(57)【要約】  本発明は、新規シクロヘキシル誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、ならびにエストロゲン受容体により媒介される障害および疾患の処置におけるそれらの使用に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007503470.tif 000091
［式中
【化２】
2007503470.tif 000092
は単若しくは二重結合を表し、
Ｒ１ａは水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキシ置換アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ置換アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキシ置換アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ置換アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【化３】
2007503470.tif 000093
［式中、ｎは１から４までの整数であり；
式中、ＲＣおよびＲＤは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシから独立に選択されるか；あるいは、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する］
の５ないし８員の飽和環構造を形成するか；
なおあるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【化４】
2007503470.tif 000094
［式中、ｍは１から３までの整数である］
の１個のヘテロ原子を含有する飽和環構造を形成し；
Ｒ３は水素およびアルキルよりなる群から選択され；
【化５】
2007503470.tif 000095
は、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換され；
【化６】
2007503470.tif 000096
は、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されるが；
但し、
【化７】
2007503470.tif 000097
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、
かつ、
【化８】
2007503470.tif 000098
が同一でありかつフェニル若しくは置換フェニルよりなる群から選択され、該フェニル上の置換基がアルコキシから選択される１ないし２個である場合には、Ｒ１はヒドロキシ置換低級アルキル若しくはアルコキシカルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化９】
2007503470.tif 000099
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素若しくは低級アルキルであり、
【化１０】
2007503470.tif 000100
がフェニルでありかつ
【化１１】
2007503470.tif 000101
がフェニルである場合には、Ｒ１はＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択され；
但し、さらに、
【化１２】
2007503470.tif 000102
が単結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素若しくは低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつ
【化１３】
2007503470.tif 000103
が同一かつフェニルである場合には、Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アルキルカルボニル若しくはアルコキシカルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化１４】
2007503470.tif 000104
が単結合であり、Ｒ１が低級アルキルであり，Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【化１５】
2007503470.tif 000105
がフェニルである場合には、
【化１６】
2007503470.tif 000106
はベンズイミダゾリル以外であり；
但し、さらに、
【化１７】
2007503470.tif 000107
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になってシクロヘキシル若しくは３−ヒドロキシフェニルを形成しかつ
【化１８】
2007503470.tif 000108
が４−ヒドロキシフェニルである場合には、
【化１９】
2007503470.tif 000109
は４−（ＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ）−フェニル以外であり、式中ＲＡおよびＲＢは水素若しくは低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジニルを形成し；
但し、さらに、
【化２０】
2007503470.tif 000110
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化２１】
2007503470.tif 000111
を形成する場合には、
【化２２】
2007503470.tif 000112
は同一かつフェニルでなく；
但し、さらに、
【化２３】
2007503470.tif 000113
が二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって式
【化２４】
2007503470.tif 000114
［式中、ＲＣはヒドロキシ若しくはアルコキシから選択される］の５員の飽和環構造を形成する場合には、
【化２５】
2007503470.tif 000115
はフェニル若しくは置換フェニル以外であり、該フェニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上である］
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
【化２６】
2007503470.tif 000116
が単若しくは二重結合を表し；
Ｒ１ａが水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１が、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢが、水素および低級アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢが、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２が、水素、カルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって、式；
【化２７】
2007503470.tif 000117
［式中、ｎは１から４までの整数であり；
ＲＣおよびＲＤは、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよび低級アルコキシよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する］
の飽和環構造を形成するか；
なおあるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【化２８】
2007503470.tif 000118
［式中、ｍは１から２までの整数である］
の１個のヘテロ原子を含有する飽和環構造を形成し；
Ｒ３が、水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
【化２９】
2007503470.tif 000119
がアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；
【化３０】
2007503470.tif 000120
がアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるが；
但し、
【化３１】
2007503470.tif 000121
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【化３２】
2007503470.tif 000122
が同一かつフェニル若しくは置換フェニルよりなる群から選択され、該フェニル上の置換基が低級アルコキシから選択される１ないし２個である場合には、Ｒ１はヒドロキシ置換低級アルキル若しくは低級アルコキシ−カルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化３３】
2007503470.tif 000123
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素若しくは低級アルキルであり、
【化３４】
2007503470.tif 000124
がフェニルでありかつ
【化３５】
2007503470.tif 000125
がフェニルである場合には、Ｒ１はＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択され；
但し、さらに、
【化３６】
2007503470.tif 000126
が単結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素若しくは低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつ
【化３７】
2007503470.tif 000127
が同一かつフェニルである場合には、Ｒ１は、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルキル−カルボニル若しくは低級アルコキシ−カルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化３８】
2007503470.tif 000128
が単結合であり、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ１ａが水素であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【化３９】
2007503470.tif 000129
がフェニルである場合には、
【化４０】
2007503470.tif 000130
はベンズイミダゾリル以外であり；
但し、さらに、
【化４１】
2007503470.tif 000131
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシル若しくは３−ヒドロキシフェニルを形成しかつ
【化４２】
2007503470.tif 000132
が４−ヒドロキシフェニルである場合には、
【化４３】
2007503470.tif 000133
は４−（ＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ）−フェニル以外であり、式中ＲＡおよびＲＢは水素若しくは低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジニルを形成し；
但し、さらに、
【化４４】
2007503470.tif 000134
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化４５】
2007503470.tif 000135
を形成する場合には、
【化４６】
2007503470.tif 000136
は同一かつフェニルでなく；
但し、さらに、
【化４７】
2007503470.tif 000137
が二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって式
【化４８】
2007503470.tif 000138
［式中、ＲＣはヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択される］の５員の飽和環構造を形成する場合には、
【化４９】
2007503470.tif 000139
は他のフェニル若しくは置換フェニルであり、該フェニル上の置換基はヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上である、
請求項１に記載の化合物；
あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
【化５０】
2007503470.tif 000140
が単若しくは二重結合を表し；
Ｒ１ａが水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１が低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキルならびにＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルならびにＮＲＡＲＢ−カルボニルよりなる群から選択され；
式中、ＲＡおよびＲＢは水素および低級アルキルから独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２が水素、カルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルキル−
カルボニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
【化５１】
2007503470.tif 000141
がアリールよりなる群から選択され；該アリール基はヒドロキシ、低級アルコキシおよびアリールアルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換され；
【化５２】
2007503470.tif 000142
がアリールよりなる群から選択され；該アリール基はヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるが；
但し、
【化５３】
2007503470.tif 000143
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【化５４】
2007503470.tif 000144
が同一かつフェニル若しくは置換フェニルよりなる群から選択され、該フェニル上の置換基が低級アルコキシから選択される場合には、Ｒ１はヒドロキシ置換低級アルキル若しくは低級アルコキシ−カルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化５５】
2007503470.tif 000145
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素若しくは低級アルキルであり、
【化５６】
2007503470.tif 000146
がフェニルでありかつ
【化５７】
2007503470.tif 000147
がフェニルである場合には、Ｒ１がＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択され；
但し、さらに、
【化５８】
2007503470.tif 000148
が単結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素若しくは低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつ
【化５９】
2007503470.tif 000149
が同一かつフェニルである場合には、Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルキル−カルボニル若しくは低級アルコキシ−カルボニルである、
請求項２に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
【化６０】
2007503470.tif 000150
が単若しくは二重結合を表し；
Ｒ１ａが水素およびメチルよりなる群から選択され、
Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−プロピン−２−イル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、メトキシメチル、メトキシカルボニル、メチルカルボニルメチル、ジメチルアミノ−エトキシ−メチル、モルホリニル−エトキシ−メチル、モルホリニルカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ２が水素、カルボキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチルカルボニルメチルおよびジメチルアミノ−エトキシ−メチルよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素およびエチルよりなる群から選択され；
【化６１】
2007503470.tif 000151
がフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−ベンジルオキシ−フェニルよりなる群から選択され；
【化６２】
2007503470.tif 000152
がフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノエトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−３−ベンジル−フェニルおよび４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニルよりなる群から選択されるが；
但し、
【化６３】
2007503470.tif 000153
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【化６４】
2007503470.tif 000154
が同一かつフェニルおよび４−メトキシフェニルよりなる群から選択される場合には、Ｒ１はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル若しくはメトキシカルボニル以外であり；
但し、さらに、
【化６５】
2007503470.tif 000155
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素若しくはメチルであり、
【化６６】
2007503470.tif 000156
がフェニルでありかつ
【化６７】
2007503470.tif 000157
がフェニルである場合には、Ｒ１はジメチルアミノ−エトキシ−メチル、モルホリニル−エトキシ−メチル、モルホリニルカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
但し、さらに、
【化６８】
2007503470.tif 000158
が単結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素若しくはメチルであり、Ｒ３が水素でありかつ
【化６９】
2007503470.tif 000159
が同一かつフェニルである場合には、Ｒ１はメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル若しくはメトキシカルボニル以外である、
請求項３に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
【化７０】
2007503470.tif 000160
が単若しくは二重結合を表し；
Ｒ１ａが水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【化７１】
2007503470.tif 000161
［式中、ｎは１から４までの整数であり；
ＲＣおよびＲＤは水素、ヒドロキシおよび低級アルキニルよりなる群から独立に選択されるか；あるいはＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する］
の飽和環構造を形成するか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって、式
【化７２】
2007503470.tif 000162
［式中、ｍは１から２までの整数である］
の１個のヘテロ原子を含有する飽和環構造を形成し；
Ｒ３が水素であり；
【化７３】
2007503470.tif 000163
がアリールであり；該アリール基はヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換され；
【化７４】
2007503470.tif 000164
がアリールであり；該アリール基は低級アルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換されるが；
但し、
【化７５】
2007503470.tif 000165
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化７６】
2007503470.tif 000166
を形成する場合には、
【化７７】
2007503470.tif 000167
は同一かつフェニルでなく；
但し、さらに、
【化７８】
2007503470.tif 000168
が二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化７９】
2007503470.tif 000169
を形成する場合には、
【化８０】
2007503470.tif 000170
はフェニル若しくは置換フェニル以外であり、該置換基はヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択され、かつ、
【化８１】
2007503470.tif 000171
はフェニル若しくは置換フェニル以外であり、該フェニル上の置換基は低級アルコキシである、
請求項２に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化８２】
2007503470.tif 000172
が単若しくは二重結合を表し；
Ｒ１ａが水素およびメチルよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−３−エチニル−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−オキソシクロヘキシル、３−オキソ−シクロオクチルおよびジヒドロ−フル−４−イルよりなる群から選択される環構造を形成し；
Ｒ３が水素であり；
【化８３】
2007503470.tif 000173
がフェニル、４−ヒドロキシフェニルおよび４−メトキシフェニルよりなる群から選択され；
【化８４】
2007503470.tif 000174
がフェニルおよび４−メトキシフェニルよりよりなる群から選択されるが；
但し、
【化８５】
2007503470.tif 000175
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化８６】
2007503470.tif 000176
を形成する場合には、
【化８７】
2007503470.tif 000177
は同一かつフェニルでなく；
但し、さらに、
【化８８】
2007503470.tif 000178
が二重結合であり、Ｒ１ａがメチルでありかつＲ３が水素である場合には、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【化８９】
2007503470.tif 000179
以外の環構造を形成する、
請求項５に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化９０】
2007503470.tif 000180
［式中
ＸはＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６は−（アラルキル）−Ｑ−（アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱはＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
【化９１】
2007503470.tif 000181
はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；該ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換される］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
ＸがＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６が−（ベンジル）−Ｑ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱがＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢが水素および低級アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢがそれらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
【化９２】
2007503470.tif 000182
がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される、
請求項７に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ４が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６が−（ベンジル）−Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
式中ＲＡおよびＲＢは低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になって、５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
【化９３】
2007503470.tif 000183
がアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換される、
請求項８に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
ＸがＣ（Ｏ）であり；
【化９４】
2007503470.tif 000184
が４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび５−インドリルよりなる群から選択され；
Ｒ４がエチルであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６が４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル、４−（モルホリニル−エトキシ）−ベンジル、４−（ピペリジニル−エトキシ）−ベンジルおよび４−（ピロリジニル−エトキシ）−ベンジルよりなる群から選択される、
請求項９に記載の化合物；
若しくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）
【化９５】
2007503470.tif 000185
［式中
【化９６】
2007503470.tif 000186
は単若しくは二重結合を表し；
ＸはＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６は−（アラルキル）−Ｑ−（アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱはＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；ある
いは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成する］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
【化９７】
2007503470.tif 000187
が単若しくは二重結合を表し；
ＸがＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６が−（ベンジル）−Ｑ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱがＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢが水素および低級アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢがそれらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項１１に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
【化９８】
2007503470.tif 000188
が単若しくは二重結合を表し；
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ４が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５が低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６が−（ベンジル）−Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
式中、ＲＡおよびＲＢが低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢがそれらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項１２に記載の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
【化９９】
2007503470.tif 000189
が単若しくは二重結合を表し；
ＸがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ４がエチルであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６が、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル、４−（モルホリニル−エトキシ）−ベンジル、４−（ピペリジニル−エトキシ）−ベンジルおよび４−（ピロリジニル−エトキシ）−ベンジルよりなる群から選択される、
請求項１３に記載の化合物；
若しくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキシ−２−エンカルボン酸エチルエステル；
４−｛４−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノール
よりなる群から選択される化合物；
若しくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
製薬学的に許容できる担体および請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１９】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項２０】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、のぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、乳房組織の癌、乳房組織の過形成、子宮内膜の癌、子宮内膜の過形成、子宮頚部の癌、子宮頚部の過形成、前立腺の癌、前立腺の過形成、子宮内膜症、子宮線維症、変形性関節症および避妊よりなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、骨粗鬆症、のぼせ、膣の乾燥、乳癌および子宮内膜症よりなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療上有効な量の請求項１６に記載の組成物を被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストを用いる共治療を含んでなる避妊方法。
【請求項２４】
製薬学的に許容できる担体および請求項７に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項７に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項７に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【請求項２７】
治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項２８】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、のぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、乳房組織の癌、乳房組織の過形成、子宮内膜の癌、子宮内膜の過形成、子宮頚部の癌、子宮頚部の過形成、前立腺の癌、前立腺の過形成、子宮内膜症、子宮線維症、変形性関節症および避妊よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、骨粗鬆症、のぼせ、膣の乾燥、乳癌および子宮内膜症よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項２４に記載の組成物を被験体に投与することを含んでなる、そ
れの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項７に記載の化合物およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストを用いる共治療を含んでなる避妊方法。
【請求項３２】
製薬学的に許容できる担体および請求項１１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１１に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項１１に記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【請求項３５】
治療上有効な量の請求項１１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項３６】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、のぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系疾患、脳血管系疾患、乳房組織の癌、乳房組織の過形成、子宮内膜の癌、子宮内膜の過形成、子宮頚部の癌、子宮頚部の過形成、前立腺の癌、前立腺の過形成、子宮内膜症、子宮線維症、変形性関節症および避妊よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
エストロゲン受容体により媒介される障害が、骨粗鬆症、のぼせ、膣の乾燥、乳癌および子宮内膜症よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
治療上有効な量の請求項３２に記載の組成物を被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体におけるエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項３９】
治療上有効な量の請求項１１に記載の化合物およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストを用いる共治療を含んでなる避妊方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規シクロヘキシル誘導体、それらを含有する製薬学的組成物、ならびに、のぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系、脳血管系疾患、ホルモン感受性の癌および過形成（女性における乳房、子宮内膜および子宮頚部ならびに男性における前立腺を包含する組織中）、子宮内膜症、子宮線維症、変形性関節症のようなエストロゲン受容体により媒介される障害および疾患の処置若しくは予防における；ならびに単独若しくはプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストと併用のいずれかでの避妊薬としてのそれらの使用に向けられる。本発明の化合物は選択的エストロゲン受容体調節物質である。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、生殖過程ならびに思春期と関連する子宮、乳房の発達および他の身体の変化に不可欠な女性ホルモンの一群である。エストロゲンは、子宮、乳房および外性器のような生殖過程に関与する女性の身体中の多様な組織のみならずしかしまた中枢神経系、骨、肝、皮膚および尿路中の組織に対しても影響を有する。卵巣は女性の身体中のエストロゲンのほとんどを産生する。
【０００３】
閉経は卵巣の卵胞機能の喪失およびエストロゲン産生のほぼ停止による月経の永続的停止と定義される。閉経の中年の移行は、のぼせ、尿生殖器の萎縮、心血管系疾患の増大した危険、骨粗鬆症、認識障害およびアルツハイマー病（ＡＤ）の増大した危険を包含する認識および心理学的障害のような、血管運動、尿生殖器、心血管系、骨格および中枢神経系についての短期および長期双方の症状を惹起するエストロゲンの減少を特徴とする。
【０００４】
全女性の７５％が身体発汗およびのぼせのような閉経の発生と関連する血管運動症状のなんらかの発生を経験する。これらの愁訴は閉経数年前に開始することがあり、また、若干の女性では、比較的一定して若しくは定義可能な惹起する原因を伴わない即座の攻撃としてのいずれかで１０年以上の間継続することがある。
【０００５】
膣に関連する閉経の発生と関連する尿生殖器の症状は、萎縮、狭窄を伴う乾燥感、灼熱感、掻痒感、性交時疼痛、表層出血および分泌を包含する。尿路に関連する症状は、排尿時の灼熱感、頻繁な尿意、再発性の尿路感染症、および尿失禁を包含する。これらの症状は閉経時近くの全女性の５０％までで起こることが報告され、また、閉経後数年に最も高頻度である。治療されないまま放置される場合、該問題は永続的になり得る。
【０００６】
心臓発作および卒中は高齢女性の罹病率および死亡率の主要原因である。これらの疾患による女性の罹病率は閉経後急速に増大する。早発性閉経を被る女性は、同様の年齢の月経のある女性よりもより大きな冠動脈の危険にさらされている。血清エストロゲンの存在は血清脂質に対する正の効果を有する。該ホルモンは血管の拡張を促進しかつ新血管の形成を高める。従って、閉経後女性における血清エストロゲン濃度の低下は有害な心血管の影響をもたらす。加えて、血液の凝固能力の差違が閉経前後の心疾患の発生の観察される差違の原因となりうることが理論化されている。
【０００７】
骨格は、骨細胞間の慎重に制御されている相互作用における骨の変性および再生の連続的過程下にある。これらの細胞はエストロゲンにより直接影響を及ぼされる。エストロゲン欠乏症は骨構造の喪失および骨強度の低下をもたらす。閉経直後の年の間の骨量の急速な喪失は、閉経後の骨粗鬆症および骨折の増大した危険を先導する。
【０００８】
エストロゲン欠乏症はまた中枢神経系の変性性変化の原因のひとつでもあり、そしてアルツハイマー病および認識の低下に至るおそれがある。最近の証拠はエストロゲン、閉経および認識の間の関連を示唆している。より具体的には、女性におけるエストロゲン補充療法およびエストロゲンの使用がＡＤの発症を予防しかつ認識機能を改善しうることが報告されている。
【０００９】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）（より具体的にはエストロゲン補充療法（ＥＲＴ））は、予防的および治療的双方の様式で、閉経に伴う医学的問題を取り扱うため、ならびにまた骨粗鬆症および（冠動脈疾患のような）一次性心血管系合併症を妨げるのを助けるために一般に処方される。であるから、ＨＲＴは閉経後の女性の平均寿命を延長しかつより良好な生活の質を提供するための医学的療法とみなされている。
【００１０】
ＥＲＴは更年期の症状および尿生殖器の症状を効果的に軽減しかつ閉経後の女性における心疾患の予防および処置において大きな利益を示している。臨床報告は、ＥＲＴを服用していない類似の集団に対してＥＲＴを受領した集団において、ＥＲＴが心臓発作率および死亡率を低下させたことを示した。閉経直後に開始するＥＲＴは数年間骨量を維持するのものまた助けるとみられる。対照試験は、ＥＲＴでの処置が７５歳までの高齢女性においてもなお正の効果を有することを示した。
【００１１】
しかしながら、患者のコンプライアンスを低下させる、ＥＲＴに伴う多数の望ましくない効果が存在する。静脈血栓塞栓症、胆嚢疾患、月経の再開、乳房痛、ならびに子宮および／若しくは乳房の癌を発症する可能な増大した危険がＥＲＴと関連する危険である。ＥＲＴを処方された女性の３０％までが処方箋を調剤しておらず、また、中断率は、安全の懸念、ならびに中断の最も重要な理由である副作用（鼓腸および破綻出血）を伴い３８％と７０％との間である。
【００１２】
選択的エストロゲン受容体調節物質すなわちＳＥＲＭとして知られる新規一分類の薬理学的剤がＨＲＴの代替として設計かつ開発された。非ステロイド性ベンゾチオファーＳＥＲＭ、ラロキシフェンは、エビスタ［Ｅｖｉｓｔａ］（Ｒ）の商標で骨粗鬆症の予防および処置のため米国および欧州で市販されている。ラロキシフェンは、子宮内膜および乳腺組織を有害に刺激することなく骨喪失を低下させかつ骨折を予防することが示されているが、ラロキシフェンは骨喪失に対する保護についてＥＲＴよりもいくぶんより少なく有効である。ラロキシフェンは、それが子宮内膜を刺激せずかつ乳癌を予防する潜在能力を有するために独特でありかつＥＲＴと有意に異なる。ラロキシフェンはまた、より具体的にはラロキシフェンで処置した患者における総および低密度リポタンパク質コレステロールレベルの急速かつ持続性の低下により、心血管系の危険因子に対する有益なエストロゲンアゴニスト効果も示した。加えて、ラロキシフェンはアテローム硬化症および血栓塞栓性疾患の独立した危険因子、血漿ホモシステイン濃度を低下させることが示された。
【００１３】
しかしながら、ラロキシフェンは、のぼせおよび膣の乾燥のような閉経と関連する症状を悪化させることが報告されており、また、高齢患者の認識機能を改善しない。ラロキシフェンを服用している患者は、プラセボまたはＥＲＴいずれの使用者と比較してもより高率ののぼせ、およびプラセボ使用者よりもより多い脚痙攣を報告したが、ＥＲＴを服用した女性はラロキシフェン若しくはプラセボ使用者よりも膣出血および乳房不快感のより高い発生率を有した。
【００１４】
これまでのところ、ラロキシフェンも他の現在利用可能なＳＥＲＭ化合物のいずれも、子宮内膜および乳房の癌および出血の増大した危険のような有害な副作用を引き起こすことなく閉経後症候群の制御およびＡＤの予防のような現在利用可能なＥＲＴの全部の利益を提供する能力を有することが示されていない。従って、選択的エストロゲン受容体調節
物質でありかつ閉経に伴う全身のエストロゲンの減少と関連する血管運動、尿生殖器および認識の障害若しくは状態もまた取り扱いつつＥＲＴの利益の全部を提供する化合物に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１５】
［発明の要約］
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2007503470.tif 000002
【００１７】
［式中
【００１８】
【化２】
2007503470.tif 000003
【００１９】
は単若しくは二重結合を表し、
Ｒ１ａは水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキシ置換アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ置換アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは、水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２は、水素、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキシ置換アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ置換アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【００２０】
【化３】
2007503470.tif 000004
【００２１】
［式中、ｎは１から４までの整数であり；
式中、ＲＣおよびＲＤは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシから独立に選択されるか；あるいは、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する］
の５ないし８員の飽和環構造を形成するか；
なおあるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【００２２】
【化４】
2007503470.tif 000005
【００２３】
［式中、ｍは１から３までの整数である］
の１個のヘテロ原子を含有する飽和環構造を形成し；
Ｒ３は水素およびアルキルよりなる群から選択され；
【００２４】
【化５】
2007503470.tif 000006
【００２５】
は、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換され；
【００２６】
【化６】
2007503470.tif 000007
【００２７】
は、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されるが；
但し、
【００２８】
【化７】
2007503470.tif 000008
【００２９】
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、
かつ、
【００３０】
【化８】
2007503470.tif 000009
【００３１】
が同一でありかつフェニル若しくは置換フェニルよりなる群から選択され、該フェニル上
の置換基がアルコキシから選択される１ないし２個である場合には、Ｒ１はヒドロキシ置換低級アルキル若しくはアルコキシカルボニル以外であり；
但し、さらに、
【００３２】
【化９】
2007503470.tif 000010
【００３３】
が二重結合であり、Ｒ１ａが水素若しくは低級アルキルであり、
【００３４】
【化１０】
2007503470.tif 000011
【００３５】
がフェニルでありかつ
【００３６】
【化１１】
2007503470.tif 000012
【００３７】
がフェニルである場合には、Ｒ１はＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択され；
但し、さらに、
【００３８】
【化１２】
2007503470.tif 000013
【００３９】
が単結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素若しくは低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつ
【００４０】
【化１３】
2007503470.tif 000014
【００４１】
が同一かつフェニルである場合には、Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アルキルカルボニル若しくはアルコキシカルボニル以外であり；
但し、さらに、
【００４２】
【化１４】
2007503470.tif 000015
【００４３】
が単結合であり、Ｒ１が低級アルキルであり，Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素でありかつ
【００４４】
【化１５】
2007503470.tif 000016
【００４５】
がフェニルである場合には、
【００４６】
【化１６】
2007503470.tif 000017
【００４７】
はベンズイミダゾリル以外であり；
但し、さらに、
【００４８】
【化１７】
2007503470.tif 000018
【００４９】
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になってシクロヘキシル若しくは３−ヒドロキシフェニルを形成し、かつ、
【００５０】
【化１８】
2007503470.tif 000019
【００５１】
が４−ヒドロキシフェニルである場合には、
【００５２】
【化１９】
2007503470.tif 000020
【００５３】
は４−（ＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ）−フェニル以外であり、式中ＲＡおよびＲＢは水素若しくは低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジニルを形成し；
但し、さらに、
【００５４】
【化２０】
2007503470.tif 000021
【００５５】
が単若しくは二重結合であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって
【００５６】
【化２１】
2007503470.tif 000022
【００５７】
を形成する場合には、
【００５８】
【化２２】
2007503470.tif 000023
【００５９】
は同一かつフェニルでなく；
但し、さらに、
【００６０】
【化２３】
2007503470.tif 000024
【００６１】
が二重結合であり、Ｒ１ａが低級アルキルであり、Ｒ３が水素でありかつＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって式
【００６２】
【化２４】
2007503470.tif 000025
【００６３】
［式中、ＲＣはヒドロキシ若しくはアルコキシから選択される］の５員の飽和環構造を形成する場合には、
【００６４】
【化２５】
2007503470.tif 000026
【００６５】
はフェニル若しくは置換フェニル以外であり、該フェニル上の置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上である］
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００６６】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
【００６７】
【化２６】
2007503470.tif 000027
【００６８】
［式中
ＸはＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６は−（アラルキル）−Ｑ−（アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱはＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
【００６９】
【化２７】
2007503470.tif 000028
【００７０】
はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；該ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換される］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００７１】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
【００７２】
【化２８】
2007503470.tif 000029
【００７３】
［式中
【００７４】
【化２９】
2007503470.tif 000030
【００７５】
は単若しくは二重結合を表し；
ＸはＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５はアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６は−（アラルキル）−Ｑ−（アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択され；
ＱはＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは水素およびアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキル基を形成する］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００７６】
本発明はさらに、３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキシ−２−エンカルボン酸エチルエステル４−｛４−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノールよりなる群から選択される化合物およびその製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００７７】
製薬学的に許容できる担体および上述される化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組
成物が本発明を具体的に説明する。本発明の一具体的説明は、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法が本発明を具体的に説明する。
【００７８】
本発明を例示するものは、治療上有効な量の上述される化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体における１種若しくはそれ以上のエストロゲン受容体により媒介される障害の治療方法である。
【００７９】
本発明を具体的に説明するものは、プロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストを伴う治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる避妊方法である。
【００８０】
本発明の別の例は、それの必要な被験体における：（ａ）のぼせ、（ｂ）膣の乾燥、（ｃ）骨減少、（ｄ）骨粗鬆症、（ｅ）高脂血症、（ｆ）認識機能の喪失、（ｇ）変性性脳疾患、（ｈ）心血管系疾患、（ｉ）脳血管系疾患、（ｊ）乳癌、（ｋ）子宮内膜癌、（ｌ）子宮頚癌、（ｍ）前立腺癌、（ｎ）良性前立腺過形成、（ｏ）子宮内膜症、（ｐ）子宮線維症、（ｑ）変形性関節症を治療するため、および（ｒ）避妊のための医薬の製造における本明細書に記述される化合物のいずれかの使用である。
［発明の詳細な記述］
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【００８１】
【化３０】
2007503470.tif 000031
【００８２】
の化合物に向けられ、
式中、
【００８３】
【化３１】
2007503470.tif 000032
【００８４】
本発明の化合物は、限定されるものでないがのぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系および脳血管疾患を挙げることができるエストロゲン枯渇と関連する疾患の治療および予防に）；（女性における乳房、子宮内膜および子宮頚部ならびに男性における前立腺を包含する組織中の）ホルモン感受性の癌および過形成の処置に；子宮内膜症、子宮線維症および変形性関節症の処置および予防に；ならびに、単独でまたはプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストと併用のいずれかで避妊薬として有用な、エストロゲン受容体の調節物質である。
【００８５】
本発明の一態様において、
【００８６】
【化３２】
2007503470.tif 000033
【００８７】
は単結合である。本発明の別の態様において、
【００８８】
【化３３】
2007503470.tif 000034
【００８９】
は二重結合である。
【００９０】
本発明の一態様において、Ｒ１ａは水素および低級アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１ａは水素およびメチルよりなる群から選択される。
【００９１】
本発明の一態様において、Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ１は低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキルならびにＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルおよびＮＲＡＲＢ−カルボニルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１はメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシプロピン−２−イル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、メトキシメチル、メトキシカルボニル、メチルカルボニルメチル、ジメチルアミノ−エトキシ−メチル、モルホリニル−エトキシ−メチル、モルホリニルカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
【００９２】
本発明の一態様において、ＲＡおよびＲＢは水素および低級アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、ＲＡおよびＲＢは水素およびメチルよりなる群から独立に選択されるか、若しくはそれらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する。
【００９３】
本発明の一態様において、Ｒ２は水素、カルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルボニル、フェニル−カルボニル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ２は水素、カルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル−低級アルキルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシ−低級アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ２は水素、カルボキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチルカルボニルメチルおよびジメチルアミノ−エトキシ−メチルよりなる群から選択される。
【００９４】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式；
【００９５】
【化３４】
2007503470.tif 000035
【００９６】
［式中、ｎは１から４までの整数である］
の飽和環構造を形成する。
【００９７】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、式
【００９８】
【化３５】
2007503470.tif 000036
【００９９】
［式中、ｍは１から２までの整数である］
の１個のヘテロ原子を含有する飽和環構造を形成する。
【０１００】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−３−エチニル−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−オキソ−シクロヘキシル、３−オキソ−シクロオクチルおよびジヒドロ−フル−４−イルよりなる群から選択される環構造を形成し；該Ｒ１＋Ｒ２環は１、２位（時計回りに番号付けする）により核構造に結合される。
【０１０１】
本発明の一態様において、ＲＣおよびＲＤは水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよび低級アルコキシよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する。本発明の別の態様において、ＲＣおよびＲＤは水素、ヒドロキシおよび低級アルキニルよりなる群から独立に選択されるか；あるいは、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する。
【０１０２】
本発明の一態様において、Ｒ３は水素および低級アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は水素およびエチルよりなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の一態様において、
【０１０４】
【化３６】
2007503470.tif 000037
【０１０５】
はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される。
【０１０６】
本発明の別の態様において、
【０１０７】
【化３７】
2007503470.tif 000038
【０１０８】
はアリールよりなる群から選択され；該アリール基はヒドロキシ、低級アルコキシおよびアラルキルオキシから選択される置換基で場合によっては置換される。好ましくは、
【０１０９】
【化３８】
2007503470.tif 000039
【０１１０】
はフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−ベンジルオキシ−フェニルよりなる群から選択される。
【０１１１】
本発明の別の態様において、
【０１１２】
【化３９】
2007503470.tif 000040
【０１１３】
はアリールであり；該アリール基は、ヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換される。好ましくは、
【０１１４】
【化４０】
2007503470.tif 000041
【０１１５】
はフェニル、４−ヒドロキシフェニルおよび４−メトキシフェニルよりなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の一態様において、
【０１１７】
【化４１】
2007503470.tif 000042
【０１１８】
はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される。
【０１１９】
本発明の別の態様において、
【０１２０】
【化４２】
2007503470.tif 000043
【０１２１】
はアリールよりなる群から選択され；該アリール基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルおよびＮＲＡＲＢ−低級アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される。好ましくは、
【０１２２】
【化４３】
2007503470.tif 000044
【０１２３】
はフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノエトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−３−ベンジル−フェニルおよび４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニルよりなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の別の態様において、
【０１２５】
【化４４】
2007503470.tif 000045
【０１２６】
はアリールであり；該アリールは低級アルコキシ
から選択される１置換基で場合によっては置換される。好ましくは、
【０１２７】
【化４５】
2007503470.tif 000046
【０１２８】
はフェニルおよび４−メトキシフェニルよりなる群から選択される。
【０１２９】
本発明の一態様において、ＸはＣ（Ｏ）およびＣＨ２よりなる群から選択される。好ましくは、ＸはＣ（Ｏ）である。
【０１３０】
本発明の一態様において、Ｒ４は水素および低級アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ４は低級アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４はエチルである。
【０１３１】
本発明の一態様において、Ｒ５は低級アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１３２】
本発明の一態様において、Ｒ６は−（ベンジル）−Ｑ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ６は−（ベンジル）−Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＡＲＢよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６は、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル、４−（モルホリニル−エトキシ）−ベンジル、４−（ピペリジニル−エトキシ）−ベンジルおよび４−（ピロリジニル−エトキシ）−ベンジルよりなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の一態様において、ＱはＯおよびＳよりなる群から選択される。好ましくは、ＱはＯである。
【０１３４】
本発明の一態様において、ＲＡおよびＲＢは水素および低級アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。本発明の別の態様において、ＲＡおよびＲＢは低級アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＡおよびＲＢはそれらが結合されているＮ原子と一緒になって５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくは、ＲＡおよびＲＢはそれぞれメチルであるか、またはそれらが結合されているＮ原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル若しくはピロリジニル基を形成する。
【０１３５】
本発明の一態様において、
【０１３６】
【化４６】
2007503470.tif 000047
【０１３７】
はアリール、アラルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール、アラルキル若しくはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ若しくはＮＲＡＲＢ−アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される。本発明の別の態様において、
【０１３８】
【化４７】
2007503470.tif 000048
【０１３９】
はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；該ヘテロアリール基は炭素原子により核構造に結合され；また、該アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルコキシから選択される１置換基で場合によっては置換される。好ましくは、
【０１４０】
【化４８】
2007503470.tif 000049
【０１４１】
は、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび５−インドリルよりなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の一態様において、１化合物は３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキシ−２−エンカルボン酸エチルエステルおよび４−｛４−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノールよりなる群から選択される。
【０１４３】
本発明のなお別の態様において、式（Ｉ）の１化合物は表１に列挙されるところの群から選択される。本発明のなお別の態様において、式（Ｉ）の１化合物は表２に列挙されるところの群から選択される。本発明のなお別の態様において、式（Ｉ）の１化合物は表３に列挙されるところの群から選択される。
【０１４４】
本発明の一態様において、式（ＩＩ）の１化合物は表４に列挙されるところの群から選
択される。本発明の別の態様において、式（ＩＩＩ）の１化合物は表５に列挙されるところの群から選択される。
【０１４５】
本発明の代表的化合物は表１、２、３、４および５に列挙されるとおりである。別の方法で示されない限り、下の表中で、記号
【０１４６】
【化４９】
2007503470.tif 000050
【０１４７】
が先頭にくる欄において、２の表記法は二重結合を示す一方、１の表記法は単結合を示す。
【０１４８】
【表１】
2007503470.tif 000051
【０１４９】
【表２】
2007503470.tif 000052
【０１５０】
【表３】
2007503470.tif 000053
【０１５１】
【表４】
2007503470.tif 000054
【０１５２】
【表５】
2007503470.tif 000055
【０１５３】
【表６】
2007503470.tif 000056
【０１５４】
【表７】
2007503470.tif 000057
【０１５５】
【表８】
2007503470.tif 000058
【０１５６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物の製造における中間体として製造される本発明の付加的な化合物は：
【０１５７】
【化５０】
2007503470.tif 000059
【０１５８】
を包含し、化合物＃７４中でシクロヘキセン核上のヒドロキシメチル、メチルおよびピペリジニル−エトキシ−ベンジル置換基は全部ｃｉｓコンホメーションにある。
【０１５９】
本明細書で使用されるところの「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味している。
【０１６０】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、直鎖および分枝状鎖、好ましくは１ないし８個の炭素原子を含有する鎖を包含する。例えば、アルキル基は、限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを挙げることができる。別の方法で示されない限り、アルキルとともに使用される場合の「低級」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【０１６１】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルケニル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、最低１個の不飽和二重結合を含有する直鎖および分枝状鎖を包含する。例えば、ビニル、プロペニル若しくはアリル、ブテニル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、２−メチル−ブテン−２−イルなど。好ましくは、２ないし８個の炭素原子を含有するアルケニル基。別の方法で示されない限り、アルケニルとともに使用される場合の「低級」は２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味している。
【０１６２】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキニル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、最低１個の不飽和三重結合を含有する直鎖および分枝状鎖を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチン−２−イルなど。好ましくは２ないし８個の炭素原子を含有するアルキニル基。別の方法で示されない限り、アルキニルとともに使用される場合の「低級」は２〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味している。
【０１６３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルコキシ」は、上述された直鎖若しくは分枝状鎖アルキル基の酸素エーテル基を示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。別の方法で示されない限り、アルコキシとともに使用される場合の「低級」は１〜４個の炭素原子を含んでなるアルコキシ基を意味している。
【０１６４】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アリール」はフェニル、ナフチルなどのような未置換炭素環芳香族基を指す。
【０１６５】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アラルキル」はフェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換されたいかなる低級アルキル基も意味している。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなど。
【０１６６】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アラルキルオキシ」という用語は、アラルキルが上で定義されるようでありかつ該アラルキルオキシ基がＯ原子により結合されているアラルキル−Ｏ−基を意味している。適する例は、限定されるものでないがベンジルオキシ、フェニル−エトキシなどを挙げることができる。
【０１６７】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「シクロアルキル」という用語は、いかなる安定な３〜８員の単環の飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルも意味している。
【０１６８】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」は、Ｏ
、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし３個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される最低１個のヘテロ原子を含有するいかなる５若しくは６員の単環芳香族環構造；または、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし４個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される最低１個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員の二環芳香族環構造も示す。ヘテロアリール基は、該結果が安定な構造であるような、環のいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子で結合されてもよい。
【０１６９】
適するヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどを挙げることができる。
【０１７０】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし３個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される最低１個のヘテロ原子を含有するいかなる５ないし７員の単環の飽和若しくは部分的に不飽和の環構造；または、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし４個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される最低１個のヘテロ原子を含有する９ないし１０員の飽和、部分的に不飽和若しくは部分的に芳香族の二環系も示す。ヘテロシクロアルキル基は、該結果が安定な構造であるような、環のいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子で結合されてもよい。
【０１７１】
適するヘテロアリール基の例は、限定されるものでないがピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロフリルなどを挙げることができる。好ましいヘテロシクロアルキル基はジヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを包含する。
【０１７２】
特定の一基が「置換される」（例えばＰｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール）場合、その基は、置換基の一覧から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１から５個までの置換基、より好ましくは１から３個までの置換基、最も好ましくは１から２個までの置換基を有しうる。
【０１７３】
置換基に関して、「独立に」という用語は、こうした置換基の１個以上が可能である場合に、こうした置換基が相互と同一であっても異ってもよいことを意味している。
【０１７４】
別の方法で示されない限り、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって環構造を形成する置換基を命名する場合に、前記置換基−式（Ｉａａ）若しくは（Ｉａｂ）
【０１７５】
【化５１】
2007503470.tif 000060
【０１７６】
の化合物の二環構造の最も右の環構造が、架橋炭素原子が１および２と番号付けられかつＲＣおよび／若しくはＲＤ置換基が３と番号付けられる炭素原子で結合されるような命名される。Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって環構造を形成する置換基内の残りの炭素および／若しくは酸素原子は、時計回りに数える順序で番号付けることができる。
【０１７７】
本開示を通じて使用される標準的命名法のもとでは、指定される側鎖の末端部分を最初に、次いで結合の点に向かう隣接する官能基を記述する。従って、例えば、
「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【０１７８】
【化５２】
2007503470.tif 000061
【０１７９】
の基を指す。
【０１８０】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は後に続くとおりである：
【０１８１】
【表９】
2007503470.tif 000062
【０１８２】
【表１０】
2007503470.tif 000063
【０１８３】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１８４】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患若しくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探求されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。１種若しくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）および／または
式（ＩＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）ならびにプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共治療に向けられる本発明の中で、「治療上有効な量」は、組合せた効果が所望の生物学的若しくは医学的応答を導き出すように一緒に服用される剤の組合せの量を意味している。例えば、式（Ｉ）の化合物およびプロゲストゲンの投与を含んでなる共治療の治療上有効な量は、一緒に若しくは連続して服用される場合に治療上有効である組合せた効果を有する式（Ｉ）の化合物の量およびプロゲストゲンの量であることができる。さらに、上の例でのような治療上有効な量を用いる共治療の場合に、式（Ｉ）の化合物の量および／またはプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は個別に治療上有効であってもなくてもよいことが当業者により認識されるであろう。
【０１８５】
本明細書で使用されるところの「共治療」という用語は、プロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストとともに１種若しくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物を投与することによるそれの必要な患者の処置を意味しており、ここで、式（Ｉ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）または式（ＩＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストは、いずれかの適する手段により、同時に、連続して、別個に若しくは単一の製薬学的製剤中で投与される。式（Ｉ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストが別個の投薬形態物で投与される場合、各化合物についての１日あたりに投与される投薬量の数は同一であっても異なってもよい。式（Ｉ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストは同一若しくは異なる投与経路を介して投与しうる。適する投与方法の例は、限定されるものでないが経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸を挙げることができる。化合物はまた、ポンプ装置を伴う若しくは伴わない頭蓋内若しくは脊椎内の針および／若しくはカテーテルを介する送達による限定されるものでないが脳内、室内、脳室内、硬膜下腔内、槽内、脊髄内および／若しくは脊髄周囲の投与経路を挙げることができる直接神経系に投与してもよい。式Ｉの化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）、式（ＩＩＩ）の化合物（１種若しくは複数）およびプロゲストゲン若しくはプロゲストゲンアンタゴニストは、分割された若しくは単一の形態で同時に、治療の経過の間の同一若しくは異なる時間に、同時の若しくは交互のレジメンに従って投与しうる。
【０１８６】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【０１８７】
本明細書で使用されるところの「エストロゲン受容体により調節される疾患若しくは障害」という用語は、エストロゲンαにより媒介されるいかなる疾患若しくは障害、エストロゲンβ受容体により媒介されるいかなる疾患若しくは障害、またはエストロゲンαおよびエストロゲンβ双方の受容体により媒介されるいかなる疾患若しくは障害も意味している。例えば、のぼせ、膣の乾燥、骨減少、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の喪失、変性性脳疾患、心血管系疾患、脳血管疾患乳癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮線維症、変形性関節症および避妊。
【０１８８】
本明細書で使用されるところの「変性性脳疾患」という用語は、根底にある原因およびアルツハイマー病に関係なく認識障害、痴呆を包含する。
【０１８９】
本明細書で使用されるところの「心血管系疾患」という用語は上昇した血液脂質濃度、
冠動脈アテローム硬化症および冠動脈心疾患を包含する。
【０１９０】
本明細書で使用されるところの「脳血管疾患」という用語は、異常な限局的脳血流および虚血性脳損傷を包含する。
【０１９１】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって環構造を形成せずかつＲ１がヒドロキシ−メチルおよびＮＲＡＲＢ−アルコキシ−メチルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って製造しうる。
【０１９２】
【化５３】
2007503470.tif 000064
【０１９３】
従って、式（ＩＶ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物を、好ましくは約−７８ないし約０℃の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンなどのような有機溶媒中、ＢＦ３・エーテラート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）、四塩化スズ、四塩化チタン、臭化マグネシウムなどのようなルイス酸の存在下に、Ｙが水素、（メチル、エチルのような）低級アルキル若しくは（メトキシ、エトキシのような）低級アルコキシである式（Ｖ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と反応させて、式（ＶＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１９４】
式（ＶＩ）の化合物は、ＬＡＨ、ＢＨ３、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ＤｉＢＡＬ−Ｈなどのような適する還元剤と反応させることにより還元して式（Ｉａ）の対応する化合物を生じる。
【０１９５】
式（Ｉａ）の化合物は、場合によっては、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中
、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウムなどのような強塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物とさらに反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生じる。
【０１９６】
Ｒ１がアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキシ置換アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ置換アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アルキル、ＮＲＡＲＢ−カルボニル、ＮＲＡＲＢ−アルコキシ−アルキルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、ＹがＨ若しくは低級アルキルである式（ＶＩ）の化合物を、適して置換された求核体、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中で反応させることにより、ＹがＨ若しくは低級アルキルである式（ＶＩ）の適して置換された化合物を反応させることにより製造し得うる。
【０１９７】
当業者は、Ｒ３がアルキルである式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物の代わりに式（ＩＶａ）
【０１９８】
【化５４】
2007503470.tif 000065
【０１９９】
の適して置換された化合物を用いることにより、上のスキーム１に記述された方法に同様に従いうることを認識するであろう。
【０２００】
Ｒ３がアルキルである式（Ｉ）の化合物は、場合によっては、スキーム２に概説される方法に従って製造しうる。
【０２０１】
【化５５】
2007503470.tif 000066
【０２０２】
従って、式（ＸＸ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのような有機溶媒中、炭素上Ｐｄのような触媒の存在下で、水素ガスのような適する還元剤で還元されて、式（ＸＸＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２０３】
式（ＸＸＩ）の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中でＬＡＨ、ＤｉＢＡＬ−Ｈ、ボラン若しくはボランの供給源などのような還元剤と反応させて、式（ＸＸ
ＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２０４】
当業者は、式（ＸＸ）の化合物上の二重結合、カルボニルおよびエステル基の還元を、あるいは、本明細書に記述されるもの以外の既知の方法に従って、いずれの順序および／または１個若しくはそれ以上の段階で完了して、式（ＸＸＩＩ）の対応する化合物を生じうることを認識するであろう。
【０２０５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って適する保護基試薬と反応させて、ＰＧ２がＴＢＳ、ＴＩＰＳなどのような対応する保護基である式（ＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。例えば、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような塩基の存在下でＴＢＳＣｌと反応させて、ＰＧ２がＴＢＳである式（ＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を生じうる。
【０２０６】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って酸化して、式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を生じる。例えば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯ中ＴＥＡの存在下で（ＣＯＣｌ）２と反応させることによるスワーン酸化にかけて式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を生じうる。
【０２０７】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ｗ１がＢｒ若しくはＣｌである適して置換された式（ＸＸＶ）の化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物をＴＨＦ、ジオキサンなどのような無水有機溶媒中で反応されて、式、（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２０８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような酸と反応させることによる脱水にかけて、式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２０９】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、２段階の過程で、最初にＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒中でＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２、カテコールボラン（Ｃａｔｅｃｏｌ  ｂｏｒａｎｅ）、９−ＢＢＮなどのようなボラン若しくはボランの供給源と反応させ；およびその後、ＴＨＦ／水混合物、エタノール、メタノールなどのような有機溶媒中、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基の存在下に過酸化物と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２１０】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って酸化して式（ＸＸＩＸ）の対応する化合物を生じる。例えば、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯ中ＴＥＡの存在下で（ＣＯＣｌ）２と反応させることによるスワーン酸化にかけて式（ＸＸＩＸ）の対応する化合物を生じうる。
【０２１１】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、Ｗ２がＢｒ若しくはＣｌである式（ＸＸＸ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような無水有機溶媒中で反応させて、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２１２】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような酸と反応させることによる脱水にかけて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物および式（Ｉｅ）の化合物の混合物を生じる。
【０２１３】
好ましくは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物および式（Ｉｅ）の化合物の混合物は、既知の方法に従って分離して、式（Ｉｅ）の化合物を単離する。
【０２１４】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒になって５ないし８員の飽和環構造を形成し、該飽和環構造がＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を含有しない式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説される方法に従って製造しうる。
【０２１５】
【化５６】
2007503470.tif 000067
【０２１６】
従って、式（ＩＶ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物を、好ましくは約−７８ないし約０℃の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンなどのような有機溶媒中、ＢＦ・エーテラート、四塩化スズ、四塩化チタン、臭化マグネシウムなどのようなルイス酸の存在下でｎが１から４までの整数である式（ＶＩＩＩ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と反応させて、式（Ｉｃ）の対応する化合物を生じる。
【０２１７】
当業者は、式（Ｉｃ）の化合物上のカルボニルを、適して置換された求核体と場合によってはさらに反応させうることを認識するであろう。例えば、式（Ｉｃ）の化合物は、塩化ビニルマグネシウム若しくは臭化ビニルマグネシウムと反応させて、式（Ｉｄ）
【０２１８】
【化５７】
2007503470.tif 000068
【０２１９】
の対応する化合物を生じうる。
【０２２０】
Ｒ１およびＲ２が式
【０２２１】
【化５８】
2007503470.tif 000069
【０２２２】
の基にそれらが結合されている原子と一緒になっている式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説される方法に従って製造しうる。
【０２２３】
【化５９】
2007503470.tif 000070
【０２２４】
従って、式（ＩＸ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物を、既知の方法に従って反応させて（若しくは式（ＩＸ）の化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ＜ピリジンなどのような塩基の存在下に塩化メシチル若しくは塩化トシルと反応させる例）、Ｌ２がメシル、トシルなどのような適する脱離基である式（Ｘ）の対応する化合物を生じる。
【０２２５】
式（Ｘ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ３などのような塩基と反応させることによる閉環にかけて式（ＸＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２２６】
当業者は、
【０２２７】
【化６０】
2007503470.tif 000071
【０２２８】
が単結合である式（Ｉ）の化合物は、
【０２２９】
【化６１】
2007503470.tif 000072
【０２３０】
が二重結合である式（Ｉ）の対応する化合物を、適する方法により、例えば１０％炭素上パラジウム、白金などのような触媒の存在下で水素ガスと反応させることにより還元することにより製造しうることを認識するであろう。ここで、水素ガスは、エタノール、酢酸エチルなどのような有機溶媒中、約５ないし約５０ｐｓｉの範囲、好ましくは約３０ｐｓｉの圧で添加する。
【０２３１】
Ｒ４が水素でありかつ
【０２３２】
【化６２】
2007503470.tif 000073
【０２３３】
が二重結合である式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム５に概説される方法に従って製造しうる。
【０２３４】
【化６３】
2007503470.tif 000074
【０２３５】
従って、式（Ｌ）（式中Ｃ１−４アルキルは好ましくはエチルである）の適して置換された化合物は、式（ＬＩ）の適して置換された化合物と反応され、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物は、ｔ−ブタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に、Ｘがクロロ、ヨード若しくはブロモである式（Ｖ）の適して置換された化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と反応させて、式（ＩＩＩａ）の対応する化合物を生じる。
【０２３６】
当業者は、式（ＩＩＩａ）の化合物を、既知の方法により、例えば１０％炭素上パラジウム、白金などのような触媒の存在下に水素ガスで場合によってはさらに還元しうることを認識するであろう。ここで、水素ガスは、エタノール、酢酸エチルなどのような有機溶媒中、約５ないし約５０ｐｓｉの範囲、好ましくは３０ｐｓｉの圧で添加されて、式（ＩＩＩｂ）
【０２３７】
【化６４】
2007503470.tif 000075
【０２３８】
の対応する化合物すなわち
【０２３９】
【化６５】
2007503470.tif 000076
【０２４０】
が単結合である式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０２４１】
当業者は、式（ＩＩＩａ）の化合物若しくは式（ＩＩＩｂ）の化合物を、既知の方法に従って（例えば、ＴＨＦ／水、エタノール／水などのような溶媒混合物中でＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどのような強塩基と）場合によってはさらに反応させて、エステル部分（すなわ
ち−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）部分）を対応するカルボキシ基（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基）に転化しうることをさらに認識するであろう。
【０２４２】
式（ＩＩ）の化合物はスキーム６に概説される方法に従って製造しうる。
【０２４３】
【化６６】
2007503470.tif 000077
【０２４４】
従って、Ｒ４が水素および低級アルキルよりなる群から選択される式（ＩＩＩｃ）の適して置換された化合物、上述された方法のいずれかにより製造された化合物を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒中、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡなどのような塩基の存在下に、無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ−５−クロロ−ピリジンなどのような適する活性化試薬と反応させて、ＡＧ１が活性化試薬に対応する活性化基である（例えば活性化試薬が無水トリフル酸である場合、ＯＡＧ１はトリフラートである）式（ＬＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２４５】
式（ＬＩＩＩ）の化合物は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンなどのような有機溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのような触媒の存在下に、Ｋ３ＰＯ４、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下、適して置換されたボロン酸、式（ＬＩＶ）の化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と、または適して置換されたトリアルキルスズ、式（ＬＶ）の化合物、既知の化合物若しくは既知の方法により製造された化合物と反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０２４６】
以下の実施例は本発明の理解において補助するために示され、そして、その後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。
［実施例］
【実施例１】
【０２４７】
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジル］−メチル−シクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチルエステル化合物＃３８
【０２４８】
【化６７】
2007503470.tif 000078
【０２４９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のビニルトリフラート（７０ｍｇ、０．１３０９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．１９４６ｍｍｏｌ）の溶液を、該溶液を通してＡｒ（ｇ）を１６分間泡立たせることにより脱気した。脱気した溶液に、その後、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、３．２７×１０−３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をその後濃縮しかつ溶出するのに５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製的ＴＬＣにより精製して、表題化合物を泡状物として生じた。
ＭＳ（Ｍ＋１）４７８．１
【実施例２】
【０２５０】
４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキシ−１−エニル）−フェノール化合物＃２５
【０２５１】
【化６８】
2007503470.tif 000079
【０２５２】
４−ベンジルオキシヨードベンゼン（１９３ｇ、０．６２５ｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（７５ｇ、０．７６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃でジエチルアミン（８８０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２５℃に加温し、そしてその後６時間攪拌した。反応混合物を濃縮しかつＨ２Ｏ／酢酸エチル（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中で分配した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール（４００ｍＬ）に溶解しかつＫＯＨ（２８ｇ、０．５ｍｏｌ）とともに２５℃で１時間攪拌した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製が４−ベンジルオキシフェニルアセチレンを液体として生じた。
【０２５３】
ＮａＩ（７０ｇ、０．４６ｍｏｌ）および４−ベンジルオキシフェニルアセチレン（４０ｇ、０．０９５６ｍｏｌ）の懸濁した溶液にＨ２Ｏ（２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（６０ｍＬ、０．４７５ｍｏｌ）を、温度を０℃で維持
するようにゆっくりと添加した。反応混合物をその後０℃で別の３時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（２％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−ベンジルオキシ−４−（１−ヨード−ビニル）−ベンゼンを生じた。
【０２５４】
１−ベンジルオキシ−４−（１−ヨード−ビニル）−ベンゼン（１２．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（１６．０ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（１５０ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後酢酸エチル（８００ｍＬ）とＨ２Ｏ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮しかつＳｉＯ２（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−ベンジルオキシ−４−（１−メチレン−アリル）−ベンゼンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（ＭＨ＋）、２３５（ＭＨ−）。
【０２５５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−４−（１−メチレン−アリル）−ベンゼン（．４０ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）および２−メチル−プロペナル（０．３５５ｍＬ）を−１０℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＣＨ２ＣＨ３（０．３２２ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を３時間攪拌した。混合物をその後水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチした。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出後に、反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２で精製して４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシ−３−エンカルブアルデヒドを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（ＭＨ＋）、３０５（ＭＨ−）。
【０２５６】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシ−３−エンカルブアルデヒド（０．４１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＬＡＨ（０．１００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に添加しかつ反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物をその後メタノールにより、次いで水性ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）で黒色／褐色沈殿物の全部が溶解するまでクエンチした。生じる混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシ−３−エニル］−メタノールを液体として生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（ＭＨ＋）、３０７（ＭＨ−）
−７８℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−シクロヘキシ−３−エニル］−メタノール（１０２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＣｌ３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をその後−７８℃で３時間攪拌した。混合物をその後水性飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキシ−１−エニル）−フェノールを液体として生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（ＭＨ＋）、２１７（ＭＨ−）。
【実施例３】
【０２５７】
および４−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノール化合物＃２７および＃３
【０２５８】
【化６９】
2007503470.tif 000080
【０２５９】
１−ベンジルオキシ−４−エチニル−ベンゼン（７０ｇ、０．３３６５ｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５０ｍＬ、０．３３６５ｍｏｌ）およびＰｈ（ＰＰ３）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１７１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中２５℃で１６時間攪拌しかつその後１時間還流した。生じる溶液を濃縮しかつその後ＳｉＯ２（２％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、トリブチル−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］スタンナンを生じた。
【０２６０】
０℃のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中のトリブチル−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ビニル］−スタンナン（２６．２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＣｕＣｌ（８．６ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（１．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加し、それをその後２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をその後酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈しかつ塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をその後ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２，３−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，３−ブタジエンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（ＭＨ＋）、４１７（ＭＨ−）。
【０２６１】
ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中の２，３−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，３−ブタジエン（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−メチル−プロペナル（０．６０２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＢＦ３・ＯＣＨ２ＣＨ３（０．５９６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で３時間後に反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をその後酢酸エチル（２  １０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２により２回（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−メチル−３，４−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エンカルブアルデヒドを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（ＭＨ＋）、４８７（ＭＨ−）。
【０２６２】
−１０℃のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１−メチル−３，４−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エンカルブアルデヒド（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１００ｍｇ、過剰）を添加した。反応混合物を３０分攪拌し、そしてその後５１％ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で
抽出しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。反応混合物をその後濃縮しかつＳｉＯ２（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して（１−メチル−３，４−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（ＭＨ＋）、４８９（ＭＨ−）
−１０℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１−メチル−３，４−ジ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノール（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉＣｌ４（０．１０２ｍＬ、３．０等量）を添加し、そして反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。反応混合物をその後酢酸エチル（２０ｍＬおよびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてＳｉＯ２（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−メチル−３，４−ジ（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノールのより低いＴＬＣスポットを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）、３０９（ＭＨ−）。
【０２６３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１−メチル−３，４−ジ（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノール（３０ｍｇ、１等量）の溶液にＮａＨ（１０ｍｇ、１等量）を添加し、そして反応混合物をその後２５℃で２時間攪拌した。反応混合物にその後（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン（１２ｍｇ、１等量）を添加し、そして混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をその後Ｈ２Ｏ／酢酸エチル（５ｍＬ／５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しかつＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を精製して、４−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（ＭＨ＋）、３８０（ＭＨ−）。
【実施例４】
【０２６４】
４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−１−エニル］−フェノールおよび４−［２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−シクロヘキシル］−フェノール化合物＃２０および＃４
【０２６５】
【化７０】
2007503470.tif 000081
【０２６６】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−エチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（３０ｇ、０．１７４ｍｏｌ）にＴＢＳＣｌ（２６．０１ｇ、１．０等量）およびイミダゾール（１７．７ｇ、１．５等量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をその後Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（６００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（２×３００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−エチル−３−メチル−シクロヘキサノールを生じた。
【０２６７】
−７８℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の塩化オキザリルの溶液にＤＭＳＯ（１５．６ｍＬ、３．０等量）を添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。該混合物にその後４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−エチル−３−メチル−シクロヘキサノール（２１．１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（３０．７ｍＬ）を−７８℃で添加しかつ混合物を２時間にわたり２５℃に加温した。反応混合物をその後Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてその後濃縮して、２−エチル−３−メチル−４−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（ＭＨ＋）、２８３（ＭＨ−）。
【０２６８】
１−ベンジルオキシ−４−ヨード−ベンゼン（５．７０ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を−１０℃で無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）に溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．０Ｍ、１８．３７ｍＬ）を添加しかつ混合物を３時間攪拌した。２−エチル−３−メチル−４−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノンの溶液（５０ｍＬ  ＴＨＦ中１２．０ｇ）をシリンジポンプにより３０分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、そしてその後３０分間還流した。反応混合物をその後２５℃に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ、８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−シクロヘキサノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（ＭＨ＋）、４６７（ＭＨ−）
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（７．８ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）にＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｐＴＳＡ（１．８ｇ、１等量）を添加した。反応混合物を８時間還流した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加しかつ混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で２回精製して、［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−シクロヘキシ−３−エニル］−メタノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（ＭＨ＋）、３３５（ＭＨ−）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−シクロヘキシ−３−エニル］−メタノール（３．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．３ｍＬ、１．５等量）を添加した。反応混合物を４時間還流し、そしてその後０℃に冷却した。ＮａＯＨ（２０％水性、３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中５０％、２１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物をその後０〜２５℃で４時間攪拌した。反応混合物をその後酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキサノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ＋）、３５１（ＭＨ−）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−シクロヘキサノール（２．３１ｇ）の溶液にイミダゾール（１．１７ｇ、１．５等量）およびＴＢＳＣｌ（１．４ｇ、１．５等量）を０℃で添加し、そして混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物をその後水／エーテル（２００／３００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３×２００）により洗浄しかつＳｉＯ２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−エチル−４−メチル−シクロヘキサノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（ＭＨ＋）、４６７（ＭＨ−）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−エチル−４−メチル−シクロヘキサノールの溶液にＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を添加して懸濁液を作成した。デス−マーチン過ヨウ素酸塩（３．２ｇ、１．０等量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌しかつその後濾過し、そしてＳｉＯ２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−エチル−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ＋）、４６５（ＭＨ−）
−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−エチル−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノン（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にグリニヤール試薬（１．０Ｍ、７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌しかつその後３０分間還流した。反応混合物をその後冷却しかつ水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつＳｉＯ２（１００％酢酸エチル）で精製して、粗生成物３−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノールを生じた。ＮＭＲはＳ：Ｒ生成物比若しくは２：１を示した。さらなる精製は純粋な３−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノールを提供した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（ＭＨ＋）、５７３（ＭＨ−）
ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中の３−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノール（４００ｍｇ）の溶液にｐＴＳＡ（４００ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を８時間還流した。反応混合物をＣＨ３Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈しかつ水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥しかつＳｉＯ２（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−１−エニル］−フェノールおよび４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−２−エニル］−フェノールの混合物を、ＴＬＣにより決定されるところの非常に近い２スポットとして生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（ＭＨ＋）、４４１（ＭＨ−）。
【０２６９】
−１０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−１−エニル］−フェノールおよび４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−２−エニル］−フェノールの上の混合物（３８０ｍｇ）にＴｉＣｌ４（０．１８０ｍＬ）を添加し、そして混合物を−１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（２００／１００ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥しかつＳｉＯ２で精製して、２種の生成物４−［６−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−シクロヘキシ−１−エニル］−フェノールおよび４−［２
−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−シクロヘキシル］−フェノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ＋）、３５１（ＮＨ−）
【実施例５】
【０２７０】
４−｛６−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノール化合物＃７５
【０２７１】
【化７１】
2007503470.tif 000082
【０２７２】
−７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化物（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０８０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を１０分間攪拌した。該反応混合物にその後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＢＳ（３−エチル−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノン）を一滴ずつ添加した。反応混合物をその後、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチしかつジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥しかつ濃縮して粗２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−４−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノールを生じ、それをさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２（ＭＨ＋））、６７０（ＭＨ−）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−４−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−トリメチルシラニルオキシメチル−シクロヘキサノールの溶液にＴｉＣｌ４（０．０３３ｍＬ、３等量）を添加し、そして反応がなされるまで混合物を攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして５％ＮａＨＣＯ３水性溶液、その後塩水で洗浄した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、４−｛６−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−フェノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（ＭＨ＋）、４４８（ＭＨ−）。
【実施例６】
【０２７３】
［６−ヒドロキシメチル−３，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシ−
３−エニル］−メタノール化合物＃２６
【０２７４】
【化７２】
2007503470.tif 000083
【０２７５】
段階１：
ジエチルアミン（１５０ｍＬ）中の４−メトキシ−フェニル−アセチレン（１０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）および４−ヨード−アニソール（１７．６５ｇ、１．０等量）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．６５ｇ、０．０５等量）を添加し、そして反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物にその後ＣｕＩ（１．４３ｇ、０．１等量）を添加し、そして混合物を０〜２５℃で６時間で攪拌した。反応混合物をその後濃縮しかつ酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（２００／６００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しかつＳｉＯ２（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１，２−ジ（４−メトキシ−フェニル）−アセチレンを生じた。
段階２：
水素化ナトリウム（１．５３ｇ、２．２等量）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に添加し、そしてその後溶液が澄明になるまで７５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。１，２−ジ（４−メトキシ−フェニル）−アセチレン（７．０ｇ、１等量）をその後添加しかつ反応混合物をその後９０℃に１２時間加熱した。反応混合物をその後砕氷に注ぎかつジエチルエーテル（５００ｍＬ）により抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しかつＳｉＯ２で精製して、ＮＭＲにより８０％純粋のところの２，３−ジ（４−メトキシフェニル）−１，３−ブタジエンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（ＭＨ＋）、２６５（ＭＨ−）。
段階３：
トルエン（３０ｍＬ）中の２，３−ジ（４−メトキシフェニル）−１，３−ブタジエン（２．１ｇ）の溶液に無水マレイン酸（３．８ｇ、５．０等量）を添加し、そして反応混合物を６時間還流した。反応混合物をその後酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈しかつ水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥しかつ濃縮して、５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（ＭＨ＋）、３６３（ＭＨ−）。
段階４：
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．９５ｇ）の冷却した溶液にＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を２５℃で１６攪拌した。反応混合物をその後メタノール（２０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（１０％、３０ｍＬ）でクエンチし、そしてその後ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥しかつ濃縮して、［６−ヒドロキシメチル−３，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシ−３−エニル］−メタノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（ＭＨ＋）、３５３（ＭＨ−）
【実施例７】
【０２７６】
５，６−ジフェニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン化合物＃６７
【０２７７】
【化７３】
2007503470.tif 000084
【０２７８】
２，３−ジフェニル−１，３−ブタジエン（２．７７２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）およびシクロペント−２−エノン（１等量）の混合物をトルエン（２６ｍＬ）中で４８時間還流した。反応混合物をその後濃縮しかつＳｉＯ２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５，６−ジフェニル−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（ＭＨ＋）、２８７（ＭＨ−）。
【実施例８】
【０２７９】
５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１Ｓ−オールおよび５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１Ｒ−オール
化合物＃６１および＃５７
【０２８０】
【化７４】
2007503470.tif 000085
【０２８１】
−１０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｌ）を添加し、そして反応混合物を−１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をその後、メタノール（２ｍＬ）および水性ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥しかつＳｉＯ２で精製して、５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１Ｓ−オールおよび５，６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１Ｒ−オールの混合物を生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（ＭＨ＋）、３４９（ＭＨ−）。
【実施例９】
【０２８２】
６，７−ジフェニル−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン化合物＃５６
【０２８３】
【化７５】
2007503470.tif 000086
【０２８４】
２，３−ジフェニル−１，３−ブタジエン（２．７７２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシ−２−エノン（１等量）の混合物をトルエン（２６ｍＬ）中で４８時間還流した。反応混合物をその後濃縮しかつＳｉＯ２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６，７−ジフェニル−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを生じた
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ＋）、３０１（ＭＨ−）。
【実施例１０】
【０２８５】
６−ヒドロキシメチル−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノール化合物＃３４
【０２８６】
【化７６】
2007503470.tif 000087
【０２８７】
（６−ヒドロキシメチル−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノールは、２，３−ジ（４−メトキシフェニル）−１，３−ブタジエンの代わりの２，３−ジフェニル−１，３−ブタジエンの使用を伴い上の実施例６（段階３）で記述された手順に従って製造した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（ＭＨ＋）、２９３（ＭＨ−）
−７８℃のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノール（１００ｍｇ、０３４０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．１３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物にＴｓＣｌ（７７ｍｇ、１．２等量）を添加し、そして混合物を−１０℃ないし２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチしかつ酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥しかつＳｉＯ２（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６−ヒドロキシメチル
−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノールを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（ＭＨ＋））、４４７（ＭＨ−）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノール（８９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃（氷／アセトン）でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をその後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてその後１０分間攪拌した。反応混合物にその後水性ＨＣｌ（１０％、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をその後ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しかつ精製して、６−ヒドロキシメチル−３，４−ジフェニル−シクロヘキシ−３−エニル）−メタノールおよび副生成物としての５，６−ジフェニル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソベンゾフランを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（ＭＨ＋）、２７５（ＭＨ−）。
【実施例１１】
【０２８８】
４−｛４−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキサ−１，５−ジエニル｝−Ｓ−フェノール化合物＃７４
【０２８９】
【化７７】
2007503470.tif 000088
【０２９０】
段階１：
２５ｃＣのＫＯｔＢｕ（ｔＢｕＯＨ中１．０Ｍ、１０．７ｍＬ）の溶液にＨａｇｅｍａｎｎのエステル（１．０ｍＬ、５．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、そしてその後該混合物に１−［２−（４−クロロメチル−フェノキシ）エチル］ピペリジン塩酸塩（１．５４ｇ、５．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流した。ｔＢｕＯＨを蒸留分離し、その後反応混合物を水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離しかつ水層をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。層を分離しかつジエチルエーテル層を廃棄した。水層をその後１０％ＮａＯＨ（水性）でｐＨ  １１に塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出して、２−メチル−４−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−２−エンカルボン酸エチルエステルを暗黄色油状物として生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（ＭＨ＋）。
段階２：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−４−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−２−エンカルボン酸エチルエステル（６１２．０ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（ｇ）（２５ｐｓｉ）下２５℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）と２１時間反応させた。反応混合物をその後濾過しかつ濃縮して、４−エチルペルオキシメチル−３−メチル−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロキセ−２−エノンを生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ＋）。
段階３：
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）、５．９ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−エチルペルオキシメチル−３−メチル−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロキセ−２−エノン（０．９８５ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。該反応混合物にその後ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロ−メチル−スルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンを添加し、そして混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をその後水でクエンチし、ＥｔＯ２で抽出し、乾燥しかつシリカゲル（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次いで調製的ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６−メチル−５−［４−（２−ピペリジニル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチルエステルを白色泡状固形物として生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（ＭＨ＋）。
段階４：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−エチルペルオキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキサ−１，５−ジエニルエステル（１１８．５ｍｇ、０．２２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．０２５等量）およびＫ３ＰＯ４（７０．７ｍｇ、１．５等量）の混合物中にＮ２を１０分間泡立たせた。該反応混合物にその後４−メトキシベンゼンボロン酸（３７．１ｍｇ、０．２４４１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を８℃に１６時間加熱し、シリカゲルの栓を通して濾過し、濃縮しかつ調製的ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として生じた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
４−｛４−エチルペルオキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキサ−１，５−ジエニル｝−フェノールは、段階４での４−メトキシベンゼンボロン酸の代わりの４−ヒドロキシベンゼンボロン酸の使用を伴い上述された手順に従って同様に製造した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０２９２】
１−（２−｛４−［３−エチルペルオキシメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンは、段階４での４−メトキシベンゼンボロン酸の代わりの４−フルオロベンゼンボロン酸の使用を伴い上述された手順に従って同様に製造した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（ＭＨ＋）。
【０２９３】
５−（４−｛４−エチルペルオキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキサ−１，５−ジエニル｝−フェニル）−１Ｈ−インドールは、段階４での４−メトキシベンゼンボロン酸の代わりの５−インドリルボロン酸の使用を伴い上述された手順に従って同様に製造した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（ＭＨ＋）。
段階５：
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチルエステル（３８．４ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ、１．０等量）がＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ、０．２１５ｍＬ）を添加され、そして０℃で１０分間、その後２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃で塩水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後ＳｉＯ２（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４−［４
−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−シクロヘキシ−３−エニル］−フェノールを帯黄色泡状物として生じた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（ＭＨ＋）。
【実施例１２】
【０２９４】
エストロゲン受容体αフラッシュプレートアッセイ
本アッセイはエストロゲン受容体への放射標識エストロゲンの結合をモニターする。それはＢｉｏＭｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）上で実施する。プレートはシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）で読み取り、低下したカウントは受容体への化合物の結合の指標である。該アッセイはＡｌｌａｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９９）、２７５（２）、２４３−２４７により記述される手順に従って実施した。
【０２９５】
第１日に、５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ、Ｐａｎｖｅｒａ）、０．５μｇマウス抗エストロゲン受容体モノクローナル抗体（ＳＲＡ−１０１０、Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ）および５０ｎｇの精製ヒトエストロゲン受容体α（Ｐａｎｖｅｒａ）を含有する１００μＬのエストロゲンスクリーニング緩衝液（ＥＳＢ、Ｐａｎｖｅｒａ）を、ヤギ抗マウス抗体（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で架橋した９６ウェルのＦｌａｓｈＰｌａｔｅ
Ｐｌｕｓプレートの各ウェルに添加した。プレートを封止しかつ４℃で一夜インキュベートした。
【０２９６】
第２日に、各ウェルを２００μＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２で室温で３回洗浄した。各ウェルにその後、ＥＳＢおよび５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）で希釈した９８μＬの放射標識エストロゲン（０．５ｎＭ、１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌバッチについて６ｎＣｉに等しい、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加した。個々のウェルにその後、３０％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５で希釈した２．５μＬの試験化合物を添加した。ウェルを吸引により３回混合し、プレートを封止しかつ室温で１時間インキュベートした。ウェルをその後ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１分間カウントした。
【実施例１３】
【０２９７】
エストロゲン受容体β蛍光偏光アッセイ
本アッセイはエストロゲン受容体へのエストロゲンの蛍光アナログ（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２、Ｐａｎｖｅｒａ）の結合をモニターする。プレートは偏光モードに設定し得る蛍光計で読み取る。ベヒクル対照に関する蛍光の減少は受容体への化合物の結合の指標である。
【０２９８】
本手順を通じて９６ウェルプレートの各ウェル中での反応への気泡の導入を回避することが極めて重要である。（反応の表面上の気泡は光の流れを混乱させて偏光の示度に影響を及ぼす。）しかしながら、ウェルへの添加に際して反応成分を効果的に混合することもまた極めて重要である。
【０２９９】
氷上で、アッセイ緩衝液の２×標準混合物（Ｐａｎｖｅｒａ）、１０ｎＭ  ＤＴＴおよび４０ｎＭ  ＥＳ２を調製した。氷上で、アッセイ緩衝液の２×反応混合物（Ｐａｎｖｅｒａ）および２０ｎＭ  ｈＥＲ−β（Ｐａｎｖｅｒａ）ならびに４０ｎＭ  ＥＳ２もまた調製した。
【０３００】
試験化合物の希釈は３０％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中で調製した。この時点で希釈は最終の必要とされる濃度の４０倍であった。
【０３０１】
５０μＬの標準混合物をその後各ウェルに添加した。４８μＬの反応混合物を全ウェルに添加した。２．５μＬの化合物希釈を適切なウェルに添加した。手動ピペットを使用して反応混合物を混合し、アルミニウム箔の付着性カバーをプレートに一回巻き、そしてプレートを室温で１時間インキュベートした。
【０３０２】
プレート上の各ウェルをその後、２６５ｎｍの励起波長および５３８の測定波長でＬｊＬ  Ａｎａｌｙｓｔで読み取った。
【０３０３】
本発明の代表的化合物を、エストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βへの結合について上述された手順に従って試験し、結果は表６に列挙されるとおりであった。
【０３０４】
【表１１】
2007503470.tif 000089
【実施例１４】
【０３０５】
ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイ
本アッセイは、小さな改変を伴い、Ｗｅｌｓｈｏｎｓら（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、１９８７、１０（２）、１６９−７５）により記述される手順に従って実施した。
【０３０６】
簡潔には、ＭＣＦ−７細胞（Ｃ．Ｊｏｒｄａｎ博士、ノースウエスタン大学から）を、
ウシインスリンおよび非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ）を補充した１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中ＲＰＭＩ  １６４０無フェノールレッド培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。細胞を最初に４−ヒドロキシタモキシフェン（１０−８Ｍ）で処理しかつ３７℃で２４時間静置させた。タモキシフェンとのこのインキュベーション後に細胞を多様な濃度の化合物で処理した。
【０３０７】
アゴニスト様式で試験されるべき化合物を、変動する濃度で培地に添加した。アンタゴニスト様式で処理されるべき化合物は同様に調製し、そして１０ｎＭ  １７β−エストラジオールもまた培地に添加した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。このインキュベーション後に、０．１μＣｉの１４Ｃ−チミジン（５６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を培地に添加し、そして細胞を３７℃で追加の２４時間インキュベートした。細胞はその後ハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、そしてシンチレーションカウンターでカウントした。ベヒクル対照細胞に関しての化合物処理細胞での１４Ｃ−チミジンの増大を細胞増殖の増大パーセントとして報告した。
【実施例１５】
【０３０８】
ヒト子宮内膜Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞中でのアルカリホスファターゼアッセイ
本アッセイは、小さな改変を伴い、Ａｌｂｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、（９９１０）、５０（１１）、３３０−６−１０により記述される手順に従って実施した。
【０３０９】
Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞（ＡＴＣＣから）は１０％仔ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）の無フェノールレッド培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。試験の２４時間前に、培地を、２％仔ウシ血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）無フェノールレッドに変更した。
【０３１０】
アゴニスト様式で試験されるべき化合物は変動する濃度で培地に添加した。アンタゴニスト様式で処理されるべき化合物は同様に調製し、そして１０ｎＭ  １７β−エストラジオールもまた培地に添加した。細胞をその後３７℃で３日間インキュベートした。第４日目に、培地を除去し、１容量の１×希釈緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）をウェルに添加し、次いで１容量のアッセイ緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を添加した。細胞をその後室温で５分間インキュベートした。１容量の新たに調製した化学発光緩衝液（１．２５ｍＭの化学発光基質（ＣＳＰＤ）の最終濃度を伴う、１９容量の化学発光増強物質（Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ）中の１容量のＣＳＰＤ）を添加した。細胞を室温で１０分間インキュベートし、そしてその後照度計で定量した。ベヒクル対照を上回る化学発光の増大を使用して、アルカリホスファターゼ活性の増大を計算した。
【０３１１】
本発明の代表的化合物を上の実施例１４および１５に記述される手順に従って試験し、結果は表７に列挙されるとおりであった。
【０３１２】
【表１２】
2007503470.tif 000090
【実施例１６】
【０３１３】
経口組成物の特定の一態様として、１００ｍｇの化合物＃４３を十分な微粉化乳糖とともに処方して、Ｏ号硬ハードゲルカプセルを充填するための総量５８０ないし５９０ｍｇを提供する。
【０３１４】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務が、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／若しくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2007503470.tif 000190
2007503470.tif 000191
2007503470.tif 000192