(57)【要約】  方法（１０）は、製造ライン上にあるバイアル（２２）中の試料用磁気共鳴重量測定検査システム（２０）に用いられる磁場の特性が、試料の共鳴周波数からのずれを追跡することを保証する。方法（１０）は試料の磁気共鳴測定からの自由誘導減衰信号を得るステップ（５０）と、自由誘導減衰信号から、前もって選択された共鳴周波数からの磁気共鳴測定の共鳴周波数のずれを監視するステップ（５２）と、前もって選択された共鳴周波数を維持するための磁場を調整する（６２）ステップを含む。
2007535675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製造ライン上の試料用の磁場を有する磁気共鳴重量測定検査システムに用いる方法であって、
試料の磁気共鳴測定値から自由誘導減衰信号を取得するステップと、
前もって選択された共鳴周波数からの磁気共鳴測定値の共鳴周波数のずれを、自由誘導減衰信号から監視するステップと、
前もって選択された共鳴周波数を維持するために磁場を調節するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記監視ステップは自由誘導減衰信号からの共鳴周波数を取り出すステップと、前もって選択された共鳴周波数からの磁気共鳴測定値の共鳴周波数のずれを計算するステップと、を含む方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記共鳴周波数を取り出すステップは、試料の複数の磁気共鳴測定値にわたって共鳴周波数の値を調整するステップを含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記磁気共鳴重量測定検査システムは、磁場を調整するためのシム電磁石を含み、前記磁場を調整するステップはシム電磁石を調整するステップを含む、方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、シム電磁石を調整するステップは、デジタル-アナログ変換器によって処理される値を調整するステップを含み、シム電磁石によって生成される磁場を制御する、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記磁気共鳴重量測定検査システムは複数の磁石と他の構成要素を含み、前記磁場調整ステップは、複数の磁石の１つ及び他の構成要素の空間定位を調整するステップを含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記磁場は電気信号利得を有する装置によって操作され、前記磁場調整ステップは更に前記磁場調整ステップの前に利得を求め、利得を取り除くステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造ライン内で容器が動いている間に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）技法を用いて、容器内の材料を重量測定検査することに関する。より詳細には、本発明は、ＮＭＲ測定に用いられる磁場をほぼ一定に保つための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くの科学分野において測定、検出及び画像形成を試みるに当たって、ＮＭＲ技法を使用することが望まれようになっている。ＮＭＲが非侵襲性及び非破壊性であることから、限定はしないが、化粧品、香水、工業用化学薬品、生物学的試料及び食品を含む種々の応用形態において、工業的な計測作業、分析作業及び制御作業に適用することが促進されてきた。一例として、製薬工業では、封止されたガラス製バイアルに薬剤を充填する間に、その薬剤の量を監視し、調節するために、重量測定検査が用いられる。薬剤の重量は数分の一グラム程度に小さい可能性もあるので、数十グラムの重さがあるバイアルにおいて、毎秒数回の割合で重量測定しながら、数パーセント以下の精度で薬剤が増量される必要がある。
【０００３】
参照によって本明細書に援用される、国際特許出願ＷＯ  ９９／６７６０６は、以下に完全に記述されているように、ＮＭＲを利用する、製造ライン上にある試料のための重量測定検査システムを記述する。このシステムは、検査域にわたって静磁場を生成し、検査域内に配置される試料内に正味の磁化を生成するための磁石と、ＮＭＲの原理に基づいて、検査域にわたって交流磁場を印加して、試料の励磁を引き起こすためのＲＦコイルとを備える。
【０００４】
ＮＭＲ技術分野において周知であるように、交流磁場による試料のパルス励磁の後、試料は、自由誘導減衰（「ＦＩＤ」）と呼ばれるＲＦコイル中に誘導される信号を発し、その信号から多くの情報、例えば試料の質量（または重量）がわかる。ＦＩＤは試料に印加される正味の磁化に正比例する。その結果、印加された磁化中のあらゆる変化は、その周波数及び空間定位（配向）を含むＦＩＤ中に変化を生成し、ＦＩＤから得られる試料の重量の決定に影響をもたらす。単一のＮＭＲ測定がなされる時、ＮＭＲ分光計(spectrometer)は手動で較正され、適切な結果が達せられる。しかしながら、多数のＮＭＲ測定が長期にわたってなされると、連続的に稼働中の製造ラインにおける容器の重量を測定する時のように、それらの磁場を生成するために用いられる磁石中の温度変化のため、磁場はドリフトする。従って、その様な応用形態では磁場における変化を監視し補正することは必須である。本方法でＮＭＲ磁場を調整すると、共鳴周波数が試料の共鳴周波数にとどまり、また求められた重量の正確さ精密さを改善することを保証する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
製造ライン上の試料のためのＮＭＲ重量測定検査システムに用いられる磁場の特性が、試料の共鳴周波数からのずれに追従することを保証するための方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
製造ライン上の試料のため磁場を有する磁気共鳴重量測定検査システムにおいて利用される方法が提供され、該方法は、
試料の磁気共鳴測定からの自由誘導減衰信号を取得するステップと、
事前に選択された共鳴周波数からの磁気共鳴測定値の共鳴周波数のずれを、自由誘導減衰信号から監視するステップと、
事前に選択された共鳴周波数を維持するために磁場を調節するステップと、
を備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明による一方法は、概略的に図２における番号１０によって示されている。本方法は、製造ラインを連続的に移動している容器の中身の質量（または重量）を測定する非接触の、ＮＭＲ重量測定検査システム２０において利用される。このような重量測定検査を必要とする一例示的な応用形態は、医薬品パッケージングである。最良の本方法を理解するために、まず、例示的なＮＭＲ重量測定検査システムの所定の構造、およびそれと関連する製造ラインを概述することが有用である。
医薬品パッケージングのための例示的なＮＭＲ重量測定検査システム
図１は、製造ラインの一部を示しており、その製造ラインでは、ガラス製バイアル２２が薬剤試料で満たされる。例示的な重量測定検査ステーション２４が、その中を通り抜ける充填済みのバイアルをそれぞれ非接触で重量測定するために「インライン」に設けられており、排除ステーション２６が、製品規格を満たすだけの十分な量の薬剤を含まないバイアルをラインから除去する。バイアル２２は、コンベヤベルト２８を有するコンベアによって、充填（及びオプションでは封止）ステーション（図示せず）から重量測定検査ステーション２４まで輸送され、コンベヤベルト２８は、矢印３０によって表されるように、回転式コンベアホイール３２の作用によって、ｚ方向に動く。
【０００８】
重量測定検査ステーション２４は、ＮＭＲ技法を用いて、各バイアル２２内の薬剤試料の質量を求める。測定過程を妨げる可能性がある信号を与えないので、容器としてガラス製バイアルが有用であることは、当業者には理解されよう。この実施形態では、重量測定検査ステーション２４は、永久磁石３４と、ＲＦプローブ３５（図１に概略的に示される）と、プロセッサ３８を有するコンピュータ制御システム３６とを備える。磁石３４は、検査域４０と呼ばれることもある領域において、コンベヤベルト２８にわたってｘ方向に一様な直流（ＤＣ）又は静磁場を生成する。検査域４０は、コンベヤベルト２８のある長さに延在し、その中の隅々まで、永久磁石３４によって静磁場が一様に印加される。バイアル２２内の試料は原子核を有し、各原子核は、その原子核のスピンの結果として、磁気モーメント、たとえば１Ｈ原子核（陽子）を有する。試料の陽子が磁気モーメントを有するので、試料は、一定の磁場の影響下にあるときに、正味の磁化を受けることができる。試料が検査域４０内にあるときに、印加される静磁場は、試料内に正味の磁化を生成する。検査域４０に前置されるか、又は検査域４０の入口にあるバイアル位置検出デバイス４２（光ビーム４６を有する光学位置センサ４４等）が、バイアル２２が重量測定検査ステーション２４の前にある、コンベヤベルト２８上の既知の物理的位置に達する時点を正確且つ厳密に検出する。
【０００９】
大部分のＮＭＲシステムでは、静磁場は、試料のラーモア周波数が電磁スペクトルの無線周波数範囲内にあるような強度を有する。試料のラーモア周波数において、静磁場に直交するように向けられる、交流（ＡＣ）磁場を試料に印加することによって、試料の正味の磁化が、静磁場の方向から離れるように、ＡＣ磁場の軸を中心にして回転するであろう。この実施形態では、この磁場は、ＲＦプローブ３５に、対応するＡＣ電流を印加することによって生成される。ＲＦプローブ３５に供給されるエネルギーの量を変更することにより、正味の磁化の回転角を変更することができる。
【００１０】
この例示される実施形態では、９０°回転させる励磁場を用いて、試料が励磁される。９０°パルスが試料に印加された後に、試料は高エネルギーの非平衡状態のままにされ、その状態から、その元の平衡状態に緩和されるであろう。試料が平衡状態に戻るとき、ラーモア周波数の電磁エネルギーが放射され、その磁気成分が、ＲＦプローブ３５内の電流の形で、自由誘導減衰（ＦＩＤ）として知られる試料の応答信号を誘導する。
【００１１】
ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成する。この例では、誘導電流の特性、すなわち振幅が、特に、試料内の磁気モーメント数に従って、試料内の分子数とともに変化する。その後、受信された信号は、コンピュータ制御システム３６に渡され、コンピュータ制御システム３６は、未知の試料から受信される信号の振幅を、既知の質量（又は重量）を有する較正試料から受信される信号の振幅と比較して、試験されている試料の質量（重量）を求める。
【００１２】
限定するためではなく、例示するために、図１に示されるようなＮＭＲ重量測定検査システム２４の全般的な動作を説明する。最初に、重量測定検査システム２４が初期化され、それは試験されるべき試料のために適したＲＦプローブ３５を取り付けることを含む。生産が開始されると、コンベアベルト２８が、その中の試料の質量（又は重量）が求められることになるバイアル２２を連続して輸送する。各バイアル２２が光学位置センサ４４によって検出される位置に達するとき、光学位置センサ４４は、コンピュータ制御システム３６に対してそのバイアル２２の位置を正確に確定する信号を生成する。その後、バイアル２２内の試料が最大の試料の応答信号を返すことになる検査域４０内の位置ＰMまでバイアル２２が進むのに応じて、コンピュータ制御システム３６は、コンベアベルト２８の動きを追跡する。
【００１３】
バイアル２２が位置ＰMにある瞬間に、ＲＦプローブ３５への短時間の電圧印加が起動され、検査域４０内に交流磁場を印加して、バイアル２２内の試料の正味の磁化が一時的に変更されるようにする。ＲＦプローブ３５は、試料の正味の磁化がその元の平衡状態に戻るときに、バイアル２２内の試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性、たとえば電流振幅を有する出力信号を生成する。コンピュータ制御システム３６は、ＲＦプローブ３５の出力信号を受信する。プロセッサ３８が、電流振幅又は他の出力信号特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似の試料から得られる類似のデータと比較し、その比較結果から、試料の質量を求める。
磁場の探知
図２は製造ライン上の資料用のＮＭＲ重量測定検査システムにおける磁場トラッキング（追跡）する本発明の教示に従って、一例示的な方法の最上位のフローチャートを示す。
【００１４】
多くのＮＭＲ分光計（spectrometer）は、ＮＭＲ測定を行う毎にＦＩＤ信号データをデジタル化し蓄積することを当業者は理解するであろう。その結果、図２に示される第１ステップ５０において、バイアル２２中の試料の磁気共鳴測定から得られる関連したＦＩＤデータは、例えばメモリからそれを検索することにより、プロセッサ３８によって得られる。
【００１５】
次に、ステップ５２において、プロセッサ３８は、前もって選択された共鳴周波数、または基準の共鳴周波数からの磁気共鳴測定値の共鳴周波数のずれと、試験用の試料の共鳴周波数を、ＦＩＤから監視する。ステップ５２は、少なくとも２つのＦＩＤから共鳴周波数を取り出し（ステップ５４）、また前もって選択された共鳴周波数からの磁気共鳴測定値の共鳴周波数のずれを計算する（ステップ５６）ことを含む。オプションとして、外部源及び内部源の両方からのノイズの影響を低減するために、ステップ５８においてＦＩＤから得られた共鳴周波数データは、例えば、試験用試料の複数の磁気共鳴測定値にわたって平均することによって、平滑化することができる。もちろん、共鳴周波数値の平滑は該データが得られた後であって、共鳴周波数のずれが計算される前に行わなければならない。当業者に既知のように、共鳴周波数のずれは、共鳴周波数の変化率から計算することができる。
【００１６】
上述したように、方法１０は磁場が共鳴周波数のずれを追跡するようにする。その結果、磁場の少なくとも１つの特性は調整されなければならない。調整装置は磁場の調整に電気信号利得係数を導入する。ステップ６０において、どんな利得効果も、磁場が調整される前に取り除かれる。これは、例えば最大及び最小の磁場の強さにおいて動作するための共鳴周波数を取り出し、「フルスケール」の共鳴周波数の差を計算し、そしてフルスケール共鳴周波数の差を有する共鳴周波数における変化率である補正係数を各磁場調整に印加する等、当該技術分野で既知の認識された技術のいずれによっても達成されるであろう。
【００１７】
ステップ６２において、主要な磁場の大きさなど、前述した磁場特性のトラッキング調整が行われる。磁場調整が成される様々な方法を当業者は理解するであろう。恐らく最も簡単なものは、デジタル−アナログ変換器からの出力値を変化させることによって、一般にＮＭＲ分光計に含まれる１以上のいわゆるシム電磁石を調整することであり、通常デジタル−アナログ変換器は、シム電磁石によって生成される磁場の大きさを制御するために設けられている。また、磁場に対する試験用試料の位置の空間定位を変更すると、必要な磁場調整を提供することができる。例えば、磁石の極は互いにより近づいたり、または更に離れるように動く場合がある。その上、ＮＭＲ重量測定検査システム２０の他の構成要素、例えばRFコイル３５の位置は移動させることが可能である。
【００１８】
本明細書に記述される実施形態が例示にすぎないこと、及び本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者が多数の変形及び変更を行うことができることは理解されよう。種々の実施形態は、必要に応じて、代替形態において、又は組み合わせで実施することができる。全てのそのような変更及び変形は、特許請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】重量測定ステーションの中を通り抜ける各容器が所望の量の製造物を有することを検査するための１つの例示的なＮＭＲ重量測定検査ステーションを備える製造ラインの一部の斜視図である。
【図２】製造ライン上の試料のためのＮＭＲ重量測定検査システムにおける磁場追跡のための本発明の教示に従って例示的な方法を示す最上位のフローチャートである。
【図１】
2007535675.tif 000003
【図２】
2007535675.tif 000004
【国際調査報告】
2007535675.tif 000005