(57)【要約】  選択された化合物は、血管形成によって媒介される疾患などの疾患の予防及び治療に有効である。本発明は、癌などを含めた疾患及び他の疾病又は症状の予防及び治療のための新規化合物、類似体、プロドラッグ及び薬剤として許容されるその誘導体、薬剤組成物及び方法を包含する。本発明は、かかる化合物を製造する方法及びかかる方法に有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１】
2007503450.tif 000072
（式中、ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ４から選択され、
ＺはＣ＝Ｏ又はＣＨＲ５であり、
Ｒは、
ａ）置換又は非置換６−１０員環アリール、
ｂ）置換又は非置換４−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）置換又は非置換９−１４員環縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換又は非置換アリール−Ｃ１−２−アルキル、
ｅ）置換又は非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｆ）低級アルキル
から選択され、
置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）シクロアルケニル、
ｆ）低級アルキル、及び
ｇ）低級アルケニル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル、及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ３及び低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、ニトロ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキル、１個以上のＲ２で置換された低級アルケニル及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキニルから選択される。）
【請求項２】
ＹがＮＨであり、ＸがＣＨであり、ＺがＣＨＲ５であり、Ｒ５がＨ、−ＯＨ及びメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３】
Ｒが非置換又は置換９−１０員環縮合含窒素ヘテロアリール及び場合によってはさらに置換されていてもよい９−１０員環縮合Ｎ含有オキソ置換ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４】
Ｒが、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル、キナゾリン−６−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル、インダゾル−５−イル、インダゾル−６−イル、インドル−５−イル、イソインドル−４−イル、ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル及びベンゾトリアゾル−６−イルから選択され、Ｒが、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項５】
Ｒが置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル又は９−１０員環含窒素縮合ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキルであり、置換Ｒがハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換された、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項６】
Ｒが（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−及び４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択される置換又は非置換であり、Ｒが非置換であり、又はクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項７】
Ｒがインダゾル−６−イル、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−及び４−キノリニル−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよい５−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基である、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル並びにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基である、請求項７に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０】
Ｒ６がＨである、請求項８に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換又は置換９−１１及び１４員環二環式飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択され、Ｒ１が非置換であり、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で置換された、請求項１１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１３】
上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が、非置換又は置換５−６及び９−１０員環二環式ヘテロアリール、並びにハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
2007503450.tif 000073
及びＣ１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい上記又は下記実施態様のいずれかと関連した薬剤として許容されるその誘導体から選択され、ＲｃがＨ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル及びメトキシエトキシエチルから選択され、Ｒａ及びＲｂがＨ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１４】
上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−エチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、チエニル、インドリル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キナゾリニル、フリル及びピロリルから選択される、請求項１３に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化３】
2007503450.tif 000074
及びＣ１−４−アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルから選択され、ＲｃがＨ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル及びメトキシエトキシエチルから選択され、Ｒａ及びＲｂがＨ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１がモルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項１３に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化４】
2007503450.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
（式中、Ｒｘ及びＲｙの各々は、Ｈ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから独立に選択される。）
【請求項１８】
Ｒｘがクロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから選択される、請求項１７に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１９】
Ｒｙの各々がＨ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される、請求項１７に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２０】
Ｒ１が置換又は非置換フェニル−Ｃ１−２−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項２０に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２２】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化５】
2007503450.tif 000076
（式中、Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、及び
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５はＨ、メチル又はヒドロキシであり、
Ｒ７は置換又は非置換６員環及び９−１０員環ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７はハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。）
【請求項２３】
Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルから選択され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２４】
Ｒ１がブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項２３に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１が置換又は非置換５−６員環又は９−１０員環縮合部分不飽和ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、置換Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル、並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１がピラゾル−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換又は非置換環であり、置換Ｒ１がブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、請求項２５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２７】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、請求項２６に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２８】
Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２９】
Ｒ７が置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びにモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３０】
Ｒ７が４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル及び６−ピリダジニルから選択される、請求項２９に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３１】
Ｒ７が置換又は非置換９−１０員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合によっては置換されていてもよい３−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びにモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３２】
Ｒ７が５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル及び４−キナゾリニルから選択される、請求項３１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１が４−ｔｅｒｔブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾル−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル及び４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ５がＨであり、Ｒ７が６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル及び３−アミノピリダ−４−イルから選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３４】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン；
２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（ピリジン−４イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；及び
２−［４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
から選択される、請求項２２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３５】
式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化６】
2007503450.tif 000077
（式中、Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、及び
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５はＨ、メチル又はヒドロキシであり、
Ｒ７は置換又は非置換６員環及び９−１０員環ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７はハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。）
【請求項３６】
Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルから選択され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３７】
Ｒ１がブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項３６に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３８】
Ｒ１が置換又は非置換５−６員環又は９−１０員環縮合部分不飽和ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、置換Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３９】
Ｒ１がピラゾル−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換又は非置換環であり、置換Ｒ１がブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル−）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、請求項３８に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、請求項３９に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４１】
Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４２】
Ｒ７が置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４３】
Ｒ７が４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル及び６−ピリダジニルから選択される、請求項４２に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４４】
Ｒ７が置換又は非置換９−１０員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合によっては置換されていてもよい３−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４５】
Ｒ７が５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル及び４−キナゾリニルから選択される、請求項４４に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４６】
Ｒ１が４−ｔｅｒｔブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾル−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル及び４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ５がＨであり、Ｒ７が６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル及び３−アミノピリダ−４−イルから選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；及び
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
から選択される、請求項３５に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４８】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン；
７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−フェノキシ−フェニル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−フェノキシ−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−フェノキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（ピリジン−４イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−フェネチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２−ｐ−トリル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−エチルアミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３−メトキシ−ベンジル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３−メトキシ−ベンジル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−モルホリン−イル−アセトアミド；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−ｍ−トリル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
４，４−ジメチル−７−｛７−［（［１，８］ナフチリジン−４−イルメチレン）−アミノ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（キノリン−５−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（キノリン−６−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；
２−ビフェニル−４−イル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−インダゾル−３−オン；及び
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４９】
薬剤として許容される担体と請求項１から４８のいずれかに記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項５０】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項５１】
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤から選択される化合物との組み合せを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における血管形成を治療する方法。
【請求項５３】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における増殖に関係する障害を治療する方法。
【請求項５４】
前記障害が炎症又は炎症に関係する障害である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍中の血流を減少させる方法。
【請求項５６】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍サイズを減少させる方法。
【請求項５７】
請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項５８】
ヒト又は動物の体の治療方法において使用するための、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
癌治療用医薬品を調製するための、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６０】
血管形成治療用医薬品を調製するための、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
対象における腫瘍サイズを減少させる医薬品を調製するための、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、癌及び血管形成関連障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞のプロセスの調節においてある役割を果たし、細胞機能の制御を維持する大きなタンパク質ファミリーである。かかるキナーゼのリストの一部には、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓＲｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が含まれる。かかるキナーゼの阻害は、重要な治療標的となっている。
【０００３】
ある種の疾患は、調節が効かない血管形成を、例えば、（糖尿病性網膜症を含めた）網膜症などの眼球の新血管新生、加齢黄斑変性症、乾せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、［リウマチ様又はリウマチ性炎症性疾患、特に（リウマチ様関節炎を含めた）関節炎などの］炎症性疾患、或いは［慢性喘息、動脈性又は移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫瘍性疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍及び（白血病などの）液状腫瘍などの］他の慢性炎症性障害を伴うことが知られている。
【０００４】
胚発生中と正常な成長中並びに多数の病理学的異常及び疾患における、脈管系及びその構成要素の成長及び分化を調節するネットワークの中央には、「血管内皮増殖因子」として知られる血管形成因子（ＶＥＧＦ；最初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと称された）とその細胞の受容体がある（Ｇ．  Ｂｒｅｉｅｒ等、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、６：４５４−４５６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来の増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体ジスルフィド架橋４６ｋＤａ糖タンパク質である。これは、正常細胞系及び腫瘍細胞系によって産生され、内皮細胞特異的分裂促進因子であり、インビボでの試験系（例えば、ウサギ角膜）において血管形成活性を示し、内皮細胞及び単球に対して走化性であり、毛細血管形成中の細胞外基質のタンパク質分解に関与するプラスミノゲンアクチベータを内皮細胞において誘導する。いくつかのＶＥＧＦアイソフォームが知られており、これらは類似の生物活性を示すが、これらを分泌する細胞のタイプ及びそれらのヘパリン結合能が異なる。また、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）、ＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他のメンバーもある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。これらは、７個の免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。ＶＥＧＦ受容体のさまざまなタイプ、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる）及びＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に神経こう腫及び癌腫は、高いレベルのＶＥＧＦ及びその受容体を発現する。このため、腫瘍細胞によって放出されるＶＥＧＦが、毛細血管の成長及び腫瘍内皮の増殖をパラクリン様式で、また、血液供給を改善することによって刺激し、腫瘍成長を促進するという仮説が導かれた。ＶＥＧＦの発現増加によって、神経こう腫患者における脳浮腫の発生を説明することができる。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接の証拠は、ＶＥＧＦ発現又はＶＥＧＦ活性が阻害された研究において見られる。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害する顕性不活性ＶＥＧＦＲ−２変異体及びアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術を用いて実施された。すべての手法で、腫瘍血管形成が阻害された結果として、神経こう腫細胞系又は他の腫瘍細胞系のインビボでの成長が減少した。
【０００８】
血管形成は、約１から２ｍｍの直径を超えて成長する腫瘍にとって絶対的必要条件とみなされている。この限界までは、酸素及び栄養素が拡散によって腫瘍細胞に供給されると考えられる。したがって、あらゆる腫瘍は、その起源及び原因にかかわらず、あるサイズに達した後はその成長を血管形成に依存する。
【０００９】
３つの主要な機序が、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性に重要な役割を果たす。すなわち、１）血管、特に毛細血管の成長が阻害されて無血管性の休眠腫瘍となり、その結果、細胞死と増殖が平衡しているために正味の腫瘍成長がなくなる、２）腫瘍への血流及び腫瘍からの血流がないために腫瘍細胞の遊走が防止される、３）内皮細胞増殖が阻害され、したがって血管の内側を通常おおう内皮細胞によって周囲組織に作用するパラクリン成長刺激効果が回避される。Ｒ．  Ｃｏｎｎｅｌｌ及びＪ．  Ｂｅｅｂｅ、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管透過性亢進及び浮腫形成の一因となることが知られている唯一の血管形成増殖因子である点で独特である。実際、多数の他の増殖因子の発現又は投与と関連する血管透過性亢進及び浮腫がＶＥＧＦ産生によって媒介されると考えられる。
【００１１】
炎症性サイトカインはＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素は多数の組織におけるＶＥＧＦを顕著に上方制御し、したがって梗塞、閉塞、虚血、貧血又は循環機能障害を含む状態は、一般に、ＶＥＧＦ／ＶＰＦによって媒介される応答を引き起こす。血管透過性亢進、関連する浮腫、経内皮交換の変化及び漏出性出血を伴うことが多い巨大分子の血管外遊走は、過剰なマトリックスの堆積、異常なストローマの増殖、線維症などをもたらし得る。したがって、ＶＥＧＦによって媒介される透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。したがって、血管形成の制御因子は、重要な治療標的となっている。
【００１２】
国際公開第９８５４１７０号は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び１−オキソイソリンドン（ｏｘｏｉｓｏｌｉｎｄｏｎｅｓ）を記載している。国際公開第９８／２５８９９号は、Ｎ−（イミドベンゾイル）フェニルアラニアル（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉａｌ）を記載している。国際公開第９０／０５７２２号は、Ｎ−フェニルフタルイミドの調製を記載している。
【００１３】
本発明の化合物は、癌治療用などの血管形成阻害剤として記載されていない。
【発明の開示】
【００１４】
癌及び血管形成の治療に有用な化合物クラスは式Ｉにより規定される化合物及び薬剤として許容されるその誘導体である。
【００１５】
【化７】
2007503450.tif 000002
式中、ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ４から選択され、
ＺはＣ＝Ｏ又はＣＨＲ５であり、
Ｒは、
ａ）置換又は非置換６−１０員環アリール、
ｂ）置換又は非置換４−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）置換又は非置換９−１４員環縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換又は非置換アリール−Ｃ１−２−アルキル、
ｅ）置換又は非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｆ）低級アルキル
から選択され、
置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）シクロアルケニル、
ｆ）低級アルキル、及び
ｇ）低級アルケニル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル、及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＲ３及び低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、ニトロ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキル、１個以上のＲ２で置換された低級アルケニル及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキニルから選択される。
【００１６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、ＹがＮＨであり、ＸがＣＨであり、ＺがＣＨＲ５であり、Ｒ５がＨ、−ＯＨ及びメチルから独立に選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００１７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒが非置換又は置換９−１０員環縮合含窒素ヘテロアリール及び場合によってはさらに置換されていてもよい９−１０員環縮合Ｎ含有オキソ置換ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００１８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒが、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル、キナゾリン−６−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル、インダゾル−５−イル、インダゾル−６−イル、インドル−５−イル、イソインドル−４−イル、ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル及びベンゾトリアゾル−６−イルから選択され、Ｒがクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００１９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒが置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル又は９−１０員環含窒素縮合ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキルであり、置換Ｒがハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換された、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒが（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−及び４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択される置換又は非置換であり、Ｒが非置換である又はクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で置換された、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒが、インダゾル−６−イル、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−ＣＨ２−、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−ＣＨ２−、６−キノリニル−ＣＨ２−及び４−キノリニル−ＣＨ２−から選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ６がＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよい５−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基である、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ６がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル並びにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基である、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が非置換又は置換９−１１及び１４員環二環式飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択され、Ｒ１が非置換である又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で置換された、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が非置換又は置換５−６及び９−１０員環二環式ヘテロアリール、並びにハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００２８】
【化８】
2007503450.tif 000003
及びＣ１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい上記又は下記実施態様のいずれかと関連した薬剤として許容されるその誘導体から選択され、ＲｃがＨ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル及びメトキシエトキシエチルから選択され、Ｒａ及びＲｂがＨ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、チエニル、インドリル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キナゾリニル、フリル及びピロリルから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００３１】
【化９】
2007503450.tif 000004
及びＣ１−４−アルコキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルから選択され、ＲｃがＨ、メチル、Ｈ、ピペリジニルエチル及びメトキシエトキシエチルから選択され、Ｒａ及びＲｂがＨ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がモルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フラ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が
【００３４】
【化１０】
2007503450.tif 000005
であり、
Ｒｘ及びＲｙの各々がＨ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから独立に選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒｘがクロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒｙの各々がＨ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が置換又は非置換フェニル−Ｃ１−２アルキルから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３９】
本発明は、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４０】
【化１１】
2007503450.tif 000006
式中、Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、及び
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５はＨ、メチル又はヒドロキシであり、
Ｒ７は置換又は非置換６員環及び９−１０員環ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７はハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルから選択され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が置換又は非置換５−６員環又は９−１０員環縮合部分不飽和ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、置換Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がピラゾル−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換又は非置換環であり、置換Ｒ１がブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル−）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がクロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びにモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される）から独立に選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル及び６−ピリダジニルから選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００４９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が置換又は非置換９−１０員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合によっては置換されていてもよい３−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びにモルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される４−６員環ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される）から独立に選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル及び４−キナゾリニルから選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が４−ｔｅｒｔブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾル−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル及び４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ５がＨであり、Ｒ７が６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル及び３−アミノピリダ−４−イルから選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５２】
本発明は、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５３】
【化１２】
2007503450.tif 000007
式中、Ｒ１は、非置換又は置換
ａ）６−１０員環アリール、
ｂ）５−６員環ヘテロシクリル、
ｃ）９−１４員環縮合ヘテロシクリル、及び
ｄ）フェニル−Ｃ１−３−アルキル
から選択され、
置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４−６員環ヘテロシクリル、及び場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５はＨ、メチル又はヒドロキシであり、
Ｒ７は置換又は非置換６員環及び９−１０員環ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７はハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００５４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルから選択され、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が置換又は非置換５−６員環又は９−１０員環縮合部分不飽和ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、置換Ｒ１がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい４−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、及び１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換され、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がピラゾル−５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルから選択される置換又は非置換環であり、置換Ｒ１がブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル−）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１がクロロ、フルオロ、アミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換された、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００５９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−メトキシフェニルメチル、フェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、３，４−ジクロロフェニルエチル及び３，５−ジクロロフェニルエチルから選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が置換又は非置換６員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル及び６−ピリダジニルから選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が置換又は非置換９−１０員環含窒素ヘテロアリールから選択され、置換Ｒ７がハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｂｏｃ、場合によっては置換されていてもよい３−９員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、１個以上のＲ２で置換された低級アルキルから選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、場合によっては置換されていてもよいフェニル並びに（モルホリニル、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルから選択される）４−６員環ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−フルオロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、（モルホリニル、ピペラジン−４−イル及びピペリジン−４−イルから選択される）場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいフェニルメチル、場合によっては置換されていてもよい３−６員環ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキル（ヘテロシクリル環は、アゼチジン−３−イル、ピロル−２−イル、ピロル−１−イル、ピペリジン−４−イル及びピペラジン−４−イルから選択される。）から独立に選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ７が５−インダゾリル、４−キノリニル、６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５−イソキノリニル及び４−キナゾリニルから選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかと関連して、Ｒ１が４−ｔｅｒｔブチルフェニル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドリル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾル−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４，４−ジメチル−２−（３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル及び４，４−ジメチル−２−（Ｂｏｃ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルから選択され、Ｒ５がＨであり、Ｒ７が６−キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリジル及び３−アミノピリダ−４−イルから選択される、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６５】
式Ｉの特に興味深い特定の化合物ファミリーは、以下の化合物、すなわち、
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン、
７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−フェノキシ−フェニル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−フェノキシ−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−フェノキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（ピリジン−４イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−フェネチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（２−ｐ−トリル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−エチルアミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（３−メトキシ−ベンジル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（３−メトキシ−ベンジル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５イルメチル）−アミノ］−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−モルホリン−イル−アセトアミド、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−ｍ−トリル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛１−オキソ−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、
４，４−ジメチル−７−｛７−［（［１，８］ナフチリジン−４−イルメチレン）−アミノ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−．  ２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（キノリン−５−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（キノリン−６−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
４−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、
２−ビフェニル−４−イル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、
２−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−インダゾル−３−オン、及び
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン
及び薬剤として許容されるそれらの誘導体からなる。
【００６６】
適応症
本発明の化合物は、これだけに限定されないが、血管形成関連疾患の予防又は治療に有用なはずである。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ抑制活性などのキナーゼ抑制活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍形成剤として治療に有用であり、又はＶＥＧＦの有害効果を最小にするのに有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、（小細胞肺癌を含めた）肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、すい臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び（へん平上皮癌を含めた）皮膚癌などの癌腫；（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含めた）リンパ球系列の造血器腫瘍；（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた）ミエロイド系列の造血器腫瘍；（線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに他の、例えば、軟部組織及び骨の肉腫を含めた）間充織由来の腫瘍；（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫及びシュワン腫を含めた）中枢及び末梢神経系の腫瘍；（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含めた）他の腫瘍などを含めて、ただしこれらだけに限定されない、癌を含めた腫瘍形成及び転移の治療に有用なはずである。
【００６８】
本化合物は、肺癌、結腸癌及び乳癌から選択される腫瘍形成の治療に有用であることが好ましい。
【００６９】
本化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、傷害又は感染後の新血管新生を含めた網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障などの眼の症状；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰よう性疾患；小児血管腫（ｈｅｍａｇｉｎｏｍａ）を含めた血管腫、上咽頭の血管線維腫、阻血性骨壊死などの病的であるが非悪性の症状；及び子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療にも有用なはずである。本化合物は、浮腫の治療及び血管透過性亢進の症状にも有用である。
【００７０】
本発明の化合物は増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、さまざまな炎症性リウマチ様疾患、特にリウマチ様関節炎を含めた慢性多発性関節炎、若年性関節炎、関節症性乾せん（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）など、特に移動装置における徴候の炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患；腫瘍随伴症候群又は腫瘍によって誘発される炎症性疾患、濁った浸出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症、混合性のこう原病などのこう原病；（体の患部でも患部内でも生きた病原体を見つけることができない）感染後の関節炎、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス又は関節症；或いはそれらの任意の組み合せの治療に使用することができる。炎症関連障害の例は、結晶性でない限り、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎の個々の形態のいずれかを含めた滑膜炎、特に滑液嚢滑膜炎及び化膿性滑膜炎である。かかる滑膜の炎症は、例えば、疾患、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の結果又はそれに付随して起こり得る。本発明は、さらに、腱画及び腱鞘の領域における関節又は移動装置の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の全身的治療に適用することもできる。かかる炎症は、特に挿入内部疾患（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群及びテンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）などの症状を含めて、例えば、疾患の結果又は疾患に付随して、さらに（本発明の広義には）外科的介入に付随して起こり得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎及び筋炎を含めた結合組織の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の治療に特に適用可能である。
【００７１】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾せん、血管腫、心筋の血管形成、冠血管及び大脳の側副枝（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）、虚血性肢血管形成（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｌｉｍｂ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症又は黄斑変性症に付随するものなどの網膜症などの病態に対する活性薬剤として使用することができる。また、これらの化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌及び甲状腺の過形成（特にグレーブス病）などの過剰増殖障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）並びに（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管像分布過多などの）嚢胞に対する活性薬剤として使用することができる。というのは、かかる疾患は、成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００７２】
また、これらの化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、発作、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍に付随する脳浮腫、高度病（ｈｉｇｈ−ａｌｔｉｔｕｄｅ）、外傷又は低酸素症によって誘発される大脳又は肺水腫、眼球及び黄斑浮腫、腹水、並びに血管透過性亢進、浸出（ｅｆｆｕｓｉｏｎ）、滲出（ｅｘｕｄａｔｅ）、タンパク質の血管外遊出又は浮腫が疾患の徴候である他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。本化合物は、タンパク質の血管外遊出がフィブリン及び細胞外基質の沈着をもたらし、間質の増殖を促進する障害（例えば、線維症、硬変及び手根管症候群）の治療にも有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰よう及び潰よう性大腸炎を含めた潰ようの治療にも有用である。本発明の化合物は、外傷、照射、発作、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天ほうそう、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患後の、単純ヘルペス、帯状ほう疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症及びトキソプラスマ症などのウイルス感染において望ましくない血管形成、浮腫又は間質の沈着が起こる症状の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の減少及び肥満の治療に有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、網膜症及び黄斑変性症に加えて、眼球及び黄斑浮腫、眼球の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルド病、イールズ病などの眼球の症状の治療においても有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患などの心血管の症状の治療においても有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含めた造血器悪性腫瘍、腫瘍によって誘発される胸水又は心嚢液貯留、悪性腹水などの癌に関係する徴候の治療においても有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、微小血管障害などの糖尿病性症状の治療においても有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔ及びｒｅｔの阻害剤としても作用することができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効となり得る。
【００７９】
これらの化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
【００８０】
本明細書では、本発明の化合物は薬剤として許容されるその誘導体を含む。
【００８１】
化合物、塩などに対して複数形が使用される場合には、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【００８２】
定義
「治療」という用語は、治療上の処置及び（個体における障害全体の発症を予防する、又は前臨床的に明白な障害段階の開始を遅延させる）予防的治療を含む。
【００８３】
「薬剤として許容される誘導体」とは、本発明の化合物の任意の塩、エステル、或いは患者に投与すると、血管形成阻害能力を特徴とする本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残渣を（直接的又は間接的に）与えることができる任意の他の化合物を意味する。
【００８４】
「治療上有効な」という句は、各薬剤単独での治療によって、代替療法に一般に付随する副作用を回避しつつ、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される各薬剤の量を表すものとする。例えば、有効な新生物治療薬は、患者を延命し、新生物に関連して急速に増殖する細胞増殖を阻害し、又は新生物の退行をもたらす。
【００８５】
「Ｈ」という用語は単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができる。
【００８６】
「アルキル」という用語が単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合には、１個から約１２個の炭素原子を有する線状又は分枝基を包含する。より好ましいアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個又は２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、メチレニル、エチレニルなどの架橋している二価のアルキル基を包含する。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語はアセタール成分を含まない。
【００８７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２個から約１２個の炭素原子の線状若しくは分枝基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、４−メチルブテニルなどが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００８８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個から約１２個の炭素原子を有する線状若しくは分枝基を指す。より好ましいアルキニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２個から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【００８９】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００９０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が上記ハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上、又は異なるハロ基の組み合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、１個から６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００９１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のヒドロキシル基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００９２】
「アルコキシ」という用語は、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状又は分枝状含酸素基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基とすることができる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【００９３】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、１個又は２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は互いに結合して縮合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００９４】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和及び不飽和ヘテロ原子含有環基を包含し、該ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。「ヘテロシクリル」は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基を有することができる。
【００９５】
飽和複素環式基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む３から６員環飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子とを含む３から６員環飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子とを含む３から６員環飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００９６】
やはり「ヘテロアリール」基と呼ばれる不飽和複素環式基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む５から６員環不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子とを含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子とを含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【００９７】
この用語は、複素環式基がアリール基と融合／縮合された基、１個から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］、並びに１個から２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和及び不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］も包含する。好ましい複素環式基としては、５から１０員環縮合又は非縮合基などが挙げられる。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される５又は６員環ヘテロアリールである。
【００９８】
非含窒素ヘテロアリールの特定の例としては、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
【００９９】
部分飽和及び飽和ヘテロシクリルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
【０１００】
「スルホニル」という用語は、単独で使用されても、アルキルスルホニルなど他の用語と連結されて使用されても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表す。
【０１０１】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する、アミン基で置換されたスルホニル基を表す。
【０１０２】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、スルファミル基が１個又は２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。かかる低級アルキルアミノスルホニル基の例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１０３】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されても「カルボキシアルキル」などの他の用語と一緒に使用されても−ＣＯ２Ｈを表す。
【０１０４】
「カルボニル」という用語は、単独で使用されても「アミノカルボニル」などの他の用語と一緒に使用されても−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１０５】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
【０１０６】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個又は２個のアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合した上述の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１０７】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個のアリール基、又は１個のアルキルと１個のアリール基とで置換されたアミノカルボニル基を表す。
【０１０８】
「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環式置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員環ヘテロアリール基とを有する「５又は６員環ヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチル、チエニルメチルなどの基が挙げられる。
【０１０９】
「アラルキル」という用語はアリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１１０】
「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、１個から１０個の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１１１】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、１個から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０１１２】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基及び２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１個から６個の炭素原子の１個又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノとすることができる。
【０１１３】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど１個又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１４】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど１個又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１５】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１６】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれ１個のアラルキルと１個のアルキル基又は１個のアリールと１個のアルキル基で独立に置換されたアミノ基を表す。
【０１１７】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のアミノ基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１１８】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０１１９】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０１２０】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０１２１】
「カルボキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のカルボキシ基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個のカルボキシ基とを有する「低級カルボキシアルキル」基である。かかる基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１２２】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。かかるハロスルホニル基の例としては、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルが挙げられる。
【０１２３】
「アリールチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、６個から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。
【０１２４】
「アラルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した上述のアラルキル基を包含する。より好ましいのはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例はベンジルチオである。
【０１２５】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、場合によっては置換されていてもよい上述のアリール基を包含する。かかる基の例としてはフェノキシが挙げられる。
【０１２６】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合した、場合によっては置換されていてもよいフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１２７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、場合によっては置換されていてもよい上述のヘテロアリール基を包含する。
【０１２８】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合した、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１２９】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１３０】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含めて、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１３１】
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示された成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０１３２】
「式ＩからＩＩＩ」という用語は、あらゆる下位の式を含む。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＫＤＲ抑制活性などのキナーゼ抑制活性を有する。
【０１３４】
本発明は、上述のものを含めて、血管形成によって媒介される病態の急性又は慢性的治療用医薬品の製造における本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は抗癌薬の製造に有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲを阻害することによって障害を軽減又は予防する医薬品の製造においても有用である。
【０１３５】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の治療有効量と薬剤として許容される少なくとも１種類の担体、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物を含む。
【０１３６】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の治療有効量を用いて、血管形成に関係する障害を有する又は該障害にかかりやすい対象を治療することを含む、該対象における該障害を治療する方法も含む。
【０１３７】
併用
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１個以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組み合せとして投与されるときには、同時に投与される、又は異なる時間に逐次投与される別個の組成物として処方することができ、或いは単一組成物として投与することができる。
【０１３８】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定の比のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組み合せの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
【０１３９】
具体的には、本発明の化合物の投与は、腫瘍形成の予防又は治療において、放射線療法、細胞分裂抑制剤又は細胞毒性薬などの当業者に公知のさらに別の療法と併用することができる。
【０１４０】
かかる組み合せ生成物は、一定用量として処方される場合には、認容される投与量範囲内の本発明の化合物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合せ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬と逐次的に投与することもできる。本発明では、投与の順序は限定されない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬の投与前、投与と同時又は投与後に投与することができる。
【０１４１】
現在、原発腫瘍の標準治療は、外科的切除とそれに続く照射又はＩＶ投与による化学療法からなる。典型的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤又は微小管毒からなる。使用される化学療法用量は最大耐量の直前であり、したがって用量制限毒性は、一般に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などを含む。
【０１４２】
複合薬化学療法による腫瘍形成の治療用に選択される、商業用途、臨床評価及び前臨床の開発において利用可能な抗悪性腫瘍薬は多数ある。かかる抗悪性腫瘍薬は、いくつかの主要な分類、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤の分類に属する。
【０１４３】
本発明の化合物と併用することができる第１の抗悪性腫瘍薬ファミリーは、代謝拮抗剤タイプ／チミジレートシンターゼ阻害剤抗悪性腫瘍薬からなる。適切な代謝拮抗抗悪性腫瘍薬は、これらだけに限定されないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート、シタラビン複合体、リリーＤＡＴＨＦ、メレル  ダウＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ｄｉｄｏｘ、吉冨ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルクＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ  １５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ  ２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＭＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナーランバートＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０１４４】
本発明の化合物と併用することができる第２の抗悪性腫瘍薬ファミリーは、アルキル化タイプ抗悪性腫瘍薬からなる。適切なアルキル化タイプ抗悪性腫瘍薬は、これらだけに限定されないが、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンサイアナミッドＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサＤ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム細胞分裂抑制（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、キノイン  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本製薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができる。
【０１４５】
本発明の化合物と併用することができる第３の抗悪性腫瘍薬ファミリーは、抗生物質タイプ抗悪性腫瘍薬からなる。適切な抗生物質タイプ抗悪性腫瘍薬は、これらだけに限定されないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストルマイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジンズ（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンサイアナミッドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本製薬ＮＫ−３１３、日本製薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉冨Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択される。
【０１４６】
本発明の化合物と併用することができる第４の抗悪性腫瘍薬ファミリーは、これらだけに限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモフォスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、ワーナーランバートＣＩ−９２１、ワーナーランバートＣＩ−９３７、ワーナーランバートＣＩ−９４１、ワーナーランバートＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレート、ダカルバジン、デートリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ディデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル  エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセタート、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、アメリカンサイアナミッドＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メレル  ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコＭＥＤＲ−３４０、マーバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｍ��Ｉ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、メトナフィド、ミトキドン  モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナーランバートＰＤ  １１５９３４、ワーナーランバートＰＤ−１３１１４１、ピエール  ファーブルＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌプーランＲＰ−４９５３２、ローヌプーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スティポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ  ０２３７、サントリーＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマンコダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノライド及び山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含めて、種々の抗悪性腫瘍薬ファミリーからなる。
【０１４７】
或いは、本発明の化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化二ひ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキサカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ  ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル（ｎａｔｕｒａｌ）、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適性二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム（１５３  Ｓｍ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（アムジェン）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺）、テトラチオモリブダート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒ��）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセート（ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法においても使用することができる。
【０１４８】
或いは、本発明の化合物は、ｐ３８阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含めた他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックス（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブを含めたＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物、αｖβ３阻害剤などの他の抗新生物剤との併用療法においても使用することができる。
【０１４９】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の調製方法を含む。薬剤として許容されるその塩も式ＩからＩＩＩの化合物のファミリーに含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される、式ＩからＩＩＩの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎｉｃ）酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、式ＩからＩＩＩの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、又はカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸又は塩基を式ＩからＩＩＩの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０１５０】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム１から７の手順に従って合成することができる。置換基は、特段の記載がない限り、上記式ＩからＩＩＩに対して定義されたとおりである。
【０１５１】
【化１３】
2007503450.tif 000008
【０１５２】
式Ｉの化合物は、２−メチル−６−ニトロ−安息香酸１が、例えば、エステル化され、続いてベンジル臭素化される以下の手順によって調製することができる。この一般的手順は、Ｌ＝ＮＯ２、ＯＨ又はハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）の場合に使用することができる。Ｌ＝ＮＯ２の場合、ＩＰＥＡなどの塩基の存在下で臭化ベンジル３をアミンと反応させ、続いて環化して、７−ニトロ−オキシインドール４を得る。７−ニトロ−オキシインドール４を標準水素化条件下で還元し、アルデヒドなどを用いて標準還元的アミノ化条件下でアルキル化して、式Ｉの化合物６を得ることができる。
【０１５３】
【化１４】
2007503450.tif 000009
【０１５４】
ＬがＯＨである場合、７−ヒドロキシ−オキシインドールをアルコールと標準光延条件下で反応させて、対応するアルコキシ化合物７を得ることができる。また、Ｌ＝ＯＨである場合、７−ヒドロキシ−オキシインドールをトリフラートに転化し、標準Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング条件を用いてアミンと反応させてアミン８を得ることができる。また、Ｌ＝ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である場合、例えば、７−ブロモ−オキシインドールをオレフィンと標準Ｈｅｃｋ条件下で反応させて対応するビニル化合物９を得ることができる。ビニル化合物９は、標準水素化条件下で還元して置換アルキル化合物１０を得ることができる。
【０１５５】
【化１５】
2007503450.tif 000010
【０１５６】
Ｘ＝Ｎである式Ｉの化合物は、塩化２−フルオロ−ニコチン酸１１を、例えば、アミンと反応させてアミド１２を生成させ、次いでそれをリチオ化し、（ＤＭＦなどで）クエンチし、酸性条件下で環化して６−アザ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−オキシインドール１３を得ることによって調製することができる。６−アザ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−オキシインドール１３をアミンと反応させて７−アミノ−６−アザ−３−ヒドロキシ−オキシインドール１４を得ることができる。又は、６−アザ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−オキシインドールをトリエチルシランと反応させ、次いでアミンと反応させて７−アミノ−６−アザ−オキシインドール１６を得ることができる。
【０１５７】
【化１６】
2007503450.tif 000011
【０１５８】
７−アミノ−６−アザ−オキシインドール１６は、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミド１７をリチオ化し、続いてＤＭＦなどでクエンチして４−ホルミル−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミド１８を得ることによって調製することもできる。４−ホルミル−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミドをアミンと反応させて４−アミノメチル−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミド１９を得ることができる。これを別のアミンと反応させ、次いで酸性条件下で環化して７−アミノ−６−アザ−オキシインドール１６を得ることができる。
【０１５９】
【化１７】
2007503450.tif 000012
【０１６０】
３−置換オキシインドールは、例えば、７−無水ニトロフタル酸２１から調製することができる。７−無水ニトロフタル酸２１を公知の手順によってＭｅＯＨと反応させて３−ニトロ−フタル酸−２−メチルエステル２２を得ることができる。３−ニトロ−フタル酸−２−メチルエステル２２を対応する酸塩化物２３に転化し、次いでメチルグリニャール試薬と反応させてメチル−ケトン２４を得る。メチル−ケトン２４をブロモ−ケトン２５に転化し、３−ブロモメチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン２６に環化することができる。これをアミンと反応させて３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−オキシインドール２７を得ることができる。３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−オキシインドール２７は対応する７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−オキシインドール２８に還元することができる。次いで、これを還元的アミノ化によってアルキル化して化合物２９を得ることができる。或いは、３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−オキシインドール２７を標準水素化条件下で７−アミノ−３−メチル−オキシインドール３０に還元し、還元的アミノ化によってアルキル化して化合物３１を得ることができる。
【０１６１】
【化１８】
2007503450.tif 000013
【０１６２】
置換イソインドール−１，３−ジオン３４（例えば、７−アミノ−イソインドール−１，３−ジオン）は、３−ニトロ−フタル酸３２をアミンと高温で反応させて７−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン２１を生成させ、これを標準水素化条件下で７−アミノ−イソインドール−１，３−ジオン３３に還元し、アルデヒドなどを用いて標準還元的アミノ化条件下でアルキル化してイソインドール−１，３−ジオン３４とすることによって調製することができる。
【０１６３】
【化１９】
2007503450.tif 000014
【０１６４】
式Ｉの化合物は、Ａ．  Ｐｉｎｃｈａｒｔ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４０：５４７９−５４８２（１９９９）に記載の手順と類似したスキーム８に記載の手順によって調製することができる。ここで、ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、ＬはＳＭｅである。チオ誘導体１６（Ｌ＝ＳＭｅ）は、脱保護後、塩基及び置換ハロゲン化物などの標準アルキル化条件で適切な臭化物と反応させて、オキシインドール４１を形成することができる。チオールはスルホン又はスルホキシド４２に酸化することができる。
【０１６５】
スキーム１から７に記載の出発化合物は、必要に応じて、保護された官能基を有することもでき、かつ／又は塩形成基が存在し塩の形の反応が可能であるならば塩の形で存在することもできる。それが所望の場合には、式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物又はそのＮ−酸化物に転化することができ、式Ｉの化合物を塩に転化することができ、式Ｉの化合物の塩を遊離化合物又は他の塩に転化することができ、かつ／或いは式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０１６６】
Ｎ−酸化物は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン又は水とＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコールとの混合物中で、約０℃から室温などの約−１０から３５℃の温度で式Ｉの化合物を過酸化水素、オキソン（ｏｘｏｎｅ）又は過酸、例えば、３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることによって公知物質（ｋｎｏｗｎ  ｍａｔｔｅｒ）中で得ることができる。
【０１６７】
１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトが式Ｉの化合物において又は式Ｉの化合物の調製において保護されている又は保護される必要がある場合には、それらは反応に関与すべきではないので、これらはペプチド化合物、さらにセファロスポリン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖の合成に通常使用される基である。
【０１６８】
保護基は、前駆体中にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、類似の反応などの望ましくない二次的反応から官能基を保護するはずである。保護基の特徴は、一般に加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によっても、容易に、すなわち望ましくない二次的反応なしに除去され、最終生成物中に残らないことである。専門家は、上記及び下記反応にどの保護基が適切であるかを承知しており、又は容易に確定することができる。
【０１６９】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体及びそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  ３、ｅｄｓ．  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ及びＪ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）；Ｈ−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）；Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的参考資料に記載されている。
【０１７０】
所望により実施される追加のプロセス段階においては、反応に関与してはならない出発化合物の官能基は、保護されずに存在しても、例えば上記「保護基」で述べられた保護基の１個以上によって保護されていてもよい。次いで、保護基は、そこに記載された方法の１つによって完全に又は部分的に除去される。
【０１７１】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体が公知である方法で調製することができる。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。２個の酸分子との塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物）は、化合物当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に転化することもできる。これは、加熱溶融することによって、又は例えば高温、例えば１３０℃から１７０℃の高真空下で固体として加熱することによって実施することができ、式Ｉの化合物１分子当たり１個の酸分子が放出される。
【０１７２】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、一般に炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化することができる。
【０１７３】
本明細書に記載されるすべてのプロセス段階は、公知の反応条件下、好ましくは具体的に述べられた条件下で、使用される試薬に好ましくは不活性でありこれらを好ましくは溶解することができる溶媒若しくは希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、反応のタイプ及び／又は反応物に応じて、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、一般に例えばＨ＋型の陽イオン交換体の非存在下又は存在下で、低温、常温又は高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃又は使用溶媒の沸点で、大気圧下又は密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、かつ／或いは不活性雰囲気中、例えば、アルゴン又は窒素下で実施することができる。
【０１７４】
塩は、これらが塩形成基を含む場合には、すべての出発化合物及び過渡的化合物（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）中に存在することができる。塩は、反応がそれによって妨害されない限り、かかる化合物の反応中に存在することもできる。
【０１７５】
一般に水素化プロセスにおいては、個々の異性体を例えば回収することができる立体選択的反応を実施できる場合もある。
【０１７６】
当該反応に適切な溶媒をそこから選択することができる溶媒としては、方法に関して別段の記載がないかぎり、例えば水、エステル、一般に低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、一般に脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、又は環式エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般にベンゼン若しくはトルエン、アルコール、一般にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、一般にＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般にＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、一般にＤＭＦ、塩基、一般に複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般に低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、一般に低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、線状若しくは分枝状炭化水素、一般にシクロヘキサン、へキサン若しくはイソペンタン、又はこれらの溶媒、例えば水溶液の混合物が挙げられる。かかる溶媒混合物は処理、例えば、クロマトグラフィーに使用することもできる。
【０１７７】
本発明は、任意の時期に過渡的化合物として得ることができる化合物から出発し、欠損段階を実行し、又は任意の時期に方法を中止し、又は反応条件下で出発材料を形成し、又は反応性誘導体若しくは塩の形で前記出発材料を使用し、又は本発明による方法によって得ることができる化合物を生成し、前記化合物をその場で加工する方法形式にも関する。好ましい実施態様においては、上記好ましい化合物をもたらす出発材料から出発する。
【０１７８】
式Ｉの化合物はその塩も含めて水和物の形で得ることもでき、又はその結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒を含む（溶媒和化合物として存在する）ことができる。
【０１７９】
新出発材料及び／又は中間体並びにそれらの調製方法も同様に本発明の主題である。好ましい実施態様においては、かかる出発材料が使用され、好ましい化合物が得られるように反応条件が選択される。
【０１８０】
本発明の出発材料は公知であり、市販されており、或いは当分野で公知の方法と同様に、又は当分野で公知の方法によって合成することができる。
【０１８１】
出発材料の調製においては、反応に関与しない既存の官能基は必要に応じて保護すべきである。好ましい保護基、その導入及びその除去は上述され、又は実施例に記載されている。
【０１８２】
残りのすべての出発材料は公知であり、公知の方法によって調製することができ、又は市販されており、特に、実施例に記載された方法によって調製することができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物が分離され、続いてこれらの塩から光学活性な塩基が遊離する。光学異性体を分離する異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する必要がある。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物が得られる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによって同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在することができる。これらの化合物のかかる全異性体が本発明に明確に含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、例えば以下に示す複数の互変異性型であってもよい。
【０１８６】
【化２０】
2007503450.tif 000015
【０１８７】
本発明は、本明細書に記載された化合物の全互変異性型を明確に含む。
【０１８８】
これらの化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる全異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載された化合物の全結晶形は本発明に明確に含まれる。
【０１８９】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）の置換基は特定の原子に結合し、それによって置換基をその原子に固定することができ、又は置換基は特定の原子に結合しておらず、Ｈ（水素）以外の原子でまだ置換されていない任意の利用可能な原子において結合させることができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、別の環構造に結合した複素環系を含むことができる。かかる複素環系は、環構造中の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。
【０１９１】
或いは、本明細書に示される式のいずれの化合物も、本明細書に示される方法のいずれかによって合成することができる。本明細書に示される方法においては、各段階は、代わりの順序で実施することができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階が先行し、又は後続することができる。これらの方法は、さらに、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、上記形態の塩などの追加の試薬を含めて、適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、精製し又は精製せずに、単離することができ、又はそのまま続行することができる。精製方法は当分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相、気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、期間、圧力、（不活性ガス、周囲）雰囲気などの反応条件は、当分野で公知であり、反応に対して適宜調節することができる。
【０１９２】
上記合成スキームは、本願に記載され特許請求される化合物を合成することができるすべての手段の包括的な一覧を含むものではないことを当業者は理解されたい。さらに別の方法が当業者には明らかなはずである。さらに、上記様々な合成段階は、所望の化合物を生成するために、代わりの配列又は順序で実施することができる。本明細書に記載された阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）は、当分野で公知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．  （２００１）；Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  （１９８４）；Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）；及びＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などに記載のものを含む。
【０１９３】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加して選択的な生物学的諸特性を増強することによって改変することができる。かかる改変は当分野で公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる改変、経口利用能を増大させる改変、溶解性を増大させて注射投与を可能にする改変、代謝を変える改変、排出速度を変える改変などが含まれる。
【０１９４】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。
【０１９５】
これらの詳細な説明は本発明の範囲内にあり、本発明の一部を成す上述の一般的な合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものではない。他に断らない限り、材料はすべて供給業者から入手され、さらに精製せずに使用された。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得られた。空気又は水分に感受性が高い化合物を含むすべての反応は窒素雰囲気下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙシリカゲル（２００から４００メッシュ、６０Ａ）又はＢｉｏｔａｇｅ充填済みカラムを用いて実施された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて実施された。分取ＴＬＣはＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレート（１０００から２０００μ）を用いて実施された。分取用ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを備えたＢｅｃｋｍａｎ又はＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを用いて実施された。流量は２０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配法が使用された。実施例はすべて高速液体クロマトグラフィーで測定して＞９０％純度に精製された。すべての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。別段の記載がないかぎり、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ装置を用いて測定された。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術によって測定された。質量スペクトル（ＭＳ）はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５エレクトロスプレー質量分析計（正及び／又は負）又はエレクトロスプレーイオン化及び四重極検出を備えたＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳを用いて測定された。マイクロ波合成は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（商標）  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて実施された。別段の記載がないかぎり、部数はすべて重量単位であり、反応は室温で実施され、温度は摂氏度である。
【０１９６】
以下の略語を使用する。
【０１９７】
【表１】
2007503450.tif 000016
2007503450.tif 000017
2007503450.tif 000018
【０１９８】
調製１．  メチル２−メチル−６−ニトロ−ベンゾアート
２−メチル−６−ニトロ−安息香酸（５．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）とアセトン（１００ｍＬ）の溶液に粉砕されたＫ２ＣＯ３（２１．４ｇ、１５４．６ｍｍｏｌ、５当量）及びＭｅＩ（９．６ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を１５時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ろ液をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、赤褐色オイルの所望の化合物を得た。これを室温で静置すると黄褐色針状物が結晶化した。
【０１９９】
調製２．  メチル２−ブロモメチル−６−ニトロ−ベンゾアート
メチル２−メチル−６−ニトロ−ベンゾアート（２１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）とＣＣｌ４（２００ｍＬ）の溶液にＮＢＳ（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流した。各時間後、ＮＢＳ  ３ｇ及びＡＩＢＮ  １ｇを合計２２．２ｇのＮＢＳ及び合計６．３ｇのＡＩＢＮが添加されるまで添加した。反応物を合計１８時間撹拌した。その混合物を冷却し、ろ過して白色沈殿物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び塩水（各３×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮してオレンジ色オイルの粗製材料を得た。２０℃で２日後、粗製化合物が結晶化した。その結晶をＥｔ２Ｏで洗浄し、ろ過して所望の臭化物を得た。ろ液を加熱せずに半分の体積に減圧濃縮すると黄色沈殿物が形成された。これをろ過して追加の臭化物を得た。
【０２００】
調製３．  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
密封反応バイアル中のメチル２−ブロモメチル−６−ニトロ−ベンゾアート（０．７３ｍｍｏｌ、１当量）とｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）の溶液に４−ｔ−ブチルアニリン（０．７３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、電子レンジ中で１７０℃で１０分間加熱した。黄色固体をろ過し、ｔ−ＢｕＯＨ及びＨ２Ｏで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
調製４．  キノリン−６−イル−メタノール
Ｃ．  Ｋａｓｌｏｗ及びＷ．  Ｃｌａｒｋ、ＪＯＣ  １８：５５（１９５３）に記載の手順に従って、キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）０℃撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を小分割して添加した。生成した混合物を０℃で２時間、室温で３時間撹拌した。アセトン（１０ｍＬ）、続いてＭｇＳＯ４ｘ１０Ｈ２Ｏを添加した。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌し、シリカパッドによってろ過した。溶媒を除去してキノリン−６−イル−メタノールを得た。
【０２０２】
調製５．  キノリン−６−カルバルデヒド
キノリン−６−イル−メタノール（１．１４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）０℃撹拌溶液にＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物（１．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）及びＴＰＡＰ（６０ｍｇ）を添加した。出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通してろ過した。溶媒を蒸発させてアルデヒドを得た。
【０２０３】
調製６．  １−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン
（国際公開第０２／６６４７０号に記載の方法によって調製された）２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨ（４３ｍｇ、６０％オイル溶液）を０℃で添加した。その混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し、ろ過し、蒸発させて１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンを得た。
【０２０４】
調製７．  ４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルアミン
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（１当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解し、ＨＯＡｃ（２０当量）、続いてＺｎ粉末（３０当量）を添加した。その混合物を出発材料が消費されるまで室温で撹拌し、シリカパッドによってろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＯＨ  １Ｍで洗浄した。有機相を脱水し、ろ過し、蒸発させて標記アミンを得た。
【０２０５】
調製８．  ２−ブロモ−６−メチル−安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−６−メチル−安息香酸（４．９５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１６．２６ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に懸濁させた。ＭｅＩ（７．５ｍＬ）を添加し、その混合物を３．５時間加熱還流した。ろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮すると、オレンジ色オイルの２−ブロモ−６−メチル−安息香酸メチルエステルが生成した。
【０２０６】
調製９．  ２−ブロモ−６−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２．１８ｇ）、ＮＢＳ（４．８９ｇ）及びＡＩＢＮ（０．４８６ｇ）をＣＣｌ４（１５ｍＬ）にとり、８時間加熱還流した。室温に冷却後、固体をろ過除去し、ろ液を濃縮してオレンジ色オイルの粗製材料を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、５から１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、無色オイルの２−ブロモ−６−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２０７】
調製１０．  ７−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
２−ブロモ−６−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２１４ｍｇ）及び４−ｔ−ブチルアニリン（９３ｍｇ）をｉＰｒＯＨ  ２ｍＬと一緒にマイクロ波反応バイアルに入れた。反応物をマイクロ波に１７０℃で５分間曝した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、１０から２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して白色粉末の７−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。
【０２０８】
調製１１．  ２−ブロモメチル−６−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
２−ヒドロキシ−６−メチル−安息香酸エチルエステル（４．０４６ｇ）、ＮＢＳ（４．７８６ｇ）及びＡＩＢＮ（１．１３４ｇ）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに計量した。ＣＣｌ４（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、固体をろ過除去し、ろ液を濃縮して粗製黄色オイルを得た。それを静置して固化させた。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、０から５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、白色固体の２−ブロモメチル−６−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルを得た。
【０２０９】
調製１２．  ２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
２−ブロモメチル−６−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（２．００５ｇ）及び４−ｔ−ブチルアニリン（１．６１６ｇ）をｉＰｒＯＨ  ４．２ｍＬと一緒に４本のマイクロ波反応管の各管に入れた。各管をマイクロ波に１７０℃で１０分間曝した。生成した沈殿物をろ過によって収集し、ｉＰｒＯＨで洗浄して、白色固体の２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。
【０２１０】
調製１３．  （Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−ピリジン
（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（０．１６０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍへキサン溶液、０．５２ｍＬ）を徐々に添加し、反応物を０℃で５分間撹拌した。塩化トルエンスルホニル（０．２５０ｇ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。ＮａＮ３（０．３０ｇ）を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。その混合物をＨ２Ｏに添加し、各層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させると黄色オイルが生成した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ、３３から７５％Ｅｔ２Ｏ／へキサンｗ／１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して透明オイルの（Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）ピリジンを得た。
【０２１１】
調製１４．  （Ｓ）−ピリジン−４−イル−エチルアミン
（Ｓ）−４−（１−アジド−エチル）−ピリジン（０．１７０ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５２ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で混合し、Ｈ２の風船圧力下、室温で３時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドを通して触媒をろ過除去した。ろ液を濃縮して淡黄色オイルを得た。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ、１から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して淡黄色オイルの（Ｓ）−ピリジン−４−イル−エチルアミンを得た。
【０２１２】
調製１５．  ５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン
ドライアイス−ｉＰｒＯＨ浴を用いて、機械撹拌機及び温度プローブを備えた２Ｌ  三つ口丸底フラスコ中で濃Ｈ２ＳＯ４（１Ｌ）を−１０℃に冷却した。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加し、塊状固体を得た。混合物の温度が−１０℃で安定化した後、固体を４時間にわたって温度−２０から−５℃に維持しながらＫＮＯ３（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を分割添加した。ＫＮＯ３全量を添加した後、反応物を終夜撹拌し、室温に徐々に加温した。反応物を水で希釈してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ガスが発生しなくなるまでＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で複数回洗浄し、次いで塩水で洗浄した。各ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黒色オイルを得た。このオイルを３６×７ｃｍシリカゲルカラムにかけ５％、１０％、１５％、２５％及び５０％ＥｔＯＡｃ：へキサンの段階的勾配（各段階２Ｌ）で溶出させて赤色固体を得た。
【０２１３】
調製１６．  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及び触媒作用量のＤＭＡＰをＴＨＦ（１．５Ｌ）にＮ２下で溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌しながら反応物を徐々に室温に加温した。反応物をある程度減圧濃縮し、次いでＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。各ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黒色オイルを得た。このオイルを３８×７ｃｍシリカゲルカラムにかけ９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）溶離剤で溶出させて褐色固体を得た。
【０２１４】
調製１７．  Ｎ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（２．５８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中でＮ２下で混合した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＮ２下で０℃に冷却した。ピペリジン（１．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その混合物を終夜撹拌しながら徐々に室温に加温した。反応物は、減圧下でそれをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することによってクエンチされた。収集された材料をシリカゲルカラムにかけ５から５０％ＥｔＯＡｃ：へキサン直線勾配で溶出させて褐色固体を得た。
【０２１５】
調製１８．  Ｎ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
調製１７に記載されたのと同様に、モルホリンでピペリジンを置換して、Ｎ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドを調製し、黄褐色固体を得た。
【０２１６】
調製１９．  Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド：
Ｎ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド（１．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を撹拌しながら減圧脱気した。触媒作用量の５％Ｐｄ／Ｃを（ＥｔＯＨスラリーとして）添加した。その混合物を再度脱気し、次いで反応器にＨ２ガスを充填し（風船）、室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを用いてセライト（登録商標）に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。収集された材料をシリカゲルカラムにかけ５から４０％（９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（ａｑ））／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶出させて、泡状の褐色固体を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値−２８９．４２。
調製２０．  Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
調製１９に記載されたのと同様に、Ｎ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドでＮ−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミドを置換して、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドを調製し、褐色固体を得た。ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値−２９１．３９。
【実施例】
【０２１７】
（実施例１）
【化２１】
2007503450.tif 000019
【０２１８】
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン
段階Ａ：７−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を用いて１気圧及び室温で水素化した。２．５時間後、その混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、減圧濃縮して黄色固体の所望のアミンを得た。
【０２１９】
段階Ｂ：２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オンの調製
７−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（段階Ａ、９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に４−ピリジルカルボキシアルデヒド（９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。その反応物を室温で撹拌した。３時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ：へキサン）で精製して淡黄色オイルの所望の生成物を得た。これを室温で静置すると結晶化して白色固体を生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏの計算値−３７１．４７。
【０２２０】
以下の化合物（２から６３）は、実施例１に記載の方法と同様に調製された。
【０２２１】
【表２】
2007503450.tif 000020
2007503450.tif 000021
2007503450.tif 000022
2007503450.tif 000023
2007503450.tif 000024
2007503450.tif 000025
2007503450.tif 000026
2007503450.tif 000027
2007503450.tif 000028
2007503450.tif 000029
2007503450.tif 000030
2007503450.tif 000031
2007503450.tif 000032
2007503450.tif 000033
2007503450.tif 000034
2007503450.tif 000035
2007503450.tif 000036
2007503450.tif 000037
2007503450.tif 000038
2007503450.tif 000039
2007503450.tif 000040
2007503450.tif 000041
2007503450.tif 000042
2007503450.tif 000043
【０２２２】
（実施例６４）
【化２２】
2007503450.tif 000044
【０２２３】
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
標記化合物は、４，４−ジメチル−７−｛１−オキソ−７−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３）をＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理することによって調製された。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏの計算値：４４８．５。
【０２２４】
（実施例６５）
【化２３】
2007503450.tif 000045
【０２２５】
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
７−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（０．１４ｇ）、４−ビニルピリジン（０．５５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７．３ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ  ２ｍＬをマイクロ波反応管に添加し、１２０℃で１０分間マイクロ波に曝した（２×）。Ｈ２Ｏ及びＣＨＣｌ３を添加し、各層を分離した。水相をＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。混合有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、次いで減圧蒸発させて粗生成物として淡褐色残渣を得た。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、１０から５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製してオフホワイト固体の２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値−３６８．４７。
実施例６６は、実施例６５に記載の手順に従って調製された。
【０２２６】
（実施例６６）
【化２４】
2007503450.tif 000046
【０２２７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値−３６８．４７。
【０２２８】
（実施例６７）
【化２５】
2007503450.tif 000047
【０２２９】
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（９２ｍｇ、実施例６７）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）をフラスコに計量した。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）を添加し、その混合物をＨ２の風船圧力下、室温で８．５時間撹拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮して粗生成物として白色固体を得た。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、１０から５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して白色固体の２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値−３７０．４９。
【０２３０】
（実施例６８）
【化２６】
2007503450.tif 000048
【０２３１】
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（０．２０１ｇ）、４−ヒドロキシメチルピリジン（９６ｍｇ）及びＰＰｈ３（０．２１２ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０ｇ、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固体の２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値−３７２．４６。
実施例６９から７０は実施例６８に記載のとおりに合成された。
【０２３２】
（実施例６９）
【化２７】
2007503450.tif 000049
【０２３３】
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値−３８６．４９。
【０２３４】
（実施例７０）
【化２８】
2007503450.tif 000050
【０２３５】
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値−３８６．４９。
【０２３６】
（実施例７１）
【化２９】
2007503450.tif 000051
【０２３７】
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イルエステルの調製
２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（０．２１７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬに溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３３４ｇ）を添加し、その溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２にとり、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて粗製材料としてオフホワイト固体を得た。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０ｇ、１０から３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して白色固体のトリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イルエステルを得た。
【０２３８】
段階Ｂ：２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イルエステル（４２ｍｇ、段階Ａ）、（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン（１９．２ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ）、ｄｐｐｆ（９．５ｍｇ）、ＣｅＣＯ３（７０ｍｇ）及びトルエン（１ｍＬ）をマイクロ波反応管に入れ１２０℃で合計５５分間マイクロ波に曝した。固体をろ過除去し、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製システムによって精製して２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値−４０１．５０。
【０２３９】
以下の実施例（７２から７６）は実施例７１と同様に合成された。
【０２４０】
【表３】
2007503450.tif 000052
2007503450.tif 000053
2007503450.tif 000054
【０２４１】
（実施例７７）
【化３０】
2007503450.tif 000055
【０２４２】
（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イルエステル（実施例７１、段階Ａ、０．２９９ｇ）及び（Ｓ）−ピリジン−４−イル−エチルアミン（０．０８０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９７ｇ）、ｄｐｐｆ（０．０２６１ｇ）、ＣｅＣＯ３（０．４６９ｇ）及びトルエン（２ｍＬ）をマイクロ波反応管に添加し、１５０℃で２０分間及び１７０℃で２０分間マイクロ波に曝した。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ、１０から５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、黄色固体の（Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値−３８５．５０。
【０２４３】
実施例７８は実施例７７に記載のものと同様に合成された。
【０２４４】
（実施例７８）
【化３１】
2007503450.tif 000056
【０２４５】
（Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−７−（１−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値−３８５．５０。
【０２４６】
（実施例７９）
【化３２】
2007503450.tif 000057
【０２４７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
段階Ａ  −  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミドの調製
塩化２−フルオロ−ニコチノイル（５．１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．２０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（５．４０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の混合物の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）に通してろ過した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー後に白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏの計算値−２７２．３２
【０２４８】
段階Ｂ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの調製
−７８℃の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の６０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍへキサン溶液、１６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、段階Ａ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（４．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを２とし、次いでＮａ２ＣＯ３を添加してｐＨを１０にした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー後に淡い黄色味を帯びた固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の計算値−３００．３３。
【０２４９】
段階Ｃ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの調製
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）及び４−（アミノメチル）ピリジン（０．０７０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＩＥＡ  ０．７０ｍＬとＢｕＯＨ  １．０ｍＬの溶液を１７０℃で１７分間マイクロ波加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製してオフホワイト固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値−３８８．４６。
【０２５０】
段階Ｄ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの調製
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）及びトリエチルシラン（０．０２９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物の６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ（０．６２ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を２時間加熱還流し、揮発性物質を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏの計算値−２８４．３３。
【０２５１】
以下は、実施例７７及び７９に記載のものと同様に合成された。
【０２５２】
【表４】
2007503450.tif 000058
2007503450.tif 000059
2007503450.tif 000060
【０２５３】
（実施例８６）
【化３３】
2007503450.tif 000061
【０２５４】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
段階Ａ  −  ３−ニトロ−フタル酸２−メチルエステルの調製
４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ無水ＭｅＯＨ溶液をＮ２下で終夜加熱還流した。その混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎ、沈殿物をろ過によって収集し、次いで乾燥させて白色固体の標記化合物を得た。
【０２５５】
段階Ｂ  −  ２−クロロカルボニル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
塩化オキサリル（５．４ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を３−ニトロ−フタル酸２−メチルエステル（１１．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、段階Ａ）の１５０ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に室温で添加した。数滴のＤＭＦを添加し、次いでその混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却した。その混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０２５６】
段階Ｃ  −  ２−アセチル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
−７８℃のシアン化銅（Ｉ）（５．７０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液に臭化メチルマグネシウム（トルエンとＴＨＦの１．４Ｍ溶液、４３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。２−クロロカルボニル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１１．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）の３０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を添加した。その混合物を−１０℃で冷却し、室温に徐々に加温し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の標記化合物を得た。
【０２５７】
段階Ｄ  −  ２−（２−ブロモアセチル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
２−アセチル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．２０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、段階Ｃ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（７．３５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液をＮ２下で６４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（ａｑ）に分配した。有機部分を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５から２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）後に白色固体の標記化合物を得た。
【０２５８】
段階Ｅ  −  ３−ブロモメチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
ＴＦＡ（５０ｍＬ）を２−（２−ブロモ−アセチル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．４７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、段階Ｄ）と２０ｍＬトリエチルシランの混合物の７０ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。その混合物を７０℃で４８時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去し、その残渣にへキサンを添加した。標記化合物をろ過によってオフホワイト固体として収集した。
【０２５９】
段階Ｆ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
３−ブロモメチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、段階Ｅ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．２０ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃から室温に徐々に加温し、次いで２４時間加熱還流した。室温に冷却後、その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０から３５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）後に淡い黄色味を帯びた固体の標記化合物を得た。
【０２６０】
段階Ｇ  −  ７−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（１７０ｍｇ、段階Ｆ）とＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３５ｍｇ）の混合物の１０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液をＨ２下に置き室温で１９時間撹拌した。その混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５から３５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）後に無色オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値−２９４．３９。
【０２６１】
段階Ｈ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
７−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、段階Ｇ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１４ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬ  １，２−ジクロロエタン溶液を室温で４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）を添加してｐＨを１から２にした。３０分間撹拌後、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加してｐＨを１０にした。有機部分を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から３５％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）後に白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値−３８５．５０
【０２６２】
段階Ｉ  −  ７−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
ＮａＢＨ４（０．０９１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を小分割して２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、段階Ｈ）とＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物の１０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に０℃で３０分間添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、セライト（登録商標）に通してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）後に白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値−３１０．３９。
【０２６３】
実施例８７は実施例８６に記載のものと同様に合成された。
【０２６４】
（実施例８７）
【化３４】
2007503450.tif 000062
【０２６５】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−７−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値−４０１．５０
【０２６６】
（実施例８８）
【化３５】
2007503450.tif 000063
【０２６７】
７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン
段階Ａ：３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリドの調製
３−メトキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（４０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１当量）とピリジニウム塩酸塩（１６７ｇ、１４４８ｍｍｏｌ、８当量）を一緒に開放容器中で２１０℃に２．５時間加熱した。その暗色混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ層を２Ｎ  ＨＣｌ（６×）で洗浄し、塩水で１回洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、ろ過し、ストリッピングした。粗製材料を減圧下に７日間置いて茶色味を帯びた固体を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２６８】
段階Ｂ：３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−フランの調製
３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（６．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ  ４３ｍＬに溶解した。その溶液を−２０℃に冷却した。温度を−１０から−２０℃に維持しながらＤＩＡＤ（４．８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０２当量）をＴＨＦ  ２２ｍＬに２時間かけて添加した。添加終了後、反応物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をへキサン約２５０ｍＬと一緒に４５分間撹拌し、その間に白色固体のトリフェニルホスフィンオキシドが沈殿した。固体をろ過除去し、ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨで２回、塩水で１回洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、ろ過し、溶媒を減圧除去した。その粗製材料をＢｉｏｔａｇｅシステムのクロマトグラフィーにかけ５から１５％ＥｔＯＡｃ：へキサンの勾配で溶出させて所望の化合物を得た。
【０２６９】
段階Ｃ：３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製
ニトロベンゾトリフルオリド（段階Ｂ、６．０２６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）に溶解した。その反応物に１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ（１０ｗｔ％））を慎重に添加した。その懸濁液にＨ２を注入し、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。その混合物をセライト（登録商標）パッドに通してろ過し、溶媒を減圧除去して所望のアミンを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２７０】
段階Ｄ：７−アミノ−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
インドロンを調製３及び実施例１に記載のものと同様に調製した。
【０２７１】
段階Ｅ：７−（ピリジン−４−イルアミノ）−２−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンの調製
４−クロロピリジン−ＨＣｌ塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を７−アミノ−２−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン（段階Ａ、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）と混合した。Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、続いてＮ−メチルピロリジン１ｍＬを添加した。生成した混合物を１４０℃に２時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。
【０２７２】
分離容器中で４−クロロピリジン−ＨＣｌ塩（２２．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、１Ｎ  ＮａＯＨで１回、塩水で１回洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水後、ろ過し、溶媒を減圧除去した。この黄色オイルに７−アミノ−２−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オン（段階Ａ、７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。開放されたフラスコ中でその混合物を１４０℃に３０分間加熱した。４Ｍ  ＨＣｌ  ２００μＬのジオキサン溶液を添加し、その混合物をさらに３０分間加熱した。室温に冷却後、２つのロットを混合し、その粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分から有機物をストリッピングした。飽和ＮａＨＣＯ３を残余の懸濁液に添加した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２分をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去してオフホワイトの固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６、［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値＝４５５．４４。
【０２７３】
（実施例８９）
【化３６】
2007503450.tif 000064
【０２７４】
２−ビフェニル−４−イル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
段階Ａ  −  ２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミドの調製
ジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の−７８℃  ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６．１ｍＬ、２．０Ｍへキサン）をＮ２下で滴下した。反応物を３０分間撹拌し、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミド（２．７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液中に滴下した。反応物を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、３当量）を一括添加した。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水（飽和、２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ＳｉＯ２の詰め物に通して精製して白色固体の純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
段階Ｂ  −  ４−（ビフェニル−４−イルアミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミドの調製
２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミド（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、段階Ａ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にｐ−ビフェニルアミン（３８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、３当量）を一括添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチした。クエンチされた反応物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製材料を得た。その粗製材料をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して白色泡状固体の純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
段階Ｃ  −  ４−（ビフェニル−４−イルアミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドの調製
マイクロ波管に４−（ビフェニル−４−イルアミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミド（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、段階Ｂ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、及びアミノメチルピリジン（０．２ｍＬ）を添加した。マイクロ波管の内容物を５分間撹拌し、２００℃で１時間マイクロ波加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階Ｄ  −  ２−ビフェニル−４−イル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンの調製
４−（ビフェニル−４−イルアミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、段階Ｃ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨＣｌ（１２Ｎ、１ｍＬ）の溶液を２日間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。その粗製材料を１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０から９５％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例９０）
【化３７】
2007503450.tif 000065
【０２７９】
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
この化合物は、実施例８９に記載の方法に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例９１）
【化３８】
2007503450.tif 000066
【０２８１】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン
段階Ａ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、３−ニトロフタル酸（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）に懸濁させた。これに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５０℃に加熱すると、暗赤色溶液が生成した。反応物を１５０℃で２．５時間保持し、次いで１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに注いだ。沈殿が始まり、Ｅｔ２Ｏ  ５０ｍＬをこのフラスコに添加した。懸濁液を１５時間撹拌し、ろ過した。ろ過されたケーキを多量のＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下３０℃で４時間乾燥させてもろい白色粉末を得た。この化合物はさらに精製されなかった。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値−３２４．３３。
【０２８２】
段階Ｂ  −  ４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（９８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＮ２気流下で添加した。フラスコを酸素パージし、Ｈ２風船に２時間供した。反応物をセライト（登録商標）床に通してろ過し、生成したろ過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して黄色味を帯びた残渣を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液で溶出させて黄色泡状物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値−２９４．３５。
【０２８３】
段階Ｃ  −  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、段階Ｂ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。これに４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発させて１，２−ジクロロエタンを除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮してオイルを得た。このオイルをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ３０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液で溶出させて精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値−３８５．４６。
【０２８４】
本発明に含まれる他の化合物を下記表４、５に示す。
【０２８５】
【表５】
2007503450.tif 000067
【０２８６】
【表６】
2007503450.tif 000068
2007503450.tif 000069
2007503450.tif 000070
2007503450.tif 000071
【０２８７】
一般に、式ＩからＩＩＩの化合物の薬理学的諸特性は構造変化とともに変わるが、式ＩからＩＩＩの化合物が有する活性はインビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的諸特性は、いくつかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物及びその塩を用いて実施された。本発明の化合物は、５０μＭ未満の用量でＫＤＲキナーゼを阻害する。
【０２８８】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒトさい静脈内皮細胞は、ドナーのプールから収集された凍結保存細胞としてＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入される。継代１のこれらの細胞は解凍され、ＥＢＭ−２完全培地に継代２又は３まで増殖される。これらの細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。細胞の遠心分離の前に、少量を採取して細胞をカウントする。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適切な体積のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して濃度３×１０５細胞／ｍＬとする。さらに細胞を数えて細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４細胞／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０２８９】
インキュベーション期間終了前に、希釈化合物を調製する。所望の最終濃度の４００倍の濃度でＤＭＳＯの５点、５倍段階希釈物（Ｆｉｖｅ−ｐｏｉｎｔ，  ｆｉｖｅ−ｆｏｌｄ  ｓｅｒｉａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）を調製する。各希釈化合物２．５μＬを合計１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質でさらに希釈する（４００×希釈）。０μＭ化合物試料用に０．２５％ＤＭＳＯを含む培地も調製する。２２時間目に細胞から培地を除去し、各希釈化合物１００μＬを添加する。細胞を３７℃で２から３時間インキュベートする。
【０２９０】
化合物プレインキュベーション期間中に、増殖因子を適切な濃度に希釈する。濃度５０、１０、２、０．４、０．０８及び０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理された細胞の場合、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬ用のそれぞれ５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液又は２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ溶液が調製される（各１０μＬが細胞に添加される（最終体積１１０μＬ））。化合物添加後の適切な時間に増殖因子を添加する。ＶＥＧＦを１個のプレートセットに添加し、ｂＦＧＦを別のプレートセットに添加する。増殖因子対照曲線用に、プレート１及び２のウェルＢ４からＧ６上の培地を、濃度の異なる（５０から０ｎｇ／ｍＬ）ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含む培地で置換する。細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【０２９１】
７２時間のインキュベーション期間終了時、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳで２回洗浄した後、プレートを静かにたたいて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を用いて製造者の推奨に従って分析する。Ｖｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーションを用いて４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でプレートを読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔ中の４パラメータ一致式を用いて分析する。次いで、ＩＣ５０値を求める。
【０２９２】
実施例１、１５から１７、２０、３２、３５、４６、６４、８０及び８３は、ＶＥＧＦによって刺激されるＨＵＶＥＣ増殖を５００ｎＭ未満のレベルで阻害した。
【０２９３】
血管形成モデル
インビボでの血管形成に対する本発明の化合物の効果を明らかにするために、選択された化合物を、Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、６７：５１９−５２８（１９９２）のラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル又は血管形成アッセイにおいて試験する。
【０２９４】
ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル
生存中の側面：体重約２５０ｇのメスのスプレーグドーリーラットを５つの投与群の１つに無作為化した。ビヒクル又は化合物を用いた前処理が手術の２４時間前に経口投与され、さらに７日間１日に１回続けられた。手術の日に、イソフルオランガス室で（酸素＋５％イソフルオラン２．５リットル／分を送って）ラットに一時的に麻酔をかけた。次いでｏｔｈｏｓｃｏｐｅを動物の口内に配置して声帯を可視化した。先端を丸めたワイヤーを声帯の間に進め、気管内テフロンチューブの配置用ガイドとして使用した（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．  ＴＦＥ−ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）。従量式人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．  Ｍｏｄｅｌ  ６８３）を気管内チューブに接続して酸素と３％イソフルオランの混合物を送った。麻酔が十分効いた後、ひげを短く切り、眼の領域と眼をベタジン石けんで軽く洗浄し、無菌食塩水でリンスした。角膜を１、２滴のプロパラカインＨＣｌ眼局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｔａｍｐａ  ＦＬ）でかん注した。次いで、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンドブレードナイフを用いて角膜の正中線上を垂直に切開した。微細なはさみを用いてポケットを作製して間質の結合組織層を分離し、角膜縁方向に穴を開けた。ポケット先端と角膜縁の距離は約１．５ｍｍであった。ポケットが形成された後に、浸漬されたニトロセルロースディスクフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁の下に挿入した。この外科的処置を両眼に実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦに浸漬したディスクを右眼に入れ、ｒＨｕ−ＶＥＧＦに浸漬したディスクを左眼に入れた。ビヒクルに浸漬したディスクを両眼に入れた。辺縁血管から所望の距離の位置にディスクを押し込んだ。眼用抗生物質軟膏剤を眼に投与して乾燥及び感染を防止した。７日後、ラットをＣＯ２窒息によって安楽死させ、両眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を設けて固定しやすくし、ホルマリンに終夜浸漬した。
【０２９５】
死後の側面：固定液中で２４時間後、微細なかん子及びかみそりの刃を用いて、目的とする角膜領域を眼から解剖して取り出した。網膜半球を切り取り、水晶体を抜き取り、廃棄した。角膜の半球体（ｄｏｍｅ）を二分し、余分な角膜を切り取った。次いで、虹彩、結膜及び付随する辺縁の腺を慎重に切除した。最終的に、ディスク、角膜縁及び新血管新生全域を含む３×３ｍｍの正方形を切り取った。
【０２９６】
全体画像記録：Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．  Ｈｅｉｎｚ）に取り付けられたＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．  Ｈｅｉｎｚ、Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いて角膜検体をデジタル撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約５．０直径倍率（ｄｉａｍｅｔｅｒｓ  ｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）で透照して撮影した。
【０２９７】
画像解析：切り取り後、取り付けられた角膜全体から収集されたデジタル顕微鏡写真を用いて数値指標を作成し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像解析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）を用いた画像解析に使用した。３つの測定値、すなわち、角膜縁からのディスク配置距離、ディスク配置距離の中間点における２．０ｍｍの垂線を横断する血管数及びいき値化によって決定される拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）の血管領域割合が測定された。
【０２９８】
一般処方：
０．１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液ビヒクル：ＢＳＡ  ０．０２５ｇを無菌１×リン酸緩衝食塩水２５．０ｍＬに添加し、完全に溶解するまで静かに振とうし、０．２μｍでろ過した。個々の１．０ｍＬ試料を２５個の使い捨てバイアルに分注し、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクの場合、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で解凍した。解凍後、１００ｍＭ  ＤＴＴ原液１０μＬを１ｍＬ  ＢＳＡバイアルに添加して最終濃度を１ｍＭ  ＤＴＴの０．１％ＢＳＡ溶液とした。
【０２９９】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈物：ディスク移植手術の前に、上記０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを１０μｇ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して最終濃度を１０μＭにした。
【０３００】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記適切なビヒクル１３９μＬを２５μｇバイアル凍結乾燥バイアルに添加。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアルの１３．３μＬ、及びビヒクル２６．６μＬを添加して最終濃度を３．７５μＭ濃度にする。
【０３０１】
ニトロ−セルロースディスク調製：２０ゲージ針の先端を正方形に切断し、エメリー研磨紙で斜角をつけて穴を開けた。次いで、この先端を使用して約０．５ｍｍ直径のディスクをニトロセルロースろ紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から切り取った。次いで、調製されたディスクを、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液ビヒクル、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）又は３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）のいずれかの溶液を含むエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルターディスクは溶液約０．１μ１を吸収する。
【０３０２】
ラットマイクロポケットアッセイにおいては、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管形成を阻害する。
【０３０３】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養増殖させ、収集し、５から８週齢のメスのヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。経口胃管栄養法による後続の化合物投与（１０から２００ｍｐｋ／回）は、腫瘍細胞投与後０日から２９日のいつでも開始され、一般に、実験期間１日に１回又は２回続けられる。腫瘍成長の進行は３次元カリパス測定によって追跡され、時間の関数として記録される。初期統計解析は、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施される。ビヒクル単体（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）は負の対照である。本発明の化合物は１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０３０４】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ９１、９５−１０１（１９５６））を使用して式Ｉの化合物又はその塩の抗関節炎活性を試験する。アジュバント関節炎は、２つの異なる投薬スケジュールによって、すなわち、（ｉ）アジュバントによる免疫化の開始時間（予防投薬）又は関節炎応答がすでに確認された１５日目から（治療投薬）治療することができる。治療投薬スケジュールを使用することが好ましい。
【０３０５】
カラゲナンによって誘発されるラットの鎮痛試験
カラゲナンによって誘発されるラットの鎮痛試験は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ等、Ｐａｉｎ、３２：７７（１９８８）に記載された材料、試薬及び手順を用いて基本的に実施された。オスのスプレーグドーリーラットは、カラゲナン足せき浮腫試験に対して先に記載されたように治療された。カラゲナン注射の３時間後、床の下に配置することができる高強度ランプ放射熱源を備え、床が透明である特別なプレキシガラス容器にラットを入れた。最初の２０分間後、注射された足又は対側の注射されていない足に熱刺激を開始した。足を引っ込めたことによって光が遮断されると、光電池によってランプ及びタイマーが停止した。次いで、ラットがその足を引っ込めるまでの時間を測定した。引っ込めるまでの待ち時間（秒）を対照及び薬物処置群に対して測定し、痛覚過敏による足の引っ込めの阻害割合を求めた。
【０３０６】
処方
式Ｉの活性化合物と、１個以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称される）とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、従来の薬剤として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、例えば、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０３０７】
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めた患者に投与される薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
【０３０８】
経口投与の場合には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形とすることができる。薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ又は５から１０００ｍｇの量の活性成分を含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日量は、患者の状態や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
【０３０９】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに使用される個々の化合物を含めて様々な要因によって決まる。したがって、投与計画は広範に変わり得るが、常法に従い標準方法を用いて決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切となり得る。１日量は１日当たり１回から４回投与することができる。
【０３１０】
治療のため、本発明の活性化合物は、示された投与経路に適切な１個以上のアジュバントと通常組み合わせられる。経口投与の場合には、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン並びに／又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい制御放出製剤を含むことができる。
【０３１１】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０３１２】
局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）及び眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日に１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０３１３】
活性成分は、軟膏剤として処方されるときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性成分が吸収又は浸透され易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としてはジメチルスルホキシド及び関係する類似体が挙げられる。
【０３１４】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施されることが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵所又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜として機能することもできる。
【０３１５】
本発明のエマルジョンの油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。この油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１個の乳化剤と、脂肪又は油或いは脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体又はワックスとの組み合せ、或いは当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０３１６】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどの油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性を達成できるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非染色性であり、洗浄可能な生成物とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物などの直鎖又は分枝鎖一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な諸特性に応じて単独で又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０３１７】
眼への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体、特に活性成分用水系溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁された点眼薬も含まれる。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３１８】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与製剤用に挙げられた担体又は希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、Ｈ２Ｏ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、ＮａＣｌ、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝剤に溶解することができる。他のアジュバント及び投与形態は薬剤技術において周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース又はＨ２Ｏを含めた適切な担体、或いはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）又はミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０３１９】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、Ｈ２Ｏ、リンゲル液及び等張性ＮａＣｌ溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０３２０】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
【０３２１】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０３２２】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、かつ／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０３２３】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示された化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形態様及び変更態様は、添付された特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。
【０３２４】
当業者は、本発明の基本的特性を上記説明から容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更及び改変して様々な使用及び条件に適合させることができる。
【０３２５】
本発明の化合物を本発明に従って投与するときには、容認できない毒性効果は予想されない。
【０３２６】
示されたすべての参考文献、特許、出願及び刊行物は、本明細書に記載された如く、参照によりそれら全体が援用される。
【国際調査報告】
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