(57)【要約】  本発明は、血液が開口（９）を通って流れ、この開口が、多孔性の部分（５）内に配置されており、その際、血液の凝集に影響を及ぼす物質が、血液に供給可能である、血液の凝固および／または凝集特性を検査する装置に関する。開口（９）の前に、前置ディフューザ空間（３）が接続されており、この前置ディフューザ空間から開口（９）に血液が流れ、かつ／または後置ディフューザ空間（４）が開口（９）の後に接続されており、この後置ディフューザ空間内に開口（９）から血液が流入する。物質は、前置ディフューザ空間（３）および／または後置ディフューザ空間（４）の壁に、コーティング（８）の形にして配置されている。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液が開口（９）を通って流れ、この開口が、多孔性の部分（５）内に配置されており、その際、血液の凝集に影響を及ぼす物質が、血液に供給可能である、血液の凝固および／または凝集特性を検査する装置において、開口（９）の前に、前置ディフューザ空間（３）が接続されており、この前置ディフューザ空間から開口（９）に血液が流れ、かつ／または後置ディフューザ空間（４）が後に接続されており、この後置ディフューザ空間内に開口（９）から血液が流入し、かつ物質が、前置ディフューザ空間（３）および／または後置ディフューザ空間（４）の壁に、コーティング（８）の形にして配置されていることを特徴とする、血液の凝固および／または凝集特性を検査する装置。
【請求項２】
後置ディフューザ空間（４）が設けられており、この後置ディフューザ空間が、その側壁（３’）にコーティング（９）を有することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
側壁（３’）が、開口（９）から離れたほうの側から開口（９）に向かって斜めに先細になっていることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
側壁（３’）が、円すい形に先細になっていることを特徴とする、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
コーティング（９）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁に全面的に取り付けられていることを特徴とする、請求項１ないし４の１つに記載の装置。
【請求項６】
コーティング（８）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁の部分範囲に取り付けられていることを特徴とする、請求項１ないし４の１つに記載の装置。
【請求項７】
コーティング（８）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁に、開口（９）の長手軸線を同心的に囲むリング状の線または面の形にして配置されていることを特徴とする、請求項１ないし４の１つに記載の装置。
【請求項８】
線または面が、端から端まで延びていることを特徴とする，請求項７に記載の装置。
【請求項９】
線または面が中断されていることを特徴とする、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
線または面が、コーティング（８）の互いに並べられた点によって形成されていることを特徴とする、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
コーティング（８）が、液体の形にして取り付けかつ続いて乾燥することによって形成されることを特徴とする、請求項１ないし１０の１つに記載の装置。
【請求項１２】
多孔性の部分（５）が、少なくとも開口（９）を囲む範囲において血液流のほうに向いた側に、乾燥したコラーゲンを含むコラーゲン層（２６）を備えていることを特徴とする、請求項１ないし１１の１つに記載の装置。
【請求項１３】
物質が、ＡＤＰ、リストセチン、アルカイドン酸、トロンビン、エピネフリン、トロンボザイテンアクティビエルングスファクタ（ＰＡＦ）、またはトロンビン−レツェプタ−アゴニステン−ペプチド（ＴＲＡＰ）であることを特徴とする、請求項１ないし１２の１つに記載の装置。
【請求項１４】
コーティング（８）を製造するために、液体の形の物質を、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁に取り付け、かつ続いて乾燥し、かつ装置によって測定を行う前に、物質を再構成することを特徴とする、請求項１ないし１３の１つに記載の装置において血液の凝固および／または凝集特性を検査する方法。
【請求項１５】
再構成が、液体の添加によってまたは血液自身によって行なわれることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
液体として塩溶液が添加されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
物質として、ＡＤＰ、リストセチン、アルカイドン酸、トロンビン、エピネフリン、トロンボザイテンアクティビエルングスファクタ（ＰＡＦ）、またはトロンビン−レツェプタ−アゴニステン−ペプチド（ＴＲＡＰ）が取り付けられることを特徴とする、請求項１４ないし１６の１つに記載の方法。
【請求項１８】
コーティング（８）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁に全面的に取り付けられることを特徴とする、請求項１４ないし１７の１つに記載の方法。
【請求項１９】
コーティング（８）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁の部分範囲に取り付けられることを特徴とする、請求項１４ないし１７の１つに記載の方法。
【請求項２０】
コーティング（８）が、前置および／または後置ディフューザ空間（３，４）の壁に、開口（９）の長手軸線を同心的に囲むリング状の線または面の形にして取り付けられることを特徴とする、請求項１４ないし１７の１つに記載の方法。
【請求項２１】
端から端まで延びた線または面の形にしてコーティング（８）が取り付けられることを特徴とする，請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
中断した線または面の形にしてコーティング（８）が取り付けられることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
線または面が、物質の互いに並べられた点の取り付けによって形成されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載の血液の凝固および／または凝集特性を検査する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
このような装置は公知である。たとえば特許文献１によれば、試験管内において出血時間を測定する装置が明らかであり、ここにおいて血液は、開口を通して一定の圧力勾配を受けて送ることができ、その際、血液の結果として生じる血液流を直接または間接的に測定する装置が設けられている。開口は、多孔性の材料からなる部分に配置されており、ここにおいて望ましくはフィルタ材料が問題になっており、このフィルタ材料は、０．０１と５μｍとの間の範囲にある孔の大きさを有する。部分は、貯蔵容器から取り出されかつ開口の毛管を介して供給される血液が実質的に開口を通って進み、かつ血液が部分の側方には至らないように、ハウジング内に保持される。
【０００３】
前記の明細書によれば、検査の開始前に、開口を含む部分の材料に、血小板を凝集するまたは血液の凝固を促進する溶液を注入し、この溶液において望ましくはアデノシンジフォスフェート（ＡＤＰ）を問題にすることができることも公知である。同様にこの明細書によれば、開口を含む部分の材料をコラーゲンによってコーティングすることが公知である。
【０００４】
多孔性の部分にアデノシンジフォスフェートをまたはその他の物質を注入することによって、インヴィヴォ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）条件における血液状態をなおいっそう正確に模倣することができる。なぜなら実際の負傷の際に、負傷した血管壁からアデノシンジフォスフェートが放出され、それにより血小板の凝集が誘起されるからである。
【０００５】
コラーゲンによって多孔性の部分のフィルタ繊維をコーティングすることによって、なおいっそう良好な再生能力およびいっそう短い出血時間が達成される。なぜなら開口の縁範囲において、コラーゲンによってコーティングされた多孔性の部分のフィルタ繊維は、血小板の固着を促進するからである。
【０００６】
試験管内において出血時間を測定するための使い捨て部分を製造することは、同様に１９８５年以来公知である（非特許文献１）。この使い捨て部分は、１５０−１２０μｍの直径を有する開口を有する多孔性の部分からなり、かつ耐久性を延長するために、溶液内に分散されたコラーゲン繊維によってコーティングされ、かつ乾燥されている。このことは、たとえば特許文献２に詳細に説明されている。使い捨て部分は、顧客において測定を行なうまで、それぞれ乾燥剤とともに袋内において保管されている。測定のために乾燥したコラーゲンは、コラーゲン繊維を再び当初の水和した状態に移すために、液体を添加することによって再構成しなければならない。非特許文献２に説明されたように、追加的にたとえばＡＤＰまたはＣａＣｌ２のように、血小板を凝集する物質を添加することもできる。
【０００７】
特許文献３によれば、同様に多孔性の分離要素が明らかであり、この分離要素は、開口およびこの中に組み込まれかつ乾燥して少なくとも１つの媒体を有し、この媒体は、血液が開口を通って流れる測定を行なう時点において、血液凝固過程または血液中におけるトロンボザイテ凝集を開始するために、再構成することができる。血液凝固過程を開始する媒体として、ＡＤＰ、リストセチン、アルカイドン酸、トロンビン、エピネフリン、トロンボザイテンアクティビエルングスファクタ（ＰＡＦ）、またはトロンビン−レツェプタ−アゴニステン−ペプチド（ＴＲＡＰ）が利用される。さらに多孔性の分離要素は、コラーゲンを含むことができ、このコラーゲンは、同様に血小板の凝集を開始する。
【０００８】
コラーゲンとともにアデノシンジフォスフェート（ＡＤＰ）の周知の添加の際における問題は、ＡＤＰが汚染されたＡＤＰアーゼン（ＡＤＰａｓｅｎ）によってアデノシンに分解され、このアデノシンが血小板形成を阻止することにある。そのために、所望の反応を得るために、ＡＤＰ濃度は比較的高く選定しなければならない。
【０００９】
【特許文献１】ドイツ連邦共和国特許出願公開第３２４７８１５号明細書
【特許文献２】米国特許第５８５４０７６号明細書（第２欄、第１段落）
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０７１６７４４号明細書
【非特許文献１】トロンボシュタット４０００、製造業者：ＶＤＧ  フォン  デア  ゴルツ  ＧｍｂＨ、８３３７０  ゼーオン
【非特許文献２】クレトシュマー  Ｖ．、シコール  Ｂ．、ゾーンゲン  Ｄ．、デョートリッヒ  Ｇ．による“イン  ビトロ  ブリーディング  テスト−−  シンプル  メソッド  フォー  ザ  ディテクション  オブ  アスピリン  エフェクト  オン  プレートレット  ファンクション（In vitro bleeding test -- a simple method for the detection of aspirin effects on platelet funktion）”、トロンブ  レス．１９８９年１２月１日；５６（５）、第５９３−６０２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、血液に添加される物質の濃度が低い際にも、とくにきわめて大いにＡＤＰ濃度が低い際にも、測定を行うことができる、血液の凝固および／または凝集特性を検査する装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、請求項１の特徴を有する装置によって解決される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の重要な利点は、きわめて大いにＡＤＰ濃度が低い際に周知の方法と対比可能な測定を行うことができるという点にある。前記の周知の測定方法において、多孔性の部分の範囲にほぼ１０-2ＭのＡＤＰ濃度が必要であるが、一方本発明による装置を利用した際に、きわめて大いに低いＡＤＰ濃度によって作業することができる。このことは、医学の種々の問題設定に対して、たとえば所定の薬の、たとえばＡＤＰレセプタ以上の作用をするクロピドグレルの調節の際にきわめて有利である。換言すれば、本発明の枠内において、測定の同じ安定性の際に、血液に添加すべき物質のきわめて大いに低い濃度によって、たとえばきわめて大いに低いＡＤＰ濃度によって作業することができる。
【００１３】
本発明の有利な構成は、特許請求の範囲従属請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に本発明およびその構成を図面との関連において詳細に説明する。
【００１５】
次の考えが本発明に通じる。ベルヌーイの式（ｐ＋１／２・ρｖ2＝一定）によれば、広がる（ディフューザ−流）流れの糸における圧力は、連続性の法則にしたがって流速（ｖ）が低下しなければならないので、上昇する。ディフューザが突然広がる場合、この突然の圧力上昇は、流れのはく離および２次流によるいわゆる死水の形成に通じる。わずかな運動エネルギーを有する壁に近い液体層は、“圧力の山”に打ち勝つことができず、かつ主の流れ方向に対して逆流する。このとき、壁に取り付けられた水に溶解する所定の物質を所望の位置に運搬するために、この壁に近い逆流を利用することができる。このことは、本発明の枠内において初めて認識された。
【００１６】
それ故に本発明に関連して、多孔性の部分内に配置された開口を通って流れる血液に物質、たとえばＡＤＰを、測定の全期間の間にわたって均一にかつできるだけ低い濃度で供給するために、前記の法則性を利用するという考えが初めて理解された。その際、すでに多孔性の部分内に含まれた物質の周知の供給から意図的に離れる。物質は、このとき初めて、血液が流通するディフューザ空間から供給され、このディフューザ空間は、開口の前および／または後に配置されている。測定装置において物質は、開口の前に配置された前置ディフューザ空間のおよび／または開口の後に配置された後置ディフューザ空間の壁において析出し、その際、物質は、前置ディフューザ空間および／または後置ディフューザ空間を流通する血液に、ゆっくりと前置または後置ディフューザ空間における２次流によって供給され、その際、物質は、後置ディフューザ空間の場合に多孔性の部分の材料内に侵入し、かつこの材料内において開口に運搬される。それとは反対に物質は、周知の供給の際に直接材料からまたは多孔性の部分の範囲から、比較的急速に洗い取られ、かつ消費される。
【００１７】
開口を含むフィルタ材料にＡＤＰおよびコラーゲンを周知のように同時に取り付ける際の欠点は、コラーゲン内に含まれるＡＤＰを分解するエンザイムがＡＤＰを破壊し、それ故にＡＤＰの濃度をきわめて大いに高く選定しなければならないという点にもある。しかしながら所定の問題設定および測定のために、まさしく低いＡＤＰ濃度が絶対的に必要である。
【００１８】
図１は、本発明による基本方式を説明するための図を示している。その際、血液の凝固および／または凝集を測定する装置の範囲は、概略的に示されており、この装置は、開口９を有する多孔性の部分５を含んでいる。その際、多孔性の部分５は、多孔性の材料から、たとえばフィルタ材料からなることができる。図示しない血液貯蔵容器から取り出された血液は、管片２、たとえば毛管を介して矢印Ｐ１の方向に、開口９の前に配置された前置ディフューザ空間３内に流れ、かつ開口９を流通した後に、開口９の後に配置された後置ディフューザ空間４内に到達し、かつここから図１には詳細に図示しない血液収集空間内に到達する。その際、詳細に図示しないハウジング内に前置および後置ディフューザ空間３，４および多孔性の部分５を密に配置することによって、血液が、多孔性の部分５および開口９の側方の近くに達することがないように考慮されている。
【００１９】
前記ディフューザ空間３の内側の壁に、血液内に引き渡すべき物質が、全面的なまたは一部の範囲のコーティングのまたは部分面だけの、たとえば点状のコーティング８の形にして配置されている。相応して血液内に引き渡すべき物質は、追加的にまたはもっぱら後置ディフューザ空間４の壁の内面にも、このようなコーティング８の形にして配置することができる。血液が前置ディフューザ空間３を流通する際（矢印Ｐ１）、血液は、コーティング８に接触し、その際、物質は溶解し、かつ血液中に到達する。前置ディフューザ空間３を流通する際に、図１に示されたディフューザ流６が形成されるので、コーティングから溶解した物質は、このディフューザ流によって前置ディフューザ空間３の壁の内面の範囲から、開口９を通って流通する血液の方向に送られるので、この物質は、この血液とともに開口９を流通する。
【００２０】
前置ディフューザ空間３のコーティング８において、開口９を流通する血液に物質が、比較的急速にかつ高い濃度で供給されることは明らかである。なぜならこの物質は、ディフューザ流６によって開口９の方向に流れる血液に、側壁３’からおよび／または多孔性の部分５に対向する底壁３”から流れの方向に比較的急速に添加混合されるからである。
【００２１】
後置ディフューザ空間４の側壁４’の内面にコーティング８を配置した際に、コーティング８から溶解した物質は、ディフューザ流７を介して開口９から後置ディフューザ空間４内に流入する血液に添加混合され、その際、多孔性の部分５内に物質の流れＰ２が誘起され、この流れは、開口９またはここに形成される血栓の位置において直接物質を運搬する。
【００２２】
コーティング８が、前置ディフューザ空間３および後置ディフューザ空間４に設けられる場合、物質は、前置ディフューザ空間３の壁３’および／または３”、および後置ディフューザ空間４の側壁４’から、開口９の範囲に供給される。その際、空間３，４内において種々の様式および目的方向のコーティング８を設けることができる。
【００２３】
概念、“物質”とは、物質が添加混合すべき１つだけの物質または複数の物質を含むように解するものであることに注意する。その際、血液粒子の凝集を促進しまたは禁止する物質を考慮することができる。
【００２４】
物質は、望ましくは液体の形で前置および／または後置ディフューザ空間３，４の壁に取り付けられ、かつその後、乾燥される。本装置によって測定を行う時点に初めて、物質は、液体の媒体の、たとえば塩溶液の添加によって、再び液体の状態にされ、すなわち再構成される。このことは、血液自身によって行なうこともできる。
【００２５】
図２および３は、本発明による装置のとくに有利な構成を示している。すでに図１に関連して説明したこれらの図の詳細は、相応した様式で示されている。血液は、矢印の方向Ｐ１に開口９に流れ、この開口は、多孔性の部分５内に含まれている。矢印の方向Ｐ１に見て開口９の後において、血液は、後置ディフューザ空間４内に流入し、この後置ディフューザ空間は、コーティング８として物質を有する。望ましくは後置ディフューザ空間４は、血液のほうに向いたその側に、リング状のコーティングの形のコーティング８を有する。その際、リング状のコーティング８は、実線または面のまたは破線または面の形に、とくに互いに接して並んだコーティングの点から形成された線または面の形にして形成することができる。望ましくは後置ディフューザ空間４の側壁４’は、外側から斜めに開口９の方向に狭くなっている。とくに傾斜は、円すいの形を有する。図３は、後置ディフューザ空間４の側から開口を見た図を示している。
【００２６】
部分２１および２２は、多孔性の部分５のための載せ面２３，２４を有するので、血液が、開口９を流通する際に、多孔性の部分５および開口９の側方の近くに達することがなく、管片２から開口９を通って後置ディフューザ空間４内に、かつここから詳細に図示しない血液収集空間に流れる。
【００２７】
血液流のほうに向いた多孔性の部分５の側において、図２によれば、初めにすでに述べたように、少なくとも開口９を囲む範囲にコラーゲン層２６を取り付けることができる。
【００２８】
次に今度は図４に関連してとくに使い捨て部分としてまたは廃棄部分として形成された血液の凝固および／または凝集を測定する装置１０を説明する。すでに図１ないし３に関連して説明した図４の詳細は、相応した様式で示されている。
【００２９】
実質的に装置１０は、第１のハウジング部分１１および第２のハウジング部分１２からなり、その際、第１のハウジング部分１１は、管片２および前置ディフューザ空間３を含んでいる。たとえば管片２は、ハウジング部分１１の穴２０内に密に挿入することができ、その際、血液の流れ方向に見て、ハウジング部分１１内において管片２の端部の後に前置ディフューザ空間３が形成されており、この前置ディフューザ空間は、ハウジング部分１１の端部にまで延びるようになっている。前置ディフューザ空間３の側壁３’の内面は、コーティング８を備えている。
【００３０】
ハウジング部分１２は、凹所１６を含んでおり、この凹所は、後置ディフューザ空間４に密に結合されており、この後置ディフューザ空間は、ここでもハウジング部分１２内に形成された血液収集空間１３内に口を開いている。凹所１６内に、開口９を有する多孔性の部分５が密に挿入されており、かつ同様に多孔性の部分５のほうに向いたハウジング部分１１の端部範囲が挿入されており、かつ密に取り付けられている。このようにしてハウジング部分１１および１２からなるユニットが生じ、その際、多孔性の部分５は、この多孔性の部分のほうに向いた凹所１６の面とハウジング部分１１の端部の面との間に密に収容されており、その際、開口９は、ハウジング部分１１の前置ディフューザ空間３とハウジング部分１２の後置ディフューザ空間４とを互いに結合しており、かつ血液は、開口９の側方の近くに流れることはない。このことが図示されていないとはいえ、選択的に後置ディフューザ空間４の側壁４’の内面は、同様にコーティング８を有することができ、その際、前に説明したように、選択的に前置ディフューザ空間３だけがまたは後置ディフューザ空間４だけが，コーティング８を有することも考えることができる。
【００３１】
とくに後置ディフューザ空間４は、図２および３に相応して形成することができ、かつ物質によってコーティングすることができる。この場合、前置ディフューザ空間３は省略することができ、かつハウジング部分１１の穴２０内における管片２は、開口９の直前まで通じることができる。
【００３２】
図５に、本発明による装置の別の構成が図示されており、ここにおいて前置ディフューザ空間３または後置ディフューザ空間４の外部において、多孔性の部分５の相応する側と前置ディフューザ空間３または後置ディフューザ空間４を含むハウジング部分１１または１２の面との間に配置された空間から、前置ディフューザ空間３および／または後置ディフューザ空間４内への物質の添加が行なわれる。その際、面３１は前置ディフューザ空間３を囲んでおり、その際、多孔性の部分５は、面３１の上に載っている。相応して面４１は、後置ディフューザ空間４を囲んでおり、その際、面４１は、多孔性の部分５の相応する側に接している。面３１および／または４１は、物質８によってコーティングされている。物質８は、面３１または４１と多孔性の部分５の相応する側との間の空間から、前置ディフューザ空間３内または後置ディフューザ空間４内にある血液内に、かつ開口９に達している。それ故に前記の空間は、前置または後置ディフューザ空間３または４の一部とみなすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の基本方式を説明するための図である。
【図２】本発明による装置のとくに有利な構成を示す略図である。
【図３】本発明による装置のとくに有利な構成を示す略図である。
【図４】本発明の発展形態を示す図である。
【図５】本発明の発展形態を示す図である。
【符号の説明】
【００３４】
２  管片
３  前置ディフューザ空間
３’側壁
５  多孔性の部分
４  後置ディフューザ空間
８  コーティング
９  開口
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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