(57)【要約】  本発明は、鬱病性障害の治療用の、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、有効量の第２の成分と組み合わせた、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：2007511569.tif 000031で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関する。
2007511569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007511569.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ４Ｒ５）ｎおよびＢ（ＣＲ４Ｒ５）ｎからなる群から選択され；
Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＲ７ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ａは、非置換５または６員のヘテロアリール、非置換６員のアリール、１個以上のＲ６により置換されている５または６員のヘテロアリールおよび１個以上のＲ６により置換されている６員のアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のＦ、ＮＨ２ＳＯ２またはＣ１−６アルキルＳＯ２により置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
Ｂは：
【化２】
2007511569.tif 000027
からなる群から選択される環であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、鬱病性障害の治療用の医薬の製造における使用。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2007511569.tif 000028
［式中：
Ｚ０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシおよびＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、各々同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５からなる群から選択される；
ただし、Ｚ０が４位にあり、ハロゲンである場合、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５である；
Ｚ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２であり；
Ｚ４およびＺ５は、各々同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＺ４およびＺ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環を形成し；
ｎは、１〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、鬱病性障害の治療用の医薬の製造における使用。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007511569.tif 000029
［式中：
Ｘは、酸素またはＮＱ２からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨまたは窒素からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３−アルコキシにより置換されているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎおよびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎからなる群から選択され；
Ｑ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環または５員のヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、非置換であっても１個のＲ８により置換されていてもよく；
Ｑ３は、Ｃ１−５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ４は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＲ９ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｑ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１−３アルキルＳおよびＣ１−３アルキルＯ２Ｓからなる群から選択され；
Ｑ６およびＱ７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ１は、非置換５または６員のヘテロアリール非置換６員のアリール、１個以上のＲ８により置換されている５または６員のヘテロアリール；および１個以上のＲ８により置換されている６員のアリールからなる群から選択され；
Ｑ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、１個以上のＣ１−６アルコキシ、Ｆ、ＮＨ２ＳＯ２またはＣ１−６アルキルＳＯ２により置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
Ｂ１は：
【化５】
2007511569.tif 000030
からなる群から選択される環であり；
Ｑ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６−アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１０は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、鬱病性障害の治療用の医薬の製造における使用。
【請求項４】
鬱病性障害の治療用の医薬の製造における、選択的セロトニン阻害剤と組み合わせた、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５】
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン；４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、鬱病性障害の治療用の医薬の製造における使用。
【請求項６】
化合物が２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
選択的セロトニン阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、Ｒ−フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファクシン、ドロセキチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネオパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、ＷＹ２７５８７、ＷＹ２７８６６、イメルジン、イフォキセチン、チフルカルビン、ビクアリン、ミルナシプラン、バジナプリン、ＹＭ９２２、Ｓ３３００５、Ｆ９８２１４−ＴＡ、ＯＰＣ１４５２３、アラプロクレート、シアノドセピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ＭｃＮ５６５２、ＭｃＮ５７０７、ＶＮ２２２２、Ｌ７９２３３９、ロキシンドール、ＹＭ３５９９２、０１７７、Ｏｒｇ６５８２、Ｏｒｇ６９９７、Ｏｒｇ６９０６、アミトリプチリン，アミトリプチリンＮ−オキシド，ノルトリプチリン，ＣＬ２５５．６６３，ピルリンドール，インダトラリン，ＬＹ１１３．８２１，ＬＹ２１４．２８１，ＣＧＰ６０８５Ａ，ＲＵ２５．５９１，ナパメゾール，ジクロフェンシン，トラゾドン，ＥＭＤ６８．８４３，ＢＭＹ４２．５６９，ＮＳ２３８９，セルクロレミン，ニトロキパジン，アデメチオニン，シブトラミン，クロボキサミンおよびそれらの混合物から選択される、請求項４記載の使用。
【請求項８】
選択的セロトニン阻害剤がパロキセチンである、請求項４記載の使用。
【請求項９】
鬱病性障害の治療用の医薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた、２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
哺乳動物の鬱病性障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物である第１の成分を、有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤である第２の成分と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１１】
該哺乳動物がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該鬱病性障害が、双極性障害、双極性鬱病、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、単極性鬱病の群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該選択的セロトニン阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、Ｒ−フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファクシン、ドロセキチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネオパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、ＷＹ２７５８７、ＷＹ２７８６６、イメルジン、イフォキセチン、チフルカルビン、ビクアリン、ミルナシプラン、バジナプリン、ＹＭ９２２、Ｓ３３００５、Ｆ９８２１４−ＴＡ、ＯＰＣ１４５２３、アラプロクレート、シアノドセピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ＭｃＮ５６５２、ＭｃＮ５７０７、ＶＮ２２２２、Ｌ７９２３３９、ロキシンドール、ＹＭ３５９９２、０１７７、Ｏｒｇ６５８２、Ｏｒｇ６９９７、Ｏｒｇ６９０６、アミトリプチリン、アミトリプチリンＮ−オキシド、ノルトリプチリン、ＣＬ２５５．６６３、ピルリンドール、インダトラリン、ＬＹ１１３．８２１、ＬＹ２１４．２８１、ＣＧＰ６０８５Ａ、ＲＵ２５．５９１、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、ＥＭＤ６８．８４３、ＢＭＹ４２．５６９、ＮＳ２３８９、セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン、クロボキサミンおよびその混合物から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該選択的セロトニン阻害剤がパロキセチンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
該第１の成分が：
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン；４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
該第１の成分が、化合物２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンであり、第２の成分がパロキセチンである、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
鬱病は、すべての年齢の人に影響を与える慢性疾患である。精神疾患の分類と診断の手引（Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders）第４版（米国精神医学会（American Psychiatric Association）により発行された（ＤＳＭ ＩＶ）において、鬱病性障害は、気分障害に分類され、特記しない限り、３つのタイプ：大鬱病性障害、気分変調性障害および鬱病性障害に分けられる。大鬱病性障害および気分変調性障害は、慢性化、重度および持続性に基づいて区別される。大鬱病において、抑鬱気分は、２週間存在しなければならない。気分変調性障害においては、抑鬱気分は、２週間存在しなければならない。気分変調性障害において、抑鬱気分は、２年間にわたって、ほぼ毎日存在しなければならない。通常、大鬱病性障害は、通常の活動との明確な違いにより特徴付けられる。大鬱病性エピソードを患っている人は、正常に活動し、感じることができるが、突如として鬱病の重度の兆候を生じうる。一方、気分変調性障害を患っている人は、大鬱病よりも軽度な兆候を示す慢性の鬱病を有する。
【０００２】
本発明において、鬱病性障害なる用語は、限定するものではないが、双極性鬱病、Ｉ型双極性鬱病、ＩＩ型双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張病性的特徴、メランコリーの特徴、非定型の特徴または分娩後発現を伴う、または伴わない、単発または再発大鬱病性エピソード、不安および対人不安症を含む。
【０００３】
大鬱病性障害なる用語に含まれる他の気分障害は、非定型特徴、神経症的鬱病、外傷後ストレス疾患、術後ストレスおよび対人恐怖症を伴う、または伴わない、早発または遅発型の気分変調性障害；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、鎮痛剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。また、大鬱病性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶等を含む一般的な病状からも生じうる。
【０００４】
鬱病を治療するための取り組みとして、種々の抗鬱組成物が開発されている。これらの抗鬱剤の中で、三環式抗鬱剤と比較して、効果的であり、認可されやすく、良好な安全特性を有するという理由から、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以後、ＳＳＲＩと称する）が、鬱病、ある種の形態の不安症および対人恐怖症の治療に最初に治療剤として選択された。
【０００５】
しかしながら、鬱病の臨床試験は、実質的に３０％未満で、ＳＳＲＩに非応答であることを示している。一方、抗鬱治療のコンプライアンスの因子が無視されており、これは薬物療法を続けるための患者のモチベーションに強く影響している。
【０００６】
まず第１に、ＳＳＲＩの治療効果は遅い。治療の第１週の間に兆候が悪化することも多い。これらの問題を解決することなく、鬱病および不安症の薬物療法が本当の意味で進歩する見込みはないだろう。
【０００７】
したがって、速やかに効果を示すことができる抗鬱剤の開発が望まれている。
【０００８】
本発明は、上記と同意義の精神障害を患っているか、または疑いのある患者の治療方法であって、該患者に、ＣＯＸ−２阻害剤である、有効量の第１の成分を、セロトニン再取り込み阻害剤である、有効量の第２の成分と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の一般的な表現において、第１の成分は、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）阻害剤として作用する化合物である。
【００１０】
１の具体例において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007511569.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ４Ｒ５）ｎおよびＢ（ＣＲ４Ｒ５）ｎからなる群から選択され；
Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＲ７ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ａは、非置換５または６員のヘテロアリール、非置換６員のアリール、１個以上のＲ６により置換されている５または６員のヘテロアリールおよび１個以上のＲ６により置換されている６員のアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のＦ、ＮＨ２ＳＯ２またはＣ１−６アルキルＳＯ２により置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
Ｂは：
【化２】
2007511569.tif 000004
からなる群から選択される環であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜４である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物の新規使用を提供する。
【００１１】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すのに用いられる。
「アルキル」なる用語は、１の基または基の一部として、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。
【００１２】
５員のヘテロアリールなる用語は：
【化３】
2007511569.tif 000005
から選択されるヘテロアリールである。
【００１３】
６インのヘテロアリールなる用語は：
【化４】
2007511569.tif 000006
から選択されるヘテロアリールである。
【００１４】
６員のアリールなる用語は：
【化５】
2007511569.tif 000007
である。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、２００２年１２月５日に公開されたＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０９６８８５号および２００４年９月２日に公開された米国特許出願第１０／４７７５４７号に記載されている。これらの引用文献の開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ０２／０９６８８５、米国特許出願第１０／４７７５４７号および同等の特許出願に開示されたいずれかの方法に従って調製することができる。
【００１６】
さらなる具体例において、本発明は、上記と同意義の鬱病性障害の治療用の医薬の製造において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の具体例において、本発明は、双極性障害、双極性鬱病、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、単極性鬱病の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、治療的に有効な量の第１の成分を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、有効量の第２の成分と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
１の具体例において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】
2007511569.tif 000008
［式中：
Ｚ０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシおよびＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、各々同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５からなる群から選択される；
ただし、Ｚ０が４位にあり、ハロゲンである場合、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５である；
Ｚ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ２であり；
Ｚ４およびＺ５は、各々同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＺ４およびＺ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環を形成し；
ｎは、１〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の新規使用を提供する。
【００１９】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するのに用いられる。
「アルキル」なる用語は、１の基または基の一部として、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。
【００２０】
好ましくは、Ｚ０は、式（Ｉ）の記載と同意義である、フェニル環の３または４位にある。
好ましくは、Ｚ１は、式（Ｉ）の記載と同意義である、ピリダジン環の６位にある。
【００２１】
好ましくは、Ｚ０は、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）１−３ＮＺ４Ｚ５である。より好ましくは、Ｚ０は、Ｆ、Ｃ１−３アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシである。
好ましくは、Ｚ１は、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であるか、あるいは、Ｚ０がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよい。より好ましくは、Ｚ１は、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルコキシであるか、あるいはＺ０がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｚ２はＨである。
好ましくは、Ｚ３は、メチルまたはＮＨ２である。
好ましくは、Ｚ４およびＺ５は、独立して、Ｃ１−３アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和環を形成する。
好ましくは、ｎは１〜３であり、より好ましくは、１または２である。
【００２３】
本発明においてＺ０がＦ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−３アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５であり；Ｚ１が、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であるか、あるいはＺ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−３アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよく；Ｚ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２であり；Ｚ４およびＺ５が、独立して、Ｃ１−３アルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和環を形成し；ｎが１〜３である、一群の式（Ｉ）で示される化合物（群Ａ）およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２４】
群Ａにおいて、Ｚ０がＦ、メチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５であり；Ｚ１が、メチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であるか、あるいはＺ０がメチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２である場合、Ｈであり；Ｚ２がＨであり；Ｚ３がメチルまたはＮＨ２であり；Ｚ４およびＺ５が両方メチルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和環を形成し；ｎが１〜２である、他の群の化合物（群Ａ１）およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２５】
群Ａにおいて、Ｚ０は、Ｆ、Ｃ１−３アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−３アルコキシ；Ｚ１が、Ｃ１−４アルキルスルホニル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルコキシであるか、あるいはＺ０が、Ｃ１−３アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−３アルコキシである場合、Ｈであり；Ｚ２がＨであり；Ｚ３がメチルまたはＮＨ２である、さらなる群の化合物（群Ａ２）を提供する。
群Ａにおいて、Ａ、Ａ１およびＡ２、Ｚ０は、好ましくは、フェニル環の３または４位にあり、Ｚ１は、好ましくは、ピリダジン環の６位にある。
【００２６】
式（ＩＩ）で示される化合物およびその塩および溶媒和物は、１９９９年３月１８日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９９／１２９３０および米国特許第６，４５１，７９４号、米国特許出願第２００３−００４０５１７号および米国特許出願第２００３−０００８８７２号に記載されている。これらの引用文献の開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ９９／１２９３０、米国特許第６，４５１，７９４号、米国特許出願第２００３−００４０５１７号および米国特許出願第２００３−０００８８７２号および同等の特許出願に記載の方法により調製することができる。
【００２７】
さらなる具体例において、本発明は、上記と同意義の鬱病性障害の治療用の医薬の製造において用いるための、式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２８】
他の具体例において、本発明は、双極性障害、双極性鬱病、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、単極性鬱病の治療方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、治療的に有効な量の第１の成分を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、有効量の第２の成分と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
一の具体例において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007511569.tif 000009
［式中：
Ｘは、酸素またはＮＱ２からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨまたは窒素からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３−アルコキシにより置換されているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎおよびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎからなる群から選択され；
Ｑ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環、例えばピロリジンモルホリンまたはピペリジン環または５員のヘテロアリール環を形成し、これらは非置換であっても１個のＲ８により置換されていてもよく；
Ｑ３は、Ｃ１−５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ４は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＲ９ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｑ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１−３アルキルＳおよびＣ１−３アルキルＯ２Ｓからなる群から選択され；
Ｑ６およびＱ７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され；
Ａは、非置換５または６員のヘテロアリール非置換６員のアリール、５または６員のヘテロアリール；および１個以上のＲ８により置換されている６員のアリールであり；
Ｑ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、１個以上のＣ１−６アルコキシ、Ｆ、ＮＨ２ＳＯ２またはＣ１−６アルキルＳＯ２により置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
Ｂは：
【化８】
2007511569.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｑ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６−アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１０は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の新規使用を提供する。
【００３０】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するのに用いられる。
「アルキル」なる用語は、一の基または基の一部として、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。
「飽和ヘテロサイクリック」なる用語は、炭素原子以外の少なくとも１個の原子を含有する飽和環を意味する。
【００３１】
「５員のヘテロアリール」なる用語は：
【化９】
2007511569.tif 000011
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００３２】
「６員のヘテロアリール」なる用語は：
【化１０】
2007511569.tif 000012
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００３３】
「６員のアリール」なる用語は：
【化１１】
2007511569.tif 000013
である。
【００３４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＣ）：
【化１２】
2007511569.tif 000014
［式中：
Ｘは、酸素またはＮＲ２からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨまたは窒素からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＱ６Ｑ７）ｎおよびＢ（ＣＱ６Ｑ７）ｎからなる群から選択され；
Ｑ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環、例えばピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環を形成し；
Ｑ３は、Ｃ１−５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ４は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＱ９ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｑ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３−アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１−３アルキルＳおよびＣ１−３アルキルＯ２Ｓからなる群から選択され；
Ｑ６およびＱ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ａは、非置換５または６員のヘテロアリールまたは非置換６員のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリールまたは１個以上のＱ８により置換されている６員のアリールであり；
Ｑ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のＦにより置換されているＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２およびＣ１−６アルキルＳＯ２からなる群から選択され；
Ｂは、
【化１３】
2007511569.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｑ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキル
ＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１０は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
【００３５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＤ）：
【化１４】
2007511569.tif 000016
［式中、すべての置換基は、上の式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
【００３６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＥ）：
【化１５】
2007511569.tif 000017
［式中：
Ｘは、酸素またはＮＱ２からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨまたは窒素からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３−アルコキシにより置換されているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ４−１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎおよびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎからなる群から選択され；
Ｑ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｑ１およびＱ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和ヘテロサイクリック環または５員のヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、非置換であっても、１個のＲ８により置換されていてもよく；
Ｑ３は、Ｃ１−５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ４は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＲ９ＣＯＮＨからなる群から選択され；
Ｑ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１−３アルキルＳおよびＣ１−３アルキルＯ２Ｓからなる群から選択され；
Ｑ６およびＱ７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａは、非置換５または６員のヘテロアリール非置換６員のアリール、１個以上のＲ８により置換されている５または６員のヘテロアリール；および１個以上のＲ８により置換されている６員のアリールからなる群から選択され；
Ｑ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個以上のＦにより置換されているＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２およびＣ１−６アルキルＳＯ２からなる群から選択され；
Ｂは、
【化１６】
2007511569.tif 000018
からなる群から選択される環であり；
Ｑ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルＯＣ１−６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣＯＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６−アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１０は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
【００３７】
本発明の他の態様において、Ｙは炭素である。
本発明の他の態様において、Ｑ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシにより置換されているＣ５−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３−アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキルからなる群から選択される。
【００３８】
Ｑ１の代表的な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチルおよびエチルが挙げられる。
Ｑ１のさらに代表的な例としては、１−メチルエチル、１−エチルプロピル、シクロヘプチル、ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンタンメチルおよびｔｒａｎｓ−４−（エトキシ）シクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本発明の他の態様において、Ｑ１は、Ａ（ＣＱ６Ｑ７）ｎおよびＢ（ＣＱ６Ｑ７）ｎからなる群から選択される。
Ｑ１のさらに代表的な例としては、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フリルメチル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジル、２−クロロフェニル、３，５−ジフルオロベンジル、３−ピリジルメチル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、（Ｓ）−α−メチルベンジル、（Ｒ）−α−メチルベンジル、６−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−（５−メチルフリル）メチル、４−メチルベンジル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、２−（６−メチルピリジン）メチル、２−チオフェニルメチル、４−ピラニルメチル、２−テトラヒドロフリルメチル、２−（５−メチルピラジン）メチルおよび４−エトキシベンジルが挙げられる。
【００４０】
Ｑ１のさらに代表的な例としては、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、２−ピラジニルメチル、（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−メチル−５−イソチアゾリル）メチル、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル、（３−メチル−４−イソチアゾリル）−メチル、［１−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル、（２−メチル−３−ピリジル）メチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（５−クロロ−２−ピリジル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、４−エトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、（５−クロロ−２−ピリジル）メチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、２−メチル−３−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、２−ピラジニルメチル、２，６−ジメチル−３−ピリジル、３，４−ジクロロベンジル、５−クロロ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリダジニル，３，５−ジクロロベンジル、２−カルボキシフェニル、（５−メチル−２−ピリジル）メチル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル、（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル、（４−ブロモ−４−ピリジル）メチル、（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル、５−ピリミジニルメチル、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルおよび（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルが挙げられる。
【００４１】
本発明の他の態様において、Ｑ１は、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群から選択される。
Ｑ１のさらに代表的な例としては、プロパルギルおよびアリルが挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｑ２は、ＨまたはＣ１−２アルキルである。
Ｑ２のさらに代表的な例としては、Ｈ、メチルおよびエチルが挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｑ３は、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルである。
Ｑ３の代表的な例としては、ＣＦ３、ＣＨ３およびエチルが挙げられる。
Ｑ３のさらに代表的な例としては、ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００４２】
本発明の他の態様において、Ｑ４は、Ｃ１−６アルキル、例えばＣ１−３アルキルである。
Ｑ４の代表的な例としては、ＣＨ３が挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｑ４はＮＨ２である。
Ｑ４のさらに代表的な例としては、ＮＨ２が挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｑ５は、水素またはＣ１−３アルキルである。
Ｑ５の代表的な例としては、ＨまたはＣＨ３が挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｒ５は、ＣＮ、ハロゲンまたはＣＯ２Ｅｔである。
Ｑ５のさらに代表的な例としては、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
本発明の他の態様において、Ｑ６およびＱ７は、独立して、Ｈまたはメチルから選択される。他の態様において、Ｑ６およびＱ７は両方ともＨである。
【００４３】
本発明の他の態様において、Ａは：
【化１７】
2007511569.tif 000019
からなる群から選択され、Ａは、非置換であっても、１または２個のＱ８により置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ａは：
【化１８】
2007511569.tif 000020
からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の他の態様において、Ｑ８は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されているＣ１−３アルキル（例えば、ＣＦ３）およびＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。
Ｑ８の代表的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
Ｑ８のさらに代表的な例としては、エチル、フルオロメチル、ＣＦ３およびＢｒが挙げられる。
【００４６】
Ｂの代表的な例としては、
【化１９】
2007511569.tif 000021
が挙げられる。
【００４７】
本発明の他の態様において、Ｑ９は、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチル）、フェニルおよびアミノメチルからなる群から選択される。
本発明の他の態様において、Ｑ１０はＨである。
本発明の他の態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＣ）および（ＩＩＩＤ）で示される化合物において、ｎは０〜２（例えば、１）であるか、あるいは式（ＩＩＩＥ）で示される化合物において、ｎは１または２である。
【００４８】
本発明の他の態様において、
Ｘが、酸素であり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｑ１が、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり；
Ｑ３が、Ｃ１−５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子により置換されているC1-2アルキルからなる群から選択され；
Ｑ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｑ５が、水素、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されているＣ１−２アルキル、Ｃ１−３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲンおよびＣ１−３アルキルＳからなる群から選択され；
Ａが、非置換５または６員のヘテロアリールまたは非置換６員のアリール、あるいは１個以上のＲ８により置換されている５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであり；
Ｑ８が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個以上のＦにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
Ｑ１０が、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｎが、０である、式（ＩＩＩ）で示されるまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、２００４年３月２５日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０２４６９に記載されている。この引用文献の開示は出典明示により本明細書に組み入れる。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ２００４／０２４６９１および同様の特許出願に記載の方法により調製することができる。
【００５０】
さらなる具体例において、本発明は、上記と同意義の鬱病性障害の治療用の医薬の製造において用いるための、式（ＩＩＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５１】
他の具体例において、本発明は、双極性障害、双極性鬱病、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、単極性鬱病の治療方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、治療的に有効な量の第１の成分を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、有効量の第２の成分を組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明の一の具体例において、鬱病性障害の治療用の医薬の製造における：
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン；４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル；
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の特定の具体例において、化合物は：２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン；２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン；Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；２−［４−（メチルスルホニルｌ−）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン；３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される
【００５４】
本願明細書中での特定の化合物への言及は、これらの化合物の医薬上許容される塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグもまた用いてよいことを意図する。
【００５５】
有利には、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、遊離塩基の形態で処理して単離することができる。本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、慣用的な方法を用いて調製することができる。
【００５６】
典型的には、医薬上許容される塩は、適宜、所望の酸または塩基を用いて、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ濾過により収集することができるか、あるいは溶媒を蒸発させることにより回収することもできる。
【００５７】
適切な付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびイセチオン酸塩が挙げられる。
【００５８】
加えて、本発明はプロドラッグも含む。
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中での加水分解により体内で医療効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. Ramon amd H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々、出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００５９】
プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与されると、インビボで構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物を放出するあらゆる共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般的に、日常的操作により、またはインビボで、修飾が開裂して親化合物が生じるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば患者に投与されると開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するあらゆる基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合する本発明の化合物が挙げられる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）酢酸塩、アルコールのギ酸および安息香酸誘導体、構造（Ｉ）で示される化合物のスルフヒドリルおよびアミン官能基が挙げられる。
【００６０】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。このような全ての異性体形態はそれらの混合物を含めて、本発明内に含まれる。
【００６１】
同様に、本発明を広義に見なす場合、第２の成分化合物は、抗鬱活性を有する化合物である。
【００６２】
本発明の一の態様において、第２の成分は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤として機能する化合物である。化合物のＳＳＲＩとしての活性の測定は、現在標準的な薬理学的アッセイである。Wong, et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993)。多くの化合物がかかる活性を有し、さらに将来はさらに多くのものが同定されるだろう。本発明の特定の事項において、上掲のＷｏｎｇにより記載されている方法で、約１０００ｎＭ以下の５０％の効果的濃度を示す、再取り込み阻害剤を含むことを意図する。
【００６３】
代表的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、限定するものではないが、シタロプラム（citalopram）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルオキセチン（fluoxetine）、Ｒ−フルオキセチン（R-fluoxetine）、セルトラリン（sertraline）、パロキセチン（paroxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、ベンラファクシン（venlafaxine）、ドロセキチン（duloxetine）、ダポキセチン（dapoxetine）、ネファゾドン（nefazodone）、イミプラミン（imipramine）、イミプラミンＮ−オキシド、デシプラミン（desipramine）、ピランダミン（pirandamine）、ダゼピニル（dazepinil）、ネオパム（nefopam）、ベフラリン（befuraline）、フェゾラミン（fezolamine）、フェモキセチン（femoxetine）、クロミプラミン（clomipramine）、シアノイミプラミン（cianoimipramine）、リトキセチン（litoxetine）、セリクラミン（cericlamine）、セプロキセチン（seproxetine）、ＷＹ２７５８７、ＷＹ２７８６６、イメルジン（imeldine）、イフォキセチン（ifoxetine）、チフルカルビン（tiflucarbine）、ビクアリン（viqualine）、ミルナシプラン（milnacipran）、バジナプリン（bazinaprine）、ＹＭ９２２、Ｓ３３００５、Ｆ９８２１４−ＴＡ、ＯＰＣ１４５２３、アラプロクレート（alaproclate）、シアノドセピン（cyanodothepine)、トリミプラミン（trimipramine）、キヌプラミン（quinupramine）、ドチエピン（dothiepin）、アモキサピン（amoxapine）、ニトロキサゼピン（nitroxazepine）、ＭｃＮ５６５２、ＭｃＮ５７０７、ＶＮ２２２２、Ｌ７９２３３９、ロキシンドール（roxindole）、ＹＭ３５９９２、０１７７、Ｏｒｇ６５８２、Ｏｒｇ６９９７、Ｏｒｇ６９０６、アミトリプチリン（amitriptyline）、アミトリプチリンＮ−オキシド、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ＣＬ２５５．６６３、ピルリンドール（pirlindole）、インダトラリン（indatraline）、ＬＹ１１３．８２１、ＬＹ２１４．２８１、ＣＧＰ６０８５Ａ、ＲＵ２５．５９１、ナパメゾール（napamezole）、ジクロフェンシン（diclofensine）、トラゾドン（trazodone）、ＥＭＤ６８．８４３、ＢＭＹ４２．５６９、ＮＳ２３８９、セルクロレミン（sercloremine）、ニトロキパジン（nitroquipazine）、アデメチオニン（ademethionine）、シブトラミン（sibutramine）、クロボキサミン（clovoxamine）が挙げられる。上記した化合物は、その塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態で用いることができる。
【００６４】
本発明のさらなる具体例において、本発明の選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、限定するものではないが、以下のものを含む：
フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、その塩酸塩形態およびその２つのエナンチオマーのラセミ混合物として市販されている。米国特許第４，３１４，０８１号は、この化合物に関する先行文献である。Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988)は、フルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離を教示し、セロトニン再取り込み阻害剤としてのそれらの活性が、互いに同様であることを示している。これらの資料において、「フルオキセチン」なる語は、いずれもの酸付加塩または遊離塩基を意味するものとして、および、ラセミ混合物またはＲおよびＳエナンチオマーのいずれかを含むものとして用いられるだろう；
ドロセキチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、通常、塩酸塩として、および、（＋）エナンチオマーとして投与される。これは米国特許第４，９５６，３８８号により最初に示され、高い能力が示された。「ドロセキチン」なる語は、酸付加塩またはその分子の遊離塩基を意味するものとして用いられるだろう。
ベンラファクシンは、文献で公知であり、その合成方法およびセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤としての活性も、米国特許第４，７６１，５０１号により教示されている。ベンラファクシンは、該特許において化合物Ａとして示されている；
ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）は、米国特許第４，４７８，８３６号により教示されており、その実施例４においてミルナシプランを調製している。該特許は、抗鬱剤としてかかる化合物を記載している。Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985)は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのその医薬活性を記載している。
シタロプラム，１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラン−アクスカルボニトリルは、米国特許第４，１３６，１９３号に、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されている。その薬効は、Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977)に開示されており、鬱病におけるその臨床効果は、Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987)およびTimmerman et al., ibid., 239において見ることができる；
フルボキサミン，５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ペンタノン−Ｏ−（２−アミノエチル）−オキシムは、米国特許第４，０８５，２２５号において教示されている。薬物に関する化学論文は、Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977)；およびDe Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982);およびBenfield et al., Drugs 32, 313 (1986)により開示されている；
パロキセチン，ｔｒａｎｓ−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特許第３，９１２，７４３号および第４，００７，１９６号においてミルことができる。薬物の活性の方向は、Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985);およびBattegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985)にある；
セルトラリン，（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、抗鬱剤として市販されている。これらは米国特許第４，５３６，５１８号により開示されている。
本発明で用いる化合物と関連のある上記したすべての米国特許は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６５】
本発明の一の態様において、第１の成分化合物としての本発明のＣＯＸ−２阻害剤の単独での使用が好ましいが、２または３種の本発明のＣＯＸ−２阻害剤の組み合わせも、要すれば、第１の成分として用いることができることは理解できるだろう。同様に、第２の成分化合物としての選択的セロトニン再取り込み阻害剤の単独での使用が好ましいが、２または３種の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせも、要すれば、第２の成分として用いることができることは理解できるだろう。
【００６６】
また、組み合わせは、１種以上の本発明のＣＯＸ−２阻害剤の混合物または１種の本発明のＣＯＸ−２阻害剤と、例えば、市販されている他のＣＯＸ−２阻害剤（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））の混合物を含みうる。
【００６７】
本発明のさらなる特定の具体例において、第１および第２の成分化合物の組み合わせは、下記群から選択することができる：
第１の成分：２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン；２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの医薬上許容される塩；
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン；Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの医薬上許容される塩；
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの医薬上許容される塩；
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの医薬上許容される塩；
第２の成分：パロキセチン
【００６８】
本発明において用いられる化合物のほとんどまたはすべては、塩を形成することができ、塩が遊離塩基よりも容易に結晶化および精製できるので、医薬の塩形態は通常に用いられるものであることは当業者には理解できるだろう。すべての場合において、塩としての上記した医薬の使用は、本明細書で意図されるものであり、好ましい場合もあり、すべての化合物の医薬上許容される塩は、その名称に含まれている。
【００６９】
本発明で用いられる薬剤の用量は、最終分析において、薬剤の知識、臨床試験において測定されるような組み合わせの薬剤の特性および医師が治療する患者の疾患以外の疾患を含む患者の特徴を用いてかかりつけの医師により決定されるべきである。用量の一般的な概要および好ましい用量は、本明細書に提供するだろう。
【００７０】
多くの薬剤の用量ガイドラインは、最初に別個で与えられ；所望の組み合わせのガイドラインを作成するために、各々の成分薬剤に関するガイドラインを選択するだろう。
【００７１】
フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇ１回／日；好ましくは、約１０〜約４０ｍｇ１回／日；過食症および強迫性神経症の場合好ましくは、約２０〜約８０ｍｇ１回／日；
ドロセキチン：約１〜約１６０ｍｇ１回／日；または８０ｍｇ１日２回；好ましくは、約５〜約２０ｍｇ１回／日；
ベンラファクシン：約１０〜約１５０ｍｇ１〜３回／日；好ましくは、約２５〜約１２５ｍｇ３回／日；
ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇ１〜３回／日；好ましくは、約２５〜約５０ｍｇ２回／日；
シタロプラム：約５〜約５０ｍｇ１回／日；好ましくは、約１０〜約３０ｍｇ１回／日；
フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇ１回／日；好ましくは、約５０〜約３００ｍｇ１回／日；
パロキセチン：約２０〜約５０ｍｇ１回／日；好ましくは、約２０〜約３０ｍｇ１回／日；
セルトラリン：約２０〜約５００ｍｇ１回／日；好ましくは、約５０〜約２００ｍｇ１回／日；
【００７２】
他の態様において、本発明は、第１の成分としての式（Ｉ）（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物と組み合わせるべき、第２の成分としての選択的セロトニン再取り込み阻害剤の代替物を提供する。
【００７３】
種々の型の抗鬱剤を、本発明に従って、第２の成分として用いることができる。本発明に有用な抗鬱剤の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
三環系抗鬱剤：例えば、アミトリプチリン（５−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン）、アミトリプチリンオキシド、デシプラミン（１０，１１−ジヒドロ−５−（３−メチルアミノプロピル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］フラゼピン）、ジベンゼピン（１０−（２−ジメチルアミノエチル）−５，１１−ジヒドロ−５−メチル１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］−［１，４］ジアゼピン−１１−オン）、ドスレピン（３−（６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン）、ドキセピン（３−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−ジメチルプロピルアミン）、クロロイミプラミン、イミプラミン（５−（３−ジメチルアミノプロピル）−５，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン）、ノルトリプチリン（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプタン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン）、ミアンセリン（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン）、マプロチリン（Ｎ−メチル−９，１０−エタノアントラセン−９（１０Ｈ）−プロパンアミン）、トリミプラミン（５−［３−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン）またはビロキサジン（viloxazine）（ＲＳ）−２−（２−−エチオキシフェノキシメチル）−モルホリン）、
最新の抗鬱剤：例えばトラゾドン（２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−１，２，４−トリアゾール［４，３ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、ネファゾドン（２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル）−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）、ミルタザピン（（±）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンズアゼピン）、ブプロピオン、（＋／−）−（１−（３−クロロフェニル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−プロパノン、ベンラファクシン（（）−１−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］シクロ−ヘキサノール）またはレボキセチン（（±）−（２ＲＳ）−２−［（αＳＲ）−α−（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］モルホリン）、
モノアミノオキシダーゼの阻害剤：例えば、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン）、ブロファロミン（brofaromine）またはモクロベミド（moclobemide）（４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ベンズアミド）および
植物性抗鬱剤：例えば、オトギリソウ（Hypericum）（St. John's wort）。
【００７４】
第２の成分として本発明で用いられるＮＫ１受容体の選択的アンタゴニストは、以下の特許明細書（出典明示により本明細書に組み入れる）に一般的かつ具体的に記載されているものを含む：
米国特許第４８３９４６５号、第５３３８８４５号、第５５９４０２２号、第６１６９０９７号、第６１９７７７２号、第６２２２０３８号、第６２０４２６５号、第６３２９３９２号、第６３１６４４５号、第２００１０３９２８６号、第２００１０３４３４３号、第２００１０２９２９７号、第２００２１９３４０２号、第２００２１４７２１２号、第２００２１４７２０７号、第２００２１４３００３号および第２００２０２２６２４号；および欧州特許第２８４９４２号、第３２７００９号、第３３３１７４号、第３３６２３０号、第３６０３９０号、第３９４９８９号、第４２８４３４号、第４２９３６６号、第４３６３３４号、第４４３１３２号、第４４６７０６号、第４８２５３９号、第４８４７１９号、第４９９３１３号、第５１２９０１号、第５１２９０２号、第５１４２７３号、第５１４２７５号、第５１７５８９号、第５２０５５５号、第５２２８０８号、第５２５３６０号、第５２８４９５号、第５３２４５６号、第５３３２８０号、第５７７３９４号、第５９１０４０号、第６１５７５１号、第６８４２５７号、第１１７６１４４号、第１１１０９５８号、第１１７６１４４号、第１１７２１０６号、第１１０３５４５号および第１２５６５７８号；および国際特許出願第９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９１／０２７４５号、第９１／１２２６６号、第９１／１８０１６号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６０号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９４／０１４０２号、第９４／２６７３５号、第９５／０６６４５号、第９５／０８５４９号、第９５／１４０１７号、第９５／１６６７９号、第９５／１８１２４号、第９５／２３７９８号、第９５／２８３８９号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／１８６４３号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３２６号、第９６／３２３８６号、第９６／３４８５７号、第９６／３７４８９号、第９７／０２８２４号、第９７／０５１１０号、第９７／０８１６６号、第９７／１３５１４号、第９７／１４６７１号、第９７／１６４４０号、第９７／１７３６２号、第９７／１９０７４号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号、第９７／２１７０２号、第９７／２２５９７号、第９７／２２６０４号、第９７／２３４５５号、第９７／２４３２４号、第９７／２４３５０号、第９７／２５３２２号、第９７／２５９８８号、第９７／２７１８５号、第９７／３０９８９号、第９７／３０９９０号、第９７／３０９９１号、第９７／３２８６５号、第９７／３８６９２号、第９７／４４０３５号、第９７／４９３９３号、第９７／４９７１０号、第９８／０２１５８号、第９８／０４５６１号、第９８／０７６９４号、第９８／０７７２２号、第９８／０８８２６号、第９８／１３３６９号、第９８／１７２７６号、第９８／１８７６１号、第９８／１８７８５号、第９８／１８７８８号、第９８／２００１０号、第９８／２４４３８号、第９８／２４４３９号、第９８／２４４４０号、第９８／２４４４１号、第９８／２４４４２号、第９８／２４４４２号、第９８／２４４４３号、第９８／２４４４４号、第９８／２４４４５号、第９８／２４４４６号、第９８／２４４４７号、第９８／２８２９７号、第９８／４３６３９号、第９８／４５２６２号、第９８／４９１７０号、第９８／５４１８７号、第９８／５７９５４号、第９８／５７９７２号、第９９／００３８８号、第９９／０１４４４号、第９９／０１４５１号、第９９／０７６７７号、第９９／０７６８１号、第９９／０９９８７号、第９９／２１８２３号、第９９／２４４２３号、第９９／２５３６４号、第９９／２６９２４号、第９９／２７９３８号、第９９／３６４２４号、第９９／５２９０３号、第９９／５９５８３号、第９９／５９９７２号、第９９／６２８９３号、第９９／６２９００号、第９９／６４０００号、第００／０２８５９号、第００／０６５４４号、第００／０６５７１号、第００／０６５７２号、第００／０６５７８号、第００／０６５８０号、第００／１５６２１号、第００／２０００３号、第００／２１５１２号、第００／２１５６４号、第００／２３０６１号、第００／２３０６２号、第００／２３０６６号、第００／２３０７２号、第００／２０３８９号、第００／２５７４５号、第００／２６２１４号、第００／２６２１５号、第００／３４２４３号、第００／３４２７４号、第００／３９１１４号、第００／４７５６２号、第０１／７７０６９号、第０１／２５２３３号、第０１／３０３４８号、第０１／８７８６６号、第０１／９４３４６号、第０１／９００８３号、第０１／８７８３８号、第０１／８５７３２号、第０１／７７１００号、第０１／７７０８９号、第０１／７７０６９号、第０１／４６１７６号、第０１／４６１６７号、第０１／４４２００号、第０１／３２６２５号、第０１／２９０２７号、第０１／２５２１９号、第０２／３２８６５号、第０２／００６３１号、第０２／８１４６１号、第０２／９２６０４号、第０２／３８５７５号、第０２／５７２５０号、第０２／２２５７４号、第０２／７４７７１号、第０２／２６７１０号、第０２／２８８５３号、第０２／１０２３７２号、第０２／８５４５８号、第０２／８１４５７号、第０２／７４７７１号、第０２／６２７８４号、第０２／６０８９８号、第０２／６０８７５号、第０２／５１８４８号、第０２／５１８０７号、第０２／４２２８０号、第０２／３４６９９号、第０２／３２８６７号、第０２／３２８６６号、第０２／２６７２４号、第０２／２４６７３号、第０２／２４６２９号、第０２／１８３４６号、第０２／１６３４４号、第０２／１６３４３号、第０２／１６３２４号、第０２／１２１６８号、第０２／０８２３２号および第０２／０６２３６号；および英国特許第２２１６５２９号、第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、第２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号および第２３０２６８９号；および日本特許第６０４０９９５号。本発明の組み合わせに用いるＮＫ１受容体アンタゴニストの特に有用な群は、ＷＯ０１／２５２１９に記載の化合物に代表される。本発明のさらなる具体例において、化合物２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタン−スルホネートを用いることができる。
【００７５】
第２の成分として本発明で用いられる、ＣＲＦ−１受容体の選択的アンタゴニストは、以下の特許明細書（出典明示により本明細書に組み入れる）に一般的かつ具体的に記載されているものを含む：
米国特許第４，６０５，６４２号、第５，０６３，２４５号、第６，３４８，４６６号、第６，３４８，４６６号および国際特許出願第９４／１３６７６号、第９４／１３６７７号、第９５／１０５０６号、第９５／３３７２７号、第９５／３３７５０号、第９５／３４５６３号、第９６／３５６８９号、第９６／３９４００号、第９７／００８６８号、第９７／１４６８４号、第９７／２９１０９号、第９７／２９１１０号、第９７／３５５８０号、第９７／３５８４６号、第９７／４４０３８号、第９８／０３５１０号、第９８／０５６６１号、第９８／０８８２１号、第９８／０８８４６号、第９８／０８８４７号、第９８／１１０７５号、第９８／１５５４３号、第９８／２１２００号、第９８／２７０６６号、第９８／２９３９７号、第９８／２９４１３号、第９８／３５９６７号、第９８／４２６９９号、第９８／４５２９５号、第９８／４７８７４号、第９８／４７９０３号、第９９／０１４５４号、第９９／０１４３９号、第９９／００３７３号、第９９／１０３５０号、第９９／１２９０８号、第９９／３８８６８号、第００／２７８４６号、第００／２７８５０号、第０１／４４２０７号、第０２／８７５７３号、第０２／０８８９５号、第０２／１００８６３号、第０２／０９４８２６号、第０３／００８４１２号、第０３／００８４１４号および欧州特許第７７８２７７号、第７７３０２３号、第５７６３５０号、第１１２９０９号。
【００７６】
他の抗鬱剤は、ＷＯ９９／３７３０５に記載されており、その中で、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールは、第２の成分として本発明で用いることができる。
【００７７】
より一般的な表現において、上記ガイドラインの精神に従って、第１および第２の成分化合物の用量を選択することにより、本発明の組み合わせとなるだろう。
【００７８】
本発明の補助療法は、第１の成分を、第２の成分と一緒に、同時に体内で有効なレベルの化合物を提供することができるいずれかの方法で投与することにより行うことができる。すべての関与する化合物は、経口投与が可能であり、通常経口で投与され、その補助組み合わせの経口投与が好ましい。これらは、単一の剤形で一緒に投与するか、または、別個に投与することができる。
【００７９】
しかしながら、経口投与が、唯一の経路または唯一の好ましい経路ではない。例えば、経皮投与は、経口薬剤の摂取を忘れる、または嫌いな患者の投与に非常に望ましい。特定の状況において、一の薬剤は、一の経路、例えば経口で投与することができ、他方は、経皮、皮膚、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内で投与することができる。投与経路は、薬剤の物理特性および患者および介護者の利便性により限定されるが、何らかの方法に変更することができる。
【００８０】
補助組み合わせは、単一の医薬組成物として投与することができ、両方の化合物を含むこのような医薬組成物は、本発明の重要な具体例である。かかる組成物は、いずれもの医薬上許容される物理形態を取りうるが、経口で使用可能な医薬組成物が特に好ましい。かかる補助医薬組成物は、有効量の各々の化合物を含有し、有効量は、投与された化合物の１日の投与量に関する。個々の補助剤の投与ユニットは、１日の投与量すべての化合物を含有することができるか、あるいは、１日の用量の一部、例えば１／３の用量を含有してもよい。別法として、ここの投与ユニットは、一の化合物の全用量および他の化合物の用量の一部を含有してもよい。このような場合、患者は、毎日、一の組み合わせ投与ユニットおよび１以上の他の化合物だけを含むユニットを投与するだろう。個々の投与ユニットに含有されるべき個々の薬剤の量は、治療用に選択された薬剤および補助療法が行われる兆候のような他の因子に依存する。
【００８１】
補助医薬組成物の不活性成分および形成法は、本発明の組み合わせが存在するものを除いて、慣用的である。薬学で用いられる通常の形成方法を用いることができる。錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口溶液、鼻腔内スプレーまたは粉末、トローチ、坐剤、経皮パッチおよび懸濁液を含む、すべての一般的な型の組成物を用いることができる。一般的には、組成物は、所望の用量および用いられる組成物の型に応じて、総量約０．５％〜約５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は、有効量であるのが最もよく、すなわち、かかる治療を必要とする患者に所望の投与量を提供する各々の化合物の量が最もよい。補助組み合わせの活性は組成物の性質に依存せず、したがって、組成物は単に利便性および経済性により選択され、処方される。いずれの組み合わせも、所望の形態の組成物に処方することができる。異なる組成物のいくつかの記載を提供し、ついで、いくつかの典型的な処方を提供する。
【００８２】
カプセルは、化合物を適当な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル内に充填することにより調製される。一般的な希釈剤は、不活性粉末物質、例えば多くの異なる種のスターチ、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトールおよびシュークロース、グレイン粉末および同様の食用粉末を含む。
【００８３】
錠剤は、直接打錠、湿式造粒法または乾式造粒法により調製することができる。これらの処方は、通常は、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに、化合物を含む。典型的な希釈剤は、例えば、種々のスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウムおよび粉末糖を含む。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、スターチ、ゼラチンおよび糖、例えばラクトース、フルクトース、グルコース等のような物質を含む。天然および合成ガムもまた、遊離であり、アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として用いることができる。
【００８４】
滑沢剤は、錠剤を保護し、金型に押しつけるために、錠剤処方に必要とされる。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化食用油のような滑りやすい固体から選択される。
【００８５】
錠剤崩壊剤は、湿った場合に膨潤して錠剤を崩壊させて、化合物を放出する物質である。これらは、スターチ、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムが含まれる。より特別には、コーンおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ウッドセルロース、粉末天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトリスパルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。
【００８６】
腸溶性処方も、胃の強酸物質から活性成分を保護するためにしばしば用いられる。かかる処方は、酸環境化で不溶性で、塩基性環境下で溶解性である、固体剤形をポリマーのフィルムでコーティングすることにより製造される。代表的なフィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートである。腸溶組成物として、ドロセキチンおよびドロセキチン含有組み合わせを処方することが好ましく、腸溶ペレットとして処方することがさらにより好ましい。
【００８７】
錠剤は、フレーバーおよびシーリング剤として糖でコートされる。また、よく用いられる方法として、化合物は、大量の口当たりがよい物質、例えばマンニトールを処方に用いることにより、チュアブル錠として処方することもできる。即時分解錠剤様処方も、また、患者が剤形を摂取することを確実にするため、および多くの患者を悩ませる固体物質の飲み込みの困難性を回避するためによく用いられる。
【００８８】
坐剤としての組み合わせを投与することが望ましい場合、通常の坐剤を用いる。ココアバターが慣用的な坐剤基剤であり、融点をわずかに上げるためにワックスを添加することにより修飾することができる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む、水混和性坐剤基剤もまた広く用いられる。
【００８９】
経皮パッチは、近年一般的になっている。典型的には、これらは薬剤を溶解または部分的に溶解し、組成物を保護するフィルムにより、皮膚との接触を保持する、樹脂を含む組成物を含む。多くの特許が近年出願されている。他には、より複雑なパッチ組成物組成物もまた用いることができ、特に、浸透作用により薬剤を供給する無数の細孔を開けた幕を有するものがある。
【００９０】
実施例１
式（Ｉ）で示される化合物の調製
式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ０２／０９６８８５、米国特許出願第１０／４７７５４７号および同等の出願に記載のいずれかの方法により調製することができる。
【００９１】
中間体１
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン
ＭＴＢＥ（１２５ｍｌ）中のエチルトリフルオロアセテート（７．９５ｍｌ、１．１等量）の溶液に、メタノール中の２５％のナトリウムメトキシド（１６ｍｌ、１．２等量）を滴下した。４−メチルチオアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を滴下し、混合物を常温で一晩撹拌した。２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を注意深く加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、橙色固体を得た。橙色固体を熱イソプロパノールから再結晶して、標題化合物を黄色の結晶性固体として得た（１１．２５ｇ、７１％）。
ＭＨ−２６１
【００９２】
中間体２
２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
酢酸（１００ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（５ｇ）および２−メチル−２−チオプセウドウレラスルフェート（５．１ｇ、０．９８等量）の混合物に、酢酸ナトリウム（３ｇ、２等量）を加え、８時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）を加えて固体を得、これを濾過により単離して、標題化合物を黄色固体として得た（５．８ｇ、定量的）。
ＭＨ＋３１７
【００９３】
中間体３
２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．７８ｇ）の溶液に、水（２００ｍｌ）中のＯＸＯＮＥＴＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５６．２３ｇ、５等量）の溶液を加えた。混合物を常温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル（２×１００ｍｌ）間で分配した。合した有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得、これを熱イソプロパノールでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５．６ｇ、８０％）。
ＭＨ＋３８１
ＴｌｃＳｉＯ２酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）Ｒｆ０．４５
【００９４】
実施例１．１
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。撹拌反応混合物に、２−（メチルスルホニル）−４［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を２時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび２Ｎの水酸化ナトリウム間で分配した。乾燥した有機相を蒸発させて乾燥した。残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製して、標題化合物を無色固体として得た（９９ｍｇ、８０％）。
ＭＨ＋４１３
【００９５】
実施例１．２〜１．１０
下記表１に示した実施例１．２〜１．１０を、実施例１．１に記載のものと同様の方法で調製した。
【表１】
2007511569.tif 000022
【００９６】
実施例１．１１
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
ナトリウムメトキシド（６．６ｋｇの３０％ｗ／ｗのメタノール中溶液）を、少なくとも３０分にわたって、４０±３℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０Ｌ）中の４−（メチルチオ）アセトフェノン（５．０ｋｇ）およびメチルトリフルオロアセテート（４．２５ｋｇ）の溶液に加えた。溶液を、４０±３℃で少なくとも３時間加熱した。酢酸（５５Ｌ）を、ついで、Ｓ−メチル２−ティオプセドウレアスルフェート（５．４５ｋｇ）を加え、混合物を約４５Ｌに濃縮した。混合物を約１１０℃で少なくともさらに８時間（一晩）加熱し、ついで、酢酸（２０Ｌ）を加え、５０±３℃に冷却した。水（２．５Ｌ）中のナトリウムタングステンジヒドレート（０．２ｋｇ）の溶液を加え、ついで、過酸化水素（２０．７ｋｇの３０％ｗ／ｖ溶液）を少なくとも３時間にわたって、温度を約５０℃に維持しながら加えた。混合物を約５０℃に少なくとも１２時間加熱し、ついで、２０±３℃に冷却した。ついで、水（２８Ｌ）中の亜硫酸ナトリウム（３．４５ｋｇ）溶液を、少なくとも３０分にわたって、温度を２０±３℃に維持しながら加えた。混合物を２０±３℃で約１時間撹拌し、２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを濾過により回収して、水（３×１５Ｌ）で洗浄し、減圧下で６０℃まで加熱して乾燥させた。収率９．９６ｋｇ、理論値の９０％
【００９７】
ｎ−ブタノール（５．２５Ｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（５２５ｇ）の懸濁液を、炭酸カリウム（２１０ｇ）で２０±５℃にて処理した。混合物を５０±５℃に一晩、反応がＨＰＬＣにより完了したことが確認されるまで加熱した。酢酸（１．５７Ｌ）を滴下し、ガスの発生を制御して、温度を５０±５℃に保持した。ついで、水（３．６７Ｌ）を３０分にわたって、温度を５０±５℃に保持して加えて、完全な結晶化を生じさせた。ついで、スラリーを２０−２５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。ついで、得られた生成物を、減圧濾過し、ｎ−ブタノール（７８７ｍＬ）、酢酸（２３６ｍＬ）および水（５５１ｍＬ）の混合物、ついで、水（２×１．５７Ｌ）で洗浄した。ついで、生成物を、減圧下約５０℃で乾燥して、標題化合物を得た。収率４５７ｇ、理論値の８８．４％。標題化合物は、実施例１０と同一であることが見出された。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（２Ｈ，ｄ，パラ−ジ−置換ＣＨ）；８．１１（２Ｈ，ｄ，パラ−ジ−置換ＣＨ）；７．７０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）；４．５４（２Ｈ，ｔ，ブチルＣＨ２）；３．１２（３Ｈ，ｓ，スルホンＣＨ３）；１．８８（２Ｈ，ｍ，ブチルＣＨ２）；１．５５（２Ｈ，ｍ，ブチルＣＨ２）；１．０１（３Ｈ，ｔ，ブチルＣＨ３）
【００９８】
実施例２
式（ＩＩ）で示される化合物の調製
式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ９９／１２９３０、米国特許第６，４５１，７９４号、米国特許出願第２００３−００４０５１７号および米国特許出願第２００３−０００８８７２号および同等の特許出願に記載のいずれかの方法により調製することができる。
【００９９】
実施例２．１
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．３９ｍＬ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−イノン酸メチルエステル（３．３６ｇ）および１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジン−１−イウムメシチレンスルホネート１（６．１４１９ｇ）の混合物に加え、混合物を、４８時間常温で撹拌した。最初の２時間の間、空気流を反応物に通した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×２５ｍＬ）で線上し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色固体として得た（４．７７ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）６．９−７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）４．１（ｓ，３Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋３０２
参考文献：１T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980)
【０１００】
（ｉｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４６９ｇ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）およびメタノール（９０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却した溶液を、２Ｎの塩酸（２００ｍＬ）に加え、標題化合物を濾過により単離してベージュの固体として得た（３．６３９ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）４．０（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋２８８
【０１０１】
（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８６９ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７５６ｍｇ）の混合物を、Ｎ−ブロモスクシニミド（５８７ｍｇ）で処理し、常温で１時間撹拌し、ついで、水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。得られた褐色固体（１．６１２ｇ）を、１，２ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に溶解した。２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（６６０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）と一緒に加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、褐色固体（１．１１６ｇ）を得、これをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３９０ｍｇ）。
Ｔｌｃ、ＳｉＯ２，Ｒｆ０．３（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル），ＵＶ検出。
ＭＨ＋３９８
【０１０２】
（ｉｖ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オール
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３２１ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（１．４ｇ）の混合物を、２００℃で密封した容器（ＲｅａｃｔｉｖｉａｌＴＭ）中で３時間加熱した。冷却した反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得、ジエチルエーテルで処理して、標題化合物をベージュの固体として得た（１１９ｍｇ）。
Ｔｌｃ、ＳｉＯ２，Ｒｆ０．０７（１：２シクロヘキサン／酢酸エチル），ＵＶ検出。
ＭＨ＋３８４
【０１０３】
（ｖ）６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オール（０．２ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、６０％の油中分散液）で処理し、ついで、発泡が止まった後、ブロモジフルオロメタンガス流を、混合物に常温で３０分間通した。ついで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ）。
ＭＨ＋＝４３４  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，２Ｈ）８．０−７．９５（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，１Ｈ）７．６−７．５（ｍ，４Ｈ）７．８−７．２（ｔ，Ｊ＝７０ＨＺ，１Ｈ）７．１−７．０５（ｔ，Ｊ＝１１ＨＺ，２Ｈ）６．９−６．８５（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，１Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）
Ｔｌｃ，ＳｉＯ２，Ｒｆ０．３５（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））
【０１０４】
実施例２．２
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２２．７６ｍＬ、２等量）を、アセトニトリル中のメチル３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イン酸１（１４．４６ｇ、７６ｍＭ）および１−アミノピリダジニウムヨウダイド２（２等量）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下し、６時間撹拌した。トルエン、ついで、トルエン：酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．７６ｇ）を褐色固体として得た。
ＭＨ＋２８４
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８７（３Ｈ，ｓ）３．９（３Ｈ，ｓ）７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆４Ｈｚ）７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４＆２Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）
参考文献：１J.Morris and D.G.Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6
参考文献：２Kobayashi et al Chem.Pharm.Bull. (1971), 19 (10), 2106-15
【０１０５】
（ｉｉ）３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．７６ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で２時間還流した。冷却した混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、得られた白色固体（２．５３ｇ）を濾過により単離した。この固体をＤＭＦ中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．６７ｇ、３．３等量）、ついで、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．８８ｇ、１．１等量）を滴下した。窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥有機相を濃縮し、残渣をＤＭＥ（６０ｍＬ）中に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を、ついで、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（３．１２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。トルエン：酢酸エチル（８：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（３．５８ｇ）をクリーム色固体として得た。
ＭＨ＋３８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２５（３Ｈ，ｓ）３．７５（３Ｈ，ｓ）６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）
【０１０６】
実施例２．３
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール
三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、２．１等量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３．５８ｇ）に−７０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、０℃に加温し、０℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし、ついで、塩酸（２Ｍ）で酸性化し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．８７ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＨ＋３６６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３０（３Ｈ，ｓ）６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）９．７５（１Ｈ，ｓ）
【０１０７】
（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（６６３ｍｇ、１．８２）、ヨウドエタン（１等量）および炭酸カリウム（２等量）を、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を回収し、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５４７ｍｇ）をクリーム色泡沫体として得た。
ＭＨ＋３９４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．１０（３Ｈ，ｓ）４．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）
【０１０８】
実施例２．４
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
固体ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１（７．８ｇ）を、ＴＦＡ（２５ｍＬ）中に撹拌しながら、１０分にわたって滴下し、ついで、さらに２０分間撹拌した。溶液を氷（約２００ｍＬ）に注ぎ、氷が溶けるまで静置した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を４Åのモレキュラーシーブで１．５時間乾燥し、濾過し、ついで、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の３−メチルチオ−ピリダジン２（２．６ｇ）の溶液に加え、反応物を室温にて２０時間撹拌した。中間体塩を濾過により淡褐色結晶（３．８７ｇ）として単離し、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁させて、メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン酸（２．０２ｇ）を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．１ｍＬ）を滴下し、反応物を室温にて２０時間撹拌した。得られた結晶性固体を濾過し、洗浄し、乾燥（７７０ｍｇ）した。濾液を濃縮して第２のクロップ（４３０ｍｇ）を得た。残渣を水および酢酸エチル（各々１００ｍＬ）で分配し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して、褐色油を得、これを、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ）により精製して、さらに生成物（２４７ｍｇ）を得た。第３のクロップを合して、標題化合物（１．４５ｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＨ＋３１８
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ）７．８４（２Ｈ，ｍ）８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
参考文献：１ K Novitskii et al, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62
参考文献：２ Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1968), (12), 1435-45
【０１０９】
（ｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
メタノール（４０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４５ｇ）炭酸カリウム（６９０ｍｇ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で２０時間加熱還流した。溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）間で分配した。水層をｐＨ１（２ＭのＨＣｌ）で酸性化し、固体を濾過（１．０ｇ、ＭＨ＋３０４）した。固体（１．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５５７ｍｇ）およびＮＢＳ（５９４ｍｇ）の混合物を、室温にて４時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体（１．０１５ｇ、ＭＨ＋３３８、３４０）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）を撹拌し、ＤＭＥ（３０ｍＬｓ）および水（１５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で４８時間加熱還流した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、溶媒を除去して、褐色固体を得た。これをシクロヘキサン、酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカ（３００ｇ）で精製して、標題化合物（０．７１３ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＨ＋４１４
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）２．６５（３Ｈ，ｓ）３．２８（３Ｈ，ｓ）７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ）７．５５（２Ｈ，ｍ）７．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．９５−８．０５（３Ｈ，ｍ）
【０１１０】
（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ０．１４５）の懸濁液を、オキソン（１９６ｍｇ０．３２）と２０時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をメタノールから結晶化して、標題化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＨ＋４４６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（３Ｈ，ｓ）３．５３（３Ｈ，ｓ）７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．６２（２Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＴＬＣＳｉＯ２ヘキサン：酢酸エチル（１：１）Ｒｆ０．２４ＵＶ
【０１１１】
実施例２．５
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（４８ｍｇ、６０％の油中分散液、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。ブロモジフルオロメタンガスを、穏やかに溶液に２０分間バブリングし、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液を処理し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（１０：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物（６３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
ＭＨ＋４１６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８７−６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１１２】
実施例２．６
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．４７ｍＬ、２等量）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−エトキシ−フェニル）−プロプ−２−イン酸（１．０ｇ）および１−アミノピリダジニウムヨウダイド２（２．１９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下し、５時間撹拌した。濃縮し、水溶液を処理して、標題化合物（１．２ｇ）を粘性の褐色固体として得た。
ＭＨ＋２９８
【０１１３】
（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ｐＨ１に２Ｎの塩酸を用いて酸性化した。標題化合物を濾過により褐色固体として単離した（７１６ｍｇ、６３％）。
ＭＨ＋２８４
【０１１４】
（ｉｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨウド−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７１０ｍｇ）、Ｎ−ヨウドスクシニミド（６７８ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７１７ｍｇ）の混合物を、４時間撹拌した。さらなる量のＮ−ヨウドスクシニミド（１００ｍｇ）を加え、２時間撹拌を続けた。水性処理して暗褐色固体を得、これをジクロロメタンで溶出するＳＰＥにより精製した。標題化合物を橙褐色固体として得た（４２９ｍｇ、４７％）。
ＭＨ＋３６６
【０１１５】
（ｉｖ）４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ヨウドベンゼンスルホンアミド（０．３１１ｇ）、ジピナコールジボレート１（０．２７９ｇ）、酢酸カリウム（４８６ｍｇ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド複合体（１：１）（０．４５ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃で加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１，２ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨウド−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（０．４ｇ）中に、２Ｎの炭酸ナトリウム（４ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）と一緒に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。冷却した混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１１６ｇ、２７％）。
ＭＨ＋３９５
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４＆２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ），７．５４（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
参考文献：１ R. Miyaura et al J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510
【０１１６】
実施例２．７
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の四臭化炭素（４８．８２ｇ）の撹拌冷却（氷／塩、０℃）溶液に、３分にわたって、１０℃以下に温度を維持しながら、トリフェニルホスフィン（７７．１ｇ）を滴下した。得られた有機懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、ついで、３−フルオロベンズアルデヒド（７．８ｍＬ）を加えた。添加が完了した後、懸濁液を０℃で１時間撹拌し、ついで、水（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機相を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。得られたガムをシクロヘキサン（１Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。有機相をデカントし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シクロヘキサン（１Ｌ）に注いだ。この操作を２回以上繰り返し、合した有機相を約１００ｍＬに濃縮し、シリカゲルに通した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（２４ｇ、１００％）。
ＭＨ＋２８０、ＭＨ−２７９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．３（３Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｓ）
【０１１７】
（ｉｉ）（３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸メチルエステル
無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン（２３．８ｇ）の−７８℃に冷却した撹拌溶液に、３０分にわたって、ｎ−ブチルリチウム（２．２等量、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。混合物をさらに３０分間−７８℃で撹拌し、ついで、クロロギ酸メチル（１１．６ｇ、９．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃に１時間加温し、ついで、１：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た（１６．７ｇ、１００％）。
ＭＨ−１７３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．１（４Ｈ，ｍ）３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｍｅ）
【０１１８】
（ｉｉｉ）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５ｍＬ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の（３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸メチルエステル（２．６７ｇ）および１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジン−１−イウムメシチレンスルホネート（４．８９ｇ）の冷撹拌混合物に加え、混合物を０℃で１時間、ついで、常温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）間で分配した。水相を分離し、さらに酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、固体を得、無水エーテル：石油エーテル（１：０．５）でトリチュレートして、標題化合物を褐色固体として得た（２．４ｇ、５３％）。
ＭＨ＋３０２
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）７．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ）７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８＆３Ｈｚ）６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）４．１（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）
【０１１９】
（ｉｖ）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物をゆっくりと２Ｎの塩酸（３００ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。得られた懸濁液を常温で１時間撹拌し、ついで、濾過し、フィルターケークを水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．０ｇ、９１％）。
ＭＨ＋２８８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ）；７．３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７＆２Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；４．０（３Ｈ，ｓ）
【０１２０】
（ｖ）３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）の撹拌溶液ｎ、ｎ−ブロモスクシニミド（１．７８ｇ）を加え、得られた溶液を常温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（１０×１００ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標題化合物を淡黄色固体として得た（２．１ｇ、９３％）
ＭＨ＋３２３，ＭＨ−３２１
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９（２Ｈ，ｍ）７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）；７．１９１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８＆２Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；４．１（３Ｈ，ｓ）
【０１２１】
（ｖｉ）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンの部分（４００ｍｇ、２．１ｇ総量）を、磁気スターラーバーを備えた個々の反応容器中に置いた。ピリジン塩酸塩（１０等量）を各々のバイアルに加え、バイアルをシールし、２００℃に３時間加熱した。バイアルを約１４０℃に冷却し、ついで、解放し、内容物を氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を水（７×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させてデス−ブロモフェノールを褐色固体（１．０ｇ、ＭＨ＋２３０）として得た。この固体を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液、２００ｍｇ）に滴下した。２０分常温で撹拌した後、溶液を少さい冷却オートクレーブに移し、ブロモジフルオロメタン（５ｍＬ、ｘｓ、−３０℃で濃縮）を加えた。オートクレーブをシールし、常温に加温し、３６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、得られたガムを、シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体として得た（６５２ｍｇ、６０％）。
ＭＨ＋２８０ＭＨ−２７８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｓ）７．２５（１Ｈ，ｍ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）  
【０１２２】
（ｖｉｉ）３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
Ｎ−ブロモスクシニミド（１９５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ）の溶液に加え、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１０×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物を固体として得た（２９３ｍｇ、９１％）。
ＭＨ＋３５９，ＭＨ−３５６／３５７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ，ＯＣＨＦ２）７．７７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ１０Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８＆６Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９＆２Ｈｚ）７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）  
【０１２３】
（ｖｉｉｉ）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２８６ｍｇ）の撹拌溶液に、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（１８０ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を水（１０×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させてガムを得、これを、クロロホルム：酢酸エチル（５０：１〜５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（１３２ｍｇ、３７％）。
ＭＨ＋４３４
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ）；７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
実施例３
式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ２００４／０２４６９１よび同等の特許出願に記載のいずれかの方法により調製することができる。
【０１２５】
実施例３．１
Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
（ｉ）２−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（２１．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２７０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１４時間加熱した。冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）間で分配し、分離した。さらに水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのパッド（２００ｇ）で濾過し、標題化合物（２９．４ｇ）を得た。ＬＣ保持時間３．６２分、ＭＳｍ／ｚ２６９（ＭＨ＋）
【０１２６】
（ｉｉ）２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン
メタノール（４００ｍＬ）中の中間体（ｉ）（２９．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、水（２００ｍＬ）中のＯｘｏｎｅＴＭ（１３４ｇ）の懸濁液を滴下した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を得た。ＬＣ保持時間２．９０、ＭＳｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）
【０１２７】
（ｉｉｉ）２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（３２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液に、還流温度で、３−クロロペル安息香酸（４１．７ｇの５７〜８６％グレード物質）を１５分にわたって滴下した。１４時間還流温度で撹拌した後、反応物を冷却し、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェートを含有する飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（３７．２ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩の痕跡を含有する）を得た。ＬＣ保持時間２．３４、ＭＳｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）。この粗物質とオキシ塩化リン（１１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で４時間加熱した。冷却した後、オキシ塩化リンの大部分を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で冷却しながら中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、２−プロパノールから再結晶して、標題化合物（２２．０ｇ）を得た。ＬＣ保持時間３．２３分、ＭＳｍ／ｚ３３６／３３８（ＭＨ＋）
【０１２８】
（ｉｖ）Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
中間体（ｉｉｉ）（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１７５ｍＬ）の撹拌混合物を、１１０℃で１４時間加熱した。冷却した後、反応物を水（１Ｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ）で酸性化し、濾過して、標題化合物（６．４８ｇ）を得た。ＬＣ保持時間３．８１分、ＭＳｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．８６（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１２９】
実施例３．２
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
（ｉ）４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピリドン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（５１．１ｍＬのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−ブテン酸（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）ベンゾニトリル（２．９１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。添加が完了すると、反応物を１４時間加熱還流した。冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１：１の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（２．４３ｇ）を得た。ＬＣ保持時間３．１０分ＭＳｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）
【０１３０】
（ｉｉ）４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリドン
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体（ｉ）（２．４３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、水（６０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅＴＭ（１５．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）間で分配し、分離した。水層をさらにクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．７２ｇ）を得た。ＬＣ保持時間２．５７分、ＭＳｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）
【０１３１】
（ｉｉｉ）２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８０ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２−ピリジニルメタノール（０．３８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残渣をメタノールで希釈し、メタノール−条件化１０ｇのＶａｒｉａｎｂｏｎｄ−ｅｌｕｔＳＣＸ−２カートリッジに充填した。カートリッジをメタノール（２×４０ｍＬ）、ついで、９：１のメタノール／２Ｎの塩酸の溶液で洗浄した。合した酸性フラクションを濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートして、標題化合物をその塩酸塩（３４８ｍｇ）として得た。ＬＣ保持時間３．３５分、ＭＳｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２８（３Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０１３２】
実施例３．３
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン
（ｉ）４−メチル−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピリドン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（５０ｍＬの中ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン２Ｍ溶液、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−２−ブテン酸（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を０℃に３０分間加温した。−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）ベンゾニトリル（７．４５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下を完了して、反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（４．９６ｇ、４３％）を得た。ＬＣ保持時間２．７５分、ＭＳｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０１３３】
（ｉｉ）４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリドン
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体（ｉ）（３．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、水（１００ｍＬ）中のＯｘｏｎｅＴＭ（２９．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）およびクロロホルム（５００ｍＬ）間で分配し、分離した。水層をさらにクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．２０ｇ、７６％）で得た。ＬＣ保持時間２．２０分、ＭＳｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
【０１３４】
（ｉｉｉ）４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−トリフルオロスルホネート
ピリジン（１５０ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（３．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間０℃で撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）間で分配した。層を分離し、さらに水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４．２７ｇ、８９％）を得た。ＬＣ保持時間３．４８分、ＭＳｍ／ｚ３９６（ＭＨ＋）
【０１３５】
（ｉｖ）Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の中間体（ｉｉｉ）（１．２５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミン（０．７０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１８０℃で１４時間加熱し、冷却し、５メタノール−条件化１０ｇのＶａｒｉａｎｂｏｎｄ−ｅｌｕｔＳＣＸ−２カートリッジに充填した。カートリッジをメタノール（各々２×４０ｍＬ）、ついで、９：１のメタノール／濃水酸化アンモニウム（各々２×４０ｍＬ）で洗浄した。アンモニウムフラクションを濃縮し、シクロヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。ＬＣ保持時間２．３２分，ＭＳｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１３６】
実施例４
生物学的データ
ヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２に関して、ｃＤＮＡで安定に形質移入されたＣＯＳ細胞において、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を評価した。実験の２４時間前に、以下の手順を用いて、ＣＯＳ細胞を生育している１７５ｃｍ２フラスコから、２４−ウェル細胞培養プレートに移した。培養液（熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびジェネテシン（６００μｇ／ｍｌ）を捕捉した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ））を密集した細胞のフラスコ（密集した１本のフラスコはおよそ１×１０７個の細胞を含有する）から取り除いた。１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をフラスコに添加して、細胞を洗浄した。ＰＢＳを廃棄して、次に細胞を１０ｍｌトリプシン中で２０秒間すすいで、その後トリプシンを除去し、細胞がフラスコから脱着するまで、フラスコをインキュベーター（３７℃）に１〜２分間入れた。次にフラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を１０ｍｌの新鮮な培養液に再懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅菌容器に移し、引き続いて培養液の容積を１００ｍｌにした。ピペットで１ｍｌの細胞懸濁液を４×２４−ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次にプレートをインキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に一晩入れた。フラスコ２本分以上の細胞を必要とする場合、２４−ウェルプレートに分配する前に個々のフラスコからの細胞を合わせた。
【０１３７】
一晩の培養に続いて、２４−ウェル細胞培養プレートプレートから培養液を完全に除去して、２５０μｌの新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）で置き換えた。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要とされる試験濃度の２５０倍に作り、ウェルに１μｌの容積で入れた。次にプレートを回旋させて穏やかに混合し、次にインキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に１時間入れた。インキュベート期間に続いて、１０μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を各ウェルに添加して、最終アラキドン酸濃度３０μＭを得た。次にプレートをさらに１５分間インキュベートし、その後、培養液をプレートの各ウェルから取り出して、酵素イムノアッセイを使用したプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベルの判定に先だって−２０℃に保存した。試験化合物の阻害効力は、細胞から放出されるＰＧＥ２を５０％阻害するのに必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値として表される。ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２の阻害の選択性比率は、それぞれのＩＣ５０値を比較して計算される。
【０１３８】
以下のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値が、本発明の化合物について得られた:
【０１３９】
【表２】
2007511569.tif 000023
【０１４０】
実施例５
ミクロソームアッセイ
バキュロウイルス感染ＳＦ９細胞からのミクロソーム調製物に関して、ミクロソームｈ−ＣＯＸ２に対する阻害活性を評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上で緩やかに解凍し、それからアッセイ緩衝液（滅菌水、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）含有アルゴンで脱気、１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェノール、１ｍＭ還元グルタチオン、２０ｍｇ／ｍｌのゼラチン、および０．００１ｍＭのヘマチン）中で１／４０，０００希釈液を調製した。酵素溶液をひとたび希釈すると、次に確実に均質な懸濁液が得られるように５秒間超音波処理した（ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）超音波処理器、設定４、１ｃｍチップ）。次に１５５μｌの酵素溶液を５μｌの試験化合物（必要な試験濃度の４０倍）または対照用の５μｌのＤＭＳＯいずれかを含有する９６−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。次にプレートを混合し、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、４０μｌの０．５μＭアラキドン酸を各ウェルに添加し、最終濃度０．１μＭとした。次にプレートを混合し、反応停止のための各ウェルへの２５μｌの１ＭのＨＣｌ（塩酸）の添加に先だって、正確に１０分間（室温）インキュベートした。次に酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）によるＰＧＥ２レベルの判定に先だって、２５μｌの１ＭのＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を各ウェルに添加して溶液を中和した。
【０１４１】
以下のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値が、本発明の化合物についてのミクロソームアッセイから得られた：
【表３】
2007511569.tif 000024
【０１４２】
実施例３．１、３．２、３．３は、０．５μＭ以下のＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０値を有し、各ＩＣ５０比較に基づいて、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対して少なくとも１００倍選択性であった。
【０１４３】
実施例６
鬱病／不安症研究
ＳＳＲＩ阻害剤または別の化合物と組み合わせた、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の、鬱病／不安症に対する活性を、以下のモデルに従って評価した：
−  ＳＳＲＩ／ＴＣＡに対するマウスのＰｏｒｓｏｌｔ試験（三環式抗鬱剤）（Porsolt et al  1977, Arch Int Pharmacodyn Ther,: 229, 327-336）；
−  ＳＳＲＩ／ＴＣＡに対するラットの慢性的な軽度のストレス（Willner, 1991, TiPS,:  12, 131-136）；
−  ＳＳＲＩ（またはセロトニン受容体モジュレータ）／ＴＣＡに対する子ラットの母性剥奪（Gardner, 1985, J. Pharmacol. methods 14: 181-18７）；
−  ＳＳＲＩ／ＴＣＡでの長期治療後のラットの社会的相互作用（File, 1980 J. Neurosci Methods, 2:219-238; Lightowler et al., 1994, Pharmacol., Biochem. Behaviour,: 49, 281-285）；
−  ＳＳＲＩ（またはセロトニン受容体モジュレータ）／ＴＣＡでの長期治療後のアレチネズミ（Ｇｅｒｂｉｌ）の社会的相互作用（File, 1997, Pharmacol. Biochem. Behav. 58: 747-752）；
−  ラットの長期不可避ショック：（Gambarana, C., Ghiglieri, O., Taddei, I., Tagliamonte, A. & De Montis, M.G. (1995)。イミプラミンおよびフルオキセチンは、明確な作用機構のより、ラットにおいてストレス誘発エスケープ欠損を防止する。Behavioural Pharmacol., 6, 66-73）;
−  ヒトマーモセット強迫試験：（Barros, M. & Tomaz, C. (2002)。恐怖および不安の調査に関する非ヒト霊長類モデル。Neurosci. Biobehav. Rev., 26(2), 187-201）。
【０１４４】
学習無力パラダイムから発展したラットモデルにおける長期不可避ショックを、ＳＳＲＩ±ＣＯＸ−２阻害剤の存在下および非存在下で、ラットにおけるショック誘発エスケープ欠損の獲得を調査するのに用いた。Gambarana, C., Ghiglieri, O., Taddei, I., Tagliamonte, A. & De Montis, M.G. (1995)により以前に用いられた方法論を適用して、試験を７日間にわたって行った。
【０１４５】
実験を、雄のスピローグ−ドーリー・ラット（Charles River, Como, Italy）において行った。２２℃の一定の温度および１２時間明／１２時間暗サイクルで、食料および水を自由に摂取できる、制御環境下で保持した。すべての動物に関してこの研究を用いる手順は、実験動物の使用および世話に関する欧州の法律に厳密に従っており（ＣＥＥＮｏ８６／６０９）、実験は赤色ライト下で行った。
【０１４６】
実験方法は、予備試験セッション（最小限の強度の、確実な行動の就職を誘発するのに必要な期間の不可避ストレスの暴露）ついで、その２４時間後のエスケープ試験（誘発された行動就職の評価に関する）から構成される。
【０１４７】
予備試験の間、各々のラットは、柔軟性のあるワイヤーネットで固定し、Ｓ４８ Ｇｒａｓｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒに接続した電極を通して、尾の末端１／３に、８０回電気ショック（１ｍＡ、３５秒、３０秒毎に１回）を約５０分（８０回の電気ショックのデリバリーに４０分、加えて、８０回×各々のショック時間５秒に対応する６分４０秒）を与えた。電極はラットの尾に粘着デープで固定した。２４時間後、ラットを、暗色の壁およびステンレスの棒を固定した床を有する、プレキシグラス（Plexiglas）ケージ（３０×６０×３０ｃｍ）中で、ショックエスケープパラダイムで試験した。電極を尾に適用し、粘着テープで固定し、電極尾を柔軟なプラスチックチューブで覆った。ついで、動物を、（１０３１０ｃｍの引き戸を有する暗いプレキシグラス区画により）２つの同様の区画に分割したプレキシグラスケージに置き、一方は尾の電極との接続を切り（自然チャンバー）、他方は接続する（電気チャンバー）。５分の順化帰還後、電気チャンバーの動物に、３０秒の間隔で３０回連続で電気ショックを与える（１ｍＡ、３５秒）。各々のショックを与える間、電気チャンバーと自然チャンバーを接続するドアを開く。電気ショックの強度を、グリッド床にほぼ分散し、かくして、選択的にラットの尾に関して理解するように、徐々に変化させた。エスケープを理解した動物を、各々電極ショックに暴露すると、自然チャンバーに移動した。
【０１４８】
動物は、試験環境を理解するように、予備試験の前週に、引き戸を開いた実験ケージ中で少なくとも３日間、１日３０分費やした。ストレスに暴露されることはなく（ナイーブ）、試験装置を理解していない対照ラットは、エスケープ試験中のみ尻尾に電極を適用する。エスケープ試験時、典型的には、３０回連続試験から平均２６回エスケープした。また、ラットの群を、一連の予備試験およびエスケープ試験に曝す。ストレス導入エスケープ欠損が、典型的には、予備試験の２４時間後に９０％であることを確実にするために、３０回トライアルからの０〜８回エスケープを記録した動物を選択した。これらの動物を３つのサブグループに分割し、７日の治療期間中、ビヒクル（０．５％メタノール）単独、パロキセチン単独（５ｍｇ／ｋｇ）またはパロキセチン（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）の組み合わせのいずれかに曝し、８日目にエスケープ欠損に関して試験した。エスケープ欠損は、最後のエスケープ試みから４８時間後の１０分の拘束ストレス、さらに４８時間後の１０分の拘束ストレスおよび４不可避ショック、さらに４８時間後ケージで２０分間過ごし、１日おきに繰り返す、慢性ストレスプロシージャを、各々の動物において維持する。
【０１４９】
下記表は、パロキセチン（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）の組み合わせを、治療の７日後、パロキセチン（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）単独と比較して得られた試験結果を報告する。
【０１５０】
【表４】
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【０１５１】
ストレスに暴露されることはなく（ナイーブ）、試験装置を理解した対照ラットは、８日目の３０回連続トライアルから平均２２．９回エスケープした。ストレスに曝され、試験装置を理解したラット（ストレス）は、８日目の３０回連続トライアルから平均２．６回エスケープした。治療の７日後にストレスおよびＳＳＲＩ（パロキセチン）に曝され、試験装置を理解したラットは、８日目の３０回連続トライアルから平均３．８回エスケープした。これは、ストレス群でのものと同様のエスケープ数であり、パロキセチン単独による慢性不可避ショックの逆転の欠損を裏付ける。治療の７日後に、パロキセチンおよび２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（組み合わせ）に曝され、試験装置を理解したラットは、８日目の３０回連続トライアルから平均２２．５回エスケープした。したがって、組み合わせは、慢性エスケープ欠損の完全な逆転を強調する。したがって、抗鬱剤およびＣＯＸ−２阻害剤の組み合わせは、抗鬱剤単独と比較してこの不可避ショックの逆転の発生スピードを増加させる可能性を有する。
【０１５２】
限定するものではないが本願明細書に引用する特許および特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１５３】
本発明は上記の特定のそして好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解される。
【０１５４】
記載および特許請求の範囲が一部を構成する出願は、すべての後願に関する優先権の根拠として使用してもよい。このような後願の特許請求の範囲は、本願明細書で述べられるあらゆる特徴または特徴の組み合わせに関連してもよい。それらは生成物、組成物、プロセスまたは使用クレームであってもよく、例示のため制限なしに冒頭の特許請求の範囲を含んでもよい。
【国際調査報告】
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