(57)【要約】疾患状態のために現在使用されるナトリウムチャネル遮断剤およびカルシウムチャネルの遮断剤の効果は多数の副作用によってかなりの程度制限されてきた。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト、およびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を持つものを開発する要望が依然として存在する。本発明は、疼痛の治療用の電位依存性イオンチャネルの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡを有する化合物：
【化１】
2007521287.tif 000129
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素か、あるいは以下：Ｃ１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された１ないし３のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３ないし８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成されたいずれかの環は、各々独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環であって、必要に応じて、１以上の炭素原子において０ないし５の−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は独立してＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され、あるいはここに、ＲおよびＲ’は、それらが結合した原子と一緒になって、またはＲ’の２つの出現はそれらが結合した原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、５ないし８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり、
但し、Ｒ３は酸素以外の原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合し；さらに、但し：
ａ）環Ａが置換されていないフェニルであり、Ｒ３がメチルであって、Ｒ４が＝Ｓまたは−ＳＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２はＮ−モルホリノ、Ｎ−ピロリジニル、または必要に応じて置換されたピペラジニルではあり得ず；
ｂ）環ＡがＮ−モルホリノであり、Ｒ３がＨであって、Ｒ４がＣｌまたはＭｅである場合、Ｒ２が４−Ｃｌ−フェニルであれば、Ｒ１はＥｔではなく、あるい一緒になったはＲ１およびＲ２はＮ−モルホリノにはなり得ず；
ｃ）環ＡがＮ−ピロリジニルであって、Ｒ３がＨである場合：
ｉ）Ｒ４が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＰｈであれば、一緒になったＲ１およびＲ２はピロリジニルではあり得ず；および
ｉｉ）Ｒ４がＣｌであれば、Ｒ２が４−Ｍｅ−フェニルであると、Ｒ１はＥｔではなく；
ｄ）環ＡがＮ−ピペリジニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＮ−ピペリジニルにはなり得ず；
ｅ）環Ａが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がクロロである場合、Ｒ１がＥｔであれば、Ｒ２は４−Ｃｌ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、または４−Ｆ−フェニルではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってチオモルホリノにはなり得ず；
ｆ）環Ａが２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がＯＭｅである場合、Ｒ１がＭｅであれば、Ｒ２はベンジルではなく；
ｇ）環Ａが１−オキシド−４−チオモルホリニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がＯＥｔである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピペリジニルではあり得ず；
ｈ）Ｒ３がＣＨ３または必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、ＣＯＲ’、ＮＲ’またはＣＯＮＨＲ’であって、Ｒ４が＝Ｓ、Ｍｅ、ＳＭｅ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、またはＳＣＨ２ＣＮである場合、環Ａは置換されていないフェニルまたは４−Ｃｌ−フェニルではなく；
ｉ）Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであって、Ｒ４が水素である場合、環ＡはＮ−ピロリジニル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニルまたは１−ピペリジニルであり；
ｊ）Ｒ３がＮ（Ｒ’）２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が３−，５−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、メチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ―ベンジル、４−Ａｃ−フェニル、エチル、ｉ―プロピル、４−ＯＥｔ−フェニル、４−ＯＭｅ―フェニル、ベンジル、または（ＣＨ２）２ＯＲであって、Ｒ４がＣＨ３、水素またはＳＭｅである場合、環Ａは置換されていないフェニル、ピペリジニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、または５，６−ジヒドロ−８−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルではなく；
ｋ）Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２―Ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）２−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ｎ−ブチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、−（ＣＨ２）２−Ｎ−（４−メチルピペラジル）、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ピリジン−３−イル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、−ＣＨ２＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＯＯＥｔであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたベンジルまたはエチルであり、Ｒ４がＳＭｅまたは水素である場合、環Ａは置換されていないフェニルまたは必要に応じて置換されたピロリジニルではなく；
ｌ）Ｒ１が水素であって、Ｒ２が水素または４，６−ジメチルピリミジン−２−イルであり、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ３がＭｅまたは置換されていないフェニルである場合、Ｒ４はＳＭｅ、＝Ｓ、Ｍｅまたは置換されていないフェニルではなく；
ｍ）Ｒ１が水素であって、Ｒ２が必要に応じて置換されていないベンジルである場合、Ｒ３は３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；
ｎ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、環Ａが（２−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルであり、Ｒ３がエチルまたは２−エトキシエチルである場合、Ｒ４は水素ではなく；
ｏ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がベンゾイルである場合、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、全て同時に置換されていないフェニルであることはなく；
ｐ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、環Ａが４−（４’−モルホリニル）−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジル）−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）アミノ−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、または置換されていないフェニルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ４はメチルまたはＳＭｅではなく；
ｑ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が＝Ｓまたは置換されていないフェニルである場合、環Ａは置換されていないフェニルではなく；
ｒ）Ｒ１およびＲ２が一緒になってＮ−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３が−ＮＨＣＨ２（４−トリフルオロメチルフェニル）であり、Ｒ４がＨである場合、環ＡはＮ−ピロリジニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、チオフェン−３−イル、またはチオフェン−２―イルではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、以下：
【化２】
2007521287.tif 000130
から選択された必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成し、式中、ｚは０ないし４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、環ｂｂ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆまたはｇｇを形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２基がメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ―プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチルから選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が同一である、請求項５または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、そしてＲ１またはＲ２の他方が窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が：
【化３】
2007521287.tif 000131
【化４】
2007521287.tif 000132
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項３または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’，−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であって、ＲＸはＣ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ’がＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル），−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイル、またはトリアジニル環から選択され、ここに、該環は、１以上の炭素原子においてｙの−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で、必要に応じて置換され、ここに、ｙは０ないし５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａがフェニル、ピペリジル、チオフェニル、インドリル、またはピロリジニルから選択され、ここに、環Ａは、０ないし２の−Ｒ７の出現、および置換可能な窒素原子において０ないし１の−Ｒ８の出現を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａがフェニル、ピペリジル、またはピロリジニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが：
【化５】
2007521287.tif 000133
から選択され、式中、ｙは０ないし５である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ｙが０ないし２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
ｙが０であって、環Ａが置換されていない、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
各Ｒ７が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ８が、独立して、水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が共に必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ３がエチル、プロピルまたはブチルであって、環Ａが１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって５ないし６員の複素環式環を形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはアリールであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、またはプロピルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルを形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであって、環Ａが１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが２−置換フェニルであり、ここに、該置換基はＱ−ＲＸであり、ここに、Ｑは結合である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２がメチルまたはエチルを含み、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、またはプロピルであり、環Ａが１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が水素であって、環ＡがハロまたはＯＨで必要に応じて置換されたフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはアリールであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、またはプロピルであるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、または２，５−ジヒドロピロリル環を形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、プロピル、ブチル、またはフェニルであって、環Ａが１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑが結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が水素であって、環ＡがハロまたはＯＨで必要に応じて置換されたフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＢを有する化合物：
【化６】
2007521287.tif 000134
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成したいずれかの環は、各々、独立して１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環であって、必要に応じて、１以上の炭素原子において０ないし５の−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は、独立して、Ｑ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換され；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素、あるいはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され、あるいはここに、ＲおよびＲ’はそれらが結合した原子と一緒になって、あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合した原子と一緒になって、５ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成し；および
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり；但し、
ａ）Ｒがエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａが置換されていないフェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換された２−ピリジニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ｎ−プロピル、メチル、エチル、−ＣＨ２（４−ＯＭｅ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）３ＯＨではなく；
ｂ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａがチエニルであり；およびＲ１が水素である場合；Ｒ２は必要に応じて置換されたフェニルではなく；
ｃ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａが置換されていないフェニルである場合；Ｒ１がメチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ｎ−ブチル、または必要に応じて置換されたフェニルであれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃではなく、あるいは一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノではなく；
ｄ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４がＮＨ２、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＢｒであり、環Ａが置換されていないフェニルまたはモルホリノであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたフェニル、またはＣＯＲ’ではなく；
ｅ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって；環Ａが置換されていないフェニルである場合、Ｒ１およびＲ２は同時にはメチルではなく；
ｆ）Ｒ３がメチルである場合、環Ａ、Ｒ４、ならびに一緒になったＲ１およびＲ２は、同時にはピペリジニルではなく；
ｇ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換されていないフェニルであって、Ｒ４がメチルまたはチオモルホリノである場合、環Ａは置換されていないフェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、２−ピリジニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−ＯＨ−フェニル、または３ＣＦ３−，４−Ｃｌ−フェニルではなく；
ｈ）Ｒ３がエチル、メチル、またはイソプロピルであり、Ｒ１が水素またはエチルであって、Ｒ２がエチル、ＣＯＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になってピペラジニルであって、Ｒ４が水素である場合、環Ａは必要に応じて置換されたピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノまたはピペリジニルではなく；
ｉ）Ｒ３がエチルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたシクロヘキシルではなく；
ｊ）Ｒ３がメチルであって、Ｒ４がＮ（Ｍｅ）ＣＯＰｈである場合、環Ａ、ならびに一緒になったＲ１およびＲ２は、同時にはＮ−ピロリジニルではなく；
ｋ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が必要に応じて置換されたフェニルであり、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたナフチル、メチル、必要に応じて置換されたフェニルではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノではなく；
ｌ）Ｒ３がエチルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２の一方または環Ａが必要に応じて置換されたピペラジニルであれば、一緒になったＲ１およびＲ２の他方、または環Ａはチオモルホリノまたはモルホリノではなく；
ｍ）一緒になったＲ１およびＲ２ならびに環Ａは、同時にはモルホリノまたはチオモルホリノではなく；
ｏ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素またはＯＭｅであり、環Ａが置換されていないフェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２はメチル、２，３−ジメチルフェニル、または３−ＣＦ３フェニルではなく；
ｐ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが置換されていないフェニルである場合：
ｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、または１−ピペリジルを形成せず；
ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、両方とも、水素、メチルまたはエチルではなく；
ｉｉｉ）Ｒ１が水素であれば、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、以下：
【化７】
2007521287.tif 000135
【化８】
2007521287.tif 000136
から選択される必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成し、式中、ｚは０ないし４である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、環ｂｂ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、またはｇｇを形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２の双方が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２基がメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルから選択される、請求項４６または４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２が同一である、請求項４６または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が、以下：
【化９】
2007521287.tif 000137
【化１０】
2007521287.tif 000138
から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項４４または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であって、ＲＸはＣ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３がＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
環Ａがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイル、またはトリアジニル環から選択され、ここに、該環は、１以上の炭素原子において−Ｒ７のｙの出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で、必要に応じて置換されており、ここに、ｙは０ないし５である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ａがフェニル、ピペリジル、チオフェニル、インドリルまたはピロリジニルから選択され、ここに、環Ａは、０ないし２の−Ｒ７の出現、および置換可能な窒素原子においての０ないし１の−Ｒ８出現を有する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ａがフェニル、ピペリジル、またはピロリジニルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ａが、以下：
【化１１】
2007521287.tif 000139
から選択され、式中、ｙは０ないし５である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
ｙが０ないし２である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
ｙが０であって、環Ａが置換されていない、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６６】
各Ｒ７が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
各Ｒ８が、独立して、水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６９】
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１およびＲ２が共に必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換された５ないし６員アリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ３がエチル、プロピルまたはブチルであり、環Ａがフェニル、または１つの窒素環原子を有する５ないし６員ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環であり、ここに、環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって２までのヘテロ原子を有する３ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３が必要に応じてＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニル、酸素、窒素または硫黄から選択される３までのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、または６員ヘテロシクリルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、プロピルであるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、プロピル、またはブチルであり、環Ａがフェニル、または１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここに、該環Ａは２までのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって１−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニル、ピペリジルまたはピロリルであり、ここに、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａがフェニル、１−ピペリジルまたは１−ピロリルであり、ここに、環ＡはハロまたはＯＨから選択される２つまでの置換基を有する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、２つまでの窒素へテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルまたは５員ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、プロピルであるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペラジニルを形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、プロピルまたはブチルであり、環Ａがフェニル、あるいは１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって１−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３がエチルまたはプロピルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが、必要に応じて、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基で置換されたフェニル、ピペリジル、またはピロリルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａがフェニル、１−ピペリジル、または１−ピロリルであり、環ＡがハロまたはＯＨから選択される２つまでの置換基を有する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって２つまでの窒素へテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニル、５ないし６員複素環式環またはヘテロアリール環である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル、エチル、プロピルであるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１−ピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成し、Ｒ３が必要に応じて置換されたエチル、プロピルまたはブチルであって、環Ａがフェニル、または１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３がエチル、プロピルまたはブチルであり、Ｒ４が水素であり、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する、フェニル、１−ピロリジル、または１−ピロリルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であり、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する、フェニル、１−ピロリジル、または１−ピロリルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
環Ａが必要に応じて置換された１−ピペリジルまたは１−ピロリルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、２つまでのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａがアリール、または４つまでのＱ−ＲＸ置換基を有する、５ないし１０員へテロ芳香族またはヘテロシクリルであり、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１およびＲ２が共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、２つまでのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素であって、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニル、インドリル、またはピロリルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し、Ｒ３がメチルまたはエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルまたはエチルであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ピロリジニルまたは３−ヒドロキシ−ピペリジニル環を形成し、Ｒ３がメチル、またはエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化１２】
2007521287.tif 000140
を有する、請求項１または４２に記載の化合物。
【請求項９０】
請求項１または４２に記載の化合物、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤、および、必要に応じてさらなる治療剤を含む、組成物。
【請求項９１】
以下から選択される疾患、障害または状態を治療するか、またはそれらの重症度を緩和する方法であって：
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇性状態、神経変性障害、不安および鬱のような精神医学的障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓疼痛、変形性関節症、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛もしくは頸部痛、重症もしくは難治疼痛、侵害受容疼痛、破綻的疼痛、外科的処置後疼痛、または癌疼痛、
該方法は、有効量の式Ｉの化合物：
【化１３】
2007521287.tif 000141
またはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与する工程を含み、
式中、
ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、またはＲＺ１であり；
ＲＺ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール、または必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環から選択される、必要に応じて置換された基であり；あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成したいずれの環も、各々、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する、５ないし６員アリール環、または８ないし１０員二環式アリール環、または必要に応じて、１以上の炭素原子において０ないし５の−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、ＲＺが−ＯＲ３である場合、Ｑ−ＲＸは炭素原子を介して酸素原子に結合し；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素、あるいはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはここに、ＲおよびＲ’はそれらが結合した原子と一緒になって、あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合した原子と一緒になって、５ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成し；および
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり、
但し、ＲＺがＲ３である場合、Ｒ３は酸素以外の原子を介して、好ましくは、炭素原子を介して、カルボニル基の炭素原子に結合する、
方法。
【請求項９２】
前記疾患、状態または障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化または過剰活性に関連する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患、状態または障害が電位依存性カルシウムチャネルの活性化または過剰活性に関連する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記疾患、状態または障害が急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患、状態または障害が歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛または頸部痛である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記疾患、状態または障害が重症または難治性疼痛、急性疼痛、外科的処置後疼痛、背痛または癌疼痛である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
以下：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的試料
において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性のうちの１以上を阻害する方法であって、該方法は式Ｉの化合物：
【化１４】
2007521287.tif 000142
またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するか、または該生物学的思料と接触させる工程を含み、
式中、
ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、またはＲＺ１であり；
ＲＺ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成したいずれの環も、各々、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する、５ないし６員アリール環または８ないし１０員二環式アリール環、あるいは−Ｒ７の０ないし５の出現で１以上の炭素原子において、および−Ｒ８で１以上の置換可能な窒素原子において必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、ＲＺが−ＯＲ３である場合、Ｑ−ＲＸは炭素原子を介して酸素原子に結合しており；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素、あるいはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され、あるいはここに、ＲおよびＲ’はそれらが結合した原子と一緒になって、あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、５ないし８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；および
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり、
但し、ＲＺがＲ３である場合、Ｒ３は酸素以外の原子を介して、好ましくは、炭素原子を介して、カルボニル基の炭素原子に結合している、
方法。
【請求項９８】
ＲＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項９９】
ＲＺが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１００】
ＲＺがＲＺ１である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成する、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
【化１５】
2007521287.tif 000143
から選択される必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成し、式中、ｚは０ないし４である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、環ｂｂ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆまたはｇｇを形成する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ１およびＲ２の双方が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ１または２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ２基がメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチルから選択される、請求項１０４または１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ１およびＲ２が同一である、請求項１０４または１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方が、以下：
【化１６】
2007521287.tif 000144
【化１７】
2007521287.tif 000145
から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ６が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１０２または１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１１２にに記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ３が−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であって、ＲＸは、Ｃ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ３が水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ３がＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
環Ａがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイル、またはトリアジニル環から選択され、ここに、該環は、必要に応じて、１以上の炭素原子においてｙの−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で、置換されており、ここに、ｙは０ないし５である、請求項９１または９７に記載の方法。
【請求項１１９】
環Ａがフェニル、ピペリジル、チオフェニル、インドリル、またはピロリジニルから選択され、ここに、環Ａは、０ないし２の−Ｒ７の出現、および置換可能な窒素原子において０ないし１の−Ｒ８の出現を有する、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
環Ａがフェニル、ピペリジル、またはピロリジニルである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
環Ａが、以下：
【化１８】
2007521287.tif 000146
から選択され、式中、ｙは０ないし５である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
ｙが０ないし２である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
ｙが０であって、環Ａが置換されていない、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
各Ｒ７が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２５】
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
各Ｒ８が、独立して、水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
式ＩＣ：
【化１９】
2007521287.tif 000147
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、ＲＺ１はハロ、シアノ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成したいずれの環も、各々、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または必要に応じて、１以上の炭素原子において０ないし５の−Ｒ７の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ８で、必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素、あるいはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはここに、ＲおよびＲ’はそれらが結合した原子と一緒になって、あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合した原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する、５ないし８員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり；
但し：
ａ）ＲＺ１がテトラゾリルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素または必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合、環Ａが置換されていない１−ピロリジニル、１−ピペリジル、Ｎ−モルホリニル、１−アゼパニル、またはフェニルではなく；
ｂ）ＲＺ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、Ｒ’がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であって、Ｒ４が水素、メチル、アミノ、−ＯＣＨ２ＯＨである場合、環Ａは１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルまたは置換されていないフェニルではなく；
ｃ）ＲＺ１が−ＳＯ２ＮＨＲ’であって、Ｒ１が水素であり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であって、Ｒ４がアミノである場合、環ＡはＮ−モルホリノではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２９】
ＲＺ１が−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、または−ＮＨＳＯ２Ｒ’である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
ＲＺ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３１】
ＲＺ１がＯ、ＳまたはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３２】
ＲＺ１が必要に応じて置換されたオキサゾリル環、チアゾリル環、チオフェニル環、フラニル環、またはテトラゾリル環である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
ＲＺ１が必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３４】
ＲＺ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３５】
式ＩＩＣ：
【化２０】
2007521287.tif 000148
を有し、
式中、ｙは０ないし５であり；
ＲＺ１はハロ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、または、以下：
【化２１】
2007521287.tif 000149
【化２２】
2007521287.tif 000150
から選択される必要に応じて置換された環である、
請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ１およびＲ２が、各々、独立して、Ｎ，ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和環もしくは部分的不飽和環；または必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択され、ここに、該Ｃ１−４脂肪族基における一以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１およびＲ２が各々、独立して必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ７がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４１】
式ＩＩＩＣ：
【化２３】
2007521287.tif 000151
を有し、
式中、ＲＺ１は−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、または以下：
【化２４】
2007521287.tif 000152
から選択される必要に応じて置換された環である、
請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ１およびＲ２が同一であって、それらは共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、１−ピペリジル、１−ピペラジルまたは１−ピロリジニルを形成する、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４２】
表２から選択される化合物。
【請求項１４３】
請求項１２８または１４２に記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、組成物。
【請求項１４４】
治療剤をさらに含む、請求項１４３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療における該組成物を用いる方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の生成に対して中枢的である。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含めた興奮性組織において鍵となる役割を果たしている。それ自体、それらは癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）  「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ」  Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１  ａｎｄ  Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２、ａｎｄ  Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）  「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８，ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照）、尿失禁および内臓疼痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１：８（ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｎ  ｐａｉｎ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照）、ならびに不安および鬱病のような精神医学機能障害のアレイ（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３参照）のような種々の疾患状態で鍵となる役割を演じる。
【０００３】
電位依存性Ｎａチャネルは９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１ないしＮａＶ１．９）よりなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは組織特異的局所化および機能的差を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。該遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ．１．８、１．９、１．５）はよく知られたＮａチャネル部ブロッカーＴＴＸによるブロックに対して抵抗性であり、これは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を示す。突然変異分析は、ＴＴＸ結合についての臨界的残基としてグルタメート３８７を同定した（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照）。
【０００４】
（表１  略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝神経節後根、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【表１−１】
2007521287.tif 000002
一般に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常および異常疼痛感覚を構成し、コード化する電気シグナルを伝達する、神経系における興奮性組織での活動電位の迅速な上向き工程を開始することを担う。ＮａＶチャネルのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減弱させることができ、限定されるものではないが、急性、慢性、炎症性および神経障害疼痛を含めた種々の疼痛疾患を治療するのに有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」  Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、ラモトイジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ：１：Ｓ２５−３２  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）  「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照）のような公知のＮａＶアンタゴニストは、ヒトおよび動物モデルにおいて疼痛を減弱させるのに有用であることが示されている。
【０００６】
組織負傷または炎症の存在下で発生する痛覚過敏（何らかの痛みに対する極端な感受性）は、少なくとも部分的には、負傷の部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の増加を反映する。電圧感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝達で臨界的である。ＮａＶ電流の変調はニューロン興奮性を制御するのに用いられる内因性メカニズムであることを示す増大する多量の証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ  Ａ．Ｌ（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。いくつかの速度論的かつ薬理学的に区別される電位依存性ナトリウムチャネルは、神経接後根（ＤＲＧ）ニューロンで見出される。ＴＴＸ−抵抗性電流はテトロドトキシンのマイクロモラー濃度に対して非感受性であり、他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較した場合、遅い活性化および不活化速度ならびにより脱分極した活性化閾値を呈する。ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流は、侵害受容に関与するらしい感覚ニューロンの亜集団に主として制限される。具体的には、ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流は、小さな細胞体直径を有し；小さな直径の遅く伝導する軸索を生起させ、かつカプサイシンに対して応答性であるニューロンで殆ど専ら発現される。多大な実験的証拠は、ＴＴＸ−抵抗性ナトリウムチャネルがＣ−繊維で発現され、侵害受容情報の脊髄への伝達で重要であることを示す。
【０００７】
ＴＴＸ−抵抗性ナトリウムチャネルのユニークな領域（ＮａＶ１．８）を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのクモ膜下腔投与の結果、ＰＧＥ２−誘導痛覚過敏のかなりの低下をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照）。より最近では、Ｗｏｏｄおよび同僚によってノックアウトマウス系が作り出され、これは機能的ＮａＶ１．８を欠如する。突然変異が、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価するテストで鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照）。加えて、機械的および熱的受容双方における欠乏がこれらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体によって示された痛覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ−抵抗性電流の役割についての観察と合致する。
【０００８】
免疫組織化学的ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気生理学実験は、全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が神経節後根および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局所化されることを示した（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠もまた神経障害疼痛におけるＮａｖ１．８についての役割を裏付ける（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８」  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２，  ａｎｄ  Ｌａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８蛋白質は、神経負傷に隣接する負傷していないＣ−繊維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処理は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を妨げ、神経障害疼痛を逆行させる。遺伝子−ノックアウトアンチセンスデータを一緒にすると、炎症および神経症が疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８についての役割を裏付ける。
【０００９】
神経障害疼痛状態において、Ｎａチャネル分布およびサブタイプの再形成がある。負傷した神経においては、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大いに低下し、他方、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５ないし１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」  Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増加の経過は、神経負傷に続いての動物モデルにおける異痛の出現と平行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、それが、活動電位に続いての不活化後に非常に速いリプライミングを示す点で区別される。これは、負傷した神経でしばしば観察されるように、高発射の維持された速度を可能とする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「ＮａＶ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１参照）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢および末梢系で発現される。ＮａＶ１．９はＮａＶ１．８に類似する。というのは、神経節後根および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局所化されるためである（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照）。それは、不活化の遅い速度および活性化に対する左にシフトした電圧依存性を示す（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照）。これらの２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が、侵害受容ニューロンの休止膜電位を確立する役割を演じるのを可能とする。ＮａＶ１．９発現細胞の休止膜電位は、殆どの他の末梢および中枢ニューロンについての−６５ｍＶと比較して−５５ないし−５０ｍＶ範囲である。この執拗な脱分極は、大部分がＮａＶ１．９チャネルの保持された低レベル活性化によるものである。この脱分極は、ニューロンが侵害受容刺激に対して応答して発射活動電位についての閾値により容易に到達することを可能とする。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は、疼痛刺激の検出のための設定点を確立するにおいて重��な役割を演じ得る。慢性疼痛状態においては、神経および神経末端は膨潤し、過剰感受性となり、温和な刺激で、または刺激無しでさえ、高い頻度の活動電位発射を呈する。これらの病理学的神経膨潤は神経腫と呼ばれ、それらで発現される主なＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ」  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７は神経節後根ニューロンでも発現され、これらの細胞で見られる小さなＴＴＸ感受性構成成分に寄与する。従って、ＮａＶ１．７もまた、特に、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて潜在的疼痛標的であり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照）は、発熱性発作を含めた癲癇疾患に関連付けられてきた。発熱性発作に関連するＮａＶ１．１において９を超える遺伝的突然変異がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）。
【００１１】
Ｎａｖ１．５に対するアンタゴニストが開発されており、心臓不整脈を治療するのに用いられてきた。電流に対するより大きな非不活化構成成分を生じされるＮａＶ１．５における遺伝子欠陥はヒトにおける長ＱＴに関連付けられており、経口的に利用可能な局所麻酔剤メキシリチンはこの疾患を治療するのに用いられてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）。
【００１２】
いくつかのＮａチャネル遮断剤が現在用いられており、あるいは癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，ａｎｄ  Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｔｏｄｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照）、および神経障害疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１，  ａｎｄ  Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照）；心臓不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）：神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照）を治療するためにおよび麻酔剤（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎ���ｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１参照）として、クリニックでテストされている
カルシウムチャネルは、外部環境からのＣａ進入および細胞膜電位の同時脱分極を可能とする膜貫通多サブユニット蛋白質である。伝統的には、カルシウムチャネルは、低電圧または活性化された高電圧およびそれらのキネティックスのようなそれらの機能的特徴に基づいて分類されてきた（Ｌ，Ｔ，Ｎ，Ｐ，Ｑ）。カルシウムチャネルサブユニットをクローン化し、それを発現する能力は、これらの機能的応答を生じさせるチャネル組成の増大した理解に導いた。カルシウムチャネルを成す三つの主なサブユニットタイプ−α１、α２δおよびβがある。該α１はチャネルポアおよび電圧センサーを含むサブユニットであり、α２は主として細胞外にあり、膜貫通δサブユニットに連結されたジスルフィドであり、βは、Ｃａチャネルのα１サブユニットの細胞質領域に結合していることが見出された非グリコシル化サブユニットである。現在、種々のカルシウムチャネルサブタイプが以下の特異的サブユニットで形成されると信じられている：
・サブユニットα１Ｃα１Ｄα１Ｆ、またはα１Ｓ、α２δおよびβ３ａを含むＬ−タイプ
・サブユニットα１Ｂ、α２δ、β１ｂを含むＮ−タイプ
・サブユニットα１Ａ、α２δ、β４ａを含むＰ−タイプ
・サブユニットα１Ａ（スプライス変種）α２δ、β４ａを含むＱ−タイプ
・サブユニットα１Ｅ、α２δ、β１ｂを含むＲ−タイプ
・サブユニットα１Ｇ、α１Ｈまたはα１Ｉを含むＴ−タイプ。
【００１３】
カルシウムチャネルは神経伝達物質の放出で中枢的な役割を演じる。神経突起のシナプス前末端へのＣａ流入は、最終的には、シナプス小胞の融合、および神経伝達物質パケットの放出で終わる、蛋白質―蛋白質相互作用のカスケード（シンタキシン１Ａ、ＳＮＡＰ−２５およびシナプトタグミン）に結合し、それを生じさせる。シナプス前カルシウムチャネルの遮断は、Ｃａの流入を低下させ、神経伝達物質の放出の立体的Ｘ３減少を生じさせる。
【００１４】
ＮタイプのＣａチャネル（ＣａＶ２．２）は、神経節後根のシナプス前神経末端で高度に発現される。というのは、それはラミナＩおよびＩＩにおいて後角ニューロンとでシナプスを形成するためである。これらのニューロンは、今度は、それらのシナプス前末端において多数のＮタイプＣａチャネルを有する。というのは、それらは二次および三次のニューロンにシナプス伝達するためである。この経路は、疼痛情報を脳へリレーするのに非常に重要である。
【００１５】
疼痛はおおまかに三つの異なるタイプ：急性、炎症性および神経障害性に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生じさせかねない刺激から生物を安全に保全することにおいて重要な保護的機能を発揮する。重度の熱的、機械的または化学的入力は、もし注意しなければ、生物に対して重度の損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷環境から個体を素早く取り除くよう働く。そのまさに性質によって、急性疼痛は、一般には、短く継続し、かつ強い。炎症性疼痛は、他方、より長く継続することができ、その強度はより穏やかである。炎症は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵入を含めた多くの理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ，ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質の放出よりなる「炎症スープ」によって媒介される。疼痛の第三のクラスは神経障害性であり、何年間も続く慢性疼痛を生じさせかねない病理学的「感作」状態を生じさせるニューロン蛋白質および回路の再組織化をもたらす神経損傷を含む。このタイプの疼痛は適合利益を生じさせず、現存の療法での治療においては特に困難である。
【００１６】
疼痛、特に神経障害性および難治性疼痛はまだ対処されていない医療ニーズである。何百万人もの個人が、現在の治療剤によって十分に制御されない重度の疼痛に罹っている。疼痛を治療するのに用いられる現在の薬物はＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環抗鬱剤および抗痙攣剤を含む。神経障害性疼痛は、治療するのが特に困難であった。というのは、それは高用量に到達するまでオピオイドに十分に応答しないためである。ガバペンチンはそれが中程度の効率を示す患者の６０％おいてのみ働くが、それは、神経障害性疼痛の治療で現在好都合な治療剤である。しかしながら、該薬物は非常に安全であり、沈静はより高い用量では問題であるが、副作用は一般的に許容できる。
【００１７】
ＮタイプのＣａチャネルは、難治性疼痛、癌疼痛、オピオイド抵抗性疼痛、および神経障害性の重度の疼痛の治療のためのトキシンジコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）のクモ膜下腔注入によってヒトにおいて認められてきた。該トキシンは、モルヒネよりも大きな効力でもってヒトにおける疼痛の治療で８５％の成功率を有する。経口的に利用可能なＮタイプのＣａチャネルアンタゴニストは、疼痛マーケットのより大きなシェアを獲得するであろう。ジコノチドは肥満細胞の脱顆粒を引き起こし、用量―依存性中枢副作用を生じる。これらは眩暈、眼振、興奮、および測定障害を含む。また、高い用量においては、幾人かの患者で起立性低血圧もある。この標的に対する主な危険性は、高用量投与において、ジコノチドでみられるＣＮＳ副作用を含む。これらは眩暈、眼振、興奮、および測定障害を含む。また、高用量では、幾人かの患者において起立性低血圧もある。これは、ジコノチド誘導肥満細胞脱顆粒および／または神経節後根のように、やはりＮタイプＣａチャネルを発現する交感神経節に対するその効果によると考えられる。より高い周波数範囲＞１０Ｈｚにおいて優先的に遮断する使用―依存性化合物は、これらの可能な副作用の問題を最小化するのに役立つはずである。交感求心性のヒトにおける発射率は０．３Ｈｚの範囲にある。ＣＮＳニューロンは高い周波数で発射できるが、一般的には活動電位の短いバーストでそうするにすぎない。Ｌタイプカルシウムチャネルに対する使用―依存性の固有の選択性によって損なわれた選択性でもってさえ、依然として必要である。というのは、それは心臓および血管平滑筋の収縮に関与するためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
残念ながら、前記のように、前記した疾患状態のために現在使用されるナトリウムチャネル遮断剤およびカルシウムチャネルの遮断剤の効果は多数の副作用によってかなりの程度制限されてきた。これらの副作用は、かすんだ視覚、眩暈、嘔吐、沈静、ならびにより潜在的な生命を脅かす心臓不整脈および心不全のような種々のＣＮＳ障害を含む。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト、およびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を持つものを開発する要望が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることが判明した。これらの化合物は一般式Ｉ：
【００２０】
【化２５】
2007521287.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｚ、Ｒ４および環Ａは本明細書中で定義した通りである］
またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する。
【００２１】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発生頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般的神経痛、癲癇または癲癇疾患、神経変性障害、不安および鬱病のような神経医学障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含めた種々の疾患、障害または状態を治療し、またはその重傷度を和らげるのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的記載）
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２３】
【化２６】
2007521287.tif 000004
［式中、
Ｒｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、またはＲｚ１であり；
Ｒｚ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール、または必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イル；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、またはＣ１−６脂肪族から選択された必要に応じて置換された基、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和または部分的に不飽和の環であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２が一緒になって形成されたいずれかの環は、各々、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換され；
環Ａは、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から選択された０ないし５のヘテロ原子を有する、５ないし６員アリール環または８ないし１０員二環式アリール環、または−Ｒ７の０ないし５の出現で１以上の炭素原子において、および−Ｒ８で１以上の置換可能な窒素原子において必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各出現は、独立して、Ｑ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であり、あるいはＱの２つまでの非隣接メチレン単位が、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、またはＣＮから選択され、但し、ＲＺが−ＯＲ３である場合、Ｑ−ＲＸは炭素原子を通じて酸素原子に結合し；
ここに、Ｒの各出現は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；およびＲ’の各出現は、独立して、水素から選択される、あるいはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であり、あるいはここに、ＲおよびＲ’はそれらが結合した原子と一緒になって、あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合した原子と一緒になって、５ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成し；および
Ｒ６またはＲ８の各出現は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり、
但し、ＲＺがＲ３である場合、Ｒ３は、酸素以外の原子を通じて、好ましくは、炭素原子を通じて、カルボニル基の炭素原子に結合している。
【００２４】
ある他の実施形態［ＫＧ１］において、ＲＺが一般的に前記のようにかつ本明細書中に記載したように−Ｒ３である本発明の化合物では：
ａ）環Ａが非置換フェニルであり、Ｒ３がメチルであって、Ｒ４が＝Ｓまたは−ＳＭｅである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＮ−モルホリノ、Ｎ−ピロリジニル、または必要に応じて置換されたピペラジニルにはなり得ず；
ｂ）環ＡがＮ−モルホリノであり、Ｒ３がＨであって、Ｒ４がＣｌまたはＭｅである場合、Ｒ２が４−Ｃｌ−フェニルであればＲ１はＥｔではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってＮ−モルホリノにはなり得ず；
ｃ）環ＡがＮ−ピロリジニルであって、Ｒ３がＨである場合：
ｉ）Ｒ４が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＰｈであれば、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピロリジニルにはなり得ず；および
ｉｉ）Ｒ４がＣｌであれば、Ｒ２が４−Ｍｅ−フェニルであればＲ１はＥｔではなく；
ｄ）環ＡがＮ−ピペリジニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＮ−ピペリジニルにはなり得ず；
ｅ）環Ａが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がクロロである場合、Ｒ１がＥｔであれば、Ｒ２は４−Ｃｌ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、または４−Ｆ−フェニルではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってチオモルホリノにはなり得ず；
ｆ）環Ａが２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がＯＭｅである場合、Ｒ１がＭｅであれば、Ｒ２はベンジルではなく；
ｇ）環Ａが１−オキシド−４−チオモルホリニルであり、Ｒ３が水素であって、Ｒ４がＯＥｔである場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピペリジニルにはなり得ず；
ｈ）Ｒ３がＣＨ３または必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、ＣＯＲ’、ＮＲ’またはＣＯＮＨＲ’であって、Ｒ４が＝Ｓ、Ｍｅ、ＳＭｅ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、またはＳＣＨ２ＣＮである場合、環Ａは非置換フェニルまたは４−Ｃｌ−フェニルではなく；
ｉ）Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであって、Ｒ４が水素である場合、環ＡはＮ−ピロリジニル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニル、または１−ピペリジニルではなく；
ｊ）Ｒ３がＮ（Ｒ’）２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が３−，５−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、メチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ−ベンジル、４−Ａｃ−フェニル、エチル、ｉ−プロピル、４−ＯＥｔ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、ベンジル、または（ＣＨ２）２ＯＲであって、Ｒ４がＣＨ３、水素またはＳＭｅである場合、環Ａは非置換フェニル、ピペリジニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、または５，６−ジヒドロ−８−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルではなく；
ｋ）Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノ、−（ＣＨ２）２−ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ｎ−ブチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、−（ＣＨ２）２−Ｎ−（４−メチルピペラジル）、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ピリジン−３−イル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、−ＣＮ２＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＯＯＥｔであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたベンジルまたはエチルであり、Ｒ４がＳＭｅまたは水素である場合、環Ａは非置換フェニルまたは必要に応じて置換されたピロリジニルではなく；
ｌ）Ｒ１が水素であって、Ｒ２が水素または４，６−ジメチルピリミジン−２−イルであり、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ３がＭｅまたは非置換フェニルである場合、Ｒ４はＳＭｅ、＝Ｓ、Ｍｅ、または非置換フェニルではなく；
ｍ）Ｒ１が水素であって、Ｒ２が必要に応じて置換されたベンジルである場合、Ｒ３は３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；
ｎ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、環Ａが（２−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、Ｒ３がエチルまたは２−エトキシエチルである場合、Ｒ４は水素ではなく；
ｏ）Ｒ１が水素、Ｒ２がベンゾイルである場合、Ｒ３、Ｒ４、および環Ａは、全て、同時には非置換フェニルではなく；
ｐ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、環Ａが４−（４’−モルホリニル）−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジル）−５−メチル−２−フェニルチエノ「２，３−ｄ」ピリミジン−６−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）アミノ−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−メチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、または非置換フェニルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ４はメチルまたはＳＭｅではなく；
ｑ）Ｒ１およびＲ２は共に水素であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が＝Ｓまたは非置換フェニルである場合、環Ａは非置換フェニルではなく；および
ｒ）Ｒ１およびＲ２が一緒になってＮ−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３が−ＮＨＣＨ２（４−トリフルオロメチルフェニル）であり、Ｒ４がＨである場合、環ＡはＮ−ピロリジニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、チオフェン−３−イル、またはチオフェン−２−イルではない。
【００２５】
ある他の実施形態［ＫＧ２］では、式Ｉの化合物におけるＲＺがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である場合、
ａ）Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨ２またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ではなく；
ｂ）Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであって、Ｒ２が−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＡｃ、３，５−ジクロロフェニル、またはベンジルであり、Ｒ４が水素またはメチルであり、環Ａが非置換フェニルである場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨまたはＮＨ−ベンジルではなく；
ｃ）Ｒ１が水素であって、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、環Ａが非置換フェニルである場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨＭｅではなく；
ｄ）環Ａが必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ１が水素であってＲ２が必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ４が必要に応じて置換されたフェニルまたは非置換ナフチルである場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨ２ではなく；
ｅ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、Ｎ（Ｒ’）２がＮＨ２、ＮＨ−（必要に応じて置換されたフェニル）、Ｎ（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）（必要に応じて置換されたフェニル）またはＮＨ（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）であり、Ｒ４が水素である場合、環Ａは１−イミダゾリル、１−ピペリジル、非置換フェニル、必要に応じて置換された２−オキソ−イミダゾリン−１−イルまたは１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルではなく；
ｆ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニルであり、環Ａが非置換フェニルであり、Ｒ４がメチルまたは水素である場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（必要に応じて置換されたフェニル）ではなく；
ｇ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−ピリジニルであり、環Ａが非置換フェニルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮ−モルホリニルではなく；
ｈ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素またはＣ１−４脂肪族であり、Ｎ（Ｒ’）２がＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）またはＮ（Ｃ１−４脂肪族）２であり、Ｒ４が水素である場合、環ＡはＮ−ピペリジルまたは必要に応じて置換されたＮ−ピペラジルではなく；
ｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、環Ａが非置換フェニルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨＣＨ２−フラン−２−イルではなく；
ｊ）環Ａは２−ホルミル−ピロリン−１−イル、必要に応じて置換されたヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジニル、またはヒドロキシメチルピペリジニルではなく；
ｋ）以下の化合物は除かれる：
【００２６】
【表１−２】
2007521287.tif 000005
【００２７】
【表１−３】
2007521287.tif 000006
【００２８】
【表１−４】
2007521287.tif 000007
ｌ）Ｒ１がＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたベンジルであり、Ｒ４がメトキシである場合、環Ａは必要に応じて置換されたＮ−ピペラジル、３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−イソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、または６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−２−イルではなく；
ｍ）Ｒ１およびＲ２が共にメチルであり、Ｒ４が水素であり、環Ａが４−［（ナフタ−２−イル）スルホニル］ピペラジルである場合、Ｎ（Ｒ’）２はＮＨＯＨまたはＮＨ−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ではなく；
ｎ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が必要に応じて置換されたベンジルであり、Ｒ４が水素であり、Ｎ（Ｒ’）２がＮＨＣＨ２（ピリジン−２−イル）である場合、環Ａは３−（ヒドロキシメチル）２（１Ｈ）−イソキノリニルではなく；および
ｏ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が（アリールまたはヘテロアリール）置換Ｃ１−４脂肪族であり、Ｒ４が水素である場合、環Ａは３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−イソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、または６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−（４Ｈ）−５−イルではなく；および
ｏ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニルであり、環Ａが４−（２−ナフタレニルスルホニル）−１−ピペラジニルまたは４−（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−ピペリジニルであって、Ｒ４が水素である場合、Ｒ３はＮＨ−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）またはＮＨＯＨではない。
【００２９】
ある他の実施形態において、ＲＺが一般的に前記にておよび本明細書中にて記載したＲＺ１である場合：
ａ）ＲＺ１がテトラゾリルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素または必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合、環Ａは非置換１−ピロリジニル、１−ピペリジル、Ｎ−モルホリニル、１−アゼパニル、またはフェニルではない。
【００３０】
ある他の実施形態において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中にて記載したＲＺ１である場合：
ａ）ＲＺ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、Ｒ’がＣ１−４脂肪族であり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であって、Ｒ４が水素、メチル、アミノ、−ＯＣＨ２ＯＨである場合、環Ａは１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルまたは非置換フェニルではない。
【００３１】
ある他の実施形態において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中にて記載したＲＺ１である場合、
ａ）ＲＺ１が−ＳＯ２ＮＨＲ’であって、Ｒ’が水素であり、Ｒ１およびＲ２が共に水素であり、Ｒ４がアミノである場合、環ＡはＮ−モルホリノではない。
【００３２】
ある他の実施形態［ＫＧ３］において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中にて記載した−ＯＲ３である本発明の化合物では：
ａ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａが非置換フェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換された２−ピリジニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ｎ−プロピル、メチル、エチル、−ＣＨ２（４−ＯＭｅ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）３ＯＨではなく；
ｂ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａがチエニルであり；およびＲ１が水素である場合；Ｒ２は必要に応じて置換されたフェニルではなく；
ｃ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４が水素であり；環Ａが非置換フェニルである場合；Ｒ１がメチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ｎ−ブチル、または必要に応じて置換されたフェニルであれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって必要に応じて置換されたピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノではなく；
ｄ）Ｒ３がエチルであり；Ｒ４がＮＨ２、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＢｒであり、環Ａが非置換フェニルまたはモルホリノであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたフェニル、またはＣＯＲ’ではなく
ｅ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって；環Ａが非置換フェニルである場合、Ｒ１およびＲ２は同時にはメチルではなく；
ｆ）Ｒ３がメチルである場合、環Ａ、Ｒ４、および一緒になったＲ１およびＲ２は同時にはピペリジニルではなく；
ｇ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が非置換フェニルであって、Ｒ４がメチルまたはチオモルホリノである場合、環Ａは非置換フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、２−ピリジニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−ＯＨ−フェニル、または３ＣＦ３−，４−Ｃｌ−フェニルではなく；
ｈ）Ｒ３がエチル、メチル、またはイソプロピルであり、Ｒ１が水素またはエチルであって、Ｒ２がエチル、ＣＯＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔであり、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になってピペラジニルであって、Ｒ４が水素である場合、環Ａは必要に応じて置換されたピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノまたはピペリジニルではなく；
ｉ）Ｒ３がエチルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたシクロヘキシルではなく；
ｊ）Ｒ３がメチルであって、Ｒ４がＮ（Ｍｅ）ＣＯＰｈである場合、環Ａ、一緒になったＲ１およびＲ２は同時にはＮ−ピロリジニルではなく；
ｋ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が必要に応じて置換されたフェニルであり、環Ａが必要に応じて置換されていてもよりフェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は必要に応じて置換されたナフチル、メチル、必要に応じて置換されたフェニルではなく、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノではなく；
ｌ）Ｒ３がエチルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２の一方、または環Ａが必要に応じて置換されたピペラジニルであれば、一緒になったＲ１およびＲ２の他方、または環Ａはチオモルホリノまたはモルホリノではなく；
ｍ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、および環Ａは同時にはモルホリノまたはチオモルホリノではなく；
ｏ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素またはＯＭｅであり、環Ａが非置換フェニルであって、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２はメチル、２，３−ジメチルフェニルまたは３−ＣＦ３フェニルではなく；
ｐ）Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素であって、環Ａが非置換フェニルである場合：
ｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、または１−ピペリジルを形成せず；
ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は共には水素、メチル、またはエチルではなく；
ｉｉｉ）Ｒ１が水素であれば、Ｒ２は２−ヒドロキエチルではない。
【００３３】
さらに他の実施形態において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中のサブセットにおいて記載された−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である本発明の化合物では、Ｒ３は酸素または窒素以外の原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している。
【００３４】
なお他の実施形態において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中のサブセットにおいて記載した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である本発明の化合物では、Ｒ４につき、ＲＸが必要に応じて置換されたフリルまたはチオフェンである場合、ＱはＯまたはＳではない。
【００３５】
さらに他の実施形態において、ＲＺが一般に前記にておよび本明細書中におけるサブセットにおいて記載された−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である本発明の化合物につき、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２はＮＲ’以外の基である。
【００３６】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は一般的に前記されたものを含み、本明細書中に開示されたクラス、サブクラスおよび種によってさらに説明される。本明細書中で用いるように、以下の特記しない限り以下の定義が適用される。本発明の目的では、化学元素は元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って確認される。加えて、有機化学の一般的原理は、その全内容をここに引用して援用する、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００３７】
本明細書中に記載されているように、本発明の化合物は、一般的に前記にて説明したように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって明示されるように、１以上の置換基で必要に応じて置換された。語句「必要に応じて置換された」は語句「置換されたまたは置換されていない」と相互交換可能に用いられることは認識されよう。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が先行するか否かを問わず、特定の置換基の基を持つ与えられた構造中の水素基の置換をいう。特記しない限り、必要に応じて置換された基は該基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、いずれかの与えられた構造における１を超える位置は、特定の基から選択された１を超える置換基で置換されていてもよい場合、該置換基は各位置において同一または異なってもよい。本発明によって考えられる置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で用いるように、用語「安定な」とは、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、本明細書中で開示された目的の１以上での使用を可能とする条件に付した場合に、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、少なくとも一週間の間、水分または他の化学的に反応性の条件の不存在下で、４０℃以下の温度に維持した場合に実質的に変化しないものである。
【００３８】
本明細書中で用いるように、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和した、または１以上の不飽和の単位を含有する直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐した、置換されたまたは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和された、または１以上の不飽和を含有するが、（本明細書中では「炭素環」、「シクロ脂肪族」または「シクロアルキル」ともいう）芳香族ではなく、分子の残りに対する結合の単一の点を有する単環炭化水素または二環炭化水素を意味する。特記しない限り、脂肪族基は１ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１ないし１０の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１ないし８の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１ないし６の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は１ないし４の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和した、または１以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、当該二環の環系におけるいずれの個々の環の３ないし７のメンバーを有する分子の残りに対する結合の単一の点を有する単環Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいう。適当な脂肪族基は、限定されるものではないが、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのような直鎖または分岐鎖の、置換されたまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリッドを含む。
【００３９】
本明細書中で用いるように、用語「ヘテロ脂肪族」は、１または２の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１以上によって置き換えられた脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない環状または非環状であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」基を含む。
【００４０】
本明細書中で用いるように、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」は、１以上の環のメンバーが独立して選択されたヘテロ原子である非−芳香族、単環、二環または三環の環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基は、１以上の環メンバーが、独立して、酸素、硫黄、窒素またはリンから選択されるヘテロ原子である３ないし１４の環メンバーを有し、該系における各環は３ないし７の環メンバーを含有する。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」は酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１以上を意味し（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の酸化された形態；いずれかの塩基性窒素の第四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋を含む））。
【００４２】
本明細書中で用いるように、用語「不飽和の」は、部位が１以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００４３】
本明細書中で用いるように、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主な炭素原子に結合した、前記定義の、アルキル基をいう。
【００４４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、あてはまるように、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４５】
単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部位の一部として用いられる用語「アリール」とは、当該系における少なくとも１つの環が芳香族であって、系における各環が３ないし７の環メンバーを含有する合計５ないし１４の環メンバーを有する単環、二環および三環の環系をいう。用語「アリール」は用語「アリール環」と相互交換的に用いることができる。用語「アリール」とは、後記定義のヘテロアリール環系もいう。
【００４６】
単独で、あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きい部位の部分として用いられる用語「ヘテロアリール」とは、当該系における少なくとも１つの環が芳香族であり、当該系における少なくとも１つの環が１以上のヘテロ原子を含有し、かつ該系における各環が３ないし７の環メンバーを含有する合計５ないし１４の環メンバーを有する単環、二環および三環の環系をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に用いることができる。
【００４７】
（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含めた）アリールまたは（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含めた）ヘテロアリール基は１以上の置換基を含有することができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基はハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ°で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（ｐＨ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）°）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、ここに、Ｒ°の各独立した出現は水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換５ないし６員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは前記定義にかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上のＲ°の２つの独立した出現は、各Ｒ°基が結合した原子と一緒になって、３ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、前記したＲ°のＣ１−４脂肪族基の各々は置換されていない。
【００４８】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、または非−芳香族複素環式環は１以上の置換基を含有することができる。脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、または非−芳香族複素環式環の飽和した炭素上の適当な置換基はアリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素につき前記リストから選択され、加えて、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、ここに、各Ｒ＊は、独立して、水素から選択されたまたは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、前記したＲ＊のＣ１−４脂肪族基の各々は置換されていない。
【００４９】
非−芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここに、Ｒ＋は水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１ないし４のヘテロ原子を有する置換されていない５ないし６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、あるいは前記定義にかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上のＲ＋の２つの独立した出現は、各Ｒ＋基が結合した原子と一緒になって、３ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、前記Ｒ＋のＣ１−４脂肪族基の各々は置換されていない。
【００５０】
用語「アルキリデン鎖」とは、十分に飽和され、または１以上の不飽和の単位を有していてもよく、かつ分子の残りへの結合の２つの点を有する直鎖または分岐鎖炭素鎖をいう。
【００５１】
前記にて詳細に記載したように、いくつかの実施形態において、Ｒ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義されたいずれかの他の変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合した原子と一緒になって、３ないし８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。Ｒ°（またはＲ＋、または本明細書中にて同様に定義されたいずれかの他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合した原子と一緒になった場合に形成される例示的な環は、限定されるものではないが、以下の：ａ）Ｒ°の双方の出現が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する、同一の原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えば、Ｎ（Ｒ°）２を形成するＲ°（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義されたいずれかの他の変数）の２つの独立した出現；およびｂ）例えば、フェニル基がＯＲ°の２つの出現で置換された場合の、異なる原子に結合し、それらの原子の双方と一緒になって環を形成するＲ°（Ｒ＋、または本明細書中にて同様に定義されたいずれかの他の変数）の２つの独立した出現
【００５２】
【化２７−１】
2007521287.tif 000008
、Ｒ°のこれらの２つの出現はそれらが結合した酸素原子と一緒になって、融合した６員酸素含有環を形成する：
【００５３】
【化２７−２】
2007521287.tif 000009
を含む。種々の他の環が、Ｒ°（Ｒ＋、または本明細書中にて同様に定義されたいずれかの他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合した原子と一緒になった場合に形成でき、前記にて詳細に記載した例は限定的であることを意図しないことは認識されるであろう。
【００５４】
特記しない限り、本明細書中に示した構造は、構造の全ての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体および、（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことも意味する。従って、単一立体化学異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）混合物は本発明の範囲内にある。特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は本発明の範囲内にある。加えて、特記しない限り、本明細書中に示した構造は、一以上の同位体が濃縮された原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５５】
（３．例示的化合物の記載）
本発明のある実施形態において、Ｒ’は水素である。
【００５６】
本発明のある実施形態において、Ｒ’は、独立して、Ｃ１−８脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される。
【００５７】
本発明のある実施形態において、Ｒ’は必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基である。あるそのような実施形態において、Ｒ’はハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキルで必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基である。あるいは、Ｒ’は、任意の置換基を含有する５ないし６員複素環式環で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基である。そのような複素環式環の例は、例えば、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含む。あるいは、Ｒ’は、任意の置換基を含有するアリール基で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基である。
【００５８】
本発明の他の実施形態において、Ｒ’は、必要に応じて置換された６−１０アリール基である。適当なアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
【００５９】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ’は、５ないし１０の環原子を有する、必要に応じて置換されたヘテロアリール環である。適当なヘテロアリール環は、例えば、ピロリル、チエニル、およびチアゾリルのような５員ヘテロアリール環を含む。
【００６０】
あるいは、Ｒ’は３ないし１０の環原子を有する必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。そのような環は、例えば、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含む。
【００６１】
本発明の他の実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合した原子と一緒になって、５ないし８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。ある実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５ないし８員ヘテロアルキル環を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５ないし８員ヘテロシクリル環を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有する５ないし８員ヘテロシクリル環を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有する５ないし８員またはアリール環を形成する。
【００６２】
本発明のある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、またはＣ１−６脂肪族、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員の飽和または部分的に不飽和の環から選択される必要に応じて置換された基である；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここに、Ｒ１、Ｒ２、または一緒になったＲ１およびＲ２によって形成されたいずれかの環は、各々、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子で−Ｒ６で必要に応じて置換されている。
【００６３】
本発明のある実施形態において、Ｒ１もＲ２も水素ではない。あるいは、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基である。
【００６４】
本発明のある他の実施形態において、Ｒ１もＲ２も水素ではなく、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された０ないし３へテロ原子を有する３ないし７員の飽和または部分的に不飽和の環；またはＣ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される。
【００６５】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。なお他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。好ましいＲ１およびＲ２基は、必要に応じて、メチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルで置換されている。より好ましいＲ１およびＲ２基は表２にて以下に示されたものを含む。
【００６６】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、５ないし６員複素環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、またはプロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルを形成する。もう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、共に、同時にメチルまたはエチルである。
【００６７】
本発明の化合物の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２までのヘテロ原子を有する３ないし６員複素環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−ピペラジニルを形成する。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、共に、同時にメチルまたはエチルである。
【００６８】
本発明の化合物の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に同時にＣ１−４脂肪族である。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルである。
【００６９】
本発明の化合物の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２までの窒素へテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペラジニルを形成する。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３はエチルまたはプロピルである。もう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルである。
【００７０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２までの窒素ヘテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、または２、５−ジヒドロピロリルを形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルである。
【００７１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２までの窒素へテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１−ピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルである。
【００７２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ１またはＲ２の一方は水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。
【００７３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６脂肪族であって、Ｒ２は必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された４ないし７員飽和環を形成し、ここに、該環は、必要に応じて、ＯまたはＮから選択される第２のヘテロ原子を含有してもよい。好ましい実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６脂肪族であって、Ｒ２は必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、フラニルメチル、アリルまたはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−イソブチルカルバメート−１−ピペリジニル、３−ジエチルアミノカルボニル−１−ピペリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２−カルボエトキシピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、３，５−ジメチル−Ｎ−モルホリノ、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシエチルピペラジニル、１−ピロリル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリル、１−アゼチジニルまたは１−アゼパニルである。好ましくは、Ｒ１は水素またはＣ１−４脂肪族であって、Ｒ２はＣ１−４脂肪族、フラニルメチル、アリルまたはベンジルであり、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、４−イソブチルカルバメート−１−ピペリジニル、３−ジエチルアミノカルボニル−１−ピペリジニル、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、２−カルボエトキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリル、１−アゼチジニルまたは１−アゼパニルである。あるいは、Ｒ１は水素またはＣ１−４脂肪族であって、Ｒ２はＣ１−４脂肪族、フラニルメチル、アリル、またはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリル、または１−アゼチジニルである。
【００７４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジル、または４−メチルピペリジルを形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジルまたは４−メチルピペリジルを形成する。あるいは、Ｒ１およびＲ２は共にメチルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジルまたは４−メチルピペリジル好ましくは４−メチルピペリジルを形成する。
【００７５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は水素、Ｃ１−４脂肪族であって、Ｒ１およびＲ２の他方はＣ１−４脂肪族またはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方は水素、メチルまたはエチルであって、Ｒ１およびＲ２の他方はメチル、エチルまたはベンジルである。
【００７６】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１またはＲ２の一方は水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方は独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、あるいは独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である。他の実施形態において、Ｒ１またはＲ２の一方は水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。
【００７７】
Ｒ１またはＲ２が独立してＮ、ＯまたはＳから選択された０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環、または独立してＮ、Ｏ、またはＳから選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である本発明の実施形態において、好ましいＲ１およびＲ２基は：
【００７８】
【化２８−１】
2007521287.tif 000010
【００７９】
【化２８−２】
2007521287.tif 000011
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義の通りであり、およびｚは０ないし４である］
から選択される。最も好ましい環は、表２において後に示すものを含む。
【００８０】
本発明のなお他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、独立して窒素、硫黄または酸素から選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成する。ある好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって：
【００８１】
【化２９】
2007521287.tif 000012
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義の通りであって、ｚは０ないし４である］
から選択される３ないし８員ヘテロシクリル基を形成する。
【００８２】
本発明のある好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジニル環（ｂｂ）である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニル環（ｅｅ）である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル環（ｄｄ）である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジニル環（ｇｇ）である。
【００８３】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｅｅ）、ピペラジン−１−イル（ｄｄ）またはモルホリン−４−イル（ｅｅ）である。
【００８４】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジニル環を形成する。
【００８５】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニル環を形成する。
【００８６】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル環を形成する。
【００８７】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジニル環を形成する。
【００８８】
本発明の化合物のある他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジニル環、必要に応じて置換されたピペリジニル環、必要に応じて置換されたジヒドロピロリジニル環、または必要に応じて置換されたアゼチジニル環を形成する。
【００８９】
本発明において、Ｒ１またはＲ２が独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である場合、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する場合、各環は、独立して、１以上の炭素原子において０ないし４の−Ｒ５の出現で、および１以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で、必要に応じて置換されている。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態において、ｚは０ないし３である。他の好ましい実施形態において、ｚは０であって、該環は置換されていない。
【００９１】
好ましいＲ５基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ５基は、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、−ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。ある実施形態において、Ｒ５基は、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−テトラヒドロフラニル、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ５基は表２にて以下に示されたものを含む。好ましい実施形態において、Ｒ６基は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ６基は、各々、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである。最も好ましいＲ６基は表２にて以下に示されたものを含む。
【００９２】
本発明のある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同一である。
【００９３】
本発明のある実施形態において、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。他の実施形態において、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある他の実施形態において、ＲＺは−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’である。なお他の実施形態において、ＲＺはＯ、ＳまたはＮから選択された１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたピアン−４−オン−イルである。
【００９４】
本発明のなお他の実施形態において、ＲＺは必要に応じて置換されたオキサゾリル環である。他の実施形態において、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。他の実施形態において、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、またはＱ−ＲＸの０ないし５の出現で必要に応じて置換されたアリール環である。
【００９５】
本発明のなお他の実施形態において、ＲＺはＱ−ＲＸの０ないし５の出現で必要に応じて置換されたアリール環である。あるいはＲＺはＲ’である。
【００９６】
本発明の他の実施形態において、ＲＺはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｑ−ＲＸの０ないし５の出現で必要に応じて置換されたアリール環、必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イル、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員へテロアリール環である。
【００９７】
本発明の他の実施形態において、ＲＺはＲ’、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｑ−ＲＸの０ないし５の出現で必要に応じて置換されたアリール環、必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イル、またはＯ、ＳまたはＮから選択された１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環である−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
【００９８】
本発明の他の実施形態において、ＲＺはＲ’、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ’）２であるＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｒ３が必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であるＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｑ−ＲＸの０ないし５の出現で必要に応じて置換されたアリール環、必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イル、またはＯ、ＳまたはＮから選択された１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環であるＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００９９】
他の実施形態において、ＲＺは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ、あるいは０ないし５の炭素原子が必要に応じてＯ、Ｎ、Ｓまたはカルボニルで置換された必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。好ましいＲＺ基は表２にて以下に示される通りである。
【０１００】
好ましいＲＺ基は表２にて以下に示される通りである。
【０１０１】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ３は酸素または窒素以外の原子を通じてカルボニル基の炭素原子に結合している。
【０１０２】
本発明のなお他の実施形態において、Ｒ３は、さらに、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸとして定義され；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非―隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲで置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している。
【０１０３】
本発明のなお他の実施形態において、Ｒ３は、さらに、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸとして定義され；ここに、Ｑは結合であり、ＲＸはＣ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０４】
他の実施形態において、Ｒ３は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０５】
なお他の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである。より好ましいＲ３基は表２にて以下に示すものを含む。
【０１０６】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４が必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。なお他の実施形態において、Ｒ４が必要に応じて置換されたアリール基である。他の実施形態において、Ｒ４が水素、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１０７】
好ましい実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましい実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピピリジニル、ピピリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ４基は表２にて以下に示すものを含む。
【０１０８】
本発明について前記にて一般的に記載したように、環Ａは、必要に応じて、−Ｒ７の０ないし５の出現で１以上の炭素原子において、および−Ｒ８で１以上の置換可能な窒素原子において必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環である。
【０１０９】
本発明の他の実施形態において、環Ａは、−Ｒ７の０ないし５の出現で１以上の炭素原子において、および−Ｒ８で１以上の置換可能な窒素原子において必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である。
【０１１０】
本発明のある実施形態において、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリジミル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、ベンゾポリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイル、またはトリアジニル環であり、各々は、必要に応じて−Ｒ７の０ないし５の出現で１以上の炭素原子において、および−Ｒ８で１以上の置換可能な窒素原子において置換されている。環Ａはいずかの利用可能な炭素または窒素原子を通じてピリミジニル環に結合できることは認識されよう（例えば、チアゾール環は２−、４−または５−位置において結合できる）。ある好ましい実施形態において、環Ａが必要に応じて置換されたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル：
【０１１１】
【化３０−１】
2007521287.tif 000013
［式中、ｙは０ないし５であって、Ｒ７は一般に前記定義の通りである］
である。
【０１１２】
好ましい実施形態において、ｙは０ないし３である。他の好ましい実施形態において、ｙは０であって、環Ａは置換されていない。
【０１１３】
本発明のもう１つの実施形態において、環Ａが：
【０１１４】
【化３０−２】
2007521287.tif 000014
である。
【０１１５】
本発明のなお他の実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたピペリジル環または必要に応じて置換されたピロリル環である。
【０１１６】
本発明のある実施形態において、環Ａは１以上のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル環、必要に応じて置換されたピペリジル環、または必要に応じて置換されたピロリル環である。
【０１１７】
本発明の他の実施形態において、環ＡはＱ−ＲＸの１ないし５の出現で必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここに、Ｑは結合、Ｏ、Ｎから選択され、ＲＸはＲ’である。
【０１１８】
本発明のなお他の実施形態において、環ＡはＱ−ＲＸの１ないし５の出現で必要に応じて置換されたフェニル環、必要に応じて置換されたイミダゾリル環、必要に応じて置換されたピラゾリル環、必要に応じて置換されたピペリジル環、必要に応じて置換されたピロリル環、または必要に応じて置換されたインドリル環である。
【０１１９】
本発明のなお他の実施形態において、環Ａは１以上のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル環、必要に応じて置換されたピペリジル環、必要に応じて置換されたピロリル環である。あるいは、環ＡはＱ−ＲＸの１ないし５の出現で必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここに、Ｑは結合、Ｏ、Ｎから選択され、ＲＸはＲ’である。
【０１２０】
本発明のある実施形態において、環Ａは１以上のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル環、必要に応じて置換されたピペリジル環、必要に応じて置換されたピロリル環、必要に応じて置換されたチエニル環であり、あるいは環ＡはＱ−ＲＸの１ないし５の出現で必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここに、Ｑは結合、Ｏ、Ｎから選択され、ＲＸはＲ’から選択される。
【０１２１】
好ましい実施形態において、Ｒ７基は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ７基は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ７基は表２にて以下に示されるもののいずれか１つを含む。好ましい実施形態において、Ｒ８基は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ８基は、各々、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである。最も好ましいＲ８基は表２にて以下に示されるものを含む。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態において、環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。好ましくは、環Ａは２−置換フェニルであり、ここに、該置換基はＱ−ＲＸであり、ここに、Ｑは結合である。
【０１２３】
本発明のもう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリル環である。好ましい環Ａはフェニル、または１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールを含み、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。あるいは、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、ピペリジルまたはピロリルである。好ましい実施形態は、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するものである。あるいは、環Ａはフェニル、１−ピペリジル、または１−ピロリルであり、ここに、環ＡはハロまたはＯＨから選択される２つまでの置換基を有する。
【０１２４】
本発明のもう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロシクリルである。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；ＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。あるいは、環Ａはハロ、またはＯＨで必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１２５】
本発明のもう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５ないし６員複素環式またはヘテロアリール環である。好ましい環Ａはフェニル、あるいは１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールを含み、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。あるいは、環Ａは、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する、フェニル、１−ピロリジル、または１−ピロリルである。
【０１２６】
もう１つの実施形態において、環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ，ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。好ましくは、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルである。
【０１２７】
もう１つの実施形態において、環Ａは４つまでのＱ−ＲＸ置換基を有する、アリールまたは５ないし１０員ヘテロ芳香族またはヘテロシクリルであり、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ，ＯＣＯＮＲ，ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。好ましくは、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニル、インドリルまたはピロリルである。あるいは、環Ａは、ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである。あるいは、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである。
【０１２８】
もう１つの実施形態において、環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｍｅ、−ＳＭｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール−１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。好ましくは、環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｍｅ、−ＳＭｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール−１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。あるいは、環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。あるいは、環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジルまたは１−ピロリルである。
【０１２９】
もう１つの実施形態において、本発明は式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣ：
【０１３０】
【化３１】
2007521287.tif 000015
［式中、ＲＺ１は−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環、または必要に応じて置換されたピラン−４−オン−イルである］
の化合物を提供する。
【０１３１】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３はＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含む。好ましいＲ３はエチル、プロピルまたはブチルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１３２】
式ＩＢの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３はＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換された５ないし６員アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環である。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、またはプロピルを含む。好ましいＲ３はエチル、プロピルまたはブチルを含む。好ましい環Ａはフェニル、あるいは１つの窒素環原子を有する５ないし６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を含み、ここに、環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２，ＣＯＣＯ，ＣＯＮＲ，ＯＣＯＮＲ，ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１３３】
式ＩＣの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、ＲＺ１はＯおよびＮから選択される２つまでのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環であって、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１３４】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、或いはＲ１およびＲ２は一緒になって、５ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはアリールであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルを形成する。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチル、プロピル、ブチルまたはフェニルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１３５】
もう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは２−置換フェニルであり、ここに、該置換基はＱ−ＲＸであり、ここに、Ｑは結合である。
【０１３６】
式ＩＢの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２までのヘテロ原子を有する３ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３は必要に応じてＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロシクリルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−ピペラジニルを形成する。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチル、プロピルまたはブチルを含む。好ましい環Ａはフェニル、または１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールを含み、ここに、該環Ａは２までのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１３７】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、ピペリジル、またはピロリルである。好ましい実施形態は、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するものである。
【０１３８】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は水素であり、環Ａはフェニル、１−ピペリジル、または１−ピロリルであり、ここに、環ＡはハロまたはＯＨから選択される２つまでの置換基を有する。
【０１３９】
式ＩＣの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、ＲＺ１は２つまでのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含む。好ましいＲＺ１は必要に応じて置換されたオキサゾリルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１４０】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチルまたはエチルを含む。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチルまたはプロピルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１４１】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、Ｒ４は水素であって、環ＡはハロまたはＯＨで必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１４２】
式ＩＢの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２つまでの窒素ヘテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルまたは５員ヘテロアリールである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−ピロリジニルまたは１−ピペラジニルを形成する。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチル、プロピルまたはブチルを含む。好ましい環Ａはフェニルまたは１つのヘテロ原子を結合する５員ヘテロアリールを含み、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ，ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１４３】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル環を形成し、Ｒ３はエチルまたはピロリルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、ピペリジルまたはピロリルである。好ましい実施形態は、環Ａがハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する。
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａはフェニル、１−ピペリジル、または１−ピロリルであり、ここに、環ＡはハロまたはＯＨから選択される２つまでの置換基を有する。
【０１４５】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはアリールであり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクリルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含み、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、または２，５−ジヒドロピロリルを含めた２つまでの窒素へテロ原子を有する４ないし６員複素環上環を形成する。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチル、プロピル、ブチル、またはフェニルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されていてよく；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１４６】
式ＩＡの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、Ｒ４は水素であって、環ＡはハロまたはＯＨで必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１４７】
式ＩＢの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２つまでの窒素ヘテロ原子を有する４ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは必要に応じて置換されたフェニル、５ないし６員複素環式またはヘテロアリール環である。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルを含み；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１−ピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する。好ましいＲ３は必要に応じて置換されたエチル、プロピルまたはブチルを含む。好ましい環Ａはフェニル、または１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールを含み、ここに、該環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有し、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１４８】
式ＩＢの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３はエチル、プロピルまたはブチルであり、Ｒ４は水素であり、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有する、フェニル、１−ピロリジル、または１−ピロリルである。
【０１４９】
式ＩＢの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は水素であり、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択された２つまでの置換基を有する、フェニル、１−ピロリジル、または１−ピロリルである。本実施形態における好ましい環Ａは、必要に応じて置換された１−ピペリジルまたは１−ピロリルを含む。
【０１５０】
式ＩＣの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、ＲＺ１は２つまでのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、Ｒ４は水素であって、環Ａが必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいＲ１およびＲ２はメチル、エチルまたはプロピルを含む。好ましいＲＺ１は必要に応じて置換されたオキサゾリリル、シアノ、または脂肪族−オキシメチルを含む。好ましい環Ａは１つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルを含み、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１５１】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、Ｒ３はＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａは２つまでのＱ−ＲＸ置換基を有するフェニルであり、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１５２】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ３はプロピル、Ｎ−ブチル、またはイソブチルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルである。
【０１５３】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、２つまでのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３はＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａはアリール、または４つのＱ−ＲＸ置換基を有する５ないし１０員へテロ芳香族またはヘテロシクリルであり、ここに、Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
【０１５４】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって２つまでのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５ないし６員複素環式環を形成し、Ｒ３はＣ１−４脂肪族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニル、インドリル、またはピロリルである。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、Ｒ３はメチルまたはエチルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである。
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチル、またはエチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、ピロリジニルまたは３−ヒドロキシ−ピペリジニル環を形成し、Ｒ３はメチルまたはエチルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルまたはピロリルである。
【０１５７】
式ＩＣの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ１−４脂肪族であり、ＲＺ１は必要に応じて置換されたフェニルまたは３つまでのヘテロ原子を有する５員へテロ芳香族であり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルである。あるいは、本実施形態におけるＲＺ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）である。
【０１５８】
式Ｉの１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルまたはエチルであり、ＲＺ１は必要に応じて置換されたフェニルまたはオキサジアゾリルであり、Ｒ４は水素であって、環Ａはハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣ１−４脂肪族から選択される２つまでの置換基を有するフェニルである。
【０１５９】
もう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルであり、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物が提供される：
【０１６０】
【化３２】
2007521287.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびｙは一般的に前記にておよび本明細書中におけるサブセットにおいて定義される。］
ある好ましい実施形態において、Ｒ１もＲ２も水素ではない。ある他の実施形態において、Ｒ１もＲ２も水素ではなく、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は共に、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。なお他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている場合、好ましいＲ１およびＲ２基は、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ―ブチルである。最も好ましいＲ１およびＲ２基は表２にて以下に示されたものを含む。
【０１６１】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１またはＲ２の一方は水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である。他の実施形態において、Ｒ１またはＲ２の一方は水素であって、Ｒ１またはＲ２の他方は必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり、ここに、Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換されている。
【０１６２】
Ｒ１またはＲ２がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環、またはＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択された０ないし３のヘテロ原子を有する３−ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である前記にておよび本明細書中に記載された実施形態において、好ましいＲ１およびＲ２基は：
【０１６３】
【化３３】
2007521287.tif 000017
【０１６４】
【化３４】
2007521287.tif 000018
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義の通りであって、ｚは０ないし４である］
から選択される。最も好ましい環は表２にて以下に示すものを含む。
【０１６５】
なお他の実施形態において、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物では、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立して選択された１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリル環を形成する。ある好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、
【０１６６】
【化３５】
2007521287.tif 000019
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義の通りであって、ｚは０ないし４である］
から選択される３ないし８員ヘテロシクリル基を形成する。
【０１６７】
他の好ましい実施形態において、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）、またはモルホリン−４−イル（ｅｅ）である。
【０１６８】
一般的に前記のように、Ｒ１またはＲ２が窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５ないし６員アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環である場合、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３ないし８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する場合、該環はＲ５の４つまでの独立した出現で置換され得る。好ましい実施形態において、ｚは０ないし２である。他の好ましい実施形態において、ｚは０であって、当該環は置換されていない。好ましいＲ５基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’，−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態においてＲ５基は、各々、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ５基は表２にて以下に示すものを含む。好ましい実施形態において、Ｒ６基は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ６基は、各々、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである。最も好ましいＲ６基は表２にて以下に示すものを含む。
【０１６９】
なお他の実施形態において、一般的に前記にておよび本明細書中におけるサブセットで記載した式ＩＩＡの化合物では、Ｒ３は酸素または窒素以外の原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している。
【０１７０】
なお他の実施形態において、一般式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物では、Ｒ３はさらに−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸとして定義され；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している。
【０１７１】
なお他の好ましい実施形態において、一般式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物では、Ｒ３はＱ−ＲＸとしてさらに定義され；ここに、Ｑは結合であり、ＲＸはＣ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７２】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、または−（ＣＨ２）２ＳＲ’から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７３】
なお他の好ましい実施形態において、一般式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物では、Ｒ３は−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２またはＱ−ＲＸとしてさらに定義され；ここに、Ｑは結合であって、ＲＸはＣ２−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７５】
なお他の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである。最も好ましいＲ３基は表２にて以下に示されたものを含む。
【０１７６】
好ましい実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’，−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’２）から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ４基は表２にて以下に示されるものを含む。
【０１７７】
好ましい実施形態において、ｙは０ないし２である。他の好ましい実施形態において、ｙは０であって、環Ａは置換されていない。好ましい実施形態において、Ｒ７基は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、Ｒ７基は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノあるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＲ７基は表２にて以下に示されるものを含む。
【０１７８】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１は水素またはＣ１−６脂肪族であって、Ｒ２は必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、必要に応じて置換された４ないし７員飽和環を形成し、ここに、該環は、必要に応じて、ＯまたはＮから選択される第二のヘテロ原子を含有してもよい；
ｂ．Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ピラン−２−イルメチル、必要に応じて置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−クロロフェニル、または３−トリルである；
ｃ．環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｍｅ、−ＳＭｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール−１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。
【０１７９】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１は水素またはＣ１−６脂肪族であって、Ｒ２は必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、フラニルメチル、アリル、ベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−イソブチルカルバメート−１−ピペリジニル、３−ジエチルアミノカルボニル−１−ピペリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２−カルボエトキシピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、３，５−ジメチル−Ｎ−モルホリノ、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシエチルピペラジニル、１−ピロリル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリル、１−アゼチジニルまたは１−アゼパニルであり；
ｂ．Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ピラン−２−イルメチル、必要に応じて置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−クロロフェニル、または３−トリルであり；
ｃ．環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｍｅ、−ＳＭｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール−１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。
【０１８０】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１は水素またはＣ１−４脂肪族であって、Ｒ２はＣ１−４脂肪族、フラニルメチル、アリル、またはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、４−イソブチルカルバメート−１−ピペリジニル、３−ジエチルアミノカルボニル−１−ピペリジニル、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、２−カルボエトキシピロリジニル、４−メチルピペラジル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリル、１−アゼチジニル、または１−アゼパニルである；
ｂ．Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、必要に応じて置換されたフェニル、シクロペンチル、または３−トリルメチルであり；
ｃ．Ｒ４は水素である；
ｄ．環ＡはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｍｅ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３またはフェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジニル、１−ピロリル、チエニル、２−メチル−インドール−１−イル、３，４−メチルジオキシフェニルである。
【０１８１】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１は水素またはＣ１−４脂肪族であって、Ｒ２はＣ１−４脂肪族、フラニルメチル、アリルまたはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４−カルボエトキシ−１−ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチルピペラジル、２，４−ジヒドロ−１−ピロリルまたは１−アゼチジニルである；
ｂ．Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルである；
ｃ．Ｒ４は水素である；
ｄ．環Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、フェニルオキシから選択される２つまでのＲ７置換基を有する、フェニル、１−ピペリジルまたは１−ピロリルである。
【０１８２】
なお他の好ましい実施形態において、ｙは１であって、化合物は一般式ＩＩＩＡ：
【０１８３】
【化３６】
2007521287.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般には前記にておよび本明細書中に記載され、Ｒ７はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’２）、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である）］
を有する。
【０１８４】
もう１つの実施形態において、化合物は一般式ＩＩＩＡを有し、ここに、Ｒ７は水素である。
【０１８５】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；独立してＮ、ＯまたはＳから選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；
ｂ．Ｒ３は酸素または窒素以外の原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合する；または
ｃ．Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８６】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上または全てはさらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ，ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；
ｂ．Ｒ３は−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここに、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって置換されており；およびＲＸの各出現は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択され、但し、Ｑは炭素原子を介してカルボニル基の炭素原子に結合している；または
ｃ．Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８７】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上、または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；
ｂ．Ｒ３は−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＱ−ＲＸであり；ここに、Ｑは結合であって、ＲＸは、Ｃ２−８−脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール環、または３ないし１０の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である；または
ｃ．Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’，−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８８】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和または部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；
ｂ．Ｒ３は水素、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基であり；または
ｃ．Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８９】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ７の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロメチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチルまたはｎ−ブチルである；
ｂ．Ｒ３はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである；
ｃ．Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基であり；または
ｄ．Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１９０】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＡによって定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ７の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチルまたはｎ−ブチルである；
ｂ．Ｒ３はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または必要に応じて置換されたフェニルである；
ｃ．Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である；または
ｄ．Ｒ７は水素である。
【０１９１】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は共にメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジル、または４−メチルピペリジルである；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシ、メチルまたは水素である；
ｃ．Ｒ４が水素である；および
ｄ．Ｒ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ブタ−１−エン−４−イル、シクロペンチルエチル、またはフェニルである。
【０１９２】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は共にメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジル、または４−メチルピペリジルである；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシまたは水素である；
ｃ．Ｒ４は水素である；および
ｄ．Ｒ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ブタ−１−エン−４−イル、シクロペンチルエチル、またはフェニルである。
【０１９３】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は共にメチルである；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシである；
ｃ．Ｒ４は水素である；および
ｄ．Ｒ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはブタ−１−エン−４−イルである。
【０１９４】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は共にメチルである；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシである；
ｃ．Ｒ４は水素である；および
ｄ．Ｒ３は必要に応じて置換されたフェニル、好ましくは置換されていないフェニルである。
【０１９５】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、１−ピペリジル、または４−メチルピペリジルである；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシである；
ｃ．Ｒ４は水素である；および
ｄ．Ｒ３はエチルまたはプロピルである
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２は共にメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって４−メチルピペリジニルを形成する；
ｂ．Ｒ７はヒドロキシである；
ｃ．Ｒ４は水素である；および
ｄ．Ｒ３はエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはブタ−１−エン−４−イルである。
【０１９６】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２の一方は水素、Ｃ１−４脂肪族であって、Ｒ１およびＲ２の他方はＣ１−４脂肪族またはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成する；
ｂ．Ｒ３はＣ１−４脂肪族である；
ｃ．Ｒ７は水素である；および
ｄ．Ｒ４はＣ１−４脂肪族、フェニル、ピリジルまたはチエニルである。
【０１９７】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２の一方は水素、メチルまたはエチルであって、Ｒ１およびＲ２の他方はメチル、エチルまたはベンジルである；
ｂ．Ｒ３はエチルまたはプロピルである；
ｃ．Ｒ７は水素である；および
ｄ．Ｒ４はメチル、フェニル、ピリジルまたはチエニルである。
【０１９８】
なお他の好ましい実施形態において、ｙは１であって、化合物は一般式ＩＩＩＢ：
【０１９９】
【化３７】
2007521287.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般に前記にておよび本明細書中で記載され、Ｒ７はハロゲン，ＣＮ，ＮＯ２，あるいはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０２００】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＢに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和の環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）、または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；
ｂ．Ｒ３の各出現は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である；および
ｃ．Ｒ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０２０１】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＢに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルである；
ｂ．Ｒ３の各出現はＭｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、または必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルである；および
ｃ．Ｒ４の各出現はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０２０２】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩＢに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ７の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルである；
ｂ．Ｒ３の各出現はＭｅ、ＣＦ３、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、または必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルである；
ｃ．Ｒ４の各出現はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である；および
ｄ．Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ３ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０２０３】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２の一方は水素、Ｃ１−４脂肪族であって、Ｒ１およびＲ２の他方はＣ１−４脂肪族またはベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、またはＮ−モルホリニル環を形成する；
ｂ．Ｒ３はＣ１−４脂肪族である；
ｃ．Ｒ７は水素である；および
ｄ．Ｒ４はＣ１−４脂肪族、フェニル、ピリジルまたはチエニルである。
【０２０４】
もう１つの実施形態において、式ＩＩＩＢの化合物は以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する：
ａ．Ｒ１およびＲ２の一方は水素、メチルまたはエチルであって、Ｒ１およびＲ２の他方はメチル、エチルまたはベンジルである；
ｂ．Ｒ３はエチルまたはプロピルである；
ｃ．Ｒ７は水素である；および
ｄ．Ｒ４はメチル、フェニル、ピリジル、またはチエニルである。
【０２０５】
もう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルであり、式ＩＩＣの化合物が提供される：
【０２０６】
【化３８】
2007521287.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｙは一般的に前記にておよび本明細書中にてサブセットで定義され；およびここに、ＲＺ１は−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、あるいは：
【０２０７】
【化３９】
2007521287.tif 000023
から選択される必要に応じて置換された環である。］
ある実施形態に置いて、ＲＺ１は、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’である。好ましいＲＺ１は−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’を含む。ある好ましい実施形態において、ＲＺ１は−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’である。ある他の実施形態において、ＲＺ１は：
【０２０８】
【化４０】
2007521287.tif 000024
［式中、該環は必要に応じてＲ’またはＯＲ’で置換されている］
から選択される環である。
【０２０９】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＣに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし５のヘテロ原子を有する５−または６員アリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０ないし３のヘテロ原子を有する３ないし７員飽和環もしくは部分的不飽和環；または当該Ｃ１−４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、ＮＲ、Ｏ、（ＣＯ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、ＮＲ（ＣＯ）、（ＣＯ）ＮＲ、ＳＯ２（ＮＲ）または（ＮＲ）ＳＯ２で置換された、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択される；および
ｂ．Ｒ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、あるいはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＳＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。
【０２１０】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＣに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルである；および
ｂ．Ｒ４の各出現はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０２１１】
なお他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＣに従って定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ７の１以上または全ては、さらに、以下の群の１以上または全てに従って定義される：
ａ．Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチル、またはｎ−ブチルである；
ｂ．Ｒ４の各出現はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基である；および
ｃ．Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基である。
【０２１２】
もう１つの実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルであって、式ＩＩＣの化合物が提供される：
【０２１３】
【化４１】
2007521287.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は一般に前記にておよび本明細書中においてサブセットで定義され；およびここに、ＲＺ１は−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、または：
【０２１４】
【化４２】
2007521287.tif 000026
から選択された必要に応じて置換された環である。］
式ＩＩＩＣのある実施形態に置いて、Ｒ１およびＲ２は同一であって、それらは共にメチルまたはエチルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１−ピペリジル、１−ピペラジル、または１−ピロリジニルを形成する。
【０２１５】
ある実施形態において、環Ａは必要に応じて置換されたフェニルであって、ＩＶＣの化合物が提供される：
【０２１６】
【化４３−１】
2007521287.tif 000027
［ＲＺ２はシアノまたはハロであり、Ｒ７、ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義の通りである。］
式ＩＶＣの化合物のある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が共に同時に水素である場合、環Ａは：
【０２１７】
【化４３−２】
2007521287.tif 000028
ではなく、ここに、ＸはＯ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２であって、２つのフェニル環の各々は必要に応じて置換された。
【０２１８】
式ＩＶＣのある実施形態において、以下の化合物は排除される：
【０２１９】
【表１−５】
2007521287.tif 000029
【０２２０】
【表１−６】
2007521287.tif 000030
式ＩＶＣのある他の実施形態において、以下の化合物は排除される：
【０２２１】
【表１−７】
2007521287.tif 000031
前記にておよび本明細書中にて記載された化合物の代表的な例は表２にて以下に記載される。
【０２２２】
本発明で記載された化合物はイオンチャネル、好ましくは、電位依存性ナトリウムチャネルおよびＮ−タイプカルシウムチャネルの阻害剤として有用である。ある例示的実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．２の阻害剤として有用である。ある例示的実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．５の阻害剤として有用である。ある例示的実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。他の実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物はＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８、およびＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７のようなＴＴＸ−感受性イオンチャネルのデュアル阻害剤として有用である。
【０２２３】
（表２）
【０２２４】
【表２−１】
2007521287.tif 000032
【０２２５】
【表２−２】
2007521287.tif 000033
【０２２６】
【表２−３】
2007521287.tif 000034
【０２２７】
【表２−４】
2007521287.tif 000035
【０２２８】
【表２−５】
2007521287.tif 000036
【０２２９】
【表２−６】
2007521287.tif 000037
【０２３０】
【表２−７】
2007521287.tif 000038
【０２３１】
【表２−８】
2007521287.tif 000039
【０２３２】
【表２−９】
2007521287.tif 000040
【０２３３】
【表２−１０】
2007521287.tif 000041
【０２３４】
【表２−１１】
2007521287.tif 000042
【０２３５】
【表２−１２】
2007521287.tif 000043
【０２３６】
【表２−１３】
2007521287.tif 000044
【０２３７】
【表２−１４】
2007521287.tif 000045
【０２３８】
【表２−１５】
2007521287.tif 000046
【０２３９】
【表２−１６】
2007521287.tif 000047
【０２４０】
【表２−１７】
2007521287.tif 000048
【０２４１】
【表２−１８】
2007521287.tif 000049
【０２４２】
【表２−１９】
2007521287.tif 000050
【０２４３】
【表２−２０】
2007521287.tif 000051
【０２４４】
【表２−２１】
2007521287.tif 000052
【０２４５】
【表２−２２】
2007521287.tif 000053
【０２４６】
【表２−２３】
2007521287.tif 000054
【０２４７】
【表２−２４】
2007521287.tif 000055
【０２４８】
【表２−２５】
2007521287.tif 000056
【０２４９】
【表２−２６】
2007521287.tif 000057
【０２５０】
【表２−２７】
2007521287.tif 000058
【０２５１】
【表２−２８】
2007521287.tif 000059
【０２５２】
【表２−２９】
2007521287.tif 000060
【０２５３】
【表２−３０】
2007521287.tif 000061
【０２５４】
【表２−３１】
2007521287.tif 000062
【０２５５】
【表２−３２】
2007521287.tif 000063
【０２５６】
【表２−３３】
2007521287.tif 000064
【０２５７】
【表２−３４】
2007521287.tif 000065
【０２５８】
【表２−３５】
2007521287.tif 000066
【０２５９】
【表２−３６】
2007521287.tif 000067
【０２６０】
【表２−３７】
2007521287.tif 000068
【０２６１】
【表２−３８】
2007521287.tif 000069
【０２６２】
【表２−３９】
2007521287.tif 000070
（４．一般的合成方法）
本発明の化合物は、以下の一般的反応図式、および続いての調製実施例によって説明されるように、類似の化合物についての当業者に知られた方法によって一般には調製することができる。
【０２６３】
以下の反応図式Ｉは、アミジンおよびアルコキシアルキリデンマロネートを介する式ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢの化合物の合成のための一般的条件を示す。
【０２６４】
（反応図式Ｉ）
【０２６５】
【化４４】
2007521287.tif 000071
適当なアルコキシアルキリデンマロネート１（後記参照、反応図式ＩＩＩ）のアミジン２、４、６（後記参照、反応図式ＩＩ）での処理により、対応するピリミジノン３、５、７を得る。引き続いての塩素化およびアミンＲ１Ｒ２ＮＨでの求核置換によりピリミジンＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢを得る。
【０２６６】
以下の反応図式ＩＩは、前記反応図式ＩにおけるＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢの調製に必要な所要のアミジン２、４、６の合成を示す。
【０２６７】
（反応図式ＩＩ）
【０２６８】
【化４５】
2007521287.tif 000072
ニトリル２ａ、４ａ、４ｃのリチウムヘキサメチルジシラジドでの処理、続いての酸性脱シリル化によりアミジン２、４、６を得る。別法として、２ａ、４ａ、４ｃのピナ反応によりアミジン２、４、６を得る。
【０２６９】
以下の反応図式ＩＩＩは、前記反応図式ＩにおけるＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢの調製に必要な所要のアルコキシアルキリデンマロネート１の合成を示す。
【０２７０】
（反応図式ＩＩＩ）
【０２７１】
【化４６】
2007521287.tif 000073
マロネート１ａの適当なオルトホルメートでの処理によりアルコキシアルキリデンマロネート１を得る。
【０２７２】
以下の反応図式ＩＶはＣ２ハロピリミジンを用いる架橋反応を介するＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢの合成を示す。
【０２７３】
（反応図式ＩＶ）
【０２７４】
【化４７】
2007521287.tif 000074
アルコキシアルキリジンマロネート１の尿素での処理によりカルボキシウラシル８が生じ、これを引き続いてオキシ塩化リンでジクロロピリミジン９に変換する。アミン化が位置４で進行して、Ｃ２におけるスズキカップリングにて２−クロロピリミジン１０が得られ、所望のピリミジンＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＩＢが得られる。
【０２７５】
以下の反応図式Ｖは、この次のヘテロ原子求核試薬でのピリミジンのＣ２における置換を介する、Ｃ２ハロピリミジンを用いるＣ２アザ置換ピリミジンの合成を示す。
【０２７６】
（反応図式Ｖ）
【０２７７】
【化４８】
2007521287.tif 000075
プロトンスカベンジャーの存在下における適当な求核性アミンでのクロロピリミジン１０の処理により１１が得られ；引き続いてのアミンが十分には求核性でない場合には、水素化ナトリウムのような強塩基でのアミンアミオンの生成、引き続いての親電子試薬１０でのアリール化により１１が得られる。
【０２７８】
以下の反応図式ＶＩはＣ５ハロピリミジンを用いる化合物ＩＡの合成を示す。
【０２７９】
（反応図式ＶＩ）
【０２８０】
【化４９】
2007521287.tif 000076
アミジンでの適当なアルキノエート１２またはケトエステル１３の処理によりピリミジノン１４が得られ、これはＣ５において親電子性ブロム化を受けて、ブロモピリミジノン１５を得る。オキシ塩化リンでの塩素化、続いての適当なアミンでの置換により１７が得られる。Ｃ５金属化、続いてのアルデヒドとの反応によりヒドロキシピリミジン１８が得られ、これはＭｎ（ＩＶ）によって容易に酸化されたＩＡを得ることができる。
【０２８１】
以下の反応図式ＶＩＩはタンデムスズキ戦略を介する化合物ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＩＩＣの合成を示す。
【０２８２】
（反応図式ＶＩＩ）
【０２８３】
【化５０】
2007521287.tif 000077
ブロモウラシル１９の塩素化によりジクロロブロモピリミジン２０が得られ、これは適当なアミンＲ１Ｒ２ＮＨでの処理によってＣ４においてアミン化を受ける。スズキ交差カップリングがＣ５で起こって、２−クロロピリミジン２２が得られ、これを引き続いてボロネート２３ａ、２３ｂ、２３ｃと交差カップリングさせて、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＩＩＣを得る。
【０２８４】
以下の反応図式ＶＩＩＩはマロノニトリル２４を用いる２６、２８、３０のＣ５ニトリルアナログの合成を示す。
【０２８５】
（反応図式ＶＩＩＩ）
【０２８６】
【化５１】
2007521287.tif 000078
アミジン２、４、６でのアルコキシアルキリデンマロノニトリル２４の処理により５−シアノピリミジノン２５、２７、２９を得る。アミンＲ１Ｒ２ＮＨでの処理によるＣ４における塩素化およびアミン化によりＣ５シアノ誘導体２６、２８、３０が得られ、これはそれ自体ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＩＩＣに対する有用な前駆体である。
【０２８７】
反応図式ＩＸは、化合物ＩＡの合成をやはり容易とするＩＢ誘導体３１、３２、３３、３４の調製を示す。
【０２８８】
（反応図式ＩＸ）
【０２８９】
【化５２】
2007521287.tif 000079
ＩＢのケン化によりＣ５カルボキシレート３１が得られ（後記参照、反応図式Ｘ）；別法として、水素化アルミニウムリチウムを用いる還元によりアルコール３２が得られ、これはＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成を用いて誘導体化することができるか、あるいはＭｎ（ＩＶ）を用いて酸化してアルデヒド３４を得ることができる。グリニャール付加および再酸化を介するＩＡの形成に加えて、アルデヒド３４は反応図式Ｘ（後記参照）に示されたように有用性を有する。
【０２９０】
反応図式ＸはＣ５誘導体ＩＣおよびＩＢ、例えば、Ｃ５誘導体３４およびＣ５ヘテロアリール系３３、３６、３７の調製におけるカルボキシレート３１の有用性を示す。
【０２９１】
（反応図式Ｘ）
【０２９２】
【化５３】
2007521287.tif 000080
カルボキシレート３１のアルキル化（前記参照、反応図式ＩＸ）によりＩＢが得られ、引き続いてアルデヒド３２に変換し、トシルメチルイソシアナイドと反応させてオキサゾール３３が得られる。別法として、３１のＣ５カルボキシレートの活性化および適当な求核試薬との反応によりＣ５アミド誘導体３４が得られ、他方、活性化されたカルボキシレートのヒドラジンとの反応によりヒドラジド３５が得られる。ヒドラジド３５を種々の複素環、例えば、トリアゾール３６およびオキサジアゾール３７に変換することができる。
【０２９３】
反応図式ＸＩはオキサジアゾールの調製におけるニトリル２６のさらなる有用性を示す。
【０２９４】
（反応図式ＸＩ）
【０２９５】
【化５４】
2007521287.tif 000081
ニトリル２６のヒドロキシルアミン塩酸塩での処理、および塩化アシルでの引き続いてのアシル化およびシクロ脱水により１，３，４−オキサジアゾールが得られる。
【０２９６】
ある例示的実施形態を示し、前記および本明細書中で記載したが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用できる方法によって適当な出発物質を用いて前記で一般的に記載した方法に従って調製することができる。
【０２９７】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
前記のように、本発明は電位依存性ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、かくして、本発明の化合物は、限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経神経痛、疱疹性神経痛、一般的神経痛、癲癇または癲癇疾患、神経変性障害、不安および鬱病のような精神医学的障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含めた疾患、障害および状態の治療で有用である。従って、本発明のもう１つの態様において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここに、これらの組成物は本明細書中に記載した化合物のいずれかを含み、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、補助剤またはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、さらに１以上の追加の治療剤を含む。
【０２９８】
また、本発明の化合物のあるものは治療のために遊離形態にて、あるいは適切であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在させることができる。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、必要な患者への投与に際して、本明細書中に記載された化合物を直接的または間接的に供することができる薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはいずれかの他のアダクトまたは誘導体、あるいはその代謝産物または残基を含む。
【０２９９】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、過度な毒性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、かつ理想的な利点／危険性比率に相応しい健全な医学的判断の範囲内にある塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」」は、受容者への投与に際して、本発明の化合物、またはその阻害性活性代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物のいずれかの非−毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書中で用いるように、用語「その抑制的に活性な代謝産物または残基」は、その代謝産物または残基が電位依存性ナトリウムイオンチャネルの阻害剤でもあることを意味する。
【０３００】
薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、ここに引用して援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に薬学的に受容可能な塩を記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は適当な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸とで形成された、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルフォネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フォルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マラート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルフォネート、ウンデカノエート、バレエート、塩等を含む。適当な塩基に由来する塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。また、本発明では、本明細書中に開示された化合物のいずれかの塩基性窒素−含有基の第四級化が考えられる。水溶性または油溶性または分散性生成物はそのような第四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキサイド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルフォネートおよびアリールスルフォネートのような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
【０３０１】
前記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、加えて、薬学的に受容可能な担体、補助剤またはビヒクルを含み、これらは、本明細書中で用いるように、特定の所望の投与形態に適合した、いずれかのおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するにおいて用いられる種々の担体、およびその調製のための公知の技術を開示する。薬学的に受容可能な組成物のいずれかの他の化合物にていずれかの望ましくない生物学的効果を生じる、あるいはそうでなければ有害なように相互作用することによるように、いずれかの慣用的な担体媒体が本発明の化合物に適合しない限りを除いて、その使用が本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質のいくつかの例は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清蛋白質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の一部のグリセライド混合物、水、プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂のような塩または電解質、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；ラッカセイ油、綿実油のような油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン−フリー水；等張セーライン；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液を含み、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤、ならびに着色剤、離形剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在させることもできる。
【０３０２】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なおもう一つの態様において、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇疾患、神経変性障害、不安および鬱病のような精神医学的障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁を治療する、またはその重症度を緩和する方法が提供される。ある好ましい実施形態において、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛を治療するための、またはその重症度を緩和する方法が提供される。本発明のある実施形態において、当該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛、癲癇または癲癇疾患、神経変性障害、不安および鬱病のような精神医学的障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の１以上を治療し、またはその重症度を緩和するのに有効なその量である。
【０３０３】
当該化合物および組成物は、本発明の方法に従って、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛、癲癇または癲癇疾患、神経変性障害、不安および鬱病のような精神医学的障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の１以上を治療するのに、またはその重症度を軽減するのに効果的ないずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて投与することができる。必要な正確な量は対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の剤、その投与形態などに依存して、対象間で変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易性および投与の均一性のために好ましくは単位投与形態に処方される。本明細書中で用いる表現「単位投与形態」は治療すべき患者に適当な剤の物理的に区別される単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全体的日用法は健全な医学的判断の範囲内にて主治医によって決定される。いずれかの特定の患者または性別のための特定の有効用量レベルは、治療すべき障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食餌；使用する特定の化合物の投与の時間、投与の経路、排出速度；治療の持続；使用する特定の化合物と組み合わせたまたはそれと同時に使用する薬物、および医学分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。本明細書中で用いる用語「患者」は動物好ましく哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３０４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は治療すべき感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または滴剤による）、バッカル、経口または経鼻スプレー等投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにて、１日に１回以上、所望の治療効果を得るために経口または非経口投与することができる。
【０３０５】
経口投与用の液体投与形態は、限定されるものではないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような当該分野で通常使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤以外に経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤を含むことができる。
【０３０６】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液が、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンでもあり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張、塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含むかいずれかの温和な不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。
【０３０７】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを通す濾過によって、または使用に先立って滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０３０８】
本発明の化合物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶解度を持つ結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。従って、当該化合物の吸収速度は、溶解のその速度に依存し、溶解速度は、今度は、血漿のサイズおよび血漿形態に依存し得る。別法として、非経口投与される化合物形態の遅延された吸収は、当該化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の当該化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する化合物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）を含む。また、デポ注射処方は、当該化合物を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕獲することによって調製される。
【０３０９】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または雰囲気温度では固体であるが、体温では液体であって、従って、直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する坐薬ワックスのような適当な非−刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐薬である。
【０３１０】
経口投与用の固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物はクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または展延剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチルグリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物のような滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤のような場合には、投与形態は緩衝剤も含むことができる。
【０３１１】
また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティングおよび製薬分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有することができ、また、腸管のある部分にて、必要に応じて、遅れて有効成分のみをまたはそれを優先的にそれらが放出する組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用することもできる。
【０３１２】
また、活性化合物は前記した１以上の賦形剤でマイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製薬分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することできる。そのような固体投与形態において、活性化合物はスクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも１つの希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスであるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形態が緩衝剤も含むことができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含むことができ、また、腸管のある部分にて、有効成分のみを、またはそれを優先して遅延してそれらが放出する組成物のものとすることができる。用いることができる包埋組成物の例がポリマー物質およびワックスを含む。
【０３１３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。有効成分は滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体および必要であればいずれかの所要の保存剤または緩衝剤と混合される。眼処方、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明では、化合物の身体への制御された送達を供するという付加的利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。そのような投与形態は、当該化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって調製される。また、吸収促進剤を用いて皮膚を横切っての当該化合物のフラックスを増加させることもできる。該速度は、速度制御膜を供することによって、あるいは当該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０３１４】
前記にて一般的に記載したように、本発明の化合物は電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくはＮ−タイプカルシウムチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の１以上の阻害剤であり、かくして、いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、当該化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２までの１以上の活性化または過剰活性が該疾患、状態または障害に関与する疾患、状態または障害を治療し、またはその重傷度を緩和するのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態または障害に関与する場合、該疾患、状態または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９−媒介性疾患、状態または障害」または「ＣａＶ２．２−媒介性状態または障害」ということもできる。従って、もう１つの態様において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の１以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態または障害を治療し、またはその重傷度を緩和する方法を提供する。
【０３１５】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は本明細書中の実施例にて一般的に記載された方法に従って、あるいは当業者に利用できる方法に従って検定することができる。
【０３１６】
ある例示的実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。他の実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物はＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。
【０３１７】
また、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は組合せ療法で使用することができ、すなわち、該化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１以上の他の所望の療法または医学的手法と同時に、それに先立って、またはそれに引き続いて投与することができることも認識されよう。組合せ方法で使用する療法（治療剤または手法）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または手法および達成すべき所望の治療効果の適合性を考慮するであろう。また、使用される治療剤は同一障害に対する所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物を、同一障害を治療するのに用いられるもう１つの剤と同様に投与することができる）、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの有害な効果の制御）を達成することができることも認識されよう。本明細書中に用いるように、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与されるさらなる治療剤は「治療すべき該疾患または状態に適当な」ものとして知られている。
【０３１８】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤として治療剤を含む組成物において通常投与されるであろう量以下であろう。好ましくは、現在開示された組成物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な剤としてその剤を含む組成物に通常存在させる量の約５０％ないし１００％の範囲であろう。
【０３１９】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、補綴、人工弁、血管、グラフト、ステントおよびカテーテルのような移植医療デバイスをコーティングするための組成物に配合することもできる。従って、本発明は、もう１つの態様において、一般的に前記にて、および本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで記載された本発明の化合物、および当該移植デバイスをコーティングするのに適した担体を含む移植デバイスをコーティングするための組成物を含む。なおもう１つの態様において、本発明は、一般的に前記にて、および本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで記載された本発明の化合物、および該移植デバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコートされた移植デバイスを含む。適当なコーティングおよびコートされた移植デバイスの一般的調製は米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカルボラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物のような生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適当なトップコートによってさらに被覆して、組成物において制御放出特徴を付与することもできる。
【０３２０】
本発明のもう１つの態様は、生物学的試料または患者においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２に活性の阻害に関し、その方法は患者に式１Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を投与するか、あるいは該生物学的試料を式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書中で用いるように、用語「生物学的試料」は、限定されるものではないが、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られたバイオプシー材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。
【０３２１】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性の阻害は、当業者に知られた種々ｎ目的で有用である。そのような目的の例は、限定されるものではないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；および新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価を含む。
【０３２２】
本明細書中に記載された発明をより十分に理解できるようにするため、以下の実施例を掲げる。これらの実施例は説明目的だけのためであり、本発明を断じて制限するものと解釈されるべきではないと理解されるべきである。
【実施例】
【０３２３】
（実施例１）
【０３２４】
【化５５】
2007521287.tif 000082
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の５−カルボエトキシウラシル１（３．００ｇ，１６．３ミリモル）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の攪拌縣濁液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１０ｍＬ，１６．３ミリモル）を一度に加えた。縣濁液を３０分間還流下で加熱し、透明な溶液がゆっくりと形成された。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１００ｇ）に注いだ。濃炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液をｐＨ＝９．０に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。残渣を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ジメチルアニリン（１６．３ｍＬ，３２．６ミリモル，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を攪拌しつつ１０分間にわたって滴下した。次いで、溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を（９０％ヘキサン，１０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２（１．７０ｇ，７．３４ミリモル，４５％収率）を黄色油として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２３０．１；Ｒｔ＝３．４９。
【０３２５】
【化５６】
2007521287.tif 000083
５ｍＬマイクロ波反応容器に２（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）、フェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．３２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．５５ｍＬ，０．２２ミリモル、０．４０Ｍ水溶液）、およびアセトニトリル（０．５５ｍＬ）の混合物を充填した。容器をシールし、攪拌しつつ、マイクロ波照射を介して１５０℃にて１０分間加熱した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を（９０％ヘキサン、１０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３（５４ｍｇ，０．２０ミリモル，９２％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ、３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ＋１（観測値）＝２７２．３；Ｒｔ＝２．９７。
【０３２６】
【化５７】
2007521287.tif 000084
磁気スターラーを備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコ中の２−メトキシベンゾニトリル４（３．００ｇ，２２．５ミリモル）および無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の攪拌溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン（４５．０ｍＬ，４５．０ミリモル，ヘキサン中１．０Ｍ）を０℃にて１０分間にわたって滴下した。溶液を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。０℃にて３０分間にわたって２．０Ｎ塩酸を注意深く滴下した。溶液を雰囲気温度にて２時間にわたって攪拌した。水性部分を飽和水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて強塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固し、５（１．２０ｇ，７．９９ミリモル，３６％収率）を淡色茶色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝１５１．２；Ｒｔ＝０．８５。
【０３２７】
【化５８】
2007521287.tif 000085
磁気スターラーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の２−メトキシベンズアミジン５（３．００ｇ，２０．０ミリモル）、ジエチルメチレンマロネート（４．００ｍＬ，４．３０ｇ，２０．０ミリモル）および無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の攪拌溶液にナトリウムエトキシド（７．５０ｍＬ，２０．０ミリモル，ＥｔＯＨ中２１％）を０℃にて１０分間にわたって滴下した。溶液を雰囲気温度にて１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、濃塩酸で溶液をｐＨ＝４に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、６（４．８２ｇ，１７．６ミリモル、収率８８％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２７５．４；Ｒｔ＝２．９０。
【０３２８】
【化５９】
2007521287.tif 000086
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の６（４．５０ｇ，１６．３ミリモル）およびオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１０ｍＬ，１６．３ミリモル）を一度に加えた。縣濁液を１時間還流下で加熱し、透明な溶液がゆっくりと形成された。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１００ｇ）に注いだ。濃炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液をｐＨ＝９．０に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、７（３．１０ｇ，１０．６ミリモル、収率６５％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２９３．２；Ｒｔ＝３．７９。
【０３２９】
【化６０】
2007521287.tif 000087
磁気スターラーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の７（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌溶液に三臭化ホウ素（３．４ｍＬ，３．４ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を−７８℃にて１０分間にわたって滴下した。溶液を−７８℃にて１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注いだ。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、８（９４ｍｇ，０．３４ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２７９．１；Ｒｔ＝４．５０。
【０３３０】
【化６１】
2007521287.tif 000088
磁気スターラーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の９（９５ｍｇ，０．３４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ，１．１０ミリモル）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液にジメチルアニリン（０．５５ｍＬ，１．１０ミリモル，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を２分間にわたって攪拌しつつ滴下した。溶液を雰囲気温度にて１時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製し、トリフルオロ酢酸塩としての９（１１２ｍｇ，０．２８ミリモル、収率８２％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２８８．０；Ｒｔ＝３．４７。
【０３３１】
【化６２】
2007521287.tif 000089
磁気スターラーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の３（１．００ｇ，３．７０ミリモル）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の攪拌溶液に１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２６．０ｍＬ，２６．０ミリモル）を加えた。溶液を７０℃にて２時間攪拌した。溶液をＥｔ３Ｎで塩基性化した後、濃塩酸を用いてｐＨ＝４．０に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を（９０％ＣＨ２Ｃｌ２，１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０（０．７１ｇ，２．９０ミリモル，７９％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２４４．４；Ｒｔ＝１．９８。
【０３３２】
【化６３】
2007521287.tif 000090
磁気スターラーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の３（１．００ｇ，３．７０ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（５．６０ｍＬ，５．６０ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１０分間にわたって滴下した。溶液を雰囲気温度にて２０分間攪拌した。この溶液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を０℃にて５分間添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、１１（０．７２ｇ，３．１５ミリモル、収率８５％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２３０．３；Ｒｔ＝２．１６。
【０３３３】
【化６４】
2007521287.tif 000091
磁気スターラーを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコ中の１１（７５０ｍｇ，３．２７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌懸濁液に酸化マンガン（ＩＶ）（２．８７ｇ，３３．０ミリモル）を一度に加えた。混合物を雰囲気温度にて３時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドを通して濾過し、濾過物を減圧下で蒸発乾固して、１２（７１０ｍｇ，３．１２ミリモル、収率９６％）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２２８．２；Ｒｔ＝３．４２。
【０３３４】
【化６５】
2007521287.tif 000092
磁気スターラーを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコ中の１２（２００ｍｇ，０．８８ミリモル）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）の攪拌溶液に酸化メチルマグネシウム（０．６０ｍＬ，１．７６ミリモル，Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を０℃にて５分間にわたって滴下した。混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。酸化マンガン（ＩＶ）（２．８７ｇ，３３．０ミリモル）を一度に加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して１３を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（１９６ｍｇ，０．５５ミリモル，６３％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２４２．１；Ｒｔ＝２．９５。
【０３３５】
【化６６】
2007521287.tif 000093
磁気スターラーを備えた１ｍＬ一口反応容器中の１０（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３ミリモル）および無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液にヨードメタン（０．０５ｍＬ，０．８２ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１４を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（１１１ｍｇ，０．３０ミリモル，７２％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２５８．２；Ｒｔ＝２．４４。
【０３３６】
【化６７】
2007521287.tif 000094
磁気スターラーを備えた１ｍＬ一口反応容器中の１０（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、ピロリジン（２９ｍｇ，０．４１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（８３ｍｇ，０．８２ミリモル）および無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）の攪拌溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８１ｍｇ，０．４１ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１５を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（１３５ｍｇ，０．３３ミリモル，８１％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２９７．４；Ｒｔ＝２．２３。
【０３３７】
【化６８】
2007521287.tif 000095
磁気スターラーを備えた１ｍＬ一口反応容器中の１１（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）および無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（９．０ｍｇ，０．２２ミリモル，鉱油中６０％）を一度に加えた。混合物を室温にて１５分間攪拌した。この溶液に臭化３−メトキシベンジル（６６ｍｇ，０．３３ミリモル）を一度に加えた。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１６を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（６５ｍｇ，０．１４ミリモル，６３％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝３５０．４；Ｒｔ＝３．０６。
【０３３８】
【化６９】
2007521287.tif 000096
磁気スターラーを備えた１ｍＬ一口反応容器中の１７（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）および無水ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（１８０ｍｇ，１．３０ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した。トシルメチルイソシアナイド（９１ｍｇ，０．４７ミリモル）を一度に加え、混合物を６０℃にて１７時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を（９７％ＣＨ２Ｃｌ２，３％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１８（１０５ｍｇ，０．３５ミリモル，９０％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２９７．２；Ｒｔ＝２．８３。
【０３３９】
【化７０】
2007521287.tif 000097
磁気スターラーを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコ中のベンズアミジン塩酸塩１９（７３５ｍｇ，４．７０ミリモル）、ジエチルエトキシメチレンマロネート（７９４ｍｇ，４．７０ミリモル）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の攪拌溶液にナトリウムエトキシド（３．５０ｍＬ，９．４１ミリモル，ＥｔＯＨ中２１％）を０℃にて１０分間にわたって滴下した。溶液を還流下で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、溶液を濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿を濾過し、残存固体を真空乾燥して、中間体ピリミジノンを白色固体（５００ｍｇ，２．５４ミリモル）として得た。得られたピリミジノンを、磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中のオキシ塩化リン（３ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ジメチルアニリン（０．３２ｍＬ，２．５４ミリモル）を１度に加えた。懸濁液を１時間還流下で加熱し、透明な溶液がゆっくりと形成された。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１００ｇ）に注いだ。濃炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液をｐＨ＝９．０に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣に、磁気スターラーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中のＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ，２．５４ミリモル）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この溶液に攪拌しつつジメチルアニリン（３．８１ｍＬ，７．６２ミリモル，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を２分間にわたって滴下した。次いで、溶液を雰囲気温度にて１時間攪拌した。溶液を（８０％ヘキサン，２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２０（２５６ｍｇ，１．１４ミリモル，２４％収率）を透明な油として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２２５．１；Ｒｔ＝３．８３。
【０３４０】
【化７１】
2007521287.tif 000098
磁気スターラーを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中のベンズアミジン塩酸塩１９（５．００ｇ，３１．９ミリモル）、エチルプロピオレート（３．５０ｍＬ，３４．３モル）および無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の攪拌溶液にナトリウムメトキシド（６．５１ｍＬ，６３．８ミリモル，ＥｔＯＨ中２１％）を０℃にて１０分間にわたって滴下した。溶液を還流下で２．５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、溶液を濃塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿を濾過し、残存する固体を真空乾燥して、２１（２．９ｇ，１６．８ミリモル，５３％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝１７３．２０；Ｒｔ＝１．７４。
【０３４１】
【化７２】
2007521287.tif 000099
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコ中の２１（２．５０ｇ，１４．５ミリモル）およびオキシ塩化リン（１７ｍＬ）中の攪拌懸濁液を還流下で３時間加熱し、透明な溶液がゆっくりと形成された。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（４０ｇ）に注いだ。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して２２（２．１０ｇ，１１．０ミリモル，７６％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝１９１．０；Ｒｔ＝４．２２。
【０３４２】
【化７３】
2007521287.tif 000100
５ｍＬマイクロ波容器中の２２（１５０ｍｇ，０．８０ミリモル）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の攪拌溶液にジメチルアニリン（１．５０ｍＬ，３．００ミリモル，ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を加えた。次いで、溶液をマイクロ波照射を介して１５０℃まで５分間で加熱した。溶液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２３を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ，０．２８ミリモル，５２％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２００．２；Ｒｔ＝２．３２。
【０３４３】
【化７４】
2007521287.tif 000101
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の２１（１００ｍｇ，０．５８ミリモル）および酢酸（２．０ｍＬ）の攪拌溶液にＭ−ブロモスクシンイミド（１０３ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。混合物を６０℃にて１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を（９７％ＣＨ２Ｃｌ２，３％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２４（１１０ｍｇ，０．４４ミリモル，７６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．４４−７．６１（ｍ，３Ｈ），８．０４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１３．２３（ｓ，１Ｈ）；Ｍ＋１（観測値）＝２５１．１；Ｒｔ＝２．９８。
【０３４４】
【化７５】
2007521287.tif 000102
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコ中の２４（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）およびオキシ塩化リン（２．０ｍＬ）の攪拌懸濁液を還流下で１時間加熱し、透明な溶液をゆっくりと形成した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１０ｇ）に注いだ。炭酸水素ナトリウムの濃水溶液を用いて溶液をｐＨ＝９．０に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、２５（９５ｍｇ，０．３５ミリモル，８８％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２７１．０；Ｒｔ＝４．６７。
【０３４５】
【化７６】
2007521287.tif 000103
１ＭＬ反応容器中の２５（８０ｍｇ，０．３０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０Ｍ，０．７０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液にジメチルアニリン（１．０ｍＬ，２．０ミリモル，ＴＨＦ中２．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温にて１５分間攪拌した。溶液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２６を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（９４ｍｇ，０．２４ミリモル，７９％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２７７．８；Ｒｔ＝３．２３。
【０３４６】
【化７７】
2007521287.tif 000104
２ｍＬのマイクロ波容器中のピロール（２３ｍｇ、０．３３ミリモル）および無水ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１２ミリモル，香油中６０％）を加えた。混合物を雰囲気温度にて１０分間攪拌した。この溶液に２（２５ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。地で、溶液をマイクロ波を介して５分間で１５０℃まで加熱した。溶液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２７を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，０．０８ミリモル，７４％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２６１．０；Ｒｔ＝４．２８．
【０３４７】
【化７８】
2007521287.tif 000105
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコ中の１０（５００ｍｇ，１．８４ミリモル）、塩化チオニル（１．５０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）の攪拌溶液にＤＭＦ一滴を加えた。溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で共沸した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ，３．６０ミリモル）およびヒドラジン（０．１１ｍＬ，３．６ミリモル）を加えた。溶液を雰囲気温度にて３０分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を（９０％ＣＨ２Ｃｌ２，１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２８（３５０ｍｇ，１．３６ミリモル，７４％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２５８．０；Ｒｔ＝１．６６．
【０３４８】
【化７９】
2007521287.tif 000106
磁気スターラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の２８（２０ｍｇ，０．１３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ，０．３９ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）の攪拌溶液に塩化プロピオニル（０．０２ｍＬ，０．２６ミリモル）を加えた。溶液を雰囲気温度にて３０分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。残渣を無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、続いて、ＰＯＣｌ３（０．０６ｍＬ，０．６５ミリモル）を加えた。溶液をマイクロ波を介して５ｍＬマイクロ波容器中で５分間で１７０℃まで加熱した。溶液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２９を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ，０．０８ミリモル，５９％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２９６．４；Ｒｆ＝３．１８
【０３４９】
【化８０】
2007521287.tif 000107
磁気スターラーおよび還流コンデンサーを備えた１０ｍＬ三口丸底フラスコ中の２０（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．９８ミリモル）および無水ＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ，１．００ミリモル）を一度に加えた。懸濁液を還流下で２４時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１００ｇ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ＭｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ，１．２０ミリモル）、および塩化アセチル（９２ｍｇ、１．２０ミリモル）を加えた。次いで、溶液を雰囲気温度にて１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、続いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えた。溶液を１１５℃にて１時間加熱した。溶液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、３０を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ，０．０５ミリモル，１２％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２８２．２；Ｒｔ＝３．０２。
【０３５０】
【化８１】
2007521287.tif 000108
磁気スターラーを備えた５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中のアセトアミジン塩酸塩（４４ｍｇ、０．４７ミリモル）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の攪拌溶液にナトリウムメトキシド（０．９４ｍＬ，０．０４７ミリモル，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を一度に加えた。懸濁液を雰囲気温度にて３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液に２８（８０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えた。溶液を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。残渣をキシレン／オクタノールの溶液（２．０ｍＬ，２０／１）に溶解させた。次いで、溶液を、Ｈ２Ｏの除去のためのディーン−シュタルク装置を組み込んで還流下で１７時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、３１を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（７９ｍｇ，０．２０ミリモル，４３％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２８２．１；Ｒｔ＝３．０１。
【０３５１】
【化８２】
2007521287.tif 000109
磁気スターラーを備えた２０ｍＬの二口丸底フラスコ中の３２（５０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）およびトルエン（１．０ｍＬ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（０．１０ｍＬ，０．１６ミリモル，ヘキサン中１．６０Ｍ）を−７８℃にて２分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃にて５分間攪拌し、続いてブチルアルデヒド（０．０２ｍＬ，０．２４ミリモル）を２分間にわたって滴下した。混合物を２０分間にわたって室温にまで温めた。次いで、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。得られた油をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解させ、続いて、酸化マンガン（ＩＶ）（１３９ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。混合物を雰囲気温度にて１７時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を（１０％ＥｔＯＡｃ，９０％ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３３（１５ｍｇ，０．０５ミリモル，３１％収率）を透明な油として得た。Ｍ＋１（観測値）＝３００．３；Ｒｔ＝２．５５。
【０３５２】
【化８３】
2007521287.tif 000110
磁気スターラーを備えた２００ｍＬ三口丸底フラスコ中の３４（１０．０ｇ，６３．６ミリモル）、オキシ塩化リン（２５．０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．０ｇ、１４０ミリモル）の攪拌溶液を８０℃にて２０分間にわたって加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を氷−水（３００ｇ）に注ぎ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、−７８℃まで冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（８．７０ｍＬ，６３．０ミリモル）を加え、続いて、ジメチルアミン（３１．８ｍＬ，６３．６ミリモル，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を−７８℃にて１０分間にわたって滴下した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を（３０％ＥｔＯＡｃ，７８％ヘキサン）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３５（３．９ｇ，１９．２ミリモル，３０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），８．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５３】
【化８４】
2007521287.tif 000111
磁気スターラーを備えた５０ｍＬ一口丸底フラスコ中の３５（５００ｍｇ，２．０ミリモル）および酢酸（３．０ｍＬ）の攪拌溶液に亜鉛ダスト（８１０ｍｇ，１．２ミリモル）を５分間にわたって少量ずつ加えた。混合物を雰囲気温度にて１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を（３０％ＥｔＯＡｃ，７０％へキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３６（５０ｍｇ，０．２９ミリモル，１５％収率）を黄褐色固体として得た。Ｍ＋１（観測値）＝１７３．２；Ｒｔ＝２．９６。
【０３５４】
【化８５】
2007521287.tif 000112
磁気スターラーを備えた５０ｍＬ一口反応容器中の３６（５０．０ｍｇ，０．２９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５９．０ｍｇ，０．５８ミリモル）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に塩化アセチル（３４．０ｍｇ，０．４３ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を（３％ＭｅＯＨ，９７％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、アミド中間体を得た。アミド中間体をマイクロ波容器に加え、続いて、ＣＨ３ＣＮ（０．５０ｍＬ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（８３ｍｇ，０．３８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．０ｍｇ，０．０３ミリモル）、および炭酸ナトリウム（０．５０ｍＬ，Ｈ２Ｏ中０．４０Ｍ）を加えた。混合物をマイクロ波照射を介して１７０℃にて５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、３７を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ，０．０７ミリモル，２３％収率）として得た。Ｍ＋１（観測値）＝２７３．２；Ｒｔ＝１．７７。
【０３５５】
【化８６】
2007521287.tif 000113
塩化ホスホリル（１８ｍＬ）中の５−ブロモウラシル１（６．００ｇ，３１．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２．０ｍＬ，９４．７ミリモル）の溶液を２時間で１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えることによってｐＨをｐＨ８ないし９に調整した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して化合物２が得られ、これをさらに精製することなく次の反応工程で用いた：−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（約３１ミリモル）の溶液にＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２．０Ｍ，１３．８ｍＬ，２７．６ミリモル）をゆっくりと１５分間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、攪拌を室温にて２時間継続した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０ないし１５％）により、化合物３（２．７ｇ，３６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０ないし９９％）ｍ／ｚ：２３８、保持時間：３．１９分、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５６】
【化８７】
2007521287.tif 000114
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物３（２３７ｍｇ，１．００ミリモル）、３−チオフェンボロン酸（１２８ｍｇ，１．００ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ミリモル，５モル％）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．４Ｍ，５ｍＬ，２．００ミリモル）の混合物を７５分間加熱還流した。室温まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ，０ないし２０％）により化合物４（１３２ｍｇ，５５％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０ないし９９％）として得た。ｍ／ｚ：２４１，保持時間：３．６１分、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ、１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０３５７】
【化８８】
2007521287.tif 000115
ＤＭＥ（０．７５ｍＬ）中の化合物４（３６ｍｇ，０．１５ミリモル）、２−（４，４，５，５）−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３２μＬ，０．１５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，０．０１５ミリモル，１０モル％）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．４Ｍ，０．７５ｍＬ，０．３０ミリモル）の混合物をマイクロ波照射によって６００秒間で１８０℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物５を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０ないし９９％），ｍ／ｚ：２９８，保持時間：２．８９分。
【０３５８】
前記方法または前記のと実質的に同様な方法によって調整した一般式Ｉの化合物についての特徴付けデータを以下の表３に示す。
【０３５９】
（表３）
【０３６０】
【表３−１】
2007521287.tif 000116
【０３６１】
【表３−２】
2007521287.tif 000117
【０３６２】
【表３−３】
2007521287.tif 000118
【０３６３】
【表３−４】
2007521287.tif 000119
【０３６４】
【表３−５】
2007521287.tif 000120
【０３６５】
【表３−６】
2007521287.tif 000121
【０３６６】
【表３−７】
2007521287.tif 000122
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出し、測定するためのアッセイ）
（Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法）
本発明の化合物は電圧−ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。テスト化合物のアンタゴニストト特性は以下のようにして評価した。注目するＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション時間の後、細胞を  膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。テスト化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を化学的または電気的いずれかの手段で刺激して、ブロックされていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を惹起し、これを膜貫通電位−感受性色素で検出し、測定した。アンタゴニストは刺激体に対する減少した膜電位応答として検出された。光学的膜電位アッセイは、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）のような蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎによって記載された電圧−感受性ＦＲＥＴセンサーを利用した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）。
【０３６７】
（Ｂ）化学的刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法）
（細胞の取扱および色素の負荷）
ＶＩＰＲについてのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプの電位依存性ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞をウェル当たり６０，０００細胞にて９６ウェル−ポリ−リシンプレートに摂取する。他のサブタイプは注目するＮａＶを発現する細胞系において同様な態様で行う。
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を２２５μＬの浴溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）５ｍＭクマリンストック溶液を１０％プルロニック１２７と１：１混合し、次いで、該ミックスを適当な容量のＢＳ＃２に溶解させることによって、１５ｕＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
３）浴溶液を９６−ウェルプレートから取り除いた後、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を負荷する。プレートを室温にて３０分間暗所でインキュベートベーとする。
４）細胞がクマリンで染色されつつある間に、ＢＳ＃２中の１５μＬオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加え、本発明溶液が０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストック，Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−５７５４から調製した）３０μＬのベラトリジンを含有すべきである。
５）３０分後に、ＣＣ２−ＤＭＰＥを取り除き、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前記のように、残存する容量は４０μＬのはずである。
６）該浴を取り除くに際して、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を負荷し、しかる後、ＤＭＳＯに溶解させたテスト化合物を加えて、薬物添加プレートから各ウェルへの所望のテスト濃度を達成し、徹底的に混合する。ウェルにおける容量は大雑把に１２１μＬのはずである。次いで、細胞を２０ないし３０分間インキュベートベーとすることができる。
７）一旦インキュベーションが完了すれば、細胞は、ナトリウム逆添加プロトコルにてＶＩＰＲ（登録商標）についてアッセイする準備ができている。浴溶液＃１の１２０μＬを加え、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャネルのブロック用のアンタゴニスト陽性対照として用いた。
【０３６８】
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析）
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定したバックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化された比率として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞がない同一に処理されたアッセイウェルからの同一期間の間における発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答は、以下の式を用いて得られる比率として報告する：
【０３６９】
【数１】
2007521287.tif 000123
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比率を計算することによってデータをさらにまとめる。これらは、プレ−刺激期間の一部または全ての間、および刺激期間の間の試料点の間における平均比率である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋逆添加分析時間ウィンドウでは、ベースラインは２ないし７秒であって、最終応答は１５ないし２４秒にサンプリングする。
【０３７０】
対照応答は、テトラカインのような所望の特性を持つ化合物の存在下にて（陽性対照）、および薬理学的剤の不存在下において（陰性対照）アッセイを行うことによって得られる。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は前記のように計算される。化合物アンタゴニスト活性Ａは：
【０３７１】
【数２】
2007521287.tif 000124
［式中、Ｒはテスト化合物の比率応答である］
として定義される。
溶液「ｍＭ」
浴溶液＃１：ＮａＯＨを含むＮａＣｌ  １６０，ＫＣｌ  ４．５，ＣａＣｌ２  ２，ＭｇＣｌ２  １，ＨＥＰＥＳ  １０，ｐＨ７．４
浴溶液＃２    ＫＯＨ（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）を含むＴＭＡ―Ｃｌ  １６０，ＣａＣｌ２  ０．１，ＭｇＣｌ２  １，ＨＥＰＥＳ  １０，ｐＨ７．４
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃にて貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭストックとして調製し、−２０℃にて貯蔵
ＡＢＳＣ１：蒸留水中２００ｍＭストックとして調製し、室温にて貯蔵
（細胞培養）
１０％ＦＢＳ（胎児ウシ血清、特級；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン：ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を補足したＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）中でＣＨＯ細胞を増殖させる。細胞を９０％湿度および１０％ＣＯ２中で通気キャップフラスコで１００％密集まで増殖させる。スケジュールの必要性において、それらは通常トリプシン処理によって１：１０または１：２０分割し、次の分割に先立って２ないし３日間増殖させる。
【０３７２】
（Ｃ）電気的刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法）
以下に示すのは、どのようにして光学的膜電位方法＃２を用いてＮａＶ１：３阻害活性が測定されるかの例である。他のサブタイプは、注目するＮａＶを発現する細胞系において同様な態様で行う。
【０３７３】
ＮａＶ１：３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６−ウェルマイクロタイタープレートに平板培養する。適当なインキュベーション時間の後、細胞を電圧感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色する。
【０３７４】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
水中の２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）を補足したハンクスの平衡塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３０２６８．０２）
（負荷プロトコル）
２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等容量の１０％プルロニックと共に渦巻かせ、引き続いて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要な量のＨＢＳＳ中で渦巻かせる。各細胞プレートは５ｍＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥは洗浄された細胞を含有するウェルに対するものであり、その結果、１０μＭの最終染色濃度が得られる。細胞を室温にて暗所中で３０分間染色する。
【０３７５】
ＡＢＳＣ１での２×  ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：必要な量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍＬの円錐チューブに加え、作成すべき各ｍＬの溶液につき１μＬの１０％プルロニックと混合し、一緒に渦巻かせる。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて、２×溶液を作成する。最後に、ＡＢＳＣ１を加える。
【０３７６】
２×  ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を用いて、化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは２×薬物濃度にて作成することに注意されたし。染色されたプレートを再度洗浄し、残像容量の５０μＬが残る。５０ｕＬ／ウェルの２×  ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。暗所中にて室温で３０分間染色する。
【０３７７】
電気刺激機器および使用方法は、ここに引用して援用するＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。該機器はマイクロタイタープレートハンドラー、同時にクマリンおよびオキソノール発光を記録しつつクマリン色素を励起するための光学系、波形発生器、電流−または電圧−制御増幅器、および電極をウェルに挿入するためのデバイスを含む。集積コンピュータ制御下で、この機器はユーザーがプログラムした電気的刺激プロトコルをマイクロタイタープレートにウェル内の細胞に通過させる。
【０３７８】
（試薬）
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭグルコース，ｐＨ  ７．４０，３３０  ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７
オキソノールストック（３３３３×）：乾燥ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：水中２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
（アッセイプロトコル）
１．電極をアッセイすべき各ウェルに挿入するか、またはそれを用いる。
【０３７９】
２．刺激波パルスを３秒間送達するために電流−制御増幅器を用いる。２秒のプレ−刺激記録を行って、刺激されていない強度を得る。５秒の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を調べる。
【０３８０】
（データ解析）
データを解析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定したバックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化された比率として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。細胞がない同一に処理されたアッセイウェルから同一期間の間における発光強度を測定することによってバックグラウンド強度が得られる。次いで、時間の関数としての応答を以下の式を用いて得られた比率として報告する。
【０３８１】
【数３】
2007521287.tif 000125
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比率を計算することによって、データをさらにまとめる。これらはプレ−刺激期間の一部または全ての間における、および刺激期間の間の試料点の間における平均比率の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０３８２】
テトラカインのような所望の特性を持つ化合物の存在下にて（陽性対照）、および薬理学的剤の不存在下において（陰性対照）アッセイを行うことによって，対照応答が得られる。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答を前記のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａは：
【０３８３】
【数４】
2007521287.tif 000126
［式中、Ｒはテスト化合物の比率応答である］
として定義される。
【０３８４】
（テスト化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を用いて、神経節後根ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効率および感度を評価した。神経節後根からラットニューロンを摘出し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）（Ｂ２７、グルタミンおよび抗体を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡよりなる培養基）の存在下で培養にて２ないし１０日間維持した。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８ないし１２μｍ）は視覚的に同定され、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に結合された微小な先端ガラス電極でプローブした。「電圧クランプ」モードを用いて、−６０ｍＶにおける化合物の細胞を保持するＩＣ５０を評価した。加えて、「電流クランプ」モードを使用して、電流注射に応答する活動電位発生をブロックするにおける化合物の効率をテストした。これらの実験の結果は、化合物の効率プロフィールの定義に寄与した。
【０３８５】
（ＤＲＧニューロンにおけるボルテージクランプアッセイ）
パッチクランプ技術の全−細胞変動を用い、ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流をＤＲＧ体細胞から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて肉厚ボロシリケートガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３ないし４ＭΩ）で室温（〜２２℃）にて行った。全−細胞立体配置を確立した後、ほぼ１５分間で、ピペット溶液が記録開始前に細胞内で平衡化した。電流を２ないし５ｋＨｚの間でローパス濾過し、１０ｋＨｚにおいてデジタル的にサンプリングした。系列的抵抗を６０ないし７０％補償し、実験を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液および外部記録溶液の間の液体接合電位（−７ｍＶ）をデータ解析のために考慮しなかった。そのテスト溶液を重力駆動速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にて細胞に適用した。
【０３８６】
６０秒毎に１回、＋１０ｍＶのテスト電位に対する実験特異的保持電位から細胞を反復して脱分極することによって、電圧クランプモードにて用量−応答関係を決定した。ブロッキング効果は、次のテスト濃度に進む前にプラトーを可能とした。
【０３８７】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０），ＮａＣｌ（１０），ＭｇＣｌ２（１），ＥＧＴＡ（１．５），ＣａＣｌ２（０．１），ＨＥＰＥＳ（１０），グルコース（２），ｐＨ＝７．４２，  ２９０  ｍＯｓｍ
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８），ＣａＣｌ２（１．２６），ＫＣｌ（５．３３），ＫＨ２ＰＯ４（０．４４），ＭｇＣｌ２（０．５），ＭｇＳＯ４（０．４１），ＮａＨＣＯ３（４），Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３），グルコース（５．６），ＨＥＰＥＳ（１０），ＣｄＣｌ２（０．４），ＮｉＣｌ２（０．１），ＴＴＸ（０．２５×１０−３）
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についてのカレントクランプアッセイ）
Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）での全−細胞立体配置にて細胞をカレントクランプした。ボロシリケートピペット（４ないし５ＭＯｈｍ）に（ｍＭ単位にて）：１５０  Ｋ−グルコネート、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に  緩衝化）を充填した。細胞を（ｍＭ単位にて）：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓ）中で浴した。ピペット電位はシール形成前にはゼロとした；液体接合電位は獲得の間に結合しなかった。記録は室温で行った。
【０３８８】
表２に示した本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調することが判明した。
【０３８９】
（化合物のＣａＶ阻害特性を検出し、測定するためのアッセイ）
（Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法）
本発明の化合物は、電位依存性カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。テスト化合物のアンタゴニスト特性は以下のように評価した。注目するＣａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。テスト化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を電気的手段で刺激して、ブロックされていないチャネルからのＣａＶ依存性膜電位変化を惹起し、これを膜貫通電位感受性色素で検出し、測定した。アンタゴニストは刺激に対する減少した膜電位応答として検出された。光学膜電位アッセイは、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）のような蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎによって記載された電圧−感受性ＦＲＥＴセンサーを利用した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉｏａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２３６−７７参照）。
【０３９０】
電気的刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ方法
以下に示すのは、どのようにして光学的膜電位方法を用いてＣａＶ２．２阻害活性が測定されるかの例である。他のサブタイプは、注目するＣａＶを発現する細胞系において同様な態様で行う。
【０３９１】
ＣａＶ２．２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６−ウェルマイクロタイタープレートに平板培養する。適当なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色する。
【０３９２】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
水中の２００ｍＭ  アシッドイエロー１７（Ａｕｒｏｒａ  ＃ＶＡＢＳＣ）
水中の３７０ｍＭ  塩化バリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｂ６３９４）
（浴Ｘ）
１６０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｓ−９８８８）
４．５ｍＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｐ−５４０５）
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔ＃  ６３０６４）
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｈ−４０３４）
ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４
負荷プロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥは等容量の１０％プルオニックと共に渦巻かせ、続いて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する所要量のＨＢＳＳにて渦巻かせる。各細胞プレートは５ｍＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とするであろう。５０μＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを洗浄された細胞を含有するウェルに加え、その結果、１０μＭの最終染色濃度が得られる。細胞を暗所にて室温で３０分間染色する。
【０３９３】
２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  ＆  ＤＩＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  ＆  ２．５μＭ  ＤＩＳＢＡＣ６（３）：（ＤＭＳＯ中の）等容量の１０％プルロニックと共に双方の色素を一緒に渦巻かせる。ベータ−シクロデキストリンと共に所要量の浴Ｘにて渦巻かせる。各９６ウェル細胞プレートは５ｍＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とするであろう。浴Ｘと共にＥＬｘ４０５でプレートを洗浄し、５０μＬ／ウェルの残存容量が残る。５０μＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  ＆  ＤＩＳＢＡＣ６（３）を各ウェルに加える。暗所にて室温で３０分間染色する。
【０３９４】
１．５×  ＡＹ１７＝１５ｍＭ  ＢａＣｌ２を含む７５０μＭ  ＡＹ１７：浴Ｘを含有する容器にアシッドイエロー１７を加える。十分に混合する。溶液を１０分間放置する。３７０ｍＭ  ＢａＣｌ２中でゆっくりと混合する。この溶液を用いて、化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは１．５×薬物濃度で作成し、通常２×ではないことに注意されたし。再度、ＣＣ２染色プレートを洗浄し、５０μＬの残存容量が残る．１００ｕＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を加える。暗所にて室温で１５分間染色する。光学リーダーでプレートを実行する。
【０３９５】
電気的刺激機器および使用方法は、ここに引用して援用するＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。該機器はマイクロタイタープレートハンドラー、同時にクマリンおよびオキソノール発光を記録しつつクマリンを励起するための光学系、波形発生器、電流−または電圧−制御増幅器、および電極をウェルに挿入するためのデバイスを含む。集積コンピュータ制御下で、この機器は、ユーザーがプログラムした電気的刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞まで通過させる。
【０３９６】
（アッセイプロトコル）
電極をアッセイすべき各ウェルに挿入するか、またはそれを用いる。
【０３９７】
刺激波パルスを３ないし５秒間で送達するために電流−制御増幅器を用いる。２秒のプレ−刺激記録を行って、刺激されていない強度を得る。５秒の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を調べる。
【０３９８】
（データ解析）
データを解析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化された比率として報告する。次いで、各アッセイチャネルからバックグラウンド強度を差し引く。細胞がない同一に処理されたアッセイウェルから同一期間の間における発光強度を測定することによって、バックグラウンド強度が得られる。次いで、時間の関数としての応答は、以下の式を用いて得られた比率として報告される：
【０３９９】
【数５】
2007521287.tif 000127
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比率を計算することによって、データをさらにまとめる。これらは、プレ−刺激期間の一部または全ての間、および刺激期間の間における測定点の間における平均比率値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０４００】
ミベフラジルのような所望の特性を持つ化合物の存在下にて（陽性対照）、および薬理学的剤の不存在下にて（陰性対照）アッセイを行うことによって、対照応答が得られる。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は前記のように計算される。化合物アンタゴニスト活性Ａは：
【０４０１】
【数６】
2007521287.tif 000128
［式中、Ｒはテスト化合物の比率応答である］
として定義される。
【０４０２】
（テスト化合物のＣａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を用いて、ＨＥＫ２９３細胞で発現されたカルシウムチャネル部ロッカーの効率を評価した。ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞を視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に結合された微小な先端ガラス電極でプローブした「電圧プランプ」モードを用いて、−１００ｍＶにおいて化合物の細胞を保持するＩＣ５０を評価した。これらの実験の結果を、化合物の効率プロフィールの定義に寄与した。
【０４０３】
（ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞における電圧−プランプアッセイ）
パッチクランプ技術の全−細胞変動を用い、ＣａＶ２．２カルシウム電流をＨＥＫ２９３細部から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、肉厚ボロシリケートガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３ないし４ＭΩ）にて室温（〜２２℃）で行った。全−細胞立体配置を確立した後、ほぼ１５分間で、ピペット溶液を記録開始前に細胞内で平衡化させた。電流を２ないし５ｋＨｚの間でローパス濾過し、１０ｋＨｚにおいてデジタル的にサンプリングした。系列抵抗を６０ないし７０％補償し、実験を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液および外部記録溶液の間の液体接合電位（−７ｍＶ）はデータ解析で考慮しなかった。テスト溶液を、重力駆動速灌流系（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にて細胞に適用した。
【０４０４】
０．１、１、５、１０、１５および２０Ｈｚの周波数にて、５０ｍｓの間＋２０ｍＶのテスト電位に対する実験特異的保持電位から細胞を反復して脱分極することによって、容量応答関係を電圧プランプモードで決定した。ブロッキング効果は、次のテストモードに進行させる前にプラトーを可能とした。
【０４０５】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０  ｍＯｓｍ
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ２（１０）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）
これらの手法に従い、本発明の代表的化合物は、所望のＮ−タイプのカルシウムチャネル変調活性および選択性を保有することが判明した。
【国際調査報告】
2007521287.tif 000153
2007521287.tif 000154
2007521287.tif 000155
2007521287.tif 000156
2007521287.tif 000157
2007521287.tif 000158
2007521287.tif 000159
2007521287.tif 000160