(57)【要約】シロスタゾールの合成に有用である中間体の式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）のハロイミン（Ｘはハロゲンである）をトリメチルシリルアジドと反応させることを含む方法。
2007503406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
2007503406.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲンである）
の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）のハロイミド
【化２】
2007503406.tif 000013
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
を五塩化リン（ＰＣｌ5）と反応させて式（Ｖ）のハロイミン
［Ｘ−（ＣＨ2）4−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−シクロヘキシル］
（Ｖ）
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
を得るステップと、
ｂ）前記ハロイミン（Ｖ）をトリメチルシリルアジドと反応させるステップと
を含む方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）のハロイミドと五塩化リンとの前記反応、および式（Ｖ）のハロイミンとトリメチルシリルアジドとの前記反応を有機無極性の非プロトン性溶媒中で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒がペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその混合物から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がトルエンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応温度が０℃から５０℃の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
トリメチルシリルアジドの量が式（ＩＶ）の化合物の量に対して１．２モルから１．６モルの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
トリメチルシリルアジドの量が式（ＩＶ）の化合物の量に対して１．４５モルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハロイミン（Ｖ）が単離されていない請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2007503406.tif 000014
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2007503406.tif 000015
（Ｘはハロゲンである）
と反応させることを含むシロスタゾール（Ｉ）の調製方法であって、
【化５】
2007503406.tif 000016
式（ＩＩＩ）の化合物が請求項１から８のいずれか一項に記載の方法によって得られること特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロスタゾールの合成に有用な中間体の調製方法およびシロスタゾールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のシロスタゾール、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−キノリノン
【０００３】
【化１】
2007503406.tif 000003
【０００４】
は、例えば間歇性跛行の治療に使用される抗血小板薬である。
【０００５】
シロスタゾールの調製は米国特許第４２７７４７９号に開示されている。その最終の合成ステップでは、脱ハロゲン化水素剤としての塩基性剤の存在下での、式（ＩＩ）の３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン
【０００６】
【化２】
2007503406.tif 000004
【０００７】
を、式（ＩＩＩ）の５−（４−アロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
【０００８】
【化３】
2007503406.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｘはハロゲンである）
でアルキル化することを含む。
【００１０】
米国特許第４２７７４７９号は、式（ＩＶ）のハロイミド
【００１１】
【化４】
2007503406.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
を五塩化リン（ＰＣｌ5）と反応させて式（Ｖ）のハロイミン
［Ｘ−（ＣＨ2）4−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−シクロヘキシル］
（Ｖ）
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
を生成し、次いでそれをアジ化水素酸（ＨＮ3）と反応させることによる式（ＩＩＩ）の中間体の調製も教示している。
【００１３】
米国特許第６５１５１２８号で述べられているように、式（ＩＩＩ）の中間体の調製は非常に困難で費用を要し、したがって、式（ＩＩ）の化合物と反応させた場合、前記中間体を浪費することはできない。米国特許第６５１５１２８号はシロスタゾールの調製方法を提供している。それによれば、水相中の式（ＩＩ）の化合物を、相間移動触媒としての四級アンモニウム塩の存在下で有機相中の式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる。
【００１４】
米国特許第４２７７４７９号およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８３年）、３１（４）、１１５１〜７頁による式（ＩＩＩ）の中間体の調製はアジ化水素酸の使用を伴う。工業規模で使用する場合、このアジ化水素酸は特別の注意を必要とし、したがって、この方法を非常に困難で費用のかかるものにしている。この特許で示されている化合物（ＩＩＩ）についてのモル収率は８７％である。アジ化水素酸はシアン化水素に匹敵する毒性を有する極めて強い毒物である。無水アジ化水素酸は非常に爆発性があり、３％または４％超の濃度の溶液でも、爆発する危険性が潜在的にあると考えなければならない。さらに、アジ化水素酸の沸点は３５．７℃であり、したがって、これを式（Ｖ）のハロイミンと反応させる場合、注意深い反応温度の制御が必要となる。したがって、シロスタゾールの調製方法を改善し、それによって作業者にとって安全なものとし、かつコストを低下させることが非常に望ましい。
[発明の詳細な説明]
式（ＩＩＩ）の中間体の調製の代替方法を見出した。この方法は、アジ化水素酸の使用を伴わず、また前記中間体を高収率で提供する。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１６】
【化５】
2007503406.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｘはハロゲンである）
の調製方法であって、以下のステップ、すなわち、
ａ）式（ＩＶ）のハロイミド
【００１８】
【化６】
2007503406.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
を五塩化リン（ＰＣｌ5）と反応させて式（Ｖ）
［Ｘ−（ＣＨ2）4−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−シクロヘキシル］
（Ｖ）
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
のハロイミンを得るステップと、
ｂ）そのハロイミン（Ｖ）をトリメチルシリルアジドと反応させるステップと
を含む方法である。
【００２０】
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）では、ハロゲンＸはフッ素、塩素または臭素、好ましくは塩素である。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物の五塩化リンとの反応（ステップａ）、ならびに式（Ｖ）の化合物のトリメチルシリルアジド［（ＣＨ3）3ＳｉＮ3］との反応（ステップｂ）は、好ましくは有機無極性の非プロトン性溶媒中、より好ましくは同一の有機無極性の非プロトン性溶媒中で実施する。有機無極性の非プロトン性溶媒の好ましい例はペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその混合物であり、好ましくはトルエンである。
【００２２】
反応温度はほぼ０℃〜５０℃の範囲である。反応は室温で、約１２〜２４時間、好ましくは約１８時間の反応時間で実施するのが好ましい。トリメチルシリルアジドの沸点は７６０ｍｍＨｇで９５〜９９℃であり、１７５ｍｍＨｇで５２〜５３℃であり、これは安全性限界がアジ化水素酸（７６０ｍｍＨｇで沸点は３５．７℃）の安全性限界よりずっと広いことを強調しておかなければならない。
【００２３】
五塩化リンの式（ＩＶ）の化合物への比は約１．００〜約１．４モルの範囲、好ましくは約１．３モルである。
【００２４】
トリメチルシリルアジドの比は、式（ＩＶ）の出発化合物の量に対して約１．２〜約１．６モル、好ましくは約１．４５モルの範囲である。
【００２５】
本発明の方法は式（Ｖ）のハロイミンを単離することなく行うことが好ましい。
【００２６】
本発明の他の目的はシロスタゾール（Ｉ）
【００２７】
【化７】
2007503406.tif 000009
【００２８】
の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【００２９】
【化８】
2007503406.tif 000010
【００３０】
を式（ＩＩＩ）の化合物
【００３１】
【化９】
2007503406.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｘは上記定義と同様である）
と反応させることを含み、式（ＩＩＩ）化合物が上記のステップａ）およびｂ）によって得られる方法である。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は既知の方法、例えば米国特許第４２７７４７９号または同６５１５１２８号に記載の方法によって実施することができる。本発明によるシロスタゾールの調製方法は、アジ化水素酸の使用を回避しており、かつ化合物（ＩＩＩ）のモル収率が通常９０％を超えるので、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応をどのように行うかに関係なく、著しく安全でかつ安価である。
【００３４】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【００３５】
実施例
１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）テトラゾール（ＩＩＩ）の合成
１５．９ｇの五塩化リンと１２．８ｇのＮ−（５−クロロペンタノイル）−シクロヘキシルアミンを、室温で１２０ｇのトルエン中で混合する。混合物を撹拌下に約３時間置き、次いで９．８ｇのトリメチルシリルアジドを加える。反応混合物を室温で約１６時間保持する。反応の完了後、５０ｇの水を加え、次いで有機相を水相から分離する。有機相を４０ｇの水で洗浄し、真空下で約４５〜５０℃の温度でトルエンを完全に蒸発除去する。１３．３ｇの１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）テトラゾールを約９３％のモル収率で得る。
【国際調査報告】
2007503406.tif 000017
2007503406.tif 000018
2007503406.tif 000019