(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物で、式中、本明細書で定義する、ＡはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり、ｎは１または２であり、ＹはＯ、Ｓ、−ＮＨ−、および−Ｎ−アルキル−であり、Ａｒ１は両方、６−員芳香族環であり、Ａｒ２は、−ＮＲ８Ｒ９基を有する、５−または６−員芳香族環である。本化合物は、α７  ｎＡＣｈＲリガンドによって予防される、または緩和される状態または疾患を治療することにおいて有用である。また、式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、およびこれらの化合物および組成物を用いるための方法も開示されている。2007515485.tif 000128
2007515485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007515485.tif 000123
の化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
（式中
ＡはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１）−から成る群より選択され、
Ａｒ１が式：
【化２】
2007515485.tif 000124
の基であり、
Ａｒ２が式：
【化３】
2007515485.tif 000125
の基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ２）から成る群より選択され、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９の１つが、−Ｃであり、他が、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ５）から成る群よりそれぞれ独立して選択され、基（ｂ）が、Ｃによって表されるＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９の１つを介して、Ａｒ１に連結し、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の１つが、Ｃであり、他が、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ５）から成る群よりそれぞれ独立して選択され、基（ｃ）が、Ｃによって表されるＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の１つを介して、Ａｒ１に連結し、
Ｒ１が水素またはアルキルであり、
Ｒ２は存在するときはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ３および−ＮＨＲ４から成る群より選択され、
Ｒ２ａはハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＯＲ６および−ＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、
Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択され、および
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）（アルコキシカルボニル）、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアルキルスルホニルから成る群より選択される。）
【請求項２】
Ａｒ１が、
【化４】
2007515485.tif 000126
から成る群より選択され、
式中Ｒ２が、請求項１で定義されたとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が
【化５】
2007515485.tif 000127
から成る群より選択され、
式中
Ｒ２ａがハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＯＲ６および−ＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、
Ｒ６が、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択され、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、４−メチルフェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび−Ｎ＝Ｃ（メチル）（エトキシカルボニル）から成る群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が水素またはアルキルであり、Ｒ９が、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、４−メチルフェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび−Ｎ＝Ｃ（メチル）（エトキシカルボニル）から成る群より選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
４’−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
Ｎ−｛４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−フェニルアミン、
３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アニリン、
４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］アニリン、
４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン、
４−｛５−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン、
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド、
４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
３−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン、
３−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
３−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルアニリン、
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１，１’−ビフェニル−４，４’−ジアミン、
４’−（１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルアミン、
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−ｐ−トリル−アミン、
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン、
２−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェニル］−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ブロモ−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２，６−ジブロモ−フェニルアミン、
２−（｛４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル｝−ヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン、および、
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル］−フェノール、
から成る群より選択された、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項６】
医薬として許容される担体と組み合わせて、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における、α７ニコチン性アセチルコリンレセプタ−の効果を選択的に調節する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連した中枢神経系機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、傷治癒に関連した、新規血管増殖の必要性、皮膚移植の脈管形成に関連した、新規血管増殖の必要性、および循環の欠乏、より特定的に、血管閉鎖周辺における循環の欠如から成る群より選択される、状態または疾患を治療するため、または予防するための方法。
【請求項９】
状態または疾患が、認知障害、神経変性および統合失調症から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
非定型抗精神病薬との組み合わせで、請求項１の化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−キヌクリジニル  アミノ−置換ビアリール誘導体、それらのの化合物を含む組成物、およびこれら化合物と組成物を用いた、状態及び疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
（関連技術の記載）
ニコチン性アセチルコリンレセプタ−（ｎＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）にわたって、広く分布している。それらののレセプタ−は、特に、必ずしも限定されるものではないが、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡを含む、広範囲の神経伝達物質の放出を調節することによって、中枢神経系機能の調節において重要な役割を果たしている。結果として、ニコチン性レセプタ−は、非常に広範囲の生理作用を仲介し、認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神疾患および知覚ゲーティング、心的状態および感情などに関する疾患の治療的処置に対する標的となってきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲｓの多くのサブタイプが、中枢神経系および末梢で存在する。各サブタイプは、全般的な生理学的機能を調節することに関して、異なる効果を有する。典型的には、ｎＡＣｈＲｓは、サブユニットタンパク質の五量体アセンブリから構成されるイオンチャネルである。少なくとも１２のサブユニットタンパク質、α２からα１０およびβ２からβ４が、神経組織内で同定されてきている。これらのサブユニットは、異なるレセプタ−サブタイプとなる、非常に多種類の同形および異形の組み合わせを可能にする。たとえば、脳組織内で、ニコチンの高い親和性結合を担う、優性レセプタ−は、組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、一方で、レセプタ−の他の主要な集団は、ホモメリックな（α７）５（α７サブユニット）から成る。
【０００４】
植物アルカロイドニコチン等の、特定の化合物は、ｎＡＣｈＲｓのすべてのサブタイプと相互作用し、本化合物の強い生理作用を説明する。ニコチンが、多くの有益な特性を有していることが示されてきた一方で、ニコチンによって仲介された効果の全てが望ましいわけではない。たとえば、ニコチンは、治療用量において、胃腸管および心臓血管副作用効果を有し、この中毒性および急性毒性は周知である。ｎＡＣｈＲｓの特定のサブタイプのみと選択的に相互作用するリガンドは、安全性のマージンが改善され、有益な治療効果を達成するための効能を提供する。
【０００５】
α７  ｎＡＣｈＲｓは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を増強することにおいて、有意な役割を果たすことが示されてきた（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０，２００２）。たとえば、α７  ｎＡＣｈＲｓは、他の全身性活性の中でも注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、ならびに統合失調症に関連した認知障害に関する状態および疾患に関連してきた。α７  ｎＡＣｈＲｓにおける活性は、α７  ｎＡＣｈＲｓリガンドの投与によって、改変または調節されうる。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アゴニスト、またはインバースアゴニスト特性を示しうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α７  ｎＡＣｈＲｓ−調整活性を示す、種々の種類の化合物が存在するが、治療的方法のために有用である医薬組成物内に組み込むことが可能な、α７  ｎＡＣｈＲｓにおいて活性を示すさらなる化合物を提供することが有益である。特に、他のサブタイプと比較して、α７−を含むニューロンｎＡＣｈＲｓと選択的に相互作用する化合物を提供することが有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、３−キヌクリジニル  アミノ−置換ビアリール誘導体、それらのの化合物を含む組成物、およびそれらのの化合物および組成物を用いた、状態及び疾患を治療する方法を指向している。本発明の化合物は、式
【０００８】
【化６】
2007515485.tif 000003
を有し、またはこの医薬として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグであって、式中
ＡはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１）−から成る群より選択され、
Ａｒ１が式
【０００９】
【化７】
2007515485.tif 000004
の一基であり、
Ａｒ２が式
【００１０】
【化８】
2007515485.tif 000005
の一基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ２）から成る群より選択され、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９の１つが、−Ｃであり、他が、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ５）から成る群よりそれぞれ独立して選択され、基（ｂ）が、Ｃによって表されるＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９の１つを介して、Ａｒ１に連結し、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の１つが、Ｃであり、他が、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ５）から成る群よりそれぞれ独立して選択され、基（ｃ）が、Ｃによって表されるＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の１つを介して、Ａｒ１に連結し、
Ｒ１が水素またはアルキルであり、
それぞれ存在するときに、Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ３および−ＮＨＲ４から成る群より選択され、
Ｒ２ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＯＲ６および−ＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、
Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）（アルコキシカルボニル）、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアルキルスルホニルから成る群より選択される。
【００１１】
本発明の他の側面は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。それらのの組成物は、典型的には、ｎＡＣｈＲ活性、より詳細には、α７  ｎＡＣｈＲ活性に関する状態および疾患の治療または予防のための治療的レジメンにて、本発明に方法にしたがって投与可能である。
【００１２】
本発明のまた他の側面は、ｎＡＣｈＲ活性、たとえばα７  ｎＡＣｈＲ活性に対して、選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳動物における、α７  ｎＡＣｈＲ活性調節に関する状態および疾患を治療するため、および／または予防するために有用である。より詳細には、本方法は、他の全身性活性のうち、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連した中枢神経系機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、傷治癒に関連した、新規血管増殖の必要性、皮膚移植の脈管形成に関連した、新規血管増殖の必要性、および循環の欠乏、より詳細には、血管閉鎖周辺に循環の欠如に関連した状態および疾患のために有用である。
【００１３】
本化合物、化合物を含む組成物、および本化合物を投与することによって、状態および疾患を治療するため、または予防するための方法が、本明細書でさらに記載されている。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
用語の定義
本明細書で使用する特定の用語は、以下で詳述するように、以下の定義を意味するものとする。
【００１５】
本明細書で使用するところの用語「アシル（ａｃｙｌ）」は、本明細書で定義する、カルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アシルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用するところの用語「アシルオキシ（ａｃｙｌｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義する、アシル基を意味する。アシルオキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、およびイソブチリルオキシが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用するところの用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２から１０個の炭素を含み、２つの水素を除去することによって形成された、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表的例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシアルコキシ（ａｌｋｏｘｙａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義する他のアルコキシ基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００２１】
用語「アルコキシカルボニル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義する−Ｃ（Ｏ）−によって表される、カルボニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシイミノ（ａｌｋｏｘｙｉｍｉｎｏ）」は、本明細書で定義するイミノ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表的な例には、これに限定されるものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシスルホニル（ａｌｋｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
【００２４】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−フェニル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用するところの用語「アルキルカルボニル（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキシブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用するところの用語「アルキルカルボニルオキシ（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用するところの用語「アルキルスルホニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用するところの用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」は、硫黄原子を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用するところの用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２から１０個の炭素原子を含み、好なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的例には、これに限定されるものではないがアセチルエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。  本明細書で使用するところの用語「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを意味する。アミドの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用するところの用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、一環式または二環式芳香族環系を意味する。アリールの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３１】
本発明のアリール基は、アシル、アヒルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択された、０、１、２、３、４または５置換基によって置換される。たとえば、置換されたアリール基には、これに限定されるものではないが、トリルが含まれうる。
【００３２】
本明細書で使用するところの用語「アリールカルボニル（ａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フェニルカルボニル、（メチルアミノフェニル）カルボニル、（ジメチルアミノフェニル）カルボニルおよび（ナフチル）カルボニルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用するところの用語「アリールオキシカルボニル（ａｒｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール−Ｏ−のアリール基は、本明細書で定義している通りであるか、本明細書で定義する−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、ベンジル−Ｏ−基である。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用するところの用語「カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用するところの用語「カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用するところの用語「シアノ（ｃｙａｎｏ）」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用するところの用語「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、３から８個の炭素原子を含む、飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００３８】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アヒルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢから選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換される。
【００３９】
本明細書で使用するところの用語「シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、シクロプロポルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用するところの用語「ホルミル（ｆｏｒｍｙｌ）」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４１】
用語「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４２】
本明細書で使用するところの用語「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義するアルコキシ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する、少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００４３】
用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義する少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００４４】
用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択された、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、芳香族５−または６−員環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して、親分子部位に連結する。ヘテロアリールの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびチアゾリルが含まれる。
【００４５】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００４６】
用語「二環式ヘテロアリール（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含む融合芳香族９−および１０−員の二環式環またはこの互変異体を含むを意味する。二環式ヘテロアリール基は、酸素または窒素原子を介して、親分子部位に連結する。二環式ヘテロアリール環の代表的な例には、これに限定されるものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれる。本発明の二環式ヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００４７】
本明細書で使用するところの用語「ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）」は、−ＯＨ基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用するところの用語「ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義する、アルキル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する、少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００４９】
本明細書で使用するところの用語「メルカプト（ｍｅｒｃａｐｔｏ）」は、−ＳＨ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するところの用語「ニトロ（ｎｉｔｒｏ）」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するところの用語「−ＮＲＡＲＢ」は、窒素原子を介して、親分子部位に付加された、２つの基、ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはホルミルである。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲＡＲＢ）アルキル（（ＮＲＡＲＢ）ａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、および（エチルアミノ）メチルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ（（ＮＲＡＲＢ）ａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義するアルコキシ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ、および（ジエチルアミノ）エトキシが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル（（ＮＲＡＲＢ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【００５５】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル（（ＮＲＡＲＢ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、および（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用するところの用語「スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用するところの用語「チオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ）」は、硫黄原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが含まれる。
【００５８】
典型的に、レセプタ−の実際のサブユニット組成が未確定であることを示すために、アスタリスクが使用され、たとえば、α３β４＊は、他のサブユニットとの組み合わせで、α３とβ４タンパク質が含まれるレセプタ−を示唆することが認識されうるが、本明細書で使用するところの用語α７は、実際のサブユニット組成物が、確定している場合と、確定していないの両方のレセプタ−を含むことが意図されている。
【００５９】
（発明の化合物）
本発明の化合物は、以上で記載したような式（Ｉ）を有しうる。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、これに限定されるものではないが、Ａｒ１が、式
【００６０】
【化９】
2007515485.tif 000006
の基である化合物が含まれうる。
【００６１】
式（ａ）の基中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して、Ｎおよび−ＣＲ２から成る群より選択され、式中−Ｒ２はそれぞれ存在する場合に、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ３および−ＮＨＲ４から成る群より独立して選択され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択される。好ましくは、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が−ＣＲ２であり、それらのの式（ａ）の基は、０、１、２または３個の窒素原子を含む。
【００６２】
Ａｒ１に対する基の具体的な例は、たとえば、
【００６３】
【化１０】
2007515485.tif 000007
等のものであり、式中、Ｒ２は、式（ａ）の基に関して、先に定義したもの等である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物には、これに限定されるものではないが、Ａｒ２が、式
【００６５】
【化１１】
2007515485.tif 000008
の基である化合物が含まれる。
【００６６】
式（ｂ）の基において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は、それぞれ独立して、Ｎおよび−ＣＲ５から成る群より選択され、式中、それぞれ存在する場合に、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したもの等であり、Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、−ＯＲ６、および−ＮＨＲ７であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルから成る群より選択される。好ましくは、少なくとも１つのＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は−ＣＲ５であり、これらの式（ｂ）の基は、０、１、２または３個の窒素原子を含む。式（ｂ）の基は、１つのＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９によって表される原子を介して添加される。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９によって表される原子は、これがＡｒ１から原子に添加される場合に、炭素である。
【００６７】
式（ｃ）の基において、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３はそれぞれ独立して、式（Ｉ）に関して先に定義したように、Ｎ、−Ｎ（Ｒ１）、Ｓ、Ｏおよび−ＣＲ５から成る群より選択され、好ましくは、それぞれが発生する場において、Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、−ＯＲ６および−ＮＨＲ７から成る群より選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択される。好ましくは、好ましくは、少なくとも１つのＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は−ＣＲ５であり、それらのの式（ｃ）の基は、０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。式（ｃ）の基は、１つのＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３によって表される原子を介して添加される。Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３によって表される原子は、これがＡｒ１から原子に添加される場合に、炭素である。
【００６８】
式（ｄ）の基において、Ｒ２ａは、式（Ｉ）の化合物に関して定義したように、置換基であり、Ｒ２ａは水素またはアルキルである。Ｒ２ａによって表された置換基は、基（ｄ）の６−炭素環部位上の任意の炭素上で置換されうる。
【００６９】
式（ｂ）または（ｃ）の基中のＮＲ８Ｒ９置換基は、任意の位置で連結可能であり、好ましくは、以上で示したように、３−位または４−位で連結する。Ｒ８およびＲ９で表された基はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）（アルコキシカルボニル）、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアルキルスルホニル、より好ましくは、水素、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから成る群より選択される。より詳細には、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、４−メチルフェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および−Ｎ＝Ｃ（メチル）（エトキシカルボニル）から成る群より選択される。さらにより特に、Ｒ８は好ましくは、水素およびメチルから成る群より選択され、Ｒ９は好ましくは、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、４−メチルフェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび−Ｎ＝Ｃ（メチル）（エトキシカルボニル）から成る群より選択される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物中のＡｒ２に関する基の具体的な例は、たとえば、
【００７１】
【化１２】
2007515485.tif 000009
であり、式中、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、先に記載したように、式（ｂ）に関して定義したもの等である。より詳細には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ＯＲ６およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択される。Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、およびブチルオキシカルボニルから成る群より選択される。より特に、Ｒ８は、水素およびメチルから成る群より選択可能であり、Ｒ９は、水素、アルキル、ベンジル、メタンスルホニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルおよびブチルオキシカルボニルから成る群より選択可能である。Ｒ２ａは、先に記載したように、式（ｄ）の群に関して定義したようであり、より詳細には、ヨードまたは水素でありうる。
【００７２】
本発明の部分として意図される特定の実施態様には、これに限定されるものではないが、定義したような、式（Ｉ）の化合物、またはこの医薬として許容される塩類、エステル類、アミド類およびプロドラッグ類が含まれ、そこで
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン、
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
４’−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
Ｎ−｛４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−フェニルアミン、
３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アニリン、
４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］アニリン、
４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン、
４−｛５−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン、
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド、
４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
３−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン、
３−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
３−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン、
５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルアニリン、
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１，１’−ビフェニル−４，４’−ジアミン、
４’−（１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルアミン、
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−ｐ−トリル−アミン、
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン、
２−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェニル］−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ，５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ブロモ−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２，６−ジブロモ−フェニルアミン、
２−（｛４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル｝−ヒドラジノ）−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン、
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン、
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン、および、
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−フェノール、
である。
【００７３】
化合物の名前は、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ＧｅｒｍａｎｙのＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとして知られていた）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ。６．０．２ソフトウェアパッケージの一部である、ＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いることによって割り当てられる。
【００７４】
本発明の化合物は、立体異性体として存在しえ、そこで非対称またはキラル中心が存在する。これらの立体異性体は、キラル要素の周辺の置換基の配座に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用するところの用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０で定義されたような配座である。本発明は、種々の立体異性体、およびこの混合物を意図し、特に、本発明の目的内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーとジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称またはキラル中心を含む、市販されている開始物質から合成して調製しえ、またはラセミ混合物の調製と、これに続く当業者によく公知の分割によって調製しうる。これらの分割の方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄにて記載されたような、エナンチオマーの混合物の、キラル補助剤への付加、補助剤からの、光学的に純粋な生成物の、再結晶またはクロマトグラフィー、および光学的分離による、得られたジアステレオマーの混合物の分離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での、光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（３）画分再結晶方法によって例示される。
【００７５】
（本発明の化合物を調製するための方法）
スキームの記載および実施例にて使用する特定の略語は、以下の意味を有するように意図される。Ａｃ；アセチル、Ｂｕ；ブチル、ｄｂａ；ジベンジリジン  アセテート、ＤＥＡＤ；ジエチル  アゾジカルオキシレート、ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル、ＥｔＯＨ；エタノール、Ｅｔ３Ｎ；トリエチルアミン、Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル、ＨＰＬＣ；高圧液体クロマトグラフィー、ｉＰｒ；イソプロピル、Ｍｅ；メチル、ＭｅＯＨ；メタノール、ＮＢＳ；Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＯＡｃ；アセトキシ，ｏ−ｔｏｌ．；ｏ−トルエン、Ｐｈ；フェニル、ｔ−Ｂｕ；ｔｅｒｔ−ブチル、およびＴＨＦ；テトラヒドロフラン。
【００７６】
スキームにて例示された反応は、使用する試薬及び物質に適切で、影響を受ける変換に好適である、溶媒中で実施される。記載した変換には、分子上に存在する官能性に依存して、本発明の望ましい化合物を得るために、合成段階の順番を改変すること、または、他よりも１つの特定の工程スキームを選別すること、を必要としうる。
【００７７】
窒素保護基を、記載した化合物中に存在するアミン基を保護するために使用可能である。それらのの方法、および好適な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）にて記載されている。たとえば、好適な窒素保護基には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸での処理によって除去しうる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、触媒的加水分解によって除去しうる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸化物イオンによって除去しうる。
【００７８】
以下で記載した方法は、種々のアイソマーの利用を必要とする。立体化学がスキーム中に示されている場合、例示的な目的のみで意図されている。
【００７９】
【化１３】
2007515485.tif 000010
【００８０】
一般式（８）で、式中Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ９が、式（Ｉ）中で定義されたもののようである、キヌクリジンエーテル類を、スキーム１で記載したように調製可能である。式（１）の３−キヌクリジノールを、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，９７３にて記載されたように、１，１０−フェナントロリン中、ＣｕｌおよびＣｓ２ＣＯ３にて、Ｘ’が臭素、塩素またはヨウ素である、式（２）のヨウ化ハロフェニルで処理し、式（４）のハロフェノキシ  キヌクリジンを得る。また、式の化合物を、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下で、３−キヌクリジンを、式中Ｘ’が臭素、塩素またはヨウ素である、式（３）のハロフェニルアルコールと、ジエチル  アゾジカルボキシレートで処理することによって得ることが可能である。
【００８１】
式（４）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコレート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボンで処理し、式（５）の相当する亜鉛またはボロン試薬を提供し、これを、式中Ｘ’が臭素、塩素またはヨウ素であり、Ａｒ２およびＮＨＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義したものである、式（６）のＡｒ２−ＮＨＲ９によって表される、アミン−置換アリール基を所望のハライドで反応させ、式（８）の化合物を提供可能である。また、所望のＡｒ２基のハライドを、パラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコレート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロン等の、式（９）のヘキサメチル二鉛またはジボロン試薬と反応させて、相当するすずまたはボロン酸試薬を提供可能であり、これを、パラジウム触媒の存在下で、式（４）の化合物と反応させて、式（８）の化合物を提供可能である。
【００８２】
【化１４】
2007515485.tif 000011
式中Ａｒ１が窒素含有ヘテロアリール、たとえばピリダジンであり、Ａｒ２およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義したもの等である、式（１５）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム２にて示したように調製可能である。キヌクリジンオキシドカリウム（１０）を、式中Ｙ１およびＹ２がハロイド、たとえばブロミド、クロリドまたはヨージドであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＮまたはＣＨより選択される、式（１１）の、ジハロ芳香族環、たとえばジクロロピリダジンと反応させて、式（１２）のキヌクリジンエーテルを得ることが出来る。キヌクリジンエーテルを、鉛、ボロン、亜鉛、または式中Ａｒ２およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたようであり、Ｍ’がＳｎ、Ｂ、ＺｎまたはＭｇである、式（１４）の−ＮＨＲ９によって置換された所望のＡｒ２基のグリニャール試薬と反応させて、式（１５）のアミノ−ビアリール  キヌクリジンエーテルを提供可能である。また、式（１２）のキヌクリジンエーテルを、ヘキサメチルジ鉛、またはビス（ピナコレート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロン等の、式（９）のボロン試薬と反応させて、芳香族基を活性化し、Ｍが鉛またはボロン酸エステルである、式（１３）を提供し、さらに、パラジウム触媒の存在下で、−ＮＨＲ９で置換された所望のＡｒ２のハロイドで処理して、式（１５）化合物を得ることが出来る。
【００８３】
【化１５】
2007515485.tif 000012
式中Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ８およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義したようである、式（２６）および（２７）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム３にて記載された方法によって得ることができる。式（２０）の化合物を、ホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびジエチル  アゾジカルボキシレートの存在下で、３−キヌクリジノールと反応させて、式（２２）の化合物を提供可能である。また、式中Ｘ’’が臭素、塩素、ヨウ素、ＮＯ２またはＮＲ８Ｒ９である、式（２１）の化合物を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，９７３にて記載されたように、１，１０−フェナントロリン中、Ｃｕｌ、Ｃｓ２ＣＯ３と反応させて、式（２２）の所望の化合物を提供可能である。式（２２）の化合物はまた、ｔ−ＢｕＯＫの存在下、式（２１Ａ）の化合物と、３−キヌクリジノールを結合することによって得ることも可能である。式中Ｘ’’がＮＯ２である、式（２２）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素で還元し、式中Ｒ９が水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルである、式（２３）の所望のＲ９基を有する塩化物または臭化物と反応させて、式（２６）の化合物を提供可能である。式中Ｘ’’が臭化物、塩化物またはヨウ化物である、式（２２）の化合物を、Ｒ８およびＲ９が、式（２３）の化合物中のＲ９に関して先に記載されたもの等である、式（２４）の化合物Ｒ８ＮＨＲ９で処理して、式（２７）の相当する化合物を提供可能である。
【００８４】
【化１６】
2007515485.tif 000013
式中Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ８およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたもののようである、式（３２）および（３３）の化合物を、スキーム４にて示したように調製可能である。３−キヌクリジノン、および式中Ｘ’’が臭化物、塩化物、ヨウ化物、ＮＯ２またはＮＲ８Ｒ９である、式（３０）のハロビアリールアミンを、酢酸中、トリアセトキシ  ボロヒドリドナトリウムおよびＮａ２ＳＯ４と反応させて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６０４５中に記載されたように、式（３１）のラセミ化合物を提供可能である。式（３１）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（３１）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。式中Ｘ’’が臭化物、塩化物またはヨウ化物である、式（３１）の化合物を、式中Ｒ８およびＲ９が、式（２３）の化合物中のＲ９に関して、先に記載されたような、式（２４）の化合物Ｒ８ＮＨＲ９で処理して、相当する式（３２）の化合物を提供可能である。式中Ｘ’’がＮＯ２である、式（３１）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素で還元し、式中Ｒ９が水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである、式（２３）の所望のＲ９基の塩化物または臭化物と反応させて、式（３３）の化合物を提供可能である。
【００８５】
【化１７】
2007515485.tif 000014
式中Ｙが−ＮＨ−であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ８およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して記載したようである、式（５１）の化合物を、スキーム５にて示したように調製可能である。３−キヌクリジノン（４５）、および式中Ｘ’が臭化物、塩化物またはヨウ化物である、式（４６）のハロアリールアミンを、酢酸中のトリアセトキシ  ボロヒドリド  ナトリウムおよびＮａ２ＳＯ４で処理し、式（４９）のラセミ化合物を提供可能である。式（４９）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（４９）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。また、式（４９）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、好ましくはトルエン中で、Ｃｓ２ＣＯ３にて、式（４８）にて記載したようなハロ芳香族基を有する３−アミノキヌクリジン（４７）を処理することによって得ることができる。式（４９）の化合物を、先に記載した条件下で、鉛またはボロン酸で処理し、式（５０）の相当する鉛またはボロン酸試薬を得、これを、式（６）の化合物中、Ａｒ２によって表される所望の基のハロゲン化物と反応させ、式（５１）の化合物を提供可能である。また、式（４９）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、所望のＡｒ２基の、鉛またはボロン酸エステルで処理し、式（５１）の化合物を得ることが可能である。
【００８６】
【化１８】
2007515485.tif 000015
式中Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ８およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物に関して定義したようである、式（６２）および（６３）のキヌクリジン  ビアリールスルフィド類を、スキーム６にて記載した方法によって得ることができる。３−クロロキヌクリジンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１３０６にて記載されたように、式中Ｘ’’が臭化物、塩化物、ヨウ化物、ＮＯ２、またはＮＲ８Ｒ９で、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）の化合物に関して定義したようである、式（６０）のハロビアリールチオールと反応させて、式（６１）のラセミ化合物を提供可能である。式（６１）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（６１）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。式中Ｘ’’がＮＯ２である、式（６１）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素によって還元し、Ｒ９が水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである、式（２３）の所望のＲ９基の塩化物または臭化物と反応させて、式（６２）の化合物を提供可能である。式中Ｘ’’が臭化物、塩化物またはヨウ化物である、式（６１）の化合物を、式中Ｒ８およびＲ９が、式（２３）の化合物中のＲ９に関して先に記載しているような、式（２４）の化合物Ｒ８ＮＨＲ９で処理し、式（６３）の相当する化合物を提供可能である。
【００８７】
【化１９】
2007515485.tif 000016
式中ＹがＳであり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ９が、式（Ｉ）の化合物中で定義されている式（７９）の化合物を、スキーム７にて示したように調製可能である。３−クロロキヌクリジン（７５）を、式中Ｘ’が臭化物、塩化物またはヨウ化物である、式（７６）のハロアリールチオと反応させて、式（７７）のラセミ化合物を得ることができる。式（７７）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを歌詞非手、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（７７）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。式（７７）の化合物を、鉛、ホロン、亜鉛、または式（Ｉ）の化合物に関して定義したような、Ａｒ２に関して所望の基のグリニャール試薬で処理し、式（７９）の化合物を提供可能である。あるいいは、式（７７）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、ヘキサメチル二亜鉛、または、ビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロン等の、式（９）のジボロンと反応させて、式（７８）の化合物を提供し、これを、パラジウム触媒の存在下で、所望のＡｒ２基のハロゲン化物と反応させて、式（７９）の化合物を提供可能である。
【００８８】
式中ＡがＮである式（Ｉ）の化合物を、酸化剤での処理によって、式中ＡがＮ＋−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に変換可能である。酸化剤の例には、これに限定されるものではないが、水溶性過酸化水素、ｍ−クロロペル安息香酸が含まれる。反応は、一般的に、これに限定されるものではないが、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこの混合液、好ましくは、アセトニトリルと水の混合液等の溶媒中、約室温から約８０℃の温度にて、約１時間から約４日間で実施される。
【００８９】
本発明の化合物および中間体を、有機合成の当業者に周知の方法によって単離および精製しうる。化合物を単離するおよび精製するための従来の方法には、これに限定されるものではないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第五版（１９８９）、Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｋｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄ」にて記載されたような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導されたシリカ等の固形物支持体上のクロマトグラフィー、高温または低温での、活性化炭素で最適に前処理することによる再結晶、薄層クロマトグラフィー、種々の圧力での蒸留、真空下での昇華、粉砕が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有し、これによって、本化合物は、酸と反応することで、所望の塩を形成可能である。たとえば、化合物は、室温で、または室温周辺で、酸と処理して、所望の塩を提供し、沈殿させ、冷却の後濾過によって回収可能である。反応のために好適な酸の例には、これに限定されるものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシブチル酸、カムホルスフホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが含まれる。
【００９１】
（本発明の組成物）
本発明はまた、医薬として許容される担体との組み合わせで、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。組成物には、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬として許容される担体と一緒に処方された、本発明の化合物が含まれる。医薬組成物は、固体または液体形態で、経口投与のために、または非経口注射のため、または直腸投与のために、処方可能である。
【００９２】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」は、任意の形態の、非毒性、不活性固形物、半固形物、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または処方を意味する。医薬として許容される担体として利用可能な物質の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプン等のデンプン、ナトリウム  カルボキシメチル  セルロース、エチル  セルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびこの誘導体、粉末化トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座薬用ロウ、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸油等のエステル、アガー、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギニン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに硫酸ラウリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の相溶性潤滑油であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤が、処方の当業者の判断にしたがって、組成物内に存在可能である。  本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏または滴下等による）局所、バッカルまたは経口または経鼻スプレーとして投与可能である。本明細書で使用するところの用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む、投与形態を意味する。
【００９３】
非経口注射のための医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水溶性または非水溶性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射用溶液または分散液に再構成するための、無菌粉末が含まれる。好適な水溶性および非水溶性担体、希釈液、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこの好適な混合物）、（オリーブ油等）植物油およびオレイン酸エチル等の、注射可能な有機エステル類、またはこれらの好適な混合物が含まれる。組成物の好適な流動性は、たとえば、レシチン等のコーティングの利用によって、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の利用によって、維持しうる。
【００９４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の、アジュバントを含みうる。微生物の活性の防止を、種々の抗細菌および抗真菌剤、たとえばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。また、等張剤、たとえば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい場合がある。注射による薬理学的形態の吸収の延長を、吸収を遅延させる試薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの利用によって達成可能である。
【００９５】
いくつかの場合、薬物の効果を延長させるために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が低い、結晶性または非結晶質物質の液状懸濁剤を利用することによって達成可能である。薬物の吸収の速度は、この分解の速度に依存し、言い換えれば、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存しうる。また、非経口投与薬物形態を、油賦形剤中に、薬物を溶解すること、または懸濁することによって投与可能である。
【００９６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微小結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカント、およびこれらの混合物を含む。
【００９７】
所望により、より効果的な分布のために、本発明の化合物を、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィア等の、遅延放出、または標的化伝達系に組み込むことが出来る。これらを、たとえば、細菌−捕獲フィルターを介した濾過、または無菌固形組成物の形態中に、使用の直前に、無菌水、または他の無菌注射用溶媒中に溶解しうる、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化しうる。
【００９８】
注射可能なデポ形態を、ポリラクチド−ポリグリコリド等の、生物分解性ポリマー類中に、薬物の微小カプセル化マトリックスを形成することによって調製する。薬物のポリマーに対する割合、および使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御可能である。他の生物分解性ポリマー類の例には、ポリ（オルソエステル類）およびポリ（アンヒドリド類）が含まれる。デポ注射可能な処方はまた、体組織と適合可能である、リポソームまたはミクロエマルジョン中に、薬物を封入することによって調製可能でもある。
【００９９】
注射可能な処方は、たとえば、細菌−捕獲フィルターを介した濾過、または無菌固形組成物の形態中に、使用の直前に、無菌水、または他の無菌の注射用溶媒中に溶解しうる、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化しうる。
【０１００】
注射可能な調製物、たとえば、無菌注射用の水溶性、または油性の懸濁液を、好適な分散または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって、処方可能である。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタネジオール中の溶液等の、非毒性の、非経口許容可能希釈液または溶媒中の、無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンの場合もありうる。使用可能な許容可能賦形剤および溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が、溶媒または懸濁溶液として、従来通り使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド類を含む、任意のブランド固定油を利用可能である。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能な調製物中で使用する。
【０１０１】
経口の場合の固形物での投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒が含まれる。これら固形物での投与形態において、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の、少なくとも１つの不活性の、医薬として許容される担体、および／またはａ）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸等の充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の、吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアリンサン等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレー等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形物ポリエチレングルコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびこれらの混合物等の潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態にはまた、緩衝剤が含まれうる。
【０１０２】
同様の型の固形組成物をまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を用いて、軟および硬−充填ゼラチンカプセルとして利用しうる。
【０１０３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒等の固形物としての投与形態を、腸溶性コーティング、または医薬的処方の分野で周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルで調製可能である。これらは、任意に、乳白剤を含みえ、また活性成分（類）のみを放出する、または好ましくは、遅延様式で、腸管の特定の部分でのみ放出する、組成物でもあり得る。活性剤の遅延放出のために有用な物質の例には、重合化物質およびロウが含まれる。
【０１０４】
直腸または膣投与の場合の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングルコール、または室温では固形物であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する、座薬用ロウ等の、好適な、非刺激性担体と、本発明の化合物を混合することによって調製可能である、座薬である。
【０１０５】
経口の場合の液体での投与形態には、医薬として許容されるエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体での投与形態は、たとえば、水または他の溶媒等の、本技術分野で一般的に利用されている不活性希釈液、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、カストリウムおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリル  アルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物等の、可溶化剤および乳化剤を含みうる。
【０１０６】
不活性希釈液以外で、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料および香料等のアジュバントを含みうる。
【０１０７】
本発明の化合物の局所または経皮での投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本発明の所望の化合物は、必要に応じて、医薬として許容される担体、および任意の保存剤または緩衝液と、無菌条件下で混合する。眼科処方、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の目的の範囲内で意図される。
【０１０８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含みうる。
【０１０９】
粉末およびスプレーは、本発明の活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドポリマー、またはこれらの基質の混合物を含みうる、スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロ炭素等の通例の噴霧剤が含まれうる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与可能である。本技術分野で公知のように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質基質から誘導される。リポソームは、水溶性培地中に分散する、単一−または多重−層状水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成可能である、非毒性、生理学的に許容可能な、および代謝可能な液体を使用しうる。リポソーム形態中での本組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などが含まれうる。好ましい脂質は、別に、または一緒に使用する、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１１１】
リポソームを形成するための方法は、本技術分野で公知である。たとえばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３ｅｔ  ｓｅｑ．を参照のこと。
【０１１２】
本発明の化合物の局所投与の場合の投与形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入が含まれる。活性化合物は、医薬として許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝液または高圧ガスと、無菌下で混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の目的内であると意図される。本発明の水溶液組成物もまた、特に有用である。
【０１１３】
本発明の化合物は、無機または有機酸から由来した、医薬として許容される塩、エステル、またはアミドの形態で利用可能である。本明細書で使用するところの用語「医薬として許容される塩、エステルまたはアミド（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ，ｅｓｔｅｒｓ  ａｎｄ  ａｍｉｄｅｓ）」には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触で好適であり、相応な利益／リスク比と比較し、これらの意図する使用のために効果的である、式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドが含まれる。
【０１１４】
用語「医薬として許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触で好適であり、相応な利益／リスク比と相応する、式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。医薬として許容される塩は、本技術分野で周知の。塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の間、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製可能であり、または別に、好適な有機酸との遊離塩基官能基の反応によって調製可能である。
【０１１５】
代表的な酸付加塩類には、これに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸炎、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンホルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサロ酸塩、パモ酸塩、ペルシネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカノエートが含まれる。
【０１１６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル等のハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチル等のアリールアルキルハロゲン化物等の試薬で、四級化可能である。水または油溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。
【０１１７】
医薬として許容される酸付加塩を形成するために利用可能である酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、およびオキサロ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が含まれる。
【０１１８】
塩基性付加塩は、カルボン酸−含有部位を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸または重炭酸等の好適な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的単離および精製の間に、ｉｎ  ｓｉｔｕにて調製可能である。医薬として許容される塩には、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩等の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属系のカチオンなど、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等のものを含む、非毒性四級アンモニアおよびアミンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミン類には、エチレンンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるエステル（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ）」は、ｉｎ  ｖｉｖｏにて加水分解し、ヒト体内で簡単に分解し、親化合物またはこの塩を放出するものを含む、本発明の化合物のエステル類を意味する。本発明の医薬として許容される、非毒性エステル類には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル類、およびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステル類が含まれるが、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル類が好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステル類は、従来の方法にしたがって調製可能である。医薬として許容されるエステル類は、ヒドロキシ基を含む化合物の、酢酸等の酸とアルキルカルボキシル酸との、または安息香酸等の酸とアリールカルボキシル酸との反応によって、ヒドロキシ基上に添加可能である。カルボン酸基を含む化合物の場合、医薬として許容されるエステル類は、化合物の、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、トリフィレートアルキル等の塩基との、たとえばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応によって、カルボン酸基を含む化合物から調製される。これらはまた、化合物の、塩酸等の酸、および酢酸等のアルキルカルボン酸との、または安息香酸等の酸とアリールカルボン酸との反応によって調製可能である。
【０１２０】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるアミド（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ａｍｉｄｅ）」は、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン類および二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン類から由来した、本発明の非毒性アミド類を意味する。二級アミンの場合、アミンはまた、１つの窒素原子を含む、５−または６−員ヘテロ環の形態の場合もありうる。アンモニア由来のアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミド、およびＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法にしたがって調製可能である。医薬として許容されるアミド類は、アミノ基を含む化合物の、無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシル、またはハロゲン化アロイルとの反応によって、一級または二級アミン基を含む化合物から調製可能である。カルボン酸基を含む化合物の場合、医薬として許容されるエステル類は、化合物の、トリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、たとえば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジンとの反応によって、カルボン酸基を含む化合物から調製される。これらはまた、化合物の、スルホン酸等の酸、および酢酸等のアルキルカルボン酸との、または分子シーブスを加えて等の、脱水条件下で、安息香酸等の酸およびアリールカルボン酸との反応によって調製可能である。組成物は、医薬として許容されるプロドラッグの形態で、本発明の化合物を含みうる。
【０１２１】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるプロドラッグ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ）」または「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触で好適であり、相応な利益／リスク比と比較し、これらの意図する使用のために効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表している。本発明のプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、たとえば血中での加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物に簡単に変換可能である。完全な説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）にて提供されている。
【０１２２】
本発明は、化学的に合成されたか、または式（Ｉ）の化合物へのｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換によって形成されたか、いずれかの薬理学的に活性な化合物を意図している。
【０１２３】
（本発明の方法）
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲｓ、特にα７  ｎＡＣｈＲｓの効果を調節するために有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７  ｎＡＣｈＲｓによって調節される疾患を治療および予防するために有用であり得る。典型的に、それらのの疾患は、哺乳動物におけるα７  ｎＡＣｈＲｓを選択的に調節することによって、好ましくは、たとえば、治療レジメンの一部分として、単独で、または他の活性薬剤との組み合わせで、本発明の化合物または組成物を投与することによって緩和可能である。
【０１２４】
これに限定されるものではないが、実施例にて特化したもの等を含む、本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲｓに対して、より詳細にはα７  ｎＡＣｈＲｓに対して親和性を有する。α７  ｎＡＣｈＲｓリガンドとして、本発明の化合物は、多数のα７  ｎＡＣｈＲ−介在性の疾患または状態の治療および予防のために有用であり得る。
【０１２５】
たとえば、α７  ｎＡＣｈＲｓは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を増強することにおいて、有意な役割を果たすことが示されてきた（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−３６４０，２００２）。このように、α７リガンドは、たとえば、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、ならびに統合失調症関連認知障害を含む、認知症関連のの治療において好適である。
【０１２６】
さらに、α７−含有ｎＡＣｈＲｓは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６６：５６５−５７２，２００１）およびｉｎ  ｖｉｖｏ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７７９：３５９−３６３，１９９８）両方で、ニコチンの神経保護作用に関連することが示されてきた。より特に、神経変性は、これに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、Ｌｅｗｙ体認知症、ならびに外傷性脳傷害の結果の中枢神経系機能の低下を含む、様々な進行性中枢神経系疾患を引き起こす。たとえば、アルツハイマー病に関連したβ−アミロイドペプチドによる、α７  ｎＡＣｈＲｓの機能障害が、この疾患に関連する認知障害の発達における、主要因子として明らかになってきた（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．，Ｋａｗａｉ，Ｈ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．，ＰＮＡＳ  ９８：４７３４−４７３９，２００１）。α７  ｎＡＣｈＲｓの活性化は、この神経毒性を阻害することが示されてきた（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１３５４１−１３５４６，２００１）。このように、α７活性を増強する選択的リガンドが、アルツハイマー病および他の神経変性性疾患の障害を相殺する。
【０１２７】
統合失調症は、知覚、認知および感情の異常によって特徴づけられる複合的な疾患である。死後患者において測定されるこれらのレセプタ−の減少など、明確なエビデンスによって、本疾患におけるα７  ｎＡＣｈＲｓの関与が示唆されている（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３：２３７−２４２，２０００）。感覚処理（ゲーティング）の障害が、統合失調症の特徴の１つである。これらの欠損は、α７  ｎＡＣｈＲｓにおいて動作する、ニコチン性リガンドによって正常化が可能である（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．２４：１８９−２０２，１９９８、Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３６：３２０−３２７，１９９８）。したがって、α７リガンドは、統合失調症の治療における可能性を示唆している。
【０１２８】
新規の血管の増殖に関連する工程である、血管新生が、傷治癒、皮膚移植の脈管新生、および循環の増強、たとえば、血管閉鎖の周辺の循環の増加等の、有益な全身性の機能において、重要である。ニコチン等の非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストが、血管新生を刺激することが示されてきた（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：８３３−８３９，２００１）。血管新生の改善が、α７  ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが示されてきた（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：５２７−５３６，２００２）。したがって、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドが、副作用プロファイルが改善された、血管新生の刺激のための改善された効能を提供する。
【０１２９】
骨髄中のα７  ｎＡＣｈＲｓの集団は、ニコチン性化合物の疼痛緩和効果に関連した、セロトニン伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．ＰＮＡＳ  ９８：２８０３−２８０７，２００１）。α７  ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、手術後疼痛を含む疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む慢性疼痛状態において治療的効能を示す。さらに、α７  ｎＡＣｈＲｓは、炎症反応に関与する、α７リガンドの活性化が、炎症反応を引き起こすＴＮＦおよび他のサイトカイン類の放出を阻害する、一次マクロファージの表面上に発現している（Ｗａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：３８４−３８８，２００３）。したがって、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛に関与する状態において治療的効能を示す。
【０１３０】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な、エキソサイトーシス工程である。精子細胞上のα７  ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示されてきた（Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．ａｎｄ  Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３  ２００３）。結果として、選択的α７薬剤は、不妊症を治療するための有用性を示す。
【０１３１】
本発明の化合物は、特に、認知、神経変性および統合失調症に影響を与える状態または疾患を治療するため、および予防するために有用である。
【０１３２】
統合失調症に関連した認知障害はしばしば、患者の正常に機能することの能力を制限するが、一般的に利用可能な治療、たとえば、非定型抗精神病薬での治療では十分に治療されることがない（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：４７７−５０１，２００１）。それらのの認知障害は、ニコチン性コリン性系の不全、特に、α７レセプタ−の活性の減少に関連付けられた（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：３４９−３５７，２００２）。したがって、α７レセプタ−の活性物が、非定型抗精神病薬で治療されている、統合失調症患者における認知機能を増強するための、有用な治療を提供可能である。したがって、α７  ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせが、治療的有用性の改善を提供しうる。好適な非定型抗精神病約の具体的な例には、これに限定されるものではないが、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クイエタピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドンなどが含まれる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の、実際の投与レベルは、特定の患者に対する望まれる治療応答を達成するために、効果的である量の活性化合物（類）、組成物および投与形態を得るために、変更可能である。選択された投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療されている状態の重症度、治療されている患者の状態および既往歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも、低いレベルで化合物の投与を開始すること、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加すること、が当業者の技術である。
【０１３４】
以上の、または他の治療にて使用する場合、治療有効量の、本発明の化合物の１つを、純粋な形態で使用可能であり、またはこれらの形態が存在する場合に、医薬として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用可能である。本発明の化合物の、用語「治療的有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、任意の医療処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、疾患を治療するために十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総投与量は、健全な医学的判断の範囲内で、当該医療従事者によって決定されるであろうことが理解されている。任意の特定の患者に対する特定の治療的に効果的な投与レベルは、治療されている疾患、疾患の重症度、使用された特定の化合物の活性、使用された特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、年齢および食事、投与時間、投与経路、および使用した特定の化合物の排出速度、治療の期間、使用した特定の化合物と組み合わせで、または一緒に使用した薬物、および医療技術分野で周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存しうる。たとえば、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも、低いレベルで化合物の投与を開始すること、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加すること、が当業者の技術である。
【０１３５】
ヒトまたは下級動物に投与される、本発明の化合物の１日の総投与量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。所望であれば、効果的な一日投与量は、投与の目的のために、複数回投与に分割可能である。結果として、単一用量組成物は、一日投与量を達成するための、量またはこの約数を含みうる。
【実施例】
【０１３６】
本発明の化合物および工程は、本発明の目的の例示のために意図され、この制限ではない、以下の実施例および参照実施例を参照することによって、より理解されるであろう。
【０１３７】
（実施例１）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−アミン
【０１３８】
（実施例１Ａ）
３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
トルエン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヨードベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃にて４０時間熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、油（３．７ｇ、収率５６％）として精製した。
【０１３９】
【化２０】
2007515485.tif 000017
【０１４０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例１Ｂ）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−アミン
トルエン（８ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１１０℃にて１５時間、３−アミノ−フェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、塩化１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウム（９５％、２６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（水溶性、２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．１）によって、油（２３０ｍｇ、収率７８％）として精製した。
【０１４２】
【化２１】
2007515485.tif 000018
【０１４３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例１Ｃ）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の生成物を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。表題化合物を、固形物（２１０ｍｇ、収率７４％）として得た。
【０１４５】
【化２２】
2007515485.tif 000019
【０１４６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・２．０ＣＨｌ・０．２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，７．５５。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，６．４４；Ｎ，７．３８。
【０１４７】
（実施例２）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−３−アミン
【０１４８】
（実施例２Ａ）
（３Ｒ）−３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
（３Ｒ）−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、１，４−ジヨードベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．９８ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３０）によって、油（０．５０ｇ、収率３０％）として精製した。
【０１４９】
【化２３】
2007515485.tif 000020
【０１５０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例２Ｂ）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−３−アミン
実施例１Ａの生成物（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノ−フェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．２５）によって、油（３８ｍｇ、収率２６％）として精製した。
【０１５２】
【化２４】
2007515485.tif 000021
【０１５３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例２Ｃ）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−３−アミン
酢酸エチル／メタノール（３ｍＬ、１０：１）中の実施例２Ｂ（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の生成物を、室温にて一晩、フマル酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にて処理した。表題化合物を、固形物（３１ｍｇ、収率５５％）として得た。
【０１５５】
【化２５】
2007515485.tif 000022
【０１５６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．１９Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．４８。実測値：Ｃ，６６．００；Ｈ，６．００；Ｎ，６．３８。
【０１５７】
（実施例３）
塩酸４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−４−メチル−１，１’−ビフェニル−アミン
実施例１Ａの生成物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノ−４−メチル−フェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、３０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物の遊離塩基を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．１０）によって、油（２３０ｍｇ、収率７５％）として精製した。酢酸エチル（５ｍＬ）中の表題化合物の遊離塩基（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。表題化合物を、固形物として得た（１８０ｍｇ、収率７４％）。
【０１５８】
【化２６】
2007515485.tif 000023
【０１５９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．８９；Ｎ，７．３１。実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．３５。
【０１６０】
（実施例４）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン
【０１６１】
（実施例４Ａ）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン
実施例２Ａの生成物（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｂの手順にしたがって、３−アミノ−４−メチル−フェニルボロン酸（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２５）によって、油（１０４ｍｇ、収率６８％）として精製した。
【０１６２】
【化２７】
2007515485.tif 000024
【０１６３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例４Ｂ）
フマル酸４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−４−メチル−１，１’−ビフェニル−３−アミン
酢酸エチル／メタノール（ｖ．１：１、４ｍＬ）中の実施例４Ａの生成物（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１５時間、フマル酸（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にて処理した。表題化合物を、固形物（１１５ｍｇ、収率７７％）として得た。
【０１６５】
【化２８】
2007515485.tif 000025
【０１６６】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．４３。
【０１６７】
（実施例５）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン
【０１６８】
（実施例５Ａ）
３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
テトラヒドロフラン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＬ）中の３−キヌクリジノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて２日間、ＤＩＡＤ（ジ−イソプロピル  アザジカルボキシレート、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む、４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−オール（ＴＣＩ、２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（２００ｍｇ、収率６２％）として精製した。
【０１６９】
【化２９】
2007515485.tif 000026
【０１７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例５Ｂ）
ヘミフマル酸３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
酢酸エチル／エタノール（３ｍＬ、１：１）中の実施例５Ａの生成物（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１４ｍｇ、収率３６％）。
【０１７２】
【化３０】
2007515485.tif 000027
【０１７３】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．８２；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．９５。
【０１７４】
（実施例５Ｃ）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の実施例５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて３０分間、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｗｔ．１０％、２０ｍｇ）で処理した。この混合液を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（８９ｍｇ、収率６５％）。
【０１７５】
【化３１】
2007515485.tif 000028
【０１７６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例５Ｄ）
ヘミフマル酸４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン
酢酸エチル／エタノール（４．０ｍＬ、１：１）中の実施例５Ｃの生成物（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物として得た（６７ｍｇ、収率６２％）。
【０１７８】
【化３２】
2007515485.tif 000029
【０１７９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．８３。実測値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，６．８８；Ｎ，７．７６。
【０１８０】
（実施例６）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン
【０１８１】
（実施例６Ａ）
安息香酸（Ｌ）−酒石酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
安息香酸（Ｌ）−タルタル鎖エタノール（８０％、２２２ｍＬ）中の（＋／−）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、１７．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、室温にて１週間、（Ｌ）−酒石酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％  ｅｅ、１１．６３ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を濾過し、濾液ケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（６．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣキラルパックＡＤカラム  ２５ｃｍ×４ｍｍ  ＩＤ；エタノール：ヘキサン、１５：８５、流速、１ｍＬ／分、ｕｖ、２２０ｎｍ、保持時間：１３．３分間によって決定されたように、から８０％エナンチオマー過剰。表題化合物を、エタノールから再結晶して、表題化合物を、＞９８％エナンチオマー過剰で得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例６Ｂ）
（３Ｒ）−キヌクリジン−３−オール
メタノール（４０ｍＬ）中の実施例６Ａの生成物（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、５０℃にて１０時間、ＮａＯＨ（１５％、４０ｍＬ）で処理する。メタノールを減圧下で除去し、残留物を、クロロホルム（４×８０ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た（１．３５ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０１８３】
（実施例６Ｃ）
安息香酸（Ｄ）−酒石酸（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
実施例６Ａの親液体をあわせ、減圧下で濃縮した。残留物を、室温にて３０分間、ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３×ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、未精製安息香酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル（１５．２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）。エタノール（８０％、１９０ｍｌ）中の未精製物を、（Ｄ）−酒石酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％ｅｅ、９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）で、実施例１Ａの手順にしたがって、室温にて３日間、処理し、表題化合物を、９２．３％エナンチオマー過剰で得た（７．０ｇ、収率２８％）。
【０１８４】
（実施例６Ｄ）
（３Ｓ）−キヌクリジン−３−オール
実施例６Ｃの生成物（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、ＮａＯＨ（水溶性）で処理した。表題化合物を、白色固形物として得た（２，０ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例６Ｅ）
（３Ｒ）−３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例６Ｄの生成物（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−オール（ＴＣＩ、２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（３８４ｍｇ、収率５９％）として精製した。
【０１８６】
【化３３】
2007515485.tif 000030
【０１８７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例６Ｆ）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の実施例６Ｅの生成物（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、実施例５Ｃの手順にしたがって、Ｈ２下で、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｗｔ．１０％、５０ｍｇ）で処理し、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率４９％）。
【０１８９】
【化３４】
2007515485.tif 000031
【０１９０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
（実施例６Ｇ）
ヘミフマル酸４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン
酢酸エチル／エタノール（５．０ｍＬ、１：１）中の実施例６Ｆの生成物（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物として得た（１８３ｍｇ、収率４８％）。
【０１９２】
【化３５】
2007515485.tif 000032
【０１９３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．８Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．８５；Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．６９。
【０１９４】
（実施例７）
４’−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン
【０１９５】
（実施例７Ａ）
（３Ｓ）−３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例６Ｂの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、４’−ニトロ−ビフェニル−４−オール（ＴＣＩ，４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（４８０ｍｇ、収率７４％）として精製した。
【０１９６】
【化３６】
2007515485.tif 000033
【０１９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例７Ｂ）
４’−（３−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イルアミン
メタノール（５ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（４８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて３０分間、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｗｔ．１０％、５０ｍｇ）で処理した。反応混合液を、珪藻土の短いカラムを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０１９９】
【化３７】
2007515485.tif 000034
【０２００】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例７Ｃ）
ヘミフマル酸４’−（３−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イルアミン
酢酸エチル／エタノール（５．０ｍＬ、１：１）中の実施例７Ｂの生成物（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（１４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物として得た（３７６ｍｇ、収率８９％）。
【０２０２】
【化３８】
2007515485.tif 000035
【０２０３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．８Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・０．５５Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．８２。実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．６０。
【０２０４】
（実施例８）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
【０２０５】
（実施例８Ａ）
３−［（４’−ヨード−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、４’−ヨード−１，１’−ビフェニル−４−オール（アバカド（Ａｖａｃａｄｏ）、５９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３０）によって、固形物（４８０ｍｇ、収率５９％）として精製した。
【０２０６】
【化３９】
2007515485.tif 000036
【０２０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例８Ｂ）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
トルエン（５ｍＬ）中の実施例８Ａの生成物（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ベンジル（メチル）アミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、１１０℃にて１５時間熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．３５）によって、固形物（２００ｍｇ、収率５０％）として精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，３００ＭＨｚ）は表題化合物と３−(ビフェニル−４−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタンの混合物であることを示した。固体として（２００ｍｇ）．
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例８Ｃ）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例８Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２下、６０℃にて１０時間、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％  ｗｔ．、５０ｍｇ）で処理した。混合液を室温まで冷却し、珪藻土の短いカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１３％）を得た。
【０２１０】
【化４０】
2007515485.tif 000037
【０２１１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例８Ｄ）
塩酸Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例８Ｃの生成物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。表題化合物を固形物として得た（１７ｍｇ、収率５５％）。
【０２１３】
【化４１】
2007515485.tif 000038
【０２１４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例９）
Ｎ−｛４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２１６】
（実施例９Ａ）
（Ｒ）−３−キヌクリジノール
塩酸（Ｒ）−３−キヌクリジノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、室温にて１０分間、ＮａＯＨ水溶液（２０％、５０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（１０：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固形物（１５．５ｇ、収率９９％）として得た。
【０２１７】
【化４２】
2007515485.tif 000039
【０２１８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例９Ｂ）
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）キヌクリジン
実施例９Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４−ブロモフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．８３ｇ、１０ｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３０）によって、固形物（４００ｍｇ、収率１４％）として精製した。
【０２２０】
【化４３】
2007515485.tif 000040
【０２２１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例９Ｃ）
Ｎ−｛４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例９Ｂの生成物（２８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−フェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２）によって、固形物（１１８ｍｇ、収率３７％）として精製した。
【０２２３】
【化４４】
2007515485.tif 000041
【０２２４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例９Ｃ）
フマル酸Ｎ−｛４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
酢酸エチル：エタノール（５ｍＬ、１：１）中の実施例９Ｂの生成物（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、フマル酸（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１２８．８ｍｇ、収率７９％）。
【０２２６】
【化４５】
2007515485.tif 000042
【０２２７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．１エチルアセテートについての分析計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，６．９４；Ｎ，６．２６。実測値：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．１５；Ｎ，６．２５。
【０２２８】
（実施例１０）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド
【０２２９】
（実施例１０Ａ）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド
実施例５の生成物（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、０℃から室温にて３時間、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の、塩化メタンスルホニル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を室温まで暖め、減圧下で濃縮した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３）によって、油（２０ｍｇ、収率１１％）として精製した。
【０２３０】
【化４６】
2007515485.tif 000043
【０２３１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例１０Ｂ）
フマル酸Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド
酢酸エチル／エタノール（３ｍＬ、１：１）中の実施例１０Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１６ｍｇ、収率５４％）。
【０２３３】
【化４７】
2007515485.tif 000044
【０２３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・１．４Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．１エチルアセテートについての分析計算値：Ｃ，５７．４３；Ｈ，５．６３；Ｎ，５．１５。実測値：Ｃ，５７．１０；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．２６。
【０２３５】
（実施例１１）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−フェニルアミン
【０２３６】
（実施例１１Ａ）
Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−フェニルアミン
実施例８Ａの生成物（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例８Ｂにおける手順にしたがって、アニリン（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２
５）によって、固形物（２００ｍｇ、収率５４％）として精製した。
【０２３７】
【化４８】
2007515485.tif 000045
【０２３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例１１Ｂ）
フマル酸Ｎ−［４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−フェニルアミン
酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ、１：１）中の実施例１１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、フマル酸（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１９７．８ｍｇ、収率７２％）。
【０２４０】
【化４９】
2007515485.tif 000046
【０２４１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ・１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．０９；Ｎ，５．５０。実測値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．４３。
【０２４２】
（実施例１２）
３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アニリン
【０２４３】
（実施例１２Ａ）
３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
ＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＮａＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、この混合液を、２−クロロ−５−ブロモピリジン（７．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて６時間撹拌した。この混合反応液を、１０℃にてＮａ２ＣＯ３で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．２０）によって、油（５．３ｇ、収率７５％）として精製した。
【０２４４】
【化５０】
2007515485.tif 000047
【０２４５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例１２Ｂ）
３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アニリン
実施例１２Ａの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノ−フェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、２７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１０）によって、固形物（１８０ｍｇ、収率６１％）として精製した。
【０２４７】
【化５１】
2007515485.tif 000048
【０２４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例１２Ｃ）
塩酸３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アニリン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１２Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。表題化合物を、固形物として得た（３０ｍｇ、収率４４％）。
【０２５０】
【化５２】
2007515485.tif 000049
【０２５１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ・３．３ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．６９。実測値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，５．７７；Ｎ，９．５１。
【０２５２】
（実施例１３）
４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］アニリン
【０２５３】
（実施例１３Ａ）
ベンジル４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニルカルバメート
３−キヌクリジノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６１０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、ベンジル４−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）フェニルカルバメート（Ｒｅｆ．第ＥＰ１４６２８２号、１．２８ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３０）によって、固形物（０．６８ｇ、収率４０％）として精製した。
【０２５４】
【化５３】
2007515485.tif 000050
【０２５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（実施例１３Ｂ）
４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］アニリン
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例１３Ａの生成物（０．６８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて４時間、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％  ｗｔ．、７０ｍｇ）で処理した。この混合液を、珪藻土の短いカラムを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を固形物として得た（４００ｍｇ、収率８６％）。
【０２５７】
【化５４】
2007515485.tif 000051
【０２５８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例１３Ｃ）
ヘミフマル酸４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］アニリン
酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ、１：１）中の実施例１３Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１０９ｍｇ、収率９１％）。
【０２６０】
【化５５】
2007515485.tif 000052
【０２６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．８１。実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，６．２１；Ｎ，１５．６４。
【０２６２】
（実施例１４）
４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン
【０２６３】
（実施例１４Ａ）
ベンジル４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝フェニルカルバメート
実施例６Ｄの生成物（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、ベンジル４−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）フェニルカルバメート（Ｒｅｆ．第ＥＰ１４６２８２Ａ号、３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３）によって、固形物（１８０ｍｇ、収率４２％）として精製した。
【０２６４】
【化５６】
2007515485.tif 000053
【０２６５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例１４Ｂ）
４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝
実施例１５Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ｂの手順にしたがって、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％  ｗｔ．、２０ｍｇ）で処理した。表題化合物を油として得た（１２５ｍｇ、収率９９％）。
【０２６７】
【化５７】
2007515485.tif 000054
【０２６８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例１４Ｃ）
ヘミフマル酸４−｛５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝
実施例１４Ｂの生成物（１２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、酢酸エチル／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、５ｍＬ）中のフマル酸（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１２４．４ｍｇ、収率８１％）。
【０２７０】
【化５８】
2007515485.tif 000055
【０２７１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．６Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，６．１７；Ｎ，１５．３１。実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．２３；Ｎ，１５．４９。
【０２７２】
（実施例１５）
４−｛５−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン
【０２７３】
（実施例１５Ａ）
ベンジル｛４−［５−（３−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−カルバメート
実施例９Ａの生成物（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例５Ａの手順にしたがって、ベンジル４−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）フェニルカルバメート（参照：第ＥＰ１４６２８２Ａ号、３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３）によって、固形物（１７０ｍｇ、収率４０％）として精製した。
【０２７４】
【化５９】
2007515485.tif 000056
【０２７５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例１５Ｂ）
４−｛５−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン
エタノール（１０ｍＬ）中の実施例１５Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ｂの手順にしたがって、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％  ｗｔ．、２０ｍｇ）で処理した。表題化合物を、油として得た（１２０ｍｇ、収率９９％）。
【０２７７】
【化６０】
2007515485.tif 000057
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例１５Ｃ）
ヘミフマル酸４−｛５−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝アニリン
酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ、１：１）中の実施例１５Ｂの生成物（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１０６ｍｇ、収率７３％）。
【０２７９】
【化６１】
2007515485.tif 000058
【０２８０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．５８Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．１９；Ｎ，１５．４０。実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．５０。
【０２８１】
（実施例１６）
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２８２】
（実施例１６Ａ）
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１３Ｂの生成物（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温にて６時間、ホルムアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３７％、１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、水溶性Ｎａ２ＣＯ３（飽和５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（１３０ｍｇ、収率７４％）として精製した。
【０２８３】
【化６２】
2007515485.tif 000059
【０２８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例１６Ｂ）
ヘミフマル酸Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ、１：１）中の実施例１６Ａの生成物（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１０１ｍｇ、収率６３％）。
【０２８６】
【化６３】
2007515485.tif 000060
【０２８７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ・０．６Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１４．０３。実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．８６。
【０２８８】
（実施例１７）
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
【０２８９】
（実施例１７Ａ）
Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１３Ｂの生成物（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０℃から室温にて４時間、無水酢酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を水溶性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３５）によって、固形物（５０ｍｇ、収率７４％）として精製した。
【０２９０】
【化６４】
2007515485.tif 000061
【０２９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例１７Ｂ）
ヘミフマル酸Ｎ−｛４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
酢酸エチル／エタノール（３ｍＬ、１：１）中の実施例１７Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（４０ｍｇ、収率６３％）。
【０２９３】
【化６５】
2007515485.tif 000062
【０２９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．６３Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，６．１６；Ｎ，１３．２１。実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，６．１８；Ｎ，１３．３７。
【０２９５】
（実施例１８）
４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
【０２９６】
（実施例１８Ａ）
３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
テトラヒドロフラン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、無水、１０ｍＬ）中の３−キヌクリジノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の撹拌後、この混合液を、水（５ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ３：イソプロピルアルコール（１０：１、３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１５）によって、固形物（２８７ｍｇ、収率５０％）として精製した。
【０２９７】
【化６６】
2007515485.tif 000063
【０２９８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋，２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例１８Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］フェニルカルバメート
テトラヒドロフラン（無水、１０ｍＬ）中の実施例１８Ａの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバメート（フロンティア（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、６０℃にて１５時間熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（３４０ｍｇ、収率８６％）として精製した。
【０３００】
【化６７】
2007515485.tif 000064
【０３０１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例１８Ｃ）
４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の実施例１８Ｂの生成物（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、室温にて３０分間、トリフルオロ酢酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．０７）によって、固形物（１５０ｍｇ、収率５８％）として精製した。
【０３０３】
【化６８】
2007515485.tif 000065
【０３０４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例１８Ｄ）
ヘミフマル酸４−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、５ｍＬ）中の実施例１８Ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１７８．２ｍｇ、収率、９８％）。
【０３０６】
【化６９】
2007515485.tif 000066
【０３０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．５７Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，６．１９；Ｎ，１５．５４。実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．２１；Ｎ，１５．５１。
【０３０８】
（実施例１９）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
【０３０９】
（実施例１９Ａ）
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例９Ａの生成物（５０９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａの手順にしたがって、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１５）によって、固形物（７６０ｍｇ、収率６７％）として精製した。
【０３１０】
【化７０】
2007515485.tif 000067
【０３１１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例１９Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝フェニルカルバメート
実施例１９Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ｂの手順にしたがって、ｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバメート（フロンティア（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（１５０ｍｇ、収率６７％）として精製した。
【０３１３】
【化７１】
2007515485.tif 000068
【０３１４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
（実施例１９Ｃ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
実施例１９Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ｃの手順にしたがって、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．０７）によって、固形物（３０ｍｇ、収率２６％）として精製した。
【０３１６】
【化７２】
2007515485.tif 000069
【０３１７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例１９Ｄ）
ヘミフマル酸４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、２ｍＬ）中の実施例１９Ｃの生成物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１３．６ｍｇ、収率、３５％）。
【０３１９】
【化７３】
2007515485.tif 000070
【０３２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．７Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．４５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，６．１９；Ｎ，１４．５２。実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．０２；Ｎ，１４．８０。
【０３２１】
（実施例２０）
３−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
【０３２２】
（実施例２０Ａ）
３−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
実施例１８Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノフェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と合わせた。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１）によって、固形物（１４４ｍｇ、収率８６％）として精製した。
【０３２３】
【化７４】
2007515485.tif 000071
【０３２４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例２０Ｂ）
ヘミフマル酸３−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］アニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、５ｍＬ）中の実施例２０Ａの生成物（１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１２２ｍｇ、収率、６２％）。
【０３２６】
【化７５】
2007515485.tif 000072
【０３２７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．９Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，６．０７；Ｎ，１３．６１。実測値：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．８８；Ｎ，１３．９９。
【０３２８】
（実施例２１）
３−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
【０３２９】
（実施例２１Ａ）
３−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
実施例１９Ａの生成物（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノフェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と合わせた。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１）によって、固形物（２３０ｍｇ、収率７７％）として精製した。
【０３３０】
【化７６】
2007515485.tif 000073
【０３３１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例２１Ｂ）
フマル酸３−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、５ｍＬ）中の実施例２１Ａの生成物（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（２４４ｍｇ、収率、７５％）。
【０３３３】
【化７７】
2007515485.tif 000074
【０３３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．０７Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１３．３２。実測値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，５．７９；Ｎ，１３．３６。
【０３３５】
（実施例２２）
３−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
【０３３６】
（実施例２２Ａ）
（３Ｓ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例６Ｄの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａの手順にしたがって、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１５）によって、固形物（７８０ｍｇ、収率６９％）として精製した。
【０３３７】
【化７８】
2007515485.tif 000075
【０３３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（実施例２２Ｂ）
３−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
実施例２２Ａの生成物（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノフェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１）によって、固形物（２８５ｍｇ、収率９６％）として精製した。
【０３４０】
【化７９】
2007515485.tif 000076
【０３４１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
（実施例２２Ｃ）
フマル酸３−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝アニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、１０ｍＬ）中の実施例２２Ｂの生成物（２８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、フマル酸（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（３５１ｍｇ、収率、８７％）。
【０３４３】
【化８０】
2007515485.tif 000077
【０３４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．９２；Ｎ，１３．４４。実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．３４。
【０３４５】
（実施例２３）
５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルアニリン
【０３４６】
（実施例２３Ａ）
５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルアニリン
実施例１８Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順にしたがって、３−アミノ−４−メチル−フェニルボロン酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１）によって、固形物（４５ｍｇ、収率、２６％）として精製した。
【０３４７】
【化８１】
2007515485.tif 000078
【０３４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例２３Ｂ）
フマル酸５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルアニリン
酢酸エチル：エタノール（１：１、３ｍＬ）中の実施例２３Ａの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（５０ｍｇ、収率、７８％）。
【０３５０】
【化８２】
2007515485.tif 000079
【０３５１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．１５Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６１．１５；Ｈ，６．０４；Ｎ，１２．６２。実測値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．３８。
【０３５２】
（実施例２４）
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１，１’−ビフェニル−４，４’−ジアミン
【０３５３】
（実施例２４Ａ）
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１，１’−ビフェニル−４，４’−ジアミン
酢酸（２５ｍＬ）中の塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１５時間、ビフェニル−４，４’−ジアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を、７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を含むフラスコにゆっくりと注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、８０：２０：４、Ｒｆ．０．１０）によって、固形物（０．９８ｇ、収率、６７％）として精製した。
【０３５４】
【化８３】
2007515485.tif 000080
【０３５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
（実施例２４Ｂ）
フマル酸Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１，１’−ビフェニル−４，４’−ジアミン
実施例２４Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０時間、酢酸エチル／メタノール（１０：１、２０ｍＬ）中のフマル酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（２１０ｍｇ、収率、９９％）。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２４−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３・１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．５９．実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．２８．
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．５９。実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．２８。
【０３５８】
（実施例２５）
４’−（１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルアミン  ビス（塩化水素）
【０３５９】
（実施例２５Ａ）
４’−（１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルアミン
実施例１Ｃの生成物（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて５時間、アセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＨ２Ｏ２（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、水溶性３５％、３２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を、Ｎａ２ＳＯ３溶液で、注意深く、さらに過酸化物が見られなくなるまで、不活化し、ついで真空下で濃縮した。表題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＴＭ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶出溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％  ｖ．ＴＦＡ）、（ｖ．９０／１０から１０／９０、２０分間にわたり）、流速、７５ｍ／分、ｕｖ．２５０ｎｍ）によって、固形物として精製した（５０ｍｇ、収率、４９％）。
【０３６０】
【化８４】
2007515485.tif 000081
【０３６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例２５Ｂ）
４’−（１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルアミン  ビス（塩化水素）
実施例１５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、表題化合物を、黄色固形物として得た（５０．０ｍｇ、４０％）。
【０３６３】
【化８５】
2007515485.tif 000082
【０３６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．８２。
【０３６５】
（実施例２６）
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−ｐ−トリル−アミン  トリフルオロ酢酸
スミス  プロセス（Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）瓶（０．５から２ｍｌ、パーソナル  ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に、撹拌棒を装填した。この瓶に、トルエン（０．８ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を加えた。ｐ−トルイジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を上記溶媒に加えた。混合液を、Ｎ２下で取り除き、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応瓶を密封し、Ｅｍｒｙ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ電子レンジ内で、１５０℃にて３５分間、電子レンジ内で熱した。冷却後、反応瓶のふたをはずし、シリカプラグを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を回収し、乾燥させた。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５４ｎｍ）によって、固形物（５．０ｍｇ、収率、４０％）として精製した。
【０３６６】
【化８６】
2007515485.tif 000083
【０３６７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例２７）
［４’−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン  トリフルオロ酢酸
実施例１Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、実施例２６の手順にしたがって、Ｃ−シクロヘキシル−メチルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５４ｎｍ）によって、固形物（８．２ｍｇ、収率、６５％）として精製した。
【０３６９】
【化８７】
2007515485.tif 000084
【０３７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
（実施例２８）
フマル酸２−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェニル］−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ，５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン
【０３７２】
（実施例２８Ａ）
２，８−ジヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン
トリフルオロ酢酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６０ｍＬ）中の４−ヨード−フェニルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．８０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１５時間撹拌した。ついで濃縮し、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３−Ｈ２Ｏにて、ｐＨ＝９まで中和した。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、濃縮した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０、Ｒｆ．０．４０）によって、固形物（２．７０ｇ、収率、３８％）として精製した。
【０３７３】
【化８８】
2007515485.tif 000085
【０３７４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例２８Ｂ）
３−［４−（トリメチルスタニル）フェノキシ］キヌクリジン
実施例１Ａの生成物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の触媒下で、１１０℃にて２時間、Ｎ２下で、ヘキサメチル二鉛（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了した後に、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３５）によって、固形物（３００ｍｇ、収率、８２％）として精製した。
【０３７６】
【化８９】
2007515485.tif 000086
【０３７７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋，３６６（Ｍ＋Ｈ）＋，３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例２８Ｃ）
フマル酸２−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェニル］−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ，５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン
実施例２８Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、８０℃にて３時間、乾燥ＤＭＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４ｍＬ）中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせた。ついでこれを減圧下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａカラム，Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−ｌ８  ５  ｐｉｎ，  ３０  ×  １００  ｍｍ）。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３，  ０．１  Ｍ，  ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５４ｎｍ）によって精製した（６０ｍｇ、収率、１４％）。遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０：１、５ｍＬ）中、室温にて１０時間、フマル酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（５６ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−Ｄ４）δｐｐｍ１．７７−２．１８（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．４３（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．９３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３ＯＩ・１．１５Ｃ４Ｈ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，４．８１；Ｎ，６．１５．実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．４２；Ｎ，６．２２．
【０３７９】
（実施例２９）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン  トリ（塩化水素）
【０３８０】
（実施例２９Ａ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−ブチル酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、２時間還流にて、ＥｔＯＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍＬ）中の、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５５％、９．１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理した。これを室温まで冷却し、白色固形物を濾過して、表題化合物を得た（２４．２ｇ、９８％）。
【０３８１】
【化９０】
2007515485.tif 000087
【０３８２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋，２５５（Ｍ＋Ｈ）＋，２７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋，２７２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３８３】
（実施例２９Ｂ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２９Ａの生成物（２４．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、１００℃にて１時間、ＨＯＡｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００ｍＬ）中のブロミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８．８１ｇ、６．１ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ）で酸化した。褐色混合液をついで、室温まで冷却した。白色固形物を濾過し、濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物（２５．０ｇ、１００％）を得た。
【０３８４】
【化９１】
2007515485.tif 000088
【０３８５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋，２５３（Ｍ＋Ｈ）＋，２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋，２７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３８６】
（実施例２９Ｃ）
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−ピリダジン
実施例２８Ｂの生成物（２５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１００℃にて１８時間、ＰＯＣｌ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００ｍＬ）中で撹拌した。ほとんどのＰＯＣｌ３をついで蒸留させた（およそ１５０ｍＬを回収した）。ついで残留物を、３００ｍＬの氷／水中に注ぎ、激しく１時間撹拌した。固形物を濾過した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２６．２ｇ、９８％）を得た。
【０３８７】
【化９２】
2007515485.tif 000089
【０３８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
（実施例２９Ｄ）
（３Ｒ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２９Ｃの生成物（２．４３ｇ、９ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、ＴＨＦ（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍＬ）中、塩基としてｔ−ＢｕＯＫ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６Ｂの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３／ＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、５０ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ．０．３０）によって、わずかに黄色い固形物（３．３０ｇ、収率、１００％）として精製した。
【０３９０】
【化９３】
2007515485.tif 000090
【０３９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋，３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
（実施例２９Ｅ）
｛４−［６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズヒドリデン−アミン
実施例２９Ｄの生成物（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１００℃にて２時間、トルエン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＬ）中の、ｔ−ＢｕＯＮａ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で、Ｐｅ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の触媒下、ベンズヒドリデンアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と合わせた。ついで混合液を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．４）によって、固形物（３６０ｍｇ、収率、７８％）として精製した。
【０３９３】
【化９４】
2007515485.tif 000091
【０３９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
（実施例２９Ｆ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン
実施例２９Ｅの生成物（３６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて４時間、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（水溶性、１０％、５ｍＬ）で処理した。ついで濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．１）によって、固形物（２１０ｍｇ、収率、９０％）として精製した。
【０３９６】
【化９５】
2007515485.tif 000092
【０３９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
（実施例２９Ｇ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン  トリ（塩化水素）
実施例２９Ｆの生成物（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて５時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（５５ｍｇ、収率、８１％）を得た。
【０３９９】
【化９６】
2007515485.tif 000093
【０４００】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏｌ・３．００ＨＣｌ・１．３６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１３．０２。実測値：Ｃ，４７．８６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１２．５８。
【０４０１】
（実施例３０）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ブロモ−フェニルアミン  ビス塩化水素）
【０４０２】
（実施例３０Ａ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ブロモ−フェニルアミン
実施例２９Ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて５分間、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のＨＯＡｃ（３６μＬ、３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）をついで、０℃にて上記溶液に加え、０℃にて１時間撹拌した。ついで、これを減圧下で濃縮した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＴＭ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５０ｎｍ）によって精製した（１００ｍｇ、収率、５３％）。
【０４０３】
【化９７】
2007515485.tif 000094
【０４０４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
（実施例３０Ｂ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ブロモ−フェニルアミン  ビス塩化水素）
実施例３０Ａの生成物（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を白色固形物（２０ｍｇ、収率、９１％）として得た。
【０４０６】
【化９８】
2007515485.tif 000095
【０４０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ・２．１０ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４４．１３；Ｈ，４．８６；Ｎ，１２．１１。実測値：Ｃ，４４．３８；Ｈ，４．８３；Ｎ，１１．７４。
【０４０８】
（実施例３１）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジブロモ−フェニルアミン  ビス（塩化水素）
【０４０９】
（実施例３１Ａ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジブロモ−フェニルアミン
実施例２９Ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温にて５分間、ＨＯＡｃ（３６μＬ、３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、０℃にて上記溶液に加え、０℃にて１時間撹拌した。ついで、これを減圧下で濃縮した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＴＭ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５０ｎｍ）によって精製した（７０ｍｇ、収率、３１％）。
【０４１０】
【化９９】
2007515485.tif 000096
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例３１Ｂ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジブロモ−フェニルアミン  ビス塩化水素）
実施例３０Ａの生成物（７０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、ＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を白色固形物（４０ｍｇ、収率、５１％）として得た。
【０４１２】
【化１００】
2007515485.tif 000097
【０４１３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ・２．００ＨＣｌ・１．００Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，３７．４６；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．１５。実測値：Ｃ，３７．１３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１０．１５。
【０４１４】
（実施例３２）
２−（｛４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル｝−ヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸
【０４１５】
（実施例３２Ａ）
２−ブロモ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン
氷酢酸（６００ｍＬ）中の１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７９．３ｇ、５０８ｍｍｏｌ、酢酸５０ｍＬ中）を加え、室温にて１０時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。ついで残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮した。表題化合物を、ジエチルエーテルから再結晶して、黄色固形物として得た（１５０ｇ、９１％）。
【０４１６】
【化１０１】
2007515485.tif 000098
【０４１７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ−Ｂｒ）＋，２６４（Ｍ−Ｂｒ＋ＮＨ４）＋。
【０４１８】
（実施例３２Ｂ）
２−［２−（４−ヨード−フェイル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル
Ｎ２下、マロン酸ジエチル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、０℃にて３０分間、水素化物ナトリウム（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の実施例３２Ａの生成物（１５．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合液を、室温にてさらに３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）で注意深く不活化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。ついで、この混合液を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、油（１５ｇ、７４％）として表題化合物を得た。
【０４１９】
【化１０２】
2007515485.tif 000099
【０４２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４２１】
（実施例３２Ｃ）
２−［２−（４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸
実施例３２Ｂの生成物（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１．５時間、エタノール（５ｍＬ）中で、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、７．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ＝１まで酸化させた。固形物が沈殿し始め、濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（７３０ｍｇ、８４％）として得た。
【０４２２】
【化１０３】
2007515485.tif 000100
【０４２３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４２４】
（実施例３２Ｄ）
６−（４−ヨード−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３２Ｃの生成物（２５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ａの手順にしたがって、７８℃にて６０時間、エタノール（３００ｍＬ）中の水素化物ヒドラジン（５５％水溶性、１６ｍＬ、約２７５ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、白色固形物（２０．５ｇ、９５．１％）として得た。
【０４２５】
【化１０４】
2007515485.tif 000101
【０４２６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋，３１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４２７】
（実施例３２Ｅ）
６−（４−ヨード−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例３２Ｄの生成物（２０．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ｂの手順にしたがって、１００℃にて１時間、氷酢酸（２５０ｍＬ）中の臭素（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２．０、７５ｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（２０．０ｇ、９８％）として得た。
【０４２８】
【化１０５】
2007515485.tif 000102
【０４２９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
（実施例３２Ｆ）
３−クロロ−６−（４−ヨード−フェニル〕−ピリダジン
実施例３２Ｅの生成物（２０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ｃの手順にしたがって、１００℃にて１６時間、ＰＯＣｌ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物（１９．２ｇ、９１％）として得た。
【０４３１】
【化１０６】
2007515485.tif 000103
【０４３２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
（実施例３２Ｇ）
（Ｒ）−３−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例６Ｂの生成物（１．２７、１０ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ｄの手順にしたがって、実施例３２Ｆの生成物（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、固形物（３．０５ｇ、７５％）として得た。
【０４３４】
【化１０７】
2007515485.tif 000104
【０４３５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
（実施例３２Ｈ）
２−（｛４−［６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル｝−ヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸
実施例３２Ｇの生成物（４０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、８０℃にて１６時間、乾燥ＤＭＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、４５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で、ＣｕＩ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の触媒下、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了した後、ついで、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、未精製（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、ついで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の触媒下、１００℃にて２時間、２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶出培地、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０から１０／９０  ２０分間にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．２５０ｎｍ）によって、固形物（２５．７ｍｇ、収率、４．７％）として精製した。
【０４３７】
【化１０８】
2007515485.tif 000105
【０４３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・１．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての分析計算値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．６９。実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．６８。
【０４３９】
（実施例３３）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド  トリフルオロ酢酸
【０４４０】
（実施例３３Ａ）
（３Ｒ）−３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例６Ｂの生成物（６３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ｄの手順にしたがって、３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９２５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３：Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．２０）によって、固形物（７５０ｍｇ、収率６３％）として精製した。
【０４４１】
【化１０９】
2007515485.tif 000106
【０４４２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋，２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
（実施例３３Ｂ）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド  トリフルオロ酢酸
実施例３３Ａの生成物（１８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、それぞれ１ｍＬのエタノール、ｐ−ジオキサンおよび１Ｍ水溶性炭酸ナトリウム中、Ｅｍｒｙ（登録商標）Ｃｒｅａｔｏｒ電子レンジ中で、１５０℃、３３０ワットにて１０分間、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の触媒下、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（ＴＣＩ、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合液を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を介して濾過し、シリカ上で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％  ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を含む５％メタオール）で精製して、表題化合物の遊離塩基を固形物（２０３ｍｇ、７９％）で得、これを、トリフルオロ酢酸（７５ｍｇ、５１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（０．８ｍＬ）中に溶解した。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加えて、表題化合物を沈殿させた。
【０４４４】
【化１１０】
2007515485.tif 000107
【０４４５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
（実施例３４）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン  ビス（塩化水素）
【０４４７】
（実施例３４Ａ）
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、６時間の還流にて、ＴＨＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍＬ）中の重炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１１．９９ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。ついでこれを濃縮し、表題化合物を、ＥｔＯＨ中での再結晶によって、白色固形物（１２．８ｇ、収率、８１％）を得た。
【０４４８】
【化１１１】
2007515485.tif 000108
【０４４９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋，３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
（実施例３４Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３４Ａの生成物（１０．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順にしたがって、８０℃にて１０時間、ジオキサン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＬ）中のＫＯＡｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の触媒下、ビス（ピナコラート）ジボロン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９．１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ．０．５）によって、固形物（９．０ｇ、収率、８３％）として精製した。
【０４５１】
【化１１２】
2007515485.tif 000109
【０４５２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４５３】
（実施例３４Ｃ）
｛４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３３Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、８０℃にて１６時間、ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＬ）中、ＣｓＦ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒下、実施例３４Ｂの生成物（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応を完了させた後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ．０．３）によって、黄色固形物（３５０ｍｇ、７９％）として精製した。
【０４５４】
【化１１３】
2007515485.tif 000110
【０４５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
（実施例３４Ｄ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン
実施例３４Ｃの生成物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で反応させた。この混合液を濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ．０．１）によって、白色（２５０ｍｇ、９３％）として精製した。
【０４５７】
【化１１４】
2007515485.tif 000111
【０４５８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
（実施例３４Ｅ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン  ビス（塩化水素）
実施例３４Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサンン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を黄色固形物（５０ｍｇ、８３％）として得た。
【０４６０】
【化１１５】
2007515485.tif 000112
【０４６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３・２．００ＨＣｌ・２．００Ｈ２Ｏ・０．１０ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，４５．６２；Ｈ，５．４６；Ｎ，１５．２９。実測値：Ｃ，４５．９０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１４．９４。
【０４６２】
（実施例３５）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン  トリ（塩化水素）
実施例３４Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、水素下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｗｔ．％、５０ｍｇ）の触媒下で、水素化した。反応を完了させた後、触媒を、珪藻土の短いカラム（約２ｇ）を通して除去し、濾液をＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。エタノール溶液を濃縮し、表題化合物（１８０ｍｇ、収率、９８％）を得た。
【０４６３】
【化１１６】
2007515485.tif 000113
【０４６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
（実施例３５Ｂ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン  トリ（塩化水素）
実施例３５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサンン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を黄色固形物（３２ｍｇ、４８％）を得た。
【０４６６】
【化１１７】
2007515485.tif 000114
【０４６７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ・３．３８ＨＣｌ・１．７０Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，４４．３７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１４．３７。実測値：Ｃ，４４．０５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．９９。
【０４６８】
（実施例３６）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン  ビス（塩化水素）
【０４６９】
（実施例３６Ａ）
｛４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１９Ａの生成物（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、実施例３４Ｃの手順にしたがって、８０℃、Ｎ２下で１６時間、ジオキサンン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＬ）中のＣｓＦ（ストレム  ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒下、実施例３４Ｂの生成物（１．５０ｇ、４ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ．０．３）によって、油（５９０ｍｇ、６７％）として精製した。
【０４７０】
【化１１８】
2007515485.tif 000115
【０４７１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
（実施例３６Ｂ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン
実施例３６Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサンン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ．０．１）によって、白色固形物（５０ｍｇ、６４％）として精製した。
【０４７３】
【化１１９】
2007515485.tif 000116
【０４７４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
（実施例３６Ｃ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン  ビス（塩化水素）
実施例２６Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサンン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を黄色固形物として得た。
【０４７６】
【化１２０】
2007515485.tif 000117
【０４７７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３・３．００ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ・０．０６ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１６．５４。実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，５．３５；Ｎ，１６．１７。
【０４７８】
（実施例３７）
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−フェノール  ビス（塩化水素）
【０４７９】
（実施例３７Ａ）
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温にて２０時間、ＤＭＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。塩化ベンジル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１００℃にて６時間撹拌した。ついで、氷／水（２００ｍＬ）内に注ぎ、周囲温度にて１０時間撹拌した。白色固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（３．０ｇ、収率、１００％）。
【０４８０】
【化１２１】
2007515485.tif 000118
【０４８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋，３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
（実施例３７Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３７Ａの生成物（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例２８Ｂの手順にしたがって、ビス（ピナコラート）ジボロン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ．０．５）によって、固形物（３．０５ｇ、収率、８６％）として精製した。
【０４８３】
【化１２２】
2007515485.tif 000119
【０４８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４８５】
（実施例３７Ｃ）
（３Ｒ）−３−［５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例１９Ａの生成物（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例２０Ｂの手順にしたがって、実施例３７Ｂの生成物（２．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ．０．３）によって、固形物（１．７５ｇ、８１％）として精製した。
【０４８６】
【化１２３】
2007515485.tif 000120
【０４８７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
（実施例３７Ｄ）
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例３７Ｃの生成物（３８０ｍｇ、０．８８）を、実施例２８Ｅの手順にしたがって、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０  ｗｔ．％、１００ｍｇ）の触媒下で水素添加した。表題化合物を、黄色固形物（２２０ｍｇ、収率、９２％）として得た。
【０４８９】
【化１２４】
2007515485.tif 000121
【０４９０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
（実施例３７Ｅ）
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル］−フェノール  ビス（塩化水素）
実施例３７Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサンン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を黄色固形物として得た。
【０４９２】
【化１２５】
2007515485.tif 000122
【０４９３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２．００ＨＣｌ・１．８０Ｈ２Ｏ・０．１０ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，４９．００；Ｈ，６．２４；Ｎ，１３．１４。実測値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．８３。
【０４９４】
（実施例３８）
生物学的活性の決定
α７  ｎＡＣｈＲｓとしての、本発明の代表的な化合物の効果を決定するために、本発明の化合物を、［３Ｈ］−メチルイルカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイにしたがい、以下で記載したように実施した、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮して評価した。
【０４９５】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件を、Ｐａｂｒｅｚａ  ＬＡ，Ｄｈａｗａｎ，Ｓ，Ｋｅｌｌａｒ  ＫＪ，「ニコチン性コリン性レセプタ−に対する［３Ｈ］−シチシン結合（［３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３９：９−１２，１９９１）にて記載された手順より改変した。（ラット脳−小脳）からの膜濃縮画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を、４℃にてゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁した。１００から２００μｇのタンパク質および０．７５ｎＭ  ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）／ＮＥＮ  ライフ  サイエンス  プロダクツ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む試料を、最終容量５００μＬ中で、４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物、７ログ−希釈濃度を、二重に試験した。非特異的結合を、１０μＭ  （−）−ニコチンの存在下で決定した。結合放射活性を、９６−ウェル濾過器具（（（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、先に湿らせたガラスファイバーフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、真空濾過によって単離し、ついで、素早く、２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）でリンスした。ＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーション  カクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）器具を用いて決定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアにて、非線形回帰によって決定した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０より計算し、そこで、Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｌｉｇａｎｄ］／Ｋｄ］である。
【０４９６】
［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は、［３Ｈ］−シチシン結合のものと同様であった。ラット脳−小脳からの膜濃縮画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を、４℃にてゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁した。１００から２００μｇのタンパク質および５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）／ＮＥＮ  ライフ  サイエンス  プロダクツ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を含む試料を、最終容量５００μＬ中で、２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物、７ログ−希釈濃度を、二重に試験した。非特異的結合を、１０μＭ  ＭＬＡの存在下で決定した。結合放射活性を、９６−ウェル濾過器具（（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、２％  ＢＳＡで先に湿らせたガラスファイバーフィルタープレート上に、真空濾過によって単離し、ついで、素早く、２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液でリンスした。ＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーション  カクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）器具を用いて決定した。ＩＣ５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアにて、非線形回帰によって決定した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０より計算した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｌｉｇａｎｄ］／Ｋｄ］）。
【０４９７】
本発明の化合物は、ＭＬＡアッセイによって試験した時に、約１ナノモルから約１０マイクロモルのＫｉ値を有し、多くが、１マイクロモル以下のＫｉを有している。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ナノモルから少なくとも１００マイクロモルの範囲であった。好ましい化合物の決定は、典型的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されたようなＫｉ値の側面で、ＭＬＡアッセイによって測定したようなＫｉ値を考慮し、式Ｄ＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ  ＭＬＡ中、Ｄは約５０である。好ましい化合物は典型的に、α４β２レセプタ−と比較して、α７レセプタ−にてより高い能力を示した。
【０４９８】
本発明の化合物は、レセプタ−の活性を変更することによって、α７  ｎＡＣｈＲｓの機能を調節するα７  ｎＡＣｈＲｓリガンドである。化合物は、レセプタ−の基底活性を阻害するインバースアゴニスト、またはレセプタ−活性化アゴニストの活性を完全に遮断するアンタゴニストでありうる。化合物はまた、α７  ｎＡＣｈＲレセプタ−を部分的に遮断するか、または部分的に活性化するアゴニスト、またはレセプタ−を活性化するアゴニストでありうる。
【０４９９】
以上の詳細な記載および付随する実施例が、単に例示的なものであり、付随した請求項およびこの等価物によってのみ定義された、本発明の目的の制限と見られるべきではない。開示された実施態様に対する種々の変化および改変が、当業者に明らかである。化学構造、置換、誘導体、中間体、合成物、処方および／または本発明の使用の方法をこれに限定されるものではないが含む、それらのの変化および改変は、この意思および目的から離れないで実施しうる。
【国際調査報告】
2007515485.tif 000129
2007515485.tif 000130
2007515485.tif 000131