(57)【要約】  本発明は、インダゾール化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。当該インダゾール化合物は、キナーゼの阻害、モジュレーションまたは調節に応答する広範な疾患および障害（炎症性疾患、異常血管新生およびそれに関連する疾患、癌、アテローム硬化、心血管疾患、腎疾患、自己免疫症状、黄斑変性症、疾患関連消耗、アスベスト関連疾患、肺高血圧症、糖尿病、肥満症、疼痛その他の症状など）の治療または予防に有用である。したがって、1種以上のインダゾール化合物を含んでなる医薬組成物と同様の、かかる疾患および障害の治療または予防の方法も開示する。本発明は、部分的には、プロテインキナーゼのモジュレーションに関して強い活性を有する5-トリアゾリル置換インダゾール分子の新規なクラスの発見に基づくものである。よって、本発明には、プロテインキナーゼシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するのに、より少ない用量またはより低い血清濃度で用いることができる経口活性分子および非経口活性分子が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物:
【化１】
2007511618.tif 000565
、ならびにその異性体、プロドラッグ、製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物。
［式中、
R1は、-H、-ハロ、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-N02、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-(C1-C6アルキレン)-R2または-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;
R2は、-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-N02、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-ヘテロアリール、または-シクロアルキルであり;
R3は独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロサイクルであり;
R4はそれぞれ独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロサイクル、または-(C1-C6アルキレン)-OR3であり;
R5は、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロサイクル、-OR3、-N(R4)2であり;
R6は、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-N(R4)2、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロサイクルであり;
Zはそれぞれ、-C(R7)-または-N-であるが、Zの最大3個までが-N-であり得;
R7は、-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-アリール、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-ヘテロサイクル、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-(C1-C6アルキレン)-アリール、-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクル、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R5、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R4)2、-O-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1-C6アルキレン)-アリール、または-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルであり、ここでR7は、炭素原子を介して2環式環系に結合しており、nは、0または1であり;
R8は、-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、または-シクロアルキルであり;
R9は、-H、-C1-C6アルキル、またはシクロアルキルである］
【請求項２】
下記式を有する化合物:
【化２】
2007511618.tif 000566
、ならびにその異性体、プロドラッグ、製薬上許容される塩、溶媒和物、および水和物。
［式中、
R1は、-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-(C1-C6アルキレン)-R2または-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;
R2は、H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-ヘテロアリール、または-シクロアルキルであり;
R3は独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロサイクルであり;
R4はそれぞれ独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロサイクル、または-(C1-C6アルキレン)-OR3であり;
R5は、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロサイクル、-OR3、-N(R4)2であり、
R6は、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-N(R4)2、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロサイクルであり;
Zはそれぞれ、-C(R7)-または-N-であるが、Zの最大3個までが-N-であり得;
R7は、-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-C1-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロサイクル、-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-アリール、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)n-ヘテロサイクル、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-(C1-C6アルキレン)-アリール、-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクル、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R5、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R4)2、-0-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-0-(C1-C6アルキレン)-アリール、または-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルであり、ここでR7は、炭素原子を介して2環式環系に結合しており、nは、0または1であり;
R9は、-H、-C1-C6アルキル、またはシクロアルキルである］
【請求項３】
下記式を有する化合物:
【化３】
2007511618.tif 000567
、ならびにその異性体、プロドラッグ、製薬上許容される塩、溶媒和物、および水和物。
［式中、
R1は、-H、-C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキレン)-R2または-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;
R2は、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロサイクル、または-シクロアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、-H、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルキレン-(C1-C6アルコキシ)であり;
R4は、-N(R5)2、-O-C1-C6アルキル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロサイクル、-C(O)-ヘテロサイクル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロサイクル、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-O-(C1-C6アルキレン)m-シクロアルキルまたは-O-(C1-C6アルキレン)m-C(O)R5であり;
Zは、-CH-または-N-であり;
R5はそれぞれ独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;
mは0または1である］
【請求項４】
下記式を有する化合物:
【化４】
2007511618.tif 000568
、ならびにその異性体、プロドラッグ、製薬上許容される塩、溶媒和物、および水和物。
［式中、
R1は、-H、-(C1-C6アルキレン)-R2または-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;
R2は、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロサイクル、または-シクロアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、-H、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルキレン-(C1-C6アルコキシ)であり;
R4は、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロサイクル、-C(O)-ヘテロサイクル、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロサイクル、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-O-(C1-C6アルキレン)m-シクロアルキルまたは-O-(C1-C6アルキレン)m-C(O)R5であり;
Zは、-CH-または-N-であり;
R5はそれぞれ独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;
mは、0または1である］
【請求項５】
下記式を有する化合物:
【化５】
2007511618.tif 000569
、ならびにその異性体、プロドラッグ、製薬上許容される塩、溶媒和物、および水和物。
［式中、
R1は、-COOR2、-CN、-NO2、-C(O)-ヘテロサイクル、-CH=CH-ヘテロサイクル、-C(O)N(R2)2、または-1H-テトラゾール-5-イルであり;
R2はそれぞれ独立して、-H、-C1-C6アルキル、-ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルキル-N(R2)2、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)n-ヘテロサイクル、または-(CH2)n-アリールであり;
Zはそれぞれ、-C(R3)-または-N-であるが、Zの最大3個までが-N-であり得;
R3は、-COOR2、-CN、-N02、-C(O)N(R2)2、N(R2)2、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、-C(O)NH-(CH2)n-ヘテロサイクル、-C(O)NH-(CH2)n-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクル、-C(O)-ヘテロアリール、-(CH2)n-ヘテロサイクル、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)p-シクロアルキル、-O-(CH2)n-N(R2)2、-O-(CH2)n-ヘテロサイクル、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、または-O-(CH2)n-シクロアルキル)であり;
mは、0または1であり;
nは、0〜3の整数であり;
pは、1〜3の整数である］
【請求項６】
Zが-CH-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1がC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1が-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1が-CH2-ヘテロサイクルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R7が-Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R7が-ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R7が-0-C1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R7が-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R8およびR9がそれぞれ、-Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが-CH-である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が-C1-C6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、メチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチルまたはイソペンチルである、請求項１8に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が-CH(CH3)-(ピロリジン-1-イル)である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が-CH2-ヘテロサイクルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
R1が、-CH2-(ピロリジン-l-イル)、-CH2-(ピペリジン-1-イル)、-CH2-(モルホリン-1-イル)、-CH2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)、-CH2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)、-CH2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)、-CH2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)、または-CH2-(アゼパン-l-イル)である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R1が-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
R1が-0-CH2-ヘテロサイクルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、(C1-C6アルキレン)-N(R4)2であり、ここで各R4は独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、-(C1-C6アルキレン)-N(R4)2であり、ここで各R4は-(C1-C6アルキレン)-O-C1-C6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
R7が-Hである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
R7が-ハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
R7が-O-C1-C6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
R7が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
R8およびR9がそれぞれ、-Hである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
R1が-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルであり、R7が-0-(C1-C6アルキル)であり、R8およびR9がそれぞれ、-Hである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
R1が-(C1-C6アルキレン)-N(R4)2であり、R7が-0-(C1-C6アルキル)であり、R8およびR9がそれぞれ、-Hである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が-Hである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３６】
R1が-C1-C6アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３８】
R1が-CH2-シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３９】
R1が-CH2-シクロプロピルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R1が-CH2-シクロペンチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R1が-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４２】
R1が-CH2-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
R4が、-O-(CH2)2-(ピロリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)3-(ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(1-メチル-ピロリジン-2(R)-イル)、-O-(CH2)2-(1-メチル-ピロリジン-2(S)-イル)、-O-(CH2)2-(1-エチル-ピロリジン-2(R)-イル)、-O-(CH2)2-(2(S)-メチル-ピロリジン-l-イル)、-O-(CH2)2-(2(R)-メチル-ピロリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(2(S),6(R)-ジメチル-ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)3-(2(S),6(R)-ジメチル-ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イル)、-O-(CH2)2-(ピロリジン-1-イル-2-オン)、-O-(CH2)2-(イミダゾール-1-イル)、-O-CH2CH(イソプロピル)(ピロリジン-1-イル)、-O-(CH2)2-(2(S)-メチル-ピペリジン-1-イル)、-O-(CH2)3-(2(S)-メチル-ピペリジン-1-イル)、または-O-(CH2)2-(アゼパン-1-イル)である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
R4が-O-CH2-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４６】
R4が、-O-CH2-(l-メチル-ピロリジン-2(S)-イル)、-O-CH2-(1-エチル-ピロリジン-2(S)-イル)、-O-CH2-(1-メチル-ピロリジン-2(R)-イル)、-O-CH2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)、-O-CH2-(ピリジン-2-イル)、-O-CH2-(モルホリン-1-イル)、-O-CH2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)、-O-CH2-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イル)、-O-CH2-(ピロリジン-1-イル-2-オン)、-O-CH2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)、または-O-CH2-(1-メチル-ピペラジン-2-イル)である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R1が-Hであり、R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４８】
R1が-CH2-ヘテロサイクルであり、R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４９】
R1が-C1-C6アルキルであり、R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５０】
Zが-CH-であり、R1が-(C1-C6アルキレン)-R2であり、R2が-N(R3)2であり、R4が-OCH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５１】
Zが-CH-であり、R1が-C1-C6アルキルであり、R4が-0-(C2アルキレン)-N(R5)2である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５２】
R1が-C1-C6アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５３】
R1が-CH2-ヘテロサイクルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５４】
R1が-CH2-ピペリジニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
R4が-OCH3である、請求項４に記載の化合物。
【請求項５６】
R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５７】
R4が-O-(C1-C6アルキレン)-ピペリジニル、または-O-(C1-C6アルキレン)-ピロリジニルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
R1が-C1-C6アルキルであり、R4が-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５９】
Zが-CH-である、請求項５に記載の化合物。
【請求項６０】
R1が-CNである、請求項５に記載の化合物。
【請求項６１】
R1が-NO2である、請求項５に記載の化合物。
【請求項６２】
R1が-C(O)NH2である、請求項５に記載の化合物。
【請求項６３】
R1が、-COOHである、請求項５に記載の化合物。
【請求項６４】
R1が、-C(0)0-(C1-C6アルキル)である、請求項５に記載の化合物。
【請求項６５】
R3が-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロサイクルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が下記に表される式を有する、請求項２に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化６】
2007511618.tif 000570
【表１】
2007511618.tif 000571
【請求項６７】
化合物が下記に示される式を有する、請求項３に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化７】
2007511618.tif 000572
【表２】
2007511618.tif 000573
2007511618.tif 000574
2007511618.tif 000575
【請求項６８】
化合物が下記で表される式を有する、請求項４に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【化８】
2007511618.tif 000576
【表３】
2007511618.tif 000577
【請求項６９】
化合物が下記に表される式を有する、請求項５に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【化９】
2007511618.tif 000578
【表４】
2007511618.tif 000579
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７１】
請求項２に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７２】
請求項３に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７３】
請求項５に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７４】
請求項６６に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７５】
請求項６７に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７６】
請求項６９に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項７７】
治療上効果的な量の請求項1、2、3または5に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、細胞内または細胞間でのプロテインキナーゼシグナル伝達を調節する方法。
【請求項７８】
調節の種類が阻害である、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
プロテインキナーゼが、ABL、AKT1、AKT2、AMPK、Aurora-A、Aurora-B、Blk、CaMKII、CaMKIV、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK5/p35、CDK6/D3、CDK7/H/MAT1、CHK1、CHK2、CK2、CSK、ERK、EGFR、Fes、FGFR3、Fyn、GSK3/β、IGF-1R、IKKα、IKK/β、IKK1、IKK2EE、IR、IRTK、JNKlαl、JNK2α2、JNK3、Lck、Lyn、MAPK1、MAPK2、MAPKAP-K2、MEK1、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、MKK7β、MSK1、p38α、p38β、p70S6K、PAK2、PDGGRα、PDK1、PKA、PKBα、PKBβ、PKCα、PKCε、PKCγ、PKCθ、PKCβII、PKA、PRAK、PRK2、c-RAF、ROCK-II、Rskl、Rsk2、Rsk3、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、c-SRC、Syk、Yes、またはZAP-70である、請求項77に記載の方法。
【請求項８０】
治療上効果的な量の請求項1、2、3または5に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、1種以上のプロテインキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項８１】
調節の種類が阻害である、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
プロテインキナーゼが、ABL、AKT1、AKT2、AMPK、Aurora-A、Aurora-B、Blk、CaMKII、CaMKIV、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK5/p35、CDK6/D3、CDK7/H/MAT1、CHK1、CHK2、CK2、CSK、ERK、EGFR、Fes、FGFR3、Fyn、GSK3β、IGF-1R、IKKα、IKKβ、IKK1、IKK2EE、IR、IRTK、JNKlαl、JNK2α2、JNK3、Lck、Lyn、MAPK1、MAPK2、MAPKAP-K2、MEK1、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、MKK7β、MSK1、p38α、p38β、p70S6K、PAK2、PDGGRα、PDK1、PKA、PKBα、PKBβ、PKCα、PKCε、PKCγ、PKCθ、PKCβII、PKA、PRAK、PRK2、c-RAF、ROCK-II、Rskl、Rsk2、Rsk3、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、c-SRC、Syk、Yes、またはZAP-70である、請求項80に記載の方法。
【請求項８３】
治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項８４】
治療上効果的な量の請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項８５】
治療上効果的な量の請求項3に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項８６】
治療上効果的な量の請求項5に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項８７】
治療または予防が、1種以上のプロテインキナーゼのin vivo阻害を含んでなる、請求項83〜86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８８】
増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫症、アテローム硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは血管手術後再狭窄、過形成瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、真菌感染またはアポトーシス欠陥関連症状である、請求項83〜86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８９】
治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、癌を治療または予防する方法。
【請求項９０】
治療上効果的な量の請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、癌を治療または予防する方法。
【請求項９１】
治療上効果的な量の請求項3に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、癌を治療または予防する方法。
【請求項９２】
治療上効果的な量の請求項5に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、癌を治療または予防する方法。
【請求項９３】
治療または予防が、1種以上のプロテインキナーゼのin vivo阻害を含んでなる、請求項89〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９４】
癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、副腎癌、精巣癌、卵巣癌、頚部癌、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、骨癌、中枢神経系の癌、または血液もしくはリンパ系の癌である、請求項89〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９５】
追加の抗癌剤を投与することを含んでなる、請求項89〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９６】
治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９７】
治療上効果的な量の請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９８】
治療上効果的な量の請求項3に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９９】
治療上効果的な量の請求項5に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを含んでなる、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項１００】
治療または予防が、1種以上のプロテインキナーゼのin vivo阻害を含んでなる、請求項96〜99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０１】
神経障害が、脳卒中、虚血、外傷誘発性脳浮腫、低酸素誘発性脳浮腫、眼浮腫、黄斑浮腫または脳腫瘍関連脳浮腫である、請求項96〜99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０２】
プロドラッグが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボネート、または生物加水分解性ウレイドである、請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０３】
プロドラッグが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボネート、または生物加水分解性ウレイド、請求項2に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０４】
プロドラッグが、生物加水分解性アミドまたは生物加水分解性エステルである、請求項5に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０５】
患者がヒトである、請求項83〜86、89〜92、または96〜99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０６】
単離され、精製された形態である、請求項1、2、3、または5に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.  発明の属する技術分野
本発明は、一般的には、新規な化合物、および、チロシンキナーゼをはじめとするタンパク質キナーゼに関連する疾患（例えば、炎症性疾患、異常血管新生およびそれに関連する疾患、癌、アテローム硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、疼痛等）を治療または予防するための方法でのその使用に関する。該方法は、それを必要とする患者への、１種以上のタンパク質キナーゼを阻害、モジュレート、または調節する、治療上有効量のインダゾール化合物の投与を含む。新規なインダゾール化合物または製薬上許容されるその塩を本明細書中に提示する。
【背景技術】
【０００２】
2.  発明の背景
タンパク質キナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、細胞シグナル伝達において重要な役割を担う。タンパク質キナーゼは、その標的タンパク質に依存して、正または負の調節作用を発揮する。タンパク質キナーゼはそれらが標的とするアミノ酸（セリン／トレオニン、チロシン、リジン、およびヒスチジン）の一致に基づいて、おおまかなグループに分類することができる。チロシンとセリン／トレオニンの両者を標的とする二重特異性タンパク質キナーゼもある。
【０００３】
個々の細胞は、いずれも多数のタンパク質キナーゼを含有する。一部のものは他のタンパク質キナーゼをリン酸化し、一部のものは多数の異なるタンパク質をリン酸化し、別のものは１種類のタンパク質のみをリン酸化する。驚くべきことではないが、タンパク質キナーゼにはいくつかのクラスがある。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存をはじめとするほぼすべての細胞プロセスを調節し、一部の疾患状態に対する治療的介入のための興味深い標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的な役割を担う細胞周期制御および血管新生は、多くの疾患状態（例えば、癌、炎症性疾患、異常血管新生およびそれに関連する疾患、アテローム硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、疼痛等）に関連する細胞プロセスである。
【０００５】
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（全体が細胞内にある）のものであり得る。例えば、非受容体タンパク質チロシンキナーゼであるＬＣＫは、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と、架橋されたＣｄ４抗体との相互作用からのシグナルの、Ｔ細胞内での伝達を仲介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼについての詳細な考察は、Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993)中に提供されている。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外および膜貫通配列を欠く細胞内酵素のグループを代表する。現在までに、３２を超える非受容体チロシンキナーゼのファミリーが特定されている。Oncogene 19: 5548-5557 (2000)。例としては、Ｓｒｃ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、ＺＡＰ７０、Ｋａｋファミリーである。特に、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼファミリーが最も大きく、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋタンパク質チロシンキナーゼより構成される。Ｓｒｃファミリーのキナーゼは、腫瘍形成、細胞増殖および腫瘍発達と関連づけられている。非受容体タンパク質チロシンキナーゼについての詳細な考察は、Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)中にある。これらのタンパク質チロシンキナーゼの多くは、限定するものではないが、癌および過剰増殖性障害ならびに免疫障害をはじめとする種々の病的状態に関わる細胞シグナル伝達経路に関与することが見出されている。タンパク質チロシンキナーゼの活性をモジュレートする、上記の疾患状態の予防および治療に有用な小分子阻害剤が特定されている。このような、受容体および非受容体チロシンキナーゼならびにセリン／トレオニンキナーゼの活性をモジュレートすることにより、シグナル伝達を特異的に阻害し、それにより、癌関連障害の発達および助長につながる異常または不適切な細胞増殖、分化、および血管新生プロセスならびにプロセス群を調節する小分子阻害剤の特定は有益であろう。
【０００７】
セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーに属するＣＨＫ１などのタンパク質キナーゼは、細胞周期進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たす。チェックポイントは、サイクリン依存性キナーゼの形成、活性化およびそれに続く不活性化に影響を与えることにより、細胞周期の進行を調整する制御システムである。チェックポイントは、不適切な時点での細胞周期の進行を妨げ、細胞が休止している間の該細胞の代謝バランスを維持し、そしてある場合には、チェックポイントの要件がそろわなかったときにアポトーシス（プログラムされた細胞死）を引き起こすことができる。O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997)；Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997)；Hartwell ら, Science, 266, 1821-1828 (1994)；Hartwell ら, Science, 246, 629-634 (1989)を参照されたい。ＣＤＫは細胞周期の異なるフェーズ間の移行の調節において重要な役割を担う酵素の一クラスを構成し、そのようなフェーズ間の移行とは例えば、Ｇ１（有糸分裂と、新たなラウンドの細胞分裂のためのＤＮＡ複製開始との間）の静止ステージからＳ（活発なＤＮＡ合成の期間）への進行、またはＧ２からＭ期（活発な有糸分裂と細胞分裂が起こる）への進行がある。例えば、Science, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677；およびAnn. Rev. Cell Dev Biol, vol. 13 (1997), pp. 261-291中にまとめられた論文を参照のこと。ＣＤＫ複合体は、調節サイクリン（regulatory cyclin）サブユニット（例えば、サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＥ）と触媒キナーゼサブユニット（例えば、ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）との会合を通じて形成される。その名前が暗示するように、ＣＤＫは標的基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニットへの絶対的な依存を示し、異なるキナーゼ／サイクリンのペアは、細胞周期の特異的な部分を介した進行を調節するように機能する。
【０００８】
次々示されるデータは、ＣＤＫ（特にＣＤＫ４およびＣＤＫ２）を阻害する化合物の抗増殖性治療剤としての使用に対する強力な立証を与え、いくつかの小分子がＣＤＫ阻害剤として特定されている（最近の総説としては、Webster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle,” Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), pp. 865-887、およびStover ら, “Recent advances in protein kinase inhibition: current molecular scaffolds used for inhibitor synthesis,” Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol. 2 (1999), pp. 274-285を参照のこと）。
【０００９】
ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）はセリン／トレオニンキナーゼである。ＲＳＫファミリーメンバーは、マイトジェン活性化細胞成長および増殖、分化、ならびに細胞生存において働く。ＲＳＫファミリーメンバーは、細胞外シグナル関連キナーゼ１／２およびホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１により活性化される（Frodin, M., and Gammeltoft, S. (1999) Mol. Cell. Endocrinol. 151, 65-77）。基底状態では、ＲＳＫは細胞の細胞質に局在し、マイトジェンによる刺激を受けて、活性型（細胞外関連キナーゼによりリン酸化された）ＲＳＫが一時的に細胞膜に移動し、完全に活性化される。完全に活性化されたＲＳＫは、細胞成長および増殖、分化、ならびに細胞生存に関与するその基質をリン酸化する（Richards, S. A., Fu, J., Romanelli, A., Shimamura, A., and Blenis, J. (1999) Curr. Biol. 9, 810-820；Richards, S. A., Dreisbach, V. C., Murphy, L. O., and Blenis, J. (2001) Mol. Cell. Biol. 21, 7470-7480）。ＲＳＫシグナル伝達経路はまた、細胞周期のモジュレーションにも関連づけられている（Gross ら, J. Biol. Chem. 276 (49): 46099-46103, 2001）。最新のデータは、ＲＳＫを阻害する小分子が、癌および免疫疾患の予防ならびに治療のための有用な治療剤である可能性があることを示唆している。ＡＵＲＯＲＡ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｂｌｋ、ＧＳＫ３αおよびβ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＫＣμ、ＰＫＤ２、ＰＲＡＫ、ならびにＰＲＫ２などの他のキナーゼもまた、細胞プロセスに関連づけられている。
【００１０】
auroraキナーゼは、新規な癌遺伝子のクラスとして機能する多遺伝子有糸分裂セリン−トレオニンキナーゼのファミリーである。これらのキナーゼは、auroa-Ａ、aurora-Ｂおよびaurora-Ｂメンバーを含む。これらは、限定するものではないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌および結腸直腸癌をはじめとするいくつかの充実性腫瘍で過剰活性化および／または過剰発現する。特に、aurora-Ａは中心体キナーゼであり、その局在は細胞周期に依存し、細胞周期進行および細胞増殖において重要な役割を果たす。aurora-Ａは２０ｑ１３染色体領域に配置され、該領域は、結腸直腸癌、乳癌および膀胱癌などのいくつかの異なるタイプの悪性腫瘍でしばしば増幅されている。aurora-Ａ、高い組織−予後水準（histo-prognostic grade）、異数性の間の強い相関が見られ、これが該キナーゼを見込みのある予後因子にしている。auroraキナーゼ活性の阻害は、細胞増殖、腫瘍成長および潜在的腫瘍形成を低減するのを助ける可能性がある。auroraキナーゼの機能の詳細な記述は、Oncogene 21: 6175-6183 (2002)に概説されている。
【００１１】
Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質セリン／トレオニンキナーゼであるＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩは、Ｒｈｏ／Ｒａｃファミリーのサイトカインおよび成長因子活性化低分子量ＧＴＰアーゼの下流エフェクターとして作用することにより、細胞骨格動態において主要な役割を担うと考えられている。ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼ、ミオシン軽鎖、ezrin-radixin-moesinタンパク質およびＬＩＭ（Lin11、Isl1およびMec3より）キナーゼをはじめとする様々な基質をリン酸化し、種々の細胞タイプでアクチンストレスファイバーおよび接着斑の形成を仲介する。ＲＯＣＫは、細胞の収縮性を増強することにより細胞移動において重要な役割を有することが知られている。例えば、これらは単球および癌細胞の尾部退縮に必要である。例として、ＲＯＣＫ阻害剤がin vivoで腫瘍細胞の伝播を低減するために用いられてきた。さらに、最近の実験は細胞内でのＲＯＣＫの新たな機能を明らかにしている。そのような機能としては、中心体位置決定および細胞サイズ調節が挙げられ、これらは様々な生理学的状態および病的状態に寄与するものと思われる。詳細な総説を、Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, 446-456 (2003)に見出すことができる。したがって、ＲＯＣＫファミリーメンバーは、癌および心血管疾患をはじめとする多様な病理に対する興味深い介入標的である。Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する医薬は、高血圧、狭心症に対する優秀な治療剤、脳血管収縮の抑制剤、喘息の治療剤、末梢循環障害の治療剤、動脈硬化の治療剤、抗癌薬、抗炎症剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患の治療剤、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症の治療剤、網膜症の治療剤、脳機能改善薬、早産の予防剤、避妊薬および消化器感染症の予防薬である。
【００１２】
70kDaリボソームＳ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、多くのマイトジェン、成長因子およびホルモンにより活性化される。ｐ７０Ｓ６Ｋの活性化は、多数の部位でのリン酸化を通じて起こり、該活性型キナーゼの一次標的は４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６（哺乳動物細胞でのタンパク質合成に関与する装置の主要な構成要素）である。翻訳調節への関与に加えて、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動性および腫瘍転移に重要な細胞応答の調節、免疫応答ならびに組織修復に関連づけられている。ｐ７０Ｓ６キナーゼ活性のモジュレーションは、癌、炎症ならびに免疫疾患および神経系疾患などの上記の疾患に対する治療への示唆を有する。詳細な考察を、Prog Cell Cycle Res. 1: 21-32 (1995)、Immunol Cell Biol. 78 (4): 447-51 (2000)に見出すことができる。
【００１３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は全身性に発現している常時活性なセリン／トレオニンキナーゼであり、細胞基質をリン酸化して、発生、代謝、遺伝子転写、タンパク質翻訳、細胞骨格構築、細胞周期調節、およびアポトーシスをはじめとする広範な細胞機能を調節する。ＧＳＫ−３は当初、グリコーゲン代謝に関与する主要な酵素として記述されたが、現在では様々な細胞機能を調節するものとして知られている。この酵素の２つの型、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが既に特定されている。ＧＳＫ−３βの活性は、タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔにより、およびＷｎｔシグナル伝達経路により負に調節されている。したがって、ＧＳＫ−３の小分子阻害剤は、神経変性疾患、ＩＩ型糖尿病、双極性障害、卒中、癌、および慢性炎症性疾患の治療をはじめとするいくつかの治療的用途を有する可能性がある。例えば “Role of glycogen synthase kinase-3 in cancer: regulation by Wnts and other signaling pathways,” Adv Cancer Res. 2002; 84: 203-29を参照されたい。ＧＳＫ−３阻害剤は、糖尿病、神経変性、癌、および炎症に対する新規で有望な薬剤であることが明らかになっている(Med Res Rev. 2002 Ju1 ; 22 (4): 373-84)；Role of glycogen synthase kinase-3 in the phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt cell survival pathway. (J Biol Chem. 1998, 273 (32): 19929-32)。
【００１４】
タンパク質キナーゼＤファミリーの酵素は、３種類のアイソフォームからなる：ＰＫＤ１／ＰＫＣｍｕ、ＰＫＤ２およびＰＫＤ３／ＰＫＣｎｕである。これらはすべて、該酵素の活性化、移動および機能において特異的な役割を担う調節的サブドメインを有する類似の構成を共有している。ＰＫＤ酵素は、近年、Golgi構築、細胞膜に向けた輸送、転移、免疫応答、アポトーシスおよび細胞増殖といった非常に多様な細胞機能と関連づけられている。
【００１５】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼはプロリン向性セリン／トレオニンキナーゼであり、広範な細胞外刺激に応答してトレオニンおよびチロシン残基の二重リン酸化により活性化される。哺乳動物細胞では、ＭＡＰキナーゼの３つの異なるグループが特定されている：ＥＲＫ、ＪＮＫ、およびＰ３８である。これらの３つの経路は、成長因子などのチロシンキナーゼをはじめとする二重特異性タンパク質キナーゼによるトレオニンおよびチロシンでのリン酸化によって活性化される。さらに、かかる経路はまた、細胞周期進行のモジュレーションにも関連づけられている。
【００１６】
Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）経路の標的としては、転写因子であるｃ−ｊｕｎおよびＡＴＦ２が挙げられる（Whitmarsh A. J., and Davis R. J.J. Mol. Med. 74: 589-607, 1996）。ＪＮＫ経路の活性化は、多数の病態で報告されており、このことが創薬のためにこの経路を標的とすることを正当化する。さらに、分子遺伝学的アプローチは、いくつかの疾患でのこの経路の病原的役割を実証している。例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患は、免疫系の過剰活性化により生じる。活性化した免疫細胞は、サイトカイン、成長因子、細胞表面受容体、細胞接着分子および分解酵素といった炎症性分子をコードする多数の遺伝子を発現する。これらの遺伝子の多くは、転写因子ＡＰ−１およびＡＴＦ−２の活性化を介してＪＮＫ経路により調節され、そのような遺伝子としてはＴＮＦα、ＩＬ−２、Ｅ−セレクチンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ（例えばコラゲナーゼ−１）が挙げられる（Manning ら, Exp. Opin Invest. Drugs 6: 555-567, 1997）。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は関節リウマチでの軟骨および骨の浸食、他の自己免疫疾患での全身性の組織破壊を促進する。ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９、ＩＩおよびＩＶ型コラゲナーゼなどのＭＭＰの誘導可能な発現は、ＪＮＫ経路およびＡＰ−１の活性化により調節される（Gum ら, Oncogene 14: 1481-1493,1997）。したがって、ＪＮＫ経路は関節リウマチに関与する、細胞でのＭＭＰの発現を調節している。
【００１７】
ＡＰ−１につながるＪＮＫ経路はまた、癌においても重要な役割を果たすようである。例えば、ｃ−ｊｕｎの発現は早期肺癌において変化し、非小細胞肺癌での成長因子シグナル伝達を仲介しているものと思われる（Yin ら, J. Biol. Chem. 272: 19943-19950, 1997）。ｃ−ｊｕｎ産生および活性の調節に加えて、ＪＮＫ活性化はｐ５３のリン酸化を調節することができ、したがって細胞周期進行をモジュレートすることができる（Chen ら, Mol.Carcinogenesis 15: 215-226, 1996）。ＪＩＰ−１と呼ばれる天然に存在するＪＮＫ阻害タンパク質によるＪＮＫ活性化の選択的阻害は、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現により引き起こされる細胞の形質転換をブロックする（Raitano ら, Proc.Nat. Acad. Sci USA 92: 11746-11750, 1995）。よって、ＪＮＫ阻害剤は形質転換および腫瘍細胞成長をブロックし得る。
【００１８】
ＪＮＫ経路は、アテローム形成刺激により活性化され、血管細胞での局所性サイトカインおよび成長因子産生を調節する（Yang ら, Immunity, 9: 575, 1998）。さらに、血流、血流力および血液容量の変化は血管内皮でのＪＮＫ活性化を引き起こし、ＡＰ−１活性化およびアテローム硬化前遺伝子（proatherosclerotic gene）発現へとつながる（Aspenstrom ら, Curr. Biol. 6: 70-77, 1996）。血管壁の無調節な成長により生じ、重要臓器への血流を制限するアテローム硬化および再狭窄などの血管障害もまた、ＪＮＫ脱制御と関連づけられている。
【００１９】
ＩＩ型糖尿病および肥満などのインスリン媒介疾患へのＪＮＫの関与も確かめられている（Hirosumi, J. ら, Nature 420: 333-336, 2002；国際公開WO 02/085396）。理論により拘束されることなく、インスリン受容体基質（「ＩＲＳ−１」）のSer307でのリン酸化はＴＮＦ−α誘導性およびＦＦＡ誘導性インスリン抵抗性の原因であると考えられている（Hotamisigil, G. H. Science 271: 665-668, 1996）。
【００２０】
細胞周期制御でのその役割に加えて、タンパク質キナーゼは血管新生においても重大な役割を果たしている。必要である場合、脈管系は、組織および器官の適正な機能（創傷治癒プロセスおよび月経の際の子宮内膜の新血管形成を含む）を維持するために新規な毛細血管ネットワークを作り出す潜在的能力を有する。Merenmies ら, Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997)を参照されたい。しかしながら、血管新生は、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、および癌（充実性腫瘍）などの多くの疾患にも付随する。Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)。
【００２１】
血管新生プロセスに関与することが示されているタンパク質キナーゼとしては、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）およびＦＬＫ−１としても知られる）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）が挙げられ、これらのすべては成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管形成性成長因子であるＶＥＧＦに結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化を介して引き続くシグナル伝達を媒介する。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の阻害は、外来性ＶＥＧＦの存在下であっても血管新生の低減をもたらし（Strawn ら, Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)を参照）、これはシグナル伝達を媒介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体を用いて示されたのと同様である。Millauer ら, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)。
【００２２】
これに類似して、ＦＧＦ−Ｒは血管形成性成長因子であるａＦＧＦおよびｂＦＧＦに結合し、引き続く細胞内シグナル伝達を媒介する。ｂＦＧＦのような成長因子は、一定のサイズに達した充実性腫瘍での血管新生の誘導において中心的な役割を担っているものと思われる。Yoshiji ら, Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997)。ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性に対する小分子阻害剤の全身性投与は、明らかな毒性を伴わずに、マウスにおいてｈＦＧＦ誘導性血管新生をブロックすると報告されている。Mohammad ら, EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998)。
【００２３】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）は血管新生で働いていることが示されている。ＴＥＫとアンジオポエチン−１因子との相互作用は、新生血管の成熟を促進するシグナル伝達プロセスを引き起こす。一方で、ＴＥＫとアンジオポエチン−２因子との相互作用は、血管新生を中断させる。Maisonpierre ら, Science, 277, 55-60 (1997)。
【００２４】
したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、および／またはＴＥＫは種々の疾患状態の治療のための治療的標的であると考えられている。例えば、WIPO国際公開WO 97/34876は、ＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害剤である、ある種のシンノリン誘導体を開示しており、これは、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜血管増殖を伴う眼疾患などの、異常血管新生および／または脈管透過性の増大に関連する疾患状態の治療に用いることができる。上記で示したタンパク質キナーゼに加えて、多くの他のタンパク質キナーゼが治療的標的となるものと考えられており、以下のものに概説されているように、多数の文献がキナーゼ活性の阻害剤を開示している：McMahon ら, Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131-146 (1998)；Strawn ら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998)。
【００２５】
一般的に、「インダゾール」と呼ばれる化合物のクラスは公知である。より具体的には、「インダゾール」とは、以下の構造を有する縮合二環系を含有する化合物である：
【化１】
2007511618.tif 000002
【００２６】
上記の構造の化合物は、１位の水素原子の存在から、典型的には「1H-インダゾール」と呼ばれる。
【００２７】
EP特許出願公開0 494 774 A1は、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）受容体のアゴニストとしての使用のための以下の構造の化合物を開示している：
【化２】
2007511618.tif 000003
【００２８】
かかる受容体は選択的血管収縮活性を示し、この公開された出願のアゴニストは、偏頭痛、群発頭痛、慢性発作性片側頭痛および血管障害に関連した頭痛の治療での用途を有すると主張されている。1H-インダゾールはまた、合成研究およびメカニズム研究のために、ならびに他の有望な治療薬の合成での中間体としても生成されている。例えば、以下の参照文献は3-フェニル-5-メチル-1H-インダゾールを開示している：Pharmazie, 54(2): 99-101, 1999；Dopov.Akad. Nauk Ukr. 8: 126-31, 1994；Pokl.Akad. Nauk SSSR 305 (6): 1378-81, 1989；Yakugaku Zasshi, 106 (11): 1002-7, 1986（5-Ph-3-CHO 誘導体も報告している）；Yakugaku Zasshi, 106 (11): 995-1001, 1986；Heterocycles 24 (10): 2771-5, 1986；JP 60/004184；JP 60/004185；EP 23633；J. Org. Chem. 43 (10): 2037-41, 1978（3-(4-Me-Ph)-5-Me 誘導体も報告している）；JP 60/004824；JP 59/036627；US 3,994,890；JP 58/030313；JP 60/003063。表示した5-置換基を有するさらなる3-フェニルインダゾールが、以下の参照文献に開示されている：EP 55450（CHO）；U.S.5,760,028およびWO 97/23480（CO2Et；3-C≡CPh-5-CO2Et 誘導体も開示している）；DE 1266763およびJustus Liebigs Ann. Chem. 697:17-41, 1966（OMe）。EP 470039は、3-(4-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルインダゾールを開示し、またHeterocycles（36 (11): 2489-95, 1993）は3-(6,7-ジメトキシイソキノリン-1-イル)-5-ヒドロキシ誘導体を開示している。
【００２９】
3-置換インダゾール（置換基はアリール基および複素環基を含む）および増殖性障害を治療するためのその推定的用途がReichらの米国特許第6,555,539号に開示されている。しかしながら、この特許は3-複素環置換基（例えば、イミダゾールおよびベンズイミダゾール）に焦点を絞っている。3-アリールおよび3-複素環置換インダゾールおよびＪＮＫの選択的阻害剤としてのその推定的用途が、Bhagwatらの国際公開WO 02/10137に開示されている。
【特許文献１】WO 02/085396
【特許文献２】WO 97/34876
【特許文献３】EP 0 494 774 A1
【特許文献４】JP 60/004184
【特許文献５】JP 60/004185
【特許文献６】EP 23633
【特許文献７】JP 60/004824
【特許文献８】JP 59/036627
【特許文献９】US 3,994,890
【特許文献１０】JP 58/030313
【特許文献１１】JP 60/003063
【特許文献１２】EP 55450
【特許文献１３】U.S. 5,760,028
【特許文献１４】WO 97/23480
【特許文献１５】DE 1266763
【特許文献１６】EP 470039
【特許文献１７】米国特許第6,555,539号
【特許文献１８】WO 02/10137
【非特許文献１】Bolen, Oncogene, 8,2025-2031 (1993)
【非特許文献２】Oncogene 19: 5548-5557 (2000)
【非特許文献３】O'Connor, Cancer Surveys, 29,151-182 (1997)
【非特許文献４】Nurse, Cell,91, 865-867 (1997)
【非特許文献５】Hartwell ら, Science, 266, 1821-1828 (1994)
【非特許文献６】Hartwell ら, Science, 246, 629-634 (1989)
【非特許文献７】Science, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677
【非特許文献８】Ann. Rev. Cell Dev Biol, vol. 13 (1997), pp. 261-291
【非特許文献９】Webster, “The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle,” Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), pp. 865-887
【非特許文献１０】Stover ら, “Recent advances in protein kinase inhibition: current molecular scaffolds used for inhibitor synthesis,” Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol. 2 (1999), pp. 274-285
【非特許文献１１】Frodin, M. and Gammeltoft, S. (1999) Mol. Cell. Endocrinol. 151, 65-77
【非特許文献１２】Richards, S. A., Fu, J., Romanelli, A., Shimamura, A., and Blenis, J. (1999) Curr. Biol. 9,810-820
【非特許文献１３】Richards, S. A., Dreisbach, V. C., Murphy, L. O., and Blenis, J. (2001) Mol. Cell. Biol. 21, 7470-7480
【非特許文献１４】Gross ら, J. Biol. Chem. 276 (49): 46099-46103, 2001
【非特許文献１５】Oncogene 21: 6175-6183 (2002)
【非特許文献１６】Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, 446-456 (2003)
【非特許文献１７】Prog Cell Cycle Res. 1: 21-32 (1995)
【非特許文献１８】Immunol Cell Biol. 78 (4): 447-51 (2000)
【非特許文献１９】“Role of glycogen synthase kinase-3 in cancer: regulation by Wnts and other signaling pathways,” Adv Cancer Res. 2002; 84: 203-29
【非特許文献２０】Med Res Rev. 2002 Ju1; 22 (4): 373-84
【非特許文献２１】“Role of glycogen synthase kinase-3 in the phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt cell survival pathway.” J Biol Chem. 1998, 273 (32): 19929-32
【非特許文献２２】Whitmarsh A. J., and Davis R. J., J. Mol. Med. 74: 589-607, 1996
【非特許文献２３】Manning ら, Exp. Opin Invest. Drugs 6: 555-567, 1997
【非特許文献２４】Gum ら, Oncogene 14: 1481-1493, 1997
【非特許文献２５】Yin ら, J. Biol. Chem. 272: 19943-19950, 1997
【非特許文献２６】Chen ら, Mol. Carcinogenesis 15: 215-226, 1996
【非特許文献２７】Raitano ら, Proc.Nat. Acad. Sci USA 92: 11746-11750, 1995
【非特許文献２８】Yang ら, Immunity, 9: 575, 1998
【非特許文献２９】Aspenstrom , Curr. Biol. 6: 70-77, 1996
【非特許文献３０】Hirosumi, J. ら, Nature 420: 333-336, 2002
【非特許文献３１】Hotamisigil, G. H., Science 271: 665-668, 1996
【非特許文献３２】Merenmies ら, Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997)
【非特許文献３３】Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)
【非特許文献３４】Strawn ら, Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)
【非特許文献３５】Millauer ら, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)
【非特許文献３６】Yoshiji ら, Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997)
【非特許文献３７】Mohammad ら, EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998)
【非特許文献３８】Maisonpierre ら, Science, 277, 55-60 (1997)
【非特許文献３９】McMahon ら, Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131-146 (1998)
【非特許文献４０】Strawn ら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998)
【非特許文献４１】Pharmazie, 54(2): 99-101, 1999
【非特許文献４２】Dopov. Akad. Nauk Ukr. 8: 126-31, 1994
【非特許文献４３】Pokl. Akad. Nauk SSSR 305 (6): 1378-81, 1989
【非特許文献４４】Yakugaku Zasshi, 106 (11): 1002-7, 1986
【非特許文献４５】Yakugaku Zasshi, 106 (11): 995-1001, 1986
【非特許文献４６】Heterocycles 24 (10): 2771-5, 1986
【非特許文献４７】J. Org. Chem. 43 (10): 2037-41, 1978
【非特許文献４８】Justus Liebigs Ann. Chem. 697: 17-41, 1966
【非特許文献４９】Heterocycles, 36 (11): 2489-95, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
容易に合成することができ、複数のキナーゼに対して有益な活性を有するタンパク質キナーゼモジュレーター、調節剤または阻害剤、同様に選択的キナーゼ阻害剤として作用することができ、それぞれが疾患治療に対する有益であるが個々に異なるアプローチを提示する他の小分子化合物についての必要性は残されたままである。さらに、１以上のかかるタンパク質キナーゼモジュレーター、調節剤または阻害剤を含んでなる医薬組成物、およびそのような化合物に反応する、動物での疾患を治療する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
3.  発明の概要
簡潔に述べると、本発明は、一定量のインダゾール化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、タンパク質キナーゼシグナル伝達に関連した疾患もしくは障害を治療または予防するための方法に関する。
【００３２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（ＩＩ）を有する化合物を包含する：
【化３】
2007511618.tif 000004
【００３３】
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００３４】
【化４】
2007511618.tif 000005
【００３５】
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式（Ｉａ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００３６】
【化５】
2007511618.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉｂ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００３８】
【化６】
2007511618.tif 000007
【００３９】
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉｃ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００４０】
【化７】
2007511618.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉｄ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００４２】
【化８】
2007511618.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉｅ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００４４】
【化９】
2007511618.tif 000010
【００４５】
（式中、ＺおよびＲ１は式（ＩＩ）の化合物に対して以下に定義する通りであり、その異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。）
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容される塩は、以下、「インダゾール化合物」と呼ぶ。
【００４７】
本発明はまた、典型的には温血動物（ヒトを含む）である患者に対して治療上有効量のインダゾール化合物を投与することにより、多様な疾患、症状、または障害を治療するための方法を対象とする。特に、本発明は、タンパク質キナーゼに関連した疾患、症状、もしくは障害を治療または予防するための、インダゾール化合物の使用を意図する。一実施形態では、インダゾール化合物は、複数のタンパク質キナーゼをモジュレートし、調節し、または阻害するものである。別の実施形態では、インダゾール化合物は、特定のタンパク質キナーゼを選択的にモジュレートし、調節し、または阻害するものである。
【００４８】
一部の実施形態では、インダゾール化合物は、癌、心血管疾患、腎疾患、自己免疫症状、炎症症状、黄斑変性、疼痛および関連症候群、疾患に関連した消耗、アスベスト関連症状もしくは肺高血圧を治療または予防するために有用である。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は心血管疾患もしくは腎疾患を治療または予防するために有効な量のインダゾール化合物を含有するか、それでコートしたステントに関する。
【００５０】
投与に先立って、１種以上のインダゾール化合物を、典型的には、治療上有効量の１種以上のかかるインダゾール化合物を１種（以上）の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として製剤化する。インダゾール化合物、またはインダゾール化合物を含有する医薬組成物の投与により治療することができる症状には、タンパク質キナーゼモジュレーター、調節剤または阻害剤の投与により恩恵を受けるいかなる症状も含まれ、そのようなインダゾール化合物またはそれを含有する医薬組成物は、炎症症状などの種々の疾患の予防および／または治療に特に有用である。疾患としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：糖尿病（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病など）；腎症（糸球体腎炎または急性／慢性腎不全など）；肥満（遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満または医薬の投与に関連した肥満など）；難聴（外耳炎または急性中耳炎によるものなど）；線維症関連疾患（肺間質線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、創傷治癒または熱傷治癒（ここで、熱傷は１度、２度もしくは３度熱傷および／または熱による、化学物質による、または電気による熱傷である。）など）；関節炎（関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または通風など）；アレルギー；アレルギー性鼻炎；急性呼吸窮迫症候群；喘息；気管支炎；炎症性腸疾患（過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵炎または腹膜炎など）；自己免疫疾患（強皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎または多発性硬化症など）。
【００５１】
インダゾール化合物はまた、以下の疾患を治療または予防するためにも有用である：肝疾患（肝炎、アルコール誘導性肝疾患、毒素誘導性肝疾患、脂肪肝または肝硬変など）；心血管疾患（アテローム硬化、血管形成術後再狭窄、左室肥大、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患または卒中など）；虚血性ダメージ（心臓、腎臓、肝臓または脳に対するものなど）；虚血−再灌流傷害（移植、外科手術による外傷、高血圧、血栓症または外傷性傷害に起因するものなど）；神経変性疾患（てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、脊髄損傷、ＡＩＤＳによる認知症またはパーキンソン病など）；癌（頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、精巣もしくは他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳もしくは中枢神経系の癌など）；異常細胞増殖を特徴とする他の疾患（良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫症、アテローム硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは血管手術後再狭窄、過形成瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、および真菌感染など；ならびに癌（上記のタイプのものを含むがこれに限定されない）などのアポトーシス欠陥関連症状）；ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ＥＢウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれに限定されない）；ＨＩＶ感染個体でのＡＩＤＳ発症；自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫媒介糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含むがこれに限定されない）；神経変性障害（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、脊髄性筋萎縮症および大脳変性症を含むがこれに限定されない）；骨髄異形成症候群；再生不良性貧血；心筋梗塞に伴う虚血性傷害；卒中および再灌流傷害；不整脈；アテローム硬化；毒素誘導性もしくはアルコール関連肝疾患；血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれに限定されない）；筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むがこれに限定されない）；アスピリン感受性副鼻腔炎；嚢胞性線維症；多発性硬化症；腎疾患；ならびに癌性疼痛。
【００５２】
インダゾール化合物はまた、癌の発達、腫瘍血管新生および転移の阻害にも有用である。
【００５３】
さらに、インダゾール化合物は細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルをモジュレートすることができ、したがって、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ＥＢウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療にも有用であることが予想される。
【００５４】
一実施形態では、治療または予防のための当該方法は、本明細書中に開示した疾患もしくは障害を治療または予防するのに有用な治療上有効量の別の治療剤の投与をさらに含む。この実施形態では、他の治療剤の治療効果が発揮される時間が、インダゾール化合物の治療効果が発揮される時間と重複する。
【００５５】
本明細書中に記載したインダゾール化合物はまた、既存のおよび／または試験的療法の補助薬としても有用である。
【００５６】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参酌すれば明らかであろう。そのために、一部の特許および他の文献を本明細書中に引用して、本発明の種々の態様をより具体的に説明する。これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
４．発明の詳細な説明
上述の通り、本発明は、一般的には、新規化合物、および、チロシンキナーゼをはじめとするタンパク質キナーゼに関連する疾患（例えば、炎症性疾患、異常血管新生およびそれに関連する疾患、癌、アテローム硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、脳卒中、虚血、外傷疼痛等）を治療または予防する方法におけるその使用に関する。さらに、この化合物のうちのいくつかは、充実性腫瘍、悪性腹水、造血性の癌、甲状腺肥大などの過剰増殖性疾患、嚢胞症(例えば多嚢性卵巣症候群に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生)に対する活性成分として使用することができる。なぜならばこうした疾患は、増殖および転位するために、血管細胞や関連細胞の増殖を必要とするからである。
【００５８】
上述の疾患は、上述の酵素に関連するタンパク質チロシンキナーゼ活性により、有意に仲介されると考えられている。１種以上のタンパク質チロキンキナーゼの活性を同時に阻害することにより、上述の疾患の進行を抑制することができるが、なぜならばこれらの疾患はこれらのタンパク質キナーゼの活性を必要とするからである。さらに、これらの疾患のうちのいくつかは、細胞の活発な増殖および血管新生に依存する。２種以上の関連するタンパク質チロシンキナーゼを同時に阻害することは、１種の特定のキナーゼを阻害することよりも疾患のより効果的な治療方法を提供するが、なぜならばどのような疾患状態も１種の特定のキナーゼのみにしか依存しないことは稀だからである。
【００５９】
本発明の化合物は、種々のタンパク質キナーゼに対して阻害活性を有する。これらの化合物はタンパク質キナーゼのシグナル伝達を変更（モジュレート）する。本発明の化合物は、種々のファミリーのタンパク質キナーゼを阻害する。とりわけ、これらの化合物が標的とすることのできるキナーゼとしては、限定するものではないが、Aurora-A、Blk、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK6、CHK1、CHK2、キナーゼのSrcファミリー、cSrc、Yes、Fyn、Lck、Fes、Lyn、Syk、FGF-R3、GSK3a、GSK3b、JNKを含むMAPKファミリー、MEK、p70S6K、PKCmu、PKD2、PRAK、PRK2、ROCK-II、RSK1、RSK2、RSK3が挙げられる。
【００６０】
４．１  定義および略語
本明細書に使用する用語は以下の意味を有する。
【００６１】
本明細書において用いる「C1〜C6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を言う。代表的C1〜C6アルキル基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。C1〜C6アルキル基は、非置換であってもよく、または場合により次の基１以上で置換されていてもよい。-ハロ、C1〜C6アルキル、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'または-C(O)N(R')2基(R'のそれぞれは独立に-Hまたは非置換C1〜C6アルキルである)。
【００６２】
本明細書において用いる「C2〜C6アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を言う。C2〜C6アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセンおよびイソヘキセンが挙げられる。
【００６３】
本明細書において用いる「C2〜C6アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を言う。C2〜C6アルキニル基の例としては、限定するものではないが、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、イソブチン、sec-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、イソペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシンおよびイソヘキシンが挙げられる。
【００６４】
本明細書において用いる「C1〜C6アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキル基の水素原子１つが結合で置き換えられたC1〜C6アルキル基を言う。C1〜C6アルキレンの例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-が挙げられる。
【００６５】
本明細書において用いる「C1〜C6アルコキシ」という用語は、式-O-(C1〜C6アルキル)で表される基を言う。C1〜C6アルコキシ基の例としては、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルが挙げられる。
【００６６】
本明細書において用いる「アリール」という用語は、６〜14員環の、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を言う。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または場合により次の基１以上で置換されていてもよい。-ハロ、-C1〜C6アルキル、-O-(C1〜C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'または-C(O)N(R')2基(R'のそれぞれは独立に-Hまたは非置換C1〜C6アルキルである)。
【００６７】
本明細書において用いる「シクロアルキル」という用語は、3〜14員環の飽和または不飽和、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を言う。ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基はこのクラスに含まれる。代表的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または場合により次の基１以上で置換されていてもよい。-ハロ、C1〜C6アルキル、-O-(C1〜C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'または-C(O)N(R')2基(R'のそれぞれは独立に-Hまたは非置換C1〜C6アルキルである)。
【００６８】
本明細書において用いる「治療的に有効量の」という用語は、開示された疾病または疾患の治療または予防において治療効果を提供するか、あるいは疾病または疾患に関連する症状を遅延または最小化するのに十分なインダゾール化合物または他の活性成分の量を言う。さらに、インダゾール化合物に関して治療的に有効量とは、疾病または疾患の治療または予防において治療効果を提供する、単独でまたは他の療法と組み合わせた治療薬のその量を意味する。インダゾール化合物に関して用いられた場合、この用語が包含しうるのは、全体としての治療を改善する量、疾病または疾患の症状または原因を減少または回避する量、あるいは他の治療薬の治療効率を高めるかまたは他の治療薬との相乗効果を高める量である。
【００６９】
本明細書において用いる「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを指す。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、５〜14員環の芳香族ヘテロ環式環であって、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ有し、少なくとも１つの炭素原子を含有するものを言い、単環式、二環式および三環式環系も含まれる。代表的ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であるか、または場合により次の基１以上で置換されていてもよい。-ハロ、-C1〜C6アルキル、-O-(C1〜C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'または-C(O)N(R')2基(R'のそれぞれは独立に-Hまたは非置換C1〜C6アルキルである)。
【００７１】
本明細書において用いる「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」という用語は、飽和、不飽和または芳香族である５〜14員環系であって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよいものを言い、単環式、二環式および三環式環系も含まれる。二環式および三環式環系は、ベンゼン環と縮合したヘテロ環またはヘテロアリールを包含する。ヘテロ環は、どのようなヘテロ原子または炭素原子を介して結合してもよい。ヘテロ環には上記に定義したヘテロアリールも含まれる。ヘテロ環の代表的な例としては、限定するものではないが、アジリジニル、オキシラニル、thiiranyl、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシエタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジン-2-オン、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。ヘテロ環基は、非置換であるか、または場合により次の基１以上で置換されていてもよい。-ハロ、C1〜C6アルキル、-O-(C1〜C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'または-C(O)N(R')2基(R'のそれぞれは独立に-Hまたは非置換C1〜C6アルキルである)。
【００７２】
「患者」には動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット)が含まれ、ある実施形態では非霊長類または霊長類(例えばサルおよびヒト)などの哺乳動物が含まれ、別の実施形態ではヒトが含まれる。特定の実施形態では、患者は幼児、小児、青年または成人である。
【００７３】
本明細書において用いる「黄斑変性」という用語には、患者の年齢とは無関係に黄斑変性疾患の全ての形態が包含されるものの、何種かの黄斑変性疾患は特定の年齢集団においてはより多く見られる。これら形態には、限定するものではないが、ベスト病すなわち卵黄様変性(約７歳未満の患者に最も多く見られる)、シュタルガルト病、若年性黄班変性もしくは黄色斑眼底(約５〜約20歳の患者に最も多く見られる)、ベール病、ソーズビーの疾患、ドインの疾患すなわち蜂巣状ジストロフィー(約30〜約50歳の患者に最も多く見られる)、および、加齢性黄斑変性(約60歳以上の患者に最も多く見られる)が含まれる。ある実施形態においては、黄斑変性疾患の原因は遺伝的なものである。別の実施形態においては、黄斑変性疾患の原因は物理的外傷である。別の実施形態においては、黄斑変性疾患の原因は糖尿病である。別の実施形態においては、黄斑変性疾患の原因は栄養失調である。別の実施形態においては、黄斑変性疾患の原因は感染症である。
【００７４】
本明細書において用いる「疼痛および関連症候群」という句には、侵害受容性疼痛、例えば物理的外傷(例えば皮膚の切断もしくは挫傷、または化学火傷もしくは熱傷)、変形性関節症、リウマチ関節炎もしくは腱炎の結果生じるもの、筋の筋膜の疼痛、神経因性疼痛、例えば、脳卒中、糖尿病性神経痛、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、または、ビンクリスチン、ベラケード(velacade)、もしくはサリドマイドなどの薬剤により医原的に誘導される疼痛性神経障害と関連するもの、あるいは混合疼痛(すなわち侵害受容性および神経因性成分の両方を伴う疼痛)が含まれる。それを必要とする患者に有効量のアミノプリン化合物を投与することにより治療または予防することのできる疼痛のさらなる種類としては、限定するものではないが、内臓痛、頭痛(片側性頭痛)、CRPS、CRPS I型、CRPS II型、RSD、反射性神経血管ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱痛、骨のズデック萎縮症、神経ジストロフィー痛(algoneurodystrophy)、肩腕症候群、外傷後ジストロフィー、自律神経機能障害、癌性疼痛、幻肢痛、慢性疲労症候群、術後疼痛、脊髄損傷疼痛、中心性脳卒中後疼痛、神経根障害、感温性、皮膚への軽い触覚もしくは皮膚の変色(アロディニア)、体温上昇もしくは体温降下症状による疼痛、ならびに他の疼痛症(例えば糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛)が挙げられる。
【００７５】
「疾患関連消耗」という用語は、例えばHIV、AIDS、癌、末期腎臓病、腎不全、慢性心疾患、閉塞性肺疾患、結核症、関節リウマチ、慢性炎症疾患(例えば強皮症もしくは混合結合組織疾患)、または慢性感染症(例えば変形関節症もしくは細菌性心内膜炎)などの疾患と関連する消耗(例えば身体組織の破壊による身体的バルクの喪失)を意味する。
【００７６】
「アスベスト関連疾患」という用語には、例えば悪性中皮腫、アスベスト症、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、肋膜石灰化、広汎性胸膜肥厚、円形無気肺、および気管支癌などの疾患および障害が含まれ、また、アスベスト関連疾患および障害の症状、例えば、呼吸困難、横隔膜閉塞、胸膜の放射線透過性でシート状の包み(encasement)、胸水、胸膜肥厚、胸部サイズの減少、胸部不快、胸痛、易疲労性、発熱、発汗、および体重減少なども含まれる。
【００７７】
「肺高血圧症」という用語には、肺動脈圧の持続的上昇を特徴とする疾患、ならびに、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性の失神、発作、頭のふらつき、神経学的欠損、下肢の浮腫および動悸などといった肺性高気圧と関連する症状が含まれる。
【００７８】
インダゾール化合物は、製薬上許容される塩の形態であってもよい。本明細書において用いる「製薬上許容される塩」という句は、インダゾール化合物の製薬上許容される有機または無機の酸または塩基塩を言う。代表的な製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソネート(amsonate)(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、カルシウムエデト酸塩、カムシレート塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フィウナレート(fiunarate)、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタル酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフシレート(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(1,1-メチレン-bis-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、アインボネート(einbonate)、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、三ヨウ化エチル塩、および吉草酸塩が挙げられる。さらに、製薬上許容される塩はその構造中に１以上の荷電原子を有してもよい。この場合、製薬上許容される塩は複数の対イオンを有し得る。よって、製薬上許容される塩は１以上の荷電原子を有してもよく、および／または１以上の対イオンを有してもよい。
【００７９】
本明細書において用いる「単離され精製された形態」という用語は、単離された(例えば合成有機化学反応混合物の他の成分から)場合、単離物が、単離物の重量に基づきインダゾール化合物を少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または少なくとも98％含有することを意味する。ある実施形態において、単離物は、単離物の重量に基づきインダゾール化合物を少なくとも95％含有する。
【００８０】
本明細書において用いる「予防する」「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬の投与の結果、患者における疾患の開始、再発、または分散を予防することを言う。
【００８１】
本明細書において用いる「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化または別の方法で反応して活性化合物、とりわけインダゾール化合物を提供することのできる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、インダゾール化合物の誘導体および代謝産物であって、生物加水分解性基(例えば生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性リン酸アナログ(例えば一リン酸、二リン酸または三リン酸))を含むものが挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、そのカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、その分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することにより、都合よく形成される。プロドラッグは典型的には周知の手法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版(Donald J. Abraham編,2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard編, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されている手法などを用いて調製することができる。
【００８２】
本明細書において用いる「治療する」「治療すること」および「治療」という用語は、疾患に関連する疾患または症状を根絶することまたは改善することを言う。特定の実施形態において、これらの用語は、疾患を有する患者に１種以上の予防薬または治療薬を投与する結果、その疾患の分散を最小化させるかまたは悪化を最小化させることを言う。
【００８３】
インダゾール化合物はまた、種々の異性体型として存在してもよく、異性体型には立体配置異性体、幾何異性体、および構造異性体が含まれ、また、インダゾール化合物は種々の互変異性型、特に水素原子の結合の点が異なる物として存在してもよい。本明細書において用いる「異性体」という用語は、インダゾール化合物の全ての異性体型(化合物の互変異性型も含まれる)を包含することを意図する。
【００８４】
特定のインダゾール化合物は不斉中心を有する可能性があり、そのため異なる鏡像異性型およびジアステレオマー型として存在し得る。インダゾール化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態のものであってもよい。このことから、本発明は、光学異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物(ラセミ混合物も含まれる)の形態での、本明細書に記載するインダゾール化合物およびそれらの使用を包含する。インダゾール化合物の光学異性体は、既知の技術(例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、擬似移動床技術、または光学活性分割剤を用いた立体異性体の化学分離を通して)により得ることができる。
【００８５】
本明細書において用いる「立体異性体」または「立体異性的に純粋」という用語は、特に断らない限り、ある化合物の１種の立体異性体であって、その化合物の他種の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物と対を成す鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他種のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約80重量％より多く含み同化合物の他種の立体異性体を約20重量％未満しか含まず、より好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約90重量％より多く含み同化合物の他種の立体異性体を約10重量％未満しか含まず、さらに好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約95重量％より多く含み同化合物の他種の立体異性体を約５重量％未満しか含まず、最も好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約97重量％より多く含み同化合物の他種の立体異性体を約３重量％未満しか含まない。
【００８６】
示された構造とその構造に与えられた名称の間に不一致がある場合、示された構造が優先されることに注意されたい。さらに、ある構造もしくは構造の一部の立体化学が、例えば太線または点線で示されていなければ、その構造もしくは構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解するべきである。
【００８７】
次の略語を本明細書において用いるが、これらは指定された定義を有する。DHPはジヒドロピランであり、DIADはジエチルアゾジカルボキシレートであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、EtOHはエタノールであり、MeOHはメタノールであり、MSはマススペクトルであり、NMRは核磁気共鳴であり、PPh3はトリフェニルホスフィンであり、THFはテトラヒドロフランであり、THPはテトラヒドロピラニルであり、p-TsOHはパラ−トルエンスルホン酸である。
【００８８】
４．２  本発明のインダゾール化合物
４．２．１  式(I)で表されるインダゾール化合物
ある実施形態において、本発明は式(I)
【化１０】
2007511618.tif 000011
【００８９】
で表されるインダゾール化合物、ならびにその異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を提供するが、式中、
R1は、-H、-ハロ、-CN、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-(C1〜C6アルキレン)-R2または-O-(C1〜C6アルキレン)-R2であり、
R2は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-ヘテロアリール、または-シクロアルキルであり、
R3は、独立に-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-C1〜C6ハロアルキル、-シクロアルキル、-アリールまたは-ヘテロ環であり、
R4のそれぞれは独立に、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロ環、または-(C1〜C6アルキレン)-OR3であり、
R5は、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロ環、-OR3、-N(R4)2であり、
R6は、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-N(R4)2、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロ環であり、
Ｚのそれぞれは、-C(R7)-もしくは-N-であり、ここでＺの最大３つは-N-であってもよく、
R7は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-O-(C1〜C6ハロアルキル)、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-アリール、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-ヘテロ環、-(C1〜C6アルキレン)-シクロアルキル、-(C1〜C6アルキレン)-アリール、-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1〜C6アルキレン)-C(O)R5、-O-(C1〜C6アルキレン)-N(R4)2、-O-(C1〜C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1〜C6アルキレン)-アリールまたは-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環であり、ここでR7は炭素原子を介して二環式環系に結合しており、nは0もしくは1であり、
R8は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-O-(C1〜C6ハロアルキル)、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、または-シクロアルキルであり、
R9は、-H、-C1〜C6アルキルまたは-シクロアルキルである。
【００９０】
ある実施形態において、全ての-Ｚの存在は-C(R7)-である。
【００９１】
別の実施形態では、R1は-C1〜C6アルキルである。
【００９２】
さらなる実施形態では、R1は-(アルキレン)-ヘテロ環である。
【００９３】
さらなる実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環である。
【００９４】
さらなる実施形態では、R1は-(アルキレン)-シクロアルキルである。
【００９５】
別の実施形態では、R8は-Hである。
【００９６】
別の実施形態では、R9は-Hである。
【００９７】
別の実施形態では、R8は-Hであり、R9は-Hである。
【００９８】
本発明はまた、治療的に有効な量の式(I)で表されるインダゾール化合物および製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を提供する。
【００９９】
本発明はさらに、単離され精製された形態の式(I)で表されるインダゾール化合物を提供する。
【０１００】
４．２．２  式(Ia)で表されるインダゾール化合物
ある実施形態において、本発明は式(Ia)
【化１１】
2007511618.tif 000012
【０１０１】
で表されるインダゾール化合物、ならびにその異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を提供するが、式中、
R1は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-(C1〜C6アルキレン)-R2または-O-(C1〜C6アルキレン)-R2であり、
R2は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-ヘテロアリール、または-シクロアルキルであり、
R3は、独立に、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-C1〜C6ハロアルキル、-シクロアルキル、-アリールまたは-ヘテロ環であり、
R4のそれぞれは独立に、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロ環、または-(C1〜C6アルキレン)-OR3であり、
R5は、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロ環、-OR3、-N(R4)2であり、
R6は、-H、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-N(R4)2、-シクロアルキル、-アリール、または-ヘテロ環であり、
Ｚのそれぞれは、-C(R7)-もしくは-N-であり、ここでＺの最大３つは-N-であってもよく、
R7は、-H、-ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-O-(C1〜C6ハロアルキル)、-C1〜C6アルケニル、-C1〜C6アルキニル、-OR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5、-SO2R6、-アリール、-ヘテロ環、-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-シクロアルキル、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-アリール、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)n-ヘテロ環、-(C1〜C6アルキレン)-シクロアルキル、-(C1〜C6アルキレン)-アリール、-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C1〜C6アルキレン)-C(O)R5、-O-(C1〜C6アルキレン)-N(R4)2、-O-(C1〜C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1〜C6アルキレン)-アリールまたは-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環であり、ここでR7は炭素原子を介して二環式環系に結合しており、nは0もしくは1であり、
R9は、-H、-C1〜C6アルキルまたは-シクロアルキルである。
【０１０２】
ある実施形態において、-Ｚのそれぞれは-C(R7)-である。
【０１０３】
別の実施形態では、R1は-Hである。
【０１０４】
さらなる実施形態では、R1は-C1〜C6アルキルである。
【０１０５】
さらなる実施形態では、R1は-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１０６】
さらなる実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環である。
【０１０７】
さらなる実施形態では、R1は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１０８】
さらなる実施形態では、R1は-O-CH2-ヘテロ環である。
【０１０９】
別の実施形態では、R1は-(C1〜C6アルキレン)-N(R4)2であり、ここでR4のそれぞれは独立に-HまたはC1〜C6アルキルである。
【０１１０】
別の実施形態では、R1は-(C1〜C6アルキレン)-NH(C1〜C6アルキル)である。
【０１１１】
別の実施形態では、R1は-(C1〜C6アルキレン)-N(R4)2であり、ここで両方のR4基は独立に-(C1〜C6アルキレン)-(O-C1〜C6アルキル)である。
【０１１２】
ある実施形態において、R1は-CH2-N(R4)2であり、ここでR4のそれぞれは独立に-HまたはC1〜C6アルキルである。
【０１１３】
ある実施形態において、R7は-Hである。
【０１１４】
ある実施形態において、R7はハロである。
【０１１５】
ある実施形態において、R7は-O-(C1〜C6アルキル)である。
【０１１６】
別の実施形態において、R7は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１１７】
さらなる実施形態において、R7は-C(O)-(C1〜C6アルキル)である。
【０１１８】
別の実施形態において、R7は-O-(C1〜C6ハロアルキル)である。
【０１１９】
ある実施形態では、R8は-Hである。
【０１２０】
別の実施形態では、R9は-Hである。
【０１２１】
さらなる実施形態では、R8は-Hであり、R9は-Hである。
【０１２２】
好適な実施形態において、R1は-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環であり、R7は-O-(C1〜C6アルキル)である。
【０１２３】
さらなる好適な実施形態において、R1は-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環であり、R7は-O-(C1〜C6アルキル)であり、R8は-Hであり、R9は-Hである。
【０１２４】
別の好適な実施形態において、R1は-(C1〜C6アルキレン)-N(R4)2であり、R7は-O-(C1〜C6アルキル)であり、R8は-Hであり、R9は-Hである。
【０１２５】
式(Ia)で表されるインダゾール化合物の代表例としては以下のもの：
【化１２】
2007511618.tif 000013
【表１】
2007511618.tif 000014
2007511618.tif 000015
【０１２６】
ならびにその異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。
【０１２７】
本発明はまた、治療的に有効量の式(Ia)で表されるインダゾール化合物および製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、単離され精製された形態の、式(Ia)で表されるインダゾール化合物を提供する。
【０１２９】
４．２．３  式(Ib)で表されるインダゾール化合物
ある実施形態において、本発明は式(Ib)：
【化１３】
2007511618.tif 000016
【０１３０】
で表されるインダゾール化合物、ならびにその異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を提供するが、
式中、
R1は、-H、-C1〜C6アルキル、-(C1〜C6アルキレン)-R2または-O-(C1〜C6アルキレン)-R2であり、
R2は、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロ環、または-シクロアルキルであり、
R3のそれぞれは独立に、-H、-C1〜C6アルキル、または-C1〜C6アルキレン-(C1〜C6アルアルコキシ)であり、
R4は、-N(R5)2、-O-C1〜C6アルキル、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)m-ヘテロ環、-C(O)-ヘテロ環、-C(O)NH-(C1〜C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(C1〜C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1〜C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1〜C6アルキレン)m-ヘテロ環、-O-(C1〜C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-O-(C1〜C6アルキレン)m-シクロアルキルまたは-O-(C1〜C6アルキレン)m-C(O)R5であり；
Ｚは-CH-または-N-であり、
R5のそれぞれは独立に-HまたはC1〜C6アルキルであり、
mは0または1である。
【０１３１】
ある実施形態において、-Ｚは-CH-である。
【０１３２】
別の実施形態において、R1は-Hである。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、R1はC1〜C6アルキルである。
【０１３４】
別の実施形態において、R1は-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、R1は-CH2-ヘテロ環である。
【０１３６】
さらなる実施形態において、R4は-N(R5)2である。
【０１３７】
さらなる実施形態において、R4は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１３８】
さらなる実施形態において、R4は-O-C1〜C6アルキル、好ましくは-OCH3である。
【０１３９】
別の実施形態において、R4は-O-CH2-ヘテロ環である。
【０１４０】
別の実施形態において、R4は-O-(CH2)2-ヘテロ環である。
【０１４１】
別の実施形態において、R4は-O-(CH2)3-ヘテロ環である。
【０１４２】
別の実施形態において、R4は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１４３】
好適な実施形態において、Rlは-Hであり、R4は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１４４】
別の好適な実施形態において、R1は-CH2-ヘテロ環であり、R4は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１４５】
さらに別の好適な実施形態において、R1はC1〜C6アルキルであり、R4は-O-(C1〜C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１４６】
さらに別の好適な実施形態において、Ｚは-CH-であり、R1は-(C1〜C6アルキレン)-R2であり、R2は-N(R3)2であり、R4は-OCH3である。
【０１４７】
さらに別の好適な実施形態において、Ｚは-CH-であり、R1は-C1〜C6アルキルであり、R4は-O-(C2アルキレン)-N(R5)2である。
【０１４８】
式(Ib)で表されるインダゾール化合物の代表例としては以下のもの：
【化１４】
2007511618.tif 000017
【表２】
2007511618.tif 000018
2007511618.tif 000019
2007511618.tif 000020
2007511618.tif 000021
2007511618.tif 000022
【０１４９】
ならびにその異性体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。
【０１５０】
本発明はまた、治療的に有効量の式(Ib)で表されるインダゾール化合物および製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、単離され精製された形態の、式(Ib)で表されるインダゾール化合物を提供する。
【０１５２】
4.2.4  式(Ic)のインダゾール化合物
一実施形態では、本発明は式(Ic) を有するインダゾール化合物及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物を提供する。
【化１５】
2007511618.tif 000023
【０１５３】
式中、R1は-H、-(C1-C6アルキレン)-R2又は-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;R2は-Cl-C6アルキル、-Cl-C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロ環又は-シクロアルキルであり;R3はそれぞれ独立に-H、-Cl-C6アルキル又は-Cl-C6アルキレン-(Cl-C6アルコキシ)であり;R4は-C(O)NH-(Cl-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-C(O)-ヘテロ環、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(Cl-C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-O-(C1-C6アルキレン)m-シクロアルキル又は-O-(C1-C6アルキレン)m-C(O)R5であり;Zは-CH-又は-N-であり;R5はそれぞれ独立に-H又は-C1-C6アルキルであり;そしてMは0又は1である。
【０１５４】
一実施形態では、-Zは-CH-である。
【０１５５】
別の実施形態では、R1は-Hである。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、R1は-C1-C6アルキルである。
【０１５７】
別の実施形態では、R1は-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１５８】
さらに別の実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環である。
【０１５９】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１６０】
別の実施形態では、R4は-O-CH2-ヘテロ環である。
【０１６１】
別の実施形態では、R4は-O-(CH2)2-ヘテロ環である。
【０１６２】
別の実施形態では、R4は-O-(CH2)3-ヘテロ環である。
【０１６３】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１６４】
好適な実施形態では、R1は-Hであり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１６５】
別の好適な実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環であり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１６６】
さらに別の好適な実施形態では、R1は-C1-C6アルキルであり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１６７】
式(Ic)の例示的なインダゾール化合物には以下、及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物が含まれる。
【化１６】
2007511618.tif 000024
【表３】
2007511618.tif 000025
【０１６８】
本発明はまた、治療上有効量の式(Ic)のインダゾール化合物と製薬上許容されるビヒクルとを含む組成物を提供する。
【０１６９】
本発明はさらに単離又は精製された形態の式(Ic)のインダゾール化合物を提供する。
【０１７０】
4.2.5  式(Id)のインダゾール化合物
一実施形態では、本発明は式(Id)を有するインダゾール化合物及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物を提供する。
【化１７】
2007511618.tif 000026
【０１７１】
式中、Rlは-H、-C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキレン)-R2又は-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;R2は-Cl-C6アルキル、-Cl-C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロ環又は-シクロアルキルであり;R3はそれぞれ独立に-H、-C1-C6アルキル又は-C1-C6アルキレン-(C1-C6アルコキシ)であり;R4はH、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-C(O)-ヘテロ環、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、-O-(C1-C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-O-(C1-C6アルキレン)m-シクロアルキル又は-O-(C1-C6アルキレン)m-C(O)R5であり;Zは-CH-又は-N-であり;R5はそれぞれ独立に-H又は-C1-C6アルキルであり;そしてmは0又は1である。
【０１７２】
一実施形態では、-Zは-CH-である。
【０１７３】
一実施形態では、-Zは-N-である。
【０１７４】
別の実施形態では、R1は-Hである。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、Rlは-C1-C6アルキルである。
【０１７６】
別の実施形態では、Rlは-(Cl-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、Rlは-CH2-ヘテロ環である。
【０１７８】
別の実施形態では、R4はHである。
【０１７９】
別の実施形態では、R4は-CH2-モルホリンである。
【０１８０】
別の実施形態では、R4は-CH2-ピロリジンである。
【０１８１】
別の実施形態では、R4は-CH2-N(CH3)2である。
【０１８２】
別の実施形態では、R4はイソブチルである。
【０１８３】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１８４】
別の実施形態では、R4は-O-CH2-ヘテロ環である。
【０１８５】
別の実施形態では、R4は-O-(CH2)2-ヘテロ環である。
【０１８６】
別の実施形態では、R4は-O-(CH2)3-ヘテロ環である。
【０１８７】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１８８】
好適な実施形態では、R1は-Hであり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１８９】
別の好適な実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環であり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１９０】
さらに別の好適な実施形態では、R1は-C1-C6アルキルであり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０１９１】
式(Id)の例示的なインダゾール化合物には以下、及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物が含まれる。
【化１８】
2007511618.tif 000027
【表４】
2007511618.tif 000028
【０１９２】
本発明はまた、治療上有効量の式(Id)のインダゾール化合物と製薬上許容されるビヒクルとを含む組成物を提供する。
【０１９３】
本発明はさらに単離及び精製された形態の式(Id)のインダゾール化合物を提供する。
【０１９４】
4.2.6  式(Ie)のインダゾール化合物
本発明は式(Ie)を有するイミダゾール化合物及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物を提供する。
【化１９】
2007511618.tif 000029
【０１９５】
式中、R1は-H、-C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキレン)-R2又は-O-(C1-C6アルキレン)-R2であり;R2は-Cl-C6アルキル、-Cl-C6アルコキシ、-OH、-N(R3)2、-アリール、-ヘテロアリール、-ヘテロ環又は-シクロアルキルであり;R3はそれぞれ独立に-H、-Cl-C6アルキル又は-Cl-C6アルキレン-(C1-C6アルコキシ)であり;R4はH、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-C(O)-ヘテロ環、-C(O)NH-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、-(C1-C6アルキレン)-シクロアルキル、O-(C1-C6アルキレン)-N(R5)2、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロ環、-O-(C1-C6アルキレン)m-ヘテロアリール、-0-(C1-C6アルキレン)m-シクロアルキル又は-O-(C1-C6アルキレン)m-C(O)R5であり;Zは-CH-又は-N-であり;R5はそれぞれ独立に-H又は-C1-C6アルキルであり;そしてmは0又は1である]
一実施形態では、-Zは-CH-である。
【０１９６】
一実施形態では、-Zは-N-である。
【０１９７】
別の実施形態では、R1は-Hである。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、R1は-C1-C6アルキルである。
【０１９９】
別の実施形態では、R1は-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２００】
さらに別の実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環である。
【０２０１】
別の実施形態では、R4はHである。
【０２０２】
別の実施形態では、R4は-CH2-モルホリンである。
【０２０３】
別の実施形態では、R4は-CH2-ピロリジンである。
【０２０４】
別の実施形態では、R4は-CH2-N(CH3)2である。
【０２０５】
別の実施形態では、R4はイソブチルである。
【０２０６】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２０７】
別の実施形態では、R4は-O-CH2-ヘテロ環である。
【０２０８】
別の実施形態では、R4は-0-(CH2)2-ヘテロ環である。
【０２０９】
別の実施形態では、R4は-0-(CH2)3-ヘテロ環である。
【０２１０】
別の実施形態では、R4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２１１】
好適な実施形態では、R1は-Hであり、かつR4は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２１２】
別の好適な実施形態では、R1は-CH2-ヘテロ環であり、かつR4は-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２１３】
さらに別の好適な実施形態では、R1は-C1-C6アルキルであり、かつR4は-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２１４】
式(Id)の例示的なイミダゾール化合物には以下、及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物が含まれる。
【化２０】
2007511618.tif 000030
【表５】
2007511618.tif 000031
【０２１５】
本発明はまた、治療上有効量の式(Ie)のイミダゾール化合物と製薬上許容されるビヒクルとを含む組成物を提供する。
【０２１６】
本発明はさらに、単離及び精製された形態の式(Ie)のイミダゾール化合物を提供する。
【０２１７】
4.2.7  式(II)のイミダゾール化合物
別の実施形態では、本発明は式(II) を有するイミダゾール化合物及びその異性体、プロドラッグ並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物を提供する。
【化２１】
2007511618.tif 000032
【０２１８】
式中、R1は-COOR2、-CN、-NO2、-C(O)-ヘテロ環、-CH=CH-ヘテロ環、-C(O)N(R2)2又は-lH-テトラゾール-5-イルであり;R2はそれぞれ独立に-H、-C1-C6アルキル、-ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルキル-N(R2)2、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)n-ヘテロ環又は-(CH2)n-アリールであり;Zは-C(R3)-又は-N-であり、その際、最大3つのZが-N-であることができ;R3は-COOR2、-CN、-NO2、-C(O)N(R2)2、N(R2)2、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、-C(O)NH-(CH2)n-ヘテロ環、-C(O)NH-(CH2)n-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロ環、-C(O)-ヘテロアリール、-(CH2)n-ヘテロ環、-(CH2)n-ヘテロアリール、-(CH2)p-シクロアルキル、-O-(CH2)n-N(R2)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環、-O-(CH2)n-ヘテロアリール又は-O-(CH2)n-シクロアルキルであり;mは0又は1であり;nは0〜3の整数であり;そしてpは1〜3の整数である。
【０２１９】
一実施形態では、Zはそれぞれ-C(R3)-である。
【０２２０】
別の実施形態では、R1は-CNである。
【０２２１】
別の実施形態では、R1は-NO2である。
【０２２２】
さらに別の好適な実施形態では、R1は-C(O)NH2である。
【０２２３】
さらに別の好適な実施形態では、R1は-1H-テトラゾール-5-イルである。
【０２２４】
別の実施形態では、R1は-COOHである。
【０２２５】
別の実施形態では、Rは-C(O)0-(C1-C6アルキル)である。
【０２２６】
一実施形態では、R3は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２２７】
好適な実施形態では、R1は-CNであり、かつR3は-O-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２２８】
別の好適な実施形態では、R1は-C(O)NH2であり、かつR3は-0-(C1-C6アルキレン)-ヘテロ環である。
【０２２９】
別の好適な実施形態では、R1は-C(O)N(R2)2であり、その際、一方のR2はHであり、かつ他方のR2はC1-C6アルキルである。
【０２３０】
別の好適な実施形態では、R1は-C(O)N(R2)2であり、その際、一方のR2はHであり、かつ他方のR2は-(CH2)n-ヘテロ環である。
【０２３１】
別の好適な実施形態では、R1は-C(O)N(R2)2であり、その際、一方のR2はHであり、かつ他方のR2は-(CH2)n-シクロアルキルである。
【０２３２】
別の好適な実施形態では、R1は-C(O)N(R2)2であり、その際、一方のR2はHであり、かつ他方のR2は-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキルである。
【０２３３】
式(II)の化合物の例示的な実例には、以下、及びその異性体、プロドラッグ及びその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び水和物が含まれる。
【化２２】
2007511618.tif 000033
【表６】
2007511618.tif 000034
2007511618.tif 000035
【０２３４】
本発明はまた、治療上有効量の式(II)のインダゾール化合物と製薬上許容されるビヒクルとを含む組成物を提供する。
【０２３５】
本発明はさらに、単離及び精製された形態の式(II)のインダゾール化合物を提供する。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の式(II)のインダゾール化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、症状の治療方法を提供する。
【０２３７】
別の実施形態では、治療上有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)又は(II)のインダゾール化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、症状の治療方法を提供する。
【０２３８】
4.3  インダゾール化合物の製造方法
インダゾール化合物は、以下の一般技術及び実施例に記載の手順によってのみならず、有機合成の分野の当業者に公知の技術を用いて、既知の出発物質と試薬とを用いて製造することができる。このため、インダゾール化合物は以下のスキーム1〜5に従って製造することができる（以下の反応スキーム中、時折水素原子が記載されないこと、及び有機化学の分野の当業者はかかる公認の省略表記を理解するであろうことに注意すべきである）。
【０２３９】
スキーム1は、インダゾール化合物を製造するのに有用な中間体である、5-シアノインダゾールCを製造する方法を図示する。
【化２３】
2007511618.tif 000036
【０２４０】
市販の5-アミノインダゾール(A)は酸性媒体中で硝酸ナトリウムを用いてその5-ニトロ誘導体に変換される。次いで、5-ニトロ中間体は、シアン化銅(II)の存在下で、シアン化ナトリウムを用いた処理により5-CN中間体Bに変換される。次いで、化合物Bは3位で臭素化され、DHPと触媒p-TsOHとを用いて、その1-N-THP誘導体Cとして保護される。
【０２４１】
スキーム2は式(II)のインダゾール誘導体（式中、R3は-0-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキルである）の製造に有用な方法を示す。
【化２４】
2007511618.tif 000037
【０２４２】
式中、R1は式(II)のインダゾール化合物に関して上述される通りであり、Raは-(CH2)n-N(R4)2、-(CH2)n-ヘテロ環又は-(CH2)n-シクロアルキルである。
【０２４３】
市販の6-ブロモ-2-ナフトール(D)は、Dのアルコキシドを式Ra-Clの求電子試薬と処理すること、又はDIADとトリフェニルホスフィンの存在下での式RaOHのヒドロキシ化合物とのミツノブカップリングを介することのいずれかによって、式Eのエーテル誘導体へ変換される。式Eの化合物は、そのボロン酸又はエステル誘導体へ変換することができ、その後、式Fの3-置換インダゾールを与えるために、スズキ型カップリング（Miyauraら, Tetrahedron Letters, 1979,3427 ;及びMiyauraら, Chem. Comm., 1979,866参照）を用いて化合物Cと結合することができる。その後、式Fの化合物のTHP保護基は、式(II)のインダゾール誘導体（式中、R1は-CNであり、かつR3は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環、-0-(CH2)n-シクロアルキルである）を与えるために、Robinら（J. Am. Chem.Soc., 1961,83 : 2574）に記載される手順に従う酸加水分解を介して除去することができる。あるいは、式Fの化合物の-CN基は式(II)のインダゾール誘導体（式中、R1はCN以外であり、R３は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)nシクロアルキルである）を与えるために、THP除去前に周知の手順を用いて誘導体化することができる。
【０２４４】
スキーム3は、式(I)、(Ia)又は(Ib)のインダゾール誘導体（式中、R4は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキルである）の製造に有用な方法を示す。
【化２５】
2007511618.tif 000038
【０２４５】
式中、R1は式(I)、(Ia)又は(Ib)のインダゾール化合物に関して上で定義される通りであり、Raは-(CH2)n-N(R4)2、-(CH2)n-ヘテロ環又は-(CH2)n-シクロアルキルである。
【０２４６】
式Fの化合物は式Gのイミダート中間体を与えるために、エタノール中でHClで処理することもでき、該中間体はその後、対応する5-トリアゾリル誘導体を与えて式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物（式中、R1は式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して上で定義される通りであり、R4は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキルである）を供給するために、トリエチルアミンの存在下で式Hの化合物と反応する。
【０２４７】
スキーム4は、式(II)のインダゾール誘導体（式中、R3は-0-(CH2)n-N(R4)2、-0-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキル以外である。）の製造に有用な方法を示す。
【化２６】
2007511618.tif 000039
【０２４８】
式中、R1は式(II)のインダゾール化合物に関して上で定義される通りであり、R3は-0-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環、-O-(CH2)n-シクロアルキル以外の、式(II)のインダゾール化合物に関して上で定義される通りである。
【０２４９】
式Jの2-ブロモナフチル誘導体（これは商業的に購入することができ、又は商業的に購入できない場合は、市販の2-ブロモナフチル誘導体から周知の有機合成化学法を用いて製造することができる）は、そのボロン酸又はエステル誘導体に変換することができ、その後、式Kの3-置換インダゾールを与えるためにスズキ型カップリング（Miyauraら, Tetrahedron Letters, 1979,3427 ;及びMiyauraら, Chem.Comm., 1979,866参照）を用いて化合物Cと結合することができる。その後、式Kの化合物のTHP保護基は、式(II)のインダゾール誘導体（式中、R1は-CNであり、R3は式(II)の化合物に関して上に定義される通りであり、かつ-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環、-O-(CH2)n-シクロアルキル以外である）を与えるために、Robinsら(J. Am. Chem. Soc., 1961,83 : 2574)に記載される手順による酸加水分解を介して除去することができる。あるいは、式Kの化合物の-CN基は、式(II)のインダゾール誘導体（R1は-CN以外であり、かつR3は-O-(CH2)n-N(R4)2、-0-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキル以外である）を与えるために、THP除去前に周知の手順を用いて誘導体化することができる。
【０２５０】
スキーム5は、式(I)、(Ia)又は(Ib)のインダゾール誘導体（R4は-0-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキル以外である）の製造に有用な方法を示す。
【化２７】
2007511618.tif 000040
【０２５１】
式中、R1は式(I)、(Ia)又は(Ib)のインダゾール化合物に関して上で定義される通りであり、R3は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキル以外の、式(I)、(Ia)又は(Ib)のインダゾール化合物に関して上述される通りである。
【０２５２】
式Kの化合物は、式Lのイミダート中間体を与えるために、エタノール中でHClで処理することもでき、該中間体はその後、対応する5-トリアゾリル誘導体を与えて式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物（R2及びR3は式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して上に定義される通りであり、R3は-O-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)n-ヘテロ環又は-O-(CH2)n-シクロアルキル以外である）を提供するために、トリエチルアミンの存在下で式Hの化合物と反応する。
【０２５３】
上の合成スキームは、適当な置換出発物質を用いることによってナフタレニル環又はキノリニル環が任意の有効な位置で置換されているインダゾール化合物（例えば式(Ic)、(Id)又は(Ie)のもの）を調製するために使用できることに注意すべきである。
【０２５４】
インダゾール化合物は製薬上許容される塩又は遊離塩基の形態であり得る。インダゾール化合物の製薬上許容される塩は有機酸又は無機酸から生じ得る。適当な非毒性酸には、これに限定されるものではないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が含まれる。具体的な非毒性酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が含まれる。インダゾール化合物は塩基付加塩の形態で使用することもできる。インダゾール化合物に適当な製薬上許容される塩基付加塩には、これに限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生じる金属塩、又はリシン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）及びプロカインから生じる有機塩が含まれる。このように、具体的な塩の例には、塩酸塩及びメシル酸塩が含まれる。その他は当該技術分野で周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)又はRemington : The Science and Practiceof Pharmacy, 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。したがって、インダゾール化合物の「製薬上許容される塩」という用語は、任意かつ全ての許容される塩形態を包含するものとする。
【０２５５】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の及び既知の技術によって、例えば本発明の化合物を上に開示されるような適当な酸と反応させることによって生じ得る。かかる塩は典型的には適度な温度で高収量を生じ、合成の最終工程で適当な酸洗浄から単に化合物を単離することによって調製される。塩を形成する酸は適当な有機溶媒又は水性有機溶媒（アルカノール、ケトン又はエステル）中で溶解し得る。一方、インダゾール化合物が遊離塩基形態であることが望ましい場合は、公知の技術による塩基性最終洗浄工程から単離することができる。例えば、塩酸塩を調製する典型的な技術は、適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、モレキュラーシーブ上などで溶液を十分に乾燥した後、塩化水素ガスをバブリングすることである。
【０２５６】
4.4  インダゾール化合物の使用 
一つの実施形態において、本発明は癌、心血管疾患、腎不全、自己免疫疾患、炎症性疾患、黄斑変性症、疼痛および関連する症候群、疾患関連消耗、アスベスト関連疾患、肺高血圧症またはJNK経路を阻害することによって処置もしくは予防することが可能である疾患を処置または予防するための方法に関する。この方法は、処置または予防を必要とする患者に有効量のインダゾール化合物を投与することを含む。
【０２５７】
処置または予防にインダゾール化合物が有用である代表的な自己免疫疾患としては、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病および糖尿病(例えばI型糖尿病)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
処置または予防にインダゾール化合物が有用である代表的な炎症性疾患としては、喘息およびアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性結腸炎、潰瘍性大腸炎ならびに肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
処置または予防にインダゾール化合物が有用である代表的な心血管疾患としては、脳卒中、心筋梗塞または局所貧血による心臓、肺、胃、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳への損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
処置または予防にインダゾール化合物を含むかまたはコートされているステントが有用である代表的な心血管疾患および腎不全としては、アテローム性動脈硬化症および血管形成術のような血管治療処置後の再狭窄の治療または予防が挙げられる。
【０２６１】
インダゾール化合物を含むかまたはコートされているステントはさらに、心血管疾患および腎不全の処置または予防に有用である別の活性剤を有効量含む。このような活性剤としては、抗凝血剤、代謝拮抗剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗トロンビン剤、有糸分裂阻害剤、細胞分裂阻害剤または増殖阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。アミノプリン化合物を含むか、またはコートされているステントがさらに含むことができる他の活性剤の実例としては、IMiD（登録商標）およびSelCID（登録商標）(Celgene Corporation, New Jersey) (例えば本明細書中に参考としてそれぞれ援用されている米国特許第6,075,041号；同上第5,877,200号；同上第5,698,579号；同上第5,703,098号；同上第6,429,221号；同上第5,736,570号；同上第5,658,940号；同上第5,728,845号；同上第5,728,844号；同上第6,262,101号；同上第6,020,358号；同上第5,929,117号；同上第6,326,388号；同上第6,281,230号；同上第5,635,517号；同上第5,798,368号；同上第6,395,754号；同上第5,955,476号；同上第6,403,613号；同上第6,380,239号および同上第6,458,810号に開示されている)、PDE IVインヒビター(例えばシロマスト、テオフィリン、ザルダベリン、ロリプラム、ペントキシフィリン、エノキシモン)、パクリタキセル、ドセタキセルまたはその誘導体、エポチロン、一酸化窒素放出剤、ヘパリン、アスピリン、コウマジン（coumadin）、PPACK、ヒルジン、アンジオスタチンおよびエンドスタチンに由来するポリペプチド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、エストラジオール、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1 キメラ、アブシキマブ、エクソケリン（exochelin）、エレウテロビン（eleutherobin）およびサルコジクチン（sarcodictyin）、フルダラビン、シロリムス、トラニラスト、VEGF、腫瘍細胞増殖因子(TGF)-β、インスリン様増殖因子(IGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、RGDペプチド、βまたはγ線放出(放射性)因子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
インダゾール化合物は一般に、虚血／再灌流障害を処置または予防するのにも有用である。従って、アミノプリンは急性または慢性的な器官移植拒絶反応を処置または予防することならびに組織および器官の保存に有用である。
【０２６３】
4.4. 1  増殖性障害の処置または予防
増殖性障害は治療有効量のインダゾール化合物を投与することによって処置または予防することができる。
【０２６４】
治療有効量のインダゾール化合物を投与することによって処置または予防することができる増殖性障害としては、癌、子宮筋腫、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、神経繊維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植による拒絶、内毒素ショック、真菌感染、および不完全なアポトーシスに関連する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
4.4. 2  癌の処置または予防
癌は治療有効量のインダゾール化合物を投与することによって処置または予防することができる。
【０２６６】
多くの癌における、種々のプロテインキナーゼ（例えば受容体および非受容体キナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、PI3キナーゼおよび細胞周期関連キナーゼ）の過剰発現および／または活性化過剰が良く知られている。複数のこれらキナーゼは単独でまたは他のキナーゼと共に、細胞の生存、増殖、成長および悪性形質転換、転移を誘導する運動性および浸潤ならびに血管形成に重要な多数のプロセスに関与している。いくつかの例においては、単一のキナーゼまたは単一の細胞トランスダクション経路の阻害では、所望される治療効果を導き出すのに十分ではない場合がありうる。理論にとらわれることなく、種々のキナーゼの同時阻害が癌などの増殖性障害を処置または予防するのに有効でありうる。１種以上のキナーゼを同時に阻害する化合物は一般に「混合キナーゼインヒビター」と呼ばれる。混合キナーゼインヒビターはそれ自体、種々の細胞のプロセス（増殖、成長、運動性および浸潤性を含む）に関与している様々なキナーゼを同時に阻害することに有用でありうる。従って、混合キナーゼインヒビターとして作用できるインダゾール化合物は、癌または他の増殖性疾患の処置に有用である。
【０２６７】
インダゾール化合物はまた、腫瘍性または悪性状態（例えば表1に示す癌が挙げられるがこれらに限定されない）への進行を予防するために投与することができる。このような予防的用途は、新組織形成または癌への進行の兆候であることが知られているかまたは疑われる状態に必要とされる。この状態では特に、過形成、異形成（metaplasia）または特に形成異常(dysplasia)からなる非腫瘍性の細胞増殖が生じている(このような異常な増殖状態の概要については、RobbinsおよびAngell, 1976, Basic Pathology, 第２版, W. B.Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79を参照のこと)。過形成は構造または機能について顕著な変化を有することなく、組織または器官における細胞数が増加することを含む制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜過形成はしばしば子宮内膜癌に先行し、前癌性結腸ポリープはしばしば癌性病変に変わる。異形成は、ある型の成体細胞または完全に分化した細胞が別の型の成体細胞に置換される制御された細胞増殖の形態である。
【０２６８】
異形成は上皮または結合組織の細胞で生じうる。典型的な異形成としては幾分乱れた異形成上皮を含む。しばしば形成異常は癌の前兆であり、主に上皮に見出される；これは非腫瘍性細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構造的配向性を消失している。形成異常細胞の多くは、異常に大きく、濃く染色される核を有し、多形性を示す。形成異常は慢性的な刺激作用または炎症が生じているところに特徴的に生じ、しばしば頚部、気道、口腔および胆のうに見出される。
【０２６９】
過形成、異形成もしくは形成異常を特徴とする異常な細胞増殖の存在に代わってまたは加えて、in vivoまたは in vitroにおいて患者に由来する細胞試料が示すような、形質転換した表現型または悪性表現型の１つ以上の特徴が存在することは、本発明の組成物の予防的／治療的投与が必要であることを示す。このような形質転換した表現型の特徴としては、形態的変化、基層接着の消失、接触阻害の消失、足場依存性の消失、プロテアーゼの放出、糖輸送の増加、血清要求の減少、胎児抗原の発現、250,000 ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などが挙げられる (同上pp. 84-90に記載される形質転換したか、または悪性表現型に関連する特徴を参照のこと)。
【０２７０】
特定の実施形態において、予防的治療処置に望ましい状態を示す前腫瘍性の病変は、白斑症、上皮の良性を示す過形成もしくは形成異常の病変、またはボーエン病、上皮内癌である。
【０２７１】
別の実施形態において、繊維細胞疾患(胆のう過形成、乳房の形成異常、特に腺疾患(良性上皮過形成))が予防的治療処置に望ましい状態を示す。
【０２７２】
本発明の化合物および方法の予防的用途はまた、癌を引き起こしうる何らかのウイルス感染にも必要とされる。例えば、ヒトパピローマウイルスは頚部癌を引き起こすことができ(例えばHernandez-AvilaらによるArchives of Medical Research (1997) 28:265-271を参照のこと)、Epstein-Barrウイルス(EBV)はリンパ腫を引き起こすことができ(例えばHerrmannらによるJ Pathol (2003) 199 (2): 140-5を参照のこと)、B型もしくはC型肝炎ウイルスは肝臓癌を引き起こすことができ(例えばEl-SeragによるJ Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8を参照のこと)、ヒト T細胞白血病ウイルス(HTLV)-I はT細胞白血病を引き起こすことができ(例えばMortreuxらによるLeukemia (2003) 17(1) : 26-38を参照のこと)、ヒトヘルペスウイルス−8感染はカポジ肉腫を引き起こし(例えばKadowらによるCurr Opin Investig Drugs (2002) 3 (11): 1574-9を参照のこと)、そしてヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染は免疫不全の結果として癌の発症に関与する(例えば Dal MasoらによるLancet Oncol (2003) 4 (2): 110-9を参照のこと)。
【０２７３】
他の実施形態において、以下の悪性の病原因子を１種以上示す患者は本発明の化合物の投与または方法によって処置することができる：悪性に関連する染色体転座(例えば慢性骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫に関するt(14；18)など)、家族性ポリポーシスもしくはガードナー症候群(結腸癌の可能性のある前兆)、良性M蛋白血症(多発性骨髄腫の可能性のある前兆)、メンデルの(遺伝子の)遺伝の法則を示す癌もしくは前癌性疾患(例えば結腸家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫、多内分泌腺腫、アミロイド産生を伴う甲状腺髄様癌およびクロム親和細胞腫、ポイツ・イエーガー症候群、フオン・レックリングハウゼン氏病の神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈小体腫瘍、皮膚性黒色腫、眼内黒色腫、色素性乾皮症、血管拡張性失調症、チェディアック・東症候群、白皮症、ファンコニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群；RobbinsおよびAngellらによる1976, Basic Pathology, 第２版, W. B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 112-113を参照のこと)の人と一親等など、ならびに発癌物質への暴露 (例えば喫煙および特定の化学物質の吸引または接触)。
【０２７４】
好ましい実施形態において、本発明は癌を処置するための方法を提供する。この方法は癌細胞もしくは腫瘍細胞を殺す工程；癌細胞もしくは腫瘍細胞の増殖を阻害する工程；癌細胞もしくは腫瘍細胞の複製を阻害する工程；またはその症状を改善する工程を含むが、それらに限定されない。この方法は癌を処置するのに有効な量のインダゾール化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２７５】
一つの実施形態において、本発明は癌を処置するための方法を提供する。この方法は癌を処置するのに十分な量のインダゾール化合物またはその製薬上許容される塩を、必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０２７６】
別の実施形態において、本発明は癌を処置するための方法を提供する。この方法は癌を処置するのに有効な量のインダゾール化合物を含む医薬組成物をそれを必要としている患者に投与する工程を含む。
【０２７７】
特定の実施形態において、処置を必要としている患者は事前に癌処置がなされている。このような事前の処置としては前化学療法、放射線療法、外科手術、または免疫療法（癌ワクチンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
本発明のインダゾール化合物および方法を用いて処置することができる癌としては以下の表１に開示した癌およびその転移が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
表１
固体腫瘍としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
線維肉腫
粘液肉腫 
脂肪肉腫 
軟骨肉腫
骨原性肉腫 
脊索腫 
血管肉腫 
内皮腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳頭癌
乳頭状腺癌
嚢胞腺癌
髄質癌
気管支原性癌
腎細胞癌
肝細胞腫
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎児癌
ウィルムス腫瘍
頚部癌
子宮癌
精巣癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神経膠腫
多形神経膠芽腫
星細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣細胞腫
松果体腫
血管芽腫
聴神経腫
乏突起細胞腫
髄膜腫
皮膚癌
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
血液に生じる（blood-borne）癌としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
急性リンパ芽球性白血病(「ALL」) 
急性リンパ芽球性B細胞白血病
急性リンパ芽球性T細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病(「AML」) 
急性前骨髄球性白血病(「APL」)
急性単芽球性白血病
急性赤血白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病(「CML」)
慢性リンパ性白血病(「CLL」)
有毛細胞白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性的白血病：
リンパ芽球性白血病
骨髄性白血病
リンパ性白血病
骨髄性白血病
リンパ腫：
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫 
多発性骨髄腫
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
重鎖病
真性多血症。
【０２８０】
一つの実施形態において、癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、副腎癌、精巣癌、卵巣癌、頚部癌、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、骨癌、中枢神経系の癌または血液もしくはリンパ系の癌である。
【０２８１】
4.4. 2.1  癌の多様式療法
インダゾール化合物を、１種以上のさらなる抗癌処置モダリティ（化学療法、放射線療法、外科手術もしくは免疫療法（癌ワクチンなど）が挙げられるがこれらに限定されない）を受けたか、または現在受けている患者に投与することができる。
【０２８２】
一つの実施形態において、本発明は癌を処置するための方法を提供する。この方法は、(a) 必要とする患者に治療有効量の本発明のインダゾール化合物を投与する工程；および(b)この患者に１種以上のさらなる抗癌処置モダリティ（放射線療法、化学療法、外科手術または免疫療法（癌ワクチンなど）が挙げられるが、これらに限定されない）を投与する工程を含む。一つの実施形態において、工程(a)の投与は工程(b)の投与前に行う。別の実施形態において、工程(a)の投与は工程(b)の投与の後に行う。さらに別の実施形態においては、工程(a)の投与は工程(b)の投与と同時に行う。
【０２８３】
一つの実施形態において、さらなる抗癌処置モダリティは化学療法である。
【０２８４】
別の実施形態において、さらなる抗癌処置モダリティは外科手術である。
【０２８５】
また別の実施形態において、さらなる抗癌処置モダリティは放射線療法である。
【０２８６】
さらに別の実施形態において、さらなる抗癌処置モダリティは癌ワクチンなどの免疫療法である。
【０２８７】
インダゾール化合物とさらなる処置モダリティとを用いた本発明の組合せ療法は付加的または相乗的に作用する（すなわち、インダゾール化合物もしくはその製薬上許容される塩とさらなる抗癌処置モダリティとの組合せは、それぞれを単独で投与したときよりも効果的である）。相乗的な組合せによって、癌患者に対するインダゾール化合物および／もしくはさらなる処置モダリティの投薬量を減少させ、ならびに／またはインダゾール化合物および／もしくはさらなる処置モダリティの投与頻度を減少することができる。より少ない投薬量でインダゾール化合物および／もしくはさらなる処置モダリティを用いることならびに／またはより少ない頻度でインダゾール化合物およびさらなる処置モダリティを投与する能力はしばしば、インダゾール化合物および／またはさらなる処置モダリティの効果を減少させることなく、患者へのインダゾール化合物および／またはさらなる処置モダリティの投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果によって、癌処置の改善された効果ならびに／または単独療法としてインダゾール化合物および／もしくはさらなる抗癌処置モダリティを投与することに関連する副作用もしくは望ましくない効果を減少させることが可能である。
【０２８８】
インダゾール化合物およびさらなる抗癌処置モダリティを患者に同時に投与する場合、「同時」という用語はインダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとをまさに同じ時間に投与することに限定されず、インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとを患者に逐次的におよび、ある時間間隔内に投与して、その結果これらが相乗的に作用して、別の方法で投与した場合よりも増大した利益をもたらすことが可能であることを意味する。例えば、インダゾール化合物をさらなる抗癌処置モダリティと同時に、または任意の順序で異なる時点で逐次的に投与することができる；しかし、同時に投与しない場合には、所望される治療効果、好ましくは相乗効果がもたらされるように、インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティの投与時間が離れないようにすべきである。インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとを、任意の適切な形態で、任意の適切な経路によって、別個に投与することができる。インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとを同時に投与しない場合、必要とする患者にこれらを任意の順序で投与できることがわかる。例えば、インダゾール化合物を、必要とする患者にさらなる抗癌処置モダリティ(例えば放射線療法)の投与の前(例えば5分間前、15分間前、30分間前、45分間前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前もしくは12週間前)、さらなる抗癌処置モダリティの投与と同時、またはさらなる抗癌処置モダリティの投与の後に(例えば5分間後、15分間後30分間後45分間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、または12週間後)投与することができる。種々の実施形態において、インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとを1分間隔、10分間隔、30分間隔、1時間未満の間隔、1時間間隔、1時間〜2時間間隔、2時間〜3時間間隔、3時間〜4時間間隔、4時間〜5時間間隔、5時間〜6時間間隔、6時間〜7時間間隔、7時間〜8時間間隔、8時間〜9時間間隔、9時間〜10時間間隔、10時間〜11時間間隔、11時間〜12時間間隔、24時間以下の間隔または48時間以下の間隔で投与する。一つの実施形態において、本発明の組合せ療法の成分を１回の診察または入院の中で投与する。別の実施形態において、インダゾール化合物とさらなる抗癌処置モダリティとを1分〜24時間間隔で投与する。
【０２８９】
一つの実施形態において、インダゾール化合物をさらなる抗癌処置モダリティの投与の前に、またはさらなる抗癌処置モダリティの投与後に投与する。好ましくはさらなる抗癌処置モダリティの投与の、少なくとも１時間、5時間、12時間、１日間、１週間、１ヶ月間、より好ましくは数ヶ月間(例えば３ヶ月間まで)前に、または後に投与する。
【０２９０】
本発明の組合せ療法がインダゾール化合物を１種以上のさらなる抗癌剤と共に投与する工程を含む場合、このインダゾール化合物とさらなる抗癌剤を患者に同時にまたは逐次的に投与することができる。これらの薬剤はまた周期的に投与することができる。周期療法は１種以上の抗癌剤をある期間に投与して、その後１種以上の異なる抗癌剤をある期間に投与し、そしてこの逐次的な投与を繰り返す工程を含む。この周期は、投与された１種以上の抗癌剤に対する耐性が生じることを減少させるため、投与された１種以上の抗癌剤の副作用を回避もしくは減少させるため、および／または処置の効果を改善するためのものである。
【０２９１】
さらなる抗癌剤は一連の期間にわたって投与することができる；以下に示したさらなる抗癌剤のいずれか１つまたは組合せを投与することができる。
【０２９２】
本発明は癌を処置するための方法を含む。この方法は必要とする患者にインダゾール化合物、および１種以上のさらなる抗癌剤またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。このインダゾール化合物とさらなる抗癌剤は、付加的にまたは相乗的に作用できる。好適な抗癌剤としては、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、エトポシド、テニポシド、カンパテシン（campathecins）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L-アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル(5-FU)、タキサン（ドセタキセルおよびパクリタキセルなど）、レウコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、窒素マスタード、BCNU、ニトロソウレア（カルムスチンおよびロムスチンなど）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなど）、白金複合体（シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサプラチンなど）、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ・インヒビター、チルホスチン・ヘルビマイシンA（tyrphostins herbimycin A）、ゲニステイン、エラブスタチンならびにラベンダスティンAが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
一つの実施形態において、抗癌剤は表２に挙げた薬物であり得るが、これらに限定されない。
【０２９４】
表２
アルキル化剤
窒素マスタード：            シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド
クロラムブシル
ニトロソウレア：            カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU) 
スルホン酸アルキル：        ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン：                ダカルバジン 
白金複合体：                シスプラチン 
カルボプラチン 
オキサプラチン 
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド：        ビンクリスチン
ビンブラスチン 
ビンデシン
ビノレルビン 
タキソイド：                パクリタキセル 
ドセタキセル 
DNAトポイソメラーゼ・インヒビター
エピポドフィリン（Epipodophyllin）：
エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
カンプトテシン
クリスナトール
マイトマイシン：            マイトマイシンC 
代謝拮抗剤
葉酸拮抗剤：
DHFR インヒビター ：        メトトレキセート 
トリメトレキサート
ペメトレキセド(アリトマ（Alitma）)
IMPデヒドロゲナーゼ・インヒビター：
ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチド還元酵素インヒビター：
ヒドロキシウレア 
デフェロキサミン
ピリミジン類似体：
ウラシル類似体：            5-フルオロウラシル 
フロクスウリジン
ドキシフルリジン
ラチトレキセド（Ratitrexed）
シトシン類似体：            シタラビン(アラC) 
シトシンアラビノシド
フルダラビン
ゲムシタビン
カペシタビン
プリン類似体：              メルカプトプリン 
チオグアニン
DNA 代謝拮抗剤：            3-HP 
2’-デオキシ-5-フルオロウリジン 
5-HP 
α-TGDR 
アフィディコリン・グリシネート
アラ-C
5-アザ-2’-デオキシシチジン
β-TGDR
シクロシチジン
グアナゾール
イノシン・グリコジアルデヒド
マセベシンII（macebecin II）
ピラゾロイミダゾール
ホルモン療法：
受容体アンタゴニスト：
抗エストロゲン：            タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRH アゴニスト：           ゴセレリン
酢酸リュープロライド
抗アンドロゲン：            フルタミド 
ビカルタミド
レチノイド／デルトイド：
シス-レチノイン酸
ビタミンA誘導体：          オールトランスレチノイン酸(ATRA-IV)
ビタミンD3類似体：         EB 1089 
CB 1093
KH 1060 
光学力学療法：              ベルトポルフィン（Vertoporfin：BPD-MA)
フタロシアニン 
光増感剤 Pc4 
デメトキシハイポクレリン（Demethoxy-hypocrellin）A
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン：              インターフェロン-α
インターフェロン-β
インターフェロン-γ
腫瘍壊死因子
血管新生インヒビター：      アンジオスタチン(プラスミノゲン断片)
抗血管新生抗トロンビンIII
アンジオザイム（Angiozyme）
ABT-627 
Bay 12-9566 
ベネフィン
ベバシズマブ
BMS-275291
軟骨由来インヒビター(CDI) 
CAI 
CD59相補的断片 
CEP-7055 
Col 3 
コンブレタスタチンA-4
エンドスタチン(XVIII型コラーゲン断片) 
フィブロネクチン断片
Gro-β
ハロフジノン
ヘパリナーゼ
ヘパリンヘキササッカリド断片
HMV833 
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG) 
IM-862
インターフェロンα／β／γ
インターフェロン誘導性タンパク質(IP-10)
インターロイキン-12 
クリングル5 (プラスミノゲン断片)
マリマスタット
メタロプロテイナーゼ・インヒビター(TIMP)
2-メトキシエストラジオール
MMI 270 (CGS 27023A)
MoAb IMC-l C 11
ネオバスタット
NM-3 
パンゼム
PI-88 
胎盤リボヌクレアーゼ・インヒビター
プラスミノゲン活性化因子インヒビター
血小板第４因子(PF4)
プリノマスタット
プロラクチン16kD断片
増殖関連タンパク質(PRP)
PTK 787／ZK 222594 
レチノイド
ソリマスタット
スクアラミン
SS 3304 
SU 5416 
SU6668 
SU11248 
テトラヒドロコーチゾール-S
テトラチオモリブデン酸塩
サリドマイド
トロンボスポンジン-1 (TSP-1) 
TNP-470 
腫瘍細胞増殖因子−β(TGF−β)
バスキュロスタチン（Vasculostatin）
バソスタチン(カルレチクリン断片)
ZD6126 
ZD 6474 
ファルネシルトランスフェラーゼ・インヒビター(FTI) 
ビスホスホネート
有糸分裂阻害剤：            アロコルチシン（Allocolchicine）
ハリコンドリンB 
コルチシン
コルチシン誘導体
ドルスタチン（dolstatin）10 
マイタンシン
リゾキシン
チオコルチシン
トリチルシステイン
その他： 
イソプレニル化インヒビター：
ドーパミン作動性神経毒：    1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン
細胞周期インヒビター：      スタウロスポリン
アクチノマイシン：          アクチノマイシンD 
ダクチノマイシン 
ブレオマイシン：            ブレオマイシンA2
ブレオマイシン B2 
ペプロマイシン
アントラサイクリン：        ダウノルビシン 
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン（Zorubicin）
ミトキサントロン
MDR インヒビター：          ベラパミル
Ca2+ATPアーゼ・インヒビター：サプシガルジン
好ましい実施形態において、さらなる抗癌剤はプレメトレキセド（premetrexed）である。
【０２９５】
本発明のさらなる態様では、インダゾール化合物を化学物質と共に投与することができる。この化学物質は放射線療法の効果を模倣することが知られているか、またはDNAと直接的に接触することによって作用する。癌を処置するためにインダゾール化合物と組み合わせて用いるのに好ましい薬剤としては、シス−ジアミンジクロロ白金(II) (シスプラチン)、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、タキソールおよびトポイソメラーゼ・インヒビター（エトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
さらに、本発明はインダゾール化合物を用いた癌の処置方法を提供する。この方法は、化学療法または放射線療法が処置される患者にとって非常に有毒であることが判明したか、判明しうる場合に（容認または耐えることができない副作用を生じるなど）、化学療法のみまたは放射線療法のみに代えて提供される。処置される患者は必要に応じて別の抗癌処置療法（化学療法、外科手術、または免疫療法など、容認または耐えうることが見出された処置によって決まる）を用いて処置できる。
【０２９７】
インダゾール化合物はまた、幹細胞の自家移植を含む処置のような特定の癌（白血病およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に、in vitroまたはex vivoにおいて用いることができる。この方法は多工程のプロセスを含み、患者の自家性造血幹細胞を回収し全ての癌細胞を取り除き、次いで患者に残存する患者の骨髄細胞が根絶するのに有効な量のインダゾール化合物を投与し、そして幹細胞移植片を患者に注入し戻す。そして、骨髄機能が回復し、患者が回復する間、支持的介護を提供する。
【０２９８】
4.4.3 神経系疾患の治療又は予防
神経系疾患は、有効量のイミダゾール化合物の投与によって治療又は予防することが可能である。
【０２９９】
有効量のイミダゾール化合物を投与することによって治療又は予防することができる神経系疾患としては、限定するものではないが、例えば脳卒中、虚血、外傷誘発性脳浮腫、低酸素誘発性脳浮腫、眼浮腫、黄斑浮腫、脳腫瘍関連脳浮腫、ハンチントン病、てんかん、狼瘡、統合失調症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、薬剤誘発性運動障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、皮質基底核変性症、ジストニア、ミオクローヌス、トゥレット・シンドローム、振戦、舞踏病、脚不穏症、パーキンソン病、及びパーキンソン症候群、例えば進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ウィルソン病、多発梗塞性状態、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症末梢神経障害、脊髄損傷、又はエイズによる認知症が挙げられる。
【０３００】
1つの実施形態において、神経系疾患は、脳卒中、虚血、外傷誘発性脳浮腫、低酸素誘発性脳浮腫、眼浮腫、黄斑浮腫、又は脳腫瘍関連脳浮腫である。
【０３０１】
4.4.4 炎症性疾患の治療又は予防
炎症性疾患は、有効量のイミダゾール化合物の投与によって治療又は予防することが可能である。有効量のイミダゾール化合物を投与することによって治療又は予防することができる炎症性疾患としては、限定するものではないが、例えば臓器移植拒否反応；臓器移植から生じる再酸素化傷害(Gruppら, J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)参照 )、限定するものではないが、例えば心臓、肺、肝臓及び腎臓の臓器移植から生じる再酸素化傷害；全身性炎症反応症候群；関節の慢性炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び増大する骨吸収を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えばぜんそく、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例えば角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例えば歯肉炎及び歯周炎；関節の炎症性疾患、例えば関節炎及び変形性関節症；腎臓の炎症性疾患、例えば尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼ；皮膚の炎症性疾患、例えば硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例えば神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、AIDS-関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎；糖尿病、例えばI型及びII型糖尿病、尿崩症、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養失調関連糖尿病、ケトン症易発性糖尿病又はケトン症抵抗性糖尿病；糖尿病性合併症、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、糖尿病性白内障、緑内障、腎症（例えば微量アルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経障害、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、網膜色素変性症、非ケトン性高血糖性高浸透性昏睡、単神経障害、自立性神経障害、足の潰瘍、関節疾患、及び皮膚又は粘膜の合併症、例えば感染、脛部斑点、カンジダ感染症又は糖尿病性リポイド類壊死症；免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス(SLE)；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化、が挙げられる。
【０３０２】
イミダゾール化合物はまた、顕著な炎症性成分を有する可能性がある様々な疾患、例えば子癇前症；慢性肝不全、並びに脳及び脊髄損傷の治療又は予防に有用である。
【０３０３】
炎症性疾患はまた、身体の全身性炎症、例えばグラム陽性ショック若しくはグラム陰性ショック、出血性ショック若しくはアナフィラキシー・ショック、又は炎症誘発性サイトカインに応答する、癌化学療法によって誘発されるショック、例えば炎症誘発性サイトカイン関連ショックであり得る。このようなショックは、例えば癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発され得る。
【０３０４】
4.4.5 ウイルス性疾患の治療又は予防
ウイルス性疾患は、有効量のイミダゾール化合物の投与によって治療又は予防することが可能である。
【０３０５】
有効量のイミダゾール化合物を投与することによって治療又は予防することができるウイルス性疾患としては、限定するものではないが、例えばHIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペス・ウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、アデノウイルス、シンドビス・ウイルス、及びポックス・ウイルスが挙げられる。
【０３０６】
4.4.6 他の症状の治療又は予防
治療上有効な量のイミダゾール化合物、又はイミダゾール化合物を含む医薬組成物の投与によって治療することができる他の症状としては、例えば1つ又は複数のプロテインキナーゼの修飾、制御又は阻害、例えばプロテインキナーゼシグナル伝達の修飾、制御又は阻害に応答し、このためこのような修飾因子の投与が有効となる症状のいずれかが挙げられる。
【０３０７】
イミダゾール化合物を投与することによって治療することができる、さらなる症状の具体例としては、限定するものではないが、例えば肥満症（例えば、遺伝性の肥満、食事性の肥満、ホルモン関連の肥満又は薬物投与に関連した肥満）；難聴（例えば外耳炎、急性中耳炎又は内耳のコルチ器官中で感覚有毛細胞死をもたらす慢性進行性疾患に由来する難聴）；線維症関連疾患（例えば、肺間質線維症、腎性線維症、嚢胞性線維症、肝臓線維症、創傷治癒又は熱傷治癒であって、ここでこの熱傷は、第1度-、第2度-若しくは第3度-熱傷及び/又は熱傷、化学熱傷又は電気熱傷である）；関節炎（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症又は痛風）；アレルギー；アレルギー性鼻炎；急性呼吸窮迫症候群；ぜんそく；気管支炎；又は自己免疫疾患（例えば、強皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、移植片拒絶反応、内毒素性ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎又は多発性硬化症）が挙げられる。
【０３０８】
イミダゾール化合物はまた、下記の疾患等の治療又は予防に有用であり、この疾患等としては、例えば肝臓疾患（例えば、肝炎、アルコール誘発性肝臓疾患、毒素誘発性肝臓疾患、脂肪症又は硬化症）；循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、左心室肥大、心筋梗塞症、慢性閉塞性肺疾患又は脳卒中；虚血性障害（例えば心臓、腎臓、肝臓又は脳への虚血）；虚血再かん流傷害（例えば移植、外科手術による外傷、低血圧症、血栓症又は外傷性傷害に起因する虚血再かん流傷害）；ウイルス感染（限定するものではないが、例えばヘルペス・ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、シンドビス・ウイルス及びアデノウイルス）；HIV感染した個人におけるAIDSの進行の予防、自己免疫疾患（限定するものではないが、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫介在糸球体腎炎、炎症性大腸炎及び自己免疫性糖尿病）；骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞症に関連した虚血性傷害、脳卒中及び再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性又はアルコール関連肝臓疾患、血液病（限定するものではないが、例えば慢性貧血及び再生不良性貧血）；筋骨格系の変性疾患（限定するものではないが、例えば骨粗鬆症及び関節炎）；アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患並びに癌性疼痛が挙げられる。
【０３０９】
4.4.7 プロテインキナーゼの修飾（モジュレーション）
1つの実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、複数のプロテインキナーゼを標的とするプロテインキナーゼ修飾因子（モジュレーター）、制御因子（レギュレーター）又は阻害因子（インヒビター）である。別の実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、特定のプロテインキナーゼを選択的に標的とするプロテインキナーゼ修飾因子、制御因子又は阻害因子である。
【０３１０】
1つの実施形態において、本発明は、細胞中又は細胞間のプロテインキナーゼシグナル伝達を修飾する方法を提供し、この方法は、投与を必要とする患者に対して治療上有効な量のイミダゾール化合物を投与することを含む。好適な実施形態において、シグナル伝達が修飾されるプロテインキナーゼは、ABL、AKT1、AKT2、AMPK、Aurora-A、Aurora-B、Blk、CaMKII、CaMKIV、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK5/p35、CDK6/D3、CDK7/H/MAT1、CHK1、CHK2、CK2、CSK、 ERK、EGFR、Fes、FGFR3、Fyn、GSK3β、IGF-1R、IKKα、IKKβ、IKK1、IKK2EE、IR、IRTK、JNK1α1、JNK2α2、JNK3、Lck、Lyn、MAPK1、MAPK2、MAPKAP- K2、MEK1、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、MKK7β、MSK1、p38α、p38β、p70S6K、PAK2、PDGGRα、PDK1、PKA、PKBα、PKBβ、PKCα、PKCε、PKCγ、PKCθ、PKCβII、PKA、PRAK、PRK2、c-RAF、ROCK-II、Rskl、Rsk2、Rsk3、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、c-SRC、Syk、Yes、又はZAP-70である。
【０３１１】
別の実施形態において、本発明は1つ又は複数のプロテインキナーゼの活性を修飾する方法を提供し、この方法は、投与を必要とする患者に対して治療上有効な量のイミダゾール化合物を投与することを含む。好適な実施形態において、活性が修飾されるプロテインキナーゼは、ABL、AKT1、AKT2、AMPK、Aurora-A、Aurora-B、Blk、CaMKII、CaMKIV、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK5/p35、CDK6/D3、CDK7/H/MAT1、CHK1、CHK2、CK2、CSK、ERK、EGFR、Fes、FGFR3、Fyn、GSK3β、IGF-1R、IKKα、IKKβ、IKK1、IKK2EE、IR、IRTK、JNK1α1、JNK2α2、JNK3、Lck、Lyn、MAPK1、MAPK2、MAPKAP-K2、MEK1、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、MKK7β、MSK1、p38α、p38β、p70S6K、PAK2、PDGGRα、PDK1、PKA、PKBα、PKBβ、PKCα、PKCε、PKCγ、PKCθ、PKCβII、PKA、PRAK、PRK2、c-RAF、ROCK-II、Rskl、Rsk2、Rsk3、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、c-SRC、Syk、Yes、又はZAP-70である。
【０３１２】
様々な実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、プロテインキナーゼ、例えばチロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、リシンキナーゼ、又はヒスチジンキナーゼ、好ましくはチロシンキナーゼ又はセリン/トレオニンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療に有用である。本発明は、これらのキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。
【０３１３】
好適な実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、チロシンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療において有用である。別の好適な実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、セリン/トレオニンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療において有用である。本発明は、チロシンキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばチロシンキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。本発明はまた、セリン/トレオニンキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばセリン/トレオニンキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。このキナーゼは、受容体型の受容体、又は非受容体型となり得る。
【０３１４】
本発明は、MAPキナーゼに関連する疾患、障害又は症状、例えばERKキナーゼ若しくはERK経路、JNKキナーゼ若しくはJNKキナーゼ、又はp38キナーゼ若しくはp38経路に関連する疾患、障害又は症状の治療におけるイミダゾール化合物の使用を意図する。様々な実施形態において、イミダゾール化合物はMAPキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。1つの実施形態において、イミダゾール化合物は、ERK経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。別の実施形態において、イミダゾール化合物は、p38経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。さらに別の実施形態において、イミダゾール化合物は、JNK経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。一例として、1つの実施形態において、炎症、肝臓疾患、循環器疾患、虚血性障害、神経変性疾患又は癌を治療し又は予防するための本発明の方法は、in vivoでJNKを阻害する工程を含む。別の実施形態において、in vivoでJNKを阻害する工程は、in vivoでTNF-αを阻害する工程を含む。具体的な実施形態において、JNKはJNK1である。別の具体的な実施形態において、JNKはJNK2である。さらに別の具体的な実施形態において、JNKはJNK3である。
【０３１５】
本発明はまた、サイクリン依存性キナーゼ又は細胞周期チェックポイントキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、サイクリン依存性キナーゼ又はサイクリン依存性キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、細胞周期キナーゼ又は細胞周期キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、 CDK6、及びCHK1が挙げられる。
【０３１６】
本発明はまた、Srcファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、Srcファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、Srcファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばcSrc、Fyn、Lyn、及びcYesが挙げられる。
【０３１７】
本発明はさらに、RSKファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物はRSKファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、RSKファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばRSK1、RSK2及び RSK3が挙げられる。
【０３１８】
本発明は更に、MAPKファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物はMAPKファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、MAPKファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばERK、JNK及びP38クラスが挙げられる。
【０３１９】
本発明は更に、CDKファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、CDKファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、CDKファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばCDK1、CDK2、 CDK4、CDK5、及びCDK6が挙げられる。
【０３２０】
本発明は更に、チェックポイントキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、チェックポイントキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、チェックポイントキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばCHK1が挙げられる。
【０３２１】
本発明は更に、Auroraファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためのためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、Auroraファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、Auroraファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばAurora-A、 Aurora-B及びAurora-Bメンバーが挙げられる。
【０３２２】
本発明はまた、ROCKファミリーキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、ROCKファミリーキナーゼ経路の1つ又はメンバーを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、ROCKファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーを同時に修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばROCK-I及び ROCK-IIが挙げられる。
【０３２３】
本発明はまた、キナーゼBlkに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、Blkキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、Blkを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２４】
本発明は更に、キナーゼGSK3α及びGSK3βに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、GSK3α及びGSK3β経路の1つ又は両方を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、GSK3α及びGSK3βキナーゼの1つ又は両方を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２５】
本発明はまた、キナーゼP70S6Kに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、P70S6Kキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、P70S6Kを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２６】
本発明はまた、キナーゼPCKμに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、PCKμキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、PCKμを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２７】
本発明はまた、キナーゼPKD2に関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、PKD2キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態においては、イミダゾール化合物は、PKD2を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２８】
本発明はまた、キナーゼPRAKに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、PRAKキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、PRAKを修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３２９】
本発明はまた、キナーゼPRK2に関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、PRK2キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、PRK2を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。
【０３３０】
本発明はまた、成長因子キナーゼ又は成長因子キナーゼ経路に関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態においては、イミダゾール化合物は、成長因子キナーゼ又は成長因子キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばVEGF-R2、FGF-R、及びTEKが挙げられる。
【０３３１】
本明細書に記載される化合物はまた、既存療法及び/又は実験的治療の補助剤として有用であり得る。1つの実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、複数のプロテインキナーゼを標的とするプロテインキナーゼ修飾因子、制御因子又は阻害因子である。別の実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、特定のプロテインキナーゼを選択的に標的とするプロテインキナーゼ修飾因子、制御因子又は阻害因子である。
【０３３２】
様々な実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、プロテインキナーゼ、例えばチロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、リシンキナーゼ、又はヒスチジンキナーゼ、好ましくはチロシンキナーゼ又はセリン/トレオニンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療において有用である。本発明は、これらのキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。
【０３３３】
好適な実施形態において、本発明のイミダゾール化合物は、チロシンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療において有用である。別の好適な実施形態においては、本発明のイミダゾール化合物は、セリン/トレオニンキナーゼに関連する症状、疾患及び障害の治療において有用である。本発明は、チロシンキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばチロシンキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。本発明はまた、セリン/トレオニンキナーゼを修飾し、阻害し又は制御する方法、例えばセリン/トレオニンキナーゼシグナル伝達経路を修飾し、阻害し又は制御する方法を意図する。このキナーゼは、受容体型の受容体、又は非受容体型となり得る。
【０３３４】
本発明は、MAPキナーゼに関連する疾患、障害又は症状、例えばERKキナーゼ若しくはERK経路、JNKキナーゼ若しくはJNKキナーゼ、又はp38キナーゼ若しくはp38経路に関連する疾患、障害又は症状の治療におけるイミダゾール化合物の使用を意図する。様々な実施形態において、イミダゾール化合物はMAPキナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。1つの実施形態において、イミダゾール化合物はERK経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。別の実施形態において、イミダゾール化合物は、p38経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。さらに別の実施形態において、イミダゾール化合物は、JNK経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。一例として、1つの実施形態において、炎症、肝臓疾患、循環器疾患、虚血性障害、神経変性疾患又は癌を治療し又は予防するための本発明の方法は、in vivoでJNKを阻害する工程を含む。別の実施形態において、in vivoでJNKを阻害する工程は、in vivoでTNF-αを阻害する工程を含む。具体的な実施形態において、JNKはJNK1である。別の具体的な実施形態において、JNKはJNK2である。さらに別の具体的な実施形態において、JNKはJNK3である。
【０３３５】
本発明はまた、サイクリン依存性キナーゼ又は細胞周期チェックポイントキナーゼに関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態において、イミダゾール化合物は、サイクリン依存性キナーゼ又はサイクリン依存性キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。他の実施形態において、イミダゾール化合物は、細胞周期キナーゼ又は細胞周期キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、及びCHK1が挙げられる。
【０３３６】
本発明はまた、成長因子キナーゼ又は成長因子キナーゼ経路に関連する疾患、障害、又は症状を治療するためにイミダゾール化合物を使用することを意図する。特定の実施形態においては、イミダゾール化合物は、成長因子キナーゼ又は成長因子キナーゼ経路を修飾し、阻害し又は制御するために有用である。このようなキナーゼとして、限定するものではないが、例えばVEGF-R2、FGF-R、及びTEKが挙げられる。
【０３３７】
4.4.8 付加的な治療薬
本明細書中に開示されている、疾患及び障害を治療又は予防するための本発明の方法は更に、付加的な治療薬又はその製薬上許容される塩、溶媒和物又は水和物の投与を含み得る。この実施形態において、付加的な治療薬の治療効果が発揮される時間は、イミダゾール化合物の治療効果が発揮される時間と重なる。1つの実施形態において、イミダゾール化合物を含む組成物は、1つ又は複数の付加的な治療薬の投与と同時に投与され、この付加的な治療薬は、イミダゾール化合物を含んでいる組成物と同じ組成物の一部であってよく、又は異なる組成物中にあってよい。別の実施形態において、イミダゾール化合物は、別の治療薬の投与の前又は後に投与される。
【０３３８】
癌を治療するための本発明の方法において、他の治療薬は、制吐薬、抗不安薬、造血コロニー刺激因子、又は抗炎症薬であってよい。
【０３３９】
炎症性疾患を治療するための本発明の方法において、他の治療薬として、限定するものではないが、例えばステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、6α-メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン又はデキサメタゾン）、非ステロイド抗炎症薬（「NSAIDS」、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、又はニメスライド（nimesulide））が挙げられる。別の実施形態において、他の治療薬は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリン又はストレプトマイシン）である。さらに別の実施形態において、他の治療薬は、PDE4阻害剤（例えば、ロフルミラスト又はロリプラム）である。別の実施形態において、他の治療薬は、抗ヒスタミン薬（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン又はジフェンヒドラミン）である。さらに別の実施形態において、他の治療薬は、抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アーテメーター、アルテスネイト、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリンハイクレート、塩酸プログアニル、アトバクオン又はハロファントリン）である。更なる実施形態において、他の治療薬はドロトレコギンアルファである。
【０３４０】
4.5  組成物及び投与方法
インダゾール化合物、又はその製薬上許容できる多形、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物又はクラスレートを含む医薬組成物及び単位剤形もまた、本発明に包含される。本発明の各剤形は、経口投与、粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻又は膣内を含む）投与、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内又は静脈内を含む）投与、経皮投与、又は局所性投与に適している。
【０３４１】
本発明の医薬組成物及び剤形は、インダゾール化合物、又はその製薬上許容できるプロドラッグ、多形、塩、溶媒和物、水和物又はクラスレートを含む。また、本発明の医薬組成物及び剤形は、一般的に、１種類以上の製薬上許容できる賦形剤を含む。
【０３４２】
本実施形態により包含される特定の医薬組成物は、インダゾール化合物、又はその製薬上許容できる多形、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物又はクラスレート、及び少なくとも１種類の別の治療薬を含む。別の治療薬の例として、前述のセクション4.4.2.1及び4.4.8に列記された（これらに限定されない）、抗がん剤、及び抗炎症治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
本発明の単位剤形は、患者に、経口投与、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、口腔、又は直腸を含む）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内を含む）投与、又は経皮投与するのに適する。剤形の例として、錠剤；カプレット；カプセル、例えば軟ゼラチンカプセル；カシェ剤（cachet）；トローチ；薬用キャンディー;分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；粉剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；液剤；パッチ；エアロゾル（例えばスプレー式点鼻薬又は吸入剤）；ゲル；患者に経口又は粘膜投与するのに適した液体剤形として、懸濁液（例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳剤又は油中水乳剤）、溶液、及びエリキシル剤；患者に非経口投与するのに適した液体剤形；及び患者に非経口投与するのに適した液体剤形にもどすことができる無菌の固形物（例えば、結晶又は無定形固形物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
一般的に、本発明の剤形の組成物、形状及びタイプは、その使用に応じて変化する。例えば、炎症又はその関連疾患の急性期治療で使用される剤形は、同一疾病の長期間治療で使用される剤形と比べて、１種類以上の活性成分を多く含むことがある。同様に、非経口剤形は、同一疾病又は疾患を治療するのに使用される経口剤形と比べて、１種類以上の活性成分を少なく含むことがある。本発明に包含される具体的な剤形によってこれらの方法又は他の方法は変わり、相互に当業者に直ちに明らかであろう。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０３４５】
一般的に医薬組成物及び剤形は、１種類以上の担体、賦形剤又は希釈剤を含む。適切な賦形剤は製薬の当業者に周知であり、本明細書で挙げられた適切な賦形剤の例に限定されない。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形との組合わせに適しているかどうかは、当該技術分野で周知の様々な因子、例えば、その剤形を患者に投与しようとする方法に依存するが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与剤形は、非経口投与の剤形に使用するのには適さない賦形剤を含み得る。また、特定の賦形剤の適合性は、剤形の特定の活性成分にも依存し得る。
【０３４６】
本発明は、活性成分を含む無水（例えば＜1％の水）の医薬組成物及び剤形を更に包含する。水はいくつかの化合物の劣化を促進し得るからである。例えば水の添加（例えば5％）は、シェルフライフ又は経時的な製剤の安定性等の性質を判断するため、長期保存のシュミレーションの方法として、製薬分野で広く許容される。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。実際に、水と熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って、一般的に、製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷及び製剤の使用中に湿気及び/又は湿度と遭遇するので、製剤における水の影響は大変重要である。
【０３４７】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分を使って、低湿気又は低湿度の条件で調製することができる。第１級アミン又は第２級アミンを含む少なくとも１種類の活性成分とラクトースを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び/又は貯蔵中に湿気及び/又は湿度と実質的に接することが予想される場合、無水であることが好ましい。
【０３４８】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し貯蔵するべきである。従って、無水の組成物は、適切な決まった形のキットに含まれるように、水に曝されるのを防ぐ公知の材料を使って包装されることが好ましい。適切な包装の例として、密封されたホイル、プラスチック、単位容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４９】
本発明は、活性成分が分解する速さを遅くする１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を更に含有する。このような化合物は、本明細書において「安定剤」といい、アスコルビン酸、pH緩衝剤又は塩緩衝剤等の酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５０】
賦形剤の量及びタイプと同様、剤形の活性成分の量及び具体的なタイプは、以下に限定されないが、患者に投与されるべき経路等の因子により違い得る。しかしながら、本発明の一般的な剤形は、１日当たり約0.1mg〜約2000mgの範囲にある、インダゾール化合物、又はその製薬上許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形又はプロドラッグを含み、朝に単回の１日１回の投与が行われ、好ましくは１日を通して食事中に服用する分割投与が行われる。より好ましくは、日用量は等分にした投与量で１日２回投与される。好ましくは、日用量の範囲は、１日当たり約5mg〜約500mgにすべきであり、より好ましくは１日当たり約10mg〜約200mgの間にすべきである。患者の管理においては、治療は低用量で、好ましくは約1mg〜約25mgで開始し、必要であれば患者の全体的な反応に応じて、単回投与又は分割投与のどちらかで１日当たり約200mg〜約2000mgに増量すべきである。
【０３５１】
4.5.1  経口投与剤形
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個々の剤形、例えば、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液剤（例えばフレーバーシロップ）として存在しうるが、これらの剤形に限定されない。このような剤形は活性成分の規定の量を含み、当業者に周知の調剤方法により調製できる。一般的には、Reminton’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Eason PA(1990)を参照されたい。
【０３５２】
本発明の一般的な経口剤形は、従来の製薬配合技術に従って活性成分を少なくとも１種類の賦形剤と組合わせて綿密な混合物にすることにより調製される。賦形剤により、投与に望ましい調製の形に応じて広範多様な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形に使用するのに適切な賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料及び着色料が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例えば粉剤、錠剤、カプセル及びカプレット）に使用するのに適切な賦形剤の例として、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５３】
１つの実施形態において、経口剤形は、カプセル又はカプレットに（即ち担体、希釈剤又は賦形剤なしで）１種類以上のインダゾール化合物の有効量からなる。
【０３５４】
投与が簡単であるので、錠剤及びカプセルは最も有効な経口投与単位剤形の典型であり、その場合固形の賦形剤が用いられる。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性の技術で被覆することができる。このような剤形は調剤方法により調製できる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、液状担体、微粉砕固形担体、又はその両方と活性成分を均一に綿密に混合して調製され、そして必要であればその製品を所望の形に形成する。
【０３５５】
例えば、錠剤は圧縮又は成型で調製できる。圧縮された錠剤は、粉剤又は顆粒等の自由に流れる形状の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、適切な装置で圧縮することにより調製できる。成型された錠剤は、不活性の液状希釈剤で湿らせた粉状の化合物の混合物を適切な装置で成型することにより作ることができる。
【０３５６】
本発明の経口剤形に使用され得る賦形剤の例として、結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に使用するのに適した結合剤として、コーンスターチ、ポテトスターチ、又は他のデンプン、ゼラチン、天然又は合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉状のトラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばNo.2208、2906、2910）、微結晶性セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
本明細書で開示される医薬組成物及び剤形に使用するのに適切な増量剤の例として、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の結合剤又は増量剤は、一般的には、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％の範囲で存在する。
【０３５８】
微結晶性セルロースの適切な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）として販売されている材料及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウムと微結晶性セルロースの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤として、AVICEL-PH-103TM及びスターチ1500 LMが挙げられる。
【０３５９】
崩壊剤は、水性の環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に使用される。崩壊剤が多すぎる錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、崩壊剤が少なすぎる錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、多すぎることもなく少なすぎることもなく、活性成分の放出を悪く変化させることのない、十分な量を、本発明の固形の経口剤形を形成するのに使用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変わり、当業者には容易に認識できる。一般的な医薬組成物は、約0.5〜15重量％の崩壊剤、特に約1〜約5重量％の崩壊剤を含む。
【０３６０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ポテト又はタピオカデンプン、プレゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用され得る滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更に滑沢剤として、例えば、サイロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL 200, W.R. Grace Co. of Baltimore, MDで製造）、合成シリカの凝固したエアロゾル（Degussa Co. of Plano, TXから市販)、CAB-O-SIL（Cabot Co. of Boston, MAから販売されている発熱性二酸化ケイ素の製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。仮に使用した場合、滑沢剤は、一般的に、組合わせる医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用される。
【０３６２】
4.5.2  遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又はデリバリーデバイスにより投与することができる。例えば、米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号明細書に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されず、また各明細書は参照によって本明細書に組み込まれる。このような剤形は例えば、ハイドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、隔膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はこれらの組合わせを使って、様々な割合で、所望の放出プロフィールを提供できるように、１種類以上の活性成分を徐放又は制御放出させるのに使用することができる。当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書に説明したものが挙げられ、本発明の活性成分と一緒に使用するのに容易に選択できる。従って、本発明は、以下に限定されないが、制御放出に適合した錠剤、カプセル、ゲルカップ及びカプレット等の経口投与に適した単一の投与剤形を包含する。
【０３６３】
制御放出医薬製品は、非制御の対応物により達成される薬物治療を改善することができる。観念的には、治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は最低限の時間で治療し又は病状を抑えるのに用いられる最低限の製剤原料を特徴とする。制御放出製剤の利点として、薬物の活性が延びること、投与の頻度が少なくなること、及び患者のコンプライアンスが強まることが挙げられる。さらに、制御放出製剤は、効果が現れる時間又は他の性質、例えば薬物の血中濃度に影響を与えるのに使用することができ、従って、副（例えば逆）作用の発生に影響を与えることができる。
【０３６４】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果がすぐに現れる薬物（活性成分）量を最初に放出し、別の量の薬物を徐々に連続的に放出して長時間にわたって治療効果又は予防効果のレベルを維持するように設計される。体内でのこの一定の薬物レベルを維持するため、薬物は、代謝され、身体から排出される薬物量を置換するであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水又は他の生理学上の条件又は化合物等が挙げられるがこれらに限定されない、様々な条件により促すことができる。
【０３６５】
4.5.3  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内等が挙げられるが、これらに限定されない様々な経路で患者に投与することができる。一般的にこれらの投与は汚染に対する患者の天然防御を避けるため、非経口剤形は無菌であるか、患者に投与する前に殺菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用に調製された液体、注射用に製剤上許容されるビヒクルに溶解又は懸濁するように調製された乾燥製品、注射用に調製された懸濁液、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、粒子を含まない剤形にもどすのに適した凍結乾燥された無菌組成物が、ヒトに投与するのに適切である。
【０３６６】
本発明の非経口剤形を提供するのに用いることができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例えば、Injection USP用の水；塩化ナトリウム注射、リンガー液、ブドウ糖注射、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射、及び乳酸加リンガー液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、及びベンジルベンゾエート等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６７】
また、本明細書に開示される１種類以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
【０３６８】
がん患者の疾患の予防、治療又は管理する方法においては、非経口剤形が好ましい。
【０３６９】
4.5.4  経皮剤形及び局所用剤形
本発明の経皮剤形及び局所用剤形として、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳液、懸濁液、又は当業者に公知に他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Science, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)； 及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1985)を参照されたい。経皮剤形には、「リバーザータイプ」又は「マトリックスタイプ」のパッチが挙げられ、皮膚に適用でき、特定の時間着用でき、所望の活性成分量を浸透させることができる。
【０３７０】
本発明により包含される経皮剤形及び局所用剤形を提供するのに使用できる適切な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、一定の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存する。その事実を考慮に入れて、一般的な賦形剤として、ローション、チンキ、クリーム、懸濁液、ゲル又は軟膏を作るのに、無毒で製薬上許容できる、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱物油及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。また、所望により、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することができる。このような追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Science, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０３７１】
治療する具体的な組織に応じて、追加の成分を、本発明の活性成分で治療する前に、同時に、或いはその後に使用してもよい。例えば、浸透促進剤は、活性成分を組織に送達するのを援助するのに使用できる。適切な浸透促進剤として、アセトン；様々なアルコール、例えばエタノール、オレイル及びテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン；コリドン（Kollidon）グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び様々な水溶性又は不溶性糖エステル、例えばTween80（ポリソルベート80）、及びSpan60（ソルビタンモノステアレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７２】
また、医薬組成物又は剤形のpH、あるいは医薬組成物又は剤形が適用される組織のpHを調節して、１種類以上の活性成分の送達を改善することができる。同様に、溶剤担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して、送達を改善することができる。また、ステアレート等の化合物を、医薬組成物又は製剤に添加して、送達を改善するように１種類以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることができる。この点で、ステアレートは、製剤における脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進剤又は浸透促進剤として作用することができる。活性成分の別の塩、ハイドレート又はソルベートを、得られた組成物の性質を更に調節するのに使用することができる。
【０３７３】
4.5.5  粘膜用剤形及び肺送達
本発明の粘膜用剤形は、点眼剤、スプレー及びエアロゾル、又は当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Science, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)；及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適切な剤形は、洗口剤又は経口ゲルとして処方できる。１つの実施形態において、エアロゾルは担体を含む。別の実施形態において、エアロゾルは担体を含まない。
【０３７４】
また、インダゾール化合物は、吸入によって肺に直接投与できる（例えば、Tongら, PCR出願WO97/39745; Clarkら, PCT出願WO99/47196, これらは参照によって本明細書に組み込まれる）。吸入による投与において、インダゾール化合物は、多くの異なるデバイスによって肺に便利に送達することができる。適切な低沸点高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを含む密閉容器を利用する定量吸入器（「MDI」）を、肺に直接インダゾール化合物を送達するのに使用できる。MDIデバイスは、例えば3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough及びVectura等、多くの業者から入手できる。
【０３７５】
あるいは、ドライパウダー吸入器（DPI）デバイスを、肺にインダゾール化合物を投与するのに使用できる（例えばRaleighら, Proc. Amer. Assoc. Cancer Resarch Annual Meeting, 1999, 40, 397、参照によって本明細書に組み込まれる）。DPIデバイスは一般的に、容器内でドライパウダーの煙を作って、患者が吸入できるよう、例えばガスを破裂させるメカニズムを使う。また、DPIデバイスは当業者に周知であり、多くの製造供給源、例えばFisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose及びVecturaが挙げられ、これらから購入することができる。よくあるバリエーションは複数回投与DPI（「MDDPI」）システムであり、１回の治療量以上の送達を可能にする。MDDPIデバイスは、AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma及びVectura等の会社から入手できる。例えば、吸入器（inhaler又はinsufflator）に使用するゼラチンのカプセル及びカートリッジを、化合物とこれらのシステム用のラクトース又はデンプン等の適切なパウダー基剤のパウダー混合物を含めて処方することができる。
【０３７６】
インダゾール化合物を肺に送達するのに使用できるデバイスの別のタイプは、例えばAradign Corporationから供給される液体スプレーデバイスである。液体スプレーシステムは、液体製剤をエアロゾルにして肺に直接吸入されうるよう、非常に小さいノズル穴を使う。
【０３７７】
好ましい実施形態において、噴霧器デバイスは、インダゾール化合物を肺に送達するのに使用される。噴霧器は、例えば容易に吸入され得る微粒子を形成する超音波エネルギーを使うことにより液体製剤からエアロゾルを作る（例えばVerschoyleら、British J Cancer, 1999, 80, Supple 2, 96参照、参照により本明細書に組み込まれる）。噴霧器の例として、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(Armerら、米国特許第5,954,047号；van der Lindenら、米国特許第5,950,619号明細書；van der Lindenら、米国特許第5,970,974号、参照により本明細書に組み込まれる)、Aventis及びBatelle Pulmonary Therapeuticsにより供給されるデバイスが挙げられる。本発明の吸入される化合物、噴霧器デバイスで送達される化合物は、気道・消化器の癌（Engelikeら、American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif.のPoster 342, 2000年4月1-5日）及び肺癌(Dahlら、American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif.のPoster 524, 2000年4月1-5日)の治療用として現在研究中である。
【０３７８】
特に好ましい実施形態において、エレクトロハイドロダイナミック（「EHD」）エアロゾルデバイスが、インダゾール化合物を肺に供給するのに使用される。EHDエアロゾルデバイスは薬剤液又は懸濁液をエアロゾルにする電気エネルギーを使用する（例えばNoakesら、米国特許第4,765,539号；Coffee、米国特許第4,962,885号；Coffee、PCT出願WO94/12285；Coffee、PCT出願WO94/14543;Coffee、PCT出願WO95/26234、Coffee、PCT出願WO95/26235、Coffee、PCT出願WO95/32807を参照、これらは参照により本明細書に組み込まれる）。本発明の製剤の化合物の電気化学的性質は、EHDエアロゾルデバイスで肺にこの薬剤を送達するときに最大限にするための重要なパラメーターであり、このような最適化は当業者により日常的に行われる。EHDエアロゾルデバイスは、既存の肺送達技術よりももっと効率的に薬剤を肺に送達できる。インダゾール化合物の肺内送達の他の方法は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
【０３７９】
噴霧器、液体スプレーデバイスおよびEHDエアロゾルデバイスで使用するのに適切な液体薬物製剤は、一般的に、製薬上許容できる担体とインダゾール化合物を含む。好ましくは、製薬上許容できる担体は、アルコール、水、プロエチレングリコール又はペルフルオロカーボン等の液体である。インダゾール化合物の液体又は懸濁液のエアロゾル特性を変えるために、任意に別の材料を添加してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体である。エアロゾルデバイスに使用するのに適切な液状薬剤または懸濁液を製剤する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Biesalski、米国特許第5,112,598号；Biesalski、米国特許第5,556,661号を参照、これらは参照によって本明細書に組み込まれる）。また、インダゾール化合物は、例えばココアバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含む、坐薬又は停留浣腸等の直腸又は膣用組成物に製剤することができる。
【０３８０】
既に説明した製剤の他に、インダゾール化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。このような長く作用する製剤は、移植によって（例えば皮下又は筋肉内に）あるいは筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物を適切なポリマー原料又は疎水性原料（例えば、許容できる油の乳液として）又はイオン交換樹脂、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤することができる。
【０３８１】
あるいは、別の製薬デリバリーシステムを用いることができる。リポソーム及び乳剤は、インダゾール化合物を送達するのに使用できる運搬ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒も、通常、重大な毒性を代償とするが、用いることができる。また、インダゾール化合物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態において、ポンプを使用できる（以下を参照のこと、Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwaldら、Surgery, 1980, 88, 507; Saudekら、N. Engl. J Med, 1989, 321, 574）。別の実施形態において、ポリマー原料を使用できる（Medical Applications of Controlled Release, Langer及びWise(編)、CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen及びBall(編)、Wiley, New York (1984); Ranger 及びPeppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; また、以下を参照のこと、Levyら、Science 1985, 228, 190; Duringら、Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howardら、1989、J. Neurosurg. 71, 105）。更に別の実施形態において、制御放出システムを、本発明の化合物のターゲット、例えば肺の近傍に配置することができ、従って全身投与量の一部分のみを必要とする（例えばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115(1984)を参照されたい）。また他の制御放出システムが使用できる（例えばLanger, Science, 1990, 249, 1527を参照されたい）。
【０３８２】
本発明に包含される粘膜用剤形を提供するのに使用できる、適切な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の原料は、製薬業界において当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が投与される特定の部位または方法に依存する。そのことを考慮に入れて、一般的な賦形剤として、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱物油及びそれらの混合物が挙げられ、これらは非毒性で製薬上許容できる。このような追加成分の例は、当業界で周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０３８３】
また、医薬組成物又は剤形のpH、又はその医薬組成物又は剤形が適用される組織のpHを調節して、１種類以上の活性成分の送達を改善することができる。同様に、溶剤担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して、送達を改善することができる。また、ステアレート等の化合物を医薬組成物又は剤形に添加して送達を改善できるように、１種類以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることができる。この際、ステアレートは、その製剤において脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進剤又は浸透増進剤としての機能を果たすことができる。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性を更に調節することができる。
【０３８４】
本発明は、本発明の幾つかの態様の説明を意図する実施例において開示される具体的な実施形態による範囲に制限されるものではなく、機能的に同等である実施形態も、本発明の範囲内である。本明細書で示され説明される変更の他に、実際に、本発明の様々な変更が当業者に明らかであろうが、それらは特許請求の範囲内に含まれる。
【０３８５】
１つ以上の水素原子又はメチル基を、このような有機化合物の許容された簡単な表記法と記載された整合性のある構造から削除できること、及び有機化学の当業者は容易にその存在を認識するであろうことに注意すべきである。
【実施例】
【０３８６】
5.  実施例
実施例1
3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化２７】
2007511618.tif 000041
【０３８７】
A  3-エトキシナフタレン-ボロン酸
テトラヒドロフランに溶解した2-ブロモ-6-エトキシナフタレン(0.492g、1.96mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で調製した。この溶液を-78℃に冷やし、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(1.49ml、1.6M)を滴下した。反応物を、1時間、-78℃で攪拌し、次いで、ホウ酸トリメチル(0.621g、5.97mmol)を添加した。反応物を、1時間、-78℃で攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(3ml)を添加し、この混合物を室温で温めた。混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、固体を真空オーブンで乾燥して、標記化合物(388mg、92%の収率)を得た。
【０３８８】
B  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、3-エトキシナフタレン-ボロン酸(382mg、1.77mmol、1.2当量)、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.414g、1.35mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセン]/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.110g、0.135mmol)を、粉末のリン酸カリウム(2.87g、13.5mmol)、無水1,2-ジメトキシエタン(30ml)、および水(lml)と一緒に入れた。この混合物を、16時間還流した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。得られた溶液を、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、0.357gの黄色固体を得た。メタノール(50ml)、テトラヒドロフラン(10ml)、および塩酸水溶液(50ml、6N)を、この固体に添加し、混合物を室温で、48時間攪拌した。ジオキサン(1Oml)を添加し、混合物を、45-60℃で、6時間加熱した。この有機溶媒の大部分を、ロータリーエバポレータで留去した。水(50ml)を加え、この固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥して、標記化合物(２工程で0.254g、55%の収率)を得た。
【０３８９】
2007511618.tif 000042
【０３９０】
C  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド
3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(335mg、1.07mmol)、エタノール(10.5ml)、水酸化ナトリウム水溶液(1.75ml、6.0N)、および30%の過酸化水素水(5ml)の混合物を、40℃で、90分間加熱した。反応混合物を、水(100ml)で希釈し、塩酸水溶液(10ml、3N)で酸性にした。この固体を、濾過し、真空オーブンにて乾燥して、標記化合物(332mg、94%の収率)を得た。
【０３９１】
2007511618.tif 000043
【０３９２】
D  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド(331mg、1.0mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50ml)の混合物を、80℃で、16時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、濃縮物に、氷酢酸(30ml)および無水ヒドラジン(1.75ml)を加えた。反応混合物を、少なくとも30分間攪拌し、次いで、水(150ml)で希釈した。この固体を、濾過し、真空オーブンにて乾燥して、257mgを得た。分取HPLCにて精製し、標記化合物(168mg、47%の収率)を単離した。
【０３９３】
2007511618.tif 000044
【０３９４】
実施例2
3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾールの合成
【化２８】
2007511618.tif 000045
【０３９５】
A  6-ブトキシナフタレン-2-ボロン酸
テトラヒドロフランに溶解した2-ブロモ-6-ブトキシナフタレン(0.492g、1.76mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で調製した。この溶液を-78℃に冷やし、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(1.49ml、1.6M)を、滴下した。この反応物を、1時間、-78℃にて攪拌し、次いで、ホウ酸トリメチル(0.621g、5.97mmol)を加えた。この反応物を、1時間、-78℃にて攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(3ml)を加え、この混合物を、室温にまで温めた。混合物を、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、固体を、真空オーブンにて乾燥して、標記化合物(0.397g、92%の収率)を得た。
【０３９６】
B  3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、6-ブトキシナフタレン-2-ボロン酸(0.396g、1.62mmol、1.2当量)、3-ブロモ-l-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.414g、1.35mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセン]錯体を、ジクロロメタン(1:1)(0.110g、0.135mmol)、粉末のリン酸カリウム(2.87g、13.5mmol)、無水1,2-ジメトキシエタン(30ml)、および水(lml)と一緒に入れた。この混合物を、16時間還流した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。得られた溶液を、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて、0.357gの黄色固体を得た。メタノール(50ml)、テトラヒドロフラン(10ml)、および塩酸水溶液(50ml、6N)を、この固体に加えて、混合物を、室温で、48時間攪拌した。ジオキサン(10ml)を添加し、この混合物を、45-60℃にて、6時間攪拌した。有機溶媒の大部分を、ロータリーエバポレータにて留去した。水(50ml)を加え、固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥して、標記化合物(２工程にて0.254g、55%の収率)を得た。
【０３９７】
2007511618.tif 000046
【０３９８】
C  3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド
3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(253mg、0.741mmol)、エタノール(10.5ml)、水酸化ナトリウム水溶液(1.75ml、6.0N)、および30%の過酸化水素水(5ml)の混合物を、40℃にて90分間加熱した。反応混合物を、水(100ml)で希釈し、塩酸水溶液(10ml、3N)にて酸性にした。固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥して、標記化合物(0.250g、94%の収率)を得た:
2007511618.tif 000047
【０３９９】
D  3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(lH-(1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
3-(6-ブトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド(250mg、0.696mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50ml)の混合物を、80℃にて16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、濃縮物に氷酢酸(30ml)および無水ヒドラジン(1.75ml)を加えた。反応混合物を、少なくとも30分間攪拌し、次いで、水(150ml)で希釈した。この固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥して、257mgの粗生成物を得て、分取HPLCにて精製して、標記化合物(134mg、50%の収率)を得た。
【０４００】
2007511618.tif 000048
【０４０１】
実施例3
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化２９】
2007511618.tif 000049
【０４０２】
フラスコに、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(300mg、0.79mmol)、メタノール(10mL)、およびトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)を入れた。10分後、ヒドラジド(233mg、3.15mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)を加え、混合物を、90℃にて、18時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(81mg、29%)を得た。
【０４０３】
2007511618.tif 000050
【０４０４】
実施例4
5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３０】
2007511618.tif 000051
【０４０５】
A  4-フルオロ-3-[(フルオロフェニル)-ヒドロキシメチルl-ベンゾニトリル
THF(250mL)の入ったフラスコにLDAを加え、-78℃に冷却した。THF(55mL)に溶解したp-フルオロベンゾニトリル(15.5g、128mmol)の溶液を、冷却した混合物に滴下した。20分後、THF(100mL)に溶解した6-メトキシ-2-ナフトアルデヒド溶液を滴下した。10分後、反応混合物を周囲温度にゆっくり温めた。水(20mL)を加えて、THFを蒸発した。エーテル(200mL)を加えて、層を分配した。エーテル層を5%のHCl水溶液(2x100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgS04)、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（5%から20%の勾配）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、純粋な標記化合物(11.2g、57%)を得た:
2007511618.tif 000052
【０４０６】
B  4-フルオロ-3-(4-フルオロベンゾイル)-ベンゾニトリル
フラスコに、4-フルオロ-3-[(フルオロフェニル)-ヒドロキシメチル]-ベンゾニトリル(1.75g、5,71mmol)、ジクロロメタン(90mL)、およびピリジニウムクロロクロメート(1.29g、5.99mmol)を入れた。混合物を40℃にて、3時間加熱した後、溶媒を蒸発した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物(1.59g、91%)を得た。
【０４０７】
2007511618.tif 000053
【０４０８】
C  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、4-フルオロ-3-(4-フルオロベンゾイル)-ベンゾニトリル(7.00g、22.9mmol)、THF(250mL)およびヒドラジン一水和物(5.74g、115mmol)を入れた。混合物を、周囲温度にて4時間攪拌した後、水(300mL)を添加し、沈殿物を濾過し、水にて洗浄し、乾燥して、標記化合物(6.6g、96%)を得た:
2007511618.tif 000054
【０４０９】
D  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
フラスコに、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(6.4g、21.4mmol)およびエタノール(650mL)を入れた。HCl(g)を、攪拌溶液を介して、飽和状態まで泡立てた。18時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリーにした。固体生成物を濾過し、過剰のジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を乾燥して、標記化合物をHCl塩(6.2g、76%)として得た:
2007511618.tif 000055
【０４１０】
E  5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール
フラスコに、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(200mg、0.52mmol)、メタノール(10mL)、およびトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)を入れた。10分後、ヒドラジド(244mg、2.10mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)を添加し、混合物を90℃にて、18時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(76mg、37%)を得た。
【０４１１】
2007511618.tif 000056
【０４１２】
実施例5
3-ナフタレン-2-イル-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾールの合成
【化３１】
2007511618.tif 000057
【０４１３】
A  4-フルオロ-3-(ヒドロキシル-ナフタレン-2-イル-メチル)-ベンゾニトリル
4-フルオロベンゾニトリル(3.00g、24.8mmol)、2-ナフトアルデヒド(3.44g、27.3mmol)、および2Mのリチウムジイソプロピルアミド(13.6mL、27.3mmol)を用いて、実施例7、工程Aの手順にて、標記化合物(2.18g、32%の収率)を調製した。
【０４１４】
2007511618.tif 000058
【０４１５】
B  4-フルオロ-3-(ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-(ヒドロキシル-ナフタレン-2-イル-メチル)-ベンゾニトリル(2.18g、7.8mmol)、ジメチルスルホキシド(1.40mL、19.6mmol)、オキサリルクロリド(0.85mL、9.8mmol)、およびトリエチルアミン(6.20ml、44.5mmol)を用いて、実施例6、工程Dの手順にて、標記化合物(0.75g、35%の収率)を調製した。
【０４１６】
2007511618.tif 000059
【０４１７】
C  3-ナフタレン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
4-フルオロ-3-(ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル(0.75g、2.7mmol)およびヒドラジン一水和物(lOmL)を用いて、実施例4、工程Cの手順にて、標記化合物(0.48g、65%の収率)を調製した。
【０４１８】
2007511618.tif 000060
【０４１９】
D  3-ナフタレン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-ナフタレン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0.48g、1.8mmol)を用いて、実施例4、工程Dの手順にて、標記化合物(0.48g、70%の収率)を調製した。
【０４２０】
2007511618.tif 000061
【０４２１】
E  3-ナフタレン-2-イル-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
3-ナフタレン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.48g、1.3mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.21g、1.5mmol)、および4.63Mのナトリウムメトキシド(0.53mL、2.5mmol)を用いて、実施例4、工程Eの手順にて、標記化合物(0.04g、8%の収率)を調製した。
【０４２２】
2007511618.tif 000062
【０４２３】
実施例6
3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３２】
2007511618.tif 000063
【０４２４】
A  6-エトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル
50mLのDMFにて溶解した6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(5.0g、20mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.597g、4.32mmol)を添加した。20分後、室温にて、ブロモエタン(6.0mL、80mmol)を加えた。混合物を、90℃にて一晩加熱した。この溶媒を、減圧下で留去し、粗生成物を、酢酸エチルと水に分配した。この物質を、次の工程に、さらに精製することなく用いた:
2007511618.tif 000064
【０４２５】
B  6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-メタノール
水素化アルミニウムリチウム(4.55g、120mmol)を、固体として、-78℃にて冷却した無水THF(300mL)に加えた。  6-エトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(20mmol)を、THF(100mL)の溶液としてこの懸濁液に滴下した。反応物を室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応物を水にて急冷し、粗物質を酢酸エチルにて抽出した。生成物(3.752g、93%の収率)を、さらに精製することなく用いた:
2007511618.tif 000065
【０４２６】
C  6-エトキシ-ナフタレン-2-カルバルデヒド
ジクロロメタン(100mL)中のピリジニウムクロロクロメート(PCC)およびモレキュラーシーブを入れた丸底フラスコに、0℃にて、6-(エトキシ-ナフタレン-2-イル)-メタノール(4.0g、20mmol)の溶液を加えた。反応物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(9:1のヘキサン/酢酸エチル)にて精製した(2.5g、62%の収率):
2007511618.tif 000066
【０４２７】
D  (6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-[2-フルオロ-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-メタノン
6.25mLのLDA市販溶液(ヘキサン中の2.0M)に、THF(2mL)に溶解した4-フルオロベンゾニトリル(1.4g、11mmol)の溶液を加えた。脱プロトン化反応物を、低温にて、30分間攪拌した後、4-フルオロ-ベンゾニトリル6-エトキシ-ナフタレン-2-カルバルデヒド(2.5g、12.5mmol)を、THF(1.6mL)の溶液として加えた。反応混合物を、低温にて1時間、攪拌し、2時間、室温で温めた。次いで、反応物を、氷で急冷した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。この物質を、ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製した(3.52g、34%の収率)。
【０４２８】
2mLのジクロロメタン中にDMSO(0.58mL、8.25mmol)を加えた。-78℃にて冷却後、オキサリルクロリド(0.356mL、4mmol)、次いで、3-[(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヒドロキシ-メチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル(1.2g、3.75mmol)の懸濁液を加えた。15分後、トリエチルアミン(2.62mL、18.7mmol)を加えた。低温にて30分後、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。後処理(セライト濾過および濃縮)後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにて精製した(0.5g、42%の収率):
2007511618.tif 000067
【０４２９】
E  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
トルエン(6mL)に縣濁させた3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-4-フルオロ-ベンゾニトリル(0.5g、1.6mmol)のスラリーに、ヒドラジン一水和物(0.1mL、3.5mmol)を加えた。反応混合物を、58℃で、一晩加熱した。溶媒を、減圧下で留去し、粗物質を、分取HPLCにて精製した(0.440g、88%の収率):
2007511618.tif 000068
【０４３０】
F  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
20 mLのエタノールに溶解した3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.440 g、1.4 mmol)の溶液を調製し、-78℃に冷却し、その後HClガスで15分間泡立てた。次いで、反応温度を室温に温めて、一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中で粉末化した後、濾別して、真空下で乾燥した(0.418 g、69%の収率):
2007511618.tif 000069
【０４３１】
G  3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチルL-lN-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
密封管内に調製したメタノール(5 mL)中の3-(6-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.200g、0.56 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.56 mL、11.2 mmol)、次いで、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.320g、2.24 mmol)を加えた。反応混合物を95℃で3時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、粗混合物を、分取HPLC(20-100%のアセトニトリル-H20-0.1%のTFA,Rt 9.9分)で精製して、標記化合物(0.065g、26%の収率)を得た。
【０４３２】
2007511618.tif 000070
【０４３３】
実施例7
6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-オールの合成
【化３３】
2007511618.tif 000071
【０４３４】
A  4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル-ベンゾニトリル
LDAの溶液を、2.32 mLの無水THFに溶解したジイソプロピルアミン(0.83 mL、5.9 mmol)およびn-ブチルリチウム(2.25 mL、2.4 M)から低温で、調製した。THF(2 mL)に溶解した4-フルオロベンゾニトリル(0.59 g、4.9 mmol)の溶液を、in situで生成させたLDA溶液にゆっくり加えた。脱プロトン化反応を、低温で、30分間攪拌し、その後、6-メトキシ-2-ナフトアルデヒド(1.0 g、5.4 mmol)を、THF(1.6 mL)の溶液として加えた。反応混合物を、低温で、1時間攪拌し、室温で2時間温めた。次いで、反応物を氷で急冷した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、Na2S04で乾燥した。物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、7:3の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した(0.440 g、29%の収率)。
【０４３５】
ジクロロメタン中のピリジニウムクロロクロメート(PCC)のスラリーを、60 mLの溶媒中で調製した。モレキュラーシーブを加えた。3-[(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヒドロキシ-メチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル(6.08 g、19.8 mmol)を、この混合物に、20 mLのTHF溶液として加えた。反応混合物は、黒色になり、室温で、18時間攪拌した(反応の完結をLC-MSによってモニターした)。粗混合物を、セライト濾過し、物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、8:2ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した(4.54 g、75%の収率):
2007511618.tif 000072
【０４３６】
B  4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル
ジクロロメタン(350 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-4-フルオロ-ベンゾニトリル(3.976 g、0.013 mmol)の溶液を、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(12.28 mL、0.13 mmol)をゆっくり加えた。反応物を、室温で一晩攪拌した。反応物を、氷で急冷し、NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、7:3のヘキサン/酢酸エチル)で精製した(2.5 g、66%の収率):
2007511618.tif 000073
【０４３７】
C  3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
トルエン(2.5 mL)中の4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリルのスラリーに、ヒドラジン一水和物(0.07 mL、0.69mmol)を加えた。反応混合物を、58℃で、一晩加熱した。溶媒を減圧下で留去し、粗物質を、分取HPLCにて精製した(0.130 g、68%の収率):
2007511618.tif 000074
【０４３８】
D  3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(60 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0130 g、0.45 mmol)の溶液を調製し、-78℃に冷却した後、HClガスで15分間泡立てた。次いで、反応温度を室温にまで温め、一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中で粉末化した後、濾別して、真空下で乾燥した(0.200 g、定量的):
2007511618.tif 000075
【０４３９】
E  6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-オール
密封管内で調製したメタノール(5 mL)中のイミド酸エステル(3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.7 mL、12 mmol)、次いで、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジドを加えた。反応混合物を95℃で、3時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、粗混合物を、分取HPLC(20-80%のアセトニトリル-水)にて精製して、標記化合物(0.0088g、4%の収率)を得た。
【０４４０】
2007511618.tif 000076
【０４４１】
実施例8
6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
【化３４】
2007511618.tif 000077
【０４４２】
A  6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル
エタノール(5 mL)に溶解した6-(5-エトキシカルボンイミドイル-1H-インダゾール-3-イル)-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステルの2塩酸塩(500 mg、1.1 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(620 mg、4.3 mmol)、およびトリエチルアミン(2.2 mL、15.8 mmol)の溶液を、密閉反応フラスコ中で、100℃の油浴下で、一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-70%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(131 mg、26%)を得た。
【０４４３】
2007511618.tif 000078
【０４４４】
B  6-(5-エトキシカルボンイミドイル-lH-インダゾール-3-イル)-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(40 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(500.0 mg、1.2 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(500 mg、93%)として得た。
【０４４５】
2007511618.tif 000079
【０４４６】
C  6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イルl-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル
DMFに溶解した6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(2 g、7.2 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.8 g、7.1 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体(1:1)(0.6 g、0.73 mmol)、および酢酸カリウム(2.1 g、21.4 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ中で、85℃の油浴にて、3時間加熱した。この反応混合物に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例161Dを参照のこと)(2.0 g、6.5 mmol)およびリン酸カリウム(4.5 g、21.2 mmol)を加えて、この溶液を、再び、一晩加熱した。この冷却した溶液をセライト濾過して、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4のEtOAc:ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.02 g、73%)を得た。
【０４４７】
2007511618.tif 000080
【０４４８】
D  6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル
エタノール(100 mL)に溶解した6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸(5.5 g、21.9 mmol)および硫酸(lmL、触媒)の溶液を、一晩、加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、過剰のエタノールを減圧下で留去した。得られた固体をCH2Cl2中に取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(5.75 g、94%)を得た。
【０４４９】
2007511618.tif 000081
【０４５０】
実施例9
3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３５】
2007511618.tif 000082
【０４５１】
A  6-メトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸
THF(130 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(10.0 g、42.9 mmol)の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(94.4 mmol)を加え、45分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(14.4 mL、129 mmol)を加えて、さらに45分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を添加し、混合物を、周囲温度に温めた。水(40 mL)を加えて層を分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(7.55 g、87 %)を得た。
【０４５２】
B  3-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137に記載の実施例149 C、2.00 g、6.53 mmol)および6-メトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸(1.84 g、9.80 mmol)からWO 02/10137の実施例149 Dに記載のように、標記化合物を調製した:
2007511618.tif 000083
【０４５３】
C  3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、3-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.91 g、2.46 mmol)、20%のNaOH水溶液(10 mL)、および3 mLのTHFを入れた。攪拌した混合物を、0℃に冷却して、クロロジフルオロメタンで飽和したTHF(15 mL)の冷却溶液を滴下した。反応混合物を、周囲温度に温め、24時間攪拌した。水(25 mL)を加えてTHFを減圧下で留去した。水層を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(282 mg、27 %)を得た:
2007511618.tif 000084
【０４５４】
D  3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
フラスコに、3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(6.4g、21.4 mmol)およびエタノール(650 mL)を入れた。HCl(g)を、攪拌溶液を介して、飽和状態まで泡立てた。18時間後、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリーにした。固体生成物を濾過し、過剰のジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を乾燥して、標記化合物を、HCl 塩(245 mg、96 %)として得た:
2007511618.tif 000085
【０４５５】
E  3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
フラスコに、3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(200 mg、479 mmol)、メタノール(10 mL)、およびトリエチルアミン(1.46 mL、10.5 mmol)を入れた。10分後、ヒドラジド(WO02/10137の実施例422 Aにて調製、274 mg、1.91 mmol)を添加し、混合物を90℃で、18時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(86.3 mg、39 %)を得た:
2007511618.tif 000086
【０４５６】
実施例10
3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３６】
2007511618.tif 000087
【０４５７】
A  3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルlH-インダゾール
メタノール(6 mL)に溶解した 3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(460 mg、1.1mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(650 mg、4.5mmol)、およびトリエチルアミン(3.2 mL、23.0 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴で、一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-70%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(200.2 mg、43%)を得た。
【０４５８】
2007511618.tif 000088
【０４５９】
B  3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(65 mL)に溶解した3-[6-フルオロ-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(500 mg、1.3 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(472.9 mg、86%)として得た。
【０４６０】
2007511618.tif 000089
【０４６１】
C  3-[6-フルオロ-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(20 mL)に溶解した2-ブロモ-6-フルオロ-ナフタレン(1.2 g、5.3 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.35 g、5.3mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.43 g、0.53 mmol)、および酢酸カリウム(1.57 g、16.0 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、85℃の油浴にて、2時間加熱した。この反応混合物に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例161Dを参照のこと)(1.47 g、4.8 mmol)およびリン酸カリウム(3.4 g、16.0 mmol)を加えて、溶液を、再び、一晩加熱した。冷却した溶液をセライト濾過して、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。この濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3のEtOAc:ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.1 g、56%)を得た。
【０４６２】
2007511618.tif 000090
【０４６３】
実施例11
6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルアミドの合成
【化３７】
2007511618.tif 000091
【０４６４】
A  6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルアミド
メタノール(5 mL)に溶解した3-(6-エチルカルバモイル-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(365 mg、0.8 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(460 mg、3.2 mmol)、およびトリエチルアミン(2.2 mL、15.8 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、この粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。この有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(65.0 mg、18%)を得た。
【０４６５】
2007511618.tif 000092
【０４６６】
B  3-(6-エチルカルバモイル-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(40 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルアミド(350.0 mg、0.82 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を、淡黄色固体(373.3 mg、99%)として得た。
【０４６７】
2007511618.tif 000093
【０４６８】
C  6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イルl-ナフタレン-2-カルボン酸エチルアミド
DMF(30 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(600 mg、1.5 mmol)、HOBT(250 mg、1.9 mmol)、EDCI(350 mg、1.8 mmol)、およびエチルアミン(THF中の2M、0.9 mL、1.8 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を水中に注いで、濾過して白色固体を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%のメタノール)にて精製して、標記化合物(387 mg、60%)を得た。
【０４６９】
2007511618.tif 000094
【０４７０】
D  6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸
DMF(20 mL)に溶解した6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(2 g、7.2 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.8 g、7.1 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.6 g、0.73 mmol)、および酢酸カリウム(2.1 g、21.4 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ中で、85℃の油浴にて、3時間加熱した。この反応混合物を、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.0 g、6.5 mmol、国際公開番号:WO 02/10137、実施例161Dに記載のように調製)およびリン酸カリウム(4.5 g、21.2 mmol)に加えて、溶液を、再び、一晩加熱した。冷却した溶液をセライト濾過して、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。この濾液を水およびブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4のEtOAc:ヘキサン)にて精製して6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(1.02 g、73%)を得た。
【０４７１】
2007511618.tif 000095
【０４７２】
THF(150 mL)および水(20 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(1.5 g、3.5 mmol)およびリチウムヒドロキシド一水和物(0.6 g、14.3 mmol)の溶液を、室温で、約 96時間攪拌した。次いで、過剰のTHFを減圧下で留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、乾燥して、標記化合物(1.4 g、100%)を得た。
【０４７３】
2007511618.tif 000096
【０４７４】
実施例12
3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３８】
2007511618.tif 000097
【０４７５】
A  2-ブロモ-6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン
フラスコに、6-ブロモ-2-ナフトール(5.0 g、21.5 mmol)およびDMF(125 mL)を入れた。NaH(257 mg、鉱油中60 %の分散、6.44 mmol)、次いで、DMF(25 mL)に溶解した1-クロロ-3-メチルブタン(3.1 mL、25.7 mmol)の溶液を加えた。フラスコ内容物を55℃で、24時間加熱して、その後、混合物を濃縮した。溶離液としてヘキサン中20 %の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(5.81 g、92 %)を得た:
2007511618.tif 000098
【０４７６】
B  6-イソブトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸
THF(130 mL)に溶解した2-ブロモ-6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン(4.10g、14.0 mmol)の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(16.8 mmol)を添加し、45分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(4.7 mL、42.0 mmol)を添加し、さらに45分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を添加し、混合物を周囲温度に温めた。水(40 mL)を加えて、層を分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(3.54 g、98 %)を得た。
【０４７７】
2007511618.tif 000099
【０４７８】
C  3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物(1.22 g、50 %)を、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137の実施例149 C、573 mg、1.87 mmol)および6-イソブトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸(725 mg、2.81 mmol)から、WO 02/10137の実施例149 Dに記載のように調製した:Rf= 0.22(9:1のヘキサン/酢酸エチル)。
【０４７９】
D  3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
フラスコに、3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(3.31 g、12.5 mmol)およびエタノール(650 mL)を入れた。HCl(g)を、攪拌溶液を介して、飽和状態まで泡立てた。18時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリーにした。固体生成物を濾過し、過剰のジエチルエーテル洗浄した。生成物を乾燥して、標記化合物をHCl 塩(5.03 g、92 %)として得た。
【０４８０】
2007511618.tif 000100
【０４８１】
E  3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
フラスコに、3-[6-(3-メチルブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(800 mg、1.83 mmol)、メタノール(10 mL)、およびトリエチルアミン(1.46 mL、10.5 mmol)を入れた。10分後、国際公開番号WO 02/10137(1.05 g、7.31 mmol)の実施例422 Aに記載のように調製したヒドラジドを加えて、混合物を、90℃、18時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(136 mg、15 %))を得た。
【０４８２】
2007511618.tif 000101
【０４８３】
実施例13
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化３９】
2007511618.tif 000102
【０４８４】
A  ピペリジン-1-イル-酢酸エチルエステル
ピペリジン(1.72 g、20.2 mmol)およびブロモ酢酸メチル(2.95 g、19.3 mmol)を用いて、標記化合物(1.01 g、32 %)を、実施例20、工程Aに記載のように調製した:Rf = 0.6(酢酸エチル)。
【０４８５】
B  ピペリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド
ピペリジン-1-イル-酢酸エチルエステル(1.00 g、6.36 mmol)、エタノール(20 mL)およびヒドラジン(224 mg、7.00 mmol)の溶液を、90℃、18時間攪拌した。混合物を、濃縮し、乾燥して、標記化合物(0.94 g、94 %)を得た。Rf = 0.8(酢酸エチル)。
【０４８６】
C  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5(5-ピペリジン-1-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物(57 mg、27 %)を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(186 mg、488 mmol)およびピペリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(307 mg、1.95 mmol)から実施例12、工程Eに記載のように調製した。
【０４８７】
2007511618.tif 000103
【０４８８】
実施例14
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化４０】
2007511618.tif 000104
【０４８９】
A  モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド
モルホリノ酢酸メチル(2.43g、15.3 mmol)、エタノール(20 mL)およびヒドラジン(0.53mL、16.8 mmol)の溶液を、90℃、18時間攪拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、標記化合物(2.30g、95%)を得た。
【０４９０】
2007511618.tif 000105
【０４９１】
B  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物(481mg、42%)を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.0 g、2.62 mmol)およびモルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(1.67g、10.5mmol)から、実施例13、工程Eにて調製した。
【０４９２】
2007511618.tif 000106
【０４９３】
実施例15
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-メチルピロリジン-1-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化４１】
2007511618.tif 000107
【０４９４】
A  (2-メチルピロリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
THF(10 mL)に溶解した2-メチルピロリジン(ラセミ化合物、876 mg、10.3 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.5 mL、3.59 mmol)およびブロモ酢酸メチル(1.57 g、10.3 mmol)を滴下した。18時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(0.76 g、47 %)を得た:
2007511618.tif 000108
【０４９５】
B  (2-メチルピロリジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド
標記化合物(1.49 g、97 %)を、(2-メチルピロリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル(1.54 g、9.80 mmol)を用いて、実施例13、工程Bに記載のように調製した。
【０４９６】
C  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-メチルピロリジン-1-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
化合物 22(56.0 mg、23 %)を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(216 mg、0.57 mmol)および(2-メチルピロリジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド(356 mg、2.27 mmol)から、実施例13、工程Eに記載のように調製した。生成物をラセミの混合物として得た。
【０４９７】
2007511618.tif 000109
【０４９８】
実施例16
5-(5-シクロペンチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾールの合成
【化４２】
2007511618.tif 000110
【０４９９】
メタノール(5ml)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.330g、0.789 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例423Bに記載のように調製)の溶液に、シクロペンタンカルボン酸ヒドラジド(0.404g、3.16 mmol)、次いで、トリエチルアミン(2.2ml、15.8 mmol)を添加した。反応物を、100℃で、密閉した圧力容器中に、2.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、HPLCにて精製して、標記化合物(195mg、60%)を得た。
【０５００】
2007511618.tif 000111
【０５０１】
実施例17
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化４３】
2007511618.tif 000112
【０５０２】
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール
標記化合物(640 mg、28%の収率)を、1-ピロリジンプロパン酸ヒドラジド(1.64 g、10.4mmol)を用いて、実施例16に記載のように調製した。
【０５０３】
2007511618.tif 000113
【０５０４】
実施例18
3-(-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化４４】
2007511618.tif 000114
【０５０５】
A  3-(-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(l-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール
メタノール(30 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(2 g、4.8 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例423Bに記載のように調製)、(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-酢酸ヒドラジド(3.2 g、18.7mmol)、およびトリエチルアミン(13.4 mL、96.1 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(110 mg、5%)を得た。
【０５０６】
2007511618.tif 000115
【０５０７】
B  (1-メチル-ピペリジン4-イル)-酢酸ヒドラジド
エタノール(20 mL)に溶解した(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-酢酸エチルエステル(4.5 g、24.3 mmol)およびヒドラジン(0.9 mL、28.7 mmol)の溶液を、密閉したフラスコ内で100 ℃の油浴にて、48時間加熱した。次いで、この溶液を蒸発乾固して、標記化合物(4.6 g、99%)を得た。
【０５０８】
2007511618.tif 000116
【０５０９】
実施例19
(5-{3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキサ-2,4-ジエニリデン)-1-ビニル-プロペニル]-lH-インダゾール-5-イル}-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-メタノールの合成
【化４５】
2007511618.tif 000117
【０５１０】
(5-{3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキサ-2,4-ジエニリデン)-1-ビニル-プロペニル]-lH-インダゾール-5-イル}-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-メタノール
密封管内にて、3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキサ-2,4-ジエニリデン)-1ビニル-プロペニル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.330 mg、0.8 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例423Bに記載のように調製)を、メタノール(7 mL)中で縣濁した。トリエチルアミン(2.23 mL、16.0 mmol、20 当量)次いで、2-ヒドラジノ-プロプ-2-エン-オール(0.288 mg、3.2 mmol、4 当量)を加えた。反応混合物を、窒素下にて入れ、95℃で、3時間加熱した(反応をLC-MSにてモニターした)。粗混合物を、分取HPLC(水中20-65%のアセトニトリル)にて精製し、標記化合物を、その遊離塩基(0.045 g、15%の収率)として単離した。
【０５１１】
2007511618.tif 000118
【０５１２】
実施例20
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-[5-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化４６】
2007511618.tif 000119
【０５１３】
A  2-ピロリジン-1-イル-プロピオン酸エチルエステル
THF(10 mL)に溶解したピロリジン(20.0 g、120 mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.5 mL、3.59 mmol)およびメチル2-ブロモプロピオネート(8.52 g、120 mmol)を滴下した。18時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(0.99 g、40 %)を得た。
【０５１４】
2007511618.tif 000120
【０５１５】
B  2-ピロリジン-1-イル-プロピオン酸ヒドラジド
標記化合物(7.52 g、99 %)を、2-ピロリジン-1-イル-プロピオン酸エチルエステル(7.0 g、44.5 mmol)およびヒドラジン(1.54 mL、49.0 mmol)を用いて、実施例13、工程Bに記載のように調製した。
【０５１６】
2007511618.tif 000121
【０５１７】
C  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-5-[5-(l-ピロリジン-1-イル-エチル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール
標記化合物(24.2 mg、7 %)を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(300 mg、0.79 mmol)およびヒドラジン(495 mg、3.14 mmol)から実施例13、工程Eに記載のように調製した。
【０５１８】
2007511618.tif 000122
【０５１９】
実施例21
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化４７】
2007511618.tif 000123
【０５２０】
A  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-[5-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
メタノール(25 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(2.0 g、4.8 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例423Bに記載のように調製)、(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド(3.30 g、19.3mmol)、およびトリエチルアミン(13.3 mL、95.4 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、48 時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去した。最初に、逆相分取HPLC(20-80%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)により精製して、95%の純度の生成物を得た。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)を用いて精製して、標記化合物(125 mg、6%)を99 %を超える純度で得た。
【０５２１】
2007511618.tif 000124
【０５２２】
B  (2-メチル-ピペリジン-イル)酢酸ヒドラジド
エタノール(15 mL)に溶解した(2-メチル-ピペリジン-イル)-酢酸エチルエステル(5.9 g、31.8 mmol)およびヒドラジン(1.2 mL、38.2 mmol)の溶液を、密閉したフラスコ内で、100 ℃の油浴にて、48時間加熱した。次いで、溶液を蒸発乾固して、標記化合物(5.3 g、99%)を得た。
【０５２３】
2007511618.tif 000125
【０５２４】
C  (2-メチル-ピペリジン-イル)-酢酸エチルエステル
THF(150 mL)に溶解したブロモ酢酸エチル(5.6 mL、50.5 mmol)およびトリエチルアミン(7.0 mL、50.2 mmol)の溶液に、2-メチルピペリジン(5.9 mL、50.2 mmol)を加えた。48 時間攪拌後、過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(5.6 g、60%)を得た。
【０５２５】
2007511618.tif 000126
【０５２６】
実施例22
5-[5-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾールの合成
【化４８】
2007511618.tif 000127
【０５２７】
A  5-[5-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール
メタノール(25 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(1.87 g、4.5 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例423Bに記載のように調製)、(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド(3.30 g、17.8mmol)、およびトリエチルアミン(12.5 mL、89.7 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去した。最初は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5-15%のメタノール)を用いて精製して粗生成物を得た。さらに、逆相分取HPLC(20-65%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(243 mg、12%)を得た。
【０５２８】
2007511618.tif 000128
【０５２９】
B  (シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-イル)-酢酸ヒドラジド
エタノール(15 mL)に溶解した(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-イル)-酢酸エチルエステル(3.6 g、18.1 mmol)およびヒドラジン(0.73 mL、23.3 mmol)の溶液を、密閉したフラスコ内で、100 ℃の油浴にて、48時間加熱した。次いで、溶液を蒸発乾固して、標記化合物(3.36 g、99%)を得た。
【０５３０】
2007511618.tif 000129
【０５３１】
C  (シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-イル)-酢酸エチルエステル
THF(100 mL)に溶解したブロモ酢酸エチル(4.9 mL、44.2 mmol)およびトリエチルアミン(6.2 mL、44.5 mmol)の溶液に、シス-2,6-ジメチルピペリジン(5.95 mL、44.2 mmol)を加えた。12時間攪拌後、過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、CH2Cl2中に取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(3.72 g、35%)を得た。
【０５３２】
2007511618.tif 000130
【０５３３】
実施例23
5-(5-アゼパン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾールの合成
【化４９】
2007511618.tif 000131
【０５３４】
A  アゼパン-1-イル-酢酸エチルエステル
THFに溶解したヘキサメチレンイミン(6.0 g、60.6 mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(10.12 g、60.6 mmol)およびトリエチルアミン(8.4 ml、60.6 mmol)を加えた。溶液を、室温で、16時間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮し、5%の炭酸水素ナトリウムおよび塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(10.26 g、93%)を得た。
【０５３５】
2007511618.tif 000132
【０５３６】
B  アゼパン-1-イル-酢酸ヒドラジド
エタノール(130 mL)に溶解したアゼパン-1-イル-酢酸エチルエステル(10.26 g、55.55 mmol)の溶液に、ヒドラジン(2.18 ml、69.45 mmol)を加えた。混合物を、80℃で、18時間攪拌した。溶液のNMRにて生成物の形成を確認した。確認後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物(5.4 g、57%)を得た。
【０５３７】
2007511618.tif 000133
【０５３８】
C  5-(5-アゼパン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール
メタノール(150 mL)に溶解したアゼパン-1-イル-酢酸ヒドラジド(5.33 g、31.18 mmol)を含有する混合物に、5-(5-アゼパン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール(6.0 g、12.47 mmol)およびトリエチルアミン(19 mL、187 mmol)を加えた。この溶液を95℃で、18時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、水および塩化メチレンで抽出した。この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０５３９】
2007511618.tif 000134
【０５４０】
実施例24
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-ピペラジン-Y-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化５０】
2007511618.tif 000135
【０５４１】
A  (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド
標記化合物を、1-ベンジル-4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン(11.79g、44.93 mmol)を用いて、実施例13、工程Bに記載のように調製して、標記化合物(11.2 g、100%)を得た。
【０５４２】
2007511618.tif 000136
【０５４３】
B  5-[5-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール
粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した以外、(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-酢酸ヒドラジド(5.19 g、20.92 mmol)を用いて、標記化合物(6.8g、100%)を、実施例13、工程Cに記載のように調製した。
【０５４４】
2007511618.tif 000137
【０５４５】
C  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピペラジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
酢酸エチル(125 mL)、メタノール(20 mL)および酢酸(10 mL)中の3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピペラジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール(5 g、9.45 mmol)および水酸化パラジウム(40重量％、2.0g)の懸濁液を、水素下、室温で、18時間攪拌した。溶液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られたオイルを分取HPLC(30-80%のアセトニトリル/水、60mL/分)にて精製して、標記化合物(1.5 g、36%)を得た。
【０５４６】
2007511618.tif 000138
【０５４７】
実施例25
1-(4-{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノンの合成
【化５１】
2007511618.tif 000139
【０５４８】
塩化メチレン(40 mL)およびトリエチルアミン(1.12 mL、15.35 mmol)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピペラジン-l-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(1.35 g、3.07 mmol)の溶液に、アセチルクロリド(766 μL、10.74 mmol)を加えた。溶液を、出発物質がLCMSにて確認されなくなるまで、1時間攪拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、得られたオイルを、メタノール(20 ml)およびアンモニウムヒドロキシド(1 mL)にさらし、モノアセチル化生成物のみがLCMSにてみられるまで50℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルにて精製して、標記化合物(60 mg、4.3%)を得た。
【０５４９】
2007511618.tif 000140
【０５５０】
実施例26
C-{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-メチルアミンの合成
【化５２】
2007511618.tif 000141
【０５５１】
A  Tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸エチルエステル
塩化メチレン(100 mL)に溶解したグリシンエチルエステル(5.0 g、35.82 mmol)およびトリエチルアミン(20 mL、143.3 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(19.52 g、89.55 mmol)を添加した。溶液を50℃で、4時間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、(飽和の)炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(5.0 g、69%)を得た。
【０５５２】
2007511618.tif 000142
【０５５３】
B  ヒドラジノカルボニルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
エタノール(75 mL)中のtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸エチルエステル(5.0 g、26.42 mmol)の混合物に、ヒドラジン(2.11 g、66.0 mmol)を添加した。溶液を、90℃、18時間加熱した。プロトンNMRを用いて生成物の形成を測定した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物(5.1 g、>100%)を得た。
【０５５４】
2007511618.tif 000143
【０５５５】
C  {5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-イル]-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタノール(30 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.0 g、2.89 mmol)およびトリエチルアミン(6.0 mL、43.3 mmol)の溶液に、ヒドラジノカルボニルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.64 g、8.69 mmol)を加えた。混合物を、90℃で、18時間、ねじ蓋された反応容器中にて攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(60-90%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(0.183 g、13%)を得た。
【０５５６】
2007511618.tif 000144
【０５５７】
D  C-{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-メチルアミン
エタノール(100 mL)に溶解した{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-イル]-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.793 g、0.1.68 mmol)の氷で冷却した混合物に、塩化水素ガスを加えた。混合物を室温で、２０分間攪拌した。生成物をES-MSにてモニターした。得られた沈殿物を濾過し、ミネラルウォーターおよび大量の塩化メチレンにて抽出した。  有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、標記化合物(0.100 g、16%)を得た。
【０５５８】
2007511618.tif 000145
【０５５９】
実施例27
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化５３】
2007511618.tif 000146
【０５６０】
A  3-ブロモ-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド
エタノール(15 mL)に溶解した3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(5.05 g、16.5 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cに記載のように調製)および水酸化ナトリウム水溶液(6N、3 mL)の溶液を、固体が全て溶解するまで加熱した。過酸化水素(30%の水溶液、5 mL)を滴下し、1時間、周囲温度で攪拌した。混合物を水で希釈し、HCl水溶液で酸性化して、白色沈殿物を得、次いで、濾過し、過剰の水で洗浄した。残渣を乾燥して、標記化合物(4.70 g、88 %)を得た。
【０５６１】
2007511618.tif 000147
【０５６２】
B  3-ブロモ-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(40 mL)に溶解した3-ブロモ-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミド(4.50 g、13.9 mmol)の溶液を、80℃で、２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を、氷酢酸(40 mL)に溶解し、次いで、ヒドラジン(0.70 mL、21.8 mmol)を加えた。混合物を、110 ℃で、２時間加熱した。水(50 mL)を添加し、混合物を、沈殿物が形成するまで室温で攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、標記化合物(3.80 g、79 %)を得た。
【０５６３】
2007511618.tif 000148
【０５６４】
C  3-ブロモ-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(l-トリチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
フラスコに、3-ブロモ-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(2.53 g、7.27 mmol)、ピリジン(30 mL)、トリエチルアミン(1.52 mL、10.9 mmol)およびトリチルクロリド(3.04 g、10.9 mmol)を入れた。12時間、55℃で加熱した後、メタノール(3 mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(30 mL)で溶解し、飽和NaHCO3水溶液にて洗浄した。有機相を乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(4.06 g、95 %)を得た:Rf = 0.85(1:1の酢酸エチル/ヘキサン)。
【０５６５】
D  3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(l-トリチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物(828 mg、32 %)を、3-ブロモ-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(l-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(2.00 g、3.39 mmol)および6-(2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸(1.45 g、5.08 mmol)を用いて、国際公開番号WO 02/10137、実施例149 Dに記載のように調製した:
2007511618.tif 000149
【０５６６】
E  3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(50 mL)に溶解した3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(l-トリチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(0.83 g、1.10 mmol)の溶液を、0℃で、HCl(g)にて飽和した。30分後、混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(38.0 mg、8 %)を得た。
【０５６７】
2007511618.tif 000150
【０５６８】
実施例28
3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化５４】
2007511618.tif 000151
【０５６９】
A  1-[2-(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン
水酸化ナトリウム(5.74 g、144mmol)、水(100 mL)、THF(100 mL)および6-ブロモ-2-ナフトール(8.0 g、35.9 mmol)の溶液を、10分攪拌した。  この混合物に、1-(2-クロロエチル)ピペリジン HCl(9.90 g、53.8 mmol)を加えた。14時間、55℃で攪拌した後、反応物の加熱を止め、層を分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgS04)、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。50 %から100 %の勾配のヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(4.35 g、36 %)を得た:
2007511618.tif 000152
【０５７０】
B  6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸
標記化合物(3.66 g、97 %)を、1-[2-(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン(4.20 g、12.6 mmol)を用いて、実施例12、工程Bに記載の手順により調製した。
【０５７１】
C  3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(5-トリチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物(645 mg、25 %)を、3-ブロモ-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(2.00 g、3.39 mmol)および6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸(1.52 g、5.08 mmol)を用いて、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cに記載のように調製した。
【０５７２】
2007511618.tif 000153
【０５７３】
D  3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(50 mL)に溶解した3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-5-(5-トリチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール(645 mg、0.84 mmol)の溶液を、0℃で、HCl(g)にて飽和した。30分後、混合物を濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(52.1 mg、14 %)を得た。
【０５７４】
2007511618.tif 000154
【０５７５】
実施例29
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化５５】
2007511618.tif 000155
【０５７６】
メタノール(5ml)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.100g、0.95 mmol)の溶液に、酢酸ヒドラジド(0.334g、3.8 mmol)、次いで、トリエチルアミン(0.8ml、5.7 mmol)を加えた。反応物を、100℃で、密閉した圧力容器内にて、4時間攪拌した。混合物を濃縮し、HPLCにて精製して、標記化合物(89mg、20%)を得た。
【０５７７】
2007511618.tif 000156
【０５７８】
実施例30
5-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化５６】
2007511618.tif 000157
【０５７９】
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.43g、1.60mmol)、酢酸ヒドラジド(0.47g、6.3mmol)、およびトリエチルアミン(4.40mL、31.4mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従って、標記化合物を白色固体(0.14g、20%の収率)として得た。
【０５８０】
2007511618.tif 000158
【０５８１】
実施例31
3-{6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]ナフタレン-2-イル}-5-(5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化５７】
2007511618.tif 000159
【０５８２】
3-{6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]ナフタレン-2-イル}-5-(5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物を、酢酸ヒドラジド(0.560 g、7.57 mmol)および3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.890 g、1.89 mmol)を用いて、実施例4Dに記載のように調製した。生成物を、分取HPLC(20-50%のアセトニトリル:水)により単離して、標記化合物を、白色固体(94 mg、10%)として得た。
【０５８３】
2007511618.tif 000160
【０５８４】
実施例32
5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化５８】
2007511618.tif 000161
【０５８５】
A  1-[2-(ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン
水(50 mL)に溶解した水酸化ナトリウム(3.6 g、89.7 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(80 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(5 g、22.4 mmol)の溶液を加えた。混合物を、室温で、10分間攪拌し、その後、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(7 g、38.0 mmol)を加えた。反応物を、55℃で、一晩攪拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で留去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、1:1のヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(7.2 g、96%の収率)を得た。
【０５８６】
2007511618.tif 000162
【０５８７】
B  6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸
テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した1-[2-(ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン(7.2 g、21.55 mmol)の溶液を、窒素でパージし、-78℃に冷却した。N-ブチルリチウム(16.2 mL、25.87 mmol)(ヘキサン中の1.6 M 溶液)を、10分間かけて加え、反応混合物を、-78℃で、1.5時間攪拌した。ホウ酸トリメチル(7.24 mL、64.65 mL)を加え、反応物をさらに、-78℃で、45分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて急冷した。反応混合物を、室温に温めて、テトラヒドロフランを減圧除去した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質をさらに精製することなく、次の工程に用いた(6.5 g、100%の収率)。
【０５８８】
2007511618.tif 000163
【０５８９】
C  3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
ジメトキシエタン(250 mL)に溶解した3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(4.4 g、14.37 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cに記載のように調製)の攪拌した溶液に、6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸(6.4 g、21.55 mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(1.17 g、1.44 mmol)およびリン酸カリウム(30.5 g、143.7 mmol)を加えて、混合物を24時間加熱還流した。ジメトキシエタンを減圧除去し、残渣を酢酸エチル/水(1:1,200mL)に溶解し、セライト濾過した。２層を分離し、水層を完全に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、1%のトリエチルアミン/酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(6 g、87%の収率)を得た。
【０５９０】
2007511618.tif 000164
【０５９１】
D  3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステルの塩酸塩
400 mLのエタノールに溶解した3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2 g、5.23 mmol)の溶液を、0 ℃に冷却した。HClガスを、反応混合物を介して、30分間泡立てた。反応容器を密閉し、混合物を、20 時間、室温で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を40 ℃で、真空下にて一晩、乾燥して、標記化合物を、黄色固体(1.8 g、82%の収率)として得た。
【０５９２】
2007511618.tif 000165
【０５９３】
E  5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(20 mL)に溶解した 3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(1.8 g、4 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(1.39 g、12 mmol)、トリエチルアミン(11.2 mL、80 mmol)を用いて、実施例30に記載の手順にて調製し、HPLC(20-65%の水/アセトニトリル)にて精製して、550 mg(28%の収率)の標記化合物を得た。
【０５９４】
2007511618.tif 000166
【０５９５】
実施例33
5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化５９】
2007511618.tif 000167
【０５９６】
A  1-[3-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン
テトラヒドロフラン(120 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(5.0 g、44.6 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(23 g、89 mmol)と1-ピペリジンプロパノール(12.7 g、44.6 mmol)を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(17.5 mL、89 mmol)を滴下した。溶液を30分攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、エーテル:ヘキサン(1:1)を加えて、トリフェニルホスフィンを沈殿させた。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗物質を、分取順相クロマトグラフィーにて精製して、標記化合物(11.3 g、>100%)を得た。
【０５９７】
2007511618.tif 000168
【０５９８】
B  3-[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル
ジメチルホルムアミド(80 mL)に溶解した1-[3-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン(3.02 g、8.69 mmol)の混合物に、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.20 g、8.69 mmol)、酢酸カリウム(2.55 g、26.07 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセン]/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.709 g、0.869mmol)を加えた。溶液を、90℃で、3時間加熱した。反応物をTLCおよびES-MSにてモニターしてボロン酸エステルの形成を確かめた。3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.39 g、7.82 mmol)およびリン酸カリウム(5.52 g、26.07 mmol)を加え、18時間加熱を継続した。溶液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(5%のメタノール/酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(1.50 g、39%)を得た。
【０５９９】
2007511618.tif 000169
【０６００】
C  3-[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
エタノール(75 mL)に溶解した3-[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インドール-5-カルボニトリル(1.45 g、2.93 mmol)の氷浴で冷却した溶液に、混合物が飽和するまで塩化水素ガスを加えた。生成物の形成をES-MSにて確認するまで室温で溶液を攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物の2塩酸塩(0.850 g、55%)を得た。
【０６０１】
2007511618.tif 000170
【０６０２】
D  5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4、トリアゾール-3-イル)-3[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-2-[イル]-1H-インダゾール
メタノール(20 mL)に溶解した3-[6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.650 g、1.190 mmol)の溶液に、N-アミノ-3-メチルブタンアミド(0.552 g、4.76 mmol)およびトリエチルアミン(2.4 g、23.8 mmol)を加えた。混合物を、95℃で、18時間攪拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、得られたオイルを、(飽和の)炭酸水素ナトリウムにて急冷した。次いで、水層を、酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルに濃縮した。生成物を、分取HPLC(15-80%のアセトニトリル:水)にて単離して、標記化合物を、白色固体(170 mg、28%)として得た。
【０６０３】
2007511618.tif 000171
【０６０４】
実施例34
5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化６０】
2007511618.tif 000172
【０６０５】
A  4-フルオロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリル
THF(40 mL)に溶解したLDA(24.5 mL、49 mmol)の冷却溶液(-78℃)に、THF(30 mL)に溶解した4-フルオロベンゾニトリル(5.45 g、45 mmol)およびTHF(40 mL)に溶解した6-メトキシ-2-ナフトアルデヒド(9.13g、49 mmol)を加えた。反応物を、-78℃で、1時間攪拌し、次いで、2時間かけて室温に温めた。反応物を、氷にて急冷し、THFを減圧除去した。次いで、水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、4:1のヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(5.5 g、40%の収率)を得た。
【０６０６】
2007511618.tif 000173
【０６０７】
B  4-フルオロ-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル
丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(40 mL)中のピリジニウムクロロクロメート(6.4 g、29.7 mmol)のスラリーを取った。ジクロロメタン(40 mL)中の4-フルオロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリル(6.08 g、19.8 mmol)を加えた。反応物が黒色に変化した。混合物を、室温で、5時間攪拌し、その後、セライドパッドを介して濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、4:1のヘキサン:酢酸エチル-1:1のヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(4.54 g、75%の収率)を得た。
【０６０８】
2007511618.tif 000174
【０６０９】
C  4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル(3.976 g、13 mmol)を、ジクロロメタン(350 mL)に溶解し、氷浴中、窒素下で冷却した。三臭化ホウ素(12.28 mL、130 mmol)を、ゆっくり加え、反応物を、一晩、室温で攪拌した。反応物を、氷で急冷し、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、7:3のヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(2.5 g、66%の収率)を得た。
【０６１０】
2007511618.tif 000175
【０６１１】
D  4-フルオロ-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-カルボニル]-ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル(2.7 g、9.3 mmol)を、ジオキサン(22 mL)に溶解した。テトラエチルアンモニウムブロミド(195 mg、0.93 mmol)、次いで、水酸化ナトリウム(1.6 mLの水に溶解した1.12 g)を加えた。1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.74 g、10.23 mmol)を加え、反応混合物を、55℃で、4 時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加した。反応混合物を、pH=7に中和し、酢酸エチルで完全に抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記化合物(3.16 g、87%の収率)を得た。
【０６１２】
2007511618.tif 000176
【０６１３】
E  3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
トルエン(40 mL)に溶解した4-フルオロ-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-カルボニル]-ベンゾニトリル(3.16 g、8.14 mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.87 mL、17.9 mmol)を加え、反応混合物を65℃で、一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、1%のトリエチルアミン/酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(2.0 g、65%の収率)を得た。
【０６１４】
2007511618.tif 000177
【０６１５】
F  3-[6-(2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
標記化合物を、3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2 g、5.23 mmol)を用いて、実施例32、工程Dの手順に従って調製した。2 gの黄色固体(89%の収率)を得た。
【０６１６】
2007511618.tif 000178
【０６１７】
G  5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(20 mL)に溶解した3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(2 g、4.67 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(1.63 g、14.04 mmol)、トリエチルアミン(13.04 mL、93.44 mmol)を用い、実施例30の手順に従って、標記化合物を調製した。HPLC(20-65%の水/アセトニトリル)による精製の後、378.5 mg(17%の収率)の標記化合物を得た。
【０６１８】
2007511618.tif 000179
【０６１９】
実施例35
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化６１】
2007511618.tif 000180
【０６２０】
A  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アゼパン
220 mlのTHFに溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(8.0g、35.9 mmol)および2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルクロリド塩酸塩(7.53g、46.6mmol)の溶液に、24mlの6NのNaOH(143.6mmol)を加え、18時間、50℃にて攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにて抽出し、水で洗浄し、次いで、MgS04にて乾燥した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)にて精製を行い、淡黄色オイル(9.34g、75%)を得た。
【０６２１】
2007511618.tif 000181
【０６２２】
B  3-[6-(2-アゼパン-lイル-エトキシ)-ナフタレン-2イル]-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(190ml)に溶解した1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アゼパン(11.28g、32.4mmol)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(24.3ml、38.9mmol)を加え、次いで、1.5時間攪拌した。次いで、ホウ酸トリメチル(10.9ml、97.2mmol)を加えて、45分後に、塩化アンモニウムで急冷した。室温に温めた後、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、MgS04で乾燥し、濃縮して、8.6gの当該ボロン酸を得た。
【０６２３】
当該ボロン酸を、12時間、還流下で、200mlのDME中にて、3-ブロモ-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(8.6g、27.5mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例161Dに記載のように調製)、リン酸カリウム(19.4g、91.5mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体と共に攪拌した。次いで、反応混合物を、セライドパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)にて精製して、6.0g(48%)の標記化合物を得た。
【０６２４】
2007511618.tif 000182
【０６２５】
C  3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(300ml)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-lイル-エトキシ)-ナフタレン-2イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(6.0g、12.1mmol)溶液に、HClガスを10分間泡立たせ、次いで、12時間攪拌した。次いで、黄色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(5.9g、92%)を得た。
【０６２６】
2007511618.tif 000183
【０６２７】
D  3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
メタノール(5ml)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.100g、0.95 mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.441g、3.8 mmol)、次いで、トリエチルアミン(0.8ml、5.7 mmol)を加えた。反応物を100℃で、密閉した圧力容器内で、4時間攪拌した。混合物を濃縮し、HPLCにて精製して、標記化合物(78mg、16%)を得た。
【０６２８】
2007511618.tif 000184
【０６２９】
実施例36
3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化６２】
2007511618.tif 000185
【０６３０】
A  6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
2,6-ジメチルピペリジン(6.0 g、53.00 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(150 mL)、トリエチルアミン(5.35 g、53.00 mmol)およびブロモ酢酸エチル(8.85 g、53.00mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で、18時間攪拌した。得られた粘性溶液を濃縮し、水および塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物(4.3 g、41%)を得た。
【０６３１】
2007511618.tif 000186
【０６３２】
B  (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール
テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した 6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-酢酸エチルエステル(4.30 g、21.6 mmol)の氷で冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(615 mg、16.20 mmol)を加えた。溶液を、反応が終了するまで1時間攪拌した。次いで、混合物を、白色沈殿物が形成するまで、水の滴下により急冷した。次いで、溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(2.66 g、78%)を得た。
【０６３３】
2007511618.tif 000187
【０６３４】
C  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2,6-ジメチル-ピペリジン
標記化合物を、(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール(4.53 g、28.85 mmol)および6-ブロモ-2-ナフトール(2.57 g、11.54 mmol)を用いて、実施例34、工程Aに記載のように調製して、標記化合物(3.23 g、77%)を得た。
【０６３５】
2007511618.tif 000188
【０６３６】
D  3-{6-[2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2,6-ジメチル-ピペリジン(3.23 g、8.93 mmol)を用いて、実施例34、工程Bに記載のように調製して、標記化合物(2.18 g、41%)を得た。
【０６３７】
2007511618.tif 000189
【０６３８】
E  3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{6-[2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボニトリルを用いて、実施例34、工程Cに記載のように標記化合物(2.18 g、72%)を調製した。
【０６３９】
F  3-{6-[2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル]-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.600 g、1.27 mmol)を用いて、実施例34、工程Eに記載のように調製して、標記化合物(0.090 g、15%)を得た。
【０６４０】
2007511618.tif 000190
【０６４１】
実施例37
(2-{6-[5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル-ジメチル-アミンの合成
【化６３】
2007511618.tif 000191
【０６４２】
A  3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-カルボニル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル
8 mLのアセトンに溶解した4-フルオロ-3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル(0.630 g、2.16 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.597 g、4.32 mmol)を加えた。混合物を、室温で、20分間攪拌後、2-ジメチルアミノエチルクロリド2塩酸塩を加えた。混合物を、溶媒の還流温度で、4時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、酢酸エチルと水に分配した。生成物と副生成物の分離をカラムクロマトグラフィーにて試みたが、失敗したため、生成物を、さらに精製することなく、次の工程に用いた(0.440 g、56%の収率)。
【０６４３】
2007511618.tif 000192
【０６４４】
B  3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
トルエン(5 mL)中の3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-カルボニル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル(0.440 g、1.21 mmol)のスラリーに、ヒドラジン一水和物(0.14 mL、2.66 mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で、5時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、粗物質を、分取HPLCにて精製した(0.150 g、35%の収率):
2007511618.tif 000193
【０６４５】
C  3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
エタノール(150 mL)に溶解した3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.150 g、0.42 mmol)の溶液を調製し、-78℃に冷却した。HClガスを、溶液を介して15分間泡立てた。溶液を一晩攪拌し、温度を室温に上げた。次いで、溶媒を減圧下で留去し、固体を真空下で保持した(0.236g、定量的な収率)。
【０６４６】
2007511618.tif 000194
【０６４７】
D  (2-{6-[5-(5-イソブチル-lH-[l,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル-ジメチル-アミン
メタノール(4 mL)に溶解した3-[6-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.236 g、0.5 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.4 mL、10 mmol)、次いで、3-メチル酪酸(0.232 g、2.0 mmol)を加えた。反応混合物を、95℃で、3 時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、粗混合物を、分取HPLCにて精製して、標記化合物(0.022 g、10%の収率)を得た:
2007511618.tif 000195
【０６４８】
実施例38
5-(5-tert-ブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化６４】
2007511618.tif 000196
【０６４９】
A  1-[2-(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン
水酸化ナトリウム(5.74 g、144 mmol)、水(100 mL)、THF(100 mL)および6-ブロモ-2-ナフトール(8.0 g、35.9 mmol)の溶液を、10分間攪拌した。この混合物に、1-(2-クロロエチル)-ピロリジン-HCl(9.15 g、53.8 mmol)を加えた。14時間、55℃で加熱した後、反応物の加熱を止め、層を分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgS04)、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。50 %から100%の勾配のヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(10.6 g、92 %)を得た:
2007511618.tif 000197
【０６５０】
B  6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸
THF(130 mL)に溶解した1-[2-(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン(10.5 g、32.8 mmol)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(39.4 mmol)を加え45分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(11.0 mL、98.5 mmol)を加え、さらに45分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を、周囲温度に温めた。水(40 mL)を加えて、層を分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(8.12 g、87 %)を得た。
【０６５１】
2007511618.tif 000198
【０６５２】
C  3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物(1.05 g、12 %)を、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(5.82 g、19.0 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cの記載のように調製)と6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-ボロン酸(8.13 g、28.5 mmol)を用いて、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Dに記載のように調製した。
【０６５３】
2007511618.tif 000199
【０６５４】
D  3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
標記化合物(1.01 g、99 %)を、3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(1.01 g、2.17 mmol)を用いて、実施例9、工程Dに記載のように調製した:
2007511618.tif 000200
【０６５５】
E  5-(5-tert-ブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
標記化合物(129 mg、42 %)を、3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(300 mg、0.65 mmol)およびピバル酸ヒドラジド(150 mg、1.29mmol)を用いて実施例13、工程Eに記載のように調製した:
2007511618.tif 000201
【０６５６】
実施例39
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-tert-ブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化６５】
2007511618.tif 000202
【０６５７】
3-[6-(2-アゼパン-l-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-tert-ブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(15 mL)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(1 g、1.8 mmol)、2,2-ジメチル-プロピオン酸ヒドラジド(0.88 g、7.6 mmol)、およびトリエチルアミン(5.3 mL、38 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(266 mg、28%)を得た。
【０６５８】
2007511618.tif 000203
【０６５９】
実施例40
5-(5-tert-ブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化６６】
2007511618.tif 000204
【０６６０】
5-(5-tert-ブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
標記化合物を、メタノール(15 mL)に溶解した3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.45 g、1.02 mmol)、2,2-ジメチル-プロピオン酸ヒドラジド(0.35 g、4.2 mmol)、トリエチルアミン(2.84 mL、20.36 mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従って調製して、HPLC(20-70%の水/アセトニトリル)による精製後、180 mg(36%の収率)の純粋な物質を得た。
【０６６１】
2007511618.tif 000205
【０６６２】
実施例41
3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化６７】
2007511618.tif 000206
【０６６３】
標記化合物を、メタノール(20 mL)に溶解した3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(1.35 g、3.05 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(1.31 g、9.15 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)、トリエチルアミン(8.5 mL、61 mmol)を用いて、実施例30の手順に従って調製して、HPLC(20-65%の水/アセトニトリル)による精製後に、550 mg(35%の収率)の純粋な物質を得た。
【０６６４】
2007511618.tif 000207
【０６６５】
実施例42
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化６８】
2007511618.tif 000208
【０６６６】
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.41g、3.3mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(1.88g、13.2mmol)、およびトリエチルアミン(9.15mL、65.8mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従って、標記化合物を白色固体(0.25g、15%の収率)として得た。
【０６６７】
2007511618.tif 000209
【０６６８】
実施例43
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾーの合成
【化６９】
2007511618.tif 000210
【０６６９】
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(5ml)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.100g、0.95 mmol)の溶液に、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.542g、3.8 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例321Bに記載のように調製)、次いで、トリエチルアミン(0.8ml、5.7 mmol)を添加した。反応物を、100℃にて、密閉した圧力容器内で、4時間攪拌した。混合物を濃縮し、HPLCにて精製して、標記化合物(64mg、13%)を得た。
【０６７０】
2007511618.tif 000211
【０６７１】
実施例44
3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化７０】
2007511618.tif 000212
【０６７２】
A  シクロペンチルエタノール
フラスコに、シクロペンチル酢酸(2.60 g、20.0 mmol)およびTHF(100 mL)を入れた。フラスコ内容物を、氷で冷やし、LiAlH(0.57 g、15.0 mmol)を加えた。1.0 時間後、水(10 mL)を加え、全混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮し、水層を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(1.06 g、46 %)を得た:Rf= 0.68(ヘキサン中の30 %の酢酸エチル)。
【０６７３】
B  2-ブロモ-6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン
THF(75 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(2.86 g、12.3 mmol)、シクロペンチルエタノール(2.80 g、24.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(対応するポリマー1g当たり3 mmolのP、8.20g、24.5 mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.96 g、24.5 mmol)の混合物を、周囲温度で、1時間攪拌した。全混合物を、セライト濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサンを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(3.59 g、91%)を得た:Rf= 0.35(ヘキサン)。
【０６７４】
C  6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル-ボロン酸
標記化合物(2.92 g、93 %)を、2-ブロモ-6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン(3.54 g、11.1 mmol)を用いて、実施例12、工程Bに記載のように調製した:
2007511618.tif 000213
【０６７５】
D  3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物(3.17 g、71 %)を、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.10 g、6.80 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cに記載のように調製)および6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル-ボロン酸(2.90 g、10.2 mmol)を用いて、国際公開番号WO 02/10137、実施例149Cに記載のように調製した:Rf= 0.56(1:4の酢酸エチル/ヘキサン)。
【０６７６】
E  3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
標記化合物(0.47 g、85 %)を、3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0.56 g、1.20 mmol)を用いて、実施例9、工程Dに記載のように調製した。
【０６７７】
2007511618.tif 000214
【０６７８】
F  3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
標記化合物(139 mg、31 %)を、3-[6-(2-シクロペンチル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(415 mg、0.89 mmol)およびヒドラジド(512 mg、3.58 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)を用いて、実施例13、工程Eに記載のように調製した。
【０６７９】
2007511618.tif 000215
【０６８０】
実施例45
ピロリジン-1-イル-{6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イル}-メタノンの合成
【化７１】
2007511618.tif 000216
【０６８１】
A  ピロリジン-1-イル-{6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イル}-メタノン
メタノール(5 mL)に溶解した3-[6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(420 mg、0.87 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(500 mg、3.5 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)、およびトリエチルアミン(2.4 mL、17.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩、加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(160 mg、38%)を得た。
【０６８２】
2007511618.tif 000217
【０６８３】
B  3-[6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(40 mL)に溶解した3-[6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(420.0 mg、0.93 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を、淡黄色固体(431.6 mg、95%)として得た。
【０６８４】
2007511618.tif 000218
【０６８５】
C  3-[6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(30 mL)に溶解した6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(600 mg、1.5 mmol)、HOBT(250 mg、1.9mmol)、EDCI(350 mg、1.8 mmol)、およびピロリジン(0.15 mL、1.8 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を、水に注いで、白色沈殿物として得、濾過し、乾燥して、標記化合物(540 mg、79%)を得た。
【０６８６】
2007511618.tif 000219
【０６８７】
実施例46
5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化７２】
2007511618.tif 000220
【０６８８】
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.70g、3.9mmol)、モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(2.52g、15.8mmol)、およびトリエチルアミン(8.40mL、79.4mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従い、標記化合物を白色固体(0.30g、15%の収率)として得た。
【０６８９】
2007511618.tif 000221
【０６９０】
実施例47
5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化７３】
2007511618.tif 000222
【０６９１】
A  モルホリン4-イル-酢酸ヒドラジド
テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解したモルホリン(52.4 mL、0.601 mol)の溶液に、0℃で、ブロモ酢酸エチル(80 mL、0.722 mol)、次いで、トリエチルアミン(167.5 mL、1.202 mol)を加えた。反応物を室温にまで温め、48 時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質(98 g)を、エタノール(150mL)に溶解し、無水ヒドラジン(19.5 mL、0.623 mmol)を加え、反応物を48 時間還流した。溶媒を減圧除去して、モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(90 g、94%の収率)を得た。
【０６９２】
2007511618.tif 000223
【０６９３】
B  5-(5-モルホリン-4-イルメチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(15 mL)中の3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.615 g、1.4 mmol)、モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(0.67 g、4.2 mmol)、トリエチルアミン(3.9 mL、27.9 mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従って調製して、HPLC(20-70%の水/アセトニトリル)による精製後に、128 mg(17%の収率)の標記化合物を得た。
【０６９４】
2007511618.tif 000224
【０６９５】
実施例48
5-(5-シクロプロピルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化７４】
2007511618.tif 000225
【０６９６】
標記化合物を、メタノール(15 mL)中の3-[6-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.61 g、1.39 mmol)、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(0.48 g、4.18 mmol)、トリエチルアミン(3.9 mL、27.8 mmol)を用いて、実施例30に記載の手順に従って調製して、HPLC(20-60%の水/アセトニトリル)の精製後に、247.5 mg(36%の収率)の純粋な物質を得た。
【０６９７】
2007511618.tif 000226
【０６９８】
実施例49
5-(5-シクロプロピルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化７５】
2007511618.tif 000227
【０６９９】
5-(5-シクロプロピルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
標記化合物(79.5 mg、26 %)を、3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(300 mg、0.65 mmol、実施例37、工程Dに記載のように調製)およびヒドラジド(147 mg、1.29 mmol、国際公開番号WO 02/10137、実施例422Aに記載のように調製)を用いて、実施例13、工程Eに記載のように調製した。
【０７００】
2007511618.tif 000228
【０７０１】
実施例50
3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-シクロプロピルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化７６】
2007511618.tif 000229
【０７０２】
メタノール(7ml)に溶解した3-[6-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.600g、1.21 mmol)の溶液に、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(0.553g、4.85 mmol)、次いで、トリエチルアミン(3.37ml、24.2mmol)を加えた。反応物を、100℃で、密閉した圧力容器にて、4時間攪拌した。混合物を濃縮し、HPLCにて精製して、標記化合物(159mg、26%)を得た。
【０７０３】
2007511618.tif 000230
【０７０４】
実施例51
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製
【化７７】
2007511618.tif 000231
【０７０５】
3-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0.10g、l.8mmol)を、密封管内で、1NのHCl中にて一晩加熱した。粗物質を分取HPLCにかけて、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を白色固体(0.005g、0.72%の収率)として得た。
【０７０６】
2007511618.tif 000232
【０７０７】
実施例52
2-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-{5-[3-(シクロペンチルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化７８】
2007511618.tif 000233
【０７０８】
A  2-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-ブロモナフタレン
THFに溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(6.95 g、31.2 mmol)、2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エタン-l-オール(7.35 g、46.8 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(12.26 g、46.8 mmol)の溶液に、ジイソブチルアゾジカルボキシレート(9.23 mL、46.8mmol)を加えた。溶液を、２０分間、周囲温度で攪拌して、TLCにて反応が終了するまでモニターした。溶媒を減圧下で留去し、オイルを得た。ジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)の混合物を、オイルに加えて、超音波で5分間処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。白色固体をセライト濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮してオイルを得た。オイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(30-70%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物を、過剰の収率(22 g、>100%の収率)にて得た。
【０７０９】
2007511618.tif 000234
【０７１０】
B  3-{6-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ](2-ナフチル}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
ジメチルホルムアミド(70 mL)に溶解した2-[2-シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-ブロモナフタレン(5.0 g、13.85 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)/ジクロロメタン(1:1)錯体(1.13 g、1.385 mmol)、酢酸カリウム(4.07 g、41.55 mmol)、およびビス(ピナコラート)-ジボロン(3.51 g、13.85 g)の混合物を、95℃で、3時間加熱した。反応をTLCおよびES-MSにてモニターし、ボロン酸エステルの形成を確認した。次いで、3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(4.23 g、13.85 mmol)および炭酸カリウム(10.85 g、41.55 mmol)を加え、さらに16時間、95℃にて加熱した。次いで、得られた混合物を、減圧下で濃縮して、黒色オイルを得た。次いで、オイルを、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過し、溶媒を減圧下で留去した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(4.7 g、64%の収率)を得た。
【０７１１】
2007511618.tif 000235
【０７１２】
C  (3-{6-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ](2-ナフチル)}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン
3-{6-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ](2-ナフチル}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(4.6 g、8.85 mmol)を、エタノール(800 mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、塩化水素ガスを、２０分間、溶液中で泡立てた。次いで、酸性化した混合物を、室温で、16時間攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をジエチルエーテルで洗浄し、ブフナー漏斗を介して濾過し、真空下で乾燥して、標記化合物(4.8 g、99%の収率)を得た。
【０７１３】
2007511618.tif 000236
【０７１４】
D  2-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-{5-[3-(シクロペンチルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
メタノール(45 mL)に溶解した(3-{6-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ](2-ナフチル)}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(2.68 g、4.94 mmol)の溶液に、シクロペンチルメチルヒドラジド(1.4 g、9.89 mmol)およびトリエチルアミン(4.98 g、49.4 mmol)を加えた。混合物を、95℃で、密封管内にて、16時間加熱した。次いで、溶媒を、減圧下で留去し、オイルを、分取HPLC(20-70%のアセトニトリル/水、60mL/分)にて精製して、標記化合物(0.375 g、12%の収率)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０７１５】
2007511618.tif 000237
【０７１６】
実施例53
2-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-{5-[3-(tert-ブチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化７９】
2007511618.tif 000238
【０７１７】
A  2-[2-(シス-2,6-ジメチルピペリジル)エトキシ]-6-{5-[3-(シクロペンチルメチル)(lH-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
標記化合物を、N-アミノ-2,2-ジメチルプロパンアミド(0.856 g、3.69 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製して、標記化合物(0.395 g、18%の収率)を、分析用HPLCで98%の純度にて得た。
【０７１８】
2007511618.tif 000239
【０７１９】
実施例54
2-[((2R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８０】
2007511618.tif 000240
【０７２０】
A  3-[6-[((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH インダゾール-5-カルボニトリル
THFに溶解した3-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル)-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.9 g、7.86 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.08 g、11.78 mmol)および((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)メタン-1-オール(1.35 g、11.78 mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.368 g、11.78mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で、30分間攪拌した。反応を、TLCおよびES-MSにてモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、得られたオイルを、白色沈殿物が生成するまで、ジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)の混合物と一緒に超音波で処理した。沈殿物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(3-10%のメタノール/ジクロロメタン)にて精製して、標記化合物(1.90 g、52%の収率)を得た。
【０７２１】
2007511618.tif 000241
【０７２２】
B  (3-{6-[((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン
3-{6-[((2R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルを用いて、実施例52、工程Cに記載のように標記化合物(1.90 g、92%の収率)を調製した。
【０７２３】
2007511618.tif 000242
【０７２４】
C  2-[((2R)-1-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ]-6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(lH-1,2,4-トリアゾール-5-イル](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
(3-{6-[((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}(1H-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(0.900 g、2.10 mmol)およびN-アミノ-3,3-ジメチルブタンアミド(0.546 g、4.20 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製して、標記化合物(0.031 g、3%の収率)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０７２５】
2007511618.tif 000243
【０７２６】
実施例55
2-[((2R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８１】
2007511618.tif 000244
【０７２７】
A  2-[((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)-メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(lH-1,2,4-トリアゾール-5-イル](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
(3-{6-[((2R)-l-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}(1H-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(1.0 g、2.37 mmol)およびN-アミノ-3-メチルブタンアミド(0.540 g、4.67 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製して、標記化合物(0.084 g、7.5%の収率)を、分析用HPLCで98%の純度で得た。
【０７２８】
2007511618.tif 000245
【０７２９】
実施例56
2-[((2S)-l-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８２】
2007511618.tif 000246
【０７３０】
A  2-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-ブロモナフタレン
((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メタン-1-オール(6.20 g、48.13 mmol)を用いて、実施例52、工程Aに記載のように調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(3-10%のメタノール/ジクロロメタン)にて精製して、標記化合物を得た(11.0 g、>100%の収率)。
【０７３１】
2007511618.tif 000247
【０７３２】
B  3-{6-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
2-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-ブロモナフタレン(4.46 g、13.39 mmol)を用いて、実施例52、工程Bに記載のように調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(10-15%のメタノール/ジクロロメタン)にて精製して、標記化合物(1.05 g、16%の収率)を得た。
【０７３３】
2007511618.tif 000248
【０７３４】
C  (3-{6-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン
3-{6-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルを用いて、実施例52、工程Cに記載のように標記化合物(1.10 g、98%の収率)を調製した。
【０７３５】
2007511618.tif 000249
【０７３６】
D  2-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(lH-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
標記化合物を、(3-{6-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(0.550 g、1.24 mmol)およびN-アミノ-3,3-ジメチルブタンアミド(0.323 g、2.488 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水、60mL/分)で精製して、標記化合物(0.061 g、9.6%の収率)を、分析用HPLCで100%の純度を得た。
【０７３７】
2007511618.tif 000250
【０７３８】
実施例57
2-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８３】
2007511618.tif 000251
【０７３９】
A  2-{((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
標記化合物を、(3-{6-[((2S)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(0.550 g、1.244mmol)、N-アミノ-e-メチルブタンアミド(0.288 g、2.48 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水、60mL/分)にて精製して、標記化合物を、分析用HPLCで98%の純度を得た(0.110 g、18%の収率)。
【０７４０】
2007511618.tif 000252
【０７４１】
実施例58
1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-(6-[5-[3-(2-メチルプロピル)( 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}(2-ナフチルオキシ))エタン-1-オンの合成
【化８４】
2007511618.tif 000253
【０７４２】
A  1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-クロロエタン-1-オン
ベンゼン(500mL)に溶解したシス-2,6-ジメチルピペリジン(10.0 g、88.33 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.92 g、88.33 mmol)およびクロロアセチルクロリド(9.97 g、88.33 mmol)を加えた。溶液を、周囲温度で、16時間攪拌した。得られた沈殿物を、ガラス漏斗を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体(12.83 g、76%の収率)を得た。1H-NMRの特徴からは、確認できなかった。物質を次の工程に用いた。
【０７４３】
B  1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-(6-ブロモ(2-ナフチルオキシ))エタン-1-オン
1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-クロロエタン-1-オン(12.83 g、67.88 mmol)、6-ブロモ-2-ナフトール(14.38 g、64.48 mmol)および炭酸カリウム(18.76 g、135.76 mmol)を、ジメチルホルムアミド(300mL)中で 85℃、16時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルに分配した(3回)。  有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を減圧下で留去した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(20-40%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(11.65 g、46%の収率)を得た。
【０７４４】
2007511618.tif 000254
【０７４５】
C  3-{6-[2-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-オキソエチル](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物を、1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-(6-ブロモ(2-ナフチルオキシ))エタン-1-オン(6.0 g、15.95 mmol)、3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(4.88 g、15.94 mmol)を用いて、実施例52、工程Bに記載のように調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(30-50%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(2.0 g、24%の収率)を得た。
【０７４６】
2007511618.tif 000255
【０７４７】
D  1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-{6-[5-(エトキシイミノメチル)(lH-インダゾール-3-イル)](2-ナフチルオキシ)}エタン-1-オン
3-{6-[2-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-オキソエチル](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.0 g、3.83 mmol)を、エタノールに溶解し、氷浴を用いて0℃に冷却した。塩化水素ガスを、15分間、溶液中に泡立たせ、次いで、周囲温度で16時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物(1.79 g、84%の収率)を得た。
【０７４８】
2007511618.tif 000256
【０７４９】
E  1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-(6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}(2-ナフチルオキシ))エタン-1-オン
標記化合物を、1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-{6-[5-(エトキシイミノメチル)(lH-インダゾール-3-イル)](2-ナフチルオキシ)}エタン-l-オン(0.895 g、1.85 mmol)、N-アミノ-3-メチルブタンアミド(0.644 g、5.55 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(30-100%のアセトニトリル/水)で精製して、標記化合物(0.44 g、44%の収率)を、HPLCで99%の純度にて得た。
【０７５０】
2007511618.tif 000257
【０７５１】
実施例59
1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-(6-[5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}(2-ナフチルオキシ))エタン-1-オンの合成
【化８５】
2007511618.tif 000258
【０７５２】
標記化合物を、1-((6S,2R)-2,6-ジメチルピペリジル)-2-{6-[5-(エトキシイミノメチル)(lH-インダゾール-3-イル)](2-ナフチルオキシ)}エタン-1-オン(0.895 g、1.85 mmol)、N-アミノ-3,3-ジメチルブタンアミド(0.721 g、5.55 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(30-100%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(0.140 g、14%の収率)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０７５３】
2007511618.tif 000259
【０７５４】
実施例60
2-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８６】
2007511618.tif 000260
【０７５５】
A  2-[((2R)-l-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-ブロモナフタレン
標記化合物を、((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メタン-1-オール(6.55 g、50.77 mmol)、6-ブロモ-2-ナフトール(7.54 g、33.84 mmol)を用いて、実施例52、工程Aに記載のように調製し、得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(3-10%のメタノール/ジクロロメタン)にて精製して、標記化合物(6.0 g、56%の収率)を得た。
【０７５６】
2007511618.tif 000261
【０７５７】
B  3-{6-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-l-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物を、2-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-ブロモナフタレン(5.95 g、17.86 mmol)を用いて、実施例52、工程Bに記載のように調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(10-15%のメタノール/ジクロロメタン)にて精製して、標記化合物(3.4 g、16%の収率)を得た。
【０７５８】
2007511618.tif 000262
【０７５９】
C  (3-{6-[((2R)-l-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(lH-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン
標記化合物を、3-{6-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル)}-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(3.4 g、0.833 mmol)を用いて、実施例52、工程Cに記載のように調製して、標記化合物(3.75 g、>100%の収率)を得た。
【０７６０】
2007511618.tif 000263
【０７６１】
D  2-{((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2-メチルプロピル)(lH-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
標記化合物を、(3-{6-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(1H-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(1.8 g、4.23mmol)、N-アミノ-3-メチルブタンアミド(0.981 g、8.46 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水、60mL/分)にて精製して、標記化合物(0.196 g、9.3%の収率)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０７６２】
2007511618.tif 000264
【０７６３】
実施例61
2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)-6-(5-[3-(ピロリジニルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８７】
2007511618.tif 000265
【０７６４】
A  l-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
テトラヒドロフランに溶解した3-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.3 g、6.23 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.44 g、9.34 mmol)および2-(2-ヒドロキシエチルピリジン)(1.15 g、9.34 mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.88 g、9.34 mmol)を加えた。溶液を、周囲温度で攪拌し、次いで、TLCおよびES-MSで出発物質の消費を確認した。溶液を減圧下で濃縮し、得られたオイルを、水と酢酸エチルに分配した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、溶媒を留去した。次いで、オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(30-60%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.6 g、54%の収率)を得た。
【０７６５】
2007511618.tif 000266
【０７６６】
B  エトキシ{3-[6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)](lH-インダゾール-5-イル)}メタンイミン
標記化合物を、1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)]-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(1.60 g、3.37 mmol)を用いて、実施例52、工程Cに記載のように調製して、標記化合物(1.83 g、>100%の収率)を得た。
【０７６７】
2007511618.tif 000267
【０７６８】
C  2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)-6-{5-[3-(ピロリジニルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}ナフタレン
標記化合物を、エトキシ{3-[6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)](1H-インダゾール-5-イル)｝メタンイミン(0.915 g、1.790 mmol)、N-アミノ-2-ピロリジニルアセトアミド(0.60 g、3.59 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製した。得られた固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(3-12%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(0.178 g、19%の収率)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０７６９】
2007511618.tif 000268
【０７７０】
実施例62
6-{5-[3-(モルホリン-4-イルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](lH-インダゾール-3-イル)}-2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)ナフタレンの合成
【化８８】
2007511618.tif 000269
【０７７１】
A  1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
テトラヒドロフランに溶解した 3-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.3 g、6.23mmol)、トリフェニルホスフィン(2.44 g、9.34 mmol)および2-(2-ヒドロキシエチルピリジン)(1.15 g、9.34 mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.88 g、9.34 mmol)を加えた。溶液を周囲温度で攪拌し、次いで、TLCおよびES-MSにて、出発物質の消費を確認した。溶液を減圧下で濃縮して、得られたオイルを、水と酢酸エチルに分配した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を留去した。次いで、オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(30-60%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.6 g、54%の収率)を得た。
【０７７２】
2007511618.tif 000270
【０７７３】
B  エトキシ{3-[6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)](lH-インダゾール-5-イル)}メタンイミン
標記化合物を、1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.60 g、3.37 mmol)を用いて、実施例1、工程Cに記載のように調製して、標記化合物(1.83 g、>100%の収率)を得た。
【０７７４】
2007511618.tif 000271
【０７７５】
C  6-{5-[3-(モルホリン-4-イルメチル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}-2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)ナフタレン
テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解したエトキシ{3-[6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)](lH-インダゾール-5-イル)}メタンイミン(0.915 g、1.79 mmol)およびトリエチルアミン(0.903 g、8.95 mmol)の溶液に、N-アミノ-2-モルホリン-4-イルアセトアミド(0.571 g、3.59 mmol)を加えた。溶液を、95℃で、16時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルに分配した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(0.077 g、8%の収率)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０７７６】
2007511618.tif 000272
【０７７７】
実施例63
2-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)(1H-インダゾール-3-イル)}ナフタレンの合成
【化８９】
2007511618.tif 000273
【０７７８】
標記化合物を、(3-{6-[((2R)-1-エチルピロリジン-2-イル)メトキシ](2-ナフチル}(1H-インダゾール-5-イル))エトキシメタンイミン(1.8 g、4.23 mmol)とN-アミノ-3,3-ジメチルブタンアミド(1.05 g、8.12 mmol)を用いて、実施例60、工程Dに記載のように調製した。得られた固体を分取HPLC(20-60%のアセトニトリル/水、60mL/分)精製して、標記化合物(0.013 g、0.6%の収率)を分析用HPLCで98%の純度にて得た。
【０７７９】
2007511618.tif 000274
【０７８０】
実施例64
6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)](1H-インダゾール-3-イル)}-2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)ナフタレンの合成
【化９０】
2007511618.tif 000275
【０７８１】
A  6-{5-[3-(2,2-ジメチルプロピル)(lH-1,2,4-トリアゾール-3-イル)}-2-(2-(2-ピリジル)エトキシ)ナフタレン
標記化合物を、エトキシ{3-[6-(2-(2-ピリジル)エトキシ)(2-ナフチル)](l H-インダゾール-5-イル)}メタンイミン(0.790 g、1.55 mmol)、N-アミノ-3,3-ジメチルブタンアミド(0.403 g、2.76 mmol)を用いて、実施例60、工程Cに記載のように調製し、分取HPLC(10-50%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(0.07 g、9%の収率)を分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０７８２】
2007511618.tif 000276
【０７８３】
実施例65
4-{[5-(3-(6-キノリル)-1H-インダゾール-5-イル)-1H、1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル} モルホリンの合成
【化９１】
2007511618.tif 000277
【０７８４】
A  6-キノリル(トリフルオロメチル)スルホネート
メタノール(50 mL)に溶解した6-ヒドロキシキノリン(2.0 g、13.77 mmol)の溶液に、N-フェニルトリフルオロメタンスルホネート(5.4 g、15.15 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.55 g、27.5 mmol)を加えた。 混合物を、出発物質がTLCにて消費されるまで、周囲温度で、1時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、水と酢酸エチルに分配して(3回)、オイルを得た。オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(30-40%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(2.75 g、72%の収率)を得た。
【０７８５】
2007511618.tif 000278
【０７８６】
B  1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-(6-キノリル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物を、6-キノリル(トリフルオロメチル)スルホネート(2.0 g、7.22 mmol)を用いて、実施例5、工程Bに記載のように調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(40-50%の酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、標記化合物(0.546 g、21%の収率)を得た。
【０７８７】
2007511618.tif 000279
【０７８８】
C  エトキシ(1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-キノリル)(lH-インダゾール-5-イル))メタンイミン
標記化合物を、1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-(6-キノリル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.545 g、1.2 mmol)を用いて、実施例52、工程Cに記載のように調製して、標記化合物(0.288 g.、77%の収率)を得た。
【０７８９】
2007511618.tif 000280
【０７９０】
D  4-{[5-(3-(6-キノリル)-lH-インダゾール-5-イル)-lH-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル)モルホリン
標記化合物を、エトキシ(1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-(6-キノリル)(lH-インダゾール-5-イル))メタンイミン(0.288 g、0.911 mmol)およびN-アミノ-2-モルホリン-4-イルアセトアミド(0.217 g、1.37 mmol)を用いて、実施例52、工程Dに記載のように調製して、標記化合物(0.071 g、23%の収率)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０７９１】
2007511618.tif 000281
【０７９２】
実施例66
3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)1H-インダゾールの合成
【化９２】
2007511618.tif 000282
【０７９３】
A  3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
氷浴にて冷却したTHF(20mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.20g、3.25mmol)、(1,4-ジメチル-ピペライン-2-イル)-メタノール(0.67g、4.75mmol、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.24g、4.75mmol、1.5当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.95g、4.75mmol、1.5当量)を加えた。反応をTLC(10%のメタノール/ジクロロメタン)でモニターし、4時間後に終えた。溶媒を減圧除去し、Biotage カラムクロマトグラフィーにかけて、l.00g(63%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０７９４】
2007511618.tif 000283
【０７９５】
B  3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
ドライアイス/アセトン浴で冷却したエタノール(100mL)に溶解した3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.00g、2.00mmol)の溶液に、HCl(g)を２０分間泡立てた。反応を、LCMSでモニターし、48時間後に終えた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルで粉末化した。固体を濾過して、0.66g(91%の収率)の標記化合物を、黄色固体として得た。
【０７９６】
2007511618.tif 000284
【０７９７】
C  3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)lH-インダゾール
メタノール(6ml)に溶解した3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.30g、0.065mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.30g、2.62mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.82mL、13.0mmol、20 当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、76mg(23%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０７９８】
2007511618.tif 000285
【０７９９】
実施例67
3-[6-( 1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]1H-インダゾール
【化９３】
2007511618.tif 000286
【０８００】
メタノール(6ml)に溶解した3-[6-(1,4-ジメチル-ピペラジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.30g、0.065mmol)の溶液に、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.34g、2.62mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.82mL、13.0mmol、20当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、76mg(23%の収率)の標記化合物を、白色固体として得た。
【０８０１】
2007511618.tif 000287
【０８０２】
実施例68
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化９４】
2007511618.tif 000288
【０８０３】
A  3-[6-(2-イミダゾール-l-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
氷浴にて冷却したTHF(100mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.50g 4.00mmol)、2-イミダゾール-1-イル-エタノール(0.67g、6.00mmol、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol、1.5当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.18mL、6.0mmol、1.5当量)を加えた。反応をTLC(10%のメタノール/ジクロロメタン)にてモニターして、4時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、Biotage カラムクロマトグラフィーにかけて、0.60g(38%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８０４】
2007511618.tif 000289
【０８０５】
B  3-[6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
ドライアイス/アセトン浴にて冷却したエタノール(100mL)に溶解した3-[6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.60g、13.0mmol)の溶液に、HCl(g)を２０分間泡立てた。反応をLCMSにてモニターし、48時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルで粉末化した。固体を濾過して、0.34g(62%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８０６】
2007511618.tif 000290
【０８０７】
C  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(6mL)に溶解した3-[6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.34g、0.80mmol)の溶液に、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.42g、3.2mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.1 lmL、8.00mmol、10.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、25.8mg(7%の収率)の標記化合物を、白色固体として得た。
【０８０８】
2007511618.tif 000291
【０８０９】
実施例69
3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
【化９５】
2007511618.tif 000292
【０８１０】
3-{6-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.50g、1.06mmol)の溶液に、ジメチル酪酸ヒドラジド(0.55g、4.25mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.47mL、10.60mmol、10.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、26mg(5%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８１１】
2007511618.tif 000293
【０８１２】
実施例70
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化９６】
2007511618.tif 000294
【０８１３】
A  2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ピリジン
氷浴にて冷却したTHFに溶解した6-ブロモナフトール(6.13g、27.5mmol)、ピリジン-2-イル-メタノール(2.64mL、27.5mmol、1.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(10.8g、41.30mmol、1.5当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(8.12mL、41.3mmol、1.5当量)を加えた。反応を、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)にてモニターし、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、Biotage カラムクロマトグラフィーにかけて、9.00g(100%の収率)の標記化合物を、黄褐色固体として得た。
【０８１４】
2007511618.tif 000295
【０８１５】
B  3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(50mL)に溶解した2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ピリジン(4.97g、15.8mmol)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.02g、15.8mmol、l.O当量)および酢酸カリウム(4.66g、47.6mmol、3.0当量)およびパラジウム IIクロリド(ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロメタン(1.29g、10%のmmol)を加えた。反応を、80℃で、一晩加熱し、ボロン酸エステル錯体の形成をLCMSで確認した。反応物に3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(4.85g、15.8mmol、l.O当量)およびリン酸カリウム(10.09g、47.6mmol、3.0当量)を加え、80℃で、一晩攪拌した。反応をLCMSにてモニターし、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、残渣を、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出して、Biotage カラムクロマトグラフィー(60%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、2.10g(30%の収率)の標記化合物を黄褐色固体として得た。
【０８１６】
2007511618.tif 000296
【０８１７】
C  3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
ドライアイス/アセトン浴にて冷却したエタノール(500mL)に溶解した3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.00g、4.30mmol)の溶液に、HCl(g)を２０分間泡立てた。反応をLCMSにてモニターし、72時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルにて粉末化した。固体を濾過して、1.05g(58%の収率)の標記化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
【０８１８】
2007511618.tif 000297
【０８１９】
D  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-[l,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.50g、1.18mmol)の溶液に、ジメチル酪酸ヒドラジド(0.62g、4.72mmol、4.0当量)とトリエチルアミン(3.28mL、23.6mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、60mg(9%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８２０】
2007511618.tif 000298
【０８２１】
実施例71
5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(ピリジン-2イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化９７】
2007511618.tif 000299
【０８２２】
3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.50g、1.18mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.55g、4.72mmol、4.0当量）およびトリエチルアミン(3.28mL、23.6mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、171mg(26%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８２３】
2007511618.tif 000300
【０８２４】
実施例72
5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化９８】
2007511618.tif 000301
【０８２５】
A  3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
0℃に冷却したTHFに溶解した3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.27g、3.43mmol)、3-(メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メタノール(0.65g、5.15mmol、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(2.69g、10.29mmol、3.0当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.07g、10.29mmol、3.0当量)を加えた。反応を室温に温め、週末にかけて攪拌した。溶媒を減圧除去し、オイルをBiotageクロマトグラフィー(2-5%のメタノール/ジクロロメタン)にかけて、600mg(48%の収率)の標記化合物を、黄色固体として得た。
【０８２６】
2007511618.tif 000302
【０８２７】
B  3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
-78 ℃に冷却したエタノールに溶解した 3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.60g、1.6mmol)の溶液に、HCl(g)を30分間泡立てた。反応を室温で、一晩、温めた。溶媒を留去し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、600mg(100%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８２８】
2007511618.tif 000303
【０８２９】
C  5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
3-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(600mg、1.4mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.63g、5.2mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(3.64 mL、26mmol、20.0当量)を加えた。反応物を密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、40mg(5%の収率)の標記化合物を、白色固体として得た。
【０８３０】
2007511618.tif 000304
【０８３１】
実施例73
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
【化９９】
2007511618.tif 000305
【０８３２】
A  3-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピリジン
0℃に冷却したTHFに溶解した6-ブロモ-ナフトール(604mg、2.70mmol)、3-ピリジン-エタノール(1.00g、8.10mmol、3.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(2.12g、8.10mmol、3.0当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.63g、8.10mmol、3.0当量)を加えた。反応を室温に温めて、週末にかけて攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、オイルを、Biotageクロマトグラフィー(30-60%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、800mg(90%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８３３】
2007511618.tif 000306
【０８３４】
B  3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
DMFに溶解した 3-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピリジン(800mg、2.43mmol)の溶液を、ビス(ピナコラート)ジボロン(615mg、2.43mmol、l.O当量)、酢酸カリウム(714mg、7.24mmol、3.0当量)、パラジウム IIクロリド(ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロメタン(816mg、10%のmmol)、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(743mg、2.43mmol、1.0当量)、およびリン酸カリウム(1.54g、7.29mmol、3.0当量)を用いて、標準的なワンポットSuzukiカップリング反応を行い、800mg(71%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８３５】
2007511618.tif 000307
【０８３６】
C  3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル
-78 ℃に冷却したエタノールに溶解した3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.80g、1.7mmol)の溶液に、HCl(g)を、30分間泡立てた。反応を室温で、一晩、温めた。溶媒を留去し、固体をジエチルエーテルにて洗浄し、濾過して、800mg(100%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８３７】
2007511618.tif 000308
【０８３８】
D  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル(0.40g、0.91mmol)の溶液に、ジメチル酪酸ヒドラジド(0.48g、3.70mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(2.50mL、18.0mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1 %のTFA)にかけて、40mg(2%の収率)の標記化合物を、白色固体として得た。
【０８３９】
2007511618.tif 000309
【０８４０】
実施例74
3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
【化１００】
2007511618.tif 000310
【０８４１】
3-[6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル(0.40g、0.91mmol)の溶液に、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(529mg、3.70mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(2.50mL、18.0mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、40mg(2%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８４２】
2007511618.tif 000311
【０８４３】
実施例75
5-{6-[5-(5-イソブチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-ナフタレン-2-イルオキシメチル}-1-メチル-ピロリジン-2-オン
【化１０１】
2007511618.tif 000312
【０８４４】
A  5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル-1-メチル-ピロリジン-2-オン
0℃に冷却したTHFに溶解した6-ブロモ-ナフトール(324mg、1.45mmol)5-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-2-オン(750mg、5.81mmol、4.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.52g、5.81mmol、3.0当量)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.17g、5.81mmol、3.0当量)を加えた。反応を室温に温め、週末にかけて攪拌した。溶媒を減圧除去し、オイルを、Biotageクロマトグラフィー(0-5%のメタノール/ジクロロメタン)にかけて、484mg(50%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８４５】
2007511618.tif 000313
【０８４６】
B  3-[6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)ナフタレン-2イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMFに溶解した5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル-1-メチル-ピロリジン-2オン(484mg、1.45mmol)の溶液を、ビス(ピナコラート)ジボロン(366mg、1.45mmol、l.O当量)、酢酸カリウム(426mg、4.35mmol、3.0当量)、パラジウム IIクロリド(ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロメタン(118mg、10%のmmol)、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(443mg、1.45mmol、1.O当量)、およびリン酸カリウム(922mg、4.35mmol、3.0当量)を用いて、標準的なワンポットSuzukiカップリング反応を行い、600mg(86%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８４７】
2007511618.tif 000314
【０８４８】
C  3-[6-(l-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル
-78 ℃に冷却したエタノールに溶解した3-[6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0.40g、1.7mmol)の溶液に、HCl(g)を30分間泡立てた。反応を室温で、一晩、温めた。溶媒を留去し、固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、400mg(100%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８４９】
2007511618.tif 000315
【０８５０】
D  5-｛6-[5-(5-イソブチル-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-ナフタレン-2-イルオキシメチル}-1-メチル-ピロリジン-2-オン
3-[6-(l-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル(400mg、0.9mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.63g、3.6mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(3.64 mL、26mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、40mg(5%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８５１】
2007511618.tif 000316
【０８５２】
実施例76
1-メチル-5-{6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシメチル}-ピロリジン-2-オンの合成
【化１０２】
2007511618.tif 000317
【０８５３】
3-[6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキソミド酸エチルエステル(0.40g、0.91mmol)の溶液に、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(529mg、3.70mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(2.50mL、18.0mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧除去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、60mg(5%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８５４】
2007511618.tif 000318
【０８５５】
実施例77
2-メトキシ-6-[5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]キノリンの合成
【化１０３】
2007511618.tif 000319
【０８５６】
A  3-エトキシアクリロイルクロリド
氷浴にて冷却したオキサリルクロリド(137mL、1.58mol)の溶液に、エチル ビニルエーテル(151.3mL、1.58mol)を加えた。溶液を室温に温めて、一晩攪拌した。オキサリルクロリド(l0mL)を、反応物から留去し、次いで、120℃で30分間加熱した。反応物を真空下(90-120℃)で蒸留して、67.4g(32%の収率)の標記化合物を黄色オイルとして得た。
【０８５７】
2007511618.tif 000320
【０８５８】
B  N-(4-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド
氷浴にて冷却したジクロロメタン(610mL)およびピリジン(85mL)に溶解した4-ブロモアニリン(86.5g、502mmol)の溶液に、3-エトキシアクリロイルクロリド(67.4g、502mmol、1.0当量)を加えた。反応を室温まで温め、２時間攪拌した。固体を濾過し、水にて洗浄して、79.0g(58%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８５９】
2007511618.tif 000321
【０８６０】
C  6-ブロモ-lH-キノリン-2-オン
氷浴にて冷却した硫酸(480mL)の溶液に、N-(4-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド(72.6g、269mmol)をゆっくり加えた。 反応を室温に温めて、1時間攪拌し、4Lの水と氷で急冷した。固体を濾過し、デシケータ中で一晩乾燥して、59.9g(100%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８６１】
2007511618.tif 000322
【０８６２】
D  6-ブロモ-2-クロロ-キノリン
6-ブロモ-lH-キノリン-2-オン(46.9g、210mmol)を、ジメチルホルムアミド(2mL)と共にオキシ塩化リン(50mL、537mmol、2.0当量)中にて、一晩還流した。反応を、4Lの水と氷中にて急冷し、固体を濾過し、デシケータ中にて乾燥して、46.6g(90%の収率)の標記化合物を黄褐色固体として得た。
【０８６３】
2007511618.tif 000323
【０８６４】
E  6-ブロモ-2-メトキシ-キノリン
メタノール(150mL)に溶解した6-ブロモ-2-クロロ-キノリン(37.9g、155mol)およびナトリウムメトキシド(50mL、232mmol、1.5当量)の溶液を、密閉したフラスコ内で、90℃で、２時間加熱した。反応を室温に冷却し、固体を濾過して、36.9g(100%の収率)の標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０８６５】
2007511618.tif 000324
【０８６６】
F  3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
-78 ℃に冷却したTHF(100mL)に溶解した6-ブロモ-2-メトキシ-キノリン(2.50g、10.46mmol)の溶液に、1.7Mのt-ブチルリチウム(12.2mL、20.9mmol、2.0当量)をゆっくり加えた。10分後、THF(30mL)に溶解した塩化亜鉛(1.42g、10.46mmol、l.O当量)の冷却溶液を加えて、反応を室温にゆっくり温めた。3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(3.20g、10.46mmol、l.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(150mg)を、反応物に加えて、45分間還流した。溶媒を留去し、Biotageクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、800mgの1:1の位置異性体混合物を次の工程に用いた。
【０８６７】
2007511618.tif 000325
【０８６８】
G  3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
6Nの塩酸およびメタノールに溶解した3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(800mg、2.0mmol)の位置異性体の溶液を、40℃で、２時間加熱した。固体を濾過して、150mg(25%の収率)の所望の位置異性体を次の工程に用いた。
【０８６９】
2007511618.tif 000326
【０８７０】
F  3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
氷浴にて冷却した3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(150mg、0.50mmol)の溶液に、塩化水素ガスを、30分間泡立てた。反応を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を留去し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、126mg(73%の収率)の標記化合物を黄色固体として得た。
【０８７１】
2007511618.tif 000327
【０８７２】
G  2-メトキシ-6-[5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]キノリン
3-(2-メトキシ-キノリン-6-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(126mg、0.36mmol)の溶液に、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(207mg、1.45mmol、4.0当量)およびトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol、20.0当量)を加えた。反応物を、密封管内にて、90℃で一晩加熱した。反応をLCMSによりモニターして、24時間後に終了した。溶媒を減圧下で留去し、分取HPLC(20→80%のアセトニトリル/水+0.1%のTFA)にかけて、26mg(17%の収率)の標記化合物を白色固体として得た。
【０８７３】
2007511618.tif 000328
【０８７４】
実施例78
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルアミドの合成
【化１０４】
2007511618.tif 000329
【０８７５】
A  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル）lH-インダゾール-5-カルボン酸
水酸化カリウム(8.55 g、152 mmol)を、エタノール(200 mL)と水(100 mL)の混合物に溶解した。次いで、3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(6.0 g、15 mmol)を、この溶液に加え、攪拌しながら温度を110℃に上げた。24 時間後、得られた白色固体を、濾過し、飽和塩化アンモニウム(300 mL)で洗浄し、ジエチルエーテル(200 mL)中で縣濁した。沈殿物を、濾過し、減圧下で乾燥して、標記化合物を細かい白色粉末(5.6 g、14 mmol、91%)として得た。
【０８７６】
2007511618.tif 000330
【０８７７】
B  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸エチルアミド
トリエチルアミン(100 mg、1.0 mmol)を、塩化メチレン(2.0 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(200 mg、0.50 mmol)、HOBt(200 mg、1.5 mmol)、およびEDAC HCl(290 mg、1.5 mmol)の溶液に滴下した。次いで、エチルアミン(1.0 mL、2.0 mmol、THF中の2.0 M)を加え、反応を12 時間攪拌した。0.1 NのNaOH(40 mL)を加えることにより得られた白色沈殿物を溶解し、酢酸エチル(4 x100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物を白色固体(50 mg、0.12 mmol、23%)として得た。
【０８７８】
2007511618.tif 000331
【０８７９】
C  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸エチルアミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸エチルアミド(50 mg、0.12 mmol)を、エタノール(50 mL)に0 ℃で溶解した。次いで、塩化水素ガスを、過剰となるまで反応混合物に泡立てた。反応混合物を、室温に温めて、12 時間攪拌した。得られた黄色固体を濾過し、ジエチルエーテル(30 mL)で洗浄した。次いで、不純物を有する残渣を、酢酸エチルとヘキサンで再結晶して、標記化合物を、淡黄色固体(30 mg、0.09 mmol、90%)として、分析用HPLCで97%の純度にて得た。
【０８８０】
2007511618.tif 000332
【０８８１】
実施例79
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの合成
【化１０５】
2007511618.tif 000333
【０８８２】
A  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(実施例76、工程A、0.79 g、2.0 mmol)を、室温で、塩化メチレン(4 mL)とTHF(2 mL)との溶液に溶解した。次いで、HOBt(0.79 g、5.9 mmol)とEDAC HCl(1.1 g、5.7 mmol)を、溶液に、一時に加えた。５分間攪拌後、4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.0 g、8 mmol)を、シリンジを用いて滴下した。反応を、12時間、室温で攪拌した。過剰の溶媒を、得られた沈殿物から濾過した。ヘキサン(50 mL)と洗浄した後、沈殿物を、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色固体(0.50 g、0.97 mmol、50%)として得た。
【０８８３】
2007511618.tif 000334
【０８８４】
B  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド(0.50 mg、0.97 mmol)を、メタノール(60 mL)に0℃で溶解した。次いで、塩化水素ガスを、過剰となるまで、反応混合物に泡立てた。 反応混合物を、室温に温めて、12 時間攪拌した。残渣を最初に濾過して過剰のHCl(g)を除去し、次いで、ジエチルエーテル(100 mL)で濯いだ。次いで、得られた残渣を、減圧下、40℃で乾燥して、標記化合物を淡黄色固体(0.34 g、0.79 mmol、81%)として、分析用HPLCで98%の純度にて得た:
2007511618.tif 000335
【０８８５】
実施例80
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの合成
【化１０６】
2007511618.tif 000336
【０８８６】
A  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H インダゾール-5-カルボン酸(実施例76、工程A、0.75 g、1.9 mmol)を、室温で、DMF(4 mL)に溶解した。次いで、HOBt(0.76 g、5.6 mmol)とEDAC HCl(1.1 g、5.7 mmol)を、溶液に、一時に加えた。10分間攪拌後、1-(2-アミノエチル)ピロリジン(0.97 g、8.5 mmol)を、シリンジを用いて滴下した。溶液を、18時間、室温で攪拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、標記化合物を、黄色オイル(0.62 g、1.2 mmol、67%)として得た。
【０８８７】
2007511618.tif 000337
【０８８８】
B  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(0.62 g、1.2 mmol)を、メタノール(60 mL)に、0 ℃で溶解した。次いで、塩化水素ガスを過剰となるまで、反応混合物に泡立てた。反応混合物を、室温に温めて、18 時間攪拌した。最初に残渣を濾過することにより過剰のHCl(g)を除去し、次いで、ジエチルエーテル(100 mL)で濯いだ。得られた残渣を、分取HPLC で精製して、標記化合物(0.14 g、0.34 mmol、27%)を分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０８８９】
2007511618.tif 000338
【０８９０】
実施例81
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミドの合成
【化１０７】
2007511618.tif 000339
【０８９１】
A  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(実施例76、工程A、1.0 g、2.5 mmol)および2-メトキシエチルアミン(0.75 g、9.9 mmol):%)から、実施例76、工程Aに記載のように標記化合物(100 mg、2.18 mmol、9%)を調製した:
2007511618.tif 000340
【０８９２】
B  3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド(100 mg、2.18 mmol)から、実施例77、工程Bに記載のように分析用HPLCで98%の純度にて標記化合物(51 mg、0.14 mmol、62%)を調製した。
【０８９３】
2007511618.tif 000341
【０８９４】
実施例82
3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１０８】
2007511618.tif 000342
【０８９５】
A  3-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オール
ヨウ化カリウム(1.0 g、6.0 mmol)を、キシレン(10 mL)に溶解した3-クロロ-1-プロパノール(5.0 g、53 mmol)の溶液に加えた。10分間攪拌後、シス-2,6-ジメチルピペリジン(12.0 g、106 mmol)を、シリンジを用いて滴下した。混合物を、150 ℃で、密閉したガラス管内にて2.5 時間還流した。室温に冷却した後、セライトベッド(50 g)を介して、ジエチルエーテル(200 mL)にて反応混合物を濾過することにより、固体不純物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄色オイルを、減圧蒸留で精製して、標記化合物を無色のオイル(4.2 g、25 mmol、47%)として得た。
【０８９６】
2007511618.tif 000343
【０８９７】
B  7-ブロモ-ナフタレン-2-オール
臭素(32.7 g、205 mmol)を、アセトニトリル(250 mL)に溶解したトリフェニルホスフィン(53.9 g、205 mmol)の溶液に0℃で、ゆっくり加えた。30分間攪拌後、アセトニトリル(125 mL)に溶解した2,7-ジヒドロキシナフタレン(30.0 g、187 mmol)の溶液を、添加漏斗を介して滴下した。添加漏斗を、冷却水コンデンサーに置き換えて、反応混合物を、不活性雰囲気下、85℃で還流した。3 時間後、混合物を、減圧下で濃縮して、淡いグレー色の固体を得、次いで、350℃にて、砂浴内で、発煙がみられなくなるまで加熱した。得られた黒色残渣を、10%から50%勾配のヘキサン中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物(7.2 g、32 mmol、17%)を得た。
【０８９８】
2007511618.tif 000344
【０８９９】
C  1-[3-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン
THF(63 mL)に溶解した7-ブロモ-2-ナフトール(3.5 g、16 mmol)の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(6.2 g、24 mmol)と3-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オール(3.5 g、21 mmol)を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.8 g、24 mmol)を加え、反応混合物を、薄層クロマトグラフィーとLC-MSにてモニターした。1時間後、反応混合物を、濃縮し、過剰のトリフェニルホスフィンを、1:1のジエチルエーテルとヘキサン混合物を用いて沈殿させた。1%から5%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物をオレンジ色のオイル(4.1g、11 mmol、69%)として得た。
【０９００】
2007511618.tif 000345
【０９０１】
D  3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[3-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン(4.1 g、11 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.8 g、11 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.89 g、1.1 mmol)、および酢酸カリウム(3.2 g、33 mmol)の混合物をDMF(80 mL)に溶解した。反応混合物を、85℃で、密閉したガラス管内で還流した。3.5 時間後、シス-2,6-ジメチル-1-{3-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-プロピル-ピペリジンの存在を、LC-MSにて確認した:LC-MS(m/z)424[M+1]+。次いで、3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(3.7 g、12 mmol)およびリン酸カリウム(7.0 g、33 mmol)を、反応混合物に一時に加え、85℃で、12 時間かけて還流した。粗残渣を、セライトベッド(150 g)を介して濾過し、さらに1%から10%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物を、淡黄色オイル(3.3 g、6.3 mmol、57%)として回収した。
【０９０２】
2007511618.tif 000346
【０９０３】
E  3-{7-(3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(3.3 g、6.3 mmol)を、塩化メチレン(20 mL)とエタノール(60 mL)の混合物に、0 ℃で溶解した。次いで、塩化水素ガスを、過剰となるまで、反応混合物を介して泡立てた。反応混合物を、室温に温めて、24時間かけて攪拌した。最初に残渣を濾過することにより過剰のHCl(g)を除去し、次いで、ジエチルエーテル(100 mL)で濯いだ。得られた残渣を、減圧下で乾燥して、標記化合物を白色固体(2.0 g、4.1 mmol、66%)として得た。
【０９０４】
2007511618.tif 000347
【０９０５】
F  3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(24 mL)に溶解した 3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.8 g、3.6 mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(1.7 g、15 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(7.3 g、72 mmol)を、不活性雰囲気下で混合物に加えた。30分間攪拌後、反応混合物を、85℃で、24時間かけて還流した。得られた粗残渣を、減圧下で濃縮し、5%から10%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。さらに、精製を分取HPLCにて行い、標記化合物を、淡黄色固体(5 mg、0.009 mmol、0.25%)として、分析用HPLCで97%の純度にて得た。
【０９０６】
2007511618.tif 000348
【０９０７】
実施例83
3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１０９】
2007511618.tif 000349
【０９０８】
A  1-[3-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン
THF(68 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(3.8 g、17 mmol)の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(67 g、26 mmol)を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5.2 g、26 mmol)を加え、反応混合物を、薄層クロマトグラフィーとLC-MSにてモニターした。12時間後、反応混合物を濃縮し、過剰のトリフェニルホスフィンを、1:1のジエチルエーテルとヘキサンの混合物を用いて沈殿させた。1 %から5%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物をオレンジ色のオイル(3.7 g、9.4 mmol、55%)として得た:
2007511618.tif 000350
【０９０９】
B  3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[3-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン(3.6 g、9.4 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.4 g、9.4mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.77 g、0.94 mmol)、および酢酸カリウム(2.8 g、28 mmol)の混合物をDMF(80 mL)に溶解した。反応混合物を、85℃で、密閉したガラス管内で還流した。2.5 時間後、シス-2,6-ジメチル-1-{3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-プロピル-ピペリジンの存在を、LC-MSにて確認した:LC-MS(m/z)=424[M+1]+。次いで、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(3.2 g、10 mmol)およびリン酸カリウム(6.0 g、28 mmol)を、反応混合物に一時に加え、85℃にて、12時間かけて還流した。粗残渣を、1 %から10%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物を、黄色オイル(1.6 g、3.1 mmol、33%)として回収した。
【０９１０】
2007511618.tif 000351
【０９１１】
C  3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.6 g、3.1 mmol)から、実施例80、工程Eの記載のように標記化合物(1.4 g、2.9 mmol、94%)を調製した。
【０９１２】
2007511618.tif 000352
【０９１３】
D  3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
メタノール(23 mL)に溶解した3-{6-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.7 g、3.5 mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(1.6 g、14 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(6.9 g、68 mmol)を、不活性雰囲気下、混合物に加えた。反応混合物を、85℃で、16 時間かけて還流した。得られた粗残渣を減圧下で濃縮し、10%の塩化メチレン中のメタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。さらに精製を分取HPLCにて行い、標記化合物を、淡黄色固体(0.10 g、0.19 mmol、6%)として、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０９１４】
2007511618.tif 000353
【０９１５】
実施例84
3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１１０】
2007511618.tif 000354
【０９１６】
A  3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-[5-(2,2-(ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
メタノール(13 mL)に溶解した3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例80、工程E、0.95 g、2.0 mmol)の溶液に、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(1.0 g、7.9 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(4.0 g、39 mmol)を、不活性雰囲気下、混合物に加えた。20分間攪拌後、反応混合物を、85℃で、24時間かけて還流した。得られた粗残渣を、真空下で濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物を、淡黄色固体(23 mg、0.04 mmol、2%)として、分析用HPLCで97%の純度にて得た。
【０９１７】
2007511618.tif 000355
【０９１８】
実施例85
3-{7-[3-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１１１】
2007511618.tif 000356
【０９１９】
A  2-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール
THF(20 mL)に溶解したトリエチルアミン(9.8 g、97 mmol)を、THF(80 mL)に溶解したシス-2,6-ジメチルピペリジン(10.0 g、88 mmol)の溶液に、室温で、不活性雰囲気下にて加えた。45分間攪拌後、THF(25 mL)に溶解したブロモ酢酸エチル(15 g、90 mmol)を、0℃で、20分かけて滴下した。反応混合物を、室温までゆっくり温め、さらに16 時間攪拌した。得られたオレンジ色の溶液を、塩化メチレン(150 mL)で希釈し、数回、有機相を、H20(3 x 150 mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、真空下で濃縮した。粗残渣を、再度、THF(40 mL)に溶解し、LiAlH4(5.5 g、0.14 mol)を0℃で加えた。反応混合物を、さらに 8 時間、0℃で攪拌した後、セライト中の硫酸ナトリウム10水塩(1:1,20 g)を加えて、過剰のLiAlH4を急冷した。次いで、混合物を、濾過し、酢酸エチル(200 mL)で濯いだ。エーテル層を濃縮し、粗生成物を、20%のヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色のオイルとして得た(5.5 g、0.16 mol、40%)。
【０９２０】
2007511618.tif 000357
【０９２１】
B  1-[2-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン
THF(80 mL)に溶解した7-ブロモ-2-ナフトール(5.0 g、22 mmol)の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(8.8 g、34 mmol)と2-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エタノール(4.6 g、29 mmol)を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(6.8 g、34 mmol)を加え、反応混合物を薄層クロマトグラフィーとLC-MSにてモニターした。1時間後、反応混合物を濃縮し、過剰のトリフェニルホスフィンを、1:1のジエチルエーテルとヘキサンの混合物を用いて沈殿させた。1 %から2%の勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物をオレンジ色のオイル(6.1 g、17 mmol、75%)として得た。
【０９２２】
2007511618.tif 000358
【０９２３】
C  3-{7-[2-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[2-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン(1.0 g、2.8 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.70 g、2.8 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.23 g、0.28 mmol)、および酢酸カリウム(0.82 g、8.3 mmol)の混合物を、DMF(20 mL)に溶解した。反応混合物を、85℃で、密閉したガラス管内で還流した。3 時間後、シス-2,6ジメチル-1-{2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-ピペリジンの存在を、LC-MSにて確認した：LC-MS(m/z)＝410.6[M+1]+。次いで、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.93 g、3.1 mmol)およびリン酸カリウム(1.8 g、8.3 mmol)を、反応混合物に一時に加え、85℃で、12時間かけて還流した。粗残渣を、1%から5%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物を、黄色オイル(0.78 g、1.5 mmol、54%)として回収した。
【０９２４】
2007511618.tif 000359
【０９２５】
D  3-{7-[2-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{7-[2-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(0.78 g、1.5 mmol)を、エタノール(50 mL)に、0℃で溶解した。次いで、塩化水素ガスを、過剰となるまで反応混合物を介して泡立てた。反応混合物を、室温まで温めて、24時間攪拌した。最初に残渣を濾過することにより過剰のHCl(g)を除去し、次いで、ジエチルエーテル(100 mL)で濯いだ。得られた残渣を減圧下で乾燥して、標記化合物を白色固体(0.52 g、1.1 mmol、73%)として得た。
【０９２６】
2007511618.tif 000360
【０９２７】
E  3-{7-[2-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシル-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(7 mL)に溶解した3-{7-[2-シス-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.52 g、1.1 mmol)の溶液に、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.51 g、4.4 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(2.3 g、22 mmol)を、不活性雰囲気下、混合物に加えた。30分間攪拌後、反応混合物を、85℃で、24時間かけて還流した。得られた粗残渣を、真空下で濃縮し、10%の塩化メチレン中のメタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。さらに、分取HPLCによる精製にて、標記化合物を、淡黄色固体(38 mg、0.07 mmol、7%)として、分析用HPLCで98%の純度にて得た。
【０９２８】
2007511618.tif 000361
【０９２９】
実施例86
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１１２】
2007511618.tif 000362
【０９３０】
A  1-[2-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン
7-ブロモ-ナフタレン-2-オール(5.0 g、22 mmol)を、THF(120 mL)中の水素化ナトリウム(6.0 g、90 mmol、鉱油中の60%)の懸濁液に、室温で、不活性雰囲気下にて加えた。30分間攪拌後、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(6.5 g、38 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で、14時間かけて還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を最初に氷に注ぎ、次いで、1NのHCl(100 mL)を加えて、過剰の塩基を急冷した。水層を、塩化メチレン(3 x 250 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、1 %から8%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物を、淡黄色オイル(6.3 g、20 mmol、69%)として単離した。
【０９３１】
2007511618.tif 000363
【０９３２】
B  3-[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[2-(7-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン(2.0 g、6.3 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.6 g、6.3 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.50 g、0.63 mmol)、および酢酸カリウム(1.8 g、19 mmol)の混合物を、DMF(40 mL)に溶解した。反応混合物を、85℃で、密閉したガラス管内にて還流した。3 時間後、1-{2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-ピロリジンの存在を、LC-MSにて確認した:LC-MS(m/z)368.4[M+1]+。次いで、3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.1 g、6.9 mmol)およびリン酸カリウム(4.0 g、19 mmol)を反応混合物に一時に加え、85℃で、12 時間かけて還流した。粗残渣を、1%から5%勾配の塩化メチレン中のメタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物をオイル(2.4 g、5.2 mmol、83%)として回収した:
2007511618.tif 000364
【０９３３】
C  3-[7-(2-ピロリジン-l-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
標記化合物(1.8 g、2.9 mmol、81%)を、3-[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.4 g、5.2 mmol)から、実施例83、工程Dに記載のように調製した:
2007511618.tif 000365
【０９３４】
D  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(27 mL)に溶解した3-[7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.8 g、4.2 mmol)の溶液に、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(2.1 g、16 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(8.1 g、80 mmol)を、不活性雰囲気下、混合物に加えた。30分間攪拌後、反応混合物を、85℃で、24時間かけて還流した。得られた粗残渣を減圧下で濃縮し、10%の塩化メチレン中のメタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。さらに精製を、分取HPLCにて行い、標記化合物を、白色固体(69 mg、0.14 mmol、3%)として、分析用HPLCで98%の純度にて得た。
【０９３５】
2007511618.tif 000366
【０９３６】
実施例87
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１１３】
2007511618.tif 000367
【０９３７】
A  (1-メチル-ピペリジン-2-イル)-メタノール
ホルムアルデヒド(5 mL、37 重量%の水溶液)に溶解したピペリジン-2-イル-メタノール(1.1 g、2.5 mmol)の溶液に、ギ酸(2.6 g、57 mmol)を、0℃で、不活性雰囲気下にて加えた。反応混合物を、100℃で、24 時間還流した。室温に冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、THF(20 mL)で希釈した。水素化アルミニウムリチウム(1.5 g、40 mmol、1.0 MのTHF溶液)を、この溶液に0℃で滴下した。室温にまで、1 時間かけてゆっくり温めた後、反応混合物をセライト中の硫酸ナトリウム10水塩(1:1,40 g)と共に攪拌することにより、過剰のLiAlH4を急冷した。次いで、混合物を、濾過し、酢酸エチル(200 mL)で濯いだ。エーテル層を濃縮して、標記化合物を、黄色オイル(1.1 g、8.4 mol、60%)として得た。
【０９３８】
2007511618.tif 000368
【０９３９】
B  3-[6-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(22 mL)に溶解した(l-メチル-ピペリジン-2-イル)-メタノール(0.9 g、7 mmol)の溶液に、室温で、3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(2.6 g、7.0 mmol)を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(6.8 g、34 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.1 g、8.1 mmol)を加えて、反応混合物を24 時間攪拌した。不純物を有する残渣を、濃縮し、2%から5%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を黄色オイル(1.5 g、3.1 mmol、44%)として得た。
【０９４０】
2007511618.tif 000369
【０９４１】
C  3-[6-(メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
標記化合物(1.1 g、2.5 mmol、81%)を、3-[6-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.5 g、3.1 mmol)から、実施例83、工程Dに記載のように調製した。
【０９４２】
2007511618.tif 000370
【０９４３】
D  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(1-メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(17 mL)に溶解した 3-[6-(メチル-ピペリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.1 g、2.5 mmol)の溶液に、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(1.3 g、10 mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(5.1 g、51 mmol)を、不活性雰囲気下、混合物に加えた。30分間攪拌後、反応混合物を、85℃で、16 時間かけて還流した。得られた粗残渣を、真空下で濃縮し、1 %から10%勾配の塩化メチレン中のメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。さらに精製を分取HPLCにて行い、標記化合物を、白色固体(26 mg、0.05 mmol、2%)として、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【０９４４】
2007511618.tif 000371
【０９４５】
実施例88
6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1.2.4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの合成
【化１１４】
2007511618.tif 000372
【０９４６】
A  6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1.2.4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド
メタノール(5 mL)に溶解した3-(6-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(240 mg、0.45mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(230 mg、1.8 mmol)、およびトリエチルアミン(1.25 mL、9.0 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(62.0 mg、26%の収率)を、分析用HPLCで99.25%の純度にて得た。
【０９４７】
2007511618.tif 000373
【０９４８】
B  3-(6-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(100 mL)に溶解した6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミド(300.0 mg、0.61 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を、淡黄色固体(248.0 mg、77%)として得た。
【０９４９】
2007511618.tif 000374
【０９５０】
C  6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミド
DMF(30 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(260 mg、0.65 mmol)、HOBT(100 mg、0.74 mmol)、EDCI(150 mg、0.78mmol)、および1-(2-アミノエチル)-ピロリジン(0.1 mL、0.78 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を、水中に注いで、濾過して、標記化合物(310 mg、96%)を得た。
【０９５１】
2007511618.tif 000375
【０９５２】
実施例89
6-[5-(ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1.2.4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１１５】
2007511618.tif 000376
【０９５３】
A  6-[5-(ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1.2.4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフテレン-2-カルボン酸アミド
メタノール(5 mL)に溶解した3-(6-カルバモイル)-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(210 mg、0.49 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(280 mg、2.0 mmol)、およびトリエチルアミン(1.4 mL、10.0 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-80%のアセトニトリル+H2O中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(69.0 mg、32%の収率)を、分析用HPLCで99.25%の純度にて得た。
【０９５４】
2007511618.tif 000377
【０９５５】
B  3-(6-カルバモイル)-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(60 mL)に溶解した6-[5-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸アミド(200.0 mg、0.5 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、反応が完結するまで、全7日間、毎日、HCl(g)で再充填した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して標記化合物を、淡黄色固体(215.0 mg、99%)として得た。
【０９５６】
2007511618.tif 000378
【０９５７】
C  6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸アミド
DMF(30 mL)に溶解した6-[5-シアノ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-カルボン酸(350 mg、0.88 mmol)、HOBT(238 mg、1.8 mmol)、EDCI(210 mg、1.3 mmol)、塩化アンモニウム(95 mg、1.8 mmol)、およびN-エチル-モルホリン(0.23 mL、1.8 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を水中に注いで、濾過した。得られた固体を、EtOAc中に取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(215 mg、62%)を得た。
【０９５８】
2007511618.tif 000379
【０９５９】
実施例90
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１１６】
2007511618.tif 000380
【０９６０】
メタノール(6 mL)に溶解した3-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(250 mg、0.62 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(320 mg、2.5 mmol)、およびトリエチルアミン(1.7 mL、12.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-70%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(115 mg、47%)を、分析用HPLCで99.7%の純度にて得た。
【０９６１】
2007511618.tif 000381
【０９６２】
実施例91
3-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１１７】
2007511618.tif 000382
【０９６３】
A  3-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール
メタノール(5 mL)に溶解した3-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(200 mg、0.47 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(270 mg、1.9 mmol)、およびトリエチルアミン(1.3 mL、9.3 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-80%のアセトニトリル+H2O中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(38.0 mg、19%)を得た。
【０９６４】
2007511618.tif 000383
【０９６５】
B  3-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(100 mL)に溶解した3-[6-クロロ-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(310 mg、0.8 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(205.6 mg、61%)として得た。
【０９６６】
2007511618.tif 000384
【０９６７】
C  3-[6-クロロ-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(60 mL)に溶解した2-クロロ-6-ブロモ-ナフタレン(0.6 g、2.5 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.63 g、2.5 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.2 g、0.25 mmol)、および酢酸カリウム(0.73 g、7.4 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で80 ℃の油浴にて、2時間加熱した。この反応混合物に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例161Dを参照のこと)(0.68 g、2.2 mmol)およびリン酸カリウム(1.6 g、7.5 mmol)を加え、溶液を、再び、一晩加熱した。冷却した溶液をセライト濾過して、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4のEtOAc:ヘキサン)および第２カラム(CH2Cl2)を用いた精製にて、標記化合物(0.32 g、37%)を得た。
【０９６８】
2007511618.tif 000385
【０９６９】
実施例92
ビス-(2-メトキシ-エチル)-{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-イル]-1H-[1.2.4]トリアゾール-3-イルメチル}-アミンの合成
【化１１８】
2007511618.tif 000386
【０９７０】
メタノール(20 mL)に溶解した3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(WO 02/10137、実施例423Bを参照)(1.5 g、3.6mmol)、[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-酢酸ヒドラジド(3.0 g、14.6 mmol)、およびトリエチルアミン(10.0 mL、71.7 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去した。最初に、逆相分取HPLC(20-70%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)による精製にて粗生成物を得た。さらに、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)による精製をした。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(103 mg、6%)を得た。
【０９７１】
2007511618.tif 000387
【０９７２】
実施例93
(S)-5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１１９】
2007511618.tif 000388
【０９７３】
A  (S)-5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
メタノール(10 mL)に溶解した(S)-3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.5 g、1.0 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.46 g、4.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.8 mL、20 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1 %のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物を分析用HPLCで100%の純度にて得た(170 mg、36%)。
【０９７４】
2007511618.tif 000389
【０９７５】
B  (S)-3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(75 mL)に溶解した(S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.7 g、3.6 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、反応が完結するまで、合計３日間、毎日、HCl(g)で再充填し、過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(1.47 g、80%)として得た。
【０９７６】
2007511618.tif 000390
【０９７７】
C  (S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(100 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.0 g、5.4 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.8 g、10.7 mmol)の溶液を、(S)-(l-メチル-ピロリジン-2-イル)-メタノール(2.5 g、21.7 mmol)およびDIAD(2.1 mL、10.7 mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で、1.5 時間攪拌した。過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)による精製にて、標記化合物(2.13 g、84%)を得た。
【０９７８】
2007511618.tif 000391
【０９７９】
D  3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(200 mL)に溶解した2-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン(5.0 g、22.4 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.7 g、22.4 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体(1.8 g、2.20mmol)、および酢酸カリウム(6.6 g、67.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、85℃の油浴にて、2.5 時間加熱した。この反応混合物に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例161Dを参照のこと)(6.86 g、22.4 mmol)およびリン酸カリウム(14.3 g、67.5 mmol)を加え、溶液を、再び、一晩加熱した。過剰のDMFを減圧下で留去し、得られた残渣を、EtOAcおよび水中に取り 、セライト濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2のEtOAc:ヘキサン)による精製にて、標記化合物(4.45 g、54%)を得た。
【０９８０】
2007511618.tif 000392
【０９８１】
実施例94
(S)-5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１２０】
2007511618.tif 000393
【０９８２】
メタノール(5 mL)に溶解した(S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例93、工程Bを参照のこと)(0.5 g、1.0 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.52 g、4.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.8 mL、20 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1 %のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(173.2 mg、35%)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０９８３】
2007511618.tif 000394
【０９８４】
実施例95
(S)-5-(5-tert-ブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１２１】
2007511618.tif 000395
【０９８５】
メタノール(5 mL)に溶解した(S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例93、工程Bを参照)(0.43 g、0.8 mmol)、ピバル酸ヒドラジド(0.39 g、3.4mmol)、およびトリエチルアミン(2.4 mL、17.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)を用いて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(96.3 mg、23%)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０９８６】
2007511618.tif 000396
【０９８７】
実施例96
(S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１２２】
2007511618.tif 000397
【０９８８】
メタノール(6 mL)に溶解した(S)-3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例93、工程Bを参照)(0.5 g、1.0 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(WO 02/10137、実施例422Aを参照のこと)(0.57 g、4.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.8 mL、20.0 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H2O中0.1 %のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(103 mg、20%)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０９８９】
2007511618.tif 000398
【０９９０】
実施例97
3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの合成
【化１２３】
2007511618.tif 000399
【０９９１】
エタノール(100 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(実施例93、工程Bを参照)(0.25 g、0.46 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、暫時、HCl(g)で処理し、20分攪拌した。次いで、過剰の溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(30-100%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(185 mg、96%)を、分析用HPLCで99.4%の純度にて得た。
【０９９２】
2007511618.tif 000400
【０９９３】
実施例98
[2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-エチル-イソプロピル-アミンの合成
【化１２４】
2007511618.tif 000401
【０９９４】
A  [2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-エチル-イソプロピル-アミン
メタノール(5 mL)に溶解した3-{6-[2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.4 g、0.8 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.4 g、3.1mmol)、およびトリエチルアミン(2.2 mL、15.8 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H2O中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(173.2 mg、35%)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た。
【０９９５】
2007511618.tif 000402
【０９９６】
B  3-{6-[2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(100 mL)に溶解した3-{6-[2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.45 g、0.9 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩、攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(0.4 g、83%)として得た。
【０９９７】
2007511618.tif 000403
【０９９８】
C  3-｛6-[2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(30 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(実施例93、工程Dを参照)(0.7 g、1.9 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.6 g、6.1 mmol)の溶液を、2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エタノール(0.5 g、3.8 mmol)およびDIAD(1.2 mL、6.1mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で、1.5 時間攪拌した。過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)による精製にて、標記化合物(0.47 g、52%)を得た。
【０９９９】
2007511618.tif 000404
【１０００】
実施例99
3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-[5-(3-メチル-ブチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１２５】
2007511618.tif 000405
【１００１】
メタノール(4 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.37 g、0.7mmol)、イソ吉草酸ヒドラジド(0.35 g、2.7 mmol)、およびトリエチルアミン(1.9 mL、13.6 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物を得た。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)による精製にて、標記化合物(43.0 mg、12%)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【１００２】
2007511618.tif 000406
【１００３】
実施例100
(2-{6-[5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル)-ジイソプロピル-アミンの合成
【化１２６】
2007511618.tif 000407
【１００４】
A  (2-{6-[5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル)-ジイソプロピル-アミン
メタノール(4.5 mL)に溶解した3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.4 g、0.75 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.35 g、3.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.1 mL、15.1 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(96.0 mg、25%)を分析用HPLCで100%の純度にて得た 。
【１００５】
2007511618.tif 000408
【１００６】
B  3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(350 mL)に溶解した3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(2.68 g、5.4 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を淡黄色固体(2.01 g、71%)として得た。
【１００７】
2007511618.tif 000409
【１００８】
C  3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(100 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H インダゾール-5-カルボニトリル(実施例93、工程Dを参照)(2.0 g、5.4 mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.3 g、16.4 mmol)の溶液を、2-(ジイソプロピルアミノ)-エタノール(2.9 mL、15.8 mmol)およびDIAD(3.2 mL、16.3mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)にて精製して、純粋な標記化合物を80%超(3.5 g)にて得た。
【１００９】
2007511618.tif 000410
【１０１０】
実施例101
ジイソプロピル-[2-(6-{5-[5-(3-メチル-ブチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アミンの合成
【化１２７】
2007511618.tif 000411
【１０１１】
メタノール(5.0 mL)に溶解した3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例100、工程Bを参照)(0.4 g、0.75 mmol)、イソ吉草酸ヒドラジド(0.39 g、3.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.1 mL、15.1 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1 %のTFA+0.1 %のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(52.0 mg、13%)を、分析用HPLCで100%の純度にて得た 。
【１０１２】
2007511618.tif 000412
【１０１３】
実施例102
ジイソプロピル-(2-[6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル)-アミンの合成
【化１２８】
2007511618.tif 000413
【１０１４】
メタノール(4.5 mL)に溶解した3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例100、工程Bを参照)(0.4 g、0.75 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.43 g、3.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.1 mL、15.1 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(105.0 mg、27%)を、分析用HPLCで99.53%の純度にて得た。
【１０１５】
2007511618.tif 000414
【１０１６】
実施例103
[2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ジイソプロピル-アミンの合成
【化１２９】
2007511618.tif 000415
【１０１７】
メタノール(5.0 mL)に溶解した3-[6-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(実施例100、工程Bを参照)(0.4 g、0.75 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.39 g、3.0 mmol)、およびトリエチルアミン(2.1 mL、15.1 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(120.0 mg、30%)を、分析用HPLCで99.8%の純度にて得た。
【１０１８】
2007511618.tif 000416
【１０１９】
実施例104
3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1-メチル-1H-インダゾールの合成
【化１３０】
2007511618.tif 000417
【１０２０】
A  3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソブチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1-メチル-lH-インダゾール
メタノール(3.5 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.34 g、0.65 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.30 g、2.5 mmol)、およびトリエチルアミン(1.8 mL、12.9 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を逆相分取HPLC(20-80%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(30.0 mg、8.6%)を、分析用HPLCで99%の純度にて得た。
【１０２１】
2007511618.tif 000418
【１０２２】
B  3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-メチル-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(50 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-l-メチル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.32 g、0.7 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物を、黄色の残渣(0.34 g、89%)として得た。
【１０２３】
2007511618.tif 000419
【１０２４】
C  3-{6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-l-イル）-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(75 mL)に溶解した2-ブロモ-6-[2-(2,6-シス-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン(0.5 g、1.4 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.35 g、1.4 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム/ジクロロメタン(1:1)錯体(0.2 g、0.25 mmol)、および酢酸カリウム(0.11 g、0.13 mmol)の溶液を、85℃の油浴にて2時間加熱した。この反応混合物に、3-ブロモ-1-メチル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.33 g、1.4 mmol)およびリン酸カリウム(0.88 g、4.2 mmol)を加え、溶液を、再び、一晩加熱した。冷却した溶液を、セライト濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4のEtOAc:ヘキサン)および第２カラム(CH2Cl2)）による精製にて、標記化合物(0.32 g、53%)を得た。
【１０２５】
2007511618.tif 000420
【１０２６】
D  3-ブロモ-l-メチル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
3-ブロモ-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(5.0 g、22.62 mmol)、炭酸カリウム(3.21 g、45.24 mol)およびヨウ化メチル(3.21 g、22.62 mmol)を、ジメチルホルムアミド(100 mL)に加えた。TLCにより出発物質が消費するまで、溶液を、80℃で、２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を水と酢酸エチルに分配した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、100%の酢酸エチル中で再結晶して、標記化合物(1.25 g、23%の収率)を得た。
【１０２７】
2007511618.tif 000421
【１０２８】
E  3-ブロモ-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
エタノールに溶解した3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(7.0 g、22.87 mmol)を入れた溶液に、塩化水素ガスを、５分間加えた。出発物質が完全に脱保護されるまで、混合物をTLCにてモニターした。溶液を減圧下で濃縮して、水と酢酸エチルに分配した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(7.3 g、>100%の収率)を得た。
【１０２９】
2007511618.tif 000422
【１０３０】
実施例105
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１３１】
2007511618.tif 000423
【１０３１】
A  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール
メタノール(5 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.5 g、0.9 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.46 g、3.5 mmol)、およびトリエチルアミン(2.4 mL、17.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(9.0 mg、2%)を、分析用HPLCで98.5%の純度にて得た。
【１０３２】
2007511618.tif 000424
【１０３３】
B  3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(300 mL)に溶解したl-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(1.6 g、3.0 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、反応が完結するまで全11日間、毎日、HCl(g)で再充填した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を、Et20中に取り、5分間、超音波処理し、濾過して、標記化合物を、淡黄色固体(1.36 g、80%)として得た。
【１０３４】
2007511618.tif 000425
【１０３５】
C  l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(80 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H インダゾール-5-カルボニトリル(実施例93、工程Dを参照)(1.5 g、4.1 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.6 g、6.1 mmol)の溶液を、2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-l-イル)-エタノール(1.5 g、8.1 mmol)およびDIAD(1.2 mL、6.1 mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で、1 時間攪拌した。過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のメタノール)による精製にて、標記化合物(1.66 g、90%の収率)を得た。
【１０３６】
2007511618.tif 000426
【１０３７】
実施例106
5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１３２】
2007511618.tif 000427
【１０３８】
メタノール(5 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.5 g、0.9 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.41 g、3.5 mmol)、およびトリエチルアミン(2.4 mL、17.2 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H2O中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(40 mg、8.3%)を分析用HPLCで99.3%の純度にて得た。
【１０３９】
2007511618.tif 000428
【１０４０】
実施例107
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-{6-[2-(2,5-シス-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１３３】
2007511618.tif 000429
【１０４１】
A  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-{6-[2-(2,5-シス-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール
メタノール(2 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.1 g、0.2 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.1 g、0.8 mmol)、およびトリエチルアミン(0.5 mL、3.6 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて一晩加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物(15.0 mg、15%)を、分析用HPLCで99.9%の純度にて得た。
【１０４２】
2007511618.tif 000430
【１０４３】
B  3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩
エタノール(50 mL)に溶解した3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.39 g、0.8 mmol)の溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて冷却し、HCl(g)で飽和した。得られた溶液を、徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物を、黄色/褐色の残渣(0.41 g、99%)として得た。
【１０４４】
2007511618.tif 000431
【１０４５】
C  3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
THF(50 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(実施例93、工程Dを参照)(1.0 g、2.7 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.8 g、10.7 mmol)の溶液を、2-(2,5-シス-ジメチル-ピロリジン-l-イル)-エタノール(1.0 g、7.0 mmol)およびDIAD(2.1 mL、10.7 mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。過剰のTHFを減圧下で留去し、得られた固体を、EtOAc中に取り、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%のメタノール)による精製にて、標記化合物(0.39 g、29%の収率)を得た。
【１０４６】
2007511618.tif 000432
【１０４７】
実施例108
3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル｝-5-(5-イソブチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１３４】
2007511618.tif 000433
【１０４８】
メタノール(5mL)に溶解した3-{6-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル2塩酸塩(0.41 g、0.8 mmol)、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.36 g、3.1 mmol)、およびトリエチルアミン(2.2 mL、15.8 mmol)の溶液を、密閉した反応フラスコ内で、100℃の油浴にて、3時間加熱した。次いで、溶媒および過剰のトリエチルアミンを減圧下で留去し、粗生成物を、逆相分取HPLC(20-60%のアセトニトリル+H20中0.1%のTFA+0.1%のTFA、30分)にて精製した。純粋な生成物を含む画分を、炭酸カリウムで中和し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物を得た。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のメタノール)による精製にて、標記化合物(16.8 mg、4.3%)(〜3:1のシス:トランスのジアステレオマー混合物)を分析用HPLCで99.5%の純度にて得た。
【１０４９】
2007511618.tif 000434
【１０５０】
実施例109
3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１３５】
2007511618.tif 000435
【１０５１】
A  ピペリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド
テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解したピペリジン(9.9 mL、0.100 mol)の溶液に、0℃で、ブロモ酢酸エチル(13.3 mL、0.120 mol)、次いで、トリエチルアミン(27.8 mL、0.200 mol)を加えた。反応を、室温にまで上げ、48 時間攪拌した。テトラヒドロフランを、減圧除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧除去した。粗物質(20.4 g)を、エタノール(60 mL)に溶解し、無水ヒドラジン(4 mL、0.131 mmol)を加え、反応物を48時間還流した。溶媒を減圧除去して、標記化合物(16.14 g)を86%の収率で得た。
【１０５２】
2007511618.tif 000436
【１０５３】
B  7-ブロモ-ナフタレン-2-オール
アセトニトリル(120 mL)中のトリフェニルホスフィン(30 g、114 mmol)の懸濁液に、臭素(5.9 mL、114 mmol)、次いで、20 mLのアセトニトリルに溶解した 2,7-ジヒドロキシナフタレン(16.7 g、104 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、3時間還流し、室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧除去した。次いで、残渣を、180℃で、油浴にて、灰色の固体になるまで加熱し、次いで、砂浴にて、350℃で、1時間加熱した。反応を冷却した後、生成した黒色の濃厚なオイルを、塩化メチレン中に取り、クロマトグラフィーカラム(Si02、15%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、16.7 g(64%の収率)を得た。
【１０５４】
2007511618.tif 000437
【１０５５】
C  2-ブロモ-7-メトキシ-ナフタレン
丸底フラスコ内に、7-ブロモ-ナフタレン-2-オール(9.4 g、42.15 mmol)を、80 mLのDMFに溶解した。炭酸カリウム(8.7 g、63.2 mmol)およびヨードメタン(3.94 mL、63.2 mmol)を加え、反応を、室温で、2 時間攪拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を、酢酸エチル(150 mL)に溶解し、水(3 x 50 mL)で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記化合物(10 g、100%の収率)を得た。
【１０５６】
2007511618.tif 000438
【１０５７】
D  7-メトキシ-ナフタレン-2-ボロン酸
テトラヒドロフラン(200 mL)に溶解した2-ブロモ-7-メトキシ-ナフタレン(10 g、42.2 mmol)の溶液を、窒素でパージして、-78℃に冷却した。N-ブチルリチウム(31.7 mL、50.6 mmol)(ヘキサン中の1.6 M 溶液)を10分かけて加え、反応混合物を-78℃で、1.5時間攪拌した。ホウ酸トリメチル(14.2 mL、126.6 mL)を加え、反応をさらに、-78℃で、45分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて急冷した。反応混合物を、室温に温めて、テトラヒドロフランを減圧除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗物質(6.5 g、74%の収率)を、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【１０５８】
2007511618.tif 000439
【１０５９】
E  3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
ジメトキシエタン(400 mL)に溶解した3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149Cを参照)(5 g、16.33 mmol)の攪拌した溶液に、7-メトキシ-ナフタレン-2-ボロン酸(6.5 g、32.17 mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(1.74 g、2.1 mmol)およびリン酸カリウム(44.5 g、211.9 mmol)を加え、混合物を、2時間、加熱還流した。反応混合物を、セライト濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Si02、4:1のn-ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.37 g、70%の収率)を得た。
【１０６０】
2007511618.tif 000440
【１０６１】
F  3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
標記化合物を、3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(3 g、7.83 mmol)を用いて、実施例12、工程Dに記載された手順に従い調製し、3 gの黄色固体(100%の収率)を得た。
【１０６２】
2007511618.tif 000441
【１０６３】
G  3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール
標記化合物を、エタノール(10 mL)に溶解した3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(568 mg、1.49 mmol)、ピペリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(702 mg、4.47 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、29.8 mmol)から、実施例12、工程Eに記載の手順に従い調製し、カラムクロマトグラフィー(Si02、5%のMeOH/EtOAc+1%のトリエチルアミン)および酢酸エチルからの析出により精製した後に、28.5 mg(4%の収率、98.1%の純度)の標記化合物を得た。
【１０６４】
2007511618.tif 000442
【１０６５】
実施例110
3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１３６】
2007511618.tif 000443
【１０６６】
A  3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
標記化合物を、エタノール(7 mL)に溶解した3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(368 mg、0.96 mmol)、モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(460 mg、2.90 mmol)、トリエチルアミン(2.7 mL、19.29 mmol)を用いて、実施例12、工程Dに記載の手順に従い調製して、カラムクロマトグラフィー(Si02、5%のMeOH/EtOAc+1%のトリエチルアミン)および酢酸エチルからの析出による精製後に、67.6 mg(16%の収率、99.5%の純度)の標記化合物を得た。
【１０６７】
2007511618.tif 000444
【１０６８】
実施例111
3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１３７】
2007511618.tif 000445
【１０６９】
標記化合物を、エタノール(20 mL)に溶解した3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(685 mg、1.79 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(770 mg、5.38mmol)、トリエチルアミン(5.0 mL、35.9 mmol)を用いて、実施例12に記載の手順に従い調製して、カラムクロマトグラフィー(Si02、10%のMeOH/EtOAc+1%のトリエチルアミン)および酢酸エチルからの析出による精製後に、334.9 mg の標記化合物(44%の収率、99.0%の純度)を得た。
【１０７０】
2007511618.tif 000446
【１０７１】
実施例112
(S)5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-1-イル-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１３８】
2007511618.tif 000447
【１０７２】
A  (S)[1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(90 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(4.57 g、20.5 mmol)の溶液に、順次、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリノール(5 g、24.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(5.37 g、20.5 mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.04 mL、20.5 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、18 時間攪拌した後、溶媒を減圧除去して、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Si02、5%の酢酸エチル/n-ヘキサン→10%の酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製して、1.97 gの標記化合物(24%の収率)を得た。
【１０７３】
2007511618.tif 000448
【１０７４】
B  (S)1-[1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン
塩化メチレン(50 mL)に溶解した(2S)[1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5 g、3.7 mmol)の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加えた。室温で、30分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、化合物を高真空下で乾燥した。この粗物質を、トルエン中に取り、モレキュラーシーブ(0.5 g)、次いで、1,4-ジブロモブタン(0.49 mL、4.07 mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.93 g、11.1 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管内にて、120℃で、72 時間加熱し、冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(403.8 mg、1.85 mmol)を加えた。残存する出発物質が全て、N-boc保護されたアミンに転換することをLCMS分析が示すまで 反応物を室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、545 mgの標記化合物(41%の収率)を得た。
【１０７５】
2007511618.tif 000449
【１０７６】
C  (S)3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-1-イル-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(6 mL)に溶解した(2S)1-[1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン(345 mg、0.95 mmol)の攪拌した溶液に、順次、ビス(ピナコラート)ジボロン(242 mg、0.95 mmol)、酢酸カリウム(280.6 mg、2.86 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)/ジクロロメタン(1:1)錯体の触媒(77.8 mg、0.095 mmol)を加えた。反応混合物を、再度、マイクロ波照射を用いて100℃で、20分間加熱した。LCMSは、対応するボロン酸エステルの形成を示した。3-ブロモ-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149Cを参照)(262.4 mg、0.858 mmol)およびリン酸カリウム(600 mg、2.859 mmol)を加え、反応混合物を、再度、マイクロ波照射を用いて、20分間、100℃で加熱した。反応混合物を、セライト濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、半分取(semiprep)HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)により精製して、49 mgの標記化合物(11%の収率)を得た。
【１０７７】
2007511618.tif 000450
【１０７８】
D  (S)3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-1-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-1-イル-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(42 mg、0.083 mmol)を用いて、実施例12、工程Dに記載した手順に従って調製した。42 mgの黄色固体(100%の収率)を得た。
【１０７９】
2007511618.tif 000451
【１０８０】
E  (S)-5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-1-イル-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール
エタノール(3 mL)に溶解した(S)3-[6-(3-メチル-2-ピロリジン-l-ブトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(42 mg、0.083 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(32 mg、0.247 mmol)、トリエチルアミン(0.228 mL、1.64 mmol)を用いて、48時間加熱して、実施例12、工程Eに記載の手順に従って標記化合物を調製し、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)による精製後に、12.9 mg(29%の収率、96.8%の純度)の標記化合物を得た。
【１０８１】
2007511618.tif 000452
【１０８２】
実施例113
(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミドの合成
【化１３９】
2007511618.tif 000453
【１０８３】
A  (S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド
(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(80 mg、0.172 mmol)を、tert-ブチルアルコール(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(96 mg、1.72 mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で、3 時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Si02、20%のメタノール/塩化メチレン→50%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、62 mgの標記化合物(75%の収率)を得た。
【１０８４】
2007511618.tif 000454
【１０８５】
B  (S)3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド塩酸塩
(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸アミド(62 mg、0.103 mmol)を、メタノール(3 mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化水素ガスを、溶液を介して５分間泡立てた。反応を室温にまで温めた。形成した黄色の沈殿物を、濾別し、エチルエーテル(3 x 2 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、56.2 mg(99.7%の純度)の標記化合物(100%の収率)を得た。
【１０８６】
2007511618.tif 000455
【１０８７】
実施例114
(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(3,3-ジメチル-ブチル)-アミドの合成
【化１４０】
2007511618.tif 000456
【１０８８】
A  (S)3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(3,3-ジメチル-ブチル)-アミド
(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(100 mg、0.215 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(4 mL)に溶解し、水酸化カリウム(120.4 mg、2.15 mmol)を加えた。反応を、130 ℃で、48時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(5mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(100 mg、0.523 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(59 mg、0.436 mmol)、トリエチルアミン(0.12 mL、0.872 mmol)および3,3-ジメチルブチルアミン(0.07 mL、0.523 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、16 時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(40 mg、33%の収率)を得た。
【１０８９】
2007511618.tif 000457
【１０９０】
B  (S)3-[6-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸(3,3-ジメチル-ブチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(3,3-ジメチル-ブチル)-アミド(40 mg、0.07 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。30.9 mgの標記化合物(85%の収率、100%の純度)を得た。
【１０９１】
2007511618.tif 000458
【１０９２】
実施例115
1-[2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オンの合成
【化１４１】
2007511618.tif 000459
【１０９３】
A  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-イミダゾリジン-2-オン
標記化合物を、6-ブロモ-2-ナフトール(2 g、8.97 mmol)、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリジノン(1.52 g、11.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.52 g、13.45 mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.65 mL、13.45 mmol)を用いて、実施例112、工程Aに記載の手順に従って調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Si02、1:1のnヘキサン:酢酸エチル→酢酸エチル-20%のメタノール/酢酸エチル)にて精製して、1.82 gの白色粉末(61%の収率)を得た。
【１０９４】
2007511618.tif 000460
【１０９５】
B  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン
THF:DMF(5:1,6 mL)に溶解した1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-イミダゾリジン-2-オン(0.5 g、1.49 mmol)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%の、90 mg、2.24 mmol)、次いで、ヨードメタン(0.139 mL、2.24 mmol)を加えた。反応混合物を室温にまで温め、１時間攪拌した。反応を、水の添加により急冷し、酢酸エチル(3 x 7 mL)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Si02、酢酸エチル)にて精製して、標記化合物(488.5 mg、94%の収率)を得た。
【１０９６】
2007511618.tif 000461
【１０９７】
C  3-{6-[2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
DMF(8 mL)に溶解した1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン(488.5 mg、1.40 mmol)の攪拌した溶液に、順次、ビス(ピナコラート)ジボロン(355 mg、1.40mmol)、酢酸カリウム(412.2 mg、4.2 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)/ジクロロメタン(1:1)錯体の触媒(114 mg、0.14 mmol)を加えた。反応混合物を、油浴にて、95℃で、18 時間加熱した。LCMSは、対応するボロン酸エステルの形成を示した。3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149Cを参照のこと)(471.0 mg、1.54 mmol)およびリン酸カリウム(882 mg、4.2 mmol)を加え、反応混合物を、再度、95℃で、18 時間加熱した。反応混合物を、セライト濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(1:1のn-ヘキサン/酢酸エチル→2:3のn-ヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル)にて精製して、115 mgの標記化合物(16%の収率)を得た。
【１０９８】
2007511618.tif 000462
【１０９９】
D  3-{6-[2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
標記化合物を、3-{6-[2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(115 mg、0.23 mmol)を用いて、実施例[KIRANの実施例11B]に記載の手順に従って調製して、113 mgの黄色固体(100%の収率)を得た。
【１１００】
2007511618.tif 000463
【１１０１】
E  l-[2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-[l,2,4]トリアゾール-3-イル]-1H-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン
標記化合物を、エタノール(9 mL)に溶解した3-{6-[2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(113 mg、0.23 mmol)、3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(119.3 mg、0.92mmol)、トリエチルアミン(0.96 mL、6.9 mmol)を用いて、実施例12、工程Eに記載の手順に従って調製して、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)およびカラムクロマトグラフィー(Si02、5%のメタノール/酢酸エチル)にて精製した後に、18.8 mg(15%の収率)の純粋な物質(98.1%)を得た。
【１１０２】
2007511618.tif 000464
【１１０３】
実施例116
5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１４２】
2007511618.tif 000465
【１１０４】
標記化合物を、エタノール(5 mL)に溶解した3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(150 mg、0.30 mmol)、モルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(144.5 mg、0.91 mmol)、トリエチルアミン(1.26 mL、9.09 mmol)を用いて、実施例12、工程Eに記載の手順に従って調製して、HPLC(10→40%のアセトニトリル/水)およびカラムクロマトグラフィー(Si02、20%のメタノール/塩化メチレン+1%のトリエチルアミン)による精製後に、25.4 mg(16%の収率)の純粋な物質(99.2%)を得た。
【１１０５】
2007511618.tif 000466
【１１０６】
実施例117
3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１４３】
2007511618.tif 000467
【１１０７】
標記化合物を、エタノール(5 mL)に溶解した3-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(150 mg、0.30 mmol)、ピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(130.05 mg、0.91 mmol)、トリエチルアミン(1.26 mL、9.09 mmol)を用いて、実施例12、工程Eに記載の手順に従って調製して、HPLC(10→40%のアセトニトリル/水)およびカラムクロマトグラフィー(Si02、20%のメタノール/塩化メチレン+1 %のトリエチルアミン)にて精製後に、30.9 mg(20%の収率)の純粋な物質(99.3%)を得た。
【１１０８】
2007511618.tif 000468
【１１０９】
実施例118
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸イソブチル-アミドの合成
【化１４４】
2007511618.tif 000469
【１１１０】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸イソブチル-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応を、130 ℃で、l8 時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびイソブチルアミン(41 μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(80 mg、69%の収率)を得た。
【１１１１】
2007511618.tif 000470
【１１１２】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸イソブチル-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸イソブチル-アミド(80 mg、0.14 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。50.2 mgの標記化合物(69%の収率、98.3%の純度)を得た。
【１１１３】
2007511618.tif 000471
【１１１４】
実施例119
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-エチル)-アミドの合成
【化１４５】
2007511618.tif 000472
【１１１５】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(53μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(57 mg、46%の収率)を得た。
【１１１６】
2007511618.tif 000473
【１１１７】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド(57 mg、0.096 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。22.8 mgの標記化合物(46%の収率、98.1%の純度)を得た。
【１１１８】
2007511618.tif 000474
【１１１９】
実施例120
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸tert-ブチルアミドの合成
【化１４６】
2007511618.tif 000475
【１１２０】
A  3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸tert-ブチルアミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびtert-ブチルアミン(44μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(75 mg、64%の収率)を得た。
【１１２１】
2007511618.tif 000476
【１１２２】
B  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸tert-ブチルアミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸tert-ブチルアミド(75 mg、0.135 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。60.3 mgの標記化合物(88%の収率、98.7%の純度)を得た。
【１１２３】
2007511618.tif 000477
【１１２４】
実施例121
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(3-メチルブチル)-アミドの合成
【化１４７】
2007511618.tif 000478
【１１２５】
A  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(3-メチルブチル)-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびイソアミルアミン(49μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)およびカラムクロマトグラフィー(Si02、10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(60 mg、50%の収率)を得た。
【１１２６】
2007511618.tif 000479
【１１２７】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸(3-メチルブチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(3-メチルブチル)-アミド(60 mg、0.106mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。34.9 mgの標記化合物(64%の収率、98.1 %の純度)を得た。
【１１２８】
2007511618.tif 000480
【１１２９】
実施例122
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(1,1-ジメチルプロピル)-アミドの合成
【化１４８】
2007511618.tif 000481
【１１３０】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(1,1-ジメチルプロピル)-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびtert-アミルアミン(49μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製し、標記化合物(40 mg、33.5%の収率)を得た。
【１１３１】
2007511618.tif 000482
【１１３２】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(1,1-ジメチルプロピル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(1,1-ジメチルプロピル)-アミド(40 mg、0.07 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。19.1 mgの標記化合物(52%の収率、99.4%の純度）を得た。
【１１３３】
2007511618.tif 000483
【１１３４】
実施例123
(S)[3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノンの合成
【化１４９】
2007511618.tif 000484
【１１３５】
A  (S)[3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびピロリジン(35μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、および粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)およびカラムクロマトグラフィー(Si02、10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(55 mg、47%の収率)を得た。
【１１３６】
2007511618.tif 000485
【１１３７】
B  (S)[3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
標記化合物を、(S)[3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン(55 mg、0.10 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。35.5 mgの標記化合物(70%の収率、99.4%の純度)を得た。
【１１３８】
2007511618.tif 000486
【１１３９】
実施例124
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミドの合成
【化１５０】
2007511618.tif 000487
【１１４０】
A  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
(S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、0-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびネオペンチルアミン(TCI)(25μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、HPLC(20→80%のアセトニトリル/水)にて精製して、標記化合物(40 mg、37%の収率)を得た。
【１１４１】
2007511618.tif 000488
【１１４２】
B  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド(40 mg、0.07 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。23 mgの標記化合物(63%の収率、99.5%の純度)を得た。
【１１４３】
2007511618.tif 000489
【１１４４】
実施例125
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミドの合成
【化１５１】
2007511618.tif 000490
【１１４５】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)および2-メトキシエチルアミン(37μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Si02、2%のメタノール/塩化メチレン→10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(80.9 mg、69%の収率)を得た。
【１１４６】
2007511618.tif 000491
【１１４７】
B  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド(80.9 mg、0.145 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。63.6 mgの標記化合物(86%の収率、94%の純度)を得た。
【１１４８】
2007511618.tif 000492
【１１４９】
実施例126
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸sec-ブチルアミドの合成
【化１５２】
2007511618.tif 000493
【１１５０】
A  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸sec-ブチルアミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびsec-ブチルアミン(43μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Si02、5%のメタノール/塩化メチレン→10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(75.1 mg、65%の収率)を得た。
【１１５１】
2007511618.tif 000494
【１１５２】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸sec-ブチルアミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸sec-ブチルアミド(75.1 mg、0.135mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。63.6 mgの標記化合物(93%の収率、98.3%の純度)を得た。
【１１５３】
2007511618.tif 000495
【１１５４】
実施例127
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸ブチルアミドの合成
【化１５３】
2007511618.tif 000496
【１１５５】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸ブチルアミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびブチルアミン(42μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(71.6 mg、62%の収率)を得た。
【１１５６】
2007511618.tif 000497
【１１５７】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸ブチルアミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸ブチルアミド(71.6 mg、0.129 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。58.3 mgの標記化合物を得た(89%の収率、99%の純度)。
【１１５８】
2007511618.tif 000498
【１１５９】
実施例128
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミドの合成
【化１５４】
2007511618.tif 000499
【１１６０】
A  (S)3-[6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-l-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)および(アミノメチル)シクロプロパン(36μL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後に、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2,5%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(72 mg、62%の収率)を得た。
【１１６１】
2007511618.tif 000500
【１１６２】
B  (S)3-(6-(l-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド(72 mg、0.130 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。58.5 mgの標記化合物(89%の収率、99%の純度)を得た。
【１１６３】
2007511618.tif 000501
【１１６４】
実施例129
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシルICACID シクロプロピルメチル-アミドの合成
【化１５５】
2007511618.tif 000502
【１１６５】
A  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(96 mg、0.21 mmol)を、4:1のエタノールと水の混合物(3 mL)に溶解し、水酸化カリウム(116.9 mg、2.1 mmol)を加えた。反応物を、130 ℃で、18時間加熱した後、かかる酸に対する加水分解を完結した。溶媒を減圧除去し、残渣を、高真空下で、一晩乾燥し、さらに精製することなく用いた。残渣を、塩化メチレン(2 mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(95.6 mg、0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(28.4 mg、0.21 mmol)、トリエチルアミン(0.09 mL、0.63 mmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(45pL、0.42 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、10分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(Si02、10%のメタノール/塩化メチレン)にて精製して、標記化合物(23 mg、19%の収率)を得た。
【１１６６】
2007511618.tif 000503
【１１６７】
B  (S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、(S)3-[6-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(23 mg、0.04 mmol)を用いて、実施例113、工程Bに記載の手順に従って調製した。23 mgの標記化合物(100%の収率、95%の純度)を得た。
【１１６８】
2007511618.tif 000504
【１１６９】
実施例130
5-(5-イソブチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１５６】
2007511618.tif 000505
【１１７０】
A  (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
THF(400 mL)に溶解した2-メチルピペリジン(5.0 g、50 mmol)およびブロモ酢酸エチル(6.7 mL、61 mmol)の混合物に、0℃で、トリエチルアミン(14 mL、0.10 mol)を滴下した。18時間後、溶媒を留去した。残渣を水中に再縣濁し、1.0 NのHCl(aq)で中和した。ジクロロメタンで水相を抽出し、次いで、乾燥して(MgS04)、粗生成物(2.7 g、29 %):Rf= 0.58(30%の酢酸エチル、70%のヘキサン)を、さらに精製することなく用いた。
【１１７１】
B  2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール
THF(150 mL)に溶解した(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル(2.7 g、14 mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.66 g、17 mmol)を少しづつ加えた。10分後、Na2S04-1OH2Oを、発泡が止むまでまで加えた。1.0時間後、混合物をセライトで濾過し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(1.9 g、90 %):Rf= 0.00(30 %の酢酸エチル、70 %のヘキサン)を得た。
【１１７２】
C  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2-メチル-ピペリジン
THF(75 mL)に溶解した6-ブロモ-2-ナフトール(1.5 g、6.6 mmol)、ラセミの2-(2-メチル-ピペリジン-l-イル)-エタノール(1.9 g、13 mmol)、トリフェニルホスフィン(対応するポリマー1g当たり3 mmolのP、3.5 g、13 mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.7 g、13 mmol)の混合物を、周囲温度で、1時間攪拌した。全混合物をセライト濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサンを、溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(2.4 g、11 %)を得た。
【１１７３】
2007511618.tif 000506
【１１７４】
D  6-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-ボロン酸
THF(130 mL)に溶解した1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2-メチル-ピペリジン(2.4 g、7.0 mmol)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(8.4 mmol)を加え、45分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(2.4 mL、21 mmol)を加え、さらに45分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、混合物を周囲温度に温めた。水(40 mL)を加え、層を分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(1.8 g、82 %)を得た。
【１１７５】
E  3-{6-[2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137の実施例149C、1.2 g、3.9 mmol)および6-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-ボロン酸(1.8 g、5.8 mmol)から、実施例149D(WO 02/10137)に記載のように、標記化合物(0.47 g、25 %)を調製した。
【１１７６】
2007511618.tif 000507
【１１７７】
F  3-{6-[2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
フラスコに、3-{6-[2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.47 g、0.94 mmol)およびエタノール(100 mL)を入れた。HCl(g)を、飽和状態まで攪拌溶液を介して泡立てた。18時間後、混合物を、濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリーにした。固体生成物を、濾過し、過剰のジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を乾燥して、標記化合物を、HCl 塩(0.38 g、82 %)として得た。
【１１７８】
2007511618.tif 000508
【１１７９】
G  5-(5-イソブチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール
メタノール(8 mL)に溶解した3-{6-[2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.38 g、0.77 mmol)の溶液を入れた圧力容器に、トリエチルアミン(0.78 g、7.7 mmol)を加えた。10分後、3-メチル酪酸ヒドラジド(0.18 g、1.5 mmol)を加え、混合物を90℃、18時間加熱した。混合物を、濃縮し、分取HPLCにより精製して、標記化合物をラセミの混合物(0.18 g、46 %)として得た。
【１１８０】
2007511618.tif 000509
【１１８１】
実施例131
tert-ブチル-｛5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-アミンの合成
【化１５７】
2007511618.tif 000510
【１１８２】
A  tert-ブチルアミノ-酢酸エチルエステル
ジクロロメタン(300 mL)に溶解したtert-ブチルアミン(5.0 g、68 mmol)、トリエチルアミン(6.9 g、68 mmol)およびブロモ酢酸エチル(11 g、68 mmol)の混合物を、18時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を、水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、粗生成物を得た。1:1の酢酸エチル:ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(3.0 g、27 %)を得た。
【１１８３】
2007511618.tif 000511
【１１８４】
B  tert-ブチルアミノ-酢酸ヒドラジド
tert-ブチルアミノ-酢酸エチルエステル(1.5 g、9.6 mmol)、エタノール(20 mL)およびヒドラジン(0.33 mL、11 mmol)の溶液を、90℃、18時間攪拌した。混合物を、濃縮し、乾燥して、標記化合物(1.2 g、80 %)を得た。
【１１８５】
2007511618.tif 000512
【１１８６】
C  4-フルオロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチル-ベンゾニトリル
THF(250 mL)を入れたフラスコに、リチウムジイソプロピルアミドを加え、次いで、-78℃に冷却した。THF(55 mL)に溶解したp-フルオロベンゾニトリル(15.5 g、128 mmol)の溶液を、冷却した混合物に滴下した。20分間後、THF(100 mL)に溶解した6-メトキシ-2-ナフトアルデヒドの溶液を滴下した。10分後、反応混合物を、周囲温度にゆっくり温めた。水(20 mL)を加え、THFを蒸発させた。エーテル(200 mL)を加え、層を分配した。エーテル層を5%のHCl水溶液(2 x100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgS04)、濃縮した。粗生成物を5%から20%勾配のヘキサン中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、純粋な標記化合物(11.2 g、57 %)を得た。
【１１８７】
2007511618.tif 000513
【１１８８】
D  4-フルオロ-3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニル)-ベンゾニトリル
フラスコに、4-フルオロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチル-ベンゾニトリル(1.75 g、5.71 mmol)、ジクロロメタン(90 mL)、およびピリジニウムクロロクロメート(1.29 g、5.99mmol)を入れた。混合物を、40℃で、3時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物(1.59 g、91 %)を得た:
2007511618.tif 000514
【１１８９】
E  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、4-フルオロ-3-(4-フルオロベンゾイル)-ベンゾニトリル(7.00g、22.9 mmol)、THF(250 mL)およびヒドラジン一水和物(5.74g、115 mmol)を入れた。混合物を、周囲温度で、4時間攪拌した後、水(300 mL)を加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物(6.6 g、96 %)を得た。
【１１９０】
2007511618.tif 000515
【１１９１】
F  3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
フラスコに、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(6.4 g、21 mmol)およびエタノール(650 mL)を入れた。HClガスを、飽和状態まで攪拌溶液を介して泡立てた。18時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリーにした。固体生成物を、濾過し、過剰のジエチルエーテルにて洗浄した。生成物を、真空下で乾燥して、標記化合物をHCl 塩(6.2g、76%)として得た。
【１１９２】
2007511618.tif 000516
【１１９３】
G  tert-ブチル-{5-[3-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-アミン
フラスコに、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.78 g、2.0mmol)、メタノール(25 mL)、およびトリエチルアミン(5.7 mL、41 mmol)を入れた。10分後、tert-ブチルアミノ-酢酸ヒドラジド(1.2 g、8.2 mmol)を加え、混合物を、90℃で、18時間加熱した。混合物を、濃縮し、分取HPLCにて精製して、標記化合物(95 mg、11 %)を得た。
【１１９４】
2007511618.tif 000517
【１１９５】
実施例132
5-(5-tert-ブトキシメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3 {6-[2-(2R,6S-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１５８】
2007511618.tif 000518
【１１９６】
A  (2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
シス-2,6-ジメチルピペリジン(51 g、0.45 mol)を用いて、実施例130、工程Aに記載のように、標記化合物(22 g、25 %)を調製した。
【１１９７】
2007511618.tif 000519
【１１９８】
B  2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール
(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル(22 g、0.11 mol)を用いて、実施例130、工程Bに記載のように、標記化合物(13 g、75 %):Rf= 0.00(30 %の酢酸エチル、70 %のヘキサン)を調製した。
【１１９９】
C  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2S,6R-ジメチル-ピペリジン
2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール(14 g、90 mmol)を用いて実施例130、工程Cに記載のように、標記化合物(20 g、92 %)を調製した。
【１２００】
2007511618.tif 000520
【１２０１】
D  3-{6-[2-(2R,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
ジメチルホルムアミド(350 mL)に溶解した1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2S,6R-ジメチル-ピペリジン(11 g、30 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.6 g、30mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)/ジクロロメタン(1:1)錯体(2.5 g、3.0 mmol)および酢酸カリウム(8.9 g、90 mmol)の混合物を、85℃で、窒素下で加熱した。2.5時間後、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149 Cを参照:10 g、33 mmol)、次いで、リン酸カリウム(3塩基性、19 g、90 mmol)を加えた。18時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、1:1の水:酢酸エチル中に再縣濁した。層を分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgS04)、濃縮して、粗生成物を得、次いで、1:19のメタノール:ジクロロメタンのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物(4.6 g、30 %)を得た。
【１２０２】
2007511618.tif 000521
【１２０３】
E  3-｛6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル｝-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(4.6 g、9.0 mmol)から、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(4.2 g、91 %)を調製した。
【１２０４】
2007511618.tif 000522
【１２０５】
F  5-(5-tert-ブトキシメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3 {6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール
3-{6-[2-(2R,6S-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(1.5 g、3.0 mmol)およびtert-ブトキシ-酢酸ヒドラジド(0.65 g、4.4 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(27 mg、2 %)を調製した。
【１２０６】
2007511618.tif 000523
【１２０７】
実施例133
1-[2-(6-{5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-lH-インダゾール-3-イル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オンの合成
【化１５９】
2007511618.tif 000524
【１２０８】
A  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン
6-ブロモ-2-ナフトール(9.0 g、39 mmol)および1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン(10 g、77 mmol)を用いて、実施例130、工程Cに記載のように、標記化合物(2.7 g、21 %)を調製した。純粋な生成物を、18時間かけてエタノールから晶出した。
【１２０９】
2007511618.tif 000525
【１２１０】
B  3-{6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オンを用いて、実施例132、工程D Dに記載のように、標記化合物(1.3 g、61 %)を調製した。
【１２１１】
2007511618.tif 000526
【１２１２】
C  3-{6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.3 g、2.7 mmol)を用いて、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(1.0 g、76 %)を調製した。
【１２１３】
2007511618.tif 000527
【１２１４】
D  1-[2-(6-｛5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-lH-インダゾール-3-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン
3-{6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.50 g、1.0 mmol)および3,3-ジメチル酪酸ヒドラジド(0.27 g、2.1 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(190 mg、36 %)を調製した。
【１２１５】
2007511618.tif 000528
【１２１６】
実施例134
1-(2-{6-[5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オンの合成
【化１６０】
2007511618.tif 000529
【１２１７】
3-{6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例133、工程C、0.50 g、1.0 mmol)およびピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.27 g、2.1 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(30 mg、6 %)を調製した。
【１２１８】
2007511618.tif 000530
【１２１９】
実施例135
5-(5-イソブチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１６１】
2007511618.tif 000531
【１２２０】
A  (2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル
(S)-(+)-2-メチルピペリジン(4.3 g、43 mmol):Rf= 0.56(30 %の酢酸エチル、70 %のヘキサン)を用いて、実施例130、工程Aに記載のように、標記化合物(7.4 g、92 %)を調製した。
【１２２１】
B  2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール
(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル(7.4 g、40 mmol)を用いて、実施例130、工程Bに記載のように、標記化合物(5.4 g、95 %)を調製した。
【１２２２】
C  1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2-メチル-ピペリジン
2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール(7.5 g、52 mmol)を用いて、実施例130、工程Cに記載のように、標記化合物(1.7 g、19 %)を調製した。
【１２２３】
2007511618.tif 000532
【１２２４】
D  3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
1-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-2-メチル-ピペリジン(1.7 g、4.9 mmol)を用いて、実施例132、工程Dに記載のように、標記化合物(1.2 g、51 %)を調製した。
【１２２５】
2007511618.tif 000533
【１２２６】
E  3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(1.2 g、2.7 mmol)を用いて、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(1.1 g、87 %)を調製した。
【１２２７】
2007511618.tif 000534
【１２２８】
F  5-(5-イソブチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール
標記化合物(0.20 g、38 %)を、3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.50 g、1.0 mmol)および3-メチル酪酸ヒドラジド(0.24 g、2.0 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように調製した。
【１２２９】
2007511618.tif 000535
【１２３０】
実施例136
3-{2-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１６２】
2007511618.tif 000536
【１２３１】
3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例132、工程E、1.5 g、3.0 mmol)およびピロリジン-l-イル-酢酸ヒドラジド(LN-1034-90,0.77 g、5.9 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように標記化合物(51 mg、3 %)を調製した。
【１２３２】
2007511618.tif 000537
【１２３３】
実施例137
3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾールの合成
【化１６３】
2007511618.tif 000538
【１２３４】
3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.27 g、0.54 mmol)およびピロリジン-1-イル-酢酸ヒドラジド(0.14 g、1.1 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように標記化合物(35 mg、12 %)を調製した。
【１２３５】
2007511618.tif 000539
【１２３６】
実施例138
5-(5-シクロプロピルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１６４】
2007511618.tif 000540
【１２３７】
A  5-(5-シクロプロピルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール
3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-l-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例132、工程E、2.4 g、4.8 mmol)およびシクロプロピル酢酸ヒドラジド(1.1 g、9.6 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(125 mg、5 %)を調製した。
【１２３８】
2007511618.tif 000541
【１２３９】
実施例139
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾールの合成
【化１６５】
2007511618.tif 000542
【１２４０】
A  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール
3-{6-[2-(2S-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例6-E、0.31 g、0.63 mmol)およびt-ブチル-酢酸ヒドラジド(0.16 g、1.2 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(54 mg、16 %)を調製した。
【１２４１】
2007511618.tif 000543
【１２４２】
実施例140
3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソプロピル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１６６】
2007511618.tif 000544
【１２４３】
A  3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-5-(5-イソプロピル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
3-{6-[2-(2S,6R-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフタレン-2-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(実施例132、工程E、2.4 g、4.8 mmol)およびイソ酪酸ヒドラジド(0.58 g、5.7 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(155 mg、6 %)を調製した。
【１２４４】
2007511618.tif 000545
【１２４５】
実施例141
3-(6-ジフルオロメトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾールの合成
【化１６７】
2007511618.tif 000546
【１２４６】
A  6-メトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸
6-ブロモ-2-ナフトール(10.0 g、42.9 mmol)、n-ブチルリチウム(94.4 mmol)およびホウ酸トリメチル(14.4mL、129 mmol)を用いて、実施例130、工程Dに記載のように、標記化合物(7.55 g、87 %)を調製した。
【１２４７】
B  3-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
標記化合物を、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149Cを参照、2.00 g、6.53 mmol)および6-メトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸(1.84 g、9.80 mmol)から調製した( WO 02/10137、実施例149Dを参照のこと)。
【１２４８】
2007511618.tif 000547
【１２４９】
C  3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-l-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
フラスコに、3-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.91 g、2.46mmol)、20%のNaOH水溶液(10 mL)、および3 mLのTHFを入れた。攪拌した混合物を、0℃に冷却し、クロロジフルオロメタンにて飽和したTHF(15 mL)の冷却溶液を滴下した。反応混合物を、周囲温度に温めて、24時間を攪拌した。水(25 mL)を加え、THFを減圧下で留去した。水層を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(282 mg、27 %)を得た。
【１２５０】
2007511618.tif 000548
【１２５１】
D  3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(280 mg、0.67 mmol)から、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(245 mg、96 %)を調製した。
【１２５２】
2007511618.tif 000549
【１２５３】
E  3-(6-ジフルオロメトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-(5-モルホリン-4-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール
3-(6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル)-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.24 g、0.57 mmol)、トリエチルアミン(0.58 g、5.7 mmol)、およびモルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(0.14 g、0.86mmole)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(46 mg、17 %)を調製した。
【１２５４】
2007511618.tif 000550
【１２５５】
実施例142
5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾールの合成
【化１６８】
2007511618.tif 000551
【１２５６】
A  3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-3a,7a-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル
標記化合物を、3-ブロモ-1-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イル-lH-インデン-5-カルボニトリル(WO 02/10137、実施例149Cを参照)および6-メトキシナフタレン-2-イル-ボロン酸から調製した(WO 02/10137、実施例149Dを参照)。
【１２５７】
B  3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
1:1のTHF-H20(11 mL)に溶解した3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-3a,7a-ジヒドロ-lH-インデン-5-カルボニトリル(0.50 g、1.3 mmol)を入れた圧力容器に、NaOH水溶液(0.9 mL、5.4mmol)を加えた。10分後、3-(ブロモメチル)ピリジン-HBr 塩(0.41 g、1.6 mmol)を加えた。容器を密閉し、37℃で、18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、水と酢酸エチルに分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を、乾燥し(MgS04)、濃縮した。1:1のヘキサン-酢酸エチルを、溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、標記化合物(163 mg、26 %)を得た。
【１２５８】
2007511618.tif 000552
【１２５９】
C  3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(163 mg、0.35 mmol)を用いて、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(133 mg、82 %)を調製した。
【１２６０】
2007511618.tif 000553
【１２６１】
D  5-[5-(2,2-ジメチル-プロピル)-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-lH-インダゾール
3-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(133 mg、0.29 mmol)、トリエチルアミン(0.40 mL、2.9 mmol)およびネオペンチル-酢酸ヒドラジド(75 mg、0.58 mmol)を用いて、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(31 mg、22 %)を調製した。
【１２６２】
2007511618.tif 000554
【１２６３】
実施例143
3-[5-(5-モルホリン-4-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-イソキノリンの合成
【化１６９】
2007511618.tif 000555
【１２６４】
A  イソキノリン-3-イル-メタノール
メチルイソキノリン-3-カルボキシレート(5.1 g、27 mmol)を用いて、実施例130、工程Bに記載のように、標記化合物(2.8 g、64 %)を調製した。1:19のジクロロメタン-メタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行った。
【１２６５】
2007511618.tif 000556
【１２６６】
B  イソキノリン-3-カルバルデヒド
ジクロロメタン(150 mL)に溶解したDMSO(2.7 mL、38 mmol)を入れたフラスコに、-78℃で、オキサリルクロリド(1.7 mL、19 mmol)、次いで、ジクロロメタン(10 mL)に溶解したイソキノリン-3-イル-メタノール(2.8 g、17 mmol)の溶液を滴下した。10分後、トリエチルアミン(12 mL、87 mmol)を滴下した。5分間後、この冷却した反応混合物を、周囲温度にゆっくり温めた。1.0時間後、クルード混合物を、HCl水溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgS04)、濃縮して、標記化合物(2.1 g、78 %)を得た。
【１２６７】
2007511618.tif 000557
【１２６８】
C  4-フルオロ-3-(ヒドロキシ-イソキノリン-3-イル-メチル)-ベンゾニトリル
イソキノリン-3-カルバルデヒド(2.1 g、13 mmol)を用いて、実施例131、工程Cに記載のように、標記化合物(0.57 g、17 %)を調製した。
【１２６９】
2007511618.tif 000558
【１２７０】
D  4-フルオロ-3-(イソキノリン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-(ヒドロキシ-イソキノリン-3-イル-メチル)-ベンゾニトリルを用いて、実施例143、工程Bに記載のように、標記化合物(0.53 g、93 %)を調製した。
【１２７１】
2007511618.tif 000559
【１２７２】
E  3-イソキノリン-3-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル
4-フルオロ-3-(イソキノリン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル(0.60 g、2.2 mmol)を用いて、実施例130、工程Eに記載のように、標記化合物(0.53 g、90 %)を調製した。
【１２７３】
2007511618.tif 000560
【１２７４】
F  3-イソキノリン-3-イル-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル
3-イソキノリン-3-イル-lH-インダゾール-5-カルボニトリル(0.53 g、2.0 mmol)を用いて、実施例130、工程Fに記載のように、標記化合物(0.55 g、80 %)を調製した。
【１２７５】
2007511618.tif 000561
【１２７６】
G  3-[5-(5-モルホリン-4-イルメチル-5H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-lH-インダゾール-3-イル]-イソキノリン
3-イソキノリン-3-イル-lH-インダゾール-5-カルボキシミド酸エチルエステル(0.55 g、1.6 mmol)、トリエチルアミン(2.2 mL、16 mmol)およびモルホリン-4-イル-酢酸ヒドラジド(0.50 g、3.1 mmol)を用いて、実施例130、工程Gに記載のように、標記化合物(64 mg、10 %)を調製した。
【１２７７】
2007511618.tif 000562
【１２７８】
生物化学的および生物学的評価
インダゾール化合物の生物学的評価のための有用な手順
種々の疾患と障害におけるHSDの役割を開示している広範囲な文献に加えて、下記の実施例51-123には、本発明にかかるインダゾール化合物を試験するのに有用なアッセイが記載されている。
【１２７９】
実施例144
JNK1、JNK2、JNK3、IKK1、IKK2EE、p38α、p38β、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、CDK2/E、CDK2/A、PKCα、ERK、PKA、AKT1、AKT2、SGK、IRTK、ABL、およびSRCのためのキナーゼアッセイ
Bennettら、Proc. Natl. Acad.Sci., 98:13681-13686(2001)に記載されているように、ATP(γ33P)からタンパク質基質への放射線標識されたホスフェートの転移、およびトリクロロ酢酸を用いた当該産物の沈降をモニターすることにより、JNK1、JNK2、JNK3、IKK1、IKK2EE、p38α、p38β、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、CDK2/E、CDK2/A、PKCα、ERKおよびPKAの阻害を測定した。ATPは、当該関連キナーゼに対するKmの3倍であった。
【１２８０】
以下のキナーゼ:AKT1、AKT2、およびSGKの阻害を、ATPから特定の基質ペプチドへの放射線標識されたホスフェートの転移およびP81充填された濾紙上へのペプチドの捕捉によりモニターした。ATPは、当該関連キナーゼのKm であった。IRTK、ABL、およびSRC活性は、LANCE技術(Perkin Elmer)を用いて、ATPからビオチン化ペプチド基質へのホスフェートの転移およびリン酸化ペプチドの検出によってモニターした。ATPは、当該関連キナーゼに対するKmの3倍であった。
【１２８１】
実施例145
セリン/トレオニンキナーゼTCA沈降およびSPAアッセイ
IKK1(his6)、IKK2(his6、S177E、S181E)、JNK1(his6)、JNK2(his6)、JNK3(his6)、p38-2(gst)、MEK6(gst)、およびMKK3(gst)を、細菌による発現およびアフィニティー tagクロマトグラフィーによる精製により、組織内にて産生した。PKAα-触媒サブユニット(BIOMOL SE-122)、PKC-α(BIOMOL SE-143)、MAPキナーゼ1/ERK1(Upstate Biotechnology 14-188)は購入し、PKC-θ(his6)はByk-Guldenからのものである。キナーゼアッセイは全て、見かけ上のKmの3倍の最終濃度でATPを用いて行った。キナーゼを、DB(20 mMのHEPES pH 7.6、0.1 mMのEDTA、2.5 mMのMgCl2、0.004%(w/v)のTriton X100、2μg/mlのロイペプチン、20 mMのβ-グリセロールリン酸、0.1 mMのNa3VO4、2 mMのジチオトレイトール)に希釈し、適切な基質と混合して、以下の最終濃度にした:50μg/mlのIΚBα(gst,1-54)、(IKKl(his6)、IKK2(his6、S177E、S181E));100 μg/mlのc-Jun(gst、l-79)、(JNKl(his6)、JNK2(his6); JNK3(his6))、100μg/mlのATF2(gst)、(p38-2(gst))、50μg/mlのp38(gst)、(MKK6);100μg/mlのp38(gst、K108M)、(MKK3); HBB(20 mMのHEPES pH 7.6、50 mMのNaCl、0.1 mMのEDTA、2.5 mMのMgCl2、0.05%(w/v)のTriton X100)中の100μg/mlのミエリン塩基性タンパク質(Upstate Biotechnology 13-104; PKA、ERK1、PKC-α)。酵素/基質混合物を、最終DMSO濃度が2%(v/v)となるように、DMSOを含有するDBに溶解した試験化合物に加えた。酵素、基質および化合物を、室温で、15分間保持した。IKKl(his6)とIKK2EE(his6)の反応を、キナーゼ緩衝剤 A(20 mMのHEPES pH7.6、20 mMのMgCl2、20 mMのMnCl2、0.06%(w/v)のTriton X100、60 mMのβ-グリセロールリン酸、60 mMのNaF、6 mMのジチオトレイトール、6 mMのベンズアミジン、48 mMのパラ-ニトロフェニルホスフェート、50μCi/mlの33P-ATP)中のl/10容量のATPの添加により開始した。JNKl(his6)、JNK2(his6)、JNK3(his6)、p38-2(gst)、MEK(gst)、およびMKK3(gst)の反応を、キナーゼ緩衝剤 B(130 mMのMgCl2、6 mMのジチオトレイトール、150 mMのパラ-ニトロフェニルホスフェート、50 μCi/ml33P-ATP)中のl/10容量のATPの添加により開始した。PKC-θ(his6)以外の全ての酵素に対しては、反応を60分間行い、その後、30分間、7.2%の最終濃度でトリクロロ酢酸による沈降にて急冷した。  反応産物を、Packard Filtermateを用いるガラスマイクロフィルター (Millipore MAHF CIH60)の96ウェルプレートに集め、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、Packard Topcountを用いるシンチレーション計測により定量化した。反応を60分間行い、その後、22.5 mMのATP、0.12%のTriton X100および6 mMのEGTA中に縣濁した1.33mg/mlのSPAビーズを等容積添加することにより終了した。かかるSPAビーズを、1時間保ち、反応産物をPackard Topcountを用いて読んだ。
【１２８２】
JNK2に対するATP競合試験では、ATPが3および30倍のKmで用いられたことを除いて、同一手順にて行った。
【１２８３】
JNK2に対する可逆アッセイ(reversibility assay)は、本質的に同一条件にて行うが、キナーゼをNi2＋キレートプレート(Pierce 15242)にプレ結合して行った。結合キナーゼを、2%のDMSOを伴うDB:HBB(2:3)中の化合物と、30分間、室温でプレインキュベートした。Ni2＋プレートを洗浄し、化合物を3容積のHBBで溶出した。キナーゼ反応を、基質およびATPの添加により開始し、上記TCA 沈降のアッセイと同一の条件下で行った(捕捉と定量化も含む)。反応工程の間、対照には化合物が含まれていた。
【１２８４】
実施例146
チロシンキナーゼTRFアッセイ
Zap 70、Lck、およびLynは、Plivaから、EGFRは、BIOMOL(SE-116)からのものである。反応を、基質被膜された 96 ウェルのプレート(50μg/ウェルのポリグルタミン-チロシン、Sigma P0275 Lck、Lyn、およびEGFR;5g/ウェルのミエリン塩基性タンパク質 Upstate Biotechnology13-1-4、Zap 70)中で行った。 Lck、Lyn、およびEGFRキナーゼアッセイを、25 mMのHEPES pH 7.4、10 mMのMgCl2、10 mMのMnCl2、0.2 mMのDTT、0.2%のTween 20、2%のDMSO、1%のBSAおよび300 ng/mlのユーロピウム標識された抗ホスホチロシン抗体(Wallac AD0038)中にて、見かけ上のKmの3倍の最終濃度でATPを用いて行った。ATPの添加によって反応を開始する前に、キナーゼを、15分間、化合物とプレインキュベートした。反応を60分間行った。プレートを、6回、リン酸緩衝生理食塩水、0.1%のTriton X 100で洗浄し、次いで、100μl/ウェルの増強溶液(Wallac 1244-105)を加えた。ユーロピウム TRFを、Wallac Victor 蛍光計にて定量化した。Zap 70キナーゼ反応を、抗体およびBSAが省かれたことを除いて、同一条件下で行った。プレートを、3回、トリス緩衝生理食塩水、0.02%のTween 20で洗浄し、トリス緩衝生理食塩水、3%のBSAにてブロックし、トリス緩衝生理食塩水、1%のBSA、0.02%のTween 20中で、30分間、ユーロピウム標識された抗ホスホチロシン抗体(Wallac AD0038)とインキュベートした。最終洗浄および定量化は、Lck、LynおよびEGFRの場合に記載した通りである。
【１２８５】
実施例 147-235
他のキナーゼアッセイ
Davies ら、Biochem.J.,351:95-105(2000)に記載のように、下記の実施例 54-123に簡便に記載されたアッセイを行った。アッセイは全て、特に断りのない限り、10 μMのATPで行った。
【１２８６】
キナーゼの希釈
キナーゼは全て、アッセイに添加する前にl0 x 作業濃度にプレ希釈した。各キナーゼに対する希釈緩衝液の組成を、下記の表3に記載した。
【１２８７】
さらに、以下の略語を用いた:hはヒト; rはラット; mはマウス; bはウシ;およびyは酵母。
【１２８８】
表3
種々のキナーゼアッセイに用いられる緩衝液組成
【表７】
2007511618.tif 000563
【１２８９】
基質
histone H1を除く全ての基質を、脱イオン水中の作業ストックに溶解し、希釈した。 histone H1は、アッセイに添加する前に20 mMのMOPS pH 7.4中の10 x 作業ストックに希釈した。ATF2は、50 mMのトリスpH 7.5、150 mMのNaCl、0.1 mMのEGTA、0.03%のBrij-35、50%のグリセロール、1 mMのベンズアミジン、0.2 mMのPMSFおよび0.1%のβ-メルカプトエタノール中の20 x 作業ストックで保存した。
【１２９０】
実施例147
SGK(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、SGK(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのGRPRTSSFAEGKK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９１】
実施例148
GSK3β(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、GSK3β(h)(5-10mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、20 μMのYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(ホスホGS2 ペプチド)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、50 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９２】
実施例149
AMPK(r)アッセイ
25μlの最終反応容量で、AMPK(r)(5-10 mU)を、50 mMのHepes pH 7.4、1 mMのDTT、0.02%のBrij-35、200 μMのAMP、200 μMのAMARAASAAALARRR、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９３】
実施例150
CHKl(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CHKl(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、200 μMのKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９４】
実施例151
CK2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CK2(h)(5-10 mU)を、20 mMのHepes pH 7.6、0.15 MのNaCl、0.1 mMのEDTA、5 mMのDTT、0.1%のTriton X-100、165 μMのRRRDDDSDDD、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９５】
実施例152
Lck(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Lck(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、250 μMのKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2 ペプチド)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９６】
実施例153
CDK2/cyclin A(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK2/cyclin A(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９７】
実施例154
MAPK2(m)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MAPK2(m)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９８】
実施例155
SAPK2a(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、SAPK2a(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１２９９】
実施例156
SAPK2b(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、SAPK2b(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３００】
実施例157
SAPK3(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、SAPK3(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０１】
実施例158
SAPK4(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、SAPK4(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０２】
実施例159
MSK1(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MSK1(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのGRPRTSSFAEGKK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０３】
実施例160
PKBa(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKBa(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのGRPRTSSFAEGKK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０４】
実施例161
ROCK-II(r)アッセイ
25μlの最終反応容量で、ROCK-II(r)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、30 μMのKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０５】
実施例162
p70S6K(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、p70S6K(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、100 μMのKKRNRTLTV、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０６】
実施例163
PKA(b)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKA(b)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのLRRASLG(Kemptide)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、50 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０７】
実施例164
MAPKAP-K2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MAPKAP-K2(h)(5-10 mU)を、50 mMのNa-β-グリセロホスフェート pH 7.5、0.1 mMのEGTA、30 μMのKKLNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０８】
実施例165
JNK1α1(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、JNK1α1(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、3 μMのATF2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３０９】
実施例166
JNK2α2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、JNK2α2(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、3 μM ATF2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１０】
実施例167
JNK3(r)アッセイ
25μlの最終反応容量で、JNK3(r)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、250 Mのペプチド、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１１】
実施例168
PRAK(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PRAK(h)(5-10 mU)を、50 mMのNa-β-グリセロホスフェート pH 7.5、0.1 mMのEGTA、30 μMのKKLRRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、50 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１２】
実施例169
CHK2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CHK2(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、200 μMのKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１３】
実施例170
MAPK1(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MAPK1(h)(5-lOmU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、250 μMのペプチド、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１４】
実施例171
c-RAF(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、c-RAF(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.66 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１５】
実施例172
CDKl/cyclin B(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDKl/cyclin B(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１６】
実施例173
cSRC(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、cSRC(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、250 μMのKVEKIGEGTYGWYK(Cdc2 ペプチド)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１７】
実施例174
CaMKII(r)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CaMKII(r)(5-10 mU)を、40 mMのHepes pH 7.4、5 mMのCaCl2、30μg/mlのcalmodulin、30 μMのKKLNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１８】
実施例175
PRK2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PRK2(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、30 μMのAKRRRLSSLRA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３１９】
実施例176
PDK1(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PDK1(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、100 μMのKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(PDKtide)、0.1%のβ-メルカプトエタノール、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２０】
実施例177
Fyn(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Fyn(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、250 μMのKVEKIGEGTYGWYK(Cdc2 ペプチド)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２１】
実施例178
PKCα(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKCα(h)(5-10 mU)を、20 mMのHepes pH 7.4、0.03%のTriton X-100、0.1 mMのCaCl2、0.1 mg/mlのホスファチジルセリン、10 μg/mlのジアシルグリセロール、0.1 mg/mlのhistone H1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２２】
実施例179
PKCβII(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKCβII(h)(5-10 mU)を、20 mMのHepes pH 7.4、0.03%のTriton X-100、0.1 mMのCaCl2、0.1 mg/mlのホスファチジルセリン、10μg/mlのジアシルグリセロール、0.1 mg/mlのhistone H1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２３】
実施例180
PKCγ(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKCγ(h)(5-10 mU)を、20 mMのHepes pH 7.4、0.03%のTriton X-100、0.1 mMのCaCl2、0.1 mg/mlのホスファチジルセリン、10 g/mlのジアシルグリセロール、0.1 mg/mlのhistone H1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２４】
実施例181
CK1(y)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CK1(y)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、200μMのKRRRALS(p)VASLPGL、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２５】
実施例182
ZAP-70(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、ZAP-70(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３２６】
実施例183
MEK1(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MEK1(h)(1-5 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.2 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.01%のBrij-35、1 μMの不活性 MAPK2(m)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび冷ATP(必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、MgATPの添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、5μlのこのインキュベートした混合物を用いて、この本の７頁に記載のMAPK2(m)アッセイを開始した。
【１３２７】
実施例184
MKK4(m)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MKK4(m)(1-5mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mMのNa Vanadate、2 μMの不活性JNK1α1(h)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび冷ATP(必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、MgATPの添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、5μlのこのインキュベートした混合物を用いて、ATF2を250μMのペプチドに代えた以外はこの本の10頁に正確に記載されているJNK1α1(h)アッセイを開始した。
【１３２８】
実施例185
MKK7β(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MKK7(3(h)(1-5mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mMのNa Vanadate、2μMの不活性JNK1α1(h)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび冷ATP(必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、MgATPの添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、5μlのこのインキュベートした混合物を用いて、ATF2を250μMのペプチドに代えた以外はこの本の10頁に記載のように正確にJNK1α1(h)アッセイを開始した。
【１３２９】
実施例186
MKK6(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MKK6(h)(1-5 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mMのNa Vanadate、1 mg/mlのBSA、1μMの不活性 SAPK2a(h)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび冷ATP(必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、MgATPの添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、5μlのこのインキュベートした混合物を用いて、この本の８頁に記載のようにSAPK2a(h)アッセイを開始した。
【１３３０】
実施例187
IKKα(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、IKKα(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、200 μM ペプチド、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３１】
実施例188
IKKβ(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、IKKβ(h)(5-10 mU)8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、100μM ペプチド、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３２】
実施例189
PKCθ(h)アッセイ
5μlの最終反応容量で、PKCθ(5-10mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３３】
実施例190
CaMKIV(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CaMKIV(h)(5-10mU)を、40 mMのHepes pH 7.4、5 mMのCaCl2、30μg/mlのcalmodulin、30 μM KKLNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３４】
実施例191
Blk(m)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Blk(m)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３５】
実施例192
Syk(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Syk(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３６】
実施例193
CSK(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CSK(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３７】
実施例194
Lyn(m)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Lyn(m)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３８】
実施例195
CDK3/cyclin E(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK3/cyclin E(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３３９】
実施例196
CDK5/p35(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK5/p35(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４０】
実施例197
CDK2/cyclin E(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK2/cyclin E(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４１】
実施例198
CDK6/cyclin D3(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK6/cyclin D3(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのhistone H1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４２】
実施例199
CDK7/cyclin H/MATl(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、CDK7/cyclin H/MATl(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、500 μMのペプチド、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４３】
実施例200
Rsk3(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Rsk3(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30μMのKKKNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４４】
実施例201
IR(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、IR(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、250μMのKKSRGDYMTMQIG、10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４５】
実施例202
IGF-1R(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、IGF-1R(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、250 M KKKSPGEYVNIEFG、10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４６】
実施例203
PKBβ(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKBβ(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのGRPRTSSFAEGKK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４７】
実施例204
FGFR3(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、FGFR3(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa Vanadate、0.1%のβ-メルカプトエタノール、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４８】
実施例205
PDGFRα(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PDGFRα(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３４９】
実施例206
PDGFRβ(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PDGFRβ(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1、10 mMのMnCl2、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５０】
実施例207
MAPK2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、MAPK2(h)(5-10 mU)を、25 mMのトリスpH 7.5、0.02 mMのEGTA、0.33 mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５１】
実施例208
ROCK-II(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、ROCK-II(h)(5-10 mU)を、50 mMのトリスpH 7.5、0.1 mMのEGTA、30 μMのKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５２】
実施例209
PKA(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKA(h)(5-10mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのLRRASLG(Kemptide)、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、50 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５３】
実施例210
Rskl(r)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Rskl(r)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30μMのKKKNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した 後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５４】
実施例211
Rsk2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Rsk2(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30μMのKKKNRTLSVA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５５】
実施例212
PAK2(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PAK2(h)(5-10mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、30 μMのKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５６】
実施例213
Fes(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Fes(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５７】
実施例214
Yes(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、Yes(h)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、0.1 mg/mlのポリ(Glu、Tyr)4:1,10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10μlの反応物を、フィルターマットA上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５８】
実施例215
ABL(m)アッセイ
25μlの最終反応容量で、ABL(m)(5-10 mU)を、8 mMのMOPS pH 7.0、0.2 mMのEDTA、50μMのEAIYAAPFAKKK、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[Γ33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10mlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した 後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３５９】
実施例216
PKCε(h)アッセイ
25μlの最終反応容量で、PKCε(h)(5-10 mU)を、20 mMのHepes pH 7.4、0.03%のTriton X-100、0.1 mg/mlのホスファチジルセリン、10 μg/mlのジアシルグリセロール、50μMのERMRPRKRQGSVRRRV、10 mMの酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol、必要とされる濃度)とインキュベートした。反応を、Mg2+[γ-33P-ATP]の添加により開始した。40分間、室温でインキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液の添加により停止した。次いで、10mlの反応物を、P30フィルターマット上にスポットし、75 mMのリン酸で5分間に3回、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション計測をした。
【１３６０】
実施例217
例示のインダゾール化合物に対するキナーゼ結合親和性
上記の適切なアッセイプロトコルを用いて、化合物21および71に対するキナーゼ阻害データを、以下のキナーゼ:CDK1/cyclin B、CDK2/cyclin A、cSRC,Yes、MEK1、およびRsklにおいて測定した。結果を下記の表4に示す。
【表８】
2007511618.tif 000564
【１３６１】
上記実施例は、インダゾール化合物の、種々のキナーゼ活性を調節する能力を測定するのに容易に行うことができるアッセイを例証している。選択された標的キナーゼに対する所望の活性レベルを有するインダゾール化合物を選択するために、かかるアッセイその他の当技術分野で公知の適切なアッセイを用いることができることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2007511618.tif 000580
2007511618.tif 000581
2007511618.tif 000582
2007511618.tif 000583