(57)【要約】  本発明は、明細書に記載された式(Ｉ)および(II)  【化１】2007503385.tif 000070を有する抗菌剤を提供する。
2007503385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007503385.tif 000042
［式中、
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii
【化２】
2007503385.tif 000043
であり；
Ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜３個のＲ2で場合により置換されており；
Ｂは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ｈｅｔおよび置換されたｈｅｔから選ばれるか、またはＢおよび１つのＲ2は、存在する場合、Ｂおよび１つのＲ2が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、場合により置換されたｈｅｔであり、そして
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換されたアルキルから独立して選ばれる］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
式II
【化３】
2007503385.tif 000044
［式中、
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii
【化４】
2007503385.tif 000045
であり；
Ｂは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ｈｅｔおよび置換されたｈｅｔから選ばれるか、またはＢおよび１つのＲ2は、Ｂおよび１つのＲ2が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、場合により置換されたｈｅｔであり、そして
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換されたアルキルから独立して選ばれる］
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
各Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａの構造は、
【化５】
2007503385.tif 000046
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂは、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルであり、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルのそれぞれは、＝Ｏ、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、−ＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＣ1-4アルキルおよびハロから選ばれる１〜４個の基で場合により置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂは、
【化６】
2007503385.tif 000047
から選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ2は、独立してＨまたはＦである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
式III
【化７】
2007503385.tif 000048
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
式中：
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii 
【化８】
2007503385.tif 000049
であり、
Ｂは、
【化９】
2007503385.tif 000050
ｌ) ＸおよびＹで場合により置換されたジアジニル基、
ｍ) ＸおよびＹで場合により置換されたトリアジニル基、
ｎ) ＸおよびＹで場合により置換されたキノリニル基、
ｏ) ＸおよびＹで場合により置換されたキノキサリニル基、
ｐ) ＸおよびＹで場合により置換されたナフチリジニル基、
【化１０】
2007503385.tif 000051
【化１１】
2007503385.tif 000052
【化１２】
2007503385.tif 000053
であるか、または
Ｂおよび１つのＲ2は、一緒になって
【化１３】
2007503385.tif 000054
を形成し；
Ａ1は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) ＣＨ3であり；
Ａ2は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＨＯ−、
ｃ) ＣＨ3−、
ｄ) ＣＨ3Ｏ−、
ｅ) Ｒ102Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｆ) Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｇ) (Ｃ1−Ｃ2)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｈ) ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ) ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ) (Ｃ1−Ｃ3)アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、
ｍ)
【化１４】
2007503385.tif 000055
または
ｎ)
【化１５】
2007503385.tif 000056
であり、
Ａ1およびＡ2は、一緒になって
ａ)
【化１６】
2007503385.tif 000057
ｂ) Ｏ＝、または
ｃ)
【化１７】
2007503385.tif 000058
であり;
Ａ3は、いずれかの５〜１０員アリール環または芳香族ｈｅｔを表し、ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し；
Ｂ1は、
ａ) −Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、または
ｂ) −Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｄ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ(Ｏ)i、または
ｃ) −Ｎ(Ｒ304)−であり；
Ｄ2は、
ａ) Ｏ、または
ｂ) −Ｎ(Ｒ304)−であり；
Ｅは、
ａ) ＮＲ39、
ｂ) −Ｓ(＝Ｏ)ｉ、
ｃ) Ｏ、または
ｄ) −Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)であり；
Ｆ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、
ｃ) ＮＨ、
ｄ) Ｎ−ＯＨ、
ｅ) Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、
ｆ) Ｎ−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、または
ｇ) Ｎ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｋ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、または
ｃ) −ＮＲ305−であり；
Ｍは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-8アルキル、
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ) −(ＣＨ2)mＯＲ13、または
ｅ) −(ＣＨ2)h−ＮＲ21Ｒ22であり；
Ｔ1は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＲ306−、
ｃ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｄ) −Ｃ(Ｒ2)−、または
ｅ) −Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｔ2は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＲ307−、
ｃ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｄ) −Ｃ(Ｏ)−、または
ｅ) −Ｃ(Ｒ2)2−であり；
各Ｕ1、Ｕ2およびＵ3は、
ａ) −Ｃ(Ｒ1)2−、
ｂ) −ＮＲ39−、
ｃ) −Ｏ−、または
ｄ) −Ｓ(Ｏ)i−から独立して選ばれ；
Ｖは、
ａ) Ｏ、
ｂ) ＣＨ2、または
ｃ) ＮＲ87であり；
Ｗは、
ａ) ＣＨ、または
ｂ) Ｎであり；
Ｗ1は、
ａ) −ＮＨ−、
ｂ) Ｏ、または
ｃ) Ｓであり；
Ｗ2は、ＯまたはＳであり；
Ｘは、
ａ) Ｈ、
ｂ) −ＣＮ、
ｃ) −ＯＲ27、
ｄ) ハロ、
ｅ) −ＮＯ2、
ｆ) Ｃ1-4アルキルで場合により置換されたテトラゾリル、
ｇ) −ＳＨ、
ｈ) −Ｓ(＝Ｏ)iＲ4、
ｉ) −ＳＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｊ) −Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、
ｋ) −Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ27Ｒ28、
ｌ) −Ｃ(＝ＮＲ29)Ｒ25、
ｍ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＲ13、
ｎ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13、
ｏ) −Ｃ(Ｒ28)(ＯＲ13)−(ＣＨ2)h−ＮＲ27Ｒ28、
ｐ) −ＮＲ27Ｒ28、
ｑ) −Ｎ(Ｒ27)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｒ) −Ｎ(Ｒ27)−Ｓ(＝Ｏ)iＲ7、
ｓ) −Ｃ(ＯＲ14)(ＯＲ15)Ｒ28、
ｔ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ16)−ＮＲ27Ｒ26、
ｕ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、＝Ｏ(アルファ位以外で)、−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＮＲ27Ｒ28、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニルまたはＣ3-8シクロアルキルで置換された−Ｃ1-8アルキル、または
ｖ) Ｒ2、＝Ｏまたは＝Ｓで場合により置換された−Ｈｅｔであり；
Ｙは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｆ、
ｃ) Ｃｌ、
ｄ) Ｂｒ、
ｅ) Ｃ1-3アルキル、または
ｆ) ＮＯ2であり；
各Ｙ1およびＹ2は、独立して
ａ) ＣＨ、または
ｂ) Ｎ、但し-----が存在しない場合、または
ｃ) -----が存在する場合はＣであり；
Ｚは、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、または
ｃ) ＮＭであり；
Ｚ1は、
ａ) −ＣＨ2−、
ｂ) −ＣＨ(Ｒ104)−ＣＨ2−、
ｃ) −Ｃ(Ｏ)−、または
ｄ) −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は、
ａ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｂ) −Ｏ−、
ｃ) −Ｎ(Ｒ107)−、または
ｄ) −Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)−であり；
Ｚ3は、
ａ) −Ｓ(Ｏ)i−、または
ｂ) −Ｏ−であり；
Ｚ4は、
ａ) −Ｓ(＝Ｏ)i−、または
ｂ) −ＮＲ303−であり；
Ｚ5は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＨ−、
ｃ) −ＣＨ2−、
ｄ) −Ｃ(ハロ)2−、または
ｅ) −Ｓ(＝Ｏ)i−であり；
Ｚ6は、
ａ) Ｓ(＝Ｏ)i；
ｂ) Ｓ(＝ＮＲ315)、または
ｃ) Ｓ(＝ＮＲ315)(＝Ｏ)であり；
Ｚ7は、
ａ) Ｎ、
ｂ) ＣＲ110、
ｃ) ＣＲ115、または
ｄ) ＣＲ116であり；
Ｚ8は、
ａ) Ｏ、または
ｂ) Ｓであり；
Ｒ1は、
ａ) Ｈ、
ｂ) −ＯＨ、
ｃ) １つまたはそれ以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、アルコキシ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｄ) １つまたはそれ以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ1-6アルコキシ、
ｅ) アリール、ｈｅｔ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、
ｆ) −ＮＨ2、または
ｇ) Ｃ3-5シクロアルキルであり；
Ｒ2は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のハロで場合により置換されたＣ1-2アルキル、
ｃ) −ＮＨ2、
ｄ) −ＮＯ2、
ｅ) −ＣＮ、または
ｆ) ハロであり；
Ｒ4は、
ａ) Ｈ
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ11または−ＣＯ2Ｒ13で場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ2-4アルケニル、
ｄ) −ＮＲ16Ｒ18、
ｅ) −ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｆ) −ＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｇ) −Ｎ(Ｒ17)2、
ｈ) −ＮＲ16Ｒ17、または
ｉ) −ＮＲ17Ｒ20であり；
Ｒ5およびＲ6は、各場合、同一または異なっており、そして
ａ) Ｃ1-2アルキルであるか、または
ｂ) Ｒ5およびＲ6は、一緒になって−(ＣＨ2)k−であり；
Ｒ7は、
ａ) １つまたはそれ以上のハロで場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、または
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ13は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｒ14およびＲ15は、一緒になって−(ＣＨ2)l−であり；
Ｒ16は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、または
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ17は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ18は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ2-4アルケニル、
ｄ) Ｃ3-4シクロアルキル、
ｅ) −ＯＲ13、または
ｆ) −ＮＲ21Ｒ22であり；
Ｒ20は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのような生理学上許容しうるカチオンであり；
Ｒ21およびＲ22は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキルであるか、または
ｃ) Ｒ21およびＲ22は、一緒になって−(ＣＨ2)m−であり；
Ｒ25は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル（これは、−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＯＲ13またはＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13の１つまたはそれ以上で置換されている）、ＮＲ27Ｒ28で場合により置換されたＣ1-8アルキル、または
ｃ) −Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣＯ2Ｒ13で場合により置換されたＣ2-5アルケニル；
Ｒ26は、
ａ) Ｒ28、または
ｂ) −ＮＲ27Ｎ28であり；
Ｒ27およびＲ28は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-8アルキル、
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ) −(ＣＨ2)mＯＲ13、
ｅ) −(ＣＨ2)h−ＮＲ21Ｒ22であるか、または
ｆ) Ｒ27およびＲ28は、一緒になって−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)hＣＨ(ＣＯＲ7)−または−(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ2)2(Ｒ7)−であり；
Ｒ29は、
ａ) −ＮＲ27Ｒ28、
ｂ) −ＯＲ27、または
ｃ) −ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ28であり；
Ｒ30は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、−ＯＲ31、−ＮＨＲ31、−Ｎ(Ｒ31)2または−Ｓ(Ｏ)iＲ31で場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ31は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、
ｂ) −Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｃ) −Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｄ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｅ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-4アルキル、または
ｆ) −ＳＯ2Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ38は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) ハロであり；
Ｒ39は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)w−アリール、
ｄ) −ＣＯ2Ｒ40、
ｅ) −ＣＯＲ41、
ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)q−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ40、
ｇ) −Ｓ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、
ｈ) −Ｓ(＝Ｏ)2−(ＣＨ2)q−アリール、または
ｉ)  −(Ｃ＝Ｏ)j−Ｈｅｔであり；
Ｒ40は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) −(ＣＨ2)q−ＯＲ42；
Ｒ41は、
ａ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＰ(ＯＨ)2または−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｂ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｃ) −(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ42は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ49およびＲ50は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ5-6シクロアルキルであるか、または
ｄ) Ｒ49およびＲ50は、窒素原子と一緒になってＳ、ＮおよびＯからなる群から選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により有し、そしてさらなる窒素原子上を含めてさらにＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで場合により置換されることができる５、６員飽和複素環式部分であり；
Ｒ51は、
ａ) カルボキシル、
ｂ) ハロ、
ｃ) −ＣＮ、
ｄ) メルカプト、
ｅ) ホルミル、
ｆ) ＣＦ3、
ｇ) −ＮＯ2、
ｈ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｉ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｊ) Ｃ1-6アルキルチオ、
ｋ) Ｃ1-6アシル、
ｌ) ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシルまたは−ＮＲ49Ｒ50で場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｍ) フェニル、
ｎ) −Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ52Ｒ53、
ｏ) −ＮＲ49Ｒ50、
ｐ) −Ｎ(Ｒ52)(−ＳＯ2Ｒ54)
ｑ) −ＳＯ2−ＮＲ52Ｒ53、または
ｒ) −Ｓ(＝Ｏ)iＲ54；
Ｒ52およびＲ53は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、または
ｃ) フェニルであり；
Ｒ54は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルで場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ73およびＲ74は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) カルボキシル、
ｃ) ハロ、
ｄ) −ＣＮ、
ｅ) メルカプト、
ｆ) ホルミル、
ｇ) ＣＦ3、
ｈ) −ＮＯ2、
ｉ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｊ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｋ) Ｃ1-6アルキルチオ、
ｌ) Ｃ1-6アシル、
ｍ) −ＮＲ78Ｒ79、
ｎ) ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシル、−ＮＲ78Ｒ79、−Ｎ(フェニル)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)(ＯＣＨ2ＣＨ3)または−Ｏ−フェニル−[パラ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3]で場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｏ) Ｒ51で場合により置換されたＣ2-8アルケニルフェニル、
ｐ) Ｒ51で場合により置換されたフェニル、または
ｑ) Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有し、場合によりＲ51で置換された５または６員飽和または不飽和複素環式部分であり；
Ｒ78およびＲ79は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) フェニルであるか、または
ｄ) Ｒ78およびＲ79は、窒素原子と一緒になってＳ、ＮおよびＯからなる群より選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により有し、そしてさらなる窒素原子上を含めてさらにＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで場合により置換されることができる５、６員飽和複素環式部分であり；
Ｒ80は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ホルミル、
ｃ) カルボキシル、
ｄ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｅ) Ｃ1-8アルキル、
ｆ) Ｃ2-8アルケニル、ここにおいて、置換基(ｅ)および(ｆ)は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニル、またはハロで場合により置換されたフェニルで場合により置換されることができる、
ｇ) カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで場合により置換された６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分；
ｈ) −ＮＲ81Ｒ82、
ｉ) −ＯＲ90、
ｊ) −Ｓ(＝Ｏ)i−Ｒ91、または
ｋ) −ＳＯ2−Ｎ(Ｒ92)(Ｒ93)であり；
Ｒ81およびＲ82は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ3-6シクロアルキル、
ｃ) フェニル、
ｄ) Ｃ1-6アシル、
ｅ) ＯＨ；ＯＨで置換されることができるＣ1-6アルコキシ；Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５または６員芳香族複素環式部分；ＯＨ、ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ83Ｒ84で場合により置換されたフェニルで場合により置換されたＣ1-8アルキル、または
ｆ) 
【化１８】
2007503385.tif 000059
ｇ)
【化１９】
2007503385.tif 000060
または
ｈ）
【化２０】
2007503385.tif 000061
であり、
Ｒ83およびＲ84は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ85は、
ａ) ＯＨ、
ｂ) Ｃ1-4アルコキシ、または
ｃ) −ＮＲ88Ｒ89であり；
Ｒ86は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) インドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリル、メチルチオ、アミノ、フェニル（これは場合によりＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈまたは−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2で置換されている）で場合により置換されたＣ1-7アルキル；
Ｒ87は、
ａ) Ｈ、
ｂ) フェニル、または
ｃ) ＯＨによって場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ88およびＲ89は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-5アルキル、
ｃ) Ｃ3-6シクロアルキル、または
ｄ) フェニルであり；
Ｒ90は、
ａ) Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、１〜３個の窒素原子を有する６員芳香族の場合によりベンゾ縮合された複素環式部分（これは１または２個の−ＮＯ2、ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはＣ1-5アシルでさらに置換されることができる）で場合により置換されたＣ1-8アルキルであり；
ｂ)
【化２１】
2007503385.tif 000062
ｃ) フェニル、または
ｄ) ピリジルであり；
Ｒ91は、
ａ) Ｃ1-16アルキル、
ｂ) Ｃ2-16アルケニル、ここにおいて、置換基(ａ)および(ｂ)は、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＳ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５、６、７員芳香族複素環式部分で場合により置換されることができ、
ｃ) ６〜１０個の炭素原子を有するアリール、または
ｄ) Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５、６、７員芳香族複素環式部分、ここにおいて、置換基(ｃ)および(ｄ)は、カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで場合により置換されることができ；
Ｒ92およびＲ93は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) フェニル、
ｃ) Ｃ1-6アルキル、または
ｄ) ベンジルであり；
Ｒ102は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3−、
ｃ) フェニル−ＣＨ2−、または
ｄ) ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ103は、
ａ) (Ｃ1−Ｃ3)アルキル−、または
ｂ) フェニルであり；
Ｒ104は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) ＨＯ−であり；
Ｒ106は、
ａ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ) Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ) Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ) ＨＯＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ) ＣＨ3ＳＯ2−、
ｇ)
【化２２】
2007503385.tif 000063
ｈ) Ｆ2ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｉ) 
【化２３】
2007503385.tif 000064
ｊ) Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｋ) Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ)
【化２４】
2007503385.tif 000065
ｍ) ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｎ) フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｏ) Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、または
ｐ) １つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2で場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ107は、
ａ) Ｒ102Ｏ−Ｃ(Ｒ110)(Ｒ111)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ) Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ) Ｒ108−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ)
【化２５】
2007503385.tif 000066
ｅ)
【化２６】
2007503385.tif 000067
ｆ) Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ) Ｒ109−ＳＯ2−、
ｈ)
【化２７】
2007503385.tif 000068
ｉ) ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ) Ｒ116−(ＣＨ2)2−、
ｋ) Ｒ113−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ) (ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ) ＮＣ−ＣＨ2−、
ｎ) Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−、または
ｏ) Ｒ150Ｒ151ＮＳＯ2であり、
Ｒ108は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｃ) アリール−(ＣＨ2)n、
ｄ) ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ) Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ) ＦＨ2Ｃ−、
ｇ) Ｆ2ＨＣ−、
ｈ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、または
ｉ) ＣＮＣＨ2−であり、
Ｒ109は、
ａ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｂ) −ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ) −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ) アリール、または
ｅ) −ＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ110およびＲ111は、独立して
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3−であり；または
Ｒ112は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または
ｃ) ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ113は、
ａ) ＣＨ3−、
ｂ) ＨＯＣＨ2−、
ｃ) (ＣＨ3)2Ｎ−フェニル、または
ｄ) (ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ114は、
ａ) ＨＯ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−、
ｃ) Ｈ2Ｎ−、
ｄ) ＣＨ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ) フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ) ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、
ｈ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または
ｉ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ115は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) Ｃｌ−であり；
Ｒ116は、
ａ) ＨＯ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−、または
ｃ) Ｆであり；
Ｒ117、Ｒ118、Ｒ119およびＲ120のそれぞれは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ) 置換されたアルキル、
ｄ) ハロから独立して選ばれるか、または
ｅ) Ｒ117およびＲ118またはＲ119およびＲ120は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ150およびＲ151は、それぞれ独立して
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または
ｃ) Ｒ150およびＲ151は、Ｒ150およびＲ151が結合している窒素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する単環式複素環式環を形成し；
各Ｒ300、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305およびＲ306は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ＝Ｏで場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、
ｃ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ1-10アルキル、
ｅ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ2-10アルケニル、
ｆ) ベンジルオキシカルボニル、
ｇ) アリール、
ｈ) ｈｅｔ、
ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ) −Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ) −(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ310、
ｍ) −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ) −Ｃ(Ｏ)−Ｈ、または
ｏ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換された−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ307は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ＝Ｏで場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、
ｃ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ1-10アルキル、
ｅ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ2-10アルケニル、
ｆ) ベンジルオキシカルボニル、
ｇ) アリール、
ｈ) ｈｅｔ、
ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ) −Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ) −(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ310、
ｍ) −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ) −Ｃ(Ｏ)−Ｈ、
ｏ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換された−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、または
ｐ) −Ｃ(Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−から独立して選ばれ；
Ｒ308およびＲ309は、Ｈであるか、またはＲ308およびＲ309の両方は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ310は、
ａ) −ＣＮ、
ｂ) −Ｎ3、
ｃ) −ＣＦ3、
ｄ) ピリジル、
ｅ) ハロ、
ｆ) −ＯＨ、
ｇ) −Ｏ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｈ) −Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、
ｉ) −ＳＨ、
ｊ) −ＮＨ2であり；
各Ｒ311およびＲ312は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) フェニルから独立して選ばれるか、または
ｄ) Ｒ311およびＲ312は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって環中に１つまたはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を場合により有する５または６員飽和複素環式環を形成し、複素環式環はＣ1-3アルキルで場合により置換されており；
Ｒ315は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ハロ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノまたはＣ1-8ジアルキルアミノで場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) アリール−Ｓ(Ｏ)2−、
ｄ) Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｅ) Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｆ) Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ320、
ｇ) Ｃ(＝Ｓ)ＮＨＲ320、
ｈ) −ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｉ) −Ｓ(Ｏ)iＣ1-4アルキル、
ｊ) Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または
ｋ) Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ320は、独立して
ａ) Ｈ、または
ｂ) 置換されたアルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ325、Ｒ326、Ｒ327およびＲ328は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ) 置換されたアルキル、
ｄ) ハロから独立して選ばれるか、または
ｅ) Ｒ325およびＲ326またはＲ327およびＲ328は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｒ332であるか、または
ｆ) Ｒ325またはＲ326の１つおよびＲ303は、Ｚ4が−Ｎ(Ｒ303)−である場合、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜７員ｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、Ｒ2、＝Ｏまたは＝Ｓの１つまたはそれ以上で場合により置換されており；
Ｒ330は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) アルキル、または
ｃ) 置換されたアルキルであり；
Ｒ331は、
ａ) Ｒ332、
ｂ) Ｃｌ、
ｃ) ＮＨ2、
ｄ) ＯＨ、
ｅ) ＮＨＣ1−Ｃ4アルキル、または
ｆ) Ｒ315であり；
Ｒ332は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ) ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｄ) ＳＣ1−Ｃ4アルキル、または
ｅ) ＮＨＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ333は、
ａ) Ｆ、または
ｂ) Ｒ332であり；
Ｒ500およびＲ503は、それぞれ独立して
(ａ) Ｈ、
(ｂ) ハロ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ511、または
(ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であり；
Ｒ501およびＲ502は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) Ｃ1-8アルキル、
(ｃ) Ｃ1-8アルコキシ、
(ｄ) Ｃ1-8アルキルチオ、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
(ｆ) −Ｏ−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
(ｇ) −ＮＲ542Ｒ552、
(ｈ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ542Ｒ552、
(ｉ) −(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であるか、または
Ｒ501およびＲ502は、一緒になって
(ｊ) ＝Ｏ、
(ｋ) ＝ＮＲ543、
(ｌ) ＝Ｓ、
(ｍ) ＝ＣＲ544Ｒ554、または
(ｎ) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和または飽和５または６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ511およびＲ512は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ541は、
(ａ) 水素原子、
(ｂ) −(ＣＨ2)m−ＯＨ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、または
(ｅ) −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ511であり；
Ｒ542およびＲ552は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) −(ＣＨ2)i−ＯＨ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、
(ｅ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ511Ｒ512、
(ｆ) −(ＣＨ2)q−フェニルであるか、または
Ｒ542およびＲ552は、一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し、これらのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−(ＣＨ2)i−ＯＨによって置換されていてもよく；
Ｒ543は、
(ａ) Ｈ、
(ｂ) −ＯＲ551、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
(ｅ) −(ＣＨ2)q−フェニル、
(ｆ) −ＮＲ542Ｒ552、
(ｇ) −ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、または
(ｈ) [１,２,４]トリアゾール−４−イルであり；
Ｒ544およびＲ554は、それぞれ独立して
(ａ) Ｈ、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｃ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または
(ｄ) −(ＣＨ2)q−フェニルであり；
Ｒ551は、
(ａ) Ｈ、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｃ) １〜３個のハロで置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ511、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または
(ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)i−ＯＲ544であり；
Ｒ600は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル
ｃ) ｈｅｔ、
ｄ) (ＣＨ2)bＣ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｅ) (ＣＨ2)bＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、または
ｆ) アリールであり；
Ｒ601およびＲ602は、それぞれ独立して
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ) ｈｅｔ、
ｄ) Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｅ) アリール、
ｆ) ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｇ) Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキルであるか；または
ｈ) Ｒ601およびＲ602は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
各Ｒ700、Ｒ701、Ｒ702、Ｒ703、Ｒ704およびＲ705は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １〜３個のハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨで場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｄ) −ＣＮ、
ｅ) アリール、
ｆ) 置換されたアリール、
ｇ) ｈｅｔ、
ｈ) 置換されたｈｅｔ、
ｉ) Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ｊ) Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから独立して選ばれるか、または
ｋ) Ｒ700およびＲ701は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するか、または
ｌ) Ｒ702およびＲ703は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するか、または
ｍ) Ｒ704およびＲ705は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ａは、１または２であり；
ｂは、０または１であり；
ｈは、１、２または３であり；
ｉは、０、１または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、３、４または５であり；
ｌは、２または３であり；
ｍは、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であるが；但し、ｎおよびｐは、一緒になって１、２、３、４または５であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｗは、０、１、２または３である。
【請求項９】
各Ｒ2は、ＨまたはＦから独立して選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂは、
【化２８】
2007503385.tif 000069
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
(５Ｒ)−３−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル；
(５Ｒ)−３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル；
(５Ｒ)−３−[４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル；
(５Ｒ)−３−[４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル；または
(５Ｒ)−３−(３−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
である、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−アリール−２−シアノオキサゾリジノン、その誘導体およびそれらの製造に関する。これらの化合物は、強力な抗菌活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン抗菌剤は、グラム陽性好気性菌、例えば多剤耐性のブドウ球菌および連鎖球菌、嫌気性微生物、例えばバクテロイデスおよびクロストリジウム種、および抗酸菌、例えばヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)およびトリ結核菌(Mycobacterium avium)を含めた多くのヒトおよび獣医学上の病原体に対して強力な活性を有する抗菌物質の新規な合成種である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本発明は式Ｉ
【化１】
2007503385.tif 000003
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【０００４】
式中：
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii
【化２】
2007503385.tif 000004
であり；
Ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜３個のＲ2で場合により置換されており；
Ｂは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ｈｅｔおよび置換されたｈｅｔから選ばれるか、またはＢおよび１つのＲ2は、存在する場合、Ｂおよび１つのＲ2が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、場合により置換されたｈｅｔであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ；そして、
各Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選ばれる。
【０００５】
本発明のこの態様の実施態様は、以下の特徴の１つまたはそれ以上を含むことができる。各Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選ばれる。構造Ａは、
【化３】
2007503385.tif 000005
【０００６】
Ｂは、ｈｅｔまたは置換されたｈｅｔ、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルであり、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルのそれぞれは、＝Ｏ、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、−ＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＣ1-4アルキルおよびハロから選ばれる１〜４個の基で場合により置換されている。
【０００７】
Ｂは、
【化４】
2007503385.tif 000006
から選ばれる。
【０００８】
１つのＲ2は水素であり、もう１つのＲ2はＦである。両方のＲ2置換基は、Ｆである。１つのＲ2およびＢは、一緒になってｈｅｔを形成する。Ｒ2およびＢは、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｑ50)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｑ50)−、−Ｎ(Ｑ50)−ＨＣＱ50−ＣＨ2−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｓ)−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ここで、Ｑ50は、Ｈまたは場合により１〜３個の＝Ｏ
で置換されたＣ1-4アルキル、または−ＯＨである。Ｑ50は、メチル、イソプロピル、エチル、ホルミル、アセチルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＯＨである。
【０００９】
別の態様において、本発明は式II
【化５】
2007503385.tif 000007
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００１０】
式中：
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii
【化６】
2007503385.tif 000008
であり；
Ｂは、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ｈｅｔおよび置換されたｈｅｔから選ばれるか、またはＢおよび１つのＲ2は、Ｂおよび１つのＲ2が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、場合により置換されたｈｅｔであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換されたアルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選ばれる。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式III
【化７】
2007503385.tif 000009
の化合物またはその医薬上許容しうる塩を特徴とする。
【００１２】
式中：
Ａは、構造ｉ、iiまたはiiiであり、
Ａは、構造ｉ、iiまたはiii 
【化８】
2007503385.tif 000010
であり、
【００１３】
Ｂは、
【化９】
2007503385.tif 000011
【００１４】
ｌ) ＸおよびＹで場合により置換されたジアジニル基、
ｍ) ＸおよびＹで場合により置換されたトリアジニル基、
ｎ) ＸおよびＹで場合により置換されたキノリニル基、
ｏ) ＸおよびＹで場合により置換されたキノキサリニル基、
ｐ) ＸおよびＹで場合により置換されたナフチリジニル基、
【００１５】
【化１０】
2007503385.tif 000012
【００１６】
【化１１】
2007503385.tif 000013
【００１７】
【化１２】
2007503385.tif 000014
であるか、または
【００１８】
Ｂおよび１つのＲ2は、一緒になって
【化１３】
2007503385.tif 000015
を形成し；
【００１９】
Ａ1は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) ＣＨ3であり；
Ａ2は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＨＯ−、
ｃ) ＣＨ3−、
ｄ) ＣＨ3Ｏ−、
ｅ) Ｒ102Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｆ) Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｇ) (Ｃ1−Ｃ2)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｈ) ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ) ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ) (Ｃ1−Ｃ3)アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、
ｍ)
【化１４】
2007503385.tif 000016
または
ｎ)
【化１５】
2007503385.tif 000017
であり、
【００２０】
Ａ1およびＡ2は、一緒になって
ａ)
【化１６】
2007503385.tif 000018
ｂ) Ｏ＝、または
ｃ)
【化１７】
2007503385.tif 000019
であり;
【００２１】
Ａ3は、いずれかの５〜１０員アリール環または芳香族ｈｅｔを表し、ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し；
Ｂ1は、
ａ) −Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、または
ｂ) −Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｄ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ(Ｏ)i、または
ｃ) −Ｎ(Ｒ304)−であり；
Ｄ2は、
ａ) Ｏ、または
ｂ) −Ｎ(Ｒ304)−であり；
Ｅは、
ａ) ＮＲ39、
ｂ) −Ｓ(＝Ｏ)ｉ、
ｃ) Ｏ、または
ｄ) −Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)であり；
Ｆ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、
ｃ) ＮＨ、
ｄ) Ｎ−ＯＨ、
ｅ) Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、
ｆ) Ｎ−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、または
ｇ) Ｎ−Ｃ1-4アルキルであり；
【００２２】
Ｋ1は、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、または
ｃ) −ＮＲ305−であり；
Ｍは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-8アルキル、
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ) −(ＣＨ2)mＯＲ13、または
ｅ) −(ＣＨ2)h−ＮＲ21Ｒ22であり；
Ｔ1は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＲ306−、
ｃ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｄ) −Ｃ(Ｒ2)−、または
ｅ) −Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｔ2は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＲ307−、
ｃ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｄ) −Ｃ(Ｏ)−、または
ｅ) −Ｃ(Ｒ2)2−であり；
【００２３】
各Ｕ1、Ｕ2およびＵ3は、
ａ) −Ｃ(Ｒ1)2−、
ｂ) −ＮＲ39−、
ｃ) −Ｏ−、または
ｄ) −Ｓ(Ｏ)i−から独立して選ばれ；
Ｖは、
ａ) Ｏ、
ｂ) ＣＨ2、または
ｃ) ＮＲ87であり；
Ｗは、
ａ) ＣＨ、または
ｂ) Ｎであり；
Ｗ1は、
ａ) −ＮＨ−、
ｂ) Ｏ、または
ｃ) Ｓであり；
Ｗ2は、ＯまたはＳであり；
【００２４】
Ｘは、
ａ) Ｈ、
ｂ) −ＣＮ、
ｃ) −ＯＲ27、
ｄ) ハロ、
ｅ) −ＮＯ2、
ｆ) Ｃ1-4アルキルで場合により置換されたテトラゾリル、
ｇ) −ＳＨ、
ｈ) −Ｓ(＝Ｏ)iＲ4、
ｉ) −ＳＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｊ) −Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、
ｋ) −Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ27Ｒ28、
ｌ) −Ｃ(＝ＮＲ29)Ｒ25、
ｍ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＲ13、
ｎ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13、
ｏ) −Ｃ(Ｒ28)(ＯＲ13)−(ＣＨ2)h−ＮＲ27Ｒ28、
ｐ) −ＮＲ27Ｒ28、
ｑ) −Ｎ(Ｒ27)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｒ) −Ｎ(Ｒ27)−Ｓ(＝Ｏ)iＲ7、
ｓ) −Ｃ(ＯＲ14)(ＯＲ15)Ｒ28、
ｔ) −Ｃ(Ｒ25)(Ｒ16)−ＮＲ27Ｒ26、
ｕ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、＝Ｏ(アルファ位以外で)、−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＮＲ27Ｒ28、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5アルキニルまたはＣ3-8シクロアルキルで置換された−Ｃ1-8アルキル、または
ｖ) Ｒ2、＝Ｏまたは＝Ｓで場合により置換された−Ｈｅｔであり；
【００２５】
Ｙは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｆ、
ｃ) Ｃｌ、
ｄ) Ｂｒ、
ｅ) Ｃ1-3アルキル、または
ｆ) ＮＯ2であり；
各Ｙ1およびＹ2は、独立して
ａ) ＣＨ、
ｂ) Ｎ、但し-----が存在しない場合、または
ｃ) -----が存在する場合はＣであり；
【００２６】
Ｚは、
ａ) Ｏ、
ｂ) Ｓ、または
ｃ) ＮＭであり；
Ｚ1は、
ａ) −ＣＨ2−、
ｂ) −ＣＨ(Ｒ104)−ＣＨ2−、
ｃ) −Ｃ(Ｏ)−、または
ｄ) −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は、
ａ) −Ｓ(Ｏ)i−、
ｂ) −Ｏ−、
ｃ) −Ｎ(Ｒ107)−、または
ｄ) −Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)−であり；
Ｚ3は、
ａ) −Ｓ(Ｏ)i−、または
ｂ) −Ｏ−であり；
Ｚ4は、
ａ) −Ｓ(＝Ｏ)i−、または
ｂ) −ＮＲ303−であり；
Ｚ5は、
ａ) −Ｏ−、
ｂ) −ＮＨ−、
ｃ) −ＣＨ2−、
ｄ) −Ｃ(ハロ)2−、または
ｅ) −Ｓ(＝Ｏ)i−であり；
Ｚ6は、
ａ) Ｓ(＝Ｏ)i；
ｂ) Ｓ(＝ＮＲ315)、または
ｃ) Ｓ(＝ＮＲ315)(＝Ｏ)であり；
Ｚ7は、
ａ) Ｎ、
ｂ) ＣＲ110、
ｃ) ＣＲ115、または
ｄ) ＣＲ116であり；
Ｚ8は、
ａ) Ｏ、または
ｂ) Ｓであり；
【００２７】
Ｒ1は、
ａ) Ｈ、
ｂ) −ＯＨ、
ｃ) １つまたはそれ以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、アルコキシ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｄ) １つまたはそれ以上のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ1-6アルコキシ、
ｅ) アリール、ｈｅｔ、置換されたアリールまたは置換されたｈｅｔで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、
ｆ) −ＮＨ2、または
ｇ) Ｃ3-5シクロアルキルであり；
Ｒ2は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のハロで場合により置換されたＣ1-2アルキル、
ｃ) −ＮＨ2、
ｄ) −ＮＯ2、
ｅ) −ＣＮ、または
ｆ) ハロであり；
【００２８】
Ｒ4は、
ａ) Ｈ
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ11または−ＣＯ2Ｒ13で場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ2-4アルケニル、
ｄ) −ＮＲ16Ｒ18、
ｅ) −ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｆ) −ＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｇ) −Ｎ(Ｒ17)2、
ｈ) −ＮＲ16Ｒ17、または
ｉ) −ＮＲ17Ｒ20であり；
Ｒ5およびＲ6は、各場合、同一または異なっており、そして
ａ) Ｃ1-2アルキルであるか、または
ｂ) Ｒ5およびＲ6は、一緒になって−(ＣＨ2)k−であり；
Ｒ7は、
ａ) １つまたはそれ以上のハロで場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、または
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ13は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルであり；
【００２９】
Ｒ14およびＲ15は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｒ14およびＲ15は、一緒になって−(ＣＨ2)l−であり；
Ｒ16は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、または
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ17は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ18は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ2-4アルケニル、
ｄ) Ｃ3-4シクロアルキル、
ｅ) −ＯＲ13、または
ｆ) −ＮＲ21Ｒ22であり；
Ｒ20は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムといったような生理学上許容しうるカチオンであり；
Ｒ21およびＲ22は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキルであるか、または
ｃ) Ｒ21およびＲ22は、一緒になって−(ＣＨ2)m−であり；
Ｒ25は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル（これは、−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＯＲ13またはＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13の１つまたはそれ以上で置換されている）、ＮＲ27Ｒ28で場合により置換されたＣ1-8アルキル、または
ｃ) −Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣＯ2Ｒ13で場合により置換されたＣ2-5アルケニル；
【００３０】
Ｒ26は、
ａ) Ｒ28、または
ｂ) −ＮＲ27Ｎ28であり；
Ｒ27およびＲ28は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-8アルキル、
ｃ) Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ) −(ＣＨ2)mＯＲ13、
ｅ) −(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ22であるか、または
ｆ) Ｒ27およびＲ28は、一緒になって−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)hＣＨ(ＣＯＲ7)−または−(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ2)2(Ｒ7)−であり；
Ｒ29は、
ａ) −ＮＲ27Ｒ28、
ｂ) −ＯＲ27、または
ｃ) −ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ28であり；
Ｒ30は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) １つまたはそれ以上のハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、−ＯＲ31、−ＮＨＲ31、−Ｎ(Ｒ31)2または−Ｓ(Ｏ)iＲ31で場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ31は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、
ｂ) −Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｃ) −Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｄ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｅ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-4アルキル、または
ｆ) −ＳＯ2Ｃ1-4アルキルであり；
【００３１】
Ｒ38は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) ハロであり；
Ｒ39は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)w−アリール、
ｄ) −ＣＯ2Ｒ40、
ｅ) −ＣＯＲ41、
ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)q−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ40、
ｇ) −Ｓ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、
ｈ) −Ｓ(＝Ｏ)2−(ＣＨ2)q−アリール、または
ｉ)  −(Ｃ＝Ｏ)j−Ｈｅｔであり；
Ｒ40は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロまたは−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) −(ＣＨ2)q−ＯＲ42；
【００３２】
Ｒ41は、
ａ) １つまたはそれ以上のＯＨ、ハロ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＰ(ＯＨ)2または−ＣＮで場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｂ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｃ) −(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ42は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、
ｃ) −(ＣＨ2)q−アリール、または
ｄ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ49およびＲ50は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ5-6シクロアルキルであるか、または
ｄ) Ｒ49およびＲ50は、窒素原子と一緒になってＳ、ＮおよびＯからなる群から選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により有し、そしてさらなる窒素原子上を含めてさらにＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで場合により置換されていてもよい５、６員飽和複素環式部分であり；
【００３３】
Ｒ51は、
ａ) カルボキシル、
ｂ) ハロ、
ｃ) −ＣＮ、
ｄ) メルカプト、
ｅ) ホルミル、
ｆ) ＣＦ3、
ｇ) −ＮＯ2、
ｈ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｉ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｊ) Ｃ1-6アルキルチオ、
ｋ) Ｃ1-6アシル、
ｌ) ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシルまたは−ＮＲ49Ｒ50で場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｍ) フェニル、
ｎ) −Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ52Ｒ53、
ｏ) −ＮＲ49Ｒ50、
ｐ) −Ｎ(Ｒ52)(−ＳＯ2Ｒ54)
ｑ) −ＳＯ2−ＮＲ52Ｒ53、または
ｒ) −Ｓ(＝Ｏ)iＲ54；
Ｒ52およびＲ53は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-6アルキル、または
ｃ) フェニルであり；
Ｒ54は、
ａ) Ｃ1-4アルキル、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルで場合により置換されたフェニルであり；
【００３４】
Ｒ73およびＲ74は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) カルボキシル、
ｃ) ハロ、
ｄ) −ＣＮ、
ｅ) メルカプト、
ｆ) ホルミル、
ｇ) ＣＦ3、
ｈ) −ＮＯ2、
ｉ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｊ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｋ) Ｃ1-6アルキルチオ、
ｌ) Ｃ1-6アシル、
ｍ) −ＮＲ78Ｒ79、
ｎ) ＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシル、−ＮＲ78Ｒ79、−Ｎ(フェニル)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)(ＯＣＨ2ＣＨ3)または−Ｏ−フェニル−[パラ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3]で場合により置換されたＣ1-6アルキル、
ｏ) Ｒ51で場合により置換されたＣ2-8アルケニルフェニル、
ｐ) Ｒ51で場合により置換されたフェニル、または
ｑ) Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有し、場合によりＲ51で置換された５または６員飽和または不飽和複素環式部分であり；
【００３５】
Ｒ78およびＲ79は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) フェニルであるか、または
ｄ) Ｒ78およびＲ79は、窒素原子と一緒になってＳ、ＮおよびＯからなる群より選ばれるさらなるヘテロ原子を場合により有し、そしてさらなる窒素原子上を含めてさらにＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで場合により置換されていてもよい５、６員飽和複素環式部分であり；
Ｒ80は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ホルミル、
ｃ) カルボキシル、
ｄ) Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｅ) Ｃ1-8アルキル、
ｆ) Ｃ2-8アルケニル、ここにおいて、置換基(ｅ)および(ｆ)は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニル、またはハロで場合により置換されたフェニルで場合により置換されていてもよく、
ｇ) カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで場合により置換された６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分；
ｈ) −ＮＲ81Ｒ82、
ｉ) −ＯＲ90、
ｊ) −Ｓ(＝Ｏ)i−Ｒ91、または
ｋ) −ＳＯ2−Ｎ(Ｒ92)(Ｒ93)であり；
【００３６】
Ｒ81およびＲ82は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ3-6シクロアルキル、
ｃ) フェニル、
ｄ) Ｃ1-6アシル、
ｅ) ＯＨ、ＯＨで置換されうるＣ1-6アルコキシ、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５または６員芳香族複素環式部分；ＯＨ、ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ83Ｒ84または
【化１８】
2007503385.tif 000020
で場合により置換されたフェニルで場合により置換されたＣ1-8アルキル、
ｆ)
【化１９】
2007503385.tif 000021
または
ｇ)
【化２０】
2007503385.tif 000022
であり、
【００３７】
Ｒ83およびＲ84は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、または
ｂ) Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ85は、
ａ) ＯＨ、
ｂ) Ｃ1-4アルコキシ、または
ｃ) −ＮＲ88Ｒ89であり；
Ｒ86は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) インドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリル、メチルチオ、アミノ、フェニル（これは場合によりＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈまたは−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2で置換されている）で場合により置換されたＣ1-7アルキル；
Ｒ87は、
ａ) Ｈ、
ｂ) フェニル、または
ｃ) ＯＨによって場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ88およびＲ89は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-5アルキル、
ｃ) Ｃ3-6シクロアルキル、または
ｄ) フェニルであり；
【００３８】
Ｒ90は、
ａ) Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、１〜３個の窒素原子を有する６員芳香族の場合によりベンゾ縮合された複素環式基（これは１または２個のＮＯ2、ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはＣ1-5アシルでさらに置換されていてもよい）で場合により置換されたＣ1-8アルキルであり；
ｂ)
【化２１】
2007503385.tif 000023
ｃ) フェニル、または
ｄ) ピリジルであり；
【００３９】
Ｒ91は、
ａ) Ｃ1-16アルキル、
ｂ) Ｃ2-16アルケニル、ここにおいて、置換基(ａ)および(ｂ)は、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＳ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５、６、７員芳香族複素環式部分で場合により置換されていてもよく、
ｃ) ６〜１０個の炭素原子を有するアリール、または
ｄ) Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選ばれる１〜３個の原子を有する５、６、７員芳香族複素環式部分、ここにおいて、置換基(ｃ)および(ｄ)は、カルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよく；
【００４０】
Ｒ92およびＲ93は、各場合、同一または異なり、そして
ａ) Ｈ、
ｂ) フェニル、
ｃ) Ｃ1-6アルキル、または
ｄ) ベンジルであり；
Ｒ102は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3−、
ｃ) フェニル−ＣＨ2−、または
ｄ) ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ103は、
ａ) (Ｃ1−Ｃ3)アルキル−、または
ｂ) フェニルであり；
Ｒ104は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) ＨＯ−であり；
【００４１】
Ｒ106は、
ａ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ) Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ) Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ) ＨＯＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ) ＣＨ3ＳＯ2−、
ｆ)
【化２２】
2007503385.tif 000024
ｇ) Ｆ2ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｈ) 
【化２３】
2007503385.tif 000025
ｉ) Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ) Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｋ)
【化２４】
2007503385.tif 000026
ｌ) ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｍ) フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｏ) Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、または
ｐ) １つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2で場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
【００４２】
Ｒ107は、
ａ) Ｒ102Ｏ−Ｃ(Ｒ110)(Ｒ111)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ) Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ) Ｒ108−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ)
【化２５】
2007503385.tif 000027
ｅ)
【化２６】
2007503385.tif 000028
ｆ) Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ) Ｒ109−ＳＯ2−、
ｈ)
【化２７】
2007503385.tif 000029
ｉ) ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ) Ｒ116−(ＣＨ2)2−、
ｋ) Ｒ113−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ) (ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ) ＮＣ−ＣＨ2−、
ｎ) Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−、または
ｏ) Ｒ150Ｒ151ＮＳＯ2であり、
【００４３】
Ｒ108は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) (Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｃ) アリール−(ＣＨ2)n、
ｄ) ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ) Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ) ＦＨ2Ｃ−、
ｇ) Ｆ2ＨＣ−、
ｈ) (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、または
ｉ) ＣＮＣＨ2−であり、
Ｒ109は、
ａ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｂ) −ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ) −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ) アリール、または
ｅ) −ＣＨ2ＣＮであり；
【００４４】
Ｒ110およびＲ111は、独立して
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3−であり；または
Ｒ112は、
ａ) Ｈ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または
ｃ) ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ113は、
ａ) ＣＨ3−、
ｂ) ＨＯＣＨ2−、
ｃ) (ＣＨ3)2Ｎ−フェニル、または
ｄ) (ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ114は、
ａ) ＨＯ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−、
ｃ) Ｈ2Ｎ−、
ｄ) ＣＨ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ) ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ) フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ) ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、
ｈ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または
ｉ) ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
【００４５】
Ｒ115は、
ａ) Ｈ−、または
ｂ) Ｃｌ−であり；
Ｒ116は、
ａ) ＨＯ−、
ｂ) ＣＨ3Ｏ−、または
ｃ) Ｆであり；
Ｒ117、Ｒ118、Ｒ119およびＲ120のそれぞれは、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ) 置換されたアルキル、
ｄ) ハロから独立して選ばれるか、または
ｅ) Ｒ117およびＲ118またはＲ119およびＲ120は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ150およびＲ151は、それぞれ独立して
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または
ｃ) Ｒ150およびＲ151は、Ｒ150およびＲ151が結合している窒素原子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有する単環式複素環式環を形成し；
【００４６】
各Ｒ300、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305およびＲ306は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ＝Ｏで場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、
ｃ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ1-10アルキル、
ｅ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ2-10アルケニル、
ｆ) ベンジルオキシカルボニル、
ｇ) アリール、
ｈ) ｈｅｔ、
ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ) −Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ) −(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ310、
ｍ) −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ) −Ｃ(Ｏ)−Ｈ、または
ｏ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換された−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれ；
【００４７】
各Ｒ307は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ＝Ｏで場合により置換されたＣ3-6シクロアルキル、
ｃ) Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ1-10アルキル、
ｅ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換されたＣ2-10アルケニル、
ｆ) ベンジルオキシカルボニル、
ｇ) アリール、
ｈ) ｈｅｔ、
ｉ) −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ) −Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ) −(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ310、
ｍ) −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ) −Ｃ(Ｏ)−Ｈ、
ｏ) １つまたはそれ以上のＲ310で場合により置換された−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、または
ｐ) −Ｃ(Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−から独立して選ばれ；
【００４８】
Ｒ308およびＲ309は、Ｈであるか、またはＲ308およびＲ309の両方は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ310は、
ａ) −ＣＮ、
ｂ) −Ｎ3、
ｃ) −ＣＦ3、
ｄ) ピリジル、
ｅ) ハロ、
ｆ) −ＯＨ、
ｇ) −Ｏ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｈ) −Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、
ｉ) −ＳＨ、
ｊ) −ＮＨ2であり；
各Ｒ311およびＲ312は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1-4アルキル、
ｃ) フェニルから独立して選ばれるか、または
ｄ) Ｒ311およびＲ312は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって環中に１つまたはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を場合により有する５または６員飽和複素環式環を形成し、複素環式環はＣ1-3アルキルで場合により置換されており；
【００４９】
Ｒ315は、
ａ) Ｈ、
ｂ) ハロ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノまたはＣ1-8ジアルキルアミノで場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) アリール−Ｓ(Ｏ)2−、
ｄ) Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｅ) Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｆ) Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ320、
ｇ) Ｃ(＝Ｓ)ＮＨＲ320、
ｈ) −ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｉ) −Ｓ(Ｏ)iＣ1-4アルキル、
ｊ) Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または
ｋ) Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ320は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) 置換されたアルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ325、Ｒ326、Ｒ327およびＲ328は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ) 置換されたアルキル、
ｄ) ハロから独立して選ばれるか、または
ｅ) Ｒ325およびＲ326またはＲ327およびＲ328は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｒ332であるか、または
ｆ) Ｒ325またはＲ326の１つおよびＲ303は、Ｚ4が−Ｎ(Ｒ303)−である場合、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜７員ｈｅｔを形成し、ｈｅｔは、Ｒ2、＝Ｏまたは＝Ｓの１つまたはそれ以上で場合により置換されており；
【００５０】
Ｒ330は、
ａ) Ｈ、または
ｂ) アルキル、または
ｃ) 置換されたアルキルであり；
Ｒ331は、
ａ) Ｒ332、
ｂ) Ｃｌ、
ｃ) ＮＨ2、
ｄ) ＯＨ、
ｅ) ＮＨＣ1−Ｃ4アルキル、または
ｆ) Ｒ315であり；
Ｒ332は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ) ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｄ) ＳＣ1−Ｃ4アルキル、または
ｅ) ＮＨＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ333は、
ａ) Ｆ、または
ｂ) Ｒ332であり；
【００５１】
Ｒ500およびＲ503は、それぞれ独立して
(ａ) Ｈ、
(ｂ) ハロ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ511、または
(ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であり；
Ｒ501およびＲ502は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) Ｃ1-8アルキル、
(ｃ) Ｃ1-8アルコキシ、
(ｄ) Ｃ1-8アルキルチオ、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
(ｆ) −Ｏ−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
(ｇ) −ＮＲ542Ｒ552、
(ｈ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ542Ｒ552、
(ｉ) −(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であるか、または
Ｒ501およびＲ502は、一緒になって
(ｊ) ＝Ｏ、
(ｋ) ＝ＮＲ543、
(ｌ) ＝Ｓ、
(ｍ) ＝ＣＲ544Ｒ554、または
(ｎ) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和または飽和５または６員ヘテロ環を形成し；
【００５２】
Ｒ511およびＲ512は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ541は、
(ａ) 水素原子、
(ｂ) −(ＣＨ2)m−ＯＨ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、または
(ｅ) −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ511であり；
Ｒ542およびＲ552は、それぞれ独立して
(ａ) 水素原子、
(ｂ) −(ＣＨ2)i−ＯＨ、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、
(ｅ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ511Ｒ512、
(ｆ) −(ＣＨ2)q−フェニルであるか、または
Ｒ542およびＲ552は、一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し、これらのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは−(ＣＨ2)i−ＯＨによって置換されていてもよく；
【００５３】
Ｒ543は、
(ａ) Ｈ、
(ｂ) −ＯＲ551、
(ｃ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
(ｅ) −(ＣＨ2)q−フェニル、
(ｆ) −ＮＲ542Ｒ552、
(ｇ) −ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、または
(ｈ) [１,２,４]トリアゾール−４−イルであり；
Ｒ544およびＲ554は、それぞれ独立して
(ａ) Ｈ、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｃ) −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または
(ｄ) −(ＣＨ2)q−フェニルであり；
Ｒ551は、
(ａ) Ｈ、
(ｂ) Ｃ1−Ｃ8アルキル、
(ｃ) １〜３個のハロで置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、
(ｄ) −(ＣＨ2)i−ＯＲ511、
(ｅ) −(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または
(ｆ) −Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)i−ＯＲ544であり；
【００５４】
Ｒ600は、
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル
ｃ) ｈｅｔ、
ｄ) (ＣＨ2)bＣ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｅ) (ＣＨ2)bＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、または
ｆ) アリールであり；
Ｒ601およびＲ602は、それぞれ独立して
ａ) Ｈ、
ｂ) Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ) ｈｅｔ、
ｄ) Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｅ) アリール、
ｆ) ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｇ) Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキルであるか；または
ｈ) Ｒ601およびＲ602は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
【００５５】
各Ｒ700、Ｒ701、Ｒ702、Ｒ703、Ｒ704およびＲ705は、
ａ) Ｈ、
ｂ) １〜３個のハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨで場合により置換されたＣ1-4アルキル、
ｃ) Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｄ) −ＣＮ、
ｅ) アリール、
ｆ) 置換されたアリール、
ｇ) ｈｅｔ、
ｈ) 置換されたｈｅｔ、
ｉ) Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ｊ) Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから独立して選ばれるか、または
ｋ) Ｒ700およびＲ701は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するか、または
ｌ) Ｒ702およびＲ703は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するか、または
ｍ) Ｒ704およびＲ705は、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ａは、１または２であり；
ｂは、０または１であり；
ｈは、１、２または３であり；
ｉは、０、１または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｋは、３、４または５であり；
ｌは、２または３であり；
ｍは、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であるが；但し、ｎおよびｐは、一緒になって１、２、３、４または５であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｗは、０、１、２または３である。
【００５６】
本発明のこの態様の実施態様は、以下の特徴２１の１つまたはそれ以上を含むことができる。Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選ばれる。Ａの構造は、
【化２８】
2007503385.tif 000030
である。
【００５７】
Ａの構造は、
【化２９】
2007503385.tif 000031
である。
【００５８】
Ｒ1は、Ｈ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ2-4アルケニルであり、アルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたはそれ以上ハロ、−ＯＨ、−ＣＮで場合により置換されている。Ｒ1は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはメトキシである。Ｂは、
【化３０】
2007503385.tif 000032
である。Ｂは、
【００５９】
【化３１】
2007503385.tif 000033
から選ばれる。
【００６０】
Ｂおよび１つのＲ2は、
【化３２】
2007503385.tif 000034
を形成する。Ｂおよび１つのＲ2は、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ300)、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ300)−、−Ｎ(Ｒ106)−ＨＣＲ30−ＣＨ2−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｏ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｓ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。Ｄ1は、Ｓである。Ｄ1は、Ｏである。Ｒ300は、Ｃ1-4アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。１つのＲ2は水素であり、そしてもう１つのＲ2はＦである。両方のＲ2置換基は、Ｆである。
【００６１】
本発明の別の態様には、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物、および式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することによる哺乳動物における細菌感染症の治療方法が含まれる。化合物は、医薬組成物中で、経口的に、非経口的に、経皮的にまたは局所的に哺乳動物に投与することができる。化合物は、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量、例えば約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与することができる。
【００６２】
特記しない限り、以下の定義を使用する。
数の上付き文字が後に続く文字を含む変数は、下付き文字として同じ数が後に続く同じ文字と同等である。例えば、Ｒ1とＲ1は同等であって同じ変数に相当する。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、部分における炭素原子の最小数および最大数を明記する接頭辞によって表すことができ、すなわち、接頭辞Ｃi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子を含む部分を表す。従って、例えば、Ｃ1-7アルキルは１〜７個の炭素原子が含まれるアルキルのことである。
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦから選ばれるハロゲン原子のことである。
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖部分の両方のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖および分枝鎖部分のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、アルケニル部分は２〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖および分枝鎖部分のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、アルキニル部分は２〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、アルキル部分の−Ｏ−アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００６３】
用語「アミノ」は、ＮＨ2のことである。
用語「シクロアルキル」は、環式アルキル部分のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、シクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含む。
用語「シクロアルケニル」は、環式アルケニル部分のことである。Ｃi-jの接頭辞のように、特に明記されていない場合、シクロアルケニル部分は、環式環内に３〜７個の炭素原子および少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−基を含む。
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルのことである。
用語「ｈｅｔ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む単または二環式環系のことである。各単環式環は、芳香族、飽和または部分的に不飽和であってもよい。二環式環系は、シクロアルキルまたはアリール基と縮合した少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式環を含むことができる。また、二環式環系は、別のｈｅｔ単環式環系と縮合した少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式環を含むことができる。
【００６４】
「ｈｅｔ」の例としては、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１,３,４、−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンズオキサゾール、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニルおよびアザビシクロ[２.２.１]ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ｈｅｔのことであり、この例としては、ピリジンおよびチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。
用語「置換されたアルキル」は、ハロ、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＯＰＯ(ＯＨ)2および−ＳＮＱ10Ｑ10から選ばれる１〜４個の置換基を含むアルキル部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールのそれぞれは、ハロおよびＱ15から独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換
されていてもよい。
用語「置換されたアリール」は、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる１〜３個の置換基を有するアリール部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６６】
用語「置換されたｈｅｔ」は、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる１〜４個の置換基を含むｈｅｔ部分のことである。また、置換されたｈｅｔは、１つまたはそれ以上の＝Ｏまたは＝Ｓ置換基で置換されていてもよいが、但し、ＯまたはＳは、環原子とＯまたはＳとの間で二重結合を担持することができる環原子に結合する。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「置換されたアルケニル」は、１〜３個の置換基−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含むアルケニル部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６７】
用語「置換されたアルコキシ」は、１〜３個の置換基−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含むアルコキシ部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
用語「置換されたシクロアルケニル」は、１〜３個の置換基−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(＝ＮＱ10)Ｑ10、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含むシクロアルケニル部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６８】
用語「置換されたアミノ」は、アミノ水素の１つまたは両方が、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｓ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ10、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、アルキル、置換されたアルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる基で置き換えられたアミノ部分のことである。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ15から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６９】
各Ｑ10は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔ、シクロアルケニルおよびアリールから独立して選ばれる。ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、ハロおよびＱ13から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
各Ｑ11は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびｈｅｔから独立して選ばれる。アルキル、シクロアルキルおよびｈｅｔは、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｓ、＝ＯおよびＱ14から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。アリールは、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮおよびＱ14から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
各Ｑ13は、Ｑ11、−ＯＱ11、−ＳＱ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ11、−Ｓ(Ｏ)Ｑ11、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ11、−Ｃ(＝ＮＱ11)Ｑ11、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ11、−ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ(Ｏ)Ｑ11、−Ｃ(Ｓ)Ｑ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ11、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ11Ｃ(Ｏ)Ｑ11、−ＮＱ11Ｃ(Ｏ)ＮＱ11Ｑ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ11Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ(Ｏ)2Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ(Ｏ)Ｑ11、−ＮＱ11ＳＱ11、−ＮＯ2および−ＳＮＱ11Ｑ11から独立して選ばれるが、但し、Ｑ10がＯまたはＳと二重結合を形成できるいずれかの原子を有しないアリールまたはｈｅｔである場合、Ｑ13は、＝Ｏまたは＝Ｓでない。
【００７０】
各Ｑ14は、−Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルまたはナフチルから選ばれる置換基であり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＱ16、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)Ｑ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)Ｑ16、−Ｃ(Ｓ)Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ16、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ16Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ(Ｏ)Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ(Ｏ)ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ16Ｑ16および−ＮＱ16Ｓ(Ｏ)2Ｑ16から独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換されている。アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、＝Ｏまたは＝Ｓでさらに置換されていてもよい。
各Ｑ15は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ｈｅｔ、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＱ16、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)Ｑ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｃ(＝ＮＱ16)Ｑ16、−ＳＣ(Ｏ)Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)Ｑ16、−Ｃ(Ｓ)Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ16、−ＯＣ(Ｏ)Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ(Ｏ)Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ(Ｏ)Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ(Ｏ)ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ16Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ(Ｏ)Ｑ16、−ＮＱ16ＳＱ16、−ＮＯ2および−ＳＮＱ16Ｑ16から独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換されている。アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、＝Ｏまたは＝Ｓでさらに置換されていてもよい。
各Ｑ16は、−Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれる。アルキルおよびシクロアルキルは、１〜３個のハロを場合により含むことができる。
【００７１】
特定のＲ2置換基としては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＨ3が含まれる。
【００７２】
Ａの特定の構造としては、
【化３３】
2007503385.tif 000035
が含まれる。
【００７３】
哺乳動物は、ヒトまたは動物のことである。
【００７４】
本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って一般に命名されている。当業者によく知られている略語を、使用することができる(例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、酸素原子について「Ｏ」、硫黄原子について「Ｓ」、窒素原子について「Ｎ」、時間について「ｈ」、そして室温について「ｒｔ」)。
【００７５】
本発明は、本明細書に記載された有用な性質を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体の、光学活性の、多形性の、互変異性体のまたは立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含することは理解すべきである。
【００７６】
本発明の化合物は、必要に応じて、慣用の方法に従ってそれらの塩に転化することができる。
【００７７】
化合物が十分に塩基性または酸性であり、安定な非毒性の酸性または塩基性塩を形成する場合、医薬上許容しうる塩としての化合物の使用は、適当でありうる。本発明の範囲内にある医薬上許容しうる塩の例としては、生理学的に許容しうるアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩および無機塩が含まれる。医薬上許容しうる塩の例としては、以下の酸：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素酸、硫酸水素酸、二酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エデシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸（teoclic）およびトルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。医薬上許容しうる塩の例としては、以下の塩基：第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環式アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、等が含まれるが、これらに限定されない。医薬上許容しうる塩は、水和形態であってもよい。
【００７８】
医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアミンを適切な酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを生成することによって得ることができる。また、カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することができる。
【００７９】
本発明の式Ｉの化合物は、例えばオキサゾリジノン環のＣ−５にキラル中心を含み、これにより２つの鏡像異性体または両方のラセミ混合物が存在する。本発明は、本明細書に記載された有用な性質を有する鏡像異性体だけでなく、両方の異性体を含む混合物に関する。さらに、置換基に応じて、Ａ、ＢまたはＲ1基においてさらなるキラル中心および他の異性体の形態が存在することがあり、本発明は、これらの基における全ての可能な立体異性体および幾何異性形態を包含する。
【００８０】
本発明の化合物は、ヒトおよび他の温血動物における細菌感染症の治療に有用である。  
【００８１】
用量および医薬組成物
本明細書に記載された化合物の「有効量」なる成句は、所望の効果を得るための本発明の１つまたはそれ以上化合物の非毒性であるが十分な量を意味する。所望の効果は、細菌感染症を予防する、軽減する、または改善することであるといえる。
【００８２】
下記に説明するように、細菌感染症を治療するのに必要な本発明の化合物の正確な量は、被験者の種類、年齢および一般状態、治療する疾患のひどさ、使用する特定の化合物、および投与方式、例えば投与の経路および頻度、等に応じて被験者ごとに異なる。従って、正確な「有効量」を明記することはできない。しかしながら、適当な有効量は、常用実験のみで当業者によって決定することができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、標準および慣用の技術を用いて本発明の化合物を固体または液体の医薬上許容しうる担体、および場合により医薬上許容しうる補助剤および賦形剤と合わせることによって製造することができる。固体形態の組成物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、崩壊剤およびカプセル化剤としても機能しうる少なくとも１つの物質であることができる。不活性固形担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース系材料、低融点のロウ、カカオ脂、等が含まれる。液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、本発明の化合物を、場合により適切な慣用の着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を含む水および水−プロピレングリコール系中に溶解して液剤を得ることができる。
【００８４】
好ましくは、医薬組成物は、慣用の技術を用いて、活性成分、すなわち本発明の化合物の有効なまたは適当な量を含む単位剤形において得られる。
【００８５】
医薬組成物および単位剤形中の活性成分、すなわち、本発明の化合物の量は、特定の用途、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて広く変化し、または調整することができる。一般に、活性成分の量は、組成物の０.５％〜９０重量％の範囲である。
【００８６】
温血動物における細菌感染症を治療または防除する治療上の使用においては、治療を受ける動物において抗菌的に有効な活性成分の濃度、すなわち量または血液レベルが得られて維持される用量で、化合物またはその医薬組成物を経口的に、非経口的におよび／または局所的に投与する。一般に、活性成分の用量のこのような抗菌的に有効な量は、約０.１〜約１００、より好ましくは３.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。用量は、患者の必要性、治療する細菌感染症のひどさ、および使用する特定の化合物に応じて変化しうることは理解される。また、投与する初期用量は、所望の血液レベルを急速に達成するために上記の上限レベルを越えて高めることができ、または、初期用量は、最適よりも少なくてもよく、そして毎日の用量は、特定の状態に応じて治療の経過中に次第に高めることができることを理解すべきである。また、必要に応じて、日用量は、投与のための複数の用量、例えば１日当たり２〜４回に分割することができる。
【００８７】
特定の活性剤は、特に異なる投与経路について複数の推奨された用量範囲を有することができる。一般に、個々にまたは他の阻害剤化合物と組み合わせて投与される本発明の化合物の用量の有効量は、単位剤形当たり約５〜約２５００ｍｇ／日、さらに特定すると１０〜約７５０ｍｇ／日、そして最も都合よくは５０〜５００ｍｇの範囲である。活性成分の用量は、治療する各被験者の必要性および細菌感染症のひどさに応じて変化しうることを理解すべきである。
【００８８】
細菌感染症を患う患者の初期の治療は、上記のような投与計画で開始することができる。治療は、一般に必要に応じて、条件または障害が抑制または排除されるまで数日から数カ月の期間にわたって継続される。本発明の組成物で治療を受ける患者は、治療の有効性を測定するために当分野でよく知られているなんらかの方法によって日常的にモニターすることができる。このようなモニタリングからのデータを連続分析することにより、治療中に治療処方計画の修正が可能となり、薬物の最適有効量が任意の時点で投与され、そして治療期間を決定される。このように、治療処方計画および投薬スケジュールは、治療の経過に対して合理的に修正することができ、本発明の化合物の満足な有効性を示す最も低い量で投与され、そして条件または障害の治療が成功するのに必要な期間のみ投与が継続される。
【００８９】
組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の阻害剤化合物は、同時にまたは離れた間隔で投与することができる。 同時に投与する場合、本発明の化合物および他の阻害剤化合物は、単一の医薬組成物中にまたは別々の組成物中に、例えば１つの組成物中に本発明の化合物および別の組成物中に他の阻害剤化合物を組み込むことができる。例えば、本発明の化合物は、他の阻害剤化合物と同時にまたは付随して投与することができる。用語「同時に」は、治療する被験者が、１つの薬物を、他の薬物を摂取する約５分以内に摂取することを意味する。用語「付随して」は、治療する被験者が１つの薬物を、他の薬物を摂取するのと同じ治療期間内に摂取することを意味する。同じ治療期間は、好ましくは１２時間以内、そして４０〜８時間までである。
【００９０】
別々に投与する場合、治療上有効量の本発明の化合物および他の阻害剤化合物を異なるスケジュールで投与する。治療上有効な間隔内で２つの投与間の時間をできるだけ長くして一方を他方の前に投与することができる。治療上有効な間隔は、(ａ)本発明の化合物または(ｂ)他の阻害剤化合物のいずれか一方を哺乳動物に投与した時に始まり、(ａ)および(ｂ)の組み合わせによる細菌感染症の治療における有益効果の範囲が終わるまでの期間である。本発明の化合物および他の阻害剤化合物の投与方法は、変化しうる。従って、１つの薬剤を経口投与しながら、他の薬剤を注射によって投与することができる。
【００９１】
また、本発明の化合物および他の抗菌剤に加えて、治療上の使用するための医薬組成物は、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬上許容しうる担体物質または賦形剤を含む。本明細書における用語「担体」物質または「賦形剤」は、被験者に治療剤を供給するための担体および／または希釈剤および／または補助剤または賦形剤として使用され、またはその取扱い性または貯蔵性を改善するために、もしくは組成物の用量単位を個別の物品、例えば経口投与のための適切なカプセルまたは錠剤へ形成するのを可能にするもしくは促進するために医薬組成物に加えられる、それ自体治療剤ではないすべての物質を意味する。賦形剤には、例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、滑剤、不愉快な味覚または臭いを隠すまたは防止するために加える物質、着香剤、色素、芳香剤、および組成物の外観を改善するために加える物質を含めることができるが、これらに限定されない。許容しうる賦形剤としては、ラクトース、シュクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールが含まれ、次いで都合のよい投与のために錠剤化またはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤としては、放出制御製剤を含むことができ、これはヒドロキシプロピル−メチルセルロース中の活性化合物の分散製剤中にまたは当業者に知られている他の方法で得ることができる。経口投与では、例えば、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であることができる。所望により、他の活性成分が組成物中に含まれていてもよい。
【００９２】
投与経路
哺乳動物(すなわちヒトおよび動物)における感染症を治療または防除するための治療上の使用において、医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、直腸にまたは鼻腔内に投与することができる。
【００９３】
上記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、このような経路に適応させた医薬組成物の形態で、そして意図する治療に有効な用量であらゆる適切な経路によって投与することができる。組成物は、例えば非経口的に、例えば血管内に、腹膜内に、皮下にまたは筋内に投与することができる。非経口投与では、生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または水を適切な担体として使用することができる。非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性の滅菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与の製剤に使用するために記載された１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて滅菌粉末または顆粒から製造することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤および投与方式は、医薬分野において十分に広く知られている。
【００９４】
一般に、ローション剤のような液体組成物中の本発明の化合物のそれぞれの濃度は、約０.１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０.５重量％〜約１０重量％である。溶液は、他の成分、例えば乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤を含むことができる。ゲルまたは粉末のような半固体または固体組成物中の濃度は、約０.１重量％〜約５重量％、好ましくは約０.５重量％〜約２.５重量％である。局所的に供給される本発明の医薬組成物を特定の内部部位に標的設定された治療を実施するために利用する場合、本発明の化合物のそれぞれは、０.０５〜１０重量％、より好ましくは０.５〜５重量％の量で組成物に含まれるのが好ましい。
【００９５】
非経口投与には、全身効果を得るための注射または罹患領域への直接注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、鞘内、眼内、心室内、のおよび一般の注入技術である。
【００９６】
局所投与には、局所投与によって、容易にアプローチできる感染性の領域または器官、例えば眼、外耳および中耳感染症を含めた耳、膣、切開して縫合されたまたは閉じた創傷および皮膚の治療が含まれる。また、全身効果を得るための経皮的な供給が含まれる。
【００９７】
直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。
鼻腔内投与には鼻へのエアロゾルまたは吸入適用が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、当分野でよく知られた方法、例えば慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、混入、凍結乾燥のプロセスまたは噴霧乾燥によって製造することができる。
【００９９】
本発明に使用するための医薬組成物は、活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたはそれ以上の生理学上許容しうる担体を用いて慣用のやり方で医薬上使用することができる製剤に処方することができる。適当な製剤は、選ばれた投与経路によって異なる。
【０１００】
経口投与では、本発明の化合物は、活性化合物を当分野でよく知られた医薬上許容しうる担体と合わせることによって処方することができる。このような担体により、本発明の化合物を患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液体、液剤、乳剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤、等として処方することができる。担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能しうる少なくとも１つの物質であってもよい。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、シュクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ロウ、カカオ脂または粉末、ポリマー、例えばポリエチレングリコールおよび他の医薬上許容しうる物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
糖衣錠の核は、適切なコーティングを施されている。このために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（carbopol）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含むことができる。確認のためまたは活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために色素または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
【０１０２】
経口的に使用することができる医薬組成物としては、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤(push−fit capsules)だけでなく、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールでできた軟質密閉カプセル剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、場合により安定剤との混合物中に活性成分を含むことができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホール、カプムル(capmul)、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド中に溶解または懸濁することができる。また、これらの製剤中に安定剤を加えることができる。
【０１０３】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば医薬組成物の液剤は、場合により適切な慣用の着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を含む水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系中に本発明の化合物を溶解して得ることができる。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、例えば注射、ボーラス注射または連続的な注入による非経口投与のために処方することができる。非経口投与のための製剤は、例えばアンプル中または多用量容器中に、防腐剤を加えて単位剤形で存在することができる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤としてこのような形態をとることができ、そして処方物質、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。
【０１０５】
注射では、本発明の化合物を、好ましくは生理学上適合しうる緩衝液または生理食塩水緩衝液中の水溶液中に処方することができる。適切な緩衝剤としては、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ(＋)リシンおよびＬ(＋)アルギニンが含まれる。
【０１０６】
また、組成物を、注入または注射によって静脈内にまたは腹腔内に投与することができる。活性化合物またはその塩の液剤は、水中で場合により非毒性界面活性剤と混合して製造することができる。また、分散製剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中および油中に製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
【０１０７】
注射または注入に適した医薬剤形としては、場合によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射可能なまたは注入可能な液剤または分散製剤の即時調合に適応させた活性成分を含んでなる滅菌水性液剤または分散製剤または滅菌散剤が含まれうる。全ての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵条件下で無菌、流動的および安定でなければならない。液体の担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、等)、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物からなる溶媒または液体分散媒体であることができる。適当な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散製剤の場合、必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤を用いて維持することができる。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、等によって微生物の作用を防止することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射組成物の持続性吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中に使用することによって行うことができる。
【０１０８】
滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を適当な溶媒中で種々の上記列挙した他の成分と共に配合して、必要に応じて、その後、滅菌濾過することによって製造することができる。滅菌注射溶液を製造するための滅菌粉末の場合、好ましい製造方法は、減圧乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより予め滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分となんらかのさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【０１０９】
また、他の非経口投与には、本発明の化合物の水溶性形態(例えば塩が含まれるが、限定されない)の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性賦形剤中で製造することができる。適切な親油性賦形剤としては、脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームのような物質が含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。また、場合により、懸濁液は、非常に濃厚な溶液の製造を可能にするため適切な安定剤および／または化合物の溶解性を高める剤を含むことができる。
【０１１０】
別法として、本発明の化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌のパイロジェンを含まない水を用いて構成するための粉末の形態であることができる。
【０１１１】
また、坐剤投与では、医薬組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、このため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって処方することができる。このような物質としては、カカオ脂、密蝋および他のグリセリドが含まれる。
【０１１２】
吸入による投与では、本発明の化合物を、溶液、乾燥粉末またはクリームの形態でエアゾールスプレーによって都合よく供給することができる。エアロゾルは、加圧されたパックまたはネブライザーおよび適切な噴射剤を使用することができる。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることで制御することができる。吸入器に使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、パウダーベース、例えばラクトースまたはデンプンを含有させて処方することができる。
【０１１３】
眼および耳に使用するには、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または、好ましくは防腐剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドの入ったまたは入ってない等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。別法として、眼の使用について、医薬組成物は、軟膏、例えばワセリン剤で処方することができる。
【０１１４】
また、前に記載された製剤に加えて、本発明の化合物は、デボー製剤として処方することができる。このような長時間作用性の製剤は、インプラント形態であってもよい。本発明の化合物は、この投与経路では、適切なポリマー、疎水性物質を用いてまたはやや難溶性の誘導体として、例えば限定されるわけではないがやや難溶性の塩として処方することができる。
【０１１５】
さらに、本発明の化合物は、持続放出系を使用して供給することができる。種々の持続放出物質が定められており、当業者によく知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、２４時間から数日まで化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のさらなる戦略を使用することができる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、局所的に適用される。局所適用では、医薬組成物は、１つまたはそれ以上の担体中に懸濁または溶解された本発明の化合物を含んでなる適切な軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が含まれるが、これらに限定されない。別法として、医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体中に懸濁または溶解された活性成分を含んでなる適切なローション剤、例えば懸濁剤、乳剤またはクリーム中に処方することができる。適切な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリアルコール(ceteary alcohol)、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、抗菌剤化合物は、本発明の化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語句は、直接作用する、知られている薬物の誘導体を表し、これは酵素的なまたは化学的なプロセスによって活性薬物に変換される。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を修飾することによって製造され、常用の操作または生体内のいずれかで、修飾が切断されて親化合物になる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、動物に投与した時に切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する化合物が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの代表的な例としては、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Notari, R. E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3): 165-182 (1981)；およびBundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985)参照。
【０１１７】
本発明の抗菌剤は、種々の生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のインビトロ活性は、“Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA.に記載されたような寒天希釈による最小阻止濃度(ＭＩＣ)の測定のような標準試験方法によって評価することができる。
【０１１８】
合成方法
本発明の化合物は、チャートＩおよびチャートIIに説明した、知られている方法論によって製造することができる。当業者にとって反応条件および技術に関する方法の適当なバリエーションはすぐに理解される。さらなる合成なしに、当業者は、説明に従って、本発明をその最も完全な形で実施することができる。
【０１１９】
チャートＩに示すように、ピリジン中でトシルクロリドを用いてアミドを処理してシアノ類似物を製造する。アミドは、当分野で知られている方法によって製造することができる。チャートIIは、アセトアミドを含む化合物をシアノ類似物に転化する方法を説明する。カルボキサミドは、例えばメタノール中のＨＣｌ、続いてメタノール中のアンモニアを用いて加水分解してアミンにすることができる。アミンは、ＮＢＳおよびＤＢＵの処理を経て、ニトリルに転化することができる。
【化３４】
2007503385.tif 000036
【０１２０】
上記の方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０１２１】
実施例１
(５Ｒ)−３−[４−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−フルオロフェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３５】
2007503385.tif 000037
ＭＰ：２３５〜２３６℃
【０１２２】
実施例２
(５Ｒ)−３−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３６】
2007503385.tif 000038
ＭＰ：１５６〜２５７℃
【０１２３】
実施例３
(５Ｒ)−３−[４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)−３,５−ジフルオロフェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３７】
2007503385.tif 000039
ＭＰ：２２９〜２３０℃
【０１２４】
実施例４
(５Ｒ)−３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３８】
2007503385.tif 000040
ＭＰ：２１５〜２１６℃
【０１２５】
実施例５
(５Ｒ)−３−(３−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３９】
2007503385.tif 000041
ＭＰ：１９９〜２００℃
【０１２６】
本発明の化合物の製造における有用な適切な出発化合物／中間体および化合物の製造を補助するさらなる合成方法は、例えば、以下の公報に見出すことができ、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２７】
２００４年３月０４日に公示された米国特許出願番号第１０／３７３,２８６号(公報番号ＵＳ−２００４−００４４０５２−Ａ１)；米国特許出願番号第１０／６４６,４４０号。
【０１２８】
米国特許第５,２２５,５６５号；同第５,１８２,４０３号；同第５,１６４,５１０号；同第５,２４７,０９０号；同第５,２３１,１８８号；同第５,５６５,５７１号；同第５,５４７,９５０号；同第５,５２９,９９８号；同第５,６２７,１８１号；同第５,８４３,９６７号；同第５,８６１,４１３号；同第５,８２７,８５７号；同第５,８６９,６５９号；同第５,９５２,３２４号；同第５,９６８,９６２号；同第５,６８８,７９２号；同第６,０６９,１６０号；同第６,２３９,１５２号；同第５,７９２,７６５号；同第４,７０５,７９９号；同第５,０４３,４４３号；同第５,６５２,２３８号；同第５,８２７,８５７号；同第５,５２９,９９８号；同第５,６８４,０２３号；同第５,６２７,１８１号；同第５,６９８,５７４号；同第６,１６６,０５６号；同第６,１９４,４４１号；同第６,１１０,９３６号；同第６,０６９,１４５号；同第６,２７１,３８３号；同第５,９８１,５２８号；同第６,０５１,７１６号；同第６,０４３,２６６号；同第６,３１３,３０７号；同第５,６１４,５３５号；同第６,２３９,２８３号；同第５,９９０,１３６号；および同第５,５２３,４０３号。
【０１２９】
また、本発明の化合物の製造に有用な適切な出発化合物／中間体は、ＰＣＴ出願および公報ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８５０、ＷＯ９４／０１１１０；ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８９０４、ＷＯ９５／０７２７１；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２９７２、ＷＯ９５／２５１０６；ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２、ＷＯ９６／１３５０２；ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５２０２、ＷＯ９６／３５６９１；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２７６６；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３７２６；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１４１３５；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１７１２０；ＰＣＴ／ＵＳ９６／１９１４９；ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９７０；ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２７５１、ＷＯ９６／１５１３０、ＰＣＴ／ＵＳ９６／００７１８、ＷＯ９６／２３７８８、ＷＯ９８／５４１６１、ＷＯ９９／２９６８８、ＷＯ９９／０３８４６、ＷＯ９９／３７６４１、ＷＯ９９／３７６５２、ＷＯ９９／４００９４、 ＷＯ９７／３０９９５、ＷＯ９７／０９３２８、ＷＯ０１／８１３５０、ＷＯ０１／４０２３６、ＷＯ００／２１９６０、ＷＯ０１／０４０２２、ＷＯ００／７３３０１、ＷＯ０１／４６１８５、ＷＯ９９／６４４１７、ＷＯ０２／５９１５５、ＷＯ０２／０９６９１６およびＷＯ９５／０７２７１に記載された方法によって製造することができる。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、抗菌化合物は、式Ｉ、IIおよびIIIの化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語句は、直接作用する、知られている薬物の誘導体を表し、これは酵素的なまたは化学的なプロセスによって活性薬物に変換される。式Ｉ、IIおよびIIIの化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を修飾することによって製造され、常用の操作または生体内のいずれかで修飾が切断されて親化合物になる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、動物に投与したときに、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する構造Ｉ、IIおよびIIIの化合物が含まれるが、これらに制限されない。プロドラッグの代表的な例としては、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Notari, R. E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3): 165-182 (1981); および Bundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985)参照。
【０１３１】
ＭＩＣ試験方法
試験化合物のインビトロＭＩＣは、標準寒天希釈法によって測定した。各類似体の保存薬物溶液を、好ましい溶媒、通常ＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ（１：３）中に調製した。滅菌蒸留水の１.０ｍｌアリコートを用いて各試料の連続的な２倍希釈液を作った。薬物の各１.０ｍｌアリコートに、溶融したミュラーヒントン寒天培地９ｍｌを加えた。薬物を補充された寒天を混合し、１５×１００ｍｍのペトリ皿へ注ぎ、凝固させて接種前に乾燥させた。
【０１３２】
試験生物のそれぞれのバイアルを液体窒素冷凍庫の気相中に凍結して維持した。試験培養物を、微生物に適当な培地上で、３５℃で一夜成長させた。コロニーを滅菌綿棒で集め、マックファーランド標準の０.５濁度に等しい細胞懸濁液をTrypticase Soy broth(ＴＳＢ)中で調製した。各懸濁液の１：２０の希釈度をＴＳＢ中に作った。薬物を補充された寒天を含むプレートに、スティアーズレプリケーターを用いて細胞懸濁液０.００１ｍｌの液滴を接種し、スポット当たり約１０4〜１０5の細胞を得た。プレートを３５℃で一夜インキューベートした。
【０１３３】
インキュベーションの後、微生物の可視成長を阻害する薬物の最も低い濃度である最小阻止濃度(ＭＩＣμｇ／ｍｌ)を読み取り、記録した。データを表１に示す。
〔表１〕
実施例番号   ＳＡＵＲ ９２１３ ＭＩＣ（μg／ml）
１                            １
２                            ８
３                            ２
４                            ４
５                            ０.５
【国際調査報告】
2007503385.tif 000071
2007503385.tif 000072