(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2007510730.tif 000025で示される化合物および５−ＨＴ６受容体に関連する、または影響を受けるＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。
2007510730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007510730.tif 000022
［式中：
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＯＲ９、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ２は４メチルフェニル以外でなければならない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｘおよびｍは、各々独立して、０または１または２の整数である］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ６およびＲ７がＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、ＨまたはＣＨ３である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ−メチル−３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ−メチル−３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル］スルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］−キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−チオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
シクロプロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
イソプロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
ブチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
シクロブチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
プロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物もしくはその立体異性体形態またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
患者の５−ＨＴ６受容体に関連するか、または影響を受ける中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に、治療的に有効な量の請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物を与えることを含む方法。
【請求項１１】
該障害が不安障害または認知障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該障害が神経変性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該障害が、注意力欠如障害；強迫神経障害；薬物、アルコールまたはニコチン依存症からの禁断症状；統合失調症；鬱病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
卒中；頭部傷害；および神経傷害性の痛みからなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される担体および有効量の請求項１〜９いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化２】
2007510730.tif 000023
［式中：
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＯＲ９、または置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式である：ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ２は４メチルフェニル以外でなければならない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
ｘおよびｍは、各々独立して、０または１または２の整数であり］
で示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化３】
2007510730.tif 000024
［式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物を、塩化スルホニル、ＣｌＳＯ２Ｒ２と、塩基の存在下、所望により溶媒の存在下で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体はヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能には体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つに５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼとポジティブに結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットとヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴプロジェクションの領域に主として局在することを示している（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトの５−ＨＴ６リガンドについて多くの潜在的な治療的使用がある。これらの研究としては、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティーおよびこれまでに行われた種々の動物試験が挙げられる。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を増強する能力もまた潜在的な認知使用を支持している（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストはノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、前向きな兆しが見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドについての関連する潜在的な治療的使用は子供と大人のどちらにもおける注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するように思われるので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００５】
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００６】
さらに、最近のラットにおけるインビボ実験は５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用でありうることを示している（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００７】
総合すれば、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーターである化合物、すなわち、リガンドが、アルツハイマー病および注意欠陥障害のような記憶、認知および学習の欠損と関連する疾患の治療；統合失調症のような人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、うつ病および強迫性障害の治療；パーキンソン病および癲癇のような動作または運動障害の治療；卒中またた頭部外傷のような神経変性と関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療指標に有用でありうることを強く示唆する。
【０００８】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の一の特徴は、提供される化合物がまた５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用されうることである。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007510730.tif 000003
［式中：
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＯＲ９またはＣ１−Ｃ６アルキル、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ２は４メチルフェニル以外でなければならない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｘおよびｍは、各々独立して、０または１または２の整数である］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
また、本発明は、中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
【００１０】
発明の詳細な記載
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は分子クローニングによって同定することができる最新の受容体の１つである。脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合するその能力は、該受容体と相互作用しうるかまたは該受容体に影響を及ぼしうる新規化合物への大きな関心を刺激した。精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分および同種のものにおける５−ＨＴ６受容体の果たす役割を理解するためにかなりの努力が行われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助として、かつ、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.を参照。
【００１１】
意外にも、この度、式Ｉで示されるスルホニルテトラヒドロベンゾインドールアミン化合物が有意なサブタイプ選択性に加えて５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、この式Ｉで示される化合物は５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2007510730.tif 000004
［式中：
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＯＲ９またはＣ１−Ｃ６アルキル、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である：ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ２は４メチルフェニル以外でなければならない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｍから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｘおよびｍは、各々独立して、０または１または２の整数である］
で示されるスルホニルテトラヒドロベンゾインドールアミン化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を含有していてもよい、５〜７員シクロアルキル環系を示す。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
【化３】
2007510730.tif 000005
【００１３】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を示す。かかるヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、または同種のものが挙げられる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、または同種のもののような芳香族炭素環式環系を示す。本明細書において使用するハロアルキルなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、本明細書で使用するハロアルコキシなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００１４】
橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環系である：
【化４】
2007510730.tif 000006
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはかかる化合物の変更に慣例的に用いられてそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個またはそれ以上の置換基であってよい。かかる置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、インドリル、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０〜３個の置換基が存在してもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたは含む場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、炭素原子を１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個まで含有していてよい。
【００１６】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物およびリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または同種のもののような医薬上許容される酸によって形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００１７】
本発明の化合物は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで発明的な活性部分に容易に転換される、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含む。相応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにて式Ｉで示される化合物へと変わる化合物での上記した種々の症状の治療を含む。これらの化合物を生体系に導入した後に生産される活性種であると定義された本発明の化合物の代謝物もまた包含される。
【００１８】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一の立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富化されると、または他の立体異性体から分離されると、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは当業者に明らかであろう。また、当業者は、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかを知っている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在してもよい。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＲ６Ｒ７である式Ｉで示される化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、ｎが１である式Ｉで示される化合物である。また、Ｒ２が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式または三環式環系である式Ｉで示される化合物が好ましい。
より好ましい本発明の化合物は、ＸがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７がＨである式Ｉで示される化合物である。さらに好ましい化合物の他の群は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基である式Ｉで示される化合物である。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ−メチル−３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ−メチル−３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル］スルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｈ］−キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−チオピラノ［２，３−ｅ］インドール−２−アミン；
シクロプロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
イソプロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
ブチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
シクロブチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
プロピル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル］−アミン；
もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
【００２１】
有利には、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩで示される化合物をスルホニルクロライド（ＣｌＳＯ２−Ｒ２）と、塩基の存在下、所望により溶媒中で反応させることを含む方法を提供する。かかる方法を流れ図Ｉに示す。
【００２２】
【化５】
2007510730.tif 000007
【００２３】
本発明の方法に使用するのに適した塩基は、強塩基、例えばＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ジイソプロピルエチルアミンまたは窒素原子からプロトンが脱離する可能性のあるいずれの慣用的な塩基を含む。
本発明の方法に使用するのに適した溶媒は、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルキルアルコール、アセトニトリル等を含む。
【００２４】
式ＩＩで示される化合物は、慣用的な合成方法、要すれば、標準的な単離または分離法を用いて調製することができる。例えば、ＸがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ３がＨであり；ｎが１である式ＩＩで示される化合物（ＩＩａ）は、C. Lin et al. in J. Heterocyclic Chemistry (1994), 31, 129-139に記載の方法に従って；すなわち、式ＩＩＩで示される保護テトラヒドロインドール−４−オンをトリエチルホスホノアセテートおよびＮａＨと反応させて、式ＩＶで示される化合物を得；式ＩＶで示される化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で、ジオキサン中で還元して、式Ｖで示されるエステルを得；該エステルを、メタノール／水中ＮａＯＨで加水分解して、対応する式ＶＩで示される塩を得；該塩を塩化チオニルと反応させて、対応する酸クロライドを得、該酸クロライドをエチレンおよびＡｌＣｌ３と反応させて、式ＶＩＩで示されるケトンを得；該ケトンを式ＶＩＩＩで示されるアミンと、還元アミノ化条件下（ＮａＣＮＢＨ３／酢酸／テトラヒドロフラン−メタノール）で反応させて、式ＩＸで示される保護化合物を得；および該式ＩＸで示される化合物を、酸の存在下で脱保護して、所望の式ＩＩａで示される化合物を得ることにより調製することができる。反応を流れ図ＩＩ（Ｐは保護基である）に示す。
【００２５】
【化６】
2007510730.tif 000008
【００２６】
上記に示した反応に用いるのに適した保護基は、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは標準的な方法で塩基性窒素と保護するのに公知のいずれもの慣用的な基を含む。
【００２７】
ＸがＯまたはＳであり；Ｒ１およびＲ３がＨであり；ｎが１である、式ＩＩで示される化合物（ＩＩｂ）は、米国特許第５，２８８，７４８号に記載の方法に従って；すなわち、式Ｘで示される３−ニトロピラノまたは−チオピラノ化合物を還元して、対応する式ＸＩで示される３−アミノ化合物を得、該３−アミノ化合物を、標準的な連続的アルキル化または還元的アルキル化法を用いてアルキル化して、式ＸＩＩで示される化合物を得；式ＸＩＩ化合物を、発煙硝酸およびＨ２ＳＯ４でニトロ化して、式ＸＩＩＩで示される６−ニトロ化合物を得；６−ニトロ化合物を亜鉛末で、酢酸中で還元して、式ＸＩＶで示される６−アミノ化合物を得；該式ＸＩＶで示される化合物をクロラール水和物およびヒドロキシルアミンＨＣｌと反応させて、式ＸＶで示される化合物を得；式ＸＶで示される化合物をＨ２ＳＯ４で環化して、式ＸＶＩで示されるジケトン化合物を得；該ジケトンをＬｉＡｌＨ４で還元して、式ＩＩｂで示される所望の化合物を得ることにより調製することができる。反応を流れ図ＩＩＩ（ＸはＯまたはＳであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）に示す。
【００２８】
【化７】
2007510730.tif 000009
【００２９】
Ｒ４またはＲ５がＨである式ＩＩで示される化合物は、式Ｉで示される化合物に、最初に保護基を付加させ、ついで、流れ図Ｉに記載のようにスルホニル化して、式Ｉａで示される保護化合物を得、脱保護して、所望の式Ｉで示される化合物を得ることにより変換することができる。反応を、流れ図ＩＶ（Ｐは保護基である）に示す。Ｒ４およびＲ５の両方がＨであってもよいことが理解できる。
【００３０】
【化８】
2007510730.tif 000010
【００３１】
上記にて示した反応において使用するのに適した保護基としては、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは標準的な合成方法において塩基性窒素を保護することが知られているいずれもの慣用的な基が挙げられる。
【００３２】
有利には、本発明の式Ｉで示される化合物は、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害または同種の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振症または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン濫用からの離脱に関連する障害または同種のもの、または過敏性大腸症候群のようなある種の胃腸障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む方法を提供する。該化合物は、経口もしくは非経口投与によって、または必要とする患者への治療薬の有効な投与法であることが知られているいずれもの一般的な方法で与えることができる。
【００３３】
本発明に含まれる化合物または物質を与えることに関して本明細書において使用する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等価な量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００３４】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療上有効量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断または同種のものにより異なる。一般に、有効な一日経口投与量は約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、有効な非経口投与量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００３５】
実際の実施では、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態の化合物またはその前駆物質を、それだけで、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することによって与えられる。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル材料として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質が挙げられる。散剤においては、担体は、微細な式Ｉで示される化合物と混合状態の微細な固体であり得る。錠剤においては、式Ｉで示される化合物を適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。該散剤および錠剤は、式Ｉで示される化合物を９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３７】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適したいずれの医薬上許容される液体担体も本発明の組成物に使用することができる。式Ｉで示される化合物を、水、有機溶媒または医薬上許容される油もしくは脂肪またはそれらの混合物のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同種のもののような他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口投与および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体または油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、該担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。
【００３８】
滅菌液剤または懸濁剤である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形態であってよい。
【００３９】
より明確な理解のために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。下記の実施例は単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲および根本的原理を制限するものと理解されるべきではない。
【００４０】
他に特記しない限り、全ての部は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴を示す。ＤＭＳＯおよびＴＨＦなる用語は、それぞれ、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランを意味し、ＥｔＯＡｃなる用語は酢酸エチルを意味する。
【００４１】
実施例 1
｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−イリデン｝酢酸エチルの調製
【化９】
2007510730.tif 000011
トルエン中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（７．３３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．３１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、トリエチルホスホノアセテート（９．０８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して処理し、１８時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。相を分離し、さらに、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物を無色油として得（６．４１ｇ、７０％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４２】
実施例２
１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸エチルの調製
【化１０】
2007510730.tif 000012
ジオキサン中の｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−イリデン｝酢酸エチル（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、ジオキサン中のジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）（３４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３１時間撹拌しながら加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物を赤褐色ガムとして得（１７５ｍｇ、４９％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４３】
実施例３
１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸の調製
【化１１】
2007510730.tif 000013
メタノール中の１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸エチル（１６．９９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５ＮのＮａＯＨ（３６．７ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下で４時間撹拌し、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物を明黄色ガラスとして得（１４．１３ｇ、９０％収率）、質量スペクトル分析により同定した。
【００４４】
実施例４
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オンの調製
【化１２】
2007510730.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸（４９８ｍｇ、１．５１．ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．２２５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理し、２時間撹拌し、減圧して乾燥した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で乾燥し、再び蒸発させた。処理を繰り返して、過剰の塩化チオニルを除去した。最終的に得た油残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５分間にわたって、−２０℃で、エチレンガスで予め飽和させたＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌＣｌ３の撹拌混合物に滴下した。反応混合物を撹拌し、エチレンガスと−２０℃で１時間撹拌し、氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）に付して、標題化合物をベージュの結晶として得（２１５ｍｇ、４２％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４５】
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル｝アミンの調製
【化１３】
2007510730.tif 000015
ＴＨＦ中の３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オン（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン（３ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２８ｇ）および酢酸で連続して処理し、室温にて５日間撹拌し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出した。これらの抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を半固体として得（３５ｍｇ、１４％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４６】
実施例６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミンの調製
【化１４】
2007510730.tif 000016
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−オン（２．０ｇ）の溶液を、アミノメチルシクロプロパン（０．６３０ｇ、１．５等量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇ、１．３等量）で連続して処理し、室温にて１６時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得（２．２ｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４７】
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミンの調製
【化１５】
2007510730.tif 000017
メタノール：ＴＨＦの１：１の混合物中のＮ，Ｎ−ジメチル−３｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−イル｝アミン（０．０３５ｇ）を、０．５ｍＬのＮａＯＣＨ３（メタノール中２５％）で処理し、２時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題生成物（０．０１５ｇ）を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
【００４８】
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミンの調製
【化１６】
2007510730.tif 000018
ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンゼンスルホニルクロライド（２９．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ついで、ＫＯｔＢｕ（１９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合物中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ１により精製して、標題化合物を得た、［Ｍ＋Ｈ］３６９、保持時間（ＲＴ）２．０６７分。
１Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ
【００４９】
実施例９〜２７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（アリールスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−アミン化合物の調製
【化１７】
2007510730.tif 000019
実質的に上記した実施例５〜８に記載のものと同様の方法を用いて、適当なアミンおよびスルホニルクロライド試薬を用いて、表Ｉに示す化合物を得、ＨＰＬＣ２および質量スペクトル分析により同定した。
２ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８、４．６（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃でセット；流速０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ギ酸；勾配：時間０：１００％Ａ；時間１．０分１００％Ａ；３．５分１００％Ｂ；時間５．０分１００％Ｂ；試料濃度：約１．０ｍｇ／ｍＬ；注入量：１０μＬ；検出：２３０、２５４ｎｍＤＡＤ
【００５０】
【表１】
2007510730.tif 000020
【００５１】
実施例２８
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００×ｇ）で１０．０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００×ｇで３０．０分間遠心分離に付し、沈殿物を集める。得られたペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファーに再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、１０〜２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク質濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵する。
【００５２】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：インキュベーションバッファー（１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））８０．０μｌおよび［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Scienceから入手可能、３．０ｎＭ）２０μｌ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定したように２．９ｎＭである。該反応は組織懸濁液１００．０μｌの最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピンの存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
【００５３】
該反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合リガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０.０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
【００５４】
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は、全結合放射活性から１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いたものであると定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物の不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータポイントを非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、以下の方程式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
を基にＫｉ値を決定する。
【００５５】
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体との結合を示すことが知られている代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＩに示す。
【００５６】
【表２】
2007510730.tif 000021
【００５７】
表ＩＩに示されるデータに見られるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体部位に対して有意なアフィニティーを示す。
【国際調査報告】
2007510730.tif 000026
2007510730.tif 000027