(57)【要約】  本発明はｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用な、式［Ｉ］2007535476.tif 000083（式中、Ｒ１はハロゲン、ニトロ、アルキル等を示す。Ｒ２は水素、アルキル等を示す。環Ａは２−オキソ−４−イミダゾリン−３，４−ジイル等を示す。環Ｂはシクロアルキル、単環性飽和複素環式基を示す。ＸはＣＨ、Ｎを示す。Ｙは単結合、ＣＯ、ＳＯ２を示す。ＺはＯ、ＮＨ等を示す。環Ｃはアリール、複素環式基を示す。）で表される新規な複素環化合物またはその製薬上許容しうる塩を提供することである。
2007535476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
2007535476.tif 000077
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを示す。
ｐは、１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１は同一または異なっていてもよい。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ２）−を示す。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Ａは下式から選ばれる環を示す。
2007535476.tif 000078
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１２は、同一または異なって、それぞれ（ＣＨ２）ｎ−ＲＡを示す。
ＲＡは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
Ｙは単結合、ＳＯ２またはＣＯを示す。
環Ｃは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、
2007535476.tif 000079
（式中、Ｒ３およびＱ１は請求項１における意義と同義である。）
である請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｚが−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ２は請求項１における意義と同義である請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項５】
環ＢがＣ５−７シクロアルカンである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
環Ｂがシクロヘキサンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項７】
Ｙが単結合である請求項５または６に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項８】
環Ｃがオキソ、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、水酸基および置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい複素環である請求項５〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項９】
環Ｃが下式から選ばれる環である請求項５〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007535476.tif 000080
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１〜Ｒ３７およびＲ４１は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、水酸基、アルコキシまたはアルコキシアルキルを示し、Ｒ２７〜Ｒ３０、Ｒ３８およびＲ３９は同一または異なって、それぞれ水素、アルキルまたはアミノ保護基を示す。）
【請求項１０】
環Ｃが下式から選ばれる基である請求項５〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007535476.tif 000081
（式中、Ｒ２８ａは水素、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、他の記号は請求項９における意義と同義である。）
【請求項１１】
Ｒ１がハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１３】
ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が４位または３位である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項１４】
ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が３位である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
ＲＡが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基、フェニルまたはシクロアルキルであり、ｎが０または１である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１６】
ＲＡが４−テトラヒドロピラニルであり、ｎが０である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１７】
式
2007535476.tif 000082
（式中、Ｒ１ａはハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｐは１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１ａは同一または異なっていてもよい。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
ＲＢは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂ１はシクロアルカンを示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
環Ｃ１は置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な、新規な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化蛋白質(ＭＡＰ)キナーゼは、蛋白質を構成する特定のセリンまたはトレオニンの水酸基にアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)のγ-リン酸基を転移する、セリン-トレオニンキナーゼの一種であり、細胞外信号に対する様々な細胞応答に関与している。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＭＡＰキナーゼのホモログとしてクローニングされた、約３８ｋＤａの蛋白質である。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-α)、インターロイキン１(ＩＬ-１)等の炎症性サイトカインや、紫外線照射等のストレス刺激などによって活性化される。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、様々な転写因子群およびキナーゼ群を基質としてリン酸化するが、これらの転写因子群およびキナーゼ群は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼによって活性化されることにより、炎症性サイトカイン等の炎症反応に関わる様々な蛋白質に関して、その転写促進・転写後調節（ｍＲＮＡの安定化および蛋白翻訳促進）・蛋白安定化等に寄与することが明らかとなっている。これらの事実から、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、炎症性サイトカインの産生および／またはシグナル伝達の制御などを通じて各種の炎症反応等に深く関与しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤は、炎症性疾患などの治療薬となる可能性が高いと考えられている。
【０００４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤としては、イミダゾール誘導体が（特許文献１）、１，３−チアゾール誘導体が（特許文献２）、１，３−チアゾール誘導体および１，３−オキサゾール誘導体が（特許文献３）、イミダゾール誘導体、ピロール誘導体、フラン誘導体、３−ピラゾリン−５−オン誘導体、ピラゾール誘導体およびチオフェン誘導体等が（非特許文献１）、４−イミダゾリン−２−オン化合物が（特許文献４）、それぞれ知られている。
【特許文献１】特表2000-503304号公報
【特許文献２】特開2001-114690号公報
【特許文献３】特開2001-114779号公報
【特許文献４】WO 03/035638号公報
【非特許文献１】Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, 10(1), p.25-37
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたｐ３８阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００７】
１．  式［Ｉ］：
2007535476.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを示す。
ｐは、１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１は同一または異なっていてもよい。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ２）−を示す。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Ａは下式から選ばれる環を示す。
2007535476.tif 000004
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１２は、同一または異なって、それぞれ（ＣＨ２）ｎ−ＲＡを示す。
ＲＡは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
Ｙは単結合、ＳＯ２またはＣＯを示す。
環Ｃは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０００８】
２．  環Ａが、
2007535476.tif 000005
（式中、Ｒ３およびＱ１は前記と同義である。）
である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３．  Ｚが−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ２が前記と同義である前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
４．  Ｒ２が水素である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０００９】
５．  環ＢがＣ５−７シクロアルカンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
６．  環Ｂがシクロヘキサンである前記１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
７．  Ｙが単結合である前記５または６に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
８．  環Ｃがオキソ、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、水酸基および置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい複素環である前記５〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９．  環Ｃが下式から選ばれる環である前記５〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007535476.tif 000006
2007535476.tif 000007
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１〜Ｒ３７およびＲ４１は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、水酸基、アルコキシまたはアルコキシアルキルを示し、Ｒ２７〜Ｒ３０、Ｒ３８およびＲ３９は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキルまたはアミノ保護基を示す。）
１０．  環Ｃが下式の基である前記５〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007535476.tif 000008
（式中、Ｒ２８ａは水素、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【００１０】
１１．  環Ｂが５〜７員の単環性飽和含窒素複素環である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１２．  環Ｂがピペリジンである前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１３．  ＹがＳＯ２またはＣＯである前記１１または１２に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１４．  環Ｃが芳香族炭化水素環、または下式から選ばれる環である前記１１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2007535476.tif 000009
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は前記と同義である。）
【００１１】
１５．  Ｒ１がハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである前記１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１６．  Ｒ１が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１７．  ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が４位または３位である前記１５または１６に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１８．  ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が３位である前記１５〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１９．  ＲＡが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基、フェニルまたはシクロアルキルであり、ｎが０または１である前記１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
２０．  ＲＡが４−テトラヒドロピラニルであり、ｎが０である前記１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００１２】
２１．  式
2007535476.tif 000010
（式中、Ｒ１ａはハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｐは１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１ａは同一または異なっていてもよい。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
ＲＢは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂ１はシクロアルカンを示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
環Ｃ１は置換されていてもよい複素環式基を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００１３】
２２．  ｐが１であり、Ｒ１ａが塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである前記２１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２３．  ｐが１であり、Ｒ１ａの結合位置が４位または３位である前記２１または２２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２４．  ｐが１であり、Ｒ１ａの結合位置が３位である前記２１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２５．  Ｒ２が水素である前記２１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２６．  ＲＢが置換されていてもよい複素環式基である前記２１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２７．  ＲＢが４−テトラヒドロピラニルである前記２１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２８．  Ｑ１が水素、臭素、塩素、シアノまたはアミノメチルである前記２１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２９．  環Ｂ１がシクロヘキサンである前記２１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３０．  ＸがＮである前記２１〜２９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００１４】
３１．  環Ｃ１がオキソ、アルキル、水酸基、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、独立に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和複素環である前記２１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３２．  複素環が、ピロリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはホモピペリジンである前記３１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３３．  環Ｃ１が下式の基である前記２１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007535476.tif 000011
（式中、Ｒ２８ａは水素、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【００１５】
３４．  前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬。
３５．  前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
３６．  前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与する炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療薬。
３７．  炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患が関節炎である前記３６に記載の予防または治療薬。
【００１６】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、好ましくはフッ素、塩素があげられる。
「アルキル」ならびに「アルコキシアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
「アルコキシ」ならびに「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシがあげられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２−７アルカノイル、好ましくはＣ２−５アルカノイルがあげられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルなどがあげられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。
「シクロアルカン」としては、例えば、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルカンがあげられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどがあげられる。
【００１７】
「アリール」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、例えばＣ６−１４、好ましくはＣ６−１０の単環式、二環式または三環式のアリールがあげられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
「芳香族炭化水素環」としては、例えばＣ６−１４、好ましくはＣ６−１０の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられ、特にベンゼン、ナフタレンが好ましい。
【００１８】
「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリニル、チアジニル、テトラヒドロチアジニル等が挙げられる。
【００１９】
「複素環」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環が挙げられ、具体的には、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾリン、チアジン、テトラヒドロチアジン等が挙げられる。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を１〜２個含有し、さらに酸素原子または硫黄原子を１〜２個含有していてもよい４〜７員環の単環性飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ１における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から独立に選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば１または２個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
Ｒ１における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、１または２個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１としては、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン、ハロゲン置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ等が挙げられる。
【００２２】
ＲＡにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から独立に選ばれる１または２個の基で置換されてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。
【００２３】
ＲＡにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のアルコキシで置換されてもよい）、（３）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、および(v)アルキルスルホニル〕、（４）カルボキシ、（５）アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
ＲＡにおける「置換されていてもよいフェニル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン、（２）ニトロ、（３）アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（４）アルケニル、（５）シアノ、（６）水酸基、（７）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（８）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい）、および(iv)アルキルスルホニル〕、（９）アルカノイル、（１０）カルボキシ、（１１）アルコキシカルボニル、（１２）カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル（該アルキルは、１〜３個の水酸基で置換されてもよい）、および(ii)シクロアルキル〕、（１３）アルキルチオ、（１４）アルキルスルフィニル、（１５）アルキルスルホニル、（１６）フェニル、（１７）テトラゾリル、（１８）複素環式基置換カルボニル（該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。Ｒ1が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（１）ハロゲン、（２）アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（３）シアノ、（４）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては２位が挙げられる。
【００２５】
ＲＡが「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ニトロ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、フェニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２６】
化合物［Ｉ］におけるｎとＲＡの好ましい組合せとしては、例えば、（１）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（３）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいフェニルであるもの、（４）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの、（５）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（６）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、（１）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいフェニルであるもの、（３）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、（１）ｎが０であって、ＲＡが水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡがフェニル（該フェニルは、シアノ、フッ素、塩素およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）であるもの、（３）ｎが０であり、ＲＡがＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であり、ＲＡがテトラヒドロピラニルであるもの等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルより成る群から選ばれる基でモノまたはジ置換されていてもよい）等が挙げられ、当該アルキルは、１〜３個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２８】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４ならびに環Ｃにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル等が挙げられ、当該アミノは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２９】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル等があげられ、当該カルバモイルは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３０】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該シクロアルキルは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３１】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、ハロゲン置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該アリールは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該複素環式基は、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３３】
Ｒ２７〜Ｒ３０、Ｒ３８およびＲ３９における「アミノ保護基」としては、例えば、T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)に記載のアミノ保護基が挙げられ、具体的にはアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル（置換基としてはニトロなどが好ましい）などが挙げられる。
【００３４】
Ｑ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキル、アルカノイル等で置換されていてもよいアミノなどが挙げられる。置換アルキルの具体例としては、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−アセチルアミノメチル等が挙げられ、アミノメチルが好ましい。
Ｑ１における「置換されていてもよい複素環式基」としては、好ましくは単環式飽和含窒素複素環式基があげられ、より好ましくは１〜２個の窒素原子を有し、さらに１〜２個の酸素原子または硫黄原子を有していてもよい４〜７員の単環式飽和複素環式基が挙げられる。そのような複素環式基の具体例は、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等があげられ、ピロリジンまたはピペリジンが好ましい。
Ｑ１における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
【００３５】
環Ｃにおける「複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和していてもよい３〜７員、好ましくは５または６員の複素環が挙げられる。当該複素環は、置換基としてオキソ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、水酸基、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、置換された複素環の具体例としては、以下の基が挙げられる。
2007535476.tif 000012
（式中、各記号は前記と同義である。）
上記複素環の好ましい具体例としては、以下の基が挙げられる。
2007535476.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００３６】
環Ｂにおける−Ｙ−環Ｃの結合位置としては、−Ｚ−の結合位置を１位とした場合、好ましくは３位、４位、５位等が挙げられる。環Ｂが６員環である時は特に４位が好ましい。
ＹがＳＯ２またはＣＯの場合、環Ｂは好ましくはＮＨを含有する単環性飽和含窒素複素環が挙げられ、特にＹがそのＮＨの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
Ｙが単結合の場合、環Ｃは好ましくは一部又は全部が飽和されたＮＨを含有する複素環が挙げられ、特にＹがそのＮＨの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
Ｒ１の結合位置としては、好ましくはフェニルの３位または４位であり、特に３位が好ましい。
【００３７】
本発明化合物［Ｉ］には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれをも含む。化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、製薬上許容し得る塩の形でも、医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩のような有機酸塩等が挙げられる。さらに、カルボキシ等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、その分子内塩、それらの水和物等の溶媒和物等を含む。
【００３８】
本発明の化合物［Ｉ］は、以下の方法により製造することができる。
〔Ａ法〕
2007535476.tif 000014
（式中、Ｇはハロゲン、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【００３９】
化合物［II］におけるＧがハロゲンである場合、化合物［II］と化合物［III］との反応は、溶媒中、触媒、塩基および添加剤の存在下で実施することができる（Journal of Organic Chemistry, 61, 7240(1996)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。本反応は、３０〜１５０℃、とりわけ６０〜８０℃で好適に進行する。
【００４０】
化合物［II］におけるＧがメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルである場合、化合物［II］と化合物［III］との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
【００４１】
〔Ｂ法〕
本発明化合物［Ｉ］に含まれる下式［I-b］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000015
（式中、Ｐ１およびＰ２は同一または異なって、それぞれハロゲン、クロロホルミル、カルボキシ、アルキルスルホニルオキシまたはイソシアネートを示し、Ｑはオキソ、アルキル、水酸基、置換されていてもよいアミノおよび二重結合から選ばれる基を１〜４個有していてもよいアルキル（当該アルキルは、アルキル鎖中に１〜２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が介在していてもよい）を示し、環Ｃ２は下式から選ばれる基を示し、
2007535476.tif 000016
他の記号は前記と同義である。）
【００４２】
化合物［II］と化合物［IV］との反応は、Ａ法と同様に実施することができる。
化合物［VI］におけるＰ１がハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシの場合、化合物［V］と化合物［VI］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［VI］におけるＰ１がイソシアネートである場合、反応は溶媒中で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
【００４３】
化合物［VI］におけるＰ１がカルボキシである場合、化合物［V］と化合物［VI］との反応は、溶媒中、縮合剤と処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［VII］を溶媒中、塩基と処理することにより、化合物［I-b］を製造することができる。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。本反応は、０〜１００℃、とりわけ３０〜８０℃で好適に進行する。
【００４４】
〔Ｃ法〕
本発明化合物［Ｉ］に含まれる下式［I-c］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000017
（式中、環Ｂ２は単環性飽和含窒素複素環を示し、Halはハロゲンを示し、Ｐ３はアミノ保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
【００４５】
化合物［II］と化合物［VIII］との反応はＡ法と同様に実施することができ、得られた化合物を常法により脱保護することにより化合物［IX］を製造することができる。
化合物［IX］と化合物［X］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等があげられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００４６】
〔方法Ｄ〕
環Ａが
2007535476.tif 000018
であり、Ｑ１が置換されていてもよいアミノメチルである化合物［Ｉ］は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000019
（式中、ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ水素、アルキルまたはアルカノイルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【００４７】
方法Ａと同様の方法で調製される化合物［I-d］を常法により、接触水素化反応に付すか、あるいは還元剤と処理し、必要に応じてＮ−アルキル化またはＮ−アルカノイル化することにより、化合物［I-e］を製造することができる。接触水素化反応の触媒としてはラネーニッケルなどが挙げられ、還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
【００４８】
化合物［III］は、通常、公知の方法により製造することができる。例えば、下式［XIV］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000020
（式中、Ｐ４はアミノ保護基または水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
本反応は、Ｂ法と同様に実施することができ、得られた化合物を常法により脱保護することにより、化合物［XIV］を製造することができる。
【００４９】
下式［XV］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000021
（式中、環Ｃ３は下式から選ばれる基を示し、
2007535476.tif 000022
他の記号は前記と同義である。）
本反応は、化合物［XI］と対応する環状酸無水物をＢ法の縮合反応と同様に反応させることにより実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物［XV］を製造することができる。
【００５０】
下式［XIX］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000023
（式中、環Ｃ４は
2007535476.tif 000024
を示し、他の記号は前記と同義である。）
【００５１】
化合物［XVI］を化合物［XVII］と溶媒中、還元剤の存在下で還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物［XVIII］を製造することができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本反応は−２０℃〜１５０℃で、１〜２４時間で好適に進行する。
得られた化合物［XVIII］を常法により脱保護することにより、化合物［XIX］を製造することができる。
【００５２】
また、下式［XXII］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000025
（式中、各記号は前記と同義である。）
本反応は、Ｃ法と同様に実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物［XXII］を製造することができる。
【００５３】
化合物［I-d］の中間体である化合物［II-b］は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000026
（式中、Ｑ１ａはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物［II-a］を溶媒中、シアノ化剤と反応させることにより、化合物［II-b］を製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化第一銅などが挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはその混合物などが挙げられる。本反応は、室温から１００℃で、１から２４時間で好適に進行する。また、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）およびシアノ化剤（シアン化亜鉛、シアン化カリウムなど）を用いて化合物［II-d］を調製することもできる。
【００５４】
Ｇがメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり、環Ａが
2007535476.tif 000027
であり、Ｑ１がハロゲン、アルキルまたは置換されていてもよい複素環式基である化合物［II］は、以下の方法により製造することができる。
2007535476.tif 000028
（式中、Ｇ１はメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルを示し、Ｑ１ｂはアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｑ１ｃはアルキルを示し、Ｒｃは水素またはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【００５５】
化合物［II-c］を常法によりハロゲン化剤でハロゲン化することにより、化合物［II-a］を製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなどが挙げられる。
化合物［II-d］は、以下の方法により調製することができる。
（１）Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483に記載の方法に準じて、化合物［II-a］を化合物［XXIII-a］とパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより、化合物［II-d］を得ることができる。パラジウム触媒としては、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）アセテートなどの０価または２価のパラジウム触媒が挙げられる。塩基としては、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、酢酸アルカリ金属（酢酸カリウム等）、フッ化アルカリ金属（フッ化ナトリウム等）もしくはナトリウムｔ−ブトキシドなどの無機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基があげられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などが挙げられる。本反応は６０〜１５０℃、特に８０から１２０℃で、通常１〜２４時間で好適に進行する。
【００５６】
（２）化合物［II-a］を溶媒中、ニッケル触媒あるいは銅触媒存在下で化合物［XXIII-b］あるいは化合物［XXIII-c］と反応させることにより、Ｑ１ｂがアルキルである化合物［II-d］を製造することができる。ニッケル触媒としては、例えば ジクロロ［1,1' −ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロリド、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン ニッケルクロリド等が挙げられる。銅触媒としては臭化第一銅、塩化第一銅、シアン化第一銅などが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの混合物があげられる。本反応は、通常−７８〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、通常１〜２４時間で好適に進行する。
【００５７】
化合物［II-a］、化合物［II-b］、化合物［II-c］または化合物［II-d］をＡ法と同様に化合物［III］と反応させることにより、対応する化合物［I］を製造することができる。
【００５８】
化合物［II］としては、公知の化合物をそのまま使用するか、あるいは、例えば以下の公報に記載の製法によって、製造することができる。
２（３Ｈ）−イミダゾロン：WO 03/35638
２−オキソ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール：J. Heterocyclic Chem., 23(8), 881(1986)
２−オキソジヒドロオキサゾール：特開平10-291982号
３−ピラゾロン：Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689
２−オキソジヒドロピリジン：WO 99/32448
４−オキソジヒドロピリミジン：WO 98/24780、WO 99/28303
ピロール：WO 97/05877、WO 97/05878、WO 97/16442
イミダゾール：WO 00/63204
ピラゾール：WO 98/56377、WO 99/58523、WO 02/72571
オキサゾール：WO 95/13067、WO 00/63204
チアゾール：特開2001-114779号、特開2001-114690号
１，２，４−トリアゾール：WO 00/10563
ピリジン：WO 00/40243、WO 99/32448
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：WO 02/16359
ピリミジン：WO 97/33883
ピリダジン：Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 689
ピラジン：WO 00/25791
【発明の効果】
【００５９】
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化およびｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与するＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療に有用である。従って、本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、炎症性疾患等、例えば、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、滑膜炎、関節周囲炎等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、炎症性皮膚疾患〔乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹等）等〕、炎症性呼吸器疾患（喘息、気管支炎、肺炎、胸膜炎、咽頭炎、鼻炎等）、炎症性眼疾患（結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎等）、腎炎、肝炎、全身性炎症性疾患（ベーチェット症候群、全身性エリテマトーデス等）、ショック（敗血症性ショック、エンドトキシンショック等）、脳血管障害（脳出血、脳梗塞、脳浮腫等）、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全等）、骨粗鬆症、多発性硬化症、糖尿病、悪性腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、臓器移植における拒絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）などの、予防または治療剤として有用である。
【００６０】
本発明の好ましい化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を示し、関節炎等の炎症性疾患に対して強い治療効果を有し、また、優れた薬物動態学的特徴（例えば、良好な代謝安定性、弱い副作用、弱いチトクロームＰ４５０阻害効果）を示す。
【００６１】
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００６２】
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
以下、実施例、参考例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｎ：ベンジル
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル
【実施例】
【００６５】
実施例１
2007535476.tif 000029
（１）  WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物（１）112mg、化合物（２）110mgおよびジオキサン3mlの混合物を９０℃で５日間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）49mgを無色結晶として得た。
ＭＳ ５０７（[M+H]+）
【００６６】
（２）  化合物（３）47mgにメタノール2ml、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液26μl加え、室温にて５分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて粉末を濾取して、化合物（４）47mgを得た。  ＭＳ ５０７（[M+H]+）
【００６７】
実施例２
2007535476.tif 000030
（１）  化合物（１）500mgとトリエチルアミン204μlのクロロホルム10ml溶液に、氷冷下、４−クロロブチリルクロリド172mgを滴下し、氷冷下、１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物（２）370mgを無色結晶として得た。
ＭＳ ５１５（[M+H]+）
【００６８】
（２）  化合物（２）360mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、水素化ナトリウム（62.7% in oil）28.1mgを加えた後，室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）263mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ４７９（[M+H]+）
【００６９】
（３）  化合物（３）253mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（３）の塩酸塩265mgを得た。  ＭＳ ４７９（[M+H]+）
【００７０】
実施例３
2007535476.tif 000031
（１）  化合物（１）200mgとトリエチルアミン102μlのクロロホルム3ml溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド86.3mgを滴下後、室温にて１時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物（２）180mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ５５１（[M+H]+）
【００７１】
（２）  化合物（２）173mgをＴＨＦ20mlに溶解し、カリウム  tert−ブトキシド47.5mgを加えた後，室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）77.9mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ５１５（[M+H]+）
【００７２】
（３）  化合物（３）75mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（３）の塩酸塩65mgを得た。  ＭＳ ５１５（[M+H]+）
【００７３】
実施例４
2007535476.tif 000032
（１）  化合物（１）150mgとトリエチルアミン76.4μlのクロロホルム3ml溶液に氷冷下、クロロ蟻酸２−クロロエチルエステル52.2mgを滴下後、氷冷にて３０分間攪拌した。水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物（２）130mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ５１７（[M+H]+）
【００７４】
（２）  化合物（２）125mgをＴＨＦ3mlに溶解し、カリウム  tert−ブトキシド47.5mgを加えた後，室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）80.1mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ４８１（[M+H]+）
【００７５】
（３）  化合物（３）76mgを実施例１（２）と同様に処理することにより化合物（３）の塩酸塩64mgを得た。  ＭＳ ４８１（[M+H]+）
【００７６】
実施例５
2007535476.tif 000033
WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物（１）300mgとトリエチルアミン0.185mlのジクロロメタン6.0ml溶液に、氷冷下、２−クロロエチルイソシアナート105mgのジクロロメタン1.0ml溶液を滴下し、氷冷下にて１５分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物をＤＭＦ6.0mlに溶解させ、水素化ナトリウム（62.7% in oil）８４ｍｇを加え、６０℃にて２０時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝24:1）で精製し、クロロホルム−酢酸エチルから結晶化することにより化合物（２）70.0mgを無色結晶として得た。  ＭＳ ５２２（[M+H]+）
【００７７】
実施例６
2007535476.tif 000034
化合物（１）136mg、ビス（２−クロロエチル）エーテル47.2mg、炭酸カリウム104mgおよびヨウ化ナトリウム45mgをＴＨＦ1.0mlと水0.25mlの混合溶媒に溶解し、７日間還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）で精製した後、塩酸を用いて実施例１（２）と同様に処理することにより化合物（２）68.0mgを淡黄色結晶として得た。  ＭＳ ５２３（[M+H]+）
【００７８】
実施例７
2007535476.tif 000035
（１）  WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物（１）100mgとトリエチルアミン52.7μlのクロロホルム3ml溶液にチオフェン２−スルホニルクロリド50.7mgを滴下後、室温にて終夜攪拌した。混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物（２）110mgを無色結晶として得た。
（２）  化合物（２）107mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（２）の塩酸塩108mgを得た。  ＭＳ ５４３（[M+H]+）
【００７９】
実施例８〜５４
上記実施例と同様にして、以下の化合物を調製した。
【００８０】
2007535476.tif 000036
*：１塩酸塩、  **：２塩酸塩
【００８１】
2007535476.tif 000037
*：１塩酸塩、  **：２塩酸塩
【００８２】
2007535476.tif 000038
*：１塩酸塩、  **：２塩酸塩
【００８３】
2007535476.tif 000039
*：１塩酸塩
【００８４】
2007535476.tif 000040
*：１塩酸塩
【００８５】
実施例５５
2007535476.tif 000041
WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物（１）と参考例１の化合物（４）を実施例１と同様に処理することにより、化合物（２）を得た。
ＭＳ ５２１（[M+H]+）
【００８６】
実施例５６
2007535476.tif 000042
（１）  Tetrahedron Lett., 1995, 6373-74等に記載の方法に準じて、化合物（１）1.1g（WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる）、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド900mg、炭酸カリウム860mgおよびヨウ化ナトリウム345mgをエタノール7.5mlと水1.9mlの混合溶媒に溶解し、マイクロウェーブ照射下１５０℃で７５分攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝93:7）で精製し、化合物（２）578mgを淡黄色粉末として得た。  ＭＳ ７０３（[M+H]+）
【００８７】
（２）  化合物（２）550mg、炭酸カリウム216mg、チオフェノール97mgをＤＭＦ3mlに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝93:7）で精製し、化合物（３）338mgを淡黄色粉末として得た。  ＭＳ  ５１８（[M+H]+）
【００８８】
実施例５７
2007535476.tif 000043
化合物（１）52mgのジクロロメタン2ml溶液にメタンスルホニルクロリド14mgを滴下後、混合物を室温にて１５分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物（２）57mgを淡黄色結晶として得た。  ＭＳ ５９６（[M+H]+）
【００８９】
実施例５８
2007535476.tif 000044
化合物（１）80mgのジクロロメタン2ml溶液に塩化アセチル9.4mgを滴下後、室温にて１５分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物（２）77mgを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ ５６０（[M+H]+）
【００９０】
実施例５９
2007535476.tif 000045
化合物（１）52mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム11mgをメタノール1mlに溶解し、１Ｎ塩酸水10mgおよびホルマリン13mgを滴下後、室温にて４０分攪拌した。減圧濃縮後、残留物にアンモニア水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝75:25）で精製し、化合物（２）35mgを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ ５３２（[M+H]+）
【００９１】
実施例６０
2007535476.tif 000046
化合物（１）52mgのＤＭＦ2ml溶液にヨードエタン19mgを滴下後、室温にて５分攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3）で精製し、化合物（２）38mgを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ ５４６（[M+H]+）
【００９２】
実施例６１〜８３
参考例１で得られた化合物（４）および対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を調製した。
2007535476.tif 000047
*：１塩酸塩
【００９３】
2007535476.tif 000048
【００９４】
2007535476.tif 000049
【００９５】
実施例８４
2007535476.tif 000050
参考例４で調製された化合物（１）90mgおよびトランス−４−モルホリン−４−イル−シクロへキシルアミン64mgを１,４−ジオキサン2.5mlに溶解し、９０℃にて１４４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50→0:100）で精製した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、化合物（２）44mgを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ ４８１（[M+H]+）
【００９６】
実施例８５
2007535476.tif 000051
参考例５で調製された化合物（１）214mgを実施例８４と同様に反応・処理することにより、化合物（２）172mgを無色結晶として得た。
ＭＳ ５４８([M+H]+)
【００９７】
実施例８６
2007535476.tif 000052
化合物（１）141mgの７Ｎアンモニア−メタノール溶液に、室温でラネーニッケルを加え、水素気流下、室温で２０時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）で精製し、クロロホルム−酢酸エチルから結晶化することにより、化合物（２）80.0mgを無色結晶として得た。
ＭＳ ５５２([M+H]+)
【００９８】
実施例８７〜１３６
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を調製した。
2007535476.tif 000053
【００９９】
2007535476.tif 000054
【０１００】
2007535476.tif 000055
【０１０１】
2007535476.tif 000056
【０１０２】
2007535476.tif 000057
【０１０３】
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物が調製される。
2007535476.tif 000058
【０１０４】
2007535476.tif 000059
【０１０５】
2007535476.tif 000060
【０１０６】
2007535476.tif 000061
【０１０７】
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物（I-1）〜化合物（I-69）が調製される。
2007535476.tif 000062
【０１０８】
2007535476.tif 000063
【０１０９】
2007535476.tif 000064
【０１１０】
2007535476.tif 000065
【０１１１】
2007535476.tif 000066
【０１１２】
2007535476.tif 000067
【０１１３】
2007535476.tif 000068
【０１１４】
2007535476.tif 000069
【０１１５】
参考例１
2007535476.tif 000070
（１）  ４−ジベンジルアミノシクロヘキサノン10g、ピペリジン3.19g、酢酸2.93mlおよび１，２−ジクロロエタン100mlの混合物を室温で２０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.67gを加え、混合物を終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、混合物を１時間攪拌した。有機層を分取し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）により精製し、化合物（１）3.10gおよび化合物（２）6.37gを無色個体として得た。
化合物（１）：ＭＳ ３６３（[M+H]+）
化合物（２）：ＭＳ ３６３（[M+H]+）
2007535476.tif 000071
【０１１６】
（２）  化合物（１）2.92gをメタノール20mlおよびＴＨＦ10mlの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素0.8gを加えた後、水素気流下、混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物（３）1.30gを無色個体として得た。
ＭＳ １８３（[M+H]+）
化合物（２）を上記と同様に反応・処理することにより、化合物（４）1.30gを淡黄色油状物質として得た。  ＭＳ １８３（[M+H]+）
【０１１７】
参考例２
2007535476.tif 000072
WO03/035638に記載の方法と同様にして調製することができる化合物（１）33.0gをクロロホルム400mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド36.5gを加え、混合物を室温にて７時間攪拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝67:33→62:38）で精製し、化合物（２）16.7gを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：４０９，４１１（[M+H]+）
【０１１８】
参考例３
2007535476.tif 000073
化合物（１）6.1g、メチルボロン酸1.4g、［1,1‘−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・塩化メチレン錯体613mgおよび炭酸セシウム9.8gを１,４−ジオキサンに懸濁させ、混合物を８０℃にて１３時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50→10:90）で精製した。減圧濃縮後、残留物をイソプロピルエーテルから結晶化することにより、化合物（２）4.5gを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：３４５（[M+H]+）
【０１１９】
参考例４
2007535476.tif 000074
化合物（１）3.4gをクロロホルム40mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸3.9gを滴下後、混合物を氷冷下５分攪拌した。混合物を室温にて４５分攪拌し、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1→94:6）で精製し、化合物（２）3.0gを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ：３６１（[M+H]+）
【０１２０】
参考例５
2007535476.tif 000075
（１）化合物（１）を参考例２と同様に反応・処理することにより、化合物（２）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：４６５，４６７([M+H]+)
（２）化合物（２）20.94gのＤＭＦ180ml溶液に、室温でシアン化ナトリウム2.65gを加え、混合物を９０℃で２６時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物（３）12.85gを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：４１２([M+H]+)
（３）化合物（３）を参考例４と同様に反応・処理することにより、化合物（４）を無色結晶として得た。
ＭＳ：４２８([M+H]+)
【０１２１】
実験例１(薬理試験)：ラットでのリポ多糖類（LPS）刺激TNF-α産生抑制試験（In vivo）
この試験は、実験的にラットにおけるLPSによって誘発されたTNF-α産生に対する本発明化合物の抑制効果を測定する方法である。
ラット（LEW/Crj、6-8週齢、メス、日本チャールズリバーより入手）に、0.5%メチルセルロースおよび0.2%ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（HCO60、日光ケミカルズ社より購入）にて溶解した試験化合物(5 mg/kg, p.o.)を投与し、30分間後にLPS（E. coli 0111:B4, SIGMA より入手、リン酸緩衝生理食塩液にて最終濃度0.16 mg/mlに調節, 6.25 ml/kg, i.p.）を接種した。90分後にジエチルエーテル麻酔下にて腹部静脈から採血した。採取した血液は3000gで遠心後、血清を回収した。血清中のTNF-αはELISA （rat TNF-α ELISA Development Kits，genzymeTECHNEより入手）にて測定を行った。
以上の結果、下表の通り、本発明の下記実施例化合物は、TNF-αの産生を有意に抑制した。
【０１２２】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与する疾患の予防または治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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