(57)【要約】  本発明は、治療的に重要な細胞の中の生体分子標的を同定し、化合物が示す選択性の概略を示し、起こり得る関連した毒性を予測しそして化合物に関連した治療的適応に関してそれが生物学的系の中で示す作用機構を探求する手段としての式１で表される固定化Ｎ置換三環状３−アミノピラゾール化合物に関する。本作用剤を用いて本固定化反応体と相互作用する可能性のある生体分子を同定することができる。その後、その同定した生体分子を治療標的として用いるか、薬剤作用のマーカーとして働かせるか、或は別法として、本固定化作用剤が有害もしくは毒性のある素質を有するか否かを記述することができる。
2007511514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩：
【化１】
2007511514.tif 000202
｛式中、
【化２】
2007511514.tif 000203
は、式Ａ−１：
【化３】
2007511514.tif 000204
［ここで、式Ａ−１は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−１のｂ１側で結合しており、そして場合により式Ａ−１−ａ：
【化４】
2007511514.tif 000205
（ここで、式Ａ−１−ａは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ１側で結合している）、式Ａ−１−ｂ：
【化５】
2007511514.tif 000206
（ここで、式Ａ−１−ｂは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ２側で結合している）、および式Ａ−１−ｃ：
【化６】
2007511514.tif 000207
（ここで、式Ａ−１−ｃは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ６側で結合している）、
から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８は水素、アルキルまたはＬ４から成る群から選択される］、
式Ａ−２：
【化７】
2007511514.tif 000208
［ここで、式Ａ−２は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−２のｂ２側で結合しており、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は（ｉ）−Ｎ−または（ｉｉ）Ｈまたはアルコキシで置換されている−Ｃ−であり、ここで、前記アルコキシは場合により末端の炭素がアルコキシで更に置換されていてもよいか或は末端の炭素が３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよいが、但し−Ｎ−であるのはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の中の少なくとも１つであるが２つ以下であることを条件とする］、および
式Ａ−３：
【化８】
2007511514.tif 000209
［ここで、式Ａ−３は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３のｂ３側で結合しており、そしてＢ１、Ｂ２およびＢ３は独立して（ｉ）場合によりアルキル、アリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ−、（ｉｉ）−Ｓ−、（ｉｉｉ）−Ｏ−、また
は（ｉｖ）−Ｎ−であるが、但し−Ｓ−または−Ｏ−であるのはＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つ以下であることを条件としかつＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つが−Ｓ−または−Ｏ−である時には隣接する環員が−Ｓ−でも−Ｏ−でもないことを条件とし、
ｓは、０から２の整数であり、
ｑは、０から４の整数であるが、但し
【化９】
2007511514.tif 000210
が式Ａ−１−ａでもＡ−１−ｂでもＡ−１−ｃでも置換されていない時にはｑとｓの合計が０から４の整数でありそして
【化１０】
2007511514.tif 000211
が式Ａ−１−ａ、Ａ−１−ｂまたはＡ−１−ｃの中の１つで置換されている時にはｑとｓの合計が０から２の整数であることを条件とする］
から成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２から選択され、
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
Ｒ３は、独立して、
【化１１】
2007511514.tif 000212
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
ここで、Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、存在しないか或は−（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、そして
Ａ２０は、存在する時には、アルキルまたはアルケニルから選択され、そして
Ａ２１は、アルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ａ２０またはＡ２１がアルキルまたはアルケニルの時には、前記アルキルまたはアルケニルは場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【化１２】
2007511514.tif 000213
は、アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、９員から１０員のベンゾ縮合シクロアルキルおよび９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ４は、−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍは、
【化１３】
2007511514.tif 000214
から選択され、
Ｋは、
【化１４】
2007511514.tif 000215
から成る群から選択され、
ｍは、１から７であり、
ｎは、１から１０であり、
ｐは、０から７であり、
ｒおよびｒ２は、１から５であり、
ｔは、１から７であり、
Ｊ１は、
【化１５】
2007511514.tif 000216
から選択され、
Ｊ３は、
【化１６】
2007511514.tif 000217
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｘは、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、イミノビオチン／アビジンまたはイミノビオチン／ストレプトアビジン、ビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）またはイミノビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【化１７】
2007511514.tif 000218
［但しＲ６が
【化１８】
2007511514.tif 000219
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シアノ、ハロゲン、アミノ、−（ＣＨ２）１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）１−４ジアルキルアミノ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−もしくはＣ１−６アルケニル、
（ｄ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｅ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６）シクロアルキル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６）シクロアルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３−６）シクロアルキル（ここ
で、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３−６）シクロアルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６）シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２は場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨアルキル、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（アルキル）２、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＨアルキル、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｖ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５、
から独立して選択される置換基であり、
Ｌ５は、−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１は、
【化１９】
2007511514.tif 000220
から選択されるが、但し
Ｌ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｒ６は、Ｈおよび
【化２０】
2007511514.tif 000221
から成る群から選択されるが、但しＲ４が
【化２１】
2007511514.tif 000222
の時にはＲ６がＨであることを条件とし、
Ｌ３は、存在しないか或はアルキリジル、カルボニル、−アルキリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキリジル−、−アルキリジルＣ（＝Ｏ）アルキリジル−または−ＳＯ２−から成る群から選択される連結基であり、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、９から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分は場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９は水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルは場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、独立して、Ｌ４、アルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ジアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換ＳＯ２−アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオ、チオアルキル、
【化２２】
2007511514.tif 000223
から成る群から選択され、ここで、
ＶおよびＷは、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ｂ１０は、存在しないか或はアルキルまたはアルケニルから選択され、
Ｂ２０は、存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ｂ１０またはＢ２０がアルキルまたはアルケニルの時には、前記アルキルまたはアルケニル基は場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
【化２３】
2007511514.tif 000224
は、アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、９員から１０員のベンゾ縮合シクロアルキルおよび９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルは場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルア
ミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｌ４またはＬ５の中の少なくとも１つが存在しかつそれが存在するのは１回以下であることを条件とする。
【請求項２】
【化２４】
2007511514.tif 000225
が
【化２５】
2007511514.tif 000226
［ここで、式Ａ−４は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−４のｂ１側で結合しており、そして
ｑは、０から４の整数であるが、但し
【化２６】
2007511514.tif 000227
が式Ａ−４の時にはｑとｓの合計が０から４の整数であることを条件とする］
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−から選択され、そしてここで、Ｋが
【化２７】
2007511514.tif 000228
から選択され、そしてここで、
Ｊ１が
【化２８】
2007511514.tif 000229
から選択され、そしてここで、
Ｊ３が
【化２９】
2007511514.tif 000230
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする、
請求項１および２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｏ−から選択され、そしてここで、Ｋが
【化３０】
2007511514.tif 000231
から選択され、そしてここで、
Ｊ１が
【化３１】
2007511514.tif 000232
から選択され、そして
Ｊ３が
【化３２】
2007511514.tif 000233
から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする、
請求項１および２記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、Ｍ１が
【化３３】
2007511514.tif 000234
から選択されるが、但しＬ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする請求項１、２、３および４記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスでありそしてＬ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスであり、そしてＬ４およびＬ５の長さおよび柔軟度が前駆体化合物と標的蛋白質の間の結合を可能にする長さおよび柔軟度である請求項１から５記載の化合物。
【請求項７】
前記マトリックスが固体状の担体材料を含んで成る請求項１から６記載の化合物。
【請求項８】
前記固体状の担体材料がゲル、セルロース、ガラス、プラスチック材料、ビーズおよびプレートから成る群から選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
マトリックスがＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０チップ、Ｒｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ  ＤＡＤＰＡ、ＰｈａｒｍａＬｉｎｋ、ＡｍｉｎｏＬｉｎｋ、ＣａｒｂｏＬｉｎｋ、ＳｕｌｆｏＬｉｎｋ、ＭａｇｎａＢｉｎｄビーズおよびＵｌｔｒａＬｉｎｋマレイミドから成る群から選択
される請求項１から６記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から６記載の化合物と結合する生物学的分子を同定する方法であって、
（１）試験サンプルを請求項１から６記載の化合物に前記試験サンプル内の生物学的分子が前記化合物と結合することを可能にする条件下で接触させることで前記生物学的分子を前記化合物との結合によってマトリックスに固定し、
（２）その結合した生物学的分子を前記マトリックスから放出させ、そして
（３）その放出された生物学的分子を特性決定する、
段階を含んで成る方法。
【請求項１１】
更に前記接触段階後に非特異的に結合したアーチファクトを除去する目的で前記マトリックスを適切な緩衝液で洗浄する段階も含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から６記載の化合物と結合する前記生物学的分子がポリペプチド、ポリヌクレオチド、炭水化物または脂質を含んで成る請求項１０記載の方法。
方法。
【請求項１３】
請求項１から６記載の化合物と結合する前記生物学的分子がポリペプチドを含んで成る請求項１２記載の方法。
方法。
【請求項１４】
前記生物学的分子が請求項１から６記載の化合物と共有結合する請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
前記生物学的分子が請求項１から６記載の化合物と非共有結合的に結合する請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
前記放出段階に前記マトリックスを過剰量の請求項１から６記載化合物の中心構造物と接触させる段階を包含させる請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前記放出段階に請求項１から６記載化合物の中に含まれているジスルフィド結合連結を破壊させる段階を包含させる請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から６記載化合物がビオチンとこれの相補的蛋白質の特異的結合対を含有する時には前記放出段階に前記マトリックスを過剰量のビオチンと接触させる段階を包含させる請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
前記マトリックスが蛋白質チップを含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
前記放出段階に
（１）エネルギーを吸収する分子を前記蛋白質チップの表面に添加し、そして
（２）前記蛋白質チップの表面を窒素レーザーに暴露させる、
段階を包含させる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
更に前記生物学的分子が示す生物学的活性を請求項１から６記載化合物、請求項１から６記載化合物の前駆体化合物または請求項１から６記載化合物の中心構造物、の存在有り無しで比較する段階も含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から６記載化合物の前駆体化合物と結合する生物学的分子を同定する方法であって、
（１）試験サンプルを前記前駆体化合物に前記試験サンプル内の生物学的分子が前記前駆体化合物と結合することを可能にする条件下で接触させ、
（２）前記前駆体化合物をマトリックスに固定させて請求項１から６記載の化合物を生じさせることで、前記生物学的分子を請求項１から６記載化合物との結合によって前記マトリックスに固定し、
（３）その結合した生物学的分子を前記マトリックスから放出させ、そして
（４）その放出された生物学的分子を特性決定する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２３】
更に前記接触段階後に非特異的に結合したアーチファクトを除去する目的で前記マトリックスを適切な緩衝液で洗浄する段階も含んで成る請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から６記載の化合物と結合する前記生物学的分子がポリペプチド、ポリヌクレオチド、炭水化物または脂質を含んで成る請求項２２記載の方法。
方法。
【請求項２５】
請求項１から６記載の化合物と結合する前記生物学的分子がポリペプチドを含んで成る請求項２４記載の方法。
方法。
【請求項２６】
前記生物学的分子が請求項１から６記載の化合物と共有結合する請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記生物学的分子が請求項１から６記載の化合物と非共有結合的に結合する請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記放出段階に前記マトリックスを過剰量の請求項１から６記載化合物の中心構造物と接触させる段階を包含させる請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
前記放出段階に請求項１から６記載化合物の中に含まれているジスルフィド結合連結を破壊させる段階を包含させる請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
請求項１から６記載化合物がビオチンとこれの相補的蛋白質の特異的結合対を含有する時には前記放出段階に前記マトリックスを過剰量のビオチンと接触させる段階を包含させる請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
前記マトリックスが蛋白質チップを含んで成る請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
前記放出段階に
（１）エネルギーを吸収する分子を前記蛋白質チップの表面に添加し、そして
（２）前記蛋白質チップの表面を窒素レーザーに暴露させる、
段階を包含させる請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
更に前記生物学的分子が示す生物学的活性を請求項１から６記載化合物、請求項１から６記載化合物の前駆体化合物または請求項１から６記載化合物の中心構造物、の存在有り無しで比較する段階も含んで成る請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
チューブリンと結合する化合物を同定する方法であって、
（ａ）請求項１から６記載化合物の中心構造物に類似した化合物を合成し、そして
（ｂ）請求項１から６記載化合物の中心構造物に類似した化合物が重合性チューブリンと
結合するか否かを測定する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３５】
前記合成段階における請求項１から６記載の化合物が
【化３４】
2007511514.tif 000235
である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
重合するチューブリンの活性を調節する方法であって、その重合するチューブリンを請求項１から６記載化合物、請求項１から６記載化合物の前駆体化合物または請求項１から６記載化合物の中心構造物と接触させる段階を含んで成る方法。
【請求項３７】
前記重合するチューブリンを
【化３５】
2007511514.tif 000236
これの前駆体化合物または中心構造化合物と接触させる段階を含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
細胞内の紡錘体の機能を崩壊させる方法であって、前記細胞を式１で表される化合物、式１で表される化合物の前駆体化合物または式１で表される化合物の中心構造物と接触させる段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
前記細胞を
【化３６】
2007511514.tif 000237
の前駆体化合物または中心構造化合物と接触させる段階を含んで成る請求項３８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に重要な細胞の中の生体分子標的を同定し、化合物が示す選択性の概略を示し、起こり得る関連した毒性を予測しそして化合物に関連した治療的適応に関してそれが生物学的系の中で示す作用機構を探求する手段としての固定化Ｎ置換三環状３−アミノピラゾール化合物の合成および生物学的適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある化合物の分子／細胞標的の特徴付けは、その化合物が生物学的系の中でどのように働き得るかを理解して可能な治療的適応を決定する第一段階である。
【０００３】
固定化化合物を調査研究手段として用いる適用には今までのところ下記が含まれる：標的同定用の固定化抗アポトーシス化合物ＣＧＰ  ３４６６（非特許文献１）、アガロースマトリックスを用いた固定化プリンＣＤＫ阻害剤の細胞内標的同定（非特許文献２）、抗増殖活性の基礎となる細胞標的としてのリンゴ酸脱水素酵素を同定する目的でアガロースマトリックスが用いられている固定化ポーロン（Ｐａｕｌｌｏｎｅｓ）の使用（非特許文献３）、赤血球の中のグルコース輸送蛋白質を探り出すビオチニル化グルコース誘導体の合成および結合（非特許文献４）、磁気粒子を細胞および生物学的分子の磁気分離技術用結合媒介物として用いる使用（非特許文献５）。また、非特許文献３（アガロースマトリックス固定化ポーロン化合物であるグエンポーロンを開示）、非特許文献６［良く知られているＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールがＣＤＫファミリーではない別の蛋白質と相互作用することを固定化実験で実証しており、単離および同定された蛋白質には細胞質性アルデヒド脱水素酵素−１（ＡＬＤＨ−１）が含まれる］も参照のこと。
【０００４】
文献に示されている追加的例には非特許文献７に示されている例が含まれ、その例では、本質的に全ての生物学的に活性な化合物（抗体、受容体、酵素、阻害剤、ホルモン、核酸、薬剤およびトキシンを包含）をビオチニル化し、アビジンの表面と結合させた後、その表面を多様な単離目的で用いているが、そのような目的には、その固定化ビオチニル化分子（結合剤）と相互作用することで単離可能な標的分子を見つけだすことが含まれる。また、ビオチニル化結合剤をこれの相手（標的）との複合体の状態で捕捉してそれを単離する目的で固定化アビジンを簡単な捕捉システムとして用いることも開示されている。
【０００５】
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に対する阻害活性を実証することに加えてヒト腫瘍細胞に対して直接的な抗増殖活性を示す新規な系列のＮ置換三環状３−アミノピラゾール化合物が特許文献１および２（これらは両方とも引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００６】
抗血管新生治療法は腫瘍増殖を妨害する新規な魅力的な方法であると思われる。実際、動物モデルにおいて血管新生増殖因子、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ）およびＰＤＧＦなどを標的にすることによって腫瘍増殖阻害に驚くべき効果が得られたことを示す数多くの研究が存在する。ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦの受容体は、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）の特定のスーパーファミリーに属する。従って、臨床的に有効なＰＤＧＦ−ＲＴＫ阻害剤は、他の細胞増殖症の治療でも役割を果たすことに加えて抗血管新生治療法にばかりでなく特定種の腫瘍の直接的抑制にも非常に適する。
【０００７】
受容体チロシンキナーゼの低分子阻害剤が大きな可能性を有する新規な種類の薬剤を構成している（非特許文献８）。ＰＤＧＦ受容体自己燐酸化の低分子阻害剤が１９９５年か
ら数多く特徴づけられた。いくつかの例を以下に挙げる。
【０００８】
腫瘍阻害活性を有することで温血動物（ヒトを包含）における腫瘍の治療で用いるに有用なＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体が特許文献３に開示されている。この群の化合物の誘導体である化合物ＣＧＰ５３７１６（非特許文献９）および化合物ＳＴＩ−５７１（非特許文献１０）はＰＤＧＦ−Ｒ自己燐酸化を阻害することが示された。
【０００９】
腫瘍および糖尿病性網膜症などの如き病気の治療で用いるに適したキノリン誘導体が特許文献４に開示されている。この群の化合物の誘導体である化合物Ｋｉ６７８３（非特許文献１１）および化合物Ｋｉ６８９６（非特許文献１２）はＰＤＧＦ−Ｒ自己燐酸化を阻害することが示された。
【００１０】
キノキサリン系列のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害性化合物が特許文献５に開示されており、それには受容体キナーゼのＡＴＰ競合阻害剤であるＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎが含まれる。
【００１１】
蛋白質チロシンキナーゼ阻害活性を示すビス単環状および／または二環状アリールおよび／またはヘテロアリール化合物が特許文献６に開示されている。この群の化合物の誘導体である化合物ＲＰＲ１０１５１１ＡはＰＤＧＦ−Ｒ自己燐酸化を阻害することが示された（非特許文献１３）。
【００１２】
ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性を阻害する酪酸ナトリウムを用いて平滑筋細胞の増殖を抑制する方法が特許文献７に開示されている。
【００１３】
ピラゾロ［３，４−ｇ］キノキサリン化合物がＰＤＧＦ受容体蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として特許文献８に開示されている。
【００１４】
ＡＴＰ競合阻害剤である化合物ＳＵ−６６６８はＰＤＧＦ−Ｒ自己燐酸化を阻害することが示された（非特許文献１４）。
【００１５】
蛋白質キナーゼの活性を調節および／または抑制する下記の式で表されるアミノ−ピラゾール化合物が特許文献９に開示されている。
【００１６】
蛋白質キナーゼが調節されないことに関連した病気の治療で用いるに有用なビシクロ−ピラゾール化合物が特許文献１０に開示されている。
【００１７】
数多くの置換三環状ピラゾール誘導体を言及している文献には、また、チロシンキナーゼ活性阻害剤（特許文献１１、１２）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（特許文献１３）、選択的エステロゲン受容体調節因子（特許文献１４）、鎮痛薬（特許文献１５）、ライノウイルスによって引き起こされる病気の予防および治療（特許文献１６、１７）、鎮痛薬／抗炎症活性（特許文献１８、非特許文献１５）、写真染料用シアン発色剤（特許文献１９、２０）、薬剤としてのキノリンおよびナフチリジン（特許文献２１）および免疫調節薬（特許文献２２）、および血糖降下薬（非特許文献１６）として用いることを開示している文献が含まれる。
【００１８】
有意なＰＤＧＦＲ活性を示すことで市場に出された化合物は今までのところＳＴＩ−５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ）のみであるが、それは前記酵素の選択的阻害剤ではない。ＰＤＧＦ−Ｒは、腫瘍および他の細胞増殖性疾患を治療するための治療薬として用いるに有用な効力のある選択的低分子阻害剤を設計しようとする時の極めて魅力的な目標のままである。従って、ＰＤＧＦ−ＲＴＫ阻害剤を開発しようとする時に有用であり、治療的に重要な細胞の中の生体分子標的を同定し、化合物が示す選択性の概略を示し、起こり得る関連した毒性を予測しそして臨床的に興味の持たれる化合物（ＰＤＧＦ−ＲＴＫ阻害剤である化合物を包含）に関連した治療的適応に関してそれが生物学的系の中で示す作用機構を探求しようとする時に有用な研究手段が等しく魅力的であるとして求められているままである。
【特許文献１】２００３年５月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２
【特許文献２】２００３年５月１３日付けで出願したＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３、「Ｎ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＴＲＩＣＹＣＬＩＣ  ３−ＡＭＩＮＯＰＹＲＡＺＯＬＥＳ  ＡＳ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＣＥＬＬ  ＰＲＯＬＩＦＥＲＡＴＩＶＥ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ」
【特許文献３】ＪＰ  ０６０８７８３４（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ）
【特許文献４】ＪＰ  １１１５８１４９（Ｋｕｂｏ他）
【特許文献５】米国特許第５９３２５８０号（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ他）
【特許文献６】米国特許第５４０９９３０号（Ｓｐａｄａ他）
【特許文献７】米国特許第５５６３１７３号（Ｙａｔｓｕ他）
【特許文献８】米国特許第５４７６８５１号（Ｍｙｅｒｓ他）
【特許文献９】国際公開  ０１／７９１９８号（Ｒｅｉｃｈ他）
【特許文献１０】国際公開  ０２１２２４２号（Ｆａｎｃｅｌｌｉ他）
【特許文献１１】国際公開  ９９／１７７６９号
【特許文献１２】国際公開  ９９／１７７７０号
【特許文献１３】国際公開  ９９／５４３０８号
【特許文献１４】国際公開  ００／０７９９６号
【特許文献１５】米国特許第４，４２０，４７６号
【特許文献１６】米国特許第４，２２０，７７６号
【特許文献１７】米国特許第４，１４０，７８５号
【特許文献１８】米国特許第３，９２８，３７８号
【特許文献１９】ＥＰ  ０６２０４８９
【特許文献２０】ＪＰ８０２２１０９
【特許文献２１】ＪＰ  ６０９２９６３
【特許文献２２】ＪＰ  ６１００５６１
【非特許文献１】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８、１９９８、１１９５−１２００
【非特許文献２】Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ他、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００、７巻、Ｎｏ  ６、４１１−４２２
【非特許文献３】Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ他、Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  Ｐａｕｌｌｏｎｅｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２、２７７巻、Ｎｏ  ２８、２５４９３−２５５０１
【非特許文献４】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ他、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、３３１（２）、１１９−１２７
【非特許文献５】Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｐａｎｋｈｕｒｓｔ他、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｄ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００３、３６（１３）、Ｒ１６７−Ｒ１８１
【非特許文献６】Ｓｃｈｎｉｅｒ他、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ−１  ｆｒｏｍ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｓ  ａ  ｆｌａｖｏｐｉｒｉｒｄｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９、４５４、１００−１０４
【非特許文献７】Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９８）、１５−３４、編集者：Ｃａｓｓ，Ｔｏｎｙ、Ｌｉｇｌｅｒ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｓ．、出版社：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ  ＣＯＤＥＮ：６７ＮＢＡＮ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ；Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（英語版）、ＣＡＮ  １３１：４１５９９  ＡＮ  １９９９：２１４２３２
【非特許文献８】ＤｒｕｋｅｒおよびＬｙｄｏｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０５：３−７、２０００およびこれに示されている文献
【非特許文献９】Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ他、ＰＮＡＳ、９２：２５５８−２５６２、１９９５
【非特許文献１０】Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５６：１００−４、１９９６
【非特許文献１１】Ｙａｇｉ他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２４３：２８５−２９２、１９９７
【非特許文献１２】Ｙａｇｉ他、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７６５−７７３、１９９８
【非特許文献１３】Ｂｉｌｄｅｒ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．９９（２５）：３２９２−９、１９９９
【非特許文献１４】Ｌａｉｒｄ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：４１５２−４１６０、２０００
【非特許文献１５】Ｓｃｈｅｎｏｎｅ、Ｓｉｌｖｉａ他、Ｆａｒｍａｃｏ（２０００）、５５（５）、３８３−３８８
【非特許文献１６】Ｒｅｄｄｙ，Ｒ．Ｒａｊａ他、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、７（３）、１８９−１９２
【発明の開示】
【００１９】
発明の要約
本発明は、治療的に重要な細胞の中の生体分子標的を同定し、化合物が示す選択性の概略を示し、起こり得る関連した毒性を予測しそして化合物に関連した治療的適応に関してそれが生物学的系の中で示す作用機構を探求する手段として式Ｉで表される固定化Ｎ置換三環状３−アミノピラゾール化合物を提供するものである。本作用剤を用いて本固定化反応体と相互作用する可能性のある生体分子を同定することができる。その後、その同定した生体分子を治療標的として用いるか、薬剤作用のマーカーとして働かせるか、或は別法として、本固定化作用剤が有害もしくは毒性のある素質を有するか否かを記述することができる。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２およびＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に開示したＮ置換三環状３−アミノピラゾール化合物を固定しそしてそれをＰＤＧＦ−ＲＴＫ阻害剤を特徴付ける目的で用いかつ治療的に重要な細胞の中の生体分子標的を同定し、化合物が示す選択性の概略を示し、起こり得る関連した毒性を予測しそして臨床的に興味の持たれる化合物（ＰＤＧＦ−ＲＴＫ阻害剤である化合物または一般に抗増殖性または他の生物学的作用を示す化合物を包含）に関連した治療的適応に関してそれが生物学的系の中で示す作用機構を探求する目的で用いる１組の研究手段および方法を包含する。
【００２１】
１．  本発明の化合物
１．Ａ  定義および用語
特に明記しない限り、用語「アルキル」を本明細書で用いる場合、これを単独でか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、これには炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖が含まれる。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、低級アルキルには炭素原子数が１から４またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖が含まれる。
【００２２】
特に明記しない限り、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」を本明細書では同義語として用い、これを本明細書で用いる場合、これを単独でか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、これはこの上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を指す。例えば、アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。アルキル部分に関する酸素原子の具体的な位置を下記の様式で示す：「−Ｏ−アルキル」または「−アルキルＯ−」はそれぞれ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｏ−を記述する（この例の目的でアルキル基がメチルの場合）。
【００２３】
特に明記しない限り、「アリール」は、これを単独または他の用語との組み合わせ（例えばアリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル）で用いるが、炭素原子を含んで成る芳香環構造、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルなどを意味する。
【００２４】
特に明記しない限り、「アラルキル」を本明細書で用いる場合、これはアリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている低級アルキル基のいずれかを意味し、例え
ばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどを意味する。
【００２５】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、３−１０員の安定な飽和環系のいずれかを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどを意味する。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「部分不飽和炭素環」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、不飽和結合を少なくとも１つ含有する５−１０員の安定な部分不飽和炭素環系のいずれかを意味し、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを意味する。
【００２７】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール基」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素原子を含有しかつＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい５員から１０員の単環状もしくは二環状芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ原子を含有しかつＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい５員から１０員の単環状もしくは二環状飽和もしくは部分不飽和環構造のいずれかを表す。この単環状もしくは二環状ヘテロアルキル基は結果として生じる構造が安定であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。適切な単環状もしくは二環状ヘテロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、１，３−メチレンジオキシフェニル（ベンゾ縮合ジオキソリルに相当）、１，４−エチレンジオキシフェニル（ベンゾ縮合ジオキサニルに相当）、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどなどが含まれる。
【００２９】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、環の１つがフェニルでありそしてもう１つが５員から６員のヘテロアリールである二環状環構造を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールはヘテロアリールのサブセットである。適切な例には、これらに限定するものでないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、プテリジニルなどが含まれる。
【００３０】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」は、環の１つがフェニルでありそしてもう１つが５員から６員のヘテロシクロアルキルで
ある二環状環構造を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルはヘテロシクロアルキル基のサブセットである。適切な例には、これらに限定するものでないが、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、インドリニル、１，４−ベンゾジオキソラニル（また１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロピラニル、ベンゾジヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００３１】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、環の１つがフェニルでありそしてもう１つが３員から８員のシクロアルキルである二環状環構造を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。
【００３２】
用語「連結基」を本明細書で用いる場合、例えば、２個の一価基中心または１個の二価基中心が異なる原子と結合を形成するように異なる２個の原子の各々から水素原子が少なくとも１個取り除かれるか或は単一の原子から水素原子が２個取り除かれることで生じた二価の基を指すことを意図する。
【００３３】
本明細書で用いる如き用語「アルキルジイル」には、異なる２個の炭素原子の各々から水素原子が１個取り除かれるか或は単一の炭素原子から水素原子が２個取り除かれることで生じた炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖の二価もしくは一価炭化水素基が含まれる。その例にはメチルジイル（本明細書ではまたメチレンとも呼ぶ）およびエチルジイル（本明細書ではまたエチレンとも呼ぶ）、例えばエタン−１，１−ジイルおよびエタン−１，２−ジイルなどが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語「マトリックス」は、前駆体化合物を結合（リンカーによって）させることができる不溶な官能化高分子量材料である担体を指し、それによって、それから余分な反応体、可溶な副生成物または溶媒などを容易に分離（濾過、遠心分離などで）することが可能になる。本明細書ではマトリックスをまた下記の記号でも示す：
【００３５】
【化１】
2007511514.tif 000003
【００３６】
本開示全体に渡って一般にＩＵＰＡＣ命名法則を用いる。置換基の命名は、
−（Ｃ１−１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−１０）アルキル−フェニル
の場合のように、最初にハイフンを伴う結合点を有する官能性を示した後に隣接官能性を示して側鎖の末端部分に向かうことによる命名か、或は
フェニル−（Ｃ１−１０）アルキルアミド（Ｃ１−１０）アルキル、またはフェニル
アルキルアミドアルキル
の場合のように先頭のハイフンを用いない時には、最初に側鎖の末端部分を記述した後に隣接官能性を示して結合点に向かうように記述することによる命名であり、これらの３つは全部が式：
【００３７】
【化２】
2007511514.tif 000004
【００３８】
で表される基を指す。
【００３９】
結合点が２つ存在、例えば連結基または環員などに結合点が２つ存在する場合、その２つの結合点を先頭のハイフンおよび最後のハイフンを用いて示す。例えば、一価基中心を２つ有する連結基の結合点は−（ＣＨ２）２−または−Ｏ（ＣＨ２）２−などのように示すことができ、そして二価基中心を１個有する連結基の結合点は−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ＝Ｏアルキル）−などとして示すことができるであろう。芳香環員の場合の結合点は、例えば−Ｎ−、−Ｓ−または−ＣＨ−などとして示すことができるであろう。
【００４０】
語句「で終結している」を用いる場合、末端置換基の結合点を２番目のダッシュで示す。例えば、語句「−Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０」の場合、選択した末端置換基の結合点は末端酸素であり、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）などである。
【００４１】
個々の基（例えばフェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、その基は置換基のリストから独立して選択される１個以上の置換基、好適には１から５個の置換基、より好適には１から３個の置換基、最も好適には１から２個の置換基を持っていてもよい。
【００４２】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００４３】
ある分子の中の個々の場所に位置する如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００４４】
本技術分野で良く知られている命名法に従い、Ａｕｔｏｎｏｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２［ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍが市販しているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（商標）７．０．１  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｓｕｉｔｅとして提供された命名法ソフトウエアのブランド］を用いて、本発明に例示する化合物を命名する。
１．Ｂ  式Ｉ
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００４５】
【化３】
2007511514.tif 000005
【００４６】
｛式中、
【００４７】
【化４】
2007511514.tif 000006
【００４８】
は、式Ａ−１：
【００４９】
【化５】
2007511514.tif 000007
【００５０】
［ここで、式Ａ−１は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−１のｂ１側で結合しており、そして場合により式Ａ−１−ａ：
【００５１】
【化６】
2007511514.tif 000008
【００５２】
（ここで、式Ａ−１−ａは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ１側で結合している）、式Ａ−１−ｂ：
【００５３】
【化７】
2007511514.tif 000009
【００５４】
（ここで、式Ａ−１−ｂは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ２側で結合している）、および式Ａ−１−ｃ：
【００５５】
【化８】
2007511514.tif 000010
【００５６】
（ここで、式Ａ−１−ｃは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ６側で結合している）、
から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８は水素、アルキルまたはＬ４から成る群から選択される］、式Ａ−２：
【００５７】
【化９】
2007511514.tif 000011
【００５８】
［ここで、式Ａ−２は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−２のｂ２側で結合しており、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は（ｉ）−Ｎ−または（ｉｉ）Ｈまたはアルコキシで置換されている−Ｃ−であり、ここで、前記アルコキシは場合により末端の炭素がアルコキシで更に置換されていてもよいか或は末端の炭素が３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよいが、但し−Ｎ−であるのはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の中の少なくとも１つであるが２つ以下であることを条件とする］、および式Ａ−３：
【００５９】
【化１０】
2007511514.tif 000012
【００６０】
［ここで、式Ａ−３は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３のｂ３側で結合しており、そしてＢ１、Ｂ２およびＢ３は独立して（ｉ）場合によりアルキル、アリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ−、（ｉｉ）−Ｓ−、（ｉｉｉ）−Ｏ−、または（ｉｖ）−Ｎ−であるが、但し−Ｓ−または−Ｏ−であるのはＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つ以下であることを条件としかつＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つが−Ｓ−または−Ｏ−である時には隣接する環員が−Ｓ−でも−Ｏ−でもないことを条件とし、
ｓは、０から２の整数であり、
ｑは、０から４の整数であるが、但し
【００６１】
【化１１】
2007511514.tif 000013
【００６２】
が式Ａ−１−ａでもＡ−１−ｂでもＡ−１−ｃでも置換されていない時にはｑとｓの合計が０から４の整数でありそして
【００６３】
【化１２】
2007511514.tif 000014
【００６４】
が式Ａ−１−ａ、Ａ−１−ｂまたはＡ−１−ｃの中の１つで置換されている時にはｑとｓの合計が０から２の整数であることを条件とする］
から成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２から選択され、
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
Ｒ３は、独立して、
【００６５】
【化１３】
2007511514.tif 000015
【００６６】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
ここで、Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、存在しないか或は−（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ａ２０は、存在する時には、アルキルまたはアルケニルから選択され、そして
Ａ２１は、アルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ａ２０またはＡ２１がアルキルまたはアルケニルの時には、前記アルキルまたはアルケニルは場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【００６７】
【化１４】
2007511514.tif 000016
【００６８】
は、アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、９員から１０員のベンゾ縮合シクロアルキルおよび９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２ア
ルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ４は、−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍは、
【００６９】
【化１５】
2007511514.tif 000017
【００７０】
から選択され、
Ｋは、
【００７１】
【化１６】
2007511514.tif 000018
【００７２】
から成る群から選択され、
ｍは、１から７であり、
ｎは、１から１０であり、
ｐは、０から７であり、
ｒおよびｒ２は、１から５であり、
ｔは、１から７であり、
Ｊ１は、
【００７３】
【化１７】
2007511514.tif 000019
【００７４】
から選択され、
Ｊ３は、
【００７５】
【化１８】
2007511514.tif 000020
【００７６】
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｘは、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、イミノビオチン／アビジンまたはイミノビオチン／ストレプトアビジン、ビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）またはイミノビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）から選択され、
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【００７７】
【化１９】
2007511514.tif 000021
【００７８】
［但しＲ６が
【００７９】
【化２０】
2007511514.tif 000022
【００８０】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シアノ、ハロゲン、アミノ、−（ＣＨ２）１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）１−４ジアルキルアミノ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−もしくはＣ１−６アルケニル、
（ｄ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｅ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６）シクロアルキル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−６）シクロアルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２または
ヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３−６）シクロアルキル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３−６）シクロアルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６）シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２は場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨヘテロアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３ヘテロアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨヘテロアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨアルキル、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（アルキル）２、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＨアルキル、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｖ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５、
から独立して選択される置換基であり、
Ｌ５は、−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１は、
【００８１】
【化２１】
2007511514.tif 000023
【００８２】
から選択されるが、但し
Ｌ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｒ６は、Ｈおよび
【００８３】
【化２２】
2007511514.tif 000024
【００８４】
から成る群から選択されるが、但しＲ４が
【００８５】
【化２３】
2007511514.tif 000025
【００８６】
の時にはＲ６がＨであることを条件とし、
Ｌ３は、存在しないか或はアルキリジル、カルボニル、−アルキリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキリジル−、−アルキリジルＣ（＝Ｏ）アルキリジル−または−ＳＯ２−から成る群から選択される連結基であり、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、９から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分は場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９は水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルは場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、独立して、Ｌ４、アルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ジアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換ＳＯ２−アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオ、チオアルキル、
【００８７】
【化２４】
2007511514.tif 000026
【００８８】
から成る群から選択され、ここで、
ＶおよびＷは、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ｂ１０は、存在しないか或はアルキルまたはアルケニルから選択され、
Ｂ２０は、存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ｂ１０またはＢ２０がアルキルまたはアルケニルの時には、前記アルキルまたはアルケニル基は場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
【００８９】
【化２５】
2007511514.tif 000027
【００９０】
は、アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、９員から１０員のベンゾ縮合シクロアルキルおよび９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルは場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｌ４またはＬ５の中の少なくとも１つが存在しかつそれが存在するのは１回以下であることを条件とする｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩を包含する。
【００９１】
１．Ｃ  態様
本発明のさらなる態様には、Ｅ、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ４、Ｌ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ３およびＢが個別に以下に挙げる如きそれらおよびそれらのいろいろな組み合わせとして多様である式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００９２】
本発明の態様には、
【００９３】
【化２６】
2007511514.tif 000028
【００９４】
が式Ａ−１：
【００９５】
【化２７】
2007511514.tif 000029
【００９６】
［ここで、式Ａ−１は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−１のｂ１側で結合しており、そして場合により式Ａ−１−ａ：
【００９７】
【化２８】
2007511514.tif 000030
【００９８】
（ここで、式Ａ−１−ａは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ１側で結合している）、式Ａ−１−ｂ：
【００９９】
【化２９】
2007511514.tif 000031
【０１００】
（ここで、式Ａ−１−ｂは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ２側で結合している）、および式Ａ−１−ｃ：
【０１０１】
【化３０】
2007511514.tif 000032
【０１０２】
（ここで、式Ａ−１−ｃは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ６側で結合
している）、
から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはＬ４である］、式Ａ−２：
【０１０３】
【化３１】
2007511514.tif 000033
【０１０４】
［ここで、式Ａ−２は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−２のｂ２側で結合しており、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の中の１つまたは２つは−Ｎ−であり、その残りはＨまたはアルコキシで置換されている−Ｃ−であり、ここで、前記アルコキシは場合により末端の炭素がアルコキシで更に置換されていてもよいか或は末端の炭素が３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい］、および式Ａ−３：
【０１０５】
【化３２】
2007511514.tif 000034
【０１０６】
［ここで、式Ａ−３は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３のｂ３側で結合しており、そしてＢ１、Ｂ２およびＢ３は独立して（ｉ）場合によりＣ１−４アルキル、アリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ−、（ｉｉ）−Ｓ−、（ｉｉｉ）−Ｏ−、または（ｉｖ）−Ｎ−であるが、但し−Ｓ−または−Ｏ−であるのはＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つ以下であることを条件としかつＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つが−Ｓ−または−Ｏ−である時には隣接する環員が−Ｓ−でも−Ｏ−でもないことを条件とする］
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１０７】
本発明の態様には、
【０１０８】
【化３３】
2007511514.tif 000035
【０１０９】
が式Ａ−１：
【０１１０】
【化３４】
2007511514.tif 000036
【０１１１】
［ここで、式Ａ−１は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−１のｂ１側で結合しており、そして場合により式Ａ−１−ａ：
【０１１２】
【化３５】
2007511514.tif 000037
【０１１３】
（ここで、式Ａ−１−ａは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ１側で結合している）、式Ａ−１−ｂ：
【０１１４】
【化３６】
2007511514.tif 000038
【０１１５】
（ここで、式Ａ−１−ｂは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ２側で結合している）、および式Ａ−１−ｃ：
【０１１６】
【化３７】
2007511514.tif 000039
【０１１７】
（ここで、式Ａ−１−ｃは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ６側で結合
している）、
から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはＬ４である］、式Ａ−２：
【０１１８】
【化３８】
2007511514.tif 000040
【０１１９】
［ここで、式Ａ−２はピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択され、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−２のｂ２側で結合しており、そして場合により炭素環員がＨまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここで、前記アルコキシは場合により末端の炭素がアルコキシで更に置換されていてもよいか或は末端の炭素が３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい］、および式Ａ−３：
【０１２０】
【化３９】
2007511514.tif 000041
【０１２１】
［ここで、式Ａ−３はチエニル、イソキサゾリルおよびフリルから成る群から選択され、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３のｂ３側で結合しており、そして場合により炭素環員がＣ１−４アルキル、アリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい］
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１２２】
本発明の態様には、
【０１２３】
【化４０】
2007511514.tif 000042
【０１２４】
が
【０１２５】
【化４１】
2007511514.tif 000043
【０１２６】
［ここで、式Ａ−４は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−４のｂ１側で結合している］
【０１２７】
【化４２】
2007511514.tif 000044
【０１２８】
［ここで、式Ａ−５は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−５のｂ１側で結合しており、ここで、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはＬ４である］
【０１２９】
【化４３】
2007511514.tif 000045
【０１３０】
［ここで、式Ａ−６は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−６のｂ１側で結合している］、および
【０１３１】
【化４４】
2007511514.tif 000046
【０１３２】
［ここで、式Ａ−３−ａは、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３−ａのｂ３側で結合しており、ここで、Ｒ１２は独立してＨ、メチル、フェニル、エトキシ、クロロまたはフルオロから選択される］
から成る群から選択され、そしてここで、
ｑが０から４の整数であるが、但し
【０１３３】
【化４５】
2007511514.tif 000047
【０１３４】
が式Ａ−４の時にはｑとｓの合計が０から４の整数でありそして
【０１３５】
【化４６】
2007511514.tif 000048
【０１３６】
が式Ａ−５またはＡ−６の時にはｑとｓの合計が０から２の整数であることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１３７】
本発明の態様には、
【０１３８】
【化４７】
2007511514.tif 000049
【０１３９】
が
【０１４０】
【化４８】
2007511514.tif 000050
【０１４１】
［ここで、式Ａ−４は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−４のｂ１側で結合している］
【０１４２】
【化４９】
2007511514.tif 000051
【０１４３】
［ここで、式Ａ−５は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−５のｂ１側で結合しており、ここで、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはＬ４である］、および
【０１４４】
【化５０】
2007511514.tif 000052
【０１４５】
［ここで、式Ａ−３−ａは、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３−ａのｂ３側で結合しており、ここで、Ｒ１２は独立してＨ、メチル、フェニル、エトキシ、クロロまたはフルオロから選択される］
から成る群から選択され、そしてここで、
ｑが０から４の整数であるが、但し
【０１４６】
【化５１】
2007511514.tif 000053
【０１４７】
が式Ａ−４の時にはｑとｓの合計が０から４の整数でありそして
【０１４８】
【化５２】
2007511514.tif 000054
【０１４９】
が式Ａ−５の時にはｑとｓの合計が０から２の整数であることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１５０】
本発明の態様には、
【０１５１】
【化５３】
2007511514.tif 000055
【０１５２】
が
【０１５３】
【化５４】
2007511514.tif 000056
【０１５４】
［ここで、式Ａ−４は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−４のｂ１側で結合しており、そしてここで、
ｑは０から４の整数であるが、但し
【０１５５】
【化５５】
2007511514.tif 000057
【０１５６】
が式Ａ−４の時にはｑとｓの合計が０から４の整数であることを条件とする］
である式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１５７】
本発明の態様には、
Ｒ１が水素、低級アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１５８】
本発明の態様には、
Ｒ１が水素、低級アルキル、−ＯＨまたはアルコキシから選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１５９】
本発明の態様には、
Ｒ１が水素または低級アルキルから選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６０】
本発明の態様には、
Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６１】
本発明の態様には、
Ｒ２が水素、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６２】
本発明の態様には、
Ｒ２が独立してアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルおよびＬ４から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
Ｒ２が独立してアルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＬ４から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６３】
本発明の態様には、
Ｒ２が独立してメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチル、アミノ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（３−ヒドロキシ）−プロポ−１−オキシ、ヒドロキシ、Ｎ−（１−オキソ−エチル）−アミノおよびＬ４から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６４】
本発明の態様には、
Ｒ３が独立して
【０１６５】
【化５６】
2007511514.tif 000058
【０１６６】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６７】
本発明の態様には、
Ｘ１およびＹ１が各々独立して存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６８】
本発明の態様には、
Ｘ１およびＹ１が各々独立して存在しないか或は−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１６９】
本発明の態様には、
Ｘ１およびＹ１が各々独立して存在しないか或は−Ｏ−である、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７０】
本発明の態様には、
Ｘ１が存在しないか或は−Ｏ−である、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７１】
本発明の態様には、
Ｙ１が存在しない、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７２】
本発明の態様には、
Ａ２０が存在しないか或はアルキルであり、そして
Ａ２０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７３】
本発明の態様には、
Ａ２０が存在しないか或はアルキルであり、そして
Ａ２０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７４】
本発明の態様には、
Ａ２０が存在しないか或はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが場合によりアルコキシ、ジアル
キルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７５】
本発明の態様には、
Ａ２０が存在しないか或はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが場合によりメトキシ、ジメチル−アミノまたはヒドロキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７６】
本発明の態様には、
Ａ２１がアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、そして
Ａ２１がアルキルまたはアルケニルの時には前記アルキルまたはアルケニルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７７】
本発明の態様には、
Ａ２１がアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、そして
Ａ２１がアルキルまたはアルケニルの時には前記アルキルまたはアルケニルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アルキルまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の態様には、
Ａ２１がＨである、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１７９】
本発明の態様には、
【０１８０】
【化５７】
2007511514.tif 000059
【０１８１】
が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアル
キル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１８２】
本発明の態様には、
【０１８３】
【化５８】
2007511514.tif 000060
【０１８４】
が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１８５】
本発明の態様には、
【０１８６】
【化５９】
2007511514.tif 000061
【０１８７】
が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１８８】
本発明の態様には、
【０１８９】
【化６０】
2007511514.tif 000062
【０１９０】
が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１９１】
本発明の態様には、
【０１９２】
【化６１】
2007511514.tif 000063
【０１９３】
が場合によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１９４】
本発明の好適な態様には、
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍが
【０１９５】
【化６２】
2007511514.tif 000064
【０１９６】
から選択され、
Ｋが
【０１９７】
【化６３】
2007511514.tif 000065
【０１９８】
から選択され、そして
Ｊ１が
【０１９９】
【化６４】
2007511514.tif 000066
【０２００】
から選択され、そして
Ｊ３が
【０２０１】
【化６５】
2007511514.tif 000067
【０２０２】
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２０３】
本発明のより好適な態様には、
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｏ−から選択され、
Ｋが
【０２０４】
【化６６】
2007511514.tif 000068
【０２０５】
から選択され、そして
Ｊ１が
【０２０６】
【化６７】
2007511514.tif 000069
【０２０７】
から選択され、そして
Ｊ３が
【０２０８】
【化６８】
2007511514.tif 000070
【０２０９】
から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２１０】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２１１】
【化６９】
2007511514.tif 000071
【０２１２】
［但しＲ６が
【０２１３】
【化７０】
2007511514.tif 000072
【０２１４】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｄ）Ｈで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｅ）Ｈで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−
ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨアルキル、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（アルキル）２、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＨアルキル、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｖ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２１５】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２１６】
【化７１】
2007511514.tif 000073
【０２１７】
［但しＲ６が
【０２１８】
【化７２】
2007511514.tif 000074
【０２１９】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立し
て選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、および
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２２０】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２２１】
【化７３】
2007511514.tif 000075
【０２２２】
［但しＲ６が
【０２２３】
【化７４】
2007511514.tif 000076
【０２２４】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨ
ＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、
（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル（ここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２２５】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２２６】
【化７５】
2007511514.tif 000077
【０２２７】
［但しＲ６が
【０２２８】
【化７６】
2007511514.tif 000078
【０２２９】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキル−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはピロリジニルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、
（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ピロリジニル、モルホリニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル（ここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）フェニル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｖ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２３０】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２３１】
【化７７】
2007511514.tif 000079
【０２３２】
［但しＲ６が
【０２３３】
【化７８】
2007511514.tif 000080
【０２３４】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキル−フェニルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはピロリジニルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−Ｏアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、（ｊ）場合によ１個以上の−Ｏアルキルで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、
（ｌ）−Ｈで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）場合により−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ピロリジニル、モルホリニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル（ここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
（ｎ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）フェニル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンおよびニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｖ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２３５】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２３６】
【化７９】
2007511514.tif 000081
【０２３７】
［但しＲ６が
【０２３８】
【化８０】
2007511514.tif 000082
【０２３９】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキル−フェニルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはピロリジニルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−Ｏアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、（ｊ）場合によ１個以上の−Ｏアルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、
（ｌ）−Ｈで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）場合により−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ピロリジニル、モルホリニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル（ここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、クロロ、フルオロ、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、
（ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）フェニル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンおよびニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２４０】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０２４１】
【化８１】
2007511514.tif 000083
【０２４２】
［但しＲ６が
【０２４３】
【化８２】
2007511514.tif 000084
【０２４４】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキル−フェニルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）場合により−Ｏアルキル、クロロまたはフルオロから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはピロリジニルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−Ｏアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、（ｊ）場合により１個以上の−Ｏアルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）場合により１個以上のクロロ、フルオロ基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、
（ｌ）−Ｈで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）場合により−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ピロリジニル、モルホリニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニル（ここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンおよびニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキル、
（ｎ）場合により１個以上のフルオロ基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨフェニル、
（ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）フェニル（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）フェニルのフェニル部分は場合により１個以上の−ＯＨ基で置換されていてもよい）で終結し
ている−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２４５】
本発明の態様には、
Ｒ４が独立してＨ、
【０２４６】
【化８３】
2007511514.tif 000085
【０２４７】
［但しＲ６が
【０２４８】
【化８４】
2007511514.tif 000086
【０２４９】
ではないことを条件とする］、
１−メトキシ−１−オキソ−エチル、１−メチル−エトキシ−カルボニル、１−オキソ−ブトキシ−メチル、１−オキソ−エトキシ−メチル、１−オキソ−エチル、１−オキソ−プロピル、２−（１−オキソ−エトキシ）−１−オキソ−エチル、２−（２−メトキシ−１−オキソ−エトキシ）−１−オキソ−エチル、２−（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）−１−オキソ−エチル、２−アミノ−２−オキソ−エチル、２，２−ジメチル−１−オキソ−プロポキシ−メチル、２−エトキシ−２−オキソ−エチル、２−メトキシ−２−オキソ−エチル、２，６−ジフルオロ−ベンゾイル、２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ−カルボニル、２−ベンジルオキシ−１−オキソ−エチル、２−ベンジルオキシ−エトキシ−カルボニル、２−クロロ−フェノキシ−カルボニル、２−フルオロ−ベンゾイル、２−ヒドロキシ−１−オキソ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−１−オキソ−エチル、２−メトキシ−エトキシ−カルボニル、２−メチル−１−オキソ−プロピル、２−オキソ−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１，３−ジオキソ−プロピル、３−１Ｈ−ピロリジン−１−イル−１，３−ジオキソ−プロピル、３−エトキシ−１，３−ジオキソ−プロピル、３−１Ｈ−ピロリジン−１−イル−１，３−ジオキソ−プロピル、４−（１−オキソ−エトキシ）−ベンジル、４−アミノ−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル、４−エトキシ−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル、４−メトキシ−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル、４−クロロ−ベンゾイル、４−クロロ−フェノ
キシ−カルボニル、４−フルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−フェノキシ−カルボニル、４−メトキシ−ベンゾイル、５−（Ｎ−メチル−アミノ）−１，５−ジオキソ−ペンチル、５−メトキシ−１，５−ジオキソ−ペンチル、ベンゾイル、ジエトキシ−ホスフィニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、メトキシ−メチル、メチル、Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（２−１Ｈ−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（ペンタデシル）−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホニル、Ｎ−［２−（２−メテニル−１−オキソ−プロポキシ）−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−（３−メチル−１−メトキシ−１−オキソ）−ｎ−ブチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−（４−メチル−１−メトキシ−１−オキソ）−ペンチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾイル−アミノ）−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−［Ｎ−（１−オキソ−エチル）−アミノ］−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−アミノ］−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−［２−［Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル］−アミノ−カルボニル、Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル、Ｎ−メチル−アミノ−チオカルボニルおよびフェノキシ−カルボニルまたはＬ５から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５０】
本発明の好適な態様には、
Ｌ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１が
【０２５１】
【化８５】
2007511514.tif 000087
【０２５２】
から選択されるが、但しＬ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５３】
本発明の好適な態様には、
Ｍ１が
【０２５４】
【化８６】
2007511514.tif 000088
【０２５５】
から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５６】
本発明の態様には、
Ｌ３が存在しないか或はアルキリジル、カルボニル、−アルキリジル−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−アルキリジル−から成る群から選択される連結基である、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５７】
本発明の態様には、
Ｌ３が存在しないか或はアルキリジルまたはカルボニルから成る群から選択される連結基である、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５８】
本発明の態様には、
Ｌ３が存在しないか或はアルキリジルである、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２５９】
本発明の態様には、
Ｂがアリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９が水素、Ｃ１−５アルキルまたはシクロアルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルが場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６０】
本発明の態様には、
Ｂがアリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９が水素またはＣ１−５アルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルが場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６１】
本発明の態様には、
Ｂがアリール、ヘテロアリールまたは９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよい、式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６２】
本発明の態様には、
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジニル、インダニルまたはテトラリニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６３】
本発明の態様には、
Ｂがフェニルまたはピリジニルから選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６４】
本発明の態様には、
Ｒ５が独立してＬ４、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２−アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオ、チオアルキル、
【０２６５】
【化８７】
2007511514.tif 000089
【０２６６】
から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２６７】
本発明の態様には、
Ｒ５がＬ４、アルキル、アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオアルキル、
【０２６８】
【化８８】
2007511514.tif 000090
【０２６９】
から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７０】
本発明の態様には、
Ｒ５が独立してＬ４、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキル−アミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、チオ−トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２、チオメチル、
【０２７１】
【化８９】
2007511514.tif 000091
【０２７２】
から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７３】
本発明の態様には、
ＶおよびＷが各々独立して存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７４】
本発明の態様には、
ＶおよびＷが各々独立して存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＳＯ２−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７５】
本発明の態様には、
Ｖが存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＳＯ２−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７６】
本発明の態様には、
Ｖ存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＳＯ２−から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７７】
本発明の態様には、
Ｗが存在しない、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７８】
本発明の態様には、
Ｂ１０が存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｂ１０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２７９】
本発明の態様には、
Ｂ１０が存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｂ１０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８０】
本発明の態様には、
Ｂ１０が存在しないか或はメチルまたはエチルから選択され、ここで、メチルまたはエチルが場合によりジアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８１】
本発明の態様には、
Ｂ１０が存在しないか或はメチルまたはエチルから選択され、ここで、メチルまたはエチルが場合によりジメチルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８２】
本発明の態様には、
Ｂ２０が存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ｂ２０がアルキルまたはアルケニルの時には前記アルキルまたはアルケニル基が場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８３】
本発明の態様には、
Ｂ２０が存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、
ここで、Ｂ２０がアルキルまたはアルケニルの時には前記アルキルまたはアルケニル基が場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アルキルまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８４】
本発明の態様には、
Ｂ２０が存在しないか或はＨである、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８５】
本発明の態様には、
【０２８６】
【化９０】
2007511514.tif 000092
【０２８７】
が場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２８８】
本発明の態様には、
【０２８９】
【化９１】
2007511514.tif 000093
【０２９０】
が場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２９１】
本発明の態様には、
【０２９２】
【化９２】
2007511514.tif 000094
【０２９３】
が場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２９４】
本発明の態様には、
【０２９５】
【化９３】
2007511514.tif 000095
【０２９６】
が場合によりメトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２９７】
本発明の好適な態様には、Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスでありそしてＬ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスであり、そしてＬ４およびＬ５の長さおよび柔軟度が前駆体化合物と標的蛋白質の間の結合を可能にする長さおよび柔軟度である式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０２９８】
別の好適な態様では、式（Ｉ）の前駆体化合物にリンカーＬ４またはＬ５を組み込むことによる修飾を受けさせてもこの前駆体化合物が示す生物学的活性が低くなることはない。
【０２９９】
本発明の態様には、マトリックスが固体状の担体材料を含んで成る式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０３００】
本発明の好適な態様には、マトリックスがゲル、セルロース、ガラス、プラスチック材料、ビーズおよびプレートから成る群から選択される固体状担体材料を含んで成る式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０３０１】
本発明の好適な態様には、マトリックスがＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０チップ、Ｒｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ  ＤＡＤＰＡ、ＰｈａｒｍａＬｉｎｋ、ＡｍｉｎｏＬｉｎｋ、ＣａｒｂｏＬｉｎｋ、ＳｕｌｆｏＬｉｎｋ、ＭａｇｎａＢｉｎｄビーズおよびＵｌｔｒａＬｉｎｋマレイミドから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０３０２】
別の好適な態様において、本発明は、更に、式（Ｉ−ＡＡ）
【０３０３】
【化９４】
2007511514.tif 000096
【０３０４】
｛式中、
Ｒ２は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＬ４から成る群から選択され、
Ｒ３は、独立して
【０３０５】
【化９５】
2007511514.tif 000097
【０３０６】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ａ２０は、存在しないか或はアルキルであり、
Ａ２１は、アルキル、アルケニルまたはＨから選択され、ここで、
Ａ２０またはＡ２１がアルキルの時には前記アルキルは場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【０３０７】
【化９６】
2007511514.tif 000098
【０３０８】
は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｌ４は、−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍは、
【０３０９】
【化９７】
2007511514.tif 000099
【０３１０】
から選択され、
Ｋは、
【０３１１】
【化９８】
2007511514.tif 000100
【０３１２】
から選択され、そして
Ｊ１は、
【０３１３】
【化９９】
2007511514.tif 000101
【０３１４】
から選択され、そして
Ｊ３は、
【０３１５】
【化１００】
2007511514.tif 000102
【０３１６】
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｘは、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、イミノビオチン／アビジンまたはイミノビオチン／ストレプトアビジン、ビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）またはイミノビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）から選択され、
Ｒ４は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０３１７】
【化１０１】
2007511514.tif 000103
【０３１８】
［但しＲ６が
【０３１９】
【化１０２】
2007511514.tif 000104
【０３２０】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）−Ｈ、−メチル、−Ｏアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−フェニル−ＯＣＨ３または−フェニル−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１個の基で置換されている−ＣＨ２−、
（ｆ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）メチル、エチル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２またはヘテロシクロアルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１−６Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈｈ）−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で終結している−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）アルキル−、
（ｉ）Ｈ、メチル、エチルまたはベンジルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｊ）場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）−Ｈ、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルで終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）１−１０、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）２（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２０）アルキルは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝
Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールは場合により−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ハロゲン、ニトリルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ＣＨ３）−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）アリールのアリール部分は場合によりアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロゲンまたはニトリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）で終結している−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）０−３、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
（ｕ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、
（ｗ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、または
（ｘ）Ｌ５
から選択され、
Ｌ５は、−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１は、
【０３２１】
【化１０３】
2007511514.tif 000105
【０３２２】
から選択されるが、但しＬ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、そして
Ｌ３は、存在しないか或はアルキリジル、カルボニル、−アルキリジル−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−アルキリジル−から成る群から選択される連結基であり、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９が水素、Ｃ１−５アルキルまたはシクロアルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルが場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｌ４、アルキル、アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、
ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオアルキル、
【０３２３】
【化１０４】
2007511514.tif 000106
【０３２４】
から成る群から選択され、
ＶおよびＷは、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ｂ１０は、存在しないか或はアルキルであり、
Ｂ２０は、存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、ここで、
Ｂ１０またはＢ２０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【０３２５】
【化１０５】
2007511514.tif 000107
【０３２６】
は、場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択されるが、但し
Ｌ４またはＬ５の中の少なくとも１つが存在しかつそれが存在するのは１回以下であることを条件とする｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【０３２７】
別の好適な態様において、本発明は、更に、式（Ｉ−ＢＢ）
【０３２８】
【化１０６】
2007511514.tif 000108
【０３２９】
｛式中、
【０３３０】
【化１０７】
2007511514.tif 000109
【０３３１】
が式Ａ−１：
【０３３２】
【化１０８】
2007511514.tif 000110
【０３３３】
［ここで、式Ａ−１は、式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−１のｂ１側で結合しており、そして場合により式Ａ−１−ａ：
【０３３４】
【化１０９】
2007511514.tif 000111
【０３３５】
（ここで、式Ａ−１−ａは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ１側で結合している）、式Ａ−１−ｂ：
【０３３６】
【化１１０】
2007511514.tif 000112
【０３３７】
（ここで、式Ａ−１−ｂは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ２側で結合している）、および式Ａ−１−ｃ：
【０３３８】
【化１１１】
2007511514.tif 000113
【０３３９】
（ここで、式Ａ−１−ｃは式Ａ−１のｄ１またはｄ２側上の隣接する炭素とａ６側で結合している）、
から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはＬ４である］、式Ａ−２：
【０３４０】
【化１１２】
2007511514.tif 000114
【０３４１】
［ここで、式Ａ−２は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−２のｂ２側で結合しており、そして
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の中の１つまたは２つは−Ｎ−であり、その残りはＨまたはアルコキシで置換されている−Ｃ−であり、ここで、前記アルコキシは場合により末端の炭素がアルコキシで更に置換されていてもよいか或は末端の炭素が３個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい］、および式Ａ−３：
【０３４２】
【化１１３】
2007511514.tif 000115
【０３４３】
［ここで、式Ａ−３は式（Ｉ）のＲ１置換環と式Ａ−３のｂ３側で結合しており、そしてＢ１、Ｂ２およびＢ３は独立して（ｉ）場合によりＣ１−４アルキル、アリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ−、（ｉｉ）−Ｓ−、（ｉｉｉ）−Ｏ−、または（ｉｖ）−Ｎ−であるが、但し−Ｓ−または−Ｏ−であるのはＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つ以下であることを条件としかつＢ１、Ｂ２またはＢ３の中の１つが−Ｓ−または−Ｏ−である時には隣接する環員が−Ｓ−でも−Ｏ−でもないことを条件とする］
から成る群から選択され、
Ｒ２は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＬ４から成る群から選択され、
Ｒ３は、独立して、
【０３４４】
【化１１４】
2007511514.tif 000116
【０３４５】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ａ２０は、存在しないか或はアルキルであり、
Ａ２１は、アルキル、アルケニルまたはＨから選択され、ここで、
Ａ２０またはＡ２１がアルキルの時には前記アルキルは場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【０３４６】
【化１１５】
2007511514.tif 000117
【０３４７】
は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｌ４は、−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍは、
【０３４８】
【化１１６】
2007511514.tif 000118
【０３４９】
から選択され、
Ｋは、
【０３５０】
【化１１７】
2007511514.tif 000119
【０３５１】
から選択され、そして
Ｊ１は、
【０３５２】
【化１１８】
2007511514.tif 000120
【０３５３】
から選択され、そして
Ｊ３は、
【０３５４】
【化１１９】
2007511514.tif 000121
【０３５５】
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｘは、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、イミノビオチン／アビジンまたはイミノビオチン／ストレプトアビジン、ビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）またはイミノビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）から選択され、
Ｒ４は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０３５６】
【化１２０】
2007511514.tif 000122
【０３５７】
［但しＲ６が
【０３５８】
【化１２１】
2007511514.tif 000123
【０３５９】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＨ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｏアルキル、または
（ｆ）Ｌ５、
から選択され、
Ｌ５は、−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１は、
【０３６０】
【化１２２】
2007511514.tif 000124
【０３６１】
から選択されるが、但しＬ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｌ３は、存在しないか或はアルキリジル、カルボニル、−（Ｃ１−４）アルキリジル−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキリジル−から成る群から選択される連結基であり、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、９から１０員のベンゾ縮合シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ９）アリールおよび−ＣＨ（Ｒ９）ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記Ｂの芳香部分が場合によりＲ５で置換されていてもよくそしてＲ９が水素、Ｃ１−５アルキルまたはシクロアルキルから選択される置換基であり、ここで、前記アルキルが場合によりアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、−ＳＯ２アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｌ４、アルキル、アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、チオアルキル、
【０３６２】
【化１２３】
2007511514.tif 000125
【０３６３】
から成る群から選択され、
ＶおよびＷは、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ｂ１０は、存在しないか或はアルキルであり、
Ｂ２０は、存在しないか或はアルキル、アルケニルまたはＨから選択され、ここで、
Ｂ１０またはＢ２０がアルキルの時には前記アルキルが場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【０３６４】
【化１２４】
2007511514.tif 000126
【０３６５】
は、場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ニトロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択されるが、但し
Ｌ４またはＬ５の中の少なくとも１つが存在しかつそれが存在するのは１回以下であることを条件とする｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【０３６６】
好適な態様において、本発明は、更に、式（Ｉ−ＣＣ）
【０３６７】
【化１２５】
2007511514.tif 000127
【０３６８】
｛式中、
Ｒ２は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ヒドロキシル化アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＬ４から成る群から選択され、
Ｒ３は、独立して、
【０３６９】
【化１２６】
2007511514.tif 000128
【０３７０】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２およびＬ４から成る群から選択され、
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、存在しないか或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＨ−から成る群から選択され、
Ａ２０は、存在しないか或はアルキルであり、
Ａ２１は、アルキル、アルケニルまたはＨから選択され、ここで、
Ａ２０またはＡ２１がアルキルの時には前記アルキルは場合によりアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＯ２アルキル、チオまたはチオアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
【０３７１】
【化１２７】
2007511514.tif 000129
【０３７２】
は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、チオアルキル、ハロゲン置換チオアルキル、−ＳＯ２アルキル、ハロゲン置換−ＳＯ２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ５は、Ｌ４、アルキル、アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルキルオキシ、ハロゲン置換チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２およびチオアルキルから成る群から選択され、
Ｌ４は、−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍは、
【０３７３】
【化１２８】
2007511514.tif 000130
【０３７４】
から選択され、
Ｋは、
【０３７５】
【化１２９】
2007511514.tif 000131
【０３７６】
から選択され、そして
Ｊ１は、
【０３７７】
【化１３０】
2007511514.tif 000132
【０３７８】
から選択され、そして
Ｊ３は、
【０３７９】
【化１３１】
2007511514.tif 000133
【０３８０】
から成る群から選択されるが、但し
Ｌ４中のＭとＫとＪ１もしくはＪ３の結合がＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、
Ｘは、ビオチン／アビジン、ビオチン／ストレプトアビジン、イミノビオチン／アビジンまたはイミノビオチン／ストレプトアビジン、ビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）またはイミノビオチン／ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）から選択され、
Ｒ４は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
【０３８１】
【化１３２】
2007511514.tif 000134
【０３８２】
［但しＲ６が
【０３８３】
【化１３３】
2007511514.tif 000135
【０３８４】
ではないことを条件とする］、
（ｃ）アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＯＨ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｏアルキル、または
（ｆ）Ｌ５、
から選択され、
Ｌ５は、−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスまたは−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスから選択され、ここで、
Ｍ１は、
【０３８５】
【化１３４】
2007511514.tif 000136
【０３８６】
から選択されるが、但しＬ５中のＭ１とＫとＪ１もしくはＪ３の結合はＮ−Ｏによる結合でもＯ−Ｎによる結合でもＮ−Ｓによる結合でもＳ−Ｎによる結合でもＯ−Ｓによる結合でもＳ−Ｏによる結合でもＯ−Ｏによる結合でもないことを条件とし、そして
Ｌ４またはＬ５の中の少なくとも１つが存在しかつそれが存在するのは１回以下であることを条件とする｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【０３８７】
好適な態様において、本発明は、更に、式（Ｉ−ＤＤ）
【０３８８】
【化１３５】
2007511514.tif 000137
【０３８９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＢおよびＲ５は、以下のチャートに定義する通りである］
で表される化合物に向けたものである。
省略形：
Ａｖ−ＰＳ１０＝アビジン被覆Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ、
Ａｖ−ＵＬ＝アビジンを伴うＵｌｔｒａＬｉｎｋ、
Ｎｅｕｔ−ＵＬ＝ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）を伴うＵｌｔｒａＬｉｎｋ、
Ｓｔｒｅｐ−ＵＬ＝ストレプトアビジンを伴うＵｌｔｒａＬｉｎｋ、
ＡＬ＝ＡｍｉｎｏＬｉｎｋ、
ＣＬ＝ＣａｒｂｏＬｉｎｋ、
Ｉｍｂ＝イミノビオチン、
ＳＬ＝ＳｕｌｆｏＬｉｎｋ、
Ｓｔｒｅｐ−ＭＢ＝ストレプトアビジンを伴うＭａｇｎａＢｉｎｄビーズ、
ＵＬ−ＤＡＤＰＡ＝ジアミノジプロピルアミンで活性化されたＵｌｔｒａＬｉｎｋ、
ＵＬ−Ｍ＝ＵｌｔｒａＬｉｎｋマレイミド、
ＧＦ−２０００＝Ｒｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ
ＰＳ１０またはＰＳ２０＝ＰＳ１０またはＰＳ２０蛋白質チップ。
【０３９０】
【表１】
2007511514.tif 000138
【０３９１】
【表２】
2007511514.tif 000139
【０３９２】
【表３】
2007511514.tif 000140
【０３９３】
【表４】
2007511514.tif 000141
【０３９４】
【表５】
2007511514.tif 000142
【０３９５】
【表６】
2007511514.tif 000143
【０３９６】
【表７】
2007511514.tif 000144
【０３９７】
【表８】
2007511514.tif 000145
【０３９８】
【表９】
2007511514.tif 000146
【０３９９】
１．Ｄ  合成方法
本発明の化合物の調製は以下に一般的に記述する如きさまざまな方法を用いて実施可能であり、より具体的には、本明細書の以下に示す実施例に記述する如く実施可能である。
【０４００】
本明細書に記述する本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオ、オキソまたはカルボキシ基）を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性
がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０４０１】
方法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物の調製は方法Ａに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０４０２】
【化１３６】
2007511514.tif 000147
【０４０３】
従って、式（Ｓ１）で表される化合物［ここで、Ｆ１は、２００３年５月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２および２００３年５月１３日付けで出願したＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に概略を示したように調製］に本分野の技術者に公知の方法、例えば脱メチル、ニトロ還元、酸化、イソシアネートとの反応、シアニド置換基およびカルボキシレートの加水分解などによる変換を受けさせることで式（Ｓ２）で表される化合物を生じさせることができる。ニトロ化合物（Ｆ１＝ＮＯ２）の還元は、水添を触媒、例えばＰｄ−Ｃまたはラネーニッケルなどの存在下で実施するか或は塩化錫による還元を実施してアミン（Ｆ２＝ＮＨ２）を生じさせることで達成可能である。別の例として、メトキシ置換アリール化合物（Ｆ１＝ＯＣＨ３）にＢＢｒ３による脱メチルを塩化メチレン中で受けさせるか或はそれをＫＣＮ／ＤＭＳＯと一緒に加熱することでフェノール化合物（Ｆ２＝ＯＨ）を生じさせる。ジスルフィド（Ｆ１＝Ｓ２）化合物にホウ水素化ナトリウムなどによる還元を受けさせることでスルフヒドリル化合物（Ｆ２＝ＳＨ）を生じさせる。
【０４０４】
式（Ｓ２）で表される化合物を適切なリンカー反応体と反応させることでＭが
【０４０５】
【化１３７】
2007511514.tif 000148
【０４０６】
から選択される式（Ｓ３）で表される化合物を生じさせることができる。この反応は下記のスキームに示す如く達成可能である。化合物が敏感な官能基を含有するある種の反応では、本分野の技術者に公知の一般的保護および脱保護を実施する必要があり得る。
【０４０７】
Ｆ２がヒドロキシルである式（Ｓ２）で表される化合物に公知方法に従う変換を受けさせることで中間体化合物（Ｓ３ａ）を生じさせることができ、そして後者の変換の場合のＦ３は適切な官能基、保護された基または潜在的基である。別法として、Ｆ２基がアミノ基である式（Ｓ２）で表される化合物にいろいろな酸を用いた公知カップリング化学による変換、アルデヒドの還元アミン化、イソシアネートとの反応および塩化カルバミルによるアシル化を受けさせることで式（Ｓ３ｂ−ｅ）で表される化合物を生じさせることができる。同様に、Ｆ２がスルフヒドリル基である式（Ｓ２）で表される化合物と親電子剤の反応またはマレイミドを生じさせるミハエル反応を非プロトン溶媒中で塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどを用いて起こさせてそれにアルキル置換を受けさせることでそれを式（Ｓ３ｆ−ｇ）で表される化合物に変化させることができる。加うるに、Ｆ２がカルボン酸である式（Ｓ２）で表される化合物にいろいろなアミンを用いたカップリング反応を受けさせることでそれを式（Ｓ３ｈ）で表される化合物に変化させることができる。
【０４０８】
【化１３８】
2007511514.tif 000149
【０４０９】
本分野の技術者は、所望のリンカー官能基を式（Ｓ３）で表される化合物の中に取り込ませることに関する前記例にあらゆる例を包含させることを意図するものでなく、むしろ公知方法による式（Ｓ３）の公知化学の例を提供することを意図することを理解するであろう。式（Ｓ３）で表される化合物から式（Ｓ４）で表される化合物を生じさせる変換は２００３年５月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２および２００３年５月１３日付けで出願したＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に詳述されている。Ｆ３が保護されているか或は保護されていない官能基である式（Ｓ４）で表される化合物をＦ５含有化合物［ここで、Ｆ５はヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、イソシアネート、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、アジドおよびハロゲン基である］に変化させ、それを更に選択したマトリックス（またはビオチン）とカップリングさせることができる。反応の例を下記のスキームに示す。
【０４１０】
【化１３９】
2007511514.tif 000150
【０４１１】
本分野の技術者は、所望のリンカー官能基を式（Ｉ）で表される化合物に含めることに関する前記例にあらゆる例を包含させることを意図するものでなく、むしろ公知方法による式（Ｉ）の公知化学の例を提供することを意図することを理解するであろう。
【０４１２】
方法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物の調製は方法Ｂに概略を示す方法に従うことでも実施可能である。
【０４１３】
【化１４０】
2007511514.tif 000151
【０４１４】
従って、式（Ｓ６）で表される化合物［２００３年５月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２および２００３年５月１３日付けで出願したＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に記述したように調製］に公知手順、例えば適切な親電子剤によるアルキル置換、イソシアネートとの反応による尿素生成または塩化カルバミルとの反応によるカルバメート生成などによる変換を受けさせることで式（Ｓ７）で表される化合物を生じさせた。この変換の例を以下のスキームに示す。式（Ｓ６）で表される化合物を反応させると一般に２種類の位置異性体が生じるが、これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーで分離可能である。
【０４１５】
【化１４１】
2007511514.tif 000152
【０４１６】
本分野の技術者は、所望のリンカー官能基を式（Ｓ６）で表される化合物に含有させることに関する前記例にあらゆる例を包含させることを意図するものでなく、むしろ公知方法による式（Ｓ７）の公知化学の例を提供することを意図することを理解するであろう。
【０４１７】
【化１４２】
2007511514.tif 000153
【０４１８】
従って、例示するようにして、式（Ｓ８）で表される化合物を公知方法で式（Ｉ）で表される化合物に変化させた。本分野の技術者は、所望のリンカー官能基（Ｊ）を式（Ｉ）で表される化合物に含有させることに関する前記例にあらゆる例を包含させることを意図するものでなく、むしろ公知方法による式（Ｉ）の公知化学の例を提供することを意図することを理解するであろう。
【０４１９】
方法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物の調製を方法Ｃに概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０４２０】
【化１４３】
2007511514.tif 000154
【０４２１】
従って、Ｆ１がニトロ、アミノ、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルデヒド、ヒドロキシメチル、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される式（Ｓ６）で表される化合物を記述する如き公知方法、例えば脱メチルおよびニトロ基の還元などでＦ３がアミノ、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、イソシアネート、カルボン酸、ヒドロキシまたはスルフヒドリルから選択される式（Ｓ１０）で表される化合物に変化させた。
【０４２２】
方法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物の調製を方法Ｄに概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０４２３】
【化１４４】
2007511514.tif 000155
【０４２４】
従って、式（Ｓ５）で表される化合物をビオチンとカップリングさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせた。調製の例を下記のスキームに示す。
【０４２５】
【化１４５】
2007511514.tif 000156
【０４２６】
方法Ｅ
式（Ｉ）で表される化合物の調製を方法Ｅに概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０４２７】
【化１４６】
2007511514.tif 000157
【０４２８】
ゲルもしくは担体と生体分子をカップリングさせるに適した一般的化学を下記の反応スキームに示す：
【０４２９】
【化１４７】
2007511514.tif 000158
【０４３０】
ＵｌｔｒａＬｉｎｋ（商標）マレアミドカップリング化学品の合成は以下に示す如くである：
【０４３１】
【化１４８】
2007511514.tif 000159
【０４３２】
Ｅ．  実施例
上述した方法で合成した本発明の代表的な化合物を以下に示す。特定化合物の合成例を本明細書の以下に示す。
【０４３３】
以下の表では、マトリックスと結合しているアビジンまたはストレプトアビジンを示す目的で
【０４３４】
【化１４９】
2007511514.tif 000160
【０４３５】
を用い、ここで、
【０４３６】
【化１５０】
2007511514.tif 000161
【０４３７】
は蛋白質アビジンまたはストレプトアビジンを示しそして
【０４３８】
【化１５１】
2007511514.tif 000162
【０４３９】
は本明細書で定義する如きマトリックスを表す。
【０４４０】
【表１０】
2007511514.tif 000163
【０４４１】
【表１１】
2007511514.tif 000164
【０４４２】
【表１２】
2007511514.tif 000165
【０４４３】
【表１３】
2007511514.tif 000166
【０４４４】
【表１４】
2007511514.tif 000167
【０４４５】
【表１５】
2007511514.tif 000168
【０４４６】
【表１６】
2007511514.tif 000169
【０４４７】
【表１７】
2007511514.tif 000170
【０４４８】
【表１８】
2007511514.tif 000171
【０４４９】
【表１９】
2007511514.tif 000172
【０４５０】
【表２０】
2007511514.tif 000173
【０４５１】
【表２１】
2007511514.tif 000174
【０４５２】
【表２２】
2007511514.tif 000175
【０４５３】
【表２３】
2007511514.tif 000176
【０４５４】
【表２４】
2007511514.tif 000177
【０４５５】
【表２５】
2007511514.tif 000178
【０４５６】
【表２６】
2007511514.tif 000179
【０４５７】
【表２７】
2007511514.tif 000180
【０４５８】
【表２８】
2007511514.tif 000181
【０４５９】
【表２９】
2007511514.tif 000182
【０４６０】
【表３０】
2007511514.tif 000183
【０４６１】
【表３１】
2007511514.tif 000184
【０４６２】
【表３２】
2007511514.tif 000185
【０４６３】
【表３３】
2007511514.tif 000186
【０４６４】
【表３４】
2007511514.tif 000187
【０４６５】
【表３５】
2007511514.tif 000188
【０４６６】
【表３６】
2007511514.tif 000189
【０４６７】
本発明の化合物のいろいろな合成方法を説明する目的で以下の実施例を示すが、決して本発明を限定することを意味するものでない。
省略形
本明細書、特に以下の実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ａｑ．＝水性
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
【実施例】
【０４６８】
具体的実施例
本発明の化合物のいろいろな合成方法を説明する目的で以下の実施例を示すが、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０４６９】
実施例１
（６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−メトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
【０４７０】
【化１５２】
2007511514.tif 000190
【０４７１】
５，６−ジメトキシインダン−１−オン化合物１ａ（２５ｇ、０．１３モル）とＬｉＣｌ（２０ｇ、０．４７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１６０℃で６０時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加した後の混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を２ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、溶媒を真空下で除去した。その粗材料を精製した（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３）。溶媒を真空下で除去することで化合物１ｂを明黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
化合物１ｂは公知化合物であり、これの調製を５，６−ジメトキシインダン−１−オンに脱メチルをＫＣＮ／ＤＭＳＯを１００℃で用いて受けさせることで実施した（Ｊ．Ｍ．Ｓａａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、５８９）。
【０４７３】
化合物１ｂ（５ｇ、０．０２８モル）と１，２−ビス（２−クロロエトキシ）エタン（１５．７ｇ、０．０８４モル）と炭酸カリウム（１５．５ｇ、０．１１モル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた後の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を逐次的に水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した。その粗材料を精製（シリカゲル、クロマトグラフィー、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２）することで化合物１ｃを明黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９、３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０４７４】
化合物１ｃ（０．２０ｇ、０．０００６モル）とアジ化ナトリウム（０．１ｇ、０．００１２モル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に３日間加熱した。水を加えた後の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この混合物に濃縮を真空下で受けさせることで化合物１ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
化合物１ｄ（０．２３０ｇ、０．０００７モル）と３−フルオロ−フェニルイソチオシアネート（化合物１ｅ）（０．１ｍＬ、０．０００８３モル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにＬｉＨＭＤＳ（０．０８２ｍＬ、０．０００８２モル）を滴下した。撹拌を一晩実施した後の反応混合物にヒドラジン（０．０５０ｍＬ、０．００１６６モル）および酢酸（０．０７５ｍＬ、０．００１２５モル）を加えて、その混合物を７５℃に２時間加熱した。この混合物に水（１０ｍＬ）を加えた後、その水性混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして、逐次的にＮａＨＣＯ３水溶液、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することで化合物１ｆをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４７６】
化合物１ｆ（０．０２０ｇ）と炭素に担持されているパラジウム（０．０１３ｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１気圧のＨ２下で撹拌しながら室温で０．５時間受けさせた。触媒を濾過で除去した後、その結果として得た濾液に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物である化合物１ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ
４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例１ａ
カップリング用の２００ｍＭのＮａＨＣＯ３緩衝液（緩衝液Ａ）の調製：
ＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、０．０２モル）とＮａＣｌ（１．１７ｇ、０．０２モル）を水（１００ｍＬ）に溶解させることで２００ｍＭのＮａＨＣＯ３緩衝液を得た。
【０４７８】
実施例２
アガロースゲル上に固定した（６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−メトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物２）
【０４７９】
【化１５３】
2007511514.tif 000191
【０４８０】
化合物１ｇ（０．０２０ｇ、０．０４５ミリモル）を０．２ｍＬのＭｅＯＨとアガロースゲル−ＣＤＩ活性化（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｒｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ）と緩衝液Ａ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を４℃で一晩撹拌した。次に、この混合物にヒドロキシエチルアミン（３ｍＬ、緩衝液Ａ中０．２Ｍ）によるクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）た後、撹拌を２時間実施した。その混合物を逐次的に緩衝液Ａ（６ｘ）に続いて水（６ｘ）で洗浄した。１−インダノールを内部標準として用いたＨＰＬＣ分析で測定した充填率はビーズ１ｍＬ当たり７μモルであった。
【０４８１】
実施例３
アガロースゲル−ＧＦ２０００上に固定した（６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−メトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物７）
【０４８２】
【化１５４】
2007511514.tif 000192
【０４８３】
化合物２（０．０８６ｇ、０．１８ミリモル）を０．４ｍＬのＭｅＯＨとアガロースゲル（Ｐｉｅｒｃｅ  ＣＤＩ活性化Ｔｒｉｓａｃｒｙｌ  ＧＦ−２０００）と緩衝液Ａ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を４℃で一晩撹拌した。その混合物を追加的緩衝液Ａで洗浄した後、０．２Ｍのヒドロキシルエチルアミン（６ｍＬ）で処理して、２時間撹拌した。このゲルを緩衝液（６ｘ）に続いて水（３ｘ）で徹底的に洗浄した。１−インダノールを内部標準として用いたＨＰＬＣ分析で測定した充填率はビーズ１ｍＬ当たり７２μモルであった。
【０４８４】
実施例４
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質ＰＳ−１０チップ上に固定した（６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−メトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物６）
【０４８５】
【化１５５】
2007511514.tif 000193
【０４８６】
化合物２（０．０２ｇ、０．１８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に緩衝液Ａ（２ｍＬ）を加えた。この混合物をＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ（化合物４ａ）（穴１個当たり１００μＬ）を入れておいた８ｘ１２のプラットフォームに入れた後、前記プラットフォームを室温で３時間撹拌した。前記チップを緩衝液Ａ（３ｘ）で洗浄し、それにＴｒｉｓ溶液（０．２ｍＭ）によるクエンチを受けさせた後、それを緩衝液Ａ（６ｘ）そして水（３ｘ）で洗浄した。
【０４８７】
実施例５
（７−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−プロポキシ｝−６−エトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−エトキシ−フェニル）−アミン
【０４８８】
【化１５６】
2007511514.tif 000194
【０４８９】
化合物１ａ（１９ｇ、０．０９４モル）を２００ｍＬの塩化メチレンに入れることで生じさせた溶液をドライアイス／ｉ−ＰｒＯＨ浴で−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液（２００ｍＬ、０．２モル）を滴下した。その結果として生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点で０℃に温めて、撹拌を更に１時間実施した。次に、その混合物を冷却して−７８℃に戻した後、それにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた。その溶液に濃縮乾固を減圧下で受けさせた。その結果として得た固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた後、それに減圧下の濃縮を更に２回受けさせた。赤色固体である化合物５ａをさらなる精製無しに次の反応で用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
化合物５ａ（２．０ｇ、０．００１２２モル）と炭酸カリウム（４．２ｇ、０．０３０
５モル）と臭化エチル（０．９１１ｍＬ、０．０１２２モル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）で精製することで化合物５ｂ（５−エトキシ−６−ヒドロキシ−インダン−１−オン）を得た。
【０４９１】
化合物５ｂ（１．５ｇ、０．００７８モル）と１，２−ビス−（２−クロロエトキシ）エタン（８．７６ｇ、０．０４７モル）と炭酸カリウム（２．１５ｇ、０．０１５６モル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３日間撹拌した後、水を加えた。この混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして濃縮しそして１，２−ビス（２−クロロエトキシ）エタンを真空下で除去することで残留物である化合物５ｃを得て、それを次の反応で用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３および３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
化合物５ｃ（２．１５ｇ、０．００６モル）とアジ化ナトリウム（４．０８ｇ、０．０６３モル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に３日間加熱した後、水を加えた。その水性混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた後、その有機相を分離し、逐次的に水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで化合物５ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
化合物５ｄ（２．２６ｇ、０．００６５モル）と３−エトキシ−フェニルイソチオシアネート（化合物５ｅ）（１．０９ｇ、０．００６５モル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＬＨＭＤＳ（７．８ｍＬ、０．００７８モル）を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸（０．５ｍＬ、０．０１２５モル）およびヒドラジン（０．４ｍＬ、０．０１２５モル）を加えた。この反応混合物を７５℃に５時間加熱した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を一緒にして、逐次的にＮａＨＣＯ３水溶液、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濾過した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物である化合物５ｆをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３１−１．３５（ｍ、６Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４３−４．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．７５二重線および一重線；７．１３−７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０４９４】
実施例６
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質ＰＳ−１０チップ上に固定した（７−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−プロポキシ｝−６−エトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（３−エトキシ−フェニル）−アミン（化合物３）
【０４９５】
【化１５７】
2007511514.tif 000195
【０４９６】
化合物５ｆ（０．００２２ｇ、０．００３７ミリモル）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）と緩衝液Ａ（０．３ｍＬ）の混合物をＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ（穴１個当たり３５μＬ）を入れておいた８ｘ１２のプラットフォームに加えた後、前記プラットフォームを室温で４時間撹拌した。前記チップ片を緩衝液Ａ（３ｘ）で洗浄した後、それにヒドロキシエチルアミン（８０μＬ）をＮａＨＣＯ３緩衝液（０．８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液（５０μＬ）によるクエンチを１時間受けさせた後、それを緩衝液Ａ（３ｘ）そして水（５ｘ）で洗浄した。
【０４９７】
実施例７
（３−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミン
【０４９８】
【化１５８】
2007511514.tif 000196
【０４９９】
３−ニトロフェノールである化合物７ａ（１．５１ｇ、０．０１１モル）と１，２−ビス−（２−クロロエトキシ）エタン（７．２６ｇ、０．０３９モル）と炭酸カリウム（３．６０ｇ、０．０２６モル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出し、逐次的に水（３ｘ）そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）させた後、濾過した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。余分な１，２−ビス（２−クロロエトキシ）エタンを蒸留（０．１ｍｍＨｇ下で９５℃に及ぶポット温度）で除去することで化合物７ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６−３．８（ｍ、８Ｈ）、３．７８−３．８（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）。
【０５００】
化合物７ｂ（２ｇ、０．００６９モル）とラネーニッケル（１ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃に加熱した後、ヒドラジン（０．２ｍＬ）を１０分かけて滴下した。加熱を更に１０分間継続した。触媒を濾別した後、その溶液に濃縮を真空下で受けさせることで化合物７ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０および２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６−３．８（ｍ、１０Ｈ）、４．０２−４．１（ｍ、２Ｈ）、６．２−６．３２（ｍ、３Ｈ）、７−７．０７（ｔ、１Ｈ）。
【０５０１】
チオホスゲン（０．６５ｇ、０．００５６モル）と水（５ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌した後、化合物７ｃ（０．５ｇ、０．００１９モル）をクロロホルム（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た混合物を１時間撹拌し、その有機層を分離した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機相に乾燥そして濃縮を真空下で受けさせることで化合物７ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
化合物１ａ（０．７ｇ、０．００３６モル）と化合物７ｄ（１．３０ｇ、０．００４モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（３．７５ｍＬ、０．００３７５モル）を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した後、この反応混合物にヒドラジン（０．１２ｍＬ、０．００３７５モル）および酢酸（０．２６４ｍＬ、０．００４４モル）を加えた。次に、この反応混合物を７５℃に２時間加熱した。その結果として得た混合物に最初に水（１０ｍＬ）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を一緒にして、逐次的にＮａＨＣＯ３水溶液、水そして食塩水で洗浄した。次に、その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物７ｅをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４、４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
化合物７ｅ（０．９０ｇ、０．００１９モル）とアジ化ナトリウム（１．２３ｇ、０．０１９モル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５５℃に３日間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出液を水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで化合物７ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
化合物７ｆ（０．０４２ｇ、０．０９ミリモル）と炭素に担持されているパラジウム（０．０１０ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１気圧のＨ２下で撹拌しながら室温で２時間受けさせた。触媒を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで表題の化合物である化合物７ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例８
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質ＰＳ−１０チップ上に固定した（３−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミン（化合物５）
【０５０６】
【化１５９】
2007511514.tif 000197
【０５０７】
化合物７ｆ（０．０４２ｇ、０．０９ミリモル）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）と緩衝液Ａ（０．３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ（穴１個当たり３５μＬ）を入れておいた８ｘ１２のプラットフォームに加えた後、前記チップのプラットフォームを室温で４時間撹拌した。前記チップ片を緩衝液Ａ（３ｘ）で洗浄した後、それにエタノールアミン溶液（８０μＬを０．８ｍＬの緩衝液Ａに入れた）（５０μＬ）によるクエンチを１時間受けさせた。化合物を伴う前記チップである化合物５を前記緩衝液（３ｘ）そして水（５ｘ）で洗浄した。
【０５０８】
実施例９
（１−｛２−［２−アミノ−エトキシ）エトキシ］−エチル｝−６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンおよび
（２−｛２−［２−アミノ−エトキシ）エトキシ］−エチル｝−６，７−ジメトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
【０５０９】
【化１６０】
2007511514.tif 000198
【０５１０】
ＬＨＭＤＳ（１５．４ｍＬ、０．０１５４モル）を室温で撹拌しながらこれに化合物１ａ（３．０ｇ、０．０１５４モル）と化合物１ｅ（２．４ｇ、０．０１５７モル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を１２時間撹拌し、その時点でヒドラジン（０．７５ｍＬ、０．０１５４モル）および酢酸（０．９６ｍＬ）を加えた。この混合物を還流下に２４時間加熱した後、水（３０ｍＬ）に加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を一緒にし、逐次的にＮａＨＣＯ３水溶液、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物を熱ＣＨ３ＣＮに溶解させた後、ＨＣｌエーテラートを１当量添加することで沈澱を起こさせた。その沈澱物をＣＨ３ＣＮに溶解させ、炭で脱色し、再結晶化させ、集めた後、真空下室温で乾燥させることで化合物９ａをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、９．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０５１１】
化合物９ａ（１．４ｇ、０．００３８モル）と１，２−ビス（２−クロロエトキシ）エタン（８．８ｇ、０．０４７モル）と炭酸セシウム（６ｇ、０．０１８モル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２日間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた後、その水相にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）］で精製することで２種類の異性体、即ち化合物９ｂと９ｃの混合物を得た。同定を行う目的で小規模の精製を実施して化合物９ｂと９ｃを分離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；化合物９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４１−３．５８（ｍ、１０Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、６．５（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄのｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）；化合物９ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８（２つのｓ、６Ｈおよびｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｓ、ＮＨ）。ヘテロ−マルチプル−ボンド相互作用（ｈｅｔｅｒｏ−ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｂｏｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）（ＨＭＢＣ）実験で構造の割り当てを実施した。化合物９ｂと９ｃの混合物を次の反応で用いた。
【０５１２】
化合物９ｂと９ｃの混合物（０．３２ｇ、０．６８モル）とアジ化ナトリウム（０．０４５ｇ、６．８ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れて６０℃に２日間加熱した。次に、水を加えた後の混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで化合物９ｄおよび９ｅを２種類の異性体の混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
化合物９ｄと９ｅの混合物（０．０４ｇ、０．００２ミリモル）と炭素に担持されているパラジウム（０．０１２ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れて、それに水添を１気圧のＨ２下で撹拌しながら室温で２時間受けさせた。触媒を除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで化合物９ｆと９ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例１０
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ−１０上に固定した（１−｛２−［２−アミノ−エトキシ）エトキシ］−エチル｝−６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンおよび（２−｛２−［２−アミノ−エトキシ）エトキシ］−エチル｝−６，７−ジメトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物４）
【０５１５】
【化１６１】
2007511514.tif 000199
【０５１６】
化合物９ｆと化合物９ｇの混合物（０．０４０ｇ、０．０９ミリモル）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）と緩衝液（０．３ｍＬ）に入れて、それをＣｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０チップ（穴１個当たり３５μＬ）を入れておいた８ｘ１２のプラットフォームに加えた後、前記チップのプラットフォームを室温で４時間撹拌した。前記チップ片を緩衝液（３ｘ）で洗浄した後、それにヒドロキシエチルアミン溶液（８０μＬを０．８ｍＬのＮａＨＣＯ３緩衝液に入れた）（５０μＬ）によるクエンチを１時間受けさせた後、それを緩衝液（３ｘ）そして水（５ｘ）で洗浄することで化合物４を得た。
【０５１７】
実施例１１
３−（６，７−ジメトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［２−（−｛２−［５−（２−オキソ−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタノイル］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ベンズアミド（化合物１）
【０５１８】
【化１６２】
2007511514.tif 000200
【０５１９】
アルゴン下のフラスコに化合物１ａ（０．３０ｇ、１．５１ミリモル）、イソチオシアネート化合物１１ａ（０．３０ｇ、１．５４ミリモル）、１．５ｍＬのＴＨＦおよび１．５４ｍＬ（１．５４ミリモル、１．０Ｍ）のＬＨＭＤＳを加えた。この反応混合物を５分間撹拌した後、氷酢酸（０．０９５ｍＬ、１．６６５ミリモル）および水加ヒドラジン（０．０７９ｍＬ、１．５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃に１６時間加熱した後、水を１ｍＬ加えて、その溶液をＶａｒｉａｎ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｅｌｕｔ  １００３に通して濾過した。そのカートリッジを８．５ｍＬの塩化メチレンで洗浄した後、その溶出液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製することで化合物１１ｂをＴＦＡ塩として０．１０ｇ得た。
【０５２０】
アルゴン下のフラスコに化合物１１ｂを０．１６ｇ（０．３３ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）、１ｍＬのＨ２Ｏおよび０．０４３ｇ（１．０ミリモル）の水酸化リチウム一水化物を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水そしてＴＦＡを１／２滴加えた後、そのサンプルを逆相クロマトグラフィーで精製することで化合物１１ｃをＴＦＡ塩として０．０６ｇ得た。
【０５２１】
化合物１１ｃ（２０ｍｇ、０．０４３ミリモル）、化合物１１ｄ（３４ｍｇ、０．０９ミリモル）［Ｐｉｅｒｃｅのビオチン−ＰＥＯ−ＬＣ−アミン（５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸（２−｛２−［
２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド］、ＥＤＣ（１５．５ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９ミリモル）を最小限体積のＤＭＦに一緒に入れて撹拌した。この反応物を室温で一晩撹拌した後、水で反応を消滅させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５２（Ｍ＋Ｈ）＋；６０℃における１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０５２２】
実施例１２
ストレプトアビジン被覆Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０チップ上に固定したＮ−［２−（２−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−２，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イルオキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−Ｎ’−｛３−［２−（２−｛３−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−スクシナミド（化合物１２４）
【０５２３】
【化１６３】
2007511514.tif 000201
【０５２４】
化合物１ｇ（０．０５１ｇ、０．１０９ミリモル）と１３０ｍｇのＴＦＰ−ＰＥＯビオ
チン（Ｐｉｅｒｃｅから得た）を１ｍＬのＤＭＦと０．１ｍＬのＤＩＥＡに入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物をＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏ（１：１）で希釈した後、凍結乾燥で乾固させた。その得た粗生成物をＴＦＡ含有量が０．１％のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏを用いたＧｉｌｓｏｎ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、凍結乾燥させることで無色の固体をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
その得た化合物をＤＭＦに溶解させた後、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０（商標）−ストレプトアビジンチップと一緒にして室温でインキュベートした。前記チップをＤＭＦそして蒸留水で洗浄した後、空気乾燥させることで化合物１２４を得た。
【０５２６】
２．  生物学的用途
２．Ａ  生物学的に関連した標的の同定
本明細書で用いる如き「式１で表される化合物の中心構造物」（また「式１で表される化合物の中心構造化合物」とも呼ぶ）は、生物学的分子との相互作用に関与する部分（式１で表される化合物の中の）を指す。本明細書で用いる如き「式１で表される化合物の前駆体化合物」（また「前駆体化合物」とも呼ぶ）は、マトリックスを含有しないことで固定されていない以外は式１で表される化合物と同じ化合物を指す。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法（米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２およびＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に開示した方法を包含）を用いて式１で表される化合物の前駆体化合物または中心構造物を合成することができるであろう。
【０５２７】
本発明は、更に、式１で表される化合物の生物学的に関連した標的を同定する方法も包含する。本発明は、１つの一般的面において、式１で表される化合物と結合する生物学的分子を同定する方法を提供し、この方法は、（１）試験サンプルを式１で表される化合物に前記試験サンプル内の生物学的分子が前記化合物と結合することを可能にする条件下で接触させることで前記生物学的分子を前記化合物との結合によってマトリックスに固定し、（２）その結合した生物学的分子を前記マトリックスから放出させ、そして（３）その放出された生物学的分子を特性決定する段階を含んで成る。
【０５２８】
別の一般的面において、本発明は、式１で表される化合物の前駆体化合物と結合する生物学的分子を同定する方法を提供し、この方法は、（１）試験サンプルを式１の前駆体化合物に前記試験サンプル内の生物学的分子が前記前駆体化合物と結合することを可能にする条件下で接触させ、（２）前記前駆体化合物をマトリックスに固定して式１で表される化合物を生じさせることで、前記生物学的分子を前記化合物との結合によって前記マトリックスに固定し、（３）その結合した生物学的分子を前記マトリックスから放出させ、そして（４）その放出された生物学的分子を特性決定する段階を含んで成る。
【０５２９】
本明細書で用いる如き用語「生物学的分子」は、生きている有機体、例えば細胞などに存在し得る高分子のいずれかを指す。「生物学的分子」の例には、これらに限定するものでないが、脂質、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。
【０５３０】
脂質は主に炭化水素の構造物である。それらが水中で示す溶解性は劣る傾向があり、細胞に存在するいろいろな膜構造物の主成分として働く。脂質はまた化学エネルギーを貯蔵する便利で小型の手段としても働く。脂質の例には、これらに限定するものでないが、飽和もしくは不飽和脂肪酸、ステロイド、プロスタグランジン、テルパン、蝋、トリアシルグリセロールおよび燐脂質が含まれる。
【０５３１】
炭水化物も同様に主に炭水化物の構造物であるが、それらはまた極性ヒドロキシル（−ＯＨ）基も多数含有し、従って水に可溶である。最も通常の炭水化物は簡単な炭素数が６
（ヘキソース）および炭素数が５（ペントース）の糖である。炭水化物にはまたグリコシド結合によって直鎖もしくは分枝配列で互いに結合している数多くの小さな環様糖単量体で構成されている大型の炭水化物分子である多糖も含まれる。多糖の例には、これらに限定するものでないが、グリコーゲン、セルロースまたは澱粉が含まれる。多糖は細胞の中でしばしば貯蔵顆粒を形成しており、前記顆粒は容易に分解してそれらの成分である糖になり得る。多糖はまた細胞壁の主成分としても働く。
【０５３２】
ポリペプチドは少なくとも２個のアミノ酸がペプチド結合によって一緒に保持されている直鎖重合体である。ポリペプチドの例には、短鎖ポリペプチド（本技術分野では一般にまた例えばペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーなどとも呼ばれる）および長鎖ポリペプチド（本技術分野では一般に蛋白質と呼ばれ、それらの種類は多数である）が含まれる。ポリペプチドの例にはまた修飾を受けたポリペプチドも含まれる。ポリペプチド（ペプチドバックボーンを包含）の中のアミノ酸側鎖およびアミノもしくはカルボキシル末端の如何なる場所にも修飾を受けさせることができる。ポリペプチドに受けさせることができる通常の修飾のいくつか、例えばグリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ−リボシル化などが数多くの基本的教科書に記述されており、そのような教科書には、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ、第２版、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク（１９９３）が含まれる。この主題に関してまた数多くの詳細な論評を入手することも可能であり、例えばＰＯＳＴＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ  ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８３）の中の１−１２頁のＷｏｌｄ，Ｆ．、Ｐｒｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ；Ｓｅｉｆｔｅｒ他（１９９０）、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２、６２６−６４６；およびＲａｔｔａｎ他、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ」、（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３、４８−６２などに論評が与えられている。
【０５３３】
蛋白質が細胞の中に存在する最も複雑な高分子である。いろいろな蛋白質が共有結合以外の力で一緒に保持されている２個以上のポリペプチドで構成されている。ある種の蛋白質は構成的役割を果たし、例えば膜構造物の中の脂質と相互作用する役割、または細胞に形状を与える細胞骨格の一部を構成する役割などを果たす。他の蛋白質は筋肉または関節組織の主成分である。しかしながら、酵素として知られる主要な種類の蛋白質は生化学的反応を導きかつ加速させる触媒として機能する。細胞はしばしばいろいろな種類の酵素を何千個も含有する。
【０５３４】
ポリヌクレオチドはホスホジエステル結合（５’−３’）で一緒に連結している少なくとも２個のヌクレオチドを含有する鎖構造物であり、リボヌクレオチドおよび／またはデオキシリボヌクレオチドを含んで成り得る。ポリヌクレオチドの例には、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子およびリボ核酸（ＲＮＡ）分子が含まれ、それらには、これらに限定するものでないが、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）およびトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）が含まれる。ポリヌクレオチドの例には、また、短鎖オリゴヌクレオチド、例えば小さな２本鎖ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ＲＮＡ）（ＳｉＲＮＡ）なども含まれる。ＤＮＡは遺伝情報を含有する。いろいろな種類のＲＮＡ分子がいろいろな機能を果たす。例えば、ｍＲＮＡは蛋白質合成中に遺伝情報をＤＮＡから蛋白質に伝達し、ｒＲＮＡは蛋白質合成が起こるリボソームの中に存在し、そしてｒＲＮＡは特定のアミノ酸をリボソームに輸送し、その中でそれらが結合してポリペプチドになる。また、オリゴヌクレオチドも細胞の中で重要な役割を果たし得る
。例えば、ＳｉＲＮＡはＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と結合し、その結果として、相同ｍＲＮＡ配列の開裂をもたらし得ることで特に蛋白質の合成を阻害する。
【０５３５】
本明細書で用いる如き「試験サンプル」は、未知であるか或は式１で表される化合物またはこれの誘導体と結合させることを目的とした１種以上の生物学的分子を含有するか或はそのような分子で構成されているサンプルを指す。試験サンプルは、分析、監視または観察の対象である生物学的試験サンプルであってもよい。そのようなサンプルはある被験体から単離した細胞または生物学的流体であってもよい。そのような被験体は真核有機体、例えば動物、植物、虫または酵母菌の細胞などであってもよい。そのような被験体は、好適には、治療、観察または実験の対象である哺乳動物、例えばラット、マウス、サルまたはヒトなどである。生物学的試験サンプルの例には、例えば唾液、血液、血液細胞（例えば白血球）、羊水、血漿、精液、骨髄、組織または穿刺生検サンプル、尿、腹水、胸膜液および細胞培養物が含まれる。生物学的試験サンプルには、また、組織断片、例えば組織学的研究の目的で採取した凍結断片なども含まれ得る。好適な態様における試験サンプルは「臨床サンプル」であり、これはヒト患者に由来するサンプルである。
【０５３６】
試験サンプルは合成または天然の生物学的分子のライブラリーであってもよい。例えば、それは全細胞または組織ホモジネートまたは溶解物、無作為オリゴヌクレオチドの発現の結果としてもたらされた組換え型蛋白質産物、合成ペプチドのライブラリーまたはこれらの組み合わせであってもよい。そのような試験サンプルはペプチドもしくはｃＤＮＡファージライブラリーに由来するファージ粒子であってもよい。その試験サンプルは特定種の生物学的分子が豊富に存在するサンプル、例えば蛋白質の免疫沈降サンプルなどであってもよい。その試験サンプルはまた単離または精製された生物学的分子を含有するサンプルであってもよい。
【０５３７】
「化合物と結合する生物学的分子」で用いる如き「結合」を本明細書で用いる場合、これは生物学的分子と当該化合物が複合体を形成するようにそれらの分子間の緊密な相互作用を指す。そのような相互作用は共有結合、即ち生物学的分子と当該化合物の間に形成される共有結合であってもよい。そのような相互作用はまた非共有結合であってもよい、即ち生物学的分子と当該化合物が１種以上の非共有結合相互作用、例えばファンデルワールス力、イオン相互作用または水素結合などによる複合体を形成していてもよい。
【０５３８】
当該化合物が固定されているか否かに拘らず、式１で表される化合物の中心構造物は生物学的分子と結合し得る。例えば、式１で表される固定化化合物ばかりでなく固定されていない式１で表される化合物の前駆体化合物も生物学的分子と結合し得る。
【０５３９】
１つの態様では、試験サンプルを式１で表される固定化化合物と接触させて前記固定化化合物と前記生物学的分子を相互作用させることを通して、式１で表される化合物と結合する生物学的分子を前記試験サンプルから単離することができる。その生物学的分子は前記化合物との結合によって固定される。次に、その固定化で用いたマトリックスが示す特性に矛盾しない方法を用いてそれを前記試験サンプルから単離することができる。
【０５４０】
別の態様では、試験サンプルを最初に式１で表される化合物の前駆体化合物と接触させることで前記生物学的分子を前記前駆体化合物と結合させた後に前記前駆体化合物をこれと結合した生物学的分子の有り無しでマトリックスに固定することを通して、式１で表される化合物と結合する生物学的分子を試験サンプルから単離することができる。次に、その固定化で用いたマトリックスが示す特性に矛盾しない方法を用いて前記生物学的分子を前記試験サンプルから単離することができる。
【０５４１】
本明細書で用いる如き用語「マトリックス」は、不溶な官能化高分子量材料である担体を指し、これに式１で表される化合物の前駆体化合物を結合させることで式１で表される化合物を生じさせることができ、それによって、式１で表される化合物から余分な反応体、可溶な反応副生成物または溶媒などを容易に分離することが可能になる。本発明でマトリックスとして用いるに適した材料には、ゲル（例えばデキストリンまたはアガロース）、セルロース、ガラス、プラスチック材料（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ビーズ（例えば磁石、プラスチック、ゲル）およびプレート（金属、プラスチック、蛋白質チップ）が含まれる。
【０５４２】
本発明では市販のマトリックスを用いることができる。例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．のＡｍｉｎｏＬｉｎｋ（商標）カップリングゲルおよびＳｕｌｆｏＬｉｎｋ（商標）カップリングゲルなどを用いることができる。それらは架橋したビーズ状のアガロース担体であり、それらはそれぞれ第一級アミンおよびスルフヒドリル基に反応性を示す。また、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．のＵｌｔｒａＬｉｎｋ（商標）マトリックスを用いることも可能である。それらはビス−アクリルアミド／アズラクトン共重合体を含有するビーズ状の生体担体（ｂｉｏｓｕｐｐｏｒｔ）であり、そのビーズ上に存在する官能基は多様であり得る。そのようなマトリックスの例には、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ（商標）ＤＡＤＰＡ（ジアミノジプロピルアミン）、ＵｌｔｒａＬｉｎｋ（商標）ヨードアセチル担体（末端ヨードアセチル基が優先的にスルフヒドリル基と反応することで活性化する担体）およびＣａｒｂｏＬｉｎｋ（商標）カップリングゲルおよびＵｌｔｒａＬｉｎｋ（商標）ヒドラジドゲル（末端ヒドラジド基がもたらされるように誘導化を受けるビーズ状のアガロース）が含まれる。また、Ｐｉｅｒｃｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．の他の種類のマトリックス、例えばＰｈａｒｍａＬｉｎｋ（商標）ゲルおよびＲｅａｃｔｉ−Ｇｅｌ（商標）ＣＤＩ担体（Ｐｉｅｒｃｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．の）、即ちアミノ官能基を含有する標的分子に反応性を示す架橋したビーズ状のアガロース固体状担体（本明細書では以降「ＧＦ２０００」と呼ぶ）を用いることも可能である。本発明では、加うるに、また、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のＰｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｉｐ（商標）Ａｒｒａｙｓをマトリックスとして用いることも可能である。そのような蛋白質チップにはＰＳ１０およびＰＳ２０が含まれ、それらを本明細書では「ＰＳ１０またはＰＳ２０」と呼ぶ。それらはスポットアレイ（ｓｐｏｔ  ａｒｒａｙｓ）であり、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール、ＰＳ１０）またはエポキシ基（ＰＳ２０）などの如き官能基で活性化する表面を有し、それに式１で表される化合物またはこれの前駆体が有するＪ１が共有結合する。
【０５４３】
本分野の技術者は、所望の官能性を有するマトリックス担体を選択しかついろいろな化学的方法を用いてＪ１または−Ｘ−Ｊ３を通して式１で表される化合物の前駆体化合物とＫとマトリックスを結合させることで式１で表される化合物を生じさせることができることを認識するであろう［ここで、Ｊ１またはＪ３は、この上で定義した通りであり、そしてＸは特異的結合対である］。前記前駆体化合物の固定化を中心構造物が果たす生物学的に重要な機能を妨害しない結合点の所に起こさせるべきである。
【０５４４】
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ１−マトリックスであるか或はＬ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ１−マトリックスである式１で表される化合物が生じるように前記マトリックスと結合させる好適な手段は、Ｋと前記マトリックスの間に共有結合が作り出されるようにする手段である。そのリンカーのＪ１部分は、官能化マトリックスとＫの末端に存在する官能基の反応生成物である［ここで、Ｍ、ＫまたはＪ１は、この上で定義した通りである］。
【０５４５】
Ｌ４が−Ｍ−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスであるか或はＬ５が−Ｍ１−Ｋ−Ｊ３−Ｘ−マトリックスである式１で表される化合物が生じるように前記マトリックスと結合させる別の好適な手段は、Ｘの員の間の非共有結合相互作用による手段である［ここで、Ｍ、Ｍ
１、ＫまたはＪ３は、この上で定義した通りであり、そしてＸは特異的結合対である］。
【０５４６】
本明細書では、「特異的結合対」を、結果としてほとんど不可逆的な結合をもたらすように互いに高い親和性を示す１対の分子であるとして定義する。そのような特異的結合対（Ｘ）を、例えばビオチン（またはビオチンの化学的誘導体、例えばイミノビオチン）とそれの相補的蛋白質、例えばアビジンまたはストレプトアビジン［ストレプトミセス・アビジニイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｖｉｄｉｎｉｉ）］で構成させてもよい。アビジンは卵白由来糖蛋白質であり、それはビオチンに対して例外的に高い親和性（親和定数＞１０１５Ｍ−１）を示す。ストレプトアビジンおよびＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）が示す特性はアビジンのそれに類似してはいるが、ビオチンに対する親和性はより低い。ストレプトアビジンおよびＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）の方がアビジンよりも安定ではないが、ほとんどの用途で、ストレプトアビジンとＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）とアビジンを互換的に用いることができる。
【０５４７】
前記リンカーのＪ３部分は、この上でＪ１に関して記述した様式と同様な様式で化学的に生じさせた部分である。追加的段階は、ビオチニル化剤、例えばＥＺ−Ｌｉｎｋ（商標）（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．の）などを用いてビオチンなどをＪ３と共有結合させることを伴う。そのような相補的結合部分であるアビジン、ストレプトアビジンまたはＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（商標）などをこれらがマトリックスと共有結合している状態で購入する［例えばＰｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．のＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ（商標）固定化アビジンゲル、ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ（商標）固定化ストレプトアビジンゲルまたはＭａｇｎａＢｉｎｄ（商標）ビーズ］。
【０５４８】
前駆体化合物を固定する追加的手段には、疎水相互作用、磁気相互作用または極性相互作用が含まれる。例えば磁性ビーズ（例えば磁化可能なビーズ、例えば強磁性ビーズ）は磁性担体に引き寄せられ、そして磁場を取り除くことでそれを前記担体から放出させることができる。別法として、そのようなビーズにイオン性もしくは疎水性部分を与えることも可能であり、それらはそれぞれ担体上のイオン性もしくは疎水性部分と結合し得る。
【０５４９】
本発明の方法は、興味の持たれる生物学的分子を式１で表される化合物との結合によってマトリックスに固定した後、そのマトリックスを適切な緩衝液で洗浄することで試験サンプルに存在する非特異的に結合したアーチファクトを除去する段階を包含する。興味の持たれる生物学的分子ではない非特異的結合を取り除くに適した緩衝液は常規実験、例えば緩衝液のｐＨまたはイオン濃度を変えることなどで選択可能である。
【０５５０】
式１で表される固定化化合物と結合した生物学的分子の同定は本分野の実施者に公知のいろいろな生物学的分離および検出手段を用いて実施可能である。例えば、その結合した生物学的分子を最初にそのマトリックスから放出させた後、単離しそして特徴付けを実施してもよい。
【０５５１】
結合している生物学的分子をマトリックスから放出させる目的でいろいろな方法を用いることができる。１つの態様では、前記前駆体化合物を前記マトリックスに固着させているジスルフィド結合を壊すことで、式１で表される化合物の前駆体化合物と一緒に結合している生物学的分子を当該マトリックスから溶離させてもよい（以下の実施例１）。別の態様では、式１の中心構造化合物を過剰量で用いることで、非共有結合的に結合している生物学的分子を式１で表される固定化化合物から追い出すことも可能である（以下の実施例２）。更に別の態様では、式１の前駆体化合物をマトリックスにビオチンとこれの相補的蛋白質の特異的結合対によって固定した時にはビオチンを過剰量で用いることで、式１で表される化合物の前駆体化合物と一緒に結合している生物学的分子を前記マトリックスから追い出すことができる（以下の実施例３）。Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質チップをマト
リックスとして用いる特定態様では、エネルギーを吸収する分子（ＥＡＭ）を前記チップの表面に添加した後に窒素レーザーで励起させることで生物学的分子を前記チップから放出させることができる。
【０５５２】
その放出された生物学的分子を生物学的分子の分離および同定に関する技術で公知の方法を用いて更に精製しそしてそれの特徴付けを行ってもよい。例えば、それに最初に濃縮を適切な濃縮手段、例えば膜が基になった濃縮装置などで受けさせてもよい。その生物学的分子にさらなる分析、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＰＡＧＥ）［Ｌａｅｍｍｌｉ、ＵＫ、Ｎａｔｕｒｅ、２２７、６８０（１９７０）を参照］、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）またはクロマトグラフィー分離［Ｉｏｎ
ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ
ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｒｙｄｅｎ，Ｌ．（編集）ＶＣＨ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９８９）を参照］などによる分析を受けさせてもよい。
【０５５３】
その興味の持たれる生物学的分子を単離した後、それにさらなる同定を受けさせてもよい。例えばポリペプチドである生物学的分子をトリプシンまたは別の蛋白質分解酵素、例えばエンドプロテイナーゼＬｙｓ−Ｃまたは黄色ブドウ球菌Ｖ８プロテアーゼ（これのフラグメンテーションパターンは既知である）などで消化させてもよい。次に、その消化させた蛋白質を質量分析（ＭＳ）で分析することでトリプシン（または他の酵素）ペプチドの質量を得る。その質量と消化させた蛋白質の既知ペプチド質量の比較を蛋白質同定データベース、例えばＰｒｏＦｏｕｎｄ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍａｓｃｏｔ、ＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｓｐｅｃｔｏｒおよびＭＯＷＳＥなどを用いて実施してもよい。そのようなデータベースのいずれに関しても、そのペプチドの質量を検出限界と一緒に入力するが、そのような限界には、消化で用いる酵素、種、蛋白質の大きさおよび測定誤差が含まれる。公知蛋白質の消化を基にした蛋白質の同定に関する結果は推定合致として与えられるであろう。また、使用者が各同定が有効な同定であるか或は無作為な合致であるかを決定することができるように、それが確率値で示されることもある。Ｚ値が２未満であるならば、それは無作為であると見なされる一方、Ｚ値が２．６より大きい場合には、それは９５％を超える確率で正確である。
【０５５４】
蛋白質同定用データベースで得た同定はペプチドフラグメントと既知蛋白質のフラグメントパターンの確率的合致が基になっていることから、実証を行うのが好適である。これを達成する目的で、酵素による消化で生じさせたペプチドの数種をタンデム質量分析で更に分析してもよい。このような技術を用いる場合、ペプチドに不活性ガスを衝突させることで無作為なアミノ酸フラグメントを生じさせ、それのアミノ酸質量を測定してもよい。その質量をデータベースと比較することで各ペプチドのアミノ酸配列が基になった同定を得ることができる。Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍａｓｃｏｔがそのような分析で用いられるデータベースの例である。３種類以上のペプチドを分析する結果として同じ蛋白質と合致する配列がもたらされたならば、その同定が実証されたことになる。そのような方法を用いた実証には、より精密な装置ばかりでなく追加的時間および費用を必要とし、従って、それを全てのケースで実施することができるとは限らない。
【０５５５】
別法として、単離したポリペプチドにＮ末端配列決定を受けさせることも可能である。その配列決定データとデータベースの中の蛋白質を標準的な方法、例えばＢｌａｓｔ検索などで比較することでポリペプチドの同定を行うことができる。生物学的分子がＤＮＡの時にも同様に配列決定分析を実施してもよい。その配列決定データとＤＮＡデータベースを比較することでＤＮＡ分子の同定を検索することができる。
【０５５６】
特別な態様では、式１で表される化合物と結合するポリペプチドを同定する目的でファージ提示技術を用いてもよい。ペプチドファージライブラリーからファージ粒子を吸着させる目的で式１で表される固定化化合物を用いる。このような方法は本分野の技術者が実施することができる数段階を伴う。例えばＲｏｄｉ他、「Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈａｇｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００１）、４（７）、５５３−５７２を参照のこと。
【０５５７】
個々のファージ粒子が哺乳動物のｃＤＮＡをファージ表面の蛋白質遺伝子のコーディング領域の中に挿入することによって哺乳動物のコーディングポリペプチド片を提示するようにファージライブラリーを構築する。式１で表される固定化化合物と結合するファージ粒子をそのマトリックスから放出させた後に単離する。その後、それを用いて大腸菌の細胞に感染させることでファージ粒子をより多い量で生じさせ、それを次回の検定で用いる。良好なファージの選択および増幅を数回実施することで式１で表される化合物に高い親和性を伴って結合するファージ粒子を豊富に存在させる。そのファージにＤＮＡ配列決定分析を受けさせることで、式１で表される化合物と結合するポリペプチドの遺伝暗号を指定する哺乳動物ｃＤＮＡ配列を決定する。この配列をＤＮＡ配列データベースと比較することで蛋白質と相互作用する化合物を同定することができる。例えばＲｏｄｉ，Ｄ．Ｊ．他、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  ｐｈａｇｅ−ｄｉｓｐｌａｙｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｂｃｌ−２  ａｓ  ａ  ｔａｘｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ」、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  １９９９、２８５（１）、１９７−２０３に、新規な結合蛋白質をファージ提示技術で見つけだす目的でビオチニル化パクリタキセルを用いることが示されている。数種のファージ提示ライブラリーおよびシステムを商業的に入手することができる。例えば、この上に記述した如きシステムをＮｏｖａｇｅｎから商業的に入手することができ、それはＴ７セレクトシステム（カタログ番号７００１８）と呼ばれている。加うるに、また、Ｎｏｖａｇｅｎからいろいろなファージ提示ライブラリーを入手することも可能であり、例えばヒト結腸腫瘍ファージ提示Ｔ７セレクトライブラリー（カタログ番号７０６４５）などを入手することができる。
【０５５８】
興味の持たれる化合物の可能な生物学的標的を同定した後、その化合物が示す生物学的に関連した機能をその化合物と生物学的標的の相互作用を機能検定で試験することで調査することができる。前記検定は、好適には、その生物学的分子が式１で表される化合物またはこれの前駆体もしくは中心化合物の存在有り無しで示す生物学的活性を比較することを包含する。
【０５５９】
適切な検定の選択はその同定した蛋白質の意図される生物学的機能に依存するであろう。それの例は、これらに限定するものでないが、その同定した蛋白質の意図される機能が基質蛋白質の燐酸化反応を実施することにある場合のキナーゼ検定であろう。
【０５６０】
別の例は、これらに限定するものでないが、前駆体化合物にＥＬＩＳＡ検定でインビトロ試験を精製蛋白質の存在下で受けさせることでその前駆体化合物がその同定した蛋白質とこれの意図する相互作用する生体分子の結合または他の何らかの種類の相互作用に影響を与えるか否かを調査することであろう。その同定した蛋白質が受容体として機能する場合には、それが当該化合物の存在下で既知リガンドと結合するか否かをそのような様式で調査することができる。
【０５６１】
別法としてか或は加うるに、ノックアウト技術（アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、幹細胞ノックアウト）を用いて当該化合物の標的が入っていない細胞系を構築することを通
して当該前駆体化合物の見つけだした標的の生物学的関係を更に評価することも可能である。そのような系では前記化合物が生物学的効果を誘発することはないはずである。そのような研究によって、その前駆体化合物が限定された生物学的系の中で果たす生物学的機能を更に明らかにすることができる。そのような研究は、また、その同定した蛋白質が新規な生体分子または以前に特徴付けられていない機能を有する蛋白質であるならば価値が有る。また、この種類の研究を用いて、更に、その同定した蛋白質が潜在的に新規な分子および治療標的であるか否かも確かめる。
【０５６２】
ある化合物の推定生物学的標的は、その化合物が誘発する観察される生物学的活性を説明するに充分である必要があるであろう。例えば、ある特定の化合物が特定の細胞周期段階（例えばＧ２／Ｍ）の腫瘍細胞を阻害するならば、その細胞周期阻害活性の基礎になる潜在的標的は、そのようにＧ２／Ｍ細胞周期の阻止を誘発する機能を有する必要があるであろう。
【０５６３】
２．Ｂ  実施例
以下の実施例に示す式１で表される化合物、これらの前駆体または中心構造化合物は、米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２およびＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に開示した化合物が基になっており、それらの合成はそこに開示した通りである。そのような化合物は細胞増殖性疾患、ＰＤＧＦ受容体に関連した疾患、例えば腫瘍、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性網膜症などの治療で用いるに有用であることが知られていた。
【０５６４】
式１で表される化合物およびこれらの前駆体化合物は、標的であるＰＤＧＦ−ＲＴＫ以外の生体分子／細胞標的を同定しようとする時にも調査研究手段として使用可能である。本発明の方法を用いて、追加的蛋白質キナーゼ、酵素、細胞の蛋白質または他の関連した生体分子に対する選択性の概略を示し、毒性を予測し、化合物を最適にし、そして生物学的系の中の治療的に関連した追加的生体分子標的を探求することができる。別の態様では、米国特許出願連続番号１０／４３８，１５２およびＰＣＴ／ＵＳ／０３／１５１９３に開示した前駆体化合物に関して見いだした抗増殖活性の基礎となる追加的分子標的を同定する目的で本発明の方法を用いることができる。更に別の態様では、本発明を用いて、前駆体化合物が示す二次的作用を同定し、そして前駆体化合物が起こし得る副作用および／または追加的治療利点および適応を同定することができる。
【０５６５】
以下の実施例は式１の中心構造物と結合する蛋白質を同定する方法を説明する例である。本明細書の以下に記述する方法は、本分野の実施者が実施することができる数段階を伴う。本分野の通常の技術者は、また、同様な方法を用い、特定種の標的分子、例えば核酸、脂質または炭水化物などを同定するに適した修飾をそれに受けさせることで、式１で表される化合物と結合する蛋白質以外の生物学的分子を同定することもできるであろう。以下の実施例は本発明のいろいろな面を説明する目的で示すものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０５６６】
実施例１
ビオチン置換基を含有する式１で表される化合物と共有もしくは非共有結合的に相互作用する蛋白質の同定
図１に、式１の前駆体化合物と共有結合するか或は式１の前駆体化合物と非共有結合的に高い親和性の相互作用を形成する蛋白質を見つけだすに適した本発明の方法を示す。詳細には、図１に示した方法は、最初に、ジスルフィド結合を通してリンカーと共有結合しているビオチン置換基を含有する式１の特別な前駆体化合物を必要とする。この例示する方法はジスルフィド結合を通してビオチン置換基が組み込まれている式１の如何なる前駆体化合物にも等しく適用可能である。
【０５６７】
「キャッチ（ＣＡＴＣＨ）」段階中、式１の前駆体化合物を細胞もしくは組織ホモジネートと一緒にインキュベーション混合物として０Ｃから３７Ｃの範囲の温度で１０分から２４時間の範囲の時間インキュベートする。前記インキュベーション混合物に、前記前駆体化合物および細胞もしくは組織ホモジネートに加えて、更に、プロテアーゼ阻害剤および標準的緩衝液、例えばＰＢＳ（燐酸塩緩衝食塩水）およびＲＩＰＡ（放射性免疫沈降用緩衝液）などを入れて最適にしておいた培地も含有させる。
【０５６８】
前記「キャッチ」段階が終了した時点で、式１の前駆体化合物のいくつかまたは全部が前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と反応性アミノ酸側鎖、例えばシステインに由来するチオール基（図１に例として示す如き）、リシンもしくはＮ末端アミノ酸に由来するアミノ基、アルギニンに由来するグアニジン、セリンもしくはトレオニンのヒドロキシル基、またはアスパラギン酸、グルタミン酸またはＣ末端アミノ酸のカルボキシレートのいずれかに由来するカルボキシレート基を通してか或は実質的に不可逆的な高親和性の非共有結合相互作用によって共有もしくは非共有結合を形成している可能性がある。
【０５６９】
「トラップ（ＴＲＡＰ）」段階中、前記インキュベーション混合物をマトリックスに固定しておいたビオチン相補的蛋白質に接触させる。このトラップ段階では、如何なる種類の固定化ビオチン相補的蛋白質も使用可能であり、例えば固定化アビジンまたはストレプトアビジンなどを用いることができる。例えばＡｖｉｄｉｎ−ｂｉｏｔｉｎ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｉｌｃｈｅｋ，Ｍｅｉｒ；Ｂａｙｅｒ，Ｅｄｗａｒｄ  Ａ．（編集）：Ｃａｓｓ，Ｔｏｎｙ；Ｌｉｇｌｅｒ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｓ．、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９８）、１５−３４、出版社：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（オックスフォード、ＵＫ）を参照のこと。その固定化ビオチン相補的蛋白質が前記前駆体化合物が有するビオチン置換基と特異的結合対を形成し、それによって、前記前駆体化合物が前記マトリックスに固定されることで式１で表される化合物が生じる。前記式１で表される固定化前駆体化合物のいくつかまたは全部が前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と共有もしくは非共有結合を形成していることから、その化合物と相互作用する蛋白質１種または２種以上もまた固定され、従って、前記細胞もしくは組織ホモジネートに入っている他の成分から分離される。前記マトリックスを適切な緩衝液で洗浄することで、前記インキュベーション混合物に存在する非特異的に結合するアーチファクトを除去することができる。
【０５７０】
「リリース（ＲＥＬＥＡＳＥ）」段階中、ビオチンを式（Ｉ）で表される化合物に組み込んでいるジスルフィド結合を開裂させることで２種類のチオール末端種を生じさせる。そのチオール末端種の中の一方は、ビオチンとビオチン相補的蛋白質で構成されていてマトリックスと結合している特異的結合対、例えば固定化アビジン／ビオチン特異的結合対などである。もう一方のチオール末端種は式１で表される化合物の前駆体化合物であり、これには全く蛋白質が結合していないか或はインキュベートの中に存在していたある種の蛋白質または数種の蛋白質によって共有もしくは非共有結合的修飾を受けている。その前駆体化合物は「キャッチ」段階の時に比べてもはやビオチン置換基を持たない。
【０５７１】
ジスルフィド結合に還元を受けさせて成分であるチオール基を生じさせるに適することが本技術分野で知られている穏やかな化学方法のいずれかを用いてジスルフィド結合の開裂を起こさせることができ、例えばホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリイソプロポキシホウ水素化カリウムまたはジチオトレイトールなどの如き化合物を水、アルコール水溶液、ＴＨＦ水溶液、ジメチルスルホキサイド水溶液、ジメチルホルムアミド水溶液またはジメチルアセトアミド水溶液などにいれて０Ｃから３７Ｃの範囲の温度で用いて接触時間を１分から２４時間またはそ
れ以上にすることなどで開裂を起こさせることができる。Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、８８５を参照のこと。
【０５７２】
そのようにジスルフィド結合の開裂を起こさせた後、その２種類のチオール末端種を固定用マトリックスに矛盾しない方法で分離する。そのような方法には、これらに限定するものでないが、チップに固定されているアビジンを物理的に除去すること、クロマトグラフィー用担体、例えばアガロース、セファデックスまたはセファロースなどに固定されているアビジンの場合にはクロマトグラフィーカラムを用いた溶離を行うこと、または磁性ナノ粒子に固定されているアビジンの場合には磁石を用いることが含まれる。Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｐａｎｋｈｕｒｓｔ，Ｑ．Ａ．；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｄｏｂｓｏｎ，Ｊ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｄ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（２００３）、３６（１３）、Ｒ１６７−Ｒ１８１を参照のこと。
【０５７３】
更に、分離の目的で蛋白質の電荷または蛋白質の分子量のいずれかを利用した典型的な分離方法のいずれかを用いて、インキュベーション混合物の中に存在するある種の蛋白質または数種の蛋白質による共有もしくは非共有結合的修飾を受けた式１の前駆体化合物を全く蛋白質が結合していない前駆体化合物から分離してもよい。そのような方法には、これらに限定するものでないが、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたは高性能液クロが含まれる。同様な方法を用いて、式１の前駆体化合物と結合している蛋白質１種または２種以上を更に単離して同種の蛋白質にする。次に、その同種の蛋白質に特徴付けおよび同定を蛋白質同定技術分野の技術を持つ実施者に公知の典型的な方法のいずれかで受けさせてもよく、そのような方法は、これらに限定するものでないが、例えばマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）または表面増感レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析、ミクロ配列決定、毛細管もしくはゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたはＮ末端配列決定などである。
【０５７４】
実施例２
式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質の同定
図２に、式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を見つけだすに適した本発明の方法を示す。詳細には、この方法は、最初に、マトリックスに固定されている式１で表される特別な化合物を必要とする。しかしながら、ここに例示する本発明の方法は式１で表される如何なる化合物にも等しく適用可能である。
【０５７５】
「キャッチ」段階中、式１で表される化合物を細胞もしくは組織ホモジネートと一緒にインキュベーション混合物として０Ｃから３７Ｃの範囲の温度で１０分から２４時間の範囲の時間インキュベートする。前記インキュベーション混合物に、前記化合物および細胞もしくは組織ホモジネートに加えて、更に、プロテアーゼ阻害剤および標準的緩衝液、例えばＰＢＳ（燐酸塩緩衝食塩水）およびＲＩＰＡ（放射性免疫沈降用緩衝液）などを入れて最適にしておいた培地も含有させる。
【０５７６】
前記「キャッチ」段階が終了した時点で、式１で表される化合物のいくつかまたは全部が前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と式１の中心構造部分との可逆的非共有結合相互作用によって可逆的非共有結合複合体を形成している可能性がある。そのような相互作用は、式１で表される化合物に含まれるマトリックスに１種以上の蛋白質が固定されることでその蛋白質１種または２種以上を前記細胞もしくは組織ホモジネートに含まれる他の成分から分離することを可能にするに充分な親和性を示す相互作用である。前記マトリックスを適切な緩衝液で洗浄することで、前記インキュベーション混合物に存在する非特異的に結合するアーチファクトを除去することができる。
【０５７７】
「リリース」段階中、式１の中心構造部分の簡単な類似物を過剰量で添加することで、式１で表される化合物と可逆的非共有結合相互作用で結合している蛋白質１種または２種以上を追い出す。次に、その追い出された蛋白質１種または２種以上を固定化用マトリックスに矛盾しない方法で固定化アビジン／ビオチン特異的結合対から分離する。そのような方法には、これらに限定するものでないが、チップに固定されているアビジンを物理的に除去すること、クロマトグラフィー用担体、例えばアガロース、セファデックスまたはセファロースなどに固定されているアビジンの場合にはクロマトグラフィーカラムを用いた溶離を行うこと、または磁性ナノ粒子に固定されているアビジンの場合には磁石を用いることが含まれる。Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｐａｎｋｈｕｒｓｔ，Ｑ．Ａ．；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｄｏｂｓｏｎ，Ｊ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｄ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（２００３）、３６（１３）、Ｒ１６７−Ｒ１８１を参照のこと。
【０５７８】
その後、更に、蛋白質の電荷または蛋白質の分子量のいずれかを利用した数種の方法のいずれかを用いて、式１で表される化合物と可逆的非共有結合相互作用によって結合している蛋白質１種または２種以上を精製して同種の蛋白質にしてもよい。そのような方法には、これらに限定するものでないが、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたは高性能液クロが含まれる。次に、その同種の蛋白質に特徴付けおよび同定を蛋白質同定技術分野の技術を持つ実施者に公知の典型的な方法のいずれかで受けさせてもよく、そのような方法は、これらに限定するものでないが、例えばマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）または表面増感レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析、ミクロ配列決定、毛細管もしくはゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたはＮ末端配列決定などである。
【０５７９】
実施例３
ビオチン置換基を含有する式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質の同定
図３に、式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を見つけだすに適した本発明の方法を示す。詳細には、この方法は、最初に、ジスルフィド結合無しに前駆体化合物と結合しているビオチン置換基を含有する式１の特別な前駆体化合物を必要とする。この例示する方法はビオチン置換基を含有する式１の如何なる前駆体化合物にも等しく適用可能である。
【０５８０】
「キャッチ」段階中、式１の前駆体化合物を細胞もしくは組織ホモジネートと一緒にインキュベーション混合物として０Ｃから３７Ｃの範囲の温度で１０分から２４時間の範囲の時間インキュベートする。前記インキュベーション混合物に、前記前駆体化合物および細胞もしくは組織ホモジネートに加えて、更に、プロテアーゼ阻害剤および標準的緩衝液、例えばＰＢＳ（燐酸塩緩衝食塩水）およびＲＩＰＡ（放射性免疫沈降用緩衝液）などを入れて最適にしておいた培地も含有させる。
【０５８１】
前記「キャッチ」段階が終了した時点で、前記式１の前駆体化合物のいくつかまたは全部が式１の中心構造部分との可逆的非共有結合相互作用によって前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と一緒に可逆的非共有結合複合体を形成している可能性がある。そのような相互作用は充分な親和性を示す相互作用である。
【０５８２】
「トラップ」段階中、前記インキュベーション混合物をマトリックスに固定しておいたビオチン相補的蛋白質に接触させる。このトラップ段階では、如何なる種類の固定化ビオチン相補的蛋白質も使用可能であり、例えば固定化アビジンまたはストレプトアビジンな
どを用いることができる。例えばＡｖｉｄｉｎ−ｂｉｏｔｉｎ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｉｌｃｈｅｋ，Ｍｅｉｒ；Ｂａｙｅｒ，Ｅｄｗａｒｄ  Ａ．（編集）：Ｃａｓｓ，Ｔｏｎｙ；Ｌｉｇｌｅｒ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｓ．、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９８）、１５−３４、出版社：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（オックスフォード、ＵＫ）を参照のこと。その固定化ビオチン相補的蛋白質が前記前駆体化合物が有するビオチン置換基と特異的結合対を形成し、それによって、前記前駆体化合物が前記マトリックスに固定されることで式１で表される化合物が生じる。前記式１で表される固定化前駆体化合物のいくつかまたは全部が前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と可逆的非共有結合相互作用を形成していることから、その化合物と相互作用する蛋白質１種または２種以上もまた固定され、従って、前記細胞もしくは組織ホモジネートに入っている他の成分から分離される。前記マトリックスを適切な緩衝液で洗浄することで、前記インキュベーション混合物に存在する非特異的に結合するアーチファクトを除去することができる。
【０５８３】
「リリース」段階中、式１の中心構造部分の簡単な類似物を過剰量で添加することで、式１で表される化合物と可逆的非共有結合相互作用で結合している蛋白質１種または２種以上を追い出す。別法として、また、遊離ビオチンを過剰量で用いることでもその可逆的に非共有結合的に結合している蛋白質１種または２種以上を追い出すことも可能である。次に、その追い出された蛋白質１種または２種以上を固定化用マトリックスに矛盾しない方法で固定化アビジン／ビオチン特異的結合対から分離する。そのような方法には、これらに限定するものでないが、チップに固定されているアビジンを物理的に除去すること、クロマトグラフィー用担体、例えばアガロース、セファデックスまたはセファロースなどに固定されているアビジンの場合にはクロマトグラフィーカラムを用いた溶離を行うこと、または磁性ナノ粒子に固定されているアビジンの場合には磁石を用いることが含まれる。Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｐａｎｋｈｕｒｓｔ，Ｑ．Ａ．；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｄｏｂｓｏｎ，Ｊ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｄ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（２００３）、３６（１３）、Ｒ１６７−Ｒ１８１を参照のこと。
【０５８４】
その後、更に、蛋白質の電荷または蛋白質の分子量のいずれかを利用した数種の方法のいずれかを用いて、式１で表される化合物と可逆的非共有結合相互作用によって結合している蛋白質１種または２種以上を精製して同種の蛋白質にしてもよい。そのような方法には、これらに限定するものでないが、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたは高性能液クロが含まれる。次に、その同種の蛋白質に特徴付けおよび同定を蛋白質同定技術分野の技術を持つ実施者に公知の典型的な方法のいずれかで受けさせてもよく、そのような方法は、これらに限定するものでないが、例えばマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）または表面増感レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析、ミクロ配列決定、毛細管もしくはゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたはＮ末端配列決定などである。
【０５８５】
実施例４
チップ系と結合している式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質の同定
図４に、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ１０またはＰＳ２０蛋白質チップと結合している式１で表される化合物と相互作用する蛋白質を見つけだすに適した本発明の方法を示す。しかしながら、ここに例示する本発明の方法は蛋白質チップ系に固定しておいた式１で表される如何なる化合物にも等しく適用可能である。
【０５８６】
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質チップ系はＲｅｔｅｎｔａｔｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（商標）（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）による蛋白質研究を可能にする手段である。この系では、チップ表面に結合している蛋白質を窒素レーザーによってイオン化した形態で放出させた後、それらの分子量をタイムオブフライト（ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｆｌｉｇｈｔ）（ＴＯＦ）質量分析で測定する。この技術は表面増感レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析として知られる。この方法の方が他の形態の蛋白質クロマトグラフィーよりも有利な点には、クロマトグラフィー条件の最適化が迅速でありかつ検出前の蛋白質損失が最小限なことが含まれる。Ｃｈａｐｍａｎ  Ｋ．、「Ｔｈｅ  ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｒｏｍ  Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．２００２年４月；３０（２）：８２−７を参照のこと。
【０５８７】
電荷または疎水性などの如き特性を基とした蛋白質の結合に関する化学が基になった表面は商業的に数多く入手可能である（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ、Ｄｕｍｂａｒｔｏｎ、ＣＡ）。また、蛋白質と蛋白質の相互作用または核酸と蛋白質の相互作用の誘因として生体分子を結合させることを意図した化学反応性表面を入手することも可能であり、例えばＣｉｐｈｅｒｇｅｎからＰＳ１０およびＰＳ２０蛋白質チップ（これらはそれぞれカルボニルジイミダゾールおよびエポキシ基で覆われている）などを入手することができる。そのような覆っている基によって、前記チップは蛋白質または核酸と共有結合で直接結合し得る。Ｈｉｎｓｈｅｌｗｏｏｄ他、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃ３ｂ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＶＷＦ−Ａ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｂ  ｂｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ−Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｂ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２９４（２）１９９９、５８７−５９９；Ｆｏｒｄｅ，Ｃ．Ｅ他、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｂｙ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＳＥＬＤＩ−ＭＳ」、Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．Ｒｅｖ．（２００２年１１月−１２月）、２１（６）、４１９−３９を参照のこと。
【０５８８】
前記チップ表面と結合した蛋白質もしくは核酸が蛋白質（これは特にその結合した生体分子と相互作用する）を捕捉する誘因物として働き得る。本発明では、前記ＰＳ１０およびＰＳ２０チップ表面に大型の生体分子を固定してそれを修飾する意図でそのような反応性表面化学をユニークな様式で利用する。前記チップを式１で表される化合物の前駆体化合物と反応させることで式１で表される化合物を生じさせる。式１で表される化合物のリンカーの構築を好適には当該化合物が三次元空間の中をチップ表面から離れるように動くことを可能にする様式で実施する。それによって理論的には結合する蛋白質が中心構造物に容易に近づくことができるようになることから結合がより起こり易くなるであろう［Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、Ｗａｎｄｌｅｓｓ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ．、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ、ＣＡ、米国、Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２１９ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、サンフランシスコ、ＣＡ、３月２６−３０日、２０００（２０００）を参照］。たいていは、リンカーを構成している炭素の数が例えば４の如く短いテザーは蛋白質が結合するに充分な空間部を与えないであろう。好適なテザーは原子数が少なくとも８のリンカーまたは相当する長さのリンカーを含んで成る。
【０５８９】
図４に示す「キャッチ」段階に先立って、式１で表される化合物の前駆体化合物をＰＳ１０またはＰＳ２０蛋白質チップと結合させることで、当該マトリックスがＰＳ１０もしくはＰＳ２０蛋白質チップである式１で表される化合物を生じさせておく。一般的には、前記チップを８ｘ１２のプラットフォーム反応ブロックに中に入れて、当該化合物と一緒に溶液、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなど中で０から１５０℃の範囲の温度で数時間インキュベートした。その後、前記チップの表面に結合用緩衝液（ＰＢＳ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００）による各場合とも約１０分間の洗浄を３回受けさせることで平衡状態にする。
【０５９０】
「キャッチ」段階中、Ｍ−Ｐｅｒ（商標）、即ち哺乳動物蛋白質抽出用試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて調製したＬｏＶｏ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２９）の蛋白質溶解物を等電点（ｐＩ）を基にして６画分に分別した。この分別の目的で強アニオン交換カラムを用いた。このカラムに溶解物を充填し、次に、それを各々に０．１Ｎのオクチルベータ−Ｄ−グルコピラノシド（ＯＧＰ）を入れておいたｐＨ９．０（５０ｍＭのＴｒｉｓ）、ｐＨ７．０（０．１ＭのＮａＰＯ４）、ｐＨ５．０（０．１Ｍの酢酸Ｎａ）、ｐＨ４．０（０．１Ｍの酢酸Ｎａ）およびｐＨ３．０（０．０５Ｍのクエン酸Ｎａ）の緩衝液で洗浄した後、有機洗浄液（イソプロパノールが３３．３％／アセトニトリルが１６．７％／トリフルオロ酢酸が０．１％）で洗浄した。次に、前記画分を１００μｌの結合用緩衝液で希釈して０．５ｍｇ／ｍｌにした後、前記化合物が結合したチップ表面上で３７℃で４時間インキュベートした。前記化合物と一緒にインキュベートすることができる他の可能な蛋白質源は血清、血漿、尿、細胞または組織ホモジネートであり、プロテアーゼ阻害剤および通常の緩衝液、例えばＰＢＳまたはＲＩＰＡなどを入れて最適にしておいた培地を用いて０から３７℃の範囲の温度で実施するインキュベーションの時間は１０分から２４時間の範囲である。
【０５９１】
前記「キャッチ」段階が終了した時点で、前記式１で表される化合物のいくつかまたは全部が式１の中心構造部分との可逆的非共有結合相互作用によって前記細胞もしくは組織ホモジネートの中の１種以上の蛋白質と一緒に可逆的非共有結合複合体を形成している可能性がある。そのような相互作用は、前記１種以上の蛋白質が前記蛋白質チップに固定されることで前記蛋白質１種または２種以上を前記細胞もしくは組織ホモジネートに含まれる他の成分から分離することを可能にするに充分な親和性を示す相互作用である。前記チップを適切な緩衝液で洗浄することで、前記インキュベーション混合物に存在する非特異的に結合するアーチファクトを除去することができる。このケースでは、いくらか存在する非特異的に結合するアーチファクトを除去する目的で前記チップに室温の前記結合用緩衝液による各場合とも約１５分間の洗浄を３回受けさせた。
【０５９２】
「リリース」段階中、表面増感レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）技術を用いて前記蛋白質１種または２種以上を前記蛋白質チップの表面から放出させた。エネルギーを吸収する分子（ＥＡＭ）を前記チップに添加した後に窒素レーザーで励起させることから成るＣｉｐｈｅｒｇｅｎ蛋白質チップ読み取り装置（ＰｂＳ  ＩＩｃ）を用いた。
【０５９３】
前記中心構造物との特異的な結合を実証する目的で、式１で被覆しておいたチップが示したスペクトルのピークを対照化合物、即ち脂肪族リンカーで被覆しておいたチップから得たスペクトルと比較した。本発明の化合物６を用いてこれと結合する蛋白質を捕捉した時のｐＨが９．０の画分が示したユニークなピークの例を図６に示す。
【０５９４】
このチップを用いた試験の結果をＡＴＰ親和性カラムを用いた試験で得た結果と比較した。最初に、ＬｏＶｏ癌細胞溶解物をＡＴＰ親和性カラムに通すことで前記溶解物に入っているＡＴＰ結合蛋白質を前記カラムと結合させた。式１で表される化合物の中心構造物
に相当するつなぎ止められていない類似物の溶液を前記ＡＴＰカラムに加えることで、式１で表される化合物とも結合する蛋白質１種または２種以上を溶離させるが、ＡＴＰとその溶離した蛋白質１種または２種以上の相互作用は可逆的でありかつ非共有結合的である。図７（上部のグラフ）に示すように、本発明の化合物６の中心構造物に相当するつなぎ止められていない類似物の溶液を用いて前記ＡＴＰカラムから蛋白質を溶離させると数種の蛋白質のピークが存在した。とりわけ主要な蛋白質ピークは、ＰＳ１０蛋白質チップに固着させた化合物６を用いて捕捉した蛋白質が示した特有のピーク（図７の下部のグラフ）と同じである。このようなＡＴＰカラム試験の結果によって本発明の方法の独立した確証がもたらされた。このデータから、当該マトリックスがチップ表面である式１で表される化合物を用いて式１の中心構造物と実質的な分子間結合相互作用を形成する蛋白質を捕捉することができることの実証がもたらされた。
【０５９５】
このデータから、また、ある蛋白質が中心構造物と特異的に結合するか否かを測定しようとする時にテザーの位置が重要であることも分かった。リンカーが中心構造物のいろいろな場所に位置する式１で表される化合物をチップ試験で用いた。そのような化合物は各々がテザーの位置に応じていろいろな結果をもたらした。従って、中心構造物が公知およびまだ見つかっていない蛋白質と相互作用する可能性の概略を完全に示すには、テザーが中心構造物のいろいろな位置に置換されている数種の中心構造類似物を用いて本発明の方法を繰り返すのが好適である。
【０５９６】
その後、蛋白質の電荷または蛋白質の分子量のいずれかを利用した数種の方法のいずれかを用いて、その単離した標的蛋白質もしくは数種の標的蛋白質を精製して同種の蛋白質にしてもよく、そのような方法は、例えば、これらに限定するものでないが、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたは高性能液クロである。次に、その同種の蛋白質に特徴付けおよび同定を蛋白質同定技術分野の技術を持つ実施者に公知の典型的な方法のいずれかで受けさせてもよく、そのような方法は、これらに限定するものでないが、例えばＭＡＬＤＩ−ＴＯＦまたはさらなるＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析、ミクロ配列決定、毛細管もしくはゲル電気泳動法、酵素活性、ウエスタンブロットまたはＮ末端配列決定などである。
【０５９７】
実施例５
蛋白質チップ系を用いてビオチン置換基を含有させた式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質の同定
図５Ａおよび５Ｂに、蛋白質チップ系を用いてビオチン置換基を含有させた式１の前駆体化合物と相互作用する蛋白質を見つけだす方法を示す。しかしながら、ここに例示する如き本発明の方法は蛋白質チップ系を用いてビオチン置換基を含有させた式１の如何なる誘導体にも等しく適用可能である。
【０５９８】
チップ表面に共有結合しているストレプトアビジン（ＳＡ）を用いてビオチン置換基を含有する化合物をチップ表面に間接的に結合させることができる［Ｂａｎｅ  ＴＫ、ＬｅＢｌａｎｃ  ＪＦ、Ｌｅｅ  ＴＤ、Ｒｉｇｇｓ  ＡＤ、ＤＮＡ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｂｙ  ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ
ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００２年７月１５日、３０（１４）ｅ６９］。従って、ビオチン置換基を含有する式１の前駆体化合物をビオチン相補的蛋白質、例えばストレプトアビジンまたはアビジンなどで被覆しておいたＣｉｐｈｅｒｇｅｎ
ＰＳ１０もしくはＰＳ２０蛋白質チップの上に固定することができる。そのような固定化または「トラップ」段階を実施する時期は「キャッチ」段階（この段階で前駆体化合物を生物学的サンプル、例えば細胞もしくは組織ホモジネートなどと一緒にインキュベートする）の前（図５Ｂ）または後（図５Ａ）のいずれであってもよい。
【０５９９】
図５Ａに示す「キャッチ」段階中、ビオチン置換基を含有する式１の前駆体化合物を血清、血漿、尿、細胞溶解物または組織ホモジネートと一緒にプロテアーゼ阻害剤および緩衝液、例えばＰＢＳ、ＲＩＰＡなどを入れて最適にしておいた培地中で０から３７℃の範囲の温度で１０分から２４時間の範囲の時間インキュベートする。前記「キャッチ」段階が終了した時点で、前記式１の前駆体化合物の中心構造物のいくつかまたは全部が前記組織ホモジネートの中のある種の蛋白質または数種の蛋白質と一緒に単離を行うに充分な親和力を有する可逆的非共有結合複合体を形成している可能性がある。次に、前記「トラップ」段階のインキュベーション混合物から式１の前駆体化合物と結合する蛋白質１種または２種以上を単離するが、この段階では、前記インキュベーション混合物をビオチンに高い親和性を示す同族蛋白質、例えばアビジンまたはストレプトアビジンで被覆しておいた蛋白質チップに添加する。前記インキュベーション混合物に存在する非特異的に結合する部分を除去する目的で適切な洗浄段階を実施する。「リリース」段階中、エネルギーを吸収する分子（ＥＡＭ）を添加した後に窒素レーザーで励起させることで、その結合した蛋白質１種または２種以上および前駆体化合物を前記蛋白質チップの表面から放出させて、タイムオブフライト質量分析装置の中に入れる。
【０６００】
図５Ｂに、図５Ａに示した方法の変法の概略を示す。その変法ではキャッチ段階に先立ってトラップ段階を用い、従って、当該化合物を生物学的サンプルと一緒にインキュベートする前にチップ上に固定されている式１で表される化合物を生じさせておく。
【０６０１】
その後、蛋白質の電荷または蛋白質の分子量のいずれかを利用した数種の方法のいずれかを用いて、いずれかの方法で確認して単離した標的蛋白質もしくは数種の標的蛋白質を精製して同種の蛋白質にしてもよく、そのような方法は、例えば、これらに限定するものでないが、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたは高性能液クロである。次に、その同種の蛋白質に特徴付けおよび同定を蛋白質同定技術分野の技術を持つ実施者に公知の典型的な方法のいずれかで受けさせてもよく、そのような方法は、これらに限定するものでないが、例えばＭＡＬＤＩ−ＴＯＦまたはさらなるＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析、ミクロ配列決定、毛細管もしくはゲル電気泳動法、ウエスタンブロットまたはＮ末端配列決定などである。
【０６０２】
実施例６
本発明の化合物１２４は重合性チューブリンと一緒に可逆的非共有結合複合体を形成する
図５Ｂに記述した方法を用いて、化合物１２４と結合することが分かった蛋白質はチューブリンであると同定した。その結果を実証する目的で、精製しておいたチューブリンを図５Ｂに示した方法と同様な方法の「キャッチ」段階中に用いることでチューブリンが化合物１２４と実際に結合することを実証した。
【０６０３】
Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０チップを０．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン（ＳＡ）（２μＬ）で被覆した。次に、そのＳＡ被覆チップ表面を化合物１２４の前駆体化合物（１０μＭ）に接触させることで、Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  ＰＳ２０チップをマトリックスとして有する式１で表される化合物１２４を生じさせた。そのＳＡ被覆チップ表面を１０μＭのビオチン単独と接触させることで、ビオチンがＰＳ２０チップと結合してはいるが化合物１２４の中心構造物を持たない対照化合物を生じさせた。そのチップ表面にＰＢＳによる各場合とも１０分間の洗浄を３回受けさせることで余分な前駆体化合物もビオチンも除去した。
【０６０４】
「キャッチ」段階中、化合物１２４を１０ｍｇ／ｍＬの精製チューブリンと一緒に１ｍＭのＧＴＰの存在有り無しで１時間インキュベートすることで重合を起こさせた。この「キャッチ」段階の３番目の条件では、最初に、同じ量のチューブリンを管の中で１ｍＭの
ＧＴＰの存在下で３０分間重合させた後、化合物１２４のチップ表面上で１時間インキュベートした。結合しなかった蛋白質を除去する目的で前記チップにトリトンが０．１％のＰＢＳによる洗浄を３回受けさせた。
【０６０５】
「リリース」段階中、エネルギーを吸収する分子（ＥＡＭ）を添加した後に窒素レーザーで励起させることで、その結合した蛋白質１種または２種以上および前駆体化合物を前記蛋白質チップの表面から放出させて、タイムオブフライト質量分析装置の中に入れる。化合物１２４の示したタイムオブフライトスペクトルのピークをビオチン被覆チップが示したそれと比較することで化合物１２４が示す特異的結合を測定した。
【０６０６】
図８に示すように、重合するチューブリンは化合物１２４と結合する。重合するチューブリンが化合物１２４と結合する度合はチューブリンを対照化合物と結合させた時に比べて１０倍以上大きい。加うるに、図８は、チューブリンが重合する状態にある時、即ちチューブリンを化合物１２４と一緒にＧＴＰの存在下でインキュベートした時の方が化合物１２４と結合するチューブリンの量が有意に多いことも示している。重合しないチューブリン（「キャッチ」段階中にＧＴＰを存在させない）または予め重合させておいたチューブリン（「キャッチ」段階以前に重合させておいた）を用いた時には前記化合物との有意な結合は全く検出されなかった。
【０６０７】
一連のＮ置換三環状３−アミノピラゾール化合物の中のある種の化合物が重合性チューブリンと結合することを見いだしたことは興味の持たれることである。チューブリンと結合する薬剤は、細胞の移動および輸送に関与する細胞骨格の必須成分である紡錘体の機能を乱すことで抗有糸分裂効果を及ぼすことが分かっている。そのような薬剤はいろいろな癌の治療に有効であることが分かっている。
【０６０８】
抗チューブリン薬剤の２主ファミリーはタキサンおよびビンカアルカロイドである。タキサンにはパクリタキセルおよびドセタキセルが含まれる。パクリタキセルは主に卵巣癌、肺癌および乳癌の治療で用いられ、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭および首の進行癌および上部消化管腺癌の治療で単一の薬剤として用いることが調査されている。ドセタキセルは主に化学療法が失敗した後の局所的な進行もしくは転移乳癌および肺癌の治療で用いられる。ビンカアルカロイドにはビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビンオレルビンが含まれる。ビンクリスチンおよびビングラスチンは最も一般的に組み合わせ療法で用いられる。ビンブラスチンは例えばホジキンス病、ある種のリンパ腫および神経芽細胞腫の治療で用いられた。
【０６０９】
より新しい２ファミリーのチューブリン結合薬剤はエポチロンおよびドラスンチンチンである。エポチロン（ＡおよびＢ）は天然に存在する巨大環状ラクトンであり、これは土壌細菌であるポリアンギウム・セルロスム（Ｐｏｌｙａｎｇｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ）から単離された。それらはタキサンが示す作用様式に類似した作用様式を共有し、臨床試験で調査されている。ドラスタチンはアメフラシ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）に由来するものである。それらはビンカが示す作用様式に類似した作用様式を共有し、現在調査中である。
【０６１０】
一連のＮ置換三環状３−アミノピラゾール化合物の中のある種の化合物が重合性チューブリンと結合することを見いだしたことで、チューブリンと結合する化合物を同定する方法がもたらされ、この方法は、（ａ）式１で表される化合物の中心構造物に類似した化合物を合成し、そして（ｂ）式１で表される化合物の中心構造物に類似した化合物が重合性チューブリンと結合し得るか否かを測定する段階を含んで成る。
【０６１１】
一連のＮ置換三環状３−アミノピラゾール化合物の中のある種の化合物が重合性チュー
ブリンと結合することを見いだしたことで、更に、重合するチューブリンの活性を調節する方法ももたらされ、この方法は、その重合するチューブリンを式１で表される化合物、式１で表される化合物の前駆体化合物または式１で表される化合物の中心構造物と接触させる段階を含んで成る。
【０６１２】
そのように見いだしたことで、更に、細胞の中の紡錘体が示す機能を崩壊させる方法ももたらされ、この方法は、前記細胞を式１で表される化合物、式１で表される化合物の前駆体化合物または式１で表される化合物の中心構造物と接触させる段階を含んで成る。
【図面の簡単な説明】
【０６１３】
【図１】図１に、ビオチン置換基を含有する式１で表される化合物と共有結合もしくは非共有結合的に相互作用する蛋白質を同定するに適した本発明の方法を示す。
【図２】図２に、式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を同定するに適した本発明の方法を示す。
【図３】図３に、ビオチン置換基を含有する式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を同定するに適した本発明の方法を示す。
【図４】図４に、チップ系と結合させておいた式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を同定するに適した本発明の方法を示す。
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂに、蛋白質チップ系を用いてビオチン置換基を含有させた式１で表される化合物と可逆的非共有結合複合体を形成する蛋白質を同定するに適した本発明の方法を示す。図５Ａ：キャッチ段階をトラップ段階前に実施する。図５Ｂ：トラップ段階をキャッチ段階前に実施する。
【図６】図６に、ＰＳ１０チップと結合させておいた化合物である本発明の化合物６を用いて結合する蛋白質を捕捉した時のｐＨが９．０の画分が示したユニークなピークを示す。
【図７】図７に、ＡＴＰ親和性カラム（上部のグラフ）を用いた時に得た結果とＰＳ１０チップと結合させておいた化合物（下部のグラフ）を用いた時に得た結果の比較を示す。
【図８】図８に、本発明の化合物１２４が重合性チューブリンと一緒に可逆的非共有結合複合体を形成することを示す：黒色棒グラフ（化合物１２４）；白色棒グラフ（対照化合物）。
【図１】
2007511514.tif 000238
【図２】
2007511514.tif 000239
【図３】
2007511514.tif 000240
【図４】
2007511514.tif 000241
【図５Ａ】
2007511514.tif 000242
【図５Ｂ】
2007511514.tif 000243
【図６】
2007511514.tif 000244
【図７】
2007511514.tif 000245
【図８】
2007511514.tif 000246
【国際調査報告】
2007511514.tif 000247
2007511514.tif 000248
2007511514.tif 000249