(57)【要約】  本発明はアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物：これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物およびその合成の方法を提供する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビターであるこれらの化合物は、ＣＤＫ媒介疾患を処置するかもしくは改善するために用いることができる。従って、本発明はまた、そのような疾患を処置するための化合物および／もしくは製薬学的組成物の治療的もしくは予防的使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007511606.tif 000038
［式中：
Ｒ１は：
（１）水素；
（２）場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基；
（ｂ）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）、Ｃ１〜８アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルもしくはヘテロアリールでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−ＳＯ２−アミノ置換基；
（ｃ）１個の−ＳＯ２−ヘテロサイクリル置換基；
（ｄ）１個の−ＮＨＳＯ２−アリール置換基；
（ｅ）場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−Ｃ（Ｏ）アミノ置換基；
（ｆ）末端がＣ１〜８アルキルもしくはアリールである１個の−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基；
（ｇ）末端が水素もしくはＣ１〜８アルキルである１個の−ＣＯ２−置換基；
（ｊ）１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール置換基；または
（ｋ）１個の−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール置換基；
（ｌ）ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはテトラ−ヒドロ−ピリダジニルから選択されるヘテロサイクリル、アリールまたはピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルもしくはイソチアゾリルから選択されるヘテロアリールから選択される１個の置換基
で置換されていてもよいアリール；
（３）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（非置換のピリジニル）；
（４）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｏ）−；
（５）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換基；または
（６）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−置換基から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メル
カプト、Ｓ（Ｃ１〜８）アルキルもしくはニトロから選択され；
ここで、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシは、単独であろうともしくは置換基の一部としてであろうと、場合によりハロゲンもしくはアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はアリールもしくはヘテロアリールから選択され、
（１）ここで、アリールは場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
（２）ここで、ヘテロアリールは場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で環炭素原子上で；または
（ｂ）１個のＣ１〜８アルキル置換基で環窒素原子上で
置換されていてもよい］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる形態。
【請求項２】
該化合物が、Ｒ２が水素でありそしてＲ１およびＲ３が：
【化２】
2007511606.tif 000039
【表１】
2007511606.tif 000040
から従属して選択される、式（Ｉａ）の化合物よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
該化合物が、Ｒ２がｎ−ブトキシであり、Ｒ３が（２，６−Ｆ２）ＰｈでありそしてＲ１が：
【化３】
2007511606.tif 000041
【表２】
2007511606.tif 000042
から選択される、式（Ｉｂ）の化合物よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物；および
１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
組成物が無菌である請求項４の組成物。
【請求項６】
組成物が約２５μＭもしくはそれ以下；約１０μＭもしくはそれ以下；約１μＭもしくはそれ以下；および約０．５μＭもしくはそれ以下よりなる群から選択されるＣＤＫ酵素に対する阻害定数を有する請求項４の組成物。
【請求項７】
化学療法薬をさらに含んでなる請求項４の組成物。
【請求項８】
該化合物が約０．０１〜約５００ミリグラムの間の量で存在する請求項４の組成物。
【請求項９】
皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、口腔、眼球、直腸、非経口、全身内（ｉｎｔｒａｓｙｓｔｅｍｉｃ）、膣内、局所、経口、経鼻および経皮よりなる群から選択される経路による投与に適した請求項４の組成物。
【請求項１０】
ＣＤＫ酵素を請求項１の１種もしくはそれ以上の化合物と接触させることを含んでなるＣＤＫ酵素の阻害方法。
【請求項１１】
該ＣＤＫ酵素がＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６よりなる群から選択される請求項１０の方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物を処置もしくは改善を必要とする患者に投与することを含んでなるＣＤＫ媒介疾患を処置するかもしくは改善する方法。
【請求項１３】
抗増殖治療を施すことをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１４】
該抗増殖治療が化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法よりなる群から選択される請求項１３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、２００３年１１月１９日に出願された出願第６０／５２３，４７８号に優先権を請求する。
【０００２】
本発明は、一連のアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物、製薬学的組成物およびその使用の方法に関する。さらに特に、本発明のアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物は、ＣＤＫ媒介疾患を処置することもしくは改善することにおいて有用なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビターである。
【背景技術】
【０００３】
無制御な細胞増殖は、癌のしるしである。様々な刺激に応答した細胞増殖は、細胞分裂周期（それにより細胞が増殖しそして分裂するプロセス）の脱制御により明らかになる。腫瘍細胞は、典型的に、細胞分裂周期の進行を直接的もしくは間接的に調節する遺伝子への損傷を有する。
【０００４】
ＣＤＫは、Ｇ１（有糸分裂と新しいラウンドの細胞分裂のためのＤＮＡ複製の開始との間のギャップ）における静止期からＳ（ＤＮＡ合成の期間）への進行、もしくはＧ２から活発な有糸分裂および細胞分裂が起こるＭ期への進行のような、細胞周期の異なる段階間の移行を調節することにおいて重要な役割を果たす酵素群を構成する。例えば、非特許文献１；および非特許文献２にまとめられた論文を参照。ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＥ）および触媒キナーゼサブユニット（例えば、ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）の会合によって形成される。ＣＤＫは、その名称が意味するように、それらの標的基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニットへの絶対的依存性を示し、そして異なるキナーゼ／サイクリン対は、細胞周期の特定の部分の進行を調節するように働く。
【０００５】
Ｄサイクリンは細胞外増殖シグナルに感受性であり、そして細胞周期のＧ１期の間にマイトジェンに応答して活性化されるようになる。ＣＤＫ４／サイクリンＤは、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）をリン酸化し、そしてそれにより不活性化することにより細胞周期進行において重要な役割を有する。低リン酸化Ｒｂは一群の転写調節因子に結合するが、ＣＤＫ４／サイクリンＤによるＲｂの高リン酸化の際に、これらの転写因子は遊離されてＳ期進行にそれらの産物が関与する遺伝子を活性化する。ＣＤＫ４／サイクリンＤによるＲｂリン酸化および不活性化は、Ｇ１期の制限点を越える細胞の通過を可能にし、その際に細胞外増殖もしくは阻害シグナルへの感受性は失われ、そして細胞は細胞分裂に拘束される。後期Ｇ１の間に、ＲｂはまたＣＤＫ２／サイクリンＥによってもリン酸化されて不活性化され、そしてＣＤＫ２／サイクリンＥはまた、Ｒｂリン酸化から独立している平行経路を経たＳ期への進行も調節できることが最近の証拠により示される（非特許文献３を参照）。
【０００６】
ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥの作用により成し遂げられる、Ｇ１からＳ期への進行は、負および正の両方の様々な増殖調節機構に従う。マイトジェンのような増殖刺激は、サイクリンＤ１の増加した合成、従って、増加した機能性ＣＤＫ４をもたらした。対照的に、細胞増殖は、内因性阻害タンパク質の誘導により、ＤＮＡ損傷
もしくは負の増殖刺激に応答して「抑制される」ことができる。これらの天然に存在するタンパク質インヒビターには、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１およびｐ１６ＩＮＫ４ファミリーが包含され、このうち後者はＣＤＫ４のみを阻害する（非特許文献４を参照）。この制御系における異常、特にＣＤＫ４およびＣＤＫ２の機能に影響を与えるものは、家族性黒色腫、食道癌および膵臓癌のような悪性腫瘍に特有の非常に増殖性の状態への細胞の進行に関与する（例えば、非特許文献５；および非特許文献６を参照）。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌および扁平上皮細胞癌に関係がある（例えば、非特許文献７を参照）。ｐ１６ファミリーのＣＤＫ４特異的インヒビターをコードする遺伝子は、家族性黒色腫、神経膠腫、白血病、肉腫、ならびに膵臓癌、非小細胞肺癌および頭頸部癌において欠失および突然変異を有することが多い（非特許文献８を参照）。サイクリンＥの増幅および／もしくは過剰発現もまた、多種多様な充実性腫瘍において認められており、そして高いサイクリンＥレベルは不良な予後と相関している。さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥの基質およびインヒビターの両方として働く、ＣＤＫインヒビターｐ２７の細胞レベルは、乳癌、結腸癌および前立腺癌において異常に低く、そしてｐ２７の発現レベルは病状と逆の相関関係がある（非特許文献９を参照）。ｐ２１タンパク質もまた、ｐ５３腫瘍抑制シグナルをＣＤＫに伝達するように思われ；従って、全てのヒト癌のほぼ５０％におけるｐ５３の突然変異は、ＣＤＫ活性の脱制御を間接的にもたらし得る。
【０００７】
容易に合成することができ、そして１種もしくはそれ以上のＣＤＫもしくはＣＤＫ／サイクリン複合体の強力なインヒビターである小分子化合物の必要性がある。
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２７４（１９９６），ｐ．１６４３−１６７７
【非特許文献２】Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，ｖｏｌ．１３（１９９７），ｐｐ．２６１−２９１
【非特許文献３】Ｌｕｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓ  Ｐｈａｓｅ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐＲｂ／Ｅ２Ｆ  Ｐａｔｈｗａｙ，”Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．，ｖｏｌ．１１（１９９７），ｐｐ．１４７９−１４９２
【非特許文献４】Ｈａｒｐｅｒ，“Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ．，ｖｏｌ．２９（１９９７），ｐｐ．９１−１０７
【非特許文献５】Ｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ，“Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎｓ，Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ＣＤＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．６８（１９９６），ｐｐ．６７−１０８
【非特許文献６】Ｋａｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｎｙ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔｙｐｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２６４（１９９４），ｐｐ．４３６−４４０
【非特許文献７】ＤｅｌＳａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｅｖｅｎｔｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｇ１  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ｐｏｉｎｔ，”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７１（１９９６），ｐｐ．１２７−１４２
【非特許文献８】Ｎｏｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３６８（１９９４），ｐｐ．７５３−７５６
【非特許文献９】Ｌｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７  ｉｎ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３（１９９７），ｐｐ．２３１−２３４
【発明の開示】
【０００８】
［発明の要約］
従って、本発明の１つの目的は、１種もしくはそれ以上のＣＤＫもしくはそのサイクリン複合体の活性を阻害する化合物および薬剤組成物を得ることである。さらなる目的は、ＣＤＫ阻害によって癌適応症を処置する有効な方法を提供することである。別の目的は、癌細胞のそれらの増殖期への移行を阻止するために有効な化合物を含有する製薬学的組成物を得ることである。以下に詳細な記述に照らして明らかになる、本発明のこれらおよび他の目的および利点は、下記の本発明の化合物の使用によって達成される。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2007511606.tif 000002
【００１１】
［式中：
Ｒ１は：
（１）水素；
（２）場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基；
（ｂ）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）、Ｃ１〜８アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルもしくはヘテロアリールでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−ＳＯ２−アミノ置換基；
（ｃ）１個の−ＳＯ２−ヘテロサイクリル置換基；
（ｄ）１個の−ＮＨＳＯ２−アリール置換基；
（ｅ）場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−Ｃ（Ｏ）アミノ置換基；
（ｆ）末端がＣ１〜８アルキルもしくはアリールである１個の−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基；
（ｇ）末端が水素もしくはＣ１〜８アルキルである１個の−ＣＯ２−置換基；
（ｈ）１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール置換基；または
（ｉ）１個の−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール置換基；
（ｊ）ヘテロサイクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１個の置換基
で置換されていてもよいアリール；
（３）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニ
トロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；
（４）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｏ）−；
（５）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換基；または
（６）末端がアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルである−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−置換基から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｓ（Ｃ１〜８）アルキルもしくはニトロから選択され；
ここで、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシは、単独であろうともしくは置換基の一部としてであろうと、場合によりハロゲンもしくはアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はアリールもしくはヘテロアリールから選択され、
（１）ここで、アリールは場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
（２）ここで、ヘテロアリールは場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で環炭素原子上で；または
（ｂ）１個のＣ１〜８アルキル置換基で環窒素原子上で
置換されていてもよい］
のアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物およびその製薬学的に許容しうる形態を提供する。
【００１２】
本発明の１つの態様には、化合物がＣＤＫインヒビターである式（Ｉ）のアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物が包含される。
【００１３】
本発明の１つの態様には、ＣＤＫ媒介疾患を処置することもしくは改善することにおける式（Ｉ）のアミノ置換されたピリジニルメタノン化合物を使用する方法が包含される。
【００１４】
［発明の詳細な記述］
本発明の態様には、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１５】
本発明の態様には、Ｒ１が場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基；
（ｂ）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）、Ｃ１〜８アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルもしくはヘテロアリールでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−ＳＯ２−アミノ置換基；
（ｃ）１個の−ＳＯ２−ヘテロサイクリル置換基；
（ｄ）１個の−ＮＨＳＯ２−アリール置換基；
（ｅ）場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−Ｃ（Ｏ）アミノ置換基；
（ｆ）末端がＣ１〜８アルキルもしくはアリールである１個の−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基；
（ｇ）末端が水素もしくはＣ１〜８アルキルである１個の−ＣＯ２−置換基；
（ｈ）１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール置換基；
（ｉ）１個の−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール置換基；または
（ｊ）ヘテロサイクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１個の置換基
で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１６】
本発明の態様には、Ｒ１が場合により
（ａ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基；
（ｂ）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）、Ｃ１〜８アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルもしくはヘテロアリールでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−ＳＯ２−アミノ置換基；
（ｃ）１個の−ＳＯ２−ヘテロサイクリル置換基；
（ｄ）１個の−ＮＨＳＯ２−フェニル置換基；
（ｅ）場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−Ｃ（Ｏ）アミノ置換基；
（ｆ）末端がＣ１〜８アルキルもしくはフェニルである１個の−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基；
（ｇ）末端が水素もしくはＣ１〜８アルキルである１個の−ＣＯ２−置換基；
（ｈ）１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル置換基；
（ｉ）１個の−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−フェニル置換基；または
（ｊ）ヘテロサイクリル、フェニルもしくはヘテロアリールから選択される１個の置換基
で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１７】
本発明の態様には、Ｒ１が場合により
（ａ）アミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲンもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基；
（ｂ）場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノ（場合によりＣ１〜８アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）、Ｃ１〜８アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルもしくはヘテロアリールでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい１個の−ＳＯ２−アミノ置換基；
（ｃ）１個の−ＳＯ２−ヘテロサイクリル置換基；
（ｄ）１個の−ＮＨＳＯ２−フェニル置換基；
（ｅ）１個の−Ｃ（Ｏ）アミノ置換基；
（ｆ）末端がＣ１〜８アルキルもしくはフェニルである１個の−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基；
（ｇ）末端が水素もしくはＣ１〜８アルキルである１個の−ＣＯ２−置換基；
（ｈ）１個の−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル置換基；または
（ｉ）１個の−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−フェニル置換基
で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１８】
本発明の態様には、Ｒ１が、単独であろうともしくは置換基の一部としてであろうと、ヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはテトラヒドロ−ピリダジニルから選択される式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１９】
本発明の態様には、Ｒ１が場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２０】
本発明の態様には、Ｒ１が、単独であろうともしくは置換基の一部としてであろうと、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールがピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルもしくはピリジニルから選択される式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２１】
本発明の態様には、Ｒ１がピリジニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２２】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−アリールである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２３】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−フェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２４】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２５】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２６】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２７】
本発明の態様には、Ｒ１が−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２８】
本発明の態様には、Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｓ（Ｃ１〜４）アルキルもしくはニトロから選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシが、単独であろうともしくは置換基の一部としてであろうと、場合によりハロゲンもしくはアミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｉ）の化合物が包含される。
【００２９】
本発明の態様には、Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルコキシもしくはアミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｃ１〜４アルコキシが場合によりハロゲンもしくはアミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでアミノ上でモノもしくはジ置換されていてもよい）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３０】
本発明の態様には、Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルコキシから選択される式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３１】
本発明の態様には、Ｒ３が場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリールである（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３２】
本発明の態様には、Ｒ３が場合によりＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ（場合によりＣ１〜４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい）、シアノ、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシもしくはニトロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３３】
本発明の態様には、Ｒ３が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよいフェニルである（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３４】
本発明の態様には、Ｒ３がヘテロアリールである（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３５】
本発明の態様には、Ｒ３がチエニルもしくはフリルから選択される（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３６】
本発明の態様には、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ２が水素でありそしてＲ１およびＲ３が：
【００３７】
【化２】
2007511606.tif 000003
【００３８】
【表１】
2007511606.tif 000004
【００３９】
から独立して選択される、式（Ｉａ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００４０】
本発明の態様には、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ２がｎ−ブトキシであり、Ｒ３が（２，６
−Ｆ２）ＰｈでありそしてＲ１が：
【００４１】
【化３】
2007511606.tif 000005
【００４２】
【表２】
2007511606.tif 000006
【００４３】
から選択される、式（Ｉｂ）の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００４４】
本発明の態様には：
【００４５】
【表３】
2007511606.tif 000007
【００４６】
【表４】
2007511606.tif 000008
から選択される化合物が包含される。
【００４７】
化学的定義および命名法
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記の意味を有するものとする（追加の定義は、本明細書の全体にわたって与えられる）：
「Ｃａ〜ｂ」（ここで、ａおよびｂは炭素原子の指定された数をさす整数である）という用語は、ａ、ｂを含んで（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）ａ〜ｂ個の炭素原子を含有するアルキルをもしくはアルキルが接頭辞語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として表示される基のアルキル部分をさす。例えば、Ｃ１〜４は１、２、３もしくは４個の炭素原子を含有する基を表す。
【００４８】
「アルキル」という用語は、単独でもしくは置換基の一部として使用されようと、飽和
した分枝鎖状もしくは直鎖状の１価の炭化水素基をさし、ここで、該基は単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。態様には、例えばアルキル基Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ１〜４アルキルが包含される。
【００４９】
「アルコキシ」という用語は、アルコール親アルキル基上の水酸化物酸素置換基からの水素原子の除去により得られる飽和したもしくは部分的に不飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状の１価の炭化水素アルコール基をさす。態様には、例えばアルコキシ基Ｃ１〜８アルコキシもしくはＣ１〜４アルコキシが包含される。
【００５０】
「ヘテロサイクリル」という用語は、単一の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られそして１個もしくはそれ以上の環原子がＮ、Ｐ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子である５〜１０環員の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式環基をさす。態様には、環の１、２、３もしくは４員が窒素原子であるか、または環の０、１、２もしくは３員が窒素原子でありそして１員が酸素もしくは硫黄原子である環が包含される。典型的なヘテロサイクリル基には、ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）、テトラヒドロ−フリル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニルなどが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００５１】
「アリール」という用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる芳香族環式炭化水素環基をさす。典型的なアリール基には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００５２】
「親芳香族環系」という用語は、６炭素原子員の不飽和のもしくは部分的に飽和した単環式環または「芳香族」共役π電子系を有する１０〜２０炭素原子員の不飽和のもしくは部分的に飽和した多環式縮合環系をさす。「親芳香族環系」の定義内に特に包含されるのは、１個もしくはそれ以上の環が芳香族でありそして１個もしくはそれ以上の環が不飽和であるかもしくは部分的に飽和している縮合環系である。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、親複素芳香族環系の単一の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られそして１個もしくはそれ以上の環炭素原子がＮ、Ｐ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で独立して置換される複素芳香族炭化水素環基をさす。典型的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル（ｐｈｔｈａｌｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００５４】
「親複素芳香族環系」という用語は、環員が炭素原子およびＮ、Ｐ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる５もしくは６環員の不飽和のもしくは部
分的に飽和した単環式環または環員が炭素原子およびＮ、Ｐ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる５〜２０環員の不飽和のもしくは部分的に飽和した多環式縮合環系をさす。態様には、環の１、２、３もしくは４員が窒素原子であるか、または環の０、１、２もしくは３員が窒素原子でありそして１員が酸素もしくは硫黄原子である環が包含される。許容される場合の他の態様として、２個までの隣接する環員はヘテロ原子である。「親複素芳香族環系」の定義内に特に包含されるのは、１個もしくはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で各々独立して置換される、１個もしくはそれ以上の環が芳香族でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和しているかもしくは不飽和である縮合環系である。
【００５５】
基が「置換される」場合、「置換される」という用語は、利用可能な価数により許容される置換基の量での基内の１個もしくはそれ以上の水素原子の独立した置換をさす。「独立した（独立に）」という用語は、基（ｇｒｏｕｐ）もしくは基（ｒａｄｉｃａｌ）が１個より多くの置換基で置換される場合に、それらの置換基が同じかもしくは異なり得ることを意味する。置換は末端原子に限定されないが、基内もしくは末端原子上のいずれかで起こり得る。「依存して置換される」という用語は、置換基が構造変記号の示される組み合わせにおいて特定されることを意味する。基もしくは一群の基が「場合により存在してもよい」と称される場合、「場合により存在してもよい」という用語は、利用可能な価数により許容される基の量でのコア構造上の結合点での１個もしくはそれ以上の水素原子の置換をさし；ここで、結合点は、基（１つもしくは複数）が存在しない場合にそうでなければ飽和しているかもしくは芳香族である。
【００５６】
一般に、ＩＵＰＡＣ命名規則を本開示の全体にわたって使用する。基置換基の命名は、例えば：
−（Ｃ１〜６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜６）アルキル−Ｐｈ
におけるように、最初にハイフンとともに結合点を有する官能基、続いて隣接する官能基を側鎖の末端部分に向かって示すことにより、もしくは例えば：
Ｐｈ−（Ｃ１〜６）アルキルアミド（Ｃ１〜６）アルキル−
におけるように、側鎖の末端部分を最初に、続いて隣接する官能基を結合点に向かって記述することにより得られ、これらのいずれも式：
【００５７】
【化４】
2007511606.tif 000009
の基をさす。
【００５８】
本発明において例示される化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ(R)バージョン６．０．２  ２０００年１１月９日；ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ｗｗｗ．ｃａｍｓｏｆｔ．ｃｏｍ，１９８５−２０００）を用いるかもしくはＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  ＮａｍｅＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏにより販売される市販の命名ソフトウェアの商標）を用いて、当該技術分野において周知である命名法に従って命名された。
【００５９】
製薬学的製造および使用の方法
本発明の製薬学的組成物は、式Ｉの化合物の代わりにもしくはそれに加えて、有効成分として式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる塩またはそのような化合物もしくは塩のプロ
ドラッグもしくは製薬学的に活性の代謝産物を含んでなることができる。
【００６０】
本発明の組成物は、ＣＤＫ／サイクリン複合体のキナーゼ活性を阻害する。本発明の好ましい組成物は、約２５μＭもしくはそれ以下の、より好ましくは約１０μＭもしくはそれ以下の、さらにより好ましくは約１μＭもしくはそれ以下の、そして最も好ましくは約０．５μＭもしくはそれ以下のＣＤＫ１および／もしくはＣＤＫ２に対する阻害定数を有する化合物を含有する。
【００６１】
式Ｉのある種の化合物は、様々な立体異性体もしくは互変異性体で存在することができる。本発明には、本質的に純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物および互変異性体の形態の活性化合物を包含する、全てのそのようなＣＤＫ阻害化合物が包含される。
【００６２】
本発明の化合物は、製薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。薬剤における使用では、本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす。ＦＤＡに認可された製薬学的に許容しうる塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には、製薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性もしくは塩基性／陽イオン性塩が包含される。
【００６３】
製薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオダイドが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。有機もしくは無機酸にはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸も包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００６４】
製薬学的に許容しうる塩基性／陽イオン性塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサン酸塩、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）もしくは亜鉛が包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００６５】
「プロドラッグ」という用語は、製薬学的に許容しうる、式Ｉの化合物（もしくはその
塩）の代謝前駆体をさす。プロドラッグは、患者に投与される時に不活性であり得るが、インビボで活性化合物に転化される。「活性代謝産物」という用語は、製薬学的に許容しうるそして有効である化合物の代謝産物をさす。
【００６６】
本発明の化合物の製造プロセスのいずれかの間に、関係している分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されているもののような、通常の保護基を用いて成し遂げることができる。保護基は、当該技術分野において既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で除去することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を処置するかもしくは改善する方法において有用なサイクリン依存性キナーゼインヒビターである。本発明の態様のために、サイクリン依存性キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ−１もしくはサイクリン依存性キナーゼ−２から選択される。
【００６８】
細胞分裂周期は、多細胞生物における細胞の制御された増殖を保証する生物学における最も基本的なプロセスの１つである。通常の増殖条件下で、細胞増殖は多様な細胞内および細胞外シグナルに応答して厳重に調節されている。これは、様々なシグナル伝達経路の成分である癌原遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の複雑なネットワークにより行われる。癌原遺伝子の活性化および／もしくはマイナー（ｍｉｎｏｒ）抑制遺伝子の喪失は、細胞周期機構の無制御な活性をもたらすことができる。これは、次に、無制御な細胞増殖にそして遺伝子エラーの蓄積につながり、それは最終的に癌の発生をもたらす（Ｐａｒｄｅｅ，Ａ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４６：６０３−６０８）。真核生物細胞周期において、重要な役割はサイクリン依存性キナーゼにより果たされる。ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニットと触媒キナーゼサブユニットの会合によって形成される。哺乳類細胞において、様々なサイクリンサブユニット（サイクリンＡ、Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３もしくはＥ）とキナーゼサブユニット（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６）との組み合わせは、機能的に異なったキナーゼ複合体のアセンブリをもたらす。これらの複合体の協調的活性化は、細胞周期を通して細胞を推進し、そしてプロセスの忠実度を保証する（Ｄｒａｅｔｔａ，Ｇ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９０，１５：３７８−３８２；Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１９９３，７３：１０５９−１０６５）。細胞周期における各段階は、異なったそして特定のサイクリン依存性キナーゼにより調節される。調節は、細胞周期の２つの主要な移行点、Ｇ１／ＳおよびＧ２／Ｍ期の境界で起こる。例えば、ＣＤＫ４とＤ型サイクリンの複合体は、細胞周期の初期Ｇ１期を支配し、一方、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の活性は、Ｇ１からＳ期への移行の律速である。ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼは、Ｓ期の進行に必要とされ、そしてＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体はＭ期に入ることを制御する（Ｓｈｅｒｒ，１９９３）。これらの移行の重要な調節因子は、全ての生物において細胞周期のＧ２／Ｍ移行を引き起こす普遍的な細胞内因子、ＣＤＫ１キナーゼである。生化学的および遺伝学的証拠の両方により、ＣＤＫ１は全ての真核細胞において細胞が有糸分裂に入るために必要とされる主要活性であることが示されている。後期Ｇ２において、それはＣＤＫ１とサクリンＢとの不活性複合体として存在する。Ｍ期において、それは活性化され、そしてその後にキナーゼ活性を示す。ＣＤＫ１は、ヒストンＨ１、ＤＮＡポリメラーゼアルファ、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質（ＲＢ）、ｐ５３、ヌクレオリン、ｃＡｂｌおよびラミンＡを包含する多数のタンパク質をリン酸化することが既知である。ＣＤＫ１のキナーゼ活性は、有糸分裂に細胞が入ることに、すなわち、細胞周期のＧ２期からＭ期への通過に必要とされる。（Ｌｅｅ  Ｍ．ａｎｄ  Ｎｕｒｓｅ  Ｐ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．，１９８８，４：２８９−９０；Ｄｕｎｐｈｙ  Ｗ．Ｇ．，Ｂｒｉｚｕｅｌａ  Ｌ．，Ｂｅａｃｈ  Ｄ．ａｎｄ  Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１９８８，５４：４２３−４３１；Ｇａｕ���ｉｅｒ  Ｊ．，Ｎｏｒｂｕｒｙ  Ｃ．，Ｌｏｈｋａ  Ｍ．，Ｎｕｒｓｅ  Ｐ．ａｎｄ  Ｍａｌｌｅｒ  Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１９８８，５４：４３３−４３９；Ｃｒｏｓｓ  Ｆ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｊ．ａｎｄ  Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  Ｈ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９８９，５：３４１−３９５；Ｈｕｎｔ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９８９，１：２６８−２７４；およびＮｕｒｓｅ，Ｐ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４４：５０３−５０８）。従って、腫瘍治療にサイクリン依存性キナーゼインヒビターを使用することは、腫瘍増殖を阻害するかもしくは無制御な細胞増殖を制御する可能性を有する。
【００６９】
多数の従来の細胞傷害性癌療法は、毛包の急速に分裂する上皮を破壊し、そして脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）（脱毛（ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ））を誘発する。従来の化学療法の間のサイクリン依存性キナーゼの阻害は、細胞周期を止めそして抗癌剤への上皮細胞の感受性を減少することにより化学療法で誘発される脱毛の予防のための治療戦略に相当し得る（Ｄａｖｉｓ  Ｓ．Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｏｐｅｃｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ＣＤＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，（Ｊａｎ  ５），２９１，５５０１，２５−６）。従って、化学療法で誘発される脱毛の予防の方法において有用であるために、ＣＤＫインヒビター化合物は、細胞傷害性よりむしろ細胞増殖抑制性でありそして静止増殖期に細胞をとどめておくことができなければならず、このようにして、同時に投与される従来の化学療法薬の細胞傷害活性から毛包を保護する。このように、非アポトーシス性ＣＤＫインヒビターの局所使用は、癌患者における化学療法で誘発される脱毛の予防のための潜在的に有用な方法に相当する。
【００７０】
冠動脈血管形成術は冠動脈閉塞の重症度を減らすために用いられる非常に有効な方法であるが、その長期的な成功は高い再狭窄率により限定される。血管平滑筋細胞活性化、移動および増殖は、血管形成術後の再狭窄の主として原因である（Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２，８０１-８０９）。最近の研究により、ＣＤＫ２は再狭窄のラット頸動脈モデルにおいて内皮露出後に非常に初期に活性化されることが示されている（Ｗｅｉ，Ｇ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９７，８０，４１８-４２６）。従って、サイクリン依存性キナーゼもしくは細胞周期機構の他の成分を標的とする抗増殖治療は、これらの疾患を処置するために適当な方法であり得る。本発明の化合物の使用の１つの態様は、再狭窄の処置もしくは改善の方法であり、ここで、ＣＤＫインヒビターは血管形成バルーンもしくはステントの表面上に含浸され、このようにして、内皮および平滑筋細胞増殖が最初の血管形成術後の血管閉塞およびステントの移植の領域における再狭窄の主要原因である局所環境に薬剤送達をターゲッティングする（Ｅｒｉｃ  Ｅ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｎａｔｈａｎａｅｌ  Ｓ．Ｇｒａｙ，Ａｌｉｓｏｎ  Ｊｏｌｙ，Ｓｕｒｅｓｈ  Ｓ．Ｋｅｒｗａｒ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌｕｍ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌ．Ｍａｃｋｍａｎ，Ｔｈｅａ  Ｃ．Ｎｏｒｍａｎ，Ｊｏｓｅ  Ｒｏｓｅｔｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒｏｗｅ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．Ｓｃｈｏｗ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｘｉｎｇｂｏ  Ｗａｎｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｍ．Ｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｄｏｖ  Ｓｈｉｆｆｍａｎ，ＣＶＴ−３１３，ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＣＤＫ２  Ｔｈａｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２（４６）：２９２０７−２９２１１）。
【００７１】
本発明の１つの態様には、式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる処置もしくは改善を必要とする患者におけるサイクリン
依存性キナーゼ媒介疾患を処置するかもしくは改善するための予防的および治療的方法が包含される。
【００７２】
本発明の１つの態様として、媒介キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである。特定の態様として、ＣＤＫはＣＤＫ−１もしくはＣＤＫ−２から選択される。そのような方法において例示される式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象でありそして無制御なＣＤＫ−１もしくはＣＤＫ−２活性に関連する疾病もしくは疾患を発症するかもしくは疾病もしくは疾患を有する危険がある（もしくは起こしやすい）動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
【００７４】
「予防的」という用語は、式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる予防を必要とする患者におけるサイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防する方法をさす。
【００７５】
「治療的に有効な量」もしくは「予防的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置する疾病もしくは疾患の症状の改善を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤応答（ＣＤＫの活性化を阻害することのような）を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
【００７６】
本発明の別の態様には、予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるサイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が包含される。
【００７７】
本発明の方法に従って、本発明の個々の化合物もしくはその組成物は、分割されたもしくは単一の組み合わせ形態で治療の過程中の異なる時間でもしくは同時に投与することができる。予防的投与は、疾病もしくは疾患が予防されるか、あるいはまたその進行が遅らされるようにサイクリン依存性キナーゼ関連疾病もしくは疾患に特有の症状の発現の前に行われることができる。従って、本発明は、同時のもしくは交互の処置の全てのそのような処方計画を包含すると理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７８】
「サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患」という用語には、本明細書において用いる場合、サイクリン依存性キナーゼ過活性と関連する疾患および疾病ならびにそのような疾病に付随して起こる症状が包含され、そしてこれらに限定されるものではない。サイクリン依存性キナーゼ過活性には、無制御な細胞有糸分裂、無制御な細胞増殖および無制御なサイクリン依存性キナーゼ活性が包含される。無制御な細胞増殖と関連する疾患および疾病には、癌（神経膠腫癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、白血病およびリンパ腫のような）、および異常細胞増殖、腫瘍増殖、腫瘍血管新生のような関連する病変、ならびに血管障害、血管新生および化学療法で誘発される脱毛が包含される。無制御な細胞有糸分裂、無制御な細胞増殖および無制御なサイクリン依存性キナーゼ活性と関連する疾患および疾病には、アテローム性動脈硬化症、移植によって誘発される血管障害、新生内膜形成、肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、糸球体腎炎、糸球体硬化症、先天性多嚢胞性腎形成異常、腎臓線維症、糖尿病性網膜症、関節リウマチおよび再狭窄が包含される。
【００７９】
「無制御なサイクリン依存性キナーゼ活性」という用語は：
増加したもしくは無制御なＣＤＫ活性もしくは発現、
望ましくない細胞増殖をもたらす増加したＣＤＫ発現、または
ＣＤＫの構成的活性化をもたらす突然変異
のいずれかをさす。
【００８０】
ＣＤＫの不適切なもしくは異常なレベルもしくは活性の存在は、当該技術分野において周知である方法により決定される。
【００８１】
「無制御な細胞増殖と関連する疾患および疾病」という用語は、多細胞生物における細胞の１種もしくはそれ以上のサブセットの望ましくない細胞増殖が起こり、多細胞生物に害（不快症状もしくは減少した推定寿命のような）をもたらす疾患をさす。そのような細胞増殖性疾患は、動物およびヒトの異なるタイプにおいて起こることができ、そして癌（神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌および食道癌、白血病およびリンパ腫）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、乳頭腫、肺線維症、ステント内狭窄、血管移植片再狭窄、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症および関節リウマチが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本発明の別の態様には、細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するために式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の有効量を細胞に投与することを含んでなる細胞が有糸分裂に無制御に入ることを阻害する方法が包含される。
【００８３】
本発明の別の態様には、腫瘍におけるサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するために式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の有効量を腫瘍に投与することを含んでなる腫瘍における無制御な細胞増殖を阻害する方法が包含される。
【００８４】
本発明の別の態様には、細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ活性をダウンレギュレーションするために式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の有効量を細胞に投与することを含んでなる細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ活性をダウンレギュレーションする方法が包含される。
【００８５】
本発明の別の態様には、式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の治療的に有効な量を患者に局所投与することを含んでなる処置もしくは改善を必要とする患者における化学療法で誘発される脱毛を処置するかもしくは改善する方法が包含される。
【００８６】
本発明の別の態様には、サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するために化学療法、放射線療法、遺伝子療法もしくは免疫療法を包含する１種もしくはそれ以上の細胞抗増殖治療において都合よく投与される式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物の使用の方法が包含される。
【００８７】
組み合わせ治療は、例えば、
サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物と化学療法薬の共投与、
サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための式（Ｉ）の化合物もしくはその組成物と化学療法薬の順次投与、
サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための式（Ｉ）の化合物および化学療法薬を含有する組成物の投与、または
サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための式（Ｉ）の化合物を含有する別個の組成物と化学療法薬を含有する別個の組成物の同時投与
から選択される。
【００８８】
例えば、本発明の化合物は、多数の異なる癌の処置のための化学療法薬との組み合わせ治療において有用であることができ、そして特定の癌もしくは細胞増殖疾患に推奨される化学療法薬の減少した用量の使用を都合よく促進することができる。従って、本発明の化合物は、特定の化学療法薬での処置の間にもしくは後に使用することができると考えられる。「化学療法薬」という用語には、抗血管新生剤、抗腫瘍薬、細胞毒性薬、細胞増殖のインヒビターなどが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。「処置することもしくは改善すること」という用語には、悪性腫瘍の根絶を促進すること、その進行を抑制することもしくはその静止を促進することが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の別の態様には、放射線療法と組み合わせて本発明の化合物を投与する方法が包含される。本明細書において用いる場合、「放射線療法」は、放射線に治療を必要とする患者をさらすことを含んでなる治療をさす。そのような治療は、当業者に既知である。放射線療法の適切なスキームは、放射線療法が単独でもしくは他の化学療法薬と組み合わせて使用される臨床治療においてすでに用いられるものと同様である。
【００９０】
組成物は、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、経口、経鼻、経皮、閉鎖の有無での（ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）局所、ならびに腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口注射を包含するがこれらに限定されるものではない、投与の方法を達成するために多種多様な形態をとることができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液状スプレー、ドロップ、アンプル剤、自己注射器装置もしくは座薬のような投与単位において；経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸または吸入もしくは吹送による投与用であることができる。経口投与に適当な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出および持続放出製剤を包含する）、顆粒剤および散剤のような固形形態；ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび懸濁剤のような液状形態が包含される。非経口投与に有用な形態には、滅菌液剤、エマルジョンおよび懸濁剤が包含される。あるいはまた、組成物は、週に１回もしくは月に１回の投与に適当な形態で与えられることができ；例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩は、筋肉内注射用のデポー製剤を提供するために適合し得る。
【００９１】
「製薬学的に許容しうる」という語句は、必要に応じて、動物もしくはヒトに投与した場合に不都合な、アレルギー性のもしくは他の有害な反応をもたらさない分子存在および組成物をさす。獣医学的使用は本発明内に同等に包含され、そして「製薬学的に許容しうる製剤」には、臨床および／もしくは獣医学的使用の両方のための製剤が包含される。経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤、シロップ剤などのような、必要なそして不活性の製薬学的賦形剤を包含する、有用な製薬学的担体の１種もしくはそれ以上を用いることができ；経口液状製剤の場合には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を用いることができる。
【００９２】
本発明における製薬学的組成物を含有する投与単位（錠剤、カプセル剤、散剤、注射、座薬、茶さじ１杯分など）は、上記のような治療的に有用な量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。組成物は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（好ましくは、約０．０１〜約５００ｍｇ）の活性化合物もしくはそのプロドラッグを含有することができ、そして必要とする患者に選択される投与の方法に適当な任意の形態に構成されることができる。意図される治療的に有効な量は、１日当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。好ましくは、該範囲は１日当たり約０．０３〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。最も好ましくは、該範囲は１日当たり約０．０５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり約１〜約５回の投与処方計画に従って投与されることができる。
【００９３】
経口投与では、組成物は、好ましくは、処置する患者への投薬量の症状調整のために例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で与えられる。最適な投薬量は、処置する特定の患者（例えば、年齢、体重、食事および投与の時間）、処置する症状の重症度、用いる化合物、投与の方法および製剤の強度と関連する因子により異なる。毎日の投与もしくは一定期間後投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を用いることができる。
【００９４】
錠剤のような固形組成物を製造するために、例えば、化合物を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムもしくはゴムのような通常の錠剤化成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の均質な混合物を含有する固形予備調合組成物を生成せしめることができる。これらの予備調合組成物を均質と呼ぶ場合、それは、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な投与形態物に容易にさらに分割されることができるように有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散されることを意味する。次に、この固形予備調合組成物を約０．００１〜約５０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記のタイプの単位投与形態物にさらに分割する。組成物の錠剤もしくは丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態物を提供するためにコーティングされるか、もしくはそうでなければ調合されることができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内部投薬量および外部投薬量成分を含んでなることができ、後者は前者の上の外膜の形態である。これら２つの成分は、胃において分解されないように働きそして内部成分が損なわれずに十二指腸に入るかもしくは放出が遅らされることを可能にする腸溶性の層で分離されることができる。様々な物質をそのような腸溶性の層もしくはコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物資とともに多数のポリマー酸が包含される。
【００９５】
錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与のために、有効薬剤成分は、場合によりエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の製薬学的に許容しうる不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に導入することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーンシロップ、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカンもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ(R)  ２００のような）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはシリカゲルのような、しかしこれらに限定されるものではない潤滑剤を用いることができる。
【００９７】
任意の製薬学的に許容しうる天然もしくは合成色素などもしくはその混合物のような、しかしこれらに限定されるものではない着色剤を用いることができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物を導入することができる液状形態、例えば、水性の液剤、適当に風味
を付けたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油のような食用油での風味を付けたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的賦形剤である。水性懸濁剤に適当な分散剤もしくは沈殿防止剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンが包含される。適当に風味を付けた沈殿防止剤もしくは分散剤における液状形態はまた、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含むこともできる。非経口投与には、滅菌懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適当な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。
【００９９】
あるいはまた、化合物は、不活性液状担体に溶解した有効成分からなる製剤の注射によって非経口的に投与することができる。注射可能な製剤は、適切な不活性液状担体と混合した化合物を含むことができる。許容しうる液状担体には、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油などのような植物油、ならびにソルケタール、グルセロール、ホルマールなどのような有機溶媒が包含される。水性非経口製剤もまた用いることができる。例えば、許容しうる水性溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水溶液が包含される。さらに、滅菌不揮発性油を水性製剤における溶媒もしくは沈殿防止剤として通常用いることができる。製剤は、最終製剤が約０．００５〜約１０重量％の有効成分を含有するように有効成分を液状担体に溶解するかもしくは懸濁することにより製造される。例えば防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤および疼痛緩和剤を包含する他の添加剤を適切に用いることができる。
【０１００】
都合よく、式（Ｉ）の化合物は、単一の毎日用量において投与することができ、または全毎日投与量を毎日２、３もしくは４回の分割用量において投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適当な鼻腔内賦形剤の局所使用によって鼻腔内形態で、もしくは例えば当業者に周知である経皮皮膚パッチの形態を用いて、経皮経路によって投与することができる。
【０１０１】
本発明はまた、本発明の製薬学的組成物を製造する方法も提供する。有効成分として式（Ｉ）の化合物を通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体とよく混合し、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。固形経口投与形態物では、適当な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。液状経口製剤では、適当な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが包含される。さらに、有効薬剤成分の液状形態は、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを包含する、合成および天然ゴムのような適当に風味を付けた沈殿防止剤もしくは分散剤において混ぜ合わせることができる。用いることができる他の分散剤には、グリセリンなどが包含される。
【０１０２】
本発明を記述することにおいて用いる用語は、一般に使用され、そして当業者に既知である。本明細書において用いる場合、以下の略語は示される意味を有する：
「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」    フェニル
「ＢＩＮＡＰ」              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ
ナフチル
「Ｂｎ」                    ベンジル
「Ｍｅ」                    メチル
「Ｅｔ」                    エチル
「Ｐｙ」                    ピリジン
「Ｃｐｄ」                  化合物
「ＤＩＣ」                  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
「ＥＤＩＣ」                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド
「ＨＯＢｔ」                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
「ＴＨＦ」                  テトラヒドロフラン
「ＤＭＦ」                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
「ＤＭＳＯ」                ジメチルスルホキシド
「ＬＤＡ」                  リチウムジイソプロピルアミド
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
「ＤＰＰＦ」                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィニ）フェロセン
「ＴＦＡ」                  トリフルオロ酢酸
「ＴＭＥＤＡ」              テトラメチルエチレンジアミン
【０１０３】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記の一般的な合成方法に従って合成することができ、それらはその後に続くスキームにおいてさらに特に説明される。本発明は、表される化学反応および条件により限定されると解釈されるべきではない。スキームにおいて使用する様々な出発物質の製造は、当該技術分野に精通している者の技量の十分に範囲内である。
【０１０４】
スキームＡ
スキームＡに従って、適当な溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦなどのような）中の化合物Ａ１（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，ＳＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，６６２５により記述されるとおり製造する）（ここで、ＰＧは保護基（ピバロイル（ｐｉｖｏｌｏｙ）、Ｂｏｃなどのような）を表す）の冷溶液にリチオ化剤（ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのような）をゆっくりと加えた。混合物を温め、そして攪拌した。次に、化合物Ａ２（ここで、Ｒ３は本明細書において定義するとおりであり、そしてＸはハロゲンのような脱離基であり；ここで、Ｒ３が反応性置換基である場合、該置換基は任意の周知の保護基でブロックされる）を加え、そして混合物を冷却し、そして攪拌した。次に、混合物を酸で中和し、そして適当な溶媒（塩化メチレンのような）で抽出して化合物Ａ３を生成せしめた。
【０１０５】
化合物Ａ３を適当な溶媒（ジオキサン、塩化メチレンなどのような）に溶解した。化合物Ａ３上のＰＧがピバロイル基であった場合、混合物を冷却し、ＫＯＨ溶液を加え、そして混合物を加熱還流した。化合物Ａ３上のＰＧがＢｏｃ基であった場合、混合物を冷却し、ＴＦＡを加え、そして混合物を室温で攪拌した。次に、混合物を精製して化合物Ａ４（ここで、Ｒ１は水素である）を生成せしめた。
【０１０６】
次に、化合物Ａ４を適当な溶媒（ジオキサンのような）に溶解し、そして触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような）、リガンド（ＢＩＮＡＰのような）、塩基（炭酸セシウムのような）および化合物Ａ５（ここで、Ｒ１は本明細書において定義するとおりであり、そしてＸはハロゲン、トリフレートなどのような脱離基であり；そしてＲ１が反応性置換基である場合、該置換基は任意の周知の保護基でブロックされる）を加えた。得られる混合物を加熱し、冷却し、次に水を加え、そして混合物を適当な溶媒（塩化メチレンのような）で抽出して化合物Ａ６を生成せしめた。
【０１０７】
特に、Ｒ１が置換されたＣ（Ｏ）である化合物を製造するために、化合物Ａ７（ここで、Ｒ１ａは場合により１〜２個の置換基で置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてＸはハロゲンのような脱離基であり；そしてＲ１ａが反応性置換基である場合、該置換基は任意の周知の保護基でブロックされる）を塩基（トリエチルアミンのような）の存在下で化合物Ａ４の溶液に加えた。得られる混合物を室温で攪拌し、次に水を加え、そして混合物を適当な溶媒（塩化メチレンのような）で抽出した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して化合物Ａ８を生成せしめた。
【０１０８】
特に、Ｒ１が置換された尿素である化合物を製造するために、化合物Ａ９（ここで、Ｒ１ｂは場合により１〜２個の置換基で置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてＹはＯもしくはＳのいずれかである）を適当な溶媒（ＤＭＦのような）においてそして塩基（カリウムｔ−ブトキシドのような）の存在下で化合物Ａ４の溶液に加えた。得られる混合物を攪拌し、次に水を加え、そして混合物を適当な溶媒（酢酸エチルのような）で抽出して化合物Ａ１０を生成せしめた。
【０１０９】
【化５】
2007511606.tif 000010
【０１１０】
スキームＢ
スキームＢに従って、適当な溶媒（塩化メチレンのような）中の化合物Ｂ１（ここで、Ｒ１はジベンジル（Ｂｎ）アミノスルホニルで置換されたフェニルのような置換された環系である）の溶液に適当な溶媒（塩化メチレンのような）中のＢＢｒ３溶液を加えた。反応混合物を還流し、そして蒸発乾固させ、２個のＮ−ベンジル保護基の一つの除去をもたらした。乾燥残留物を酢酸と水性ＨＩ（５８重量％）の混合物に再溶解し、次に還流し、そして蒸発乾固させた。残留生成物を飽和水性重炭酸ナトリウムのような水性塩基の溶液と塩化メチレンのような有機溶媒との間で分配し、次に塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、そして精製して化合物Ｂ２を生成せしめた。
【０１１１】
あるいはまた、Ｂｏｃ保護された化合物Ｂ３（ここで、Ｒ１はＢｏｃ−アミノスルホニルで置換されたフェニルのような置換された環系である）におけるように、他の保護基が使用される場合、化合物を適当な溶媒（塩化メチレンのような）においてＴＦＡのような脱保護試薬で処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｂ２を生成せしめた。
【０１１２】
【化６】
2007511606.tif 000011
【０１１３】
スキームＣ
化合物Ｃ１（ここで、Ｒ１はシアノ置換されたフェニルのような環系である）を加水分解して（Ｌａｒｏｃｋ，ＲＣ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９，９９３−９９４により記述されるとおり）化合物Ｃ２および化合物Ｃ３の混合物を生成せしめた。
【０１１４】
【化７】
2007511606.tif 000012
【０１１５】
スキームＤ
化合物Ｄ１（ここで、Ｒ１はニトロ置換されたフェニルのような環系である）をＰｄ触媒による水素化（Ｌａｒｏｃｋ、上記、４１１−４１５に記述されるとおり）を用いて還元して化合物Ｄ２を生成せしめた。ある場合において、特定の試薬（実施例５において使用するギ酸アンモニウムのような）は、主要生成物として化合物Ｄ２そして微量生成物として化合物Ｄ２ａの混合物を生成せしめる。化合物Ｄ２上の末端アミノ基を、還元的アミノ化（Ｌａｒｏｃｋ、上記、４２１−４２５に記述されるとおり）、アルキル化（Ｌａｒｏｃｋ、上記、３９７−４０６に記述されるとおり）もしくはアシル化（Ｌａｒｏｃｋ、上記、９７２−９７６に記述されるとおり）を用いてさらにモノもしくはジ置換して（Ｗ１もしくはＷ２置換されたＸ基でのような；ここで、Ｗ１およびＷ２は独立してアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アミノもしくはＳＯ２アリールであり、そしてＸはハロゲンである）化合物Ｄ３を生成せしめ、そしてさらに化合物Ｄ４を生成せしめ、もしくは混合物における化合物Ｄ２および化合物Ｄ２ａ上についてなすことができる。
【０１１６】
【化８】
2007511606.tif 000013
【０１１７】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応順序のように製造された。実施例および反応順序を示す図は、本発明の理解に役立つように例として与えられ、そして本発明を限定するとどのような点においても解釈されるべきではない。示される中間体はまた、本発明の追加の化合物を製造するためにその後の実施例において使用されることもできる。反応のいずれかにおいて得られる収率を最適化しようとする試みはなされていない。
【０１１８】
概要：１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてそれぞれテトラメチルシランおよび重水素化溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００（３００ＭＨｚ）分光計上で測定した。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）により得られ、そして結果は、他に記載されない限り計算値の０．４％以内であった。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）で開毛細管において決定され、そして補正されなかった。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＭＳ−ＥＳ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９９８７Ａ分光計上で記録された。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、高速原子衝撃（ＦＡＢ）技術によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ．Ｅ分光計上で得られた。
［実施例１］
【０１１９】
（２，６−ジアミノ−３−ピリジニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（化合物１）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２３．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を約−１５℃の温度で無水ｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．５ｍＬ）中のＮ−［３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド  化合物Ａ１（スキームＡに記述されるとおり製造する）の溶液に滴下して加えた。次に、混合物を約０〜約１５℃の間の温度で約１６時間攪拌した。
【０１２０】
塩化２，６−ジフルオロベンゾイル  化合物１ａを素早く加え、そして混合物を約０〜約−５℃の間の温度で約３時間攪拌した。次に、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、そして塩化メチレン（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカゲル上、１：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）により分離してＮ−［３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド  化合物１ｂ（２．６３ｇ、５４％の収率）を白色の粉末として生成せしめた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１０−７．４０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋），４４０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２１】
２ＮのＫＯＨ溶液（３ｍＬ）を約−１５℃でジオキサン（３ｍＬ）中の化合物１ｂ（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を約６時間加熱還流し、次に室温に冷却し、そして塩化メチレン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル上、５％メタノール／塩化メチレンで溶出する）により分離して化合物１（８６ｍｇ、６９％の収率）を黄色の粉末として生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋），２７２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ｍ．ｐ．１７９−１８１°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ）。
【０１２２】
【化９】
2007511606.tif 000014
【０１２３】
実施例１の方法を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１２４】
【表５】
2007511606.tif 000015
［実施例２］
【０１２５】
４−［［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  化合物２ａ（２０．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．８ｍｇ）および炭酸セシウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．２０ｍＬ）およびトルエン（０．２５ｍＬ）中の化合物１（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られる混合物を油浴中で（約９０〜約１００ｏＣの温度で）約２４時間攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、次に水（２０ｍＬ）を加え、そして塩化メチレン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカゲル上、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）により分離して４−［［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ
−ビス（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２ｂ（１１ｍｇ、４６％の収率）を黄色の粉末として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３５−６．９５（ｍ，１２Ｈ），６．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ＋），６０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２６】
塩化メチレン中のＢＢｒ３（２．０ｍＬ）を塩化メチレン（１ｍＬ）中の化合物２ｂ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６時間還流し、そして蒸発乾固させた。残留物を酢酸（１ｍＬ）および水性ＨＩ（５８ｗｔ％、１ｍＬ）に再溶解し、そして混合物を４時間還流し、次に蒸発乾固させた。得られる残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムと塩化メチレンとの間で分配し、次に塩化メチレンで抽出した。
【０１２７】
有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮し、次にクロマトグラフィー精製に供して化合物６（３．６ｍｇ、２１％の収率）を淡黄色の泡状物（ｆｏａｍ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋），４２７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２８】
【化１０】
2007511606.tif 000016
【０１２９】
実施例２の方法を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１３０】
【表６】
2007511606.tif 000017
【０１３１】
【表７】
2007511606.tif 000018
［実施例３］
【０１３２】
［２−アミノ−６−（フェニルアミノ）−３−ピリジニル］（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（化合物１３）
化合物１３は、ヨードベンゼンでの化合物１の求核置換により製造した（２６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９-６．５８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋），３３９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３３】
実施例３の方法を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１３４】
【表８】
2007511606.tif 000019
［実施例４］
【０１３５】
４−［［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物１５）
４−［［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］安息香酸（化合物１６）
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を化合物８（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして混合物を攪拌して油浴中約９０℃で一晩加熱した。次に、混合物を真空中で蒸発させ
、そしてＨＰＬＣ分離に供して化合物１５（３．９ｍｇ、２３％の収率）および化合物１６（４．８ｍｇ、２７％の収率）の混合物を生成せしめた。
【０１３６】
化合物１５について：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋），３９１（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２）：計算値３６９．１１６２，実測値３６９．１１６３（Ｍ＋Ｈ＋）；
化合物１６について：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ＋），３９２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：計算値３７０．１０１７，実測値３７０．１００３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
【化１１】
2007511606.tif 000020
［実施例５］
【０１３８】
［２−アミノ−６−［（４−アミノフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（化合物１７）
［２−アミノ−６−［［４−（メチルアミノ）フェニル］アミノ］−３−ピリジニル］（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（化合物１８）
ギ酸アンモニウム（１００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の化合物９（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）の溶液に加えた。得られる混合物を１．５時間還流し、そして濃縮した。次に、残留物をクロマトグラフィー分離（シリカゲル上、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）に供して化合物１７（６．８ｍｇ、４６％の収率）および化合物１８（２．２ｍｇ、１４％の収率）の混合物を生成せしめた。
【０１３９】
化合物１７について：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋），３６３（Ｍ＋Ｎａ＋）；
化合物１８について：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｓ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋），３７７（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ）：計算値３５５．１３６８，実測値３５５．１３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
【化１２】
2007511606.tif 000021
［実施例６］
【０１４１】
Ｎ−［４−［［６−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）および塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の化合物１７（５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（２．３８mＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９mＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで約２時間攪拌した。次に、得られた混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル上、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）により分離して化合物１９（６ｍｇ、７３％の収率）を生成せしめた。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２０−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋），５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４３】
【化１３】
2007511606.tif 000022
［実施例７］
【０１４４】
［２−アミノ−６−［（２−アミノフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（化合物２０）
化合物２０は、化合物１２のパラジウム触媒による水素化によって実施例５の方法を用いて製造した（９０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ＋），３６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４５】
【化１４】
2007511606.tif 000023
【０１４６】
出発物質として化合物２０を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１４７】
【表９】
2007511606.tif 000024
［実施例８］
【０１４８】
４−［［６−アミノ−５−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピリジニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物２４）
化合物２４は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  化合物８ａでの化合物２の求核置換により製造した（３５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，４Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋），４３７．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４９】
【化１５】
2007511606.tif 000025
［実施例９］
【０１５０】
４−［（６−アミノ−５−ベンゾイル−２−ピリジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物２５）
化合物２５は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  化合物８ａでの化合物３の求核置換により製造した（８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，１０Ｈ），２．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
【化１６】
2007511606.tif 000026
【０１５２】
実施例９の方法を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１５３】
【表１０】
2007511606.tif 000027
［実施例１０］
【０１５４】
４−［［６−アミノ−５−（２−フラニルカルボニル）−２−ピリジニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物２７）
化合物２７は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（化合物  ８ａ）での化合物４の求核置換により製造した（６０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
【化１７】
2007511606.tif 000028
【０１５６】
実施例１０の方法を用いて、本発明の他の化合物を製造した：
【０１５７】
【表１１】
2007511606.tif 000029
［実施例１１］
【０１５８】
４−［［６−アミノ−５−（２−チエニルカルボニル）−２−ピリジニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物２９）
化合物２９は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミドでの化合物５の求核置換により製造した（４８％の収率）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
【化１８】
2007511606.tif 000030
［実施例１２］
【０１６１】
（２，６−ジアミノ−４−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（化合物３１）
１−［６−アミノ−４−ブトキシ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素（化合物３２）
１−［６−アミノ−４−ブトキシ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イル］−３−フェニル−チオ尿素（化合物３３）
Ｎ−［６−アミノ−４−ブトキシ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物３４）
４−［６−アミノ−４−ブトキシ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）
４−［６−アミノ−４−ブトキシ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
【０１６２】
ケリダミックアシッド（Ｃｈｅｌｉｄａｍｉｃ  ａｃｉｄ）化合物１３ａ（４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＩ（ヨードブタン）（２８ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）（２７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１００℃で４８時間攪拌した。次に、溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および（１００ｍＬ）に溶解した。水層を有機層から分離し、そして酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して中間化合物１３ｂ（１ｇ、１４％の収率）を無色の液体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
化合物１３ｂ（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を９５％のエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして過剰のヒドラジン水和物（５ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、そして室温に冷却して沈殿を生じさせた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させて中間化合物１３ｃ（０．５６ｇ、７３％の収率）を白色の針状結晶として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６０（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），１．７３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋），２９０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６４】
化合物１３ｃ（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を９％の塩酸（２４ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を４０分の期間にわたって滴下して加えた。反応を０℃でもう１５分間保った。ろう状の沈殿物を注意深く濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。得られる固体を乾式ｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、そして５時間還流した。得られる溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して中間化合物１３ｄ（０．３ｇ、２１％）を白色の結晶として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２０Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ＋），４０４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６５】
化合物１３ｄ（０．８２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次に温度を−２０℃に上げ、そして２．５時間維持した。塩化２，６−ジフルオロベンゾイル  化合物１ａ（０．３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を溶液に素早く加え、次に反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。氷水を用いて反応をクエンチし、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して中間化合物１３ｅ（０．１５ｇ、回収された出発物質に基づいて３７％の収率）を黄色の粉末として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，１８Ｈ），１．２４〜０．７９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ＋），５４４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６６】
化合物１３ｅ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を（１：１）トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を用いて中和し、そして酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３１（４８ｍｇ、８６％）を黄色の粉末として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．３５〜０．７６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋），３４４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６７】
イソシアン酸フェニル  化合物１３ｆ（５ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、そして次に滴下してＫ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を乾式ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の化合物３１（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、そして水の添加で反応をクエンチした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ、そして濃縮して化合物３２（７ｍｇ、４３％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１１．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，２Ｈ）７．０４（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），１．３８〜０．７６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋），４６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６８】
チオイソシアン酸フェニル  化合物１３ｇ（５ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、そして次に滴下してＫ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を乾式ＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）中の化合物３１（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０分間攪拌し、そして水の添加で反応をクエンチした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ、そして濃縮して化合物３３（８ｍｇ、４７％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ）６．９２（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．２６〜０．７４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋），４７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６９】
化合物３１（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（５．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、次に、塩化ベンゾイル  化合物１３ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、５０ｕＬ）の新たに調製した溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎの塩酸で洗浄した。有機層を乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３４（１ｍｇ、５％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１３．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ）６．９２（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．２６〜０．７４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋），４７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７０】
乾式ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  化合物８ａ（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、化合物３１（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１０５℃で一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして水（５ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３５（７ｍｇ、３０％の収率）を黄色の粉末として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３２−０．７６（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋），５２７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７１】
乾式ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  化合物１３ｉ（Ｓｉｌｖｉａ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３２９−３３７に記述されるとおり製造する）（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、化合物３１（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１０５ｏＣで一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして水（５ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１３ｊ（８ｍｇ、３０％の収率）を黄色の粉末として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−０．７５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ＋），５９９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７２】
化合物１３ｊ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を（１：１）トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３６（５ｍｇ、７６％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），１．３０−０．７６（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋），４９９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７３】
【化１９】
2007511606.tif 000031
【０１７４】
【化２０】
2007511606.tif 000032
【０１７５】
生物学的実施例
サイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を処置するかもしくは改善するための化合物の有用性を以下の方法を用いて決定した。
［実施例１］
【０１７６】
ＣＤＫ１スクリーニングアッセイ
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ、０．０２５mＭのビオチニル化ヒストン−Ｈ１ペプチド基質および０．２μキュリー／ウェルの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ［２０００〜３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ］を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。７０μＬのキナーゼ反応混合物をストレプトアジビン被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅa（Ｃａｔ．＃ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のウェルに分注した。次に、１００％のＤＭＳＯ中の試験化合物ストックの１μＬをウェルに加え、１００μＬの最終反応容量を有する反応における１％のＤＭＳＯの最終濃度をもたらした。ＣＤＫ１：サイクリン−Ｂタンパク質１を１ｎｇ／マイクロリットルの濃度で５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、０．１％のＢＳＡに希釈した。３０μＬ（試験ウェル当たり３０ｎｇの酵素）を各ウェルに加えて反応を開始した。反応物を３０℃で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの最後に、プレートから反応混合物を吸引しそしてウェルを１００ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄することにより反応を終わらせた。ヒストン−Ｈ１ビオチニル化ペプチド基質は、ＦｌａｓｈｐｌａｔｅＴＭ上に固定されるようになり、そしてプレートをシンチレーションカウンター上で読み取ることにより３３Ｐ−γ−ＡＴＰの取り込みを測定した。ＣＤＫ１の酵素活性の阻害は、固定化ペプチドに取り込まれる３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少した量を認めることにより測定された。
１ＣＤＫ１（サイクリン依存性キナーゼ１）は、ヒトＣＤＫ１触媒サブユニットおよびその正の調節サブユニットサイクリンＢの両方を発現する昆虫細胞から単離された（ＣＤＫ１：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，Ｃａｔ．＃６０２０；サイクリン−Ｂ：ＢＩＯＭＯＬ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，Ｃａｔ．＃ＳＥ−１９５）；ペプチド基質（ビオチン）ＫＴＰＫＫＡＫＫＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ−アミド。
【０１７７】
ＣＤＫ１のＩＣ５０データを表１に示す。この方法を用いて、本発明の化合物は、０．２６から＞１００μＭまでのＩＣ５０値でＣＤＫ１のインヒビターとして有効であることが示された。＞１０もしくは＞１００と記載されるＩＣ５０値は、試験した最も高い用量で５０％阻害が認められず、そしてまた阻害最大値も認められなかったことを示す。
【０１７８】
【表１２】
2007511606.tif 000033
［実施例２］
【０１７９】
ＣＤＫ２スクリーニングアッセイ
ＣＤＫ１：サイクリン−Ｂタンパク質をＣＤＫ２：サイクリン−Ｅタンパク質２で置き換えて、実施例１の方法および材料を用いて、ＣＤＫ２のＩＣ５０データを表２に示す。２サイクリンＥとの複合体におけるＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）は、市販されている（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）；ペプチド基質（ビオチン）ＫＴＰＫＫＡＫＫＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ−アミド
ＣＤＫ２のＩＣ５０データを表２に示す。この方法を用いて、本発明の化合物は、０．０７から〜１００μＭまでのＩＣ５０値でＣＤＫ２のインヒビターとして有効であることが示された。〜１００と記載されるＩＣ５０値は、試験した最も高い用量で５０％阻害が認められず、そしてまた阻害最大値も認められなかったことを示す。
【０１８０】
【表１３】
2007511606.tif 000034
［実施例３］
【０１８１】
ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼスクリーニングアッセイ
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ、０．０２５μＭのビオチニル化ペプチド基質および０．８μキュリー／ウェルの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ［２０００〜３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ］を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。７０μＬのキナーゼ反応混合物をストレプトアジビン被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅa（Ｃａｔ．＃ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のウェルに分注した。次に、１００％のＤＭＳＯ中の試験化合物ストックの１μＬをウェルに加え、１００μＬの最終反応容量を有する混合物における１％のＤＭＳＯの最終濃度をもたらした。可溶性ラットＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ３を５ｎｇ／マイクロリットルの濃度で５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、０．１％のＢＳＡに希釈し、そして３０μＬ（試験ウェル当たり１５０ｎｇの酵素）を各ウェルに加えて反応を開始した。反応物を３０℃で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの最後に、プレートから反応混合物を吸引しそしてウェルを１００ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄することにより反応を終わらせた。ＰＬＣ１ビオチニル化ペプチド基質は、ＦｌａｓｈｐｌａｔｅＴＭ上に固定されるようになり、そしてプレートをシンチレーションカウンター上で読み取ることにより３３Ｐ−γ−ＡＴＰの取り込みを測定した。ＶＥＧＦ−Ｒの酵素活性の阻害は、固定化ペプチドに取り込まれる３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少した量を認めることにより測定された。
３ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ（血管内皮増殖因子受容体−２）：Ｎ末端にポリヒスチジンタグ、続いてラットＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ９３３０６）のアミノ酸７８６〜１３４３を含有する融合タンパク質；ペプチド基質（ビオチン）ＫＨＫＫＬＡＥＧＳＡＹＥＥＶ−アミド
ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼのＩＣ５０データを表３に示す。この方法を用いて、本発明の化合物は、４０．２４から＞１００μＭまでのＩＣ５０値でＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼのインヒビターとして有効であることが示された。＞１０もしくは＞１００と記載されるＩＣ５０値は、試験した最も高い用量で５０％阻害が認められず、そしてまた阻害最大値も認められなかったことを示す。
【０１８２】
【表１４】
2007511606.tif 000035
［実施例４］
【０１８３】
ＨＥＲ−２キナーゼスクリーニングアッセイ
ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼをＨＥＲ２４で置き換えて、実施例３の方法および材料を用いて、ＨＥＲ２キナーゼのＩＣ５０データを表４に示す。
４ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体−２）：Ｎ末端にポリヒスチジンタグ、続いてアミノ酸６７６（受託番号Ｍ１１７３０）から始まる２４個の追加の非天然アミノ酸、続いてＨＥＲ２細胞質ドメインの残りを含有する構築物；ペプチド基質（ビオチン）ＫＨＫＫＬＡＥＧＳＡＹＥＥＶ−アミド。
【０１８４】
この方法を用いて、本発明の化合物は、１から＞１００μＭまでのＩＣ５０値でＨＥＲ−２キナーゼのインヒビターとして有効であることが示された。＞１００と記載されるＩＣ５０値は、試験した最も高い用量で５０％阻害が認められず、そしてまた阻害最大値も認められなかったことを示す。
【０１８５】
【表１５】
2007511606.tif 000036
［実施例５］
【０１８６】
細胞増殖の阻害を測定するためのアッセイ
細胞増殖の増生を阻害する試験化合物の能力は、細胞内で新たに合成されるＤＮＡへの１４Ｃ−標識チミジンの取り込みを測定することにより決定した。この方法をＨｅＬａ子宮頸部腺癌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｖｉｒｇｉｎｉａ，Ｃａｔ．＃ＣＣＬ−２）、ＨＣＴ−１１６結腸癌（ＣＣＬ−２４７）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ｘｅｎｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）、ＰＣ−３前立腺腺癌（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）およびＡ３７５悪性黒色腫（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）のようないくつかの組織が起源である癌腫に由来する細胞系上で使用した。
【０１８７】
この方法を用いて、多数の異なる表現型を有する細胞の細胞増殖への化合物の効果を決定することができる。細胞をトリプシン処理し、そして計数し、そして３０００〜８０００個の細胞を１００μｌの容量で完全培地において９６ウェルＣｙｔｏＳｔａｒ組織培養処理シンチレーティング（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ）マイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＃ＲＰＮＱ０１６０）の各ウェルに加えた。細胞を５％のＣＯ２を含有する大気中３７℃で完全培地において２４時間インキュベーションした。次に、１００％のＤＭＳＯ中の試験化合物の１μＬをプレートのウェルに加えた。ＤＭＳＯのみをコントロールウェルに加えた。細胞を５％のＣＯ２を含有する大気中３７℃で完全培地においてもう２４時間インキュベーションした。メチル１４Ｃ−チミジン（５６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）（ＮＥＮ  ＃ＮＥＣ５６８もしくはＡｍｅｒｓｈａｍ  ＃ＣＦＡ５３２）を完全培地に希釈し、そして０．２μＣｉ／ウェルを２０μＬの容量でＣｙｔｏＳｔａｒプレートの各ウェルに加えた。プレートを薬剤および１４Ｃ−チミジンにおいて３７℃および５％のＣＯ２で２４時間インキュベーションした。プレートを逆さにすることによりプレートの中身を１４Ｃ放射性廃棄物容器に廃棄し、そしてプレートを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄した。次に、２００μＬのＰＢＳを各ウェルに加えた。プレートの上面を透明なプレートシーラーで密封し、そして白色プレートバッキングシーラー（ｐｌａｔａｅ  ｂａｃｋｉｎｇ  ｓｅａｌｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ  ＃６００５１９９）をプレートの底に付けた。メチル１４Ｃ−チミジン取り込みの程度をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で定量した。
【０１８８】
実施例５のモデルにおいて試験した化合物のＩＣ５０データ（μＭ単位）を表５に示す。この方法を用いて、本発明の化合物は、２．９６から１０．７μＭまでのＩＣ５０値で細胞増殖のインヒビターとして有効であることが示される。
【０１８９】
【表１６】
2007511606.tif 000037
【０１９０】
前述の明細書は本発明の原理を教示し、説明の目的のために実施例が提供されるが、本発明の実施には、以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るような通常のバリエーション、適応および改変の全てが包含されると理解される。
【国際調査報告】
2007511606.tif 000043