(57)【要約】  本発明は、アンチセンス薬剤、ｓｉＲＮＡ、リボザイム及びアプタマーといった核酸を基材とする薬剤の制御および持続放出のための挿入可能な薬物送達デバイスを提供する。
2007519724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む内部薬物コアと、
（ｂ）該コアを部分的に被覆する第一ポリマー被膜と
を含んで、該ポリマー被膜が該治療剤に対して不透過性である薬物送達デバイス。
【請求項２】
該コアの少なくとも該第一ポリマー層によって被覆されない部分を被覆して、治療剤に対して透過性である第二ポリマー被膜を更に含む、請求項１記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
第二ポリマー層がコアと第一ポリマー層との間に位置する、請求項２記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
第一ポリマー層がコアと第二ポリマー層との間に位置する、請求項２記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む内部薬物コアと、
（ｂ）第一および第二末端を有し、該内部薬物コアの少なくとも一部分を被覆し、寸法が安定している、該薬剤の通過に対して不透過性である内部管と、
（ｃ）該内部管の第一末端に位置し、該薬剤が該内部管の第一末端を通じて該薬物コアから通過するのを防止する不透過性部材と、
（ｄ）該内部管の第二末端に位置し、該薬剤が該内部管の第二末端を通じて該薬物コアから拡散するのを許容する透過性部材と
を含む薬物送達デバイス。
【請求項６】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ｅ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む内部薬物コアと、
（ｆ）第一および第二末端を有し、該内部薬物コアの少なくとも一部分を被覆し、寸法が安定している、該薬剤の通過に対して不透過性である内部管と、
（ｇ）該内部管の第一および第二末端に位置し、該薬剤が該内部管の第一および第二末端を通じて該薬物コアから拡散するのを許容する透過性部材と
を含む薬物送達デバイス。
【請求項７】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、
（ｃ）該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と
を含んで、第二ポリマー被膜が薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の表面積の一部分を被覆する薬物送達デバイス。
【請求項８】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜および第二ポリマー被膜と
を含んで、二つのポリマー被膜が生分解性であり、異なる速度で分解する薬物送達デバイス。
【請求項９】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である、第一ポリマー被膜と、
（ｃ）薬物コアまたは第一ポリマー被膜の少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、
（ｄ）薬物コアおよび第二ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤のある用量が、少なくとも７日間放出される薬物送達デバイス。
【請求項１０】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である、第一ポリマー被膜と、
（ｃ）薬物コアまたは第一ポリマー被膜の少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、
（ｄ）薬物コアおよび第二ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤の放出が、該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイス。
【請求項１１】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアを被覆し、該薬剤の通過に対して透過性であり、放出速度を基本的に限定しない非分解性ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤のある用量が少なくとも７日間放出される薬物送達デバイス。
【請求項１２】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアを被覆し、該薬剤の通過に対して透過性であり、放出速度を基本的に限定しない非分解性ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤の放出が該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイス。
【請求項１３】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、
（ｃ）薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の少なくとも５０％を被覆し、不透過性の薄膜および少なくとも一つの不透過性のディスクを含み、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、
（ｄ）薬物コア、第一ポリマー被膜の未被覆部分、および第二ポリマー被膜を被覆し、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤のある用量が少なくとも７日間放出される薬物送達デバイス。
【請求項１４】
制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、
（ａ）核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、
（ｂ）薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、
（ｃ）薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の少なくとも５０％を被覆し、不透過性の薄膜および少なくとも一つの不透過性のディスクを含み、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、
（ｄ）薬物コア、第一ポリマー被膜の未被覆部分、および第二ポリマー被膜を被覆し、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜と
を含んで、該薬剤の放出が該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイス。
【請求項１５】
第一ポリマー被膜が、ポリイミド、シリコン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）またはポリカプロラクトンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
第二ポリマー被膜が、架橋ポリビニルアルコール、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）またはポリカプロラクトンを含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１７】
第二ポリマー被膜が、ポリエチレングリコールを更に含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
第二ポリマー被膜が、ポリエチレングリコールを更に含む、請求項１６記載のデバイス。
【請求項１９】
核酸を基剤とする治療剤がアプタマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
核酸を基剤とする治療剤がリボザイムである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２１】
核酸を基剤とする治療剤がアンチセンス薬剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
核酸を基剤とする治療剤が小型の阻害性ＲＮＡである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２３】
核酸を基剤とする治療剤がペガタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）である請求項１９記載のデバイス。
【請求項２４】
核酸を基剤とする治療剤がAngiozyme（商標）である、請求項２０記載のデバイス。
【請求項２５】
核酸を基剤とする治療剤が、ホミビルセン（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）、アリカホルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（商標）およびＯｎｃｏｍｙｃ−ＮＧ（商標）から選ばれる、請求項２１記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
今日では、核酸を基剤とする数多くの治療剤が開発の様々な段階にある。それらのうちには、アンチセンス薬剤、アプタマー、リボザイムおよび小型の干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）がある［M. Faria, H. Ulrich, Curr. Cancer Drug Targets, 2002, 2: 353-368］。
【０００２】
アンチセンス薬剤は、これらの薬剤の最も進歩した一群であって、一製品（ホミビルセン）が、ＣＭＶ網膜炎の治療のために市販され、もう一つ（アリカホルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ））は、クローン病の治療のための上級臨床試験中であり、またＧｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）ナトリウム）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（商標）およびＯｎｃｏｍｙｃ−ＮＧ（商標）は、癌治療のための臨床試験中である。アンチセンス薬剤は、代表的には、化学的に修飾された短いオリゴヌクレオチド鎖であって、標的となるｍＲＮＡの特定の相補的部域とハイブリダイズする。得られるｍＲＮＡの二本鎖は、ＲＮＡｓｅＨによって認識かつ減成され、それによって、ｍＲＮＡを破壊する。ｍＲＮＡの指示がリボソームに到達し損なうため、標的となるｍＲＮＡがコード化しているタンパク質の産生が阻害される。疾患に関与するタンパク質の産生を阻害することによって、アンチセンス薬は、治療上の利益を生じることができる。
【０００３】
アプタマーは、標的分子に結合するその能力に基づいて、オリゴ核酸の無作為の、または偏ったプールから選ばれたＤＮＡもしくはＲＮＡ分子である。核酸、タンパク質、小さい有機化合物、および特異的な細胞表面を結合するアプタマーを選ぶことができ、疾患状態に付随するタンパク質に結合するいくつかが開発されている。アプタマーは、概して、抗体より容易に製造され、より化学的修飾に影響されやすく、無作為修飾、および親和性に基づく選別の反復的な過程によって、標的とのより緊密な結合へと「進化させる」ことができる。進化したアプタマーは、抗体様の特異性を有することが多く、そのため、抗体が役立つことが既に判明している治療ならびにin vitroおよびin vivoでの診断のような用途に効用があると期待される。少なくとも一つの製品、すなわちＭａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）ナトリウム：ＶＥＧＦに高い親和性を有するＰＥＧ付加されたアプタマー）が、年齢に関連する黄斑変性症に治療のための上級臨床試験中である。
【０００４】
リボザイム、またはＲＮＡ酵素は、化学反応を触媒することができるＲＮＡ分子である。これまで天然に見出されたリボザイムは、すべて、ＲＮＡの切断を触媒する。それらは、大きさが大型の「ハンマーヘッド」リボザイムから、活性に要する最小限の構造を含む合成構成体である、いわゆる「ミニザイム」までの範囲にわたる。類似の特性を有する、ＤＮＡを基剤とする酵素（デオキシリボザイムまたはＤＮＡザイム）も製造されている。特異的なｍＲＮＡを認識かつ切断できるリボザイムの能力のため、リボザイムは、治療剤としてのかなりの可能性がある。特異的なｍＲＮＡの切断を触媒するよう設計されたリボザイムは、相補的アンチセンス核酸と同様にして、治療剤として役立つであろうが、単一のリボザイム分子は、多くのコピー数のｍＲＮＡを破壊することができるという利点を有する。ＶＥＧＦレセプターサブタイプをコード化しているｍＲＮＡを切断する合成リボザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標））は、現在、癌の治療のための臨床試験中である。
【０００５】
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、二本鎖ＲＮＡオリゴマーによる遺伝子特異的な転写後スプライシングの現象である［Elbashir et al., Nature, 2001, 411: 494-498；Caplen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 9742-9747］。小型の阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、アンチセンスオリゴ核酸およびリボザイムと同様に、有害なタンパク質の発現を低下させることによって、治療剤として役立つ可能性がある。二本鎖ｓｉＲＮＡは、タンパク質複合体（ＲＮＡ誘導スプライシング複合体）によって認識されて、それが鎖の一方をはぎ取り、残る鎖と標的ｍＲＮＡとのハイブリダイゼーションを促進し、そうして標的鎖を切断する。細胞内でｓｉＲＮＡを生成することができるＤＮＡに基づくベクターも、同じ理由から興味が払われ、それは、細胞内でｓｉＲＮＡを形成するよう効率的に処理された、短いヘアピンＲＮＡも同様である。内部的および外部的に発現された遺伝を特異的な標的とすることができるｓｉＲＮＡが記載されていて；たとえば、Paddison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 1443-1449；Paddison et al., Genes & Dev., 2002, 16: 948-958；Sui et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 8: 5515-5520；およびBrummelkamp et al., Science, 2002, 296: 550-553を参照されたい。
【非特許文献１】M. Faria, H. Ulrich, Curr. Cancer Drug Targets, 2002, 2: 353-368
【非特許文献２】Elbashir et al., Nature, 2001, 411: 494-498
【非特許文献３】Caplen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 9742-9747
【非特許文献４】Paddison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 1443-1449
【非特許文献５】Paddison et al., Genes & Dev., 2002, 16: 948-958
【非特許文献６】Sui et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 8: 5515-5520
【非特許文献７】Brummelkamp et al., Science, 2002, 296: 550-553
【非特許文献８】C. Henry, Chem. Eng. News, Dec. 2003, 32-36
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
核酸を基剤とする治療薬を投与する方法は、経口投与の際の核酸の急速な分解、その大きい寸法、および大量のイオンの電荷による不充分な吸収、ならびに皮膚または粘膜に浸透する核酸の乏しい能力のため、主として注射の手法に限られる。核酸を基剤とする治療薬の効果的な送達は、それらが医薬に成功裡に用いられることに対する主要な障害であることが、一般的に合意されている［C. Henry, Chem. Eng. News, Dec. 2003, 32-36］。たとえば、核酸を基剤とする治療薬の、投与された用量の僅か１％を患者の細胞が取り込むにすぎないならば、細胞によるその初期用量の１００％の取込みを達成するには、１００倍の量を投与するか、またはそのような注射を１００回与えなければならないことになる。反復的な投与が必要とされる場合は特に、注射による方法は、患者の応諾に関わる問題を生じ、静脈内注射は、訓練された内科担当医の関与および付随するコストを必要とする。
【０００７】
上記により、核酸を基剤とする治療剤を投与する方法であって、反復的な注射に依存せずに、薬剤を長期間にわたって一定の投与を与えることのできる方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施態様は、所望の局所的または全身的な生理学的および／もしくは薬理学的効果を達成するのに有効である核酸を基剤とする１種類または２種以上の治療剤の制御放出もしくは持続的放出に適した薬物送達デバイスを提供する。
【０００９】
該デバイスは、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む内部薬物コア、および該コアを部分的に被覆する、該治療剤に対して不透過性である第一ポリマー被膜を含み得る。該デバイスは、更に、第一ポリマー層によって被覆されないコアの少なくとも一部を被覆する、治療剤に対して透過性である第二ポリマー被膜を含み得る。
【００１０】
第二ポリマー層は、コアと第一ポリマー層との間に位置し得るか、または代替的実施態様では、第一ポリマー層が、コアと第二ポリマー層との間に位置し得る。
【００１１】
もう一つの実施態様は、ヒトである患者を非限定的に包含する患者を治療して、所望の局所的または全身的な生理学的および／もしくは薬理学的効果を得る方法を提供する。該方法は、核酸を基剤とする１種類または２種以上の治療剤を含有する制御放出性もしくは徐放性薬物送達デバイスを、該薬剤の放出が望まれる部域に定置すること、および薬剤がデバイスから所望の治療部域へと通過可能にすることを含む。
【００１２】
本発明の薬物送達デバイスシステムは、皮内、筋内、腹腔内、眼内または皮下の部位を非限定的に包含する、身体の所望のいかなる部域にも挿入し得る。挿入は、注射および外科的埋植を非限定的に包含する方法によって達成し得る。
【００１３】
本発明に用いるのに適した核酸を基剤とする治療剤は、ホミビルセン、アリカホルセン、オブリメルセン、ペガタニブ、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（商標）およびＯｎｃｏｍｙｃ−ＮＧ（商標）を非限定的に包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本明細書に用いられる限りで、用語「核酸」は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および適切な場合はリボ核酸（ＲＮＡ）のようなポリヌクレオチドを意味する。この用語は、文脈に適切であるか、または説明しようとする実施態様に適用できる限りで、一本鎖ポリヌクレオチド（たとえばアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチド（たとえばｓｉＲＮＡ）の双方を包含するとも理解しなければならない。
【００１５】
本明細書に用いられる限りでの用語「核酸を基剤とする治療剤」は、３分類群の化合物を意味する。この用語は、該化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグ、および保護された形態、以下に記載される類似体および誘導体も包含する。第一の分類群は、本明細書では集合的に「アンチセンス核酸」と称されて、好ましくは、標的となる一本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡ分子に配列特異的な方式でハイブリダイズできる能力を有する、約５０単量体単位またはそれ以下のオリゴマーを含む。この群の成員は、通常のＤＮＡおよびＲＮＡオリゴマー；モノチオリン酸、ジチオリン酸、メチルホスホン酸およびペプチド核酸を非限定的に包含する、修飾された骨格を有するＤＮＡおよびＲＮＡ；２’−デオキシ誘導体；ならびに化学的に修飾されたプリンおよびピリミジン塩基を特徴とするか、またはその薬力学を変更するよう親油的に改質され、かつ／もしくはＰＥＧ付加された核酸オリゴマーを包含する。そのような薬剤の前駆体として役立つオリゴマー、たとえば細胞内でｓｉＲＮＡに変換されるヘアピンＲＮＡも、この群内にあると見なされる。
【００１６】
核酸を基剤とする治療剤の第二の分類群は、本明細書では「アプタマー」と称されて、構造的特異性によってオリゴヌクレオチドでない標的分子に、または配列特異的なハイブリダイゼーションによる以外の方式でオリゴヌクレオチドに結合できる能力を有する、約５０単量体単位もしくはそれ以下のオリゴマーを含む。この群の成員は、ＤＮＡおよびＲＮＡアプタマー、ならびに鏡像ＤＮＡおよびＲＮＡ（「シュピーゲルマー（Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）」）、ペプチド、核酸、および上記されたのと別の方式で化学的に修飾された核酸オリゴマーを非限定的に包含する、それらの修飾体を包含する。やはり、これらの種のいずれも、化学的に修飾されたプリンおよびピリミジンを特徴とするか、または親油的に改質され、かつ／もしくはＰＥＧ付加されていてもよい。アプタマー技術の最近の概観のためには、M. Rimmele, Chembiochem., 2003, 4: 963-71およびA, Vater & S. Klussmann, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2003, 6: 253-61を参照されたい。この第二群の多くの成員は、標的分子に対するその構造的特異的な親和性に加えて、推定されるＤＮＡまたはＲＮＡ配列に対する配列特異的な親和性を有することになることが理解されよう。
【００１７】
核酸を基剤とする治療剤の第三群は、本明細書では「核酸酵素」と称されて、標的ＲＮＡ分子の切断を、配列特異的な方式で認識かつ触媒できる核酸を含む。この群は、ハンマーヘッドリボザイム、最小化ハンマーヘッド（「ミニザイム」）、’１０−２３’デオキシリボザイム（「ＤＮＡザイム」などを包含する。アンチセンスおよびアプタマーのように、この群も、化学的に修飾された触媒的な種を包含する。
【００１８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の生理学的および薬学的に許容され得る塩、たとえば、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果をこれに与えない塩を意味する。
【００１９】
「タンパク質コーディング配列」、または特定のポリペプチドもしくはペプチドを「コード化している」配列は、適切な調節性配列の制御下におかれたとき、in vitroもしくはin vivoで転写され（ＤＮＡの場合）、ポリペプチドへと翻訳される（ｍＲＮＡの場合）核酸配列である。コーディング配列の境界は、５’（アミノ）末端の開始コドン、および３’（カルボキシル）末端の翻訳終止コドンによって決定される。コーディング配列は、原核または真核ｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、原核または真核ＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡさえ非限定的に包含する。転写終止配列は、通常、コーディング配列に至る３’に位置する。
【００２０】
「組換えウイルス」とは、たとえばその粒子への異種核酸構成体の付加または挿入によって、遺伝学的に変更されたウイルスを意味する。
【００２１】
本明細書に用いられる限りで、用語「ＲＮＡｉ構成体」は、ｓｉＲＮＡ、ヘアピンＲＮＡ、およびin vivoで切断されてｓｉＲＮＡを形成することができる、その他のＲＮＡ種を包含する、総称である。ＲＮＡｉ構成体は、本明細書では、細胞内でｄｓＲＮＡもしくはヘアピンＲＮＡを形成する転写体、および／またはin vivoでｓｉＲＮＡに変換できる転写体を生じることができる、発現ベクター（ＲＮＡｉ発現ベクターとも称される）も包含する。
【００２２】
本明細書に用いられる限りで、用語「トランスフェクション」は、斯界で認識され、核酸が媒介する遺伝子導入による受容細胞への核酸、たとえば発現ベクターの導入を意味する。「形質転換」は、本明細書に用いられる限りで、細胞の遺伝子型が、外来ＤＮＡまたはＲＮＡの細胞による摂取の結果として変化する過程を意味し、たとえば、形質転換された細胞は、ＲＮＡｉ構成体を発現する。細胞は、核酸構成体が娘細胞によって受け継がれることができるとき、核酸構成体によって「安定的に核酸移入されて」いる。「一時的トランスフェクション」は、外来ＤＮＡが核酸移入された細胞のゲノムに統合されない場合、たとえば、エピソームＤＮＡがｍＲＮＡに転写され、タンパク質に翻訳される場合を意味する。
【００２３】
本明細書に用いられる限りで、用語「ベクター」は、それに結合されたもう一つの核酸を輸送することができる核酸分子を意味する。ベクターの一種は、ゲノムに統合されたベクター、または「統合ベクター」であって、宿主細胞の染色体ＤＮＡに統合されることができる。ベクターのもう一種は、エピソームベクター、たとえば染色体外複製ができる核酸である。それらが機能的に結合された遺伝子の発現を指図することができるベクターは、本明細書では、「発現ベクター」と称される。本明細書では、「プラスミド」および「ベクター」は、文脈から別であることが明白でない限り、相互可換的に用いられる。発現ベクターでは、転写を制御する調節性要素は、概して、哺乳動物、微生物、ウイルスまたは昆虫の遺伝子に由来することができる。通常は複製起点によって与えられる、宿主中で複製できる能力、および形質転換体の認識を促進するための選別遺伝子を、更に組み込んでもよい。ウイルス、たとえばレトロウイルス、アデノウイルスなどに由来するベクターを用いてもよい。
【００２４】
本明細書に用いられる限りで、たとえ特定して呼ばれなくとも、用語「挿入する」は、挿入するか、注射するか、埋植するか、またはその他いかなる様式で投与することも意味する。用語「挿入された」は、挿入されたか、注射されたか、埋植されたか、またはその他いかなる様式で投与されたことも意味する。用語「挿入」は、挿入、注射、埋植、またはその他いかなる様式での投与も意味する。同様に、用語「挿入できる」は、挿入できるか、注射できるか、埋植できるか、またはその他の方法で投与できることを意味する。
【００２５】
透過性は、必然的に、相対的な用語である。本明細書に用いられる限りで、用語「不透過性である」は、被覆層、膜、管等々が、核酸を基剤とする治療剤の放出速度を、７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０〜約１００％低下させることを意味するものとする。本明細書に用いられる限りで、用語「透過性である」は、被覆層、膜、管等々が、核酸を基剤とする治療剤の放出速度を、１０％未満低下させることを意味するものとする。用語「半透性である」は、少なくとも一つの物質に選択的に対して透過性であるが、他のものにはそうでないことを意味するものとする。ある場合には、膜は、核酸を基剤とする治療剤に対して透過性であり、該薬剤が膜を通じて拡散するか、または別途通過する速度を、実質的に制御し得ることが認識されると思われる。結果的に、透過性である膜は、放出速度限定性または放出速度制御性の膜でもあり、ある状況では、そのような膜の透過性は、このデバイスに関する放出速度を制御する、最も有意義な特徴性となり得る。本発明の例示的な実施態様によれば、制御放出性および徐放性薬物送達デバイスは、核酸を基剤とする治療有効量の治療剤を含む内部貯蔵室と、該薬剤の通過に対して不透過性である内部管とを含んで、該内部管は、第一および第二末端を有し、該内部貯蔵室の少なくとも一部分を被覆し、該内部管は、寸法が安定しており、該内部管の第一末端には、不透過性の膜があって、該不透膜は、該貯蔵室から該内部管の第一末端を通じての該薬剤の通過を妨げ、該内部管の第二末端には、透過性である膜があって、該透過性の膜は、該貯蔵室から該内部管の第二末端を通じての薬剤の拡散を許容する。これらおよびその他の適切なデバイスは、米国特許第６，３７５，９７２号明細書および米国特許出願第１０／０９６，８７７号明細書に記載されている（これらの内容は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００２６】
もう一つの例示的実施態様によれば、制御放出性および徐放性薬物送達デバイスは、核酸を基剤とする治療有効量の治療剤を含む薬物コアと、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜とを含んで、第二ポリマー被膜は、薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の表面積の一部分を被覆する。これらおよびその他の適切なデバイスは、たとえば、米国特許第５，９０２，５９８号明細書に記載されている（その内容は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００２７】
もう一つの実施態様によれば、所望の局所的または全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を達成するのに有効な、核酸を基剤とする治療剤の制御された、かつ持続的な投与を与える方法は、本発明の制御放出性および徐放性薬物送達デバイスを所望の位置に挿入することを含む。
【００２８】
更にもう一つの実施態様によれば、制御放出性および徐放性薬物送達デバイスを製造する方法は、核酸を基剤とする治療剤を含有する薬物コアを製造すること、該薬物コアを透過性であるポリマーで被覆すること、および被覆された薬物コアを不透過性である管内に収めることを含む。
【００２９】
本発明は、核酸を基剤とする治療剤を全身的または局所的に送達するための持続性放出処方物およびデバイスを提供する。好適実施態様では、主題の発明は、たとえばＨＩＶ、ＨＰＶおよびＣＭＶを治療する際に、ウイルス感染を治療するか、またはその危険性を軽減するための方法およびデバイスを提供する。特に好適な実施態様は、サイトメガロウイルスを標的とする核酸を基剤とする治療剤を目に送達することによってＣＭＶ網膜炎を治療するための方法およびデバイスを提供する。そのような実施態様における薬剤は、好ましくは、ホミビルセンである。
【００３０】
別の好適実施態様では、本発明は、血管形成を阻害するための方法およびデバイスを提供する。特に好適な実施態様は、たとえば年齢に関連する黄斑変性症の治療のために、ＶＥＧＦに結合する核酸を基剤とする治療剤を目に送達することによって、眼内での血管形成を抑えるための方法およびデバイスを提供する。これらの実施態様における薬剤は、好ましくは、ペガタニブである。
【００３１】
一実施態様では、本発明は、標的とされる疾患関連タンパク質の発現を低下させるための、アンチセンス核酸の使用に関する。そのようなアンチセンス核酸は、たとえば、細胞内で転写されたとき、標的とされる疾患関連タンパク質をコード化している細胞性ｍＲＮＡの、少なくとも独自の部分に相補的であるＲＮＡを産生する、発現プラスミドとして送達されることができる。あるいは、この構成体は、生体外で生成され、細胞内に導入されたとき、標的とされる疾患関連タンパク質をコード化しているｍＲＮＡおよび／またはゲノム配列とハイブリダイズすることによって、発現の阻害を生じるオリゴヌクレオチドである。そのようなオリゴヌクレオチドは、場合により、内在するエキソヌクレアーゼおよび／またはエンドヌクレアーゼに対する耐性を有するように修飾することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドとして用いるための例示的な核酸分子は、ＤＮＡのアミドリン酸、モノチオリン酸およびメチルホスホン酸類似体である［たとえば、米国特許第5,176,996号；第5,264,564号；および第5,256,775号明細書を参照されたい］。核酸療法に役立つオリゴマーを構成するための一般的な取組み方は、たとえば、van der Krol et al., (1988) Biotechniques, 6: 958-976；およびStein et al., (1988) Cancer Res., 48: 2659-2668に概観されている。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、標的とされる遺伝子のノックダウンを実施するためのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）の使用に関する。ＲＮＡｉ構成体は、標的遺伝子の発現を特異的に遮断することができる二本鎖ＲＮＡを含む。ＲＮＡｉ構成体は、標的とされる核酸配列と同一もしくは実質的に同一である、ｄｓＲＮＡの長いストレッチか、または標的核酸配列の一領域と同一もしくは実質的に同一であるにすぎない、ｄｓＲＮＡの短いストレッチのいずれかを含むことができる。
【００３３】
随意には、このＲＮＡｉ構成体は、阻害しようとする遺伝子（「標的」遺伝子）に対するｍＲＮＡ転写体の少なくとも一部分のヌクレオチド配列と、細胞の生理的条件下でハイブリダイズする、ヌクレオチド配列を含んでもよい。二本鎖ＲＮＡは、ＲＮＡｉを誘導できる能力を有するよう充分に天然ＲＮＡに類似することが必要であるにすぎない。したがって、本発明は、標的配列における遺伝的突然変異、多型部位または進化論的多様性のために予想され得る、配列変異を許容する実施態様を考慮している。標的配列とＲＮＡｉ構成体の配列との間の許容されるヌクレオチドの不一致の数は、５塩基対中１という多さであるが、好ましくは１０塩基対中１を越えない。ｓｉＲＮＡ二本鎖の中心における不一致は、最も決定的であり、標的ＲＮＡの切断を基本的に廃絶する可能性がある。対照的に、標的ＲＮＡに相補的であるｓｉＲＮＡ鎖の３’末端のヌクレオチドは、標的認識の特異性に有意には寄与しない。配列の同一性は、当技術に公知の配列比較および整列アルゴリズム［Gribskov & Devereux, Sequence Analysis Primer, Stockton Press, 1991およびそれに引用された参考文献を参照されたい］、ならびにヌクレオチド配列間の差の百分率を、たとえば、ＢＥＳＴＦＩＴなるソフトウェアプログラムでデフォールトパラメーターを用いて実行されるような（たとえばウィスコンシン大学遺伝学演算グループ）スミス−ウォーターマン（Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ）アルゴリズムによって算出することによって最適化し得る。阻害性ＲＮＡと標的遺伝子の部分との間の９０〜１００％の配列同一性が好ましい。あるいは、ＲＮＡの二本鎖領域は、４００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ６．４）、および１．０ｍＭのＥＤＴＡ中、５０〜７０℃で１２〜１６時間のハイブリダイゼーション、次いで洗浄の後の標的遺伝子転写体と検出可能なようにハイブリダイズできるヌクレオチド配列として機能的に画定してもよい。
【００３４】
二本鎖構造は、一本の自己相補的ＲＮＡ鎖、または二本の相補的ＲＮＡ鎖によって形成し得る。ｄｓＲＮＡの形成は、細胞の内部または外部で開始し得る。このＲＮＡは、１細胞あたり１コピー以上の送達を許容する量で導入し得る。より多くの用量（たとえば１細胞あたり５、１０、１００、５００または１，０００コピー以上）の二本鎖材料は、より効果的な阻害を生じ得るが、より少ない用量も、特定の用途に役立つことがある。
【００３５】
主題のＲＮＡｉ構成体は、「小型の干渉性ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」であることができる。これらの核酸は、長さが約５０ヌクレオチド未満、好ましくは１９〜３０ヌクレオチド前後、より好ましくは長さが２１〜２３ヌクレオチドである。ｓｉＲＮＡは、ヌクレアーゼ複合体を動員し、これを標的ｍＲＮＡへと、特異的配列と対合することによって案内すると考えられる。その結果、標的ｍＲＮＡは、このタンパク質複合体中のヌクレアーゼによって減成される。特定の実施態様では、２１〜２３ヌクレオチドのｓｉＲＮＡ分子は、３’−ヒドロキシル基を含む。ある実施態様では、主題のＲＮＡｉ構成体は、たとえば酵素ＤＩＣＥＲの存在下での、より長い二本鎖ＲＮＡのプロセシングによって生成することができる。一実施態様では、ショウジョウバエのin vitro系を用いる。この実施態様では、ｄｓＲＮＡを、ショウジョウバエ胚由来の可溶性抽出物と組み合せ、それによって組合せを作成する。この組合せを、ｄｓＲＮＡが約２１〜約２３ヌクレオチドのＲＮＡ分子へとプロセシングされる条件下で維持する。ｓｉＲＮＡ分子は、当業者には公知の数多くの手法、たとえばゲル電気泳動を用いて精製することができる。あるいは、変性させない方法、たとえばカラムクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、グリセリン勾配遠心分離、および親和性精製を用いて、ｓｉＲＮＡを精製することができる。
【００３６】
ＲＮＡｉ構成体の製造は、化学的合成法または組換え核酸の手法によって実施することができる。処理された細胞の内在性ＲＮＡポリメラーゼは、in vivoで転写を媒介し得るか、またはクローニングされたＲＮＡポリメラーゼをin vitroでの転写に役立つことができる。ＲＮＡｉ構成体は、リン酸−糖の骨格またはヌクレオシドのいずれかに対する修飾、たとえば細胞性ヌクレアーゼに対する感受性を低下させ、生体利用能を向上させ、処方物特性を改善し、かつ／または別の薬力学的特性を変化させるための修飾を包含し得る。たとえば、天然ＲＮＡのホスホジエステルは、少なくとも一つの窒素または硫黄のヘテロ原子を有するよう修飾してもよい。ＲＮＡ構造の修飾は、ｄｓＲＮＡに対する一般的な応答を避けつつ、特定の遺伝的阻害を許容するよう調整し得る。同様に、塩基は、アデノシンデアミナーゼの活性を遮断するよう修飾し得る。ＲＮＡｉ構成体は、酵素によってか、または部分的／全体的な有機合成によって生成してよく、修飾されたいかなるリボヌクレオチドも、in vitroでの酵素または有機合成によって導入することができる。ＲＮＡ分子を化学的に修飾する方法は、ＲＮＡｉ構成体を修飾するのに適合させることができる［たとえば、Hirschbein et al., (1997) Nucleic Acids Res., 25: 776-780；Wilson et al., (1994) J. Mol. Recog., 7: 89-98；Chen et al., (1995) Nucleic Acids Res., 23: 2661-2668；Hirschbein et al., (1997) Antisense Nucleic Acid Drug Dev., 7: 55-61を参照されたい］。たとえば、ＲＮＡｉ構成体の骨格は、モノチオリン酸塩、アミドリン酸塩、ジチオリン酸塩、キメラのメチルホスホン酸塩−ホスホジエステル、ペプチド核酸、５−プロピニルピリミジン含有オリゴマーまたは糖修飾（たとえば２’−置換または２’−デオキシリボヌクレオシド、α−立体配置等々）で修飾することができる。
【００３７】
いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖が、長さ約１〜約６ヌクレオチドの３’−オーバーハングを有し得る。好ましくは、３’−オーバーハングは、長さが１〜３ヌクレオチドである。ある実施態様では、一方の鎖が、３’−オーバーハングを有し、他方の鎖は、平滑末端であるか、またはやはりオーバーハングを有する。オーバーハングの長さは、それぞれの鎖について同じであるか、または異なることもある。ｓｉＲＮＡの安定性を更に高めるために、３’−オーバーハングは、減成に対して安定化することができる。一実施態様では、プリンヌクレオチド、たとえばアデノシンまたはグアノシンヌクレオチドを含ませることによって、ＲＮＡを安定化する。あるいは、修飾された類似体によるピリミジンヌクレオチドの置換、たとえば２’−デオキシチミジンによるウリジンヌクレオチドの３’−オーバーハングの置換は、ＲＮＡｉの有効性を低下させることなく許容され得る。２’−ヒドロキシルの不在は、組織培養の培地中でのオーバーハングのヌクレアーゼ耐性を有意に強化し、in vivoでも有益であり得る。
【００３８】
ＲＮＡｉ構成体は、長い二本鎖ＲＮＡの形態にさせることもできて、細胞内消化されて、細胞内でｓｉＲＮＡ配列を生じる。あるいは、ＲＮＡｉ構成体は、ヘアピンＲＮＡの形態にさせてもよい。ｓｉＲＮＡは、ヘアピンＲＮＡを細胞内でプロセシングすることによって生成できることが当技術に公知である。ヘアピンＲＮＡは、外因的に合成できるか、またはin vivoでＲＮＡポリメラーゼIIIプロモーターから転写することによって形成することができる。哺乳動物細胞内でヘアピンＲＮＡを作成し、遺伝子抑制のために用いる例は、たとえば、Pddison et al., Genes Dev., 2002, 16: 948-58；McCaffrey et al., Nature, 2002, 418:38-9；McManus et al., RNA, 2002, 8: 842-50；Yu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99: 6047-52に記載されている。好ましくは、そのようなヘアピンＲＮＡは、細胞内または動物内で加工して、所望の遺伝子の連続的かつ安定的な抑制を確保する。
【００３９】
国際公開第０１／７７３６０号パンフレットは、トランス遺伝子を双方向に転写して、真核細胞内の同じトランス遺伝子のセンスおよびアンチセンスＲＮＡ転写体の双方を得るための、例示的ベクターを記載している。したがって、ある実施態様で、本発明は、以下の独自の特徴を有する組換えベクターを提供する：すなわち、それは、反対方向に配置され、問題のＲＮＡｉ構成体のためのトランス遺伝子を挟む、重なり合う二つの転写単位を有するウイルスレプリコンを含むが、この重なり合う二つの転写単位は、宿主細胞内で同じトランス遺伝子フラグメントからセンスおよびアンチセンスＲＮＡ転写体の双方を生じる。
【００４０】
もう一つの実施態様では、本発明は、ｍＲＮＡの翻訳を阻害するためにｍＲＮＡ転写体を触媒的に切断するよう設計された、リボザイム分子の使用に関する［たとえば、１９９０年１０月４日付国際公開第ＷＯ９０／１１３６４号パンフレット；Sarver et al., 1990, Science, 247: 1222-1225；および米国特許第５，０９３，２４６号明細書を参照されたい］。部位特異的認識配列において標的ｍＲＮＡを切断するいかなるリボザイムも、この特定のｍＲＮＡ転写体を破壊するのに用いることができるが、ハンマーヘッドリボザイムの使用が好ましい。ハンマーヘッドリボザイムは、標的ｍＲＮＡによって相補的塩基対を形成するフランキング領域が指示する位置で、ｍＲＮＡを切断する。唯一の要件は、標的ｍＲＮＡが、以下の２塩基の配列：すなわち５’−ＵＧ−３’を有することである。ハンマーヘッドリボザイムの構成および生成は、当技術に周知であり、Haseloff & Gerlach, 1988, Nature, 334: 585-591に更に充分に記載されている。本発明のリボザイムは、テトラヒメナ・テルモフィラ（Tetrahymena thermophila）に天然に産し（ＩＶＳまたはＬ−１９ＩＶＳＲＮＡとして知られる）、広範囲に記載されているもの［たとえば、Zaug, et al., 1984, Science, 224: 574-578；Zaug & Cech, 1986, Science, 231: 470-475；Zaug, et al., 1986, Nature, 324: 429-433；University Patents, Inc.により刊行された国際公開第８８／０４３００号公報；Been & Cech, 1986, Cell, 47: 207-216を参照されたい］のようなＲＮＡエンドヌクレアーゼ（「チェコ型リボザイム」）も包含する。
【００４１】
更に一つの実施態様では、本発明は、標的遺伝子の発現を阻害するためのＤＮＡ酵素の使用に関する。ＤＮＡ酵素は、アンチセンスおよびリボザイム技術の双方の機序に関する特徴のいくつかを組み込んでいる。ＤＮＡ酵素は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに酷似して、特定の標的核酸配列を認識するよう設計されるが；しかし、リボザイムに酷似して、標的核酸を接触的かつ特異的に切断する。略述すると、標的核酸を特異的に認識かつ切断する理想的なＤＮＡ酵素を設計するには、当業者は、初めに、独自の（またはほとんど独自の）標的配列を同定しなければならない。好ましくは、この配列は、ほぼ１８〜２２ヌクレオチドのＧ／Ｃに富むストレッチである。高いＧ／Ｃ含量は、ＤＮＡ酵素と標的配列との間の、より強い相互作用を確保するのを助ける。ＤＮＡ酵素を合成するときは、この酵素をメッセージの標的とすると思われる特異的なアンチセンス認識配列を、それがＤＮＡ酵素の２本の腕を含み、かつＤＮＡ酵素のループが特異的な２本の腕の間に位置するように分割する。ＤＮＡ酵素を製造かつ投与する方法は、たとえば、米国特許第６，１１０，４６２号明細書に見出すことができる。
【００４２】
ある実施態様では、核酸を基剤とする治療剤は、眼内、皮内、筋内、腹腔内または皮下の部位からの持続的放出のために製造される。たとえば、核酸を基剤とする治療剤は、ポリマーまたはヒドロゲルとして処方することができて、合理的に寸法が安定したままであり、少なくとも数日間、より好ましくは２〜１０週間またはそれ以上局在するような、体内の部位に導入することができる。別の実施態様では、薬剤は、制御放出性および徐放性デバイス中に提供することができて、次いで、それを体内の位置、好ましくは挿入された区画から（その位置自体によってか、またはデバイスを固定する手段の使用によって）移動する可能性のない位置に挿入することができる。
【００４３】
本発明の一態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む内部薬物コアと、第一および第二末端を有し、該内部薬物コアの少なくとも一部分を被覆し、寸法が安定している、該薬剤の通過に対して不透過性である内部管を含む徐放性薬物送達デバイスを提供する。不透過性の膜は、該内部管の第一末端に定置されて、該不透過性の膜が、該薬剤が該薬物コアから該内部管第一末端を通じて通過するのを防止してもよいか、あるいは、透過性の膜は、該内部管第一末端に定置されて、該透過性の膜が、該薬剤が該薬物コアから該内部管第一末端を通じて拡散するのを許してもよい。透過性の膜は、内部管の第二末端に定置されて、該透過性の膜が、該薬剤が該薬物コアから内部管第二末端を通じて拡散するのを許容する。
【００４４】
本発明のもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、第二ポリマー被膜が薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の表面積の一部分を被覆する薬物送達デバイスを提供する。
【００４５】
本発明のもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜および第二ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、二つのポリマー被膜が生分解性であり、異なる速度で分解する薬物送達デバイスを提供する。
【００４６】
本発明の更に一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である、第一ポリマー被膜と、薬物コアの少なくとも一部分および／または第一ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して基本的に不透過性である第二ポリマー被膜と、薬物コアおよび第二ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤のある用量が少なくとも７日間放出される薬物送達デバイスを提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である、第一ポリマー被膜と、薬物コアの少なくとも一部分および／または第一ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して基本的に不透過性である第二ポリマー被膜と、薬物コアおよび第二ポリマー被膜を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤の放出が該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイスを提供する。
【００４８】
上記の実施態様では、第三ポリマー被膜が薬物コアおよび第二ポリマー被膜を完全に被覆することは、必要ではない。第三ポリマー被膜は、生物学的流体と第一および／または第二ポリマー層との接触を許容する、開口もしくはポートを特徴としてよい。
【００４９】
本発明の更にもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアを被覆する、該薬剤の通過に対して透過性であり、放出速度を基本的に限定しない非分解性ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤のある用量が少なくとも７日間放出される薬物送達デバイスを提供する。
【００５０】
本発明の更に一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアを被覆する、該薬剤の通過に対して透過性であり、放出速度を基本的に限定しない非分解性ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤の放出が該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイスを提供する。
【００５１】
本発明の更にもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の少なくとも５０％を被覆する、不透過性の薄膜および少なくとも一つの不透過性のディスクを含む、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、薬物コア、第一ポリマー被膜の被覆されていない部分、および第二ポリマー被膜を被覆し、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜とを含む制御放出性および徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤のある用量が少なくとも７日間放出される薬物送達デバイスを提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの態様は、核酸を基剤とするある量の治療剤を含む薬物コアと、薬物コアの少なくとも一部分を被覆する、該薬剤の通過に対して透過性である第一ポリマー被膜と、薬物コアおよび／または第一ポリマー被膜の少なくとも５０％を被覆する、不透過性の薄膜および少なくとも一つの不透過性のディスクを含む、該薬剤の通過に対して不透過性である第二ポリマー被膜と、薬物コア、第一ポリマー被膜の被覆されていない部分、および第二ポリマー被膜を被覆し、該薬剤の通過に対して透過性である第三ポリマー被膜とを含む徐放性薬物送達デバイスであって、該薬剤の放出が該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する薬物送達デバイスを提供する。
【００５３】
上記実施態様のいずれにおいても、透過性の膜は、生分解性であってよく、そのような実施態様では、透過性の膜の分解は、核酸を基剤とする治療剤の放出と同時にか、またはその後に生じ得る。
【００５４】
本発明の更にもう一つの態様は、年齢に関連する黄斑変性症、および糖尿性眼疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者の目に、ＶＥＧＦを結合する核酸を基剤とする治療剤を含ませた徐放性薬物送達デバイスを挿入することを含み、該薬剤の用量が少なくとも７日間放出される方法を提供する。
【００５５】
本発明の更にもう一つの態様は、年齢に関連する黄斑変性症、および糖尿性眼疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者の目に、ＶＥＧＦを結合する核酸を基剤とする治療剤を含ませた徐放性薬物送達デバイスを挿入することを含み、該薬剤の放出が、該薬剤の所望の濃度を少なくとも７日間維持する方法を提供する。
【００５６】
本明細書に用いられる限りで、薬剤の「所望の濃度を維持する」という表現は、意図される作用部位における薬剤の所望の濃度を意味する。身体全体にわたる全身的活性を有することが意図される薬剤に関して、所望の濃度は、代表的には、血漿中の薬剤の有効濃度であり、そのような場合、意味されるのは血漿濃度である。薬剤が局所的に、たとえば眼内、または体腔、器官もしくは腫瘍内で作用することが意図される場合、所望の濃度は、眼内、またはその体腔、器官もしくは腫瘍内での有効濃度であり、その場合、意味されるのは、対応する局所濃度である。
【００５７】
本発明の核酸を基剤とする治療剤を包含する薬物を、持続される方式で送達するのに、コドラッグまたはプロドラッグを用いてもよい。ある実施態様では、コドラッグおよびプロドラッグは、本明細書に記載された薬物送達デバイスのコアまたは外層に用いるのに適合させ得る。コドラッグおよびプロドラッグを用いる徐放システムの例は、米国特許第６，０５１，５７６号明細書に見出され得る。この特許は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施態様では、コドラッグおよびプロドラッグは、本明細書に記載のゲル物質、懸濁液その他の実施態様を用いて含ませ得る。
【００５８】
本明細書に用いられる限りで、用語「構成部分」は、本明細書に記載の本発明によるコドラッグを形成するように結合された、薬学的活性を有する二つまたはそれ以上の部分の一つを意味する。本発明によるいくつかの実施態様では、同じ構成部分の２分子を組み合わせて、二量体（対称面があることも、ないこともある）を形成する。この部分の遊離した、共役させていない形態を意味する文脈では、用語「構成部分」は、薬学的活性を有するもう一つの部分と組み合わされてコドラッグを形成する前か、またはコドラッグが加水分解されて、二つまたはそれ以上の構成部分の間の結合が除去された後のいずれかの薬学的活性を有する部分を意味する。そのような場合、構成部分は、共役させる前の、同じ部分の薬学的活性を有する形態またはそのコドラッグと化学的に同じである。
【００５９】
本明細書に用いられる限りで、用語「コドラッグ」は、第一の構成部分と同じであるか、またはそれとは異なる、一つ以上の別な構成部分に化学的に結合された第一構成部分を意味する。個々の構成部分は、同じ部分の薬学的活性形態としてか、またはそのコドラッグとして、共役させる前に再構成される。構成部分は、体内の必要とされる部位でそれを切断して、薬物化合物の活性形態を再生するよう、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバミン酸塩、チオ炭酸塩、キサンタンおよびリン酸エステル結合のような可逆的共有結合を介して、一緒に結合することができる。
【００６０】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本発明の治療活性薬剤に変換される、化合物を包含するものとする。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて、プロドラッグを活性を有する生物学的部分へと変換する、選ばれた部分、たとえばエステルを包含する。別の実施態様では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。プロドラッグは、代表的、生物学的活性部分の化学的修飾によって形成される。適切なプロドラッグ誘導体の選別および製造のための慣用の手順は、たとえば、Design of Prodrugs［H. Bundgaard編、Elsevier、1985］に記載されている。
【００６１】
ある実施態様では、核酸を基剤とする治療剤の放出は、全身的効果を有する。別の実施態様では、該薬剤の放出は、局所的効果を有する。薬物送達システムから放出される薬剤の量または用量は、治療有効量または亜治療有効量であり得る。
【００６２】
いくつかの実施態様では、薬物コアまたは貯蔵室内の薬剤の量は、０．０５ｍｇ以上〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ以上、３０ｍｇまたは５０ｍｇである。別の実施態様では、薬物コアまたは貯蔵室内の薬剤の量は、約２mg以上〜約１５ｍｇであるが、更に別の実施態様では、約１５〜約１００ｍｇである。ある実施態様では、該薬剤の治療有効量または用量は、２週間以上、１ヶ月以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、６ヶ月以上および１年以上放出される。
【００６３】
いくつかの実施態様では、治療活性薬剤用量は、約３０ｎｇ／日、３０μｇ／日または３００μｇ／日である。ある実施態様では、血漿中の該薬剤の所望の濃度は、約１０〜１００ｎｇ／ｍｌ、約１００〜１，０００ｎｇ／ｍｌまたは約２０〜２００μｇ／ｍｌである。
【００６４】
ある実施態様では、該デバイスは、長さ約１〜３０ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ、約５ｍｍ、約７ｍｍまたは約１０ｍｍである。ある実施態様では、該デバイスは、直径０．５〜５ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ、約２．５ｍｍまたは約４ｍｍである。
【００６５】
いくつかの実施態様では、透過性部材は、架橋ポリビニルアルコール、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、架橋ゼラチン、不溶性、非分解性セルロース、アシル化セルロース、エステル化セルロース、酢酸セルロースプロピオナート、酢酸セルロースブチラート、酢酸セルロースフタラート、酢酸セルロースジエチルアミノアセタート、ポリウレタン、ポリカーボネート、およびポリカチオン改質不溶性コラーゲンとポリアニオン改質のそれとの共沈によって形成された微細多孔性ポリマーから選ばれる材料を含む。好適実施態様では、透過性部材は、架橋ポリビニルアルコール、ＰＬＡ、ＰＬＧＡまたはＰＣＬを含む。
【００６６】
透過性部材は、本発明のある実施態様では、正に荷電した部分、たとえばアミノまたは第四級アンモニウム基を組み入れて、核酸を基剤とする治療剤のデバイスからの拡散速度を調整し得る。
【００６７】
ある実施態様では、不透過性部材は、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリ酪酸ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリ酪酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリイミド、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−フマル酸ジエチル共重合体、シリコーンゴム、医学等級のポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体から選ばれる材料を含む。好適実施態様では、不透過性部材は、ポリイミド、シリコン、ＰＬＡ、ＰＬＧＡまたはＰＣＬを含む。
【００６８】
いくつかの実施態様では、不透過性部材は、管の形態をなす。
【００６９】
ある実施態様では、第二ポリマー被膜は、寸法が安定している管である。いくつかの実施態様では、この寸法が安定している管は、放出される薬剤の所望の量を達成するために、一つまたはそれ以上の細孔を、たとえば管の表面沿いに有する。細孔の形状は、いかなる特定の形状にも限定されないが、スリットの形状、環状の孔、または他のいかなる幾何学的形状をなしてもよい。
【００７０】
いくつかの実施態様では、薬物コアは、薬学的に許容され得る担体を含む。ある実施態様では、薬物コアは、０．１〜１００％の薬物を含む。一実施態様では、薬物コアは、０．１〜１００％の薬物、０．１〜１０％のステアリン酸マグネシウム、および０．１〜１０％のポリエチレングリコールを含む。薬物コアは、追加的または代替的に、一つまたはそれ以上の正に荷電した担体を含んでもよい。正に荷電した担体は、荷電ポリマー、好ましくはポリカチオン性ポリマー、たとえば、キトサン、ポリエチレンイミン、ＤＥＡＥデキストラン、ポリリシン、ポリ（Ｌｙｓ5−Ｃｙｓ−ＳＳ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ5）などを包含して、これらは、核酸を基剤とする治療剤と結合し、放出速度を調整する。この目的のために荷電ポリマーを用いることは、たとえば、米国特許第６，６４５，５２５号明細書およびM.L. Read et al., J. Gene Med., 2003, 5: 232-245に記載されたように、当技術に公知である。本発明に用いるのに適した荷電担体は、生物起源のポリアミン、たとえばスペルミン、スペルミジンおよびプトレッシン、ならびに陽イオン性両親媒性化合物、たとえばＤＯＴＡＰ（１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−トリメチルアンモニウム−プロパン）、ＤＯＴＭＡ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム＝クロリド）、ＤＤＡＢ（ジメチルジオクタデシルアンモニウム＝ブロミド）、ＤＣ−コレステロール（３−β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール）およびＤＯＤＡＰ（１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−ジメチルアンモニウムプロパン）も非限定的に包含する。ＤＮＡまたはＲＮＡによる細胞トランスフェクションの効率を改善するために、正に荷電した液体担体を用いることは、充分に確立されており；たとえば、米国特許第６，６７０，３９３号明細書およびその中の参考文献を参照されたい。荷電担体は、本明細書に記載のデバイスの透過性の層または部材に組み込んでもよい。
【００７１】
核酸を基剤とする治療剤の薬学的に許容され得るいかなる形態も、本発明の実施に用いてよい。たとえば薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩はもとより、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などを包含する。
【００７２】
本発明の薬物送達デバイスは、哺乳動物である生物に、当技術に公知のいかなる投与経路を介して投与してもよい。そのような投与経路は、眼内、経口、皮下、筋内、腹腔内、鼻内、皮内、頭蓋内および硬膜内をはじめとする脳内、くるぶし、膝、股関節、肩、肘、手首をはじめとする関節内、腫瘍内直接などを包含する。加えて、一つ以上のデバイスを同時に投与し得るか、または二つ以上の薬剤を、内部コアまたは貯蔵室に収めてよいか、あるいは二つ以上の貯蔵室をただ一つのデバイスに与えてもよい。
【００７３】
全身的な救済のためには、このデバイスは、皮下、筋内、動脈内、髄腔内または腹腔内に挿入し得る。これは、デバイスが持続的な全身的レベルを与え、時期尚早の代謝を避けるときに該当する。加えて、そのようなデバイスは、経口的に投与してもよい。
【００７４】
局所的な薬物送達には、該デバイスは、所望の作用部位に、またはその付近に外科的に埋植し得る。これは、目の状態、原発腫瘍、リウマチおよび関節炎の状態、ならびに慢性疼痛を治療するのに用いられる、本発明のデバイスに該当し得る。
【００７５】
ある実施態様では、核酸を基剤とする治療剤の制御および持続的放出に適したデバイスおよびその製造法は、該デバイスの貯蔵室の少なくとも一表面を、不透過性部材で密閉することを含んで、該不透過性部材は、それ自体の重量を支えることができ、寸法上の安定性を有し、変形することなくその中に薬物コアを受容できる能力を有し、かつ／またはそれ自体の構造的完全性を保持する結果、拡散のための表面積が有意に変化せず、デバイス全体の製造をより簡単にさせ、デバイスが薬剤を送達することがより充分にできる。
【００７６】
製造の際に、薬物貯蔵室を保持するような材料の管を用いることは、管がそれ自体の重量および貯蔵室の重量の双方を完全に支えるため、管および貯蔵室の有意に容易な取扱いを可能にする。したがって、本発明に用いられる管は、被膜はそれ自体の重量を支えられないため、被膜ではない。また、この剛構造は、管内に引き込まれる薬物スラリーの使用を許して、より長い円筒形のデバイスの製造を許容する。更に、そのようなデバイスを製造するのが比較的容易なため、随意には２種類以上の薬物を内用する、二つ以上の貯蔵室を、ただ一つのデバイスに組み込むことができる。
【００７７】
デバイスの使用の際は、薬物貯蔵室の大きさ、形状またはその双方は、代表的には、薬物がデバイスから拡散するにつれて変化するため、薬物貯蔵室を保持する管は、拡散領域を維持するのに充分なだけ強いか、または剛性に富む結果、デバイスからの拡散速度は、薬物貯蔵室の大きさまたは表面積の変化によっては有意に変化しない。非限定的に例示するならば、管が充分に硬いか否かを確認する例示的な方法は、本発明に従ってデバイスを形成し、デバイスからの薬物の拡散速度を経時的に測定することである。拡散速度が、デバイス越しの化学ポテンシャルの勾配に基づいて予測される拡散速度から、いかなる特定の時点でも５０％を越えて変化するならば、管は、変形し、充分に硬くはない。もう一つの例示的な試験は、薬物が経時的に拡散するにつれて、デバイスを肉眼で検査して、管が部分的に、または全体的に崩壊した徴候を探すことである。
【００７８】
本発明による透過性の管および不透過性の管の使用は、逆流、すなわちデバイス内への流入に対する流動抵抗を与える。単数または複数の管は、大型のタンパク質が薬物貯蔵室内の薬物を可溶化するのを防止する助けとなる。また、単数または複数の管は、酸化およびタンパク質分解を防止する助けとなり、貯蔵室の内容を分解または破壊しかねないその他の生物学的作用因の進入を限定する。
【００７９】
本発明は、核酸を基剤とする１種類以上の治療剤の治療量を患者の眼内に送達し、長期間維持するためのデバイスおよび方法を企図する。該デバイスは、核酸を基剤とする１種類以上の治療剤を含む徐放性薬物送達デバイスであって、核酸を基剤とする治療剤の治療有効濃度を眼内に長期間維持することができる。この方法は、そのようなデバイスを患者の目の中または近傍に挿入して、核酸を基剤とする治療剤を網膜に送達することを含む。
【００８０】
本発明のデバイスは、目と眼瞼、好ましくは下眼瞼との間に挿入するのに適合させ得る。それは、好適実施態様では、前眼房または後眼房に、網膜下に、脈絡膜内に、または強膜内か、もしくはその表面に挿入するよう適合させ得る。もう一つの実施態様では、デバイスは、涙小管内に挿入するよう適合させ得る。更にもう一つの実施態様では、デバイスは、コンタクトレンズまたは眼内レンズに組み込むか、または付着させる。
【００８１】
本明細書において、”徐放性デバイス”又は“徐放性処方物”とは制御されながら長期間にわたって薬剤を放出するデバイス又は処方物を意味する。本明細書の他のどこかでも説明するように、本発明に適した徐放性デバイス及び処方物の例は米国特許第６，３７５，９７２号、同第５，３７８，４７５号、同第５，７７３，０１９号、及び同第５，９０２，５９８号に見出すことができる。上記特許の開示を本明細書に援用する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は患者の眼内又はその近傍への挿入に適合した徐放性薬物送達デバイスを提供する。ここで、前記薬物送達デバイスは、全体的又は部分的に、（ａ）少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤を含む内部の薬物含有コアと（ｂ）外部のポリマー層とを同時押出することによって形成する。この外部層は、好ましくは管状であるが、薬物に対して透過性、半透過性、又は不透過性とすることができる。いくつかの実施形態において、薬物含有コアは、デバイスの形成前に、薬物とポリマーマトリクスを混合することによって形成することができる。この場合は、ポリマーマトリクスは薬物の放出速度に大きく影響を与える場合と与えない場合がある。外部層、薬物含有コアと混合したポリマー、又はその両方を生分解性とすることができる。同時押出された生成物は複数の薬物送達デバイスに区分することができる。これらのデバイスは被覆しないままにしてそのそれぞれの両端を開放しておくことができ、或いはこれらのデバイスは、例えば薬物に対して透過性、半透過性、又は不透過性の追加的なポリマー層で部分的に又は完全に被覆することができる。代替的には、コアを押出成形して、浸漬被覆、薄塗、吹付塗等のような方法でポリマー層を追加することができる。
【００８３】
２００３年５月２日に出願した同時継続中の米国特許願第１０／４２８，２１４号及び２００３年１１月１３日に出願した１０／７１４，５４９号、及び２００３年９月１１日に出願した米国仮出願６０／５０１９４７号に詳細に記載されているように（これらの開示の全部を本明細書に援用する。）、上で説明した同時押出の実施物はポリマー材料を第一押出装置に送り、少なくとも１種の薬物を第二押出装置に送り、このポリマー材料及び薬物を含む塊体を同時押出し、この塊体を、薬物含有コア及びポリマー材料含有外部層を備える少なくとも一つの同時押出薬物送達デバイスへと成形することによって製作することができる。いくつかの実施形態においては、第二押出装置へ送られた薬物は少なくとも１種のポリマーとの混合物である。前記ポリマーは、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡＣ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又はポリ（ｄｌ乳酸−グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）のような生分解性ポリマーとすることができる。いくつかの実施形態においては、薬物及び少なくとも１種のポリマーは粉状として混合される。
【００８４】
外部層は、内部の薬物含有コア内に配置された薬物に対して不透過性、半透過性、又は透過性とすることができ、ＰＣＬ、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、シアノアクリル酸ポリアルキル、ポリウレタン、ナイロン、ＰＬＧＡ、又はこれらの何れかの共重合体のような任意の生分解性ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態においては、外部層は放射線硬化型である。いくつかの実施形態においては、外部層は、内部コアに使用される薬物と同一の又は異なる少なくとも１種の薬物を含む。
【００８５】
本発明に係るデバイスを形成するのに同時押出成形を利用することができるが、その他の技術も容易に使用することができる。例えば、事前に成形した本発明の特徴の一つ又は二つ以上を有する管にコアを注ぐこと又は注射することができる。いくつかの実施形態においては、（可能な任意の方法によって製作した）薬物送達デバイスは管状であり、複数のより短い生成物へと区分することができる。いくつかの実施形態においては、この複数のより短い生成物は一つ又は二つ以上の追加的な層（核酸を基剤とする治療剤に対して透過性の層、半透過性の層、及び生分解性の層の少なくとも一つの層を含む。）で部分的又は完全に被覆することができる。この追加的な層はＰＣＬ、ＥＶＡ、シアノアクリル酸ポリアルキル、ポリウレタン、ナイロン、又はＰＬＧＡ、又はこれらの何れかの共重合体のような任意の生物学的適合性ポリマーを含むことができる。
【００８６】
外部層及び内部の薬物含有コアを製作するのに適した材料は、それぞれ膨大である。この点に関し、米国特許第６，３７５，９７２号には挿入可能な同時押出された薬物送達デバイスを製作するのに適した材料が記載されており（その開示を本明細書に援用する。）、それらの材料は外部層及び内部の薬物含有コア用の材料として使用可能なものに含まれる。好ましくは、本発明のいくつかの実施形態のための材料は材料を特定する性質に悪影響を与えることなく押出される能力で選択される。例えば、薬物に対して不透過性であるべき材料については、材料は、押出装置を通って加工されるときに、不透過性であり又は不透過性のままであるものから選択される。同様に、薬物送達デバイスが完全に組み立てられたときに患者の生物学的組織に接触する材料については、生物学的適合性材料が好ましく選択される。好適な材料にはＰＣＬ、ＥＶＡ、ＰＥＧ、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ＰＬＧＡ、シアノアクリル酸ポリアルキル、ポリウレタン、ナイロン、又はこれらの共重合体が包含される。乳酸モノマーを含むポリマーにおいては、乳酸はＤ−、Ｌ−、又はＤ−及びＬ−異性体の任意の混合物とすることができる。
【００８７】
内部の薬物含有コアを製作するための材料の選択は更に考慮すべき事項を必要とする。当業者は容易に理解できることだが、押出装置は典型的には一つ又は二つ以上の加熱器と、一つ又は二つ以上のスクリュー駆動装置、プランジャー、又はその他の圧力発生装置とを含む。実際には、押し出されている材料の温度、流体圧力、又はその両方を上げることが押出機の目的となり得る。押出機によって加工及び押し出されている材料中に含まれる薬理学的に活性な薬物が加熱され及び／又は高圧に曝されるときに問題が生じ得る。この問題は薬物自体がポリマーマトリクス内に保持されるとき、従って、ポリマー材料も押出機内で薬物と共に混合及び加熱及び／又は加圧されるときは一層ひどくなり得る。材料は、内部の薬物含有コア中の薬物の活性が患者に挿入されたときに所望の効果を奏するのに充分となるように選択することができる。更に、押出時にマトリクスを形成するために薬物をポリマーと混合するときは、マトリクスを形成するポリマー材料は薬物がマトリクスによって不安定化しないように選択するのが有利である。マトリクス材料は、マトリクスを通る拡散が核酸を基剤とする治療剤のマトリクスからの放出速度に対してほとんど又は全く影響を与えないように選択するのが好ましい。
【００８８】
生産物を作る材料は薬物送達デバイスの放出期間は安定であるように選択することができる。この材料は随意的に、薬物送達デバイスが所定期間核酸を基剤とする治療剤を放出した後、この薬物送達デバイスが現場（in  situ）で分解（すなわち、生分解）するように選択することができる。この材料は、輸送デバイスの所望の寿命期間、材料が安定で大きく分解せず、そして材料の孔径が変化しないように選択することもできる。薬物コア含有マトリクスを用いるいくつかの実施形態においてはマトリクスは生分解性であり、別の実施形態においてはマトリクスは非生分解性である。
【００８９】
内部の薬物含有コアのために選択されるマトリクス材料には少なくとも２種類の機能がある。すなわち、圧縮、押出、同時押出又はその他の方法によりコアの容易な製造を可能とすることと、生物学的分子のマトリクスへの移動によってコア内で薬物が分解するのを抑制又は防止することである。内部の薬物含有コアのマトリクス材料は、薬物がデバイスから放出される機会を得る前に、薬物を溶解するであろう酵素、タンパク質、及びその他の材料が薬物含有コア内へと進入するのを抑制し、好ましくは防止する。コアが空になると、マトリクスは弱体化して崩壊し得る。次いで、外部層は外側及び内側の両方から水及び酵素作用による分解に曝されるだろう。溶解度の高い薬物は結合して低溶解度の共役体を形成するのが好ましい。代替的に、薬物同士は結合してマトリクス中に保持されるのに充分に大きく又は充分に不溶性の分子を形成することができる。
【００９０】
１種又は２種以上の核酸を基剤とする治療剤及びマトリクス形成ポリマーに加えて、内部の薬物含有コアは脂質（長鎖脂肪酸を含む）及びワックス、抗酸化物質、及びいくつかの場合は放出改質剤（例えば水又は界面活性剤）のような材料と同様に、上述した正に荷電した担体を含むことができる。これらの材料は生体適合性であり、製造工程中に安定であるべきである。いくつかの実施形態においては、活性な薬物、ポリマー、及びその他の材料の混合物が所望の加工条件下で押出成形可能であるべきである。マトリクス形成ポリマー又は用いられる任意の材料は、所望の期間にわたって治療上有効作用を奏するのに充分な量の活性な１種又は複数種の薬物を担持することが可能であるべきである。薬物の担体として使用される材料は核酸を基剤とする治療剤の作用に対して有害な影響のないことが好ましい。
【００９１】
いくつかの実施形態においては、マトリクスのポリマーは、マトリクスからの薬物の放出速度が、マトリクスの性質ではなく、少なくとも部分的に薬物の物理化学的性質によって決定されるように選択することができる。代替的には、マトリクスはそれが薬物の放出速度を変化させるように選択することができる。例えば、核酸を基材とする薬剤がポリアニオンの形態のときは、マトリクスは薬物のｐＫａよりも高いｐＫａを有するプロトン化した塩基性部分、又は４級窒素部分を有することができ、これは静電気的にポリアニオンに結合し、これによって薬物の放出速度を遅くする。マトリクスは遊離塩基の薬物のｐＫａよりも小さいがこれに比較的近いｐＫａをもつ部分を有することもできる。核酸を基材とする薬剤が中性の（プロトン化した）形態のときは、マトリクスは薬剤に比較的近いｐＫａを有する酸性部分を有することができ、ここではマトリクスはポリヌクレオチドの脱プロトン化に対する緩衝剤として機能し、これによってデバイスからの薬物の放出を遅くする。更に、マトリクスのｐＨの微環境は酸の添加により又はリン酸塩若しくはその他の緩衝剤の使用により変化させることができ、これにより、薬物のプロトン化状態及びマトリクスからの拡散速度を制御する。いくつかの実施形態においては、マトリクスの材料は薬物の持続的放出速度が遊離塩基薬物の脱プロトン化速度によって制御されるように、薬物のマトリクスを通した拡散速度がマトリクスからの薬物の放出速度にほとんど又は全く影響を与えないように選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態においては、薬物は外部層に含まれていてもよい。これによって、上記システムが体内に最初に設置されるときに放出される薬物全体の大部分が外部層から放出されるような、初期崩壊のある二相性放出を提供することができる。次いで、更なる薬物が内部の薬物含有コアから放出される。外部層に含まれる薬物は内部コアに含まれる薬物と異なるものとすることができる。
【００９３】
本明細書に記載の同時押出の実施形態のいくつかの例にて指摘したように、外部層に様々な材料を使用して種々の放出速度プロファイルを達成できることが理解されよう。例えば、前述した’９７２号特許の中で説明されているように、外部層は透過性又は不透過性の追加的な層によって取り囲まれても良く、或いはそれ自体を透過性又は半透過性の材料で形成してもよい。従って、本発明の同時押出デバイスは’９７２号特許に詳細に記載された技法及び材料を使用する一つ又は二つ以上の外部層を用いて提供することができる。透過性又は半透過性の材料を使用することで、コア内の薬物を様々な速度で放出することができる。更に、不透過性であると考えられる材料でさえ、いくつかの状況下ではコア内の薬物又はその他の活性な薬剤の放出を許容する場合がある。従って、外部層の透過性は時間に対する薬物の放出速度の一因となることができ、採用したデバイスの時間に対する放出速度を制御するパラメータとして用いることができる。
【００９４】
いくつかの実施形態においては、薬剤は外部層において約１×１０-10ｃｍ／ｓ未満の透過係数を有する。他の実施形態においては、外部層における透過係数は１×１０-10ｃｍ／ｓより大きく、更には１×１０-7ｃｍ／ｓよりも大きい。いくつかの実施形態においては、透過係数は少なくとも１×１０-5ｃｍ／ｓであり、更には少なくとも１×１０-3ｃｍ／ｓであり、又は少なくとも１×１０-2ｃｍ／ｓである。
【００９５】
更に、デバイスは例えば、内部の薬物含有コアを取り囲む不透過性の外部層をもつデバイスへ区分けすることができる（露出した両端を通る放出速度を制御するために各区分は随意的に更に半透過性又は透過性の層によって被覆されている。）。同様に、外部層又はデバイスを取り囲む一つ若しくは二つ以上の追加的な層は公知の速度で生分解し得るので、コア材料は一定期間後に管の長さに沿って部分若しくは全体、又は管の一端若しくは両端が露出する。従って、外部層及び同時押出のデバイスを取り囲む一つ若しくは二つ以上の追加的な層のための様々な材料を使用することで、採用したデバイスの輸送速度を制御して種々の放出速度プロファイルを達成できることが理解されよう。
【００９６】
米国仮出願第６０／４８３，３１６号（その開示を本明細書に援用する。）により詳細に記載されているように、いくつかの実施形態では治療上有効量の薬剤を含有する内部コア又は貯蔵室（“内部コア”）と、薬剤に対して不透過性、極僅かに若しくは部分的に透過性である第一被覆層と、随意的に、薬剤に対して透過性又は半透過性である第二被覆層とを備えるポリマー薬物送達システム（“ポリマーシステム”）を提供する。追加的な層も随意的に使用することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態においては、内部の薬物含有コアは生体適合性流体及び生体適合性固体成分を有する（ここで、生体適合性固体は生体適合性流体中よりも生理流体中において溶解度が低い。）。この生体適合性流体は親水性、疎水性又は両親媒性とすることができ、ポリマー又は非ポリマーとすることができる。上記流体は生体適合性油としてもよい。いくつかの実施形態においては、生体適合性固体（例えば、生分解性ポリマー）は生体適合性流体中に溶解、懸濁、又は分散する（そして“生体適合性コア成分”を形成する）。核酸を基剤とする治療剤のような少なくとも１種の薬剤も生体適合性コア成分中に分散、懸濁、又は溶解する。
【００９８】
第一被覆層は内部コアを取り囲み、不透過性、極僅かに若しくは部分的に透過性のポリマーであり、薬物がコアから拡散してシステムを出て行くことを更に可能にするための一つ若しくは二つ以上の拡散ポート又は孔（“ポート”）を特徴とする。上記システムからの薬物の放出速度は（以下に記載するように）内部コア中のマトリクスの透過性、生体適合性コア成分中の薬剤の溶解度、生体適合性コア成分中の薬剤の熱力学的活性、内部コアから生体液までの薬剤のポテンシャル勾配、拡散ポートの大きさ、及び／又は第一若しくは第二被覆層の透過度によって制御することができる。
【００９９】
第一被覆層は少なくとも１種のポリマーを含み、好ましくは生体分解性であるが、代替的に非生体分解性としてもよい。第一被覆層は薬剤が通って拡散する拡散ポートとして少なくとも一つの開口部を残しながら、内部コア表面の少なくとも一部（すべてではないのが好ましい）を覆う。第二被覆層を使用するならば、それは第一被覆層及び内部コアの部分又は本質的に全体を覆うことができ、薬剤に対するその透過度は薬剤が周囲流体へと拡散することを許容するような透過度である。
【０１００】
第一被覆は、一つ若しくは二つ以上の拡散ポートを提供するのに加えて又はそれに代えて、埋植後に第一被覆自体が活性な薬剤に対して透過性となることができるように、生体中（in  vivo）で分解する透過性改質成分を更に含むことができ、或いは２種又は３種以上の異なるポリマー（例えば、異なるモノマー単位、異なる分子量、異なる架橋度、及び／又は異なるモノマー単位のモル比）を含むことができる（そのうちの少なくとも１種は生体中（in  vivo）で分解する透過性改質成分である。）。透過性改質成分には限定的ではないが水溶性ポリマーが挙げられる。生体中（in  vivo）で分解する好ましい透過性改質成分はポリエチレングリコールである。例えば、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）被膜に２０％ポリエチレングリコールを加えることで該ポリマーを修飾し、１：１のアルブミン−修飾ＰＬＧＡを含有する薬物コアを被覆すると、非修飾ＰＬＧＡで被覆された特定のデバイスよりも数日間早くアルブミンを放出し始めるデバイスとなる。
【０１０１】
多様な材料が本発明の上記実施形態の被覆層を形成するのに好適となり得る。好ましいポリマーの大体は生理流体中で不溶性である。好適なポリマーには天然又は合成のポリマーが包含される。ポリマーのいくつかの例には、限定的ではないが、ＰＶＡ、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン・アクリル酸エチル共重合体、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフマレート共重合体、シリコンゴム、医療グレードのポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体及び塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体が包含される。
【０１０２】
上で指摘したように、利用するときは、生体適合性コア成分は生体適合性のポリマー若しくは非ポリマー流体又は生体適合性油中に少なくとも部分的に溶解、懸濁、又は分散した少なくとも１種の生体適合性固体（例えば、生分解性ポリマー）を含む。更に、デバイスが生理流体に接触すると生体適合性コア成分が析出し又は相転移を受けるように、生体適合性固体は生理流体中よりも生体適合性流体中で溶解度が高い。内部コアをゲルとして輸送することができる。内部コアは水又は生理流体に接触するとゲルに転換する微粒子又は液体として輸送されるのが好ましい。いくつかの実施形態では非ポリマー流体は酸の形態の薬物を含むことができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態においては、生体適合性コア成分の生体適合性流体は親水性（例えば、ＰＥＧ、クレモフォア、ポリプロピレングリコール、グリセロールモノオレエート等）、疎水性、又は両親媒性である。いくつかの実施形態においては、前記流体はモノマー、ポリマー又はこれらの混合物とすることができる。使用するときは、生体適合性油はゴマ油、ミグリオル（ｍｉｇｌｙｏｌ）等とすることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態においては、注射すると相転移を受けて現場（in  situ）でゲル輸送手段へと転換する注射可能な流体を使用することができる。いくつかの実施形態においては、内部コア中の少なくとも１種のポリマーは生理流体へ曝されたときに薬物含有液相から薬物含有ゲル相へ転化することができる。現場でゲル化する組成物に基礎を置く技術は米国特許第４，９３８，７６３号、同第５，０７７，０４９号、同第５，２７８，２０２号、同第５，３２４，５１９号及び同第５，７８０，０４４号に記載されており（これらの開示を本明細書に援用する。）、これらのすべてが本発明の上記実施形態に適合し得る。いくつかの実施形態においては、生体適合性コア成分の生体適合性固体は、例えば、限定的ではないが、ＰＬＧＡとすることができる。いくつかの実施形態においては、内部コアは少なくとも１０％の薬剤、又は好ましくは５０％を超える薬剤、又はより好ましくは７５％を超える薬剤を含有する粘性のあるペーストである。
【０１０５】
いくつかの実施形態においては、内部コアは現場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でゲル化する薬物送達処方物（これは（ａ）１種以上の核酸を基剤とする治療剤、（ｂ）液状、半液状、又はワックスＰＥＧ、及び（ｃ）ＰＥＧ中に溶解、分散又は懸濁した生体適合性又は生分解性ポリマーを含む。）を含む。この処方物は随意的に孔形成剤（例えば、糖、塩、及び水溶性ポリマー）、前述した正に荷電した担体、及び放出速度改質剤（例えば、ステロール、脂肪酸、グリセロールエステル等）のような添加剤を含有しても良い。米国仮出願第６０／４８２，６７７号により詳細に記載されているように（該開示を本明細書に援用する。）、上記処方物は、水又は体液と接触すると、ＰＥＧが水へ交換されてポリマー及び薬物の両方が析出し、次いで薬物が組み込まれるゲル相が形成される。薬物はその後、長期間にわたってゲルから拡散する。
【０１０６】
“液状”ＰＥＧは２０〜３０℃及び雰囲気圧で液体のポリエチレングリコールである。いくつかの好ましい実施形態においては、液状ＰＥＧの平均分子量は約２００〜約４００ａｍｕである。ＰＥＧは線状とすることができ、又は生体吸収性の分枝状ＰＥＧとすることができる（例えば米国特許出願第２００２／００３２２９８号に開示されている。）。いくつかの代替的な実施形態においては、ＰＥＧは半固体又はワックスとすることができ、この場合は分子量はより高く（例えば３，０００〜６，０００ａｍｕ）なるだろう。半固体及びワックスＰＥＧを含む組成物は注射できないので、別の手段によって挿入されることが理解される。
【０１０７】
いくつかの実施形態においては、核酸を基剤とする治療剤はＰＥＧ中に溶解しており、他の実施形態においては、薬物は固体粒子の形態でＰＥＧ中に分散又は懸濁している。更に他の実施形態においては、薬物はカプセルに包まれ、又はミクロスフィア、ナノスフィア、リポソーム、リポスフィア、ミセル等のような粒子内に組み込まれていてもよい。或いは薬物はポリマー担体に結合してもよい。上記の粒子は何れも直径約５００μｍ未満であるのが好ましく、約１５０μｍ未満であるのがより好ましい。
【０１０８】
上で説明した処方物のＰＥＧ中に溶解、分散又は懸濁したポリマーは、ＰＥＧに溶解又は混和し、水への溶解度の方が低い、任意の生体適合性ＰＬＧＡポリマーとすることができる。これは好ましくは水不溶性であり、好ましくは生分解性ポリマーである。ラクチド−及びグリコリド含有ポリマーのカルボキシル末端は随意的に例えばエステル化によって覆われていても良く、ヒドロキシル末端は随意的に例えばエーテル化又はエステル化によって覆われていても良い。好ましくは、このポリマーはラクチド：グリコリドのモル比が２０：８０〜９０：１０、より好ましくは５０：５０〜８５：１５のＰＬＧＡである。
【０１０９】
“生分解性（bioerodible）”という用語は“生体分解性(biodegradable)”と同意語であり、当業者に理解されている。これには本明細書に記載のもののようなポリマー、組成物及び処方物が含まれ、使用中に分解する。生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーは典型的には前者が使用中に分解し得るという点で異なる。いくつかの実施形態においては、上記使用は生体内治療のような生体中（in  vivo）での使用を伴い、他のいくつかの実施形態においては、上記使用は試験管中（in  vitro）での使用を伴う。一般的に、生体分解性に起因する分解は生体分解性ポリマーの成分サブユニットへの分解、或いはポリマーのより小さい非ポリマーサブユニットへの（例えば生化学的プロセスによる）消化を伴う。いくつかの実施形態においては、生体分解は酵素の仲介、水及び／又は体内のその他の化学種の存在下での分解、或いはその両方によって生じる。
【０１１０】
本明細書において、“生体適合性の”及び“生体適合性”という用語は当業者に認識されており、対象物それ自体は受容者（例えば動物又はヒト）に対して有毒ではなく、（分解するときは）受容者中で有毒な濃度の副産物（例えば、モノマー若しくはオリゴマーのサブユニット又はその他の副産物）を生成する速度で分解せず、炎症や刺激を起こさず、又は免疫反応を誘発しないことを意味する。生体適合性であるとみなされるために、如何なる主題の組成物も１００％の純度を必要としない。従って、主題の組成物は９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又は更に少ない量の生体適合性薬剤（例えば、本明細書に記載のポリマー及びその他の材料及び賦形剤が含まれる。）を含むことができ、なお生体適合性としてよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態においては、ポリマーシステムは生理系（例えば患者）に注射又は他の方法で挿入される。注射又はその他の挿入が行われると、ポリマーシステムは水やその他のすぐ周りの生理流体に接触し、これらはポリマーシステムに進入して内部コアに接触する。いくつかの実施形態においては、コア材料はポリマーシステムからの薬剤の放出速度を減少する（これによってその制御が可能となる）マトリクスを作るように選択することができる。
【０１１２】
好ましい実施形態においては、ポリマーシステムからの薬剤の放出速度はマトリクス中の薬剤の透過度又は溶解度によって主として制限される。しかしながら、放出速度はその他の種々の性質や要因によって制御することができる。例えば、限定的ではないが、放出速度は拡散ポートの大きさ、ポリマーシステムの第二被覆層の透過度、内部コアの物理的性質、内部コア又は前記コア成分の溶解速度、又はポリマーシステムのすぐ周りを取り囲む生理流体中における薬剤の溶解度によって制御され得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態においては、薬剤の放出速度は前述した性質の何れによっても主として制限され得る。例えば、いくつかの実施形態においては、薬剤の放出速度は拡散ポートの大きさによって制御され、又は更には主として制限され得る。所望の薬剤輸送速度に応じて、第一被覆層は薬剤の速い放出速度のために内部コアの表面積の小部分しか被覆しないようにすることができ（すなわち、拡散ポートは比較的大きい。）、或いは薬剤の遅い放出速度のために内部コアの表面積の大部分を被覆することができる（すなわち、拡散ポートは比較的小さい。）。
【０１１４】
放出速度を速くするために、第一被覆層は内部コアの表面積の約１０％までを被覆することができる。いくつかの実施形態においては、放出速度を速くするために内部コアの表面積の約５〜１０％が第一被覆層で被覆される。
【０１１５】
第一被覆層が内部コアの表面積の少なくとも２５％、好ましくは表面積の少なくとも５０％、より好ましくは７５％、更により好ましくは表面積の８５％又は９５％を被覆するとき、いくつかの実施形態において所望の持続的放出を達成することができる。いくつかの実施形態においては、とりわけ生体適合性コア成分と生体液の両方に容易に溶解する薬剤の場合は、第一被覆層が内部コアの少なくとも９８％又は９９％を被覆するときに最適な持続的放出を達成することができる。従って、所望の薬剤放出速度を達成するために内部コアの表面積の何れの部分（１００％を除く）も第一被覆層で被覆することができる。
【０１１６】
第一被覆層は、限定的ではないが、内部コアの上部、底部、又は何れの側部を含めて、内部コアのどこに位置しても良い。更に、上部と一側部、又は底部と一側部、又は上部と底部、又は両側部、又は上部、底部若しくは側部の任意の組合せで配置することができる。本明細書に記載のように、被覆層は内部コアのすべての側部を被覆し、比較的小さい未被覆部をポートとして残すこともできる。好ましい実施形態では、内部コアは円筒形であり、第一被覆層は円筒の側部を被覆して円筒の端部を被覆しない。そのような実施形態は、例えば、被覆された連続押出又は同時押出コアを区画化することによって作られる。透過性のキャップ若しくは栓、又は透過性の第二被覆層が該実施形態の好ましくは一方の端部、より好ましくは両端部を被覆する。
【０１１７】
第一被覆層の組成は上述した制御放出を可能とするように選択される。第一層の好ましい組成は活性な薬剤、所望の薬剤放出速度及び投与方法のような要因に依存して変化し得る。活性な薬剤の特性は重要である。なぜならば（使用されるときは）その分子サイズが少なくとも部分的に第二被覆層への放出速度を決定し得るからである。
【０１１８】
上記実施形態のいくつかでは、内部コアからの薬剤放出速度は第二被覆層の透過度によって減少し得る。いくつかの実施形態においては、第二被覆層は薬剤を自由に透過させる。いくつかの実施形態においては、第二被覆層は薬剤に対して半透過性である。いくつかの実施形態においては、薬剤は第二被覆層中で約１×１０-10ｃｍ／ｓ未満の透過係数を有する。他の実施形態においては、第二被覆層中での透過係数は１×１０-10ｃｍ／ｓを超え、更には１×１０-7ｃｍ／ｓを超える。いくつかの実施形態においては、第二層中での透過係数は少なくとも１×１０-5ｃｍ／ｓであり、又は更には少なくとも１×１０-3ｃｍ／ｓであり、又は少なくとも１×１０-2ｃｍ／ｓである。
【０１１９】
いくつかの実施形態においては、ポリマーシステムを生理系に挿入すると内部コアは相変化を受けてゲルへ転化する。この相変化は内部コアからの薬剤放出速度を減少させ得る。例えば、内部コアの少なくとも部分が最初に液体として与えられてゲルへ転化する場合、生体適合性コア成分のゲル相は液相よりも薬剤に対して透過性が低くなり得る。いくつかの実施形態においては、ゲル相中の生体適合性コア成分は液相中よりも薬剤に対する透過性が少なくとも１０％、又は更には少なくとも２５％低い。他の実施形態においては、析出した生体適合性固体は生体適合性流体よりも薬剤に対する透過性が少なくとも５０％、又は更には少なくとも７５％低い。いくつかの実施形態においては、内部コアと生理流体の相互作用が該コア中の薬剤の溶解度を変化させ得る。例えば、内部コアは生理流体との相互作用前に比べて薬剤に対する溶解度が少なくとも１０％又は更には少なくとも２５％低い。他の実施形態においては、ゲル相は溶解度が少なくとも５０％、又は更には少なくとも７５％低い。
【０１２０】
いくつかの実施形態においては、内部コアの生体適合性固体及び／又は流体成分が溶解する速度は薬剤放出速度に影響を与え得る。いくつかの実施形態においては、生体適合性成分が分解又は溶解するにつれて、薬剤放出速度は増大し得る。例えば、生体適合性コア成分の約１０％未満が約６時間かけて分解し得る。これによって薬剤放出速度が約１０％未満だけこの時間に増加し得る。いくつかの実施形態においては、生体適合性コア成分はよりゆっくりと（例えば、約２４時間かけて、又は更には数日、数週、又は更には数ヶ月かけて約１０％未満である。）分解又は溶解し得る。いくつかの実施形態においては、上記分解はより迅速に（例えば、約６時間かけて約１０％より多く、いくつかの実施形態においては約６時間かけて２５％より多い。）生じ得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態においては、内部コアからの薬剤放出速度は薬剤と該コアの生体適合性固体成分との比（“薬物充填量”ともいう）によって制御することができる。薬物充填量を変化させることによって、異なった速度プロファイルを得ることができる。薬物充填量を増加すると放出速度が増加し得る。遅い放出プロファイルのために、薬物充填量を１０％未満、好ましくは５％未満とすることができる。速い放出プロファイルのために、薬物充填量は１０％超、好ましくは２０％超、又は更には５０％超とすることができる。
【０１２２】
従って、本発明における薬剤放出速度は上述した何れの性質又は何れのその他の要因によっても主として制限することができる。例えば、限定的ではないが、放出速度は拡散ポートの大きさ及び／又は位置、ポリマーシステム中の第一又は第二被覆層の透過度又はその他の性質、内部コアの物理的性質、生体適合性コア成分の溶解速度、内部コア中の薬剤の溶解度、ポリマーシステムのすぐ周りを取り囲む生理流体中における薬剤の溶解度等によって制御することができる。
【０１２３】
ある実施態様では、被覆層は、適切な１種類またはそれ以上の単量体を薬剤と混合し、次いで単量体を重合させてポリマー系を形成することによって形成された、実質的に均質な系としての核酸を基剤とする治療剤で形成し得る。この方法では、薬剤は、ポリマー中に溶解または分散される。別の実施態様では、薬剤を、液体ポリマーまたはポリマー分散体に混ぜ込み、次いで、ポリマーを更に加工して、本発明の被膜を形成する。適切な更なる加工は、適切な架橋剤による架橋結合、液体ポリマーまたはポリマー分散体の更なる重合、適切な単量体との共重合、適切なポリマーブロックとのブロック共重合等々を包含する。更なる加工は、薬剤をポリマー中に捕捉する結果、薬剤は、ポリマー系内に懸濁または分散される。
【０１２４】
本発明の別の一実施形態では、患者の眼内又はその近傍への挿入に適合した徐放性薬物送達デバイスを提供する。ここで、前記薬物送達デバイスは：
（i）   少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤を含む内部の薬物コアと；
（ii）  前記少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤の通過に対して不透過性であり、前記少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤が通って拡散することのできる一つ若しくは二つ以上の開口部を有し、体液中にて実質的に不溶性及び不活性であり、体組織に適合可能である第一被覆層と；
（iii）前記少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤の通過に対して透過性であり、体液中にて実質的に不溶性及び不活性であり、体組織に適合可能である一つ又は二つ以上の追加的な被覆層と；
を備える。
ここで、前記不透過性被覆層及び透過性被覆層は、挿入されたときに、前記デバイスからの前記少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤の放出速度が一定となるように内部コアの周囲に配置される。そのような徐放性デバイスは米国特許第５，３７８，４７５号に開示されている。
【０１２５】
’４７５号特許に記載されているデバイスの実施形態は薬物送達に関連した多くの問題を解決するが、内部コアの被覆に適したポリマーは比較的柔らかいことが多く、均一なフィルムの製造において技術的な困難が生じる。このことは、円筒形のもののような角のある非球形体を被覆しようとするときに特に当てはまる。そのような場合は、連続した均一な被覆を達成するために比較的厚いフィルムを適用しなければならいが、これはデバイスに著しい嵩を加える。代替的に、フィルム被覆のこの加えられた嵩に対してはデバイスの内部容積を制限することによって順応可能であるが、これは輸送可能な薬物量を制限し、潜在的に効力と持続性の双方を制限する。
【０１２６】
デバイスの大きさの問題は眼内又はその近傍に挿入するためのデバイスの設計において極めて重要である。デバイスが大きくなれば挿入及び除去するのにより複雑な手順を必要とし、合併症、治癒又は回復期間の長期化、及び潜在的な副作用の危険性の増大を伴う。
【０１２７】
前述した米国特許第５，９０２，５９８号は、薬物コアを被覆しようとするのではなく、薬物組成物を予め作った殻の中に充填することにより、眼内又はその近傍に挿入するのに充分に小さいデバイスを製造する課題の解決策を提示している。しかしながら、この方法だと製造困難性の問題が生じる。とりわけ、薬物貯蔵室をすぐ取り囲む不透過性の内部被覆層は典型的に薄いので殻は自重を支えることができない。デバイスの大きさを小さくする観点、更には薬物貯蔵室を密封するというからは利益があるが、この内部層の相対的な軟弱性が貯蔵室に薬物を充填することを困難にする。この内部層は形状を変化させることなく薬物コアの導入を受け入れるための寸法安定性又は構造的強度を有していないので、デバイスを製造するために比較的固い薬物又は薬物含有混合物を使用しなければならない。自身の形状を保持しない内部層に薬物スラリーを充填すると、薬物スラリー及び内部層の組合せは製造中に損傷を与えずに取り扱うことが極度に難くなる結果になる。というのは内部層が崩壊して薬物含有混合物が流れ出るからである。水を入れたビニール袋の任務に例えることができる。
【０１２８】
米国特許第６，３７５，９７２号（該開示を本明細書に援用する。）により詳細に記載されているが、本発明の更に別の実施形態は、少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤を含む薬物コアを含有する内部貯蔵室と、薬物の通過に対して不透過性で前記薬物コアの少なくとも一部を被覆する内部管状被覆層とを備える徐放性薬物送達システムを提供することによって上記問題に取り組む。透過性層を通過した拡散は不透過性層を通過した拡散よりも速いことを前提として本発明は機能することは理解されよう。
【０１２９】
内部管状被覆層は自重を支えることができるような大きさ及び材料でできており、第一及び第二末端を有する。こうして管状被覆層及びこの二つの末端が薬物貯蔵室を含有するための内部空間を形成する。不透過性の部材が第一末端に位置し、前記不透過性の部材は核酸を基剤とする治療剤が第一末端を通って貯蔵室から出て行くのを防止し、透過性の部材が第二末端に位置し、これは核酸を基剤とする治療剤が第二末端を通って貯蔵室から拡散するのを許容する。
【０１３０】
上記実施形態の薬物貯蔵室はデバイスの管状壁及びその末端によって形成された空間を占める。貯蔵室は１種又は２種以上の流体薬物コア組成物（例えば、限定的ではないが、核酸を基剤とする治療剤を含有する溶液、懸濁液、スラリー、ペースト、又はその他の固体若しくは半固体薬物処方物）で満たすことができる。貯蔵室は少なくとも１種の核酸を基剤とする治療剤を含む非流体（例えば、ガム、ゲル又は固体）薬物コアで満たすこともできる。
【０１３１】
いずれにしても、核酸を基剤とする治療剤が時間とともにデバイスから放出されると、薬物が溶解するにつれて物理的に崩壊する非流体薬物コアは貯蔵室の容積を完全に占めることをし続けなくなることが理解されよう。本発明者は、寸法安定性があり、自重を支えることのできる管は形状を変化させることなくその中に薬物コアを受け入れ、そして薬物が放出されるときに構造的完全性を保持できることを見出した。貯蔵室は比較的堅い管状の殻によって形成されるので、貯蔵室は形状及び大きさを維持し、そのため、薬物の拡散が起きるデバイスの領域の面積は変化しない。後記の式に記載するように、一定の拡散面積は一定の薬物放出に好都合である。
【０１３２】
製造中に薬物貯蔵室を保持するのに充分に堅い管材料を使用することは管及び貯蔵室の取り扱いをずっと容易にすることにも役立つ。というのは、貯蔵室が堅くなくてもこの管は充分に自重及び貯蔵室の重量を支えるからである。本発明にて使用する予め形成した管は単純な被覆層ではない、なぜならば被覆層は典型的には予め形成されず、自重を支えることができないからである。また、この実施形態の硬質構造はスラリーを管内に引き込んで使用することを可能にし、より長い円筒形デバイスの製作が容易となる。更に、このような実施形態に従うデバイスの相対的な製造容易性によって、随意的に２種以上の薬物を含有する、二つ以上の貯蔵室を単一デバイスに組み込むことができる。
【０１３３】
本発明の使用中は、薬物コアの大きさ及び／又は形状は薬物が溶解してデバイスから拡散して出て行くと変化し得るけれども、薬物貯蔵室の容積を規定する管は実質的に一定の拡散面積を維持するのに充分に強く又は堅いので、デバイスからの拡散速度は薬物コアの寸法変化にかかわらず実質的に変化しない。例示的には、限定的ではないが、管が充分に堅いかどうかを確認する方法の例には本発明に係るデバイスを形成し、デバイスからの薬物の拡散速度を時間とともに計測することである。任意の特定時間にて、拡散速度がデバイスを横断する化学ポテンシャル勾配に基づいて予想される拡散速度から５０％を超えて変化するときは、管は形状が変化して充分に堅くない。別の試験例は薬物が時間とともに拡散するときに、管が部分的に又は全体的に崩壊したことの形跡を探してデバイスを視覚的に検査することである。
【０１３４】
本発明に係る透過性又は不透過性の管の使用は逆流（すなわち、デバイスに戻り流れること）に対する抵抗力を与える。この一つ又は複数の管は核酸を基剤とする治療剤が貯蔵室から出て行く前に大きなタンパク質が核酸を基剤とする治療剤を結合、可溶化、又は分解するのを防止することを手伝う。また、この一つ又は複数の管は酸化及びタンパク分解を防止すること、並びにその他の生物剤が貯蔵室に進入して内容物を分解するのを防止することを手伝う。
【０１３５】
“貯蔵室”は、これが容器として働く意味でデバイスの内部容積を一般に指すこと、並びに“コア”は容器の内容物を一般に指すことが理解されよう。しかしながら、“コア”及び“貯蔵室”という用語は本発明のデバイスを記述する上で時として交換可能に使用される。なぜならば、最初に製造されたときは薬物コアとそれを含有する薬物貯蔵室は実質的に同一の広がりをもつからである。デバイスが使用中に核酸を基剤とする治療剤を輸送するにつれて、固形の薬物コアは徐々に分解し、これを含有する薬物貯蔵室とは同一の広がりをもはや有しないことになろう。
【０１３６】
さて、図面を参照するに、図１は本発明に係る薬物送達デバイス１００の縦断面図を示す。デバイス１００は外部層１１０、内部管１１２、貯蔵室又は薬物コア１１４、及び内部キャップ１１６を含む。外部層１１０は好ましくは透過性の層であり、すなわち、外部層は貯蔵室１１４内に含有されている核酸を基剤とする治療剤に対して透過性である。キャップ１１６は管１１２の一端に位置する。キャップ１１６は好ましくは不透過性の材料で形成される、すなわち、このキャップは貯蔵室１１４内に含有されている核酸を基剤とする治療剤に対して不透過性である。キャップ１１６は内部管１１２の端１１８、１２０に連結され、このため、キャップ及び内部管は共に、貯蔵室１１４が位置する管内空間を閉じる。内部管１１２及びキャップ１１６は別々に作り、組み立てて一緒にすることができ、或いは内部管及びキャップは単一で一体型のモノリシックな要素として作ることができる。
【０１３７】
図１に示すように、外部層１１０は少なくとも部分的に、好ましくは完全に、管１１２及びキャップ１１６を取り囲む。外部層１１０は管１１２及びキャップ１１６、とりわけデバイス１００の両端、を部分的に被覆するだけで充分だが、デバイスに構造的完全性を与え、製造及び取り扱いを更に容易にするために外部層は管及びキャップの双方を完全に包むように作るのが好ましい。デバイスが崩壊や分解し難くなるからである。図１は内部管１１２の外径と同じ外径のキャップ１１６を示しているが、キャップは、本発明のこの実施形態の精神及び範囲内で、内部管の外径よりも幾分小さく又は大きくすることができる。
【０１３８】
上述したように、貯蔵室１１４は内部管１１２の内側に位置する。第一末端１２２はキャップ１１６に接し、第一末端を通じて薬物が拡散しないようにキャップによって効果的に密閉される。キャップ１１６とは反対の貯蔵室１１４の末端で、貯蔵室は外部層１１０と直接接触するのが好ましい。当業者には容易に理解されることだが、貯蔵室１１４内に含有される非流体コアから炭酸脱水酵素抑制剤が放出されると、コアが収縮又は変形して、キャップ１１６とは反対の貯蔵室の末端で外部層１１０に完全又は直接に接触しないであろう。外部層１１０は貯蔵室１１４内の核酸を基剤とする治療剤に透過性であるので、薬物は貯蔵室から該貯蔵室の開口末端にすぐ隣接する外部層１１０の部分内へと第一流路１２４に沿って自由に拡散する。外部層１１０から、薬物は流路１２６に沿って自由に拡散して外部層から出て行き、デバイス１００が挿入された組織又はその他の解剖学的構造内へ入っていく。随意的に、貯蔵室１１４と透過性外部層１１０の間に追加的な流路１２６を加えるために内部層１１２を通る穴を形成することができる。
【０１３９】
図１は、デバイス１００のいくつかの構成部品の相対的な位置のみを示しており、そして図示の簡単のために、外部層１１０及び内部管１１２は概ね同じ壁厚を有するものとして示している。この層及び壁の厚さは図示の簡単のために誇張されており、正しい比率で描かれていない。外部層１１０及び内部管１１２の壁は概ね同じ厚さとすることができるが、内部管の壁厚は、本発明の精神及び範囲内で、外部層に比べてかなり薄く又は厚くすることができる。更に、デバイス１００は円筒形であるのが好ましく、横断面（図示せず）は円形の断面を示すだろう。デバイス１００は円形断面をもつ円筒形として製造するのが好ましいが、キャップ１１６、核酸を基剤とする治療剤貯蔵室１１４、内部管１１２、及び／又は外部層１１０にその他の断面（例えば、長円形、楕円形、長方形（正方形を含む）、三角形、並びにその他の正多角形又は不規則な形状）を与えるのも本発明の範囲内にある。更に、デバイス１００は随意的に、更にキャップ１１６とは反対の末端にある第二キャップ（図示せず）を含むことができる。そのような第二キャップは製作中にデバイスの取り扱いを容易にするために使用することができ、貯蔵室１１４からの核酸を基剤とする治療剤がデバイスから出て行くことを可能にする少なくとも一つの貫通穴を含む。代替的に、第二キャップは透過性材料で作ることができる。
【０１４０】
デバイスを涙小管への挿入に適合させる場合、内部管１１２、２１２、又は３１２は涙小管内に適した大きさとなろう。そして、キャップ１１６、２４２、又は３１６とは反対の末端に、涙点の外側に静止するような大きさとしたカラレットを設けて形成するのが好ましいであろう。薬物放出は好ましくは涙小管の外側に残ることが意図されたデバイスの領域に制限されるので、この実施形態では透過性外部層１１０、２１０又は３１０はデバイス全体を被覆する必要のないことが理解されよう。
【０１４１】
図２は本発明の上記実施形態の第二例に従うデバイス２００を示す。デバイス２００は不透過性の内部管２１２、核酸を基剤とする治療剤コア２１４、及び透過性栓２１６を含む。デバイス２００は随意的に、機械的完全性及び寸法安定性をデバイスに付し、且つ、デバイスの製造性及び取り扱い性を高める不透過性の外部層２１０含むのが好ましい。図２に示すように、薬物コア２１４は、上述したコア１１４及び内部管１１２と同様に、内部管２１２の内部に位置する。栓２１６は内部管２１２の一端に位置し、内部管の端２１８、２２０のところで内部管に連結する。栓２１６は、図２に示すように、半径方向に内部管２１２を超えて拡張することができ、栓は代替的に内部管と実質的に同じ、又は若干短い半径方向の広がりを有することができ、これらは本発明の範囲内である。栓２１６は貯蔵室中に含有される核酸を基剤とする治療剤に対して透過性であるので、核酸を基剤とする治療剤は貯蔵室から栓を通って自由に拡散する。栓２１６は従って、貯蔵室からの主たる拡散通路２３０が栓を通って行われるように、貯蔵室２１４の半径方向の広がりと少なくとも同じ大きさの半径方向の広がりを有していなければならい。下記するように、栓２１６とは反対の内部管２１２の端で、内部管は外部層２１０のみによって閉じられ又は密封される。随意的に、ディスク状とすることのできる不透過性のキャップ２４２を栓２１６とは反対の貯蔵室末端に配置することができる。設けられるときは、キャップ２４２及び内部管２１２は別々に作り、組み立てて一緒にすることができ、或いは内部管及びキャップは単一で一体型のモノリシックな要素として作ることができる。
【０１４２】
外部の管又は層２１０が設けられるときは、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、内部管２１２、核酸を基剤とする治療剤貯蔵室２１４、栓２１６、及び随意的なキャップ２４２を取り囲み又は包む（ポート２２４を定める栓にすぐ隣接する領域を除く。）。ポート２２４は、好ましい実施形態では、デバイスの外部から栓２１６へと繋がる穴又は出口のない穴である。外部層２１０は貯蔵室２１４内の核酸を基剤とする治療剤に対して不透過性の材料でできているので、栓２１６とは反対の内部管２１２及び貯蔵室２１４の末端は効果的に密封され、貯蔵室から核酸を基剤とする治療剤が流れる拡散通路を有しない。好ましい実施形態によれば、ポート２２４は、貯蔵室２１４の端２２２とは反対側の栓の端２３８に、栓２１６にすぐ隣接して形成される。従って、栓２１６及びポート２２４はそれぞれ栓を通ってデバイス２００から出て行く拡散通路２３０，２３２を有する。
【０１４３】
図２に示された実施形態におけるポート２２４は内部管２１２と概ね同じ半径方向の広がりをもつが、当業者には容易に理解できるように、このポートはより大きく又はより小さくすることができる。例えば、外部層２１０の部分２２８、２３０の間に放射状にポート２２４を形成する代わりに、ポート２２４の領域を増加させるために上記部分２２８、２３０を線２２６まで除去することができる。栓２１６の放射状外表面２４０の被覆（従って密封）を一部のみ行う又は全く行わないように伸びる外部層２１０を形成し、これによって栓の外部表面積の一部又は全部を含むようにポート２２４の全表面積を増加させることによってポート２２４を更に拡大することができる。
【０１４４】
本発明の更に別の実施形態においては、栓の端２３８にすぐ隣接して形成するのに加えて、又はそれに換えて、デバイス２００のポート２２４は栓２１６の放射状外表面２４０にすぐ隣接して形成することができる。図４に示すように、ポート２２４は栓２１６から離れて放射状に広がる部分２３４、２３６を含むことができる。上記部分は、図４の下半分に示すように、外部層２１０によって包まれていない大きい、連続的な、円周方向の及び／又は長軸方向の栓２１６の部分２３６を有することができ、及び／又は、図４の上半分に示すように、多数の小さい、円周方向に間隔の空いた部分２３４を有することができる。有利には、栓２１６の放射状外表面２４０にすぐ隣接したポート２２４を栓に対する多数の小さな開口部２３４として設けることによって、ポートが部分的に閉塞したときに核酸を基剤とする治療剤がデバイス２００から拡散するための多数の代替的な通路が与えられる。しかしながら、より大きな開口部２３６は、ポート２２４を形成するのに栓２１６の単一領域のみが露出すればよいので相対的に製造容易性の恩恵を受ける。
【０１４５】
本発明の更に別の実施形態においては、栓２１６は不透過性の材料で作り、外部層２１０を透過性の材料で作る。内部層２１２、キャップ２４２、及び栓２１６の一つ又は二つ以上を貫通する一つ又は複数の穴を例えばドリルによって形成する。これによって核酸を基剤とする治療剤が貯蔵室２１４から外部層２１０を通って放出されることが許容される。別の実施形態においては、栓２１６を切り離して排除し、透過性の外部層２１０が内部管２１２及び（もし設けられれば）キャップ２４２を完全に包む。従って、拡散通路２３０、２３２は外部層２１０を通り、ポート２２４のような個別のポートは不要となる。外部の層又は管２１０で他の構造を完全に包むことによって、システム２００は更なる寸法安定性が与えられる。更に、随意的に栓２１６をそのまま置いておくことができ、外部層２１０はこの栓も包むことができる。
【０１４６】
本発明の更に別の実施形態においては、内部管２１２は透過性の材料で作り、外部層２１０は不透過性の材料で作り、そしてキャップ２４２は透過性又は不透過性の材料で作る。随意的に、キャップ２４２は排除することができる。上述したように、外部層２１０は貯蔵室２１４内の核酸を基剤とする治療剤に対して不透過性であるため、デバイス２００から核酸を基剤とする治療剤が通過するための通路は栓２１６、ポート２２４、及び随意的なポート２３４、２３６のみである。
【０１４７】
デバイス２００の形状は、デバイス１００に関して上述したのと同様に、多数の形及び幾何学的形状の何れかとすることができる。更に、デバイス１００及びデバイス２００は共に、複数の内部管１１２、２１２の中に包含される複数の貯蔵室１１４、２１４をそれぞれ有することができ、この複数の貯蔵室はデバイスから拡散させるための異なる核酸を基剤とする治療剤、或いは核酸を基剤とする治療剤に加えて縮瞳薬、β遮断剤又はα作動薬のような眼用薬物を含むことができる。デバイス２００においては、複数の貯蔵室２１４は単一の栓２１６のみに対して接するように位置することができ、或いは各貯蔵室２１４は各貯蔵室専用の栓を有することができる。当業者には容易に理解できるように、上記複数の貯蔵室は単一の外部層１１０、２１０内に包まれることができる。
【０１４８】
図３に移ると、図３は本発明の第三の例示的な実施形態に係るデバイス３００を示す。デバイス３００は透過性の外部層３１０、不透過性の内部管３１２、貯蔵室３１４、不透過性のキャップ３１６、及び透過性の栓３１８を含む。ポート２２４及び栓２１６に関して上述したように、ポート３２０はデバイスの外部と共に栓３１８に連通する。内部管３１２及びキャップ３１６は別々に作り、組み立てて一緒にすることができ、或いは内部管及びキャップは単一で一体型のモノリシックな要素として作ることができる。透過性の外部層３１０とすることによって貯蔵室又は薬物コア３１４内の核酸を基剤とする治療剤がポート３２０に加えて外部層を通って流れることができ、こうして全体の輸送速度を上昇させるのを手伝う。もちろん、当業者には容易に理解できるように、栓３１８の透過度が薬物送達速度を主として調節するものであり、しかるべく選択される。更に、外部層３１０を形成する材料は内部構造たるキャップ３１６、管３１２、及び栓３１８に接着し、且つ、全体の構造をまとめて保持する能力を求めて具体的に選択することができる。随意的に、貯蔵室３１４からの核酸を基剤とする治療剤の流速を増加させるために内部管３１２を貫通する一つ又は複数の穴３２２を設けることができる。
【０１４９】
デバイスの耐用寿命を最大限にするために、好ましい処方物は効果的な拡散速度を保持しつつできるだけ多量の活性な薬剤を含有するものであろう。例示的に、非塩の形態の核酸を基剤とする治療剤を少なくとも９０％含有する稠密な圧縮された固体が好ましい薬物コア処方物であろう。
【０１５０】
多数の材料が本発明のデバイスを組み立てるのに用いることができる。本明細書にて記載のように、これらは不活性で、非免疫原性で、所望の透過度を有することのみが要求される。
【０１５１】
別の一実施形態では、単一の外部層のみの使用が必要である。図６はそのような実施形態を示しており、徐放性デバイス（プロダクト６１２）は外部の層又は膜６１４及び内部コア６１６を含む。
【０１５２】
デバイス１００、２００、３００、及び７１２を製作するのに好適な材料には体液及び／又は眼の組織に対して生体適合性があり、材料が接触することになる体液中で本質的に非溶解性である天然又は合成の材料が包含される。外部層１１０、２１０、３１０の溶解は薬物放出の定常性、並びにシステムが長期間適所に留まる能力に影響を与えるので溶解の速い材料又は眼液に高溶解性の材料の使用は避けるべきである。
【０１５３】
体液及び眼の組織に対して生体適合性があり、材料が接触することになる体液中で本質的に非溶解性である天然又は合成の材料には、限定的ではないが：エチル酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン・アクリル酸エチル共重合体、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、エチレン・塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニル−ジエチルフマレート共重合体、シリコンゴム、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体、金、白金、及び（外科用）ステンレススチールが挙げられる。
【０１５４】
具体的には、デバイス２００の外部層２１０は、上述したポリマーの何れか、或いは体液及び眼の組織に対して生体適合性があり、材料が接触することになる体液中で本質的に非溶解性であり、核酸を基剤とする治療剤の通過に対して透過性であるその他の何れのポリマーで作ることができる。
【０１５５】
内部管１１２、２１２、３１２が、上述したように、内部コア又は貯蔵室からデバイスの隣接部分への核酸を基剤とする治療剤の通過に対して不透過性であるように選択されるとき、その目的はデバイスの上記部分を通じた核酸を基剤とする治療剤の通過を遮断し、これによりデバイスからの核酸を基剤とする治療剤の放出を外部層と栓２１６及び３１８の選択された領域に制限することである。
【０１５６】
外部層１１０の組成（例えばポリマー）は好ましくは上述した制御放出が可能となるように選択される。外部層１１０及び栓２１６の好ましい組成は核酸を基剤とする治療剤の特性、所望の放出速度、及び埋植若しくは挿入方法といった因子に応じて変化するだろう。活性な薬剤の特性は重要である。これが所望の治療濃度を決定するからであり、分子の物理化学的性質は外部層１１０及び栓２１６へ入って通過する薬剤の放出速度へ影響を与える因子の一つだからである。
【０１５７】
キャップ１１６、２４２、３１６は核酸を基剤とする治療剤の通過に対して不透過性であり、外部層によって被覆されていない内部管の部分を被覆する。キャップに用いられる材料（好ましくはポリマー）の物理的性質は、デバイスを変形することなく後の処理工程（例えば熱硬化）に耐える能力に基づいて選択することができる。不透過性の外部層２１０用の材料（例えばポリマー）は内部管２１２を被覆する容易さに基づいて選択することができる。キャップ１１６及び内部管１１２、２１２、３１２は独立に、ＰＴＦＥ、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリエレート、ポリエチレンアルコール、高グレードエチレン酢酸ビニル（９％のビニル量）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む多くの材料の何れで作ることもできる。栓２１６、３１８は、以下に示すように、架橋ＰＶＡを含む多くの材料の何れで作ることもできる。
【０１５８】
デバイスの外部層１１０、２１０、３１０、及び栓２１６、３１８は体液及び組織に生体適合性であり、材料が接触することになる体液中で本質的に非溶解性でなければならず、外部層１１０及び栓２１６、３１８は核酸を基剤とする治療剤の通過に対して透過性でなければならない。
【０１５９】
核酸を基剤とする治療剤は化学ポテンシャルの低い方、すなわちデバイスの外部表面へ拡散する。デバイスの外部表面のところで、平衡が再び成立する。外部層１１０又は栓２１６、３１８の両側面における条件が一定に維持されるとき、フィックの拡散則に従って核酸を基剤とする治療剤の定常状態の流束が確立するだろう。拡散によって材料を通る薬物の通過速度は一般には薬物の材料への溶解度、並びに壁厚に依存する。このことは、外部層１１０及び栓２１６の製作するための適切な材料の選択は、用いられる特定の核酸を基剤とする治療剤に依存することを意味する。
【０１６０】
本発明のポリマー層を通過する核酸を基剤とする治療剤の拡散速度はシンク条件下で行う拡散セル試験により決定することができる。シンク条件下で行われる拡散セル試験では、供与体コンパートメント内の高濃度に比べて受容体コンパートメント内の薬物濃度は本質的にゼロである。この条件下にて、薬物放出速度は：
Ｑ／ｔ  ＝  （Ｄ・Ｋ・Ａ・ＤＣ）／ｈ
（式中、Ｑは薬物の放出量、ｔは時間、Ｄは拡散係数、Ｋは分配係数、Ａは表面積、ＤＣは膜間の薬物濃度差、及びｈは膜厚である。）
によって与えられる。
【０１６１】
薬剤が水で満たされた孔を通って層中を拡散する場合は、分配現象はない。従って、Ｋは式から除外することができる。シンク条件下では、供与体側からの放出が非常に遅いとき、ＤＣ値は本質的に一定で供与体コンパートメントの濃度に等しい。それ故、放出速度は膜の表面積（Ａ）、厚さ（ｈ）、及び拡散係数（Ｄ）に依存するようになる。表面積は特定のデバイスの大きさの関数であり、この大きさは薬物コア又は貯蔵室の所望の大きさに依存する。
【０１６２】
従って、透過度値はＱ対時間のプロットの傾きから得ることができる。透過度Ｐは拡散係数Ｄに：
Ｐ  ＝  （Ｋ・Ｄ）／ｈ
によって関係付けることができる。
【０１６３】
薬剤の通過に対して透過性の材料に対して透過度がいったん確立すると、薬剤の通過に対して不透過性の材料で被覆しなければならない薬剤の表面積を決定することができる。所望の放出速度が得られるまで利用可能な表面積３１８を漸次減少させることによって行うことができる。
【０１６４】
外部層１１０及び栓２１６、３１８として使用するのに適した微細多孔性の材料の例は例えば、米国特許第４，０１４，３３５号に記載されている（その全開示を本明細書に援用する。）。これらの材料には限定的ではないが架橋ポリビニルアルコール、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニル又は架橋ゼラチン；ナイロン、再生、不溶性、非分解性セルロース、アクリル化セルロース、エステル化セルロース、酢酸セルロースプロピオナート、酢酸セルロースブチレート、酢酸セルロースフタレート、酢酸セルロースジエチルアミノアセタート；ポリウレタン、ポリカーボネート、及び、ポリカチオン及びポリアニオン改質不溶性コラーゲンの共沈によって生成した微細多孔性ポリマーが包含される。外部層１１０及び栓２１６、３１８の両方に対して架橋ポリビニルアルコールが好ましい。デバイスの不透過性部分（例えば、キャップ１１６及び内部管１１２、２１２）はＰＴＦＥ又はエチルビニルアルコール、ポリイミド又はシリコンで作られるのが好ましい。
【０１６５】
本発明の薬物送達システムは、眼用インプラント及びデバイスに関して当業者に知られた任意の方法によって眼内又はその近傍に挿入することができる。一つ又は複数のデバイスを一度に投与することができ、或いは複数種の薬剤を内部コア又は貯蔵室内に含めることができ、或いは複数の貯蔵室を単一デバイス内に設けることができる。
【０１６６】
眼内（例えば、硝子体眼房）への挿入が意図されたデバイスは治療が完了した後に硝子体に永久に残しても良い。そのようなデバイスは数日から５年間にわたる核酸を基剤とする治療剤の持続的放出を与えることができる。幾つかの実施形態においては、少なくとも１種の薬剤の持続的放出が１ヶ月間以上、更には１年間以上生じ得る。
【０１６７】
上記デバイスが眼の硝子体内に挿入するように作製されるときは、デバイスは何れの方向にも約７ミリメートルを超えないのが好ましい。従って、図１及び２に示した円筒形デバイスは高さが３ミリメートル、直径が３ミリメートルを超えないのが好ましく、より好ましくは直径が１ｍｍ未満、最も好ましくは直径が０．５ｍｍ未満である。内部管１１２、２１２の好ましい壁厚は約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲である。外部層１１０の好ましい壁厚は約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲である。外部層２１０の好ましい壁厚は約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲である。デバイスに含有される薬物量を最大化し、薬物放出の持続期間を最大化するために、本発明の種々の実施形態の内部の薬物含有コアは好ましくは高い比率の核酸を基剤とする治療剤を含有する。従って、いくつかの実施形態においては、薬物コアは、結晶又は非晶質の形態の１種又は２種以上の核酸を基剤とする治療剤で完全に構成されることができる。
【０１６８】
上で指摘したように、核酸を基剤とする治療剤は中性の形態で存在することができ、或いは薬理学的に許容される塩、コドラッグ、又はプロロラッグの形態とすることができる。核酸を基剤とする治療剤がコアの１００％未満を占める場合に、存在可能な好適な添加剤には限定的ではないが、ポリマーマトリクス（例えば、溶解速度を制御し又は使用中にコアの形状を維持するため）、結合剤（例えば、デバイスの製造中にコアの完全性を維持するため）、及び追加的な薬剤が包含される。
【０１６９】
いくつかの実施形態においては、薬物の含有量をやはり最大化するために、内部コアは固体であり、実現可能な最高密度まで圧縮される。代替的な実施形態では、薬物コアは固体としなくてもよい。非固体の形態には、限定的ではないがガム、ペースト、スラリー、ゲル、溶液、及び縣濁液が挙げられる。薬物コアは貯蔵室に一つの物理的状態で導入され、その後にその他の状態を呈し得ること（例えば、固体薬物コアを溶融状態で導入することができ、流動状又はゼラチン状の薬物コアを凍結状態で導入することができる。）が理解されよう。
【０１７０】
本発明の上述した実施形態は有効な薬剤量、好ましい層の厚さ、及びデバイスの寸法の好ましい範囲の観点で記載したが、これらの好ましい範囲は決して本発明を限定することを意味するものではない。当業者には容易に理解できることだが、好ましい量、材料及び寸法は投与方法、使用される有効な薬剤、使用されるポリマー、所望の放出速度等に依存する。同様に、実際の放出速度及び放出持続期間は上記に加えて、治療する病状、患者の年齢及び状態、投与経路、並びに当業者に容易に理解できるその他の要因といった種々の要因に依存する。
【０１７１】
これまでの記載から、当業者であれば容易に本発明の本質的な特徴を突き止めることができ、本発明の精神の範囲から逸脱することなく、種々の使用法や条件に適合するように本発明の様々な変形及び／又は改良を行うことができる。従って、これらの変形及び／又は改良は適切に、衡平に以下の特許請求の範囲の均等の全範囲にあり、それが意図されている。
【０１７２】
本明細書で言及されたすべての刊行物および特許は、そのため、引用によってその全体が、あたかも個々の刊行物および特許が、それぞれ、引用によって組み込まれると具体的かつ個別に指示されたかのように組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】本発明による制御放出性および徐放性薬物送達デバイスの、一実施態様の拡大された断面を例示する図面である。
【図２】本発明による制御放出性および徐放性薬物送達デバイスの、第二の実施態様の拡大された断面を例示する図面である。
【図３】本発明による制御放出性および徐放性薬物送達デバイスの、第三の実施態様の拡大された断面を例示する図面である。
【図４】図２の４−４線で得られる断面を例示する図面である。
【図５】薬物送達デバイスを製作する本発明による方法の一実施態様を、模式的に例示する図面である。
【符号の説明】
【０１７４】
１００  本発明による薬物送達デバイス
１１０  外層
１１２  内部管
１１４  貯蔵室または薬物コア
１１６  内部キャップ
１１８、１２０  内部管の末端
１２２  第一末端
１２４  第一流路
１２６  拡散流路
２００  本発明による第二の薬物送達デバイス
２１０  外層
２１２  内部管
２１４  薬物コア
２１６  貯蔵室の栓
２１８、２２０  内部管の末端
２２２  貯蔵室の末端
２２４  ポート
２２６  外層末端の移動線
２２８  外層の末端部分
２３０  一次流路
２３２  拡散流路
２３４、２３６  ポートの一部
２３８  栓の末端
２４０  栓の外面
２４２  不透過性キャップ
２４４  内部管の孔
３００  本発明による第三の薬物送達デバイス
３１０  外層
３１２  内部管
３１４  貯蔵室
３１６  不透過性のキャップ
３１８  貯蔵室の栓
３２０  ポート
３２２  内部管の孔
【図１】
2007519724.tif 000003
【図２】
2007519724.tif 000004
【図３】
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【図４】
2007519724.tif 000006
【図５】
2007519724.tif 000007
【国際調査報告】
2007519724.tif 000008
2007519724.tif 000009
2007519724.tif 000010
2007519724.tif 000011
2007519724.tif 000012