(57)【要約】  本発明は、低い水溶性を有する有益薬剤の溶解および生物学的利用能を高めるための組成物および方法に関する。
2007511518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有益薬剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）をポリマー担体とともに溶融すること；
得られる混合物を均質化すること；および
混合物を冷却すること
を含んでなる低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体の製造方法。
【請求項２】
混合物をポリマー担体の融点より高く且つ有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低い温度に加熱する請求項１の方法。
【請求項３】
混合物を約６０℃〜約１５０℃の範囲内に加熱する請求項１の方法。
【請求項４】
混合物を急冷する請求項１の方法。
【請求項５】
有益薬剤がクラスＩＩ医薬品の少なくとも１つから選択される請求項１の方法。
【請求項６】
有益薬剤がプロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトインおよびベラパミルの少なくとも１つから選択される請求項１の方法。
【請求項７】
有益薬剤がプロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメートおよびナプロキセンの少なくとも１つから選択される請求項１の方法。
【請求項８】
有益薬剤がプロゲステロンである請求項１の方法。
【請求項９】
有益薬剤が組成物の約０．０００１重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲内で存在する請求項１の方法。
【請求項１０】
有益薬剤が組成物の約１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲内で存在する請求項１の方法。
【請求項１１】
担体：有益薬剤の比率が約１０：約１である請求項１の方法。
【請求項１２】
担体：有益薬剤の比率が約１０：約５である請求項１の方法。
【請求項１３】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドである請求項１の方法。
【請求項１４】
コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものである請求項１３の方法。
【請求項１５】
ｘが約２〜約１５０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２〜約１５０の範囲内にある請求項１４の方法。
【請求項１６】
ｘが約２０〜約１５０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２０〜約１５０の範囲内にある請求項１４の方法。
【請求項１７】
ｘが約２〜約８０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２〜約８０の範囲内にある請求項１４の方法。
【請求項１８】
ｘが約４１であり、ｙが約１６であり、そしてｘ’が約４１である請求項１４の方法。
【請求項１９】
ｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である請求項１４の方法。
【請求項２０】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーであり、コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものであり、そしてｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である請求項１１の方法。
【請求項２１】
ｘが約６４であり、ｙが約３７であり、そしてｘ’が約６４である請求項１４の方法。
【請求項２２】
ｘが約２６であり、ｙが約３９であり、そしてｘ’が約２６である請求項１４の方法。
【請求項２３】
ｘが約１４１であり、ｙが約４４であり、そしてｘ’が約１４１である請求項１４の方法。
【請求項２４】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーであり、コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものであり、そしてｘが約１４１であり、ｙが約４４であり、そしてｘ’が約１４１である請求項１２の方法。
【請求項２５】
ｘが約１０１であり、ｙが約５６であり、そしてｘ’が約１０１である請求項１４の方法。
【請求項２６】
担体が組成物の約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲で存在する請求項１の方法。
【請求項２７】
担体が組成物の約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲内で存在する請求項１の方法。
【請求項２８】
混合物が賦形剤をさらに含んでなる請求項１の方法。
【請求項２９】
賦形剤がステアリン酸、カプリン酸、もしくはトリカプリン、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化ココグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、もしくはパルミチン酸セチルの少なくとも１つである請求項２８の方法。
【請求項３０】
賦形剤がステアリン酸である請求項２８の方法。
【請求項３１】
賦形剤が組成物の約１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲内で存在する請求項２８の方法。
【請求項３２】
賦形剤が組成物の約１重量パーセント〜約３０重量パーセントの範囲内で存在する請求項２８の方法。
【請求項３３】
有益薬剤をポリマー担体とともに溶融すること；
得られる混合物を均質化すること；
混合物を冷却すること；および
分散した有益薬剤を患者に投与すること
を含んでなる患者に低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体の製造方法。
【請求項３４】
混合物をポリマー担体の融点より高く且つ有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低い温度に加熱する請求項３３の方法。
【請求項３５】
混合物を約６０℃〜約１５０℃の範囲内に加熱する請求項３３の方法。
【請求項３６】
混合物を急冷する請求項３３の方法。
【請求項３７】
有益薬剤がクラスＩＩ医薬品の少なくとも１つから選択される請求項３３の方法。
【請求項３８】
有益薬剤がプロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトインおよびベラパミルの少なくとも１つから選択される請求項３３の方法。
【請求項３９】
有益薬剤がプロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメートおよびナプロキセンの少なくとも１つから選択される請求項３３の方法。
【請求項４０】
有益薬剤がプロゲステロンである請求項３３の方法。
【請求項４１】
有益薬剤が組成物の約０．０００１重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲内で存在する請求項３３の方法。
【請求項４２】
有益薬剤が組成物の約１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲内で存在する請求項３３の方法。
【請求項４３】
担体：有益薬剤の比率が約１０：約１である請求項３３の方法。
【請求項４４】
担体：有益薬剤の比率が約１０：約５である請求項３３の方法。
【請求項４５】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から誘導されるブロックコポリマー、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドである請求項３３の方法。
【請求項４６】
コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものである請求項４５の方法。
【請求項４７】
ｘが約２〜約１５０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２〜約１５０の範囲内にある請求項４６の方法。
【請求項４８】
ｘが約２０〜約１５０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２０〜約１５０の範囲内にある請求項４６の方法。
【請求項４９】
ｘが約２〜約８０の範囲内にあり、ｙが約２０〜約７０の範囲内にあり、そしてｘ’が約２〜約８０の範囲内にある請求項４６の方法。
【請求項５０】
ｘが約４１であり、ｙが約１６であり、そしてｘ’が約４１である請求項４６の方法。
【請求項５１】
ｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である請求項４６の方法。
【請求項５２】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーであり、コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものであり、そしてｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である請求項４３の方法。
【請求項５３】
ｘが約６４であり、ｙが約３７であり、そしてｘ’が約６４である請求項４６の方法。
【請求項５４】
ｘが約２６であり、ｙが約３９であり、そしてｘ’が約２６である請求項４６の方法。
【請求項５５】
ｘが約１４１であり、ｙが約４４であり、そしてｘ’が約１４１である請求項４６の方法。
【請求項５６】
担体がプロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーであり、コポリマーが式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものであり、そしてｘが約１４１であり、ｙが約４４であり、そしてｘ’が約１４１である請求項４４の方法。
【請求項５７】
ｘが約１０１であり、ｙが約５６であり、そしてｘ’が約１０１である請求項４６の方法。
【請求項５８】
担体が組成物の約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲内で存在する請求項３３の方法。
【請求項５９】
担体が組成物の約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲内で存在する請求項３３の方法。
【請求項６０】
混合物が賦形剤をさらに含んでなる請求項３３の方法。
【請求項６１】
賦形剤がステアリン酸、カプリン酸、もしくはトリカプリン、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化ココグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、もしくはパルミチン酸セチルの少なくとも１つである請求項６０の方法。
【請求項６２】
賦形剤がステアリン酸である請求項６０の方法。
【請求項６３】
賦形剤が組成物の約１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲内で存在する請求項６０の方法。
【請求項６４】
賦形剤が組成物の約１重量パーセント〜約３０重量パーセントの範囲内で存在する請求項６０の方法。
【請求項６５】
オリフィスを有しそして浸透圧エンジン層（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ  ｌａｙｅｒ）、バリアー層および有益薬剤層を取り囲み、ここで、有益薬剤層が、溶融した担体と有益薬剤を混合することによりポリマー担体に分散された有益薬剤を含んでなるカプセル
を含んでなる有益薬剤送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低い水溶性を有する有益薬剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）の溶解および生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌｉｂｉｌｔｙ）を高めるための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
低い水溶性を有する有益薬剤の溶解および生物学的利用能を高めることは、当該技術分野において非常に興味深い。そのような化合物には、生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）を概説する一連の指針を公表している米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりクラス２として分類されることができる全てのものが包含される。ＢＣＳは、薬剤物質をそれらの水溶性および腸透過性に基づいて分類するための科学的枠組みである。薬剤製品の溶解と組み合わせる場合に、ＢＣＳは、ＩＲ固形経口投与形態物からの薬剤吸収の速度および程度を決定する３つの主要薬剤：溶解、溶解性および腸透過性を考慮に入れる。ＢＣＳによれば、薬剤物質は以下のように分類される：クラス１：高い溶解性−高い透過性；クラス２：低い溶解性−高い透過性；クラス３：高い溶解性−低い透過性；およびクラス４：低い溶解性−高い透過性。クラス２薬剤で、胃腸管における溶解／可溶化および溶解した分子の管腔輸送は吸収の律速段階であり、従って、溶解速度を上げることは重要な目標である。
【０００３】
溶解速度は、有益薬剤の粒径を数ミクロン以下の次数まで減らして表面積を増加することを包含する、多数の方法により上げることができる。
【０００４】
これまで、ボールミル粉砕、エアジェットミル粉砕および高圧均質化のような機械的方法が、粒径を減少するために使用されている。しかしながら、これらの方法は、有益薬剤の結晶構造が不変である点において、限定される。さらに、これらの方法は時間がかかり、そして比較的低い収率に多大な労力を必要とする。
【０００５】
対照的に、本発明は、有益薬剤粒子が固体マトリックス担体の全体にわたって均質に分配される固体分散体に関する組成物および方法を含んでなる。固体分散体は、有益薬剤の粒径をほぼ分子レベルまで減少し、有益薬剤の融点を下げ、そして有益薬剤の結晶化度を減らし、それにより低い水溶性を有する有益薬剤の溶解および生物学的利用能を高める能力を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
［発明の要約］
本発明は、有益薬剤をポリマー担体とともに溶融すること、得られる混合物を均質化すること、および混合物を冷却することを含んでなる、低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体を製造する方法を記述する。
【０００７】
患者に低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体を製造する方法が記述され、該方法は、有益薬剤をポリマー担体とともに溶融すること、得られる混合物を均質化すること、混合物を冷却すること、および分散した有益薬剤を患者に投与することを含んでなる。
【０００８】
［詳細な記述］
本発明は、有益薬剤をポリマー担体とともに溶融すること、得られる混合物を均質化すること、および混合物を冷却することを含んでなる、低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体を製造する方法を記述する。
【０００９】
有益薬剤をポリマー担体とともに溶融することは、ポリマー担体の融点より高いが、有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低い温度に混合物を加熱することにより行われる。大部分の担体は、約−４０℃〜約６０℃の範囲内で溶融する。温度が有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低いならば、有益薬剤および担体混合物をより高い温度に加熱することによって不都合は生じない。また、有益薬剤は、溶融した担体において依然として可溶化するので、溶融される必要もない。好ましくは、混合物は約６０℃〜約１５０℃の範囲内に、より好ましくは約１３５℃に加熱される。
【００１０】
均質化することは、常法を用いて行われる。
【００１１】
冷却することは、常法を用いて行われる。好ましくは、混合物は急冷される。
【００１２】
本発明において使用する有益薬剤には、低い水溶性も有するヒトもしくは動物への効果を有することが既知である全ての化合物が包含される。そのような化合物には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により設定される生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）の下でクラス２として分類されることができる全てのものが包含される。薬剤がどのＢＣＳクラスに属するか（ｂｅｌｌｏｗ）を決定することは、当業者に周知である、日常的な実験の事項である。
【００１３】
本発明の浸透圧システムにより送達することができる典型的な有益薬剤には、エジシル酸プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｎｏｌ）、塩酸メタンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン（ｍｅｔｈａｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メトロプロロール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオン、四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフロフェート（ｉｓｏｆｕｒｏｐｈａｔｅ）、レセルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲン性プロゲステロン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、オレチンドン（ｏｒｅｔｈｉｎｄｏｎｅ）、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロロール、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、パクリタキセルのようなタキサン、９−アミノカンプトテシンのようなカンプトテシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｍａｚｉｎｅ）、レスペリン（ｒｅｓｐｅｒｉｎｅ）、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルドパのピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリドール、ゾメピラク、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ニフェジピン、ジルチアゼン、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシモプリル（ｆｏｓｉｍｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラト、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）、クマプリル（ｑｕｍａｐｒｉｌ）などが包含される。他の有益薬剤は、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃ��．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにより出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，１９７９；Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａにより出版された、Ｆａｌｃｏｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９７６；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより出版された、Ｂｕｒｇｅｒによる、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１および２；ならびにＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙにより出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｎｄ  Ｅｄ．，１９９８に記述されているように調剤技術分野に既知である。有益薬剤は、非荷電分子、分子錯体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩などのような薬理学的に許容しうる塩のような様々な形態であることができる。酸性の有益薬剤では、金属、アミンもしくは有機陽イオン、例えば第四級アンモニウムの塩を用いることができる。塩基、エステル、エーテルおよびアミドのような、有益薬剤の誘導体を用いることができる。
【００１４】
低い水溶性（例えば５０マイクログラム／ｍｌ未満）を有する有益薬剤は、本発明で有用である。有益薬剤には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、メシル酸サキナビル、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、塩酸フルオキセチン（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ）、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸ブプロピオン、塩酸ネファゾドン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、オーロリクス（ａｕｒｏｉｘ）、塩酸ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、フマル酸ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕｒａｔｅ）、塩酸ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン（ｌｅｏｔａｎ）、クロラゼプ酸二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、塩酸メチルフェニデートおよびペモリンが包含される。
【００１５】
好ましくは、有益薬剤には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトインおよびベラパミルが包含される。より好ましくは、そのような化合物には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメートおよびナプロキセンが包含される。最も好ましくは、有益薬剤はプロゲステロンである。
【００１６】
方法の１つの態様として、有益薬剤は組成物の約０．０００１重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲で存在する。好ましくは、有益薬剤は組成物の約１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲で存在する。
【００１７】
方法の１つの態様として、担体：有益薬剤の比率は約１０：約１である。
【００１８】
方法の１つの態様として、担体：有益薬剤の比率は約１０：約５である。
【００１９】
担体は、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から得られるブロックコポリマー、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドである。
【００２０】
方法の１つの態様として、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーは、式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものである。好ましくは、ｘは約２〜約１５０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２〜約１５０の範囲である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから商標名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）で入手可能である。プルロニックブロックコポリマーは、米国および英国薬局方に記載される製薬学的賦形剤である。
【００２１】
比較的低い方の有益薬剤濃度が所望される場合、すなわち、担体：有益薬剤の比率が約１０：約１である場合、好ましくは、ｘは約２０〜約１５０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２０〜約１５０の範囲である。
【００２２】
比較的高い方の有益薬剤濃度が所望される場合、すなわち、担体：有益薬剤の比率が約１０：約５である場合、好ましくは、ｘは約２〜約８０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２〜約８０の範囲である。
【００２３】
方法の１つの態様として、ｘは約４１であり、ｙは約１６であり、そしてｘ’は約４１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ３８で入手可能である。
【００２４】
方法の１つの態様として、ｘは約７９であり、ｙは約２８であり、そしてｘ’は約７９である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ６８で入手可能である。
【００２５】
方法の１つの態様として、ｘは約６４であり、ｙは約３７であり、そしてｘ’は約６４である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ８７で入手可能である。
【００２６】
方法の１つの態様として、ｘは約２６であり、ｙは約３９であり、そしてｘ’は約２６である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＰ８５で入手可能である。
【００２７】
方法の１つの態様として、ｘは約１４１であり、ｙは約４４であり、そしてｘ’は約１４１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ１０８で入手可能である。
【００２８】
方法の１つの態様として、ｘは約１０１であり、ｙは約５６であり、そしてｘ’は約１０１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ１２７で入手可能である。
【００２９】
エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から得られるブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから商標名テトロニック（ＴＥＴＲＯＮＩＣ）で入手可能である。分子の疎水性および親水性部分は、特定の担体必要条件を与えるために広範囲の機能特性を与えるように選択的に変えることができ、そして所望の特性の選択は、いったん本開示を備えれば、当業者の技量の十分に範囲内である。
【００３０】
方法の１つの態様として、担体は組成物の約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲で存在する。好ましくは、担体は組成物の約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲で存在する。
【００３１】
方法の１つの態様として、混合物は賦形剤をさらに含んでなる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸、カプリン酸、もしくはトリカプリン、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化ココグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、もしくはパルミチン酸セチルの少なくとも１つである。好ましくは、賦形剤はステアリン酸である。好ましくは、賦形剤は組成物の約１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲で存在する。より好ましくは、賦形剤は組成物の約１重量パーセント〜約３０重量パーセントの範囲で存在する。
【００３２】
本発明の別の態様として、有益薬剤をポリマー担体とともに溶融すること；得られる混合物を均質化すること；混合物を冷却すること；および分散した有益薬剤を患者に投与することを含んでなる、患者に低い水溶性を有する有益薬剤を送達するための固体分散体を製造する方法が記述される。
【００３３】
一般に、有益薬剤は約０．０１〜約１．０ｍｍｏｌｅ／ｋｇ体重（ならびに投薬量範囲内の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）ならびにその中の特定の投薬量）の投薬量で任意の既知の方法により患者に投与することができる。投与する有用な投薬量および特定の投与形態は、当業者に容易に明らかであるように、年齢、体重、および処置する問題、ならびに使用する特定の有益薬剤のような要因により異なる。典型的には、投薬量はより低いレベルで投与され、そして望ましい診断効果が得られるまで増加される。
【００３４】
本発明の方法は、有益薬剤製剤を含有する市販されているゼラチンカプセル剤に一般に適用することができる。本発明は、通常製造されそして販売される即時放出ゼラチンカプセル封入液状有益薬剤製剤に特定の用途を有するが、本発明に従って制御放出投与形態物に転化することができる。
【００３５】
有益薬剤をポリマー担体とともに溶融することは、ポリマー担体の融点より高いが、有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低い温度に混合物を加熱することにより行われる。大部分の担体は、約−４０℃〜約６０℃の範囲で溶融する。温度が有益薬剤もしくはポリマー担体が分解する温度より低いならば、有益薬剤および担体混合物をより高い温度に加熱することによって不都合は生じない。また、有益薬剤は、溶融した担体において依然として可溶化するので、溶融される必要もない。好ましくは、混合物は約６０℃〜約１５０℃の範囲で、より好ましくは、約１３５℃に加熱される。
【００３６】
均質化することは、常法を用いて行われる。
【００３７】
冷却することは、常法を用いて行われる。好ましくは、混合物は急冷される。
【００３８】
本発明において使用する有益薬剤には、低い水溶性も有するヒトもしくは動物への効果を有することが既知である全ての化合物が包含される。そのような化合物には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により設定される生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）の下でクラス２として分類されることができる全てのものが包含される。薬剤がどのＢＣＳクラスに属するかを決定することは、当業者に周知である、日常的な実験の事項である。
【００３９】
本発明の浸透圧システムにより送達することができる典型的な有益薬剤には、エジシル酸プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｎｏｌ）、塩酸メタンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メトロプロロール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオン、四硝酸（ｔｅｒａｎｉｔｒａｔｅ）エリトリチル、ジゴキシン、イソフロフェート（ｉｓｏｆｕｒｏｐｈａｔｅ）、レセルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲン性プロゲステロン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、オレチンドン（ｏｒｅｔｈｉｎｄｏｎｅ）、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロロール、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、パクリタキセルのようなタキサン、９−アミノカンプトテシンのようなカンプトテシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｍａｚｉｎｅ）、レスペリン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルドパのピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリドール、ゾメピラク、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ニフェジピン、ジルチアゼン、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシモプリル（ｆｏｓｉｍｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、シラザプリラト、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル、クマプリルなどが包含される。他の有益薬剤は、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにより出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ  Ｒｅｍｉ���ｇｔｏｎ，１４ｔｈ  Ｅｄ．，１９７９；Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａにより出版された、Ｆａｌｃｏｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９７６；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより出版された、Ｂｕｒｇｅｒによる、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１および２；ならびにＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙにより出版された、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｎｄ  Ｅｄ．，１９９８に記述されているように調剤技術分野に既知である。有益薬剤は、非荷電分子、分子錯体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩などのような薬理学的に許容しうる塩のような様々な形態であることができる。酸性の有益薬剤では、金属、アミンもしくは有機陽イオン、例えば第四級アンモニウムの塩を用いることができる。塩基、エステル、エーテルおよびアミドのような、有益薬剤の誘導体を用いることができる。
【００４０】
低い水溶性（例えば５０マイクログラム／ｍｌ未満）を有する有益薬剤は、本発明で有用である。有益薬剤には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、メシル酸サキナビル、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、塩酸フルオキセチン（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ）、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸ブプロピオン、塩酸ネファゾドン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、オーロリクス（ａｕｒｏｉｘ）、塩酸ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、フマル酸ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕｒａｔｅ）、塩酸ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、レオタン、クロラゼプ酸二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、塩酸メチルフェニデートおよびペモリンが包含される。
【００４１】
好ましくは、有益薬剤には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトインおよびベラパミルが包含される。より好ましくは、そのような化合物には、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラメートおよびナプロキセンが包含される。最も好ましくは、有益薬剤はプロゲステロンである。
【００４２】
方法の１つの態様として、有益薬剤は組成物の約０．０００１重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲で存在する。好ましくは、有益薬剤は組成物の約１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲で存在する。
【００４３】
方法の１つの態様として、担体：有益薬剤の比率は約１０：約１である。
【００４４】
方法の１つの態様として、担体：有益薬剤の比率は約１０：約５である。
【００４５】
担体は、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から得られるブロックコポリマー、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドである。
【００４６】
方法の１つの態様として、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーは、式ＨＯ−（エチレンオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈのものである。好ましくは、ｘは約２〜約１５０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２〜約１５０の範囲である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから商標名プルロニックで入手可能である。プルロニックブロックコポリマーは、米国および英国薬局方に記載される製薬学的賦形剤である。
【００４７】
比較的低い方の有益薬剤濃度が所望される場合、すなわち、担体：有益薬剤の比率が約１０：約１である場合、好ましくは、ｘは約２０〜約１５０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２０〜約１５０の範囲である。
【００４８】
比較的高い方の有益薬剤濃度が所望される場合、すなわち、担体：有益薬剤の比率が約１０：約５である場合、好ましくは、ｘは約２〜約８０の範囲であり、ｙは約２０〜約７０の範囲であり、そしてｘ’は約２〜約８０の範囲である。
【００４９】
方法の１つの態様として、ｘは約４１であり、ｙは約１６であり、そしてｘ’は約４１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ３８で入手可能である。
【００５０】
方法の１つの態様として、ｘは約７９であり、ｙは約２８であり、そしてｘ’は約７９である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ６８で入手可能である。
【００５１】
方法の１つの態様として、ｘは約６４であり、ｙは約３７であり、そしてｘ’は約６４である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ８７で入手可能である。
【００５２】
方法の１つの態様として、ｘは約２６であり、ｙは約３９であり、そしてｘ’は約２６である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＰ８５で入手可能である。
【００５３】
方法の１つの態様として、ｘは約１４１であり、ｙは約４４であり、そしてｘ’は約１４１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ１０８で入手可能である。
【００５４】
方法の１つの態様として、ｘは約１０１であり、ｙは約５６であり、そしてｘ’は約１０１である。プロピレンオキシドとエチレンオキシドのそのようなブロックコポリマーは、商標名プルロニックＦ１２７で入手可能である。
【００５５】
エチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの付加から得られるブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから商標名テトロニックで入手可能である。分子の疎水性および親水性部分は、特定の担体必要条件を与えるために広範囲の機能特性を与えるように選択的に変えることができ、そして所望の特性の選択は、いったん本開示を備えれば、当業者の技量の十分に範囲内である。
【００５６】
方法の１つの態様として、担体は組成物の約５重量パーセント〜約９５重量パーセントの範囲で存在する。好ましくは、担体は組成物の約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲で存在する。
【００５７】
方法の１つの態様として、混合物は賦形剤をさらに含んでなる。好ましくは、賦形剤はステアリン酸、カプリン酸、もしくはトリカプリン、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化ココグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、もしくはパルミチン酸セチルの少なくとも１つである。好ましくは、賦形剤はステアリン酸である。好ましくは、賦形剤は組成物の約１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲で存在する。より好ましくは、賦形剤は組成物の約１重量パーセント〜約３０重量パーセントの範囲で存在する。
【００５８】
有益薬剤送達システムに関して、有益薬剤が患者の胃腸膜を通ってそして血流中に一層容易に吸収されることを可能にする液状有益薬剤製剤で優れた結果が得られている。例えば、米国特許第６，５９６，３１４号、第６，４１９，９５２号および第６，１７４，５４７号に記述されているように、Ｌ−ＯＲＯＳＴＭＨＡＲＤＣＡＰＴＭ有益薬剤送達システムにおいて、有益薬剤層および浸透圧エンジン（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ）は、速度制御半透性膜によって囲まれる硬カプセルに入れられる。前述の文献の各々の開示は
、それらの全部が本明細書に引用することにより本明細書に組み込まれる。要約すると、不活性物質からなるバリアー層は、浸透圧エンジンから有益薬剤層を分離し、有益薬剤が浸透圧エンジンと反応するのを防ぐ。浸透圧エンジンと反対の末端で膜にレーザードリルで開けられた送達オリフィスは、有益薬剤の出口を提供する。
【００５９】
従って、本発明のさらに別の態様として、オリフィスを有しそして浸透圧エンジン層、バリアー層および有益薬剤層（ここで、有益薬剤層は、溶融した担体と有益薬剤を混合することによりポリマー担体に分散された有益薬剤を含んでなる）を取り囲むカプセルを含んでなる有益薬剤送達システムが記述される。
【００６０】
本発明は、以下の実施例においてさらに記述される。
実施例
【実施例１】
【００６１】
プロゲステロンは、低い水溶性（人工腸液（「ＡＩＦ」）において３７℃で１２μｇ／ｍｌ）を有する天然に存在するステロイドである。プロゲステロンは、一般に避妊のために使用され（ＰＲＯＧＥＳＴＡＳＥＲＴもしくはＴＨＥＲＡＰＩＸのような製剤において）、そしてまた自然流産もしくは早産を防ぐためにも処方される。その化学名は、プレグン−４−エン−３，２０−ジオンである。それはＣ２１Ｈ３０Ｏ２の実験式および３１４．５の分子量を有する。プロゲステロンの融点は、１２７〜１３１℃である。
【００６２】
プルロニックコポリマーとプロゲステロンの所望の比率、例えば１０：１もしくは１０：５をポリマーミキサー（３０ｃｃもしくは１０ｃｃ）のボウルに加えた。オイルヒーター（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは電気ヒーター（１０ｃｃポリマーミキサー）を用いて混合物の温度を１３５℃まで上げた。混合物は溶融し、そして１０８ｒｐｍ（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは５６ｒｐｍ（１０ｃｃポリマーミキサー）で１５分間攪拌した。得られる均質なホットメルト溶液をオイル（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは冷却水（１０ｃｃポリマーミキサー）で急冷して固体分散体を得た。
【実施例２】
【００６３】
プルロニックコポリマー、プロゲステロンおよび賦形剤の所望の比率をポリマーミキサー（３０ｃｃもしくは１０ｃｃ）のボウルに加えた。オイルヒーター（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは電気ヒーター（１０ｃｃポリマーミキサー）を用いて混合物の温度を１３５℃まで上げた。混合物は溶融し、そして１０８ｒｐｍ（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは５６ｒｐｍ（１０ｃｃポリマーミキサー）で１５分間攪拌した。得られる均質なホットメルト溶液をオイル（３０ｃｃポリマーミキサー）もしくは冷却水（１０ｃｃポリマーミキサー）で急冷して固体分散体を得た。
【実施例３】
【００６４】
〜４ｍｇのプロゲステロンを含有する以下に示すようなサンプルを１５ｍｌのＡＩＦに加え、そして次に３７℃で水浴において振盪した。プロゲステロン沈殿物の粒径をＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０レーザー散乱粒径分析器で測定した。
【００６５】
図１に示されるように、純粋なプロゲステロンの平均粒径は７２．４μｍであった。図２は、実施例１の方法に従って製造した溶融ブレンド製剤プルロニックＦ１０８コポリマー／プロゲステロン（１０：５）から沈殿したプロゲステロンの粒径を示す。有益薬剤の粒径は、その純粋形態における７２．４μｍから実施例１の方法に従って製造した混合物における１．５μｍに減少した。
【実施例４】
【００６６】
以下に示すようなサンプルをＡＩＦと混合し、そして３７℃で水浴において６時間振盪した。混合物を真空フィルターで０．４５μｍの硝酸セルロース膜を通して濾過した。粒子を脱イオン水で数回洗浄してプルロニックＲを除いた。サンプルをオーブンにおいて３０℃で一晩乾燥させた。示差走査熱量測定をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０を用いて実施した。乾燥グレード５窒素をパージガスとして用いた。サンプルをアルミニウムの密封サンプルパンに封入した。温度プログラムを２０℃で平衡化した全てのサンプルに適用した。サンプルを１５０℃まで毎分１０℃上げた。
【００６７】
図３に示されるように、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）結果は、ａ）純粋なプロゲステロン、ｂ）実施例１の方法に従って製造したプルロニックコポリマーＦ１０８／プロゲステロン（１０：１）、ｃ）実施例２の方法に従って製造したプルロニックコポリマーＦ１０８／プロゲステロン／ステアリン酸（１０：１：２．５）、ｄ）実施例１の方法に従って製造したプルロニックコポリマーＦ１０８／プロゲステロン／ｘ＝２、ｙ＝３０およびｘ’＝２を有するＬ６１液体プルロニックコポリマー（１０：１：２．５）、およびｅ）自己乳化製剤（ＳＥＦ）ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬブランドポリエトキシル化ヒマシ油／カプリン酸（「ＣＡ」）／プロゲステロン（５：５：１）を含むサンプルについて示される。サンプルａ、ｂ、ｄおよびｅは、プロゲステロンの融点に対応する〜１３０℃で鋭い吸熱ピークを有し、プルロニックコポリマーおよびＳＥＦがプロゲステロンの結晶化度を変えないことを示唆した。
【００６８】
対照的に、サンプルｃは５６．４℃で１つのピークのみを示した。結晶プロゲステロンピークのこの完全な欠如は、プロゲステロンの融点および結晶化度がステアリン酸の存在で減少されることを示唆する。
【実施例５】
【００６９】
ＵＳＰ  ＩＩシステムを用いて溶解研究を行った。３０ｍｇのプロゲステロンと同等である以下に示すようなサンプルを９００ｍｌのＡＩＦ（ｐＨ＝６．８）に加えた。溶解媒質の温度を３７℃で維持した。プロゲステロンの濃度を２４９ｎｍでオンラインＵＶで測定した。
【００７０】
図４は、ａ）実施例１の方法に従って製造したプルロニックコポリマーＦ１０８／プロゲステロン（１０：１）；ｂ）自己乳化製剤（ＳＥＦ）ＥＬ／ＣＡ／プロゲステロン（５：５：１）；ｃ）プルロニックコポリマーＦ１０８／プロゲステロン（２０：１）の乾式（すなわち、溶融されない）混合物；およびｄ）純粋なプロゲステロンの溶解プロフィールを示す。サンプルａが最良の溶解を有した。
【実施例６】
【００７１】
サンプルを実施例１および２に従って製造した。図５は、使用したプルロニックコポリマーの粘度に対する様々な溶融ブレンド製剤から沈殿したプロゲステロンの粒径を示す。１０：１および１０：５の有益薬剤ローディングシステムの両方で、粒径を最小化するために最適な粘度が存在する。
【００７２】
より低い粘度は、高温でポリマーにおける有益薬剤の分散を容易にし、それはポリマーマトリックスにおける有益薬剤の粒径を減少するのに役立つことができる。しかしながら、結晶の成長速度は、冷却プロセス中により低い粘度システムでより高い可能性がある。低い有益薬剤ローディングシステムの最適な担体は、プルロニックコポリマーＦ６８である。プルロニックコポリマー分子と比較してプロゲステロンのはるかに小さい分子のために、有益薬剤ローディングを増加することは、溶融混合物の粘度を減少する可能性があり、そしてより高い有益薬剤ローディングシステムの最良な製剤は、より高い粘度を有するプルロニックコポリマーにシフトする。より高い有益薬剤ローディングシステムの最適な
担体は、プルロニックコポリマーＦ１０８である。
【実施例７】
【００７３】
サンプルを実施例１および２に従って製造した。
【００７４】
米国特許第６，５９６，３１４号、第６，４１９，９５２号および第６，１７４，５４７号に記述されているような、Ｌ−ＯＲＯＳＴＭＨＡＲＤＣＡＰＴＭ有益薬剤送達システムを長期にわたって制御された方法でプロゲステロンを投薬するために製造した。
【００７５】
６３．６７重量％のＰＯＬＹＯＸ３０３ポリエチレンオキシド、３０重量％のＮａＣｌ、５重量％のＨＰＭＣ  Ｅ５ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％の赤色酸化第二鉄、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムおよび０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）を含んでなる浸透圧エンジン層（３５０ｍｇ）、ならびに１００ｍｇのＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＳＲ、微量のラウリル硫酸ナトリウムおよびコロイド状シリカを有するポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンブレンド、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な持続放出賦形剤を含んでなるバリアー層を有する二層錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）「０」サイズカプセル（９．５ｍｇのＳＵＲＥＬＥＡＳＥ水性エチルセルロース分散体でサブコーティングした）にバリアー側を最初にして入れた。
【００７６】
次に、カプセルアセンブリを９０重量％の酢酸セルロース３９８−１０および１０重量％のプルロニックコポリマーＦ６８を含んでなる１００ｍｇの半透性膜でコーティングした。０．０６２５インチの直径を有するオリフィスをモジュールにドリルで開けた。
【００７７】
プルロニックコポリマーおよびプロゲステロン（重量で１０：５）をポリマーミキサー（１０ｃｃ）のボウルに加えた。電気ヒーターを用いて混合物の温度を１３５℃に上げた。混合物は溶融し、そして５６ｒｐｍで１５分間攪拌した。得られる均質なホットメルト溶液を１ｍｌのシリンジでオリフィスを通してモジュールに迅速に詰めた。このホットメルト製剤を冷却し、そしてそれは周囲温度で凝固した。１８２ｍｇのプロゲステロンを含有する、平均５４６ｍｇの溶融ブレンド製剤がモジュールに詰められた。
【００７８】
プロゲステロンのインビトロ放出速度をＡＩＦ（ｐＨ＝６．８）において３７℃で測定した。サンプルを２４５ｎｍでＵＶ分光法により分析した。図６は、〜２０時間のプロゲステロンのゼロ次放出プロフィールを示す。
【００７９】
本書類に引用されるかもしくは記述される各特許、特許出願および公開の開示は、それらの全部が本明細書に引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００８０】
各々の列挙する範囲には、範囲の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション、ならびにその中に含まれる特定の数字が包含される。
【００８１】
本明細書に記述されるものに加えて、本発明の様々な改変が、前の記述から当業者に明らかである。そのような改変もまた、添付の請求項の範囲内に入るものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】純粋なプロゲステロンの粒径に対する頻度パーセンテージのグラフである。
【図２】本発明の組成物の粒径に対する頻度パーセンテージのグラフである。
【図３】純粋なプロゲステロン、本発明の組成物および自己乳化製剤のＤＳＣ曲線のグラフである。
【図４】純粋なプロゲステロン、本発明の組成物および自己乳化製剤の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図５】ポリマー担体の粘度に対する本発明の組成物から沈殿したプロゲステロンの粒径のグラフである。
【図６】本発明の組成物の時間とともに放出される薬剤のパーセンテージのグラフである。
【図１】
2007511518.tif 000003
【図２】
2007511518.tif 000004
【図３】
2007511518.tif 000005
【図４】
2007511518.tif 000006
【図５】
2007511518.tif 000007
【図６】
2007511518.tif 000008
【国際調査報告】
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