(57)【要約】本発明は、細胞増殖疾患、代謝疾患、アレルギー疾患および変性疾患などの様々なヒトおよび動物の疾患に関与する一定の天然および/または突然変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調節、制御、および/または阻害する2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾールから選択される新規化合物に関する。より詳細には、これらの化合物は強力で選択的なc-kit阻害薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iの化合物:
2007519711.tif 000080
式中、
R6およびR7は互いに独立して、下記の1つから選択され:
(i)水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
(ii)1〜10の炭素原子、または2もしくは3〜10の炭素原子を含み(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル…)、かつ下記で置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子(後者は、ペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii)フェニルとして規定されるアリール1基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
(iv)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として規定され、いずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
(v)トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
R8は下記の1つであり:
(i)水素、または
(ii)1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい、直鎖または分枝アルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;または
(iii)CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8、ここで、R8は下記であってもよい:
- 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい、直鎖または分枝アルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）または
- フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記などの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ（後者の窒素置換基はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい酸素および窒素で置換されてもよい）、または
- ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基、これらはさらに、いずれか1つの環位で、例えば、下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、下記から選択され:水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、直鎖または分枝アルキル基、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
AはCH2、O、S、SO2、COまたはCOOであり；
Bは結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり；
B’は結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり；
R*はアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1であり；
Wは結合またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(nは0、1または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2およびSO2NHから選択されるリンカーであり;
R1は下記である:
(a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基;
(b)ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキルまたはアリール基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基;
(c)アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1。
【請求項２】
R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCO-NHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
化学式IIの請求項1記載の化合物:
2007519711.tif 000081
式中、
XはRまたはNRR’であり、ここで、RおよびR’は、下記から独立して選択され:H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンで置換されてもよく、ペンダント塩基性窒素官能基を有してもよい;または、少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンで置換されてもよく、ペンダント塩基性窒素官能基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基で置換されるアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基;
R2は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R3は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R5は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R6は下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3または4-ピリジル基、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iv)H、次から選択されるハロゲン：I、F、ClまたはBr;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【請求項４】
R1およびXが、それぞれ、例えば下記構造a〜mにより表されるペンダント塩基性窒素官能基を有する置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、波線および矢印線は化学式IまたはIIのコア構造への付着点に対応する、請求項1または3記載の化合物:
2007519711.tif 000082
【請求項５】
矢印がフェニル基を介したコア構造への付着点である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R6が3-ピリジル基(下記構造gを参照)、または4-ピリジル基(下記構造hを参照)であり、構造gおよびhにおける波線が化学式IまたはIIのコア構造への付着点に対応する、請求項1または3記載の化合物:
2007519711.tif 000083
【請求項７】
化学式II-3の請求項3記載の化合物:
2007519711.tif 000084
式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、Reは独立してHまたは有機基から選択され、ここで有機基は例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;-SO2-R基、ここでRはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されれ、ここでアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する;
Ra、Rb、Rc、Rd、Reはまた下記であってもよく:
- I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン;
- NRR’基、ここで、RおよびR’は、Hまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- OR基、ここで、RはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;-SO2-R’基、ここでR’はヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
- NRaCORb基、ここで、RaおよびRbはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NRaCONRbRc基、ここで、RaおよびRbはHまたは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- COOR、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- CONRaRb、ここで、RaおよびRbは水素または下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えはハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NHCOOR、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- OSO2R、ここで、Rは下記である:1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- NRaOSO2Rb、ここで、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)で置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基とすることができ;Raはまた、下記とすることができる:水素;少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- CN基
- トリフルオロメチル基;
R4は水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり;
R6は下記のうちの1つである:
(i)フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するそれらの置換変形体;
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3または4-ピリジル基、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、これらはさらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい;
(iv)H、次から選択されるハロゲン：I、F、ClまたはBr;NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【請求項８】
下記から選択される、請求項7記載の化合物:
N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド、4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-tert-ブチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-シアノ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3,5-ジブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トリル-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-(3-ニトロ-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-p-トリル-ベンズアミド、4-メチル-N-フェニル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド、N-(3,4-ジシアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-���ンズアミド、N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トイル-ベンズアミド、4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド、4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(4-シアノ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、4-メチル-N-{4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド、N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
経口投与に適した請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の局所投与のための皮膚薬学的（dermopharmaceutic）組成物または化粧用組成物。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、動物用組成物。
【請求項１３】
薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
下記から選択される疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項13記載の使用:自己免疫疾患、アレルギー性疾患、骨量低下、白血病およびGISTなどの癌、腫瘍血管新生、炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々なヒトおよび動物疾患、例えば細胞増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患および変性疾患に関係する一定の天然および/変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調節、制御および/または阻害する2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾールから選択される新規化合物に関する。より詳細には、これらの化合物は強力で、選択的なc-kit阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型蛋白質であり、ATPの末端リン酸を蛋白質のチロシン残基に移行させ、これによりシグナル伝達経路が活性化または不活性化される。これらの蛋白質は、分裂の場合、異常細胞増殖および遊走ならびに炎症などの疾患に至る多くの細胞機構に関係することが知られている。
【０００３】
今日現在、約58の周知の受容体チロシンキナーゼが存在する。他のチロシンキナーゼは周知のVEGF受容体(Kimら、Nature 362、pp.841-844、1993)、PDGF受容体、c-kitおよびFLKファミリーである。これらの受容体はシグナルを、Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ackなどを含む他のチロシンキナーゼに伝達することができる。
【０００４】
チロシンキナーゼ受容体の中で、c-kitが特に興味深い。実際、c-kitは肥満細胞を活性化する主要な受容体であり、肥満細胞は多くの病理に直接または間接的に関係することが証明されている。これらについて、出願人は、国際公開公報第03/004007号、同第03/004006号、同第03/003006号、同第03/003004号、同第03/002114号、同第03/002109号、同第03/002108号、同第03/002107号、同第03/002106号、同第03/002105号、同第03/039550号、同第03/035050号、同第03/035049号、米国特許第60/359,652号および米国特許第60/359651号を出願した。
【０００５】
患者の組織内の存在する肥満細胞が、疾患、例えば自己免疫疾患(関節リウマチ、炎症性大腸炎(IBD))、アレルギー性疾患、腫瘍血管新生、炎症性疾患、および間質性膀胱炎の発生に関与し、またはその一因であることが見出された。これらの疾患では、肥満細胞が、異なるプロテアーゼおよびメディエータ、例えばヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来メディエータ(プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン)、ならびに様々なサイトカイン(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1bおよびIFN-γ)のカクテルを放出することにより組織の破壊に関与することが示されている。
【０００６】
c-kit受容体はまた突然変異により本質的に活性化され、異常な細胞増殖ならびに肥満細胞症および様々な癌などの疾患の発症に至ることがある。
【０００７】
このため、これらの疾患の一因である肥満細胞を減少させるためにc-kitを標的とすることが提案されている。
【発明の開示】
【０００８】
そのため、本発明の基礎をなす主目的は、野生型および/または変異c-kitを阻害することができる強力で選択的な化合物を見出すことである。
【０００９】
シトシンキナーゼ阻害薬として多くの異なる化合物が記述されており、例えば、ビス単環式、二環式または複素環式アリール化合物(国際公開公報第92/20642号)、ビニレン-アザインドール誘導体(国際公開公報第94/14808号)および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン(米国特許第5,330,992号)、スチリル化合物(米国特許第5,217,999号)、スチリル-置換ピリジル化合物(米国特許第5,302,606号)、セレノインドールおよびセレニド(国際公開公報第94/03427号)、三環式ポリヒドロキシ化合物(国際公開公報第02/21660号)およびベンジルホスホン酸化合物(国際公開公報第91/15495号)、ピリミジン誘導体(米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号)、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン(米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号および国際公開公報第00/38519号)、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物(欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号および国際公開公報第92/20642号)、キナゾリン誘導体(欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号および米国特許第4,343,940号)ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン(米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号および国際公開公報第95/15758号)である。
【００１０】
しかしながら、これらの化合物のどれも、c-kitまたはc-kit経路の強力で選択的な阻害薬として記述されていない。
【００１１】
国際公開公報第2004014903号に記載される本発明者らの以前の発明に関して、本発明者らは2-(3-アミノアリール)アミノ-4-アリールチアゾールに対応する化合物はc-kitまたはc-kit経路の強力で選択的な阻害薬であることを見出した。これらの化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および肥満細胞症などの疾患の治療をするための良好な候補者である。
【００１２】
ここで、本発明者らは、他の2-(3-置換アリール)アミノ-4-アリール-チアゾール誘導体が、c-kitの複数の形態において非常に強力な阻害活性を示す事を決定した。
【００１３】
説明
そのため、本発明は、2-(3-ケトアリールアミノ-4-アリールチアゾールに属する化合物に関する。これらの化合物は、チロシンホスホキナーゼc-kitおよびその変異形態が関係するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。第1の態様では、本発明は、式Iの化合物を目的とする。式Iは物質の遊離塩基形態または薬学的に許容されるそれらの塩のいずれかを示してもよい。
2007519711.tif 000002
式中、
R6およびR7は互いに独立して、下記の1つから選択される:
(i)水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
(ii)1〜10の炭素原子、または2もしくは3〜10の炭素原子を含み(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル…)、かつ下記で置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子(後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;
(iii)フェニルとして規定されるアリール1基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
(iv)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基として規定され、いずれか1つの環位で、例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基で置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;
(v)トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、N(アルキル1)(アルキル1)およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）。
【００１４】
R8は下記の1つである:
(i)水素、または
(ii)1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;または
(iii)CO-R8またはCOOR8またはCONHR8またはSO2R8、ここで、R8は下記であってもよい:
- 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）、または
- フェニルなどのアリール基、またはいずれか1つの環位で、例えば下記などの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ（後者の窒素置換基はペンダント窒素官能基の形態でもよい）;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）、または
- ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル基、これらはさらに、いずれか1つの環位で、例えば、下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有してもよい:ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよいアルキル基（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、およびアミノ（後者の窒素置換基は塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）。
【００１５】
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、下記から選択される:水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、直鎖または分枝アルキル基、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R、ここで、Rは直鎖または分枝アルキル基であり、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい（後者はペンダント塩基性窒素官能基の形態でもよい）。
【００１６】
AはCH2、O、S、SO2、COまたはCOOであり、
Bは結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
B’は結合またはNH、NCH3、NR*、(CH2)n(nは0、1または2である)、O、S、SO2、CO、またはCOOであり、
R*はアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1であり、
Wは結合またはNH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(nは0、1または2である)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2およびSO２NHから選択されるリンカーである。
【００１７】
R1は下記である:
(a)1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル;
(b)ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されてもよい、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキルまたはアリール基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基;
(c)アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1。
【００１８】
C1〜C10アルキルはメチル、エチル、プロピルおよびC2〜C4アルキルまたはC2〜C10アルキルを含むことは理解されると思われる。
【００１９】
例えば、化合物のサブセットは下記に対応してもよく：
2007519711.tif 000003
式中、R1、R4およびR6は上記で規定した意味を有する。
【００２０】
A-B-B’は下記を含むが、それらに限定されないことは理解されると思われる:CH2,CH2-CO、CH2-CO-CH2、CH2COO、CH2-CH2-CO、CH2-CH2-COO、CH2-NH、CH2-CH2-NH、CH2-NH-CH2またはCH2-NH-COまたはCH2-CO-NH。
A-B-B’はまた、下記を含むがそれらに限定されないことは理解されると思われる:CO-CH2、COO-CH2、CO-CH2-CH2、CO-NH、またはCO-NH-CH2、ならびにO-CH2。
BまたはB’中のNHはまたNCH3とすることができることも理解されると思われる。
【００２１】
上記化学式Iでは、Wが単結合以外である場合、AはNHまたはNCH3とすることもできることは理解されると思われる。
【００２２】
上記化学式では、下記組み合わせが企図される:
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-CO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-NH-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がHまたはCH3であり、A-B-B’がCH2であり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6がW-(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCH2-CO-NHであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)であり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCH2-COであり、およびR1が上記で規定した通りである、
- R6が(iv)によるピリジルであり、R4がC1-C2アルキルであり、A-B-B’がCO-NH、CH2-CO-NH、CH2-CO、CH2-NH、CH2-NH-COであり、およびR1が上記で規定した通りである。
【００２３】
上記組み合わせでは、R1はアルキル1とすることができる。
上記組み合わせでは、R1はアリール1とすることができる。
上記組み合わせでは、R1はヘテロアリール1とすることができる。
【００２４】
1つの好ましい態様では、ABB’がCONHである場合、本発明は下記化学式I-1の化合物に関する:
2007519711.tif 000004
式中、RはHまたは有機基であり、ここで有機基は例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよく、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよく、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基。
【００２５】
異なるもう1つの好ましい態様において、本発明は下記式I-2のアミド-アニリン化合物を意図する。
2007519711.tif 000005
式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；または、下記により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基：
- ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択される、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するハロゲン；
- SO2-R基、ここでRはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
- CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００２６】
R1が上記で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式I-3のアミド-ベンジルアミン化合物に関する。
2007519711.tif 000006
式中、RはHまたは有機基であり、有機基は、例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は、H、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００２７】
R1が上記で記述した意味を有する特別な化合物の中で、本発明は下記式I-4のアミド-フェノール化合物に関する。
2007519711.tif 000007
式中、RはHまたは有機基であり、ここで有機基は例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；
ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
-SO2-R基(式中、Rはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基(式中、RおよびR’は、Hまたは、アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００２８】
式Iの化合物の中で、本発明は特に式I-5の3-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンズアミド化合物を意図する。
2007519711.tif 000008
式中、
Yは単結合、1〜10の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基、特にCH2またはCH2-CH2；またはNHであり；
Zは、1つまたは複数の環位で、下記官能基の任意の置換により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を示し：
- F、Cl、Br、Iなどのハロゲン；
- 1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
- O-R、ここでRは直鎖または分枝アルキル基、ここで直鎖または分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である；
- NRaRb、ここでRaおよびRbは、水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基もしくは環を有する；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を示す；
R2は、水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、シアン基、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲン、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、シアン基、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲン、シアン基、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲン、シアン基、または1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つであり：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)；
およびR7は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)
【００２９】
上記式の好ましい化合物の例を下記に示す。
【００３０】
001：4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-安息香酸2-ジエチルアミノ-エチルエステル
2007519711.tif 000009
【００３１】
式Iの化合物の中で、本発明は特に、下記式IIの化合物により具体化される。
2007519711.tif 000010
式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はそれぞれ、H、または少なくとも1つのヘテロ原子、例えばF、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、およびペンダント塩基性窒素官能基を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキル基；または少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、F、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、およびペンダント塩基性窒素官能基を有していてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル基から選択され；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００３２】
別の態様では、式IIにおいてチアゾール環の4位に結合されている、置換基R6は、その代わりにチアゾール環の5位を占めてもよい。
【００３３】
式IおよびIIに対応する好ましい化合物の中で、本発明は、R1およびXがそれぞれ例えば下記構造a〜m(式中、波線および矢印線は式IおよびIIのコア構造への結合点に対応する)により表される塩基性窒素ペンダント基を有する置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物に関する。
2007519711.tif 000011
基a〜gおよびg〜mの中で、式IのR1および式IIのXは選択的に基dである。また、g〜mに関して、矢印はフェニル基を介したコア構造への付着点を含む。
【００３４】
さらに、式IまたはIIの好ましい化合物の中で、本発明はR2およびR3が水素である化合物に関する。好ましくは、R4がメチル基であり、R5がHである。さらに、R6は好ましくは、3-ピリジル基(下記構造gを参照のこと)、または4-ピリジル基(下記構造hを参照のこと)である。構造gおよびhにおける波線は式IまたはIIのコア構造への結合点に対応する。
2007519711.tif 000012
【００３５】
このように、本発明は、下記のものを意図する：
1- 上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R6は3-ピリジル基である)
2- 上記式IIの化合物(式中、Xは基dであり、R4はメチル基である)
3- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2はHである)
4- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R3はHである)
5- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R1は基dであり、R2および/またはR3および/またはR5はHである)
6- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R3はメチル基である)
7- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R6は3-ピリジル基であり、R2はHである)
8- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基である)
9- 上記式IまたはIIの化合物(式中、R2および/またはR3および/またはR5はHであり、R4はメチル基であり、R6は3-ピリジル基である)
【００３６】
式IIの化合物の中で、本発明は特に、下記式II-1に対応する、R2、R3、R5が水素である化合物により具体化される。
2007519711.tif 000013
式中、
XはRまたはNRR’であり、かつRおよびR’はH、または、例えば、1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrまたはFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００３７】
別の態様では、式IIにおいてチアゾール環の4位に結合された置換基R6は、その代わりに、チアゾール環の5位を占めてもよい。
【００３８】
例
002:N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000014
003:N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000015
092:N-シクロヘキシル-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000016
093:4-メチル-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000017
094:N-(2-メトキシ-エチル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000018
096:N-(2-シアノ-エチル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000019
【００３９】
化学式IIの化合物の中で、本発明は特に、N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミドファミリーおよび下記化学式II-3に対応する、Xが-置換アリール基である化合物により具体化される。
2007519711.tif 000020
式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、ReはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
SO2-R基、ここでRは1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’はH、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；
Ra、Rb、Rc、Rd、Reはまた、
- I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン、
- NRR’基、ここでRおよびR’は以下である：H、直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OR基、ここでRは以下である：H、直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはSO2-R’基(式中、R’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である)；
NRaCORb基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NRaCORbRc基(式中、RaおよびRbはH、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
COOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
CONRaRb(式中、RaおよびRbは水素、または1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NHCOOR(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
OSO2R(式中、Rは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基である)；
NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Ra水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる)；
- CN基、
- トリフルオロメチル基
であってもよく；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である)
【００４０】
例
028:N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000021
029:N-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000022
030:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド
2007519711.tif 000023
031:4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000024
032:N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000025
033:N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000026
034:N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000027
035:N-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000028
036:N-(4-tert-ブチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000029
038:N-(3-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000030
039:N-(3-シアノ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000031
040:N-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000032
041:N-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000033
042:N-(3,5-ジブロモ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000034
043:N-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000035
044:N-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000036
045:N-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000037
046:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トリル-ベンズアミド
2007519711.tif 000038
047:N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000039
048:N-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000040
049:4-メチル-N-(3-ニトロ-フェニル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000041
050:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-p-トリル-ベンズアミド
2007519711.tif 000042
051:4-メチル-N-フェニル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000043
052:N-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000044
053:4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド
2007519711.tif 000045
054:N-(3,4-ジシアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000046
055:N-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000047
056:N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000048
057:N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000049
058:N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000050
059:N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000051
060:N-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000052
061:N-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000053
062:N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000054
065:N-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000055
099:4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-m-トイル-ベンズアミド
2007519711.tif 000056
100:4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド
2007519711.tif 000057
101:4-メチル-N-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000058
102:N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000059
105:N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000060
106:N-(4-シアノ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000061
【００４１】
化学式IIの化合物の中で、本発明は特に、4-(4-置換-1-イルメチル)-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび下記化学式II-4に対応する、Xが-置換アリール基である化合物により具体化される。
2007519711.tif 000062
式中、
Xはヘテロ原子、例えばOまたはNであり、
Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、RhはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記からから選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRR’、ここでRおよびR’は下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはOR基、ここでRは以下である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；-SO2-R’基、ここでR’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
またはNRaCORb基、ここでRaおよびRbは以下である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRaCONRbRc基、ここでRaおよびRbは下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはCOOR、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはCONRaRb、ここでRaおよびRbは下記である：水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNHCOOR、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
OSO2R、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRaOSO2Rb、ここでRaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Raは水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる；
またはSO2-R、ここでRは下記である：1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’はH、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；
Ra、Rb、Rd、Reはまた、Cl、F、Br、Iなどのハロゲンまたはトリフルオロメチルとすることができ；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００４２】
例
004:4-メチル-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000063
005:4-メチル-N-{4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000064
【００４３】
化学式IIの化合物の中で、本発明は特に、3-二置換-アミノ-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび下記化学式II-5に対応する、Xが-置換アリール基である化合物により具体化される。
2007519711.tif 000065
式中、
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、RgはH、または有機基から独立して選択され、有機基は、例えば下記から選択することができる：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖または分枝アルキル基；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRR’基、ここでRおよびR’は下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはOR基、ここでRは下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；SO2-R’基、ここでR’は1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
またはNRaCORb基、ここでRaおよびRbは下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRaCONRbRc基、ここでRaおよびRbは下記である：H、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；ヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはCOOR、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはCONRaRb、ここでRaおよびRbは下記である：水素、または直鎖もしくは分枝アルキル基、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNHCOOR、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
OSO2R、ここでRは下記である：1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
またはNRaOSO2Rb、ここでRaおよびRbは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばハロゲン)により置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する直鎖もしくは分枝アルキル基であり；Raは水素でもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基により置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基とすることができる；
または-SO2-R、ここでRは下記である：1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、またはペンダント塩基性窒素官能基を有するアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；または-CO-Rもしくは-CO-NRR’基、ここでRおよびR’は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるものにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する；
Ra、Rb、Rc、Reはまた、Cl、F、BrもしくはIなどのハロゲン、またはトリフルオロメチルとすることができ；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、トリフルオロメチル、またはアルコキシであり；
R6は、下記のうちの1つである：
(i)フェニルなどのアリール基、または、任意の1つの環位で、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形物；
(ii)ヘテロアリール基、例えば2、3、または4-ピリジル基であって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iii)5員環芳香族複素環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルであって、さらに、ハロゲン、1〜10の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有することができるもの；
(iv)H、I、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R、ここでRは直鎖もしくは分枝アルキル基であり、ここで直鎖もしくは分枝アルキル基は1〜10の炭素原子などの1つまたは複数の官能基を含み、1つのヘテロ原子、とりわけ、I、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンにより置換されていてもよいか、および/またはペンダント塩基性窒素官能基を有する。
【００４４】
例
089:N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000066
090:N-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000067
【００４５】
第2の態様では、本発明は上記化学式Iの化合物を製造するための方法に関する。これには、一般式10の物質と11型のチオ尿素との縮合が必要である。
2007519711.tif 000068
【００４６】
化学式10の置換基「L」は求核置換反応における離核性脱離基である(例えば、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどから選択することができ、Lは好ましくはブロモ基である)。化学式11a中のR1基はアルコキシ基に対応する。
【００４７】
10と1a〜dとの反応により、化学式12a〜dのチアゾール型生成物が得られる。
2007519711.tif 000069
化学式12aは化学式Iと同じである。そのため、12aのR1は化学式IのR1に対応する。
【００４８】
化合物合成の例
一般：使用した全ての薬品は市販の試薬グレードの製品とした。ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール(MeOH)は無水市販グレードであり、さらに精製せずに使用した。ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用前にアルゴンストリーム下で新たに蒸留した。反応の進行を、プレコートシリカゲル60F 254、フルカ(Fluka)TLCプレートを使用する薄層クロマトグラフィによりモニタリングした。このプレートはUV光下で可視化した。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重項(s)、ブロード一重項(br s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)として示し、NMRスペクトルは、300MHzブルーカー(Bruker)分光計で実現した。
【００４９】
4-ブロモアセチル-ピリジン、HBr塩
2007519711.tif 000070
二臭素(17.2g、108mmol)を、激しく撹拌しながら、33%のHBrを含む酢酸(165mL)に溶解した4-アセチル-ピリジン(12g、99mmol)の冷溶液(0℃)に滴下した。激しく撹拌した混合物を40℃で2時間温め、その後75℃とした。75℃で2時間後、混合物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、生成物を沈澱させた。この生成物を濾過により回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄すると白色結晶が得られた(100%)。この物質をメタノールおよびエーテルから再結晶化させてもよい。
2007519711.tif 000071
【００５０】
2007519711.tif 000072
4-メチル-3-チオウレイド-安息香酸メチルエステル
塩化ベンゾイル(5.64g、80mmol)を、アセトン(50mL)に溶解したチオシアン酸アンモニウム(3.54g、88mmol)のよく撹拌した溶液に滴下した。混合物を15分間還流させ、その後、3-アミノ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(13.2g、80mmol)を徐々に少しずつ滴下した。1時間後、反応混合物を水(350mL)に注ぎ入れ、明るい黄色沈澱を濾過により単離した。この粗固体を室温で過剰の無水炭酸カリウムと、200mLのメタノール中で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、白色固体が得られた。固体をエーテル中で15分間撹拌し、濾過すると最終生成物が白色固体として得られた。
2007519711.tif 000073
【００５１】
4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
2007519711.tif 000074
エタノール(10mL)に溶解した4-ブロモアセチル-ピリジンHBr塩(0.40g、1.43mmol)、4-メチル-3-チオウレイド-安息香酸メチルエステル(0.32g、1.43mmol)およびKHCO3(〜0.4g)の混合物を75℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し(KHCO3の除去)および減圧下で蒸発させた。残渣をCHCl3(40mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を少量の酢酸エチル中で倍散させ、濾過すると、最終生成物が橙色の固体として得られた。
2007519711.tif 000075
N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
2007519711.tif 000076
【００５２】
4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
ヘキサン(1.9mL)に溶解した2Mトリメチルアルミニウム溶液を、無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した4-アミノ-ベンゾニトリル(0.29g、2.46mmol)の冷溶液(0℃)に、アルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌した。無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(0.80g、2.46mmol)の溶液を徐々に添加し、得られた混合物を5時間、加熱し、還流させた。混合物を0℃まで冷却し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を滴下することによりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(3×20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をメタノールに倍散させた後、N-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミドが98%で得られる。
2007519711.tif 000077
【００５３】
例
2007519711.tif 000078
【００５４】
第3の態様では、本発明は上記化合物を含む薬学的組成物に関する。そのような薬剤は、適した用量で、当業者に周知の薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる、経口投与用に適合させた薬学的組成物の形態をとることができる。そのような担体により、薬学的組成物は、患者が摂取できるように、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤、などとして製剤化することができる。活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む、適した薬学的に許容される担体を有してもよい。製剤化および投与のための技術に関する詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co. ペンシルバニア州イーストン)の最新版で見出すことができる。
【００５５】
本発明の組成物はまた、局所投与用の薬学的組成物または化粧用組成物の形態をとることができる。
【００５６】
そのような組成物は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、液体懸濁水溶液、アルコール水溶液、もしくは油性溶液、またはローションもしくは美容液タイプの分散物、または無水もしくは親油性ゲル、または脂肪相を水相に分散させて、またはその逆により得られるミルクタイプの液体もしくは半固体コンシステンシーのエマルジョン、または、クリームもしくはゲルタイプのソフト、半固体コンシステンシーの懸濁液もしくはエマルジョン、または、ミクロエマルジョン、ミクロカプセル、ミクロ粒子もしくはイオン性および/または非イオン性タイプへの小胞性分散物の形態で存在してもよい。これらの組成物は標準方法により調製される。
【００５７】
本発明による組成物は、皮膚科および化粧用で普通に使用される任意の成分を含む。本発明の組成物は、親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性活性剤、保存薬、緩和薬、粘度増強ポリマー、保湿剤、界面活性剤、保存薬、抗酸化薬、溶媒、およびフィラー、抗酸化剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーニング剤、殺菌薬、臭気吸収剤および着色物質から選択される少なくとも1つの成分を含んでもよい。
【００５８】
本発明において使用することができる油としては、鉱物油(流動パラフィン)、植物油(シアバターの液体画分、ヒマワリ油)、動物油、合成油、シリコーン油(シクロメチコン)およびフッ素化油が挙げられる。脂肪アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)および蝋(パラフィン、カルナバ、蜜蝋)もまた脂肪物質として使用してもよい。
【００５９】
本発明において使用することができる乳化剤としては、ステアリン酸グリセロール、ポリソルベートおよびPEG-6/PEG-32/グリコールステアレート混合物が挙げられる。
【００６０】
親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリルコポリマー、例えばアクリレート/アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、粘土および天然ゴムが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、改良粘土、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウムおよび疎水性シリカ、またはエチルセルロースおよびポリエチレンが挙げられる。
【００６１】
親水性活性剤としては、蛋白質または蛋白質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、ビタミン、デンプンおよび植物抽出物、特にアロエ抽出物を使用してもよい。
【００６２】
親油性活性剤としては、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミドおよび精油を使用してもよい。これらの作用物質を使用すると、さらに保湿または皮膚軟化性が得られる。
【００６３】
さらに、界面活性剤を組成物中に含有させることができ、マスト細胞を減少させることができる化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬、好ましくはc-キット阻害薬がより深く浸透する。
【００６４】
企図した成分の中では、本発明は、例えば、鉱物油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択される浸透増強剤；例えば、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される粘着剤(cohesion agent)、および増粘剤を含む。
【００６５】
薬剤の局所吸収を増強させる化学法は、当技術分野では周知である。例えば、浸透増強特性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard、P.H.およびSheuplein、R.J.、“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis:An Electrometric Srudy、”J.Ivest.Dermatol.、V.60、pp.263-69、1973)、ラウリルアミンオキシド(Johnsonら、米国特許第4,411,893号)、アゾン(Rajadhyaksha、米国特許第4,405,606号および同第3,989,816号)およびデシルメチルスルホキシド(Sekura、D.L.およびScala、J.、“The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfide、”Pharmacology of the Skin、Advances In Biolocy of Skin、(Appleton-Century Craft)V.12、pp.257-69、1972)が挙げられる。両性分子内の頭基の極性が増大すると浸透増強特性が増大するが、皮膚刺激増加も増加することが観察されている(Cooper、E.R.およびBerner、B.、“Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues:Physiochemical Aspects、”Surfactant Science Series、V.16、Reiger、M.M.版(Marcel Dekker、Inc.)pp.195-210、1987)。
【００６６】
第二のクラスの化学増強剤は一般に助溶剤と呼ばれる。これらの物質は局所的に比較的に容易に、様々な機序により吸収され、いくつかの薬剤の浸透が増強される。エタノール(Galeら、米国特許第4,615,699号およびCampbellら、米国特許第4,460,372号および同第4,379,454号)、ジメチルスルホキシド(米国特許第3,740,420号および同第3,743,727号、ならびに米国特許第4,575,515号)およびグリセリン誘導体(米国特許第4,322,433号)が、様々な化合物の吸収を増強させることができる化合物のいくつかの例である。
【００６７】
本発明の薬学的組成物はまた、患者の気道の標的領域へのエアロゾル化製剤投与を対象とすることができる。
【００６８】
薬物製剤のエアロゾルバーストを送達するための装置および方法が米国特許第5,906,202号において開示されている。製剤は好ましくは溶液、例えば水溶液、エタノール溶液、水性/エタノール溶液、生理食塩水、コロイド懸濁液および微晶質懸濁液である。例えば、エアロゾル化粒子は上記活性成分および担体(例えば、薬学的に活性な呼吸薬および担体)を含み、エアロゾル化粒子はノズルを通して押し出すと形成される。ノズルは好ましくは可撓性の多孔性膜の形態である。粒子のサイズは十分小さく、粒子が形成されると、十分な時間、空気中に懸濁し続け、患者は粒子を患者の肺に吸入することができる。本発明は米国特許第5,556,611号において記述されている系を含む：
圧力容器中の液体ガス系(液化ガスを噴霧ガスとして使用する(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)、
懸濁エアロゾル(活性物質粒子を液体噴射相中に固体形態で懸濁させる)
加圧ガス系(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使用される)。
【００６９】
このように、本発明によれば、薬学的調製物は、活性物質が適した非毒性媒質に溶解または分散され、溶液分散物が噴霧されてエアロゾルとなる、すなわち、担体ガス中に非常に細かく分配されるように製造される。これは、例えば、本質的に液体および固体を噴霧するための、特に正確な個々の用量が可能な、エアロゾル噴射ガスパック、ポンプエアロゾルまたは他の周知の装置の形態では、技術的に可能である。
【００７０】
そのため、本発明はまた、上記化合物およびそのような製剤を含み、好ましくは用量計量バルブを備えたエアロゾル装置に関する。
【００７１】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻内投与用とすることができる。
【００７２】
この点に関しては、化合物を鼻粘膜表面に投与するための薬学的に許容される担体は、当業者には容易に認識される。これらの担体は、Remington’s Pharmaceutical Sciences”16版、1980、Arthur Osol編に記述されている。この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
適した担体の選択は、企図されている投与の特別な型に依存する。上気道を介した投与では、組成物は溶液、例えば、水もしくは等張生理食塩水、緩衝もしくは非緩衝、または懸濁液として製剤化され、鼻内投与では、滴または噴霧として製剤化される。好ましくは、そのような溶液または懸濁液は鼻汁に対し等張であり、大体同じpH、例えば約pH4.0〜約pH7.4、またはpH6.0〜pH7.0を有する。緩衝液は生理的に適合性があり、例えば、簡単に、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻充血除去薬は、約6.2のpHに緩衝化されることが記述されている(Remington’s、Id.1445ページ)。当然、当業者は、鼻内および/または上気道投与のための無害の水性担体に対し、適した生理食塩水量およびpHを容易に決定することができる
【００７４】
一般的な鼻内担体としては、粘度が例えば、約10〜約3000cps、または約2500〜6500cps、またはそれ以上である鼻ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、それらを使用すると、鼻粘膜表面とより持続した接触が得られる。そのような担体粘性製剤は、単純に例えば、当業者に周知の高粘度のアルキルセルロースおよび/または他の生体適合性担体を基本としてもよい(例えば、Remington’sを参照のこと、上記引用)。好ましいアルキルセルロースは、例えば、約5〜約1000またはそれ以上/mg/100mlの担体の範囲の濃度のメチルセルロースである。より好ましいメチルセルロース濃度は、単純に例えば、約25〜約mg/100mlの担体である。
【００７５】
他の成分、例えば当技術分野で周知の保存薬、着色剤、潤滑油または粘性鉱物油もしくは植物油、香料、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香族油、および保湿剤ならびに粘度増強剤、例えば、グリセロールもまた含有させることができ、製剤に対し、さらに粘度、保湿および肌触りの良さならびに香りが提供される。本発明による溶液または懸濁液の鼻内投与では、小滴、液滴および噴霧を生成するために、様々な装置が当技術分野では入手可能である。
【００７６】
小滴または噴霧として送達するために溶液または懸濁液を含むドロッパーまたは噴霧装置を含む前処理した単位用量ディスペンサは、1つまたは複数の用量の投与すべき薬物を含むように調製され、本発明の別の目的である。本発明はまた、1つまたは複数の単位用量の脱水化合物を、任意の必要とされる塩および/または緩衝剤、保存薬、着色剤などと共に含み、適した量の水を添加することにより容易に溶液または懸濁液を調製することができるキットを含む。
【００７７】
本発明の別の局面は、薬剤を製造するための化合物の使用に関する。言い換えれば、本発明は、有効量の、上記で規定した化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与する過程を含む、未制御c-kit伝達に関連する疾患の治療方法を含む。
【００７８】
より詳細には、本発明は、有効量の、上記で規定した化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与する過程を含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌、例えば、白血病およびGIST、腫瘍血管新生、炎症性疾患、炎症性大腸炎(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患から選択される疾患を治療するための方法を目的とする。
【００７９】
上記化合物は、未制御c-kit伝達に関する疾患を治療するための薬剤を製造するために有益で、そのような疾患としては、
腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、充実性腫瘍および星状細胞腫；
腫瘍血管新生；
代謝性疾患、例えば、真性糖尿病およびその慢性合併症；肥満；II型糖尿病；高脂血症および高コレステロール血症；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；および心血管疾患；
アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生；
間質性膀胱炎；
骨量減少(骨粗鬆症)；
炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎；
腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶；
本発明に含まれる他の自己免疫疾患である活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群；
表皮下水疱形成疾患、例えば天疱瘡；
脈管炎；
メラニン細胞不全関連疾患、例えばメラニン細胞不全の結果生じるハイパーメラノーシス、例えば黒子、日光黒子および老年性黒子、Dubreuilhメラノーシス、黒あざならびに悪性メラノーマ；この点については、本発明は上記化合物を使用して、ヒトの皮膚を白くするための薬剤または化粧用組成物を製造すること含む；
CNS疾患、例えば、精神疾患、片頭痛、痛み、記憶喪失および神経細胞変性；より特別には、本発明による方法は、下記疾患の治療に有益である：鬱病、例えば、情緒異常疾患、循環気質疾患、双極性鬱病、重篤なまたは“メランコリックな”鬱病、異型鬱病、難治性鬱病、季節性情動障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神の緩徐化および集中力の喪失などの他の症候群、悲観的な不安、動揺、自己非難、性欲減退、痛み、例えば急性の痛み、術後の痛み、慢性の痛み、侵害痛、癌の痛み、神経障害性の痛み、心因性疼痛症候群、不安症、例えば、過換気および心不整脈に関連する不安、恐怖性障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、精神の非常事態、例えばパニック発作、例えば、精神疾患、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、そう病、精神錯乱、解離性発作、例えば、解離性健忘、解離性遁走および解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作、重篤な精神の非常事態、例えば自殺行為、自己無視、凶暴症または攻撃的な行動、トラウマ、境界性人格、および急性精神病、統合失調症、例えば妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および未分化統合失調症；
神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)；
本明細書で言及されている物質使用障害、例えば、麻薬の常用、薬物乱用、薬物習慣性、薬物依存症、禁断症候群および過剰摂取(これらに限定されない)；
脳虚血；
線維症；
デュシェンヌ型筋ジストロフィー；
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
肥満細胞症に関しては、本発明は、異なるカテゴリを治療するための上記化合物の使用を含む。カテゴリは下記のように分類することができる：カテゴリIは2つのサブカテゴリ(IAおよびIB)により構成される。カテゴリIAは肥満細胞浸潤が皮膚に厳密に限局化される疾患により構成される。このカテゴリは、最も多い疾患の形態を表し、例えば、i)色素性じんましん、皮膚肥満細胞症の最も一般的な形態であり、特に子供において見られる、ii)びまん性皮膚肥満細胞症、iii)孤立性肥満細胞症およびiv)いくつかのまれなサブタイプ、例えば、水疱性、紅皮および血管拡張性肥満細胞症が含まれる。これらの形態は、予後が優れていることを特徴とし、子供では自然寛解が見られ、大人では非常に無痛の過程が見られる。この形態の疾患の長期生存は、一般に、正常群の長期生存に匹敵し、他の形態の肥満細胞症へのトランスレーションはまれである。カテゴリIBは無痛の全身性疾患(SM)により表され、皮膚の関与があり、もしくはない。これらの形態は、子供においてよりも大人においてずっと普通である。疾患の経過はしばしば無痛であるが、時には、侵襲性または悪性肥満細胞症の症状が起こり、進行性の臓器機能障害にいたることがある。
【００８１】
カテゴリIIは関連血液疾患、例えば、骨髄増殖性もしくは骨髄異形成症候群、または急性白血病を伴う肥満細胞症を含む。これらの悪性肥満細胞症には通常、皮膚が関係しない。疾患の進行は、一般に、予後を条件付ける関連血液疾患の型に依存する。
【００８２】
カテゴリIIIは、異常肥満細胞による多臓器の大規模な浸潤が一般的な侵襲性の全身性肥満細胞症により表される。この種の侵襲性臨床過程を追跡する患者では、骨髄増殖性疾患を示唆する末梢血の特徴がより顕著である。この疾患の進行は、急性白血病と同様に非常に速いことがあり、または、患者によってはより長い生存時間を示すことができる。
【００８３】
最後に、肥満細胞症のカテゴリIVは、白血球の10%を超える循環肥満細胞および肥満細胞の前駆細胞の存在を特徴とする、肥満細胞白血病を含む。この実体は、おそらく、ヒトにおける白血病の最もまれな型を表し、悪性肥満細胞症の急に進行する変形と同様に、予後が非常に悪い。肥満細胞白血病は、新たに、または色素性じんましんもしくは全身性肥満細胞症の末期として起こることがある。
【００８４】
本発明はまた、再発性細菌感染、無症候期間後の復活感染、例えば細菌性膀胱炎の治療のための、記述した方法を含む。より特定的には、本発明は、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ・ニューモーニア(Klebsiella pneumoniae)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、シトロバクター・フロイジイ(Citrobactor freudii)およびサルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)を含むグラム陰性腸内細菌などのFimH発現細菌感染を治療するために実施することができる。細菌感染を治療するためのこの方法では、バシトラシン、セファロスポリン、ペニシリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ストレプトマイシンおよびマクロライド抗生剤、例えばエリスロマイシン；フルオロキノロン、アクチノマイシン、スルホンアミドおよびトリメトプリムから選択される少なくとも1つの抗生剤の別個、連続または同時投与が興味深い。
【００８５】
1つの好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトまたは哺乳類、とりわけイヌおよびネコに投与する過程を含む、腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、睾丸癌、グリア芽腫、および星状細胞腫を治療するための方法に関する。
【００８６】
1つの他の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトまたは哺乳類、とりわけイヌおよびネコに投与する過程を含む、アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎ならびに虫刺されによる皮膚の炎症および吸血寄生虫外寄生を治療するための方法に関する。
【００８７】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態を治療するための方法に関する。
【００８８】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円盤状紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎を治療するための方法に関する。
【００８９】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療を必要とするヒトに投与する過程を含む、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶を治療するための方法に関する。
【００９０】
実施例1：インビトロTK阻害アッセイ法
手順
バキュロウイルスにおいて発現したc-kitの精製細胞内ドメインを用いて実験を実施した。キナーゼ活性の推定を、ELISAアッセイ法により評価した標的ペプチドを含むチロシンのホスホリル化により評価した。
【００９１】
試験化合物に関する実験結果
表1の結果から、IC50<10μMであるc-kitの触媒活性の強力な阻害作用が示される。更なる実験により(図示せず)、少なくとも1つの化合物がATPの完全な競争阻害薬として作用することが示される。
【００９２】
実施例2：エクスビボ(ex vivo)TK阻害アッセイ法
手順
c-kit WTおよび変異c-kit(JM)アッセイ法
増殖アッセイ法
細胞を2度、PBS中で洗浄した後、96-ウエルプレートの1ウエルにつき5×104細胞で3通り蒔き、造血成長因子(HGF)で刺激し、または刺激無しとした。2日の培養後、37Bp(1.78Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science、英国)を6時間添加した。細胞を収穫し、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、[3H]チミジンの取り込みをシンチレーションカウンタで測定した。増殖アッセイ法では、全ての薬剤をDMSOに溶解した20mMストック溶液として調製し、-80℃で保存した。各実験前に、PBSに溶解した新たな溶液を作成した。DMSOに溶解した薬物を培養の開始時に添加した。対照培養を、対応するDMSO希釈液を用いて実施した。阻害薬が無い場合の増殖を100%として、結果を%で表した。
【００９３】
細胞
Ba/F3マウスkitおよびヒトkit、Ba/F3 mkitΔ27(膜近傍欠失)は、マウスIL-3依存性Ba/F3 proBリンパ球に由来する。FMA3およびP815細胞系は内因性変異型Kit、すなわち受容体コドン573〜579のマウス膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞症細胞である。ヒト白血病MC系HMC-1は突然変異JM-V560Gを発現する。
【００９４】
免疫沈降アッセイ法およびウエスタンブロット分析
各アッセイ法では、様々なc-kit突然変異を有する5.106Ba/F3細胞およびBa/F3由来細胞を、細胞を250ng/mlのrmKLで刺激することを除き記述されているように(Besluら、1996)溶解、免疫沈降させた。KIT細胞質ドメインに対し誘導される(Rottapelら、1991)、ウサギ免疫血清抗マウスKITを用いて細胞ライセートを免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)、ウサギ免疫血清抗マウスKIT、または異なる抗体(抗体の段落に記述)のいずれかとハイブリダイズさせた。その後、膜をHRP-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)のいずれかと共にインキュベートし、その後、ECL試薬(Amersham)とインキュベートすることにより、対象蛋白質を視認可能とした。
【００９５】
実験結果
上記プロトコルを用いた、本発明による様々な化合物に対する実験結果を表2で示す。
【００９６】
【表２】
2007519711.tif 000079
【国際調査報告】
2007519711.tif 000085
2007519711.tif 000086
2007519711.tif 000087