(57)【要約】  眼内に配置するための薬物送達デバイスが、医薬活性剤を含む薬物コア、及びその薬物コアを保持するホルダーを含む。ホルダーは、活性剤の通過に対して不透過性である材料から形成されており、そして、医薬活性剤が眼組織の方へ通過するための１つ開口を含む。ホルダーは、その端部に縫合環を含む縫合タブを有する。縫合環は、埋め込み部位にデバイスを取り付けるために使用される。
2007515488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内に配置するための薬物送達デバイスであって、
医薬活性剤を含む薬物コア；及び、
該薬物コアを保持するホルダーであって、該活性剤の通過に対して不透過性である材料から形成されており、そして開口を有し、そして、該デバイスを眼に取り付けるのを助けるための縫合タブを含む、ホルダー
を含み；
該縫合タブが一方の端部に縫合穴を含有し、そして該縫合穴に取り付けられた縫合環を有する、薬物送達デバイス。
【請求項２】
該不透過性材料がシリコーンを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
該縫合タブが、該薬物コア及び該ホルダーの少なくとも一方に付着される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
該タブは該ホルダーと一体成形されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
該薬物コアが、該活性剤と、前記活性剤に対して透過性のマトリックス材料との混合物を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
該マトリックス材料はポリビニルアルコールを含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
該ホルダーは、該薬物コアを取り囲む円筒体を含み、そして該円筒体の一方の端部が該開口を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
該薬物コアが円筒形である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
該薬物コアが、前記活性剤に対して透過性の材料でコートされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
医薬活性剤の混合物を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
埋め込み可能な医療デバイスを貯蔵中及び輸送中に貯蔵するためのパッケージであって：
上面；
該上面から上方に向かって延び、そして、該デバイスを収容するための格納領域を画定する第１フランジであって、前記格納領域が、格納領域内に該デバイスを支持するための支持面を含むものである、第１フランジ；
該上面から上方に向かって延びる第２フランジであって、前記第２フランジが該第１フランジを取り囲み、そしてそれへの蓋材をシールするための上側フランジ面を含む、第２フランジ；そして
該上面から下方に向かって延び、そして作業面上で該パッケージを支持するのに役立つ少なくとも１つの側壁
を含み、
さらに、該格納領域内の該デバイス支持面の下方で延びる凹部を含み、
該第１フランジが、該上面から上方に向かって延びて該格納領域を画定する２つの突起を含み、そして該凹部が、該２つの突起を分離して該格納領域に対して横方向に延びる細長い溝の形態を有しており、
該２つの突起がアーチ形であり、個々の突起の内面間の最大幅が１０ｍｍであり、そして、
該不透過性医療デバイスが請求項１に記載のデバイスである、パッケージ。
【請求項１２】
該埋め込み可能な医療デバイスが、請求項２に記載のデバイスである、請求項１１に記載のパッケージ。
【請求項１３】
該埋め込み可能な医療デバイスが、請求項３に記載のデバイスである、請求項１１に記載のパッケージ。
【請求項１４】
該埋め込み可能な医療デバイスが、請求項４に記載のデバイスである、請求項１１に記載のパッケージ。
【請求項１５】
（ａ）  ヒトの眼内に埋め込み可能な医療デバイス；
（ｂ）  貯蔵中及び輸送中に該デバイスを貯蔵するためのパッケージ
を含む集成体であって、
該医療デバイスが請求項１に記載のデバイスである、
集成体。
【請求項１６】
該医療デバイスが、請求項２に記載のデバイスである、請求項１５に記載の集成体。
【請求項１７】
該医療デバイスが、請求項３に記載のデバイスである、請求項１５に記載の集成体。
【請求項１８】
該医療デバイスが、請求項４に記載のデバイスである、請求項１５に記載の集成体。
【請求項１９】
該集成体が滅菌されている、請求項１６に記載の集成体。
【請求項２０】
該集成体がガンマ線照射によって滅菌されている、請求項１６に記載の集成体。
【請求項２１】
該集成体が滅菌されている、請求項１７に記載の集成体。
【請求項２２】
該集成体がガンマ線照射によって滅菌されている、請求項１７に記載の集成体。
【請求項２３】
該集成体が滅菌されている、請求項１８に記載の集成体。
【請求項２４】
該集成体がガンマ線照射によって滅菌されている、請求項１８に記載の集成体。
【請求項２５】
該集成体が滅菌されている、請求項１９に記載の集成体。
【請求項２６】
該集成体がガンマ線照射によって滅菌されている、請求項１９に記載の集成体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイス、好ましくは医薬活性剤を眼に放出するために、眼内に配置されるか又は埋め込まれるデバイスに関する。デバイスは、薬物コアと、薬物コアのためのホルダーとを含む。そのホルダーは、活性物質の通過に対して不透過性である材料から形成されており、そして、該医薬活性剤が眼組織の方へ通過するための少なくとも１つの開口を含む。デバイスはさらに、例えば眼の構造にデバイスを取り付けるための縫合環を有する縫合タブを含む。
【背景技術】
【０００２】
多種多様の病気及び疾患の治療を助けるために、種々の薬物が開発されている。しかし多くの事例において、このような薬物は、有害な副作用のリスクを伴わずに効果的に経口又は静脈内投与することはできない。加えて、薬物を局所的に、すなわち治療を必要とする身体部位に投与することがしばしば望まれる。さらに、薬物を局所的に持続放出式に投与して、長時間にわたって、治療を必要とする身体部位に、比較的少量の薬物が晒されるようにすることが望まれる場合がある。
【０００３】
従って、眼内に配置して眼の疾患を治療するために、種々の持続放出薬物送達デバイスが提案されている。それらの開示内容が参照することによって本明細書中に取り込まれる、以下の特許明細書中に例を見いだすことができる。即ち、米国特許出願公開第２００２／００８６０５１号明細書（Viscasillas）；同第２００２／０１０６３９５号明細書（Brubaker）；同第２００２／０１１０５９１号明細書（Brubaker他）；同第２００２／０１１０５９２号明細書（Brubaker他）；同第２００２／０１１０６３５号明細書（Brubaker他）；米国特許第５，３７８，４７５号明細書（Smith他）；同第５，７７３，０１９号明細書（Ashton他）；同第５，９０２，５９８号明細書（Chen他）；同第６，００１，３８６号明細書（Ashton他）；同第６，３７５，９７２号明細書（Guo他）；米国特許出願第１０／４０３，４２１号明細書（薬物送達デバイス、２００３年３月２８日付け出願）（Mosack他）；及び同第１０／６１０，０６３号明細書（薬物送達デバイス、２００３年６月３０日付け出願）（Mosack）である。
【０００４】
これらのデバイスの多くは、医薬活性剤を有する内部薬物コア、及び不透過性材料、例えばシリコーン又は他の疎水性材料から形成された薬物コアのためのある種のホルダーを含む。ホルダーは、不透過性材料を通って眼組織に移動する、医薬活性剤の通過のための１つ以上の開口を含む。これらのデバイスの多くは、活性物質に対して透過性の材料、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から成る１つ以上の層を含む。
【０００５】
治療を必要とする身体部位に薬物送達デバイスを取り付けるための縫合タブが、ホルダーに取り付けられるか、又はホルダーと一体的に形成されている。縫合タブは、デバイスの一方の端部に縫合穴を含む。使用時に、埋め込み部位にデバイスを取り付けるために医師によって使用される縫合材料は、弱くなるか、又は縫合穴を裂断するおそれがある。従って、縫合タブを弱くするか又は損傷することなしに、患者に取り付けることができる改善された薬物送達デバイスが望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の実施態様によれば、本発明は、眼内に配置するための薬物送達デバイスであって、医薬活性剤を含む薬物コア；及び該薬物コアを保持するホルダーであって、該ホルダーが、該活性剤の通過に対して不透過性である材料から形成されており、そして、該医薬活性剤が眼組織の方に通過するための開口を含むものである、薬物送達デバイスに関する。ホルダーと一体的に縫合タブが形成されており、これにより、一体のものとしての薬物ホルダーと縫合タブとを提供する。縫合タブは、デバイスの一方の端部に縫合穴を含有し、この縫合穴に縫合環が取り付けられることにより、埋め込み部位におけるデバイスの保持が容易になる。縫合環は、縫合穴における縫合タブの不具合が生じるおそれを最小限にする。縫合環は、種々の高強度の現在入手可能な材料、例えば眼科用縫合材料から調製することができる。本発明はさらに、貯蔵中及び輸送中にデバイスを貯蔵するための集成体を含む。一つの実施態様において、集成体は、上面；該上面から上方に向かって延び、そして、該デバイスを収容するための格納領域を画定する第１フランジであって、前記格納領域が、該デバイスをその格納領域内に支持するための支持面を含むものである、第１フランジ；該上面から上方に向かって延びる第２フランジであって、前記第２フランジが該第１フランジを取り囲み、そして蓋材をシールするための上側フランジ面を含むものである、第２フランジ；そして該上面から下方に向かって延び、そして作業面上で該パッケージを支持するのに役立つ１つ以上の側壁を含み、さらに、該格納領域内の該デバイス支持面の下方で延びる凹部を含み、該第１フランジが、該上面から上方に向かって延びて該格納領域を画定する２つの突起を含み、そして該凹部が、該２つの突起を分離して該格納領域に対して横方向に延びる細長い溝の形態を有しており、該２つの突起がアーチ形であり、個々の突起の内面間の最大幅が１０ｍｍである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
図１及び図２は、本発明のデバイスの第１の実施態様を示す。デバイス１は眼内に埋め込むための持続放出薬物送達デバイスである。デバイス１は、医薬活性剤３を含む内部薬物コア２を含む。
【０００８】
この活性剤は、デバイスから送達することにより眼にとって有益且つ有用な結果を生み出すことができる、いかなる化合物、組成物、又はこれらの混合物、特に所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的な効果を得る上で効果的な物質をも含むことができる。このような物質の例は、麻酔薬及び鎮痛薬、例えばリドカイン及び関連化合物、ベンゾジアゼパム及び関連化合物；ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、例えばアベサルニル（abecarnil）；ＧＡＢＡ受容体モジュレーター、例えばバクロフェン、ムシモール（muscimol）及びベンゾジアゼピン；抗癌剤、例えば５‐フルオロウラシル、アドリアマイシン及び関連化合物；抗真菌薬、例えばフルコナゾール及び関連化合物；抗ウィルス薬、トリソジウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ及びＡＺＴ；細胞輸送／移動性阻害剤、例えばコルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ及び関連化合物；抗緑内障薬、例えばベータ遮断剤：チモロール、ベタキソロール、アテナロールなど；降圧剤；充血除去剤、例えばフェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドラゾリン；免疫応答改質剤、例えばムラミルジペプチド及び関連化合物；ペプチド及びタンパク質、例えばシクロスポリン、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質及び関連化合物；ステロイド化合物、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン及び関連化合物；難溶解性ステロイド、例えばフルオシノロンアセトニド及び関連化合物；炭酸無水化阻害剤；診断薬；抗アポトーシス薬；遺伝子治療薬；金属イオン封鎖剤；還元剤、例えばグルタチオン；抗透過剤；アンチセンス化合物；抗増殖剤；抗体コンジュゲート；抗鬱薬；血流促進剤；抗ぜんそく薬；抗寄生虫剤；非ステロイド性抗炎症薬、例えばイブプロフェン；栄養素及びビタミン；酵素阻害剤；抗酸化剤；抗白内障薬；アルドース・レダクターゼ阻害剤；細胞保護剤；サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤；ＵＶ遮断剤；マスト細胞安定剤；及び抗新生血管剤、例えばマトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤のような抗血管形成剤を含む。
【０００９】
このような物質の例は、神経防護剤、例えばニモジピン及び関連化合物；抗生物質、例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシン；抗感染薬；抗菌剤、例えばスルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール；ニトロフラゾン、及びプロピオン酸ナトリウム；抗アレルギー薬、例えばアンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びプロフェンピリダミン；抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１‐ホスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１‐ホスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメタゾン及びトリミノロン；縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、例えばピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、ジ‐イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨウ素、及び臭化デメカリウム；散瞳薬、例えば硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド（tropicamide）、ユーカトロピン（eucatropine）、及びヒドロキシアンフェタミン；交感神経様作用薬（sympathomimetics）、例えばエピネフリン；並びにプロドラッグ、例えばHans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985によって編集されたDesign of Prodrugsに記載されたものをも含む。上記物質に加えて、哺乳動物における状態を治療、管理又は診断するのに適した他の物質を、内部コア内に配置し、そして本発明の持続放出送達デバイスを使用して投与することができる。ここでもまた、他の物質の検証のために、任意の標準的な薬学テキスト、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照することができる。
【００１０】
このような化合物の任意の製薬上許容可能な形態、すなわち、遊離塩基又は製薬上許容可能な塩又はそのエステルを、本発明の実施において採用することができる。製薬上許容可能な塩は、例えば硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、及びマレイン酸などを含む。
【００１１】
例えば図示の実施態様の場合、採用される活性物質は、フルオシニノロン（fluocininolone）アセトニドである。
【００１２】
図３に示されているように、活性剤３はマトリックス材料４と混合することができる。好ましくは、マトリックス材料４は、体液及び眼と適合性のある高分子材料である。加えて、マトリックス材料４は、特にデバイス１が体液に晒されるときに、活性剤３の通過に対して透過性であるべきである。この実施態様の場合、マトリックス材料４は、ＰＶＡである。また、この実施態様の場合、内部薬物コア２は、付加的なマトリックス材料のコーティング５でコートすることができる。そのコーティング５は、活性剤と混合された材料４と同じであってもこの材料４とは異なっていてもよい。図示の実施態様の場合、採用されるコーティング５もＰＶＡである。コーティング５は、活性剤３に対して透過性又は半透過性である材料であるべきである。
【００１３】
デバイス１は、内部薬物コア２のためのホルダー６を含む。ホルダー６は、活性剤３の通過に対して不透過性である材料から形成されている。ホルダー６は不透過性材料から形成されているので、ホルダー６内に１つ以上の通路７を形成することにより、活性剤３はこれを通過し、そして眼組織に接触することが可能になる。換言すれば、活性剤３は、任意の透過性マトリックス材料４と、透過性又は半透過性コーティング５とを通過し、そして通路７を通ってデバイスから出る。図示の実施態様の場合、ホルダー６はシリコーン、特にポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）材料から形成されている。
【００１４】
コーティング５として適した材料は、非生体浸食性であり、そして活性物質に対して透過性又は半透過性であるように形成できる材料を含む。好ましくは、コーティング材料は放出速度制限性となる。好適なポリマーは、特定の活性物質に応じて、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリ乳酢酸、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、セルロース、セルロースアセテート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸、セルロースエステル又はポリエーテルスルホンを含む。コーティング５は、種々の半透過性膜形成組成物又はポリマー、例えば米国特許出願公開第２００２／０１９７３１６号明細書(参考のために本明細書中に引用する)に記載されたものであってもよい。コーティング５は、可塑剤及び製薬上許容可能な界面活性剤、例えば米国特許出願公開第２００２／０１９７３１６号明細書に記載されたものを含んでもよい。
【００１５】
本発明に従って有用であり得る半透過性ポリマーの更なる例は、米国特許第４，２８５，９８７号明細書(参考のために本明細書中に引用する)に見いだすことができ、また、米国特許第３，５４１，００５；第３，５４１，００６号；及び第３，５４６，１４２号の各明細書(参考のために本明細書中に引用する)に記載されたように、ポリカチオン及びポリアニオンの共沈によって形成された選択的に透過性のポリマーであってよい。
【００１６】
図示の材料に加えて、本発明のデバイスを構成するために、多種多様の材料を使用することができる。唯一の要件は、材料が不活性であり、非免疫原性であり、そして所望の透過性を有することである。デバイス１を製造するのに適した材料は、体液及び身体組織と生体適合性があり、そして材料が接触することになる体液中に事実上不溶性である天然由来型又は合成型の材料を含む。体液中に高可溶性の急速溶解性材料を使用することは避けなければならない。それというのも、壁の溶解が、薬物放出の恒常性、並びに、デバイス１が長時間にわたって所定の位置に留まる能力に影響を及ぼすからである。
【００１７】
体液及び眼組織と生体適合性があり、そして材料が接触することになる体液中に事実上不溶性である天然由来型又は合成型の材料の一例としては、ガラス、金属、セラミックス、ポリビニルアセテート、架橋型ポリビニルアルコール、架橋型ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレート・コポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレンビニルアセテート・コポリマー、ポリビニルアルコール、エチレン塩化ビニル・コポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’‐イソプロピリデンジフェニレンカーボネート)、塩化ビニリデン、アクリロニトリル・コポリマー、塩化ビニルジエチルフマレート・コポリマー、ブタジエン／スチレン・コポリマー、シリコーンゴム、特に医薬品等級のポリジメチルシロキサン、エチレン-プロピレンゴム、シリコーン-カーボネート・コポリマー、塩化ビニリデン-塩化ビニル・コポリマー、塩化ビニルアクリロニトリル・コポリマー及び塩化ビニリデン-アクリロニトリド・コポリマーが挙げられる。
【００１８】
デバイス１は、一方の端部に縫合穴１１を含む縫合タブ１０を有している。タブは、デバイス１のモノリシック構成部分であってよく、又はホルダーに付着されてもよい。縫合穴１１は、これに通された縫合環１２を有する。縫合環１２は、種々の高強度の生体適合性材料から調製することができる。好適な材料の例には、非吸収性の眼科用縫合材料、例えばＥＴＨＩＬＯＮ（登録商標）ナイロン縫合材料、ＭＥＲＳＩＬＥＮＥ（登録商標）ポリエステル繊維縫合材料、ＰＥＲＭＡ‐ＨＡＮＤ（登録商標）絹縫合材料、ＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ポリプロピレン縫合材料(それぞれ、米国ニュージャージ州SomervilleのEthiconから商業的に入手可能)；及びブチレンテレフタレートとポリテトラメチレンエーテルグリコールとのコポリマーから成るＶＡＳＣＵＦＩＬ（登録商標）コートされたモノフィラメント縫合材料、長鎖脂肪族ポリマーＮｙｌｏｎ６及びＮｙｌｏｎ６．６から成るＭＯＮＯＳＯＦ〜ＤＥＲＭＡＬＯＮ（登録商標）モノフィラメント・ナイロン縫合材料、ブチレンテレフタレートとポリテラメチレンエーテルグリコールとのコポリマーから成るＮＯＶＡＦＩＬ（登録商標）モノフィラメント縫合材料、フィブロインから成るＳＯＦＳＩＬＫ（登録商標）編み上げ縫合材料、ポリエステルテレフタレートから成るＴＩ‐ＣＲＯＮ〜ＳＵＲＧＩＤＡＣ（登録商標）編み上げポリエステル縫合材料、長鎖脂肪族ポリマーＮｙｌｏｎ ６とＮｙｌｏｎ ６．６とから成るＳＵＲＧＩＬＯＮ（登録商標）編み上げナイロン縫合材料、及びポリプロピレンから成るＳＵＲＧＩＰＲＯ II〜ＳＵＲＧＩＰＲＯ（登録商標）縫合材料（それぞれ米国コネチカット州NorwalkのU.S. Surgicalから商業的に入手可能）が含まれる。デバイスの縫合環を製造するのに適した材料には、体液及び身体組織と生体適合性があり、そして材料が接触することになる体液中に事実上不溶性である天然由来型又は合成型の材料が含まれる。急速溶解性材料又は体液中での高可溶性の材料を使用することは避けなければならない。それというのも、縫合環の溶解が、デバイスが長時間にわたって所定の位置に留まる能力に影響を及ぼすからである。
【００１９】
好ましい実施態様によれば、ホルダーは抽出されて、その残留物質が除去される。例えばシリコーンの場合、ホルダーは、低分子量材料、例えば未反応のモノマー材料及びオリゴマーを含むこともできる。ホルダーは、任意に撹拌しながら、抽出溶剤中にホルダーを置くことにより抽出することができる。代表的な溶剤は、極性溶剤、例えばイソプロパノール、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、及び超臨界二酸化炭素など、及びこれらの混合物である。抽出後、溶剤は好ましくは、例えば窒素ボックス、層流フード又は真空炉内で蒸発させることにより、ホルダーから除去される。
【００２０】
所望の場合、抽出後、ホルダーの湿潤性を高め、そしてホルダーに対する薬物コアの接着力を改善するために、ホルダーにプラズマ処理することができる。このようなプラズマ処理は、酸素又は窒素含有化合物のような酸化媒質：アンモニア、アミノアルカン、空気、水、過酸化物、酸素ガス、メタノール、アセトン、及びアルキルアミンなど、又はアルゴンのような不活性ガスを含むこれらの好適な混合物から成る雰囲気中で酸化プラズマを採用する。混合された媒質の例は、酸素／アルゴン又は水素／メタノールを含む。典型的には、プラズマ処理は、１３．５６ＭＨｚの放電周波数で、好ましくは約０．１〜１．０ｔｏｒｒの圧力で約２０〜５００ワットで、好ましくは約１０秒〜約１０分またはそれ以上にわたって、より好ましくは約１〜１０分間にわたって、閉じたチャンバ内で行われる。
【００２１】
図１及び２に示されたタイプのデバイスは下記のように製造することができる。活性物質を、ミクロン微粉状の粉末の形態で提供し、次いで、マトリックス材料、この場合ＰＶＡの水溶液と混合することができ、これにより、活性物質及びＰＶＡが凝集して、より大きなサイズの粒子を形成する。次いで、その結果としての混合物を乾燥させることにより、湿分のいくらかを除去し、次いで微粉砕して篩にかけることにより、混合物がより流動可能になるように粒子サイズを低減する。任意に、少量の不活性潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して、錠剤の形成を助けることができる。次いでこの混合物を、標準的な錠剤形成装置を使用して錠剤に形成する。この錠剤が内部薬物コア２である。
【００２２】
一体的な縫合タブ１０を有するシリコーンから成る円筒形カップを、例えばモールディングにより、別個に形成する。このカップのサイズは、図２に全体的に示す錠剤及び形状に概ね対応する。次いでシリコーン・ホルダーを、溶剤、例えばイソプロパノールで抽出する。シリコーン・ホルダー内に、例えばレーザーで開口７を配置する。所望の場合には、一滴の液体ＰＶＡを、ホルダーの開口７を通してホルダー内に入れることができる。次いで、同じ開口７を通してシリコーン・ホルダー内に、内部薬物コア錠剤を入れ、そして円筒形ホルダー内に押し込む。液体ＰＶＡの液滴が適用される場合には、錠剤の圧入により、液体ＰＶＡは、錠剤内部コアとシリコーン・ホルダーとの間の空間を埋めることになり、こうして図３及び４に示された透過性ポリマー・キャップ１３を形成する。ポリマー加工業界で知られている通常の技術によって、縫合タブに縫合リングが取り付けられる。
【００２３】
このタイプのデバイスの前の製造方法は、下記手順を含む。シリコーンから成る円筒カップを、例えばモールディングにより、別個に形成する。このカップのサイズは、図２に全体的に示す薬物コア錠剤及び形状に概ね対応する。次いでそのシリコーン・ホルダーを、溶剤、例えばイソプロパノールで抽出する。シリコーン内に、例えば穿孔によって、又はレーザーで開口７を配置する。一滴の液体ＰＶＡを、ホルダーの開いた端部１３を通してホルダー内に入れる。次いで、同じ開口端部１３を通してシリコーン・ホルダー内に、内部薬物コア錠剤を入れ、そして円筒形ホルダー内に押し込む。結果として、錠剤の圧入により、液体ＰＶＡは、錠剤内部コアとシリコーン・ホルダーとの間の空間を埋めることになり、こうして透過性又は半透過性層５を形成する。図示の実施態様の場合、接着剤層（図示せず）をホルダーの開いた端部に塗布することにより、この端部の内部薬物コア錠剤を完全に密閉する。タブ１０をデバイスのこの端部に挿入する。液体ＰＶＡ及び接着剤を、集成体を加熱することにより硬化させる。
【００２４】
図３は別の実施態様を示す。この実施態様の場合、内部薬物コア２は、活性剤３と透過性マトリックス材料４、例えばＰＶＡとの混合物を含めて、前の実施態様と同様に、錠剤の形態を有することができる。ホルダー６の開口７を埋めるために、透過性ポリマー・キャップ１３を設ける。
【００２５】
図４は本発明の別の実施態様を示す。この実施態様の場合、内部薬物コア２は、活性物質３と透過性マトリックス材料４、例えばＰＶＡとの混合物を含めて、前の実施態様と同様に、錠剤の形態を有することができる。開口７をカバーする、予め形成されたディスクとして、透過性ポリマー・キャップ１３を設ける。この実施態様の場合、医薬活性剤３の送達は、透過性ポリマー・キャップ１３の特性によって制御される。
【００２６】
言うまでもなく、デバイスの寸法は、デバイスのサイズ、内部薬物コアのサイズ、及びコア又はリザーバーを取り囲むホルダーとともに変化することができる。デバイスの物理的サイズは、これが哺乳動物の埋め込み部位における生理学的機能を妨害しないように、選択されるべきである。標的となる疾患状態、哺乳動物のタイプ、投与部位、及び投与される物質が、持続放出薬物送達デバイスの所望のサイズに影響を与える因子の中にある。但し、デバイスは一般に眼内に配置されることを意図されるので、デバイスはサイズが比較的小さい。一般に、デバイスは縫合タブを除いて、最大高さ、幅及び長さがそれぞれ１０ｍｍ以下であり、より好ましくは５ｍｍ以下であり、そして最も好ましくは３ｍｍ以下であることが好ましい。
【００２７】
好ましいデバイスは縫合タブを含むことが理解されるべきである。但し、縫合タブは、デバイスの治療作業には必要でない。
【００２８】
デバイスは典型的には、例えばガンマ線照射、例えば米国特許出願第１０／１８３，８０４号明細書（この内容を参考のため本明細書中に引用する）に開示されているものによって、シールされた滅菌済パッケージ内で最終使用者に提供される。
【００２９】
例及び図示の実施態様は、本発明のための持続放出薬物送達デバイスの構成のうちのいくつかを示す。しかし、これらの例は説明を目的としたものにすぎず、条件及び範囲に関して完全に限定的なものであることを意味するものではない。本発明を種々の好ましい実施態様との関連において説明してきたが、本発明の思想及び添付の特許請求の範囲を逸脱することなしに、この記述を前提として、種々の変更形が当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の薬物送達デバイスの第１の実施態様を示す頂面図である。
【図２】図１のデバイスを示す側面図である。
【図３】薬物送達デバイスの第２の実施態様を示す側面図である。
【図４】薬物送達デバイスの第３の実施態様を示す側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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