(57)【要約】本発明は、少なくとも一部は、タンパク質の異常なプロセシング、折り畳み異常または凝集を予防、阻害、または調節できる治療剤の発見に基づく。本発明の治療剤は、封入体の形成を予防、阻害または調節してもよい。本発明の治療剤はまた、封入体のクリアランスを促進し、および/またはその細胞毒性を遮断し、タンパク質凝集により特徴づけられる疾患を治療または寛解させることができる。タンパク質凝集体に共通して見られる構造モチーフ、例えばβシートに結合する化合物はそのような化合物の有力な候補であり、そのため望ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患(Protein Aggregation Disorder)であり、対象における該タンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つを有する化合物の有効量を、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
Q-[-Y--X+]n
式中、Qは担体分子であり；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；かつX+はカチオン基、例えば正に荷電した原子または他の部分であり；適した担体分子は、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環基、複素環基、芳香族基またはそれらの組み合わせを含む；または下記式：
2007521255.tif 000045
式中、Yはアミノ基またはスルホン酸基のいずれかであり、nは1〜5の整数であり、かつXは水素またはカチオン基である；または下記式もしくはその薬学的に許容される塩：
2007521255.tif 000046
式中、R1は置換もしくは非置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環式環もしくは三環式環、二環式もしくは三環式縮合環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；X+は水素、カチオン基、またはエステル形成基(すなわち、本明細書の他の箇所で記述されているプロドラッグと同様である)であり；かつL1およびL2は各々、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル基であるか、または存在しないが、ただし、R1がアルキルである場合、L1は存在しないことを条件とする；または下記式：
2007521255.tif 000047
式中、R1は置換もしくは非置換環状、二環式環、三環式環、もしくはベンゾ複素環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルであるか、またはR1に結合して複素環を形成し；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；X+は水素、カチオン基、またはエステル形成基であり；mは0または1であり；nは1、2、3または4であり；Lは置換もしくは非置換C1〜C3アルキル基であるか、または存在しないが、ただし、R1がアルキルである場合、Lは存在しないことを条件とする；または下記式ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル：
2007521255.tif 000048
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基は環原子と一体として二重結合を形成するが、ただし、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aのうちの1つが式IIIa-Aの部分であることを条件とし、
2007521255.tif 000049
式中、mは0、1、2、3または4であり；R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択される；
ただし、化合物が3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではないことを条件とする；または下記式：
2007521255.tif 000050
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、またはR4およびR5は一体としてそれらに結合する環原子と共に二重結合を形成するか、またはR6およびR7は一体としてそれらに結合する環原子と共に二重結合を形成し；mは0、1、2、3または4であり；R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択される)；または下記式：
2007521255.tif 000051
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；aaは天然または非天然アミノ酸残基であり；mは0、1、2または3であり；R14は水素または保護基であり；R15は水素、アルキルまたはアリールである；または下記式：
2007521255.tif 000052
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；Aは酸素または窒素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；R19は水素、アルキルまたはアリールであり；Y1は酸素、硫黄、または窒素であり；Y2は炭素、窒素または酸素であり；R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルであり；R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり、またはY2が酸素である場合存在せず；R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはR22は、Y1が窒素である場合、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシであり；またはR22は、Y1が酸素または硫黄である場合、存在せず；またはR22およびR21は、Y1が窒素である場合、結合して環部分を形成していてもよい；または下記式：
2007521255.tif 000053
式中、nは2、3または4であり；Aは酸素または窒素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3または4であり；Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；zは0、1、2、3、4または5であり；mは0または1であり；R24は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；各R25は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立して選択される。
【請求項２】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患であり、対象における該タンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つを有する化合物の有効量を、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
2007521255.tif 000054
式中、Xは酸素または窒素であり；ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり；mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R1およびR7はそれぞれ独立して、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；pは0、1、2、3、または4であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；R3は水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである)；または下記式：
2007521255.tif 000055
式中、各R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環または複素環からなる群より独立して選択され；Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価結合部分であり；かつqは1、2、3、4、または5である；または下記式：
2007521255.tif 000056
式中、Xは酸素または窒素であり；mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；qは1、2、3、4、または5であり；R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと共に天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；pは0、1、2、3、または4であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；R5は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群より選択され；qは1〜5から選択される整数であり；Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価結合部分である)；または下記式：
2007521255.tif 000057
式中、R6は置換または非置換複素環部分であり；残りの置換基は上記で規定した通りである。
【請求項３】
対象におけるタンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを有する化合物の有効量を該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
2007521255.tif 000058
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換脂肪族またはアリール基であり；ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり；kおよびmは0または1であり、ただし、kが1である場合、R1は水素原子ではなく、かつmが1である場合、R2は水素原子ではないことを条件とし；Tは結合基(例えばアルキレン基)であり；Yは式がSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+の基であり、ここで、X+はカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここで、該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、単環芳香族基、もしくは水素原子であるか、またはR1およびR2は一体としてこれらに結合している窒素と共に、縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、かつXはカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または芳香族基であり；R2は水素原子、アルキル基、または芳香族基であるか、またはR1およびR2は一体として縮合環構造である複素環基を形成し；ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり；kは1であり、かつmは0または1であり、ただし、kが1である場合、R1は水素原子ではなく、かつmが1である場合、R2は水素原子ではないことを条件とし；pおよびsはそれぞれ1であり；Tはアルキレン基であり；かつYはSO3Xであり、かつXはカチオン基であり；または、
式中、R1およびR2は、アルキル、アルケニル、または単環芳香族基であるか、またはR1およびR2は一体としてそれらに結合している窒素と共に、縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここで該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、単環芳香族基、または水素原子であり、ここで該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく、またはR1およびR2は一体としてそれらに結合している窒素と共に縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、かつXはカチオン基である。
【請求項４】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患であり、対象における該タンパク質凝集疾患を調節するように、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を調節するための方法。
【請求項５】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、有害なタンパク質凝集を調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させる段階を含む、有害タンパク質凝集体を調節するための方法。
【請求項６】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、細胞毒性を調節するように、該有害タンパク質凝集体が存在する細胞を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させる段階を含む、細胞毒性を調節するための方法。
【請求項７】
対象が哺乳動物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
タンパク質凝集疾患が以下からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法：
ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、および脊髄小脳変形症1型(SCA1)、脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝臓疾患、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、嚢胞性線維症、神経線維腫症2型、脱髄性末梢性ニューロパシー、網膜色素変性症、マルファン症候群、気腫、特発性肺線維症、好銀性顆粒認知症(Argyophilic grain dementia)、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、ニーマン・ピック病C型、および亜急性硬化性全脳炎。
【請求項１０】
タンパク質凝集疾患が家族性である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
タンパク質凝集疾患が特発性である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
タンパク質凝集疾患がαシヌクレイノパシーである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
タンパク質凝集疾患がタウオパシーであり、ただし、該タウオパシーはアルツハイマー病、プリオン病または脳アミロイド血管障害ではないことを条件とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
タウオパシーが、以下からなる群より選択される、請求項13記載の方法：
筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、好銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病C型、ピック病、進行性核上麻痺および亜急性硬化性全脳炎。
【請求項１５】
αシヌクレイノパシーが、パーキンソン病、シャイ・ドレーガー症候群、神経学的起立性低血圧、シャイ・マギー・ドレーガー症候群、およびパーキンソン・プラス症候群である、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
細胞毒性が神経毒性と関連する、請求項6記載の方法。
【請求項１７】
細胞毒性が封入体と関連する、請求項6記載の方法。
【請求項１８】
対象におけるτ関連神経原線維変化を治療または予防するように、該τ関連神経原線維変化を有する該対象に、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてτ関連神経原線維変化を治療または予防するための方法。
【請求項１９】
対象におけるτ関連神経原線維変化を調節するように、該τ関連神経原線維変化を有する該対象に、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてτ関連神経原線維変化を調節するための方法。
【請求項２０】
対象におけるαシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防するように、該αシヌクレインNAC断片含有封入体を有する該対象に、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてαシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防するための方法。
【請求項２１】
対象におけるαシヌクレインNAC断片含有封入体を調節するように、該αシヌクレインNAC断片含有封入体を有する該対象に、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてαシヌクレインNAC断片含有封入体を調節するための方法。
【請求項２２】
有効量が、有害なタンパク質凝集を阻害するのに有効である、請求項5、または52〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
有効量が、細胞毒性を阻害するのに有効である、請求項6記載の方法。
【請求項２４】
化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する段階をさらに含む、請求項1〜6、18〜21、または26〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
有害タンパク質凝集体を調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物に接触させる段階を含む、有害タンパク質凝集体を調節するための方法。
【請求項２６】
有害タンパク質凝集体が細胞外にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
有害タンパク質凝集体が細胞内にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
有害タンパク質凝集体が細胞質にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
有害タンパク質凝集体が核にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
有害タンパク質凝集体が膜内にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
有害タンパク質凝集体が小胞体内にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
有害タンパク質凝集体がトランス-ゴルジネットワーク内にある、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
有害タンパク質凝集体がアグリソーム(aggresome)と関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
有害タンパク質凝集体が成熟タンパク質の折り畳み異常(misfolding)と関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
有害タンパク質凝集体が不適当なタンパク質分解と関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
有害タンパク質凝集体が、ユビキチン-プロテアソーム系を回避した折り畳み異常(misfolded)タンパク質と関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
有害なタンパク質凝集が阻害される、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
有害なタンパク質凝集が、タンパク質凝集体の分解を増強させることにより調節される、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
有害なタンパク質凝集が、タンパク質凝集体のクリアランスを増加させることにより調節される、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
有害なタンパク質凝集が、原線維、βシート、または疎水性ドメインと関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該有効量はタンパク質凝集疾患を治療するのに有効な量である、薬学的組成物。
【請求項４２】
タンパク質凝集疾患が以下からなる群より選択される、請求項41記載の薬学的組成物：
ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、および脊髄小脳変形症1型(SCA1)遺伝子、脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝臓疾患、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、および嚢胞性線維症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、脊髄小脳変形症、および白内障。
【請求項４３】
標的治療活性を有する本発明の化合物、およびタンパク質凝集疾患を治療するために本発明の化合物を使用するための使用説明書を含む、標的治療活性を有する本発明の化合物によりタンパク質凝集疾患を治療するための包装された組成物。
【請求項４４】
以下の段階を含む、タンパク質凝集疾患を治療または予防するために有用な候補化合物を同定するための方法：
a)試験化合物をタンパク質凝集疾患モデルマウスに投与する段階；
b)該モデルマウスにおいて該タンパク質凝集疾患と関連する進行性の変性変化の発症を予防、調節、軽減または阻害する該試験化合物の有効性を判定する段階；
c)タンパク質凝集疾患に対する治療または予防に有用な候補化合物として、選択した化合物を同定する段階。
【請求項４５】
有害タンパク質凝集体が、以下からなる群より選択されるタンパク質の少なくとも1つと関連する、請求項5、6または50〜54のいずれか一項記載の方法：
αシヌクレイン、τ、NAC、ハンチンチン、DRPLA、シュワノミン、サイトケラチン、ミエリンタンパク質22、ロドプシン、アトロフィン1、フィブリン1、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン6、アタキシン7、アタキシン17、アンドロゲン受容体、サーファクタントタンパク質C、およびα1アンチトリプシン。
【請求項４６】
以下を含む、有害タンパク質凝集体を予防、調節、軽減または阻害するのに有用な候補化合物を同定するための方法：
a)有害タンパク質凝集体をインビトロで接触させる段階；
b)有害タンパク質凝集体を予防、調節、軽減または阻害する試験化合物の有効性を判定する段階；
c)タンパク質凝集疾患に対する治療または予防に有用な候補化合物として、選択した化合物を同定する段階。
【請求項４７】
細胞が神経細胞またはグリア細胞である、請求項6記載の方法。
【請求項４８】
有害タンパク質凝集体のクリアランスを促進する試験化合物の有効性を判定する段階をさらに含む、請求項44記載の方法。
【請求項４９】
有害タンパク質凝集体の分解を促進する試験化合物の有効性を判定する段階をさらに含む、請求項44記載の方法。
【請求項５０】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、有害なタンパク質凝集のクリアランスを調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させ、これにより、有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節するための方法。
【請求項５１】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、有害タンパク質凝集の細胞毒性を調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させ、これにより、有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節するための方法。
【請求項５２】
アミロイドプロテオパシーとは関連しないタンパク質凝集疾患であり、有害なタンパク質凝集を調節するように、βシート構造を形成する傾向を有するタンパク質を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させる段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節するための方法。
。
【請求項５３】
アミロイドプロテオパシーとは関連しないタンパク質凝集疾患であり、有害なタンパク質凝集のクリアランスを調節するように、βシート構造を形成する傾向を有するタンパク質を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させ、これにより、有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節するための方法。
【請求項５４】
アミロイドプロテオパシーとは関連しないタンパク質凝集疾患であり、有害なタンパク質凝集の細胞毒性を調節するように、βシート構造を形成する傾向を有するタンパク質を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させ、これにより、有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は2003年6月23日に出願された米国特許仮出願第60/480,918号、2003年10月17日に出願された米国特許仮出願第60/512,017号、および2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(これらは全て、「Methods for Treating Protein Aggregation Disorders」と題する)について、優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、2003年6月23日に出願された米国特許仮出願第60/480,984号、2003年10月17日に出願された米国特許仮出願第60/512,116号、および2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(代理人整理番号NBI-152により識別され、「Pharmaceutical Formulations of Amyloid-Inhibiting Compounds」と題する)に関連する。
【０００３】
本出願は、2003年6月23日に出願された米国特許仮出願第60/482,214号、2002年12月24日に出願された米国特許仮出願第60/436,379号(「Combination Therapy for the Treatment of Alzheimer's Disease」と題する)、2003年12月24日に出願された米国実用特許出願第10/746,138号、国際特許出願第PCT/CA2003/002011(NBI-154PCにより識別される)および2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/   ,   号(全て、「Therapeutic Formulations for the Treatment of Beta-Amyloid Related Diseases」と題する)に関連する。
【０００４】
本出願は、2003年6月23日に出願された米国特許仮出願第60/482,058号、2003年10月17日に出願された米国特許仮出願第60/512,135号(どちらも、「Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosis」と題する)、および2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(代理人整理番号NBI-156により識別される)(「Improved Pharmaceutical Drug Candidates and Method for Preparation Thereof」と題する)に関連する。
【０００５】
本出願は、2003年6月23日に出願された米国特許仮出願第60/480,906号、2003年10月17日に出願された米国特許仮出願第60/512,047号、2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(代理人整理番号NBI-162Aにより識別される)、2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(代理人整理番号NBI-162Bにより識別される)(これらは全て「Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases」と題する)に関連する。
【０００６】
本出願は、2003年10月19日に出願された米国特許仮出願第60/512,018号、米国特許仮出願第60/480,928号、および2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/ , 号(代理人整理番号NBI-163により識別される)(これらは全て「Methods and Compositions for Treating Amyloid- and Epileptogenesis-Associated Diseases」と題する)に関連する。
【０００７】
本出願はまた、「Method for Treating Amyloidosis」、米国特許出願第08/463,548号、現在、米国特許第5,972,328号に関連する。
【０００８】
これらの特許出願の各々の全体の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられ、明細書、請求の範囲、および要約書、ならびに全ての数値、表または図面を含むがこれに限定されるものではない。
【０００９】
背景
タンパク質の生物学的機能は、その3次元構造に依存し、3次元構造は主に、アミノ酸配列により決定されるが、環境によっても決定される。実際、タンパク質高次構造は、タンパク質の機能の調節に関与することができる他の因子との相互作用を支配する。ポリペプチドが正しいタンパク質の折り畳みにより正しい構造を選択し、維持することができないと、細胞機能および生存度にとって大きな脅威となる。結果的に、細胞を、折り畳み異常(misfolded)タンパク質の有害な影響から保護するために、複雑な系(elaborate system)が進化している。
【００１０】
折り畳み異常タンパク質に対する防御の第一線は、分子シャペロンである。分子シャペロンは、新生ポリペプチドがリボソームから出てきた時にそれらに結合し、正常な折り畳みを促進し、有害な相互作用を阻止する。シャペロンはまた、ストレスおよび細胞傷害により損傷したタンパク質の再折り畳みにも関与する(Netzer and Hartl. 1998. Trends Biochem Sci 23：68)。それにも関わらず、新たに翻訳されたタンパク質のかなりの量が、正常な折り畳み構造をとることができず、欠陥ポリペプチドの実質的な負担が生じる(Schubert, et al. 2000. Nature 404：770)。これらの欠陥タンパク質は、主にユビキチン-プロテアソーム系、望ましくないタンパク質を同定し、分解する多成分系により分解される。いくつかの環境下では、折り畳み異常タンパク質は品質管理系を回避する。これらの折り畳み異常タンパク質が十分な量蓄積すると、凝集する傾向があり、タンパク質分解に耐性となる。不溶タンパク質凝集体(または沈着タンパク質)は、顕微鏡により視認可能な封入体(または体(body)と呼ばれる)または斑(plaque)内に沈着し、これらの特性はしばしば疾患を示し、疾患特異的タンパク質を含む。
【００１１】
タンパク質分解が損なわれるとプロテアソームおよびユビキチン化タンパク質が蓄積し、組織化凝集体またはアグリソーム(aggresome)を形成する。いったん形成されると、タンパク質オリゴマーおよびより大型の凝集体は、直接重要な細胞機能を害することにより、毒性を有することがある(Wojcik and DeMartino. 2003.Int J Biochem Cell Biol 35：579；Bence, et al. 2001. Science 292：1552)。さらに、アグリソームまたは封入体内に蓄積すると、そのような有害な折り畳み異常タンパク質の除去に通常関与するユビキチン-プロテアソーム系を害することがある(Garcia-Mata, et al. 2002. Traffic 3：388を参照のこと)。シャペロンおよびユビキチン依存タンパク質分解系が、細胞分裂およびアポトーシスなどの基本的な細胞的事象の調節の中心となっているので、この系を遮断すると、タンパク質凝集体の蓄積による細胞毒性が悪化するかもしれない。しかしながら、いくつかのデータにより、封入体、アグリソームまたは斑の存在は、プロテオパシー(proteopathy)で観察される毒性応答にとって必須ではない可能性を示している(Klement, et al. 1998. Cell 95：41)。それにも関わらず、封入体、アグリソームまたは斑の存在は、ヒトの病状を再構成する細胞モデルおよびインビボマウスモデルの特徴付けに対する優れた細胞マーカーである。そのような封入体の形成に至る有害なタンパク質凝集事象の指標として、そのようなマーカーをスクリーニングに使用することができる。
【００１２】
結果的に、タンパク質の折り畳み、オリゴマー形成、凝集または沈着の異常は、様々な慢性的に進行性の変性疾患の病態生理において重要な役割を果たすかもしれない。
【００１３】
例えば、多くの変性疾患が、封入体および斑の存在により特徴づけられる。そのような疾患の非制限的な例としては下記のものが挙げられる：パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィ小体認知症(DLBD)、多系統萎縮症(MSA)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病、球脊髄性筋萎縮症(ケネディー病としても周知)、脊髄小脳変形症、ハンチントン病(HD)、神経セルピン封入体を有する家族性脳症(FENIB)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上麻痺(PSP)、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ダウン症候群、加齢性黄斑変性病、白内症、ウィルソン病。多くの場合、これらの疾患の家族型の基礎をなす遺伝的変異は同定されている。しかしながら、ほとんどの場合、標的タンパク質の高次構造遷移を促進するまたは誘発する特発性起因事象は知られていないが、最終的に、タンパク質の異常なプロセシング、折り畳み異常(misfolding)、オリゴマー形成または凝集が起こり、これが細胞毒性を誘発する。細胞解毒、防御戦略の一部として、または折り畳み異常タンパク質を分解しようとして、そのような異常なタンパク質はしばしば様々な型の細胞封入体またはアグリソーム内に蓄積する。このように、これらの封入体またはアグリソームはこの多様な変性状態の病理学的に顕著な特徴の1つとなる。今日まで、そのような治療剤または完全に効果的なこれらの疾患に対する治療は得られていない。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
細胞傷害および細胞死を予防するために、タンパク質の異常なプロセシング、折り畳み異常、または凝集を予防、阻害、または調節することができる治療化合物を有することが望ましい。これらの治療化合物は、上記背景の項で論じた疾患を治療する際に、さらに以下に記述する疾患を治療する際に有用であろう。例えば、直接標的タンパク質に結合し、かつタンパク質オリゴマー形成カスケードの初期において作用する化合物は、凝集体、アグリソームまたは封入体の形成を阻害することができるであろう。凝集体に結合することができ、かつこれらの凝集体と関連する細胞毒性を遮断することができる化合物もまた、タンパク質凝集により引き起こされる疾患を治療または改善するのに有効であろう。そのような凝集体を形成するタンパク質において共通に見られる構造的特徴、例えばβシート、原線維様構造または疎水性ドメインに結合する化合物は、そのような治療への応用に対する有力な候補であり、そのため望ましい。凝集体の新規形成を予防することにより、そのような化合物は、そのような異常なタンパク質、およびすでに形成されたタンパク質凝集体のクリアランスを促進し、かつ/またはその毒性を阻害することが期待される。
【００１５】
本発明は、少なくとも一部は、タンパク質の異常なプロセシング、折り畳み異常または凝集を予防、阻害または調節することができる治療剤の発見に基づく。本発明の治療剤は、封入体の形成を予防、阻害または調節しうる。本発明の治療剤はタンパク質凝集体のクリアランスを促進しうる。本発明の治療剤はまた、封入体の細胞毒性を遮断し、またはタンパク質凝集により特徴づけられる疾患を治療または改善することができる可能性もある。本発明の治療剤を使用して、タンパク質高次構造またはタンパク質凝集の疾患を予防または治療しうる。
【００１６】
本発明の1つの態様では、βシート構造を形成する傾向のある標的タンパク質に結合し、これにより、標的タンパク質の折り畳み異常、高次構造遷移、異常プロセシングまたは凝集を予防、阻害または調節する化合物を提供する。別の態様では、化合物はタンパク質凝集体で共通に見られる構造モチーフ、例えばβシートに結合する。
【００１７】
本発明の別の局面では、その凝集が疾患の特徴となるタンパク質、例えばPDではシヌクレインに結合する化合物をスクリーニングする段階を含む、タンパク質凝集を阻害する、またはタンパク質凝集疾患(Protein Aggregation Disorder)を治療する化合物をスクリーニングするための方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、そのようなタンパク質の自己会合、オリゴマー形成または凝集、およびそのような事象と関連する細胞毒性を予防する化合物を提供する。
【００１９】
別の態様では、関心対象の標的タンパク質に結合する化合物は、βシートへの高次構造遷移、および、天然にはそのような変化に引き続いて形成されるオリゴマー、凝集体または原線維の形成を阻止する。
【００２０】
別の態様では、インビトロで培養した細胞において、毒性タンパク質オリゴマー、凝集体または原線維の集合を示すアグリソームまたは封入体の形成を予防、阻害または調節する化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、ヒト疾患をモデル化した進行性変性変化を発症しているトランスジェニックマウスに化合物を投与する段階、および、通常そのような状態と関連する変性変化のいくつかまたは全てを予防する化合物をスクリーニングする段階を含む、タンパク質凝集疾患を治療または予防するための化合物をスクリーニングするための方法を提供する。さらなる態様では、方法は有害タンパク質凝集体のクリアランスを促進する試験化合物の有効性を判定する段階、または有害タンパク質凝集体の分解を促進する試験化合物の有効性を判定する段階を含んでもよい。
【００２２】
本発明の1つの態様では、タンパク質凝集疾患を有する、またはそのような状態にかかりやすい個人に、本発明の化合物の1つを投与する段階を含む、タンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法を提供する。1つの態様では、タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【００２３】
本発明の別の態様では、タンパク質凝集疾患を治療するのに有効な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含む化合物の薬学的組成物を提供する。1つの態様では、タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【００２４】
1つの態様では、標的治療活性を有する化合物、および、使用してタンパク質凝集疾患を治療するための使用説明書を含む、治療活性を有する化合物によりタンパク質凝集疾患を治療するための包装された組成物を提供する。
【００２５】
別の態様では、有害なタンパク質凝集を調節するように、有害タンパク質凝集体またはβシート構造を形成する傾向のあるタンパク質を本発明の化合物の有効量と接触させる段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節する方法を提供する。ここで、上記タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【００２６】
別の態様では、有害なタンパク質凝集のクリアランスを調節するように、有害タンパク質凝集体またはβシート構造を形成する傾向のあるタンパク質を本発明の化合物の有効量と接触させ、これにより有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節する方法を提供する。ここで、上記タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【００２７】
別の態様では、有害なタンパク質凝集の細胞毒性を調節するように、有害タンパク質凝集体またはβシート構造を形成する傾向のあるタンパク質を本発明の化合物の有効量と接触させ、これにより有害なタンパク質凝集を調節する段階を含む、有害なタンパク質凝集を調節する方法を提供する。ここで、上記タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【００２８】
1つの態様では、τ関連神経原線維変化を治療または予防するように、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてτ関連神経原線維変化を治療または予防するための方法を提供する。
【００２９】
1つの態様では、τ関連神経原線維変化を調節するように、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてτ関連神経原線維変化を調節するための方法を提供する。
【００３０】
1つの態様では、αシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防するように、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてαシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防するための方法を提供する。
【００３１】
1つの態様では、αシヌクレインNAC断片含有封入体を調節するように、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてαシヌクレインNAC断片含有封入体を調節するための方法を提供する。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、タンパク質凝集疾患の予防、治療または調節に有用な方法および化合物を提供する。便宜上、本明細書において言及した用語の幾つかの定義を以下、説明する。
【００３３】
タンパク質の生物学的機能は、その三次元構造に依存し、三次元構造は主にアミノ酸配列により決定される。タンパク質がリボソームから脱出し、折り畳み過程が始まり、適当な三次元構造が形成される際、疎水性ドメインが露出し、これにより、会合失敗および有害なタンパク質凝集がもたらされることがある(Wetzel. 1994. Trends Biotechnol 12：193)。本明細書で使用されるように、「折り畳み異常タンパク質」は、その適当な三次元構造に一致しないタンパク質またはペプチドであり、しばしば、異常タンパク質自体の、または他のタンパク質もしくはペプチドとの凝集、オリゴマー形成、または線維化を生じる。本明細書で使用されるように、「高次構造変化」は、正常なタンパク質が変化し、構造特性が改変される結果となる事象である。タンパク質の折り畳み異常または高次構造変化は、翻訳過程中または翻訳後に起こることがある。事象は、例えば、特定の突然変異(家族性または特発性)、ポリグルタミンリピート伸長、DNA突然変異またはRNA修飾、アミノ酸誤取り込み、または多サブユニットタンパク質におけるサブユニットの不均等合成あるいは他のタンパク質修飾により起きるかもしれない(Wetzel. 1994. Trends Biotechnol 12：193；Bonifacino, et al. 1989. J Cell Biol 109：173；Hurle et al. 1994. Proc Natl Acad Sci USA、91：5446；下記表を参照のこと)。特に、多サブユニット複合体における天然の結合パートナーの欠失(または減少)、または、特定のシャペロン(下記参照のこと)の欠失(または減少)により、これらのタンパク質または因子と通常(直接または間接的に)相互作用するタンパク質の折り畳み異常が起きることがある。これらの変化は、標的タンパク質の異常なタンパク質分解プロセシング、リン酸化、メチル化、アセチル化、グリコシル化、またはニトロシル化などのタンパク質の翻訳後修飾に続いて起こることがある。そのような修飾は、特定の突然変異、または特異的な生物化学的細胞経路の活性化の結果であることがある。
【００３４】
下記表は様々な型の翻訳後タンパク質修飾を列挙したものである。
2007521255.tif 000002
2007521255.tif 000003
2007521255.tif 000004
2007521255.tif 000005
【００３５】
翻訳後修飾の変化は、特定の突然変異または特異的な生物化学細胞経路の活性化の結果であることがある。折り畳み異常、オリゴマー形成または凝集はまた、pH、温度、イオン強度、酸化還元環境または特定の生物学的環境に課せられる他のストレスなどの細胞環境の変化の結果として起こることもある。例えば、pHおよび温度変化により、タンパク質の部分的なアンフォールディングが起こり、細胞傷害を緩和するストレス応答が誘発される。一定量の折り畳み異常は避けられないため、細胞はそのような折り畳み異常を最小限に抑え、かつ折り畳み異常タンパク質を凝集前に処分するようにいくつかの系を発展させた(Wickner, et al. 1999. Science 286：1888)。
【００３６】
折り畳み異常タンパク質に対する防御の第一線は、分子シャペロンである。本明細書で使用されるように、「分子シャペロン」または「シャペロン」は、リボソームから脱出した新生ポリペプチドがと会合し、正常な折り畳みを促進し、有害な相互作用を阻止する分子である。シャペロンはまた、ストレスおよび細胞傷害により損傷したタンパク質の再折り畳みにも関与する(Netzer and Hartl. 1998. Trends Biochem Sci 23：68)。シャペロンは露出した疎水性アミノ酸残基に結合して安定化し、かつ部分的に折り畳まれたポリペプチドまたは折り畳まれていないポリペプチド間での不正確な分子内および分子間相互作用を阻止することにより、タンパク質に正常な折り畳み状態をとらせ、それを維持させる。実際、多くのタンパク質は、正常に折り畳まれるためにシャペロンを必要とする(Hartl. 1996. Nature 381：571)。それにも関わらず、新たに翻訳されたタンパク質のかなりの量が、正常に折り畳まれず、または修飾後高次構造変化を受け、欠陥ポリペプチドの実質的な負担が生じる(Schubert, et al. 2000. Nature 404：770)。所定のシャペロンの一時的または永久的な欠損によっても、折り畳み異常タンパク質の蓄積が起こることがある。
【００３７】
これらの欠陥タンパク質は、主にユビキチン-プロテアソーム系により分解される。本明細書で使用されるように、「ユビキチン-プロテアソーム系」は、望ましくないタンパク質を同定し、分解する多成分系である。本明細書で使用されるように、「プロテアソーム」は核および細胞質の両方で見られる多サブユニット複合体である。プロテアソームは細胞質タンパク質、核タンパク質(Hershko and Ciechanover. 1998. Ann Rev Biochem 67：425)、分泌タンパク質および膜貫通タンパク質(Hirsch and Ploegh. 2000. Trends Cell Biol 10：268)の分解を媒介する。欠陥タンパク質を除去する他に、ユビキチン-プロテアソーム系はまた、短命の正常タンパク質の選択的分解を実施し、これにより多くの細胞過程の調節に寄与する。いくつかの環境下では、折り畳み異常タンパク質は、正常な折り畳みを促進して欠陥のあるタンパク質を除去するように設計されたユビキチン-プロテアソーム監視系を回避することがある。これらの折り畳み異常タンパク質が十分な量蓄積すると、凝集する傾向があり、タンパク質分解に耐性となりうる。本明細書で使用されるように、「凝集体」、「封入体」、「体」、「原線維」および「斑」はタンパク質分解に抵抗する異常タンパク質の会合および蓄積の異常であり、プロテアソーム系の分子と会合しても、しなくてもよい。多くの場合、これらの凝集体は、細胞骨格微小管マーカーであるビメンチン、βチューブリンおよびγチューブリンなどの特異的なマーカーと共に共局在化し、細胞外、細胞内、または核に存在化しうる。
【００３８】
タンパク質分解が損なわれると、プロテアソームおよびユビキチン化タンパク質はしばしば蓄積し、細胞解毒または防御戦略の一部として封入体または斑内で組織化クラスタを形成しうる。これらのクラスタは特異的に、微小管上でのダイニン依存性逆行性輸送により封入体に送達され、中心体周辺(pericentrosomal)領域で凝集体を形成し、本明細書で使用されるように、「アグリソーム」と呼ばれる。アグリソーム経路により、凝集タンパク質が粒状(約200nm)の小凝集体を形成する機構が提供される。この小凝集体は、マイナス端モータータンパク質であるダイニンにより媒介される過程により、微小管(MT)上で微小管形成中心(MTOC)に輸送される。いったんMTOCに来ると、個々の粒子はMTOCを取り囲む単一の、通常球状のアグリソーム(1〜3μm)中に詰め込まれる。アグリソームは動的であり、様々なシャペロンおよびプロテアソームを漸加し、おそらく、凝集タンパク質の処分を支援し、かつ細胞毒性を防止する細胞保護機構として作用する(Taylor, et al. 2003. Hum Mol Genet 12：749)。さらに、アグリソームの形成は、リソソーム分解に終結する自食クリアランス機構を活性化する可能性がある。このため、アグリソーム経路は、凝集タンパク質を、分解のために細胞質からリソソームへ送達する新規系を提供するかもしれない。いったん形成されると、蓄積アグリソーム(Wojcik and DeMartino. 2003. Int J Biochem Cell Biol 35：579)および細胞内の他の場所のタンパク質オリゴマーまたは凝集体(Bence, et al. 2001. Science 292：1552)はユビキチン-プロテアソーム系の機能を害し、毒性となることがある(総説として、Garcia-Mata, et al. 2002 Traffic 3：388を参照のこと)。結果的に、タンパク質凝集および沈着の異常は、様々な慢性的な進行性変性疾患の病態生理において重要な役割を果たす可能性がある。
【００３９】
実際、研究により、多くの変性疾患が、様々なタンパク質のオリゴマー形成、凝集または線維化と関連することが示されている(総説として、Kakizuka. 1998. TIG 14：396を参照のこと)。例えば、多くの神経変性疾患は、ポリグルタミントラクトをコードするCAGリピート伸長により引き起こされる。伸長したポリグルタミンリピートを含むタンパク質は自己凝集し、その結果、神経細胞死または神経変性を引き起こすと考えられる。これらの疾患の非制限的例は下記の通りである：アンドロゲン受容体(AR)をコードする遺伝子におけるポリグルタミンリピート伸長により引き起こされる球脊髄性筋萎縮症(SBMA)またはケネディ病；ハンチンチン遺伝子におけるポリグルタミンリピート伸長により引き起こされるハンチントン病(HD)；アタキシン1遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされる脊髄小脳変形症1型(SCA1)；セルピン遺伝子(セリンプロテアーゼ阻害剤)の突然変異により引き起こされるセルピノパシー；アタキシン3遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされる脊髄小脳変形症2型(SCA2)；アタキシン3遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされるMachado-Joseph病(MJDまたはSCA3)；アタキシン6遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされる脊髄小脳変形症6型(SCA6)；アタキシン7遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされる脊髄小脳変形症7型(SCA7)；アタキシン17遺伝子におけるポリグルタミンリピート増加により引き起こされる脊髄小脳変形症17型(SCA17)；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)；およびセルピン遺伝子の突然変異により引き起こされるセルピノパシー。これらの各疾患は別個のタンパク質の突然変異により引き起こされうるが、全て自己会合による凝集という共通の特性を有する。ポリグルタミンタンパク質は、伸長したポリグルタミン-ストレッチにより支持される凝集を受けうること、かつこの凝集は細胞死を誘導または増強することが証明されている。トランスジェニックマウスを使用した研究もまた、ポリグルタミン断片が毒性であることを示しており、ポリグルタミン凝集が神経変性の中心となることを示唆する(Schilling, et al. 1999. Hum Mol Genet 8：397；Reddy, et al. 1998. Nat Gen 20：198；DiFiglia, et al. 1997. Science 277：1990；Yamamoto, et al. 2000. Cell 101：57)。
【００４０】
同様に、第17染色体と関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム(FTDP-17)の主な病状は、τタンパク質のフィラメント(対らせん状フィラメントまたはPHFと呼ばれる)への集合であり、これらは神経原線維変化(NFT)を形成する。この神経病理学的特徴は、タウオパシーとして状態が公知のファミリーを規定する特徴的な変化である。タウオパシーとしては、アルツハイマー病、拳闘家認知症、ダウン症候群、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム-認知症複合型、好銀性顆粒認知症(Argyophilic grain dementia)、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、ピック病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、および神経原線維変化優位アルツハイマー病(AD)が挙げられる。
【００４１】
前頭側頭型認知症(FTD)では、集合異常は、完全に成熟しているτタンパク質の翻訳後修飾、過剰リン酸化により引き起こされる。タンパク質修飾は、ADではAβペプチドの過剰産生、またはτのイントロン配列の突然変異によるτ遺伝子の異常なスプライシング事象により誘発され、前頭側頭型認知症と関連するものなどの上流事象に起因することがある(Spillantini, et al. 1998. Proc Natl Acad Sci USA 95：7737)。トランスジェニックマウスのτの変異型の発現は、ヒトタウオパシーにおいて特徴づけられるものに類似した神経原線維変化の発症を誘発するのに十分であり、異常なτは神経変性のいくつかの型を誘発するのに十分であることが主張される。アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子およびτの両方の変異型を発現するトランスジェニックマウスでは、変異τタンパク質が変異APPと協同し、ADにおいて見られる神経病理学的変化とより密接に類似する神経病理学的変化を有する疾患が引き起こされる(総説として、Lee et al., 2001. Science 293：1446；Gotz, et al. 2001. Science 293：1491；Lewis, et al. 2001. Science 293：1487)。
【００４２】
パーキンソン病(PD)の病理学的特徴の1つは、レヴィ小体と呼ばれる細胞質内封入体の形成である；レヴィ小体は、レヴィ小体を有する認知症(DLBD)および多系統萎縮症(MSA)においても見られる。レヴィ小体の主構成物はαシヌクレインである。このように、αシヌクレインは、凝集が神経変性と関係するタンパク質の別の例を提供する。レヴィ小体中のαシヌクレインの蓄積は、αシヌクレイン遺伝子内のいくつかの常染色体優性突然変異と関係することが示される。これらの置換は明らかに成熟タンパク質内での高次構造遷移に有利であり、病理的オリゴマーおよびプロトフィブリル型での蓄積につながる(Polymeropoulos, et al. 1997. Science 276：2045；Kruger, et al. 1998. Nat Genet 18：106；Conway, et al. 2000. Proc Natl Acad Sci USA 97：571)。PDはまたパーキン遺伝子の劣性突然変異に関係し(Kitada, et al. 1998. Nature 392：605；Lucking, et al. 2000. N Engl J Med 3421560；Ishikawa and Tsuji. 1996. Neurology 47160)、E2依存性ユビキチンタンパク質リガーゼとしてのその活性は、プロテアソームを介する分解を受けることになっているタンパク質のユビキチン化にとって重要である(Shimura, et al. 2000. Nat Genet 25：302)。そのため、パーキンの機能を軽減または抑制する突然変異により、そうでなければ分解の標的となる基質の蓄積または凝集が起こる。パーキン活性がないと、パーキンの結合パートナーまたは基質、例えばPaelR1、cdc-rel1、シンフィリン1、αシヌクレイン、βおよびγチューブリン(これらのうちのいくつかは直接、細胞にとって毒性である)(Petrucelli, et al. 2002. Neuron 36：1007；Imai, et al. 2001. Cell 105：891；Ren, et al. 2003. J Neurosci 23：316)が蓄積し、細胞傷害および細胞死を誘発する(再検討のため、Cookson. 2003. Neuron 37：7を参照のこと)。別の最近の報告では、レヴィ小体中に存在する別のαシヌクレイン相互作用タンパク質、シンフィリン1の調節不全(変異)が、散発性PDのいくつかの症例の原因であるかもしれないことが示されている(Marx, et al. 2003. Hum Mol Genet 12：1223)。同様に、筋萎縮性側索硬化症(ALS)では、ヒアリン封入体と呼ばれる封入体がしばしば観察され、突然変異スーパーオキシド・ジスムターゼ(SOD1)タンパク質の沈澱を含むことが知られている。家族性ALS症例の約20%もSOD1遺伝子の突然変異に関係する(Rosen, et al. 1993.Nature 362：59；Orrell、2000. Neuromuscular Disord 10：63)。
【００４３】
要するに、これらの観察結果から、プロテオソームユビキチン媒介分解経路の調節不全により、細胞毒性および変性の基礎となる封入体を形成する、折り畳み異常で凝集したタンパク質の蓄積に至ることがあることが示される。電子顕微鏡分析により、これらのタンパク質は典型的には顆粒様、フィラメント様、および原線維様構造を含むことが示される。これらの構造は相異なるが、例えばアルツハイマー病およびプリオン病において観察されるアミロイド構造と類似している。不溶「アミロイド」凝集体は、コンゴレッドで染色した後、偏光下で特徴的な赤-緑複屈折を示す。上記凝集タンパク質は、それ自体はアミロイドではないが、同様の構造、例えばβひだ状シート二次構造を形成する。疎水性領域がまた、凝集タンパク質の特徴である。このように、タンパク質凝集疾患において見られる凝集タンパク質は、それ自体アミロイドではないが、アミロイドの構造的特徴の多く、すなわち、βシート、原線維様構造、および/または疎水性ドメインを共有する。全ての凝集体が共通の構造的特徴を有するので、これらの構造的モチーフ、例えば、βシートと相互作用することによりアミロイドに結合し、またはアミロイド形成を阻害する化合物は、タンパク質凝集疾患に関与するタンパク質凝集を予防または阻害するのに効果的であるかもしれない。
【００４４】
有害なタンパク質凝集を治療、調節、予防または阻害する化合物のスクリーニングは、タンパク質凝集疾患の治療または予防への合理的で、一般的なアプローチを示す。
【００４５】
一般に、「タンパク質凝集疾患またはタンパク質凝集プロテオパシー」は、対象において有害なタンパク質凝集と関連する疾患、障害または状態を含む。「有害タンパク質凝集」は、2つまたはそれ以上の、ヘテロマーもしくはホモマータンパク質またはペプチドの望ましくなく、かつ害を及ぼす蓄積、オリゴマー形成、線維化または凝集である。有害タンパク質凝集体は、体、封入体または斑内に沈着する可能性があり、その特性はしばしば疾患を示し、疾患特異的タンパク質、例えばパーキンソン病ではαシヌクレイン含有レヴィ小体を含む。有害タンパク質凝集体は、凝集する傾向があり細胞にとって毒性であるβシート、原線維様構造、および/または高疎水性ドメインを有する、例えば折り畳み異常タンパク質を含むことができる3次元構造である。さらに、有害タンパク質凝集体はアミロイド様として記述することができるが、アミロイド沈着物を含まず、アミロイドの厳密な定義に固執しないので、アミロイドーシスとは関係ないと考えられ、すなわち、コンゴレッドで染色した後偏光下で赤-緑またはアップル-グリーン複屈折を示さない。本明細書で使用されるように、「非アミロイド」有害タンパク質凝集体または「プロテオパシー」はアミロイド沈着を含まない有害タンパク質凝集体である。非制限的なクラスのタンパク質凝集疾患またはプロテオパシーとしては、タンパク質コンホメーション病(Conformational Disorder)、αシヌクレイノパシー、ポリグルタミン病、セルピノパシー、タウオパシーまたは他の関連疾患が挙げられる。タンパク質凝集疾患の非制限的な例としては、パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィ小体認知症(DLBD)、多系統萎縮症(MSA)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディー病としても周知)、脊髄小脳変形症1型(SCA1)遺伝子、脊髄小脳変形症2型(SCA2)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝臓疾患、ハンチントン病(HD)、神経セルピン封入体を有する家族性脳症(FENIB)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上麻痺(PSP)、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、嚢胞性線維症、ウィルソン病、神経線維腫症2型、脱髄性末梢性ニューロパシー、網膜色素変性症、マルファン症候群、気腫、特発性肺線維症、好銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、ニーマン・ピック病C型、亜急性硬化性全脳炎が挙げられる。
【００４６】
これらのクラスおよび疾患については下記でさらに詳細に記述する。本発明は、本発明の化合物が選択的に標的とする構造特徴を有するタンパク質と関連するタンパク質凝集疾患の態様を含むことを理解すべきである。そのような構造特徴の例としては、βシート、原線維様構造および/または疎水性ドメインが挙げられる。本発明のタンパク質凝集疾患は、アミロイドプロテオパシー、もしくはアミロイドーシス、またはアミロイド沈着を調節または阻害する方法を含まないものとする。具体的な例としては、下記を参照のこと。
【００４７】
有害なタンパク質凝集の影響は累積傾向があり、細胞機能の損失が進行し、最終的に細胞死となり、これは様々な病的状態の基礎をなす。
【００４８】
アミロイドーシス
アミロイドの病的沈着は、アミロイドーシスと呼ばれる疾患群の特徴であり、AA(反応性)アミロイドーシス、ALアミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、脳アミロイドーシス(アルツハイマー病および脳アミロイド血管障害を含む)、透析関連アミロイドーシス、II型糖尿病(島アミロイドポリペプチド「IAPP」により引き起こされる)、などが挙げられ、これらは全て、共通の形態特性を有し、特異的な染料(例えば、コンゴレッド)で染色され、染色後偏光中で特性赤-緑複屈折が出現するアミロイド原線維の存在により特徴づけられる。例えば、WO 2003/017944 A1を参照のこと。これらはまた、共通の超微細構造特徴ならびに共通のX線回折および赤外スペクトルを共有する。これらの疾患の各々と関連するアミロイド生成性タンパク質は、アミノ酸配列が違っているが、自己会合、オリゴマーおよび原線維の形成、様々な他の要素、たとえばプロテオグリカン、アミロイドPおよび/または補体成分への結合といった同様の特性を有する。さらに、各アミロイド生成性タンパク質は、相異なっているが機能的ドメイン類似性を示すアミノ酸配列を有し、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン(GAG)部分(GAG結合部位と呼ばれる)、およびβシート形成を促進する領域に結合することができる。前駆体タンパク質、例えば、血清アミロイドAタンパク質(「ApoSAA」、AAペプチドを生成)、トランスサイレチン(時としてプレアルブミンと呼ばれる)、βアミロイド前駆体タンパク質(「βAPP」、Aβペプチドを生成)、およびモノクローナル免疫グロブリンのκまたはλ軽鎖のN末端領域由来のペプチドのタンパク質分解切断により、多くのアミロイド生成性タンパク質が形成される。例えば、2001.Physiological Reviews Vol. 81を参照のこと。
【００４９】
アミロイド関連疾患は、1つの臓器に限局することもあれば、いくつかの臓器に分布することもある。最初の事例は「局所性アミロイドーシス」と呼ばれ、二番目のものは「全身性アミロイドーシス」と呼ばれる。
【００５０】
アミロイド病は特発性のこともあるが、これらの疾患の大部分は既存の障害の合併症として出現する。例えば、原発性アミロイドーシスは、他の病態を伴わずに出現することもあり、形質細胞異常または多発性骨髄腫に続いて起こることもある。
【００５１】
続発性アミロイドーシスは通常、慢性感染（結核など）または慢性炎症（関節リウマチなど）に伴ってみられる。家族型の続発性アミロイドーシスも家族性地中海熱（FMF）などでみられる。他の形態の家族性アミロイドーシスの1つとしてこの家族型のアミロイドーシスは遺伝的に受け継がれ、特定の集団群に認められる。原発性および続発性アミロイドーシスのいずれにおいても、沈着物は複数の臓器に認められ、このためこれらは全身性アミロイド病であるとみなされる。
【００５２】
他の形態の全身性アミロイドーシスは長期血液透析患者に見出される。各症例において異なるアミロイド形成タンパク質がアミロイド沈着に関与する。
【００５３】
「局所性アミロイドーシス」とは、単一臓器系が冒される傾向にあるもののことである。種々のアミロイドは、沈着物に存在するタンパク質の種類によっても特徴づけられる。例えば、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト-ヤコブ病などの神経変性疾患は、中枢神経系におけるプロテアーゼ耐性型のプリオンタンパク質（AScrまたはPrP-27と呼ばれる）の出現および蓄積を特徴とする。同様に、別の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、神経突起斑および神経原線維変化を特徴とする。この場合には、斑および血管のアミロイドは、線維性Aβアミロイドタンパク質の沈着によって形成される。成人発症型糖尿病糖尿病（II型糖尿病）などの他の疾患は、膵臓におけるアミロイドの局所蓄積を特徴とする。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「βアミロイド」または「アミロイドβ」という用語は、別に特記する場合をのぞき、アミロイドβタンパク質またはペプチド、アミロイドβ前駆体タンパク質またはペプチド、中間体、ならびにそれらの修飾物および断片のことを指す。詳細には、「Aβ」は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）遺伝子産物のタンパク分解プロセスによって生成される任意のペプチド、特に、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を含む、アミロイド病態と関連性のあるペプチドのことを指す。本明細書で用いる場合、「βアミロイド」「アミロイドβ」および「Aβ」という用語は同義である。
【００５５】
別に指定する場合を除き、「アミロイド」という用語は、アミロイド生成性のタンパク質、ペプチドまたはそれらの断片のことを指し、これらは可溶性（例えば、モノマー性またはオリゴマー性）であっても不溶性（例えば、線維性構造を有する、またはアミロイド斑の中にある）であってもよい。
【００５６】
本発明の1つの態様では、タンパク質凝集疾患はアミロイドプロテオパシーを含まない。本明細書で使用されるように、「アミロイドプロテオパシー」という用語は、下記疾患を意味する(疾患の後の括弧内に関連アミロイド生成性タンパク質を示す)：反応性または二次アミロイドーシス(AA)；特発性(原発性)アミロイドーシス；骨髄腫またはマクログロブリン血症-関連アミロイドーシス(アミロイドκL鎖またはアミロイドλL鎖)；家族性アミロイド多発ニューロパシー(ポルトガル人、日本人、スウェーデン人)(ATTR)；家族性アミロイド心筋症[デンマーク人](ATTR)；孤立性心アミロイド(ATTR)；全身性老人性アミロイドーシス(ATTR)；甲状腺髄様癌(プロカルシトニン)；孤立性心房アミロイド(心房性ナトリウム利尿因子)；家族性アミロイドーシス[フィンランド人](ゲルゾリン)；アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血[アイスランド人](シスタチンC)；家族性アミロイド多発ニューロパシー[アイオワ](AApoA-I)；マウスにおける老化促進(AApoA-II)；フィブリノーゲン関連アミロイド；リゾチーム関連アミロイド；ヒトプリオン病；感染性海綿状脳症；スクレイピー(プリオン、またはPrP)；クロイツフェルト・ヤコブ病(PrP)；ゲルストマン・ストラウスラー・シェインカー症候群(PrP)；致死性家族性不眠症(PrP)；ウシ海綿状脳炎(PrP)；アルツハイマー病(Aβ)；脳アミロイド血管症(Aβ)；遺伝性脳出血(Aβ)；家族性地中海熱；じんましんおよび難聴を伴う家族性アミロイド腎症；Muckle-Wells症候群；透析-関連アミロイドーシス(β2-ミクログロブリン)；II型糖尿病(IAPP)；ダウン症候群(Aβ)；加齢黄斑変性症(Aβ)；および封入体筋炎(Aβ)。アミロイドプロテオパシーは家族性であっても特発性であっても散在性であっても伝染性であってもよく、上記で列挙した疾患の全ての型が含まれるものとする。アミロイドプロテオパシーという用語は、1996年9月19日に公開されたWO 96/28287、2000年11月2日に公開されたWO 00/64420、および1994年10月13日公開されたWO 94/22437で記述された疾患を含むように意図されていることを理解すべきである。
【００５７】
タンパク質コンホメーション病
様々な疾患が、タンパク質コンホメーション病(PCD)という名で分類されている(Carrell and Lomas. 1997. Lancet 350：134；Kelly. 1996. Curr Opin Struct Biol 6：11；Thomas、 et al. 1995. Trends Biochem Sci 20：456；Soto. 1999. J Mol Med.77：412；Carrell and Gooptu. 1998. Curr Opin Struct Biol 8：799)。この群の非制限的例としては、セルピノパシー、溶血性貧血、ハンチントン病(HD)、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびパーキンソン病(PD)が挙げられる。そのような例として、アミロイド関連疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)、感染性海綿状脳症(TSE)、II型糖尿病、透析関連アミロイドーシス、二次(AA)アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、ダウン症候群および加齢黄斑変性症も挙げられる。PCDはまた、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)またはケネディ病、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳変形症1型(SCA1)；脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、筋緊張性異栄養症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、フリードライヒ失調症、脆弱性XE精神遅滞、脆弱性X症候群、ウィルソン病、慢性肝疾患、および白内障を含む。
【００５８】
PCDの決定的な特徴は正常タンパク質の二次または三次構造の変化である。高次構造が変化すると、天然の折り畳みタンパク質の毒性活性の獲得、または生物学的機能の損失のいずれかにより疾患が促進されるかもしれない(Thomas, et al. 1995. Trends Biochem Sci 20：456；Carrell and Gooptu. 1998. Curr Opin Struct Biol 8：799)。PCDに関与するタンパク質間に配列または構造の相同性があることは証明されていないが、これらのタンパク質の顕著な特徴は、少なくとも2つの異なる安定した高次構造を本質的にとることができることである(Carrell and Gooptu. 1998. Curr Opin Struct Biol 8：799)。ほとんどのPCDにおいて、折り畳み異常タンパク質はβシート高次構造に富む(Soto. 1999. J Mol Med 77：412； Carrell and Gooptu. 1998. Curr Opin Struct Biol 8：799)。βシートは折り畳みタンパク質において一般的な反復二次構造の1つであり、ペプチド結合のNHとCO基の間の水素結合により架橋された交互のペプチドひだ状鎖から形成される。αへリックスでは、同じ鎖内の基と基の間で水素結合が存在するが、βシートでは、結合は1つの鎖と別の鎖との間に存在する。第2のβ鎖は同じタンパク質の異なる領域または異なる分子に由来するので、βシートの形成は通常、タンパク質オリゴマー形成または凝集により安定化される。実際、ほとんどのPCDでは、折り畳み異常タンパク質は自己会合し、様々な臓器内の様々な型の凝集体または封入体中に沈着し、組織損傷および臓器不全を引き起こす(Kelly. 1996 Curr Opin Struct Biol 6：11)。本発明の1つの態様では、タンパク質コンホメーション病はアミロイドプロテオパシーを含まない。
【００５９】
αシヌクレイノパシー
一般に、αシヌクレイノパシーはパーキンソン病(PD)および他の関連疾患を含み、関連疾患には、びまん性レヴィ小体認知症(DLBD；レヴィ小体疾患としても公知)、シャイ・ドレーガー症候群、神経学的起立性低血圧、シャイ・マギー・ドレーガー症候群、パーキンソン・プラス症候群および多系統萎縮症(MSA；シャイ・ドレーガー症候群、神経学的起立性低血圧、およびパーキンソン・プラス症候群の4つの脳変性疾患を分類する名前)が含まれる。この群の疾患の共通点は、レヴィ小体と呼ばれる封入体を形成する神経細胞またはグリア細胞の細胞質内でのαシヌクレインの沈着異常である。
【００６０】
パーキンソン病およびびまん性レヴィ小体認知症では、αシヌクレインはレヴィ小体および異栄養性神経突起の主成分であり；αシヌクレインはまたグリア細胞の細胞質中に蓄積する。多系統萎縮症では、αシヌクレインは細胞質オリゴデンドログリア封入体および神経細胞封入体を形成し、これらはこの疾患の特徴である。
【００６１】
αシヌクレインは140アミノ酸のタンパク質である。その機能は未知であるが、シャペロン活性を有することが示されており(Souza, et al. 2000. FEBS Lett 474：116)、シナプス小胞形成を調節する際に機能することが提案されている(Murphy, et al. 2000. J Neurosci 29：3214)。さらに、αシヌクレインはτ(Jensen, et al. 1999. J Biol Chem 274：25481)および微小管関連タンパク質、MAP-1B(Jensen, et al. 2000. J Biol Chem 275：21500)に結合することが示されている。
【００６２】
αシヌクレイノパシーにおけるαシヌクレインの蓄積は、一般に、線維性構造を有し、これにより、インビトロで不溶性形態および高分子量凝集体が生じるが、これらは、ユビキチンのαシヌクレインへの結合が全てのαシヌクレイン封入体に共通していることを除き、別個のタンパク質へαシヌクレインが結合するという点で異なっている(再検討のため、Ferrer. 2001.Neurologia 16：163を参照のこと)。例えば、MSA患者のレヴィ小体は14-3-3タンパク質を含むことが見いだされており、これらは幾つかの型のシグナル伝達経路を媒介し(Kawamoto, et al. 2002. Ann Neurol 52：722)；PD患者はαシヌクレインと関連するシンフィリン1を含むレヴィ小体を有し(Wakabayashi, et al. 2000. Ann Neurol 47：521)；DLBD患者では、サイクリン依存キナーゼ5(Cdk5)がレヴィ小体中で見いだされている(Takahashi, et al. 2000. Brain Res 862：253)。
【００６３】
αシヌクレイン変異体A30PおよびA53Tを発現するトランスジェニックマウスを開発した。これらのマウスは運動機能の若年進行性の衰退を発症する。神経病理学的に、これらの動物は、神経突起中で典型的なαシヌクレイン免疫反応性レヴィ小体封入体を示す(Putten, et al. 2000. J Neurosci 20：6021；Sommer, et al. 2000. Exp Gerontol 35：1389；Kahle, et al. 2002. J Clin. Invest 110：1429；Kahle, et al. 2001. Am J Pathol. 159；2215；Gomez-Isla, et al. 2003. Neurobiology Aging 24：245-258；Lee, et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA 99：8968)。
【００６４】
パーキンソン病
パーキンソン病(PD)は、緩徐進行性遅発型神経変性疾患である。筋固縮、姿勢不安定性および震えにより特徴づけられる。
【００６５】
最近のデータでは、PDの原因に様々な遺伝因子が関与することが示された。家族性凝集研究により、遅発型PDは重要な遺伝的原因を有することが示唆されている(Payami, et al. 2002. Arch Neurol 59：848)。PDの遺伝型は遺伝子突然変異により引き起こされる。今日までで、4つの遺伝子(αシヌクレイン、パーキン、COOH末端ヒドロラーゼL1およびDJ-1)および幾つかの追加の遺伝子座が、PDの家族型に関連することが示されている(総説として、Shastry. 2000. Neuroscientist 6：234；Shasrty. 2001. Neurosci Res 41：5；Cookson. 2003. Neuron 37：7を参照のこと)。常染色体優性PDはαシヌクレイン遺伝子における突然変異により、常染色体劣性PDはパーキン遺伝子における突然変異による。
【００６６】
いくつかの証拠から、PDの全ての周知の型では、黒質のドーパミン作動性ニューロンにおける有害タンパク質凝集が、神経変性の一般的な機構であることが示唆されている。突然変異がPDの発症と関連する3つのタンパク質(αシヌクレイン、パーキンおよびCOOH末端ヒドロラーゼL1)もまた、散発性PD(Mouradian. 2002. Neurology 58：179)およびDLBL(Schlossmacher, et al. 2002. Am J Pathol 160：1655)のレヴィ小体中に存在する。パーキンソン病の病理学的特徴の1つはレヴィ小体と呼ばれる細胞質内封入体の形成であり；これらはまたDLBDおよびMSAにおいても見られる。レヴィ小体の主構成要素はαシヌクレインである。このように、αシヌクレインはその凝集が神経変性と関連するタンパク質の別の例を提供する。レヴィ小体中のαシヌクレインの蓄積は、αシヌクレイン遺伝子内のいくつかの常染色体優性突然変異と関係することが示されている。これらの置換は明らかに成熟したタンパク質内の高次構造遷移に有利であり、病理的オリゴマーおよびプロトフィブリル型での蓄積にいたる(Polymeropoulos,et al. 1997. Scienece 276：2045； Kruger et al. 1998, Nat Genet 18：106； Conway, et al. 2000. Proc Natl Acad Sci USA 97：571)。PDはまたパーキン遺伝子の劣性突然変異に関係し(Kitada, et al. 1998. Nature 392：605；Lucking, et al. 2000. N Engl J Med 342：1560；Ishikawa and Tusuji. 1996. Neurology 47：160)、E2依存ユビキチンタンパク質リガーゼとしての活性が、プロテアソームを介した分解を受ける運命にあるタンパク質のユビキチン化にとって重要である(Shimura, et al. 2000. Nat Genet 25：302)。そのため、パーキンの機能の損失により、そうでなければ分解の標的となる基質の蓄積または凝集となる。パーキン活性がないと、パーキンの結合パートナーまたは基質、例えば、PaelR1、cdc-rel1、シンフィリン1、αシヌクレイン、αおよびγチューブリン(これらのうちのいくつかは細胞にとって直接毒性である(Petrucelli, et al. 2002. Neuron 36：1007；Imai, et al. 2001. Cell 105：891；Ren, et al. 2003. J Neurosc 23：3316))が蓄積し細胞傷害および細胞死を引き起こすことがある(再検討のため、Cookson. 2003. Neuron 37：7を参照のこと)。別の最近の報告では、レヴィ小体中に存在する別のαシヌクレイン相互作用タンパク質、シンフィリン1の調節不全(変異)が、散発性PDのいくつかの症例の原因であるかもしれないことが示されている(Marx, et al. 2003. Hum Mol Genet 12：1223)。要するに、これらの観察結果から、プロテオソームユビキチン媒介分解経路の調節不全により、細胞毒性および変性の基礎となる封入体を形成する、折り畳み異常の凝集タンパク質の蓄積に至ることがあることが示される。
【００６７】
重要なことには、培養したヒト細胞でのαシヌクレインの蓄積は選択的に、非ドーパミンニューロンではなく、ドーパミンの存在下でドーパミン作動性ニューロンを変性させ、これにより蓄積の選択的毒性が示唆される(Xu, et al. 2002. Nat Med, 8, 600)。37℃で長期間インキュベートした組換えαシヌクレインはインビトロで凝集体および原線維を形成し、その形態はレヴィ小体から単離した原線維に類似する(E1-Agnaf, et al. 1998. FEBS Lett 440：67； Conway, et al. 1998. Nat Med 4：1318)。プロテアソーム阻害剤の存在下でパーキンが過剰発現すると、アグリソーム-様封入体が形成する(Junn, et al. 2002. J Biol Chem 6：47870)。さらに、公知のヒトαシヌクレイン突然変異を発現するマウスは成人発症型神経変性および脳内のαシヌクレインの凝集を示す(Lee, et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8968； Kahle, et al. 2001. Am J Pathol. 159：2215； Kahle, et al. 2002 J Clin Invest 110：1429； Gomez-Isla, et al. 2003. Neurobiology Aging 24：245)。
【００６８】
最近の知見により、アルツハイマー病（AD）患者では高い比率でレヴィ小体も形成されており、扁桃核に最も多いことが示されている（Hamilton. 2000. Brain Pathol, 10: 378；Mukaetova-Ladinska, et al. 2000. J Neuropathol Exp Neurol 59: 408）。興味深いことに、αシヌクレインの高疎水性非アミロイド成分（NAC）領域が、AD患者の脳内で、Aβに次いで二番目に多いアミロイド斑の成分であることも記載されている。
【００６９】
αシヌクレインはインビトロで線維を形成することが示されている。さらに、これはAβと結合してその凝集を促進する（Yoshimoto, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9141）。実際、これは当初、AD斑の非アミロイドβ（Aβ）成分（NAD）の前駆体として同定された（Ueda, et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11282；Iwai. 2000. Biochem Biophys Acta 1502: 95；Masliah, et al. 1996. Am JPathol 148: 201）。NACは疎水性の高い連鎖を有する35アミノ酸長ペプチドであり、インビトロで自己凝集して線維を形成することができる。さらに、これらの線維はインビトロでAβ線維の効率的な種となることができる（Han, et al. 1995. Chem Biol.2: 163-169；Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34: 10139）。実際に、αシヌクレインがその線維形成特性を保つのはそのNACドメインによってである。このため、本発明の化合物によってNACの特性を変化させること、またはNACを標的とすることは、αシヌクレイン性病態に伴うタンパク質凝集体および封入体の形成、さらにはβアミロイドペプチドとαシヌクレインのNACとの凝集体の形成を抑制するための有効な治療手段となりうる。
【００７０】
ポリグルタミン疾患
典型的に致命的な神経系の進行性変性を伴ういくつかの成人発症型疾患は、特異的な標的タンパク質における[CAG]n(ポリグルタミンまたはポリQ)トラクトの伸長により引き起こされることが示されている。今日まで、これらの疾患は、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病としても公知)、脊髄小脳変形症およびハンチントン病(HD)を含む(Kaneko, et al. 1997. Proc Natl Acad Sci 94：10069； Zoghbi and Orr. 2000. Ann Rev Neurosci, 23：217)。
【００７１】
原型的なポリグルタミン疾患、ハンチントン病(HD)は、不随意運動、認知症に進行する認識機能障害、および気分障害により特徴づけられる常染色体優性神経変性疾患である。疾患は、ハンチントン(HD)遺伝子におけるポリグルタミントラクトの伸長により引き起こされる線条体ニューロンの選択的損失により特徴づけられる(Shastry. 1994. Nasir, et al. 1996； Tobin and Singer. 2000. Trends Cell Biol, 10,531)。変異タンパク質(またはポリグルタミン含有細断片)は、患者またはモデルマウスのニューロンでユビキチン化凝集体を、ほとんどの場合核内で形成する。
【００７２】
ポリQ疾患に関与する遺伝子は、機能的には関連しないと考えられるが、それらは全て、タンパク質中のポルグルタミントラクトとなる、各遺伝子のコード領域のCAGトリヌクレオチドリピートという共通の特徴を有する。正常な集団では、ポリQリピートの長さは一般に10〜36の連続グルタミン残基である。しかしながら、これらの疾患状態の各々では、ポリQトラクトの伸長が正常範囲を超え、これにより成人発症型緩徐進行性神経変性となる。伸長が長くなると、発症がより早くなり、より重篤な疾患となる。
【００７３】
これらの疾患は伸長したポリグルタミントラクトによる毒性に起因する共通の分子論的病原を共有する可能性がある。伸長したポリQが疾患タンパク質に、ニューロンに毒性の機能を優先的に付与することが現在では明かである。ポリQ疾患の各々は、異なる神経変性パターン、これにより異なる臨床症状により特徴づけられる。これらの疾患のニューロンの異なる集団の選択的脆弱性はよくわかっていないが、各疾患遺伝子の発現パターンならびに疾患遺伝子産物の正常な機能および相互作用に関連する可能性がある(Dragatsis, et al. 2000. Nature Genet 26：300；Zuccato, et al. 2001. Science 293：493)。
【００７４】
伸長したポリQは、ポリQ疾患の動物モデルおよびその疾患患者の中枢神経系で神経細胞核内封入体を形成することが認識されている(Ross. 1997. Neuron 19：1147)。これらの封入体は、不溶性凝集ポリQ含有タンパク質または他のタンパク質と関連するポリQ含有断片の蓄積から構成される。長いポリQトラクトを有するタンパク質は「極性ジッパー」と呼ばれる逆平行β鎖として誤って折り畳まれ、凝集することが提案されている(Perutz. 1994.Proc Natl Acad Sci USA, 91：5355)。実験系での凝集のための閾ポリQ長とヒト疾患の原因となるCAGリピート長との間の相関により、伸長したポリQの自己会合または凝集が機能の毒性獲得の基礎となるという議論が支持される。幾つかの実験系では、伸長したポリQの毒性は、視認可能な封入体の形成とは別個のものであったが、不溶性分子凝集体の形成は細胞毒性の一貫した特徴であると考えられる(Sisodia. 1998.Cell 95：1； Klement, et al. 1998. Cell 95：41； Saudou, et al. 1998. Cell 95：55； Muchowski, et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA 99：727)。
【００７５】
様々な伸長ポリグルタミンストレッチを有するハンチントンアレルを発現するトランスジェニックマウスは、早期クラスピング(clasping)表現型、運動協調性障害および過活動を発症する。これらの表現型は皮質、中隔、海馬封入体の神経病理学的出現、反応性神経膠症、細胞消失、一般的な脳萎縮症およびハンチントン患者において普通に見られる変化と一貫する細胞封入体と関連する(Schilling, et al. 1999. Hum Mol Genet 8：397； Reddy, et al. 1998. Nat Genet 20：198； DiFiglia, et al. 1997. Scienece 277：1990； Yamamoto, et al. 2000. Cell 101：57)。同様のモデルが他のポリグルタミン疾患に対しても開発されている。
【００７６】
セルピノパシー
セルピノパシーにはα(1)アンチトリプシン(SERPINA1)欠乏症およびニューロセルピン(SERPINI1)遺伝子の突然変異に起因する新しく特徴づけられた神経セルピン封入体を有する家族性脳症(FENIB)が含まれる
【００７７】
セルピン、またはセリンプロテイナーゼ阻害剤は、ウイルス、植物およびヒトを含む広範囲の種において見られるタンパク質のスーパーファミリーである。ファミリーは多くの様々なメンバー、例えば、α1アンチキモトリプシン、C1阻害剤、アンチトロンビンおよびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1を含む。炎症過程、補体過程、凝固過程および線溶過程におけるそれらの役割の他に、セルピンはまた、クロマチン詰め込みに関与し、タンパク質MENTおよびニューロセルピンを含む。α1アンチトリプシンに対する30%を超えるアミノ酸相同性および、3つのβシート(A〜C)基づく保存された三次構造および標的プロテイナーゼに対する偽基質としてのペプチド配列を示す露出した移動性反応ループに基づき、セルピンスーパーファミリーに含有される。
【００７８】
この高次構造はプロテイナーゼ機能にとって必要であるが、疾患を引き起こす高次構造遷移を受けやすくなる。点突然変異は、βシートAを不安定化し、別のセルピン分子のループの取り込みを可能にしている。ポリマー鎖は逐次反応性ループ挿入により得られ、その後細胞内に保持され、累積的に組織損傷に至る(Stein and Carrell. 1995. Nat Struct Biol 2：96)。
【００７９】
セルピンスーパーファミリーのメンバーにおける突然変異と関連する疾患表現型における変動を説明するために、この一般的な機構が提案されており、セルピンスーパーファミリーによりこれらの様々な疾患がセルピノパシーと呼ばれる群に分類される(再検討のため、Lomas and Carrell. 2002. Nat Rev Genet 3：759を参照のこと)。
【００８０】
タウオパシー
広範囲の散発性神経病理学的疾患が、AD患者およびプリオン病患者において観察されるのと同様の線維状τ封入体により主に特徴づけられるという観察結果から、研究者らはτが集合的にタウオパシーと呼ばれるこれらの疾患において原因となる役割を果たすということを提案している。この疾患群には、アルツハイマー病、拳闘家認知症、ダウン症候群、プリオン病、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、好銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、ピック病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、および変化優位アルツハイマー病が含まれる(Lee and Goedert. 2001. Ann Rev Neurosci 24：1121)。
【００８１】
τタンパク質は、中枢神経系および末梢神経系において豊富な低分子量微小管関連タンパク質である。τをコードする遺伝子における多重突然変異は前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム(FTDP-17)と関連するという発見により、異常型のτがこれらの、およびもしかすると他の神経変性疾患の原因であるかもしれないという強い証拠が提供された(Reed, et al. 2001 Neurobiol 22：89)。さらに、τ遺伝子に関連する多型は、散発性大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺およびパーキンソン病に対する危険因子であると考えられる(Martin, et al. 2001. J Am Med Assoc 286：2245；Cole, et al. 1999. Semin Neurol 19：407)。ADの特徴である神経原線維変化(NFT)(上記参照のこと)はまた、過剰リン酸化微小管τタンパク質の細胞内凝集体から構成される。実際、過剰リン酸化は、τが集合して凝集体になるのに有利な翻訳後事象であると考えられる。
【００８２】
これらの疾患の各々により影響を受ける脳の領域は異なっているが、証拠から、幾つかの共通の特徴が、それらの全てにおいて生じると考えられる：異常なτの過剰リン酸化に至るτのスプライシング障害、τの線維化および最終的なτの凝集体への沈着(再検討のため、Avila. 2000. FEBS Lett 476：89； Tayler, et al. 2002. Science, 296：1991を参照のこと)。
【００８３】
前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム患者において見いだされた、突然変異を有するτの長いアイソフォームを発現するトランスジェニックマウスは、前脳ニューロン内のコンゴレッド親和性過剰リン酸化τ封入体の発現により特徴づけられるタウオパシーを発症する。これらの封入体は18ヶ月もの若い年齢で現れる。ヒトの場合のように、τ封入体は、突然変異型τと内因性野生型τの両方から構成され、微小管破壊および影響を受けたニューロンの火炎状変換と関連する。行動的に、高齢のトランスジェニック突然変異τマウスは、認知障害、特に連想記憶障害を示す(Lewis, et al. 2000. Nat Genet 25：402； Gotz, et al. 2001. J Biol Chem 276：529； Tatebayashi, et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA 99： 13896； Gotz, et al. 2001. Eur J Neurosci. 13：2131； Tanemura, et al. 2002. J Neurosci 22：133； Ishihara, et al. 1999. Neuron 24：751； Spittaels, et al. 1999. Am J Pathol 155：2153； Probst, et al. 2000. Acta Neuropathol 99：469)。
【００８４】
他の関連タンパク質凝集疾患
筋萎縮性側索硬化症(ALS)
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は上位および下位運動ニューロンの進行性神経変性疾患である。ALS症例の約10%が遺伝性であり；残りが散発性であり(Cole, et al. 1999. Semin Neurol, 19：407)、運動ニューロンの変性および消失ならびにグリオーシスにより神経病理学的に特徴づけられる。細胞内封入体が、変性ニューロンおよびグリア内で見られる(Rowland, et al. 2001. N Eng J Med, 344：1688)。遺伝的症例のうち、約20%がスーパーオキシド・ジムスターゼ1(SOD1)をコードする遺伝子の突然変異により引き起こされる。70を超える異なる病原性SOD1突然変異が記述されている。家族性ALSは神経病理学的に、突然変異SOD1から構成されるニューロンレヴィ小体様ヒアリン封入体および星状細胞ヒアリン封入体により特徴づけられる。突然変異SOD1凝集体の病原性毒性は、突然変異SOD1媒介疾患のモデルマウスが、運動ニューロン中、場合によってはそれらの周囲の星状細胞内の顕著な細胞内封入体を特徴とするという観察結果により支持される(Cleveland and Liu. 2000. Nature Med 6：1320)。
【００８５】
白内障
αクリスタリンの突然変異により白内障が引き起こされる。αクリスタリンは哺乳動物の目のレンズの主タンパク質成分である。これらは、多くのタンパク質の折り畳みに関与する分子シャペロンであり、いくつかのファミリーが、哺乳動物細胞内に存在することが知られており、小熱ショックタンパク質(sHSP)ファミリーが含まれる。sHSPは約15〜30kDaの分子量を有する。αクリスタリンは、ストレスによる有害タンパク質凝集を阻害する能力により透明度の維持において重要な役割を果たすと考えられる。αクリスタリンは、他のレンズクリスタリンおよび折り畳まれていないタンパク質の凝集を、そのタンパク質を高分子量複合体内に「トラップ」することにより阻止する。しかしながら、老化に伴い、αクリスタリンのシャペロン機能は低下し、光散乱凝集体または封入体が形成してしまう。レンズの中心部分内では、損傷したタンパク質のターンオーバーがなく、そのため、αクリスタリンの翻訳後修飾が蓄積し、これによりさらにそれらのシャペロン機能が低下し、このため、白内障レンズの形成に至る(再検討のため、Horwitz. 2003. Exp Eye Res. 76：145を参照のこと)。
【００８６】
ウィルソン病
ウィルソン病は、肝細胞からの銅の排泄の欠陥により体内に銅が蓄積することにより特徴づけられる遺伝病である。ウィルソン病遺伝子産物、ATP7Bの細胞内局在化が最近、遅発型エンドソームとして同定された。ATP7Bは銅の膜トランスポーターである。ウィルソン病患者においては様々な突然変異が実証されている。臨床症状は患者間で大きく異なる。緑色蛍光タンパク質によりタグをつけた、普通のATP7B変異体、His1069GlnはHuh7およびHEK293細胞において発現された。この変異タンパク質は遅発型エンドソーム中には局在せず、細胞質中のプロテアソームにより分解された。さらに、His1069Glnは、微小管形成中心で分解物および中間線維から構成されるアグリソームを形成した(Harada, et al. 2001. Gastroenterology 121：1264)。さらに、ユビキチンおよび熱ショックタンパク質、hsp70およびhsp90は、ウィルソン病患者の肝臓生検切片中のアグリソーム内に共局在化することが示されている(Riley. 2003. Exp Mol Pathol 74：168)。ウィルソン病患者におけるアグリソームの特性に基づき(核周辺領域への局在化、プロテアソームサブユニット、トランスグルタミナーゼおよび熱ショックタンパク質との共局在化)により、ウィルソン病は、タンパク質コンホメーション病のメンバーとして含まれるという提言に至っている(French. 2001. Gastroenterology 121：1264)。
【００８７】
本発明の化合物
本発明は、対象に、有効量の、下記式のいずれかによる化合物を投与し、タンパク質凝集疾患を治療または予防する段階を含む、対象(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)において(本明細書で規定されるように)アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患を治療または予防する方法に関する。別の態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与し、タンパク質凝集疾患を予防、阻害、治療または調節する段階を含む、対象(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)において(本明細書で規定されるように)アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患を予防、阻害、治療または調節する方法に関する。
【００８８】
本発明の化合物例の1つの群は、アルキルスルホン酸であり、式Q-[-Y--X+]n’の構造を有することができ、ここで、Qは担体分子(carrier molecule)であり；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；X+はカチオン基、例えば正に荷電した原子または他の部分である。適した担体分子としては、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環基、複素環基、芳香族基またはそれらの組み合わせが挙げられる。担体分子は、1つまたは複数のアミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、チオール基、またはヒドロキシ基により置換することができる。WO 96/28187、WO 01/85093、および米国特許第5,840,294号を参照のこと。
【００８９】
本発明の化合物の1つの特定の基は下記式を有する：
2007521255.tif 000006
式中、Yはアミノ基(式-NRaRbを有する)またはスルホン酸基(式-SO3-X+を有する)のいずれかであり、nは1〜5の整数であり、Xは水素またはカチオン基(例えばナトリウム)である。いくつかの例示的なアルキルスルホン酸は下記を含む：
2007521255.tif 000007
【００９０】
いくつかの場合において、アルキルスルホン酸は「小分子」、すなわち、それ自体遺伝子転写または翻訳産物(例えば、タンパク質、RNA、またはDNA)ではなく、低分子量、例えば約2500未満を有する化合物である。別の場合では、化合物は生物学的産物、例えば抗体または免疫原性ペプチドであってもよい。
【００９１】
アルキルスルホン酸は、例えば、米国特許第5,643,562号；第5,972,328号；第5,728,375号；第5,840,294号；第4,657,704号；および「SYNTHETIC PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS FOR TREATING AMYLOIDOSIS」と題する米国特許仮出願(代理人整理番号NBI-156-1、2003年6月23日に出願)において記述されている一般的な反応スキームにおいて説明されている方法により、またはそれらの改良により、容易に入手可能な開始材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製してもよい。これらの反応において、変異体を使用することも可能である。変異体はそれ自体公知であるが、ここでは言及しない。本明細書で記述した化合物の、同じ一般的性質を有し、1つまたは複数の簡単な置換基が変化され(これにより化合物の本質的な性質または有用性に悪影響を与えない)機能的および構造的等価物は、当技術分野で公知の様々な方法により調製することができる。
【００９２】
本明細書で使用される「アルキルスルホン酸」という用語は、置換または非置換アルキルスルホン酸、および置換または非置換低級アルキルスルホン酸を含む。アミノ置換化合物はとりわけ注目に値し、本発明は、置換または非置換アミノ置換アルキルスルホン酸、および置換または非置換アミノ置換低級アルキルスルホン酸に関し、その例は3-アミノ-1-プロパンスルホン酸である。また、本明細書で使用される「アルキルスルホン酸」という用語は、「アルカンスルホン酸」という用語と同義であると解釈すべきである。
【００９３】
本発明は置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸、またはそれらのエステルもしくはアミド(それらの薬学的に許容される塩を含む)を対象とする。例えば、本発明は、置換または非置換アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミド(薬学的に許容されるその塩を含む)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、置換または非置換低級アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミド(薬学的に許容されるその塩を含む)の化合物に関する。同様に、本発明は(置換-または非置換-アミノ)-置換アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミド(薬学的に許容されるその塩を含む)である化合物を含む。さらに別の態様では、化合物は(置換-または非置換-アミノ)-置換低級アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミド(薬学的に許容されるその塩を含む)である。
【００９４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」基には、1つまたは複数の炭素原子を有する飽和炭化水素が含まれ、これには、直鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」基もしくは「脂環式」基もしくは「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、分枝鎖状アルキル基（イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチルなど）およびアルキル置換型アルキル基（例えば、アルキル置換型シクロアルキル基およびシクロアルキル置換型アルキル基）が含まれる。「脂肪族基」という用語には、代表的には1〜22個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖を特徴とする有機部分が含まれる。複雑な構造の場合、鎖が分枝、橋かけ（bridge）または架橋することもある。脂肪族基にはアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。
【００９５】
したがって、本発明は、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸、および置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸である置換または非置換アルキルスルホン酸に関する。
【００９６】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含む。そのような非対称性から生じる異性体(例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー)は、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。すなわち、特に明記されていない限り、いずれの不斉炭素中心も(R)-または(S)-立体化学を有してもよい。そのような異性体は、古典的分離技術により、および立体化学制御合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本発明の化合物は溶媒和されていない形態、および許容される溶媒、例えば水、THF、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のための溶媒和されていない形態と等価であると考えられる。「溶媒和」という用語は、化合物の1つまたは複数の分子を、薬学的溶媒、例えば、水、エタノールなどの1つまたは複数の分子と共に含む凝集体を示す。
【００９７】
ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に30個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C30、または分枝鎖状の場合はC3-C30であってよい。ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に20個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C20、または分枝鎖状の場合はC3-C20であってよく、さらに例えば18個またはそれ未満であってもよい。同様に、例えばシクロアルキル基は、環構造内に炭素原子4〜10個を有するか、または環構造内に炭素原子4〜7個を有する。
【００９８】
「低級アルキル」という用語は、鎖内に炭素1〜6個を有するアルキル基、および環構造内に炭素3〜6個を有するシクロアルキル基のことを指す。炭素数を別に指定する場合を除き、本明細書において使用される「低級アルキル」とは、その部分が少なくとも1個かつ約8個未満の炭素原子を有することを意味する。ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基は、6個またはそれ未満の炭素原子をその骨格内に有し（例えば、直鎖状の場合はC1-C6、分枝鎖状の場合はC3-C6）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルである。同様に、好ましいシクロアルキル基は環構造内に炭素原子3〜8個、例えば環構造内に炭素5個または6個を有していてもよい。「C1-C6アルキル」における「C1-C6」という用語は、アルキル基が炭素原子を1〜6個有することを意味する。
【００９９】
さらに、別に指定する場合を除き、アルキルという用語には「非置換型アルキル」および「置換型アルキル」の両方が含まれ、このうち後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素を置換した置換基を有するアルキル基のことを指す。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルカンスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリールまたは芳香族（複素環式芳香族）の各基が含まれる。
【０１００】
「アリールアルキル」基とは、アリール基による置換を受けたアルキル基のことである（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））。「アルキルアリール」部分とは、アルキル基による置換を受けたアリール基のことである（例えば、p-メチルフェニル（すなわち、p-トリル））。「n-アルキル」という用語は、直鎖（すなわち、非分枝）非置換型アルキル基のことを意味する。「アルキレン」基とは、対応するアルキル基の二価類似体のことである。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキルに類似しているが、それぞれ炭素-炭素二重結合または三重結合を少なくとも1つ含む不飽和脂肪族基のことを指す。適したアルケニル基およびアルキニル基には、2個〜約12個の炭素原子、好ましくは2個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【０１０１】
「芳香族基」または「アリール基」という用語には、不飽和性および芳香族性の環状炭化水素、ならびに1つまたは複数の環を含む不飽和性および芳香族性の複素環が含まれる。アリール基が、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい（例えば、テトラリン）。「アリーレン」基とは、アリール基の二価類似体である。同じくアリール基は、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい（例えば、テトラリン）。
【０１０２】
「複素環基」には、環内の炭素原子の1つまたは複数が炭素以外の元素、例えば、窒素、イオウまたは酸素である、炭素環式基に類似した閉鎖環構造が含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよい。さらに、複素環基（ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニルおよびフリルなど）が芳香族の性質を有しても 、その場合にはそれらを「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」基と呼んでもよい。
【０１０３】
別に明記する場合を除き、アリール基および複素環基（ヘテロアリールを含む）が、1つまたは複数の成分原子による置換を受けてもよい。複素環式芳香族基および複素環式脂環基の例は、それぞれが3員〜約8員の環である1〜3個の別個の環または縮合環、および1つまたは複数のN、OまたはSヘテロ原子を有しうる。一般に、「ヘテロ原子」という用語には、炭素および水素以外の任意の元素が含まれ、その好ましい例には、窒素、酸素、イオウおよびリンが含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよく、芳香族性であってもよい。
【０１０４】
複素環の例には、以下のものが非制限的に含まれる：アクリジニル；アゾシニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；ベンゾチオフェニル；ベンゾキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズトリアゾリル；ベンズテトラゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイミダゾリニル；カルバゾリル；4aH-カルバゾリル；カルボリニル；クロマニル；クロメニル；シンノリニル；デカヒドロキノリニル；2H,6H-1,5,2-ジチアジニル；ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン；フラニル；フラザニル；イミダゾリジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；1H-インダゾリル；インドレニル；インドリニル；インドリジニリル；インドリル；3H-インドリル；イソベンゾフラニル；イソクロマニル；イソインダゾリル；イソインドリニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；メチレンジオキシフェニル；モルホリニル；ナフチリジニル；オクタヒドロイソキノリニル；オキサジアゾリル；1,2,3-オキサジアゾリル；1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；ピリミジニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチジニル；フェノキサジニル；フタラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；ピペリドニル；4-ピペリドニル；ピペロニル；プテリジニル；プリニル；ピラニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリドオキサゾール；ピリドイミダゾール；ピリドチアゾール；ピリジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピロリジニル；ピロリニル；2H-ピロリル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；4H-キノリジニル；キノキサリニル；キヌクリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラゾリル；6H-1,2,5-チアジアジニル；1,2,3-チアジアゾリル；1,2,4-チアジアゾリル；1,2,5-チアジアゾリル；1,3,4-チアジアゾリル；チアントレニル；チアゾリル；チエニル；チエノチアゾリル；チエノオキサゾリル；チエノイミダゾリル；チオフェニル；トリアジニル；1,2,3-トリアゾリル；1,2,4-トリアゾリル；1,2,5-トリアゾリル；1,3,4-トリアゾリル；およびキサンテニル。好ましい複素環には、以下のものが非制限的に含まれる：ピリジニル；フラニル；チエニル；ピロリル；ピラゾリル；ピロリジニル；イミダゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；1H-インダゾリル；オキサゾリジニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズイソキサゾリル；オキシインドリル；ベンゾキサゾリニル；およびイサチノイル（isatinoyl）基。例えば以上の複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物も同じく含まれる。
【０１０５】
一般的な炭化水素アリール基は、1つの環を有するフェニル基である。二環式炭化水素アリール基には、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニルおよびアズレニル基、ならびにそれらの部分的水素化類似体、例えばインダニルおよびテトラヒドロナフチルなどが含まれる。三環式炭化水素アリール基の例には、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニル基が含まれる。
【０１０６】
アリール基にはまた、ヘテロ単環式アリール基、すなわち単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基など；ならびにそれらの酸化類似体、例えばピリドニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、イソキサゾリニルおよびチアゾリニル基なども含まれる。対応する水素化（すなわち、非芳香族性）ヘテロ単環式基には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルおよびピペリジノ、ピペラジニルならびにモルホリノおよびモルホリニル基が含まれる。
【０１０７】
アリール基にはまた、縮合した二環式ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノロニル、キノロニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基、ならびに部分的水素化類似体、例えばクロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロインドリル基も含まれる。アリール基にはまた、縮合した三環式基、例えばフェノキサチジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフラニル基も含まれる。
【０１０８】
いくつかの代表的なアリール基には、置換型または非置換型の五員環式および六員環式の単環基が含まれる。もう1つの面において、各々のAr基は、置換型または非置換型のフェニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアオゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル基からなる群より選択されうる。さらに別の例には、置換型または非置換型のフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリル基が含まれる。
【０１０９】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書で用いる場合、式-NRａRｂである非置換型または置換型の部分のことを指し、式中、RａおよびRｂはそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールまたは複素環である、またはRａおよびRｂはそれらに結合した窒素原子とともに、環内に3〜8個の原子を有する環状部分を形成する。したがって、アミノという用語には、別に指定する場合を除き、ピペリジニル基またはピロリジニル基などの環状アミノ部分が含まれる。したがって、本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が結合したアルキル基のことを意味する。適したアルキルアミノ基には、1個〜約12個の炭素原子、例えば1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。アミノという用語には、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物または部分が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも2つのアルキル基と結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素がそれぞれ少なくとも1つまたは2つのアリール基と結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基と結合したアミノ基のことを指す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のことを指す。「アミド」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素と結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。
【０１１０】
「アルキルチオ」という用語は、スルフヒドリル基が結合したアルキル基のことを指す。適したアルキルチオ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【０１１１】
本明細書で用いる「アルキルカルボキシル」という用語は、カルボキシル基が結合したアルキル基のことを意味する。
【０１１２】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子が結合したアルキル基のことを意味する。代表的なアルコキシ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。アルコキシ基がまた、以下のような基による置換を受けていてもよい：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基など、ならびに過ハロゲン化アルコキシ基が非制限的に含まれる。
【０１１３】
「アシルアミノ」という用語には、アミノ部分にアシル基が結合している部分が含まれる。例えば、アシルアミノ基には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【０１１４】
「アルコキシアルキル」「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置換した酸素、窒素またはイオウ原子をさらに含む、上記のようなアルキル基が含まれる。
【０１１５】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、炭素が二重結合によって酸素原子と結合している化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
【０１１６】
「エーテル」または「エーテル性」という用語には、2つの炭素原子と結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、エーテルまたはエーテル基には「アルコキシアルキル」が含まれ、これはアルコキシ基による置換を受けたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のことを指す。
【０１１７】
「スルホン酸」または「スルホネート」基とは、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3-X+基のことであり、式中、X+はカチオン性対イオン基である。同様に、「スルホン酸」化合物は、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3-X+基を有し、式中、X+はカチオン基である。本明細書で用いる「スルフェート」という用語は、炭素原子と結合した-OSO3H基または-OSO3-X+基のことであり、「硫酸」化合物は炭素原子と結合した-SO3H基または-OSO3-X+基を有し、式中、X+はカチオン基である。本発明によれば、適したカチオン基は水素原子であってもよい。いくつかの場合には、カチオン基は実際には、生理的pHで正に荷電している、治療用化合物上の別の基、例えばアミノ基であってもよい。
【０１１８】
「対イオン」は電気的中性を維持するために必要であり、本発明の組成物においては薬学的に許容される。アニオン基と共有結合したカチオン基を含む化合物を「分子内塩」と呼ぶこともできる。アニオン性対イオンの例には、ハロゲン化物イオン、トリフラート、硫酸イオン、硝酸イオン、水酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、リン酸イオン、シュウ酸イオン、シアンイオン、アルキルカルボキシルレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、アルコキシド、チオアルコキシド、アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン化アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、吉草酸イオン、オレイン酸イオン、パルミチン酸イオン、パルミチン酸イオン、ラウリン酸イオン、ホウ酸イオン、安息香酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸イオンまたはラクトビオネートが含まれる。アニオン基と共有結合したカチオン基を含む化合物を「分子内塩」と呼ぶこともできる。
【０１１９】
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する；「ハロゲン」または「ハロゲノ」または「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iのことを指す；「チオール」「チオ」または「メルカプト」という用語は、SHのことを意味する；「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、-OHのことを意味する。
【０１２０】
「アシル」という用語は、その炭素原子を介して、水素（すなわち、ホルミル）、脂肪族基（例えば、アセチル）、芳香族基（例えば、ベンゾイル）などと結合したカルボニル基のことを指す。「置換アシル」という用語には、1つまたは複数の炭素原子上の水素原子のうち1つまたは複数が、例えば以下の部分によって置換されたアシル基が含まれる：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリニル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。
【０１２１】
別に指定する場合を除き、以上に考察した基を含む、本発明の化合物の化学基は「置換型または非置換型」のいずれでもよい。いくつかの態様において、「置換された」という用語は、その部分に、分子がその意図した機能を遂行しうるようにする水素以外の置換基（すなわち、ほとんどの場合には水素が置換される）が配置されて存在することを意味する。置換基の例には、以下より選択される部分が含まれる：直鎖状または分岐状アルキル（例えば、C1-C5）、シクロアルキル（例えば、C3-C8）、アミノ基（-NH2を含む）、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、ハロゲン（例えば、-F、-Cl、-Br、または-I）、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、および-CO2H。置換基の例には、以下より選択される部分が含まれる：直鎖状または分枝状アルキル（好ましくはC1-C5）、シクロアルキル（好ましくはC3-C8）、アルコキシ（好ましくはC1-C6）、チオアルキル（好ましくはC1-C6）、アルケニル（好ましくはC2-C6）、アルキニル（好ましくはC2-C6）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリール基、ならびに(CR'R'')0-3NR'R''（例えば、-NH2）,(CR'R'')0-3CN（例えば、-CN）、-NO2、ハロゲン（例えば、-F、-Cl、-Brまたは-I）,(CR'R'')0-3C（ハロゲン）3（例えば、-CF3）、(CR'R'')0-3CH（ハロゲン)2、(CR'R'')0-3CH2（ハロゲン）、(CR'R'')0-3CONR'R''、(CR'R'')0-3(CNH)NR'R''、(CR'R'')0-3S(O)1-2NR'R''、(CR'R'')0-3CHO、(CR'R'')0-3O(CR'R'')0-3H、(CR'R'')0-3S(O)0-3R'（例えば、-SO3H）、(CR'R'')0-3O(CR'R'')0-3H（例えば、-CH2OCH3および-OCH3）、(CR'R'')0-3S(CR'R'')0-3H（例えば、-SHおよび-SCH3）、(CR'R'')0-3OH（例えば、-OH）、(CR'R'')0-3COR'、(CR'R'')0-3（置換型または非置換型フェニル）、(CR'R'')0-3（C3-C8シクロアルキル）、(CR'R'')0-3C02R'（例えば、-CO2H）および(CR'R'')0-3OR'基、式中、R'およびR''はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまたはアリール基である；または任意の天然アミノ酸の側鎖。
【０１２２】
もう1つの態様において、置換基を、以下のものより選択することもできる：直鎖状または分枝状のアルキル（好ましくはC1-C5）、シクロアルキル（好ましくはC3-C8）、アルコキシ（好ましくはC1-C6）、チオアルキル（好ましくはC1-C6）、アルケニル（好ましくはC2-C6）、アルキニル（好ましくはC2-C6）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、(CR'R'')0-10NR'R''（例えば、-NH2）、(CR'R'')0-10CN（例えば、-CN）、NO2、ハロゲン（例えば、F、Cl、BrまたはI）,(CR'R'')0-10C（ハロゲン）3（例えば、-CF3）、(CR'R'')0-10CH（ハロゲン）2、(CR'R'')0-10CH2（ハロゲン）、(CR'R'')0-10CONR'R''、(CR'R'')0-10（CNH）NR'R''、(CR'R'')0-10S(O)1-2NR'R''、(CR'R'')0-10CH0、(CR'R'')0-10O(CR'R'')0-10H、(CR'R'')0-10S(O)0-3R'（例えば、-SO3H）、(CR'R'')0-10O(CR'R'')0-10H（例えば、-CH2OCH3および-OCH3）、(CR'R'')0-10S(CR'R'')0-3H（例えば、-SHおよび-SCH3）、(CR'R'')0-10OH（例えば、-OH）、(CR'R'')0-10COR'、(CR'R'')0-10（置換型または非置換型フェニル）、(CR'R'')0-10（C3-C8シクロアルキル）、(CR'R'')0-10CO2R'（例えば、-CO2H）もしくは(CR'R'')0-100R'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖；式中、R'およびR''はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルもしくはアリール基である、またはR'およびR''は一体としてベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基である。
【０１２３】
「置換」または「により置換された」には、置換される原子および置換基が許容される原子価の点で合致すること、および置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に生じないものが生じることという暗黙的な条件が含まれることが理解されると考えられる。本明細書で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることを意味している。幅広い面において、許容される置換基には、有機化合物の環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロサイクリック、芳香族および非芳香族性の置換基が含まれる。許容される置換基は、1つでも複数でもよい。
【０１２４】
「置換」または「により置換された」には、置換される原子および置換基が許容される原子価の点で合致すること、および置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に生じないものが生じることという暗黙的な条件が含まれることが理解されると考えられる。本明細書で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることを意味している。幅広い面において、許容される置換基には、有機化合物の環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロサイクリック、芳香族および非芳香族性の置換基が含まれる。許容される置換基は、1つであっても複数であってもよく、適切な有機化合物にとって同じであっても異なっていてもよい。
【０１２５】
いくつかの態様において、「置換基」は、例えば、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、複素環、アラルキルおよびアリール（ヘテロアリールを含む）の各基からなる群より選択される。
【０１２６】
本発明に係る化合物として用いることができる化合物のさらなる例には、「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AMYLOID-RELATED DISEASES」（代理人整理番号：NBI-162-1、2003年6月23日に出願）および「METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF AMYLOID- AND EPILEPTOGENESIS-ASSOCIATED DISEASES」（代理人整理番号：NBI-163-1、2003年6月23日に出願）と題する米国特許仮出願に記載の化合物が含まれる。
【０１２７】
1つの態様において、本発明は、式I-Aの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である化合物を有する組成物に少なくとも一部は関する：
2007521255.tif 000008
式中、
R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成基であり（すなわち、プロドラッグなどにおける場合。これについては本明細書の別の箇所で述べる）；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。ただし条件として、R1がアルキルである場合にはL1は存在しない。
【０１２８】
もう1つの態様において、本発明は、式II-Aの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である化合物を有する組成物に少なくとも一部は関する：
2007521255.tif 000009
式中、
R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1と連結して複素環を形成し；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分であり；
mは0または1であり；
nは1、2、3または4であり；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない。ただし条件として、R1がアルキルである場合にはLは存在しない。
【０１２９】
さらにもう1つの態様において、本発明は、式III-Aの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルである化合物を有する組成物に少なくとも一部は関する：
2007521255.tif 000010
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただし条件として、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、式IIIa-Aの部分（moiety）であり、
2007521255.tif 000011
式中、
mは0、1、2、3または4であり；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される。ただし条件として、前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない。
【０１３０】
もう1つの態様において、本発明は、式IV-Aの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルである化合物を有する組成物に少なくとも一部は関する：
2007521255.tif 000012
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成するか、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成し；
mは0、1、2、3または4であり；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される。
【０１３１】
もう1つの態様において、本発明は、式V-Aの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグである化合物を有する組成物を含む：
2007521255.tif 000013
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基であり；
mは0、1、2または3であり；
R14は水素または保護基であり；
R15は水素、アルキルまたはアリールである。
【０１３２】
もう1つの態様において、本発明は、式VI-Aの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である化合物を有する組成物を含む：
2007521255.tif 000014
式中、
nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
R19は水素、アルキルまたはアリールであり；
Y1は酸素、イオウまたは窒素であり；
Y2は炭素、窒素または酸素であり；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素であれば存在せず；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシであり；またはY1が酸素もしくはイオウであればR22は存在せず；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよい。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、式VII-Aの化合物である化合物、および薬学的に許容されるその塩を有する組成物を含む：
2007521255.tif 000015
式中、
nは2、3、または4であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、または、Aが窒素である場合、AとR11は一体として天然または非天然アミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルを形成していてもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3、または4であり；
Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；
zは0、1、2、3、4または5であり；
mは0または1であり；
R24は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
各R25は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立して選択される。
【０１３４】
追加の化合物としては、例えば、式I-Bの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグが挙げられる：
2007521255.tif 000016
式中、
Xは酸素または窒素であり；
ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり；
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R1およびR7はそれぞれ独立して、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；
Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；
pは0、1、2、3または4であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
R3は水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである。
【０１３５】
別の態様では、mは0、1または2である。さらに別の態様では、nは0、1、または2である。さらに別の態様では、R3はアリール、例えはヘテロアリールまたはフェニルである。さらに別の態様では、ZはS(O)2である。
【０１３６】
別の態様では、本発明の化合物は式II-Bの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである：
2007521255.tif 000017
式中、
各R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環または複素環からなる群より選択され；
Jは存在しないか、あるいは酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルチオ、アルキレニルアミノ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、もしくはアルケニルチオ(それらに限定されない)からなる群の二価結合部分であり；
qは1、2、3、4または5である。
【０１３７】
さらに別の態様では、本発明の化合物は式III-Bの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである：
2007521255.tif 000018
式中、
Xは酸素または窒素であり；
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
qは1、2、3、4または5であり；
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；
Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；
pは0、1、2、3または4であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
R5は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群より選択され；
qは1〜5から選択される整数であり；
Jは存在しないか、あるいは酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、もしくはアルケニルチオ(それらに限定されない)からなる群の二価結合部分である。
【０１３８】
さらに別の態様では、本発明の化合物は下記の通りである：
2007521255.tif 000019
【０１３９】
別の態様では、mは0である。
【０１４０】
別の態様では、本発型は式V-Bの化合物に関する：
2007521255.tif 000020
式中、
R6は置換または非置換複素環部分である。
【０１４１】
別の態様では、mは0または1である。別の態様では、nは0または1である。さらに別の態様では、R6はチアゾリル、オキサゾイリル、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、またはオキサジニルである。さらに別の態様では、ZはS(O)2である。
【０１４２】
本発明はまた、式I-C(WO 00/64,420を参照のこと)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグに関する：
2007521255.tif 000021
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換脂肪族またはアリール基であり；
ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり；
kおよびmは0または1であり、ただし、kが1の時、R1は水素原子ではなく、mが1の時、R2は水素原子ではないことを条件とする。1つの態様では、kまたはmのうちの少なくとも1つが1に等しくなければならない。変数pおよびsはそれぞれ独立して、所定の標的部位に対する治療化合物の生体内分布が、治療化合物の活性が維持されている間、阻止されないように選択された正の整数である。Tは結合基(例えばアルキレン基)であり、Yは式SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+の基であり；ここで、X+はカチオン基である。
【０１４３】
式I-Cの別の態様では、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここでアルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、単環芳香族基、または水素原子であり、またはR1およびR2は、それらに結合している窒素原子と共に、縮合環構造をとる複素環基を形成し；kおよびmは0であり、pおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【０１４４】
式I-Cの別の態様では、R1はアルキル、アルケニル、または芳香族基であり；R2は水素原子、アルキル基、または芳香族基であり、またはR1およびR2は一体として縮合環構造をとる複素環基を形成し；ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり； kは1であり、mは0または1であり、ただし、kが1の時、R1は水素原子ではなく、mが1の時、R2は水素原子ではないことを条件とし；pおよびsはそれぞれ1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【０１４５】
別の局面では、式I-Cの化合物では、R1およびR2はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、またはR1およびR2は、それらに結合している窒素原子と共に、縮合環構造をとる複素環基を形成し；kおよびmは0であり、pおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【０１４６】
式I-Cのさらに別の態様では、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここでアルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、単環芳香族基、または水素原子であり、アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく、またはR1およびR2は、それらに結合している窒素原子と共に、縮合環構造をとる複素環基を形成し；kおよびmは0であり、pおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【０１４７】
さらにもう1つの態様において、本発明は、式I-Dの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する：
2007521255.tif 000022
式中、
R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成基であり；かつ
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。ただし条件として、R1がアルキルである場合にはLは存在しない。
【０１４８】
さらにもう1つの態様において、本発明は、式II-Dの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する：
2007521255.tif 000023
式中、
R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1と連結して複素環を形成し；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分であり；
mは0または1であり；
nは1、2、3または4であり；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない。ただし条件として、R1がアルキルである場合にはLは存在しない。
【０１４９】
さらにもう1つの態様において、R2は水素である。もう1つのさらなる態様において、R1は直鎖アルキル、例えば、エチル、n-ペンチル、n-ヘプチルまたはn-オクチルである。もう1つの態様において、R1はt-ブチルである。さらにもう1つの代替的な態様において、R1はC7-C10ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル、例えばトリシクロ［3.3.1.03,7］デシル（またはアダマンチル）、ビシクロ［2.1.2］ヘプチルまたはインドリルなどである。もう1つの代替的な態様において、R1はテトラヒドロナフチルである。
【０１５０】
1つの態様において、L2は-(CH2)3-である。もう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)4-または-(CH2)5-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)2-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は置換アルキル、例えば、-CH2-(CHOH)-CH2-である。
【０１５１】
もう1つの態様において、L1はCH2CH2であるか、または存在しない。
【０１５２】
さらにもう1つの態様において、R1は分枝アルキル、例えば、t-ブチルである。もう1つの態様において、R1はアダマニルである。もう1つの態様において、R1は環状アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ-オクチルなどである。シクロアルキル部分がさらに、例えば別のアルキル基、または分子が意図した機能を遂行することを可能にする他の基によって置換されてもよい。もう1つの態様において、R1はプロパルギル部分（例えば、HC≡C-）によって置換されたアルキルである。もう1つの態様において、R1は1つまたは複数のメチルまたはプロパルギル基によって置換されたシクロヘキシルである。
【０１５３】
別の態様では、L1はC1〜C2アルキル結合基(例えば、-CH(CH3)-または-(CH2)2-)である。別の態様では、R1はフェニルである。一定の態様では、R1はメトキシ基により置換される。他の態様では、L1はC3、例えば、-(CH2)3-またはC(CH3)2-である。一定の態様では、L1は、例えば、アルコキシ、カルボン酸(-COOH)、ベンジル、アミド(-C=O--NH-)、またはエステル(C=O-C-O)基により置換される。一定の態様では、エステル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、またはベンジルエステルである。他の態様では、エステル基はプロペニルであってもよい。他の態様では、L1はカルボン酸基により置換される。別の態様では、R1は置換アミド基により置換され、ここで、アミド基はアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基により置換される。別の態様では、アルキルR1基は-C=O-NH-OH、C=O-NH2、またはアミド基により置換される。一定の態様では、アミド基はアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアリール基により置換される。別の態様では、アミド基は-CH(CH2)2基により置換される。R1はそれ自体、フェニルにより置換されていてもよく、分枝または直鎖アルキルであってもよい。一定の態様では、R1はまた、チオエーテル部分により置換されてもよい。チオエーテルの例としては、S-Me、S-Et、などが挙げられる。一定の態様では、アルキルR1部分はアリールまたはチオエーテル部分およびアミド部分の両方により置換される。他の態様では、アルキルR1部分はチオエーテルおよびカルボン酸部分の両方により置換されてもよい。他の態様では、アルキルR1基はヒドロキシルにより置換される。R1基、例えば、アルキルR1基はまた、チオエーテルおよびヒドロキシル基の両方により置換されてもよい。他の態様では、R1基、例えばアルキルR1基はシアノ基により置換される。-CN部分を含むR1基の例としては、-C(CH3)2CN、1つまたは複数のシアノ基により置換されたシクロヘキシル、などが挙げられる。
【０１５４】
別の態様では、アルキルR1基はアリール基により置換される。アリール基は、例えば、置換フェニルであってもよい。置換フェニルはヒドロキシ、シアノおよびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。別の態様では、アルキルR1基はテトラゾリルまたは置換もしくは非置換ベンジルにより置換される。
【０１５５】
他の態様では、L1は-CH(CH3)-(CH2)-である。別の態様では、L1は(C(CH3)2-CHOH-である。さらに別の態様では、L1は-(C(CH3)2CH(OMe)-である。別の態様では、R1は置換または非置換フェニルである。別の態様では、R1はパラ-置換フェニルである。置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、t-ブチル、アルコキシ、メトキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。他の態様では、R1はメタ位で置換される。置換基の例としては、メトキシ、クロロ、メチル、t-ブチル、フルオロ、アルキル、アルコキシ、ヨード、トリフルオロアルキル、メトキシ、などが挙げられる。別の態様では、R1はオルソ位で、同様の置換基により置換されたフェニルである。別の態様では、L1はシクロアルキル部分、例えばシクロペンチを含む。別の態様では、L1はアルケニル基、および、任意で、記述したものと同様の置換基を有する、置換アリール基を含む。
【０１５６】
いくつかの態様において、R1はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。いくつかの態様において、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基は、エーテル基またはアルキル基によって置換されている。さらにいくつかの態様において、エーテル基はベンジルエーテル基である。
【０１５７】
もう1つの態様において、R1がアルキルである場合、それはフェニルまたはヒドロキシなどの基によって置換されている。
【０１５８】
もう1つの態様において、本発明は、式III-Dの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関する：
2007521255.tif 000024
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただし条件として、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、式IIIa-Dの部分であり、
2007521255.tif 000025
式中、mは0、1、2、3または4であり；
RA、RB、RC、RDおよびREは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される。ただし条件として、前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない。
【０１５９】
さらにもう1つの態様において、nは2、3または4である。
【０１６０】
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１６１】
もう1つの態様において、R3およびR4はそれらが結合している炭素原子とともに二重結合を形成する。もう1つの態様において、RA、RB、RC、RDおよびREはそれぞれ水素である。RA、RB、RDおよびREはそれぞれ水素であり、RCはフッ素、塩素、ヨウ素または臭素などのハロゲンである。
【０１６２】
もう1つの態様において、R3またはR5aは式IIIa-Dの部分である。
【０１６３】
もう1つの態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。もう1つのさらなる態様において、R4a、R5a、R6aおよびR7aはそれぞれ水素である。
【０１６４】
もう1つにおいて、R3aはヒドロキシル、シアノ、アシルまたはヒドロキシルである。
【０１６５】
もう1つのさらなる態様において、R11およびAは一体として天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、フェニルアラニンおよびロイシンのエステルおよび塩が含まれる。
【０１６６】
もう1つの態様において、mは0、1または3である。
【０１６７】
もう1つの態様において、本発明は、式IV-Dの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関する：
2007521255.tif 000026
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成するか、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成し；
mは0、1、2、3または4であり；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される。
【０１６８】
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１６９】
もう1つの態様において、mは0または1である。もう1つのさらなる態様において、nは2、3または4である。もう1つのさらなる態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。R4a、R5a、R6aおよびR7aは水素であってもよい。R8、R9、R10、R11およびR12の例には水素が含まれる。もう1つの態様において、R8、R9、R11、R12はそれぞれ水素であり、R10はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ニトロまたはアルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル）である。
【０１７０】
もう1つの態様において、A-R11はアミノ酸の残基、例えば、フェニルアラニン残基であってよい。もう1つの態様において、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ水素であり、R8は水素でない、例えば、ハロゲン、例えばフッ素、臭素、塩素またはヨウ素である。
【０１７１】
もう1つの態様において、本発明は、式V-Dの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに関する：
2007521255.tif 000027
式中、
Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基であり；
mは0、1、2または3であり；
R14は水素または保護基であり；
R15は水素、アルキルまたはアリールである。
【０１７２】
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１７３】
1つの態様において、nは2、3または4である。いくつかの態様において、mは0である。いくつかの態様において、A-R11は天然アミノ酸の残基、またはその塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、ロイシンまたはフェニルアラニン残基ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルが非制限的に含まれる。考えられるエステルの例には、メチル、エチルおよびt-ブチルが含まれる。
【０１７４】
もう1つの態様において、mは1である。aaの例には、天然および非天然のアミノ酸残基、例えばフェニルアラニン、グリシンおよびロイシンが含まれる。
【０１７５】
もう1つの態様において、(aa)mは、phe-phe残基；および薬学的に許容される塩または適切な保護基である。
【０１７６】
いくつかの態様において、R15は水素または置換アルキル、例えば、アリールアルキルである。
【０１７７】
「非天然アミノ酸」という用語は、D型ならびにαおよびβアミノ酸誘導体を含む、天然アミノ酸の任意の誘導体のことを指す。本明細書において非天然アミノ酸として分類されるある種のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、ある種の生物内または特定のタンパク質中に天然に認められる可能性があることに注意すべきである。ペプチドの固相合成に直ちに用いるために適した、多くの種々の保護基を有するアミノ酸が販売されている。最も一般的な20種類の天然アミノ酸のほかに、非天然アミノ酸およびアミノ酸誘導体の以下の例を、本発明に従って用いることができる（一般的な略号を括弧内に付記している）：βアラニン（β-ALA）、γアミノ酪酸（GABA、2-アミノ酪酸（2-Abu）、α,βデヒドロ-2-アミノ酪酸（8-AU）、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（ACPC）、アミノイソ酪酸（Aib）、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸（5-Ava）、6-アミノヘキサン酸（6-Ahx）、8-アミノオクタン酸（8-Aoc）、11-アミノウンデカン酸（11-Aun）、12-アミノドデカン酸（12-Ado）、2-アミノ安息香酸（2-Abz）、3-アミノ安息香酸（3-Abz）、4-アミノ安息香酸（4-Abz）、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸（Statine、Sta）、アミノオキシ酢酸（Aoa）、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸（ATC）、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸（ACHPA）、パラ-アミノフェニルアラニン（4-NH2-Phe）、ビフェニルアラニン（Bip）、パラ-ブロモフェニルアラニン（4-Br-Phe）、オルト-クロロフェニルアラニン］（2-Cl-Phe）、メタ-クロロフェニルアラニン（3-Cl-Phe）、パラ-クロロフェニルアラニン（4-Cl-Phe）、メタ-クロロチロシン（3-Cl-Tyr）、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン（Bpa）、tert-ブチルグリシン（TLG）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、シクロヘキシルグリシン（Chg）、2,3-ジアミノプロピオン酸（Dpr）、2,4-ジアミノ酪酸（Dbu）、3,4-ジクロロフェニルアラニン（3,4-Cl2-Phe）、3,4-ジフルオロフェニルアラニン（3,4-F2-Phe）、3,5-ジヨードチロシン（3,5-I2-Tyr）、オルト-フルオロフェニルアラニン（2-F-Phe）、メタ-フルオロフェニルアラニン（3-F-Phe）、パラ-フルオロフェニルアラニン（4-F-Phe）、メタ-フルオロチロシン（3-F-Tyr）、ホモセリン（Hse）、ホモフェニルアラニン（Hfe）、ホモチロシン（Htyr）、5-ヒドロキシトリプトファン（5-OH-Trp）、ヒドロキシプロリン（Hyp）、パラ-ヨードフェニルアラニン（4-I-Phe）、3-ヨードチロシン（3-I-Tyr）、インドリン-2-カルボン酸（Idc）、イソニペコチン酸（Inp）、メタ-メチルチロシン（3-Me-Tyr）、1-ナフチルアラニン（1-Nal）、2-ナフチルアラニン（2-Nal）、パラ-ニトロフェニルアラニン（4-NO2-Phe）、3-ニトロチロシン（3-NO2-Tyr）、ノルロイシン（Nle）、ノルバリン（Nva）、オルニチン（Orn）、オルト-ホスホチロシン（H2P03-Tyr）、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸（Oic）、ペニシラミン（Pen）、ペンタフルオロフェニルアラニン（F5-Phe）、フェニルグリシン（Phg）、ピペコリン酸（Pip）、プロパルギルグリシン（Pra）、ピログルタミン酸（PGLU）、サルコシン（Sar）、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（Tic）、およびチアゾリジン-4-カルボン酸（チオプロリン、Th）。さらに、N-アルキル化アミノ酸、ならびにアミンがアシル化またはアルキル化されているアミン含有側鎖（LysおよびOrn）を有するアミ��酸を用いることもできる。
【０１７８】
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式VI-Dの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する：
2007521255.tif 000028
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
R19は水素、アルキルまたはアリールであり；
Y1は酸素、イオウまたは窒素であり；
Y2は炭素、窒素または酸素であり；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素であれば存在せず；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシであり；またはY1が酸素もしくはイオウであればR22は存在せず；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよく；
R23は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が窒素もしくは酸素であれば存在しない。
【０１７９】
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。さらにもう1つの態様において、塩はナトリウム塩である。さらにもう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１８０】
もう1つの態様において、Y1は酸素またはイオウであり、R22は存在しない。
【０１８１】
もう1つの態様において、Y2は酸素であり、R21は存在しない。R20の例には、ベンジル、アリール（例えば、フェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、アダマンチル）などが含まれる。また別の態様において、Y2は窒素であり、R21は水素である。また別の態様において、R21はベンジルである。もう1つのさらなる態様において、R20およびR21は結合してピリジル環を形成する。もう1つの態様において、Y1はイオウである。
【０１８２】
別の態様では、本発明は式VII-Dの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する：
2007521255.tif 000029
式中、
nは2、3または4であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、または、Aが窒素である場合、AとR11は一体として天然または非天然アミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルを形成していてもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3、または4であり；
Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；
zは0、1、2、3、4または5であり；
mは0または1であり；
R24は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
各R25は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立して選択される。
【０１８３】
1つの態様では、R11は水素である。別の態様では、Aは酸素である。例えば、nは3であってもよく、mは1であってもよい。別の態様では、R24は水素またはベンジルである。
【０１８４】
一定の態様では、zは0、2または3である。別の態様では、R25はヒドロキシルまたはアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシなどである。一定の態様では、2つまたはそれ以上のR25置換基は結合して、縮合環を形成することができる(例えば、メチレンジオキシフェニル部分を形成することができる)。
【０１８５】
本発明は、本発明の塩形態および酸/塩基形態の両方に関する。例えば、本発明は本明細書で塩として示した化合物の特定の形態だけでなく、本発明は他の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の酸および/塩基形態を含む。本発明はまた、本明細書で示した化合物の塩形態に関する。
【０１８６】
本発明の例示的な化合物はまた、添付の図面にも示す。どちらも「Methods and Compositions for Treating Amyloid Related Diseases」と題する2004年6月18日に出願された2つの米国特許出願(代理人整理番号NBI-162AおよびNBI-162B)、および「Methods and Compositions for the Treatment of Amyloid- and Epileptogenesis-Associated Diseases」と題する2004年6月18日出願された米国特許出願(代理人整理番号NBI-163)(これらは、参照により本明細書に明確に組み入れられる)により提供される、本明細書で列挙した式のいずれか、例えば式I-D〜VII-Dに対する例示的な化合物ならびにそれらの選択した群およびサブセットは本発明の一部であることが意図される。
【０１８７】
1つの態様において、本発明は、WO 00/64420号、WO 97/023458号、およびWO 96/28187号に記載された化合物には関しない。1つの態様において、本発明は、本明細書に記載された疾患または障害の治療のために、WO 00/64420号、WO 97/023458号、およびWO 96/28187号に記載された化合物を用いる方法には関しない。さらにもう1つの態様において、本発明は、本出願に記載された方法のために、WO 00/64420号、WO 97/023458号、およびWO 96/28187号に記載された化合物を用いる方法（これらはWO 00/64420号、WO 97/023458号、およびWO 96/28187号には記載されていない）に関する。WO 00/64420号、WO 97/023458号、およびWO 96/28187号はいずれもその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８８】
一般に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載した一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって同じ一般特性を有する等価物も含まれる。本発明の化合物は、提示した具体的な手順に示されているような、本明細書に記載した合成スキームおよびプロトコールに従って容易に調製することができる。しかし、当業者は、本発明の薬剤を形成させるために他の合成経路を用いることもでき、以下のものは単に例示的に提供されるのに過ぎず、本発明を限定するものではないことを認識していると考えられる。例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R. Larock, VCH Publishers (1989)を参照されたい。さらに、当技術分野で標準的なさまざまな保護および脱保護の戦略が用いられることも認識されていると考えられる（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Greene and Wutsを参照されたい）。関連分野の当業者は、具体的な保護基（例えば、アミン保護基およびカルボキシル保護基）の選択はその後の反応条件に対する点保護部分の安定性に依存すると考えられることを認識していると考えられ、適切な選択を理解していると考えられる。当業者の知識をさらに示したものには、広範な化学文献から抽出された以下のものがある：「Chemistry of the Amino Acids」、J.P. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961)；「Comprehensive Organic Transformations」、R. Larock, VCH Publishers (1989)；T.D. Ocain, et al., J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988)；E.M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988)；「Practice of Peptide Synthesis」、M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984)；「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. Greene and P. Wuts (1991)；「Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids」、G.M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987)；「The Chemical Synthesis of Peptides」、J. Jones, Oxford University Press, New York (1991)；および「Introduction of Peptide Chemistry」、P.D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)。
【０１８９】
本明細書中の化学構造は、当技術分野で知られた従来の基準に従って描かれている。このため、描写された炭素原子などの原子が飽和されていない原子価を有するように思われる場合には、水素原子が必ずしも明示的に描写されていなくても、その原子価は水素原子によって飽和されていると想定される。本発明のいくつかの化合物の構造は、立体異性体を生じる炭素原子を含む。このような非対称性によって生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別に指示する場合を除き、本発明の範囲に含まれることが理解される必要がある。すなわち、別に規定する場合を除き、任意のキラル炭素中心は（R）型または（S）型立体化学配置でありうる。このような異性体は、古典的な分離法により、および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で入手しうる。さらに、アルケンにはE型およびZ型幾何配置のいずれも適宜含まれうる。さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、さらには水、THF、エタノールなどの許容される溶媒により溶媒和された形態として存在しうる。一般に、本発明においては溶媒和形態は非溶媒和形態と等しいと判断される。
【０１９０】
本明細書または「関連出願」の項に特定された出願に記載された化合物の任意のものの使用は、本発明の範囲に含まれ、本発明に包含されることを意図しており、少なくともこれらの目的において本明細書に明示的に組み入れられ、さらにすべての他の目的においても明示的に組み入れられることが、理解される必要がある。
【０１９１】
1つの態様では、タンパク質凝集疾患はピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、および脊髄小脳変形症1型(SCA1)；脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝疾患、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、嚢胞性線維症、神経線維腫症2型、脱髄性末梢性ニューロパシー、網膜色素変性症、マルファン症候群、気腫、特発性肺線維症、好銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、ニーマン・ピック病C型、亜急性硬化性全脳炎であってもよい。
【０１９２】
1つの態様では、タンパク質凝集疾患は、αシヌクレイノパシーである。好ましい態様では、タンパク質凝集疾患は、パーキンソン病、シャイ・ドレーガー症候群、神経学的起立性低血圧、シャイ・マギー・ドレーガー症候群、またはパーキンソン・プラス症候群である。
【０１９３】
別の態様では、タンパク質凝集疾患はタウオパシーであり、タウオパシーはアルツハイマー病、プリオン病または脳アミロイド血管症ではないことを条件とする。
【０１９４】
好ましい態様では、タウオパシーは筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、好銀性顆粒認知症、DLBD、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病C型、ピック病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎である。
【０１９５】
本発明は、タンパク質凝集疾患または、アミロイドプロテオパシーではないプロテオパシーを治療、予防または調節する方法に関する。本発明の1つの局面は、遺伝子配列における家族性突然変異によるタンパク質凝集疾患またはプロテオパシー、例えば、下記の非制限的例を治療、予防または調節するための方法に関する：家族性パーキンソン病(この場合、例えば、αシヌクレイン、パーキンおよびCOOH末端ヒドロラーゼL1が有害タンパク質凝集体を形成するかもしれない)；筋緊張性異栄養症(例えば、この場合、筋緊張性異栄養症タンパク質キナーゼ(DMPK)の有害タンパク質凝集体が形成する)；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)(この場合、DRPLA遺伝子の有害なタンパク質凝集が起こる)；フリードライヒ失調症(例えば、この場合、フラタキシン(FRDA)遺伝子の有害タンパク質凝集体が形成する)；アンドロゲン受容体(AR)の突然変異(この場合、例えば、球脊髄性筋萎縮症において有害タンパク質凝集体が形成する)(ケネディ病としても公知)；例えば、SCA1遺伝子の突然変異により引き起こされる脊髄小脳変形症；例えば、有害タンパク質凝集体の形成に至るハンチンチンまたはIT15遺伝子における突然変異により、引き起こされるハンチントン病(HD)；例えば、ジャンクトフィリン3(JPH3/HDL2)またはTBP遺伝子における突然変異により引き起こされるハンチントン病様疾患；例えば、有害タンパク質凝集体にいたる神経セルピン遺伝子の突然変異により引き起こされる神経セルピン封入体を有する家族性脳症(FENIB)；例えば、SOD1遺伝子の突然変異により有害タンパク質凝集体にいたる筋萎縮性側索硬化症(ALS)。ここで、疾患はアミロイドプロテオパシーではない。
【０１９６】
本発明の1つの態様では、有害タンパク質凝集体の蓄積またはオリゴマー形成は、遺伝子配列の特発性突然変異と関連することがあり、または筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型の非限定的な例として散発的に起こることがある。この場合、τが凝集し、有害タンパク質凝集体を形成する。本発明の1つの局面は、特発的に起こるタンパク質凝集疾患またはプロテオパシー、例えば下記のものを治療、予防または調節するための方法に関する：パーキンソン病(PD)、びまん性レヴィ小体認知症(DLBD)、多系統萎縮症(MSA)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病としても公知)、脊髄小脳変形症、ハンチントン病(HD)、神経セルピン封入体を有する家族性脳症(FENIB)、ピック病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上麻痺(PSP)、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、白内障、またはウィルソン病(疾患はアミロイドプロテオパシーではない)。
【０１９７】
また、本発明は、本明細書で規定されるようにアミロイドプロテオパシーとは関連しないという条件で、有害タンパク質凝集体を有効量の本発明の化合物と接触させ、有害タンパク質凝集体を調節する段階を含む、有害タンパク質凝集体を調節する方法に関する。
【０１９８】
本発明の1つの態様では、有害タンパク質凝集体は成熟タンパク質の折り畳み異常に関連する。
【０１９９】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は細胞外に存在する。
【０２００】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は細胞内に存在する。
【０２０１】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は細胞質に存在する。
【０２０２】
1つの態様では、有害タンパク質凝集体は核に存在する。
【０２０３】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は膜内に存在する。
【０２０４】
別の態様では、有害タンパク質凝集体はアグリソームに関連する。
【０２０５】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は不適切なタンパク質の分解に関連する。
【０２０６】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は小胞体中に存在する。
【０２０７】
別の態様では、有害タンパク質凝集体はトランスゴルジネットワーク中に存在する。
【０２０８】
1つの態様では、有害タンパク質凝集体は、ユビキチン-プロテアソーム系を回避した、折り畳み異常タンパク質と関連する。
【０２０９】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は、タンパク質凝集体の分解を増強することにより調節される。
【０２１０】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は阻害される。
【０２１１】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は、タンパク質凝集体のクリアランスを増加させることにより調節される。
【０２１２】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は、不適切な転写後修飾、不適切な翻訳後修飾、例えば、適当なシャペロン分子の欠乏による成熟タンパク質の折り畳み異常、不適切なタンパク質の分解、ユビキチン-プロテアソーム系のタンパク質による回避に関連し、その結果、封入体、凝集体、アグリソーム、沈着タンパク質、不溶性凝集体、またはこれらの任意の組み合わせが生じる。
【０２１３】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は、原線維、βシート、または疎水性ドメインと関連する。
【０２１４】
本明細書で用いる場合、対象の「治療（treatment）」には、疾患しくは障害を、疾患もしくは障害の症状を、または疾患もしくは障害に対するリスク（もしくは易罹病性）を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善する、または影響を及ぼすことを目的とした、疾患もしくは障害を有する、疾患もしくは障害の症状を有する、または疾患もしくは障害に対するリスクがある（もしくは易罹病性がある）対象に対する、治療化合物の適用もしくは投与、またはこのような対象からの細胞もしくは組織に対する、治療化合物の適用もしくは投与が含まれる。
【０２１５】
「対象」という用語には、タンパク質凝集疾患が起こりうる、またはアルツハイマー病、ダウン症候群、CAA、透析関連(β2M)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシス、原発性(AL)アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、糖尿病などのアミロイド病に対して易罹病性である、生きた生物が含まれる。対象の例には、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が含まれる。治療しようとする対象に対する本発明の組成物の投与は、本明細書にさらに述べるような、有害なタンパク質凝集を調節するのに有効な投与量および期間で、既知の手順を用いて行われる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の「有効量」は、対象の臨床部位にすでに沈着したタンパク質の量、対象の年齢、性別および体重、ならびに治療用化合物が対象における有害タンパク質凝集を調節する能力といった要因に応じて異なると考えられる。投薬レジメンは、最適な治療反応が得られるように調整することができる。例えば、いくつかに分けた用量を毎日投与してもよく、治療状況の必要性によって指定される通りに調整して用量を減らしてもよい。
【０２１６】
本発明のいくつかの態様において、対象は本発明の方法による治療を必要としており、この必要性に基づいて選択される。治療を必要とする対象は当技術分野で認知されており、これには、タンパク質凝集疾患に関連した疾患もしくは障害を有することが特定された、このような疾患もしくは障害の症状を有する、またはこのような疾患もしくは障害のリスクを有する対象であって、診断、例えば医学的診断に基づき、治療による利益を得ると考えられる（例えば、疾患もしくは障害を、疾患もしくは障害の症状を、または疾患もしくは障害のリスクを、治癒させる、治す、予防する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善する、またはそれに影響を及ぼす）対象が含まれる。
【０２１７】
「調節」という用語は、進行中のタンパク質凝集疾患を有する、例えば、すでにタンパク質凝集体を有する対象における、有害タンパク質凝集または蓄積の防止または阻止、さらなる有害タンパク質凝集の阻害または減速、進行中のタンパク質凝集疾患を有する対象における有害タンパク質凝集体のクリアランスの減少、逆転または促進を含むものとする。有害なタンパク質凝集の調節は、未処置対象または、処置対象の処置前に対し決定し、または、例えば、臨床的に側的可能な改善、例えば、パーキンソン病またはシヌクレイノパシーなどの患者の場合、認知機能の安定化または認知機能のさらなる低下の防止(すなわち、疾患の進行の防止、減速または停止)により決定される。「調節」という用語は、下記で規定するような阻害、および有害なタンパク質凝集の増強の両方を含むものとする。そのため、「調節」という用語は、下記を含むものとする：1)進行中のタンパク質凝集疾患を有する、例えば、すでに有害なタンパク質凝集が見られる対象における、有害タンパク質凝集または蓄積の防止または阻止、さらなる有害なタンパク質凝集の阻害または減速、および進行中のタンパク質凝集疾患を有する対象における有害なタンパク質凝集の減少または逆転、ならびに2)有害なタンパク質凝集の増強、例えば、インビボまたはインビトロでの、有害なタンパク質凝集の速度または量の増加。有害なタンパク質凝集を増強する化合物は、例えば、より短い期間で動物における有害なタンパク質凝集を発症させることができる、または選択した期間にわたっての有害なタンパク質凝集を増加させるという点で、タンパク質凝集疾患の動物モデルで有用であるかもしれない。有害なタンパク質凝集を増強する化合物は、例えば、動物モデルにおいて、インビボで有害なタンパク質凝集を阻害する化合物に対するスクリーニングアッセイ法において、有害なタンパク質凝集に対する細胞アッセイ法およびインビトロアッセイ法において、有用であるかもしれない。例えば、そのような化合物を使用して、化合物に対するより迅速でより感度の高いアッセイ法を提供することができるかもしれない。場合によっては、有害なタンパク質凝集を増強する化合物を治療目的で投与してもよく、例えば、有害なタンパク質凝集の沈着が増強される。有害なタンパク質凝集の調節は、未処置対象、または処置対象の処置前に対し決定される。
【０２１８】
有害なタンパク質凝集の「阻害」は、アグリソーム形成の防止または停止、アミロイドーシス患者、例えばすでにタンパク質凝集体を有する患者における更なるアミロイド沈着の阻害または減速、およびタンパク質凝集疾患、または進行中のタンパク質凝集疾患を有する対象における沈着の減少または逆転を含む。有害なタンパク質凝集の阻害は、未処置対象、または処置対象の処置前に対し決定され、または、例えば、臨床的に測定可能な改善、例えば、パーキンソン病またはシヌクレイノパシーなどの患者の場合、認知機能の安定化または認知機能のさらなる低下の防止(すなわち、疾患の進行の防止、減速または停止)により決定される。
【０２１９】
本発明によれば、さらに、有害タンパク質凝集体を有効量の本発明の化合物と接触させ、細胞毒性を調節する段階を含む、有害タンパク質凝集体と関連する細胞毒性、好ましくは神経毒性を調節するための方法が提供される。好ましい態様では、細胞毒性は封入体と関連する。別の好ましい態様では、細胞毒性は神経細胞またはグリア細胞において調節される。
【０２２０】
本発明はまた、対象に有効量の本発明の化合物を投与し、τ関連神経原線維変化を治療または予防する段階を含む、対象(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)において、τ関連神経原線維変化を治療または予防するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与し、τ関連神経原線維変化を調節する段階を含む、対象(好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト)において、τ関連神経原線維変化を調節する方法に関する。
【０２２１】
本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与し、αシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防する段階を含む、対象(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)において、αシヌクレインNAC断片含有封入体を治療または予防するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与し、αシヌクレインNAC断片含有封入体を調節する段階を含む、対象(好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト)において、αシヌクレインNAC断片含有封入体を調節する方法に関する。
【０２２２】
別の態様では、有害タンパク質凝集体は下記タンパク質または断片のうちの1つと関連する：αシヌクレイン、τ、NAC、ハンチンチン、DRPLA、シュワノミン(Schwannomin)、サイトケラチン、ミエリンタンパク質22、ロドプシン、アトロフィン1、フィブリン1、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン6、アタキシン17、アンドロゲン受容体、サーファクタントタンパク質Cまたはα1アンチトリプシン。
【０２２３】
本発明の化合物を治療的または予防的に使用し、有害タンパク質凝集体の形成、有害タンパク質凝集体のアグリソームへの発達、または有害タンパク質凝集体の封入体、例えばレヴィ小体への沈着と関連する疾患を治療してもよい。本発明の化合物は、タンパク質凝集体に含まれる前に凝集体を形成するタンパク質の形態に結合してもよく、または、一度凝集体の一部となってもよく、または凝集体自体に結合してもよい。本発明の化合物はまた、天然型のタンパク質に結合し、その高次構造が、有害な凝集体を形成する形態に変化しないようにしてもよい。本発明の化合物は、下記機序(このリストは例示にすぎず、限定するものではない)のいずれかを用いタンパク質凝集疾患の経過を寛解するように作用してもよい：有害タンパク質凝集体形成または沈着の速度の減速；有害タンパク質凝集体沈着の程度の軽減；有害タンパク質凝集体原線維形成の阻害、減少、または防止；有害なタンパク質凝集により誘発される神経変性または細胞毒性の阻害；有害なタンパク質凝集により誘発される炎症の阻害；または脳からの有害タンパク質凝集体のクリアランスの増強。
【０２２４】
本発明の化合物は、単独で、または第2の化合物と共に使用してもよい。化合物は、対象にとって有用な当技術分野において公知の任意の化合物または物質としてもよい。第2の化合物は、タンパク質凝集疾患、例えばパーキンソン病の症状を治療、予防または軽減することが当技術分野で公知の任意の化合物としてもよい。さらに、第2の化合物は、本発明の化合物、例えば、神経保護化合物の投与と組み合わせて投与すると、対象にとって有用な任意の化合物としてもよい。第2の化合物「と組み合わせて」という言葉は、第2の化合物との本発明の化合物の同時投与、最初に本発明の化合物を投与した後、第2の化合物を投与すること、および、最初に第2の化合物を投与した後、本発明の化合物を投与することを含む。
【０２２５】
本発明の化合物は、脳への侵入(血液脳関門の貫通後)の後または周囲からのいずれかで、有害タンパク質凝集体沈着を制御するのに効果的であるかもしれない。周囲から作用する場合、化合物は、脳と血漿の間で、例えばαシヌクレインの平衡を変化させ、αシヌクレインの脳からの放出に有利に働く。αシヌクレインの脳からの放出が増加すると、αシヌクレイン脳濃度が減少し、そのため、凝集体またはレヴィ小体中でのαシヌクレイン沈着の減少に有利に働く。また、脳を貫通する化合物は、直接、脳αシヌクレインに作用することにより、例えば、非線維性形態で維持することにより、またはその脳からのクリアランスに有利に働くことにより沈着を制御することができる
【０２２６】
対象および患者集団
「対象」という用語は、アミロイドーシスが起きている、または本明細書で記述されているようなタンパク質凝集疾患にかかりやすい生体を含む。対象の例としては、ヒト、ニワトリ、カモ、北京ダック、ガン、サル、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤジ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。本発明の組成物の、処置すべき対象への投与は、周知の手順を用い、本明細書でより詳細に記述されているように、対象において有害タンパク質凝集または凝集体により誘発される毒性を調節するのに有効な用量および期間で、実施することができる。治療効果を達成するのに必要な治療化合物の有効量は、対象の臨床部位にすでに沈着している有害タンパク質凝集体の量、対象の年齢、性別および体重、治療化合物の対象において有害なタンパク質凝集を調節する能力などの因子により変動させてもよい。投薬計画は、最適な治療応答が得られるように調整することができる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、または治療状況の危急性により示されるように、用量を比例的に減少させてもよい。
【０２２７】
本発明の1つの例示的な面において、対象はヒトである。例えば、対象は30歳以上のヒト、40歳以上のヒト、50歳以上のヒト、60歳以上のヒト、70歳以上のヒト、80歳以上のヒト、85歳以上のヒト、90歳以上のヒト、または95歳以上のヒトであってもよい。対象は、ヒトの閉経後女性を含む、ヒトの女性であってもよく、ホルモン（エストロゲン）補充療法を受けていてもよい。対象がヒトの男性であってもよい。もう1つの態様において、対象は40歳未満である。
【０２２８】
対象が、タンパク質凝集疾患のリスクのあるヒト、例えば、年齢が40歳以上である、またはタンパク質凝集疾患に対する素因を有するヒトであってもよい。科学文献で同定または提唱されているタンパク質凝集疾患の素因には、特に以下のものが含まれる：対象がタンパク質凝集疾患になりやすくなる素因となる遺伝子型；対象をタンパク質凝集疾患になりやすくなる素因となる環境要因；対象がタンパク質凝集疾患になりやすくなる素因となるウイルス性および細菌性病原体による感染の既往歴；ならびに対象がタンパク質凝集疾患になりやすくなる素因となる血管因子。また、対象が、心血管疾患（例えば、冠動脈のアテローム性動脈硬化、狭心症および心筋梗塞）または脳血管疾患（例えば、頭蓋内または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化、脳卒中、失神および一過性虚血発作）に対する1つまたは複数の危険因子、例えば、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙、ならびに冠動脈疾患、脳血管疾患および心血管疾患の家族歴または既往歴を有してもよい。高コレステロール血症は一般に、血清総コレステロール濃度が約5.2mmol/L（約200mg/dL）を上回るものとして定義される。
【０２２９】
本発明の方法は、以下の1つまたは複数を目的として用いることができる：タンパク質凝集疾患を予防するため、タンパク質凝集疾患を治療するため、またはタンパク質凝集疾患の症状を改善するため、または有害タンパク質凝集体の産生を調節するため。もう1つ態様において、ヒト個体は、タンパク質凝集疾患または痴呆性疾患の家族歴を有する。
【０２３０】
もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約40歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約60歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約70歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約80歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約85歳である。1つの態様において、ヒト個体は約60歳から100歳までの間である。
【０２３１】
さらにもう1つの態様において、対象は、脳画像診断法（例えば脳活動、有害タンパク質凝集体などの斑沈着、または脳萎縮を測定するもの）により、リスクがあることが示されている。
【０２３２】
さらになおもう1つの態様において、対象は、臨床的痴呆尺度（「CDR」）またはミニメンタル検査「MMSE」）などの認知検査により、リスクを有することが示されている。対象は、同程度の年齢および学歴を有する過去の対照（historical control）と比較して、認知検査で平均を下回るスコアを示してもよい。対象はまた、同一または類似した認知検査によるその対象の以前のスコアと比較して、スコアの減少を示してもよい。
【０２３３】
CDRの決定に際しては、通常、以下の6種類の認知および行動カテゴリーのそれぞれに関して対象を評価し、評点を付ける：記憶、見当識、判断および問題解決、社会性の問題、家庭および趣味、ならびに身のまわりの動作。評価には、対象、または好ましくはその対象をよく知る確証者（corroborator）によって提供される過去の情報を含めてもよい。これらの領域のそれぞれに関して対象を評価して評点を付し、総合的な評点（0、0.5、1.0、2.0または3.0）を決定する。評点0は正常とみなされる。評点1.0は軽症痴呆に相当する。CDRが0.5である対象は、軽度でばらつきのない物忘れ、出来事の部分的な想起、および「良性」健忘を特徴とする。1つの態様において、対象はCDRの評点で0を上回る、約0.5を上回る、約1.0を上回る、約1.5を上回る、約2.0を上回る、約2.5を上回る、または約3.0を上回ると評価される。
【０２３４】
もう1つの検査は、Folstein「Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician」. J. Psychiatr. Res. 12: 189-198, 1975に記載された、ミニメンタル検査（MMSE）である。MMSEは全体的な知能衰退の存在を評価する。Folstein「Differential diagnosis of dementia. The clinical process」. Psychiatr Clin North Am. 20: 45-57, 1997も参照されたい。MMSEは、痴呆の発現および全体的な知能衰退の存在を評価するものである。MMSEは1〜30までにスコア化される。MMSEは、例えばいわゆるIQテストのように、基礎的な認知能力を評価するものではない。そうではなくて、これは知的技能を評価する。「正常な」知的能力を有する個人はMMSE客観検査のスコアは「30」であると考えられる（しかし、MMSEスコアが30未満の個人がIQテストで「正常」にはるかに満たないスコアである可能性はある）。例えば、Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10: 55-63, 1998；Becke, Alzheimer Dis Assoc Disord. 12: 54-57, 1998；Ellis, Arch. Neurol. 55: 360-365, 1998；Magni, Int. Psychogeriatr. 8: 127-134, 1996；Monsch, Acta Neurol. Scand. 92: 145-150, 1995を参照されたい。1つの態様において、対象はMMSEで少なくとも1回、スコアが30未満である。もう1つの態様において、対象はスコアが約28未満、約26未満、約24未満、約22未満、約20未満、約18未満、約16未満、約14未満、約12未満、約10未満、約8未満、約6未満、約4未満、約2未満または約1未満である。
【０２３５】
もう1つの態様において、対象はタンパク質凝集疾患の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は、少なくとも40歳のヒトであり、アタンパク質凝集疾患の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は少なくとも40歳のヒトであり、タンパク質凝集疾患の1つまたは複数の症状を呈する。
【０２３６】
本発明の方法は、タンパク質凝集疾患を有する対象に対する治療法として適用することもでき、または本発明の方法を、タンパク質凝集疾患もしくは痴呆に対する予防法として、例えばゲノム性変異を有する対象などのようにこの種の素因を有する対象に対して適用することもできる。
【０２３７】
本明細書中に、例えば、対象集団の年齢、投与量および血中レベルなどに関して、値および範囲が提示される場合には常に、これらの値および範囲によって包含されるすべての値および範囲は、本発明の範囲に含まれることを意味することが理解される必要がある。さらに、これらの値および範囲におけるすべての値は、範囲の上限または下限であってもよい。
【０２３８】
薬学的調製物
もう1つの態様において、本発明は、タンパク質凝集疾患の治療のための、本明細書の式のいずれかによる化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０２３９】
一般に、本発明の薬剤は、例えば、本明細書で言及した特許または特許出願における一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって、同じ一般特性を有するものも含まれる。
【０２４０】
本発明の化合物は、適切な溶媒との溶液として供給してもよく、溶媒を含まない形態（例えば、凍結乾燥）として供給してもよい。本発明のもう1つの面において、本発明の方法を実施するために必要な薬剤および緩衝剤を、容器を含んでいてもよいキットとしてパッケージ化することができる。キットは、本明細書に記載した方法に従って商業的に利用することができ、これは本発明の方法に用いるための指示書を含みうる。そのほかのキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つまたは複数の補足的なキット成分が混入された水性もしくは有機性溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意にさらに緩衝剤を含んでもよい。
【０２４１】
「容器」という用語には、治療製剤を収容するためのあらゆる入れ物が含まれる。例えば、1つの態様において、容器は、製剤を含むパッケージである。また別の態様において、容器は製剤を含むパッケージではなく、すなわち、容器は、パッケージ化された製剤またはパッケージ化されていない製剤、および製剤の使用に関する指示書を含む、箱またはバイアルなどの入れ物である。さらに、パッケージ化の手法は当技術分野で周知である。治療製剤の使用に関する指示書は治療製剤を含むパッケージ上に含まれてもよく、それにより、指示書はパッケージ化された製品に対する高い機能的関連性を形づくる。
【０２４２】
治療化合物を、非経口的、腹腔内、脊髄内または脳内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油中にある分散剤を調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでいてもよい。
【０２４３】
治療化合物を非経口的投与以外によって投与するためには、その失活を防止するための材料で化合物をコーティングすること、または化合物をそれとともに投与することが必要な場合がある。例えば、治療化合物を、適切な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中にある状態で対象に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝液が含まれる。リポソームには、水中油中水型CGFエマルションおよび従来のリポソームが含まれる（Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)）。
【０２４４】
注射用途に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物、および注射可能な滅菌溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、組成物は滅菌されていなければならず、容易に注入することができる程度の流体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。
【０２４５】
媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適した混合物、および植物油を含む溶媒または分散物媒質であってよい。適した流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、行うことができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって行える。多くの場合には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる化合物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることによって達成しうる。
【０２４６】
滅菌注射液は、必要量の治療化合物を、上記の成分の1つまたは組み合わせを有する適当な溶媒中に組み入れ、必要に応じてその後に濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散物は、治療化合物を、基本の分散媒質および上記成分からの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体中に組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分（すなわち、治療化合物）に滅菌濾過溶液からの任意の追加の所望の成分が加わった粉末が得られる。
【０２４７】
治療化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与することができる。治療化合物および他の成分は硬性または軟性のゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤としてもよく、対象の食事に直接組み込んでもよい。経口治療投与のためには、治療化合物を添加剤と組み合わせてもよく、内服可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。組成物および調製物中の治療化合物の割合は、当然ながらさまざまであってよい。そのような治療上有効な組成物における治療化合物の量は適した投薬量が得られるようなものである。
【０２４８】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、単位投薬式剤形として非経口組成物を製剤化すると特に好都合である。本明細書で用いる単位投薬式剤形とは、治療しようとする対象に対する単位投薬量として適した、物理的に分かれた単位のことを指す。各単位は必要な薬学的媒体とともに所望の治療的効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の治療化合物を含む。本発明の単位投薬式剤形の詳細は（a）治療化合物の特有の性質および実現しようとする特定の治療効果、ならびに（b）対象におけるアミロイド沈着の治療のためにそのような治療化合物を薬剤化する技術分野において特有の制限事項によって決定され、それらに直接依存する。
【０２４９】
したがって、本発明は、エアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載した式の薬剤およびその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥され、再構成することによって静脈内、筋肉内または皮下注射などによる投与用の薬学的に許容される製剤が形成されるような化合物またはその塩も含む。
【０２５０】
本発明によれば、本明細書に記載した式の化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口でまたは固体として吸入により投与してもよく、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与してもよい。また、化合物もしくは塩を、リポソーム懸濁液として、吸入により、または静脈内もしくは筋肉内に投与してもよい。
【０２５１】
吸入によってエアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書中の任意の式の所望の化合物またはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さなチャンバー内に入れて噴霧させてもよい。噴霧は、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより、化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することによって達成しうる。液滴または固体粒子の粒径は約0.5μm〜約5μmの範囲であるべきである。固体粒子は、本明細書中の任意の式の固体化合物、または塩を微粉化などの当技術分野で周知の任意の適した様式において処理することにより得ることができる。固体粒子または液滴のサイズは、例えば約1μm〜約2μmであると考えられる。この点に関して、この目的を達成するための噴霧器が販売されている。
【０２５２】
エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤は液体の形態であってよく、このような製剤は、水を含む担体中に、本明細書に記載した任意の式の水溶性化合物またはその塩を含むと考えられる。噴霧された場合に所望のサイズの範囲内の滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【０２５３】
経口用組成物には溶液、乳剤、懸濁液なども含まれうる。この種の組成物の調製のために適した薬学的に許容される担体は当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤のための担体の一般的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤のための一般的な懸濁化剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる；一般的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれる；ならびに、一般的な保存料にはメチルパラベンおよび安息香酸が含まれる。経口用の液体組成物は、以上に示した甘味料、着香料および着色剤などの1つまたは複数の成分を含んでもよい。
【０２５４】
薬学的組成物を従来の方法によってコーティングしてもよく、これは一般に、対象化合物が、所望の局所適用部の近傍にある胃腸管内で、または所望の作用を延長させるために種々の時点で放出されるように、pH依存的または時間依存的なコーティングによって行われる。このような剤形には一般に、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、蝋状物質およびシェラックのうち1つまたは複数が非制限的に含まれる。
【０２５５】
対象薬剤の全身送達を達成するために有用なその他の組成物には、舌下用、口腔用および鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤；ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうち1つまたは複数を含む。以上に示したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化薬および着香料を含んでもよい。
【０２５６】
本発明の組成物を、例えば対象の表皮または上皮組織に直接重層もしくは塗布することによって対象に対して局所的に投与すること、または「パッチ」によって経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤および固形剤が含まれる。これらの局所用組成物は、本発明の化合物を有効量として、通常は少なくとも約0.1％、またはさらに約1％〜約5％として含みうる。局所投与のために適した担体は通常、皮膚の上に連続した被膜として同位置に残り、発汗または水中への浸漬による除去に対する抵抗性がある。一般に、担体は有機性であり、その内部に治療化合物が分散または溶解されて存在する。担体が、薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
【０２５７】
活性薬剤は、対象における有害なタンパク質凝集を阻害するのに十分な治療的有効量として投与される。「治療的有効」量は、有害なタンパク質凝集を、未治療対象または同じ対象の治療前と比較して、例えば、少なくとも約20％、少なくとも約40％、さらには少なくとも約60％、または少なくとも約80％抑制する。パーキンソン患者の場合には、「治療的有効」量は、認知機能を安定化する、または認知機能のそれ以上の低下を防止する（すなわち、疾患の進行を防止、緩徐化または阻止する）。本発明はしたがって治療薬を提供する。「治療薬」または「薬物」は、生きているヒトまたは非ヒト動物における特定の疾患または状態に対して有益な改善的または予防的な効果を有する化合物のことを意味する。
【０２５８】
このような薬剤の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療的に有効な用量）を決定するためのものによって決定しうる。毒性作用と治療効果との用量比が治療指数であり、これはLD50/ED50として表され、通常は治療指数が高いほどより有効である。有害な副作用を示す薬剤を用いることもできるが、冒されていない細胞が障害される可能性を最小限に抑え、それによって副作用を軽減するために、このような薬剤を罹患組織部位に向かわせるための送達システムを設計するように注意を払うべきである。
【０２５９】
適切な投与量が、当技術分野の医師、獣医または研究者の理解の範囲内にある数多くの要因に依存することは認識されている。低分子の投与量は、例えば、治療しようとする対象またはサンプルの素性、サイズおよび状態に依存して、さらには組成物を投与しようとする経路に依存して（該当する場合）、ならびに従事者が希望している、低分子が本発明の核酸またはポリペプチドに及ぼす効果に依存して異なると考えられる。投与量の例には、対象またはサンプルの重量1kg当たりmgまたはμg単位の量の低分子が含まれる（例えば、約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kgまたは約1μg/kg〜約50μg/kg）。さらに、適切な投与量が、調節される発現または活性に関して効力に依存することも認識されている。このような適切な投与量は、本明細書に記載するアッセイを用いて決定することができる。本発明のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節するためにこれらの低分子の1つまたは複数を動物（例えば、ヒト）に投与する場合には、医師、獣医または研究者は、例えば、比較的低用量をまず処方した後に、適切な反応が得られるまで投与量を増やしてもよい。さらに、任意の特定の動物対象に関する具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事内容、投与時間、投与経路、排出速度、任意の薬物の配合、ならびに調節される発現または活性の程度を含む、種々の要因に依存することも認識されている。
【０２６０】
化合物がタンパク質凝集を抑制する能力は、ヒト疾患におけるタンパク質凝集を抑制する有効性を予測しうる動物モデル系、例えば、ヒトαシヌクレインを発現するトランスジェニックマウス、または、本明細書に記載されているようなタンパク質凝集が認められる他の関連動物モデルにおいて評価することができる。同様に、化合物がモデル系における認知障害を防止または抑制する能力は、ヒトにおける有効性の指標になる可能性がある。または、化合物の能力は、化合物がタンパク質凝集を抑制する能力をインビトロで、例えば、ThT、CD、またはEMアッセイを含む、本明細書に記載したような原線維形成アッセイを用いて検査することによって評価することもできる。
【０２６１】
血液脳関門
本発明の化合物は、インビボでの適切な分布が確実となるように製剤化することができる。例えば、血液脳関門（BBB）は、親水性の高い多くの化合物を遮断する。本発明の比較的親水性の高い化合物が確実にBBBを通過するようにするために、それらを例えばリポソーム中に製剤化することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば、米国特許第4,522,811号；第5,374,548号；および第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、それにより標的指向的な薬剤輸送をもたらす1つまたはそれ以上の部分（「ターゲティング部分」）を含みうる（例えば、V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29: 685を参照）。
【０２６２】
ターゲティング部分の例には、葉酸またはビオチン（例えば、Low et al.に対する米国特許第5,416,016号を参照）；マンノシド（Umezawa, et al. (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 1038）；抗体（P.G. Bloeman, et al. (1995)FEBS Lett. 357, 140；M. Owais, et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39, 180）；サーファクタントタンパク質A受容体（Briscoe, et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233, 134）；gp120（Schreier, et al. (1994) J. Biol. Chem. 269, 9090）が含まれる；K. Keinanen, M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346, 123；J.J. Killion, I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4, 273も参照のこと。1つの態様においては、本発明の治療剤はリポソーム中に製剤化され、ターゲティング部分を含みうる。
【０２６３】
本発明の薬剤のBBB通過を確実にするために、それらをBBB輸送ベクターと結合させてもよい（BBB輸送ベクターおよび機序の総説については、Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews vol.46, pp.247-279 (2001)を参照のこと）。輸送ベクターの例には、カチオン化アルブミン、またはトランスフェリン受容体に対するOX26モノクローナル抗体が含まれる；これらのタンパク質は、BBBを通過する、それぞれ吸収および受容体を介したトランスサイトーシスを受ける。
【０２６４】
脳内への受容体を介した輸送系を標的とする他のBBB輸送ベクターの例には、インスリン、インスリン様成長因子（IGF-I、IGF-II)、アンジオテンシンII、心房性および脳ナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP）、インターロイキン（IL-1）、およびトランスフェリンなどの因子が含まれる。これらの因子に結合する受容体に対するモノクローナル抗体もBBB輸送ベクターとして用いうる。吸収を介したトランスサイトーシスに対する機序を標的とするBBB輸送ベクターには、カチオン化LDL、ポリリシンと結合したアルブミンもしくは西洋ワサビペルオキシダーゼ、カチオン化アルブミンまたは陽イオン化免疫グロブリンなどのカチオン部分が含まれる。ダイノルフィン類似体E-2078およびACTH類似体エビラチドなどの小さな塩基性オリゴペプチドも吸収を介したトランスサイトーシスを介して脳を通過することができ、輸送ベクターとしての可能性がある。
【０２６５】
また別のBBB輸送ベクターは、脳内に栄養分を輸送するための系を標的とする。このようなBBB輸送ベクターの例には、ヘキソース部分（例えばグルコース）、モノカルボン酸（例えば乳酸）、中性アミノ酸（例えばフェニルアラニン）、アミン（例えばコリン）、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）、ヌクレオシド（例えばアデノシン）、プリン塩基（例えばアデニン）および甲状腺ホルモン（例えばトリヨードチリジン）が含まれる。栄養輸送体の細胞外領域に対する抗体も輸送ベクターとして用いうる。可能性のある他のベクターには、BBB透過性の調節にかかわる可能性のある、アンジオテンシンIIおよびANPが含まれる。
【０２６６】
場合によっては、治療用化合物と輸送ベクターを結びつけている結合が、脳内に輸送された後に開裂し、生物活性のある化合物が放出されてもよい。リンカーの例には、ジスルフィド結合、エステルを基本とする結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合が含まれる。アビジン/ビオチンリンカー（この場合、アビジンはBBB薬物輸送ベクターに共有結合される）を用いてもよい。アビジン自体も薬物輸送ベクターとなりうる。
【０２６７】
プロドラッグ
本発明はまた、本明細書に開示した式の薬剤のプロドラッグにも関する。プロドラックは、インビトロで活性型に変換される化合物である（例えば、R.B.Silverman, 1992, 「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press, Chp.8を参照）。プロドラッグは、特定の化合物の体内分布（例えば、プロテアーゼの反応部位に一般的には入らない化合物を許容する）または薬物動態を変化させるために用いることができる。例えば、カルボン酸基をメチル基またはエチル基などによってエステル化し、エステルを得ることができる。エステルが対象に投与されると、エステルが酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解により切断され、陰イオン基が現れる。陰イオン基は、切断されて中間体化合物が現れ、その後に分解して活性化合物が得られる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化することができる。プロドラッグ部分がインビボでエステラーゼまたは他の機序によって代謝されてカルボン酸となってもよい。
【０２６８】
プロドラッグの例およびその使用は当技術分野で周知である（例えば、Berge et al.（1977）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製化合物を適した誘導体化化合物と別個に反応させることにより、調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下でアルコールによって処理することにより、エステルに変換されうる。
【０２６９】
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例には、置換型および非置換型、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分（例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル）、低級アルケニルエステル、二低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール-低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換型（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、二低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが含まれる。
【０２７０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物のある種の態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このため、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機酸付加塩および有機酸付加塩のことを指す。これらの塩は本発明の薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離塩基形態にある本発明の精製化合物を適した有機酸または無機酸とともに別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。
【０２７１】
代表的な塩には、ハロゲン化水素酸塩（臭化水素酸塩および塩酸塩を含む）、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Berge et al. (1977)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66, 1-19を参照のこと。
【０２７２】
また別の場合に、本発明の薬剤は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、このため薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機塩基付加塩および有機塩基付加塩のことを指す。
【０２７３】
これらの塩は同様に、薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製化合物を適した塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩とともに、アンモニアとともに、または薬学的に許容される有機第一、第二もしくは第三アミンとともに別個に反応させることにより、調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【０２７４】
実施例
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定的なものであると解釈されるべきではない。
【０２７５】
当業者は、本明細書に記載された特定の手順、態様、特許請求の範囲および例に対するさまざまな等価物を認識しうる、またはルーチン的な範囲にとどまる実験を用いて確認しうると考えられる。このような等価物は以下の特許請求の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲によってカバーされるものと考えられた。本明細書で引用したすべての引用文献、発行特許、および公開特許出願、その全体が参照として本明細書に明示的に組み入れられる。
【０２７６】
実施例1：タンパク質凝集疾患と関連する有害タンパク質凝集体を検出するために使用されるアッセイ法
NACの有害な蓄積と関連する有害タンパク質凝集体を検出するためのアッセイ法
NACペプチドの調製
本明細書で記述されているように、頭字語NACは、AD患者において見られるアミロイド斑の非アミロイド成分、特に、αシヌクレインタンパク質の61〜95位の残基に対応する35アミノ酸を意味する。NACペプチドはFmoc第三級ブチル化学により、Protein Technologies, Inc.ペプチド合成装置において、>98%の純度で合成した。ペプチド量は、アミノ分析により決定し、71.6%であることがわかった。
【０２７７】
NAC調製物は凝集材料を含みうる。これらの凝集体を除去し、かつペプチドを単量体化するために、この脱凝集/濾過手順は、Walshおよび共同研究者の研究(J Biol Chem. 1997年8月29日；272(35)：22364-72)を適合させたものである。方法は、存在する全ての構造体を溶解させるため、ペプチドを1,1,1,3,3,3ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中で超音波処理する段階からなる。その後、溶液中に残っている可能性がある大型の凝集体を全て、20nmフィルターを通す濾過により除去し、後日使用するために-80℃で保存した。
【０２７８】
化合物調製
2mM溶液をTBSA緩衝液(Tris 0.02M、NaCl 0.15M、NaN3 0.005%、pH7.4)中において調製し、かつ4℃で保存した。アッセイ法のために、化合物をTBSAE緩衝液(0.02M Tris、0.15M NaCl、0.005% NaN3、100μM EDTA、pH7.4)中において所望の濃度に希釈し、かつNACペプチドと混合した。
【０２７９】
原線維形成アッセイ法
NACが集合して線維となる能力を阻害する試験化合物を同定するために原線維形成アッセイ法を採用した。N2ガス下で蒸発させることによりHFIPを除去した後、20μMのNACペプチドをアッセイ緩衝液(0.02M Tris、0.15M NaCl、0.005% NaN3、EDTA 100μM)中、Perkin-Elmer HTS 7000プラスマイクロプレートリーダー内で20分毎に1分間撹拌しながら37℃でインキュベートする。線維の存在は3つの異なる方法によりモニターすることができる。
【０２８０】
下記アッセイ法は、透明なポリスチレン96ウェルマイクロプレートにおいて、0.02M Tris、0.15M NaCl、0.005% NaN3 100μM pH7.4中、40μM NACペプチド125μLを200μM試験化合物125μLと混合することにより開始した。マイクロプレートをプラスチックシートで密閉し、Perkin-Elmer HTS 7000マイクロプレートリーダー内で20分毎に1分間撹拌しながら37℃でインキュベートした。
【０２８１】
チオフラビンT分析
このアッセイ法を実施するために、5μMのチオフラビンTを上記のNAC集合条件に添加する。アッセイ期間中、蛍光を430励起/485発光で20分毎に、Perkin-Elmer HTSマイクロプレートリーダーにより測定する。線維の存在は図1に見られるように蛍光の増加により検出できる。このアッセイ法により、インキュベーション時のこの蛍光増加を阻害することができる化合物を同定することができる。
【０２８２】
濁度分析
または、適当な集合条件において試験化合物と共にインキュベートしたNACペプチドは、405nmの吸光度を読み取り、溶液の濁度を追跡することにより分析することができる。濁度もまた凝集体形成の指標となる。
【０２８３】
円二色性(CD)分析
集合過程中のNACペプチドの分析により、試験化合物の非存在下では、円二色性分光法により検出されるように、NACは約15〜20時間のインキュベーション後にランダムコイル高次構造からβシート/ターン高次構造に変換することが証明される。このアッセイ法により、インキュベーション時にNACがβシート/βターン高次構造をとらないようにすることができる化合物を同定できる。
【０２８４】
インキュベーション中、適当な時間点で、試験溶液を路長0.1cmの石英キュベットに移し、CD分光法により190〜260nmで、0.1nmの分解能および1nmのバンド幅で、Jasco J-715分光偏光計を用いて37℃で走査した。NACペプチド単独では、一晩のインキュベート後、βシート/ターン高次構造をとることが見いだされた。試験化合物を有するいくつかのサンプルでは、NACがランダムコイルのまま維持されることが観察され、あるサンプルは高次構造遷移を受けたが、βシート/βターン高次構造までシフトしてはいなかった。
【０２８５】
電子顕微鏡(EM)分析
CD走査を実施した時点で、3μlのアリコートを試料から取り出し、Formvarグリッド上にスポットし、その後、4%酢酸ウラニルで負染色した。JOEL 2000透過型電子顕微鏡を25,000×の倍率で用い、グリッドにおける原線維および無定形凝集体の存在を調べた。ThTおよびCDによりNACの集合を阻害する化合物の存在下で、線維が存在しないことを確認するために、このアッセイ法を使用することができる。10個の完全セクターを平均することにより最終結果が得られた。
【０２８６】
実施例2
単離したNACがβシートを形成することを決定するためのチオフラビンTアッセイ法の使用
実施した実験により、NACペプチドを用いたハイスループットかつ確認的な研究に対しチオフラビンT(ThT)を使用できることが示される。βシート形成を示す蛍光信号は、インキュベーション10時間で現れ始めた(図1)。蛍光信号の強度は溶液中のNAC濃度に直接関連し、かつ30μM NACで最大となった。T1/2(得られた最大信号の半分に等しい信号が得られるのに必要な時間)が〜15時間である、同様のThTプロファイルが観察された(96ウェルプレート形式)。
【０２８７】
実施例3
NACペプチド高次構造の円二色性および電子顕微鏡観察法
10〜72時間のインキュベーション後のNACペプチド高次構造の円二色性分析(図2)により、αへリックスに富む領域で観察されるものを連想させる、227nmでの最小値が得られた。ヘパリンの存在下において、インキュベーション後のNACのCDスペクトルは、βシート高次構造で典型的な、218nmでの明確な最小値を示した。NAC線維の出現を電子顕微鏡観察により追跡した(図3)。ヘパリンの存在により、高次構造変化が明らかに促進され、かつβシート量の増加が支持され、これにより凝集体/原線維の形成が促進される(図2)。この結果により、グリコサミノグリカンが実際にNACのオリゴマー形成/原線維形成過程に関与することが示され、かつNACのオリゴマー形成および毒性凝集体の形成を防止する手段としてGAG擬似化合物を使用するアプローチが確証される。この所見は、ヘパリン存在下においてNACペプチドがより長く、かつより絡み合った線維を形成することを明らかにしたEM分析により支持される(図4)。
【０２８８】
多くの試験化合物に対するCDアッセイ法の結果を下記表にまとめる。
【０２８９】
試験化合物のCD分析
2007521255.tif 000030
2007521255.tif 000031
2007521255.tif 000032
2007521255.tif 000033
2007521255.tif 000034
2007521255.tif 000035
2007521255.tif 000036
【０２９０】
試験化合物と共にインキュベートすると、NACは、CD分析により観察されたものとは異なる高次構造を示した：「ランダムコイル」とは試料中のNACが本来のランダムコイル高次構造に維持されていることが観察されたことを意味し、これによりNACと共にインキュベートされた化合物が活性であることが示される；「βシート」または「βシート/βターン」とは、化合物がランダムコイルからβシートへのシフトを防止することができなかったことを意味する；「遷移」とはNACがランダムコイルからβシートへ変換する過程にあることが観察されたことを意味し、化合物が高次構造変化を遅延させることができたことが示され、かつ活性が示される。複数回試験した化合物について、50%またはそれを超える試験においてβターン/βシートへの遷移を防止すると、化合物は活性であると分類される。
【０２９１】
電子顕微鏡観察による分析
CD分析のために実施した原線維形成アッセイ法もまた、EMのためにスポット化したものである。電子顕微鏡像を視覚的に検査し、スコアを下記のように割り当てる。簡単に言うと、300メッシュグリッド由来の10個の代表的なフレームを分析し、かつ試験化合物を含まないNACのみの顕微鏡像(線維100%)と比較した、試料中で形成される線維の量を表すスコアを与える。この分析に基づき線維0%〜100%のスケールでスコアを割り当てた：(-)は線維約25%未満の観察を示し；(+)は線維約25%を示し；(++)は線維約50%を示し；(+++)は線維約75%を示し；(++++)は線維100%を示す。(AA)は無定形凝集体が観察されたことを示す。EMにより分析した試料に対する結果を下記表に詳述する。
【０２９２】
EM結果
2007521255.tif 000037
【０２９３】
実施例4
タンパク質凝集疾患を防止する化合物は細胞モデルにおいてスクリーニングすることができる
様々な細胞培養モデルは、タンパク質の蓄積に関連するアグリソームの形成に従うことが証明されている。さらに、そのようなタンパク質はオリゴマーを形成し、かつ凝集し、かつ培養物中のこれらの細胞において毒性を誘発する。パーキンソン病モデルに関しては、様々なシヌクレイン突然変異体の過剰発現により、幾つかの細胞系においてアグリソームの形成が誘発される：SH-SY5Y細胞(Kanda, et al. 2000. Neurosci 97：279)、BE(2)-M17神経芽細胞腫細胞、HEK293(Ko, et al. 2000. J Neurochem 75：2546)、NT-2、SK-N-MC細胞系(Lee, et al. 2001. J Neurochem 76：998)およびBE-M17神経芽細胞腫細胞(Ostrerova-Golts, et al. 2000. J Neurosci 20：6048)。
【０２９４】
ハンチントン病の発症に関与するハンチンチンなど、他のタンパク質によるアグリソームの形成を研究するために、同様のモデルが開発されている；PC-12細胞系(Wu, et al. 2002. JBC 277：44208；Igarashi, et al. 2003. Mol Neurosci 14：565)またはCos-7(Carmichael, et al. 2002. Neurosci Lett 330：270-274；Yang, et al., 2002. Hum Mol Gen 11：2905)における突然変異ハンチンチン遺伝子の発現によりアグリソームがもたらされる。
【０２９５】
アグリソームまたは封入体の検出は、標的凝集タンパク質(例えば、シヌクレインまたはハンチンチン)と様々な細胞骨格タンパク質、例えばβチューブリン、γチューブリンまたはビメンチンとの免疫共局在により容易に達成することができる。他のマーカー(例えば、ゴルジ装置に対するαマンノシダーゼII)の排除もまた、封入体の細胞内分布をさらに規定することができる。ユビキチンなどの他のマーカーは、DPRLAおよびシュワノミンについて前に説明したように、微小管形成中心(MTOC)の核周辺域においてアグリソームとして蓄積した凝集体の特徴付けのために有用である(Shimohata, et al. 2002； Gautreau, et al. 2003； 上記表を参照のこと)。他の凝集体または封入体は、細胞質(レヴィ小体、マロリー小体)内または核(ハンチンチン、アタキシン)内で見いだすことができる。
【０２９６】
これらの大型の凝集体は顕微鏡分析により視覚的に検出可能であるが、それ自体は毒性を有しておらず、その存在は毒性を誘発するのに十分ではない。しかしながら、その存在は、細胞毒性を誘発することが示されている異常タンパク質立体配座異性体(conformer)および集合中間体の蓄積を示す。
【０２９７】
最近の証拠から、球脊髄性筋萎縮病の原因である伸長したポリグルタミントラクトを含むアンドロゲン受容体の毒性効果が明らかに証明されている。112グルタミンリピートによるAR変異体のトランスフェクション後(AR-112Q)、全ての細胞は、アグリソームに典型的な細胞質封入体を示し、有意な細胞死を示す(Taylor, et al. 2003. Hum Mol Genet 12：749)。重要なことに、ノコダゾールを用いたアグリソーム形成の阻害は、用量依存的な細胞死の増加をもたらし、オリゴマー/凝集体の毒性に対し細胞を保護する際のアグリソームの重要性を明示する。
【０２９８】
凝集体を蓄積する細胞は、独自に開発した化合物をインビトロで使用して処理することができ、毒性凝集体の形成は多くの方法を用いて追跡することができる。突然変異タンパク質を発現する細胞の処理後、凝集体または封入体は蛍光マーカーを使用した顕微鏡観察により定量化することができ、細胞の生存度は上述したような生存度アッセイ法を用い、または、MTTもしくはWST-1染色を用いて追跡することができる(Abee and Matsuke. 2000. Neurosc Res 38：3256； Berridge, et al. 1996. Biochemica 4：11)。細胞死の量は、FACSに基づく生存アッセイ法を用いて定量化することができる(Taylor, et al. 2003. Hum Mol Genet 12：749)。
【０２９９】
特徴付けおよび定量化は、細胞破砕および遠心分離によりアグリソームまたは凝集体を単離することにより推進することができる。
【０３００】
実施例5
タンパク質凝集疾患と関連するアグリソームを単離するための方法
アグリソームはビメンチンの核近傍キャップを含むので、嚢胞性線維症膜貫通型制御因子(CFTR)に対し証明されているように(Wanker, et al. 1999. Methods in Enzymology 309：375)、アグリソームから単離タンパク質凝集体を単離するためには、Stargerの技術(Starger and Goldman, 1977. Proc Natl Acad Sci USA 74：2422)を改良して最適化することができる。要するに、細胞を100mm皿で85%の集密度まで増殖させ、かつ単離する前に10mg/ml ALLNで12時間処理する。細胞を2度PBS(6mM ナトリウム-リン酸カリウム緩衝液、170mM NaCl、3mM KCl)中で洗浄し、かき取り、かつ3分間2,500gで収集する。洗浄した細胞を100mmプレート毎に1ml PBS中に再懸濁させ、かつ明視野顕微鏡でほとんどの細胞が破砕されたことが明らかになるまで、25ゲージニードルを3〜4回通過させる。この材料を、再懸濁し、かつ2,000gで沈降させることを3回PBS中で行うことにより洗浄する。得られた材料を、GFP含有単離アグリソームの存在について、蛍光顕微鏡により検査する。得られたこのアグリソームに富む細胞分画を最後に2,000gで収集し、かつPBS/1% BSA 200mlに再懸濁させる。これを、免疫電子顕微鏡技術のための開始材料として供することができる。タンパク質変性後の定量的ELISA、または以下に述べるように遠心分離により凝集体を単離した後のドットブロット濾過遅延アッセイ法により、これらのタンパク質凝集体の形成をさらに定量化することができる(Johnston, et al. 1998. JCB 143：1883)。
【０３０１】
実施例6
ドットブロットフィルター遅延アッセイ法
変異タンパク質を発現する細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で洗浄し、かき取り、遠心分離(2000g、10分、4℃)によりペレットとする。細胞を氷上で30分間、プロテアーゼ阻害剤PMSF(2mM)、ロイペプチン(10μg/ml)、ペプスタチン(10μg/ml)、アプロチニン(1μg/ml)およびアンチパイン(50μg/ml)を含む500μlの溶解緩衝液[50mM Tris-HCl(pH8.8)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.5%(w/v)Nonidet P-40(NP-40)、1mM EDTA]中で溶解させる。不溶物質を遠心分離により5分間、14000rpm、微量遠心管中、4℃で除去する。不溶物質を含むペレットを100μlのDNase緩衝液[20mM Tris-HCl(pH8.0)、15mM MgCl2]に懸濁させ、DNase I(Boehringer Mannheim)を添加し、最終濃度を0.5mg/mlとし、その後37℃で1時間、インキュベートする。DNase処理後、タンパク質濃度をドット計量アッセイ法(Geno technology)により、標準としてBSAを使用して決定する。混合物を20mM EDTA、2%(w/v)SDS、および50mM DTTに調整し、その後98℃で5分間加熱することにより、インキュベーションを中止する。
【０３０２】
ポリグルタミン含有ハンチンチンタンパク質凝集体を検出するために使用したフィルターアッセイ法については記述がある(Johnson,et al. 1995. J Mol  Recog 8：125)。変性タンパク質および還元タンパク質試料を上記のように調製し、形質移入した細胞の50〜250ngの融合タンパク質または5〜30μgの抽出タンパク質(ペレット画分)に対応するアリコートを2% SDS 200μl中に希釈し、2% SDSで予め平衡化した酢酸セルロースメンブラン(Schleicher and Schuell、Keene、NH、細孔サイズ0.2μm)BRLドットブロット濾過ユニット上で濾過した。フィルターを2度、0.1% SDS 200μlで洗浄し、その後、3%の脱脂粉乳を含むTBS(100mM Tris-HCl、pH7.4、150mM NaCl)中でブロックし、その後、抗HD1抗体と共にインキュベートした(1：1000)。フィルターを複数回TBS中で洗浄し、その後、西洋わさびペルオキシダーゼに結合された二次抗ウサギ抗体と共にインキュベートし(Sigma、1：5000)、続いてECL(増強化学ルミネセンス、Amersham)検出を実施した。展開したブロットを、様々な時点で、Kodak(Rochester、NY)X-OMATフィルムまたはLumi-Imager(Boehringer Mannheim)に曝露すると、免疫ブロットの定量が可能となる。
【０３０３】
GST-xによるプロテアーゼ処理融合タンパク質から生成したポリグルタミン含有凝集体の検出および定量のために、ビオチン/ストレプトアビジンAP検出系を使用する。濾過後、酢酸セルロースメンブランを1%(w/v)BSAを含むTBSを用いて1時間、室温で、往復震盪機上で穏やかに撹拌しながら、インキュベートする。その後、メンブランを30分間ストレプタンビジン-アルカリホスファターゼ(Promega、Madison、WI)と共に、1% BSAを含むTBS中1：1000希釈でインキュベートし、0.1%(v/v)Tween20を含むTBSで3度、TBSで3度洗浄し、最後に3分間、蛍光アルカリホスファターゼ基質AttoPhosまたは塩素置換1,2-ジオキセタン化学ルミネセンス基質CDPStar(Boehringer Mannheim)のいずれかと共に100mM Tris-HCl、pH9.0、100mM NaClおよび1mM MgCl2中でインキュベートする。蛍光および化学ルミネセンス信号を、Boehringer Lumi-Imager FIシステムおよびLumiAnalystソフトウエア(Boehringer Mannheim)により画像化し、定量する。
【０３０４】
実施例7
フィルタートラップアッセイ法
フィルタートラップアッセイ法を使用して、凍結脳試料から開始した単純なアッセイ法において凝集体の存在を検出する。様々な型の凝集体を検出するために方法を改良することができる。凍結したマウスの半分の脳または凍結したヒトの脳の切片の重さを量り、ポリトロンにより、1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Cat. #P8340、Sigma、St. Louis、MO)を含む10体積のリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中でホモジナイズする。ホモジネートを3,000rpmで5分間、4℃で微量遠心機において遠心分離する。上清をアリコートし、タンパク質濃度をBCA法(Pierce Chemical Co.、Rockhord、IL)により決定する。アリコートを-70℃で使用するまで凍結させる。濾過前に、試料を解凍し、PBSで希釈し、最終体積が1%SDSを含む200μL(図2を除く、ここでは最終SDS濃度は0.1〜5%の間で変動)となるようにする。その後、溶液は、96ウェルドットブロット装置(Bio-Rad Laboratories、Hercules、CA)を用いて、酢酸セルロースメンブラン、細孔サイズ0.2μm(OE66、Schleicher & Schuell、Keene、NH)を通過させる。濾過前に、1% SDSを含むPBS中にメンブランを浸漬させる。フィルタードットをPBS 500μL(pH 7.4)で2度洗浄する。フィルターにトラップされたタンパク質を免疫ブロットで使用するプロトコルに従う免疫染色により検出する(Xu, et al. 2002. Alzheimer Dis Assoc Disord 16：191)。
【０３０５】
濾過によりトラップされたタンパク質を分析するために、標的ドットを切り取り、1×SDSローディングバッファ(Laemmli、1970)40μL中で10分間沸騰させ、その後、激しく混合する(ボルテックスによる)。試料(20μL)をSDS/ポリアクリルアミドゲル上にロードし、その後、ニトロセルロースメンブラン(BA-S85、Schleicher & Schuell、Keene、NH)にブロットする。固定したタンパク質をmAb 6E10およびECL(NEN Life Science Products, Inc.、Boston、MA)を用いて、前に記述されているように(Jankowsky et al., 2001)検出する。
【０３０６】
実施例8
タンパク質凝集疾患と関連する複数の有害タンパク質凝集体を検出するために使用する方法
下記表は、様々な疾患と関連する封入体またはアグリソームを検出するための方法および技術の詳細を記述した参考文献について概説したものである。当業者は、本明細書で記述した技術を使用して、本明細書で記述した方法を実施できることに注意すべきである。
2007521255.tif 000038
2007521255.tif 000039
【０３０７】
実施例9
タンパク質凝集疾患のトランスジェニックマウスモデルにおける化合物スクリーニング
ヒトプロテオパシーをモデル化するために開発したトランスジェニックマウス系の例を下記表に示す。
【０３０８】
様々な変異タンパク質を発現するためのコンストラクトを設計し、トランスジェニック動物に導入し、様々なタンパク質凝集疾患またはプロテオパシーをモデル化した。これらの遺伝子の発現により、変異遺伝子に関連するヒトの状態と一致する様々な神経病理学的変化および挙動変化が発症する。
【０３０９】
例えば、前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム患者において見られる突然変異を有するτの長いアイソフォームの、中程度のレベルを発現するトランスジェニックマウスは、前脳ニューロン中のコンゴレッド親和性過リン酸化τ封入体により特徴づけられるタウオパシーを発症する。これらの封入体は、18か月齢という早期に出現する。ヒトの症例と同様に、τ封入体は変異型τおよび内因性の野生型τの両方から構成され、微小管破壊および影響を受けたニューロンの火炎状変換と関連する。挙動的には、高齢のTgτR406Wマウスは認知障害、特に連想記憶障害を示した(表を参照のこと)。
【０３１０】
ヒトの疾患の成功したモデリングの別の例は、αシヌクレイン突然変異、A30PおよびA53Tを発現するトランスジェニックマウスモデルである。これらのマウスは早期発症の進行性の運動機能低下を発症する。神経病理学的には、これらの動物は、神経突起中に典型的なαシヌクレイン免疫反応性レヴィ小体封入体を示す(表を参照のこと)。
【０３１１】
様々なハンチンチンアレルもマウスに導入されている。多様な伸長ポリグルタミンストレッチを有するハンチンチンアレルを発現するトランスジェニックマウスは、早期クラスピング表現型、運動協調性障害および過活動を発症する。この疾患は、皮質、中隔、海馬封入体の神経病理学的出現、反応性神経膠症、細胞消失、一般的な脳萎縮症およびハンチントン患者において普通に見られる変化と一貫する細胞封入体と関連する(表を参照のこと)。
【０３１２】
そのため、様々なヒト非アミロイドプロテオパシーを模倣する表現型を発現するそのようなトランスジェニックマウスモデルを使用すると、標的タンパク質に結合し、その集合、オリゴマー形成、凝集を防止し、それらのクリアランスを促進することができる化合物の治療効果を試験するための動物モデルが提供される。
2007521255.tif 000040
2007521255.tif 000041
2007521255.tif 000042
【０３１３】
実施例11
質量分析による化合物のNACペプチドへの結合の評価
本発明の化合物が水溶液中のNACペプチドと結合する能力を評価した。その結合能は、エレクトロスプレー質量分析法によって観察されるペプチド化合物複合体ピークの強度と相関する。すべての水溶液の調製にはミリポア蒸留脱イオン水を用いた。pH測定には、Corning社のSemi-Micro Combination pH Electrodeを装着したBeckman Φ36 pHメーターを用いた。
【０３１４】
20μMのNAC（MW 3260.6Da）をまずpH 7.40で分析したところ、通常のナトリウムクラスターが、m/z 1335.5、1116.7および843.4のそれぞれで+2、+3および+4として観察された。最適なコーン電圧は20Vと決定した。
【０３１５】
質量分析法-質量分析は、Waters 2795サンプルマネージャーを装着したWaters ZQ 4000質量分析計を用いて行った。データの処理および解析にはMassLynx 4.0（以前はMassLynx 3.5による）を用いた。被験化合物を、脱凝集させたペプチドと、水性媒質（6.6％EtOH）中に5：1の比で混合した（20μM NAC：100μMの被験化合物または40μM NAC：200μMの被験化合物）。混合物のpHは、0.1％ NaOH（3〜5μL）を用いて7.4（±0.2）に調整した。20μMまたは40μMのNACペプチド溶液を同じように繰り返し調製して対照として分析した。スペクトルは、シリンジポンプを25μl/分の流速で用いる直接注入によって溶液をエレクトロスプレー源に導入して、正モードで100から2100Daまでのスキャニングを行うことによって入手した。スキャン時間は1回のスキャン当たり0.9秒とし、スキャン間のディレイ時間は0.1秒、動作時間はそれぞれの試料に関して5分間とした。質量スペクトルはすべて300回のスキャンの合計とした。脱溶媒およびソースの温度は70℃とし、コーン電圧およびキャピラリー電圧はそれぞれ20Vおよび3.2kVに保った。
【０３１６】
結合したNAC-化合物複合体に関するピーク下総面積を、非結合性NACに関するピーク下総面積で除算したものを、それぞれの被験化合物に関して求めた。その結果は以下の表に示されている。
【０３１７】
NACペプチドの結合データ
2007521255.tif 000043
2007521255.tif 000044
*+++＝強い；全結合量が120％およびそれ以上の場合
++＝中等度；全結合量が120％〜70％の場合
+＝弱い；全結合量が70％〜30％の場合
-＝なし；全結合量が30％〜0％の場合
【図面の簡単な説明】
【０３１８】
（図１）上記実施例において記述したチオフラビンTアッセイ法を使用した、様々な濃度でのNACペプチドのβシートへの集合を図示したグラフである(コンピュータにより作成)。
（図２）実施例において記述したNACペプチド高次構造の円二色性分析を示す(コンピュータにより作成)。
（図３）上記実施例において記述したNAC線維の出現を示す電子顕微鏡像である(コンピュータにより作成)。
（図４）上記実施例において記述したNAC線維形成に対するヘパリンの影響を示す電子顕微鏡像である(コンピュータにより作成)。
（図５〜図６８）本明細書で記述した本発明の化合物を示す。図示した化合物および、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ(それらのエステルおよびアミドを含む)、それらの薬学的組成物、ならびに上記で記述した方法におけるそれらの使用は本発明の一部として含まれる。
【図１】
2007521255.tif 000059
【図２】
2007521255.tif 000060
【図３】
2007521255.tif 000061
【図４】
2007521255.tif 000062
【図５】
2007521255.tif 000063
【図６】
2007521255.tif 000064
【図７】
2007521255.tif 000065
【図８】
2007521255.tif 000066
【図９】
2007521255.tif 000067
【図１０】
2007521255.tif 000068
【図１１】
2007521255.tif 000069
【図１２】
2007521255.tif 000070
【図１３】
2007521255.tif 000071
【図１４】
2007521255.tif 000072
【図１５】
2007521255.tif 000073
【図１６】
2007521255.tif 000074
【図１７】
2007521255.tif 000075
【図１８】
2007521255.tif 000076
【図１９】
2007521255.tif 000077
【図２０】
2007521255.tif 000078
【図２１】
2007521255.tif 000079
【図２２】
2007521255.tif 000080
【図２３】
2007521255.tif 000081
【図２４】
2007521255.tif 000082
【図２５】
2007521255.tif 000083
【図２６】
2007521255.tif 000084
【図２７】
2007521255.tif 000085
【図２８】
2007521255.tif 000086
【図２９】
2007521255.tif 000087
【図３０】
2007521255.tif 000088
【図３１】
2007521255.tif 000089
【図３２】
2007521255.tif 000090
【図３３】
2007521255.tif 000091
【図３４】
2007521255.tif 000092
【図３５】
2007521255.tif 000093
【図３６】
2007521255.tif 000094
【図３７】
2007521255.tif 000095
【図３８】
2007521255.tif 000096
【図３９】
2007521255.tif 000097
【図４０】
2007521255.tif 000098
【図４１】
2007521255.tif 000099
【図４２】
2007521255.tif 000100
【図４３】
2007521255.tif 000101
【図４４】
2007521255.tif 000102
【図４５】
2007521255.tif 000103
【図４６】
2007521255.tif 000104
【図４７】
2007521255.tif 000105
【図４８】
2007521255.tif 000106
【図４９】
2007521255.tif 000107
【図５０】
2007521255.tif 000108
【図５１】
2007521255.tif 000109
【図５２】
2007521255.tif 000110
【図５３】
2007521255.tif 000111
【図５４】
2007521255.tif 000112
【図５５】
2007521255.tif 000113
【図５６】
2007521255.tif 000114
【図５７】
2007521255.tif 000115
【図５８】
2007521255.tif 000116
【図５９】
2007521255.tif 000117
【図６０】
2007521255.tif 000118
【図６１】
2007521255.tif 000119
【図６２】
2007521255.tif 000120
【図６３】
2007521255.tif 000121
【図６４】
2007521255.tif 000122
【図６５】
2007521255.tif 000123
【図６６】
2007521255.tif 000124
【図６７】
2007521255.tif 000125
【図６８】
2007521255.tif 000126
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月3日(2006.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患(Protein Aggregation Disorder)であり、対象における該タンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つを有する化合物の有効量を、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
Q-[-Y--X+]n
式中、Qは担体分子であり；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；かつX+はカチオン基、例えば正に荷電した原子または他の部分であり；適した担体分子は、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環基、複素環基、芳香族基またはそれらの組み合わせを含む；または下記式：
2007521255.tif 000127
式中、Yはアミノ基またはスルホン酸基のいずれかであり、nは1〜5の整数であり、かつXは水素またはカチオン基である；または下記式もしくはその薬学的に許容される塩：
2007521255.tif 000128
式中、R1は置換もしくは非置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環式環もしくは三環式環、二環式もしくは三環式縮合環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；X+は水素、カチオン基、またはエステル形成基(すなわち、本明細書の他の箇所で記述されているプロドラッグと同様である)であり；かつL1およびL2は各々、独立して、置換もしくは非置換C1〜C5アルキル基であるか、または存在しないが、ただし、R1がアルキルである場合、L1は存在しないことを条件とする；または下記式：
2007521255.tif 000129
式中、R1は置換もしくは非置換環状、二環式環、三環式環、もしくはベンゾ複素環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルであるか、またはR1に結合して複素環を形成し；YはSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；X+は水素、カチオン基、またはエステル形成基であり；mは0または1であり；nは1、2、3または4であり；Lは置換もしくは非置換C1〜C3アルキル基であるか、または存在しないが、ただし、R1がアルキルである場合、Lは存在しないことを条件とする；または下記式ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル：
2007521255.tif 000130
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基は環原子と一体として二重結合を形成するが、ただし、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aのうちの1つが式IIIa-Aの部分であることを条件とし、
2007521255.tif 000131
式中、mは0、1、2、3または4であり；R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択される；
ただし、化合物が3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではないことを条件とする；または下記式：
2007521255.tif 000132
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、またはR4およびR5は一体としてそれらに結合する環原子と共に二重結合を形成するか、またはR6およびR7は一体としてそれらに結合する環原子と共に二重結合を形成し；mは0、1、2、3または4であり；R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より独立に選択される)；または下記式：
2007521255.tif 000133
式中、Aは窒素または酸素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；aaは天然または非天然アミノ酸残基であり；mは0、1、2または3であり；R14は水素または保護基であり；R15は水素、アルキルまたはアリールである；または下記式：
2007521255.tif 000134
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；Aは酸素または窒素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3、または4であり；R19は水素、アルキルまたはアリールであり；Y1は酸素、硫黄、または窒素であり；Y2は炭素、窒素または酸素であり；R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルであり；R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり、またはY2が酸素である場合存在せず；R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはR22は、Y1が窒素である場合、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシであり；またはR22は、Y1が酸素または硫黄である場合、存在せず；またはR22およびR21は、Y1が窒素である場合、結合して環部分を形成していてもよい；または下記式：
2007521255.tif 000135
式中、nは2、3または4であり；Aは酸素または窒素であり；R11は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は一体として天然もしくは非天然アミノ酸残基またはその塩もしくはエステルであってもよく；Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；xは0、1、2、3または4であり；Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；zは0、1、2、3、4または5であり；mは0または1であり；R24は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；各R25は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立して選択される。
【請求項２】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患であり、対象における該タンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つを有する化合物の有効量を、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
2007521255.tif 000136
式中、Xは酸素または窒素であり；ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり；mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；R1およびR7はそれぞれ独立して、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；pは0、1、2、3、または4であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；R3は水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである)；または下記式：
2007521255.tif 000137
式中、各R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環または複素環からなる群より独立して選択され；Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価結合部分であり；かつqは1、2、3、4、または5である；または下記式：
2007521255.tif 000138
式中、Xは酸素または窒素であり；mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；qは1、2、3、4、または5であり；R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと共に天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり；Yは水素であるか、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり；pは0、1、2、3、または4であり；R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；R5は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群より選択され；qは1〜5から選択される整数であり；Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアモニアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価結合部分である)；または下記式：
2007521255.tif 000139
式中、R6は置換または非置換複素環部分であり；残りの置換基は上記で規定した通りである。
【請求項３】
対象におけるタンパク質凝集疾患を治療または予防するように、下記式の1つ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを有する化合物の有効量を該タンパク質凝集疾患を有する該対象に投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を治療または予防するための方法：
2007521255.tif 000140
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換脂肪族またはアリール基であり；ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり；kおよびmは0または1であり、ただし、kが1である場合、R1は水素原子ではなく、かつmが1である場合、R2は水素原子ではないことを条件とし；Tは結合基(例えばアルキレン基)であり；Yは式がSO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+の基であり、ここで、X+はカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここで、該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、単環芳香族基、もしくは水素原子であるか、またはR1およびR2は一体としてこれらに結合している窒素と共に、縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、かつXはカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または芳香族基であり；R2は水素原子、アルキル基、または芳香族基であるか、またはR1およびR2は一体として縮合環構造である複素環基を形成し；ZおよびQはそれぞれ独立して、カルボニル(C=O)、チオカルボニル(C=S)、スルホニル(SO2)、またはスルホキシド(S=O)基であり；kは1であり、かつmは0または1であり、ただし、kが1である場合、R1は水素原子ではなく、かつmが1である場合、R2は水素原子ではないことを条件とし；pおよびsはそれぞれ1であり；Tはアルキレン基であり；かつYはSO3Xであり、かつXはカチオン基であり；または、
式中、R1およびR2は、アルキル、アルケニル、または単環芳香族基であるか、またはR1およびR2は一体としてそれらに結合している窒素と共に、縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、Xはカチオン基であり；または、
式中、R1はアルキル、アルケニル、または単環芳香族基であり、ここで該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく；R2はアルキル、アルケニル、単環芳香族基、または水素原子であり、ここで該アルキル基はヒドロキシル基により置換されていてもよく、またはR1およびR2は一体としてそれらに結合している窒素と共に縮合環構造である複素環基を形成し；kおよびmは0であり、かつpおよびsは1であり；Tはアルキレン基であり；YはSO3Xであり、かつXはカチオン基である。
【請求項４】
アミロイドプロテオパシーではないタンパク質凝集疾患であり、対象における該タンパク質凝集疾患を調節するように、該タンパク質凝集疾患を有する該対象に請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、対象においてタンパク質凝集疾患を調節するための方法。
【請求項５】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、有害なタンパク質凝集を調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させる段階を含む、有害タンパク質凝集体を調節するための方法。
【請求項６】
アミロイドプロテオパシーとは関連しない有害タンパク質凝集体であり、細胞毒性を調節するように、該有害タンパク質凝集体が存在する細胞を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量に接触させる段階を含む、細胞毒性を調節するための方法。
【請求項７】
タンパク質凝集疾患が以下からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法：
ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、および脊髄小脳変形症1型(SCA1)、脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝臓疾患、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、嚢胞性線維症、神経線維腫症2型、脱髄性末梢性ニューロパシー、網膜色素変性症、マルファン症候群、気腫、特発性肺線維症、好銀性顆粒認知症(Argyophilic grain dementia)、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、ニーマン・ピック病C型、および亜急性硬化性全脳炎。
【請求項８】
タンパク質凝集疾患が家族性である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
タンパク質凝集疾患が特発性である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
タンパク質凝集疾患がαシヌクレイノパシーである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
タンパク質凝集疾患がタウオパシーであり、ただし、該タウオパシーはアルツハイマー病、プリオン病または脳アミロイド血管障害ではないことを条件とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
タウオパシーが、以下からなる群より選択される、請求項11記載の方法：
筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、好銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症/パーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病C型、ピック病、進行性核上麻痺および亜急性硬化性全脳炎。
【請求項１３】
αシヌクレイノパシーが、パーキンソン病、シャイ・ドレーガー症候群、神経学的起立性低血圧、シャイ・マギー・ドレーガー症候群、およびパーキンソン・プラス症候群である、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
細胞毒性が神経毒性と関連する、請求項6記載の方法。
【請求項１５】
細胞毒性が封入体と関連する、請求項6記載の方法。
【請求項１６】
化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する段階をさらに含む、請求項1〜6または18〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
有害タンパク質凝集体を調節するように、該有害タンパク質凝集体を、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物に接触させる段階を含む、有害タンパク質凝集体を調節するための方法。
【請求項１８】
有害タンパク質凝集体が細胞外にある、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
有害タンパク質凝集体が細胞内にある、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
有害なタンパク質凝集が阻害される、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
有害なタンパク質凝集が、タンパク質凝集体の分解を増強させることにより調節される、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
有害なタンパク質凝集が、タンパク質凝集体のクリアランスを増加させることにより調節される、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
有害なタンパク質凝集が、原線維、βシート、または疎水性ドメインと関連する、請求項5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該有効量はタンパク質凝集疾患を治療するのに有効な量である、薬学的組成物。
【請求項２５】
タンパク質凝集疾患が以下からなる群より選択される、請求項24記載の薬学的組成物：
ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、および脊髄小脳変形症1型(SCA1)遺伝子、脊髄小脳変形症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJDまたはSCA3)、脊髄小脳変形症6型(SCA6)、脊髄小脳変形症7型(SCA7)、脊髄小脳変形症17型(SCA17)、慢性肝臓疾患、白内障、セルピノパシー、溶血性貧血、および嚢胞性線維症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合型、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋緊張性異栄養症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、Machado-Joseph病、球脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、脊髄小脳変形症、および白内障。
【請求項２６】
標的治療活性を有する本発明の化合物、およびタンパク質凝集疾患を治療するために本発明の化合物を使用するための使用説明書を含む、標的治療活性を有する本発明の化合物によりタンパク質凝集疾患を治療するための包装された組成物。
【請求項２７】
有害タンパク質凝集体が、以下からなる群より選択されるタンパク質の少なくとも1つと関連する、請求項5または6のいずれか一項記載の方法：
αシヌクレイン、τ、NAC、ハンチンチン、DRPLA、シュワノミン、サイトケラチン、ミエリンタンパク質22、ロドプシン、アトロフィン1、フィブリン1、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン6、アタキシン7、アタキシン17、アンドロゲン受容体、サーファクタントタンパク質C、およびα1アンチトリプシン。
【国際調査報告】
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