(57)【要約】  本発明は、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、その塩、エステル、多形および擬似多形形態の製薬学的配合物に関し、それは自己ミクロ乳化性薬剤送達システムであり、そして担体として親油相、１種もしくはそれ以上の界面活性剤、親水性溶剤および核生成抑制剤を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステル、親水性界面活性剤系、親水性溶剤、および核生成抑制剤を含んでなる製薬学的担体と組合さった（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、またはその塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物を含んでなる製薬学的配合物。
【請求項２】
アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステル、親水性界面活性剤系、親水性溶剤、および核生成抑制剤を含んでなる製薬学的担体と組合さった（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、またはその塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物を含んでなる製薬学的配合物であって、配合物に対して親水性溶剤が１％（重量／重量）〜６０％（重量／重量）の範囲内であり、そして核生成抑制剤が０．１％（重量／重量）〜４％（重量／重量）の範囲内であることを特徴とする製薬学的配合物。
【請求項３】
アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステルが補助界面活性剤として作用する、請求項１記載の製薬学的配合物。
【請求項４】
親水性界面活性剤系と補助界面活性剤との比が６／４〜９／１の範囲にある、請求項３記載の製薬学的配合物。
【請求項５】
アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステルが、モノカプリル酸プロピレングリコール、ラウリルマクロゴール（Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ）−３２グリセリド、およびＣ８−１０脂肪酸のモノ−およびジグリセリドから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項６】
親水性界面活性剤系が２種の界面活性剤の比３：１〜１：３の混合物を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項７】
親水性界面活性剤系の界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換製品、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポロキサマー、モノ−およびジグリセリド、ポリグリセロール化脂肪酸、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、低級脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、糖エステル、およびイオン性界面活性剤の群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項８】
親水性界面活性剤系の界面活性剤が、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項９】
親水性溶剤が短鎖アルコールである、請求項１〜８のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１０】
核生成抑制剤が合成製品、無機および鉱物質製品、変性天然ポリマー、天然ポリマー、
および非ポリマー性物質の群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１１】
核生成抑制剤が分子量３，０００〜５００，０００を有するポリビニルラクタムから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートのエタノラート形態、カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ）（Ｒ）９０、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０とビタミンＥＴＰＧＳとの混合物、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（Ｒ）、およびＰＶＰＫ３０を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１３】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、またはその塩、エステル、多形および擬似多形形態が５％（重量／重量）〜５０％（重量／重量）の範囲内であり、アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステルが２％（重量／重量）〜６０％（重量／重量）の範囲内であり、親水性界面活性剤系が３０％（重量／重量）〜９０％（重量／重量）の範囲内であり、親水性溶剤が２．９％（重量／重量）〜５０％（重量／重量）の範囲内であり、そして核生成抑制剤が０．１％（重量／重量）〜４％（重量／重量）の範囲内である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１４】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、またはその塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物の量が、単位投与あたりに５０〜８００ｍｇである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１５】
配合物が経口投与に適する形態にある、請求項１〜１４のいずれか１項記載の製薬学的配合物。
【請求項１６】
経口投与に適する形態物が、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、腸溶被覆軟質ゼラチンカプセル、ミニカプセル、およびシロップ剤から選択される、請求項１５記載の製薬学的配合物。
【請求項１７】
ＨＩＶ感染患者またはＡＩＤＳ罹患患者の処置のための方法であって、上記請求項のいずれか１項記載の製薬学的配合物がかかる治療を必要とする患者に投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達システムの分野、具体的には自己ミクロ乳化性薬剤送達システムに関する。それらのシステムは水性環境に接触すると自発的にミクロエマルションを形成する性質を有する。本発明は、さらに、自己ミクロ乳化性薬剤送達システム内に配合されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートに関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有しそしてＨＩＶ−１複製を阻害するために特に好適である。
【０００３】
本明細書中で化合物（１）とも称する（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、およびその製造方法は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および非特許文献１中に開示されている。化合物（１）の擬似多形形態物も特許文献４中に記載されている（これらすべては引用することにより本明細書に編入される）。
【０００４】
最近発見された多くの化学的物質と同様に、化合物（１）の一つの性質は、その水溶性が低いことである。例えば、化合物（１）のエタノラート形態は、ｐＨ＝２で約０．１８ｍｇ／ｍｌの水溶性を示し、それはＰｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）およびＵＳＰ（米国薬局方）によると極微水溶性とみなされる。水溶性はしばしば生物学的利用能に影響する最も重要な因子であるとみなされ、それは不十分な水溶性が不安定または不完全な吸収をもたらし、したがって所望の治療応答よりも低くなるからである。
【０００５】
複合治療方式は強力な抗レトロウイルス活性を示すことが知られておりそしてＨＡＡＲＴ（高活性抗ウイルス治療）と呼ばれ従って多方面で推奨されている。この観点から、特許文献５は、ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療有効量およびシトクロムＰ４５０阻害剤の治療有効量の組み合わせを開示している。しかしそれらの治療方式のいくつかある欠点の一つは、患者が経験する薬剤負担の増加である。従って、高負荷の投与剤型の投与が、低負荷の配合物の高い頻度の投与より望ましい。
【０００６】
脂質を基礎とする配合物は、吸収が低い薬剤、特には乳化性配合物の吸収を促進するためにその有用性を示しており（非特許文献２、３）、胃腸管の可溶化能力を増加するように生理化学機構上作用する。自己乳化性薬剤送達システムおよび自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、天然もしくは合成油類、固体もしくは液体界面活性剤の均質な混合物として、あるいは１種もしくはそれ以上の親油性溶剤および補助溶剤としてこれまで文献に記載されている（非特許文献４）。それらのシステムの主要な特性は、それぞれ親油性または水性相による希釈に続く温和な攪拌により微細な油中水型（ｗ／ｏ）もしくは水中油型（ｏ／ｗ）エマルションまたはミクロエマルションを形成するそれらの能力である。自己乳化性薬剤送達システムおよび自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、薬剤送達システムの全重量を増加することなく高い用量の原濃縮液を調製するために適する組成物ともさらに考えられる。
【０００７】
例えば５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−ピロンスルホンアミド阻害剤の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムのような数種の自己乳化性薬剤送達システム配合が文献中に記載されてはいるが、特定の適用先に対して、それらの毒性の可能性によるそれらの受容性も十分に考慮に入れて、どの油および界面活性剤を選択すべきかを予測することに薬剤配合担当者の挑戦の余地がある（非特許文献５）。さらに、化合物（１）の増加した投与剤を調製する特定の場合に、所望の治療反応を作用させるために全身循環に達するほどの受容できる薬剤レベルを確保しながら、他のパラメーター、例えば薬剤晶出および沈降回避を考慮する必要がある。従って、適合する経口生物学的受容能を示す化合物（１）の改善され実行可能な経口配合物が適切な薬剤負荷を維持できそして受容できる程度に安定であるという要求がある。
【特許文献１】欧州特許第７１５６１８号明細書
【特許文献２】国際公開（ＷＯ）第９９／６７４１７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，２４８，７７５号明細書
【特許文献４】国際公開（ＷＯ）第０３／１０６４６１号パンフレット
【特許文献５】国際公開（ＷＯ）第０３／０４９７４６号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第８巻，６８７−６９０ページ、１９９８；“Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｐ２−ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  （Ｒ）−（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ”
【非特許文献２】Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｃｈａｒｍａｎ，１９９７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献３】Ｃｈａｒｍａｎ  ２０００，Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第８９巻、第８号
【非特許文献４】Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２（１９９５）１５６１−１５７２
【非特許文献５】Ｅ．Ｃ．Ｓｗｅｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．８：３９−９３（１９９２）
【発明の開示】
【０００８】
上記の限定条件を考慮して、本発明者らは、化合物（Ｉ）が、一定の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムと組み合わさった場合に、自発的にミクロエマルションを形成できることを意外にも発見した。それらのミクロエマルションは、有利にも、薬剤の高い吸収速度、その結果その生物学的利用能の上昇を示した。
【０００９】
さらに、核生成抑制剤および親水性溶剤を本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システム内に組合せることにより、製薬学的担体中の薬剤の溶解度が著しく上昇し、一方では薬剤沈降の危険が最低となることも発見した。従って、かかる改善は、薬剤負荷の増加を可能とし、ならびにそれらの投与剤型において薬剤の十分な安定性をもたらす。
【００１０】
一方では、核生成抑制剤は予備濃縮物の粘度を上昇し、従ってエマルションの形成に不利となり、他方では親水性溶剤の予備濃縮物への添加は薬剤の生物学的利用能を低下させる。この観点から、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによる米国特許第６，００８，２２８号明細書は、プロテイナーゼ阻害剤の生物学的利用能を増加するミクロ乳化組成物を開示し、該組成物は、プロテイナーゼ阻害剤、アルコールとＣ８−１０脂肪酸とのエステル、例えばＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、親水性界面活性剤系、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたはＬａｂｒａｓｏｌ、親水性溶剤、例えば０〜２８％の量のＰＥＧ４００、および核生成抑制剤、例えば重量基準で０〜３０％、好ましくは２０〜３０％の量のＰＶＰ  Ｋ３０を含んでなる。
【００１１】
意外にも本発明において、１％（重量／重量）〜６０％（重量／重量）の範囲内の親水性溶剤と０．１％（重量／重量）〜４％（重量／重量）の範囲内の核生成抑制剤を組合わせることにより、その配合物が、従来技術と比較して、薬剤の溶解度を上昇しそして沈降を最小とする利点を示した。さらに、該組合せは、それら２種の賦形剤をそれぞれ分離して使用することを推奨する従来技術の偏見に挑戦した。
【００１２】
さらに、提案する配合物は、アルコールベースの溶剤を含むけれども、アルコールがカプセルカバーに浸透して脆化を起こす従来技術のカプセル入り自己乳化性薬剤送達システムおよび自己ミクロ乳化性薬剤送達システムが示した欠点を示さない。従来技術はアルコールベースの親水性溶剤系を使用しないかまたはその量を減少させているが、本発明は、カプセルの安定性を危うくすることなくアルコールベースの溶剤を含んでいる。同様に、本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムを含むカプセルは、時間が経過しても軟化および相互の付着の傾向を示さない。
【００１３】
その上、本配合物の成分は、基本的な混合機を必要とするだけで、満足すべき加工特性を有する。従って、本発明は生理化学的に安定で製薬学的に許容できる経口投与剤型態物の経済的な生産および加工を可能とする。
【００１４】
Ｇａｏらによる米国特許公開（ＵＳ）第２００３００４４４３４号明細書は、親油性化合物のための自己乳化性配合物に関し、それは親油性で製薬学的に活性な薬剤、１６〜２２個の炭素鎖長を有する不飽和脂肪酸のジグリセリドとモノグリセリドエステルの混合物、１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる溶剤、および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる界面活性剤を含んでなる。
【００１５】
Ｈｏｖｉｄ  Ｓｄｎ  Ｂｈｄによる欧州特許（ＥＰ）第１１７０００３号明細書は、水性媒体の存在下でほとんど攪拌しないで自己乳化する脂肪溶解性薬剤の配合物に関し、それは適切な油および適切な界面活性剤系と薬剤の混合物を含んでなる。
【００１６】
日本化薬株式会社による特開２００１−１５１６６９号明細書は、経口投与のための自己乳化性製剤を開示している。その成分は、グリセリンの脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコールの脂肪酸エステル２０〜５０重量％、界面活性剤１０〜６０重量％、極性有機溶剤１０〜６０重量％、および薬効成分０．１〜３０重量％を含む。
【００１７】
Ｂａｓｆ  ＡＧによる国際公開（ＷＯ）第０１／０９１７２７号パンフレットは、一種の有効物質、脂質成分、結合剤成分、および必要に応じてその他の補助材料を含んでなる自己乳化性配合物を開示している。該脂質成分は脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドから選択され、そしてＨＬＢ（親水性親油性比）値は大きくても１２、好ましくは８〜５を示す。結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル・アルキルセルロース、フタル酸セルロース、ポリアルキレングリコール、および（メタ）アクリレートから選択される。
【００１８】
Ｐｈａｒｍａｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃによる国際公開（ＷＯ）第００／０３３８６２号パンフレットは、プロピレングリコールエステルの全重量に基づくモノエステルの少なくとも約６０重量％を有するＣ６−Ｃ１８脂肪酸のプロピレングリコールエステルと組合さった親油性薬剤、および非イオン界面活性剤を含んでなる製薬学的組成物を開示し、該非イオン界面活性剤は、水性媒体と接触させた場合にプロピレングリコールエステルと薬剤とのミクロエマルションを形成するために十分な量が存在する。
【００１９】
Ｐｏｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．による米国特許第５９９３８５８号明細書は、油またはその他の脂質物質、界面活性剤、および親水性補助界面活性剤を含むエマルションを含む方法および配合物、およびそれにより配合される薬剤に関する。
【００２０】
Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＥＴＳ  ＳＡによる国際公開（ＷＯ）第９５／０８９８３号パンフレットは、一種の活性成分、親油相、界面活性剤、補助界面活性剤、親水相を含んでなるミクロエマルションを形成する製薬学的組成物に関する。
【００２１】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．による国際公開（ＷＯ）第０２／３６１１０号パンフレットは、アルコールおよびプロピレングリコールを本質的に含まず、ピラノンプロテアーゼ阻害剤、１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる界面活性剤、およびポリエチレングリコール溶剤、および中鎖モノ−およびジグリセリドを含んでなる親油性成分、および場合により塩基性アミンを含んでなるピラノンプロテアーゼ阻害化合物のミクロエマルションに関する。
【００２２】
Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．による国際公開（ＷＯ）第９９／０６０４３号パンフレットは、ピラノン化合物、ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、１種もしくはそれ以上の溶剤および１種もしくはそれ以上の界面活性剤を含んでなる自己乳化性配合物を開示している。Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．による国際公開（ＷＯ）第９９／０６０４４号パンフレットは、同様にピラノン化合物、塩基性アミン、１種もしくはそれ以上の溶剤および１種もしくはそれ以上の界面活性剤を含んでなる自己乳化性配合物を開示している。
【００２３】
Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる国際公開（ＷＯ）第９８／２２１０６号パンフレットは、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための経口液体自己乳化性製薬学的組成物を開示している。かかる組成物は、長鎖脂肪酸組成物、および製薬学的に許容できるアルコール、および場合により界面活性剤（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＢＡＳＦ
Ｃｏｒｐ）を含んでなる。
【００２４】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによる国際公開（ＷＯ）第９６／３９１４２号パンフレットは、プロテアーゼ阻害剤の製薬学的組成物を教示している。該組成物は、中鎖天然Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のモノグリセリドを含んでなる製薬学的に許容できる担体を含む。
【００２５】
Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる国際公開（ＷＯ）第９５／０７６９６号パンフレットは、製薬学的に許容できる有機溶剤中のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の溶液を含んでなる製薬学的組成物を記載し、該溶剤は製薬学的に許容できるアルコールを含んでなる。該溶液は、場合により硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセル内にカプセル化できる。該組成物は場合により製薬学的に許容できる酸を含んでなることができる。該組成物は、場合により、グリセリン、製薬学的に許容できる界面活性剤および抗酸化剤から独立して選択される添加剤または添加剤の混合物を含んでなることができる。
【００２６】
発明の要旨
本発明は、
（ａ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、その塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物の治療有効量、および
（ｂ）
・アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステル、
・親水性界面活性剤系、
・核生成抑制剤、および
・親水性溶剤、
を含んでなる担体
を含んでなる製薬学的配合物を提供する。
【００２７】
本発明は、該調合物を組み込んだ投与剤型も提供する。
【００２８】
本発明は、該配合物および投与形態物の製造のための方法をさらに提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、ＨＩＶ感染患者またはＡＩＤＳ罹患患者への投与およびその処置の方法を提供する。
【００３０】
発明の詳細な記述
本発明は、アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステル、親水性界面活性剤系、核生成抑制剤および親水性溶剤を含んでなる製薬学的担体と組合さった（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、その塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物を含んでなる製薬学的配合物を提供する。
【００３１】
具体的には、本発明は、Ｃ６−１２脂肪酸のプロピレングリコールエステルの薬剤を可溶化するために有効な量、水性媒体と接触された場合にプロピレングリコールエステルと薬剤とのミクロエマルションを形成するために十分な量で存在する少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含んでなる親水性界面活性剤系、０．１％（重量／重量）〜４％（重量／重量）の範囲内の核生成抑制剤、および１％（重量／重量）〜６０％（重量／重量）の範囲内の親水性溶剤を含んでなる製薬学的担体と組合さった治療有効量の化合物（Ｉ）、または製薬学的に許容できるその擬似多形形態物を含んでなる製薬学的配合物を提供する。
【００３２】
本発明の製薬学的配合物は、十分な量の水性媒体と混合させると水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルションを成形できる自己ミクロ乳化性薬剤送達システムである。このミクロエマルションは、一旦形成されると、親水相および親油相の混合物を含んでなる。自己乳化性または自己ミクロ乳化性薬剤送達システムの場合に、水性媒体すなわち親水相は、ヒト身体により、すなわち胃腸管内の胃腸液により提供される。ミクロエマルションは、連続媒体中に分散された本質的に均質でそして球形の小滴から成る。ミクロエマルションは、その熱力学的安定性、光学的清澄性、すなわち本質的に濁りがないこと、透明または不透明、そしてサブミクロン範囲の小さい平均粒径、すなわち約０．５μｍに等しいかそれ以下の粒径、好ましくは０．２５μｍより小さいかまたはそれに等しい粒径を特徴とする。平均粒径は、他の因子のなかでも、特に水性媒体との攪拌速度に依存する。
【００３３】
自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、自己ミクロ乳化性原濃縮物、または自己ミクロ乳化性配合物とも呼ばれ、それらはすべて本発明中では同等の用語と見なされる。製薬学的配合物の分類中で、自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、自己乳化性薬剤送達システムの部類の一員と見なされ、以上に記載したように相内で特定の平均粒径を示す特性を有する。自己乳化性薬剤送達システムまたは自己ミクロ乳化性薬剤送達システムに関するこれ以上の情報に関しては、Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ，“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｗｉｅｗｓ，２５（１９９７）４７−５８（引用することにより本明細書に編入される）中に見られる。
【００３４】
「担体」の用語は技術用語である。本明細書中で使用される場合に、「担体」の用語は生物学的膜を通過しまたは生物学的液体内で薬剤を輸送する組成物を指す。具体的には、本発明の担体は、アルコールとＣ６−１２脂肪酸または油とのエステル、少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含んでなる親水性界面活性剤系、核生成抑制剤、親水性溶剤および場合によりその他の通常その中に存在する賦形剤を含んでなり、それらは本明細書の以下に記載する。
【００３５】
本発明で配合される薬剤は、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート、および製薬学的に許容できるその塩、エステル、多形形態物および擬似多形形態物である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の関係する擬似多形形態物は、国際公開（ＷＯ）第０３／１０６４６１号パンフレット（引用することにより本明細書に編入される）中に開示されている。具体的には、擬似多形形態物は、エタノラート、水和物、メタノラート、アセトナート、ジクロロメタナート、エチルアセタート溶媒和物、１−エトキシ−２−プロパノラート、アニソラート、テトラヒドロフラナート、イソプロパノラート、メシラートを含み、化合物と溶剤との比（５：１）〜（１：５）、好ましくは約（１：１）の化合物と溶剤との比である。好ましい態様では、薬剤は式（Ｉ）の化合物のエタノラート形態、あるいはその一水和物および二水和物形態物である。
【００３７】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート  エタノーラートは、溶解姓に関して欧州薬局方によると極微溶解性として定められ、そして親油性化合物、または疎水性化合物とも分類される。
【００３８】
「親油性化合物」の用語は、ｌｏｇＰが約２、ｐＨ範囲２〜６で低い固有の水溶性（０．０９〜０．１８ｍｇ／ｍｌ）、および本発明の自己ミクロ乳化性配合物担体中への溶解度が１ｍｇ／ｍｌより大きいかまたはそれに等しい化合物を指す。ｌｏｇＰ値は、オクタノールと水相との間の分配係数のような二相系内の化合物の分配挙動として測定され、それは実験的にまたは市場で入手できるソフトウエアによる計算のいずれかにより決定される。
【００３９】
薬剤は、配合物の全量に基づいて約２〜８０％（重量／重量）の濃度で自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物中に存在してもよい。好ましくは、薬剤は５〜５０％、さらに好ましくは１０〜３０％、その上さらに好ましくは約１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２５、２７、２８または３０％の濃度で存在する。
【００４０】
本自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物の親油相成分は、アルコールとＣ６“１２脂肪酸または油とのエステルを含んでなる。例えば、かかるアルコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、およびそれらの組み合わせおよび混合物を含む。
【００４１】
好適には、この親油相成分は、ポリエチレングリコール脂肪酸モノ−、ジ−エステルおよびそれらの混合物、アルコール−油エステル交換製品、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリド、ポリグリセロール化脂肪酸または脂肪酸のポリグリセロールエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、低級アルコー
ル脂肪酸エステルを包含する。
【００４２】
グリセロールと脂肪酸とのエステルは、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドであってもよい。グリコール型アルコールとのエステルは、モノエステルまたはジエステルとなる。双方の形のエステル、それらの混合物および組合せは、本発明の親油相の定義内にあると意図する。「グリセロール」、「グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）」または「グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）」の用語は、同等とみなされる。
【００４３】
Ｃ６−１２脂肪酸により、飽和または不飽和、線状または分枝状鎖、置換または非置換で、炭素原子６〜１２個を有する脂肪酸または脂肪酸混合物そして好ましくは炭素原子８〜１０個を有するものを意味する。Ｃ６−１２脂肪酸の例は、例えばカプロン酸（炭素原子６個）、カプリル酸（炭素原子８個）、カプリン酸（炭素原子１０個）、およびラウリン酸（炭素原子１２個）を含む。カプリル酸およびカプリン酸が好ましい。
【００４４】
異なるＣ６−１２脂肪酸の混合物をアルコールとエステル化するために使用してもよく、好ましくは２種の脂肪酸、例えばカプリル酸とカプリン酸をアルコールとエステル化するために使用し、さらに好ましくはただ一種のＣ６−１２脂肪酸、例えばカプリル酸をアルコールとエステル化するために使用する。
【００４５】
脂肪酸鎖は炭素−炭素二重結合を含んでもよい。好ましくは、鎖は４個える越す二重結合を含まずそしてさらに好ましくは２個を越える炭素−炭素二重結合を含まない。最も好ましくは、脂肪酸鎖は炭素−炭素二重結合を含まない。本発明の脂肪酸は分枝状であってもよいが、しかし直鎖状脂肪酸の使用が好ましい。脂肪酸が偶数の炭素原子を含むと好ましい。
【００４６】
一般に使用される油はヒマシ油または水添ヒマシ油である。
【００４７】
「モノグリセリド」の用語とは、構造式ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ）−ＣＨ２−ＯＨ（式中、Ｒは炭素原子６〜１２個を有するアルキルまたはアルケニル基である）を有するグリセロールの脂肪酸エステルを意味する。「ジグリセリド」の用語とは、構造式ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＲ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ（式中、それぞれのＲは同一または異なってもよくそして炭素原子６〜１２個を有するアルキルまたはアルケニル基である）を有するグリセロールの脂肪酸エステルを意味する。「トリグリセリド」の用語とは、構造式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ（式中、Ｒは同一または異なってもよくそして炭素原子６〜１２個を有するアルキルまたはアルケニル基である）を有するグリセロールの脂肪酸エステルを意味する。「ポリグリセロール化」の用語とは、ジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリセロール、および高級オリゴマー型のグリセロールポリエーテルを含むがそれらに限定はされないポリグリセロールの脂肪酸エステルを意味する。
【００４８】
モノ−ジ−およびトリ−グリセリドは部分的にエトキシル化されてもよく、その際、遊離ヒドロキシル基がエチレングリコールまたはエチレンオキシドを用いてエトキシル化される。
【００４９】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とは、一般式ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（式中、ｍはオキシエチレン基の平均数を表す）を有するポリマーを意味する。ＰＥＧの後の数は、ポリマーの平均分子量を示す。ｍ＝１の場合にはエチレングリコールまたは１，２ジヒドロキシエタンが得られる。
【００５０】
プロピレングリコールまたはＰＰＧとは、一般式ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ（式中、ｎはオキシプロピレン基の平均数を表す）を有するポリマーを意味する。ＰＰＧの後の数は、ポリマーの平均分子量を示す。Ｎ＝１の場合にはプロピレングリコールまたは１，３−ジヒドロキシプロパンが得られ、しかしプロピレングリコールの用語は１，２−ジヒドロキシプロパンも指し、１，２−ジヒドロキシプロパンが最も好ましい。
【００５１】
「モノエステル」の用語とは、構造式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−〔（ＣＨ２）２−３−Ｏ〕ｍ／ｎ−Ｈ、またはＨＯ−〔（ＣＨ２）２−３−Ｏ〕ｍ／ｎ−ＣＯ−Ｒ（式中、それぞれのＲは同じかまたは異なってもよくそして炭素原子６〜１２個を有するモノアルキル、ジアルキル、モノアルケニル、またはジアルケニル基である）を有するＰＥＧ、ＰＰＧ、エチレングリコール、またはプロピレングリコールの脂肪酸エステルを意味する。「ジエステル」の用語とは、構造式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−〔（ＣＨ２）２−３−Ｏ〕ｍ／ｎ−ＣＯ−Ｒ（式中、それぞれのＲは同じかもしくは異なってもよくそして炭素原子６〜１２個を有するモノアルキル、ジアルキル、モノアルケニル、またはジアルケニル基であり、または式中、プロピレングリコールは１，２，ジヒドロキシプロパンである）を有するＰＥＧ、ＰＰＧ、エチレングリコール、またはプロピレングリコールの脂肪酸エステルを意味する。後者のジエステルはＲ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ）−ＣＨ３である。
【００５２】
本発明に使用される親油相は、製薬学的組成物中で親油性薬剤を可溶化するために十分な量で自己ミクロ乳化性薬剤送達システム中に存在する。好ましくは、自己ミクロ乳化性薬剤送達システム中に存在する量は、自己ミクロ乳化性薬剤送達システムの全量に基づいて２〜９０％（重量／重量）、好ましくは２〜７０％（重量／重量）の量、さらに好ましくは２〜６０％（重量／重量）の量、その上さらに好ましくは５〜３０％（重量／重量）の量の範囲、例えば約８％、１２％、１６％、２０％、２２．４％、２３％、２４％または２７．５％である。
【００５３】
薬剤の親油相に対する重量比は、それぞれ約１：０．５〜約１：１０の範囲、好ましくは約１：１〜約１：５の範囲、さらに好ましくは約１：１．５〜約１：４でもよく、そして最も好ましくは薬剤および親油相は約１：１．５〜約１：３．５の重量比で存在する。
【００５４】
プロピレングリコールの脂肪酸エステルは、好ましくは本発明中で親油相として使用されてもよい。この場合、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（Ｒ）９０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が最も好ましい。それはプロピレングリコールエステルの全重量に基づいて少なくともモノエステル約９０％を含む、すなわちヒドロキシ基の１個のみがエステル化されているプロピレングリコールのカプリル酸エステル化製品である。「重量に基づいて少なくとも約９０％のモノエステルを含むプロピレングリコールのエステル」の用語は、エステル化反応において形成されたエステルの重量基準で少なくとも９０％〜最大１００％がモノエステルであることを意味し、しかし低い割合のモノエステル、例えば６０％、６５％、７０％、７５％、８０％または８５％も可能であり、そして本発明の範囲を限定するものではない。
【００５５】
親油相として使用するために適するその他の好ましい賦形剤は、Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）である。
【００５６】
界面活性剤は、親油相が親水相と接触した場合に乳化を促進する界面活性両親媒性化合物である。両親媒性の用語は、化合物が疎水性および親水性部分を有することを意味する。本発明の自己ミクロ乳化性賦形剤配合への使用に適する界面活性剤は、好ましくは親水性である。それらは性質がイオン性でも非イオン性でもよいが、非イオン界面活性剤が好ましい。親水性とは、水中油（ミクロ）エマルションを形成できる界面活性剤を意味する。
【００５７】
「界面活性剤系」の用語は、１個もしくはそれ以上の界面活性剤を含んでなる系を意味する。実際には、本発明に使用される界面活性剤系は、ＨＬＢシステムに基づいて８〜１８の総括ＨＬＢ値を有するべきである。好ましくは、界面活性剤系のＨＬＢ範囲は、約８〜１５、さらに好ましくは約９〜１１、その上さらに好ましくは約１０、１０．１、１０．２、１０．３または１０．４である。１０を越えるＨＬＢの値は親水性界面活性剤を定義するための境界値として当該技術分野では便宜的に考えられている。その他の報告は、８〜１８のＨＬＢ範囲がｏ／ｗミクロエマルションを形成するために適当と考えている。いずれかのＨＬＢ値を有しそれでもｏ／ｗミクロエマルションを形成できる界面活性剤も、本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムに適する。従って、界面活性剤系は、最終界面活性剤系がｏ／ｗエマルション、殊にはｏ／ｗミクロエマルションを形成できる限り、１０より低いかまたは８より低いＨＬＢか、もしくはさらに親油性であるか、または界面活性剤系の総括ＨＬＢが少なくとも８を越える１種もしくはそれ以上の界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤系の最終ＨＬＢ値を算出するために、Ｇｒｉｆｆｉｎ（１９４９，１９５４）による方法を使用してもよい。該方法は、特定の油／水の組み合わせの物理的に安定な配合物を生成するために必要な界面活性剤の相対量の計算をさらに可能とする。
【００５８】
本発明に適する界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換製品、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポロキサマー、モノ−およびジグリセリド、ポリグリセロール化脂肪酸、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、糖エステル、およびイオン性界面活性剤を含むが、それらに限定はされない。
【００５９】
１．ポリエチレングリコール脂肪酸モノ−、ジ−エステル、およびそれらの混合物
このタイプの界面活性剤の例は、下記を含むが、それらに限定はされない：ＰＥＧ−４−１００モノラウリン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４−１００モノオレイン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４−１００モノステアリン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｓシリーズ、Ｃｒｏｄａ  Ｍｙｒｊシリーズ、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−４００ジステアリン酸エステル（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ１００、２００、３００モノラウリン酸エステル（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＬシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ１００、２００、３００モノオレイン酸エステル（Ｃｉｔｒｏｌ  ＭＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ、Ａｌｇｏｎ
ＯＬ  ６０、Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ  ＮＶ）；ＰＥＧ４００ジオレイン酸エステル（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ４００−１０００モノステアリン酸エステル（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４ラウリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）２００ＭＬ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ、ＬＩＰＲＰＥＧ  ２Ｌ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−４オレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）２００ＭＯ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−４ステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ、Ｈｏｄａｇ  ２０Ｓ、Ｃａｌｇｅｎｅ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−５ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＳ−５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−５オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−６オレイン酸エステル（Ａｌｇｏｎ  ＯＬ６０、Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−６、Ｎｉｋｋｏ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ６、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−７オレイン酸エステル（Ａｌｇｏｎ
ＯＬ７０、Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ）；ＰＥＧ−６ラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−７ラウリン酸エステル（Ｌａｕｒｉｄａｃ  ７、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−６ステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−８ラウリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＭＬ、ＰＰＧ、ＬＩＰＯＰＥＧ  ４ＤＬ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−８オレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＭＯ、ＰＰＧ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ８、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−８ステアリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＭＳ、ＰＰＧ、Ｍｙｒｉ４５）；ＰＥＧ−９オレイン酸エステル（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ９、Ｃｏｎｄｅａ）；  ＰＥＧ−９ステアリン酸エステル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｓ９、ＢＡＳＦ）；ＰＥＧ−１０ラウリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＬ−１０、Ｎｉｋｋｏ、Ｌａｕｒｉｄａｃ  １０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−１０オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−１０ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−１０、Ｎｉｋｋｏ、Ｃｏｓｔｅｒ  Ｋ１００、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−１２ラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−１２オレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−１２リシノール酸エステル、ＰＥＧ−１２ステアリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）６００ＭＳ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−１５ステアリン酸エステル（ＮｉｋｋｏｌＴＭＧＳ−１５、Ｎｉｋｋｏ、Ｋｏｓｔｅｒ  Ｋ１５、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−１５オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−１５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−２０オレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−２０ステアリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）１０００ＭＳ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ、Ｍｙｒｊ４９）；ＰＥＧ−２５ラウリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−２５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−３２ラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３２オレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３２ステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３０ステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ５１）；ＰＥＧ−４０ラウリン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌ４０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ４０オレイン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏ４０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４０ステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ５２、Ｅｍｅｒｅｓｔ（Ｒ）２７１５  Ｈｅｎｋｅｌ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−４５ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−５０ステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ５３）；ＰＥＧ−５５ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−５５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−１００オレイン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏ��１００、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ５９、Ａｒｌａｃｅｌ  １６５、ＩＣＩ）；ＰＥＧ−２００オレイン酸エステル（Ａｌｂｕｎｏｌ  ２００ＭＯ、Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）；ＰＥＧ−４００オレイン酸エステル（ＬＡＣＴＯＭＵＬ、Ｈｅｎｋｅｌ、Ａｌｂｕｎｏｌ  ４００ＭＯ、Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）；ＰＥＧ−６００オレイン酸エステル（Ａｌｂｕｎｏｌ  ６００ＭＯ、Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）；ＰＥＧ−４ジラウリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）２００ＤＬ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ、ＬＩＰＯＰＥＧ  ２−ＤＬ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−４ジオレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）２００ＤＯ、ＰＰＧ）；ＰＥＧ−６ジラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−６ジオレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−６ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ３００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−８ジラウリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＤＬ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ−４００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ、ＬＩＰＯＰＥＧ  ４ＤＬ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−８ジオレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＤＯ、ＰＰＧ，Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ−４００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ、ＬＩＰＯＰＥＧ  ４Ｏ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−８ジオレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ、ＬＩＰＯＰＥＧ４  Ｏ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ）；ＰＥＧ−８ジステアリン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）４００ＤＳ、ＰＰＧ、ＣＤＳ４００、Ｎｉｋｋｏｌ）；ＰＥＧ−１０ジパルミチン酸エステル（Ｐｏｌｙａｌｄｏ  ２ＰＫＦＧ）；ＰＥＧ−１２ジラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−１２ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−１２ジオレイン酸エステル（Ｍａｐｅｇ（Ｒ）６００ＤＯ、ＰＰＧ、Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ６００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−２０ジラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−２０ジオレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−２０ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１０００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３２ジラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３２ジオレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−３２ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ１５４０ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ−４００ジオレイン酸エステル（Ｃｉｔｈｏｌ  ４ＤＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４００ジステアリン酸エステル（Ｃｉｔｈｏｌ  ４ＤＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジラウリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００−６０００モノ、ジラウリン酸エステル、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジオレイン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＥＧ２００−６０００モノ、ジオレイン酸エステ��、Ｓｔｅｐａｎ）；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）２００−６０００モノ、ジステアリン酸エステル、Ｓｔｅｐａｎ）。
【００６０】
２．アルコール−油エステル交換製品
この分類中有で最も一般的に使用される油は、ヒマシ油または水添ヒマシ油、または食用植物油、例えばコーン油、オリーブ油、ラッカセイ油、パーム核油、杏仁油、またはアーモンド油である。好ましいアルコールは、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリトリトールを含む。この分類中の好ましい界面活性剤はＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０である。その他の例は、ＰＥＧ−５、９、および１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡシリーズ、ＡＢＩＴＥＣ）；ＰＥＧ−２０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−２０ＴＸ、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２３ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ３２）；ＰＥＧ−３０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−３０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ａｌｋａｍｕｌｓ（Ｒ）ＥＬ６２０、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ、Ｉｎｃｒｏｃａｓ  ３０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−３５ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよびＥＬ−Ｐ、ＢＡＳＦ、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５、Ｃｒｏｄａ、Ｅｍｕｌｇｉｎ  ＲＯ３５、Ｈｅｎｋｅｌ）；ＰＥＧ−３８ヒマシ油（Ｅｍａｌｇａｎｔｅ  ＥＬ６５、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ａｌｋａｍｕｌｓ（Ｒ）ＥＬ７１９、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）；ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）；ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇｉｎ（Ｒ）ＰＲＴ５６、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）；ＰＥＧ−６０ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−６０ＴＸ、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−１００ヒマシ油、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ）；ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇｉｎ（Ｒ）ＰＲＴ２００、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）；ＰＥＧ−５水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−７水添ヒマシ油（Ｓｉｍｕｓｏｌ（Ｒ）９８９、Ｓｅｐｐｉｃ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＷＯ７、ＢＡＳＦ）；ＰＥＧ−１０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−２０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２５水添ヒマシ油（Ｓｉｍｕｓｏｌ（Ｒ）１２９２、Ｓｅｐｐｉｃ、Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ２５０、Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ）；ＰＥＧ−３０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−３５水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＲＨ４５、ＢＡＳＦ、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ、Ｃｒｏｄａ、Ｅｍｕｌｇｉｎ  ＨＲＥ、Ｈｅｎｋｅｌ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−４０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−４５水添ヒマシ油（Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ４５０、Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ）；ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０、Ｎｉｋｋｏ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０、ＢＡＳＦ）；ＰＥＧ−８０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−８０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−１００水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１００、Ｎｉｋｋｏ）；Ｐ���Ｇ−８コーン油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（Ｒ）ＷＬ２６０９ＢＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；ＰＲＧ−２０コーングリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ４０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ４０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２５トリオールケート（ｔｒｉｏｌｃａｔｅ、ＴＡＧＡＴ（Ｒ）ＴＯ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−４０パーム核油、Ｃｒｏｖｏｌ  ＰＫ−７０）；ＰＥＧ−６０コーングリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ７０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ７０、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＭ１０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（Ｒ）７６７、Ｈｕｌｓ、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ７６７、Ｃｒｏｄａ）；Ｌａｕｒｏｙｌｍａｃｒｏｇｏｌ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｒ）４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；Ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｒ）５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を含んでなる。
【００６１】
界面活性剤のこの分類中の油として油溶性ビタミン物質も含まれる。油溶性ビタミン物質は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびそれらの異性体、類似体および誘導体を含む。誘導体は、それらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル、例えばビタミンＡまたはビタミンＥとコハク酸のエステルを含む。従って、それらのビタミンの誘導体、例えばトコフェリルＰＥＧ−１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）およびＰＥＧ部分が種々の分子量、例えばＰＥＧ１００〜８０００を有するその他のトコフェリルＰＥＧコハク酸エステル誘導体も適当な界面活性剤である。
【００６２】
３．ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル
これらは、なかでも、ＰＥＧ−２０グリセリルラウリン酸エステル（Ｔａｇａｔ（Ｒ）Ｌ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルラウリン酸エステル（Ｔａｇａｔ（Ｒ）Ｌ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−１５グリセリルラウリン酸エステル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４０グリセリルラウリン酸エステル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルステアリン酸エステル（Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）ＥＭＧ、ＡＢＩＴＥＣ、Ａｌｄｏ（Ｒ）、ＭＳ−２０  ＫＦＧ、Ｌｏｎｚａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルオレイン酸エステル（Ｔａｇａｔ（Ｒ）Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルオレイン酸エステル（Ｔａｇａｔ（Ｒ）Ｏ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）を含む。
【００６３】
４．ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル
この分類に入る例は、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウリン酸エステル（Ｌｉｐｏｓｏｒｂ
Ｌ−１０、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  １、Ｃｒｏｄａ、ＤＡＣＯＬ  ＭＬＳ２０、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−２１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  １１、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウリン酸エステル（Ｈｏｄａｇ  ＰＳＭＬ−８０、Ｃａｌｇｅｎｅ；Ｔ−Ｍａｚ２８）；ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＬ−１、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミチン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−４０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ２、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−６０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ３、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−６１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ３１、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアリン酸エステル（ＤＡＣＯＬ  ＭＳＳ、Ｃｏｎｄｅａ）；ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＳ１０６、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ソルビタントリステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−６５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ３５、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＳ−４６０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−８１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４１、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＯ−１０６、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−８０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸エステル（Ｅｍａｌｅｘ  ＥＴ８０４０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）；ＰＥＧ−２０ソルビタントリオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−８５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４５、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４３０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−４０ソルビタンテトラオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４４０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノイソステアリン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ−１２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ６、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧソルビタンヘキサオレイン酸エステル（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６、ＩＣＩ）である。
【００６４】
５．ポリエチレングリコールアルキルエーテル
ポリエチレングリコールとアルキルアルコールとのエーテルは、本発明に使用するために適切な界面活性剤である。この分類の代表は、なかでも、ＰＥＧ−３オレイルエーテル、ｏｌｅｔｈ−３（Ｖｏｌｐｏ  ３、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−５オレイルエーテル、ｏｌｅｔｈ−５（Ｖｏｌｐｏ  ５、Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−１０オレイルエーテル、ｏｌｅｔｈ−１０（Ｖｏｌｐｏ  １０、Ｃｒｏｄａ、Ｂｒｉｊ９６／９７、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−２０オレイルエーテル、ｏｌｅｔｈ−２０（Ｖｏｌｐｏ  ２０、Ｃｒｏｄａ、Ｂｒｉｊ９８／９９、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−４ラウリルエーテル、Ｌａｕｒｅｔｈ−４（Ｂｒｉｊ３０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−９ラウリルエーテル）；Ｐｅｇ−２３ラウリルエーテル、Ｌａｕｒｅｔｈ−２３（Ｂｒｉｊ３５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−１０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５６、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）；ＰＥＧ−２０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５８、ＩＣＩ）；ＰＥＧ−１０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７６、ＩＣＩ）；ＰＥＧ−２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、ＩＣＩ）；ＰＥＧ−１００ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７００、ＩＣＩ）を含む。
【００６５】
６．ポリエチレングリコールアルキルフェノール
その例は、例えばＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ、Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡシリーズ、ＧＡＦ、Ａｕｔａｒｏｘ  ＣＡシリーズ、ＧＡＦ）；ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｎシリーズ、Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＯシリーズ，ＧＡＦ、Ａｎｔａｒｏｘ  ＣＯシリーズ、ＧＡＦ）である。
【００６６】
７．ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマーまたはポロキサマー
ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、ポリマー性界面活性剤の特殊な部類である。十分に定義された比および位置における親水性ＰＯＥおよび親油性ＰＯＰ部分を有するそれらの界面活性剤の構造は、本発明に使用するために適する広範な各種の界面活性剤を提供する。それらの界面活性剤は、種々の商標、例えばＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥシリーズ
（ＩＣＩ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）シリーズ（ＢＡＳＦ）、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ（ＢＡＳＦ）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、およびＰｌｌｕｒｏｄａｃで入手できる。それらのポリマーに対する包括名称は「ポロキサマー」（ＣＡＳ９００３−１１−６）である。それらのポリマーは式
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ
（式中、「ａ」および「ｂ」は、それぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す）を有する。
【００６７】
それらの化合物は相当する「ａ」および「ｂ」の値を伴う包括名称で表され、例えばポロキサマー１０５（ａ＝１１、ｂ＝１６）、ポロキサマー１０８（ａ＝４６、ｂ＝１６）、ポロキサマー１２３（ａ＝７、ｂ＝２１）、ポロキサマー１２４（ａ＝１１、ｂ＝２１）、ポロキサマー１８１（ａ＝３、ｂ＝３０）、ポロキサマー１８４（ａ＝１３、ｂ＝３０）、ポロキサマー１８５（ａ＝１９、ｂ＝３０）、ポロキサマー１８８（ａ＝７５、ｂ＝３０）、ポロキサマー２１５（ａ＝２４、ｂ＝３５）、ポロキサマー２１７（ａ＝５２、ｂ＝３５）、ポロキサマー２３１（ａ＝１６、ｂ＝３９）、ポロキサマー２３４（ａ＝２２、ｂ＝３９）、ポロキサマー２３５（ａ＝２７、ｂ＝３９）、ポロキサマー２３７（ａ＝６２、ｂ＝３９）、ポロキサマー２３８（ａ＝９７、ｂ＝３９）、ポロキサマー２８２（ａ＝１０、ｂ＝４７）、ポロキサマー２８４（ａ＝２１、ｂ＝４７）、ポロキサマー２８８（ａ＝１２２、ｂ＝４７）、ポロキサマー３３３（ａ＝２０、ｂ＝５４）、ポロキサマー３３４（ａ＝３１、ｂ＝５４）、ポロキサマー３３８（ａ＝１２８、ｂ＝５４）、ポロキサマー４０１（ａ＝６、ｂ＝６７）、ポロキサマー４０２（ａ＝１３、ｂ＝６７）、ポロキサマー４０３（ａ＝２１、ｂ＝６７）、ポロキサマー４０７（ａ＝９８、ｂ＝６７）である。
【００６８】
他のブロックコポリマーも本発明に適する。ブロックコポリマーは、異なる組み合わせおよび配列をした種々のブロック成分からなることがきで、例えばＢＡジブロック、ＡＢＡトリブトック、ＢＡＢトリブロック、およびその他の３種以上のブロック成分を含むさらに複雑な組み合わせおよび配列がある。ブロック成分はポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（ε−カプロラクタム）のいずれかであることができる。適合するブロックコポリマーの分子量は、数千から数百万ドルトンにわたることができる。それらのブロックコポリマーは、種々のブロック成分の分布および比率に応じて親水性または親油性のいずれかであることができる。必ずしもブロックコポリマーでなくてもよいその他のコポリマーも本発明に適する。コポリマーは、複数のモノマーおよびそれらのいずれかの組み合わせから製造できる。モノマー成分は、いずれのアルキレンオキシド、乳酸、グリコール酸、ビニルピロリドン、またε−カプロラクタムであることもできる。
【００６９】
その他のポロキサマーは、ポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）９０８（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（Ｒ））、ポロキサミン１３０７（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１３０７（Ｒ））として知られるエチレンジアミンの４官能性ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー、ＰｏｌｙｇｌｙｃｏｌＢＭ４５（Ｒ）として知られるポロキサミン１１０７ポリオキシエチレン・ポリオキシブチレン・ブロックコポリマーを含む。
【００７０】
８．モノ−およびジグリセリド
これらの界面活性剤は一般に親油性であるが、それらはさらに親水性界面活性剤を組み合わせて界面活性剤系内に含ませることができる。それらの界面活性剤の例は下記である：
モノパルミトレイン（Ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎ）（Ｃ１６：１、Ｌａｒｏｄａｎ）；モノエライジン（Ｍｏｎｏｅｌａｉｄｉｎ）（Ｃ１８：１、Ｌａｒｏｄａｎ）；モノカプロイン（Ｍｏｎｏｃａｐｒｏｉｎ）（Ｃ６、Ｌａｒｏｄａｎ）；モノカプリリン（Ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌｉｎ）（Ｌａｒｏｄａｎ）；モノカプリン（Ｍｏｎｏｃａｐｒｉｎ）（Ｌａｒｏｄａｎ）；モノラウリン（Ｍｏｎｏｌａｕｒｉｎ）（Ｌａｒｏｄａｎ）；リシノール酸グリセリル（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（Ｒ）７０１、Ｈｕｌｓ，ＨＯＤＡＧ  ＧＭＲ−Ｄ、Ｃａｌｇｅｎｅ、ＡＬＤＯ（Ｒ）ＭＲ、Ｌｏｎｚａ）；モノラウリン酸グリセリル（Ａｌｄｏ（Ｒ）ＭＬＤ、Ｌｏｎｚａ、Ｈｏｄａｇ  ＧＭＬ、Ｃａｌｇｅｎｅ）；モノステアリン酸グリセロール（Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）ＧＭＳ、ＡＢＩＴＥＣ、Ｍｙｖａｐｌｅｘ、Ｅａｓｔｍａｎ、Ｉｍｖｉｔｏｒ（Ｒ）１９１、Ｈｕｌｓ、Ｃｕｔｉｎａ（Ｒ）ＧＭＳ、Ａｌｄｏ（Ｒ）ＭＳ、Ｌｏｎｚａ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＧＳシリーズ、Ｎｉｋｋｏ）；モノ−ジオレイン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）ＧＭＯ−Ｋ、ＡＢＩＴＥＣ）；パルミチン酸／ステアリン酸グリセリル（Ｃｕｔｉｎａ  ＭＤ−Ａ、Ｅｓｔａｇｅｌ−Ｇ１８）；酢酸グリセリル（Ｌａｍｅｇｉｎ（Ｒ）ＥＥ、Ｇｒｕｎａｕ  ＧｍｂＨ）；クエン酸／乳酸／オレイン酸／リノール酸グリセリル（Ｉｍｗｉｔｏｒ（Ｒ）３７５、Ｈｕｌｓ）；カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（Ｒ）７４２、Ｈｕｌｓ）；モノ、ジグリセリドの乳酸エステル（Ｌａｍｅｇｉｎ  ＧＬＰ、Ｈｅｎｋｅｌ）；ジカプロイン（Ｄｉｃａｐｒｏｉｎ）（Ｃ６、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジカプリン（Ｄｉｃａｐｒｉｎ）（Ｃ１０、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジオクタノイン（Ｄｉｏｃｔａｎｏｉｎ）（Ｃ８、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジミリスチン（Ｄｉｍｙｒｉｓｔｉｎ）（Ｃ１４、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジパルミチン（Ｄｉｐａｌｍｉｔｉｎ）（Ｃ１６、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジステアリン（Ｄｉｓｔｅａｒｉｎ）（Ｌａｒｏｄａｎ）；脂肪酸のグリセロールエステエル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｒ）３７／０６、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；ジパルミトレイン（Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎ）（Ｃ１６：１、Ｌａｒｏｄａｎ）、１，２−および１，３−ジオレイン（Ｃ１８：１、Ｌａｒｏｄａｎ）、ジエライジン（Ｄｉｅｌａｉｄｉｎ）（Ｃ１８：１、Ｌａｒｏｄａｎ）；ジリノレイン（Ｄｉｌｉｎｏｌｅｉｎ）（Ｃ１８：１、Ｌａｒｏｄａｎ）。
【００７１】
９．ポリグリセロール化脂肪酸または脂肪酸のポリグリセロールエステル
その例は、ポリグリセリル−２ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＳ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−２オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＯ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−２イソステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＩＳ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−３オレイン酸エステル（Ｃａｐｒｏｌ（Ｒ）３ＧＯ、ＡＢＩＴＥＣ、Ｄｒｅｗｐｏｌ３−１−Ｏ、Ｓｔｅｐａｎ）；ポリグリセリル−４オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−４ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−Ｓ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−６オレイン酸エステル（Ｄｒｅｗｐｏｌ６−１−Ｏ、Ｓｔｅｐａｎ、Ｎｉｋｋｏｌ  ９  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０ラウリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０オレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０ステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｓ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−６リシノール酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０リノール酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＬＮ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−６ペンタノール酸エステル（ｐｅｎｔａｎｏｌａｔｅ）（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ５−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−３ジオレイン酸エステル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＧＯ３２、ＢＡＳＦ）；ポリグリセリル−３ジステアリン酸エステル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＧＳ３２、ＢＡＳＦ）；ポリグリセリル−４ペンタノール酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  ５−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−６ジオレイン酸エステル（Ｃａｐｒｏｌ（Ｒ）６Ｇ２０、ＡＢＩＴＥＣ、Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２、Ｃａｌｇｅｎｅ、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；ポリグリセリル−２ジオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＤＯ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０トリオレイン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ３−Ｏ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０テトラオレイン酸エステル（Ｃａｐｒｏｌ（Ｒ）１０Ｇ４Ｏ、ＡＢＩＴＥＣ、Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２、ＣＡＬＧＥＮＥ、Ｄｒｅｗｐｏｌ  １０−４−Ｏ、Ｓｔｅｐａｎ）；ポリグリセリル−１０デカイソステアリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １０−ＩＳ、Ｎｉｋｋｏ）；ポリグリセリル−１０モノ、ジオレイン酸エステル（Ｃａｐｒｏｌ（Ｒ）ＰＧＥ８６０、ＡＢＩＴＥＣ）；ポリグリセリル  ポリリシノール酸エステル（Ｐｏｌｙｍｕｓ、Ｈｅｎｋｅｌ）を含む。
【００７２】
１０．ソルビタン脂肪酸エステル
脂肪酸のソルビタンエステルは、疎水性界面活性剤であるがしかし親水性界面活性剤と組み合わせて本発明に使用される。それらの界面活性剤の典型的な例は、ソルビタンモノラウリン酸エステル（Ｓｐａｎ−２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌ  １、Ｃｒｏｄａ、Ａｒｌａｃｅｌ  ３０、ＩＣＩ）；ソルビタンモノパルミチン酸エステル（Ｓｐａｎ−４０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌ  ２、Ｃｒｏｄａ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＰ−１０、Ｎｉｋｋｏ）；ソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｓｐａｎ−８０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ、Ｃｒｉｌｌ  ４、Ｃｒｏｄａ、Ｃｒｉｌｌ  ５０、Ｃｒｏｄａ）である。
【００７３】
１１．プロピレングリコール脂肪酸エステル
プロピレングリコールと脂肪酸とのエステルは親油性界面活性剤であるが、しかし親水性界面活性剤と組み合わせて本発明に有用である。この部類の界面活性剤は、親油相の成分として典型的ともみなされることが認められる。
【００７４】
この部類の界面活性剤の例は、限定するものではないが、プロピレングリコール  モノカプリル酸エステル（Ｃａｐｒｙｏｌ（Ｒ）９０，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＮｉｋｋｏｌＳｅｆｓｏｌ２１８、Ｎｉｋｋｏ）；プロピレングリコール  モノラウリン酸エステル（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；プロピレングリコール  オレイン酸エステル（Ｌｕｔｒｏｌ  ＯＰ２０００、ＢＡＳＦ）；プロピレングリコール  ミリスチン酸エステル（Ｍｉｒｐｙｌ）；プロピレングリコール  ヒドロキシステアリン酸エステル；プロピレングリコール  リシノール酸エステル（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ、Ｈｅｎｋｅｌ）；プロピレングリコール  イソステアリン酸エステル；プロピレングリコール  モノオレイン酸エステル（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−Ｏ６、Ｅａｓｔｍａｎ）；プロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸エステル（Ｃａｐｔｅｘ（Ｒ）２００、ＡＢＩＴＥＣ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８４０、Ｈｕｌｓ、Ｎｅｏｂｅｅ（Ｒ）Ｍ−２０、Ｓｔｅｐａｎ）；プロピレングリコール  ジオクタン酸エステル（Ｃａｐｔｅｘ（Ｒ）８００、ＡＢＩＴＥＣ）；プロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸エステル（Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；プロピレングリコール  ジラウリン酸エステル；プロピレングリコール  ジステアリン酸エステル（Ｋｅｓｓｃｏ（Ｒ）ＰＧＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ）；プロピレングリコール  ジカプリル酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｓｅｆｓｏｌ  ２２８、Ｎｉｋｋｏ）；プロピレングリコール  ジカプリン酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＰＤＤ、Ｎｉｋｋｏ）である。
【００７５】
１２．低級アルコール脂肪酸エステル
炭素原子２〜４個を有する低級アルコールと長鎖脂肪酸、例えばＣ８−１８脂肪酸とのエステルは、本発明における使用に同様に好適な界面活性剤であろう。この部類の代表は、オレイン酸エチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＥＯ、Ｃｒｏｄａ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＥＯＯ、Ｎｉｋｋｏ）；ミリスチン酸イソプロピル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＭ、Ｃｒｏｄａ）；パルミチン酸イソプロピル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＰ、Ｃｒｏｄａ）；リノール酸エチル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＶＦ−Ｅ、Ｎｉｋｋｏ）；リノール酸イソプロピル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＶＦ−ＩＰ、Ｎｉｋｋｏ）である。
【００７６】
１３．ステロールおよびステロール誘導体
ステロールおよびステロール誘導体のこの部類の好ましいステロールは、コレステロー
ルまたは有機酸とのコレステロールのエステル、例えばコハク酸コレステロールである。好ましいステロール誘導体は、ポリエチレングリコールを含むものである。それらの誘導体は、ポリエチレングリコール部分とステロール部分との間に形成される化学結合に依存してエステルおよびエーテルとなるであろう。
【００７７】
その例は、コレステロール、シトステロール、ラノステロール；ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ）；ＰＥＧ−３０コレステロールエーテル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＨＣ、Ｎｉｋｋｏ）；フィトステロール（Ｇｅｎｅｒｏｌシリーズ、Ｈｅｎｋｅｌ）；ＰＥＧ−２５フィトステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨ−２５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−５ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＳＰ−５、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−１０ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＳＰ−１０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−２０ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＳＰ−２０、Ｎｉｋｋｏ）；ＰＥＧ−３０ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＳＰ−３０、Ｎｉｋｋｏ）を含む。
【００７８】
１４．糖エステル
この部類には、糖エステル、例えばスクロースジステアリン酸／モノステアリン酸エステル（Ｓｕｃｒｏ  Ｅｓｔｅｒ  １１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１１０、Ｃｒｏｄａ）；スクロースジパルミチン酸エステル；スクロースモノステアリン酸エステル（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０、Ｃｒｏｄａ）；スクロースモノパルミチン酸エステル（Ｓｕｃｒｏ  Ｅｓｔｅｒ  １５、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ；スクロースモノラウリン酸エステル（Ｓａｃｃｈａｒｏｓｅ  ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ  １６９５、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ）を含む。
【００７９】
１５．イオン性界面活性剤
あるいは、イオン性界面活性剤も本発明に使用されてもよい。このようなものとして、カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤が本発明における使用に適合する親水性界面活性剤であろう。典型的なイオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチリック（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチラート（ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、ステアロイルラクチラート、コハク酸モノグリセリド、モノ−およびジアセチル化モノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル、モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリルサルコシン、Ｎ−メチルタウロコール酸エステル、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸エステル、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびそれらの塩および混合物である。
【００８０】
以上の列記は、本発明に従って使用してもよい界面活性剤の例示に役立つとの意図のみであり、いかなる意味でも網羅的または本発明を限定すると考えてはならない。
【００８１】
適切な界面活性剤は、ＰＯＥ（４０）水添ヒマシ油として知られるＰＥＧ−４０水添ヒマシ油；およびＰｏｌｙｏｘｙｌ  ４０水添ヒマシ油である。ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油はエチレンオキシドの平均４０〜４５モルとの水添ヒマシ油のＰＥＧ誘導体である。ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油は同様に薬剤の可溶化剤、湿潤剤、および軟化剤として使用してもよい。それは、Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ４００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ４０、Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−４０、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（Ｒ）ＨＲＥ４０、Ｓａｂｏｐａｌ  ＥＬＨ４０、Ｓｉｍｕｓｏｌ（Ｒ）１２９３、およびＴａｇａｔ（Ｒ）ＣＨ４０の商標で市場で入手できる。
【００８２】
別の適切な界面活性剤はビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ  トコフェリル  ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）であり、それは好ましくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ４０と混合されてもよい。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、薬剤の溶解度、透過性、従って生物学的利用能を増加するビタミンＥ誘導体の水混合性形態である。それは製薬学的に許容できる賦形剤である。
【００８３】
本発明の一つの態様では、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ４０とビタミンＥ  ＴＰＧＳとを含んでなる界面活性剤系は、それぞれ５：１〜１：５の範囲の比率、好ましくは３：１〜１：３の範囲の比率、さらに好ましくは２：１〜１：２の範囲の比率、そしてその上さらに好ましくはほぼ１：１の比率で含んでなる。
【００８４】
薬剤の界面活性剤系に対する比率は、約１：０．５〜約１：９の範囲、さらに好ましくは約１：１〜約１：６、さらに好ましくは約１：２〜約１：５、そしてその上さらに好ましくは約１：２．５〜約１：４．８、そして最も好ましくはほぼ１：４．３である。
【００８５】
該界面活性剤系は、重量基準で全組成物の約３％〜約９０％、好ましくは約３０％〜約９０％、さらに好ましくは約５０％〜約８０％、最も好ましくは約５５％、５７％、６０％、６２％、７０％、７５％または８０％を占める。該界面活性剤は、水性媒体と接触させた場合に、親油薬剤とプロピレングリコールモノエステルとのミクロエマルションを形成するために十分な量で存在する。
【００８６】
本発明において、親油相は賦形剤配合内で補助界面活性剤の役割を演ずるらしいことが認められる。本明細書中に使用する場合に、「補助界面活性剤」の用語は、界面活性剤としてまたは乳化剤／可溶化剤としてのいずれとしても作用できる成分を意味する。補助界面活性剤の用語は、ミクロエマルションの形成する場合に上記の界面活性剤系を援助する親油相の協同的界面活性剤機能を指す。該補助界面活性剤は、１０以下のＨＬＢ値を有するとよい。このように、親油相は、界面活性剤系の界面活性剤成分の一つとしても構成されてもよく、従って本発明中で述べられる「界面活性剤系」の用語は、親油相も含む。
【００８７】
従って、親油相を構成するポリエチレングリコール脂肪酸モノ−、ジ−エステル、およびそれらの混合物；アルコール−油エステル交換製品；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；モノ−およびジグリセリド；ポリグリセロール化脂肪酸または脂肪酸のポリグリセロールエステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステルは、追加して補助界面活性剤機能を有するであろう。
【００８８】
好ましい親油相成分であるプロピレングリコールモノカプリル酸エステル、またはプロピレングリコールカプリル酸エステルとも呼ばれるＣａｐｒｙｏｌ（Ｒ）９０（Ｇａｔｔｅｄｏｓｓｅ  ＳＡ）は、その可溶化および界面活性剤的性質のために補助界面活性剤として使用されてもよい。それはさらに製薬学的液体およびカプセル配合物、特には低い溶解度の薬剤のための生物学的利用能増強剤、吸収促進剤であり、そしてまたミクロエマルションの安定剤としても見なされる。それは油状液体であり、微臭性、そしてＨＬＢ値５
を有する。
【００８９】
親油相の補助界面活性剤の役割にもかかわらず、補助界面活性剤が必ずしも親油相の成分ではない別の組成物も可能である。さらに、本発明は一種の補助界面活性剤のみに限定はされない。１種を越える補助界面活性剤も許容される。
【００９０】
補助界面活性剤すなわち本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システム内に存在する補助界面活性剤の全量は、親油相との完全な対応とは関係なく、好ましくは約１．９〜約６０％（重量／重量）、さらに好ましくは約３％〜約４０％（重量／重量）、その上さらに好ましくは５〜３０％（重量／重量）である。
【００９１】
本発明の一つの態様では、親水性界面活性剤系の量と補助界面活性剤の量との比は、１／９〜９／１、すなち補助界面活性剤９重量部に対する界面活性剤１重量部から補助界面活性剤１重量部に対する界面活性剤９重量部である。本発明は、親水性界面活性剤系と補助界面活性剤との間の比が６／４〜９／１の範囲にあると特に有利なことが証明されている。親水性界面活性剤系と補助界面活性剤との間の好ましい比は６／４、７／３、８／２、および９／１である。
【００９２】
本発明の自己ミクロ乳化性配合物は、追加して親水性溶剤、典型的には室温で液体のアルコールを含む。
【００９３】
適合する親水性溶剤は、エタノール、ベンジルアルコールから選択される短鎖アルコール；アルキレングリコール、例えばプロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００等；グリセロール；トリアセチン；プロピレン炭酸エステル、ジメチルイソソルビド、Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ；ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびそれらの混合物であってもよい。好ましい製薬学的に許容できるアルコールはＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）である。
【００９４】
親水性溶剤は、組成物の全重量に基づいて１％〜６０％、好ましくは組成物の全重量に対して２．９％〜５０％、さらに好ましくは１０％〜４０％、その上さらに好ましくは２０％〜３０％の重量比で配合物内に存在する。親水性溶剤は、薬剤に対する重量対重量比約２：１〜約１：５（薬剤：溶剤）、さらに好ましくは約１：１〜約１：３、最も好ましくは約１：１〜約１：２で配合物中に存在する。
【００９５】
本発明の配合物は、本明細書中で晶出阻害剤、または結晶成長阻害剤とも呼ばれる核生成抑制剤をさらに包含する。核生成抑制剤は、薬剤が最初に溶解した後に薬剤の沈降または晶出の速度を遅くする性質を有する。それらは配合物のある種の性質、例えば粘度、浸透性、および比誘電率を調整し、ならびに可溶化剤として作用してもよい。
【００９６】
核生成抑制剤は、典型的には製薬学的に許容できるポリマーであり、それらは生理学的に適切なｐＨ（例えば１〜８）で水溶液中に可溶性である。１〜８のｐＨ範囲にわたって少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する中性またはイオン化可能なポリマーが適切である。
【００９７】
本発明の配合物に適切なポリマーは、合成製品、例えばアクリル酸ポリマー、ビニル誘
導体；無機および鉱物質製品；変性された天然ポリマー、例えばセルロースおよびデンプン誘導体；天然ポリマーであることができる。非ポリマー性核生成抑制剤も適切であろう。
【００９８】
特定のポリマーが本発明の配合物に使用するために適するとして列挙したが、かかるポリマーのブレンドも適する。
【００９９】
好ましくは、核生成抑制剤は、合成ポリマー、例えばポリビニルラクタム、殊にはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ビニルラクタムのコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドンおよびＮ−ビニル−μ−カプロラクタム、しかし特にはＮ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸および／または（メタ）アクリル酸エステル、例えば長鎖（メタ）アクリル酸エステル、例えば（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル、それらは第四級化されてもよく、そして無水マレイン酸、ビニルエステル、特には酢酸ビニル、ビニルホルムアミド、ビニルスルホン酸または第四級化ビニルイミダゾール；酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー；部分加水分解されたポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；（メタ）アクリル系樹脂、例えばポリ（ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、ポリ（メタ）アクリレート、アクリレートコポリマー、例えばアルキルアクリレートと（メタ）アクリル酸とからのもの、およびジメチルアミノエチルアクリレートとメタクリル酸エステルとのコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ形）；ポリアルキレングリコール、例えばポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、好ましくは分子量２００〜８００００を有するもの（例えばポリエチレングリコール４０００）；ポリアルキレンオキシド、例えばポリプロピレンオキシドおよび、特にはポリエチレンオキシド、好ましくは高分子量のもの、特には重量平均分子量１０，０００〜１００，０００を有するもの；メタクリル酸メチルとアクリル酸とのコポリマー；ポリアクリルアミド、ポリビニルホルムアミド（適切な場合には部分または完全に加水分解されているもの）の中から選択される。
【０１００】
無機および鉱物質製品は、粘土、例えば水和コロイド性ケイ酸アルミニウム粘土（Ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ（Ｒ））；ケイ酸アルミニウム二水和物（カオリン）；ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））を含む。
【０１０１】
変性された天然ポリマーは、変性デンプンおよび変性セルロース、例えばセルロースエステルおよび好ましくはセルロースエーテル、例えばメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキル・アルキルセルロース、特にはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特には酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン分解製品、特にはデンプン糖化製品、例えばマルトデキストリンを包含する。
【０１０２】
天然または主として天然のポリマーは、なかでも、ゼラチン、トラガカントガム、ポリヒドロキシアルカノアート、例えばポリヒドロキシ酪酸およびポリ乳酸、ポリアミノ酸、例えばポリリシン、ポリアスパラギン、ポリジオキサンおよびポリペプチド、およびマンナン、特にはガラクトマンナンを含む。
【０１０３】
非ポリマー性核生成抑制剤は、例えばポリオール、例えば国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／２２０９４号および欧州特許第０４３５４５０号の各明細書中に記載のもの、特には糖アルコール、例えばマルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、マンニトール、ソルビトール、セロビイトール（ｃｅｌｌｏｂｉｉｔｏｌ）、ラクチトール、キシリトール、クリトリトール（ｃｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）およびイソマルト（Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）も適する。
【０１０４】
具体的には、好ましいポリマーはポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル・アルキルセルロース、フタル酸セルロース、ポリアルキレングリコール、（メタ）アクリル樹脂から選択される。
【０１０５】
さらに好ましくは、本発明のポリマーは、平均分子量３０００〜５０００００を有するポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ））、例えば平均分子量７０００〜６００００を有するポリビニルピロリドンであって、それは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）１５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）３０；ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＳＲを含む。
【０１０６】
核生成抑制剤は、配合物中に、組成物の全重量に基づいて、０．１％〜４％、好ましくは０．５％〜２％、さらに好ましくは０．５％〜１．５％その上されに好ましくは組成物の全重量の０．９％〜１．３％の重量比で存在する。核生成抑制剤は、薬剤に対する重量対重量比で約１：０．０１〜約１：０．１（薬剤：核生成抑制剤）、さらに好ましくは約１：０．０２〜約１：０．０９、最も好ましくは約１：０．０２〜約１：０．０７で配合物中に存在する。
【０１０７】
一つの態様では、本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、式（Ｉ）エタノラート１４％、ＰＶＰ  Ｋ３０  １％、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ４０水添ヒマシ油３６％、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル２４％、精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル２５％を包含する。別の態様では、本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、式（Ｉ）エタノラート２１．３％、ＰＶＰ  Ｋ３０  １％、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド６２．１％、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド１５．５％を包含する。さらに別の態様では、自己ミクロ乳化性薬剤送達システムは、式（Ｉ）エタノラート２１．３％、ＰＶＰ  Ｋ３０  １％、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド６９．９％、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド７．８％を包含する。
【０１０８】
本発明に使用できる適合する単位投与剤型は、例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、錠剤、キャプレッツ、腸溶被覆錠剤、腸溶被覆硬質ゼラチンカプセル、腸溶被覆軟質ゼラチンカプセル、糖衣錠、経口液剤、シロップ剤、噴霧剤、および座薬である。軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、腸溶被覆軟質ゼラチンカプセル、ミニカプセルおよびシロップ剤が好ましい単位投与剤型であり、軟質ゼラチンカプセルが最も好ましい単位投与剤型である。ゼラチンカプセルのサイズは、５、４、３、２、１、０、００、０００、好ましくは０および００である。本発明に使用してもよい硬質ゼラチンカプセルは、種々の色および種々のクロージャタイプであってもよく、例えば典型的には、Ｓｎａｐ−ｆｉｔ（Ｒ）、Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ（Ｒ）またはＣｏｎｉ−Ｆｉｔ（Ｒ）、Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ  Ｓｕｐｒｏ（Ｒ）、Ｌｉｃａｐｓ（Ｒ）である。軟質ゼラチンカプセルの中には、キャプシュリン（ｃａｐｓｕｌｉｎｅ）、パール、およびグロビュールも含まれる。好ましい硬質ゼラチンカップセルはＬｉｃａｐｓ（Ｒ）である。
【０１０９】
一般に、本発明の自己ミクロ乳化性薬剤送達システム組成物は、種々の順序のコンパウンディングで調製できる。例えば、親油相、核生成抑制剤および親水性溶剤を温度１５℃〜７５℃、好ましくは２０℃〜６０℃、室温またはそれより高温のいずれかで混合してもよい。薬剤を加えそして溶解するまで攪拌し、次いで界面活性剤系を混和する。他の方法では、親油相を薬剤と混和し、親水性溶剤を加え、次いで核生成抑制剤および界面活性剤系を混合する。それぞれの場合に、熟練者は、自己ミクロ乳化性薬剤送達システム成分の均質な混合を促進するために好ましい混合順序および適切な作業温度を選択するであろう
。
【０１１０】
軟質ゼラチンカプセルの製造の場合に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の望ましい用量を提供するために必要な最終混合物の適当な体積を軟質ゼラチンカプセルに充填する。軟質弾性ゼラチンカプセルを製造および充填するために種々の方法、例えばシームレスカプセル法、回転法（Ｓｃｈｅｒｅｒにより開発された）またはＬｉｎｅｒ機械またはＡｃｃｏｇｅｌ機を使用する方法などが使用できる。各種の製造機械もカプセル製造のために使用できる。典型的には、軟質弾性ゼラチンカプセルは、ゲル物質の調製、充填物質のカプセル装入（カプセルの形成、充填およびシール）およびソフトゲル乾燥により調製される。
【０１１１】
軟質弾性ゼラチンカプセル自体の組成および調製は、当該技術分野で周知である。軟質弾性ゼラチンカプセルの組成は、典型的には、ゼラチンＮＦ約３０重量％〜約５０重量％、可塑剤または可塑剤混合物約１０重量％〜約４０重量％および水約２５重量％〜約４０重量％を含んでなる。軟質弾性ゼラチンカプセル調製に有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、またはソルビトール誘導体（例えばソルビトール−スペシャルなど）、プロピレングリコール、ヘキサントリオールプロピレン炭酸エステル、ヘキサングリコール、ソルビタン、テトラヒドロフリルアルコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，３−トリメチル−２−イミダゾリドン、ジメチルイソソルビド、など；またはそれらの組み合わせである。しかし、本発明に使用できる可塑剤は上記のものに限定はされないことを理解すべきである。
【０１１２】
軟質弾性ゼラチンカプセル材料は、添加剤、例えば保存剤、乳白化剤、顔料、染料または調味料なども含んでなることができる。
【０１１３】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの製造のために、プロテアーゼ阻害剤は製薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と共に加工できる。ラクトース、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またその塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用できる。
【０１１４】
製薬業界で通常使用される添加剤も製薬学的組成物および特には担体に加えることができる。それらの添加剤は、保存剤、抗酸化剤、緩衝液、顔料、着色料、甘味料、調味料、被覆剤、造粒剤、崩壊剤、滑り剤、滑沢剤、慣用のマトリックス材料、錯化剤、吸収剤、充填剤であってもよい。それらは、慣用の目的のためおよび組成物の性質に不利に影響しない典型的量で使用されてもよい。本発明の投与剤型は、その他の治療的に価値がある物質を含んでもよい。
【０１１５】
自己ミクロ乳化性薬剤送達システムの貯蔵は、低温、ならびに常温で行ってもよい。好ましくは、貯蔵は低温条件で行われる。
【０１１６】
本発明の組成物は、好ましくは、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、マウス、ラットおよび特にはヒトに投与される。本発明の製薬学的組成物は、好ましくは経口投与に適する。
【０１１７】
本発明による経口単位投与剤型は、好ましくは、薬剤１０ｍｇ〜１４００ｍｇ、そしてさらに好ましくは５０〜８００ｍｇ、例えば５０、７５、１００、１０８．４、１５０、２００、２１６．８、２５０、３００、３２５．２、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００ｍｇの薬剤を含む。患者への薬剤の用量および投与の回数は、種々の因子、なかでも患者の年齢、患者の状態の重症度、過去の医療経歴に依存して変化しそして過重な量の実験を伴うことなく医師によりその健全な判断で決定されるであろう。
実施例
【実施例１】
【０１１８】
自己ミクロ乳化性薬剤送達システム硬質ゼラチンカプセルの調製
化合物（Ｉ）エタノラートを大型の物質を除くためにふるい分けした。Ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ４０水添ヒマシ油２７９．６９ｍｇを適合する容器内に入れそして連続して攪拌しながら５５〜６０℃に加熱した。ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ  Ｋ３０）７．７５ｍｇおよび精製ジエチレングリコルモノエチルエーテル１９３．７７ｍｇを容器に加えそして溶解するまで攪拌した。ふるい分けした化合物（Ｉ）エタノラート１０８．４ｍｇを強く攪拌しそして液体温度５５〜６０℃に保った液体流に注意して散布してゆっくりと液体に加えた。次いでプロピレングリコールモノカプリル酸エステル１８６．０６ｍｇを上記の液体に混和した。
【０１１９】
化合物（Ｉ）エタノラートがすべて溶解すると、容器を熱源から外し、攪拌を停止し、そして得られた液体を室温（約２０℃）に達するまで放置した。次いで冷えた液体をＬｉｃａｐｓ（Ｒ）Ｓｗｅｄｉｓｈ橙色不透明カプセル中に充填した。
【０１２０】
親油相内の化合物（Ｉ）エタノラートの長い溶解時間を避けるために、低くとも５５℃の加熱温度を選定した。
【実施例２】
【０１２１】
相内粒子測定
種々の配合物の粒径をＭｉｃｒｏｔｒａｃＵＰＡ１５０（１０ｎｍ〜３（ｍ）により測定した。双方が４０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、３０％Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０、および３０％Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）、そして一方が１％ＰＶＰ  Ｋ３０を含む２種のプラセボ配合物を種々の攪拌速度で乳化しそして粒径を測定した。
【０１２２】
その手順は以下である：少量の配合物および濾過脱イオン水を満たした１２５ｍＬビーカーを４０℃のキャビネット中で加熱した。それらをキャビネットから取り出し、そしてビーカーを３００ｒｐｍおよび３７℃に設定した磁気攪拌板上に置いた。自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物０．５ｍＬをシリンジを用いて水相に１５秒間で直接加え、次いで１０分間攪拌した。次いでミクロエマルションを粒径測定のためにＭｉｃｒｏｔａｃセル内に入れた。
【０１２３】
【表１】
2007515458.tif 000002
【０１２４】
【表２】
2007515458.tif 000003
【０１２５】
この結果は、攪拌速度がプラセボ配合物の粒径および分布に影響しないことを示した。次いで、本発明による配合物（Ｉ）中の化合物（Ｉ）エタノラートの粒径を種々の攪拌速度で測定した。
【０１２６】
【表３】
2007515458.tif 000004
【０１２７】
混合速度は形成された小さい粒子の大部分にほとんど効果を及ぼさなかったが、粒径分布および追加の粒径の形成に対しては大きく影響した。
【実施例３】
【０１２８】
化合物（Ｉ）エタノラート自己ミクロ乳化性薬剤送達システムの三元図
溶解度データに基づいて、自己ミクロ乳化性薬剤送達システム技術を用いる化合物（Ｉ）エタノラートの開発に使用できる下記の賦形剤を選択した：界面活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、そして補助界面活性剤としてＣａｐｍｕｌＭＣＭ、Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０およびＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐは可能性がある溶剤として使用した。
【０１２９】
【表４】
2007515458.tif 000005
【０１３０】
各配合物に対して、界面活性剤および補助界面活性剤を下記の表に示すさまざまな比で使用した。
【０１３１】
【表５】
2007515458.tif 000006
【０１３２】
各配合物のバッチの大きさは１ｇであった。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐを全賦形剤量の２５％の濃度で使用した。化合物（Ｉ）５０ｍｇに相当する化合物（Ｉ）エタノラートを配合物（界面活性剤、補助界面活性剤および場合により溶剤を含む−１ｇ）に加えた。
【０１３３】
それらの配合物の製造指示は以下であった：
１．固相（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０またはＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）を６０℃で溶融させる。
２．液相（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、ＬａｂｒａｓｏｌまたはＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）を６０℃に加熱しそして場合によりＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐと６０℃で混合する。
３．（１）と（２）とを均質になるまで６０℃で混合する。
４．化合物（Ｉ）エタノラートを溶液（３）中に溶解し、温度を６０℃に保ちそして透明溶液が得られるまで混合する。
５．溶液（４）を３７℃に保持する。
【０１３４】
３７℃で攪拌しながら化合物（Ｉ）エタノラート自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物に温度３７℃で脱塩水を加えてどの配合物が透明を保つことを評価するために、それらの配合物を三元図作成のために使用する。表３には、透明を保った配合物を示してある。
【０１３５】
【表６】
2007515458.tif 000007
【０１３６】
約５００ｎｍ未満または約５００ｎｍの粒子を有する配合物を粒径分布測定を行うために選定した：Ｄ６／４、Ｅ６／４、Ｅ７／３、Ｅ８／２、Ｅ９／１およびＦ６／４。粒径分布の結果は体積基準である。
【０１３７】
【表７】
2007515458.tif 000008
【０１３８】
サブミクロン粒子の大きさを測定するために、選定された配合物をＭａｌｖｅｒｎ  Ａｕｔｏｓｉｚｅｒ  ４７００を用いるさらなる測定のために提出した。ピーク分析は、強度、体積および数により行った。
【０１３９】
【表８】
2007515458.tif 000009
【実施例４】
【０１４０】
化合物（Ｉ）エタノラート自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物（ＰＶＰ  Ｋ３０使用）の最適化
化合物（Ｉ）エタノラートエマルションの三元図および粒径分布測定により得られた結果（実施例４参照）に基づいて、配合物Ｄ６／４、Ｅ６／４、Ｅ７／３、Ｅ８／２、Ｅ９／１およびＦ６／４をＰＶＰ  Ｋ３０核生成抑制剤を用いる最適化のために選定した。
【０１４１】
各配合物のバッチの大きさは１０ｇであった。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐを濃度２５％で使用した。ＰＶＰ  Ｋ３０は種々の濃度で使用した：０％、０．５％、１％および１．５％。化合物（Ｉ）の１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇおよび４５０ｍｇに相当する化合物（Ｉ）エタノラートを配合物（界面活性剤、補助界面活性剤、場合により溶剤および場合によりＰＶＰ  Ｋ３０を含む−１０ｇ）に追加して加えた。
【０１４２】
それらの配合物の製造指示は以下であった：
１．固相（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０またはＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）を６０℃で溶融させる。
２．液相（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０またはＬａｂｒａｓｏｌ）を６０℃に加熱しそして場合によりＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐと６０℃で混合する。
３．（１）と（２）とを均質になるまで６０℃で混合する。
４．６０℃で攪拌しながら上記溶液にＰＶＰ  Ｋ３０を加えて、透明溶液を得る。さらに１０分間攪拌する。
５．ＴＭＣ１１４エタノラートを溶液（４）中に溶解し、温度を６０℃に保ちそして透明溶液が得られるまで混合する。
６．溶液（５）を３７℃に保持する。
【０１４３】
粒径分布測定は、製造の直後に６０℃で２４時間攪拌してＰＶＰ  Ｋ３０および化合物（Ｉ）エタノラートが溶解できる配合物について行った。配合物には化合物（Ｉ）エタノラートの予想される晶出を評価するために、Ｌｉｃａｐｓサイズ００（透明）中に充填した。顕微鏡測定評価は、室温で２週間貯蔵した後にカプセルの内容物を観察して行った。粒径分布の結果は体積基準である。
【０１４４】
【表９】
2007515458.tif 000010
【０１４５】
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐが含まれている配合物（Ｄ６／４およびＦ６／４）中で、粒径は化合物（Ｉ）の濃度が高くなると大きくなった。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐを含まない配合物中の粒径分布は、化合物（Ｉ）の濃度に影響されなかった。
【０１４６】
小さい粒子の分布を観察するために、化合物（Ｉ）２００ｍｇに相当する化合物（Ｉ）エタノラートを含む配合物をＭａｌｖｅｒｎ  Ａｕｔｏｓｉｚｅｒ  ４７００でさらに測定するために提出した。ピーク分析は、強度、体積および数により行った。
【０１４７】
【表１０】
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【０１４８】
配合物Ｄ６／４では、化合物（Ｉ）３００ｍｇに相当する濃度まで晶出は演出されなかった。配合物Ｅ６／４およびＥ７／３では、化合物（Ｉ）１００ｍｇに相当する濃度まで晶出は検出されなかった。配合物Ｅ８／２およびＥ９／１では、化合物（Ｉ）の濃度は２５０ｍｇにまで化合物（Ｉ）の晶出がなく増加できた。配合物Ｆ６／４では、化合物（Ｉ）２５０ｍｇに相当する濃度まで晶出は観察されなかった。
【０１４９】
図２および３には、ピリオド１（給餌）およびピリオド２（絶食）にそれぞれ１００ｍｇ／イヌで配合物を単回経口投与した後の雄イヌ中の化合物（Ｉ）の平均血漿濃度を、下記の配合物について示す。
−配合物（ＩＶ）：化合物（Ｉ）エタノラート１０８ｍｇ、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−８グリセリド３７２．７５ｍｇ、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２グリセリド６２．１ｍｇ、精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル１２４．２５ｍｇ。
−配合物（Ｖ）：Ｄ６／４
−配合物（ＶＩ）：Ｅ８／２
−配合物（ＶＩＩ）：Ｅ９／１
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】図１は、３種の自己ミクロ乳化性薬剤送達システム配合物：硬質ゼラチンカプセル中にカプセル製剤された配合物（Ｉ）、配合物（ＩＩ）および配合物（ＩＩＩ）による絶食条件下での単回摂取（リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）でブースト）の後の化合物（Ｉ）のエタノレート形態の血漿濃度時間曲線を示す。配合物（Ｉ）：化合物（Ｉ）エタノラート１０８．４０ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０  ７．７５ｍｇ、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ４０水添ヒマシ油２７９．９ｍｇ、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル１８６．０６ｍｇ、精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル１９３．７７ｍｇ、カプセルサイズ００（Ｌｉｃａｐｓ  Ｓｗｅｄｉｓｈ橙色不透明）。配合物（ＩＩ）：化合物（Ｉ）エタノラート１６２．６ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０  ７．６３ｍｇ、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド４７３．９ｍｇ、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ  グリセリド１１８．５ｍｇ、カプセルサイズ００（Ｌｉｃａｐｓ  Ｓｗｅｄｉｓｈ橙色不透明）。配合物（ＩＩＩ）：化合物（Ｉ）エタノラート１６２．６ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０  ７．６３ｍｇ、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド５３３．１３ｍｇ、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌグリセリド５９．２４ｍｇ、カプセルサイズ００（Ｌｉｃａｐｓ  Ｓｗｅｄｉｓｈ橙色不透明）。
【図２−３】図２および３は、それぞれ配合物（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に対するピリオド１（給餌）およびピリオド（絶食）に１００ｍｇ／イヌで配合物を単回経口投与した後の雄イヌ中の化合物（Ｉ）の平均血漿濃度を示す。配合物（ＩＶ）：化合物（Ｉ）エタノラート１０８ｍｇ、Ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−８グリセリド３７２．７５ｍｇ、Ｌａｕｒｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２グリセリド６２．１ｍｇ、精製ジエチレングリコールモノエチルエーテル１２４．２５ｍｇ。配合物（Ｖ）：実施例４のＤ６／４配合物（ＶＩ）：実施例４のＥ８／２配合物（ＶＩＩ）：実施例４のＥ９／１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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