(57)【要約】  式（Ｉ）の５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態ＡおよびＢを記載し、ここで形態Ｂは最も安定な形態である。５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミド溶媒和物を、例えばエタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、２−ブタノンおよびジクロロメタン、と溶媒和物を形成する。
2007537206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ａと称される結晶質形態であって、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表１】
2007537206.tif 000018
で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶質形態。
【請求項２】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ｂと称される結晶質形態であって、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表２】
2007537206.tif 000019
で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶質形態。
【請求項３】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質偽多型であって、
（ａ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表３】
2007537206.tif 000020
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｄと称される偽多型、すなわちエタノール溶媒和物；
（ｂ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表４】
2007537206.tif 000021
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｅと称される偽多型、すなわちアセトン半溶媒和物；
（ｃ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表５】
2007537206.tif 000022
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｆと称される偽多型、すなわちテトラヒドロフラン溶媒和物；
（ｄ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表６】
2007537206.tif 000023
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｇと称される偽多型、すなわちメタノール溶媒和物；
（ｅ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表７】
2007537206.tif 000024
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｈと称される偽多型、すなわちイソプロパノール溶媒和物；
（ｆ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表８】
2007537206.tif 000025
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｉと称される偽多型、すなわちジクロロメタン溶媒和物；および
（ｇ）ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【表９】
2007537206.tif 000026
で表される特徴的なピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｊと称される偽多型、すなわち２−ブタノンからなる群から選ばれる偽多型。
【請求項４】
請求項１記載の５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態Ａを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの塩を水、または共溶媒を含有する水に溶解し、酸の添加によって遊離塩基を沈澱させ、固体残渣を単離かつ乾燥する工程を含む方法。
【請求項５】
請求項２記載の５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態Ｂを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ｂ以外の固体形態を溶媒に２０〜１００℃の温度で懸濁または溶解させ、場合により溶液を冷却して、結晶形態Ｂの形成を完了するのに充分な時間、懸濁液を撹拌しつつ、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドを沈澱させ、溶媒を除去し、固体残渣を乾燥する工程を含む方法。
【請求項６】
用いられる溶媒が本質的に水を含まない、請求項５記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、メチルtert−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、ヘキサンおよびそれらの混合物を含む群から選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項２記載の５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態Ｂを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ａ、または形態ＡおよびＢの混合物を、好ましくは保護雰囲気下で、場合により結晶形態Ｂを形成するのに充分な時間混合しつつ、８０〜１６０℃の温度に加熱する工程を含む方法。
【請求項９】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの、請求項１記載の結晶形態Ａ、請求項２記載の形態Ｂ、または請求項３記載の形態Ｄ〜Ｊ、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの、請求項１記載の結晶形態Ａ、請求項２記載の形態Ｂ、または請求項３記載の形態Ｄ〜Ｊの使用であって、哺乳動物、たとえばヒトにおける癌治療法はもとより、エンドセリン活性に関連するその他の障害に付帯する、心不全（急性および慢性）、全身性および肺性高血圧、急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性および慢性）、糖尿病性腎疾患、臓器移植組織（たとえば肝臓、心臓、腎臓）、サイクロスポリン腎毒性、血管けいれん性疾患（蜘蛛膜下出血のみならず、出血性および非出血性発作、レイノー症候群）、末梢動脈閉塞性疾患、ステントもしくはバルーン血管形成後の再狭窄の予防、集中治療の際に生じるような敗血症ショックもしくは多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胃および十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性および慢性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、前立腺腫、偏頭痛、勃起不全の分野における処置に役立つ医薬を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの安定した結晶質形態に関するものである。本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの安定した結晶質形態を製造する方法にも関する。本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物、ならびに異常な血管緊張および／または内皮機能不全に関連する障害の治療もしくは予防のために５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドおよびその組成物を用いる方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2007537206.tif 000003
【０００４】
に相当する５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドは、エンドセリンレセプターのインヒビターである。国際公開第００／５２００７号公報（WO00/52007）は、Ｍｅ2Ｃｌ2から晶出される該化合物の製造を記載している。
【０００５】
本発明者らの研究は、以下で形態Ａおよび形態Ｂと称される、相異なる二つの結晶質形態、ならびに多数の更なる溶媒和物、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフラン溶媒和物が存在することを示した。
【０００６】
更に、熱力学的に安定した結晶質形態、すなわち形態Ｂは、制御された条件下で製造することができ、該形態Ｂは、製造および配合物の調製の際に操作かつ処理することが容易である、信頼できる方法を用いて、工業的規模で製造することができることが、驚異的にも見出された。
【０００７】
発明の要約
本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの二つの結晶質形態ＡおよびＢ、ならびにその製造法を提供する。本発明は、更に、該化合物の偽多型（溶媒和物）を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の第一の目的は、ｄ値（Å）：
【０００９】
【表１０】
2007537206.tif 000004
【００１０】
で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図１に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態（以下、形態Ａと称する）である。
【００１１】
多型の形態Ａは、１〜５００μm、好ましくは５〜３００μm、より好ましくは５〜２００μmの範囲の粒度を有する固体粉末である。多型Ａは、吸湿性であり、（多湿条件下で貯蔵されたとき）約５重量％の含量まで水を吸着して、１０℃／分の速度で加熱されたとき、５０〜２００℃でそれを連続的に放出する。多型Ａは、安定した多型形態を製造するための中間体および出発材料として特に適切である。
【００１２】
更に一つの実施態様では、本発明は、ｄ値（Å）：
【００１３】
【表１１】
2007537206.tif 000005
【００１４】
で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図２に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態（以下、形態Ｂと称する）で構成される。
【００１５】
多型Ｂは、適切な形態学を有する安定した化合物であって、その安定性、目標とされる条件による製造の可能性、その適切な形態学および粒度のために、容易に処理かつ操作することができる。これらの傑出した特性は、多型の形態Ｂを、薬学的用途に特に適切にさせている。しかも、形態Ｂの更に一つの利点は、非常に穏やかな乾燥条件下で、いかなる残留溶媒も本質的に含まずに、容易に製造し得ることである。
【００１６】
以降で、回折パターンのピーク強度に用いられる略語は、下記を意味する：（ｖｖｓ）＝非常に非常に強い強度；（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中間の強度；（ｗ）＝弱い強度；および（ｖｗ）＝非常に弱い強度。
【００１７】
更にもう一つの好適実施態様では、本発明は、図１に示したような特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態Ａで構成される。
【００１８】
更にもう一つの好適実施態様では、本発明は、図２に示したような特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態Ｂで構成される。
【００１９】
本研究の際に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフランとの溶媒和物も製造できることが、驚異的にも見出された。これらの溶媒和物は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの無溶媒和物形態ＡおよびＢを製造するのに用いることができる。たとえば、メタノールおよびジクロロメタン溶媒和物の脱溶媒和は、形態Ａを得るのに用いてよく、形態Ａは、形態Ｂへと変換し得る。これらの新規な溶媒和物は、本発明の更なる目的を形成する。
【００２０】
上記により、本発明の更に一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００２１】
【表１２】
2007537206.tif 000006
【００２２】
（表３による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図３に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのエタノール溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｄと称する）である。エタノールの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．７〜１．２molであり得る。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００２４】
【表１３】
2007537206.tif 000007
【００２５】
（表４による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図４に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのアセトン半溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｅと称する）である。アセトンの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．３〜０．６molであり得る。
【００２６】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００２７】
【表１４】
2007537206.tif 000008
【００２８】
（表５による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図５に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのテトラヒドロフラン溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｆと称する）である。テトラヒドロフランの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．７〜１．２molであり得る。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００３０】
【表１５】
2007537206.tif 000009
【００３１】
（表６による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図６に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのメタノール溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｇと称する）である。メタノールの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．７〜１．２molであり得る。
【００３２】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００３３】
【表１６】
2007537206.tif 000010
【００３４】
（表７による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図７に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのイソプロパノール溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｈと称する）である。イソプロパノールの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．７〜１．２molであり得る。
【００３５】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００３６】
【表１７】
2007537206.tif 000011
【００３７】
（表８による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図８に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドのジクロロメタン溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｉと称する）である。ジクロロメタンの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．２〜０．６molであり得る。
【００３８】
本発明のもう一つの目的は、ＣｕKα放射線を用いる慣用の粉末Ｘ線回折計で測定して、ｄ値（Å）：
【００３９】
【表１８】
2007537206.tif 000012
【００４０】
（表９による）で表される特徴的なピークを有する、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（図９に示したとおり）を示す、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの２−ブタノン半溶媒和物の形態での結晶質偽多型（以下、形態Ｊと称する）である。２−ブタノンの含量は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドに対して０．３〜０．６molであり得る。
【００４１】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドは、感光性であることから、溶液および懸濁液は、特に処理を環境温度以上で実施するときに、光から防護することが好ましい。
【００４２】
結晶質形態を調製するには、当技術に周知の晶出手法、たとえば懸濁、沈澱、再晶出、蒸発、水蒸気収着もしくは溶媒蒸気収着の方法、または溶媒和物の脱溶媒和を用い得る。希釈、飽和、または過飽和された溶液を、適切な核生成剤による種晶形成とともにか、またはそれなしで晶出に用いてもよい。溶液を形成するには、溶媒（溶媒混合物）の沸点以下の温度、好ましくは室温（１５〜３０℃）を適用し得る。晶出および沈澱を開始するために、−５０℃まで、好ましくは−１０〜１０℃までの冷却を適用し得る。より安定的な形態を調製し、より高い溶液中の濃度を達成するための溶液または懸濁液を調製するために、準安定的な結晶質形態を用いることができる。結晶形態Ｂを生成するのに、Ａのような結晶形態、または形態Ａを含有する混合物はもとより、溶媒和物、たとえば形態Ｄ〜Ｊも用い得る。更に、溶媒を含まない形態ＡまたはＢを得るのに、いかなる溶媒和された形態Ｄ〜Ｊ中の溶媒も、溶媒和物を形成しない溶媒中の溶媒和物の懸濁液を撹拌することによって除去してもよい。
【００４３】
本発明の更に一つの目的は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態Ａを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの塩を水、または共溶媒を含有する水に溶解し、酸の添加によって遊離塩基を沈澱させ、固体残渣を単離かつ乾燥する工程を含む方法である。
【００４４】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの塩は、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類塩、たとえばナトリウム塩である。この方法は、１０〜６０℃の温度範囲内で実施する。固体の単離は、傾瀉または濾過によって実施し得る。乾燥は、好ましくは、ほぼ室温でか、または８０℃以下の温度で実施する。
【００４５】
本発明の更に一つの目的は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶質形態Ｂを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ｂ以外の固体形態を溶媒に２０〜１００℃の温度で懸濁または溶解させ、場合により溶液を冷却して、結晶形態Ｂの形成を完了するのに充分な時間、懸濁液を撹拌しつつ、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドを沈澱させ、溶媒を除去し、固体残渣を乾燥する工程を含む方法である。形態Ｂ以外の固体形態は、もう一つの形態、たとえば形態ＡまたはＤ〜Ｊが混入した結晶形態Ｂを包含する。この方法は、種晶形成とともにか、またはそれなしで実施し得る。
【００４６】
懸濁液／溶液の温度範囲は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃であり得る。冷却は、連続的にか、または段階的に実施してよく、冷却速度は、それが毎時０．１〜５℃、好ましくは毎時０．３〜３℃の範囲内になるように制御し得る。冷却は、より低い一定の温度レベルで停止し、晶出が完了するまでこの温度に保ってよい。懸濁液中の５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの濃度は、温度に応じて６０〜６００mg/ml、好ましくは８０〜４５０mg/mlであってよい。適切な溶媒は、水を本質的に含まず、かつ高い安定性を有する溶媒和物形態を形成しない、溶媒、たとえばメチルtert−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、およびそれらの混合物である。好ましいのは、水を本質的に含まないメチルtert−ブチルエーテルである。水を本質的に含まないとは、本発明の文脈中では、溶媒が、該溶媒に対して２重量％以下、好ましくは０．５重量％以下の水を含有することを意味する。撹拌時間は、１時間〜５日間であり得る。固体の単離は、傾瀉または濾過によって実施し得る。乾燥は、好ましくは、ほぼ室温でか、または６０℃以下の温度で実施する。
【００４７】
本発明の更にもう一つの目的は、結晶形態Ｂの５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドを製造する方法であって、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ａ、または形態ＡおよびＢの混合物を、好ましくは保護雰囲気下で、場合により結晶形態Ｂを形成するのに充分な時間混合しつつ、８０〜１６０℃、好ましくは１００〜１６０℃の温度に加熱する工程を含む方法である。
【００４８】
この方法のための温度は、最も好ましくは１００〜１２０℃である。より充分な熱交換を確保するには、該方法を、１０cm以下、最も好ましくは５cm以下の粉体層で実施するのが好適である。加えて、金属、たとえばアルミニウムのインサートを用いて、熱を粉体内部に、より充分に分配してもよい。
【００４９】
形態ＡおよびＤ〜Ｊは、薬学的組成物に用いてよく、より好ましくは、その安定性、目標とされる条件による製造の可能性、その適切な形態学および粒度のために、容易に処理かつ操作することができる、特に好適な形態Ｂを生成するための中間体および出発材料として用いてよい。これらの傑出した特性は、多型の形態Ｂを、薬学的用途に特に便利にさせている。
【００５０】
上記により、本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態Ａ、ＢおよびＤ〜Ｊ、ならびに薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物も対象とする。
【００５１】
好適実施態様では、本発明は、５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態Ｂ、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物も対象とする。
【００５２】
５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態の量は、配合物の種類、および投与時間中の望ましい投与分に実質的に依存する。経口配合物中の量は、０．１〜５０mg、好ましくは０．５〜３０mg、より好ましくは１〜１５mgであり得る。
【００５３】
経口配合物は、カプセル剤、錠剤、丸剤およびトローチ剤のような固体配合物、または水性懸濁液、エリキシル剤およびシロップ剤のような液体配合物であり得る。固体および液体配合物は、液体または固体の食品への本発明による５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態の組込みも包含する。液体は、輸液または注射のような非経口的適用のための５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの形態Ａの溶液も包含する。
【００５４】
本発明による結晶形態は、散剤（微粉末化された粒子）、顆粒剤、懸濁液もしくは溶液として直接用い得るか、または薬学的に許容され得るその他の成分と組み合わせて、成分を混合し、場合により精細に分割し、次いで、たとえば硬もしくは軟ゼラチンで構成される、カプセル剤に充填するか、錠剤、丸剤もしくはトローチ剤に圧縮するか、または坐剤、エリキシル剤およびシロップ剤用の担体中に懸濁もしくは溶解させてよい。丸剤を形成するための圧縮後は、コーティングを塗装してもよい。
【００５５】
薬学的に許容され得る成分は、様々な種類の配合物について周知であり、たとえば、天然または合成重合体のような結合剤、賦形剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味料および香味料、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、ならびに様々な配合形式のための担体であり得る。
【００５６】
結合剤の例は、トラガカントゴム、アラビアゴム、澱粉、ゼラチン、ならびにジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコールおよび／または脂肪族ヒドロキシカルボン酸の単独もしくは共重合体；ジカルボン酸、アルキレンジアミンおよび／または脂肪族カルボン酸の単独もしくは共重合体；対応するポリエステル−ポリアミド共重合体、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンおよびポリカーボネートのような生物学的に分解できる重合体である。生物分解性重合体は、直鎖または分枝鎖状であってよい。具体的な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。重合体に関するその他の例は、水溶性重合体、たとえば、ポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレンおよびそれらの混合重合体）、ポリアクリルアミドおよびヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸およびそのエステルもしくはアミド、ポリアクリル酸およびそのエステルもしくはアミド、ポリビニルアルコールおよびそのエステルもしくはアミド、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、ならびにキトサンのような天然重合体である。
【００５７】
賦形剤に関する例は、リン酸二カルシウムのようなリン酸塩である。
【００５８】
潤滑剤に関する例は、天然もしくは合成油、脂肪、蝋、またはステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩である。
【００５９】
界面活性剤は、陰イオン性、陰イオン性、両性または中性であり得る。界面活性剤に関する例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシルおよび硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａもしくはカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、たとえば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸および１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、ならびにタウロコール酸およびタウロデオキシコール酸、胆汁酸およびその塩、たとえばコール酸、デオキシコール酸およびグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムもしくはラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタインおよびラウリルベタイン、脂肪性アルコール、コレステロール、モノ−もしくはジ−ステアリン酸グリセロール、モノ−もしくはジ−オレイン酸グリセロールおよびモノ−もしくはジ−パルミチン酸グリセロール、ならびにポリオキシエチレンステアラートである。
【００６０】
甘味料に関する例は、ショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームである。
【００６１】
香味料に関する例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油、または桜桃もしくはオレンジフレーバーのような果実フレーバーである。
【００６２】
コーティング材料に関する例は、ゼラチン、蝋、セラックニス、糖、または生物分解性重合体である。
【００６３】
防腐剤に関する例は、メチルまたはプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノールおよびチメロサールである。
【００６４】
アジュバントに関する例は、香料である。
【００６５】
増粘剤に関する例は、合成重合体、脂肪酸ならびに脂肪酸塩およびエステル、ならびに脂肪性アルコールである。
【００６６】
液体担体に関する例は、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールのようなアルコール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび油である。固体担体に関する例は、タルク、粘土、微結晶質セルロース、シリカ、アルミナなどである。
【００６７】
本発明による配合物は、等張剤、たとえば糖、緩衝液または塩化ナトリウムも含有し得る。
【００６８】
本発明による結晶形態は、水性環境中で崩壊して飲用溶液を与える、発泡性の錠剤または散剤とし配合してもよい。
【００６９】
シロップ剤またはエリキシル剤は、本発明の多型、甘味料としてのショ糖または果糖、メチルパラベンのような防腐剤、染料、および香味料を含有し得る。
【００７０】
本発明による結晶形態からは、胃腸管内の体液に接触する活性薬剤の制御された放出を達成し、血漿中の活性薬剤の実質的に定常的かつ効果的なレベルを与えるために、徐放性配合物も調製し得る。この目的のためには、結晶形態を、生物分解性重合体、水溶性重合体または両者の混合物の重合体基質、ならびに場合により適切な界面活性剤に包埋してもよい。包埋は、この文脈中では、重合体基質への微粒子の組込みを意味する。制御放出配合物は、公知の分散またはエマルジョン塗装技術による、分散した微粒子または乳化した微細液滴の封入によっても達成される。
【００７１】
本発明の結晶形態は、効果的な治療剤の組合せを哺乳動物、たとえばヒトに投与することにも役立つ。そのような併用療法は、配合物に追加的に分散または溶解させることができる、少なくとも更に一つの治療剤を用いる際に実施することができる。
【００７２】
本発明の結晶形態およびその配合物は、それぞれ、所定の条件を処置して併用療法を提供するのに効果的な、その他の治療剤と組み合わせて投与することもできる。
【００７３】
本発明による結晶形態および薬学的組成物は、癌治療法はもとより、エンドセリン活性に関連するその他の障害に付帯する、心不全（急性および慢性）、全身性および肺性高血圧、急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性および慢性）、糖尿病性腎疾患、臓器移植組織（たとえば肝臓、心臓、腎臓）、サイクロスポリン腎毒性、血管けいれん性疾患（蜘蛛膜下出血のみならず、出血性および非出血性発作、レイノー症候群）、末梢動脈閉塞性疾患、ステントもしくはバルーン血管形成後の再狭窄の予防、集中治療の際に生じるような敗血症ショックもしくは多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胃および十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性および慢性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、前立腺腫、偏頭痛、勃起不全の分野での効果的な処置に非常に適切である。
【００７４】
本発明の一つの目的は、内皮拮抗作用を哺乳動物に生じさせる治療方法であって、そのような治療法を必要とする哺乳動物に、本発明による５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態の有効量を投与する工程を含む方法でもある。
【００７５】
本発明のもう一つの目的は、本発明による５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドの結晶形態を宿主に送達する方法であって、宿主に本発明による結晶形態の有効量を投与する工程を含む方法である。
【００７６】
本発明の更に一つの目的は、哺乳動物、たとえばヒトにおける癌治療法はもとより、エンドセリン活性に関連するその他の障害に付帯する、心不全（急性および慢性）、全身性および肺性高血圧、急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性および慢性）、糖尿病性腎疾患、臓器移植組織（たとえば肝臓、心臓、腎臓）、サイクロスポリン腎毒性、血管けいれん性疾患（蜘蛛膜下出血のみならず、出血性および非出血性発作、レイノー症候群）、末梢動脈閉塞性疾患、ステントもしくはバルーン血管形成後の再狭窄の予防、集中治療の際に生じるような敗血症ショックもしくは多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胃および十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性および慢性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、前立腺腫、偏頭痛、勃起不全の分野での処置に役立つ医薬を製造するための本発明による結晶形態の使用；ならびに医療に使用するための本発明の結晶形態である。
【００７７】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００７８】
以後、化合物５−メチルピリジン−２−スルホン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］アミドをＳＰＰ３０１と称する。
【００７９】
実験条件：
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＣｕKα放射線を用いるPhilips 1710なる粉末Ｘ線回折計で、ＰＸＲＤを実施した。ｄ間隔は、ＣｕKα放射線の1.54060Åの波長を用いて、２θから算出した。Ｘ線管は、４５kVの電圧および４５mAの電流で操作した。０．０２°の段差、および１段あたり２．４秒の計数時間を適用した。概して、２θ値は、±０．１〜０．２°の誤差以内であった。そのため、ｄ間隔値に関する実験誤差は、ピーク位置に依存する。
【００８０】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：BrukerのFTIR Spectrometer Vector 22に結合したNetzsch Thermo-Microbalance TG 209で、熱重量分析の測定を実施した（ピンホール付きサンプルパン、Ｎ2雰囲気、加熱速度：１０Ｋ／分）。
【００８１】
ラマン分光分析：１，０６４nmで操作する近赤外線Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、および液体窒素で冷却するゲルマニウム検出器を備えたBrukerのＲＦＳ１００なるＦＴ−ラマンシステムで、ＦＴ−ラマンスペクトルを記録した。各サンプルについて、２cm-1の分解能での６４回の走査を蓄積した。概して、２００mWのレーザー出力を用いた。
【００８２】
実施例１
形態ＡおよびＢの混合物の形態での８４０gのＳＰＰ３０１を、４リットル入りガラス反応器に入れた。充分な熱輸送を確保するため、反応器は、粉体層の長さを約５cmに短縮する、アルミニウム製シートメタルインサートを装備した。反応器をオーブンに入れた。ガラス反応器の空隙容積は、その後の排気および掃気サイクルによって、純粋な窒素で５回掃気された。サイクルの終点で、乾燥窒素を９００ミリバールの圧力まで反応器に充填した。次いで、オーブン温度を、１２０℃まで徐々に上げ、この温度に６時間保ってから、オーブンのスイッチを切り、温度は約４時間以内に室温まで降下した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の純粋な形態Ｂが得られたこと、すなわち、表２および図２に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。
【００８３】
実施例２
ＳＰＰ３０１の形態ＡおよびＢの１：１混合物１６５mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、アセトン（Fluka第０５７０番、分析等級、本質的に水を含まない）２．０mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、室温で約６０時間撹拌し、次いで固体を濾過によって分離し、減圧下で２時間、４０℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の純粋な形態Ｂが得られたこと、すなわち、図２に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。
【００８４】
実施例３
予め乾燥したＳＰＰ３０１の形態Ａ２００mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、メチルtert−ブチルエーテル（分析等級、本質的に水を含まない）２．０mlに懸濁させた。得られた懸濁液に形態Ｂの種晶５mgを加え、懸濁液を４０℃で約２０時間撹拌し、次いで固体を濾過によって分離し、減圧下で２時間、４０℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の純粋な形態Ｂが得られたこと、すなわち、図２に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。ＧＣ−ヘッドスパースによる更なる分析は、得られた結晶質形態が残留溶媒を本質的に含まないことを示した。
【００８５】
実施例４
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ４７９．５mg（１mmol）を、４０．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、０．１MＮａＯＨ水溶液１０mlおよび水９mlに溶解した。得られた溶液を、０．２２μm濾過ユニット越しに濾過し、次いで、室温での撹拌下で徐々に加える１M塩酸１．０mlで中和した。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌した後、得られた沈澱を、濾過によって分離し、固体の結晶質材料を、減圧下で約４時間、６０℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ａが得られたこと、すなわち、表１および図１に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。
【００８６】
実施例５
実施例９で得られたようなＳＰＰ３０１の形態Ｇ（メタノール溶媒和物）２００mgを、窒素下で４時間、室温で、次いでオーブン内、減圧下で約１６時間、６０℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による新規結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の純粋な形態Ａが得られたこと、すなわち、図１に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。
【００８７】
実施例６
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ６５mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、エタノール（Fluka第０２８６０番）５００μlおよびアセトン（Fluka第０５７０番）５００μlの混合物に懸濁させた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌してから、固体材料を濾過によって分離した。濾取した固体を、エタノール１．０mlで洗浄し、次いで空気中で約２時間乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｄ（エタノール溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表３および図３に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｄが約８．７％のエタノールを含有することを示した。
【００８８】
実施例７
ＳＰＰ３０１の形態Ａ１２６mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、アセトン（Fluka第０５７０番）２．０mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、室温で約４４時間撹拌し、得られた固体を、空気中で約１時間、室温で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｅ（アセトン半溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表４および図４に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｅが約５％のアセトンを含有することを示した。
【００８９】
実施例８
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ５２mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、Fluka第８７３６８番）１．０mlに懸濁させ、得られた懸濁液を、２３℃で約２０時間撹拌してから、固体を濾過によって分離した。得られた結晶質材料を、空気中で約１時間、室温で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｆ（ＴＨＦ溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表５および図５に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｆが約１１．７％のＴＨＦを含有することを示した。
【００９０】
実施例９
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ８８０mgを、２２ml入りアンバーガラス製フラスコ内で、メタノール（Fluka、分析等級）９．３mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、室温で約４４時間撹拌してから、固体を濾過によって分離し、窒素下で約１時間、室温で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｇ（メタノール溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表６および図６に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｇが約４．９％のメタノールを含有することを示した。
【００９１】
実施例１０
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ２９mg、およびＳＰＰ３０１の形態Ａ２６mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、アセトン５００μlおよびイソプロパノール（Fluka第５９３００番）５００μlに懸濁させ、得られた懸濁液を、２３℃で約７０時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、得られた固体を、空気中で約１時間、２３℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｈ（イソプロパノール溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表７および図７に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｈが約１０．４％のイソプロパノールを含有することを示した。
【００９２】
実施例１１
ＳＰＰ３０１の形態Ｂ３４mg、およびＳＰＰ３０１の形態Ａ３４mgの混合物を、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、ジクロロメタン１．０mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、２３℃で約７０時間撹拌してから、固体を濾過によって分離し、得られた結晶質材料を、空気中で約１時間、２３℃で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｉ（ジクロロメタン（半）溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表８および図８に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。赤外線分光分析と結合した熱重量分析による分析は、形態Ｉが約６．０％のジクロロメタンを含有することを示した。
【００９３】
実施例１２
ＳＰＰ３０１の形態Ａ１０５mgを、４．０ml入りアンバーガラス製バイアル内で、メチルエチルケトン（Fluka第４３８０番）１．０mlに懸濁させた。得られた懸濁液を、２０℃で約８８時間撹拌してから、固体を濾過によって分離した。得られた結晶質材料を、空気中で約１時間、室温で乾燥した。粉末Ｘ線回折による結晶質材料の特性記述は、ＳＰＰ３０１の形態Ｊ（２−ブタノン半溶媒和物）が得られたこと、すなわち、表９および図９に示したような粉末Ｘ線回折パターンが見出されたことを示した。熱重量分析による分析は、形態Ｊが、メチルエチルケトンに起因する約６．７％の残留溶媒を含有することを示した。
【００９４】
Ｘ線回折パターンの表：
【００９５】
【表１９】
2007537206.tif 000013
2007537206.tif 000014
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【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】形態Ｇの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】形態Ｈの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】形態Ｊの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
2007537206.tif 000027
【図２】
2007537206.tif 000028
【図３】
2007537206.tif 000029
【図４】
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【図５】
2007537206.tif 000031
【図６】
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【図７】
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【図８】
2007537206.tif 000034
【図９】
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【国際調査報告】
2007537206.tif 000036
2007537206.tif 000037
2007537206.tif 000038