(57)【要約】  埋め込み型医療用具のためのコーティング及びその製造方法が開示され、該コーティングは、生体吸収性のポリ(エステルアミド）を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを有する埋め込み型基材を有する医療用物品であって、前記コーティングが第１の試薬と第２の試薬と第３の試薬との間の反応によるポリマー生成物を包含し、
（ａ）前記第１の試薬は、式（１）、（２）、（３）及び（４）を有する化合物から成る群から選択され、
【化１】
2007529270.tif 000043
（ｂ）前記第２の試薬は、式（５）、（６）、（７）及び（８）を有する化合物から成る群から選択され、
【化２】
2007529270.tif 000044
（ｃ）前記第３の試薬は、式（９）をを有するジカルボン酸であり、
【化３】
2007529270.tif 000045
式中、
Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であり；
Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であり；
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｒ４は、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であり；
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎが１、２又は５である医療用物品。
【請求項２】
前記埋め込み型基材がステントである請求項１の医療用物品。
【請求項３】
式（１）の前記化合物が、ジオール−ジアミンであり、前記ジオール−ジアミンがアミノ酸とジオールとの縮合生成物である請求項１の医療用物品。
【請求項４】
前記アミノ酸が、式（１０）：Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを有する請求項３の医療用物品。
【請求項５】
前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン及びフェニルアラニンから成る群から選択される請求項３の医療用物品。
【請求項６】
前記ジオールが、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、及び１，１２−ドデカンジオールから成る群から選択される請求項３の医療用物品。
【請求項７】
式（２）の前記化合物がアミドジオールであり、前記アミドジオールが、ヒドロキシ酸とジアミンとの縮合生成物である請求項１の医療用物品。
【請求項８】
前記ヒドロキシ酸が、式（１１）：ＨＯ−Ｒ２−ＣＯＯＨを有する請求項７の医療用物品。
【請求項９】
前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸及びε−ヒドロキシカプロン酸から成る群から選択される請求項７の医療用物品。
【請求項１０】
前記ジアミンが、プトレシン、１，２−エタンジアミン及びカダバレンから成る群から選択される請求項７の医療用物品。
【請求項１１】
式（３）の前記化合物が、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、及び１，１２−ドデカンジオールから成る群から選択される請求項１の医療用物品。
【請求項１２】
式（４）の前記化合物が、プトレシン、１，２−エタンジアミン及びカダバレンから成る群から選択される請求項１の医療用物品。
【請求項１３】
式（５）の前記化合物が、ＰＥＧ−ジエステル−ジアミンの抱合体であり、前記抱合体が、アミノ酸とポリ（エチレングリコール）との縮合生成物である請求項１の医療用物品。
【請求項１４】
前記アミノ酸が、式（１０）：Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを有する請求項１３の医療用物品。
【請求項１５】
前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン及びグルタミン酸から成る群から選択される請求項１３の医療用物品。
【請求項１６】
式（６）の前記化合物が、ＰＥＧ−アミドジオールの抱合体であり、前記抱合体が、ヒドロキシ酸とＰＥＧ−ジアミンとの縮合生成物である請求項１の医療用物品。
【請求項１７】
前記ヒドロキシ酸が、式（１１）：ＨＯ−Ｒ２−ＣＯＯＨを有する請求項１６の医療用物品。
【請求項１８】
前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸及びε−ヒドロキシカプロン酸から成る群から選択される請求項１７の医療用物品。
【請求項１９】
コーティングを有する埋め込み型基材を有する医療用物品であって、前記コーティングが、一般式（１２）又は（１３）を有するコポリマーを包含し、
【化４】
2007529270.tif 000046
ここで、Ｍは、式（１４）を有する構造によって表される部分であり、
【化５】
2007529270.tif 000047
Ｐは、式（１５）、（１６）、（１７）及び（１８）を有する構造から成る群から選択される部分であり、
【化６】
2007529270.tif 000048
Ｑは、式（１９）、（２０）及び（２１）を有する構造から成る群から選択される部分であり、
【化７】
2007529270.tif 000049
Ｍ１は、式（２２）を有する構造によって表される部分であり、
【化８】
2007529270.tif 000050
式中、
Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であり；
Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であり；
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎが１、２又は５であり；
Ｚは、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であり；
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、ｍの値は５〜１，８００の間であり、ｎの値は１〜８００の間であり、ｐの値は４〜１，５００の間である医療用物品。
【請求項２０】
前記コポリマーが、式（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）及び（４３）のコポリマーから成る群から選択され、
【化９】
2007529270.tif 000051
【化１０】
2007529270.tif 000052
【化１１】
2007529270.tif 000053
【化１２】
2007529270.tif 000054
【化１３】
2007529270.tif 000055
式中、ｍ及びｎは整数であり、ｗは約１００〜約４，０００ダルトンの範囲内にある分子量である請求項１９の医療用物品。
【請求項２１】
医療用物品を製造する方法であって、前記方法が、コポリマーを合成すること及び埋め込み型基材の少なくとも一部の上に前記コポリマーに基いたコーティングを形成することを包含し、前記コポリマーの合成は、第１の試薬を第２の試薬及び第３の試薬と反応させることを包含し、ここで、
（ａ）前記第１の試薬は、式（１）、（２）、（３）及び（４）を有する化合物から成る群から選択され、
【化１４】
2007529270.tif 000056
（ｂ）前記第２の試薬は、式（５）、（６）、（７）及び（８）を有する化合物から成る群から選択され、
【化１５】
2007529270.tif 000057
（ｃ）前記第３の試薬は、式（９）をを有するジカルボン酸であり、
【化１６】
2007529270.tif 000058
式中、
Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であり；
Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であり；
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｒ４は、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であり；
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎが１、２又は５である方法。
【請求項２２】
前記埋め込み型基材がステントである請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記第１の試薬と前記第２の試薬と前記第３の試薬との間のモル比が約１：１：２である請求項２１の方法。
【請求項２４】
式（１）の前記化合物が、ジオール−ジアミンであり、前記ジオール−ジアミンがアミノ酸とジオールとの縮合生成物である請求項請求項２１の方法。
【請求項２５】
前記アミノ酸が、式（１０）：Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを有する請求項２４の方法。
【請求項２６】
前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン及びフェニルアラニンから成る群から選択される請求項２４の方法。
【請求項２７】
ジオールが、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、及び１，１２−ドデカンジオールから成る群から選択される請求項２４の方法。
【請求項２８】
式（２）の前記化合物がアミドジオールであり、前記アミドジオールが、ヒドロキシ酸とジアミンとの縮合生成物である請求項２１の方法。
【請求項２９】
前記ヒドロキシ酸が、式（１１）：ＨＯ−Ｒ２−ＣＯＯＨを有する請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸及びε−ヒドロキシカプロン酸から成る群から選択される請求項２８の方法。
【請求項３１】
前記ジアミンが、プトレシン、１，２−エタンジアミン及びカダバレンから成る群から選択される請求項２８の方法。
【請求項３２】
式（３）の前記化合物が、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、及び１，１２−ドデカンジオールから成る群から選択される請求項２１の方法。
【請求項３３】
式（４）の前記化合物が、プトレシン、１，２−エタンジアミン及びカダバレンから成る群から選択される請求項２１の方法。
【請求項３４】
式（５）の前記化合物が、ＰＥＧ−ジエステル−ジアミンの抱合体であり、前記抱合体が、アミノ酸とポリ（エチレングリコール）との縮合生成物である請求項２１の方法。
【請求項３５】
前記アミノ酸が、式（１０）：Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを有する請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン及びグルタミン酸から成る群から選択される請求項３４の方法。
【請求項３７】
式（６）の前記化合物が、ＰＥＧ−アミドジオールの抱合体であり、前記抱合体が、ヒドロキシ酸とＰＥＧ−ジアミンとの縮合生成物である２１の方法。
【請求項３８】
前記ヒドロキシ酸が、式（１１）：ＨＯ−Ｒ２−ＣＯＯＨを有する請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸及びε−ヒドロキシカプロン酸から成る群から選択される請求項３７の方法。
【請求項４０】
医療用物品を製造する方法であって、前記方法が、コポリマーを合成すること及び埋め込み型基材の少なくとも一部の上に前記コポリマーに基いたコーティングを形成することを包含し、前記コポリマーが、一般式（１２）又は（１３）を有し、
【化１７】
2007529270.tif 000059
ここで、Ｍは、式（１４）を有する構造によって表される部分であり、
【化１８】
2007529270.tif 000060
Ｐは、式（１５）、（１６）、（１７）及び（１８）を有する構造から成る群から選択される部分であり、
【化１９】
2007529270.tif 000061
Ｑは、式（１９）、（２０）及び（２１）を有する構造から成る群から選択される部分であり、
【化２０】
2007529270.tif 000062
Ｍ１は、式（２２）を有する構造によって表される部分であり、
【化２１】
2007529270.tif 000063
式中、
Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であり；
Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であり；
Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎは２〜１２の間の整数であり；
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであって、ｎが１、２又は５であり；
Ｚは、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であり；
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、ｍの値は５〜１，８００の間であり、ｎの値は１〜８００の間であり、ｐの値は４〜１，５００の間である方法。
【請求項４１】
前記コポリマーが、式（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）及び（４３）のコポリマーから成る群から選択され、
【化２２】
2007529270.tif 000064
【化２３】
2007529270.tif 000065
【化２４】
2007529270.tif 000066
【化２５】
2007529270.tif 000067
【化２６】
2007529270.tif 000068
【化２７】
2007529270.tif 000069
式中、ｍ及びｎは整数であり、ｗは約１００〜約４，０００ダルトンの範囲内にある分子量である請求項４０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出用の血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング及びその製造方法を指向する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する手段である。上腕動脈又は大腿動脈を介して、バルーン部分を有するカテーテル部品を患者の循環器系に経皮的に導入する。バルーン部分が閉塞性病変を横切って位置するまで、冠状動脈の脈管構造を通ってカテーテル部品を進める。いったん病変部を横切って位置したら、バルーンを所定の大きさに膨らませて病変部のアテローム硬化性プラークに対して放射状に圧迫し、血管内腔壁を再構築する。次いで、バルーンをさらに小さな外形にしぼませて患者の脈管構造から引き出せるようにする。
【０００３】
上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。さらに、処置の後、数ヵ月にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とさせる可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、及び血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的介入だけでなく、生物療法を提供する媒体としても使用される。機械的介入として、ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルにより小さな血管を介して挿入でき、次いでいったん所望の位置にあれば、さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ＰＴＣＡ法で適用されているステントを開示している特許文献の例には、Palmazに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Gianturcoに発行された同第４，８００，８８２号及びWiktorに発行された同第４，８８６，０６２号で説明されているステントが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
生物療法は、ステントに薬物を適用することによって達成することができる。薬物を適用されたステントは、病変部位において治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効な濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与は、患者にとって有害な又は有毒の副作用を生じることが多い。局所送達は、全身投与に比べて全体として低いレベルの薬剤が投与されるが、特定の部位で濃縮されるという点で好ましい治療法である。従って、局所送達は少ない副作用で、さらに好都合な成績を達成する。ステントに薬物を適用する、提案されている方法の１つには、ステントの表面にコートされるポリマーのキャリアの使用が関与する。溶媒、溶媒に溶解されたポリマー、及び混合物に分散された治療物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させ、ポリマーのコーティング及びポリマーに含浸された治療物質をステント表面に残す。
【０００６】
局所の薬剤送達のためのステントコーティングを作製するのに使用することができるポリマーの１つは、Chuらへの米国特許第６，５０３，５３８号に記載されているポリ（エステルアミド）の群から選択することができる。しかしながら、Chuらによって教示されたポリ（エステルアミド）の一部の特性は、薬剤溶出用ステントの適用に対して不十分に良好である可能性がある。たとえば、薬剤透過性はこれらの疎水性ポリマーについてある範囲を包含するにすぎない。さらに、親水性で非付着性の部分を伴ったポリ（エステルアミド）の生体適合性は、これを伴わないものよりも大きくなりうる。従って、ポリ(エステルアミド）が局所の薬剤送達のためのステントコーティングで使用できるように、さらに良好な特性を伴ったポリ(エステルアミド）を有するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の側面の１つによれば、医療用物品が提供され、該医療用物品は、コーティングを有する埋め込み型基材を含み、該コーティングは、第１の試薬と第２の試薬と第３の試薬との間の反応のポリマー生成物を包含し、ここで、(ａ)第１の試薬は、式（１）、（２）、（３）及び（４）を有する化合物の１つであることができ；
【化１】
2007529270.tif 000002
（ｂ）第２の試薬は、式（５）、（６）、（７）及び（８）を有する化合物の１つであることができ、
【化２】
2007529270.tif 000003
及び（ｃ）第３の試薬は、式（９）を有するジカルボン酸であることができる。
【化３】
2007529270.tif 000004
【０００８】
式（１）〜（９）において、Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であることができ；Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であることができ；Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎは２〜１２の間の整数であり；Ｒ４は、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であることができ；Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎは２〜１２の間の整数であり；Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎが１、２又は５である。
【０００９】
本発明の別の側面によれば、医療用物品が提供され、該物品は、コーティングを有する埋め込み型基材を含み、該コーティングは、一般式（１０）又は（１１）を有するコポリマーを包含し：
【化４】
2007529270.tif 000005
式中、Ｍは式（１２）を有する構造によって示される部分であることができ；
【化５】
2007529270.tif 000006
Ｐは、式（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）を有する部分の１つであることができ；
【化６】
2007529270.tif 000007
Ｑは、式（１７）、（１８）及び（１９）を有する部分の１つであることができ；
【化７】
2007529270.tif 000008
Ｍ１は、式（２０）で示される部分であることができる。
【化８】
2007529270.tif 000009
【００１０】
式（１０）〜（２０）において、Ｒ１は、水素、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基であることができ；Ｒ２は、メチレン基、メチルメチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、エチルメチレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基又はｎ−アミレン基であることができ；Ｒ３は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎは２〜１２の間の整数であり；Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎは２〜１２の間の整数であり；Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、その際、ｎが１、２又は５であり；Ｚは、ポリ(エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ランダムポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であることができ；ｍ、ｎ及びｐは整数であることができ、ｍの値は５〜１，８００の間であり、ｎの値は１〜８００の間であり、ｐの値は４〜１，５００の間である。
【００１１】
本発明のさらに別の側面によれば、医療用物品を製造する方法が提供され、該方法は、コポリマーを合成すること及び埋め込み型基材の少なくとも一部の上に該コポリマーを基にしたコーティングを形成することを包含し、コポリマーの合成は、第１の試薬を第２の試薬及び第３の試薬と反応させることを包含し、その際、（ａ）第１の試薬は、式（１）、（２）、（３）及び（４）を有する化合物の１つであることができ、（ｂ）第２の試薬は、式（５）、（６）、（７）及び（８）を有する化合物の１つであることができ、且つ（ｃ）第３の試薬は、式（９）を有するジカルボン酸であり、式（１）〜（９）は上記で提供されている。
【００１２】
本発明のさらに別の側面によれば、医療用物品を製造する方法が提供され、該方法は、コポリマーを合成すること及び埋め込み型基材の少なくとも一部の上に該コポリマーを基にしたコーティングを形成することを包含し、その際、コポリマーは一般式（１０）又は（１１）を有し、式（１０）及び（１１）は上記で提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
１．用語及び定義
以下の定義が適用される：
用語「生体吸収性の」コーティング及び／又はポリマーは、血液のような体液にさらされると完全に分解される及び／又は破壊されることが可能であり、生体によって徐々に再吸収される、吸収される及び／又は除去されるコーティング及び／又はポリマーとして定義される。コーティング及び／又はポリマーの分解並びに最終的な吸収及び除去の過程は、たとえば、加水分解、代謝過程、全体の又は表面の破壊などによって生じうる。
【００１４】
「生体吸収性の」ステントコーティング及び／又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーを参照する場合はいつも、分解、破壊、吸収及び／又は再吸収の過程が完了した後、ステント上におそらく問題にならない微量を超えてコーティングは残らないことが理解される。言い換えれば、生体内環境で、又は生体内環境に実質的に類似する物理学的、化学的及び／又は生物学的な特徴を有するもののような生体外環境でコーティング及び／又はポリマーが実質的に分解されるならば、ステントコーティング及び／又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーは「生体吸収性」であるとみなされる。コーティング及び／又はポリマーを分解するのに必要とされる時間量は、約１日〜数年の間、代わりには、約１日〜約２４ヵ月の間、代わりには、約２ヵ月〜約１８ヵ月の間、代わりには、約３ヵ月〜約１２ヵ月の間であることができる。
【００１５】
本発明の目的で、「実質的に分解される」は、生体内環境又は模倣した生体内環境にポリマーを暴露した結果、ポリマーの分子量の実質的低下が生じることを意味する。模倣した生体内環境は、生体内環境と同一である又はそれに実質的に類似する物理学的、化学的及び／又は生物学的な特徴を有する生体外環境であることができる。ポリマーの分子量の変化をモニターするには、当業者が通常使用する標準的な分析法を使用することができる。使用することができる分析法の１つには、ポリマーを模倣した生体内環境に浸漬し、ポリマーの分子量の低下を経時的に測定することが挙げられる。分子量を測定するには、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）法をはじめ、多数の方法を利用することができる。一部の実施態様では、ポリマーが３ヵ月間にわたって元来の分子量の約１０％より多くを失えば、そのとき、それを生分解性として分類することができる。
【００１６】
用語「ポリ（エステルアミド）」又は「ＰＥＡ」は、少なくとも１つのエステル結合（Ｉ）及び少なくとも１つのアミド結合（ＩＩ）の双方を有するポリマーとして定義される。
【化９】
2007529270.tif 000010
【００１７】
２．発明の実施態様
本発明の実施態様に係る、ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の３層を含むことができる多層構造であることができる：
（ａ）ポリマー及び薬剤を含む薬剤−ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも言う）、又は代わりにポリマーを含まない薬剤層；
（ｂ）任意の下塗り層；及び／又は
（ｃ）任意の上塗り層。
【００１８】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒混合物に溶解し、得られた溶液をスプレーする又はステントを溶液に浸漬することによってステント上に塗布することにより、ステントコーティングの各層をステント上に形成することができる。溶液をステント上に塗布した後、溶液を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。高い温度で乾燥を行えば、乾燥過程を加速することができる。
【００１９】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、上述のようなステントに塗布するポリマー溶液と薬剤を混ぜ合わせることができる。或いは、ポリマーを含まない薬剤層を製造するには、好適な溶媒又は溶媒の混合物に薬剤を溶解し、スプレーすることによって又は薬剤溶液にステントを浸漬することによって、得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００２０】
溶液として薬剤を導入する代わりに、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するには、コロイド化学で使用される従来の技法を用いて、溶媒相に薬剤を分散することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成する溶媒並びに溶媒相に分散される薬剤の量を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、混合物を上述のようにステント上に塗布することができる。或いは、ポリマー溶液と混合しないで、薬剤懸濁液をステントに塗布することができる。
【００２１】
薬剤−ポリマー層をステント表面の少なくとも一部に直接塗布することができ、それは、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立つ。任意の下塗り層をステントとリザーバの間に塗布して薬剤−ポリマー層のステントへの接着性を改善することができる。リザーバ層の少なくとも一部に上塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率を制御するのを助ける律速膜として役立つ。上塗り層は本質的にいかなる活性剤又は薬剤も含まなくてもよい。
【００２２】
実施態様の１つでは、生体有益性、且つ生体分解性、破壊性、吸収性及び／又は再吸収性であるポリマーで、ステントコーティングの層のいずれか又はすべてを作製することができる。別の実施態様では、コーティングの最外層だけをそのようなポリマーに限定することができる。
【００２３】
さらに詳細に説明すると、上述の３つの層すべて（すなわち、下塗り層、リザーバ層、及び上塗り層）を有するステントコーティングでは、最外層は上塗り層であり、それは、生体吸収性のブロックコポリマーで作製される。この場合、適宜、残りの層（すなわち、下塗り層及びリザーバ層）も生体吸収性のブロックコポリマーで製造することができ、ブロックコポリマーは各層で同一であっても異なってもよい。上塗り層を使用しないのであれば、ステントコーティングは２層のみ：任意の下塗り層及びリザーバを有することができる。この場合、ステントコーティングのリザーバが最外層であり、生体吸収性のブロックコポリマーで作製される。適宜、下塗り層も生体吸収性のブロックコポリマーで製造することもでき、それは、リザーバ及び下塗りにおいて同一であっても異なっていてもよい。実施態様の１つでは、ステントコーティング層を作製するのに使用することができる生体吸収性のコポリマーには、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）が挙げられる。適宜、そのほかの一部の実施態様では、ＰＥＡの代わりに、アミド結合を有さないポリ（エステル）のような縮合コポリマーを使用することができる。
【００２４】
ＰＥＡ及びポリ（エステル）双方を得るのに使用することができる合成法は、本出願で以下に記載される。一般に、ＰＥＡは、Ａ群からの少なくとも１つの試薬とＢ群からの少なくとも１つの試薬とＣ群からの試薬Ｃ１との間の反応の生成物である。ポリ（エステル）は、Ａ群からの少なくとも１つの試薬とＣ群からのＣ２との間の反応の生成物である。使用することができるＡ群、Ｂ群及びＣ群からの前駆体−試薬は以下のように特徴づけられる。
【００２５】
Ａ．Ａ群の試薬
本発明の実施態様に係る生体吸収性のコポリマーを合成するのに使用することができるＡ群の前駆体−試薬（以後、「試薬」）を表１に要約する。Ａ群の試薬のそれぞれが属する化学ファミリーを記載するのに使用した定義も表１に提供する。
【表１】
2007529270.tif 000011
【００２６】
表１で提示された化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の一般式では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、以下のとおりであることができる。
Ｒ１−（ａ）水素
（ｂ）メチル（─ＣＨ３）
（ｃ）イソプロピル（─ｉ−Ｃ３Ｈ７）
（ｄ）ｓｅｃ−ブチル（─ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ９）
（ｅ）イソブチル（─ｉ−Ｃ４Ｈ９）
（ｆ）ベンジル（─Ｃ６Ｈ５）
Ｒ２−（ａ）メチレン（−ＣＨ２−）
（ｂ）エチレン（─ＣＨ２ＣＨ２─）
（ｃ）メチルメチレン［─ＣＨ（ＣＨ３）─］
（ｄ）以下のような直鎖又は分枝鎖のプロピレン
（ｄ１）ｎ−プロピレン（─ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２─）
（ｄ２）イソプロピレン［─ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）─］
（ｄ３）エチルメチレン［─ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）─］
（ｅ）以下のような直鎖又は分枝鎖のブチレン
（ｅ１）ｎ−ブチレン（─ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２─）
（ｅ２）イソプチレン［─ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２─］
（ｅ３）ｓｅｃ−ブチレン［─ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２─］
（ｆ）以下のような直鎖又は分枝鎖のペンチレン
（ｆ１）ｎ−ペンチレン（─ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２─）
（ｆ２）イソペンチレン［─Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２─］
（ｆ３）ネオペンチレン｛─ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］─｝
（ｆ４）２−メチル−１−ブチレン［─Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２─］
（ｆ５）ｓｅｃ−イソペンチレン［─Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）─］又は
（ｆ６）メチルプロピルメチレン［─Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）─］或いは
（ｇ）以下のような一部のアミノ酸に存在する基
（ｇ１）メチレンアミド（アスパラギンに存在）［─ＣＨ２（ＣＯＮＨ２）─］
（ｇ２）エチレンアミド（グルタミンに存在）［─ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＮＨ２）─］
（ｇ３）メチルメルカプトメチルエチレン（メチオニンに存在）［─ＣＨ２（ＣＨ２ＳＣＨ３）─］又は
（ｇ４）存在する２−ピロリジン基に由来するｎ−プロピレンアミノ基（プロリンに存在）（─ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ─）
Ｘ−  直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎ、式中、ｎは２〜１６の間の整数である。たとえば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、アミレン基（ペンチレン基）、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、又はドデシレン基、並びに
Ｙ−  直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、Ｃ２Ｈ４（エチレン）、Ｃ３Ｈ６（プロピレン）、Ｃ４Ｈ８（ブチレン）、又はＣ５Ｈ１０（アミレンとしても知られるペンチレン）。
【００２７】
試薬Ａ１は、２モル当量のアミノ酸と１モル当量のジオールの縮合によって合成することができるジオール−ジアミンである。アミノ酸のカルボキシル基を介したアミノ酸のエステル化に好都合の条件下で合成を行うことができる。反応は、無水環境を含む脱水条件下及び高い温度、たとえば、５０℃にて行われ、強酸又は強塩基、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸によって触媒することができる。
【００２８】
試薬Ａ１を作製するのに使用することができるジオールは、式ＨＯ−Ｘ−ＯＨを有し、式中のＸは上記で定義したとおりである。使用することができるジオールの代表例には、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、及び１，１２−ドデカンジオールが挙げられる。試薬Ａ１を作製するのに使用することができるアミノ酸は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを有し、Ｒ１は上記で定義したとおりである。使用することができる一部のアミノ酸を表２に要約する。
【表２】
2007529270.tif 000012
【００２９】
表２に列記したアミノ酸に加えて、代わりに他のアミノ酸を使用することができる。そのような代替アミノ酸の一例はプロリン（２−ピロリジンカルボン酸）である。使用することができるそのほかの代替アミノ酸には、遊離のヒドロキシル基又は第２のカルボキシル基が先ず保護されるのであれば、遊離のヒドロキシル基又は第２のカルボキシル基を有する一部のアミノ酸が挙げられる。上述のように、試薬Ａ１が続いてＢ群及びＣ群の試薬と反応する際の干渉を回避するために保護が必要とされる。遊離のヒドロキシル基又は第２のカルボキシル基が保護された後、使用することができるアミノ酸の例には、チロシン、セリン及びグルタミン酸が挙げられる。
【００３０】
試薬Ａ２は、２モル当量のヒドロキシ酸と１モル当量のジアミンの縮合によって合成することができるアミンジオールである。合成は、アミド結合の形成に好都合の条件下で行うことができる。反応は、無水環境を含む脱水条件下にて行うことができ、強塩基によって触媒することができる。発生した水の蒸留による除去を同時に行いながら原液の出発物質の単純な加熱も使用する。
【００３１】
試薬Ａ２を作製するのに使用することができるジアミンは、式Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＮＨ２を有し、式中、Ｙは上記で定義したとおりである。従って、使用することができるジアミンの例には、１，４−ブタンジアミン（プトレシン）（Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）が挙げられる。或いは、１，２−エタンジアミン（Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２）又は１，５−ペンタンジアミン（カダバレン）（Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）のようなそのほかのジアミンを使用することができる。試薬Ａ２を作製するのに使用することができるヒドロキシ酸は式ＨＯ─Ｒ２─ＣＯＯＨを有し、式中、Ｒ２は上記で定義したとおりである。使用することができる一部のヒドロキシ酸を表３に要約する。
【表３】
2007529270.tif 000013
【００３２】
試薬Ａ３は式ＨＯ−Ｘ−ＯＨを有する一般の単純なジオールであり、式中、Ｘは上記で定義したとおりであり；試薬Ａ４は、式Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＮＨ２を有する一般の単純なジアミンであり、式中、Ｙは上記で定義したとおりである。
【００３３】
Ｂ．Ｂ群の試薬
本発明の実施態様に係る生体吸収性のコポリマーを合成するのに使用することができるＢ群の試薬を表４に要約する。Ｂ群の試薬のそれぞれが属する化学ファミリーを記載するのに使用された例示となる定義も表４に提供する。
【表４】
2007529270.tif 000014
【００３４】
表４に提示された化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４の一般式では、置換基Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりである。使用することができるＲ４部分の一例は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）に由来する部分である。或いは、他の生体有益性の部分、たとえば、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＥＧとＰＰＧのランダムコポリマー又はブロックコポリマー、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）又はセルロース誘導体に由来する部分をＲ４として使用することができる。
【００３５】
試薬Ｂ１は、２モル当量のアミノ酸と１モル当量のＰＥＧの縮合によって合成することができるＰＥＧ−ジエステル−ジアミン部分（すなわち、Ｒ４がＰＥＧの場合）である。合成は、アミノ酸のエステル化に好都合の条件下でカルボキシル基を介して行うことができる。反応は、無水環境を含む脱水条件下及び高い温度、たとえば、５０℃にて行われ、強酸又は強塩基、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸によって触媒することができる。試薬Ｂ１を作製するには、約１００〜４，０００ダルトンの間、たとえば、約３００ダルトンの分子量を有するＰＥＧを使用することができる。表２に列記したいかなるアミノ酸も使用することができる。或いは、上述のように、試薬Ｂ１を次にＡ群及びＣ群の試薬と反応させる際に干渉しないように、チロシン及びセリンの遊離のヒドロキシル基、又はグルタミン酸の第２のカルボキシル基が保護されるならば、たとえば、チロシン、セリン又はグルタミン酸のようなそのほかのアミノ酸を使用することができる。
【００３６】
試薬Ｂ２は、２モル当量のヒドロキシ酸と１モル当量のＰＥＧ−ジアミンの縮合によって合成することができるＰＥＧ−アミドジオールである。合成は、アミド結合を形成するのに好都合の条件下で行うことができる。反応は、無水環境を含む脱水条件下にて行うことができ、強塩基によって触媒することができ、発生した水の除去、たとえば、蒸留による水の除去を同時に行いながら高温で加熱することによって原液の試薬から調製される。表３に列記されたいかなるヒドロキシ酸も使用することができる。両端をアミノ基で終了したＰＥＧ（ＰＥＧ−ジアミン、試薬Ｂ４）は、商標名ジェファミンのもと、テキサス州、ヒューストンのハントスマンケミカル社から入手することができる。
【００３７】
Ｃ．Ｃ群の試薬
本発明の実施態様に係る生体吸収性のコポリマーを合成するのに使用することができるＣ群の試薬を表５に要約する。Ｃ群の試薬のそれぞれが属する化学ファミリーを記載するのに使用された例示となる定義も表５に提供する。
【表５】
2007529270.tif 000015
【００３８】
表５に提示された化合物Ｃ１の一般式では、置換基Ｒ３は、単に共有結合、又は直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであり、式中、ｎは０〜１２の値を有する整数であり、たとえば、単結合（ｎ＝０）、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、アミレン基（ペンチレン基）、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、又はドデシレン基、或いは、芳香族の基、たとえば、フェニル又はパラフェニレンである。試薬Ｃ１として使用することができるジカルボン酸の一部の例を表６に要約する。
【表６】
2007529270.tif 000016
【００３９】
表６に列記されたジカルボン酸に加えて、使用することができるそのほかのジカルボン酸の例には、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、ピメリン酸、セバシン酸又はアゼライン酸が挙げられる。上述したように、ＰＥＡを合成するには、Ａ群の少なくとも１つの試薬を、Ｂ群の少なくとも１つの試薬及び試薬Ｃ１と反応させることができる。ポリ（エステル）を作製するには、Ａ群の少なくとも１つの試薬を試薬Ｃ２と反応させることができる。
【００４０】
数種の経路の１つを利用して本発明のポリマーを合成することができる。当業者は、Ａ群、Ｂ群及びＣ群の試薬がそれ自体、加水分解可能な結合、たとえば、エステル結合又はアミド結合を含有してもよいことを十分に理解することができる。次いで、これらの試薬を重合することができ、重合は、エステル結合とアミド結合の両方、アミド結合のみ、又はエステル結合のみであってもよい追加の結合を創出する。試薬を別々に得ることができると仮定すると、重合の間に形成されるポリマーの種類は以下の４つのカテゴリー、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）の１つに属することができる。
【００４１】
（Ａ）それ自体がエステル結合を含有する試薬間でアミド結合が形成されるポリマー。前に定義した試薬コードを用いて、これらのポリマーを以下の間の反応の生成物として記載することができる：
（１）Ａ１とＢ１とＣ１（Ａ１−Ｂ１−Ｃ１）
（２）Ａ１とＢ４とＣ１（Ａ１−Ｂ４−Ｃ１）
（３）Ａ４とＢ１とＣ１（Ａ４−Ｂ１−Ｃ１）及び
（４）Ａ１とＣ２（Ａ１−Ｃ２）
【００４２】
（Ｂ）それ自体がエステル結合もアミド結合も含有しない試薬間でアミド結合が形成されるポリマー。前に定義した試薬コードを用いて、これらのポリマーを以下の間の反応の生成物として記載することができる：
（１）Ａ４とＢ４とＣ１（Ａ４−Ｂ４−Ｃ１）及び
（２）Ａ４とＣ２（Ａ４−Ｃ２）
【００４３】
（Ｃ）試薬間でエステル結合及びアミド結合の双方が形成されるポリマー。サブユニット自体は、エステル結合及びアミド結合の両方、エステル結合のみ、アミド結合のみを含有してもよく、又はエステル結合もアミド結合も含有しなくてもよい。前に定義した試薬コードを用いて、これらのポリマーを以下の間の反応の生成物として記載することができる：
（１）Ａ１とＢ２とＣ１（Ａ１−Ｂ２−Ｃ１）
（２）Ａ１とＢ３とＣ１（Ａ１−Ｂ３−Ｃ１）
（３）Ａ２とＢ１とＣ１（Ａ２−Ｂ１−Ｃ１）
（４）Ａ２とＢ４とＣ１（Ａ２−Ｂ４−Ｃ１）
（５）Ａ３とＢ１とＣ１（Ａ３−Ｂ１−Ｃ１）
（６）Ａ３とＢ４とＣ１（Ａ３−Ｂ４−Ｃ１）
（７）Ａ４とＢ２とＣ１（Ａ４−Ｂ２−Ｃ１）及び
（８）Ａ４とＢ３とＣ１（Ａ４−Ｂ３−Ｃ１）
【００４４】
（Ｄ）それ自体、アミド結合を含有してもよく、又はアミド結合もエステル結合も含有しなくてもよい試薬間でエステル結合が形成されるポリマー。前に定義した試薬コードを用いて、これらのポリマーを以下の間の反応の生成物として記載することができる：
（１）Ａ２とＢ２とＣ１（Ａ２−Ｂ２−Ｃ１）
（２）Ａ２とＢ３とＣ１（Ａ２−Ｂ３−Ｃ１）
（３）Ａ２とＣ２（Ａ２−Ｃ２）
（４）Ａ３とＢ２とＣ１（Ａ３−Ｂ２−Ｃ１）
（５）Ａ３とＢ３とＣ１（Ａ３−Ｂ３−Ｃ１）及び
（６）Ａ３とＣ２（Ａ３−Ｃ２）
【００４５】
形成される結合の種類及び存在する結合の種類によって、当業者は、試薬中の既存の結合を加水分解しないで、又は分解しないで、或いは制御されない混合種を創出しないで所望のポリマーを形成するために、各カテゴリーについて重合スキームを調整する必要があることを理解するであろう。特定のポリマーの合成の一部の例は、本出願の「実施例」の項で以下に提供される。
【００４６】
合成の結果、一般式（Ａ）を有する生体吸収性のＰＥＡ又は一般式（Ｂ）を有するポリ（エステル）を得ることができる：
【化１０】
2007529270.tif 000017
式中、Ｍは以下の構造で表される部分であり、
【化１１】
2007529270.tif 000018
Ｐは、以下を含む部分であり、
【化１２】
2007529270.tif 000019
Ｑは、以下から成る群から選択される部分であり、
【化１３】
2007529270.tif 000020
Ｍ１は、以下の構造で表される部分であり、
【化１４】
2007529270.tif 000021
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、上記で定義された置換基及び部分であり、
Ｚは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＥＧとＰＰＧのランダムコポリマー又はブロックコポリマー、ヒアルロン酸、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（スチレンスルホネート）、ポリ（ビニルピロリドン）及びセルロース誘導体から成る群から選択される化合物に由来する部分であり、並びに
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、ｍの値は５〜１，８００の間、ｎの値は１〜８００の間、ｐの値は４〜１，５００の間であることができる。
【００４７】
ステントコーティングのいずれの層も任意の量の上述の生体吸収性のコポリマー又は１より多くのそのようなコポリマーの混合物を含有することができる。層の１００％未満が上述の生体吸収性のコポリマー又はそれらの混合物で出来ているのであれば、代替のポリマーが残り部分を構成することができる。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー及びコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル類（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００４８】
ステントコーティングを作製するのに好適な一部の溶媒の代表例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、及びジオキサンが挙げられる。一部の溶媒の混合物も同様に使用することができる。混合物の代表例には：
（１）ＤＭＡＣとメタノール（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
（２）水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比１０：３：８７の混合物）
（３）ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
（４）アセトンとシクロヘキサノン（たとえば、質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０の混合物）
（５）アセトンとキシレン（たとえば、質量比５０：５０の混合物）
（６）アセトンとフルックスリムーバＡＭＳとキシレン（たとえば、質量比１０：５０：４０の混合物）及び
（７）１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（たとえば、質量比８０：２０の混合物）が挙げられる。
【００４９】
フルックスリムーバＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社のより製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。当業者は、溶解される特定のポリマーに好適な溶媒又は溶媒の混合物を選択するであろう。
【００５０】
リザーバ層で使用することができる治療物質には、患者にとって治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も挙げることができる。治療物質には小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが挙げられてもよい。治療物質は、たとえば、血管平滑筋細胞の活性を抑制するように設計すればよい。平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を抑制して再狭窄を抑制するように指向することができる。
【００５１】
使用することができる治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ノバルティス社から入手可能なエベロリムスの商標名によって知られる）や４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその構造的誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００５２】
たとえば、バルーン拡張可能な又は自己拡張可能なステントのようなステントを参照して本発明のコーティング及び方法を説明してきた。コーティングの使用はステントに限定されず、コーティングは、埋め込み型医療用具のような種々のそのほかの医療用具と共に使用することができる。本発明の実施態様と併せて使用することができる埋め込み型医療用具の例には、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、カテーテル、ガイドワイヤ、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、冠状分路シャント及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（たとえば、エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金、たとえば、白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【００５３】
本発明の素材から医療用具を作製することもできる。さらに、血管を閉塞する薬剤送達のための粒子を含む様々な医療適用にポリマーを使用することができる。本発明のポリマーは、狭窄、再狭窄及び癌の治療を含む様々な医療適用を有することができる。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
【００５５】
(実施例１）
式（ＩＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化１５】
2007529270.tif 000022
コポリマー（ＩＩＩ）は、試薬Ａ１、Ｂ１及びＣ１の共重合の生成物である。Ａ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９であり、Ｘが（ＣＨ２）６である表１で示されたジオール−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ａ１は、ロイシンと１，６−ヘキサンジオールとの縮合によって合成することができる。Ｂ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９である表４で示されたＰＥＧ−ジエステル−ジアミンであることができ、ＰＥＧ３００は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に由来する部分を記号で表す。言い換えれば、Ｂ１は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）とロイシンとの縮合によって合成することができる。Ｃ１は、Ｒ３が（ＣＨ２）８（表６にも示されるセバシン酸）である表５に示されたジカルボン酸であることができる。
【００５６】
コポリマー（ＩＩＩ）を合成するには、室温にて約５５ｍＬの無水溶媒Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中の約３０．８ｍＬの無水トリエチルアミン（約０．２２モル）を
（ａ）ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約３６．３７ｇ（約０．５３モル）；
（ｂ）ビス−（Ｌ−ロイシン）−ＰＥＧ３００ジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約３９．３ｇ（約０．０４７モル）及び
（ｃ）セバシン酸ジ−パラ−ニトロフェニル約４４．４ｇ（約０．１モル）
の混合物に加えることができる。
【００５７】
完全に溶解するまで混合物を撹拌し、次いで温度を約８０℃に上げることができる。約２４時間撹拌した後、粘性の混合物を室温に冷却し、約１００ｍＬのエタノールで希釈し、過剰の水に沈殿させることができる。分離されたポリマーを水で十分に洗浄し、テフロン皿に薄く広げ、減圧下（約７０ｍｍＨｇ）にて約２４時間室温で乾燥することができる。
【００５８】
(実施例２）
式（ＩＶ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化１６】
2007529270.tif 000023
コポリマー（ＩＶ）は、試薬Ａ１、Ｂ１及びＣ１の共重合の生成物である。Ａ１は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘが（ＣＨ２）４である表１で示されたジオール−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ａ１は、アラニンと１，４−ブタンジオールとの縮合によって合成することができる。Ｂ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９である表４で示されたＰＥＧ−ジエステル−ジアミンであることができ、ＰＥＧ３００は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に由来する部分を記号で表す。言い換えれば、Ｂ１は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）とアラニンとの縮合によって合成することができる。Ｃ１は、Ｒ３が（ＣＨ２）２（表６にも示されるコハク酸）である表５に示されたジカルボン酸であることができる。
【００５９】
コポリマー（ＩＶ）を合成するために、室温にて約５５ｍＬの無水溶媒Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中の約３０．８ｍＬの無水トリエチルアミン（約０．２２モル）を
（ａ）ビス−（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約３０．４３ｇ（約０．５３モル）；
（ｂ）ビス−（Ｌ−アラニン）−ＰＥＧ３００ジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約３６．８６ｇ（約０．０４７モル）及び
（ｃ）コハク酸ジ−パラ−ニトロフェニル約３６．０ｇ（約０．１モル）
の混合物に加えることができる。
【００６０】
完全に溶解するまで混合物を撹拌し、次いで温度を約８０℃に上げることができる。約２４時間撹拌した後、粘性の混合物を室温に冷却し、約１００ｍＬのエタノールで希釈し、過剰の水に沈殿させることができる。分離されたポリマーを水で十分に洗浄し、テフロン皿に薄く広げ、減圧下（約７０ｍｍＨｇ）にて約２４時間室温で乾燥することができる。
【００６１】
(実施例３）
式（Ｖ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化１７】
2007529270.tif 000024
コポリマー（Ｖ）は、試薬Ａ１、Ｂ１及びＣ１の共重合の生成物である。Ａ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９であり、Ｘが（ＣＨ２）４である表１で示されたジオール−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ａ１は、ロイシンと１，４−ブタンジオールとの縮合によって合成することができる。Ｂ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９である表４で示されたＰＥＧ−ジエステル−ジアミンであることができ、ＰＥＧ３００は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に由来する部分を記号で表す。言い換えれば、Ｂ１は、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）とロイシンとの縮合によって合成することができる。Ｃ１は、Ｒ３がパラＣ６Ｈ４（表６にも示されるテレフタル酸）である表５に示されたジカルボン酸であることができる。
【００６２】
コハク酸ジ−パラ−ニトロフェニルの代わりにテレフタル酸ジ−パラ−ニトロフェニルを用いてコポリマー（Ｖ）を作製することができること以外、コポリマー（ＩＶ）のために実施例２で記載されたのと同様の合成法を用いてコポリマー（Ｖ）を得ることができる。コポリマー（Ｖ）では、ｎの値は約６４〜約９７の間、ｍの値は約３〜約３６の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００６３】
（実施例４）
式（ＶＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化１８】
2007529270.tif 000025
コポリマー（ＶＩ）は、試薬Ａ１、Ｂ２及びＣ１の共重合の生成物である。Ａ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９であり、Ｘが（ＣＨ２）６である表１で示されたジオール−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ａ１は、ロイシンと１，６−ヘキサンジオールとの縮合によって合成することができる。Ｂ２は、Ｒ２がメチルメチレンＣＨ（ＣＨ３）である表４で示されたＰＥＧ−アミドジオールであることができる。
【００６４】
言い換えれば、Ｂ２は、表４において試薬Ｂ４として示されたＰＥＧ−ジアミンと乳酸との縮合によって合成することができる。ＰＥＧ−ジアミンは、略記ＰＥＧ６００によって記号で表される、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。
【００６５】
たとえば、ハントスマン社から入手可能なジェファミンＥＤ−６００を使用することができる。ジェファミンＥＤ−６００は、ポリアルキレンオキシド主鎖を持つポリエーテルジアミンであるＯ，Ｏ’−ビス−［（２−アミノプロピル）ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ(エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）］の商標名である。ジェファミンＥＤ−６００の分子量は約６００ダルトンである。
【００６６】
Ｃ１は、Ｒ３が（ＣＨ２）８（表６にも示されるセバシン酸）である表５に示されたジカルボン酸であることができる。コポリマー（ＶＩ）では、ｎの値は約６０〜約９３の間、ｍの値は約７〜約４０の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００６７】
(実施例５）
式（ＶＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化１９】
2007529270.tif 000026
試薬Ｂ２（たとえば、ＰＥＧ−アミドジオール）の代わりに表４で示された試薬Ｂ４（たとえば、ＰＥＧ−ジアミン）を使用することができること以外、実施例４のコポリマー（ＶＩ）と同様にしてコポリマー（ＶＩＩ）を合成することができる。コポリマー（ＶＩＩ）では、ｎの値は約５９〜約９６の間、ｍの値は約４〜約４１の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００６８】
（実施例６）
式（ＶＩＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２０】
2007529270.tif 000027
コポリマー（ＶＩＩＩ）は、試薬Ａ２、Ｂ１及びＣ１の共重合の生成物である。Ａ２は、Ｒ２がメチルメチレンＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｙが（ＣＨ２）４である表１で示されたアミンジオールであることができる。言い換えれば、Ａ２は、乳酸と１，４−ジアミノブタン（プトレシン）との縮合によって合成することができる。
【００６９】
Ｂ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９である表４で示されたＰＥＧ−ジエステル−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ｂ１は、略記ＰＥＧ２０００によって記号で表される、約２０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）とロイシンとの縮合によって合成することができる。
【００７０】
Ｃ１は、Ｒ３が（ＣＨ２）８（表６にも示されるセバシン酸）である表５に示されたジカルボン酸であることができる。コポリマー（ＶＩＩＩ）では、ｎの値は約８６〜約９９の間、ｍの値は約１〜約１４の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００７１】
(実施例７）
式（ＩＸ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２１】
2007529270.tif 000028
試薬Ｂ１（ＰＥＧ−ジエステル−ジアミン）の代わりに、Ｒ２がメチルメチレンＣＨ（ＣＨ３）である表４で示された試薬Ｂ２（ＰＥＧ−アミンジオール）を使用することができること以外、実施例６のコポリマー（ＶＩＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＩＸ）を合成することができる。言い換えれば、Ｂ２は、表４においてＢ４として示されたＰＥＧジアミンと乳酸との縮合によって合成することができる。ＰＥＧ−ジアミンは、略記ＰＥＧ６００によって記号で表される、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。コポリマー（ＩＸ）では、ｎの整数値は約６９〜約９８の間、ｍの値は約２〜約３１の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００７２】
（実施例８）
式（Ｘ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２２】
2007529270.tif 000029
試薬Ｂ２（たとえば、ＰＥＧ−アミドジオール）の代わりに表４で示された試薬Ｂ３（ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ）、たとえば、ＰＥＧ−ジオールを使用することができること以外、実施例７のコポリマー（ＩＸ）と同様にしてコポリマー（Ｘ）を合成することができる。ＰＥＧ−ジオールは、略記ＰＥＧ３００によって記号で表される、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。
【００７３】
試薬Ａ２及びＢ３を混ぜ合わせ、反応させて先ずＡ２−Ｂ３部分を形成させ、その後、試薬Ｃ１を加えて重縮合を完了することができる。合成のための条件は当業者が決定することができる。たとえば、反応の最終工程（Ａ２−Ｂ３部分とのＣ１の反応）は、カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で行うことができる。
【００７４】
適宜、Ｃ１二酸の代わりに、二酸のジクロリド、たとえば、セバシルジクロリドを使用することができる。コポリマー（Ｘ）では、ｎの値は約５４〜約９６の間、ｍの値は約４〜約４６の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００７５】
別の型のコポリマー（Ｘ）を合成し、コポリマー（Ｘ）をさらに硬質にすることができる。たとえば、試薬Ａ２を調製するのに、さらに短いＲ２基を持つアミノ酸又は短い鎖のジアミン（たとえば、１，４−ブタンジアミンの代わりにエタンジアミン）を使用することができる。
【００７６】
コポリマー（Ｘ）の硬度を高めるそのほかに可能性のある方法には、さらに短いジカルボン酸（たとえば、セバシン酸の代わりにアジピン酸）を用いること、又は分子量の小さなＰＥＧを用いること、又はコポリマー（Ｘ）全体でＰＥＧを含有する単位を減らすことが挙げられる。
【００７７】
(実施例９）
式（ＸＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２３】
2007529270.tif 000030
試薬Ｂ３（たとえば、ＰＥＧ−ジオール）の代わりに表４で示された試薬Ｂ４（たとえば、ＰＥＧ−ジアミン）を使用することができること以外、実施例９のコポリマー（Ｘ）と同様にしてコポリマー（ＸＩ）を合成することができる。ＰＥＧ−ジアミンは、略記ＰＥＧ６００によって記号で表される、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。コポリマー（ＸＩ）では、ｎの値は約３〜約３５の間、ｍの値は約９７〜約６５の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００７８】
（実施例１０）
式（ＸＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２４】
2007529270.tif 000031
Ｘが（ＣＨ２）６である試薬Ａ２（アミドジオール）の代わりに表１で示された試薬Ａ３（ジオール）を使用することができること以外、実施例６のコポリマー（ＶＩＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＸＩＩ）を合成することができる。言い換えれば、試薬Ａ３として１，６−ヘキサンジオールを使用することができる。約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）部分は、略記ＰＥＧ３００によって記号で表されるコポリマー（ＸＩＩ）の一部を含むことができる。コポリマー（ＸＩＩ）では、ｎの値は約９８〜約７１の間、ｍの値は約２〜約２９の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００７９】
（実施例１１）
式（ＸＩＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２５】
2007529270.tif 000032
Ｒ２がメチルメチレンＣＨ（ＣＨ３）である試薬Ｂ１（たとえば、ＰＥＧ−ジエステル−ジアミン）の代わりに表４で示された試薬Ｂ２（たとえば、ＰＥＧ−アミドジオール）を使用することができること以外、実施例１０のコポリマー（ＸＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＸＩＩＩ）を合成することができる。言い換えれば、Ｂ２は、表４の試薬Ｂ４として示されるＰＥＧ−ジアミンと乳酸との縮合によって合成することができる。ＰＥＧ−ジアミンは、略記ＰＥＧ６００によって記号で表される、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。
【００８０】
コポリマー（ＸＩＩＩ）では、ｎの値は約９８〜約７６の間、ｍの値は約２〜約２４の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００８１】
（実施例１２）
式（ＸＩＶ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２６】
2007529270.tif 000033
試薬Ｂ２（たとえば、ＰＥＧ−アミドジオール）の代わりに表４で示された試薬Ｂ４（たとえば、ＰＥＧ−ジアミン）を使用することができること以外、実施例１１のコポリマー（ＸＩＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＸＩＶ）を合成することができる。。ＰＥＧ−ジアミンは、３００〜２，４００ダルトンの間の分子量、たとえば、略記ＰＥＧ６００によって記号で表される、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に基くことができる。試薬Ａ３（１，６−ヘキサンジオール）と試薬Ｃ１（セバシン酸）とを混ぜ合わせ、反応させて、先ずＡ３−Ｃ１部分を形成させ、その後、試薬Ｂ４を加えることによって重縮合を完了することができる。Ａ３−Ｃ１部分の形成を促進するために、セバシン酸の代わりに試薬Ｃ１としてセバシルジクロリドを使用することができる。合成の条件は当業者によって決定することができる。
【００８２】
コポリマー（ＸＩＶ）では、ｎの値は約９８〜約７３の間、ｍの値は約２〜約２７の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００８３】
（実施例１３）
式（ＸＶ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２７】
2007529270.tif 000034
Ｙが（ＣＨ２）４である試薬Ａ２（アミドジオール）の代わりに表１で示された試薬Ａ４（ジアミン）を使用することができること以外、実施例６のコポリマー（ＶＩＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＸＶ）を合成することができる。
【００８４】
言い換えれば、試薬Ａ４としてプトレシンを使用することができる。約３００ダルトン〜約４，０００ダルトンの間、たとえば、約３００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）部分は、たとえば、略記ＰＥＧ３００によって記号で表されるコポリマー（ＸＶ）の一部を含むことができる。
【００８５】
コポリマー（ＸＶ）では、ｎの値は約９８〜約７３の間、ｍの値は約２〜約２７の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００８６】
（実施例１４）
式（ＸＶＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２８】
2007529270.tif 000035
Ｙが（ＣＨ２）４である試薬Ａ２（アミドジオール）の代わりに表１で示された試薬Ａ４（ジアミン）を使用することができること以外、実施例７のコポリマー（ＩＸ）と同様にしてコポリマー（ＸＶＩ）を合成することができる。
【００８７】
約３００ダルトン〜約４，０００ダルトンの間、たとえば、約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）部分は、たとえば、略記ＰＥＧ６００によって記号で表されるコポリマー（ＸＶＩ）の一部を含むことができる。
【００８８】
コポリマー（ＸＶＩ）では、ｎの値は約９８〜約７７の間、ｍの値は約２〜約２３の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１００である。
【００８９】
(実施例１５）
式（ＸＶＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化２９】
2007529270.tif 000036
Ｙが（ＣＨ２）４である試薬Ａ２（アミドジオール）の代わりに表１で示された試薬Ａ４（ジアミン）を使用することができること以外、実施例８のコポリマー（Ｘ）と同様にしてコポリマー（ＸＶＩＩ）を合成することができる。言い換えれば、試薬Ａ４としてプトレシンを使用することができる。
【００９０】
約３００ダルトン〜約４，０００ダルトンの間、たとえば、約２，０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）部分は、たとえば、略記ＰＥＧ２０００によって記号で表されるコポリマー（ＸＶＩＩ）の一部を含むことができる。
【００９１】
コポリマー（ＸＶＩ）では、ｎの値は約９９５〜約９１０の間、ｍの値は約５〜約９０の間であることができ、その際、ｍ＋ｎ＝１０００である。
【００９２】
（実施例１６）
式（ＸＶＩＩＩ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化３０】
2007529270.tif 000037
コポリマー（ＸＶＩＩＩ）を合成するために、試薬Ａ１と試薬Ｃ２とを約１：１のモル比で混ぜ合わせ、共重合することができる。合成の条件は、当業者によって決定することができる。Ａ１は、Ｒ１がｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｘが（ＣＨ２）６である表１に示されたジオール−ジアミンであることができる。言い換えれば、Ａ１は、１，６−ヘキサンジオールとロイシンとの縮合によって合成することができる。Ｃ１は、略記ＰＥＧ１０００によって記号で表される約１，０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に由来する、表５で示されたＰＥＧ−ジカルボン酸であることができる。コポリマー（ＸＶＩＩＩ）の総分子量は約２０，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの間であることができる。整数ｐの値は、約１４〜約３６０の間であることができる。
【００９３】
(実施例１７）
式（ＸＩＸ）を有するコポリマーを合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化３１】
2007529270.tif 000038
Ｒ２がメチルメチレンＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｙが（ＣＨ２）４である試薬Ａ１（ジオール−ジアミン）の代わりに表１で示された試薬Ａ２（アミドジオール）を使用することができること以外、実施例１６のコポリマー（ＸＶＩＩＩ）と同様にしてコポリマー（ＸＩＸ）を合成することができる。言い換えれば、Ａ２はプトレシンと乳酸との縮合によって合成することができる。Ｃ２は、略記ＰＥＧ１０００によって記号で表される約１，０００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）に由来する、表５で示されたＰＥＧ−ジカルボン酸であることができる。
【００９４】
コポリマー（ＸＶＩＩＩ）の総分子量は約２０，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの間であることができる。整数ｐの値は、約１５〜約３９０の間であることができる。
【００９５】
(実施例１８）
式（ＸＸ）を有するＣｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステル］３７−［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−アラニン）−ＰＥＧ３００ジエステル］６７｝を合成し、本発明の実践において使用することができる。
【化３２】
2007529270.tif 000039
【００９６】
コポリマー（ＸＸ）を合成するには、室温にて、約７５ｍＬの無水溶媒Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中の約４１ｍＬ（約０．２９３モル）の無水トリエチルアミンを
（ａ）ビス−（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約２８．６４ｇ（約０．０４９７モル）；
（ｂ）ビス−（Ｌ−アラニン）−ＰＥＧ３００ジエステルのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩約６５．５７ｇ（約０．０８３４モル）及び
（ｃ）アジピン酸ジ−パラ−ニトロフェニル約５１．６２ｇ（約０．１３３１モル）
の混合物に加えることができる。
【００９７】
完全に溶解するまで混合物を撹拌し、次いで温度を約８０℃に上げることができる。約２４時間撹拌した後、粘性の混合物を室温に冷却し、約１００ｍＬのエタノールで希釈し、過剰の水に沈殿させることができる。分離されたポリマーを水で十分に洗浄し、テフロン皿に薄く広げ、減圧下（約７０ｍｍＨｇ）にて約２４時間室温で乾燥することができる。
【００９８】
既存のエステル結合の存在下でアミド結合を形成するとき、穏やかな条件を使用する必要があり、これは当業者によって理解されるであろう。たとえば、カルボジイミドによって活性化されるパラ−ニトロフェニル又はカルボキシル基のような良好な脱離基を用いた重合法を使用することができる。本発明では、ＰＥＧの所望の質量含量によって化学量論的範囲を決定することができる。
【００９９】
たとえば、最終的なポリマーは、約５質量％〜約５０質量％の間のＰＥＧを含有することができる。コポリマー（ＸＸ）については、これは、約９４：６〜約１２：８８の間の２つのブロック（アラニン／ブタンジオール−アジピン酸）（Ａ１−Ｃ１ブロック）と（アラニン／ＰＥＧ−アジピン酸）（Ｂ１−Ｃ１ブロック）とのモル比に相当する。
【０１００】
（実施例１９）
式（ＸＸＩ）を有するＣｏ−ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−セバシル−１，４−ブチレンジアミド］８６−［Ｎ，Ｎ’−セバシル−（ＥＤ−６００）ジアミド］１４｝を合成し、本発明の実践において使用することができる。本コポリマーは、上述のカテゴリー（Ｂ）、（Ａ４−Ｂ４−Ｃ１）型に属する。
【化３３】
2007529270.tif 000040
【０１０１】
式（ＸＸＩ）において、「ＥＤ−６００」は上述の（実施例４を参照のこと）ジェファミンＥＤ−６００を記号で表した略記である。
【０１０２】
コポリマー（ＸＸＩ）を合成するには、室温にて、約６５ｍＬの無水溶媒Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中の約１０４ｍＬ（約０．７４４モル）の無水トリエチルアミンを
（ａ）無水１，４−ジアミノブタン約２３．３８ｇ（約０．２６６モル）と
（ｂ）無水ＥＤ−６００約２５ｇ（約０．０４１７モル）
の混合物に加えることができる。
【０１０３】
完全に溶解するまで、室温にて窒素雰囲気下で、混合物を撹拌することができる。氷水で混合物を冷却することができ、撹拌しながら、約８０．７５ｇ（約０．３３８モル）の塩化セバコイルを一滴ずつ加えることができる。撹拌しながら、溶液を常温に戻し、撹拌を一晩継続することができる。次いで、粘性の混合物を過剰の水に沈殿させることができる。分離されたポリマーを水で十分に洗浄し、テフロン皿に薄く広げ、減圧下（約７０ｍｍＨｇ）にて約２４時間室温で乾燥することができる。
【０１０４】
他に加水分解可能な基がなく、アミド結合のみが存在するとき、当業者によって理解されるように、このカテゴリーにはさらに過酷な合成条件を使用することができる。たとえば、酸塩化物を使用することができる。最終的なポリマーにおけるＰＥＧの質量含量は、約５質量％〜約５０質量％の間であることができる。コポリマー（ＸＸＩ）については、これは、約９７：３〜約５７：４３の間の２つのブロック、ジアミン−セバシン酸（Ａ４−Ｃ１ブロック）とＥＤ−６００−セバシン酸（Ｂ４−Ｃ１ブロック）とのモル比に相当する。
【０１０５】
(実施例２０）
式（ＸＸＩＩ）を有するＣｏ−ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−スクシニル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル］８２−［スクシニル−ＰＥＧ６００ジエステル］１８｝を合成し、本発明の実践において使用することができる。本コポリマーは、上述のカテゴリー（Ｃ）、（Ａ１−Ｂ３−Ｃ１）型に属する。
【化３４】
2007529270.tif 000041
【０１０６】
コポリマー（ＸＸＩＩ）を合成するには、窒素下で室温にて、コハク酸約２６．８ｇ（約０．２２７モル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド約５２．３ｇ（約０．４５４モル）を約１００ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに加え、撹拌しながら溶解することができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ)約９３．６７ｇ（約０．４５４モル）を混合物に加えることができ、混合物を室温にて約１６時間撹拌することができる。
【０１０７】
ろ紙を介して反応混合物をろ過し、尿素副生成物を除くことができ、溶液を反応フラスコに入れることができる。次いで撹拌を継続しながら、以下の化合物を反応混合物に加えることができる：
（ａ）ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステルの遊離の塩基、約５５．９ｇ（約０．１８５モル）及び
（ｂ）約６００ダルトンの分子量を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ６００）約２５ｇ（約０．０４１７モル）。
【０１０８】
室温にて混合物を約２時間撹拌することができ、次いで、温度を約６０℃に高めることができ、約２時間以上撹拌することができる。撹拌しながら、約２リットルの酢酸エチルに反応溶液を一滴ずつ加えることによってポリマーを沈殿することができる。沈殿したポリマーをテフロン皿に薄膜として入れることができ、減圧下（約７０ｍｍＨｇ）にて約２４時間室温で乾燥することができる。
【０１０９】
このカテゴリーでは、コポリマーにはアミド結合及びエステル結合の双方が存在する。従って、当業者によって理解されるように穏やかな条件を使う必要がある。たとえば、カルボジイミドによって活性化されるカルボン酸基、又はパラ−ニトロ−フェノール基のような良好な脱離基を使用することができる。最終的なコポリマー（ＸＸＩＩ）におけるＰＥＧの質量含量は、約５質量％〜約５０質量％の間であることができる。コポリマー（ＸＸＩＩ）については、これは、約９４：６〜約１２：８８の間のロイシン／プロパンジオール−コハク酸（Ａ１−Ｃ１ブロックとＰＥＧ−ジオール−コハク酸（Ｂ３−Ｃ１ブロック）との２つのブロックのモル比に相当する。
【０１１０】
（実施例２１）
式（ＸＸＩＩＩ）を有するＣｏ−ポリ−｛［テレフタリル−ビス−（Ｄ，Ｌ−乳酸−１，４−ブチレンジアミド］８１−［テレフタリル−ビス−（グリコール酸）−ＥＤ−６００−ジアミド］１９｝を合成し、本発明の実践において使用することができる。本コポリマーは、上述のカテゴリー（Ｄ）、（Ａ２−Ｂ２−Ｃ１）型に属する。
【化３５】
2007529270.tif 000042
【０１１１】
コポリマー（ＸＸＩＩＩ）を合成するには、窒素雰囲気、減圧引き込み口及び加熱マントルを備えた反応フラスコで以下の化合物を混ぜ合わせることができる：
（ａ）チタンテトラブトキシド約０．１２ｇ（約３．５ｘ１０−４モル）
（ｂ）ビス−（Ｄ，Ｌ−乳酸）−１，４−ブチレンジアミド約４１．２ｇ（約０．１７８モル）
（ｃ）ＥＤ−６００が上述のものであるビス（グリコール酸）−ＥＤ−６００ジアミド約２９．８３ｇ（約０．０４１７モル）及び
（ｄ）テレフタル酸ジメチル約４２．６ｇ（約０．２１９モル）。
【０１１２】
フラスコを密封し、約１８０℃に約２時間加熱することができる。約２時間後、圧力を約０．１トールに下げることができ、溶液を約１８０℃にて約２時間以上維持することができる。
【０１１３】
このカテゴリーでは、コポリマーにはエステル結合のみが存在する。試薬にアミド結合が存在してもよいし、存在しなくてもよい。従って、ルイス酸又はブレンステッド酸の触媒の存在下、脱水条件下でトランスエステル化反応を使用することができる。試薬に存在してもよい加水分解可能な唯一の結合が安定したアミド結合なので、酸塩化物の使用も実行可能な合成法である。最終的なコポリマー（ＸＸＩＩＩ）におけるＰＥＧの質量含量は、約５質量％〜約５０質量％の間であることができる。コポリマー（ＸＸＩＩＩ）については、これは、約９７：３〜約４９：５１の間にある（Ａ２−Ｃ１ブロック）と（Ｂ２−Ｃ１ブロック）の２つのブロックのモル比に相当する。
【０１１４】
(実施例２２）
第１の組成物を調製することができ、該組成物は、以下を含む：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％、たとえば、約２．０質量％のｃｏ−ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレン−ジエステル］７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］２５｝
（ｂ）約０．１質量％〜約２．０質量％、たとえば、約０．５質量％のパクリタキセル及び
（ｃ）残り部分、エタノールと１，１，２−トリクロロエタンとの質量比が１：１であるエタノールと１，１，２−トリクロロエタンの溶媒混合物。
【０１１５】
未処理の１２ｍｍのビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面上に第１の組成物を塗布することができる。コーティングをスプレーし、乾燥して薬剤−ポリマー層を形成することができる。約２．５ｐｓｉ（０．１７気圧）のフィード圧及び約１５ｐｓｉ（１．０２気圧）の噴霧圧で常温に維持された０．０１４の丸型ノズルを有するスプレーコーターを使用することができる。パス当たり約２０μｇでコーティングを塗布することができる。パスとパスの間で、約５０℃の蒸気流中で約１０秒間、ステントを乾燥することができる。約２７０μｇの水分を含んだコーティングを塗布することができる。約５０℃にて約１時間ステントを加熱乾燥して、約２５０μｇの乾燥コーティングを含有する薬剤−ポリマー層を得ることができる。
【０１１６】
以下の成分を混合することによって第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％、たとえば、約２．０質量％の、実施例８に記載されたコポリマー（ＸＸ）、及び
（ｂ）残り部分、エタノールと１，１，２−トリクロロエタンとの質量比が１：１であるエタノールと１，１，２−トリクロロエタンの溶媒混合物。
【０１１７】
乾燥薬剤−ポリマー層に第２の組成物を塗布して上塗り層を形成することができる。薬剤−ポリマー層で記載したのと同様のスプレー法及び器具を、上塗り層を塗布するのに使用することができる。約１２０μｇの水分を含んだコーティングを塗布することができ、その後、乾燥して、たとえば、約５０℃にて約１時間加熱乾燥して、約１００μｇの生体適合性の上塗り層を得ることができる。
【０１１８】
（実施例２３）
以下の成分を混合することによって第１の組成物を調製することができる：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％、たとえば、約２．０質量％のコポリマー、ｃｏ−ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジン−４−アミノ−ＴＥＭＰＯアミド］２５｝、及び
（ｂ）残り部分、１００％のエタノール。
【０１１９】
実施例２２に記載された器具及びコーティング法を用いて、未処理の１２ｍｍのビジョンステントの表面上に第１の組成物を塗布することができる。約１２０μｇの水分を含んだコーティングを塗布することができる。約５０℃にて約１時間ステントを加熱乾燥して、約１００μｇの乾燥下塗り層を得ることができる。下塗り層を形成するコポリマーは、アミド結合を介してリジンに結合された４−アミノ−ＴＥＭＰＯ（４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジン−１−オキシ）部分を包含する。
【０１２０】
以下の成分を混合することによって第２の組成物を調製することができる：
（ａ）約０．１質量％〜約３．０質量％、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス、及び（ｂ）残り部分、１００％のエタノール。
【０１２１】
第２の組成物を乾燥下塗り層の上に塗布して純粋な薬剤層を形成することができる。薬剤層を塗布するのに、上述と同様のスプレー法及び器具を使用することができる。パス当たり約２０μｇでコーティングを塗布することができる。パスとパスの間で、約５０℃の蒸気流中で約１０秒間、ステントを乾燥することができる。約１１０μｇの原液薬剤コーティングを塗布することができる。約５０℃にて約１時間ステントを加熱乾燥して、約１００μｇの乾燥コーティングを含有する純粋な乾燥薬剤層を得ることができる。
【０１２２】
以下の成分を混合することによって第３の組成物を調製することができる：
（ａ）約０．５質量％〜約１０質量％、たとえば、約１．０質量％の、実施例１８で記載されたコポリマー（ＸＸ）、
（ｂ）約０．５質量％〜約１０質量％、たとえば、約１．０質量％の、実施例２２で記載されたｃｏ−ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレン−ジエステル］７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］２５｝、及び
（ｃ）残り部分、１００％のエタノール。
【０１２３】
乾燥した純粋な薬剤層の上に第３の組成物を塗布して上塗り層を形成することができる。上塗り層を塗布するのに、上述と同様のスプレー法及び器具を使用することができる。約４４０μｇの水分を含んだコーティングを塗布することができ、その後、乾燥して、たとえば、約５０℃にて約１時間加熱乾燥して、約４００μｇの生体適合性の上塗り層を得ることができ、それは薬剤の放出の制御することができる。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面にて本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【国際調査報告】
2007529270.tif 000070
2007529270.tif 000071
2007529270.tif 000072