(57)【要約】  1,1,1,2-テトラフルオロエタンにおける有機不純物の含有量を分析する方法であって、(a) 1,1,1,2-テトラフルオロエタンがガスクロマトグラフィ操作にかけられ; (b) 有機不純物が質量分析法によって検出される操作が行われ、ここで、前記方法がこれに追加される特定の条件を用いて行われ及び/又は前記方法が明細書に含まれる品質管理試験データ又は妥当性確認データのいずれかを使って行われる、前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
1,1,1,2-テトラフルオロエタンにおける有機不純物の含量を分析する方法であって、(a) 1,1,1,2-テトラフルオロエタンがガスクロマトグラフィ操作にかけられ;
(b) 有機不純物が質量分析法によって検出される操作が行われ、ここで、前記方法が特定の条件を用いて及び/又は明細書に含まれる品質管理試験データ又は確妥当性確認データのいずれかを使って行われる、前記方法。
【請求項２】
ガスクロマトグラフィ操作の開始温度が高くても40℃までに調整される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
クロマトグラフィ操作の開始温度が約-20℃以下である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
検出が選択イオンモニタリング(SIM)法を用いて行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
検出が飛行時間(TOF)法を用いて行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
1,1,1,2-テトラフルオロエタンの製造方法であって、1,1,1,2-テトラフルオロエタンの品質を制御するために請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法を用いることを含む前記方法。
【請求項７】
医薬グレードの少なくとも1つの1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む医薬エアゾールの製造方法であって、医薬グレードの1,1,1,2-テトラフルオロエタンの品質を制御するために請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法を用いることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、同時係属米国特許出願第10/221,014号に関し、この開示内容は、本出願に含まれるものとする。本出願は、2004年3月17日出願の米国出願第60/553,756号の恩典を主張する。
本発明は、1,1,1,2-テトラフルオロエタンにおける有機不純物の含量を分析する方法であって、
(a) 1,1,1,2-テトラフルオロエタンがガスクロマトグラフィ操作にかけられ;
(b) 有機不純物が質量分析法によって検出される操作が行われ、ここで、前記方法がここに付け加えられた特定の条件を用いて行われ及び/又は前記方法がここに付け加えられた品質管理試験データ又は妥当性確認データのいずれかを使って行われる、前記方法に関する。
本発明による方法は、驚くべきことに、単一の分析操作において、1,1,1,2-テトラフルオロエタンに存在する多数の有機不純物の種類及び量を求めることを可能にする。本発明による方法は、更に、クロマトグラフィ操作において同じ保持時間をそれらの間で示すいくつかの有機不純物の定量的検出を行うことを可能にする。特に驚くべき方法で、本発明による方法は、また、1,1,1,2-テトラフルオロエタンとクロマトグラフィ操作において同じ保持時間を示す不純物の定量的検出を可能にする。
【０００２】
クロマトグラフィ操作は、好ましくはガスクロマトグラフィ操作である。
クロマトグラフィ操作の固定相は、一般的には非極性である。ポリシロキサン型のポリマーは固定相としてしばしば使われる。任意に架橋されたポリジメチルシロキサンから構成される固定相は、良好な結果を示した。ガスクロマトグラフィの場合、良好な結果は、Restek Corp.から販売されたRtx(登録商標)-1のガスクロマトグラフィカラムで得られた。
代替的形態においては、固定相は中程度の極性を示す。このような固定相は、例えば、上記非極性ポリマーと極性のポリマーとの混合物から構成され得る。このような極性ポリマーは、例えば、極性基によって官能基化されたポリマーから、特に官能化ポリオレフィン又はポリアルキルシロキサンより選ばれる。極性基は、例えば、ヒドロキシル、エーテル、エステル、フェノキシ、好ましくは、ニトリルより選ぶことができる。下記一般式
【０００３】
【化１】
2007529730.tif 000002
【０００４】
(式中、Rは、C1〜C4アルキル基、好ましくはメチル基である。）
のポリシロキサンは、極性ポリマーとして特に好ましい。上記代替的形態においては、極性ポリマーの含量は、一般的には固定相の1質量％以上である。この含量は、しばしば2質量％以上である。好ましくは約5質量％以上である。極性ポリマーの含量は、一般的には固定相の15質量％以下である。含量は、しばしば10質量％以下である。好ましくは約8質量％以下である。
【０００５】
クロマトグラフィ操作の開始温度は、一般的には高くても40℃までに調整される。この温度は、しばしば高くても0℃までに調整される。この温度は、好ましくは高くても-20℃までに調整される。しばしば、この温度は、高くても-40℃までに調整される。たいていは少なくとも-80℃である。約-25℃の開始温度が特に好ましい。
クロマトグラフィ操作においては、一般的には、開始温度から出発して温度上昇が制御された一定の温度勾配を有する少なくとも1つの段階がある。この温度勾配は、一般的には少なくとも0.1℃/分である。好ましくは少なくとも0.5℃/分である。
温度勾配は、一般的には高くても50℃/分である。好ましくは高くても10℃/分、より好ましくは4℃以下である。
カラムは、好ましくはキャピラリカラムである。カラムの長さは、一般的には長くても200mである。長さは、しばしば長くても120mである。カラムの長さは、一般的には少なくとも20mである。
注入は、スプリット又はスプリットレスモードで行われ得る。スプリットモードでの注入が好ましい。
キャリヤガスは、ヘリウムと水素よりしばしば選ばれる。ヘリウムが好ましい。
カラムの内径は、一般的には長くても0.32mmである。内径は、しばしば長くても0.25mmである。内径は、好ましくは長くても0.20mmである。カラムの内径は、しばしば少なくとも0.10mmである。内径は、好ましくは少なくとも0.15mmである。
カラム内に置かれる固定相膜の厚みは、一般的には少なくとも0.5μmである。厚みは、好ましくは約1μm以上である。カラム内に置かれる固定相膜の厚みは、一般的には厚くてもても5μmである。
【０００６】
本発明による方法の特定の形態は、好ましくは、膜の内径と厚みが好適範囲内にある場合に適用する。
カラムの長さは、この特定の形態においては、有利には少なくとも30mである。更に特に好ましくは、約40m以上である。カラムの長さは、有利には長くても100mである。更に特に好ましくは、約60m以下である。
この代替的形態においては、上述した好ましい勾配で行われる段階に加えて、温度プログラムは、一般的には、上で定義した勾配が、一般的には少なくとも10℃/分である段階を含んでいる。好ましくは少なくとも20℃/分である。更に特に好ましくは、勾配は約40℃/分以上である。この代替的形態における温度勾配は、一般的には高くても50℃/分である。
この代替的形態における開始温度は、一般的には高くても-10℃である。好ましくは-20℃以下である。この代替的形態における開始温度は、一般的には少なくとも-50℃である。
本発明による方法のこの代替的形態は、特に有機不純物の同時検出と定量に関して、驚くべきことに、本発明による方法の他の利点を保持しつつ分析操作を更に加速することを可能にする。
【０００７】
本発明による方法を実施することを可能にする予め製造されたガスクロマトグラフィカラムは、例えば、RestecからRtx(登録商標)624、J & WからDB(登録商標)624が市販されている。
質量分析による検出は、好ましくは選択イオンモニタリング(SIM)法を用いて行われる。
他の好ましい代替的形態によれば、質量分析による検出は、飛行時間(TOF)法を用いて行われる。本発明による方法に好ましい飛行時間法を用いて検出する質量分析計は、毎秒多数の質量スペクトル、即ち、毎秒約1〜500、好ましくは100〜500スペクトルを記録することを可能にする。本発明による方法の実施態様に使用し得る分光計は、例えば、Pegasus(登録商標) IIの名前でLeco Corporationから販売されているもの、TempusTMの名前でThermoquestから販売されているものである。
本発明による方法は、有機不純物全部の含量の定量が単一の分析操作によって得ることができるので特に効率的である。そういうことで、唯一のこの操作が有効とされなければならない。即ち、標準化され且つ確認されなければならない。従って、追加の妥当性確認データで示されるように、種々の試料の分析の間でおそらく必要とされる検定が簡易化される。
【０００８】
本発明による方法は、分析に必要な非常に短い持続時間を達成することを可能にし、典型的には2時間未満、しばしば1時間未満で行うことができる。不純物の全分析は、約10分の時間で達成することができる。この効率は、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタンの品質の制御を必要とする工業用製造プロセスの性能を改善することを可能にする。このことは、可撓性と速度をより大きくして1,1,1,2-テトラフルオロエタンの緊急の順序を満たすとともに1,1,1,2-テトラフルオロエタンの貯蔵時間を減少させることが可能であるからである。
本発明は、従って、1,1,1,2-テトラフルオロエタンの製造方法であって、1,1,1,2-テトラフルオロエタンの品質を制御するために本発明による分析法を用いることを含む前記方法に関する。
【０００９】
代替的形態においては、1,1,1,2-テトラフルオロエタンは、精製された1,1,1,2-テトラフルオロエタンである。この代替的形態においては、1,1,1,2-テトラフルオロエタンの製造方法は、しばしば精製段階を含む。この方法は、好ましくは、
(a) 粗1,1,1,2-テトラフルオロエタンの分析に本発明による方法を用いること;
(b) 粗1,1,1,2-テトラフルオロエタンを精製して精製された1,1,1,2-テトラフルオロエタンを得ること; 及び
(c) 精製された1,1,1,2-テトラフルオロエタンの分析に本発明による方法を第2に用いることを含む。
適切であるならば、精製は、例えば、前述の同時係属出願に開示される製造工程に従って行うことができる。
【００１０】
本発明は、また、医薬グレードの少なくとも1つの1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む医薬エアゾールの製造方法であって、医薬グレードの1,1,1,2-テトラフルオロエタンの品質を制御するために本発明による分析法を用いることを含む、前記方法に関する。
本発明による医薬エアゾールの製造方法は、圧力下で液化される少なくとも1,1,1,2-テトラフルオロエタンと薬剤とを含む吸入用医薬エアゾールの製造に特に適している。薬剤は、浮遊した状態で粉末の形態で存在することが好ましい。1,1,1,2-テトラフルオロエタンは噴射ガスとして存在する。
医薬エアゾールの製造方法は、分析法が、特に効率的に、医薬適用のために置かれる厳しい品質管理を行うことを可能にするので特に有利である。
特定の条件と品質管理試験データを、以下に追加する。
【００１１】
2007529730.tif 000003
【００１２】
表1: 化合物
2007529730.tif 000004
【００１３】
2007529730.tif 000005
1) その基準物質が市販されていないことから、cis-オクタフルオロ-2-ブテン(FC 1318my/c)の分析の定量化と妥当性確認はtrans-オクタフルオロ-2-ブテン(FC 1318my/t)を用いて行われる。
2) それらの分離された基準物質が市販されていないことから、1,2-ジフルオロクロロエテン異性体(HCFC 1122a/1とHCFC 1122a/2)の分析の定量化と妥当性確認は1,1-ジフルオロクロロエテン(HCFC 1122)を用いて行われる。
【００１４】
試験調製: 
1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含有する試料シリンダの液相をガスクロマトグラフ(GC)のガスバルブシステム(ループ)に接続する。次に、マルチウェイタップを経てトランスファラインを含むGCガスバルブシステム(ループ)を排気する。試料シリンダのバルブを開いて慎重にループに試料を充填する。
標準調製: 
検定混合物(各化合物を含有する)を純粋な基準物質(入手できる場合)からヘリウムで続いて希釈することによって調製する。
システム適合性試験:
trans-オクタフルオロブタン-2とcis-オクタフルオロブテン-2のピーク間の分割能“R”は、標準調製のクロマトグラムにおいて1.4を超えなければならない。1,1-ジクロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエタンのテーリング因子は、標準調製のクロマトグラムにおいて0.8〜1.2でなければならない。
計算
指定されず“合計”又は“全体”のパラメータでまとめられるものを含む確認された不純物の定量化は、外部標準検定(入手できる場合)によって個々に行われる。化合物が入手できない場合には、他の類似した標準が用いられる(表1を参照のこと)。化合物が未確認の場合には、定量化は、全イオンクロマトグラムを用いて1,1-ジフルオロクロロエテンによる外部標準検定によって行われる。
【００１５】
図1-26、図28、図30-41:
約2〜6ppm(v/v)の濃度の表1に挙げた各化合物(入手できる場合)を含有するスパイク1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムガス混合物の抽出イオンクロマトグラムと質量スペクトル分析。
図27及び図29:
約5ppm(v/v)の1,2-ジフルオロクロロエテン異性体1(図28)と約0.2ppm(v/v)の1,2-ジフルオロクロロエテン異性体2(図30)を含有するHFC 134aテクニカルグレードの試料の抽出イオンクロマトグラムと質量スペクトル分析。
【００１６】
図1: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム69m/zとクロロトリフルオロメタン(1)の質量スペクトル
2007529730.tif 000006
【００１７】
図2: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム51m/zとトリフルオロメタン(2)の質量スペクトル
2007529730.tif 000007
【００１８】
図3: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム85m/zとクロロペンタフルオロエタン(3)の質量スペクトル
2007529730.tif 000008
【００１９】
図4: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム65m/zと1,1,1-トリフルオロエタン(4)の質量スペクトル
2007529730.tif 000009
【００２０】
図5: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム33m/zとジフルオロメン(5)の質量スペクトル
2007529730.tif 000010
【００２１】
図6: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム82m/zとトリフルオロエテン(6)の質量スペクトル
2007529730.tif 000011
【００２２】
図7: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム101m/zとペンタフルオロエタン(7)の質量スペクトル
2007529730.tif 000012
【００２３】
図8: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム131m/zとtrans-オクタフルオロ-2-ブテン(8)/cis-オクタフルオロ-2-ブテン(9)の質量スペクトル
2007529730.tif 000013
【００２４】
図9: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム114m/zと2,3,3,3-テトラフルオロプロペン(10)の質量スペクトル
2007529730.tif 000014
【００２５】
図10: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム65m/zと1,1,1,2,2-ペンタフルオロプロパン(11)の質量スペクトル
2007529730.tif 000015
【００２６】
図11: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム113m/zとcis-1,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン(12)の質量スペクトル
2007529730.tif 000016
【００２７】
図12: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム65m/zと1,1-ジフルオロエタン(13)の質量スペクトル
2007529730.tif 000017
【００２８】
図13: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム33m/zとフルオロエタン(14)の質量スペクトル
2007529730.tif 000018
【００２９】
図14: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム96m/zと3,3,3-トリフルオロプロペン(15)の質量スペクトル
2007529730.tif 000019
【００３０】
図15: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム85m/zとジクロロジフルオロメタン(16)の質量スペクトル
2007529730.tif 000020
【００３１】
図16: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム83m/zと1,1,2,2-テトラフルオロエタン(17)の質量スペクトル
2007529730.tif 000021
【００３２】
図17: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム95m/zとcis-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロ-2-ブテン(18)の質量スペクトル
2007529730.tif 000022
【００３３】
図18: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム51m/zとクロロジフルオロメタン(19)の質量スペクトル
2007529730.tif 000023
【００３４】
図19: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム100m/zと1,2-ジクロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン(20)の質量スペクトル
2007529730.tif 000024
【００３５】
図20: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム103m/zと1,1-ジクロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエタン(21)の質量スペクトル
2007529730.tif 000025
【００３６】
図21: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム52m/zとクロロメタン(22)の質量スペクトル
2007529730.tif 000026
【００３７】
図22: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム98m/zと1,1-ジフルオロクロロエテン(23)の質量スペクトル
2007529730.tif 000027
【００３８】
図23: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム101m/zと1-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン(24)の質量スペクトル
2007529730.tif 000028
【００３９】
図24: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム67m/zと1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエタン(25)の質量スペクトル
2007529730.tif 000029
【００４０】
図25: HFC 134aテクニカルグレード試料の抽出イオンクロマトグラム98m/zと1,2-ジフルオロクロロエテン異性体1(26)の質量スペクトル
2007529730.tif 000030
【００４１】
図26: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム68m/zとクロロフルオロメタン(27)の質量スペクトル
2007529730.tif 000031
【００４２】
図27: HFC 134aテクニカルグレード試料の抽出イオンクロマトグラム98m/zと1,2-ジフルオロクロロエテン異性体2(28)の質量スペクトル
2007529730.tif 000032
【００４３】
図28: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム85m/zとクロロブロモジフルオロメタン(29)の質量スペクトル
2007529730.tif 000033
【００４４】
図29: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム33m/zと1,2-ジフルオロエタン(30)の質量スペクトル
2007529730.tif 000034
【００４５】
図30: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム118m/zと1,1,1-トリフルオロ-2-クロロエタン(31)の質量スペクトル
2007529730.tif 000035
【００４６】
図31: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム132m/zと1,1-ジクロロ-2,2-ジクロロエテン(32)の質量スペクトル
2007529730.tif 000036
【００４７】
図32: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム101m/zとトリクロロフルオロメタン(33)の質量スペクトル
2007529730.tif 000037
【００４８】
図33: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム67m/zと1,2-ジクロロ-1,1,2-トリフルオロエタン(34)の質量スペクトル
2007529730.tif 000038
【００４９】
図34: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム83m/zと1,1,1-トリフルオロジクロロエタン(35)の質量スペクトル
2007529730.tif 000039
【００５０】
図35: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロ
2007529730.tif 000040
【００５１】
図36: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム114m/zとtrans-1,2-ジクロロフルオロエテン(37)の質量スペクトル
2007529730.tif 000041
【００５２】
図37: 1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおけるスパイク試料の抽出イオンクロマトグラム99m/zと1,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエタン(38)の質量スペクトル
2007529730.tif 000042
【００５３】
妥当性確認データ:
直線性と範囲
ヘリウム中に化合物の増加量を含有するガス混合物を分析することによって方法の直線性を試験した。
【００５４】
表1:回帰分析(一次)の結果
2007529730.tif 000043
【００５５】
正確度
方法の正確度は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン/ヘリウムにおける上記成分の合成ガス混合物の回収率を求めることによって評価した。3種類の異なる濃度(低、中間、高)は、考慮される範囲において調製され、3回試験した。ブランクの濃度を、回収率の計算において考慮した。
調べた成分については(約1〜10ppmと、約2〜100ppmの範囲で3種類の異なる濃度)、89〜127％の範囲内の平均回収率を求めた。
それ故、方法の精度は許容しうると考えられた。
【００５６】
精密度
方法の精密度(再現性)を、指定限界でヘリウム中の化合物の合成ガス混合物を6回定量することによって評価した。
【００５７】
表1: 精密度の結果
2007529730.tif 000044
【００５８】
検出と定量化の限界
検出と定量化の限界の測定は、直線性の分析の間に行った(ICHガイドラインに従って)。指定限界までの濃度を有する指定された化合物のガス混合物の分析を行った。指定されていない化合物については、最大濃度を約5ppmとみなした。
これらの分析に基づいて、勾配“a”を回帰線の残りの標準偏差と共に直線回帰に従って求めた。このことから、検出限界と定量化限界を決定した。
計算のための式:
LOD = 3.3 *σ/a
LOQ = 10 *σ/a
LOD: 検出限界
LOQ: 定量化の限界
σ : 残りの標準偏差 
a  : 回帰直線の勾配
【００５９】
表2: 検出限界と定量化限界
2007529730.tif 000045
【００６０】
表3:異なるGCパラメータの比較
2007529730.tif 000046
**方法の変更
【００６１】
GCパラメータになされた変更は、方法の分離効率又は重要な成分のピーク形に対してほとんど影響がなかった。
【国際調査報告】
2007529730.tif 000047
2007529730.tif 000048