(57)【要約】本明細書では式（Ｉ）の化合物について記載する。本化合物は、例えば成長ホルモン分泌促進因子レセプター（ＧＨＳ−Ｒ）を調節するために使用できる。一部の例では、本化合物は肥満症を治療するために使用できる。本化合物はスピロ環状化合物である。本化合物は，被験者（例、哺乳動物，ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）における障害、疾患または疾患症状の調節を含む治療用途に使用できる。本化合物には、有用なＧＨＳ−Ｒアンタゴニストが含まれる。そのようなアンタゴニストは、例えば被験者における食物摂取量を減少させるために使用できる。
2007510662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007510662.tif 000072
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり；式中、Ｒ１は、Ｒ２およびＲ３のいずれか一方または両方およびそれが結合する炭素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ５＝ＣＲ５またはＣ≡Ｃであり；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができ；
Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ８であり；式中、Ｒ２は、Ｒ１およびＲ３の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、アリールは任意でＲ６またはＯＲ６と置換することができ；式中、Ｒ３はＲ１およびＲ２の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
各Ｒ４は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、アセチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
各Ｒ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，アセチル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；それらの各々は１つ以上のＲ４と置換されており；
各Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は、独立してシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；それらの各々は、独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されており；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨＮ（Ｒ９）２、ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、ＣＨＣＨ２ＯＲ９、ＣＨＲ９、ＮＲ９、ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ９である、またはＹと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、ＣＨＣ１−Ｃ８アルキル、Ｏ、ＣＯであるか、またはＸと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９であり、式中ＹがＯである場合は、ＸはＣであり；
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルであり；それらの各々は独立して１つ以上のＲ１０と置換することができ；
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０〜６であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは１、２または３であり；
式中、Ｒ８は、Ｒ１がベンジルオキシの場合はジクロロフェニルではない）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳであり；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができ；そして式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がベンジルオキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が窒素含有ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記窒素含有ヘテロシクリルがＣ１−Ｃ４アルキルと置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がピロリジル、ピペリジル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がＮ（Ｒ５）２と置換されており、そして各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５が、独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ（Ｒ５）２が
【化２】
2007510662.tif 000073
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記窒素含有ヘテロシクリルが架橋ヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２またはＣ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ（Ｒ５）２が
【化３】
2007510662.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＮＳＯ２Ｒ９であり、ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であり、ＹがＣＨ２であり、Ｃｙがフェニルであり、ｍが０であり、そしてｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり、Ｃｙがフェニルであり、ｍが０であり、そしてｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ８がＲ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
ＹがＣＨ２であるか、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
Ｃｙがフェニルであり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２またはＣ３アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８は窒素含有ヘテロシクリルと置換されているか、または
【化４】
2007510662.tif 000075
からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がベンジルオキシまたはベンジルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが０である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がベンジルオキシであり；
Ｒ８が、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
ＹがＣＨ２であるか、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
Ｃｙがフェニルであり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールであり；
Ｒ８が、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
ＹがＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
Ｃｙがフェニルであり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、Ｎ（Ｒ５）２または窒素含有ヘテロシクリルと置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｎ（Ｒ５）２が
【化５】
2007510662.tif 000076
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールであり；
Ｒ８が、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であり；
ＹがＣＨ２であり；
Ｃｙがフェニルであり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールであり；
Ｒ８が、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり：
Ｃｙがフェニルであり；
Ｒ９がＨであり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールであり；
Ｒ８が、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＸがＮＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
ＹがＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり；
Ｃｙがフェニルであり；
ｍが０であり；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
被験者における肥満症を治療する方法であって、該被験者に式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方法。
【請求項３７】
被験者における糖尿病を治療する方法であって、該被験者に式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方法。
【請求項３８】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験者が糖尿病の危険性があると同定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験者が耐糖能障害を有することによって糖尿病の危険性があると同定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験者が絶食時高血糖症を有することによって糖尿病の危険性があると同定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
被験者における代謝性症候群を治療する方法であって、該被験者に式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方法。
【請求項４４】
前記被験者がアテローム発生性脂質血症異常を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験者が肥満症である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本特許出願は、米国特許法第１１９条ｅ項の下で、その全内容がこれにより参照して本明細書に組み込まれる、２００３年１１月４日に提出された米国特許出願第６０／５１７，０５８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
成長ホルモン分泌促進因子レセプター（ＧＨＳ−Ｒ）は、成長ホルモン（ＧＨ）の放出、物質代謝、および食欲を含む数多くの生理学的プロセスを調節する。グレリン（Ｇｈｒｅｌｉｎ）は、グレリンレセプターとしても知られる成長ホルモン分泌促進因子レセプター（ＧＨＳ−Ｒ）のための内因性リガンドである２８アミノ酸ペプチドである。グレリンは、ヒトにおける食物摂取を刺激することが証明されている。齧歯類では、グレリンは体重増加および脂肪過多症を誘導する。例えば、Ａｓａｋａｗａ（２００３）  Ｇｕｔ  ５２：９４７（非特許文献１）を参照されたい。食物摂取量を調節することに加えて、グレリンは、特に体細胞親和性組織中においてＧＨＳ−Ｒを活性化することによってＧＨ分泌を刺激できる。
【０００３】
したがって、ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する化合物は、少なくともＧＨＳ−Ｒの生理機能に関連する障害を制御するために有用である。
【非特許文献１】Ａｓａｋａｗａ（２００３）  Ｇｕｔ  ５２：９４７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（概要）
本発明は、特に、ＧＨＳ−Ｒを調節する有用な化合物および組成物、ならびに前記化合物を使用および作製する方法に関する。本化合物はスピロ環状化合物である。本化合物は，被験者（例、哺乳動物，ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）における障害、疾患または疾患症状の調節を含む治療用途に使用できる。本化合物には、有用なＧＨＳ−Ｒアンタゴニストが含まれる。そのようなアンタゴニストは、例えば被験者における食物摂取量を減少させるために使用できる。
【０００５】
本化合物（それらの立体異性体を含む）は、構造的に多種多様な化合物ライブラリーを得るために、単独で、小さな集団で、または組み合わせ方法のいずれかで作製することができる。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
2007510662.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、Ｒ１は、Ｒ２およびＲ３のいずれか一方または両方およびそれに結合する炭素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ５＝ＣＲ５またはＣ≡Ｃである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ８である；および式中、Ｒ２は、Ｒ１およびＲ３の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
Ｒ３は、Ｈ、  、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、アリールは任意でＲ６またはＯＲ６と置換することができる；および式中、Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
各Ｒ４は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、アセチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３である；
各Ｒ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，アセチル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；それらの各々は１つ以上のＲ４と置換されている；
各Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
各Ｒ８は、独立してシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである；それらの各々は、独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨＮ（Ｒ９）２、ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、ＣＨＣＨ２ＯＲ９、ＣＨＲ９、ＮＲ９、ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ９である、またはＹと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、ＣＨＣ１−Ｃ８アルキル、Ｏ、ＣＯである、またはＸと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９であり、式中ＹがＯである場合は、ＸはＣである；
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルである；それらの各々は独立して１つ以上のＲ１０と置換することができる；
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールである；
ｍは０〜６である；
ｎは０、１または２である；そして
ｐは１、２または３である；
式中、Ｒ８は、Ｒ１がベンジルオキシの場合はジクロロフェニルではない）の化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。
【０００８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ１はベンジルオキシである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ１はアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ１はベンジルである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ９はヘテロシクリルである。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ９は窒素含有ヘテロシクリルである。
【００１６】
一部の実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルはＣ１−Ｃ４アルキルと置換されている。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ９は、ピロリジル、ピペリジル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ５）２と置換されており、そして各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１９】
一部の実施形態では、各Ｒ５は、独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｎ（Ｒ５）２は
【００２１】
【化７】
2007510662.tif 000004
からなる群から選択される。
【００２２】
一部の実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルは架橋ヘテロシクリルである。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２またはＣ３アルキルである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｎ（Ｒ５）２は
【００２５】
【化８】
2007510662.tif 000005
からなる群から選択される。
【００２６】
一部の実施形態では、ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｃｙはフェニルである。
【００２８】
一部の実施形態では、ＸはＮＳＯ２Ｒ９であり、ＹはＣＨ２である。
【００２９】
一部の実施形態では、ＸはＮＳＯ２ＣＨ３であり、ＹはＣＨ２であり、Ｃｙはフェニルであり、ｍは０であり、そしてｎは１である。
【００３０】
一部の実施形態では、ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９であり、Ｃｙはフェニルであり、ｍは０であり、そしてｎは１である。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００３２】
一部の実施形態では；
Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールである；
Ｒ２は、Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
ＹはＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｃｙはフェニルである；および
ｎは１である。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２またはＣ３アルキルである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ８は窒素含有ヘテロシクリルと置換されているまたは
【００３５】
【化９】
2007510662.tif 000006
からなる群から選択された置換基である。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ１はベンジルオキシまたはベンジルである。
【００３７】
一部の実施形態では、ｍは０である。
【００３８】
一部の実施形態では、
Ｒ１はベンジルオキシである；
Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
ＹはＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｃｙはフェニルである；および
ｎは１である。
【００３９】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールである；
Ｒ８は、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
ＹはＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｃｙはフェニルである；および
ｎは１である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ５）２または窒素含有ヘテロシクリルと置換されている。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｎ（Ｒ５）２は
【００４２】
【化１０】
2007510662.tif 000007
【００４３】
【化１１】
2007510662.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールである；
Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である；
ＹはＣＨ２である；
Ｃｙはフェニルである；および
ｎは１である。
【００４５】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールである；
Ｒ８は、Ｒ９またはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸおよびＹは一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である：
Ｃｙはフェニルである；
Ｒ９はＨである；および
ｎは１である。
【００４６】
一部の実施形態では、
Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリールである；
Ｒ８は、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである；
Ｒ３はＨまたはＭｅである；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である、またはＹと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
ＹはＣＨ２である、またはｘと一緒になってＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｃｙはフェニルである；
ｍは０である；および
ｎは１である。
【００４７】
１つの局面では、本発明は式（Ｉ）
【００４８】
【化１２】
2007510662.tif 000009
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、Ｒ１は、Ｒ２およびＲ３のいずれか一方または両方およびそれに結合する炭素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ５＝ＣＲ５またはＣ≡Ｃである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ７、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ３Ｒ８またはＣＳＮＲ３Ｒ８である；および式中、Ｒ２は、Ｒ１およびＲ３の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、アリールは任意でＲ６またはＯＲ６と置換することができる；および式中、Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
各Ｒ４は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、アセチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３である；
各Ｒ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，アセチル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；それらの各々は１つ以上のＲ４と置換されている；
各Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２である；式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換することができる；
各Ｒ８は、独立してシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである；それらの各々は、独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨＮ（Ｒ９）２、ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、ＣＨＣＨ２ＯＲ９、ＣＨＲ９、ＮＲ９、ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ９である、またはＹと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、ＣＨＣ１−Ｃ８アルキル、Ｏ、ＣＯである、またはＸと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９であり、このときＹがＯである場合は、ＸはＣである；
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルである；それらの各々は独立して１つ以上のＲ１０と置換することができる；
各Ｒ１０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールである；
ｍは０〜６である；
ｎは０、１または２である；および
ｐは１、２または３である）の化合物を特徴とする。
【００４９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次の機能の１つ以上を有する：ａ）例えば、１ｍＭ未満のＫｉを有するＧＨＳ−Ｒに拮抗する；ｂ）絶食栄養補充試験モデルにおいて少なくとも０．５、１、２、４、６、８、１２または２４時間にわたり食欲を減少させる；ｃ）被験者における食欲を効果的に減少させる；またはｄ）本明細書に記載した障害の少なくとも１つの症状を効果的に改善する。
【００５０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はＳＯ２Ｒ８であり、式中Ｒ８は、Ｒ１がベンジルオキシである場合にジクロロフェニルである。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ１は、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；および
Ｒ２はＳＯ２Ｒ８であり、式中、Ｒ８は、Ｒ１がベンジルオキシの場合はジクロロフェニルではない。
【００５２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２はＳＯ２Ｒ８である；および
Ｒ８はＲ９と置換されたアルキルである。
【００５３】
別の実施形態では、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ２はＳＯ２Ｒ８である；および
Ｒ８は、Ｎ（Ｒ９）２またはヘテロシクリルと置換されたアルキルである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＳＯである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２はＣＯＲ８である；および
Ｒ８は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；それらの各々は、独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ１はベンジルオキシである。
【００５６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はＣＯＲ８である；およびＲ８は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、ヘテロシクリルは５または６員窒素含有成分であり、そして式中、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている。
【００５７】
別の例では、Ｒ２はＣＯＲ８である；およびＲ８は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリジニルまたはジヒドロピロリジニルであり、それらの各々は任意でハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルと置換されている。
【００５８】
別の例では、Ｒ２はＣＯＲ８であり、Ｒ８はＮ（Ｒ９）２と置換されたシクロアルキルである。
【００５９】
１つの例では、Ｒ２は
【００６０】
【化１３】
2007510662.tif 000010
である。
【００６１】
さらに別の例では、Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＳＯである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２はＣＯＲ８である；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である；
ＹはＣＨ２である；
Ｃｙはフェニルである；
ｍは０である；および
ｎは１である。
【００６２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯまたはＣＯである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２はＣＯＲ８である；
Ｒ８は、Ｒ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されたヘテロシクリルである；
Ｘは、ＮＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ９、ＮＣ（Ｏ）Ｒ９である、またはＹと一緒になってＣＨ＝ＣＨである；
Ｙは、ＣＨ２である、またはＸと一緒になってＣＨ＝ＣＨである；
Ｃｙはフェニルである；および
ｎは１である。
【００６３】
さらに別の例では、Ｒ１は、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯである；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
Ｒ２はＣＯＲ８である；
Ｒ８は、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである；それらの各々は任意でＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている；
ＸはＮＳＯ２ＣＨ３である；
ＹはＣＨ２である；
Ｃｙはフェニルである；
ｍは０である；および
ｎは１である。
【００６４】
別の例では、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ２はＣＯＲ８である；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ８は、ヘテロシクリル、少なくとも１つの環状窒素を有するヘテロシクリルおよびＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されたヘテロシクリルである；式中、Ｒ１がフェニルまたはクロロ置換フェニルである場合は、Ｒ２は
【００６５】
【化１４】
2007510662.tif 000011
ではない；
ＸはＮＳＯ２Ｒ１０である；
ＹはＣＨ２である；
Ｃｙはフェニルである；
ｍは０である；および
ｎは１である。
【００６６】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩ）
【００６７】
【化１５】
2007510662.tif 000012
（式中、Ａは、シクロアルキルまたは任意でアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アリール、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アルキル、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換された窒素含有ヘテロシクリルである）の化合物を特徴とする。
【００６８】
一部の例では、Ａは
【００６９】
【化１６】
2007510662.tif 000013
である。
【００７０】
別の例では、Ｒ１は、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；Ｒ２はＣＯＲ８である；およびＲ８は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、各々は任意でＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている。
【００７１】
さらに別の例は、式（ＩＩＩ）
【００７２】
【化１７】
2007510662.tif 000014
の化合物を特徴とする。
【００７３】
１つの例では、Ｒ２はＣＯＮＲ３Ｒ８またはＣＳＮＲ３Ｒ８である；および
各Ｒ８は、独立してシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、各々は独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている。
【００７４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳである；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；および
Ｒ２は、ＣＯＮＲ３Ｒ８またはＣＳＮＲ３Ｒ８である。
【００７５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ２は、ＣＯＮＲ３Ｒ８またはＣＳＮＲ３Ｒ８である；および
各Ｒ８は、独立してシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの各々は独立してＲ９、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている。
【００７６】
別の例では、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ７である；
Ｒ７は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたアルキルである；および
ｍは０〜２である。
【００７７】
さらに別の例では、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、ＮまたはＳである；および式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換することができる；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ７である；および
Ｒ７は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮ（Ｒ５）２と置換されたアルキルである。
【００７８】
さらに別の実施形態は、式（ＩＶ）
【００７９】
【化１８】
2007510662.tif 000015
（式中：
Ａは、シクロアルキル、または任意でアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アリール、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アルキル、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換された窒素含有ヘテロシクリルである）の化合物を特徴とする。
【００８０】
別の局面では、本発明は式（Ｖ）
【００８１】
【化１９】
2007510662.tif 000016
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＲ５＝ＣＲ５またはＣ≡Ｃである；式中、Ｒ１は、Ｒ１２およびＲ１３のいずれか一方または両方およびそれに結合する炭素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；式中、各アルキルは、独立して少なくとも１つのハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６と置換することができる；および式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；
各Ｒ４は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ＣＮ、アセチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
各Ｒ５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル，アセチル、シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；それらの各々は１つ以上のＲ４と置換されている；
各Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨＮ（Ｒ９）２、ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、ＣＨＣＨ２ＯＲ９、ＣＨＲ９、ＮＲ９、ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ９である、またはＹと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９である；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐ、ＣＨＣ１−Ｃ８アルキル、Ｏ、ＣＯである、またはＸと一緒になった場合はＣＲ９＝ＣＲ９であり、式中、ＹがＯである場合は、ＸはＣである；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シシル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルである；それらの各々は独立して１つ以上のＲ１０と置換することができる；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シシル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１２は、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである；式中、Ｒ１２は、Ｒ１およびＲ１３の一方または両方およびヘテロシクリルまたはヘテロアリール環状構造を形成するためにそれが結合する窒素とひとまとめにすることができる；およびそれらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２と置換されている；
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；式中、Ｒ１２はＲ１およびＲ１２の一方または両方およびそれが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造を形成することができる；
ｍは０〜４である；ｎは０、１または２である；およびｐは１、２または３である）の化合物を特徴とする。
【００８２】
１つの実施形態では、本化合物は下記の機能の１つ以上を有する：ａ）例えば、１ｍＭ未満のＫｉを有するＧＨＳ−Ｒに拮抗する；ｂ）絶食栄養補充試験モデルにおいて少なくとも０．５、１、２、４、６、８、１２または２４時間にわたり食欲を減少させる；ｃ）被験者における食欲を効果的に減少させる；またはｄ）本明細書に記載した障害の少なくとも１つの症状を効果的に改善する。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｋ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）である；式中、ＫはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；式中、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してアリール、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アリール、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２アルキル、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）と置換することができる；および
Ｒ１２は、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＲ１３およびそれが結合する窒素とひとまとめにした場合は飽和、未飽和または部分飽和複素環である。
【００８４】
１つの実施形態では、本化合物は式（ＶＩ）
【００８５】
【化２０】
2007510662.tif 000017
を有する。
【００８６】
１つの局面では、本発明は式Ｉまたは式Ｖの構造または本明細書に記載した他の構造を有する化合物を特徴とし、そして本化合物はＧＨＳ−Ｒへ結合するためにグレリンと競合する。
【００８７】
別の局面では、本発明は式Ｉまたは式Ｖの構造または本明細書に記載した他の構造を有する化合物を特徴とし、そして本化合物は被験者の食欲を変化させるため、または前記被験者の摂食挙動を変化させるために有効である。
【００８８】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載した化合物を使用して被験者における肥満症を治療する方法を特徴とする。本方法には、本明細書に記載した化合物またはその医薬上許容される塩を前記被験者に投与する工程が含まれる。
【００８９】
別の局面では、本発明は、被験者における糖尿病を治療する方法を特徴とする。本方法には、本明細書に記載した化合物またはその医薬上許容される塩を前記被験者に投与する工程が含まれる。一部の例では、糖尿病はＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。一部の例では、被験者は糖尿病の危険性があると同定される。例えば、被験者は、絶食時高血糖を有することにより耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有することにより糖尿病の危険性があると同定できる。
【００９０】
別の局面では、本発明は、被験者における代謝症候群を治療する方法を特徴とする。本方法には、本明細書に記載した化合物またはその医薬上許容される塩を前記被験者に投与する工程が含まれる。一部の例では、被験者はアテローム発生性脂質血症異常（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）を有する。一部の例では、被験者は肥満である。
【００９１】
別の局面では、本発明は、式Ｉまたは式Ｖの構造または本明細書に記載した他の構造を有する化合物を特徴としており、そして本化合物は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）中のレジスチン、レプチンまたはアジポネチンｍＲＮＡを調節するため、または例えば血液中のインスリン、ＩＧＦ−１、ＧＨ、コルチゾール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール（例、ＶＬＤＬまたはＨＬＤＬ粒子）または糖のレベルを調節するために有効である。
【００９２】
別の局面では、本発明は式Ｉまたは式Ｖの構造または本明細書に記載した他の構造を有する化合物を特徴とし、そして本化合物は新生細胞、例えばグレリン感受性腫瘍性障害またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性腫瘍性障害の細胞の増殖を阻害するために有効である。
【００９３】
別の局面では、本発明は表１に列挙した化合物を特徴とする。
【００９４】
別の局面では、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ活性に拮抗する有機化合物を特徴とし、本化合物は７００ダルトン未満の分子量を有し、そして４個未満のＬ−またはＤ−アミノ酸（例えば、およびそれらの塩）を有する。例えば、本化合物は、所定の実施形態では、金属カチオンと結び付いていてよい、結合していてよい、さもなければ含有していてよい。
【００９５】
１つの実施形態では、本有機化合物はスピロ環状部分を含んでいる。１つの実施形態では、本化合物は、［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６またはＬ−７５６，８６７より少ない、または［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６またはＬ−７５６，８６７の２、１．５、１．４、１．２、１．１、０．８、０．６または０．５倍より少ない分子量を有する。１つの実施形態では、本化合物はＧＨＳ−Ｒと適合する構造を含んでいる。
【００９６】
別の局面では、本発明は本明細書に記載した化合物、例えば表１に列挙したまたは上述した化合物、および医薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物を特徴とする。
【００９７】
別の局面では、本発明は、被験者におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させる方法を特徴とする。本方法は、前記被験者におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させるために有効な量で前記被験者へ本明細書に記載した化合物を投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、前記被験者は哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコまたは農耕哺乳動物である。１つの実施形態では、前記被験者は過体重であるまたは肥満している。
【００９８】
１つの実施形態では、ＧＨＳ−Ｒ活性は次の組織のうちの１つ以上で調節される：下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸、および脂肪組織。
【００９９】
別の局面では、本発明は、確立された臨床基準（例えば、ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ”（１９９８））を用いて肥満症に対する危険性がある肥満症を有する、インスリン耐性を有するまたは過剰体重であると被験者を同定する工程と；および本明細書に記載した化合物を前記被験者に、体重増加を予防するため、脂肪含量を減少させるため、代謝活性を増加させるため、血糖濃度を減少させるため、または体重を減少させるために有効な量で投与する工程と、を包含する方法を特徴とする。
【０１００】
別の局面では、本発明は、インスリン関連障害、例えば糖尿病を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、前記被験者におけるインスリン耐性を治療または予防するために有効な量で本明細書に記載した化合物を前記被験者へ投与する工程を含んでいる。
【０１０１】
別の局面では、本発明は、前記被験者におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させるために有効な量で前記被験者へ本明細書に記載した化合物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。１つの実施形態では、被験者は、摂食障害、癌、糖尿病、神経障害、肥満症、老化関連障害、腫瘍性障害、非腫瘍性障害、心血管障害、代謝障害、または皮膚障害からなる群から選択される障害を備える、または有すると診断される。
【０１０２】
例えば、本化合物は経口的に、または例えば注射により非経口的などで投与される。１つの実施形態では、本化合物は複数の間隔をあけて、例えば定期的間隔で投与される。１つの実施形態では、本方法は、被験者をＧＨまたはＩＧＦ−１活性について監視する工程と；被験者をＧＨＳ−Ｒによって調節される遺伝子またはタンパク質（例、レジスチン、レプチンまたはアディポネクチン）を監視する工程と、または被験者をグレリン、インスリン、レプチンおよび／またはＩＧＦ−１の血中または血漿中レベルについて監視する工程とをさらに含んでいる。
【０１０３】
別の局面では、本発明は、所望または正常レベルを越えるグレリンレベルまたはＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナリングレベルを特徴とする障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者におけるＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナリングを減衰する、阻害するまたは遮断するために有効量で投与する工程を含んでいる。
【０１０４】
別の局面では、本発明は、所望または正常レベルより低いグレリンレベルまたはＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナリングレベルを特徴とする障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、被験者へクラスＢまたはＤの化合物を、例えば次の組織：下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓のうちの１つ以上において前記被験者におけるＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナリングを上昇させるために有効な量で投与する工程を含んでいる。
【０１０５】
別の局面では、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ感受性腫瘍性障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、被験者へクラスＡ、ＣまたはＤの化合物を、前記被験者における腫瘍性障害を改善する（例えば、増殖を阻害する、細胞を殺滅する、または新生細胞の増殖または活性を減少させるまたは阻害する）ために有効量で投与する工程を含んでいる。
【０１０６】
別の局面では、本発明は、被験者における摂食挙動を調節する方法を特徴とする。本方法は、クラスＢまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者の摂食挙動を調節するため、例えば前記被験者における食欲を増加させるために有効量で投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、本化合物は食事時間または食物を口にすることができるであろう予想時間の前（例えば、少なくとも０．５、１、２または４時間前）に投与される。関連局面では、本方法は、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者の摂食挙動を調節するため、例えば前記被験者における食欲を減少させるために有効量で投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、本化合物は食事時間または食物を口にすることができるであろう予想時間の前（例えば、少なくとも０．５、１、２または４時間前）に投与される。
【０１０７】
別の局面では、本発明は、被験者における腫瘍疾患を治療する方法を特徴とする。本方法は、腫瘍性障害がグレリンまたはＧＨＳ−Ｒアゴニストに対して、またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニストに対して感受性である細胞によって媒介されるかどうかを決定する工程と、およびその細胞がＧＨＳ−Ｒアンタゴニストに感受性である場合はクラスＡまたはＣのＧＨＳ−Ｒ相互作用性化合物を選択するか、またはその細胞がＧＨＳ−Ｒアゴニストに対して感受性である場合はクラスＢのＧＨＳ−Ｒ化合物を選択する工程と；選択した化合物を前記被験者へ投与する工程と、を含んでいる。
【０１０８】
別の局面では、本発明は、神経変性性障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者における神経変性性障害を改善するために有効量で投与する工程を含んでいる。
【０１０９】
別の局面では、本発明は、代謝障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者における代謝障害を改善するために有効量で投与する工程を含んでいる。
【０１１０】
別の局面では、本発明は、心血管障害を治療または予防する方法を特徴とする。本方法は、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物を被験者へ、前記被験者における心血管障害を改善するために有効量で投与する工程を含んでいる。
【０１１１】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載した化合物；および本明細書に記載した障害、例えば摂食障害、望ましくないＧＨＳ−Ｒ活性を特徴とする代謝障害、心血管障害、神経変性性障害、および変化したＧＨ／ＩＧＦ−１活性に関連する障害を治療するために前記化合物を投与するための取扱説明書を含むキットを特徴とする。
【０１１２】
別の局面では、本発明は、（１）本明細書に記載した化合物；および（２）ＧＨＳ−Ｒによって調節される１つ以上の遺伝子、例えばレジスチン、レプチンまたはアディポネクチンの１つ以上の発現を監視するための１つ以上の試薬、または例えばグレリン、インスリン、ＩＧＦ−１またはレプチンなどの代謝調節剤の血漿中レベルを監視するための１つ以上の試薬を含むキットを特徴とする。
【０１１３】
別の局面では、本発明は、被験者におけるＩＧＦ−１レベル（例、循環中ＩＧＦ−１レベル）を調節する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載した化合物を投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、分類Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物は前記被験者へ、ＩＧＦ−１レベルを調節する（ＩＧＦ−１レベルを増加または減少させる）ために有効量で投与される。詳細には、アンタゴニスト（クラスＡまたはＣの化合物など）はＩＧＦ−１レベルを減少させるために有効であり、そしてアゴニスト（クラスＢの化合物など）はＩＧＦ−１レベルを増加させるために有効であると考えられている。
【０１１４】
１つの局面では、本発明は、被験者におけるインスリンレベル（例、循環中インスリンレベル）を調節する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載した化合物を投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、分類Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物は前記被験者へ、インスリンレベルを調節する（インスリンレベルを増加または減少させる）ために有効量で投与される。詳細には、アンタゴニスト（クラスＡまたはＣの化合物など）はインスリンレベルを減少させるために有効であり、そしてアゴニスト（クラスＢの化合物など）はインスリンレベルを増加させるために有効であると考えられている。
【０１１５】
１つの局面では、本発明は、被験者における糖レベル（例、循環中または血中糖レベル）を調節する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載した化合物を投与する工程を含んでいる。１つの実施形態では、分類Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物は前記被験者へ、糖レベルを調節する（糖レベルを増加または減少させる）ために有効量で投与される。詳細には、アゴニストは糖レベルを増加させるために有効であると考えられており、そしてアンタゴニストは糖レベルを減少させるために有効であると考えられている。
【０１１６】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを意味する。用語「アルキル」は、表示した数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状であってよい炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、その基がその中に１〜１０（を含む）個の炭素原子を有している可能性があることを意味する。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ８アルキル鎖を意味する。数値指定の不在下では、「アルキル」はその中に１〜１０（を含む）個の炭素原子を有する（直鎖状または分枝状）鎖である。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−ラジカルを意味する。用語「アルキレン」は、二価アルキル（すなわち、−Ｒ−）を意味する。用語「アミノアルキル」は、アミノと置換されたアルキルを意味する。用語「メルカプト」は、−ＳＨラジカルを意味する。用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキルラジカルを意味する。
【０１１７】
用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状であってよい炭化水素鎖を意味する。アルケニル部分は、表示した数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２−Ｃ１０は、その基がその中に２〜１０（を含む）個の炭素原子を有している可能性があることを意味する。用語「低級アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ８アルケニル鎖を意味する。数値指定の不在下では、「アルケニル」はその中に２〜１０（を含む）個の炭素原子を有する（直鎖状または分枝状）鎖である。
【０１１８】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状であってよい炭化水素鎖を意味する。アルキニル部分は、表示した数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２−Ｃ１０は、その基がその中に２〜１０（を含む）個の炭素原子を有している可能性があることを意味する。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ８アルキニル鎖を意味する。数値指定の不在下では、「アルキニル」はその中に２〜１０（を含む）個の炭素原子を有する（直鎖状または分枝状）鎖である。
【０１１９】
用語「アリール」は、６炭素単環式、１０炭素二環式または１４炭素三環式芳香族環系を意味するが、式中、各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基と置換されてよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。用語「アリールアルキル」または用語「アラルキル」は、アリールと置換されたアルキルを意味する。用語「アリールアルケニル」は、アリールと置換されたアルケニルを意味する。用語「アリールアルキニル」は、アリールと置換されたアルキニルを意味する。用語「アリールアルコキシ」は、アリールと置換されたアルコキシを意味する。
【０１２０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」には、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、およびより好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基を含んでおり、式中、シクロアルキル基は任意で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基としては、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、単環系であれば１〜３個のヘテロ原子、二環系であれば１〜６個のヘテロ原子または三環系であれば１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族５−８員単環系、８−１２員二環系または１１−１４員三環系を意味しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳ（例えば、各々単環系、二環系または三環系であれば、炭素原子および１〜３、１〜６または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子）から選択され、式中、各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基によって置換されてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドロリル、チアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールと置換されたアルキルを意味する。用語「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリールと置換されたアルケニルを意味する。用語「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリールと置換されたアルキニルを意味する。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールと置換されたアルコキシを意味する。
【０１２２】
用語「ヘテロシクリル」は、単環系であれば１〜３個のヘテロ原子、二環系であれば１〜６個のヘテロ原子または三環系であれば１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族５〜８員単環系、８〜１２員二環系または１１〜１４員三環系を意味しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳ（例えば、各々単環系、二環系または三環系であれば、炭素原子および１〜３、１〜６または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子）から選択され、式中、各環の０、１、２または３個の原子は置換基によって置換されてよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルと置換されたアルキルを意味する。
【０１２３】
用語「スルホニル」は、二重結合を通して２個の酸素原子へ付着した硫黄を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニルと置換されたアルキルを意味する。
【０１２４】
用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を意味する。適切なアミノ酸としては、ペプチドにおいて見いだされる２０個の天然に存在するアミノ酸（例、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ（１文字略語によって知られているように））ならびに有機合成または他の代謝経路によって調製された天然に存在しないアミノ酸のＤ−およびＬ−異性体の両方が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２５】
用語「アミノ酸側鎖」は、天然に存在するアミノ酸中のα炭素に付着した２０個の基のいずれか１つを意味する。例えば、アラニンについてのアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンについてのアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインについてのアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸塩についてのアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンについてのアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルなどである。
【０１２６】
用語「置換基」は、その基のいずれかの原子でアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基上で「置換された」基を意味する。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２７】
ＧＨＳ−Ｒは、ＧＨの分泌を調節できる。ＧＨ自体がＩＧＦ−１産生の調節因子である。そこで、化合物、例えば本明細書で記載したＧＨＳ−Ｒ活性を調節できる化合物は、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の活性を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）ために使用できる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストを使用すると、ＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を増加させることができる。ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストを使用すると、ＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を減少させることができる。本出願は、その内容がそのために本明細書に記載の化合物を例えばＧＨ／ＩＧＦ−１軸の調節因子として使用できる使用を含んでいる、米国特許出願第１０／６５６，５３０号も参考として援用する。
【０１２８】
ＧＨ／ＩＧＦ−１軸は、下流標的として転写調節因子Ｆｏｒｋｈｅａｄを有する一連の細胞外および細胞内シグナリング成分を含んでいる。ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の主要成分は、３つのカテゴリー：プレＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１、およびポストＩＧＦ−１成分に分けることができる。「プレＩＧＦ−１成分」には、ＧＨ、ＧＨ−Ｒ、グレリン、ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ−Ｒ、ＳＳＴ、およびＳＳＴＲが含まれる。「ポストＩＧＦ−１成分」には、ＩＧＦ−１−Ｒ、ならびにＰＩ（３）キナーゼ、ＰＴＥＮホスファターゼ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、１４−３−３タンパク質、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３ホスファチジルイノシトールキナーゼ、ＡＫＴセリン／トレオニンキナーゼ（例、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２またはＡＫＴ−３）、またはＦｏｒｋｈｅａｄ転写調節因子（例えばＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３またはＦＯＸＯ−４など）を含む細胞内シグナリング成分が含まれる。「成長ホルモン軸シグナリング経路成分」は、以下の（ｉ）成長ホルモン中に位置して成長ホルモンによるＧＨ放出を調節するタンパク質、または（ｉｉ）クラス（ｉ）におけるタンパク質へ直接に結合するタンパク質のうちの１つであるタンパク質を意味する。クラス（ｉ）の代表的な成長ホルモン軸シグナリング経路成分には、例えばＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ−Ｒ、およびＳＳＴ−Ｒなどの細胞表面レセプターが含まれる。代表的なクラス（ｉｉ）の成長ホルモン軸シグナリング経路成分には、ＧＨＲＨ、グレリンおよびＳＳＴが含まれる。
【０１２９】
例えばＧＨＳ−Ｒ活性を変化させることによってＧＨレベル調節する化合物は、下流効果を有することができる。例えば、本化合物はＩＧＦ−１レセプターシグナリング経路エフェクターのレベルまたは活性を変化（例えば、増加または減少）させることができる。「ＩＧＦ−１レセプターシグナリング経路エフェクター」は、それらのレベルがＩＧＦ−１に反応してＦｏｒｋｈｅａｄ転写調節因子によって直接調節されるタンパク質または他の生物製剤を意味する。例えば、前記タンパク質をコードする遺伝子の発現は、例えばＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３ａまたはＦＯＸＯ−４ＦなどのＦｏｒｋｈｅａｄ転写調節因子によって直接調節することができる。代表的なＩＧＦ−１レセプターシグナリング経路エフェクターは、ＧＡＤＤ４５、ＰＡ２６、セレノプロテインＰ、Ｗｈｉｐｌ、サイクリンＧ２、およびＮＩＰ３を含むことができる。
【０１３０】
本明細書で使用する「ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の活性」は、ＧＨ分泌を刺激する、ＩＧＦ−１レベルを増加させるまたはＩＧＦ−１レセプターシグナリングを増加させる能力に関して軸成分の基本的な作用を意味する。したがって、「ＧＨ／ＩＧＦ−１軸をダウンレギュレートする工程」は、下記の１つ以上が減少する、例えば減少したＧＨ、減少したＩＧＦ−１または減少したＩＧＦ−１レセプターシグナリングが生じるように１つ以上の成分を調節する工程を意味する。例えば、一部の例では、ＧＨレベルが維持されるが、その作用は阻害される；そこでＩＧＦ−１レベルはＧＨレベルを減少させずに減少する。一部の例では、ＧＨレベルおよびＩＧＦ−１レベルの両方が減少する。
【０１３１】
特定タンパク質の「アンタゴニスト」には、主題成分の活性が、例えば競合的または非競合的阻害、脱安定化、破壊、クリアランスなどによって減少させられるように、タンパク質レベルで主題成分に直接結合するまたは主題成分を修飾する化合物が含まれる。例えば、活性の減少には、内因性リガンドに応答する能力の減少を含むことができる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストは、グレリンへ応答するＧＨＳ−Ｒの能力を減少させることができる。
【０１３２】
特定タンパク質の「アゴニスト」には、主題成分の活性が、例えば活性化、安定化、変化した分布などによって増加させられるように、タンパク質レベルで主題成分に直接結合するまたは主題成分を修飾する化合物が含まれる。
【０１３３】
一般に、レセプターは活性（Ｒａ）および不活性（Ｒｉ）形態で存在する。レセプターに影響を及ぼす所定の化合物は、Ｒａ対Ｒｉ比（Ｒａ／Ｒｉ）を変化させることができる。例えば、完全アゴニストは、Ｒａ／Ｒｉの比率を増加させ、「最高」飽和作用を引き起こすことができる。部分アゴニストは、レセプターと結合すると、完全アゴニスト（例、内因性アゴニスト）によって誘導される反応より小さい反応を生じさせる。そこで、部分アゴニストについてのＲａ／Ｒｉは、完全アゴニストについての比率より小さい。しかし、部分アゴニストの力価は、完全アゴニストの力価より大きい場合も小さい場合もある。
【０１３４】
グレリンより少ない程度までＧＨＳ−Ｒを作動するする所定の化合物は、アッセイにおいてアンタゴニストならびにアゴニストとして機能することができる。これらの化合物は、グレリンによるＧＨＳ−Ｒの活性化に拮抗するが、それはそれらがグレリン−レセプター相互作用の全作用を妨害するからである。しかし、本化合物はさらに、単独で一部の、典型的には対応する量のグレリンより少ないレセプター活性を活性化する。そのような化合物は、「ＧＨＳ−Ｒの部分アゴニスト」であると呼ぶことができ、そして表１にクラスＤと指定した化合物を含むことができる。
【０１３５】
「正常」ＧＨレベルである被験者は、糖が摂取され、ＧＨの血中レベルがラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）またはポリクローナルイムノアッセイによって測定される糖負荷試験を用いて正常結果に戻るであろう被験者である。本試験の正常な結果は、経口糖負荷の１〜２時間以内の１ｎｇ／ｍＬ未満のＧＨを特徴とする。しかし、先端巨大症を有する被験者におけるように、過剰ＧＨである被験者のＧＨレベルは、糖摂取後に１ｎｇ／ｍＬ未満には減少しない可能性がある。ＧＨレベルは２０〜３０分毎に揺動し、時間帯、負荷レベル、運動などによってレベルが変動するので、ＧＨレベルが過剰であるかどうかを決定する標準的手段は糖を投与することである。このアプローチはＧＨを正常化し、ＧＨの脈動性、年齢、性別または他の因子によって影響を受けることが少ない。あるいは、または確証として、ＩＧＦ−１レベルは先端巨大症の個人においては常に上昇しており、ＩＧＦ−１レベルを測定して、年齢および性別を適合させた正常コントロールと比較することができる。
【０１３６】
用語「ＧＨ／ＩＧＦ−１軸活性のインジケータ」は、前記軸の活性の指標であるＧＨ／ＩＧＦ−１軸の検出可能な特性を意味する。代表的な特性には、循環中ＧＨ濃度、循環中ＩＧＦ−１濃度、ＧＨパルスの頻度、ＧＨパルスの振幅、糖に反応したＧＨ濃度、ＩＧＦ−１レセプターのリン酸化、およびＩＧＦ−１レセプター基質リン酸化が含まれる。ＧＨＳ−Ｒの活性を調節する化合物は、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸活性の１つ以上のインジケータを変化させることができる。
略語：
ＧＨ、成長ホルモン；ＧＨ−Ｒ、成長ホルモンレセプター；ＩＧＦ、インスリン様成長因子；ＧＨＲＨ、ＧＨ放出ホルモン；ＧＨＲＨ−Ｒ、ＧＨ放出ホルモンレセプター；ＧＨＳ、ＧＨ分泌促進因子；ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨ分泌促進因子レセプター；ＳＳＴ、ソマトスタチン；ＳＳＴ−Ｒ、ソマトスタチンレセプター；ＰＩ、ホスホイノシトール；ＡＧＲＰ、アグーチ関連タンパク質；ＡＲＣ、弓状核；ＩＣＶ、第３脳室内；ＮＰＹ、神経ペプチドＹ；ＷＡＴ、白色脂肪組織。Ｂｎ、ベンジル；Ｂｏｃ、ｔブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚ、ベンジルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＨＯＢＴ、ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｍｓ、メタンスルホニル；Ｐｒｅｐ  ＬＣ、分取高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ、室温；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【０１３７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明の中に記載されている。本発明のその他の特徴、目的および長所は、説明および図面、ならびに特許請求項から明白であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３８】
（詳細な説明）
本明細書に記載される化合物は、多様な目的（例えば、治療目的）に用いられ得る。多数の化合物は、ＧＨＳ−Ｒ活性に拮抗し、そして例えば被験者におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させるために使用することができる。別の化合物は、ＧＨＳ−Ｒ活性を作動し、そして例えば被験者におけるＧＨＳ−Ｒ活性を増加させるために使用することができる。開示された化合物の一部は、ＧＨＳ−Ｒ以外の細胞成分の活性を調節する工程によって有用な生物学的作用も提供することもできる。
【０１３９】
本発明の代表的化合物を下記の表１に描出した。他の代表的化合物は、概要の項に記載された範囲内に含まれるか、または本明細書の別の場所に記載されている。
表１：本発明の代表的化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ
【０１４０】
【化２１】
2007510662.tif 000018
【０１４１】
【化２２】
2007510662.tif 000019
【０１４２】
【化２３】
2007510662.tif 000020
【０１４３】
【化２４】
2007510662.tif 000021
【０１４４】
【化２５】
2007510662.tif 000022
【０１４５】
【化２６】
2007510662.tif 000023
【０１４６】
【化２７】
2007510662.tif 000024
【０１４７】
【化２８】
2007510662.tif 000025
【０１４８】
【化２９】
2007510662.tif 000026
【０１４９】
【化３０】
2007510662.tif 000027
【０１５０】
【化３１】
2007510662.tif 000028
【０１５１】
【化３２】
2007510662.tif 000029
【０１５２】
【化３３】
2007510662.tif 000030
【０１５３】
【化３４】
2007510662.tif 000031
【０１５４】
【化３５】
2007510662.tif 000032
【０１５５】
【化３６】
2007510662.tif 000033
【０１５６】
【化３７】
2007510662.tif 000034
【０１５７】
【化３８】
2007510662.tif 000035
【０１５８】
【化３９】
2007510662.tif 000036
【０１５９】
【化４０】
2007510662.tif 000037
【０１６０】
【化４１】
2007510662.tif 000038
【０１６１】
【化４２】
2007510662.tif 000039
【０１６２】
【化４３】
2007510662.tif 000040
【０１６３】
【化４４】
2007510662.tif 000041
【０１６４】
【化４５】
2007510662.tif 000042
【０１６５】
【化４６】
2007510662.tif 000043
【０１６６】
【化４７】
2007510662.tif 000044
【０１６７】
【化４８】
2007510662.tif 000045
【０１６８】
【化４９】
2007510662.tif 000046
【０１６９】
【化５０】
2007510662.tif 000047
【０１７０】
【化５１】
2007510662.tif 000048
【０１７１】
【化５２】
2007510662.tif 000049
【０１７２】
【化５３】
2007510662.tif 000050
Ａは、セルベースアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＫｉを備えるアンタゴニスト活性を有する化合物を意味する。
【０１７３】
Ｂは、セルベースアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＥＣ５０を備えるアゴニスト活性を有する化合物を意味する。
【０１７４】
Ｃは、セルベースアッセイにおいて１００ｎＭより大きくかつ１５００ｎＭ未満のＫｉを備えるアンタゴニスト活性を有する化合物を意味する。
【０１７５】
Ｄは、セルベースアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＫｉを備えるアンタゴニスト活性および１００ｎＭ未満のＥＣ５０を備えるアゴニスト活性を有する化合物を意味する。
【０１７６】
Ｅは、他の代表的化合物を意味する。
【０１７７】
本発明の他の局面は、本明細書に記載したいずれかの式の化合物および医薬上許容される担体；または本明細書に記載したいずれかの式の化合物、追加の治療用化合物（例、抗高血圧化合物またはコレステロール低下化合物）、および医薬上許容される担体；または本明細書に記載したいずれかの式の化合物、追加の治療用化合物を有する組成物に関する。
【０１７８】
本発明によって企図される置換物および変量の組み合わせは、安定性化合物の形成を生じさせる組み合わせだけである。本明細書で使用する用語「安定性」は、製造を許容するために十分な安定性を有し、そして本明細書に詳述した目的（例えば、被験者への治療的または予防的投与）のために有用であるために十分な期間にわたり前記化合物の完全性を維持する化合物に関する。
グレリンレセプター調節化合物の合成
式（Ｉ）のサブセットである式（Ｘ）の化合物を調製するために、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムで処理する工程によって式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせた。（すべての式の変量は、本明細書に規定したとおり、例えば式（Ｉ）に規定したとおりである。）
【０１７９】
【化５４】
2007510662.tif 000051
次に塩化メシル、さらにパラジウムを用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を処理し、そしてＢｏｃ保護アミノ酸（Ｂｏｃ−ＡＡ−ＯＨ）（例、Ｂｏｃ保護セリン）と結合させて式（ＩＸ）の化合物を生じさせる。
【０１８０】
【化５５】
2007510662.tif 000052
引き続いて酸を用いて式（ＩＸ）の化合物を脱保護し、結合剤（例、酸塩化物）と結合させて、式（Ｘ）の化合物を生じさせた。
【０１８１】
【化５６】
2007510662.tif 000053
他の例では、環状窒素で様々な置換（例、アルキルまたはアミド）が発生するように、式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元条件下で水素およびパラジウムを用いて処理し、Ｂｏｃ保護アミノ酸と結合させて式（ＸＩ）の化合物を生じさせた。
【０１８２】
【化５７】
2007510662.tif 000054
一部の例では、スルホンアミド化合物（例、下記に示す）を生じさせるために、酸を用いて式（ＩＸ）の化合物を引き続いて脱保護し、塩化スルホニルと結合させた。
【０１８３】
【化５８】
2007510662.tif 000055
用語「Ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０１８４】
用語「Ｃｂｚ」はカルボベンジルオキシを意味する。
【０１８５】
当業者には理解できるように、本明細書の式の化合物を合成する別の方法は、当業者には明白であろう。さらに、様々な合成工程は所望の化合物を生じさせるために交互の順番または順序で実施することができる。本明細書に記載した化合物を合成する際に有用である合成による化学的形質転換および基を保護する方法（保護および脱保護）は当技術分野において知られており、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらのその後の版に記載されている方法などが含まれる。
【０１８６】
さらに、本明細書に開示した化合物は固体支持体上で、または固相ペプチド合成法を用いて調製することができる。
【０１８７】
用語「固体支持体」は、化合物の同定、単離、精製、または化学反応選択性を促進するために化合物が付着させられている材料を意味する。そのような材料は当技術分野において知られており、例えば、セルロースビーズ、多孔質ガラスビーズ、シリカゲル、任意でジビニルベンゼンと架橋され、そして任意でポリエチレングリコールとグラフト化されたポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、任意でＮ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと架橋したジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーで被覆されたガラス粒子などのビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、または粒子、および剛性または半剛性表面を有する材料が含まれる。固体支持体は、任意で例えばアミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはハロ基などの官能基を有しており（Ｏｂｒｅｃｈｔ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）を参照されたい）、そして「スプリット＆プール」または「パラレル」合成法、固相および液相法、ならびにコーディング法（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，  Ａ．Ｗ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏ．，（１９９７）  １，６０を参照されたい）などの技術において有用な固体支持体が含まれる。
【０１８８】
用語「固相ペプチド」は、樹脂（例、固体支持体）に化学結合させられているアミノ酸を意味する。樹脂は、一般に市販で（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から）入手できる。樹脂の一部の例には、Ｒｉｎｋ樹脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ、ＭＢＨＡ、およびＢＨＡ樹脂が含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有している可能性があり、そこでラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、個別ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在することがある。これらの化合物のそのようなすべての異性体形は、明示的に本発明に含まれている。本発明の化合物は多数の互変異性型でも標示することができ、そのような例では、本発明は明示的に本明細書に記載した化合物のすべての互変異性型を含んでいる（例えば、環系のアルキル化は多数の部位でアルキル化を生じさせることができ、本発明は明示的にすべてのそのような反応生成物を含んでいる）。そのような化合物のそのようなすべての異性体形は、明示的に本発明に含まれている。本明細書に記載した化合物のすべての結晶形は、明示的に本発明に含まれている。
【０１９０】
本明細書で使用する、本明細書に記載した式の化合物を含む本発明の化合物は、それらの医薬上許容される誘導体またはプロドラッグを含むと規定されている。「医薬上許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへ投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が哺乳類に投与されたときに（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを上昇させる、または親種に比較して生物学的区画（例、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を強化する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグには、腸膜を通した水溶性または能動輸送を強化する基が本明細書に記載した式の構造に付加されている誘導体が含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を強化するために適切な官能性を付加する工程によって修飾できる。そのような修飾は当技術分野において知られており、所定の生物学的区画（例、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増加させる、経口利用率を増加させる、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させる、代謝を変化させる、そして排泄率を変化させる修飾が含まれる。
【０１９２】
本発明の医薬上許容される塩には、医薬上許容される無機および有機の酸および塩基由来の塩が含まれる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、二グルクロン酸、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ｐａｌｍｏａｔｅ、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四元化も企図している。水溶性または油溶性または分散性生成物は、そのような四元化によって入手できる。
化合物の評価
ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する能力について化合物を評価するには様々な方法を使用できる。評価方法には、インビトロ結合アッセイ、インビトロセルベースシグナリングアッセイ、およびインビボ方法が含まれる。それらの評価方法は、結合活性、またはＧＨＳ−Ｒの下流の活性、例えばリン酸イノシトール産生、Ｃａ２＋動員または遺伝子転写（例えば、ＣＲＥＢ媒介性遺伝子転写）などのＧＨＳ−Ｒの下流でのシグナリング活性を評価できる。
【０１９３】
結合アッセイ。一般に、本化合物はそれらがＧＨＳ−Ｒへ結合するかどうか、そしてそれらがＧＨＳ−Ｒと相互作用する１つ以上の知られている化合物と相互作用するかどうか、そしてそのような相互作用の程度を決定するために評価できる。例えば、本化合物は、グレリン、イパモレリン、Ｌ−６９２，４００またはＬ−６９２，４９２と競合するかどうかを決定するために評価できる。
【０１９４】
１つの代表的な結合アッセイは次のとおりである：結合が放射性リガンドの約５〜８％結合の範囲内でアッセイされるようにＧＨＳ−Ｒを発現するＣＯＳ−７細胞は１ウエル当たり１×１０５個の密度で培養される。例えば、その細胞はＧＨＳ−Ｒをコードする内因性核酸またはＧＨＳ−Ｒをコードする外因性核酸を発現することができる。ＧＨＳ−Ｒをコードする外因性核酸を用いてトランスフェクトした細胞は、トランスフェクションの例えば２日後に使用できる。競合結合実験は、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、４０ｍｇ／ｍＬバシトラシンを補給した０．５ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中の２５ｐＭの１２５Ｉ−グレリンを用いて４℃で３時間にわたり実施される。非特異的結合は、１ｍＭの未標識グレリンの存在下での結合として決定できる。細胞は０．５ｍＬの氷温バッファー中で２回洗浄し、次に０．５〜１ｍＬの溶解バッファー（３Ｍ酢酸中の８Ｍ尿素、２％  ＮＰ４０）を用いて溶解される。洗浄および溶解後、結合した放射能は計数される。アッセイは、例えば統計的検出力を提供するために２回ずつ、または３回ずつ実行され得る。
【０１９５】
解離定数および阻害定数（ＫｄおよびＫｉ）の数値は、競合結合実験から方程式：
Ｋｄ＝ＩＣ５０−ＬおよびＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）、
（式中、Ｌは放射性リガンドの濃度である。Ｂｍａｘ値は、方程式Ｂｍａｘ＝Ｂ０  ＩＣ５０／［リガンド］（式中、Ｂ０は特異的に結合した放射リガンドである）を用いて競合結合実験から推定できる。
【０１９６】
セルベース活性アッセイ。例えば、ＧＨＳ−Ｒの下流にある第２メッセンジャーシグナリング成分の蓄積を調節する化合物の能力を評価できる。例えば、哺乳動物細胞、例えばＣＯＳ−７細胞中でのＧｑシグナリングの結果としてのリン酸イノシトール（ＩＰ）。その他の組織培養細胞、Ｘｅｎｏｐｕｓ（ツメガエル）卵母細胞、および一次細胞もまた使用できる。
【０１９７】
ホスファチジルイノシトール代謝回転アッセイ。トランスフェクションの１日後、ＣＯＳ−７細胞は、１ウエル当たり１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および０．０１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシンを補給した１ｍＬの培地中の５μＣｉの［３Ｈ］−ｍｙｏ−イノシトールとともに２４時間インキュベートされる。細胞は、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭブドウ糖、０．０５％（ｗ／ｖ）ウシ血清を補給したバッファー２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で２回洗浄される；そして１０ｍＭ  ＬｉＣｌを補給した０．５ｍＬバッファー中において３７℃で３０分間インキュベートされる。一部のアッセイについては、１Ｕ／ｍＬの濃度で３０分間にわたり細胞をアデノシンデアミナーゼＡＤＡ（２００Ｕ／ｍｇ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社（ドイツ））とともにインキュベートすることもまた有用である。
【０１９８】
３７℃で４５分間にわたり当該化合物とともにインキュベーションした後、１０％の氷温過塩素酸を用いて細胞を抽出し、３０分間にわたり氷上に置いた。結果として生じた上清はＨＥＰＥＳバッファー中でＫＯＨを用いて中和し、そして本明細書に記載したように［３Ｈ］−イノシトールホスフェートはＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８アニオン交換樹脂上で精製される。アッセイは、２回ずつ、３回ずつなどで実施され得る。
【０１９９】
その他の第２メッセンジャーアッセイ。評価され得る別の第２メッセンジャーは、Ｃａ２＋である。Ｃａ２＋動員は、エクオリンタンパク質または染料、例えばＦＵＲＡ−２などのカルシウム感受性検出剤を用いて評価できる。代表的アッセイでは、カルシウム動員は、ＧＨＳ−Ｒおよびエクオリンを発現する組換え細胞中で評価される。
【０２００】
遺伝子発現アッセイ。９６ウエルプレート内に播種したＨＥＫ２９３細胞（３０，０００個／ウエル）は、ｐＦＡ２−ＣＲＥＢおよびｐＦＲ−Ｌｕｃレセプタープラスミド（ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔＴＭ  ＣＲＥＢ  ｔｒａｎｓ−Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）とＧＨＳをコードする核酸の混合物を用いて一過性でトランスフェクトした。トランスフェクションの１日後、細胞は１００μＬ培地のアッセイ量中で５時間にわたり当該化合物を用いて処置した。処置後、細胞は低血清（２．５％）中で培養した。インキュベーション期間後、アッセイはＰＢＳを用いて細胞を２回洗浄し、そして１００μＬのルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を添加することによって停止させた。ルミネセンスは、Ｔｏｐ  ＣｏｕｎｔｅｒＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）などの照度計を用いて５秒間にわたり（例えば、相対発光量（ＲＬＵ）として）測定した。
【０２０１】
他の転写に基づくアッセイは、ＧＨＳ−Ｒを発現する一次細胞（例、下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓由来の細胞）またはＧＨＳ−Ｒを発現する組換え細胞中でのＧＨＳ−Ｒ調節遺伝子の転写を評価する工程を含むことができる。ｍＲＮＡレベルは、例えばマイクロアレイ分析、ノーザンブロッティングまたはＲＴ−ＰＣＲのような任意の方法によって評価され得る。ＧＨＳ−Ｒ活性によって直接的または間接的に調節される代表的遺伝子には、レプチン、レジスチン、およびアディポネクチンが含まれる。ＧＨＳ−Ｒ活性は、さらに循環中のインスリン、ＩＧＦ−１、およびレプチンレベルにも影響を及ぼすことができる。
【０２０２】
ＩＣ５０およびＥＣ５０値は、例えばＰｒｉｓｍ  ３．０ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ）を用いて非線形回帰によって決定され得る。
【０２０３】
インビボアッセイ。代表的なインビボアッセイには、実施例１および下記に記載した高速−再栄養補充アッセイが含まれる。
【０２０４】
化合物の投与前に，マウスの体重を計量し、匹敵する体重に基づいて群に分類する。飼料を取り除いて午後６時から一晩（約１６時間）にわたり絶食させた。翌日の午前１０時から開始して、マウスにビヒクル（例、食塩液＋酢酸、ｐＨ＝５）または当該化合物を投与する。マウスはその後彼らのホームケージへ戻され、事前に計量した飼料（約９０ｇ）を各ケージ内の飼料ホッパーへ直ちに戻される。化合物／ビヒクル投与の３０分後、１時間後、２時間後、および４時間後に飼料ホッパー内に残っている飼料の重量を測定する。マウスについて最終体重を記録する。
【０２０５】
当該化合物は、他の実験においても評価できる。例えば、本化合物はやせたまたは太ったマウス（例、（ｏｂ／ｏｂ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）、または他の実験動物へ投与することができる。本化合物は、腹腔内または脳室内へ投与することができる。投与後、動物を摂食挙動、不安、または例えば代謝パラメータのような１つ以上の生理学的パラメータについて評価する。
【０２０６】
ＩＣＶ投与。第３脳室内（ＩＣＶ）投与のために、各薬剤は注射用の４μＬの人工脳脊髄液中に希釈され得る。ＩＣＶ注射のために、マウスはペントバルビタールナトリウム（８０〜８５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔し、実験前７日間にわたり定位脳手術装置へ配置される。中央の縫合糸の０．９ｍｍ側方および前頂の０．９ｍｍ後方に針を挿入して各頭蓋内に穴を作製する。ＩＣＶ注射のために、一方の端部で３ｍｍの間隔にわたり傾斜している２４ゲージのカニューレを第３脳室内へ埋め込む。
【０２０７】
胃内容排出についての評価。当該化合物の投与後の食物摂取についての別の試験は、胃内容排出について評価である。胃内容排出について評価の前に、マウスには水を自由に摂取させながら１６時間にわたり絶食させる。絶食したマウスに１時間にわたり事前に計量したペレットを自由に摂取させ、その後に当該化合物を投与する。マウスは再び、化合物の投与後１または２時間にわたり絶食される。食物摂取量は、食べ残しのペレットを計量する工程によって測定される。マウスは、化合物投与の２または３時間後に頸椎脱臼によって致死される。腹壁切開術によって胃を露出させた直後、幽門および噴門の両方を直ちに結紮し、切除し、そして乾燥重量を計量する。胃内容排出は、次の式によって計算する：胃内容排出率（％）＝（１−（胃から回収した食物の乾燥重量／食物摂取の重量））×１００。
【０２０８】
不安試験。不安は、地面から５０ｃｍ上方での標準高架式十字迷路において評価できる。４本のアームは、長さ２７ｃｍおよび幅６ｃｍに作製され得る。２本の向き合っているアームは高さ１５ｃｍの壁によって取り囲まれており（クローズドアーム）、他方のアームには壁が欠けている（オープンアーム）。各マウスは、化合物の注射１０分後にクローズドアームの１つに面している迷路の中心に置かれる。各アーム内で消費された累積時間およびオープンまたはクローズドアーム内への進入回数を５分間の試験セッション中に記録する。オープンアーム内で消費された時間は総進入時間のパーセンテージ（１００・オープン／オープン＋クローズド）として表示し、オープンアーム内の進入数は総進入数のパーセンテージ（１００・オープン／総進入）として表示される。
【０２０９】
パラメータの分析。試験化合物が与えられたマウスまたは他の動物は、例えば代謝パラメータのような１つ以上の生理学的パラメータについて分析することができる。マウスについては、血清は処置の終了時（例えば食物の除去および最終腹腔内注射の８時間後）にエーテル麻酔下で眼窩洞由来の血液から入手される。マウスは頸椎脱臼によって致死される。その直後に、精巣上体脂肪パッド質量を白色脂肪組織（ＷＡＴ）および腓腹筋の除去および計量に基づいて評価できる。血糖は、グルコースオキシダーゼ法によって測定できる。血清インスリンおよび遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、各々酵素イムノアッセイ法および酵素法（Ｅｉｋｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、日本国東京都）によって測定できる。血清中トリグリセリドおよび総コレステロールは、酵素法（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、日本国東京都）によって測定できる。
【０２１０】
ｍＲＮＡの分析。ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、日本国東京都）を用いて胃、精巣上体脂肪または他の関連組織から単離される。全ＲＮＡは、ホルムアルデヒドを用いて変性され、１％アガロースゲル中で電気泳動にかけ、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｎ＋膜上でブロッティングした。膜は、当該遺伝子について（例、放射標識、化学標識または蛍光標識による）標識ｃＤＮＡプローブを用いてハイブリダイズされる。ハイブリダイゼーションシグナルの総集積密度は、デンシトメトリーによって決定され得る。データは、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼｍＲＮＡ存在度へ、またはアクチンｍＲＮＡ存在度へ標準化して、コントロールに対するパーセンテージとして表示することができる。評価できる代表的な遺伝子には、グレリン、レプチン、レジスチン、およびアディポネクチンが含まれる。さらにまた当該遺伝子由来の調節領域を備えるレポーター構築物を含むトランスジェニック動物を使用する、またはそのような構築物を備える組換え細胞を使用することもまた可能である。
【０２１１】
本明細書に記載した化合物は、１つ以上の所望のアッセイにおいて２００、１００、８０、７０、６０または５０ｎＭ未満のＫｉ（アンタゴニストとして）を有する可能性がある。本明細書に記載した化合物は、１つ以上の記載したアッセイにおいて２０、４０、５０、１００、２００、３００または５００ｎＭ未満のＫＤを有し得る。
【０２１２】
本明細書に記載した化合物は、さらに他の細胞表面レセプターと比較して、ＧＨＳ−Ｒと特異的に相互作用することもできる。例えば、モチリンレセプターは、ＧＨＳ−Ｒのホモログである。本明細書に開示した化合物は、モチリンレセプターと比較して例えば少なくとも２、５、１０、２０、５０または１００倍の優先度でＧＨＳ−Ｒと優先的に相互作用することができる。別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、さらにまたモチリンレセプターと相互作用でき、そして例えばモチリンレセプター活性を変化させることができる。
【０２１３】
１つの実施形態では、本化合物はＧＨＳ−Ｒの下流の細胞内シグナリング活性、例えばＧｑシグナリング、ホスホリパーゼＣシグナリング、およびｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）駆動遺伝子転写を変化させることができる。
【０２１４】
本化合物は、さらにまたいずれかの障害、例えば本明細書に記載した障害に関するそれらの治療活性について評価することもできる。多数の障害についての動物モデルは当技術分野においてよく知られている。
【０２１５】
化合物がＡＬＳ状態に及ぼす作用を評価するための細胞および動物には、改変ＳＯＤ遺伝子を有するマウス、例えば内因性プロモーターによって駆動されるヒトＧ９３Ａ  ＳＯＤ突然変異型の様々な数のコピーを有するＳＯＤ１−Ｇ９３Ａトランスジェニックマウス、ＳＯＤ１−Ｇ３７Ｒトランスジェニックマウス（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ，  １４（６）：１１０５−１６（１９９５））；ＳＯＤ１−Ｇ８５Ｒトランスジェニックマウス（Ｂｒｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ，  １８（２）：３２７−３８（１９９７））；突然変異体ヒトＳＯＤ１を発現するＣ．  ｅｌｅｇａｎｓ系統（Ｏｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．，  １０：２０１３−２３（２００１））；およびＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ）中で突然変異を発現するショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）が含まれる。（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ９２：８５７４−７８（１９９５）およびＭｃＣａｂｅ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ９２：８５３３−３４（１９９５））。
【０２１６】
化合物がアルツハイマー病に及ぼす作用を評価するための細胞および動物は、例えば米国特許第６，５０９，５１５号および米国特許第５，３８７，７４２号；第５，８７７，３９９号；第６，３５８，７５２号；および第６，１８７，９９２号に記載されている。米国特許第６，５０９，５１５号では、動物は、動物が進行性神経障害を発生するように脳組織中のレベルでアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）配列を発現する。ポリグルタミンに基づく凝集を評価するために代表的な動物モデルは、Ｒ６／２系のトランスジェニックマウス系統である（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ８７：４９３−５０６（１９９６））。
【０２１７】
試験化合物が筋萎縮へ及ぼす作用を評価するためのモデルには、例えば：１）例えば右座骨神経を中央大腿部で切断することによる、神経除去の結果として生じるラット内側腓腹筋質量損失；２）例えば右足関節を９０度の屈曲で固定することによる不動化の結果として生じるラット内側腓腹筋質量損失；３）後肢懸垂の結果として生じるラット内側腓腹筋質量損失；（例えば米国特許出願第２００３−０１２９６８６号を参照されたい）；４）悪液質サイトカイン、インターロイキン−１（ＩＬ−１）を用いた処置の結果として生じる骨格筋萎縮（Ｒ．Ｎ．  Ｃｏｏｎｅｙ，  Ｓ．Ｒ．  Ｋｉｍｂａｌｌ，  Ｔ．Ｃ．  Ｖａｒｙ，  Ｓｈｏｃｋ  ７，  １−１６（１９９７））；および５）糖質コルチコイドであるデキサメタゾンを用いた処置の結果として生じる骨格筋萎縮（Ａ．Ｌ．  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２４４，３２２３−９（１９６９））が含まれる。モデル１、２、および３は、神経活性および／または筋肉が様々な程度で経験する外部荷重を変化させる工程によって筋萎縮を誘導する。モデル４および５は、それらのパラメータに直接的な影響を及ぼすことなく萎縮を誘導する。
【０２１８】
ＡＭＤ（老化関連黄斑変性）についての代表的な動物モデルには：滲出性（湿性）黄斑変性を模擬するレーザー誘発性マウスモデル（Ｂｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  １００：２６７９−８４（２００３））；ＡＭＤの「地理的萎縮」に関連する特徴を生じさせるカテプシンＤの突然変異型を発現するトランスジェニックマウス（Ｒａｋｏｃｚｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １６１：１５１５−２４（２００２））；およびＣＮＶを生じさせる網膜色素上皮中でＶＥＧＦを過剰発現するトランスジェニックマウス（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １５８：１１６１−７２（２００１））が含まれる。
【０２１９】
パーキンソン病の代表的な動物モデルには、ドーパミン作用性神経毒である１−メチル−４フェニル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を用いた処置によりパーキンソン症候群にさせられた霊長類（例えば、米国特許出願第２００３００５５２３１号およびＷｉｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ９９１：１９９−２１３（２００３）；６−ヒドロキシドーパミン誘導性傷害ラット（例えば、Ｌａｂ．  Ａｎｉｍ．  Ｓｃｉ．，  ４９：３６３−７１（１９９９）を参照）；およびトランスジェニック無脊椎動物モデル（例えば、Ｌａｋｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  ８６：１６５−７２（２００３）およびＬｉｎｋ，  Ｍｅｃｈ．  Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．，  １２２：１６３９−４９（２００１））が含まれる。
【０２２０】
ＩＩ型糖尿病の代表的な分子モデルには：欠陥のあるＮｋｘ−２．２またはＮｋｘ−６．１を有するトランスジェニックマウス；（米国特許第６，１２７，５９８号）；糖糖尿病肥満（Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ）ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラット（米国特許第６，５６９，８３２号）；および特発性で肥満を発生し、引き続いて顕性２型糖尿病へ進行するアカゲザル（Ｈｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５０：１１２６−３３（２００１）；および２型糖尿病様インスリン耐性を有する優性−陰性ＩＧＦ−Ｉレセプター（ＫＲ−ＩＧＦ−ＩＲ）を備えるトランスジェニックマウスが含まれる。
【０２２１】
ニューロパシーについての代表的な動物および細胞モデルには：マウス（米国特許出願第５，４２０，１１２号）またはウサギ（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２１：５０１−１１（２０００））におけるビンクリスチン誘導性感覚−運動性神経障害；自律性ニューロパシーについて試験するためのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性糖尿病ラット（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １６３：２１−８（２００３））；および進行性運動性ニューロパシー（ｐｍｎ）マウス（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，  ７５：９−１６（２００１））が含まれる。
【０２２２】
腫瘍性障害に関しても、同様に多数の動物および細胞モデルが記載されている。化合物が原発性腫瘍の拡大を限定する能力について評価するための代表的なインビボ系は、Ｃｒｏｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ９０：５０２１−５０２５（１９９３）によって記載されている。ヌードマウスに、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）を発現するように組換えられた腫瘍細胞（ＰＣ３）が注射される。それらが腫瘍のサイズおよび／または転移を減少させる能力について試験すべき化合物が動物に投与され、引き続いて腫瘍のサイズおよび／または転移増殖の測定が行なわれる。様々な器官において検出されたＣＡＴのレベルは、化合物が転移を阻害する能力の指標を提供する；コントロール動物に比較して治療された動物の組織中のＣＡＴ検出が少ない場合は、その組織へ移動したまたはその組織内で繁殖しているＣＡＴ発現細胞が少ないことを示唆している。
化合物およびそれらの調製物の投与
本明細書に記載した式の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内または皮下注射によって；または経口、経口腔、経鼻腔、経粘膜、局所的、点眼用製剤または吸入によって、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、４〜１２０時間毎に、例えば約６、８、１２、２４、４８または７２時間毎に、または特定化合物の要件にしたがって投与されることができる。本明細書に記載した方法は、所望または規定の作用（例えば、被験者における摂食量の減少）を達成するために有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図している。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回投与され、例えば、その化合物は食事の約１〜約４（例えば、１、２、３または４）時間前に投与され得る。または、本化合物は持続輸注として投与され得る。そのような投与は、慢性期または急性期治療として使用され得る。単回投与形を製造するために担体物質と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療される宿主および特定投与様式に依存して変動するであろう。典型的な調製は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。または、そのような製剤は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有するであろう。
【０２２３】
上記に引用した用量より少ないかまたは多い用量が必要になることがある。任意の特定患者のための特定の用量および治療摂生は、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時刻、排出率、併用薬剤、疾患の重症度および経過、状態または症状、当該疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに担当医師の判定を含む様々な要素に依存するであろう。
【０２２４】
患者の状態が改善したら、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを投与することができる。続いて、投与の用量または頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルへ減少させることができる。しかし患者は、疾患状態が再発したら、長期ベースで間欠的治療を必要とすることがある。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載した式の化合物またはそれらの医薬上許容される塩；例えばステロイド剤または鎮痛薬を含む追加の化合物；および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいる。本発明の別の組成物は、本明細書に記載した式の化合物またはそれらの医薬上許容される塩；および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいる。本明細書に描出した組成物は、キナーゼ媒介性障害またはそれらの症状を含む疾患または疾患症状の調節を達成するために有効な量で、本明細書に描出した式の化合物、ならびに存在する場合は追加の治療用化合物を含んでいる。これらの組成物は、本明細書に描出した１つ以上の化合物を１つ以上の担体、および任意で、本明細書に描出した１つ以上の追加の化合物と組み合わせる工程を包含する方法によって作製される。
【０２２６】
用語「医薬上許容される担体またはアジュバント」は、本発明の化合物と一緒に患者へ投与することができ、そしてそれらの薬理学的活性を破壊せず、治療量の前記化合物を送達するために十分な量で投与したときに非毒性である担体またはアジュバントを意味する。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルジョン剤および水性懸濁剤、分散剤および液剤を含むがそれらに限定されない経口的に許容される用量で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合は、一般に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた添加される。カプセル剤の形状で経口投与するための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含んでいる。水性懸濁剤および／またはエマルジョン剤が経口投与される場合は、有効成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせることのできる油相中へ懸濁化または溶解されてよい。所望であれば、所定の甘味料および／または着香料および／または着色剤を添加することができる。
【０２２８】
本医薬組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁剤などの無菌注射製剤の形状であってよい。この懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を用いて、当技術分野において知られている技術によって調製することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる特に許容できるビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、慣習的には無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として使用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれかの商標の不揮発性油が使用されてよい。例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油などの医薬上許容される天然油、詳細にはそれらのポリオキシエチル化形のように、注射剤の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁液は長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または例えばエマルジョンおよび／または懸濁剤などの医薬上許容される剤形の調製物中で一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤をさらに含有していてよい。Ｔｗｅｅｎ系またはＳｐａｎ系および／または他の類似する乳化剤などの他の一般に使用される界面活性剤または医薬上許容される固形剤、液剤または他の剤形の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティ強化剤もまた、調製の目的でさらに使用されてよい。
【０２２９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形状でさらに投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を室温では固体であるが直腸温度では液体であり、このために直腸内では溶融して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合する工程によって調製することができる。そのような物質には、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定されない。
【０２３０】
本発明の医薬組成物中に使用され得る医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ系またはその他の類似のポリマー送達マトリックスなどの医薬製剤中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物などの緩衝物質、水または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を強化するために有益に使用できる。
【０２３１】
一部の場合には、調製物のｐＨは、医薬上許容される酸、塩基またはバッファーを用いて調製された化合物またはその送達形の安定性を強化するために調整できる。
【０２３２】
本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含んでいる。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬調製物の分野においてよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて食塩液中の液剤として調製され得る。
【０２３４】
本発明の組成物が本明細書に記載した式の化合物と１つ以上の追加の治療用または予防用物質との組み合わせを含む場合は、化合物および追加の化合物はどちらも、単剤療法摂生で通常投与される用量の約１〜１００％、およびより好ましくは約５〜９５％の用量レベルで存在していなければならない。追加の化合物は、本発明の化合物から、多数回投与摂生の一部として個別に投与することができる。または、これらの化合物は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単位製剤の一部であってよい。
治療
本明細書に記載した化合物は、例えばインビトロまたはエックスビボのように培養中の細胞へ、例えばインビボのように被験者へ、本明細書で下記に記載する障害を含む様々な障害を治療する、予防する、および／または診断するために投与することができる。
【０２３５】
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、障害、障害の１つ以上の症状または障害に向かう素因を治療する、治癒させる、緩和する、軽減する、変化させる、改善する、改良する、向上させるまたは影響を及ぼすために（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するため、または障害の少なくとも１つの症状の発生を遅延させるために）、単独または第２化合物と組み合わせて、例えば患者のような被験者への適用または投与、または例えば患者のような障害（例えば、本明細書に記載した障害）、障害の症状または障害に向かう素因を有する被験者由来の例えば細胞系のような単離組織または細胞への化合物の適用または投与を意味する。
【０２３６】
本明細書で使用する障害を治療するために有効な化合物の量または「治療有効量」は、細胞を治療する際、またはそのような治療の不在下で予測される以上の障害を備える被験者を治癒させる、軽減する、緩和させるまたは改善する際に、被験者へ単回または複数回投与すると有効である化合物の量を意味する。
【０２３７】
本明細書で使用する障害を予防するために有効な化合物の量または化合物の「予防有効量」は、障害の発生または再発の発生または障害の症状を予防または遅延させる際に、被験者へ単回または複数回投与すると有効である量を意味する。
【０２３８】
本明細書で使用する用語「被験者」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが企図されている。代表的なヒト被験者には、例えば本明細書に記載した障害などの障害を有するヒト患者または正常被験者が含まれる。本発明の用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類）および例えば非ヒト霊長類、家畜および／または農耕用の有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳動物を含んでいる。
【０２３９】
本明細書に記載した多数の化合物は、代謝性障害を治療または予防するために使用できる。「代謝性障害」は、代謝の異常または機能不全を特徴とする疾患または障害である。代謝障害の１つのカテゴリーは、糖またはインスリン代謝の障害である。例えば、被験者はインスリン耐性であってよい、例えばインスリン耐性糖尿病を有していてよい。１つの実施形態では、クラスＡまたはＣの化合物は被験者におけるインスリンまたは糖レベルを減少させるために使用される。別の実施形態では、クラスＢの化合物は被験者におけるインスリンまたは糖レベルを変化（例えば、上昇）させるために使用される。被験者におけるインスリンまたは糖レベルを変化させるためにクラスＤの化合物もまた使用できる。本化合物を用いた治療は、代謝障害の１つ以上の症状を向上させるために有効な量であってよい。
【０２４０】
本明細書に記載した多数の化合物は、例えば小児または成人被験者のようなヒト被験者において肥満症を治療または予防するために使用できる。「肥満症」は、被験者が３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態を意味する。本明細書に記載した多数の化合物は、過体重状態を治療または予防するために使用できる。「過体重」は、被験者が２５．０以上の肥満度指数を有する状態を意味する。肥満度指数およびその他の定義は「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ”  （１９９８）」にしたがっている。本化合物を用いた治療は、例えば少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０または５５％までのように、被験者の体重を変化させるために有効な量であってよい。本化合物を用いた治療は、例えば少なくとも３０、２８、２７、２５、２２、２０または１８未満までのように、被験者の肥満度指数を減少させるために有効な量であってよい。本化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝率、または例えば食欲不振、過食症、肥満症、糖尿病または高脂質血症などの脂肪沈着、ならびに脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用できる。
【０２４１】
例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストは、食物摂取量を増加させるため、または例えば食欲不振、過食などのような体重減少に関連する障害を治療するために使用できる。１つの実施形態では、そのような障害を治療するためにクラスＢの化合物が使用される。１つの実施形態では、そのような障害を治療するためにクラスＤの化合物が使用される。
【０２４２】
ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストは、異常または不適切な体重増加、代謝率、または例えば肥満症、糖尿病または高脂質血症などの脂肪沈着、ならびに体重増加を生じさせる脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用できる。１つの実施形態では、そのような障害を治療するためにクラスＡの化合物が使用される。別の実施形態では、そのような障害を治療するためにクラスＣの化合物が使用される。別の実施形態では、そのような障害を治療するためにクラスＤの化合物が使用される。１つの実施形態では、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物が視床下部性肥満症を治療するために使用される。例えば、本化合物は、視床下部性肥満症に対するリスク状態であると同定された被験者、または糖に対する異常な（例、極度の）インスリン応答を有する被験者へ投与することができる。
【０２４３】
本明細書に記載した多数の化合物は、神経障害を治療するために使用できる。「神経障害」は、神経細胞またはニューロン支持細胞（例、グリアまたは筋肉）の異常または機能不全を特徴とする疾患または障害である。疾患または障害は、中枢神経系および／または末梢神経系に影響を及ぼすことがある。代表的な神経障害には、ニューロパシー、骨格筋萎縮症、および神経変性性疾患、例えば少なくとも一部にはポリグルタミン凝集によって誘発される疾患以外の神経変性性疾患が含まれる。代表的な神経変性性疾患には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病が含まれる。別のクラスの神経変性性疾患には、少なくとも一部にはポリグルタミンの凝集によって誘発される疾患が含まれる。このクラスの疾患には：ハンチントン病、脊髄延髄性筋萎縮（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、１型脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ１）、２型脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ２）、マチャド−ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、６型脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ６）、７型脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ７）、および１２型脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ１２）が含まれる。本化合物を用いた治療は、神経障害の少なくとも１つ以上の症状を緩和するために有効な量であってよい。１つの実施形態では、クラスＡまたはＣの化合物が神経障害を治療するために使用できる。別の実施形態では、クラスＤの化合物が神経障害を治療するために使用できる。
【０２４４】
本明細書に記載した多数の化合物は、被験者における不安症を調節するために使用できる。１つの実施形態では、不安症を減少させるためにクラスＡまたはＣの化合物を使用できる。別の実施形態では、不安症を減少させるためにクラスＤの化合物を使用できる。
【０２４５】
本明細書に記載した多数の化合物は、被験者における記憶保持を調節するために使用できる。１つの実施形態では、記憶保持を減少させるためにクラスＡまたはＣの化合物を使用できる。例えば、記憶保持を減少させる工程は、外傷性ストレスからの回復に役立つことがある。１つの実施形態では、記憶保持を増加させるためにクラスＢの化合物が使用される。別の実施形態では、記憶保持を調節するためにクラスＤの化合物が使用される。
【０２４６】
本明細書に記載した多数の化合物は、被験者における睡眠、睡眠サイクル（例、ＲＥＭ睡眠）、または衰弱を調節するために使用できる。１つの実施形態では、クラスＢの化合物は被験者における睡眠を促進するため、または睡眠無呼吸を治療するために使用される。
【０２４７】
１つの実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアゴニストまたはアンタゴニスト（例、本明細書に記載した化合物）は、被験者のサーカディアンリズムを変化させるために使用される。例えば、本化合物は１日のうちの特定時刻、例えば定期的に、例えばサーカディアンリズムをリセットするために例えば夕方および／または朝に、例えば時間帯の移動前、移動中または移動後に、またはサーカディアン障害を有する被験者へ送達することができる。本化合物は、例えばＧＨ分泌の脈動性を調節することができる。
【０２４８】
本明細書に記載した多数の化合物は、心血管障害を治療するために使用できる。「心血管障害」は、心血管系、例えば心臓、肺、または血管の異常または機能不全を特徴とする疾患または障害である。代表的な心血管障害には、心律動異常、慢性うっ血性心不全、虚血性発作、冠動脈疾患および心筋症が含まれる。本化合物を用いた治療は、心血管障害の少なくとも１つ以上の症状を緩和するために有効な量であってよい。１つの実施形態では、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物は心血管障害を治療するために使用できる。
【０２４９】
本明細書に記載した多数の化合物は、皮膚障害または皮膚組織状態を治療するために使用できる。「皮膚障害」は、皮膚の異常または機能不全を特徴とする疾患または障害である。「皮膚組織の状態」は、皮膚の機能および／または外観、例えば美容上の外観に寄与する皮膚およびいずれかの基礎組織（例、支持組織）を意味する。本化合物を用いた治療は、皮膚障害または皮膚組織の状態の少なくとも１つ以上の症状を緩和するために有効な量であってよい。１つの実施形態では、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物が皮膚障害または皮膚組織の状態を治療するために使用できる。
【０２５０】
本明細書に記載した多数の化合物は、老年障害を治療するために使用できる。「老年障害」は、その発生率が、本出願の提出時に、１０万人を超える個体からなる選択された集団において、７０歳を超えるヒト個体間で少なくとも７０％である疾患または障害である。１つの実施形態では、老年障害は癌または心肺障害以外の障害である。好ましい集団は米国の集団である。集団は、性および／または民族によって限定することができる。
【０２５１】
本明細書に記載した多数の化合物は、過剰な成長ホルモン活性を特徴とする障害を治療または予防するために使用できる。例えば、本化合物は被験者内のＧＨレベルを減少させるために使用できる。１つの実施形態では、被験者はヒト、例えば小児（例、３〜１１歳）、青少年（例、１２〜１９歳）、若年成人（例、２０〜２５歳）、または成人である。１つの実施形態では、クラスＡ、ＣまたはＤの化合物は過剰な成長ホルモン活性を特徴とする障害を治療するために使用される。
【０２５２】
本明細書に記載した多数の化合物は、迷走神経状態を調節するために使用できる。例えば、本明細書に記載した化合物またはその他のＧＨＳ−Ｒの調節因子は、迷走神経求心性または遠心性活性を変化させる迷走神経切断またはその他の障害を有する被験者へ投与することができる。１つの実施形態では、被験者は迷走神経機能における異常について監視され、そして機能不全が検出されると、被験者は本明細書に記載した化合物またはその他のＧＨＳ−Ｒの調節因子を用いて治療される。
【０２５３】
所定の遂行にとって関連する代表的な疾患および障害には：癌（例、乳癌、結腸直腸癌、ＣＣＬ、ＣＭＬ、前立腺癌）；骨格筋萎縮症；成人期発症糖尿病；糖尿病性ネフロパシー、ニューロパシー（例、感覚性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、運動性ニューロパシー、網膜症）；肥満症；骨吸収；神経変性性障害（パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、短期および長期記憶喪失）およびタンパク質凝集に関連する障害（例、ポリグルタミン凝集以外）またはタンパク質の誤った折畳み；老化関連黄斑変性症、ベル麻痺；心血管障害（例、アテローム硬化症、心不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性発作、冠動脈疾患および心筋症）、慢性腎不全、２型糖尿病、潰瘍形成、白内障、老眼、糸球体腎炎、ギラン・バレー症候群、出血性発作、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＳＬＥ、クローン病、変形性関節症、肺炎、および尿失禁が含まれる。疾患の症状および診断は医療従事者にはよく知られている。
【０２５４】
所定の実施形態では、本化合物は、有機体の標的組織中のＧＨＳ−Ｒへ局所的に向けられる。ＧＨＳ−Ｒは、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸、脳（特に弓状核（ＡＲＣ）中で）、および脂肪組織中で発現する。本明細書に記載した化合物は、上記の組織の１つ以上を標的とすることができる。例えば、本化合物は肺を標的とする吸入のために調製することができる。本化合物は、摂食、および腸を標的とするために腸への通過のために調製することができる。他の実施形態では、治療は全身性で方向付けられ、本化合物は標的組織へ分布させられる。
【０２５５】
障害および化合物に依存して、治療は、上記に規定したクラスの化合物の使用に加えて、他のクラスの化合物を用いることにより改善することができる。例えば、それらの内因性グレリンレベルが概して正常値より低い、または罹患領域における正常値より低い被験者では、治療はクラスＢまたはＤの化合物を用いると改善されることがある。それらの内因性グレリンレベルが概して正常値より高い、または罹患領域における正常値より高い他の被験者では、治療はクラスＡ、ＣまたはＤの化合物を用いると改善されることがある。特定化合物の適合性は、例えば動物を用いたアッセイにおいて、または被験者を監視する工程によって評価することができる。
【０２５６】
本明細書に記載した多数の化合物は、エネルギーバランスを制御する生物学的シグナルの活性を調節するために使用できる。そのようなシグナルには、例えばＮＰＹ、ＡＧＲＰ、オレキシン、ＭＣＨ、ビーコン（例えば、Ｃｏｌｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：１７６６を参照）、ｍｅａｌｏｎｃｙｔｅ刺激ホルモン、ニューロメジンＵ、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、およびレプチンなどのペプチドシグナルが含まれる。例えば、ＮＰＹは食物ｉｎｔａｃｔを刺激し、代謝率を抑制する３６−アミノ酸ペプチドである。本明細書に記載した多数の化合物は、ＮＰＹ活性を減少させるために使用できる。本明細書に記載した多数の化合物は、食欲不振誘発性分子、例えばボンベシン、ＩＬ−１β、レプチン、およびガストリン放出ペプチドの活性またはアベイラビリティを増加させるために使用できる。したがって、本化合物は胃の求心性迷走神経の放電率を増加させることができる。
【０２５７】
本出願人らは、サブスタンスＰおよびその誘導体がＧＨＳ−Ｒ活性を調節できることも見いだした。詳細には、本出願人らは、サブスタンスＰが絶食栄養補充アッセイにおいてマウスの摂食活性を変化させることを見いだした。したがって、サブスタンスＰおよびその誘導体は、摂食または代謝性障害ならびに本明細書に記載した他の障害を調節するために使用できる。
【０２５８】
ヒト組織中でのＧＨＳ−Ｒ発現についての本出願人らの調査は、ＧＨＳ−Ｒが下垂体細胞、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓中で発現することを証明した。したがって、本明細書に記載した化合物は、それらの組織中でのグレリンまたはグレリン媒介性シグナリング活性の望ましくないレベルに関連している疾患および障害を治療するために使用できる。例えば、グレリンまたはグレリン媒介性シグナリング活性のレベルが望ましくなく低い場合は、治療のためにクラスＢまたはＤの化合物を使用できる。グレリンまたはグレリン媒介性シグナリング活性のレベルが望ましくなく高い場合は、治療のためにクラスＡ、ＣまたはＤの化合物を使用できる。例えば、望ましいグレリン活性のレベルは組織毎に変動する場合がある。グレリンは胃から分泌され、胃の中または近くでは高いことがあるが、正常膵臓組織中でははるかに低い。
腫瘍性障害
本明細書に記載した多数の化合物は、腫瘍性障害を治療するために使用できる。「腫瘍性障害」は、細胞が自律的生長または複製、例えば増殖性細胞生長を特徴とする異常な状況または状態に対する能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害である。代表的な腫瘍性障害には：癌腫、肉腫、代謝性障害（例、前立腺、大腸、肺、乳房および肝臓起源から発生する腫瘍）、血液生成性腫瘍性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が含まれる。一般的な癌には：乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌が含まれる。本化合物を用いた治療は、腫瘍性障害の少なくとも１つ以上の症状を緩和するため、例えば細胞増殖を減少させる、腫瘍質量を減少させるなどのために有効な量であってよい。
【０２５９】
腫瘍性障害をＧＨＳ−Ｒアゴニストまたはアンタゴニストのどちらを用いて治療すべきかは腫瘍のタイプに依存することがある。例えば、Ｄｕｘｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ３０９：４６４−４６８は、所定の腫瘍性障害がＧＨＳ−Ｒアンタゴニストによって阻害されることを報告している。これらの障害には、例えば膵腺癌、およびＧＨＳ−ＲまたはＧＨＳ−Ｒ１ｂがその中で発現する腫瘍、例えば前立腺癌、膵内分泌性腫瘍、成長ホルモン性腫瘍、および中枢神経系腫瘍が含まれる。ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストによって減衰、阻害または殺滅させられる腫瘍は、本明細書では、用語「ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性腫瘍性障害」であり、そしてクラスＡ、ＣまたはＤの化合物を用いて治療できる。
【０２６０】
Ｄｕｘｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．はさらに、他のタイプの腫瘍、例えば乳癌、肺癌、および甲状腺癌は、高レベルのグレリン（＞１０ｎＭ）によって阻害でき、したがって、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載したＧＨＳ−Ｒアゴニストまたはその他の知られているＧＨＳ−Ｒアゴニストを用いて治療できることを報告している。グレリンまたはＧＨＳ−Ｒアゴニストによって減衰、阻害または殺滅させられる腫瘍は、本明細書では、用語「グレリン感受性腫瘍性障害」であり、そしてクラスＢまたはＤの化合物を用いて治療できる。
【０２６１】
腫瘍細胞がグレリンアゴニストまたはアンタゴニストのいずれに感受性であるのか（すなわち、腫瘍細胞がグレリン感受性またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性腫瘍性障害であるのか）は、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、例えばグレリン、またはアンタゴニスト、例えばＤ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６の存在下での増殖アッセイによって決定できる。Ｄｕｘｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．は、代表的な増殖アッセイを開示している。そのようなアッセイの１つでは、細胞は９６ウエルプレート内に１ウエル当たり約１０４個で播種される。その細胞は培地中で３日間培養され、その後グレリンまたはＤ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６、またはコントロール培地と接触させられる。その細胞は次に、ＭＴＴアッセイ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社、メリーランド州ゲーサーズバーグ）を用いて生育性について評価される。実施できるその他のアッセイは、侵襲および移動アッセイである。特定化合物の影響は、さらにアッセイにおいて変動する可能性がある濃度にも左右されることがある。
【０２６２】
上述した腫瘍性障害に加えて、本明細書に記載した化合物は、良性、前悪性または悪性の場合がある「腫瘍」を含む他の腫瘍および過形成を治療するために使用できる。
【０２６３】
癌性障害についてのさらなる例には、充実性腫瘍、軟部組織腫瘍、および転移性病変が含まれるが、それらに限定されない。充実性腫瘍の例には、例えば肺、乳房、リンパ、消化器（例、大腸）、および尿生殖路（例、腎、尿路上皮細胞）、咽頭、前立腺、卵巣などの器官系へ影響を及ぼす肉腫、腺癌、および癌、ならびに大多数の大腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、非小細胞性肝臓癌、小腸の癌などの悪性腫瘍が含まれる。上記の癌の転移性病変は、さらにまた本発明の方法および組成物を用いて治療または予防することもできる。
【０２６４】
本明細書に記載した化合物は、例えば肺、乳房、リンパ、消化器（例、大腸）、および尿生殖路、前立腺、卵巣、咽頭の癌などの様々な器官系へ影響を及ぼす悪性腫瘍、ならびに大多数の大腸癌、直腸癌、腎細胞癌、前立腺癌および／または精巣癌、非小細胞性肺癌、小腸の癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む腺癌を治療する際に有用なことがある。治療できる代表的な充実性腫瘍には：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝腫瘍、胆管癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２６５】
用語「癌」は当業者には認識されており、呼吸器系の癌、消化器系の癌、尿生殖器系の癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系の癌および黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を意味する。代表的な癌には、子宮頸部、肺、前立腺、乳房、頭頸部、大腸および卵巣の組織から形成される癌が含まれる。この用語には、さらにまた、例えば癌性および肉腫性組織から構成される悪性腫瘍を含む癌肉腫も含まれる。「腺癌腫」は、腺組織に由来する、またはその中で腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌を意味する。
【０２６６】
用語「肉腫」は当業者には認識されており、間葉から派生した悪性腫瘍を意味する。
【０２６７】
本方法は、さらにまた造血器由来の、例えば脊髄、リンパまたは赤血球系統から発生する過形成性／腫瘍性細胞、またはそれらの前駆体細胞の増殖を阻害するために使用できる。例えば、本発明は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｖａｉｃｋｕｓ，  Ｌ．（１９９１）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ．  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍｏｔｏｌ．  １１：２６７−９７において概説されている）を含むが、それらに限定されない様々な骨髄性障害の治療を企図している。本方法によって治療できるリンパ性悪性腫瘍には、Ｂ系統ＡＬＬおよびＴ系統ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛様細胞性白血病（ＨＬＬ）およびワルデンシュトレームマクログロビリン血症（ＷＭ）が含まれるが、それらに限定されない。本発明の治療方法によって企図された悪性リンパ腫の追加の形態には、非ホジキンリンパ腫およびそれらの変形、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）およびホジキン病が含まれるが、それらに限定されない。
代謝性症候群
本発明は、被験者に有効量の本明細書に記載した化合物を投与する工程を含む、代謝性症候群を治療する方法を提供する。
【０２６８】
代謝性症候群（例、Ｘ症候群）は、１人のヒトにおける１群の代謝性リスク因子を特徴とする。それらには：中心性肥満（腹部内および周囲における過剰な脂肪組織）、アテローム形成性脂質代謝異常（血中脂質量障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール−動脈壁におけるプラーク蓄積を助長する）；インスリン耐性または糖不耐症（身体がインスリンまたは血糖を適正に使用できない）；前血栓性状態（例、血液中の高フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤［−１］）；上昇した血圧（すなわち、高血圧）（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）；および前炎症性状態（例、血液中の上昇した高感受性Ｃ反応性タンパク質）が含まれる。
【０２６９】
この症候群の基礎にある原因は、過体重／肥満症、身体不活性および遺伝因子である。代謝性症候群を有する人々は、冠動脈疾患、動脈壁内のプラーク蓄積に関連する他の疾患（例、発作および末梢性血管疾患）および２型糖尿病の上昇した危険性がある。代謝性症候群は、身体がインスリンを効果的に使用できない、インスリン耐性と呼ばれる全身性代謝性障害と密接に関連している。
ＧＨＳ−Ｒを作動させる
クラスＢ（例、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト）またはＤの化合物は、例えば特定組織中で所望より低いレベル、または正常レベルのＧＨＳ−Ｒ活性を有する被験者における障害を治療するために使用できる。そのような化合物は、次の障害のうちの１つ以上を治療するために使用できる：悪液質、衰弱、高齢者における成長ホルモン放出の刺激；成長ホルモン欠損症成人の治療；糖質コルチコイドの分解代謝性副作用の予防；骨粗鬆症の治療；免疫系の刺激、創傷治癒の促進；骨折修復の促進；成長遅延の治療；急性または慢性腎不全の治療；成長ホルモン欠損症小児を含む生理的に低い身長の治療；慢性疾患に関連する低い身長の治療；肥満症および肥満症に関連する成長遅延の治療；プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延の治療；火傷患者または例えば消化器手術などの大手術後の回復の促進および入院期間の短縮；子宮内成長遅延および骨格形成異常の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング病の治療；末梢性ニューロパシーの治療；骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、睡眠障害、統合失調症、抑うつ症、アルツハイマー病、遅延性創傷治癒および心理社会的剥奪の治療；肺機能不全および人工呼吸器依存症の治療；うっ血性心不全の予防または治療、肺機能の改善、収縮期および拡張期機能の回復、心筋収縮性の増加、末梢性全血管抵抗の減少、体重損失の減少または予防およびうっ血性心不全後の回復の強化；食欲の増加；大手術後のタンパク質分解代謝反応の減弱；吸収不良症候群の治療；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患に起因するタンパク質消失の減少；ＴＰＮ（完全非経口栄養）を受けている患者における体重増加およびタンパク質分泌の促進；高インスリン血症の治療；胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療；胸腺発達の刺激；慢性期血液透析を受けている患者のための補助療法；免疫抑制患者の治療；例えばワクチン接種後の、抗体反応の強化；ヒトの総リンパ球数の増加；線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を含む非回復性睡眠および筋骨格疼痛によって発現した症候群の治療；虚弱高齢者における筋強度、可動度の改善、皮膚厚、代謝性ホメオスターシス、腎性ホメオスターシスの維持；骨芽細胞、骨のリモデリング、および軟骨成長の刺激；うっ血性心不全の予防および治療；心構造および／または心機能の保護；うっ血性心不全後の哺乳動物の回復の強化；睡眠の質の強化および／または改善ならびに睡眠障害の予防および治療；睡眠有効性を増加させ、睡眠の維持を強化することによる睡眠の質の強化または改善；特に抑うつ症における気分障害の予防および治療；抑うつ症に罹患している被験者における気分および主観的幸福の改善；インスリン耐性の低下；免疫系の刺激；および成長の増加。本化合物は、ヒトまたは動物、例えば家畜、ペットなどを治療するために使用できる。
【０２７０】
一部の例では、本明細書に記載した化合物はイレウスの治療または予防に使用される。イレウス（麻痺性イレウス、無力性イレウス）は、腸壁の正常な収縮運動の一時的不在である。腸の閉塞と同様に、イレウスは腸内容物の通過を防止する。しかし機械的閉塞とは相違して、イレウスはまれに破裂を引き起こす。イレウスは、一般に腹部手術から２４〜７２時間の間に発生する。イレウスは、腹部の内側の感染症または血餅、腸への血液供給量を減少させるアテローム硬化症、または腸動脈または静脈への傷害によって誘発されることもある。腸外の障害は、例えば腎不全または血中電解質の異常レベル、低カリウムレベルまたは高カルシウムレベルなどのイレウスを引き起こすことがある。イレウスの他の原因は、ある種の薬剤（特にオピオイド鎮痛薬および抗コリン作用薬）の使用および甲状腺機能の低下である。イレウスの症状は、腹部鼓腸、嘔吐、重症の便秘、食欲消失、および痙攣である。
【０２７１】
一部の例では、本明細書に記載した化合物は胃不全麻痺の治療に使用される。胃不全麻痺は、遅延性胃内容排出とも呼ばれ、胃がその内容物を排出するために要する時間が長すぎる障害である。胃不全麻痺は、１型糖尿病または２型糖尿病を有する人々において頻回に発生する。胃不全麻痺は、胃への神経が損傷した場合、または機能を停止したときに発生する。迷走神経は、消化管を通る食物の移動を制御する。迷走神経が損傷すると胃や腸の筋肉は正常に機能せず、食物の移動は緩徐化または停止させられる。糖尿病は、血糖レベルが長期間にわたって高いままであると迷走神経を損傷させることがある。高血糖は、神経における化学変化を引き起こし、酸素や栄養素を神経へ運ぶ血管を損傷させる。
【０２７２】
一部の例では、本明細書に記載した化合物は悪液質の治療に使用される。悪液質は、嚢胞性線維症、脳性麻痺、癌、ＡＩＤＳ、うっ血性心不全、高齢者集団における成長障害、末期臓器不全、神経変性性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肝臓疾患、および慢性腎臓疾患などの慢性状態の結果として発生する食欲不振、体重減少および筋衰弱を特徴とする重症栄養不良の状態である。悪液質は、有害な臨床転帰、ならびに罹患状態および死亡率の上昇と繰返し結び付けられてきた。悪液質の一部の症状には、重篤な疾患、詳細には癌の臨床徴候の場合がある、身体の衰弱、青ざめた顔色、乾燥したしわの寄った皮膚および精神の抑うつの広汎化の外観が含まれる。重症悪液質は、進行癌またはＡＩＤＳを有する大多数の患者において発生する。悪液質における生理的、代謝的および挙動的変化には、衰弱、疲労、胃腸障害、睡眠／覚醒障害、疼痛、無感情、息切れ、嗜眠、抑うつ、倦怠、および家族や友人へ負担をかけることの負担についての患者の病訴に関連している。悪液質は伝統的には慢性感染症および悪性腫瘍状態と関連付けられてきたが、これは広域の外傷性傷害および敗血症後の患者、ならびに成長障害症候群を有する高齢者においても同定されている。
【０２７３】
一部の例では、本化合物は、コルチコステロイド、黄体ホルモン薬または胃運動促進薬などの悪液質の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与することができる。
【０２７４】
一部の例では、本明細書に記載した化合物は脂肪異栄養症の治療に使用される。脂肪異栄養症は、脂肪組織の複雑な障害である。脂肪異栄養症には、遺伝性脂肪異栄養症（遺伝的に決定される）、および後天性脂肪異栄養症（例えば、ＨＩＶ関連性）の２つの主要クラスがある。
【０２７５】
例えば１万人に１人未満で発生する極めてまれな遺伝性脂肪異栄養症の例には、先天性全身性脂肪異栄養症（ＣＧＬ）、Ｄｕｎｎｉｇａｎ型家族性部分脂肪異栄養症（ＦＰＬＤ）、ＦＰＬ下顎骨肢端骨形成異常、Ｋｏｂｂｅｒｌｉｎｇ病、多発性対称性脂肪腫症（ＭＳＬ、マーデルング病）、ＳＨＯＲＴ症候群、および新生児早老症候群（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ−Ｒａｕｔｅｎｓｔｒａｕｃｈ症候群）が含まれる。
【０２７６】
一般に、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を受けたＨＩＶ患者の約３０％〜約５０％は一部の形態の脂肪異栄養性障害を発生する。ＨＩＶ関連性脂肪異栄養症は、一般にプロテアーゼ阻害剤を用いた治療後にＨＩＶ陽性患者の顔面および四肢における皮下脂肪消失を含む障害である。一部の例では、ＨＩＶ脂肪異栄養症には、太腿／脚部、胸部、顔面、腹部、および背部を含む、身体の様々な領域における脂肪消失および脂肪蓄積の両方が含まれる。ＨＩＶ関連性脂肪異栄養症症候群を有する患者において観察されるその他の要素には、上昇したトリグリセリドレベル、上昇したＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロールおよびインスリン耐性が含まれる。一般に、プロテアーゼ阻害剤（例、クリキシバン、ビラセプトなど）は、ＨＩＶ脂肪異栄養症の原因因子である。しかし、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を用いた治療もＨＩＶ脂肪異栄養症の原因となる可能性があることも決定されている。脂肪異栄養症（例、ＨＩＶ脂肪異栄養症）の原因となることのある他のリスク因子には、年齢（例、高齢患者はＨＩＶ脂肪異栄養症を発生する可能性が高い）、性別（例、一部の例では女性は男性よりＨＩＶ脂肪異栄養症を発生する可能性が高い）、人種、および食事の習慣が含まれる。
【０２７７】
一部の例では、本化合物は、ＨＩＶ脂肪異栄養症の治療のために例えば麻酔薬、成長ホルモン、アナボリックステロイド、および／またはインスリンｓｅｎｉｔｉｚｅｒｓなどの他の治療薬と併用療法において使用できる。
キット
本明細書に記載した化合物は、キットに入れて提供できる。本キットは、（ａ）本明細書に記載した化合物を含む組成物、および任意で（ｂ）情報材料を含んでいる。情報材料は、本明細書に記載した方法および／または本明細書に記載した方法のための本明細書に記載した化合物の使用に関連する説明的、教育的、マーケティングまたはその他の材料であってよい。
【０２７８】
キットの情報材料は、その形状において制限されない。１つの実施形態では、情報材料は、本化合物の製造、本化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチまたは製造場所情報などについての情報が含まれる。１つの実施形態では、情報材料は、本明細書に記載した障害を治療するための本明細書に記載した化合物の使用に関する。
【０２７９】
１つの実施形態では、情報材料は、例えば適切な用量、剤形または投与様式（例、本明細書に記載した用量、剤形、または投与様式）で本明細書に記載した方法を実行するために、本明細書に記載した化合物を投与するための取扱説明書を含むことができる。好ましい用量、剤形または投与様式は、非経口、例えば静脈内、筋肉内または皮下である。別の実施形態では、情報材料は、例えばヒト、例えば本明細書に記載した障害を有するまたは危険性があるヒトのような、適切な被験者へ本明細書に記載した化合物を投与するための取扱説明書を含むことができる。例えば、本情報材料は、そのような被験者へ本明細書に記載した化合物を投与するための取扱説明書を含むことができる。
【０２８０】
本キットの情報材料は、その形状において制限されない。多くの場合、情報材料、例えば取扱説明書は、印刷物で、例えば印刷文、図面、および／または写真、例えばラベルまたは印刷用紙で提供される。しかし、情報材料は、例えばコンピュータで読める材料、ビデオ記録または音声記録などの他のフォーマットで提供することもできる。別の実施形態では、本キットの情報材料は、キットの使用者が本明細書に記載した化合物および／または本明細書に記載した方法における使用についての実質的な情報を入手できる連絡先情報、例えば実際の住所、Ｅメールアドレス、ウエブサイトまたは電話番号である。当然ながら、情報材料はフォーマットのいずれかの組み合わせで提供することもできる。
【０２８１】
本明細書に記載した化合物に加えて、本キットの組成物は、例えば溶媒またはバッファー、安定剤、保存料、および／または本明細書に記載した状態または障害を治療するための第２化合物などの他の成分を含むことができる。または、他の成分を本キット内に、しかし本明細書に記載した化合物以外の相違する組成物または容器内に含めることができる。そのような実施形態では、本キットは本明細書に記載した化合物と他の成分とを混合するため、または本明細書に記載した化合物を他の成分と一緒に使用するための取扱説明書を含むことができる。
【０２８２】
本明細書に記載した化合物は、例えば液体形、乾燥形または凍結乾燥形のようないずれかの形態で提供できる。本明細書に記載した化合物は、実質的に純粋および／または無菌であることが好ましい。本明細書に記載した化合物が溶液で提供される場合は、溶液は、好ましくは水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。本明細書に記載した化合物が乾燥形で提供される場合は、一般には適切な溶媒の添加によって復元される。溶媒、例えば無菌水またはバッファーは、任意でキット内に用意することができる。
【０２８３】
本キットは、本明細書に記載した化合物を含有する組成物のための１つ以上の容器を含むことができる。一部の実施形態では、本キットは組成物のための個別の容器、仕切りまたは区画および情報材料を含有している。例えば、本組成物はボトル、バイアルまたはシリンジ内に含有することができ、そして情報材料はプラスチック製スリーブまたはパケット内に含有することができる。他の実施形態では、本キットの個別要素は、単一の仕切られていない容器内に含有される。例えば、本組成物は、ラベルの形状で情報材料がそれに貼付されているボトル、バイアルまたはシリンジ内に含有される。一部の実施形態では、本キットは、各々が１つ以上の単位製剤形（例、本明細書に記載した剤形）の本明細書に記載した化合物を含有する、複数（例、１パック）の個別容器を含んでいる。例えば、本キットは、各々が単回用量の本明細書に記載した化合物を含有している、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケットまたはブリスターパックを含んでいる。本キットの容器は、気密性、防水性（例、水分または蒸発における変化に不浸透性）、および／または遮光性であってよい。
【０２８４】
本キットは、任意で組成物を投与するために適合する器具、例えばシリンジ、吸入器、ピペット、ピンセット、計量スプーン、点滴器（例、点眼器）、スワブ（例、綿棒または木製スワブ）またはいずれかのそのような送達器具を含んでいる。好ましい実施形態では、本器具は植え込み可能な送達器具である。
【実施例】
【０２８５】
二次中間体Ｅの合成
【０２８６】
【化５９】
2007510662.tif 000056
Ａの合成：
トルエン／アセトニトリル（４９／１）（１００ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（２．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を３５℃へ加熱した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル４−ホルミルピペリジン（４．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエン／アセトニトリル（４９／１）中に溶解させて混合液へ滴下法で添加し、これを３５℃で一晩攪拌した。結果として生じた溶液を次に０℃へ冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この溶液にＮａＢＨ４（１．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を極めて緩徐に添加し、これをさらに４５分間攪拌した。反応混合液はＮＨ４ＯＨの６％水溶液（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、食塩液（４０ｍＬ）を用いて有機相を洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を用いて溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってこの粗物質を精製すると、浅黄色固体として４．８５ｇ（７５％）のＡが得られた。
【０２８７】
Ｂの合成：
化合物Ａ（３．０３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。この反応液を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、粗物質をクロロメタン中に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩液を連続的に用いて洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。蒸発によってジクロロメタンを除去し、粗物質を高温エタノールから結晶化させ、酢酸を１滴滴下するとベージュ色の固体として３．０６ｇ（８１％）のＢが得られた。
【０２８８】
Ｃの合成：
酢酸（３０ｍＬ）中のＢ（３．０６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％  Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ型、３００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ、３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７．２３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合液から脱ガスさせ、次に不活性雰囲気下で３時間にわたり５０℃で攪拌した。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、この混合液を濾過した。この溶液を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ（５Ｎ、１０ｍＬ）水溶液を添加した。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いてこの溶液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発させると白色固体として１．８９ｇ（９３％）のＣが得られた。
【０２８９】
Ｄの合成：
Ｎ−Ｂｏｃ−ＯＢｎ−Ｄ−セリン（０．６９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ（０．５７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応液をクエン酸の飽和溶液（５ｍＬ）、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を用いて溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、白色固体として０．７７ｇ（６７％）のＤが得られた。
【０２９０】
Ｅの合成：
エタノール（８ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．７０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液へメタンスルホン酸（１．２５ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、これを５０℃で１時間にわたり攪拌した。ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液を用いてｐＨをｐＨ９へ調整し、真空中でエタノールを除去した。ジクロロメタンを用いて溶液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させると、４９３ｍｇ（８６％）のＥが得られた。
【０２９１】
８の合成：
【０２９２】
【化６０】
2007510662.tif 000057
スルホンアミド（Ｆ）の生成：
中間体Ｅ（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタン（３／２）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって粗物質を生成すると、無色油として０．３８ｇ（７２％）のＦが得られた。
【０２９３】
化合物８の生成：
スルホンアミドＦ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させた。ジエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をこの混合液に添加し、これを６０℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去し、酢酸エチルを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、３６ｍｇの黄色油が得られた。
【０２９４】
１−メチルピペリジン−４−スルホニルクロリドの合成
【０２９５】
【化６１】
2007510662.tif 000058
シアノ水素化ホウ素樹脂（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、次にホルムアルデヒド（６８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ、水溶液中で３７％）を１０ｍＬのピペリジン−４−スルホン酸（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）水溶液へ添加し、周囲温度で一晩振とうした。この溶液を次に濾過し、真空中で蒸発させるとスルホン酸が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程へ回した。収量、１７７ｍｇ（８２％）。
【０２９６】
【化６１−２】
2007510662.tif 000059
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の粗１−メチルピペリジン−４−スルホン酸の懸濁液へＤＭＦ（１００μＬ）を緩徐に添加し、１６時間にわたり加熱して還流させた。この溶液を真空中で除去すると塩化スルホニルが得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程へ回した。
【０２９７】
【化６２】
2007510662.tif 000060
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた１−メチルピペリジン−４−スルホニルクロリドをＤＣＭ（５ｍＬ）中にＡ（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８８μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、周囲温度で一晩攪拌した。飽和クエン酸溶液（１０ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を用いてこれを洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物はｐｒｅｐ  ＬＣによって精製した。生成物をＤＣＭ中に溶解させ、１当量のＭｓＯＨを添加し、周囲温度で３０分間攪拌し、次に真空中で溶媒を除去すると１９ｍｇの表題化合物が得られた。
【０２９８】
【化６２−２】
2007510662.tif 000061
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合のための一般的方法
【０２９９】
【化６３】
2007510662.tif 000062
酸（１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）を２０体積のジクロロメタン中に溶解させ、この溶液を室温で５分間攪拌した。１０体積のジクロロメタン中のアミンＥ（１当量）の溶液をこの混合液に添加し、これを室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてこの溶液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを真空中で除去すると生成物が得られたので、これを下記で示すように適切な溶離剤を用いて精製した。
【０３００】
化合物１の生成：
【０３０１】
【化６４】
2007510662.tif 000063
Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩は、一般的方法にしたがって結合において使用した。１９５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のアミンＥを使用した。粗物質はジクロロメタン／ＭｅＯＨ（８／２）を用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１６０ｍｇ（６５％）の化合物１が得られた。
【０３０２】
化合物１２８の生成：
【０３０３】
【化６５】
2007510662.tif 000064
イソニペコチン酸（３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＮａＯＨ（１Ｍ）（１／１）（７０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ−無水物（５．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加し、これを次に室温へ加温するに任せ、そして１時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。飽和ＫＨＳＯ４水溶液を用いてこの混合液をｐＨ２へ酸性化させた。有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発させると無色固体として４．７ｇ（８９％）のＮ−Ｂｏｃイソニペコチン酸Ｇが得られた。Ｇを一般的方法にしたがってアミンＥ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との結合工程において使用した。中間体Ｈを、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｈを、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２）（２ｍＬ）を用いて室温で２時間にわたり処理した。ｐＨ９に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加し、ジクロロメタン相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると遊離アミン９９ｍｇ（２つの工程に通して８１％）が得られた。
【０３０４】
化合物７の生成：
【０３０５】
【化６６】
2007510662.tif 000065
６Ｎ  ＨＣＩ（６ｍＬ）を臭化水素酸アレコリン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）へ添加し、結果として生じた溶液を一晩還流するように加熱した。溶媒を真空中で除去すると化合物Ｉが得られるので、これを、１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアミンＥを用いる一般的結合方法にしたがってそれ以上精製せずに結合工程で使用した。ジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって化合物７を精製すると４０ｍｇ（３２％）の無色固体が得られた。
【０３０６】
化合物２の生成：
【０３０７】
【化６７】
2007510662.tif 000066
グバシン（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＮａＯＨ（１Ｍ）（１／１）（６ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ−無水物（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加し、これを次に室温へ加温するに任せ、そして一晩攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２ｍＬ）を添加した。飽和ＫＨＳＯ４水溶液を用いてこの溶液を洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると無色固体が得られた。Ｊを２７０ｍｇのアミンＥ（０．６０ｍｍｏｌ）と結合するための一般的方法を用いて次の工程において使用した。Ｂｏｃ保護中間体は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）（３００ｍｇ、７６％）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この中間体は、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２）（２ｍＬ）を用いて室温で２時間にわたり処理した。塩基性ｐＨが達成されるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタン相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、さらに蒸発させると遊離アミンＫ（２３０ｍｇ、８９％）が得られた。このアミンＫ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの混合液に添加した。この混合液を９０℃、２００ワット、１５０Ｐｓｉ（最高）に設定した集束型マイクロ波装置内で１５分間反応させた。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、粗物質をｐｒｅｐ  ＬＣ（高ｐＨ法）によって精製すると、１２ｍｇ（１０％）の無色油が得られた。
ｐｒｅｐ  ＬＣのための高ｐＨ法のために使用する方法：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ−ｐｒｅｐ  ＭＳＣ１８カラム
粒径５μＭ
１９×５０ｍｍ
移動相：
水相  −  １０ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０
有機相  −  アセトニトリル
勾配
０．４分間  水相９５％  有機相５％
４分間  水相５％  有機相９５％
４．５分間  水相５％  有機相９５％
５分間  水相０％  有機相１００％
６分間  水相０％  有機相１００％
７分間  水相９５％  有機相５％
化合物６の生成：
【０３０８】
【化６８】
2007510662.tif 000067
一般的結合方法にしたがって、３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）安息香酸（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアミンＥ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と結合した。酢酸エチル／ヘプタン（６／４）を用いて溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、１８１ｍｇの白色固体が得られた。これは、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２）（３ｍＬ）を用いて室温で２時間にわたり処理した。ｐＨ９が達成されるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタン相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、さらに蒸発させると遊離アミンＬ（１３９ｍｇ）が得られた。
【０３０９】
Ｌ（１２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ（１／１）（２ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７％、８０μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の水溶液をこの混合液に添加し、これを室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗物質をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩液で洗浄した。有機相はＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（当量）（９４／５／１）の混合液を用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、２３ｍｇ（１２％）の白色固体が得られた。
【０３１０】
化合物１１の生成
【０３１１】
【化６９】
2007510662.tif 000068
化合物１１について説明した方法にしたがって、１００ｍｇ（６３％）の白色固体を調製した。
【０３１２】
栄養補充アッセイ
動物：この特定の実験のために、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（供給業者：Ｔａｃｏｎｉｃ；年齢：７週齢；体重範囲：１９〜２５ｇ）を使用した。動物は施設への馴化期間（３〜５日間）中および全試験を通して個別に収容した。ハウジングは固定明暗周期を含んでいた：午前６時の点灯、午後６時の消灯。この特定試験には、３０匹のマウスを使用した。
【０３１３】
試験群は次のとおりであった（ｉ．ｐ．＝腹腔内注射；ｓ．ｃ．＝皮下注射）。
・  コントロール群：生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）
・  ２ｍｐｋの化合物１、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
・  ２０ｍｐｋの化合物１、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
・  ２ｍｐｋの化合物１、ｓ．ｃ．（ｎ＝６）（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
・  ２０ｍｐｋの化合物１、ｓ．ｃ．（ｎ＝６）（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
全溶液は生理食塩水＋酢酸中で調製し、第１担当者がコード付けし、第２担当者が投与した。したがって、第２担当者にはアッセイ時点にアッセイ対象の化合物が知らされていなかった。試験管には１〜６とラベル表示し、試験終了後に復号した。
方法：
１．  第０日：
・  マウスの体重を計量し、体重に基づいて群に分類した。
・  飼料を取り除いて午後６時から一晩（約１６時間）にわたり絶食させた。
２．  第１日：
・  午前１０時に開始して、マウスに３０秒間ずつ、１分間離して（ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．）ビヒクル（生理食塩水＋酢酸、ｐＨ＝５）または化合物１のどちらかを注射した。詳細については上記を参照。注射後、マウスはそれらのホームケージに戻した。
・  各注射後、事前に計量した飼料を直ちに飼料ホッパーへ戻した。
【０３１４】
・  注意：飼料を計量して、午前の注射を投与した。
【０３１５】
・  マウスの体重を計量した。
【０３１６】
・  飼料を計量した（およそ９０ｇ）
・  マウスに注射した。
【０３１７】
・  事前に計量した飼料をホッパーへ戻した。
・  飼料の計量は、注射の３０分後、１時間後、２時間後、および４時間後に実施した。
・  最終体重を記録し、マウスをＣＯ２窒息により安楽死させた。
結果：
化合物１を腹腔内投与した。４時間の試験期間中に、食物摂取量の実質的減少が観察された。化合物１の皮下投与は１時間後までは同等に効果的であるが、２時間後にはほとんど、または全く効果を示さなかった。
【０３１８】
【化７０】
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所定のインビボ条件および１種の調製物を用いて、化合物の化合物１は不良な経口バイオアベイラビリティを有することが見いだされた。しかし、化合物１は、注射によって投与した場合は、絶食栄養補充アッセイでは強力な結果を有する。
【０３１９】
化合物１、２および６を評価した別の実験においても、同一方法を使用した。結果は次のとおりであった：
実験群：マウス６匹／群×５群（マウス総数＝３０）
１  コントロール群：生理食塩水（ｉｐ）
２  化合物１：２０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）  ５ｍｇ／ｍＬ（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
３  化合物２：２０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）  ５ｍｇ／ｍＬ（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
４  化合物６：２０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）  ５ｍｇ／ｍＬ（ビヒクル、生理食塩水＋酢酸（ｐＨ＝５））
【０３２０】
【化７１】
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再び同一方法を使用して化合物７および８ならびにサブスタンスＰを評価した。
【０３２１】
【化７２】
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【国際調査報告】
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