(57)【要約】【課題】ペーシングのような心臓の刺激を介した心房及び／又は心室期外収縮を使用する、心臓機能不全を処置する期外収縮刺激（ＥＳＳ）治療の安全な送出を提供する。【解決手段】期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法であって、心臓についての心拍数信号を提供するために、心臓の電気活動を検知すること、前記心拍数信号と期外収縮刺激治療についての期外収縮間隔を、少なくとも複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を有するデータセットに関連付けること、及び該関連付けに基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出すること、又は、送出を禁止することのいずれかであること、を含む。これらの方法は、外部又は埋め込み可能ＥＳＳ治療送出デバイスにおいて単独で又は組み合わせて使用されてもよい。【選択図】図２Ａ
2007507316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法であって、
心臓についての心拍数信号を提供するために、心臓の電気活動を検知すること、
前記心拍数信号と期外収縮刺激治療についての期外収縮間隔を、少なくとも複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を有するデータセットに関連付けること、及び
該関連付けに基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出すること、又は、送出を禁止することのいずれかであること、
を含む、期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項２】
前記データセットは、複数の心拍数に対する前記心臓の腔の不応期変化についての経験的な心拍数に基づく指針を含む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項３】
前記データセットは誘発反応情報を含み、該情報は、前記期外収縮刺激治療による誘発反応の測定値から導出され、該情報は、少なくとも１心周期について、前記心臓の前記腔の不応期を確定する、請求項２に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項４】
前記情報は、誘発Ｒ波反応、誘発Ｒ波タイミングパラメータ、誘発Ｒ波形態特性、誘発Ｐ波反応、誘発Ｐ波タイミングパラメータ、誘発Ｐ波形態特性、誘発Ｔ波反応、誘発Ｔ波タイミングパラメータ、誘発Ｔ波形態特性、心室圧信号、心房圧信号、前記心室圧信号の最大微分係数の大きさの変化、前記心房圧信号の最大微分係数の大きさの変化のうちの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項５】
複数の関連付けられた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、比較的高い心拍数のセットについて、減少した期外収縮間隔を組み込む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項６】
複数の関連付けられた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、比較的低い心拍数のセットについて、増加した期外収縮間隔を組み込む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項７】
前記関連付けられた心拍数と期外収縮間隔は、前記データセットの頻脈誘導部分について安全性タイミング余裕度を組み込む、請求項５に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項８】
前記データセットは、関連付けられたデータセットの少なくとも一部の個別の組み合わせから起こる一回拍出量増大の予想される程度又は測定される程度に関する情報を組み込む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項９】
関連付けられたデータセットの少なくとも一部は、向上した不整脈検出に関する情報を組み込む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１０】
マスクされた頻脈調律についての可能性を含む前記関連付けられたデータセットの少なくとも一部について、前記期外収縮刺激治療の送出を周期的に保留すること、又は、前記期外収縮間隔を減少させることをさらに含む、請求項９に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１１】
マスクされた頻脈調律を見えるようにするために、Ｎ心周期ごとに少なくとも１心周期の間、前記期外収縮刺激治療の送出を断続的に保留することをさらに含み、Ｎは非ゼロ整数を含む、請求項９に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１２】
向上した不整脈検出に関する前記情報は、心臓ペーシング刺激パルス又は期外収縮刺激パルスの送出に続く、減少した電位図ブランキング期間を含む、請求項９に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１３】
前記減少した電位図ブランキング期間は、相互腔ブランキング期間及び同一腔ブランキング期間を含む、請求項１２に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１４】
前記減少したブランキング期間は、テーブルにマッピングされた比較的高い心拍数の少なくとも或る部分について、少なくとも１つの不整脈検知間隔にわたる、請求項１２に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１５】
関連付けられたデータセットの少なくとも或る部分は、拡張低下状況に関する情報を組み込む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１６】
複数の比較的低い心拍数の場合、全ての心周期について前記期外収縮刺激治療を送出すること、複数の比較的高い心拍数の場合、前記期外収縮刺激治療の送出を保留することをさらに含む、請求項１に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１７】
関連付けられたデータセットを、おそらくマスクされたと思われる頻脈調律の領域内に、又は、該領域に近接して配設するために、前記期外収縮刺激治療の送出中に代替のペーシングされた心拍数を適用すること、
前記代替のペーシングされた心拍数が、マッピングされた心拍数の約２倍又は約半分であるかどうかを判定するために、前記代替のペーシングされた心拍数を関連付けられた心拍数と比較すること、及び
前記代替のペーシングされた心拍数が、前記マッピングされた心拍数の約２倍又は約半分である場合、前記期外収縮刺激治療の送出を保留すること、
をさらに含む、請求項１６に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１８】
不整脈検出技法を適用すること、及び
不整脈が検出される場合、該不整脈を終了させようと試みること、
をさらに含む、請求項１７に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項１９】
前記不整脈を終了させようと試みることは、抗頻脈ペーシング治療を提供すること、カーディオバージョン治療を提供すること、ディフィブリレーション治療を提供すること、バーストタイプペーシング治療を提供すること、ランプタイプペーシング治療を提供することのうちの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のいずれかのための方法。
【請求項２０】
期外収縮刺激心臓ペーシング治療を送出するか、又は、送出を保留するかを判定する方法であって、
心臓について心拍数信号を提供するために、該心臓の電気活動を検知すること、
心室結合式期外収縮刺激治療について期外収縮刺激パルス振幅又は期外収縮刺激パルス継続時間の記憶された値を得ること、
前記心拍数信号又は前記期外収縮刺激パルス振幅或いは前記期外収縮刺激パルス継続時間に対する期外収縮間隔を、少なくとも複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を含むテーブルにマッピングすること、及び
前記テーブル上のマッピングされたロケーションに基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出すること、又は、送出を禁止すること、
を含む、期外収縮刺激心臓ペーシング治療を送出するか、又は、送出を保留するかを判定する方法。
【請求項２１】
前記テーブルの或る部分は、前記期外収縮刺激パルス振幅又は前記期外収縮刺激パルス継続時間のいずれかに少なくとも部分的に基づいて、複数の比較的高い心拍数又は複数の比較的短い期外収縮間隔について、頻脈誘導の低減されたリスクに関する情報を含む、請求項２０に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療を送出するか、又は、送出を保留するかを判定する方法。
【請求項２２】
期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法であって、
心臓についての心拍数信号を提供するために、該心臓の電気活動を検知すること、
前記心拍数信号と期外収縮刺激治療についての期外収縮間隔を、少なくとも複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を含む治療始動−停止テーブルに関連付けること、及び
前記テーブル上での前記心拍数信号のマッピングされたロケーション及びマッピングされた期外収縮間隔に基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出すること、又は、送出を禁止すること、
を含み、
前記治療始動−停止テーブルは、複数の治療遷移規則を含み、
１つの治療遷移規則は、前記期外収縮刺激治療の最初の送出に続く短時間の間、心周期間隔と比較して、一連の比較的長い期外収縮間隔を提供し、前記期外収縮刺激治療の送出中に前記心拍数が減少するにつれて、前記間隔は、徐々に短縮し、又は
前記期外収縮刺激治療の送出は、前記心拍数が予め規定された心拍数限界を超える場合に、即座に停止することができない、期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法。
【請求項２３】
前記テーブルは、複数の心拍数に対する前記心臓の腔の不応期変化についての経験的な心拍数に基づく規則を含む、請求項２２に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法。
【請求項２４】
前記テーブルは、誘発反応情報を含み、該情報は、前記期外収縮刺激治療による誘発反応の測定値から導出され、該情報は、少なくとも１心周期について、前記心臓の前記腔の不応期を確定する、請求項２２に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法。
【請求項２５】
前記情報は、誘発Ｒ波反応、誘発Ｒ波タイミングパラメータ、誘発Ｒ波形態特性、誘発Ｐ波反応、誘発Ｐ波タイミングパラメータ、誘発Ｐ波形態特性、誘発Ｔ波反応、誘発Ｔ波タイミングパラメータ、誘発Ｔ波形態特性、心室圧信号、心房圧信号、前記心室圧信号の最大微分係数の大きさの変化、前記心房圧信号の最大微分係数の大きさの変化のうちの少なくとも１つを含む、請求項２４に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法。
【請求項２６】
前記心臓が、変時的に不全の血行力学系の一部を含む場合、
検出された患者活動信号に対してレート応答特性を減少させることであって、それによって、変時的に不全の血行力学系についての結果として得られるレート応答勾配が、広範囲の心拍数にわたって広範囲の増強された血行力学的機能を反映する、減少させることをさらに含む、請求項２５に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出を始動するか、又は、徐々に停止する方法。
【請求項２７】
プログラム可能プロセッサが、期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を保留する方法を実施するようにさせるコンピュータ読み取り可能媒体であって、
心臓の電気活動を検知して、該心臓について心拍数信号を提供する命令と、
前記心拍数信号と期外収縮刺激治療についての期外収縮間隔を、少なくとも、複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を含むテーブルにマッピングする命令と、
マッピングされた心拍数信号の前記テーブル上のロケーション及びマッピングされた期外収縮間隔に基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を禁止する命令と、
を含む、プログラム可能プロセッサが、期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を保留する方法を実施するようにさせるコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項２８】
前記テーブルは、複数の心拍数に対する前記心臓の腔の不応期変化についての経験的な心拍数に基づく規則を含む、請求項２７に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項２９】
前記テーブルは、誘発反応情報を含み、該情報は、前記期外収縮刺激治療による誘発反応の測定値から導出され、該情報は、少なくとも１心周期について、前記心臓の前記腔の不応期を確定する、請求項２８に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３０】
前記情報は、誘発Ｒ波反応、誘発Ｒ波タイミングパラメータ、誘発Ｒ波形態特性、誘発Ｐ波反応、誘発Ｐ波タイミングパラメータ、誘発Ｐ波形態特性、誘発Ｔ波反応、誘発Ｔ波タイミングパラメータ、誘発Ｔ波形態特性、心室圧信号、心房圧信号、前記心室圧信号の最大微分係数の大きさの変化、前記心房圧信号の最大微分係数の大きさの変化のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３１】
複数のマッピングされた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、前記心拍数が増加する場合、減少した期外収縮間隔を組み込む、請求項２７に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３２】
複数のマッピングされた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、前記心拍数が減少する場合、増加した期外収縮間隔を組み込む、請求項２７に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３３】
前記マッピングされた心拍数と期外収縮間隔は、前記テーブルの頻脈誘導部分について安全性タイミング余裕度を組み込む、請求項３１に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３４】
前記テーブルのマッピングされたロケーションの少なくとも或る部分は、前記期外収縮刺激治療から起こる一回拍出量増大の予想される程度又は測定される程度に関する情報を組み込む、請求項２７に記載のプログラム可能プロセッサが、期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を保留する方法を実施するようにさせるコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３５】
前記テーブルのマッピングされたロケーションの少なくとも或る部分は、向上した不整脈検出に関する情報を組み込む、請求項２７に記載のプログラム可能プロセッサが、期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を保留する方法を実施するようにさせるコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３６】
前記テーブルの前記マッピングされたロケーションの前記部分がマスクされた頻脈調律についての可能性を含む場合、前記期外収縮刺激治療の送出を周期的に保留する命令又は前記期外収縮間隔を減少させる命令のいずれかを実行することを含む、請求項３５に記載のプログラム可能プロセッサが、期外収縮刺激治療を送出するか、又は、送出を保留する方法を実施するようにさせるコンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３７】
心不全を患う患者に対する期外収縮治療送出の方法であって、
心不全患者の少なくとも１つの心腔に期外収縮刺激治療をほぼ連続して送出することを含む、心不全を患う患者に対する期外収縮治療送出の方法。
【請求項３８】
期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステムであって、
心臓についての心拍数信号を提供するために、該心臓の電気活動を検知する手段と、
前記心拍数信号と期外収縮刺激治療についての期外収縮間隔を、少なくとも複数の心拍数と複数の期外収縮間隔を有するデータセットに関連付ける手段と、
該関連付けに基づいて、前記期外収縮刺激治療を送出する、又は、送出を禁止する手段、
を備える、期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項３９】
前記データセットは、複数の心拍数に対する前記心臓の腔の不応期変化についての経験的な心拍数に基づく指針を含む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４０】
前記データセットは、誘発反応情報を含み、該情報は、前記期外収縮刺激治療による誘発反応の測定値から導出され、該情報は、少なくとも１心周期について、前記心臓の前記腔の不応期を確定する、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４１】
前記情報は、誘発Ｒ波反応、誘発Ｒ波タイミングパラメータ、誘発Ｒ波形態特性、誘発Ｐ波反応、誘発Ｐ波タイミングパラメータ、誘発Ｐ波形態特性、誘発Ｔ波反応、誘発Ｔ波タイミングパラメータ、誘発Ｔ波形態特性、心室圧信号、心房圧信号、前記心室圧信号の最大微分係数の大きさの変化、前記心房圧信号の最大微分係数の大きさの変化のうちの少なくとも１つを含む、請求項４０に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４２】
複数の関連付けられた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、比較的高い心拍数のセットについて、減少した期外収縮間隔を組み込む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４３】
複数の関連付けられた心拍数と期外収縮間隔の少なくとも一部は、比較的低い心拍数のセットについて、増加した期外収縮間隔を組み込む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４４】
関連付けられた心拍数と期外収縮間隔は、前記データセットの頻脈誘導部分について安全性タイミング余裕度を組み込む、請求項４３に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４５】
前記データセットは、前記関連付けられたデータセットの少なくとも一部の個別の組み合わせから起こる一回拍出量増大の予想される程度又は測定される程度に関する情報を組み込む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４６】
関連付けられたデータセットの少なくとも一部は、向上した不整脈検出に関する情報を組み込む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４７】
マスクされた頻脈調律についての可能性を含む前記関連付けられたデータセットの少なくとも一部について、前記期外収縮刺激治療の送出を周期的に保留する手段、又は、前記期外収縮間隔を減少させる手段をさらに備える、請求項４６に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４８】
マスクされた頻脈調律を見えるようにするために、Ｎ心周期ごとに少なくとも１心周期の間、前記期外収縮刺激治療の送出を断続的に保留する手段を備え、Ｎは非ゼロ整数を含む、請求項４６に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項４９】
向上した不整脈検出に関する前記情報は、心臓ペーシング刺激パルス又は期外収縮刺激パルスの送出に続く、減少した電位図ブランキング期間を含む、請求項４６に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５０】
前記減少した電位図ブランキング期間は、相互腔ブランキング期間及び同一腔ブランキング期間を含む、請求項４９に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５１】
前記減少したブランキング期間は、テーブルにマッピングされた比較的高い心拍数の少なくとも或る部分について、少なくとも１つの不整脈検知間隔にわたる、請求項４９に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５２】
関連付けられたデータセットの少なくとも或る部分は、拡張低下状況に関する情報を組み込む、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５３】
複数の比較的低い心拍数の場合、全ての心周期について前記期外収縮刺激治療を送出する手段を、複数の比較的高い心拍数の場合、前記期外収縮刺激治療の送出を保留する手段をさらに備える、請求項３８に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５４】
関連付けられたデータセットを、おそらくマスクされたと思われる頻脈調律の領域内に、又は、該領域に近接して配設するために、前記期外収縮刺激治療の送出中に代替のペーシングされた心拍数を適用する手段と、
前記代替のペーシングされた心拍数が、マッピングされた心拍数の約２倍又は約半分であるかどうかを判定するために、前記代替のペーシングされた心拍数を関連付けられた心拍数と比較する手段と、
前記代替のペーシングされた心拍数が、前記マッピングされた心拍数の約２倍又は約半分である場合、前記期外収縮刺激治療の送出を保留する手段と、
をさらに備える、請求項５３に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５５】
不整脈検出技法を適用する手段と、
不整脈が検出される場合、該不整脈を終了させようと試みる手段と、
をさらに備える、請求項５４に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【請求項５６】
前記不整脈を終了させようと試みる手段は、抗頻脈ペーシング治療を提供する手段と、カーディオバージョン治療を提供する手段と、ディフィブリレーション治療を提供する手段と、バーストタイプペーシング治療を提供する手段と、ランプタイプペーシング治療を提供する手段のうちの少なくとも１つを備える、請求項５５に記載の期外収縮刺激心臓ペーシング治療の送出と送出の保留のためのシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包括的に、心臓刺激デバイスの分野に関し、より具体的には、心臓機械的機能不全の処置時に血行力学的機能を改善するための、期外収縮刺激（ＥＳＳ）治療の安全且つ有効な送出のためのデバイス及び方法に関する。特に、本発明による埋め込み可能デバイス及び外部デバイス並びに治療送出方法は、心筋の電気的復元を測定し、電気的復元測定値に基づいて期外収縮刺激のタイミングを調整するために提供される。
【背景技術】
【０００２】
いわゆる、対の、結合した、２段の(bi-geminal)、又は介在する(intercalated)ペーシング刺激によって刺激された心臓筋細胞は、その後の心臓の脱分極に関して増強した機械的機能を生じる。本明細書では、このタイプの心臓ペーシング治療を、期外収縮刺激（ＥＳＳ）と呼び、期外収縮刺激（ＥＳＳ）は、内因性収縮又はペーシングに誘導された収縮のいずれかの直後に、心臓ペーシング治療を送出することを言う。増強した機械的機能の大きさは、先行する内因性収縮又はペーシングされた収縮に対する期外収縮のタイミングに特に依存する。正確にタイミング調整されると、ＥＳＳパルスは、心臓の脱分極を生ずるが、付随する機械的収縮は無くなるか、又は、大幅に弱まる。参照によりその全体が本明細書に援用される、ベネット（Bennett）他に発行され同一譲受人に譲渡された米国特許第５，２１３，０９８号に詳細に述べられるように、期外収縮後拍動と呼ばれる、後続の心周期の収縮性は増加する。
【０００３】
ＥＳＳのメカニズムは、筋細胞内でのカルシウム循環に関連すると考えられる。期外収縮は、筋小胞体（ＳＲ）からの制限されたカルシウム放出を始動する。期外収縮に応答して放出される制限された量のカルシウムは、心臓の正常な機械的収縮を引き起こすのに十分ではない。期外収縮後、ＳＲは、カルシウムを取り込み続け、その結果、後続の脱分極（複数可）が、ＳＲから大量のカルシウム放出を引き起こし、活発な筋細胞収縮をもたらす。
【０００４】
述べたように、期外収縮後拍動に関する機械的増大の程度は、期外収縮間隔（ＥＳＩ）と呼ばれる最初の脱分極に続く期外収縮のタイミングに強く依存する。ＥＳＩが長過ぎる場合、期外収縮刺激に応答して正常な機械的収縮が起こるため、ＥＳＳの作用は達成されない。ＥＳＩが短縮すると、ＥＳＩが生理的不応期より少し長くなる時に、とりわけ、最大の一回拍出量作用が起こる。電気的脱分極は、機械的収縮が無い状態又は付加された収縮が大幅に弱まった状態で起こる。ＥＳＩが短くなり過ぎると、刺激は、絶対不応期内に入り、脱分極は起こらない。
【０００５】
先に引用したベネット他に対する特許は、一般に、うっ血性心不全又は他の心臓機能不全の処置のための期外収縮後増強刺激器を開示する。心臓性能指標は、心臓の性能を監視するのに使用されるセンサから生成され、心臓負荷指標は、心筋負荷を監視するのに使用されるセンサから生成される。心臓性能指標と心臓負荷指標のいずれか、又は、両方は、ＥＳＳ刺激の送出を制御する時に使用することができる。参照によりその全体が本明細書に援用される、ディーノ（Deno）他により２００２年８月２８日付けで出願された、先の仮でない米国特許出願第１０／３２２，７９２号（代理人書類番号Ｐ−９８５４．００）及びディーノ他による、対応するＰＣＴ出願（公開ＷＯ０２／０５３０２６）は、期外収縮後増強刺激を送出する埋め込み可能医療デバイスを開示する。収縮性の増加、緩和時間の減少、及び心拍出量の増加から利益を得るまでに心臓の状況が進行したことを、心不全の状態を示す１つ又は複数のパラメータが示す時に、ＥＳＳ刺激が、心臓収縮を強めるために使用される。参照によりその全体が本明細書に援用される、ダーウィッシュ（Darwish）他によるＰＣＴ公開ＷＯ０１／５８５１８は、一般に、複数の心室部位に対して対のパルスを印加することによって、心臓の性能を改善するための電気心臓刺激器を開示する。複数部位の対のペーシングは、酸素消費を増加させることなく一回拍出仕事量を増加させるために提案され、心臓の複数の部位において電気的活動のタイミングを同期させることによって、不整脈の発生の可能性を減らす。
【０００６】
参照した米国特許第５，２１３，０９８号に示されるように、ＥＳＳ刺激に伴う１つのリスクは、不整脈誘導である。期外収縮パルスが、受攻期中に心臓細胞に送出される場合、不整脈を受け易い患者において頻脈又は細動を誘導するリスクが高い。受攻期は、本明細書で「回復相」とも呼ばれる、活動電位の再分極相及び再分極相の直後の期間を包含する。受攻期中に、心臓細胞膜は、一時的に過剰に興奮性となる。したがって、ＥＳＳの特性は、何十年にわたって知られてきたが、リスクが認識されているため、心臓の機械的機能を改善するための心臓刺激治療におけるＥＳＳの適用は、臨床的には実現されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
期外収縮後拍動に関して心臓機能の機械的増強を達成するために期外収縮刺激を送出する時には、したがって、活動電位継続時間の異常に大きな短縮及び活動電位継続時間の増大した分散並びに不応性を生じる期外収縮間隔を回避することが重要である。安全に送出されると、ＥＳＳの機械的作用は、有利には、心不全の患者等の、心臓機械的機能不全を患う多数の患者に利益を与えることができる。そのため、ＥＳＳ治療の所望の有益な作用を提供しながら、不整脈のリスクの増加を回避する期外収縮刺激中の期外収縮刺激のタイミングを制御する方法が必要とされる。
【０００８】
期外収縮刺激（ＥＳＳ）は、心臓のペーシングのような刺激を介した心房及び／又は心室期外収縮を使用する、心不全を含む心臓機能不全を処置する新しい手段である。これらの期外収縮は、極端に低いレベルの不整脈誘導リスク並びにＩＣＤのような優れた不整脈検知及び検出（安全性）を維持しながら、心筋力学状態に関する有益な作用（利益）を達成するために、正確にタイミング調整されなければならない。このタイミングは内因性レート変化又は生理的レート変化等により生じるような不応期における変動に適応しなければならず、安全性又は利益を損なってはならない。ＥＳＳについてのさらなる経験によって、よりよいブランキング、よりよいＥＳＳ刺激タイミング、及びよりよいＥＳＳ治療送出指針に依存する改良された実施方法がもたらされた。これらの方法は、外部又は埋め込み可能ＥＳＳデバイスにおいて単独で又は組み合わせて使用されてもよい。これらの改良の例示的な一覧が以下で記載される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＥＳＳ治療の送出のための一連の優先順序付けされた治療送出指針に関する。本発明によれば、心臓活動は、ＥＳＳ治療の送出中に、周期的に（たとえば、周期ごとに）監視され、その時の心臓活動に基づいて、（治療送出療法に対する変更が有る状態又は無い状態で）ＥＳＳ治療送出を開始すべきか否か、又は、継続すべきか否かについて判定が行われる。
【００１０】
たとえば、治療送出は、心房性期外収縮（ＰＡＣ）又は心室性期外収縮（ＰＶＣ）等の、早期拍動（又は脱分極）が起こる場合に禁止されることになる。
さらに、本発明は、適した不整脈検出を維持し、検出が起こる場合に、ＥＳＳ治療の送出が禁止される。心室頻脈（ＶＴ）及び心室細動（ＶＦ）のロバストな検出を維持することは、ＥＳＳ治療の安全且つ有効な送出にとって必須条件であると考えられる。
【００１１】
例によって、また、制限することなく、本発明による代表的な治療送出オプションは、以下のものを含む。
レートに伴う不応期の変化について、経験的なレートベースの指針によって（及び／又は、誘発Ｒ波反応／タイミング／形態又はＴ波タイミング／形態又は心室圧信号変化から等の、不応期を確立するための測定によって）確立された所望の安全性及び利益プロファイルと適合しないレート及びＥＳＩ間隔におけるＥＳＳ治療を保留する決定。
【００１２】
ＥＳＩが不応期境界に必然的に近くなるような高いレートにおいてさえも、ＶＴ／Ｖ誘導のリスクが低く保たれるような、ＥＳＩ及び／又はレートに対するＶｃｐ心室ＥＳＳ治療刺激パルス振幅（又は継続時間）の連動。
【００１３】
受攻ゾーンからの安全性タイミング余裕度を維持し、所望の程度の増強(potentiation)を維持し、不整脈検出を改善し、拡張低下を回避するために、レートが増加するにつれてＥＳＩ（期外収縮間隔、重要なＥＳＳ治療タイミングパラメータ）を減少させる（及び、逆に、レートの減少と共にＥＳＩを増加させる）こと。
【００１４】
上記レート依存ＥＳＩが、可能性のあるマスク（隠蔽）されたＶＴと適合するかどうかを試験すること、及び、適合する場合、ＥＳＳ治療の周期的な保留を開始するか、又は、さらなるＥＳＩの減少を生成すること。
【００１５】
不整脈検知間隔を拡張し、より高い心拍数での安全なＥＳＳ治療オペレーションを可能にするための、相互腔(cross-chamber)及び同一腔(same-chamber)の電位図ブランキング時間の減少。Ｎ心周期ごとに１（又は、複数）心周期の間、ＥＳＳ治療の適用を断続的に省略して、隠蔽された／エイリアシングされたＶＴ調律を見えるようにすること。
【００１６】
隠蔽されたＶＴのリスクが存在しない十分に低いレートで全ての心周期にＥＳＳ治療を送出すること、及び、ＥＳＳ治療適用の省略についてのレート依存規則を開始すること。
不整脈処置のためのＥＳＳ治療の終了を必要とする、進行中のＶＴを指示する、レートが半分又は２倍になる特徴的なパターンがあるかを試験するために、隠蔽された／エイリアシングされたＶＴの領域の境界近くでＥＳＳ治療が働く時の、レート又はＡＶ間隔の短期間の変更（たとえば、ペーシングを使用した、心房レートの増加又は減少）の組み込み。
【００１７】
ＥＳＳ治療の開始時には心周期長に対して長く、増強と共に心拍数が低下するにつれて短かくなるＥＳＩを短期間可能にする、心拍数及び心拍数の変化（或いは、誘発Ｒ波、Ｔ波、又は心室圧特性、又はこれらの特性の変化）に基づくＥＳＳ治療の開始及び中止についての状況に応じた（ヒステリシス）指針。逆に、長期にわたる使用のために確立されたレート制限をわずかに超えても、ＥＳＳ治療は即座に停止しなくてもよい。
【００１８】
種々のレートにおける増強した機能状態を反映する、ＥＳＳ治療の適用中の変時的に不全の患者における活動に対する応答性の減少（レート応答勾配）及びＥＳＳ治療中の心臓予備力におけるレートについての役割の減少。
【００１９】
本発明は、数ある苦痛の中で、心臓機械的機能不全についての治療療法において、増大した一回拍出量等を効果的に生成するために、ＥＳＳ治療の送出を安全に制御するシステム及び方法を提供する。本発明によれば、ＥＳＳ治療は、周期ごとに送出され、制御されることができる。したがって、システムは、電気刺激パルスを心臓に送出し、心臓からの電気心臓信号を受け取り処理するための、埋め込み可能医療デバイス及び関連リード線システムを含む。システムは、不整脈検出能力及びペーシング治療送出能力、並びに、任意選択で、カーディオバージョン能力及びディフィブリレーション能力を含む。或る実施形態では、システムはさらに、期外収縮中に、且つ／又は、ＥＳＳ治療の送出に続く脱分極中に心筋収縮の強さを評価するために、心臓の血行力学機能又は収縮機能を測定するための１つ又は複数の生理的センサを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、内因性脱分極又は誘発性脱分極に続いて心臓の腔に注意深くタイミングを調整したペーシング刺激を供給することによって、増大した一回拍出量を達成するために、電気刺激治療を安全且つ効果的に送出するための埋め込み可能なシステムを提供することを対象とする。本明細書では、治療は、期外収縮刺激（ＥＳＳ）治療と呼ばれる。
【００２１】
図１Ａは、本発明を実施することができる例示的な埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）の図である。ＩＭＤ１０は、３つの心臓リード線６、１５、１６によって患者の心臓に結合される。ＩＭＤ１０は、心臓電気信号を受け取り、処理し、ＥＳＳ治療用の電気刺激パルスを送出することが可能であり、さらに、心臓ペーシング、カーディオバージョン及びディフィブリレーションが可能であってよい。ＩＭＤ１０は、３心腔又は４心腔において検知し、刺激するための電極を配置するのに使用される、右心室リード線１６、右心房リード線１５、及び冠状静脈洞リード線６の近位端を受け取るコネクタブロック１２を含む。
【００２２】
図１Ａにおいて、右心室リード線１６は、右心室において右心室心臓信号を検知し、電気刺激治療を送出するために、その遠位端が右心室内にあるように配置され、電気刺激治療は、少なくともＥＳＳを含み、心臓徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、カーディオバージョン及び／又はディフィブリレーションを含んでもよい。これらの目的のために、右心室リード線１６は、リング電極２４、電極ヘッド２８内に伸縮自在に任意選択で搭載された先端電極２６、及びコイル電極２０を装備しており、電極のそれぞれは、リード線１６の本体内の絶縁導体に接続される。絶縁導体の近位端は、ＩＭＤ１０に電気接続を提供するために、リード線１６の近位端で、分岐コネクタ１４によって保持される対応するコネクタに結合される。
【００２３】
右心房リード線１５は、その遠位端が、右心房及び上大静脈に近接するように配置される。リード線１５は、右心房において検知及び電気刺激治療を提供するために、リング電極２１、電極ヘッド１９内に伸縮自在に任意選択で搭載された先端電極１７、及びコイル電極２３を装備し、電気刺激治療は、心房ＥＳＳ及び／又は他の心臓ペーシング治療、カーディオバージョン及び／又はディフィブリレーション治療を含んでもよい。ＥＳＳの１つの用途において、心室充満に対する心房の寄与を改善するために、心房にＥＳＳ治療が送出される。心房腔と心室腔の両方において、ＥＳＳ作用を達成するために、心房ＥＳＳ刺激パルスから生じる期外収縮脱分極は、心室に伝導されることができる。リング電極２１、先端電極１７、及びコイル電極２３はそれぞれ、右心房リード線１５の本体と共に絶縁導体に接続される。各絶縁導体は、分岐コネクタ１３によって保持されるコネクタにその近位端を結合される。
【００２４】
冠状静脈洞リード線６は、冠状静脈洞及び大心臓静脈を介して心臓の左側の血管系内に進む。冠状静脈洞リード線６は、カーディオバージョン治療及びディフィブリレーション治療のための電気ショックを送出するために、コイル電極２０又はコイル電極２３のいずれかと組み合わされて用いることができるディフィブリレーションコイル電極８を有するように、図１Ａの実施形態に示される。冠状静脈洞リード線６はまた、機能を検知し、心臓の左心室におけるＥＳＳ並びに他の心臓ペーシング治療を送出するための、遠位先端電極９及びリング電極７を装備する。コイル電極８、先端電極９、及びリング電極７はそれぞれ、近位分岐コネクタ４への接続を提供する、リード線６の本体内の絶縁導体に結合される。代替の実施形態では、リード線６はさらに、左心房の検知及び刺激機能のために配置されたリング電極を含み、刺激機能は、心房ＥＳＳ及び／又は他の心臓ペーシング治療を含んでもよい。
【００２５】
電極１７と２１、２４と２６、及び７と９は、一般に「先端−リング」構成と呼ばれる２極対として、又は、一般に「筐体」又は「ケース」電極と呼ばれる不関電極として働く、デバイスハウジング１１を有する単極構成で個別に、検知及び刺激において用いられてよい。ＩＭＤ１０は、好ましくは、高電圧カーディオバージョン治療及びディフィブリレーション治療を送出することが可能である。したがって、デバイスハウジング１１はまた、心房又は心室のディフィブリレーションのために、ディフィブリレーションコイル電極８、２０、２３の１つ又は複数のコイル電極と組み合わされる皮下ディフィブリレーション電極として働いてもよい。
【００２６】
代替のリード線システムが図１Ａに示す３つのリード線システムと置き換えられてもよいことが認識される。たとえば、１つ又は複数の単極、２極、及び／又は多極リード線を含むリード線システムが、心臓電気信号を検知し、ＥＳＳを送出するように構成されてもよい。期外収縮刺激は、心臓内の１つ又は複数の部位において送出されてもよいことが考えられる。それに応じて、リード線システムは、複数の心臓部位で復元を測定し、複数の部位で期外収縮刺激を送出するために心臓電気信号を検知するようになっていてもよく、複数の部位は、１つ又は複数の心腔内に位置することができる。皮下ＥＣＧ電極が埋め込み可能なシステム内に含まれる可能性があることが、さらに考えられる。
【００２７】
図１Ｂは、患者の心臓内に埋め込まれたリード線のセットに結合した代替のＩＭＤの図である。図１Ｂでは、ＩＭＤハウジング１１は、開口３０、３２を有するハウジング１１の少なくとも或る部分を覆う絶縁性被覆３５を備える。非絶縁開口３０、３２は、本発明に従って使用することができる、大域的なＥＣＧ信号を検知するための皮下電極の役をする。ＥＣＧの皮下測定用の電極を有する埋め込み可能なシステムは、参照によりその全体が本明細書に援用される、クライン（Klein）に発行され同一譲受人に譲渡された米国特許第５，９８７，３５２号に全体が開示される。代替の実施形態では、デバイスハウジング１１上に組み込まれる、且つ／又は、ＩＭＤ１０から延びる皮下リード線上に配置される複数の皮下電極は、電気的復元を測定するための複数の皮下ＥＣＧ検知ベクトルを取得するのに使用されてもよい。埋め込み可能なモニタにおける複数電極ＥＣＧ検知は、参照によりその全体が本明細書に援用される、ヨムトフ（Yomtov）他に発行された米国特許第５，３１３，９５３号に記載される。
【００２８】
特定の多腔ＩＭＤ及びリード線システムが、図１Ａ及び図１Ｂに示されるが、本発明に含まれる方法は、心臓電気信号を検知し処理し、内因性心拍数又はペーシングされた心拍数に対して制御された時間間隔で電気刺激パルスを送出することが可能な、他の単腔、２腔、又は多腔ＩＭＤと共に使用するようになっていてもよい。こうしたＩＭＤは、任意選択で、徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、抗頻脈ペーシング等の他の電気刺激治療送出能力を含み、好ましくは、不整脈検出及びカーディオバージョン及び／又はディフィブリレーション能力を含む。
【００２９】
ＩＭＤ１０の機能略図が図２Ａに示される。この図は、本発明を具体化することができるデバイスのタイプの例示として考えられるべきであり、制限的なものとして考えられるべきでない。図２Ａに示す開示される実施形態は、マイクロプロセッサ制御式デバイスであるが、本発明の方法はまた、専用デジタル回路要素を使用するデバイス等の他のタイプのデバイスで実施されてもよい。したがって、本発明による独創的な方法は、上記方法を実行するための、コンピュータ読み取り可能で、且つ、実行可能な命令で符号化されたコンピュータ読み取り可能媒体を含む。同様に、マイクロプロセッサ制御式医療デバイスによって使用され、且つ／又は、一時的に記憶される生理的治療送出データ及び個別のタイミング情報について、種々のメモリ記憶構造が使用されてもよい。たとえば、間隔又はＥＳＩタイミング情報及び対応する生理的反応等を記憶するのに、ルックアップテーブル（ＬＵＴ）を使用することができ、他のコンピュータ読み取り可能記憶媒体が使用されてもよい。たとえば、当業者に知られているように、シリアルアクセスメモリ（ＳＡＭ）バッファ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）のダイナミックな変形及びスタティックな変形（ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭ）を含むランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ、「ファームウェア」としても知られる）並びに読み取り専用メモリのプログラム可能な変形及び電気的に消去可能でプログラム可能な変形（ＰＲＯＭ、「フラッシュメモリ」としても知られるＥＥＰＲＯＭ）等は、本発明を実施する時に効果的に使用することができる。たった今述べたように、データ及び情報を記憶する以外に、他の生理的情報もまた記憶されてもよい。たとえば、安静状態の心拍数、現在又は以前のＥＳＩ、日常生活動作（ＡＤＬ）状態の心拍数、睡眠状態の心拍数、上限追跡レート（ＵＴＲ）状態の心拍数、下限追跡レート（ＬＴＲ）状態の心拍数等が、他の記憶されるデータと共に記憶されてもよい。
【００３０】
図１Ａに示す電極システムに関して、ＩＭＤ１０は、リード線６、１５、１６への電気接続を達成する複数の接続端子及びそれぞれの電極を備える。接続端子３１１は、単極刺激又は検知の間に不関電極として使用するためのハウジング１１への電気接続を提供する。接続端子３２０、３１０、３１８は、それぞれ、コイル電極２０、８、２３への電気接続を提供する。これらの接続端子３１１、３２０、３１０、３１８のそれぞれは、高電圧出力回路２３４に結合されて、コイル電極８、２０、２３のうちの１つ又は複数の電極、並びに、任意選択で、ハウジング１１を使用して、心臓に高エネルギーショックパルスを送出するのを容易にする。ハウジング１１及びそれぞれのコイル電極２０、８、２３が、ＩＭＤ１０の種々の検知及び刺激機能のために所望の構成で選択されるように、接続端子３１１、３２０、３１０、３１８はさらに、スイッチマトリクス２０８に接続される。
【００３１】
接続端子３１７、３２１は、右心房に配置される先端電極１７及びリング電極２１への電気接続を提供する。接続端子３１７、３２１はさらに、Ｐ波等の心房信号を検知する心房センス増幅器２０４に結合される。接続端子３２６、３２４は、右心室に配置される先端電極２６及びリング電極２４への電気接続を提供する。接続端子３０７、３０９は、冠状静脈洞に配置される先端電極９及びリング電極７への電気接続を提供する。それぞれ、右心室信号及び左心室信号を検知するために、接続端子３２６、３２４はさらに、右心室（ＲＶ）センス増幅器２００に結合され、接続端子３０７、３０９はさらに、左心室（ＬＶ）センス増幅器２０１に結合される。
【００３２】
心房センス増幅器２０４並びにＲＶセンス増幅器２００及びＬＶセンス増幅器２０１は好ましくは、調整可能な検知閾値を有する自動利得制御式増幅器の形態をとる。ＲＶセンス増幅器２００及びＬＶセンス増幅器２０１並びに心房センス増幅器２０４の全体の動作は、参照によりその全体が本明細書に援用される、カイメル（Keimel）他による米国特許第５，１１７，８２４号に開示される動作に対応してよい。一般に、心房センス増幅器２０４によって受信される信号が、心房検知閾値を越える時はいつでも、出力信号ライン２０６上に信号が生成される。Ｐ波は通常、心房レートを検出する時に使用するためのＰ波検知閾値に基づいて検知される。ＲＶセンス増幅器２００又はＬＶセンス増幅器２０１によって受信される信号が、それぞれ、ＲＶ検知閾値又はＬＶ検知閾値を越える時はいつでも、対応する出力信号ライン２０２（Ｒ ＯＵＴ）又は２０３（ＲＶ ＯＵＴ）上に信号が生成される。Ｒ波は通常、心室レートを検出する時に使用するためのＲ波検知閾値に基づいて検知される。
【００３３】
本発明の一実施形態では、心室センス増幅器２００、２０１は、Ｒ波及びＴ波を検知する別個の専用センス増幅器を含むことができ、各増幅器は、心筋活性化時刻及び回復時刻の検出のために調整可能な検知閾値を使用する。心筋活性化時刻は、活性化時刻検知閾値を超える信号が、ＲＶセンス増幅器２００又はＬＶセンス増幅器２０１に含まれるＲ波センス増幅器によって受け取られる時に測定されることができ、対応する活性化時刻センス信号が、それぞれ、信号ライン２０２又は２０３上に生成される。同様に、回復時刻は、回復時刻検知閾値を超える信号が、ＲＶセンス増幅器２００又はＬＶセンス増幅器２０１に含まれるＴ波センス増幅器によって受け取られる時に測定されることができ、対応する回復時刻センス信号が、それぞれ、信号ライン２０２又は２０３上に生成される。
【００３４】
スイッチマトリクス２０８を使用して、デジタル信号解析で使用するために、利用可能な電極のうちのどれが広帯域増幅器２１０に結合されるかが選択される。電極の選択は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって制御される。選択された電極構成は、ＩＭＤ１０の、種々の検知機能、ペーシング機能、カーディオバージョン機能、ディフィブリレーション機能、及びＥＳＳ機能について所望されるように変わってもよい。バンドパス増幅器２１０に結合するために選択された電極からの信号は、マルチプレクサ（ＭＵＸ）２２０に供給され、その後、ダイレクトメモリアクセス（ＤＭＡ）回路２２８の制御下でランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）２２６に記憶するために、Ａ／Ｄ変換器２２２によってマルチビットデジタル信号に変換される。マイクロプロセッサ２２４は、デジタル信号解析技法を使用して、ランダムアクセスメモリ２２６に記憶されたデジタル化信号を特徴付けし、当該技術分野で知られている多くの信号処理方法の任意の方法を使用して、患者の心調律を認識し分類する。本発明によれば、選択されたＥＧＭ（又は、利用可能であれば皮下ＥＣＧ信号）のデジタル信号解析が、マイクロプロセッサ２２４によって実施される。
【００３５】
埋め込み可能抗不整脈デバイスでは従来そうであるように、テレメトリ回路３３０は、アンテナ３３２によって、外部プログラマからダウンリンクテレメトリを受信し、外部プログラマへアップリンクテレメトリを送出する。プログラマへアップリンクされるべきデータ及びテレメトリ回路用の制御信号は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって供給される。受信されたテレメトリは、マルチプレクサ２２０を介してマイクロプロセッサ２２４に供給される。埋め込み可能デバイスでの使用について知られている多くのタイプのテレメトリシステムが使用されてもよい。
【００３６】
図２Ａに示す回路要素の残りは、ＥＳＳ治療、心臓ペーシング治療、カーディオバージョン治療及びディフィブリレーション治療を提供するのに専用の回路要素の例示的な実施形態である。タイミング及び制御回路（ペーサタイミング及び制御回路）２１２は、プログラム可能デジタルカウンタを含み、プログラム可能デジタルカウンタは、ＥＳＳ、種々の単腔、２腔又は多腔ペーシングモード、或いは、心房又は心室に送出される抗頻脈ペーシング治療と関連する基本時間間隔を制御する。タイミング及び制御回路２１２はまた、マイクロプロセッサ２２４の制御下で心臓刺激パルスの振幅を求める。
【００３７】
ペーシングの間に、タイミング及び制御回路２１２内の補充間隔カウンタは、それぞれ、ライン２０２、２０３、２０６上の信号によって示されるＲＶ Ｒ波、ＬＶ Ｒ波又は心房Ｐ波を検知するとリセットされる。選択されたペーシングモードに従って、ペーシングパルスが、心房出力回路（Ａ ＯＵＴ）２１４、右心室出力回路（ＲＶ ＯＵＴ）２１６、及び左心室出力回路（ＬＶ ＯＵＴ）２１５によって生成される。補充間隔カウンタは、ペーシングパルスが生成されるとリセットされ、それによって、徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、及び抗頻脈ペーシングを含む心臓ペーシング機能の基本タイミングを制御する。
【００３８】
補充間隔の継続時間は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって求められる。検知されたＲ波又はＰ波によってリセットされた時の補充間隔カウンタに存在するカウント値を使用して、種々の不整脈の発生を検出するためのＲ−Ｒ間隔及びＰ−Ｐ間隔が測定することができる。
【００３９】
本発明によれば、タイミング及び制御回路２１２はさらに、内因性収縮の検知又はペーシング誘発性収縮の検知のいずれかに続く、選択されたＥＳＩでのＥＳＳの送出を制御する。ＩＭＤ１０によるＥＳＳ刺激の送出の制御時に使用されるＥＳＩは、好ましくは、ＥＳＳ治療の送出中の生理的及び／又は代謝測定に基づいてＩＭＤ１０によって自動的に調整される。出力回路２１４、２１５、２１６は、スイッチマトリクス２０８を介して、ＥＳＳ治療を含む、心臓ペーシング治療を送出するための所望の刺激電極に結合される。
【００４０】
マイクロプロセッサ２２４は、マイクロプロセッサ２２４の動作を制御する記憶されたプログラムがその中に存在する関連するＲＯＭを含む。メモリ２２６の或る部分は、不整脈を予測又は診断するためにマイクロプロセッサ２２４が解析するために、一連の測定された間隔（たとえば、Ｒ−Ｒ、Ｐ−Ｐ等）を保持することが可能な多数の再循環バッファとして構成されてもよい。
【００４１】
頻脈の検出に応答して、検出された頻脈のタイプに従って、マイクロプロセッサ２２４からタイミング及び制御回路２１２に療法をロードすることによって、抗頻脈ペーシング治療を送出することができる。より電圧の高いカーディオバージョンパルス又はディフィブリレーションパルスが必要とされる場合、マイクロプロセッサ２２４は、カーディオバージョン及びディフィブリレーション（ＣＶ／ＤＥＦＩＢ）制御回路２３０を始動して、高電圧充電制御ライン２４０の制御下で、ＨＶ充電回路２３６を介して高電圧コンデンサ２４６、２４８の充電が開始される。高電圧コンデンサ上の電圧は、電圧コンデンサ（Ｖ ＣＡＰ）ライン２４４を介して監視され、マルチプレクサ２２０を通して渡される。電圧がマイクロプロセッサ２２４によって設定された所定の値に達すると、ロジック信号がコンデンサフル（ＣＦ）ライン２５４上に生成され、充電を終了させる。ディフィブリレーションパルス又はカーディオバージョンパルスは、タイミング及び制御回路２１２の制御下で、制御バス２３８を介して出力回路２３４によって心臓に送出される。出力回路２３４は、カーディオバージョンパルス又はディフィブリレーションパルスを送出するのに使用する電極及びパルス波形を決定する。
【００４２】
一実施形態では、埋め込み可能なシステムはさらに、血行力学的機能又は心筋収縮機能又は代謝状態を監視する１つ又は複数の生理的センサを含んでもよい。生理的センサは、心臓の血行力学的機能、心筋収縮すなわち心壁運動、及び／又は代謝パラメータに比例する信号を検知するために、心臓内、心臓の周り、又は心臓の上、或いは、動脈内又は動脈外に存在してもよい。したがって、ＩＭＤ１０はさらに、アナログセンサ信号を受け取るための端子３３３に結合したセンサ信号処理回路３３１を装備する。埋め込み式システムに含まれる生理的センサは、流量センサ、圧力センサ、心臓音センサ、壁運動センサ、心腔容積センサ、或いは酸素飽和度センサ又はｐＨセンサ等の代謝パラメータセンサを含んでもよいが、それに限定されない。センサ信号データは、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４に転送されるため、心臓血行力学的性能又は収縮性能或いは代謝状態の指標を、ＲＡＭ２２６に記憶されたアルゴリズムに従って求めることができる。ベネットに対する先に引用した米国特許第５，２１３，０９８号において実施された、心臓性能指標を求めるセンサ及び方法は、本発明と共に使用されてもよい。以下でより詳細に述べるように、心臓機能の機械的又は血行力学的パラメータ或いは代謝パラメータは、期外収縮後拍動の最適な機械的増強に基づいてＥＳＳ中にＥＳＩを制御するために、本発明の一実施形態において使用することができる。本発明の別の実施形態では、ＥＳＩの制御は、期外収縮中に機械的復元を測定することを含む。
【００４３】
一般に、ＥＳＳ治療送出に対する生理的反応は、心筋収縮すなわち壁運動、又は血行力学的性能に比例する信号を生成することが可能なセンサから測定することができる。こうしたセンサは、圧力センサ、流量センサ、１つ又は複数の単軸又は多軸加速度計、心音センサ、インピーダンスセンサ等を含むが、それに限定されない。別法として、酸素飽和度センサ又はｐＨセンサ等の代謝状態を示すセンサは、ＥＳＳ中の患者の状態を監視するのに使用されてもよい。機械的ＥＳＳ作用を達成する時の期外収縮の有効性を判定するために、血行力学的性能又は心筋収縮性能或いは代謝状態の指標は、期外収縮後拍動中に取得される検知信号から求められる。
【００４４】
図２Ｂは、ＥＳＳ治療送出に関連する電気活動を監視する専用回路要素を含む、ＩＭＤ１０の代替の実施形態の機能略図である。復元測定回路１００は、アドレス／データバス２１８上で、スイッチマトリクス２０８及びマルチプレクサ２２０を介して１つ又は複数のＥＧＭ又は皮下ＥＣＧ信号を受け取るために設けられる。図２Ｂの実施形態において、また、図１Ｂの電極配置構成に関して、接続端子３２８、３２９は、ＥＣＧ信号の検知時に使用するために、ハウジング１１内に組み込まれた皮下電極３０、３２への接続のために設けられる。ＥＧＭ／ＥＣＧ検知ベクトルは、スイッチマトリクス２０８を介して利用可能な電極の任意の電極から構成されてもよい。復元測定回路１００は、不整脈検出並びにペーシングパラメータ設定のために、１つ又は複数の選択されたＥＧＭ／ＥＣＧデータ信号を処する。ＥＳＳの制御時に使用するために、関連するデータ信号及びペーシングパラメータがマイクロプロセッサ２２４に伝達される。データ及びパラメータは、外部デバイスへ後でアップリンクするために、デバイスメモリ２２６に記憶することができるため、心臓監視目的のために、医師が再調査するために利用可能である。先に示したように、復元測定回路１００は、期外収縮活性化に続く心筋回復時刻を検出し、介入時間間隔を測定する専用回路要素を含んでもよい。回復時刻検出回路は、２００３年４月２９日に出願され、参照によりその全体が本明細書に援用される、バーンズ（Burnes）他に対する同時係属中の仮でない米国特許出願第１０／４２６，６１３号（代理人書類番号Ｐ−１１２１４）に開示されたものとして設けられてもよい。先に述べた特許出願は、一般に、Ｔ波特徴部検出器及び回復時刻推定器に関する。
【００４５】
一実施形態では、ＥＳＩ調整が行われている時のＥＳＳ治療送出（たとえば、所望の範囲にわたる反復的なＥＳＩ調整と、各ＥＳＩにおける、或る期間又は或る数の心周期にわたるＥＳＳ治療の送出）の間に、データ及びパラメータが収集される。期外収縮刺激は、洞性収縮又はペーシング誘発性収縮のいずれか、又は、その両方に続く場合がある。所与のＥＳＩにおいて各ＥＳＳペーシング治療を適用することによって、ＥＳＩの変化に対する心筋反応が定常状態に達することを可能にする、結果として得られる間隔を測定する前に、安定化期間を与えることができる。
【００４６】
ここで、図３を参照すると、ＰＥＰＳ治療又はＥＳＳ治療の送出中における、心拍数（ＨＲ）、ＥＳＩ、及び血行力学的作用の間の相互関係が示される。図３では、示す曲線５０、５２、５４、５６、５８は、心拍数（ＨＲ）によってパラメータ表示される。たとえば、曲線５６、５８は、それぞれ、１２０及び１３０拍動／分（ｂｐｍ）のＨＲを表し、曲線５６、５８は共に、比較的高いレートのＰＥＰＳ治療又はＥＳＳ治療の送出についての機械的機能の減退を示す。不応期(又は領域)６０もまた、図３に示され、示すように、生理的不応期６０がＨＲに対しいくらかの依存性を有することを示す。この現象は、不応期境界６０の湾曲した上側部分（機械的機能が約２００％増加する時）を参照すると理解することができる。さらに、図３において括弧で囲って示すように、交互脈の症状が観測される。交互脈は、患者のＬＶ又はＲＶについての圧力トレースの拍動ごとの変動である。交互脈は、心筋収縮性の低下の発現であると考えられる。こうした心筋収縮性の低下は、交互拍動に関して、収縮する心筋細胞の数の減少による可能性がある。関係する可能性のある別のメカニズムは、前負荷の拍動ごとの変動をもたらす拡張容積の交代である。いずれにしても、ＥＳＳ治療の安全で有効な送出は、交互脈の症状の生成を回避する。
【００４７】
引き続き図３を参照すると、それぞれ示す曲線５０〜５８は、（ちょうど不応期より大きいＥＳＩにおいて）図面の左手側で始まり、ＥＳＩが機械的ＥＳＳ治療ＨＲの厳密に２分の１（１／２）である図３の右手側で終わる（たとえば、曲線５０は、６０ｂｐｍのＨＲを示し、曲線５０の終点は５００ｍｓ（ミリ秒）のＨＲに見出される）。この曲線６２は、ＥＳＳ治療送出境界を表す。曲線６２は、この２分の１の値（「５０−５０ライン」）より大きなＥＳＩ値について、期外収縮と期外収縮後が入れ替わり、したがって、こうしたＥＳＩ値は、治療送出中に回避されるべきであるということを、本発明者が経験的に判断することによって得られた。そのため、曲線６２上の点の軌跡は、基本ＥＳＳ治療ＨＲの２倍における有用な力−周波数曲線を提供する。これらの曲線の左手側のポイントの軌跡は、心筋についての、不応期６０のレート依存性を示す。本発明者は、有効なＥＳＳ治療送出が、これらの境界曲線６０、６２内で起こることを発見した。当業者が理解することができるように、より高い基本ＨＲにおいて、効果的なＥＳＳ治療が期外収縮を付加するため、拡張に利用可能な時間が重要な制限になる。実際に、これはまた、より高い正味のＨＲである（先に述べたが、交互脈のようなパターンが、十分に高いＨＲにおいて観測することができる）。重要なことには、図３を点検して明らかになることは、１つのＨＲ（たとえば、６０ｂｐｍにおいて２５０ｍｓ）において適したＥＳＩが、別のＨＲ（たとえば、１２０ｂｐｍ）においては逆効果となる可能性があることである。そのため、有効なＥＳＳ治療の送出は、ＨＲとＥＳＩの或る程度非線形な関係を考慮するべきである。たとえば、ＥＳＳ治療送出は、おそらく７５ｂｐｍを超える等の、一定の比較的高いＨＲで起こるべきではない。ここで、図４を参照すると、図３に示す情報は、ＨＲ（又は、心周期継続時間）に関連して、ＥＳＩに対する制限として再解釈されたものとして示される。図４では、いわゆる、「５０−５０ライン」６４が現れ、陰影を付けた三角形の１つの辺上でＥＳＩ＝１／２周期長である。領域６６は、ＥＳＩとＨＲの組み合わせ（ミリ秒周期長で表現される）を表し、期外収縮は誘発される可能性はない。そのため、領域６６は、別のＥＳＳ治療送出境界を表す。
【００４８】
図４の上側部分は、低いＨＲ境界領域６８を示し、この領域では、非常に低い一回拍出量出力を伴う（水平ライン７０で示す）下方レート限界より低いＨＲ等の非常に低いＨＲの場合、（期外収縮が誘発されたとしても）心拍出量を適したレベルまで改善する上昇はもはや起こらない。左手境界領域６０は、ＨＲとＥＳＩの或る範囲にわたる、ＨＲに対する不応期の依存性（ここでは、図３のライン６０の湾曲した上側部分の代わりに直線ラインとして理想化される）を反映する。そのため、図４に示すように、領域６０、６６、６８は、ＥＳＳ治療送出中に回避されるべき、ＨＲとＥＳＩの組み合わせを規定する。さらに、領域７２は、望ましくない血行力学的事象が起こる可能性があるＥＳＩとＨＲの組み合わせを示す。たとえば、最初の収縮に続いて心室腔内に存在する或る容積の血液は、期外収縮中に、大動脈内に吐出される。このタイプの吐出はまた、交互脈の症状を明らかにする場合がある。もちろん、領域７２のタイミング及びレートは、ＥＳＳ治療送出中に回避されなければならない。同様に、領域７４は、期外収縮反応が誘発されるＥＳＩとＨＲの組み合わせを示すが、その組み合わせについて、誘発された血行力学的反応は不十分であると考えられる。そのため、領域７４のタイミング及びレートも、ＥＳＳ治療送出中に回避されるべきである。「受攻ゾーン」と表示された領域７６は、不応期（領域６０として示す）に続くある時間間隔の間、心筋が過剰興奮性になる場合があることを示すだけである。このため、領域７６のタイミング及びレートも、ＥＳＳ治療送出中に回避されるべきである。最後に、三角形領域７８は、心筋の拡張回復について利用可能な時間が不十分であるＥＳＩと周期長（又はＨＲ）の組み合わせを示す。さらに、点線の水平ライン７９（心臓ペーシングエンジンについての上限追跡レートを示す）を参照して示すように、領域７８の大部分は、上限追跡レート７９より下に、そのため、ライン７９において示す心臓ペーシングエンジンパラメータの検出限界より下に配設される。
【００４９】
そのため、図４に示す、４つの辺を持った残りの領域８０は、安全且つ有効なＥＳＳ治療を提供するための、ＨＲ（周期長）とＥＳＩの対形成の適したセットを示す。領域８０のＨＲとＥＳＩの対形成は、１）不応相境界領域６０及び不整脈受攻領域７６から外れており（又は、離れており）、２）領域６８を回避することによって適切な最小ＨＲを維持し、３）領域７４を回避することによって、一部の臨床血行力学的利益（複数可）をもたらすのに十分な一回拍出量増大を提供し、４）領域７８を回避することによって、周期ごとに拡張回復についての適切な時間を残す、心臓ＥＳＳ治療を提供することを意図される。
【００５０】
領域８０内には、薄く黒い線分８２がある。線分８２は、身体運動（又は、他の心臓予備力の試験）下で、周期長とＥＳＩが互いに補足することを示す。すなわち、約１００ｂｐｍのＨＲに相当する追跡レート上限（点線７９）から約５０ｂｐｍのＨＲに相当するレート下限（ライン７０）まで延びる線分８２のＥＳＩとＨＲの組み合わせは、最適ＥＳＳ治療送出を提供する。図４に同様に示すように、矢印先端８４が円形特徴部８６に接続される。図４で（本明細書では、図８〜図１１においても同様に）使用される、線分８２、矢印先端部８４、及び円形特徴部８６は、制限された範囲のＨＲについての比較的最適なＥＳＳ治療送出状況を表すことが意図される。図４では、円形特徴部８６は、ＥＳＳ治療送出についての（約６０ｂｐｍの）最適な安静時ＨＲを示し、矢印先端部８４は、ＨＲが増加する時（たとえば、身体的な激しい活動による）の比較的最適なＥＳＩを表す。円形特徴部８６と矢印先端部８４を接続する線分の長さは、線分８２で示す比較的有効なＥＳＩと周期長の組み合わせの全分布範囲が、ＥＳＳ治療送出中に使用されるが、こうした治療送出は、できる限り実用的であるように、円形特徴部８６と矢印先端部８４の間の組み合わせに限定されることを表すことを意図される。領域６６に見える文に述べるように、図４に示すＥＳＩと周期長の組み合わせは、ＨＲ（周期長）に基づくだけであり、虚血、心臓薬剤の存在、電解質の不平衡等のような、他のおそらく紛らわしい要因を考慮しない。こうしたおそらく紛らわしい要因は、以下に、且つ／又は、先に参照し、援用された同時係属中の出願において対処される。
【００５１】
ここで、図５を考えると、４つの治療送出レートは、それぞれ、６０ｂｐｍ、７５ｂｐｍ、１００ｂｐｍ、及び１２０ｂｐｍを表す線分５０、５２、５４、５６として示される（図３で使用した符号付けと一致する）。各線分５０〜５６について、ＥＳＳ治療タイミング（すなわち、ＥＳＩタイミング）の最適な選択肢を有する比較的最適な「ロバストなスポット」８７は、ＨＲ（及び、「最適な」の定義）に依存する。図３及び図４に関して述べるように、不応期の制限（領域６０）及び機械的周期長の２分の１（図４の「５０−５０ライン」６４）は、生理的で、且つ、治療的に有用なＥＳＩ値の範囲を実質的に制限する。しかしながら、他の要因は、図４に示す領域８０等の有効な動作領域を画定することに寄与する。図５を参照すると、不応期境界６０の縁部で始まって、受攻性ゾーン（図４の７６）、すなわち、比較的低い刺激振幅において誘導される不整脈リスクの増加は、中実の黒い線分（７６で示す）によって表される。図５に示すように、受攻性ゾーン７６は、（主に、おそらく周期ごとに変化する不応期を予測するか、又は、正確に測定するという不確実性による）任意選択の安全性余裕度、及び、そのため、広い範囲に対して、まさにＥＳＳ治療送出による任意の付随する不整脈リスクを組み込むために、拡張された（すなわち、伸張された）。ＥＳＩの他端では、中実の線分７８は、実質的に、頻脈をもたらし、有益な拡張充満を損なうことになるＥＳＩの範囲を表す。線分７８は図４の領域７８に相当する。低いＨＲでは目立たないが、線分７８に相当するＥＳＩは、より高いレートにおける可能性のあるＥＳＩを目立たせるようになる（たとえば、１２０ｂｐｍについてのライン５６を６０ｂｐｍについてのライン５０と比較されたい）。戻って図３を考えると、こうしたＥＳＩは、交互脈が観測されたゾーン（図３において括弧で囲って示す）並びに機械的機能が１００％未満を示すサブベースラインの血行力学状態に相当することが明らかである。適切に施行されたＥＳＳ治療の利益の一部は、おそらく、心臓機械的性能の増強及び心臓予備力（複数可）の増加において生じる。灰色の「利益」線分（参照符号８１で示す）は、この利益が顕著であるＥＳＩ範囲を示し、不応期６０の縁部から一回拍出量の増大がほとんどないＥＳＩまで延びる。
【００５２】
参照符号８３で示す、別の灰色の「利益」線分が表示される。線分８３は、ＥＳＳ治療のＨＲ低減（たとえば、半減）作用に対して２次的である、関連するが、全く異なった有益なメカニズムを示す。線分８３は、比較的長い周期時間及びＱＴ間隔が、おそらく、カテコールアミンの撤回(withdrawal)によるという本発明者の認識に関連する。本発明者は、カテコールアミンに対する暴露の減少によって、ＨＦ変化の有益な後退（有益な「リバースリモデリング」としても知られる）及びおそらくは不整脈の減少をもたらすことができると断定する。この作用は、より高いレベルの機械的機能においてより顕著である。
【００５３】
理想的には、ＥＳＩは、線分７６、７８に関連する望ましくない作用を回避し、心周期の残りの部分（８１、８３で示す）の中でＥＳＳ治療を送出するように試みるように制御されるべきである。（一定レベルのリスクを仮定すると）ＥＳＳ治療送出からの最大の利益は、不整脈リスクゾーン（線分７６）の外側の最も低いＥＳＩに常に存在するように見える。図５に示すように、この状況のセットに相当するタイミングは、各ライン５０〜５６について円８５で表される。円８５は、６０〜１２０ｂｐｍの各ＨＲについて一定のままである。別法として、動的な最大限にロバストなＥＳＩタイミング（８７）は、（ライン５０〜５６に相当する）各ＨＲについて変わる。図５は、ＥＳＩとＨＲの関係を提示する別の方法を提供するが、（全てのＨＲの不応期の端部に近い）静的ＥＳＩタイミング８５は、一回拍出量を最大限に増大させるための期外収縮のタイミングを表し、動的ＥＳＩタイミング８７は、ＨＲが高くなると徐々に短くなる。そのため、動的ＥＳＩタイミング８７は、適度な一回拍出量増大から生じる利益と、頻脈誘導及び不整脈誘導による可能な有害な作用との釣り合いをとる。そのため、不応期境界６０は、可能性のある、安全で、且つ有益なＥＳＳ治療タイミングを決定する時に重要な役割を果たすことが示された。特に、ＥＳＳ治療を比較的高いＨＲで送出する時、２００３年１０月７日に出願された同時係属中の米国特許出願第１０／６８０，５２８号（代理人整理番号Ｐ−１１１５５）に開示されるように、ＥＳＩを連続して追跡し、受攻性ゾーン７６（及び、図３の領域７６）を確実に超えるＥＳＩを選択する手段の役をするように、ＥＳＳ治療パルス送出を、不応境界６０（線分５６上の参照符号８６で示す）の可能な範囲の両端に断続的に配置することができる。
【００５４】
ここで、「ＶＴ検出」と見出しをつけた図６を考えると、本発明者が観測したところによれば、一般に、心室頻脈（ＶＴ）事象のロバストな検出は、周期的な治療後送出ブランキング期間（時間的ブランキングシーケンスは、参照符号９０で示される）事象検知回路要素の程度が比較的高いために、ＥＳＳ治療送出中に低下する場合があることである。結果として、十字で消した「Ｖｓ」マーカで示すように、心室ペーシング（Ｖｐａｃｅブランキング期間９１）又はＥＳＳ治療パルス（Ｖｃｐについてのブランキング期間９３）について検知回路要素に課される周期的なブランキング期間９１、９３において、機械的ＨＲの２倍で起こるＶＴが「隠蔽される」可能性がある。所与のＨＲについて、ＶＴ検出（及び、ＶＴの終了）能力を最大にすることを望むと仮定すると、本発明者は、こうした隠蔽されたＶＴを回避するために、制限された、時間的な「安全性ゾーン」内のみでＥＳＳ治療を送出することを提案する。すなわち、Ｘｂｐｍの選択されたＨＲについて、こうしたＶＴ事象が起こる機会をなくすために、ＥＳＳ治療送出は、選択されたＨＲの半分未満（＜Ｘ／２ｂｐｍ）に制限されてもよい。この手法は、隠蔽されたＶＴ問題を回避するが、ＥＳＳ治療について（約７０ｂｐｍの）レート上限も必要とする。この状況は、比較的短いＥＳＩを利用し、関連するブランキング期間を減らすことによって或る程度改善される。たとえば、この組み合わせは、適用可能な安全性規則によってＥＳＳ治療が停止している間に、隠蔽される可能性がある心室センス事象（「Ｖｓ」）が、作動中の回路要素によって検知されることを可能にし、したがって、こうしたＶＴの検出が可能になる。図６の右上及び右下パネルに示すように、一定の機械的ＨＲにおいて、ＥＳＳ治療パルス（図６において「Ｖｃｐ」で示す）に続くブランキング期間９３に等しいＥＳＩの範囲にわたって、ＶＴ状況が隠蔽されたままである可能性がある。隠蔽されたＶＴレート／間隔とＥＳＩの間の結果として得られる相互作用は、以下の図８〜図１１に示される。こうした隠蔽されたＶＴ事象が存在する理由は、現在の、また、従来技術の心臓刺激機器、構成部品、及び電気回路要素に関連すると思われる。すなわち、ＥＳＩをさらに減少することができないことは、おそらく、既存の、単一ペーシング刺激、心臓刺激デバイスについて十分であることが通常わかっている、古く比較的分極の大きい医療電気リード線（及び関連する電極）及び従来のセンス増幅器の使用によると思われる。既知のように、心室細動（ＶＦ）は、頻繁且つ非周期的な不整脈を含むことが多い。結果として、（Ｖｐａｃｅ及びＶｃｐパルスの送出後の）１５０ｍｓの最も短い可能なブランキング間隔が与えられたとすると、ＶＴ検出は低下する可能性があるが、ＶＦ検出はおそらくほとんど影響を受けない。これは、一部には、通常、個別のＶＦ間隔（頻繁に且つ不規則に起こる）は、数心周期内において、如何なる周期的なペーシング刺激（及び、関連するブランキング）によっても容易にマスクされないために当然のことである。
【００５５】
図７を参照すると、ＶＴ検出を改善するためのいくつかの解決策が提案されており、最も簡単な方法は、ＥＳＳ治療を連続して送出しないこと（ＶＴ検出を可能にするために断続的に休止すること）、又は、ＥＳＳ治療送出を上限レートに制限することのいずれかを含む。特に高いレート（７０ｂｐｍを超える）で短いＥＳＩを使用することは、ＶＴ検出の観点から、並びに、治療送出の観点から認められると思われる（たとえば、図４を参照されたい）。ブランキングの減少及び／又は検知の改善は、ＥＳＳ治療送出を保留することなくレート上限範囲を拡張することができる（たとえば、それぞれ１０ｍｓのブランキングの減少によって、２０ｍｓ短いＲ−Ｒ間隔が可能である）。同様に、同一腔検知回路要素についてしばしば経験する分極問題をなくすために、（たとえば、ＲＶ−コイルから、キャニスタ電極、筐体ベース電極、表面電極等への）補助検知ベクトルを使用することができる。連続検知における優れた解決策は、ＶＴから、正常誘発反応の振幅、時間、及び形態を識別する形態識別手段を使用することであろう。ＥＳＳ治療送出の別のモードは、とりわけ、真のＶＴレート及びＡＶ同期性評価が進むことを可能にするために、治療送出を頻繁に（又は、周期的に）保留するように構成された治療送出プラットフォームを含む。或る比（たとえば、１：４、１：６、２：７等）でＥＳＳ治療を保留することもまた使用されることができ、それによって、不整脈検出が周期的に起こり得る。いずれにしても、程よく一定のレートを有するＶＴエピソードが、ＥＳＩ境界の近くに整列する場合、ＶＴレートは、或るレベルの変動を示すことが相応に予想され、検出が遅延するという犠牲を払うが、ＶＴエピソードが最終的には検出されることになる。そのため、ＶＴレートについての外側境界は、外側境界を越える可能性が少ない内部部分を有する推定された境界とみなすことができる。図７（及び、図８）では、「ＶＴＤＩ」は、通常、ミリ秒（ｍｓ）で表すＶＴ検出間隔を表す。４００ｍｓの一般的なＶＴＤＩは、１５０ｂｐｍのＨＲを表す。
【００５６】
図８は、０〜５００ｍｓのＥＳＩの範囲（参照符号１０４で示す）にわたって、ＶＴ検出間隔とＶＴレート（参照符号１００で示す）が、ｂｐｍで表されるＥＳＳ治療送出レート（参照符号１０２で示す）に関連付けられるグラフである。継続時間が１５０ｍｓの、ＥＳＳ治療送出（Ｖｓ及びＶｃｐ）中の心室脱分極の各対について１つある、ブランキング間隔の対が、図８を作る時に使用された。１５０ｍｓブランキング期間の結果として、おそらく検出されないＶＴエピソードの１５０ｍｓ幅領域（領域１１０、１１２、１１４）が図８に示される。そのため、領域１１０、１１２、１１４は、実際には、以下で述べるように、ＥＳＳ治療送出を制限する。示すように、実際のＥＳＩの範囲は、２００ｍｓの最小ＥＳＩ（垂直ライン１０６）で始まり、３５０ｍｓの最大ＥＳＩ（垂直ライン１０８）で終わる。図８は、本明細書で述べる隠蔽されたＶＴとＥＳＩの相互作用をよりよく示すことを意図される。任意のＥＳＳ治療送出レート範囲（たとえば、約６０〜１００ｂｐｍ）及び１５０ｂｐｍ（４００ｍｓ）のＶＴ検出間隔下限で始まると、いくつかの治療送出境界条件及び不整脈検出問題が起こる。たとえば、領域１１０は、１２０ｂｐｍ〜１５０ｐｍのレートを有する検出できない（且つ通常、処置されない）ＶＴの特性に相当する。上記ＶＴは、（洞性頻脈を含む）正常活動と同じ周波数で起こり、示すように、名目上のＶＴＤＩより低いレート（及び大きな間隔）を有するために、検出できないと思われる。名目上のＶＴＤＩは、４００ｍｓの間隔閾値及び１５０ｂｐｍの閾値レートを有する（水平ライン１１１で示す）。領域１１２は、１５０ｂｐｍ〜２００ｐｍのレートを有する検出できないＶＴの第２のファミリを示す。図８では、（図４を参照して述べたセットと同様の）ＥＳＳ治療送出条件の相応のセットは、平行四辺形領域８０を画定する。領域８０は、１００ｂｐｍ最大治療送出レートについて２×レート限界（２００ｂｐｍ）によって制限され、検出できないＶＴ領域１１０、１１２の両方によって交差される。そのため、領域８０は、比較的性能の低いＥＳＩとＶＴ間隔の組み合わせの限定されたセットを規定する。領域８０はさらに、線分８２の上側部分によって示される、ＥＳＩとＨＲ間隔の比較的安全な組み合わせのセットに事実上限定されるものとして示される。より具体的には、円形特徴部８６は、ＥＳＩとＨＲの、名目上の低いＨＲの組み合わせを表し、矢印８４は、約７０の（最大治療送出）ＨＲについてのＥＳＩを表す。このＨＲは、線分８２と、検出できないＶＴ領域１１０との交点にほぼ一致する（且つ、点線１１５で表される）。図８に示す（形態ベースＶＴ検出が無い）例では、ＥＳＩ、ＶＴ検出、及びＨＲの組み合わせによって、約７０ｂｐｍのＥＳＳ治療送出についての実用的な上限が得られる。より連続性の高いＥＳＳ治療送出レートが望まれる場合、こうした送出は、ＶＴが検出されないリスクを伴って起こるであろう。図７について述べたように、（たとえば、ＶＴ検出を向上させるために、ＥＳＳ治療拍動を低下させるか、又は、他の方策を実施しながら）７０ｂｐｍを超えるレートでのＥＳＳ治療の断続的な送出が起こるであろう。この結果は、以下の図���〜図１１に述べる結果と好対照をなす。
【００５７】
ここで、図８と基本フォーマットを共有する図９を参照すると、上記図８と比べて比較的短いブランキングによる、隠蔽されたＶＴとＥＳＩの相互作用の図が示される。以下で説明するように、短縮されたブランキング間隔（すなわち、図８の１５０ｍｓに対して１００ｍｓ）は、比較的拡張したＥＳＳ治療送出動作レート範囲をもたらす。図９に示すように、治療送出動作範囲が約８５ｂｐｍに拡張する。これらの付加的な１５ｂｐｍ（図８の治療送出療法に比べて）は、特に、関連する機械的性能の増大が与えられると、効果的な心臓運動性予備力を提供する。示すように、実際のＥＳＩの範囲は、２００ｍｓの最小ＥＳＩ（垂直ライン１０６）で始まり、３５０ｍｓの最大ＥＳＩ（垂直ライン１０８）で終わる。図９は、ＥＳＳ治療送出中の隠蔽されたＶＴとＥＳＩの相互作用を再び示す。任意のＥＳＳ治療送出レート範囲（たとえば、約６０〜１００ｂｐｍ）及び１５０ｂｐｍ（４００ｍｓ）のＶＴ検出間隔（ＶＴＤＩ）下限で始まると、いくつかの治療送出境界条件及び不整脈検出問題が起こる。たとえば、領域１１０は、１２０ｂｐｍ〜１５０ｐｍのレートを有する検出できない（且つ通常、処置されない）ＶＴの特性に相当する。上記ＶＴは、（洞性頻脈を含む）正常活動と同じ周波数で起こり、示すように、名目上のＶＴＤＩより低いレート（及び大きな間隔）を有するために、検出できないと思われる。名目上のＶＴＤＩは、４００ｍｓの間隔閾値及び１５０ｂｐｍの閾値レートを有する（水平ライン１１１で示す）。領域１１２は、１５０ｂｐｍ〜２００ｐｍのレートを有する検出できないＶＴの第２のファミリを示す。図９では、（図４を参照して述べたセットと同様の）ＥＳＳ治療送出条件の相応のセットは、平行四辺形領域８０を画定する。領域８０は、１００ｂｐｍ最大治療送出レートについて水平ライン１１３によって示す２×レート限界（すなわち、２００ｂｐｍ）によって制限される。領域８０は、検出できないＶＴ領域１１２と主に重なる。そのため、領域８０は、図８に示す組み合わせより限定が少ないにもかかわらず、安全なＥＳＳ治療送出のためのＥＳＩとＶＴ間隔の組み合わせの限定されたセットを規定する。領域８０はさらに、線分８２の主要な上側部分によって示される、ＥＳＩとＨＲの比較的安全な組み合わせのセットに事実上限定されるものとして示される。より具体的には、円形特徴部８６は、約３００ｍｓのＥＳＩにおいて、名目上の比較的低い（６０ｂｐｍ）ＨＲを表す。矢印８４は、約２５０ｍｓのＥＳＩにおいて、約８５ｂｐｍの最大治療送出ＨＲを表す。このＨＲは、線分８２と、検出できないＶＴ領域１１２の境界との交点にほぼ一致する（且つ、点線１１５で表される）。図９に示す（且つ、形態ベースＶＴ検出が無い）例では、ＥＳＩ、ＶＴ検出、及びＨＲの組み合わせによって、約８５ｂｐｍのＥＳＳ治療送出についての実用的な上限が得られる。より連続性の高いＥＳＳ治療送出レートが望まれる場合、こうした送出は、ＶＴが検出されないリスクを伴って起こるであろう。図７について述べたように、（たとえば、ＶＴ検出を向上させるために、ＥＳＳ治療拍動を低下させるか、又は、他の方策を実施しながら）８５ｂｐｍを超えるレートでのＥＳＳ���療の断続的な送出が起こるであろう。
【００５８】
図１０を参照すると、ＶＴエピソードを隠蔽することができるよりも短いＥＳＩを維持する、ＨＲに対するＥＳＩの関係に関するさらなる規則を実施する結果として、所与の心周期中にＥＳＳ治療送出を省略することに頼ることなく、安全なＥＳＳ治療動作範囲のさらなる増加（すなわち、４０ｂｐｍ〜９０ｂｐｍ）が示される。図１０では、心室事象後ブランキングは、１００ｍｓに設定される（図９と同じ）。図１０に示すように、治療送出動作範囲は約９０ｂｐｍに拡張する。これらの付加的な５ｂｐｍ（図９の治療送出療法に比べて）は、特に、関連する機械的性能の増大が与えられると、付加的な運動性心臓予備力を提供する。示すように、実際のＥＳＩの範囲は、２００ｍｓの最小ＥＳＩ（垂直ライン１０６）で始まり、３５０ｍｓの最大ＥＳＩ（垂直ライン１０８）で終わる。図８及び図９と同様に、図１０は、ＥＳＳ治療送出中の隠蔽されたＶＴとＥＳＩの相互作用を再び示す。任意のＥＳＳ治療送出レート範囲（たとえば、約６０〜１００ｂｐｍ）及び１５０ｂｐｍ（４００ｍｓ）のＶＴ検出間隔（ＶＴＤＩ）下限で始まると、いくつかの治療送出境界条件及び不整脈検出問題が起こる。たとえば、領域１１０は、１２０ｂｐｍ〜１５０ｐｍのレートを有する検出できない（且つ通常、処置されない）ＶＴの特性に相当する。上記ＶＴは、（洞性頻脈を含む）正常活動と同じ周波数で起こり、示すように、名目上のＶＴＤＩより低いレート（及び大きな間隔）を有するために、検出できないと思われる。名目上のＶＴＤＩは、４００ｍｓの間隔閾値及び１５０ｂｐｍの閾値レートを有する（水平ライン１１１で示す）。領域１１２は、１５０ｂｐｍ〜２００ｐｍのレートを有する検出できないＶＴの第２のファミリを示す。図１０では、（図４を参照して述べたセットと同様の）ＥＳＳ治療送出条件の相応のセットは、平行四辺形の治療送出領域８０を規定する。領域８０は、１００ｂｐｍ最大治療送出レートについて水平ライン１１３によって示す２×レート限界（すなわち、２００ｂｐｍ）によって制限される。図９と同様に、領域８０は、検出できないＶＴ領域１１２と主に重なる。そのため、領域８０は、図８及び図９に示す組み合わせより限定が少ないにもかかわらず、安全なＥＳＳ治療送出のためのＥＳＩとＶＴの間隔組み合わせの限定されたセットを規定する。領域８０はさらに、線分８２の主要な上側部分によって示される、ＥＳＩとＨＲの比較的安全な組み合わせのセットに事実上限定される。より具体的には、円形特徴部８６は、約３００ｍｓのＥＳＩにおいて、名目上の比較的低い（約６０ｂｐｍ）ＨＲを表す。矢印８４は、約２２５ｍｓのＥＳＩにおいて、約９０ｂｐｍの最大治療送出ＨＲを表す。このＨＲは、元の治療送出線分８２と検出できないＶＴ領域１１２とが交差するところで始まる分岐治療送出線分（又はベクトル）８３とほぼ一致する。分岐治療送出ベクトル８３は、検出できないＶＴ領域１１２を確実に回避するために、元の治療線分８２から生じる（且つ、点線１１５によって表される）。図１０に示す例では、ＥＳＩ、ＶＴ検出領域、及びＨＲの組み合わせによって、約９０ｂｐｍのＥＳＳ治療送出についての実用的な上限が得られる。分岐治療送出ベクトル８３は���検知及びブランキング特性がわかっているため容易に計算される。そのため、ＥＳＳ治療送出デバイス内の計算回路要素は、隠蔽されたＶＴ（検出できないＶＴ）が起こる可能性があるポイントまで、ＨＲが増加しているかどうかを判定し、それに応じて、タイミングを調整することができる。ベクトル８３のＥＳＩとＨＲの組み合わせは、安全な、レートのより高いＥＳＩ−ＨＲ治療送出の組み合わせを表す。これらの組み合わせは、受攻ゾーン内での治療送出に関する（パルス振幅及びタイミング制限に関する）注意が守られる限り安全である。こうした注意は、図１３（以下）を参照して述べられる。この新しい治療送出ベクトル８３は、検出できないＶＴゾーン１１２から離れ、且つ、領域８０内の比較的より安全な治療送出ロケーションの方に移動することによって、ＥＳＳ治療送出についての上限レートを拡張する。
【００５９】
図１０に示すレートのより高いＥＳＳ治療送出のタイプについて従来の規則を支持して、本発明者は以下の理論的解釈を提供する。ＥＳＩに対する基本ＥＳＳ治療送出周期長の（ＥＳＩに対するＣＬの）関係は、たとえば、（バゼットの公式＋定数の様な）オフセットパワー関係又は単純な直線関数すなわち、ｆ（ＣＬ）＝ａ×ＣＬ＋ｂ から成ることができる、ＥＳＩｉｎｄｉｃａｔｅｄ＝ｆ（ＣＬ） として数学的に表すことができると仮定する。ついでながら、バゼットの公式は、６０ｂｐｍの心拍数について測定したＱＴ間隔を補正するか、又は、正規化する。そのため、ＱＴは、所与の心拍数について測定され、補正されたＱＴ（ＱＴｃ）は、心拍数が６０である場合、ＱＴ間隔がどのようになるかを推定する。次の通り、指示されたＥＳＩを、ＥＳＳ治療周期長とブランキング間隔（ＢＩ）によって規定された検出できないＶＴ領域（１１０、１１２、１１４）の境界と比較することによって、すなわち、ｆ（ＣＬ）＞ＣＬ／２−ＢＩ の場合、ＥＳＩは、代わりに、ＣＬ／２−ＢＩ に設定される。機能パラメータは、不整脈を誘導する可能性を減らすためのオフセットを使用した、埋め込み中の、ペーシングされたレートにおける不応期の経験的試験から選択することができる。
【００６０】
ここで、図１１を参照すると、先に説明したＨＲ限界の一過性のオーバライドが示される。オーバライドは、媒介ＨＲ減少によってＥＳＳ治療の送出を可能にする。本発明者は、頻繁に効果的なＥＳＳ治療を開始することが、ＨＲの迅速な減少を伴うことを観測した。これは、ほんの数心周期にわたって起こるため、（上述のように）ＥＳＳ治療送出中のＨＲ減少に応答して、ＥＳＳ治療周期を省略することを必要とするか、又は、指示されたＥＳＩから逸脱するポイントはほとんど存在しない。ＶＴの隠蔽がもはや可能でなくなるポイントまで、ＨＲが低下する場合、指示されたＥＳＩが起こる。これは、比較的安全な治療送出領域８０内で、比較的高いレベルで始まり、ＥＳＳ治療送出中に急速に減少したレベルに低下するＨＲに依存する履歴依存又はヒステリシス挙動の形態である。図１１に示すように、約２５０ｍｓのＥＳＩによって、（「Ａ」と表示される特徴部における）ＥＳＳ治療送出中の約９０ｂｐｍのＨＲを有する患者は、ＶＴの隠蔽にさらされる場合がある（すなわち、ＥＳＩ−ＨＲの組み合わせが領域１１２内にある）。本発明者が提案することは、この状況において、ＶＴ検出を向上させるためにＥＳＳ治療送出を使用不能にすることでも、図１０を参照して述べた分岐ベクトル８３を使用することでもなく、ＨＲを約６０ｂｐｍ程度の低さに減少させるために、ＥＳＩを、（「Ｂ」と表示される特徴部において）約３００ｍｓまで拡張することである。この状況では、ＥＳＩ−ＨＲ治療送出の組み合わせが、もはや領域１１２内に存在しなくなるまで、ＥＳＩが、線分８２に沿って、最初に急速に拡張することができる。その後、ＥＳＩは、より大きな値に徐々に拡張することができる。しかしながら、ＥＳＩの拡張の大きさ及びレートは、臨床的選択の問題である。そのため、ポイント「Ａ」における（点線１１５でも示す）９０ｂｐｍからポイント「Ｂ」における（点線１１７で示す）約５９ｂｐｍへのＨＲの漸次の上昇は、連続的なＥＳＳ治療送出中に起こる。領域１１０、１１２、１１４の任意の領域内での長期継続的なＥＳＳ治療送出中にＶＴエピソードが検出できない潜在的な可能性があるため、本発明者は、本発明のこの態様を一過性のオーバライドとして奨励する。すなわち、ＥＳＳ治療を省略すること、又は、ＥＳＩを修正することなく、上記領域内に入るＥＳＩ−ＨＲ組み合わせを有するＥＳＳ治療を送出することは、十分に安全な長期継続的ＥＳＳ治療送出療法とは考えられない。
【００６１】
ここで、図１２を考えると、縦軸上の（ボルトで表す）刺激振幅及び横軸上の（ミリ秒で表す）ＥＳＩによって、（図４に関連して先に述べた）いわゆる受攻ゾーンのグラフが示される。図１２では、受攻ゾーンは、（ボックス８０で表される）約２００ｍｓ〜３００ｍｓのＥＳＩ間隔と約０．４Ｖ〜約４Ｖの刺激振幅の一般的なＥＳＳ治療送出パラメータと区別される細分可能な領域として表示される。図１２を具体的に示すために、受攻ゾーンは、不応期６０内及びＥＳＳ治療送出療法８０内のいずれにも入らない、ＥＳＩタイミングと刺激振幅の全ての組み合わせを実質的に含む。そのため、受攻ゾーンは、無制限の領域９２及び制限された領域９４、９６、９８から成る。制限された領域９４、９６、９８は、より高い振幅と不応期６０の縁部の約２０ｍｓ以内のタイミングの両方によって分離される。図１２は、残念ながら、不整脈発生の推定された境界輪郭を提供するだけであり、不整脈発生に影響を及ぼすおそらくは紛らわしい要因を含まない、短期の研究所試験の結果を表す。そのため、制限された領域９４、９６、９８は、不整脈エピソードが、所与の数のＥＳＳ治療送出周期の間、起こることになる異なる確率に相当する。たとえば、領域９８は、１０周期の治療送出ごとの１周期のＥＳＳ治療について不整脈を生成することになるＥＳＩと刺激振幅の組み合わせを表す。領域９８（１０−１）は、１００周期のＥＳＳ治療送出から、１つの不整脈エピソードが起こると予想することができる領域９６（１０−３）で囲まれる。領域９４は領域９６を囲み、百万周期のＥＳＳ治療送出ごとに、１つの不整脈エピソードが起こると予想することができるＥＳＩと刺激振幅の組み合わせを示す。制限されない領域９２は、ＥＳＩと刺激振幅の全ての他の可能な組み合わせが、十億周期のＥＳＳ治療送出ごとに、１つの不整脈をもたらすことを示す。本発明者は、ＥＳＳ治療を施されないか、又は、（不応期中におけるか、又は、閾値以下のレベルのエネルギー送出で供給される）ＥＳＳ治療送出を施された、所与の患者の母集団における内因性の不整脈の可能性は１０−９程度であると判断する。たとえば、４ＶのＥＳＳ治療パルス振幅を有する、不応期６０の境界の２００ｍｓ内で、不整脈の可能性が、１０−７に上昇し、不応期６０を識別するプローブパルスが５００心周期ごとに１回与えられると仮定する。プローブパルスの利益を受けることなく設定されたＥＳＩが、時間の約１％にわたって、１０−７領域にたまたま入る場合、不応期を追跡するプローブパルスが無い状態では、プローブパルスが有る状態に比べ、大きな動作のリスクが存在する。これは、自動化不応期試験をデバイスに実装し、おそらく、埋め込み後試験中にだけ行うよりもその試験を頻繁に使用するための論拠となる。いずれにしても、たとえ研究ツールに過ぎないとしても、経験的且つ客観的に求めた、（領域９４、９６、９８の）これらの確率輪郭は、ＥＳＳ治療送出中における不整脈誘導の制限されたリスクの最も厳密な徴候を構成する。
【００６２】
もちろん、本発明による、治療送出規則及び関連方法は、コンピュータ読み取り可能媒体上に記憶された実行可能命令で具体化することができる。コンピュータ読み取り可能媒体上に記憶された命令は、プロセッサ制御下で実行される。その結果として、全てのタイプのプロセッサ及びコンピュータ読み取り可能媒体が本明細書によって特に包含される。上記方法は、単一プロセッサ又はプロセッサのネットワークによって実施されてもよく、且つ／或いは、上記方法の或るステップは、先の方法の或る他のステップを処理するプロセッサから離れて実施されてもよい。本方法は、動作を修正、向上、始動、又は停止するように無線でプログラムされてもよく、ＥＳＳ治療の送出に関連するデータ及びパラメータは、後で取り出し、調査するために、記憶されてもよい。ＥＳＩとＨＲの任意の個別の組み合わせを持つ所定数の周期が、記憶されるか、又は、代表値、平均(mean)値、最大値、最小値等を提供するために操作されてもよい。こうした値は、ＥＳＳ治療送出に関するより多くのデータが調べられるように、他のパラメータ（たとえば、生理的ヒストグラム、センサ測定値等）に関連して記憶されてもよい。
【００６３】
一実施形態では、ＥＳＳ治療送出は、所与の期外収縮刺激についての心拍数とＥＳＩの両方に基づいて制御される。不整脈エピソードの過度のリスクを回避する比較的安全な動作領域にわたってＥＳＩと送出される期外収縮刺激（たとえば、パルス幅又は継続時間、大きさ、極性等）を制御することによって、ＥＳＳ治療送出は、広範囲の患者について血行力学的且つ機械的増強を提供する。
【００６４】
図面及び文書にした説明を参照して理解できるように、ＨＲ、ＥＳＩ、及び血行力学状態の間の相互作用（複数可）は、ＥＳＳ治療送出の利益を、一定の境界内で安全に送出することができることを示す。この点で、ＨＲが作動ＥＳＩの正確に２倍（２×）である、いわゆる、「５０−５０ライン」は、さらに注目される価値がある。その理由は、この条件が、（一回拍出量の如何なる増大も伴わない）レートが２倍の頻脈が起こる可能性がある状況を提供するためである。ＥＳＩとＨＲの一定の組み合わせについて、こうした頻脈はまた、検出できないＶＴゾーン（たとえば、図８〜図１１のゾーン１１０、１１２、１１４）内に存在する可能性がある。こうした理由で、本発明による、ＥＳＳ治療送出指針の別の態様は、ＥＳＳ治療送出中に、こうした「５０−５０」ＥＳＩ−ＨＲの組み合わせを一切禁止することである。さらに、ＨＲ、ＥＳＩ、及び血行力学状態の間の相互作用（複数可）についてのかなりの調査後に、本発明者は、ＥＳＩを所与の心周期長について長過ぎないように制御し、ＥＳＩをＨＲに一致させる（又は、ＥＳＩを「マッピングする」）必要性を観測した（及び、本明細書によって強調した）。同様に、本発明者は、適用するＥＳＩの段階的減少が、決まって、ＨＲの増加及び生成圧の最大変化レート（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の減少の一過性期間をもたらすことを観測した。一過性ではあるが、結果として得られるＨＲの上昇は、比較的長いＥＳＩと一緒に作用して、この最適でない治療送出パラダイムを強調する。結果として、ＨＲはさらに上昇し、一方、ＥＳＩは、ゆっくりと減少する。ＥＳＩの減少が遅過ぎる場合、心拍出量は、低く且つ不安定のままであり、上下に振動する。ＥＳＩが２４０ｍｓに減少する（観測された不応期をわずか４０ミリ秒程度超え、且つ、高いＨＲに非常に寛容であるＥＳＩ）場合、ＨＲは、通常、さらに増加する。これらの観測結果として、本発明者は、おそらく如何なる不利な一過性治療反応も制限されるように、ＥＳＩ調整をかなり迅速に行うことを提案する。こうした一過性の治療反応はさらに、（たとえば、ＶＴ検出を改善するために）治療を停止する代わりに、本明細書で述べるＥＳＩとＨＲの比較的安全な組み合わせを持つ一定の送出を促進する。本発明者はまた、健康な被検者と心不全を誘導した被検者についての治療反応を観測した。重要なことには、健康な患者についての期外収縮後の一回拍出量増大は、ＥＳＳ治療の停止を超えて６心周期程度の間続くが、心不全を患う患者に送出されたＥＳＳ治療の、おそらくは有益な作用は、ほぼ即座に終わることがわかった。そのため、本発明者は、心不全患者に対する長期継続的な途切れの無いＥＳＳ治療送出は、本発明による治療送出指針の一部を形成すると断定する。
【００６５】
そのため、ＥＳＳ治療の安全且つ有効な送出についての埋め込み可能なシステム及び関連する方法が述べられた。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】本発明を実施することができる例示的な埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）の図である。
【図１Ｂ】ＩＭＤのハウジング内に組み込まれた皮下ＥＣＧ電極を含む代替のＩＭＤの図である。
【図２Ａ】図１Ａに示す埋め込み可能医療デバイスの機能略図である。
【図２Ｂ】電気的復元を測定する専用回路要素を含む、図１Ｂの電極構成に関する、ＩＭＤの代替の実施形態の機能略図である。
【図３】機械的機能、心拍数、及びＥＳＩの相互依存性を示すグラフである。
【図４】ＥＳＩと周期長の組み合わせについて、心周期（ｍｓ単位）と、ＥＳＩ（ｍｓ単位）と、結果として得られる生理的反応の間の関係を示すグラフである。
【図５】いくつかの心拍数（すなわち、６０、７５、１００、及び１２０ｂｐｍ）について、種々のＥＳＩ設定についての可能なリスクと利益を概略的に示す図である。
【図６】ＥＳＳ治療送出中の最も長い心室不整脈検出窓と最も短い心室不整脈検出窓を示し、ＥＳＳ治療送出中の不整脈検出に関する少数の関連する問題と要因の一覧を含む図である。
【図７】ＥＳＳ治療送出療法について不整脈検出を改善するためのいくつかの提案のブリットリストである。
【図８】或る範囲のＥＳＩにわたって、ＶＴ検出間隔とＶＴレートが、ＥＳＳ治療送出レートに関連付けられるグラフである。
【図９】或る範囲のＥＳＩにわたって、ＶＴ検出間隔とＶＴレートが、ＥＳＳ治療送出レートに関連付けられるグラフである。
【図１０】或る範囲のＥＳＩにわたって、ＶＴ検出間隔とＶＴレートが、ＥＳＳ治療送出レートに関連付けられるグラフである。
【図１１】或る範囲のＥＳＩにわたって、ＶＴ検出間隔とＶＴレートが、ＥＳＳ治療送出レートに関連付けられるグラフである。
【図１２】ＥＳＳ治療送出領域とＥＳＳ治療送出領域上のいくつかの確率輪郭を有する、或る範囲のＥＳＳ電圧振幅とＥＳＩ（ｍｓ単位）の間の関係を使用した、受攻ゾーン不整脈リスクのグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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