(57)【要約】  本発明は、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路内に導入するエアロゾル導入器を提供する。人工呼吸器循環路は、気管内チューブと、人工呼吸器循環路から延びた吸気ラインと、該人工呼吸器循環路から延びた呼気ラインとを含む。本発明のエアロゾル導入器は、該吸気ラインと該呼気ラインとに接続可能な第一端と、該気管内チューブに接続可能な第二端と、該第一端から該第二端へ延びた第一の流路と、該第一端から該第二端へ延びた第二の流路と、エアロゾル化薬剤調合物を受け入れるのに適した該第一の流路内のインレットと、エアロゾル化薬剤調合物の該呼気ラインへの損失を減らす一つ以上のバルブを含むバルブ機構とを含んでいる。
2007511297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル化薬剤調合物を、人工呼吸器循環路内に導入するためのエアロゾル導入器であって、
該人工呼吸器循環路は、気管内チューブと、該人工呼吸器から延びる吸気ラインと、該人工呼吸器から延びる呼気ラインとを含み；
該エアロゾル導入器は、
該吸気ライン及び該呼気ラインに接続可能な第一端；
該気管内チューブに接続可能な第二端；
該第一端から該第二端へ延びる第一の流路；
該第一端から該第二端へ延びる第二の流路；
エアロゾル化薬剤調合物を受け入れるのに適している、該第一の流路内のインレット；及び
該呼気ラインへのエアロゾル化薬剤調合物の損失を減らす一つ又は二つ以上のバルブを含むバルブ機構：
を含んで成る。
【請求項２】
該バルブ機構が、該第一の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項３】
該バルブ機構が、該第二の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項４】
該バルブ機構が、該第一の流路内に配置される逆止弁と、該第二の流路内に配置される逆止弁とを含む、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項５】
該インレットがネブライザに接続される、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項６】
該ネブライザがジェットネブライザである、請求項５に記載のエアロゾル導入器。
【請求項７】
該ネブライザが振動するメッシュを含む、請求項５に記載のエアロゾル導入器。
【請求項８】
該第一端が、該吸気ラインと該呼気ラインとに取付けられているＹ字形ピースに接続可能である、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項９】
該第一端が、該吸気ラインへの接続用の第一のコネクタと、該呼気ラインへの接続用の第二のコネクタとを含む、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１０】
該第二端が軟質チューブを含む、請求項１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１１】
エアロゾル化薬剤調合物を患者に送達させるためのエアロゾル導入器であって；
第一端；
ユーザの口又は鼻にエアロゾルを送達させる開口部を含む第二端；
該第一端から該第二端へ延びる第一の流路；
該第一端から該第二端へ延びる第二の流路；
エアロゾル化薬剤調合物を受け入れるのに適している、該第一の流路内のインレット；及び
該第一又は第二の流路内のバルブ：
を含むエアロゾル導入器。
【請求項１２】
該バルブが、該第一の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１３】
該バルブが、該第二の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１４】
該バルブが、該第一の流路内に配置される逆止弁を含み、そして該第二の流路内に配置される逆止弁をさらに含む、請求項１１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１５】
該インレットがネブライザに接続される、請求項１１に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１６】
該ネブライザがジェットネブライザである、請求項１５に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１７】
該ネブライザが振動するメッシュを含む、請求項１５に記載のエアロゾル導入器。
【請求項１８】
エアロゾル化薬剤調合物の人工呼吸器循環路内への導入方法であって、
第一端、第二端、該第一端から該第二端へ延びる第一の流路、該第一端から該第二端へ延びる第二の流路、該第一の流路内のインレット、並びに該第一及び／又は第二の流路内のバルブを含むエアロゾル導入器を準備する段階；
該第一端を人工呼吸器から延びる吸気ライン及び呼気ラインに接続する段階；
該第二端を気管内チューブに接続する段階；そして
該インレットを介して、該第一の流路内にエアロゾル化該薬剤調合物を受け入れる段階：
を含む導入方法。
【請求項１９】
該バルブが、該第一の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該バルブが、は該第二の流路内に配置される逆止弁を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該バルブが、該第一の流路内に配置される逆止弁であり、そして該第二の流路内に配置される逆止弁をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該エアロゾル化薬剤調合物をネブライザから受け入れる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
該エアロゾル化薬剤調合物をジェットネブライザから受け入れる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
該エアロゾル化薬剤調合物をメッシュ振動式ネブライザから受け入れる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
該エアロゾル化薬剤調合物が抗生物質を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
該エアロゾル化薬剤調合物がバンコマイシンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該エアロゾル化薬剤調合物がゲンタマイシンを含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
患者の有効な治療的処置への必要性から、患者に薬剤調合物を送達するための多様な技術が開発されてきた。薬剤調合物を送達するための従来技術の一つは、錠剤、カプセル、エリキシルなどの形態で薬剤調合物を経口送達させるものである。しかし、状況によっては、経口送達は好ましくない場合もある。例えば、多くの薬剤調合物は、効果的に体内に吸収される前に、消化管内で劣化してしまうことがある。患者の気道に製剤を送達させるためのエアロゾル化（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ）薬剤調合物が経口的又は経鼻的に患者に吸入される、吸入式の薬剤送達も、特に有効で好ましい送達の方法であることが実証されている。吸入技術の一つにおいて、エアロゾル化薬剤調合物は、気道の一部（肺など）に局所的治療や予防効果をもたらすことにより、喘息や気腫などの呼吸器疾患の治療や、真菌感染や嚢胞性繊維症などの局所的肺感染を治療可能である。別の吸入方式では、薬剤調合物は、患者の肺の奥まで送達され、そこから血流中へ吸収されて全身まで運ばれる。エアロゾル化装置は種々の種類があり、薬剤調合物を噴射剤の中に、又は噴射剤と共に保存する装置や、乾燥粉末をエアロゾル化する装置、圧縮ガスなどの機構を用いて液体薬剤調合物をエアロゾル化する装置などがある。
【０００２】
従来型のエアロゾル化装置の一つは、一般にネブライザと呼ばれている。ネブライザは、液体薬剤調合物を収納するリザーバタンクを備える容器を有する。このような液体薬剤調合物は一般的に、活性作用物質（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を液体に溶解させるか、液体の溶媒中に懸濁させる。リザーバタンクにエネルギーを導入すると、液体薬剤調合物がエアロゾル化し、使用者の肺に到達可能となる。一般に、ジェットネブライザと呼ばれているネブライザの一種では、容器のオリフィスを通るように圧縮ガスに圧力を加える。液体はこの圧縮エアに押され、ノズルを通って引き抜かれる。引き抜かれたこの液体は、ガス流と混合して、エアロゾル液滴を形成する。液滴が雲状になったものが使用者の気道に投与される。メッシュ振動式ネブライザと呼ばれる、別のネブライザでは、超音波などのエネルギーを発生させることにより、メッシュを振動させる。このメッシュ振動により、液体薬剤調合物がエアロゾル化し、雲状エアロゾルが発生するので、これを使用者の肺に投与する。ネブライザは使用が煩わしい場合もあるが、エアロゾル化薬剤調合物を入院患者や歩行不能な患者に投与する場合や、エアロゾル化活性作用物質を大量に投与する場合、また、エアロゾル化薬剤調合物を小児患者など、乾燥粉末や噴射剤ベースの薬剤調合物を受け付けられない患者に投与する場合には、ネブライザが特に有利である。
【０００３】
ネブライザは、エアロゾル化薬剤調合物を、人工呼吸器の力を借りて呼吸している患者の気道に送達させる際に特に便利である。しかしながら、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路（ｃｉｒｃｕｉｔ）に導入する作業に関連する問題がいくつか生ずる。例えば、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器の吸気ラインに導入することにより、導入ポイントと患者の肺との間に相当な量が残留してしまう。従って、エアロゾル化薬剤調合物が大量に必要となり、そのほとんどが呼気ラインに流出して失われてしまう。連続バイアスフローを作り出す人工呼吸器とネブライザを併用する場合、この問題は悪化する。その上、人工呼吸器ライン内に大量の残留があると、エアロゾル化薬剤調合物がかなり希釈され、患者送達量を一貫して再現することが難しくなることもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器使用患者に、効果的・一貫的に導入する方法を提供することが望ましく、また、活性作用物質の損失量を低減するようにこれを導入することが望ましい。さらに、広範な人工呼吸器、広範な慣習の下で利用できるような方式で、エアロゾル化薬剤調合物を導入することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、上記要求を満たす。本発明の一態様では、２本の流路のエアロゾル導入器を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様では、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路内へ導入するエアロゾル導入器を提供する。人工呼吸器循環路は、気管内チューブと、人工呼吸器から延びる吸気ラインと、該人工呼吸器から延びる呼気ラインとを有する。該エアロゾル導入器は、該吸気ラインと該呼気ラインとに接続可能な第一端と、該気管内チューブに接続可能な第二端と、該第一端から該第二端へ延びる第一の流路と、該第一端から該第二端へ延びる第二の流路と、エアロゾル化薬剤調合物を受け入れるのに適するインレットと、エアロゾル化薬剤調合物の該呼気ラインへの損失を低減する一つ以上のバルブを備えるバルブ機構とを有する。
【０００７】
本発明の別の態様では、エアロゾル化薬剤調合物を患者に送達させるエアロゾル導入器を提供する。該エアロゾル導入器は、第一端と、使用者の口又は鼻にエアロゾルを送達させる開口部を含む第二端と、該第一端から該第二端へ延びる第一の流路と、該第一端から該第二端へ延びる第二の流路と、エアロゾル化薬剤調合物を受け入れるのに適するインレットと、該第一又は第二の流路内のバルブとを有する。
【０００８】
本発明の別の態様では、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路内に導入する方法には、第一端と、第二端と、該第一端から該第二端へ延びる第一の流路と、該第一端から該第二端へ延びる第二の流路と、該第一の流路内のインレットと、該第一及び／又は第二の流路内にあるバルブとを含むエアロゾル導入器を準備する段階と、該第一端を人工呼吸器から延びる吸気ラインと呼気ラインとに接続する段階、該第二端を気管内チューブに接続する段階、そして該インレットを介して、そして該第一の流路内へエアロゾル化該薬剤調合物を受け入れる段階が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、エアロゾル化可能な薬剤調合物に関するものである。特に、本発明は、人工呼吸器使用患者に送達させるためのエアロゾル化可能な液体薬剤調合物に関するものである。本発明は、ネブライザ用の液体薬剤調合物として説明されているが、本発明は、それ以外の方法にも用いることができ、ここに挙げた例のみに制限されるものではない。
【００１０】
本発明によるエアロゾル化薬剤調合物送達システム１００を、図１に示す。該エアロゾル化薬剤調合物送達システム１００は、エアロゾル化薬剤調合物を、使用者の気道の一部（肺など）に送達させる。エアロゾル化薬剤調合物送達システム１００は、該エアロゾル化薬剤調合物を、人工呼吸器１０５の力を借りて呼吸している患者に送達させる際に特に有利であるが、後述のように人工呼吸器を使用していない患者に送達させるために用いるように構成させてもよい。人工呼吸器循環路１１０の概略図を図１に示す。吸気ライン１１５と呼気ライン１２０とが、人工呼吸器１０５から延びている。吸気ライン１１５と呼気ライン１２０は、各々、貫通して延びているエア循環用ルーメン（孔）を有するチューブからできている。吸気ライン１１５と呼気ライン１２０とは、人工呼吸器１０５から離れた位置の合流部１２５で合流する。合流部１２５で、吸気ライン１１５のルーメンが、呼気ライン１２０のルーメンと連通し、上記ルーメンの両方が患者用ライン１３０と連通している。該患者用ライン１３０もルーメンを含み、このルーメンは患者の口に挿入される気管内チューブ１３５のルーメンに延びている。気管内チューブ１３５は、使用者の肺の中又はその付近へ延びている反対側の端を有する。従って、使用時には、人工呼吸器１０５により、酸素添加エアが吸気ライン１１５内に導入される。該酸素添加エアは、吸気ライン１１５のルーメンを通り、気管内チューブ１３５のルーメンを経由して患者用ライン１３０へと流れ、そして患者の肺に入る。次いで、患者が自然に、又は人工呼吸器から負圧がかかることにより息を吐き出すと、呼気が気管内チューブ１３５を通り、患者用ライン１３０を通り、そして呼気ライン１２０を通って人工呼吸器１０５に流れる。該サイクルを連続的に繰り返して、患者の呼吸を補助し、患者の呼吸を完全に管理する。
【００１１】
エアロゾル化薬剤調合物送達システム１００は、エアロゾル導入機構１４０をさらに含む。エアロゾル導入機構１４０は、該合流部１２５と患者の肺との間の位置で、エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路１１０内に導入するエアロゾル導入器１４５を含む。例えば、エアロゾル導入器は、図１に示されるように、エアロゾル化薬剤調合物を患者用ライン１３０に導入することができるか、あるいは気管内チューブ１３５内又はその付近に該エアロゾル化薬剤調合物を導入させてもよい。エアロゾル導入器１４５により導入されるエアロゾルは、エアロゾル化装置１５０により発生し、エアロゾル化装置１５０は、薬剤調合物を収納するリザーバタンクを含む。エネルギー源１６０により、エアロゾル化エネルギーをエアロゾル化装置に供給し、エアロゾル化薬剤調合物を発生させる。エアロゾル化薬剤調合物は、経路１６５を通ってエアロゾル導入器１４５に到達し、ここで人工呼吸器循環路１１０内に導入される。エアロゾル化装置１５０は、例えば、エネルギー源が圧縮エアであるジェットネブライザや、エネルギー源がエネルギー波であるメッシュ振動式ネブライザ、エネルギー源が周囲条件下で沸騰する噴射剤である定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、エネルギー源が圧縮エア、気流、又は振動膜等である乾燥粉末吸入器でありうる。
【００１２】
合流部１２５と患者の肺との間の位置でエアロゾル化薬剤調合物を導入するエアロゾル導入器１４５の例は、ジェラルド・スマルドン（Ｇｅｒａｌｄ  Ｓｍａｌｄｏｎｅ）らのＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１４７０８号（名称「標的気管支内治療の方法、装置、及び調合物」（Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｅｎｄｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００３年５月７日出願、国際公開第２００４／０７１３６８号パンフレット）；ジェラルド・スマルドン他の米国出願第１０／４３０，７６５号明細書（２００３年５月６日出願）；ジェラルド・スマルドン他の米国出願第１０／４３０，６５８号明細書（２００３年５月６日出願）；米国仮特許出願第６０／３７８，４７５号明細書；６０／３８０，７８３号明細書；６０／４２０，４２９号明細書；６０／４３９，８９４号明細書；及び６０／４４２，７８５号明細書に記載されている（これら文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。
【００１３】
合流部１２５と患者の肺との間の位置でのエアロゾル化薬剤調合物の導入は、吸気ライン１１５内又は人工呼吸器１０５内へエアロゾルを導入する従来技術の方式よりも種々の点で優れている。例えば、合流部１２５と患者の肺との間の位置でエアロゾル化薬剤調合物を導入すると、導入ポイントから患者の肺までの人工呼吸器循環路の容量を大幅に低減することができる。よって、エアロゾル化薬剤調合物の濃度が高まり、人工呼吸器１１０全体での拡散量が低減される。さらに、従来技術によるエアロゾル化薬剤調合物の大部分は、吸気ライン１１５中に設置することにより、呼気ライン１２０へ引き込まれ、送達効率がさらに制限されてしまう。このような拡散や効率低減の故に、従来技術のシステムでは送達濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の管理は困難である。また、患者の肺に到達しないエアロゾル化薬剤調合物の量が多いと、大部分のエアロゾルが大気中に組込まれ、そこで医療従事者などが吸入してしまうという点で好ましくない。
【００１４】
合流部１２５と患者の肺との間の位置でエアロゾル化薬剤調合物を導入することは、上述のように、従来技術の方式よりも優れているが、それでも、導入されたエアロゾル化薬剤調合物のかなりの量が患者に到達する前に呼気ライン１２０内に引き込まれてしまうということが発見された。そこで、本発明に従うエアロゾル導入器１４５を、送達効率及び／又は濃度を増すような改善された様式で、エアロゾル化薬剤調合物の導入するように設計した。従って、エアロゾル導入器１４５は、合流部１２５と患者の肺との間の位置で、エアロゾル化薬剤調合物を吸気フロー内に導入する。このように、エアロゾル導入器１４５は、人工呼吸器循環路１２０の呼気ライン１２０内に引き込まれるエアロゾル化薬剤調合物の量を低減する働きをする。
【００１５】
バージョンの一つでは、エアロゾル導入器１４５は、エアロゾル化薬剤調合物の導入を制御するためのバルブ機構１７０を含む。バルブ機構１７０は、例えば、人工呼吸器サイクルの呼気相の際に患者用ライン１３０中へエアロゾル化薬剤調合物が導入される事態を防止又は低減し、そして／又は、呼気サイクルの呼気相の際に患者用ライン１３０から引き込まれ、患者用ライン１３０内に存在するエアロゾル化薬剤調合物を防止又は低減するバルブを一つ以上備えるようにしてもよい。
【００１６】
呼気ライン１２０中へのエアロゾル化薬剤調合物の導入を防止又は低減するエアロゾル導入器１４５のバージョンの一つを、図２Ａ及び図２Ｂに示す。このバージョンでは、エアロゾル導入器１４５は、ルーメン１８０を規定する本体１７５を含み、ルーメン１８０は患者用ライン１３０の少なくとも一部を構成する。エアロゾル導入器１４５の本体１７５は、延長部１８５を有し、該延長部１８５はエアロゾル化装置１５０と連通し、そしてエアロゾル化薬剤調合物１９０を受け入れることができる。該延長部１８５内に、選択的に開放可能なバルブ１９５を配置する。このバルブ１９５は、図２Ａに示されるように、呼気２００の際には「閉」位置にあり、次いで、図２Ｂに示されるように、吸気２０５の際には「開」位置になる。
【００１７】
図２Ａ及び図２Ｂのバージョンに従うエアロゾル導入器１４５の例を、図３Ａ〜図３Ｃに示す。図３Ａに示されるバージョンでは、フローセンサ等の検知器２１０を患者用ライン１３０、又はシステム中の位置に配置し、吸気相や呼気相の発生を検知する。該検知器２１０が、信号をマイクロプロセッサ又はＡＳＩＣなどの制御装置２１５に送信し、次いで、制御装置２１５が、検知器２１０からの信号に応答して制御信号を発生させ、バルブ１９５の作動を制御する。従って、検知器２１０からの信号が吸気相を表していると判定されると、制御装置２１５はバルブ１９５を「開」状態にし、そして呼気相が判定されると、制御装置２１５はバルブ１９５を「閉」状態にする。図３Ｂ及び図３Ｃに示されるバージョンでは、バルブ１９５は、ルーメン１８０内の気流に応答して作動する機械式バルブである。図３Ｂのバージョンでは、Ｌ字形部材２２０は、「閉」位置において延長部１８５を覆うカバー部２２５を含み、エアロゾル化薬剤調合物が、ルーメン１８０内に流れ込むことを防ぐ。吸気の際に、気流がＬ字形部材２２０上の突起部２３０に接触することにより、Ｌ字形部材２２０が、ヒンジ２３５の周囲を回転し、合流部１２５と患者の肺２２５との間の位置でカバー部が持ち上がり、そしてエアロゾル化薬剤調合物がルーメン１８０に導入される。図３Ｃのバージョンでは、圧縮可能部材２４０は、ルーメン１８０の気流により作動する突起部２４０を含む。吸気の際には、気流により、例えば、アコーデオン部２５０が圧縮されることにより、圧縮可能部材２４０が圧縮され、それにより延長部１８５が開き、そして呼気の際には、気流により、圧縮可能部材２４０が図３Ｃに示される位置まで延び、延長部１８５が閉じ、エアロゾル化薬剤調合物がルーメン１８０内へ流出することを防止又は低減する。
【００１８】
別のバージョンでは、エアロゾル導入器１４５のルーメン１８０は、患者用ライン１３０中に存在するエアロゾル化薬剤調合物が人工呼吸器の呼気相の際に患者用ライン１３０から引き出されることを防止又は低減するような構成になっている。例えば、図４Ａに示されるように、あるバージョンにおいて、ルーメン１８０の中に壁２５５を設け、ルーメンを、例えば、第一の流路２６５及び第二の流路２６０のような複数の流路に分割する。第一の流路２６５は、エアロゾル化薬剤調合物を受け入れることができるよう、延長部１８５と連通している。図４Ａのバージョンでは、吸気フローのみが第一の流路２６５を通るように、逆止弁２７０を第一の流路２６５内に設置する。従って、吸気エアが延長部１８５を通り越して流れる際のみに、エアロゾル化薬剤調合物がエアロゾル化装置から引き出され、そして気管内チューブ及び患者へと送達される。呼気の際には、第一の流路２６５を通るフローはなく、そしてエアロゾル化装置からエアロゾル化薬剤調合物が引き出されず、そして延長部１８５内及び第一の流路２６５内の過剰なエアロゾル化薬剤調合物は、呼気ライン１２０へ押し出されない。
【００１９】
複数の流路を有するエアロゾル導入器１４５の別のバージョンが、図４Ｂ〜図４Ｄに示されている。図４Ｂのバージョンでは、逆止弁２７５を延長部１８５内に設置している。バージョンの一つでは、第一の流路２６５内にエアが流れる際に、逆止弁２７５が開く。上述のように、吸気フローのみが第一の流路２６５を通れるようになっているため、逆止弁２７５は吸気相の際のみに開く。図４Ｃのバージョンでは、第二の逆止弁２８０を、第一の流路２６５内に、第一の逆止弁２７０の延長部１８５の反対側に設置する。このバルブは、第一の流路２６５内のエアロゾル化薬剤調合物がエアロゾル化装置に逆戻りするのを防止し、第一の流路２６５内のエアロゾル化薬剤調合物が少しでも第一の流路２６０内の呼気フローに引き込まれることを防止する。図４Ｄのバージョンでは、逆方向の逆止弁２９０が、第二の流路２６０内に設置されている。このバージョンでは、吸気フローのみが第二の流路２６０を通り越して流れる。従って、吸気フローの全てが第一の流路２６５を通る。他のバージョンでは、エアロゾル導入器は、図４Ａ〜図４Ｄに示される任意の特徴の組合せを含む。また、各流路の断面寸法を調節し、そして／又は互いに対してその断面寸法を変化させ、そして／又は患者用ライン１３０内で他の寸法と相対的に変化させ、該システム内の望ましいフロー特性にさせることができる。
【００２０】
延長部１８５及び第一の流路２６５の方向は、エアロゾル化薬剤調合物送達システム１００の送達効率を高めるように構成させることができる。例えば、バージョンの一つでは、図４Ａ〜図４Ｄに示すように、延長部１８５を第一の流路２６５に対して直角とすることができる。別のバージョンでは、延長部１８５を、吸気ライン１１５からの吸気流方向に対して鋭角にすることができる。このバージョンでは、エアロゾル化装置１５０からのエアロゾル化薬剤調合物の流れは、壁２５５又は導入器１４５内の他の仕切りに衝撃を与える可能性はより低い。特定のバージョンでは、鋭角は約１０°〜約８９°、より好ましくは約２０°〜約８０°、最も好ましくは約３０°〜約４５°である。このバージョンは、エアロゾル化装置１５０が、ジェットネブライザを含む場合、特に有用である。別のバージョンでは、延長部１８５を吸気ライン１１５からの吸気流方向に対して鈍角にすることができる。このバージョンでは、エアロゾル化装置１５０からのエアロゾル化薬剤調合物の流れは、入ってくる吸気フローと混合する可能性がより高くなる。特定のバージョンでは、鈍角は約９１°〜約１７９°、より好ましくは約１１０°〜約１６０、最も好ましくは約１３５°〜約１５０°である。
【００２１】
エアロゾル導入器１４５は、従来型の人工呼吸器循環路１１０内に簡単に取り付けられるように構成することができる。例えば、図５Ａに示すように、エアロゾル導入器１４５は、合流部１２５として機能する従来型のＹ字形ピースへの接続に適する第一端２９５を有するアダプターを含むことができる。このバージョンのエアロゾル導入器１４５はまた、従来型の気管内チューブ１３５の端部３１０への接続に適している第二端２９６を含む。このバージョンの延長部１８５は、エアロゾル化装置１５０のアウトプット端部への接続に適している。図５Ｂは、エアロゾル導入器１４５の別のバージョンである。このバージョンは、図５Ａのバージョンと類似しており、そして軟質部分３１５をさらに含み、該軟質部分３１５により、患者の口から離れた位置にエアロゾル導入器を設置できる。図５Ｃは、図５Ａ及び図５Ｂのバージョンに似ている別のバージョンであるが、エアロゾル化装置１５０とエアロゾル導入器とは、統合され、そして／又は、一体形に形成されている。
図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃのバージョンでは、エアロゾル導入器１４５は、図４Ａに記載したバージョンによるものである。しかし、図示されたバージョンの代わりに、上述のバージョンのいずれかで代替させることができる。図５Ａ〜５Ｃのバージョンを用いる場合、医療従事者は、気管内チューブ１３５からＹ字形ピース３００を外し、両者の間にエアロゾル導入器１４５を挿入する。
【００２２】
エアロゾル導入器１４５の別のバージョンを図６Ａ〜６Ｃに示す。これらのバージョンは、各々、図５Ａ〜５Ｃのバージョンと似ているが、Ｙ字形ピースが、エアロゾル導入器１４５と統合及び／又は一体形成されている。図６Ａ〜６Ｃのバージョンを用いる場合、医療従事者は、Ｙ字形ピース３００を、気管内チューブ１３５と、吸気ライン１１５と、呼気ライン１２０とから外す。次いで、図６Ａ〜６Ｃのエアロゾル導入器１４５の一つを気管内チューブ１３５に、そして吸気ライン１１５及び呼気ライン１２０に接続する。
【００２３】
Ｙ字形ピース合流部１２５内に統合される、エアロゾル導入器１４５の特定のバージョンを図７に示す。このバージョンは、図４Ｄのバージョンに似ている。このバージョンでは、エアロゾル導入器１４５は、使用の際にエアロゾル化装置１５０の向きを調節する回り継手３１５をさらに含む。壁２５５を準備し、第一の流路２６５と第二の流路２６０とを分離する。随意選択的に、ＨＭＥフィルターを第二の流路２６０内、例えば、逆止弁２９０のすぐ手前の位置に設けることができる。
【００２４】
Ｙ字形ピース合流部内に統合されたエアロゾル導入器１４５の別のバージョンを、図８Ａ及び図８Ｂに示す。図８Ａ及び図８Ｂのエアロゾル導入器１４５は、Ｈ字形の本体４００を含む。Ｈ字形の本体４００の第一端においては、第一のコネクタ４０５及び第二のコネクタ４１０が、各々、人工呼吸器循環路１１０の吸気ライン１１５及び呼気ライン１２０に接続できるように適合されている。第一のコネクタ４０５から第二のコネクタ４１０へエアが流れるように、Ｈ字形の本体４００と連続流路４１５の中にルーメンを設ける。そのようにして、該コネクタ４０５、４１０及び連絡流路４１５は、従来型のＹ字形ピースの様式と同様、吸気ライン１１５と呼気ライン１２０との合流部１２５として機能する。このバージョンにおける壁２５５は、第一の流路２６５と第二の流路２６０とを、各々規定する２本のチューブ２５６、２５７の形状である。図８Ｂの分解図に最も良く示されるように、第一の流路２６５の中で、連絡流路４１５の下流位置（吸気方向に関して）のところに上述の逆止弁２７０を準備する。このバージョンでは、逆止弁２７０は、軟質部材２７２を支持するバルブフレーム２７１を含む。第二の流路２６０内で、連絡流路４１５の上流位置（呼気方向に関して）のところに上述の逆止弁２９０を設ける。
【００２５】
随意選択的に、図８Ｃに示すような、軟質部分３１５を準備し、患者に触れることなく人工呼吸器循環路内にエアロゾル導入器１４５の位置を容易に決定することができる。このバージョンでは、軟質部分３１５は、第一の流路２６５を構成するチューブ２５６と接続可能な第一の軟質チューブ４２０を含み、これにより、第一の流路２６５の容量を増やしている。このバージョンの軟質部分３１５はまた、第二の流路２６０を構成するチューブ２５７と接続可能な第二の軟質チューブ４２５を含む。該軟質チューブ４２０、４２５は、接続部４３５のところで、気管内チューブと直接又は間接的に接続可能なＹ字形コネクタ４３０の位置で合流する。
【００２６】
該エアロゾル化装置１５０は、呼吸に適する粒子や液滴を作り出せるものであれば、どのようなタイプであってもよい。例えば、該薬剤調合物は、国際公開第９９／１６４１９号パンフレット；米国特許第６，０５１，２５６号明細書；又は米国特許第６，５０３，４８３号明細書に記載されるように、乾燥粉末の形態とすることもできる（これらの文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。このような場合、エアロゾル化装置１５０は、米国特許第５，４８５，１３５号明細書；米国特許第５，７４０，７９４号明細書；米国特許第６，２５７，２３３号明細書に記載されるエアロゾル化装置等の能動的な粉末エアロゾル化装置を含むことができる（これらの文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。あるいは、該エアロゾル化装置１５０は、米国特許第４，０６９，８１９号明細書及び米国特許第４，９９５，３８５号明細書に記載されるエアロゾル化装置等の受動的な粉末エアロゾル化装置を含むことができる（両文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。あるいは、該薬剤調合物は、米国特許第５，２２５，１８３号明細書；米国特許第５，６８１，５４５号明細書；米国特許第５，６８３，６７７号明細書；米国特許第５，４７４，７５９号明細書；米国特許第５，５０８，０２３号明細書；米国特許第６，３０９，６２３号明細書；米国特許第５，６５５，５２０号明細書に記載されるように液状の噴射剤に溶解又は懸濁させたものを含みうる（これらの文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。このような場合、エアロゾル化装置１５０は、従来型の定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を含みうる。あるいは、該薬剤調合物は、上述のジェラルド・スマルドンらのＰＣＴ特許出願；ジェラルド・スマルドンらの米国出願第１０／４３０，７６５号明細書（２００３年５月６日出願）；ジェラルド・スマルドン他の米国出願第１０／４３０，６５８号明細書（２００３年５月６日出願）；米国仮特許出願第６０／３７８，４７５号明細書；６０／３８０，７８３号明細書；６０／４２０，４２９号明細書；６０／４３９，８９４号明細書；６０／４４２，７８５号明細書に記載されるように、液状にし、そして従来型のネブライザを用いてエアロゾル化することもできる（これら文献の全体を参照し、本明細書に組み入れる）。他の適切なネブライザの例としては、カリフォルニア州マウンテン・ビューのエアロジェン社（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）が市販するエアロネブ（商標）ゴー（Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｇｏ）又はエアロネブ（商標）プロ（Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｒｏ）；郵便番号２３１１２バージニア州ミッドローシアンのパリ・レスピラトリー・イクイップメント社（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．）が市販するパリ・イーフロー（ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ）及び他のパリ・ネブライザ；ニュージャージー州イースト・ブランスウィックのルミスコープ社（Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が市販するルミスコープ（商標）（Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ）ネブライザ６６００又は６６１０；日本国京都市のオムロンヘルスケア）が市販するオムロンＮＥ−Ｕ２２が含まれる。
【００２７】
エアロネブ・プロ及びパリ・イーフロー等の圧縮ガスを用いずに液滴を形成するネブライザは、送達効率及び濃度において、期待以上の向上を提供することが見出されている。圧縮エアを導入するのではなく、振動する有孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）、又は無孔（ｕｎｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）膜を用いて、微細な液滴を発生させることにより、実質的に循環路内のフロー特性に影響を与えることはなく、そして人工呼吸器の設定を実質的に再選択する要求もなく、該エアロゾル化薬剤調合物を人工呼吸器循環路１１０内に導入できる。さらに、この種のネブライザを用いて発生した液滴が、低速で導入され、それにより、液滴が、人工呼吸器循環路１１０の望ましくない領域に動いてしまう可能性が低減される。さらに、液滴形成ネブライザと上述のエアロゾル導入器１４５の併用は、種々の一回換気量を人工呼吸器で行う際、用量のばらつきを低減する有用性があり、それにより該システムがさらに自在となる。
【００２８】
第一の流路２６５の容量、すなわち、エアロゾル導入器１４５のうち、エアロゾル化薬剤調合物を受け入れる部分であり、中を吸気フローが流れる部分の容量は、特定の人工呼吸器及び／又はエアロゾル化装置に関するエアロゾルの送達効率が向上するように選択可能である。例えば、図８Ａ〜Ｃのバージョンでは、Ｙ字形ピース４３０内で逆止弁２７０から第二の流路２６０との合流点へ延びる部分の容量を含む、第一の流路２６５の容量は、約１０ｍＬ〜約１０００ｍＬとすることができる。エアロゾル導入器１４５をジェットネブライザと併用する場合、第一の流路の容量を大きくすることが望ましい場合もある。ジェットネブライザは、圧縮エアを人工呼吸器循環路に導入し、第一の流路容量が大きければこの導入による衝撃が低減される。従って、ジェットネブライザの適用において、第一の流路容量は、約５０ｍＬ〜約１０００ｍＬ、さらに好ましくは約１００ｍＬ〜約５００ｍＬ、さらに好ましくは約１５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、そして最も好ましくは約２００ｍＬにできることが見出された。エアロネブ・プロ及びパリ・イーフローのようなメッシュ振動式ネブライザの場合、再現可能な投与は、第一の流路容量を小さくすることにより得られる。例えば、メッシュ振動式ネブライザと併用するエアロゾル導入器１４５における第一の流路容量は、約１０ｍＬ超、より好ましくは約１０ｍＬ〜約１０００ｍＬ、さらに好ましくは約５０ｍＬ〜約２００ｍＬ、そして最も好ましくは約９０ｍＬの任意の量でありうる。
【００２９】
表１及び表２は、本発明に従うエアロゾル導入器の改良効果を示すため、得られたデータをまとめたものである。表１では、人工呼吸器の設定は、エアロゾル化薬剤調合物の送達効率が最適となるように選択した。このバージョンでは、湿度は「切」となっており、バイアスフローは「切」となっており、エアロゾル投与は呼吸動作させた（ｂｒｅａｔｈ  ａｃｔｕａｔｅｄ）。対照試験をまず行い、その中で、エアロジェン社が市販するエアロテックＩＩ＋型ジェットネブライザから、従来方式でエアロゾルを人工呼吸器の吸気ライン１１５内へ、直接投与した。第二の試験では、１５０ｍＬの第一の流路容量を有する、図８Ａ〜図８Ｃに記載されるタイプのエアロゾル導入器１４５を用い、エアロテックＩＩ＋型ジェットネブライザから発生されるエアロゾルを導入した。第三回の試験では、図８Ａ〜図８Ｃに記載されるタイプのエアロゾル導入器１４５を用い、エアロネブ・プロ型メッシュ振動式ネブライザから発生されるエアロゾルを導入し、そして第一の流路容量は９０ｍＬとした。表２では、人工呼吸器の設定は、エアロゾル送達に当たってそれほど好適とはならないように選択したが、それでも通常の人工呼吸器運転条件内とした。同一の３回の試験を行った。表１、表２のデータを見れば分かるように、本発明のエアロゾル導入器１４５を用いてエアロゾルを導入すると、好適及び好適でない人工呼吸器の設定のどちらにおいても、改良された吸入用量効率が提供された。従って、該エアロゾル導入器によって、薬剤送達が向上するのみでなく、人工呼吸器の設定条件がそれほど厳しくなくなる。
【００３０】
【表１】
2007511297.tif 000003
【００３１】
【表２】
2007511297.tif 000004
【００３２】
別のバージョンでは、図９に示すように、人工呼吸器を使用していない患者にエアロゾル化薬剤調合物を投与するため、エアロゾル導入器１４５を用いることができる。例えば、エアロゾル導入器１４５を、ネブライザ用のマウスピース５００として用いることができる。従って、エアロゾル導入器１４５は、使用者の口又は鼻の中に受け入れられるような形状である一端５０５を有することができ、そしてエアロゾル導入器は、大気中に開放される第二端５１０を有しうる。前述の各バージョンのいずれも、この様式で変更可能である。
【００３３】
該薬剤調合物は、使用者の気道への投与用の活性作用物質を含むことができる。本明細書で説明する該活性作用物質には、一定の薬理効果（有用であることが多い）を提供する物質の薬品（ａｇｅｎｔ）、薬剤（ｄｒｕｇ）、化合物、合成物又はそれらの混合物が含まれる。これには、食品、栄養補助食品、栄養素、薬剤、ワクチン、ビタミン及び他の有用な薬剤が包含される。本明細書で用いられるように、該語句は、患者に局所的又は全身的な効果を生み出す一切の生理的又は薬理的活性物質をさらに含む。本明細書中に記述される薬剤調合物に導入される活性作用物質は、限定的なものとしてではなく：末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、自家薬物系（ａｕｔａｃｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ）、消化排出系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬剤を含む無機又は有機化合物でありうる。
【００３４】
特定の態様の一つでは、該薬剤調合物は、人工呼吸器関連肺炎の治療又は予防のため、人工呼吸器使用患者への投与用の抗生物質を含む。上記投与は、上述のジェラルド・スマルドンらのＰＣＴ特許出願（名称「標的気管支内治療の方法、装置、及び調合物」；ジェラルド・スマルドンらの米国出願第１０／４３０，７６５号明細書（２００３年５月６日出願）；ジェラルド・スマルドンらの米国出願第１０／４３０，６５８号明細書（２００３年５月６日出願）；米国仮特許出願第６０／３７８，４７５号明細書；６０／３８０，７８３号；６０／４２０，４２９号；６０／４３９，８９４号；及び６０／４４２，７８５号に記載されている（これら文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。エアロゾル化抗生物質の投与に関連し、本発明に従うエアロゾル導入器１４５を用いると、十分な効果が得られる。例えば、本発明に従うエアロゾル導入器１４５を用いると、非常に少ない薬剤調合物の量のみが大気中に失われ、その結果、抗生物質への細菌耐性が低減する。さらに、エアロゾル導入器１４５は、さらに一定の用量を送達でき、抗生物質療法向けに特に有用である。特定のバージョンの一つでは、該薬剤調合物はバンコマイシン及び／又はゲンタマイシンを含みうる。
【００３５】
代替又は追加可能な、好適な活性作用物質は、例えば、催眠薬及び鎮静薬、精神賦活薬、精神安定剤、呼吸系薬剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬（ドーパミン拮抗剤）、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安薬（不安抑制剤）、食欲抑制剤、抗偏頭痛剤、筋収縮薬、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌薬、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、鎮吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張剤、サイトカイン、成長因子、抗ガン剤、抗血栓剤、血圧降下剤、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗喘息剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経興奮剤、利尿剤、脂質調整剤、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫剤、抗凝血剤、新生剤（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、抗新生剤、血糖降下剤、栄養剤（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ）及び栄養補助食品、成長補給食品、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断薬、並びに造影剤から選択され得る。吸入により投与された際、該活性作用物質は、局所的又は全身的に作用し得る。
【００３６】
該活性作用物質は、限定的なものとしてではなく、小分子、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、多糖、ステロイド、生理学的効果を誘発し得る蛋白質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質等を含む、多数の構造分類の一つに該当しうる。
【００３７】
本発明で使用するのに好適な活性作用物質の例は、限定的なものとしてではなく、以下のものの一つ以上を含む：カルシトニン、アムホテリシンＢ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、セレデース、セレザイム、サイクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、α−１プロテイナーゼ抑制剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−１受容体、インターロイキン−２、インターロイキン−１受容体拮抗体、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、因子ＩＸ、インスリン、プロインスリン、インスリン類似物（例えば、米国特許第５，９２２，６７５号明細書に記載されるようなモノアクリル化インスリン、全体を参照し、本明細書に組み入れる）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似物、バソプレシン、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ）、マクロファージ・コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、角質細胞成長因子（ＫＧＦ）、神経膠成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン状ペプチドチモシンα−Ｉ、ＩＩｂ／ＩＩＩａ抑制剤、α−１アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４抑制剤、ビスホスホネート、呼吸系発疹ウイルス抗体、嚢胞性線維症膜横断制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、殺菌／透過性増大蛋白質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３−ｃｉｓレチノイン酸、マクロライド、例えば、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン（ｄａｖｅｒｃｉｎ）、アジスロマイシン、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ディリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン、スピロマイシン（ｓｐｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、及びアジスロマイシン並びにスウィノライドＡ（ｓｗｉｎｏｌｉｄｅ  Ａ）；フルオロキノン、例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシン（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキシチン（ｍｏｘｉｆｌｏｘｉｃｉｎ）、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、レメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレ���キサシン（ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、プルリフロキサシン（ｐｒｕｌｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、イルロキサシン（ｉｒｌｏｘａｃｉｎ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）及びシタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン及びストレプトマイシン、バンコマイシン、タイコプラニン、ランポラニン（ｒａｍｐｏｌａｎｉｎ）、ミデプラニン（ｍｉｄｅｐｌａｎｉｎ）、コリスチン、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）、グラミシジン、コリスティメタート、ポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ等のペニシリナーゼ感応作用物質、耐ペニシリナーゼ作用物質、例えば、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリン；グラム陰性微生物活性作用物質、例えば、アンピシリン、アモキシシリン及びヘタシリン、シリン及びガランピシリン（ｇａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）；抗緑膿菌ペニシリン類、例えば、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン及びピペラシリン；セファロスポリン、例えば、セフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン（ｃｅｆｔｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラドリン（ｃｅｐｈｒａｄｒｉｎｅ）、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セホラニド、セホタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セホニシド、セホペラゾン、セホテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカーベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、及びモキサラクタム、モノバクタム、例えば、アズトレオナム；並びにカルバペナム、例えば、イミペナム、メロペネム、ペンタミジンイソチオネート、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｅｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、クロモリン・ナトリウム、酒石酸エルゴタミン；並びに適切な場合には、上記の類似物、作用薬、拮抗剤、抑制剤、及び医薬的に容認可能な塩の形態。ペプチド及び蛋白質に関し、本発明は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ＤＤＳ製剤化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）された各形態、及び生物学的に活性であるそれらのフラグメント並びに類似物を包含することを意図する。
【００３８】
本発明において用いられる活性作用物質は、核酸、例えば、裸の核酸分子、ベクター、会合ウイルス粒子、プラスミドＤＮＡ若しくはＲＮＡ又は細胞のトランスフェクション若しくはトランスフォーメーションに好適な、すなわち、アンチセンスを含む遺伝子療法に好適な形式の他の核酸構造をさらに含む。さらに、活性作用物質は、ワクチンとして使用するのに好適な生存弱毒化ウイルス又は死滅ウイルスを含みうる。他の有用な薬剤には、医師用卓上便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（最新版）に列挙されたものが含まれる。
【００３９】
該薬剤調合物内の活性作用物質の量は、所望の結果を得るために、単位用量当たり、治療に有効な量の該活性作用物質を送達させることが必要な量でありうる。実際には、これは、特定の作用物質、その活性、治療すべき容態の深刻さ、患者集団、投与要件、及び所望の治療効果次第で広範囲に変化しうる。上記組成物は、一般的に、約１質量％〜約９９質量％の活性作用物質、典型的には、約２質量％〜約９５質量％の活性作用物質、さらに典型的には、約５質量％〜約８５質量％の活性作用物質を含むことができ、そして該組成物に含まれる添加物の相対量よっても決まりうる。本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量、好適には、０．０１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の用量、さらに好適には、０．１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で送達させる活性作用物質向けに特に有用である。本明細書中に記載される調合物中に、１種超の活性作用物質を導入することができ、そして用語「作用物質（ａｇｅｎｔ）」の使用は、２種以上の上記作用物質の使用が排除されるものでないことを理解すべきである。
【００４０】
該薬剤調合物は、対象者に対し、特に、対象者の肺に対して毒物学的にそれほどの悪影響を与えずに肺に導入される、医薬的に容認可能な賦形剤もしくは担体を含むことができる。上記活性作用物質に加え、薬剤調合物は、随意選択的に、肺投与に適する一種類以上の医薬賦形剤を含み得る。存在する場合には、これらの賦形剤は組成物中に、約０．０１質量％〜約９５質量％、好適には、約０．５質量％〜約８０質量％、そしてさらに好適には約１質量％〜約６０質量％の範囲の量で一般的に存在する。好適には、上記賦形剤は、部分的に、例えば、該活性作用物質のさらに効率的でかつ再現可能な送達を提供すること、粉末の取扱い性（流動性及び稠度等）を向上すること、そして／又は単位用量形態の製造及び充填を促進することにより活性作用物質組成物の特性をさらに向上させる役割を果たしうる。特に、賦形剤物質は、活性作用物質の物理的及び化学的安定性をさらに改善させ、残存水分を最小化して水分吸収を阻止し、そして粒子サイズ、凝集度、しわ（ｒｕｇｏｄｉｔｙ）等の粒子表面特性、吸入容易性、及び粒子の肺に対するターゲット化を向上すべく機能しうることが多い。該調合物中の活性作用物質の濃度を減少させることが望ましい場合に、充填剤としての役割を果たすために、一種類以上の賦形剤もまた供給され得る。
【００４１】
本発明の薬剤調合物に有用な医薬賦形剤及び添加剤には、限定的なものとしてではなく、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、炭水化物類、例えば、誘導糖類、例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖類、及び糖ポリマーが含まれ、これらは単独で又は組み合わせで存在しうる。好適な賦形剤は、国際公開第９６／３２０９６号パンフレット中で提供される賦形剤である（全体を参照し、本明細書に組み入れる）。上記賦形剤は、約３５℃超、好適には、約４０℃超、さらに好適には、約４５℃超、最も好適には、約５５℃超のガラス転移温度（Ｔｇ）を有しうる。
【００４２】
例示的な蛋白質賦形剤には、アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒト・アルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビン等が含まれる。緩衝能においても機能し得る適切なアミノ酸（本発明のジロイシル−ペプチド以外）には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファン等が含まれる。好適なのは、分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドである。この範疇に入るアミノ酸には、疎水性アミノ酸、例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリンが含まれる。分散性を向上するペプチド賦形剤には、上記のような一種類以上の疎水性アミノ酸成分を含む二量体、三量体、四量体及び五量体が含まれる。
【００４３】
本発明において使用するのに好適な炭水化物賦形剤には、単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄマンノース、ソルボース等；二糖類、例えば、乳糖、スクロース、トレハロース、セロビオース等；多糖類、例えば、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチ等；及びアルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等が含まれる。
【００４４】
該薬剤調合物はまた、緩衝剤又はｐＨ調節剤、典型的には、有機酸、又は塩基から調製される塩を含み得る。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸若しくはフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝液が含まれる。
【００４５】
該薬剤調合物はまた、ポリマー賦形剤／添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、誘導セルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、フィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルスターチ、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール並びにペクチンを含み得る。
【００４６】
該薬剤調合物は、香料添加剤、味覚マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗微生物剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド）、甘味剤、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」及び「ＴＷＥＥＮ  ８０」等のポリソルベート）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質）、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛及び他の好適なカチオン）を含み得る。本発明に従う組成物中で用いるのに好適な他の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、「レミントン：製薬学の科学とその実際」第１９版、ウィリアムス・アンド・ウィリアムス（１９９５）（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５））、及び「医師用卓上便覧」、第５２版、メディカル・エコノミクス（１９９８）、ニュージャージー、モントベール（“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ  （１９９８））に列挙されている（両者ともに全体を参照し、本明細書中に組み入れる）。
【００４７】
ＭＤＩ用途に関し、該薬剤調合物をまた、安定性が高くなるように処理してもよい。ＨＦＡ噴射剤中の表面活性化剤の溶解性を高めることにより、懸濁液安定性を高める試みもされている。この目的で、米国特許第５，１１８，４９４号明細書、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、及び国際公開第９２／００１０７号パンフレットは、懸濁液の安定性を向上させるために、ＨＦＡ可溶性フッ素化界面活性剤を利用することを開示している。その他のペルフルオロ化共溶剤とＨＦＡ噴射剤の混合物が、国際公開第９１／０４０１１号パンフレットに開示されている。他の安定性向上の試みには、非フッ素化界面活性剤が含まれる。この点では、米国特許第５，４９２，６８８号には、いくつかの親水性界面活性剤（親水／親油性のバランスが９．６以上）が、ＨＦＡ中で薬物懸濁液を安定させるのに十分な溶解性を有することが開示されている。従来型の非フッ素化ＭＤＩ界面活性剤（オレイン酸、レシチン等）の溶解性の増大は、米国特許第５，６８３，６７７号明細書及び米国特許第５，６０５，６７４号明細書、並びに国際公開第９５／１７１９５号パンフレットに記載されるような、アルコール等の共溶剤を用いて実現できることが報告されている。残念ながら、これまでに開示された従来型の共溶剤と同様に、粒子同士の反発を端に増大することが、ＭＤＩ調製物等の非水性分散液における非常に効果的な安定化機構となることは証明されていない。上記文献の全体を参照し、本明細書中に組み入れる。
【００４８】
「質量中央径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」又は「ＭＭＤ」は、平均粒子サイズの測定値である。なぜなら、本発明の粉末は、多分散系（すなわち、一定の範囲の粒子サイズから成る）が一般的だからである。本明細書中で報告されるようなＭＭＤ値は、遠心沈降で測定されるが、複数の一般技法が、平均粒子サイズを測定するために用いられうる。「空気力学系質量中央径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」又は「ＭＭＡＤ」は、分散粒子の空気力学系サイズの測定値である。この空気力学系直径は、沈降挙動に関して、エアロゾル化粉末を表現すべく用いられ、そして粒子として、一般的にエア中で同一の沈降速度を有する単位密度球体（ｕｎｉｔ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｐｈｅｒｅ）の直径である。該空気力学系直径は、粒子形状、粒子密度及び粒子の物理的サイズを包含する。本明細書中で用いられるように、ＭＭＡＤは、カスケード衝撃により決定されるエアロゾル化粉末の空気力学系粒子サイズ分布の中点もしくは中央値を指している。
【００４９】
バージョンの一つでは、本発明で用いられる粉末又は液体調合物には、肺の肺胞内への侵入を許容すべく選択される粒子又は液滴サイズ、すなわち、好ましくは、１０μｍの質量中央径（ＭＭＤ）、好ましくは、７．５μｍ未満、そして最も好適には５μｍ未満、そして通常は、０．１μｍ〜５μｍの直径を有するエアロゾルが含まれる。乾燥粉末の形態の際、該薬剤調合物は、約１０質量％未満、通常は、約５質量％未満、そして好ましくは、約３質量％未満の含水率を有する。上記粉末は、国際公開第９５／２４１８３号パンフレット、国際公開第９６／３２１４９号パンフレット、国際公開第９９／１６４１９号パンフレット及び国際公開第９９／１６４２２号パンフレットに記載される（上記文献全体を参照し、本明細書に組み入れる）。
【００５０】
本発明は、その一定の好ましいバージョンに対して相当詳細に記載されたが、他のバージョンも可能であり、そして本明細書の理解及び図面の考察により、当業者にとって、示されたバージョンの改変、置換及び均等範囲は明らかであろう。例えば、各構成要素の相対位置を変えることができ、そして軟質部品を、より硬質部品（軟質部品の動きをまねるため、ヒンジで動く硬質部品か、あるいは他の可動の硬質部品）で置き換えることができる。さらに、流経路は、図面に示されるように、必ずしも実質的に直線でなければならないわけではなく、例えば、曲線的にし、角度をつけることもできる。また、本明細書中の各バージョンの種々の特徴は、種々の手法で組み合わされ、本発明のさらなるバージョンを提供し得る。さらに、一定の用語は、説明の明瞭化を目的として用いられており、本発明を制限するものではない。従って、添付の特許請求の範囲は、本明細書中に含まれる好ましいバージョンの記載に制限されるものではなく、そして本発明の真の精神及び範囲内に入るような改変、置換及び均等化の全てを包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
本発明のこれらの特徴、態様、及び優位性は、以下の説明、添付の特許請求の範囲、及び発明の特徴を例示的に説明する添付の図面に関して、より良く理解されるであろう。しかし、各特徴は、単に特定の図面との関係でのみでなく、本発明で一般的に用いることができるものであり、本発明はこれらの特徴の任意の組み合わせをも含むことが理解されるべきである。
【００５２】
【図１】図１は、本発明従うエアロゾル化薬剤調合物送達システムの概略断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明に従うエアロゾル導入器のバージョンの一つの概略断面側面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明に従うエアロゾル導入器のバージョンの一つの概略断面側面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、エアロゾル導入器のバージョンの概略断面側面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、エアロゾル導入器のバージョンの概略断面側面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、エアロゾル導入器のバージョンの概略断面側面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【００５３】
【図５Ａ】図５Ａは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図６Ａ】図６Ａは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、エアロゾル導入器の他のバージョンの概略断面側面図である。
【図７】図７は、エアロゾル導入器の別のバージョンの概略断面側面図である。
【図８Ａ】図８Ａ〜図８Ｃは、エアロゾル導入器の別のバージョンの概略断面側面図であり、図８Ａは透視図を示している。
【図８Ｂ】図８Ａ〜図８Ｃは、エアロゾル導入器の別のバージョンの概略断面側面図であり、図８Ｂは分解図を示している。
【図８Ｃ】図８Ａ〜図８Ｃは、エアロゾル導入器の別のバージョンの概略断面側面図であり、図８Ｃは軟質部分を有するバージョンを示している。
【図９】図９は、ネブライザのマウスピースとして用いられているエアロゾル導入器の概略断面側面図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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