(57)【要約】  Ａ）２−アミノ−ピリミジンまたはこの誘導体をアルキルオキシカルボニルイソチオシアネートまたはアリールオキシカルボニルイソチオシアネートと、Ｂ）ヒドロキシルアンモニウム塩および塩基と混合することを含んでなり、この反応が極性非プロトン性有機溶媒中４０〜１５０℃の温度範囲で行われる非置換あるいは置換の２−アミノ−［１，２，４］トリアゾピリミジンを調製する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）２−アミノ−ピリミジンまたはこの誘導体をアルキルオキシカルボニルイソチオシアネートまたはアリールオキシカルボニルイソチオシアネートと、Ｂ）ヒドロキシルアンモニウム塩および塩基と混合することを含んでなり、この反応が極性非プロトン性有機溶媒中４０〜１５０℃の温度範囲で行われる、非置換あるいは置換の２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロピリミジンを調製する方法。
【請求項２】
段階Ｂ）におけるｐＨ値が経時的に増加され、そして最終的に５．５〜７．５に範囲に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
このヒドロキシルアンモニウム塩がヒドロキシルアンモニウム硫酸塩である、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
この極性非プロトン性溶媒がカルボン酸エステルからなる群から選択される、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
この２−アミノ−ピリミジンまたはこの誘導体が式Ｉ
【化１】
2007515449.tif 000007
により表され、そしてこの２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロピリミジンが式ＩＶ
【化２】
2007515449.tif 000008
により表され、
式中、この変数が
Ｅ＝独立して同一であるか、あるいは異なりＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐであり；
Ｒ＝独立して同一であるか、あるいは異なりＣ1-10−アルキル；Ｃ6-20−アリール；Ｃ7-20−アリールアルキル；各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-20−アルコキシ、Ｃ6-20−アリールオキシ、非置換あるいは好ましくは置換のアミノの基のうちの１つ以上により置換され得るＣ7-20−アルキルアリール；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌであり；
ｎ＝０または１
Ｅ＝Ｏ、Ｓに対してｍ＝１
Ｅ＝Ｎ、Ｐに対してｍ＝２
ｐ＝０、１、２または３
である意味を有する、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
この方法が中間体を単離せずに行われる、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６に記載の非置換あるいは置換の２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロピリミジンを調製し、そして生成した非置換あるいは置換の２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロピリミジンとアリールスルホニルハロゲン化物Ａｒ−ＳＯ2−Ｈａｌまたはヘテロアリールスルホニルハロゲン化物Ｈｅｔａｒ−ＳＯ2−Ｈａｌとを引き続き反応させることを含んでなる、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−イル）アリールスルホンアミドまたはＮ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−イル）ヘテロアリールスルホンアミドを調製する方法。
【請求項８】
Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−イル）構造を含有する農薬または医薬の合成における、請求項１〜６に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
トリアゾロピリミジン誘導体は、医薬あるいは農薬の合成、例えば殺菌剤、殺虫剤あるいは除草剤の合成における有用な構築用ブロック（building blocks）である。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／３６５９５Ａ2（Ｄｏｗ  Ａｇｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＬＬＣ）は、２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンとエトキシカルボニルイソチオシアネートの反応による２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンへの合成経路を記載している。
【０００３】
後者の反応は室温テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行われ、そして中間体が単離された。次に、この中間体は、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびジイソプロピルアミンとエタノール中室温で反応されて、２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを生成した。
【０００４】
この２つの段階方法の収率は満足なものでなく、そしてこの合成は例えば商用でのスケールアップには充分単純でない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、例えば農薬の合成、例えば殺菌剤、殺虫剤あるいは除草剤の合成における構築用ブロックとして使用可能な２−アミノ−トリアゾロピリミジンを高収率で生成する単純な方法を提供することである。
【０００６】
それゆえ、この特許請求の範囲において規定される方法、ならびに２−アミノ［１，２，４］−トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン構造を含有する農薬または医薬の調製におけるこのような方法の使用が見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の方法の段階Ａは、置換あるいは非置換の２−アミノ−ピリミジンとアルコキシカルボニルイソチオシアネートまたはアリールオキシカルボニル−イソチオシアネートを混合すること（combination）である。
【０００８】
好ましい非置換あるいは置換の２−アミノ−ピリミジンは式Ｉ
【化３】
2007515449.tif 000002
のものであり、この変数は次の意味を有する。
【０００９】
Ｅ＝独立して同一であるか、あるいは異なり、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐであり；
Ｒ＝独立して同一であるか、あるいは異なり、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ6-20−アリール、Ｃ7-20−アリールアルキル、各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-20−アルコキシ、Ｃ6-20−アリールオキシ、非置換のあるいは好ましくは置換のアミノのうちの１つ以上により置換され得るＣ7-20−アルキルアリール；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
ｎ＝０または１
Ｅ＝Ｏ、Ｓに対してはｍ＝１
Ｅ＝Ｎ、Ｐに対してはｍ＝２
ｐ＝０、１、２または３
である。
【００１０】
好ましい基Ｒは、直鎖あるいは分岐鎖のＣ1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはＣ7-20アリールアルキル、例えばベンジルまたはジフェニルメチルである。
【００１１】
好ましい基Ｅは酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ）である。
【００１２】
好ましくは、Ｅは０であり、ｐは１または２であり、そしてＥＲ基は相互にメタ位である。
【００１３】
最も好ましくは、ＲはＣ1-6−アルキルであり、Ｅは０であり、ｐは２であり、そしてＥＲ基は相互にメタ位である。
【００１４】
式Ｉの好適な化合物は、２−アミノ−ピリミジン；２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ピリミジン；２−アミノ−４，６−ジエトキシ−ピリミジン；２−アミノ−４，６−ジ−ｎ−プロポキシピリミジン；２−アミノ−４，６−ジ−ｎ−ブトキシピリミジンである。
【００１５】
本発明のアルコキシカルボニルあるいはアリールオキシカルボニルイソチオシアネートは、好ましくは次式ＩＩ：
【化４】
2007515449.tif 000003
（式中、Ｒは、好ましい意味を含めて、式１の化合物に対するのと同一の意味を有する）
を有する。
【００１６】
式ＩＩの好適な化合物はメトキシカルボニルイソチオシアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネートである。
【００１７】
式ＩＩの化合物は文献において既知であり、そして既知の方法により、例えばそれぞれの有機クロロホルメートとアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｒｂ、Ｃｓ）あるいはアルカリ土類金属（例えばＣａ、Ｂａ、Ｓｒ）チオシアネートとを有機溶媒中で反応させることにより調製可能である（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．５，８３７（１９６８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５（１８），５２３０−５２３１（１９９０）；米国特許第４，１６０，０３７号；米国特許第４，７７８，９２１号；米国特許第５，１９４，６７３号を参照のこと）。この有機溶媒は、好ましくは本発明の反応が行われるものである。
【００１８】
前出の組み合わせは、式ＩＩＩ
【化５】
2007515449.tif 000004
（式中、この変数は、好ましい意味を含めて、上記の式１におけるのと同一の意味を有する）
のＮ−ピリミジン−２−イル−Ｎ'−カルボアルコキシ（あるいはアリールオキシ）チオウレアを生成する。
【００１９】
好適な化合物ＩＩＩは、Ｅ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ1-6−アルキル、ｍ＝１、ｐ＝１、２または３のものであり、好ましくはＥ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ1-6−アルキル、ｍ＝１、ｐ＝２であり、ＥＲ基が相互にメタに位置する化合物ＩＩＩである。極めて好適な化合物ＩＩＩは、Ｎ−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ'−カルボエトキシチオウレア、Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ'−カルボエトキシチオウレアである。
【００２０】
本発明の段階Ｂは、ヒドロキシルアンモニウム塩、例えばヒドロキシルアンモニウム硫酸塩、ヒドロキシルアンモニウム塩化物、ヒドロキシルアンモニウム硝酸塩、ヒドロキシルアンモニウムリン酸塩、好ましくはヒドロキシルアンモニウム硫酸塩と化合物ＩＩＩを塩基の存在下で混合することである。
【００２１】
好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ）、アルカリ土類金属水酸化物（例えばＭｇ（ＯＨ）2、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｓｒ（ＯＨ）2）およびアミン、好ましくは三級アミン、ピリジンおよび他のヘテロ環状有機塩基、好ましくは環状アミン塩基のような有機塩基である。最も好ましい塩基はアルカリ水酸化物、特に苛性ソーダ（ＮａＯＨ）である。
【００２２】
好ましくは、この塩基、例えば苛性ソーダは、初期的には、１〜７．５のこの反応混合物のｐＨ値を確立するようにゆっくりと添加され、次にｐＨ値はこの反応が完結するまでｐＨ５〜７．５、特にｐＨ６．５〜７．０で維持される。
【００２３】
上記の反応シーケンスは、最終的に式ＩＶ
【化６】
2007515449.tif 000005
（式中、この変数は、好ましい意味を含めて、上記の式１におけるのと同一の意味を有する）
の２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロピリミジンを生成する。
【００２４】
好適な化合物ＩＶはＥ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ1-6−アルキル、ｍ＝１、ｐ＝１、２または３であるものである。好ましいのは、Ｅ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ1-6−アルキル、ｍ＝１、ｐ＝２であり、ＥＲ基が相互にメタ位であるか、あるいは言い換えれば、式（ＩＶ）のトリアゾロピリミジン環系の５−および７−位（ケミカルアブストラクトの命名法によれば）を占める化合物ＩＶである。
【００２５】
極めて好適な化合物ＩＶは、２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジン、２−アミノ−５，７−ジエトキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジン、２−アミノ−５，７−ジｎ−あるいはジイソプロポキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジン、２−アミノ−５，７−ジｎ−あるいはジｔｅｒｔ−あるいはジイソブトキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジン、特に２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジンである。
【００２６】
通常、段階ＡおよびＢは、極性の非プロトン性溶媒、例えばニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））、ケトン（例えばアセトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン）中で、あるいは好ましくはカルボン酸エステル、例えばＣ1-20−カルボン酸−Ｃ1-10−アルキルエステルまたはそれぞれのＣ7-20−アルキルアリールエステルまたはＣ7-20−アリールアルキルエステル中で行われる。
【００２７】
好ましくは、Ｃ1-20−カルボン酸Ｃ1-10−アルキルエステルが溶媒として使用される。
【００２８】
上述の溶媒の混合物も好適である。
【００２９】
最も好ましくは、段階Ａにおける溶媒は段階Ｂにおける溶媒と同一である。
【００３０】
極めて最も好ましくは、段階Ａおよび／または段階Ｂにおける溶媒は、カルボン酸エステル、例えばＣ1-20−カルボン酸Ｃ1-10−アルキルエステル、好ましくはカルボン酸が直鎖脂肪族カルボン酸または安息香酸であり、アルコールアルキル部分が直鎖アルキルであるＣ1-6−カルボン酸Ｃ1-6−アルキルエステルである；カルボン酸エステルに対する好適な例は、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、特にエチルアセテートである。
【００３１】
好ましくは、段階Ａおよび／または段階Ｂにおける反応は、４０〜１５０℃の、好ましくは６０〜１００℃の、最も好ましくは７０〜９０℃の温度で行われる。
【００３２】
極めて最も好ましくは、段階Ａならびに段階Ｂの反応は、それぞれの溶媒の還流下で、例えば６０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃で行われる。
【００３３】
時には、上述の反応温度に達せさせるために、この反応を圧力下で行うことが必要であることもある。
【００３４】
好ましくは、単離は一般に知られている方法により容易に可能であるが、本発明の方法においてはいかなる中間体も単離されない（「ワンポット法」）。
【００３５】
段階ＡおよびＢの全体の反応時間は、通常、２〜１４時間、好ましくは５〜６時間である。
【００３６】
この反応生成物ＩＶは、一般に、通常の有機化学の技術により仕上げられ、単離される。
【００３７】
本発明の方法は、農薬または医薬、例えば参照により本明細書に明確に組み込まれている、ＷＯ０２／３６５９５Ａ２（ＤＯＷ  Ａｇｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＬＬＣ）または米国特許第５，５７１，７７５号（ＤＯＷ  Ｅｌａｎｃｏ）で述べられている農薬の合成において使用可能である。
【００３８】
例えば、本発明の方法により得られる化合物ＩＶは、アリール−あるいはヘテロアリールスルホニルハロゲン化物Ａｒ−ＳＯ2−Ｈａｌまたは（Ｈｅｔアリール）−ＳＯ2−Ｈａｌと反応させ、ＷＯ０２／３６５９５Ａ２（ＤＯＷ  Ａｇｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＬＬＣ）で述べられているように、それぞれのＮ（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アリールあるいはヘテロアリールスルホンアミド化合物Ｖ
【化７】
2007515449.tif 000006
（式中、この変数は式Ｉにおけるのと同一の意味を有し、そしてＲ1は独立して同一であるか、あるいは異なり、ＨまたはＲであり、そしてＥ1はＣＲ1またはＮ、好ましくはＮである）
を生成することができる。
【００３９】
好適な化合物Ｖは、例えば：
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  ２００２年７月、１２３０−１２３１に開示されているように、３−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−（５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）；
３−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−（５，７−ジエトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ（トリフルオロメチル）である。
【００４０】
本発明の方法は、単純な、通常ワンポット法によって有価な化合物ＩＶを高い収率、通常８５％以上の、特に９０％超の全収率で生成する。
【実施例】
【００４１】
２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジン（ＡＤＰ）から２−アミノ−５，７−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロピリミジン（ＡＤＴＰ）を合成するワンポット法
１１．９ｇ（０．０７５モル）のＡＤＰを６８ｇのエチルアセテートに溶解した。１１ｇ（０．０８２５モル）のエトキシカルボニルイソチオシアネートを７８℃で２０分以内に添加した（発熱せずに）。この混合物を還流（７８−７９℃）下で５時間にわたって撹拌した。４９．２ｇ（０．０７５モル）のヒドロキシルアンモニウム硫酸塩（水中２５％溶液）を添加し、そしてこの混合物を７１℃（還流共沸混合物）まで加熱した。５０ｇ（０．１モル）の希釈された苛性ソーダ（２モル／１）を１時間以内で添加し、１．３〜６．５のｐＨを確立し、６．５−７．０で保持した（オフガスＣＯ2およびＨ2Ｓ、僅かに発熱）。反応を完結させるために、この混合物を還流（７１℃）下で６時間かけて撹拌した。この混合物を一晩で２０℃まで冷却した。この生成物（ＡＤＴＰ）を濾過し、そして各々２５ｇの水により３時間洗浄して、塩を除去した（第１回の洗浄後のＮａ含量０．４２％、第２回の洗浄後０．２０％、第３回の洗浄後０．０２５％）。最後に、固体ＡＤＴＰを乾燥した。収率：ＡＤＰに対して９１．１％、純度９５．３％（定量的なＨＰＬＣ検定）。
【国際調査報告】
2007515449.tif 000009
2007515449.tif 000010
2007515449.tif 000011