(57)【要約】  本発明は、低い水溶解度を有する有益剤のバイオアベイラビリティーを高めるための組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有益剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）および水溶性重合体を含んでなる混合物と接触する多孔性−粒子担体を含んでなる、低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリ。
【請求項２】
多孔性−粒子担体がアルミノメタ珪酸マグネシウム、無水二塩基性燐酸カルシウム、微結晶性セルロース、架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、大豆莢繊維、および凝集二酸化珪素よりなる群の少なくとも１種から選択される請求項１のアセンブリ。
【請求項３】
多孔性−粒子担体がアルミノメタ珪酸マグネシウムまたは無水二塩基性燐酸カルシウムである請求項１のアセンブリ。
【請求項４】
多孔性−粒子担体がアルミノメタ珪酸マグネシウムである請求項１のアセンブリ。
【請求項５】
多孔性−粒子担体がアセンブリの重量の約２０％〜約９９％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項６】
多孔性−粒子担体がアセンブリの重量の約４０％〜約９９％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項７】
多孔性−粒子担体がアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項８】
多孔性−粒子担体がアセンブリの重量の約５０％〜約９９％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項９】
多孔性−粒子担体がアセンブリの重量の約６０％〜約８０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項１０】
有益剤が酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、シプロフロキサン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｎ）、イトロコナゾール（ｉｔｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルベンジロール（ｃａｒｖｅｎｄｉｌｏｌ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ブデスノニド（ｂｕｄｅｓｎｏｎｉｄｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、硫酸インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ネルフィナビル・メシレート（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）およびジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、サキナビル・メシレート（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオエキセチン塩酸塩（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セルトラリン塩酸塩（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、パロキセチン塩酸塩（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブプロピオン塩酸塩（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ネファゾドン塩酸塩（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミルタズピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、オーロイックス（ａｕｒｏｉｘ）、ミアンセリン塩酸塩（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン・フムレート（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕｒａｔｅ）、ブスピロン塩酸塩（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、レオタン（ｌｅｏｔａｎ）、クロラゼペート二カリウム（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ  ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ��、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、メチルフェニデート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）の少なくとも１種から選択される請求項１のアセンブリ。
【請求項１１】
有益剤が酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、およびブデスノニドから選択される請求項１のアセンブリ。
【請求項１２】
有益剤がアセンブリの重量の約１％〜約６０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項１３】
有益剤がアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項１４】
有益剤が約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項１５】
有益剤が約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項１６】
水溶性重合体がエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水性基で改質されたヒドロキシエチルセルロース、およびメタクリル酸共重合体の少なくとも１種から選択される請求項１のアセンブリ。
【請求項１７】
水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸共重合体から選択される請求項１のアセンブリ。
【請求項１８】
水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１のアセンブリ。
【請求項１９】
水溶性重合体がアセンブリの重量の約１％〜約５０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項２０】
水溶性重合体がアセンブリの重量の約１０％〜約３０％の範囲内で存在する請求項１のアセンブリ。
【請求項２１】
多孔性−粒子担体を準備し、
溶媒、有益剤、および水溶性重合体を含んでなる溶液を準備し、そして
溶液を担体に適用する
ことを含んでなる請求項１のアセンブリの製造方法。
【請求項２２】
溶媒が水、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、および塩化メチレンの少なくとも１種から選択される請求項２１の方法。
【請求項２３】
溶媒がエタノールおよび水である請求項２１の方法。
【請求項２４】
溶媒がエタノールおよびＤＭＳＯである請求項２１の方法。
【請求項２５】
溶媒がＤＭＳＯである請求項２１の方法。
【請求項２６】
請求項１のアセンブリを患者に投与することを含んでなる低い水溶解度をもつ有益剤を患者に移送する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロス・リファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００３年１１月１９日に出願された米国暫定出願番号第６０／５２３，４２１号および２００４年１１月９日に出願された米国暫定出願番号第 号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、低い水溶解度をもつ有益剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ）のバイオアベイラビリティーを高めるための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
低い水溶解度をもつ有益剤の溶解およびバイオアベイラビリティーの増加は当該技術で大きな関心がある。そのような化合物は、生物薬剤分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＣＳ）を略述する指針のセットを発行する米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）により種類２として分類されうる全てのものを包含する。ＢＣＳは、薬品物質をそれらの水溶解度および腸透過性を基準として分類するための科学的枠組みである。薬製品の溶解と組み合わされる時に、ＢＣＳはＩＲ固体アセンブリからの薬品吸収の速度および程度を支配する３つの要素である溶解、溶解度、および腸透過性を考慮に入れる。ＢＣＳによると、薬品物質は以下の通りに分類される：クラス１：高い溶解度−高い透過性；クラス２：低い溶解度−高い透過性；クラス３：高い溶解度−低い透過性；およびクラス４：低い溶解度−低い透過性。胃腸管内の溶解および／または可溶化並びに溶解した分子の内腔移送がクラス２の有益剤の吸収に関する制限段階であり、そしてそれ故に溶解速度の増加が重要な目標である。クラス２の有益剤は、集塊、沈殿、およびアセンブリ製造の困難さに伴う問題のために投与するための絶えざる課題である。
【０００４】
過去に、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載されているように、有益剤を患者の胃腸膜を通しそして血液流の中により容易に吸収させる自己−乳化性液体担体調合物（「ＳＥＦ」）を包含するクラス２有益剤の溶解度を増加させる調合物を用いて優れた結果が得られてきた。上記文献の各々の開示は引用することにより本発明の内容となる。
【特許文献１】米国特許第６，４１９，９５２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４２，２４９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、低い水溶解度をもつ化合物、例えばクラス２有益剤のバイオアベイラビリティーを高めるための新規な方法を開発することが常に望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
クラス２有益剤のバイオアベイラビリティーを高めるための新規なアセンブリ（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を開発するために使用できる組成物および方法が今回発見された。
【０００７】
発明の要旨
低い水溶解度をもつ有益剤を移送する（ｄｅｌｉｖｅｒ）ためのアセンブリが記載される。アセンブリは有益剤および水溶性重合体を含んでなる混合物と接触する多孔性−粒子担体を含んでなる。
【０００８】
低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリを製造する方法も記載され、これらの方法は多孔性−粒子担体を準備し、溶媒、有益剤、および水溶性重合体を含有する溶液を準備し、そして溶液を担体に適用することを含んでなる。
【０００９】
同様に、低い水溶解度をもつ有益剤を患者に移送する方法も記載される。そのような方法は、多孔性−粒子担体を準備し、溶媒、有益剤、および水溶性重合体を含有する溶液を準備し、溶液を担体に適用し、そして充填された担体を患者に投与することを含んでなる。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１は本発明の１つの態様に従う薬品移送のスキームである。
【００１１】
詳細な記述
本発明は、低い水溶解度をもつ有益剤のバイオアベイラビリティーを高めるための組成物および方法に関する。図１に示されているように、有益剤、この態様では薬品を重合体と混合して薬品／重合体複合体１２を生成する。多孔性担体１４を薬品／重合体複合体１２と接触させてアセンブリ１６を作成する。所望するなら、そのようなアセンブリを従来の有益剤の移送プラットフォーム（描写されていない）に容易に導入することができる。アセンブリ１６を、患者への投与時の如く水性媒体の中に入れる時に、薬品／重合体複合体１２が担体１４から分離する。同様に、薬品／重合体複合体１２自体はその成分薬品１２ａおよび重合体１２ｂ部分に分離し、それにより吸収のために利用できる薬品を製造する。
【００１２】
１つの態様では、本発明は有益剤および水溶性重合体を含んでなる混合物と接触する多孔性−粒子担体を含んでなる、低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリを包含する。
【００１３】
有用である多孔性−粒子は、高い圧縮性または引っ張り強度、高い多孔性、および低い摩損度により特徴づけられる。多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウム、無水二塩基性燐酸カルシウム、微結晶性セルロース、架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、大豆莢繊維、および凝集二酸化珪素から選択される。
【００１４】
アルミノメタ珪酸マグネシウム（Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．１．７ＳｉＯ２．ｘＨ２Ｏ）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッド（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）から商品名ネウシリン（ＮＥＵＳＩＬＩＮ）で入手可能である。アルミノメタ珪酸マグネシウムは一般式Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．ｘＳｉＯ２ｎＨ２Ｏ［式中、ｘは約１．５〜約２の範囲内であり、そしてｎは関係０≦ｎ≦１０を満たす］により表すことができる。
【００１５】
無水二塩基性燐酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッドから商品名フジカリン（ＦＵＪＩＣＡＬＩＮ）で入手可能である。特に適する多孔性−粒子は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，４８６，３６５号明細書に記載されている燐酸水素カルシウムの特定形態により例示される。そこに記載されているように、燐酸水素カルシウムは式ＣａＨＰＯ４ｍＨ２Ｏ［式中、ｍは表現０≦ｍ≦２．０を満たす］により表すことができる片状の燐酸水素カルシウムを生成する方法により製造される。
【００１６】
微結晶性セルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマー（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）から商品名アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）でそして独国のデグッサ・ＡＧ（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ）から商品名エルセマ（ＥＬＣＥＭＡ）で入手可能である。
【００１７】
架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマーから商品名アク−ジ−ゾル（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）で入手可能である。
【００１８】
大豆莢繊維は、米国、メリーランド州、カンバーランドのフィブレッド・グループ（Ｆｉｂｒｅｄ  Ｇｒｏｕｐ）から商品名ＦＬ−１・ソイ・ファイバー（ＦＬ−１  ＳＯＹ  ＦＩＢＥＲ）で入手可能である。
【００１９】
凝集二酸化珪素は、米国、マサチュセッツ州、ボストンのカボット・コーポレーション（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商品名カブ−オー−シル（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ）で入手可能であり、そして独国のデグッサ・ＡＧから商品名エアロシル（ＡＥＲＯＳＩＬ）で入手可能である。
【００２０】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムまたは無水二塩基性燐酸カルシウムであり、そしてより好ましくは多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムである。
【００２１】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約２０％〜約９９％の範囲内で存在する。より好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約９９％の範囲内で存在する。１つの態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約５０％〜約９９％の範囲内で存在する。さらに別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約６０％〜約８０％の範囲内で存在する。
【００２２】
本発明で使用される有益剤は、低い水溶解度も有する人間または動物に影響を与えることが知られている全ての化合物を包含する。そのような化合物は、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）により設定される生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）の下でクラス２として分類されうる全てのものを包含する。薬品が属するＢＣＳクラスの決定は当業者に既知である日常的な実験内容である。
【００２３】
本発明の浸透システムにより移送されうる有益剤の例は、プロクロルペラジン・エジシレート（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ  ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プロカインアミド塩酸塩（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ベンズフェタミン塩酸塩（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸イソプロテルノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、メタムフェタミン塩酸塩（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェンメトラジン塩酸塩（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化ベタネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｈｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化メタコリン（ｍｅｔａｃｈｏｌｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピロカルピン塩酸塩（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、臭化メタスコポラミン（ｍｅｔｈａｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化イソプロパミド（ｉｓｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ  ｉｏｄｉｄｅ）、塩化トリジヘキセチル（ｔｒｉｄｉｈｅｘｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェンホルミン塩酸塩（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルフェニデート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オキシプレノロール塩酸塩（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、酒石酸メトロプロロール（ｍｅｔｒｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、シメチジン塩酸塩（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）、メクリジン塩酸塩（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マレイン酸プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、フェノキシベンザミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、マレエート（ｍａｌｅａｔｅ）、アニスインドン（ａｎｉｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオン・エリスリチル・テラニトレート（ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ  ｔｅｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、イソフロフェート（ｉｓｏｆｕｒｏｐｈａｔｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、アセタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、メタゾールアミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、酢酸クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、フェナグリコドール（ｐｈｅｎａｇｌｙｃｏｄｏｌ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アルミニウム・アスピリン（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｓｐｉｒｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アセチル・スルフィソキサゾール（ａｃｅｔｙｌ  ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、プロゲスチン類（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ）、エストロゲニック・プログレステーショナル（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド類（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、酢酸ヒドロコルチコステロン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メチルテステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）、１７β−エストラジオール（１７β−ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニル・エストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニル・エストラジオール３−メチルエーテル（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ３−ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、１９−ノル−プロゲステロン（１９−ｎｏｒ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲストレル・オレチンドン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ  ｏｒｅｔｈｉｎｄｏｎｅ）、ノレチデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲストロン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｏｎｅ）、ノレチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトロプロロール（ｍｅｔｒｏｐｒｏｌｏｌ）、バルプロ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、タキサン類（ｔａｘａｎｅｓ）、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、カンプトテシン類（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ）、例えば９−アミノカンプトテシン（９−ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、オキシプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、クロロプロプマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｍａｚｉｎｅ）、レスペリン（ｒｅｓｐｅｒｉｎｅ）、メチルドーパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジヒドオキシフェニルアラニン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、ａ−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｏｆ  ａ−ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄（ｃａｌｃｉｕｍ  ｇｌｕｃｏｎａｔｅ  ｆｅｒｒｏｕｓ  ｌａｃｔａｔｅ）、��トプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、ハロペリオドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｏｄｏｌ）、ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、ビンカミン（ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フェノキシベンザミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼン（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、フォシモプリル（ｆｏｓｉｍｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、シラザプリル・シラザプリラト（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ  ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）、クマプリル（ｑｕｍａｐｒｉｌ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、シプロフロキサン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｎ）、イトロコナゾール（ｉｔｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルベンジロール（ｃａｒｖｅｎｄｉｌｏｌ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ブデスノニド（ｂｕｄｅｓｎｏｎｉｄｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、イタコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、硫酸インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ネルフィナビル・メシレート（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）およびジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、サキナビル・メシレート（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ��、フルオエキセチン塩酸塩（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セルトラリン塩酸塩（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、パロキセチン塩酸塩（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブプロピオン塩酸塩（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ネファゾドン塩酸塩（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ  ｈｙｄｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミルタズピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、オーロイックス（ａｕｒｏｉｘ）、ミアンセリン塩酸塩（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン・フムレート（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕｒａｔｅ）、ブスピロン塩酸塩（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、レオタン（ｌｅｏｔａｎ）、クロラゼペート二カリウム（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ  ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、メチルフェニデート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ  ｈｙｄｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）を包含する。
【００２４】
低い水溶解度、例えば、５０マイクログラム／ｍｌ以下、を有する有益剤が本発明で有用である。有益剤は、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、シプロフロキサン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｎ）、イトロコナゾール（ｉｔｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルベンジロール（ｃａｒｖｅｎｄｉｌｏｌ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ブデスノニド（ｂｕｄｅｓｎｏｎｉｄｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、硫酸インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ネルフィナビル・メシレート（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）およびジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、サキナビル・メシレート（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオエキセチン塩酸塩（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セルトラリン塩酸塩（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、パロキセチン塩酸塩（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブプロピオン塩酸塩（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ネファゾドン塩酸塩（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミルタズピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、オーロイックス（ａｕｒｏｉｘ）、ミアンセリン塩酸塩（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン・フムレート（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕｒａｔｅ）、ブスピロン塩酸塩（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、レオタン���ｌｅｏｔａｎ）、クロラゼペート二カリウム（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ  ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、メチルフェニデート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）を包含する。
【００２５】
好ましくは、有益剤は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イトラコナゾール、ピロキシカム、カラバマゼピン、フェニトイン、およびベラパミルを包含する。より好ましくは、そのような化合物は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、およびブデスノニドを包含する。
【００２６】
好ましくは、有益剤はアセンブリの重量の約１％〜約６０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。
【００２７】
前記事項により制限されるものではないが、有益剤は好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤は約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内で存在する。
【００２８】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，１９７９，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；Ｔｈｅ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９７６，Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１  ａｎｄ  ２，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｎｄ  Ｅｄ．，１９９８，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載されているような当該技術で既知である他の有益剤も導入される。有益剤は種々の形態、例えば未変化の分子、分子複合体、薬理学的に許容可能な塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩などでありうることは理解される。酸性の有益剤に関すると、金属の塩、アミン類、または有機カチオン類、例えば第四級アンモニウムを使用することができる。有益剤の誘導体、例えば塩基、エステル、エーテルおよびアミドを使用することができる。
【００２９】
重合体は、スウェーデンのベロール・ノベル（Ｂｅｒｏｌ  Ｎｏｂｅｌ）から入手可能なエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ）で入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水性基で改質されたヒドロキシエチルセルロース、例えば米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーから入手可能なセルロース・ヘック・スプラター・ガード（ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ  ＨＥＣ  ＳＰＬＡＴＴＥＲ  ＧＵＡＲＤ）１００、独国のデグッサＡＧから商品名ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）で入手可能な１３５０００の平均分子量を有する１：＞３（すなわち、約１：１または約１：２）の遊離カルボキシル基対メチル−エステル化されたカルボキシル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとしたアニオン性共重合体、または腸溶性重合体である。
【００３０】
好ましい重合体は、疎水性のより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば全てが米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからの商品名メトセルＥ、メトセルＪ、およびメトセルＨＢで入手可能なもの、並びにメタクリル酸共重合体、例えば両方とも独国のデグッサＡＧからの商品名ユードラギットＬおよびユードラギットＳで入手可能なものを包含する。最も好ましい重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３１】
好ましくは、水溶性重合体はアセンブリの重量の約１％〜約５０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約１０％〜約３０％の範囲内で存在する。
【００３２】
本発明の別の態様では、多孔性−粒子担体を準備し、溶媒、有益剤、および水溶性重合体を含んでなる溶液を準備し、そして溶液を担体に適用することを含んでなる、低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリの製造方法が記載される。
【００３３】
噴霧を包含するいずれかの従来手段により担体を溶液と接触させることにより、溶液を適用することができる。
【００３４】
溶媒は、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、塩化メチレン、およびそれらの混合物である。１つの態様では、溶媒はエタノールおよび水である。別の態様では、溶媒はエタノールおよびＤＭＳＯである。さらに別の態様では、溶媒はＤＭＳＯである。
【００３５】
有用である多孔性−粒子は、高い圧縮性または引っ張り強度、高い多孔性、および低い摩損度により特徴づけられる。多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウム、無水二塩基性燐酸カルシウム、微結晶性セルロース、架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、大豆莢繊維、および凝集二酸化珪素から選択される。
【００３６】
アルミノメタ珪酸マグネシウム（Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．１．７ＳｉＯ２．ｘＨ２Ｏ）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッドから商品名ネウシリンで入手可能である。アルミノメタ珪酸マグネシウムは一般式Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．ｘＳｉＯ２ｎＨ２Ｏ［式中、ｘは約１．５〜約２の範囲内であり、そしてｎは関係０≦ｎ≦１０を満たす］により表すことができる。
【００３７】
無水二塩基性燐酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッドから商品名フジカリンで入手可能である。特に適する多孔性−粒子は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，４８６，３６５号明細書に記載されている燐酸水素カルシウムの特定形態により例示される。そこに記載されているように、燐酸水素カルシウムは式ＣａＨＰＯ４ｍＨ２Ｏ［式中、ｍは表現０≦ｍ≦２．０を満たす］により表すことができる片状の燐酸水素カルシウムを生成する方法により製造される。
【００３８】
微結晶性セルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマーから商品名アビセルでそして独国のデグッサ・ＡＧから商品名エルセマで入手可能である。
【００３９】
架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマーから商品名アク−ジ−ゾルで入手可能である。
【００４０】
大豆莢繊維は、米国、メリーランド州、カンバーランドのフィブレッド・グループから商品名ＦＬ−１・ソイ・ファイバーで入手可能である。
【００４１】
凝集二酸化珪素は、米国、マサチュセッツ州、ボストンのカボット・コーポレーションから商品名カブ−オー−シルで入手可能であり、そして独国のデグッサ・ＡＧから商品名エアロシルで入手可能である。
【００４２】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムまたは無水二塩基性燐酸カルシウムであり、そしてより好ましくは多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムである。
【００４３】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約２０％〜約９９％の範囲内で存在する。より好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約９９％の範囲内で存在する。１つの態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約５０％〜約９９％の範囲内で存在する。さらに別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約６０％〜約８０％の範囲内で存在する。
【００４４】
本発明で使用される有益剤は、低い水溶解度も有する人間または動物に影響を与えることが知られている全ての化合物を包含する。そのような化合物は、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）により設定される生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）の下でクラス２として分類されうる全てのものを包含する。薬品が属するＢＣＳクラスの決定は当業者に既知である日常的な実験内容である。
【００４５】
本発明の浸透システムにより移送されうる有益剤の例は、プロクロルペラジン・エジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、硫酸アンフェタミン、ベンズフェタミン塩酸塩、硫酸イソプロテルノール、メタムフェタミン塩酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、酒石酸メトロプロロール、シメチジン塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチルペラジン、マレエート、アニスインドン、ジフェナジオン・エリスリチル・テラニトレート、ジゴキシン、イソフロフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウム・アスピリン、メトトレキセート、アセチル・スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン類、エストロゲニック・プログレステーショナル、コルチコステロイド類、ヒドロコルチソン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、エチニル・エストラジオール、エチニル・エストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル・オレチンドン、ノレチデロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノレチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロロール、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、タキサン類、例えばパクリタキセル、カンプトテシン類、例えば９−アミノカンプトテシン、オキシプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプロプマジン、レスペリン、メチルドーパ、ジヒドオキシフェニルアラニン、ａ−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリオドール、ゾメピラック、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ニフェジピン、ジルチアゼン、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシモプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル・シラザプリラト、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル、クマプリル、酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン���ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イタコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、およびベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、ネルフィナビル・メシレート、ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせ、サキナビル・メシレート、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオエキセチン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ミルタズピン、オーロイックス、ミアンセリン塩酸塩、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン・フムレート、ブスピロン塩酸塩、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン、クロラゼペート二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、メチルフェニデート塩酸塩、およびペモリンを包含する。
【００４６】
低い水溶解度、例えば、５０マイクログラム／ｍｌ以下、を有する有益剤が本発明で有用である。有益剤は、酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、ネルフィナビル・メシレート、ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせ、サキナビル・メシレート、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオエキセチン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ミルタズピン、オーロイックス、ミアンセリン塩酸塩、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン・フムレート、ブスピロン塩酸塩、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン、クロラゼペート二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、メチルフェニデート塩酸塩、およびペモリンを包含する。
【００４７】
好ましくは、有益剤は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イトラコナゾール、ピロキシカム、カラバマゼピン、フェニトイン、およびベラパミルを包含する。より好ましくは、そのような化合物は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、およびブデスノニドを包含する。
【００４８】
好ましくは、有益剤はアセンブリの重量の約１％〜約６０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。
【００４９】
前記事項により制限されるものではないが、有益剤は好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤は約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内で存在する。
【００５０】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，１９７９，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；Ｔｈｅ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９７６，Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１  ａｎｄ  ２，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｎｄ  Ｅｄ．，１９９８，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載されているような当該技術で既知である他の有益剤も導入される。有益剤は種々の形態、例えば未変化の分子、分子複合体、薬理学的に許容可能な塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩などでありうることは理解される。酸性の有益剤に関すると、金属の塩、アミン類、または有機カチオン類、例えば第四級アンモニウムを使用することができる。有益剤の誘導体、例えば塩基、エステル、エーテルおよびアミドを使用することができる。
【００５１】
重合体は、スウェーデンのベロール・ノベルから入手可能なエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーから商品名メトセル入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水性基で改質されたヒドロキシエチルセルロース、例えば米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーから入手可能なセルロース・ヘック・スプラター・ガード１００、独国のデグッサＡＧから商品名ユードラギットで入手可能な１３５０００の平均分子量を有する１：＞３（すなわち、約１：１または約１：２）の遊離カルボキシル基対メチル−エステル化されたカルボキシル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとしたアニオン性共重合体、または腸溶性重合体である。
【００５２】
好ましい重合体は、疎水性のより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば全てが米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからの商品名メトセルＥ、メトセルＪ、およびメトセルＨＢで入手可能なもの、並びにメタクリル酸共重合体、例えば両方とも独国のデグッサＡＧからの商品名ユードラギットＬおよびユードラギットＳで入手可能なもの、を包含する。最も好ましい重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５３】
好ましくは、水溶性重合体はアセンブリの重量の約１％〜約５０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約１０％〜約３０％の範囲内で存在する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様では、多孔性−粒子担体を準備し、溶媒、有益剤、および水溶性重合体を含んでなる溶液を準備し、そして溶液を担体に適用することを含んでなる、低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリの製造方法が記載される。
【００５５】
噴霧を包含するいずれかの従来手段により担体を溶液と接触させることにより、溶液を適用することができる。
【００５６】
投与は移送システムを介するものを包含するいずれかの従来手段によるものでありうる。有益剤の移送システムに関しては、アルザ（ＡＬＺＡ）のオロス（ＯＲＯＳ）ＴＭシステムを用いて優れた結果が得られており、それは浸透技術を使用して有益剤を患者の胃腸膜を通して血液流の中により容易に吸収させる。引用することにより開示事項が本発明の内容となる米国特許第５，７７０，２２７号明細書に記載されているように、有益剤の層および浸透エンジンが速度−調節半透膜により囲まれている硬質カプセルに内蔵されている。まとめると、不活性物質より構成される遮断層が有益剤を浸透エンジンから分離して、有益剤が浸透エンジンと反応するのを防止する。膜の中で浸透エンジンと反対側にレーザー穿孔された移送オリフィスが有益剤のための出口を提供する。好ましい移送システムはアルザのオロスＴＭプッシュ−スティック（ＰＵＳＨ−ＳＴＩＣＫ）ＴＭ有益剤移送システム（最適な遅延、パターン化、または拍動放出特徴を有する、高い負荷を必要とする不溶性薬品を移送するために設計される）、アルザのオロスＴＭプッシュ−プル（ＰＵＳＨ−ＰＵＬＬ）ＴＭ有益剤移送システム（低いないし高い水溶解度の範囲にわたる薬品を移送するために設計される）、およびマトリックス錠剤有益剤移送システムを包含する。
【００５７】
一般的に、有益剤は患者にいずれかの既知の方法により１ｋｇの体重（並びに薬用量範囲およびその中の具体的な薬用量の全ての組み合わせおよび細分組み合わせ）当たり約０．００１〜約１．０ミリモルの範囲にわたる薬用量で投与することができる。投与される有用な薬用量および特定の投与方式は、当業者に容易に明らかになるであろうように、年令、体重、および処置しようとする問題、並びに使用される特定の有益剤の如き要素に依存して変動するであろう。典型的には、薬用量は比較的低い水準で投与されそして所望する診断効果が得られるまで増加される。
【００５８】
溶媒は、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、塩化メチレン、およびそれらの混合物である。１つの態様では、溶媒はエタノールおよび水である。別の態様では、溶媒はエタノールおよびＤＭＳＯである。さらに別の態様では、溶媒はＤＭＳＯである。
【００５９】
有用である多孔性−粒子は、高い圧縮性または引っ張り強度、高い多孔性、および低い摩損度により特徴づけられる。多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウム、無水二塩基性燐酸カルシウム、微結晶性セルロース、架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、大豆莢繊維、および凝集二酸化珪素から選択される。
【００６０】
アルミノメタ珪酸マグネシウム（Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．１．７ＳｉＯ２．ｘＨ２Ｏ）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッドから商品名ネウシリンで入手可能である。アルミノメタ珪酸マグネシウムは一般式Ａｌ２Ｏ３．ＭｇＯ．ｘＳｉＯ２ｎＨ２Ｏ［式中、ｘは約１．５〜約２の範囲内であり、そしてｎは関係０≦ｎ≦１０を満たす］により表すことができる。
【００６１】
無水二塩基性燐酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）は日本のフジ・ケミカル・インダストリー・カンパニー・リミテッドから商品名フジカリンで入手可能である。特に適する多孔性−粒子は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，４８６，３６５号明細書に記載されている燐酸水素カルシウムの特定形態により例示される。そこに記載されているように、燐酸水素カルシウムは式ＣａＨＰＯ４ｍＨ２Ｏ［式中、ｍは表現０≦ｍ≦２．０を満たす］により表すことができる片状の燐酸水素カルシウムを生成する方法により製造される。
【００６２】
微結晶性セルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマーから商品名アビセルでそして独国のデグッサ・ＡＧから商品名エルセマで入手可能である。
【００６３】
架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロースは、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・バイオポリマーから商品名アク−ジ−ゾルで入手可能である。
【００６４】
大豆莢繊維は、米国、メリーランド州、カンバーランドのフィブレッド・グループから商品名ＦＬ−１・ソイ・ファイバーで入手可能である。
【００６５】
凝集二酸化珪素は、米国、マサチュセッツ州、ボストンのカボット・コーポレーションから商品名カブ−オー−シルで入手可能であり、そして独国のデグッサ・ＡＧから商品名エアロシルで入手可能である。
【００６６】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムまたは無水二塩基性燐酸カルシウムであり、そしてより好ましくは多孔性−粒子担体はアルミノメタ珪酸マグネシウムである。
【００６７】
好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約２０％〜約９９％の範囲内で存在する。より好ましくは、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約９９％の範囲内で存在する。１つの態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約５０％〜約９９％の範囲内で存在する。さらに別の態様では、多孔性−粒子担体はアセンブリの重量の約６０％〜約８０％の範囲内で存在する。
【００６８】
本発明で使用される有益剤は、低い水溶解度も有する人間または動物に影響を与えることが知られている全ての化合物を包含する。そのような化合物は、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）により設定される生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）の下でクラス２として分類されうる全てのものを包含する。薬品が属するＢＣＳクラスの決定は当業者に既知である日常的な実験内容である。
【００６９】
本発明の浸透システムにより移送されうる有益剤の例は、プロクロルペラジン・エジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、硫酸アンフェタミン、ベンズフェタミン塩酸塩、硫酸イソプロテルノール、メタムフェタミン塩酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、酒石酸メトロプロロール、シメチジン塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチルペラジン、マレエート、アニスインドン、ジフェナジオン・エリスリチル・テラニトレート、ジゴキシン、イソフロフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウム・アスピリン、メトトレキセート、アセチル・スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン類、エストロゲニック・プログレステーショナル、コルチコステロイド類、ヒドロコルチソン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、エチニル・エストラジオール、エチニル・エストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル・オレチンドン、ノレチデロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノレチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロロール、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、タキサン類、例えばパクリタキセル、カンプトテシン類、例えば９−アミノカンプトテシン、オキシプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプロプマジン、レスペリン、メチルドーパ、ジヒドオキシフェニルアラニン、ａ−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリオドール、ゾメピラック、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ニフェジピン、ジルチアゼン、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシモプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル・シラザプリラト、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル、クマプリル、酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン���ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イタコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、およびベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、ネルフィナビル・メシレート、ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせ、サキナビル・メシレート、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオエキセチン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ミルタズピン、オーロイックス、ミアンセリン塩酸塩、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン・フムレート、ブスピロン塩酸塩、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン、クロラゼペート二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、メチルフェニデート塩酸塩、およびペモリンを包含する。
【００７０】
低い水溶解度、例えば、５０マイクログラム／ｍｌ以下を有する有益剤が本発明で有用である。有益剤は、酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、ネルフィナビル・メシレート、ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせ、サキナビル・メシレート、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオエキセチン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ミルタズピン、オーロイックス、ミアンセリン塩酸塩、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン・フムレート、ブスピロン塩酸塩、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン、クロラゼペート二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、メチルフェニデート塩酸塩、およびペモリンを包含する。
【００７１】
好ましくは、有益剤は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、ブデスノニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナック、イトラコナゾール、ピロキシカム、カラバマゼピン、フェニトイン、およびベラパミルを包含する。より好ましくは、そのような化合物は酢酸メゲストロール、シプロフロキサン、イトロコナゾール、ロバスタチン、シムバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベンジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナック、エトポシド、およびブデスノニドを包含する。
【００７２】
好ましくは、有益剤はアセンブリの重量の約１％〜約６０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約４０％〜約６０％の範囲内で存在する。
【００７３】
前記事項により制限されるものではないが、有益剤は好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤は約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内で存在する。
【００７４】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，１９７９，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；Ｔｈｅ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９７６，Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１  ａｎｄ  ２，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｎｄ  Ｅｄ．，１９９８，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙに記載されているような当該技術で既知である他の有益剤も導入される。有益剤は種々の形態、例えば未変化の分子、分子複合体、薬理学的に許容可能な塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩などでありうることは理解される。酸性の有益剤に関すると、金属の塩、アミン類、または有機カチオン類、例えば第四級アンモニウムを使用することができる。有益剤の誘導体、例えば塩基、エステル、エーテルおよびアミドを使用することができる。
【００７５】
重合体は、スウェーデンのベロール・ノベルから入手可能なエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーから商品名メトセルで入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水性基で改質されたヒドロキシエチルセルロース、例えば米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーから入手可能なセルロース・ヘック・スプラター・ガード１００、独国のデグッサＡＧから商品名ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）で入手可能な１３５０００の平均分子量を有する１：＞３（すなわち、約１：１または約１：２）の遊離カルボキシル基対メチル−エステル化されたカルボキシル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとしたアニオン性共重合体、または腸溶性重合体である。
【００７６】
好ましい重合体は、疎水性のより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば全てが米国のザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからの商品名メトセルＥ、メトセルＪ、およびメトセルＨＢで入手可能なもの、並びにメタクリル酸共重合体、例えば両方とも独国のデグッサＡＧからの商品名ユードラギットＬおよびユードラギットＳで入手可能なもの、を包含する。最も好ましい重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００７７】
好ましくは、水溶性重合体はアセンブリの重量の約１％〜約５０％の範囲内で存在し、そしてより好ましくは有益剤はアセンブリの重量の約１０％〜約３０％の範囲内で存在する。
【００７８】
本発明を下記の実施例でさらに記載する。
【実施例】
【００７９】
実施例１
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でイトラコナゾールおよび商品名メトセルＥ５で入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）の６％固体分を有するＤＭＳＯ中５０／５０重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：１４：１４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００８０】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロース（ＡＣＤＩＳＯＬ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）と共に造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：１１．８：１１．８：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤である。１グラムのこの最終組成物を１１８ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる即時放出性薬用量形態に圧縮する。
【００８１】
実施例２
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でイトラコナゾールおよびメトセルＥ５ＨＰＭＣの６％固体分を有するＤＭＳＯ中５０／５０重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：１４：１４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００８２】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロース並びに米国マサチュセッツ州のカルボマー・インク（Ｃａｒｂｏｍｅｒ  Ｉｎｃ．）から入手可能なカルボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）７１Ｇおよびカルボマー９３４の配合物と共に造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約５５．４：１０．８：１０．８：５．０：２．５：１５．０：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／カルボマー７１Ｇ／カルボマー９３４／賦形剤／潤滑剤である。顆粒を調節放出性マトリックス錠剤に圧縮する。カルボマー７１Ｇ／カルボマー９３４の比を（重量により７．５／０から０／７．５に）変動させることにより、種々の放出期間（２時間から２０時間）が得られうる。
【００８３】
実施例３
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でイトラコナゾールおよびメトセルＥ５等級ＨＰＭＣの６％固体分を有するＤＭＳＯ中７５／２５重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：２１：７の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００８４】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロースと共に造粒しそしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：１７．７：５．９：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤である。１グラムのこの最終組成物を１７７ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる即時放出性薬用量形態に圧縮する。
【００８５】
実施例４
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でイトラコナゾールおよびメトセルＥ５ＨＰＭＣの６％固体分を有するＤＭＳＯ中９５／５重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：２６．６：１．４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００８６】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロースと共に造粒しそしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：２２．４：１．２：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤である。１グラムのこの最終組成物を２２４ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる即時放出性薬用量形態に圧縮する。
【００８７】
実施例５
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でフェニトインおよびメトセルＥ５ＨＰＭＣの６％固体分を有するＤＭＳＯ中５０／５０重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：１４：１４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００８８】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロースと共に造粒しそしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：１１．８：１１．８：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤である。１グラムのこの最終組成物を１１８ｍｇのフェニトインを含んでなる即時放出性薬用量形態に圧縮する。
【００８９】
実施例６
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でイトラコナゾールおよび商品名ユードラギットＬ１００−５５で入手可能なメタクリル酸共重合体の６％固体分を有するＤＭＳＯ中５０／５０重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：１４：１４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００９０】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロースと共に造粒しそしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：１１．８：１１．８：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤である。１グラムのこの最終組成物を１１８ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる即時放出性薬用量形態に圧縮する。
【００９１】
実施例７
アルミノメタ珪酸マグネシウムを反復噴霧／乾燥方法により流動床造粒器中でフェニトインおよびメトセルＥ５ＨＰＭＣの６％固体分を有するＤＭＳＯ中５０／５０重量％溶液を用いて充填する。溶液を流動化された多孔性粒子（アルミノメタ珪酸マグネシウム）上に急速噴霧し、控え目に見積もって孔の吸収能力の７５％だけを充填する。次に加熱および流動化を続けながら噴霧を停止し、溶媒を蒸発させて薬品／重合体固体を孔の内部に留めて残存させる。各サイクルに適用される溶液の量を充填されていない孔の残存率の量に比例して減少させながら工程を繰り返す。１０回の反復後に、孔は薬品／重合体固体で７５％充填されるであろう。５０％多孔性であると仮定すると、アセンブリの最終的組成物は約７２：１４：１４の百分率比の担体／薬品／重合体である。
【００９２】
このアセンブリを次にアクジゾル・ナトリウム・クロスルカルメロースと共に造粒しそしてステアリン酸マグネシウムと乾燥配合する。最終的組成物は約６０．９：１１．８：１１．８：１５：０．５の百分率比の担体／薬品／重合体／賦形剤／潤滑剤であり、多孔性薬品−層アセンブリ顆粒を生ずる。
【００９３】
アセンブリをオロス・プッシュ−スティック・システム（ＯＲＯＳ  ＰＵＳＨ−ＳＴＩＣＫ  ＳＹＳＴＥＭ）ＴＭと共に使用するために、重量％で、５８．７５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（７Ｈ４Ｆ）、３０．０％の塩化ナトリウム、５．０％のヒドロキシメチルセルロース（メトセルＥ５）、１．０％の赤色酸化第二鉄を含んでなる浸透層生成組成物を各々４０−メッシュステンレス鋼スクリーンの中に通しそして次にガルット（ＧＡＬＴＴ）流動床造粒器中で配合しそして精製水中５．０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦ）溶液を均質な顆粒形態となるまで噴霧する。これらの顆粒を８−メッシュステンレス鋼スクリーンの中に通しそして０．２５％のステアリン酸マグネシウムと混合して浸透性粒体を形成する。
【００９４】
５００ｍｇの以上からの多孔性薬品−層アセンブリ顆粒および２５０ｍｇの以上からの浸透性粒体を二層円形−円形錠剤に圧縮した。これらの錠剤の圧縮はカルバー（ＣＡＲＶＥＲ）プレスまたはＤ３Ｂマネスティー（ＭＡＮＥＳＴＹ）プレスで１７／６４’’円形パンチを用いて行われる。次に、錠剤に、重量％で、９５％のナトロゾル（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）および５％の３，３５０の分子量を有するポリエチレングリコールを含んでなる１８ｍｇの下塗りコーティングでコーティングした。次に、下塗りコーティングされた錠剤に、３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースおよびプルロニックＦ６８共重合体を含んでなる半透過性壁生成組成物で再びコーティングした。壁生成組成物をアセトン中に溶解させて４％固体溶液を製造する。壁生成組成物を錠剤上にフロイド・ハイ−コーター（ＦＲＥＵＤ  ＨＩ−ＣＯＡＴＥＲ）コーティング装置の中で噴霧する。錠剤当たりの膜重量および酢酸セルロース対プルロニックＦ６８共重合体の重量比を変動させて、目標の放出期間を得ることができる。最後に、出口オリフィス（１５５ミル）をシステムの薬品−層側面に機械的に切断する。システムを３０℃および周囲湿度において一晩にわたり乾燥することにより残存溶媒を除去する。システムは５９ｍｇの薬品を含有する。
【００９５】
この明細書に引用または記載されるそれぞれの特許、特許出願、および刊行物の開示事項は引用することにより本発明の内容となる。
【００９６】
それぞれの列挙される範囲は、範囲の全ての組み合わせおよび細分組み合わせ並びにそこに含まれる具体的な数値を包含する。
【００９７】
ここに記載されたものの他の本発明の種々の改変は当業者には以上の記述から明らかになるであろう。そのような改変も添付された特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は本発明の１つの態様に従う薬品移送のスキームである。
【図１】
2007511608.tif 000002
【国際調査報告】
2007511608.tif 000003
2007511608.tif 000004