(57)【要約】脈管内薬剤送達システムを開示し、これは血管内に移植可能な貯蔵器と、この貯蔵器に流体接続された脈管内ポンプと、血管壁に接触してシステムを脈管内に保持するように拡張自在なアンカーとを含む。送出導管は貯蔵器から延出して脈管内の選択された部位に配置可能であり、器官又は組織を選択して対象への薬剤送達をなす。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管内薬物送達システムであって、
血管内に移植するように寸法付けされた貯蔵器と、
血管内に移植するように寸法付けされた可撓性の細長いデバイスボディと、
このデバイスボディに接続されて血管壁に接触するように拡張可能なアンカーと、
前記デバイスボディ内に収納され、且つ前記貯蔵器に流体接続されて、この貯蔵器から血流中へ薬剤を指向させるように動作可能なポンプとを備えるシステム。
【請求項２】
請求項１のシステムにおいて、前記貯蔵器が前記デバイスボディ内に収納されているシステム。
【請求項３】
請求項２のシステムにおいて、前記貯蔵器が前記デバイスボディ内に配置された膨張自在な嚢を含むシステム。
【請求項４】
請求項１のシステムにおいて、前記貯蔵器が前記デバイスボディの外側に存するシステム。
【請求項５】
請求項４のシステムにおいて、前記貯蔵器が前記デバイスボディから長手方向へ延出する細長い膨張自在な嚢を含むシステム。
【請求項６】
請求項１のシステムにおいて、前記ポンプは、モータと、このモータに電気的に接続された動力源とを含むシステム。
【請求項７】
請求項５のシステムにおいて、前記動力源がバッテリを含むシステム。
【請求項８】
請求項１のシステムにおいて、前記貯蔵器が前記デバイスボディから長手方向へ延伸するシステム。
【請求項９】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディが少なくとも一つの可撓性領域を含むと共に、この領域は、前記デバイスを血管内に挿通させて移動させる間に、前記デバイスボディの屈曲を可能とさせるのに充分に可撓であるシステム。
【請求項１０】
請求項９のシステムにおいて、前記デバイスボディは、複数のハウジング区画と、その隣接するハウジング区画を相互接続する複数の可撓性領域とを含むシステム。
【請求項１１】
請求項１０のシステムにおいて、前記ポンプが前記ハウジング区画の一つの内部に封止されると共に、前記システムは、それぞれハウジング区画内に封止されたモータ及びバッテリを更に含むシステム。
【請求項１２】
請求項１０のシステムにおいて、前記貯蔵器が複数の前記ハウジング区画内に配置されているシステム。
【請求項１３】
請求項１３のシステムにおいて、前記貯蔵器が複数の嚢を含み、その各々は、前記複数のハウジング区画のうちの対応する一つの中に配置されているシステム。
【請求項１４】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディはチタニウムから形成されているシステム。
【請求項１５】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディの長さは約１０ｃｍ若しくはそれ以上であるシステム。
【請求項１６】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディの断面積は約７９ｃｍ２若しくはそれ以下であるシステム。
【請求項１７】
請求項１６のシステムにおいて、パルスジェネレータの断面積は約４０ｃｍ２若しくはそれ以下であるシステム。
【請求項１８】
請求項１のシステムにおいて、前記ポンプは、ギアポンプ、蠕動ポンプ、電磁ポンプ、真空ポンプ、ベンチュリーポンプ、複動膜ポンプ、計量ポンプ、シリンジポンプ、及び気化変位ポンプからなるポンプのグループから選択されるシステム。
【請求項１９】
請求項１のシステムにおいて、前記貯蔵器は薬剤を包含するミクロスフィアを包含するシステム。
【請求項２０】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスハウジング内の遠隔回路系と、身体の外側から前記遠隔回路系と交信するように動作可能な遠隔交信デバイスとを更に含むシステム。
【請求項２１】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディから延伸する少なくとも一つの細長い導管を更に含むと共に、前記ポンプは前記導管を通じて薬剤を血流中へ指向させるように作動可能であるシステム。
【請求項２２】
請求項２１のシステムにおいて、前記細長い導管を血管内へ繋止するように拡張自在なアンカーを更に含むシステム。
【請求項２３】
請求項２１のシステムにおいて、前記デバイスボディは第１の血管内に配置可能であり、且つ前記導管は第１の導管とは別の第２の導管内に配置可能であるシステム。
【請求項２４】
請求項１のシステムにおいて、前記システムは前記貯蔵器から延出する充填導管と、この充填導管に接続された充填ポートと、前記充填導管に接続可能な体外の貯蔵器とを更に備えるシステム。
【請求項２５】
請求項２４のシステムにおいて、前記充填ポートは血管内に配置可能であるシステム。
【請求項２６】
請求項２４のシステムにおいて、前記充填ポートは皮下ポケット内に配置可能であるシステム。
【請求項２７】
請求項２４のシステムにおいて、前記体外貯蔵器はシリンジを備えるシステム。
【請求項２８】
請求項２４のシステムにおいて、前記シリンジは前記充填ポートに係合可能な針を含むシステム。
【請求項２９】
請求項１のシステムにおいて、
前記貯蔵器が、混合チャンバと、第１の物質を包含する第１のチャンバと、第２の物質を包含する第２のチャンバとを含み、
前記ポンプは薬剤を混合チャンバから血液流中へ圧送するように配置された分注ポンプであり、
前記システムは第１の物質を第１のチャンバから前記混合チャンバへ圧送する第１のポンプを更に含み、
前記システムは第２の物質を第２のチャンバから前記混合チャンバへ圧送する第２のポンプを更に含むシステム。
【請求項３０】
請求項２９のシステムにおいて、第１の物質が液体であり、且つ第２の物質が粉末であるシステム。
【請求項３１】
請求項３０のシステムにおいて、第２のポンプが計量ポンプであるシステム。
【請求項３２】
請求項３０のシステムにおいて、第１のチャンバが膨張自在な嚢であるシステム。
【請求項３３】
請求項３２のシステムにおいて、前記膨張自在な嚢が前記デバイスボディの外部に配置され、且つ第２のチャンバがデバイスボディ内に配置されているシステム。
【請求項３４】
請求項１のシステムにおいて、前記デバイスボディ内の制御器を更に備え、前記ポンプは前記制御器により制御されて薬剤を血液流中に圧送するシステム。
【請求項３５】
請求項３４のシステムにおいて、前記制御器は予め定められた投与予定に従って薬剤を送達させるようにプログラムされているシステム。
【請求項３６】
請求項３４のシステムにおいて、患者の身体内の状態を検出するためにデバイスボディ上のセンサを更に備え、前記制御器は前記センサにより検出された状態に応じて薬剤を血液流中に圧送するデバイス。
【請求項３７】
請求項３６のシステムにおいて、前記制御器は前記センサにより検出された状態の程度に応じて血液流中に圧送すべき薬剤の用量を決定するデバイス。
【請求項３８】
請求項３４のシステムにおいて、前記制御器が遠隔回路系を含むと共に、前記システムが身体の外側から前記遠隔回路系と交信するように作動する遠隔交信デバイスを含み、前記制御器は前記遠隔回路系により検出された信号に応じて、特定の投与予定に従って薬剤を血液流中に圧送するシステム。
【請求項３９】
血液流中へ薬物を送達する方法であって、
細長い可撓性デバイスボディと貯蔵器とを備える脈管内薬物送達システムを設ける段階と、
前記送達システムを経皮的に血管へ導入し、且つこの送達システムを血管内へ進めることにより、前記デバイスボディに血管中を移動する間に屈伸させる導入段階と、
前記送達システムを血管内に繋止する段階と、
前記貯蔵器へ薬剤を送達する送達段階と、
前記貯蔵器から血流中へ薬剤を解放する解放段階とを含む方法。
【請求項４０】
請求項３９の方法において、前記送達段階が前記導入段階に先立って実行される方法。
【請求項４１】
請求項３９の方法において、前記送達段階が前記導入段階の後に実行される方法。
【請求項４２】
請求項３９の方法において、前記送達段階が前記貯蔵器を膨らませる方法。
【請求項４３】
請求項３９の方法において、前記デバイスボディは、複数のハウジング区画と、その隣接するハウジング区画を相互接続する複数の可撓性領域とを含み、前記デバイスボディを屈伸させる段階は前記可撓性領域を屈曲させるる方法。
【請求項４４】
請求項３９の方法において、前記解放段階がポンプを用いて薬剤を血液流中へ進めることを含む方法。
【請求項４５】
請求項３９の方法において、
前記システムを設ける段階が、前記システムに前記デバイスボディから延出する細長い導管を含め、
前記方法は前記導管を血管内へ配置することを含み、
前記解放段階が薬剤を導管を通じて血液流へ解放することを含む方法。
【請求項４６】
請求項４５の方法において、前記繋止する段階が、前記送達システムを前記デバイスボディと共に第１の血管内に繋止することと、この導管の少なくとも一部を第１の血管とは別の第２の血管内に配置可能である方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法において、第２の血管が肝臓動脈である方法。
【請求項４８】
請求項４６の方法において、第２の血管が腎臓動脈である方法。
【請求項４９】
請求項３９の方法において、第２の血管が鎖骨下動脈である方法。
【請求項５０】
請求項４６の方法において、
前記デバイスボディ及び貯蔵器が、混合チャンバと、第１の物質を包含する第１のチャンバと、第２の物質を包含する第２のチャンバとを含み、
前記方法は、第１の物質の量を第１のチャンバから前記混合チャンバへ指向さえ、且つ第２の物質の量を第２のチャンバから前記混合チャンバへ指向させて薬剤を形成し、
前記解放段階は、前記薬剤を前記混合チャンバから解放することを含む方法。
【請求項５１】
請求項５０の方法において、第１の物質が液体であり、且つ第２の物質が粉末である方法。
【請求項５２】
請求項５０の方法において、第２の物質の量を第２のチャンバから前記混合チャンバへ指向させる段階が、第２のチャンバ内に配置された計量ポンプを起動することを含む方法。
【請求項５３】
請求項５０の方法において、第１のチャンバが膨張自在な嚢である方法。
【請求項５４】
請求項３９の方法において、前記薬剤を送達する段階が、薬剤を包含するミクロスフィアを送達することを含む方法。
【請求項５５】
請求項５４の方法において、前記解放段階が前記ミクロスフィアを前記貯蔵器から解放することを含む方法。
【請求項５６】
請求項５５の方法において、前記方法が前記ミクロスフィアに血管を閉塞させて、このミクロスフィアから薬剤を血液流中へ溶出させることを含む方法。
【請求項５３】
請求項３９の方法において、前記システムが前記デバイスボディ内のポンプ及び制御器を含み、前記解放段階は前記制御器が前記ポンプに投与計画に従って薬剤を血液流に解放することを含む方法。
【請求項５４】
請求項５３の方法において、前記導入段階に先立って前記制御器に投与予定をプログラムする段階を更に含む方法。
【請求項５５】
請求項５３の方法において、前記導入段階の後に前記制御器に投与予定をプログラムする段階を更に含む方法。
【請求項５６】
請求項５５の方法において、前記導入段階が送達マンドレルを前記デバイスボディへ取り付けて、このマンドレルで前記デバイスボディを血管内の所定位置へ押すことを含むと共に、前記プログラム段階が、前記送達マンドレルを身体の外側に位置するプログラミングデバイスへ電子的に接続して、このプログラミングデバイスを用いて前記制御器へ前記投与予定を送信する段階を含む方法。
【請求項５７】
請求項５５の方法において、前記制御器が遠隔回路系を含むと共に、前記システムが身体の外側から前記遠隔回路系と交信するように作動する遠隔交信デバイスを含むと共に、前記プログラミング段階が前記遠隔交信デバイスを用いて前記制御器へ前記投与予定を送信する段階を含む方法。
【請求項５８】
請求項５３の方法において、前記システムが前記デバイスボディ上にセンサを含むと共に、前記方法が前記センサを用いて身体内のパラメータを検出する段階を含み、前記解放段階においては、前記制御器は前記センサにより検出されたパラメータに応答して薬剤を血液流中へ圧送する方法。
【請求項５９】
請求項５８の方法において、前記検出段階が検出された前記パラメータの程度を判定すると共に、前記解放段階においては、前記制御器は検出された程度に応じて投与予定を決定し、この決定された当予定に従って薬剤を血流中へ圧送する方法。
【請求項６０】
請求項５８の方法において、前記センサは物理的又は化学的パラメータを検出する方法。
【請求項６１】
請求項６０の方法において、前記センサは、動脈圧、心拍出量、発熱率、Ｑ−Ｔ間隔、ＡＶＯ２差、血液ｐＨ、血液ガスレベル、血糖、及び生化学的特徴からなるパラメータ群のうちのパラメータを検出する方法。
【請求項６２】
請求項４７の方法において、前記薬剤の送達段階は、前記薬剤を送達する段階が、薬剤を包含するミクロスフィアを送達することを含み、且つ前記解放段階が前記ミクロスフィアを前記貯蔵器から解放することを含むと共に、前記方法は、前記ミクロスフィアに血管を閉塞させて、このミクロスフィアから薬剤を血液流中へ溶出させることを含む方法。
【請求項６３】
請求項６２の方法において、前記ミクロスフィアが化学療法薬を含む方法。
【請求項６４】
請求項１の方法において、前記貯蔵器が放射性粒子を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は一般に薬物送達システムに関し、特に薬剤を身体へ送達させる脈管内システムに関する。
【発明の背景】
【０００２】
本願は移植可能な脈管内薬物送達システムについて説明し、これは治療剤（即ち薬物）を脈管内へ直接投与することを可能とする。
【０００３】
数々の薬物は様々な理由により口腔投与できない。例えば、特定の薬剤の口腔摂取は或る患者の胃腸系には耐容性がないか、或いは危険な全身性副作用を招く。他の薬剤は健康を害さずに胃腸経由の投与をなすには耐えないので、効能の無いものとなる。或る薬剤は特定の器官又は組織に対象を絞らねばならないので、口腔摂取には適さない。従って、通常は点滴投与されるものも含めて、これらの薬物を自動移植投与システムを用いて投与することが強く望まれる。
【０００４】
自動移植投与システムは、一般に口腔摂取可能な薬物を摂取する患者にも役立つ。例えば、必要時に必要用量の自己投与ができない患者には口腔摂取は実行不可能である。自動移植投与システムを用いる投与は更に都合がよいことには物理的又は化学的状態（例えば血糖減少）がシステムのセンサにより検出された際に、即ち患者が切迫した徴候を被る前に薬物を投与できる。自動化システムは口腔摂取薬物が胃から血流中へ吸収されるのに要する時間をなくすことにより、薬物投与に対する望ましい全身若しくは局部的反応を促進することもできる。また、薬物を血流中へ直接投与する場合には少量用量の薬物（例えば、或る場合には口腔摂取に必要な用量の僅か１％）を用いることができる。
【０００５】
最後に、自動化システムは検出された患者の容態に基づいて自動的に用量を変更することも可能である。
【０００６】
上述の必要性の観点では、身体の脈管系内に全体的又は部分的に配置可能なシステムが開発されてきており、これは治療効果をもたらす薬物を投与することができる。
【詳細な説明】
【０００７】
本願は、ホルモン、化学療法薬、構成物質製薬、合成物、遺伝子組み換え又は天然生物製剤、及び他の身体内の薬物を含めて、薬物を投与するための全体的に又は部分的に脈管内にあるシステムについて説明する。一般にこのシステムは、薬物貯蔵器と、脈管内に繋止されて薬物を血液流中へ或いは特定の器官又は組織へ投与するための関連部品とを含む。本明細書を通じて用語「薬物」及び「薬剤」は本明細書に説明した形式のシステムを用いて身体へ送達される物質を意味して用いる。
【０００８】
或る実施形態では、システムは特定の送達スケジュールに従って薬剤を身体へ送達するようにプログラムすることができる。例えば、デバイスは２週間毎に２４時間に亘って１０ｃｃの薬剤を送達するようにプログラムしてもよい。この例に従えば、デバイスの制御[システムはポンプを２４時間に亘って特定の速度で連続的に起動するようにプログラムしてもよい。これに代えて制御システムは、ポンプが２４時間に亘って毎分に薬剤の単独のボーラス投与をなすようにプログラムしてもよい。後者のアルゴリズムは、長時間に亘って連続的にバッテリを消費すること（例えばポンプ又は関連するモータ）を回避するので、バッテリ寿命を延ばすことができる。送達スケジュールは、ラジオ周波数エンコード信号又は他の遠隔方法を用いて移植デバイスと交信可能な外部プログラミングデバイス（例えばハンドヘルドデバイス、ＰＣ、又は他のマイクロプロセッサデバイス）を用いて設定又は調整、或いはその両方をなしてもよい。
【０００９】
他の実施例においては、システムは患者の液体の解析、化学的又は物理的変化の原位置での診断に応答する内部インテリジェンスを介して制御してもよい。内部インテリジェンスは様々な程度の高度化を備えてもよい。例えばデバイスはパラメータが所定のレベルを越えたときに予め指定された容量の薬剤を単純に送達してもよく、或いは検出されたパラメータにおける変化の程度及び／又は薬剤の最後の投与からの経過時間量に依存して薬剤の量を選択する装備を備えてもよい。
【００１０】
代替的に、システムは患者が薬剤の送達を促した際に「オンデマンド」で薬剤を送達するように構成してもよい。この種のシステムにおいては、患者との対話は外部プログラミングデバイスを用いて実行するか、又は、磁気、ラジオ周波数、赤外線、音響を用いる起動機、或いは薬物送達を初期化する他の制動機を用いて実行してもよい。
【００１１】
応用
本明細書に説明した形式のシステムは医療の様々な分野での使用が見い出される。本発明の技術の応用は以下を含むが、それに限定されるものではない。
【００１２】
心臓血管用途
脈管内薬物送達システムは心臓血管状態及び／又はその症状を適切な薬材を脈管及び／又は心臓内の血液へ投与することにより治療するために用いることができる。例えば、システムは鬱血性心不全（ＣＨＦ）症状の治療に用いられる薬剤を投与するために使用できる。このような薬剤は陽性変力、利尿、欠陥拡張、及びサイトカインエフェクターの分類内の薬剤を含む。特定の薬剤は以下を含む。即ちドブタミン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ジゴキシン、エノキシモネ、ネシリチド（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、テゾセンタン（Ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ブメタニド、ヒドララジン、アルプロスタジル（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）、カルベジロール、エナラップリラット（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、アンブリセンタン（Ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、及びレボシメンダン（Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）（商標名Ｓｉｍｄａｘの下でＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社により市販されている）である。
【００１３】
上述したように薬物は、予めプログラムされた送達プロトコル（例えばＺ日間についてＹ秒毎に容量Ｘ）に応じて、又は施術者又は患者により与えられた遠隔指令に応じて、或いはシステムの一部を形成するセンサからの閉ループフィードバックに応じて投与することができる。このようなセンサは、移植システム上に位置させてもよく又はそれに接続してもよく、或いは身体の何処かの離隔した場所からシステムに交信するようにしてもよい。
【００１４】
従ってＣＨＦ症状を治療するシステムは、ＣＨＦの徴候状態を検出センサを含んでもよい。このセンサは様々な基準の何れかを検出する形式とすることができ、その基準は以下を含むが、それらに限定されるものではない。即ち、例えば右心房、右心室、及び／又は肺疾患動脈における動脈圧；心拍出量；心拍；Ｑ−Ｔ間隔；ＡＶＯ２差；血液ＰＨ（血液中の乳酸レベルの指標としてのものを含む）；血液ガスレベル（血液Ｏ２及び／又はＣＯ２レベルを含む）である。
【００１５】
システムは生化学的指標を検出するセンサを含んでもよく、その生化学的指標は以下を含み得る。
【００１６】
（１）トリアージ心臓疾病臓―心筋壊死の三つの生化学的指標、即ちミオグロビン（Ｍｉｏｇｌｏｂｉｎｅ）、ＣＫ−ＭＢ及びトロポニンＩ。
【００１７】
代替的に、システムはこれらのマークの一つ又は二つだけに或いは他のマークとの組み合わせに依拠してもよい。
【００１８】
（２）ブレインナトリウレティックペプチド（Ｂｒａｉｎ  Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）−鬱血性心不全の非侵襲性対象マーカー。調査は以下を示す。
【００１９】
・ＢＮＰの濃度はＣＨＦ（ＮＹＨＡ分類との正確な相関）の重症度に応じて増大する。
【００２０】
・ＢＮＰ濃度は左心室における拡張終期圧に陽性の相関がある。
【００２１】
・心梗塞の後のＢＮＰレベルと左心室の機能との間には逆比例がある。
【００２２】
・ＢＮＰレベルの増大は肺動脈楔入圧の増大（正確な相関）、ＬＶ拡張及び心臓収縮機能の低下、ＬＶ肥大及び心梗塞に関係している。
【００２３】
（３）潰瘍壊死要因。免疫因子腫瘍因子（ＴＮＦａ）の上昇レベルはＣＨＦ患者の予後不良の非常に強力で正確な予期である。この免疫因子は炎症過程に効能のある薬剤として知られている。
【００２４】
閉ループ型システムの一例においては、センサは血液酸化レベルを検出するｐＨセンサとすることができる。というのは、鬱血性心不全（ＣＨＦ）を患う患者は典型的にその血流中に乳酸の上昇レベルを持つためである。この実施例によれば、送達システムは上昇した乳酸塩レベルの検出に応じてドブタミン又は他の薬剤を送達するようにプログラムしてもよい。
【００２５】
糖尿病
脈管内薬物送達システムは糖尿病患者へインシュリンを送達するように構成してもよい。一つの実例例によれば、脈管内インシュリン送達システムは、閉ループシステムとすることができ、これは血糖レベルを測定するグルコースセンサ及びインシュリン貯蔵器を含んでいる。このシステムの実施の形態では、患者に要求されるインシュリンの適宜な用量を投与するようにプログラムしてもよい。
【００２６】
気腫及び喘息
脈管内システムはＯ２又はＣＯ２センサを患者の血液中の低酸素症又は高炭酸を検出するように備えてもよい。これに応じて、システムは器官支拡張薬及び／又はＮＯ（一酸化窒素）などの他の投薬を低酸素血症又は高炭酸症の初期兆候において、患者が症状の兆候を自覚する前であったとしても投与してもよい。
【００２７】
器官特定例
薬物を特定の大動脈分岐（例えば、肝臓動脈、腎動脈等）へ指向させることにより、脈管内送達デバイスは、治療薬物（化学療法、遺伝子治療又は他の器官特定治療薬を含む）を脳、肝臓、腎臓、膵臓、肺等を含む特定の器官への目標送達を達成できる。例えば薬物はアルツハイマー症、パーキンソン症又は癲癇などの疾病を治療するように脳へ向けて指向させてもよく、脳、肝臓、腎臓、膵臓又は肺へ癌治療のために指向させてもよく、或いは鬱性心不全に関係し得る心臓腎臓症候群の治療のために腎臓へ指向さえてもよい。薬物は、喘息又は肺疾患の症状の治療のためには静脈系を介して、或いは肺癌の治療ためには動脈系を介して肺へ向けて指向させてもよい。
【００２８】
このシステムは、薬物又は化学物質を特定の器官へ当該器官における組織の外部又は内部から送達される治療、例えば放射線に対する感度を増大させる薬物を送達させるのに用いてもよい。
【００２９】
癌
脈管システムの他の実施形態は、予めプログラムされた時間表に従って、或いは施術者から受信した遠隔指令に応答して科学治療薬を投与することができる。或る実施の形態では、このシステムは血管発達腫瘍を与える血管への薬剤の目標送達のために配置することができる。このシステムは放射性粒子を目標位置へ送達させるために用いてもよい。
【００３０】
慢性疼痛管理
多くの患者が患う慢性疼痛はＰＣＡ（患者調製鎮痛剤）についての対象であり、これは現在は病院で脈管投与されている。本明細書に記載したような脈管内システムは、患者に痛みの調節のために、ＰＣＡをその残りをぶらさげながら用いることを可能とする。
【００３１】
他の例
脈管内に薬物送達システムのための他の用途は、眼科的症状、血友病などの血液の症状。及び本明細書に言及したものに特定されない疾病及び症状の治療を含む。
【００３２】
システム
一般論として、脈管内薬物送達システムは様々な部品を含み、その選択はデバイス及びそれが意図する薬物送達プロトコル（即ち、閉ループ対プログラム化送達プロトコル対送達のオンデマンド又は遠隔開始）についての用途に広く依存している。
【００３３】
脈管内薬物送達デバイス１０の第１の実施例は図１に示すように完全な脈管内システムである。この第１実施例のデバイスは時間計画に従って薬剤を送達するようにプログラムされていることが好ましいが、薬物を本願の何処かに記載したようにオンデマンド又はセンサフィードバックに対する応答として管理するように変更してもよい。デバイス１０は薬物貯蔵器１２、デバイスボディ１２、及びデバイス１０を血管内に保持する保持デバイス又はアンカー１６を含む。
【００３４】
貯蔵器１２は、少なくとも部分的に薄膜から形成されている可撓性の膨張自在嚢の形態としてもよい。この嚢は膨張に先立って移植して、一旦移植されたなら必要な薬剤で満たすようにしてもよい。この嚢は、ポリウレタン、ポリエチレン、又は同様な材料、即ち移植中及び使用中に破裂や劣化に対する耐性があり、送達すべき薬剤を包含するのに適したものから形成することができる。この嚢は円筒形状に図示してあるが、他の形状（例えば三日月形状）を選択してデバイスの全長を短縮及び／又はその長さの特定の点におけるデバイスの断面プロファイルを低減するようにしてもよい。一つの実施の形態では、貯蔵器は約４０ｍｌの容積を有するが、更に大きいか又は小さい貯蔵器を薬剤の濃縮度及び予想される用量の数及び大きさに妥当であるように用いてもよい。
【００３５】
代替的な貯蔵器の実施の形態には、チタニウム又は適宜な高分子材料から形成された非膨張貯蔵器が含まれる。更に他の代替例（これは図７に関連して説明する）としては、貯蔵器は一つ又は複数の膨張自在嚢の形態を採り、これはチタニウム、高分子材料又は他の適宜な材料から形成された一つ又は複数の保護包囲体に収容されている。
【００３６】
貯蔵器は膨張したときでさえも血液流の妨げを最小化するように寸法付けられている。横方向(即ち長手軸を横断する方向）における貯蔵器の断面積はできるだけ小さくすると共に、依然として必要な容量の薬物を収容できるようにせねばならない。この面積は好ましくは約７９ｍｍ２以下の範囲、更に好ましくは約４０ｍｍ２以下の範囲、或いは最も好ましくは１２．５と４０ｍｍ２との間である。円筒形貯蔵器については、約３−１５ｍｍの範囲の断面積寸法が適する。
【００３７】
細長い採取チューブ１８は貯蔵器を通じて延伸している。このチューブは、好ましくはデバイスが患者の血管の屈曲部を挿通するようにチューブの撓みを可能とするのに充分な可撓性を有する材料から製作されるが、その材料はチューブが屈曲している間に形成される捩れを防ぐように、捩れに対する充分な耐性も有する。この材料は更に、送達されるべき薬剤の存在下でも腐蝕又は劣化しないものとせねばならない。ニチノール及び適宜な高分子材料がその例である。チューブ１８の壁は一つ又は複数の開口２０を有する。使用中は、薬剤はこれらの開口を介してチューブ１８へ引き込まれる。薬剤はチューブ１８を通じてポンプチャンバへ流れ、次いでこのポンプチャンバから血液流中へ圧送される。
【００３８】
貯蔵器充填ポート２２は貯蔵器１２へ流体接続されており、貯蔵器１２を充填及び／又は再充填する針又は他のデバイスを受け入れるように構成されている。このポート２２は移植ツールにより係合し、このツールはデバイス１０を脈管を通じて身体内の所定の部位へ押すために用いることができる。
【００３９】
デバイスボディ１４は薬物送達を実行するのに用いられる様々な部品を収容する。デバイス内の部品は包囲体内に配置され、この包囲体は剛性、半剛性、又は可撓性ハウジングであって、好ましくは生体適合であり、殺菌能力があり、その中に包含された部品を密封する能力がある材料から形成されることが好ましい。様々な材料を包囲体のために用いることができ、これは成型化合物、金属例えばチタニウム又はステンレススチール、或いは他の材料を含む。包囲体の外側は、耐血栓形成（例えばｅＰＴＥＥ、或いは超臨界二酸化炭素を用いたペルフルオロカーボン被覆）として、デバイス上の血栓形成を防ぐ。耐増殖特性を有する被覆も内皮化及び細胞内成長を最小化するので利点である。というのは、デバイス内又はデバイス上の成長を最小化することはデバイスが移植されたときに脈管損傷を最小化することを助けるためである。従って被覆は形成化合物（例えばヘパラン硫酸）及び／又は細胞内成長を抑制する化合物及び／又は免疫反応抑制剤を溶出するものでもよい。デバイス１０上に用いることができるこの種の被覆は、米国特許出願第１１／０２０，７７９号、２００４年１２月２２日出願、発明の名称"Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  Ｓａｍｅ”に説明されたものを含み、これは参照により本明細書に含まれている。他のものはカリフォルニア、パラアルトのＮａｎｏｓｙｓにより与えられたナノ被覆を含む。
【００４０】
これに代えて、ハウジング外面が組織内成長を促進する被覆又は表面を含むことにより、脈管内のデバイスの保持を扶助するようにしてもよい。他の例では、デバイス１０は個別に移植可能な可撓性「外骨格」に挿入できるようにしてもよく、その外骨格は脈管内へ前置移植される。外骨格はデバイス１０が挿入されるポケットを含む。ひいては、管内の外骨格の繋止は組織内成長により補強される一方、デバイス１０は内成長から依然として開放される。このことはデバイスを外骨格から引き出すことを可能とし、外骨格を所定位置へ残して管壁の損傷を最小化する。これは様々な目的で取り出しを容易にし、その目的は貯蔵器の再充填又は交換、バッテリの交換、デバイスの新しいデバイスとの交換又はその他の目的を含む。最初の又は交換されたデバイスは脈管を挿通して外骨格へ挿入される。外骨格形態の例は米国特許出願第１１／００９，６４９号、２００４年１２月１０日出願、発明の名称”ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＭＥＤＩＣＡＫ  ＤＥＶＩＣＥ  ＨＡＶＩＮＧ  ＰＲＥ＝ＩＭＰＬＡＮＴ  ＥＸＯＳＫＥＬＥＴＯＮ”に説明されたものを含み、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
デバイスは患者の脈管へ挿通されるように寸法付けされており、血液流の妨げを最小にして脈管内に繋止される。
【００４２】
このデバイス１０についての適宜な部位は、右又は左大腿静脈又は鎖骨下静脈、腕頭静脈,を通る静脈系、或いは大腿動脈の一つを通じる動脈系を含むが、これらに限定されるものではない。従って、ハウジング１４は好ましくは流線型最大断面径を有し、これは３乃至１５ｍｍ以下の範囲であり、最も好ましくは最大断面径が３乃至８ｍｍ以下である。デバイスの断面積は横方向（即ち長手軸を横断する方向）にできる限り小さく、且つ依然として必要な部品を収容できるようにせねばならない。この領域は好ましくは約７９ｍｍ２以下の範囲であり、更に好ましくは約４０ｍｍ２以下の範囲であり、或いは最も好ましくは１２．５から４０ｍｍ２の間の範囲である。
【００４３】
デバイスの断面積（縦軸を横断する方向）は円形断面を有するが、三日月形、平坦又は楕円断面を含む他の断面を用いてもよい。デバイスに円滑で連続的な輪郭を与えて、デバイス上に形成される血栓をもたらす気泡若しくは凹所を避けるようにすることが望ましい。
【００４４】
デバイスの長さに起因して、ハウジング内で可撓になるように形成して脈管内を容易に挿通できるようにすることは有益である。図１の実施例においては、デバイス１０ボディはハウジング区画２５へ分割されて、各々が可撓性関節２４により隔てられており、この関節はシリコンラバー充填剤又は他の材料を用いて形成してもよい。関節２４は一対の蝶番を形成し、これはデバイス１０が脈管の屈曲部を通過するのに応じて曲がる。或る実施の形態では、デバイスボディの長さは１０乃至６０ｃｍ（貯蔵器の長さを含む）であり、個々の区画の長さは約２乃至２８ｃｍであり、デバイスの可撓性は基本的に脈管内のデバイスの移動及び位置決めが血管に対する損傷を最小にすることである。
【００４５】
代替的に、可撓性はデバイスボディに対する可撓性材料の使用を通じて達成してもよい。
【００４６】
モータ２６、ポンプ２８、制御回路系及び電子部品部３０、並びに当該モータ及び電子部品の操作電力を与えるバッテリ３２は、デバイスボディ１４内に収容されている。構成要素の特定の配置を図１に図示してあるが、構成要素は様々な異なる方式で配置することができるが、不要な嵩又は長さを最小にするように利用可能空間を有効利用するように構成要素を配置することが望ましい。
【００４７】
これらの構成要素は個別のハウジング区画２５ａ，２５ｂ，２５ｃに収容されて、この場合は、各々のハウジング区画における部品を電気的に接続する必要性により、関節２４を通じて導電体を延伸させてもよい。ハウジング区画２５ａ，２５ｂ、２５ｃを接続するのに用いられる機械的要素は、軸方向力、屈曲力、及び歪力がデバイスに対して電気的導電によるのではなく機械的要素により加えられた際に、区画間で延在してデバイスの様々な部品を電気的に接続させるように設計することが好ましい。ハウジング区画の間の機械的及び電気的要素の適切な配置は、米国特許出願第１０／８６２，１１３号、２００４年６月４日出願、発明の名称”ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ  ＥＬＥＣＴＲＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ”に説明されており、その開示事項の全体が本明細書に参照により組み込まれている。
【００４８】
バッテリ３２は３Ｖリチウム電池とすることができるが、モータのパラメータに適しており、且つハウジング内に嵌合するように寸法付けられた他のバッテリを用いることもできる。
【００４９】
電子部品３０はモータ又は他の圧送機構の操作を制御する制御回路系を含む。閉ループ系が採用されているならば、電子部品３０は、センサにより検出されたパラメータに関するデータを受け取ると共に、薬剤の適宜な量の送達を開始するインテリジェンスも含む。電子部品３０は、送達のオンデマンド制御或いは投与プログラミング及び／又は変更が可能遠隔回路系を含んでもよい。
【００５０】
様々な投薬機構が薬剤を貯蔵器から血流中へ移動又は圧送するために用いられている。この機構は以下を含むが、それらに限定されるものではない。即ち、
・高分子膜を通じた薬剤の拡散；
・浸透ポンプ（例えばＡＬＺＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｓにより商標名ＡＬＺＥＴの下に市販されているポンプ）であって、流体の貯蔵器への移動により（即ち浸透により）及び、薬剤を貯蔵器から血液、組織又は器官へ押し出す動的膜上の力の発揮により誘発された浸透圧を介して圧送するポンプ；
・電子機械的マイクロポンプ（例えば、ギアポンプ、ソレノイドポンプ、蠕動ポンプ、真空ポンプ、ベンチュリポンプ、複動膜ポンプ、シリンジポンプ、及び気化置換ポンプを含む）；
・貯蔵器ハウジング内の速度制御圧縮膜であって、薬剤を特定の速度で出口オリフィスを通じて推進させる速度制御圧縮膜。圧縮膜が貯蔵器内の流体に耐えるように様々な機構を用いることができる。このような機構は充電式浸透ポンプ、圧縮スリーブ、又は拡張自在ばね又はスリーブを含む。
【００５１】
・琥珀圧縮型制御器であって、調節可能なオリフィスを有するリングが弾性貯蔵器の周りに配置されており、そのリングの内径が薬剤の流量を増減するように増減する制御器。
【００５２】
脈管内送達デバイスの他の実施形態では、デバイスは複数の小さな薬剤包含貯蔵器を含んでもよく、その各々は遮蔽層（例えばポリマー或いは低溶融金属、即ち低溶融が可能な金など）により封止する。この実施形態によれば、薬剤の送達は少なくとも一つの遮蔽層に対するエネルギの適用（例えばＲＦ、超音波、又は他のエネルギ形態）により達成される。このエネルギは遮蔽の微小侵食を誘発するので、血流又は対象部位への薬剤の拡散又は圧送を可能とする。このことシリコン基板の薄い区画上に機械的要素及び電子素子を形成するＭＥＭＳ技術により達成できる。
【００５３】
図１の実施例においては、薬剤を血液流に圧送するためにポンプを用いることが好ましい。デバイス１０に用いるのに特に有益なポンプの一形態はギアポンプであり、これは一対の回転ギアを用いて流体を推進する。図２を参照すると、ポンプ２８及びモータ２６はデバイスボディを形成するハウジング区画２５ａの一つの内部に配置されている。採取チューブ１８は貯蔵器１２を通じて延出し（図１参照）、そのハウジング区画２５ａ内に位置する出口３４（図２）を有する。排出チューブ３６は区画２５ａ内の入口ポート３８を有し、ハウジング区画壁の外面に延出して、デバイスから薬物を開放する送達ポート４０を形成する。少なくとも一つのこのような送達ポートを血液流へ直接に開口させてもよい。排出チューブ３６は図示のようにポンプに隣接させてもよく、或いはデバイスの離隔した部分、例えばデバイスの末端へ延出させてもよい。薬物放出は血流に順行させてもよく、或いは逆行させて血液と薬物との混合を促進させてもよい。薬剤の更に局所化された送達が望まれるのであれば、このデバイスには図１０−図１２に関連して説明した形式の送出管を含めてもよい。
【００５４】
ポンプ２８は採取チューブ１８の出口３４と出口チューブ３６の入口３８との間に配置された一対のギア４２ａ，４２ｂを含む。これらのギアの歯は一方のギアの回転が他方のギアを従動回転させるように噛合している。流体不浸透性遮蔽体４４は、出口３４、ギア４２ａ，４２ｂ及び入口ポート３８を囲んでポンプチャンバ４６を形成している。この遮蔽体４４はギアの最外点から僅かに離間させることにより、ギアが回転できるようにしてある。
【００５５】
ギア４２ａは、モータにより駆動されるシャフト(図示せず）を受け入れるソケット４８を含んでいる。従って、モータの起動はギア４２ａを駆動し、次いでギア４２ｂを回転させる。
【００５６】
稼動中に、図２に示す矢印方向におけるギアの回転は流体を貯蔵器１２（図１）から採取チューブ１８を通じてポンプチャンバ４６（図２）へ吸い込ませる。この流体がギアの歯により出口チューブ３６へ進められて、且つこの出口チューブ３６を通ることにより、薬剤を出口ポート４０を通じて血流中に通過させる。
【００５７】
図３Ａ乃至図６は代替的なポンプ形態を図示し、これは脈管内薬物送達システムに使用することができる。
【００５８】
一つの代替的に実施例によれば、ポンプは蠕動ポンプの形態を採ってもよい。図３Ａ及び図３Ｂを参照すると、蠕動ポンプ２８は複数のローラ５０を含み、これは径方向延伸アーム５１（図３Ｂ）により中央ハブへ接続されている。モータ２６（図３Ａ）はハブへ接続されており、モータの起動がハブ５２を回転させることにより、ローラ５０がハブの周りで周回する。
【００５９】
この実施例においては、ポンプ採取チューブ１８ａは貯蔵器１２（図１）からハウジング区画２５ａへ延伸して、図３Ｂに示すようにローラ５０の周りに延伸する。(ベアリング５０の周りに延伸するチューブ１８ａの部分は、図示の明瞭化のために図３Ａでは省略されていることに留意されたい。）ポンプ採取チューブ１８は出口チューブ３６ａに流体接続され、次いで出口チューブ３６ａは出口ポートへ接続されている。図３Ａ及び図３Ｂには図示していないが、出口ポートは図１の出口ポート４０と同様なものにしてもよく、或いはデバイスボディ上の更に離隔した位置に配置してもよい。
【００６０】
図３Ｂに最もよく示されるように、壁５４はローラ５０の周りを少なくとも部分的に囲繞している。壁の少なくとも一部分はローラ／ハブアセンブリに充分に近接しており、ハブ５２の回転中にローラ５０により採取チューブ１８ａの一部を壁５４に対して圧迫させる。換言すれば壁５４の一部は、モータ２６の起動がローラ５０を転動させて、ひいてはチューブ１８ａを壁に対して一時的に圧縮させるように位置している。図３Ｂから明らかなように、チューブは、通過するローラベアリングにより壁５４の最上部に対して圧迫されることになる。このチューブ１８ａの一時的な圧縮により、チューブ内の流体は出口ポートへの出口チューブ３６ａへ駆追される。ローラ５０が送出チューブ１８ａから離れている際は、圧縮が解除されるので、採取チューブ１８ａ内に吸引が形成されて、更なる流体を貯蔵器からそのチューブへ引き込む。ハブの連続的回転は、モータが停止するまでローラにチューブを順次に圧迫及び圧迫解除させる。当然に、ローラの周りに延伸するチューブ１８ａの部分は、可撓で圧縮可能な材料、例えば適宜なポリマーから形成されることが好ましい。
【００６１】
図４にポンプ２８ｂの他の代替例を示す。ポンプ２８ｂは置換型ポンプであり、これはソレノイド被動プランジャを用いて流体を流体チャンバから駆追する。この実施例は先述の実施例に示したモータの必要性を排除する。
【００６２】
単純化のために、ポンプを囲むハウジング区画（例えば図１における区画２５ａ）は図４には図示しない。この図を参照すると、ポンプ２８ｂは採取チューブ１８ｂに流体接続されたチャンバ５４を含む。先述のポンプの例のように、採取チューブ１８ｂは患者へ送達すべき薬剤を包含する貯蔵器へ流体接続されている。採取チューブ１８ｂ内の一方向弁５５はチャンバ５４に対して流体流を可能とするが、流体が流出しないようにする。出口チューブ３６ｂはチャンバ５４から延出して、薬剤の送達ポート４０ａへの移動のための流路を与える。送出ポートは代替的に直接にチャンバ５４へ向けて形成してもよい。出口チューブ３６ｂ又は送出ポート４０ｂは一方向弁５７を含み、これはチャンバ５４から外側へ向う流れのみを可能とする。
【００６３】
ソレノイド５６はチャンバ５４に隣接して位置する。ソレノイドのためのエネルギはバッテリ３２（図１）により与えられる。図４を参照すると、磁気ピストン５８はソレノイド５６内を摺動自在である。ピストン５８は肩部６０においてテーパー状の広い区画を含み、プランジャ６２を形成している。このプランジャ６２の一部はチャンバ５４内の開口を通じて延出する。シール６６で開口を囲繞してチャンバ５４からの流体の漏洩を防止することが好ましい。これに代えて、ソレノイドをチャンバ５４内に封止してチャンバからの薬剤の損失を防止してもよいことに留意されたい。
【００６４】
プランジャ６２は図４の実線に示す後退位置と点線で示す延伸位置との間で移動する。スプリング６４はピストンの肩部６０とチャンバ５４の壁との間に着座しており、プランジャ６２を後退位置へ偏倚させるように働く。
【００６５】
ポンプチャンバへ予め薬剤を充填するためには、ソレノイド５６を励磁させてピストン５８を前方へ駆動することにより、プランジャ６２をチャンバ内で前進させる。チャンバ５４には多量の塩水を予め充填しておくことにより、この段階において送出ポート４０を通じて血流中へ空気が放出されることを防止するようにしてもよい。前進するピストンの肩部６０はスプリング６４を圧縮しており、ソレノイドの電源が絶たれた際には、スプリングが肩部６０に対して拡張してプランジャを後退位置へ復帰させる。プランジャの後退は、採取チューブ１８ｂを介して薬剤をチャンバへ引き込む真空状態を形成することにより、チャンバを薬剤で充填させる。当然に、チャンバ５４及びプランジャ５８は、プランジャの前進が患者の症状に適切な用量の薬剤を投与するように寸法付けされている。
【００６６】
薬剤を患者へ送達するためには、ソレノイドを励磁してプランジャに送出ポート４０ｂを通じて薬剤を駆追させる。薬剤が送出されると、ソレノイドは動作を停止し、プランジャ６２を後退させて付加的な薬剤を採取チューブ１８ｂを介してチャンバ５４へ引き込む。
【００６７】
図４の実施例は、プランジャを前進及び後退させる代替的な機構を用いるように変形できることは明らかである。例えば、モータにはプランジャに接続された送りねじを設けてもよい。この例では、第１の極性におけるモータの稼動がプランジャを前進させる一方、逆極性におけるモータの稼動がプランジャを退行させる。図５に示す他の例では、プランジャ６２ｃはチャンバ５４ｃの区画５３へ導入された流体（例えば塩水）により矢印Aに示すように前進する。導入された流体の圧力はチャンバ５４ｃ内でプランジャを前進させるので、薬剤は送出ポート４０ｃから駆追される。流体は図示のようにチャンバへ直接に導入してもよく、或いはプランジャ６２に対抗して拡張する空気袋へ導いてもよい。
【００６８】
図６Aは薬剤を包含するチャンバ内に配置されたメータリングスクリュー６８を用いる更に他のポンプ形態を用いる。この実施形態及びその他の実施形態においては、チャンバは薬剤貯蔵器１２ｄそのものとしてもよく、或いは先述の実施形態で説明したように流体貯蔵器に流体接続された個別のチャンバとしてもよい。メータリングスクリュー６８の回転は、このスクリューのねじに貯蔵器内の薬剤を送出ポート４０ｄへ向って押し進めさせる。使用中は、メータリングスクリュー６８は適宜な回数の回数に亘って回転して、必要量の薬剤を送出ポート４０ｄを通じて投与する。メータリングスクリュー６８はモータ２６ｄを用いて回転し、このモータは薬剤の正確な計量を促進するステッパモータとすることができる。図６Ｂは図１に示すのと同様な特徴を有するデバイス１０ｄ上の図６Ａのポンプ形態を示す。デバイス１０ｄは、血管内のデバイスの案内を容易にするワイア１１を含む無外傷性末端を含んでもよい。デバイス１０ｄが遠隔回路系を含むならば、ワイア１１は遠隔交信デバイスとの遠隔交信に用いてもよい。
【００６９】
図７は移植可能な薬物送達デバイス１０ｅの代替的な実施例を示し、これは図１の実施例とは貯蔵器の構造が大きく異なっている。図７を参照すると、貯蔵器１２ｅは耐久性ハウジング７２３内に収納された空気袋７９（例えばポリウレタン、ポリエチレン、又は同様な材料）から形成されている。ハウジングは好ましくはチタニウム、成型化合物、又は他の耐久性且つ生体適合性材料から形成する。貯蔵器１２ｅに収容される化合物が感温性であるならば、貯蔵器に断熱材料を含めることにより、薬剤を周囲の血液の加温効果から隔絶するようにしてもよい。必要とあれば、ハウジングは薬剤の温度を所望の範囲内に維持するための冷却系を備えてもよい。このような冷却系はバッテリ３２により作動する。
【００７０】
貯蔵器が脈管内を通じる移動を可能とするのに充分な可撓性を与えるためには、貯蔵器１２ｅをデバイスハウジングについて上述したものと同様な可撓性コネクタ７４により隔てられた複数の貯蔵器区画へ分割してもよい。この実施例では、好ましくは採取チューブ１８ｅが空気袋７０の各々を挿通してポンプ２８ｅへ延在し、このポンプは本実施例ではデバイス１０ｅの端部に位置している。
【００７１】
この説明では流体としての送達薬剤を参照したが、貯蔵器及び送達機構は、液体薬剤に代えて他の形態の薬剤、例えば粉末形態（又は凍結乾燥薬剤）の使用を可能とするように変更してもよいことに言及しておく。例えば、粉末形態の薬剤をデバイス内のチタニウム貯蔵器内に保管して、送達機構（例えば図６に関連して説明したスクリュー螺旋型計量ポンプ）に混合チャンバ内へ粉末量を供給させてもよい。或る量の塩水又は他の流体は図１２の貯蔵器１２と同様な貯蔵器に保管してもよい。ポンプ、例えば上述した任意のポンプは或る量の塩水を混合チャンバへ搬送して或る量の粉末と混合して液体薬剤を形成し、これは血流中に圧送又は解放される。この実施例は、液体形態の薬剤をデバイス内に保管するよりも、多量の薬剤をデバイス内に保管して、身体内で安定に保つことを可能とする。流体貯蔵器は後述の再充填技術を用いて随時に再充填することができる。粉末形態の薬剤の使用をなすための他の機構は、薬剤を血流中に直接に送出するか、或いは混合チャンバへ引き込まれる血液と混合することを含む。
【００７２】
他の例では、デバイスの送出ポートは脈管床の上流側又は脈管腫瘍の上流側に薬剤と共に充填されたミクロスフィア（例えばポリマーマトリックスに埋設された薬剤）を射出するように位置させてもよい。このミクロスフィアは脈管床又は脈管腫瘍における小さな血管に閉塞を生じさせて、時間と共にポリマーマトリックスから周囲の血液へ薬物を溶出させる。螺旋型計量ポンプ又はピストン型ポンプを含めて、上述のポンプのうちの任意のポンプは、ミクロスフィアを血流中へ推進させるために用いてもよい。このミクロスフィアは所望とあれば液体溶液内に与えてもよい。ミクロスフィ内に埋設された薬剤は、長期間に亘って身体内の貯蔵器内に薬剤を安定に保つことができるので有益である。
【００７３】
ここでデバイスは複数の薬剤を送出するように構成してもよいことに留意されたい。この種の実施形態によれば、薬剤は血流中に同時に解放してもよく、独立して解放してもよく、或いは身体への解放に先立ってデバイス内の混合チャンバ内で混合してもよい。例えばデバイスは、調合薬剤を不活性状態で保管する一つの貯蔵器と、薬剤を活性化するのに必要な化学物質を保管する他の貯蔵器とを包含してもよい。
【００７４】
混合チャンバ内での物質の混合又はこれらの血流中への同時圧送は、投与に先立って又は投与中に薬剤を活性化させる。
【００７５】
図１及び図７を再度参照すると、脈管内薬物送達デバイスは患者の脈館内にデバイスを保持するための保持機構１６を含むことが好ましい。様々な手段を用いてデバイスを脈管内に保持できるが、保持デバイスの一例は図８Ａ乃至図８Ｅに詳細を示す形式のアンカー１６である。
【００７６】
図８Ａを参照すると、アンカー１６は、当該アンカーを径方向に管壁へ係合させることを可能とする構造的特徴を含む。例えば、バンド、メッシュ又は他のフレームワークであって、これは少なくとも一つの形状記憶（たとえば、ニッケルチタニウム合金、ニチノール、又は他のフレームワーク熱活性化形状記憶材料、又は形状記憶ポリマー）要素又はステンレス鋼から形成され、Ｅｌｇｉｌｏｙ又はＭＰ３５Ｎ要素を用いることができる。アンカーは抗増殖性及び抗血栓性被覆を含んでもよいが、この実施例におけるアンカー構造１６は組織内成長を促進して血管内のアンカー安定性を向上させるように設けることが好ましい。アンカーは、一つ以上の調合薬剤を含浸させた被覆マトリックスを介して薬物を送出できるようにしてもよい。
【００７７】
図８Ｂはデバイスボディ１４へ取り付けられた一つのアンカー１６を示すが、これに代えて、このようなアンカーを二つ又はそれ以上用いてもよい。図示のように、アンカー１６はカラー７６又は他の適宜な継手によりデバイスボディ１４へ取り付けられている。ボディ１４は凹所部分７８を備えてもよく、これはアンカーが圧縮状態にあるときにアンカーの外面をボディの外面と面位置に着座させる。この凹所部分にはデバイス上の血栓形成を抑制するために滑らかな輪郭を持たせねばならない。
【００７８】
アンカー１６及びデバイスボディ１４は、デバイス１０の恒久的又は一時的な移動のためにアンカー１６とデバイス１０とを体内で分離可能にする方法を用いて、凹所部分へ取り外し自在に接続してもよい。アンカー１６とデバイス１０との間の取り外し自在な接続は、カラー７６とデバイスボディ１４との間のスナップ式嵌合を用いてもよい。図８Ｃに示すように、インプラントのカラー１６と凹所部分７８との両方は楕円形状断面を備えてもよい。患者の身体からデバイス１０を取り除く必要が生じたときは、デバイスにはその長手軸周りにトルクを与えて、デバイスボディ１４をカラー７６の縁へカム係合させて僅かに開口状態にすることにより、デバイスボディをカラー７６の縁８０の間に通過させることを可能とする。代替的な実施の形態では、クルビスピン型継手をアンカー１６とデバイスボディ１４との間に形成してもよい。このような継手には、クルビスピン継手を解除する遠隔起動機構を設けることにより、デバイスとアンカーとを分離可能にすることができる。
【００７９】
アンカーは、デバイス１０とアンカー１６とが長手軸を共有するように構成してもよく、或いはデバイス１０とアンカー１６とが長手方向でオフセットするように構成してもよい。
【００８０】
図８Ｄを参照すると、収縮自在シース８２をアンカー１６及びデバイス１０上に摺動自在に位置させることにより、アンカーその圧縮状態に保持することができる。図８Ｅに示すようにシースの収縮は、アンカー１６を拡張して周囲の血管壁に接触させるので、医療用インプラントが所望の部位に保持される。アンカー１６は展開すると、好ましくは血管壁に密接して、これを僅かに膨らませて、血管内腔をアンカーの存在にも拘らず概ね連続的に保つので、乱流若しくは流れの閉塞を最小化する。
【００８１】
アンカー１６はデバイスと一体的に移植することができ、ひいては個別の移植処置を必要としないという点で有益である。しかしながら、非一体的アンカーも同様に有益である。非一体的アンカーの例は、米国特許出願第１０／８６２，１１３号（２００４年６月４日出願）、発明の名称”ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ  ＥＬＥＣＴＲＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ”に説明されており、その全ての開示事項は本明細書に参照により組み込まれている。
【００８２】
図９Ａ乃至図９Ｃは例えば図１のデバイス１０のような脈管内薬物送達デバイスを下大静脈（ＩＶＣ）に移植する方法を図解する。先ず、小さな切開を大腿静脈に形成し、この切開を通じて導入器８４を静脈に挿入して、当該切開を処置中に解放状態に保持する。次いで、デバイス１０を導入器８４へ挿通し、下大静脈（ＩＶＣ）へ向けて上方へ押す。デバイス１０の一端を依然として身体の外部に留めたまま、マンドレル８６（図９Ｂ）をデバイス１０の露出端における充填ポート２２へ取り付ける。マンドレル８６に対して圧力を加えて、デバイス１０を目標位置へ進める（図９Ｂ参照）。
【００８３】
デバイスが適切に位置付けられると、図８Ｅ及び８Ｆを参照して説明したようにアンカー１６が展開する。アンカーはデバイス１０の長さ方向に沿って何処にでも配置できるが、一つの例では、アンカー位置は右心房（ＲＡ）の約３乃至５ｃｍ下方の距離に位置している。
【００８４】
デバイス１０が移植に先立って薬剤を予め充填されていないのであれば、薬剤をマンドレル８６を用いて貯蔵器へ導入することができる。図９Ｃを参照すると、薬剤を包含する注射器８７はマンドレル８６に接続されており、薬剤はシリンジ８７からデバイス貯蔵器１２（図１）へマンドレル８６を介して注入される。マンドレル８６及び導入器８４を身体から取り除いてデバイスを所定位置に残す。施術者は外部遠隔ユニット８９を用いて投与計画及び他の必要なパラメータを設定することができる。外部デバイスと移植された医療用デバイスとを交信させる遠隔システムは当技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，８２４，５６１号、第５，３１２，４５３号及び第５，１２７，４０４号を参照されたい。これに代えて、移植に先立ってデバイスに投与計画を予めプログラムしておいてもよい。
【００８５】
図９Dを参照すると、（例えば、図示のように相当に大きな貯蔵器１２及び／又はストリングセベラルバッテリ３２に起因して）デバイスの長さによる仕様があるならば、図示のように、デバイスは下大静脈（IVC）から延出して右心房（RA）を通じて上大静脈（SVC）及び左鎖骨下静脈（LSV）へ入る。この長さのシステムの移植は案内ワイアの使用により促進される。脈管内システムの案内ワイア移植技術は米国特許第１０／８６２，１１３号（２００４年６月４日出願）、発明の名称”INTRAVASCULAR  ELECTROPHYSIOLOGICAL  SYSTEM  ANDMETHOD"に図示及び説明されており、その開示事項の全体が本明細書に参照により組み込まれている（’１１３出願）。
【００８６】
図９を再度参照すると、後日に付加的な薬剤を貯蔵器に加える必要が生じたならば、マンドレル８６をデバイス１０へ導入して接続し、薬剤をマンドレルを通じてシリンジ８７又は他の同様な手段を用いて貯蔵器１２へ指向させる。この処置を促進するために、マンドレルは末端カップリングを有し、これはデバイスの基端よりも相当に広い口を含む。マンドレルが管内をデバイス１０へ向って前進するとき、その口はデバイス１０の基端を通過して、デバイスの基端を挟んデバイスへ封止的に係合し、マンドレルの流体内腔と充填ポート２２との間に流路を形成する。
【００８７】
他の代替例は図９Eに示すように、デバイスは恒久的可撓性充填チューブ２３を含み、これはその基端に充填ポート２２ａを有する。チューブの基端を皮下ポケットに内に位置させて把持することができ、切開（例えば鼠径部切開）を通じて引き出して、身体の外部の充填容器（例えば図９Ｃのシリンジ８７）と流体接続する。貯蔵器１２が再充填されると、チューブ２３は将来の再充填中に再びアクセスされるまでポケットへ差し戻される。貯蔵器を充填する他の方法は以下に説明する。
【００８８】
図１０は要素の代替的配置を用いる脈管内薬剤送達デバイス１０ｆの代替的実施例を示す。このデバイスは血管内へ移植して示してある。この配置構成において、デバイス１０は患者の物理的及び／又は化学的状態を監視する診断電子部分８８、バルブ９０、及びバルブ制御電子部品９２を含み、そのバルブ制御電子部品９２は診断電子部品に応答して薬剤化合物の適宜な投与量をバルブ９０を通じて血流中へ解放させる。薬剤化合物は貯蔵器９４内に包含されており、その貯蔵器９４は本願に説明した他の貯蔵器と同様なものでもよいが、必ずしもそうする必要はない。補給ポート９６は脈管を挿通する補給デバイスを用いて貯蔵器９４を補充する。マンドレルコネクタ９８は上述のように移植マンドレル１０２に係合する。補給ポートはマンドレル接続から離して図示してあるが、これに代えて補給ポートは、図１の実施例に関連して説明したようにマンドレルコネクタ９８と流体連通するように配置することにより、デバイスはマンドレル１０２を用いてデバイスを補給できるようにしてもよい。
【００８９】
デバイスは圧力発生器１０６を含んでもよく、これは貯蔵器からバルブ９０の外へ薬剤を進めるのに充分な圧力を浸透的に発生する。これに代えて、上述のものを含めて、様々な機構の一つを用いて薬剤を貯蔵器から進めてもよい。
【００９０】
バッテリ１０６はシステムへ電力を与えて、原位置でのバッテリ交換のためにデバイス１２から取り外し自在にしてもよい。マンドレルコネクタ９８はマンドレル１０２をデバイスへ接続すると共に、移植中に患者の脈管を通じてデバイスを所定位置へ（例えば、押す、引く及び／又は捩じることにより）案内するために用いられる。コネクタ９８は、マンドレル１０２の末端におけるねじ付きスクリュー部材を受け入れるねじ孔の形態を採ってもよく、或いは、マンドレルの末端に取り外し自在に係合する形式の他の形態にしてもよい。上述のように、マンドレルはデバイス内の貯蔵器に治療薬剤を補給するために用いられると共に、バッテリの原位置交換のためにも使用できる。
【００９１】
他の実施の形態においてはデバイスを可撤式薬剤貯蔵器と共に構成することにより、マンドレルは薬剤貯蔵器をデバイス１０から取り外して、且つ新しい貯蔵器をデバイスへ取り付けるために用いてもよい。
【００９２】
マンドレル１０２は純粋に機械的目的で働くか、或いは電気的接続を与えるスマートマンドレルとしてもよい。このような接続は、デバイスと身体外に位置する機器との間の直接的な電気的及び／又は電子的交信をなすように、デバイスを（機器ケーブルを介して）接続するために用いることができる。この交信は、デバイスの試験、移植中の初期化及び／又はプログラミング、再プログラミング又は診断試験のためのデバイスへの再アクセス、及び／又はデバイスバッテリの再充電を含む幾つかの目的のために用いてもよい。
【００９３】
デバイス内の部品は包囲体内に配置されており、この包囲体は図１の実施例に関連して説明したハウジングの一部又は全ての特徴を含んでもよい。
【００９４】
デバイス１０ｆは送出管例えば細長いチューブ１０８を含み、これはデバイス１０ｆから身体内の対象部位までの流路を形成する。例えば、薬剤を特定の組織又は特定の器官、例えば脳、腎臓又は心臓へ指向させることが望ましいならば、送出管１０８の末端は適宜な脈管を通じて対象器官へ案内ワイア又は他の移植手段を用いて挿通される。
【００９５】
明らかに、送出管１０８の位置決めは薬剤を相殺させるべき部位に依存している。例えば、送出管１０８を左鎖骨下動脈へ延伸させて、薬剤を脳を含む上部先端へ投与するように配置してもよい。図１１に示すように、デバイス１０ｇは大動脈内に位置して、送出管１０８を有してもよく、この送出管は薬剤を肝臓動脈（ＨＡ）へ指向させるように、或いは癌治療又は他の目的例えば肝臓治療のために肝臓へ薬剤を送達させるように肝臓動脈の更に下流の血管へ指向させるよう配置可能である。内部に薬剤が搬送される血管としてはは、治療すべき肝臓器官の特定の領域へ供給するものか、或いは肝臓の血管腫瘍へ供給するものを選んでもよい。図は送出管１０８が（選択的に）アンカー１６ａを用いて定位置に繋止していることを示す。図１２に示す他の実施例のように、送出管１０８ａ，ｂは薬剤を（例えば心臓腎臓症候群、癌、その他の症状の治療のために）腎臓へ流れる血液へ薬剤を送出するように位置させて、送出管１０８ａは右腎動脈へ延出させ、送出管１０８ｂは左腎動脈へ延出させてもよい。薬剤は送出管１０８ａ，１０８ｂへデバイス１０ｈから流れ、このデバイスは図示のように下行大動脈内に位置している。
【００９６】
図１１及び図１２の実施例の移植は上述の方法を用いて実行してもよい。しかしながら、案内ワイア技法は米国特許出願第１０／８６２，１１３号に説明された先導移植技法と同様な方式で送出管１０８，１０８ａ，１０８ａ（図１１及び図１２）の移植に用いてもよいことに留意されたい。
【００９７】
図１１及び図１２の実施例は、ミクロスフィアの形態内の薬剤（例えばポリマーマトリックスに埋設された薬剤）を与えるのに特に有益であり、そのミクロスフィアは血液流中に解放されると、毛細血管、動脈又は関連する小血管内にとどまり、ここから埋設薬剤が時間と共に開放される。例えば図１１の実施例を再び参照すると、癌治療のために薬剤を肝臓の脈管腫瘍のための供給管へ指向させるように送出管１０８を選択的に配置できるので、対象部位へのミクロスフィア送達の高い選択的制御が可能となる。この目的のために有益なミクロスフィアの一形態はＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ（英国サリー州ハーナム）により製造されているドキソルビシンＤｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂｅａｄである。
【００９８】
ミクロスフィアの大きさは、対象供給管内を閉塞して、ミクロスフィアが腫瘍への血流を制限する（ひいてはふさぐ）一方、同時に薬剤が腫瘍へ溶出するように選択してもよい。このミクロスフィアは生物学的活性化、化学的活性化或いは物理的手段を通じて活性化するように選択してもよい。例えば生物学的活性化は、結果的に薬剤が解放されるポリマーの大きな侵食により、或いは、比較的に迅速でない劣化性ポリマーからのより迅速な溶出薬剤の拡散により生じる。材料は身体の特定の状態（例えばｐＨレベル）に鋭敏で薬剤の解放を開始するものを選択してもよい。他の実施形態では、化学的薬剤は（デバイス１０又は別個の送達機構を用いて）ミクロスフィアに接触して射出され、ミクロスフィアからの薬剤の解放を開始させ、或いはミクロスフィアを超音波、磁気、熱又は光源に晒すことにより物理的活性化を達成してもよい。ミクロスフィアは化学的不活性化に反応するようにしてもよく、即ち化学物質をミクロスフィアに接触するように射出することにより、ミクロスフィアを「切り替える」ことにより、更なる侵食又は拡散を防止する。
【００９９】
代替的な実施の形態においては、システムは放射性ビーズ（例えばイットリウム９０を含浸させたガラスビーズ）をデバイスから対象脈管内床（例えば癌腫瘍）へ放射線治療のために発するようにしてもよい。これに代えて、放射性粒子（例えばツリウム１７０又はＰ−３２を含浸させたビーズ）を包含する変更型デバイスを脈管内を通じて放射線治療のための腫瘍塊内の血管へ進めてもよい。この種の実施の形態では、放射線保護型保管ハウジングを脈管内に配置して、この変更型デバイスを放射線治療の前後に放射線保護型ハウジングへ引き込めるようにしてもよい。
【０１００】
或る例では、システムに付加的な薬剤を補給することが望ましいであろう。従って図１２の実施例（又は先述の実施例）は選択的な導管１０８ｃを含んでもよく、これは大動脈又は他の血管内に形成された小さな針棒を通じて延出するように配置される。導管１０８ｃは、デバイス１０ｈの貯蔵器を再充填／補給するために、皮下貯蔵器又はパッド１１０へ接続されている。皮下貯蔵器１１０は弾性嚢とすることができ、これは患者の体内、例えば患者の胸郭上の皮膚下に配置される。この嚢を覆う膜は物理的なマーカー（例えば刺青）を用いて識別でき、貯蔵器を充填する必要がある際には嚢を容易に探し出すことができる。皮下貯蔵器１１０は、薬剤化合物を包含する皮下注射器を用いて嚢へ注入することにより補給される。この嚢の材料は自己再封止性、即ち針孔が補給に続いて再封止されることが好ましい。必要とあれば、貯蔵器又はパッド及び関連する管系には、硝酸銀、ステロイド、抗増殖性又は抗炎症性化合物を被覆若しくは装填してもよい。
【０１０１】
図１３は移植可能薬剤送達デバイス１０ｉと共に用いるための補給ポート１１４及び導管１０８ｄを示す。この実施例では、補給ポート１１４は血管内に配置可能であり、皮膚に挿通される針を用いて容易に到達できる。このような血管の一つは、腕に挿通された針を用いて到達可能な右軸静脈（ＲＡＶ）である。他の例は大腿静脈であり、これは鼠径部へ刺した針を介して到達できる。導管１０８ｄは補給ポート１１４をデバイスの薬剤貯蔵器へ接続する。貯蔵器の補給は、皮膚を触診するか、或いはポートの位置の刺青マーキングを探すことにより、補給ポート１１４を探し出すことにより実行される。次いで適宜な薬剤を包含するシリンジを皮膚を通じてポートへ挿通し、このシリンジを用いてポートへ化合物を注入する。この化合物は導管１０８ｄを通じてデバイス１０ｉ内の貯蔵器へ流れる。貯蔵器を負圧下に維持することにより、流体連通が確立されるとシリンジから薬剤が引き出される。このことは使用者に対して、シリンジ針が適切な場所へ挿入されたことを知らせるので、補給ポート１１４が針から外れた場合に患者への薬剤の直接注入を回避できる。
【０１０２】
システム、デバイス、及び方法の様々な実施例を本明細書に説明した。これらの実施例は例示としてのみ与えられているのであって、本発明の目的の限定を意図するものではない。更に、説明された実施例の数々の特徴は様々な方式で組み合わせて幾多の付加的な実施の形態を導けることに留意されたい。また、様々な材料、寸法、形状、移植部位等を開示された実施例と共に説明したが、開示された以外のものも本発明の目的を逸脱することなく利用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図1は脈管内薬物送達システムの第１の実施例を示す前方斜視図である。
【図２】図2は第１の実施例のハウジング区画の斜視図であって、この区画内に収納されたギアポンプの特徴を示す図である。
【図３Ａ】図3Aは図２と同様な図であって、図２のポンプに代えて用いることができる蠕動ポンプを示す図である。
【図３Ｂ】図３Bはハウジング区画の断面端部図であって、図３Ａのポンプの特徴を更に示す図である。
【図４】図4は乃至図６Ａは他の代替的なポンプ設計の縦側面図であり、これらの図ではポンプチャンバは内部の構成要素が見えるように断面で示してある。
【図５】図５は図４と同様な図である。
【図６Ａ】図６Ａは図４と同様な図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは図６Ａのポンプを採用するデバイスの斜視図である。
【図７】図７は脈管内薬物送達システムの第２の実施例の縦側面図である。
【図８Ａ】図８Ａは移植可能薬物送達システムと共に使用するのに適するアンカーの斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは移植可能な電気的生理学的デバイスに取り付けられた図８Ａのアンカーを膨張状態で示す斜視図である。
【図８Ｃ】図8Cは図８Ｂに示すデバイスの端部断面図である。
【図８Ｄ】図8Dはデバイス上に位置してシースにより圧縮された図８Ｂのアンカーを示すデバイスの縦側面図である。
【図８Ｅ】図8Eは図8Dと同様な図であって、血管内のアンカーの膨張を可能とするシースの収縮を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａ乃至図９Ｃは脈管内の図１のデバイスの移植を概略的に示す一連の図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは図９Ａと同様な図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは図９Ａと同様な図である。
【図９Ｄ】図９Ｄは脈管内に位置する脈管内薬物送達システムの第３の実施例を示す図である。
【図９Ｅ】図９Ｅは脈管内に位置する脈管内薬物送達システムの第４の実施例を示す図であって、デバイス貯蔵器の再充填に用いるために身体から引き出されたデバイスの充填チューブを共に示す図である。
【図１０】図１０は局部薬物送達のための送達導管を有する脈管内薬物送達デバイスの第4の実施例を示す縦正面図である。
【図１１】図１１は血管内に繋止されると共に、肝臓動脈内に配置された送達導管を有する脈管内薬物送達デバイスを概略的に示す図である。
【図１２】図１２は図１１と同様な図であるが、下行大動脈内に位置するデバイスと、腎動脈内に位置する送達導管を示す図である。
【図１３】図１３は右軸偏倚静脈内に配置された充填ポートを含む脈管内薬物送達デバイスの位置決めを概略的に示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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