適切なカメラの真下に順次的に配置されるように移動させられ得るであろう。先行実施形態と同様に、マイクロウェルの上で適位置になると、レンズは適正なズームおよび焦点を達成するために垂直方向に上げ下げされ得るであろう。また、第１の好ましい実施形態はハンギングドロップ法によって成長した結晶を検査することを検討したが、他の方法を利用して成長した他の結晶も同等の有効性を伴い検査され得るであろう。例えば、図１２は油中水性液滴タンパク質結晶化の結果としてのタンパク質結晶成長を示している。カメラ１３５および１５５は、液滴３６２中の結晶に焦点を合わせる。また、上記の好ましい実施形態は液滴中のタンパク質結晶を検査するために本発明がいかにして利用されるかを詳細に検討したが、本発明はまた、他の種類の微視的標本を検査するためにも利用され得るであろう。例えば、本発明は、蛍光検出のために一般的であるように適切な光源、フィルタおよび高感度カメラを備えるシステムを構成することによって標本が発した蛍光の量および波長によって反応の質が判断できる、典型的なマイクロウェルマイクロタイタープレート反応を検査するために利用され得るであろう。また、上記の好ましい実施形態は２個のカメラ１３５および１５５の利用を開示したが、ウェル全体に焦点を合わせられるようにズームアウトでき、かつまた結晶を含んでいる液滴に焦点を合わせられるようにズームインできるただ１個のカメラを有することも可能であろう。さらに、エリアＣＣＤカメラが示されたが、マイクロウェルプレートの移動と組み合わせたリニアＣＣＤカメラもまた本発明において効果を示すであろう。また、別の好ましい実施形態において、移動止め５１０および５２０は、コンピュータ１０５によって制御されるのではなく、単にばね式とすることができる。また、本発明は光パネル光源により教示されているが、かつ／または電球、同様にＬＥＤ光源およびレーザー光源もまた本発明により使用され得るであろう。１軸においてマイクロウェルプレートを、そして他の２軸においてカメラを移動させるだけであるシステムが示されているが、本発明は、カメラがＺ軸だけで移動する一方マイクロウェルが２直交軸（ＸおよびＹといった）で移動するか、または全部の３軸の動きがカメラシステムに関して行われる（その場合マイクロウェルプレートは静止しておりシステムがそれらの上方で移動する）かのどちらか一方により、同様に実施され得るであろう。システム設計のこれらの他の変種はまた、光源または複数の光源の再配置を必要とすることもあり得る。また、他のフィルタ形式が第２のフィルタ３５４に代用されるかもしれない。例えば、直線偏光フィルタは極めて効果的であろう。また、上記の好ましい実施形態は特定の形式のカメラ１３５および１５５を開示したが、より低い解像度またはより高い解像度を備える他のＣＣＤカメラが本発明において使用することができ、変わらずに本発明を実施することができる。例えば、２０００×２０００ピクセル、さらには４０００×４０００ピクセルものカメラがいくつかの供給者から市販されている。これらの代替カメラをディジタル化する場合、ディジタル画像はカメラの対応する解像度を有するであろう。また、この発明を実施して、カメラがより大きいビット深度をサポートしていれば、例えばカメラが画像ノイズを低減するために冷却されるならば、８ビットより大きいグレースケール精度にディジタル化し利益を得ることができるかもしれない。従って、添付特許請求の範囲およびそれらの法的等価物が本発明の範囲を決定するはずである。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】本発明の好ましい実施形態を示す図である。
【図２】マイクロウェルプレートを示す図である。
【図３】固定プレートの上面図を示す図である。
【図４】固定プレート上のマイクロウェルプレートを示す上面図である。
【図５】固定プレート上のマイクロウェルプレートを示す上面図である。
【図６】本発明の好ましい実施形態を示すブロック図である。
【図７】好ましいモニタを示す図である。
【図８】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図９】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図１０】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図１１】マイクロウェルプレートにおける液体の懸滴を示す図である。
【図１２】油中水性液滴タンパク質結晶化の例を示す図である。
【図１３】固定プレート上のマイクロウェルプレートを示す上面図である。
【図１４】マイクロウェルプレート上に上方に向けて照明している光源を示す側面図である。
【図１５】各ウェルが液滴を有しているマイクロウェルプレートの２つのウェルを示す拡大図である。
【図１６】図１５に示した液滴を示す詳細図である。
【図１７】図１５に示した液滴を示す詳細図である。
【図１８】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図１９】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２０】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２１】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２２】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２３】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２４】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２５】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスのステップを示す図である。
【図２６】１回のランが完了した後の好ましいモニタ画面を示す図である。
【図２７】他の好ましいモニタ画面を示す図である。
【図２８】他の好ましいモニタ画面を示す図である。
【図２９】結晶成長を伴う懸滴を示す図である。
【図３０】本発明の好ましい実施形態を示す図である。
【図３１】本発明の自動焦点サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３２】焦点値サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３３】自動スコア・分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ａ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｂ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｃ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｄ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３５ａ】結晶クラスの下位分類を示す図である。
【図３５ｂ】結晶クラスの下位分類を示す図である。
【図３６】主プログラムフローを示す図である。
【図３７】光路における二重フィルタを例示する側面図である。
【図３８】回転自在な直線偏光フィルタの駆動機構を示す上面図である。
【図３９】第２のフィルタホイールを示す上面図である。
【図４０】別の好ましい実施形態の接続性を示す図である。
【図４１Ａ】本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図４１Ｂ】本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図４２】好ましいトレイを示す上面図である。
【図４３】好ましいワークセル領域を示す図である。
【図４４】本発明の好ましい実施形態を示すブロック図である。
【図４５】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図４６】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図４７】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図４８】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図４９】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５０】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５１】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５２】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５３】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５４】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５５】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５６】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５７】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５８】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図５９】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６０】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６１】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６２】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６３】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６４】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６５】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６６】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６７】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６８】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図６９】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７０】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７１】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７２】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７３】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７４】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７５】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７６】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７７】本発明の好ましい実施形態の動作シーケンスを示す図である。
【図７８】好ましいトレイを示す斜視図である。
【図７９】図７８のトレイを示す別の図である。
【図８０】図７８のトレイを示す別の図である。
【図８１】図７８のトレイを示す別の図である。
【図８２】図７８のトレイを示す別の図である。
【図８３】本発明の別の好ましい実施形態を示す図である。
【図８４】好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムを示す簡略化した斜視図である。
【図８５ａ】好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムを示す詳細斜視図である。
【図８５ｂ】好ましい割出し装置を示す詳細斜視図である。
【図８６】図８３〜８５ｂに図示した好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムの好ましい動作シーケンスを示す図である。
【図８７】図８３〜８５ｂに図示した好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムの好ましい動作シーケンスを示す図である。
【図８８】図８３〜８５ｂに図示した好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムの好ましい動作シーケンスを示す図である。
【図８９】図８３〜８５ｂに図示した好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムの好ましい動作シーケンスを示す図である。
【図９０】図８３〜８５ｂに図示した好ましいプロテオミック結晶確認・検査システムの好ましい動作シーケンスを示す図である。
【図９１】好ましい待機ステーションを示す図である。
【図９２】好ましい待機ステーションを示す図である。
【図９３】好ましい待機ステーションを示す図である。
【図９４】好ましい待機ステーションを示す図である。
【符号の説明】
【０１７６】
１００  タンパク質結晶確認・検査システム
１０５  コンピュータ
１１０、１２０、１３０  リニアアクチュエータモータ
１１５、１５０、１６０  リニアアクチュエータ
１２５Ａ〜１２５Ｆ  マイクロウェルプレート
１２７  プレート
１２８  スペーシングブロック
１２９  固定プレート
１３１  切り抜き部分
１３５  カメラ
１４５  ズームレンズ
１５２  支柱
１５４  可動ベース
１５５  カメラ
１６２  可動プレート
１６５  レンズ
１７０  グラニット卓台
１８６  プレートセンサ送信機／受信機
１８８  反射器
１９１  支持材
１９２  ズームレンズモータ
１９４  光源
１９５  光ガイド
２２０  バーコードラベル
３５２、３５４  偏光フィルタ
３５５  フィルタホイール装置
３６１  グリースシール
５３０  プレートストッパ
６２３  実行バー
６３０  フレームグラバ
６３３  共通シリアル回線
７１０〜７１５  ボタン
７１７  ボタン
７２１〜７２４  水平面
９００  自動貯蔵・検索取出しシステム
９０１  トレイ
９０１ａ〜９０１ｄ  トレイ
９０１ａ１〜９０１ａ６  マイクロウェルプレート
９０３  貯蔵ガントリ
９０４  ワークセル領域
９０５  ワークセルガントリ
９０６ａ〜９０６ｄ  レール
９０７ａ  ポケット
９１１ａ〜９１１ｄ  切下げ領域
９１２  右上隅
９１３  平面底部支持材
９１５  開口
９１７ａ〜９１７ｈ  支柱
９１８ａ  溝
９１８ｂ  棚状部
９２２ａ、９２２ｂ  センサ
９２３ａ  リニアアクチュエータモータ
９２３ｂ、９２３ｃ  リニアアクチュエータ
９２３ｄ  アクチュエータ駆動軸
９２４ａ、９２４ｂ  リニアアクチュエータモータ
９２４ｃ  支持軸受
９２８  ケーブル
９２９ａ  プーリ
９３０ｂ  リニアアクチュエータモータ
９３１ａ  ロボットグリッパモータ
９３１ｂ  ロボットグリッパ
９３４ａ  バーコード読取装置
９３４ｂ  キーボード
９３６  プラットホーム
９３６ｂ  バー
９３７ａ  ロボットグリッパモータ
９３８ａ  リニアアクチュエータモータ
９３８ｂ  リニアアクチュエータ
９３８ｃ  アクチュエータ駆動軸
９３８ｄ  リニアアクチュエータ
９３９ａ  リニアアクチュエータモータ
９３９ｂ  リニアアクチュエータ
９４１  ロボット把持装置
９４２ａ  リニアアクチュエータモータ
９４２ｂ  リニアアクチュエータ
９４３ａ  ロボットグリッパモータ
９４３ｂ  ロボットグリッパ
９５４  オーバヘッドガントリ
９５５ａ、９５５ｂ  カメラ位置決めシステム
９５６ａ、９５６ｂ  リニアアクチュエータ
９５７ａ、９５７ｂ  リニアアクチュエータ
９５８ａ、９５８ｂ  リニアアクチュエータ
９５９ａ、９５９ｂ  カメラ
９６０  コンピュータ
９６２  ベルト
９６５ａ、９６５ｂ  ＬＥＤ光源
９７１ａ、９７１ｂ  レンズモータ
９７３ａ、９７３ｂ  ホイールモータ
９７６  ベルト
９７８  ホイール
９８０  駆動システム
Ａ１〜Ｈ１２  ウェル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2007511753.tif 000010
【図６】
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【図７】
2007511753.tif 000012
【図８】
2007511753.tif 000013
【図９】
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【図１０】
2007511753.tif 000015
【図１１】
2007511753.tif 000016
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2007511753.tif 000036
【図３２】
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【図３３】
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【図３４ａ】
2007511753.tif 000039
【図３４ｂ】
2007511753.tif 000040
【図３４ｃ】
2007511753.tif 000041
【図３４ｄ】
2007511753.tif 000042
【図３５ａ】
2007511753.tif 000043
【図３５ｂ】
2007511753.tif 000044
【図３６】
2007511753.tif 000045
【図３７】
2007511753.tif 000046
【図３８】
2007511753.tif 000047
【図３９】
2007511753.tif 000048
【図４０】
2007511753.tif 000049
【図４１Ａ】
2007511753.tif 000050
【図４１Ｂ】
2007511753.tif 000051
【図４２】
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【図４３】
2007511753.tif 000053
【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
2007511753.tif 000057
【図４８】
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【図４９】
2007511753.tif 000059
【図５０】
2007511753.tif 000060
【図５１】
2007511753.tif 000061
【図５２】
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【図５３】
2007511753.tif 000063
【図５４】
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【図５５】
2007511753.tif 000065
【図５６】
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【図５７】
2007511753.tif 000067
【図５８】
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【図５９】
2007511753.tif 000069
【図６０】
2007511753.tif 000070
【図６１】
2007511753.tif 000071
【図６２】
2007511753.tif 000072
【図６３】
2007511753.tif 000073
【図６４】
2007511753.tif 000074
【図６５】
2007511753.tif 000075
【図６６】
2007511753.tif 000076
【図６７】
2007511753.tif 000077
【図６８】
2007511753.tif 000078
【図６９】
2007511753.tif 000079
【図７０】
2007511753.tif 000080
【図７１】
2007511753.tif 000081
【図７２】
2007511753.tif 000082
【図７３】
2007511753.tif 000083
【図７４】
2007511753.tif 000084
【図７５】
2007511753.tif 000085
【図７６】
2007511753.tif 000086
【図７７】
2007511753.tif 000087
【図７８】
2007511753.tif 000088
【図７９】
2007511753.tif 000089
【図８０】
2007511753.tif 000090
【図８１】
2007511753.tif 000091
【図８２】
2007511753.tif 000092
【図８３】
2007511753.tif 000093
【図８４】
2007511753.tif 000094
【図８５ａ】
2007511753.tif 000095
【図８５ｂ】
2007511753.tif 000096
【図８６】
2007511753.tif 000097
【図８７】
2007511753.tif 000098
【図８８】
2007511753.tif 000099
【図８９】
2007511753.tif 000100
【図９０】
2007511753.tif 000101
【図９１】
2007511753.tif 000102
【図９２】
2007511753.tif 000103
【図９３】
2007511753.tif 000104
【図９４】
2007511753.tif 000105
【国際調査報告】
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