(57)【要約】  即放性ペレットおよび持続放出性ペレットを含む、ベンラファキシンの制御放出性剤形。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含む即放性ペレット、ならびに
（２）（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー
を含む、コアを包囲するコーティングと
を含む持続放出性ペレット
を含む経口投与のための制御放出性組成物。
【請求項２】
ベンラファキシンのヒトにおける最高血漿濃度が４時間未満で得られる、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項３】
ベンラファキシンの最高血漿濃度が約１〜約４時間で得られる、請求項２に記載の制御放出性組成物。
【請求項４】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
を含み、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４０〜９９％、
（ｂ）界面活性剤０〜２０％、
（ｃ）粘着防止剤０〜１５％、および
（ｄ）可塑剤０〜３０％
を含むコーティング、および場合により使用する場合には第２のコーティング
を含む請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項５】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容される塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
を含み、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容される塩５０〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー５０〜９０％、
（ｂ）界面活性剤０．１〜１０％、
（ｃ）粘着防止剤２〜１０％、および
（ｄ）可塑剤０．１〜１５％
を含むコーティング、および場合により使用する場合には第２のコーティング
を含む請求項４に記載の制御放出性組成物。
【請求項６】
前記不活性ペレットが、デンプン球、砂糖、微晶質セルロース、ガラス、植物ガム、およびロウからなる群から選択され、前記不活性ペレットの出発材料が、約１５〜約６０メッシュの範囲の直径を有する、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項７】
持続放出性ペレットが全薬物の約４０〜８０％を占める、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項８】
持続放出性ペレットが全薬物の６０〜７５％を占める、請求項７に記載の制御放出性組成物。
【請求項９】
結合剤が、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリオキシド、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および前記の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１０】
結合剤が水不溶性のポリマーである、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１１】
結合剤がエチルセルロースである、請求項１０に記載の制御放出性組成物。
【請求項１２】
結合剤が水不溶性のポリマーと水溶性のポリマーの混合物である、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１３】
結合剤がエチルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物である、請求項１２に記載の制御放出性組成物。
【請求項１４】
水不溶性のポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートエステルコポリマー、アクリル酸、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１５】
水不溶性のポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートエステルコポリマー、アクリル酸である、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１６】
第２のコーティングが任意ではない、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１７】
第１の水不溶性のポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートエステルコポリマー、またはアクリル酸である、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１８】
ＵＳＰ２６に従って、タイプ２の装置で３７℃の蒸留水中５０ｒｐｍで試験する場合、以下の溶解性プロファイル：
１時間後に０〜５５％のベンラファキシンが放出され、
４時間後に２０〜６０％のベンラファキシンが放出され、
８時間後に２５〜８０％のベンラファキシンが放出され、
２４時間後に５０％以上のベンラファキシンが放出される
を示す、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項１９】
ＵＳＰ２６に従って、タイプ２の装置で３７℃の蒸留水中５０ｒｐｍで試験する場合、以下の溶解性プロファイル：
１時間後に１０〜４０％のベンラファキシンが放出され、
４時間後に３０〜５０％のベンラファキシンが放出され、
８時間後に３５〜７０％のベンラファキシンが放出され、
２４時間後に６０％以上のベンラファキシンが放出される
を有する、請求項１８に記載の制御放出性組成物。
【請求項２０】
ベンラファキシンのピーク血漿レベルが４時間未満で得られる制御放出性製剤を、ベンラファキシンを必要とする患者に経口投与することを含む、２４時間にわたりベンラファキシンの治療的血漿濃度を提供する方法。
【請求項２１】
ベンラファキシンのピーク血漿レベルが約１〜約４時間で得られる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１に記載の制御放出性組成物。
【請求項２３】
（１）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
から本質的になる即放性ペレット、ならびに
（２）（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％、
から本質的になるコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４０〜９９％、
（ｂ）界面活性剤０〜３０％、
（ｃ）粘着防止剤０〜１５％、および
（ｄ）可塑剤０〜３０％
から本質的になるコーティングと
から本質的になる持続放出性ペレット
から本質的になり、
ベンラファキシンのピーク血漿濃度が４時間未満で得られ、持続放出性ペレットが全薬物の約４０〜８０％を占める制御放出性組成物。
【請求項２４】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
から本質的になり、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
から本質的になるコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー５０〜９０％、
（ｂ）界面活性剤０．１〜１０％、
（ｃ）粘着防止剤２〜１０％、および
（ｄ）可塑剤０．１〜１５％
から本質的になるコーティングと
から本質的になり、
ベンラファキシンのピーク血漿濃度が５時間未満で得られ、持続放出性ペレットが全薬物の約６０〜７５％を占める、請求項２３に記載の制御放出性組成物。
【請求項２５】
ベンラファキシンの最高血漿濃度が４時間未満で得られる、請求項２４に記載の制御放出性組成物。
【請求項２６】
ベンラファキシンの最高血漿濃度が約１〜約４時間で得られる、請求項２５に記載の制御放出性組成物。
【請求項２７】
（１）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含む即放性ペレット、ならびに
（２）（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー
を含む、コアを包囲するコーティングと、
（ｉｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー、
（ｂ）粘着防止剤、および
（ｃ）可塑剤
を含む第２のコーティングと
を含む持続放出性ペレット
を含む、請求項１に記載の経口投与のための制御放出性組成物。
【請求項２８】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
を含み、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４０〜９９％、
（ｂ）界面活性剤０〜２０％、
（ｃ）粘着防止剤０〜１５％、および
（ｄ）可塑剤０〜３０％
を含む第１のコーティングと、
（ｉｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー３０〜９０％、
（ｂ）粘着防止剤５〜５０％、および
（ｃ）可塑剤１〜２０％
を含む第２のコーティングと
を含む、請求項２７に記載の制御放出性組成物。
【請求項２９】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
を含み、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容される塩５０〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー５０〜９０％、
（ｂ）界面活性剤０．１〜１０％、
（ｃ）粘着防止剤２〜１０％、および
（ｄ）可塑剤０．１〜１５％
を含む第１のコーティングと、
（ｉｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４５〜７０％、
（ｂ）粘着防止剤２０〜４０％、および
（ｃ）可塑剤５〜１５％
含む第２のコーティングと
を含む、請求項２８に記載の制御放出性組成物。
【請求項３０】
（１）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
から本質的になる即放性ペレット、ならびに
（２）（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩３０〜８０％、
（ｂ）不活性ペレット２０〜７０％、および
（ｃ）結合剤１〜２０％
から本質的になるコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４０〜９９％、
（ｂ）界面活性剤０〜３０％、
（ｃ）粘着防止剤０〜１５％、および
（ｄ）可塑剤０〜３０％
から本質的になるコーティングと、
（ｉｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー３０〜９０％、
（ｂ）粘着防止剤５〜５０％、および
（ｃ）可塑剤１〜２０％
を含む第２のコーティングと
から本質的になる持続放出性ペレット
から本質的になり、
ベンラファキシンのピーク血漿濃度が４時間未満で得られ、持続放出性ペレットが全薬物の約４０〜８０％を占める制御放出性組成物。
【請求項３１】
ベンラファキシンの最高血漿濃度が約１〜約４時間で得られる、請求項３０に記載の制御放出性組成物。
【請求項３２】
（１）即放性ペレットが、
（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
から本質的になり、
（２）持続放出性ペレットが、
（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩４５〜７０％、
（ｂ）不活性ペレット３０〜５０％、および
（ｃ）結合剤２〜１５％
から本質的になるコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー５０〜９０％、
（ｂ）界面活性剤０．１〜１０％、
（ｃ）粘着防止剤２〜１０％、および
（ｄ）可塑剤０．１〜１５％
から本質的になる第１のコーティングと、
（ｉｉｉ）（ａ）水不溶性のポリマー４５〜７０％、
（ｂ）粉剤２０〜４０％、および
（ｃ）可塑剤５〜１５％
を含む第２のコーティングと
から本質的になり、
ベンラファキシンのピーク血漿濃度が４時間未満で得られ、持続放出性ペレットが全薬物の約６０〜７５％を占める、請求項３０に記載の制御放出性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤科学の分野に属し、塩酸ベンラファキシンを含む経口制御放出性投与製剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ベンラファキシンは、ベンラファキシンおよびその類似体の製造を教示し本明細書に参照として組み入れられる米国特許第４５３５１８６号、第４７６１５０１号、および第６３４２５３３号に記載されている。塩酸ベンラファキシンは抗うつ薬として、また全般性不安障害の治療用に販売されている。他の使用には、大うつ病性障害の再発の予防、双極性および躁状障害、心的外傷後ストレス障害、黄体期後期不機嫌性障害、ジルドラトゥーレット症候群、神経性過食症またはシャイドレーガー症候群、注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかん、脳機能障害、肥満および体重増加、失調症、痴呆、ならびに関連疾患が含まれる。この薬は選択的なセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を備えるので、体重増加が問題である場合には好ましい抗うつ薬である。塩酸ベンラファキシンは、他の現在市販されている抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系、四環系）とは化学的に関係のないフェニルエチルアミン誘導体である。塩酸ベンラファキシンは、（Ｒ／Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩と称され、実験式は、Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ２ＨＣＬである。ベンラファキシンのｐＫａは９．４であり、水への溶解度は５７２ｍｇ／ｍＬである。
【０００３】
この抗うつ作用の神経化学的機序は、中枢神経系（ＣＮＳ）において神経伝達物質の活性を増強することであると考えられている。ベンラファキシンおよびその活性代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）は、ニューロンのセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みの強力な阻害薬であり、ドーパミン再取り込みの弱い阻害薬である。ベンラファキシンは、モノアミンオキシダーゼを阻害せず、ムスカリン性、ヒスタミン性、またはα−１アドレナリン性レセプターに大きな親和性がない。
【０００４】
この薬物は、毎日３７．５〜３７５ｍｇの投与量で、抑うつ性情動障害（例えば、大うつ病）の治療に有用である（毎日３７５ｍｇを超える投与量の持続放出性錠剤は推薦されない）。この薬物は、即放性錠剤（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））でも持続放出性カプセル（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）ＸＲ）でも市販されている。徐放性カプセルは、朝または夕に、毎日だいたい同じ時刻に単回投与量で投与される３７．５、７５、および１５０ｍｇのカプセルで市販されている。所望により、治療量の従来の錠剤で治療を受けているうつ病患者は、同等性の最も近い毎日投与量のベンラファキシン持続放出性カプセル（例えば、持続放出性カプセル３７．５ｍｇ１日２回〜７５ｍｇ１日１回）に切り替えることができる。胃腸の不耐性を最小にするために、薬物を食物と共に摂取することが推薦されている。しかし、食事も投与時間も、ベンラファキシンまたはその活性代謝物のバイオアベイラビリティに影響を与えないことがわかっている。マスバランス試験によると、ベンラファキシンの１回経口投与量の少なくとも９２％が吸収される。絶対バイオアベイラビリティは約４５％であり、血漿タンパク質結合は約３０％である。ベンラファキシンおよびその活性代謝物であるＯＤＶの排泄半減期（Ｔ１／２）は、それぞれ５±２および１１±２時間である。
【０００５】
１２時間ごとに７５ｍｇの投与量の即放性錠剤を投与すると、ベンラファキシンとＯＤＶのＣｍａｘは、それぞれ２２５ｎｇ／ｍｌと２９０ｎｇ／ｍｌになる。ベンラファキシンのＴｍａｘは２時間で、ＯＤＶは３時間である。持続放出性カプセルの投与により、即放性錠剤に比べて遅い吸収速度であるが同程度の吸収度がもたらされる。１５０ｍｇの投与量の持続放出性カプセルのＣｍａｘは、即放性のベンラファキシン錠剤よりも低くなる（ベンラファキシンは１５０ｎｇ／ｍｌ、ＯＤＶは２６０ｎｇ／ｍｌ）。持続放出性カプセルのＴｍａｘは、ベンラファキシンとＯＤＶでそれぞれ５．５時間と９時間であった。ベンラファキシンおよびＯＤＶの定常状態濃度は、経口複数回投与療法３日以内に達成される。血漿濃度は、肝臓および腎臓の損傷により変更されるが、性別および年齢により変更されることはない。代謝の遅い者、すなわちＣＹＰ２Ｄ６レベルの低い患者では、代謝の活発な（「正常の」）者よりもベンラファキシンのレベルは増加しＯＤＶのレベルは減少する。しかし、曲線下面積（ＡＵＣ）が類似しているので、投与量を調節する必要はない。市販されている製品は、ベンラファキシンの（＋）および（−）の鏡像異性体のラセミ混合物である。代謝物質はすべてラセミ化合物である。
【０００６】
持効性または制御放出性薬剤剤を調製するための従来技術には、多くの技術が存在する。当業者によく知られている制御放出性手段または送達デバイスは、例えば、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第４００８７１９号、第５６７４５３３号、第５０５９５９５号、第５５９１７６７号、第５１２０５４８号、第５０７３５４３号、第５３５４５５６号、第５７３３５６６号、および第６４０３１２０号に記載されており、これらの開示は本明細書に参照として組み入れられる。
【０００７】
米国特許第６０４８５４７号では、ベンラファキシンおよび微晶質セルロースをポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）と組み合わせ、圧縮して錠剤にした徐放性塩酸ベンラファキシン薬剤組成物を開示している。
【０００８】
市販の持続放出性塩酸ベンラファキシンカプセル（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）ＸＲ）の制御放出性は、楕円体上のコーティング膜を介した拡散によって実現され、ｐＨ依存性ではない。ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）ＸＲは、セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、および二酸化チタンを含む１日１回の剤形のベンラファキシンで市販されている。
【０００９】
即放性製品のように、すなわち制御放出性製剤よりも速くピーク血漿レベルを達成し、その後２４時間にわたって徐放する、拍動的な送達システム（即放性に続く徐放性）をもたらす簡単で経済的に生産される薬剤調製物の必要もある。これは結果的に、徐放性プロファイルを設計する際の柔軟性を大きくすることができ、また最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を持続的に減少させることができるが、それに伴う曲線下面積（ＡＵＣ）の減少はなく、最高血漿濃度が得られる時間（Ｔｍａｘ）は延びないという血漿レベルの改善をもたらす。このような送達剤形には実用的な用途があり、製薬技術分野に価値ある貢献となる。本発明は、このような組成物を提供し、効率的で対費用効果の高い調製方法を提供する。
【００１０】
本発明は、上記の問題および他の問題を解決する努力を通して創出され、ベンラファキシン、薬剤として許容されるその塩、およびその活性代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の優れたペレット製剤を提供する。
【特許文献１】米国特許第４５３５１８６号
【特許文献２】米国特許第４７６１５０１号
【特許文献３】米国特許第６３４２５３３号
【特許文献４】米国特許第３８４５７７０号
【特許文献５】米国特許第３９１６８９９号
【特許文献６】米国特許第３５３６８０９号
【特許文献７】米国特許第３５９８１２３号
【特許文献８】米国特許第４００８７１９号
【特許文献９】米国特許第５６７４５３３号
【特許文献１０】米国特許第５０５９５９５号
【特許文献１１】米国特許第５５９１７６７号
【特許文献１２】米国特許第５１２０５４８号
【特許文献１３】米国特許第５０７３５４３号
【特許文献１４】米国特許第５３５４５５６号
【特許文献１５】米国特許第５７３３５６６号
【特許文献１６】米国特許第６４０３１２０号
【特許文献１７】米国特許第６０４８５４７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の一目的は、４時間未満で最高血漿レベルを得る１日１回投与に適する塩酸ベンラファキシンまたはその活性代謝物（ＯＤＶ）の薬剤製剤を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、うつ病または全般性不安障害の症状の２４時間のコントロールをもたらす１日１回の製剤を提供することである。
【００１３】
本発明は、以前の特許にも当技術分野のどの文献にも開示されておらず、明らかにされていない新規の血漿レベルをもたらす、新規の徐放性ベンラファキシンまたはその活性代謝物の薬剤組成物に関する。本発明の他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、図とともに合わせ読めば以下の明細書から当業者にはより明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の有効成分は、ベンラファキシン、その活性代謝物（ＯＤＶ）、およびこれらの類似体を含む。この開示および添付の特許請求の範囲では、ベンラファキシンの使用は、遊離塩基および薬剤として許容される塩の形態のベンラファキシン、ラセミ体、およびそれぞれの鏡像異性体、ならびにラセミ体としての、またそれらのそれぞれの鏡像異性体としてのベンラファキシン類似体を含むものと理解されたい。
【００１５】
本発明の好ましい一実施形態は、ベンラファキシンおよび結合剤を不活性の球体上に施して即放性ペレットを形成することに関する。その後、水不溶性のフィルム形成用ポリマーで即放性ペレットを被覆して、持続放出性ペレットを形成する。持続放出性ペレットからの薬物の放出速度は、コーティングの厚さおよびコーティングの組成によって制御される。最終の製剤は、即放性ペレットおよび持続放出性ペレットの混合物を含む。最終の製剤の塩酸ベンラファキシンの放出プロファイルは、非コートの即放性ペレットおよび持続放出性ペレットの量を変化させて制御される。即放性ペレットおよび持続放出性ペレットはカプセル中に入れてもよく、従来の錠剤形成技術を用いて錠剤に形成してもよい。
【００１６】
一般的に、即放性ペレットと持続放出性ペレットの重量比は、約９０：１０〜約１０：９０であるが、約２０：８０〜約８０：２０の重量比が好ましい。最も好ましい剤形は、即放性ペレット約２５〜５０重量％、および持続放出性ペレット約５０〜７５重量％を含む。
【００１７】
好ましい一実施形態では、剤形を１日１回、理想的には食事とともにまたは食後に投与し、１日中薬物の治療レベルをもたらし、ピーク血漿レベルは５時間未満、好ましくは投与後１〜４時間、最も好ましくは２〜３時間で得られる。通常の投与量範囲は、７５〜３７５ｍｇである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、経口投与のための制御放出性ベンラファキシン製剤を提供し、前記製剤は、
（１）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、これらの異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）出発材料としての不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含む即放性ペレット、ならびに
（２）（ｉ）（ａ）ベンラファキシン、その活性代謝物、これらの異性体、または薬剤として許容されるこれらの塩、
（ｂ）出発材料としての不活性ペレット、および
（ｃ）結合剤
を含むコアと、
（ｉｉ）（ａ）水不溶性のフィルム形成用ポリマー
を含むコーティングと、
（ｉｉｉ）場合により、
（ａ）水不溶性の第２のフィルム形成用ポリマー
を含む第２のコーティングと
を含む持続放出性ペレット
を含む。
【００１９】
本発明の製剤は、約１５メッシュ〜約６０メッシュ、好ましくは約２０〜約４０メッシュの範囲の直径を有するデンプン、砂糖、微晶質セルロース、ガラス、植物ガム、またはロウなどの、通常知られるペレット出発材料のいずれかを含むコアを有する有効ペレットを主成分とすることが好ましい。好ましいペレット出発材料は、砂糖球、すなわちショ糖を約６２．５％以上約９１．５％以下含むＮＦである。不活性ペレットの主要な特徴は、ベンラファキシン、ペレット中の他の可能な賦形剤、または最終的にペレットを摂取する患者と有害反応をしないことである。さらに、球のかさ密度が一定で、破砕性が低く、粉塵の発生が低い性質でなければならない。
【００２０】
ベンラファキシンおよび結合剤を含む懸濁液または溶液を噴霧することにより、不活性ペレット上に有効薬物の層を施す。結合剤は、砂糖のコアとベンラファキシン粒子が確実によく接着するために、高い接着性と適度な粘度を備えているフィルム形成用ポリマーが好ましい。使用する結合剤は、当技術分野で通常知られているあらゆるフィルム形成用結合剤、例えば、セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース）、ポリオキシド、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンでよい。前記の結合剤の混合物も、使用することができる。本発明の好ましい一実施形態では、フィルム形成用結合剤は、エチルセルロースなど水不溶性のポリマーである。本発明の第２の実施形態では、水溶性のフィルム形成用結合剤を水不溶性の結合剤と組み合わせる。好ましい水溶性のフィルム形成用結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
本発明の有効ペレットは、以下の成分を含むことが好ましい。
成分                    好ましい        最も好ましい
ベンラファキシン      ３０〜８０％      ４５〜７０％
結合剤                  １〜２０％        ２〜１５％
出発ペレット          ２０〜７０％      ３０〜５０％
【００２２】
上記の表のパーセント値はすべて、有効ペレットの全重量に対するものである。水不溶性の結合剤と水溶性の結合剤の組合せを用いる場合は、水不溶性の結合剤は全結合剤の５０％未満、好ましくは４０％未満、最も好ましくは３５％未満でなければならない。
【００２３】
有効薬物層は、流動床コーティング、ローター造粒、またはパンコーティングなどの当業界で周知の積層技術のいずれかを用いて、不活性ペレット上に施す。不活性ペレット上に有効層を施す好ましい方法は、従来の流動床コーティング装置であり、これは底部が通気性である垂直のシリンダーから単純に構成される。シリンダーに被覆される不活性のペレットを充填し、シリンダーの底部を通して十分な体積の空気を吸引して不活性ペレットの塊を浮遊させ、施すべき液体を不活性ペレット上に噴霧する。流動化された空気の温度を噴霧速度と釣り合わせて、有効コーティングを形成する間、不活性ペレットの水分および粘着性を望ましいレベルに維持する。
【００２４】
有効薬物層を不活性ペレット上に施した後、製品は即放性ペレットまたは有効ペレットと呼ばれる。
【００２５】
即放性ペレットを、水不溶性のポリマー（好ましくはポリメタクリレート）、および界面活性剤、粘着防止剤、可塑剤など従来の加工助剤を含む持続放出性コーティング組成物で被覆して、有効ペレット上に持続放出性コーティングを形成する。持続放出性ペレットからの薬物の放出は、ポリマーコーティングを通した薬物の拡散によって主に制御される。持続放出性ペレットは、最終投与製剤における全ペレットの約２０〜約９０重量％、好ましくは約４０〜約８０重量％、最も好ましくは約６０〜約７５重量％を占めることが好ましい。
【００２６】
水不溶性のポリマーは、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アクリル酸、またはこれらの混合物が好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄが本発明に適するポリマーであることが見出された。他の好ましい水不溶性のポリマーには、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはセルロースエステルエーテル、例えば、エチルセルロース、セルロースアシレート、セルロースデアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ、ジ、およびトリセルロースアリレートなどがある。外側のコーティングを形成するための水不溶性のさらなるポリマーには、セルロースアセトアルデヒド、ジメチルアセテート、酢酸セルロースエチルカルバメート、酢酸セルロースメチルカーボネート、ジメチルアミノ酢酸セルロース、半透性ポリアミド、ポリビニル酢酸、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、陰イオンと陽イオンの共沈により形成された架橋された選択的に半透性のポリマーが含まれる。
【００２７】
水不溶性のポリマーは、持続放出性コーティングを約４０〜約９０％、好ましくは約５０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約８５％含まなければならない。
【００２８】
本発明の代替の一実施形態では、２種の持続放出性コーティングを即放性ペレットに施す。第１の持続放出性コーティングは、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アクリル酸、またはこれらの混合物を含み、第２の持続放出性コーティングは、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはセルロースエステルエーテルを含む。
【００２９】
即放性ペレットに施される持続放出性コーティングは、場合により界面活性剤を含むことができる。この界面活性剤は、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンステリルエーテル、プロポキシ−エトキシコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化水素化ヒマシ油、およびブトキシ化水素化ヒマシ油を含めて、陰イオン性、陽イオン性、両イオン性、および非イオン性界面活性剤から選択される。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。持続放出性コーティングに界面活性剤を用いる場合には、持続放出性コーティングの全重量に対して３０重量％以下の濃度で用いるべきである。界面活性剤の好ましい量は、持続放出性コーティングの約０．０１〜約２０％、最も好ましくは約０．１〜約１０％である。
【００３０】
持続放出性コーティングは、場合により粘着防止剤も含むことができる。粘着防止剤は、アルカリ土類金属のステアリン酸塩、モノステアリン酸グリセロール、またはタルクからなる群から選択されるものなど既知の物質のあらゆるものから選択することができる。好ましい粘着防止剤は、タルクおよびステアリン酸マグネシウムである。粘着防止剤は、持続放出性コーティングに用いる場合には、持続放出性コーティングの全重量に対して約１〜約１５％、最も好ましくは約２〜約１０％を占めるべきである。本発明に、タルクとステアリン酸マグネシウムなどの粘着防止剤の組合せを用いることができる。
【００３１】
持続放出性コーティングは、コーティングの光沢を減少させるために、場合により可塑剤も含むことができる。用いることのできる可塑剤には、酢酸セルロースと相溶性のある当業者には既知のあらゆるものを含み、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびこれらの混合物が含まれるがそれだけに限定されない。好ましい可塑剤はトリアセチンである。持続放出性コーティングに可塑剤を用いる場合、用いる量は、持続放出性コーティングの全重量に対して約０．０１〜約３０％、好ましくは持続放出性コーティングの約０．１〜約１５％の範囲であるべきである。
【００３２】
持続放出性コーティングは、アセトン、イソプロピルアルコール、または水などの溶剤にそれぞれのポリマーと加工助剤の溶液または懸濁液を形成し、流動床コーティング、ローター造粒、またはパンコーティングなどの当業者には既知の適用技術のいずれかを使用して、有効ペレットに施される。好ましい方法は流動床である。混合時間、装置、ふるいおよび他の操作条件の選択は、通常技術で扱える問題であり、当業者の判断による。持続放出性ペレットは、乾燥機で約６０℃で約４０時間乾燥する。
【００３３】
水不溶性のポリマー、粘着防止剤、および可塑剤を含む持続放出性ペレットに、第２のコーティングを加えることができる。これらの添加剤の例は、上記に記載してある。好ましくは、水不溶性のポリマーは酢酸セルロースであり、粘着防止剤はタルクであり、可塑剤はトリアセチンである。コーティングは、上記の持続放出性ペレットの調製に用いたのと同じ装置および手順を用いて施される。
【００３４】
第２の持続放出性コーティングを用いる場合、これは持続放出性ペレットの約２〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％を占めるべきであり、第１の持続放出性コーティングは、持続放出性ペレットの全重量の約１０〜５０重量％、好ましくは１５〜４０重量％を占めるべきである。
【００３５】
最終の剤形は、ゼラチンカプセル中に入れられた即放性ペレットと持続放出性ペレットの混合物またはブレンドを含む。この２種のペレットの比率を変えることにより、新規の溶解プロファイルおよび血漿プロファイルを得ることができる。あるいは、即放性ペレットと持続放出性ペレットを、従来の錠剤の賦形剤とさらに混合し錠剤に形成することができる。
【００３６】
薬物は、最終剤形から拍動的に放出され、一部分は即時に放出され、一部分は最高２４時間の長時間徐々に絶え間なく放出される。ベンラファキシンの放出速度は、ＵＳＰ２６の標準手順に従って、タイプ２装置を用い３７℃の蒸留水で５０ｒｐｍで測定した。本発明に従って調製した制御放出性剤形は、上記に記載した手順に従って試験する場合、以下の溶解プロファイルを示さなければならない。
時間（時間）      好ましい        最も好ましい
１                ０〜５５％      ２０〜４０％
４              ２０〜６０％      ３０〜５０％
８              ２５〜８０％      ３５〜７０％
１２            ３０％以上        ３５％以上
２４            ５０％以上        ６０％以上
【００３７】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【実施例１】
【００３８】
本発明によるＨＣｌベンラファキシン制御放出性経口剤形を、まず以下の組成を有する即放性ペレットを形成することにより調製する。
Ｉ  即放性ペレット
全重量に対する％
ＨＣＬベンラファキシン                  ６０％
３０／３５砂糖球                        ３５％
エチルセルロース（ＥＣ  １０Ｃｐｓ）      ５％
【００３９】
エチルセルロース（ＥＣ  １０Ｃｐｓ）をイソプロピルアルコール中に溶解し、このエチルセルロース溶液にＨＣｌベンラファキシンを懸濁して固体含量２５％の懸濁液を作成することにより、ＨＣｌベンラファキシンの即放性ペレットを形成する。次いで、Ｗｕｓｔｅｒ挿入部を備えた流動床プロセッサーで、シードが均一に被覆されて望ましい薬物の効力になるまで、有効薬物の懸濁液を３０／３５砂糖球上に噴霧する。次いで、乾燥減量で測定して水分レベルが２％未満になるまで、即放性ペレットを流動床プロセッサーで乾燥する。次いで、即放性ペレットを１４メッシュのふるいおよび２５メッシュのふるいに通し、１４メッシュから２５メッシュの間の大きさに分粒されたペレットを回収する。
【００４０】
ＩＩ．持続放出性ペレット
上記のステップＩから得た即放性ペレットの約３分の２を用いて、以下の組成の持続放出性ペレットを調製する。
即放性ペレット（上記ステップＩから得たもの）      ６３．３８％
タルク                                              ４．５８％
ステアリン酸マグネシウム                            ４．５８％
Ｔｗｅｅｎ  ８０                                    ０．０５％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ                    ２７．４１％
【００４１】
まず、タルクを精製水中に懸濁する。別の容器で、Ｔｗｅｅｎ  ８０をイソプロピルアルコールに加え、次いでステアリン酸マグネシウムを加える。タルク懸濁液を、ステアリン酸マグネシウム懸濁液に加える。次いで、タルク−ステアリン酸マグネシウム懸濁液を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ懸濁液に加える。次いで、この懸濁液を、Ｗｕｓｔｅｒ挿入部を備えた流動床プロセッサーで即放性ペレット上に噴霧して、コーティングレベルが約３６％である持続放出性ペレットを形成する。ＬＯＤ（乾燥減量）が１％未満になるまで、持続放出性ペレットを流動床プロセッサーで乾燥する。持続放出性ペレットを２％（ｗ／ｗ）タルクと１０分間混合し、続けて約４０時間、６０℃±５℃で硬化する。硬化したペレットを、１４メッシュおよび２５メッシュのふるいに通す。２５メッシュのふるい上に保持されたペレットを製剤に用いる。
【００４２】
ステップＩで調製した即放性ペレットおよびステップＩＩで調製した持続放出性ペレットを、カプセル化する。最終のカプセル化された剤形は、ベンラファキシン塩基１５０ｍｇを含み、即放性ペレットはベンラファキシン塩基５５．５ｍｇを含み、持続放出性ペレットはベンラファキシン塩基９４．５ｍｇを含む。
【００４３】
得られたベンラファキシンカプセルを、次いで、ＵＳＰ２６溶解性試験（タイプ２）に従って５０ｒｐｍで蒸留水中３７℃で試験し、以下の放出プロファイルを有することが見出された。
【００４４】
（表１）
表１
時間 (時間) 放出%
0.25                      37
0.5                       37
1                         37
2                         37
4                         37
6                         37
8                         38
12                        42
20                        60
24                        68
【００４５】
実施例１で製造したベンラファキシンカプセルをヒト患者に投与した。投与約１５分後に、血漿中にベンラファキシンが初めて検出され、２４時間にわたる徐放性が示された。オープン無作為化クロスオーバー単回投与絶食試験において、この実施例で調製されたベンラファキシン製剤またはＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）ＸＲ１５０ｍｇのいずれかを投与された無作為に選択された２群の患者が試験に関与した。血液サンプルを７２時間にわたって回収し、ベンラファキシン濃度を分析した。ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）ＸＲは対照の製品であり、ＨＣｌベンラファキシンを含む市販の薬剤製品である。結果を表２に示す。
【００４６】
（表２）
表２
絶食 (N=5)
試験物質における平均値 対照における平均値 G平均比
Cmax (ng/ml)           50.810                     67.799                 0.718
AUCTLQC (ng時間/ml)     633.699                    882.542                0.749
Tmax (時間)            1.827                      6.359                  0.287
食事あり (N=5)
試験物質における平均値 対照における平均値 G平均比
Cmax (ng/ml)           83.92                      96.44                  0.866
AUCTLQC (ng時間/ml)     1476.69                    1458.26                1.01
Tmax (時間)            3.292                      6.403                  0.514
【実施例２】
【００４７】
本発明によるベンラファキシン制御放出性製剤を、まず以下の組成を有する即放性ペレットに形成することにより調製する。
Ｉ．即放性ペレット
全重量に対する％
塩酸ベンラファキシン      ６０．０
砂糖球                    ３４．０
ＰＶＰ（Ｋ−３０）          ４．０
ＥＣ  １０ｃｐｓ            ２．０
【００４８】
エチルセルロース（ＥＣ  １０ｃｐｓ）とＰＶＰ（Ｋ−３０）をイソプロピルアルコール中に溶解し、ＨＣｌベンラファキシンをエチルセルロース／ＰＶＰ溶液中に懸濁して、固体含量３０％の懸濁液を作成することにより、ＨＣｌベンラファキシンの即放性ペレットを形成する。次いで、Ｗｕｓｔｅｒ挿入部を備えた流動床プロセッサーで、シードが均一に被覆され望ましい薬物の効力になるまで、有効薬物の懸濁液を３０／３５砂糖球上に噴霧する。次いで、乾燥減量で測定して水分レベルが２％未満になるまで、即放性ペレットを流動床プロセッサーで乾燥する。次いで、即放性ペレットを１４メッシュおよび２５メッシュのふるいに通し、１４メッシュから２５メッシュの間の大きさに分粒されたペレットを回収する。
【００４９】
ＩＩ．持続放出性ペレット
本発明による持続放出性ペレットを、上記ステップＩで調製した即放性ペレットの一部分を用いて調製する。持続放出性ペレットは以下の組成を有する。
全重量に対する％
即放性ペレット（ステップＩ）        ７９．３７
タルク                                ２．５８
ステアリン酸マグネシウム              ２．５８
ｔｗｅｅｎ  ８０                      ０．０３
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ      １５．４４
【００５０】
２２％の理論的コーティングレベルが得られるまで即放性ビーズを被覆すること以外は、実施例１に記載した手順に従って持続放出性ペレットを調製する。
【００５１】
カプセル化された最終の製品の濃度はベンラファキシン塩基１５０ｍｇであり、即放性ペレットはベンラファキシン塩基５５．５ｍｇを含み、持続放出性ペレットはベンラファキシン塩基９４．５ｍｇを含む。
【００５２】
得られたベンラファキシンカプセルを、次いで、ＵＳＰ２６溶解試験（タイプ２）に従って、５０ｒｐｍで蒸留水中３７℃で試験し、以下の放出プロファイルを有することが見出された。
【００５３】
（表３）
表３
時間 (時間) 放出%
0.25                      35
0.50                      36
1                         36
2                         36
4                         37
8                         63
12                        86
20                        99
24                        101
【００５４】
この実施例で製造したベンラファキシンカプセルをヒト患者に投与した。ベンラファキシンの２４時間にわたる徐放性が示された。提供されたｉｎ  ｖｉｖｏの結果を表４と５に示す。
【００５５】
（表４）
表４
絶食 (N=5)
試験物質における平均値 対照における平均値 G平均比
Cmax (ng/ml)           108.30                     89.32                  1.21
AUCTLQC (ng時間/ml)     1486.68                    1211.56                1.23
Tmax (時間)            4.458                      6.00                   0.743
【００５６】
（表５）
表５
食事あり (N=6)
試験物質における平均値 対照における平均値 G平均比
Cmax (ng/ml)           119.06                     94.74                  1.26
AUCTLQC (ng時間/ml)     1624.90                    1358.30                1.20
Tmax (時間)            5.00                       4.83                   1.03
【実施例３】
【００５７】
本発明によるベンラファキシン制御放出性製剤を、まず以下の組成を有する即放性ペレットに形成することにより調製する。
Ｉ  即放性ペレット
全重量に対する％
塩酸ベンラファキシン      ６０．０
砂糖球                    ３５．０
ＥＣ  １０ｃｐｓ            ５．０
【００５８】
実施例１に記載した手順に従って、即放性ペレットを調製する。
【００５９】
ＩＩ．持続放出性ペレット
上記のステップＩで調製した即放性ペレットの一部分を用いて、本発明による持続放出性ペレットを調製する。持続放出性ペレットは以下の組成を有する。
全重量に対する％
即放性ペレット（ステップＩ）        ７１．００
タルク                                ３．６２
ステアリン酸マグネシウム              ３．６２
ｔｗｅｅｎ  ８０                      ０．０４
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ      ２１．７１
【００６０】
実施例１で記載した手順に従って、持続放出性ペレットを調製する。
【００６１】
第２の持続放出性コーティングを、ステップＩＩで調製した持続放出性ペレットに施す。この場合、第２の被覆をされた持続放出性ペレットは以下の組成を有する。
【００６２】
ＩＩＩ．第２のコーティング
全重量に対する％
ベンラファキシン持続ペレット（ステップＩＩ）      ９６．０
酢酸セルロース                                      ２．４２
タルク                                              １．２１
トリアセチン                                        ０．３６
【００６３】
第２のコーティングを、持続放出性ペレットの調製に用いたのと同じ装置および手順を用いて、ステップＩＩで調製した持続放出性ペレットに施す。＃１４および＃２５のメッシュの間の大きさに分粒されたペレットを回収する。次いで、即放性ペレット１０８ｍｇおよび持続放出性ペレット２５８．２ｍｇをカプセル化してベンラファキシン塩基約１５０ｍｇを含む最終剤形を得る。
【００６４】
得られたベンラファキシンカプセルを、次いで、ＵＳＰ２６溶解試験（タイプ２）に従って５０ｒｐｍで３７℃蒸留水中で試験し、以下の放出プロファイルを有することが見出された。
【００６５】
（表６）
表６
時間 (時間) 放出%
0.25                      36
0.50                      37
1                         37
2                         38
4                         39
6                         44
8                         51
12                        65
20                        83
24                        89
【００６６】
この実施例で製造したベンラファキシンカプセルを、実施例１で記載した手順に従ってヒト患者に投与した。提供された結果を表７に示す。
【００６７】
（表７）
表７
絶食 (N=8)
試験物質における平均値 対照における平均値 G平均比
(CV) (CV)
Cmax(ng/ml)            61.962                     67.799                 0.914
AUC0-48 (ng時間/ml)     788.170                    882.542                0.893
Tmax (時間)            1.938                      6.359                  0.305
【００６８】
本発明を開示する目的で本発明のある種の好ましい代替の実施形態を述べてきたが、当業者には開示された実施形態に対する修正が思いつくかもしれない。したがって、この明細書は、本発明の精神および範囲から逸脱しない本発明のすべての実施形態およびその修正を包含することを意図するものである。
【国際調査報告】
2007511510.tif 000002
2007511510.tif 000003