(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2007529444.tif 000028(式中、異なる置換基および／もしくはラジカルは、請求項で定義された値を有する)の化合物。本発明はまた、当該化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置に活性のある他の化合物との組合せに関する。最後に、本発明はまた、呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
2007529444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007529444.tif 000023
［式中、Ｂは、水素原子または−Ｒ１、−ＯＲ１、ヒドロキシ、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ１、シアノおよび１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する任意に置換された非芳香族複素環(ここで、Ｒ１は、水素原子、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ２〜８アルケニルおよび任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される)から選択される基を表し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｏ−(ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜８アルキル基を表わす)から選択される基を表し；
ｍは、０〜８の整数であり；
ｐは、１〜２の整数であり；
そして、アゾニア二環式環における置換は、不斉中心の全ての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位にあり得；
Ｄは、
【化２】
2007529444.tif 000024
〔式中、Ｒ５は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニルから選択される基を表し、その基は１個もしくはそれ以上の置換基Ｒaにより任意に置換され得；
Ｒ６は、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される基を表し、その基は１個もしくはそれ以上の置換基Ｒbにより任意に置換され得；
Ｒ７は、水素原子もしくはヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルから選択される基を表し；
Ｑは、単結合もしくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立してハロゲン原子、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子もしくはＣ１〜８アルキル基を表わす)から選択される基を表し；
ｙは０〜３の整数である〕
から選択される基であり；
Ｘ−は、一価もしくは多価酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。
ただし、Ｂ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基ではなく、そして
さらに、１−アリルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２、−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタン；および
１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタンのうち１個ではない］
で示される、化合物。
【請求項２】
Ｂが、水素原子、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ２〜８アルケニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび少なくともヒドロキシ基で置換された非芳香族複素環基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アゾニア二環式基が、窒素原子にて、アリル、４−メチルペント−３−エニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、ヘプチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、３，７−ジメチルオクタ−(Ｅ)−２，６−ジエニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシへキシル、２−エトキシエチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、オキシラニルメチル、２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル、２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]エチル、３−[１,３]ジオキソラン−２−イルプロピル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、４−アセトキシブチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、６−シアノヘキシル、４，４，４−トリフルオロブチル、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロピルおよび４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ブチルから選択される基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アゾニア二環式基が、窒素原子にて、アリル、４−メチルペント−３−エニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、ヘプチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシへキシル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、４−エトキシカルボニルブチル、４−アセトキシブチル、３−シアノプロピルおよび４−シアノブチルから選択される基で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
アゾニア二環式環における置換が３位にあって、不斉炭素の全ての可能な立体配置を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
アゾニア二環式基の３位における炭素原子がＲ立体配置を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アゾニア二環式基の３位における炭素原子がＳ立体配置を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが式(ｉ)の基を表し、Ｒ５が、非置換フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリルもしくは３−フリル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが式(ｉ)の基を表し、Ｒ６が、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルもしくはシクロペンチル基を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが式(ｉ)の基を表し、ここで基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)が、２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ、(２＊)−２−ヒドロキシ−２,３−ジフェニルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ、(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシから選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)が、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシから選択される基を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが式(ｉｉ)の基を表し、ここで基Ｄ−ＣＯＯ−が、９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９，１０−ジヒドロアントラセン−９−カルボニルオキシおよび１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−カルボニルオキシから選択される基を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記基Ｄ−ＣＯＯ−が、９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシおよび９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシから選択される基を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換された炭素がＲ立体配置を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換された炭素がＳ立体配置を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソブチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シクロヘキシルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(３，７−ジメチルオクタ−(Ｅ)−２，６−ジエニル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−ヒドロキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・クロリド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−{２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−[１，３]ジオキソラン−２−イルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−エトキシカルボニルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−アセトキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シアノプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−シアノブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(６−シアノヘキシル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４，４，４−トリフルオロブチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[a，d]シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(４−ヒドロキシブチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(６−ヒドロキシヘキシル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(５−ヒドロキシペンチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ブチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９，１０−ジヒドロアントラセン−９−カルボニルオキシ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式(Ｉ)
【化３】
2007529444.tif 000025
［式中、Ｂ、ｎ、Ａ、ｍ、ｐ、およびＤは、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される通りである］
の化合物を製造する方法であって、式(ＩＩＩ)：
【化４】
2007529444.tif 000026
(式中、ｐおよびＤは上記で定義の通りである)
の化合物のアザ二環式環の窒素原子を、式(ＩＩ)：
【化５】
2007529444.tif 000027
(式中、Ｂ、ｎ、Ａおよびｍは、上記で定義の通りであり、Ｗは脱離基を表す)
のアルキル化剤と四級化させることを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトもしくは動物体の処置の方法における治療的使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害を処置する方法であって、処置を必要とするヒト患者または動物に、有効で、非毒性量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
同時、個別もしくは連続使用のための、
（ｉ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物；および
（ｉｉ）呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置に有効なもう一つの化合物
を含む、組合せ製品。
【請求項２４】
呼吸器疾患の処置において、同時、個別もしくは連続使用のための、
（ｉ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物；ならびに
（ｉｉ）β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／もしくはロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)アンタゴニスト
を含む、請求項２３に記載の組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新しい治療的に有用なキヌクリジン誘導体、それらの製造のためのいくつかの方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の新規構造物は、強力且つ長期間有効な抗ムスカリン剤である。特に、これらの化合物は、ムスカリンＭ３受容体に高い親和性を示す。ムスカリン受容体のこのサブタイプは、腺および平滑筋に存在し、腺分泌および内臓平滑筋の収縮にて副交感神経系の興奮作用を仲介する(H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995;第６章、Cholinergic Transmission)。
【０００３】
それ故に、Ｍ３アンタゴニストは、副交感神経性緊張亢進、腺分泌過剰もしくは平滑筋収縮を特徴とする疾患の処置に有用であると知られている(R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8):462−469)。
【０００４】
この種の疾患の例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏症、喘息、咳嗽および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性もしくは不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器障害；過敏性大腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；ならびに、迷走神経誘発性洞性徐脈のような心血管障害である(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001；第７章、Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists)。
【０００５】
本発明の化合物を、単独で、もしくはこれらの疾患の処置に有効であると通常見なされる他の薬物と共に用いることができる。例えば、それらを呼吸器疾患の処置において同時、個別もしくは連続使用のために、β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／もしくはロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)アンタゴニストと併用して投与することができる。請求の化合物は、β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤もしくはホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤と共に、上記で詳細に示される呼吸器疾患の処置に有用である。
関連する構造を有する化合物は、いくつかの特許において抗コリン作動性および／もしくは抗痙攣性の薬剤として記載されている。
【０００６】
例えば、ＦＲ２０１２９６４は、式
【化１】
2007529444.tif 000003
［式中、ＲはＨ、ＯＨもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１はフェニルもしくはチエニル基であり；そしてＲ２はシクロヘキシル、シクロペンチルもしくはチエニル基であるか、または、ＲがＨであるときには、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、式
【化２】
2007529444.tif 000004
(式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−である)
の三環式基を形成する］
のキヌクリジノール誘導体またはそれらの酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩を記載している。
【０００７】
米国特許ＵＳ４,４６５,８３４には、式
【化３】
2007529444.tif 000005
〔式中、Ｒ１は、３〜８個の炭素原子の炭素環式もしくは分岐脂肪族基（例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘプチル、およびイソプロピルなど）であり、Ｒ２は、１個もしくは２個のオレフィン結合またはアセチレン結合を有し３〜１０個の炭素原子を含有する分岐または直鎖脂肪族基であるか、またはフェニルエチニル、スチリル、もしくはエチニル基であり、そしてＲ３は、第四級アミノ窒素を含有する４〜１２個の炭素原子のアルキル基もしくは環状基である〕
を有する抗コリン作動性薬物のクラスが記載される。この発明の化合物は、それらの遊離塩基もしくは酸付加塩および第四級アンモニウム塩形態のいずれかも請求する。
【０００８】
米国特許４,８４３,０７４には、式
【化４】
2007529444.tif 000006
〔式中、Ｘ＝Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシであり、そしてＲ＝モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４，５]デカニル、４−(２，６−ジメチルモルホリニル)、４−ケトピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−置換ピペラジニルである〕
の生成物が記載される。ハロゲン化低級アルキル・四級塩および薬学的に許容される酸付加塩は、この発明に含まれる。
【０００９】
米国特許４,６４４,００３は、下記
【化５】
2007529444.tif 000007
(式中、Ｒは、非置換かもしくは、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびトリフルオロメチルを含む三個までの置換基で置換されたフェニルであり、そして、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキルもしくはハロアルケニルである)
のアルファ二置換グリコール酸の３−キヌクリジノールエステルおよびそれらの薬学的に許容される塩を記載している。
【００１０】
ＷＯ９２／０４３４６には、式
【化６】
2007529444.tif 000008
〔式中、Ｘはフェニル(任意に置換された)もしくはチエニル基であり、そして“Ｈｅｔ”は、(ａ)五員の窒素を含有する複素環式基、(ｂ)オキサジアゾリルもしくはチアジアゾリル基、または(ｃ)六員の窒素を含有する複素環式基のいずれかであり、そしてｍは１もしくは２である(更に詳しい説明については、上記の刊行物を参照されたい)。〕
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が記載されている。
本発明の化合物に関係する一般構造のアゾニア二環式化合物は、ＷＯ０１／０４１１８およびＷＯ０２／０５３５６４に開示されている。
【００１１】
ＷＯ２００４／０９６８００は、式
【化７】
2007529444.tif 000009
[式中、四級化基(Ｒ４)は、特に、−ＯＲ１１、−ＯＣＯ−Ｒ１３、または−ＣＯＯ−Ｒ１４(式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ１〜８−アルコキシもしくはＣ１〜８−アルキル−Ｏ−Ｃ３〜１５炭素環式基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜８−アルキルもしくはＣ３〜１５−炭素環式基であり、そしてＲ１４は、水素、Ｃ３〜１５−炭素環式基、Ｃ１〜８−アルケニル、もしくはＣ３〜１５−炭素環式基により任意に置換されたＣ１〜８−アルキルである）により置換されたＣ１〜８−アルキル基である]
の四級化キヌクリジノールのエステルを示し、具体的に、特に、化合物：１−アリルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタンおよび１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタンを開示している。
【００１２】
本発明は、式(Ｉ)に記載される化学構造を有する、ムスカリンＭ３受容体において強力なアンタゴニスト活性を有する新しいキヌクリジンエステル誘導体を提供する：
【化８】
2007529444.tif 000010
［式中、Ｂは、水素原子または−Ｒ１、−ＯＲ１、ヒドロキシ、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ１、シアノおよび１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する任意に置換された非芳香族複素環(ここで、Ｒ１は、水素原子、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ２〜８アルケニルおよび任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される)から選択される基を表し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｏ−(ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜８アルキル基を表わす)から選択される基を表し；
ｍは、０〜８の整数であり；
ｐは、１〜２の整数であり
そして、アゾニア二環式環における置換は、不斉中心の全ての可能性のある立体配置を含む２、３もしくは４位にあり得；
【００１３】
Ｄは、
【化９】
2007529444.tif 000011
〔式中、Ｒ５は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニルから選択される基を表し、その基は、１個もしくはそれ以上の置換基Ｒaにより任意に置換され得；
Ｒ６は、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ２〜８−アルキニル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される基を表し、その基は、１個もしくはそれ以上の置換基Ｒbにより任意に置換され得；
Ｒ７は、水素原子もしくはヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルから選択される基を表し；
Ｑは、単結合もしくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し；
ＲａおよびＲbは、独立して、ハロゲン原子、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表わす)から選択される基を表し；
ｙは０〜３の整数である〕
から選択される基であり；
Ｘ−は、一価もしくは多価酸の薬学的に許容される陰イオンを表すが；
ただし、Ｂ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基ではない］
の化合物、さらにただし、
１−アリルオキシカルボニルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２、−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタン；および
１−カルボキシメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ−[２．２．２]オクタンのうち一つではない化合物。
【００１４】
本発明の他の局面は、ａ)式(Ｉ)の化合物の製造方法、ｂ)有効量の当該化合物を含む医薬組成物、ｃ)呼吸器、泌尿器および／もしくは胃腸疾患の処置のための医薬品の製造における当該化合物の使用；ならびにｄ)呼吸器、泌尿器および／もしくは胃腸疾患の処置の方法であって、処置が必要な対象に本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【００１５】
本明細書中で用いる低級アルキルなる用語は、１〜８個、好ましくは１〜６個、そしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖ラジカルを包含する。
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルもしくは１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、トリフルオロメチルならびにイソヘキシルラジカルが含まれる。
【００１６】
本明細書中で用いる低級アルケニルなる用語は、２〜８個、好ましくは２〜６個、そしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖モノまたはポリ置換ラジカルを包含する。特に、アルケニルラジカルは、モノもしくはジ置換されることが好ましい。
例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニルのラジカルが含まれる。
【００１７】
本明細書中で用いる低級アルキニルなる用語は、２〜８個、好ましくは２〜６個、そしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖モノまたはポリ置換ラジカルを包含する。特に、アルキニルラジカルは、モノもしくはジ置換されることが好ましい。
例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルのラジカルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で用いる低級アルコキシなる用語は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個、そしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖オキシを含有するラジカルを包含する。
【００１９】
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシもしくは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書中で用いるシクロアルキルなる用語は、飽和炭素環式ラジカルを包含し、そして、他に得に記載がない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に、３〜７個の炭素原子を有する。
【００２０】
シクロアルキルラジカルは、典型的に、非置換であるかまたは同一もしくは異なり得る1、２または３個の置換基で置換される。シクロアルキルラジカルが、２個もしくはそれ以上の置換基を担持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。それは好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
本明細書中で用いるシクロアルケニルなる用語は、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含し、そして、他に得に記載がない限り、シクロアルケニルラジカルは典型的に３〜７個の炭素原子を有する。
【００２１】
シクロアルケニルラジカルは、典型的に、非置換であるかまたは同一もしくは異なり得る1、２または３個の置換基で置換される。シクロアルケニルラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を担持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。それは好ましくは、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルである。
【００２２】
本明細書中で用いる複素環式ラジカルなる用語は、典型的に、５、６もしくは７員のラジカルのような、非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環を包含し、ここで１個もしくはそれ以上、例えば、１、２、３もしくは４個の炭素原子、好ましくは１個もしくは２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されるが、基ベンゾ[１,３]ジオキソリルを除く。飽和複素環式ラジカルが好ましい。複素環式ラジカルは、単環であるか、または少なくとも一つの環がヘテロ原子を含有する、二個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を担持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００２３】
複素環式ラジカルは、典型的に、非置換であるかまたは同一もしくは異なり得る1、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を担持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
非芳香族複素環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニルおよびアザリジニルが含まれる。
本明細書中で用いるハロゲン原子なる用語は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素もしくは臭素原子、最も好ましくは塩素もしくはフッ素を包含する。
【００２４】
本明細書中で用いる際には、基もしくはラジカルが任意に置換されると言われるときには、それが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む群から選択される３個までの置換基により取り換えられた水素原子の幾らかを有し得ることが意味される。基が二つ以上の置換基を保持するときには、置換基が基の中で異なる原子に結合されることが好ましい。
【００２５】
本明細書中で用いる一価もしくは多価酸なる用語は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む薬学的に許容される酸を包含する。
【００２６】
本発明の化合物が１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有する場合には、キラル中心の全ての立体配置は本発明の範囲内に包含され、特に複数の立体配置に起因する鏡像異性体およびジアステレオマーは本発明の範囲内である。本発明の化合物中に存在し得るキラル中心の限定されない例は、アゾニア二環式環の四級窒素原子、基Ｄ−ＣＯＯ−が付着されるアゾニア二環式環中の炭素原子、および基Ｄがエステル基に連結されるところの炭素原子である。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｂが、水素原子または−Ｒ１、−ＯＲ１、ヒドロキシ、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ１、シアノおよび１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された非芳香族複素環(式中、Ｒ１は、水素原子、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ２〜８アルケニルおよび任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される)から選択される基を表し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｏ−(式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１〜８アルキル基を表わす)から選択される基を表し；
ｍは、０〜８の整数であり；
ｐは、１〜２の整数であり
そしてアゾニア二環式環における置換基は、不斉中心の全ての可能性のある立体配置を含む２、３もしくは４位にあり得；
【００２８】
Ｄは、
【化１０】
2007529444.tif 000012
〔式中、Ｒ５はフェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニルから選択される基を表し、その基は１個もしくはそれ以上の置換基Ｒaにより任意に置換され得；
Ｒ６は、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される基を表し、その基は１個もしくはそれ以上の置換基Ｒbにより任意に置換され得；
Ｒ７は、水素原子もしくはヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルから選択される基を表し；
Ｑは、単結合もしくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し；
ＲａおよびＲbは、独立して、ハロゲン原子、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表わす)を表し；
ｙは０〜３の整数である〕
から選択される基であり；
Ｘ−は、一価もしくは多価酸の薬学的に許容される陰イオンを表す；
の化合物であるが、
ただし、基Ｂ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基かまたは−ＯＲ１１、−ＯＣＯ−Ｒ１３、−ＣＯＯ−Ｒ１４(式中、Ｒ１１は水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ１〜８−アルコキシもしくはＣ１〜８−アルキル−Ｏ−Ｃ３〜１５−炭素環式基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜８−アルキルもしくはＣ３〜１５−炭素環式基であり、そしてＲ１４は、水素、Ｃ３〜１５−炭素環式基、Ｃ１〜８−アルケニル、もしくはＣ３〜１５−炭素環式基により任意に置換されたＣ１〜８−アルキルである)により置換されたＣ１〜８アルキル基のいずれでも無い。
【００２９】
本発明の態様では、式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｏ−(式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１〜８アルキル基を表わす)から選択される基を表すものである。
【００３０】
本発明のもう一つの態様では、式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｂが、水素原子、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルおよび任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルならびに少なくともヒドロキシ基で置換された非芳香族複素環式基からなる群から選択されるものである。
【００３１】
本発明のさらにもう一つの態様では、アゾニア二環式基は、窒素原子において、アリル、４−メチルペント−３−エニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、ヘプチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、３，７−ジメチルオクタ−(Ｅ)−２，６−ジエニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシへキシル、２−エトキシエチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、オキシラニルメチル、２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル、２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]エチル、３−[１，３]ジオキソラン−２−イルプロピル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、４−アセトキシブチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、６−シアノヘキシル、４，４，４−トリフルオロブチル、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロピルおよび４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ブチルから選択される基で置換される。さらに好ましくは、アゾニア二環式基は、窒素原子において、アリル、４−メチルペント−３−エニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、ヘプチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシへキシル、２−(２−メトキシエトキシ)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、４−エトキシカルボニルブチル、４−アセトキシブチル、３−シアノプロピルおよび４−シアノブチルから選択される基で置換される。アゾニア二環式基は、窒素原子において、アリル、４−メチルペント−３−エニル、ｎ−ヘプチルから選択される基で、さらに好ましくはアリルおよびｎ−ヘプチルから選択される基で、最も好ましくはアリル基で置換されることが特に好ましい。
本発明のもう一つの態様では、ｐは２である。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの態様では、アゾニア二環式環における置換は３位にあって、不斉炭素の全ての可能な立体配置を含む。さらに好ましくは、アゾニア二環式環における炭素３の立体配置はＲ立体配置である。
本発明のもう一つの態様では、Ｒ５は、非置換フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリルもしくは３−フリル基を表す。
本発明のもう一つの態様では、Ｒ６は、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルもしくはシクロペンチル基を表す。
【００３３】
本発明のさらにもう一つの態様では、式−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)の基は、２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ、(２＊)−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ、(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシから選択される基を表す。さらに好ましくは、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)基は、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ、２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシから選択される基を表す。なおさらに好ましくは、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)基は、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシおよび(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシから選択される基を表し、ならびに最も好ましくは、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ基を表す。
【００３４】
本発明のさらにもう一つの態様では、式Ｄ−ＣＯＯ−の基は、９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９,１０−ジヒドロアントラセン−９−カルボニルオキシおよび１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボニルオキシから選択される基を表す。さらに好ましくは、式Ｄ−ＣＯＯ−の基は、９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシおよび９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシから選択され、そして最も好ましくは、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシおよび９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシから選択される基を表す。
本発明のもう一つの態様では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換された炭素は、Ｒ立体配置を有する。
本発明のもう一つの態様では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換された炭素は、Ｓ立体配置を有する。
【００３５】
以下の化合物は、例示を目的とし、本発明の範囲を限定することを意図するものではない：
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(２，２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソブチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シクロヘキシルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(３，７−ジメチルオクタ−(Ｅ)−２，６−ジエニル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−ヒドロキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・クロライド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−{２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−[１，３]ジオキソラン−２−イルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−エトキシカルボニルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−アセトキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(３−シアノプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(４−シアノブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−(６−シアノヘキシル)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４，４，４−トリフルオロブチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・トリフルオロアセテート
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−[１，３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−(１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[a，d]シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(４−ヒドロキシブチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(６−ヒドロキシヘキシル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(５−ヒドロキシペンチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロピル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ブチル]−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−３−(９，１０−ジヒドロアントラセン−９−カルボニルオキシ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(３Ｒ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３−(９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
(*立体配置は特定されていない)
【００３６】
顕著な興味があるのは以下の化合物である：
１−ヘプチル−(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
１−アリル−(３Ｒ)−３−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド
１−アリル−(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ブロミド。
もう一つの態様において、本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を製造する方法を提供する。
【００３７】
一般式(Ｉ)の新しい四級アンモニウム誘導体は、以下のスキームに例示されるように、二つの可能な(ａ)もしくは(ｂ)法を用いて、実験の部に詳細に記載のように、式(ＩＩ)のアルキル化剤の一般式(ＩＩＩ)の化合物との反応により製造され得る。(ｂ)法は、数個の化合物の並行製造を可能にする固相抽出技法の使用を伴う。
【化１１】
2007529444.tif 000013
【００３８】
式(ＩＩ)では、Ｗは、任意の適当な脱離基、好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物について上記で定義のようなＸ−基を表す。ＷがＸ−以外の脱離基であるとき、式(Ｉ)の四級アンモニウム塩は、(ａ)もしくは(ｂ)法の生成物から、陰イオンＷ−を望ましい陰イオンＸ−と取り換えるための標準方法に従う交換反応により製造される。
【００３９】
市販されていない一般式(ＩＩ)のそれらの化合物を、標準方法に従って製造し得る。例えば、式(ＩＩ)〔式中、Ａ＝−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−〕の化合物のいくつかの例を、相当するアルコール、チオールもしくはアミン誘導体、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩と、一般式Ｙ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ〔式中、Ｗは上記に定義の通りであり；最も好ましくは、Ｗはハロゲン原子であって、Ｙはハロゲン原子もしくはスルフォン酸エステルである〕のアルキル化剤の反応により得ることができる。他の例では、一般式(ＩＩ)の化合物は、一般式(ＩＶ)
【化１２】
2007529444.tif 000014
の相当するアルコール誘導体から当技術分野で公知の方法により合成され得る。
【００４０】
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物は、１個もしくはそれ以上の不斉炭素を有し得る。全ての可能性のある立体異性体、単一の異性体および異性体の混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。化合物のジアステレオマーは、常套方法により、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化により分離され得る。
【００４１】
式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキームに記載され、実験の部で詳述されるように、三つの異なる(ｃ)、(ｄ)、および(ｅ)法により作製され得る。
【化１３】
2007529444.tif 000015
(ｃ)法において記載される式(ＶＩ)の化合物では、Ｒ１０は低級アルキル基である。
【００４２】
式(Ｖ)の以下の化合物は、文献に記載されている：
４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタンは、ＷＯ９３／１５０８０に記載されている
４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２．２．２]オクタンは、Grob, C.A. et.al. Helv.Chim.Acta (1958), 41, 1184−1190に記載されている
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２．２．２]オクタンもしくは(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２．２．２]オクタンは、Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281−283に記載されていて、CU Chemie Uetikon GmbHにより市販されている。
【００４３】
一般式(ＩＩＩ)〔式中、Ｄは式ｉ)の基であり、Ｒ５およびＲ６は上記の通りであって、Ｒ７はヒドロキシ基である〕のいくつかの化合物は、一般式(ＶＩＩ)のグリオキサル酸エステルから、以下のスキームに記載され、実験の部((ｆ)法)で詳述されるように、相当する有機金属誘導体との反応によっても作製され得る。
【化１４】
2007529444.tif 000016
式(ＶＩＩ)の化合物は、相当するグリオキシル酸から、標準方法(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)に従い、もしくはＷＯ０１／０４１１８およびＷＯ９２／０４３４６に記載のように作製され得る。
【００４４】
以下のスキームに記載されるように、式(ＩＩＩ)(式中、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨ基である)の化合物は、相当する式(ＩＩＩ)(式中、Ｒ７はＨ原子である)の化合物から、塩基性条件でホルムアルデヒドとの反応によっても作製され得る((ｇ)法、ＷＯ９３／０６０９８およびＷＯ０２／０５３５６４を参照)。
【化１５】
2007529444.tif 000017
【００４５】
作製された化合物の構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲを、Varian 300 MHz機器を用いて記録し、そして化学シフトを、内部標準のテトラメチルシランからの百万分の１の率(δ)として示す。それらの純度を、Waters機器での逆相クロマトグラフィーを用い、ＨＰＬＣにより測定した。分子イオンを、Hewlett Packard機器での電気スプレーイオン化質量分光測定法により取得した。
旋光度を、PERKIN−ELMER 241 MC旋光計を用いて測定した。
【００４６】
以下の実施例は、上記の実験手順を例示するがそれらに限定することを意図していない。
【００４７】
(ａ)法
実施例３７
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル(中間体Ｉ−３)２５０ｍｇ(０.７５ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル４ｍｌおよびＣＨＣｌ３６ｍｌ中に溶解した。この溶液に、１−ブロモヘプタン０.５９ｍｌ(０.６７ｇ、３.７５ｍｍｏｌ)を加えた。室温でＮ２雰囲気下に７２時間撹拌後に、溶媒を蒸発させた。エーテルを加え、混合液を撹拌した。得られた固体をエーテルで数回洗浄し、ろ過した。表題化合物の収量は、３３０ｍｇ(８５.８％)であった。
融点：２１４.９〜２１６.６℃
MS [M−Br]＋ : 434
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.88 (t, 3 H), 1.12−1.70 (m, 12 H), 1.70−1.93 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.96−3.18 (m, 3 H), 3.18−3.48 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H, OH), 7.34 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.84 (d, 2 H)。
【００４８】
実施例３９
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル(中間体Ｉ−３)０.５ｇ(０.００１５ｍｏｌ)を、アセトニトリル１０ｍｌおよびＣＨＣｌ３１５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン１.０２ｍｌ(１.３７ｇ、０.００７５ｍｏｌ)を加え、混合液を室温で９６時間撹拌した。その後、新しく一部(０.２ｍｌ、０.２７ｇ，０.００１５ｍｏｌ)の１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタンを加え、混合液を室温で２４時間以上撹拌した。その後に、溶媒を蒸発させた。エーテルを加え、混合液を撹拌して、固体を得、溶媒を除き、更にエーテルを加えた。残存するアルキル化剤を除去するために、この手順を数回繰り返した。最後に、懸濁液をろ過し、得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。表題化合物の収量は、６１０ｍｇ(７８.２％)であった。
融点：１９４℃
MS [M−Br]＋ : 438
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.44 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.18−3.28 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30−3.60 (m, 9 H), 3.73 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H, OH), 7.35 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H)。
【００４９】
実施例４３
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル１.０５ｇ(３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解し、３−ブロモプロペ−１−エン(臭化アリル)０.５４４ｇ(４.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を４時間還流し、撹拌を室温で１５時間継続した。その後に、溶媒を初めの容積の１／４にまで濃縮した。エーテルを加え、混合液を２０分間撹拌して、固体を得、溶媒を除去し、更にエーテルを加えた。残存するアルキル化剤を除去するために、この手順を数回繰り返した。最後に、懸濁液をろ過し、得られた固体をエーテルで洗浄して、乾燥させた。表題化合物の収量は、１.０４ｇ(７３.８％)であった。
融点：６４.３〜６７.８℃
MS [M−Br]＋ : 390
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.35 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.73−1.91 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.15−3.45 (m, 3 H), 3.70−3.90 (m, 3 H), 5.03 (m, 1 H), 5.50−5.65 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 7.12−7.19 (m, 4 H), 7.35 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H)。
【００５０】
(ｂ)法
実施例２９
(３Ｒ)−１−(６−シアノヘキシル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル６０ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ０.７ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ＤＭＳＯ０.３ｍｌ中に溶解した７−ブロモヘプタンニトリル１６１ｍｇ(０.１２８ｍｌ、０.８５ｍｍｏｌ)を加えた。室温で一晩撹拌後に、混合液を、予め０.１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液でｐＨ＝７.５に調節された、陽イオン交換Mega Bond Elutカートリッジでの固相抽出により精製した。反応混合液をカートリッジに適用し、最初にＤＭＳＯ２ｍｌ、次いでＣＨ３ＣＮ５ｍｌで３回洗浄して、全ての出発物質を洗い流した。アンモニウム誘導体を、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨＣｌ３(２：１)中の０.０３Ｍ  ＴＦＡ溶液５ｍｌで溶離した。この溶液をポリ(４−ビニルピリジン)３００ｍｇで中和し、ろ過して、蒸発乾固した。表題化合物の収量は、１９.１ｍｇ(１９.６％)であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 459
【００５１】
(ｃ)法
一般式(ＶＩ)のメチルエステル誘導体は、相当するカルボン酸からのエステル化の標準的な方法により、もしくは文献：Larsson, L. et al., Acta Pharm, Suec. (1974), 11 (3), 304−308; Nyberg, K. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590−1596; Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326−329；ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／０５３５６４およびそれらに引用されている参照文献に記載された手順に従って製造され得る。
【００５２】
中間体Ｉ−１
２,２−ジチエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルの製造
２,２−ジチエン−２−イル酢酸メチルエステル１.６７ｇ(０.００７ｍｏｌ)を、トルエン４０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン１.０４ｇ(０.００８２ｍｏｌ)およびＨＮａ(鉱油中６０％懸濁液)０.１４ｇ(０.００３５ｍｏｌ)を加えた。混合液を１０分間還流し、その後に、必要なときは２時間、新鮮なトルエンと取り換えて、蒸留液を連続除去しながら還流した。冷却した混合液を２Ｎ  ＨＣｌ酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を少量の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発した。得られた油（２ｇ）をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０.５で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適する画分を合わせ、蒸発させ、表題生成物を油(０.８２ｇ、３５％)として得た。
この生成物を、フマル酸塩の形成により固形化した。得られた油(遊離塩基)０.４３ｇ(０.００１２８ｍｏｌ)の一部をアセトン／ジエチルエーテル中のフマル酸で処理し、固体を得、それをろ過して、エーテルで洗浄した。フマル酸塩の収量は０.４４ｇであった。
２,２−ジチエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルフマル酸塩：
融点：１２２℃
MS [M遊離塩基＋1]＋: 334
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.44 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.62−2.98 (m, 5 H), 3.30 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H)。
２,２−ジチエン−２−イル酢酸メチルエステルを、F. Leonard; I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, Vol 73, page 2216−2218, (1951)に記載の方法に従い、２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イル酢酸メチルエステルの還元により作製した。
【００５３】
中間体Ｉ−２
２,２−ジチエン−２−イルプロピオン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト
−３−イルエステルの製造
２,２−ジチエン−２−イルプロピオン酸メチルエステル０.８６ｇ(０.００３４ｍｏｌ)をトルエン２５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン０.５１ｇ(０.００４ｍｏｌ)およびＨＮａ(鉱油中６０％懸濁液)０.０５５ｇ(０.００１４ｍｏｌ)を加えた。混合液を１０分間還流し、その後に、必要なときは１．５時間、新鮮なトルエンと取り換えて、蒸留液を連続除去しながら還流した。冷却した混合液を２Ｎ  ＨＣｌ酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を少量の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。油としての表題化合物の収量は、１.１１ｇ(９４.０７％)であった。
GC/MS [M]＋: 347
この生成物をシュウ酸塩の形成により固形化した。遊離塩基０.２５ｇ(０.０００７２ｍｏｌ)をアセトン／ジエチルエーテル中のシュウ酸(０.０６５ｇ、０.０００７２ｍｏｌ)で処理した。固体を得、それをろ過して、エーテルで洗浄した。収量は０.２５ｇ(７９.４％)であった。
２,２−ジチエン−２−イルプロピオン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルシュウ酸塩：
融点：１２６.７〜１２８.６℃
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.61 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.95−3.28 (m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 9.15 (br. s., 2 H)。
２,２−ジチエン−２−イルプロピオン酸メチルエステルを、M. Sy et al; Bull. Soc. Chim. Fr.; Vol 7, 2609−2611, (1957)に記載の通り、２,２−ジチエン−２−イルプロピオン酸からエステル化の標準的方法により作製した。
【００５４】
中間体Ｉ−３
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルの製造
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル１.０ｇ(０.００４２ｍｏｌ)をトルエン２５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン０.６７ｇ(０.００５３ｍｏｌ)およびＨＮａ(鉱油中６０％懸濁液)０.０６４ｇ(０.００１６ｍｏｌ)を加えた。混合液を１５分間還流し、その後に、必要なときは１．５時間、新鮮なトルエンと取り換えて、蒸留液を連続除去しながら還流した。冷却した混合液を２Ｎ  ＨＣｌ酸で抽出し、水層をジエチルエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。得られた固体をジエチルエーテルで処理して、ろ過した。得られた生成物をＣＨＣｌ３／ジイソプロピルエーテルの混合溶液から再結晶し、ろ過して、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題化合物の収量は、０.７５ｇ(５３.２％)であった。
融点：２１７℃
MS [M＋1]＋ : 336
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.00 (m, 2 H), 1.25−1.50 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 2.0−2.16 (m, 2 H), 2.37−2.56 (m, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 6.74 (br. s., 1 H, OH), 7.31 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.81 (m, 2 H)。
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルを、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(市販されている)から、エステル化の標準的方法を用いて作製した。
【００５５】
式(ＩＩＩ)の以下の化合物は、(ｃ)法によっても製造される：
２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル、
２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル、
２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル、
９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル
９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル
９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル、
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルおよび
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル
(最後の２個の化合物は(ｆ)法によっても製造される)。
【００５６】
(ｄ)法
中間体Ｉ−４
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルの製造
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボン酸２.１５ｇ(９.０ｍｍｏｌ)をＣＨＣｌ３(エタノールなし)４０ｍｌ中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル０.８６ｍｌ(９.９ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ一滴を加えた。混合液を撹拌し、室温まで温めた。この温度で１時間後、溶媒を蒸発し、残渣をＣＨＣｌ３中に溶解して、再び蒸発した。この手順を二回繰り返した。得られた油をトルエン２０ｍｌ中に溶解し、熱いトルエン４０ｍｌ中の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン１.２６ｇ(９.９ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。反応混合液を２時間還流した。冷却後に、混合液を２Ｎ  ＨＣｌ酸で抽出した。水層をＫ２ＣＯ３で塩基性にして、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０.５)により精製した。表題生成物の収量は１.５ｇ(４８％)であった。
融点：１１２〜１１３℃
CG/MS [M]＋: 347
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.10−1.35 (m, 2 H), 1.40−1.52 (m, 1 H), 1.52−1.68 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.40−2.60 (m, 2 H), 2.60−2.77 (m, 3 H), 2.83−2.96 (m, 2 H), 3.07−3.19 (m, 1 H), 3.25−3.40 (m, 2 H), 4.80 (m, 2 H), 7.10−7.30 (m, 8 H)。
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボン酸を、Kumazawa T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804−810に記載のように作製した。
【００５７】
式(ＩＩＩ)の以下の化合物は、相当するカルボン酸から(ｄ)法によっても製造される：
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル。
【００５８】
(ｅ)法
中間体Ｉ−５
(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルの製造
(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸(ＷＯ０２／０５３５６４に記載のように得られた)６６０ｍｇ(０.００２８２ｍｏｌ)をＤＭＦ９ｍｌ中に溶解した。この溶液を室温で撹拌し、１,１'−カルボニルジイミダゾール５４８ｍｇ(０.００３３８ｍｏｌ)を加えた。反応を、イミダゾリドの形成後に、ＴＬＣ(ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ７０：３０：２)によりモニターした。１時間後に、反応を完了した。反応混合液を０℃に冷却し、４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン３９４ｍｇ(０.００３１ｍｏｌ)およびＨＮａ(鉱油中６０％懸濁液)１０４ｍｇ(０.００２５９ｍｏｌ)を加えた。室温での４４時間撹拌後、反応混合液を水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １５：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物の収量は３００ｍｇ(３１％)であった。
[α]22D = −27.6°(c=1, CHCl3)
MS: [M＋1]＋: 344
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.0−1.55 (m, 7H), 1.55−1.75 (m, 2H), 1.75−1.85 (m, 1H), 1.85−2.05 (m, 6H), 2.10−2.22 (m, 1H), 2.90−3.10 (m, 6H), 3.60−3.80 (bs, 1H, OH), 7.20−7.40 (m, 3H), 7.57−7.67 (m, 2H)。
【００５９】
(ｆ)法
中間体Ｉ−６
２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルプロピオン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルの製造
塩化ベンジルマグネシウム０.００３８６ｍｏｌ(ＴＨＦ中２Ｍ溶液の１.９３ｍｌ)を、ＴＨＦ８ｍｌ中に溶解した２−オキソ−２−フェニル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル１ｇ(０.００３８５ｍｏｌ)の溶液に、−７０℃でＮ２雰囲気下に加えた。混合液をこの温度で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、ＴＨＦ４ｍｌ以上で希釈した。１時間後に、反応混合液を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で処理して、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた油を２Ｎ  ＨＣｌとジエチルエーテル間に分配させた。水相をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発して、油１.２ｇを与えた。
この反応工程を２−オキソ−２−フェニル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル２ｇ(０.００７７ｍｏｌ)および塩化ベンジルマグネシウム０.００７７ｍｏｌ(ＴＨＦ中２Ｍ溶液の３.８５ｍｌ)から出発して再び作製し、最終的に油２.９１ｇを得た。
生成物の全量(４.１１ｇ)をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：０.１→９５：５：０.５で溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適する画分を合わせ、ジアステレオマーＩ−６ａおよびＩ−６ｂの固体混合物として純粋な生成物１.８６ｇを得、それらをジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルを用いる解離により分離した。
【００６０】
中間体Ｉ−６ａ
(２＊)−２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルプロピオン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル(ジアステレオマー１、得られた第一のジアステレオマー)の製造
ジアステレオマー(Ｉ−６)の混合物１.８６ｇをジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルの混合溶液で処理し、ろ過して、純粋なジアステレオマーとして確認された固体を得た。収量は０.８７ｇ(単一の異性体に基づき４２.６％)であった。
融点：１３２℃
MS [M＋1]＋ : 352
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.30−1.60 (m, 2 H), 1.60−1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 2.20−2.35 (m, 1 H), 2.50−2.90 (m, 4 H), 3.0−3.15 (m, 1 H), 3.25 and 3.60 (dd, 2 H), 3.70 (br.s., 1 H, OH), 4.70−4.80 (m, 1 H), 7.15−7.45 (m, 8 H), 7.65−7.75 (m, 2 H)。
【００６１】
中間体Ｉ−６ｂ
(２＊)−２−ヒドロキシ−２,３−ジフェニルプロピオン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル(ジアステレオマー２、得られた第二のジアステレオマー)の製造
第一のジアステレオマーのろ過の母液は、第二のジアステレオマーを富化していた。溶媒の蒸発後に、残渣０.５５ｇをジエチルエーテルで処理し、ろ過して、純粋な第二のジアステレオマーとして確認された固体を得た。収量は０.２３ｇ(単一異性体に基づき１１.２％)であった。
融点：１０７℃
MS [M＋1]＋ : 352
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.20−1.35 (m, 1 H), 1.35−1.55 (m, 2 H), 1.55−1.70 (m, 1 H), 1.80−1.95 (m, 1 H), 2.55−2.90 (m, 5 H), 3.10−3.20 (m, 1 H), 3.25 and 3.60 (dd, 2 H), 3.80 (br.s., 1 H, OH), 4.65−4.80 (m, 1 H), 7.20−7.50 (m, 8 H), 7.65−7.75 (m, 2 H)。
((＊)：未特定の立体配置、上記の化合物の(２Ｒ)−もしくは(２Ｓ)−異性体のどちらかが得られる)
２−オキソ−２−フェニル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステルを、ＷＯ９２／０４３４６に記載のように製造した。
【００６２】
式(ＩＩＩ)の以下の化合物は、(ｆ)法によっても製造される：
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル、
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル(化合物は(ｃ)法によっても作製される)および２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イル酢酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルエステル。
【００６３】
作製(またはそれらの誘導体であるメチルエステル、塩化物もしくはイミダゾリドの合成)が(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)法に記述されておらず、そして市販されていない式Ｄ−Ｃ(Ｏ)ＯＨの他のカルボン酸を、以下の参考文献中に記載のように製造することができた：
ＦＲ２０１２９６４
M.A. Davis et al; J. Med. Chem. (1963), 6, 513−516。
T. Kumazawa et al; J.Med. Chem, (1994), 37(6), 804−810。
M.A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88−94。
Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49, 664−665。
Burtner, R. ; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582−1585
Heacock R.A. et al; Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352−365。
Rigaudy J. et.al; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638−43。
Ueda I. et al; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306−2309。
E.L. May et.al.; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077−9。
G.W. Moersch et al; Synthesis, (1971), 647−648；
A. Waldemar et al; J.Org. Chem., (1977), Vol 42 (1), 38−40。
ＷＯ０１／０４１１８およびＷＯ０２／０５３５６４。
【００６４】
薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に、少なくとも一つの一般式(Ｉ)のキヌクリジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、組成物を、経口投与に適する形態に製造する。
【００６５】
活性化合物(複数を含む)と混合して本発明の組成物を形成する薬学的に許容される担体もしくは希釈剤は、それ自体で周知であって、使用される実際の賦形剤は、組成物の投与の意図する方法にとりわけ依存する。
【００６６】
本発明の組成物は、好ましくは経口投与に適する。この場合には、経口投与用の組成物は、錠剤、フイルムコート錠、液体吸入薬、粉末吸入薬および吸入エーロゾルの形態を取り得；全ては１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含有し；そのような製剤は当分野で周知の方法により製造され得る。
【００６７】
組成物の作製に用いられ得る希釈剤には、所望により、着色剤もしくは風味剤と共に、活性成分と適合性である液体および固体の希釈剤が含まれる。錠剤もしくはフイルムコート錠は、１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜３００ｍｇの活性成分を便利に含有し得る。吸入組成物は、１μｇ〜１,０００μｇ、好ましくは１０μｇ〜８００μｇの活性成分を含有し得る。ヒトの治療では、一般式(Ｉ)の化合物の服用量は、望ましい効果および処置の継続期間に依存して変わり；成人の服用量は一般に、錠剤として１日当り３ｍｇ〜３００ｍｇ、および吸入組成物として１日当り１０μｇ〜８００μｇである。
【００６８】
(薬理学的作用)
ヒトムスカリン受容体への結合およびモルモットにおける気管支攣縮の試験の結果を、下に記載されているように得た。
【００６９】
(ヒトムスカリン受容体の研究)
ヒトムスカリン受容体への[３Ｈ]−ＮＭＳの結合を、Waelbroek et al (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267−273に従って行った。アッセイを２５℃で行った。ヒトムスカリン受容体Ｍ３の遺伝子を発現している、安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１細胞(ＣＨＯ)からの膜調製物を用いた。
【００７０】
ＩＣ５０測定のために、膜調製物を、ＤＰＢＳ中、Ｍ３サブタイプについて８９μg／ｍｌの最終濃度で懸濁した。膜懸濁液をトリチウム標識化合物と共に６０分間インキュベートした。インキュベーション後、膜画分をろ過により分離し、結合した放射能を測定した。非特異的結合を１０−４Ｍのアトロピンの添加により測定した。少なくとも六個の濃度をデュプリケートで分析し、個々の置換曲線を作成した。
【００７１】
本発明者らの結果は、本発明の化合物が、ムスカリンＭ３受容体、好ましくはヒトムスカリン受容体に対して高い親和性を有することを示している。本発明の好ましい化合物は、５０未満の、好ましくは２５未満の、さらに好ましくは１５未満の、最も好ましくは１０、８もしくは５未満の、Ｍ３受容体に対するＩＣ５０(ｎＭ)値を有している。
【００７２】
(モルモットにおける気管支攣縮の試験)
試験を、H. Konzett and F. Roessler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71−74に従って実施した。試験すべき薬剤の水溶液を、麻酔され、人工呼吸を行われている雄のモルモット(Dunkin−Hartley)に噴霧および吸入させた。静脈注射によるアセチルコリン負荷に対する気管支の応答を、薬物投与前後で測定し、幾つかの時点における肺の抵抗性の変化を気管支攣縮の阻害の割合として示した。
【００７３】
本発明の化合物はアセチルコリンに対する気管支攣縮の応答を強力かつ長時間の作用継続をもって阻害した。
上記の結果から、本発明の化合物が優れた抗ムスカリン受容体活性(Ｍ３)を有し、かくして、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏症、喘息、咳嗽および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性膀胱もしくは不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器障害；過敏性大腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；ならびに迷走神経誘発性洞性徐脈のような心臓血管障害を含む、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の処置に有用であることを当業者は容易に理解することができる。
【００７４】
本発明はさらに、治療によるヒトまたは動物体の処置の方法、特に呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置の方法における使用のための式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む薬学的に許容される組成物を提供する。
【００７５】
本発明はさらに、呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害の処置のための医薬品の製造のための、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む薬学的に許容される組成物の使用を提供する。
【００７６】
さらに、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む薬学的に許容される組成物を、呼吸器、泌尿器もしくは胃腸疾患または障害を処置する方法に使用することができ、その方法は、そのような処置を必要とするヒト患者または動物に式(Ｉ)の化合物もしくは式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の有効、かつ非毒性な量を投与することを含んでいる。
【００７７】
さらに、式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、これらの疾患の処置に有効な他の薬物と併用して使用することができる。式(Ｉ)の化合物を、例えば、呼吸器疾患の処置において同時、個別もしくは連続使用のために、β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／もしくはロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)阻害剤と併用し得る。
【実施例１】
【００７８】
(式(Ｉ)の化合物の実施例)
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−１から合成した。最終工程の収量は３１０ｍｇ、９０.９％であった。
MS [M−Br]＋ : 374
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.72−2.07 (m, 4 H), 2.28 (m, 1 H), 3.07−3.56 (m, 5 H), 3.78−3.99 (m, 3 H), 5.19 (m, 1 H), 5.52−5.68 (m, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H)。
【実施例２】
【００７９】
(３Ｒ)−３−(２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−１から合成した。最終工程の収量は２７０ｍｇ、７２.９％であった。
融点：１６３.５〜１６５.１℃
MS [M−Br]＋ : 416
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.62 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.73−2.03 (m, 4 H), 2.20−2.43 (m, 3 H), 3.05−3.46 (m, 6 H), 3.52 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H)。
【実施例３】
【００８０】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２,２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−２から合成した。最終工程の収量は２６０ｍｇ、７７.２％であった。
融点：１５６〜１５８℃
MS [M−Br]＋ : 388
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.65 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.25−3.52 (m, 4 H), 3.82−4.05 (m, 3 H), 5.20 (m, 1 H), 5.53−5.67 (m, 2 H), 5.97 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H)。
【実施例４】
【００８１】
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(２,２−ジチエン−２−イルプロピオニルキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−２から合成した。最終工程の収量は３８０ｍｇ、１００％であった。
融点：１３０〜１３１℃
MS [M−Br]＋ : 430
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.57−1.82 (m, 2 H), 1.62 (s, 3 H), 1.67(s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.22−2.42 (m, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 3.25−3.42 (m, 3 H), 3.48 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H)。
【実施例５】
【００８２】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は２１.６ｍｇ、２５.２％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 392。
【実施例６】
【００８３】
(３Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は５.５ｍｇ、６.２％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 404。
【実施例７】
【００８４】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−イソブチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は２５.０ｍｇ、２８.３％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 406。
【実施例８】
【００８５】
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は４９０ｍｇ、６６.６％であった。
融点：１３４℃
MS [M−Br]＋ : 448
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86 (t, 3 H), 1.16−1.32 (m, 8 H), 1.60 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 3.32−3.48 (m, 2 H), 3.48−3.80 (m, 5 H), 4.24 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H, OH), 6.95 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.22−7.28 (m, 3 H)。
【実施例９】
【００８６】
(３Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は２３.４ｍｇ、２４.６％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 446。
【実施例１０】
【００８７】
(３Ｒ)−１−(３−シクロヘキシルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１２.６ｍｇ、１２.６％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 474。
【実施例１１】
【００８８】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は４００ｍｇ、７０.０％であった。
融点：１７６℃
MS [M−Br]＋ : 390
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.77 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.20−3.52 (m, 4 H), 3.81−4.01 (m, 3 H), 5.24 (m, 1 H), 5.53−5.68 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H, OH), 7.53 (m, 2 H)。
【実施例１２】
【００８９】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２６０ｍｇ、３６.０％であった。
融点：１９９℃
MS [M−Br]＋ : 432
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.58 (s, 3 H), 1.64 (m, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.26−2.47 (m, 3 H), 3.22−3.45 (m, 2 H), 3.45−3.82 (m, 5 H), 4.23 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H, OH), 6.93 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H)。
【実施例１３】
【００９０】
(３Ｒ)−１−(３,７−ジメチルオクタ−(Ｅ)−２,６−ジエニル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１４.５ｍｇ、１４.２％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 486。
【実施例１４】
【００９１】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１６.６ｍｇ、１９.３％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 394。
【実施例１５】
【００９２】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１６.０ｍｇ、１８.０％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 408。
【実施例１６】
【００９３】
(３Ｒ)−１−(４−ヒドロキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は６.５ｍｇ、７.１％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 422。
【実施例１７】
【００９４】
(３Ｒ)−１−(２−エトキシエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２２０ｍｇ、３１.０％であった。
融点：１５５℃
MS [M−Br]＋ : 422
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.15 (t, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 3.49 (q, 2 H), 3.54−3.96 (m, 8 H), 4.06 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.73 (s, 1 H, OH), 6.97 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.22−7.33 (m, 3 H)。
【実施例１８】
【００９５】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・クロライド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は５８０ｍｇ、１４.０％であった。
融点：１５６℃
MS [M−Cl]＋ : 438
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.72 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 3.10−3.70 (m, 11 H), 3.79 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.51 (m, 3 H)。
【実施例１９】
【００９６】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２６０ｍｇ、３５.０％であった。
MS [M−Br]＋ : 452
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.87 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.48 (m, 2 H), 3.54−3.96 (m, 10 H), 3.98−4.08 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 6.0 (b.s., 1 H, OH), 6.97 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.23−7.32 (m, 3 H)。
【実施例２０】
【００９７】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２４０ｍｇ、３５.０％であった。
MS [M−Br]＋ : 406。
【実施例２１】
【００９８】
(３Ｒ)−１−(２−[１,３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１５.７ｍｇ、１６.４％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 450。
【実施例２２】
【００９９】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−{２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は７.９ｍｇ、７.８％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 482。
【実施例２３】
【０１００】
(３Ｒ)−１−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１７.１ｍｇ、１７.４％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 464。
【実施例２４】
【０１０１】
(３Ｒ)−１−(３−エトキシカルボニルプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１５.１ｍｇ、１５.４％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 464。
【実施例２５】
【０１０２】
(３Ｒ)−１−(４−エトキシカルボニルブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１５.０ｍｇ、１４.９％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 478。
【実施例２６】
【０１０３】
(３Ｒ)−１−(４−アセトキシブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１０.７ｍｇ、１０.９％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 464。
【実施例２７】
【０１０４】
(３Ｒ)−１−(３−シアノプロピル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１４.０ｍｇ、１５.５％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 417。
【実施例２８】
【０１０５】
(３Ｒ)−１−(４−シアノブチル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１６.２ｍｇ、１７.５％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 431。
【実施例２９】
【０１０６】
(３Ｒ)−１−(６−シアノヘキシル)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１９.１ｍｇ、１９.６％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 459。
【実施例３０】
【０１０７】
(３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・トリフルオロアセテート
表題化合物を、ｃおよびｂ法に従って合成した。最終工程の収量は１８.４ｍｇ、１８.８％であった。
MS [M−CF3COO]＋ : 460。
【実施例３１】
【０１０８】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従ってジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は３５０ｍｇ、５０.０％であった。
融点：１７０℃
MS [M−Br]＋ : 384
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : (ジアステレオマーの混合物) 1.46−1.79 (m, 2 H), 1.81−2.02 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.17−3.46 (m, 4 H), 3.80−4.0 (m, 3 H), 5.23 (m, 1 H), 5.53−5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H, OH), 7.29−7.42 (m, 3 H), 7.42−7.49 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H)。
【実施例３２】
【０１０９】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従ってジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は１２０ｍｇ、８８.８％であった。
MS [M−Br]＋ : 368
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : (ジアステレオマーの混合物) 1.45−1.80 (m, 2 H), 1.80−2.03 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 2.95−3.24 (m, 2 H), 3.24−3.47 (m, 3 H), 3.75−3.98 (m, 3 H), 5.20 (m, 1 H), 5.52−5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H, OH), 7.31−7.45 (m, 3 H), 7.48 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H)。
【実施例３３】
【０１１０】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従ってジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は１７０ｍｇ、６２.９％であった。
MS [M−Br]＋ : 374
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : (ジアステレオマーの混合物) 1.58−1.83 (m, 2 H), 1.83−2.06 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.25−3.54 (m, 3 H), 3.78−4.02 (m, 3 H), 5.22 (m, 1 H), 5.52−5.68 (m, 2 H), 5.97 (m, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H)。
【実施例３４】
【０１１１】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は１８０ｍｇ、８８.２％であった。
融点：７５.２〜７６.８℃
MS [M−Br]＋ : 374
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.54 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.16−3.47 (m, 4 H), 3.79 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 5.52−5.66 (m, 2 H), 5.93 (m, 1 H), 7.30−7.50 (m, 4 H), 7.64 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H)。
【実施例３５】
【０１１２】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は５５０ｍｇ、８０.３％であった。
融点：２６０℃
MS [M−Br]＋ : 376
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm : 1.40 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 3.17−3.41 (m, 3 H), 3.70−3.94 (m, 3 H), 5.03 (m, 1 H), 5.50−5.68 (m, 2 H), 5.90 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H, OH), 7.35 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H)。
【実施例３６】
【０１１３】
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は４９０ｍｇ、６５.５％であった。
融点：１９２.４〜１９３.１℃
MS [M−Br]＋ : 418
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.40 (m, 1 H), 1.55−1.72 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.98−3.16 (m, 3 H), 3.18−3.45 (m, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H, OH), 7.33 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.82 (d, 2 H)。
【実施例３７】
【０１１４】
(３Ｒ)−１−ヘプチル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は３３０ｍｇ、８５.５％であった。
融点：２１４.９〜２１６.６℃
MS [M−Br]＋ : 434
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.88 (t, 3 H), 1.12−1.70 (m, 12 H), 1.70−1.93 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.96−3.18 (m, 3 H), 3.18−3.48 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H, OH), 7.34 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.84 (d, 2 H)。
【実施例３８】
【０１１５】
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−オキシラニルメチル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は２７０ｍｇ、３８.０％であった。
MS [M−Br]＋ : 392。
【実施例３９】
【０１１６】
(３Ｒ)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は６１０ｍｇ、７８.２％であった。
融点：１９４℃
MS [M−Br]＋ : 438
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.44 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.18−3.28 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30−3.60 (m, 9 H), 3.73 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H, OH), 7.35 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H)。
【実施例４０】
【０１１７】
(３Ｒ)−１−(２−[１,３]ジオキソラン−２−イルエチル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って中間体Ｉ−３から合成した。最終工程の収量は６６０ｍｇ、８５.７％であった。
融点：６２℃
MS [M−Br]＋ : 436
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.43 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.71−2.15 (m, 5 H), 2.86 (m, 1 H), 3.0−3.64 (m, 8 H), 3.74−3.97 (m, 3 H), 4.89 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.63 (m, 2 H), 7.82 (d, 2 H)。
【実施例４１】
【０１１８】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｄおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は１７０ｍｇ、５１.５％であった。
融点：５７℃
MS [M−Br]＋ : 376
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.63−2.00 (m, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 3.06−3.56 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.50−5.70 (m, 2 H), 5.94 (m, 1 H), 7.20 (m, 4 H), 7.38 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H)。
【実施例４２】
【０１１９】
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｄおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２７０ｍｇ、７２.９％であった。
融点：２２５℃
MS [M−Br]＋ : 418
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.60−2.0 (m, 4 H), 1.64 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 3.10−3.46 (m, 6 H), 3.53 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.93−5.08 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 7.38 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H)。
【実施例４３】
【０１２０】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は１.０４ｇ、７３.８％であった。
融点：６４.３〜６７.８℃
MS [M−Br]＋ : 390
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.35 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.73−1.91 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.15−3.45 (m, 3 H), 3.70−3.90 (m, 3 H), 5.03 (m, 1 H), 5.50−5.65 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 7.12−7.19 (m, 4 H), 7.35 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H)。
【実施例４４】
【０１２１】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２７０ｍｇ、６７.５％であった。
融点：２３２℃
MS [M−Br]＋ : 392
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.29 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.70−1.94 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 3.13−3.42 (m, 3 H), 3.64−3.87 (m, 3 H), 5.02 (m, 1 H), 5.47−5.65 (m, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H, OH), 7.25 (m, 4 H), 7.44 (m, 2 H), 7.65 (m, 2 H)。
【実施例４５】
【０１２２】
(３Ｒ)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は３１５ｍｇ、９０.５％であった。
融点：８７.６〜８９.１℃
MS [M−Br]＋ : 410
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.28 (m, 1 H), 1.50−1.95 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.10−3.50 (m, 7 H), 3.73 (m, 1 H), 4.76 (t, 1 H, OH), 5.0 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H, OH), 7.18−7.30 (m, 4 H), 7.40−7.50 (m, 2 H), 7.60−7.70 (m, 2 H)。
【実施例４６】
【０１２３】
(３Ｒ)−１−アリル−３−(１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｄおよびａ法に従って中間体Ｉ−４から合成した。最終工程の収量は２６０ｍｇ、９５.６％であった。
融点：２１９.５〜２２０.３℃
MS [M−Br]＋ : 388
1H− NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.79−2.94 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 3.11−3.31 (m, 2 H), 3.40−3.52 (m, 1 H), 3.52−3.75 (m, 3 H), 4.06−4.39 (m, 3 H), 5.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.57−5.87 (m, 3 H), 7.16 (m, 6 H), 7.39 (m, 2 H)。
【実施例４７】
【０１２４】
（３Ｒ）−１−（４−メチルペント−３−エニル）−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｄおよびａ法に従って中間体Ｉ−４から合成した。最終工程の収量は２９０ｍｇ、９７.９％であった。
融点：２１６℃
MS [M−Br]＋ : 430
1H− NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.53 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 2.18−2.35 (m, 3 H), 2.75−2.98 (m, 3 H), 3.11−3.46 (m, 5 H), 3.54−3.76 (m, 3 H), 4.20 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.10−5.20 (m, 1 H), 7.19 (m, 6 H), 7.36 (m, 2 H)。
【実施例４８】
【０１２５】
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２,３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド(ジアステレオマー１)
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って中間体Ｉ−６ａから合成した。最終工程の収量は２５０ｍｇ、７５.７％であった。
融点：１８０℃
MS [M−Br]＋ : 392
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.72 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.18−3.52 (m, 5 H), 3.74 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.49−5.64 (m, 2 H), 5.90 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H, OH), 7.14 (m, 5 H), 7.23−7.40 (m, 3 H), 7.53 (m, 2 H)。
(＊)立体配置は未特定。
【実施例４９】
【０１２６】
(３Ｒ)−３−[(２＊)−２−ヒドロキシ−２,３−ジフェニルプロピオニルオキシ]−１−(４−メチルペント−３−エニル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(ジアステレオマー１)・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って中間体Ｉ−６ａから合成した。最終工程の収量は２８０ｍｇ、７７.７％であった。
融点：２２４℃
MS [M−Br]＋ : 434
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.61 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.63−1.75 (m, 2 H), 1.75−2.00 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.99−3.20 (m, 4 H), 3.20−3.50 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H, OH), 7.14 (m, 5 H), 7.23−7.39 (m, 3 H), 7.54 (m, 2 H)。
(＊)立体配置は未特定。
【実施例５０】
【０１２７】
(３Ｒ)−１−アリル−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従ってジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は２１０ｍｇ、６１.８％であった。
融点：６２.６〜６３.９℃
MS [M−Br]＋ : 348
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: (ジアステレオマーの混合物) 1.68−2.05 (m, 4 H), 2.26 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.08−3.53 (m, 5 H), 3.74−4.00 (m, 3 H), 5.02−5.21 (m, 3 H), 5.51−5.67 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 6.49 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H)。
【実施例５１】
【０１２８】
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従ってジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は２９０ｍｇ、７８.４％であった。
融点：５６.２〜５７.９℃
MS [M−Br]＋ : 390 
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: (ジアステレオマーの混合物) 1.52−2.06 (m, 4 H), 1.63 (d, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.16−2.43 (m, 3 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.07−3.59 (m, 7 H), 3.88 (m, 1 H), 4.92−5.23 (m, 4 H), 5.78 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H)。
【実施例５２】
【０１２９】
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は１８０ｍｇ、７８.３％であった。
融点：６８.２〜７０.１℃
MS [M−Br]＋ : 376 
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.26−1.66 (m, 8 H), 1.78−2.08 (m, 4 H), 2.30 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.20−3.58 (m, 4 H), 3.78−4.03 (m, 3 H), 5.15 (m, 1 H), 5.52−5.68 (m, 2 H), 5.97 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H)。
【実施例５３】
【０１３０】
(３Ｒ)−１−(４−メチルペント−３−エニル)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２９０ｍｇ、７１.７％であった。
融点：８４℃
MS [M−Br]＋ : 418 
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.19−1.76 (m, 8 H), 1.63 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.77−2.05 (m, 4 H), 2.20−2.42 (m, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 3.11−3.24 (m, 3 H), 3.24−3.61 (m, 4 H), 3.89 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H, OH), 7.00 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H)。
【実施例５４】
【０１３１】
(３Ｒ)−１−アリル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｃおよびａ法に従って合成した。最終工程の収量は２３０ｍｇ、８５.２％であった。
融点：６５.３〜６６.０℃
MS [M−Br]＋ : 376 
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: (ジアステレオマーの混合物(3R,2R):(3R,2S) 72:28) 1.30−1.66 (m, 8 H), 1.67−2.05 (m, 4 H), 2.23 and 2.30 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.06−3.55 (m, 5 H), 3.74−4.03 (m, 3 H), 5.14 (m, 1 H), 5.53−5.68 (m, 2 H), 5.99 (m, 1 H), 6.18 and 6.19 (s, 1 H, OH), 7.00 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H)。
【実施例５５】
【０１３２】
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−ヒドロキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。粗混合物を、生成物を水で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終工程の収量は１４８ｍｇ、６６％であった。
MS [M−Br]＋ : 380 
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.25−1.99 (m, 12H), 2.29 (m, 1H), 2.75−2.85 (m, 1H), 3.30−3.60 (m, 7H), 5.13 (m, 1H), 5.29−5.32 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.98−7.01 (dd, 1H), 7.13−7.15 (dd, 1H), 7.42−7.44 (dd, 1H)。
【実施例５６】
【０１３３】
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。粗混合物を、生成物を水で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終工程の収量は１４５ｍｇ、５３％であった。
MS [M−Br]＋ : 394。
【実施例５７】
【０１３４】
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(４−ヒドロキシブチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。粗混合物を、生成物を水で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終工程の収量は４０ｍｇ、２０％であった。
MS [M−Br]＋ : 408
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.25−1.93 (m, 18H), 2.29 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.08−3.48 (m, 5H), 3.75−3.90 (m, 1H), 4.61−4.64 (tm 1H), 5.10−5.20 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.99−7.02 (t, 1H), 7.14−7.16 (m, 1H), 7.43−7.45 (d, 1H)。
【実施例５８】
【０１３５】
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。粗混合物を、生成物を水で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終工程の収量は１１０ｍｇ、３７％であった。
MS [M−Br]＋ : 424
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.10−1.53 (m, 14H), 1.82−2.04 (m, 3H), 2.17−2.37 (m, 1H), 2.76−2.87 (m, 1H), 3.23−3.51 (m, 5H), 3.79−3.95 (m, 2H), 4.67−4.71 (t, 1H), 5.09−5.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.99−7.01 (dd, 1H), 7.14−7.16 (m, 1H), 7.42−7.44 (dd, 1H)。
【実施例５９】
【０１３６】
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(６−ヒドロキシヘキシル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロミド
表題化合物を、ｆおよびａ法に従って合成した。粗混合物を、生成物を水で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。最終工程の収量は９０ｍｇ、３５％であった。
MS [M−Br]＋ : 436
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.20−2.00 (m, 20H), 2.28 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.10−3.50 (m, 9H), 3.81 (m, 1H), 4.38−4.41 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.69−7.02 (t, 1H), 7.14−7.15 (m, 1H), 7.43−7.46 (m, 1H)。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の医薬組成物およびそれらの製造方法を例示する。
【実施例６０】
【０１３８】
医薬組成物の製造：錠剤
【表１】
2007529444.tif 000018
混合機を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶セルロース８５.２ｇと混合した。混合物を、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形に供し、フレーク様の圧縮物質を得た。フレーク様の圧縮物質を、ハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕物質を２０メッシュスクリーンを通してふるい分けした。軽質無水ケイ酸４.５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４.５ｇをふるい分けした物質に加え、混合した。混合機の生成物を、直径７.５ｍｍの臼／杵システムを備えた錠剤製造機に供し、それによりそれぞれ１５０ｍｇの重量を有する３,０００個の錠剤を得た。
【実施例６１】
【０１３９】
医薬組成物の製造：コーティング錠
【表２】
2007529444.tif 000019
流動層造粒機を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシデンプン１２２.４ｇと混合した。これとは別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇ中に溶解し、結合溶液を調製した。流動層造粒機を用いて、結合溶液を上記の混合物に噴霧し、顆粒を得た。ステアリン酸マグネシウム４.５ｇを得られた顆粒に加え、混合した。得られた混合物を、直径６.５ｍｍの臼／杵両凹面システムを備えた錠剤製造機に供し、それによりそれぞれ１５０ｍｇの重量を有する３,０００個の錠剤を得た。
これとは別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを水７２.６ｇ中に懸濁することにより、コーティング溶液を調製した。High Coatedを用いて、上記で製造した３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングし、それぞれ１５４.５ｍｇの重量を有するフイルムコート錠を得た。
【実施例６２】
【０１４０】
医薬組成物の製造：液体吸入薬
【表３】
2007529444.tif 000020
本発明の化合物４０ｍｇを生理食塩水９０ｍｌ中に溶解し、溶液を同じ生理食塩水で総容積１００ｍｌに調整し、１ｍｌ容量のアンプルの中に１ｍｌ分量で分配し、次いで１１５℃で３０分間滅菌して、液体吸入薬を得た。
【実施例６３】
【０１４１】
医薬組成物製造：粉末吸入薬
【表４】
2007529444.tif 000021
本発明の化合物２０ｇを乳糖４００ｇと均一に混合し、混合物２００ｍｇを、粉末吸入薬を製造するための専用の粉末吸入器の中に充填した。
【実施例６４】
【０１４２】
医薬組成物の調製：吸入エーロゾル
【表５】
2007529444.tif 000022
活性成分の濃縮液を、本発明の化合物０.０４８０ｇをエチルアルコール２.０１６０ｇ中に溶解することにより製造する。濃縮液を、適切な充填器に加える。活性成分の濃縮液を、エーロゾル容器中に分配し、容器のヘッドスペースを窒素もしくはＨＦＣ−１３４Ａの蒸気(パージする成分は２ｐｐｍ以上の酸素を含有してはならない)でパージし、バルブを閉じる。次いで、ＨＦＣ−１３４Ａ噴射剤１１.２３４４ｇを封入容器中に加圧充填する。
【国際調査報告】
2007529444.tif 000029
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