(57)【要約】  本発明は、治療有効量の活性成分(ＡＰＩ)、医薬として許容されるシクロデキストリン、及び医薬として許容される防腐剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物[式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルからなる群から選ばれる]で表される化合物、及び医薬として許容されるシクロデキストリン及び防腐剤を含む医薬組成物にも関する。式Ｉ：特に本発明は式Ｉａの化合物、及び医薬として許容されるシクロデキストリン及び防腐剤を含む医薬組成物に関する。
2007519703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の活性医薬成分、β-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、当該防腐剤が、医薬として許容される抗菌防腐効果を示す、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記活性医薬成分が、以下の式Ｉ：
【化１】
2007519703.tif 000033
[式中、Ｒ2は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記β-シクロデキストリンが、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記防腐剤が、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、又はそれらの組合せから選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記防腐剤が、活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値よりも小さいシクロデキストリンへの結合値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌの防腐剤が、シクロデキストリン中に隔離されない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値が、５００Ｍ-1〜１０,０００Ｍ-1である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項２〜７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
ニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療方法であって、当該哺乳動物に、治療有効量の請求項２〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量の活性医薬成分(ＡＰＩ)、医薬として許容されるシクロデキストリン、及び医薬として許容される防腐剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2007519703.tif 000003
[式中、Ｒ2は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルからなる群から選ばれる]
で表される化合物、並びに医薬として許容されるシクロデキストリン及び防腐剤の医薬組成物にも関する。
【０００２】
特に、本発明は、以下の式Ｉａ：
【化２】
2007519703.tif 000004
で表される化合物、並びに医薬として許容されるシクロデキストリン及び防腐剤の医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明は、さらに式Iの化合物、又はその医薬として許容される塩、β-シクロデキストリン及び防腐剤を含む注射用水溶液の注射部位寛容性を改良することにさらに関する。
本発明はまた、貯蔵性ＡＰＩ組成物を開発する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
式Ｉ及びＩａの化合物を含むニューロキニン受容体アンタゴニストを投与することは、注射部位寛容性に関して種々の問題(例えば、対象の刺激性、炎症、腫れ、及び/又は注射部位の発赤)を提示する。種々の物質の使用を介して、注射部位寛容性の改良に関する多くの研究がなされてきたが、それらの研究のどれも、ニューロキニン受容体アンタゴニストの投与に注目しなかった。
【０００５】
式Ｉ又はＩａの化合物は、米国特許第5,807,867号、米国特許第6,222,038号、及び米国特許第6,255,320号の主題である。式Ｉ及びＩａの化合物の調製は、当該文献に記載されている。式Ｉａの化合物は、一般的にPfizer, Inc.に譲受され、そして所有される同時係属米国仮特許出願第60/541,323号において記載されるように調製されてもよい。米国特許第5,393,762号はまた、ＮＫ-１受容体アンタゴニストを使用した嘔吐の医薬組成物及び治療を記載する。一般的にPfizer, Inc.に譲受され、所有される同時係属米国仮出願第60/540,697号は、式Ｉ又はＩａの化合物を投与することによる患者の麻酔状態からの回復を改善する方法を記載する。前述の出願、特許、及び本明細書内で引用される他の全ての参考文献のテキストは、その全てを本明細書中に援用される。
【０００６】
式Ｉａの化合物は、二個のアミン官能基(４.４２のｐＫａを有する二級アミン及び９.３１のｐＫａを有する三級アミン)を有する塩基性薬剤である。式Ｉａの化合物の塩酸塩は、０.０２Ｍリン酸/０.０２Ｍ酢酸緩衝溶液、ｐＨ４.２において、２.７ｍｇ/ｍｌの溶解度を有する。所望される１０ｍｇＡ/ｍｌの溶解度は、塩(例えば、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ2、又は酢酸ナトリウム)を加え、ある程度水溶性の、脂肪性の、又はミセル性のビヒクルを使用し、又は改変された非経口的に許容されるシクロデキストリンを加えることにより獲得されうる。しかしながら、一般的に、シクロデキストリンを含む製剤は、溶解度を増加させる他のアプローチに対して、改良された注射部位寛容性を提供することが観測された。
【０００７】
非経口製剤中の医薬の適切な溶解度を確保することは、特に薬剤が低い水溶性を有する場合重要である。溶液、薬剤塩形態の選別、及び共溶媒の使用は、適切な溶解度を達成するために使用される一般的なアプローチである。一般的でないアプローチは、錯化剤などの賦形剤を含む。
【０００８】
シクロデキストリンは、薬剤分子との包接錯体を形成することにより溶解度を高めることもあり、これにより、不溶性/疎水性の薬剤は、シクロデキストリンの疎水性の空洞内に挿入される。シクロデキストリン分子の外側の親水性の殻は、複合体全体の溶解度を高める。シクロデキストリン錯化についての標準的な専門用語は、シクロデキストリンを「ホスト」分子とし、そして薬剤を「ゲスト」分子とする。残念なことに、包接錯体を形成するために使用されるシクロデキストリンは、防腐剤にも結合して、多くの水溶性の低い防腐剤を不活性化することもある。
【０００９】
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(以後、「ＳＢＥ-ＣＤ」とする)は、式Ｉａの化合物の溶解度の増大と注射部位の反応の改善の両方に有効であると分かった。残念なことに、ＳＢＥ-ＣＤが、抗菌性防腐剤(例えば、メタ-クレゾール)及び式Ｉａの化合物の両方と複合体を形成し、競合的な結合相互作用をもたらし、そして一般的に抗菌性の効果を無くしてしまうことが調査により決定された。
【００１０】
結果として、十分な濃度のシクロデキストリン(例えば、ＳＢＥ-ＣＤ)と抗菌性防腐剤(例えば、メタ-クレゾール)との間の最適なバランスを得ることは必要であった。低い濃度のＳＢＥ-ＣＤが、抗菌性防腐効果を増加させる一方で、しかしながらこの利点は、許容される注射部位寛容性(ＩＳＴ)の低下により相殺されよう。これらの競合パフォーマンス特性は、当該製品について抗菌性防腐効果(基準Ａ)と許容できる注射部位寛容性とのバランスをとることが必要とされる。
【００１１】
本出願と同時に出願され、そしてPfizer, Inc.に譲受され、そして所有される同時係属米国仮特許出願第60/540,644号は、式Ｉの化合物及びシクロデキストリンを含む組成物の非経口投与の際の注射部位寛容性を改良する方法を記載する。シクロデキストリンに適合する防腐剤が同定され、望ましい多目的投薬選択を提供した。好ましくは、メタ-クレゾールが、提案された使用期間の間、製剤中で細菌及び真菌の成長を妨げるように製剤中に使用される。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
一の態様では、本発明は、活性医薬成分(ＡＰＩ)の治療有効量、β-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、当該防腐剤が、医薬として許容される抗菌防腐効果を示す医薬組成物に関する。
【００１３】
好ましい実施態様において、β-シクロデキストリンは、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリン、好ましくはスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである。
【００１４】
別の実施態様では、医薬として許容される防腐剤が、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、又はそれらの組合せから選ばれる。好ましくは、防腐剤は、メタ-クレゾールである。好ましくは、防腐剤濃度は、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約６００ｍｇ/ｍｌである。好ましくは、防腐剤はメタ-クレゾールであり、そして約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約２０ｍｇ/ｍｌの濃度である。
【００１５】
好ましい実施態様では、医薬組成物は、約３〜約６の範囲のｐＨを有する。
【００１６】
好ましい実施態様では、防腐剤は、ＡＰＩのシクロデキストリンに対する結合値未満のシクロデキストリンに対する結合値を有する。好ましくは、シクロデキストリンに対するＡＰＩの結合値は、５００Ｍ-1〜１０,０００Ｍ-1である。好ましくは、シクロデキストリンに対するＡＰＩの結合値は、８００Ｍ-1〜３,０００Ｍ-1である。
【００１７】
別の実施態様では、活性医薬成分は、防腐剤のシクロデキストリンとの結合定数に比べて、シクロデキストリンと２倍以上の結合定数を有する。好ましい実施態様において、結合定数は５倍以上大きい。より好ましい実施態様では、結合定数は１０倍以上大きい。
【００１８】
好ましい実施態様では、約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌの防腐剤、好ましくはメタ-クレゾールは、シクロデキストリン中に隔離されることはない。好ましくは、約２.５ｍｇ/ｍｌの防腐剤、好ましくはメタ-クレゾールは、シクロデキストリン中に隔離されることはない。
【００１９】
好ましい実施態様では、医薬組成物は、細菌濃度が６時間後に２以上の対数減少で減少し、２４時間後に３以上の対数減少で減少し、そして２８日後で細菌の回収できないように減少するように細菌に対して抗菌効果を有する。好ましくは、細菌は、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)(グラム陰性細菌)(ＡＴＣＣ８７３９)、シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(グラム陰性細菌)(ＡＴＣＣ９０２７)、又はスタフィロコッカス・アウエルス(Staphylococcus auereus)(ＡＴＣＣ６５３８)から選ばれる。
【００２０】
好ましい実施態様では、医薬組成物は、真菌又はカビの濃度が、７日後に２以上の対数減少で減少し、１４日後に１対数減少で減少し、そして約１４日〜２８日後に真菌又はカビの増加がないように減少するように真菌又はカビに対して抗菌効果を有する。好ましくは真菌は、カンジダ・アラビカンス(Candida albicans)(真菌)(ＡＴＣＣ１０２３１)であり、そしてカビはアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)(カビ)(ＡＴＣＣ１６４０４)である。
【００２１】
好ましい実施態様では、医薬組成物は、欧州薬局方基準Ａ及びＢ（Pharmaceopia Europa Criteria A and B）、並びに米国薬局方（ＵＳＰ）のＡＥＴ基準を満たす抗菌効果を有する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】
2007519703.tif 000005
[式中、
Ｒ2は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルからなる群から選ばれ、好ましくはｔｅｒｔ-ブチルである]
で表される化合物を活性医薬成分、又はその医薬として許容される塩、医薬として許容されるβ-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
好ましくは、β-シクロデキストリンは、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンであり、好ましくはスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである。
【００２４】
好ましくは医薬として許容される防腐剤は、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、又はそれらの組合せから選ばれる。好ましくは、防腐剤はメタ-クレゾールである。
【００２５】
好ましくは、医薬組成物は、約４〜約５のｐＨ範囲を有する。
好ましい実施態様では、約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌの防腐剤、例えばメタ-クレゾールは、シクロデキストリン中に隔離されない。
【００２６】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩は、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、β-シクロデキストリンは、約２０ｍｇ/ｍｌ〜約２００ｍｇ/ｍｌの量であり、そして防腐剤はメタ-クレゾールである。好ましくは、β-シクロデキストリンは５５ｍｇ/ｍｌ〜１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてメタ-クレゾールは、約２.５ｍｇ/ｍｌ〜３.５ｍｇ/ｍｌの量である。
【００２７】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａ：
【化４】
2007519703.tif 000006
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩である。
【００２８】
好ましくは、式Ｉａの化合物、又はその医薬として許容される塩は、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてβ-シクロデキストリンは、約２０ｍｇ/ｍｌ〜約２００ｍｇ/ｍｌであり、そして防腐剤は、メタ-クレゾールであり、そして約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌの量である。好ましくは、β-シクロデキストリンは、約５５ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そして防腐剤は、メタ-クレゾールであり、そして約２.５ｍｇ/ｍｌ〜約３.５ｍｇ/ｍｌの量である。好ましくは、β-シクロデキストリンは、スルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである。
【００２９】
第三の態様では、本発明は、以下の式Ｉａ：
【化５】
2007519703.tif 000007
で表される化合物又は医薬として許容される塩、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ここで当該式Ｉａの化合物は１０ｍｇＡ/ｍｌであり、スルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンは約６３ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてメタ-クレゾールは約３.３ｍｇ/ｍｌの量である、医薬組成物に関する。
【００３０】
第四の態様では、本発明は、哺乳動物における嘔吐の治療方法又は麻酔からの回復の改善方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ又はＩａの化合物の医薬組成物、注射部位における改善された注射寛容性のために十分な量で存在するβシクロデキストリンを含む水性医薬組成物を、非経口注射することを含む方法に関する。好ましくは、医薬として許容される塩は、クエン酸塩である。好ましくは、当該組成物は、皮下注射される。
【００３１】
第五の態様では、本発明は、哺乳動物において嘔吐の治療又は麻酔状態からの回復を改善する治療の際に注射部位寛容性を改善する方法であって、式Ｉ又はＩａの化合物の上記医薬組成物の医薬として許容される溶液を、哺乳動物に非経口注射することを含む。好ましくは、医薬として許容される塩はクエン酸塩である。好ましくは、当該組成物は、皮下投与される。
【００３２】
第六の態様では、本発明は、治療有効量のＡＰＩ、β-シクロデキストリン、及び医薬として許容される防腐剤を含む貯蔵性ＡＰＩ組成物を開発する方法に関する。
【００３３】
好ましい実施態様では、防腐剤は、ＡＰＩのシクロデキストリンへの結合値よりも少ないシクロデキストリンへの結合値を有する。好ましくは、チメロサール、プロピレン、グリセロール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、又はそれらの組合せから選ばれる。
【００３４】
好ましい実施態様では、ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値は、５０Ｍ-1を超える。好ましくは、ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値は、５００〜１０,０００Ｍ-1である。好ましくは、ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値は、８００〜３,０００Ｍ-1である。
【００３５】
好ましい実施態様では、抗菌性効力試験(ＡＥＴ)の要件は、欧州薬局方基準Ａ及びＢ、並びにＵＳＰ  ＡＥＴ基準に適合する。
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に定義される医薬組成物であって、当該医薬組成物が式Ｉ又は式Ｉａを含む場合、特にＮＫ-１受容体アンタゴニストなどのニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療において医薬として使用することを目的とする医薬組成物に関する。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、ＮＫ-１受容体アンタゴニストなどのニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療用の医薬の製造における、式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含む本明細書中に定義される医薬組成物の使用に関する。
【００３８】
さらなる態様では、本発明は、ＮＫ-１受容体アンタゴニストなどのニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の哺乳動物における治療方法であって、当該哺乳動物に、式Ｉ又はＩａの化合物を含む本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
定義
本明細書中に使用される「式Ｉの化合物」及び「式Ｉａの化合物」という用語は、式Ｉ又はＩａの化合物、そのプロドラッグ、及び当該化合物又はプロドラッグの医薬として許容される塩を意味する。本発明において使用される化合物は、それぞれその医薬として許容される塩、溶媒和物、及び/又は水和物の形態で単離され、そして使用されてもよい。
【００４０】
「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の無機及び有機塩を指す。これらの遠は、化合物の最終単離及び精製の際に、又は化合物若しくはプロドラッグを適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離する事により、in situで調製されうる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩などを含む。例えば、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)を参照のこと。
【００４１】
好ましくは、医薬として許容される塩は、クエン酸塩である。本明細書中で使用される「クエン酸塩」という用語は、式Ｉａの化合物のクエン酸一水和塩を指し、６６０.８２の分子量を有し、そして７０９ｍｇ/ｇの活性成分に基づく理論上の有効性を有する。
【００４２】
本明細書中で使用される「活性医薬成分」又は「ＡＰＩ」という用語は、治療効力を有し、そしてシクロデキストリンに結合するか又は「隔離」される能力を有する医薬物質を指す。好ましくは、ＡＰＩは、シクロデキストリンに対して５０Ｍ-1を超える結合値を有する。より好ましくは、ＡＰＩは、約８００Ｍ-1〜約３,０００Ｍ-1のシクロデキストリンへの結合値を有する。さらにより好ましくは、ＡＰＩは、約５００Ｍ-1〜約１０,０００Ｍ-1のシクロデキストリンへの結合値を有する。さらに好ましくはＡＰＩは、防腐剤に対して二倍を超えるシクロデキストリンとの結合定数を有する。より好ましくは、ＡＰＩは、５倍を超えるシクロデキストリンとの結合定数を有する。さらにより好ましくは、ＡＰＩは、１０倍以上のシクロデキストリンとの結合定数を有する。
【００４３】
「活性成分」又は「ｍｇＡ/ｍｌ」という用語は、本明細書中に使用されるとき、式Ｉａの化合物の遊離塩基を指し、４６８.６９の分子量を有する。
【００４４】
「シクロデキストリン」という用語は、環状のα(１→４)結合Ｄ-グルコピラノース・ユニットを含む化合物を指す。α-シクロデキストリンは、６個の環状に結合されたＤ-グルコピラノース・ユニットを有するシクロデキストリンを指し、β-シクロデキストリンは７個の環状に結合されたＤ-グルコピラノース・ユニットを有し、そしてγ-シクロデキストリンは、８個の環状に結合されたＤ-グルコースユニットを有する。これらの環状に結合されたＤ-グルコピラノース・ユニットは、疎水性の空洞を規定し、そしてシクロデキストリンは、他の有機分子、塩、及びハロゲンと、固体状態又は水溶液中で包摂化合物を形成することが知られている。
【００４５】
シクロデキストリンは、構造及び性質の点で様々である。例えば、疎水性の空洞の大きさ(例えば直径、及び奥行き)及び官能性(例えば、疎水性、電荷、反応性、及び水素結合能)は、置換及び非置換α-、β-、及びγ-シクロデキストリンの間で変化する。一般的に、製剤について選ばれたシクロデキストリンは、標的成分、製剤の他の成分と結合する大きさ及び官能性を有する。本発明の製剤及び方法については、置換されたシクロデキストリン、例えばヒドロキシアルキル・デキストリン及びスルホアルキルエーテル・シクロデキストリンは、当該製剤の他の成分と相補する大きさ及び官能性を有する。好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含む。より好ましくは、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(ＳＢＥ-ＣＤ)である。
【００４６】
「治療有効量」という用語は、(ｉ)特定の疾患、病気、又は障害を治療又は予防するか、(ｉｉ)特定の疾患、病気、又は障害の１以上の症状を低減、改善、又は除去するか、又は(ｉｉｉ)本明細書に記載される特定の疾患、病気、又は障害の１以上の症状の開始を予防又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【００４７】
「哺乳動物」又は「動物」という用語は、本明細書で使用されるとき、ヒト、ペット動物、例えば非限定的にイヌ、ネコ、ウマ、食用動物(例えば、ウシ、ブタ、及びヤギ)、動物園動物、及び他の類似の動物種を指す。
【００４８】
「医薬として許容される」という用語は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分と、及び/又は製剤で治療される動物と、化学的に及び/又は毒物学的に適合しなければならないということを指す。  
【００４９】
「治療する」、「治療」、又は「処置」という用語は、予防的処置、つまり予防処置及び苦痛緩和処置の両方を含む。
【００５０】
本明細書で使用される「改善された注射部位寛容性」という用語は、本明細書の表ＩＶに定義される２以下の点数を意味する。
【００５１】
本明細書中で使用される「医薬として許容される防腐剤」という用語は、防腐剤を意味する。特に、防腐剤を含む製剤は、非経口製剤について、Ph. Eur. 第四版、2003(５.１.３)、及び医薬品のカテゴリー１についてＵＳＰ２６ ＮＦ２１Ｓ２,<５１>に記載される標準規格に従って有効性を維持する。好ましくは、防腐剤は、ＡＰＩに比べて、シクロデキストリンに対する低い結合値を有し、その結果、十分な防腐剤はシクロデキストリン中に「隔離」されることがなく、有効な抗菌効力を提供する。
【００５２】
発明の詳細
可溶化又は他の目的のため、シクロデキストリンを利用する非経口製剤の開発は、薬剤とシクロデキストリンとの間の相互作用を理解することを必要とする。シクロデキストリンにより可溶化された医薬品は、固有の結合定数に関する化学量論の関係に束縛される。この関係は、薬剤の構造、シクロデキストリン、及び溶液性質(例えば、ｐＨ、イオン強度、及び共溶媒性)などのいくつかの因子に基づいて変化する。
【００５３】
複数の賦形剤を有する製剤は、この相互作用をさらに複雑にする。例えば、防腐剤を含む非経口多目的製剤において、防腐剤は、シクロデキストリンへの結合について薬剤と競合しうる。２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、薬剤分子とのみ相互作用するのではなく、抗菌性防腐剤と複合体を形成しうるということが以前に報告された。Loftsson, T.ら.Durg Development and Industrial Pharmacy 1992, 18(13), 1477-1484.
【００５４】
しかしながら、防腐剤は溶液内で未結合状態であることを必要とするので、防腐剤とシクロデキストリンの結合は、防腐剤の抗菌効果を減少させてしまう。非経口製品についての防腐剤の効力についての最小必要量は、欧州薬局方（基準Ａが適用可能である）に記載され、そして米国薬局方において記載される。提案された製剤についての抗菌性防腐剤は、抗菌性効力試験(ＡＥＴ)基準に準じて評価された。
【００５５】
ｐＨ４.４で１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物及び１０％(ｗ/ｖ)シクロデキストリンを含む式Ｉａの化合物の多用量製剤は、シクロデキストリンと有意に相互作用しない有効な抗菌性防腐剤を同定するために利用された。予備実験から、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの存在下で式Ｉの化合物の溶解度は、ＳＢＥ-ＣＤの存在下での溶解度に類似した。さらに、その両方が、許容される注射部位寛容性(「ＩＳＴ」)を有する製剤をもたらした。シクロデキストリン、例えばＳＢＥ-ＣＤとの適合性に加えて、製剤に許容される抗菌性防腐剤を限定するさらなる基準が存在した。これらの基準は、式Ｉａの化合物との物理的及び化学的適合性；約４.４のｐＨにおいて細菌、カビ、及び酵母に対する防腐効力、並びに許容される注射部位寛容性であった。
【００５６】
実施例の項においてさらに十分に記載されるように、式Ｉａ化合物の多用量製剤の抗菌性防腐剤についての最初のスクリーニングは、クロロクレゾール、フェニルエタノール、ベンジルアルコール、エタノール、ブロノポール、スクロース、クロロヘキシジン・グルコネート、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、ベンズアルコニウム・クロリド、クロロブタノール、安息香酸、メタ-クレゾール、フェノール、及び２５％プロピレン・グリコールで行った。最初の結果により、チメロサール、クロロブタノール/フェニルエタノール、エタノール、及びプロピレン・グリコール(５０％)が、ＵＳＰ/欧州薬局方の要件を満たすことが示された(表ＶＩＩ)。
【００５７】
注射部位寛容性の問題を考慮すると、クロロブタノール/フェニルエタノール、エタノール及びプロピレン・グリコールは、低い注射部位寛容性を示した(表ＶＩＩＩ)。逆に、チメロサール及びメタ-クレゾールは、良好な注射部位寛容性を提供した。
【００５８】
塩化ベンゼトニウム及び安息香酸は、両方とも７日後における微生物の低減に有効ではない。プロピレン・グリコール(２５％)は、ＳＢＥ-ＣＤの存在下で細菌に対してのみ活性であったが、真菌に対しては無効であった。他方、フェノール性化合物、フェノール及びメタ-クレゾールは、微生物の低減の点で有効であったが、細菌に対するその活性は、ＳＢＥ-ＣＤが製剤内に存在する場合かなり減少した。
【００５９】
所望の製剤を保存するために直面する難しさは、抗菌性防腐剤(例えば、メタ-クレゾール)とＳＢＥ-ＣＤとの間の相互作用のため生じるということが、発明者により予想され、そして決定された。特に、防腐剤、例えばメタ-クレゾールは、ＳＢＥ-ＣＤにより隔離されやすく、細菌及び真菌に対してメタ-クレゾールを不活性なものにしてしまった。この説を明らかにするために、式Ｉａの化合物のＳＢＥ-ＣＤへの結合定数及びメタ-クレゾールのＳＢＥ-ＣＤへの結合定数を測定した(Ｋp)。これらの定数を使用して、抗菌性効力について試験された製剤内で隔離されていないメタ-クレゾールの濃度を計算した。計算に使用された平均値は、薬剤についての結合定数(「ＫD」＝１０００)及び防腐剤について結合的数(「ＫP」＝２８)である。
【００６０】
一の成分の好ましい結合が所望される場合、平衡状態における各成分の結合割合を定量することは望ましい。溶液中において、一の成分の結合対別の成分の結合は、分光法、又は熱量測定などの技術を使用して計測することができる(Gadre, A.,及びConnors, K. A. "Binding of Substituted Acetic Acids to α-Cyclodextrin in Aqueous Solution" J. Pharm. Sci. 1997 86(11):1210-1214))。第三の製剤の起こりうる可溶化効果、例えばスタッキング（stacking）又はハイドロトロピーから包接結合を区別するために、他の競合結合物質の存在下においてシクロデキストリンに結合する一の成分の結合定数を測定する方法が必要とされる。結合と他の相互作用様式とを区別する能力は、最適製剤を理解し、そして設計するために重要である。
【００６１】
本発明において、結合定数を測定する方法は、ＳＢＥ-ＣＤ及び防腐剤を含有する多目的非経口製剤の開発において平衡透析を利用する。特に、当該方法は、式Ｉａの化合物、シクロデキストリン(ＳＢＥ-ＣＤ)、及び防腐剤(メタ-クレゾール)を含む非経口製剤を開発する際に適用された。当該アプローチは、非経口製剤の開発において、式Ｉａの化合物以外の化合物にも適用可能であり、そして本発明の範囲内である。このアプローチを使用した製剤の開発は、シクロデキストリンが結合する薬剤と結合しない防腐剤の最適化をもたらした。本手法の重要性は、シクロデキストリンとの結合に競合する複数の化合物の結合定数を計測する能力である。実験透析データーはまた、透析後に達成された平衡により、相互作用の程度を可視化することによって、製剤内の結合を容易に解釈して提示する。
【００６２】
平衡透析は、平衡終点において半透膜を通した拡散速度をモデリングすることにより結合定数の計算を可能にする。平衡透析は、平衡透析装置(セル)のドナーコンパートメント内の結合基質とリガンドを含む溶液中の基質を、時間をかけてアクセプター・コンパートメントで平衡化することを許容することにより行われるOno, N., Hirayama, F., Arima, H., Uekama, K. "Determination of Stability Constant of β-Cyclodextrin Complexes Using the Membrane Permeation Technique and the Permeation Behavior of Drug Competing Agent-β-Cyclodextrin Ternary Systems" Eur. J. Pharm. Sci. 1999 9:133-139。アクセプターセルは、リガンドを含まない。膜は、通常、低分子量基質が自由に拡散することを許容する一方で、シクロデキストリン(ＭＷ＝２１６３)がドナーコンパートメント中にとどまることを許容する半透膜である。時間にわたり両方のコンパートメントからサンプリングすることにより、透析セルのドナーコンパートメント及びアクセプター・コンパートメントの両方において、基質の時間-濃度プロファイルがもたらされる。
【００６３】
膜を介した薬剤の拡散速度を記載する数学的モデルは、２以上の成分を溶液内に含むシステムについて得ることができる。基質についての透析速度及び結合定数は、非線形曲線近似ソフトウェアを使用して平衡を解析することにより得られる。成分間の相互作用に依存して、溶液内で生じる競合結合を記載することができる。平衡結合定数は、以下の化学平衡式に従って、ＳＢＥ-ＣＤに結合するメタ-クレゾールの相対濃度の計測値である。
【数１】
2007519703.tif 000008
Ｓ＝メタ-クレゾール、Ｌ＝ＳＢＥ-ＣＤであり、Ｓ：Ｌは、メタ-クレゾールとＳＢＥ-ＣＤとの間で形成された複合体を指す。
【００６４】
溶解度分析
式Ｉａの化合物のクエン酸塩は、０.０２Ｍリン酸/０.０２Ｍ酢酸緩衝溶液、ｐＨ４.２にて２.７ｍｇ/ｍｌの溶解度を有する。従来の溶解度法は、最初に式Ｉａの化合物及び防腐剤の溶解度並びにＳＢＥ-ＣＤとの結合定数を測定して行われた。これらの研究は、式Ｉａの化合物とＳＢＥ-ＣＤとのモル溶解度関係において、直線勾配により見られるように、ＳＢＥ-ＣＤと式Ｉａの化合物との化学量論を測定を可能にした(図１)。
【００６５】
結合を、溶解度分析を使用して、メタ-クレゾールについて計算した。実験を、式Ｉａの化合物の異なる濃度で行って、メタ-クレゾール結合定数に与える溶液中の薬剤の存在による影響が存在するかを測定するために行われた。メタ-クレゾール溶解度は、過剰量(飽和)メタ-クレゾールで測定され、そして平衡定数は、以下の式：
【数２】
2007519703.tif 000009
[式中、Ｓtは、メタ-クレゾールの総溶解度であり、ｓoは、メタ-クレゾールの固有の溶解度であり、Ｌtは、ＳＢＥ-ＣＤ(リガンド)の総濃度であり、そしてＫ11は、１：１結合化学両論を仮定したメタ-クレゾールの平衡結合定数である]
を使用して計算した。
【００６６】
溶解度方法を適用すると、メタ-クレゾールの平衡結合定数は、研究に渡って２７.６Ｍ-1に平均化された。表１に示されるように、式Ｉａの化合物の存在は、結合についての極微の影響しか与えなかった。このデーターを使用して、本実験で行った平衡透析方法と結果を比較した。式Ｉａの化合物は、ｐＨ４.４で１０４０Ｍ-1の結合定数を有した。
【００６７】
【表１】
2007519703.tif 000010
【００６８】
平衡透析法
最初の実験は、５００ＭＷＣＯ透析膜をとおした式Ｉａの化合物とメタ-クレゾールの平衡透析フラックス速度を確立した。式Ｉａの化合物の３の異なる濃度を、透析ウェルのドナー側に加えた。サンプルを様々な時間間隔でとり、そして遊離成分の濃度を、ＨＰＬＣを使用して計測した。およそ４日後において、それぞれの試験条件について平衡が達成された。滑らかな線は、考察において提示されるユニタリ系についてのモデルを使用したデーターの近似であった。これらの対照実験の全てについての平衡点は、全薬剤の５０％が、当該ウェルのドナー側及びアクセプター側を通して均一に分配された後に達成された。平衡への当該漸近的アプローチは、モデル化され、そして透析速度が計算された(表２)。
【００６９】
【表２】
2007519703.tif 000011
【００７０】
データーを分析する最初の方法は、以下に記載するように、平衡透析データ-から、計算を行うことである。特に、膜を通した拡散速度は、以下の方程式を使用して計算された。
【００７１】
ドナー相からの拡散速度は、以下の関係：
[Ｄ]t-[Ｄ]eq＝([Ｄ]0-[Ｄ]eq)Ｅ(-2kt)            (１)
により定義される。
アクセプター相中への拡散速度は、以下のとおりである：
[Ｄ]eq-[Ｄ]t＝[Ｄ]eqｅ(-2kt)                      (２)
ここで、
ｋ＝浸透速度定数、ｍｉｎ-1
[Ｄ]0＝時間０におけるドナー又はアクセプターの濃度
[Ｄ]t＝時間ｔにおけるドナー又はアクセプターの濃度
[Ｄ]eq＝平衡状態におけるドナー又はアクセプターの濃度
ｔ＝時間(分)
である。
【００７２】
ＳＢＥ-ＣＤの存在下での計算の基礎は、錯化が、以下の標準錯化反応：
【数３】
2007519703.tif 000012
に従って、ドナー相においてのみ生じると仮定することである。
【００７３】
薬剤のアクセプター相への拡散を支配する微分方程式は以下の：
【数４】
2007519703.tif 000013
で与えられる。
当該システムにおける薬剤についての物質収支は、以下の式：
[Ｄ]tot＝[Ｄ]F+[Ｄ]A+[Ｄ：ＣｙＤ]                  (４)
で与えられる。
ここで、[Ｄ]F及び[Ｄ]Aは、それぞれドナー・ウェル中の遊離薬剤及びアクセプター・ウェル中の遊離薬剤である。ドナー相内に維持されるシステム内のシクロデキストリンについての物質収支は、以下の式：
［ＣｙＤ］tot＝［ＣｙＤ］F＋［Ｄ：ＣｙＤ］            (５)
で与えられる。
【００７４】
物質収支の方程式の錯化剤を、平衡関係に代入すると、以下の式：
【数５】
2007519703.tif 000014
を与える。
【００７５】
遊離薬剤について解き、そして方程式３へ代入すると以下の式：
【数６】
2007519703.tif 000015
が得られる。
【００７６】
単純化すると以下の式：
【数７】
2007519703.tif 000016
が得られる。
【００７７】
シクロデキストリンの物質収支を使用し、そして既知の値の点で遊離シクロデキストリンについて解くと以下の式：
【数８】
2007519703.tif 000017
が与えられる。
【００７８】
遊離薬剤ＤFを、その平衡関係により置換すると以下の式：
【数９】
2007519703.tif 000018
が導かれる。
【００７９】
二次方程式を遊離のシクロデキストリンについて解くと、ＣｙＤFは以下の：
【数１０】
2007519703.tif 000019
を提供する。
【００８０】
ＣｙＤFの値は、方程式８へ代入されてもよい。方程式８及び１１を使用した陰的解法により、時間、濃度データー、及び初期条件を使用することにより平衡結合定数Ｋ及びアクセプター相内への拡散速度ｋの両方を決定することが可能になる。
【００８１】
サンプリングは、透析チャンバーのドナー側の高濃度の薬剤(例えば、式Ｉａの化合物)（高濃度の薬剤は、５０％未満に歪められた中点で平衡に達する濃度を表す生データーをもたらす）を除いた。このサンプリング・バイアスは補正され、そしてグラフは、５０％の中点を表すように標準化された。この標準化は、当該モデルへと曲線を近似する前に行われた。
【００８２】
使用された方法は、薬剤及びＳＢＥ-ＣＤについての計測された結合定数を提供した。平衡透析法から得られた値は、１０９２Ｍ-1(±３５２Ｍ-1、ｎ＝３)であり、溶解度法についての値１０４０Ｍ-1(ｎ＝１)と比較される。防腐剤とＳＢＥ-ＣＤとの間の結合定数は、溶解度法を使用して、２８Ｍ-1(ｎ＝１)であり、平衡透析法を使用した値８３Ｍ-1(±７Ｍ-1)と比較される。当該データーにより、２因子のシステムにおいて、薬剤(例えば、式Ｉａの化合物)及び防腐剤の両方は、ＳＢＥ-ＣＤ中の空洞に結合するが、この場合、薬剤の結合定数が、防腐剤の結合定数よりも１３倍大きかったことが示される。当該データーにより、ＳＢＥ-ＣＤ、薬剤(例えば式Ｉａの化合物)、及び防腐剤で構成される３因子のシステムにおいて、試験された比率では、平衡プロファイルにより、防腐剤が、薬剤との競合結合のため、シクロデキストリンに結合しないことが示された。
【００８３】
隔離されたメタ-クレゾール及び式Ｉａの化合物の量を得る上記計算に基づいて、提案された製剤は、抗菌性効力について開発されそして評価された。図３は、既知の量のスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus Aureus)をスパイクした６又は２４時間後に、製剤中に含まれる総メタ-クレゾール濃度と、細菌数の対数減少との間の明らかな関係を示さなかった(つまり、約３ｍｇ/ｍｌのメタ-クレゾールを含む製剤は、等しく０という低い対数減少を有するか、又は最大４.６超の対数減少を有する)。同じデーター・セットが、製剤中において計算された未隔離のメタクレゾール濃度に対してプロットすると、関係が見られた。このデーターセットは、９.０〜１１.０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物、２.５〜４.７５ｍｇ/ｍｌのメタ-クレゾール、及び６０〜１００ｍｇ/ｍｌのＳＢＥ-ＣＤを含む多くの製剤で与えられた。高濃度でのプラトーの出現は、殺菌効果計測方法における限界からのみ生じる。当該方法が、防腐剤により殺菌されない集合の評価にあるので、全ての集合が死んだ(つまり、どれも検出されない、〜１００％)場合、見積もられる数字は、通常３〜５超の値の対数減少の形式である。
【００８４】
高濃度は注射の際に痛みをもたらすので、別の因子は、隔離されていない式Ｉａの化合物の濃度である。さらに、約４.４の所望の製剤ｐＨにおける式Ｉａの化合物の水溶性の限界に濃度が達する場合、沈殿する危険性がある。従って、隔離されていない式Ｉａの化合物のレベルを最小にして、２ｍｇ/ｍｌ以下の濃度に維持しようとした。
【００８５】
２の更なるパラメーターは：(１)  総メタ-クレゾールのレベル；及び(２)  シクロデキストリン(例えばＳＢＥ-ＣＤ)のレベルであり、シクロデキストリンレベルは、メタ-クレゾールへ結合し、そして不活性化することを予防するために、可能な限り低く維持すべきであり、特に８０ｍｇ/ｍｌ以下であった(図４を参照のこと)。従って、製剤は、９.０〜１１.０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉの化合物、２.５〜４.７５ｍｇ/ｍｌのメタ-クレゾール、及び６０〜１００ｍｇ/ｍｌのＳＢＥ-ＣＤを含む製剤は、未隔離の式Ｉの化合物の既知の計算量及び隔離されていないメタ-クレゾールの既知の計算量を含むように設計された。製剤を、防腐効果について分析した。これらの結果を図４で報告する。これらの結果から、強い防腐効果の信頼限界が、図４において定義され、そして報告された。
【００８６】
これらの結果に基づいて、図４の黒色菱形点に相当する、隔離されていない式Ｉの化合物(１.４ｍｇ/ｍｌ)及びメタ-クレゾール(２.８ｍｇ/ｍｌ)の計算された濃度を含む好ましい製剤が選択された。当該製剤は、ｐＨ４.４における１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉの化合物、６３ｍｇ/ｍｌ・ＳＢＥ-ＣＤ、及び３.３ｍｇ/ｍｌのメタ-クレゾールの実際の総濃度に対応する。
【００８７】
式Ｉａの化合物のクエン酸塩の医薬組成物の開発のための上記原理は、医薬、シクロデキストリン、及び防腐剤を含む他の非経口製剤の開発においても適用できる。特に、薬剤、シクロデキストリン、及び防腐剤の濃度は、隔離されていない防腐剤の最低限度の濃度を有するように調節されるべきである(メタ-クレゾールを使用するとき、２.１ｍｇ/ｍｌ)。
【００８８】
製剤
一般的に、製剤は、式Ｉａの化合物の治療有効量を、医薬として許容される水性の希釈剤に溶解することにより保存される。式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、例えばクエン酸塩又はリンゴ酸塩が使用されてもよい。シクロデキストリンは、約２％〜約４０％の濃度範囲で溶液に加えられる。好ましくは、シクロデキストリンは、医薬組成物の約５％〜約２０％及びより好ましくは約５％〜約１０％を構成する。好ましくは、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン：ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、又は他の医薬として許容される置換β-シクロデキストリンである。防腐剤を、重量ベースで製剤に加えた。
【００８９】
本明細書中に使用されるとき、投与ユニットについての「治療有効量」は、通常、約０.５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分であってもよい。しかしながら、投与量は、治療される動物の種、多様性、重篤度、及び動物の体重に依存する。従って、体重にもとづいて、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇあたり約０.０１〜約１００ｍｇであってもよい。好ましくは、当該範囲は、体重１ｋｇあたり約０.１０ｍｇ〜約１０ｍｇであり、そしてより好ましくは体重１ｋｇあたり約０.２ｇから約２ｍｇである。
【００９０】
例えば、１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物製剤は、多くの患畜をカバーする５〜３０ｋｇの動物を治療するために、１ｍｇ/ｋｇ用量で０.５〜３.０ｍｌの好ましい注射体積を許容する。より大きい哺乳動物において当該製品を使用することは、より大きいシリンジを使用すること又は複数回注射により適用することができる。小さいイヌ及びネコにおいて当該製品の使用は、より小さい注射体積しか必要としないであろう。
【００９１】
獣医師又は当業者は、個々の患者について適した用量であって、特定の患者の種、年齢、体重、及び特定の患者の応答により変わりうる用量を決定することができよう。上記用量は、平均の場合における例である。従って、高い又は低い用量範囲が、上記因子に左右されて保証されることもあり、そして当該範囲も本発明の範囲内である。
【００９２】
治療有効量の式Ｉａの化合物は、許容される注射部位寛容性で患者に投与されるように、式Ｉａの化合物の医薬組成物が開発された。注射部位寛容性は、紅斑(大きさ)、皮膚肥厚化(大きさ)、触診の際の痛み、及び浮腫を含む反応の兆候について患者を検査することにより計測される。表ＶＩは、スコアリングシステムの詳細な説明を提供する：０(反応なし)〜４(重篤な反応)のスコアを、各特徴及び各注射部位について毎日与えた。
【００９３】
式Ｉａの化合物のクエン酸塩の製剤は、クエン酸対イオン（２１.３ｍＭ)により、自然ｐＨ約４.４にて自己緩衝化される。しかしながら、他の医薬として許容される塩が使用される場合、医薬として許容される緩衝液が必要とされてもよい。好ましい製剤は、クエン酸一水和物塩としての１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物、約６３ｍｇ/ｍｌのＳＢＥ-ＣＤ、及び約３.３ｍｇ/ｍｌのメタ-クレゾール、ｐＨ４.４である。
【００９４】
一般的な実験方法
Ａ.結合定数を測定するための平衡透析方法
材料：  メタ-クレゾール(分子量１０８.１４)をAldrich, St. Louis, MOから入手した。２ｍｌのTeflonセル及び５００ＭＷＣＯセルロース・エステル非対称膜を備える２０セル平衡透析器を使用した(Spectrum, Rancho Dominguez, CA)。式Ｉａの化合物(遊離塩基＝４６８.６９)は、実験方法のＢ項に記載されるように調製しうる。
【００９５】
製剤の調製：  ３の異なる試験製剤を調製した。それらは、それぞれ、単一の構成要素対照；薬剤又はｍ-クレゾールのどちらかとＳＢＥ-ＣＤとを含む２因子のシステム；又は薬剤、ｍ-クレゾール、及びＳＢＥ-ＣＤを含む３因子システムから構成される。製剤を室温で異なる割合及び濃度で、平衡結合を保証するため試験の２４時間前に調製した。最初に適切な濃度でＳＢＥ-ＣＤを溶解し、次に薬剤又はｍ-クレゾールを加え、そしてそれをシクロデキストリン溶液中に溶解させることにより、製剤を調製した。
【００９６】
透析方法：  １ｍｌの錯化製剤又は対照製剤を、膜のドナー側に加えた。アクセプターの側に１ｍｌのクエン酸ナトリウム(ｐＨ４.４)を加えて、チャンバーを通してイオン平衡を維持した。様々な時間点において、５０μｌの量を平衡透析チャンバーのドナー及びアクセプターの両方からとり、そしてＨＰＬＣを用いて分析した。各側における時間プロファイルに渡るリガンドの濃度(ｍＭ)を、それぞれの速度を得るためにプロットした。
【００９７】
ＨＰＬＣ法：  Agilent Eclipse ＸＤＢ-Ｃ８カラムを備えるＨＰ１１００ＨＰＬＣ上にサンプルを正確にロードした。全体の実行時間は、１０分であった。移動相は、２５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム及び７５％メタノールからなった。２７１ｎｍでの吸光又は蛍光検出を使用して、検出を行った。ピークをTurbochromeソフトウェア[Perkin Elmer/San Jose, CA]を使用して行った。
【００９８】
対照実験：  式Ｉａの化合物及びメタ-クレゾールの透析速度は、単独で５００ＭＷＣＯ膜をとおして計測した。異なる濃度のメタ-クレゾール及び式Ｉａの化合物を、平衡透析器のドナー側に配置した。対応する錯化実験の濃度は、１の成分システムにおける薬剤又は防腐剤の濃度に適合するように選ばれた。
【００９９】
２因子システム：  これらの実験は、薬剤又はｍ-クレゾールのいずれかと、ＳＢＥ-ＣＤとの結合を定量するために行った。式Ｉａの化合物とＳＢＥ-ＣＤ、メタ-クレゾールとＳＢＥ-ＣＤ、及び薬剤とメタ-クレゾールからなる３の異なる混合物を試験した。ＳＢＥ-ＣＤ：薬剤若しくは防腐剤のモル比は、１：１、２：１、及び４：１であった。
【０１００】
３因子システム：  薬剤及び防腐剤の透析速度について３個全ての製剤成分の効果を試験するために、いくつかの実験を行った。ここで、ＳＢＥ-ＣＤ濃度を固定し、一方式Ｉａ及びメタ-クレゾールの化合物の量/速度を変化させた。
【０１０１】
データー解析：  生データーを、ドナー・ウェル側及びアクセプター・ウェル側において、濃度変化を補正するように標準化した。全体の補正割合は、理論上のｍＭ濃度に変換された。これらのデーターを次に、Micromath Scientist Softwareを使用して、考察の項に示される方程式に同時に適合させた。
【０１０２】
Ｂ.  式Ｉ及びＩａの化合物の調製
一般的に、式Ｉ及びＩａの化合物は、科学技術分野において知られている、特に本明細書中に含まれる記載及び米国特許第6,222,038号、及び米国特許第6,255,320号に開示される記載の範囲において知られている方法により製造されうる。式Ｉ及びＩａの化合物は、種々の異なる合成経路により製造されうる。特に、式Ｉａの化合物は、Pfizer, Incに譲受され、そして所有される同時係属米国仮特許出願第60/541,323号に記載されるとおりに調製することができる。上記同時係属仮出願においてより十分に記載されているが、式Ｉａの化合物のある合成方法は、以下の反応スキームにより記載される。
以下の反応スキームは、式Ｉａの化合物、式Ｉｃの化合物のクエン酸一水和物の１の可能な製法を記載する。
【化６】
2007519703.tif 000020
【０１０３】
スキームＩのステップＡにおいて、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、又はｎ-プロパノール、好ましくはプロパン-２-オール中、場合により水の存在下で式ＶＩａの化合物の混合物を、パラジウム炭素触媒で、高温(通常、７５〜８０℃)及び圧力(通常、５０ｐｓｉｇ水素)下にて水素付加した。当業者は、他の触媒、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、白金炭素、パラジウム炭酸カルシウム、又はパラジウムアルミナ(Ａｌ2Ｏ3)などが適切であることを認める。
【０１０４】
ひとたび中間体、化合物ＶＩＩの形成が完了すると(通常、１時間)、通常、式ＶＩＩの化合物を単離することなく、個別のアルコール溶媒(好ましくはプロパン-２-オール(イソプロパノール(ＩＰＡ))中の溶液として式ＶＩＩＩの化合物を反応液に加え、そして混合液を場合により温度を上げて(３０〜１２０℃)窒素雰囲気下で攪拌する。中間体化合物ＩＸａの十分量が形成すると、窒素雰囲気を水素で置換する。反応液を場合により温度を上げ(約３０〜１２０℃)、かつ圧力を上げて(通常、５０ｐｓｉｇ)、化合物Ｉｂの形成が、完了したことが分かるまで(通常、１８時間)、反応液を攪拌する。反応混合液を次に冷却し(約２０〜２５℃)、そして水素ガスを排出する。パラジウム炭素触媒をろ過により取り除き、そして得られた化合物Ｉｂの溶液を直接ステップＢにかける。
【０１０５】
反応スキームＩのステップＢにおいて、化合物Ｉｂの溶液(通常、プロパン-２-オールと水の混合液)を、トルエンを加えた後に蒸留することにより濃縮する。混合液を次に、十分なイソプロパノールが混合液から取り除かれ、そして適切な溶液体積が得られる(通常、化合物Ｉｂ１ｋｇあたり２〜４体積)まで、蒸留の間必要に応じてトルエン及び水をさらに加えて、混合液を蒸留することにより濃縮する。水及びトルエンを必要に応じて加える(通常、水約３.５体積及びトルエン約５体積)。当業者により、トルエン以外の他の溶媒、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、又はｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルが利用できることが認められよう。ｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液、及び必要があれば塩酸溶液を加えることにより、適切な点(約１１.５〜１３.５)に調節する。
【０１０６】
適切なｐＨが得られると、水相を分離することにより取り除く。生成物含有有機相をつぎに蒸留により濃縮する。プロパン-２-オールと水との混合物を次に加え、そして混合液を蒸留により再び濃縮する。水及びプロパン-２-オールを加え、そして続いて蒸留による濃縮が、十分なトルエン(通常、ＧＣ分析による３％ｗ/ｗ未満のトルエン)が混合液から取り除かれ、そして適切な溶液体積が得られた(化合物Ｉｂに関して約４体積)まで必要に応じて繰り返されて、通常８０％ｗ/ｗを超えるプロパン-２-オール、２０％ｗ/ｗ未満の水、及び３％ｗ/ｗ未満のトルエンの最終造粒スラリー中の溶媒組成物をもたらす。
【０１０７】
十分なトルエンが取り除かれると、混合物を結晶が生じるまで冷却する(通常、７０〜７５℃)。得られた懸濁液を次にさらに冷却し(通常、２０〜２５℃)、そして次にある時間粒状にし、その後場合によりさらに約０〜５℃に冷却し、そしてある時間のあいだ攪拌する。固体を次にろ過により回収し、そしてろ過ケーキをプロパン-２-オールで洗浄し、そして温度を上げて(通常、４５〜５５℃)減圧下で乾燥して、式Ｉａの化合物を結晶固体として提供する。プロパン-２-オール以外の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、第三級アミル・アルコール、及び４-メチル-２-ペンタノンが利用できるということが当業者により認められよう。
【０１０８】
反応スキームにおける任意のステップＢＸにおいて概説されるように(当該ステップは通常必要とされない)、化合物Ｉｂは、さらに精製されてもよい。化合物Ｉｂは、プロパン-２-オール中で懸濁され、そして混合液は、還流温度に熱されて、溶液を与える。混合液を次に還流温度以下の高温(約７０〜７５℃)で約１時間熱し、その間に通常結晶が生じる。得られた懸濁液をこの温度で１〜２時間維持し、そして次に(約２０〜２５℃に)冷却する。室温である時間攪拌した後に(通常、１〜１８時間)、固体をろ過により回収する。ろ過ケーキをプロパン-２-オールで洗浄し、次に温度を上げて(約４５〜５５℃)、吸引下で乾燥させて、化合物Ｉｂを結晶固体として提供する。プロパン-２-オール以外の他の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、第三級アミル・アルコール、及び４-メチル-２-ペンタノンが利用できることが当業者により認められる。
【０１０９】
反応スキームのステップＣにおいて、化合物Ｉｂ(１モル当量)及び無水クエン酸(通常、１.１モル当量)は、アセトン(通常、約８〜１０体積)及び水(通常、約０.４体積)の混合液中で混合され、そして得られた溶液をろ過する。多くのアセトン(通常、約２体積)を、移動装置を洗浄するために加える。ろ液に、ろ過されたエーテル溶媒、例えばメチル第三級ブチル-エーテル(ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル「ＭＴＢＥ」)又はイソプロピル・エーテル(ＩＰＥ)(通常、約１０体積)を、場合により温度を上げて(３０〜４５℃で)加える。結晶化が生じると(結晶化は場合により幾つかの種結晶を加えることにより開始されうる)、混合液は、数時間(通常、１８時間)、通常２０〜２５℃で、一部の時間について場合により温度を上げて(３０〜４５℃)造粒される。固体を次にろ過により回収する。ろ過ケーキを、個別にろ過されたエーテル溶媒で洗浄し、６０℃未満の温度(イソプロピル・エーテルを使用する場合、室温)にて、減圧下で、場合により空気なし又は窒素流下で、化合物Ｉｃクエン酸一水和物を結晶固体として提供する。生成物は、場合により粉末にし、又は篩過してもよい。
【０１１０】
任意のステップＣＸにおいて、化合物Ｉｃの純度は、Ｉｃを、アセトン(通常、７体積)及び水(通常、０.３体積)の混合液中で、温度を上げて(約３５〜５０℃)で溶解することにより改善してもよい。混合液を次に(約２０〜３５℃)に冷却し、そして場合によりろ過する。得られた混合液に、ろ過されたエーテル溶媒、例えばｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル又はイソプロピル・エーテルを、場合により温度を上げて(約３０〜４０℃)加える。ひとたび結晶化が生じると(結晶化は、場合により同じ種結晶を加えることにより開始されうる)、混合液を数時間(通常、１８時間)、通常２０〜２５℃で、場合により一部の時間温度を上げて(３０〜４５℃)造粒される。固体を次にろ過により回収する。ろ過ケーキを、個別にろ過されたエーテル溶媒で洗浄し、次に６０℃未満の温度(イソプロピル・エーテルの場合、室温)にて、減圧下、場合により空気なし又は窒素流下で乾燥して、化合物Ｉｃ(クエン酸一水和物)を、結晶固体として提供する。生成物を次に場合により粉末状にし、又は篩過してもよい。
【０１１１】
他の医薬として許容される塩、クエン酸塩以外の塩が使用されてもよい。例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、乳酸塩、及び塩酸塩、又はそれらのin situの同等物は、化合物Ｉａ(遊離塩基溶液)に等量の適切な酸を加えることにより調製されうる。
【０１１２】
Ｃ.  医薬組成物について評価される抗菌性防腐剤
表ＩＩＩは、製剤中に使用するために評価された抗菌性防腐剤をまとめている。各抗菌性防腐剤は、市販の製品において現在使用されている最も高い濃度で試験された。抗菌性防腐剤は、一般的な化学薬品販売元から購入した。
【０１１３】
【表３】
2007519703.tif 000021
【０１１４】
防腐性製剤の調製
製剤を５％及び１０％(重量/体積)ＳＢＥ-ＣＤで調製し、ここで溶解度が許容された。抗菌性防腐剤は、公称製剤値(ｐＨ４.４)を外れるｐＨで最適な活性を有する抗菌性防腐剤を、１Ｎ・ＨＣｌ又は１Ｎ・ＮａＯＨを使用して、３.５〜５.０に滴定した。１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物のクエン酸塩を含有する１０％又は５％(重量/体積)のいずれかのストック溶液を調製した。防腐剤を、重量ベースで個々の製剤に加えた。
【０１１５】
抗菌性効力試験
ＵＳＰ＜２４＞/Ｐｈ. Ｅｕｒ. ２０００の抗菌性効力試験(ＡＥＴ)の組合せを以下のように行った：ＵＳＰ/Ｐｈ. Ｅｕｒ.簡易検査要件ごとに、２０ｍｌの薬剤製品を、個別に０.１〜０.２ｍｌの細菌又は真菌カルチャーで植菌する。試験サンプル中の最終生物濃度は、１×１０5〜１×１０6ｃｆｕ/ｍｌであった。最初の６時間、２４時間、７日間、１４日間、及び２８日間の間隔で、１ｍｌの植菌された製品を、９ｍｌの回収希釈液に移し、抗菌性防腐剤の無効化を確証した。１ｍｌの希釈サンプルを次に滅菌ペトリ皿に移し、そして１５〜２０ｍｌの寒天ブロスと混合して、生物を培養する。プレートを次に３〜５日間インキュベーションし、コロニーを計数した。最初の生物汚染を、次に最初のサンプルの希釈度に基づいて計算した。値を「対数減少」として報告する。ＡＥＴ試験で使用する生物を、表ＩＶにあげる。
【０１１６】
【表４】
2007519703.tif 000022
【０１１７】
一般的に、ＵＳＰ試験要件は、通常即効性の抗菌活性要件を有するＰｈ.Ｅｕｒ.の要件より厳格ではない。表ＩＩＩに示されるＰｈ.Ｅｕｒ.の要件は、微生物減少の割合によって、「基準Ａ」又は「基準Ｂ」の規格のいずれかを有する。基準Ａは、殺菌速度の増加を必要とする。ハイブリッド・アッセイに適合するために、最初における微生物の接種数が、表Ｖに記載される量だけ低減されることが必要とされる。
【０１１８】
【表５】
2007519703.tif 000023
【０１１９】
【表６】
2007519703.tif 000024
【０１２０】
安定性計測
式Ｉａの化合物の効力及び純度、防腐剤量、及びＳＢＥ-ＣＤ量を評価するために、潜在的なリード製剤を、様々な促進された安定性条件下で評価した。例えば、一の促進安定性試験において、潜在的なリード製剤を安定性オーブンにいれて、短い時間の熱安定性を計測する。サンプル・バイアル(２０ｍｌ)を７０℃、５０℃、３０℃、及び５℃の温度のチャンバー中に配置し、そして式Ｉａの化合物の効力及び純度、抗菌性防腐剤及びＳＢＥ-ＣＤ量を、１、３、６、及び１２週の間隔で分析した。式Ｉａの化合物、並びに抗菌性防腐剤及びＳＢＥ-ＣＤ含量を計測するために純度及び効力アッセイを、有効ＨＰＬＣ方法論を使用して行った。ＳＢＥ-ＣＤをＧＴＰ５９８４を使用してアッセイした。
【０１２１】
Ｄ.注射部位寛容性
式Ｉａの化合物の製剤を、注射部位寛容性(以後「ＩＳＴ」とする)について評価した。一般的に、ＳＢＥ-ＣＤを含有しない製剤は、寛容性が低かった。１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物、１０％過剰量のメタ-クレゾール(０.３３％ｗ/ｖ)及び約６.８％〜７.６％のＳＢＥ-ＣＤからなる製剤をＩＳＴについて試験した。特に、１０ｍｇＡ／ｍｌの式Ｉａ化合物、６１〜７２ｍｇ/ｍｌ・ＳＢＥ-ＣＤ、及び３.２〜４.２ｍｇ/ｍｌメタ-クレゾールを、注射部位寛容性について試験し、そしてその全てが良好に寛容された。
【０１２２】
製剤を、ビーグル及び雑種犬から構成される４匹のイヌの群において試験した。連続四日間のそれぞれの日において、イヌは、２回の皮下注射であって、対照として左肩にビヒクル単独を０.１ｍｌ/ｋｇで与える注射と、右肩に活性製剤(１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物)を１ｍｇ/ｋｇで与える注射を受けた。イヌは、注射部位において反応の兆候について毎日観察され、そして０〜４のスコアを以下のパラメーター：注射の疼痛、紅斑、組織肥厚化、触診の際の疼痛、及び浮腫の各々について与えた(表ＶＩを参照のこと)。5日目まで(最後の投与後２４時間まで)イヌを毎日観測した。
【０１２３】
【表７】
2007519703.tif 000025
【実施例】
【０１２４】
実験
実験１：式Ｉａの化合物の注射のための抗菌性防腐剤の選択
研究Ａ(大規模の抗菌性防腐剤のスクリーニング)
式Ｉａの化合物とＳＢＥ-ＣＤとを組み合わせた幾つかの異なる抗菌性防腐剤の効力を調査した。ＵＳＰ並びにＰｈ.Ｅｕｒ.基準Ａ又はＢのいずれかの両方の要件に適合する抗菌性防腐剤は、エタノール、プロピレン・グリコール、安息香酸、チメロサール、メタ-クレゾール(Lucchini, J. J.; Corre, J.; and Cremieux, A. "Antibacterial activity of phenolic compounds and aromatic alcohols" Res. Microbiol. 141, 499-510, (1990))及びクロロブタノール/フェニルエタノールの組合せであった。
【０１２５】
表ＶＩＩは、様々な抗菌性防腐剤又はその組合せのスクリーニングについての結果を記載する。
【０１２６】
【表８】
2007519703.tif 000026
【表９】
2007519703.tif 000027
【０１２７】
これらの抗菌性防腐剤を含む製剤は、さらに物理及び化学的安定性及び注射部位許容性について評価された(表ＶＩＩＩを参照のこと)。共溶媒抗菌性防腐剤の取り組み(エタノール及びプロピレン・グリコール)は、許容されるＩＳＴを満たさなかった。さらに、安息香酸製剤はまた、低いＩＳＴ結果を提供した。
【０１２８】
【表１０】
2007519703.tif 000028
【０１２９】
研究Ｂ(欧州薬局方基準Ｂは、抗菌性防腐剤スクリーニングに適合する)
欧州薬局方基準Ｂに適合した全ての抗菌性防腐剤を、さらに注射部位寛容性及び安定性についてさらにスクリーニングした。基準Ｂに適合した表ＶＩＩ及び表ＩＸにおいて同定されるリードは、チメロサール、メタ-クレゾール、及び安息香酸であった。これらの製剤は、安定性及びＩＳＴについて評価された(表ＶＩＩ)。
【０１３０】
研究からの結果により、チメロサールの安定性が、製剤について商業上不所望であることが示された。７０℃で１週間の貯蔵後、チメロサールのたった３０％のみが製剤中に残っており、そして６週間後では完全な消失が観測された(Tan, M., Perkin, L.E. "Route of decomposition of thiomerosal" Int. J. Pharm. 195 No. 1-2, 23-34, 2000)。
【０１３１】
安息香酸は、７０℃で１２週間の貯蔵後に、検出できる消失が見られず、安息香酸は製剤用に十分安定であった。安息香酸の安定性が許容されるが、注射の際の中程度〜重度の痛みにより、安息香酸はさらに検討されることはない。
【０１３２】
他方、メタ-クレゾールを含有する製剤は、優れた安定性と注射部位寛容性を示した。従って、メタ-クレゾールは、優れた注射部位寛容性のため並びに防腐効力についての欧州薬局方基準Ａに適合するため、好ましい抗菌性防腐剤と同定される。これらの好ましい性能特性のため、製剤は、ＳＢＥ-ＣＤ濃度に関して最適化され、高い限界溶解度、強い抗菌防腐効力、及び許容される注射部位寛容性を有する製剤をもたらす。
【０１３３】
３ｍｇ/ｍｌメタ-クレゾール、１００ｍｇ/ｍｌのＳＢＥ-ＣＤ、及び１０ｍｇＡ/ｍｌの式Ｉａの化合物を含む製剤中のメタ-クレゾール及び式Ｉａの化合物の安定性は、表ＩＸにおいて示される。式Ｉａの化合物及びメタ-クレゾールの化合物の両者についての高い安定性が示された。式Ｉａの化合物は、７０℃で１２週後において３％が消失し、一方メタ-クレゾール効力は２％だけ減少した。
【０１３４】
【表１１】
2007519703.tif 000029
【０１３５】
好ましい実施態様
Ａ.  治療有効量の活性医薬成分、β-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、当該防腐剤が、医薬として許容される抗菌性防腐効果を示す、前記医薬組成物。
Ｂ.  前記β-シクロデキストリンが、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである、好ましい実施態様Ａに記載の医薬組成物。
Ｃ.  前記防腐剤が、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、或いはそれらの組合せから選ばれる、好ましい実施態様Ｂに記載の医薬組成物。
Ｄ.  前記防腐剤が、活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値未満であるシクロデキストリンへの結合値を有する、好ましい実施態様Ｂ又はＣに記載の医薬組成物。
Ｅ.  前記防腐剤の濃度が、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約６００ｍｇ/ｍｌである、好ましい実施態様Ｄに記載の医薬組成物。
Ｆ.  前記防腐剤が、メタ-クレゾールであり、そして当該防腐剤の濃度が約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約２０ｍｇ/ｍｌである、好ましい実施態様Ｅに記載の医薬組成物。
Ｇ.  約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌのメタ-クレゾールが、シクロデキストリン内に隔離されない、好ましい実施態様Ｆに記載の医薬組成物。
Ｈ.  約２.５ｍｇ/ｍｌの前記防腐剤が、シクロデキストリン中に隔離されない、好ましい実施態様Ｇに記載の医薬組成物。
Ｉ.  前記活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値が、５００Ｍ-1〜１０,０００Ｍ-1である、好ましい実施態様Ｄに記載の医薬組成物。
Ｊ.  前記活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値が、８００Ｍ-1〜３,０００Ｍ-1である、好ましい実施態様Ｉに記載の医薬組成物。
Ｋ.  前記活性医薬成分が、防腐剤のシクロデキストリンとの結合定数に比べて、２倍以上のシクロデキストリンとの結合定数を有する、好ましい実施態様Ｄに記載の医薬組成物。
Ｌ.  前記結合定数が５倍以上である、好ましい実施態様Ｋに記載の医薬組成物。
Ｍ.  前記結合定数が１０倍以上である、好ましい実施態様Ｌに記載の医薬組成物。
Ｎ.  細菌濃度が、６時間後で２以上の対数減少で減少し、２４時間後に３以上の対数減少で減少し、そして２８日後に細菌の回収できなくなるよう減少するように、細菌に対する抗菌効力を有する、好ましい実施態様Ｄに記載の医薬組成物。
Ｏ.  前記細菌がエシェリキア・コリ(Escherichia coli)(グラム陰性細菌)(ATCC8739)、シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(グラム陰性細菌)(ＡＴＣＣ９０２７)、及びスタフィロコッカス・アウエレウス(Staphylococcus auereus)(グラム陽性細菌)(ＡＴＣＣ６５３８)である、好ましい実施態様Ｎに記載の医薬組成物。
Ｐ.  真菌又はカビに対して抗菌効果を有し、その結果真菌又はカビ濃度が、７日後において２以上の対数減少で減少し、１４日後において１の対数減少で減少し、そして１４〜約２８日後で真菌又はカビの増加が見られないように減少する、好ましい実施態様Ｏに記載の医薬組成物。
Ｑ.  前記真菌が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(真菌)(ATCC１０２３１)である、好ましい実施態様Ｐに記載の医薬組成物。
Ｒ.  前記カビが、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)(カビ)(ＡＴＣＣ１６４０４)である、好ましい実施態様Ｐに記載の医薬組成物。
Ｓ.  前記抗菌効果が、欧州薬局方基準Ａ及びＢ、並びにＵＳＰ ＡＥＴ基準を満たす、好ましい実施態様Ｄに記載の医薬組成物。
Ｔ.  以下の式Ｉ：
【化７】
2007519703.tif 000030
[式中、Ｒ2は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルである]
で表される化合物、医薬として許容されるβ-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
Ｕ.  前記β-シクロデキストリンが、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである、好ましい実施態様Ｔに記載の医薬組成物。
Ｖ.  前記医薬として許容される防腐剤が、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール若しくはメタ-クレゾール、又はそれらの組合せから選ばれる、好ましい実施態様Ｕに記載の医薬組成物。
Ｗ.  前記防腐剤がメタ-クレゾールである、好ましい実施態様Ｖに記載の医薬組成物。
Ｘ.  約４〜約５の範囲のｐＨを有する、好ましい実施態様Ｗに記載の医薬組成物。
Ｙ.  約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌの防腐剤が、シクロデキストリン内に隔離されない、好ましい実施態様Ｗ又はＸに記載の医薬組成物。
Ｚ.  式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩が、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてβ-シクロデキストリンが、約２０ｍｇ/ｍｌ〜約２００ｍｇ/ｍｌの量であり、そして防腐剤がメタ-クレゾールである、好ましい実施態様Ｙに記載の医薬組成物。
Ａ１.  前記β-シクロデキストリンが、５５ｍｇ/ｍｌ〜１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてメタ-クレゾールが、約２.５ｍｇ/ｍｌ〜３.５ｍｇ/ｍｌの量である、好ましい実施態様Ｚに記載の医薬組成物。
Ｂ１.  式Ｉの化合物が、以下の式Ｉａ：
【化８】
2007519703.tif 000031
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩である、好ましい実施態様Ｔ、Ｕ、Ｗ、又はＸに記載の医薬組成物。
Ｃ１.  式Ｉａの化合物、又はその医薬として許容される塩が、約０.１ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてβ-シクロデキストリンが、約２０ｍｇ/ｍｌ〜約２００ｍｇ/ｍｌの量であり、そして防腐剤がメタ-クレゾールであり、そして約１ｍｇ/ｍｌ〜約５ｍｇ/ｍｌである、好ましい実施態様Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｄ１.  前記β-シクロデキストリンが、約５５ｍｇ/ｍｌ〜約１００ｍｇ/ｍｌの量であり、そして防腐剤がメタ-クレゾールであり、そして約２.５ｍｇ/ｍｌ〜約３.５ｍｇ/ｍｌの量である、好ましい実施態様Ｃ１に記載の医薬組成物。
Ｅ１.  前記β-シクロデキストリンが、スルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである、好ましい実施態様Ｄ１に記載の医薬組成物。
Ｆ１.  以下の式Ｉａ：
【化９】
2007519703.tif 000032
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式Ｉａの化合物が、１０ｍｇＡ/ｍｌであり、スルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンが、約６３ｍｇ/ｍｌの量であり、そしてメタ-クレゾールが、約３.３ｍｇ/ｍｌの量である、前記医薬組成物。
Ｇ１.  式Ｉａの化合物の医薬として許容される塩が、クエン酸塩である、好ましい実施態様Ｆ１に記載の医薬組成物。
Ｈ１.  哺乳動物において嘔吐を治療するか又は麻酔からの回復を改善する方法であって、哺乳動物に、好ましい実施態様Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｆ１、又はＧ１に記載の医薬組成物、注射部位において改善された注射寛容性に十分である量で存在するβ-シクロデキストリンを含む水性医薬組成物を非経口的に注射することを含む、前記方法。
Ｉ１.  哺乳動物において嘔吐を治療又は麻酔からの回復を改善する方法であって、哺乳動物に、好ましい実施態様Ｆ１に記載の医薬組成物を含む水性医薬組成物を非経口注射することを含む、前記方法。
Ｊ１.  前記医薬として許容される塩がクエン酸塩である、好ましい実施態様Ｉ１に記載の方法。
Ｋ１.  投与が皮下注射である、好ましい実施態様Ｉ１又はＪ１に記載の方法。
Ｌ１.  哺乳動物における嘔吐の治療又は麻酔からの回復を改善する治療の際、注射部位寛容性を改善する方法であって、当該哺乳動物に、好ましい実施態様Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｆ１、又はＧ１に記載の医薬組成物の医薬として許容される溶液を非経口注射することを含む、前記方法。
Ｍ１.  哺乳動物において嘔吐の治療又は麻酔からの回復を改善する治療の際、注射部位寛容性を改善する方法であって、当該哺乳動物に、好ましい実施態様Ｆ１に記載の医薬組成物の医薬として許容される溶液を非経口注射することを含む、前記方法。
Ｎ１.  前記医薬として許容される塩が、クエン酸塩である、好ましい実施態様Ｍ１に記載の方法。
Ｏ１.  治療有効量のＡＰＩ、β-シクロデキストリン、及び医薬として許容される防腐剤を含む、防腐性ＡＰＩ組成物の開発方法。
Ｐ１.  前記防腐剤が、ＡＰＩのシクロデキストリンへの結合値より小さい、シクロデキストリンへの結合値を有する、好ましい実施態様Ｏ１に記載の方法。
Ｑ１.  前記防腐剤が、チメロサール、グリコール、フェノール若しくはメタ-クレゾールから選ばれるか、又はそれらの組合せから選ばれる、好ましい実施態様Ｐ１に記載の方法。
Ｒ１.  前記ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値が、５０Ｍ-1より大きい、好ましい実施態様Ｐ１又はＱ１に記載の方法。
Ｓ１.  前記ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値が、５００〜１０,０００Ｍ-1である、好ましい実施態様Ｒ１に記載の方法。
Ｔ１.  前記ＡＰＩとシクロデキストリンとの結合値が、８００〜３,０００Ｍ-1である、好ましい実施態様Ｓ１に記載の方法。
Ｕ１.  抗菌性効力試験(ＡＥＴ)要件が、欧州薬局方基準Ａ及びＢ、並びにＵＳＰのＡＥＴ基準に適合する、好ましい実施態様Ｔ１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１は、ＳＢＥ-ＣＤ及び式Ｉａの化合物の飽和メタ-クレゾール溶液を記載する。メタ-クレゾール濃度は、ＳＢＥ-ＣＤが増加するにつれて線形増加を示した。薬剤の濃度は、ＳＢＥ-ＣＤ中のｍ-クレゾールの溶解度を有意に変化させなかった。
【図２】図２は、式Ｉａの化合物１、０.５、及び０.２５ｍＭにおいて式１１に適合させた式Ｉａの化合物濃度 対 時間を記載する。
【図３】図３は、６時間及び２４時間の時点において、メタ-クレゾールの総量の関数としての細菌効力と、Ｓ.アウレウス(S.aureus)について計算された未隔離のメタ-クレゾールの関数としての細菌効力との間の比較を記載する。
【図４】図４は、欧州薬疼痛局方基準Ａ、注射の際の疼痛なし、３.５ｍｇ/ｍｌ未満のメタ-クレゾール、及び８０ｍｇ/ｍｌ未満のＳＢＥ-ＣＤに従った防腐効果を保証する製剤の範囲枠を記載する。
【図１】
2007519703.tif 000034
【図２】
2007519703.tif 000035
【図３】
2007519703.tif 000036
【図４】
2007519703.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月28日(2006.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の活性医薬成分、β-シクロデキストリン、医薬として許容される防腐剤、医薬として許容されるビヒクル、及び任意の医薬として許容される賦形剤を含む改善された注射部位寛容性を有する医薬組成物であって、当該防腐剤が、医薬として許容される抗菌性防腐効果を有し、そして当該活性医薬成分が以下の式Ｉ：
【化１】
2007519703.tif 000038
[式中、Ｒ2は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔｅｒｔ-ブチルからなる分から選ばれる]
で表される化合物、又は医薬として許容される塩である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記β-シクロデキストリンが、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチル・エーテル-β-シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記防腐剤が、チメロサール、プロピレン・グリコール、フェノール、又はメタ-クレゾールから選ばれるか、又はその組合せから選ばれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記防腐剤が、前記活性医薬生物のシクロデキストリンへの結合値より小さいシクロデキストリンへの結合値を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約１ｍｇ/ｍｌ〜５ｍｇ/ｍｌの防腐剤が、シクロデキストリン中に隔離されていない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性医薬成分のシクロデキストリンへの結合値が、５００Ｍ-1〜１０，０００Ｍ-1である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療用医薬の製造における、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項９】
哺乳動物におけるニューロキニン受容体アンタゴニストを適応する疾患の治療方法であって、当該哺乳動物に請求項２〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2007519703.tif 000039
2007519703.tif 000040
2007519703.tif 000041
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