(57)【要約】  下記式(I)の化合物はp38キナーゼの阻害剤であり、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38の活性により産生されるサイトカインによって仲介される、症状又は病状の治療に有用である。【化１】2007519694.tif 000116【選択図】なし
2007519694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I): 
【化１】
2007519694.tif 000112
[式中、
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該へテロアリール環は、C1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)kOR3、-(CH2)kCO2R3、-(CH2)kNR3R4、-(CH2)kCONR3R4、-(CH2)kNHCOR3、-(CH2)kSO2NR3R4、-(CH2)kNHSO2R3、-(CH2)kSO2(CH2)mR5、C1-2アルキルもしくは-(CH2)kCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む5又は6員ヘテロ環式環、及び、C1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環、から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい；
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-BR6により置換される、また、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-(CH2)nヘテロ環により置換され、ここで該ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、かつ、オキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8、及び-CONR7R8から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい5又は6員へテロ環式環であり、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;或いは、
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-(CH2)qアリール又は-(CH2)qヘテロアリールにより置換され、ここで上記アリール又はヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9及び-S(O)sR9から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;
R1は、メチル及びクロロから選択される;
R2は、-NH-CO-R11及び-CO-NH-(CH2)t-R12から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kフェニル、並びに、R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kヘテロアリール、から選択され、
R4は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R3及びR4は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成する;
R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、3個以下のR13及び/又はR14基により置換されていてもよいヘテロアリール、並びに、R13及び/又はR14により置換されていてもよいフェニル、から選択される;
R6は、-OR16、-NR16R17、-CO2R16、-CONR16R17、-NHCOR16、及び-NHSO2R16から独立して選択される少なくとも2個の置換基により置換されているC3-6アルキル基である;
R7及びR8はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択される;
R9は、水素、-(CH2)u-C3-7シクロアルキル、-(CH2)uヘテロ環式基、-(CH2)uアリール、並びに、-OR18及び-NR18R19から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択され、
R10は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R9及びR10は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環を形成する；
R11は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R20及び/又は R21により置換されていてもよい-(CH2)vヘテロアリール、並びに、R20及び/又はR21により置換されていてもよい-(CH2)vフェニル、から選択される;
R12は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR22、R20及び/又はR21により置換されていてもよいフェニル、並びに、R20及び/又はR21により置換されていてもよいヘテロアリール、から選択される;
R13及びR14はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR22R23、-COR24、-CO2R24、及びヘテロアリールから独立して選択され、或いは
R13及びR14は結合して、酸素、硫黄及びN-R15から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環を形成するか、又は縮合ヘテロアリール環を形成する;
R15は、水素及びメチルから選択される;
R16、R17、R18及びR19はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択される;
R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、-CONR22R23、-NHCOR23、ハロゲン、-CN、-(CH2)wNR25R26、トリフルオロメチル、1個以上のR21基により置換されていてもよいフェニル、及び、1個以上のR21基により置換されていてもよいヘテロアリール、から選択される;
R21は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、及び-(CH2)wNR25R26から選択される;
R22及びR23はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択されるか、或いは
R22及びR23は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成し、ここで該環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されてもよい;
R24は、C1-6アルキルであり;
R25は、水素、C1-6アルキル、及び、C1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、から選択され、
R26は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R25及びR26は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成する;
Bは、結合、酸素、NH及びS(O)xから選択される;
X及びYはそれぞれ、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択される;
Z1は、N若しくはN=Oであって、Z2は、CHであり、
Z1は、CHであって、Z2は、N若しくはN=Oであり、或いは
Z1及びZ2はそれぞれ、N若しくはN=Oから独立して選択される;
k、m及びwはそれぞれ、0、1、2及び3から独立して選択される;
n、q、r、s、t及びxはそれぞれ、0、1及び2から独立して選択される; 並びに
u及びvはそれぞれ、0及び1から独立して選択される]
の化合物、又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Aが、酸素及び窒素から独立して選択される2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが、C1-4アルキル、ハロゲン、-(CH2)kNR3R4、-(CH2)kNHCOR3、-(CH2)kNHSO2R3及び-(CH2)kSO2(CH2)mR5から独立して選択される2個以下の置換基により置換されるか、又はAが、-(CH2)qアリールにより置換され、ここで該アリールが、C1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、-OR9及び-(CH2)rCO2R10から独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、-(CH2)kSO2(CH2)mR5又は-(CH2)qアリールにより置換され、ここで該アリールがC1-6アルキル又はハロゲンにより置換される、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がメチルである請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が-CO-NH-(CH2)t-R12である請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが水素又はフッ素である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
実施例1〜58のいずれか1つを参照して実質的に上に定義されるものである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項９】
下記の化合物：
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
3-[3-(アセチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(プロパノイルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド; 及び
N-(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-2-チオフェンカルボキシアミド;
から選択される化合物、又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つ、又はその製薬上許容される誘導体を、1つ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤及び/又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインによって仲介される、症状又は病状の治療又は予防に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
治療を必要とする患者に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインによって仲介される、症状又は疾患を治療する方法。
【請求項１４】
p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインによって仲介される、症状又は疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１５】
(a)  式(II)
【化２】
2007519694.tif 000113
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は請求項1において定義した通りであり、
A1は、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む非置換の縮合5員ヘテロアリール環である]
の化合物を、塩基の存在下でハロゲン化物誘導体と反応させること;
(b)  Aが縮合ピラゾリルである場合、式(XI)
【化３】
2007519694.tif 000114
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は上に定義した通りであり、Hal3はハロゲン、特に塩素である]
の化合物を、ヒドラジン誘導体と反応させること; 
(c)  Aがアリールで置換されている縮合ピラゾリルである場合、式(XII)
【化４】
2007519694.tif 000115
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は上に定義した通りであり、Hal4はハロゲン、特に塩素である]
の化合物を、ヒドラジン誘導体と反応させること;或いは
(d)  請求項1において定義された式(I)の化合物の1つを最終段階で修飾して、請求項1において定義された式(I)の別の化合物を生成すること、
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインによって仲介される、症状又は疾患状態（病状）の治療のための、新規な化合物及びその医薬品としての使用、特にp38キナーゼ阻害剤としての使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明者らは、p38キナーゼの阻害剤である新規な化合物の一群を見出した。
【０００３】
本発明により、式(I):
【化１】
2007519694.tif 000003
【０００４】
[式中、
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該へテロアリール環は、C1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-(CH2)kOR3、-(CH2)kCO2R3、-(CH2)kNR3R4、-(CH2)kCONR3R4、-(CH2)kNHCOR3、-(CH2)kSO2NR3R4、-(CH2)kNHSO2R3、-(CH2)kSO2(CH2)mR5、C1-2アルキルもしくは-(CH2)kCO2R3により置換されていてもよい窒素を含む5又は6員ヘテロ環式環、及び、C1-2アルキルにより置換されていてもよい5員ヘテロアリール環、から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい；
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-BR6により置換される、また、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-(CH2)nヘテロ環により置換され、ここで該ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、かつ、オキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8、及び-CONR7R8から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい5又は6員へテロ環式環であり、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;或いは、
Aは、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は-(CH2)qアリール又は-(CH2)qヘテロアリールにより置換され、ここで上記アリール又はヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9及び-S(O)sR9から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール環は、-OR7、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R7、及び、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択される1個の置換基によりさらに置換されていてもよい;
R1は、メチル及びクロロから選択される;
R2は、-NH-CO-R11及び-CO-NH-(CH2)t-R12から選択される;
R3は、水素、2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kフェニル、並びに、R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kヘテロアリール、から選択され、
R4は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R3及びR4は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成する;
R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、3個以下のR13及び/又はR14基により置換されていてもよいヘテロアリール、並びに、R13及び/又はR14により置換されていてもよいフェニル、から選択される;
R6は、-OR16、-NR16R17、-CO2R16、-CONR16R17、-NHCOR16、及び-NHSO2R16から独立して選択される少なくとも2個の置換基により置換されているC3-6アルキル基である;
R7及びR8はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択される;
R9は、水素、-(CH2)u-C3-7シクロアルキル、-(CH2)uヘテロ環式基、-(CH2)uアリール、並びに、-OR18及び-NR18R19から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、から選択され、
R10は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R9及びR10は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環を形成する；
R11は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R20及び/又は R21により置換されていてもよい-(CH2)vヘテロアリール、並びに、R20及び/又はR21により置換されていてもよい-(CH2)vフェニル、から選択される;
R12は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR22、R20及び/又はR21により置換されていてもよいフェニル、並びに、R20及び/又はR21により置換されていてもよいヘテロアリール、から選択される;
R13及びR14はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR22R23、-COR24、-CO2R24、及びヘテロアリールから独立して選択され、或いは
R13及びR14は結合して、酸素、硫黄及びN-R15から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環を形成するか、又は縮合ヘテロアリール環を形成する;
R15は、水素及びメチルから選択される;
R16、R17、R18及びR19はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択される;
R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、-CONR22R23、-NHCOR23、ハロゲン、-CN、-(CH2)wNR25R26、トリフルオロメチル、1個以上のR21基により置換されていてもよいフェニル、及び、1個以上のR21基により置換されていてもよいヘテロアリール、から選択される;
R21は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、及び-(CH2)wNR25R26から選択される;
R22及びR23はそれぞれ、水素及びC1-6アルキルから独立して選択されるか、或いは
R22及びR23は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成し、ここで該環は2個以下のC1-6アルキル基により置換されてもよい;
R24は、C1-6アルキルであり;
R25は、水素、C1-6アルキル、及び、C1-6アルキルにより置換されていてもよい-(CH2)t-C3-7シクロアルキル、から選択され、
R26は、水素及びC1-6アルキルから選択され、或いは
R25及びR26は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環を形成する;
Bは、結合、酸素、NH及びS(O)xから選択される;
X及びYはそれぞれ、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択される;
Z1は、N若しくはN=Oであって、Z2は、CHであり、
Z1は、CHであって、Z2は、N若しくはN=Oであり、或いは
Z1及びZ2はそれぞれ、N若しくはN=Oから独立して選択される;
k、m及びwはそれぞれ、0、1、2及び3から独立して選択される;
n、q、r、s、t及びxはそれぞれ、0、1及び2から独立して選択される; 並びに
u及びvはそれぞれ、0及び1から独立して選択される]
の化合物、又はその製薬上許容される誘導体が提供される。
【０００５】
1つの実施形態において、Aとしては、酸素及び窒素から独立して選択される2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環、例えば2個の窒素原子を含む環が挙げられる。好適なA基としては、例えば下記に示すような縮合イソオキサゾリル、ピラゾリル及びピロリル環が挙げられる：
【化２】
2007519694.tif 000004
【０００６】
例えば、好適なA基としては、下記に示すような縮合ピラゾリル環が挙げられる:
【化３】
2007519694.tif 000005
【０００７】
A基の代表例は、下記に示すような縮合ピラゾリル環である:
【化４】
2007519694.tif 000006
【０００８】
A基の他の代表例は、下記に示すような縮合ピラゾリル環である:
【化５】
2007519694.tif 000007
【０００９】
環Aは、場合により、環上の任意の位置に位置する置換基により置換されていてもよい。好ましくは、環Aは1つの置換基により置換される。
【００１０】
式(I)の化合物の代表例は、Aが位置(i)、(ii)又は(iii)、例えば位置(iii)において置換されている下記に示すような縮合ピラゾリル環である化合物である:
【化６】
2007519694.tif 000008
【００１１】
1つの実施形態において、Aは、C1-4アルキル、特にメチル;-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)k-シクロプロピル;-(CH2)kOR3;-(CH2)kCO2R3;-(CH2)kNR3R4;-(CH2)kCONR3R4;-(CH2)kNHCOR3;-(CH2)kSO2(CH2)mR5;及び窒素を含む5又は6員ヘテロ環式環、特にC1-2アルキル又は-(CH2)kCO2R3により置換されていてもよい4-ピペリジニル、から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい。他の実施形態において、Aは、C1-4アルキル、特にメチル;ハロゲン、特に臭素;-(CH2)kNR3R4;-(CH2)kNHCOR3;-(CH2)kNHSO2R3;及び-(CH2)kSO2(CH2)mR5から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい。A上の置換基の代表例は、-(CH2)kSO2(CH2)mR5である。A上の置換基の他の代表例としては、例えばC1-4アルキル、特にメチル;ハロゲン、特に臭素;-(CH2)kNR3R4;-(CH2)kNHCOR3;及び-(CH2)kNHSO2R3が挙げられる。例えば、Aは-(CH2)kNHCOR3により置換される。
【００１２】
別の実施形態において、Aは-BR6により置換される。
【００１３】
別の実施形態において、Aは-(CH2)nヘテロ環式基(heterocyclyl)により置換され、ここで該ヘテロ環式基は、オキソ、C1-6アルキル、-(CH2)pフェニル、-OR7、-(CH2)pCO2R7、-NR7R8及び-CONR7R8から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい、かつ、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロ環式環である。典型的には、上記ヘテロ環式基は、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロ環式環であり、ここで該ヘテロ環式基は、環上の任意の位置に位置する2個以下の置換基により置換されていてもよい。例えば、上記ヘテロ環式基が硫黄原子を含む場合、該硫黄原子は、2個以下のオキソ置換基を有してもよい。1つの実施形態において、上記ヘテロ環式基は、-(CH2)nフェニルにより置換される。
【００１４】
他の実施形態において、Aは、-(CH2)qアリール又は-(CH2)qヘテロアリールにより置換され、ここで該アリール又はヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OR9、-(CH2)rCO2R10、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10、-NHCOR9、-SO2NR9R10、-NHSO2R9及び-S(O)sR9から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。典型的には、上記-(CH2)qアリール基は、-(CH2)qフェニルであり、上記-(CH2)qヘテロアリール基は、ヘテロアリールが、酸素及び窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロアリール環である1つの基である。上記-(CH2)qアリール及び-(CH2)qヘテロアリール基は置換されていてよく、置換基は、上記アリール又はヘテロアリール上の任意の位置上に位置していてよい。1つの実施形態において、上記アリールは、C1-6アルキル特にメチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OR9、-NR9R10、-(CH2)rCONR9R10及び-S(O)sR9から独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよい。他の実施形態において、上記アリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、-OR9及び-(CH2)rCO2R10から独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、上記ヘテロアリールは、オキソ及びC1-6アルキル、特にメチルから独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよい。A上の置換基の代表例は-(CH2)qアリールであり、ここで上記アリールは、C1-6アルキル特にメチル、又はハロゲン特にフッ素により置換され、例えば、上記アリールがフッ素により置換されている-(CH2)qアリールである。A上の置換基の他の代表例は、-(CH2)qアリールであり、ここで上記アリールは、シアノ、-OR9又は-(CH2)rCO2R10により置換されている。
【００１５】
R1の代表例はメチルである。
【００１６】
R2の代表例は-CO-NH-(CH2)t-R12である。
【００１７】
1つの実施形態において、R3は、水素;2個以下のOH基により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に2個以下のOH基により置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル又は2,2-ジメチルプロピル;-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)k-シクロプロピル;R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kフェニル;並びにR13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kヘテロアリール、特にチアゾリルから選択される。R3の代表例としては、例えば、水素; C1-6アルキル、特にメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル;-(CH2)k-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)k-シクロペンチル;R13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kフェニル;並びにR13及び/又はR14により置換されていてもよい-(CH2)kヘテロアリールが挙げられる。例えばR3は、C1-6アルキル、特にメチル、エチル若しくはイソプロピル、又は-(CH2)kヘテロアリールであってよい。
【００１８】
1つの実施形態において、R4は、水素及び、メチルなどのC1-4アルキルから選択される。R4の代表例は水素である。
【００１９】
或いは、R3及びR4は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員のヘテロ環式環、特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくは4-メチルピペラジニル、又はモルホリニル環を形成する。
【００２０】
1つの実施形態において、R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、特に3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよい、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びn-ヘキシル;フェニルにより置換されていてもよいC2-6アルケニル、特にフェニルにより置換されていてもよいエテニル;C3-7シクロアルキル、特にシクロプロピル;R13及び/又はR14により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環、例えば3個以下のR13及び/又はR14基により置換されていてもよいフリル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリル;並びにR13及び/又はR14により置換されていてもよいフェニルから選択される。他の実施形態において、R5は、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、特にn-プロピル又はイソプロピルなどのC1-4アルキル;C3-7シクロアルキル、特にシクロプロピル;R13及び/又はR14により置換されていてもよいヘテロアリール、特に酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環、例えばチエニル;並びにR13及び/又はR14により置換されていてもよいフェニルである。R5の代表例としては、例えば、3個以下のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、特にn-プロピル又はイソプロピルなどのC1-4アルキル;R13及び/又はR14により置換されていてもよいヘテロアリール、特に酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環、例えばチエニル;並びにR13及び/又はR14により置換されていてもよいフェニル、が挙げられる。R5の他の代表例は、C3-7シクロアルキル、特にシクロプロピルである。
【００２１】
1つの実施形態において、R6は、2〜4個の置換基、例えば-OR16、-NR16R17及び-CO2R16から独立して選択される2個の置換基により置換されているC3-6アルキル基である。
【００２２】
1つの実施形態において、R7及びR8は、水素及びC1-4アルキルから独立して選択される。
【００２３】
1つの実施形態において、R9は、水素;-(CH2)u-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)u-シクロヘキシル;-(CH2)uヘテロ環式基、特に、該ヘテロ環式基が酸素、窒素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員ヘテロ環式基、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン;並びにC1-6アルキル、特に、-OR18及び-NR18R19から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい、メチル、エチル、又はn-プロピルなどのC1-4アルキル、から選択される。R9の代表例は、C1-6アルキル、特にメチルなどのC1-4アルキルである。
【００２４】
1つの実施形態において、R10は水素である。R10の代表例は、C1-6アルキル、特にエチルなどのC1-4アルキルである。
【００２５】
或いは、R9及びR10は、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、硫黄及びN-R15から選択されるもう1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員へテロ環式環、特にモルホリニルを形成する。
【００２６】
1つの実施形態において、R11は、R20及び/又はR21により置換されていてもよい-(CH2)vヘテロアリールである。
【００２７】
1つの実施形態において、R12は、C3-7シクロアルキル、R20及び/又はR21により置換されていてもよいフェニル、並びにR20及び/又はR21により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。他の実施形態において、R12は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル並びにR20及び/又はR21により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。R12の代表例は、C3-6シクロアルキル、特にシクロプロピルである。R12の他の代表例としては、例えばC1-6アルキル、特にエチルなどのC1-4アルキル、並びにR20及び/又はR21により置換されていてもよいヘテロアリール、特にピラゾリルが挙げられる。
【００２８】
1つの実施形態において、R13及びR14はそれぞれ、ハロゲン、特に塩素又はフッ素;シアノ;トリフルオロメチル;ニトロ;C1-4アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はn-ブチル;C1-4アルコキシ、特にメトキシ;-CONR22R23;-COR15;-CO2R15;並びにヘテロアリール、特に窒素及び酸素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環、例えばイソオキサゾリル、から独立して選択される。R13及びR14の代表例としては、例えば、ハロゲン、特にフッ素;C1-4アルキル、特にメチル;並びにC1-4アルコキシ、特にメトキシが挙げられる。
【００２９】
或いは、R13及びR14は結合して、酸素、硫黄及びN-R15から選択される1個のヘテロ原子を含む縮合5員ヘテロ環式環を形成する。
【００３０】
1つの実施形態において、R16、R17、R18及びR19はそれぞれ、水素及びC1-4アルキルから独立して選択される。
【００３１】
1つの実施形態において、R20及びR21はそれぞれ、C1-4アルコキシ又は-(CH2)wNR25R26から独立して選択される。R20又はR21の代表例は、C1-4アルキル、特にメチルである。
【００３２】
1つの実施形態において、R22及びR23はそれぞれ、独立して、水素又はC1-4アルキルである。
【００３３】
1つの実施形態において、R24は、C1-4アルキルである。
【００３４】
1つの実施形態において、R25及びR26は、これらが結合する窒素原子と共に、もう1個の酸素原子をさらに含んでもよい5又は6員へテロ環式環を形成する。
【００３５】
1つの実施形態において、Bは結合である。
【００３６】
1つの実施形態において、X及びYはそれぞれ、水素、塩素及びフッ素から独立して選択される。Xの代表例としては、水素及びフッ素が挙げられる。Yの代表例は、水素である。
【００３７】
Z1及びZ2はそれぞれ、Z1及びZ2が両方ともCHではない場合、N、N=O及びCHから独立して選択される。1つの実施形態において、Z1はN若しくはN=Oであって且つZ2はCHであり、又はZ1はCHであって且つZ2はNである。別の実施形態において、Z1はN若しくはN=Oであって且つZ2はCHである。他の実施形態において、Z1はCHであって且つZ2はNである。例えば、Z1はNであって且つZ2はCHであり、又はZ1はCHであって且つZ2はNである。
【００３８】
k及びmの代表例は、0である。
【００３９】
1つの実施形態において、n及びrは独立して1である。
【００４０】
1つの実施形態において、qは0又は1である。qの代表例は、0である。qの他の代表例は、1である。
【００４１】
1つの実施形態において、uは0及び1から選択される。
【００４２】
1つの実施形態において、sは2である。
【００４３】
tの代表例は、0である。
【００４４】
1つの実施形態において、v及びwは独立して0である。
【００４５】
本発明は、上記の実施形態並びに個々の好ましい基の全ての組合せに及ぶものと理解されるべきである。また、本発明は式(I)の化合物を包含し、ここで該式において特定の基又はパラメーター、例えばR3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、k、m、p、r、s、t、u又はwが1回以上生じ得ることもまた理解されるべきである。このような化合物において、各々の基又はパラメーターは、上に列挙された値から独立して選択されるものと理解される。
【００４６】
本発明の特定の化合物として、例えば実施例に記載される化合物が挙げられる。記載される具体例としては、例えば:
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド; 及び
N-シクロプロピル-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-4-メチルベンズアミド;
並びにその製薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００４７】
記載される他の具体例としては:
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
3-[3-(アセチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(プロパノイルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;及び
N-(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-2-チオフェンカルボキシアミド;
並びにその製薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００４８】
本明細書において用いられる「製薬上許容される」という用語は、製薬学的用途に好適な化合物を意味する。医薬用途に好適な本発明の化合物の塩及び溶媒和物は、その対イオン又は関連する溶媒が製薬上許容される、塩及び溶媒和物である。しかし、製薬上許容されない対イオン又は関連する溶媒を有する塩及び溶媒和物は、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の他の化合物及びその製薬上許容される塩及び溶媒和物の製造における中間体としての使用に用いられる。
【００４９】
本明細書において用いられる「製薬上許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、例えばエステルを意味し、受容者に投与すると、本発明による化合物、又は活性代謝産物若しくはその残留物を（直接的又は間接的に）提供することができる。このような誘導体は、過度の実験をすることなく当業者が認識することができる。それでもなお、Burgerの、Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照し、このような誘導体を教示する程度に参照により本明細書に組み入れる。好ましい製薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート及びリン酸エステルである。特に好ましい製薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物及びエステルである。最も好ましい製薬上許容される誘導体は、塩及びエステル、特に塩である。
【００５０】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形であってよく、及び/又は製薬上許容される塩として投与することができる。好適な塩の総説については、Bergeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００５１】
典型的には、製薬上許容される塩は、望ましい酸又は塩基を必要に応じて用いることによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させ、ろ過によって集めることが可能であり、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００５２】
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式(I)の化合物中に存在する窒素原子との反応から生じる酸付加塩を含み得る。「製薬上許容される塩」という用語の範囲に包含される塩は、本発明の化合物の、毒性のない塩を指す。好適な付加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成され、例として、酢酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカレート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。
【００５３】
製薬上許容される塩基塩としては、例えば、トリメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩などのアルカリ土類金属塩、並びに1級、2級及び3級アミンの塩を含む、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基を有する塩が挙げられる。
【００５４】
有機化学の分野における当業者らは、多くの有機化合物が、その中で反応し又はそこから沈殿され若しくは晶出される溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。本明細書において用いられる用語「溶媒和物」は、溶質（本発明においては、式(I)の化合物又はその塩）及び溶媒によって形成される多様な化学量論の複合体を指す。このような本発明の目的のための溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げ得ない。好適な溶媒の例として、例えば水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、例えば水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。水を含む複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、例えば血中の加水分解によって医療効果を有するその活性型へと変換される、体内で変換される化合物を意味する。製薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi及びV. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;並びにD. Fleisher, S. Ramon及びH. Barbra“Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、各々は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５６】
プロドラッグは、患者に投与されるとin vivoで式(I)の化合物を放出する、共有結合した任意の担体である。通常プロドラッグは、日常的操作又はin vivoのいずれかにより修飾が切断されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって作製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基又はアミン基が任意の基に結合しており、患者に投与されると切断してヒドロキシ基又はアミン基を形成する本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、（限定するものではないが）、式(I)の化合物のアルコール官能基と、酢酸、ギ酸及び安息香酸との誘導体、並びに式(I)の化合物のアミン官能基と、酢酸、ギ酸及び安息香酸との誘導体が挙げられる。さらにカルボン酸（-COOH）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステルはそれ自体で活性であることが可能であり、及び/又は人体中のin vivo条件下で加水分解性であり得る。好適な、製薬上許容されるin vivo加水分解性のエステル基は、人体中で容易に崩壊し、親酸又はその塩を残すエステル基を含む。
【００５７】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個、及び6個以下の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。本明細書において用いられる「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基は、好ましくは、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はt-ブチルである。上記アルキル基は、1個以上のフッ素原子、例えばトリフルオロメチルで置換されていてよい。
【００５８】
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、C2-6アルケニルは、少なくとも2個、及び6個以下の炭素原子並びに少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書において用いられる「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、例えばエテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、3-ヘキセニル及び1,1-ジメチルブト-2-エニルが挙げられる。
【００５９】
本明細書において用いられる「アルコキシ」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を指す。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個、及び6個以下の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味する。本明細書において用いられる「アルコキシ」の例としては、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基は、好ましくは、例えばメトキシ又はエトキシである。
【００６０】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、場合により1個以下の二重結合を含んでいてもよい、特定の数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環を指す。例えば、C3-7シクロアルキルは、少なくとも3個、及び7個以下の環状炭素原子を含む非芳香族環を意味する。本明細書において用いられる「シクロアルキル」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。C3-6シクロアルキル基は、好ましくは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００６１】
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの芳香族炭素環式環を指す。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００６２】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール」という用語は、他に定義されない限り、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環の5〜7員不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、上記ヘテロアリール環は5個又は6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、が挙げられる。上記の環は、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。
【００６３】
本明細書において用いられる「ヘテロ環式環(heterocyclic ring)」又は「ヘテロ環式基(heterocyclyl)」という用語は、他に定義されない限り、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環の3〜7員飽和炭化水素環を指す。好ましくは、上記ヘテロ環式環は5個又は6個の環原子を有する。ヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びチオモルホリノが挙げられる。上記の環は、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。
【００６４】
本明細書において用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、元素であるフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
【００６５】
本明細書において用いられる「場合により」又は「されていてもよい」(optionally)という用語は、その前に記載された事象が生じてもよく又は生じなくてもよく、且つ生じる事象と生じない事象の双方を包含することを意味する。
【００６６】
本明細書において用いられる「置換される」という用語は、指定された置換基（1個又は複数）を用いた置換を指し、他に記載されない限り、多様な程度の置換が許容される。
【００６７】
式(I)の特定の化合物は、立体異性体の形で存在し得る（例えば、立体異性体は1個以上の不斉炭素原子を含むことが可能であり、又はシス・トランス異性を示し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、1個以上のキラル中心が逆転した式(I)の化合物の異性体との混合物としての、式(I)で表される化合物の個々の異性体をも含む。同様に、式(I)の化合物は式に示されるものとは異なる互変異性体として存在することが可能であり、これらもまた本発明の範囲に含まれることが理解される。
【００６８】
ジアステレオ異性体又はシス・トランス異性体の分離は、従来技術、例えば分別晶出、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.により達成され得る。薬剤の立体異性体の混合物もまた、対応する光学的に純粋な中間体から、又は好適なキラル担体を用いた対応するラセミ体のH.P.L.C.などの分割手段によって、又は対応するラセミ体と好適な光学活性の酸若しくは塩基との適切な反応により形成されたジアステレオ異性体の塩の分別晶出によって、製造することができる。
【００６９】
さらに、構造(I)の化合物の結晶形態は、多形体(polymorphs)として存在することが可能であり、これも本発明に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、標準化学を含む多様な方法によって作製することができる。他に指示がない限り、前に定義されたあらゆる変形可能な化合物は、引き続き前に定義された意味を有する。例示的な通常の合成法を下記に示し、その後実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
【００７１】
式(I)の化合物は、式(II)
【化７】
2007519694.tif 000009
【００７２】
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は、上に定義される通りであり、A1は、酸素及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む非置換の縮合5員ヘテロアリール環である]
の化合物を、ハロゲン化物誘導体などの好適な試薬と反応させることによって製造することができる。例えば、Aが-(CH2)kSO2(CH2)mR5（ここで、kが0である）により置換されている場合、式(II)の化合物を、式(III)
R5(CH2)mSO2(CH2)k-Hal            (III)
[式中、R5及びmは、上に定義される通りであり、kは0であり、Halはハロゲン、特に塩素である]
の化合物と、例えば水素化ナトリウムなどの塩基及びDMFなどの溶媒の存在下で反応させることができる。
【００７３】
式(I)の化合物は、式(IV)
【化８】
2007519694.tif 000010
【００７４】
[式中、Z1及びZ2は、上に定義される通りであり、A2は、上に定義される通りのAと変換可能な基であり、Hal1はハロゲン、特に塩素である]
の化合物を、式(VA)
【化９】
2007519694.tif 000011
【００７５】
又は式(VB)
【化１０】
2007519694.tif 000012
【００７６】
[式中、R1、R2、X及びYは、上に定義される通りである]
の化合物と、触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００７７】
式(VA)の化合物は、例えば、式(VI)
【化１１】
2007519694.tif 000013
【００７８】
[式中、R1、R2、X及びYは、上に定義される通りであり、Hal2はハロゲン、特にヨウ素である]
の化合物を、DMFなどの溶媒中で、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム（II）複合体(PdCl2(ppdf))及び酢酸カリウムと反応させることにより製造することができる。
【００７９】
式(VB)の化合物は、例えば、上に定義される通りの式(VI)の化合物を、THFなどの溶媒中で、n-ブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造することができる。
【００８０】
R2が-NH-CO-R11である場合、式(VI)の化合物は、式(VII)
【化１２】
2007519694.tif 000014
【００８１】
[式中、R1、X、Y及びHal2は、上に定義される通りである]
のアミンを、式(VIII)
R11CO2H                        (VIII)
[式中、R11は上に定義される通りである]
の酸化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
【００８２】
好適なアミド形成条件は当技術分野において周知であり、DIPEAなどの塩基を、DMFなどの溶媒中で、式(VII)のアミン、式(VIII)の酸、及びHATUの混合物に添加することを含む。
【００８３】
或いは、R2が-CO-NH-(CH2)t-R12である場合、式(VI)の化合物は、式(IX)
【化１３】
2007519694.tif 000015
【００８４】
[式中、R1、X、Y及びHal2は、上に定義される通りである]
の対応する酸化合物から、例えば塩化チオニルを用いた処理によって上記酸を上記酸の活性型、例えば酸塩化物に変換し、その後このように形成された活性化型酸を、式(X)
R12-(CH2)t-NH2                    (X)
[式中、R7は上に定義される通りである]
のアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００８５】
好適なアミド形成条件は当技術分野において周知であり、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式(IX)の酸又はその活性化型の溶液を、例えばDMF中で、式(X)のアミンを用いて処理することを含む。
【００８６】
Aが縮合ピラゾリルである場合、式(I)の化合物を製造するための別の一般的方法は、式(XI)
【化１４】
2007519694.tif 000016
【００８７】
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は上に定義される通りであり、Hal3はハロゲン、特に塩素である]
の化合物を、ヒドラジン誘導体と反応させることを含む。
【００８８】
同様に、Aがアリールにより置換されている縮合ピラゾリルである場合、式(I)の化合物を製造するための別の一般的方法は、式(XII)
【化１５】
2007519694.tif 000017
【００８９】
[式中、R1、R2、X、Y、Z1及びZ2は上に定義される通りであり、Hal4はハロゲン、特に塩素である]
の化合物を、ヒドラジン誘導体と反応させることを含む。
【００９０】
或いは、さらに一般的な方法は、式(I)の化合物の1つを、別の式(I)の化合物とする最終段階の修飾を含む。式(I)の化合物の1つを、別の式(I)の化合物へと変換するための好適な官能基の変換は、当技術分野において周知であり、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees 及び E. F. V. Scriven編 (Pergamon Press,1996)、Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn 及び C.W. Rees編 (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton 及び W.D. Ollis編 (Pergamon Press, Oxford, 1979), 並びに Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
【００９１】
例えば、式(I)の化合物を製造するための1つの一般的方法は、下記のスキーム1に記載される反応を含む。
【化１６】
2007519694.tif 000018
【００９２】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の方法は、下記のスキーム2に記載される反応を含む。
【化１７】
2007519694.tif 000019
【００９３】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の方法は、下記のスキーム3に記載される反応を含む。
【化１８】
2007519694.tif 000020
【００９４】
例えば、式(I)の化合物を製造するための他の方法は、下記のスキーム4に記載される反応を含む。
【化１９】
2007519694.tif 000021
【００９５】
当業者は、本発明の化合物の製造において望ましくない副反応を回避するために分子内の1個以上の高感度の基を保護することが必要であり、及び/又は望ましいことを理解するだろう。本発明による使用のための好適な保護基は当業者に周知であり、従来の方法で使用することもできる。例えば、T.W. Greene及びP.G.M. Wutsによる "Protective groups in organic synthesis"(John Wiley & sons 1991)又はP.J. Kocienskiによる "Protecting Groups"(Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル)、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び置換Cbz)、脂肪族ウレタン保護基(例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル)並びにアルキル型保護基(例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル)が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリル若しくはtert-ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル若しくはtert-ブチルなどのアルキルエーテル、又はアセテートなどのエステルが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は原料化学物質として投与することが可能であるが、式(I)の化合物及びその製薬上許容される誘導体は、例えば該薬剤が目的の投与経路及び標準的な製薬基準について選択された好適な医薬賦形剤、希釈剤及び/又は担体との混合物である場合、医薬組成物の形態で便利に投与される。
【００９７】
従って、本発明の別の態様において、我々は、式(I)の化合物の少なくとも1つ又はその製薬上許容される誘導体を、1つ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤及び/又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。賦形剤、希釈剤又は担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければなければならない。
【００９８】
他の態様により、本発明は、治療、特にp38キナーゼ阻害剤により軽減されやすい症状に冒されているヒト又は動物被験体の治療に用いるための、有効成分として本発明の化合物の少なくとも1つ又はその製薬上許容される誘導体を、1つ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤及び/又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明はまた、治療上有効な量の、本発明の化合物並びに製薬上許容される賦形剤、希釈剤及び/又は担体(これらの組合せを含む)を含む医薬組成物も提供する。
【０１００】
本発明により、本発明の化合物の少なくとも1つ又はその製薬上許容される誘導体を、製薬上許容される賦形剤、希釈剤及び/又は担体と共に混合することを含む、医薬組成物の製造方法をさらに提供する。
【０１０１】
上記医薬組成物は、医学又は獣医学においてヒト又は動物用とすることが可能であり、典型的には任意の1つ以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む。治療用の許容される担体又は希釈剤は、製薬技術において周知であり、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。製薬上の賦形剤、希釈剤又は担体の選択は、目的の投与経路及び標準的な製薬基準について選択することができる。上記医薬組成物は、賦形剤、希釈剤又は担体として、又はこれに加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤及び溶解剤を含み得る。
【０１０２】
保存剤、安定剤、着色料及び香料を上記医薬組成物中に加えることができる。保存剤の例としては、例えば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びp-ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁化剤もまた用いることができる。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、本発明の薬剤はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、医薬分子と包接複合体及び非包接複合体を形成することが知られている。医薬-シクロデキストリン複合体の形成は、医薬分子の溶解度、溶出速度、生体利用性及び/又は安定性の特性を改変し得る。通常、医薬-シクロデキストリン複合体は大部分の剤形及び投与経路に有用である。医薬との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は溶解剤として用いることができる。アルファ-、ベータ-及びガンマ-シクロデキストリンは最も一般的に用いられており、好適な例は、WO 91/11172、WO 94/02518及びWO 98/55148に記載されている。
【０１０４】
本発明の化合物は、錠剤及び他の剤形に適した粒径を得るために湿式粉砕などの公知の粉砕法を用いて粉砕することができる。微細に分割された（ナノ粒子の）本発明の化合物の製剤は、当技術分野において公知の方法により製造することができる。例えば、WO 02/00196(SmithKline Beecham)を参照されたい。
【０１０５】
異なる送達システムに応じて、異なる組成物/製剤の要件があり得る。一例として、本発明の医薬組成物を、ミニポンプを用いて、又は粘膜経路により、例えば吸入用の鼻腔用スプレー若しくはエアロゾル又は摂取可能な溶液として送達されるように製剤化することが可能であり、又は、上記組成物を送達のために注射剤型に製剤化し、非経口で、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経路で送達されるように製剤化することができる。或いは、上記製剤は両方の経路により送達されるように設計することが可能である。
【０１０６】
上記薬剤が胃腸粘膜を通って粘膜を介して送達される場合、胃腸管を移動する間安定性を維持することができなければならない。例えば、薬剤はタンパク質分解耐性であって、酸性pHにおいて安定性であり、且つ胆汁の界面活性作用に耐性でなければならない。
【０１０７】
必要に応じて上記医薬組成物は、吸入により、坐薬若しくはペッサリーの剤形で、局所的に、ローション、液剤、クリーム、軟膏若しくは粉剤の剤形で、皮膚用パッチ剤の使用により、経口的に、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の剤形で、又は単独若しくは賦形剤との混合のいずれかによりカプセル剤若しくはオヴュル(ovule)剤内で、又は香料若しくは着色料を含むエリキシル剤、液剤若しくは懸濁化剤の剤形で投与することが可能であり、又は上記組成物は非経口で、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下に注射することができる。非経口投与においては、上記組成物は、他の物質、例えば血液と等張性の溶液を作るのに十分な塩又は単糖を含み得る無菌の水溶液の形での使用に最も適している。頬投与又は舌下投与においては、上記組成物は、従来の方法で製剤化することができる錠剤又はトローチ剤の剤形で投与することができる。
【０１０８】
投与（送達）の経路は、限定するものではないが、例えば以下の1以上の経路、すなわち、経口(例えば、錠剤、カプセル剤として、又は摂取可能な液剤として）、局所、粘膜（例えば吸入用の鼻腔用スプレー若しくはエアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば注射剤型による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外及び舌下、が挙げられる。上記の化合物全てが同一の経路により投与される必要があるわけではないということが理解されるべきである。同様に、上記組成物が1つ以上の有効成分を含む場合、これらの成分は異なる経路により投与することができる。
【０１０９】
式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物は、任意の好適な投与方式用に製剤することができる。これらは、例えば局所投与若しくは吸入による投与、又は、さらに好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与用に製剤することができる。医薬組成物は、式(I)の化合物及びその製薬上許容される誘導体の制御放出を実施できるような剤形とすることができる。好ましい実施形態において、本発明の薬剤は全身的に、例えば経口で、頬側又は舌下で送達される。特に好ましい投与法及び対応する製剤は、経口投与である。
【０１１０】
経口投与のために、医薬組成物は、即時放出、遅延放出、調節放出、徐放、パルス放出又は制御放出用に、例えば、許容可能な賦形剤を用いて通常の手段により製造された、錠剤（舌下錠を含む）及びカプセル剤（各々時限放出製剤及び徐放製剤を含む）、オヴュル(ovule)剤、丸薬、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤又は懸濁化剤の剤形し、投与することができる。
【０１１１】
例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形による経口投与のために、有効薬物成分を、経口用で毒性のない製薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合せることができる。上記錠剤はまた、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン；崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン)、グリコール酸澱粉ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定のケイ酸複合体；並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる。さらに、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクを含むことができる。
【０１１２】
類似タイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用することができる。この固体組成物に関する好ましい賦形剤として、例えばラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水溶性の懸濁化剤及び/又はエリキシル剤のために、上記薬剤を、多様な甘味料又は香料（風味剤）、色素又は着色料、乳化剤及び/又は懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組合せ物、と組み合わせることができる。
【０１１３】
粉剤は、上記化合物を好適な微細粒度に粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えばデンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物と混合することにより製造することができる。香料、保存剤、分散剤及び着色料もまた含むことができる。
【０１１４】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチン層に充填することによって作ることができる。充填工程の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を上記粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されるときの医薬品の生物利用能を高めるために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は溶解剤もまた添加することができる。
【０１１５】
さらに、所望の又は必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料もまた上記混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコース又はベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０１１６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化又はスラッグ化（slugging）し、滑沢剤及び崩壊剤を加えて錠剤に圧縮することにより製剤する。粉末混合物は、化合物を、上記の希釈剤又は基剤、及び場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、第4級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合し、適当に粉砕することにより製造される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、又はセルロース性若しくは高分子材料の溶液により湿らせた後、ふるいを通すことにより顆粒化することができる。別の顆粒化の方法として、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラッグを砕いて、顆粒にすることができる。顆粒は、錠剤成形型への付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化又はスラッグ化の段階を経ずに直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシーリングコート、糖又は高分子材料のコーティング及びワックスのつや出しコーティングから成る透明な又は不透明な保護コーティングを行うことができる。異なる単位用量を識別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【０１１７】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用の液体は、ある既定量がある所定量の化合物を含むように一回服用量単位の剤形として製造することができる。シロップ剤は、化合物を適当な味を付けた水溶液に溶解させることにより製造することが可能であり、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を用いて製造される。懸濁化剤は、化合物を毒性のない媒体中に分散させることにより製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの溶解剤及び乳化剤、ペパーミント油又はサッカリンなどの保存剤、着香添加物等もまた加えることができる。
【０１１８】
適切な場合には、経口投与用の一回服用量単位の製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤はまた、例えばコーティングにより、又はポリマー、ワックス若しくは同類のものの中に粒子化した材料を埋め込むことにより、放出を延長又は持続するように製剤することもできる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の剤形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の剤形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、上記化合物の分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物はまた、標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーにも結合させることができる。このようなポリマーとしては、例えばポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポレプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１２２】
本発明は、0.1〜99.5％の、特に0.5〜90％の式(I)の化合物を、製薬上許容される担体と組合わせて含有する医薬組成物を含む。
【０１２３】
同様に、本発明の組成物はまた、鼻内、眼内、耳内、直腸内、局所、静脈内（ボーラス投与及び注入の両方）、腹腔内、関節内、皮下又は筋肉内に、吸入用の剤形又は通気用の剤形で投与することも可能であり、使用する剤形は全て、医薬業界における当業者に周知である。
【０１２４】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの剤形で与えることができる。
【０１２５】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、このような投与の例として、例えば以下の1つ以上の投与、すなわち、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下への薬剤の投与、及び/又は注入技術の使用による投与が挙げられる。非経口投与のために、医薬組成物は注射又は持続注入（例えば、静脈内、脈管内又は皮下に）として施される。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁化剤、液剤又はエマルジョンの剤形をとることが可能であり、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤などの製剤用の薬剤を含むことができる。注射による投与のために、これらは、好ましくは添加された保存剤を有する、単回用量又は頻回用量の剤形をとることが可能である。或いは、非経口投与のために、有効成分は粉末の形で提供され、適当な媒体を加えて再構成するようにしてもよい。非経口投与のためには、化合物を、他の物質、例えば血液と等張な液剤を作るために十分な塩又はグルコースを含み得る無菌水溶液の剤形で使用するのが最も適している。この水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化すべきである（好ましくはpH3〜9）。無菌条件下の好適な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【０１２６】
本発明の組成物は、直接注射により投与することができる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、デポ製剤として製剤してもよい。このような持続性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与することができる。このようにして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料若しくは疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、或いは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として、製剤することができる。
【０１２８】
或いは上記組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、うがい薬、含浸包帯及び縫合、並びにエアロゾルの形態で局所用に製剤することが可能であり、且つ適当な通常の添加剤、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、並びに軟膏及びクリーム中の軟化剤を含むことができる。このような局所製剤はまた、適合する通常の担体、例えば、クリーム又は軟膏の基剤、及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含むことができる。このような担体は、製剤の約1〜約98重量％を構成し、より一般的には、製剤の約80重量％以下を構成する。
【０１２９】
皮膚に局所的に使用するために、本発明の薬剤は、例えば、1つ以上の下記物質、すなわち、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含む混合物中に懸濁され又は溶解した活性化合物を含む好適な軟膏として製剤することができる。
【０１３０】
或いは、上記薬剤は、例えば、1つ以上の下記物質、すなわち、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む混合物中に懸濁され又は溶解した好適なローション又はクリームとして製剤することができる。
【０１３１】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン例えばテトラフルオロエタン若しくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適な気体を用いて、加圧容器又は噴霧器からエアロゾルスプレー製剤の剤形で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合には、一回服用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを設けることにより測定することができる。吸入器又は吹入器において使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物の粉剤混合物及び、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含むように製剤化することができる。
【０１３２】
或いは、本発明の化合物は、坐薬若しくはペッサリーの剤形で投与し、又はゲル、ハイドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏若しくは散布剤の剤形で局所的に塗布することができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、肺又は直腸経路により投与することもできる。化合物はまた、眼の経路で投与することもできる。眼に使用するため、化合物を等張性の、pH調整した無菌食塩水中の微粒化懸濁化剤として、又は、好ましくは、等張性の、pH調整した無菌食塩水中の液剤として製剤することが可能であり、塩化ベンズアルコニウムなどの保存剤と組合わせてもよい。或いは、これらの化合物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤することができる。
【０１３４】
一般的に、医薬組成物は、特定の症状（1つ又は複数）の治療又は予防に有効な量で投与される。ヒトにおける最初の投与は、徴候、例えば選択した症状の徴候を臨床的にモニターしながら行う。通常、組成物は、体重kgあたり有効薬物が少なくとも約100μgの量で投与される。大抵の場合、組成物は1日あたり、体重kgあたりで約20mg以下の量で、1回以上の用量で投与される。好ましくは、大抵の場合、1日の用量は、体重kgあたり約100μg〜約5mgである。哺乳類、特にヒトへの投与のためには、活性薬剤の1日の投与量レベルは、0. 1 mg/kg〜10 mg/kg、典型的には1 mg/kg程度であることが期待される。最適な投与量は、各治療法及び適応症に対して、この適応症、重篤性、投与経路、合併症等を考慮して、標準的な方法により決定されることが理解されるだろう。医師は、いかなる場合にも、ある個体に最も適した実際の投与量を決定し、これは、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、状態、並びに投与時間、排出速度、薬の組合せ、特定の症状の重篤性及び特定の個体の応答性により異なる。選択した実際の投与量の有効性は、例えば、選択した用量を投与した後の臨床的な徴候又は標準的な抗炎症の兆候を測ることにより、容易に測定することができる。上記の投与量は平均的な場合の典型例である。もちろん、より高い又はより低い投与量の範囲が適した個別の例が存在し得るが、それらも本発明の範囲内に含まれる。本発明により治療される症状又は病状に対して、例えば管理治療計画において、被験体における一貫した1日投与量レベルを長期間にわたり維持することは、特に有益となり得る。ヒトに対する経口又は非経口投与のためには、薬剤の1日の投与量レベルは、単回投与量又は分割投与量であってよい。
【０１３５】
別の態様において、本発明は治療に使用するための式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を提供する。
【０１３６】
一般的に、本発明の化合物は、セリン/トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより仲介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。「セリン/トレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、下記のアッセイにおけるタンパク質基質にATPからリン酸基を転移させるp38の能力を妨げる化合物が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、p38の1つ以上のアイソフォーム、例えばp38α、p38β、p38γ及び/又はp38δに対して選択的であり得ることが理解されるであろう。1つの実施形態において、本発明の化合物はp38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物はp38βアイソフォームを選択的に阻害する。他の実施形態において、本発明の化合物はp38αアイソフォーム及びp38βアイソフォームを選択的に阻害する。p38アイソフォームに対する化合物の選択性を測定するためのアッセイは、例えば、WO 99/61426、WO 00/71535及びWO 02/46158に記載されている。
【０１３８】
p38キナーゼ活性は上昇し得ること（局所的に又は体全体で）、p38キナーゼは間違って一時的に活性化又は発現し得ること、p38キナーゼは不適切な位置で発現又は活性化し得ること；p38キナーゼは構成的に発現し、又はp38キナーゼの発現は不安定であり得ること；同様に、p38キナーゼ活性により仲介されるサイトカイン産生は、不適切な時、不適切な位置で起こり得ること、又はこの産生は有害な高レベルで起こり得ることが知られている。
【０１３９】
従って、本発明は、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより仲介される症状又は病状の治療又は予防に使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、被験体における、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより仲介される症状又は病状の治療法を提供する。この化合物は、単一の又は多形の結晶質形態（1つ又は複数）、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物として投与することができる。
【０１４１】
本発明はまた、サイトカイン産生阻害の必要な被験体に、治療上有効な量、又はサイトカインを阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む、被験体、例えばヒトにおける、p38キナーゼ活性により仲介されるサイトカイン産生を阻害する方法を提供する。上記化合物は、単一の又は多形の結晶質形態（1つ又は複数）、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物として投与することができる。
【０１４２】
本発明はこれらの症状を、治療上有効な量の本発明の化合物を提供することにより治療する。「治療上有効な量」とは、化合物の、徴候を緩和する又は徴候を減少させる量、サイトカインを減少させる量、サイトカインを抑制する量、キナーゼを調節する量及び/又はキナーゼを抑制する量を意味する。上記の量は、サイトカインレベルの測定又は臨床的徴候の緩和の観察などの標準的な方法により容易に測定することができる。例えば、医師は抗炎症治療について認められている測定値をモニターすることができる。治療に関して、実際の治療又は予防のほかに既存の徴候の緩和も含まれることが理解されるだろう。
【０１４３】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害若しくは調節を必要とする、又はp38仲介サイトカイン産生の阻害若しくは調節を必要とするいかなる被験体にも投与することができる。特に、本化合物は、哺乳類に投与することができる。このような哺乳類としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、及び最も好ましくはヒトが挙げられる。
【０１４４】
従って、本発明は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺、内毒血症、毒性ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、過敏性腸症候群、筋変性、骨吸収病、骨粗しょう症、糖尿病、再灌流傷害、対宿主性移植片反応、異型移植片拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染又は悪性に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に伴う悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア病、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、及び非関節性炎症性状態、例えば、ヘルニア様/破裂性/脱椎骨間椎間板症候群、滑膜包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群、及び靭帯捻挫及び局所筋骨格挫傷に伴う他の炎症状態、痛み、たとえば、炎症及び/又は外傷に伴うもの、大理石骨病、再狭窄、血栓症、血管形成、乳癌、大腸癌、肺癌または前立腺癌を含む癌に冒されたヒト又は動物の被験体における徴候を治療し又は減少させる方法を提供する。
【０１４５】
本発明の他の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん並びに乳癌、大腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌に冒されたヒト又は動物被験体の治療法を提供する。
【０１４６】
本発明の他の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、並びに乳癌、大腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む癌に冒されたヒト又は動物被験体の治療法を提供する。
【０１４７】
本発明の他の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、関節リウマチ、喘息、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんに冒されたヒト又は動物被験体の治療法を提供する。
【０１４８】
本発明の他の態様は、被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、すべてのタイプの痛み、例えば慢性の痛み、無痛覚の急速な発症、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、変形性関節症及び関節リウマチに伴う急性及び慢性の炎症性の痛み、手術後の炎症性の痛み、神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝後方神経痛、炎症性神経障害及び片頭痛に冒されているヒト又は動物被験体の治療法を提供する。
【０１４９】
本発明の他の態様は、p38キナーゼ活性により仲介される、又はp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより仲介される症状又は病状の治療に用いるための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される誘導体の使用である。
【０１５０】
式(I)の化合物及びその誘導体は単独で、または上記の症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いることができる。そこで本発明は、他の態様において、本発明の化合物又はその製薬上許容される誘導体を他の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【０１５１】
特に、関節リウマチの治療においては、他の化学療法薬又は抗体薬との併用が考えられる。そこで、本発明による併用療法は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の少なくとも1つと、他の薬理活性を有する薬物の少なくとも1つとを投与することを含む。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び他の薬理活性を有する薬物は一緒に又は別々に投与してよく、別々に投与する場合には、投与は別々に、または任意の順序で逐次的に行われる。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び他の薬理活性を有する薬物の量及び投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果を達成するように選択される。適切な用量は、当業者に容易に理解される。治療に必要とされる本発明の化合物の量は、治療する疾患の性質並びに患者の年齢及び症状、そして究極的には担当する医師又は獣医師の裁量によって異なるということが理解されるだろう。関節リウマチの治療に式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物と併用することができる他の薬理活性を有する薬物の例としては、免疫抑制剤、例えばアムトルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ミゾリビン(mizoribine)及びリメキソロン(rimexolone)；抗TNFα薬、例えばエタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)、ジアセレイン(diacerein)；チロシンキナーゼ阻害剤、例えばレフルノミド(leflunomide)；カリクレインアンタゴニスト、例えばスブレウム(subreum)；インターロイキン11アゴニスト、例えばオプレルベキン(oprelvekin)；インターフェロンベータ1アゴニスト；ヒアルロン酸アゴニスト、例えばNRD-101(Aventis)；インターロイキン1受容体アンタゴニスト、例えばアナキンラ(anakinra)；CD8アンタゴニスト、例えば塩酸アミプリロース(amiprilose)；ベータアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト、例えばレウマコン(reumacon)；マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤、例えばシペマスタット(cipemastat)；及び他の予防維持抗リウマチ薬（DMARD）、例えばメトトレキセート(methotrexate)、スルファサラジン(sulphas
alazine)、シクロスポリンA(cyclosporin A)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychoroquine)、アウラノフィン(auranofin)、アウロチオグルコース(aurothioglucose)、金チオリンゴ酸ナトリウム及びペニシラミン(penicillamine)が挙げられる。
【０１５２】
上記の組合せは、医薬製剤の剤形で使用するために便利に製剤することが可能であり、従って、上記の組合せを製薬上許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の他の態様を含む。
【０１５３】
このような組合せの個々の成分は、任意の便利な経路で、別々の又は組合せの医薬製剤として、連続的又は同時のいずれでも投与することができる。
【０１５４】
投与が連続的である場合、本発明の化合物又は第2の治療薬剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時の場合、前記組合せは、同一の医薬組成物として投与しても、又は異なる医薬組成物として投与してもよい。
【０１５５】
組み合わせて同一の製剤とする場合、2つの化合物が安定で、互いに且つ製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるだろう。別々に製剤する場合、これら2つの化合物は、当技術分野におけるこのような化合物に関する公知の方法で、任意の便利な製剤として提供され得る。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は本発明の例示的な実施形態であり、いかなる意味でも発明の範囲を限定するものではない。試薬は市販のものであるか、或いは、文献の方法により調製する。
【０１５７】
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド及び{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸を、WO 03/068747に記載される方法によって調製できる。
【０１５８】
塩化3-チオフェンスルホニルは、Maybridge Internationalより購入する。
【０１５９】
LCMSは、カラム(3.3cm×4. 6mm ID,3μm ABZ+PLUS)を用いて、流速3ml/分、インジェクション量5μl、室温、UV検出範囲215〜330nmで実施した。溶媒A：10mM酢酸アンモニウム水＋0.1%ギ酸。溶媒B：95%アセトニトリル＋0.05%ギ酸。勾配：0% A/0.7分、0-100% A/3.5分、100%A/1.1分、100-0% A/0.2分。
【０１６０】
中間体1：3-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化２０】
2007519694.tif 000022
【０１６１】
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(860mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(1.80g)、1M炭酸水素ナトリウム水(32.5ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(180mg)のイソプロパノール(90ml)中の混合物を、76時間還流しながら撹拌した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)を添加し、15時間後に反応混合物を冷却して、予め調節した(メタノール)SCX-2カートリッジに充填した。カートリッジをメタノール、続いてメタノール中10%のアンモニア水を用いて溶出した。アンモニアの分画を濃縮し、表題の化合物を紫色のガムとして得た(949mg)。
【０１６２】
LC-MS：Rt 1.83分, MH+ 282.
【０１６３】
中間体2：3-(1-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化２１】
2007519694.tif 000023
【０１６４】
クロロホルム(20ml)中の3-(5-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(中間体1、949mg)の混合物を酢酸カリウム(331mg)及び無水酢酸(0.623ml)を用いて処理した。20分後、t-ブチルナイトライト(0.89ml)及び18-クラウン-6(174mg)を添加し、そして反応混合物を17時間還流しながら撹拌した。反応混合物を冷却し、クロロホルムを用いて希釈し、そして水を用いて洗浄した。有機層を、疎水性フィルターチューブを用いて分離し、減圧濃縮した。残渣をBiotageクロマトグラフィーを用いて、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配により精製し、表題の化合物を白色の泡として得た(129mg)。
【０１６５】
LC-MS：Rt 2.70分, MH+ 335.
【０１６６】
中間体3：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
【化２２】
2007519694.tif 000024
【０１６７】
3-(1-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(中間体2、126mg)のメタノール溶液(5ml)に濃塩酸(100μl)を加えて、反応混合物を4時間室温にて撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、そして残渣をクロロホルム(15ml)と水酸化ナトリウム(2N, 1ml)の間に分配した。有機相を水を用いて洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥し、次いで減圧濃縮して、表題の化合物を得た(47.4mg)。
【０１６８】
LC-MS：Rt 2.33分, MH+ 293.
【０１６９】
中間体4：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２３】
2007519694.tif 000025
【０１７０】
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(1.73g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(2.37g)、1M炭酸水素ナトリウム水(65ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(360mg)をイソプロパノール(180ml)中に混合し、窒素雰囲気下、90℃で46時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、そして有機層を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、次いで減圧濃縮した。残渣をBiotageクロマトグラフィー(シリカ, 2×100g)を用いてシクロヘキサン：酢酸エチルを2：1で用いて溶出して精製し、表題の化合物を得た(2.2g)。
【０１７１】
LC-MS：Rt 3.04分.
【０１７２】
中間体5：3-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２４】
2007519694.tif 000026
【０１７３】
エタノール(200ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ベンズアミド(中間体4、2.2g)をパラジウム炭素(10% w/w, 220mg)に加え、水素雰囲気下で室温にて29時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た(2.1g)。
【０１７４】
LC-MS：Rt 2. 01分.
【０１７５】
中間体6：3-[5-(アセチルアミノ)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２５】
2007519694.tif 000027
【０１７６】
3-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体5、180mg)、無水酢酸(113μl)及び酢酸カリウム(82mg)を、クロロホルム(4ml)中に窒素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。混合物をクロロホルムと水の間に分配し、そして有機層を分離し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、表題の化合物を褐色の固体として得た(215mg)。
【０１７７】
LC-MS：Rt2.43分.
【０１７８】
中間体7：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
【化２６】
2007519694.tif 000028
【０１７９】
3-[5-(アセチルアミノ)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体6、212mg)、t-ブチルナイトライト(81μl)、及び18-クラウン-6(33mg)をクロロホルム(4ml)中に窒素雰囲気下、65℃で16時間撹拌した。反応混合物を1：1酢酸エチル：クロロホルムと水の間に分配し、疎水性フィルターチューブを用いて分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、SPEカートリッジ(シリカ, 5g)により、トルエン/エタノール(200：1〜9：1)を用いて溶出して精製し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(66mg)。
【０１８０】
LC-MS：Rt 2.56分.
【０１８１】
中間体8：2,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボアルデヒド
【化２７】
2007519694.tif 000029
【０１８２】
ジイソプロピルアミン(7.5ml)をTHF(47ml)に溶解し、そして溶液を-35℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、44ml)を温度を-30℃未満に維持しながら、徐々に加えた。添加後、反応混合物を-75℃まで冷却し、そして2,5-ジクロロピリジン(8.9g)のTHF溶液(27ml)を滴下した。混合物を-75℃にてさらに30分間撹拌し、DMF(7.Oml)のTHF溶液(14ml)を滴下した。反応混合物を-75℃で1.5時間撹拌し、次いで2.5時間かけて10℃まで加熱した。溶液を氷(500ml)と濃塩酸(45ml)の混合物に注ぎ、15分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム(2N)を用いてpH8まで塩基性化し、エーテルを用いて抽出し(×3)、そして有機抽出物を合わせて食塩水を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下で濃縮して乾燥した。得られた油状物をシリカカラム(50g)にアプライし、シクロヘキサン/酢酸エチル(100：0〜80：20)を用いて溶出した。得られた生成物を、シクロヘキサンから再結晶して、表題の化合物をベージュ色の針状物として得た(6.65g)。
【０１８３】
NMR：[δHd6-DMSO]10.20(1H, s), 8.75(1H, s), 7.83(1H, s).
【０１８４】
中間体9：(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)メタンジイルジアセテート
【化２８】
2007519694.tif 000030
【０１８５】
2,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボアルデヒド(中間体8、4.0g)の無水酢酸懸濁液(25ml)に濃硫酸(3滴)を加え、そして混合物を室温で20時間撹拌した。減圧下で無水酢酸を除去し、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た。
【０１８６】
LC-MS：Rt 2.94分, MH+ 278.
【０１８７】
中間体10：3-(5-クロロ-4-ホルミル-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化２９】
2007519694.tif 000031
【０１８８】
イソプロパノール(30ml)中の(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)メタンジイルジアセテート(中間体9、1.95g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(1.95g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1g)及び炭酸水素ナトリウム水(1M, 15ml)の混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、そしてSPE(シリカ, 50g)を用いて、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配により溶出して精製し、表題の化合物を灰白色の泡として得た(1.1g)。
【０１８９】
NMR：[δHd6-DMSO]10.35(1H, s), 8.99(1H, s), 8.59(1H, b), 7.94(1H, s), 7.77(1H, s), 7.71(1H, d), 2.85(1H, m), 2.25(3H, s), 0.71(2H, m), 0.58(2H, m).
【０１９０】
中間体11：N-エチル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド
【化３０】
2007519694.tif 000032
【０１９１】
塩化チオニル(20ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体29、20g)を110℃で1時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発し、そして残渣の油状物をDCM(100ml)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(21g)を加えた後、エチルアミン(THF中2M,70ml)を徐々に加えた。この反応物を室温で一晩放置し、濾過して、そして残渣を酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下で濃縮して乾燥し、そして得られた固体をエーテル/シクロヘキサン(1：1)を用いて洗浄し、表題の化合物を淡色ベージュの固体として得た(18.5g)。
【０１９２】
NMR：[δHd6-DMSO]8.58(1H, b), 8.15(1H, s), 7.64(1H, d), 3.26(2H, quin), 2.33(3H, s), 1.11(3H, t).
【０１９３】
中間体12：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化３１】
2007519694.tif 000033
【０１９４】
DMF(210ml)中に、N-エチル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体11、10.9g)、ビスピナコラートジボラン(9.9g)、Pd(dppf)Cl2(600mg)及び酢酸カリウム(17.3g)を混合した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下、85℃で18時間加熱した。反応物を冷却して、シリカに吸収させ、シリカカラムに充填し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(5〜25% 酢酸エチル)を用いて溶出した。得られた生成物を、シクロヘキサンから再結晶して、表題の化合物を白色の固体として得た(2.83g)。
【０１９５】
NMR：[δHd6-DMSO]8.54(1H, bt), 7.94(1H, s), 7.68(1H, d), 3.27,(2H, quin), 2.42(3H, s), 1.32(12H, s), 1.11(3H, t).
【０１９６】
中間体13：(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノン
【化３２】
2007519694.tif 000034
【０１９７】
4,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボン酸(1.0g)及び塩化チオニル(5ml)を窒素雰囲気下、100℃で4時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、そして残渣を無水THF(100ml)に再溶解した。この溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(480mg)及びヨウ化4-メトキシフェニル亜鉛(THF中0.5M、33ml)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム水(1M)を用いて処理し、酢酸エチル(×2)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水により洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をシリカに吸収させ、シリカカラムにアプライし(10g)、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100% 酢酸エチル)を用いて溶出した。得られた生成物をシクロヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得た(490mg)
NMR：[δHd6-DMSO]8.56(1H, s), 8.02(1H, s), 7.79(2H, d), 7.09(2H, d), 3.87(3H, s).
【０１９８】
中間体14：3-(4-クロロ-5-{[4-(メチルオキシ)フェニル]カルボニル)-2-ピリジニル)-N-エチル-5- フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化３３】
2007519694.tif 000035
【０１９９】
(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノン(中間体13、18mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体12、20mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.3mg)及び炭酸水素ナトリウム水(1M, 0.2ml)の混合物を、イソプロパノール(0.6ml)中に混合し、90℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機相を減圧下で濃縮して乾燥し、不純物の混じった表題の化合物を黄色の油状物として得た(30mg)。
【０２００】
LC-MS：Rt 3.39分, MH+ 427.
【０２０１】
中間体15：(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノン
【化３４】
2007519694.tif 000036
【０２０２】
塩化チオニル(5ml)中の2,6-ジクロロニコチン酸(2g)を還流しながら2時間加熱し、その後室温にまで冷めるまで放置した。過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物を無水THF(10ml)に溶かした。この溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(120mg)及びヨウ化4-メトキシフェニル亜鉛(0.5M, 17ml, Aldrich)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物をエーテルと飽和アンモニウム水の間に分配し、そして有機相を塩化アンモニウム及び食塩水を用いて洗浄した。溶液を疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、その後減圧濃縮して表題の化合物を橙色の油状物として得た。
【０２０３】
NMR：[δHd6-DMSO]8.09(1H, d), 7.77(3H, m), 7.09(2H, d), 3.87(3H, s).
【０２０４】
中間体16：3-(6-クロロ-5-{[4-(メチルオキシ)フェニル)カルボニル-2-ピリジニル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化３５】
2007519694.tif 000037
【０２０５】
(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノン(中間体15、36mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体12、40mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.6mg)及び炭酸水素ナトリウム水(1M, 0.4 ml)をイソプロパノール(1.2ml)中に混合し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間に分配して、そして有機相を減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)中に溶かし、シリカカラム(1g)を通して濾過し、さらなる酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)を用いて洗浄した。濾液を減圧濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として得た(40mg)。
【０２０６】
LC-MS：Rt 3.41分, MH+427.
【０２０７】
中間体17：(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン
【化３６】
2007519694.tif 000038
【０２０８】
塩化チオニル(1ml)中の4,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボン酸(220mg)を100℃で1.5時間過熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、そして残渣を乾燥THF(5ml)中に溶かした。この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7mg)及び4-フルオロフェニル臭化亜鉛(THF中0.5M、2. 6ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を用いて処理し、エーテルを用いて抽出して(×2)、そして有機相を減圧濃縮した。残渣をシリカカラムにアプライし(5g)、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜18% 酢酸エチル)を用いて溶出し、表題の化合物を無色の油状物として得た(130mg)。
【０２０９】
LC-MS：Rt 3.28分,MH+ 270/272/274.
【０２１０】
中間体18：3-{4-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化３７】
2007519694.tif 000039
【０２１１】
(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体17、49mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体12、56mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3mg)及び炭酸水素ナトリウム水(1M, 0.5ml)をイソプロパノール(1.5ml)中に混合し、90℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧除去し、そして残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)に溶かした。溶液をシリカカラム(1g)にアプライし、さらなる酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)を用いて溶出し、表題の化合物を緑がかった黄色の油状物として得た(62mg)。
【０２１２】
LC-MS：Rt 3.43分,MH+ 415.
【０２１３】
中間体19：4-[(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)カルボニル]ベンゾニトリル
【化３８】
2007519694.tif 000040
【０２１４】
塩化チオニル(15ml)中の4,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボン酸(3.2g)を100℃で2時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、残渣の油状物を乾燥THF(32ml)中に溶かし、そしてこの溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(80mg)を加えた。得られた混合物のアリコート(2ml)を、臭化4-シアノフェニル亜鉛(THF中0.5M、2.3 ml)と共に室温で3時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水を用いて処理し、DCMを用いて抽出して、そして有機相を窒素雰囲気下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/メタノールに溶かし、アミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g)にアプライし、さらなる酢酸エチル/メタノールを用いて洗浄した。洗浄液を合わせて、窒素雰囲気下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)に再溶解した。溶液をシリカカラム(1g)にアプライし、さらなる酢酸エチル/シクロヘキサンを用いて溶出した。カラム上に沈着した沈殿物より、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０２１５】
LC-MS：Rt 3.07分.
【０２１６】
中間体20：(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン
【化３９】
2007519694.tif 000041
【０２１７】
2,6-ジクロロニコチン酸(2g)及び塩化チオニル(5ml)の混合物を、75℃で1.75時間、続いて90℃で0.5時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、そして残渣を乾燥THF(20ml)に溶かした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(120mg)、続いて臭化4-フルオロフェニル亜鉛(THF中0.5M、20.8ml)を加えて、そして混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を用いて処理し、次に酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を食塩水を用いて洗浄し、乾燥し(MgS04)そして減圧濃縮した。残渣をシリカカラム(50g)にアプライし、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜13% 酢酸エチル)を用いて溶出し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０２１８】
LC-MS：Rt 3.22分,MH+ 270,272.
【０２１９】
中間体21：3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化４０】
2007519694.tif 000042
【０２２０】
イソプロパノール(2ml)中の(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体20、80mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体28、70mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6mg)及び炭酸水素ナトリウム水(1M、0.5ml)の混合物を脱気し、その後窒素雰囲気下、90℃で2時間加熱した。反応物をシリカに吸収させ、シリカカラム(5g)にアプライし、そして酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100% 酢酸エチル)を用いて溶出し、表題の化合物を無色の油状物として得た(55mg)。
【０２２１】
LC-MS：Rt 3.36分,MH+ 397, 399.
【０２２２】
中間体22：3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化４１】
2007519694.tif 000043
【０２２３】
イソプロパノール(9ml)中の(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体20、270mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(250mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23mg)及び1M炭酸水素ナトリウム水(3ml)の混合物を脱気し、90℃で1.5時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、そして残渣を酢酸エチルを用いて処理し、シリカカラム(1g)にアプライした。カラムを酢酸エチルを用いて洗浄し、そして溶媒を減圧除去し、表題の化合物を黄色の泡として得た。
【０２２４】
LC-MS：Rt 3.52分,MH+ 427, 429.
【０２２５】
中間体23：3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２】
2007519694.tif 000044
【０２２６】
塩化チオニル(10ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体29、6.27g)を110℃で2.5時間加熱した。反応物を、室温まで冷めるまで一晩放置し、そして過剰な塩化チオニルを減圧除去した。DCM(10ml)中の粗製酸塩化物の一部(2.18g)を、炭酸カリウム(1.7g)を用いて処理し、その後5-アミノ-1-メチルピラゾール(0.94g)のDCM溶液(10ml)を用いて処理した。混合物を一晩撹拌し、その後減圧濃縮した。残渣を水を用いて洗浄し、その後シクロヘキサンと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た(1.44g)。
【０２２７】
LC-MS：Rt 3.08分, MH+ 360.
【０２２８】
中間体24：3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化４３】
2007519694.tif 000045
【０２２９】
3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体23、1.44g)ビスピナコラートジボラン(3.05g)Pd(dppf)Cl2(59mg)及び酢酸カリウム(1.19g)をDMF(34ml)中に合わせ、2つのバイアルに分け、その後密閉した容器中にて、150℃で15分間、マイクロ波によって加熱した。混合物を合わせ、シリカに吸収させ、そしてシリカカラムにアプライした(2×100g)。カラムを酢酸エチル/シクロヘキサン勾配を用いて溶出し、表題の化合物を灰白色の固体として得た(217mg)。
【０２３０】
LCMS：Rt 3.25分, MH+ 360.
【０２３１】
中間体25：3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４】
2007519694.tif 000046
【０２３２】
イソプロパノール(2ml)中の(2,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体20、85mg)3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体24、100mg)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6mg)及び1M炭酸水素ナトリウム水(0.84ml)の混合物を脱気し、85℃で2時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、シリカカラム(2g)にアプライし、そしてシクロヘキサン/酢酸エチル勾配(20〜70% 酢酸エチル)を用いて溶出し、表題の化合物を白色の泡として得た(56mg)。
【０２３３】
LC-MS：Rt 3.37分, MH+ 467,469.
【０２３４】
中間体26：3-{4-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５】
2007519694.tif 000047
【０２３５】
イソプロパノール(2ml)中の(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体17、100mg)、3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体24、100mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6mg)及び炭酸水素ナトリウム水(1M、0.84ml)の混合物を90℃で1.5時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、シリカカラム(5g)にアプライし、そしてシクロヘキサン/酢酸エチル勾配(4〜50% 酢酸エチル)を用いて溶出し、表題の化合物を淡黄色の泡として得た。
【０２３６】
LC-MS：Rt 3.40分, MH+ 467,469.
【０２３７】
中間体27：3-(6-クロロ-5-シアノ-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化４６】
2007519694.tif 000048
【０２３８】
イソプロパノール(45ml)中のN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(860mg)、2,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボニトリル(1.51g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)及び重炭酸ナトリウム水(1M、15ml)の混合物を、窒素雰囲気下、還流しながら3時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(150ml)と重炭酸ナトリウム水(1M、100ml)との間に分配した。水相を酢酸エチル(100ml)を用いて再抽出し、そして有機抽出物を合わせて、食塩水(100ml)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮して粗製生成物を得た。これをジクロロメタンに溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、50g)にアプライし、酢酸エチル/DCM勾配(0〜100%)を用いて溶出し、表題の化合物を白色の固体として得た(610mg)
LC-MS：Rt 3.04分.
【０２３９】
中間体28：N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化４７】
2007519694.tif 000049
【０２４０】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(1.3g)、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(1.44g)及び3H-[1,2,3]1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.077g)を、クロロホルム(30ml)中テトラヒドロフラン(2M、5ml)中のエチルアミンの撹拌溶液に加え、そして混合物を24時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、疎水性フィルターチューブを通し、そして有機相を減圧濃縮した。残渣の固体を、SCXカートリッジを用いてメタノールで溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(1.36g)。
【０２４１】
LC-MS：Rt 3.2分.
【０２４２】
中間体29：3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸
【化４８】
2007519694.tif 000050
【０２４３】
3-フルオロ-4-メチル安息香酸(149.7g)のトリフルオロメタンスルホン酸(1050ml)溶液を、窒素雰囲気下-22℃で、ヨードコハク酸イミド(203.5g)を何回かに分けて、1.25時間かけて加えた。混合物を-20℃で撹拌し、2.5時間及び20.5時間の後に、さらにヨードコハク酸イミドを加えた(それぞれ、46.5g及び30g)。混合物を、-20℃でさらに24時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液(10%、1.5L)と氷(3kg)の混合物にゆっくりと加えた。得られた沈殿物を濾過することによって回収し、酢酸エチル(5L)とチオ硫酸ナトリウム溶液(10%、1.5L)と共に撹拌した。有機相を乾燥し(MgSO4)、約1.5Lになるまで濃縮し、その後一晩放置した。沈殿物を濾過することによって回収し、そして濾液の濃縮により、さらなる物質を得て、表題の化合物を白色の固体として得た(133.9g)
LC-MS：Rt 3.60, MH+ 281.
【０２４４】
実施例1：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化４９】
2007519694.tif 000051
【０２４５】
水素化ナトリウム(鉱油中60%、11mg)を、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド(中間体3、40mg)のDMF(1.5ml)溶液に加え、そして反応混合物を室温で5分間撹拌した。この溶液に塩化イソプロピルスルホニル(58.7mg)のDMF(0.25ml)溶液を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて反応を止め、そして混合物を水とクロロホルムの間に分配した。有機相を減圧下で濃縮して乾燥して、そし残渣を分取用HPLCによって精製し、表題の化合物を得た(2.8mg)。
【０２４６】
LC-MS：Rt 2.90分, MH+ 399.
【０２４７】
実施例2：N-シクロプロピル-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５０】
2007519694.tif 000052
【０２４８】
実施例1の方法に従って、水素化ナトリウム(鉱油中60%、13mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド(中間体3、47mg)、塩化2-チオフェンスルホニル(58.7mg)及びDMF(2.25ml)を使用して、表題の化合物を得た(17mg)
LC-MS：Rt 3.09分, MH+ 439.
一般法1
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド(中間体7、50mg)をDMF(2ml)に溶かした。水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、7mg)及び塩化スルホニル(1.1当量)を加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。水を加え、そして混合物を1：1酢酸エチル：クロロホルムを用いて抽出し、その後分離し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、(A)SPEカートリッジ(シリカ、2g)を用いてメタノール/クロロホルム勾配により溶出するか、(B)逆相分取用HPLC、または(C)Biotageクロマトグラフィー(シリカ、10g、メタノール/クロロホルム勾配)を用いて精製した。
【０２４９】
実施例3：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５１】
2007519694.tif 000053
【０２５０】
一般法1に従って塩化2-チオフェンスルホニルを用いて、表題の化合物を無色のゲル状物質として得た(7.5mg)。
【０２５１】
LC-MS：Rt 3.24分, MH+ 457.
【０２５２】
実施例4：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５２】
2007519694.tif 000054
【０２５３】
一般法1に従って、塩化フェニルスルホニルを用いて、表題の化合物を黄色のゲル状物質として得た(14mg)。
【０２５４】
LC-MS：Rt 3.34分, MH 451.
【０２５５】
実施例5：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５３】
2007519694.tif 000055
【０２５６】
一般法1に従って塩化3-チオフェンスルホニルを用いて、表題の化合物を無色のゲル状物質として得た(17.8mg)。
【０２５７】
LC-MS：Rt 3.27分, MH+ 457.
【０２５８】
実施例6：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(3-チエニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５４】
2007519694.tif 000056
【０２５９】
一般法1に従って、塩化3-チオフェンスルホニルを用いて、表題の化合物を無色のゲル状物質として得た(2.8mg)。
【０２６０】
LC-MS：Rt 3.34分, MH+ 457.
【０２６１】
実施例7：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(プロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５５】
2007519694.tif 000057
【０２６２】
一般法1に従って、塩化n-プロピルスルホニルを用いて、表題の化合物を無色のゲル状物質として得た(3.3mg)。
【０２６３】
LC-MS：Rt 3.10分, MH+ 417.
【０２６４】
実施例8：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル}ベンズアミド
【化５６】
2007519694.tif 000058
【０２６５】
一般法1に従って、塩化イソプロピルスルホニルを用いて、表題の化合物を無色のゲル状物質として得た(13.3mg)。
【０２６６】
LC-MS：Rt 3.06分,MH+ 417.
【０２６７】
実施例9：N-シクロプロピル-3-[1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化５７】
2007519694.tif 000059
【０２６８】
一般法1に従って、塩化シクロプロピルスルホニルを用いて、表題の化合物を得た(6.4mg)。
【０２６９】
LC-MS：Rt 3.02分, MH+ 415.
【０２７０】
実施例10：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化５８】
2007519694.tif 000060
【０２７１】
トルエン(1ml)中の3-(5-クロロ-4-ホルミル-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体10、33mg)、(3-メチルフェニル)ヒドラジン(2滴)、ナトリウムt-ブトキシド(13mg)、酢酸パラジウム(II)(1mg)及び+/-BINAP(3mg)の混合物を密閉した容器内にて100℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、SPEカートリッジ(シリカ、10g)に直接アプライし、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて溶出した。得られた粗製生成物をさらに分取用HPLCによって精製し、表題の化合物を黄色のガラス状物質として得た(5mg)。
【０２７２】
LC-MS：Rt 3.39分, MH+ 401.
【０２７３】
実施例11：N-シクロプロピル-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
【化５９】
2007519694.tif 000061
【０２７４】
実施例10の方法に従って、トルエン(1.6ml)中の3-(5-クロロ-4-ホルミル-2-ピリジニル)-4-メチル-N-(1-メチルプロピル)ベンズアミド(中間体10、100mg)、酢酸パラジウムII(2.5mg)、(+/-)BINAP(5mg)、フェニルヒドラジン(0.038ml)及びナトリウムt-ブトキシド(46mg)を用いて、表題の化合物を得た(35.5mg)。
【０２７５】
LC-MS：Rt 3.16分, MH+ 369.
【０２７６】
実施例12：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-6-オキシド-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
【化６０】
2007519694.tif 000062
【０２７７】
60℃でN-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(実施例10、5mg)のクロロホルム(1ml)溶液に、m-CPBA(15mg)を加えた。反応物を60℃で1.25時間維持して、冷却し、メタノールを用いて希釈した。溶液をSPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)を通して溶出し、そして溶媒を減圧除去し、表題の化合物を黄色のガラス状物質として得た(3.2mg)。
【０２７８】
LC-MS：Rt 2.93分, MH+ 417.
【０２７９】
実施例13：N-シクロプロピル-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化６１】
2007519694.tif 000063
【０２８０】
実施例10の方法に従って、トルエン(3.5ml)中の3-(5-クロロ-4-ホルミル-2-ピリジニル)-4-メチル-N-(1-メチルプロピル)ベンズアミド(中間体10、100mg)、酢酸パラジウムII(1mg)、(+/-)BINAP(3mg)、2-フルオロフェニルヒドラジン(0.63mg)及びナトリウムt-ブトキシド(83mg)を用いて、表題の化合物を青銅色のガラス状物質として得た(17mg)。
【０２８１】
LC-MS：Rt 3.05分, MH+ 387.
【０２８２】
実施例14：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(6-オキシド-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
【化６２】
2007519694.tif 000064
【０２８３】
実施例12の方法に従って、N-シクロプロピル-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド(実施例11、38mg)、m-CPBA(30mg)及びクロロホルム(5ml)を用いて、表題の化合物を黄色の固体として得た(33mg)。
【０２８４】
LC-MS：Rt 2.65分, MH+ 385.
【０２８５】
実施例15：N-シクロプロピル-3-[1-(2-フルオロフェニル)-6-オキシド-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化６３】
2007519694.tif 000065
【０２８６】
実施例12の方法に従って、N-シクロプロピル-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル]-4-メチルベンズアミド(実施例13、8mg)、mCPBA(6mg)及びクロロホルム(2ml)を用いて、表題の化合物を灰白色の固体として得た(8mg)。
【０２８７】
LC-MS：Rt 2.59分, MH+ 403.
【０２８８】
実施例16：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化６４】
2007519694.tif 000066
【０２８９】
3-(4-クロロ-5-{[4-(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}-2-ピリジニル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体14、30mg)及びヒドラジン水和物(0.2ml)を、THF(1.5ml)中にて60℃で1.5時間、加熱した。さらに0.2mlのヒドラジン水和物を加え、0.5時間加熱を継続した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機相を減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をシリカカラム(5g)にアプライし、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100% 酢酸エチル)、続いてメタノール/酢酸エチル(1：9)を用いて溶出した。得られた生成物を、エーテルと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０２９０】
LC-MS：Rt 2.97分, MH+ 405.
【０２９１】
実施例17：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化６５】
2007519694.tif 000067
【０２９２】
3-(6-クロロ-5-{[4-(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}-2-ピリジニル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体16、40mg)及びヒドラジン水和物(0.5ml)をTHF(1ml)中に混合し、60℃で1時間加熱した。反応物を室温で一晩放置し、その後60℃で、さらに5.5時間加熱した。反応物を冷却し、DCMと水との間に分配した。有機相を疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をエーテル/酢酸エチルと共に摩砕し、表題の化合物を白色の固体として得た(13mg)。
【０２９３】
LC-MS：Rt 3.32分, MH+ 405.
【０２９４】
実施例18：N-エチル-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化６６】
2007519694.tif 000068
【０２９５】
THF(1.5ml)中の3-{4-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体18、62mg)及びヒドラジン水和物(0.2ml)を60℃で1.75時間加熱し、その後室温で一晩放置した。反応混合物をジクロロメタンと水の間に分配し、そして有機相を疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテル/酢酸エチルと共に摩砕し、表題の化合物を灰白色の固体として得た(30mg)。
【０２９６】
LC-MS：Rt 3.05分, MH+ 393.
【０２９７】
実施例19：エチル4-(6-{5-[(エチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ベンゾエート
【化６７】
2007519694.tif 000069
【０２９８】
塩化チオニル(15ml)中の2,6-ジクロロニコチン酸(3.4g、Aldrich)を100℃で2時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、残渣の油状物を乾燥THF(36ml)に溶解し、そしてこの溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(90mg)を加えた。得られた混合物のアリコート(2ml)をヨウ化(4-エトキシカルボニル)フェニル亜鉛(THF中0.5M、2. 3ml、Aldrich)を用いて処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水を用いて処理し、DCMを用いて抽出して、そして有機層をシリカカラムを通して濾過した(2g)。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル/メタノールに溶かし、アミノプロピルSPEカートリッジ(1g)を通して、さらなる酢酸エチル/メタノールを用いて洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、窒素雰囲気下で減圧して乾燥し、粗製ケトン中間体を得た。この粗製ケトン中間体はさらなる精製を用いることなく使用できた。
【０２９９】
ケトンをN-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体28、20.6mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(約1mg)、炭酸水素ナトリウム水(1M、0.21ml)及びイソプロパノール(1ml)と混合し、その後窒素雰囲気下、90℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして溶液をシリカカラムを通して濾過した(0.5g)。濾液を窒素雰囲気下で減圧して乾燥し、そして残渣をさらに精製することなく用いた。
【０３００】
粗製中間体をTHF(1ml)中に溶解し、ヒドラジン水和物(0.1ml)を加え、そして溶液を60℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムと水の間に分配し、そして有機相をSCX SPEカートリッジ(1g)にアプライした。カートリッジを、メタノールを用いて、次にアンモニア(0.88)のメタノール溶液(10%)を用いて溶出した。溶媒を蒸発し、粗製残渣を、シリカカラム(1g)を用いて、シクロヘキサン/エーテル、エーテル、酢酸エチル及びメタノールを連続的に用いて溶出して精製した。得られた生成物をエーテルと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３０１】
LC-MS：Rt 3.42分, MH+ 429.
【０３０２】
実施例20：3-[3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4メチルベンズアミド
【化６８】
2007519694.tif 000070
【０３０３】
表題の化合物を、ヨウ化(4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化4-クロロ-3-フルオロフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製し、クリーム状の固体を得た。
【０３０４】
LC-MS：Rt 3.56分,MH+ 409.
【０３０５】
実施例21：N-エチル-3-[3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化６９】
2007519694.tif 000071
【０３０６】
表題の化合物を、ヨウ化(4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化3-フルオロフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製し、クリーム状の固体を得た。
【０３０７】
LC-MS：Rt 3.33分, MH+ 375.
【０３０８】
実施例22：3-[3-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７０】
2007519694.tif 000072
【０３０９】
表題の化合物を、ヨウ化(4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化4-シアノフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製し、クリーム状の固体を得た。
【０３１０】
LC-MS：Rt 3.15分, MH+ 382.
【０３１１】
実施例23：N-エチル-4-メチル-3-{3-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化７１】
2007519694.tif 000073
【０３１２】
表題の化合物を、ヨウ化(4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化3-メトキシフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製し、クリーム状の固体を得た。
【０３１３】
LC-MS：Rt 3.87分, MH+ 387.
【０３１４】
実施例24：N-エチル-3-[3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化７２】
2007519694.tif 000074
【０３１５】
表題の化合物を、ヨウ化(4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化3-フルオロ-4-メチルフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製し、クリーム状の固体を得た。
【０３１６】
LC-MS：Rt 3.44分, MH+ 389.
【０３１７】
実施例25：3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７３】
2007519694.tif 000075
【０３１８】
表題の化合物を、ヨウ化4-(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をヨウ化4-クロロフェニル亜鉛に代えて、実施例19と同様の方法で調製した。
【０３１９】
LC-MS：Rt 3.47分, MH+ 391.
【０３２０】
実施例26：3-{3-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル}-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７４】
2007519694.tif 000076
【０３２１】
塩化チオニル(15ml)中の4,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボン酸(3.2g)を100℃で2時間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧除去し、残渣油状物を乾燥THF(32ml)に溶解し、そしてこの溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(80mg)を加えた。得られた混合物のアリコート(2ml)をヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛(THF中0.5M、2.3ml)で処理し、その後室温で3時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水を用いて処理し、DCMを用いて抽出して、そして有機相を窒素雰囲気下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/メタノールに溶かし、アミノプロピルSPEカートリッジにより濾過し(0.5g)、さらに酢酸エチル/メタノールを用いて洗浄した。洗浄液を合わせて、窒素雰囲気下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(1：1)に再溶解した。溶液をシリカカラム(1g)にアプライし、さらに酢酸エチル/シクロヘキサンを用いて溶出した。溶媒を窒素雰囲気下で除去し、そして粗製ケトン中間体を、さらなる精製を行うことなく用いた。
【０３２２】
ケトンをN-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体28、20.6mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(約1mg)、炭酸水素ナトリウム水(1M、0.21ml)及びイソプロパノール(1ml)と混合し、そして窒素雰囲気下、90℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そしてこの溶液をシリカカラム(0.5g)を通して濾過した。濾液を窒素雰囲気下で、濃縮して乾燥し、そして残渣をさらなる精製を行うことなく用いた。
【０３２３】
粗製中間体をTHF(1ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.1ml)を加え、そして溶液を60℃で4時間加熱した。反応混合物を冷まし、クロロホルムと水の間に分配し、そして有機相をSCX SPEカートリッジ(1g)にアプライした。カートリッジを、メタノール、続いてアンモニア(0.88)のメタノール溶液(10%)を用いて溶出した。溶媒を蒸発させ、そして粗製残渣を逆相分取用HPLCによって精製し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３２４】
LC-MS：Rt 2.62分, MH+ 407.
【０３２５】
実施例27：3-[3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７５】
2007519694.tif 000077
【０３２６】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化4-クロロ-3-フルオロフェニル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。SCXカートリッジからの粗製生成物をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーより精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配、次いでメタノールを用いて溶出した。得られた生成物を、エーテルと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３２７】
LC-MS：Rt 3.20分, MH+ 409.
【０３２８】
実施例28：3-{3-[(3-クロロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル}-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７６】
2007519694.tif 000078
【０３２９】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化3-クロロベンジル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。逆相分取用HPLCによって精製し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３３０】
LC-MS：Rt 2.71分, MH+405, 407.
【０３３１】
実施例29：N-エチル-3-{3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル}-4メチルベンズアミド
【化７７】
2007519694.tif 000079
【０３３２】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化4-フルオロベンジル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。逆相分取用HPLCによる精製によって、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３３３】
LC-MS：Rt 2.51分, MH+ 389.
【０３３４】
実施例30：N-エチル-4-メチル-3-{3-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化７８】
2007519694.tif 000080
【０３３５】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化3-メトキシフェニル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。SCXカートリッジからの粗製生成物を、エーテルと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た。
【０３３６】
LC-MS：Rt 2.66分, MH+ 387.
【０３３７】
実施例31：3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化７９】
2007519694.tif 000081
【０３３８】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化4-クロロフェニル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。逆相分取用HPLCによる精製によって、表題の化合物を灰白色の固体として得た。
【０３３９】
LC-MS：Rt 3.04分, MH+391, 393.
【０３４０】
実施例32：N-エチル-3-[3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化８０】
2007519694.tif 000082
【０３４１】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化3-フルオロ-4-メチルフェニル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。逆相分取用HPLCによる精製によって、表題の化合物を灰白色の固体として得た。
【０３４２】
LC-MS：Rt 3.04分, MH+ 389.
【０３４３】
実施例33：N-エチル-3-[3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化８１】
2007519694.tif 000083
【０３４４】
表題の化合物を、ヨウ化3,4-ジフルオロベンジル亜鉛をヨウ化3-フルオロフェニル亜鉛に代えて、実施例26と同様の方法で調製した。逆相分取用HPLCによる精製によって、表題の化合物を灰白色の固体として得た。
【０３４５】
LC-MS：Rt 2.75分, MH+ 375.
【０３４６】
実施例34：3-[3-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化８２】
2007519694.tif 000084
【０３４７】
4-[(4,6-ジクロロ-3-ピリジニル)カルボニル]ベンゾニトリル(中間体19、25mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体28、20.6mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(約1mg)、炭酸水素ナトリウム水(1M、0.21ml)及びイソプロパノール(1ml)を混合し、窒素雰囲気下にて、90℃で1.5時間加熱した。反応物を冷まし、酢酸エチルを用いて希釈し、そして溶液をシリカカラム(0.5g)を通して濾過した。濾液を窒素雰囲気下にて濃縮し、残渣をTHF(1ml)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.1ml)を加えて、そして得られた溶液を60℃で4時間加熱した。反応物を冷まし、クロロホルムと水との間に分配し、そして有機相をSCX SPEカートリッジ(1g)にアプライし、メタノールを用いて洗浄した。さらにアンモニア(0.88)のメタノール水(10%)を用いた溶出によって、粗製生成物を得て、この粗製生成物の逆相HPLCによる精製によって、表題の化合物を灰白色の固体として得た。
【０３４８】
LC-MS：Rt 2.78分, MH+ 382.
【０３４９】
実施例35：N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化８３】
2007519694.tif 000085
【０３５０】
THF(4ml)中の3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-N-エチル-4-メチルベンズアミド(中間体21、55mg)及びヒドラジン水和物(0.2ml)の混合物を60℃で6時間加熱した。さらにヒドラジン水和物(0.1ml)を加えて、18時間加熱を継続した。反応物をクロロホルムと水の間に分配し、そして有機相を疎水性フィルターチューブを通して乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカに吸収させ、シリカカラム(5g)にアプライし、そして酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%酢酸エチル)を用いて溶出した。得られた生成物をエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を灰白色固体として得た(15mg)。
【０３５１】
LC-MS：Rt 3.29分, MH+ 375.
【０３５２】
実施例36：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル-4-メチルベンズアミド
【化８４】
2007519694.tif 000086
【０３５３】
THF(5ml)中の3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体22、400mg)及びヒドラジン水和物(0.5ml)を60℃で4.5時間加熱した。得られた溶液を冷まし、水を用いて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した(×3)。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。黄色の残渣をエーテルに溶解し、シリカカラムにアプライし、そしてエーテルを用いて溶出した。得られた生成物をエーテルと共に摩砕し、表題の化合物をクリーム状の固体として得た(117mg)。
【０３５４】
LC-MS：Rt 3.39分, MH+ 405.
【０３５５】
実施例37：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化９５】
2007519694.tif 000087
【０３５６】
THF(1ml)中の3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体25、56mg)及びヒドラジン水和物(0.2ml)を、60℃で4時間加熱した。得られた溶液を冷まし、水を用いて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。有機抽出物を、疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をメタノール/エーテルと共に摩砕し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(30mg)。
【０３５７】
LC-MS：Rt 3.34分,MH+ 445.
【０３５８】
実施例38：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８６】
2007519694.tif 000088
【０３５９】
THF(1ml)中の3-{6-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体25、32mg)及びメチルヒドラジン(0.2ml)を60℃で6時間加熱した。得られた溶液を冷まし、水を用いて希釈し、そして酢酸エチル/クロロホルムを用いて抽出した。有機抽出物を疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカカラムにアプライし、そして酢酸エチルを用いて溶出した。得られた生成物をエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を灰白色の固体として得た。
【０３６０】
LC-MS：Rt 3.62分,MH+ 459.
【０３６１】
実施例39：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８７】
2007519694.tif 000089
【０３６２】
THF(1ml)中の3-{4-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体26、50mg)及びヒドラジン水和物(0.2ml)を60℃で18時間加熱した。得られた溶液を冷まし、水を用いて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。有機抽出物を、疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣を、エーテルと共に摩砕し、表題の化合物を淡赤色の固体として得た(35mg)。
【０３６３】
LC-MS：Rt 3.16分, MH+ 445.
【０３６４】
実施例40：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８８】
2007519694.tif 000090
【０３６５】
THF(1ml)中の3-{4-クロロ-5-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-ピリジニル}-5-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体26、48mg)及びメチルヒドラジン(0.2ml)を60℃で6時間加熱した。得られた溶液を冷まし、水を用いて希釈し、そして酢酸エチル/クロロホルムを用いて抽出した。有機抽出物を、疎水性フィルターチューブを通して乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカカラムにアプライし、そして酢酸エチルを用いて溶出した。得られた生成物をエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３６６】
LC-MS：Rt 3.29分, MH+ 459.
【０３６７】
実施例41：3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化８９】
2007519694.tif 000091
【０３６８】
3-(6-クロロ-5-シアノ-2-ピリジニル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(中間体27、610mg)のエタノール溶液(7ml)をヒドラジン水和物(0.22ml)を用いて処理し、その後70℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム(150ml)と水(100ml)との間に分配した。水層をクロロホルムを用いて再抽出し(2×50ml)、そして有機抽出物を合わせて、食塩水(100ml)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル(50ml)と共に摩砕し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(420mg)。
【０３６９】
LC-MS：Rt 2.40分Mu+308.
【０３７０】
実施例42：3-[3-(アセチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化９０】
2007519694.tif 000092
【０３７１】
3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、23mg)のピリジン溶液(1ml)を、塩化アセチル(7mg)を用いて処理し、次いで室温で1.5時間撹拌した。ピリジンを窒素雰囲気下で除去し、そして残渣を、逆相分取用HPLCにより精製して、表題の化合物を灰白色の固体として得た(10.5mg)。
【０３７２】
LC-MS：Rt 2.48分, MH+ 350.
【０３７３】
実施例43：N-シクロプロピル-3-(3-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化９１】
2007519694.tif 000093
【０３７４】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、23mg)、塩化4-フルオロベンゾイル(15.5mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を灰白色の固体として得た(14mg)。
【０３７５】
LC-MS：Rt 3.09分, MH+ 430.
【０３７６】
実施例44：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化９２】
2007519694.tif 000094
【０３７７】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、22mg)、塩化イソブチリル(66mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を白色の固体として得た(8.6mg)。
【０３７８】
実施例44：LC-MS：Rt 2.67分, MH+ 378.
【０３７９】
実施例45：3-{3-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化９３】
2007519694.tif 000095
【０３８０】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、20mg)、塩化シクロペンタンカルボニル(9.4μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物(1.8mg)を得た。
【０３８１】
LC-MS：Rt 2.90分, MH+ 404.
【０３８２】
実施例46：N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-(プロパノイルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化９４】
2007519694.tif 000096
【０３８３】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、22mg)、塩化プロピオニル(7.5μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(2.0 mg)。
【０３８４】
LC-MS：Rt 2.56分, MH+ 364.
【０３８５】
実施例47：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(3-{[(4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化９５】
2007519694.tif 000097
【０３８６】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、27mg)、塩化p-トルオイル(28μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物(13.9mg)を得た。
【０３８７】
LC-MS：Rt 3.06分, MH+ 426.
【０３８８】
実施例48：N-シクロプロピル-4-メチル-3-[3-({[4-(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-1Hピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化９６】
2007519694.tif 000098
【０３８９】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、25mg)、塩化p-アニソイル(34μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物(16.1mg)を得た。
【０３９０】
LC-MS：Rt 2.94, MH+ 442.
【０３９１】
実施例49：N-(6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-2-チオフェンカルボキシアミド
【化９７】
2007519694.tif 000099
【０３９２】
実施例42の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、20mg)、塩化チオフェン-2-カルボニル(32μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(7.1mg)。
【０３９３】
LC-MS：Rt 2.88分, MH+ 418.
【０３９４】
実施例50：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化９８】
2007519694.tif 000100
【０３９５】
3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、23mg)のピリジン溶液(1ml)を、塩化メタンスルホニル(9.5mg)を用いて処理し、そして室温で1.5時間撹拌した。ピリジンを窒素雰囲気下で除去し、そして残渣を逆相分取用HPLCにより精製し、表題の化合物を灰白色の固体として得た(6.1mg)。
【０３９６】
LC-MS：Rt 2.56分, MH+ 386.
【０３９７】
実施例51：N-シクロプロピル-3-(3-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化９９】
2007519694.tif 000101
【０３９８】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、20mg)、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル(16mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を灰白色の固体として得た(12.5mg)。
【０３９９】
LC-MS：Rt 3.01分, MH+ 466.
【０４００】
実施例52：N-シクロプロピル-3-{3-[(エチルスルホニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１００】
2007519694.tif 000102
【０４０１】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、25mg)、塩化エタンスルホニル(6.8μl)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(9.5mg)。
【０４０２】
LC-MS：Rt 2.56分, MH+ 400.
【０４０３】
実施例53：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化１０１】
2007519694.tif 000103
【０４０４】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、21mg)、塩化1-プロパンスルホニル(16mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物(8.5mg)を得た。
【０４０５】
LC-MS：Rt 2.68分, MH+ 414.
【０４０６】
実施例54：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(3-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化１０２】
2007519694.tif 000104
【０４０７】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、24mg)、塩化3-チオフェンスルホニル(39mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(16mg)。
【０４０８】
LC-MS：Rt 2.81分, MH+ 454.
【０４０９】
実施例55：N-シクロプロピル-3-(3-{[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化１０３】
2007519694.tif 000105
【０４１０】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、21mg)、塩化3,5-ジメチル-4-イソキサゾールスルホニル(15mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(12.2mg)。
【０４１１】
LC-MS：Rt 2.85分, MH+ 467.
【０４１２】
実施例56：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化１０４】
2007519694.tif 000106
【０４１３】
実施例50の方法に従って、3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、21mg)、塩化2-チオフェンスルホニル(20mg)及びピリジン(1ml)を用いて、表題の化合物を得た(13mg)。
【０４１４】
LC-MS：Rt 2.85分, MH+ 454.
【０４１５】
実施例57：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}ベンズアミド
【化１０５】
2007519694.tif 000107
【０４１６】
DMF(1ml)中の3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、30mg)、アセトン(0.22ml)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(126mg)及び酢酸(22μl)の混合物を室温で84時間、撹拌した。混合物を減圧濃縮し、そして残渣を逆相分取用HPLCにより精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(5.2mg)。
【０４１７】
LC-MS：Rt 2.70分, MH+ 350.
【０４１８】
実施例58：3-(3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド
【化１０６】
2007519694.tif 000108
【０４１９】
3-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(実施例41、65mg)を水(2ml)に懸濁するために、濃硫酸(0.14ml)を加えた。得られた橙色の懸濁液を0℃まで冷却し、そして亜硝酸ナトリウム(35mg)の水溶液(0.3ml)を滴下した。混合物を0℃で40分間撹拌し、そして臭化水素酸(48%、0.4ml)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温まで暖め、その後発泡がなくなるまでヒートガンを用いて加熱した。固体を濾過することによって回収し、逆相分取用HPLCによって精製して、表題の化合物を淡褐色の固体(12mg)として得た。
【０４２０】
LC-MS：Rt 3.08分MH+ 371,373.
【０４２１】
略語
Ac2O        無水酢酸
BINAP        2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
DCM        ジクロロメタン
DIPEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF        ジメチルホルムアミド
DMSO        ジメチルスルホキシド
EtOH        エタノール
h          時間
Hal        ハロゲン
HATU        O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
LDA        リチウムジイソプロピルアミド
m-CPBA        3-クロロ過安息香酸
min          分
Ms        メシル
NaOBut      ナトリウムt-ブトキシド
PdCl2dppf        1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)
Pd(OAc)2        酢酸パラジウム(II)
Rt        保持時間
SPE        固相抽出
THF        テトラヒドロフラン
【０４２２】
生物学的実施例
下記のin vitroアッセイにより、式(I)の化合物のp38阻害剤としての活性を測定する。
【０４２３】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ1
キナーゼ酵素、蛍光性リガンド及びさまざまな濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０４２４】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、1×Kf以上でなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光及び物理化学的特性に依存する。使用される濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは、以下のとおりである。
【０４２５】
すべての成分を、最終組成が、62.5mM HEPES、pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl2、3.3% DMSOである緩衝液に溶解する。
【０４２６】
p38酵素濃度：12nM
蛍光リガンド濃度：5nM
試験化合物濃度：0.1nM〜100μM
成分をNUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中、30μlの最終容量で、平衡に達するまでインキュベートする(5〜30分)。
【０４２７】
蛍光異方性をLJL Acquestにより測定する。
【０４２８】
定義：    Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１０７】
2007519694.tif 000109
【０４２９】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノール及びローダミングリーンから誘導される。
【０４３０】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ2(マクロボリュームアッセイ)
キナーゼ酵素、蛍光性リガンド及びさまざまな濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０４３１】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfでなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光及び物理化学的特性に依存する。使用される濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分未満である。
【０４３２】
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１０８】
2007519694.tif 000110
【０４３３】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノール及びローダミングリーンから誘導される。
【０４３４】
組換えヒトp38αはGST標識タンパク質として発現された。このタンパク質を活性化するために、3.5μMの不活性化p38αを、50mM Tris-HCI(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1% 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中にて、200nM MBP-MKK6 DDと共に30℃で30分間インキュベートした。活性化の後、p38αを再精製し、そしてその活性を標準的なフィルター結合アッセイを用いて評価した。
【０４３５】
プロトコール：すべての成分を、組成が、62.5mM HEPES、pH 7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2である緩衝液に、最終濃度が12nMのp38α及び5nMの蛍光リガンドと共に溶解する。30μlのこの反応混合物を、NUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中の、1μlの様々な濃度の試験化合物(最終0.28nM〜16.6μM)またはDMSO媒体(最終3%)を含むウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性を、Molecular Devices Acquest(励起485nm/発光535nm)により読み取った。
【０４３６】
定義：
Ki =阻害剤結合に対する解離定数
Kf =蛍光性リガンド結合に対する解離定数
【０４３７】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ3(マイクロボリュームアッセイ)
キナーゼ酵素、蛍光性リガンド及びさまざまな濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(>50%)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(>10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０４３８】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfでなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光及び物理化学的特性に依存する。使用される濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分未満である。
【０４３９】
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１０９】
2007519694.tif 000111
【０４４０】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノール及びローダミングリーンから誘導される。
【０４４１】
組換えヒトp38αはGST標識タンパク質として発現された。このタンパク質を活性化するために、3.5μMの不活性化p38αを、50mM Tris-HCI(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1% 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中にて、200nM MBP-MKK6 DDと共に30℃で30分間インキュベートした。活性化の後、p38αを再精製し、そしてその活性を標準的なフィルター結合アッセイを用いて評価した。
【０４４２】
プロトコール：すべての成分を、組成が、62.5mM HEPES、pH 7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2である緩衝液に、最終濃度が12nMのp38α及び5nMの蛍光リガンドと共に溶解する。6μlのこの反応混合物を、Greiner 384ウェルブラックロウボリュームマイクロタイタープレート中の、0.2μlの様々な濃度の試験化合物(最終0.28nM〜16.6μM)またはDMSO媒体(最終3%)を含むウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性を、Molecular Devices Acquest(励起485nm/発光535nm)により読み取った。
【０４４３】
定義：
Ki =阻害剤結合に対する解離定数
Kf =蛍光性リガンド結合に対する解離定数
【０４４４】
結果
実施例に記載された化合物はいずれも、上記アッセイのうちの少なくとも一つにより試験した結果、10μM未満のIC50値か、または6よりも大きいpKi値を有していた。
【国際調査報告】
2007519694.tif 000117
2007519694.tif 000118
2007519694.tif 000119