(57)【要約】  濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物及びそれらの調製が記載される。それらは（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；及び（ｉｉｉ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール又はそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの混合物を含んでなる。組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約６０〜約９０重量％の範囲内である。これらの組成物は、製薬学的投薬形態物、例えば液体−充填軟質ゼラチンカプセル、シロップ、エリキサー、懸濁剤；固体の投薬形態物、例えば錠剤又はキャプレット；ならびに局所的に適用される生成物、例えばローション、クリーム又は軟膏の製造における使用に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、２５℃で注入可能である液体組成物。
【請求項２】
少なくとも６０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも８０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも８５重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
溶解されたカリウムイブプロフェン、水及び少なくとも２５℃において水と混和性である少なくとも１種の液体アルカノールから本質的に成る請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
該液体アルカノールがエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール又は前記のアルカノールのいずれか２つもしくはそれより多くの混合物である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
該液体アルカノールがエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又は前記のアルカノールのいずれか２つもしくは３つ全部の混合物である請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
該液体アルカノールがエタノールから本質的に成る請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；ならびに（ｉｉｉ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール又はそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの混合物を含んでなる濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物であって、ここで組成物は約５０〜約９０重量％の範囲内の量の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は２５℃で注入可能である組成物。
【請求項１１】
（ｉｉｉ）がエタノール、１−プロパノール又は２−プロパノールあるいはそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の混合物である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
該溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約６０〜約９０重量％の範囲内である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
（ｉｉｉ）がエタノールである請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
エノタールが製薬学的に許容され得る純度のものである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
透明な単相液体組成物である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
該透明な単相液体組成物が、光の不在下且つ５〜７０℃の範囲内の温度で密閉された容器中で保存される場合に、調製後少なくとも４００時間安定である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
エノタール及び水が約０．３０：１〜約４．０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約７０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール及び水が約０．３０：１〜約１：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約８０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール及び水が約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）グリセロール、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｄ）プロピレングリコール又は（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のいずれか２つもしくはそれより多くの混合物が、組成物の合計重量に基づいて最高で約５重量％の量で含まれる請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約６０〜約７０重量％の範囲内であり、且つ（ａ）グリセロール、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｄ）プロピレングリコール又は（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のいずれか２つもしくはそれより多くの混合物が、組成物の合計重量に基づいて最高で約５重量％の量で含まれる請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約７０〜約８０重量％の範囲内であり、且つ（ａ）グリセロール、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｄ）プロピレングリコール又は（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のいずれか２つもしくはそれより多くの混合物が、組成物の合計重量に基づいて最高で約３重量％の量で含まれる請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約８０〜約９０重量％の範囲内であり、且つ（ａ）グリセロール、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｄ）プロピレングリコール又は（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のいずれか２つもしくはそれより多くの混合物が、組成物の合計重量に基づいて最高で約２重量％の量で含まれる請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
過剰量の未反応イブプロフェン又は未反応カリウム塩基が場合により存在すること、及び微量の１種もしくはそれより多い不純物及び／又は製造副産物が場合により存在することを除いて、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみを含有する請求項１０又は１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
過剰量の未反応イブプロフェン又は未反応カリウム塩基が場合により存在すること、及び微量の１種もしくはそれより多い不純物及び／又は製造副産物が場合により存在することを除いて、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみを含有する請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有する請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．９０：１〜約１：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有する請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有する請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有し、且つエノタール及び水が約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項１３、１４又は１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が透明な単相液体組成物であり、それは光の不在下且つ５〜７０℃の範囲内の温度で密閉された容器中で保存される場合に、調製後少なくとも４００時間安定である請求項１２に記載の組成物。
【請求項３１】
過剰量の未反応イブプロフェン又は未反応カリウム塩基が場合により存在すること、及び微量の１種もしくはそれより多い不純物及び／又は製造副産物が場合により存在することを除いて、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみを含有する請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ａ）イブプロフェン、カリウム塩基、水及び場合により下記で規定されるアルカノールを含んでなる成分から黄色がかった色合いのない混合物を、場合により攪拌しながら形成し、ここで該混合物の形成において用いられるカリウム塩基対イブプロフェンの当量比は約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内であり；
ｂ）ａ）で形成される混合物を攪拌しながら加熱し、場合により下記で規定されるアルカノールを加え、カリウムイブプロフェンを含んでなる液体組成物を準備し；そして
ｃ）ｂ）からの組成物を濃縮し、場合により該濃縮の少なくとも前又はその間に下記で規定されるアルカノールを加え、（１）２５℃で注入可能であり、（２）カリウムイブプロフェン、水及び下記で規定されるアルカノールを含んでなり、且つ（３）少なくとも約５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する注入可能な濃厚液体組成物が形成されるようにする
ことを含んでなり；
ここで本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールはａ）、ｂ）又はｃ）の少なくとも１つにおいて加えられ、但し該アルカノールがｃ）のみにおいて加えられる場合、加えられるアルカノールの少なくとも実質的な割合が該濃縮の前又はその間に加えられ、且つ本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールは独立して、２５℃で水と混和性である少なくとも１種の液体アルカノールである方法。
【請求項３３】
用いられる該アルカノールがエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール又は前記のアルカノールのいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
用いられる該アルカノールがエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はそ
れらのいずれか２つもしくは３つ全部の組み合わせである請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
用いられる該アルカノールがエタノールである請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
アルカノール以外であり且つ大気圧又は減圧において約８０℃より低温で沸騰する共沸混合物を水と形成する少なくとも１種の不活性有機溶媒をａ）、ｂ）又はｃ）の少なくとも１つにおいて加え、但し該少なくとも１種の不活性有機溶媒がｃ）のみにおいて加えられる場合、加えられる少なくとも１種の不活性有機溶媒の少なくとも実質的な割合が該濃縮の前又はその間に加えられる請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
該濃厚液体組成物が該少なくとも１種の不活性有機溶媒を実質的に含まないように濃縮を行なう請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
用いられる該アルカノールがエタノールである請求項３６又は３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
用いられる該少なくとも１種の不活性有機溶媒がトルエン又はｎ−ヘキサンである請求項３６又は３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
ｃ）における濃縮が、生成物の有意な発色又は分解が起こらないように、熱及び場合により減圧の適用によりｂ）からの組成物から液体を蒸発させることを含んでなる請求項３６又は３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
該注入可能な濃厚液体組成物が少なくとも約７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該注入可能な濃厚液体組成物が少なくとも約８０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
用いられる該アルカノールが少なくともａ）又はｂ）において加えられ且つエタノールであり、且つ該注入可能な濃厚液体組成物が少なくとも約７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
該注入可能な濃厚液体組成物が少なくとも約８０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
用いられる該アルカノールが少なくともａ）又はｂ）において加えられ且つ（ａ）１−プロパノール又は（ｂ）２−プロパノール又は（ｃ）１−プロパノールと２−プロパノールの混合物又は（ｄ）エタノールと１−プロパノールの混合物又は（ｅ）エタノールと２−プロパノールの混合物又は（ｆ）エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノールの混合物である請求項３２、３６又は３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
ａ）において、水及びイブプロフェンが約０．２：１〜約０．８：１の範囲内の水対イブプロフェンの重量比で用いられる請求項３２、３５又は３６のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
該水対イブプロフェンの重量比が約０．２５：１〜約０．４０：１の範囲内である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該カリウム塩基対イブプロフェンの当量比が約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内である請求項３２、３５又は３６のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
ａ）において、水及びイブプロフェンが約０．２５：１〜約０．４０：１の範囲内の水対イブプロフェンの重量比で用いられ、用いられる該アルカノールが少なくともａ）又はｂ）において加えられ且つエタノールであり、該注入可能な濃厚液体組成物が少なくとも約７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項３２、３５又は３６のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
該カリウム塩基が水酸化カリウム又は炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムと炭酸カリウムの組み合わせである請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ａ）において、カリウム塩基及び水が漸増的に、別々に又は組み合わせてあるいは両方で、得られる混合物を攪拌しながらイブプロフェンに加えられる請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
カリウムイブプロフェン、水及びエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の液体混合物を形成せしめ、得られる液体混合物に熱及び場合により減圧を適用して液体を蒸発させ、それにより少なくとも１段階において（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；及び（ｉｉｉ）エタノール、１−プロパノール又は２−プロパノール又はそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の混合物を含んでなる濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を形成することを含んでなり、ここで組成物は約５０〜約９０重量％の範囲内の量の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は２５℃において注入可能である方法。
【請求項５３】
濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物の個々の製薬学的投薬量分をゼラチン殻内にカプセル封入することを含んでなる、個々の製薬学的投薬形態物においてカリウムイブプロフェンを与える方法であって、該濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物は（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水及び（ｉｉｉ）エタノールを含んでなり、ここで組成物は約５０〜約９０重量％の範囲内の量の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は２５℃において注入可能である方法。
【請求項５４】
該濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物の個々の投薬量分の回りにゼラチンのリボンを合わせて密封し（ｓｅａｌｉｎｇ  ｒｉｂｂｏｎｓ  ｏｆ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）、それによって該投薬量分をカプセル封入することにより、該ゼラチン殻を形成する請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該ゼラチン殻が軟質ゼラチン殻である請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
該組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンのモル比を有する請求項５３〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
該組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約８０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール及び水が約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
内部の密閉された空間を区画する少なくとも１個の製薬学的カプセルを含んでなる製品であって、該カプセルは経口的投与のために寸法が決められ且つ形作られ、且つ該空間内に（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；及び（ｉｉｉ）エタノールを含んでなる
ある量の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を含有し、ここで組成物は約５０〜約９０重量％の範囲内の量の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は２５℃において注入可能である製品。
【請求項５９】
該カプセルが軟質ゼラチンカプセルである請求項５８に記載の製品。
【請求項６０】
該組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンが約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有する請求項５９に記載の製品。
【請求項６１】
該組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量が約８０〜約９０重量％の範囲内であり、エノタール及び水が約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある請求項６０に記載の製品。
【請求項６２】
カリウムイブプロフェン、水及びエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の液体混合物を形成せしめ、得られる液体混合物に熱及び場合により減圧を適用して液体を蒸発させ、それにより少なくとも１段階において少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を形成せしめることを含んでなり、組成物が２５℃において注入可能である方法。
【請求項６３】
濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物の個々の製薬学的投薬量分をゼラチン殻内にカプセル封入することを含んでなる、個々の製薬学的投薬形態物においてカリウムイブプロフェンを与える方法であって、該濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物は少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、該組成物は２５℃において注入可能である方法。
【請求項６４】
内部の密閉された空間を区画する少なくとも１個の製薬学的カプセルを含んでなる製品であって、該カプセルは経口的投与のために寸法が決められ且つ形作られ、且つ該空間内に少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有するある量の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を含有し、該組成物は２５℃において注入可能である製品。
【請求項６５】
請求項１に従う液体組成物を含んでなる少なくとも１つの成分から形成される製薬学的生成物。
【請求項６６】
生成物が少なくとも部分的に液体形態にある請求項６５に従う製薬学的生成物。
【請求項６７】
請求項１０に従う液体組成物を含んでなる少なくとも１つの成分から形成される製薬学的生成物。
【請求項６８】
生成物が少なくとも部分的に液体形態にある請求項６７に従う製薬学的生成物。
【請求項６９】
鎮痛処置に反応性の少なくとも１つの症状を示す哺乳類に請求項６５又は請求項６７のいずれかに従う生成物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項７０】
製薬学的に有効な量が約２０〜約８００ｍｇの範囲内の酸形態のイブプロフェンのその場量（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ａｍｏｕｎｔ）を哺乳類に与えるのに十分である請求項６９の方法。
【請求項７１】
カリウムイブプロフェン液体組成物を個々の製薬学的ゼラチン殻中に導入することを含んでなる、個々の製薬学的投薬形態物においてカリウムイブプロフェンを与える方法であって、該カリウムイブプロフェン液体組成物は、導入時に、少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し且つ２５℃において注入可能である方法。
【請求項７２】
該カリウムイブプロフェン液体組成物が、導入時に、少なくとも７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
該カリウムイブプロフェン液体組成物が、導入時に、少なくとも８５重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
該カリウムイブプロフェン液体組成物がさらに水及びエタノールを含有する請求項７１〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
中にカリウムイブプロフェン液体組成物が導入された少なくとも１個の製薬学的ゼラチン殻を含んでなる製品であって、該カリウムイブプロフェン液体組成物は、導入時に、少なくとも５０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し且つ２５℃において注入可能である製品。
【請求項７６】
該カリウムイブプロフェン液体組成物が、導入時に、少なくとも７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項７５に記載の製品。
【請求項７７】
該カリウムイブプロフェン液体組成物が、導入時に、少なくとも８５重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する請求項７５に記載の製品。
【請求項７８】
該カリウムイブプロフェン液体組成物がさらに少なくとも水及びエタノールを含有する請求項７５〜７７のいずれかに記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術的分野
本発明は、少なくとも部分的に溶媒和されるか、及び／又は少なくとも部分的にイオン化されるか、及び／又は少なくとも錯体化される２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムであると思われるものの新規な高度に濃厚な水性液体組成物に関する。かくして組成物は少なくともいくらかのカリウムカチオン及び２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートアニオンを含有し得ると思われる。もしそのような組成物からすべての液体が除去されたら、得られる固体は少なくとも支配的な（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅ）量の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムを含んでなるであろう。
【０００２】
従って簡便のため及び単に便宜上、カリウムイブプロフェンと関連して「溶解された」という用語が本文書中で頻繁に用いられる。この用語はその通常の意味において、ある量のカリウムイブプロフェンが溶液にされたことを特定するために用いられる。この用語は、液体組成物中にあるものが実際にそのままの２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムであることの表現として意図されてはいない。むしろ該用語は、濃厚液体組成物から液体のすべてが除去されると２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムが固相中に存在するであろうこと、ならびに濃厚液体組成物中にある間、それは部分的もしくは全体的に溶媒和された形態及び／又はイオン化された形態及び／又は錯体化された形態及び／又は何らかの他の溶解されたもしくは可溶性の形態にあり得ることを特定するために用いられる。要するに、溶解された量のカリウムイブプロフェンは、固相又はゲル相のような視覚で認知され得る分離された相の形態にない。
【背景技術】
【０００３】
背景
特許文献１及び特許文献２は、５ｍＬの水溶液当たりに約２５ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェン組成物が存在するある種の液体イブプロフェン組成物の調製及び使用を記載している。これらの値は０．５〜８重量％溶液に相当する。スクロースを含むかもしくは含まないナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなメチルセルロース組成物は、これらの溶液中の成分として用いられる。後者の特許に従うと、「メチルセルロース組成物はイブプロフェンを水性媒体中で可溶性にする」。
【０００４】
特許文献３は、軟質ゼラチンカプセル中のような投薬形態物中で有用な溶液においてイブプロフェンのような製薬学的に活性な成分の濃度を向上させる方法を記載している。方法は、製薬学的に活性な成分のその場で生成するナトリウム又はカリウム塩のための溶媒として、約２００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールの使用を含む。前記の特許の方法により、約８重量％より高い濃度を有する溶液が達成されるが、不運なことに、示される溶解されたカリウムイブプロフェンの最大濃度は約２４．２重量％であり、これは約５０モル％未満のイブプロフェンがカリウム塩に転換される場合に達成された。また、そのような成分のナトリウムもしくはカリウム塩への完全な転換は、より高い濃度に反応を推し進める試みがポリエチレングリコール溶媒との望ましくない反応を生ずるので、達成されなかった。この望ましくない副反応を最少にするために、この方法では凝った処理段階が用いられる。
【０００５】
特許文献４は、イブプロフェンがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル中に溶解され、ＫＯＨで処理される組成物を開示している。その特許の請求項１及び５のそれぞれに示される割合から、溶解されたカリウムイブプロフェンの理論的な最大濃度は、４８
重量％の脂肪酸エステル及び３．６重量％の水を含有する系中で４８．４重量％であろう。その特許に示される実験データにおいて（表１）、溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は、３５．２重量％のイブプロフェン、３３．３重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ６００）及び７．３重量％の水も含んでなる系中で２４．２重量％であった。
【特許文献１】米国特許第４，８５９，７０４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８６１，７９７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３８７，４００号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９１２，０１１号明細書
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡単なまとめ
本発明は、中でも水性液体媒体中に少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも約７０重量％、そしてさらにもっと好ましくは少なくとも約８０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する注入可能な液体組成物を提供し、それはポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような長鎖有機化合物をその中で使用する必要がない。これらの注入可能な液体組成物中で用いられる好ましい溶媒系は水及び少なくとも２５℃において水と混和性の少なくとも１種のＣ１−４アルカノールの混合物を含んでなる。「少なくとも２５℃で水と混和性」という句は、アルカノールが液体状態にある時、２５℃において液体状態にある水と混和性であることならびに２５℃より高い及び／又は低い温度においてアルカノール及び水が液体状態にある時も、アルカノールが液体状態にある場合、水と混和性であることができる（しかしそうである必要はない）ことを意味する。
【０００７】
好ましい態様において、新規な組成物は（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；ならびに（ｉｉｉ）エタノール、１−プロパノール又は２−プロパノールあるいはそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の混合物を含んでなる濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物であり、ここでカリウムイブプロフェンは溶解された形態にあり、且つここで溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約６０〜約９０重量％の範囲内であり、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は少なくとも２５℃で注入可能である。より好ましくは、（ｉｉｉ）は本質的にエタノールから成り、そして最も好ましくはエタノールである。
【０００８】
本発明の他の態様において、それは：
ａ）イブプロフェン、カリウム塩基、水及び場合により下記で規定されるアルカノールを含んでなる成分から黄色がかった色合いのない混合物を、場合により攪拌しながら形成し、ここで該混合物の形成において用いられるカリウム塩基対イブプロフェンの当量比は約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内であり；
ｂ）ａ）で形成される混合物を攪拌しながら加熱し、場合により下記で規定されるアルカノールを加え、カリウムイブプロフェンを含んでなる液体組成物を準備し；そして
ｃ）ｂ）からの組成物を濃縮し、場合により該濃縮の少なくとも前又はその間に下記で規定されるアルカノールを加え、（１）少なくとも２５℃で注入可能であり、（２）カリウムイブプロフェン、水及び下記で規定されるアルカノールを含んでなり、且つ（３）少なくとも約６０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する注入可能な濃厚液体組成物が形成されるようにする
ことを含んでなる方法を提供し；
ここで本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールはａ）、ｂ）又は
ｃ）の少なくとも１つにおいて加えられ、但し該アルカノールがｃ）のみにおいて加えられる場合、加えられるアルカノールの少なくとも実質的な割合が該濃縮の前又はその間に加えられ、且つ本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールは独立して、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノールならびにそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせより成る群から選ばれる。好ましくは、ｃ）で行なわれる濃縮操作は、最高で約８０℃の温度で行なわれる蒸発により、例えば蒸留、フラッシング、共沸蒸留、真空蒸留などによりｂ）からの組成物から液体を除去することを含むが、生成物の有意な発色又は分解を生じないいずれの温度を用いることもできる。
【０００９】
本発明のさらに別の態様及び側面は、続く記述及び添付の請求項からさらにもっと明らかになるであろう。
【００１０】
発明のさらに詳細な記述
本発明の濃厚液体組成物は、その高濃度にかかわらず、製薬学的投薬形態物の製造に含まれる処理操作において容易に取り扱い且つ用いることができる注入可能な液体である。本明細書で用いられる場合、「注入可能」という用語は、本発明の液体組成物を、少なくとも２５℃の温度にある場合、それが少なくとも地球の海面レベルに存在する場合の重力以外の特別な力を適用することなく、１つの容器から他の容器に、又は何かの中に、それを覆ってもしくはその上に流れさせるかもしくは落とすことができることを意味する。言い換えると、本明細書で用いられる「少なくとも２５℃において注入可能」という句は、組成物が液体状態にある場合、それが少なくとも地球の海面レベルに存在する場合の重力以外の特別な力を適用することなく２５℃において注入可能であること、ならびに組成物が少なくとも２５℃より低い及び／又は高い１つの温度にある時も、組成物が液体状態にある場合、それが少なくとも地球の海面レベルに存在する場合の重力以外の特別な力を適用することなく２５℃において注入可能である（しかしそうである必要はない）ことを意味する。製薬学的調製物の調製に用いられる場合、存在するアルカノールが人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度のエタノールである本発明の液体組成物は、内部的及び外部的使用に適しているが、存在するアルカノールが（Ａ）人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度ではないエタノール及び／又は（Ｂ）メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール又は前記のいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせであり、エタノールを含むか、もしくは含まない本発明の組成物は、そのままで直接の人間の内部的使用を目的としておらず、むしろ外部的な局所用皮膚調製物などの調製におけるような他の使用を目的とする。
【００１１】
前記の使用に関する考察に加え、本発明の液体組成物は２つの部門に含まれる。１つのそのような部門において、液体組成物は透明な単相液体組成物である（言い換えると組成物は、唯一の液相を有する固体を含まない透明な溶液である）。この部門の好ましい態様において、透明な単相液体組成物は、それが光の不在下且つ５〜７０℃の範囲内の温度で密閉された容器中で保存されると、調製から直後の少なくとも４００時間、透明な単相組成物のままであるという意味で、安定である。本発明の高度に濃厚な液体組成物がこの好ましい部門に含まれるかどうかを知るために、その安定性を評価するため、５〜７０℃の範囲内の種々の温度で試験を行なうことは必要ない。適した試験法は、光の不在下における密閉された容器中での調製の直後に、透明な単相の試料を５℃の一定の温度における密閉された容器中に４００時間置くことである。そのような保存の直後に、可視波長領域内の光の下で組成物を見る時、試料中の分離固体もしくは分離液層を裸眼で見ることができなかったら、試料は安定であるとみなされる。５℃より高いいずれかの温度で同じ保存試験を行なう必要はなく、それは、試料が５℃において前記の試験に合格したら、実験は、それが５〜７０℃の範囲内のもっと高い温度において試験に合格するであろうことを示したからである。
【００１２】
かくして存在するアルカノールが人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度のエタノールである本発明の透明な単相液体組成物は（特にそれらが上記で議論されたような安定な組成物でもある場合）、充填された軟質カプセルならびにシロップ、エリキサー、懸濁剤及び錠剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）及び充填された硬質ゼラチンカプセルのような個体投薬形態物を含む他の製薬学的投薬形態物のようないずれの多様な製薬学的投薬形態物の製造における使用にも高度に適している。そのような組成物は調製から直後の少なくとも４００時間安定なので、それらが破壊的な高温又は安定性に不利な何らかの他の状態に供されないかぎり、それらはもっと長時間同じ安定な状態に留まると思われる。
【００１３】
存在するアルカノールが人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度のエタノール以外の１種もしくはそれより多い水混和性Ｃ１−４アルカノールである本発明の透明な単相液体組成物は（特にそれらが上記で議論されたような安定な組成物でもある場合）、膏薬、クリーム、軟膏、ローション、局所的に適用される液体などの形態のような外部的投与のための種々の製薬学的投薬形態物の製造における使用に高度に適している。
【００１４】
（１）存在するアルカノールが人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度のエタノールのみであり、特に組成物が安定な組成物でもある場合の本発明の透明な単相液体組成物及び（２）少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールが人間の内部的消費用の製薬学的に許容され得る純度のエタノール以外であり、特に組成物が安定な組成物でもある本発明の透明な単相液体組成物の間では、（１）の組成物がそれらのより広い使用分野のために、好ましい。
【００１５】
本発明の液体組成物の第２のそのような部門は、外観が曇っている（ｈａｚｙ）か、曇っている（ｃｌｏｕｄｙ）か、濁っており、及び／又は粒子を含有し、それは最高で約８０℃における真空濾過もしくは遠心のような適した物理的方法により除去され得、且つそれにもかかわらず少なくとも６０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する組成物である。曇り及び／又は粒子を除去できない場合、そのような組成物は、あまり好ましくないが、懸濁剤、膏薬、クリーム及びローションのような人間の外部的適用のための製品のような製薬学的投薬形態物の製造に有用である。そのような組成物中に存在するアルカノールが製薬学的に許容され得る純度のエタノールのみである場合、必要なら、組成物を人間の内部的投与用の懸濁剤の調製において用いることもできる。
【００１６】
本発明の注入可能な濃厚液体組成物は、好ましくは少なくとも約７０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェン、より好ましくは少なくとも約８０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェン、そして最も好ましくは少なくとも約８５重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する。
【００１７】
カリウムイブプロフェン、水及びメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール又はそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの混合物（下記で集合的に「水混和性Ｃ１−４アルカノール」と呼ぶことがある）以外のいずれの成分の使用も、本発明の濃厚液体組成物の調製に必要でない。かくしてカルボキシメチルセルロース組成物及び／又はスクロース可溶化剤、グリコール類、例えばポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はプロピレングリコールのような成分は必要でない。しかしながら必要なら、少量の１種もしくはそれより多い追加の有機液体添加物、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はプロピレングリコールが本発明の組成物中に含まれることができ、但し（Ａ）本発明の組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度が約６０〜約７０重量％の範囲内である場合、そのような添加物の量は
組成物の合計重量の約５重量％までであることができるが、それより多くはなく；（Ｂ）本発明の組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度が約７０〜約８０重量％の範囲内である場合、そのような添加物の量は組成物の合計重量の約３重量％までであることができるが、それより多くはなく；そして（Ｃ）本発明の組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度が約８０〜約９０重量％の範囲内である場合、そのような添加物の量は組成物の合計重量に基づいて約２重量％までであることができるが、それより多くはない。好ましい本発明の組成物は、１種もしくはそれより多い水混和性Ｃ１−４アルカノール以外の有機溶媒又は有機可溶化剤を含有しない。水混和性Ｃ１−４アルカノールの中で、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はそれらのいずれか２つもしくは３つ全部の混合物が、本発明の実施において用いるのに好ましいアルカノールである。より好ましいのはエタノールであり、そして最も好ましいのは製薬学的に許容され得る純度のエタノールである。
【００１８】
本発明はその態様の１つにおいて、（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水及び（ｉｉｉ）エノタール、好ましくは製薬学的に許容され得る純度のエタノールを含んでなる濃厚注入可能安定カリウムイブプロフェン液体組成物を提供し、ここで溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約６０〜約９０重量％の範囲内であり、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここでエタノール対水の重量比は約０．２５：１〜約４．０：１の範囲内である。より好ましくは、組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は約７０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール対水の重量比は約０．３０：１〜約１：１の範囲内である。よりさらに好ましくは、組成物の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は約８０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール対水の重量比は約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内である。さらにもっと好ましくは、組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は約８５〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール対水の重量比は約０．３０：１〜約０．６０：１の範囲内である。本発明のこの態様の最も好ましい組成物において、場合により過剰量（カリウム塩基対イブプロフェンの当量比が約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内であるが、１：１ではない場合）の未反応イブプロフェン又は未反応のカリウム塩基が存在することを除いて、及び場合により微量の１種もしくはそれより多い不純物及び／又は製造副産物が存在することを除いて、組成物は（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみを含んでなる。
【００１９】
本発明の他の態様において、例えば局所的に適用される製薬学的調製物として、もしくはその中での、外部的製薬学的使用に適応させた濃厚注入可能安定カリウムイブプロフェン液体組成物を提供し、該液体組成物は（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；及び（ｉｉｉ）１種もしくはそれより多い水混和性Ｃ１−４アルカノールを含んでなり、ここで溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約６０〜約９０重量％の範囲内であり、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで（ｉｉｉ）対水の重量比は約０．２５：１〜約４：１の範囲内である。本発明のこの態様の最も好ましい組成物において、場合により過剰量の未反応イブプロフェン又は未反応のカリウム塩基が存在すること（カリウム塩基対イブプロフェンの当量比が約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内であるが、１：１ではない場合）を除いて、及び場合により微量の１種もしくはそれより多い不純物及び／又は製造副産物が存在することを除いて、組成物は（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみを含んでなる。本発明のこれらの態様において、製薬学的に許容され得る純度のエタノールを用いる必要はなく、かくして製薬学的に許容され得る純度のエタノールを含まない組成物は比較的高価でない。
【００２０】
本発明の特徴は、本発明の組成物を特徴付ける高濃度が、イブプロフェンの少なくとも８０％がカリウム塩基により中和されたカリウムイブプロフェンを用いて達成されること
である。かくして得られる濃厚組成物のｐＨを、種々の材料から作られるカプセルにおける使用にそれがより順応できるように修正することが可能である。これに関連し、米国特許第５，０７１，６４３号明細書は軟質ゲルカプセル中での使用のための充填液体と関連して、充填液体のｐＨは２．５より低いかもしくは７．５より高くてはならないこと及び２．５より低いｐＨにおいてゼラチンは加水分解し、漏れを引き起こすことを記載している。
【００２１】
上記の本発明の高度に濃厚なエノタール−含有液体組成物（すなわちメタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノールを含まず、エタノールが製薬学的に許容され得る純度のものである組成物）は、（ｉ）軟質カプセルを含むカプセルの充填において組成物をそのままで用いることができ、（ｉｉ）軟質カプセルを含むカプセルの充填において用いられるべき液体投薬形態物の製造に組成物を用いることができ、且つ（ｉｉｉ）シロップ、懸濁剤、エリキサー及び内部的もしくは外部的投与用の他の液体投薬形態物の製造において組成物を用いることができる点で、多様な製薬学的適用において特に有用である。さらに、製薬学的に許容され得る純度のエタノール以外のいずれの水混和性Ｃ１−４アルカノールをも含まないこれらの本発明のエタノール−含有組成物は、固体形態にある適した賦形剤又は担体上に吸収させるか、又はその中に吸着させることによるような、固体の製薬学的投薬形態物の形成において用いられ得る。製薬学的に許容され得る純度のエタノール以外のいずれの水混和性Ｃ１−４アルカノールをも含まないそのような投薬形態物は、内部的又は外部的適用に適しており、但し、投薬形態物の内部的投与を排除する他の成分は含まれない。上記の通り、製薬学的調製物の調製に用いられる場合、製薬学的に許容され得る純度のエタノール以外の高度に濃厚な水混和性Ｃ１−４アルカノールはそのままで、局所的に適用される皮膚調製物におけるような外部的使用のみを目的とする。組成物中に存在するメタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又は１，１−ジメチルエタノールあるいはそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの混合物のすべてが続いて１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る液体で置き換えられ、且つ組成物中に存在するすべてのエタノールが製薬学的に許容され得る純度のものである場合、得られる組成物を内部的投与に使用することができる。
【００２２】
本発明は、上記の高度に濃厚且つ顕著に有用な組成物を１００％のような高い収率で調製するための新規な方法（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）も提供する。例えば本発明の１つの態様において、本発明の濃厚カリウムイブプロフェン液体組成物は：
ａ）イブプロフェン、カリウム塩基、水及び場合により下記で規定されるアルカノールを含んでなる成分から黄色がかった色合いのない混合物を、場合により攪拌しながら形成し、ここで該混合物の形成において用いられるカリウム塩基対イブプロフェンの当量比は約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内であり；
ｂ）ａ）で形成される混合物を攪拌しながら加熱し、場合により下記で規定されるアルカノールを加え、カリウムイブプロフェンを含んでなる液体組成物を準備し；そして
ｃ）ｂ）からの組成物を濃縮し、場合により該濃縮の少なくとも前又はその間に下記で規定されるアルカノールを加え、（１）２５℃で注入可能であり、（２）カリウムイブプロフェン、水及び下記で規定されるアルカノールを含んでなり、且つ（３）少なくとも約６０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する注入可能な濃厚液体組成物が形成されるようにする
ことを含んでなる方法の使用により調製され；
ここで本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールはａ）、ｂ）又はｃ）の少なくとも１つにおいて加えられ、但し該アルカノールがｃ）のみにおいて加えられる場合、加えられるアルカノールの少なくとも実質的な割合が該濃縮の前又はその間に加えられ、且つここで本方法のａ）、ｂ）及びｃ）において言及される該アルカノールは独立して、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール及びそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせより成る群から選ばれる（すなわちそのようなアルカノールは少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールである）。アルカノールがｃ）のみにおいて加えられる場合、本発明の注入可能濃厚液体組成物の調製を生ずるのに十分なアルカノールが存在するように、加えられるアルカノールの少なくとも実質的な割合が該濃縮の前又はその間に加えられる。そのような場合、濃縮操作が完了した後にいくらかの追加のアルカノールを加えることもできる。
【００２３】
好ましい態様において、水と共沸混合物を形成し、且つメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール又はそれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせ以外である（いずれのＣ１−４アルカノールが用いられても）不活性有機溶媒を上記の方法の実施中に、（Ａ）少なくともａ）においてａ）における該混合物に、又は（Ｂ）少なくともｂ）においてｂ）における該混合物に、又は（Ｃ）少なくともｃ）においてｂ）からの組成物に該濃縮の前もしくはその間に加える。好ましくは、本発明に従って調製される濃厚液体組成物が不活性有機溶媒を実質的に含まないように濃縮が行なわれる。不活性有機溶媒を「実質的に含まない」により、本発明の最終的な組成物中に微量又は微量より多くさえ存在し得ることを意味し、但し不活性有機溶媒の残留量は最終的な組成物が供されるであろう特定の製薬学的操作において製薬学的に許容され得る量である。一般的に、本発明の最終的な組成物中の残留有機溶媒の量は、もしあっても少ないほどより良い。ｃ）における濃縮は１回の操作で行なわれる必要がないことに注意することが重要である。必要なら、ｃ）の濃縮操作を段階的に且つ異なる位置で及び／又は異なる時間に行い、本発明の組成物を調製することができる。本発明の最終的な組成物の組成は、本明細書の他の箇所で記載される通りである。
【００２４】
簡便のために、１種もしくはそれより多い水混和性Ｃ１−４アルカノール以外であり、且つ大気圧もしくは減圧において約８０℃未満で沸騰する共沸混合物を水と形成する不活性有機溶媒を指すために、下記で「共沸溶媒」という用語が用いられることがある。
【００２５】
本発明のいずれかの方法を行なう場合、組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度が約７０〜約９０重量％の範囲内であり、水混和性Ｃ１−４アルカノール対水の重量比が約０．３０：１〜約１：１の範囲内である生成物を作るのが好ましい。よりもっと好ましくは、組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は約８０〜約９０重量％の範囲内であり、水混和性Ｃ１−４アルカノール対水の重量比は約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内である。さらにもっと好ましくは、組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの濃度は約８５〜約９０重量％の範囲内であり、水混和性Ｃ１−４アルカノール、最も好ましくはエタノール対水の重量比は約０．３０：１〜約０．６０：１の範囲内である。下記の実施例からわかるであろう通り、水及びエタノールの混合物中に約８９．８重量％のように高い濃度の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する本発明の注入可能な液体組成物が調製された。
【００２６】
かくして、上記の段階ａ）、ｂ）及びｃ）の１つもしくはそれより多くにおいて加えられる少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールの量は、方法において調製される本発明の濃厚液体組成物が本明細書に規定される水混和性Ｃ１−４アルカノール対水の重量比を達成するような量である。方法の段階ｃ）において濃縮操作を行なう場合に、いくらかの水混和性Ｃ１−４アルカノールは除去されることに注意しなければならない。従って段階ｃ）の前に水混和性Ｃ１−４アルカノールを加える場合、イブプロフェン、カリウム塩基、水及び少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノール（及び場合により共沸溶媒）から形成される混合物中に存在する水混和性Ｃ１−４アルカノールの量は、段階ｃ）の前には、本明細書に規定される比率より高い水混和性Ｃ１−４アルカノール対水の重量比を生ずることができる。例えば水混和性Ｃ１−４アルカノールのすべてが段階ｃ）の前に加えられる場合、加えられる１種もしくはそれより多い水混和性Ｃ１−４アルカノールの量は、存在する水の１重量部当たりに約１０重量部のように高いことができる。
【００２７】
好ましくは、少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールのいくらかもしくはすべてが上記の段階ａ）において加えられる。これは、水中におけるカリウムイブプロフェンの溶解性を向上させる他に、用いられる水混和性Ｃ１−４アルカノールが、ａ）における酸−塩基反応の間に形成される泡の量の抑制において助けとなる点で有利である。また、上記の段階ａ）における少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールの存在は、イブプロフェンの溶解を助長し、それによりその場におけるカリウムイブプロフェンの生成を促進する。さらに段階ａ）の実施において、過剰量の水の使用を避けるのが望ましく、それは、より少量の水の使用が段階ｃ）において除去されるべき水の量を減少させるであろうからである。しかしながら、少量の水の使用において段階ａ）における反応混合物は攪拌が困難になり、かくして段階ａ）における少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールの添加は、それが粘度低下を介して攪拌を容易にする点でさらに有利なことである。
【００２８】
段階ａ）、ｂ）及び／又はｃ）のいずれかにおける少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールの使用は、さらに別の利点を方法に与える。特に、水混和性Ｃ１−４アルカノールは水と共沸混合物を形成するので、これは段階ｃ）において水をより有効に除去するのを可能にする。さらに、水及び水混和性Ｃ１−４アルカノールの共沸混合物を段階ａ）に再循環させることができ、それにより用いられる水混和性Ｃ１−４アルカノールのより有効な利用を与える。
【００２９】
段階ａ）において、成分イブプロフェン、カリウム塩基、水及び段階ａ）で用いられるなら少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールを種々の方法及び順序で一緒にすることができる。例えばこれらの成分をいずれかの順序で個別に容器に装入することができるか、あるいはそれらのいずれか２つもしくはそれより多くを個別に同時に装入することができ、１種もしくはそれより多い他の成分も入れる場合にはこの場合もいずれかの順序で装入することができる。あるいはまた、装入は種々の予備形成される小組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）の使用を含むことができる。かくして、例えばイブプロフェン及びカリウム塩基の合計量を、カリウム塩基及びイブプロフェンの代わりに適した量の予備形成されるカリウムイブプロフェン粉末又は粒子を装入することにより与えることができる。必要なら、そのような予備形成されるカリウムイブプロフェンが装入される前、それと同時及び／又はその後のいくらかのカリウム塩基及び／又はイブプロフェンの装入により、イブプロフェン及びカリウム塩基の合計量を与えることができる。類似して、少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールが段階ａ）において用いられている場合、水及び水混和性Ｃ１−４アルカノールを予備混合し、そのまま、場合により追加のそれらのいずれか１つもしくは両方を別に添加しながら加えることができる。これらの成分を容器中に入れるさらに別の方法が存在し、且つ用いられ得る。方法の段階ａ）において成分を一緒にするやり方につき重要なことはないが、カリウム塩基及び水を漸増的に、別々に又は組み合わせてあるいは両方で、反応混合物を攪拌しながらイブプロフェンに加えるのが好ましい。
【００３０】
方法の段階ａ）を行なう場合、イブプロフェンのカリウム塩を形成することができるいずれのカリウム塩基を用いることもできる。しかしながら製薬学的使用のために、方法で用いられるカリウム塩基は製薬学的に許容され得ない種に寄与してはならない。適した塩基の制限ではない例には、例えば炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、珪酸カリウム、酸化カリウム、リンの無機酸の１種もしくはそれより多い水溶性カリウム塩、ならびに前記のいずれか２つもしくはそれより多くの混合物が含まれる。塩基として炭酸カリウム又は水酸化カリウムあるいはこれらの組み合わせを用いるのが好ましい。
【００３１】
典型的には、段階ａ）で用いられるカリウム塩基の割合は、イブプロフェン対カリウム塩基の当量比が約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内、好ましくは約０．９０：１〜
約１：１の範囲内そして最も好ましくは約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内であるような割合であろう。イブプロフェンとの反応において、分子当たりに１個のカリウムの原子を有するカリウム塩基（例えばＫＯＨ）の１当量がその１モルであることはもちろん理解されるであろう。他方、分子当たりに２個のカリウムの原子を有するカリウム塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の１当量はその０．５モルである。従って、本発明の組成物中のカリウムイブプロフェンは約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内そして好ましくは約０．９０：１〜約１：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンのモル比を有することがわかるであろう。最も好ましくは、本発明の組成物中のカリウム対イブプロフェンのモル比は約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内である。
【００３２】
厳密な化学的理論に従うと、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムは、用いられるカリウム塩基により中和されたイブプロフェンの分子当たりに１個のカリウムの原子から作られる。しかし反応が完結しない場合、いくらかの未反応カリウム塩基又は未反応イブプロフェンが本発明のカリウムイブプロフェン組成物中に存在し得る。さらに、イブプロフェン及びカリウム塩基は、一方もしくは他方のそのような反応物が１：１の正確なカリウム：イブプロフェンの化学量論的比率を超えて過剰に存在する直前の節において規定された当量比で用いられるので、いくらかの遊離のカリウム塩基又はいくらかの遊離のイブプロフェンが本発明のカリウムイブプロフェン組成物中に存在し得る。従って簡便のために、請求項を含む本明細書で、例えば約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンのモル比を有する本発明の組成物中のカリウムイブプロフェンへの言及が成される場合、これは、もし濃厚な透明な又は曇った（ｈａｚｙ）、曇った（ｃｌｏｕｄｙ）もしくは濁ったカリウムイブプロフェン液体組成物の試料が分析されるとしたら、分析は、正しく行なわれれば、組成物中のカリウム対イブプロフェンの比率がその規定される範囲内であることを示すであろうことを意味する。そのような比率の使用は、固体形態にある場合の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムの実際の分子構造におけるいずれかの変化を指すと説明されるべきではない。むしろそのような比率の使用は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウムが本発明の液体組成物中にある間にそれが存在するいずれの化学的形態においても存在することならびにすべての液体が組成物から除去されたら、乾燥残留物は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸カリウム及び場合により少なくともいくらかの遊離のイブプロフェン又はいくらかの遊離のカリウム塩基を含有するであろうことを意味すると理解されるべきである。
【００３３】
段階ａ）を行なう場合、用いられる水の量を最少にするのが望ましい。かくして水対イブプロフェンの重量比は非常に大きい、例えば１：０．１かもっと大きいことができるが、方法の段階ｃ）において除去されるべき水の量は不必要に大きくなるであろう。かくして実際の問題として、反応の完了後の過剰な水の除去を必要としない量の水を用いるべきである。いずれかの与えられる情況において用いるための水対イブプロフェンの重量比を選ぶ場合、用いられているカリウム塩基の水溶解度も考慮するべきである。かくして例えば重炭酸カリウムより高い水溶解度を有する水酸化カリウム及び酸化カリウムのような塩基を用いる場合、用いられる水の量は、重炭酸カリウムのような溶解度が比較的低い塩基を用いる場合より少ないことができる。一般的に、約０．２：１〜約０．８：１の範囲内そして好ましくは約０．２５：１〜約０．４０：１の範囲内の水対イブプロフェンの重量比を用いるのが便利である。
【００３４】
方法の段階ａ）は、典型的には周囲室温で行なわれるが、必要なら低められた温度（例えば約１０℃まで低く）又は高められた温度（例えば約６０℃まで高く）で行うことができる。要するに、過度の困難なく成分を混合できるいずれの温度も段階ａ）において用いることができる。
【００３５】
方法の段階ｂ）において、調製されている生成組成物における視覚的に観察され得る発色を生じない条件下で混合物を加熱する。混合物が加熱される温度は大体室温から約８０℃までの範囲内のどこかであることができる。操作の時間は温度に逆比例するので、少なくとも約４０℃の温度に混合物を加熱するのが望ましいが、室温〜４０℃の温度で比較的長時間操作を行なうことができる。かくして温度が約８０℃を超えない限り、操作が行なわれる温度は主に選択の問題である。
【００３６】
段階ｂ）を行なう場合、特に約７０〜約８０℃の範囲内の温度で操作する時、遊離の酸素への暴露は最少に保たれる。かくして窒素、アルゴン、ネオン、クリプトンなどのような不活性雰囲気下で操作するか、あるいは部分真空下で操作するのが望ましい。例えば約４０〜約７０℃の範囲内の比較的低い温度においてさえ、不活性雰囲気下に、又は部分真空下に、比較的小さいヘッドスペースを有する密閉された系内で操作を行なうのが賢明であるが、組成物において発色が起こらない限り、これは必須ではない。従って段階ｂ）は、望ましくは実質的に酸素−非含有環境において行なわれることがわかる。「実質的に酸素−非含有」により、系が遊離の酸素を含有しないか、あるいは調製されている生成組成物において視覚的に観察可能な発色を生じない量の遊離の酸素を含有することを意味する。段階ｂ）において用いられる条件の論題につき、炭酸カリウム（又は溶解度が比較的低い他のカリウム塩基）を用い、且つ１未満の水対炭酸カリウムの重量比を用いる場合、用いられる比較的少量の水性溶媒媒体中における炭酸カリウムの溶解を促進するために、約６０〜約８０℃の範囲内の温度を用いるのが望ましいことは、注意する価値がある。
【００３７】
上記のａ）、ｂ）及びｃ）のいずれかもしくはすべてにおいて、共沸溶媒を加え、段階ｃ）において得られる組成物を濃縮するとそのような共沸溶媒を含まない濃厚液体組成物が生成するようにすることができる。適した共沸溶媒の制限ではない例にはトルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エタノール、エチルベンゼン、酢酸エチルなどが含まれる。現在、トルエン及びｎ−ヘキサンが好ましい共沸溶媒である。
【００３８】
段階ｃ）における組成物の濃縮を行なうために、ｂ）において生成する組成物のすべて又は一部をフラッシング又は蒸留に供し、いくらかの水及び水混和性Ｃ１−４アルカノールを組成物から除去する。これらの溶媒の蒸発は、ワイプドフィルム蒸発器（ｗｉｐｅｄ
ｆｉｌｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）又は噴霧乾燥機のような通常の装置を用いて行なうことができる。段階ｃ）の濃縮操作は、典型的には水及び水混和性Ｃ１−４アルカノールのいくらかを除去し、それにより主に少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールと一緒に水を含んでなる液体媒体中に少なくとも約６０重量％の溶解されたカリウムイブプロフェンそして約９０重量％のような高い濃度の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有する濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を調製するのに十分な減圧及び高められた温度において行なわれる。多くの場合、ｃ）において生成する本発明の注入可能な組成物は透明且つ均一である。しかしながらいくつかの場合、ｃ）において生成する本発明の注入可能な組成物は、特に液体が周囲室温に、又はそれより低く保たれる場合、濁っている。「濁った」により、組成物が外観において曇っている（ｈａｚｙ）か、又は曇っており（ｃｌｏｕｄｙ）、遠心又はデカンテーションのような通常の物理的固体／液体分離法により除去され得る粒子又は沈殿物を含有し得ることを意味する。本発明の注入可能な透明均一組成物と本発明の注入可能な濁った組成物の間で、本発明の注入可能な透明均一組成物が好ましい。必要なら、遠心又はデカンテーションのような通常の物理的固体／液体分離法の使用により、あるいは組成物のアルカノール対水の比率を調整することにより、本発明の注入可能な濁った組成物を本発明の注入可能な透明均一組成物に転換することが多くの場合に可能である。
【００３９】
本発明の濃厚液体組成物の調製の他の方法は、出発材料として用いるためにカリウムイブプロフェンを手に入れるか、又は予備製造することである。そのようなカリウムイブプ
ロフェンは過剰の未反応イブプロフェン又は未反応カリウム塩基を含有することができるが、約０．８０：１〜約１．０５：１の範囲内、好ましくは約０．９０：１〜約１：１そして最も好ましくは約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のイブプロフェン部分対カリウムのモル比を有していなければならない。この操作様式で、カリウムイブプロフェンを水及び過剰量の少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノールと混合し、得られる混合物を、好ましくは攪拌しながら加熱し、フラッシング、蒸留、真空蒸留などによりアルカノール−水混合物を蒸発させ、それにより１つもしくはそれより多い段階において本発明の組成物を調製する。この操作様式において、共沸溶媒の使用は必要でない。
【００４０】
必要なら、少量（例えば最高で約５重量％）の製薬学的に許容され得る賦形剤、防腐剤、甘味料などが本発明の組成物中に含まれることができる。そのような材料の例にはグリセロール、メチルパラベン及びソルビトールが含まれる。しかしながら、好ましくは、本発明の組成物は水、少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノール、（最も好ましくはエタノールのみ）、イブプロフェン及びカリウム塩基（又はイブプロフェン及びカリウム塩基に代わる部分的もしくは全体的置換物としての予備製造されたカリウムイブプロフェン）のみから（ｆｒｏｍ  ｎｏｔｈｉｎｇ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ）調製される。かくして最も好ましくは、本発明の組成物はカリウムイブプロフェン（本発明の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物中にある場合にそれが存在する単数もしくは複数のいずれの化学的形態にあっても）の他に水、少なくとも１種の水混和性Ｃ１−４アルカノール及び場合により未反応イブプロフェン又はカリウム塩基ならびにおそらく本発明の組成物の調製に用いられる材料中に存在し得る不純物及び／又は本発明の組成物の調製において用いられる製造操作から生ずる不純物のみを含有する。
【００４１】
個々の製薬学的投薬形態物において濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を与える方法は、本発明のさらに追加の態様を構成する。一般にそのような方法は、そのような組成物の個々の製薬学的投薬量分をゼラチン殻又は他の適した物質、例えば修飾デンプン及びι−カラゲーナンを含んでなる組成物から作られる軟質殻内にカプセル封入することを含んでなる。例えば米国特許第２，２３４，４７９；５，２０９，９７８；６，３４０，４７３；６，５６９，３６３；６，５８９，５３６号明細書；１９９８年１０月１日に公開された国際公開第９８／４２２９４号パンフレット；Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｌ．Ｋａｎｉｇ，ｅｄｉｔｏｒｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｓ及びＥｂｅｒｔ著，Ｓｏｆｔ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９７７に記載されているような型のカプセル封入法のような種々の方法によりこれを行なうことができる。そのような参照文献に記載されているカプセル封入法は、本発明の個々の製薬学的投薬形態物の製造に用いられ得る方法の記述として、引用することにより本明細書の内容となる。かくして回転ダイカプセル封入法、往復ダイカプセル封入法、同心円筒法及びフィルム−装着法（ｆｉｌｍ−ｅｎｒｏｂｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）を使用することができ、それらのすべては当該技術分野において既知である。そのようなカプセル封入法の中で、回転ダイ法が本発明のこの態様の実施における使用のために現在好ましい。
【００４２】
本明細書に含まれる型の軟質カプセルの製造のための装置は、種々の製造者から入手可能である。例えばＶａｎｇｕａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡにより製造されるモデルＶＳＧ−１７２Ａ  Ｓｏｆｔｇｅｌ製造ラインを用いることができ、それは進歩した設計の回転ダイカプセル封入器ならびに種々のそれに伴う装置を含む。軟質カプセルの製造のための他の商業的に入手可能な装置は、Ｄ
ａｅｓｕｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｄａｅｓｕｎｇ  Ｂ／Ｄ  ３Ｆ，９−１，Ｙａｎｇｐｙｏｎｇ  １−ｄｏｎｇ，Ｙｏｕｎｇｄｅｕｎｇｐｏ−ｋｕ，Ｓｅｏｕｌ，１５０−１０１  Ｋｏｒｅａから入手可能なモデルＣＳ−Ｍ３及びモデルＣＳ−Ｊ１  Ｓｏｆｔ
Ｇｅｌ機；ならびにＴｅｃｈｎｏｐｈａｒ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，１３７０  Ａｒｇｙｌ  Ｒｏａｄ，Ｗｉｎｄｓｏｒ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｎ８Ｙ  ３Ｋ７，Ｃａｎａｄａから入手可能なモデルＳＧＭ−１０００及びＳＧＭ−２０００機である。
【００４３】
かくして本発明の１つの態様に従い、個々の製薬学的投薬形態物においてカリウムイブプロフェンを与える方法を提供し、その方法は本発明の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物の個々の製薬学的投薬量分をゼラチン核内にカプセル封入することを含んでなる。この方法の実施において好ましくは、ゼラチン殻は、該濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物の個々の投薬量分の回りにゼラチンのリボンを合わせて密封し（ｓｅａｌｉｎｇ  ｒｉｂｂｏｎｓ  ｏｆ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）、それにより該投薬量分をカプセル封入することにより形成される。より好ましくは、これらの法で形成されるゼラチン殻は軟質ゼラチン殻である。特に好ましい態様において、前記の方法は本発明の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を用いて実施され、ここで該組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンは約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内のカリウム対イブプロフェンの分析可能なモル比を有し、そして最も特定的には、ここでそのような組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約８０〜約９０重量％の範囲内であり、エタノール対水は約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある。
【００４４】
内部の密閉された空間を区画する少なくとも１個の製薬学的カプセルを含んでなる製品も本発明により提供され、該カプセルは経口的投与のために寸法が決められ、且つ形作られ、且つ該空間内に（ｉ）カリウムイブプロフェン、（ｉｉ）水；及び（ｉｉｉ）エタノールを含んでなるある量の濃厚注入可能カリウムイブプロフェン液体組成物を含有し、ここで組成物は約６０〜約９０重量％の範囲内の量の溶解されたカリウムイブプロフェンを含有し、ここで組成物中の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の合計重量％は少なくとも約９５重量％であり、且つここで組成物は２５℃において注入可能である。好ましくは、そのような製品は軟質ゼラチンカプセル、特にシームレス軟質ゼラチンカプセル又は修飾デンプン及びι−カラゲーナンを含んでなる軟質カプセル（例えば米国特許第６，３４０，４７３号明細書を参照されたい）である。これらの製品において、カプセル封入される組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンは、好ましくは約０．９５：１〜約０．９８：１の範囲内の分析可能なカリウム対イブプロフェンのモル比を有し、特にここでそのような組成物中の溶解されたカリウムイブプロフェンの量は約８０〜約９０重量％の範囲内であり、且つここでエタノール及び水は約０．３０：１〜約０．８０：１の範囲内のエタノール対水の重量比にある。
【００４５】
請求項を含む本明細書で用いられる場合、「分析可能なカリウム対イブプロフェンのモル比」という用語は、言及されている液体組成物が分析に供されると、分析の結果は、組成物が規定される範囲内であるカリウム対イブプロフェンのモル比を有することを示すであろうことを意味する。この用語は、組成物を分析しなければならないことを意味しておらず；むしろそれは単に、組成物を分析することを選んだ場合、分析結果は規定されるモル比の範囲に従っていることを示すであろうことを意味する。類似してこの用語は、暗にもしくは他のやり方で、組成物中に溶解されている間にカリウムイブプロフェンが存在する化学的形態の記述を成してはいない。本明細書上記で指摘した通り、カリウムイブプロフェンは、それが組成物中に溶解されたままである間にそれが存在するいずれの単数もしくは複数の化学的形態にあることもできる。
【００４６】
本発明の他の態様は、本発明に従う液体組成物を含んでなる少なくとも１つの成分から製造される製薬学的生成物である。本発明の製薬学的生成物は液体、固体又は液体及び固体形態の組み合わせ（例えばゲルカプセル封入物）であることができる。本発明のさらに別の態様は、鎮痛処置に反応性の少なくとも１つの症状（例えば痛み、熱、腫脹など）を示す哺乳類に本発明の製薬学的生成物の製薬学的に有効な量を投与する方法である。本発明の製薬学的生成物は、通常の液体、固体及び／又はカプセル封入された製薬学的生成物中に典型的に存在する追加の成分を含むことができる。そのような他の成分の適した非−制限的例には、粘度修正剤、風味料、甘味料、着色剤、安定剤又は他の防腐剤などが含まれる。生成物は、典型的には経口的に投与される。生成物を投与する場合、用いられる製薬学的に有効な量は変わり得るが、認められ得る鎮痛症状的反応を開始させるのに十分でなければならない。カリウムイブプロフェンは通常投与後に酸形態に転換されるので、ほとんどの場合、製薬学的に有効な量は、約２０〜約５００ｍｇの範囲内のその場量（ｉｎ
ｓｉｔｕ  ａｍｏｕｎｔ）の酸形態のイブプロフェンを哺乳類に与えるのに十分な量であろう。
【００４７】
本発明の実施及び利点を以下の実施例により示し、実施例中ですべてのパーセンテージは重量による。
【実施例】
【００４８】
実施例１
炭酸カリウム（６９．１グラム）をステンレススチールの混合ボウル中に量り込む。これに７５グラムの脱イオン水を加え、ボウルを高せん断分散羽根車が備えられたホモジナイザー（ＶＭＡ−ＧｅｔｚｍａｎｎによるＤｉｓｐｅｒｍａｔ  ＣＶ）下に置き、それを用いて混合する。Ｋ２ＣＯ３が水中に実質的に溶解した後、混合を続けながら２０６グラムのイブプロフェン粉末（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を混合ボウルに加える。次いで混合物に８０グラムの無水エタノールを加え、混合をさらに３０分間続ける。混合を停止した後、さらに２２０グラムの無水エタノールを用いて混合ボウルを濯ぎ、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに定量的に（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙ）移す。フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１（Ｂｕｃｈｉにより製造される）中に取り付け、ブレンドが透明（あるいは少なくともわずかに曇った（ｈａｚｙ）又は曇った（ｃｌｏｕｄｙ）状態）になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明（あるいはわずかに曇った（ｈａｚｙ）又は曇った（ｃｌｏｕｄｙ）状態）になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、通常は透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、それは室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、この方法で調製される液体組成物の試料が約８３．９重量％のカリウムイブプロフェン、約９．７重量％の水及び約６．３重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．６５：１である。
【００４９】
実施例２
実施例１の方法を実質的に同じやり方で繰り返す。通常は、透明安定液体組成物が調製され、それはＮＭＲ分析により約８３．２重量％のカリウムイブプロフェン、約１０．８重量％の水及び約６．０重量％のエタノールを含有することが示される。この場合、エタノール対水の重量比は約０．５６：１である。
【００５０】
実施例３
Ｈｏｂａｒｔミキサーにおいてブレンディングを行い、吸引ポンプにより除去される溶媒の量が実施例１におけるよりいくらか少ないことを除き、実施例１の方法を実質的に同じやり方で繰り返す。通常は、透明安定液体組成物が調製され、それはＮＭＲ分析により
約８１．７重量％のカリウムイブプロフェン、約１１．３重量％の水及び約７．１重量％のエタノールを含有することが示される。エタノール対水の重量比は約０．６３：１である。
【００５１】
実施例４
炭酸カリウム（６９．１グラム）をＨｏｂａｒｔステンレススチールの混合ボウル中に量り込む。これに８０グラムの脱イオン水を加え、混合物を、Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いる混合に供する。Ｋ２ＣＯ３が水中に実質的に溶解した後、混合を続けながら２０６グラムのイブプロフェン粉末（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を混合ボウルに加える。次いで混合物に８０グラムの無水エタノールを加え、混合をさらに３０分間続ける。混合を停止した後、さらに１７５グラムの無水エタノールを用いて混合ボウルを濯ぎ、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに定量的に移す。フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１（Ｂｕｃｈｉにより製造される）中に取り付け、ブレンドが透明になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、通常は透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、それは室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、この方法で調製される液体組成物の試料が約８２．８重量％のカリウムイブプロフェン、約１２．２重量％の水及び約５．０重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．４１：１である。
【００５２】
実施例５
３００ｍＬのビーカー中で７５グラムの脱イオン水中に６９．１グラムの炭酸カリウムを溶解することにより溶液を調製する。Ｈｏｂａｒｔミキサーのステンレススチールのボウル中で、２０６グラムのイブプロフェン及び３００グラムの無水エタノールから溶液を調製する。ビーカーの内容物をステンレススチールのボウル中に注ぎ、得られる混合物を、Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いるブレンディングに１時間供する。混合を停止した後、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに定量的に移す。フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１（Ｂｕｃｈｉにより製造される）中に取り付け、ブレンドが透明になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、通常は透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、それは室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、この方法で調製される液体組成物の試料が約８０．６重量％のカリウムイブプロフェン、約１３．４重量％の水及び約６．０重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．４５：１である。
【００５３】
実施例６
炭酸カリウム（６９．１グラム）及び６０グラムの脱イオン水をＨｏｂａｒｔステンレススチール混合ボウルに攪拌しながら加える。ミキサーを停止した後、イブプロフェン粉末（２０６グラム）を混合ボウルに加え、Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いる混合を３０分間続ける。次いで混合物に８０グラムの無水エタノールを加え、混合をさらに６０分間続ける。混合を停止した後、さらに２２０グラムの無水エタノールを用いて混合ボウルを濯ぎ、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに定量的に移す。フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１中に取り付け、ブレンドが透明になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、通常は透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、それは室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、液体組成物の試料が約８４．２重量％のカリウムイブプロフェン、約１１．５重量％の水及び約４．４重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．３８：１である。
【００５４】
実施例７
３００グラムの無水エタノール及び２０６グラムのイブプロフェン粉末を、攪拌しながらＨｏｂａｒｔステンレススチール混合ボウルに加える。次いで５０ｗ／ｖ％水酸化カリウム溶液の１モルを攪拌下で混合ボウルに漸増的に加える。ＫＯＨ溶液の添加後、混合をさらに３０分間続ける。混合を停止した後、さらに２５０グラムの無水エタノールを用いて混合ボウルを濯ぎ、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに定量的に移す。フラスコの内容物は透明であり、フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１中に取り付け、回転下で７０℃に加熱する。吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、通常は透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、それは室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、液体組成物の試料が約８７．０重量％のカリウムイブプロフェン、約９．５重量％の水及び約３．４重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．３６：１である。
【００５５】
実施例８
より多量の水及びより少量の無水エタノールを用いる以外は本質的に実施例７に概述される方法に従って試料を調製した場合、濁ったカリウムイブプロフェン溶液が得られる。そのような溶液中には高濃度のカリウムイブプロフェンが含有されるという事実にもかかわらず、濁った溶液を透明な溶液に転換することが可能である。かくして濁った試料組成物が約８４．９重量％のカリウムイブプロフェン、約１１．４９重量％の水及び約３．３５重量％のエタノールを含有することをＮＭＲ分析が示す濁った溶液を用い、追加量の無水エタノールを２−リットルのフラスコ中の濁った組成物に加え、フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１中に取り付け、回転下で７０℃に加熱する。吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、透明安定カリウムイブプロフェン液体組成物が得られ、この液体組成物は室温に冷却した後、及び光の不在下に５℃の一定の温度で密閉された容器中に４００時間保存した後、透明且つ安定なままである。ＮＭＲ分析は、液体組成物の試料が約８４．５重量％のカリウムイブプロフェン、約８．９重量％の水及び約４．８４重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．５４：１である。
【００５６】
実施例９
Ｈｏｂａｒｔステンレススチール混合ボウル中で２０６グラムのイブプロフェンを２００グラムの無水エタノール中に溶解する。５００ｍＬのビーカー中で６９．１グラムの炭酸カリウムを７５グラムの脱イオン水中に溶解する。次いでビーカーの内容物を混合ボウル中に注ぎ、Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いて１時間混合する。この混合の最後に、ボウルの内容物を２−リットルの丸底フラスコに移す。そのような転移の間に、さらに１００グラムのエタノールを用いてボウルを濯ぐ。次いでフラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１中に取り付け、ブレンドが透明になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて溶媒（水及びエタノール）を除去する。実質的な量の溶媒が除去された後、ボウルの内容物をガラスジャー中に注ぐ。周囲室温に冷却すると、カリウムイブプロフェン組成物は濁る。７０℃に加熱すると組成物は透明且つ均一になるが、周囲室温に冷却すると再び濁る。ＮＭＲ分析は、液体組成物の試料が約８３．０重量％のカリウムイブプロフェン、約１３．１重量％の水及び約３．９重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は０．３：１よりわずかに小さい。
【００５７】
実施例１０
より多くの溶媒を除去する以外は、実施例６の方法を実質的に同じやり方で繰り返す。室温に冷却すると、液体組成物は濁る。７０℃に加熱すると組成物は再び透明且つ均一になるが、次いで周囲室温に冷却すると濁る。ＮＭＲ分析は、液体組成物の試料が約８５．５重量％のカリウムイブプロフェン、約１１．３重量％の水及び約３．２重量％のエタノールを含有することを示す。エタノール対水の重量比は約０．２８：１である。
【００５８】
実施例８に従って達成可能な結果に基づき、実施例９及び１０における高度に濃厚な生成物にいくらかの追加のエタノールを加えると、透明で安定な生成物の生成を生ずるらしいと思われる。
【００５９】
参照実施例
この実施例は本発明に従い、本発明の記述中で規定されるアルカノールの使用の必要性を示す。かくしてＨｏｂａｒｔミキサーのステンレススチール混合ボウル中に２０６グラムのイブプロフェン粉末及び６９．１グラムの炭酸カリウムを加える。混合しながら、２３５．１グラムの脱イオン水をボウル中の混合物に加える。ブレンダー速度を制御してボウルの内容物があふれるのを避ける。ボウル中で均一なペーストが形成されるまで、ブレンディングを１時間続ける。次いでペーストを２リットルの丸底フラスコに移す。フラスコをＲｏｔａｖａｐｏｒ  ＲＥ１１中に取り付け、ブレンドが透明になるまで回転下で７０℃に加熱する。フラスコの内容物が透明になった後、吸引ポンプにより与えられる真空を用いて水を除去する。実質的な量の水が除去された後、ボウルの内容物をガラスジャー中に注ぐ。周囲室温に冷却すると、混合物は透明な固体になる。ＮＭＲ分析は、固体生成物の試料が５８．５重量％のカリウムイブプロフェン含有率を有し、１００重量％への残余がほとんど水であることを示す。かくしてこの場合、Ｃ２−３アルカノール対水の重量比はない。
【００６０】
前記の実施例において、得られる生成物の組成に関する数値には「約」という語が前置きされ、それは、これらの実施例が基づく実際の実験が簡便のためにＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ．の１つの部門であるＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｉｎｃ．からの無水エチルアルコールを用いて行なわれたからである。このエチルアルコールのラベルは、製品が５．３％（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコールを用いて変性されることならびに製品が５体積のメタノール及び１００体積の２００プルーフエタノールから成るＳｐｅｃｉａｌｌｙ  Ｄｅｎａｔｕｒｅｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ３Ａから作られたことを示している。そのような変性アルコールの使用は、本発明に関連する実験室実験を行なうために全く適していると思われる。人間の内部的消費のために用いられるべき生成物と関連する実際の商業的な実施において無水エタノールを用いる場合、もっと純粋な等級のエチルアルコール、例えばもし含有するとしても微量の他のアルコールを含有するのみである純粋な２００プルーフエチルアルコールを用いるべきである。
【００６１】
本明細書で化学名又は式により言及される成分は、単数で言及されても複数で言及されても、化学名又は化学的な型により言及される他の物質（例えば他の成分又は溶媒）と接触する前にそれらが存在する通りに同定される。また、前記の請求項は物質、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）及び／又は成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）に現在形で言及し得るが（例えば「含んでなる」又は「である」）、言及は、物質、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）又は成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）が本開示に従って最初に１種もしくはそれより多い他の物質、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）及び／又は成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）と接触するか、ブレンドされるか、又は混合される直前の時点にそれが存在する通りの物質、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）又は成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）に対してである。
【００６２】
明白に他にことわられ得る場合を除いて、冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、本明細書で用いられるとしたら、そして用いられる場合には、冠詞が指す１個の要素に請求項を制限することは意図されておらず、制限するとみなされるべきではない。むしろ、冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、本明細書で用いられるとしたら、そして用いられる場合には、本文が明白に他にことわらなければ、１個もしくはそれより多いそのような要素を包含することが意図されている。
【００６３】
本発明は添付の請求項の精神及び範囲内で有意な変更を許す。
【国際調査報告】
2007515487.tif 000002
2007515487.tif 000003
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