(57)【要約】  １以上の有糸分裂キネシンの活性をモジュレートすることによる細胞増殖性疾病・疾患の治療に有用な化合物を開示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007537163.tif 000458
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｘは−ＣＯまたは−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｗは−ＣＲ４−、−ＣＨ２ＣＲ４−、またはＮであり；
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、置換されていてもよいスルホニル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル；または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル−、置換されていてもよいアミノカルボニル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアラルキルであり；そして
Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルコキシ、または置換されていてもよいアルコキシであり；
ただしＷがＮであるとき、Ｒ５はヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノではなく、Ｒ６は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよいヘテロアラルコキシ、または置換されていてもよいアミノではない）
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールである、請求項１の少なくとも１つの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項２の少なくとも１つの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルキル、スルホニル、ハロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ；アシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される、１、２または３の基で置換されたフェニルである、請求項３の少なくとも１つの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が３−ハロ−４−イソプロポキシ−フェニルまたは３−シアノ−４−イソプロポキシ−フェニルである、請求項４の少なくとも１つの化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＯ−である、請求項１〜４のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化２】
2007537163.tif 000459
（式中、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロ、シアノ、水素、スルホニル、またはハロであり；
Ｒ１２は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１３は水素、アシル、置換されていてもよいアルキル−、置換されていてもよいアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル−、アルキルスルホンアミド−、アルキルスルホニル−、カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール−である）
の化合物から選択される、請求項１の少なくとも１つの化合物。
【請求項８】
Ｗが−ＣＲ４−である、請求項１〜７のいずれか１つの少なくともひとつの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１〜８のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、または置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１０の少なくとも１つの化合物。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2007537163.tif 000460
の化合物から選択される、請求項７の少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｒ７；水素；置換されていてもよい低級アルキル；シアノ；置換されていてもよいスルホニル；置換されていてもよいアリール；または置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１３の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステルで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル、またはＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシルもしくは置換されていてもよいアミノである）で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１４の少なくとも１つの化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ヒドロキシルもしくはそのリン酸エステルで置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１５の少なくとも１つの化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶ：
【化４】
2007537163.tif 000461
の化合物から選択される、請求項１２の少なくとも１つの化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、以下の置換基：置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシメチル−、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、スルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロアラルコキシ、アラルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクリルの１または２で置換されたフェニルである、請求項１８の少なくとも１つの化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物が式Ｖ：
【化５】
2007537163.tif 000462
（式中、Ｒ１４は置換されていてもよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ１５は水素、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択される）
の化合物から選択される、請求項１２の少なくとも１つの化合物。
【請求項２１】
Ｒ１４が、７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル、オキサゾール−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、および１Ｈ−イミダゾール−４−イル（これらのそれぞれは、置換されていてもよい低級アルキル、ハロ、アシル、スルホニル、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、１、２、または３の基で置換されていてもよい）から選択される、請求項２０の少なくとも１つの化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４が１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；および１Ｈ−イミダゾール−４−イル（これらのそれぞれは、置換されていてもよい低級アルキル、ハロ、およびアシルから選択される１または２の基で置換されていてもよい）から選択される、請求項２１の少なくとも１つの化合物。
【請求項２３】
Ｒ１５が水素である、請求項２０〜２２のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物が式ＶＩ：
【化６】
2007537163.tif 000463
の化合物から選択される、請求項１２の少なくとも１つの化合物。
【請求項２５】
式ＩＩの化合物が式ＶＩＩ：
【化７】
2007537163.tif 000464
（式中、Ｒ９は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよい低級アルキルから選択される）
の化合物から選択される、請求項１２の少なくとも１つの化合物。
【請求項２６】
Ｒ９がヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノで置換された低級アルキルである、請求項２５の少なくとも１つの化合物。
【請求項２７】
Ｒ９がヒドロキシル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノで置換された低級アルキルである、請求項２６の少なくとも１つの化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１が水素、シアノ、ニトロ、またはハロである、請求項７〜２７のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項２９】
Ｒ１１がクロロまたはシアノである、請求項２８の少なくとも１つの化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２が置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアミノ−である、請求項７〜２９のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が低級アルコキシまたは２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシである、請求項３０の少なくとも１つの化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２がプロポキシまたは２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシである、請求項３１の少なくとも１つの化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３が水素である、請求項７〜３２のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３３のいずれか１つの少なくとも１つの化合物。
【請求項３５】
表１、２、３、４、５、または６に記載の化合物から選択される請求項の少なくとも１つの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物。
【請求項３６】
表１、２、３、４、５、または６に記載の化合物から選択される化合物のリン酸エステルである、請求項３５の少なくとも１つの化合物。
【請求項３７】
医薬品賦形剤および請求項１〜３６のいずれか１つの少なくとも１つの化合物を含んでなる組成物。
【請求項３８】
式Ｉの化合物以外の化学療法剤をさらに含む、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
タキサン、ビンカアルカロイド、またはトポイソメラーゼＩ阻害剤をさらに含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
ＣＥＮＰ−Ｅキネシンと請求項１〜３６のいずれか１つの少なくとも１つの化合物の有効量とを接触させることを含んでなる、ＣＥＮＰ−Ｅキネシン活性をモジュレートする方法。
【請求項４１】
ＣＥＮＰ−Ｅキネシンと請求項１の少なくとも１つの化合物の有効量とを接触させることを含んでなる、ＣＥＮＰ−Ｅを阻害する方法。
【請求項４２】
細胞増殖性疾患の治療を必要とする対象に請求項１〜３６のいずれか１つの少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項４３】
細胞増殖性疾患の治療を必要とする対象に請求項３７〜３９のいずれか１つ記載の組成物を投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項４４】
疾患が癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患、および炎症からなるグループから選択される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
細胞増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３６のいずれか１つの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項４６】
ＣＥＮＰ−Ｅのキネシン活性に関連する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項４５に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年５月６日に出願された米国特許出願第６０／５６９，５１０号に基づく優先権を主張する（これを本願に引用して援用する）。
【０００２】
本発明は、１以上の有糸分裂キネシンの阻害剤であって、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患、真菌疾患、および炎症などの細胞増殖性疾患の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌の治療に用いられる治療剤の中には、微小管に作用するタキサン系薬剤およびビンカアルカロイドがある。微小管は紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生成する２つの娘細胞のそれぞれにゲノムの複製コピーを分配する役割を果たしている。これらの薬剤による紡錘体の破壊により、癌細胞分裂の抑制と癌細胞死の誘導がもたらされる。しかしながら、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のためのトラックを含む他のタイプの細胞構造も形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするのではないため副作用が生じ、それにより有用性が限定されている。
【０００４】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が抑制された場合に実現される治療メリットを考慮すれば、癌の治療に用いられる薬剤の特異性を改善することは、大変に重要である。従来、癌治療における目覚しい改善は、新規なメカニズムにより作用する治療剤の特定に付随してなされた。このような例には、タキサン系薬剤ばかりでなく、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるカンプトテシン類もまた含まれる。これら両方の観点から、有糸分裂キネシンは新規抗癌剤の魅力的な標的である。
【０００５】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合と機能に必須な酵素であるが、一般に、神経プロセスなどの他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての期にわたって本質的な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解により放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞積み荷の指向性運動を駆動するための機械力に変換する”分子モーター”である。この作業に必要な触媒ドメインは、おおよそ３４０アミノ酸のコンパクトな構造を有する。有糸分裂中、キネシンは、微小管を紡錘体である双極性構造にさせる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の移動ばかりでなく、有糸分裂の特定の期に関連した紡錘体の構造変化も媒介する。有糸分裂キネシン機能を実験的に撹乱すると、紡錘体の形成異常または機能障害の原因となり、しばしば細胞周期停止および細胞死がもたらされる。
【発明の開示】
【０００６】
１つの側面において、本発明は、細胞増殖性疾患の治療方法に関し、１以上の有糸分裂キネシンの活性を阻害することによる疾患の治療方法に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物
【化１】
2007537163.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｘは−ＣＯまたは−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｗは−ＣＲ４−、−ＣＨ２ＣＲ４−、またはＮであり；
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、置換されていてもよいスルホニル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル；または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル−、置換されていてもよいアミノカルボニル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアラルキルであり；そして
Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルコキシ、または置換されていてもよいアルコキシである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物が提供される。
【０００９】
一部の実施形態において、ＷがＮであるとき、Ｒ５はヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノではなく、Ｒ６は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよいヘテロアラルコキシ、または置換されていてもよいアミノではない。
【００１０】
式ＩＩの化合物
【化２】
2007537163.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＷは式Ｉの化合物に関して記載したものであり、
Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロ、シアノ、水素、スルホニル、またはハロであり；
Ｒ１２は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１３は水素、アシル、置換されていてもよいアルキル−、置換されていてもよいアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル−、アルキルスルホンアミド−、アルキルスルホニル−、カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール−である）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００１２】
式ＩＩＩの化合物
【化３】
2007537163.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００１４】
式ＩＶの化合物
【化４】
2007537163.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００１６】
式Ｖの化合物
【化５】
2007537163.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、式ＩＩＩの化合物に関して記載したものであり、Ｒ１４は置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてＲ１５は水素、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択される）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００１８】
式ＶＩの化合物
【化６】
2007537163.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００２０】
式ＶＩＩの化合物
【化７】
2007537163.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものであり、Ｒ９は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよい低級アルキルから選択される）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００２２】
医薬品賦形剤および本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含んでなる組成物もまた提供される。
【００２３】
ＣＥＮＰ−Ｅキネシンと本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量とを接触させることを含んでなる、ＣＥＮＰ−Ｅキネシン活性をモジュレートする方法もまた提供される。
【００２４】
ＣＥＮＰ−Ｅキネシンと本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量とを接触させることを含んでなる、ＣＥＮＰ−Ｅを阻害する方法もまた提供される。
【００２５】
細胞増殖性疾患の治療を必要とする対象に本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の治療方法もまた提供される。
【００２６】
細胞増殖性疾患の治療を必要とする対象に医薬品賦形剤および本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の治療方法もまた提供される。
【００２７】
細胞増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の使用もまた提供される。
【００２８】
ＣＥＮＰ−Ｅのキネシン活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の使用もまた提供される。
【００２９】
本明細書において用いられるとき、以下の語句は、一般に、それらが用いられている文脈により他の意味が示唆される場合を除き、下記の意味を有するものとする。以下の略語および用語は、全体を通して記載された意味を有する：
本明細書において、１つの化学式に２以上の可変体が存在する場合、それぞれの存在に対する定義は、他の存在のそれぞれに対する定義とは独立したものである。
【００３０】
以下の略語および用語は、全体を通して記載された意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
ｃ−＝シクロ
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ＝メチル
ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｙ＝ピリジン
ｒｔ＝室温
ｓａｔ’ｄ＝飽和
ｓ−＝二級
ｔ−＝三級
ＴＥＳ＝トリエチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル
２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ（”−”）は、置換基の結合個所を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００３１】
”所望の”または”所望により”は、それに続いて記載される出来事または状況が起こっても起こらなくても良いことを意味し、その記載が、出来事または状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、”置換されていてもよいアルキル”は、下記のように”アルキル”および”置換アルキル”を共に含む。１以上の置換基を含有する任意の基に関して言えば、このような基は、立体的に存在しえない、合成的に実現不可能である、かつ／または本質的に不安定であるいずれの置換または置換パターンも導入されないという意味で用いられることは、当業者に理解されるであろう。
【００３２】
”アルキル”は、表示された数の炭素原子（通常は１〜２０炭素原子、例えば１〜８炭素原子、例として１〜６炭素原子）を有する直鎖および分枝鎖を含む。例えばＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキルを共に含む。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどを含む。アルキレンは、２つの結合部位を有する以外はアルキルと同じ部分を指す、アルキルの他のサブセットである。アルキレン基は通常２〜２０炭素原子、例えば２〜８炭素原子、例として２〜６炭素原子を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を指し、Ｃ１アルキレンはメチレン基を指す。特定の炭素数を有するアルキル残基が命名されるとき、同じ炭素数を有する全ての幾何異性体を含むという意味で用いられる。従って、例えば、”ブチル”はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；”プロピル”はｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むことを意味する。”低級アルキル”は１〜４炭素を有するアルキル基を指す。
【００３３】
”シクロアルキル”は、指定された数の炭素原子（通常は３〜７環炭素原子）を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルばかりでなく、ノルボルナンのような、架橋およびカゴ型飽和環基も含む。
【００３４】
”アルコキシ”は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような、酸素架橋を介して結合している表示された数の炭素原子のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して結合している１〜６炭素原子を有する。”低級アルコキシ”は、１〜４炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００３５】
”アシル”は、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合している、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のものである。アシル基は、ケト基の炭素を炭素原子数に含めた、表示された数の炭素原子を有する。例えばＣ２アシル基は式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３６】
”アルコキシカルボニル”は、カルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意味し、ここでアルコキシ基は表示された数の炭素原子を有する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している１〜６炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３７】
”アミノ”は、基−ＮＨ２を意味する。
【００３８】
”アミノカルボニル”という用語は、基−ＣＯＮＲｂＲｃを指し、ここでＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になって、所望によりそのヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ、およびＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上の置換基により置換されている。
【００３９】
”アリール”は：５〜６員炭素環式芳香環（例えば、ベンゼン）；少なくとも１つの環が炭素環式であり芳香族である二環系（例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン）；および少なくとも１つの環が炭素環式であり、芳香族である三環式環系（例えば、フルオレン）を含む。例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクロアルキル環と縮合している５〜６員炭素環式芳香環を含む。環の１つだけが炭素環式芳香環であるこのような縮合二環系に関しては、結合個所は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環の部位であることができる。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子の部位で自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。名称が”−イル”で終わる一価の多環式炭化水素基から、自由原子価を有するその炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に”−イデン”をつけることにより名づけられ、例えば２つの結合部位を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかしながら、アリールは、決して、下記で別個に定義するヘテロアリールを含むものではなく、部分的に重複するものでもない。従って、１以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合しているとき、得られた環系はヘテロアリールであって、本明細書で定義したアリールではない。
【００４０】
”アリールオキシ”という用語は、基−Ｏ−アリールを指す。
【００４１】
”アラルキル”という用語は、アリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例はベンジル−、フェネチル−、フェニルビニル−、フェニルアリルなどを含む。
【００４２】
”ヘテロアラルキル”という用語は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を指す。例はフラニルメチル−、ピリジニルメチル−、ピリミジニルエチルなどを含む。
【００４３】
”ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、”ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００４４】
”ハロアルキル”は、１以上、最大限可能な数までのハロゲン原子で置換された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義したアルキルを示す。ハロアルキルの例は、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルを含む。
【００４５】
”ヘテロアリール”は：Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１以上の、例えば１〜４の、あるいは特定の実施形態において１〜３のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である５〜７員芳香族単環式環；ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１以上の、例えば１〜４の、あるいは特定の実施形態において１〜３のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を含む。例えば、ヘテロアリールは５〜７員シクロアルキル環と縮合している５〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環を含む。このような環の１つのみが１以上のヘテロ原子を含有する縮合二環式ヘテロアリールに関しては、結合位置はヘテロ芳香環であることも、シクロアルキル環であることもできる。ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数が２以上の場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。特定の実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は２以下である。特定の実施形態において、芳香属複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、優先順位１の結合位置から番号付けして、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを含む。名称が”−イル”で終わる一価の多環式炭化水素基から、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に”−イデン”をつけることにより名づけられ、例えば２つの結合部位を有するピリジル基はピリジリデンと呼ばれる。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを含むものではなく、部分的に重複するものでもない。
【００４６】
”ヘテロアラルキル”という用語において、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書で定義したものであり、アルキル基上に結合個所がある。この用語は、限定するものではないが、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、および（ピロリル）１−エチルを含む。
【００４７】
”脱離基”または”原子”は、特定の反応条件で出発物質から切断される基または原子のいずれをも言い、これにより特定の部位での反応が促進される。このような基の適切な例は、特記しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
【００４８】
”所望の”または”所望により”は、それに続いて記載される出来事または状況が起こっても起こらなくても良いことを意味し、その記載が、出来事または状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、”置換されていてもよいアルキル”は、本明細書で定義した”アルキル”および”置換アルキル”を含む。１以上の置換基を含有する任意の基に関して言えば、このような基は、立体的に存在しえない、合成的に実現不可能である、かつ／または本質的に不安定であるいずれの置換または置換パターンも導入されないという意味で用いられることは、当業者に理解されるであろう。
【００４９】
”保護基”は、有機合成においてそれが通常付随する意味を有し、すなわち、多官能性化合物において１以上の反応性部位を選択的に保護した基であって、それにより保護されていない他の反応性部位に化学反応が選択的に起こり、選択的反応が完結後、その基を容易に除去できるような基のことを言う。種々の保護基は、例えば、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999) に開示されている（その全体を本願に引用して援用する）。例えば、ヒドロキシル保護体は、化合物中に存在するヒドロキシル基の少なくとも１つがヒドロキシル保護基により保護されている。同様に、アミンおよび他の反応性基は同様にして保護できる。
【００５０】
”ヘテロシクロアルキル”は、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３ヘテロ原子ばかりでなく、前述のヘテロ原子の少なくとも１つを含んでなる組み合わせに加えて少なくとも２炭素原子を含有する、通常は３〜７環原子の、単一の脂肪族環を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基は、例えば（優先順位１の結合位置から番号付けして）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニルを含む。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素を優先順位１の結合位置とした場合）を含むモルホリニル基もまた考慮される。
【００５１】
本明細書において、”モジュレーション”は、化合物の非存在下におけるＣＥＮＰ−Ｅ活性と比較した、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の存在に直接または間接に反応して起こるＣＥＮＰ−Ｅ活性の変化を指す。この変化は、活性の上昇または活性の低下である場合もあり、化合物とＣＥＮＰ−Ｅとの直接相互作用によるものであるか、あるいは化合物と１以上の他の因子との相互作用により、それが結果としてＣＥＮＰ−Ｅ活性に作用するものである場合もある。
【００５２】
”スルファニル”という用語は、基：−Ｓ−（置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｓ−（置換されていてもよいヘテロアリール）、および−Ｓ−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）を含む。従って、スルファニルは基Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニルを含む。
【００５３】
”スルフィニル”という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ）−置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいアミノ）を含む。
【００５４】
”スルホニル”という用語は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていても良いアミノ）を含む。
【００５５】
”置換された”という用語は、本明細書において、指定された原子の正常な原子価を超えない範囲で、指定された原子または基上のいずれか１つ以上の水素が表示された基から選択された基と置き換えられていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、この原子上の２つの水素は置き換えられている。置換基および／または可変体の組み合わせが許容されるのは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限られる。安定な化合物または安定な構造とは、化合物が反応混合物からの分離に十分に耐え、薬剤として製剤化しても少なくとも十分な有用性を有するものを言う。特記しない限り、置換基はコア構造につけて名づけられる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として記載されている場合、この置換基のコア構造に対する結合個所はアルキル部位に存在する。
【００５６】
”置換”アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールという用語は、特記しない限り、独立して、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１以上が低級−アルキル基で置換されたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ここでそれぞれの置換されていてもよい基は、非置換であるか、あるいは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上（１、２、または３など）の置換基で置換されている）から選択される置換基により１以上（最大５など、例えば、最大３）の水素原子が置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれ言う。
【００５７】
”置換アシル”という用語は、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合している、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１以上が低級−アルキル基で置換されたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ここでそれぞれの置換されていてもよい基は非置換であるか、あるいは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上（１、２、または３など）の置換基で置換されている）から独立して選択される置換基により１以上の（最大５など、例えば、最大３）の水素原子が置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのことを言う。
【００５８】
”置換アルコキシ”という用語は、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１以上が低級−アルキル基で置換されたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ここでそれぞれの置換されていてもよい基は非置換であるか、あるいは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上（１、２、または３など）の置換基で置換された）から独立して選択される置換基により１以上（最大５など、例えば、最大３）の水素原子が置換されたアルキルを”置換アルキル”が指す、アルキル構成成分が置換された（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））アルコキシを指す。一部の実施形態において、置換アルコキシ基は”ポリアルコキシ”または−Ｏ−（置換されていてもよいアルキレン）−（置換されていてもよいアルコキシ）であり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基ならびにポリエチレングリコール、および−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（式中、ｘは、２〜２０、例として２〜１０、例えば２〜５の整数である）などのグリコールエーテル残基を含む。他の置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（式中、ｙは１〜１０、例として１〜４の整数である）である。
【００５９】
”置換アルコキシカルボニル”という用語は、カルボニル官能基を介して親構造に基が結合している基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで置換アルキルは、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１以上が低級−アルキル基で置換されたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ここでそれぞれの置換されていてもよい基は非置換であるか、あるいは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上（１、２、または３など）の置換基により置換された）から独立して選択される置換基により１以上（最大５など、例えば、最大３）の水素原子が置換されたアルキルを指す。
【００６０】
”置換アミノ”という用語は、各Ｒｄが独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから選択される基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄを指し、ここで置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１以上が低級−アルキル基で置換されたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；ＲｂはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；そしてＲｃは水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；ここでそれぞれの置換されていてもよい基は非置換であり、あるいは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１以上（１、２、または３など）の置換基により置換される）から独立して選択される置換基により１以上（最大５など、例えば、最大３）の水素原子が置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれ言い；そしてここで置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは本明細書で定義したものである。
【００６１】
”置換アミノ”という用語はまた、ＲｅおよびＲｆがそれらが結合している窒素と共に、所望により窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる１または２ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５〜７員窒素含有非芳香族複素環を形成する基−ＮＲｅＲｆをも指す。
【００６２】
式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は、限定するものではないが、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の光学異性体、ラセミ体、およびそれらの他の混合物を含む。これらの場合において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー（すなわち、光学活性体）は不斉合成またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムのクロマトグラフィーなどの慣用法により実施できる。加えて、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺおよびＥ体（またシスおよびトランス体）を含む。式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物が種々の互変異性体で存在するとき、本発明の化合物はその化合物全ての互変異性体を含む。式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物はまた、多型体および包接体などの結晶形も含む。
【００６３】
本発明の化合物は、限定するものではないが、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物およびその全ての薬学的に許容される形態を含む。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は薬学的に許容される塩の形態である。従って、”化合物（単数）”および”化合物（複数）”という用語は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物もまた含む。
【００６４】
”薬学的に許容される塩”は、限定するものではないが、無機酸との塩（塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩）；ならびに有機酸との塩（リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩および酢酸塩などのアルカン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎ＝０〜４）、などの塩）を含む。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含む。
【００６５】
加えて、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物が酸付加塩で入手される場合、その酸塩溶液を塩基性化することにより遊離塩基が得られる。逆に、製品が遊離塩基の場合、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用法に従ってこの溶液を酸で処理することにより、付加塩（特に、薬学的に許容される付加塩）が製造される。当業者は、無毒の薬学的に許容される付加塩を製造するために使用できる種々の合成方法があることを認めるであろう。
【００６６】
上で述べたように、例えば式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物のエステルまたはアミド誘導体などのプロドラッグもまた化合物の範囲に含まれる。”プロドラッグ”という用語は、患者に投与された場合、プロドラッグの代謝過程などで式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物になるいずれの化合物も含む。プロドラッグの例は、限定するものではないが、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物における官能基（アルコールまたはアミン基など）のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートなどの誘導体を含む。一部の実施形態において、プロドラッグはリン酸エステルである。プロドラッグの詳細な説明は、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 においてなされている（それぞれを本願に引用して援用する）。
【００６７】
”溶媒和物”という用語は、溶媒および化合物の相互作用により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００６８】
”キレート”という用語は、２以上の部位で金属イオンに化合物が配意することにより生成する化合物を指す。
【００６９】
”非共有結合錯体”という用語は、化合物と他の分子との相互作用により形成される化合物であって、化合物および分子間に共有結合が形成されないものを指す。例えば、錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、静電相互作用（イオン結合とも呼ぶ）によって起こりうる。
【００７０】
”活性成分”という用語は、生物活性を有する化合物を指摘するために用いられる。特定の実施形態において、”活性成分”は、医薬としての有用性を有する化合物である。例えば、活性成分は抗癌治療剤であることができる。
【００７１】
”抗有糸分裂剤”という用語は、例えば分裂中期停止を引き起こすことにより有糸分裂を抑制または阻害する薬剤を指す。一部の抗腫瘍剤は増殖を抑制し、抗有糸分裂剤と考えられている。
【００７２】
本発明の化合物の”治療的有効量”という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与するとき、症状の改善、疾患進行の遅延、または疾患の予防などの治療メリットを得るために有効な量を意味する。例えば、治療的有効量は、ＣＥＮＰ−Ｅ阻害に感受性のある疾患の症状を軽減するのに十分な量であることができる。一部の実施形態において、治療的有効量は癌症状を軽減するのに十分な量である。一部の実施形態において、治療的有効量は生物において検出される癌細胞数を抑制するか、癌性腫瘍の増殖を明らかに抑制または停止するのに十分な量である。一部の実施形態において、治療的有効量は癌性腫瘍を萎縮させるのに十分な量である。
【００７３】
”阻害”という用語は、生物活性または生物過程のベースライン活性の有意な低下を指す。”ＣＥＮＰ−Ｅ活性阻害”は、少なくとも１つの化合物の非存在下におけるＣＥＮＰ−Ｅ活性と比較した、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の存在に直接または間接に反応したＣＥＮＰ−Ｅ活性の低下を指す。活性の低下は、化合物とＣＥＮＰ−Ｅとの直接相互作用によって引き起こすことができ、あるいは本明細書に記載の化合物（単数または複数）と１以上の他の因子とが相互作用し、続いてそれがＣＥＮＰ−Ｅ活性に影響を与えることにより引き起こすことができる。例えば、化合物（単数または複数）の存在により、ＣＥＮＰ−Ｅと直接結合するか、他の因子に働いてＣＥＮＰ−Ｅ活性を（直接または間接に）低下させるか、あるいは細胞または生物中に存在するＣＥＮＰ−Ｅ量を（直接または間接に）減少させ、ＣＥＮＰ−Ｅ活性を低下させることができる。
【００７４】
”ＣＥＮＰ−Ｅ阻害に感受性のある疾患”は、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害により、症状の改善、疾患進行の低下、疾患発症の予防もしくは遅延、特定の細胞型の以上活性の阻害などの治療メリットがもたらされる疾患のことを言う。
【００７５】
”治療または治療することは、
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
ｂ）疾患を抑制すること；
ｃ）臨床症状の発症を遅延または抑止すること；および／または
ｄ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状を退縮させること；
を含む、患者の疾患のいずれの治療をも意味する。
【００７６】
”患者”は、治療、観察または実験の対象となった、あるいはなるであろう哺乳動物などの動物を指す。本発明の方法は、ヒト治療および獣医治療の両方において有用であることができる。一部の実施形態において、患者は哺乳動物であり、一部の実施形態において患者はヒトであり、一部の実施形態において患者はネコおよびイヌから選択される。
【００７７】
本発明は、１以上の有糸分裂キネシンの阻害剤である、新規化合物のクラスに関する。一部の実施形態によれば、本明細書に記載の化合物は有糸分裂キネシンであるＣＥＮＰ−Ｅ（特にヒトＣＥＮＰ−Ｅ）を阻害する。ＣＥＮＰ−Ｅは分裂中期の染色体整列を達成するために必須なプラス端方向微小管モーターである。ＣＥＮＰ−Ｅは間期中に蓄積され、有糸分裂の完了後に分解される。ＣＥＮＰ−Ｅに対する抗体のマイクロインジェクションまたはＣＥＮＰ−Ｅの優位抑制型変異体の過剰発現は、二極性紡錘体上に散乱する前中期染色体を伴う有糸分裂停止をもたらす。ＣＥＮＰ−Ｅの尾部ドメインは、動原体への局在化を媒介し、有糸分裂チェックポイントキナーゼｈＢｕｂＲ１と相互作用も行う。ＣＥＮＰ−ＥはまたＭＡＰキナーゼの活性体と関連する。ヒトＣＥＮＰ−Ｅのクローニング(Yen, et al., Nature, 359(6395):536-9 (1992))について報告された。Thrower, et al., EMBO J., 14:918-26 (1995) において、部分精製された天然のヒトＣＥＮＰ−Ｅが報告された。さらに、ＣＥＮＰ−Ｅがマイナス端方向微小管モーターであるという研究結果が報告された。Wood, et al., Cell, 91:357-66 (1997)) は、大腸菌内でゼノパスＣＥＮＰ−Ｅの発現させ、ＸＣＥＮＰ−Ｅはin vitroでプラス端方向モーターとしての運動性を有することを開示している。ＣＥＮＰ−Ｅについては、国際公開第ＷＯ９９／１３０６１号を参照されたい（これを本願に引用して援用する）。
【００７８】
一部の実施形態において、本化合物は、有糸分裂キネシンであるＣＥＮＰ−Ｅを阻害するばかりでなく、ＨＳＥＴ（米国特許第６，３６１，９９３号を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；ＭＣＡＫ（米国特許第６，３３１，４２４を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；ＲａｂＫ−６（米国特許第６，５４４，７６６を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；Ｋｉｆ４（米国特許第６，４４０，６８４を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；ＭＫＬＰ１（米国特許第６，４４８，０２５を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；Ｋｉｆ１５（米国特許第６，３５５，４６６を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；Ｋｉｄ（米国特許第６，３８７，６４４を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；Ｍｐｐ１、ＣＭＫｒｐ、ＫｉｎＩ−３（米国特許第６，４６１，８５５を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；Ｋｉｐ３ａ（国際公開第ＷＯ０１／９６５９３号（これを本願に引用して援用する））；Ｋｉｐ３ｄ（米国特許第６，４９２，１５１を参照のこと（これを本願に引用して援用する））；およびＫＳＰ（米国特許第６，６１７，１１５を参照のこと（これを本願に引用して援用する））から選択されるヒト有糸分裂キネシンの１以上をモジュレートする。
【００７９】
有糸分裂キネシンを阻害する方法は、１以上の有糸分裂キネシン（特にヒトキネシン）またはその断片および変異体と本発明の阻害剤とを接触させることを含む。この阻害により、有糸分裂キネシンのＡＴＰ加水分解活性および／または紡錘体形成活性が阻害され、それにより紡錘体を破壊させることができる。
【００８０】
本発明は、細胞増殖に関連する疾患の治療のための、１以上の有糸分裂キネシン（特に、１以上のヒト有糸分裂キネシン）の阻害剤を提供する。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、その選択性において異なることができ、限定するものではないが、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患、真菌疾患および炎症を含む細胞増殖の疾患の治療に用いられる。
【００８１】
従って、本発明は、式Ｉの化合物
【化８】
2007537163.tif 000009
【００８２】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｘは−ＣＯまたは−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｗは−ＣＲ４−、−ＣＨ２ＣＲ４−、またはＮであり；
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、置換されていてもよいスルホニル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロシクリル；または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル−、置換されていてもよいアミノカルボニル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアラルキルであり；そして
Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルコキシ、または置換されていてもよいアルコキシであり；ただしＷがＮであるとき、Ｒ５はヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノではなく、Ｒ６は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよいヘテロアラルコキシ、または置換されていてもよいアミノではない）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物を提供する。
【００８３】
一部の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、独立して、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルキル、スルホニル、ハロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ；アシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される１、２または３の基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は３−ハロ−４−イソプロポキシ−フェニルまたは３−シアノ−４−イソプロポキシ−フェニルである。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００８５】
一部の実施形態において、Ｘは−ＣＯ−である。
【００８６】
一部の実施形態において、Ｗは−ＣＲ４−でありＲ４は水素である。
【００８７】
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は例えば、Ｗが−ＣＲ４−の場合のように、可能なキラル中心を有する。本発明は、純粋なエナンチオマーおよび、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物の使用を想定しているが、ほぼ光学的に純粋なエナンチオマーの使用が一般に好ましい。”ほぼ光学的に純粋な”または”エナンチオマー的に純粋な”という用語は、約１％以上の単一の不純物を伴わない少なくとも約９５％の記載のエナンチオマーを有することを意味し、特に少なくとも約９７．５％のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。一部の実施形態において、Ｗにおけるステレオ中心は以下に示される
【化９】
2007537163.tif 000010
【００８８】
一部の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７；水素；置換されていてもよい低級アルキル；シアノ；置換されていてもよいスルホニル；置換されていてもよいアリール；または置換されていてもよいヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよい低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシルまたはそのリン酸エステルにより置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシにより置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアミノ基により置換されていてもよい低級アルキル、Ｒ８がヒドロキシルもしくは置換されていてもよいアミノであるＣＯ−Ｒ８により置換されていてもよい低級アルキルである。
【００８９】
一部の実施形態において、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、または置換されていてもよい低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００９０】
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物はＲ５が水素でない場合、可能なキラル中心を有する。本発明は、純粋なエナンチオマーおよび、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物を含むが、ほぼ光学的に純粋なエナンチオマーの使用が一般的に好ましい。”ほぼ光学的に純粋な”または”エナンチオマー的に純粋な”という用語は、約１％以上の単一の不純物を伴わない少なくとも約９５％の記載のエナンチオマーを有することを意味し、特に少なくとも約９７．５％のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。
【００９１】
一部の実施形態において、Ｒ６は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアルキル（例えばアルキル基が置換されていてもよいアミノ基で置換されているか、あるいはアルキル基が置換されていてもよいシクロアルキル−である場合）である。一部の実施形態において、Ｒ６は、以下の置換基：置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシメチル−、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、スルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロアラルコキシ、アラルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクリルの１または２で置換されたフェニルである。
【００９２】
式ＩＩの化合物
【化１０】
2007537163.tif 000011
【００９３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＷは式Ｉの化合物に関して記載したものであり、
Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロ、シアノ、水素、スルホニル、またはハロであり；
Ｒ１２は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１３は水素、アシル、置換されていてもよいアルキル−、置換されていてもよいアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル−、アルキルスルホンアミド−、アルキルスルホニル−、カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール−である）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【００９４】
一部の実施形態において、Ｒ１１は水素、シアノ、ニトロ、またはハロである。一部の実施形態において、Ｒ１１またはクロロまたはシアノである。
【００９５】
一部の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアミノ−である。一部の実施形態において、Ｒ１２は低級アルコキシ（プロポキシなど）または２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシである。一部の実施形態において、Ｒ１２はプロポキシまたは２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシである。一部の実施形態において、Ｒ１２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ２または−Ｏ−（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ３）（式中ｎは４または５である）ではない。
【００９６】
一部の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、置換されていてもよい炭素環式環または複素環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって、置換されていてもよい炭素環式環または複素環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１３は、一緒になって、置換されていてもよい炭素環式環または複素環を形成する。
【００９７】
一部の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、一緒になって、置換されていてもよい炭素環式環または複素環を形成する。すなわち、Ｒ１、Ｘ、Ｎ、およびＲ２は、一緒になって、置換されていてもよい炭素環式環または複素環を形成する。特定の実施形態において、例えば、
【化１１】
2007537163.tif 000012
【００９９】
（式中、フェニル環は置換されていてもよい）などの置換２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル環が形成される。他の実施形態において、例えば、
【化１２】
2007537163.tif 000013
【０１００】
（式中、フェニル環は置換されていてもよい）などの４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル環が形成される。特定の実施形態において、例えば、
【化１３】
2007537163.tif 000014
【０１０１】
（式中、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＵの１つは窒素であり、他は−Ｈであり、ここでこのピリジン環は置換されていてもよい）などの４−オキソ−４Ｈ−ピリドピリミジン−３−イル環が形成される。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物
【化１４】
2007537163.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１０３】
式ＩＶの化合物
【化１５】
2007537163.tif 000016
【０１０４】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１０５】
式Ｖの化合物
【化１６】
2007537163.tif 000017
【０１０６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、式ＩＩＩの化合物に関して記載したものであり、Ｒ１４は置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてＲ１５は水素、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択される）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１０７】
一部の実施形態において、Ｒ１４は、７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル、オキサゾール−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、および１Ｈ−イミダゾール−４−イル（これらのそれぞれは、置換されていてもよい低級アルキル、ハロ、アシル、スルホニル、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、１、２、または３の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態において、Ｒ１４は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；および１Ｈ−イミダゾール−４−イル（これらのそれぞれは、置換されていてもよい低級アルキル、ハロ、およびアシルから選択される１または２の基で置換されていてもよい）から選択される。
【０１０９】
一部の実施形態において、Ｒ１５は水素である。
【０１１０】
式ＶＩの化合物
【化１７】
2007537163.tif 000018
【０１１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものである）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１１２】
式ＶＩＩの化合物
【化１８】
2007537163.tif 000019
【０１１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は式ＩＩＩの化合物に関して記載したものであり、Ｒ９は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよい低級アルキルから選択される）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１１４】
一部の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノで置換された低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノで置換された低級アルキルである。
【０１１５】
式ＶＩＩＩの化合物
【化１９】
2007537163.tif 000020
【０１１６】
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、所望により１または２のさらなるヘテロ原子を含むことができる、置換されていてもよい５〜７員複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１１７】
一部の実施形態において、Ｒ２はＲ５と共に、置換されていてもよいピロリジニル環または置換されていてもよいピペリジニル環を形成する。
【０１１８】
式ＩＸの化合物
【化２０】
2007537163.tif 000021
【０１１９】
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、所望により１または２のヘテロ原子を含むことができる置換されていてもよい５〜７員複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１２０】
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル；置換されていてもよい１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル；置換されていてもよいピペラジニル環；置換されていてもよいモルホリニル環；または置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−４−イル環；置換されていてもよいイソオキサゾール−４−イル環を形成する。
【０１２１】
式Ｘの化合物
【化２１】
2007537163.tif 000022
【０１２２】
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と共に置換されていてもよい３〜７員複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１２３】
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい３〜７員複素環を形成する。一部の実施形態において、これらはアジリジニル環を形成する。
【０１２４】
式ＸＩの化合物
【化２２】
2007537163.tif 000023
【０１２５】
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、Ｒ１、Ｘ、Ｎ、およびＲ２は、一緒になって、置換２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル、４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル、または４−オキソ−４Ｈ−ピリドピリミジン−３−イル環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１２６】
式ＸＩＩの化合物
【化２３】
2007537163.tif 000024
【０１２７】
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、−Ｘ−Ｎ（Ｒ２）−は−Ｃ＝Ｎ−であり；ＸはＲ３と共に置換されていてもよい複素環を形成し；いずれの場合にも、ＷがＮであるとき、Ｒ５はヒドロキシルまたは置換されていてもよいアミノではなく、Ｒ６は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよいヘテロアラルコキシ、または置換されていてもよいアミノではない）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１２８】
特定の実施形態において、−Ｘ−Ｎ（Ｒ２）−は−Ｃ＝Ｎ−であり；ＸはＲ３と共に、限定するものではないが、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン；４，５−ジヒドロ−オキサゾール；チアゾール；イミダゾール；３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；または３Ｈ−ピリミジン−４−オン（それぞれは置換されていてもよい）を含む置換されていてもよい複素環を形成する。
【０１２９】
式ＸＩＩＩの化合物
【化２４】
2007537163.tif 000025
【０１３０】
（Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は式Ｉの化合物に関して定義したものであり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、所望により１または２のさらなるヘテロ原子を含むことができる置換されていてもよい５〜７員複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１３１】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよいピロリジニル環、置換されていてもよいピペリジニル環、または置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル環を形成する。
【０１３２】
表１、２、３、４、５、または６に列挙した化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１つの化合物もまた提供される。
【０１３３】
これらの化合物は、AutoNom version 2.1, ChemDraw Ultra 6.0 , Cambridgesoft, Cambridge, MA; Struct<=>Name algolism of ChemDraw Ultra 9.0, Cambridgesoft, Cambridge, MA または ISIS-DRAWを用いて命名および番号付けができる。
【表１】
2007537163.tif 000026
【０１３４】
2007537163.tif 000027
【０１３５】
2007537163.tif 000028
【０１３６】
2007537163.tif 000029
【０１３７】
2007537163.tif 000030
【０１３８】
2007537163.tif 000031
【０１３９】
2007537163.tif 000032
【０１４０】
2007537163.tif 000033
【０１４１】
2007537163.tif 000034
【０１４２】
2007537163.tif 000035
【０１４３】
2007537163.tif 000036
【０１４４】
2007537163.tif 000037
【０１４５】
2007537163.tif 000038
【０１４６】
2007537163.tif 000039
【０１４７】
2007537163.tif 000040
【０１４８】
2007537163.tif 000041
【０１４９】
2007537163.tif 000042
【０１５０】
2007537163.tif 000043
【０１５１】
2007537163.tif 000044
【０１５２】
2007537163.tif 000045
【０１５３】
2007537163.tif 000046
【０１５４】
2007537163.tif 000047
【０１５５】
2007537163.tif 000048
【０１５６】
2007537163.tif 000049
【０１５７】
2007537163.tif 000050
【０１５８】
2007537163.tif 000051
【０１５９】
2007537163.tif 000052
【０１６０】
2007537163.tif 000053
【０１６１】
2007537163.tif 000054
【０１６２】
2007537163.tif 000055
【０１６３】
2007537163.tif 000056
【０１６４】
2007537163.tif 000057
【０１６５】
2007537163.tif 000058
【０１６６】
2007537163.tif 000059
【０１６７】
2007537163.tif 000060
【０１６８】
2007537163.tif 000061
【０１６９】
2007537163.tif 000062
【０１７０】
2007537163.tif 000063
【０１７１】
2007537163.tif 000064
【０１７２】
2007537163.tif 000065
【０１７３】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（４−（１−エチル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アセチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−（１−アセトアミドエチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−（１−アセトアミドエチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アセチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−３−（４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−３−（４−（８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２−メチルアラニル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｒ）−４−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソブチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−アミノ−４−オキソブチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−アミノ−４−オキソブチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノカルボニルチオイル）アミノ］−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−３−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝ブタン酸
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Ｎ−（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−（４−モルホリニルメチル）エチル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝エチル）ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−エチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸メチル
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）カルバミン酸フェニルメチル
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（｛［２−（メチルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−ピリジンカルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ニトロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルフェニル）メチル］ブチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝ブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（４−イソオキサゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
（２Ｅ）−３−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−プロペン酸エチル
（２Ｅ）−３−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−プロペン酸
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛８−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（３−アミノ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［５−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−ピリジニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［５−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛２−クロロ−４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２−クロロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２−クロロ−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２，５−ジフルオロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［３−クロロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−（｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（アミノスルホニル）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−［（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］エチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−［（Ｓ）−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル］−２−（２−メトキシ−エタノイルアミノ）−エチル］−３−シアノ−４−イソプロポキシ−ベンズアミド
（４Ｒ）−４−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝ペンタン酸
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］エチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（１−メチル−２−（（Ｒ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（１−メチル−２−（（Ｒ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（１−メチル−２−（（Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（１−メチル−２−（（Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド。
【０１７４】
具体的な化合物は、以下の表に示したものを含む。
【化２５】
2007537163.tif 000066
【表２】
2007537163.tif 000067
【０１７５】
2007537163.tif 000068
【０１７６】
2007537163.tif 000069
【０１７７】
2007537163.tif 000070
【０１７８】
2007537163.tif 000071
【０１７９】
2007537163.tif 000072
【０１８０】
2007537163.tif 000073
【０１８１】
2007537163.tif 000074
【０１８２】
2007537163.tif 000075
【化２６】
2007537163.tif 000076
【表３】
2007537163.tif 000077
【０１８３】
2007537163.tif 000078
【０１８４】
2007537163.tif 000079
【０１８５】
2007537163.tif 000080
【０１８６】
2007537163.tif 000081
【０１８７】
2007537163.tif 000082
【０１８８】
2007537163.tif 000083
【化２７】
2007537163.tif 000084
【表４】
2007537163.tif 000085
【化２８】
2007537163.tif 000086
【表５】
2007537163.tif 000087
【表６】
2007537163.tif 000088
【０１８９】
2007537163.tif 000089
【０１９０】
一部の実施形態において、本化合物は、表１、２、３、４、５、または６に記載の化合物の１つのプロドラッグ（リン酸エステルなど）である。一部の実施形態において、本化合物はリン酸二水素（３Ｓ）−４−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ブチル；およびリン酸二水素（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ブチルから選択される。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物は、例えば、ＰＣＴ（ＷＯ）９９／１３０６１、米国特許第６，４２０，５６１号およびＰＣＴ（ＷＯ）９８／５６７５６に記載の方法に従って製造できる（それぞれを本願に引用して援用する）。出発物質および他の反応剤は市販のもの（例えば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから）を入手することができ、あるいは当業者が通常用いる合成方法を用いて容易に合成することもできる。
【０１９２】
特記しない限り、”溶媒”、”不活性有機溶媒”または”不活性溶媒”という用語は、それらの用語と合わせて記載されている反応の条件下で不活性な、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（”ＴＨＦ”）、ジメチルホルムアミド（”ＤＭＦ”）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む溶媒を意味する。特記しない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
【０１９３】
一般にカルボン酸エステルは通常のエステル化法により製造でき、例えばアルキルエステルは、所望のカルボン酸と適切なアルカノールとを一般に酸性条件下で処理することにより製造できる。同様にアミドは通常のアミド化法を用いて製造でき、例えばアミドは、活性カルボン酸を適切なアミンで処理することにより製造できる。あるいはまた、酸のメチルエステルなどの低級−アルキルエステルは、Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173, (1977) 記載の手順に従って、所望によりトリメチルアルミニウムの存在下で、アミンで処理することにより所望のアミドを得ることができる。カルボキシル基は、メチルエステルなどのアルキルエステルとして保護することができ、これらのエステルは慣用法を用いて製造および除去（カルボメトキシをカルボキシルに変換する便利な方法のひとつは水酸化リチウム水溶液を使用することである）できる。
【０１９４】
本明細書に記載の塩および溶媒和物は、所望に応じ、当業者に公知の方法により製造できる。例えば、発明化合物が酸の場合、所望の塩基付加塩は、アミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などの無機または有機塩基で遊離酸を処理することにより製造できる。適切な塩の具体例は、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；エチレンジアミン、ならびに環状アミン（シクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなど）などの一級、二級、および三級アミン；から誘導される有機塩ばかりでなく、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩をも含む。
【０１９５】
化合物が塩基である場合、所望の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸もしくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸もしくはケイヒ酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当該技術分野で公知の適切な方法のいずれかにより製造できる。
【０１９６】
本明細書に記載の化合物および中間体の分離精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせなどの適切な分離または精製方法のいずれかにより行うことができる。適切な分離精製方法の具体例は、以下の実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等な分離または精製方法もまた、当然ながら使用することができる。
【０１９７】
反応スキーム１
【化２９】
2007537163.tif 000090
【０１９８】
反応スキーム１工程１について言えば、式１０３の化合物の不活性溶媒（ＤＣＭなど）溶液に、約０℃で、過剰量（例えば約１．２当量）のペンタフルオロトリフルオロアセテートおよびトリエチルアミンなどの塩基を加える。反応混合物を約１時間撹拌する。生成物（式１０５の化合物）を分離精製する。
【０１９９】
反応スキーム１工程２について言えば、式１０５の化合物の極性非プロトン性溶媒溶液に、過剰量（例えば約１．２当量）の式Ｒ７（ＣＯ）−ＣＨ（ＮＨＲ２）−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）の化合物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加える。例えばＬＣ／ＭＳなどにより反応をモニターし、Ｒ７がＮＨ２である式１０７の化合物を得、これを分離し、所望により精製する。
【０２００】
反応スキーム２
【化３０】
2007537163.tif 000091
【０２０１】
反応スキーム２について言えば、式２０１の化合物の極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）溶液に、室温で、過剰量（例えば約１．２当量）の式１０５の化合物およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加える。反応混合物を例えばＬＣ／ＭＳによりモニターする。終了後、一級または二級アミンの不活性溶媒（ＴＨＦおよびＨＢＴＵなど）溶液を反応溶液に加える。反応混合物を約２日間撹拌する。生成物（Ｒ７が置換されていてもよいアミノである、式２０３の化合物）を分離精製する。
【０２０２】
特定の実施形態において、式２０３の化合物中のＲ６はハロゲン化物、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化アリールである。このハロゲン化物は、当該技術分野で公知の技術および以下の実施例にさらに述べる技術を用いる種々の反応を用いて、種々の他の置換基に変換できる。
【０２０３】
他の実施形態において、式２０３の化合物中のＲ６はアルキルまたはアリールアミンである。この場合もやはり、このアミン部分は、当該技術分野で公知の技術および以下の実施例にさらに述べる技術を用い、アルキル化、アシル化、スルホンアミドへの変換などを行うことができる。
【０２０４】
他の実施形態において、式２０３の化合物中のＲ６は、アルキルアルコールまたはアリールアルコールである。このヒドロキシル部分は、当該技術分野で公知の技術を用いて対応するエーテルまたはエステルに変換できる。
【０２０５】
反応スキーム３
【化３１】
2007537163.tif 000092
【０２０６】
反応スキーム３について言えば、式３０１の化合物の極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）溶液に、グリシンアミド塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、およびＨＢＴＵを加える。反応混合物を約１５時間撹拌する。生成物（式３０３の化合物）を分離精製する。
【０２０７】
反応スキーム４
【化３２】
2007537163.tif 000093
【０２０８】
反応スキーム４工程１について言えば、約０℃で、式４０１の化合物（式中、ｎは０、１、または２である）の不活性溶媒（ＴＨＦなど）溶液に、撹拌しながら過剰量（例えば約２当量）のＬＡＨ（例えば１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。約２時間撹拌後、生成物（式４０３の化合物）を分離し、さらに精製せずに用いる。
【０２０９】
反応スキーム４工程２について言えば、式４０３の化合物の不活性溶媒（ＴＨＦなど）溶液に、撹拌しながら、過剰量（例えば約１．１当量）のイソインドール−１，３−ジオンおよびトリフェニルホスフィンを加える。ついで過剰量（例えば約１．１当量）のＤＥＡＤを滴下し、反応物を約３０分間撹拌する。生成物（式４０５の化合物）を分離精製する。
【０２１０】
反応スキーム４工程３について言えば、ついでＢｏｃ保護基を除去し、対応する遊離アミンを得る。他の保護アミンを分解しないで、この反応が行われる必要があることは、当業者には明らかであろう。例えば、式４０５の化合物の非極性非プロトン性溶媒（ＤＣＭなど）溶液に、室温で、酸（ＴＦＡなど）を加える。反応混合物を約２０分間撹拌する。生成物（式４０７の化合物）を分離し、さらに精製せずに用いる。
【０２１１】
反応スキーム４工程４について言えば、式４０７の化合物の不活性溶媒（ＤＭＦなど）溶液に、室温で、式１０５の化合物およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加える。反応混合物を終夜撹拌する。生成物（式４０９の化合物）を分離精製する。
【０２１２】
反応スキーム４工程５について言えば、ついでアミン保護基（ＰＧ）を除去する。アミン保護基（ＰＧ）がフタルイミドのとき、この保護基は以下のようにして除去できる。式４０９の化合物の極性プロトン性溶媒（メタノールなど）溶液に過剰量（例えば約１０当量）のヒドラジン水和物を加える。反応混合物を約５０℃で約５時間撹拌し、ついで室温に冷却する。生成物（式４１１の化合物）を分離し、所望により精製する。他の保護基を除去するための条件は、当業者に公知である。
【０２１３】
式４１１の化合物の遊離アミンは、当業者に公知の技術を用いて、アシル化、アルキル化、還元的アルキル化、またはスルホニル化を行うことができる。
【０２１４】
反応スキーム５
【化３３】
2007537163.tif 000094
【０２１５】
特定の本発明の化合物において、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物のために特定の立体配置が好ましい場合がある。簡潔のために、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の合成の残りの説明において、単一異性体と異性体混合物のいずれも、対応する生成物の合成のために使用できることが理解されなければならない。
【０２１６】
当該技術分野で公知の技術を用い、混合物から特定の立体異性体を得ることができる。例えば、一部の実施形態において、式６０５の遊離アミンを不活性有機溶媒（例えばＩＰＡ）に溶解し、６０℃に加熱する。別個の容器中で、分割剤（例えばジベンゾイル−Ｄ−酒石酸）を同一の温溶媒などに溶解し、ついで温アミン溶液にすばやく（撹拌しながら）加える。撹拌を続けながら、反応混合物を１６時間かけて室温に冷却することにより結晶化させる。通常の方法で所望の異性体を分離精製する。
【０２１７】
一部の実施形態において、反応スキーム５に示すように、対応するアリールアルデヒドから式６０７の光学活性アミンを製造することができる。
【０２１８】
反応スキーム５工程１について言えば、式６０１の化合物および過剰量の酢酸アンモニウムのニトロエタン溶液を約８時間加熱還流する。生成物（式６０３の化合物）を分離し、所望により精製する。
【０２１９】
反応スキーム５工程２について言えば、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）の不活性溶媒（テトラヒドロフランなど）溶液に、約０℃で、過剰量（例えば約１．２当量）のボラン−テトラヒドロフラン錯体を加える。得られた溶液を室温で約１５分間撹拌する。不活性溶媒（テトラヒドロフランなど）に式６０３の化合物を加えたものを滴下し、得られた溶液を約４時間を還流する。生成物（式６０５の化合物）を分離し、所望により精製する。
【０２２０】
ついで、当該技術分野で公知の技術を用いて、式６０５のアミンを分割できる。例えば、０℃で、式６０５のアミンの不活性溶媒（酢酸エチルなど）を塩酸（ガス）で飽和させる。得られた塩を濾過により回収し、減圧下で乾燥する。前述の塩の水溶液を撹拌しながら、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンナトリウム塩をゆっくり加える。一晩かけて結晶を生成させ、濾過により除去し、少量の冷水で洗浄し、無水メタノールから再結晶する。式６０７ａの結晶塩を分離し、所望により精製する。
【０２２１】
式６０７ｂの化合物を豊富に含む母液を合わせ、強塩基性にし、ジエチルエーテルで３度洗浄する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。塩酸塩の沈殿が完結するまで、塩酸を溶液に通導する。Ｄ−Ｎ−アセチルロイシン塩を用い、上記と同様な手順を用いることができる。結晶性の式６０７の化合物ｂを分離し、所望により精製する。
【０２２２】
反応スキーム６
【化３４】
2007537163.tif 000095
【０２２３】
反応スキーム６工程１について言えば、式７０１の化合物の極性プロトン性溶媒（メタノールなど）溶液に、過剰量（例えば約２当量）のＳＯＣｌ２を加える。周囲温度で終夜撹拌後、生成物（式７０３の化合物）を分離し、さらに精製せずに用いる。
【０２２４】
反応スキーム６工程２について言えば、式７０３の化合物の極性プロトン性溶媒（エタノールなど）溶液に、過剰量（例えば約５当量）のＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏを加える。反応混合物を加熱還流し、約３時間撹拌する。冷却後、生成物（式７０５の化合物）を分離精製する。
【０２２５】
反応スキーム６工程３について言えば、式７０５の化合物の不活性溶媒（ＴＨＦなど）溶液に、過剰量（例えば約１．１当量）のカルボニルジイミダゾールを加える。反応混合物を加熱還流し、１．５時間撹拌する。冷却後、生成物（式７０７の化合物）を分離精製する。
【０２２６】
反応スキーム６工程４について言えば、式７０７の化合物の不活性溶媒（アセトニトリルなど）溶液に、過剰量（例えば約１．１当量）のＲ５Ｒ６ＣＨ−Ｚ（式中、Ｚは脱離基である）およびＫ２ＣＯ３などの塩基を加える。反応混合物をマイクロ波照射下で約３０分間約８０℃に加熱し、ついで濾過し、減圧下で濃縮する。生成物（式７０９の化合物）を分離し、所望により精製する。
【０２２７】
反応スキーム６工程５について言えば、式７０９の化合物に、過剰量の一級アミンの不活性溶媒（ＴＨＦなど）溶液を加える。反応混合物を約４時間マイクロ波照射下で約１００℃に加熱する。生成物（式７１１の化合物）を分離精製する。
【０２２８】
反応スキーム７
【化３５】
2007537163.tif 000096
【０２２９】
反応スキーム７工程１について言えば、亜鉛粉末の乾燥脱気極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）懸濁液を、当該技術分野で公知の技術および以下の実施例にさらに記載の技術を用いて活性化した。亜鉛溶液に窒素雰囲気下で１，２−ジブロモエタンを加えた。亜鉛の活性化を示す溶液からのガスの発生が始まるまで、約３０秒間ヒートガンを用いて混合物を加熱した。ついで混合物を放冷して室温にし、ついでＴＭＳＣｌを加え、室温で３０分間撹拌を続けた。式７０１の化合物の乾燥脱気極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）溶液を亜鉛溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。７０２の溶液を次の工程に用いる。
【０２３０】
反応スキーム７工程２について言えば、７０２の溶液に式７０３の化合物（式中Ｘ１はＢｒまたはＩである）の乾燥脱気極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）溶液、ならびにパラジウム触媒およびリガンド（Ｐｄ２（ｄｂａ３）およびトリ−ｏ−トリルホスフィンなど）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。生成物（式７０４の化合物）を分離精製する。
【０２３１】
ひとたび製造されれば、本発明の化合物は有糸分裂の変化に関連する種々の適用において用途を有する。当業者には明らかなように、有糸分裂は種々の方法で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路の構成成分の活性を増加または減少させることにより、有糸分裂に影響を与えることができる。つまり、特定の構成成分を阻害または活性化することにより、平衡を撹乱し、有糸分裂に影響（例えば、抑制）を与えることができる。減数分裂を変化させるために同様のアプローチを使用することができる。
【０２３２】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体形成を阻害するために用いられ、それにより有糸分裂における細胞周期停止の持続がもたらされる。ここにおいて、”阻害する”は紡錘体形成を減少させること、もしくは妨害することまたは紡錘体機能を障害することを意味する。本明細書において、”紡錘体形成”は、有糸分裂キネシンによる微小管の双極性構造への組織化を意味する。本明細書において、”紡錘体機能障害”は有糸分裂停止を意味する。
【０２３３】
本発明の化合物は、１以上の有糸分裂キネシンに結合し、かつ／またはその活性を阻害する。一部の実施形態において、有糸分裂キネシンはヒト有糸分裂キネシンであるが、本化合物は他の生物の有糸分裂キネシンに結合し、またはその活性を阻害するために用いることもできる。ここにおいて、”阻害する”は、紡錘体極の分離の亢進または抑制のいずれかにより、形成異常（すなわち、紡錘体極の広がり）をもたらすか、あるいはそれ以外の紡錘体の形態学的撹乱をもたらすことを意味する。このようなタンパク質の変異体および／または断片（より具体的には、このようなタンパク質のモータードメイン）もまた、これらの目的のための有糸分裂キネシンの定義に含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患の治療に用いられる。本明細書に記載の化合物により治療できるこのような病状は、限定するものではないが、癌（以下に詳細に説明する）、自己免疫疾患、真菌疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医療処置（限定するものではないが、外科手術など）後に誘発される細胞増殖、血管形成、などを含む。治療は、細胞増殖の抑制を含む。細胞が異常な状態でなくても治療が必要とされる場合があることも明らかである。従って、一部の実施形態において、本発明は、これらの疾患または状態のいずれか１つを患っているか、あるいは患う可能性のある細胞またはヒトへの適用を含む。
【０２３５】
本明細書に記載の化合物、医薬製剤および方法は、特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍などの固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると考えられる。より具体的には、治療できる癌は、限定するものではないが：
噴門：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状癌（気管支肺胞癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化器：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、子宮平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、子宮平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ分泌腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖路：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多型膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頸癌、前癌頚管異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性膵嚢胞腺腫、分類不能癌］、顆粒膜細胞癌、Sertoli-Leydig細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌）；
血液：血液（骨髄性白血病［急性および慢性の］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モル異型性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに
副腎：神経芽細胞腫；を含む。本明細書において、癌の治療は、上記の疾患のいずれか１つにかかっている細胞を含む、癌細胞の治療を含む。従って、”癌細胞”という用語は、上記の疾患のいずれか１つにかかっている細胞を含む。
【０２３６】
本発明の他の有用な側面には、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの化合物の有効量を投与することによる細胞増殖性疾患の治療の説明書を含む添付文書または他のラベルを有するキットがある。本発明のキットにおける化合物は特に、それぞれの一服分が医薬品賦形剤および本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬製剤である、細胞増殖性疾患の治療コースのための１以上の服用量として提供される。
【０２３７】
有糸分裂キネシン−モジュレーター活性のアッセイのために、一般に、有糸分裂キネシンまたは、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物のいずれかが、点在するサンプル収容領域を有する不溶性担体（例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど）に非拡散的に結合している。不溶性担体は、サンプルが結合できる組成物ならどのようなものからできていても良く、可溶性物質から容易に分離でき、それ以外にはスクリーニングの全般的な方法に適合する。このような担体の表面は固体であっても多孔性であってもよく、形は都合の良い任意の形であってよい。適切な不溶性担体の例はマイクロタイタープレート、アレイ、膜およびビーズを含む。これらは一般的にガラス、プラスチック（例えば、ポリスチレン）、多糖、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン（登録商標）などからできている。マイクロタイタープレートおよびアレイは、少量の試薬とサンプルを用い同時に多くのアッセイを行うことができるので、とりわけ便利である。サンプルの結合の特定の方法は、それが試薬および本発明の全般的な方法と適合し、サンプルの活性が維持され、非拡散性である限り、限定されるものではない。結合の特定の方法は、抗体（タンパク質が担体に結合している場合、リガンド結合部位または活性化順序のいずれかを立体的に阻害しないもの）、”粘着性”またはイオン性担体への直接結合、化学的架橋、表面へのタンパク質もしくは薬剤の合成などの使用を含む。サンプルの結合に続いて、過剰量の非結合物質を洗浄により除去する。ついでサンプル収容領域を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼインまたは他の無害のタンパク質もしくは他の部分でインキュベーションすることによりブロックすることができる。
【０２３８】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの活性を抑制するために単独で使用することができる。一部の実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物と有糸分裂キネシンを組み合わせ、有糸分裂キネシンの活性がアッセイされる。キネシン活性は当該技術分野で公知であり、以下：ＡＴＰ加水分解に影響する能力；微小管結合；すべりおよび重合／脱重合（微小管ダイナミクスへの影響）；紡錘体の他のタンパク質への結合；細胞周期制御に関与するタンパク質への結合；キナーゼまたはプロテアーゼなどの他の酵素への基質としての役割；ならびに紡錘体極の分離などの特定のキネシンの細胞活性；の１以上を含む。
【０２３９】
運動性アッセイの実施方法は当業者に公知である（例えば、Hall, et al. (1996), Biophys. J., 71: 3467-3476, Turner et al., 1996, Anal. Biochem. 242 (1):20-5; Gittes et al., 1996, Biophys. J. 70(1): 418-29; Shirakawa et al., 1995, J. Exp. Biol. 198: 1809-15; Winkelmann et al., 1995, Biophys. J. 68: 2444-53; Winkelmann et al., 1995, Biophys. J. 68: 72S. を参照のこと)。
【０２４０】
ＡＴＰアーゼ加水分解活性を測定するための当該技術分野で公知の方法もまた使用できる。適切には、溶液中でのアッセイを用いる。米国特許第６，４１０，２５４号（本明細書に参照として取り入れられる）にはこのようなアッセイが記載されている。あるいはまた、慣用法が用いられる。例えば、キネシン（より具体的には、有糸分裂キネシンのモータードメイン）からのＰｉ放出を定量できる。一部の実施形態において、ＡＴＰアーゼ加水分解活性アッセイは０．３Ｍ ＰＣＡ（過塩素酸）およびマラカイトグリーン試薬（８．２７ｍＭモリブデン酸ナトリウム（ＩＩ）、０．３３ｍＭマラカイトグリーン修酸塩、および０．８ｍＭトリトンＸ−１００）を用いる。アッセイを行うために、１０μＬの反応混合物を９０μＬの冷やした０．３Ｍ ＰＣＡでクエンチする。放出されたｍＭ無機リン酸にデータが変換できるように、リン酸標準品を用いる。全ての反応物と標準品をＰＣＡでクエンチした後、マイクロタイタープレートなどの対応するウェルに１００μＬのマラカイトグリーン試薬を加える。混合物を１０〜１５分発色させ、プレートから６５０ｎｍの吸光度を読み取る。リン酸標準品を用いる場合、吸光度の読み取り値をｍＭ Ｐｉに変換し、時間に対してプロットすることができる。さらに、当該技術分野で公知のＡＴＰアーゼアッセイはルシフェラーゼアッセイを含む。
【０２４１】
キネシンのモータードメインのＡＴＰアーゼ活性もまた薬剤の効果のモニターに使用することができ、当業者には公知である。一部の実施形態において、キネシンのＡＴＰアーゼアッセイは微小管の非存在下で行われる。一部の実施形態において、ＡＴＰアーゼアッセイは微小管の存在下で行われる。上記のアッセイにおいて、異なるタイプの薬剤が検出できる。一部の実施形態において、薬剤の効果は微小管およびＡＴＰの濃度に依存しない。一部の実施形態において、キネシンＡＴＰアーゼに対する薬剤の効果は、ＡＴＰ、微小管または両方の濃度の増加により減少する。一部の実施形態において薬剤の効果はＡＴＰ、微小管または両方の増加により増加する。
【０２４２】
in vitroで有糸分裂キネシンの生化学的活性を阻害する化合物を、次にはin vivoでスクリーニングできる。インビボスクリーニング法は、細胞周期分布、細胞生存率、または紡錘体の存在、形態学、活性、分布、もしくは数のアッセイを含む。細胞集団の細胞周期分布をモニターする方法（例えば、フローサイトメトリーによる）は、細胞生存率の測定方法と同様に当業者に公知である。例えば、米国特許第６，４３７，１１５号を参照のこと（その全体を参照として取り入れる）。紡錘体形成および形成異常をモニターする顕微鏡的方法は、当業者に公知である（例えば、Whitehead and Rattner (1998), J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgio et al, (1996) J. Cell Biol., 135:399-414 を参照のこと）（その全体を本願に引用して援用する）。
【０２４３】
本発明の化合物は１以上の有糸分裂キネシンを阻害する。阻害の基準の１つは、有糸分裂キネシンの活性が対照と比較し５０％減少する化合物の濃度として定義されるＩＣ５０である。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１ｍＭ未満のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＩＣ５０の測定は、本明細書に記載のＡＴＰアーゼアッセイなどを用いて行われる。
【０２４４】
阻害の他の基準はＫｉである。１μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物に関して、本明細書に記載の化合物と有糸分裂キネシンとの相互作用のための解離速度定数としてＫｉまたはＫｄが定義される。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１００μＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０μＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１μＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１００ｎＭ未満のＫｉを有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。
【０２４５】
化合物のＫｉは、３つの仮定とミカエリス・メンテンの式に基づいて、ＩＣ５０から決定できる。第１に化合物分子の１つだけが酵素に結合し、協同性が存在しない。第２に活性酵素濃度および試験化合物が公知である（すなわち、調製物中に不純物または不活性体が有意な量存在しない）。第３に酵素−阻害剤複合体の酵素速度はゼロである。速度（すなわち、化合物濃度）データを方程式に当てはめる：
【数１】
2007537163.tif 000097
【０２４６】
（式中Ｖは実測速度であり、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度であり、Ｉ０は阻害剤濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、Ｋｄは酵素−阻害剤複合体の解離定数である）。
【０２４７】
阻害の他の基準には、細胞増殖速度を５０％減少させる化合物の濃度として定義されるＧＩ５０がある。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１ｍＭ未満のＧＩ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約２０μＭ未満のＧＩ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０μＭ未満のＧＩ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１μＭ未満のＧＩ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。一部の実施形態において、少なくとも１つの化合物は約１０ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。ＧＩ５０の測定は、例えば本明細書に記載の細胞増殖アッセイを用いて行われる。このクラスの化合物は、細胞増殖を阻害することが見いだされた。
【０２４８】
小分子阻害剤のin vitro有効性は、例えば、化合物の９点希釈系列に７２時間暴露させた後、ヒト卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）の生存率をアッセイすることにより測定される。細胞生存率は、市販試薬であるＭＴＳ／ＰＭＳの生物還元により生成される生成物のホルマゾンの吸光度を測定することにより測定される。用量反応曲線上の各点は、７２時間における未処理対照細胞からバックグラウンド吸収（完全細胞死）を差し引いたものに対するパーセントとして算出される。
【０２４９】
癌の治療のための臨床適応に成功している増殖抑制剤（癌化学療法剤）のＧＩ５０は大きく異なる。例えば、Ａ５４９細胞において、パクリタキセルのＧＩ５０は４ｎＭであり、ドキソルビシンは６３ｎＭであり、５−フルオロウラシルは１μＭであり、ヒドロキシウレアは５００μＭである（米国立癌研究所開発治療学プログラム(http://dtp.nci.nih.gov/)が提供しているデータ）。従って、阻害を示す濃度にかかわらず、細胞増殖を抑制する化合物は潜在的な臨床有用性を有する。
【０２５０】
有糸分裂キネシンに結合する化合物のスクリーニング方法に本発明の化合物を使用するために、有糸分裂キネシンを担体に結合させ、本発明の化合物を分析物に加える。あるいは、本発明の化合物を担体に結合させ、有糸分裂キネシンを加える。新規結合剤が探索可能な化合物のクラスには、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで特定される化学ライブラリー、ペプチド類似体などを含む。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイに特に興味が持たれる。標識化in vitroタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度解析、タンパク結合のイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含むさまざまなアッセイがこの目的のために使用できる。
【０２５１】
本発明の化合物の有糸分裂キネシンへの結合の測定は、種々の方法によって行うことができる。一部の実施形態において、化合物を標識（例えば、蛍光基または放射性基により）し、結合を直接測定する。例えば、このことは、有糸分裂キネシンの全部または一部を固体担体に結合し、標識した試験化合物（例えば少なくとも１つ原子が検出可能な同位体で置換された本発明の化合物）を加え、過剰量の試薬を洗い落とし、固体担体上に存在する標識量を測定することにより行うことができる。
【０２５２】
本明細書において、”標識した”は、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子などの粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子などの検出可能シグナルを与える標識で直接または間接に化合物を標識することを意味する。特異的結合分子は、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシンなどの対を含む。特異的結合メンバーに対して、相補的なメンバーは、通常上記に概略を記した公知の方法に従って検出できる分子で標識されている。この標識は直接または間接に検出可能シグナルを提供する。
【０２５３】
一部の実施形態において、ひとつの成分のみが標識される。例えば、キネシンタンパク質は、１２５Ｉを用いてチロシン部位を標識するか、フルオロフォアを用いて標識することができる。あるいはまた、例えばタンパク質には１２５Ｉを用い、抗有糸分裂剤にはフルオロフォアを用いるなどして、２以上の成分を異なる標識で標識することができる。
【０２５４】
本発明の化合物はまた、他の薬剤候補をスクリーニングするためのコンペティターとして使用することもできる。本明細書において、”候補薬剤”もしくは”薬剤候補”または文法的同義語は、生物活性を試験される、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどの任意の分子のことを言う。これらは、細胞増殖の表現型または核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む、細胞増殖配列の発現を変化させることができる。他の場合には、細胞増殖タンパク結合および／または活性の変化がスクリーニングされる。このようなスクリーニングは微小管の存在下または非存在下で実施することができる。タンパク結合または活性がスクリーニングされる場合、特定の実施形態において、例えば微小管などのポリマー構造およびＡＴＰなどのエネルギー源等の、その特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子が除かれる。本明細書において、アッセイの特定の実施形態は、本明細書において”外因性”薬剤とよぶ、内因性の天然の状態で細胞増殖タンパク質に結合しない候補薬剤を含む。一部の実施形態において、外因性薬剤には有糸分裂キネシンに対する抗体がさらに除外される。
【０２５５】
候補薬剤は多くの化学物質クラスを含むことができるが、一般的に１００ダルトンより大きく約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小さな有機化合物である。候補薬剤は、タンパク質との構造相互作用（特に水素結合および親油性結合）に必要な官能基を含み、一般的に少なくともアミン、カルボニル−、ヒドロキシル−、エーテル、またはカルボキシル基を含み、一般に前記官能基の少なくとも２つを含む。候補薬剤はしばしば、上記官能基の１以上で置換された環状炭素もしくは複素環構造および／または芳香族もしくは多環芳香族構造を有する。候補薬剤はまた、ペプチド、糖質、脂肪酸、ステロイド、プリン類、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはそれらの組み合わせを含む生体分子の中から見いだされる。
【０２５６】
候補薬剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含むさまざまな供給源から入手される。例えば、無作為化したオリゴヌクレオチドの発現を含む、さまざまな有機化合物および生体分子の無作為および志向型合成のために多くの手段が利用できる。あるいはまた、微生物、菌類、植物および動物抽出物の形で天然化合物のライブラリーが入手可能であり、あるいは製造も容易にできる。さらに、天然または合成のライブラリーおよび化合物は、通常の化学的、物理的および生化学的手段により容易に修飾できる。構造類似体を製造するために、公知の薬剤にアシル化、アルキル化、エステル化、および／またはアミド化などの指向型または無作為化学修飾を行うことができる。
【０２５７】
第１のサンプルにおいて有糸分裂キネシンと薬剤候補とを組み合わせることにより競合スクリーニングアッセイを行うことができる。第２のサンプルは、少なくとも１つの本発明の化合物、有糸分裂キネシンおよび薬剤候補を含む。これを、微小管の有無のいずれかで行うことができる。薬剤候補の結合を両方のサンプルについて測定するが、２つのサンプル間の結合の変化または差異は、有糸分裂キネシンに結合することができ、その活性を阻害する潜在力を有する薬剤候補の存在を示す。すなわち、薬剤候補の結合が、第一のサンプルと比較して第二のサンプルに差異が見られれば、薬剤候補は有糸分裂キネシンに結合することができる。
【０２５８】
一部の実施形態において、候補薬剤の有糸分裂キネシンに対する結合は、競合結合アッセイを用いて測定される。一部の実施形態において、コンペティターは、有糸分裂キネシンに結合することが知られている、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどの結合基である。特定の環境下では、結合基が候補薬剤と置き換わる、候補薬剤と結合基との間での競合結合が存在しうる。
【０２５９】
一部の実施形態において、候補薬剤は標識されている。最初に、候補薬剤もしくはコンペティターのいずれかまたはその両方を有糸分裂キネシンに加え、必要ならば結合するのに十分な時間を置く。最適活性を促進する任意の温度（一般的に４〜４０℃）でインキュベーションを行うことができる。
【０２６０】
最適活性が得られるようにインキュベーション時間が選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを容易にするために最適化することもできる。一般的に０．１〜１時間で十分である。過剰な試薬は除くか、または洗い流す。ついで第２の成分を加え、結合を示す標識成分の有無を確認する。
【０２６１】
一部の実施形態において、コンペティターを最初に加え、ついで候補薬剤を加える。コンペティターと置換されることは候補薬剤が有糸分裂キネシンに結合していること、すなわち有糸分裂キネシンに結合できること、その活性を阻害する潜在性があることを意味する。一部の実施形態において、どちらかの化合物を標識することができる。したがって、例えば、コンペティターが標識されている場合、洗浄溶液中の標識の存在は、薬剤による置換を示す。あるいは、候補薬剤が標識されている場合、担体上の標識の存在は、置換を示す。
【０２６２】
一部の実施形態において、候補薬剤を最初に加え、インキュベーションおよび洗浄を行い、ついでコンペティターを加える。コンペティターによる結合の非存在は、候補薬剤が高い親和性で有糸分裂キネシンに結合していることを示唆できる。したがって、候補薬剤が標識されている場合、コンペティター結合の非存在に加えて、担体上の標識が存在することより、候補薬剤が有糸分裂キネシンに結合できることを示すことができる。
【０２６３】
候補薬剤と有糸分裂キネシンを上記のように混合し、有糸分裂キネシンの生物活性における変化を測定するステップを含んでなる、有糸分裂キネシンの活性を抑制することができる候補薬剤のスクリーニングにより阻害を試験する。したがって、一部の実施形態において、候補薬剤は有糸分裂キネシンに結合し（これは必ずしも必要条件ではないが）、かつ本明細書で定義したその生物学的または生化学的活性を変化させる必要がある。上記で一般的に概説したように、この方法は、細胞周期分布、細胞生存率における変化、または紡錘体の存在、形態学、活性、分布、または量に関する細胞のin vitroおよびin vivo スクリーニングの両方を含む。
【０２６４】
あるいはまた、天然の有糸分裂キネシンには結合するが修飾された有糸分裂キネシンには結合できない薬剤候補を特定するためにディファレンシャルスクリーニングを使用することができる。
【０２６５】
陽性対照および陰性対照をアッセイに用いることができる。適切には、統計的に有意な結果を得るために、少なくとも３連で全ての対照および試験サンプルを行う。薬剤がタンパク質に結合するのに十分な時間、全てのサンプルのインキュベーションを行う。インキュベーションに続いて、全てのサンプルを非特異的結合物質がないように洗浄し、結合量（一般に標識薬剤）を測定する。例えば、放射性標識を用いる場合、サンプルの計測をシンチレーションカウンター中で行い、結合化合物の量を測定することができる。
【０２６６】
種々の他の試薬もスクリーニングアッセイに含むことができる。これらには、最適タンパク質−タンパク質結合を促進するおよび／または非特異的またはバックグラウンド相互作用を減少させる、塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などの試薬が含まれる。プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などの、アッセイの有効性を異なるやり方で高める他の試薬もまた使用することができる。必要な結合を提供する任意の順序で、成分の混合物を加えることができる。
【０２６７】
したがって、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書において、”投与”は、細胞培養または患者のいずれかにおいて、少なくとも１つの本発明の化合物の治療的有効量を細胞に投与することを意味する。本明細書において、”治療的有効量”は、投与目的の効果を生むための投与量を意味する。正確な投与量は、治療の目的によって決まり、当業者は公知の技術を用いて容易に確認できる。当該技術分野で公知のように、全身送達か局所送達かの調節、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、薬剤相互作用および疾患の重篤度を必要とし、当業者はルーチン試験により確かめることができる。本明細書において、”細胞”は、有糸分裂または減数分裂が変化されうる細胞のいずれをも言う。
【０２６８】
本発明の目的のための”患者”は、ヒトおよび他の動物（特に哺乳動物）、ならびに他の生物の両方を含む。したがって、本方法はヒト治療および獣医治療の両方に適用できる。一部の実施形態において、患者は哺乳動物であり、より具体的には、患者はヒトである。
【０２６９】
一部の実施形態において、所望の薬理活性を有する本発明の化合物を、医薬品賦形剤を含んでなる薬学的に許容される組成物として、本明細書に記載の患者に投与できる。投与方法に応じて、化合物を下記のように種々の方法で製剤化できる。製剤における少なくとも１つの化合物の濃度は、約０．１〜１００重量％の間で変化できる。
【０２７０】
本薬剤は、単独で、あるいは他の治療法（すなわち、放射線、または微小管形成に作用すると思われるタキサン系薬剤もしくはトポイソメラーゼＩ阻害剤であるカンプトテシンクラスなどの他の化学療法剤）との組み合わせで投与できる。組み合わせで投与する場合、少なくとも１つの本発明の化合物の投与の前、同時または後に他の化学療法剤を投与できる。本発明の１つの側面において、少なくとも１つの本発明の化合物を１以上の他の化学療法剤と同時投与する。”同時投与”とは、少なくとも１つの化合物と共に同時投与化合物が患者の血流中に同時に（化合物が実際に同時に投与されたかどうかにかかわらず）存在できるように、少なくとも１つの化合物が患者に投与されることを意味する。
【０２７１】
本発明の化合物の投与は、限定するものではないが、経口、皮下、静脈内、鼻内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、または眼内を含む種々の経路で実施できる。場合によっては、例えば、創傷および炎症の治療において、溶液またはスプレーとして本化合物または組成物を直接に適用できる。
【０２７２】
医薬製剤は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および１以上の医薬品賦形剤を含む。当該技術分野で公知のように、医薬品賦形剤は、種々の製剤（例えば：錠剤、カプセルなどの経口剤；液剤；皮膚製剤、眼科製剤、耳科用製剤などの局所製剤；座剤；注射剤；呼吸器製剤など）における薬物または医薬の送達を促進または可能にするように機能する補助的な成分である。医薬品賦形剤は、活性成分の薬効に実質的に貢献する不活性または非活性な成分、相乗剤または化学物質を含む。例えば、医薬品賦形剤は、流動特性、製品の均一性、安定性、味、もしくは外観を改善すること、使用上の便宜のために取り扱いおよび投与を容易にすること、または生物学的利用率を制御することに役目を果たすことができる。通常、医薬品賦形剤は不活性または非活性と記載されているが、医薬品賦形剤とそれを含有する製剤の間に関連があることは当業者に明らかである。
【０２７３】
担体または希釈剤としての使用に適した医薬品賦形剤は当業界に公知であり、種々の製剤中で使用することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000);および Handbook of Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash, Gower (1995) を参照のこと（それぞれを本願に引用して援用する）。
【０２７４】
錠剤などの経口固体製剤は、一般的に、例えば十分な加工および圧縮特性を付与するのに役立つか、あるいは錠剤に所望の物理的特性を追加するのに役立つことができる、１以上の医薬品賦形剤を含む。このような医薬品賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、色素、風味剤、甘味剤、ポリマー、ワックスまたは他の溶解遅延剤から選択することができる。
【０２７５】
静脈内投与用組成物は、一般に静脈内輸液、すなわち、容易に循環系により運搬され同化されることができる、糖類、アミノ酸または電解質などの単純な化学物質の滅菌溶液を含む。このような輸液は、注射用水（ＵＳＰ）で調製される。
【０２７６】
非経口投与用製剤は、一般に輸液、特に静脈内輸液、すなわち、容易に循環系により運搬され同化されることができる、糖類、アミノ酸または電解質などの単純な化学物質の滅菌溶液を含む。このような輸液は一般的に注射用水（ＵＳＰ）で調製できる。静脈内投与のために通常用いられる輸液は、Remington, The Science and Practice of Pharmaceutical Sciences （前記で全て引用）に開示されており、以下を含む：
アルコール（例えば５％アルコール）（例えば、５％デキストロースおよび水（”Ｄ５／Ｗ”）、またはＮＳＳ中Ｄ５／Ｗ中を含む、デキストロースおよび水（”Ｄ／Ｗ”）または生理食塩水（”ＮＳＳ”）中Ｄ／Ｗ中で）；
Aminosyn、FreAmine、Travasolなどの合成アミノ酸（例えばそれぞれ３．５または７；８．５；３．５、５．５または８．５％）；
塩化アンモニウム（例えば２．１４％）；
デキストラン４０（ＮＳＳ中例えば１０％、またはＤ５／Ｗ中例えば１０％）；
デキストラン７０（ＮＳＳ中例えば６％、またはＤ５／Ｗ中例えば６％）；
デキストロース（グルコース、Ｄ５／Ｗ）（例えば２．５〜５０％）；
デキストロースおよび塩化ナトリウム（例えば５〜２０％デキストロースおよび０．２２〜０．９％ＮａＣｌ）；
乳酸リンゲル液（ハルトマン）（例えば、ＮａＣｌ ０．６％、ＫＣｌ ０．０３％、ＣａＣｌ２ ０．０２％；
乳酸０．３％）；
マンニトール（例えば５％、所望によりデキストロース、例えば、１０％またはＮａＣｌ、例えば、１５または２０％と組み合わせて）；
種々の組み合わせの電解質を有する多電解質液、デキストロース、フルクトース、転化糖リンゲル液（例えば、ＮａＣｌ ０．８６％、ＫＣｌ ０．０３％、ＣａＣｌ２ ０．０３３％）；
炭酸水素ナトリウム（例えば５％）；
塩化ナトリウム（例えば０．４５、０．９、３、または５％）；
乳酸ナトリウム（例えば１／６Ｍ）；および
注射用滅菌水。
【０２７７】
このような静脈内輸液のｐＨは多様であることができ、当該技術分野で公知のように、一般的には３．５〜８の範囲である。
【０２７８】
本発明の化合物は、単独で、あるいは他の治療法（すなわち、放射線、または微小管形成に作用すると思われるタキサン系薬剤もしくはトポイソメラーゼＩ阻害剤であるカンプトテシンクラスなどの他の治療剤）との組み合わせで投与できる。組み合わせで投与する場合、本発明の活性成分の投与の前、同時（分離製剤か組み合わせ製剤かにかかわらず）、または後に他の治療剤を投与できる。
【０２７９】
以下の実施例により、上記で説明した発明の使用方法をより詳細に説明すると共に、本発明の種々の側面を実施するために考えられる最良の形態を説明する。これらの実施例が決して本発明の範囲を制限するものではなく、むしろ説明目的のために提供されるものであることは明らかである。本明細書に記載の特許および特許出願（限定するものではない）を含む全ての開示を、完全に記載されているかのごとく各開示が個別具体的に本願に引用して援用すると考えられるように本願に引用して援用する。
【実施例】
【０２８０】
以下の実施例により、上記で説明した発明の使用方法をより詳細に説明すると共に、本発明の種々の側面を実施するために考えられる最良の形態を説明する。これらの実施例が決して本発明の範囲を制限するものではなく、むしろ説明目的のために提供されるものであることは明らかである。本明細書に記載の全ての引用文献は、その全体が参照として包含される。
【０２８１】
実施例１
【化３６】
2007537163.tif 000098
【０２８２】
４−イソプロポキシル安息香酸１（２５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２４ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色固体で２（２６．４ｇ，８８％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 213.0.
２（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、０℃でペンタフルオロトリフルオロアセテート（２０ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製して、白色固体で３（３５ｇ，定量的収率）を得た。
【０２８３】
３のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液にアミノ酸（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液，１．５当量）およびＨＢＴＵ（１．５当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーのいずれかで精製して４を得た。
【０２８４】
実施例２
【化３７】
2007537163.tif 000099
【０２８５】
Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ（２，２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で３（４．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液，７．７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して４（２．３ｇ，５０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 455.0.
４（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）懸濁液に、ピペラジン（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−ビフェニル（６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して１ａ（６ｍｇ，８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 459.2.
実施例３
【化３８】
2007537163.tif 000100
【０２８６】
Ｈ−Ｔｙｒ−ＮＨ２ＨＣｌ（２，８３０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で３（１．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌し、水を加えた後濾過した。白色沈殿物をＤＣＭおよびメタノールで再結晶して、白色結晶（１．１２０ｇ，７８％）で４を得た。LRMS (M+H+) m/z 377.1.
４（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．０８３ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｂ（３０ｍｇ，５１％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 449.1.
実施例４
【化３９】
2007537163.tif 000101
【０２８７】
Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＢｕｔ（２，１．９ｇ，８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、３（２．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。黄色固体のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で乾燥して４（３．１ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M-H+ ) m/z 376.1.
４（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にグリシンアミド塩酸塩（１．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（３．６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、ついで溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して５（３８ｍｇ，３５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 434.1.
５（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に臭化シクロプロピルメチル（０．１８ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｃ（３６ｍｇ，３４％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 488.1.
実施例５
【化４０】
2007537163.tif 000102
【０２８８】
４（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に（±）−３−ブロモ−１−フェニル−２−ピロリジノン（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して５（３８ｍｇ，３５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 536.1.
実施例６
【化４１】
2007537163.tif 000103
【０２８９】
４（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．０２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して１ｆ（２２ｍｇ，２５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 468.2.
実施例７
【化４２】
2007537163.tif 000104
【０２９０】
４（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に２−（フルオロフェニル）ボロン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１８ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で９０分間撹拌した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで得られた溶液を精製して５（２２ｍｇ，４０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 469.2.
実施例８
【化４３】
2007537163.tif 000105
【０２９１】
４（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で９０分間撹拌した。得られた残渣を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｈ（２３ｍｇ，４９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 470.1.
実施例９
【化４４】
2007537163.tif 000106
【０２９２】
４（６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物にＮ−メチル−２−ブロモベンゾイミダゾール（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで得られた残渣を精製して１ｉ（４４ｍｇ，６４％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 505.1.
実施例１０
【化４５】
2007537163.tif 000107
【０２９３】
４（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で９０分間撹拌した。得られた残渣を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して５（２０ｍｇ，３７％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 482.1.
実施例１１
【化４６】
2007537163.tif 000108
【０２９４】
４（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に１−ｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン（１１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｋ（２７ｍｇ，２８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 513.1.
実施例１２
【化４７】
2007537163.tif 000109
【０２９５】
４（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にベンゾイミダゾール（３９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｌ（５．７ｍｇ，６％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 491.1.
実施例１３
【化４８】
2007537163.tif 000110
【０２９６】
４（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に２−クロロベンゾイミダゾール（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ，０．０５）、および炭酸セシウム（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２８時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｍ（８ｍｇ，１０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 493.0.
実施例１４
【化４９】
2007537163.tif 000111
【０２９７】
４（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にフェノール（２１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで得られた残渣を精製して、１ｎ（２３ｍｇ，４５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 467.1.
実施例１５
【化５０】
2007537163.tif 000112
【０２９８】
2007537163.tif 000113
【０２９９】
１（２．３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に２（４．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。得られた溶液をさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 377.1.
粗製物３のＤＭＦ（６ｍＬ，〜２ｍｍｏｌ）溶液にグリシンアミドＨＣｌ（３３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１４ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで得られた粗生成物を精製して４（６００ｍｇ，２から６９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 433.1.
実施例１６
【化５１】
2007537163.tif 000114
【０３００】
粗製物３のＤＭＦ（１５ｍＬ，〜５．２５ｍｍｏｌ）溶液にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液，４ｍＬ，８ｍｍｏｌ），およびＨＢＴＵ（３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製物５を、さらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 390.1.
粗製物５（７５ｍｇ，〜０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（２３μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して６（３６ｍｇ，２から４０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 494.1
実施例１７
【化５２】
2007537163.tif 000115
【０３０１】
５（７５ｍｇ，〜０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にフェニルイソシアネート（２６μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して７（４０ｍｇ，２から３９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 509.1.
実施例１８
【化５３】
2007537163.tif 000116
【０３０２】
５（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（３８μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して８（４５ｍｇ，４８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 490.1.
実施例１９
【化５４】
2007537163.tif 000117
【０３０３】
５（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に塩化ジメチルスルファモイル（３０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。ついで反応混合物を３０℃に加熱し、撹拌を８時間続けた。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して９（３０ｍｇ，３２％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 497.1.
実施例２０
【化５５】
2007537163.tif 000118
【０３０４】
2007537163.tif 000119
【０３０５】
Ｈ−Ｐｈｅ（４−ＣＯＯｔＢｕ）−ＯＨ（５．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）気流下で２０時間撹拌した。ＰＴＦＥ（０．４５μｍ）フィルターによる濾過で触媒を除去し、溶媒を留去して２（５．９ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 272.1.
２（６．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に３（５．９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（１３．６ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｇ，２７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１０ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を溶離液としてとして用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで得られた粗生成物を精製して４（シス異性体８０８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，トランス異性体３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を得た。LRMS (M+H+) m/z 481.1.
４（２９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。９９％酢酸エチルおよび１％酢酸の混合物を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、５を白色固体（１４０ｍｇ，５５％）で得た。LRMS (M+H+) m/z 425.1.
５（３３０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。塩化アンモニウム（３７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２６６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。撹拌をさらに５時間続け、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して微黄色粗製物を得た。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで残渣を精製して、６（１２８ｍｇ，３０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 424.1.
６（９４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で塩化シアヌル（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。１時間後、反応溶液を濃縮して７（７９ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 406.1.
７（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液をＨＣｌ気流下１５分間撹拌した。ついで反応混合物に窒素気流をバブリングした。１時間後、反応溶液を濃縮して８を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 438.1.
粗製物８（１７ｍｇ，〜０．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液にｏ−フェニレンジアミン（５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで固体を精製して９（９ｍｇ，４５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 497.1.
実施例２１
【化５６】
2007537163.tif 000120
【０３０６】
５（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にベンジルアミン（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して６（１６ｍｇ，２６％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 514.1.
実施例２２〜２４
【化５７】
2007537163.tif 000121
【０３０７】
2007537163.tif 000122
【０３０８】
Ｈ−Ｐｈｅ（４−ＮＨＢｏｃ）−ＯＨ（４．８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸（６０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）気流下で２０時間撹拌した。ＰＴＦＥ（０．４５μｍ）フィルターによる濾過で触媒を除去し、溶媒を留去して２（５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 287.1.
粗製物２（３．２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に３（３．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液，７．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して４（１．０ｇ，１から１８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 496.1.
４（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで残渣を精製して５（８２０ｍｇ，７９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 396.1.
５（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に塩化４−フルオロベンゾイル（２８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して６（６５ｍｇ，７８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 518.1.
【化５８】
2007537163.tif 000123
【０３０９】
５（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（３０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して７（６２ｍｇ，７８％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 496.1.
【化５９】
2007537163.tif 000124
【０３１０】
５（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２６μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して７（５５ｍｇ，６９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 495.1.
実施例２５
【化６０】
2007537163.tif 000125
【０３１１】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリン−β−ラクトン２８（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２９（１５４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５６℃で終夜撹拌した。減圧下で濃縮して３０を得た。
【０３１２】
粗製物３０をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．５４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４０４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、ついでこれを濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で濾液を精製して３１（５０．０ｇ，１４％）を得た。
【０３１３】
３１（５０．０ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に再懸濁し、ついで室温で６（６６．３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１ｕＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で残渣を精製して３２（５０．０ｍｇ，７８．２％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 441.1.
実施例２６
【化６１】
2007537163.tif 000126
【０３１４】
４０（５０．０ｇ，０．０８７４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液にＥＤＴＡナトリウム（８８．１ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）およびＨｇ（ＯＡｃ）２（８３．７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１０：１）で残渣を精製して４１（２９．６ｍｇ，７１％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 472.4.
実施例２７
【化６２】
2007537163.tif 000127
【０３１５】
５１（１．０ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら６（３．３４ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（８．８０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．９７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製して５３（１．０ｇ，３５．３％）を得た。
【０３１６】
５３（１．０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５１７ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（２５８ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。還流条件下で２４時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で残渣を精製して５４（２８０ｍｇ，２５％）を得た。
【０３１７】
５４（２８０ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温でジイソプロピルエチルアミン（１６４ｕＬ，０．９４２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１００ｕＬ，０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を還流条件下で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で残渣を精製して５６（４９ｍｇ，１４．１％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 443.1.
実施例２８
【化６３】
2007537163.tif 000128
【０３１８】
５７（３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に５８（１．６９ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．９２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。５時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で残渣を精製して５９（３．５０ｇ，８２％）を得た。
【０３１９】
５９（２００ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にローソン試薬（Lawesson's Reagent）（１０９ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で残渣を精製して６０（１６０ｍｇ，８０％）を得た。
【０３２０】
６０（１５０ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣６１（１２１ｍｇ，１００％）を減圧下で終夜乾燥した。
【０３２１】
６１（０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら６（１８０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３８ｕＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後、反応溶液に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（３９５ｕＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２２５ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で濾液を精製して６２（７０．０ｍｇ，３８．６％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 459.0.
実施例２９
【化６４】
2007537163.tif 000129
【０３２２】
ニトリル１（６４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を０℃でＨＣｌガスで飽和した。反応容器を加温して２３℃にした。２３℃で２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣２をさらに精製せずに用いた。
【０３２３】
粗イミデート２（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メチル−プロパノール（３６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２５ｍｇ（４３％）のオキサゾール３を得た。LRMS (M+H+) m/z 486.3.
実施例３０
【化６５】
2007537163.tif 000130
【０３２４】
粗イミデート２（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、フェニレンジアミン（３６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１ｍＬ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２０ｍｇ（３４％）のベンゾイミダゾール３を得た。LRMS (M+H+) m/z 491.2.
実施例３１
【化６６】
2007537163.tif 000131
【０３２５】
2007537163.tif 000132
【０３２６】
臭化物４（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−ペンチン−３−オール（０．１５ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して２００ｍｇ（４２％）のアセチレン５を得た。LRMS (M+H+) m/z 471.2.
アルコール５（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を直接に用いた。
【０３２７】
粗ケトン６（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．１３ｍＬ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で１２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して５ｍｇ（１８％）のピラジン７を得た。LRMS (M+H+) m/z 483.2
実施例３２
【化６７】
2007537163.tif 000133
【０３２８】
臭化物４（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３３ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を８０℃で３分間撹拌した。ついで臭化物９（３６６ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４ｍＬ，２．０Ｍ Ｈ２Ｏ溶液）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２層を分離し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して１６５ｍｇ（２８％）のチアゾール１０を得た。LRMS (M+H+) m/z 531.2.
エステル１０（１６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を直接に用いた。
【０３２９】
酸１１（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール１２（９６μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して８０ｍｇのエステル１３を得た。
【０３３０】
エステル１３（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（５μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で１２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して９ｍｇ（５５％）のアミド１４を得た。LRMS (M+H+) m/z 543.2.
実施例３３
【化６８】
2007537163.tif 000134
【０３３１】
2007537163.tif 000135
【０３３２】
イミデート２（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を２３℃で１２時間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１０ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して１．３ｇ（７８％）のアミジン１７を得た。LRMS (M+H+) m/z 417.2
アミジン１７（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、イソブチリル酢酸メチル（１７μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（０．５Ｍ ＭｅＯＨ溶液，０．７２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して１０ｍｇ（１６％）のピリミジン１８を得た。LRMS (M+H+) t/z 511.2.
実施例３４
【化６９】
2007537163.tif 000136
【０３３３】
臭化物４（１．０ｇ，２．２０ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ，０．２２０ｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．４９ｍｌ，４．４１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液をＮ２下、１００℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳでモニターして反応が完結したとき、反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１：０．１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：トリエチルアミン）で精製して５４０ｍｇ（５５％）のスチレン１９を得た。LRMS (M+H+) m/z 445.2.
化合物１９（５４０ｍｇ，１．２１．ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１，１２ｍＬ）、およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２１６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃で１５分間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して２１０ｍｇ（３５％）のブロモケトン２０を得た。LRMS (M+H+) m/z 495.1.
ブロモケトン２０（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７４ｍｇ１．２６ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（１１５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、２３℃、Ｎ２下で１８時間撹拌した。反応混合物を高真空下（０．１ｍｍＨｇ）で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して５０ｍｇ（２４％）のイミダゾール２１を得た。LRMS (M+H+) m/z 497.2.
実施例３５
【化７０】
2007537163.tif 000137
【０３３４】
ブロモケトン２０（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ０．１ｍｍｏｌ）、アセトアミド（６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して５ｍｇ（２２％）のオキサゾール２２を得た。LRMS (M+H+) m/z 446.2.
実施例３６
【化７１】
2007537163.tif 000138
【０３３５】
ブロモケトン２０（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ ０．１ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して５ｍｇ（２０％）のチアゾール２３を得た。LRMS (M+H+) m/z 497.2.
実施例３７
【化７２】
2007537163.tif 000139
【０３３６】
ブロモケトン２０（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルチオ尿素（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して１０ｍｇ（３０％）のアミノチアゾール２４を得た。LRMS (M+H+) m/z 549.2.
実施例３８
【化７３】
2007537163.tif 000140
【０３３７】
2007537163.tif 000141
【０３３８】
アニリン２５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１ｍＬ）、および酢酸（１ｍＬ）の溶液を−５℃に冷却した。ついで１分間かけて溶液にＮａＮＯ２（２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を−５℃で４５分間撹拌し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
【０３３９】
他の反応容器中で、青緑色が消えなくなるまで、酢酸（１ｍＬ）および塩化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯ２をバブリングした。ついで、ＳＯ２／ＣｕＣｌ溶液に１分間かけてジアゾニウム溶液をゆっくり加えた。反応溶液の内部温度を、撹拌しながら３０℃未満に抑えた。ついで得られた反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塩化スルホニル２６をさらに精製せずに用いた。
【０３４０】
塩化スルホニル２６（７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１７ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して２５ｍｇ（２９％）のスルホンアミド２７を得た。LRMS (M+H+) m/z 544.2
実施例３９
【化７４】
2007537163.tif 000142
【０３４１】
2007537163.tif 000143
【０３４２】
アミノ酸６４（２．２０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルエステル２８（３．０ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液を２３℃で撹拌した。１８時間後、Ｈ２ＮＭｅ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液，３．９４ｍＬ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ，６．０ｇ，１５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して３．５ｇ（９３％）のアミド３０を得た。LRMS (M+H+) m/z 475.2.
エステル６６（３．５ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９７．５：２．５，１０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下に２時間おき、ついでさらに精製せずに用いた。
【０３４３】
酸６７（４．７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェノール１２（３．８６ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１．１ｇ（１７％）のエステル６８を得た。
【０３４４】
エステル６８（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（６μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して１３ｍｇ（８５％）のアミド１４を得た。LRMS (M+H+) m/z 508.2.
実施例４０
【化７５】
2007537163.tif 000144
【０３４５】
エステル６６（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０．２１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して２ｍｇ（５％）のアルコール７０を得た。LRMS (M+H+) m/z 405.2.
実施例４１
【化７６】
2007537163.tif 000145
【０３４６】
2007537163.tif 000146
【０３４７】
ニトリル７１（１０８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０．１ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して３０ｍｇ（２８％）のアミン７２を得た。LRMS (M+H+) m/z 404.2. 
アミン７２（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（３．２μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して５ｍｇ（４９％）のアミド７３を得た。LRMS (M+H+) m/z 508.2.
実施例４２
【化７７】
2007537163.tif 000147
【０３４８】
2007537163.tif 000148
【０３４９】
ニトリル７１（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２６ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して８０ｍｇ（２５％）のヒドロキシアミジン７４を得た。LRMS (M+H+) m/z 433.2. 
ヒドロキシアミジン７４（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して１０ｍｇ（４４％）のオキサジアゾロン７５を得た。LRMS (M+H+) m/z 459.2.
実施例４３
【化７８】
2007537163.tif 000149
【０３５０】
ヒドロキシアミジン７４（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して１３ｍｇ（５７％）のオキサジアゾ−ル７５を得た。LRMS (M+H+) m/z 457.2.
実施例４４
【化７９】
2007537163.tif 000150
【０３５１】
６３（１００ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル６４（９３．８ｕＬ，０．８０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９２ｕＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、反応溶液に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（５５０ｕＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で残渣を精製して６６（１００ｍｇ，７０％）を得た。
【０３５２】
６６（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を終夜高真空下で乾燥した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ついで室温で６（１１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０．０ｕＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を３０分間撹拌し、ついでこれを濾過し、濾液をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して６７（１００ｍｇ，５２．９％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 486.2.
実施例４５
【化８０】
2007537163.tif 000151
【０３５３】
６８（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（〜１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に再懸濁し、これに室温で６（５６２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２９ｕＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質が消失したとき、溶液に２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（１．２３ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７０２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製して６９（４５０ｇ，７１％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 516.2.
６９（４００ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。１０分間撹拌後、溶媒を除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して７０（２８５ｍｇ，９６％）を得た。
【０３５４】
７０（８２．５ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に臭化ベンジル（３０．８ｕＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５．３ｕＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。２時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して７１（１８３ｍｇ，９０％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 472.1.
７１（１２８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＴＡナトリウム（２７３ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２０ｕＬ）およびＨｇ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で８時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で留去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、濾液をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して７２（３７．６ｍｇ，２８．５％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 486.1.
実施例４６
【化８１】
2007537163.tif 000152
【０３５５】
４２（１．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２／１，２０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３２７ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴上で撹拌しながら、反応混合物に臭素（２００ｕＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質が消失した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過し、濾液を濃縮して４３を得た。
【０３５６】
粗製物４３（３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）およびベンジルチオアミド４４（４４５ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。還流条件下で２４時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で残渣を精製して４５（２００ｍｇ，１８％）を得た。
【０３５７】
４５（１５０ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣４６（１０７ｍｇ，１００％）を終夜高真空下で乾燥した。
【０３５８】
４６（０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら６（１９７ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０ｕＬ，０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質が消失した後、２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（０．４３１ｍＬ，０．８６２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２４５ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで混合物を濾過し、濾液をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して４７（８０．０ｍｇ，４０．５％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 458.1.
４７に適用した方法と同じ方法を５０（５８．３ｍｇ）の製造に用いた。LCMS (M+H+) m/z 441.4.
実施例４７
【化８２】
2007537163.tif 000153
【０３５９】
Ｂｏｃ−ｐ−ビフェニルアラニン９（３．０ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、氷浴上で撹拌しながらＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１７．６ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（１７．６ｍＬ，３５．１ｍｍｏｌ）で順次クエンチした。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して１０（２．８５ｇ，９８％）を得た。
【０３６０】
１０（２．８５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に１１（１．５４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ついでＤＥＡＤ（１．４９ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，６：１）で残渣を精製して生成物１２（２．０ｇ，５０％）を得た。
【０３６１】
１２（２．０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して１３（１．５６ｇ１００％）を得た。
【０３６２】
１３のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で６（２．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して１４（１．５ｇ，６１．９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 553.1.
１４（１．５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．８４５ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ついで室温に冷却した。固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して１５（１．０ｇ，８７．２％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 423.1.
実施例４８
【化８３】
2007537163.tif 000154
【０３６３】
１５（２０．０ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２４．７ｕＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５．０ｕＬ，０．０７０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して１６（８．０ｍｇ，３６．４％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 465.2.
１５（６０．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４９．５ｕＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）、１７（３２．２ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８０．８ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、生成物をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して１９（２５．０ｍｇ，３５．６％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 494.2.
１５（３５．０ｍｇ，０．０８２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２８．８ｕＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）および塩化メタノスルホニル（９．６４ｕＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で生成物を精製して２０（２５．０ｍｇ，６０．３％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 501.2.
１５（６０．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４９．５ｕＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアニド（１９．６ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で生成物を精製して２１（２０．６ｍｇ，３１．１％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 466.1.
１５（６０．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４９．５ｕＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１３．１ｕＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して２２（１９．９ｍｇ，２９．１％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 481.1.
実施例４９
【化８４】
2007537163.tif 000155
【０３６４】
４−ブロモベンズアルデヒド（１４．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のニトロエタン（５０．０ｇ）溶液を８時間加熱還流した。ついで室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、ついで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプラグシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として）を通過させ、ついでメタノールから再結晶して中間体２（９．８ｇ，５１％）を得た。これは次の変換に用いるためには十分な純度であった。(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 240.97).
水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）を加えた。ついで得られた溶液をさらに１５分間室温で撹拌し、中間体２（６．５ｇ，２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を４時間還流した。これを室温に冷却し、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で残渣を精製して中間体３（５．２ｇ，９０％）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 213.02) で構造決定した。
【０３６５】
アミン３（４．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を、０℃で塩酸（ガス）で飽和した。得られた塩を濾過で回収し、減圧下で乾燥した。
【０３６６】
前述の３塩酸塩の水（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンナトリウム塩（８．０ｍｍｏｌ）（Ｌ−Ｎ−アセチルロイシン（１．３９ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に懸濁し、これに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨ＝７になるまで加えて調製した）をゆっくり加えた。終夜、結晶を生成させ、濾過で除去し、少量の冷水で洗浄し、無水メタノールで再結晶した。４ａ塩の結晶を回収し、減圧下で乾燥した。
【０３６７】
（Ｓ）−３が過剰に存在する母液を合わせ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で強塩基性にし、ジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、塩酸塩の沈殿が完結するまで溶液に塩酸を通導した。上記と同じ手順をＤ−Ｎ−アセチルロイシン塩にも適用した。４ｂ塩の結晶を回収し、減圧下で乾燥した。
【０３６８】
各エナンチオマーのジアステレオマー塩を２０ｍＬの水（５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で強塩基性にした）で分配し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、それぞれの生成物は次の変換に使用するために十分に純粋であることを確認した。（４ａ：１．３ｇ，３２％；４ｂ：０．９ｇ，２２％）(1H-NMR および LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 213.02)). キャピラリー電気泳動は＞９８％ｅｅを示した。
【０３６９】
アミン４ａ（１１１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（９９μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、中間体５（２１７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（２０ｍＬ，１０％）間で分配した。２層を分離し、有機層をクエン酸水溶液（２０ｍＬ，１０％）および水酸化カリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ，０．１Ｍ）で洗浄した。ついでこれを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して６（２１２ｍｇ，１００％）を得、これは次の変換に使用するために十分な純度であることが確認された。(LRMS (M+H+) m/z: 410.1).
臭化物６（２１２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、室温でトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ，１０ｍｏｌ％）および１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（４８１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。これを室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル＋５％トリエチルアミン）で精製して中間体７（２５０ｍｇ）を得たが、これは不安定であり、次の変換に使用するために十分な純度であることが確認された。LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 402.8).
中間体７のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と共に５０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）と分配し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して中間体８（５５ｍｇ，２３％）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 452.1)で構造決定した。
【０３７０】
中間体９（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン（３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１．５時間撹拌した。これを室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して９（３５ｍｇ，６７％）を得、これを1H NMR および LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 452.1)により確認した。
【０３７１】
実施例５０
【化８５】
2007537163.tif 000156
【０３７２】
酸１（２．９８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に室温でＴＭＳジアゾメタンのヘキサン溶液（９．２ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ，２．０Ｍ）を滴下した。得られた黄色溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残った粘性のあるオイル２（３．１０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を乾燥し、次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した（LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 339.10)）。
【０３７３】
中間体２（３．１０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、パラジウム／カーボン（３１０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素下室温で２時間撹拌した。ついでこれをセライトで濾過し、濃縮して、アニリン３（２．４７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を粘性のあるオイルで得、これを乾燥し、次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した。(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 309.20)).
アニリン３（２．４７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）間で分配し、２層を分離した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４（１．３０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を粘性のあるオイルで得、これをLC/MS (LRMS (MH) m/z: 209.30)で構造決定した。
【０３７４】
アミン４（１．３０ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍｌ，１８．８０ｍｍｏｌ）と共に室温で５分間撹拌し、ついで中間体５（２．３８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で残渣を精製して６（１．４７ｇ，５８％）をフォーム状の白色固体で得、これを(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 405.15)で構造決定した。
【０３７５】
アニリン６（１３１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温でジイソプロピルエチルアミン（８５μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を終夜撹拌し、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（２ｘ１５ｍＬ，０．１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、カルバミン酸エステル７（１３９ｍｇ，８８％）をガラス状固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した。(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 505.10).
カルバミン酸エステル７（１３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、ついで減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配し、２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物８（４７ｍｇ，３６％）を単離し、1H-NMRおよび LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 477.20) により構造決定した。
【０３７６】
トリホスゲン（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で６（１４５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で同じ温度に３０分間保ち、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２１５μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、ついで減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および塩酸水溶液（１５ｍＬ，０．１Ｍ）間で分配し、２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して尿素９（１５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をガラス状固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した。(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 518.2).
尿素９（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで残渣を精製した。純粋な生成物１０（４ｍｇ，２８％）を単離し、1H-NMR およびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 490.1) で構造決定した。
【０３７７】
実施例５１
【化８６】
2007537163.tif 000157
【０３７８】
カルボン酸１（１０．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下した。ついで得られた溶液を同じ温度でさらに２時間撹拌した。これを水（２．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ，１Ｍ）および水（３．０ｍＬ）で慎重にクエンチした。ついで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して中間体２（９．２ｇ，９６％）を得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した(1H-NMRおよび LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 344.08))。
【０３７９】
中間体２の無水ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（８．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで得られた溶液を終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。これをジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で残渣を精製して中間体３（９．２ｇ，全収率７２％）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 458.16)で構造決定した。
【０３８０】
臭化物３（６．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に室温でトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５００ｍｇ）および１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１２．３ｇ，３４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＋５％トリエチルアミン）で精製して中間体４（５．４ｇ）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z： 450.30）で構造決定した。生成物は不安定であることが確認されたので次の変換に直接に用いた。
【０３８１】
中間体４のメタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（５．９ｇ，３３ｍｍｏｌ）と共に５０℃で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して中間体５（４．５ｇ，全収率６９％）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 500.54) で構造決定した。
【０３８２】
窒素雰囲気下で、ブロモメチルケトン５（２．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を充填した均圧滴下ロートを、メチルアミン（１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）溶液を入れた１５０−ｍＬフラスコに装着した。フラスコを０℃に冷却し、臭化物溶液を２時間かけて滴下した。得られた溶液をさらに１時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（１ｍＬ）および塩化トリメチルアセチル（４．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）で残渣を精製し、エステル６（１．３ｇ，全収率４９％）を得、これを1H-NMR および LC/MS 分析 (LRMS (M+H+) m/z: 535.35) で構造決定した。
【０３８３】
６（１．３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および過剰量の酢酸アンモニウムのホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１３０℃、窒素雰囲気下で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で分配し抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、イミダゾール７（０．８ｇ，６０％）を得、これを1H-NMR および LC/MS分析(LRMS (M+H+) m/z: 516.35) で構造決定した。
【０３８４】
７（８００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を塩化水素／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，４．０Ｍ）と共に室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を終夜高真空下で乾燥して中間体８（６００ｍｇ）を得、これは次の変換に十分な純度を有することが確認された(1H-NMR および LC/MS (LRMS (M+H+) m/z 302.22))。
【０３８５】
アミン８（６０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（５３μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。ついで中間体９（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール／ジクロロメタン）で精製してガラス状固体で１０（２５ｍｇ，２６％）を得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 489.28) で構造決定した。
【０３８６】
実施例５２
【化８７】
2007537163.tif 000158
【０３８７】
１（４．９６ｇ，１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳジアゾメタンのヘキサン（１７．０ｍＬ，３４ｍｍｏｌ，２Ｍ）溶液を滴下した。得られた黄色溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粘性のあるオイル２（５．１９ｇ，１７ｍｍｏｌ）を高真空下で乾燥し、次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 305.3))。
【０３８８】
中間体２（５．１９ｇ，１７ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ，８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と共に室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して３（４．７１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を白色固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した。LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 277.3). ニトリル３（１．９２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシドのメタノール（２７．７ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ，０．５Ｍ）溶液およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９６４ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）と共に窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で残渣を精製して中間体４（１．０８ｇ，５１％）を得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 310.2) で構造決定した。
【０３８９】
４（１．０８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温でラネーニッケル（２００ｍｇ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。これをセライトで濾過し、減圧下で濃縮して５（１．０２ｇ，１００％）を白色固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 294.3))。
【０３９０】
アミジン５（３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６２２μＬ，４．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（４２４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１５℃で３０分間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をアセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。化合物６（７６ｍｇ，２０％）を単離し、1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 400.1) で構造決定した。
【０３９１】
６（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と共に室温で４５分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して７（５７ｍｇ，１００％）を得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した (LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 300.3))。
【０３９２】
アミン７（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、中間体８（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）間で分配し、ついで２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル）で残渣を精製して９（７ｍｇ，１８％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 496.4) で構造決定した。
【０３９３】
実施例５３
【化８８】
2007537163.tif 000159
【０３９４】
アニリン１（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５ｇ）および１−ブロモピナコロン（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）間で分配し、２層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル）で残渣を精製して２（３２０ｍｇ，５１％）を得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 479.74) で構造決定した。
【０３９５】
２（３０７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸水溶液（２５μＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌し、ついで室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して中間体３（３２６ｍｇ，１００％）を粘性のあるオイルで得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 507.1) で構造決定した。
【０３９６】
中間体３（２０７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（１．５７ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）と共に窒素雰囲気下、１３０℃で４．５時間ホルムアミド中で撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、有機層を水（４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、アセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで残渣を精製してイミダゾール４（１５９ｍｇ，８０％）を得、これを単離し、1H NMR およびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 488.2) で構造決定した。
【０３９７】
４（１５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アミン５（８９ｍｇ）をガラス状固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した。LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 274.1).
粗アミン５（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ，１．１ｍｍｏｌ）と共にジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中室温で５分間撹拌し、ついで中間体６（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をアセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して化合物７（１０ｍｇ，８％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 470.2) で構造決定した。
【０３９８】
実施例５４
【化８９】
2007537163.tif 000160
【０３９９】
アルコール１（２．５９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、室温で２，２−ジメトキシプロパン（１．７５ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１７９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて残渣を精製して２（７６５ｍｇ，２７％）を得、これをLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 317.4)を用いて構造決定した。
【０４００】
ニトリル２（７６５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール（１０．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，０．５Ｍ）溶液およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３３６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）と共に窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分配し、２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル）で残渣を精製して中間体３（３１４ｍｇ，３８％）を得、これを1H NMRおよびLC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 350.1) で構造決定した。
【０４０１】
３（３１４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でラネーニッケル（５０ｍｇ）および酢酸（３００μＬ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。これをセライトで濾過し、減圧下で濃縮して４（２７５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を白色固体で得、これが次の変換に使用するために十分な純度を有することを確認した(LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 414.1))。
【０４０２】
アミジン４（１３８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６２２μＬ，４．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモピナコロン（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１５℃で３０分間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。アセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで残渣を精製して化合物５（２９ｍｇ，１７％）を得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 414.1) を用いて構造決定した。
【０４０３】
イミダゾール５（２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１３３μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２４時間撹拌し、ついで減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して６（１５ｍｇ，４３％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 428.3) で構造決定した。
【０４０４】
６（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍＬ）および水（３００μＬ）溶液をＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂（１００ｍｇ）と共に室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、トリエチルアミン（３ｍＬ）で洗浄した。高真空下で溶媒を除去して７（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を得、これが次の変換のために十分な純度を有することを確認した(LRMS (M+H+) m/z: 288.2)。
【０４０５】
アミン７（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、ついで中間体８（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール／ジクロロメタン）で精製して９（１０ｍｇ，５０％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (M+H+) m/z: 484.2) で構造決定した。
【０４０６】
実施例５５
【化９０】
2007537163.tif 000161
【０４０７】
Ｂｏｃ−Ｌ−β−ホモチロシン（ＯＢｚｌ）（５ｇ，１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液，４０ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を滴下した。必要に応じて、発泡が止まるまで試薬を継続的に加えた。混合物を濃縮して２（５．５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 300.3.
２（５．５ｇ，１３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃でＬＡＨ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，１３．７ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、メタノール（〜２０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。ついで溶媒を留去して黄色がかった固体を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して３を白色固体（３．５ｇ，７０％）で得た。LRMS (M+H+) m/z 394.4.
３（１．９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液をＨ２（５０ｐｓｉ）気流下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で３０時間撹拌した。触媒をＰＴＦＥ（０．４５μｍ）フィルターによる濾過で除去し、溶媒を留去して白色固体（１．５ｇ）を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（９ｍＬ）の混合物中２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。LRMS (M+H+) m/z 182.3.
４（９２６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５（９５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し高真空で乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６（７１０ｍｇ，７４％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 370.4.
６（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に臭化４−フルオロベンジル（０．１５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで濾液を精製して１ｅ（３５ｍｇ，３７％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 477.5. 
実施例５６
【化９１】
2007537163.tif 000162
【０４０８】
イミデート１５（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ピバリン酸ヒドラジン（９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して１０ｍｇ（４３％）のテトラゾール１６を得た。LRMS (M+H+) m/z 471.2.
実施例５７
【化９２】
2007537163.tif 000163
【０４０９】
ペンタフルオロフェニルエステル２８（１．０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、アミン２９（０．４９ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を２３℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して１．１ｇ（８８％）のアミド３０を得た。LRMS (M+H+) m/z 396.1.
臭化物３０（２００ｍｇ，０．５１ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０５ｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．３４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）の溶液をＮ２下１００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳでモニターして反応が完結したとき、反応混合物を冷却し、綿で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４：０．１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：トリエチルアミン）で精製して１００ｍｇ（５２％）のスチレン３１を得た。LRMS (M+H+) m/z 388.2.
化合物３１（１００ｍｇ，０．２５．ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１，４ｍＬ）、およびＮ−ブロモコハク酸イミド（４６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃で１５分間撹拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して５０ｍｇ（４６％）のブロモケトン３２を得た。LRMS (M+H+) m/z 438.1.
ブロモケトン３２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（２１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を２３℃、Ｎ２下で１８時間撹拌した。反応混合物を高真空下（０．１ｍｍＨｇ）で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して３５ｍｇ（７２％）のイミダゾール３４を得た。LRMS (M+H+) m/z 440.2.
実施例５８
【化９３】
2007537163.tif 000164
【０４１０】
2007537163.tif 000165
【０４１１】
Ｂｏｃ−チロシン（２０ｇ，７１ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）の溶液に８５℃で２時間かけてクロロホルム（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。合計４時間反応後、反応溶液を３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１：０．１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：酢酸）で精製してアルデヒド３５および回収された３４の一部の混合物（６．３ｇ）を得た。
【０４１２】
アルデヒド３５（３４を不純物として含む，６．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ，４２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣＬ（３ｘ２００ｍＬ）およびブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して２．２ｇ（２２％）のエステル３６を得た。LRMS (M+H+) m/z 490.2.
アルデヒド３６（５７０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（３６８ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して３５０ｍｇ（６０％）の酸３７を得た。LRMS (M+H+) m/z 506.2.
酸３７（１１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．２３ｍＬ，２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を２３℃で４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して６０ｍｇ（４９％）のアミド３８を得た。LRMS (M+H+) m/z 533.3.
アミド３８（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９７．５：２．５，１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を２３℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下に２時間置き、ついでさらに精製せずに用いた。
【０４１３】
アミン３９（６９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノールエステル４０（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して６０ｍｇ（６０％）のエステルアミド４１を得た。LRMS (M+H+) m/z 620.3.
エステル４１（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：５０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して３１ｍｇ（７５％）のアルコール４２を得た。LRMS (M+H+) m/z 516.3.
実施例５９
【化９４】
2007537163.tif 000166
【０４１４】
酸４３（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して４００ｍｇ（８３％）のエステル４４を得た。LRMS (M+H+) m/z 480.2.
エステル４４（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに用いた。
【０４１５】
アルコール４５（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９７．５：２．５，１ｍＬ）の溶液を２３℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下に２時間置き、ついでさらに精製せずに用いた。
【０４１６】
アミン４６（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルエステル４０（４３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液を２３℃で４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して３０ｍｇ（４３％）のエステルアミド４７を得た。LRMS (M+H+) m/z 463.2.
実施例６０
【化９５】
2007537163.tif 000167
【０４１７】
2007537163.tif 000168
【０４１８】
アルデヒド３６（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルヒドラジン（４７μＬ，０．６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液を０℃で２時間撹拌し、ついで２３℃に加温し、さらに１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製せずに用いた。
【０４１９】
粗ヒドラゾン４８（３２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２ｍＬ）の溶液に、−５℃でｍ−クロロ過安息香酸（２１２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応溶液を２３℃に加温し、２日間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１００ｍｇ（３４％）のニトリル４９を得た。LRMS (M+H+) m/z 487.2.
ニトリル４９（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９７．５：２．５，２ｍＬ）の溶液を２３℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下に２時間置き、ついでさらに精製せずに用いた。
【０４２０】
アミン５０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニルエステル４０（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して６０ｍｇ（４２％）の５１を得た。LRMS (M+H+) m/z 574.2.
エステル５１（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液を２３℃で１８時間保った。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して３０ｍｇ（６４％）のアルコール５２を得た。LRMS (M+H+) m/z 470.2.
実施例６１
【化９６】
2007537163.tif 000169
【０４２１】
アミド５５（１．６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）およびジエチルアニリン５６（５ｍＬ）の溶液を２４０℃で１８時間保った。反応溶液を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１ｇ（６３％）のフェノール５６を得た。LRMS (M+H+) m/z 365.2.
フェノール５６（７００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４６ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を５０℃で２時間保った。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣＬ（２０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して５００ｍｇ（５７％）のアミド５７を得た。LRMS (M+H+) m/z 455.2.
アミド５７（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１８２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を２３℃に保った。２時間後、セライト（１ｇ）、ＮａＨＳＯ３（１ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。３０分後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して１００ｍｇ（６２％）のジオール５８を得た。LRMS (M+H+) m/z 489.2.
ジオール５８（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液を２３℃で３０分間保った。ついで反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を濃縮してアルデヒドを無色オイルで得た。
【０４２２】
粗アルデヒド（〜５０ｍｇ，〜０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液を２３℃に３０分間保った。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して２０ｍｇ（４０％）のアルコール５９を得た。LRMS (M+H+) m/z 459.2.
実施例６２
【化９７】
2007537163.tif 000170
【０４２３】
2007537163.tif 000171
【０４２４】
スチレン６０（１９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍ，０．５４ｍＬ）の溶液を２３℃に２時間保った。ついでボラン−ＴＨＦ（０．５４ｍＬ）の追加量を加えた。さらに２時間後、さらなる追加量（０．５４ｍＬ）を加えた。反応溶液を１８時間保ち、０℃に冷却し、ついで３Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ）を加えた。２３℃で２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、１５０ｍｇ（７５％）のアルコール６１を得た。LRMS (M+H+) m/z 372.2.
アルコール６１（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９７．５：２．５，４ｍＬ）の溶液を２３℃で３０分間保った。反応溶液を減圧下で濃縮し得られた残渣を高真空下に２時間置き、ついでさらに精製せずに用いた。
【０４２５】
上記のアミン６２（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノールエステル４０（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を２３℃に２時間保った。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／水）で精製して６ｍｇ（７％）のアミド６３を得た。LRMS (M+H+) m/z 459.2.
実施例６３
【化９８】
2007537163.tif 000172
【０４２６】
１０（１．１５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２．３０ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついでＤＣＭ溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２３（１．０ｇ，８７％）を得た。
【０４２７】
２３（３０．０ｍｇ，０．０７１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３７．０ｕＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）、２４（１２．９ｕＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して２５（５．６ｍｇ，１６．９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 467.4.
２３（５０．０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６２．０ｕＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）、２６（３１．１ｕＬ，０．３５６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２．４ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して２７（３１．０ｍｇ，２２．９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 518.5.
実施例６４
【化９９】
2007537163.tif 000173
【０４２８】
１（１．０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（０．６８ｍＬ，９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で終夜撹拌後、溶液を減圧下で濃縮し、精製せずに用いた。
【０４２９】
２（〜１．０６５ｇの粗製物，４．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．１３ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。冷却後、溶液をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶して１．０１ｇの３（収率９５％，２工程）を白色結晶で得た。
【０４３０】
３（０．４７７ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（０．３７９ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１．５時間撹拌した。冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して０．５１５ｇの４を白色固体で得た（収率９７％）。
【０４３１】
４（１．０当量；一般的に０．３〜１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に求電子剤（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間８０℃に加熱し、ついで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物は精製無しに用いることができるが、フラッシュカラムクロマトグラフィー（一般的に１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して一般に収率＞９０％で５を得ることもできる。
【０４３２】
５（１．０当量；一般的に０．３〜１．０ｍｍｏｌ）にメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１０．０当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で４時間１００℃に加熱し、ついで減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（一般的に４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して６を一般に収率７０〜８５％で得た。
【０４３３】
実施例６５
【化１００】
2007537163.tif 000174
【０４３４】
２−アミノアセトニトリル重硫酸塩（２．９ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にベンゾフェノン（３．４８ｍＬ，０．０２０８ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＥＩＡ（４．５３ｍＬ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製して３（２．４０ｇ，８２％）を得た。
【０４３５】
３（１．２ｇ，０．００５４５ｍｏｌ）および臭化ｐ−フェニルベンジル（１．０８ｇ，０．００４３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながらアセトン−ドライアイス浴上でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。１時間後、メタノールを加えて反応物をクエンチし、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製して４を得た。４をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体５をエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下で乾燥した（０．３９ｇ，３２．１％）。
【０４３６】
５（０．３９ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で６（０．８０１ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。ついで溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：１）で精製して７（０．４０ｇ，５４．５％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 419.1.
７（５０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１５．５ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２．８ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、ついで濾過した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で濾液を精製して８（６．４０ｍｇ，１１．６％）を得た。LCMS (M+H+) m/z 462.4.
実施例６６
スキームＡ：
【化１０１】
2007537163.tif 000175
【０４３７】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル：
【化１０２】
2007537163.tif 000176
【０４３８】
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(82 g, 463 mmol; J. Med Chem, 2002, 45, 5769) のジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に２−ヨードプロパン（９３ｍＬ，９２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｇ，１．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応物を濾過し、母液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機物を１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）およびブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して１００ｇ（〜１００％）の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルを黄色固体で得た。
【０４３９】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸：
【化１０３】
2007537163.tif 000177
【０４４０】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（１００ｇ，４６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、冷却（０℃）しながら１０％水酸化カリウム（５００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、１６時間保ち、ついで濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ついで３Ｎ ＨＣｌで水層を酸性化し、２時間放置した。固体を濾過により回収し、水で数回洗浄し、ついで塩化メチレン（１Ｌ）に溶解した。ほぼ均一の混合物をセライトで濾過し、濃縮して塩化メチレンを最小量にした。固体を濾過で回収し、８２ｇ（８７％）の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸を白色固体で得た。
【０４４１】
スキームＢ：
【化１０４】
2007537163.tif 000178
【０４４２】
試薬および条件：ａ）４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン，ｒｔ；ｂ）ＨＢＴＵ，ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ，ＤＭＦ，ｒｔ；ｃ）１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，ジオキサン，１００℃；ｄ）ＮＢＳ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１），ｒｔ；ｅ）２−アミノ−３−ピコリン，ＮａＨＣＯ３，ｉ−ＰｒＯＨ，８０℃。
【０４４３】
（３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−１−ブタノール塩酸塩
【化１０５】
2007537163.tif 000179
【０４４４】
｛（１Ｓ）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して３．６９ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体で得た。LC/MS (ES) m/e 244.0 (M+H)+ .
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル）｝−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
【化１０６】
2007537163.tif 000180
【０４４５】
（３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−１−ブタノール塩酸塩（１．８０ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた透明な溶液を３分間撹拌した。３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１．４５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．６８ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温、窒素雰囲気下で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２．１８ｇ（７８％）の表題化合物を白色固体で得た。LC/MS (ES) m/e 431.2 (M+H)+.
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル−｝３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
【化１０７】
2007537163.tif 000181
【０４４６】
ヒートガンで乾燥したフラスコをアルゴンパージして、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（１．０ｇ，２．３２ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ，０．１１６ｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．６８ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでモニターして反応が完結したとき、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を直ちに不活性化シリカゲル（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋５％トリエチルアミン）で精製して７２０ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のエノールエーテル中間体を無色フォームで得、これを直ちにＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１，１８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３１８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して６５１ｍｇ（５９％）のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドを白色の粘着性固体として得た。LC/MS (ES) m/e 473.2 (M+H)+. 
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
【化１０８】
2007537163.tif 000182
【０４４７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）溶液に２−アミノ−３−ピコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，６９ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、ついで固体のＮａＨＣＯ３（６４ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱した。７時間後、ｉ−ＰｒＯＨの大部分を減圧下で除去し、残渣を３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜８に調節し、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して２１５ｍｇ（７０％）の表題化合物を黄白色固体で得た。LC/MS (ES) m/e 483.2 (M+H)+
スキームＣ：
【化１０９】
2007537163.tif 000183
【０４４８】
１−（２−アミノ−３−ピリジニル）エタノール：
【化１１０】
2007537163.tif 000184
【０４４９】
乾燥フラスコ（ヒートガンで乾燥し、アルゴンパージした）に乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ（１３７ｍＬの１．５Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液，２０４．９ｍｍｏｌ）をカニューレを通して加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、激しく撹拌しながら〜４５かけて均圧滴下ロートを介して２−アミノピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した（発熱が観測され、オレンジ色が消えずに残った）。添加完了後、−７８℃で溶液の撹拌を１時間続け、この時点で、大部分の出発物質が生成物に変換されていることがＴＬＣ（加熱によるＫＭｎＯ４発色）により示された。反応物を水（２００ｍＬ；最初は滴下）で大変慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、放置して室温まで暖めた。２層を分離し、水層を３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix; ０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して７．７８ｇ（６８％）の所望のラセミ生成物を黄色オイルで得、これを数日間高真空下におくと固化した。chiralcel OD-H (２０ｘ２５０ｍｍ）カラム（１０％ＥｔＯＨ／０．１％イソプロピルアミン・ヘプタン溶液／０．１％イソプロピルアミン）を用いるＳＦＣによりこの物質をそれぞれのエナンチオマー（＞９８％ｅｅ）に分割した。
【０４５０】
スキームＤ：
【化１１１】
2007537163.tif 000185
【０４５１】
［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（エチルオキシ）エテニル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１１２】
2007537163.tif 000186
【０４５２】
｛（１Ｓ）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｇ，５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液にトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（３９ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。得られた溶液を１００℃で５時間加熱した。ついで反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４７．５％ＥｔＯＡｃ，４７．５％ヘキサン，５％トリエチルアミン）で精製して１５ｇ（７７％）の［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（エチルオキシ）エテニル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを褐色固体で得た。
【０４５３】
（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１１３】
2007537163.tif 000187
【０４５４】
［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（エチルオキシ）エテニル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５ｇ，４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）溶液に、冷却（０℃）しながら、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを加えた。得られた溶液を室温まで加温し、９０分間保った。ついで反応物を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液を水（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して１９．５ｇ（〜１００％）の（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを微黄色固体で得た。ESMS [M+H]+ : 386.2.
［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１４】
2007537163.tif 000188
【０４５５】
（（１Ｓ）−１−｛［４−（ブロモアセチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．００ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−３−ピリジニル）エタノール（０．３５８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、固体炭酸水素ナトリウム（０．２７２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２５ｍＬ）の混合物を還流条件下で３．５時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた黄白色固体をさらに精製せずに次の反応に用いた。MS(ES+) m/e 426 [M+H]+.
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
【化１１５】
2007537163.tif 000189
【０４５６】
［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０８ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＨＣｌおよび１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に再溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（０．９６３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（０．７ｇ，５３％）を黄白色粉末で得た。MS(ES+) m/e 522 [M+H]+.
スキームＥ：
【化１１６】
2007537163.tif 000190
【０４５７】
［（１Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１１７】
2007537163.tif 000191
【０４５８】
４−ブロモ−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン（７２．６ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（９５％（１０８．９ｍｍｏｌ））をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。ついで反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７３ｍＬ）で慎重にクエンチし、これを室温で０．５時間撹拌した。リチウムアルミニウム塩が溶液から析出し、これを濾過により除去した。濾液を濃縮し、真空ポンプで２４時間処理して表題化合物を白色固体（９７％）で得た。ESMS [M+H]+ : 331.2.
｛（１Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１１８】
2007537163.tif 000192
【０４５９】
［（１Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４．７ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（８４．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）溶液に、０℃で１０分かけてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物の撹拌を続け、５時間かけて室温まで加温した。ついで反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて生成物を粉末化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（５７％）で得た。ESMS [M+H]+ : 460.4.
｛（１Ｓ）−２−［４−（ブロモアセチル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１１９】
2007537163.tif 000193
【０４６０】
｛（１Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２１．７ｍｍｏｌ）、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（４３．５ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％）の無水ジオキサン（３００ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。ついで反応物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよび水の溶液（３：１，４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０８．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ついで反応溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再溶解し、ヘキサン（３５０ｍＬ）の添加して沈殿を生じさせた。沈殿物を濾過し、乾燥して表題化合物を黄色固体（７１％）で得た。ESMS [M+H]+ : 502.4.
［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１２０】
2007537163.tif 000194
【０４６１】
｛（１Ｓ）−２−｛４−（ブロモアセチル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．９０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−３−ピリジニル）エタノール（０．５２３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、固体炭酸水素ナトリウム（０．３９８ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２４ｍＬ）の混合物を３．０時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して表題化合物（１．７９ｇ，８７％）を淡いピンク色の固体で得た。MS(ES+) m/e 541 [M+H]+.
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２１】
2007537163.tif 000195
【０４６２】
［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．７９ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＨＣｌおよび１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に再溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（１．３６ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．１０ｇ，１００％）を黄褐色固体で得た。MS(ES+) m/e 637 [M+H]+.
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２２】
2007537163.tif 000196
【０４６３】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（２．１０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．８３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を５７℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、エタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６７ｇ，１００％）を黄白色粉末で得た。MS(ES+) m/e 507 [M+H]+ .
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２３】
2007537163.tif 000197
【０４６４】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（０．９１２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．３７２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１７ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（０．５１５ｇ，４８％）を黄白色固体で得た。MS(ES+) m/e 592 [M+H]+.
｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１２４】
2007537163.tif 000198
【０４６５】
｛（１Ｓ）−２−［４−（ブロモアセチル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−ピリジンアミン（８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１０．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７０ｍＬ）溶液を８０℃で１８時間撹拌した。ついで反応物を室温に冷却し、沈殿物が生成し、これを濾過し、冷ヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を淡灰色固体（７２％）で得た。ESMS [M+H]+ : 576.2.
（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１２５】
2007537163.tif 000199
【０４６６】
前述の手順に従い、３−ブロモ−２−ピリジンアミンの代わりに３−メチル−２−ピリジンアミンを用い、表題化合物を淡いピンク色の固体で得た。ESMS [M+H]+ : 511.0.
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２６】
2007537163.tif 000200
【０４６７】
｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）メチル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．５ｍｍｏｌ）および塩化水素の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，４．０Ｍ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に再溶解した。溶液にジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（３．８ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で０．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層にヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、これにより沈殿物が生成し、濾過し、乾燥して表題化合物をオフホワイトの固体（６５％）で得た。ESMS [M+H]+ : 672.2.
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２７】
2007537163.tif 000201
【０４６８】
前述の手順に従い、（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いて、表題化合物をオフホワイトの固体で得た。ESMS [M+H]+ : 608.2.
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２８】
2007537163.tif 000202
【０４６９】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌し、これにより白色沈殿物が生成し、これを濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をさらに精製せずに次の反応に直接に用いた。ESMS [M+H]+ : 533.2 
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１２９】
2007537163.tif 000203
【０４７０】
前述の手順に従い、３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドを用いて、表題化合物をオフホワイトの固体で得た。ESMS [M+H]+ : 478.2.
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１３０】
2007537163.tif 000204
【０４７１】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニン（０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。ついで反応物を４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体（２５％）で得た。ESMS [M+H]+ : 613.2.
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２−メチルアラニル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１３１】
2007537163.tif 000205
【０４７２】
前述の手順に従い、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドおよびＮ−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチルアラニンを用いて、表題化合物を白色固体で得た。ESMS [M+H]+ : 563.2.
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１３２】
2007537163.tif 000206
【０４７３】
前述の手順に従い、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いて、表題化合物を白色固体で得た。ESMS [M+H]+ : 563.2.
スキームＦ：
【化１３３】
2007537163.tif 000207
【０４７４】
２−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）エタノン：
【化１３４】
2007537163.tif 000208
【０４７５】
１−（４−ヨードフェニル）エタノン（５５．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、反応混合物に臭素（１．１当量，６１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体（１８．２ｇ）を得、これを次の工程に直接に用いた。
【０４７６】
２−（４−ヨードフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
【化１３５】
2007537163.tif 000209
【０４７７】
粗２−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）エタノン（１８．２ｇ）、２−アミノ−３−ピコリン（１．１当量，６１．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．３当量，７２．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、得られた黄褐色スラリーを濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。熱イソプロパノールで褐色固体を再結晶し、さらに減圧下で乾燥して表題化合物を褐色固体（１３．２ｇ，７１％）を得た。ESMS [M+H]+ : 335.0.
スキームＧ：
【化１３６】
2007537163.tif 000210
【０４７８】
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド：
【化１３７】
2007537163.tif 000211
【０４７９】
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１．６６ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１９ｍＬ）を加えた。反応物は白色に濁り、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で終夜ポンプを使い、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のナトリウム塩を白色固体で得た。４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のナトリウム塩を−１５℃（氷／メタノール浴）窒素雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、ついでクロロギ酸イソブチル（１．１当量，５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、ついでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量，５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、１７時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０，２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を黄褐色固体（３２％）で得た。ESMS [M+H]+ : 324.2.
スキームＨ：
【化１３８】
2007537163.tif 000212
【０４８０】
（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ヒドロキシペンタン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１３９】
2007537163.tif 000213
【０４８１】
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−グルタミン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８８ｍＬ）溶液に＜０℃（氷塩浴）で、シリンジで連続的にトリエチルアミン（１１．４９ｍＬ，８２．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（８．２７ｍＬ，８６．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴で４０分間撹拌後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を２５０ｍＬ滴下ロートに移し、０℃で１時間かけて水素化ホウ素ナトリウム（８．４２ｇ，２２２．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１１４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃に１．５時間保ち、１６時間（０℃〜室温）撹拌した。溶媒のバルクをロータリーエバポレーターで除去し、濃縮物を氷水（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出後、抽出物を１００ｍＬの０．５Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを次の工程に直接に用いた。ESMS [M+H]+=290.4, [2M+H]+=579.4. (文献合成法: J. Med. Chem, 1999, 42(1), 95〜108 （他の 異性体に関して）)。
【０４８２】
（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ヨードペンタン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１４０】
2007537163.tif 000214
【０４８３】
粗（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ヒドロキシペンタン酸１，１−ジメチルエチル（２３．８ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．４２ｇ，１２３．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．４１ｇ，１２３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５１５ｍＬ）溶液にＮ２下０℃で１５分かけてヨウ素を少しずつ加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応物を２００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。水層をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０，５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で残渣を精製し、表題化合物を白色固体（２５．３４ｇ，７７％）で得た。ESMS [M+H]+=400.4.
（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ペンタン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１４１】
2007537163.tif 000215
【０４８４】
亜鉛粉末（６．０当量，３２５メッシュ，Ｓｔｒｅｍ）を入れたフラスコをヒートガンで加熱し、脱気と窒素充填を３回繰り返した。窒素雰囲気下で、脱気したＤＭＦ（１４ｍＬ）をシリンジを通して加え、ついで１，２−ジブロモエタン（０．３５当量）を加えた。灰色の反応混合物を油浴中、１００℃で１５分間撹拌し、ついで室温に冷却した。混合物にシリンジでクロロトリメチルシラン（０．２５当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ヨードペンタン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ，１．２当量）の脱気ＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液にカニューレで反応混合物を加えた。溶液を含むフラスコを脱気ＤＭＦ（４ｍＬ）で洗浄し、カニューレで反応混合物に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ついで頭頂部から一度にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５ｍｏｌ％），トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｏｌ％）および２−（４−ヨードフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．４ｇ，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０，５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を白色固体（９０％）で得た。ESMS [M+H]+=480.4.
（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−（１−メチル−２−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ペンタン酸１，１−ジメチルエチル：
【化１４２】
2007537163.tif 000216
【０４８５】
前述の手順に従い、４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを用いて、表題化合物を固体（８２％）で得た。ESMS [M+H]+=517.2.
（４Ｒ）−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ペンタン酸：
【化１４３】
2007537163.tif 000217
【０４８６】
（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ペンタン酸１，１−ジメチルエチル（１．３５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、ついでトリエチルシラン（２．５当量，７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。窒素雰囲気下でＤＭＦ（３５ｍＬ）を残渣に加え、ついでジイソプロピルアミン（１４．７ｍＬ，８４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（１．１当量，３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０，２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色フォーム状固体（６１％）で得た。ESMS [M+H]+=520.2.
（４Ｒ）−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−［４−（１−メチル−２−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ペンタン酸：
【化１４４】
2007537163.tif 000218
【０４８７】
前述の手順に従い、（４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−（１−メチル−２−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ペンタン酸１，１−ジメチルエチルを用い、前述のように精製して表題化合物を固体で得た。ESMS [M+H]+=557.2.
（４Ｒ）−５−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ペンタン酸：
【化１４５】
2007537163.tif 000219
【０４８８】
粗（４Ｒ）−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−［４−（１−メチル−２−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ペンタン酸（３．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でシリンジにより臭化メチルマグネシウム（１０．６ｍＬ，１０当量，３．０Ｍエーテル溶液）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ついで水層のｐＨが〜５．５になるように１Ｎ ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを次の反応に直接に用いた。ESMS [M+H]+=512.4.
Ｎ−（（１Ｒ）−４−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソブチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１４６】
2007537163.tif 000220
【０４８９】
（４Ｒ）−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ペンタン酸（９００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２．４ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２４２ｕＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、ついでクロロギ酸エチル（１７４ｕＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４０分間撹拌し、ついで固体を濾過し、５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を入れたフラスコに室温で濾液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物からＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ついで１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。熱イソプロパノールから再結晶で精製して表題化合物を白色固体（９０％）で得た。ESMS [M+H]+=519.4.
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−アミノ−４−オキソブチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１４７】
2007537163.tif 000221
【０４９０】
上記の手順に従い、（４Ｒ）−５−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−４−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ペンタン酸を用い、Ｇｉｌｓｉｎ逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体で得た。ESMS [M+H]+=511.2.
スキームＩ：
【化１４８】
2007537163.tif 000222
【０４９１】
リン酸（３Ｓ）−４−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ブチルジメチル：
【化１４９】
2007537163.tif 000223
【０４９２】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温、Ｎ２下、クロロリン酸ジメチル（７４８ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＭＡＰ（６６０ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＬＣ（９５：５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により〜５０％の変換が示されたので、もう一回クロロリン酸ジメチル（７４８ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６０ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ；Ａｎａｌｏｇｉｘで定組成溶離）で精製して、４７５ｍｇ（７７％）の表題化合物を黄白色オイルで得た。LC/MS (ES) m/e 592.4 (M+H)+. ただし、生成物には、〜１当量の出発原料のクロロリン酸ジメチル／リン酸水素ジメチル試薬が混入しており、そのまま続けて用いた。
【０４９３】
リン酸二水素（３Ｓ）−４−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ブチル：
【化１５０】
2007537163.tif 000224
【０４９４】
リン酸（３Ｓ）−４−［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ブチルジメチル（４７５ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／酢酸黄色溶液を、あらかじめ加熱（６０℃）しておいた浴槽に１０分間置き、ついで直ちに室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。純粋な分画のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残った水溶液を凍結し、終夜凍結乾燥して８４ｍｇ（１９％）の表題化合物を黄色粉末として得た。LC/MS (ES) m/e 564.2 (M+H)+.
リン酸二水素（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ブチル：
【化１５１】
2007537163.tif 000225
【０４９５】
前述の手順に従って、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドの代わりに３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミドを用い、ＤＭＡＰの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、表題化合物を白色粉末（収率３５％）で得た。LC/MS (ES) m/e 563 (M+H)+.
スキームＪ：
【化１５２】
2007537163.tif 000226
【０４９６】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１５３】
2007537163.tif 000227
【０４９７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で連続的に３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−ボロン酸（６３ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、１００℃に加熱し、２２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で直接精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜８に調節し、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して４５ｍｇ（２２％）の表題化合物をオフホワイトの固体で得た。LC/MS (ES) m/e 564.2 (M+H)+.
スキームＫ：
【化１５４】
2007537163.tif 000228
【０４９８】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［３−クロロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド：
【化１５５】
2007537163.tif 000229
【０４９９】
文献に記載の方法(J. Org. Chem. 2003, 68, 4215; J. Org. Chem. 2002, 67, 1738; J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203) および上記の方法に従って、表題化合物を白色固体で得た。LC/MS (ES) m/e 526 (M+H)+.
前述の方法を用いて以下の化合物を製造した：
構造
名称
(M + H)+
【化１５６】
2007537163.tif 000230
【０５００】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−アミノ−４−オキソブチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０２．４
【化１５７】
2007537163.tif 000231
【０５０１】
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１８．４
【化１５８】
2007537163.tif 000232
【０５０２】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５８３．６
【化１５９】
2007537163.tif 000233
【０５０３】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５９７．６
【化１６０】
2007537163.tif 000234
【０５０４】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５７４．４
【化１６１】
2007537163.tif 000235
【０５０５】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（ヒドロキシアセチル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．４
【化１６２】
2007537163.tif 000236
【０５０６】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５８８．２
【化１６３】
2007537163.tif 000237
【０５０７】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［１−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５８８．４
【化１６４】
2007537163.tif 000238
【０５０８】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６９．４
【化１６５】
2007537163.tif 000239
【０５０９】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５８４．２
【化１６６】
2007537163.tif 000240
【０５１０】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
６２５．１
【化１６７】
2007537163.tif 000241
【０５１１】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−［（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル）メチル］エチル｝−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
６３９．２
【化１６８】
2007537163.tif 000242
【０５１２】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノカルボニルチオイル）アミノ］−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
６０１．２
【化１６９】
2007537163.tif 000243
【０５１３】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−３−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１７０】
2007537163.tif 000244
【０５１４】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４７．２
【化１７１】
2007537163.tif 000245
【０５１５】
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝ブタン酸
５１２．４
【化１７２】
2007537163.tif 000246
【０５１６】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５５３．２
【化１７３】
2007537163.tif 000247
【０５１７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７７．８
【化１７４】
2007537163.tif 000248
【０５１８】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４６．２
【化１７５】
2007537163.tif 000249
【０５１９】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０６．２
【化１７６】
2007537163.tif 000250
【０５２０】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０８．２
【化１７７】
2007537163.tif 000251
【０５２１】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１２．０
【化１７８】
2007537163.tif 000252
【０５２２】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９２．２
【化１７９】
2007537163.tif 000253
【０５２３】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１３．２
【化１８０】
2007537163.tif 000254
【０５２４】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル
５５０．２
【化１８１】
2007537163.tif 000255
【０５２５】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
５２２．２
【化１８２】
2007537163.tif 000256
【０５２６】
Ｎ−（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７７．０
【化１８３】
2007537163.tif 000257
【０５２７】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９４．４
【化１８４】
2007537163.tif 000258
【０５２８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０４．２
【化１８５】
2007537163.tif 000259
【０５２９】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３７．２
【化１８６】
2007537163.tif 000260
【０５３０】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８５．２
【化１８７】
2007537163.tif 000261
【０５３１】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
５１２．２
【化１８８】
2007537163.tif 000262
【０５３２】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８９】
2007537163.tif 000263
【０５３３】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１４．４
【化１９０】
2007537163.tif 000264
【０５３４】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８４．２
【化１９１】
2007537163.tif 000265
【０５３５】
２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
５１２．２
【化１９２】
2007537163.tif 000266
【０５３６】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９９．４
【化１９３】
2007537163.tif 000267
【０５３７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９８．４
【化１９４】
2007537163.tif 000268
【０５３８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１１．２
【化１９５】
2007537163.tif 000269
【０５３９】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２７．４
【化１９６】
2007537163.tif 000270
【０５４０】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１３．４
【化１９７】
2007537163.tif 000271
【０５４１】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８７．２
【化１９８】
2007537163.tif 000272
【０５４２】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１９．４
【化１９９】
2007537163.tif 000273
【０５４３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６０．４
【化２００】
2007537163.tif 000274
【０５４４】
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１３．４
【化２０１】
2007537163.tif 000275
【０５４５】
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１３．４
【化２０２】
2007537163.tif 000276
【０５４６】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３６．２
【化２０３】
2007537163.tif 000277
【０５４７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５５６．２
【化２０４】
2007537163.tif 000278
【０５４８】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１２．４
【化２０５】
2007537163.tif 000279
【０５４９】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５５０．４
【化２０６】
2007537163.tif 000280
【０５５０】
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４９．２
【化２０７】
2007537163.tif 000281
【０５５１】
Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−オキソブチル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４０．６
【化２０８】
2007537163.tif 000282
【０５５２】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１０．２
【化２０９】
2007537163.tif 000283
【０５５３】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０１．２
【化２１０】
2007537163.tif 000284
【０５５４】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７８．２
【化２１１】
2007537163.tif 000285
【０５５５】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−（４−モルホリニルメチル）エチル］ベンズアミド
５４７．２
【化２１２】
2007537163.tif 000286
【０５５６】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．２
【化２１３】
2007537163.tif 000287
【０５５７】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４７．２
【化２１４】
2007537163.tif 000288
【０５５８】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．２
【化２１５】
2007537163.tif 000289
【０５５９】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．２
【化２１６】
2007537163.tif 000290
【０５６０】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝エチル）ベンズアミド
５５９．２
【化２１７】
2007537163.tif 000291
【０５６１】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２１．２
【化２１８】
2007537163.tif 000292
【０５６２】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−エチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１１．２
【化２１９】
2007537163.tif 000293
【０５６３】
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸メチル
５０９
【化２２０】
2007537163.tif 000294
【０５６４】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８１
【化２２１】
2007537163.tif 000295
【０５６５】
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１５
【化２２２】
2007537163.tif 000296
【０５６６】
（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）カルバミン酸フェニルメチル
５１１
【化２２３】
2007537163.tif 000297
【０５６７】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（｛［２−（メチルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１０
【化２２４】
2007537163.tif 000298
【０５６８】
Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−ピリジンカルボキサミド
４８２
【化２２５】
2007537163.tif 000299
【０５６９】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８７
【化２２６】
2007537163.tif 000300
【０５７０】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７５
【化２２７】
2007537163.tif 000301
【０５７１】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９５
【化２２８】
2007537163.tif 000302
【０５７２】
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９６
【化２２９】
2007537163.tif 000303
【０５７３】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５００
【化２３０】
2007537163.tif 000304
【０５７４】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８８
【化２３１】
2007537163.tif 000305
【０５７５】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８６
【化２３２】
2007537163.tif 000306
【０５７６】
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２６
【化２３３】
2007537163.tif 000307
【０５７７】
Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ニトロベンズアミド
５０３
【化２３４】
2007537163.tif 000308
【０５７８】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６５
【化２３５】
2007537163.tif 000309
【０５７９】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５７９
【化２３６】
2007537163.tif 000310
【０５８０】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５７９
【化２３７】
2007537163.tif 000311
【０５８１】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５９２
【化２３８】
2007537163.tif 000312
【０５８２】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５７８
【化２３９】
2007537163.tif 000313
【０５８３】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２２
【化２４０】
2007537163.tif 000314
【０５８４】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［８−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−｛［（２−メチルアラニル）アミノ］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５９２
【化２４１】
2007537163.tif 000315
【０５８５】
（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
４９５
【化２４２】
2007537163.tif 000316
【０５８６】
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７７．８
【化２４３】
2007537163.tif 000317
【０５８７】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３４．２
【化２４４】
2007537163.tif 000318
【０５８８】
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７８．２
【化２４５】
2007537163.tif 000319
【０５８９】
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルフェニル）メチル］プロピル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７９．２
【化２４６】
2007537163.tif 000320
【０５９０】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９２．２
【化２４７】
2007537163.tif 000321
【０５９１】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９４．２
【化２４８】
2007537163.tif 000322
【０５９２】
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルフェニル）メチル］ブチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８９．０
【化２４９】
2007537163.tif 000323
【０５９３】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝ブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０３．２
【化２５０】
2007537163.tif 000324
【０５９４】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９１．２
【化２５１】
2007537163.tif 000325
【０５９５】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２３．２
【化２５２】
2007537163.tif 000326
【０５９６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３２．４
【化２５３】
2007537163.tif 000327
【０５９７】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
５２１．４
【化２５４】
2007537163.tif 000328
【０５９８】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６４．２
【化２５５】
2007537163.tif 000329
【０５９９】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝プロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４５．４
【化２５６】
2007537163.tif 000330
【０６００】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３５．４
【化２５７】
2007537163.tif 000331
【０６０１】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（｛４−［８−（４−イソオキサゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）プロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３６．２
【化２５８】
2007537163.tif 000332
【０６０２】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２０．２
【化２５９】
2007537163.tif 000333
【０６０３】
（２Ｅ）−３−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−プロペン酸エチル
５６７．６
【化２６０】
2007537163.tif 000334
【０６０４】
（２Ｅ）−３−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−プロペン酸
５３９．４
【化２６１】
2007537163.tif 000335
【０６０５】
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛８−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３８．４
【化２６２】
2007537163.tif 000336
【０６０６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（３−アミノ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４０．４
【化２６３】
2007537163.tif 000337
【０６０７】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２６．２
【化２６４】
2007537163.tif 000338
【０６０８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１７．２
【化２６５】
2007537163.tif 000339
【０６０９】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５０９．２
【化２６６】
2007537163.tif 000340
【０６１０】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［５−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−ピリジニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４７９
【化２６７】
2007537163.tif 000341
【０６１１】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［５−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４８４
【化２６８】
2007537163.tif 000342
【０６１２】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１６
【化２６９】
2007537163.tif 000343
【０６１３】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３４
【化２７０】
2007537163.tif 000344
【０６１４】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛２−クロロ−４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５３２
【化２７１】
2007537163.tif 000345
【０６１５】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４９９
【化２７２】
2007537163.tif 000346
【０６１６】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２−クロロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２６
【化２７３】
2007537163.tif 000347
【０６１７】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２−クロロ−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４６
【化２７４】
2007537163.tif 000348
【０６１８】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［２，５−ジフルオロ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２８
【化２７５】
2007537163.tif 000349
【０６１９】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５２５．４
【化２７６】
2007537163.tif 000350
【０６２０】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−（｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５９３．２
【化２７７】
2007537163.tif 000351
【０６２１】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４５．２
【化２７８】
2007537163.tif 000352
【０６２２】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（アミノスルホニル）−１−（｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４８．２
【化２７９】
2007537163.tif 000353
【０６２３】
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５５２．４
【化２８０】
2007537163.tif 000354
【０６２４】
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−［（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］エチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．２
【化２８１】
2007537163.tif 000355
【０６２５】
Ｎ−［（Ｓ）−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル］−２−（２−メトキシ−エタノイルアミノ）−エチル］−３−シアノ−４−イソプロポキシ−ベンズアミド
５４６．２
【化２８２】
2007537163.tif 000356
【０６２６】
（４Ｒ）−４−［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝ペンタン酸
５１７．４
【化２８３】
2007537163.tif 000357
【０６２７】
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−１−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］エチル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４３．４
【化２８４】
2007537163.tif 000358
【０６２８】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
４６８．２
【化２８５】
2007537163.tif 000359
【０６２９】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５１０．４
【化２８６】
2007537163.tif 000360
【０６３０】
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−１−｛［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５４９．２
【化２８７】
2007537163.tif 000361
【０６３１】
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５７０．４
【化２８８】
2007537163.tif 000362
【０６３２】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）エチル］−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド
５６１．４
実施例６７
【化２８９】
2007537163.tif 000363
【０６３３】
化合物１（１０．７ｇ，６１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパノール（３．５ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、０℃で５分間かけて少量づつ水素化ナトリウム（３．７ｇ，９２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を撹拌しながら室温に暖めた。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了後、これを室温に冷却した。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ，２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物２（８．２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接に用いた。
【０６３４】
化合物２（４．１ｇ，１５．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｍＬ，４６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）粗溶液に、０℃で３分間かけてシリンジでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（６．３５ｍＬ，３６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに２時間撹拌しながら室温まで暖めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝１：０，５０：１）で精製して化合物３（３．５ｇ，収率５０％）を得た。
【０６３５】
実施例６８
【化２９０】
2007537163.tif 000364
【０６３６】
４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル２：４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５．５ｇ，０．２３３ｍｏｌ）を２００ｍＬの酢酸に溶解し、撹拌混合物を６５℃に加熱した。ＩＣｌ（３７．８ｇ，０．２３３ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を４９分かけて滴下した。混合物を６５℃で５時間撹拌し、ついで室温でさらに１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過で分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して２７．５ｇ（ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲにより純度９９％））の所望の生成物を得た。母液を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥して３１ｇ（ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより純度９５％）の所望の生成物を得た。４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルの合計収量は、５８．５ｇ（収率９０．３％）であった。LCMS m/z=. 
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル３：１００ｍＬのＤＭＦに溶解した２８ｇ（０．１ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル２を９．９２ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＣｕＣＮおよび０．４９ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＮａＣＮで処理した。この系を窒素でフラッシュし、ついで混合物を１０５℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、沈殿物を濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を２００ｍＬの水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。減圧下で乾燥後、得られた１８ｇ（収率１００％）の３をＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０６３７】
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル４：３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル３（１８ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４．２ｍＬ（０．１５ｍｏｌ）の２−ブロモプロパンおよび４１．９ｇ（０．３ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムで処理した。この系を窒素でフラッシュし、混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を２００ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して２０．５ｇ（収率９９％）の４をオイルで得、これをＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０６３８】
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸パーフルオロフェニル６：２０．５ｇ（０．０９３ｍｏｌ）の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル４をメタノールおよび水の６：４混合物（２００ｍＬ）に溶解し、これに５．６１ｇ（０．１４ｍｏｌ）のＮａＯＨを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついで溶液をシリカゲルプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１９．３ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸パーフルオロフェニル５および１９．５ｍＬ（０．１４ｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。終夜撹拌後、溶液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機混合物をショートシリカゲルカラムにかけ、ついで蒸発乾固して２９ｇ（収率８３．５％）の６を得、これをＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０６３９】
実施例６９
【化２９１】
2007537163.tif 000365
【０６４０】
化合物１（２００ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３２２ｕＬ，３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＷＡ（７５０ｕＬ，４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了後、これを室温に冷却した。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ，３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合物を用いて）で精製して化合物２（５０ｍｇ，２０％）を得た。
【化２９２】
2007537163.tif 000366
【０６４１】
化合物２（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＭＥＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１１．０Ｍ，３３０ｕＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ，５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２（４５ｍｇ）を得た。LRMS (M-H+) m/z 212.0
実施例７０
【化２９３】
2007537163.tif 000367
【０６４２】
化合物１（２００ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３２２ｕＬ，３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７５０ｕＬ，４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了後、これを室温に冷却した。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ，３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた残渣をアセトニトリルおよび水の混合物を用いる逆相クロマトグラフィーで精製して化合物２（５０ｍｇ，２０％）を得た。
【化２９４】
2007537163.tif 000368
【０６４３】
化合物２（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＭＥＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ，３３０ｕＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ，５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２（４５ｍｇ）を得た。LRMS (M-H+) m/z 212.0
実施例７１
【化２９５】
2007537163.tif 000369
【０６４４】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１０．１０ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を加え、ついでｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（４．８６ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粘性のあるオイルを得、高真空下で乾燥すると、固化して白色固体となった。化合物１（６．４６ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，定量的収率）を1H NMRを用いて構造決定し、次の工程にさらに精製せずに用いた。
【化２９６】
2007537163.tif 000370
【０６４５】
化合物１（６．４６ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．９４ｇの６０％鉱油分散液，４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、有機層を水（４ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して白色固体を得た。化合物２（５．５６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，定量的収率）を高真空下で乾燥し、1H NMRを用いて構造決定した。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【化２９７】
2007537163.tif 000371
【０６４６】
化合物２（５．５６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をクロロヨードメタン（５．５９ｍＬ，７６．８ｍｍｏｌ）と混合し、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、１０分かけてジエチル亜鉛（３８．４ｍＬ，１．０Ｍヘキサン溶液，３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分撹拌し、室温に暖めた。これを氷浴で０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ついで濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗オイルを得、これをシリカゲル（１００％ヘキサン）を用いて精製した。化合物３（１．７６ｇ，７．２ｍｍｏｌ，収率３０％）を無色オイルで得、これを１Ｈ ＮＭＲを用いて構造決定した。
【化２９８】
2007537163.tif 000372
【０６４７】
高圧反応容器中で、化合物３（１．７６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．０ｍＬ ３５．８ｍｍｏｌ）を加え、ついで［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素（１００ｐｓｉ）で反応容器を加圧し、排気し、再度一酸化炭素（１００ｐｓｉ）で加圧した。容器から排気し、ついで再度一酸化炭素（３５０ｐｓｉ）で加圧した。反応物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。これを室温に冷却し、減圧して、セライトで濾過した。溶媒を留去し、残った残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（７５ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、有機層をさらに１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮してオイルを得、これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物４（６４８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，収率３８％）を白色固体で得、1H NMRを用いて構造決定した。
【化２９９】
2007537163.tif 000373
【０６４８】
化合物４（６４８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ ＫＯＨ水溶液（７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った混合物を６０℃で１時間加熱した。ジクロロメタンおよびＥｔＯＨを減圧下で留去し、残った水溶液を濃塩酸を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過した。濾過した白色固体は純粋な化合物５（５０６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，収率８８％）であり、LC/MS (LRMS (M-H) 211.1 m/z) を用いて構造決定した。
【０６４９】
実施例７２
【化３００】
2007537163.tif 000374
【０６５０】
アミン（５８０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４９μｌ，３．４ｍｍｏｌ，２当量）のＴＨＦ（８．５ｍｌ，０．２Ｍ）溶液にクロロギ酸クロロエチル（２７８μｌ，２．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ついでこれを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色オイル（９００ｍｇ）で得た。粗生成物のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＮａＨ（２７２ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ，４当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオイルで得た。カラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、８００ｍｇ（２４％）の所望の生成物を得た。m/z (+1)=398.0.
実施例７３
【化３０１】
2007537163.tif 000375
【０６５１】
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ブタンアミド。１００ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、およびＴＭＳＩ（９００μＬ，６．３ｍｍｏｌ，１．９当量）を加えた。反応混合物に蓋をかぶせ、２時間撹拌した。ついでフラスコにメタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（３５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２，次に２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して９５０ｍｇ（９０％）の所望の一級アミンをオイルで得た。(M+H (m/z)=328)．このアミンにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびピリジン（２６０μＬ，１．１当量）を加え、ついで塩化４−クロロブチリル（３４４μＬ，１．０５当量）を滴下した。反応物を１５分間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３５％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して７４７ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ブタンアミドをオフホワイトの固体で得た。(M+H (m/z)=432).
実施例７４
【化３０２】
2007537163.tif 000376
【０６５２】
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オン。２０ドラムバイアルに（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ブタンアミドおよびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。ついでバイアルを窒素雰囲気下で０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（２１４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、５９３ｍｇ（８６％）の（Ｒ）−１−（１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オンを白色固体で得た。(M+H (m/z)=396).
実施例７５
【化３０３】
2007537163.tif 000377
【０６５３】
１（１０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃でＨＢＴＵ（２６ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）、ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（５．３５ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．６ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、混合物を室温まで加温した。撹拌を２日間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａＯＨ（２Ｎ，２００ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｎ，２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して２（９．６ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。LRMS (M+H+) m/z 262.0.
２（９．６ｇ，〜３６．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液，２７ｍｌ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、この間に室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して３（７ｇ，１から７１％）を得、これをＮＭＲで構造決定した。
【０６５４】
３（６．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（１４．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して５（ＮＭＲで構造決定した）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０６５５】
４（５ｇ，〜１６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にヘキサメチレンテトラミン（２．６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を回収し、ＤＣＭ（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、高真空下で乾燥した。得られた残渣にＥｔＯＨ（６０ｍＬ）および濃塩酸（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して５を得、これをさらに精製せずに用いた。LRMS (M+H+) m/z 231.9.
粗製物５（〜１６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（６．９３ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４．８ｍＬ，８４．５ｍｍｏｌ）、および５．１．（５．９３ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：０，１：２，１：１，０：１）で精製して６（１．２ｇ，４から２３％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 312.9.
実施例７６
【化３０４】
2007537163.tif 000378
【０６５６】
チオオキサミン酸エチル（１０．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、０℃でテトラメチルホウ酸トリメチルオキソニウム（１３．１ｇ，８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去して１８．０ｇの生成物２を白色固体で得、これをさらに精製せずに用いた。
【化３０５】
2007537163.tif 000379
【０６５７】
２−アミノ−４’−ブロモアセトフェン塩酸塩（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）、化合物２（１９．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７０ｍＬ）の混合物を、化合物２の消失がＴＬＣにより示されるまで（約２時間）、６５℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘｓ １：１）で精製し、生成物３（９．１１ｇ，７９％）を白色固体で得た。
【化３０６】
2007537163.tif 000380
【０６５８】
丸底フラスコ中で、生成物３（２．００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ついでヨードメタン（５．１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで完結が確認されるまで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶液をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＥｔＡｃ：Ｈｅｘ １：１を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３８１ｇ（収率６６％）の生成物４を得た。
【化３０７】
2007537163.tif 000381
【０６５９】
化合物３（３．１７４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．４７８ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．７８０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粘性のあるオイル（４．８０５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，９８．４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【化３０８】
2007537163.tif 000382
【０６６０】
化合物４（２．１７４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ，３Ｍジエチルエーテル溶液，１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物５（１．３７１ｇ，６５％）を白色非晶質固体で得た。
【化３０９】
2007537163.tif 000383
【０６６１】
化合物５（１．３７１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に３５ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して生成物６（１．０ｇ，９９％）を白色固体で得た。
【化３１０】
2007537163.tif 000384
【０６６２】
化合物６（０．５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＴＦＡおよびトルエン（６０ｍＬ）の混合物を終夜還流した。固体の６は、トルエンの沸点付近になるまで溶解しなかった。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）で精製して生成物７（０．３４８ｇ，７４％）を白色固体で得た。
【０６６３】
実施例７７
【化３１１】
2007537163.tif 000385
【０６６４】
（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバミン酸メチル。２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（３．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．８４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．５０ｇ（４１％）の（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバミン酸メチルをオフホワイトの固体で得た。(M+H (m/z)=400).
実施例７８
【化３１２】
2007537163.tif 000386
【０６６５】
Ref: J. Med. Chem. 2001, 44, 2990-3000 
ｐ−ヨードアセトフェノン１（３０．０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、氷浴上、撹拌しながら臭素（６．５６ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。終了後（約１時間）、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧下で乾燥して固体の２（４０ｇ，１００％）を得た。
【０６６６】
(J. Med. Chem. 2001, 44, 2990-3000 に基づく)Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ３（５．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．７２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、２（７．６０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターして４を得た。反応溶液をキシレン（１００ｍＬ）および酢酸アンモニウム（９．２５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）で希釈し、ついで１２０℃で４時間撹拌した。反応の進行に応じて、５０当量までの酢酸アンモニウムを必要な量追加した。フラスコ内に常に固体が存在することが重要である。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌して沈殿物を得、固体の５（４．０ｇ）を濾去し、減圧下で乾燥した。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＢｉｏ−ｔａｇｅで精製して５を得た（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ １００％）。２つの生成物を合わせ、減圧下で乾燥して５（５．８ｇ，５８％）を得た。
【０６６７】
実施例７９
【化３１３】
2007537163.tif 000387
【０６６８】
（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル２：（Ｒ）−１−（４−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ベンジル１（５ｇ，１１ｍｍｏｌ）および５５ｍＬのＤＭＦの混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、発泡を避けながら少量ずつＮａＨ（１．３３ｇ，６０％油分散液，３３ｍｍｏｌ）で処理した。最後に加えたものからの泡立ちが止んでから、ＭｅＩ（２．１ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｘ１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ついで濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０：４０，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して５．１３ｇ（収率９７％）の２を得、これをＬＣＭＳで構造決定した。
【０６６９】
実施例８０
【化３１４】
2007537163.tif 000388
【０６７０】
０〜５℃で塩化アセチル（５４．６ｍＬ，０．７５ｍｏｌ）をエタノール（３１６ｍＬ）に滴下した。添加が完了したとき、氷浴を取り外し、溶液の撹拌をさらに３０分間続け、室温まで暖めた。ついでＤ−アスパラギン酸１（２５ｇ，０．１８８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。ついで反応溶液を減圧下で濃縮し、終夜高真空下（０．４ｍｍＨｇ）においた。化合物２を白色固体（４２ｇ，９９％）で得、これを次の工程に直接に用いた。
【０６７１】
化合物１（４２ｇ，０．１９ｍｏｌ）、トリメチルアミン（５１．９ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）および水（５６ｍＬ）の溶液に、０℃で１０分間かけて（ＢＯＣ）２Ｏ（４４．７ｇ，０．２１ｍｏｌ）を少量づつ加えた。さらに１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに２時間撹拌しながら室温まで暖めた。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物３（５２ｇ，収率９７％）を得、これを次の工程に直接に用いた。
【０６７２】
化合物３（５２ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（６００ｍＬ）の溶液に、０℃で３０分かけてＮａＢＨ４（５４．４ｇ，１．４４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物は強く発熱するため、還元剤の添加には大変に注意を払った。添加完了後、反応混合物を１時間加熱還流した。溶液を周囲温度に冷却すると、反応混合物は固化した。固体を粉砕してスラリーにし、ついでこれをブライン（２５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル（２００ｍＬｘ５）で激しく撹拌した。エーテル層を残渣から連続的にデカントした。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物４を白色固体（２５．２ｇ，収率６８％）で得た［注：２５ｇ（化合物３）スケールで反応を行った場合の収率は８９％であった］。
【０６７３】
化合物４（２５．２ｇ，０．１２３ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２．８ｍＬ，０．２４５ｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液にｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３１．９ｍＬ，０．１２３ｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２４時間、反応溶液を撹拌した。ついで反応溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬｘ３）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物５（４２ｇ，収率７７％）を得た［注：１５ｇ（化合物４）スケールで反応を行った場合の収率は８５％であった］。
【０６７４】
化合物５（２８ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２４．８ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．４ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（４５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃で１５分かけてヨウ素（２４ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。氷浴を取り外し、反応溶液を３０分かけて放置して暖め周囲温度にした。ＴＬＣ分析（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により反応の完了を確認した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｘ２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物６（３２ｇ，９２％）を得た。
【０６７５】
実施例８１
【化３１５】
2007537163.tif 000389
【０６７６】
Ｄ−アスパラギン酸１（５９ｇ，０．３７６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、氷浴上で、ＨＣｌガスを１０分間バブリングした。反応溶液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣を減圧下で乾燥して生成物２をＨＣｌ塩（０．３７６ｍｏｌ）で得た。
【０６７７】
２（０．３７６ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９６ｍＬ，１．１３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（５９．０ｍＬ，０．４１４ｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。ついで残渣をＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物３（０．３７６ｍｏｌ）を得た。
【０６７８】
３（０．３７６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム（３１．６ｇ，０．７５２ｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過し（濾液のｐＨは約７であった）、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥して４（０．３７６ｍｏｌ）を得た。
【０６７９】
４（０．３７６ｍｏｌ）および無水酢酸（２００ｍＬ）の溶液を１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を減圧下で乾燥して５（０．３７６ｍｏｌ）を得た。
【０６８０】
５（０．３７６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液に、氷浴上で３０分間かけて水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｇ，０．３７６ｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ｐＨが約２になるまで、反応溶液にＨＣｌ溶液（４Ｎ）を滴下した。約４分の１になるまで溶液を濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をベンゼン（３００ｍＬ）に溶解し、ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）を加えた。ついで反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。溶液を約１００ｍｌに濃縮し、エーテル（２００ｍＬ）を加えて沈殿物を生成させた。白色固体６（５７．５ｇ，１から６５％）を濾去し、少量のエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０６８１】
６（３０．０ｇ，０．１２８ｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（１４２ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を減圧下で乾燥して７（ＬＣ−ＭＳにより約２０ｍｏｌ％の６の残留が認められた）を得、これを次の工程に直接に用いた。
【０６８２】
化合物７（０．１２８ｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（５０．４ｇ，０．１９２ｍｏｌ）、イミダゾール（１３．１ｇ，０．１９２ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液を氷浴上で１０分間撹拌した。１５分かけてヨウ素（４８．７ｇ，０．１９２ｍｏｌ）を少量づつ加えた。氷浴を取り除き、反応溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬｘ２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）で精製して化合物８（２７．５ｇ，６から５９．２％）を白色固体で得た。
【０６８３】
亜鉛粉末（Ｓｔｒｅｍ，１０．１ｇ，０．１５４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を窒素で１０分間パージし、１，２ジブロモエタン（０．７５８ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をヒートガンで〜２分間加熱し、５分間冷却し、再度ヒートガンで加熱し、ついで室温に冷却した。混合物にＴＭＳＣｌ（２８１μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌後、８（９．９８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳにより８が完全に消失していることが認められた。上記の反応溶液にヨウ化アリール９（７．５０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６７０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間保った（ＬＣ−ＭＳ分析によりモニターした）。反応混合物をシリカゲルプラグに直接に添着し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で洗浄して化合物１０（５．０ｇ，４９％）。
【０６８４】
実施例８２
【化３１６】
2007537163.tif 000390
【０６８５】
オーブンで乾燥した丸底フラスコに亜鉛粉末（１７５３ｍｇ，２７ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。フラスコに蓋をし、窒素で１０分間パージした。溶液に１，２ジブロモエタン（０．１３９ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで亜鉛の活性化を示すガスの発生が始まるまで約３０秒間、ヒートガンを用いて混合物を加熱した。１分間撹拌しながら混合物を放冷し、ついでガスが発生するまでヒートガンを用いて再度加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．０４２ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ついで試薬ＡをＤＭＦに溶解し、窒素でバブリングし、亜鉛溶液に加え、室温で１時間撹拌した。臭化物４（１．３８１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、窒素でバブリングし、ついで溶液に注入し、つぎにＰｄ２（ｄｂａ３）（１０２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１３６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を窒素でバブリングし、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反応の完結が確認されるまで、撹拌溶液を４０℃で２時間加熱した。ブラインを用いて溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物５をＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ １：１を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、２．０ｇ（収率７０％）の純粋な生成物５を得た。
【０６８６】
実施例８３
【化３１７】
2007537163.tif 000391
【０６８７】
化合物６（９４０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残った化合物７（７２６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，定量的収率）を高真空下で完全に乾燥した。LCMS (LRMS (MH) 373 m/z)を用いて化合物７を構造決定し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【化３１８】
2007537163.tif 000392
【０６８８】
化合物７（６６２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（９３０μＬ，５．３４ｍｍｏｌ）および化合物８（６７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、分取ＨＰＬＣを用いて粗残渣を直接に精製して化合物９（４３５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，収率４８％）を得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) 569 m/z.) で構造決定した。
【化３１９】
2007537163.tif 000393
【０６８９】
化合物９（１００ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１３４ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４８ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）と混合した。固体をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡを加えた（９３μＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで分取ＨＰＬＣで直接精製して化合物１０（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率１６％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) 568 m/z.) で構造決定した。
【化３２０】
2007537163.tif 000394
【０６９０】
化合物９（９１ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）をＨＢＴＵ（１２１ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）と混合した。固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（４００μＬ，０．８００ｍｍｏｌ，２Ｍ ＴＨＦ溶液）およびＤＩＥＡ（９３μＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣを用いて粗生成物を直接精製して化合物１１（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率２６％）をガラス状固体で得、これを1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) 596 m/z.) で構造決定した。
【０６９１】
実施例８４
【化３２１】
2007537163.tif 000395
【０６９２】
１（４０．２ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１１．４ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）溶液に０℃でクロロギ酸イソブチル（２１．２ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をガス状アンモニアで１時間パージし、ついで室温で１６時間撹拌した。これを水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。白色の濾過固体は所望の生成物であった。２層の濾液を分液ロートに移し、２層を分離して追加の生成物を得た。水層をさらに酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して白色固体を得、これを酢酸エチルで再結晶して所望の生成物を得た。純粋な生成物２（２０．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) m/z: 343.1) で構造決定した。
【０６９３】
アミド２（１８．１ｇ，５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびピリジン（１０．７ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）に懸濁した。無水トリフルオロ酢酸（２２．０ｍＬ，１５８ｍｍｏｌ）を加えると、白色の浮遊していた固体は直ちに溶解した。均一溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残った所望の生成物３（１４．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）は、次の変換にために十分な純度を有することが確認された(LC/MS (LRMS (MH) m/z: 198.0))。
【０６９４】
ニトリル３（１４．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２３．３ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）を加え、ついでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６ｇ，５ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。これを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。９５％ヘキサン／トリエチルアミンを用いるスラリーで調製したシリカゲルを用いて残った残渣を直接精製した。９５％ヘキサン／トリエチルアミンから５０％酢酸エチル／ヘキサン／５％トリエチルアミンまで段階的に溶離を行った。後半の移動層で溶出された所望の生成物４は粘着性の黄色オイルであり、LC/MS (LRMS (MH) m/z: 317.1) で構造決定した。生成物を次の変換に直接に用いた。
【０６９５】
ビニルエーテル４（１４．５ｇ，４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１２．３ｇ，６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。これを室温に冷却し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して非晶質固体を得、これをシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）を用いて精製した。所望の生成物５（１０．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）を黄色固体で得、1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) m/z: 239.9) で構造決定した。
【０６９６】
実施例８５
【化３２２】
2007537163.tif 000396
【０６９７】
ケトン５（１０．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を０℃で４５分間かけてメチルアミン（７２ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ，２Ｍ ＴＨＦ溶液）溶液に滴下した。得られた濁った溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。１，４−ジオキサンを留去しないように気をつけて、ＴＨＦおよびメチルアミンを減圧下で留去した。得られた混合物に室温でトリエチルアミン（１２ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）を加え、ついで塩化トリメチルアセチル（１５ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。これを水（１２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物６をLC/MS (LRMS (MH) m/z: 402.1) で構造決定し、さらに精製せずに次に用いた。
【０６９８】
アミド６（１１．６ｇ．２９ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（５５ｇ，７２３ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１５０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残った粗残渣をシリカゲル（ジエチルエーテル／ヘキサン）を用いて精製して純粋な７（６．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）をフォーム状の黄色固体で得、1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) m/z: 383.2) で構造決定した。
【０６９９】
イミダゾール７（１．３１６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（４７８ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）と混合し、ナトリウムメトキシドのメタノール（１４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，０．５Ｍ）溶液に溶解した。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、シリカゲル（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて直接精製して所望のアミドキシム８（９１３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を白色固体で得、LC/MS (LRMS (MH) m/z: 416.1) で構造決定した。
【０７００】
アミドキシム８（６５２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（５０ｍｇ）および酢酸（２５０μＬ）を加えた。６０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、室温で３時間混合物を撹拌し、ついでセライトベッドで濾過した。減圧下で濃縮して純粋なアミジン９を白色固体（６３８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）で得、LC/MS (LRMS (MH) m/z: 400.2) を用いて構造決定した。
【０７０１】
アミジン９（２８３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）溶液にクロロアセトアルデヒド（３６０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を濾過し、アセトニトリルおよび水からなる移動層勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物１０（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）＊をガラス状固体で得、1H NMRおよび LC/MS (LRMS (MH) m/z: 424.1) で構造決定した。
【化３２３】
2007537163.tif 000397
【０７０２】
アミドキシム８（１４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリメチル（５ｍＬ）溶液に氷酢酸（１００μＬ）を加えた。得られた溶液を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲル（５％メタノール／ジクロロメタン）で残渣を直接に精製して所望の生成物９をガラス状固体で得、LC/MS (LRMS (MH) m/z: 440.1 で構造決定した。
【０７０３】
実施例８６
【化３２４】
2007537163.tif 000398
【０７０４】
１（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＢｕ３Ｐ（１５０ｕＬ，０．６ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニルセレノシアナート（１３６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに用いた。LRMS (M+H+) m/z 587.1.
２（〜０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＫＨ２ＰＯ４水溶液（２Ｍ，１ｍｌ）およびＭＣＰＢＡ（７７％，１３５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで残渣を精製して３（１５０ｍｇ，１から６５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 384.2.
３（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた残渣（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１６５ｕＬ，０．９５ｍｍｏｌ）および４（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮したアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで残渣を精製して５（１２０ｍｇ，６５％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 471.2.
５（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液にＯｓＯ４（４．８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１１７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｕＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（シリカゲル，５：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製してジアステレオ異性体６ａ（２３ｍｇ，２４％）および６ｂ（２ｍｇ，２％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 505.2.
実施例８７
【化３２５】
2007537163.tif 000399
【０７０５】
アミン１（１５０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５３．８ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（５３．８ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残った残渣を逆相Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して２（４３．７ｍｇ，２６．８％）を得た。MS (MW+1): 527.2
実施例８８
【化３２６】
2007537163.tif 000400
【０７０６】
アミン１（１５０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５３．８ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルイソシアナート（３５．６ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残った残渣を逆相Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して３（３０．３ｍｇ，１８．６％）を得た。MS (MW+1): 528.2
実施例８９
【化３２７】
2007537163.tif 000401
【０７０７】
アミン１（１５０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５３．８ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（２４ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残った残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して４（１８．４ｍｇ，１０．６％）を得た。MS (MW+1): 563.1
実施例９０
【化３２８】
2007537163.tif 000402
【０７０８】
アミン１（１５０ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５３．８ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸メチル（２４ｕＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残った残渣を逆相Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して５（ＣＫ１８２８６４８）（２５．７ｍｇ，１５．３％）を得た。MS (MW+1): 543.1
実施例９１
【化３２９】
2007537163.tif 000403
【０７０９】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−（４−（２−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド２：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド（８０ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ））のピリジン（２ｍＬ）溶液をヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（２７．６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ））で処理した。反応物を終夜撹拌し、ついで溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で残渣を精製して１１．２ｍｇ（収率７０％）の２を得、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０７１０】
実施例９２
【化３３０】
2007537163.tif 000404
【０７１１】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−（４−（２−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド３：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド（１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ））のピリジン（２ｍＬ）溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（７１．８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ））で処理した。反応物を終夜撹拌し、ついで溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で残渣を精製して６９．７ｍｇ（収率６７％）の３を得、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０７１２】
実施例９３
【化３３１】
2007537163.tif 000405
【０７１３】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−（４−（１−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタン−２−イル）−４−イソプロポキシベンズアミド４：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−クロロ−４−イソプロポキシベンズアミド（１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ））のベンゼン（２ｍＬ）溶液をエタン−１，２−ジオール（３４．６ｕＬ（０．６２ｍｍｏｌ））およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ））で処理した。反応物を７０℃で２時間撹拌し、ついで溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製した。２５．５ｍｇ（収率１６％）の４を得、ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲで構造決定した。
【０７１４】
実施例９４
【化３３２】
2007537163.tif 000406
【０７１５】
１（１．５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ，３．７ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応完了後、これを濃縮して２（１．４９ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接に用いた。
【化３３３】
2007537163.tif 000407
【０７１６】
２（１．４９ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（３４０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７８５ｕＬ，４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：３）を用いて精製して純粋な化合物３（１．２０ｇ，７８％）をオフホワイトのフォーム状の固体で得た。
【化３３４】
2007537163.tif 000408
【０７１７】
３（１．２０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液，２．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗オイルを得、これをシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。所望の化合物４（０．８２ｇ，７３％）を粘性のあるオイルで得、これは高真空下で乾燥すると白色フォーム状固体となった。
【化３３５】
2007537163.tif 000409
【０７１８】
４（０．８２ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液，２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して５を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【化３３６】
2007537163.tif 000410
【０７１９】
５（３５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２８０ｕＬ，１．６３ｍｍｏｌ）およびエステルＨ（４７２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗溶液を濾過し、ついで逆相クロマトグラフィー（アセトニトリルおよび水の混合物を用いて）で精製してＣＫ１９０４２５０をフォーム状白色固体（４００ｍｇ，６８％）で得た。LRMS (M+H+) m/z 538.1.
【化３３７】
2007537163.tif 000411
【０７２０】
エステルＤ（１０．２ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（４．１ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸で中和した。中和中、ｐＨが＜７にならないように、注意深く行った。溶媒を減圧下留去し、残渣を高真空下で乾燥した。酸Ｅ（９．５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【化３３８】
2007537163.tif 000412
【０７２１】
酸Ｅ（９．５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をＨＢＴＵ（１８．５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．６ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．８ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）と混合した。固体にＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１２．７ｍＬ，７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＭＦを大部分留去し、残った残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗アミドＥを得、これをシリカゲル（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して純粋なアミドＥ（６．７３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をオフホワイトのフォーム状の固体で得た。
【化３３９】
2007537163.tif 000413
【０７２２】
アミドＥ（６．７３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を氷浴で０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液，５２．２ｍＬ，１５６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗オイルを得、これをシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。所望のケトンＦ（４．４５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を粘性のあるオイルで得、これは高真空下で乾燥すると白色フォーム状の固体となった。
【化３４０】
2007537163.tif 000414
【０７２３】
ケトンＦ（４．４５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを加えた（７５ｍＬ）。反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空下で完全に乾燥してアミンＧを得た。アミンＧを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【化３４１】
2007537163.tif 000415
【０７２４】
アミンＧ（３．３０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（８．０ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ）およびエステルＨ（５．２５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを大部分留去し、残った残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、有機層をさらに水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残った粘性のある粗オイルをシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製してＣＫ１３１７６４４をフォーム状の白色固体（２．９８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）で得た。
【０７２５】
実施例９５
【化３４２】
2007537163.tif 000416
【０７２６】
チオオキサミン酸エチル（１０．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に０℃でテトラメチルホウ酸トリメチルオキソニウム（１３．１ｇ，８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去して１８．０ｇの生成物２を白色固体で得、これをさらに精製せずに用いた。
【化３４３】
2007537163.tif 000417
【０７２７】
２−アミノ−４’−ブロモアセトフェン塩酸塩（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）、化合物２（１９．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７０ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣにより化合物２が消失が確認されるまで６５℃で撹拌した（約２時間）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘｓ １：１）で精製して生成物３（９．１１ｇ，７９％）を白色固体で得た。
【化３４４】
2007537163.tif 000418
【０７２８】
化合物３（３．１７４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．４７８ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．７８０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粘性のあるオイル（４．８０５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，９８．４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【化３４５】
2007537163.tif 000419
【０７２９】
化合物４（２．１７４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃、窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ，３Ｍジエチルエーテル溶液，１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望の生成物５（１．３７１ｇ，６５％）を白色非晶質固体で得た。
【化３４６】
2007537163.tif 000420
【０７３０】
化合物５（１．３７１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に３５ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して生成物６（１．０ｇ，９９％）を白色固体で得た。
【化３４７】
2007537163.tif 000421
【０７３１】
化合物６（０．５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＴＦＡおよびトルエン（６０ｍＬ）の混合物を終夜還流した。固体の６はトルエンの沸点付近まで溶解しなかった。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）で精製して生成物７（０．３４８ｇ，７４％）を白色固体で得た。
【化３４８】
2007537163.tif 000422
【０７３２】
亜鉛粉末（２５５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ＤＭＦ（１５ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下で１，２ジブロモエタン（．０２０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛の活性化を示す、溶液からのガスの発生が始まるまで約３０秒間ヒートガンを用いて混合物を加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、つぎにＴＭＳＣｌ（６ｕＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。亜鉛溶液にヨード化合物Ａの脱気ＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで化合物７（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液をシリンジで加え、次にＰｄ２（ｄｂａ３）（１４．９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１９．８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで４０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した。溶液をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ １：１）で精製して生成物８（３７３ｍｇ，８８％）を無色オイルで得た。
【化３４９】
2007537163.tif 000423
【０７３３】
化合物８（３７３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２ｍＬのＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物９（１８０ｍｇ，９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【化３５０】
2007537163.tif 000424
【０７３４】
化合物９（１８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、エステル試薬Ｂ（２６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液をブラインで希釈しＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製して生成物１０（１４１ｍｇ，５０％）を白色固体で得た。
【化３５１】
2007537163.tif 000425
【０７３５】
ＮａＨ（０．３９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の懸濁液に０℃、窒素雰囲気下で３（１．９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、ついで（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０９ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物４（１．２ｇ，４１％）を淡黄色固体で得た。
【化３５２】
2007537163.tif 000426
【０７３６】
亜鉛粉末（１．２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ＤＭＦ（１５ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下で１，２ジブロモエタン（０．１３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛の活性化を示す、溶液からのガスの発生が始まるまで約３０秒間ヒートガンを用いて混合物を加熱した。ついで混合物を室温に冷却し、次にＴＭＳＣｌ（１００ｕＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ヨード化合物Ａ（１．７１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液を亜鉛溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで化合物４（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液をシリンジで加え、ついでＰｄ２（ｄｂａ３）（０．１４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１８ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで６０℃で終夜撹拌した。溶液をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ １：１）で精製して生成物５（３４６ｍｇ，２０％）を無色オイルで得た。
【化３５３】
2007537163.tif 000427
【０７３７】
化合物７（３４６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２ｍＬのＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物７を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【化３５４】
2007537163.tif 000428
【０７３８】
化合物７、エステル試薬Ｂ（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製して生成物８（０．２ｇ，８７％）を白色固体で得、ラクトン生成物９（１５．４ｍｇ，７．３％）を白色固体で得た。LC-MS (CI) m/z 489.1 (MH+)
実施例９６
【化３５５】
2007537163.tif 000429
【０７３９】
チオオキサミン酸エチル（１０．０ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に０℃でテトラメチルホウ酸トリメチルオキソニウム（１３．１ｇ，８９ｍｍｏｌ）でゆっくり加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去して１８．０ｇの生成物２を白色固体で得、これをさらに精製せずに用いた。
【化３５６】
2007537163.tif 000430
【０７４０】
２−アミノ−４’−ブロモアセトフェン塩酸塩（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）、化合物２（１９．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７０ｍＬ）の混合物をＴＬＣにより化合物２の消失が確認されるまで６５℃で撹拌した（約２時間）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘｓ １：１）で精製して生成物３（９．１１ｇ，７９％）を白色固体で得た。
【化３５７】
2007537163.tif 000431
【０７４１】
化合物３（５．３０７ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．７３ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．５ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）で精製して生成物４（３．２ｇ，５５％）を白色固体で得た。
【化３５８】
2007537163.tif 000432
【０７４２】
亜鉛粉末（３．９０ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下で１，２ジブロモエタン（３０８ｕＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛の活性化を示すガスの発生が始まるまで約３０秒間、ヒートガンを用いて混合物を加熱した。ついで混合物を室温まで冷却し、次にＴＭＳＣｌ（９２ｕＬ，０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。亜鉛溶液にヨード化合物Ａ（６．６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで化合物４（３．２ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ溶液をシリンジで加え、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（２２３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３０２ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した。溶液をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ １：１）で精製して生成物５（５．４３ｍｇ，８２％）を無色オイルで得た。
【化３５９】
2007537163.tif 000433
【０７４３】
化合物５（５．４３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃、窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウムのエーテル（９．０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１０分で反応が完了したことがＴＬＣにより確認された。氷浴上で塩化アンモニウム水溶液を加えて溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して生成物６（４．８６ｇ，９１％）を無色オイルで得た。
【化３６０】
2007537163.tif 000434
【０７４４】
化合物６（４．８６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、１８ｍＬのＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、ついで６０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認した。溶媒を除去し、生成物７を得、これを次の工程に直接に用いた。
【化３６１】
2007537163.tif 000435
【０７４５】
酸Ｂ（６７７ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．６ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４５ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を室温で１分間撹拌し、ついで７（１．０ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反応が１時間で完了したことを確認した。溶液をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製して生成物８（３９０ｍｇ）を白色固体で得た。
【化３６２】
2007537163.tif 000436
【０７４６】
化合物３（２．６６ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．６１ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）で精製して生成物４（３．０２ｇ，９１％）を得た。
【化３６３】
2007537163.tif 000437
【０７４７】
化合物４（３．０２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ）／ジオキサン（７．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時撹拌した。混合物を濃縮し、精製操作をしなかった。得られたオイルをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）で精製して生成物５（１．８０ｇ，８８％）を得た。
【化３６４】
2007537163.tif 000438
【０７４８】
化合物３（５．０００ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ，２６ｍｍｏｌ）および臭化Ｂｏｃ−２−アミノエチル（４．５６ｇ，２０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）で精製して生成物４（４．０８ｇ，５５％）を白色固体で得た。
【化３６５】
2007537163.tif 000439
【０７４９】
実施例９７
【化３６６】
2007537163.tif 000440
【０７５０】
１（１０．７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｎ，２０．８ｍｌ，４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、ついで溶液を高真空下で濃縮して収量１０．３ｇの淡黄色固体(LRMS (M-H+) m/z 278.9)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。粗混合物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．２ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．０ｍｌ，４０．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ついで溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して２（８ｇ，７２％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 324.0.
【化３６７】
2007537163.tif 000441
【０７５１】
２（３．７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃でＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ（３Ｍ，１１．４ｍｌ，３４．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してさらに精製せずに３（３．０ｇ，９４％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 279.0.
【化３６８】
2007537163.tif 000442
【０７５２】
３（３．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（４０７ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して４（３．０ｇ，９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。LRMS (M+H+) m/z 281.0.
【化３６９】
2007537163.tif 000443
【０７５３】
４（３．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（１．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７２６ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７１ｍｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して５（３．５ｇ，８３％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 395.1.
【化３７０】
2007537163.tif 000444
【０７５４】
Ｚｎ（４．８ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液にＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（３２０μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をヒートガンで４分間加熱した。溶液を冷却後、トリメチルクロロシラン（９５μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＢＯＣ−ｐ−ヨード−Ａｌａ−ＯＭｅ（５．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついでこの混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２４３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（２６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および５（３．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間で加熱し、冷却し、セライトで濾過した。溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して６（３．３ｇ，７２％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 518.2.
【化３７１】
2007537163.tif 000445
【０７５５】
６（３．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃でＬＡＨ（１Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２４０μＬ）、ＮａＯＨ（３Ｎ，２４０μＬ）、Ｈ２Ｏ（７２０μＬ）でクエンチし、濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して７（１．５７ｇ，５０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 490.2.
【化３７２】
2007537163.tif 000446
【０７５６】
７（１．５７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（７４６μＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５６７ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌後、これをＬＣＭＳでモニターし、反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して８（２．０ｇ，９９％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 619.2.
【化３７３】
2007537163.tif 000447
【０７５７】
７（２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液にＮＨ２ＮＨ２（１．０１ｍｌ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約４時間撹拌後、溶液から沈殿させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を濃縮して８（２．５ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。LRMS (M+H+) m/z 489.2.
【化３７４】
2007537163.tif 000448
【０７５８】
８（１．５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ／１５ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（５８８μＬ，３．４ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（２６９μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌後、アゼチジン（２ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｍｌ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して９（９００ｍｇ，５１％）を得た。LRMS (M+H) m/z 586.3.
【化３７５】
2007537163.tif 000449
【０７５９】
９（９００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，２ｍｌ）およびＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２Ｎ，１ｍｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮して白色固体を得、これを次のカップリング工程に用いた。粗化合物のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に９．１（６６５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８００ｕｌ，４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して１０（６００ｍｇ，６３％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 622.2.
【化３７６】
2007537163.tif 000450
【０７６０】
１０（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（４１６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して１１（９０ｍｇ，６０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 620.1.
実施例９８
前述の手順を用いて以下の化合物を製造した。
【表７】
2007537163.tif 000451
【０７６１】
2007537163.tif 000452
【０７６２】
2007537163.tif 000453
【０７６３】
2007537163.tif 000454
【０７６４】
2007537163.tif 000455
【０７６５】
2007537163.tif 000456
【０７６６】
実施例９９
有糸分裂キネシン阻害剤で処理した腫瘍細胞系における細胞生存率の抑制
物質および溶液：
細胞：ＳＫＯＶ３（ヒト卵巣癌）。
【０７６７】
培地：フェノールレッド不含ＲＰＭＩ＋５％ウシ胎児血清＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン。
【０７６８】
細胞生存率測定用比色試薬：Promega MTSテトラゾリウム化合物。
【０７６９】
細胞死滅用対照化合物：トポテカン（１μＭ）。
【０７７０】
手順：１日目−細胞プレーティング：
付着ＳＫＯＶ３細胞を１０ｍＬのＰＢＳで洗浄し、ついで２ｍＬの０．２５％トリプシンを加え、３７℃で５分間インキュベートする。８ｍＬの培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ＋５％ＦＢＳ）でフラスコから細胞をすすぎだし、新しいフラスコに移す。コールターカウンターを用いて細胞濃度を測定し、１０００細胞／１００μＬになるように、適切な細胞容量を算出する。９６−ウェルプレートの全てのウェルに１００μＬの細胞浮遊培地（１０００細胞／１００ｍＬに調節）を加え、ついで３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。湿度１００％、５％ＣＯ２で細胞をプレートに付着させる。
【０７７１】
手順：２日目−化合物添加：
オートクレーブしたアッセイブロックのウェルの１列に、最初の２．５μＬの試験化合物（単数または複数）を４００Ｘの最大所望濃度で加える。１．２５μＬの４００Ｘ（４００μＭ）トポテカンを他のウェルに加える（このウェルからの吸光度は、死細胞およびビヒクルのバックグラウンド吸光度を差し引くために用いる）。試験化合物を含有するウェルには、ＤＭＳＯを含まない５００μＬの培地を加え、トポテカンのウェルには２５０μＬを加える。残る全てのウェルに２５０μＬの培地＋０．５％ＤＭＳＯを加え、これに試験化合物（単数または複数）を連続希釈する。アッセイブロックから対応する細胞プレートに、列ごとに化合物含有培地を２連でプレーティングする。３７℃、湿度１００％、５％ＣＯ２で７２時間細胞プレートをインキュベートする。
【０７７２】
手順：４日目−ＭＴＳ添加および吸光度読み取り：
インキュベーターからプレートを除き、４０μｌのＭＴＳ／ＰＭＳを各ウェルに加える。ついでプレートを３７℃、湿度１００％、５％ＣＯ２で１２０分間インキュベートし、ついで９６ウェル分光光度計における５秒振盪サイクルを行った後、４９０ｎｍでの吸光度を読み取る。
【０７７３】
データ分析
対照（吸光度−バックグラウンド）の正規化％を算出し、生存率を５０％抑制するために必要な化合物の濃度を決定するための用量反応曲線を作成するためにＸＬｆｉｔを用いる。本発明の化合物はこの方法で試験するとき活性を示す。
【０７７４】
実施例１００
有糸分裂キネシン阻害剤の適用
ヒト腫瘍細胞Ｓｋｏｖ−３（卵巣）を、４，０００細胞／ウェルの密度で９６−ウェルプレートにプレーティングし、２４時間付着させ、種々の濃度の試験化合物で２４時間処理した。４％ホルムアルデヒドで細胞を固定し、抗チューブリン抗体（続いて蛍光標識された二次抗体を用いて認識する）およびヘキスト染料（ＤＮＡを染色する）で染色した。
【０７７５】
視覚的検査により、化合物が細胞周期停止を引き起こしたことが明らかとなった。
【０７７６】
実施例１０１
有糸分裂キネシン阻害剤で処理した腫瘍細胞系における細胞増殖阻害
９６−ウェルプレートに１０００〜２５００細胞／ウェルの密度で細胞をプレーティングし、２４時間付着／増殖させた。ついでこれらを種々の濃度の薬剤で４８時間処理した。化合物を添加する時点をＴ０とみなす。Ｔ０における生存細胞数および化合物暴露の４８時間後に生き残っている細胞数を決定するために、試薬３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）（Ｉ．Ｓ＞米国特許第５，１８５，４５０号）(Promega製品カタログ#G3580，CellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assayを参照のこと）を用いるテトラゾリウムベースアッセイを用いた。４８時間後に生き残った細胞数を、薬剤添加時における生存細胞数と比較することにより増殖阻害を算出することが可能となった。
【０７７７】
ビヒクルのみ（０．２５％ＤＭＳＯ）で処理した対照ウェルにおける４８時間後の細胞増殖を１００％増殖とみなし、これと化合物を含有するウェルにおける細胞増殖とを比較する。有糸分裂キネシン阻害剤はヒト卵巣腫瘍細胞系（ＳＫＯＶ−３）における細胞増殖を阻害した。
【０７７８】
化合物濃度（μＭ）に対して処理ウェルにおける細胞増殖の細胞増殖パーセンテージをプロットすることによりＧｉ５０を算出した。化合物に関して算出したＧｉ５０は、対照と比較して増殖を５０％阻害する濃度を算出したものであり、すなわち、以下で表される濃度である：
100 x [(Treated48 - T0) / (Control48 - T0)] = 50.
化合物の全ての濃度について２連で試験し、対照は１２ウェルについて平均化する。米国立癌研究所では、よく似ている９６−ウェルプレートレイアウトとＧｉ５０算出スキームが用いられている(Monks, et al., J. Natl. Cancer Inst. 83:757-766 (1991)を参照のこと)。しかしながら、米国立癌研究所による方法においては、細胞数の定量にはＭＴＳを用いず、代わりに代替法を用いている。
【０７７９】
実施例１０２
ＩＣ５０の算出：
組成物のＩＣ５０の測定にはＡＴＰアーゼアッセイを用いる。以下の溶液を用いる：溶液１は、３ｍＭホスホエノールピルビン酸カリウム塩(Ｓｉｇｍａ Ｐ−７１２７）、２ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ−３３７７）、１ｍＭ ＩＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−９７７９）、５μＭパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ Ｔ−７４０２）、１０ｐｐｍアンチフォーム２８９（Ｓｉｇｍａ Ａ−８４３６）、２５ｍＭ Ｐｉｐｅｓ／ＫＯＨ ｐＨ６．８（Ｓｉｇｍａ Ｐ６７５７）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＶＷＲ ＪＴ４００３０１）、および１ｍＭ ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ３８８９）からなる。溶液２は、１ｍＭ ＮＡＤＨ（Ｓｉｇｍａ Ｎ８１２９）、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ７９０６）、ピルビン酸キナーゼ７Ｕ／ｍｌ、Ｌ−乳酸脱水素酵素１０Ｕ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ Ｐ０２９４）、１００ｎＭ有糸分裂キネシンモータードメイン、５０μｇ／ｍｌ微小管、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｄ９７７９）、５μＭパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ Ｔ−７４０２）、１０ｐｐｍアンチフォーム２８９（Ｓｉｇｍａ Ａ−８４３６）、２５ｍＭ Ｐｉｐｅｓ／ＫＯＨ ｐＨ６．８（Ｓｉｇｍａ Ｐ６７５７）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＶＷＲ ＪＴ４００３−０１）、および１ｍＭ ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ３８８９）からなる。溶液１を用いて９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ３６９５）において組成物の連続希釈液（８〜１２ ２倍希釈液）を作成する。連続希釈に続き、各ウェルに溶液１を５０μｌ加える。各ウェルに溶液２を５０μｌ加えて反応を開始する。これを手動か、自動液体処理装置のいずれかにより多チャンネルピペットを用いて行う。ついでマイクロタイタープレートをマイクロプレート吸光度記録装置に移し、各ウェルに関して反応速度論的に３４０ｎｍでの複数の吸光度を記録する。ついで、ＡＴＰアーゼの反応速度と比例している変化の実測速度を化合物濃度の関数としてプロットする。標準的なＩＣ５０測定に関しては、非線形フィッティングプログラム（例えば、Ｇｒａｆｉｔ４）：
【数２】
2007537163.tif 000457
【０７８０】
（式中、ｙは実測速度であり、ｘは化合物濃度である）を用いる４パラメーター方程式に従って必要なデータを当てはめる。
【０７８１】
このクラスの他の化合物は、ＧＩ５０値は異なるものの、細胞増殖を抑制することが見いだされた。試験化合物のＧＩ５０値は、２００ｎＭから、最大試験濃度以上の範囲であった。このことは、有糸分裂キネシン活性を生化学的に抑制する化合物の大部分は、最大試験濃度（一般に約２０μＭ）でいくらか細胞増殖を抑制するが、細胞増殖の抑制は５０％未満であることを意味する。化合物の多くは１０μＭ未満のＧＩ５０値を有し、いくつかは１μＭ未満のＧＩ５０値を有する。癌の臨床治療への適用に成功している増殖抑制剤（癌化学療法剤）は、大変様々なＧＩ５０値を示す。例えば、Ａ５４９細胞において、パクリタキセルのＧＩ５０は４ｎＭであり、ドキソルビシンは６３ｎＭであり、５−フルオロウラシルは１μＭであり、ヒドロキシウレアは５００μＭである（米国立癌研究所，開発治療学プログラムの提供するデータ，http://dtp.nci.nih.gov/)。したがって、どのような濃度で細胞増殖を抑制する化合物であっても有用であることができる。
【国際調査報告】
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