(57)【要約】  本発明は、連続気孔を有する、球形の、粒子状微孔性生体不活性セラミック材料を含む組織充填剤に関する。各球体表面の気孔は、通風孔を介してかかる球体内部の気孔と連結され、その内部気孔は次に相互に連結されており、そのため、高い空隙率に加え、球体が気体および液体に対して高い透過性を有する。充填剤は、シリンジの内部に配置され、粒子を微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックで含浸させることによって、または生体内の原位置で患者の血液由来の血清での含浸により活性化される。粒子を生体適合担体ゲルまたは粘性のある、担体潤滑液と混合することにより、粒子は注射のために移動可能とされる。その後、活性化され、移動可能とされた充填剤は、治療または充填する領域、例えば骨盤底または尿路括約筋の組織へ注入される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続気孔を有する粒子状微孔性生体不活性セラミック材料を含む、組織充填剤。
【請求項２】
粒子が球形である、請求項１に記載の組織充填剤。
【請求項３】
微小孔が球体の表面上に露出しており、それゆえに球体の表面を、マクロスケールでは滑らかであるが、ミクロスケールでは多孔性かつ不均一として、気孔中の組織の形成および組織の球体への結合を向上させ、かつ促進する、請求項２に記載の組織充填剤。
【請求項４】
各球体表面の気孔が通風孔を介してかかる球体内部の少なくともいくつかの気孔と連結され、少なくともいくつかのこれらの内部気孔が順に相互に連結されており、そのため、高い空隙率に加え、球体が気体および液体に対して高い透過性を有する、請求項３に記載の組織充填剤。
【請求項５】
粒子の空隙率が、体積あたり３０％〜７０％の間である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項６】
粒子の気孔の直径が０．３〜１０マイクロメートルの範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項７】
粒子の直径が４５マイクロメートルよりも大きい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項８】
粒子の直径が１１０〜６００マイクロメートルである、請求項７に記載の組織充填剤。
【請求項９】
粒子と生体適合担体を混合することにより、粒子が移動可能とされて患者の体内へ注射可能な物質とされる、先行する請求項のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項１０】
粒子と、ゲルおよび粘性のある潤滑液からなる群より選択される、医薬上許容される生体適合担体を混合することにより、粒子が注射のために移動可能とされる、請求項９に記載の組織充填剤。
【請求項１１】
使用時、患者の体内への圧力下での注射の間に皮下用注射針中の粒子の架橋を制限するために、粒子の粒子径画分が相互に１００マイクロメートルを越えて異なることのない、請求項９または１０に記載の組織充填剤。
【請求項１２】
注射の前に、微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックおよび患者の血液由来の血清からなる群より選択される物質での含浸によって粒子が活性化される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項１３】
生体不活性セラミック材料が、焼結酸化アルミニウム（アルミナ）、焼結酸化ジルコニウム（ジルコニア）、およびその組合せからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項１４】
生体不活性セラミック材料が、ヒドロキシアパタイトである、先行する請求項のいずれか一項に記載の組織充填剤。
【請求項１５】
生体内で組織の一部を充填するための装置であって、有効量の請求項１〜１４に記載の組織充填剤および前記充填剤を組織へ適用するための適用手段を含む装置。
【請求項１６】
適用手段が、直径１１０マイクロメートルを越える排出口を有する皮下用シリンジの形である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
充填剤がシリンジ内部に配置されている、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
患者において失禁に関連する障害を治療するための方法における、請求項１〜１４に記載の組織充填剤の使用。
【請求項１９】
患者において失禁に関連する障害を治療するための方法で用いる装置の製造における、請求項１〜１４に記載の組織充填剤の使用。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１４に記載の組織充填剤を、それを必要とする患者の患部に設置する工程を含む、患者において失禁に関連する障害を治療するための方法。
【請求項２１】
充填剤を患部に設置する工程が、尿の流れに対する抵抗性を増加させるために充填剤を尿路括約筋へ注射する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
赤血球が粒子の表面上に蓄積し、血清が粒子内部へ引き込まれて粒子内部に蓄えられるように、充填剤を含有するシリンジの中へ患者から得た血液を入れて充填剤を湿らせる工程をさらに含む、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
注射の前に、微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックおよび患者の血液由来の血清からなる群より選択される物質での含浸によって粒子を活性化させる工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
粒子を、ゲルおよび粘性のある潤滑液からなる群より選択される、医薬上許容される生体適合担体と混合することにより、粒子を注射のために移動可能とする工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。  
【請求項２５】
ヒト身体の組織の一部を充填する方法であって、その部分に請求項１〜１４に記載の量の充填剤を導入する工程を含む、方法。
【請求項２６】
充填剤を皮下に注射する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
充填剤を組織自体に注射する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
実質的に本明細書に記載され、例示される、組織充填剤。
【請求項２９】
実質的に本明細書に記載され、例示される、失禁に関連する障害を治療する方法。
【請求項３０】
実質的に本明細書に記載され、例示される、組織充填剤の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書に記載され、例示される、組織の一部を充填する方法。
【請求項３２】
実質的に本明細書に記載され、例示される、組織の一部を充填するための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内で組織の一部を充填するための組織充填剤および装置に関する。本発明は、さらに尿失禁に関連する障害を治療するための方法および手段に関する。より詳細には、但し限定的ではないが、本発明は、ヒト身体において組織充填剤として用いるための注射可能なセラミック複合材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
不随意の尿漏れは、尿失禁として知られているが、世界中の４５００万人を越える男性および女性に襲う重大な問題である。尿を適切に蓄えることができないことは、一般に膀胱または尿道の機能不全の結果である。男性および女性の双方ともに失禁で最も重症な例のいくつかは、膀胱の機構が悪いか機能不全であることから生じるものである。失禁は、尿道が腹腔から移動することを可能とする尿道の解剖学的支持体の欠如により、または尿道閉鎖機構の内因性不全により、生じうる。正常な尿道はどのような生理的腹圧でも漏出させないが、失禁に苦しむ個人は、例えば、咳または緊張の間に漏出を経験することがある。従って、尿失禁の適切な治療は、腹圧の変化に対する尿道抵抗を得る方法に対して向けられる。
【０００３】
注射可能なコラーゲンが導入される１９９５年までは、数百万人の腹圧性尿失禁の女性たちにとって、侵襲性手術以外の選択肢は実質的になかった。コラーゲンは、尿の流れに対する抵抗を高めるために尿路括約筋などの組織へ注入される。この方法にはいくつかの重大な欠点がある。コラーゲンは水溶性であり、従って身体に吸収されるため、反復治療が必要とされる。そのことにより、コラーゲン治療の費用は実質的に非常に高くなる。さらに、患者の中には発疹、腫脹、紅斑およびアナフィラキシーショックを含むアレルギー反応を発現する者もいる。また、コラーゲン注射は他の組織を膨らませるため、例えば唇をふっくら見せるために唇組織に用いられている。しかし、この方法は、失禁のコラーゲン治療に類似した限界、すなわち、高いコスト、身体にコラーゲンが吸収されてしまうこと、および治療に対するアレルギー反応、を有する。
【０００４】
失禁を治療するために用いられる別の公知の材料は、炭素被覆ビーズである。しかし、炭素被覆ビーズとコラーゲンとを比較する最近の無作為二重盲検試験では、同等の有効性か、または同様に低いレベルの功績しか報告されない。この２つの群間の治療数にも差はなかった。
【０００５】
北アメリカ内部では、コラーゲン、炭素被覆ビーズおよびテフロン（登録商標）などの材料は、数百万人の、特に、括約筋の前面閉鎖が達成されない内因性尿道括約筋不全の患者を治療することを目的とされた。女性の腹圧性尿失禁患者の症状の８２パーセントが尿道過可動によるものであった。これは腹圧がかかると尿道が移動するか括約筋を引っ張り、それにより尿が漏れるものである。最近まで、過可動の治療に括約筋を充填することは指摘されておらず、主要な研究は軽度から中程度の緊張性尿失禁は完全にどちらかの症状によるというものではないと報告している。医師らは稀に内因性尿道括約筋不全でない過可動を認めることがあり、実際に医師らはそれらが別個の存在ではないと考えていることが報告されている。このことは、過可動が失禁の原因でないことを示唆するものである。彼らの研究の成果は、静止している尿道出口での接合を実現する可能性を強調するもので、従って患者の症状を改善する可能性がある。
【０００６】
過去に充填用化合物として用いられてきたセラミック粒子は、先行技術の粒子が、組織の結合しうる領域と不十分な結合をもたらしたという事実のために効果がないことが示された。従って、公知のセラミック製充填用化合物の欠点は、粒子が処置された領域から移動することであった。
【０００７】
現行の材料の制限のために（吸収および移動）、失禁の問題は制御が困難であり、かつ費用がかかる。このため、骨盤底領域／泌尿生殖器系の内部で失禁の制御に役立ちうる注射可能複合材料に対して医学界から文書による要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、前述の欠点を克服できるかまたは少なくとも最小限に抑えることのできる、組織充填剤；生体内で組織の一部を充填するための装置；および失禁を治療するための方法および手段を提供することが本発明の目的である。本発明のもう一つの目的は、ヒト身体において組織充填剤として使用するための注射可能なセラミック複合材料を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一の態様によれば、連続気孔を有する、粒子状微孔性生体不活性セラミック材料を含む組織充填剤が提供される。
さらに本発明によれば、粒子は球形である。
さらに本発明によれば、微小孔が球体の表面上に露出しており、従って球体の表面を、マクロスケールでは滑らかであるが、ミクロスケールでは多孔性かつ不均一とし、気孔中の組織の形成および組織の球体への結合を向上させ、かつ促進される。
なおさらに本発明によれば、各球体表面の気孔が通風孔を介してかかる球体内部の少なくともいくつかの気孔と連結され、それが順に少なくともいくつかのこれらの内部気孔と連結されており、そのため、高い空隙率に加え、球体が気体および液体に対して高い透過性を有する。
【００１０】
粒子の空隙率は、体積あたり３０％〜７０％の間であってよい。
粒子の気孔の直径は、０．３〜１０マイクロメートルの範囲であってよい。
粒子の直径は４５マイクロメートルよりも大きくてよく、一般に１１０〜６００マイクロメートルであってよい。
粒子は、粒子と生体適合担体を混合することにより、移動可能とされて患者の体内へ注射可能な粒子にすることができる。
【００１１】
さらに本発明によれば、使用時、患者の体内への圧力下での注射の間に皮下用注射針中の粒子の架橋を制限するため、粒子の粒子径画分は、相互に１００マイクロメートルを越えて異ならない。
生体不活性セラミック材料は、焼結酸化アルミニウム（アルミナ）；焼結酸化ジルコニウム（ジルコニア）；およびその組合せからなる群より選択してよい。
生体不活性セラミック材料はヒドロキシアパタイトであってよい。
【００１２】
粒子は、注射の前に、微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックおよび患者の血液由来の血清からなる群より選択される物質を含浸させることによって活性化させることができる。
粒子は、粒子と、ゲルおよび粘性のある潤滑液からなる群より選択される、医薬上許容される生体適合担体を混合することにより、注射のために移動可能とすることができる。
【００１３】
本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様に従う有効量の組織充填剤；および充填剤を組織へ適用するための適用手段を含む、生体内で組織の一部を充填するための装置が提供される。
適用手段は、１１０マイクロメートルを越える排出口径を有する皮下用シリンジの形であってよい。
充填剤は、シリンジ内部に配置され得る。
【００１４】
本発明の第３の態様によれば、患者において失禁に関連する障害を治療するための方法における、本発明の第１の態様に従う組織充填剤の使用が提供される。
本発明の第４の態様によれば、患者において失禁に関連する障害を治療するための方法における使用のための装置の製造における、本発明の第１の態様に従う充填剤の使用が提供される。
【００１５】
本発明の第５の態様によれば、本発明の第１の態様に従う有効量の組織充填剤をそれを必要とする患者の患部に設置する工程を含む、患者において失禁に関連する障害を治療するための方法が提供される。
充填剤を患部に設置する工程は、尿の流れに対する抵抗性を増加させるために充填剤を尿路括約筋へ注射する工程をさらに含むことができる。
【００１６】
本方法は、赤血球が粒子の表面上に蓄積し、血清が粒子内部へ引き込まれて粒子内部に蓄えられるように、充填剤を含有するシリンジの中へ患者から得た血液を入れて充填剤を湿らせる工程をさらに含んでよい。
本方法は、注射の前に、微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックおよび患者の血液由来の血清からなる群より選択される物質を含浸させることにより粒子を活性化させる工程をさらに含んでよい。
本方法は、粒子と、ゲルおよび粘性のある潤滑液からなる群より選択される医薬上許容される生体適合担体を混合することにより、粒子を注射のために移動可能とする工程をさらに含んでよい。
【００１７】
本発明の第６の態様によれば、ヒト身体組織の一部に本発明の第１の態様に従う量の充填剤を導入する工程を含む、ヒト身体の組織の一部を充填する方法が提供される。
本方法は、充填剤を皮下に注射する工程をさらに含んでよい。
あるいは、本方法は、充填剤を組織自体に注射する工程をさらに含んでよい。
以下、本発明の好ましい実施形態の限定されない例により本発明をさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の充填剤は、以下の工程を含む方法により調製される。
固体アルミナ（Ａｌ2Ｏ3）を粉砕して粉末にする工程（粒子径１マイクロメートル）；
多孔質セラミック構造製造業界で公知の可燃性物質を前記粉末に添加する工程；
前記粉末と水を混合してペーストまたはスラリーを形成する工程；
当分野で公知の方法を用いて前記スラリーから球状固体粒子を形成する工程；
前記球状粒子を１３５０℃の温度で焼結して、孔径が０．３〜１０マイクロメートルの間、かつ直径が１１０〜６００マイクロメートルの間である不活性の微孔性セラミック球を形成する工程；ならびに
球体を予め選択されたサイズ範囲へ選別する工程（それぞれの球体の直径は互いに１００マイクロメートルを越えて異ならない特定の範囲内である）。
【００１９】
本特許出願人らは、本発明の充填剤が、とりわけ：
不動の、永続的な充填剤であること；
注射による配置のための物理的要件に順応すること；
非免疫原性で、低アレルゲン性で、かつ非抗原性であること；
生体適合性で、非吸収性であり、測定可能な炎症反応がないこと；
適用範囲において、線維性の内部成長が適切であるかまたは最小である、十分かつ迅速な創傷治癒をもたらすこと；
組織充填／増大を維持し、場合により、長期間経過後に交換し続けられること；
腹圧性尿失禁に苦しむ患者の尿道括約筋に注射した場合、適当な量のセラミック球が尿道内圧を高め、治療した患者が一層尿を自制できるようになること；
宿主組織との接着を扇動する、１００ミクロンを越える粒径および表面上に露出した粗面または気孔を有する球体を含むこと；ならびに
担体と注射可能複合材料との間の機能上の合成をもたらすこと
という点で尿失禁の治療に奏功するための大部分の臨床要件を満たすことを見出した。
【００２０】
使用に際して、充填剤を、出口および出口に接続されている内径０．６ｍｍ超の針を有するシリンジの内側に配置する。次に、球体をリン酸三カルシウムなどの微量の生体活性のある吸収性のバイオセラミックで含浸することにより充填剤を活性化させる。球体は、球体と生体適合担体ゲルまたは粘性のある、担体潤滑液とを混合することにより注射のために移動可能とされる。
【００２１】
その後、活性化され、移動可能とされた充填剤を、治療または充填する領域、例えば骨盤底または尿路括約筋の組織へ注入する。
あるいは、生体内の原位置で患者の血液由来の血清での含浸により球体を活性化させ、移動可能としてもよい。これには、赤血球が球体の表面上に蓄積し、血清が球体の内部へ引き込まれて球体の内部に蓄えられるように、充填剤を含有するシリンジの中へ患者から得た血液を入れて充填剤を湿らせることが含まれる。本特許出願人らは、このことが表面上に形成された組織をより一層刺激し、充填剤に対する免疫原性反応をさらになお低下させると予見する。
【００２２】
本特許出願人らは、さらに、本発明の充填剤が比較的低いコストで製造および適用のために調製することができるであろうと予測する。
当然のことではあるが、本発明に従う充填剤の適用は、失禁に関連する障害の治療での使用に限定されるものでなく、例えば組織への損傷を受けての再建手術において、および唇などの特定の身体部分のボリュームを増大させる美容整形において、充填剤が必要とされる場所であればヒト身体のどの場所に適用することもできる。
【００２３】
本発明の充填剤の特徴、例えば、特に、低い製造コスト、安全性、安定性、適用後の非移動性およびその適用の容易さは、先行技術の欠点を克服するだけでなく、充填剤および本発明の方法を、失禁に関連する障害に苦しむ患者をはじめ、幅広い患者に適し、有用とする。
【００２４】
本発明の理解を目的として本発明の実施形態の説明を上に述べた。さらに当然のことながら、本発明は本明細書に記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、添付される請求項の範囲を逸脱することなく種々の変更形態および再編が可能であることは当業者に明白である。
【国際調査報告】
2007533393.tif 000002
2007533393.tif 000003
2007533393.tif 000004
2007533393.tif 000005