(57)【要約】  本発明は、実質的に、少なくとも一種の薬学的に許容され得る重合体を含み、水性媒体中に活性主要成分を調整しながら放出することができる重合体層により被覆されている中性担体から構成され、該重合体層に少なくとも一種の活性物質を含む活性層が塗布されている低投与量錠剤に関する。本発明の錠剤は、有利なことに、重合体層の構成に使用される重合体の性質に依存する従来のマトリックス錠剤で得られるマトリックス効果と類似したマトリックス効果を発揮する。このマトリックス効果により、使用する重合体の種類に応じて、輸送される活性物質の放出プロファイルを調整することができる。これらの錠剤は、低投与量錠剤を実現するのに特に好適である。本発明は、これらの錠剤の製造方法およびそれらの使用、特に非常に低い投与量で活性物質を投与するための使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に、少なくとも一種の薬学的に許容され得る重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体層で被覆されている中性担体を含んでなり、前記重合体層に少なくとも一種の活性主要成分を含む活性層が塗布されている微小顆粒の直接圧縮により得られる、低投与量錠剤。
【請求項２】
前記重合体層が、少なくとも一種の薬学的に許容され得る結合剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記重合体層の前記重合体の総量が、前記中性担体の重量の１〜１００重量％、好ましくは前記中性担体の重量の１〜５０重量％である、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記重合体が、徐放性重合体および崩壊性重合体の中から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記崩壊性重合体が、ポリビニルピロリドン誘導体、デンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム塩、アルジネートおよびセルロース誘導体、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
前記崩壊性重合体が、クロスポビドン、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよび分岐したデンプン、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記徐放性重合体が、ゲル化特性を有する親水性の、好ましくは２％ｗ／ｗ水溶液中、２０℃で測定した粘度が１０００ｍＰａ．ｓを超える重合体から選択される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項８】
前記徐放性重合体が、セルロース、天然または変性した天然多糖類、例えばガム、ガラクトマンナン、グルコマンナン、スクシノグリカン、スクレログルカン、カルボマーおよびポリ（エチレンオキシド）、に由来する重合体、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
前記セルロースに由来する重合体が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの混合物から選択された中〜高粘度のセルロースエーテルである、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記カルボマーが、Carbopol（登録商標）971P、Carbopol（登録商標）974PおよびCarbopol（登録商標）934Pを含んでなる群に属する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記ガムが、アルギン酸、アルジネート、寒天、カラジーナン、カロブガム、グアーガム、トラガカントガム、アラビアゴム、カシアガム、キサンタンガム、カラヤガム、タラガムおよびゲランガム、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記徐放性重合体が、メタクリル酸から誘導され、ｐＨに関係なく水に不溶な重合体および共重合体、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記徐放性重合体が、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）クロリドから選択される、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記徐放性重合体が、水に不溶なセルロース誘導体、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記徐放性重合体が、エチルセルロースおよびセルロースアセテート、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記徐放性重合体が、粘膜接着性重合体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボマー、ナトリウムアルジネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ポリ（エチレンオキシド）、デキストリンおよびキトサン、から選択される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項１７】
重前記合体層が、ワックスまたはその誘導体、グリセロール脂肪酸誘導体、またはそれらの混合物をさらに含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記ワックスが、天然の、または精製したみつろうから選択される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記グリセロール脂肪酸誘導体が、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールバルミトステアレート、および脂肪酸エステルとポリエチレングリコールのグリセリドの混合物、例えばラウロイルマクロゴルグリセリド群に属する材料から選択される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記活性層が、少なくとも一種の薬学的に許容され得る結合剤をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２１】
前記中性担体が、スクロースおよびコーンスターチを含んでなる、サイズ５０μｍ〜３０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜５００μｍの微小球である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記錠剤の総重量に対して５重量％未満の潤滑剤をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２３】
１層以上の被膜−被覆剤によりさらに被覆されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記被膜−被覆剤が、メタクリル酸から、特にメタクリル酸の共重合体から、ポリビニルアセテートの誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートおよびポリメタクリル酸から、エチルアクリレートから、セルロースの誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから誘導される重合体、ならびにそれらの混合物から選択される耐胃性被膜−被覆剤である、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
５０ｍｇ未満、好ましくは２５ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ未満の活性主要成分をそれぞれ含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記活性主要成分が、ホルモンまたはその誘導体、中枢神経系に作用する活性主要成分、心臓血管系に作用する活性主要成分、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬および抗炎症薬から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記中枢神経系に作用する活性主要成分が、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、精神刺激薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬から選択される、請求項２６に記載の錠剤。
【請求項２８】
前記心臓血管系に作用する活性主要成分が、抗高血圧薬、抗血栓剤、抗凝集剤およびコレステロール降下剤から選択される、請求項２６に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記活性主要成分が均質に配分される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３０】
切れ目を付けた形態で提供される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法であって、下記の工程、即ち
−場合により結合剤を含む湿潤溶液を使用し、前記中性担体を前もって湿潤させる工程、
−次いで、前記中性担体の表面に前記重合体を散布して塗布する工程、
−前記活性主要成分および場合により結合剤を含んでなる層形成溶液を前記重合体層の表面上にスプレーする工程、
−次いで、こうして得られた微小顆粒を乾燥させ、次いで直接圧縮する工程、
−こうして得られた錠剤を、場合により被膜−被覆剤の一層以上で被覆する工程
を含んでなる、方法。
【請求項３２】
潤滑剤を前記錠剤の総重量に対して５重量％未満で使用することにより、前記圧縮を行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも一種の薬学的に許容され得る重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体層で被覆された中性担体を含んでなる、官能化された添加剤。
【請求項３４】
少なくとも一種の薬学的に許容され得る重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体層で被覆された中性担体を含んでなり、前記重合体層に少なくとも一種の活性主要成分を含んでなる活性層が塗布される、微小顆粒。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の錠剤の、低投与量活性主要成分を経口投与するための、特に放出をある時間にわたって調整する必要がある活性主要成分を投与するための使用。
【請求項３６】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の錠剤の、低投与量活性主要成分の舌下または経粘膜経路により投与するための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、活性主要成分、特に低投与量活性主要成分、を送達するための、これらの活性主要成分の放出を調整できる、経口投与可能な錠剤に関する。
【０００２】
本発明の錠剤は、中性担体を含んでなる微小顆粒に重合体層を塗布し、そこに少なくとも一種の活性主要成分を含む活性層を塗布し、直接圧縮することにより得られる。
【０００３】
従って、活性主要成分は、重合体層中ではなく、活性層中に位置し、この重合体層は、中性担体と活性層との間に挿入されている。
【０００４】
本発明は、上記錠剤を得るための方法、ならびに薬剤、特に低投与量薬剤、を経口投与するための錠剤の使用にも関する。
【定義】
【０００５】
中性担体
「中性担体」、「中性コア」またはより簡単に「中性物質」とは、大きさが５０μｍ〜３ｍｍ、好ましくは１００μｍ〜１０００μｍ、の球形または疑似球形の不活性担体、例えば製薬工業で活性主要成分用の支持ベースとして、例えば微小顆粒を構成するために一般的に使用されている担体である。
【０００６】
本発明では、スクロースおよびコーンスターチから構成される微小球が、優先的に中性担体として使用される。これらの微小球は、製薬工業で通常使用されており、ヨーロッパ薬局方で「糖球」の用語で規定され、下記の規格、即ち特に９２乾燥重量％を超えるスクロースを含まず、残りの重量がコーンスターチからなる、に適合する。
【０００７】
直接圧縮
用語「直接圧縮」は、錠剤形成方法の、添加剤混合物を「直接」、即ち該混合物を、圧縮前に、変形、例えば造粒、にかけることなく、圧縮することからなる工程を表す。
【０００８】
そのような直接圧縮方法は、圧縮すべき混合物が、粒度測定に関して、充填に関して、および流動性に関して好適な品質を示し、好適な機械的特性を示す場合にのみ可能である。この直接圧縮工程が上記の理由から不可能である場合、予備工程、例えば顆粒系の組織、従って、圧縮すべき混合物の粒度測定および圧縮挙動を調整する造粒工程、を考える必要がある。
【０００９】
直接圧縮工程は、圧縮工程を支持する特定の添加剤、例えばある種の通常の潤滑剤、の添加を含んでなることができる。
【００１０】
官能化された微小顆粒および添加剤
本発明の微小顆粒は、球形薬剤投与量単位を指し、それらの中心に中性担体を含んでなり、少なくとも一つの重合体層で被覆され、その重合体層自体が、少なくとも一つの活性主要成分を含む層で被覆されている。そのような微小顆粒は、本発明の直接圧縮により、錠剤に組み立てられる。
【００１１】
用語「官能化された添加剤(excipient)」は、乾燥後に重合体層で被覆された中性担体を示すのに使用される。実際、この特殊な関係は、活性層を上に堆積させることになる添加剤の官能化に対応し、これによって、これらの添加剤は、本発明により、圧縮後に放出が調整された系を得易くなる。
【００１２】
低投与量錠剤
本願において、「低投与量錠剤」とは、活性主要成分の装填量が低いないし非常に低い、即ち錠剤１個あたり５０ｍｇ未満、好ましくは錠剤１個あたり２５ｍｇ未満、さらに好ましくは錠剤１個あたり１０ｍｇ未満である錠剤を意味する。特に、本発明の錠剤は、以下に記載するこれらの錠剤の製造方法により、マイクログラムのオーダーにある低い濃度で作業し、投与量単位分布の均質性を保証できるのであれば、投与量がマイクログラムのオーダーにある処方物に好適である。
【００１３】
崩壊剤
用語「崩壊剤」または「崩壊させる試剤」とは、錠剤の崩壊を促進し、活性主要成分の溶解媒体（例えば水性媒体または胃液）中への分散を促進する役目を果たす物質を意味する。これらの試剤は、錠剤の崩壊および活性主要成分の放出を支援するための、錠剤処方物中の佐剤として使用する。一般的に、崩壊剤は、水と接触して急速に膨潤する特性を示すことが多い、極めて親水性の高い試剤であり、水和および／または膨潤および体積増加が、崩壊剤を含む錠剤の崩壊を引き起こす。
【００１４】
マトリックス錠剤および重合体網目を有する錠剤
「マトリックス錠剤」とは、活性主要成分が重合体と緊密に混合されている錠剤を意味する。この種の錠剤は、古典的には例えば徐放性(extended-release)錠剤の製造に使用される。この限られた関係が、溶解媒体中における活性主要成分の挙動を調整する。事実、活性主要成分の挙動は、水の存在下での、マトリックスを構成する重合体の挙動により強く影響される。
【００１５】
マトリックス錠剤は、古典的には、粉末の単純な混合物により、または圧縮前に混合物の特性を改良するための造粒により、得られる。本願では、「マトリックス錠剤」は、粉末の単純な混合物により得られる種類の錠剤を指し、古典的なマトリックス錠剤から得られる溶解プロファイルと類似のプロファイルを示すのに、「マトリックス効果」を使用する。
【００１６】
本発明の錠剤は、対照的に、微小顆粒の直接圧縮により得られるので、多粒子構造を有する。これらの錠剤には、古典的なマトリックス錠剤の欠点を示さずにマトリックス効果を示す、という利点がある。
【００１７】
本願では、微小顆粒の圧縮に続いて、本発明の錠剤内で形成された重合体網目を説明するのに「その場におけるマトリックス」を使用し、「重合体網目を有する錠剤」は、本発明の錠剤を説明するのに使用される。
【００１８】
調整された放出
本願では、活性主要成分が単独で溶解媒体中で示すであろう放出プロファイルと比較して、調整された活性主要成分の放出プロファイルを意味するのに、用語「調整された放出」を使用する。本発明では、プロファイルの調整は、促進された放出と呼ばれる、活性主要成分の放出を促進する性質の重合体を使用するか、あるいは遅延した放出と呼ばれる、活性主要成分の放出を遅延させる性質の重合体を使用するか、または徐放性と呼ばれる、活性主要成分の放出を延長する性質の重合体を使用するか、による。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の目的は、マトリックス効果、即ち溶解媒体中でマトリックス錠剤の挙動と類似の挙動を示す錠剤を基剤とする新規な経口製薬組成物を提供することである。このような錠剤は、活性主要成分の投与量が非常に低くても、使用する重合体の性質に応じて、生物中で活性主要成分を調整しながら放出するか、または錠剤を急速に崩壊させることができる。
【００２０】
本発明は、３つの異なった部分から構成される微小顆粒の直接圧縮により得られる錠剤に関する。これらの微小顆粒は、中心から周辺部に向かって、中性担体、好ましくは糖およびコーンスターチのコア、次いで中間の、活性主要成分を含まず、問題とする少なくとも一種の重合体、即ちその特性を利用して活性主要成分の放出プロファイルに影響を及ぼす重合体を含んでなる重合体層、および最後に、一種以上の活性主要成分を含んでなる活性層から構成される。
【００２１】
徐放性を有する形態
徐放性を有する固体の投与形態は、２つの主要区分、即ち活性主要成分が、活性主要成分の放出を遅延させるメンブランにより限定される小室の中に保持される、「貯蔵庫」と呼ばれる形態、および活性主要成分が、活性主要成分の拡散を遅延させるか、または促進する重合体マトリックス中に均質に混合される、「マトリックス」と呼ばれる形態に区分される。
【００２２】
貯蔵型徐放性錠剤は、一般的に、溶解媒体中への活性主要成分の放出を引き伸ばす拡散性被膜で被覆された活性主要成分を含む混合物からなる。これらの錠剤は、被膜で被覆された錠剤と呼ばれる。この場合、被膜は錠剤を一様に覆う。
【００２３】
この種の被膜で被覆された錠剤は、古典的に製薬工業で、活性主要成分の放出プロファイルを変えるため、および／または活性主要成分を保護するために使用される。
【００２４】
特別な場合は、溶解媒体中への活性主要成分の拡散を調整する外側層で被覆された微小顆粒を含んでなることができる貯蔵型徐放性錠剤に関する。これらの微小顆粒を、圧縮の応力に直接作用させる。実際、操作できるように十分に凝集性である錠剤を得るには、比較的高い圧縮力を微小顆粒に作用させる必要がある。微小顆粒に加えられる物理的応力は、徐放性を引き起こす外側層の劣化につながることが多い。その結果、放出プロファイルが変化し、期待するよりも急速な活性主要成分の放出が起こり、いずれの場合も、予想できず、従って、再現性が無い。
【００２５】
これらの欠点を克服するために、幾つかの特殊な組成物が開発されている。例えば、欧州特許第１０３２３７４号は、変形し得る長球を含む製薬組成物を開示しているが、その長球の外側被膜は、変形する際に破裂せずに圧縮応力に抵抗する。しかし、そのような系は、比較的複雑であり、幾つかの特殊な重合体、特に熱可塑性添加剤の使用を必要とする。
【００２６】
一方、マトリックス系と呼ばれる系は、製造がはるかに簡単であることが多い。実際、そのような組成物では、活性主要成分を重合体と、重合体マトリックス中で単に混合するだけである。
【００２７】
重合体マトリックスは、本来親水性でよい、即ち水に対して高い親和力を示す重合体を含んでなることができる。そのようなマトリックスは、一般的に、周囲の水性媒体と接触してゲルを形成することにより、活性主要成分の徐放性を確保し、そのゲルが、その膨潤速度、浸食速度、またはその拡散性バリヤーとしての役割を果たす能力により、溶解媒体中への活性主要成分の放出を引き伸ばす。
【００２８】
例えば、Nostrum Pharmaceuticalの米国特許第６，４１６，７８６号は、ヒドロコロイド、例えばキサンタンガム、とセルロースエーテルの混合物を含んでなる親水性マトリックスを含んでなる徐放性錠剤を開示している。そのような混合物は、２種類の重合体の組合せ作用による相乗的な延長効果を有する組成物を与える。実際、キサンタンガムの親水性は、水性媒体と接触してより急速にゲルを形成し、セルロースエーテルは、そのゲルに一定の経時的な持続性を保証し、単独で使用されるキサンタンガムは、溶解媒体中で急速に浸食する傾向がある。
【００２９】
同様に、Valentine Enterpriseの米国特許第５，２９２，５３４号は、ニアシンとキサンタンガムの徐放性処方物を開示しているが、この処方物は、硬質ゼラチンカプセルとして、または錠剤として提供することができる。活性主要成分はキサンタンガムと緊密に混合されている。
【００３０】
しかし、そのような混合物は、低投与量形態には適していない。実際、様々な性質の粉末の混合物から製造された古典的なマトリックス錠剤の主な欠点は、重合体粉末と活性主要成分粉末の重量比が高い程、含有量の不均質性の危険性が大きいことである。実際、添加剤粒子のサイズ、形態および密度が異なっているために、２種類の粉末の混合物は、不完全混合物の、または粒子偏析の現象を生じ易い。粒子偏析は、性質が異なった粉末の分離に相当し、これは特に混合物に作用する運動、例えば輸送の際、あるいは工業的規模での粉末混合物の操作、に続いて起こる。
【００３１】
この現象は、混合物中の活性主要成分の不均質配分に必然的につながる。工業的規模では、そのような不均質性は、活性主要成分含有量の変動につながり、その変動は、錠剤毎に非常に大きくなることがあり、非常に特殊な管理の対象にしなければならない。この現象は、混合物中の活性主要成分の比率が低下する時に、極めて鮮明になる。
【００３２】
さらに、マトリックス錠剤形態で直面することが多いもう一つの欠点は、圧縮工程の前に、構成成分の全部または一部を造粒する必要があることである。この予備造粒により、ただ一つの直接圧縮工程によるよりも、製造が長く、複雑になる。
【００３３】
急速崩壊形態
先行技術の急速崩壊錠剤は、直接圧縮が適切である場合には、一般的に添加剤と活性主要成分の混合物を含んでなるか、または直接圧縮が不可能である場合には、例えば造粒後に得られる活性主要成分を含む顆粒から、崩壊剤を含んでなる外側相を混合した後に、圧縮する。
【００３４】
例えば、欧州特許第５４８３５６号では、活性主要成分で被覆された顆粒を、とりわけ製造のこの工程で必要とされる直接圧縮糖を含んでなる圧縮マトリックス中で前もって混合した後、圧縮により組み立てる。
【００３５】
そのような錠剤は、低投与量活性主要成分の送達には、到底適していない。事実、ここても、性質の異なった粉末の粒子偏析の問題があり、均質で低投与量の錠剤を得ることが極めて困難になる。
【００３６】
米国特許第５，６０７，６９７号は、圧縮マトリックスを含まずに、急速に崩壊する錠剤を記載しているが、そこでは活性主要成分を単に圧縮添加剤と共に造粒している。次いで、これらの顆粒を、被覆し、圧縮する。しかし、マトリックスを使用しないこの種の方法でも、活性主要成分を制御するのが困難な様式で圧縮添加剤を混合している。従って、この種の処方物は、低投与量活性主要成分に十分な含有量の均質性を確保することができない。
【００３７】
従って、徐放性マトリックス錠剤および古典的な急速崩壊錠剤の主な欠点は、含有量の均質性が最も重要で不可欠である低投与量または極低投与量の活性主要成分のための担体としてあまり適していないことである。
【００３８】
しかし、活性主要成分と他の添加剤の比が非常に低い場合の、これらの粒子偏析および含有量不均質性の問題を解決する低投与量錠剤の製造は、すでに研究の対象になっている。
【００３９】
例えば、Ethypharmの欧州特許第１２０００７１号は、結合剤を含むことができる活性主要成分の溶液を前もって単純な中性コアまたは「糖球」上にスプレーしておき、これを直接圧縮することにより得られる、低投与量活性主要成分の錠剤を開示している。そのような錠剤には、活性主要成分濃度が非常に低くても、活性主要成分含有量の均質性が高く、再現性が高いという利点がある。
【００４０】
さらに、そのような錠剤は、特別な圧縮添加剤を必要とせず、直接圧縮工程にかけることができる。しかし、これらの錠剤は、活性主要成分の放出を調整することができず、貯蔵形態におけるように錠剤を被覆する場合を除いて、活性主要成分が媒体中に直ちに、またはあまり間をおかずに放出される。
【００４１】
このように、活性主要成分の放出を調整できる先行技術のマトリックス錠剤は、低投与量活性主要成分を配合することができず、さらに、この品質を示す錠剤は、活性主要成分の放出調整には適していない。
【００４２】
この理由から、この技術的問題に対して、本発明は、この種の錠剤の製造に関連する欠点、特に活性主要成分の含有量が均質な低投与量マトリックス錠剤を得ることの困難さを回避しながら、マトリックス効果を示す錠剤の製造に基づく解決策を提供する。
【００４３】
そのような錠剤中に含まれる活性主要成分の、生物中での挙動は、重合体マトリックスまたは重合体網目を含んでなる重合体の性質によって異なる。
【００４４】
本発明の錠剤の優位性
本発明には、先行技術の処方物と比較して、幾つかの優位性がある。
【００４５】
第一に、本発明の錠剤は、構造が比較的簡単であり、以下に記載する製造工程のすべてにおいて、簡単で、再現性があり、比較的安価で、高収率の方法により、製薬工業で容易に製造することができる。
【００４６】
一方で、本発明の方法は、粉末形態にある添加剤混合物の多くを圧縮するのに必要な造粒または予備造粒工程を全く含まない。
【００４７】
他方、直接圧縮工程自体は、場合により少量で、いずれの場合も錠剤の最終重量の５重量％未満で使用する通常の潤滑剤を除いて、圧縮添加剤無しに行うことができるので、有利である。この特徴は、特に、本発明の錠剤を構成する微小顆粒の優れた圧縮挙動によるものである。
【００４８】
本発明の別の利点は、本方法のコストおよびその実施に必要な時間の両方を低減する非常に少量の重合体から出発し、徐放性または急速崩壊性錠剤を製造できることである。
【００４９】
さらに、本発明の方法は、再現性が高く、薬剤の品質および適合性に関して、特に表７に示すように錠剤の重量および含有量に関して、製薬工業における通常の必要条件を満足しながら、そのような錠剤を工業的に製造することができる。この表は、例示する３バッチのそれぞれで、全体的な重量収率が常に９０％を超えているので、本発明の、収率に関する品質も示している。
【００５０】
本発明の錠剤のもう一つの利点は、形態、サイズおよび密度のみならず、非常に低い投与量、即ち錠剤１個あたり５０ｍｇ未満、好ましくは２５ｍｇ未満、さらには１０ｍｇ未満の投与量における活性主要成分の含有量にも、高い均質性を示すことである。
【００５１】
さらに、この構造的均質性のために、錠剤製造中の微小顆粒偏析の危険性が非常に低くなり、このために、錠剤間の、さらには切れ目を付けた錠剤における２個の半分同士間の含有量不均質性の、両方の危険性も低下する。
【００５２】
この後者の観点は、古典的なマトリックス錠剤が切れ目を付けた形態には一般的に全く適していないので、特に重要である。
【００５３】
貯蔵型錠剤の場合、拡散性被膜の連続性を破壊することができないので、切れ目を付けた形態が不可能であることは容易に理解できる。マトリックス錠剤、特に重合体マトリックス錠剤の場合、一方で、錠剤の構造も錠剤の正確な切断には不向きであり、他方、錠剤の両半分間の活性主要成分含有量の均質性も保証できない。
【００５４】
対照的に、本発明の錠剤では、中性微小顆粒の表面上に活性主要成分が、低投与量でも、正確に配分されていることにより、含有量の均質性が確保される。微小顆粒のサイズが小さいために、錠剤を分割した時に、２つの半分に対して重量を均等に、正確に配分することができる。従って、本発明の錠剤は、切れ目を付けた形態に最も適している。
【００５５】
さらに、本発明の錠剤は、本方法の以下に記載する工程の後に、活性主要成分の放出プロファイルをさらに変化させるための被膜の一つ以上の追加層で、最も確実に被覆することができる。事実、本発明の錠剤は、製造方法の最後では、古典的錠剤と極めて類似しており、従って、困難無く、必要性に適した被膜で被覆することができる。この被膜は、例えば活性主要成分を保護する、耐胃性(gastroresistant)放出プロファイルを与える、または活性主要成分の味を隠すために施すことができる。
【００５６】
例えば、本発明の錠剤に１層以上の耐胃性被膜被覆剤を施し、活性主要成分の放出を胃のレベルで制限することが考えられる。
【００５７】
その上、本発明の錠剤の製造に必要な成分は、同時に、薬学的使用に承認されており、安価であり、問題とする重合体に関して、以下に記載するように、比較的少量で必要とされる。
【００５８】
最後に、上記の錠剤は、あらゆる種類の活性主要成分に、より詳しくは、生物に対する作用が非常に強力であり、従って、非常に低い投与量で投与し、進行的な様式で、または反対に促進された様式で、放出しなければならない活性主要成分に、使用できる。例えば、ホルモンまたはそれらの誘導体、中枢神経系または心臓血管系に作用する活性主要成分、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬、および抗炎症薬が本発明の錠剤で使用できる。
【００５９】
さらに、本発明の錠剤は、治療範囲が非常に狭い活性主要成分の投与にも特に適している。実際、この場合、非常に正確な投与量の薬剤を確実に投与できることが極めて重要である。従って、本発明の錠剤の、重量および含有量の均質性に関する優れた品質により、本発明の錠剤は、この種の繊細な投与に極めて好適である。
【００６０】
本発明は、製薬工業において、活性主要成分の投与に使用できる、放出を調整できる錠剤に関する。特に、本発明の錠剤は、低投与量活性主要成分の投与に特に好適である。
【００６１】
本発明の目的の一つは、実質的に、少なくとも一種の薬学的に許容される重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整でき、活性主要成分を含まない重合体層で被覆されている中性担体を含んでなり、該重合体層に少なくとも一種の活性主要成分を含んでなる活性層が施されている微小顆粒の直接圧縮により得られる、低投与量錠剤である。
【００６２】
これらの錠剤には、均質に配分された活性主要成分を含むという利点がある。従って、これらの錠剤は、切れ目を付けた形態で提供することができる。
【００６３】
本発明の目的の一つは、錠剤の製造に使用できる中間製品である。これらの中間体は、
・少なくとも一種の薬学的に許容される重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体層で被覆された中性担体を含んでなる、官能化された添加剤、
・少なくとも一種の薬学的に許容される重合体を含んでなり、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体層で被覆された中性担体を含んでなり、該重合体層に少なくとも一種の活性主要成分を含んでなる活性層が施されている、微小顆粒
である。
【００６４】
本発明の微小顆粒は、サイズが約５０μｍ〜３０００μｍである。
【００６５】
重合体層は、少なくとも一種の薬学的に許容される結合剤をさらに含むことができる。好ましくは、水および／またはエタノール中に容易に溶解する親水性の結合剤を使用する。例えば、ポリビニルピロリドン、特にPVP K30（登録商標）の商品名で市販されているポリビニルピロリドンを、重合体層中の結合剤として使用する。
【００６６】
重合体層は、ワックスまたはその誘導体、グリセロールの脂肪酸の誘導体、またはそれらの混合物を含むことができる。
【００６７】
例えば、天然のまたは精製した蜜蝋を使用できる。
【００６８】
グリセロールの脂肪酸エステルおよびそれらの誘導体は、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエートおよびグリセロールバルミトステアレートから選択できるが、脂肪酸エステルとポリエチレングリコールのグリセリドの混合物、例えばGelucire（登録商標）の商品名で市販されているラウロイルマクロゴルグリセリド群に属する材料からも選択できる。
【００６９】
重合体層中に含まれる、薬学的に許容され、水性媒体中への活性主要成分の放出を調整できる重合体は、中性担体の重量の１〜１００重量％、好ましくは中性担体の重量の１〜５０重量％を占めるのが有利である。
中性担体
【００７０】
本発明の微小顆粒の基材となる上記の中性担体は、好ましくはスクロースおよびコーンスターチを含んでなる、サイズ５０μｍ〜３０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜５００μｍの微小球である。
【００７１】
製薬工業で通常使用されているこれらの微小球は、ヨーロッパ薬局方で「糖球」の用語で規定されている。
【００７２】
これらの「中性物質」は、特に重量、サイズ、形状および比表面積の均質性が高いことから、上記の官能化された添加剤のためのベース担体として使用することができ、スプレーにより製造する、活性主要成分の含有量に関してバッチの完全な均質性を確保しなければならない低投与量薬剤の製造に特に選択される材料である。
【００７３】
さらに、欧州特許第１２０００７１号に示されているように、中性担体物質は、錠剤形成系に特に選択される添加剤である。特に、「糖球」は、直接圧縮で優れた挙動を示しており、非常に僅かな量の潤滑剤は除いて、他の圧縮添加剤を使用せずに圧縮することができるので、なおのこと、重要である。
重要な重合体
【００７４】
本発明の錠剤で観察される「マトリックス」効果、即ちそれらの、重合体および活性主要成分が均質に混合されている従来のマトリックス錠剤として挙動する傾向、は、予期せぬ様式でマトリックスを「その場で」造り出すことにより、特殊な構造を発生する、圧縮工程によって得られる。そのようなマトリックスは、事実、圧縮の時にのみ形成される。
【００７５】
そのような配置で、付随する微小顆粒の様々な重合体層を含んでなる真の重合体網目中に活性主要成分が捕獲される。
【００７６】
実際、徐放性錠剤には連続的であるのが好ましい重合体網目が、圧縮の際に活性主要成分の周りに形成される。
【００７７】
このように、重合体の特定濃度閾から出発し、圧縮力により作用する衝突応力に続いて、中性微小顆粒の表面上に堆積した重合体顆粒の変形により、重合体網目が形成される。圧縮により、重合体顆粒の変形および伸長が起こり、互いに緊密に接触し、濃度閾に対応する重合体の臨界量からのみ観察し得る真の網目が形成される。
【００７８】
活性主要成分の放出プロファイルを引き伸ばすために重合体を使用する場合、「その場における」マトリックスの形成に必要な濃度閾には、圧縮工程に続いて、重合体粒子の連続網目に相当する「パーコレーション網目」と呼ばれる網目が形成されるとすぐに到達する。微小顆粒間におけるそのような網目の形成が、この複合体のコアから活性主要成分を持続して放出させる。図５の説明図により、圧縮工程に続く平面化および連続網目の形成現象を良く理解できる。
【００７９】
崩壊性重合体を使用する場合、圧縮工程の最後で、不連続であっても、重合体粒子の網目が形成されるとすぐに、マトリックス効果が観察されるので、パーコレーション網目を得る必要は無い。そのような不連続網目は、崩壊性重合体粒子の水に対する親和力が強いために、こうして形成された錠剤内に確実に水が急速浸透するのに十分である。この水和により、錠剤が水性媒体と接触した後の錠剤の急速膨潤および急速崩壊が起こる。
【００８０】
事実、バルク顆粒の場合（図４参照）と対照的に、圧縮を行った後、活性主要成分の各層が、隣接する微小顆粒の活性主要成分の層と接触する。従って、錠剤の外側表面を除いて、この活性主要成分の二重層が重合体の二層間に挟まれる。これは「サンドイッチ」構造と呼ばれる。
【００８１】
従って、問題とする重合体が、展開した表面で重合体／活性主要成分の接触が非常に高いので、活性主要成分に対してのみならず、錠剤のレベルでも、特に十分に局在化したままである、即ち錠剤の構造および組成が非常に均質である。従って、それぞれ選択された重合体の２層間に挟まれている複数の活性主要成分層を含んでなる錠剤が得られる。その結果、錠剤のレベルで、これらの成分が理想的に配置されている、即ち活性主要成分の二重層が、溶解媒体と接触する際に活性主要成分の放出を調整する重合体の層間に挟まれている。
【００８２】
従って、徐放性マトリックス錠剤の構築に古典的な様式で使用される重合体を問題の重合体として使用すると、徐放性錠剤が得られる。
【００８３】
対照的に、錠剤の崩壊に古典的な様式で使用される添加剤を重合体として使用すると、急速に崩壊する錠剤、即ち溶解媒体中に活性主要成分を急速に溶解させる錠剤が得られ、添加剤担体(「糖球」)が親水性であり、水溶性が高ければ、それだけ溶解は容易になる。
【００８４】
従って、錠剤が溶解媒体と接触する際の錠剤の挙動は、この網目またはこのマトリックスを形成する重合体の挙動によって異なる。
【００８５】
従って、本発明の多くの優位性は、重合体を意図する用途に極めて簡単な様式で適合させる能力に由来することが理解できる。事実、本発明の錠剤の担体を形成する中性微小顆粒は、錠剤の表面上に堆積した重合体の種類が何であれ、場合によっては特性が変化し、処方物の特性により調節しなければならないとしても、それらの良好な圧縮挙動を保持する。さらに、本発明の錠剤は、広範囲な重合体ならびに活性主要成分で作業することができ、すべて、活性主要成分含有量の完全な均質性を、特に非常に低い投与量で保証する。
【００８６】
本発明の目的である錠剤を構成する微小顆粒の重合体層に含まれる重合体は、好ましくは徐放性重合体および崩壊性重合体の中から選択する。
【００８７】
崩壊性重合体
錠剤の崩壊を支援し、それによって、溶解媒体中に活性主要成分を急速に分散させるために本発明で使用する重合体は、水と接触して急速に膨潤し、それらの重合体を含む錠剤の破裂を引き起こす能力のために一般的に使用される重合体である。
【００８８】
崩壊性重合体は、ポリビニルピロリドン誘導体、デンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム塩、およびカルボキシメチルセルロース誘導体、ならびにそれらの混合物から選択するのが有利である。
【００８９】
ポリビニルピロリドン誘導体は、クロスポビドンまたはポビドンの中から選択することができる。
【００９０】
デンプン誘導体重合体は、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、例えばExplotab（登録商標）の商品名で市販されている材料、または架橋したデンプンの中から選択することができる。
【００９１】
セルロース誘導体は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばAc-Di-Sol（登録商標）の商品名で市販されている材料、メチルセルロースまたは低置換されたヒドロキシプロピルセルロースの中から選択することができる。
【００９２】
これらの重合体はすべて、下記の方法で詳細に説明するように、徐放性重合体と同様に、粉末化することにより、中性微小顆粒の表面上に塗布することができる。
徐放用重合体
【００９３】
親水性重合体に関して、ゲル化特性を有する重合体を選択するのが有利であり、好ましくはヨーロッパまたは米国薬局方により、２％ｗ／ｗ水溶液中、２０℃で測定して粘度が１０００ｍＰａ．ｓ（ミリパスカル秒）を超える重合体を選択する。
【００９４】
ゲル化特性を有する重合体は、水性媒体と接触することにより、この媒体中で活性主要成分の放出を引き伸ばす、ヒドロゲル膨潤と呼ばれる膨潤により粘性のゲルを急速に形成する特性を有する。急速に水和および急速に膨潤し、ゲルを形成する能力を示す高親水性重合体は、拡散モードの放出を引き起こすので、これを使用するのが、好ましい。
【００９５】
実際、ゲルの劣化を引き起こし、ゲル中に含まれる活性主要成分を溶解媒体中に徐々に放出させるための三大機構、即ち膨潤現象、拡散現象および浸食現象、が考えられる。
【００９６】
膨潤は、重合体の水和に対応するヒドロゲル形成工程である。従って、活性主要成分の放出は、膨潤速度によって決定される。実際、ヒドロゲルが形成されない限り、活性主要成分は、浸食によっても、拡散によっても放出することはできない。従って、膨潤速度は、活性主要成分の放出における制限ファクターである。
【００９７】
浸食は、比較的予想できない現象であり、薬剤の徐放には、主として拡散による放出機構に頼るのが好ましい。従って、ゲル化特性を有する親水性重合体が、この種の機構に良好な候補である。実際、活性主要成分の放出速度は、水性媒体中で形成されるゲルの密度および濃度に応じて調節することができる。
【００９８】
親水性を有する徐放性重合体は、セルロース、天然または変性した天然多糖類、例えばガム、ガラクトマンナン、グルコマンナン、スクシノグリカンまたはスクレログルカン、カルボマーおよびポリ（エチレンオキシド）、に由来する重合体、ならびにそれらの混合物から選択するのが好ましい。
【００９９】
例えば、セルロースに由来する重合体、特に中〜高粘度のセルロースエーテルの群に属する半合成誘導体、例えば活性主要成分の放出を引き伸ばす親水性マトリックスの構成に古典的に使用される誘導体を使用する。
【０１００】
セルロース誘導体は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択することができる。
【０１０１】
使用可能なカルボマーは、例えばCarbopol（登録商標）971P、Carbopol（登録商標）974PまたはCarbopol（登録商標）934Pである。
【０１０２】
天然または変性した天然多糖類は、ガム、ガラクトマンナン、グルコマンナン、スクシノグリカンおよびスクレログルカンから選択することができる。
【０１０３】
ポリ（エチレンオキシド）の群に属する重合体は、商品名Polyox WSR（登録商標）の材料から選択することができる。
【０１０４】
好ましくは、本発明によるゲル化特性を示す親水性重合体は、ガムの区分、特に天然または微生物に由来するガム、例えばアルギン酸、アルジネート、特にナトリウムアルジネート、寒天、カラジーナン、カロブガム、グアーガム、トラガカントガム、アラビアゴム、カシアガム、キサンタンガム、カラヤガム、タラガムおよびゲランガムに属する。
【０１０５】
好ましくは、細菌を起源とするガム、特にキサンタンガム、を本発明の実施に使用する。
【０１０６】
キサンタンガムは、細菌を起源とする天然多糖であり、細菌Xanthomonas campestrisによるコーンスターチの発酵から得られる。この高分子量バイオポリマーは、それぞれ５個の単糖分子、即ちグルコース２分子、マンノース２分子およびグルクロン酸１分子、を含む多くの反復単位から構成されている。固体状態では、キサンタンガムは粉末の外観を呈し、その粒子はサイズが約１０μｍ〜１８０μｍであり、その等級に応じて、比較的球形形状を有する。
【０１０７】
本発明によるゲル化特性を有する親水性重合体は、中性担体の重量に対して１〜１００重量％、好ましくは中性担体の重量に対して１〜５０重量％を構成する。
【０１０８】
様々な性質を有する重合体の中で、メタクリル酸から誘導され、ｐＨに関係なく水に不溶な、特定の重合体および共重合体、特にポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）クロリドの群に属する、Eudragit（登録商標）の商品名で市販されているメタクリル酸の特定の共重合体、例えばEudragit（登録商標）RS PO、Eudragit（登録商標）RL PO、Eudragit（登録商標）RLおよびEudragit（登録商標）RS、を使用できる。
【０１０９】
水に不溶な特定のセルロース重合体、例えばエチルセルロースおよびセルロースアセテート、およびそれらの混合物も使用できる。
【０１１０】
そのような重合体は、溶解媒体中への活性主要成分徐放性を、主として浸食機構により引き起こす。事実、それらの特性は、錠剤中への水の浸透を遅延させ、従って、活性主要成分は、重合体マトリックスの浸食が進行してから、水性媒体と接触した時に放出される。
【０１１１】
特定の粘膜接着性重合体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボマー、ナトリウムアルジネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ポリ（エチレンオキシド）、デキストリンまたはキトサン、も使用できる。
【０１１２】
そのような重合体は、一般的に舌下または経粘膜投与を意図する錠剤の製造に使用される。
【０１１３】
上記の重合体はすべて、下記の方法で詳細に説明するように、中性微小顆粒の表面上に散布することにより、塗布することができる。
様々な性質を有する重合体の混合物
【０１１４】
本発明の実行において、中性物質に付ける重合体層は、特殊な放出プロファイルを得るために相乗的に使用するか、または溶解プロファイルを変化させ、追加の品質を錠剤に与えるために相補的に使用する、異なった性質を有する重合体の混合物を含んでなることが考えられる。
【０１１５】
その場合、重合体層を構成する重合体の混合物は、重合体マトリックスに求められる品質に適していなければならず、特に各重合体の比率を調節し、期待される放出プロファイルに関連する必要条件または他の、上記の機能性を満たす必要がある。
活性主要成分
【０１１６】
本発明の錠剤を構成する微小顆粒の活性層は、どのような性質のものでもよい薬学的な活性主要成分を包含する。
【０１１７】
活性層は、さらに、少なくとも一種の薬学的に許容され得る結合剤を含むことができる。
【０１１８】
本発明の最も簡単な実施では、水および／またはアルコールまたは他のいずれかの、毒性が低い、もしくは無毒性の許容される溶剤に可溶な活性主要成分を使用する。しかし、これらの溶剤に僅かに、または極僅かに可溶な活性主要成分も、これらの活性主要成分の大部分を溶解できる濃度である、非常に低い活性主要成分濃度を使用する限り、本発明の実施に使用できる。
【０１１９】
非常に低い濃度で作用する活性主要成分は、本発明の錠剤に特に好適である。
【０１２０】
本発明の錠剤は、活性主要成分として、ホルモンまたはその誘導体、例えば中枢神経系に作用する活性主要成分、心臓血管系に作用する活性主要成分、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬および抗炎症薬、を含んでなることができる。
【０１２１】
中枢神経系に作用する活性主要成分は、例えば抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、精神刺激薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬から選択するのが好ましい。特に、これらの錠剤は、活性主要成分、例えばリスペリドン、ドネペジル、フィジオスチグミン、リバスチグミン、ブスピロン、ジアゼパム、フルオキセチン、ミナルシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ラモトリギンおよびチアガビン、に特に好適である。
【０１２２】
心臓血管系に作用する活性主要成分は、抗高血圧薬、抗血栓剤、抗凝集剤およびコレステロール降下剤から選択するのが好ましい。これらの錠剤は、活性主要成分、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブラート、ラミプリル、ロサルタン、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ニフェジピンおよびフロセミド、に特に好適である。
【０１２３】
鎮痛薬は、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびガバペンチン、から選択することができる。
【０１２４】
活性主要成分は、活性層中に、薬学的に許容され得る結合剤、例えば製薬工業で活性主要成分を中性担体の表面に結合させるために通常使用される結合剤、と関連して一体化させるのが有利である。例えば、欧州特許第１２０００７１号に記載されている活性主要成分の結合方法を、本発明の枠内で活性主要成分の結合に確実に使用できる。
【０１２５】
好ましい様式では、本発明の微小顆粒の活性層を、活性主要成分を溶剤中に入れた溶液（層形成溶液と呼ばれる）、即ち分子レベルにおける活性主要成分の極めて均質な分散液、をスプレーすることにより、塗布する。この溶液は、結合剤も含むのが有利である。
【０１２６】
薬学的に許容され得る結合剤の中で、親水性結合剤、特にセルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ、特に等級Pharmacoat（登録商標）603およびPharmacoat（登録商標）606、ポリビニルピロリドン誘導体、特に等級PVP K 30、およびポリエチレングリコール誘導体を使用するのが好ましい。特に、分子量３０００〜７０００のポリエチレングリコール、例えばPEG4000およびPEG6000を結合剤として使用する。
【０１２７】
スプレーされる層形成溶液の溶剤は、使用する活性主要成分または活性主要成分混合物に適していなければならない。例えば、水、エタノールまたは様々な濃度の水性アルコール溶液を活性層のベース溶液の形成に使用できる。可能な限り、活性主要成分の溶解に必要な溶液の体積を制限するために、溶剤を活性主要成分の性質および物理化学的特性に適合させることが求められる。しかし、本発明を低投与量または非常に低投与量の錠剤に適用できる限り、溶解体積が大き過ぎてもやむを得ない。
【０１２８】
可能な程度に、無毒性で、錠剤中に痕跡量も残らないように、乾燥時に蒸発により容易に除去される溶剤を使用するのが好ましい。
【０１２９】
本発明の微小顆粒の特殊な構造およびこれらの微小顆粒に作用させる直接圧縮工程により、活性主要成分の放出プロファイル、即ち使用する重合体の性質に直接関係するプロファイルを変化させることができる（図１、２、３および４参照）。
【０１３０】
本出願者が観察した、使用する重合体の性質および品質に応じて放出が変化する現象は、圧縮工程により異なるが、使用する重合体の種類および量によっても異なる。
【０１３１】
従って、本発明は、求める放出プロファイルを得るために使用する重合体の性質ならびに量を容易に適合させることができる。事実、問題とする重合体が、活性主要成分の放出を遅延させる重合体、例えばキサンタンガム、または崩壊性重合体、例えばクロスポビドン、であっても、活性主要成分の放出プロファイルは、これらの異なった重合体から得られる古典的なマトリックス錠剤で観察される放出プロファイルと類似している。
被膜−被覆剤
【０１３２】
古典的な錠剤の物理的特性と類似した物理的特性を考慮し、活性主要成分の放出プロファイルを変化させようとする様式に応じて、本発明の錠剤を、一種以上の被膜−被覆剤の一つ以上の追加層で被覆することは当然考えられる。
【０１３３】
本発明の錠剤に耐胃性放出プロファイルを与えようとする場合、一種以上の耐胃性被膜−被覆剤の必要性に応じて、１つ以上の層で古典的に錠剤を被膜−被覆することが当然考えられる。
【０１３４】
この種の被膜被覆には、これらの品質に関して当業者には古典的に公知であるすべての添加剤、例えばメタクリル酸から誘導される特定重合体、特にEudragit（登録商標）Lの商品名で市販されている、化学名がポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）であるメタクリル酸の共重合体、またはセルロースの特定誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、もしくはポリビニルアセテートの特定誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートを使用できる。本発明の錠剤には、メタクリル酸から誘導される特定の重合体、特にEudragit（登録商標）SおよびEudragit（登録商標）FSの商品名で市販されている、化学名がポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）であるメタクリル酸の共重合体、を使用することにより、結腸放出性を与えることもできる。
【０１３５】
錠剤の製造方法
本発明の別の目的は、上記の錠剤の製造方法であって、下記の工程、即ち、
・場合により結合剤を含む湿潤溶液を使用し、中性担体を前もって湿潤させる工程、
・次いで、中性担体の表面に重合体を散布して塗布する工程、
・こうして得られた重合体層を場合により乾燥させ、官能化された添加剤を形成する工程、
・活性主要成分および場合により結合剤を含んでなる層形成溶液を重合体層の表面上にスプレーする工程、
・次いで、こうして得られた微小顆粒を乾燥させ、次いで直接圧縮する工程、
・こうして得られた錠剤を、場合により被膜−被覆剤の一層以上で被覆する工程
を含んでなる、方法である。
【０１３６】
さらに、圧縮工程は、潤滑剤を、錠剤の総重量に対して５重量％未満で使用することにより、行うことができる。
【０１３７】
従来の被覆パン中で散布することにより、重合体層を塗布する方法
重合体、特に親水性ゲル化重合体、例えば高分子量の多糖、を溶液にする場合、層形成溶液の粘度の問題が必然的に起こる、即ち、少量の重合体だけが溶解でき、次いで空気流動床中で塗布できるが、ただし、本方法の工業的実施には相容れない量でしか、層形成溶液は得られない。従って、スプレーによる重合体層の塗布を考える場合、重合体濃度は、特定の重合体に関しては制限ファクターである。
【０１３８】
従って、本発明を実行するには、重合体層を結合する工程は、好ましくは散布により行い、これによって、多くの重合体で直面する粘度の問題を回避しながら、中性物質上に結合させるべき重合体の量を増加することができる。
【０１３９】
さらに、重合体層の重合体と、ワックスあるいはその誘導体、またはグリセロール脂肪酸誘導体、もしくはそれらの混合物を関連させることも考えられる。
【０１４０】
この方法では、従来の被覆パン中で、湿潤溶液を使用し、中性微小顆粒上に重合体を乾燥粉末の形態で塗布する。次いで、活性主要成分を場合により使用する結合剤と共に含む活性層を、古典的な様式で、空気流動床中でスプレーすることにより、もしくは他の従来塗布装置を使用し、塗布することができる。
【０１４１】
重合体層の塗布に使用する従来の被覆パンは、例えば球形状の容器であり、その表面の４分の１以上が開いており、水平に対して傾いている。重合体の塗布は、手動式で、場合により、溶剤に溶解させた結合剤を使用して行う。好ましい様式では、毒性が低い、または無毒性の溶剤、例えば水、エタノールまたは水性アルコール溶液、を使用する。「湿潤」溶液と呼ばれるこの溶液は、中性コアを湿らせ、重合体粉末をコアの表面上に結合し易くするために使用する。
【０１４２】
塗布サイクルは、例えば下記のように行う。
・先ず、被覆パン中で回転している中性物質材料を、それらの中性物質の表面上に湿潤溶液の薄い層を塗布することにより、湿潤させる。
・次いで、中性物質の表面上に、問題とする重合体の一定量を手で分散させることにより、中性物質材料の散布工程を行う。こうして、重合体を、粉末顆粒の形態にある中性担体の表面に結合させる。
・散布操作を、所望の重合体含有量を有する「官能化された添加剤」を得るのに必要な回数繰り返す。このように、問題とする重合体の選択された量に応じて、様々な数の湿潤／散布サイクルを行う。
【０１４３】
従来の被覆パンにおける塗布の利点は、重合体が乾燥形態で放出され、ゲル化現象が起きないことである。これによって、粘性重合体をスプレーする際に観察される技術的問題、例えばスプレーチューブの詰まり、または中性顆粒の凝集、が回避される。
【０１４４】
中性物質の表面上に重合体を均質に配分するには、中性物質／重合体顆粒のサイズ比が低過ぎないのが好ましく、これが、５０μｍを超えないサイズの中性物質を使用するのが好ましいことの理由である。
【０１４５】
最後に、乾燥工程により、中性物質を湿潤させる工程の際に使用した溶剤を除去することができる。好ましくは、この操作は外部から行う、即ち、温度制御された送風機が被覆パンの壁を加熱し、その壁が伝導により熱を、攪拌されている中性物質に伝える。
【０１４６】
乾燥は、空気流動床または加熱炉中で、もしくは微小顆粒の乾燥に通常使用されている他の乾燥手段のいずれかにより、行うこともできる。乾燥操作は、組み立てた微小顆粒が完全に乾燥するまで、数時間行うことができる。被覆パン中の温度は、一定に、一般的には８０℃未満に維持し、中性物質の材料中の温度は理想的には４０℃近くである。
【０１４７】
こうして、これらの工程の最後に、安定した「官能化された添加剤」、即ち、中性担体の上に問題とする選択された重合体が安定した様式で結合している材料が得られる。
【０１４８】
図６は、本発明の微小顆粒の、重合体散布工程後の電子顕微鏡写真を示す。
【０１４９】
これには、これらの添加剤を独立して製造し、貯蔵し、および／または圧縮前に本発明の活性層を施す場所に輸送することができるので、工業的製造の観点から極めて特別な重要性がある。従って、本発明の官能化された添加剤は、工業的な観点から、著しく使用し易い。
【０１５０】
層形成溶液の製造
本発明の活性層塗布工程により、活性主要成分の含有量が同時に正確で一様である低投与量微小顆粒を得ることができる。特に、重合体層で予め被覆された中性コアの上に、層形成溶液中に溶解した形態にある活性主要成分を塗布することにより、直接圧縮前の粒子偏析の問題が回避され、これによって、造粒することなく、混合物を固化させることができる。
【０１５１】
層形成溶液は、活性主要成分を溶解または懸濁（分散）させ、本願で「官能化された添加剤」と呼ばれる「組み立てられた」微小顆粒の表面上にスプレーされる溶液である。この溶液は、一様に溶解させる通常の結合剤を含むのが有利である。
【０１５２】
活性主要成分を溶解させる場合、層形成溶液を製造する際の活性主要成分の溶解度を考慮しなければならない。実際、活性主要成分をスプレーする前に、活性主要成分が完全に溶解していることを確認する必要がある。従って、層形成溶液の量は、活性主要成分の飽和濃度に達するのに必要な量の少なくとも１．５倍に等しくなるように選択するのが有利である。
【０１５３】
活性層の塗布
活性主要成分は、「散布された」、即ち問題とする重合体で被覆された顆粒に、通常の様式で、例えばスプレーにより、空気流動床中で、塗布する。一般的に、この方法では、チューブを通して、層形成溶液中に完全に溶解または分散した活性主要成分および場合により使用する結合剤を同時にスプレーし、これによって、本方法のこの工程における含有量の完全な均質性が保証される。
【０１５４】
塗布に要する時間は、大きく変えることができ、粉末化する活性主要成分の量およびその、層形成溶液に対する溶解度によって異なる。一般的に、この時間は１時間〜１０時間である。
【０１５５】
塗布工程の後、微小顆粒を空気流動床中で乾燥させ、次いで直接圧縮工程の前に濾過する。
【０１５６】
従って、本方法を実行するのに要する時間は、塗布すべき重合体の量によって異なるが、スプレーすべき活性主要成分の量および塗布溶液に対する活性主要成分の溶解度によっても異なる。これが、スプレーすべき溶液の量、従って塗布工程に要する時間を短縮するために、層形成溶液を、活性主要成分の溶解度条件に適合させるのが有利であることの理由である。この方法は、一般的に下記のように分けることができる。
・段階１：散布：重合体層を構成するための１時間〜３時間。
・段階２：乾燥（塗布溶剤の除去）：使用する溶剤の量に応じて０．５時間〜１２時間。
・段階３：塗布：活性主要成分の溶液をスプレーするための１時間〜１０時間。
・段階４：乾燥使用する溶剤の量に応じて１５分間〜１２時間。
・段階５：こうして得られた微小顆粒の直接圧縮。
【０１５７】
前述したように、散布工程に続く、官能化された添加剤を安定化させるために、初期工程（段階１および２）から独立して、塗布および圧縮工程を行うことは、十分に可能である。この特徴により、本方法の最初の２工程の後に得られた官能化された添加剤の輸送および取扱が容易になる。
【０１５８】
圧縮
圧縮工程の前に、組み立てた微小顆粒を、通常の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を使用して潤滑させるのが好ましい。潤滑剤は、一般的に錠剤の最終重量に対して５重量％未満の、非常に少ない量で使用する。微小顆粒および潤滑剤は、例えば従来の方式により回転ミキサー中で混合する。
【０１５９】
圧縮自体は、別のプレスまたは回転プレスで行うことができる。作用させる圧縮力は、好ましくは５０ＭＰａ（メガパスカル）〜５００ＭＰａである。圧縮工程に制限はなく、「貯蔵」系の場合におけるような錠剤の構造を変える危険性無しに、強い圧縮力を作用させることができる。実際、欧州特許第１２０００７１号に記載されているように、中性微小顆粒が優れた圧縮挙動を有するのみならず、本発明の微小顆粒の形状も高圧縮力に特に好適である。
【０１６０】
しかし、無論、圧縮応力は、本発明の錠剤に求められる硬度および凝集性に適していなければならない。
【０１６１】
溶解および投与量試験
一般的に、本発明の錠剤の投与量および溶解に関する条件は、様々なヨーロッパ、米国および日本薬局方により規定される条件である。
【０１６２】
従って、調査する様々な系の放出速度を測定するために、従来のパドルまたはバスケット溶解装置を使用することができる。この装置は、自動的に試料採取し、供試溶液のＵＶ吸光度を測定できる分光光度計に接続することができる。この自動測定は、活性主要成分の量が十分に多く、活性主要成分が、溶液の添加剤の一つと同じ波長でＵＶを吸収しない場合にのみ可能である。ＵＶ吸光度のこの自動測定により、濃度が既知である基準溶液と比較して、溶解媒体中に放出される活性主要成分の量を測定することができる。
【０１６３】
速度測定中の溶解媒体のそのような自動試料採取は、下記の様に行うことができる。
・最初の１時間の間は５分毎に試料採取、
・溶解した活性主要成分の１００％に関する特性曲線が現れるまでは１５分毎に試料採取。
【０１６４】
条件がこの手順に合わない場合、溶解媒体中に放出された活性主要成分の測定は、試料を手動で採取し、次いでＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析する。
【０１６５】
崩壊試験
崩壊性重合体から製造された錠剤の場合、例えばヨーロッパ薬局方により推奨されるような古典的な崩壊試験を使用し、本発明の錠剤の崩壊速度を判定する。
【０１６６】
そのような試験では、錠剤を中空の円筒形管に入れ、管の底部には２ｍｍメッシュの金属製スクリーンがあり、各管に挿入された錠剤を保持する。装置全体を水浴中に浸漬する。次いで、管を、毎分約３０サイクルの規則的な垂直往復運動にかける。
【０１６７】
錠剤の総崩壊時間は、スクリーンの表面上に残っている錠剤残留物が無くなった時とする。
【０１６８】
本発明は、錠剤の、薬剤の経口投与、例えば重合体層が粘膜付着性重合体を含む場合、特に舌下または経粘膜投与にも関する。特に、本発明の錠剤は、低投与量活性主要成分、例えばマイクログラムのオーダーの投与量で投与する必要があるホルモンおよびそれらの誘導体、に特に有用であるが、ビタミンおよび特定の中枢神経系または心臓血管系の薬剤にも有用である。
【実施例】
【０１６９】
Ａ）錠剤の製造
例１：５％キサンタンガムベース（バッチＢ４）を含むケトプロフェン微小顆粒の徐放性錠剤
ａ）散布によるキサンタンガムの塗布
重合体層を塗布することになる、サイズ４００μｍ〜５００μｍの中性コア（NP Pharm、仏国から供給されたSuglets（登録商標））２キログラムを従来の被覆パン中に入れ、回転させる。
【０１７０】
ここで使用する重合体は、ゲル化特性を有する親水性重合体、キサンタンガム（Rhodia、仏国からRhodigel（登録商標）200等級として市販）であり、粒子の９２％が７５μｍ未満のサイズを有する。
【０１７１】
中性コアを先ず、１５％ポリビニルピロリドン（PVP K 30等級、ICI、仏国から供給）のアルコール溶液３００グラム、つまり４５グラムのPVP K 30を使用して湿潤させる。
【０１７２】
この結合溶液は、手動式スプレー装置を使用し、回転している中性物質の表面上にスプレーすることにより、塗布する。
【０１７３】
中性微小顆粒の重量に対して５重量％の、乾燥粉末の形態にあるキサンタンガム１００グラムを、中性コアの湿潤工程の直後に、回転している被覆パン中に手動で導入する。
【０１７４】
これらの湿潤／散布工程は、それぞれポリビニルピロリドン溶液の一部を中性コアの表面上にスプレーする工程（湿潤）、続いてキサンタンガム粉末の一部を放出する散布工程を含んでなる、幾つかの反復サイクルで行う。
【０１７５】
散布操作は、約２時間かかり、特定量のキサンタンガムを結合させるのに必要なだけの湿潤／散布サイクルを含んでなる。被覆パンの回転は、散布工程全体を通して維持する。
【０１７６】
散布操作の後、「散布した」中性物質の乾燥を行う。
【０１７７】
乾燥は、中性物質の材料を一定温度に維持しながら８時間行う。乾燥温度は、理想的には中性物質の材料内部で約４０℃である。
【０１７８】
ｂ）活性層の塗布
５％キサンタンガムの重合体層を塗布した中性物質を、次いで、活性主要成分の塗布工程にかける。この工程は、Huettlin（独国）から供給される空気流動床（ＡＦＢ）Kugelcoater（登録商標）で行い、スプレーパラメータを表１に示す。
【０１７９】
【表１】
2007510700.tif 000002
表１：５％キサンタンガムで塗布するバッチに対するHuettlin空気流動床の塗布パラメータ
【０１８０】
活性主要成分は、SIMS（伊国）から供給されたケトプロフェン（２−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸）であり、中性コアの重量に対して濃度０．４％で使用し、これは中性コア２の基に対して８グラムである。
【０１８１】
ケトプロフェンは、脱イオン水中に事実上不溶（ヨーロッパ薬局方により、溶解度０．１ｇ／ｌ未満）であるが、溶解度はｐＨに依存し、層形成溶液を調製する際にｐＨ８の緩衝液を使用して溶解させる。
【０１８２】
緩衝媒体の組成を表２に示す。
【０１８３】
【表２】
2007510700.tif 000003
表２：ケトプロフェンの溶解に使用する緩衝液の組成
【０１８４】
ケトプロフェンは、層形成溶液中に溶解させるが、この溶液は、結合剤としてやはり溶解した形態にある、分子量６０００のポリエチレングリコール（PEG６０００、ICI、仏国）をさらに含む。
【０１８５】
結合剤は、関与する中性物質の重量に対して５重量％、１００グラムの量で使用する。
【０１８６】
従って、層形成溶液は、ｐＨ８緩衝液２０００グラムを含んでなり、その中にケトプロフェン８グラムおよびPEG６０００１００グラムが溶解している。この溶液を、表１に示すパラメータに従って、微小顆粒の表面にスプレーする。
【０１８７】
ｃ）乾燥およびスクリーニング
活性主要成分を塗布した後、微小顆粒を乾燥させ、塗布溶剤の残留痕跡量をすべて除去する。乾燥は、温度４５℃で、３０分間連続して行う。
【０１８８】
乾燥工程の後、微小顆粒を０．６２５ｍｍスクリーン上でスクリーニングし、バッチ中サイズの完全な均質性を保証する。
【０１８９】
ｄ）圧縮
圧縮前に、組み立てた中性物質をステアリン酸マグネシウム０．１２５％ｗ／ｗで潤滑させる。混合は、Turbula（登録商標）ミキサー中、４８ｒｐｍで２分間行う。
【０１９０】
圧縮は、１ｃｍ２の表面を有する平らなパンチを取り付けたFrogerais OAを備えた交互プレスを使用し、潤滑した微小顆粒に行う。マトリックス充填レベルは、重量約５００ｍｇの錠剤が得られるように調節する。機器および関連するソフトウエア（Pecamec（登録商標）、４．３版、２００１、J2P Instrumentation）により、上側および下側パンチにより作用させる力、取り出しおよび残留力、ならびにパンチの移動を連続的に記録することができる。２５０ＭＰａ圧応力を作用させることにより、錠剤を十分に凝集させることができる。
【０１９１】
ｅ）錠剤の投与量および溶解
研究する様々な系の放出速度を求めるために、７個の容器を備え、溶解媒体を３７℃にサーモスタット調節する回転バスケット溶解装置(Dissolutest（登録商標）、Sotax、スイス)を使用する。UVIKON 922（伊国）分光光度計に接続したこの装置は、各容器中に含まれる溶液の試料採取およびＵＶ吸光度を自動的に行うことができる。容器の一つは、既知濃度の活性主要成分溶液を含み、その、実験全体を通して測定される吸光度が基準となり、そこから、容器中の供試溶液に溶解した活性主要成分の百分率を計算する。
【０１９２】
選択した溶解媒体は、ｐＨ６．８の緩衝液である。速度論研究の途中における媒体の自動試料採取は、下記の様に行った。
・最初の１時間は、５分毎に試料採取し、
・溶解した活性主要成分の１００％に関する特性曲線が現れるまで１５分毎に試料採取。
【０１９３】
錠剤が低投与量型なので、投与量の感度を増加するために、各溶解容器は３個の錠剤を含む。さらに、溶解速度論試験は、３個の容器に対して行う。表３は、供試系の投与量および速度測定に使用したパラメータを示す。
【０１９４】
これらの測定の結果を図１に示す。
【０１９５】
約１６時間後になって初めて１００％が放出されるので、活性主要成分の放出は大幅に延長されたことが分かる。
【０１９６】
例１により得た錠剤の各種添加剤の定性的および定量的組成を表６に示す。
【０１９７】
これらの錠剤の特性を表７に示す。
【０１９８】
【表３】
2007510700.tif 000004
(1) 波長の選択は、メタノール／水混合物（３／１）中でケトプロフェンのスペクトルが確立した後、決定した。
(2) 波長の選択は、ｐＨ６．８溶解媒体中でケトプロフェンのスペクトルが確立した後、決定した。
表３：組み立てた微小顆粒（バルク）およびケトプロフェン系錠剤の分析に使用した分析方法および操作条件
【０１９９】
例２：６％キサンタンガムベース（バッチＢ５）を含むケトプロフェン錠剤
この例では、微小顆粒の重合体層の構成に使用したキサンタンガムの量が、関与する中性担体の重量に対して６重量％である以外、例１と同じ方法を使用した。
【０２００】
例２により得た錠剤の各種添加剤の定性的および定量的組成を表６に示す。
【０２０１】
これらの錠剤の特性を表７に示す。
【０２０２】
ケトプロフェンの放出速度は、例１の条件と同じ条件下で測定する。これらの測定の結果を図２に示す。
【０２０３】
例３：キサンタンガムベース（バッチＢ１０）１５％を含む活性主要成分（番号23015）の錠剤
この例では、微小顆粒の重合体層の構成に使用したキサンタンガムの量が、関与する中性担体の重量に対して１５重量％であり、関与する主要成分がケトプロフェンではなく、番号23015の活性主要成分である以外、例１と同じ方法を使用した。
【０２０４】
例３により、圧縮後に得た錠剤の各種添加剤の定性的および定量的組成を表４に示す。
【０２０５】
【表４】
2007510700.tif 000005
表４：関与する中性担体の重量に対して１５重量％、即ち微小顆粒の総重量の１１．６５重量％であるキサンタンガムで得た、活性主要成分23015を含む微小顆粒の錠剤の定性的および定量的組成（バッチＢ１０）
【０２０６】
溶解
こうして得た錠剤を、次いで、ｐＨ６．８の媒体（１ｌフラスコ中、ＫＨ２ＰＯ４６．８０５ｇ、１Ｎ  ＮａＯＨ２２．４ｍｌおよび精製水９００ｍｌ、必要であれば、ソーダでｐＨ６．８に調節し、次いで水で１ｌに合わせる）９００ｍｌ中で溶解試験にかけた。
【０２０７】
各錠剤をバスケットに入れ、５０ｒｐｍで回転させる。
【０２０８】
次いで、１、４、８、１２、１６、２０および２４時間で、溶解媒体を試料採取し、試料を、ＵＶ検出でＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により検定する。
【０２０９】
３個の溶解容器で得た結果を下記の表５に示す。
【０２１０】
【表５】
2007510700.tif 000006
表５：キサンタンガム１５重量％を散布した活性主要成分23015を含む微小顆粒から製造された錠剤の溶解プロファイル。
【０２１１】
この例では、本発明の微小顆粒を含む錠剤は、３４０分間、即ち５時間４０分のＴ５０、および６７５分間、即ち１１時間１５分のＴ80を示した。
【０２１２】
これらの結果を図１０に示す。
【０２１３】
例４：１００，０００ｍＰａ．ｓＨＰＭＣ（バッチＢ６）５％を含むケトプロフェンの微小顆粒の錠剤
ａ）散布によるＨＰＭＣの塗布
例１と同様に、４００μｍ〜５００μｍの中性物質（Suglets（登録商標））２キログラムを従来の被覆パン中に入れ、回転させる。
【０２１４】
次いで、例１に記載する湿潤工程と同様に、１５％PVP K 30（ＰＶＰ２５グラムを含む結合剤溶液１６９グラム）の水性結合剤溶液で湿潤工程を行う。
【０２１５】
問題の重合体は、ゲル化特性を有する親水性重合体、Metolose（登録商標）90 HSの商品名で市販のＨＰＭＣであり、その粘度は、２０℃の２％ｗ／ｗ水溶液で１００，０００ｍＰａ．ｓ（ミリパスカル秒）である。
【０２１６】
ＨＰＭＣ１００グラム（これは関与する中性物質の重量に対して５重量％である）を回転している被覆パン中に手動で入れる。例１に記載するように、散布工程に続いて乾燥工程を行う。
【０２１７】
ｂ）スプレーによるケトプロフェンの塗布
使用する活性主要成分は、関与する中性物質の重量に対して０．４重量％のケトプロフェン８グラムである。活性層は、例１と同様に、活性主要成分および結合剤（中性物質の重量に対して５重量％のPEG６０００）をｐＨ８の緩衝液（２０００グラム）中に溶解した状態で含む溶液から空気流動床（ＡＦＢ）中で塗布する。
【０２１８】
ｃ）乾燥およびスクリーニング
乾燥工程およびスクリーニング工程は、例１と同等であり、圧縮前に微小顆粒の材料に対して行う。
【０２１９】
ｄ）圧縮
圧縮の前に、組み立てた中性物質をステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）０．１２５％ｗ／ｗで潤滑させる。混合をTurbula（登録商標）ミキサー中、４８ｒｐｍで２分間行う。次いで、混合物を、Frogerais OA交互プレスで、圧縮力２５０ＭＰａを作用させて圧縮する。
【０２２０】
ｅ）錠剤の投与量および溶解
例１と同様に、得られた錠剤をDissolutest（登録商標）中で溶解させ、媒体中に放出された活性主要成分の量を時間と共に測定する。
【０２２１】
これらの測定の結果を図３に示す。
【０２２２】
図３に示すように、３０分後に放出されるのは活性主要成分の８０％だけなので、活性主要成分放出プロファイルは、はるかに延長されることも分かる。
【０２２３】
Ｂ）例４により得た錠剤の各種添加剤の定性的および定量的組成、およびそれらの溶解特性
【０２２４】
【表６】
2007510700.tif 000007
表６：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むバッチの組成（百分率はすべて、関与する中性物質の重量２０００ｇに対する物質の重量％である）
【０２２５】
【表７】
2007510700.tif 000008
（＊）Ｔ５０およびＴ８０は、活性主要成分の５０％および８０％が溶解媒体中に溶解する時間にそれぞれ対応する。
表７：例４により得た錠剤の特定特性の測定
【０２２６】
例５：１００，０００ｍＰａ．ｓＨＰＭＣ５％、１０％および１５％を含むケトプロフェンの微小顆粒（バッチＢ７、Ｂ８およびＢ９）を含む錠剤における溶解プロファイルの比較
この例では、本出願者は、例４に記載する方法により、ただし、粘度が２％ｗ／ｗ水溶液で２０℃で測定して１００，０００ｍＰａ．ｓであるＨＰＭＣMetolose（登録商標）90SH（Shin Etsu、日本国、バッチ0203021）５％、１０％および１５％でそれぞれ散布した、直径２５０μｍ〜３５５μｍの中性コアから出発して得た、ケトプロフェンの微小顆粒を含む錠剤のインビトロ溶解速度を比較した。これらの錠剤は、圧縮応力２５０ＭＰａにかけて得た。
【０２２７】
例１と同様に、得られた錠剤をDissolutest（登録商標）中で溶解させ、媒体中に放出された活性主要成分の量を時間と共に測定した。
【０２２８】
重合体濃度による影響の測定
図７は、バッチＢ７、Ｂ８およびＢ９から得た錠剤の放出速度を示す。
【０２２９】
表８は、各バッチに対して測定したＴ５０およびＴ８０も比較する。
Ｔ５０＝活性主要成分の５０％が放出された時間
Ｔ８０＝活性主要成分の８０％が放出された時間
【０２３０】
図７は、バッチＢ７およびＢ８の溶解速度がかなり類似しており、活性主要成分の８５％および９５％が３０分後に放出されているので、僅かに延長されたタイプであることを示している。
【０２３１】
他方、バッチＢ９の放出速度は、他の２バッチと比較してはるかに遅延しており、バッチＢ９のＴ５０は、バッチＢ７およびＢ８のＴ５０よりも２倍まで高い（表８）。
【０２３２】
従って、本出願者は、１００，０００ｍＰａ．ｓＨＰＭＣの量だけが、この重合体の１０％〜１５％ｗ／ｗ間の特定閾を越えて放出速度に真に影響することを立証した。この閾を越えると、活性主要成分の放出速度ははるかに遅くなり、真の徐放性プロファイルが観察される。さらに、本出願者は、この閾が出発中性コアのサイズによって変化することを見出した。
【０２３３】
実際、重合体層が、真に延長されたプロファイルに従って活性主要成分の放出を引き起こす真の網目を形成するのに十分に緻密であるのは、この濃度範囲の上だけである。
【０２３４】
【表８】
2007510700.tif 000009
表８：試験した３バッチに対する、活性主要成分の５０％および８０％を放出する時間の推定
【０２３５】
例６：Carbopol（登録商標）971 P２％、５％および１０％（バッチＣ１、Ｃ２およびＣ３）を含むケトプロフェンの微小顆粒の錠剤
この例では、本出願者は、例５に記載する方法により、徐放性錠剤の処方に使用できるカルボマーの一種Carbopol（登録商標）971 P（Noveon、米国、バッチ0308024）の合成重合体を散布することにより得た微小顆粒の錠剤から、ケトプロフェンの放出プロファイルを測定した。
【０２３６】
バッチＣ１、Ｃ２およびＣ３は、このカルボマー２％、５％および１０％をそれぞれ散布し、１５０ＭＰａで圧縮した微小顆粒の錠剤を表す。
【０２３７】
次いで、Carbopol（登録商標）971 Pの重合体層を塗布した中性物質をケトプロフェン塗布工程にかける。例１と同様に、この工程は、Huettlin（独国）Kugelcoater（登録商標）空気流動床（ＡＦＢ）中で行う。
【０２３８】
図８は、Carbopol（登録商標）の量が２％〜１０％で変化するバッチＣ１〜Ｃ３から得た錠剤の放出速度を示す。これらの速度は、溶解媒体および試料の投与量を試料採取し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、次いでＵＶ検出により求める。この図は、Carbopol（登録商標）の量が増加するにつれて活性主要成分の放出速度が遅くなることを示している。
【０２３９】
実際、バッチＣ１のＴ５０は８時間であるのに対し、バッチＣ３（重合体をバッチＣ１より５倍多く含む）のＴ５０は約１８時間である（表９参照）。
【０２４０】
この例は、この重合体を使用することにより、はるかに延長された放出速度を観察できることを示しており、３バッチのＴ８０はすべて２０時間を超えており、これはプラトーの開始を含まない。
【０２４１】
さらに、本出願者は、この重合体に関する図９に示すように、Ｔ５０が使用する重合体の量の関数として直線的に変化することを立証した。
【０２４２】
この特性は、Carbopol（登録商標）の特定百分率におけるＴ５０を知るために、または反対に、特定のＴ５０を得るのにどのような百分率のCarbopol（登録商標）を使用する必要があるかを評価するために使用できるので、特に有利である。
【０２４３】
【表９】
2007510700.tif 000010
表９：試験したCarbopol（登録商標）971 Pを散布した３バッチに対する、活性主要成分の５０％および８０％放出時間の推定
【０２４４】
例７：崩壊剤０．５％および１％を含む微小顆粒の錠剤（バッチＤ１、Ｄ２およびＤ３）
この例では、本出願者は、予め散布した顆粒上に活性主要成分を結合させない、即ちＡＦＢ中でスプレーによる塗布工程をこの例では行わないこと以外、例５に記載する方法により得た微小顆粒の錠剤の崩壊特性を立証する。
【０２４５】
様々なバッチの組成に関する詳細は、表１０に記載する。
【０２４６】
散布は、先行する例に記載するように、崩壊特性を有する３種類の添加剤、即ち分岐したポリビニルピロリドン（バッチＤ１）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（バッチＤ２）およびクロスカルメロースナトリウム（バッチＤ３）、で行う。
【０２４７】
この目的には、各種類の崩壊剤に対して、０．５％（バッチＤ１、Ｄ２およびＤ３）および１％（バッチＤ１’、Ｄ２’およびＤ３’）の崩壊性重合体を散布した微小顆粒の錠剤を構成する２種類の小バッチを試験した。
【０２４８】
崩壊試験は、ヨーロッパ薬局方により推奨される条件下で行った。そのような試験では、錠剤を中空の円筒形管に入れ、管の底部には２ｍｍメッシュの金属製スクリーンがあり、各管に挿入された錠剤を保持する。装置全体を水浴中に浸漬する。次いで、管を、毎分約３０サイクルの規則的な垂直往復運動にかける。
【０２４９】
錠剤の総崩壊時間は、スクリーンの表面上に残っている錠剤残留物が無くなった時に測定する。
【０２５０】
これらのバッチのそれぞれに、最後に壊れた錠剤の崩壊時間は、小バッチによる合計６錠剤で測定した。
【０２５１】
さらに、各小バッチに対して、本出願者は、獲得した凝集性に関する結果の形態で表１１に示す２種類の異なった圧縮力値、即ち約０．３ＭＰａの破裂応力および約０．５ＭＰａの破裂応力を試験した。
【０２５２】
バッチＤ１およびＤ１’バッチＤ１の構成に０．５および１％でそれぞれ使用した分岐したポリビニルピロリドンは、Polyplasdone（登録商標）XL10(ISP、スイス、バッチ0404046)の商品名で市販されており、これは、水に不溶であり、一般的に濃度２％〜５％で、湿式造粒、環式造粒または直接圧縮により製造される錠剤で使用される。
【０２５３】
この重合体は、水和容量は大きいが、ゲルを形成する傾向が低いのが特徴である。
【０２５４】
バッチＤ２およびＤ２’：この例では、試験した他の崩壊剤と比較するために、本出願者は、ナトリウムカルボキシメチルデンプンExplosol（登録商標）(Blanver、ブラジル、1311044)を０．５％および１％ｗ／ｗで、バッチＤ２およびＤ２’の微小顆粒の錠剤構成に使用した。
【０２５５】
低置換されたナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびナトリウムデンプングリコレートは、低置換された、分岐したデンプン誘導体であり、直接圧縮に、または湿式造粒後に使用できる。
【０２５６】
バッチＤ３およびＤ３’：この例でバッチＤ３およびＤ３’にそれぞれ０．５および１％で使用したクロスカルメロースナトリウムは、Vivasol（登録商標）(Pirna、独国、ロット0404041)、または分岐したナトリウムカルボキシメチルセルロースである。これは、錠剤または顆粒における崩壊剤として、経口投与形態で古典的に使用される添加剤である。
【０２５７】
【表１０】
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表１０：バッチの定義および使用した重合体の品質と量
【０２５８】
【表１１】
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表１１：２種類の破裂応力値に対する、崩壊剤を含む微小顆粒バッチの錠剤の崩壊時間
【０２５９】
この例は、第一に、本発明の特徴によって得た崩壊剤を含む錠剤が、水性媒体中で急速に（３分間未満で）、非常に少量の重合体で崩壊する能力を十分に発揮することを示している。
【０２６０】
さらに、この例は、これらの錠剤の崩壊速度に対する圧縮力の影響を示している。極めて論理的なことに、圧縮（および破裂）力が低い程、得られた錠剤はより急速に崩壊する。実際、散布された微小顆粒の圧縮が少ない程、多孔質網目は広くなり、液体媒体がより容易に通過し、構造を急速に崩壊させる。
【０２６１】
他方、この例は、使用する崩壊重合体の性質は、錠剤の崩壊時間に対してほとんど、または全く影響しないことも示している。
【図面の簡単な説明】
【０２６２】
【図１】例１の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対して５重量％のキサンタンガム（Rhodigel（登録商標）200等級）を含んでなる本発明の錠剤から得た、モデル活性主要成分として使用するケトプロフェンの放出プロファイルを示す。
【図２】例２の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対して６重量％のキサンタンガム（Rhodigel（登録商標）200等級）を含んでなる本発明の錠剤から得た、モデル活性主要成分として使用するケトプロフェンの放出プロファイルを示す。
【図３】例４の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対して５重量％の、２％ｗ／ｗ水溶液中、２０℃で粘度１００，０００ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣ（Metolose（登録商標）90 SH等級）を含んでなる本発明の錠剤から得た、モデル活性主要成分として使用するケトプロフェンの放出プロファイルを示す。
【図４】中性担体の重量に対して２重量％のキサンタンガム（Rhodigel（登録商標）200等級）を含んでなる「バルク」、即ち圧縮していないケトプロフェン微小顆粒から得た、ケトプロフェンの放出プロファイルを示す。これらの微小顆粒は、圧縮工程ｄ）を行わずに例１に記載の方法により得たものである。
【図５】本発明の錠剤における重合体網目の形成を図式的に示す。より詳しくは、図５は、重合体の量を増加する際の錠剤中でのパーコレーション形成を示す（注：中性物質の圧縮効果は考慮していない）。
【図６】本発明の官能化された添加剤の電子顕微鏡写真である。
【図７】例５の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対してそれぞれ５重量％、１０重量％および１５重量％のＨＰＭＣを含んでなる本発明の錠剤から得た、ケトプロフェンの放出プロファイルを示す。  −◆−  バッチＢ７（５％ＨＰＭＣ）−２５０ＭＰａ  −▲−  バッチＢ８（１０％ＨＰＭＣ）−２５０ＭＰａ  −黒四角−  バッチＢ９（１５％ＨＰＭＣ）−２５０ＭＰａ
【図８】例６の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対してそれぞれ２重量％、５重量％および１０重量％のCarbopol（登録商標）971 Pを含んでなる本発明の錠剤から得た、ケトプロフェンの放出プロファイルを示す。これらの速度は、溶解媒体から試料採取し、試料をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＵＶ検出により検定することにより得る。  −◆−  バッチＣ１：Carbopol（登録商標）２％  −▲−  バッチＣ２：Carbopol（登録商標）５％  −黒四角−  バッチＣ３：Carbopol（登録商標）１０％
【図９】例６による錠剤のＴ５０との変化とCarbopol（登録商標）971 Pの関係を示す。
【図１０】例３の方法により得た、重合体層が中性担体の重量に対して１５重量％のキサンタンガム（Rhodigel（登録商標）200等級）を含んでなる本発明の錠剤から得た、活性主要成分23015の放出プロファイルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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