(57)【要約】  グレリンアンタゴニストは、一定の中枢神経系の障害の治療のために用いることができる。例えば、あるオキサジアゾールであって好ましくはグレリンアンタゴニストであるものが、肥満症、例えば薬剤誘導性肥満の治療のために用いられ得る。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
覚醒の低下、認知の低下、記憶容量の低下、注意力の低下、またはそれらの組み合わせに関連する障害の治療方法であって、グレリンアンタゴニストである物質の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、前記障害が：ナルコレプシー、睡眠-覚醒障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する日中の眠気または傾眠、ADHD、アルツハイマー病、非アルツハイマー性の痴呆、パーキンソン病、うつ病、および統合失調症から選択される方法。
【請求項３】
体重増加または肥満、好ましくは薬剤誘導性の体重増加または肥満の治療または予防のための方法であって、グレリンアンタゴニストである物質の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
【請求項４】
請求項3に記載の方法であって、前記薬剤誘導性の体重増加または肥満が、非定型の抗精神病薬を用いた前記患者の治療の結果である方法。
【請求項５】
高脂肪、高炭水化物の食物の摂取を抑制するための方法であって、グレリンアンタゴニストである物質の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法。
【請求項６】
前記患者が哺乳類、好ましくはヒトである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法であって、前記物質が、一般式Iの範囲内の化合物から本質的に成る、または成り：
【化１】
2007537207.tif 000013
式I
式中のR1 およびR2 は、それぞれ独立に、水素もしくは C1〜6アルキルであるか、またはR1 およびR2 は、一緒になってC2〜5アルキレン基を形成し；Jは、式
【化２】
2007537207.tif 000014
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；ｍは1、2、または3であり；R3 は C1〜6アルキルであり；pは1、2、または3であり；Gは、式
【化３】
2007537207.tif 000015
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；R4 およびR5 は、それぞれ独立に、水素または C1〜6アルキルであり；且つR6は水素または C1〜6アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、前記化合物はグレリン拮抗性の化合物；ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩である方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、ここでの化合物が(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {(R)-1-[N-[1-(3-(N-メチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミドのジアステレオマー2であり:
【化４】
2007537207.tif 000016
以下の1H-NMR分光法のデータを示す化合物であるか(DMSO-d6, 酢酸塩): δ = 1.30 (s, 3 H); 1.32 (s, 3 H); 1.95 (s, 3 H); 2.55 (d, 2 H); 2.80 (d, 3 H); 3.00 (s, 3 H); 3.30 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1 H); 5.00 (q, 1 H); 6.05 (dd, 1 H); 6.10 (d, 1 H); 6.60 (d, 1 H); 7.15-7.90 (m, 12 H); 8.70 (d, 1 H); および 8.95 (q, 1 H);または薬学的に許容可能なそれらの塩である方法。
【請求項９】
グレリンアンタゴニストが式Iの化合物とは異なる、請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法であって、ここでのグレリンアンタゴニストは請求項8に記載の特異的な化合物とは異なり、(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミドとは異なり、および／または(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 N-{(R)-1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}-N-メチルアミドとは異なる方法。
【請求項１１】
覚醒の低下、認知の低下、記憶容量の低下、注意力の低下、またはそれらの組み合わせに関連する障害の治療のための薬剤の製造における、グレリンアンタゴニストの使用。
【請求項１２】
請求項11に記載の使用であって、前記障害が：ナルコレプシー、睡眠-覚醒障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する日中の眠気または傾眠、ADHD、アルツハイマー病、非アルツハイマー性の痴呆、パーキンソン病、うつ病、および統合失調症から選択される使用。
【請求項１３】
体重増加または肥満、好ましくは薬剤誘導性の体重増加または肥満の治療のための薬剤の製造における、グレリンアンタゴニストの使用。
【請求項１４】
前記薬剤誘導性の体重増加または肥満が、非定型の抗精神病薬を用いた前記患者の治療の結果である、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
患者による高脂肪、高炭水化物の食事の摂取を抑制することを目的とした薬剤の製造における、グレリンアンタゴニストの使用。
【請求項１６】
前記患者が哺乳類、好ましくはヒトである、請求項11〜15のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
請求項11〜16のいずれか1項に記載の使用であって、前記物質が式Iの範囲内の化合物から本質的に成る、または成り：
【化５】
2007537207.tif 000017
式I
式中のR1 およびR2 は、それぞれ独立に、水素もしくは C1〜6アルキルであるか、またはR1 およびR2 は、一緒になってC2〜5アルキレン基を形成し；Jは、
【化６】
2007537207.tif 000018
であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；mは1、2、または3であり；R3 はC1〜6アルキルであり；pは1、2、または3であり；Gは式
【化７】
2007537207.tif 000019
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；R4 およびR5 は、それぞれ独立に、水素または C1〜6アルキルであり；且つR6 は、水素または C1〜6アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、前記化合物はグレリン拮抗性の化合物；または薬学的に許容可能なそれらの塩である使用。
【請求項１８】
請求項11〜17のいずれか1項に記載の使用であって、前記化合物が(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {(R)-1-[N-[1-(3-(N-メチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミドのジアステレオマー2であって:
【化８】
2007537207.tif 000020
以下の1H-NMR分光法のデータを示す化合物であるか(DMSO-d6, 酢酸塩) : δ = 1.30 (s, 3 H); 1.32 (s, 3 H); 1.95 (s, 3 H); 2.55 (d, 2 H); 2.80 (d, 3 H); 3.00 (s, 3 H); 3.30 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1 H); 5.00 (q, 1 H); 6.05 (dd, 1 H); 6.10 (d, 1 H); 6.60 (d, 1 H); 7.15-7.90 (m, 12 H); 8.70 (d, 1 H); および 8.95 (q, 1 H); または薬学的に許容可能なそれらの塩である使用。
【請求項１９】
グレリンアンタゴニストが式Iの化合物とは異なる、請求項12〜16のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２０】
請求項12〜16のいずれか1項に記載の使用であって、ここでのグレリンアンタゴニストが請求項8に記載の特異的な化合物とは異なり、(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミドとは異なり、および／または(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 N-{(R)-1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}-N-メチルアミドとは異なる使用。
【請求項２１】
以下の一般式Iの範囲内の化合物であって：
【化９】
2007537207.tif 000021
式I
式中のR1 およびR2 は、それぞれ独立に、水素もしくは C1〜6アルキルであるか、またはR1 およびR2 は、一緒になってC2〜5アルキレン基を形成し；Jは、式
【化１０】
2007537207.tif 000022
で表される基であり、任意に1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；mは1、2、または3であり；R3 はC1〜6アルキルであり；pは1、2、または3であり；Gは式
【化１１】
2007537207.tif 000023
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；R4 およびR5 は、それぞれ独立に、水素または C1〜6アルキルであり；且つR6 は、水素または C1〜6アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、前記化合物はグレリン拮抗性の化合物；または薬学的に許容可能なそれらの塩である化合物。
【請求項２２】
請求項21に記載の化合物であって、(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {(R)-1-[N-[1-(3-(N-メチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミドのジアステレオマー2であって:
【化１２】
2007537207.tif 000024
以下の1H-NMR分光法のデータを示す化合物であるか(DMSO-d6, 酢酸塩) : δ = 1.30 (s, 3 H); 1.32 (s, 3 H); 1.95 (s, 3 H); 2.55 (d, 2 H); 2.80 (d, 3 H); 3.00 (s, 3 H); 3.30 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1 H); 5.00 (q, 1 H); 6.05 (dd, 1 H); 6.10 (d, 1 H); 6.60 (d, 1 H); 7.15-7.90 (m, 12 H); 8.70 (d, 1 H); および8.95 (q, 1 H);または薬学的に許容可能なそれらの塩である化合物。
【請求項２３】
活性成分として、請求項21または22のいずれかに記載のグレリン拮抗性の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれ、薬学的に許容可能な担体または希釈剤が一緒に含まれる、医薬組成物。
【請求項２４】
医薬としての、式Iの化合物の使用：
【化１３】
2007537207.tif 000025
式I
式中のR1 およびR2 は、それぞれ独立に、水素もしくは C1〜6アルキルであるか、またはR1 およびR2 は、一緒になってC2〜5アルキレン基を形成し；Jは、式
【化１４】
2007537207.tif 000026
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；mは1、2、または3であり；R3 はC1〜6アルキルであり；pは1、2、または3であり；Gは式
【化１５】
2007537207.tif 000027
で表される基であり、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換され；R4 およびR5 は、それぞれ独立に、水素または C1〜6アルキルであり；且つR6 は、水素または C1〜6アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、前記化合物はグレリン拮抗性の化合物であり；または薬学的に許容可能なそれらの塩である。
【請求項２５】
ここに記載された新規の特徴または特徴の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、一定の中枢神経系の障害の治療のためのグレリンアンタゴニストの使用、医薬組成物におけるこれらの化合物の使用、前記化合物を含んでなる医薬組成物、およびこれらの化合物または組成物を用いた治療法に関する。これらの化合物は、肥満症、例えば薬物誘導性の肥満を治療するために用いることができる。
【発明の背景】
【０００２】
グレリンは、成長ホルモン(GH)分泌を刺激する内因性ペプチドとして最初に発見された。グレリンは現在、主に重要な食欲促進ホルモンとして認識されており、グレリンアンタゴニストは抗肥満剤として開発中である(Carpino in Expert Opinion Ther. Patents 2002, 12 (11), 1599-1618; Guillano in FEBS 2003, 552, 105-109; Ukkola in Eur.J.Int.Med. 2003, 14, 351-356; および Kojima in Curr.Opi.Pharm. 2002, 2, 665-668)。最近、グレリンは、ラットにおいて不安様行動の増加および記憶保持の増加を生じる中枢神経系(CNS)の影響を有すると述べられている(Carlini et al. in Biochem.Biophys.Res.Comm. 2002, 299, 739-743; および Carlini et al. in Biochem.Biophys.Res.Comm. 2004, 313, 635-641)。
【０００３】
覚醒の低下および／または注意力の低下に関連する障害は、重篤な医学的問題を引き起こす。このような障害には、ナルコレプシー(Dauvilliers in Clin.Neurophysiol. 2003, 114 (11), 2000-2017)、睡眠-覚醒障害（睡眠-覚醒サイクルの障害）、閉塞性睡眠時無呼吸および同様の障害を患っている患者における日中の「眠気」(J.Sleep Res. 2002, 11, 1-16)、注意欠陥過活動性障害(ADHD) (Maidment in Ann.Pharmacoth. 2003, 37(12), 1884-1890)、アルツハイマー病(Corey-Boom in Int.Psyochoger. 2002, 14, 51-75)、多発性硬化症(Bobholz in Curr.Opi.Neurol. 2003, 16 (3), 283-288)、パーキンソン病、アルツハイマー起源でない痴呆（例えば血管性の痴呆）、ならびに短期および長期の記憶の欠損が含まれ、それらにはうつ病および統合失調症も含まれてよい(Garcia-Toro in Prog.Neur.Psychopharm.Biol.Psych. 2003, 27 (1), 37-42; Elvevag in Crit.Rev.Neurobiol. 2000, 14 (1), 1-21)。
【０００４】
ヒトの患者においてしばしば体重増加を生じる薬剤の例には、いわゆる「非定型の抗精神病薬」が含まれる。非定型の抗精神病薬は、最近10年程の間に導入された抗精神病薬（神経弛緩剤）のグループであり、例えば、スルピリド(例えばドグマチール：商標)、アミスルピリド(例えばソリアン：商標)、クロザピン(例えばクロザリル：商標)、リスペリドン(例えばリスパダール：商標)、オランザピン(例えばジプレキサ：商標)、クエチアピン(例えばセロクエル：商標)、ジプラシドン(例えばジオドン：商標)、およびアリピプラゾール(例えばエビリファイ：商標)が含まれる。体重増加に対する傾向は、特にクロザピンおよびオランザピンを用いた治療に関して特に重篤であるように思われる。
【０００５】
統合失調症、統合失調型の障害、分裂情動性の障害、情動障害、妄想性の障害、および精神賦活性の物質の使用により引き起こされる精神病のような重篤な精神医学的な障害を治療するためにますます用いられる非定型の抗精神病薬は、前世代の、いわゆる「定型の抗精神病薬」（従来の抗精神病薬）[例えば、クロルプロマジン(例えばソラジン：商標)、ペルフェナジン(例えばトリラホン：商標)、トリフロペラジン(例えばステラジン：商標)、チオチキセン(例えばナバン：商標)、ハロペリドール(例えばハルドール：商標)、フルフェナジン(例えばプロリキシン：商標)、およびチオリダジン(例えばメラリル：商標)]よりも錐体外路の副作用を起こす可能性が低く、加えて、禁断症状、認知上の問題、およびエネルギーの欠如のような付随する症状を軽減することにおいて、後者よりも効果的であろう。それでも、体重増加または肥満を引き起こすという非定型の抗精神病薬の周知の傾向は、患者のコンプライアンスを達成することに関して主要な問題である。
【０００６】
体重増加を引き起こす可能性があることが知られている他の精神賦活性の薬剤には：典型的な抗精神病薬（上記参照）；三および四環系抗うつ薬[ミルタザピン(例えばレメロン：商標)のような]；抗躁病リチウム製剤（炭酸リチウムのような）；および抗てんかん薬バルプロ酸塩（例えば、デプラカイン(商標)遅延製剤またはレプチラン(Leptilan:商標)）が含まれる。
【０００７】
体重増加を引き起こす可能性があることが知られている他の分類の薬剤には：一定のステロイド；タモキシフェン；一定の抗うつ薬（三および四環系抗うつ薬以外）；および一定の免疫抑制剤も含まれる。
【０００８】
上記で概要を述べた種類の薬物治療に付随する体重増加または肥満の発生の根底にある原因は、一般に明確には確認されていないが、食欲の増進および／または代謝速度の減少がしばしば関与しているように思われる。現在、市場において、食欲を調節するためまたは代謝速度の増加を達成するための認可された薬はほとんどない。そのような薬の１つ、すなわちシブトラミン（例えばメリディア(商標)として入手可能）は、食欲を減少させ、且つある程度代謝速度を増加させることができ、セロトニン神経伝達物質のレベルを調節することにより中枢神経系において作用し、一般的に、現在または以前に精神医学的な障害を有する患者の治療に対して禁忌であるとみなされる。
【０００９】
本発明の目的の1つは、中でも、少なくとも先行技術の不都合のいくつかを克服または改善することである。それ故、下記で述べる全ての目的が完全には克服または改善されない可能性もある。
【００１０】
本発明の1つの目的は、一定の中枢神経系の疾患を、効果的に治療または予防するために用いることができる化合物を提供することである。  
本発明のもう1つの目的は、肥満を効果的に治療または予防するために用いることができる化合物を提供することである。  
本発明のもう1つの目的は、薬物誘導性の肥満を効果的に治療または予防するために用いることができる化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のこれらならびに他の側面、特徴、目的、および利点（本発明の多数の特定の側面を含む）は、ここで提供される本発明の記述から、当業者にとって自明であろう。
【定義】
【００１２】
本発明に関して、「グレリンアンタゴニスト」、「グレリンアンタゴニストである物質」、「グレリン拮抗性の物質」、および「グレリン拮抗性の化合物」という用語、ならびに同様の表現は、文脈において述べられるか、または明らかに矛盾しない限り、受容体に対するグレリンの結合の阻害を引き起こすために、グレリン自体またはグレリン受容体（上記参照）上で作用する物質を指す。一般的に、関心のある物質には、受容体に対するグレリンの結合によって生じる生理反応の機能的拮抗作用を引き起こすためにグレリン受容体に結合する物質が含まれる。本発明の好ましい実施形態において、グレリンアンタゴニストは、ヒトGHS-R1aに対する結合の測定のための後述の試験法によって試験された場合、10μM未満のIC50値を示す化合物である。さらに、作用または拮抗作用の決定のために、後述の試験を行う必要がある。
【００１３】
グレリンの一般的な領域および関連する受容体への結合の概要は、公表されている(C.Y. Bowers in J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001, 86 (4), 1464-1469)。関連する受容体は、概して、しばしば「成長ホルモン分泌促進物質受容体」（ここではGHS-Rと略記される）と命名されるが、現在は主要なグレリン受容体は、少なくともヒトを含む動物において、しばしばGHS-R1aと呼ばれるGHS-Rの特異的なサブタイプであると思われている。しかしながら、しばしばHS-R1bと呼ばれるような他の受容体サブタイプに結合することが可能であり、生物においてグレリンによって及ぼされる影響の少なくともいくつかに関して関連している可能性がある。
【００１４】
肥満という用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この文脈において、肥満は、健康リスクを与える程度の過剰な体脂肪蓄積であると見なすのが最も適当である。正常および肥満の個体の間のカットオフは近似にすぎず、肥満によって与えられる健康リスクは、おそらく体脂肪蓄積の増加を伴う継続である。本発明に関して、25以上の肥満度指数（BMI=体重(キログラム)を身長(メートル)の2乗で割る）を有する個体は、肥満と見なされる。本発明に関連する1つの実施形態において、ヒト患者は、その患者のBMIが30以上である場合に肥満と表される。
【００１５】
この書類における肥満、例えば薬剤誘導性肥満の治療には、限定するものではないが、過体重または肥満と述べられる状態を患っている患者において、いくらか体重を低下させることまたは体脂肪を減少させることが含まれる。
【００１６】
肥満は、かなり新しい診断可能な障害である過食障害(BED)の治療も包含する（例えばInt.J.Obesity, 2002, 26, 299-307, および Curr.Opin.Pshyciatry, 17, 43-48, 2004.を参照されたい）。BEDは過食症のエピソードによって神経性過食症と特徴付けられる。しかしながら、BEDである患者は、神経性過食症である患者とは反対に、例えば自己誘導の嘔吐、過剰な運動、および下剤、利尿薬、または浣腸の濫用のような代償性の行動が関与していない。研究は、一般の個体群の1〜3％がBEDを患っていることを示しているが、肥満患者に対して、より高い罹患率（25〜30％）が報告された[Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307]。これらの数字は、BED患者が肥満であるかもしれないし肥満でないかもしれないこと、且つ肥満患者がBEDであるかもしれないしBEDでないかもしれないこと、すなわち、肥満の原因がBEDであることを示す。しかしながら、BEDの患者のプロポーションは、最終的には過剰なカロリー摂取が原因で肥満になる。研究室での実験では、BED患者は肥満の対照群よりも多くのデザートおよびスナック（脂肪に富み、タンパク質に乏しい）を消費すること[Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307]、および本発明の化合物および方法はBEDの治療に対して特によく適合することを示した。
【００１７】
BNは、同様の過食症エピソードによってBEDであるとして特徴付けられるが、BNは上記で述べた代償性の行動によっても特徴付けられる。BN患者のプロポーションは、最終的には代償性の行動が過剰なカロリー摂取を完全には代償できない程度まで肥満になるであろう。研究は、BN患者およびBED患者の過食を比較し、BN患者の過食はBED患者の過食よりも炭水化物および糖の量が多いと結論付けた。しかしながら消費されたカロリーの数字において違いは見られなかった[Int.J.Obesity, 2002, 26, 299-307]。本発明の化合物および方法は、BNの治療に対して特によく適合する。
【００１８】
食物を欲することまたは特定の食物を食べることを激しく要求することは、通常は、脂肪性または炭水化物に富んだ食物のようなエネルギーが密な食物と関連づけられる[Appetite, 17, 177-185, 1991; Appetite, 17, 167-175, 1991]。そのような食物の例には、チョコレート、ビスケット、ケーキ、およびスナックが含まれる。食物を欲する者のプロポーションは、過剰なカロリー摂取によって最終的に肥満になる。本発明の化合物および方法は、食物への欲求、特に、脂質または炭水化物に富む食物に対する欲求の治療に対して特によく適合する。
【００１９】
スナックは、典型的に、本来の食事の間に食べる軽い、略式の、急ぎの便利な食事である。スナックは、典型的に、脂質および炭水化物に富む。研究は、特にアメリカ合衆国の子供の間でスナックを食べることの蔓延が高まっていること、およびスナックを食べることは、例えば子供においてBMIの増加に対する重要な原因であることを示した[J.Pediatrics, 138, 493-498, 2001; and Obes.Res., 11, 143-151, 2003]。より健康的なスナックへの移行は、おそらくBMIの増加を抑止または変化させることができ、これはここ数年にわたり起こっている。食物の好みを脂質および炭水化物に富む食物から低脂肪で糖血症指数の低い食物へと移行することを可能とする薬物が望まれる。本発明の化合物および方法は、スナックの摂取量を減少させること、またはスナックの好みをより健康的なスナックへと変化させることにおいて有用である。
【００２０】
いくつかの薬剤、特に抗精神病薬およびあるステロイドは、重篤な体重増加を引き起こすことが知られている。理想体重を約7％超える体重増加は、肥満を伴うことによって重要な健康リスクであると考えられ、糖尿病および循環器病、ならびに癌を含む他の多数の肥満に関連する疾患のような病気を引き起こし得る。平均体重およびBMIが急速に世界中で上昇しており、この問題はさらにずっと厳しくなっている。
【００２１】
いわゆる非定型の抗精神病薬は、統合失調症、統合失調型の障害、分裂情動性の障害、情動性の障害、妄想の障害、および精神賦活性の物質の使用により引き起こされた精神病のような重篤な精神医学的な疾患を治療するためにますます用いられている。非定型の抗精神病薬には、アミスルプリド、スルピリド、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、およびアリピプラゾールが含まれる。定型の抗精神病薬には、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、およびフルフェナジンが含まれる。非定型の抗精神病薬は、定型の抗精神病薬よりも錐体外路の副作用を引き起こす可能性が低い。加えて、非定型の抗精神病薬は、陰性症状および認知性の障害に同様に作用するが、定型の抗精神病薬は、一般的にそうではない。
【００２２】
非定型の抗精神病薬の副作用が体重増加である中で、いくつかの場合において、それは非常に著しい。クロザピンおよびオランザピンは、特に、重篤な体重増加を引き起こすとして知られている。患者のコンプライアンスを低下させるため、体重増加は重要な副作用である。さらに、体重増加を伴う患者は、糖尿病を発症するリスクを増加させ、この個体群における体重増加はバックグラウンドの個体群と比較して、おそらく糖尿病の症例をずっと多く引き起こすであろう。また、定型の抗精神病薬ならびにリチウム、ミルタザピン、三および四環系抗うつ薬、およびバルプロ酸のような他の中枢神経系賦活薬も体重増加を引き起こし得る。
【発明の概要】
【００２３】
本発明の重要な側面は：覚醒の低下、認知の低下、記憶容量の低下、または注意力の低下に関連する障害の治療のための方法であって、グレリンアンタゴニストである物質の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法；およびそのような障害の治療のための薬剤の製造における、そのようなグレリンアンタゴニストの使用に関する。
【００２４】
本発明のさらなる側面は、特に、例えば薬剤誘導性肥満のような肥満の治療または予防のための方法であって、グレリンアンタゴニストである物質の有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法；および例えば薬剤誘導性肥満のような肥満の治療のための薬剤の製造における、そのようなグレリンアンタゴニストの使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる側面には、あるグレリン拮抗性の物質を用いた処置により、例えば薬剤誘導性肥満のような肥満を治療することが含まれる。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
ある側面において、ここで述べられる本発明は、グレリンアンタゴニストの投与によって中枢神経系に関する障害を緩和する方法を提供する。発明者は今回、驚くべきことに、特に覚醒および注意力の増加を生じさせることができるという点において、グレリンアンタゴニストが既知のものよりも重要な中枢神経系の効果を有することを見出した。特に有利な側面において、いくらかは上記で既に指摘したように、今回驚くべきことに、患者における覚醒および注意力が、グレリンアンタゴニスト、すなわちグレリンがグレリン受容体に結合することに関してアンタゴニストとして作用する物質を患者に対して投与することにより、増大する可能性があることを見出した。
【００２７】
それ故、グレリンアンタゴニストは、特に上記に記載した中の障害、すなわちナルコレプシー、睡眠-覚醒障害、閉塞性睡眠時無呼吸を患っている（または日中の眠気または傾眠を引き起こす他の状態に由来する）患者における日中の眠気または傾眠、ADHD、アルツハイマー病、パーキンソン病、非アルツハイマー性痴呆、うつ病、および統合失調症のような障害を治療するために用いることができると思われる。このような治療は、このような状態のいずれの影響または症状も減少させ、そのような状態を寛解させることができる。
【００２８】
グレリンアンタゴニストの投与は、それに加えてまたはその代わりに、そのような状態を有しているかまたは欠いており、（疲労のような現在の生理的状態により注意を欠いている、注意力の維持を要求される仕事を行っている、または過度な日中の眠気(EDS)のような状態を患っていると認識される患者のように）注意力の増大の必要のある患者において、覚醒／注意力を促進するために一般的に用いられてもよい。ヒトにおける注意力は、例えば、いくつかの適切な既知の試験法および指標によって測定することができ、これには例えば、多数睡眠潜時検査(MSLT)および覚醒維持試験(MWT)のような客観的な試験、;日中の眠気指数(ESS)のような主観的な基準、または脳波記録法(EEG)および睡眠ポリグラフ研究のような生理的な試験が含まれる。
【００２９】
本発明の方法は、ほかに示さない限り、主に任意のグレリン拮抗性の物質を用いて行われてよい。本発明に関して用いられてよい既知のグレリン拮抗性の物質（GHS-R1aアンタゴニスト）の例は、以下に示すものを含むと考えられる：L-756867で表されるペプチド性アンタゴニスト(すなわちD-Arg-Pro-Lys-Pro-D-Phe-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2 [配列番号1として添付した]);「サブスタンスP」誘導体; (D-Lys3)-GHRP-6 (すなわち His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2 [配列番号2として添付した]); およびL-692400で表される非ペプチド性アンタゴニスト [ P.A. Carpino in Expert Opin.Ther.Patents 2002: 12 (11): 1599-1618, およびそこで引用されている参考文献を参照されたい]。 WO 01/87335, WO 01/92292, WO 02/08250, WO 2003/004518, WO 2004/004772 、およびWO 2004/013274 において述べられているまたは開示さているグレリン拮抗性物質は、本発明に関して同様に適する可能性がある。
【００３０】
他のグレリンアンタゴニストの例を以下に示す：
以下の式を有するシクロ(-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-) :
【化１６】
2007537207.tif 000002
【００３１】
以下の式を有する(2E)-4-(1-アミノシクロブチル)ブタ-2-エン酸 N-((1R)-1-ジフェンエチルカルバモイル-2-(2-ナフチル)エチル)-N-メチルアミド:
【化１７】
2007537207.tif 000003
【００３２】
以下の式を有する(E)-5-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン [(R)-2-(1-(ベンゾフラン-7-イル)-7-クロロ-8-メトキシ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-オキソエチル]アミド:
【化１８】
2007537207.tif 000004
【００３３】
以下の式を有する2-アミノ-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-ジメチルヒドラジノカルボニル)-3-フェニルプロピル]-N-メチルカルバモイル}-2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-メチルプロピオンアミド:
【化１９】
2007537207.tif 000005
【００３４】
および以下の式を有する2-[(1R)-1-((2E)-5-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エノイルアミノ)-2-(2-ナフチル)エチル]-5-フェニルオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル:
【化２０】
2007537207.tif 000006
【００３５】
問題とする型の障害に対する現在の薬物治療において、薬物自体が種々の程度の重症度で体重増加または肥満を引き起こし得る。ヒトの患者において理想体重と比較して約7％以上の体重増加は、これに付随して増大する、例えば糖尿病、循環器病、ならびに他の肥満に関連した疾患および障害（例えば種々の形態の癌）の発生のリスクによって重大な健康リスクを構成すると考えられ、平均体重の増加に向かう世界的な傾向、およびそれによって増加した肥満度指数(BMI)によって、問題はさらにずっと深刻になる。
【００３６】
上記に関して、本発明の1つの側面は、例えば薬剤誘導性の体重増加または肥満のような肥満の治療または予防[すなわち、特定の患者におけるおよび／または同様の患者の個体群における患者の有意な割合であって、例えば臨床的なヒトまたは獣医学の試験によって決定される場合、例えば少なくとも約25％、少なくとも約33％、少なくとも約50％、少なくとも約75％以上（約30〜100％のように）の患者の割合における検出可能な減少、発症または重症化の遅延、回避および／または予防]のための方法であって、グレリンアンタゴニストの有効量を、それらを必要とする患者に対して投与することを含む方法を提供する。問題の薬物は、例えば、患者において体重増加または肥満を引き起こす傾向があるとして上記で述べたタイプまたは例のいずれか1つであってよい。さらなる側面において、問題の患者は、非定型の抗精神病薬のような薬剤を用いて治療を受けた、および／または受けており、これは覚醒の低下、認知の低下、記憶容量の低下、または注意力の低下に関連する障害の治療のためである。
【００３７】
密接に関連している本発明のさらにもう1つの側面において、グレリンアンタゴニストは、ある理由で患者における体重増加を減少、回避し、または予防するために、非定型の抗精神病薬を用いた治療を受けた、および／または受けている患者に対して（すなわち、非定型の抗精神病薬を用いた治療を正当化する理由である疾患、状態、または障害にかかわりなく）投与されてよい。
【００３８】
本発明のさらなる側面において、グレリンアンタゴニストは、患者による高脂肪および／または高炭水化物の食物の摂取（経口摂取）を抑制するために、患者に対して投与されてよい。グレリンアンタゴニストを用いた患者の治療は、食物の好みにおける変化を引き起こし、高脂肪および／または高炭水化物の食物（特に単糖類および／または二糖類の量が多い高炭水化物の食物）の摂取の相対的な減少、すなわち脂肪および／または炭水化物由来のエネルギー（カロリー）の摂取の相対的な減少を導く。
【００３９】
本発明のさらなる側面は、グレリンアンタゴニストの使用であって、本発明の他の側面に関して治療可能であるとして上記で述べた障害、疾患、または状態のいずれの治療のための薬剤の製造における使用に関する。
【００４０】
本発明の種々の側面が、ヒトの患者のみならず、動物、特に哺乳類の治療に関しても価値があるということは明らかであろう。
【００４１】
本発明に関して価値がある他のグレリンアンタゴニストには、以下に示す一般式Iの範囲内のグレリン拮抗性の化合物であって、：
【化２１】
2007537207.tif 000007
【００４２】
式I
式中のR1 および R2 は、相互に独立して、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、または R1 および R2 は一緒になって C2〜5アルキレン基を形成し; J は、
【化２２】
2007537207.tif 000008
【００４３】
で表される基であって、任意に、1以上のC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換された基であり; mは1、2 、または3であり; R3 は C1〜6アルキルであり; p は1、2、または 3であり; G は、
【化２３】
2007537207.tif 000009
【００４４】
で表される基であって、任意に、1以上の C1〜6アルキルまたはハロゲンで置換された基であり; R4 および R5 は相互に独立して、水素または C1〜6アルキルであり;且つ R6 は水素または C1〜6アルキルであって、好ましくは水素である化合物; ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
【００４５】
式Iの化合物は、1以上の不斉中心を有し得るので、分離された形態のいくつかのおよび全ての光学異性体、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体、またはそのラセミ混合物は式Iの範囲内に含まれる。EおよびZ幾何異性体（上記で示したような式Iの構造における、左側のオレフィン二重結合に関して）は、同様に式Iの範囲内に含まれる。
【００４６】
本発明の1つの実施形態によれば、R1 および R2 は共にアルキル基であり、好ましくはメチルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、Jは2-ナフチルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、mは1である。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、R3 はメチルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、pは1である。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、Gはフェニルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、R4 はメチルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、R5 は水素またはメチルである。  
本発明のもう1つの実施形態によれば、R6 は水素またはメチルである。
【００４７】
式Iに関して、「C1〜6アルキル」という用語は、炭素原子が1〜6の直鎖状（直線的な）、分枝状、および環状アルキル基を含むものである。適切な直鎖状C1〜6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。分枝状C1〜6アルキル基の例は、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、およびイソヘキシルである。環状の基（C3〜6シクロアルキル基）の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。本文脈における「C1〜6アルキル」という用語には、例えば1〜6の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されたアルキル基が同様に含まれ、例えば、(シクロプロピル)メチル、(シクロプロピル)エチル、(シクロプロピル)プロピル、(シクロブチル)メチル、(シクロブチル)エチル、および(シクロペンチル)メチルのような基が含まれる。特に適切なC1〜6アルキル基は、C1〜3アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルからしばしば選択される。
【００４８】
「C2〜5アルキレン基」（すなわちC2〜5アルカンジイル基）という用語には、2〜5の炭素原子の直鎖状（直線的な）および分枝状アルカンジイル基の両者が含まれるものである。適切な直鎖状の基は：-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-(CH2)2-CH2-;および-CH2-(CH2)3-CH2-である。適切な分枝状の基の例には：-CH2-CH(CH3)-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH2-CH2-CH(CH3)-; -CH2-(CH2)2-CH(CH3)-; および-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;が含まれる。
【００４９】
「ハロゲン」という用語には、Cl、F、Br、およびIが含まれる。本発明に関して特に適切なハロゲンは、ClおよびFである。
【００５０】
上記式Iの範囲内のグレリンアンタゴニストの例は、以下の化合物のジアステレオマーである：(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {(R)-1-[N-[1-(3-(N-メチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミド:
【化２４】
2007537207.tif 000010
【００５１】
さらに具体的に言うと、前記ジアステレオマーは本明細書および特許請求の範囲において、「ジアステレオマー2」または「D2」として言及され、以下の1H-NMR 分光学的データを示し(DMSO-d6中において、ジアステレオマー2の酢酸塩として): δ = 1.30 (s, 3 H); 1.32 (s, 3 H); 1.95 (s, 3 H); 2.55 (d, 2 H); 2.80 (d, 3 H); 3.00 (s, 3 H); 3.30 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1 H); 5.00 (q, 1 H); 6.05 (dd, 1 H); 6.10 (d, 1 H); 6.60 (d, 1 H); 7.15-7.90 (m, 12 H); 8.70 (d, 1 H); および 8.95 (q, 1 H);且つ、WO 96/22997のp52〜53において述べられているように行われたこの化合物の2つのジアステレオマー（ジアステレオマー1およびジアステレオマー2）のHPLC分離において、より遅く溶出されるジアステレオマーである。
【００５２】
式Iの他の化合物の例は、以下の式を有する(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸 {1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}アミド(ジアステレオマー2):
【化２５】
2007537207.tif 000011
【００５３】
および、以下の式を有する(2E)-4-アミノ-4-メチルペント-2-エン酸N-{(R)-1-[N-[1-(3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエチル]-N-メチルカルバモイル]-2-(2-ナフチル)エチル}-N-メチルアミドである:
【化２６】
2007537207.tif 000012
【００５４】
式Iの化合物の調製において一般に適用される方法は、WO 96/22997のp24〜25に記載された「一般的方法E」であり、当業者はそれらに基づいて、式Iの範囲内の望ましい化合物を調製することができるであろう。
【００５５】
本発明のさらなる側面は、上記で定義したような式Iの範囲内のグレリン拮抗性化合物に関し、上記で開示および記載した特定の化合物ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
【００５６】
本発明のさらなる側面は、医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に、ここで開示された式Iのグレリン拮抗性化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を活性成分として含む組成物に関する。
【００５７】
薬学的に許容可能な塩
既に示したように、本発明に関して、グレリン拮抗性物質の薬学的に許容可能な塩が、その物質自体に加えて含まれる。そのような塩には、一般的に、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸が含まれる。適切な有機酸の例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸および有機酸付加塩のさらなる例には、J.Pharm. Sci. 1977, 66, 2において挙げられている薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、およびテトラメチルアンモニウム塩が含まれる。
【００５８】
酸付加塩は、ここで開示されたような式Iの化合物に関して特に適切である。  
本発明に関して、グレリンアンタゴニストを水和させた形態（水和物）または薬学的に許容可能なそれらの塩も含まれる。
【００５９】
医薬製剤／組成物
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、単一用量または複数用量で投与されてよい。本発明による医薬組成物には、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに他の既知の補助剤および賦形剤が、Remington in The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において開示されているような通常の技術を用いて配合されてよい。
【００６０】
前記医薬組成物は、経口的に、直腸に、鼻腔に、肺に、局所に（頬および舌下を含む）、経皮的に、槽内に、腹腔内に、膣に、または非経口的な（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内を含む）経路のように、適切な経路による投与に対して特異的に配合されてよい。経路の選択は、治療される患者の全身の状態および年齢、治療される状態の性質、および問題とする活性成分（グレリンアンタゴニスト）の性質に依存することが認識されるであろう。
【００６１】
経口投与のための医薬組成物には、カプセル、錠剤、糖剤、丸剤、口内錠、散剤、および顆粒剤固体の剤形が含まれる。適切な場合、当該分野において周知の方法に従って、腸溶コーティングのようなコーティング剤とともに調製することができ、または持続もしくは延長した放出のように、活性成分の徐放を提供するように配合することができる。
【００６２】
経口投与のための液体剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。
【００６３】
非経口的な投与のための医薬組成物には、無菌の水性および非水性注射用溶液、分散剤、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に無菌の注射用溶液または分散剤中に再構成される無菌散剤が含まれる。蓄積注射製剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６４】
他の可能な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、およびインプラントが含まれる。
【００６５】
本発明によって用いられる化合物の典型的な経口投与量は、1日に体重当り約0.01 〜約25 mg/kgのように、1日に体重当り約0.0001 〜約100 mg/kgの範囲内であり、しばしば1日に体重当り約0.001から約 50 mg/kgの範囲内であってよく、1日に1〜3回の服用のように、1日に1回以上投与されてよい。
【００６６】
製剤または組成物は、当業者に周知の方法に従って単位剤形中に存在してもよい。1日当り1〜3回のように、1日当り1回以上の経口投与のための典型的な単位剤形は、約0.5mg〜約200mgのように、約0.05〜約2000mg、しばしば約0.1〜約500mgの本発明によって用いられる化合物が含まれてよい。
【００６７】
静脈内、髄腔内、筋肉内、および同様の投与経路のような非経口的な投与のための用量は、典型的に、経口投与のために用いられる約半分の用量オーダーでよい。
【００６８】
ここで開示された式Iの化合物は、一般的に、遊離物質または薬学的に許容可能なそれらの塩として、特にそれらの酸付加塩として利用されてよい。式Iの化合物は、遊離塩基(アミノ)官能性を有し、このような塩は従来の方法で適切に調製され、これは、前記化合物の遊離塩基形態の溶液または懸濁液を、典型的には、薬学的に許容可能な酸に相当するもの（化学当量、すなわち酸塩基当量）、例えば上記で述べた代表例から選択される無機酸または有機酸と共に処理することによる。
【００６９】
非経口的な投与のために、無菌水溶液、水性プロピレングリコール、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中における本化合物の溶液が用いられてよい。このような水溶液は、必要な場合、適切に緩衝されるべきであり、十分な生理食塩水、グルコース、マンニトール、または他の薬学的に許容可能な張度調節物質を用いて、始めに液体の希釈剤に等張性を与えるべきである。水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内への投与に適している。用いた無菌水性媒質は、当業者に周知の標準方法を用いて、全て容易に入手可能である。
【００７０】
適切な薬学的担体には、不活性な固体の希釈剤または賦形剤、無菌水溶液、および種々の有機溶剤が含まれる。固体の担体の例は、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエステルである。液体の担体の例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、担体または希釈剤には、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのように、当該分野において既知の徐放物質が単独で、またはワックスとの混合物が含まれてよい。本発明の混合物と薬学的に許容可能な担体を合わせることによって形成される医薬組成物は、この場合、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。前記製剤は、都合よく、薬学の分野において周知の方法によって、単位剤形に表されてよい。
【００７１】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが予め決められた量の活性成分を含有するカプセルまたは錠剤のように、個別の単位として表されてよく、適切な賦形剤が含まれてもよい。これらの製剤は、散剤もしくは顆粒剤の形態で、水性もしくは非水性の液体における溶液もしくは懸濁液、または水中油形もしくは油中水形液体エマルションであってよい。
【００７２】
固体の担体が経口投与のために用いられた場合、調製は、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に存在する錠剤であってよく、またはトローチもしくは口内錠の形態であってもよい。固体の担体の量は、非常に広範であってよいが、ヒトへの投与は通常、約25mgから約1gまでであろう。液体の担体が用いられる場合、調製は、水性または非水性の液体の懸濁液または溶液のように、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、または無菌の注射用液の形態であってよい。
【００７３】
既に示したように、本発明に関して用いられるグレリンアンタゴニストは、ヒトのみならず、それらを必要とする動物、特に哺乳類に対して投与されてよい。そのような哺乳類には、例えば家庭のペットまたは農場の動物のように家庭的な動物、および非家庭的な動物が共に含まれてよい。
【００７４】
適切な場合、本発明の医薬組成物は、1以上の他の薬理学的な活性物質と組み合わせた本発明のグレリンアンタゴニストが含まれてよい。
【００７５】
本発明は、1以上のグレリンアンタゴニストを含有する組成物の使用および／または販売を促進する方法であって、本発明の治療的および／または予防的方法におけるグレリンアンタゴニストの有用性についての情報を頒布すること（すなわち、患者において注意を促す）を含む方法も提供し、例えば、テレビ、ラジオ、またはインターネットを通した広告；大量のメールまたはeメール；テレマーケティング；学会、講義、発表等を提供し、主催し、または催すこと；このような方法を患者、ビジネスの専門家、ポリシーメーカー、および／またはヘルスケア提供者に注視させること；販売員、医療／科学の連絡係のスタッフ等を、薬剤師、意思、看護士、および他のヘルスケア提供者に対してその方法を教育するために編成または許可すること；そのような状態または障害に関する集会においてメディアを配置すること；そのような方法の実行を主張する公表された研究に関して、助成金または他の資金を与えること；そのような障害および状態の治療における主要なオピニオンリーダーに対して情報を提供すること；およびそのような組成物の使用および／または販売を促進するために行う同様のことである。
【００７６】
ここで引用された出版物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、それらの全て、ならびにそれぞれの参照文献が個々におよび明確に本明細書の一部として援用されることが示され、且つここでその全てが発表されたのと同様の範囲で、本明細書の一部として援用される（法律によって許容される最大の範囲まで）。
【００７７】
全ての標題および小標題は、便宜のためのみにここで用いられるものであり、いずれの点においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７８】
いくつかのおよび全ての例、またはここで提供される典型的な言い回し（例えば「〜のような」）は、単に本発明をより明らかにすることを意図したものであり、他の意味で主張されない限り、本発明の範囲に対する限定を意味しない。明細書中に言葉がないことは、本発明の実施に対して必須であるとして特に主張されない要素を示すと解釈されるべきである。
【００７９】
ここでの特許文献の引用および援用は、便宜のためのみになされ、そのような特許文献の妥当性、特許性、および／または実施可能性のいずれの見解も反映されない。ここで参照文献について言及することは、それらが先行技術を構成することを認めるものではない。
【００８０】
ここで、「含んでなる」という用語は、広く「含む」、「含有する」、または「包含する」と解釈されるべきである(EPO ガイドライン C 4.13)。  
本発明には、適用可能な法律によって許容されるものとしての、特許請求の範囲に列挙された対象物質の全ての修飾および均等物が含まれる。  
下記の実施例および試験は、実例として提供されたものであり、これに限定されるものではない。
【００８１】
実験の節
ヒトGHS-R1aに対する結合の測定
安定にヒト受容体GHS-R1aを発現しているBHK細胞から分離された粗膜を(例えば Hansen et al. in Eur.J.Endocrinol. 141, 180-189を参照されたい)、0.5 mg タンパク質/mlの濃度まで均質化緩衝液(2.5 mM トリス-塩基, 2.5 mM EDTA, 10 mM MgCl2 、および 30 μg/ml バシトラシン)中に懸濁し、マイクロタイタープレートに最終総濃度が5μgタンパク質/mlになるように、125I グレリン (20,000 cpm/ウェル)と共に、ならびに異なる濃度の試験化合物 (0.01 nM〜10 μM)（ある場合とない場合がある）、および結合緩衝液 (2.5 mM トリス-塩基, 2.5 mM EDTA, 10 mM MgCl2 、および0.5% BSA)を全量250μlにしたものと共に加えた。10μMグレリンを添加することによって、非特異的な結合が得られる。膜を30℃で60分間インキュベートし、0.5％ポリエチレンイミンで前処理したGF/Bフィルター(Whatman, Kent, UK)を通して結合緩衝液で60分間洗浄することにより、結合放射性リガンドを遊離放射性リガンドから分離する。フィルター上での放射活性をオプティフェイズ（Optiphase：商標）「HiSafe 3」(Wallac, Turku, フィンランド)を用いてカウントする。
【００８２】
計算において、特異的な結合は、全結合と非特異的な結合の差と定義され、10μgの非標識のグレリンの存在および非存在下における125Iグレリンの結合として、それぞれ定義される。置換曲線は、非線形の回帰を用いて作成される。問題とする試験化合物に対して決定された最大阻害(Emax)値を用いて、作用強度(IC50)が最大阻害の半分を示す用量として計算される。
【００８３】
10μM未満のIC50値を示す化合物は、グレリンアゴニストまたはアンタゴニストであると考えられる。
【００８４】
作用または拮抗作用の決定
上記で述べたように、グレリンに関してアゴニストまたはアンタゴニストであると決定された試験化合物に対して、グレリン作動性およびグレリン拮抗性を区別するために、WO 01/56592のp12で述べられているCa2+放出試験を用いることができる。
【００８５】
覚醒／活動のレベルの評価
動物の対象（例えばマウス）における覚醒または活動のレベルに対する、投与された物質（例えばグレリンアンタゴニスト）の効果は、活性試験によって評価することができ、主要な測定パラメータは運動活性である。
【００８６】
ベースラインの活動は、生理食塩水（プラセボ）またはグレリンアンタゴニストの投与の前の1〜2日で、全ての動物に対して決定される。動物は、その後、急性的に、またはより亜慢性のもしくは慢性の治療の終わりの最後の数日または数週間、行動性の感作のためにモニターされる。問題とするモニターが彼らの「家の」ケージと異なる場合は、試験の日、動物はデータ収集の前に30分間、行動性のモニターのために気候順応させておく。活動は、試験日それぞれ（ベースラインおよび治療後の試験）について少なくとも1時間記録される。適切な準備において、プレキシグラス（Plexiglas：商標）の透明窓は、アルミニウムフレームを備えており、赤外線放射源および検出器が取り付けられている。検出器は、パーソナルコンピューター(PC)に接続されている。行動性のまたは精神運動性の活動は、それぞれの試験期間に記録された光ビーム遮断の全数として定義される。試験化合物は、主に、げっ歯類の水平方向の運動反応（水平方向の活動）の増加に基づいた活動として定義されるが、増加した運動反応には増加したステレオタイプおよび立ち上がり行動も含まれる。
【００８７】
注意力レベルの評価
動物の対象（例えばマウス）における注意力のレベルは、行動性試験によって評価することができ、測定パラメータは注意力を必要とする問題を解決するのにかかった時間である。適切な仕組みは、いわゆる「モーリスの水迷路」試験であり、試験動物は異なったスタート位置に置かれ、浸水した足場の位置を見つけなければならない。
【００８８】
空間学習を評価する他のタイプの試験は、注意力のレベルを評価するために行うことができる。ここでの例は、試験動物が触れた場合に、結果として激しい光または音の発生を生じる床面の使用が含まれ得る。動物は、刺激を止めるために床の特定の範囲の位置をつきとめ、且つ触れなければならない。
【００８９】
実施例1
グレリンアンタゴニストD2(上記参照;例えば、WO 96/22997のp24〜25で述べられている「一般的な方法E」に従って調製する)を、糖尿病のob/obマウス（雄性、8ヶ月）に対して、kg体重当り20mgを生理食塩水中に溶かし、14日間、毎日1回腹腔内に投与（i.p.と略記される）した。対照動物には生理食塩水を与えた。ob/obマウスは、正常なマウスと比較して有意な運動活性レベルの低下を示す。それらは嗜眠および睡眠が多くなる。上記で述べた光ビーム遮断法を用いて評価した場合、グレリンアンタゴニストD2を投与した動物は驚くほど活動的になり、且つ試験期間は覚醒していることが観察された。観察したとき、処置した動物は覚醒しており、彼らの環境に興味を持っていた。彼らは捕まえるのもますます難しくなった。
【配列表】
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【国際調査報告】
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