(57)【要約】  本発明は、キナーゼを阻害するために用いられ得る下記式（Ｉ）から構成される化合物並びにこれらの化合物を含む物質の組成物、キット及び方法に関する。2007533753.tif 000059【選択図】なし
2007533753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007533753.tif 000043
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬがそれぞれ窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ11、Ｒ１２、及びＲ1３は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｑ及び／又はＶがそれぞれＮ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及び／又はＲ１３は存在せず、かつ（ｂ）ＵがＮである場合、Ｒ１２は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑ及びＶは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶが二重結合の一部である場合、Ｑ及びＶはＯ又はＳではない）；かつ
Ｕは、ＣかまたはＮかである（但し、（ａ）Ｑ、Ｕ、及びＶは、全てが同時にＣではなく、かつ（ｂ）ＱとＵとの間又はＵとＶとの間のうちの１つに二重結合が存在し、かつＱとＵとの間あるいはＵとＶとの間の他方に単結合が存在する）］から構成される化合物。
【請求項２】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭが、それぞれ炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊ、Ｋ及びＬが、それぞれ炭素であり、Ｍが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ、Ｕ、及びＶの少なくとも１つが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１及びＲ１２又はＲ１２及びＲ１３が、一緒になって、Ｑ、Ｕ、及びＶを含む環と縮合した、さらなる環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち２つが、一緒になって、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭを含む環と縮合した環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
縮合環が、置換又は無置換の５又は６員のアリール又はヘテロアリール環である、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
縮合環が、脂環式の環である、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ、Ｕ、及びＶによって形成された環が、Ｑ、Ｕ、及びＶによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環が、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
2007533753.tif 000044
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬがそれぞれ窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６及びＲ１６’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｖ、Ｗ、Ｘ及び／又はＹが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び／又はＲ１６は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ及び／又はＹが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１４’、Ｒ１５’、及び／又はＲ１６’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ及びＹが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ及びＹはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化３】
2007533753.tif 000045
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ8−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＮである場合、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺがそれぞれＯ又はＳである場合、Ｒ１５、Ｒ１６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｄ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１５’、Ｒ１６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ及びＮからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶは同時にＣではない）；かつ
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化４】
2007533753.tif 000046
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＯ又はＳである場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化５】
2007533753.tif 000047
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳの場合、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳの場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化６】
2007533753.tif 000048
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬがそれぞれ窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＮの場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ及びＮからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶは同時にＣではない）；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化７】
2007533753.tif 000049
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及びＬがそれぞれ窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＯ又はＳの場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化８】
2007533753.tif 000050
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬがそれぞれ窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び/又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び/又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び/又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つがＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＷがＮである、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化９】
2007533753.tif 000051
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ1３は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及びＲ1３は存在しない）；かつ
Ｑ及びＶは、それぞれＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化１０】
2007533753.tif 000052
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；かつ
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｑ及びＶが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及びＲ1３は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｑ及びＶは、それぞれＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、置換又は無置換の縮合環を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
縮合環が、置換又は無置換の５又は６員のアリール又はヘテロアリール環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
縮合環が、置換又は無置換の脂環式の環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びピリジンからなる群より選択される縮合環構造を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
環が、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ１−６）アルキルカルボニルからなる群より選択される１〜５つの置換基によって置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環が、１つ又は２つのハロゲンあるいは１つ又は２つのメチルによって置換されたピリジンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、縮合環構造を形成し、かつ−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より一緒に選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１１】
2007533753.tif 000053
［式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1４、Ｒ’1４、Ｒ1５、Ｒ’1５、Ｒ1６、Ｒ’1６、Ｒ１７、及びＲ’１７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、（ａ）Ｑ、Ｕ、及びＶは、全てが同時にＣではなく；（ｂ）ＱとＵとの間、ＵとＶとの間、又はＶとＶが結合している５員環の窒素との間のうちの１つに二重結合が存在し；かつ（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎである場合、ＮＲ’1４、Ｒ’1５、Ｒ’1６、及び／又はＲ’１７は存在しない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１２】
2007533753.tif 000054
［式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｒ４はそれぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１３】
2007533753.tif 000055
［式中、
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１４】
2007533753.tif 000056
［式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｗ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、ＹがＮである場合、Ｒ1６は存在しない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１５】
2007533753.tif 000057
［式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｗ、Ｘ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、ＸがＮである場合、Ｒ1５は存在しない）］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化１６】
2007533753.tif 000058
［式中、
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される式から構成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５が、（Ｔ）ａ−Ｎ（Ｒ１９）２からなる群より選択され；式中、それぞれのＴは独立して、ＮＨ、Ｏ、（ＣH２）ｎ（式中ｎは１、２、３、又は４である）、ＣＯ、及びＳからなる群より選択され；ａは０、１、２、又は３であり；かつそれぞれのＲ１９が独立して、ＮＨＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＨＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＯＨ）、ＣＮ、及びＦからなる群より選択され；式中、Ｒ１８が、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択されるか、又はＲ１９基が一緒になって、それぞれ置換又は無置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ8−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシからなる群より選択される環構造を形成する、請求項１０〜１８及び２０〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１６が、（Ｔ）ａ−Ｎ（Ｒ１９）２からなる群より選択され；式中、それぞれのＴは独立して、ＮＨ、Ｏ、（ＣH２）ｎ（式中ｎは１、２、３、又は４である）、ＣＯ、及びＳからなる群より選択され；ａは０、１、２、又は３であり；かつそれぞれのＲ１９が独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択されるか、又はＲ１９基が一緒になって、それぞれ置換又は無置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ8−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシからなる群より選択される環構造を形成する、請求項１０〜１８及び２０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１６が、Ｈ及び（Ｃ1−６）アルキルからなる群より選択される、請求項１０〜１８、２０、２８、及び３２〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が、ＮＨＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＨＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＯＨ）、ＣＮ、及びＦからなる群より選択され；かつＲ１８が、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ４−１２）アリール、及び（Ｃ４−１２）ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜２０及び２８〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ジメチルアミノ−１−［２−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オン
３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
１−［２−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ−{３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−{２−ヒドロキシ−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、医薬上許容されるその塩、生物学的に加水分解可能なそのエステル、生物学的に加水分解可能なそのアミド、生物学的に加水分解可能なそのカルバメート、その溶媒和物、その水和物又はそのプロドラッグの形態である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、立体異性体の混合物として存在する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、単一の立体異性体から構成される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項４３】
該組成物が、経口投与に適した固形処方物である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該組成物が、経口投与に適した液体処方物である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
該組成物が、錠剤である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
該組成物が、非経口投与に適した液体処方物である、請求項４２に記載の医薬組成物
【請求項４７】
該組成物が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、及びくも膜下腔内からなる群より選択される経路による投与に適した組成物である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物；及び
組成物を投与すべき疾患状態、化合物の保存情報、投薬情報及び該化合物を投与する方法に関する指示からなる群より選択される、１つ以上の情報の形態を含む説明書、を含むキット。
【請求項４９】
該キットが、該化合物を複数回投与形態で含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物；及び
包装材料：
から構成される製品。
【請求項５１】
該包装材料が、該化合物を収容するための容器を含む、請求項５０に記載の製品。
【請求項５２】
容器が、該化合物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示からなる群の１つ以上のメンバーを示すラベルを含む、請求項５１に記載の製品。
【請求項５３】
該製品が、該化合物を複数回投与形態で含む、請求項５０に記載の製品。
【請求項５４】
キナーゼと、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、キナーゼの阻害方法。
【請求項５５】
阻害が、エノール体である化合物により選ばれる有利な構造から生じ、かつ該構造が化合物のエノール水素と隣接窒素原子との分子内水素結合から生じる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
阻害が、エノール体である化合物により選ばれる有利な構造から生じ、かつ該阻害がエノール互変異性体とキナーゼの活性部位残基との間の水素結合相互作用から生じる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、インビボでキナーゼを阻害するために、対象内に存在させることを含む、キナーゼの阻害方法。
【請求項５８】
インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与し、ここで第二の化合物がインビボでキナーゼを阻害し、かつ第二の化合物が請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物であることを含む、キナーゼの阻害方法。
【請求項５９】
キナーゼが、Ａｕｒｏｒａキナーゼを含む、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項６１】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、疾患状態に対して治療有効量であるように対象内に存在させることを含む、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の治療方法。
【請求項６２】
治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、癌の治療方法。
【請求項６３】
癌が、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、グリオーマ、直腸結腸癌、尿生殖器癌及び消化管癌からなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、又は移植片拒絶反応の治療方法。
【請求項６５】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の第二の化合物にインビボで変換される第一の化合物を対象に投与し、ここで第二の化合物が、疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在することを含む、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の予防又は治療方法。
【請求項６６】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在するように投与することを含む、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の予防又は治療方法。
【請求項６７】
予防又は治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、認知症関連疾患及びアルツハイマー病の予防又は治療方法。
【請求項６８】
認知症関連疾患が、パーキンソン型前頭側頭型認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病理に関連する疾患、前認知症状態、血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭型認知症及び拳闘家認知症からなる群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
予防又は治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム（ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈｅｌａｔｉｃ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマンピック病、発作、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛並びに避妊薬の投与の予防又は治療方法。
【請求項７０】
そのような予防又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物へ、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、軽度認識障害、加齢に伴う記憶障害、加齢に関連する認識衰退、非認知症性認識障害、軽度認識衰退、軽度神経認知衰退、高齢期の健忘症、記憶障害及び認識障害、並びに男性型脱毛症の予防又は治療方法。
【請求項７１】
そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物へ、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、認知症関連疾患、アルツハイマー病及びキナーゼ関連状態の予防又は治療方法。
【請求項７２】
治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む、関節炎の治療方法。
【請求項７３】
疾患状態が、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をＡｕｒｏｒａキナーゼが有する疾患状態を含む、請求項５９〜６１、６４及び６６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼを阻害するために使用され得る化合物ならびにこれらの化合物を含む物質の組成物及びキットに関する。本発明はまた、キナーゼを阻害する方法、ならびに本発明の化合物を用いた治療方法にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ホスホリル転移を触媒し、かつ／又はＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドと結合する酵素の阻害剤、該阻害剤を含む組成物、ならびに該阻害剤及び阻害剤組成物の使用方法に関する。阻害剤及びそれらを含む組成物は、キナーゼを含むホスホリルトランスフェラーゼが関与する可能性がある疾患、そのような疾患の症候、又はキナーゼを含むホスホリルトランスフェラーゼによって媒介される他の生理的事象の影響を、治療又は調節するのに有用である。本発明はまた、阻害剤化合物の製造方法及びキナーゼを含む一以上のホスホリルトランスフェラーゼの活性が関与する疾患の治療方法を提供する。
【０００３】
ホスホリルトランスフェラーゼは、一の基質から他の基質へリン含有基を転移させる酵素の大きなファミリーである。Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）によって規定された決まりによれば、このタイプの酵素は、２．７．−．−で始まるＥｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＥＣ）番号を有している（Ｂａｉｒｏｃｈ  Ａ．，Ｔｈｅ  ＥＮＺＹＭＥ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００）を参照）。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒において機能する酵素の種類である。プロテインキナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの最も大きなサブファミリーを構成し、細胞内の多種多様なシグナル伝達プロセスの制御を担っている（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．及びＨａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ及びＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。プロテインキナーゼは、それらの構造及び触媒機能が保存されているため、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、２５０〜３００アミノ酸の類似の触媒ドメインを含んでいる。プロテインキナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、ヒスチジン、等）。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応しているプロテインキナーゼの配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｉｎｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ  ７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４）を参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、プロテインキナーゼと類似する構造を有する別個のキナーゼ群を構成する。
【０００４】
プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、リン酸基をタンパク質又は脂質などの標的物に付加することにより、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動、転写、翻訳及び他のシグナル伝達プロセスを含むがこれらに限定されない、多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼによって触媒されるリン酸化事象は標的タンパクの生物学的機能を調節又は制御し得る分子オン／オフスイッチとして機能を果たす。標的タンパクのリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子、等）、細胞周期事象、環境的又は栄養的ストレス、等に反応して起こる。プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、シグナル伝達経路中で機能することができ、標的物の活性を（直接的あるいは関節的に）活性化又は不活性化、又は調節する。これらの標的物としては、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、骨格細胞タンパク質、イオンチャネル又はイオンポンプ、又は転写因子などを挙げることができる。タンパク質リン酸化の不良な制御が原因で制御されていないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態、心血管系疾患、皮膚（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、及び血管形成などを含む、多くの疾患及び疾患状態に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼの薬理学的標的物としての初期の関心は、多くのウイルスの癌遺伝子が構成的酵素活性を有する構造的に修飾された細胞プロテインキナーゼをコードするという知見により刺激された。これらの知見は、癌遺伝子関連プロテインキナーゼがヒト増殖性障害と関連している可能性を示した。その後、種々のより繊細な機序によりもたらされる無秩序なプロテインキナーゼ活性が、例えば、癌、ＣＮＳ状態、及び免疫関連疾患を含む、多くの重要なヒト障害の病態生理に関与した。それゆえ、異常なプロテインキナーゼ活性から生じる疾患の病理及び／又は症候を阻止することのできる選択的なプロテインキナーゼ阻害剤の開発に対する大きな関心を生んだ。
【０００６】
癌は、細胞の分裂、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの脱制御によりもたらされる。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。そのようなキナーゼの、部分的な非限定的一覧は、ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０を含む。哺乳動物の生物学において、そのようなプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ｒａｓ遺伝子の突然変異及び成長因子レセプターの脱制御などの、種々の一般的疾患関連機序により、ＭＡＰＫシグナル伝達経路は不適切に活性化される（Ｍａｇｎｕｓｏｎら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５：２４７−２５２（１９９４））。それゆえ、プロテインキナーゼの阻害は、本発明の一つの目的である。
【０００７】
Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）は、結腸癌、乳癌及び他の固形腫瘍などのヒト癌に関与するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。Ａｕｒｏｒａ−Ａ（また時々ＡＩＫといわれる）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、有糸分裂中の染色体の正確な分離を制御する役割を果たし得る。細胞周期の不良制御は、細胞増殖及び他の異常につながる可能性がある。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃが過剰発現することが判明している（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヒト疾患を治療するための新規な治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。具体的にはＡｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃであるがこれらに限定されないプロテインキナーゼは、それらが癌、糖尿病、アルツハイマー病及び他の疾患において重要な役割を果たすため、新規な治療剤の発見のための特に魅力的な標的物である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、製品及びキットを提供する。
【００１０】
１つの実施形態において、医薬組成物が提供され、これは、活性成分として、本発明のキナーゼ阻害剤を含む。本発明の医薬組成物は、場合により０．００１％〜１００％なる範囲の、１種以上の本発明のキナーゼ阻害剤を含むことができる。これらの医薬組成物は、広範囲にわたる投与経路、例えば経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）投与を含む経路によって投与又は同時投与することができる。これら組成物はまた、徐放性の投与剤形で投与又は同時投与することも可能である。
【００１１】
本発明はまた、キナーゼに関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品を目的とする。
【００１２】
また、本発明の化合物、組成物及びキットの製法が提供される。例えば、いくつかの合成スキームを、本発明の化合物を合成するために本明細書中に与える。
【００１３】
また、本発明の化合物、組成物、キット及び製品の使用方法が提供される。
【００１４】
１つの実施形態においては、化合物、組成物、キット及び製品は、キナーゼを阻害するために使用される。１つの変形において、化合物、組成物、キット及び製品は、Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害するために使用される。
【００１５】
他の実施形態では、化合物、組成物、キット及び製品は、その疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の治療のために使用される。
【００１６】
他の実施形態では、化合物を対象に投与して、対象内のキナーゼ活性を変更、好ましくは低下させる。
【００１７】
他の実施形態では、インビボでキナーゼを阻害する化合物に変換される化合物のプロドラッグを対象に投与する。
【００１８】
別の実施形態では、キナーゼを阻害する方法が提供され、この方法はキナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む。
【００１９】
他の実施形態では、キナーゼを阻害する方法が提供され、この方法はインビボでキナーゼを阻害するために、本発明の化合物を、対象内に存在させることを含む。
【００２０】
別の実施形態では、キナーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含み、ここで該第二の化合物が、インビボでキナーゼを阻害する。本発明の化合物は、第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに、注意すべきである。
【００２１】
他の実施形態では、治療方法が提供され、この治療方法は、本発明の化合物を投与することを含む。
【００２２】
別の実施形態では、細胞の増殖を阻害する方法が提供され、該方法は、有効量の本発明の化合物を細胞と接触させることを含む。
【００２３】
他の実施形態では、患者内において細胞の増殖を阻害する方法が提供され、該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、該患者に投与することを含む。
【００２４】
他の実施形態では、キナーゼにより媒介されることが分かっている、あるいはキナーゼ阻害剤により治療されることが分かっている、患者における状態を治療する方法であって、この方法は、該患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２５】
別の実施形態では、キナーゼにより媒介されることがわかっている、あるいはキナーゼ阻害剤により治療されることが分かっている疾患状態の治療において使用するための医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００２６】
他の実施形態では、その疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物を、該疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在させることを含む。
【００２７】
別の実施形態では、その疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、対象に第一の化合物を投与することを含み、該第一の化合物は、インビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物が、該疾患状態に対して治療有効量で、該対象内に存在することになる。本発明の化合物は、該第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに注意すべきである。
【００２８】
他の実施形態では、その疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物が、該疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在するように、該化合物を該対象に投与することを含む。
【００２９】
上記全ての実施形態に関連して、本発明は、その化合物のあらゆる医薬上許容されるイオン化型（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）（これらイオン化型及び溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に）をも包含することを意図するものであることに注意すべきである。というのは、薬剤をイオン化又は溶媒和型で投与することは、当分野において周知であるからである。特定の立体化学が特定されていなくても、化合物の列挙は、該化合物が個々の異性体又は異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも注意すべきである。さらに、他に示されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型及び互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関連して、用語「式から構成される化合物」とは、特定の請求項において他のように具体的に特定しない限り、該化合物、ならびにあらゆる医薬上許容されるイオン化型及び溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、及びあらゆる可能な共鳴型及び互変異性体を包含することを意図するものである。
【００３０】
さらに、プロドラッグも投与され得ることが留意され、これらはインビボで変更されて本発明の化合物になる。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明の化合物を用いる様々な方法は、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、キナーゼを阻害する前にインビボで変更され、従ってそれ自体他の化合物のプロドラッグとなり得ることにも注意すべきである。このような他の化合物のプロドラッグは、それ自体独立に、キナーゼ阻害活性を有していてもよいし、有していなくても構わない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
定義
他に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために、以下の意味を有する。
【００３２】
「脂環式」とは、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和又は１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を持つ部分的に不飽和の部分であり得る。脂環式部分はまた、場合によっては、窒素、酸素及び硫黄といったヘテロ原子を含み得る。窒素原子は、場合によっては、四級化されていても酸化されていてもよく、硫黄原子は、酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、Ｃ３−Ｃ８環（シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン及びシクオロオクタジエンなど）を有する部分が挙げられるが、それらに制限されない。
【００３３】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖又は分岐鎖配列によって特徴づけられる部分を意味し、飽和であるか、１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で部分的に不飽和であり得る。
【００３４】
「アルコキシ」とは、更なるアルキル置換基を持つ酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。
【００３５】
「アルキル」それ自体は、炭素原子鎖を有し、場合により該炭素原子間に酸素原子（「オキサアルキル」を参照）又は窒素原子（「アミノアルキル」を参照）を持つ、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。Ｘ及びＹが、該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキル及びＣＸ−Ｙアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、炭素原子数１〜６の鎖を持つアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。他の基と共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルにおけるアルキル）とは、示された原子数を持つ直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の二価の脂肪族基を意味するか、あるいは如何なる原子も示されていない場合は、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が挙げられる）。
【００３６】
他に示されない限り、「アルキレン」とは、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の二価の脂肪族基を意味する。Ｘ及びＹが該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキレン及びＣＸ−Ｙアルキレンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等）が挙げられる。
【００３７】
「アルキリデン」とは、二重結合により親分子に結合した、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。Ｘ及びＹが該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキリデン及びＣＸ−Ｙアルキリデンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等）が挙げられる。
【００３８】
「アミノ」とは、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素又は炭素原子が窒素に結合する。代表的なアミノ基としては、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１−１０−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）２、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロアリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。場合により、２つの置換基が該窒素と共に、１個の環を形成することもできる。他に示されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含んでいてもよい。アミノ部分に対する適当な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３９】
「アミノアルキル」とは、上で定義したようなアルキルであって、１個以上の置換又は無置換の窒素原子（−Ｎ−）が、アルキルの炭素原子間に位置するものを意味する。例えば、（Ｃ２−６）アミノアルキルとは、２〜６個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する１個以上の窒素原子とを含む鎖をいう。
【００４０】
「動物」とは、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例えば、鳥類など）を含む。
【００４１】
「芳香族」とは、構成原子が不飽和の環系を形成し、該環系における全原子がｓｐ２混成であり、かつ全π電子数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、該環原子が炭素原子のみであるものであり得るか、又は炭素原子と非炭素原子とを含むことも可能である（ヘテロアリールを参照）。
【００４２】
「アリール」とは、単環式又は多環式環構造を意味し、各環が芳香族であるか、又は１個以上の環と縮合している場合には、芳香族環構造を形成する。１個以上の環原子が炭素でない（例えば、Ｎ、Ｓ）場合、そのアリールは、ヘテロアリールである。Ｘ及びＹが該当する環内の原子数を示すＣＸアリール及びＣＸ−Ｙアリールが、典型的に使用される。
【００４３】
「ビシクロアルキル」とは、飽和又は部分的に不飽和の、縮合した二環式又は架橋された多環式環構造を意味する。
【００４４】
「ビシクロアリール」とは、二環式環構造を意味し、ここで環は単結合により結合されているか、あるいは縮合されており、そして該構造を構成する少なくとも１つの環は、芳香族である。Ｘ及びＹが該当する二環式環構造内の該環に直接結合している炭素原子の数を示すＣＸビシクロアリール及びＣＸ−Ｙビシクロアリールが、典型的に使用される。
【００４５】
本明細書で使用する「架橋環」とは、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成した環を意味し、ここで、両環に共通する２つの環原子は、相互に直接結合されることはない。架橋環を有する一般的な化合物の非限定の例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式の系の一方又は両方の環は、ヘテロ原子を含むこともできる。
【００４６】
「カルバモイル」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に２つの更なる置換基であり、水素又は炭素原子が窒素に結合する。
【００４７】
「炭素環」とは、炭素原子からなる環を意味する。
【００４８】
「炭素環ケトン誘導体」とは、環が−ＣＯ−部分を含む炭素環誘導体を意味する。
【００４９】
「カルボニル」とは、基−ＣＯ−を意味する。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル及びケトンを含む様々なカルボニル基を形成してもよいことに注意すべきである。
【００５０】
「カルボキシ」とは、基−ＣＯ２−を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物が、その保護された誘導体、即ちその酸素が保護基で置換された誘導体を含み得ることに注意すべきである。カルボキシ部分に対する適当な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５１】
「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
【００５２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族で、飽和又は部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環構造を意味する。Ｘ及びＹが該当する環構造内の炭素原子数を示すＣＸシクロアルキル及びＣＸ−Ｙシクロアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキレン」とは、二価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環構造を意味する。Ｘ及びＹが該当する環構造内の炭素原子数を表すＣＸシクロアルキレン及びＣＸ−Ｙシクロアルキレンが、典型的に使用される。
【００５４】
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部のあらゆる非健康的な状態を含み、また、これらの動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、もしくはそれに付随し得る、非健康的な状態（すなわち、このような療法の「副作用」）を含む。
【００５５】
本明細書中で使用する「縮合環」とは、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成した環を意味し、ここで両環に共通の環原子は、相互に直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を持つ化合物は、飽和、部分的飽和の、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族等であり得る。
【００５６】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００５７】
独立した基又はより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」とは、本願においてこのような用語を定義する場合、１個以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等（例えば、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が挙げられる）が挙げられる。
【００５８】
「ヘテロ原子」とは、炭素原子以外の原子を意味する。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに制限されない。
【００５９】
「ヘテロ原子部分」とは、該部分が結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−Ｎ＝、−ＮＲｃ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、式中Ｒｃは更なる置換基である。
【００６０】
「ヘテロビシクロアルキル」とは、本願において定義したようなビシクロアルキルであって、該環内の１個以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願において使用するヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプチ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに制限されない。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本願において定義したようなシクロアルキレンであって、１個以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されたシクロアルキレンを意味する。
【００６２】
「ヘテロアリール」とは、５又は６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子であり、かつその残りの環原子が炭素である環式芳香族基を意味する。その窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、またその硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、二環式又は三環式環であって、そのヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環及び他の単環式ヘテロアリール環又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１又は２個の環に縮合したヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいは、ヘテロアリール基が縮合される、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換又は無置換であってもよい。
【００６３】
「ヘテロビシクロアリール」とは、本願において定義したようなビシクロアリールであって、該環内の１個以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願において使用するヘテロ（Ｃ８−１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに制限されない。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本願において定義したようなシクロアルキルであって、環を形成する１個以上の原子が、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４−ジアザパーヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等を含む。
【００６５】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００６６】
「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは、窒素に結合した水素又は炭素原子を含む。
【００６７】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それら原子の結合の性質もしくは順序が異なるか、それらの原子の空間配置が異なる化合物全てを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。これら２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則（ｔｈｅ  Ｒ−  ａｎｄ  Ｓ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ）によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当該分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第４版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと）。
【００６８】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２を意味する。
【００６９】
「オキサアルキル」とは、上で定義したようなアルキルであって、１個以上の酸素原子（−Ｏ−）が、該アルキルの炭素原子間に位置するものを意味する。例えば、（Ｃ２−６）オキサアルキルは、２〜６個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する１個以上の酸素原子とを含む鎖を意味する。
【００７０】
「オキソアルキル」とは、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸塩化物であり得る。
【００７１】
「医薬上許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容される医薬組成物を包含する。
【００７２】
「医薬上許容される塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の阻害剤の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩類が挙げられる。
【００７３】
医薬上許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００７４】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。該プロドラッグ自体はまた、キナーゼ阻害活性を有していても、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る適当なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。
【００７５】
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であるか、又はそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。適当な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。
【００７６】
「置換又は無置換」とは、所定の部分の名称によって他に特徴づけられることなく、所定の部分が、利用可能な原子価に亘って水素置換基のみからなってもよいこと（無置換）、あるいは利用可能な原子価に亘って１個以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが明記された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、Ｃ１−１０アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。それぞれはまた、場合によって置換又は無置換であってもよい。
【００７７】
「スルフィニル」とは、基−ＳＯ−を意味する。該スルフィニル基を、種々の置換基でさらに置換して、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル及びスルホキシドを含む様々なスルフィニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００７８】
「スルホニル」とは、基−ＳＯ２−を意味する。該スルホニル基を、種々の置換基でさらに置換して、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル及びスルホンを含む様々なスルホニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００７９】
「治療有効量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した場合に、該疾患の治療を達成するのに十分な量を意味する。
【００８０】
「チオカルボニル」とは、基−ＣＳ−を意味する。該チオカルボニル基を、種々の置換基でさらに置換して、チオ酸、チオアミド、チオエステル及びチオケトンを含む、様々なチオカルボニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００８１】
「治療」又は「治療する」とは、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患に罹りやすくなっていてもよいが、該疾患の病理又は症候をまだ経験していないもしくは示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の阻害（すなわち、病理及び／又は症候のさらなる発生の停止）、あるいは
（３）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の改善（すなわち、病理及び／症候の逆転）。
【００８２】
本明細書中に示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在しているが、炭素原子上の置換基が何であるか示していないことを表す。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）ならびにＣＲａＲｂＲｃを含み、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、又は炭素に結合した原子がヘテロ原子である任意の他の置換基、又はシアノであってもよい。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、全てＣ１アルキルである。
キナーゼ阻害剤
【００８３】
１つの実施形態において、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉから構成される化合物から構成され：
【００８４】
【化１】
2007533753.tif 000003
【００８５】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、環原子がＣ又はＮのいずれかである部分の群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及び／又はＭがＮである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々存在しない）；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、環原子がＣ又はＮのいずれかである部分の群より選択され：かつ
Ｚは、環原子がＣ、Ｎ、又はＯのいずれかである部分の群より選択される。
【００８６】
１つの変形において、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ炭素環原子を構成する。別の変形において、Ｊ、Ｋ及びＬは、それぞれ炭素環原子を構成し、Ｍは窒素である。本発明の化合物の別の変形において、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つが窒素環原子を構成する。
【００８７】
上記の変形のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ、及びＺによって形成された環は、Ｘ、Ｙ、及びＺによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み得る。
【００８８】
また上記の変形のそれぞれにおいて、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環は、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み得る。
【００８９】
また上記の変形のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ、及びＺによって形成された環は、Ｘ、Ｙ、及びＺによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み、かつＪ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環は、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含む。
【００９０】
Ｘ、Ｙ、及びＺによって形成された環並びに／又はＪ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環と縮合した環は、置換又は無置換の脂環式環、アリール環又はヘテロアリール環であり得る。縮合環は、随意的に５又は６員環である。
【００９１】
上記の変形の１つにおいて、縮合環は、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン及びトリアジンからなる群より選択される、置換又は無置換のヘテロアリールであることに注意すべきである。
【００９２】
別の実施形態において、本発明のキナーゼ阻害剤は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、又はＩＩｆのうち１つから構成され得：
【００９３】
【化２】
2007533753.tif 000004
【００９４】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はアルキルチオ、アリールチオ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びチオではない）；
Ｒ１５は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、環原子がＣ又はＮのいずれかである部分の群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及び／又はＭがＮである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在しない）；
Ｑは、Ｎ又はＣ−Ｒ１５であり；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、又はＮからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺがＮでありかつ三価である場合、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は各々存在しない）。
【００９５】
別の実施形態において、本発明のキナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ又はＩＩＩｈのうち１つから構成され得：
【００９６】
【化３】
2007533753.tif 000005
【００９７】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はアルキルチオ、アリールチオ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びチオではない）；
Ｒ１５は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、環原子がＣ又はＮのいずれかである部分の群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及び／又はＭがＮである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々存在しない）；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ１５であり；かつ
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、又はＮからなる群より選択される（但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺがＮでありかつ三価である場合、Ｒ１２、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は各々存在しない）。
【００９８】
式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｈから構成される化合物に関して、１つの変形において、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つはＮである。
【００９９】
また、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｈから構成される化合物に関して、別の変形において、ＷはＮである。
【０１００】
さらに、式ＩＩａ〜ＩＩｆ及びＩＩＩａ〜ＩＩＩｈから構成される化合物に関して、変数Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＳＯ２（３−フルオロフェニル）、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＨＳ−、（Ｃ１−６）アルキルＳ−、シアノ、ニトロ、シクロアルコキシ、（Ｃ１−１２）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、カルボキサミド、（Ｃ１−１２）アルキルＮＨＣＯ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、ヘテロ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ジエトキシホスホリルメチル、イミノ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ及び−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、１個のＯ、Ｓ、ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ１−３）アルキル基によって随意的に割り込まれる−（ＣＨ２）４−５−であるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、それぞれ無置換又は置換の、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される）からなる群より独立して選択され得る。
【０１０１】
また、上記の変形に関して、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、カルボキサミド、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、置換アリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ1−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択され得る。
【０１０２】
上記のそれぞれの変形に従って、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、カルボキサミド、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、置換アリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキル−アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロアリール−、ハロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され得る。
【０１０３】
さらに、上記の変形のそれぞれに従って、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、それぞれ置換又は無置換の、水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、モルホリン−４−イル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキサミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル及び３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イルからなる群より独立して選択され得る。また、上記のそれぞれの実施形態について、Ｒ１１は、それぞれ置換又は無置換の、水素、２−（２−ピリジル）エテニル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル、３−（メトキシカルボニル）フェノキシ、３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イル、４−（メトキシカルボニル）フェノキシ、４−モルホリノ、４−ピリジルメチル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル、５−オキサゾリル、ベンゾイル、Ｂｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｈ、Ｉ、−ＮＨＡｃ、−ＮＭｅＡｃ、ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、ＳＭｅ、及び−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２からなる群より選択してもよい。
【０１０４】
上記のさらにもう１つの変形において、本発明は、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択される、上記の化合物を提供する。
【０１０５】
上記の実施形態に従って、本発明はさらに、ＱがＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＳＯ２（３−フルオロフェニル）、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＨＳ−、（Ｃ１−６）アルキルＳ−、シアノ、ニトロ、シクロアルコキシ、（Ｃ１−１２）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、カルボキサミド、（Ｃ１−１２）アルキルＮＨＣＯ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、ヘテロ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ジエトキシホスホリルメチル、イミノ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ及び−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、１個のＯ、Ｓ、ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ１−３）アルキル基によって随意的に割り込まれる−（ＣＨ２）４−５−であるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、それぞれ無置換又は置換の、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される）からなる群より選択される化合物を提供する。
【０１０６】
さらに、上記の変形に従って、Ｒ１５は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され得る；
【０１０７】
さらに、上記の変形に従って、Ｒ１４は、（Ｃ1−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、カルボキサミド、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、置換アリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロアリール−、ハロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より選択され得る。
【０１０８】
さらに、上記の変形のそれぞれに従って、Ｒ１４はまた、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキサミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル及び３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イルからなる群より選択され得る。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ又はＶのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１１０】
【化４】
2007533753.tif 000006
【０１１１】
式中：
Ｗは、環原子がＣ、又はＮのいずれかである部分の群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；かつ
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、Ｗが窒素である場合、Ｒ１３はアルキルチオ、アリールチオ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びチオではない）。
【０１１２】
上記のそれぞれの変形において、本発明はさらに、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＳＯ２（３−フルオロフェニル）、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＨＳ−、（Ｃ１−６）アルキルＳ−、シアノ、ニトロ、シクロアルコキシ、（Ｃ１−１２）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、カルボキサミド、（Ｃ１−１２）アルキルＮＨＣＯ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、ヘテロ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＣＯ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、（Ｃ１−６）アルキルＯＣＯ−、ジエトキシホスホリルメチル、イミノ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１−３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ３―１２）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、及び−Ｒ９Ｒ１０Ｎ−（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、１個のＯ、Ｓ、ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ１−３）アルキル基によって随意的に割り込まれる−（ＣＨ２）４−５−であるか、あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって、それぞれ無置換又は置換の、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択される）からなる群より選択される、キナーゼ阻害剤を提供する。
【０１１３】
また、上記の変形に関して、Ｒ１１が、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、カルボキサミド、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、置換アリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群より選択される化合物が提供される。
【０１１４】
さらにもう１つの変形において、キナーゼ阻害剤は、ＷがＣＨであり、かつＲ１１が、それぞれ置換又は無置換の、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−６）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−６）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキルフェニル、ＮＨ［（Ｃ１−６）アルキル］−４−ヒドロキシフェニル、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−４−モルホリノ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ピペラジニル、Ｎ［（Ｃ１−６）アルキル］−４−ピリジニル、ＮＨ（３−ピリジニル）、ＮＨフェニル、ＮＨ（３−フルオロフェニル）、ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｓ−フェニル、及びＳ−４−アセトアミドフェニルからなる群より選択される化合物から構成される。
【０１１５】
さらに、上記の変形のそれぞれにおいて、Ｒ１１は、それぞれ置換又は無置換の、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキサミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル及び３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イルからなる群より選択され得る。また、上記の変形に関して、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２及びＯＭｅからなる群より選択される。上記の変形において、Ｒ１１は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３及びＯＭｅからなる群より選択される。上記の化合物の別の変形では、Ｒ１３は水素であり得る。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、ＶＩｆ、又はＶＩｇのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１１７】
【化５】
2007533753.tif 000007
【０１１８】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が結合している環原子が窒素の場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が各々結合している環原子が窒素である場合、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はアルキルチオ、アリールチオ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなない）；
Ｒ１５は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｗが窒素である場合、Ｒ１５はアルキルチオ、アリールチオ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなない）；かつ
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、又はＮからなる群より選択される（但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺがＮでありかつ三価である場合、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は各々存在しない）。
【０１１９】
本発明はさらに、式ＶＩａ〜ＶＩｈの化合物を提供し、式中ＷはＮであり、かつＲ１１は、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１２０】
１つの変形において、Ｒ１２は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、カルボキサミド、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、置換アリール−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１−６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、［モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］［（Ｃ１−６）アルキル］アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキル−アミノ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１２１】
上記の化合物の別の変形において、Ｒ１２は、それぞれ置換又は無置換の、２−（２−ピリジル）エテニル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル、３−（メトキシカルボニル）フェノキシ、３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イル、４−（メトキシカルボニル）フェノキシ、４−モルホリノ、４−ピリジルメチル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル、５−オキサゾリル、ベンゾイル、Ｂｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｈ、Ｉ、−ＮＨＡｃ、−ＮＭｅＡｃ、ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、ＳＭｅ、及び−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２からなる群より選択され得る。また、さらにもう１つの変形においては、Ｒ１２は水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択されかつＲ１３はハロゲン及びメチルからなる群より選択される。
【０１２２】
上記の化合物の別の変形では、Ｒ１２は、それぞれ置換又は無置換の、２−（２−ピリジル）エテニル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル、３−（メトキシカルボニル）フェノキシ、３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イル、４−（メトキシカルボニル）フェノキシ、４−モルホリノ、４−ピリジルメチル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル、５−オキサゾリル、ベンゾイル、Ｂｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、ＣＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｈ、Ｉ、−ＮＨＡｃ、−ＮＭｅＡｃ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、及び−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２からなる群より選択され得る。また、さらにもう１つの変形において、Ｒ１２は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され、かつＲ1３は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択される。上記の具体的な実施形態のそれぞれにおいて、本発明はキナーゼ阻害剤を提供し、そこにおいて、Ｒ11及びＲ１２又はＲ１２及びＲ1３は一緒になって、置換又は無置換の縮合環を形成し、かつその縮合環は、置換又は無置換の、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり得る。別の変形では、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール環は、それぞれ置換又は無置換の、置換又は無置換のベンゼン、ナフチレン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン及びトリアジンからなる群より選択され得る。
【０１２３】
上記の具体的な実施形態において、Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択され得、かつＲ11は、それぞれ置換又は無置換の、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキサミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル及び３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イルからなる群より選択される。
【０１２４】
上記の実施形態のそれぞれに従って、本発明は、キナーゼ阻害剤を提供し、そこにおいて、Ｒ３は、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−６）アルキル、シアノ及びニトロからなる群より選択される。また、上記の実施形態のそれぞれに従って、Ｒ３は、水素及びメチルからなる群より選択され得る。
【０１２５】
上記のさらにもう１つの変形において、Ｒ４はヒドロキシ及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群より選択され得るか、又はＲ４が２−フラニル、３−チエニル、Ｂｒ、ＣＯ２Ｅｔ、水素、及びフェニルからなる群より選択され得る化合物。
【０１２６】
上記の実施形態のそれぞれに従って、本発明は、キナーゼ阻害剤を提供し、そこにおいて、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ1−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−６）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される。
【０１２７】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、キナーゼ阻害剤を提供し、そこにおいてＲ３及びＲ４は一緒になって、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びピリジンからなる群より選択される縮合環構造を形成する。上記の実施形態において、縮合環は、ハロ、アミノ、（Ｃ1−６）アルキルアミノ、（Ｃ1−６）アルキル及び（Ｃ1−６）アルキルカルボニルからなる群より選択される１〜５つの置換基によって置換され得る。更なる変形において、環は、１つ又は２つのハロゲンあるいは１つ又は２つのメチル基によって置換されたピリジンである。
【０１２８】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、本発明は、化合物を提供し、式中Ｒ３及びＲ４は一緒になって縮合環構造を形成し、そして−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より一緒に選択される。
【０１２９】
さらに、上記の変形のいずれか１つに従って、Ｒ３及びＲ４は、メチル及びＯＨからなる群より独立して選択され得る。
【０１３０】
また、上記の変形のいずれかに従って、Ｒ５は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルケニル、ハロ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ1−６）アルコキシからなる群より選択され得る。上記の変形のそれぞれに従って、Ｒ５は、水素、ハロ、エチル及びメチルからなる群より選択され得る。
【０１３１】
さらに、上記の変形のいずれかに関して、Ｒ５は、Ｃｌ、メチル、２−フラニル、２−チエニル、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ２、水素及びフェニルからなる群より選択される。
【０１３２】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１３３】
【化６】
2007533753.tif 000008
【０１３４】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ11、Ｒ１２、及びＲ1３は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｑ及び／又はＶが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及び／又はＲ１３は存在せず、かつ（ｂ）ＵがＮである場合、Ｒ１２は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑ及びＶは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶが二重結合の一部である場合、Ｑ及びＶはＯ又はＳではない）；かつ
Ｕは、ＣかまたはＮかである（但し、（ａ）Ｑ、Ｕ、及びＶは、全てが同時にＣではなく、かつ（ｂ）ＱとＵとの間又はＵとＶとの間のうちの１つに二重結合が存在し、かつＱとＵとの間あるいはＵとＶとの間の他方に単結合が存在する）。
【０１３５】
１つの変形において、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ炭素である。別の変形において、Ｊ、Ｋ及びＬは、それぞれ炭素であり、かつＭは、窒素である。更に別の変形において、Ｑ、Ｕ、及びＶのうち少なくとも１つが窒素である。
【０１３６】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ１１及びＲ１２又はＲ１２及びＲ１３は、一緒になって、Ｑ、Ｕ、及びＶを含む環と縮合した、さらなる環を形成し得る。
【０１３７】
また、上記の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち２つが、一緒になって、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭを含む環と縮合した環を形成し得る。
【０１３８】
さらに、上記の実施形態のそれぞれにおいて、Ｑ、Ｕ、及びＶによって形成された環は、Ｑ、Ｕ、及びＶによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み得、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環は、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭによって形成された環と縮合した環を形成する置換基を含み得る。
【０１３９】
Ｒ１１及びＲ１２、Ｒ１２及びＲ１３、ならびに／又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち２つが、一緒になって縮合環を形成する特定の実施形態において、縮合環は、置換又は無置換の５又は６員のアリール又はヘテロアリール環であり得る。具体的には、縮合環は、脂環式の環であり得る。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、及びＶＩＩＩｃのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１４１】
【化７】
2007533753.tif 000009
【０１４２】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６及びＲ１６’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｖ、Ｗ、Ｘ及び／又はＹが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び／又はＲ１６は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ及び／又はＹが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１４’、Ｒ１５’、及び／又はＲ１６’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ及びＹが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ及びＹはＯ又はＳではない）。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＸａ、ＩＸｂ、及びＩＸｃのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１４４】
【化８】
2007533753.tif 000010
【０１４５】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＮである場合、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺがそれぞれＯ又はＳである場合、Ｒ１５、Ｒ１６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｄ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ１５’、Ｒ１６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ及びＮからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶは同時にＣではない）；かつ
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１４７】
【化９】
2007533753.tif 000011
【０１４８】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＯ又はＳである場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、及びＸＩｄのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１５０】
【化１０】
2007533753.tif 000012
【０１５１】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳの場合、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳの場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、及びＸＩＩｄのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１５３】
【化１１】
2007533753.tif 000013
【０１５４】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＮの場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ及びＮからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶは同時にＣではない）；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、及びＸＩＩＩｄのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１５６】
【化１２】
2007533753.tif 000014
【０１５７】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及びＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）ＱがＯ又はＳの場合、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１５８】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、及びＸＩＩＩｄから構成される化合物の特定の実施形態において、ＷはＮである。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩＶのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１６０】
【化１３】
2007533753.tif 000015
【０１６１】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され（但し、Ｊ、Ｋ、及び／又はＬが各々窒素である場合、Ｒ３、Ｒ４、及び／又はＲ５は存在しない）；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり（但し、Ｍが窒素である場合、Ｒ６は存在しない）；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び/又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び/又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び/又はＲ１７’は存在しない）；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１６２】
１つの変形において、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つはＮである。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＶａ及びＸＶｂのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１６４】
【化１４】
2007533753.tif 000016
【０１６５】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ1３は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、Ｑ及びＶが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及びＲ1３は存在しない）；かつ
Ｑ及びＶは、それぞれＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、及びＸＶＩｈのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１６７】
【化１５】
2007533753.tif 000017
【０１６８】
式中：
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；かつ
Ｒ１１、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1４’、Ｒ1５、Ｒ1５’、Ｒ1６、Ｒ1６’、Ｒ１７、及びＲ１７’は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択され（但し、（ａ）Ｑ及びＶが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ１１及びＲ1３は存在せず、（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４、Ｒ1５、Ｒ1６、及び／又はＲ１７は存在せず、（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎ、Ｏ又はＳである場合、Ｒ1４’、Ｒ1５’、Ｒ1６’、及び／又はＲ１７’は存在しない）；
Ｑ及びＶは、それぞれＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群より選択される（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが二重結合の一部である場合、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又はＳではない）。
【０１６９】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、及びＸＶＩｈから構成される化合物に関して、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、置換又は無置換の縮合環を形成し得る。特定の実施形態において、縮合環は、置換又は無置換の５又は６員のアリール又はヘテロアリール環である；あるいは置換又は無置換の脂環式の環である。
【０１７０】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、及びＸＶＩｈから構成される化合物に関して、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びピリジンからなる群より選択される縮合環構造を形成し得る。特定の実施形態において、環は、ハロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ1−６）アルキルカルボニルからなる群より選択される１〜５つの置換基によって置換される。具体的には、環は、１つ又は２つのハロゲン、あるいは１つ又は２つのメチルによって置換されたピリジンであり得る。
【０１７１】
さらに式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、及びＸＶＩｈから構成される化合物に関して、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、縮合環構造を形成し得、かつ−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より一緒に選択される。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、及びＸＶＩＩｄのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１７３】
【化１６】
2007533753.tif 000018
【０１７４】
式中：
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1４、Ｒ’1４、Ｒ1５、Ｒ’1５、Ｒ1６、Ｒ’1６、Ｒ１７、及びＲ’１７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、（ａ）Ｑ、Ｕ、及びＶは、全てが同時にＣではなく；（ｂ）ＱとＵとの間、ＵとＶとの間、又はＶとＶが結合している５員環の窒素との間のうちの１つに二重結合が存在し；かつ（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ、及び／又はＺが各々Ｎである場合、ＮＲ’1４、Ｒ’1５、Ｒ’1６、及び／又はＲ’１７は存在しない）。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩＩのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１７６】
【化１７】
2007533753.tif 000019
【０１７７】
式中：
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１７８】
別の実施形態において、式ＸＩＸのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１７９】
【化１８】
2007533753.tif 000020
【０１８０】
式中：
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル、及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＸのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１８２】
【化１９】
2007533753.tif 000021
【０１８３】
式中：
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｗ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、ＹがＮである場合、Ｒ1６は存在しない）。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＸＩのキナーゼ阻害剤を提供し：
【０１８５】
【化２０】
2007533753.tif 000022
【０１８６】
式中：
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｗ、Ｘ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される（但し、ＸがＮである場合、Ｒ1５は存在しない）。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＩのキナーゼ阻害剤を提供する：
【０１８８】
【化２１】
2007533753.tif 000023
【０１８９】
式中：
Ｑは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は無置換の、水素、ハロ、（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホニル及びシアノからなる群より選択され；かつ
Ｒ1５及びＲ1６は、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１９０】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ４は、ＮＨＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＨＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ（ＯＨ）、ＣＮ、及びＦからなる群より選択され得；かつＲ１８は、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ４−１２）アリール、及び（Ｃ４−１２）ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１９１】
上記のそれぞれの実施形態において、Ｒ1５及び／又はＲ1６は、（Ｔ）ａ−Ｎ（Ｒ１９）２であり得る；式中、それぞれのＴは独立して、ＮＨ、Ｏ、（ＣH２）ｎ（式中ｎは１、２、３、又は４である）、ＣＯ、及びＳからなる群より選択され；ａは０、１、２、又は３であり；かつそれぞれのＲ１９は独立して、それぞれ置換又は無置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基、ハロ、シアノ、ニトロ、並びにトリフルオロメトキシからなる群より選択されるか、又はＲ１９基は一緒になって、それぞれ置換又は無置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ8−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルコキシからなる群より選択される環構造を形成する。
【０１９２】
１つの特定の変形において、Ｒ1６は、Ｈ及び（Ｃ1−６）アルキルからなる群より選択される。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ジメチルアミノ−１−［２−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−１−オン
３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
１−［２−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−C−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２，Ｎ−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チオフェン−２−イルアミド
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
５−ベンゼンスルホニル−３−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−オール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ−{３−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−{２−ヒドロキシ−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル}−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１９４】
本発明に従う、特定の化合物の例は、３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オールであり、その構造は以下である。
【０１９５】
【化２２】
2007533753.tif 000024
【０１９６】
本発明の化合物は、医薬上許容されるその塩、生物学的に加水分解可能なそのエステル、生物学的に加水分解可能なそのアミド、生物学的に加水分解可能なそのカルバメート、その溶媒和物、その水和物又はそのプロドラッグの形態であり得ることに留意する。例えば、化合物が、インビボで、水素などの異なる置換基に変換可能な置換基を含む場合。
【０１９７】
本発明の化合物は、活性状態において、全て又は大部分がエノール互変異性体であってもよいことにさらに留意する。その化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、又はその化合物は、単一の立体異性体から構成されることにさらに留意する。
【０１９８】
本発明はまた、上記実施形態及び変形のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。さらに、組成物は、経口投与に適した固形又は液体処方物であり得る。さらなる変形において、医薬組成物は、錠剤であり得る。さらにもう１つの変形において、医薬組成物は、非経口投与に適した液体処方物であり得る。
【０１９９】
１つの実施形態において、上記変形のそれぞれに記載の化合物から構成される医薬組成物であって、該組成物が経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内及びくも膜下腔内からなる群より選択される経路による投与に適する、医薬組成物が提供される。
【０２００】
１つの実施形態においては、キットが提供され、これは少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を、説明書と共に含む。該説明書は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示し得る。該キットはまた、包装材料をも含み得る。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含み得る。該キットは、追加の要素、例えば該組成物を投与するためのシリンジを含んでもよい。このキットは、該組成物を単回投与形態又は複数回投与形態で含み得る。
【０２０１】
別の実施形態においては、製品が提供され、これは少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を、包装材料と共に含む。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含み得る。該容器は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含んでもよい。該キットはまた、追加の要素、例えば該組成物を投与するためのシリンジを含んでもよい。この製品は、該組成物を単回投与形態又は複数回投与形態で含み得る。
【０２０２】
他の実施形態において、治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の本発明の組成物の投与を含む、癌の治療方法が提供される。１つの実施形態において、癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、グリオーマ、直腸結腸癌、尿生殖器癌及び消化管癌からなる群より選択される。
【０２０３】
別の実施形態において、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の治療方法が提供される。該方法は、本発明に従う化合物又は組成物を、疾患状態に対して治療有効量であるように、対象内に存在させることを含む。
【０２０４】
さらにもう１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の本発明に従う化合物又は組成物の投与を含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬又は移植片拒絶反応の治療方法が提供される。
【０２０５】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の予防又は治療方法を提供する。該方法は、本発明の化合物又は組成物のいずれか１つに記載の第二の化合物にインビボで変換される第一の化合物を対象に投与し、ここで第二の化合物が、疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在することを含む。
【０２０６】
さらにもう１つの実施形態において、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の予防又は治療方法が提供される。該方法は、本発明の化合物又は組成物を投与することを含み、ここで該化合物が、疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在する。
【０２０７】
さらなる実施形態において、予防又は治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物の投与を含む、認知症関連疾患及びアルツハイマー病の予防又は治療方法が提供される。１つの特定の変形において、認知症関連疾患は、パーキンソン型前頭側頭型認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病理に関連する疾患、前認知症状態、血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭型認知症及び拳闘家認知症からなる群より選択される。
【０２０８】
他の実施形態において、予防又は治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物の投与を含む、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム（ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈｅｌａｔｉｃ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマンピック病、発作、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛並びに避妊薬の投与の予防又は治療方法が提供される。
【０２０９】
さらにもう１つの実施形態において、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物への、治療有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物の投与を含む、軽度認識障害、加齢に伴う記憶障害、加齢に関連する認識衰退、非認知症性認識障害、軽度認識衰退、軽度神経認知衰退、高齢期の健忘症、記憶障害及び認識障害、並びに男性型脱毛症の予防又は治療方法が提供される。
【０２１０】
別の実施形態において、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物への、治療有効量の上記実施形態に記載の化合物又は組成物の投与を含む、認知症関連疾患、アルツハイマー病及びキナーゼ関連状態の予防又は治療方法が提供される。
【０２１１】
他の実施形態において、治療を必要とする哺乳動物種への、治療有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物の投与を含む、関節炎の治療方法が提供される。
【０２１２】
別の実施形態において、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の治療方法が提供される。該方法は、本発明の実施形態のいずれか１つに記載の第二の化合物又は組成物にインビボで変換される第一の化合物を対象に投与し、ここで第二の化合物が、疾患状態に対して治療有効量で、対象内に存在することを含む。
【０２１３】
別の実施形態において、疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態の治療方法が提供される。該方法は、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物を対象に投与し、ここで該化合物が、病理及び／又は症候に対して治療有効量で、対象内に存在することを含む。
【０２１４】
別の実施形態において、キナーゼの阻害方法が提供される。該方法は、キナーゼと上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物とを接触させることを含む。１つの変形において、阻害が、エノール体である化合物により選ばれる有利な構造から生じ、かつ該構造が化合物のエノール水素と隣接窒素原子の分子内水素結合から生じる。他の変形において、阻害が、エノール体である化合物により選ばれる有利な構造から生じ、かつ該阻害がエノール互変異性体とキナーゼの活性部位残基との間の水素結合相互作用から生じる。
【０２１５】
別の実施形態において、キナーゼの阻害方法が提供される。該方法は、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物を、インビボでキナーゼを阻害するために、対象内に存在させることを含む。
【０２１６】
別の実施形態において、キナーゼの阻害方法が提供される。該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与し、ここで第二の化合物がインビボでキナーゼを阻害し、かつ第二の化合物が上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物であることを含む。
【０２１７】
さらに別の実施形態において、治療方法が提供される。該方法は、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は組成物を、対象に投与することを含む。
【０２１８】
上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、キナーゼはＡｕｒｏｒａキナーゼを含む。
【０２１９】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩、生物学的に加水分解可能なそのエステル、生物学的に加水分解可能なそのアミド、生物学的に加水分解可能なそのカルバメート、その溶媒和物、その水和物又はそのプロドラッグ（例、化合物が、水素などの異なる置換基にインビボで変換可能な置換基を含む場合）の形態であってもよいことに留意する。
【０２２０】
キナーゼ阻害剤の塩、水和物及びプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物及びインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの型で存在し、またこれらの型で投与されてもよいことを認識すべきである。例えば本発明の化合物を、当業者には周知の手順に従い、種々の有機及び無機の酸及び塩基から誘導されるそれらの医薬上許容される塩型に変換し、またその状態で使用することは、本発明の範囲内にある。
【０２２１】
本発明の化合物が遊離塩基型を有する場合、遊離塩基型の該化合物を、医薬上許容される無機酸又は有機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩といったハイドロハライド；他の無機酸及びその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等；ならびにアルキルスルホネート及びモノアリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート；ならびに他の有機酸及びその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩と反応させることにより、該化合物は、医薬上許容される酸付加塩として製造できる。本発明のさらなる酸付加塩としては、アジペート、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離塩基型は、それらの各塩型とは極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩は、本発明の目的についてそれらの各遊離塩基型と同等であることを認識すべきである。
【０２２２】
本発明の化合物が遊離酸型を有する場合、この遊離酸型の化合物を、医薬上許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより、医薬上許容される塩基付加塩を製造できる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート；および水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンといった様々な有機塩基である。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩としては：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級および三級アミンの塩、天然産の置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離酸型は、それらの各塩型とは極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩は、本発明の目的のために、それらの各遊離酸型と同等であることを認識すべきである。
【０２２３】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルといった薬剤で四級化され得る。このような塩により、本発明の水溶性化合物および油溶性化合物双方の製造が可能となる。
【０２２４】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法で製造できる。例えばＮ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸等）で、非酸化型の該化合物を処理することにより、製造できる。あるいはまた、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから製造できる。
【０２２５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を変更することによって製造でき、これらは後にインビボで異なる置換基に変換される。多くの例においては、該プロドラッグ自体もまた本発明の化合物の範囲内に入ることに注意すべきである。例えば、プロドラッグは、化合物を、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）またはアシル化剤と反応させることにより製造できる。プロドラッグ製造方法の更なる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻，ｐ．１９８５に記載されている。
【０２２６】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造できる。保護基の生成およびその除去に適用できる技術の例は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０２２７】
本発明の化合物はまた、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明のプロセスの間に簡便に製造または形成し得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールといった有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することにより簡便に製造できる。
【０２２８】
ここで使用する「医薬上許容される塩」とは、特に該塩が、該化合物の遊離型または該化合物の異なる塩型と比較して改善された薬物動態学的諸特性を該化合物に付与するものである場合、塩型で使用される本発明の任意の化合物を包含する。この医薬上許容される塩型はまた、以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を、該化合物に初めに付与することも可能であり、そして身体内における治療活性に関連して該化合物の薬力学に正の影響を与える可能性さえもある。好ましい影響を与え得る薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分配、生体内変換および排出に、直接的かつ正の影響を与える可能性がある。医薬組成物の投与経路は重要であり、また様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が、バイオアベイラビリティーに多大な影響を与える可能性があるが、該化合物の溶解度は通常、使用されたその特定の塩型の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が治療される対象の身体内への該化合物の最も迅速な吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液、ならびに固体投与形態が、該化合物のあまり迅速でない吸収をもたらすことを理解するであろう。
【０２２９】
キナーゼ阻害剤の製造
本発明の化合物を合成するために、種々の方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を実施例において提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他の者が考案し得る他の合成経路に従って合成することも可能であることに留意する。
【０２３０】
ある本発明の化合物が、特定の立体化学を該化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の製造をもたらし得ることを認識すべきである。具体的な立体化学が指定されていない限り、化合物の列挙は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０２３１】
異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が、当分野において公知である。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために該ジアステレオマーを分離することができる。解離可能な錯体を利用して、エナンチオマーの分割を行うことも可能である（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を典型的に有しており、従ってこれらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術により典型的に分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられ得る。
【０２３２】
キナーゼ阻害剤を含む組成物
本発明のキナーゼ阻害剤と組み合わせて、多種多様な組成物および投与方法が利用できる。このような組成物は、本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、従来の医薬上の賦形剤および他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含むことができる。さらに、該組成物は、本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、活性な薬剤を含み得る。これら追加の活性薬剤は、本発明のさらなる化合物および／または１種以上の他の医薬的に活性な薬剤を含み得る。
【０２３３】
該組成物は、気体、液体、半液体または固体状であり得、使用するその投与経路に適した方法で処方され得る。経口投与には典型的に、カプセル剤および錠剤が用いられる。非経口投与には、本明細書中に記載されるように調製した凍結乾燥粉末の再構成が、典型的に用いられる。
【０２３４】
本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内またはくも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）で、投与または同時投与することができる。本発明の化合物および／または組成物は、徐放性の投与形態で投与または同時投与することも可能である。
【０２３５】
該キナーゼ阻害剤およびこれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で、投与または同時投与することが可能である。本発明の文脈における同時投与とは、改善された臨床的結果を達成するために、協調治療の過程で１より多い治療剤を投与することを意味することを意図し、治療剤の１つとしてキナーゼ阻害剤が挙げられる。このような同時投与はまた、同一の広がりを持ち得る、即ち重複する時間中に行われてもよい。
【０２３６】
非経口、皮内、皮下または局所適用のために使用する溶液または懸濁液は、必要に応じて１種以上の以下の成分を含んでいてもよい：注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化物質；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩のような緩衝液；塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張力調節用の薬物、ならびにアルカリまたは酸性化剤あるいは炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸ならびに酢酸およびクエン酸などの有機酸のような緩衝液といった、組成物の酸性度またはアルカリ性度を調整するための薬剤。非経口製剤は、ガラス、プラスチックあるいは他の適当な材料製の、アンプル、使い捨て用シリンジまたは単回もしくは複数回投与バイアルに封入してもよい。
【０２３７】
本発明のキナーゼ阻害剤が不十分な溶解度を示す場合には、該化合物を可溶化させる方法が用いられ得る。このような方法は、当業者にとっては公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮのような界面活性剤の使用または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。該化合物の誘導体、例えば該化合物のプロドラッグを、有効な医薬組成物の処方に際して使用することも可能である。
【０２３８】
本発明のキナーゼ阻害剤を、ある組成物に混合するか添加すると、溶液、懸濁液、エマルション等が製造できる。得られた組成物の形態は、意図した投与様式および選択した担体またはビヒクルにおける該化合物の溶解度を含む、多数の要素に依存するであろう。治療される疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０２３９】
本発明の組成物は、ヒトおよび動物に投与するために、適量の該化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含む、単位投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末剤、顆粒剤、無菌非経口溶液もしくは懸濁液および経口溶液もしくは懸濁液、ならびに油−水エマルションとして与えられてもよい。医薬上かつ治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的に単位投与形態または複数回投与形態で処方され、そして投与される。本明細書で使用するとき、単位投与形態は、ヒトおよび動物対象に適しかつ当分野において公知であるように別々に包装された、物理的に別個の単位をいう。各単位用量は、必要な医薬上の担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、望ましい治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプルおよびシリンジならびに別々に包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、分割してまたはその複数を投与できる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態で投与するために、単一の容器内に包装された複数の同等な単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントボトルまたはガロンボトルが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装によって分離されていない、複数の単位用量である。
【０２４０】
１以上の本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、該組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム又はカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク等の滑沢剤；及びデンプン、ゴムアカシアゼラチン等の天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン及び当業者に公知の他のこのような結合剤等の結合剤、を含み得る。液状の医薬的に投与可能な組成物は、例えば上記した活性化合物及び任意の医薬的アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性グルコース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの中に、溶解、分散又は他の方法で混合して溶液あるいは懸濁液を得ることにより製造できる。必要ならば、投与すべき医薬組成物は、少量の補助的な物質、例えば湿潤剤、乳化剤又は可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート及び他のこのような薬剤をも含み得る。このような投与形態を製造する実際の方法は、当業者に公知であるか又は当業者に明らかとなろう；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５を参照。投与すべき組成物又は処方物は、何れにしても、インビボでキナーゼ活性を低下させるのに十分な量の本発明のキナーゼ阻害剤を含み、それにより対象の疾患状態を治療するであろう。
【０２４１】
投与形態又は組成物は、本明細書において上述したような、追加の物質を含むバランスで、場合により０．００５％〜１００％（重量／重量）なる範囲で、１種以上の本発明のキナーゼ阻害剤を含むことができる。経口投与のために、医薬上許容される組成物は、任意の１種以上の一般に使用される賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等を場合により含むことができる。このような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末剤、吸入用の粉末剤及び徐放性処方物（例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系が挙げられるが、これらに限定されない）ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等といった生分解性の生体適合性ポリマーが挙げられる。これら処方物の製法は、当業者には公知である。該組成物は、場合により０．０１％〜１００％（重量／重量）の、場合により０．１％〜９５％の、及び場合により１％〜９５％の１種以上のキナーゼ阻害剤を含むことができる。
【０２４２】
キナーゼ阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、タイムリリース処方物又は被覆のように、該化合物が身体から迅速に放出されないように保護する担体を用いて調製され得る。該処方物は、諸特性の所望の組合せを得るために、他の活性化合物をさらに含み得る。
【０２４３】
経口投与用の処方物
経口医薬的投与形態は、固体、ゲル又は液体としてであり得る。固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒、及びバルク粉末剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮成型したチュワブルロゼンジ及び錠剤が挙げられ、これらは腸溶性被覆、糖衣被覆又はフィルム被覆され得る。カプセル剤の例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒及び粉末剤は、非発泡型又は発泡型で提供され得る。それぞれは、当業者に公知の他の成分と併用され得る。
【０２４４】
ある実施形態において、本発明のキナーゼ阻害剤は、固体投与形態、好ましくはカプセル剤又は錠剤として提供される。錠剤、ピル、カプセル剤、トローチなどは、１以上の以下の成分：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；甘味剤；及び香料添加剤、又は同様の特性を持つ化合物を任意で含み得る。
【０２４５】
使用可能な結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びスターチペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
使用可能な滑沢剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
使用可能な希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
使用可能な流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０２４９】
使用可能な崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、アガー及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
使用可能な着色剤の例としては、任意の承認され認証された、水溶性ＦＤ及びＣ色素、その混合物；及びアルミナ水和物に懸濁した不水溶性ＦＤ及びＣ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
使用可能な甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ−ｄｒｉｅｄ）香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
使用可能な香料添加剤の例としては、果実などの植物から抽出した天然香料及び快い感覚を生じさせる化合物の合成ブレンド（例えば、限定されないがペパーミント及びサリチル酸メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
使用可能な湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
使用可能な制吐（ａｎｔｉ−ｅｍｅｔｉｃ）被覆の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
使用可能なフィルム被覆の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
経口投与が所望される場合、化合物の塩は、胃の酸性の環境からそれを保護する組成物中に任意で提供され得る。例えば、組成物は、胃においてその完全性を維持し腸において活性化合物を放出する腸溶性被覆中に処方することができる。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて処方され得る。
【０２５７】
単位投与形態がカプセル剤の場合、脂肪油などの液体担体を任意でさらに含み得る。加えて、単位投与形態は、単位投与形態の物理的形状を修飾する多様な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤の被覆を任意でさらに含み得る。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース及び特定の防腐剤、色素及び着色剤ならびに香料を任意で含み得る。
【０２５９】
本発明のキナーゼ阻害剤はまた、所望の作用に悪影響を与えない他の活性物質、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などの所望の作用を補足する物質と混合し得る。例えば、化合物が喘息又は高血圧の治療に用いられる場合、それぞれ他の気管支拡張剤及び降圧剤とともに用いられ得る。
【０２６０】
本発明のキナーゼ阻害剤を含む錠剤に含まれ得る、医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性錠剤は、腸溶性被覆があるので、胃酸の作用に侵されず、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠剤は、異なる層の医薬上許容される物質が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルム被覆錠剤は、ポリマー又は他の適切な被覆剤で覆われた、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮成型錠剤は、上述した医薬上許容される物質を用いて、１回より多い圧縮サイクルにより製造した、圧縮成型された錠剤であり得る。着色剤もまた、錠剤に使用し得る。香味料及び甘味剤は、錠剤に用いられ得、そしてチュワブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
【０２６１】
使用可能な液体の経口投与形態の例としては、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
使用可能な水溶液の例としては、エリキシル及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、エリキシルは、透明で、甘味のある、水性アルコール製剤を意味する。エリキシルにおいて使用可能な医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用可能な溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書において、シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液を意味する。シロップは、防腐剤を任意でさらに含み得る。
【０２６３】
エマルションとは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の状態で分散されている２相系を意味する。エマルションは任意で、水中油型又は油中水型エマルションであり得る。エマルションにおいて使用可能な医薬上許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
液体の経口投与形態へと再構成される非発泡性顆粒において使用可能な医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。
【０２６５】
液体の経口投与形態へと再構成される発泡性顆粒において使用可能な医薬上許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素の供給源が挙げられる。
【０２６６】
着色剤及び香料添加剤は、上記投与形態の全てにおいて任意で使用し得る。
【０２６７】
使用可能な防腐剤の特定の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。
【０２６８】
エマルションにおいて使用可能な非水性液体の特定の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
【０２６９】
使用可能な乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤が挙げられる。
【０２７０】
使用可能な懸濁化剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味剤が挙げられる。
【０２７１】
使用可能な湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０２７２】
使用可能な有機酸の特定の例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【０２７３】
発泡性組成物において使用可能な二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され認証された、水溶性ＦＤ及びＣ色素、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０２７４】
使用可能な香料添加剤の特定の例としては、果実などの植物から抽出した天然香料、及び快い味覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２７５】
固体投与形態に関連して、例えばプロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、及びその製造及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体投与形態に関連して、溶液、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液などは、投与のために容易に秤量できるよう、十分量の医薬上許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０２７６】
あるいは、液体又は半固体の経口処方物は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）及び他のそのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を、硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル内に封入することにより製造され得る。他の有用な処方物としては、米国再特許第２８，８１９号及び米国特許第４，３５８，６０３号に示されたものが挙げられる。
【０２７７】
注射剤、溶液、及びエマルション
本発明はまた、一般に皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかへの注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明のキナーゼ阻害剤を投与するように設計された組成物も目的とする。注射剤は、任意の従来の形状、例えば液体の溶液又は懸濁液、注射前に液体中に溶解又は懸濁するのに適した固体形状、又はエマルションとして製造され得る。
【０２７８】
本発明の注射剤と組合せて使用可能な賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度増進剤、ならびに酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンといった他のそのような薬剤を任意で含み得る。一定レベルの用量を維持する、遅延放出性又は徐放性の系を移植すること（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた、本発明において意図するものである。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質ならびに化合物の活性及び対象の必要性に大きく依存する。
【０２７９】
処方物の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、そのまま注射できる無菌溶液、皮下錠剤を含む、本明細書中に記載された凍結乾燥された粉末のような、使用直前に溶媒とそのまま組み合わされる無菌の乾燥した可溶性製品、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルとそのまま組み合わされる無菌の乾燥した不溶性製品及び無菌エマルションが挙げられる。溶液は、水性か又は非水性であり得る。
【０２８０】
静脈内投与の場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールならびにそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が挙げられるが、それらに制限されない。
【０２８１】
非経口製剤において任意で使用可能な医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、捕捉剤又はキレート剤ならびに他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
任意で使用可能な水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル（Ｒｉｎｇｅｒｓ）注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、ブドウ糖及び乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０２８３】
任意で使用可能な非水性の非経口ビヒクルの例としては、植物性の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。
【０２８４】
特に、製剤が多重投与用容器に包装され、結果的に保存でき、また多数回のアリコート取出しを可能とするように設計されている場合には、静菌性又は静真菌性濃度の抗菌剤を、非経口製剤に添加し得る。使用可能な抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０２８５】
使用可能な等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用可能な緩衝液の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用可能な抗酸化物質の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用可能な局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用可能な懸濁化剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用可能な乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの捕捉剤又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０２８６】
医薬担体はまた、水混和性ビヒクルのためにエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、そしてｐＨ調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を任意で含み得る。
【０２８７】
非経口処方物中のキナーゼ阻害剤の濃度は、注射により、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な、医薬的に有効な量が投与されるように調節され得る。キナーゼ阻害剤の正確な濃度及び／又は使用すべき用量は、結局のところ、当業者に公知のように患者又は動物の年齢、体重及び疾患状態に依存するであろう。
【０２８８】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル又は注射針を備えたシリンジに包装し得る。当業者に公知でありかつ実践されているように、全ての非経口投与用製剤は無菌であるべきである。
【０２８９】
注射剤は、局所投与及び全身投与できるように設計し得る。典型的に、治療有効用量は、少なくとも約０．１％  ｗ／ｗから約９０％  ｗ／ｗまで又はそれ以上、好ましくは１％  ｗ／ｗを超える濃度のキナーゼ阻害剤が、治療された組織に含まれるように処方される。キナーゼ阻害剤は、一回で投与し得、又は数回の少ない用量に分割して、時間間隔で投与し得る。正確な用量及び治療期間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び公知のテストプロトコールを用いて経験的に決定できるかインビボもしくはインビトロにおけるテストデータから外挿することで経験的に決定できる他の変数の関数であろうことを理解すべきである。濃度及び用量の値もまた、治療される個体の年齢により変動し得ることに注意すべきである。任意の特定の対象に対しては、具体的な用量レジメンは、各個体の必要性及び処方物を投与し又はその投与を管理する人間の専門的な判断に従って、時間の経過に伴って調節する必要があり得ることもさらに認識すべきである。従って、本明細書中に示された濃度範囲は例示的なものであり、特許請求された処方物の範囲又はその実施を限定することを意図してはいない。
【０２９０】
キナーゼ阻害剤は、微細化された状態又は他の適当な形状で任意で懸濁し得、あるいはより可溶性の活性製品を製造するかプロドラッグを製造するために誘導体化し得る。得られた混合物の型は、意図した投与様式及び選択された担体又はビヒクルにおける化合物の溶解度を含む、多くの要素に依存する。有効な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定され得る。
【０２９１】
凍結乾燥粉末
本発明のキナーゼ阻害剤はまた、凍結乾燥粉末として製造することもでき、これは、溶液、エマルション及び他の混合物として投与するために再構成することができる。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして処方され得る。
【０２９２】
無菌の凍結乾燥粉末は、化合物を、デキストロース又は他の適当な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶解することで製造し得る。次いで溶液の滅菌濾過及びこれに続く当業者に公知の標準的条件下での凍結乾燥により、所望の処方物が提供される。簡潔には、凍結乾燥粉末は、典型的にはほぼ中性ｐＨの適切な緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム緩衝液あるいは当業者に公知の他のこの種の緩衝液中に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な薬剤を溶解することにより任意で製造され得る。次いで、キナーゼ阻害剤を、好ましくは室温より上、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、それが溶解するまで攪拌する。得られた混合物は、さらに緩衝液を添加して所望の濃度まで希釈する。得られた混合物を滅菌濾過又は処理し、粒状物質を除去して無菌性を保証し、凍結乾燥のためにバイアルに分配する。各バイアルは、キナーゼ阻害剤の単回用量又は複数回用量を含み得る。
【０２９３】
局所投与
本発明のキナーゼ阻害剤は、局所混合物として投与し得る。局所混合物は、局所ならびに全身投与のために利用し得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり得、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注剤（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚パッチ又は局所投与に適したあらゆる他の処方物として処方される。
【０２９４】
キナーゼ阻害剤は、吸入などにより、局所適用するために、エアロゾルとして処方され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号参照、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載）。気道に投与するためのこれらの処方物は、単独又はラクトースなどの不活性担体と組合せた、噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）用のエアロゾル又は溶液の形状、あるいは吸入用の微細な粉末としてであり得る。このような場合、処方物の粒子は、典型的に５０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の粒径を有するであろう。
【０２９５】
キナーゼ阻害剤はまた、局部又は局所適用、例えば皮膚及び粘膜など（目の中など）への局所適用のためなどに、ゲル、クリーム及びローションの形状で、ならびに目に適用するために、あるいは嚢内又は脊髄内適用のために、処方し得る。局所投与は、経皮的送達及びまた目又は粘膜への投与又は吸入療法を意図している。キナーゼ阻害剤単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組合せての経鼻溶液もまた、投与することができる。
【０２９６】
他の投与経路用の処方物
治療される疾患状態に依存して、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与などの他の投与経路もまた、利用し得る。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的作用を得るための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書において使用する直腸坐剤とは、体温で溶融又は軟化して、１以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸坐剤において使用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上げる薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）及び脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。多様な基剤の組合せを使用し得る。坐剤の融点を上げる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成型法のどちらによっても調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の処方物と同様な医薬上許容される物質を用いて、同様の方法により製造し得る。
【０２９７】
処方物の例
以下は、本発明の化合物とともに任意で使用可能な経口、静脈内及び錠剤処方物の特定の例である。これらの処方物は、使用する特定の化合物及び処方物を使用しようとする適応症により変化し得ることに注意すべきである。
経口処方物
本発明の化合物              １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物            １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            １８ｍｇ
香味料
水                          全体が１００ｍＬとなるよう適量
静脈内処方物
本発明の化合物              ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物      等張となるよう適量
クエン酸一水和物            １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム            ０．１８ｍｇ
注射用水                    全体が１．０ｍＬとなるよう適量
錠剤処方物
本発明の化合物              １％
微結晶性セルロース          ７３％
ステアリン酸                ２５％
コロイド状シリカ            １％
【０２９８】
キナーゼ阻害剤を含むキット
本発明はまた、キナーゼに関連する疾患を治療するための、キット及び他の製品も対象とする。疾患とは、状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をキナーゼが有する全ての状態を包含することを意図していることに注意すべきである。
【０２９９】
一実施形態において、少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を、説明書と共に含むキットが提供される。説明書は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示を示すものであり得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を任意で含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与形態で含み得る。
【０３００】
他の実施形態において、製品が提供され、これは少なくとも1種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を、包装材料との組合せで含むものである。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを任意で含み得る。キットはまた、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を任意で含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与形態で含み得る。
【０３０１】
本発明のキット及び製品において使用する包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような複数の分割された容器を形成し得ることに注意すべきである。容器は、当業者において公知であるような、あらゆる従来の型又は形状であり得、これは医薬上許容される材料で作られており、例えば、紙もしくはボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を行うため）、あるいは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の服用量を含むブリスターパックであり得る。使用する容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来のボール箱は、一般に液状懸濁剤を保持するためには使用されない。１より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納することができる。典型的には、キットは別々の成分を投与するための指示を含む。このキット型は、別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の力価が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０３０２】
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的な単位投与形態（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く利用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに窪みが形成される。窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、あるいは包装される多数の錠剤及び／又はカプセル剤を収容するサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに然るべく配置し、比較的堅い材料のシートを、プラスチックホイルの、窪みが形成された方向と逆の面に対して封入する。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分におけるシートに開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出せるような強度である。錠剤又はカプセル剤は次いで、該開口を介して取り出すことができる。
【０３０３】
キットの別の具体的な実施形態は、意図した使用の順に１回に１つずつ毎日の服用量を分配するように設計された、ディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンへの従順をさらに得やすくするために、メモリー補助具（ｍｅｍｏｒｙ−ａｉｄ）を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の服用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、例えば最後に毎日の用量を取り出した日付を読み出しそして／又は次の用量を取り出す時期を思い起こさせる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリー又は音声合図信号である。
【実施例】
【０３０４】
１．キナーゼ阻害剤の製造
本発明の化合物を合成するために、種々の方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、本実施例において提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他の者が考案し得る他の合成経路によっても合成され得ることに注意すべきである。
【０３０５】
本発明のある化合物が、特定の立体化学を化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の製造をもたらし得ることを認識すべきである。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の列挙は、異なる可能な立体異性体の全てを包含することを意図している。
【０３０６】
異なる立体異性体の混合物を分離するための多様な方法が、当技術分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造し得る。ジアステレオマーは、次いで光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために分離し得る。解離可能な錯体もまた、エナンチオマー（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）の分割を行うのに用いられ得る。ジアステレオマーは、典型的に、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的に、クロマトグラフィー又は溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術の、より詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられる。
【０３０７】
本発明の化合物はまた、遊離塩基型の化合物を医薬上許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として製造することが可能である。あるいはまた、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を医薬上許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより、製造することが可能である。化合物の医薬上許容される塩の製造に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本願の定義の部分で説明されている。あるいはまた、化合物の塩型は、出発物質又は中間体の塩を用いて製造することができる。
【０３０８】
化合物の遊離酸型又は遊離塩基型は、対応する塩基付加塩型又は酸付加塩型から製造できる。例えば、酸付加塩型にある化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型にある化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３０９】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって製造できる。例えば、Ｎ−オキシドは、非酸化型の化合物を、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸等）で処理することによって製造できる。あるいはまた、化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから製造できる。
【０３１０】
非酸化型の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【０３１１】
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって製造できる（例えば、さらなる詳細は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻，ｐ．１９８５参照）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることで製造できる。
【０３１２】
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法により製造できる。保護基の生成及びその除去のために適用できる技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられる。
【０３１３】
本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に製造又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、簡便に製造し得る。
【０３１４】
本発明の化合物はまた、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことが可能であるが、解離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用することで容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離できる。次に、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられる。
【０３１５】
本明細書において、これらのプロセス、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、現代の科学的文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略記法を一般に使用してアミノ酸残基を示すが、特に断りのない限り、アミノ酸残基はＬ配置にあると推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は市販品を入手し、さらなる精製をすることなしに用いた。具体的には、以下の略号を、実施例及び本明細書全体において使用し得る：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モーラー）；ｍＭ（ミリモーラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（周囲温度）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；
ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；
Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
【０３１６】
エーテル又はＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示されない限り、全ての温度は℃（セ氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、ＲＴで、不活性雰囲気下で行った。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表示する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０３１８】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０３１９】
これらの化合物の製造において用いられる出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような供給業者から入手可能であり、又は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻及び補足，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９のような標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法により製造され得る。
【０３２０】
本願を通して挙げられている全ての文献の全開示は、参照することにより本書に組み込まれる。
【０３２１】
２．本発明のキナーゼ阻害剤のための合成スキーム
本発明のキナーゼ阻害剤は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームは、当業者により容易に考案できる。様々な異なる溶媒、温度及び他の反応条件は、反応物の収率を最適化するように変化できることも、同様に当然のことである。
【０３２２】
後述の反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基といった反応性官能基を保護することが必要かもしれず、これらは、最終生成物において、反応におけるそれらの不要な関与を避けるために所望される。慣用の保護基が、標準のプラクティスに従って用いられ得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照。
【０３２３】
【化２３】
2007533753.tif 000025
【０３２４】
工程１：イサチンのアルキル化
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヘテロ芳香族化合物（２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のイサチン（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、シリンジ経由で加えた。反応物を、２３℃まで温め、一晩攪拌した。反応物を、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次に進めた。
【０３２５】
工程２：３−ヒドロキシ−３−置換オキシインドールの還元
アルコール（０．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＨＣｌ（１：１，４ｍＬ）中に入れ、２３℃で５分間攪拌し、続いてＳｎＣｌ２（１．２ｍｍｏｌ）の添加を行った。１時間後に完全な変換が見られなかった場合、反応物を５０℃まで、１８時間温めた。変換が完了したら、粗反応混合物を氷の上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し，減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、最終生成物を得た。
【０３２６】
イサチンのような１，２−ジケトアミド、又はその誘導体のアルキル化を、種々の芳香族又はヘテロ芳香族化合物及びそれらの置換誘導体の、金属又は有機金属化合物を用いたメタレーションによって行ってもよい。１，２−ジケトアミドを、その次に、アルコキシド中間体を形成するためにメタレーションした芳香族又はヘテロ芳香族化合物で処理してもよく、それをクエンチして、対応するアルコールを形成してもよい。反応を、ＴＨＦ等のような非プロトン性有機溶媒中で行ってもよく、そして反応を、約−７８℃〜２５℃の間、より好ましくは約−５０℃〜１５℃の間、最も好ましくは約−２５℃〜５℃の間で行っても良い。
【０３２７】
反応物を、約５分〜２４時間、又は反応が完了したと判断されるまで、攪拌してもよい。特定の実施形態において、反応物を、約０℃で約１時間攪拌し、次いで一晩２３℃まで温めてもよい。いったん、反応が完了したと判断されたら、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルのような有機溶媒で希釈し、次いで水及びブラインでさらに洗浄してもよい。所望するならば、当技術分野で公知の標準方法をもちいて、溶媒を乾燥してもよく、生成物を精製及び単離してもよい。そのままいくつかの工程において、粗生成物は、さらに精製することなく、その次の反応に用いてもよい。
【０３２８】
当技術分野で公知の種々の金属を用いて、アルコールの炭化水素化合物への直接還元をおこなってもよい。１つの実施形態において、三級アルコールの還元を、酸性条件下、金属ハライドで達成してもよい。例えば、上記のアルコールを酢酸及び塩酸の溶液中に入れ、そしてこの混合物を、約２３℃で約５分間攪拌し、ＳｎＣｌ２のような金属を加えてもよい。反応物を、ほぼ室温にて攪拌してもよく、又は変換が完了するまで、約５０℃まで、約１時間〜約３日間、好ましくは約１８〜２０時間加熱してもよい。反応を、ワークアップしてもよく、生成物を、当技術分野で公知の標準方法を用いて、精製及び単離してもよい。
【０３２９】
【化２４】
2007533753.tif 000026
【０３３０】
工程１：
氷冷下、６０％のＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を、２３℃で２時間攪拌する。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈して水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。必要であれば、生成物を、再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３１】
工程２：
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と混合し、この混合物を、水素下、大気圧で２３℃で１８時間攪拌する。反応物を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、そして濾液を飽和ブラインと混合してＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。必要であれば、生成物を、再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３２】
例えば、反応スキーム２及びその変形を、以下を調製するために用い得る：
【０３３３】
【表１】
2007533753.tif 000027
【０３３４】
【表２】
2007533753.tif 000028
【０３３５】
【表３】
2007533753.tif 000029
【０３３６】
【表４】
2007533753.tif 000030
【０３３７】
【表５】
2007533753.tif 000031
【０３３８】
【表６】
2007533753.tif 000032
【０３３９】
【表７】
2007533753.tif 000033
【０３４０】
【表８】
2007533753.tif 000034
【０３４１】
【表９】
2007533753.tif 000035
【０３４２】
【表１０】
2007533753.tif 000036
【０３４３】
【表１１】
2007533753.tif 000037
【０３４４】
【化２５】
2007533753.tif 000038
【０３４５】
工程１：
３−オキソ酪酸エチル（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液に加えて６０℃で攪拌する。反応溶液をアルカリ化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。残渣を、溶媒の蒸発後、４ＭのＨＣｌと混合して攪拌し、アルカリ化反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。必要であれば、生成物を、再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４６】
工程２：
氷冷下、６０％のＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（４５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を、２３℃で２時間攪拌する。反応生成物を、ＥｔＯＡｃで希釈して水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。必要であれば、生成物を、再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４７】
工程３：
（２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と混合し、この混合物を、水素下で、大気圧で２３℃で１８時間攪拌する。反応生成物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を飽和ブラインと混合してＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。必要であれば、生成物を、再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４８】
例えば、反応スキーム３及びその変形を、以下を調製するために用い得る：
【０３４９】
【表１２】
2007533753.tif 000039
【０３５０】
【表１３】
2007533753.tif 000040
【０３５１】
【表１４】
2007533753.tif 000041
【０３５２】
上記の反応手順又はスキームのそれぞれにおいて、種々の置換基は、本明細書中に別に教示した種々の置換基の中から選択され得る。
【０３５３】
上記の反応スキームに基づく本発明に従う特定の化合物の合成の説明を、本明細書中に示す。
【０３５４】
３．キナーゼ阻害剤の実施例
本発明は、反応スキーム１に従って調製された、本発明に従う特定の化合物を記載している下記の実施例によりさらに例示されるが、限定されるものではない：
【０３５５】
【化２６】
2007533753.tif 000042
【０３５６】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９３（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５７】
４．生物学的試験
プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物の活性を、インビトロ、インビボ又は細胞系で分析してもよい。インビトロアッセイには、活性化したプロテインキナーゼのリン酸化活性又はＡＴＰアーゼ活性の阻害を測定するアッセイが挙げられる。代わりのインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する阻害剤の能力を定量する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／プロテインキナーゼ複合体を単離し、放射標識結合の量を測定することにより測定し得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が既知の放射性リガンドと結合したプロテインキナーゼと共にインキュベートされる競合実験を行うことにより測定され得る。
【０３５８】
Ａ．ＡＩＫの阻害の測定
ＡＩＫに関する化合物の阻害特性を、Ｇｒｅｉｎｅｒ小容量ブラック３８４ウェルプレートフォーマットを用いた直接蛍光偏光検出法（ＦＰ）により、以下の反応条件下で測定してもよい：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、１００ｎＭフルオレセイン−ＬＲＲＡＳＬＧペプチド（ＳＹＮＰＥＰにより提供された）、５％  ＤＭＳＯ、２．５ｕＭ  ＡＴＰ。反応生成物の検出は、ＩＭＡＰ結合試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の添加により行う。反応生成物を、４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光でＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ５０５ダイクロイックミラーを用いるＦＰにより定量的に測定してもよい。
【０３５９】
アッセイ反応を、以下の通りにして開始させてもよい：２ｕｌの（３ｘ）３００ｎＭ  Ｆｌ−ペプチド／７．５ｕＭ  ＡＴＰをプレートの各ウェルに添加し、次いで１５％  ＤＭＳＯを含む２ｕlの（３ｘ）阻害剤（各阻害剤につき１１データポイントにわたり２．５倍段階希釈）を添加した。２ｕlの（３ｘ）７．５ｎＭ  ＡＩＫ溶液を、反応を開始するために添加してもよい（最終酵素濃度は、ＡＩＫについて２．５ｎＭであった）。反応混合物を次いで、室温で４５分インキュベーションし、そして２０ｕlの、１ｘの専用ＩＭＡＰ結合緩衝液中に１〜４００希釈したＩＭＡＰ結合試薬添加により、消光及び発色させてもよい。得られた反応混合物の蛍光偏光リーディングを、室温で６０分インキュベーションした後に測定してもよい。
【０３６０】
ＩＣ５０値は、化合物濃度及び蛍光偏光値の非線形曲線を標準ＩＣ５０式にあてはめることにより計算され得る。このアッセイのための基準点として、スタウロスポリンは＜１０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０３６１】
Ｂ．ｃ−ＫＩＴの阻害の測定
ｃ−Ｋｉｔに関する化合物の阻害特性を、小容量ブラック３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）フォーマットを用いた時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法により、以下の反応条件下で測定してもよい：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、２５０ｎＭ  ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦペプチド（ＳＹＮＰＥＰにより提供された）、５％  ＤＭＳＯ、１００ｕＭ  ＡＴＰ。反応生成物の検出を、ストレプトアビジン−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ）及びＥｕ−抗リン酸化チロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加により行ってもよい。反応生成物を、３３０ｎｍ励起（ユーロピウム）及び発光６６５ｎｍ（ＡＰＣ）と比較する、３３０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍの発光（ユーロピウム）でＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ４００ダイクロイックミラーを用いるＴＲ−ＦＲＥＴリーディングにより定量的に測定してもよい。
【０３６２】
アッセイ反応は以下の通りにして開始させてもよい：４ｕｌの（２．５ｘ）６２５ｎＭ  ビオチン−ペプチド／２５０ｕＭ  ＡＴＰをプレートの各ウェルに添加し、次いで２５％  ＤＭＳＯを含む２ｕｌの（５ｘ）阻害剤（各阻害剤につき１１データポイントにわたり２．５倍段階希釈）を添加した。４ｕｌの（２．５ｘ）ｃ−Ｋｉｔ溶液を、反応を開始するために添加してもよい（最終酵素濃度は、ｃ−Ｋｉｔについて０．１３ｎＭであった）。反応混合物を次いで、室温で３０分インキュベーションし、１０ｕｌの、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００緩衝液中の（２ｘ）３．２ｎＭ  Ｅｕ−抗体及び２５ｎＭ  ストレプトアビジン−ＡＰＣの添加により、消光及び発色させてもよい。得られた反応混合物のＴＲ−ＦＲＥＴリーディングを、室温で６０分インキュベーションした後Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ上で測定してもよい。
【０３６３】
ＩＣ５０値は、化合物濃度及び計量Ｅｕ：ＡＰＣ値比の非線形曲線を標準ＩＣ５０式にあてはめることにより計算され得る。このアッセイのための基準点として、スタウロスポリンは、＜５ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０３６４】
以下の略号を用いている：
ＡＴＰ  アデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＧＳＫ３  グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳ  モルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡ  シンチレーション近接アッセイ
【０３６５】
本明細書において提供されるキナーゼ阻害剤は、１００，０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。
【０３６６】
本発明の精神又は範囲から逸脱しなければ、本発明の化合物、組成物、キット及び方法において、様々な修正及び変更がなされ得ることは当業者にとって明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内であれば、本発明はこの発明の修正及び変更を包含することを意味する。
【国際調査報告】
2007533753.tif 000060
2007533753.tif 000061
2007533753.tif 000062
2007533753.tif 000063