(57)【要約】  本発明は置換ジヒドロキナゾリンならびにそれらの製造方法、疾患の処置及び／又は予防のため及び疾患の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のため、特に抗ウイルス剤の形態における、特別にはサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤の形態における本発明のジヒドロキナゾリンの使用のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007510680.tif 000043
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル又はニトロを示し、
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示し、
Ｒ６はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルを示し、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを示し、そしてＲ９はアリール又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここでアリール及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルは１〜３個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ及び場合によりヒドロキシル−置換されていることができるアルキルより成る群から選ばれる］
の化合物あるいはその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに独立して水素、メチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル又はアミノカルボニルを示し、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを示し、
Ｒ６が塩素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ７及びＲ８が互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、そして
Ｒ９がフェニル又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここでフェニルは１〜３個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びニトロより成る群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素であり、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ６がトリフルオロメチルであり、
Ｒ７及びＲ８が水素であり、そして
Ｒ９がフェニルであり、ここでフェニルは１もしくは２個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素及び塩素より成る群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
式
【化２】
2007510680.tif 000044
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は請求項１で定義された通りであり、そして
Ｒ１０はアルキル、好ましくはメチル又はエチルを示す］
の化合物を塩基と反応させることを特徴とする請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
疾患の処置及び／又は予防のための請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
【請求項６】
疾患の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに従う化合物の使用。
【請求項７】
ウイルス感染の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに従う化合物の使用。
【請求項８】
ウイルス感染がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス科の他の典型的な群による感染であることを特徴とする請求項７に従う使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、さらに別の活性化合物と組み合わせて含んでなる薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに従う化合物を、不活性無毒性の製薬学的に許容され得る助剤と組み合わせて含んでなる薬剤。
【請求項１１】
ウイルス感染の処置及び／又は予防のための請求項１０に従う薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれかに従う少なくとも１種の化合物、請求項９〜１１のいずれかに従う薬剤又は請求項６〜８のいずれかに従って得られる薬剤の抗ウイルス的に有効な量を投与することによる、ヒト及び動物におけるウイルス感染の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ジヒドロキナゾリン、それらの製造方法、疾患の処置及び／又は予防のためのそれらの使用ならびに疾患の処置及び／又は予防用の、特に抗ウイルス剤として、特別にはサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての使用のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロキナゾリンの合成は、非特許文献１及び非特許文献２に記載されている。さらに非特許文献３は、カルシウムチャンネル阻害剤としてジヒドロキナゾリンを記載している。
【０００３】
抗ウイルス活性及び異なる構造を有する薬剤は市場で入手可能である；しかしながら、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、フォスカルネト（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）及びシドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）を用いて現在利用可能な治療は、重大な副作用、例えば腎毒性、好中球減少症又は血小板減少症を伴う。さらに、耐性が発現することが常にあり得る。従って有効な治療のための新規な薬剤が必要である。
【非特許文献１】Ｓａｉｔｏ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７，１９９６年，２０９−２１２
【非特許文献２】Ｗａｎｇ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，１９９７年，８６５１−８６５４
【非特許文献３】Ｙ．Ｓ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，２００４年，３３７９−３３８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒト及び動物におけるウイルス感染性疾患の処置のための同じかもしくは向上した抗ウイルス作用を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、本発明に記載される置換ジヒドロキナゾリンが高い抗ウイルス活性を有することが見出された。
【０００６】
本発明は、式
【０００７】
【化１】
2007510680.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル又はニトロを示し、
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示し、
Ｒ６はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルを示し、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシを示し、そしてＲ９はアリール又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここでアリール及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルは１〜３個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ及び場合によりヒドロキシル−置換されていることができるアルキルより成る群から選ばれる］
の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明に従う化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、代表的な態様として本明細書の下記に挙げられる化合物ならびに本明細書の下記に挙げられる式（Ｉ）により包含される化合物がすでに塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物でない場合には、それらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００１０】
本発明に従う化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）において存在し得る。従って、本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な成分は、既知の方法でそのようなエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物から単離され得る。
【００１１】
本発明に従う化合物が互変異性体において存在し得る場合、本発明はすべての互変異性体を提供する。
【００１２】
本発明の範囲内で塩は、好ましくは本発明に従う化合物の生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、それらとしては製薬学的用途に適していないが、例えば、本発明に従う化合物の単離又は精製のために用いられ得る塩も提供される。
【００１３】
本発明に従う化合物の生理学的に許容され得る塩には、無機酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明に従う化合物の生理学的に許容され得る塩は、通常の塩基の塩、例えば且つ好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）ならびにアンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含む。
【００１５】
本発明の範囲内で溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体もしくは液体状態における錯体を形成する本発明に従う化合物の形態である。水和物は、水との配位が起こる溶媒和物の特別な形態である。
【００１６】
他にことわらなければ、本発明の目的のために、置換基は以下の意味を有する：
アルキルそれ自体ならびにアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル中の「アルコ」及び「アルキル」は、一般に１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、例えば且つ好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを示す。
【００１７】
アルコキシは、例えば且つ好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシを示す。
【００１８】
アルキルチオは、例えば且つ好ましくはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ及びｎ−ヘキシルチオを示す。
【００１９】
アルキルカルボニルは、例えば且つ好ましくはアセチル及びプロパノイルを示す。
【００２０】
アルキルアミノは、１もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立して選ばれる）を有するアルキルアミノ基、例えば且つ好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを示す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基あるいはアルキル置換基当たりにそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例えば且つ好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−ヘキソキシカルボニルを示す。
【００２２】
アリールは、一般に６〜１４個の炭素原子を有する単−〜三環式芳香族炭素環式基；例えば且つ好ましくはフェニル、ナフチル及びフェナントレニルを示す。
【００２３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００２４】
炭素原子上の記号＊は、化合物が、この炭素原子における立体配置に関し、エナンチオマー的に純粋な形態で存在することを意味し、それは本発明の目的の場合、９０％より高いエナンチオマー過剰率（＞９０％ｅｅ）を意味すると理解されるべきである。
【００２５】
本発明の範囲内で、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル又はアミノカルボニルを示し、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素、アルキル又はアルコキシを示し、
Ｒ６が塩素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ７及びＲ８が互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、そして
Ｒ９がフェニル又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここでフェニルは１〜３個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びニトロより成る群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００２６】
本発明の範囲内で、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに独立して水素、メチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル又はアミノカルボニルを示し、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを示し、
Ｒ６が塩素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ７及びＲ８が互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、そして
Ｒ９がフェニル又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここでフェニルは１〜３個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びニトロより成る群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００２７】
本発明の範囲内で、
Ｒ１及びＲ２が水素を示し、
Ｒ３がフッ素を示し、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素又はアルコキシを示し、
Ｒ６がトリフルオロメチルを示し、
Ｒ７及びＲ８が水素を示し、そして
Ｒ９がフェニルを示し、ここでフェニルは１もしくは２個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素及び塩素より成る群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００２８】
本発明の範囲内で、
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素であり、
Ｒ４及びＲ５が互いに独立して水素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ６がトリフルオロメチルであり、
Ｒ７及びＲ８が水素であり、そして
Ｒ９がフェニルであり、ここでフェニルは１もしくは２個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素及び塩素より成る群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００２９】
本発明の範囲内で、Ｒ１及びＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３０】
本発明の範囲内で、Ｒ３がキナゾリン骨格の６位又は８位における炭素原子に結合している式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３１】
本発明の範囲内で、Ｒ３がキナゾリン骨格の８位における炭素原子に結合している式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３２】
本発明の範囲内で、Ｒ３がフッ素、特にキナゾリン骨格の８位における炭素原子に結合するフッ素を示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３３】
本発明の範囲内で、Ｒ４及びＲ５が水素を示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３４】
本発明の範囲内で、Ｒ４が水素を示し、Ｒ５がフッ素又はアルコキシを示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３５】
本発明の範囲内で、Ｒ４が水素を示し、Ｒ５がメトキシを示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３６】
本発明の範囲内で、Ｒ６がトリフルオロメチルを示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３７】
本発明の範囲内で、Ｒ６がメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３８】
本発明の範囲内で、Ｒ６がイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３９】
本発明の範囲内で、Ｒ７及びＲ８が水素を示す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４０】
本発明の範囲内で、Ｒ９がフェニルを示し、ここでフェニルは１もしくは２個の置換基により置換されていることができ、ここで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素及び塩素より成る群から選ばれる式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４１】
本発明の範囲内で、Ｒ９がフェニルを示し、ここでフェニルはピペリジン環への結合点に対してパラ−位においてフッ素により置換されている式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４２】
本発明の範囲内で、Ｒ９がフェニルを示し、ここでフェニルはピペリジン環への結合点に対してメタ−位において塩素、メチル又はメトキシにより置換されている式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４３】
本発明の範囲内で、Ｒ９がフェニルを示し、ここでフェニルはピペリジン環への結合点に対してメタ−位においてメチルにより、且つピペリジン環への結合点に対してパラ−位においてフッ素により置換されている式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４４】
本発明は、さらに、式
【００４５】
【化２】
2007510680.tif 000003
【００４６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りであり、そして
Ｒ１０はアルキル、好ましくはメチル又はエチルを示す］
の化合物を塩基と反応させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。
【００４７】
反応は一般に不活性溶媒中で、好ましくは大気圧において室温から溶媒の還流までの温度範囲内で行なわれる。
【００４８】
塩基は、例えば、適宜水溶液中におけるアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムあるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり；水中の水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４９】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばエーテル類、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールあるいは溶媒の混合物であり；ジオキサン又はテトラヒドロフランが好ましい。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、又は式
【００５１】
【化３】
2007510680.tif 000004
【００５２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義された通りである］
の化合物を式
【００５３】
【化４】
2007510680.tif 000005
【００５４】
［式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義された通りである］
の化合物と、オキシ塩化リンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００５５】
反応は一般に不活性溶媒中で、好ましくは大気圧において５０℃から溶媒の還流までの温度範囲内で行なわれる。
【００５６】
不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分であり；トルエンが好ましい。
【００５７】
あるいはまた、２−段階合成法で式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。第１段階に、式（ＩＩＩ）の化合物を不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、大気圧における還流下でオキシ塩化リンと一緒に加熱する。溶媒を除去する。第２段階に、この方法で得られる化合物を不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、同様に大気圧における還流下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、又は適した出発材料から既知の方法により合成することができる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、又は式
【００６０】
【化５】
2007510680.tif 000006
【００６１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は上記で定義された通りである］
の化合物を式
【００６２】
【化６】
2007510680.tif 000007
【００６３】
［式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りであり、そして
Ｒ１１はハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素あるいはヒドロキシルを示す］
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６４】
Ｒ１１がヒドロキシルを示す場合、
反応は一般に不活性溶媒中で、通常の縮合剤の存在下に、適宜塩基の存在下に、好ましくは大気圧において室温から５０℃までの温度範囲内で行なわれる。
【００６５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン又はトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分あるいはカルボキシアミド類、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、アルキルニトリル類、例えばアセトニトリルあるいはヘテロ芳香族化合物、例えばピリジンあるいは酢酸エチルであり；テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンが好ましい。
【００６６】
通常の縮合剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールあるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムペルクロレートあるいはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンあるいはプロパンホスホン酸無水物あるいはクロロギ酸イソブチルあるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドあるいはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートあるいはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）あるいはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル））−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）あるいはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）あるいはこれらの混合物である。
【００６７】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムあるいは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【００６８】
１，２−ジクロロエタン中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びトリエチルアミン及びジメチルホルムアミド又はカルボニルジイミダゾールの組み合わせが特に好ましい。
【００６９】
Ｒ１１がハロゲンを示す場合、
反応は一般に不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、好ましくは大気圧において０℃から５０℃までの温度範囲内で行なわれる。
【００７０】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン又はトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分あるいはカルボキシアミド類、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、アルキルニトリル類、例えばアセトニトリルあるいはヘテロ芳香族化合物、例えばピリジンあるいは酢酸エチルであり；テトラヒドロフラン、ジオキサン又は塩化メチレンが好ましい。
【００７１】
塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムあるいは他の塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。
【００７２】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、あるいは適した出発材料から既知の方法により合成することができる。
【００７３】
式（Ｖ）の化合物は既知であるか、あるいは適した出発材料から既知の方法により、例えば下記の合成スキームに従ってＨｅｃｋ反応又はＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応により製造することができる：
【００７４】
【化７】
2007510680.tif 000008
【００７５】
この目的のために必要な出発材料は既知であるか、あるいは適した出発材料から既知の方法により合成することができる。
【００７６】
本発明に従う化合物の製造を下記の合成スキームにより示すことができる。
【００７７】
【化８】
2007510680.tif 000009
【００７８】
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、予言し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。
それらは、ヘルペスウイルス科の典型的な群（ヘルペスウイルス）、特別にはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）への抗ウイルス効果を示す。
【００７９】
例として挙げることができる適応症の領域は：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染）の処置及び予防、
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎又は脳炎ならびに胃腸及び全身ＨＣＭＶ感染を発症する骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置及び予防、
３）新生児及び乳児におけるＨＣＭＶ感染の処置及び予防、
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置、
５）ガン及びガン治療と関連する免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置、
６）ＨＣＭＶ−媒介腫瘍進行の縮小を標的とするＨＣＭＶ−陽性ガン患者の処置（Ｊ．Ｃｉｎａｔｌ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，２８，５９−７７を参照されたい）
である。
【００８０】
従って、本発明は疾患、特別にはウイルス感染、特に上記のウイルスへの感染ならびにそれにより引き起こされる感染性の疾患の処置及び／又は予防のための本発明に従う化合物の使用を提供する。本明細書下記においてウイルス感染は、ウイルスへの感染及びウイルスへの感染により引き起こされる疾患の両方を意味すると理解されるべきである。
【００８１】
本発明は、さらに、障害、特に上記の障害の処置及び／又は予防のための本発明に従う化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明は、さらに、障害、特に上記の障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用を提供する。
【００８３】
本発明に従う化合物は、好ましくはヘルペスウイルス科の典型的な群、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の予防及び／又は処置に適した薬剤の製造に用いられる。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明に従う化合物の抗ウイルス的に有効な量を用いて障害、特に上記の障害を処置及び／又は予防するための方法を提供する。
【００８５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明に従う化合物及び、特に上記の障害の処置及び／又は予防のための少なくとも１種もしくはそれより多くのさらに別の活性化合物を含んでなる薬剤を提供する。例として且つ組み合わせに適しているとして好適に挙げることができる活性化合物は：抗ウイルス性活性化合物、例えばガンシクロビル及びアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）である。
【００８６】
本発明に従う化合物は全身的及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、それらを適した方法で、例えば経口的、非経口的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、頬的、直腸的、皮膚的、経皮的、結膜的又は耳的経路により、あるいは移植片又はステントとして投与することができる。
【００８７】
これらの投与経路のために、適した投与形態で本発明に従う化合物を投与することが可能である。
【００８８】
経口的投与に適しているのは、結晶性及び／又は非晶質及び／又は溶解形態で本発明に従う化合物を含んでなり、先行技術に記載されているように作用し、且つ本発明に従う化
合物を迅速に及び／又は修正された形態で送達する投与形態、例えば、錠剤（非コーティング錠及びコーティング錠、例えば腸溶コーティングあるいは溶解が遅らされるか又は不溶性であり、本発明に従う化合物の放出を制御するコーティングが設けられた錠剤）、口腔内で迅速に分解する錠剤あるいはフィルム／ウェハース、フィルム／凍結乾燥物質、カプセル（例えば硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール又は溶液である。
【００８９】
非経口的投与は吸収段階を回避して（例えば、静脈内に、動脈内に、心臓内に、脊髄内に、又は腰椎内に（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌｌｙ））、あるいは吸収を含んで（例えば筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、又は腹膜内に）行なわれることができる。非経口的投与に適した投与形態は、中でも溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物又は無菌の粉剤の形態における注入及び輸液用の調製物である。
【００９０】
他の投与経路に適した例は、吸入のための製薬学的形態物（中でも粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻剤／溶液／スプレー；舌的、舌下又は頬的に投与されるべき錠剤、フィルム／ウェハース又はカプセル、座薬、眼もしくは耳用の調製物、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療系、ミルク、塗布剤、泡剤、散布剤、移植片又はステントである。
【００９１】
本発明に従う活性化合物を上記の投与形態物に転換することができる。これはそれ自体既知の方法で、不活性無毒性の製薬学的に許容され得る助剤と混合することにより行なうことができる。これらの助剤には、中でも、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに風味−及び／又は臭気−隠蔽剤が含まれる。
【００９２】
本発明は、さらに、通常は１種もしくはそれより多い不活性無毒性の製薬学的に許容され得る助剤と一緒に、少なくとも１種の本発明に従う化合物を含んでなる薬剤ならびに上記の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００９３】
一般に、有効な結果を達成するために、体重のｋｇ当たり約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．０１〜５ｍｇの静脈内投与量で投与するのが有利であることが証明され、経口的投与の場合の投薬量は体重のｋｇ当たり約０．０１〜２５ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。
【００９４】
それにもかかわらず、適宜、体重、投与経路、活性化合物への患者の反応、調製の様式及び投与が行なわれる時間もしくは間隔に依存して、上記の量から変動させるのが必要であり得る。かくしていくつかの場合には前記の最少量未満で行なうのが十分であり得るが、他の場合には、上記の上限を超えなければならない。比較的多量の投与の場合、これらを１日に及ぶ複数の個別の投薬量に分けるのが良いかも知れない。
【００９５】
以下の試験及び実施例中のパーセンテージデータは、他にことわらなければ重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比及び濃度データは、それぞれの場合に体積に基づく。
【実施例】
【００９６】
Ａ．実施例
用いられる略語：
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＤＣｌ３      ジューテロクロロホルム
ＣＤ３ＣＮ      ジューテロアセトニトリル
ＴＬＣ          薄−層クロマトグラフィー
ＤＣＩ          直接化学的イオン化（ＭＳにおける）
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＩ            電子衝撃イオン化（ＭＳにおける）
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにおける）
ｍ．ｐ．        融点
ｓａｔ．        飽和
ｈ              時
ＨＰＬＣ        高−圧，高−性能液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．      濃
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−結合質量分析（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａ                ｔｏｇｒａｐｈｙ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏ                ｐｙ）
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ            質量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴分光分析
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ            室温
Ｒｔ            保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００９７】
一般的ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：測定器：ＤＡＤ検出を用いるＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：水のｌ当たり５ｍｌのＨＣｌＯ４，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，６．５分  ９０％Ｂ；流量：０．７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＨＰＬＣ，エナンチオマーの分離）：セレクター（ｓｅｌｅｃｔｏｒ）ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メチルアミド）に基づくキラルシリカゲルセレクターＫＢＤ  ６１３６（１０μｍ，３５０ｘ３０ｍｍ）；温度：２４℃；流量：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；酢酸エチル中で試料を適用；イソヘキサン（Ａ）／酢酸エチル（Ｂ）の溶離混合物、例えば：勾配：→０．０分  ４０％Ｂ→９．０分  ４０％Ｂ→９．０１分  １００％Ｂ→１２．０分  １００％Ｂ→１２．０１分  ４０％Ｂ→１５分  ４０％Ｂ。
方法３（ＬＣＭＳ）：ＭＳ測定器の型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ測定器の型：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１  ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸，移動相Ｂ：１  ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍｌ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＨＰＬＣ，調製的分離）：カラム：ＣｒｏｍａＳｉｌ  Ｃ１８，２５０ｍｍｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：水，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３分  １０％Ｂ→３１分  ９０％Ｂ→３４分  ９０％Ｂ→３４．０１分  １０％Ｂ；実験時間：３８分；流量：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５（ＬＣＭＳ）：ＭＳ測定器の型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ測定器の型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１  ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸，移動相Ｂ：１  ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍｌ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＨＰＬＣ）：測定器：ＤＡＤ検出を用いるＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：水のｌ当たり５ｍｌのＨＣｌＯ４，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，９分  ９０％Ｂ；流量：０．７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：測定器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ，５０ｍｍｘ２．０ｍｍ，３μｍ；移動相Ａ：１  ｌの水＋１ｍｌの５０％濃度ギ酸，移動相Ｂ：１  ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％濃度ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流量：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９８】
実施例
一般的方法［Ａ］：Ｈｅｃｋカップリングによる２−ハロ−置換アニリンからの置換２−アミノ桂皮酸誘導体の合成
１つ口フラスコに、最初にアセトニトリル中の１．０当量のアリールハライドを１．６当量のメチルアクリレート、２．０当量のトリエチルアミン、０．０３当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び０．０３当量のトリ−ｏ−トリルホスフィン（約１Ｍ溶液）と一緒に入れる。混合物を還流下で４８時間攪拌する。反応が終了した後（ＴＬＣにより反応を監視する）、溶媒を除去する。シクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２  ｖ／ｖを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
【００９９】
実施例１Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−３−フルオロフェニル］プロペン酸メチル
【０１００】
【化９】
2007510680.tif 000010
【０１０１】
４２．００ｇ（２２１．０４ミリモル）の２−ブロモ−６−フルオロアニリンを用いて出発し、一般的方法［Ａ］は２９．６６ｇ（理論値の６８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．１４分
ＭＳ（ＥＳＩ−正）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２Ａ
２−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸メチル
【０１０２】
【化１０】
2007510680.tif 000011
【０１０３】
２．００ｇ（８．６９ミリモル）の２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルを用いて出発し、一般的方法［Ａ］は１．２９ｇ（理論値の６０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４２分
ＭＳ（ＥＳＩ−正）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例３Ａ
（２Ｅ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１０５】
【化１１】
2007510680.tif 000012
【０１０６】
３．００ｇ（１４．４２ミリモル）の２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリンを用いて出発し、一般的方法［Ａ］は１．４１ｇ（理論値の４５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２３分
ＭＳ（ＥＳＩ−正）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例４Ａ
４−アミノ−３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸メチル
【０１０８】
【化１２】
2007510680.tif 000013
【０１０９】
２５．００ｇ（９０．２３ミリモル）の４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチルを用いて出発し、一般的方法［Ａ］は２４．３１ｇ（理論値の９２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１分
ＭＳ（ＥＳＩ−正）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例５Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−５−シアノフェニル］−２−プロペン酸メチル
【０１１１】
【化１３】
2007510680.tif 000014
【０１１２】
１．９０ｇ（９．６４ミリモル）の３−ブロモ−４−アミノベンゾニトリルを用いて出発し、一般的方法［Ａ］は１．２８ｇ（理論値の５０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２．８５分
ＭＳ（ＤＣＩ−正）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
一般的方法［Ｂ］：Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応による２−ハロ−置換ベンズアルデヒドからの置換２−ニトロ桂皮酸誘導体の合成
１００ｍｌの１つ口フラスコ中で、２７．５ミリモルのジエチルホスホノ酢酸メチル、２５．０ミリモルのベンズアルデヒド及び２７．５ミリモルの水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中に懸濁させる。反応の終了後（ＴＬＣにより反応を監視する）、同体積の水を混合物に加える。水相を酢酸エチルで３回抽出する。次いで合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。さらなる精製なしで、生成物をＲＴにおける高真空下で乾燥する。多くの不純物が存在する場合、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製することができる。
【０１１４】
実施例６Ａ
（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１１５】
【化１４】
2007510680.tif 000015
【０１１６】
２．００ｇ（１１．０４ミリモル）の３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを用いて出発し、一般的方法［Ｂ］は２．４６ｇ（理論値の９２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３７分
ＭＳ（ＥＳＩ−正）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例７Ａ
（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１１８】
【化１５】
2007510680.tif 000016
【０１１９】
２０．０ｇ（１１８．３ミリモル）の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドを用いて出発し、一般的方法［Ｂ］は７．２５ｇ（理論値の２７％）の生成物を与える。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２０】
一般的方法［Ｃ］：ベンジルハライドからの２−ニトロベンズアルデヒドの製造
１０．０ミリモルのベンジルハライド、４．１ｇのモレキュラーシーブ４Å及び２０．０ミリモルのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを４５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。完全に転換されるまで（ＴＬＣにより反応を監視する）、混合物をＲＴで攪拌する。反応が終了した後、モレキュラーシーブを濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を再び酢酸エチル中に取り上げる。この溶液を最初に１Ｎ塩酸で、及び次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を再び蒸発させる。分析試験に従うと、粗生成物は十分に純粋であり、直接さらに反応させることができる。
【０１２１】
実施例８Ａ
２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド
【０１２２】
【化１６】
2007510680.tif 000017
【０１２３】
２．００ｇ（８．５５ミリモル）の３−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミドを用いて出発し、一般的方法［Ｃ］は１．０９ｇ（理論値の７５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．５８分
【０１２４】
一般的方法［Ｄ］：２−ニトロ桂皮酸誘導体のニトロ基の還元
アルゴン下で、最初に２５ミリモルのニトロ化合物及び１２５ミリモルの塩化錫（ＩＩ）二水和物を２５０ｍｌの２つ口フラスコ中の６０ｍｌの無水エタノール又はメタノール中に入れる。この懸濁液を還流下で３０分間攪拌し、透明な溶液を生成させる。次いで溶液を室温に冷まし、続いて氷−水中に注ぐ。固体重炭酸ナトリウム又は飽和炭酸ナトリウム溶液を用い、ｐＨをｐＨ＝７〜８に調整する。次いで６０ｍｌの酢酸エチルを加え、沈殿する錫塩を、キーゼルグール（約１ｃｍの厚さの層）を介して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで１回再−抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒をその最初の体積の約半分まで濃縮する。次いでニトロ化合物の重量の１％に相当する活性炭を加え、混合物を還流下で３０分間加熱する（溶液の色が変化する）。活性炭を濾過し、溶媒を蒸発させる。
【０１２５】
残る残留物は油であり、それはＲＴにおいて高真空下で乾燥すると結晶を生成する。さらなる精製なしで、それを直接次の段階に用いる。
【０１２６】
実施例９Ａ
３−［２−アミノ−６−フルオロフェニル］プロペン酸メチル
【０１２７】
【化１７】
2007510680.tif 000018
【０１２８】
７．２５ｇ（３２．２ミリモル）の実施例７Ａからのニトロ化合物を用いて出発し、一般的方法［Ｄ］は５．０ｇ（理論値の５８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３３分
【０１２９】
一般的方法［Ｅ］：Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ化学によるＮ−アリールピペリジン−４−カルボン酸エステルの合成
アルゴン下に、加熱により十分に乾燥されたフラスコ中で反応を行なう。２４．７ミリモルのブロモベンゼン、７４ミリモルのピペリジン−４−カルボン酸エステル及び３４．５ミリモルのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に１００ｍｌの無水トルエン中に入れ、０．２５ミリモルのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及び０．７４ミリモルのＢＩＮＡＰを加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、還流下で１６時間加熱する。反応を停止させ、反応混合物を連続的に水で１回及び１Ｎ塩酸で２回抽出する。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、酸性の水相をｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。この方法で得られる粗生成物を、さらなる精製なしで直接さらに反応させることができる。
【０１３０】
実施例１０Ａ
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０１３１】
【化１８】
2007510680.tif 000019
【０１３２】
１０．６ｇ（７４．０ミリモル）のピペリジン−４−カルボン酸メチル及び４．６７ｇ（２４．７ミリモル）の５−ブロモ−２−フルオロトルエンを用いて出発し、一般的方法［Ｅ］は２．７４ｇ（理論値の４０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．４８分
下記の表からの実施例１１Ａ〜１７Ａは、一般的方法［Ｅ］に従って製造することができる。
【０１３３】
【表１】
2007510680.tif 000020
【０１３４】
【表２】
2007510680.tif 000021
【０１３５】
一般的方法［Ｆ］：Ｎ−アリールピペリジン−４−カルボン酸エステルの加水分解
１．０当量のＮ−アリールピペリジン−４−カルボン酸エステルをジオキサン中に溶解し、２．０当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、反応の終了後（分析的ＨＰＬＣにより反応を監視する）、混合物を濃縮する。次いで残留物を水中に取り上げ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝５に調整する。得られる沈殿を濾過し、少量の水及びシクロヘキサンで洗浄し、室温で高真空下において乾燥する。生成物の純度が十分に高くない場合、ＲＰ相上の調製的ＨＰＬＣにより生成物を精製する。
【０１３６】
実施例１８Ａ
Ｎ−（４−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０１３７】
【化１９】
2007510680.tif 000022
【０１３８】
２．５７ｇ（１０．７ミリモル）の実施例１０Ａからのエステルを用いて出発し、一般的方法［Ｆ］は１．４８ｇ（理論値の５８％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．３５分
下記の表からの実施例１９Ａ〜２５Ａは、一般的方法［Ｆ］に従って製造することができる。
【０１３９】
【表３】
2007510680.tif 000023
【０１４０】
【表４】
2007510680.tif 000024
【０１４１】
一般的方法［Ｇ］：Ｎ−アリールピペリジン−４−カルボン酸を用いる２−アミノ桂皮酸エステルのアシル化
６．３ミリモルのＮ−アリールピペリジン−４−カルボン酸を最初に７５ｍｌのジクロロメタン中に入れ、１滴のＤＭＦを加え、氷−冷しながら１８．７ミリモルの塩化オキサリルを混合物に加える。添加の終了後、反応混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を６０ｍｌのジクロロメタン中に取り上げ、氷−冷しながら２０ｍｌのジクロロメタン中の５．７ミリモルの２−アミノ桂皮酸エステル及び１８．７ミリモルのピリジン又はトリエチルアミンの溶液に滴下する。滴下の終了後、混合物を還流下で２時間加熱する。次いで減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に取り上げる。有機相を水で２回及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過し、溶媒を減圧下で除去する。ジエチルエーテル及び数滴の酢酸エチルを用いて残留物を磨砕し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。生成物を減圧下で乾燥する。生成物がさらなる反応のために十分に純粋でない場合、それをクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４２】
実施例２６Ａ
（２Ｅ）−３−フルオロ−２−（｛［１−（４−フルオロ−３−メチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−フェニルアクリル酸メチル
【０１４３】
【化２０】
2007510680.tif 000025
【０１４４】
１．４８ｇ（６．２３ミリモル）の実施例１８Ａからのカルボン酸及び１．１１ｇ（５．６７ミリモル）の実施例１Ａからのアニリンを用いて出発し、一般的方法［Ｇ］は７．７７ｇ（理論値の７９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．０５分
下記の表からの実施例２７Ａ〜３３Ａは、一般的方法［Ｇ］に従って製造することができる。
【０１４５】
【表５】
2007510680.tif 000026
【０１４６】
【表６】
2007510680.tif 000027
【０１４７】
【表７】
2007510680.tif 000028
【０１４８】
一般的方法［Ｈ］：アニリンを用いる２−アミノアシル桂皮酸エステルの環化
室温で、１．２ミリモルの２−アミノアシル桂皮酸エステル及び７．２４ミリモルのオキシ塩化リンを最初に１０ｍｌのトルエン中に入れる。激しく攪拌しながら、混合物を還流下で（浴温  １２０〜１２５℃）１６時間加熱する。次いで減圧下で溶媒を蒸留し、トルエンと１回共沸させる。混合物をもう一度１０ｍｌのトルエン中に取り上げ、３．６ミリモルのアニリンを加える。混合物を還流において２４時間加熱する。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中に取り上げ、１Ｎ塩酸で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、又は調製的ＨＰＬＣ（方法４）により精製する。
【０１４９】
実施例３４Ａ
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル
【０１５０】
【化２１】
2007510680.tif 000029
【０１５１】
０．６ｇ（１．４５ミリモル）の実施例２６Ａからの２−アシルアミノ桂皮酸エステルを用いて出発し、一般的方法［Ｈ］ならびに調製的ＨＰＬＣ（方法４）及びシクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２（ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製は、３５５ｍｇ（理論値の３９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．５２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例３５Ａ
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル
【０１５３】
【化２２】
2007510680.tif 000030
【０１５４】
３５５ｍｇ（０．６ミリモル）の実施例３４Ａからのラセミ体を用いて出発し、エナンチオマーのクロマトグラフィー分離（方法２）は１４８ｍｇ（理論値の４２％）の化合物をエナンチオマーＢとして与える。
【０１５５】
実施例３６Ａ
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル
【０１５６】
【化２３】
2007510680.tif 000031
【０１５７】
３００ｍｇ（０．７５ミリモル）の実施例２７Ａからの２−アシルアミノ桂皮酸エステルを用いて出発し、一般的方法［Ｈ］は２９８ｍｇ（理論値の６９％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．３０分
ＭＳ（ＥＳＩ正）：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例３７Ａ
｛８−フルオロ−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［１−（３−メチルフェニル）−ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル
【０１５９】
【化２４】
2007510680.tif 000032
【０１６０】
０．０５７ｇ（０．１４ミリモル）の実施例３１Ａからの２−アシルアミノ桂皮酸エステルを用いて出発し、一般的方法［Ｈ］及び調製的ＨＰＬＣ（方法４）による精製は、３２ｍｇ（理論値の３５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．４４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
作業実施例
一般的方法［Ｉ］：キナゾリル酢酸エステルの加水分解
１．０当量のキナゾリル酢酸エステルをジオキサン中に溶解し、５．０当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、反応の終了後（分析的ＨＰＬＣによる反応の監視）、混合物を濃縮する。次いで残留物を水中に取り上げ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝５に調整する。得られる沈殿を濾過し、少量の水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下又は乾燥棚中で乾燥する。生成物の純度が十分に高くない場合、ＲＰ相上の調製的ＨＰＬＣ（方法４）又はシリカゲル上のクロマトグラフィーにより生成物を精製する。
【０１６２】
実施例１
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【０１６３】
【化２５】
2007510680.tif 000033
【０１６４】
５０ｍｇ（０．０８５ミリモル）の実施例３４Ａからのメチルエステルを用いて出発し、一般的方法［Ｉ］及びメタノール／１Ｎ  塩酸の混合物からの生成物の濃縮は、１３ｍｇ（理論値の２４％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２７分
ＭＳ（ＥＳＩ正）：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．４０及び５．２５（２ｓ，１Ｈ），４．００−３．７５（２ｓ，３Ｈ），３．７５−２．７０（ｍ，９Ｈ），２．７０−２．００（ｍ，２Ｈ）。（１Ｈ−ＮＭＲは、回転異性体の存在を示す。）
【０１６５】
実施例２
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸塩酸塩
【０１６６】
【化２６】
2007510680.tif 000034
【０１６７】
１４８ｍｇ（０．２５ミリモル）の実施例３５Ａからのメチルエステルを用いて出発し、一般的方法［Ｉ］及びメタノール／１Ｎ  塩酸の混合物からの生成物の濃縮は、６２ｍｇ（理論値の４０％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２７分
ＭＳ（ＥＳＩ正）：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝８．００−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−６．７５（ｍ，７Ｈ），５．２５及び５．０５（２ｓ，１Ｈ），３．９５及び３．７５（２ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４８（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．００（ｍ，７Ｈ）。（１Ｈ−ＮＭＲは、回転異性体の存在を示す。）
【０１６８】
実施例３
｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［１−（３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【０１６９】
【化２７】
2007510680.tif 000035
【０１７０】
４１ｍｇ（０．０７ミリモル）の実施例３７Ａからのメチルエステルを用いて出発し、一般的方法［Ｉ］及びメタノール／１Ｎ  塩酸の混合物からの生成物の濃縮及び続くクロマトグラフィー（方法４）による精製は、１３ｍｇ（理論値の３１％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝２．６４分
ＭＳ（ＥＳＩ正）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ［ｐｐｍ］＝７．９４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４２−６．９３（ｍ，７Ｈ），５．４５−５．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３８−１．９３（ｍ，６Ｈ）。（１Ｈ−ＮＭＲは、回転異性体の存在を示す。）
【０１７１】
実施例４
｛８−フルオロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【０１７２】
【化２８】
2007510680.tif 000036
【０１７３】
５０．００ｍｇ（０．０９ミリモル）の実施例３６Ａからのメチルエステルを用いて出発し、一般的方法［Ｉ］は３０ｍｇ（理論値の６２％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．２０分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．８５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−６．６０（ｍ，８Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５及び３．７５（２ｓ，３Ｈ），３．２０−１．５０（ｍ，１０Ｈ）。（１Ｈ−ＮＭＲは、回転異性体の存在を示す。）
下記の表からの実施例５〜２４は、一般的方法［Ｈ］及び［Ｉ］に従って製造することができる。必要なら、メタノール／１Ｎ  塩酸の混合物からの生成物の濃縮により、反応後に塩酸塩を得ることができる。
【０１７４】
【表８】
2007510680.tif 000037
【０１７５】
【表９】
2007510680.tif 000038
【０１７６】
【表１０】
2007510680.tif 000039
【０１７７】
【表１１】
2007510680.tif 000040
【０１７８】
【表１２】
2007510680.tif 000041
【０１７９】
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物の試験管内効果を以下のアッセイにおいて示すことができる：
【０１８０】
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性性
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル（ｍＭ）溶液として用いられる。参照化合物としてガンシクロビル、フォスカルネト及びシドフォビルを用いる。二重の決定のために列２Ａ〜Ｈにおいて、９８μｌずつの細胞培養培地に、それぞれの場合に２μｌの５０、５、０．５及び０．０５ｍＭのＤＭＳＯ倍液を加えた後、９６−ウェルプレートの列１１まで５０μｌずつの培地を用いて１：２希釈を行なう。列１及び１２中のウェルはそれぞれ５０μｌの培地を含有する。次いで１ｘ１０４個の細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液の１５０μｌずつをウェルのそれぞれの中にピペットで入れ（列１＝細胞標準）、列２〜１２において、ＨＣＭＶ−感染及び非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ．Ｏ．Ｉ．＝０．００１−０．００２）、すなわち１０００個の非感染細胞当たり１〜２個の感染細胞を入れる。列１２（物質なし）はウイルス標準として働く。最終的な試験濃度は２５０〜０．０００５μＭである。プレートを３７℃／５％  ＣＯ２において６日間、すなわちウイルス標準においてすべての細胞が感染するまで（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）、インキュベーションする。次いでホルマリンとＧｉｅｍｓａ’ｓ染料の混合物を加えることにより（３０分間）ウェルを固定し、且つ染色し、二重−蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ）で洗浄し、５０℃における乾燥棚中で乾燥する。次いでオーバーヘッド顕微鏡（ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）（ＴｅｃｈｎｏｍａｒａからのＰｌａｑｕｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）を用いてプレートを視覚により評価する。
【０１８１】
試験プレートから以下のデータを得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝未処理細胞標準との比較により細胞への可視の細胞増殖抑制効果が明らかでないμＭにおける物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝未処理ウイルス標準と比較してＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％妨げるμＭにおける物質濃度；
ＳＩ（選択指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０１８２】
本発明の化合物の効果に関する典型的な試験管内データを表Ａに示す：
【０１８３】
【表１３】
2007510680.tif 000042
【０１８４】
ＨＣＭＶ感染の処置のための本発明の化合物の適切性を、以下の動物モデルにおいて示すことができる：
【０１８５】
ＨＣＭＶ異種移植ＧｅｌｆｏａｍＲモデル
動物：３〜４週令の雌の免疫不全マウス（１６〜１８ｇ）、Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ又はＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ−ＮＯＤ又はＳＣＩＤベージュを商業的繁殖者（Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ，Ｊａｃｋｓｏｎ）から購入する。動物を無菌の条件下で（寝床及び飼料を含む）隔離室（ｉｓｏｌａｔｏｒｓ）中に収容する。
ウイルス生育：ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｄａｖｉｓ株を試験管内で、ヒト胚包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）上で生育させる。ＮＨＤＦ細胞が０．０１の感染多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（Ｍ．Ｏ．Ｉ．）で感染した後、ウイルス−感染細胞を５〜７日後に収穫し、１０％  ＤＭＳＯを含む最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）の存在下で−４０℃において保存する。ウイルス−感染細胞の系列１０−倍希釈の後、Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄを用いる生体染色又はホルマリン／Ｇｉｅｍｓａ混合物（上記の通り）を用いる固定及び染色の後に密集ＮＨＤＦ細胞の２４−ウェルプレート上で力価を決定する。
スポンジの調製、移植、処置及び評価：寸法が１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（ＧｅｌｆｏａｍＲ；Ｐｅａｓｅｌ  ＆  Ｌｏｒｅｙから，注文番号４０７５３４；Ｋ．Ｔ．Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ３９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９９年，ｐ．４３９；Ｐ．Ｍ．Ｋｒａｅｍｅｒ
ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８３，（４３）：４８２２−４８２７）を最初にリン酸塩−緩衝食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、捕獲された気泡を脱泡に
より除去し、次いでＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス−感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ  Ｄａｖｉｓに感染，Ｍ．Ｏ．Ｉ．＝０．０１）を感染から３時間後に分離し（ｄｅｔａｃｈｅｄ）、湿らせたスポンジに２０μｌのＭＥＭ，１０％のＦＣＳの１滴中で加える。１２〜１３時間後、場合により２５μｌのＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ／１ｍＭ  ＤＴＴに、５ｎｇ／μｌの塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）と一緒に感染スポンジを適用し、１時間インキュベーションすることができる。移植のために、アベルチン（Ａｖｅｒｔｉｎ）又はキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）／アゼプロマジン（ａｚｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ）及びケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）の混合物を用いて免疫不全マウスを麻酔し、シェーバーを用いて背中の上の毛皮を除去し、表皮を１〜２ｃｍ開き、圧迫を取り除き（ｕｎｓｔｒｅｓｓｅｄ）、湿ったスポンジを背面の皮膚下に移植する。組織接着剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｇｌｕｅ）を用いて手術創を閉じる。移植から２４時間後、８日間に及んでマウスを１日３回（７．００時及び１４．００時及び１９．００時）、１日２回（８．００時及び１７．００時）又は１日１回（１４．００時）、経口的に物質で処置する。投薬量は体重のｋｇ当たり３又は１０又は３０又は１００ｍｇであり、投与される体積は体重のｋｇ当たり１０ｍｌである。物質は、場合により２％ＤＭＳＯと一緒に０．５％濃度チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）懸濁液の形態で調製される。移植から９日後、且つ物質の最後の投与から１６時間後、動物を無痛的に犠牲にし、スポンジを取り出す。コラーゲナーゼ消化（３３０Ｕ／１．５ｍｌ）によりウイルス−感染細胞をスポンジから離し、ＭＥＭ、１０％胎児ウシ血清、１０％ＤＭＳＯの存在下に−１４０℃において保存する。ウイルス−感染細胞の系列１０−倍希釈の後、Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄを用いる生体染色又はホルマリン／Ｇｉｅｍｓａ混合物（上記の通り）を用いる固定及び染色の後に密集ＮＨＤＦ細胞の２４−ウェルプレート上で力価を決定することによって評価を行なう。プラシーボ−処置標準群と比較される物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を決定する。
【０１８６】
Ｃ．製薬学的組成物の代表的な態様
以下の方法で本発明の化合物を製薬学的調製物に転換することができる：
【０１８７】
錠剤：
組成：１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（純）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量  ２１２ｍｇ。直径  ８ｍｍ，曲率半径１２ｍｍ。
製造：水中のＰＶＰの５％濃度溶液（ｍ／ｍ）を用いて活性成分、ラクトース及びスターチの混合物を顆粒化する。次いで顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、通常の錠剤プレス機（ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ）を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットに関して上記を参照されたい）。圧縮に用いられる圧縮力に関するガイドラインは１５ｋＮである。
【０１８８】
経口的に投与され得る懸濁剤：
組成：１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡからのキサンタンゴム）及び９９ｇの水。
【０１８９】
１０ｍｌの経口用懸濁剤は、１００ｍｇの本発明の化合物の１回の投薬量に等しい。
製造：Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁させ、懸濁液に活性成分を加える。攪拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間攪拌する。
【国際調査報告】
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