(57)【要約】  本発明は式（１）の化合物、ならびに該化合物の誘導体の調製法、その調製に使用する中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。本発明に従っての化合物は、多数の疾患、障害、および状態、特に炎症性、アレルギー性および呼吸器の疾患、障害、および状態に有用である。2007503458.tif 000283
2007503458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2007503458.tif 000275
であって、式中（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基はメタまたはパラの位置をとり、ｎは１または２であり、そしてＱ１は以下の式：
【化２】
2007503458.tif 000276
および ＊−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ２−Ａの基から選択される基であり、式中Ｒ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しく、式中Ｑ２は単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｐは１または２であり、そしてＡはピリジルまたは以下の式の基
【化３】
2007503458.tif 000277
であり、式中Ｒ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく、
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択され、
式中Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そして＊はカルボニル基への結合部を表す、前記化合物、または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーション。
【請求項２】
ｎが１または２であり、Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、そしてＡが式
【化４】
2007503458.tif 000278
の基であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく、
式中Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも３つはＨに等しい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ａがピリジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２が−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２が−ＣＨ２−である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１または２であり、Ｑ１が
【化５】
2007503458.tif 000279
であり、式中ｐが１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しく；
式中Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同一であるかまたは異なっていて、ＨおよびＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が
【化６】
2007503458.tif 000280
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体。
【請求項１５】
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基がメタの位置にある、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物：
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
４−｛（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ、６−フルオロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
４−｛（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル｝−安息香酸；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル] −２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]−プロピル}フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド、
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド、および
２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド、からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載したような式（１）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩もしくは誘導された形の調製法であって、式（２）の酸：
【化７】
2007503458.tif 000281
を、式Ｎ（ＮＨ２）−Ｑ２−Ａ（３）、
【化８】
2007503458.tif 000282
のアミンとカップリングさせるステップを包含し、式中、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義された通りとする、前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載したような式（１）の化合物または、医薬的に受容可能なその塩もしくは誘導された形を、通例の医薬的に無害な賦形剤および/または添加物と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬剤として使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２０】
β２受容体の関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２１】
以下からなる群：
・あらゆるタイプ、病因または病態の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のＩｇＥを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴を伴う乳児の症候群、および細気管支炎から成る群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎（productive bronchitis）、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
から選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２２】
β２アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
【請求項２３】
請求項２１に記載したような群から選択される疾患、障害、および状態の治療用薬剤の製造のための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
【請求項２４】
ヒトを含む哺乳動物を、請求項１に記載したような式（１）の化合物の有効量で、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物で治療することを含む、β２アゴニストを用いての前記哺乳動物の治療法。
【請求項２５】
疾患、障害または状態が、請求項２１に記載したような群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１】
2007503458.tif 000003
【０００３】
（式中、ｎおよびＱ１は以下に示す意味を有する）
であるβ２アゴニスト、ならびにそのような誘導体の調製法、その調製に使用する中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アドレナリン受容体は、大型のＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一員である。アドレナリン受容体サブファミリーはそれ自体がαおよびβのサブファミリーに分割され、βサブファミリーは少なくとも３つの受容体サブタイプ：β１、β２およびβ３から成る。これらの受容体は哺乳動物の多様な系および臓器の組織内で差次的発現パターンを呈する。β２アドレナリン作動性（β２）受容体は、主に平滑筋細胞（例えば血管、気管、子宮または腸の平滑筋）で発現され、一方β３アドレナリン作動性受容体は主に脂肪組織で発現され（従ってβ３アゴニストは肥満および糖尿病の治療に有用となる可能性を持ち得る）、そしてβ１アドレナリン作動性受容体は主に心臓組織で発現される（したがってβ１アゴニストは主に心臓の興奮薬として使用される）。
【０００５】
気道疾患の病態生理学および治療については広範囲に文献にまとめられている（参考文献としてBarnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S およびBryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42を参照のこと）ため、本明細書では簡単な概要のみをいくつかの背景となる情報を提供するために含む。
【０００６】
グルココルチコステロイド、抗ロイコトリエン、テオフィリン、クロモン(cromone)、抗コリン作動薬およびβ２アゴニストが、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために現在使用されている薬剤のクラスを構成する。これらの疾患の治療指針には、短期的および長期的の双方に作用する吸入式のβ２アゴニストを含む。短期的に作用する、すなわち即時に作用を開始するβ２アゴニストは“救急の”気管支拡張用に使用され、一方長期に作用する形は、持続的な軽減を提供し、維持療法として使用される。
【０００７】
気管支拡張は、気道の平滑筋細胞上に発現されるβ２アドレナリン受容体の作動を介して仲介され、その結果弛緩およびそれによる気管支拡張をもたらす。したがって機能的アンタゴニストとして、β２アゴニストはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、アセチルコリン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミンおよびエンドセリンを含むすべての気管支収縮物質の効果を予防および逆行させることができる。β２受容体は気道に非常に広範囲に分布しているため、β２アゴニストはまた喘息において一役を担う他のタイプの細胞にも影響を及ぼすと考えられる。例えば、β２アゴニストは肥満細胞を安定化すると考えられることが報告された。気管支収縮物質の放出を阻害することが、β２アゴニストがアレルゲン、運動および冷気により誘発される気管支収縮を遮断する理由であると思われる。さらにβ２アゴニストはヒトの気道におけるコリン作動性の神経伝達を阻害し、そのことが低減されたコリン作動性の反射性気管支収縮をもたらすことを可能にする。
【０００８】
気道に加えて、β２アドレナリン受容体はまた他の臓器および組織でも発現されるため、β２アゴニスト、例えば本発明に記載する薬剤は、他の疾患、例えば非限定的ではあるが神経系の疾患、早産、うっ血性心不全、鬱、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の疾患、ならびに胃酸過多を低下することが有利である状態、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に適用してよいこともまた確証されている。
【０００９】
しかし多数のβ２アゴニストは、それらの低い選択性、または全身への高い暴露により引き起こされる、そして気道の外部で発現されるβ２アドレナリン受容体での作用を主に介しての副作用（筋肉の震せん、頻脈、動悸、落ち着きのなさ(restlessness)）故に、それらの使用が限定されている。そのため、このクラスの改善された薬剤が必要とされている。
【００１０】
したがって、例えば効力、選択性、作用特性および/または薬力学的特性の期間に関する適当な薬学的側面を有するような新規のβ２アゴニストが、依然として必要とされている。この背景において、本発明は新規β２アゴニストに関する。
【００１１】
ＥＰ０６５４５３４  Ｂ１およびＥＰ０９３９１３４  Ｂ１は、式（ＸＩ）の化合物：
【００１２】
【化２】
2007503458.tif 000004
【００１３】
の調製法を開示している。これらの化合物は、特異的なβ３活性を有する抗肥満および抗糖尿病の薬剤として開示されている。
ＵＳ５，５６１，１４２は、以下の式
【００１４】
【化３】
2007503458.tif 000005
【００１５】
の選択的β３アゴニストを開示し、ＥＰ０２３６６２４は、以下の式の化合物
【００１６】
【化４】
2007503458.tif 000006
【００１７】
を開示しており、これらは、心副作用を伴わない良好な選択性を併せ持つ、抗肥満および/または抗高血糖活性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は一般式（１）の化合物：
【００１９】
【化５】
2007503458.tif 000007
【００２０】
式中（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基はメタまたはパラの位置をとり、ｎは１または２であり、そしてＱ１は以下の式： 
【００２１】
【化６】
2007503458.tif 000008
【００２２】
および＊−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ２−Ａの基から選択される基であり、式中Ｑ２は単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｐは１または２であり、そしてＡはピリジルまたは以下の式の基
【００２３】
【化７】
2007503458.tif 000009
【００２４】
であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択され、式中Ｒ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく；
式中Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、＊はカルボニル基への結合部を表す；
または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーションに関する。
【００２５】
式（１）の化合物はβ２受容体のアゴニストであり、β２を介した疾患および/または状態の治療に特に有用であり、そして特に吸気経路を介して投与する場合に良好な効力を示すことが今回発見された。
【００２６】
本発明において“効力ある”という用語は、式（１）がβ２受容体に対するアゴニストの効力を示し、それは本明細書に記載する細胞に基づいたアッセイにより測定した場合に１０ｎＭ未満であることを意味する。
【００２７】
好ましくは本発明の化合物は、β２受容体の選択的アゴニストである。好ましくは本発明の化合物はβ２受容体に対するアゴニストの効力を示し、それはβ３受容体に対する値の少なくとも約１００倍高く、β１受容体に対する値の少なくとも約５００倍高い。
【００２８】
本明細書の上記の一般式（１）において、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキレンは、１，２，３または４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の基を示す。このことはまた、これらの基が置換基を持つ場合、または他のラジカルの置換基として存在する場合、例えばＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルラジカル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルラジカル等．．．においても適用される。適切な（Ｃ１−Ｃ４）アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル．．．である。適切なＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ．．．である。
【００２９】
最後にハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから成る群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロおよびクロロを示す。
以下においてフェニル基のフリーの結合、例えば以下の構造式
【００３０】
【化８】
2007503458.tif 000010
【００３１】
は、フェニルがメタまたはパラの位置で置換することができることを意味する。
式（１）の化合物
【００３２】
【化９】
2007503458.tif 000011
【００３３】
は、従来の方法を用いて、例えば以下に説明する方法により調製することができる。式中Ｑ１、Ｑ２、Ａおよびｎは、他に記述がなければ式（１）の化合物について先に定義したとおりである。
【００３４】
式（１）のアミド誘導体は、式（２）の酸：
【００３５】
【化１０】
2007503458.tif 000012
【００３６】
を、式Ｎ（Ｒ８）−Ｑ２−Ａ（３）、
【００３７】
【化１１】
2007503458.tif 000013
【００３８】
のアミンとカップリングさせることにより調製してよい。式中、Ｒ８、Ｑ２、Ａ、ｐおよびＲ１からＲ５は、式（１）の化合物について先に定義したとおりである。
カップリングは一般に、酸の受容体としての該アミンを過剰量にて、従来のカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、またはＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）と共に、所望により触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下で、そして所望により第三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させる。反応は、適切な溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で、１０℃および４０℃の間に包含される温度（室温）で、１-２４時間の間行ってよい。
【００３９】
該アミン（３）、（３’）または（３”）は、市販品より入手するか、または市販されている材料から当業者公知の従来の方法（例えば還元、酸化、アルキル化、保護、脱保護等．．．）により調製してよいかのいずれかとする。
【００４０】
式（２）の酸は、式（４）の相応するエステル：
【００４１】
【化１２】
2007503458.tif 000014
【００４２】
（式中、Ｒａは適切な酸保護基、好ましくはメチルおよびエチルを含むがこれに限定されない（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）
から、エステルから酸を調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに調製してよい。。例えば該エステルは、酸または塩基の水溶液（例えば塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）にて、所望により１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えば水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水）の存在下、２０℃および１００℃の間に包含される温度で、１から４０時間の間処理することにより加水分解してよい。
【００４３】
式（４）のエステルは、式（５）のアミン：
【００４４】
【化１３】
2007503458.tif 000015
【００４５】
を、式（６）の臭化物：
【００４６】
【化１４】
2007503458.tif 000016
【００４７】
（式中、Ｒａおよびｎは先に定義したとおりである）
と反応させることにより調製してよい。
典型的な方法において、式（５）のアミンは、式（６）の臭化物と共に、所望により１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えばジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）の存在下、所望により適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下、８０℃および１２０℃の間に包含される温度で、１２から４８時間反応させる。
【００４８】
式（６）の臭化物は式（７）のエステル：
【００４９】
【化１５】
2007503458.tif 000017
【００５０】
から、エステルからアルコールを調製する当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに調製してよい。
典型的な方法において式（７）のエステルは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、テトラヒドロフラン中で２時間の還流にて還元する。
【００５１】
式（７）のアルコールは、文献(Tetrahedron Letters 1994, 35(50), 9375)に十分に記載されている方法に従って（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのエナンチオマーとして調製してよい。
【００５２】
式（５）のアミンは、式（８）の対応する保護されたアミン：
【００５３】
【化１６】
2007503458.tif 000018
【００５４】
から（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのエナンチオマーとして調製してよい。式中Ｒａおよびｎは先に定義したとおりであり、ＲｂおよびＲｃは、ＨＮＲｂＲｃがキラルなアミンとなるようなあらゆる適切な置換基を表す（例えばＲｂは水素としてよく、Ｒｃはα−メチルベンジルとしてよい）、ただしＮおよびＲｂ間の結合、ならびにＮおよびＲｃ間の結合は、窒素の保護基を切断する標準的な方法、例えば教科書、T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981に見出せる方法を用いて、容易に切断して式（５）のフリーのアミンを与えることができる。
【００５５】
式（８）のアミンは、式ＨＮＲｂＲｃのアミンの、式（９）のケトン：
【００５６】
【化１７】
2007503458.tif 000019
【００５７】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｎは先に定義したとおりである）
との反応により、単一のジアステレオマーとして調製してよい。
典型的な方法において、式（９）のケトンの式ＨＮＲｂＲｃのアミンとの反応からキラルな中間体を得、その中間体を今度は適切な還元剤（例えば式ＮａＣＮＢＨ３のシアノボロ水素化ナトリウム、または式Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨのトリアセトキシボロ水素化ナトリウム）により、所望により乾燥剤（例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム）の存在下、そして所望により酸の触媒（例えば酢酸）の存在下で還元して、式（８）のアミンをジアステレオマーの混合物として得る。本反応は一般に、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、２０℃および８０℃の間に包含される温度で、３から７２時間行う。次に得られる生成物を塩酸塩に変換し、適切な１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテル、またはジイソプロピルエーテル/メタノール）から選択的に結晶化させ、式（８）を単一のジアステレオマーとして得る。
【００５８】
式（９）のケトン（式中ｎ＝１である）は、パラジウムを介しての式（１０）のハロゲン化アリール：
【００５９】
【化１８】
2007503458.tif 000020
【００６０】
（式中、Ｒａは先に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ブロモおよびヨードを含むがこれに限定されないハロゲン原子を表す）
の、エノレートまたはエノレート均等物とのカップリングにより調製してよい。
【００６１】
典型的な方法において、式（１０）のハロゲン化アリールは、イソプレニルアセテートを式Ｂｕ３ＳｎＯＭｅのトリ−ｎ−ブチルスズメトキシドと共に、適切なパラジウム触媒（式Ｐｄ（ＯＡｃ２/Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３の酢酸パラジウム/トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、非極性溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン）中で処理することによりin-situで生成されるスズエノレートと反応させる。好ましくは反応は、８０℃および１１０℃の間に包含される温度で、６から１６時間行う。
【００６２】
式（１０）のハロゲン化アリールは、式（１１）の対応する酸：
【００６３】
【化１９】
2007503458.tif 000021
【００６４】
（式中、Ｈａｌは先に定義したとおりである）
のエステル化により、酸からエステルを調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに得てよい。
【００６５】
典型的な方法において式（１１）の酸は、式ＲａＯＨ（式中Ｒａは先に定義したとおりである）のアルコール溶媒と共に、酸、例えば塩酸の存在下、１０℃および４０℃間の温度（室温）で８から１６時間反応させる。
【００６６】
式（１１）の酸は市販品である。
式（９）のケトン（式中ｎ＝２）は、式（１２）のアルケン：
【００６７】
【化２０】
2007503458.tif 000022
【００６８】
の還元により調製してよい。
典型的な方法において、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル）中の式（１２）のオレフィンの溶液を、パラジウム触媒（例えば１０％パラジウム/炭素）で処理し、水素雰囲気下、所望により高圧（例えば６０ｐｓｉ）で、室温および６０℃の間の温度で８‐２４時間撹拌する。
【００６９】
式（１２）のアルケンは、式（１３）のハロゲン化アリール：
【００７０】
【化２１】
2007503458.tif 000023
【００７１】
との活性化したオレフィンのパラジウムを介してのカップリングにより調製してよい。
典型的な方法において、ハロゲン化アリール（１３）はビニルエステル（例えばメチルアクリレート）と、適切なパラジウム触媒（例えば式Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２/Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３の酢酸パラジウム/トリ−オルト−トリルホスフィン、または式ｄｐｐｆＰｄＣｌ２の（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムクロリド）の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン）中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、４０℃および１１０℃の間の温度で８から２４時間カップリングさせる。
【００７２】
式（１３）のケトンは市販品である。
本明細書において上に記載した式（１）の化合物の調製法のステップのいくつかに関して、反応してほしくない反応の可能性のある官能基を保護し、その結果該保護基を切断することが必要となってもよい。このようなケースではあらゆる化学反応を起こさない保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法において、例えばT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)により、またはP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)により記載されている方法を使用することができる。
【００７３】
上記反応、および先の方法に使用する新規の出発材料の調製はすべて従来技術に即しており、それらの実践または調製のための適当な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための方法は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製を参照することにより、当業者には十分に理解されるであろう。
【００７４】
また、式（１）の化合物ならびにそれらの調製のための中間体はまた、様々な周知の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーに従って精製することができる。
式（１）の化合物で、式中ｎが１または２であり、Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ａが式
【００７５】
【化２２】
2007503458.tif 000024
【００７６】
の基であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上に定義されたとおりである場合、特に好ましい。
好ましくはｎは１である。
【００７７】
好ましくはＱ２は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される。
より好ましくはＱ２は−ＣＨ２−である。
【００７８】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく、
式中Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００７９】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しい。
【００８０】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも３つはＨに等しい。
【００８１】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＣｌから選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも３つはＨに等しい。
他の好ましい化合物は、式中ｎが１または２であり、Ｑ１が
【００８２】
【化２３】
2007503458.tif 000025
【００８３】
であり、式中ｐが１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しく；
式中Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、前記化合物である。
【００８４】
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同一であるかまたは異なっていて、ＨおよびＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しい。
他の好ましい化合物は、ｎが１または２であり、Ｑ１が
【００８５】
【化２４】
2007503458.tif 000026
【００８６】
である化合物である。
他の好ましい化合物は、ｎが１または２であり、Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ａがピリジン−２−イルである化合物である。
【００８７】
他の好ましい化合物は、ｎが１または２であり、Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ａがナフチルである化合物である。
特に好ましいのは、以下の実施例の項目で記載するような式（１）の化合物である、すなわち：
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
４−｛（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ、６−フルオロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
４−｛（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル｝−安息香酸；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル] −２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]−プロピル}フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド、
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド、および
２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミドである。
【００８８】
本発明の１つの側面に従って、式（１）の化合物で、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基がメタの位置にある場合が、一般に好ましい。
式（１）の化合物はまた、所望により医薬的に受容可能な塩に変換してもよい。特に式（１）の化合物のこれらの医薬的に受容可能な塩には、これらの酸付加塩および塩基性塩（二塩を含む）を含む。
【００８９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシレート(edisylaate)、エシレート(esylate)、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オキサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素、リン酸塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、およびトシル酸塩を含む。
【００９０】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む。
【００９１】
酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）もまた形成してもよく、例えばヘミスルフェート(hemisulphate)およびヘミカルシウム(hemicalcium)塩を形成してもよい。
適切な塩のまとめとして、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
【００９２】
式（１）の化合物の医薬的に受容可能な塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（１）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基をはずすことによる、もしくは適切な環式の前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を用いて開環することによる；または
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応により、式(１)の化合物の１つの塩からもう１つの塩に変換することによる、もしくは適切なイオン交換カラムという手段による；
方法の１つまたはそれより多くにより調製してよい。
【００９３】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行う。得られる塩は析出させて濾過により集めてもよいし、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで多様でよい。
【００９４】
本発明の化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形の双方で存在してよい。“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物、および１つまたはそれより多くの医薬的に受容可能な溶媒分子、例えばエタノールの分子化学両論的な量を包含する分子複合体をいうために、本明細書では用いる。“水和物”という用語は、該溶媒が水である場合に使用する。
【００９５】
本発明の範疇に含まれるものに、クラスレートのような複合体、すなわち薬剤−ホスト
の封入複合体があるが、この場合前述の溶媒和物とは逆に、薬剤およびホストは化学量論的な量または非化学量論的な量で存在する。含まれるものにはまた、化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい、２つまたはそれより多くの有機成分および/または無機成分を含有する薬剤の複合体がある。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化されていてもよい。このような複合体のまとめとして、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照のこと。
【００９６】
以下の本明細書において式（１）の化合物への言及はすべて、それらの塩、溶媒和物および複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体を含む。
本発明の化合物は、それらのすべての多形および結晶形、本明細書で以下に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何学異性体および互変異性体を含む）、ならびに放射能標識した式（１）の化合物を含む、本明細書において先に定義したような式（１）の化合物を含む。
【００９７】
指摘したように、式（１）の化合物のいわゆる“プロドラッグ”もまた本発明の範疇である。このようにそれ自体にほとんどまたは全く医薬的活性を有していなくてよい、式（１）の化合物のある種の誘導体は、体内または体表面上に投与された時に、所望の活性を有する式（１）の化合物に、例えば加水分解による切断により変換されることができる。このような誘導体を“プロドラッグ”という。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、’Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) および’ Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (E. B Roche編, American Pharmaceutical Association )に見出してもよい。
【００９８】
本発明に従ってのプロドラッグは、例えばH. Bundgaard による”Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)に記載されているような、“前駆部分(pro-moieties)”として当業者に知られているある種の部分で式（１）の化合物中に存在する適当な官能基(functionalities)を置き換えることにより製造することができる。
【００９９】
本発明に従ってのプロドラッグのいくつかの例として以下を含む：
（ｉ）式（１）の化合物がカルボン酸の官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば式（１）の化合物のカルボン酸の官能基の水素が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルにより置き換えられている化合物；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコールの官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば式（１）の化合物のアルコールの官能基の水素が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物；そして
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第一級または第二級のアミノの官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、式中ＲはＨではない）を含有する場合、そのアミド、例えば式（１）の化合物のアミノの官能基の水素の１つまたは双方が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイルにより置き換えられている化合物。
【０１００】
前述の例および他のプロドラッグのタイプの例に従って置き換えられる基のさらなる例は、前述の参考文献に見出してもよい。
さらに式（１）のある種の化合物はそれら自体が、式（１）の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。
【０１０１】
本発明の範疇に含まれるものにまた、式（１）の化合物の代謝物、すなわち薬剤の投与の際にin vivo で形成される化合物がある。本発明に従っての代謝物のいくつかの例として以下を含む：
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２−＞−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（１）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級（アミノ）誘導体（−ＮＲ１−＞−ＮＨ２）；
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）；および
（ｌ）−（ｖｉ）式(１)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）。
【０１０２】
１つまたはそれより多くの非対称な炭素原子を含有する式（１）の化合物は、２つまたはそれより多くの立体異性体として存在し得る。式（１）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的なシス/トランス（またはＺ/Ｅ）異性体が可能性である。化合物が例えばケトを含有する場合、または構造異性体がオキシム基または芳香族部分の低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変体の異性「互変異性」が起こり得る。このことは、例えばイミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含有する式（１）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価の互変異性の形を取ることが可能になる。したがって、単一の化合物が１つより多くの異性のタイプを呈しもよいことになる。
【０１０３】
本発明の範疇に含まれるものとして、１つより多くの異性のタイプを呈する化合物、およびそれらの１つまたはそれより多くの混合物を含む、式（１）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形が挙げられる。さらに含まれるものに、対イオンが光学活性の、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ−タートレートもしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩がある。
【０１０４】
シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別再結晶(fractional crystallisation)により分離してよい。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてのラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。
【０１０５】
あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または式(１)の化合物が酸性部分または塩基性部分を含有する場合には酸もしくは塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させてもよい。得られるジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別再結晶により分離し、そしてジアステレオ異性体の一方または双方を当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に変換してよい。
【０１０６】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、非対称レジン上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣ、で、体積比  ０から５０％のイソプロパノール、典型的には２％から２０％、および体積比  ０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いて、鏡像異性的に強化された (enriched）形で得てもよい。
【０１０７】
立体異性体の集合体は当業者に公知の従来技術により分離してよい−例えばE. L. Eliel による ”Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【０１０８】
本発明の１つの側面に従って、以下の式：
【０１０９】
【化２５】
2007503458.tif 000027
【０１１０】
の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体が一般に好ましい。式中ｎおよびＱ１は、式（１）の化合物について上に定義したとおりである。
本発明は、１つまたはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界に主に存在する原子質量または質量数とは異なる原子により置き換えられた、すべての医薬的に受容可能な放射能標識した式（１）の化合物を含む。
【０１１１】
本発明の化合物に含まれるのに適する同位元素の例として、以下の原子の同位元素、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、ならびにイオウ、例えば３５Ｓを含む。
【０１１２】
ある種の同位元素で標識した式（１）の化合物、例えば放射性同位元素を組み込んでいる化合物は、薬剤および/または基質の組織分布の試験において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みが容易であることおよび容易な検出法であるという観点から、本目的に特に有用である。
【０１１３】
より重い同位元素、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝の安定性、例えば増加したin vivo の半減期、または低減した投与量の必要性に起因するある種の治療の有利性を得られると考えられるため、一部の状況ではより好ましいと考えられる。
【０１１４】
ポジトロンを放出する同位元素、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。
【０１１５】
同位元素で標識した式（１）の化合物は一般に、先に使用した未標識の試薬の代わりに適当な同位元素で標識した試薬を使用して、当業者に公知の従来技術により、または併記する実施例および調製の項目に記載したものに類似する方法により調製することができる。
【０１１６】
本発明に従っての医薬的に受容可能な溶媒は、結晶化の溶媒が同位元素で置換されていてよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
式(１)の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形は、有益な医薬的に活性な化合物であり、β２受容体が関与する、または同受容体の作動が利益を誘導すると考えられる多数の障害、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療および予防に適するが、またその他の疾患、例えば非限定的ではあるが神経系、早産、うっ血性心不全、鬱、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の疾患、ならびに胃酸過多を低下することが有利である状態、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療にも適する。
【０１１７】
式（１）の化合物ならびに上述のようなそれらの医薬的に受容可能な塩および誘導された形は、本発明に従って動物に、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトに、治療および/または予防のための医薬として投与することができる。これらは、そのままで投与する、互いの混合物として投与する、または通例の医薬的に無害な賦形剤および/または添加物に加えて、活性成分として式（１）の少なくとも１つの化合物、その医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形の効能ある用量を含有する医薬調製物の形で投与することができる。
【０１１８】
式（１）の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および／または誘導された形は、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥を行って、固体の小片、粉末、または結晶またはアモルファス材のフィルムを提供してよい。マイクロ波または放射線の周波による乾燥をこの目的に使用してもよい。
【０１１９】
式（１）の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および／または誘導された形は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与してよく、一般に１つまたはそれより多くの医薬的に受容可能な賦形剤と合わせての製剤として投与することになる。“賦形剤”という用語は、本発明の化合物以外のあらゆる成分をいうために本明細書では使用する。賦形剤の選択は広範囲に、投与の特定の形式に依存することになる。
【０１２０】
経口投与
本発明の化合物は経口投与してよい。経口投与は嚥下を伴ってよく、そのため化合物は胃腸管に入ることになる、あるいは化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１２１】
経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体を充填したものを含む）、咀嚼タイプの薬剤(chews)、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール（ovules）、スプレーならびに液体製剤を含む。
【０１２２】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。そのような製剤はソフトまたはハードのカプセル中の充填剤として使用してよく、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１つもしくはそれより多くの乳化剤および/または懸濁剤を包含する。液体製剤はまた、例えば小袋(sachet)の固体を再度溶解させることにより調製してもよい。
【０１２３】
本発明の化合物はまた速溶性、すなわちすばやく崩壊する剤形、例えばLiang and Chen によるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001)に記載されている形で使用してよい。
【０１２４】
錠剤の剤形に関しては用量に依存して、薬剤は剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％として製造してよい。薬剤に加えて錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、ナトリウムスターチグリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、予めゼラチン化したスターチ、およびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％包含されるものとする。
【０１２５】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集特性を与えるために使用する。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、予めゼラチン化したスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、スターチ、および二塩基リン酸カルシウム二水和物を含む。
【０１２６】
錠剤はまた所望により、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに潤沢剤(glidant)、例えば二酸化シリコンおよびタルクを包含してよい。添加する場合、界面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％包含されてよく、潤沢剤は錠剤の０．２重量％から１重量％包含されてよい。
【０１２７】
錠剤はまた一般に滑剤(lubricant)、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑剤は一般に錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは錠剤の０．５重量％から３重量％包含される。
【０１２８】
他の可能な成分として、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味覚のマスキング剤を含む。
具体例として錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の滑剤を含有する。
【０１２９】
錠剤成分をブレンドしたものは直接またはローラーにより圧縮し、錠剤に成型する。錠剤成分をブレンドしたものまたはブレンドの各部分は、錠剤化の前に、湿った、乾燥した、もしくは融解した顆粒化、融解凝固、または押し出し成型されてもよい。最終的な製剤は、１層またはそれより多くの層を包含してよく、コーティングしていてもしていなくてもよい；カプセル化しても構わない。
【０１３０】
錠剤の製剤化については、H. LiebermanおよびLachman によるPharmaceutical Dosage Forms: Tblets, Vol. 1 (Marcer Dekker, New York, 1980)に考察されている。
ヒトまたは獣医科での使用のための消費可能な経口フィルムは、典型的には柔軟性のある水溶性または水で膨潤する薄いフィルムの剤形であり、急速に溶解しても粘膜接着性でもよく、典型的には式（１）の化合物、フィルムを形成するポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性調節剤、および溶媒を包含する。製剤の一部の成分は１つより多くの機能を担ってもよい。
【０１３１】
式(１)の化合物は水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は、典型的には溶質の１重量％から８０重量％、より典型的には溶質の２０重量％から５０重量％包含される。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな比率、典型的には溶質の８８重量％まで包含されてよい。あるいは式(１)の化合物は、多粒子のビーズの形でもよい。
【０１３２】
フィルムを形成するポリマーは、天然のポリサッカリド、タンパク質、または合成ハイドロコロイドから選択してよく、典型的には０．０１から９９重量％の範囲で、より典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１３３】
他の可能な成分として、抗酸化剤、着色剤、香味剤および香味増強剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、清涼剤、共溶媒（オイルを含む）、緩和剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤、味覚のマスキング剤を含む。
【０１３４】
本発明に従ってのフィルムは典型的には、剥がすことのできる裏張りのサポートまたは紙の上にコーティングした薄い水性のフィルムを蒸発乾燥させることにより調製する。この調製は乾燥オーブンまたはトンネル中で、典型的にはコーター・ドライヤーを組み合わせて、または凍結乾燥もしくは減圧により行うことができる。
【０１３５】
経口投与用の固体製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。
【０１３６】
本発明の目的に関する適切な修飾された放出の製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散(high energy dispersions)、ならびに浸透性粒子およびコーティング粒子の詳細については、Verma et al によるPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見出すことだろう。コントロールされた放出を達成するためのチューインガム使用は、ＷＯ ００／３５２９８に記載されている。
【０１３７】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流内、筋肉内、または内部臓器内に直接投与してよい。非経口投与の適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下を含む。非経口投与用の適切な器具は、針（微細針を含む）付きの注射器、針なし注射器、および注入技術を含む。
【０１３８】
非経口投与は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物およびバッファー剤（好ましくはｐＨ３から９）を含有してよい水溶液であるが、適用によっては、滅菌した非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱原を含まない水と共に使用する乾燥した形として、より適するように製剤化してもよい。
【０１３９】
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的な医薬技術を用いて容易に達成してよい。
非経口溶液の調製に使用する式（１）の化合物の溶解度は、適当な製剤技術、例えば溶解度増強剤を組み入れる技術の使用により増大させてよい。  
【０１４０】
非経口投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。したがって本発明の化合物は、活性化合物の修飾された放出を提供するインプラントされたデポとしての投与用に、固体、半固体、またはチキソトロピーの液体として製剤化してよい。このような製剤の例は、薬剤をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡ poly(dl-lactic-coglycolic)acid （ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。
【０１４１】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚にまたは経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、泡状の薬剤(foams)、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー(fibre)、バンデージ、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用してよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。浸透増強剤を組み込んでもよい−例えばFinninおよびMorgan によるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照のこと。
【０１４２】
局所投与のその他の方法は、エレクトロポレーション、イントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、および微細針の注射または針なし注射(例えばPowderject（登録商標）、Bioject（登録商標）等)による送達を含む。
【０１４３】
局所投与用製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。
【０１４４】
吸入/鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末の吸入器から乾燥粉末の形で（例えば単独で、混合物として  例えばラクトースとの乾燥ブレンド中にて、または混合成分の粒子として  例えばリン脂質  例えばホスファチジルコリンと混合して、のいずれかで）、または適切な高圧ガス、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用してのもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細な噴霧を生成するための電気対流を用いるアトマイザー）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内に使用するため、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してよい。
【０１４５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、または活性成分の分散、溶解もしくは放出の持続のための適切なこれに代わる物質、溶媒としての高圧ガス（１種類または複数）、および所望による界面活性剤  例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸を包含する、本発明の化合物（１種または複数）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１４６】
乾燥粉末または懸濁液の製剤中に使用する前に、薬剤生成物は吸入による送達に適する粒度（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これはあらゆる適当な粉砕法、例えばスパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセッシング、高圧による均質化、またはスプレー乾燥により達成してよい。
【０１４７】
吸入器または吹き入れ器に使用するためのカプセル（例えばゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末ベース  例えばラクトースまたはスターチ、および性能を修飾する物質  例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは無水または一水塩の形、好ましくは後者としてよい。その他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。
【０１４８】
微細な噴霧を生成するための電気対流を用いたアトマイザーに使用するための適切な溶液製剤は、一作動当たり本発明の化合物  １μｇから２０ｍｇ含有してよく、一作動の容量は１μｌから１００μｌと変動してよい。典型的な製剤は式（１）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを包含してよい。プロピレングリコールの代わりに使用してよい代替の溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１４９】
適切な香味剤  例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤  例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻腔内投与を意図した本発明のこれらの製剤に添加してよい。
【０１５０】
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、速放性および/または例えばＰＧＬＡを用いた修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。
【０１５１】
乾燥粉末の吸入器およびエアゾールの場合、投与量ユニットは、測定された量を送達するバルブにより決定される。本発明に従ってのユニットは、典型的には０．００１ｍｇから１０ｍｇの式(１)の化合物を含有する、測定された用量または“プッシュ”を投与するように調整する。１日全体の用量は典型的には０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲とし、これを１回の用量で投与しても、またはより一般的には１日を通して分割された用量で投与してもよい。
【０１５２】
式（１）の化合物は吸入による投与に特に適する。
【０１５３】
直腸/膣内投与
本発明の化合物は直腸からまたは経膣的に、例えば坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形で投与してもよい。ココアバターは従来からの坐剤基材であるが、適当であれば様々な代替物質を使用してよい。
【０１５４】
直腸／経膣投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。
【０１５５】
経眼/点耳投与
本発明の化合物はまた、直接目または耳に、典型的には等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉化した懸濁液または溶液の液滴の形で投与してよい。経眼および点耳投与に適するその他の製剤は、軟膏、生体内で分解可能な（吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）インプラント、および生体内で分解できない（例えばシリコンの）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞性の系  例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー  例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー  例えばゲランゴム(gelan gum)を、保存剤  例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込んでもよい。このような製剤はまた、イオントフォレーシスにより送達してもよい。
【０１５６】
経眼／点耳投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、またはプログラムされた放出を含む。
【０１５７】
その他の技術
本発明の化合物は、前述の投与形式のいずれかに使用するため、それらの溶解度、溶解速度、味覚のマスキング、バイオアベイラビリティー、および/または安定性を改善する目的で、可溶性の高分子物質、例えばシクロデキストリンおよび適切なその誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーに結合させてもよい。
【０１５８】
例えば薬剤−シクロデキストリンの複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが認められている。包接化合物および非包接化合物の双方とも使用してよい。薬剤を含む直接的な複合体に代わるものとして、シクロデキストリンを助剤添加物として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願第ＷＯ９１/１１１７２号、ＷＯ９４/０２５１８号およびＷＯ９８/５５１４８号に見出してもよい。
【０１５９】
パーツのキット
例えば特定の疾患または状態の治療を目的として、活性化合物を組み合わせたものを投与することが望ましいと思われる場合に限って、２つまたはそれより多くの医薬組成物（その内の少なくとも１つは本発明に従っての化合物を含有する）を、該組成物の併用に適するキットの形で使い勝手よく組み合わせてもよいことは、本発明の範疇である。
【０１６０】
したがって本発明のキットは、２つまたはそれより多くの別個の医薬組成物（その内の少なくとも１つは本発明に従っての式（１）の化合物を含有する）、および前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトル、分割されたホイルの小包を包含する。このようなキットの一例として、錠剤、カプセル等の包装に使用されるよく見かけるブリスターパックがある。
【０１６１】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば非経口的に投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または互いに別個の組成物を滴定するために特に適する。コンプライアンスを補助するため、キットは典型的には投与のための添付文書を包含し、いわゆる記憶の手助けを提供してもよい。
【０１６２】
投与量
ヒトの患者への投与に関して本発明の化合物の１日の総用量は、もちろん投与形式に依存して、典型的には０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲である。例えば静脈内への１日の用量はわずか０．００１ｍｇから４０ｍｇしか必要としなくてよい。１日の総用量は、１回または分割しての用量で投与してよく、医師の裁量で本明細書に示した典型的な範囲から外れてもよい。
【０１６３】
これらの投与量は約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの被験者に基づいている。医師は、体重がこの範囲外にある被験者、例えば幼児および高齢者のための用量を容易に決定することができるだろう。
【０１６４】
紛らわしさを避けるため、本明細書において “治療”と言う場合、治癒、軽減、および予防のための治療を言うことを含む。
本発明のもう１つの態様に従って、式（１）の化合物または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物はまた、患者に併用する１つまたはそれより多くの付加的な治療薬の組み合わせとして、例えば（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織の破壊、（ｖ）息切れ、咳のような徴候および症状を含むがこれに限定されない病態生理学的に関連する疾患の過程の治療において、何らかの特に所望される治療の最終結果を得るために使用することができる。第２のおよびそれより多くの付加的な治療薬はまた、式（１）の化合物または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物でもよいし、当業者に公知の１つまたはそれより多くのβ２アゴニストでもよい。より典型的には第２のおよびそれより多くの治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択されることになるだろう。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、式（１）の化合物および１つまたはそれより多くのその他の治療薬について言う“併用”、“併用した”および“組み合わせて”という用語は、以下を意味し、まさに言及し、そして含むことを意図する：
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者に前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化される、
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの実質的同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者により摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に同じ時間に前記患者に放出される、
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、連続する時間に前記患者により、各投与間に有意な時間間隔をおいて摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に異なる時間に前記患者に放出される；そして
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、コントロールされた方法で前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化され、その場合それらの成分は同じ時間および/または異なる時間に前記患者により、同時に、連続的に、および/または重複して投与され、
これらの場合各パーツは、同じ経路または異なる経路のいずれで投与してもよい。
【０１６６】
式（１）の化合物（１つまたは複数）または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物と組み合わせて使用してよい他の治療薬の適切な例は、以下を含むが決してこれに限定されるものではない：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含む、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するための、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮交感神経模倣薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害薬、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の阻害薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１阻害薬またはＣＯＸ−２阻害薬双方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入式のグルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性の炎症の存在に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（ｎ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制薬、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害薬、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｕ）ドーパミン受容体で作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節薬、例えばＩＫＫ阻害薬、
（ｗ）サイトカインシグナル伝達経路の調節薬、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼ、
（ｘ）ムコ多糖分解または鎮咳として分類できる薬剤、および
（ｙ）抗生物質。
【０１６７】
本発明に従って、式（１）の化合物と以下の薬剤：
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含む全身への副作用の低減された吸入グルココルチコステロイド、または
−特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン(perenzepine)、およびテレンゼピンを含むムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
との組み合わせが好ましい。
【０１６８】
本明細書において治療についてのすべての言及は、治癒、軽減、および予防のための治療を含むことと認識されるものとする。以下の記載は、式（１）の化合物が置かれてもよい治療への適用に関係する。
【０１６９】
式（１）の化合物はβ２受容体と相互作用する能力を有し、それにより以下にさらに記載するような広範囲の治療への適用を、β２受容体がすべての哺乳動物の生理学において担っている本質的な役割り故に有する。
【０１７０】
したがって本発明のさらなる側面は、β２受容体が関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物に関する。より具体的には本発明はまた、以下からなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物に関係する：すなわち
・あらゆるタイプ、病因(etiology)または病態 (pathogenesis)の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のＩｇＥを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の(true)喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発(incipient)喘息、喘鳴を伴う乳児の(wheezy infant)症候群、および細気管支炎から成る群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、付加逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎（productive bronchitis）、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の(vesicular)気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状(capillary)気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症。
【０１７１】
本発明のなおさらなる側面はまた、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物の、β２アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための使用に関する。特に本発明は、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物の、β２を介した疾患および/または状態、特に上に列記した疾患および／または状態の治療用薬剤の製造のための使用に関係する。
【０１７２】
結果として本発明は、ヒトを含む哺乳動物を、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の有効量で治療することを含む、前記哺乳動物の治療の特に興味深い方法を提供する。より詳細には本発明は、ヒトを含む哺乳動物を式（１）の化合物、その医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形の有効量で治療することを含む、β２を介した疾患および/または状態、特に上に列記した疾患および／または状態を治療するための、前記哺乳動物の治療の特に興味深い方法を提供する。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例は、式（１）の化合物の調製を説明する：
実施例１：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０１７４】
【化２６】
2007503458.tif 000028
【０１７５】
メタノール（６ｍｌ）中の２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−アセトアミド（調製１）（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（６ｍｌ）およびフッ化アンモニウム（７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を４０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５から９３：７：０．７に変化させる）にて溶出して精製し、ジエチルエーテルにて粉砕後、表題の化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ）。
【０１７６】
【化２７】
2007503458.tif 000029
【０１７７】
実施例２：Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０１７８】
【化２８】
2007503458.tif 000030
【０１７９】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−アセトアミド（調製２）から実施例１の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１８０】
【化２９】
2007503458.tif 000031
【０１８１】
実施例３：Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０１８２】
【化３０】
2007503458.tif 000032
【０１８３】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（調製３）から実施例１の方法に従って、共溶媒として酢酸の代わりに水を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１８４】
【化３１】
2007503458.tif 000033
【０１８５】
実施例４：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
【０１８６】
【化３２】
2007503458.tif 000034
【０１８７】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド（調製４）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１８８】
【化３３】
2007503458.tif 000035
【０１８９】
実施例５：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０１９０】
【化３４】
2007503458.tif 000036
【０１９１】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−アセトアミド（調製５）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１９２】
【化３５】
2007503458.tif 000037
【０１９３】
実施例６：Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０１９４】
【化３６】
2007503458.tif 000038
【０１９５】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−アセトアミド（調製６）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１９６】
【化３７】
2007503458.tif 000039
【０１９７】
実施例７：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０１９８】
【化３８】
2007503458.tif 000040
【０１９９】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（調製７）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２００】
【化３９】
2007503458.tif 000041
【０２０１】
実施例８：４−{（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル}−ベンズアミド
【０２０２】
【化４０】
2007503458.tif 000042
【０２０３】
４−{（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル}−ベンズアミド（調製８）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２０４】
【化４１】
2007503458.tif 000043
【０２０５】
実施例９：Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２０６】
【化４２】
2007503458.tif 000044
【０２０７】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アセトアミド（調製９）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２０８】
【化４３】
2007503458.tif 000045
【０２０９】
実施例１０：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド
【０２１０】
【化４４】
2007503458.tif 000046
【０２１１】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド（調製１０）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２１２】
【化４５】
2007503458.tif 000047
【０２１３】
実施例１１：Ｎ−（２−クロロ，６−フルオロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２１４】
【化４６】
2007503458.tif 000048
【０２１５】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−クロロ，６−フルオロベンジル）−アセトアミド（調製１１）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２１６】
【化４７】
2007503458.tif 000049
【０２１７】
実施例１２：Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２１８】
【化４８】
2007503458.tif 000050
【０２１９】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−アセトアミド（調製１２）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２２０】
【化４９】
2007503458.tif 000051
【０２２１】
実施例１３：Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２２２】
【化５０】
2007503458.tif 000052
【０２２３】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−アセトアミド（調製１３）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２２４】
【化５１】
2007503458.tif 000053
【０２２５】
実施例１４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２２６】
【化５２】
2007503458.tif 000054
【０２２７】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−アセトアミド（調製１４）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２２８】
【化５３】
2007503458.tif 000055
【０２２９】
実施例１５：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
【０２３０】
【化５４】
2007503458.tif 000056
【０２３１】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アセトアミド（調製１５）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２３２】
【化５５】
2007503458.tif 000057
【０２３３】
実施例１６：Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２３４】
【化５６】
2007503458.tif 000058
【０２３５】
Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド（調製１６）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２３６】
【化５７】
2007503458.tif 000059
【０２３７】
実施例１７：Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２３８】
【化５８】
2007503458.tif 000060
【０２３９】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−アセトアミド（調製１７）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２４０】
【化５９】
2007503458.tif 000061
【０２４１】
実施例１８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０２４２】
【化６０】
2007503458.tif 000062
【０２４３】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−アセトアミド（調製１８）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２４４】
【化６１】
2007503458.tif 000063
【０２４５】
実施例１９：４−{（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル}−安息香酸
【０２４６】
【化６２】
2007503458.tif 000064
【０２４７】
４−{（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル}−安息香酸（調製１９）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２４８】
【化６３】
2007503458.tif 000065
【０２４９】
実施例２０：２−{３−[（２Ｒ）−２−({（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド
【０２５０】
【化６４】
2007503458.tif 000066
【０２５１】
２−{３−[（２Ｒ）−２−({（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド（調製２１）から実施例３の方法に従って、カラムの溶出溶液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９０：１０：１）を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２５２】
【化６５】
2007503458.tif 000067
【０２５３】
実施例２１：４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０２５４】
【化６６】
2007503458.tif 000068
【０２５５】
４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製２２）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２５６】
【化６７】
2007503458.tif 000069
【０２５７】
実施例２２：４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０２５８】
【化６８】
2007503458.tif 000070
【０２５９】
４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製２３）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２６０】
【化６９】
2007503458.tif 000071
【０２６１】
実施例２３：Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０２６２】
【化７０】
2007503458.tif 000072
【０２６３】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]アセトアミド（調製２４）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２６４】
【化７１】
2007503458.tif 000073
【０２６５】
実施例２４：Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０２６６】
【化７２】
2007503458.tif 000074
【０２６７】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]アセトアミド（調製２５）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２６８】
【化７３】
2007503458.tif 000075
【０２６９】
実施例２５：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０２７０】
【化７４】
2007503458.tif 000076
【０２７１】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アセトアミド（調製２６）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２７２】
【化７５】
2007503458.tif 000077
【０２７３】
実施例２６：Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０２７４】
【化７６】
2007503458.tif 000078
【０２７５】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]アセトアミド（調製２７）から実施例３の方法に従って調製し、エタノールを用いての粉砕の後、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２７６】
【化７７】
2007503458.tif 000079
【０２７７】
実施例２７：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０２７８】
【化７８】
2007503458.tif 000080
【０２７９】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド（調製２８）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２８０】
【化７９】
2007503458.tif 000081
【０２８１】
実施例２８：４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０２８２】
【化８０】
2007503458.tif 000082
【０２８３】
４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製２９）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２８４】
【化８１】
2007503458.tif 000083
【０２８５】
実施例２９：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０２８６】
【化８２】
2007503458.tif 000084
【０２８７】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド（調製３０）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２８８】
【化８３】
2007503458.tif 000085
【０２８９】
実施例３０：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド
【０２９０】
【化８４】
2007503458.tif 000086
【０２９１】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド（調製３１）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２９２】
【化８５】
2007503458.tif 000087
【０２９３】
実施例３１：Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９４】
【化８６】
2007503458.tif 000088
【０２９５】
（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンから、調製５のアミドのカップリング法および実施例３の脱プロトン法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０２９６】
【化８７】
2007503458.tif 000089
【０２９７】
実施例３２：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド
【０２９８】
【化８８】
2007503458.tif 000090
【０２９９】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド（調製３２）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３００】
【化８９】
2007503458.tif 000091
【０３０１】
実施例３３：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド
【０３０２】
【化９０】
2007503458.tif 000092
【０３０３】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド（調製３３）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３０４】
【化９１】
2007503458.tif 000093
【０３０５】
実施例３４：Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３０６】
【化９２】
2007503458.tif 000094
【０３０７】
Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド（調製３４）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３０８】
【化９３】
2007503458.tif 000095
【０３０９】
実施例３５：Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０３１０】
【化９４】
2007503458.tif 000096
【０３１１】
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル]アセトアミド（調製３５）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３１２】
【化９５】
2007503458.tif 000097
【０３１３】
実施例３６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパンアミド
【０３１４】
【化９６】
2007503458.tif 000098
【０３１５】
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−プロパンアミド（調製４５）から実施例３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３１６】
【化９７】
2007503458.tif 000099
【０３１７】
実施例３７：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３１８】
【化９８】
2007503458.tif 000100
【０３１９】
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）プロパンアミド（調製４６）から実施例１の方法に従って、溶媒として酢酸の代わりにメタノール：水（２．４：１  ｖ/ｖ）を用い、またカラムの溶出液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９７．５：２．５：０．２５）を用いて調製し、ジエチルエーテルにて粉砕後、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３２０】
【化９９】
2007503458.tif 000101
【０３２１】
実施例３８：Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３２２】
【化１００】
2007503458.tif 000102
【０３２３】
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−エメトキシベンジル）プロパンアミド（調製４７）から実施例１の方法に従って、溶媒として酢酸の代わりにメタノール：水（２．４：１  ｖ/ｖ）を用い、またカラムの溶出液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９４：６：０．６）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３２４】
【化１０１】
2007503458.tif 000103
【０３２５】
実施例３９：Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３２６】
【化１０２】
2007503458.tif 000104
【０３２７】
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）プロパンアミド（調製４８）から実施例１の方法に従って、溶媒として酢酸の代わりにメタノール：水（２．４：１  ｖ/ｖ）を用い、またカラムの溶出液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９４：６：０．６）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３２８】
【化１０３】
2007503458.tif 000105
【０３２９】
実施例４０：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３３０】
【化１０４】
2007503458.tif 000106
【０３３１】
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド（調製４９）から実施例１の方法に従って、溶媒として酢酸の代わりにメタノール：水（２．４：１  ｖ/ｖ）を用い、またカラムの溶出液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９４：６：０．６）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３３２】
【化１０５】
2007503458.tif 000107
【０３３３】
実施例４１：４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０３３４】
【化１０６】
2007503458.tif 000108
【０３３５】
４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製５０）から実施例１の方法に従って、溶媒として酢酸の代わりにメタノール：水（２．４：１  ｖ/ｖ）を用い、またカラムの溶出液としてジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３３６】
【化１０７】
2007503458.tif 000109
【０３３７】
実施例４２：Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３３８】
【化１０８】
2007503458.tif 000110
【０３３９】
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−クロロベンジルアミン（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、得られる褐色油状物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９８：２：０．２の後９４：６：０．６に）にて溶出して精製し、表題の化合物を白色泡状物質（３０ｍｇ）として得た。
【０３４０】
【化１０９】
2007503458.tif 000111
【０３４１】
実施例４３：Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３４２】
【化１１０】
2007503458.tif 000112
【０３４３】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３４４】
【化１１１】
2007503458.tif 000113
【０３４５】
実施例４４：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド
【０３４６】
【化１１２】
2007503458.tif 000114
【０３４７】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３４８】
【化１１３】
2007503458.tif 000115
【０３４９】
実施例４５：Ｎ−ベンジル−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３５０】
【化１１４】
2007503458.tif 000116
【０３５１】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３５２】
【化１１５】
2007503458.tif 000117
【０３５３】
実施例４６：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド
【０３５４】
【化１１６】
2007503458.tif 000118
【０３５５】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３５６】
【化１１７】
2007503458.tif 000119
【０３５７】
実施例４７：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド
【０３５８】
【化１１８】
2007503458.tif 000120
【０３５９】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３６０】
【化１１９】
2007503458.tif 000121
【０３６１】
実施例４８：４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（１，３−ジヒドロー２Ｈ−イソインドル−２−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０３６２】
【化１２０】
2007503458.tif 000122
【０３６３】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を淡い灰色の泡状物質として得た。
【０３６４】
【化１２１】
2007503458.tif 000123
【０３６５】
実施例４９：Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３６６】
【化１２２】
2007503458.tif 000124
【０３６７】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３６８】
【化１２３】
2007503458.tif 000125
【０３６９】
実施例５０：Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド
【０３７０】
【化１２４】
2007503458.tif 000126
【０３７１】
実施例４２について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３７２】
【化１２５】
2007503458.tif 000127
【０３７３】
実施例５１：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルプロパンアミド
【０３７４】
【化１２６】
2007503458.tif 000128
【０３７５】
実施例１について使用した方法に従って、３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸（調製６０）および適当なアミンを用い、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換えて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３７６】
【化１２７】
2007503458.tif 000129
【０３７７】
実施例５２−６３
実施例５２から６３は以下の式を有する：
【０３７８】
【化１２８】
2007503458.tif 000130
【０３７９】
（４−{２−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）酢酸（調製６１）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で適当なアミン（０．３４ｍｍｏｌ）と共に室温にて１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）および飽和炭酸カリウム（３ｍｌ）の混合液に溶解させ、相分離カラム(phase separating column)を通した。有機層を真空内で濃縮し、その物質をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、水（０．５ｍｌ）中でフッ化アンモニウム（１１７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）にて処理し、得られる混合物を２０時間４０℃に加熱した。
【０３８０】
溶媒を真空内で除去し、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を加え、混合液を濾過した後、逆相クロマトグラフィー（Ａ−アセトニトリル、Ｂ−０．１％ジエチルアミンで緩衝化した水：０−１．９０分  ５％  Ｂ、１．９０−２．００分  ５−１０％  Ｂ、２．００−１０．５０分  １０−９５％  Ｂ、１０．５０−１３．８０分  ９５％  Ｂ）により１５０×２１．２ｍｍ  Ｃ８（２）カラム（０−３．００分  １０−９５％  Ｂ）を用いて精製した。
【０３８１】
【表１−１】
2007503458.tif 000131
【０３８２】
【表１−２】
2007503458.tif 000132
【０３８３】
【表１−３】
2007503458.tif 000133
【０３８４】
実施例６４：Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド
【０３８５】
【化１２９】
2007503458.tif 000134
【０３８６】
２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]アセトアミド（調製６７）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３８７】
【化１３０】
2007503458.tif 000135
【０３８８】
実施例６５：２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
【０３８９】
【化１３１】
2007503458.tif 000136
【０３９０】
２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド（調製６８）から実施例３の方法に従って調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０３９１】
【化１３２】
2007503458.tif 000137
【０３９２】
調製１：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−アセトアミド  
【０３９３】
【化１３３】
2007503458.tif 000138
【０３９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンジルアミン（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、得られる懸濁液を室温にて窒素雰囲気下で１８時間撹拌したまま放置した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間に分配させた。有機相を分離し、水相からさらに酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）にて溶出し、表題の化合物を淡黄色油状物質（１２８ｍｇ）として得た。
【０３９５】
【化１３４】
2007503458.tif 000139
【０３９６】
調製２：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−アセトアミド
【０３９７】
【化１３５】
2007503458.tif 000140
【０３９８】
調製１について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３９９】
【化１３６】
2007503458.tif 000141
【０４００】
調製３：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド
【０４０１】
【化１３７】
2007503458.tif 000142
【０４０２】
調製１について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて、反応溶媒としてジクロロメタンに置き換えて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４０３】
【化１３８】
2007503458.tif 000143
【０４０４】
調製４：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
【０４０５】
【化１３９】
2007503458.tif 000144
【０４０６】
調製３について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４０７】
【化１４０】
2007503458.tif 000145
【０４０８】
調製５：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−アセトアミド
【０４０９】
【化１４１】
2007503458.tif 000146
【０４１０】
調製１について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換えて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４１１】
【化１４２】
2007503458.tif 000147
【０４１２】
調製６：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−アセトアミド
【０４１３】
【化１４３】
2007503458.tif 000148
【０４１４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４１５】
【化１４４】
2007503458.tif 000149
【０４１６】
調製７：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０４１７】
【化１４５】
2007503458.tif 000150
【０４１８】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４１９】
【化１４６】
2007503458.tif 000151
【０４２０】
調製８：４−{（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル}−ベンズアミド
【０４２１】
【化１４７】
2007503458.tif 000152
【０４２２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４２３】
【化１４８】
2007503458.tif 000153
【０４２４】
調製９：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−アセトアミド
【０４２５】
【化１４９】
2007503458.tif 000154
【０４２６】
調製１について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４２７】
【化１５０】
2007503458.tif 000155
【０４２８】
調製１０：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド
【０４２９】
【化１５１】
2007503458.tif 000156
【０４３０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４３１】
【化１５２】
2007503458.tif 000157
【０４３２】
調製１１：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−クロロ，６−フルオロベンジル）−アセトアミド
【０４３３】
【化１５３】
2007503458.tif 000158
【０４３４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４３５】
【化１５４】
2007503458.tif 000159
【０４３６】
調製１２：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−アセトアミド
【０４３７】
【化１５５】
2007503458.tif 000160
【０４３８】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４３９】
【化１５６】
2007503458.tif 000161
【０４４０】
調製１３：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−アセトアミド
【０４４１】
【化１５７】
2007503458.tif 000162
【０４４２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４４３】
【化１５８】
2007503458.tif 000163
【０４４４】
調製１４：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−アセトアミド
【０４４５】
【化１５９】
2007503458.tif 000164
【０４４６】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４４７】
【化１６０】
2007503458.tif 000165
【０４４８】
調製１５：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
【０４４９】
【化１６１】
2007503458.tif 000166
【０４５０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を褐色油状物質として得た。
【０４５１】
【化１６２】
2007503458.tif 000167
【０４５２】
調製１６：Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド
【０４５３】
【化１６３】
2007503458.tif 000168
【０４５４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０４５５】
【化１６４】
2007503458.tif 000169
【０４５６】
調製１７：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−アセトアミド
【０４５７】
【化１６５】
2007503458.tif 000170
【０４５８】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０４５９】
【化１６６】
2007503458.tif 000171
【０４６０】
調製１８：２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−アセトアミド
【０４６１】
【化１６７】
2007503458.tif 000172
【０４６２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０４６３】
【化１６８】
2007503458.tif 000173
【０４６４】
調製１９：４−{（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル}−安息香酸
【０４６５】
【化１６９】
2007503458.tif 000174
【０４６６】
調製３６について使用した方法に従って、メチル４−{（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル}−ベンゾエート（調製２０）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４６７】
【化１７０】
2007503458.tif 000175
【０４６８】
調製２０：メチル−４−{（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル}−ベンゾエート
【０４６９】
【化１７１】
2007503458.tif 000176
【０４７０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物をオレンジ色油状物質として得た。
【０４７１】
【化１７２】
2007503458.tif 000177
【０４７２】
調製２１：２−{３−[（２Ｒ）−２−({（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド
【０４７３】
【化１７３】
2007503458.tif 000178
【０４７４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４７５】
【化１７４】
2007503458.tif 000179
【０４７６】
調製２２：４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０４７７】
【化１７５】
2007503458.tif 000180
【０４７８】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４７９】
【化１７６】
2007503458.tif 000181
【０４８０】
調製２３：４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０４８１】
【化１７７】
2007503458.tif 000182
【０４８２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４８３】
【化１７８】
2007503458.tif 000183
【０４８４】
調製２４：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]アセトアミド
【０４８５】
【化１７９】
2007503458.tif 000184
【０４８６】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４８７】
【化１８０】
2007503458.tif 000185
【０４８８】
調製２５：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]アセトアミド
【０４８９】
【化１８１】
2007503458.tif 000186
【０４９０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４９１】
【化１８２】
2007503458.tif 000187
【０４９２】
調製２６：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アセトアミド
【０４９３】
【化１８３】
2007503458.tif 000188
【０４９４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４９５】
【化１８４】
2007503458.tif 000189
【０４９６】
調製２７：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]アセトアミド
【０４９７】
【化１８５】
2007503458.tif 000190
【０４９８】
調製１について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０４９９】
【化１８６】
2007503458.tif 000191
【０５００】
調製２８：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド
【０５０１】
【化１８７】
2007503458.tif 000192
【０５０２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５０３】
【化１８８】
2007503458.tif 000193
【０５０４】
調製２９：４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０５０５】
【化１８９】
2007503458.tif 000194
【０５０６】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を黄色油状物質として得た。
【０５０７】
【化１９０】
2007503458.tif 000195
【０５０８】
調製３０：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０５０９】
【化１９１】
2007503458.tif 000196
【０５１０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５１１】
【化１９２】
2007503458.tif 000197
【０５１２】
調製３１：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド
【０５１３】
【化１９３】
2007503458.tif 000198
【０５１４】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５１５】
【化１９４】
2007503458.tif 000199
【０５１６】
調製３２：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド
【０５１７】
【化１９５】
2007503458.tif 000200
【０５１８】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５１９】
【化１９６】
2007503458.tif 000201
【０５２０】
調製３３：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド
【０５２１】
【化１９７】
2007503458.tif 000202
【０５２２】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５２３】
【化１９８】
2007503458.tif 000203
【０５２４】
調製３４：Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５２５】
【化１９９】
2007503458.tif 000204
【０５２６】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０５２７】
【化２００】
2007503458.tif 000205
【０５２８】
調製３５：２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル]アセトアミド
【０５２９】
【化２０１】
2007503458.tif 000206
【０５３０】
調製５について使用した方法に従って、（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸（調製３６）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５３１】
【化２０２】
2007503458.tif 000207
【０５３２】
調製３６：（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−酢酸
【０５３３】
【化２０３】
2007503458.tif 000208
【０５３４】
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のメチル（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセテート（調製３７）（７．０４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液  ２８．９ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温にて１６時間撹拌したまま放置した。塩酸（１Ｍ水溶液  ２８．９ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空内で除去した。残っている水層をデカントし、残渣をさらなる水（１０ｍｌ）で洗浄した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に再度溶解させ、溶媒を真空内で除去して表題の化合物を無色泡状物質（５．９５ｇ）として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３５】
【化２０４】
2007503458.tif 000209
【０５３６】
調製３７：メチル−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセテート
【０５３７】
【化２０５】
2007503458.tif 000210
【０５３８】
エタノール（５０ｍｌ）中の、メチル（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセテート（調製３８）（５．７２ｇ、９．１２ｍｌ）および１０％  パラジウム/炭素（１．００ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）、室温にて１６時間撹拌した。触媒をアーボセルを通して濾過除去し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９６：４：０．４から９５：５：０．５に変化させる）にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質（１．９９ｇ）として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３９】
【化２０６】
2007503458.tif 000211
【０５４０】
調製３８：メチル−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセテート
【０５４１】
【化２０７】
2007503458.tif 000212
【０５４２】
ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の、[２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）フェニル]メタノール（調製３９）（１２．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および調製２７のアミン（１１．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られる融解物をさらに１６時間９０℃で放置した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９８：２：０．２から９７：３：０．３に変化させる）にて溶出して精製し、表題の化合物を無色油状物質（１２．１ｇ）として得た。
【０５４３】
【化２０８】
2007503458.tif 000213
【０５４４】
調製３９：[２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）フェニル]メタノール
【０５４５】
【化２０９】
2007503458.tif 000214
【０５４６】
ボラン・ジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中の１０Ｍ溶液  ４２．４ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６００ｍｌ）中のメチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）ベンゾエート（調製４０）（９１．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下させながら加えた。次に得られる混合液を２時間加熱、還流した後、０℃に冷却し、メタノール（２７０ｍｌ）にて反応を停止させた。混合液を室温にて１６時間撹拌したまま放置した後、溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）間に分配させた。水相を分離してジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空内で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン：酢酸エチル（体積比  １００：０から８０：２０に変化させる）にて溶出して精製し、表題の化合物（６８．７ｇ）を無色油状物質として得た。
【０５４７】
【化２１０】
2007503458.tif 000215
【０５４８】
調製４０：メチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）ベンゾエート
【０５４９】
【化２１１】
2007503458.tif 000216
【０５５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍｌ）中の、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]ベンゾエート（７１．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４４０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素雰囲気下２４時間撹拌したまま放置した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）間に分配させた。有機相を分離し、２Ｎ  塩酸水溶液（２×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍｌ）、食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で溶媒を除去して、表題の化合物を無色油状物質（９１．０ｇ）として得た。
【０５５１】
【化２１２】
2007503458.tif 000217
【０５５２】
調製４１：メチル−{３−[（２Ｒ）−２−アミノプロピル]フェニル}アセテート
【０５５３】
【化２１３】
2007503458.tif 000218
【０５５４】
メチル−[３−（（２Ｒ）−２−{[（１Ｒ）−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル）−フェニル]−アセテートヒドロクロリド（調製４２）（７．６９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．９４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％  水酸化パラジウム/炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２/Ｃ、２．００ｇ）の存在下で７５℃に加熱した。９０分後反応混合液を室温に冷却し、アーボセルを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および８８０アンモニア（１００ｍｌ）間に分配し、有機相を分離した。水相からジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、あわせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮して表題の化合物を無色油状物質（４．７８ｇ）として得た。
【０５５５】
【化２１４】
2007503458.tif 000219
【０５５６】
調製４２：メチル−[３−（（２Ｒ）−２−{[（１Ｒ）−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル）−フェニル]−アセテートヒドロクロリド
【０５５７】
【化２１５】
2007503458.tif 000220
【０５５８】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の、メチル−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]アセテート（調製４３）（８．５０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（４．８ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（１１．６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．２ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４８時間撹拌した。反応混合液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えることにより反応を停止させ、起沸が終わるまで撹拌したまま放置した。有機相を分離し、水相からジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９９：１：０．１から９５：５：０．５に）にて溶出して精製し、ジアステレオマーの４：１混合物（主としてＲ，Ｒ）を淡黄色油状物質（８．７１ｇ）として得た。塩酸（メタノール中の１Ｍ溶液  ４０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した後、３回連続して結晶化（ジイソプロピルエーテル/メタノール）し、表題の化合物を白色結晶固体（５．６８ｇ）として得た。
【０５５９】
【化２１６】
2007503458.tif 000221
【０５６０】
調製４３：メチル−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]アセテート
【０５６１】
【化２１７】
2007503458.tif 000222
【０５６２】
トリブチルスズメトキシド（２８．３ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）、メチル−（３−ブロモフェニル）アセテート（調製４４）（１５．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１０．８ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトリ−オルト−トリルホスフィン（２．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）中で合わせて、１００℃にて窒素下で５時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および４Ｍ  フッ化カリウム水溶液（９０ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌した。混合液をアーボセルを通して濾過し、有機相を分離し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル：ペンタン（体積比  ０：１００から２５：７５に）からジクロロメタンに変化させる溶媒の濃度勾配にて溶出し、表題の化合物を淡黄色油状物質（１２．６ｇ）として得た。
【０５６３】
【化２１８】
2007503458.tif 000223
【０５６４】
調製４４：メチル−（３−ブロモフェニル）アセテート
【０５６５】
【化２１９】
2007503458.tif 000224
【０５６６】
塩化アセチル（０．７０ｍｌ、９．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）中の（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（２０．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて窒素下でゆっくり加え、反応液を５時間にわたり放置して緩やかに室温まで温めさせた。溶媒を真空内で除去し、残った油状物質をジクロロメタンに溶かし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮して、表題の化合物を無色油状物質（２０．６ｇ）として得た。
【０５６７】
【化２２０】
2007503458.tif 000225
【０５６８】
調製４５：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル}アミノ）プロピル]フェニル]−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）プロパンアミド
【０５６９】
【化２２１】
2007503458.tif 000226
【０５７０】
調製５の方法を用いて、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０５７１】
【化２２２】
2007503458.tif 000227
【０５７２】
調製４６：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）プロパンアミド
【０５７３】
【化２２３】
2007503458.tif 000228
【０５７４】
調製１について使用した方法に従って、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換えて調製し、表題の化合物を黄色泡状物質として得た。
【０５７５】
【化２２４】
2007503458.tif 000229
【０５７６】
調製４７：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−エトキシベンジル）プロパンアミド
【０５７７】
【化２２５】
2007503458.tif 000230
【０５７８】
調製１について使用した方法に従って、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換え、そしてカラムの溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）の代わりに（体積比  ９８：２：０．２）に置き換えて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０５７９】
【化２２６】
2007503458.tif 000231
【０５８０】
調製４８：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）プロパンアミド
【０５８１】
【化２２７】
2007503458.tif 000232
【０５８２】
調製１について使用した方法に従って、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換え、そしてカラムの溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）の代わりに（体積比  ９８：２：０．２）に置き換えて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５８３】
【化２２８】
2007503458.tif 000233
【０５８４】
調製４９：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパンアミド
【０５８５】
【化２２９】
2007503458.tif 000234
【０５８６】
調製１について使用した方法に従って、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換え、そしてカラムの溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）の代わりに（体積比  ９７：３：０．３）に置き換えて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５８７】
【化２３０】
2007503458.tif 000235
【０５８８】
調製５０：４−{（１Ｒ）−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]エチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０５８９】
【化２３１】
2007503458.tif 000236
【０５９０】
調製１について使用した方法に従って、３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸（調製５１）および適当なアミンを用いて、抽出溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンに置き換え、そしてカラムの溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）の代わりに（体積比  ９６：４：０．４）に置き換えて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０５９１】
【化２３２】
2007503458.tif 000237
【０５９２】
調製５１：３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパン酸
【０５９３】
【化２３３】
2007503458.tif 000238
【０５９４】
調製３６について使用した方法に従って、メチル−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパノエート（調製５２）を使用して調製し、表題の化合物を褐色固体として得た。
【０５９５】
【化２３４】
2007503458.tif 000239
【０５９６】
調製５２：メチル−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパノエート
【０５９７】
【化２３５】
2007503458.tif 000240
【０５９８】
調製３７について使用した方法に従って、メチル−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパノエート（調製５３）を使用して調製し、表題の化合物を褐色油状物質として得た。
【０５９９】
【化２３６】
2007503458.tif 000241
【０６００】
調製５３：メチル−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパノエート
【０６０１】
【化２３７】
2007503458.tif 000242
【０６０２】
調製３８について使用した方法に従って、メチル−３−[（２Ｒ）−２−アミノプロピル）フェニル]プロパノエート（調製５４）および[２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）フェニル]メタノール（調製３９）を用いて調製し、表題の化合物を褐色油状物質として得た。
【０６０３】
【化２３８】
2007503458.tif 000243
【０６０４】
調製５４：メチル−３−[（２Ｒ）−２−アミノプロピル）フェニル]プロパノエート
【０６０５】
【化２３９】
2007503458.tif 000244
【０６０６】
調製４１について使用した方法に従って、メチル−[３−（（２Ｒ）−２−{[（１Ｒ）−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル）−フェニル]−プロパノエートヒドロクロリド（調製５５）を用いて調製し、表題の化合物を褐色油状物質として得た。
【０６０７】
【化２４０】
2007503458.tif 000245
【０６０８】
調製５５：メチル−[３−（（２Ｒ）−２−{[（１Ｒ）−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル）−フェニル]−プロパノエートヒドロクロリド
【０６０９】
【化２４１】
2007503458.tif 000246
【０６１０】
調製５２について使用した方法に従って、メチル−３−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]プロパノエート（調製５６）を用いて調製し、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
【０６１１】
【化２４２】
2007503458.tif 000247
【０６１２】
調製５６：メチル−３−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]プロパノエート
【０６１３】
【化２４３】
2007503458.tif 000248
【０６１４】
調製３７について使用した方法に従って、メチル（２Ｅ）−３−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]アクリレート（調製５７）を用いて調製し、表題の化合物をオレンジ色油状物質として得た。
【０６１５】
【化２４４】
2007503458.tif 000249
【０６１６】
調製５７：メチル（２Ｅ）−３−[３−（２−オキソプロピル）フェニル]アクリレート
【０６１７】
【化２４５】
2007503458.tif 000250
【０６１８】
アセトニトリル（９００ｍｌ）中の、３−ブロモフェニルアセトン（５０．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（４０．４ｇ、４６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、トリ−オルト−トリルホスフィン（２１．４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下で１６時間過熱、還流した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を真空内で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン:酢酸エチル（体積比  ９０：１０から７０：３０に変化させる）にて溶出して精製し、表題の化合物をオレンジ色油状物質（５４．３ｇ）として得た。
【０６１９】
【化２４６】
2007503458.tif 000251
【０６２０】
調製５８：メチル−３−{３− [（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−[４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ）プロピル] フェニル}プロパノエート
【０６２１】
【化２４７】
2007503458.tif 000252
【０６２２】
フッ化アンモニウム（２．８０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）中のメチル−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−（４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパノエート（調製５３）（４．４７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一度に（in one portion）加えた。反応液を４０℃に１８時間加熱した後、放置して室温まで冷却させた。メタノールを真空内で除去し、得られる水溶液からジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去し、オレンジ色の泡状物質を得た。これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５）にて溶出して精製し、表題の化合物を黄色油状物質（３．２１ｇ）として得た。
【０６２３】
【化２４８】
2007503458.tif 000253
【０６２４】
調製５９：メチル−３−{３− [（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル] フェニル}プロパノエート
【０６２５】
【化２４９】
2007503458.tif 000254
【０６２６】
調製３７について使用した方法に従って、メチル−３−{３− [（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−[４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ）プロピル] フェニル}プロパノエート（調製５８）を用いて、カラムの溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（体積比  ９５：５：０．５から９０：１０：１に変化させる）に置き換えて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。
【０６２７】
【化２５０】
2007503458.tif 000255
【０６２８】
調製６０：３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパン酸
【０６２９】
【化２５１】
2007503458.tif 000256
【０６３０】
調製３６について使用した方法に従って、メチル−３−{３− [（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル] フェニル}プロパノエートを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０６３１】
【化２５２】
2007503458.tif 000257
【０６３２】
調製６１：（４−{２−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）酢酸
【０６３３】
【化２５３】
2007503458.tif 000258
【０６３４】
調製３６について使用した方法に従って、メチル−（４−{２（２Ｒ）−[（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテート（調製６２）を用いて調製し、表題の化合物を褐色固体として得た。
【０６３５】
【化２５４】
2007503458.tif 000259
【０６３６】
調製６２：メチル−（４−{２（２Ｒ）−[（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテート
【０６３７】
【化２５５】
2007503458.tif 000260
【０６３８】
調製３７について使用した方法に従って、メチル−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテート（調製６３）を用いて調製し、表題の化合物を黄色泡状物質として得た。
【０６３９】
【化２５６】
2007503458.tif 000261
【０６４０】
調製６３：メチル−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテート
【０６４１】
【化２５７】
2007503458.tif 000262
【０６４２】
メチル−{４−[（２Ｒ）−２−アミノ−プロピル]フェニル}アセテート（調製６４）（７．００ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、[２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エチル）フェニル]メタノール（調製３９）（１５．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中で９０℃にて窒素下で１６時間加熱した。混合液を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。この水溶液から酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。組成生物をクロマトグラフィー（９０：１０  ジクロロメタン:メタノール）により精製して、オレンジ色の油状物質（９．８６ｇ）を得た。
【０６４３】
【化２５８】
2007503458.tif 000263
【０６４４】
調製６４：メチル−{４−[（２Ｒ）−２−アミノ−プロピル]フェニル}アセテート
【０６４５】
【化２５９】
2007503458.tif 000264
【０６４６】
調製４１について使用した方法に従って、メチル−（４−{（２Ｒ）−２−[（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテートヒドロクロリド（調製６５）を用いて調製し、表題の化合物を白色結晶として得た。
【０６４７】
【化２６０】
2007503458.tif 000265
【０６４８】
調製６５：メチル−（４−{（２Ｒ）−２−[（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ]プロピル}フェニル）アセテートヒドロクロリド
【０６４９】
【化２６１】
2007503458.tif 000266
【０６５０】
調製４２について使用した方法に従って、メチル−[４−（２−オキソ−プロピル）フェニル]アセテート（調製６６）を用いて調製し、表題の化合物を白色結晶として得た。
【０６５１】
【化２６２】
2007503458.tif 000267
【０６５２】
調製６６：メチル−[４−（２−オキソ−プロピル）フェニル]アセテート
【０６５３】
【化２６３】
2007503458.tif 000268
【０６５４】
調製４３について使用した方法に従って、メチル−４−ブロモフェニルアセテートを用いて調製し、表題の化合物を透明な油状物質として得た。
【０６５５】
【化２６４】
2007503458.tif 000269
【０６５６】
調製６７：２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]アセトアミド
【０６５７】
【化２６５】
2007503458.tif 000270
【０６５８】
調製３について使用した方法に従って、（４−{２−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）酢酸（調製６１）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０６５９】
【化２６６】
2007503458.tif 000271
【０６６０】
調製６８：２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
【０６６１】
【化２６７】
2007503458.tif 000272
【０６６２】
調製３について使用した方法に従って、（４−{２−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）エチルアミノ]プロピル}フェニル）酢酸（調製６１）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０６６３】
【化２６８】
2007503458.tif 000273
【０６６４】
略語
ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
【０６６５】
式（１）の化合物のin vitro の活性
効力のあるβ２アゴニストとして作用し、それ故平滑筋の弛緩を仲介する式(１)の化合物の能力は、モルモット気管条片(strips)の電場の刺激による収縮における、β２アドレナリン作動性受容体の効果の測定により決定してよい。
【０６６６】
モルモットの気管
雄のDunkin-Hartley モルモット（４７５−５２５ｇ）をＣＯ２で窒息させて屠殺し、大腿動脈から全採血し、気管を単離する。喉頭直下から切開を開始し、２．５ｃｍ長の気管を採取して、各動物から４つの検体を得る。気管片は、気管筋の対側の軟骨を切って開いた後、３−４の軟骨輪の幅に横方向に断片を切り出す。得られる条片の検体は、上部および下部の軟骨のバンドを通して結んだ綿糸を用いて、５ｍｌ器官槽中に吊るす。条片を、３μＭ  インドメタシン(Sigma I7378)、１０μＭ  グアネチジン(Sigma G8520)、および１０μＭ  アテノロール(Sigma A7655)を含む修飾したクレブスリンガーバッファー (Sigma K0507)中で、２０分間、張力を加えずに平衡状態とさせ、３７℃で加熱し、９５％Ｏ２/５％ＣＯ２のガスを導入し、最初の１ｇの張力を負荷する。検体をさらに３０−４５分間平衡状態となるよう放置し、この間１５分の間隔をおいて２回再度張力（１ｇ）を負荷する。張力の変化を記録し、データ集積システム（Pfizer のカスタムデザイン）と連動させた標準的なアイソメトリックトランスデューサー(isometric transducer)を介してモニターする。張力負荷して平衡状態とした後、以下のパラメータを用いて組織に電場刺激（ＥＦＳ）を与える：実験期間を通して継続的に、２分毎に１０ｓ  連発（trains）、０．１ｍｓパルス幅、１０Ｈｚ、およびちょうど最大の電圧(just-maximal voltage)（２５ボルト）。気管における節後のコリン作動性神経のＥＦＳは、平滑筋の一相性の収縮をもたらし、この単収縮の高さが記録される。器官槽には、本発明に従ってのベータ２アゴニストを添加する時を例外として、実験を通して蠕動ポンプシステム（ポンプ流速  ７．５ｍｌ/分）により、上記のクレブスリンガーバッファーにて一定の灌流を行い、その後、槽への累積的投与の間ポンプを停止させ、最大の応答が到達された後にウォッシュアウト期間のため再び始動する。
【０６６７】
効力および効能の評価のための実験のプロトコル
ＥＦＳに対して平衡状態とした後、蠕動ポンプを停止させ、３００ｎＭイソプレナリン(Sigma 15627)の単一容量にて検体の“プライミング”を行い、収縮性ＥＦＳ応答の阻害に関する最大の応答を確立する。その後イソプレナリンを４０分間にわたりウォッシュアウトする。プライミングおよびウォッシュアウトによる回復後、イソプレナリンに対する標準曲線（イソプレナリン  曲線１）をすべての組織について、濃度の対数の半分（half log)の増加による槽への累積的で大量瞬時の添加により作成する。使用する濃度範囲は１ｅ−９から１ｅ/３ｅ−６Ｍとする。イソプレナリン曲線の終了時に検体を再び４０分間洗浄し、イソプレナリン（内部コントロールとして）または本発明に従ってのベータ２アゴニストのいずれかに対する第２の曲線の作成を開始する。ベータ２アゴニストの応答は、ＥＦＳ応答の阻害のパーセントとして表す。ベータ２アゴニストに関するデータは、曲線１におけるイソプレナリンにより誘発される最大の阻害のパーセントとして阻害を表すことにより標準化する。本発明に従ってのベータ２アゴニストのＥＣ５０値は、最大の効果の１/２を得るために必要な化合物の濃度をいう。次に、本発明に従ってのベータ２アゴニストのデータを、（ＥＣ５０ベータ２アゴニスト）/（ＥＣ５０イソプレナリン）の比率により定義された、イソプレナリンに対する相対的効力として表す。
【０６６８】
ベータ−２を介した機能的活性の確認
検査化合物のベータ２アゴニスト活性は、上のプロトコルを用いて確認するが、本発明に従ってのベータ２アゴニストに対する曲線を作成する前に、検体を３００ｎＭ  ＩＣＩ  １１８５５１（選択的β２アンタゴニスト）と共に予めインキュベーション（最低４５分間）し、これによりベータ−２を介した効果の場合における検査化合物の用量応答曲線を右よりにシフトさせるようにする。
【０６６９】
このようにして検査した本発明に従っての式（１）の化合物は、０．００２および２．０の間に包含される、イソプレナリンに対する相対的効力を示すことが発見された。
もう１つのこれに代わる方法により、式（１）の化合物のβ２受容体に関する作動効力はまた、β２受容体に対して最大の１/２の効果（ＥＣ５０）を得るために必要な本発明に従っての化合物の濃度の測定により決定してもよい。
【０６７０】
化合物の調製
化合物の１０ｍＭ/１００％  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）ストックを、４％  ＤＭＳＯ中にて必要な最高用量（top dose）に希釈する。この最高用量を用いて、すべて４％  ＤＭＳＯ中にて１０ポイントの片対数希釈曲線を作成する。イソプレナリン(Sigma, I-5627)を、すべての実験においておよび各プレートのコントロールウェルについて、スタンダードとして使用した。データはイソプレナリンの応答の％として表した。
【０６７１】
細胞培養
ヒトβ２アドレナリン作動性受容体をリコンビナントにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞(Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 およびBouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhβ2より)を、１０％  ウシ胎児血清(Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04)、２ｍＭ  グルタミン(Sigma, G7513)、５００μｇ/ｍｌ  ジェネチシン(geneticin)(Sigma, G7034)、および１０μｇ/ｍｌピューロマイシン(Sigma, P8833)を補充したDulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020)中で培養した。細胞を播種し、検査用に約９０％集密度を得た。
【０６７２】
アッセイの方法
２５μｌ/ウェルの各用量の化合物を、基底値のコントロールとして１％  ＤＭＳＯ、および最大値のコントロールとして１００ｎＭ  イソプレナリンと共に、ｃＡＭＰ−フラッシュプレート（登録商標）(NEN, SMP004B)に移した。これに２５μｌ/ウェル  ＰＢＳを加えることにより１：２に希釈した。細胞をトリプシン処理(０．２５％  Sigma, T4049)し、ＰＢＳ(Gibco, 14040-174)で洗浄し、刺激バッファー(NEN, SMP004B)中に再度懸濁させ、１×１０６細胞/ｍｌのＣＨＯｈＢ２を得た。化合物を５０μｌ/ウェル細胞にて１時間インキュベーションした。その後０．１８μＣｉ/ｍｌ  １２５Ｉ−ｃＡＭＰ(NEN,NEX-130)を含有する１００μｌ/ウェルの検出バッファー(NEN, SMP004B)を加えて溶解し、プレートを室温でさらに２時間インキュベーションした。フラッシュプレート（登録商標）に結合した１２５Ｉ−ｃＡＭＰの量を、Topcount NXT (Packard)を用いて１分間の標準の計数効率(normalcounting efficiency)で定量した。用量−応答データは、イソプレナリンの活性の％として表し、４つのパラメータのシグモイド曲線へのフィッティングにより適合させた。
【０６７３】
このように、上の実施例１から６５に説明した本発明に従っての式（１）の化合物は、０．００６ｎＭから０．４６７ｎＭの間のβ２ｃＡＭＰ  ＥＣ５０を示すことを発見した。
【０６７４】
以下の結果は、式（１）の化合物の活性を示す：
【０６７５】
【表２】
2007503458.tif 000274
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月18日(2006.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2007503458.tif 000284
であって、式中（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基はメタまたはパラの位置をとり、ｎは１または２であり、そしてＱ１は以下の式：
【化２】
2007503458.tif 000285
および ＊−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ２−Ａの基から選択される基であり、式中Ｒ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しく、式中Ｑ２は単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｐは１または２であり、そしてＡはピリジルまたは以下の式の基
【化３】
2007503458.tif 000286
であり、式中Ｒ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく、
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択され、
式中Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そして＊はカルボニル基への結合部を表す、前記化合物、または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーション。
【請求項２】
ｎが１または２であり、Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、そしてＡが式
【化４】
2007503458.tif 000287
の基であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しく、
式中Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも２つはＨに等しい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２から選択されるが、ただしＲ１からＲ５の少なくとも３つはＨに等しい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１が ＊−ＮＨ−Ｑ２−Ａの基であり、式中Ｑ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ａがピリジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２が−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２が−ＣＨ２−である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１または２であり、Ｑ１が
【化５】
2007503458.tif 000288
であり、式中ｐが１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しく；
式中Ｒ６およびＲ７が同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同一であるかまたは異なっていて、ＨおよびＯＲ６から選択されるが、ただしＲ１からＲ４の少なくとも２つはＨに等しい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が
【化６】
2007503458.tif 000289
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体。
【請求項１５】
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ１の基がメタの位置にある、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物：
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[４−（アミノスルホニル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
４−｛（２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ、６−フルオロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセトアミド；
４−｛（[２−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−アセチル]−アミノ）−メチル｝−安息香酸；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（４−エチルフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル]−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２−オキソエチル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アセトアミド；
２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−[（２Ｒ）−２−フェニルプロピル]アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[３−（４−フルオロフェニル）プロピル] −２−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（３−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[（（１Ｒ）−２−{３−[３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−３−オキソプロピル]フェニル}−１−メチルエチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−{３−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ]−プロピル}フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−エチルアミノ]プロピル}フェニル）−アセトアミド、
２−（４−{（２Ｒ）−２−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチル−アミノ]プロピル}フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}アセトアミド、および
２−{４−[（２Ｒ）−２−（{（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}アミノ）プロピル]フェニル}−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド、からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載したような式（１）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩もしくは誘導された形の調製法であって、式（２）の酸：
【化７】
2007503458.tif 000290
を、式Ｎ（ＮＨ２）−Ｑ２−Ａ（３）、
【化８】
2007503458.tif 000291
のアミンとカップリングさせるステップを包含し、式中、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義された通りとする、前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載したような式（１）の化合物または、医薬的に受容可能なその塩もしくは誘導された形を、通例の医薬的に無害な賦形剤および/または添加物と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬剤として使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２０】
β２受容体の関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２１】
以下からなる群：
・あらゆるタイプ、病因または病態の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のＩｇＥを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴を伴う乳児の症候群、および細気管支炎から成る群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎（productive bronchitis）、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
から選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
【請求項２２】
β２アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
【請求項２３】
請求項２１に記載したような群から選択される疾患、障害、および状態の治療用薬剤の製造のための、請求項１に記載したような式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
【国際調査報告】
2007503458.tif 000292
2007503458.tif 000293
2007503458.tif 000294
2007503458.tif 000295
2007503458.tif 000296