(57)【要約】
2007511485.tif 000249  式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル［式中：ｐはＯまたは１であり；ｑはＯまたは１であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル（１以上のハロゲン、−ＣＯフェニル、ＯＣ１−６アルキル、フェニル モルホリノにより置換されていてもよいまたはＣ２−６アルケニルであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ２フェニル、フェニル（Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニルピリジニルまたは−ＯＣ２−６アルケニルである］。これらの化合物は、hppar受容体のαおよびγサブタイプを活性化し、たとえば、糖尿病、脂質代謝異常、またはシンドロームＸの治療に有用である。
2007511485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007511485.tif 000247
［式中：
ｐはＯまたは１であり；
ｑはＯまたは１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル（１以上のハロゲン、−ＣＯフェニル、ＯＣ１−６アルキル、フェニル モルホリノにより置換されていてもよいまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ２フェニル、フェニル（Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニル ピリジニルまたは−ＯＣ２−６アルケニルである］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル。
【請求項２】
ｈＰＰＡＲα／γ選択的アゴニストである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｑが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｐおよびｑが０である、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−３アルキルである、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−３アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルである、請求項１〜９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチルまたは−ＯＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、描かれた酸素に対してオルト位にある、請求項１〜１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がパラ位にある、請求項１〜１１記載の化合物。
【請求項１６】
以下から選択される化合物：
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−プロピルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［（｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−クロロ−４−［（｛［５−（４−イソブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［４−（｛［（３−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（２−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−（｛２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−｛［４−（｛［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛５−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【請求項１７】
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
【請求項１８】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007511485.tif 000248
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３であり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３であり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル（１以上のハロゲンにより置換されていてもよい）、ハロゲン、ＯＣ１−６アルキルである］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル。
【請求項１９】
治療における使用のための、請求項１〜１８記載の化合物。
【請求項２０】
ｈＰＰＡＲ介在疾患または状態の治療における使用のための請求項１〜１８記載の化合物。
【請求項２１】
脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症の治療における使用のための、請求項１〜１８記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１８記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
さらに薬学的に許容される担体を含んでなる、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｈＰＰＡＲ疾患または状態の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ｈＰＰＡＲ介在疾患または状態が脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる、患者におけるｈＰＰＡＲ介在疾患または状態の治療方法。
【請求項２７】
ｈＰＰＡＲ介在疾患または状態が脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定の新規化合物に関する。特に、本発明はヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のαおよびγサブタイプの両方を活性化する化合物に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法およびＰＰＡＲ介在疾患または状態の予防または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの独立した危険因子が心血管疾患に関与している。これらには、高血圧、フィブリノーゲン濃度の増加、高レベルのトリグリセリド、高ＬＤＬコレステロール、高総コレステロール、および低レベルのＨＤＬコレステロールを含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（”スタチン系薬剤”）は高ＬＤＬ−ｃレベルにより特徴付けられる疾患の治療に有用である。ＬＤＬ−ｃの低下は、一部の患者（とりわけ、正常なＬＤＬ−ｃを有する患者）における心血管疾患リスクを減少させるのに十分ではないことが示されている。この母集団プールには、低ＨＤＬ−ｃという独立したリスク因子が明らかにされている。低レベルのＨＤＬ−ｃが関与する心血管疾患のリスク増加には、薬物療法は対処に成功していない（すなわち、現在のところＨＤＬ−ｃを４０％以上増加させるのに有用な薬物は市場には無い）(Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70)。
【０００３】
シンドロームＸ（代謝症候群を含む）は、高インスリン血症、肥満、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、小型で比重の高い（small dense）ＬＤＬ−ｃ粒子、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）、ならびに低レベルのＨＤＬ−ｃを含む異常の集合として大まかに定義されている。
【０００４】
ＮＩＤＤＭは、異常なグルコース放出および骨格筋によるグルコース取り込みをもたらすインスリン抵抗性として記載されている。これらの因子は、最終的に耐糖能異常（ＩＧＴ）および高インスリン血症をもたらす。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson, T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241 を参照のこと。
【０００６】
３つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離され、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、およびＰＰＡＲ−δ（ＮＵＣ１またはＰＰＡＲ−βとしても知られる）と名づけられた。これらのＰＰＡＲは、ＤＮＡ配列要素（ＰＰＡＲ応答要素（ＰＰＲＥ）と名づけられた）に結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。今日まで、ＰＰＲＥは脂質代謝を調節する多くのタンパク質をコードする遺伝子のエンハンサー中に特定され、これはＰＰＡＲが脂質生成シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて極めて重要な役割を果たしていることを示唆している(H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993))。
【０００７】
ＰＰＡＲの１以上を活性化または他の方法で相互作用する特定の化合物が、動物モデルにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの調節に関与している。例えば、ＷＯ０１／４０２０７、ＷＯ０１／００６０３、ＷＯ９７／３１９０７、ＷＯ０２／４６１７４（Glaxo Group Ltdなど）を参照のこと。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の第１の側面によれば、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル：
【化１】
2007511485.tif 000003
【０００９】
［式中：
ｐはＯまたは１であり；
ｑはＯまたは１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル（１以上のハロゲン、−ＣＯフェニル、ＯＣ１−６アルキル、フェニル、モルホリノにより置換されていてもよい）またはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ２フェニル、フェニル（Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい）、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニル、ピリジニルまたは−ＯＣ２−６アルケニルである］を提供する。
【００１０】
他の側面において、本発明は、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体を加えた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
他の側面において、本発明は、治療（特にヒト医学）における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１２】
他の側面において、本発明はヒトＰＰＡＲ（”ｈＰＰＡＲ”）介在疾患または状態の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１３】
他の側面において、本発明は本発明の化合物の投与を含んでなる、ｈＰＰＡＲ介在疾患または状態の予防または治療方法を開示する。
【００１４】
他の側面において、本発明はｈＰＰＡＲ介在疾患または状態の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１５】
ｈＰＰＡＲ介在疾患または状態は、関連した糖尿病性脂質代謝異常および混合型脂質代謝異常を含む脂質代謝異常、肥満、シンドロームＸ（代謝症候群を含む本出願に記載のもの）、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬を含む上皮細胞過剰増殖性疾患、ならびに肥満、過食症、および神経性食欲不振症などの疾患を患う対象における消化管や食欲および食物摂取に関連する疾患を含む。特に、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高グリセリド血症、および混合型脂質代謝異常を含む心血管疾患および状態の治療および予防に有用である可能性がある。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書においては、”本発明の化合物”は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能なエステルを意味する。加水分解可能なエステルは本発明の範囲に含まれ、エステルは有用な化合物ではあるが、それが加水分解を受けて生成する酸が実際の活性化合物である可能性があることをデータが示しているので、酸が好ましい。容易に加水分解を受けるエステルは、アッセイ条件またはin vivoでカルボン酸を生成しうる。一般にカルボン酸は結合アッセイおよび一過性トランスフェクションアッセイの両方において活性を示すが、エステルは通常十分に結合しない一方、加水分解により一過性トランスフェクションアッセイにおいて活性を示すと推定される。好ましい加水分解可能なエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であることができるＣ１−６アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがさらに好ましい。
【００１７】
本発明の化合物はＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのモジュレーターである。１つの側面において、本発明の化合物は関連ＰＰＡＲのアゴニストまたは部分アゴニストである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、適切には、ＰＰＡＲαおよびγの選択的２重アゴニストである。本明細書においては、”アゴニスト”、または”活性化化合物”、または”活性化剤”などは、関連ＰＰＡＲ（例えば下記の結合アッセイにおけるｈＰＰＡＲα）に対して、少なくとも６．０、好ましくは少なくとも７．０のｐＫｉを有し、下記のトランスフェクションアッセイにおいて、１０−５Ｍまたはそれ以下の濃度で、適切な示された陽性対照と比較して、関連ＰＰＡＲの少なくとも５０％活性化を達成する化合物を意味する。
【００１９】
部分アゴニストは、下記のタイプのトランスフェクションアッセイにおいて、対照のＰＰＡＲαフルアゴニストと比較して、関連ＰＰＡＲ（例えばＣＶ１細胞内のＰＰＡＲα）を５０％以下の活性化の倍率で転写活性化することができる化合物として定義できる。
【００２０】
本明細書においては、”選択的２重ｈＰＰＡＲα／γアゴニスト”は、ＰＰＡＲ αおよびＰＰＡＲγに対するＥＣ５０が、ＰＰＡＲδに対するＥＣ５０と比較して少なくとも１０倍低いｈＰＰＡＲ α／γアゴニストである。ＥＣ５０は、下記のトランスフェクションアッセイにおいて、その最大活性の５０％を達成する化合物の濃度として定義される。
【００２１】
１つの実施形態においてｐは０でありｑは１である。他の実施形態においてｐは１でありｑは０である。他の実施形態において、ｐおよびｑは０である。
【００２２】
１つの実施形態においてＲ１およびＲ２は独立してＣ１−３アルキルである。好ましくはＲ１およびＲ２は共にＣ１−３アルキルであり、さらに好ましくはＲ１およびＲ２は共にメチルである。
【００２３】
１つの実施形態においてＲ４はＨである。
【００２４】
１つの実施形態においてＲ３はＣ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルである。好ましくはＲ３はメチルまたは−ＯＣＨ３である。Ｒ３は好ましくは、描かれた酸素に対してオルト位である。
【００２５】
１つの実施形態においてＲ５はメチルである。
【００２６】
１つの実施形態においてＲ６はＣ１−６アルキルであり、好ましくは三級ブチルである。好ましくはＲ６はフェニル環のパラ位にある。
【００２７】
１つの実施形態において式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である
【化２】
2007511485.tif 000004
【００２８】
［式中
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ６はＣ１−６アルキル（１以上のハロゲンにより置換されていてもよい）、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキルである］。
【００２９】
１つの実施形態において、式（Ｉａ）中のＲ１およびＲ２は独立してＣ１−３アルキルである。好ましくはＲ１およびＲ２は共にＣ１−３アルキルであり、さらに好ましくはＲ１およびＲ２は共にメチルである。
【００３０】
１つの実施形態においてＲ４はＨである;
１つの実施形態においてＲ３はＣ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルである。好ましくはＲ３はメチルまたは−ＯＣＨ３である。Ｒ３は好ましくは描かれた酸素に対してオルト位である。
【００３１】
１つの実施形態においてＲ５はメチルである。
【００３２】
１つの実施形態においてＲ６はＣ１−６アルキルであり、好ましくは三級ブチルである。好ましくはＲ６はフェニル環のパラ位にある。
【００３３】
各可変基に関する実施形態は、一般に、各可変基に関して個別に上述してあるが、本発明は、式（Ｉ）中のいくつかまたはそれぞれの可変基が各可変基を含む実施形態に関する好ましいかさらに好ましい基を含む実施形態から選択される化合物を含む。従って、本発明は、好ましい、さらに好ましい、そして最も好ましい基を含む実施形態の全ての組み合わせを含むという意味で用いられる。
【００３４】
適切な本発明の化合物は以下を含む：
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−プロピルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［（｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−クロロ−４−［（｛［５−（４−イソブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−［４−（｛［（３−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（２−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛［４−（｛２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−｛［４−（｛［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛５−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩；
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸；
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【００３５】
本発明の化合物がその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形で用いることができることも当業者に認められるであろう。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機の酸または塩基および酸四級アンモニウム付加塩から形成される通常の塩を含む。適切な酸塩のさらなる具体例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パーム酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸、タンニン酸などを含む。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されるものではなくとも、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する上で中間体として有用な塩の製造において有用であることができる。適切な塩基塩のさらなる具体例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩を含む。以下に記載において、本発明の化合物というとき、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００３６】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は、好都合には、通常の方法における使用のために、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供することができる。
【００３７】
本発明の化合物を原料のままの化学物質として治療のために投与することはできるが、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエント自体に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
【００３８】
従って、本発明はさらに、１以上の薬学的に許容される担体および、所望による他の治療および／または予防成分とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３９】
本組成物は、経口、非経口（注射剤またはデポー剤などによる皮下、皮内、鞘内、デポー剤などによる筋肉内および静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬および舌下を含む）投与に適したものを含むが、最も適切な経路は例えばレシピエントの状態および疾患に応じて決めることができる。本組成物は、好都合には、単位製剤で提供することができ、製薬業界に公知のいずれの方法によっても製造できる。全ての方法は、化合物（”活性成分”）と１以上の補助成分を構成する担体とを混合するステップを含む。一般に本組成物は、活性成分と液体担体または微細固体担体もしくは両方とを均一かつ緊密に混合し、ついで必要に応じて、生産物を所望の組成物に成形することにより製造できる。
【００４０】
経口投与に適した組成物は、それぞれが；粉末または顆粒；水性液または非水性液体中の溶液またはサスペンジョン；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして活性成分の所定量を含有する、カプセル、カシェ剤または錠剤（例えば特に小児投与用のチュアブル錠）などの個別単位として提供できる。
【００４１】
錠剤は、所望により１以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えば、シロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの他の通常の賦形剤と混合した流動性形の活性成分を適切な機械中で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造できる。錠剤は、所望によりコーティング錠または割線錠であることができ、錠剤中の活性成分の徐放性または放出制御を提供するために製剤化することができる。錠剤は当該技術分野で公知の方法に従ってコーティングできる。
【００４２】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば水性もしくは油性サスペンジョン、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤中に加えることができる。さらに、これらの化合物を含有する組成物は、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥製品として提供できる。かかる液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは食用硬化油などの縣濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアゴムなどの乳化剤；アーモンドオイル、分留ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤などの通常の添加剤を含有することができる。かかる製剤は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含有する座剤としても製剤化できる。
【００４３】
非経口投与のための本組成物は、抗酸化薬、緩衝液、静菌剤および被提供者の血液で製剤を等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液；ならびに縣濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌サスペンジョンを含む。
【００４４】
本組成物は、投薬単位または密封アンプルおよびバイアルなどの複数回投与容器で提供でき、使用の直前に滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）を加えることだけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存できる。即座に使用できる注射液およびサスペンジョンは、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
【００４５】
直腸投与のための組成物は、カカオバター、ハードファットまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いる座剤として提供できる。
【００４６】
口における局所投与（例えば頬または舌下）のための組成物は、ショ糖およびアカシアゴムまたはトラガントなどのフレーバーを付けた基剤中に活性成分を含んでなるロゼンジおよびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアゴムなどの基剤中に活性成分を含んでなるトローチを含む。
【００４７】
本化合物はデポー剤としても製剤化できる。かかる長時間作用型組成物は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。従って、例えば、本化合物は適切な高分子物質または疎水性物質（例えば許容されるオイル中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体（例えば、やや溶けにくい塩）として製剤化できる。
【００４８】
上記に具体的に述べた成分に加えて、本組成物は、当該の製剤のタイプを考慮して、当業界で通常の他の薬剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は風味剤を含有することができる。
【００４９】
本明細書において治療というとき、予防ばかりでなく慢性疾患または症状にまで及ぶことは当業者に理解されるであろう。さらに、治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医師または獣医の判断によることも理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に用いる投与量は、一般的に０．０２〜５０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望される投与量は、好都合には、単回投与または適切な間隔（例えば一日あたり、２、３または４もしくはそれ以上の分割投与回数）での分割量投与で提供できる。本発明記載の製剤は、０．１〜９９％の活性成分を含有することができ、好都合には、錠剤およびカプセルのためには３０〜９５％、液体製剤のためには３〜５０％を含有することができる。
【００５０】
本発明の化合物は、例えばスタチン系薬剤（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）および／または他のＭＴＰ阻害剤およびＬＤＬＲアップレギュレーターなどの他の脂質低下薬といった他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物はまた、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および／またはＰＰＡＲγアゴニスト（例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）などの抗糖尿病薬と組み合わせて使用できる。本化合物はまた、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびＡＣＥ阻害剤などの降圧剤と組み合わせて使用することもできる。従ってさらなる側面において、本発明は、ｈＰＰＡＲ介在疾患の治療において、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含んでなる組み合わせの使用を提供する。
【００５１】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、本化合物は、任意の好都合な経路で、順次投与または同時投与のいずれかで投与できる。
【００５２】
上記の組み合わせは、好都合には医薬組成物の形での使用のために提供でき、従って所望により薬学的に許容される担体または賦形剤と共に上記で定義した組み合わせを含んでなる医薬組成物は、本発明のさらなる側面を含む。かかる組み合わせのそれぞれの成分は、分離または混合した医薬組成物で順次または同時のいずれかで投与できる。同一組成物中に組み合わせる場合、２つの化合物は安定かつお互いおよび組成物の他の成分と適合できる必要があり、投与のために製剤化できることが認められるであろう。分離して製剤化される場合、任意の好都合な組成物で提供でき、好都合には、当業界に公知の化合物と同様な方法で提供できる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物が同一のｈＰＰＡＲ介在疾患に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることができる。適切な投与量は、当業者には容易に認識されるであろう。
【００５４】
本発明の化合物は、好都合には、ペプチドカップリング反応またはエステル（Ｃ）を用いる（Ａ）のアシル化により（Ａ）のような部分をカップリングして酸（Ｂ）を得る一般的な方法により製造できる。式（Ｃ）中のＲは、好ましくはＣ１−６アルキルである。この合成は、部分Ａの酸性基をＲにより保護して実施することが好ましいことに注意されたい。従って、ＲはＨであることができるが、好ましくはＲはＣ１−６アルキルであり、これを加水分解して式（Ｉ）の酸を得ることができ、あるいは容易に加水分解できる場合、得られたエステルを投与することもできる。
【化３】
2007511485.tif 000005
【００５５】
本化合物のさらなる製造方法を以下のスキームに示す。下記の一般構造に関する合成経路：
スキーム１
【化４】
2007511485.tif 000006
【００５６】
Ｒ５＝Ｍｅがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が描かれたものである場合、以下の一般経路を用いた（下記を参照）：
【化５】
2007511485.tif 000007
【化６】
2007511485.tif 000008
【００５７】
Ｒ５＝Ｅｔの場合、以下の経路を用いた（下記を参照）。下記はｐおよびｑがゼロであり、Ｒ１およびＲ２が共にメチルである場合の例である：
【化７】
2007511485.tif 000009
【００５８】
本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物の他の合成経路が提供される。これは下記のスキーム３により示される。スキーム３は、上記のスキーム１および２と比較して、クロマトグラフィーにより分割する必要がある置換ピラゾール基の位置選択性を達成する方法を提供するという点でスキーム１および２よりも好都合である。
【００５９】
スキーム３
下記の位置選択性を有する式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2007511485.tif 000010
【００６０】
は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2007511485.tif 000011
【００６１】
を適切な反応条件下（例えばＤＣＣ＋ＮａＯＨ）で反応させることにより製造できる。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム３ａに従って製造できる。下記はＲ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３でありＲ４がＨである場合の例である。
【００６３】
スキーム３ａ：
【化１０】
2007511485.tif 000012
【００６４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム３ｂに従って製造できる。スキーム３ｂにおいて、Ｒ６＝Ｃ（ＣＨ３）３でありＲ５がＣＨ３である場合を示す。
【００６５】
スキーム３ｂ
【化１１】
2007511485.tif 000013
【００６６】
上記のスキームは例として示したものであって、当業者は、必要に応じて下記の具体例の種々教えるところを用いて、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基を有し、ｐおよびｑがゼロではない化合物を製造するために適合させることができると思われる。
【実施例】
【００６７】
ここで本発明を以下の実施例により説明するが、それが本発明を限定するものではないと解釈しなければならない。
【００６８】
（実施例）
本明細書においては、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、例えば、Journal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistry などの最新の科学文献に使用されているものと一致する。特記しない限り、全ての出発物質は販売業者から入手し、さらに精製せずに用いた。特に、実施例および明細書中では、以下の略語を用いることができる：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；Ａｃ（アセチル）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−，ジメチルホルムアミド）；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩））；ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル。
【００６９】
エーテルという場合、全てジエチルエーテルを指し；ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特記しない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で示す。
【化１２】
2007511485.tif 000014
【００７０】
中間体１
（２Ｚ）−４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ブテン酸エチル
３Ｌの頚フラスコ中、窒素雰囲気下０℃で１ＬのＥｔＯＨに７．９１ｇ（０．３４４ｍｏｌ）のＮａを加えた。得られた溶液に５５ｇ（０．３１２ｍｏｌ）のｐ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトフェノンのＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で４５ｍｉｎ撹拌し、ついで５０．２ｇ（０．３４４ｍｏｌ）のシュウ酸エチルのＥｔＯＨ溶液（１００ｍｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで８０℃で４ｈ撹拌した。反応の進展をＬＣ／Ｍｓによりモニターした。反応混合物をｒｔで冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｌの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、ＨＣｌ（１Ｎｘ２）、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過し留去して、８６ｇのオレンジ色オイルを得た。
【００７１】
1H NMR (CDCl3): δ 8.1 (d, 1H) ; 7.7 ( d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 4.5 ( q , 3H)  ; 1.5 ( m, 12H).
【化１３】
2007511485.tif 000015
【００７２】
中間体２
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
８６ｇ（０．３１ｍｏｌ）の中間体１のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液に２４．７ｍｌ（０．４６５ｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を９０℃で１６ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｌの酢酸エチルを加え、有機層をＨＣｌ（１Ｎｘ２）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５）で最初に溶出し、二番目にシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）で溶出した）で精製した。二番目に溶出したものが中間体２（１９．７ｇ）である。収率２２％。
【００７３】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.3 (d, 2H) ; 7.1 (d, 2H) ; 6.6 (s, 1H) ; 4,2 (q, 3H) ; 3,7 (s, 3H)  ; 1.2 (m, 12H).
【化１４】
2007511485.tif 000016
【００７４】
中間体３
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１９．７ｇ（６８．７ｍｍｏｌ）の中間体２のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、３００ｍＬのＥｔＯＨおよび６８７ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物をｒｔで３ｈ３０撹拌し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを減圧下で留去した。反応混合物に１Ｎ ＨＣＬ溶液を滴下して、クリーム色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を減圧下で乾燥した。Ｍ＝１７．４ｇ、収率：９８％。
【００７５】
1H NMR (CDCl3): δ 1.3 (s, 9H); 4 (s, 3H); 6.9 (s, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H).
【化１５】
2007511485.tif 000017
【００７６】
中間体４
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
８６ｇ（０．３１ｍｏｌ）の中間体１のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液に、２４，７ｍＬ（０．４６５ｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を９０℃で１６ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｌの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、（１Ｎ ＨＣＬ）ｘ２、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム（最初にシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５）で溶出し、ついでシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）で溶出した）で精製した。最初に溶出したものが中間体４（４１．３ｇ，収率４７％）である。
【００７７】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.54 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.93 (s, 1H) ; 4,2 (q, 3H) ; 4.05 (s, 3H) ; 1.22 (t, 3H) ; 1.17 (s, 9H).
【化１６】
2007511485.tif 000018
【００７８】
中間体５
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４ｇ（１４ｍｍｏｌ）の中間体４のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、２５ｍＬのＥｔＯＨおよび４２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ３０撹拌し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを減圧下で留去した。反応混合物に１Ｎ ＨＣＬ溶液を加えて、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。Ｍ＝３．６２ｇ、収率：定量的。
【００７９】
1H NMR (DMSO-d6) : δ 7.75 (d, 2H) ; 7.43 (d, 2H) ; 7.24 (s, 1H) ; 4.12 (s, 3H)  ; 1.3 (s, 9H)
【化１７】
2007511485.tif 000019
【００８０】
中間体６
２−｛４−［（｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
１４．８５ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）の中間体３の無水トルエン（７００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下で２１ｍＬ（２８８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を滴下した。反応混合物を８０℃で３ｈ３０加熱した。トルエンおよびＳＯＣｌ２を減圧下で留去し、残渣を４００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に希釈し、１６．５６ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）の中間体１０および２４．２ｍＬ（１７３ｍｍｏｌ）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、１Ｎ ＨＣＬで２度、ブラインで１度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を濾過し、留去した後、得られたオイルをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９５／５）で精製した。Ｍ：３２ｇの黄色オイル、収率：９６％。
【００８１】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.4 (d, 2H) ; 7.3 (d, 2H) ; 6.95-7.1 (m, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.5 (d, 1H) ; 4.5 (d, 2H) ; 4.2 (q, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 2.2 (s, 3H) ; 1.5 (s, 6H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1.2 (t, 3H).
【化１８】
2007511485.tif 000020
【００８２】
実施例１
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
７０ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の中間体６のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、１Ｌの１Ｎ ＮａＯＨを滴下した。反応混合物を９０℃で３Ｈ加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で留去し、５００ｍｌのＨ２Ｏを加え、ついでｐＨ１になるまで１Ｎ ＨＣＬを加えた。白色沈殿物が析出したので、混合物をｒｔで１２ｈ放置し、沈殿を完了させた。白色沈殿物を濾過し、ついでＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末を酢酸イソプロピルで再結晶（１ｇの化合物を５ｍＬの酢酸イソプロピルで）して５３ｇの白色結晶を得た。収率：８０％。Ｍｐ：１３６〜１３７℃。
【００８３】
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.41 (m, 3H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 4,43 (d,  2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.55 (s, 6H) 1.29 (s, 9H).
【化１９】
2007511485.tif 000021
【００８４】
中間体７
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド
３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｇ，１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０〜５℃、Ｎ２雰囲気下でＢＢｒ３（１．５Ｌ，１．５当量）を２ｈで滴下した。反応混合物を室温で４８ｈ撹拌した。溶媒を留去して２００ｍＬの溶液を得た。この残渣を１５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加えて黒色の懸濁液を得た。混合物を３０ｍｉｎ還流し、濃縮した。水（６００ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール９８／２）で精製して表題化合物を黄色固体（９４．８７ｇ）で得た。収率＝７０％。
【００８５】
1H NMR (DMSO): δ 10.55 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H); 6.94 (d, 1H); 2.17 (s, 3H).
【化２０】
2007511485.tif 000022
【００８６】
中間体８
２−［（４−ホルミル−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
中間体７（９４．９ｇ，０．７０ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１４５ｇ，１．５当量）を加えた。混合物を還流条件下で１６ｈ３０撹拌した。ついで２−ブロモイソ酪酸エチル（１５５ｍＬ，１．５当量）を加えた。混合物を２４ｈ撹拌した。０．５当量のＫ２ＣＯ３および０．５当量の２−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。２０ｈの反応後、０．５当量のＫ２ＣＯ３および０．５当量の２−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。６０ｈ後、０．５当量のＫ２ＣＯ３および０．５当量の２−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。４ｈ後、混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して１４３．１ｇ褐色オイルを得た（精製せずに次のステップに用いた）。収率＝８２％。
【００８７】
1H NMR (CDCl3): δ 9.86 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.24 (quad, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.69 (s, 6H); 1.23 (t, 3H).
【化２１】
2007511485.tif 000023
【００８８】
中間体９
２−（｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体８（１４３．１ｇ，０．５７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．７Ｌ）および水（０．５Ｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３．６ｇ，１．６当量）および酢酸ナトリウム（１４０．８６ｇ，３当量）を加えた。混合物を室温で４ｈ撹拌した。ＥｔＯＨを留去した。残渣を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、水（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色オイル（１４９．８ｇ）を得た。収率＝９９％。
【００８９】
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.63 (d, 1H); 4.25 (quad, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.15 (s, 1H); 1.64 (s, 6H); 1.25 (t, 3H).
【化２２】
2007511485.tif 000024
【００９０】
中間体１０
２−｛［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
中間体９（７０ｇ，０．２６４ｍｏｌ）の１５ｍＬの酢酸および４２０ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、窒素雰囲気下で３．５ｇのＰｄ／ｃ（１０％）を加えた。反応物を、室温で８ｈ、水素雰囲気（１バール）下においた。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（４００ｍＬ層）で洗浄した。ｐＨ＝１４になるまでＮａＯＨ（３５％）を水層に加え、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ＨＣｌガスを通導し、１５ｍｉｎ撹拌し、濃縮して白色固体（７９．７ｇ）を得た。収率＝５２％。Ｍｐ＝８９℃。
【００９１】
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H); 3.96 (quad, 2H); 3.66 (m, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.31 (s, 6H); 0.95 (t, 3H).
中間体１０は、以下の経路によっても製造できる：
【化２３】
2007511485.tif 000025
【００９２】
中間体（ｉ）
３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１当量，Ａｃｒｏｓ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（１．６当量）、ＮａＯＡｃ（３当量）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液をｒｔで加え、反応物を２ｈ撹拌する。ＥｔＯＨを留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物を白色固体で得る。
【化２４】
2007511485.tif 000026
【００９３】
中間体（ｉｉ）
｛［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン
中間体（中間体（ｉ）（１当量））のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にｒｔで［ＭｅＣＯ２］ＮＨ４（６当量）、Ｐｄ／Ｃ（０．０１当量）およびモレキュラーシーブを加える。ついで反応物を１８ｈ加熱還流する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過し、ｐＨ＞１４に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
【化２５】
2007511485.tif 000027
【００９４】
中間体（ｉｉｉ）
４−（アミノメチル）−２−メチルフェノール
過剰の４０％ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の中間体（ｉｉ）（１当量）を１８ｈ還流する。ついで反応物を蒸発乾固して、表題化合物である臭化水素酸塩を灰色の固体（９７％）で得る。
【化２６】
2007511485.tif 000028
【００９５】
中間体（ｉｖ）
［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の中間体（ｉｉｉ）（１当量）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３当量）、無水Ｂｏｃ（０．９５当量）を滴下する。反応物を放置してｒｔに加温し、撹拌を１８ｈ続ける。ＨＣｌ（１Ｎ）を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体（９６％）で得る。
【化２７】
2007511485.tif 000029
【００９６】
中間体（ｖ）
２−（｛４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体（ｉｖ）（１当量）にＫ２ＣＯ３（３当量）を加え、反応物を７０℃に加熱する。２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１．３当量）を滴下し、反応物を７０℃で７２ｈ撹拌することができる。反応物を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＯＨ（０．５Ｎ）、Ｈ２Ｏで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶液を濾過し、蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
【化２８】
2007511485.tif 000030
【００９７】
中間体（１０）
２−｛［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体（ｖ）（１当量）に、ｒｔでＣＦ３ＣＯＯＨ（７当量）を滴下し、反応物をｒｔで１８ｈ撹拌する。反応物を蒸発乾固し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物をオイルで得る。
【化２９】
2007511485.tif 000031
【００９８】
中間体１１
２−｛［４−（アミノメチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
９．８ｇ（０．０６６ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルのアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１８．１６ｇ，０．１３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１ｈ撹拌し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１９．６ｍＬ，０．１３１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流条件下で１８ｈ撹拌した（１ｈ４５の反応後、１当量のＫ２ＣＯ３および１当量の２−ブロモイソ酪酸エチルを加えた）。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、水で２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して結晶性オイルを得た。このオイル（１６ｇ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２０ｍＬ）およびＰｄ／ｃ（１０％，１．６ｇ）を加えた。反応物を室温で４２ｈ、水素雰囲気下（１５バール）においた。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２度留去して、１８．５ｇの所望の生成物を得た。収率：９３％。
【００９９】
1H NMR (DMSO): δ 8.48 (m, 2H); 7.27 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.16 (m, 3H).
【化３０】
2007511485.tif 000032
【０１００】
中間体１２
４−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
３Ｌ頚フラスコ中の３５０ｍＬのＥｔＯＨに、窒素雰囲気下、０℃で３．４ｇ（０．１４８ｍｏｌ）のＮａを少量ずつ加えた。１８．４ｇ（０．１１４ｍｏｌ）のｐ−イソプロピルアセトフェノンのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、ついで５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２１．６ｇ（０．１４８ｍｏｌ）のシュウ酸エチルを滴下した。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。５００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、ＨＣｌ（１Ｎ）ｘ２、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた赤色オイルを分取クロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を赤色オイル（５．４２ｇ）で得た。収率：１８％。
【０１０１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d,1H) ; 7.28 ( d, 2H) ; 6.99 (s, 1H) ; 4.33 ( q , 3H)  ; 2.91 ( m, 1H) ; 1.34 (t, 3H) ; 1.21 (d, 1H).
【化３１】
2007511485.tif 000033
【０１０２】
中間体１３
１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５．４ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の中間体１２のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、１．６５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を９０℃で２４ｈ加熱し、ｒｔで冷却し、エタノールの４分の３を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。表題化合物をより極性の低い異性体として特定し、１−ブタノールから０℃で再結晶して、表題化合物を２．０５ｇの無色結晶で得た。収率：３６％。
【０１０３】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.70 (d, 2H) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.11 (s, 1H) ; 4,39 (q, 3H) ; 4.24 (s, 3H) ; 2.95 (hept, 1H) ; 1.43 (t, 3H) ; 1.29 (d, 6H).
【化３２】
2007511485.tif 000034
【０１０４】
中間体１４
１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の中間体１３のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのＥｔＯＨおよび３８ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを減圧下で留去した。反応混合物に１Ｎ ＨＣＬ溶液を加え、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた白色固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した（ｍ＝０．７１ｇ）。収率：７９％。
【０１０５】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.65 (d, 2H) ; 7.20 (d, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 4.17 (s, 3H)  ; 2.86 (hept, 1H) ; 1.20 (d, 6H).
【化３３】
2007511485.tif 000035
【０１０６】
中間体１５
１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
５．４ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の中間体１２のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、１．６５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を９０℃で２４ｈ加熱し、ｒｔで冷却し、減圧下でエタノールの４分の３を除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。
【０１０７】
表題化合物をより極性の高い異性体として溶出し、石油エーテルから再結晶して、表題化合物を１ｇの無色結晶を得た。収率：１８％。
【０１０８】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.15 (m, 4H) ; 6.65 (s, 1H) ; 4,25 (q, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.79 (hept, 1H) ; 1.23 (t, 3H) ; 1.11 (d, 6H).
【化３４】
2007511485.tif 000036
【０１０９】
中間体１６
１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２６０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の中間体１５のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物をｒｔで１ｈ３０撹拌し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを減圧下で留去した。ＨＣｌの１Ｎ溶液で酸性化することによりカルボン酸を沈殿させた。濾過後、得られたベージュ色粉末を水で洗浄し、減圧下で乾燥した（Ｍ＝２１９ｍｇ）。収率：９４％。
【０１１０】
1H NMR (DMSO d6) : δ 7.48 (d, 2H) ; 7.38 (d, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 2.96 (hept, 1H) ; 1.24 (d, 6H).
【化３５】
2007511485.tif 000037
【０１１１】
中間体１７
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
中間体１４（１３４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を最小量のＤＭＦ（約５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）中間体１０（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２６時間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で留去した。残渣をＥｔＡＯｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）で精製して、表題化合物を白色結晶（１８３ｍｇ）で得た。収率：７７％。
【０１１２】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.60 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.06 (m, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 6.16 (t, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ;4.18 (q, 2H) ; 4.17 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 2.17 (s, 3H) ; 1.53 (s, 6H) ; 1.20 (t, 3H) ; 1.19 (d, 6H).
【化３６】
2007511485.tif 000038
【０１１３】
実施例２
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体１７（１７８ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３．７ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下で留去した。得られた黄白色生成物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化した。白色沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を１３６ｍｇの白色粉末で得た。収率＝８１％。
【０１１４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.60 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 6.74 (d, 1H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.25 (t, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.16 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.56 (s, 6H) ; 1.2 (s, 3H); 1.18 (s,3H).
【化３７】
2007511485.tif 000039
【０１１５】
中間体１８
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
中間体５（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、３ｍＬ（１０当量）のＳＯＣｌ２を滴下し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。トルエンおよびＳＯＣｌ２を減圧下で留去し、残渣を５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｐ−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩（８８７ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）の１．３５ｍＬのＥｔ３Ｎ（２．５当量）、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＤＭＦ（溶解するために必要な量）の溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、蒸発乾固し、１Ｎ ＨＣＬに懸濁した。沈殿物を濾過により分離し、５０ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で８０℃、１時間加熱してフェノールエステルを除去した。溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてフェノールを沈殿させ、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物をベージュ色粉末（５３０ｍｇ）で得た。収率：７４％。
【０１１６】
1H NMR (DMSO d6) : δ 8.99 (m, 1H) ; 7.66 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.13 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H) ; 4.33 (d, 2H) ; 4.10 (s, 3H); 1.29 (s, 9H).
【化３８】
2007511485.tif 000040
【０１１７】
中間体１９
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−｛［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
中間体１８（５３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、ついで臭化アリル（２００μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この段階で、さらなる３当量のＫ２ＣＯ３および２当量の臭化アリルを加え、反応混合物をさらに１８時間加熱して反応を完結させた。溶媒を留去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物をベージュ色粉末（５８０ｍｇ）で得た。収率：９９％。
【０１１８】
1H NMR (CDCl3) : δ 6.61 (d, 2H) ; 7.34 (d, 2H) ; 7.21 (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.19 (t, 1H) ; 5.98 (m, 1H) ; 5.32 (dd, 2H) ; 5.22 (dd, 2H); 4.47 (m, 4H) ; 4.17 (s, 3H) ; 1.26 (s, 9H).
【化３９】
2007511485.tif 000041
【０１１９】
中間体２０
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−３−（２−プロペン−１−イル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
中間体１９（５８０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、密閉管中、３０分、２５０℃、ニートで加熱した。冷却後、フェノールをさらに精製せずにベージュ色粉末（３００ｍｇ）で分離した。収率：５２％。
【０１２０】
1H NMR (DMSO d6) : δ 9.30 (s, 1H) ; 8.96 (t, 1H) ; 7.67 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.24 (m, 1H) ; 7.00 (m, 2H) ; 6.75 (d, 1H) ; 5.92 (m, 1H) ; 5.01 (m, 2H) ; 4.31 (d, 2H); 4.09 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) ; 1.29 (s, 9H).
【化４０】
2007511485.tif 000042
【０１２１】
中間体２１
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
中間体２０（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を２−ブロモイソ酪酸エチル（３００μＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と共に５０ｍＬのアセトンに溶解し、反応混合物を７０℃で７２時間加熱した。溶媒を留去後、残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ＝９９．５／０．５〜９８／２）で精製して、表題化合物をジイソプロピルエーテルから再結晶した白色粉末（２２０ｍｇ）で得た。収率：５８％。
【０１２２】
1H NMR (DMSO d6) : δ 9.01 (t, 1H) ; 7.67 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.10 (m, 2H) ; 6.58 (d, 1H) ; 5.05 (m, 2H) ; 4.35 (m, 2H); 4.17 (q, 2H) ; 4.09 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.29 (s, 9H) ; 1.17 (q, 3H).
【化４１】
2007511485.tif 000043
【０１２３】
実施例３
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
中間体２１（２２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を８０℃で１８時間加熱した。減圧下濃縮し、ついで１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、沈殿物を濾過して、９０ｍｇの白色粉末を得た収率：４５％。
【０１２４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H)  ; 6.94 (m, 2H) ; 6.57 (m, 2H) ; 6.13 (m, 1H) ; 5.79 (m, 1H) ; 4.92 (m, 2H) ; 4.35 (m, 2H) ; 4.04 (s, 3H) ; 3.23 (d, 2H) ; 1.46 (s, 6H) ; 1.15 (s, 9H).
【化４２】
2007511485.tif 000044
【０１２５】
実施例４
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−プロピルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例３（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（５０ｍｇ）を５０ｍＬのエタノール中、ｒｔで２時間撹拌し、ついで６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を淡いピンク色粉末（２０ｍｇ）で得た。収率：２２％。
【０１２６】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.57 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.04 (s, 1H) ; 6.92 (m, 1H) ; 6.66 (m, 2H) ; 6.45 (m, 1H) ; 4.41 (d, 2H) ; 4.13 (s, 3H) ; 2.49 (t, 2H) ; 1.53 (s, 6H); 1.20 (m, 11H) ; 0.87 (t, 3H).
【化４３】
2007511485.tif 000045
【０１２７】
中間体２２
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
中間体１（７６．２ｇ，０．２７６ｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でヒドラジン水和物（１３．４ｍＬ，０．２７６ｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。黄色結晶を濾過により分離し、赤色濾液を冷却して黄色の２番晶を生成させ、これもまた濾過した。エタノールを留去し、残渣を最小量のＣＨ２ＣＬ２で希釈して白色固体の沈殿を生成させ、濾過により分離し、ＣＨ２ＣＬ２で洗浄して、表題化合物を白色粉末（３７．８ｇ）で得た。収率：５０％。
【０１２８】
1H NMR (DMSO d6) : δ 7.76 (d, 2H) ; 7.46 (d, 2H) ; 7.18 (brs, 1H) ; 4,31 (q, 2H) ; 1.32 (t, 3H)  ; 1.30 (s, 9H).
【化４４】
2007511485.tif 000046
【０１２９】
中間体２３
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
中間体２２（１８．８ｇ，６９ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８．７ｇ，２０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２７．９ｍＬ，３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１９ｈ３０加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜８０／２０）で精製して、表題化合物を最初に溶出する成分として得た（放置すると結晶化する黄色オイル（１４．４ｇ，収率：７０％））。
【０１３０】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.55 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 6.91 (s, 1H) ; 4,45 (q, 2H) ; 4,16 (q, 2H) ; 1.28 (t, 3H) ; 1.20 (t, 3H) ; 1.15 (s, 9H).
【化４５】
2007511485.tif 000047
【０１３１】
中間体２４
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
中間体２２（１８．８ｇ，６９ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８．７ｇ，２０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２７．９ｍＬ，３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１９ｈ３０加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜８０／２０）で精製して、表題化合物を２番目に溶出する成分として得た（黄色オイル（５．４ｇ））。収率：２６％。
【０１３２】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.46 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H) ; 6.77 (s, 1H) ; 4,41 (q, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.39 (t, 3H) ; 1.34 (s, 9H).
【化４６】
2007511485.tif 000048
【０１３３】
中間体２５
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体２３（８．５ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を最小量のＴＨＦおよび２５０ｍＬのエタノールに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２８３ｍｌ，２８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体を１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して表題カルボン酸を６．７ｇの白色粉末で得た。収率：８７％。
【０１３４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.54 (d, 2H) ; 7.43 (d, 2H) ; 7.23 (s, 1H) ; 4,66 (q, 2H) ; 1.50 (t, 3H) ; 1.34 (s, 9H).
【化４７】
2007511485.tif 000049
【０１３５】
中間体２６
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２５）の製造法の手順に従って、中間体２４（５．３４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を鹸化し、表題化合物を白色粉末（３．４６ｇ）で得た。収率：７１％。
【０１３６】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.48 (d, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 6.84 (s, 1H) ; 4,25 (q, 2H) ; 1.45 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H).
【化４８】
2007511485.tif 000050
【０１３７】
中間体２７
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
中間体２５（１９７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を最小量のＤＭＦ（約５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）および中間体１１（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２６時間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で留去した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＨＣＬ（１ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）で精製して、表題化合物を黄色オイル（１９５ｍｇ）で得た。収率：５７％。
【０１３８】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.69 (d, 2H) ; 7.41 (d, 2H) ; 6.83 (m, 3H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.30 (t, 1H) ; 4.65 (q, 2H) ; 4.54 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.56 (s, 6H) ; 1.49 (t, 3H) ; 1.32 (s, 9H) ; 1.27 (t, 3H).
【化４９】
2007511485.tif 000051
【０１３９】
実施例５
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
中間体２７（１９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を最小量のＴＨＦおよび３ｍＬのエタノールに溶解し、３．６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化して白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を１５１ｍｇの白色粉末で得た。収率：８５％。
【０１４０】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.69 (d, 2H) ; 7.41 (d, 2H) ; 6.99 (d, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.90 (d, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.37 (m, 1H) ; 4.65 (q, 2H) ;4.58 (d, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.49 (t, 3H) ; 1.32 (s, 9H).
【化５０】
2007511485.tif 000052
【０１４１】
中間体２８
２−｛［４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
中間体２６（１９７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を最小量のＤＭＦ（約５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）および中間体１１（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２６時間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で留去した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＨＣＬ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）で精製し、表題化合物を白色オイル（２５７ｍｇ）で得た。収率：７５％。
【０１４２】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.20 (t, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ; 6.81 (brs, 3H) ; 4.56 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.13 (q, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 1.55 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H) ; 1.27 (t, 3H).
【化５１】
2007511485.tif 000053
【０１４３】
実施例６
２−｛［４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
中間体２８（２５７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を最小量のＴＨＦおよび４ｍＬのエタノールに溶解し、４．９ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨを加えた。溶液をｒｔで２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を２０５ｍｇの黄色粉末で得た。収率：８５％。
【０１４４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.26 (m, 1H) ; 6.95 (m, 3H) ; 6.81 (s, 1H) ; 4.60 (d, 2H) ; 4.14 (q, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H).
【化５２】
2007511485.tif 000054
【０１４５】
中間体２９
４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
窒素雰囲気下、０℃で、２００ｍＬの無水エタノール中にナトリウムエチラート（２．５３ｇ，０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。完全に溶解した後、０℃で４’−イソブチルアセトフェノン（１７．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３０分撹拌し、シュウ酸エチル（１６．０６ｇ，０．１１ｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、減圧下で留去した。油状生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、１Ｎ ＨＣＬ（２ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色オイル（２８ｇ）で得た。粗生成物をさらに精製せず用いた（８％の出発物質が残存）。収率：定量的。
【０１４６】
1H NMR (CDCl3) : δ 15.31 (brs, 1H) ; 7.84 (d, 2H) ; 7.20 (d, 2H) ; 6.99 (s, 1H) ; 4.32 (q, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 1.84 (m, 1H) ; 1.33 (t, 3H) ; 0.84 (d, 6H).
【化５３】
2007511485.tif 000055
【０１４７】
中間体３０
１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
中間体２９（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加え、反応混合物を２４時間加熱還流し、ｒｔで冷却し、おおよそ７０ｍＬの量に濃縮した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０〜８０／２０）にかけた。表題化合物は二番目の分画として溶出された（黄色油状生成物，２．２５ｇ）。収率：２２％。
【０１４８】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 6.82 (s, 1H) ; 4,41 (q, 2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 2.52 (d, 2H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.40 (t, 3H) ; 0.92 (s, 6H).
【化５４】
2007511485.tif 000056
【０１４９】
中間体３１
１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
中間体２９（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に５ｇのメチルヒドラジンを加え、反応混合物を２４時間加熱還流し、ｒｔで冷却し、濃縮しておおよそ７０ｍＬの量にした。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０〜８０／２０）にかけた。表題化合物は最初の分画として溶出された（黄色油状生成物，５．７９ｇ）。収率：５６％。
【０１５０】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.68 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 4,36 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.49 (d, 2H) ; 1.87 (hept, 1H) ; 1.39 (t, 3H) ; 0.90 (s, 6H).
【化５５】
2007511485.tif 000057
【０１５１】
中間体３２
１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体３０（１．１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦおよび２５ｍＬのエタノールに溶解し、７．７ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨを加えた。溶液をｒｔで３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、樹脂状生成物を濾過により分離し、ペンタンで粉末化し、乾燥して表題カルボン酸を９８０ｍｇのベージュ色粉末で得た。収率：定量的。
【０１５２】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.22 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 6.70 (s, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 2.42 (d, 2H) ; 1.80 (hept, 1H) ; 0.92 (s, 6H).
【化５６】
2007511485.tif 000058
【０１５３】
中間体３３
１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体３２のために用いた手順に従って、中間体３１（３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を鹸化して、ベージュ色粉末（２．５２ｇ）を得た。収率：９３％。
【０１５４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.70 (d, 2H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.19 (d, 2H) ; 4.24 (s, 3H) ; 2.49 (d, 2H) ; 1.88 (hept, 1H) ; 0.91 (s, 6H).
【化５７】
2007511485.tif 000059
【０１５５】
中間体３４
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
中間体３２（１４２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）および中間体１０（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、ＥｔＡＯｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）で精製し、１４０ｍｇの表題化合物を得た。収率：５７％。
【０１５６】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.01-7.13 (m, 3H) ; 6.84 (s, 1H) ; 6.61 (d, 1H) ; 4.51 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.52 (d, 2H) ; 2.21 (s, 3H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.57 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.93 (d, 6H).
【化５８】
2007511485.tif 000060
【０１５７】
実施例７
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体３４（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのエタノールに溶解し、２．６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２４時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、５０℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を１１６ｍｇの白色粉末で得た。収率：９６％。
【０１５８】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.22 (d, 2H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.06 (dd, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 4.52 (d, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.51 (d, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.60 (s, 6H)  ; 0.93 (d, 6H).
【化５９】
2007511485.tif 000061
【０１５９】
中間体３５
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
中間体３３（１４２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）および中間体１０（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）で精製して２０５ｍｇの表題化合物を得た。収率：８３％。
【０１６０】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.01 (dd, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.62 (d, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H) ; 1.58 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.89 (d, 6H).
【化６０】
2007511485.tif 000062
【０１６１】
実施例８
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体３５（２０２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのエタノールに溶解し、４．１ｍＬ（４．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨを加えた。溶液を８０℃で２．５時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、５０℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を１８５ｍｇの白色粉末で得た。収率：９７％。
【０１６２】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.15 (m, 3H) ; 7.05 (m, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.72 (s, 1H); 6.30 (t, 1H) ; 4.49 (d, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H); 1.62 (s, 6H) ; 0.89 (d, 6H).
【化６１】
2007511485.tif 000063
【０１６３】
中間体３６
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸エチル
中間体１６（１０５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２０μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）および中間体１１（１１８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０）で精製して１５１ｍｇの表題化合物を得た。収率：７８％。
【０１６４】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.01 (dd, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.62 (d, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H) ; 1.58 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.89 (d, 6H).
【化６２】
2007511485.tif 000064
【０１６５】
実施例９
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸
１４５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体３６のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２．９ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、８０℃で２ｈ加熱した。
【０１６６】
溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した白色固体を濾過により回収した（９５ｍｇ）。収率＝７０％。
【０１６７】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (s, 4H); 7.15 (m,1H); 6.93-6.80 (m; 3H); 6.78 (s, 1H); 4.53 (d; 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.89 (spt, 1H); 1.43 (s, 6H); 1.21 (d, 6H).
【化６３】
2007511485.tif 000065
【０１６８】
中間体３７
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸エチル
１３４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体１４のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、７４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１５５μＬのＥｔ３Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）および続いて１５２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の中間体１１を加えた。７０ｈ後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層にＫ２ＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインを順次加えた。得られた固体をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）により精製して１５３ｍｇの所望の生成物を得た。収率＝６２％。
【０１６９】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.55 (d, 2H) ; 7.12 (d, 2H) ; 6.91 (m, 1H) ; 6.80 (s, 1H) ; 6.72-6.60 (m, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.18-4.07( q, 2H; s, 3H) ; 3.62 (s, 3H) ; 2.80 (m, 1H) ; 1.45( s, 6H) ; 1.21-1.11 (t, 3H; d, 6H)
【化６４】
2007511485.tif 000066
【０１７０】
実施例１０
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸
６４ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の中間体３７のＴＨＦ溶液に、２ｍＬのＥｔＯＨおよび１．３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。８０℃で５０ｍｉｎ後、溶媒を留去した。得られた黄色固体を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で白色固体が生成するまで酸性化した。固体を濾過し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール；９５／５〜８０／２０）で精製した。ついで残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して白色粉末（３２ｍｇ）を得た。収率：５３％。
【０１７１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.60 (d, 2H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.90 (m, 3H) ; 6.69 (s, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.52 (d, 2H) ; 4.17 (s, 3H ) ; 3.84 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.18 (d, 6H)
【化６５】
2007511485.tif 000067
【０１７２】
中間体３８
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）中間体５のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１．５７ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、２．２２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３．２５ｍＬ（２３．２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを順次加え、ついで３．１２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の中間体１０を加えた。溶液を２４ｈ撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブライン、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）およびブラインで洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）で精製して白色固体（３．８ｇ）を得た。収率＝７３％。
【０１７３】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.81 (d, 2H) ; 7.55 (d,2H) ; 7.27 (s,1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 6.87 (s, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.41 (m, 1H) ; 4.64 (d, 2H) ; 4.40 (quad, 2H) ; 4.37 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 1.74 (s, 6H) ; 1.47 (s,9H) ; 1.41 (t, 3H).
【化６６】
2007511485.tif 000068
【０１７４】
実施例１１
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
３．６９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の中間体３８のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、７３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ３０加熱し、減圧下で濃縮した。３０ｍＬの水を加え、溶液にＨＣｌ（１Ｎ）を滴下して酸性化した。白色固体を濾過により回収し、５０℃、減圧下で乾燥した（３．５２ｇ）。収率＝定量的。
【０１７５】
1H NMR (CDCl3): d 7.58 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.08 (s,1H); 6.98 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.25 (m, 1H); 4.42 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
【化６７】
2007511485.tif 000069
【０１７６】
中間体３９
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
２２０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の中間体５のトルエン溶液に、３１０μＬ（４．２５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加えた。反応混合物を１００℃で３ｈ加熱し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで希釈し、再度留去した。得られた黄色オイルを無水ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ついで窒素雰囲気下で、２８４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の中間体１１の３７０μＬ（２．５５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えたＣＨ２Ｃｌ２溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ついでＨＣｌ（１Ｎ）で２度、ＮａＨＣＯ３で１度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を青白色オイル（４３５ｍｇ）で得た。収率＝定量的。
【０１７７】
1H NMR (CDCl3) : d 7.60 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 6.79-6.67 (m, 4H) ; 6.48 (m, 1H) ; 4.44 (d, 2H) ; 4.16 (q, 2H) ; 4.15(s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.25 ( s, 9H) ; 1.20 (t, 3H)
【化６８】
2007511485.tif 000070
【０１７８】
実施例１２
２−｛［４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
４３５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の中間体３９のＥｔＯＨ溶液に、１．３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。８０℃で３ｈ後、反応は完結していなかったので；１．３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、溶液を８５℃で１ｈ加熱したが；反応はやはり完結していなかったので、１．３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、同一温度で１ｈ反応物を加熱した。反応混合物を留去し、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。粉末化してオフホワイトの沈殿物が生成し、濾過した（４０８ｍｇ）。収率＝定量的。Ｍｐ＝１０２〜１０５℃；樹脂状。
【０１７９】
1H NMR (DMSO): δ 9.02 (m, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H); 6.80 (s, 2H); 4.40 (d, 2H), 4.11 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
【化６９】
2007511485.tif 000071
【０１８０】
中間体４０
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２０８ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）の中間体２６のＤＭＦ溶液に、１０３ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１４６ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、２１４μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の中間体１０を順次加えた。５ｈ撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで１度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９９／１）で精製して、表題化合物をやや白色のオイル（２６３ｍｇ）で得た。収率＝７４％。
【０１８１】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.40 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 7.09 (m, 2H) ; 6.97 (d, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.56 (d , 1H) ; 4.46 (d, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 4.07 (q, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.34 (t, 3H) ; 1.29 (s, 9H) ; 1.19 (t, 3H)
【化７０】
2007511485.tif 000072
【０１８２】
実施例１３
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
２５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の中間体４０のＴＨＦ溶液に、ＥｔＯＨを加え、ついで４．９ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。混合物を８０℃で１ｈ３０撹拌後、溶媒を減圧下除去して黄色固体を得、これに水を加え、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して白色固体を得、これを濾過し、乾燥した（１２０ｍｇ）。収率＝５１％。
【０１８３】
1H NMR (CDCl3): 7.26 (d, 2H); 7.95 (d, 3H); 6.97 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.65-6.52 (m, 2H); 4.31 (d, 2H), 4.93 (q, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.40 (s, 6H); 1.23-1.10 (t, 3H; s, 9H)
【化７１】
2007511485.tif 000073
【０１８４】
中間体４１
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸エチル
１４２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体３２のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１５５μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１５２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の中間体１１を順次加えた。２４ｈ撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）で精製し、表題化合物を粘土が高いオイル（１３５ｍｇ）で得た。収率＝５３％。
【０１８５】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.1 ( m, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.78 (s, 1H); 6.75 (s, 2H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.15 (q, 2H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 2.55 (d, 2H) ; 1.8 (m, 1H) ; 1.5, (s, 6H) ; 1.2 (t, 3H) ; 0.9 (d, 6H)
【化７２】
2007511485.tif 000074
【０１８６】
実施例１４
２−メチル−２−｛［４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸
１３５ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の中間体４１のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、５ｍＬのＥｔＯＨおよび２．６ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。８０℃で２４ｈ撹拌後、混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、濾過して白色固体を得、これを水で洗浄し、減圧下で乾燥した（１１９ｍｇ）。収率＝９３％。
【０１８７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 6.92-6.80 (m, 3H); 6.78 (s, 1H); 4.52 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.45 (d, 2H); 1.83 (m, 1H); 1.43 (s, 6H); 0.86 (d, 6H).
【化７３】
2007511485.tif 000075
【０１８８】
中間体４２
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２０８ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）の中間体２５のＤＭＦ溶液に、１０３ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１４６ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、２１４μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の中間体１０を順次加えた。５ｈ撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９９／１）で精製して、表題化合物を白色結晶（２９１ｍｇ）で得た。収率＝８２％。
【０１８９】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.6 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.08 (s, 1H) ; 6.98 (d, 1H) ; 6.62 (s, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 6.2 (m, 1H) ; 4.6 (q, 2H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.2 (q, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 1.5 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.26 (s, 9H) ; 1.2 (t, 3H)
【化７４】
2007511485.tif 000076
【０１９０】
実施例１５
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
２７９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体４２のＴＨＦ溶液に、５ｍＬの無水エタノールおよび５．５ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。８０℃で１ｈ２０撹拌後、混合物を濃縮して黄色固体を得、これを水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、濾過して黄白色固体後（２１０ｍｇ）を得た。収率＝８０％。
【０１９１】
1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.11 (m, 1H); 4.44 (q, 2H); 4.30 (d, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.42 (s, 6H); 1.29 (t, 3H); 1.12 (s,9H)
【化７５】
2007511485.tif 000077
【０１９２】
中間体４３
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
６．５２ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の中間体５のＣＨ２Ｃｌ２（１６５ｍＬ）およびＤＭＦ（１６５ｍＬ）溶液に、３．４１ｇ（１．２当量）のＨＯＢＴ、４．８４ｇ（１．２当量）のＥＤＣＩ、３．６ｍＬ（１．２当量）のＥｔ３Ｎを加え、１５分間撹拌した。５ｇ（０．０２１ｍｏｌ）の中間体４５のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をこの混合物に滴下し、室温で３日間撹拌した。ついで水を加え、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、Ｎａ２ＣＯ３、水、ＨＣｌ（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄した。蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）で精製して、表題化合物を黄色オイル（５．２ｇ）で得た。収率＝５２％。
【０１９３】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.61 (d, 2H) ; 7.34 (d, 2H) ; 7.16 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.18 (m, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.16 [(s, 3H) + (q, 2H)] ; 1.53 (s, 6H) ; 1.26 (s, 9H) ; 1.19 (t, 3H)
【化７６】
2007511485.tif 000078
【０１９４】
実施例１６
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
５．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）の中間体４３のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、２１．８ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。７０℃で３ｈ撹拌後、混合物を濃縮し、水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣＬ溶液でｐＨ＝５まで酸性化し、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層中で生成した白色沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、少量のＥｔ２Ｏを加えた水で粉末化し、濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体を得た。両方の白色固体を合わせて、表題化合物（４．１９ｇ）の単一バッチを得た。収率＝８５％。Ｍｐ＝１５４．６℃。
【０１９５】
1H NMR (DMSO): δ 9.02 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d,2H); 7.28 (s,1H); 7.24 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 4.39 (d, 2H); 4.11 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
【化７７】
2007511485.tif 000079
【０１９６】
中間体４４
２−［（４−シアノフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２５．０５ｇ（０．２１０ｍｏｌ）の４−シアノフェノールのアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、５６．６６ｇ（０．４２ｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、ついで混合物を１ｈ還流した。この温度で、温度６１．７４ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）の２−ブロモイソ酪酸エチルを滴下した。還流条件下で２日後、２−ブロモイソ酪酸エチルを滴下し、ついで０．５当量のＫ２ＣＯ３を滴下した。還流条件下で２４ｈ後、混合物を濾過し、ついで蒸発乾固した。残渣に１００ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、有機層を１５０ｍＬのＥｔ２Ｏで１度、７５ｍＬのＥｔ２Ｏで２度抽出し、ついで１００ｍＬおよび５０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。ついで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られたオイルを２００ｍＬのｉＰＲ２Ｏで希釈し、濾過して表題化合物を黄色オイル（６３．１ｇ）で得た。収率＝定量的。
【０１９７】
1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 4.15 (q, 2H); 1.58 (s, 6H); 1.14 (t, 3H)
【化７８】
2007511485.tif 000080
【０１９８】
中間体４５
２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
６３．１ｇ（０．２７ｍｏｌ）の中間体４４の酢酸（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、４．７３ｇ（７．５重量％）のＰｄ／ｃ１０％を加え、３バール下においた。水素雰囲気下で６ｈ後、反応は完結していなかった。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、同容量の溶媒に溶解し、同量のＰｄ／ｃを加え、５０℃、３バールの雰囲気下においた。水素雰囲気下で６ｈ後、反応は完結した。混合物をＷｈａｔｍａｎｎ濾紙で濾過し、４００ｍＬのＨ２Ｏおよび４００ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、５分撹拌後、２６０ｍＬのＨ２Ｏで抽出し、濃塩酸溶液で酸性化し、２６０ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。１０℃で、ｐＨ＝８になるまで水溶液にＮａＯＨ（３７％）を加えた。この溶液に４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、これを５分間撹拌し、ついで２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を黄色オイル（９．８ｇ）で得た。収率＝１５％。
【０１９９】
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.24 (q, 2H); 2.08 (s, 1H); 1.93 (s, 1H); 1.59(s, 6H); 1.26 (t, 3H)
【化７９】
2007511485.tif 000081
【０２００】
中間体４６
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
５．１１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の中間体３の１６５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１６５ｍＬのＤＭＦ溶液に、２．６７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、３．７９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび２．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した３．９２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の中間体４５を滴下した。
【０２０１】
２２℃で３日後、１７０ｍＬの水を反応混合物に加えた。有機層を９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、ついで１７０ｍＬのＮａ２ＣＯ３、１７０ｍＬの水、１７０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）、１７０ｍＬの水、１７０ｍＬのブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。混合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１〜９８／２）で精製して表題化合物（１．４ｇ）を得た。収率＝１８％。
【０２０２】
1H NMR (CDCl3): δ 7.51 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 4.59 (d, 2H); 4.25 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 1.61 (s, 6H); 1.38 (s, 9H); 1.28 (t, 3H)
【化８０】
2007511485.tif 000082
【０２０３】
実施例１７
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
３．２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の中間体４６のＥｔＯＨ（６４ｍＬ）溶液に、１３．４ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。７０℃で１ｈ１０後、混合物を放置して室温にし、ついで５０ｍＬの水を加え、有機層を２５ｍＬのＡｃＯＥｔで２度抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、有機層を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し、蒸発乾固して表題化合物を白色固体（２．６４ｇ）で得た。収率＝８８％。Ｍｐ＝７０℃（樹脂状）。
【０２０４】
1H NMR (CDCl3): δ 7.41 (m, 2H); 7.27 (d, 3H); 7.19 (s, 1H); 6.82 (m, 3H); 4.50 (m , 2H); 3.80 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
【化８１】
2007511485.tif 000083
【０２０５】
中間体４７
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
１０５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の中間体１６のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、５８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、８２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１２０μＬ（０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１１３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の中間体１０を順次加えた。反応混合物を室温で２４ｈ撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）で精製して所望の生成物（１４５ｍｇ）を得た。収率＝７８％。
【０２０６】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (s, 4H) ; 7.07 (s, 1H); 7.04 (m, 1H); 6.96 (dd, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.55 (d, 1H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.17 (quad, 2H), 3.78 (s, 3H) ; 2.89 (m, 1H) ; 2.14 ( s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.21 (d, 6H) ; 1.19 (t, 3H)
【化８２】
2007511485.tif 000084
【０２０７】
実施例１８
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
１４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体４７のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２．９ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱し、ついで蒸発乾固し、水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して白色沈殿物が析出し、これを濾過した（１１５ｍｇ）。収率＝８８％。
【０２０８】
1H NMR (CDCl3) : δ 7.15 (m, 1H); 7.12 (s, 4H) ; 6.96 (s, 1H) ; 6.82 (dd, 1H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.57 (d, 1H) ; 4.31 (d, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 2.76 (m, 1H) ; 2.02 (s, 3H) ; 1.41 (s, 6H) ; 1.08 (d, 6H)
【化８３】
2007511485.tif 000085
【０２０９】
中間体４８
４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
４００ｍＬの無水エタノール溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ナトリウム（２．５３ｇ，０．１１ｍｏｌ）を注意深く加え；完全に溶解した後、４−ブロモアセトフェノン（１９．９ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１０℃で１ｈ撹拌し、ついでシュウ酸エチル（１６．０６ｇ，０．１１ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下し、さらに１ｈ３０撹拌し、沈殿物が現れた。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイルを得、これは低温（３１．４ｇ）で結晶化した。収率＝定量的。
【０２１０】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 6.84 (s, 1H); 4.21 (quad, 2H); 1.22 (t, 3H)
【化８４】
2007511485.tif 000086
【０２１１】
中間体４９
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
中間体５０
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
中間体４８（３１．４ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の熱エタノール（７０℃，５００ｍＬ）溶液に、２倍量のメチルヒドラジン（５．８５ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を加え、ついでこれを９０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、蒸発乾固し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜７０／３０）で精製して、２つの生成物を得た（中間体４９が最初に溶出し、ついで中間体５０が溶出した）：
＊最初に溶出したものをヘプタンで粉末化して結晶を得た：１２．９ｇの中間体４９。収率：４０％。
【０２１２】
1H NMR (CDCl3) δ : 7.49 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 4.19 (quad, 2H); 4.03 (s, 3H); 1.22 (t, 3H)
＊２番目に溶出したもの（１２．１ｇ）：中間体５０。収率：３７％。
【０２１３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.78 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 3.87 (s, 3H); 1.34 (t, 3H)
【化８５】
2007511485.tif 000087
【０２１４】
中間体５１
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体５０（５ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５０ｍＬのエタノールおよび８０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、ついで反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、１５０ｍＬの水で処理し、１００ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）の滴下により酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、減圧下で乾燥して白色固体（４．４６ｇ）を得た。収率＝９９％。
【０２１５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 6.83 (s, 1H); 3.89 (s, 3H)
【化８６】
2007511485.tif 000088
【０２１６】
中間体５２
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体５１（４．４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（５．７ｍＬ，７８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で３ｈ加熱した。ついで反応混合物をトルエンで２度留去して、過剰のＳＯＣｌ２を除去して中間体Ｂを得た。中間体１５３（４．５１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．６ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した中間体Ｂを加えた。得られた混合物を２ｈ撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をヘプタンで粉末化し、白色固体の表題化合物（３．６ｇ）を得た。収率＝８９％。
【０２１７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7 (m, NH); 6.96 (dd, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
【化８７】
2007511485.tif 000089
【０２１８】
中間体５３
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体５２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびモルホリン（６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９０／１０〜８０／２０）で精製して、非晶質固体（２２０ｍｇ）を得た。収率＝８４％。
【０２１９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.04 (m, NH); 6.96 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.81 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
【化８８】
2007511485.tif 000090
【０２２０】
実施例１９
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体５３（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、反応混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）および７．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、濾過してクリーム色固体を得、これを減圧下で乾燥した（１４５ｍｇ）。収率＝７７％。
【０２２１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28 (m, NH); 7.23 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.92 (m, 3H); 6.74 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.42 (d, 2H); 3.81 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.53 (s, 6H)
【化８９】
2007511485.tif 000091
【０２２２】
中間体５４
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体５２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピペリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製して生成物（１９５ｍｇ）を得た。収率＝７５％。
【０２２３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.19 (s, 4H); 7.07 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.18 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 12H); 1.20 (t, 3H)
【化９０】
2007511485.tif 000092
【０２２４】
中間体５５
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体５２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピロリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製して生成物（１６３ｍｇ）を得た。収率＝６５％。
【０２２５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.19 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.03 (m, NH); 6.97 (dd, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.55 (d, 3H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.26 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
【化９１】
2007511485.tif 000093
【０２２６】
中間体５６
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体６２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピペリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９３／７）で精製して生成物（１５０ｍｇ）を得た。収率＝５９％。
【０２２７】
1H NMR (CDCl3) d: 7.22-7.13 (m, 3H); 7.06 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.67 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.16 (m, 1H); 4.42 (d, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.17 (s, 3H); 3.28 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.19 (t, 3H).
【化９２】
2007511485.tif 000094
【０２２８】
実施例２０
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体５５（１６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１．６ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、９０℃で２ｈ３０撹拌した。１．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）で精製して、オフホワイト粉末（１００ｍｇ）を得た。収率＝６５％。
【０２２９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (m, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.10 (s, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.69 (s, 1H; d, 1H); 6.54 (d, 2H); 4.43 (d, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.25 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.53 (s, 6H)
【化９３】
2007511485.tif 000095
【０２３０】
実施例２１
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体５４（１．５２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、５．８６ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、８０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、１５ｍＬの水、７．５ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去して表題化合物をクリーム色固体（１．２５ｇ）で得た。収率＝８７％。
【０２３１】
1H NMR (DMSO) δ 8.53 (m, 1H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.02 (d, 3H) ; 6.65 (m, 2H) ; 4.31 (d, 2H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.33 (m, 4H) ; 2.13 (s, 3H) ; 1.59 (m, 6H) ;1.49 (s, 6H)
【化９４】
2007511485.tif 000096
【０２３２】
中間体５７
２−（｛４−［（｛［５−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体５２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌した。ついで、ＥｔＯＨ（２〜３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（６７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、ついで反応混合物を還流条件下で終夜撹拌した。反応混合物に３ｍＬの水を加え、これをセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製して、所望の生成物（１８６ｍｇ）を得た。収率＝７３％。
【０２３３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.41 (m, 4H); 7.32 (m, NH); 7.09 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化９５】
2007511485.tif 000097
【０２３４】
実施例２２
２−（｛４−［（｛［５−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
中間体５７（１８６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、４ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）を加え、室温で３〜４ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、水およびＨＣｌ（５Ｎ）で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をＮａＯＨ（１Ｎ）で希釈し、ついでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して沈殿物を得、これを濾過により分離し、水で洗浄して、白色固体の表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。収率＝７１％。
【０２３５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.40 (m, 4H); 7.32 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
【化９６】
2007511485.tif 000098
【０２３６】
中間体５８
４−（３−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
２００ｍＬの無水エタノールに、窒素雰囲気下、０℃でナトリウム（２．５３ｇ，０．１１ｍｏｌ）を注意深く加え；完全に溶解した後、１０℃で３−ブロモアセトフェノン（１９．９ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１０℃で２ｈ撹拌し、ついでシュウ酸エチル（１６．０６ｇ，０．１１ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液をｒｔで滴下し、ついで１ｈ３０撹拌すると、黄色沈殿が析出した。得られた混合物に５００ｍＬの酢酸エチルを加えた。ついでＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して黄色オイル（３０ｇ）を得た。収率＝定量的。
【０２３７】
1H NMR (CDCl3) d: 7.98 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 6.88 (s, 1H); 4.27 (quad, 2H); 1.28 (t, 3H)
【化９７】
2007511485.tif 000099
【０２３８】
中間体５９
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
中間体６０
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
中間体５８（３０ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、６０℃で５．８５ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を９０℃で２ｈ３０撹拌し、ついで蒸発乾固し、酢酸エチルで処理し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２／８）で精製して中間体５９（最初に溶出）および中間体６０を得た。中間体５９：ｍ＝６．５ｇ（ヘプタンで再結晶した白色結晶）。収率＝２１％。
【０２３９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.13 (s, 1H); 4.39 (quad, 2H); 4.24 (s, 3H); 1.43 (t, 3H)
中間体６０：ｍ＝１１ｇ。収率＝３５％。
【０２４０】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (m, 2H); 7.23 (m, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.29 (quad, 2H); 3.83 (s, 3H); 1.28 (t, 3H)
【化９８】
2007511485.tif 000100
【０２４１】
中間体６１
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体５９（５ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液に、８０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、ｒｔで３ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、１００ｍＬの水で処理し、１００ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）を滴下し、１ｈ撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥した（４．３ｇ）。収率＝９６％。
【０２４２】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 4.19 (s, 3H)
【化９９】
2007511485.tif 000101
【０２４３】
中間体６２
２−（｛４−［（｛［３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体６１（２．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、５ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加え、１２０℃で３ｈ撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで２度留去して、過剰のＳＯＣｌ２を除き、中間体Ｃを得た。中間体１０（２．２４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）および３．２７ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に中間体Ｃ（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した）を加え、ついでｒｔで１６ｈ撹拌した。得られた混合物を１５０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、有機層を１５０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥して非晶質固体（３．５ｇ）を得た。収率＝８７％。
【０２４４】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.05 (s, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.25 (m, NH); 4.41 (d, 2H); 4.22-4.11 (quad, 2H; s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
【化１００】
2007511485.tif 000102
【０２４５】
実施例２３
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
中間体５６（１５０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。ついでこれを９０℃で３ｈ撹拌した。得られた混合物に３ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）を加え、ついで有機層を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで結晶化し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色粉末（１００ｍｇ）で得た。収率＝７０％。
【０２４６】
1H NMR (CDCl3) δ: 6.94 (s, 2H); 6.83 (dd, 2H); 6.57 (s, 2H); 6.41 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.02 (s, 3H); 1.82 (m, 4H); 1.40 (s, 6H)
【化１０１】
2007511485.tif 000103
【０２４７】
中間体６３
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体４９（５ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、８０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、蒸発乾固し、ついで水で処理し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過により分離した（４．５ｇ）。定量的収率。
【０２４８】
1H NMR (DMSO) δ: 6.60 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.13 (s, 1H); 3.93 (s, 3H).
【化１０２】
2007511485.tif 000104
【０２４９】
中間体６４
２−（｛４−［（｛［３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体６３（２．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、２．８６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加え、１１０℃で３ｈ撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで２度留去し、過剰のＳＯＣｌ２を除去して中間体Ｄを得た。中間体１５３（２．２５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）および３．３ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した中間体Ｄを滴下した。得られた混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し、ついでこれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去してオフホワイトの固体（３．６ｇ）を得た。収率＝８９％。
【０２５０】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 6.99 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.14 (m, NH); 4.35 (d, 2H); 4.18-4.06 (quad, 2H; s, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.13 (t, 3H)
【化１０３】
2007511485.tif 000105
【０２５１】
中間体６５
２−（｛４−［（｛［３−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体６４（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌した。ついでエタノール（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（９１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に加え、これを還流条件下で２日撹拌した。得られた混合物に３ｍＬの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固し、ついで酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製して、所望の生成物（１４６ｍｇ）を得た。収率＝６０％。
【０２５２】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (d, 2H); 7.60-7.54 (m, 4H); 7.38 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.21 (m, NH); 4.44 (d, 2H); 4.24-4.13 (s, 3H; quad, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１０４】
2007511485.tif 000106
【０２５３】
実施例２４
２−（｛４−［（｛［３−（４−ビフェニリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
中間体６５（１４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、４ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）を加え、ｒｔで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、水で処理し、ＨＣｌ（５Ｎ）で酸性化し、５ｍｉｎ撹拌した。ついでこれを濾過により分離し、水およびヘキサンで洗浄して表題化合物を白色粉末（１０２ｍｇ）で得た。収率＝７４％。Ｍｐ＝９０〜９５℃（樹脂化）。
【０２５４】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (d, 2H); 7.59-7.52 (m, 4H); 7.37 (t, 2H), 7.29 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.73 [(d, 1H) + (s, 1H)]; 6.26 (m, NH); 4.45 (d, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 1.56 (s, 6H).
【化１０５】
2007511485.tif 000107
【０２５５】
中間体６６
２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
８．１６ｇ（０．０５３ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび１４．７２ｇ（０．１０６ｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３のアセトン（８０ｍＬ）溶液を３０ｍｉｎ還流した。ついで反応混合物に１２ｍＬ（０．０８ｍｏｌ）の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルを加え、これを還流条件下で６５ｈ撹拌した。還流中、３当量のＫ２ＣＯ３および３．５当量のブロモ誘導体を徐々に加えた。得られた混合物を濾過により分離し、アセトンで洗浄し、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し；エマルジョンが生成し、これをセライトで濾過し、水で洗浄し、再度セライトで濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して暗色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％）で精製して暗色オイル（５．３ｇ）を得た。収率：３７％。
【０２５６】
1H NMR (DMSO= 2.51) δ: 9.87 (s, CHO); 7.60 (s, 2H); 4.20 (quad, 2H); 2.21 (s, 6H); 1.42 (s, 6H); 1.26 (t, 3H)
【化１０６】
2007511485.tif 000108
【０２５７】
中間体６７
２−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
５．３１ｇ（０．０２ｍｏｌ）の中間体６６のエタノール（５０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）溶液に、２．３ｇ（０．０３２ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩および４．９４ｇ（０．０６ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌し、留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固してオレンジ色オイル（５．５６ｇ）を得た。収率：９９％。
【０２５８】
1H NMR (DMSO): 11.07 (s, OH); 8.00 (s, 1H); 7.24 (s, 2H); 4.18 (quad, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.39 (s, 6H); 1.25 (t, 3H)
【化１０７】
2007511485.tif 000109
【０２５９】
中間体６８
２−［４−（アミノメチル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
５．５５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の中間体６７のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１．１４ｍＬの酢酸（１当量）および５５５ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％（１０重量％）を加え、これを水素でパージした。１５バールの水素圧、ｒｔで３日間反応を続けた。得られた混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を７５ｍＬの水で希釈し、３０ｍＬのジエチルエーテルで２度洗浄した。有機層を３０ｍＬの水で洗浄した。水層を合わせ、ＮａＯＨ（３０％）をｐＨ＝１０になるまで加えた。ついで３０ｍＬのジエチルエーテルで３度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。得られた溶液にＨＣｌガスを数分間通導させた。溶液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）で精製し、粘着性のあるクリーム色固体（８００ｍｇ）を得た。収率：１３％。
【０２６０】
1H NMR (DMSO): 8.37 (s, NH2); 7.15 (s, 2H); 4.19 (quad, 2H); 3.88 (s, 2H); 2.13 (s, 6H); 1.38 (s, 6H); 1.26 (t, 3H)
【化１０８】
2007511485.tif 000110
【０２６１】
中間体６９
２−｛４−［（｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
４３ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の中間体３のトルエン（３０ｍＬ）および６０μＬ（０．８２５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２の溶液を１１０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して対応する酸塩化物を得た。５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の中間体６８の２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および７１μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液に、酸塩化物（１０ＭＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した）を加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、蒸発乾固して青白色オイル（７０ｍｇ）を得た。収率：８４％。
【０２６２】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.1 (m, NH); 6.9 (s, 2H); 6.8 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.8 (s, 3H); 2.1 (s, 6H); 1.4 (s, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.38 (t, 3H)
【化１０９】
2007511485.tif 000111
【０２６３】
実施例２５：
２−｛４−［（｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
７０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の中間体６９のエタノールおよび１．４ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）の溶液を８０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、冷（０℃）ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色固体（７０ｍｇ）を得た。定量的収率。Ｍｐ：＞１０２℃（樹脂化）。
【０２６４】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＮａ＋計算値＝５００，２５２６；ＭＮａ＋実測値＝５００．２５１１；δ＝３ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.22 (m, NH); 6.93 (s, 2H); 6.81(s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.15 (s, 6H); 1.43 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
【化１１０】
2007511485.tif 000112
【０２６５】
中間体７０
２−｛４−［（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
４３ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の中間体５のトルエン（３０ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（６０μＬ，０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して、対応する酸塩化物を得た。５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の中間体６８のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（７１μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸塩化物（１０ＭＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した）を加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。
【０２６６】
得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、蒸発乾固して黄白色オイル（５０ｍｇ）を得た。収率：６０％。
【０２６７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.6 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 6.88 (s, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.3 (m, NH); 4.4 (d, 2H); 4.2 (quad, 2H); 4.15 (s, 3H); 2.1 (s, 6H); 1.4 (s, 6H); 1.26 (t, 3H); 1.25 (s, 9H)
【化１１１】
2007511485.tif 000113
【０２６８】
実施例２６
２−｛４−［（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
５０ｍｇ（０．１ｍｏｌ）の中間体７０のエタノールおよびＮａＯＨ（１ｍＬ，１Ｎ）の溶液を８０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、冷（０℃）ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色粉末（５０ｍｇ）を得た。定量的収率。Ｍｐ：＞１２２℃（樹脂化）。
【０２６９】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４７８．２７０６；ＭＨ＋実測値＝４７８．２７０４；δ＝０．４ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.79 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.10 (m, NH); 4.31(d, 2H); 4.05 (s, 3H); 2.05 (s, 6H); 1.33 (s, 6H); 1.14 (s; 9H)
【化１１２】
2007511485.tif 000114
【０２７０】
中間体７１
｛［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８７ｇ，１１１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６３ｍｌ，４４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中、ｒｔで１８ｈ撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、この水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を留去して生成物Ａを得た。１０．６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４の無水ＤＭＥ（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＴｉＣｌ４（１５．３ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで温度を０℃に維持しながら、５０ｍＬのＤＭＥで希釈した生成物Ａを滴下した。得られた混合物をｒｔで終夜撹拌した。０℃で、２００ｍＬの水を徐々に加えて混合物をクエンチし、ついでＮａＯＨ（２５％）で塩基性化した。紺青色の沈殿物が生成した。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、濾過し、留去した。得られた黄色オイルを無水ジエチルエーテルで希釈し、０℃で５０ｍＬのＨＣｌ（２Ｎジエチルエーテル溶液）を加えて白色沈殿物を得、これを濾過により分離した（１０．９ｇ）。収率：８７％。
【０２７１】
1H NMR (DMSO) δ: 7.33-7.24 (m, 2H); 6.95 (d, 1H); 3.88 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.14 (s, 3H)
【化１１３】
2007511485.tif 000115
【０２７２】
中間体７２
４−（アミノメチル）−２−クロロ−６−メチルフェノール臭化水素酸塩
中間体７１（２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ＜３０℃で２．５７ｍＬ（３当量）のＳＯ２Ｃｌ２を滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。ついで１００ｍＬのＨＢｒ（４８％）を加え、得られた混合物を９０℃で１８ｈ加熱した。混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して褐色の固体を得た。収率：生成物を次のステップに直接用いた。
【０２７３】
1H NMR (DMSO) δ: 7.39 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 3.95 (m, 2H); 2.26 (s, 3H)
【化１１４】
2007511485.tif 000116
【０２７４】
中間体７３
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体７２のＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦおよびＥｔ３Ｎ（４．７７ｍＬ）溶液に６．１９ｍＬのＢｏｃ２Ｏを加え、これをｒｔで１８ｈ撹拌した。３ｍＬのＢｏｃ２Ｏを加え、４ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水／ＮａＯＨ（１Ｎ）で処理し、分離した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）／Ｈ２Ｏで中和した。得られた溶液を留去し、生成した沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄してクリーム色粉末（１．６４ｇ）を得た。収率：５５．８％。
【０２７５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.01(s, 1H); 6.88 (s, 1H); 5.51 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.10 (d, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.39 (s, 9H)
【化１１５】
2007511485.tif 000117
【０２７６】
中間体７４
２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
１．６４ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の中間体７３のアセトン溶液に、２．５ｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および２．６８ｍＬ（３当量）の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルを加えた。反応混合物を１２０ｈ還流した。３当量のブロモ誘導体を、２４ｈ、７２ｈおよび９６ｈに加えた。得られた混合物を留去し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０／２０〜ＣＨ２Ｃｌ２１００％）および自動クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％）で精製して、無色オイル（１．３ｇ）を得た。収率：５９％。
【０２７７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.02 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 4.21 (quad, 2H); 4.13 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.28 (t, 3H)
【化１１６】
2007511485.tif 000118
【０２７８】
中間体７５
２−［４−（アミノメチル）−２−クロロ−６−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
１．３ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の中間体７４のＣＨ２Ｃｌ２溶液を水／氷浴で冷却しながら１．０４ｍＬ（４当量）のトリフルオロ酢酸を加え、ｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿物が生成し、これを濾過して樹脂状残渣を得た。これを水中に入れ、混合物がｐＨ＝８〜９になるまでＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣を少量のジエチルエーテルで希釈し、ついでＨＣｌ飽和ジエチルエーテルを加えて沈殿物を得、これを濾過し、デシケーター中で乾燥して、クリーム色固体（６００ｍｇ）を得た。収率：５５％。
【０２７９】
1H NMR (DMSO) δ: 7.44(s, 1H); 7.28 (s, 1H); 4.14 (quad, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.39 (s, 6H); 1.21 (t, 3H)
【化１１７】
2007511485.tif 000119
【０２８０】
中間体７６
２−｛２−クロロ−４−［（｛［５−（４−イソブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の中間体３２のトルエン溶液に２８０μＬ（３．８５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加え、１１０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去した。２７３ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の中間体７５のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に２４５μＬ（１．７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加え、この残渣（１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した）を滴下した。ｒｔで４ｈ撹拌後、得られた混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１）で精製して無色オイル（２１０ｍｇ）を得た。収率：５２％。
【０２８１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.46 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.28 (t, 3H); 0.87 (d, 6H)
【化１１８】
2007511485.tif 000120
【０２８２】
実施例２７
２−｛２−クロロ−４−［（｛［５−（４−イソブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
２１０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の中間体７６のエタノール（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ，２ｍＬ）溶液を、６０℃で５ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、５ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）を滴下してｐＨ＝４に酸性化した。得られた固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で留去して白色フォーム（１８４ｍｇ）を得た。収率：８７％。Ｍｐ：７５〜８０℃（樹脂化）。
【０２８３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４９８．２１５９；ＭＨ＋実測値＝４９８．２１２６；δ＝６．７ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (m, 3H); 7.16 (m, 2H); 7.04 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.46 (d, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.84 (m, 1H); 1.51 (s, 6H); 0.87 (d, 6H)
【化１１９】
2007511485.tif 000121
【０２８４】
中間体７７
２−［４−（｛［（３−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体６２のトルエン（６．３ｍＬ）溶液に、３０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１０ｍｉｎ撹拌した。ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｎ）水溶液（０．７ｍＬ）およびエタノール（２〜３ｍＬ）中の９６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のｐ−フェニルボロン酸を反応混合物に加えた。得られた混合物を終夜還流し、ついで３ｍＬの水を加え、１０ｍｉｎ撹拌し、セライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５／５）で精製した。収率：生成物を次のステップに直接用いた。
【０２８５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.17 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.22-4.13 (s, 3H; quad, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１２０】
2007511485.tif 000122
【０２８６】
実施例２８
２−［４−（｛［（３−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸
中間体７７のエタノール（３〜４ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（４ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、ついで水で希釈し、ＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化し、３０ｍｉｎ撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色固体（１５３ｍｇ）を得た。収率：６３％（中間体６２から）。Ｍｐ：８８℃（樹脂化）。
【０２８７】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４８４．２１９４；ＭＨ＋計算値＝４８４．２２３６；δ＝８．４ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.42-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.30 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
【化１２１】
2007511485.tif 000123
【０２８８】
中間体７８
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
２５７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の中間体５２のトルエン（６ｍＬ）溶液に、０．０２９ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１０ｍｉｎ撹拌した。ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｎ）水溶液（０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）および２〜３ｍＬのエタノールに溶解した７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のブチルボロン酸を加えた。反応混合物を終夜還流した。ついで３ｍＬの水を加え、溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５／５）で精製した。収率：生成物を次のステップに直接用いた。
【０２８９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.20 (m, 4H); 7.08 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.20 (t, 3H); 0.88 (t, 3H)
【化１２２】
2007511485.tif 000124
【０２９０】
実施例２９
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
中間体７８のエタノールおよびＮａＯＨ（２Ｎ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、ＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化し、３０ｍｉｎ撹拌した。ついで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣は精製しなかった（２４ｍｇ）。収率：１０％（中間体７８から）。Ｍｐ：１１２℃。
【０２９１】
RMN (CDCl3) δ: 7.27-7.20 (m, 4H); 7.12 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
【化１２３】
2007511485.tif 000125
【０２９２】
実施例３０
２−（｛４−［（｛［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の中間体５２のエタノール（３ｍＬ）およびＮａｏＨ（２Ｎ）（３ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌し、ついでエタノールを留去した。水溶液をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化し、３０ｍｉｎ撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末（１５ｍｇ）を得た。収率：５３％。Ｍｐ：８４〜９２℃（樹脂化）。
【０２９３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋＝４８６．１０４５；ＭＨ＋計算値＝４８６．１０２８；δ＝３．５ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) d: 7.54 (d, 2H); 7.22 (s, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.53 (s, 6H)
【化１２４】
2007511485.tif 000126
【０２９４】
実施例３１
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸
１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体５１のトルエン（３．５ｍＬ）溶液に、１７ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４５ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉｎ撹拌した。ついで、０．４ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液およびエタノール（２ｍＬ）中の５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流した。ついで３ｍＬの水を加え、得られた溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％）で精製して所望の生成物を得た。５１ｍｇのこの生成物のエタノール（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（２ｍＬ）溶液を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末（２９ｍｇ）を得た。収率：２０％。Ｍｐ：９０〜９６℃（樹脂化）。
【０２９５】
1H NMR (DMSO) d: 8.70 (m, NH); 7.72 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.36 (m, 4H); 7.18 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.03 ( s, 3H); 3.39 (d, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 1.56 (s, 6H)
【化１２５】
2007511485.tif 000127
【０２９６】
中間体７９
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体５１のトルエン（３．５ｍＬ）溶液に、１７ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４５ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉｎ撹拌した。ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液（０．４ｍＬ）および２ｍＬのエタノール中の４６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流したが、反応は完結しなかった。１７ｍｇのＰｄ触媒、０．４ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液および４５ｍｇのボロン酸誘導体を加え、得られた混合物を終夜還流した。
【０２９７】
ついで３ｍＬの水を加え、得られた溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％〜ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ８０／２０）で精製し、メタノールで再結晶して所望の生成物（１１６ｍｇ）を得た。収率：３７％。
【０２９８】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.06 (m, 3H); 6.96 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.48 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１２６】
2007511485.tif 000128
【０２９９】
実施例３２
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
５７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の中間体７９のエタノールおよび２．５ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）の溶液を７８℃で３ｈ加熱した。ついでエタノールを留去した。残渣を５ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末（４６ｍｇ）を得た。収率：８５％。Ｍｐ：９２℃（樹脂化）。
【０３００】
ＬＣ−ＴＯＦ：Ｍ＋２２実測値＝５１２．１５９４；δ＝５．２ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.07-6.97 (m; 2H); 6.84 (s, 1H); 6.73 (1H); 4.47 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.54 (6H)
【化１２７】
2007511485.tif 000129
【０３０１】
中間体８０
２−［（４−｛［（｛５−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２５０ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）の中間体５２のトルエン（６ｍＬ）溶液に、２８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉｎ撹拌した。ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液（０．６５ｍＬ）、３ｍＬのエタノールで希釈した１０９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に６ｍＬの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで再結晶した（１５３ｍｇ）。収率：５９％
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.09-7.00 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.46(d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１２８】
2007511485.tif 000130
【０３０２】
実施例３３
２−［（４−｛［（｛５−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
１５３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の中間体８０のエタノール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（５ｍＬ）溶液を終夜撹拌した。ついでエタノールを留去した。残渣をＨＣｌ（５Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した。ついでこれを分取ＬＣで精製して淡黄色粉末（５ｍｇ）を得た。収率：３．４６％。Ｍｐ：１０２℃（樹脂化）。
【０３０３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４７４．１９７１；ＭＨ＋計算値＝４７４．２０２９；δ＝１２．２ｐｐｍ
1H NMR (DMSO) δ: 8.44 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.64 (s, 1H); 6.49 (d, 1H); 4.14 (d, 2H); 3.76 (s, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.31 (s, 6H).
【化１２９】
2007511485.tif 000131
【０３０４】
中間体８１
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
２５０ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）の中間体５２のトルエン（６ｍＬ）溶液に、２８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉｎ撹拌した。ついで０．６５ｍＬのＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液、３ｍＬのエタノールで希釈した１２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ピリジンボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に６ｍＬの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％〜ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９０／１０）で精製して所望の生成物（１７５ｍｇ）を得た。収率：７０％。
【０３０５】
1H NMR (CDCl3) δ: 8.65 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 4.48 (m, 4H); 7.09-7.03 (m, 2H); 6.98 (d, 1H); 6.87 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.18 (quad; 2H); 3.86 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１３０】
2007511485.tif 000132
【０３０６】
実施例３４
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
１８９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の中間体８１のエタノール（６ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（６ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。ＨＣｌ（５Ｎ）を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、乾燥して白色粉末（１１１ｍｇ）を得た。収率：６２％。Ｍｐ：２６４℃（分解）。
【０３０７】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４８５．２１９７；ＭＨ＋計算値＝４８５．２１８９；δ＝１．６ｐｐｍ
1H NMR (DMSO) δ: 8.75 (m, 3H); 8.04 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (s, 6H)
【化１３１】
2007511485.tif 000133
【０３０８】
中間体８２
２−［（４−｛［（｛５−［４−（２−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２５０ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）の中間体５２のトルエン（６ｍＬ）溶液に２８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉｎ撹拌した。ついで０．６５ｍＬのＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液、３ｍＬのエタノールで希釈した１０９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に６ｍＬの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％〜ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９０／１０）で精製して所望の生成物（１７５ｍｇ）を得た。収率：７２％。
【０３０９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.09-7.01 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.83 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１３２】
2007511485.tif 000134
【０３１０】
実施例３５
２−［（４−｛［（｛５−［４−（２−フラニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
１７５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体８２のエタノール（６ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（６ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。ＨＣｌ（５Ｎ）を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末（１４２ｍｇ）を得た。収率：８６％。Ｍｐ：９６℃（樹脂化）。
【０３１１】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４７４．２０５７；ＭＨ＋計算値＝４７４．２０２９；δ＝５．９ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) d: 7.69 (d, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
【化１３３】
2007511485.tif 000135
【０３１２】
実施例３６
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸
２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の中間体６４のトルエン（５ｍＬ）溶液に２２．４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、これを１０ｍｉ撹拌した。ついでＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液および２．５ｍＬのエタノールで希釈した１０６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸を加え、これを終夜還流した。ついで水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製した。この生成物のエタノール（４ｍＬ）溶液およびＮａＯＨ（２Ｎ）（４ｍＬ）をｒｔで終夜撹拌した。これを濾過し、エタノールを留去し、得られた溶液を水で希釈した。ついで水溶液をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化して沈殿物を生成させ、これを濾過し、水で洗浄し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末（１８１ｍｇ）を得た。収率：９３％。Ｍｐ：９０〜１００℃（樹脂化）。
【０３１３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４９８．２３８４；ＭＨ＋計算値＝４９８．２３９３；δ＝１．８ｐｐｍ
1H NMR (DMSO) δ: 8.88 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.18-7.09 (m, 4H); 7.01 (s,1H); 6.94 (d, 1H); 6.54 (d, 1H); 4.23 (d, 2H); 4.00 (s, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.37 (s, 6H)
【化１３４】
2007511485.tif 000136
【０３１４】
中間体８３
４−（４−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
１．４４ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）のナトリウムを窒素雰囲気下で１１５ｍＬのエタノール溶液に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却した。ついで２０ｍＬのエタノールで希釈した１０ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）の１−（４−ブチルフェニル）エタノンを滴下し、これを３０ｍｉｎ撹拌した。１５ｍＬのエタノールで希釈した８．５ｍＬ（６２．６ｍｍｏｌ）のエタン二酸ジエチルを滴下し、反応混合物をｒｔで２０ｈ３０撹拌した。ついでこれを留去し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣＬ、水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去してオレンジ色オイル（１４．３７ｇ）を得た。収率：９２％。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
【０３１５】
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 8.02-7.86 (2d, 2H); 7.24-7.35 (2d, 2H); 7.11 (s, 0.7 H エノール形); 4.36-4.18 (2 quad, 2H); 2.68 (t, 2H); 2.55 (s, 0.2H ケトン 体); 1.58 (m, 2H); 1.34 (m, 5H); 0.9 (t, 3H)
【化１３５】
2007511485.tif 000137
【０３１６】
中間体８４
５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１４．３７ｇ（５２ｍｍｏｌ）の中間体８３のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、８．３ｍＬ（１５６ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加え、これを１９ｈ還流した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）で精製して、所望の生成物を得られた二番目の分画として得た（黄色オイル３．３ｇ）。収率：２２％。
【０３１７】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.48 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.85 (s, 1H); 4.28 (quad, 2H); 3.91 (s, 3H); 2.64 (t, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.40-1.28 (t+m, 5H); 0.92 (t, 3H)
【化１３６】
2007511485.tif 000138
【０３１８】
中間体８５
５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
３．３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の中間体８４のエタノール（５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２３ｍＬ）溶液を８０℃で２ｈ１５加熱した、ついでこれを留去し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬでｐＨ＝１まで酸性化し、水層からチューインガム様残渣を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去してクリーム色固体（２．８０ｇ）を得た。収率：９４％。
【０３１９】
1H NMR (DMSO) δ : 7.47 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 6.76 (s, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 2.64 (t, 2H) ; 1.59 (m, 2H) ; 1.33 (m, 2H) ; 0.90 (t, 3H)
【化１３７】
2007511485.tif 000139
【０３２０】
中間体８６
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
４３ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の中間体８５の６０μＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加えたトルエン（３ｍＬ）溶液を１１０℃で３ｈ加熱した。ついで６０μＬのＳＯＣｌ２を加え、これを１ｈ加熱したところさらに変化しなかった。得られた混合物を留去し、１０ｍＬのトルエンで希釈し、留去した（２回）。残渣を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０℃、窒素雰囲気下で、５０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の中間体６８の６２μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えたＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をこの温度で２ｈ撹拌した。これをＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣＬおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（６３ｍｇ）。収率：７５％。
【０３２１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.07 (m, NH); 6.89 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.12 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.35-1.25 (m, 5H); 0.88 (t, 3H)
【化１３８】
2007511485.tif 000140
【０３２２】
実施例３７
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
６３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体８６のエタノール（４ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（４ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。ついでこれを留去し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬでｐＨ＝１まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して淡褐色粉末（４１ｍｇ）を得た。収率：６９％。Ｍｐ：７２℃（樹脂化）。
【０３２３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４７８．２７０８；ＭＨ＋計算値＝４７８．２７０６；δ＝０．４ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (m, NH); 6.94 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.44 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
【化１３９】
2007511485.tif 000141
【０３２４】
中間体８７
２−［４−（アミノメチル）−２−クロロ−６−メチルフェノキシ］−２−メチルエチルトリフルオロ酢酸塩
４．４３ｇ（１１．４８ｍｍｏｌ）の中間体７４のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、０℃で、３．５４ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をｒｔで２８ｈ撹拌した。ついで２当量のトリフルオロ酢酸を加え、これを２４ｈ撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、トルエンで３回希釈および留去して、白色綿状固体（４．０８ｇ）を得た。収率：８９％。
【０３２５】
1H NMR (DMSO) δ: 7.43 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 4.18 (quad, 2H); 3.97 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.25 (t, 3H)
【化１４０】
2007511485.tif 000142
【０３２６】
中間体８８
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルエチル
５０ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）の中間体８５の７０μＬ（０．９６５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を加えたトルエン（３．５ｍＬ）溶液を１１０℃で３ｈ加熱した。溶液をトルエンで３回共沸除去した。１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した残渣を０℃、窒素雰囲気下で、７０μＬ（０．５２１ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた７８ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）の中間体８７の溶液に加えた。得られた混合物を２ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（９２ｍｇ）。収率：９０％。
【０３２７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.26 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.13 (m, NH); 7.11 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.45 (s, 6H); 1.24-1.37 (m, 2H; t, 3H); 0.88 (t, 3H)
【化１４１】
2007511485.tif 000143
【０３２８】
実施例３８
２−｛４−［（｛［５−（４−ブチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−６−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
９２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の中間体８８のエタノール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（８ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌し、ついで８０℃で２ｈ３０加熱した。ついでこれを留去し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣＬでｐＨ＝１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、留去した（２２ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）で精製した。収率：２５％。Ｍｐ：７４℃（樹脂化）。
【０３２９】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋実測値＝４９８．２１６２；ＭＨ＋計算値＝４９８．２１５９；δ＝０．６ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.19 (m, 4H); 7.16 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (m, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.31 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
【化１４２】
2007511485.tif 000144
【０３３０】
中間体８９
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体６４（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびモルホリン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いセライトで濾過し、蒸発乾固した（８０ｍｇ）。収率＝３０％。
【０３３１】
1H NMR (CDCl3) d: 7.60 (d, 2H); 7.06 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.86 (d, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.15 (m, NH); 4.42 (d, 2H); 4.23-4.13 (quad, 2H; s, 3H); 3.80 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
【化１４３】
2007511485.tif 000145
【０３３２】
実施例３９
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体８９の７７０μＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えたメタノール（１０ｍＬ）溶液を９０℃で２ｈ３０加熱した。ｒｔで冷却後、得られた混合物を１．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５／５）で精製してオフホワイト粉末（６０ｍｇ）を得た。収率：８１％。
【０３３３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.87 (d, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.28 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.81 (m, 4H); 3.13 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
【化１４４】
2007511485.tif 000146
【０３３４】
中間体９０
２−（｛４−［（｛［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルエチル
２．２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の中間体１５７のトルエン（１００ｍＬ）および５ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２の懸濁液を１２０℃で３ｈ加熱した。ＳＯＣｌ２をトルエンで２度共沸除去した。残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２．２４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の中間体１０の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）および３．２７ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで溶液をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して褐色オイル（４．０２ｇ）を得た。定量的収率。
【０３３５】
1H NMR (CDCl3=) δ: 7.59 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.12 (m, NH); 7.05 (d, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 4.54 (d, 2H); 4.27 (quad, 2); 3.88 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.28 (t, 3H)
【化１４５】
2007511485.tif 000147
【０３３６】
中間体９１
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体９０（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピペリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製して１１０ｍｇの黄色固体を得た。収率＝４２％。
【０３３７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24 (t, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.47 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.51 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
【化１４６】
2007511485.tif 000148
【０３３８】
実施例４０
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の中間体９１のメタノール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（２．１ｍＬ）溶液を９０℃で２ｈ３０加熱した。ｒｔで冷却後、得られた混合物を２．１ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ついでこれを５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５／５）で精製して、トルエンで再結晶後、白色粉末（６０ｍｇ）を得た。収率：５８％。
【０３３９】
1H NMR (CDCl3)  δ:  7.27 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.14 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.65 (m, 4H); 1.54 (s, 8H)
【化１４７】
2007511485.tif 000149
【０３４０】
中間体９２
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体９０（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピロリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９５／５）で精製した（２１０ｍｇ）。収率＝８３％。
【０３４１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.20 (d, 1H); 7.10-7.01 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.61-6.50 (m, 3H); 6.48 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.22 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.95 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
【化１４８】
2007511485.tif 000150
【０３４２】
実施例４１
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
２１０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の中間体９２のメタノール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（４．１ｍＬ）溶液を９０℃で２ｈ３０加熱した。ｒｔで冷却後、得られた混合物を４．１ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５／５）で精製した。得られた固体をトルエン／ヘキサンで再結晶して白色粉末（５０ｍｇ）を得た。収率：２６％。
【０３４３】
1H NMR (CDCl3) δ: 720-7.12 (m, 2H); 7.04 (s, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.60-6.46 (m, 2H); 4.38 (d, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.18 (m, 4H); 2.08 (s, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.46 (s, 6H)
【化１４９】
2007511485.tif 000151
【０３４４】
中間体９３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体６２（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピペリジン（１．５〜３当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ９０／１０）で精製した（７５ｍｇ）。収率＝２９％。
【０３４５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.06 (s, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.20 (s, NH); 4.41 (d, 2H); 4.22-4.13 (quad, 2H; s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.50 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
【化１５０】
2007511485.tif 000152
【０３４６】
実施例４２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（｛［１−メチル−３−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸
７０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の中間体９３のメタノール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１．３５ｍＬ）溶液を９０℃で３ｈ加熱した。ｒｔで冷却後、得られた混合物を１．３５ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した。得られた固体をトルエンで再結晶し、ヘキサンで洗浄してクリーム色固体（３５ｍｇ）を得た。収率：５３％。
【０３４７】
ＬＣＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４９１．２６５８；ＭＨ＋実測値＝４９１．２６２０；δ＝−７．８ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H); 7.28-7.20 (m, 2H); 7.03 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.62 (d, 1H); 4.35 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.17 (m, 4H); 2.13 (s, 3H); 1.74 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.53 (m, 2H)
【化１５１】
2007511485.tif 000153
【０３４８】
中間体９４
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−３，５−ジオキソペンタン酸エチル
２．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のＮａＨ（前もって石油エーテルで２度洗浄）の無水ＴＨＦ懸濁液を０℃で、６．４ｍＬ（０．０５ｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチルを滴下し、得られた混合物をこの温度で２０ｍｉｎ撹拌した。ついで０℃で３４．４ｍＬ（０．０５５ｍｏｌ）のＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、これを１０ｍｉｎ撹拌した。その後、１１ｇ（０．０５ｍｏｌ）の４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミドの無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで２ｈ撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨが酸性になるまでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイル（１４．８５ｇ）を得た。定量的収率。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
【０３４９】
1H NMR (CDCl3)  δ: 7.75 (d, 2H); 7.4(d, 2H); 6.2 (s, 1H); 4.16 (quad, 2H); 3.40 (s, 2H); 1.25 (s, 9H); 1.22 (t, 3H)
【化１５２】
2007511485.tif 000154
【０３５０】
中間体９５
｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸エチル
１４．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の中間体９４のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に３．２ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加え、これを７０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％）で精製した（６ｇ）。収率：４０％。
【０３５１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 6.48 (s, 1H); 4.22 (quad, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 1.35 (s, 9H); 1.30 (t, 3H)
【化１５３】
2007511485.tif 000155
【０３５２】
中間体９６
｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝酢酸
６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の中間体９５のメタノール（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１００ｍＬ）溶液を７０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固してオフホワイト粉末（５ｇ）を得た。収率：９２％。
【０３５３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.27 (s, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.53 (s, 2H); 1.10 (s, 9H)
【化１５４】
2007511485.tif 000156
【０３５４】
中間体９７
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルエチル
２９９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の中間体９６のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１４９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ、２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、２８８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の中間体１０および２８０μＬ（２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加え、これをｒｔで１６ｈ撹拌した。ついでＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ８０／２０）で精製して無色オイル（３８０ｍｇ）を得た。収率：７５％。
【０３５５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 6.81 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.78 (m, NH); 4.23 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.26 (s, 9H);  1.16 (t, 3H); 
【化１５５】
2007511485.tif 000157
【０３５６】
実施例４３
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
３７０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の中間体９７のエタノール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（７．３ｍＬ）溶液を７０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、２０ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨが酸性になるまで滴下して酸性化し白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下乾燥した（２８５ｍｇ）。収率：８２％。
【０３５７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.09 (m, NH); 4.21 (d, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
【化１５６】
2007511485.tif 000158
【０３５８】
中間体９８
｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酢酸エチル
１４．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の中間体９４のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に３．２ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加え、これを７０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５／５）で精製して、表題化合物を二番目の分画で得た（１．１ｇ）。収率：７％。
【０３５９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 6.19 (s, 1H); 4.13 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 1.29 (s, 9H); 1.21 (t, 3H)
【化１５７】
2007511485.tif 000159
【０３６０】
中間体９９
｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝酢酸
１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の中間体９８のメタノール（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（３３ｍＬ）溶液を７０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、ヘプタンで粉末化してオフホワイト粉末（０．８５ｇ）を得た。収率：９５％。
【０３６１】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 6.18 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 1.29 (s, 9H)
【化１５８】
2007511485.tif 000160
【０３６２】
中間体１００
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルエチル
２９９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の中間体９９のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１４８．５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、２８８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の中間体１０および２８０μＬ（２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加え、これをｒｔで１６ｈ撹拌した。ついでＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ６５／３５）で精製して無色オイル（３１０ｍｇ）を得た。収率：６１％。
【０３６３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.71 (m, NH); 6.52 (d, 1H); 6.13 (s, 1H); 4.30 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.29 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
【化１５９】
2007511485.tif 000161
【０３６４】
実施例４４
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
３００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の中間体１００のエタノール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（５．９ｍＬ）溶液を７０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を留去し、２０ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨが酸性になるまで滴下して酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥した（ｍ＝２４０ｍｇ）。収率：８５％。
【０３６５】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 6.93 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 4.09 (d, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.41 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.35 (s, 6H); 1.13 (s, 9H)
【化１６０】
2007511485.tif 000162
【０３６６】
中間体１０１
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
チューブ中に、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、中間体６４（２５７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＥおよびピペリジン（２当量）を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌し、ついでセライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで精製した（少量の分解が見られた）（ｍ＝９０ｍｇ）。収率＝３５％。
【０３６７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 2H); 7.05 (s, 1H); 6.98-6.78 (m, 3H); 6.58 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.14 (m, NH); 4.41 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.12 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.49 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
【化１６１】
2007511485.tif 000163
【０３６８】
実施例４５
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
８５ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）の中間体１０１のメタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１．６５ｍＬ）溶液を７０℃で３ｈ加熱した。メタノールを留去し、これを２ｍＬの水および１．６５ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５／５）で精製して明るいピンク色の固体（１９ｍｇ）を得た。収率：２４％。
【０３６９】
ＬＣＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４９１．２６５８；ＭＨ＋実測値＝４９１．２５８６；δ＝−１４．７ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.98-6.91 (m, 3H); 6.97 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.55 (m, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.69 (m, 4H); 1.54 (s, 6H +2H)
【化１６２】
2007511485.tif 000164
【０３７０】
中間体１０２
２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド
５ｇ（２６ｍｍｏｌ）の［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］酢酸のトルエン（４０ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（９．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で２ｈ加熱した。溶液をトルエンで共沸除去した。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した残渣を、２．７９ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および１０．９ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液に滴下した。得られた混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。ついでＨＣｌ（１Ｎ）を加え、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５）で精製した（ｍ＝２．９５ｇ）。収率：４８％。
【０３７１】
1H NMR (CDCl3= 7.14) δ: 7.22 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 1.18 (s, 9H)
【化１６３】
2007511485.tif 000165
【０３７２】
中間体１０３
１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−プロパノン
２．９４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の中間体１０２の無水ＴＨＦ溶液に０℃で１９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）のメチル臭化マグネシウム（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）を滴下し、溶液をこの温度で１ｈ３０撹拌した。反応物をメタノールを滴下してクエンチし、ついでＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して黄色オイル（２．４ｇ）をえた。定量的収率。
【０３７３】
1H NMR (CDCl3=7.18) δ: 7.28 (d ,2H); 7.07 (d, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.24 (s, 9H)
【化１６４】
2007511485.tif 000166
【０３７４】
中間体１０４
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２，４−ジオキソペンタン酸エチル
０℃で、３０ｍＬのエタノールに３２０ｍｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のナトリウムを加え、これをＮａが完全に溶解するまで撹拌した。０℃でエタノール（５ｍＬ）中の２．４ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の中間体１０３をシリンジで加え、溶液を１ｈ撹拌した。０℃でメタノール（５ｍＬ）中の１．８９ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）のシュウ酸エチルを加えた。得られた混合物をｒｔで１６ｈ撹拌し；ついでＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０）で精製して黄色オイル（１．５５ｇ）を得た。収率：４２％。
【０３７５】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.30 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.26 (quad, 2H); 3.68 (s, 2H); 2.09 (s, 2H); 1.28 (t, 3H); 1.24 (s, 9H)
【化１６５】
2007511485.tif 000167
【０３７６】
中間体１０５
３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１．５２ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の中間体１０４のエタノール（２０ｍＬ）溶液に４２０μＬ（７．９ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加え、ついでこれを９０℃で３ｈ加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜７０／３０）で精製して、所望の異性体を最初に溶出した分画として得た（９９０ｍｇ）。収率：５０％。
【０３７７】
所望の精製生成物の1H NMR (CDCl3= 7.17） δ: 7.24 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 6.51 (s, 1H); 4.21 (quad, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.22 (s, 9H)
【化１６６】
2007511485.tif 000168
【０３７８】
中間体１０６
３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
９４０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の中間体１０５のエタノール（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（３１ｍＬ）溶液を９０℃で４ｈ加熱した。溶液を５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層を３０ｍＬの容量まで濃縮し、ついで１０ｍＬの水、ＨＣｌ（１Ｎ）を順次加えて白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末（６４０ｍｇ）を得た。収率：７６％。
【０３７９】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.25 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 6.62 (s, 1H); 4.07 (s, 3H); 3.88 (s, 2H); 1.23 (s, 9H)
【化１６７】
2007511485.tif 000169
【０３８０】
中間体１０７
２−｛［４−（｛［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
１５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体１０６のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１５５μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１４４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の中間体１０を加えた。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。ついで生成物を酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して粘性の無色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５／５）で精製した（ｍ＝１２０ｍｇ）。収率：４７％。
【０３８１】
1H NMR (CDCl3= 7.19 ) δ: 7.24 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 6.99 (m, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.53 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.02 (m, NH); 4.35 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.22 (s, 9H) 1.18 (t, 3H)
【化１６８】
2007511485.tif 000170
【０３８２】
実施例４６
２−｛［４−（｛［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の中間体１０７のメタノール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（２．４ｍＬ）溶液を９０℃で３ｈ加熱した。ついで５ｍＬの水を加え、ｐＨが酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を加えて粘性物質を生成させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で希釈し、ゆっくりＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、５０℃、減圧下で乾燥した（ｍ＝１００ｇ）。収率：８７％。
【０３８３】
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.23 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.13 (s, 1H + NH); 4.34 (m, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.54 (s, 6H); 1.21 (s, 9H)
【化１６９】
2007511485.tif 000171
【０３８４】
中間体１０８
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に７６０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および３２０μＬ（２当量）の３−ブロモ−１−プロペンを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。混合物をフラッシュマスター（Flash Master）（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、最初に溶出した分画として所望の異性体（オフホワイト固体，ｍ＝４５０ｍｇ）を得た。収率：８０％。
【０３８５】
1H NMR (CDCl3= 7.12) δ: 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 (s, 1H); 6.02-5.87 (m, 1H); 5.11 (m, 2H); 5.08-4.94 (m, 2H), 4.23 (quad, 2H); 1.26 (t, 3H); 1.22 (s, 9H).
【化１７０】
2007511485.tif 000172
【０３８６】
中間体１０９
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４５０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の中間体１０８のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（４４０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０３８７】
1H NMR (CDCl3= 7.13 ) δ: 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.12 (s, 1H); 6.01-5.86 (m, 1H); 5.11 (m, 2H); 5.09-4.95 (m, 2H); 1.22 (s, 9H)
【化１７１】
2007511485.tif 000173
【０３８８】
中間体１１０
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
２２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の中間体１０９、３４０ｍｇ（１．５当量）の中間体１０、４４０ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび３００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製して白色固体（５０ｍｇ）を得た。収率：８０％。
【０３８９】
1H NMR (CDCl3= 7.18 ) δ: 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.91 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz); 6.70 (s, 1H); 6.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.37 (m, NH); 5.99 (m, 1H); 5.15 (d, 2H); 5.10-4.97 (m, 2H); 4.38 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.24 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
【化１７２】
2007511485.tif 000174
【０３９０】
実施例４７
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
３４０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の中間体１１０のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体（１３０ｍｇ）を得た。収率：４０％。
【０３９１】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.62(d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 1.7 Hz); 6.98 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz); 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.69 (s, 1H); 6.29 (m, NH); 6.00 (m, 1H); 5.17 (d, 2H); 5.12-5.00 (m, 2H); 4.42 (d, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
Ｍｐ＝１７０℃。
【化１７３】
2007511485.tif 000175
【０３９２】
中間体１１１
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に、７７０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および３５０μＬ（２当量）の２−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈを加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体（オイル，ｍ＝２１０ｍｇ）を得た。収率：３５％。
【０３９３】
1H NMR  (CDCl3= 7.15) δ: 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.01 (s, 1H); 4.71 (t, 2H); 4.27 (quad, 2H); 3.72 (t, 2H); 3.23 (s, 3H); 1.30 (t, 3H); 1.25 (s, 9H)
【化１７４】
2007511485.tif 000176
【０３９４】
中間体１１２
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２１０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の中間体１１１のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を、５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（１９０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０３９５】
1H NMR  (CDCl3=7.19 ) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.15 (s, 1H); 4.76 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 3.29 (s, 3H); 1.27 (s, 9H)
【化１７５】
2007511485.tif 000177
【０３９６】
中間体１１３
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２９０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の中間体１１２、３３０ｍｇ（１．２当量）の中間体１０、５５０ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび４００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製した（ｍ＝２８０ｍｇ）。収率：５４％。
【０３９７】
1H NMR (CDCl3=7.10 ) δ: 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.96 (m, 1H); 6.90-6.74 (m,1H); 6.67 (s, 1H); 6.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.51 (t, 2H); 4.31 (d, 2H); 4.08 (quad, 2H); 3.65 (t, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 1.42 (s, 6H); 1.16 (s, 9H); 1.10 (t, 3H)
【化１７６】
2007511485.tif 000178
【０３９８】
実施例４８
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
２８０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体１１３のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末（１７０ｍｇ）を得た。収率：６４％。
【０３９９】
1H NMR (CDCl3= 7.16 ) δ: 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.11 (m, NH); 7.06 (s, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.74 (s, 1H); 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 4.58 (t, 2H); 4.40 (d, 2H); 3.73 (t, 2H); 3.12 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.23 (s, 9H)
Ｍｐ＝１１２℃。
【０４００】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝５０８．２８１１；ＭＨ＋＝実測値＝５０８．２８７８；δ＝１３．２ｐｐｍ
【化１７７】
2007511485.tif 000179
【０４０１】
中間体１１４
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に３８０ｍｇ（１．５当量）のＫ２ＣＯ３および３９０ｍｇ（１．１当量）の２−ブロモ−１−フェニルエタノンを得た。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体（ｍ＝４６０ｍｇ）を得た。収率：６５％。
【０４０２】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.87 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.48 (m, 1H); 7.40-7.30 (m, 4H); 7.13 (s, 1H); 5.93 (s, 2H); 4.46 (quad, 2H); 1.24 (s, 9H); 1.19 (t, 3H)
【化１７８】
2007511485.tif 000180
【０４０３】
中間体１１５
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４６０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の中間体１１４のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を、５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して黄色固体（３９０ｍｇ）を得た。収率：９１％。
【０４０４】
1H NMR (CDCl3= 7.17) δ: 7.87 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.42-7.32 (m, 4H); 7.15 (s, 1H); 5.95 (s, 2H); 1.25 (s, 9H)
【化１７９】
2007511485.tif 000181
【０４０５】
中間体１１６
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の中間体１１５、２４０ｍｇ（１．５当量）の中間体１０、３２０ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび２３０μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製して白色固体（３４０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４０６】
1H NMR (CDCl3= 7.18) δ: 7.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.42 (t, 2H); 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.86 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.3 Hz); 6.82 (s, 1H); 6.50-6.55 (m, NH; d, 1H); 6.07 (s, 2H); 4.24 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.24 (s, 9H); 1.17 (t, 3H).
【化１８０】
2007511485.tif 000182
【０４０７】
実施例４９
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
３４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の中間体１１６のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶してオフホワイト固体（１３０ｍｇ）を得た。収率：３８％。
【０４０８】
1H NMR (CDCl3= 7.11) δ:  7.84 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz); 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.83 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz); 6.71 (s, 1H); 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.37 (m, NH); 5.99 (s, 2H); 4.23 (d, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.17 (s, 9H).
Ｍｐ＝１１６℃。
【０４０９】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝５６８．２８１１；ＭＨ＋＝実測値＝５６８．２８４０；δ＝５．６ｐｐｍ
【化１８１】
2007511485.tif 000183
【０４１０】
中間体１１７
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に３８０ｍｇ（１．５当量）のＫ２ＣＯ３および２５０μＬ（１．１当量）の（ブロモメチル）ベンゼンを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体（オイル，ｍ＝４０ｍｇ）を得た。収率：６％。
【０４１１】
NMR  (CDCl3) δ: 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.19-7.15 (m,H); 7.12 (s, 1H); 6.95 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, 2.3 Hz); 6.80 (s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.36 (quad, 2H); 1.33 (t, 3H); 1.25 (s, 9H).
【化１８２】
2007511485.tif 000184
【０４１２】
中間体１１８
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の中間体１１７のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄してクリーム色固体（３０ｍｇ）を得た。収率：８１％。
【０４１３】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.22-7.14 (m, 5H); 6.98 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 6.86 (s, 1H); 5.37 (s, 2H); 1.27 (s, 9H).
【化１８３】
2007511485.tif 000185
【０４１４】
中間体１１９
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の中間体１１８、４０ｍｇ（１．５当量）の中間体１０、５２ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび４０μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製して無色オイル（７０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４１５】
1H NMR  (CDCl3= 7.18 ) δ: 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.13-7.05 (m, 2H); 6.98-6.90 (m, 3H); 6.84 (s, 1H); 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 5.25 (s, 2H); 4.44 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.25 (s, 9H);1.18 (t, 3H)
【化１８４】
2007511485.tif 000186
【０４１６】
実施例５０
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体１１９のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を、５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体（６０ｍｇ）を得た。収率：８８％。
【０４１７】
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz) 7.23 (d, 4H, J = 7.2 Hz); 7.16  (s, 1H); 7.11 (m, 1H); 7.01-6.92 (m, 3H); 6.85 (s, 1H); 6.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 5.27 (s, 2H); 4.45 (d, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.26 (s, 9H)
Ｍｐ＝８８℃。
【化１８５】
2007511485.tif 000187
【０４１８】
中間体１２０
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に７０ｍｇ（１．５当量）のＮａＨおよび２５０μＬ（１．１当量）の（２−ブロモエチル）ベンゼンを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体（無色オイル，２２０ｍｇ）を得た。収率：３２％。
【０４１９】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.24-7.11 (m, 5H); 6.99 (s, 1H); 4.74 (m, 2H); 4.23 (quad, 2H); 3.09 (t, 2H); 1.29 (t, 3H); 1.27 (s, 9H).
【化１８６】
2007511485.tif 000188
【０４２０】
中間体１２１
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
２２０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の中間体１２０のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（１８０ｍｇ）を得た。収率：８８％。
【０４２１】
1H NMR (CDCl3=7.15) δ: 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.25-7.10 (m, 6H); 4.78 (t, 2H); 3.13 (t, 2H); 1.28 (s, 9H)
【化１８７】
2007511485.tif 000189
【０４２２】
中間体１２２
２−（｛５−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
１８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の中間体１２１、２２５ｍｇ（１．５当量）の中間体１０、３００ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび２２０μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製して白色固体（２４０ｍｇ）を得た。収率：８５％。
【化１８８】
2007511485.tif 000190
【０４２３】
実施例５１
２−（｛５−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
２４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の中間体１２２のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末（１００ｍｇ）を得た。収率：４４％。
【０４２４】
1H NMR (CDCl3=7.39) δ: 7.82 (d,2H, J = 8.5 Hz); 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.40-7.25 (m, 6H); 7.16 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz); 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.77 (s, 1H); 6.12 (m, NH); 4.95 (t, 2H); 4.53(d, 2H); 3.31 (t, 2H); 2.38 (s, 3H); 1.75 (s, 6H); 1.46 (s, 9H)
Ｍｐ＝２１３℃。
【化１８９】
2007511485.tif 000191
【０４２５】
中間体１２３
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に７７０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および３５０μＬ（２当量）の２−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体（オイル，８０ｍｇ）を得た。収率：１３％。
【０４２６】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.38 (dd; 4H, J = 8.7 Hz, 7.1 Hz); 6.72 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 1.33 (t, 3H); 1.29 (s, 9H)
【化１９０】
2007511485.tif 000192
【０４２７】
中間体１２４
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
８０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の中間体１２３のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した（５０ｍｇ）。収率：６８％。
【化１９１】
2007511485.tif 000193
【０４２８】
中間体１２５
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の中間体１２４、６０ｍｇ（１．２当量）の中間体１０、１００ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび１００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％のＭｅＯＨ）で精製した（ｍ＝９０ｍｇ）。定量的収率。
【０４２９】
1H NMR (CDCl3=7.20) δ: 7.41 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.13 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H; t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.28 (s, 9H); 1.19 (t, 3H).
【化１９２】
2007511485.tif 000194
【０４３０】
実施例５２
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の中間体１２５のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して、白色粉末（７０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４３１】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 6.98 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz); 6.76 (s, 1H); 6.72 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.46 (d, 2H); 4.17 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.54 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
Ｍｐ＝６５℃（樹脂化）。
【０４３２】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝５０８．２８１１；ＭＨ＋＝実測値＝５０８．２７９６；δ＝−２．９ｐｐｍ
【化１９３】
2007511485.tif 000195
【０４３３】
中間体１２６
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１．５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の中間体２２のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（１．３０ｇ）を得た。収率：９６％。
【０４３４】
1H NMR (DMSO=2.55 ) δ: 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.19 (s, 1H); 1.35 (s, 9H).
【化１９４】
2007511485.tif 000196
【０４３５】
中間体１２７
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の中間体１２６のトルエン溶液および７５０μＬ（５当量）のＳＯＣｌ２を８０℃で３ｈ加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した残渣を６５０ｍｇ（１．１当量）の中間体１０、９００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、ｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（ｍ＝１ｇ）。定量的収率。
【０４３６】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.05 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.53 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.25 (s, 9H); 1.17 (t, 3H).
【化１９５】
2007511485.tif 000197
【０４３７】
実施例５３
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の中間体１２７のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を、５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末（６０ｍｇ）を得た。収率：８０％。
【０４３８】
1H NMR (CDCl3=7.49) δ: 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.23 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.73 (d, 2H); 2.42 (s, 3H); 1.83 (s, 6H); 1.56 (s, 9H)
Ｍｐ＝１００℃（樹脂化）。
【０４３９】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４５０．２９１１；ＭＨ＋＝実測値＝４５０．２３９３；δ＝−１０．２ｐｐｍ
【化１９６】
2007511485.tif 000198
【０４４０】
中間体１２８
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体１２７のアセトン溶液に１８０ｍｇ（２．５当量）のＫ２ＣＯ３および１５０ｍｇ（１．５当量）の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体（６０ｍｇ）を得た。収率：２０％。
【０４４１】
1H NMR (CDCl3= 7.19) d: 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.08 (m, 2H); 6.97 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.45 (d, 2H); 4.16 (t, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.49 (t, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.23 (t, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.28 (s, 9H)
【化１９７】
2007511485.tif 000199
【０４４２】
実施例５４
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩
６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の中間体１２８のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶して灰色の固体（１３０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４４３】
1H NMR (DMSO=2.38) δ: 8.57 (m, 1H); 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.00 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz); 6.70 (s, 1H); 6.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.48 (m, 2H); 4.24 (d, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 3.30 (m, 4H); 2.02 (s, 3H); 1.37 (s, 6H); 1.21 (s, 9H)
Ｍｐ＝１５０℃。
【化１９８】
2007511485.tif 000200
【０４４４】
中間体１２９
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
２５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体１２７のアセトン溶液に１８０ｍｇ（２．５当量）のＫ２ＣＯ３および１５０ｍｇ（１．５当量）の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体（５０ｍｇ）を得た。収率：２０％。
【０４４５】
1H NMR (CDCl3=7.10) δ: 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.20 (m, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz); 6.86 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2 Hz); 6.64 (s, 1H); 6.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 4.50 (t, 2H); 4.34 (d, 2H); 4.09 (quad, 2H); 3.38 (t, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.23 (t, 4H); 2.07 (s, 3H); 1.43 (s, 6H); 1.17 (s, 9H); 1.10 (t, 3H)
【化１９９】
2007511485.tif 000201
【０４４６】
実施例５５
２−［（４−｛［（｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の中間体１２９のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して灰色の粉末（４０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４４７】
1H NMR (DMSO=2.63) δ: 9.34 (m, 1H); 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.57 (s, 1H); 7.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 7.20 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 5.09 (m, 2H); 4.50 (d, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.00-3.55 (m, 6H);  3.30 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.63 (s, 6H); 1.43 (s, 9H); 
Ｍｐ＝１４０℃。
【化２００】
2007511485.tif 000202
【０４４８】
中間体１３０
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
１．７ｇ（１．１当量）のナトリウムを室温でエタノールに溶解した。ついで１０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）の１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノンを滴下し、この溶液を３０ｍｉｎ撹拌した。エタノールで希釈した１０ｍＬ（１．１当量）のエタン二酸ジエチルを滴下し、これをｒｔで１ｈ撹拌し、ついで８０℃で２ｈ加熱し、次にｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を留去し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性になるまで酸性化し、ついでこれをジエチルエーテルで抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去してオレンジ色オイル（１６．７ｇ）を得た。定量的収率。
【０４４９】
1H NMR (CDCl3=7.10) δ: 7.83 (d, 2H); 6.87 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 4.23 (quad, 2H); 3.73 (s, 2H); 1.25 (t, 3H). 生成物は溶液中でエノラート誘導体であった。
【化２０１】
2007511485.tif 000203
【０４５０】
中間体１３１
１−メチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１６．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の中間体１３０のエタノール溶液に４ｍＬ（１．０５当量）のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を８０℃で２ｈ加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルで抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン ７０／３０〜ジクロロメタン１００％）で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体（９．９ｇ）を得た。収率：５７％（白色固体）。
【０４５１】
1H NMR (CDCl3= 7.31) δ: 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.10 (s, 1H); 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 4.42 (quad, 2H); 4.26 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 1.45 (t, 3H); 
【化２０２】
2007511485.tif 000204
【０４５２】
中間体１３２
１−メチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の中間体１３１のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（０．５ｇ）を得た。定量的収率。
【０４５３】
1H NMR (CDCl3=7.21) δ: 7.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.01 (s, 1H); 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 4.14 (s, 3H); 3.75 (s, 3H).
【化２０３】
2007511485.tif 000205
【０４５４】
中間体１３３
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
５００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の中間体１３２のトルエン溶液および７７０μＬ（５当量）のＳＯＣｌ２を８０℃で３ｈ加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、７５０ｍｇ（１．２当量）の中間体１０および９００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、これをｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（ｍ＝８３０ｍｇ）。収率：８５％。
【０４５５】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 6.93 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz); 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 6.62 (s, 1H); 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.32 (m, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.13 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.19 (t, 3H).
【化２０４】
2007511485.tif 000206
【０４５６】
中間体１３４
２−（｛４−［（｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
７００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の中間体１３３のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３（１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。溶液を１８ｈ撹拌した。ついでＨＣｌ（１Ｎ）およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。各層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、ＣＨ２Ｃｌ２に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。収率：６３％（ｍ＝４００ｍｇ，灰色の固体）。
【０４５７】
1H NMR (DMSO=2.70) δ: 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.35 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.25 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz); 7.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.54 (d, 2H); 4.27 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 1.69 (s, 6H).
【化２０５】
2007511485.tif 000207
【０４５８】
中間体１３５
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸２−プロペン−１−イル
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の中間体１３４のアセトン溶液に、１７０ｍｇ（５当量）のＫ２ＣＯ３および５５μＬ（２．５当量）の３−ブロモ−１−プロペンを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュマスター（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ７０／３０およびＣＨ２Ｃｌ２）で精製して所望の生成物を得た（ｍ＝７０ｍｇ）。収率：５９％。
【０４５９】
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz); 7.04 (s, 1H); 6.94 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz); 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 6.61 (s, 1H); 6.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.23 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.28-5.14 (m, 3H); 4.61 (d, 2H); 4.48 (d, 2H); 4.41 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.54 (s, 6H)
【化２０６】
2007511485.tif 000208
【０４６０】
実施例５６
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−３−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の中間体１３５のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した（ｍ＝４０ｍｇ）。収率：６２％。
【０４６１】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.60 (d, 2H); 7.09 (s, 1H);6.99 (d, 1H); 6.86 (d, 2H); 6.72 (d, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.30 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.35(d, 1H); 5.23 (d, 1H); 4.48 (d, 2H); 4.43 (d, 2H); 4.15 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.56 (s, 6H).
Ｍｐ＝７０℃（樹脂化）。
【０４６２】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝４６４．２１７４；ＭＨ＋実測値＝４６４．２１８５；δ＝−３ｐｐｍ
【化２０７】
2007511485.tif 000209
【０４６３】
中間体１３６
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
２．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の中間体１３１のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、二倍量の１５ｍＬ（２当量）のＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加え、これをｒｔで１８ｈ撹拌した。ついでＨＣｌ（１Ｎ）およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。各層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、ＣＨ２Ｃｌ２に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（ｍ＝２ｇ）。定量的収率。
【０４６４】
1H NMR (DMSO=2.51) δ: 9.58 (m, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 6.80 (d, 2H); 4.33 (quad, 2H); 4.11 (s, 3H); 1.33 (t, 3H)
【化２０８】
2007511485.tif 000210
【０４６５】
中間体１３７
１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の中間体１３６のアセトン溶液に５１０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および１６０μＬ（１．１当量）の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％ＭｅＯＨ）で精製してクリーム色固体（３８０ｍｇ）を得た。収率：９３％。
【０４６６】
1H NMR (CDCl3= 7.18) δ: 7.65 (d, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 6.97 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 5.02 (s, 2H);  4.29 (quad, 2H); 4.13 (s, 3H); 1.32 (t, 3H)
【化２０９】
2007511485.tif 000211
【０４６７】
中間体１３８
１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３８０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の中間体１３７のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した（ｍ＝２２０ｍｇ）。収率：５５％。
【０４６８】
1H NMR (DMSO=2.29) δ: 7.56 (d, 2H); 7.28-7.10 (m, 5H); 6.99 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 4.93 (s, 2H); 3.89 (s, 3H)
【化２１０】
2007511485.tif 000212
【０４６９】
中間体１３９
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸エチル
２２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の中間体１３８、２２６ｍｇ（１．２当量）の中間体１０、３７５ｍｇ（１．５当量）のＨＡＴＵおよび３００μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液をｒｔで１８ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）および水で洗浄し、乾燥し、留去した（ｍ＝３５０ｍｇ）。収率：９９％。
【０４７０】
1H NMR (CDCl3= 7.25) δ: 7.67 (d, 2H); 7.47-7.37 (m, 5H); 7.12 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.99 (d, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.66 (m, NH); 6.64 (d, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.46 (d, 2H); 4.26 (quad, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.61 (s, 6H); 1.28 (t, 3H)
【化２１１】
2007511485.tif 000213
【０４７１】
実施例５７
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−３−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸
３５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の中間体１３９のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した（ｍ＝２００ｍｇ）。収率：６０％。
【０４７２】
1H NMR (CDCl3= 7.28) δ: 7.68 (d, 2H); 7.50-7.31 (m, 5H); 7.17 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.79 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.39 (m, NH); 5.09 (s, 2H); 4.50 (d, 2H); 4.22 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 1.64 (s, 6H)
Ｍｐ＝７２℃。
【０４７３】
ＬＣ−ＴＯＦ：ＭＨ＋計算値＝５１４．２３４２；ＭＨ＋実測値＝５１４．２３１５；δ＝−５．２ｐｐｍ
【化２１２】
2007511485.tif 000214
【０４７４】
中間体１４０
１−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１６．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の中間体１３０のエタノール溶液に４ｍＬ（１．０５当量）のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を８０℃で２ｈ加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルおよびＨＣｌ（１Ｎ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン ７０／３０〜ジクロロメタン１００％）で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体（黄色固体，ｍ＝４．２５ｇ）を得た。収率：２４％。
【０４７５】
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.27 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 1.34 (t, 3H)
【化２１３】
2007511485.tif 000215
【０４７６】
中間体１４１
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
４．１ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の中間体１４０のＣＨ２Ｃｌ２溶液に２当量のＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよびエタノールに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣にＨＣｌ飽和エタノールを加え、酸出発物質のエステルおよび所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して褐色固体（６００ｍｇ）を得た。収率：１５％。
【０４７７】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (m, 1H); 7.19 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.33 (quad, 2H); 3.84 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
【化２１４】
2007511485.tif 000216
【０４７８】
中間体１４２
１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の中間体１４１のアセトン溶液に３４０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および１１０μＬ（１．１当量）の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ７０／３０ついでＣＨ２Ｃｌ２）で精製した（ｍ＝２５０ｍｇ）。収率：９１％。
【０４７９】
1H NMR (CDCl3=7.18) δ: 7.40-7.16 (m, 7H); 6.96 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.31 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
【化２１５】
2007511485.tif 000217
【０４８０】
中間体１４３
１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の中間体１４２のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した（ｍ＝２３０ｍｇ）。定量的収率。
【０４８１】
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.41-7.25 (m, 7H); 7.01 (d, 2H); 6.79 (s, 1H); 5.06 (s, 2H); 3.88 (s, 3H)
【化２１６】
2007511485.tif 000218
【０４８２】
中間体１４４
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸エチル
２３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の中間体１４３のトルエン溶液および２７２μＬ（５当量）のＳＯＣｌ２を８０℃で３ｈ加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した残渣を２６０ｍｇ（１．２当量）の中間体１０および３２０μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、これをｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（ｍ＝２００ｍｇ）。収率：４９％。
【０４８３】
1H NMR (CDCl3= 7.10) δ: 7.29-7.08 (m, 8H); 7.01 (m, NH); 6.97 (s, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.64 (s, 1H); 6.45 (d, 1H); 4.92 (s, 2H); 4.34 (d, 2H); 4.06 (quad, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.08 (t, 3H)
【化２１７】
2007511485.tif 000219
【０４８４】
実施例５８
２−メチル−２−｛［２−メチル−４−（｛［（１−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］オキシ｝プロパン酸
２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の中間体１４４のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末（２４０ｍｇ）を得た。定量的収率。
【０４８５】
1H NMR (CDCl3= 7.10) d: 7.32-7.14 (m, 8H); 7.03-7.01 (m, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.67 (s, 1H); 6.62 (d, 1H); 4.96 (s, 2H); 4.36 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 1.45 (s, 6H)
Ｍｐ＝１２０℃。
【化２１８】
2007511485.tif 000220
【０４８６】
中間体１４５
１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の中間体１４１のアセトン溶液に３４０ｍｇ（３当量）のＫ２ＣＯ３および１７５μＬ（２．５当量）の３−ブロモ−１−プロペンを加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ７０／３０ついでＣＨ２Ｃｌ２）で精製した（ｍ＝１６０ｍｇ）。収率：６５％。
【０４８７】
1H NMR (CDCl3=7.20) δ: 7.25 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 6.71 (s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 4.50 (d, 2H); 4.33 (quad, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.32 (t, 3H)
【化２１９】
2007511485.tif 000221
【０４８８】
中間体１４６
１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１６０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の中間体１４５のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を、５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（１４０ｍｇ）を得た。収率：９７％。
【０４８９】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.28 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.01 (m, 1H); 5.40 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 4.53 (d, 2H); 3.89 (s, 3H)
【化２２０】
2007511485.tif 000222
【０４９０】
中間体１４７
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸エチル
１４０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の中間体１４６のトルエン溶液および２００μＬ（５当量）のＳＯＣｌ２を８０℃で３ｈ加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した残渣を１８０ｍｇ（１．２当量）の中間体１０および２２０μＬ（３当量）のＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、これをｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去した（ｍ＝２１０ｍｇ）。収率：８５％。
【０４９１】
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.25 (d, 2H); 7.09-6.89 (m, 4H+ NH); 6.74 (s, 1H); 6.54 (d, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.37 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.50(s, 6H); 1.19 (t, 3H); 
【化２２１】
2007511485.tif 000223
【０４９２】
実施例５９
２−メチル−２−［（２−メチル−４−｛［（｛１−メチル−５−［４−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）オキシ］プロパン酸
２１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の中間体１４７のエタノール溶液および過剰量（５当量）のＮａＯＨ（１Ｎ）を５０℃で４ｈ加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体（１２０ｍｇ）を得た。収率：６１％。
【０４９３】
1H NMR (CDCl3=7.13) δ: 7.18 (d, 3H); 7.04 (s, 1H); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.69 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 5.94 (m, 1H); 5.31 (d, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.38 (d, 2H); 3.70 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.47 (s, 6H)
Ｍｐ＝１３８℃。
【化２２２】
2007511485.tif 000224
【０４９４】
中間体１４８
２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
１４．１２５ｇ（６１ｍｍｏｌ）の中間体４４のエタノール（１００ｍＬ）溶液および１９．５ｍＬの濃塩酸に、窒素雰囲気下で、１．４１ｇのＰｄ／Ｃ１０％（１０重量％）を加えた。反応物を１５バールの水素圧下に２日おいた。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２で共沸除去し、減圧下で乾燥した。残渣を再度ＣＨ２Ｃｌ２で共沸除去し、減圧下で乾燥して暗色固体（１７．０５ｇ）を得た。定量的収率。
【０４９５】
1H NMR (DMSO=2.49) δ: 8.29 (s, NH2); 7.37 (d, 2H); 6.79 (d, 2H); 4.15 (d, 2H); 3.91 (s, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.15 (t, 3H)
【化２２３】
2007511485.tif 000225
【０４９６】
中間体１４９
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
２ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）の中間体１０９のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０５ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴ、１．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１５ｍＬので希釈したＤＭＦ３．９ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の中間体１４８を加えた。反応混合物をｒｔで１８ｈ３０撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）で精製してクリーム色固体（１．８２ｇ）を得た。収率：５１％。
【０４９７】
1H NMR (DMSO=2.51) d: 9.05 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.01 (m, 1H); 5.18 (d, 2H); 5.12 (d, 1H); 4.99 (d, 1H); 4.38 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.30 (s, 9H); 1.25 (t, 3H)
【化２２４】
2007511485.tif 000226
【０４９８】
実施例６０
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
１．８２ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の中間体１４９のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液および７．３ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を８０℃で１ｈ１５加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥した（ｍ＝１．７１ｇ）。定量的収率。
【０４９９】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 9.04 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.00 (m, 1H); 5.19-4.95 (m, 4H); 4.38 (d, 2H); 1.49 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
【化２２５】
2007511485.tif 000227
【０５００】
中間体１５０
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３ｇ（１１．０２ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン溶液に３．０５ｇ（２２．０６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。ついでこれを１５ｍｉｎ撹拌した。ついで２．６２ｍＬ（２２．０４ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）ベンゼンを滴下した。反応混合物を終夜還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体（３．５９ｇ）を得た。収率：９０％。
【０５０１】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.81 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.36-7.27 (m, 3H); 7.18 (d, 2H); 5.77 (s, 2H); 4.30 (quad, 2H); 1.30 [(s, 9H) + (t, 3H)]
【化２２６】
2007511485.tif 000228
【０５０２】
中間体１５１
３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３．５９ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）の中間体１５０のエタノール（４０ｍＬ）溶液および２０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を８０℃で１ｈ３０加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥した（ｍ＝３．０５ｇ）。収率：９２％。
【０５０３】
1H NMR (DMSO=2.51) δ: 7.77 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.35-7.26 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 5.78 (s, 2H); 1.29 (s, 9H)
【化２２７】
2007511485.tif 000229
【０５０４】
中間体１５２
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
４．３ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の中間体１０のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１．３７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴ、１．９４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４ｍＬ（２８．７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび３．０５ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＦで希釈した中間体１５２を加えた。反応混合物をｒｔで６７ｈ３０撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）で精製した（黄白色固体，ｍ＝２．８６ｇ）。収率：４１％。
【０５０５】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 9.02 (m, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.49-7.17 (m, 7H); 7.09 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 5.78 (s, 2H); 4.33 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.30 (s, 9H); 1.18 (t, 3H).
【化２２８】
2007511485.tif 000230
【０５０６】
実施例６１
２−（｛４−［（｛［３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
１．５８５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の中間体１５２のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液および５．６ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を８０℃で１ｈ３０加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥した（白色固体，ｍ＝１．３４ｇ）。収率：８９％。
【０５０７】
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 9.03 (m, NH); 7.69 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.03-7.25 (m, 6H); 7.07 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 5.78 (s, 2H); 4.33 (d, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
【化２２９】
2007511485.tif 000231
【０５０８】
中間体１５３
２−｛［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル酢酸塩
２２．７６ｇ（８５．８４ｍｍｏｌ）の中間体９のエタノール（８５ｍＬ）溶液および４．９５ｍＬの酢酸に、窒素雰囲気下で、２．３ｇのＰｄ／ｃ（１０％）を加えた。反応物を１５バールの水素圧下に６４ｈ３０おいた。得られた混合物をセライトフィルターで濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール８０／２０）で精製して黄色オイル（１８．９３ｇ）を得た。収率：７１％。
【０５０９】
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 7.15 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.18 (quad, 2H); 3.65 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.18 (t, 3H)
【化２３０】
2007511485.tif 000232
【０５１０】
中間体１５４
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２５．７９ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）の中間体２２のアセトン（２１０ｍＬ）溶液に、２６．２ｇ（０．１９ｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、これを２０ｍｉｎ撹拌した。ついで１６．５ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）の３−ブロモ−１−プロペンを加えて、反応混合物を２０ｈ還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜８０／２０）で精製して二番目に溶出する分画として所望の異性体（黄色オイル，５．９ｇ）を得た。収率：２０％。
【０５１１】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.70 (m, NH); 7.53 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 6.88 (s, 1H); 6.01 (m, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.92 (d, 1H); 4.84 (d, 2H); 4.29 (quad, 2H); 1.33 [(t, 3H) + (s, 9H)]
【化２３１】
2007511485.tif 000233
【０５１２】
中間体１５５
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５．９ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）の中間体１５４のエタノール（８０ｍＬ）溶液および３８ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を１ｈ３０還流した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥してクリーム色固体（４．６７ｇ）を得た。収率：８７％。
【０５１３】
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.53 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.02 (m, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 4.82 (d, 2H); 1.32 (s, 9H)
【化２３２】
2007511485.tif 000234
【０５１４】
中間体１５６
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
２．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の中間体１５５のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１．３２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴ、１．８６ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３．８ｍＬ（２７．３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２０ｍＬのＤＭＦで希釈した４．１１ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の中間体１５３を加えた。反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、ブラインで１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）で精製して黄色オイル（２．３４ｇ）を得た。収率：５１％。
【０５１５】
1H NMR (DMSO=2.5) δ: 7.53 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.77 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.0 (m, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.81 (d, 2H); 4.32 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.5 (s, 6H); 1.33 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
【化２３３】
2007511485.tif 000235
【０５１６】
実施例６２
２−（｛４−［（｛［５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
２．３４ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）の中間体１５６のエタノール（３０ｍＬ）溶液および９ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を２ｈ還流した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１になるまで酸性化した。生成した樹脂状残渣を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した黄色固体（１．７５ｇ）を得た。収率：７９％。
【０５１７】
1H NMR (DMSO=2.5) δ: 8.58 (m, NH); 7.53 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.05 (m, 1H); 5.2 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 4.8 (d, 2H); 3.34 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.5 (s, 6H); 1.2 (s, 9H)
【化２３４】
2007511485.tif 000236
【０５１８】
中間体１５７
２−（｛４−［（｛［５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の中間体６０のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、５０ｍＬのエタノールおよび８０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）をｒｔで３ｈ撹拌した。得られた溶液を留去し、１００ｍＬの水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）を滴下して酸性化し、白色沈殿物を得た。得られた混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥して白色固体（４．６２ｇ）を得た。定量的収率。
【０５１９】
1H NMR (CDCl3=7.16) δ: 7.86-7.81 (m, 2H); 7.62-7.58 (m, 2H); 7.49 (s, 1H); 4.21 (s, 3H)
実施例１
【化２３５】
2007511485.tif 000237
【０５２０】
２−［（４−｛［（｛５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
この化合物は、以下のスキーム３に示した方法によっても製造される。
【０５２１】
式ＩＩＩの中間体の製造：
【化２３６】
2007511485.tif 000238
【０５２２】
中間体ａ
メチルヒドラゾノ］酢酸エチルエステル
メチルヒドラジン（５０ｍＬ，０．９４ｍｏｌ，１．０当量）をトルエンに溶解し、１０℃に冷却した。温度を２５℃以下に維持しながら、グリオキシル酸エチル（５０％トルエン溶液，２００．５ｇの溶液，１．０３ｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いて滴下ロートを洗浄し、反応混合物に加えた。反応物を５０℃で５ｈ加熱した。この温度で、ＴＨＦおよび任意の揮発物（すなわちメチルヒドラジンまたはトルエン）を留去し、反応混合物にヘプタンを加えた。反応物を５〜１０℃に冷却し、その最中に固体が析出し始めた。０℃で１ｈ維持した後、反応物を濾過し、ケーキをｔｂｍｅ／ヘプタンで洗浄した。生成物はピンク〜紫色の固体であった（９３ｇを単離，収率７７％，ＨＰＬＣ純度９６％）
【化２３７】
2007511485.tif 000239
【０５２３】
中間体ｂ
ブロモ［メチルヒドラゾノ］酢酸エチルエステル
中間体（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ，１．０当量）の酢酸エチル（１２５ｍＬ）スラリーを、２５℃未満に温度を維持しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４．２ｇ，０．１９ｍｏｌ，１．０当量）を少量ずつ固体のままで加えた。反応物を５〜１０℃で１ｈ撹拌した。反応が完結したと思われるころ、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、これを濾液に加えた。合わせた濾液および洗液を、次のステップに使用するためにボトル中に５〜１０℃で保存した。収率は＞９５％であった（ＨＰＬＣによる溶液収率）。
【化２３８】
2007511485.tif 000240
【０５２４】
中間体ｃ
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ビニル］−モルホリン
トルエン（６０ｍＬ）および硫酸ナトリウム（５０ｇ，研磨剤および綿状沈殿物として役立つ）のスラリーに５℃でモルホリンを加えた。四塩化チタニウム（３０ｍＬ，０．３４ｍｏｌ，６．０当量を滴下して薄緑色スラリーを形成させた（四塩化チタニウム−モルホリン錯体）。ヒューニッヒ塩基（４８ｍＬ，０．２８ｍｏｌ，５．０当量）を加え、ついでｔ−ブチルアセトフェノン（１０．０ｇ，０．０５６ｍｏｌ，１．０当量）を加えた。氷浴をはずし、反応物を７０℃で３ｈ加熱した。反応が完結したと思われるころ、これを２０℃に冷却し、濾過した。ケーキをトルエンで洗浄し、これを濾液に加えた。濾液（中間体ｃを含む）を次のステップで使用するために保存した。ケーキを水でクエンチし、廃棄した。水性濾液もまた廃棄した。溶液収率は＞９５％（ＧＣによる）であった。
【化２３９】
2007511485.tif 000241
【０５２５】
中間体ｄ
１−メチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−（カルボン酸エチルエステル）
前記ステップからのｔ−ブチルアセトフェノンエナミン中間体ｃ（０．１４ｍｏｌ，３４．８ｇ，１．０当量）のトルエン溶液を、モルホリンおよびヒューニッヒ塩基含量が中間体ｃに対してそれぞれ＜１０ｍｏｌ％になるまで減圧下で留去した。得られた中間体ｃの濃縮溶液に、周囲温度で酢酸エチル（２１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１５ｍＬ，０．８２ｍｏｌ，５．８当量）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ついで３０分間かけて、中間体ｂ（４３．０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．４５当量）の酢酸エチル（２１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を、さらに３．５ｈ、４０℃に維持した。反応が完結したと思われるころ、反応物を０〜５℃に冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら４Ｎ ＨＣＬ（２８４ｍＬ，１．１ｍｏｌ，８．０当量）を滴下した。酸性化を完了した後、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。各層を分離させ、水層を廃棄した。有機層を新たな水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ついで層カットにより分離した。加水分解ステップに備えて、有機層を減圧下で留去して酢酸エチルを除去した。溶液収率はおおよそ８０〜８５％であった。あるいはまた、中間体ｄは、トルエン／酢酸エチル ／ヘプタンから沈殿させることにより有機層から分離することができる。
【化２４０】
2007511485.tif 000242
【０５２６】
中間体ｅ
１−メチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−（カルボン酸）
ピラゾールエステル中間体ｄのトルエン溶液にＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。ＬｉＯＨ（１７．９ｇ，０．４３ｍｏｌ，４当量）の水溶液（１８０ｍＬ）を加え、反応物を６０℃で４〜６ｈ加熱した。反応が完了したころ、ＴＨＦ（１５０〜２００ｍＬ）を留去した。ＴｂＭｅ（１５０ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）を加え、撹拌し、層をカットした。水層（中間体ｅのリチウム塩を含有する）を、新たなｔｂＭｅ（１２０ｍＬ，残りの有機不純物をいずれも除くため）で洗浄し、ついで層をカットした。イソプロパノール（３０ｍＬ）を水層に加え、これを６Ｎ ＨＣＬ（８５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。酸性化中に、白色／黄色固体の沈殿物が析出した。濾過後、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、ついでｔＢＭＥ／ヘプタン（１０：９０）で洗浄した。単離収率は２１．０ｇであり、中間体ｄからは〜８１％であった。
【０５２７】
中間体ｆ
【化２４１】
2007511485.tif 000243
【０５２８】
クレゾールを、ＮａＯＨの存在下でα−ブロモイソ酪酸と反応させ、ついでこれをＨＯＡｃ／Ｈ２ＳＯ４中、Ｎ−ヒドロキシメチルセルロースクロロアセトアミドを用いてアミドメチル化して酸−アミド２を得た。このアミドをＨＣｌガスを用いてエタノール中、アルコール分解し、同時にエステル生成して所望の生成物中間体ｆを得た。
【０５２９】
中間体ｆおよび中間体ｅをカップリングさせて、上記の実施例１への代替経路に関して記載したものと同様な方法で実施例１の化合物を合成した。
【化２４２】
2007511485.tif 000244
【０５３０】
結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ
結合アッセイ：
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用い、ｈＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδに結合する化合物の能力を試験した。大腸菌内でポリＨｉｓタグ融合タンパク質としてＰＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を発現させ、精製した。ついでＬＢＤをビオチン標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定した。ついでこのビーズを、一定量の適切な放射性リガンド（ＰＰＡＲγに対しては、５−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに対しては、標識化ＧＷ２４３３（このリガンドの構造および合成に関しては、Brown, P. J et al . Chem. Biol., 4, 909-918 (1997) 参照））および種々の濃度の試験化合物でインキュベートし、平衡後、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。対応する非標識リガンドを５０μＭ含有する対照ウェルにより算出される非特異的結合の量を、各データポイントから減じた。各試験化合物に関して、リガンド濃度対結合した放射性リガンドのプロットを作成し、単純な競合結合を仮定したデータの非線形最小２乗フィットから見かけのＫＩ値を算出した。このアッセイの詳細は、他（Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)を参照)に報告されている。
【０５３１】
トランスフェクションアッセイ：
ＰＰＡＲサブタイプを活性化する化合物の能力に関して、ＣＶ−１細胞の一過性トランスフェクションアッセイ（転写活性化アッセイ）における有効性をスクリーニングした。同一の標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対転写活性の比較を可能にし、結果の説明を複雑にする内因性の受容体活性化を防ぐために、すでに確立したキメラ受容体系を用いた。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995) を参照のこと。マウスおよびヒトのＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメインを、それぞれ、酵母転写因子ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインと縮合させた。ＣＶ−１細胞を、それぞれのＰＰＡＲキメラの発現ベクターと共に、分泌胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰＡＰ）およびβ−ガラクトシダーゼの発現を促進する５コピーのＧＡＬ４ＤＮＡ結合部位を含むレポーターベクターを一過性にトランスフェクトした。１６時間後、培地を、１０％脱脂ウシ胎児血清および適切な濃度の試験化合物を加えたＤＭＥ培地に交換した。さらに２４時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性をアッセイした。β−ガラクトシダーゼ活性を内部標準に用いて、アルカリホスファターゼ活性のトランスフェクション効率を補正した(例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995) を参照)。ｈＰＰＡＲγアッセイにおいて、ロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）を陽性対照に用いた。ｈＰＰＡＲαアッセイにおける陽性対照には、２−４−［２−（３−［４−フルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］−フェノキシ−（２−メチルプロピオン酸（ＷＯ９７／３６５７９）を用いた。ＰＰＡＲδアッセイのための陽性対照には、２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−｛トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸（ＷＯ０１／００６０３）を用いた。ＰＰＡＲγの陽性対照には（５−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオンを用いた(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)。
【０５３２】
３つのｈＰＰＡＲサブタイプにおける活性を表に示す。活性はμＭで示す。
【表１】
2007511485.tif 000245
2007511485.tif 000246
【国際調査報告】
2007511485.tif 000250
2007511485.tif 000251
2007511485.tif 000252
2007511485.tif 000253