(57)【要約】  本発明は、それを必要とするヒト患者において、前記患者に1日あたり不眠症の治療に有効な量のガボクサドールを投与することにより、不眠症を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不眠症の治療に有効な1日あたりの量のガボクサドールを、患者に投与することを含む、それを必要とするヒト患者における不眠症を治療する方法。
【請求項２】
ガボクサドールが経口剤形（oral dose form）で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
ガボクサドールが酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物の形態にある、請求項1または2のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４】
ガボクサドールが塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される薬学的に許容される酸付加塩の形態にあるか、または両性イオン一水和物の形態にある、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
【請求項５】
有効量が、1日あたり5 mg〜15 mg のような2.5 mg〜20 mgのガボクサドールの範囲である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６】
不眠症が概日リズム睡眠障害、または随時ストレス（occassional stress）による睡眠障害から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
不眠症が原発性または二次的不眠症から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
患者が高齢者または大人から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
患者が子供から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含む経口剤形を患者に投与することを含み、ガボクサドールが就寝時刻の約1時間前、例えば就寝時刻の1/2時間前から就寝時刻までに投与される、それを必要とする大人のまたは高齢者のヒト患者における原発性不眠症を治療する方法
【請求項１１】
ガボクサドールが固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
患者に1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含んでなる経口剤形を投与することを含む、それを必要とするヒト患者における昼間機能（day time functioning）を改善する方法。
【請求項１３】
前記治療が短期治療または中間的な期間の治療から選択される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が長期治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１５】
前記ガボクサドールが結晶質にある、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１６】
ヒト患者における不眠症治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法であって、この薬剤が経口剤形である、前記方法。
【請求項１７】
ヒト患者における昼間機能改善のための経口剤形である薬剤を製造するために、ガボクサドールを使用する方法。
【請求項１８】
ガボクサドールが酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物の形態にある、請求項16または17のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１９】
ガボクサドールが塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される薬学的に許容される酸付加塩の形態にあるか、または両性イオン一水和物の形態にある、請求項16〜18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２０】
有効量が、1日あたり5 mg〜15 mg のような2.5 mg〜20 mgのガボクサドールの範囲である、請求項16〜19のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２１】
薬剤が有効量のガボクサドールを含み、そして前記の量が5 mg〜15 mgのような2.5 mg〜20 mg、例えば2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mgまたは15 mgである、請求項16〜19のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２２】
不眠症が概日リズム睡眠障害、または随時ストレスによる睡眠障害から選択される、請求項16〜21のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２３】
不眠症が原発性不眠症から選択される、請求項16〜22のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２４】
不眠症が二次的不眠症から選択される、請求項16〜22のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２５】
患者が高齢者または大人から選択される、請求項16〜24のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２６】
患者が子供から選択される、請求項16〜24のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２７】
薬剤が固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である、請求項16〜26のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２８】
大人のまたは高齢者のヒト患者における原発性不眠症治療用薬剤を製造するためにガボクサドールを使用する方法であって、前記薬剤が、就寝時刻の約1時間前、例えば就寝時刻の約1/2時間前から就寝時刻までに投与される5〜15 mgのガボクサドールを含んでなる経口剤形である、前記使用方法。
【請求項２９】
前記治療が短期治療である、請求項16〜28のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項３０】
前記治療が中間的な期間の治療である、請求項16〜28のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項３１】
前記治療が長期治療である、請求項16〜28のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項３２】
不眠症の治療に有効なガボクサドールの量を含む医薬調合物。
【請求項３３】
ガボクサドールが酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物の形態にある、請求項32記載の医薬調合物。
【請求項３４】
ガボクサドールが塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される薬学的に許容される酸付加塩の形態にあるか、または両性イオン一水和物の形態にある、請求項32〜33のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項３５】
ガボクサドールの量が5 mg〜15 mgのような2.5 mg〜20 mg、例えば2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mgまたは15 mgである、請求項32〜34のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項３６】
不眠症が概日リズム睡眠障害、または随時ストレスによる睡眠障害から選択される、請求項32〜35のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項３７】
不眠症が原発性または二次的不眠症から選択される、請求項32〜36のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項３８】
調合物が経口剤形にある、請求項32〜37のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項３９】
調合物が固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である、請求項32〜38のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【請求項４０】
ガボクサドールが結晶質にある、請求項32〜39のいずれか1つに記載の医薬調合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト患者における不眠症の治療に有用な薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法、ヒト患者における不眠症を治療する方法および不眠症の治療に有効な量のガボクサドールを含む医薬調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献1および特許文献2に記載されている
ガボクサドール(THIPまたは4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ(5,4-c)ピリジン-3-オール) は、睡眠障害全般の治療において大きな可能性を示している。
【０００３】
動物におけるいくつかの研究により、ノンレム睡眠の全量を増加させ、ノンレム睡眠およびレム睡眠エピソードの継続時間を延長するための薬剤としての、ガボクサドールの有用性が示されている。健康なヒトを対象とする研究において、ガボクサドールが、レム睡眠を妨害するような影響を及ぼすことなく睡眠持続性を増加させ、深い睡眠を促進できることが示されている。
【０００４】
本発明者等が初めて、ヒト患者における不眠症の経口治療としてのガボクサドールの有用性を認識した。従って、ヒト患者における不眠症の治療に関する治療方法は提唱されてなく、ヒト患者における治療の停止の影響も研究されてなく、そしてヒト患者における治療の乱用または依存性についても調べられていない。
【０００５】
我々は今回、ガボクサドールがヒト患者における不眠症、特に原発性不眠症（primary insomnia）に対する有効な治療であることを示した。
【０００６】
さらに、ガボクサドールは昼間機能障害（impaired day time functioning）を患っているヒト患者、特に原発性不眠症を患っている前期患者において有意な改善効果を示す。昼間機能障害は、睡眠障害、または睡眠剥奪（deprivation of sleep）または睡眠妨害（obstruction of sleep）の原因となるいずれかの疾患、障害または状態、例えば原発性不眠症、二次的不眠症（secondary insomnia）、概日リズム睡眠障害、睡眠障害であって随時ストレス（occassional stress）、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、睡眠麻痺、いびき、夜驚症、寝汗、遅延睡眠期症候群、うつ病、慢性緊張型頭痛、線維筋痛症、神経因性疼痛、慢性疼痛、アルコール乱用、関節炎による前記睡眠障害を患うことによる。
【特許文献１】欧州特許（EP-B1）第0000338号明細書
【特許文献２】欧州特許（EP-B1）第0840601号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ヒト患者における不眠症、特に原発性不眠症、およびその他の精神障害、一般的な病状に続くまたは薬物により誘導される不眠症(二次的不眠症)の効果的な治療を提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、治療、特に長期治療の停止後に反跳不眠を引き起こさない、ヒト患者における不眠症の有効な治療を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、治療、特に長期治療の乱用または依存を引き起こさない、ヒト患者における不眠症の有効な治療を提供することにある。この点においては研究が行われ、眠る1時間前から、例えば眠る1/2時間前からのような就寝時刻にガボクサドールを投与することが特に有利であることが明らかにされている。
【００１０】
本発明のさらなる目的が、本明細書を読むことにより明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ガボクサドールは、一般式 
【００１２】
【化１】
2007515415.tif 000002
;
【００１３】
を有し、本明細書全体にわたって、「ガボクサドール」は、塩基（両性イオン）、薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、水和物、または前記塩基または塩の溶媒和物、ならびに無水物、および非結晶質または結晶質形態のような化合物のいずれの形態も包含する。
【００１４】
（定義）
「不眠症」という語句は、睡眠の量、質および適時性における異常により特徴付けられる疾患を意味し、概日リズム睡眠障害、随時ストレスによる睡眠障害、原発性不眠症、およびその他の精神障害、一般的な病状に続くまたは薬物により誘導される不眠症（ここでは二次的不眠症と呼ぶ）を含む。
【００１５】
原発性不眠症は、その他の精神障害、物質の生理的効果または一般的な病状のために起こるものに限られず、睡眠の開始または持続における異常（complaint）、または体力の回復が見られない睡眠（nonrestorative sleep）に関連する。二次的不眠症は、その他の精神障害、物質の生理的効果または一般的な病状のために起こる、睡眠の開始または持続における異常、または体力の回復が見られない睡眠に関連する。
前記物質は、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはベータ遮断剤である。 
【００１６】
前記治療は、典型的には1週間未満（短期治療）、1週間〜4週間（中間的な期間の治療）または4週を超える期間（長期治療）行われる。長期治療の特殊型が慢性治療である。
【００１７】
「高齢者」という語句は、65歳以上のヒトを意味する。
【００１８】
「大人」という語句は、18〜64歳のヒトを意味する。
【００１９】
「子供」という語句は、0〜17歳のヒトを意味する。
【００２０】
本発明においては、ヒト患者における不眠症の治療に有効な、深刻な副作用のない薬剤が提供される。
【００２１】
1つの態様において、本発明は、不眠症の治療に有効な量のガボクサドールを含む医薬調合物に関する。個々の実施態様は、原発性不眠症および二次的不眠症である。前記治療は、典型的には1週間未満、1週間〜4週間または4週を超える期間行われる。前記医薬調合物は、固体の経口剤形のような経口剤形、典型的には錠剤またはカプセル剤であるか、または液剤のような液体の経口剤形である。特定の実施態様において、前記医薬調合物は固体の経口剤形、典型的には錠剤またはカプセル剤である。
【００２２】
さらなる実施態様において、ガボクサドールは両性イオン、典型的にはその水和物から選択されるが、無水物もまた適している。典型的な実施態様は、両性イオン一水和物である。
【００２３】
さらなる実施態様において、ガボクサドールは酸付加塩、典型的には薬学的に許容される酸付加塩から選択される。典型的な実施態様は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸付加塩のうちのいずれか1つのような有機酸付加塩である。もう1つの典型的な実施態様は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸付加塩のうちのいずれか1つのような無機酸付加塩である。
【００２４】
典型的には、ガボクサドールは塩酸塩、臭化水素酸塩または両性イオン一水和物の形態にある。
【００２５】
さらなる実施態様において、ガボクサドールは結晶質の塩酸塩、結晶質の臭化水素酸塩または結晶質の両性イオン一水和物のように結晶質である。
【００２６】
さらなる実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、2.5 mg〜20 mg、例えば5 mg〜15 mgの範囲である。ガボクサドールの量は、遊離塩基の形態を基準にして計算される。典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、2.5 mgである。
【００２７】
さらなる典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、5 mgである。
さらなる典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、7.5 mgである。さらなる典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は10 mgである。さらなる典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、12.5 mgである。さらなる典型的な実施態様において、前記調合物におけるガボクサドールの量は、15 mgである。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、不眠症の治療に有効な1日あたりの量のガボクサドールを、患者に投与することを含む、それを必要とするヒト患者における不眠症を治療する方法に関する。
【００２９】
ガボクサドールの典型的な実施態様は、薬学的に許容される酸付加塩のような酸付加塩から選択され、例えば、
塩酸塩または臭化水素酸塩；両性イオン一水和物のような両性イオン水和物；または両性イオン無水物から選択される。
【００３０】
ガボクサドールの有効量に関する典型的な実施態様は、1日あたり2.5 mg〜20 mg、例えば5 mg〜15 mgのガボクサドールの範囲である。
最も都合よくは、ガボクサドールは結晶質形態である。
【００３１】
不眠症の典型的な実施態様は、原発性不眠症または二次的不眠症を有する患者から選択される。
【００３２】
前記患者は、不眠症を患ういずれの患者でもよく、子供、大人または高齢者から選択される。
【００３３】
ガボクサドールは、固体の経口剤形のような経口剤形、典型的には錠剤またはカプセル剤として、または液体の経口剤形として投与される。ガボクサドールは、最も都合よくは、約2.5〜約20 mg、例えば約5〜約15 mgの量で活性成分を含む錠剤またはカプセル剤のような単位剤形（unit dosage forms）で、経口で投与される。
【００３４】
短期治療を必要とする患者は、典型的には概日リズム睡眠障害または随時ストレスによる睡眠障害を患う患者である。
【００３５】
中期の、長期のまたは慢性の治療が必要な患者は、典型的には原発性不眠症または二次的不眠症を患う患者である。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、ヒト患者における不眠症治療用薬剤を製造するためにガボクサドールを使用する方法に関する。特に前記薬剤は、不眠症の治療に有効な量のガボクサドールを含む。
【００３７】
一定の態様において、本発明は、大人のまたは高齢者のヒト患者における原発性不眠症治療用薬剤を製造するために、ガボクサドールを使用する方法に関し、この薬剤は、就寝時刻の約1時間前から就寝時刻までに1日1回投与される5〜15 mgのガボクサドールを含んでなる経口剤形を含む。好ましくは、ガボクサドールは、就寝時刻の0〜45分前、例えば就寝時刻の0〜30分前、または就寝時刻の5〜20分前のような就寝時刻の約1/2時間〜45分前から就寝時刻までに投与される。ガボクサドールの実施態様のいずれか1つを使用することができる。さらに、治療は中期の、長期のまたは慢性の治療でよい。
【００３８】
1つの実施態様において、ガボクサドールは酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物の形態にある。さらなる実施態様において、ガボクサドールは、塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される薬学的に許容される酸付加塩の形態、または両性イオン一水和物の形態にある。
【００３９】
好ましくは、有効量は塩基として計算して2.5 mg〜20 mgのガボクサドールの範囲である。好ましくは、ガボクサドールは結晶質形態にある。薬剤のさらなる態様は、5 mg〜15 mg のような2.5 mg〜20 mg、例えば2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mgまたは15 mgのガボクサドール有効量を含む。典型的な実施態様は、5 mg〜15 mgのガボクサドール塩酸塩のような結晶質ガボクサドールである。
【００４０】
典型的な実施態様は、ヒト患者における不眠症を治療するための、5 mg〜15 mgの有効量のガボクサドールを含む薬剤を製造するために、塩酸塩としてガボクサドールを使用する方法である。
【００４１】
ガボクサドールで治療されるヒト患者は、実質上、ヒト人口のうちのいずれの対象、男性または女性であってもよく、それらは子供、大人または高齢者に分類することができる。これらの患者群のうちのいずれもが実施態様に関し、従って、典型的な実施態様は、2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを含む、ヒト高齢患者における原発性または二次的不眠症のような不眠症治療用の薬剤を製造するためのガボクサドールの使用方法である。  
【００４２】
さらなる実施態様において、前記薬剤は経口剤形である。典型的には前記薬剤は、錠剤またはカプセル剤のような固体の経口剤形であるか、または液体の経口剤形である。典型的な実施態様は、高齢者のヒト患者のようなヒト患者における、原発性または二次的不眠症のような不眠症を治療するための、2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを含む経口剤形での薬剤を製造するために、ガボクサドールを使用する方法である。
【００４３】
さらなる実施態様において、前記治療は短期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は中間的な期間の治療である。さらなる実施態様において、前記治療は長期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は慢性治療である。典型的な実施態様は、高齢者のヒト患者のようなヒト患者における、原発性または二次的不眠症のような不眠症の長期治療のための、2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを含む、例えば経口剤形における薬剤を製造するために、ガボクサドールを使用する方法である。
【００４４】
一定の態様において、本発明は、1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含む経口剤形を患者に投与することを含み、ガボクサドールが就寝時刻の約1時間前から就寝時刻までに投与される、それを必要とする大人のまたは高齢者のヒト患者における原発性不眠症を治療する方法に関する。好ましくは、ガボクサドールは、就寝時刻の0〜45分前、例えば就寝時刻の0〜30分前、または就寝時刻の5〜20分前のような就寝時刻の約1/2時間〜45分前から就寝時刻までに投与される。ガボクサドール のいずれの実施態様も使用することができる。さらに、前記治療は中期の、長期のまたは慢性の治療でよい。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含んでなる経口剤形を投与することを含む、それを必要とするヒト患者における昼間機能を改善する方法に関する。さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含んでなる経口剤形を投与することを含む、それを必要とするヒト患者における昼間機能障害を治療する方法に関する。前記ヒト患者は、睡眠障害、または睡眠剥奪または 睡眠妨害の原因となるいずれかの疾患、障害または状態、例えば原発性不眠症、二次的不眠症、概日リズム睡眠障害、随時ストレスによる睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、睡眠麻痺、いびき、夜驚症、寝汗、遅延睡眠期症候群、うつ病、慢性緊張型頭痛、線維筋痛症、神経因性疼痛、慢性疼痛、アルコール乱用または関節炎を患っていてもよい。これらの疾患、障害または状態のそれぞれが、1つまたはそれ以上の特許請求の範囲における対象であり得、例えば、1つの実施態様において本発明は、患者に1日あたり5〜15 mgのガボクサドールを含む経口剤形を投与することを含む、原発性不眠症を患っているヒト患者における昼間機能障害の改善方法に関する。
本発明においては、ガボクサドールは  塩基（すなわち両性イオン）として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、または該塩または塩基の無水物または水和物または溶媒和物として使用することができる。本発明において使用される化合物の塩は、非毒性の有機または無機酸によって形成する塩である。前記有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンによる塩が挙げられる。前記無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩が挙げられる。ガボクサドールは、両性イオン、例えばその一水和物として使用することができる。
【００４６】
本発明の酸付加塩は、ガボクサドールの不活性溶剤中における酸での処理、それに続く、公知の方法による沈殿、単離および場合により再結晶化、および必要な場合には湿式もしくは乾式粉砕、または別の慣用の工程による結晶質生成物の微粒子化、または溶剤-乳化工程からの粒子の製造により得ることができる。適当な方法は、特許文献1に記載されている。
【００４７】
塩の沈殿は、典型的には不活性溶剤、例えばアルコール（例えば、エタノール、2-プロパノールおよびn-プロパノール）のような不活性極性溶剤中で行われるが、水または水と不活性溶剤との混合物も使用することができる。
【００４８】
本発明においては、ガボクサドールは経口で投与され、それは該投与に適した形態で、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤の形態で存在することができる。好ましくは、本発明の目的においては、ガボクサドールは固体の医薬調合物の形態で、適当には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００４９】
固体の医薬調合物を製造する方法は、本技術分野において公知である。
錠剤は有効成分と普通のアジュバントおよび／または希釈剤を混合し、続いて通常の打錠機で前記混合物を圧縮することによって製造される。アジュバントまたは希釈剤の例としては：コーンスターチ、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、増粘剤（gums）等を含む。着色剤、香料（aroma）、保存剤等のようなその他のアジュバントまたは添加剤は、有効成分と適合することを条件として使用することができる。
【００５０】
ガボクサドールの適当な製剤は、2002年5月17日に出願された国際公開（WO）第 02/094225号パンフレットに記載されている。本特許出願の態様または実施態様のいずれもが、本明細書における薬剤または医薬調合物の適当な実施態様であり、これらは本発明をいかなる方法によっても限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
用量は、上述のように1日あたり2.5〜20 mgである。該用量は、患者の診断または治療期間の間で相違しない。
【００５２】
位相前進モデルにさらされた健常者における急性治療を用いる試験において、短期治療に関する効果が確認された。中間的な治療期間の間の不眠症における効果の評価を、原発性不眠症患者において4週以上の治療期間を用いて行った。長期または慢性治療は、12ヶ月の安全試験において評価した。患者の母集団には、18〜65歳(大人) および65歳以上 (高齢者)の年齢範囲を有する原発性不眠症患者が含まれる。
【００５３】
乱用および依存性を臨床的な乱用負荷試験（abuse liability study）ならびにガボクサドール後の休薬期間における患者のモニタリングを用いて評価した。
＜結果＞
原発性不眠症を有する大人の患者における、および位相前進モデルを用いた健常者における2つの試験により、ガボクサドールが睡眠ポリグラフ計 (PSG)により測定される場合に睡眠持続を改善することが示された。睡眠持続はいずれかのパラメーター、睡眠開始後の覚醒、睡眠開始後の覚醒の回数または全体の睡眠時間により測定される。健常者における位相前進モデルを含む臨床試験からのデータにより、被験者は覚醒の減少としてこの効果を感じることもまた示された。該効果は1日あたり5 mgという低い用量で観察された。さらに、原発性不眠症患者および位相前進モデルにおける被験者を用いて実施された試験において、ガボクサドールは睡眠開始を促進した。これらの試験において、該効果は、患者が自分で睡眠開始を感じることによっても確認された。PSGおよび主観的な日誌の記録の両方に基づき、5〜15 mgのガボクサドール用量が、大人および高齢者において効果を達成するのに必要である（ガボクサドールは就寝1/2時間前から就寝直前までに投与された）。
【００５４】
さらに、ガボクサドールは  段階3および4であり、睡眠の最も深い段階であると考えられている徐波睡眠（SWS）の期間において、用量依存性の増加を誘導する。該効果はプラセボと比較して+15〜46%の範囲であった。
EEG において観察されるSWSの増強は、徐波睡眠についての記載と類似の効果領域を有する徐波活性の増加としてスペクトル解析において同定した。
【００５５】
＜昼間機能の改善＞
大人（18〜65歳）の原発性不眠症患者（「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition, DSM IV-TR」）における昼間パフォーマンス（performance）（昼間機能と同義的に使用）を、3週プラセボ対象並行群、外来試験において評価した。
パフォーマンスを標準化された質問で100点視覚的評価尺度（Visual analogue scale：VAS）を用いて測定した。質問は、昼間の機能能力、疲労感、活動力およびリラックス度について尋ねた。患者の反応を、各治療の夜（ガボクサドール は就寝約1/2時間前に投与された）の翌日の晩に日誌に記録した。さらに、昼間機能をシーハン障害尺度（Sheehan disability scale）（「Sheehan et al 1996, The measurement of disability.  International Clinical Psychopharamcology;11 (suppl 3), 89-95」参照）を用いて週に1回記録した。
【００５６】
前記質問および尺度の毎週の平均に基づいて、5、10および15 mgの用量のガボクサドールが昼間パフォーマンスを有意に改善すると結論付けることができる。該効果は2〜3週の間が最も顕著である。
【国際調査報告】
2007515415.tif 000003
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