(57)【要約】  生物活性剤の投与のためのアジュバントとして有効である式（１）の非α位のアミノ酸ジアミドであって、Ｒ１が官能基のアルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３の１又は組合せからなるグループの中から選択され、Ｒ２が官能基のＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３からなるグループから選択される。また、これらの式（１）のジアミドを含有する医薬品組成物、それらの抗血栓薬の製造での使用、及び、炎症、ガン及びアレルギーからなるグループの中から選択される病気の治療の医薬品の製造での使用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤の投与のためのアジュバントして有効である式（１）
【化１】
2007533600.tif 000031
［Ｒ１は、官能基のハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３の１又は組合せからなるグループの中から選択され、Ｒ２は、官能基のＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３からなるグループから選択される］
の非α位のアミノ酸ジアミド。
【請求項２】
次の構造
【化２】
2007533600.tif 000032
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
次の構造
【化３】
2007533600.tif 000033
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
次の構造
【化４】
2007533600.tif 000034
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
ヘパリンオリゴ糖と式（１）の化合物のうち少なくとも１つとを有することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載された医薬品組成物。
【請求項６】
式（２）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項７】
式（３）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項８】
式（４）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項９】
構造
【化５】
2007533600.tif 000035
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び６に記載された医薬品組成物。
【請求項１０】
構造
【化６】
2007533600.tif 000036
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び７に記載された医薬品。
【請求項１１】
構造
【化７】
2007533600.tif 000037
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び８に記載された医薬品組成物。
【請求項１２】
式（１）の化合物と、
ヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸及びオリゴ糖の誘導体からなるグループから選択される少なくとも１つの活性剤とを有することを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載された医薬品組成物。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか１項に記載された化合物の、抗血栓薬の製造での使用。
【請求項１４】
請求項１から４のいずれか１項に記載された化合物の、炎症、ガン及びアレルギーからなるグループから選択される病気の治療のための医薬品の製造での使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、生物活性剤の投与のためのアジュバントとして有効である非α位のアミノ酸ジアミドに関する。本発明に基づく化合物によれば、ヘパリン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、及びその他のグリコサミノグリカンと誘導体の経口、十二指腸内、結腸内及び経肺投与を促進する。
【０００２】
深部静脈血栓症の予防と治療のために非経口の投与では現在ヘパリンを使用する。ヘパリンと関連誘導体は効果が無いか、酸又は酵素加水分解によって消化管で破壊される。そのうえ、分子の大きさとイオン電荷が吸収を防ぐこともある。
【０００３】
ヘパリンの経口吸収を改善するために、各種のアジュバント（例えば、非イオン界面活性剤）が用いられてきた。近年では、各種生物剤、特にヘパリンの投与を促進するために、修飾アミノ酸が用いられてきた（WO98/34632、WO01/51454、WO97/36480）。
【０００４】
基本的に、これらの化合物は次の４−アミノ−フェニル酪酸に由来する。
【０００５】
【化１】
2007533600.tif 000002
【０００６】
また、次のような各種アミドに由来する。
【０００７】
【化２】
2007533600.tif 000003
【０００８】
特に、次の誘導体に由来する。
【０００９】
【化３】
2007533600.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
主として、生物生成物の経口吸収を促進する薬剤として、ｎ＝２とｎ＝５（WO97/36480）に対しこれらの誘導体を請求する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ヘパリンの経口吸収についてのその研究のフレームワークでは、化学生成物の新しいファミリーを出願人は発見した。これは、ヘパリン及びその低分子量の誘導体の経口吸収を促進しかなり増加させる。特に結腸投与による。
【００１２】
これらの生成物は次の構造を有する。
【００１３】
【化４】
2007533600.tif 000005
【００１４】
ここで、Ｒ１は、官能基のアルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３の１又は組合せからなるグループの中から選択し、Ｒ２は、官能基のＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３からなるグループから選択する。
【００１５】
これらの生成物は新しい。出願人によってによってなされた研究では、構造の原型を実証した。実際に、上述した生成物である構造Ｃ、ｎ＝３（例１）とｎ＝５（例２）を出願人が合成したものでは、ラットで低分子量へパリン（bemiparin）の結腸吸収への効果はなかったと、出願人は示すことができた。同様に、構造Ｄ、ｎ＝３（例３）
【００１６】
【化５】
2007533600.tif 000006
【００１７】
を有する生成物を出願人が合成したものでは、bemiparinの結腸吸収への効果はなかった（表１参照）。
【００１８】
表１では、例１、２及び３からの化合物とともにBemiparin及びBemiparinの関連物のラットの結腸内投与後のプラズマでの抗Ｘａ活性／ｍｌを次のように示す。
【００１９】
【表１】
2007533600.tif 000007
【００２０】
これらの結果によれば、本発明の生成物のＯとＨ原子の間の水素結合の重要性を示す傾向がある。
【００２１】
【化６】
2007533600.tif 000008
【００２２】
本発明の他の特徴は、鎖長（ｎ値）と同様にＲ１置換基の種類と位置の重要性に関する。
【００２３】
位置３にＣｌ又はＮＯ２置換基を有する誘導体は、位置１にＯＨを有する誘導体と少なくとも同様の活性であるということも出願人は発見した。
【００２４】
本発明の生成物の中で、より好ましい化合物は、ｎ＝３であり、ＯＨ（例４）、Ｃｌ（例１７）、ＮＯ２（例１１）の置換基に対応するものである。
【００２５】
本発明の生成物は酸の形で、又は可溶性塩の形で、生物学的に受け入れ可能であり、又は、その良好な作用で知られたアジュバント（ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、キトサンと誘導体、プロピレングリコール、carbopol、他）と同様に、ヘパリン又はヘパリン誘導体（エステル、アミド、オリゴ糖、他）を含む医薬品組成物として使用することができる。
【００２６】
より好ましい組成の１つとしては、静脈及び動脈血栓症の予防及び治療での経口使用のために、上述した生成物の１つをbemiparinなどの低分子量ヘパリンと組み合せたものである。
【００２７】
本発明の生成物の他の用途としては、炎症、アレルギー及びガンなどの症状での経口使用のために、それらをヘパリンの任意の非凝固薬誘導体と組み合せたものである。
【００２８】
一般的に、本発明の生成物は、グリコサミノグリカン及びグリコサミノグリカンオリゴ糖の経口吸収を特に結腸経路で強める。
【００２９】
本発明の生成物の特性は、後述する実験モデルで調査されてきた。この実験モデルは、平均分子量が約３，５００ダルトンであり抗Ｘａ活性が約１００単位／ｍｇである低分子量のへパリン、bemiparinのラットへの結腸内吸収を測定することからなる。
【００３０】
得られた結果によれば、特に例４（図１参照）、１１及び１７（図２参照）の生成物で、プラズマ抗Ｘａ活性によって測定されるbemiparinの吸収で強度が増加する。
【００３１】
図１は、bemiparinと後述する例４、５及び９の化合物のラットの結腸内吸収を示す。
【００３２】
図２は、後述する例１０、１１及び１７の化合物のラットの結腸内吸収を示す。
【００３３】
超低分子量へパリン、ＲＯ−１４の結腸内吸収の研究によって（２，５００ダルトン、８０〜１００単位  抗Ｘａ／ｍｇ）、ヘパリン由来のオリゴ糖の経口吸収を増加する本発明の生成物、及びそれらの薬剤としての影響力の他の利点を実証してきた。医薬品組成物ＲＯ−１４＋例４の生成物（図３参照）では抗Ｘａ活性が高く長期にわたる。
【００３４】
図３は、医薬組成物ＲＯ−１４の例４の生成物との組合せのラットの結腸内吸収を示す。
【００３５】
一連の例が本発明を明確にするために以下に提供されるが、本発明の範囲は制限されない。これらの例では、以下に示す化合物１〜２２を準備する方法について、低分子量ヘパリン、Bemiparinの結腸内吸収の強化効果とともに説明する。
【００３６】
（例１）
４−［４−（ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１）。
【００３７】
【化７】
2007533600.tif 000009
【００３８】
８０ｍｌの酢酸エチルに溶解した４．４１ｇ（１８．６９ｍｍｏｌ）のメチル４−（４−アミノベンゾイルアミノ）ブタノアートの溶液に、非常にゆっくりと、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解した２．４９ｇ（１５．９７ｍｍｏｌ）の２−塩化ヒドロキシベンゾイルを添加する。次に、１．６１ｇ（１５．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で２４時間維持する。低圧で溶媒を除去し、４０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、固体が完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水で数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．４８ｇ（２７％）の４−［４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００３９】
M.P.: 211-213 oC
IR (KBr): ν3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 cm-1 
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ1.75 (m, 2 H, -CH2-), 2.27 (t, 2 H, J = 7.2 Hz, -CH2-CO-), 3.27 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.43 (m, 1 H, aromatic), 7.79 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.85 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.94 (m, 1 H, aromatic), 8.39 (t, 1 H, J= 5.3 Hz, -NH-CH2-), 10.51 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 24.6, 31.6, 38.6, 117.2, 117.9, 119.1, 119.8, 127.9, 129.3, 129.9, 133.7, 140.7, 158.0, 165.6, 166.4, 174.2 ppm
MS m/z (%): 342 (M+, 4), 324 (5), 239 (19), 204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33)
【００４０】
C18H18N2O5の元素分析
Calculated: % C = 63.15; % H = 5.30; % N = 8.18
Found: % C = 63.10; % H = 5.32; % N = 8.04
【００４１】
（例２）
６−［４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ヘキサン酸。（化合物２）。
【００４２】
【化８】
2007533600.tif 000010
【００４３】
５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した２．８１ｇ（１０．６４ｍｍｏｌ）のメチル６−（４−アミノベンゾイルアミノ）ヘキサノアートの溶液に、非常にゆっくりと、５ｍｌのアセトニトリルに溶解した１．４２ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）の２−塩化ヒドロキシベンゾイルを添加する。次に、０．９２ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で２４時間維持する。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、固体が完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水で数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．１１ｇ（３３％）の６−［４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ヘキサン酸を得る。
【００４４】
M.P.: 201-203 ℃
IR(KBr): ν3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 cm-1
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.32 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 1.51 (m, 4 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.20 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.23 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.43 (m, 1 H, aromatic), 7.78 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.84 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.93 (m, 1 H, aromatic), 8.35 (t, 1 H, J = 5.1 Hz, -NH-CH2-), 10.51 (s, 1 H, -NH-Ph), 11.62 (s, 1 H, -OH), 11.95 (s, 1 H, -COOH) ppm
13C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 14.2, 24.5, 25.5, 28.6, 34.1, 60.3, 68.5, 114.3, 125.9, 164.1, 173.5 ppm
MS m/z (%) 263 (M-18, 3), 236 (4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55 (49), 41 (65)
【００４５】
C20H22N2O5の元素分析
Calculated: % C = 64.85; % H = 5.99; % N = 7.56
Found: % C = 64.51; % H = 5.86; % N = 7.45
【００４６】
（例３）
４−［３−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物３）。
【００４７】
【化９】
2007533600.tif 000011
【００４８】
２５ｍｌの酢酸エチルに溶解した２．６０ｇ（１１．００ｍｍｐｌ）のメチル４−（３−アミノベンゾイルアミノ）ブタノアートの溶液に、非常にゆっくりと、５ｍｌの酢酸エチルに溶解した１．４０ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）の２−塩化ヒドロキシベンゾイルを添加する。次に、１．００ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）を添加し、反応混合物を室温で２４時間維持する。低圧で溶媒を除去し、４０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水で数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．６０ｇ（４８％）の４−［３−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００４９】
M.P.: 172-174 ℃
IR(ATR): ν 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm-1
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.77 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, -CH2-), 2.28 (t, 2 H, J = 7.4 Hz, -CH2-CO-), 3.28 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.43 (m, 2 H, aromatic), 7.59 (m, 1 H, aromatic), 7.87 (m, 1 H, aromatic), 7.98 (m, 1 H, aromatic) 8.12 (m, 1 H, aromatic), 8.50 (t, 1 H, J = 5.0 Hz, -NH-CH2-), 10.50 (s, 1 H, -NH-) ppm
13C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 24.5, 31.2, 38.7, 117.3, 117.4, 119.1, 120.2, 122.7, 123.5, 128.6, 129.1, 133.8, 135.4, 138.2, 158.5, 166.1, 166.7, 174.2 ppm
MS m/z (%): 238 (M+-104, 61), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92 (50), 91 (12), 65 (31)
【００５０】
C18H18N2O5の元素分析
Calculated: % C = 63.14; % H = 5.31; % N = 8.18
Found: % C = 63.01; % H = 5.23; % N = 8.21
【００５１】
（例４）
４−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物４）。
【００５２】
【化１０】
2007533600.tif 000012
【００５３】
２００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２０．３６ｇ（９１．７１ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、４２．３３ｇ（３９１．９２ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１１．８７ｇ（１１７．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１５．５２ｇ（７８．３８ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリチロイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、２００ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、２１．６６ｇ（８１％）の４−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００５４】
M.P.: 173-174 ℃
IR(ATR): ν 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 cm-1
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ1.76 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, -CH2-), 2.28 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.27 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.96 (m, 2 H, aromatic), 7.20 (m, 1 H, aromatic), 7.42 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.68 (m, 1 H, aromatic), 7.83 (m, 1 H, aromatic) 8.48 (m, 1 H, aromatic), 8.50 (t, 1 H, J = 5.0 Hz, -NH-CH2-), 11.62 (sbroad, 1 H, -OH), 12.03 (sbroad, 1 H, -COOH), 12.19 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 
13C NMR (DMSO, 200 MHz): δ 24.2, 31.1, 38.9, 117.2, 117.9, 119.3, 121.7, 123.1, 123.3, 128.1, 129.2, 131.3, 133.7, 137.8, 158.1, 165.5, 168.1, 174.2 ppm
MS m/z (%): 342 (M+, 5), 265 (4), 239 (100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65 (53), 39 (39)
【００５５】
C18H18N2O5の元素分析
Calculated: % C = 63.15; % H = 5.30; % N = 8.18
Found: % C = 63.15; % H = 5.38; % N = 8.15
【００５６】
（例５）
５−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ペンタン酸。（化合物５）。
【００５７】
【化１１】
2007533600.tif 000013
【００５８】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．６１ｇ（６．８１ｍｍｏｌ）の５−（２−アミノベンゾイルアミノ）ペンタン酸の懸濁液に、１．４１ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置いて、０．８８ｇ（８．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．１５ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリチロイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、２０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．２６ｇ（６１％）の５−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ペンタン酸を得る。
【００５９】
M.P.: 168-170 ℃
IR(ATR): ν 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521, 1269, 1223, 1139, 746 cm-1
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.54 (m, 4 H, -CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.21 (t, 2 H, J =7.2 Hz, -CH2-CO), 3.26 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.40 (m, 1 H, aromatic), 7.51 (m, 1 H, aromatic), 7.67 (m, 1 H, aromatic), 7.84 (m, 1 H, aromatic), 8.47 (m, 1 H, aromatic), 8.72 (t, 1 H, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 11.62 (s, 1 H, -OH), 11.98 (s, 1 H, -COOH), 12.18 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm  
13C NMR (200 MHz, DMSO): δ 22.0, 28.3, 33.3, 38.9, 117.2, 118.0, 119.3, 121.74, 123.2, 123.5, 128.0, 129.3, 131.3, 133.7, 137.8, 158.0, 165.5, 168.0, 174.4 ppm
MS m/z (%): 356 (M+, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25)
【００６０】
C19H20N2O5の元素分析
Calculated:% C = 64.04; % H = 5.66; % N = 7.86
Found: % C = 63.90; % H = 5.69; % N = 7.75
【００６１】
（例６）
８−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］オクタン酸。（化合物６）。
【００６２】
【化１２】
2007533600.tif 000014
【００６３】
２５ｍｌ乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）の８−［２−アミノベンゾイルアミノ］オクタン酸の懸濁液に、１．３６ｇ（１２．６０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．９３ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．２１ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリチロイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、２０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．４１ｇ（５８％）の８−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］オクタン酸を得る。
【００６４】
M.P.: 124-125 ℃
IR(ATR): ν 3310, 2931, 2855, 1698, 1654, 1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361, 1315, 1268, 1222, 1196, 1168 cm-1
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.25 (m, 6 H, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1.46 (m, 4 H, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.14 (t, 2 H, J =7.5 Hz, -CH2-CO), 3.23 (m, 2 H, -CH2-N-), 6.95 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.41 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.84 (m, 1 H, aromatic), 8.44 (m, 1 H, aromatic), 8.67 (t, 1 H, J = 5.7 Hz, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1 H, -OH), 11.90 (s, 1 H, -COOH), 12.13 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
13C NMR (200 MHz, DMSO): δ24.5, 26.4, 28.50, 28.52, 28.8, 33.6, 39.2, 117.2, 117.9, 119.3, 121.8, 123.2, 123.8, 128.0, 129.2, 131.2, 133.7, 137.7, 158.1, 165.5, 167.9, 174.5 ppm
MS m/z (%): 398 (M+, 1), 379 (3), 351 (2), 278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11), 119 (100), 100 (17), 92 (51), 77 (8), 65 (37), 41 (20)
【００６５】
C19H20N2O5の元素分析
Calculated: % C = 66.32; % H = 6.58, % N = 7.03
Found: % C = 66.03; % H = 6.47; % N = 7.05
【００６６】
（例７）
６−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ヘキサン酸。（化合物７）。
【００６７】
【化１３】
2007533600.tif 000015
【００６８】
５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．３０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の６−（２−アミノベンゾイルアミノ）ヘキサン酸の懸濁液に、０．２３ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．１５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した０．２０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の２−塩化アセチルサリチロイルとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、０．２４ｇ（６２％）の６−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ヘキサン酸を得る。
【００６９】
M.P.: 165-167 ℃
IR(ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.31 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 1.51 (m, 4 H, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.17 (t, 2 H, J = 7.4 Hz, -CH2-CO-), 3.24 (m, 2 H, -CH2-NH-), 6.96 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.41 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.66 (m, 1 H, aromatic), 7.84 (m, 1 H, aromatic), 8.46 (m, 1 H, aromatic), 8.69 (sbroad, 1 H, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1 H, -OH), 11.93 (s, 1 H, -COOH), 12.16 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 
13C NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 26.0, 28.5, 33.6, 39.1, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 123.2, 123.7, 128.0, 129.3, 131.2, 133.7, 137.7, 158.0, 165.4, 167.9, 174.4, ppm
MS m/z (%): 352 (M+-18, 3), 351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119 (100), 102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26)
【００７０】
C20H22N2O5の元素分析
Calculated: % C = 64.85; % H = 5.99; % N = 7.56
Found: % C = 64.57; % H = 5.93; % N = 7.57
【００７１】
（例８）
４−［２−（２−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物８）。
【００７２】
【化１４】
2007533600.tif 000016
【００７３】
４０ｍｌの乾燥酢酸エチル中の３．９０ｇ（１７．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、５ｍｌの乾燥酢酸エチルに溶解した３．２６ｇ（１７．５６ｍｍｏｌ）の２−塩化ニトロベンゾイルと１．７６ｇのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、固体が完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。低圧で溶媒を除去し、粗生成物を乾燥エーテルで再結合し、白色固体を得る。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、３．３４ｇ（５１％）の４−［２−（２−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００７４】
M.P.: 142-144 ℃
IR(ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.73 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.26 (t, 2 H, J = 7.0 Hz, -CH2-CO-), 3.24 (m, 2 H, -CH2-NH-), 7.24 (m, 1 H, aromatic), 7.56 (m, 1 H, aromatic), 7.80 (m, 4 H, aromatic), 8.10 (m, 1 H, aromatic), 8.38 (m, 1 H, aromatic), 8.82 (sbroad, 1 H, -NH-CH2-), 12.02 (s, 1 H, -COOH), 12.06 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 
13C NMR (200 MHz, DMSO):  δ 24.1, 31.0, 38.6, 120.8, 121.6, 123.6, 124.6, 128.2, 128.3, 131.5, 131.98, 132.02, 134.1, 138.3, 147.1, 163.3, 168.1, 174.1 ppm
MS m/z (%): 371 (M+, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58)
【００７５】
C18H17N3O6の元素分析
Calculated: % C = 58.22; % H = 4.61; % N = 11.32
Found: % C = 58.15; % H = 4.55; % N = 11.35
【００７６】
（例９）
３−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロパン酸。（化合物９）。
【００７７】
【化１５】
2007533600.tif 000017
【００７８】
１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．５ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の３−（２−アミノベンゾイルアミノ）プロパン酸の懸濁液に、４．５ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を２時間アルゴン下で還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．３１ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した０．４０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の２−塩化アセチルサリチロイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、０．３７ｇ（５６％）の３−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロパン酸を得る。
【００７９】
M.P.: 200-202 ℃
IR(ATR): ν 3331, 3051, 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.52 (t, 2 H, J = 7.4 Hz, -CH2-CO-), 3.46 (m, 2 H, -CH2-NH-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.41 (m, 1 H, aromatic), 7.51 (m, 1 H, aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.85 (m, 1 H, aromatic), 8.45 (m, 1 H, aromatic), 8.79 (sbroad, 1 H, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1H, -OH), 12.15 (s, 1 H, -COOH), 12.25 (s, 1 H, -NH-Ph), ppm 
13C NMR (200 MHz, DMSO): δ 35.4, 35.5, 117.2, 118.02, 119.3, 121.7, 123.1, 123.2, 128.0, 129.4, 131.4, 131.7, 137.8, 157.9, 165.3, 168.1, 172.7 ppm
MS m/z (%): 328 (M+, 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42)
【００８０】
C17H16N2O5の元素分析
Calculated: % C = 62.19; % H = 4.91; % N = 8.53
Found: % C = 61.82; % H = 4.72; % N = 8.39 
【００８１】
（例１０）
２−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］エタン酸。（化合物１０）。
【００８２】
【化１６】
2007533600.tif 000018
【００８３】
４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の４．７４ｇ（２４．４４ｍｍｏｌ）の２−（２-アミノベンゾイルアミノ）エタン酸の懸濁液に、５．０５ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、３．１６ｇ（３１．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した４．１３ｇ（２０．８８ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリチロイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、４０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、３．５４ｇ（５４％）の２−［２−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］エタン酸を得る。
【００８４】
M.P.: 222-224 ℃
IR(ATR): ν 3286, 2978, 1730, 1650, 1627, 1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 cm-1 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ3.95 (d, 2 H, J = 4.9 Hz, -CH2-), 6.97 (m, 2 H, aromatic), 7.21 (m, 1 H, aromatic), 7.41 (m, 1 H, aromatic), 7.55 (m, 1 H, aromatic), 7.80 (m, 2 H, aromatic), 8.52 (m, 2 H, aromatic), 9.07 (sbroad, 1 H, -NH-CH2-), 11.58 (s, 1 H, -OH), 12.18 (s, 1 H, -COOH), 12.70 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 41.2, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 122.3, 123.2, 128.1, 129.3, 131.8, 133.7, 138.1, 157.9, 165.4, 168.4, 171.0 ppm.
MS m/z (%): 278 (M+-36, 16), 239 (37) 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77 (22) 65 (28), 50 (19)
【００８５】
C20H22N2O5の元素分析
Calculated: % C = 61.14; % H = 4.49; % N = 8.91
Found: % C = 60.90; % H = 4.42; % N = 8.98
【００８６】
（例１１）
４−［２−（２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１１）。
【００８７】
【化１７】
2007533600.tif 000019
【００８８】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．００ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、４．５０ｇ（３８．５０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させた。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．５８ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、黄色固体として、０．５０ｇ（３４％）の４−［２−（２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００８９】
M.P.: 209-211 ℃
IR(ATR): ν3378, 2939, 1702, 1592, 1520, 1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259, 1232, 1215, 1162, 813, 748, 737 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.75 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.28 (t, 1 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.20 (m, 1 H, aromatic), 7.52 (m, 1 H, aromatic), 7.66 (m, 1 H, aromatic), 7.74 (m, 2 H, aromatic), 8.10 (m, 1 H, aromatic), 8.49 (m, 1 H, aromatic), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 12.12 (s, 2 H, -OH, -COOH), 12.30 (s, 1 H, -NH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 111.4, 113.6, 121.1, 123.5, 124.0, 125.4, 128.1, 131.2 132.1, 137.4, 149.9, 156.8, 162.5, 167.8, 174.2 ppm
MS m/z (%): 284 (M+-103, 55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146 (13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100)
【００９０】
C18H17N3O7の元素分析
Calculated: % C = 55.81; % H = 4.42; % N = 10.85 
Found: % C = 55.79; % H = 4.44; % N = 10.74
【００９１】
（例１２）
４−［２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１２）。
【００９２】
【化１８】
2007533600.tif 000020
【００９３】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．００ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、４．５０ｇ（３８．５０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．５８ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した０．７７ｇ（３８．５０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−塩化ニトロベンゾイルとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。ジオキサン／Ｈ２Ｏでの再結晶化によって反応生成物を精製する。これによって、クリーム色固体として、０．９９ｇ（６７％）の４−［２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００９４】
M.P.: 239-241 ℃
IR(ATR): ν3315, 3079, 2626, 1695, 1651, 1631, 1584, 1373, 1334, 1218, 831, 756, 746 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.75 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.28 (t, 1 H, J = 6.8 Hz, -CH2-CO-), 3.26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.15 (m, 1 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.53 (m, 1 H,  aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.26 (m, 1 H, aromatic), 8.45 (m, 1 H, aromatic), 8.70 (m, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 8.76 (m, 1 H, aromatic), 12.09 (s, 2 H, -OH, -COOH), 12.90 (s, 1 H, -NH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 117.9, 119.8, 122.2, 123.5, 124.3, 127.2, 128.1, 128.5, 131.1, 137.3, 139.7, 162.0. 162.3, 167.8, 174.2 ppm
MS m/z (%): 369 (M+-18, 1), 352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3), 209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41 (72), 30 (100)
【００９５】
C18H17N3O7の元素分析
Calculated: % C = 55.81; % H = 4.42; % N = 10.85
Found: % C = 55.89; % H = 4.50; % N = 10.80
【００９６】
（例１３）
４−［２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１３）。
【００９７】
【化１９】
2007533600.tif 000021
【００９８】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．００ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、４．５０ｇ（３８．５０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．５８ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した０．７１ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−塩化メトキシベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、０．５４ｇ（３８％）の４−［２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【００９９】
M.P.: 201-203 ℃
IR(ATR): ν 3306, 2939, 1711, 1643, 1622, 1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244, 1208, 1178, 1144, 964, 830, 751, 671 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.76 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.29 (t, 1 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.29 (m, 2 H, -CH2-N-), 3.78 (s, 3 H, -CH3 ), 6.48 (m, 1 H, aromatic), 6.58 (m, 1 H, aromatic), 7.17 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.71 (m, 1 H, aromatic), 7.76 (m, 1 H, aromatic), 8.45 (m, 1 H, aromatic), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 12.05 (s, 2 H, -OH, -NH), 12.22 (s, 1 H, -COOH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 101.3, 106.7, 109.9, 121.5, 122.6, 122.9, 128.1, 129.9, 131.5, 138.1, 160.9, 163.8, 166.0, 168.2, 174.2 ppm
MS m/z (%): 372 (M+, 3), 353 (2), 269 (84), 228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47), 65 (24), 52 (12), 30 (53)
【０１００】
C19H20N2O6の元素分析
Calculated: % C = 61.28; % H = 5.41; % N = 7.52
Found: % C = 60.89; % H = 5.37; % N = 7.40 
【０１０１】
（例１４）
４−［２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１４）。
【０１０２】
【化２０】
2007533600.tif 000022
【０１０３】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．００ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、４．５０ｇ（３８．５０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、０．５８ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した０．７１ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−塩化メトキシベンゾイルとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、クリーム色固体として、０．７９１ｇ（５６％）の４−［２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１０４】
M.P.: 191-193 ℃
IR(ATR): ν 3330, 2877, 1702, 1593, 1523, 1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188, 1174, 1047, 931, 792, 746, 687 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.76 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.28 (t, 1 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.27 (m, 2 H, -CH2-N-), 3.73 (s, 3 H, -CH3 ), 6.91 (m, 1 H, aromatic), 7.04 (m, 1 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.38 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.76 (m, 1 H, aromatic), 8.46 (m, 1 H, aromatic), 8.70 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 11.10 (s, 1 H, -OH), 12.03 (s, 1 H, -NH), 12.09 (s, 1 H, -COOH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 112.8, 118.1, 118.3, 120.5, 121.7, 123.1, 123.8, 128.0, 131.2, 137.7, 151.6, 151.9, 164.8, 168.0, 174.2 ppm
MS m/z (%): 372 (M+, 5), 353 (3), 269 (100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79 (33), 65 (29), 52 (21), 30 (51)
【０１０５】
C19H20N2O6の元素分析
Calculated: % C = 61.28; % H = 5.41; % N = 7.52
Found: % C = 61.21; % H = 5.40; % N = 7.47
【０１０６】
（例１５）
４−［２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１５）。
【０１０７】
【化２１】
2007533600.tif 000023
【０１０８】
４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．１４ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、１．８３ｇ（１６．８７ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．２４ｇ（１２．３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥酢酸エチル中の１．５３ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）の４−塩化ニトロベンゾイルの懸濁液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。ジオキサン／Ｈ２Ｏでの再結晶化によって反応生成物を精製する。これによって、クリーム色固体として、１．３３ｇ（４３％）の４−［２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１０９】
M.P.: 206-208 ℃
IR(ATR): ν 3282, 3090, 1731, 1655, 1626, 1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227, 1166, 854, 836, 766, 715 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.77 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.29 (t, 1 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.31 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.24 (m, 1 H, aromatic), 7.58 (m, 1 H, aromatic), 7.85 (m, 1 H, aromatic), 8.14 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, aromatic), 8.42 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, aromatic), 8.58 (m, 1 H, aromatic), 8.46 (m, 1 H, aromatic), 8.91 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 12.06 (s, 1 H, -NH), 12.72 (s, 1 H, -COOH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.1, 31.0, 38.9, 120.5, 120.8, 123.4, 124.1, 128.2, 128.5, 132.2, 138.8, 140.1, 149.4, 162.7, 168.5, 174.2 ppm
MS m/z (%): 371 (M+, 5), 353 (3), 334 (1), 269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23), 120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27), 30 (50)
【０１１０】
C18H17N3O6の元素分析
Calculated: % C = 58.22; % H = 4.61; % N = 11.32
Found: % C = 58.15; % H = 4.65; % N = 11.10
【０１１１】
（例１６）
４−［２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１６）。
【０１１２】
【化２２】
2007533600.tif 000024
【０１１３】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．１４ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．９０ｇ（８２．３９ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．２５ｇ（１２．３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．４０ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）の４−塩化メトキシベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、クリーム色固体として、２．３２ｇ（７９％）の４−［２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１１４】
M.P.: 172-174 ℃
IR(ATR): ν 3320, 2960, 2837, 1720, 1630, 1592, 1532, 1509, 1446, 1301, 1254, 1167, 1096, 1025, 841, 748 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.79 (m, 1 H, -CH1-CH21-CH21-), 2.31 (t, 0 H, J = 7.4 Hz, -CH21-CO-), 3.33 (m, 1 H, -CH21-N-), 3.83 (s, 2 H, -CH22), 7.11 (d, 1 H, J =8.8 Hz aromatic), 7.16 (m, 0 H, aromatic), 7.53 (m, 0 H, aromatic), 9 (m, 1 H, aromatic), 7.89 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, aromatic), 8.65 (m, 1 H, aromatic), 8.87 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH32-), 12.08 (s, 1 H, -NH), 12.49 (s, 1 H, -COOH) ppm 
13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.0, 120.1, 122.4, 126.7, 128.2, 128.8, 132.1, 139.7, 162.2, 163.9, 168.7, 174.2 ppm
MS m/z (%): 356 (M+, 4), 338 (9), 319 (3), 253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7), 92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10)
【０１１５】
C19H20N2O5の元素分析
Calculated: % C = 64.04; % H = 5.66; % N = 7.86
Found: % C = 63.97; % H = 5.63; % N = 7.79
【０１１６】
（例１７）
４−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１７）。
【０１１７】
【化２３】
2007533600.tif 000025
【０１１８】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．３６ｇ（７７．００ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．１７ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．３５ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の４−塩化メトキシベンゾイルとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、クリーム色固体として、１．７９ｇ（６５％）の４−［２−（４−クロロベンゾイル−アミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１１９】
M.P.: 182-184 ℃
IR(ATR): ν 3069, 2939, 1692, 1672, 1628, 1592, 1525, 1491, 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110, 1096, 1011, 902, 845, 756, 745 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.79 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.31 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, -CH2-CO-), 3.32 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.54 (m, 1 H, aromatic), 7.64 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.83 (m, 1 H, aromatic), 7.92 (d, 2 H, J = 8.5 Hz, aromatic), 8.61 (m, 1 H, aromatic), 8.89 (t, J = 5.4 Hz, -NH-CH2-), 12.07 (s, 1 H, -NH), 12.61 (s, 1 H, -COOH) ppm 
13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.3, 120.4, 122.9, 128.2, 128.8, 129.0, 132.2, 133.3 136.9, 139.3, 163.3, 168.6, 174.2 ppm
MS m/z (%): 360 (M+, 11), 342 (4), 323 (1), 258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100), 119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11) 
【０１２０】
C18H17ClN2O4の元素分析
Calculated: % C = 59.92; % H = 4.75; % N = 7.76
Found: % C = 59.71; % H = 4.77; % N = 7.72
【０１２１】
（例１８）
４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１８）。
【０１２２】
【化２４】
2007533600.tif 000026
【０１２３】
４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（９．００ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．３６ｇ（７７．００ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．１７ｇ（１１．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．４５ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−塩化ヒドロキシベンゾイルとを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、１．３５ｇ（４７％）の４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−アミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１２４】
M.P.: 205-206 ℃
IR(ATR): ν 3319, 3067, 2936, 1688, 1583, 1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261, 1214, 919, 796, 755 cm-1 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.75 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.28 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.01 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.87 (m, 1 H, aromatic), 8.46 (m, 1 H, aromatic), 8.69 (t, 1 H, J = 5.12Hz, -NH-CH2-), 12.07 (sbroad, 3 H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm 
13C NMR (200 MHz, DMSO):  δ 24.3, 31.1, 38.6, 116.6, 117.8, 119.3, 121.9, 123.2, 123.9, 128.0, 131.1, 131.7, 137.3, 137.6, 158.4 163.9, 167.9, 174.2 ppm.
MS m/z (%): 376 (M+, 2), 273 (65), 238 (17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92 (43), 63 (27), 30 (45)
【０１２５】
C18H17ClN2O5の元素分析
Calculated: % C = 57.38; % H = 4.59; % N = 7.43
Found: % C = 57.19; % H = 4.57; % N = 7.41
【０１２６】
（例１９）
４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物１９）。
【０１２７】
【化２５】
2007533600.tif 000027
【０１２８】
４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．３０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、９．５６ｇ（８８．５０ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．３４ｇ（１３．３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．６７ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−塩化ヒドロキシベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって反応生成物を精製する。これによって、白色固体として、０．９５ｇ（２９％）の４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１２９】
M.P.: 222-223 ℃
IR(ATR): ν 3315, 2958, 1693, 1657, 1594, 1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749 cm-1 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.75 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.28 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.26 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.01 (m, 2 H, aromatic), 7.18 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.50 (m, 1 H, aromatic), 7.63 (m, 1 H, aromatic), 7.83 (m, 1 H, aromatic), 8.43 (m, 1 H, aromatic), 8.67 (t, 1 H, J = 5.5 Hz, -NH-CH2-), 11.99 (sbroad, 3 H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm
13C NMR (200 MHz, DMSO): δ 24.2, 31.1, 38.6, 118.9, 120.5, 122.3, 122.8, 123.3, 124.3, 128.0, 129.4, 131.6, 132.9, 137.4, 155.8, 163.1, 167.8, 174.2 ppm.
MS m/z (%): 376 (M+, 3), 273 (100), 238 (22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13), 92 (46), 63 (26), 30 (35)
【０１３０】
C18H17ClN2O5の元素分析
Calculated: % C = 57.38; % H = 4.59; % N = 7.43
Found: % C = 57.27; % H = 4.58; % N = 7.41
【０１３１】
（例２０）
４−［２−（２−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物２０）。
【０１３２】
【化２６】
2007533600.tif 000028
【０１３３】
２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．３６ｇ（７７．００ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．１７ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．３５ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の２−塩化クロロベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで数回抽出する。無水ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、低圧で除去する。粗生成物をエーテルで数回洗浄し、最終的に、再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製する。これによって、茶色固体として、１．２７ｇ（３６％）の４−［２−（２−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１３４】
M.P.: 110-112 ℃
IR(ATR): ν 3308, 1730, 1659, 1627, 1598, 1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.73 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.26 (t, 2 H, J = 7.0 Hz, -CH2-CO-), 3.24 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1 H, aromatic), 7.51 (m, 4 H, aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.79 (m, 1 H, aromatic), 8.53 (m, 1 H, aromatic), 8.82 (sbroad, 1 H, -NH-CH2-), 11.89 (s, 1 H, -COOH), 12.05 (s, 1H, -NH) ppm 
13C NMR (100 MHz, DMSO):δ 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 ppm.
MS m/z (%): 360 (M+, 1), 342 (7), 289 (9), 269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16), 139 (97) 120 (22), 119 (100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76)
【０１３５】
C18H17ClN2O4の元素分析
Calculated: % C = 59.92; % H = 4.75; N = 7.76
Found: % C = 59.95; % H = 4.77; % N = 7.68 
【０１３６】
（例２１）
４−［２−（２−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物２１）。
【０１３７】
【化２７】
2007533600.tif 000029
【０１３８】
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．３６ｇ（７７．００ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．１７ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．６８ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の２−塩化ブロモベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、結果物の固体をフィルターにかけ、水とエーテルで数回洗浄する。最終的に、再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製する。これによって、クリーム色固体として、１．９５ｇ（６３％）の４−［２−（２−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１３９】
M.P.: 117-118 ℃
IR(ATR): ν 3280, 3176, 1731, 1654, 1628, 1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251, 1166, 743, 664 cm-1 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.74 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.26 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, -CH2-CO-), 3.23 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1 H, aromatic), 7.45 (m, 1 H, aromatic), 7.53 (m, 2 H, aromatic, 7.61 (m, 1 H, aromatic), 8.53 (m, 1 H, aromatic), 8.81 (t, 1 H, J = 5.28 Hz, -NH-CH2-), 11.84 (s, 1 H, -COOH), 12.03 (s, 1H, -NH) ppm 
13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 24.1, 31.1, 38.6, 118.6, 120.4, 121.1, 123.3, 128.1, 128.2, 128.7, 131.7, 132.0, 133.2, 138.5, 138.6, 165.2, 168.1, 174.2 ppm.
MS C18H17N2O479Br m/z (%): 404 (M+, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185 (100), 178 (12), 157 (31) 143 (26), 119 (60), 90 (31), 76 (41), 50 (39)
【０１４０】
C18H17BrN2O4の元素分析
Calculated: % C = 53.35; % H = 4.23; N = 6.91
Found: % C = 53.32; % H = 4.26; % N = 6.89
【０１４１】
（例２２）
４−［２−（３−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸。（化合物２２）。
【０１４２】
【化２８】
2007533600.tif 000030
【０１４３】
２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の２．００ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノベンゾイルアミノ）ブタン酸の懸濁液に、８．３６ｇ（７７．００ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルシリルを添加し、反応物を５時間還流させる。次に、フラスコをアイスバスに置き、１．１７ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した１．３５ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）の３−塩化クロロベンゾイルの溶液とを添加する。反応物をアイスバスで３０分間、室温で２４時間攪拌させる。低圧で溶媒を除去し、３０ｍｌの１０％ＮａＯＨを粗生成物に添加し、オイルが完全に消えるまで混合物を攪拌し続ける。すぐに濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで数回抽出する。無水ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、低圧で除去する。粗生成物をエーテルで数回洗浄し、最終的に再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製する。これによって、クリーム色固体として、０．８３ｇ（３０％）の４−［２−（３−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ］ブタン酸を得る。
【０１４４】
M.P.: 165-166 ℃
IR(ATR): ν 3307, 3159, 1741, 1721, 1669, 1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759 cm-1 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ1.78 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH2-), 2.30 (t, 2 H, J = 7.0 Hz, -CH2-CO-), 3.30 (m, 2 H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1 H, aromatic), 7.56 (m, 1 H, aromatic), 7.65 (m, 1 H, aromatic), 7.71 (m, 1 H, aromatic), 7.84 (m, 2 H, aromatic), 7.91 (m, 1 H, aromatic), 8.57 (m, 1 H, aromatic), 8.88 (t, 1 H, J =5.3 Hz, -NH-CH2-), 12.05 (s, 1 H, -COOH), 12.57 (s, 1H, -Ph-NH) ppm 
13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 ppm.
MS m/z (%): 360 (M+, 8), 323 (5), 258 (38), 238 (41), 213 (19), 139 (100) 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92 (55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39)
【０１４５】
C18H17ClN2O4の元素分析
Calculated: % C = 59.92; % H = 4.75; % N = 7.76
Found: % C = 59.87; % H = 4.78; % N = 7.76
【０１４６】
上述した例の全ての化合物の活性について、次の実験モデルにしたがって動物で調査した。
【０１４７】
（１．目的及び理由付け）
ラットに結腸内経由で投与する場合に、アジュバントがあるか否かについて、テスト生成物の吸収を評価した。因子Ｘａ抑制能力を分析することでプラズマ濃度を測定した。このタイプのテストで一般的に使用される種類の１つであるためラットを用いた。
【０１４８】
（２．テスト方法の説明）
（２．１．実験システム）
種類：  ウィスター系オスのラット、認定供給元から得る。
【０１４９】
体重：  ２００〜２５０ｇ
年齢：  ９〜１１週
（２．２．投与モード）
任意の結腸内投与。
【０１５０】
（２．３．用量レベルと投与量）
用量レベル      ３０ｍｇ／ｋｇのテスト生成物＋３０ｍｇ／ｋｇのアジュバント
投与量    １ｍｌ／ｋｇ
【０１５１】
（２．４．賦形剤）
２重に蒸留された水での２５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール。適用可能ならばアジュバントとともにテスト生成物を溶解した後に、ｐＨをおおよそ７．４にＮａＯＨで調整する。
【０１５２】
（３．５．実験計画）
動物を水の自由な摂取でおおよそ１８時間断食状態にする。
【０１５３】
動物を各種実験グループに任意抽出し、グループあたり１つの予備として１体の動物を残しておく。
【０１５４】
テストの日に、ケタミンでの麻酔に続けて、結腸内経路によって治療を投与する。１ｍｌのシリンジに接続するおおよそ８ｃｍのカテーテルを用いて投与する。肛門を通じて結腸へその全体にカテーテルを導入し、テスト生成物を結腸内にゆっくりと投与する。
【０１５５】
テスト生成物の投与に続けて、表に示す時間内で、ケタミンでの麻酔の状態で心臓内穿刺によってクエン酸血サンプル（１：９の比で３．８％）を採血する。
【０１５６】
血液遠心分離：３０００ｒｐｍ、１０分、４℃。抗因子Ｘａ活性を決定するまでプラズマ冷却（−２０±５℃）。
【０１５７】
治療を受けないコントロールグループを導入し、治療したグループと同じ状態の動物あたり１つの血液サンプルを採血し、抗Ｘａ活性のベースライン値とみなす。
【０１５８】
発色法（抗ＦＸａ活性分析キット）で抗Ｘａ活性を分析する。
【０１５９】
（３．結果の評価）
それぞれの実験グループの平均、標準偏差（ＲＳＤ）及び標準誤差をそれぞれのパラメータで計算する。妥当であるならば、他の実験グループで得られた値を統計分析によって比較する。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】図１は、本発明の例４、５及び９の生成物とBemiparinとのラットの結晶内吸収を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の例１０、１１及び１７の生成物とBemiparinとのラットの結晶内吸収を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明の例４の生成物とＲＯ−１４とのラットの結晶内吸収を示すグラフである。
【図１】
2007533600.tif 000038
【図２】
2007533600.tif 000039
【図３】
2007533600.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月28日(2005.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性剤の投与のためのアジュバントして有効である式（１）
【化１】
2007533600.tif 000041
［Ｒ１は、官能基のアルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３の１又は組合せからなるグループの中から選択され、Ｒ２は、官能基のＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３からなるグループから選択される］
の非α位のアミノ酸ジアミド。
【請求項２】
次の構造
【化２】
2007533600.tif 000042
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
次の構造
【化３】
2007533600.tif 000043
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
次の構造
【化４】
2007533600.tif 000044
を与えることを特徴とする請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
ヘパリンオリゴ糖と式（１）の化合物のうち少なくとも１つとを有することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載された医薬品組成物。
【請求項６】
式（２）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項７】
式（３）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項８】
式（４）に記載された化合物とグリコサミノグリカンオリゴ糖とを有することを特徴とする請求項５に記載された医薬品組成物。
【請求項９】
構造
【化５】
2007533600.tif 000045
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び６に記載された医薬品組成物。
【請求項１０】
構造
【化６】
2007533600.tif 000046
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び７に記載された医薬品。
【請求項１１】
構造
【化７】
2007533600.tif 000047
のうち少なくとも１つの化合物とBemiparinとを有することを特徴とする請求項５及び８に記載された医薬品組成物。
【請求項１２】
式（１）の化合物と、
ヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸及びオリゴ糖の誘導体からなるグループから選択される少なくとも１つの活性剤とを有することを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載された医薬品組成物。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか１項に記載された化合物の、抗血栓薬の製造での使用。
【請求項１４】
請求項１から４のいずれか１項に記載された化合物の、炎症、ガン及びアレルギーからなるグループから選択される病気の治療のための医薬品の製造での使用。
【国際調査報告】
2007533600.tif 000048
2007533600.tif 000049
2007533600.tif 000050
2007533600.tif 000051
2007533600.tif 000052
2007533600.tif 000053
2007533600.tif 000054
2007533600.tif 000055