(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007511489.tif 000075［式中、Ａは、抗マラリア分子残基及び／又は生物学的利用能促進残基であり、ｐ、ｐ’及びｐ”は、互いに独立して、０又は１であり、但しｐ又はｐ”の少なくとも１個は１に等しく、同じか又は異なるＹ１及びＹ２は、場合により１又は数個のアミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基を含むアルキレン鎖であり、Ｕは、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基であり、Ｚ１及びＺ２はアルキレン基を表わすか又はＺ１とＺ２は多環構造を表わし、Ｒｘ及びＲｙは一緒になって４−８個の環成員を含む環状ペルオキシドを形成し、環構造内に１又は２個の付加的な酸素原子を含む。］の二元分子に関する。抗マラリア薬の形態の本発明の二元分子を製造し、使用するための方法も開示する。
2007511489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、式（Ｉ）：
【化１】
2007511489.tif 000056
［式中、
−Ａは、抗マラリア活性を有する分子の残基及び／又は生物学的利用能を促進する残基を表わし、
−ｐ、ｐ’及びｐ”は、互いに独立して、０又は１を表わし、但しｐ又はｐ”の少なくとも１個は１に等しく、
−Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてよい、場合により１又はそれ以上のアミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基を含む直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、但しこのアルキレン鎖は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換されており、
−Ｕは、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基を表わし、
−Ｚ１及びＺ２は、同じか又は異なっていてよい、飽和又は不飽和の直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表わし、但しＺ１又はＺ２の１個は存在しない場合があるか、又はＺ１とＺ２は一緒になって、Ｎ及び接合炭素Ｃｊを含む多環構造を表わし、
−Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は二元分子の水溶解度を高めることができる官能基を表わし、
−Ｒｘ及びＲｙは一緒になって、４−８個の環成員を含み、環構造内に１又は２個の付加的な酸素原子を含む環状ペルオキシドを形成し、Ｃｊはこの環状ペルオキシドの環成員の１つであり、
・前記環状ペルオキシドは、同じか又は互いに異なっていてよい、１−８個のＲ３基で置換されており、Ｒ３は、ペルオキシド環の炭素原子上のいずれかの位置を占め、
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール又はヘテロアリール、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、
・Ｒ３基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環上の隣接炭素原子によって担持されている２個のＲ３基は一緒になって、場合によりいずれかの位置において上記で定義した１又はそれ以上の置換基Ｒ３で置換された、飽和又は不飽和の５員又は６員環構造を形成することが可能であり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持されている２個のＲ３基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である。］
に相当する化合物。
【請求項２】
Ａが、抗マラリア活性を有する分子の残基を表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、式（ＩＩ）：
【化２】
2007511489.tif 000057
［式中、
−Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてよい、各々、これらが結合している環上の異なる位置を占める、水素又はハロゲン原子及び以下の基：−ＯＨ、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、アルキル又は−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２又は−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は１−５個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状であるアルキル基を表わす。］から選択される１又はそれ以上の置換基を表わし；但しＲ又はＲ’の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
−Ｒ４は、水素原子又は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表わすか、又はＲ４は、式（Ｉ）の−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ’−（Ｙ２）ｐ”−基内に存在する炭素又は窒素原子と共に、５−８個の環成員を含む環を形成し、
−Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、Ｂ２、Ｃ２及びＤ２基は、Ｂ１、Ｃ１及びＤ１基の１個が窒素原子を表わし、他の基が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ２、Ｃ２及びＤ２基が窒素原子を表わし、他の基が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ１、Ｃ１及びＤ１基の１個とＢ２、Ｃ２及びＤ２基の１個が窒素原子を表わし、他の基が−ＣＨ＝環成員を表わす。］
の窒素含有複素環を表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが、式（ＩＩａ）のアミノキノリン又は式（ＩＩＩ）の１，５−ナフチリジン：
【化３】
2007511489.tif 000058
［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ４は請求項３で定義したとおりであり、及びＢ１が窒素原子を表わし、Ｂ２が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ１が−ＣＨ＝環成員を表わし、Ｂ２が窒素原子を表わす。］
を表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが、式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）：
【化４】
2007511489.tif 000059
［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ４は請求項３で定義したとおりである。］
のアミノキノリンを表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａが、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化５】
2007511489.tif 000060
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒａ及びＲｂは請求項３で定義したとおりであり、及びＲ５は、アリール基又は場合により１又はそれ以上のＲ基で置換された窒素含有複素環残基を表わす。］
の残基を表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、５又は６個の環成員を含み、環構造内に１個の付加的な酸素原子を含む環状ペルオキシドを形成し、Ｃｊがこの環状ペルオキシドの環成員の１個であり、前記環状ペルオキシドが、請求項１で定義した、同じか又は異なっていてよい１−４個のＲ３基で置換されていることを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、式（ＸＩ）：
【化６】
2007511489.tif 000061
［式中、Ｒ３は、請求項１で定義した、同じか又は異なっていてよい１−４個の基を表わす。］
に相当する環状ペルオキシドを形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、式（ＸＩａ）：
【化７】
2007511489.tif 000062
［式中、円の弧は、飽和又は不飽和の５員又は６員環構造を表わし、及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は互いに異なっていてよく、以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール又はヘテロアリール、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択される。］
に相当する環状ペルオキシドを形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、式（ＸＩｂ）：
【化８】
2007511489.tif 000063
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項９で定義したとおりである。］
に相当する環状ペルオキシドを形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項８又は請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、式（ＸＩｃ）：
【化９】
2007511489.tif 000064
［式中、Ｒ３”は、同じか又は互いに異なっていてよい、１−４個の基を表わし、ペルオキシド環の炭素原子上のいずれかの位置を占め、及び以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール又はヘテロアリール、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、
・Ｒ３”基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持されている２個のＲ３”基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である。］
に相当する環状ペルオキシドを形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒｘ及びＲｙが共に、式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2007511489.tif 000065
［式中、Ｒ３’は、同じか又は互いに異なっていてよい、１又は２個の基を表わし、以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール又はヘテロアリール、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、
・Ｒ３’基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持されている２個のＲ３’基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である。］
に相当する環状ペルオキシドを形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2007511489.tif 000066
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１、２、３、４及び８のいずれかで定義したとおりである。］
に相当することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１、２、３、４、７及び８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＩＶ）：
【化１２】
2007511489.tif 000067
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１、２、３、４及び１２のいずれかで定義したとおりである。］
に相当することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１、２、３、４、７及び１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
−Ｙ１及びＹ２が、同じか又は異なっていてよい、場合により１又はそれ以上のアミン、アミド、カルボニル又はエーテル基を含む直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、但しこのＣ１−Ｃ６アルキレン鎖は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換されており、
−Ｕが、アミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わす
ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
−ｐ’＝ｐ”＝０であり、ｐ＝１であり、及びＹ１が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わすか、又は、
−ｐ＝ｐ’＝１であり、ｐ”＝０であり、Ｙ１が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、及びＵが、アミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わすか、又は、
−ｐ＝ｐ’＝ｐ”＝１であり、Ｙ１及びＹ２が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、及びＵが、アミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わす
ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１及びＺ２が、同じか又は異なっていてよい、各々直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表わすことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
式（ＸＶ）：
【化１３】
2007511489.tif 000068
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１、２、３、４、７、８及び１３のいずれかで定義したとおりである。］
に相当することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１、２、３、４、７、８及び１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
式（ＸＶＩ）：
【化１４】
2007511489.tif 000069
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１、２、３、４、７、１２及び１４のいずれかで定義したとおりである。］
に相当することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及びまた水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１、２、３、４、７、１２及び１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物：ＰＡ１０１０、ＰＡ１０１１、ＰＡ１０２０、ＰＡ１０２１、ＰＡ１０２５、ＰＡ１０２６、ＰＡ１０３５、ＰＡ１０３８、ＰＡ１０３９、ＰＡ１０４０、ＰＡ１０４１、ＰＡ１０４２、ＰＡ１０４４、ＰＡ１０４５、ＰＡ１０４７、ＰＡ１０４８、ＰＡ１０４９、ＰＡ１０５０、ＰＡ１０５１、ＰＡ１０５２、ＰＡ１０５７、ＰＡ１０５９、ＰＡ１０６０、ＰＡ１０６１、ＰＡ１０６２、ＰＡ１０６９、ＰＡ１０７０、ＰＡ１０７１、ＰＡ１０７２、ＰＡ１０７８、ＰＡ１０７９、ＰＡ１０８０、ＰＡ１０８１、ＰＡ１０８３、ＰＡ１０８４、ＰＡ１０９７、ＰＡ１１０２、ＰＡ１１１０、ＰＡ１１１２、ＰＡ１１１６、ＰＡ１１２０、ＰＡ１１２５、ＰＡ１１２８、ＰＡ１１３８、ＰＡ１１３９、ＰＡ１１４０、ＰＡ、ＰＡ１１４１、ＰＡ１１４２及びＰＡ１１４３から選択されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ａの反応性誘導体と、残基Ｒｘ及びＲｙを含むペルオキシド誘導体の反応性誘導体との反応を含み、これらの誘導体の間に請求項１で定義した連結腕−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ’−（Ｙ２）ｐ”−を形成することを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項２２】
誘導体Ａとして、請求項４で定義した式（ＩＩａ）のアミノキノリンを含む化合物を製造するために、式（ＸＶＩＩ）：
【化１５】
2007511489.tif 000070
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｕ、ｐ、ｐ’及びｐ”は請求項１又は４で定義したとおりであり、及びＧｆは官能基を表わす。］
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2007511489.tif 000071
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｊ、Ｒｘ及びＲｙは請求項１で定義したとおりである。］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
ｐ＝１であり、及び誘導体Ａとして請求項４で定義した式（ＩＩａ）のアミノキノリンを含む化合物を製造するために、式（ＸＩＸ）：
【化１７】
2007511489.tif 000072
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４及びＹ１は請求項１及び４で定義したとおりであり、及び「ｈａｌ」はハロゲン原子を表わす。］
の化合物を、式（ＸＸ）：
【化１８】
2007511489.tif 000073
［式中、Ｕ、Ｙ２、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｊ、Ｒｘ及びＲｙは請求項１で定義したとおりである。］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２４】
式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸ）：
【化１９】
2007511489.tif 000074
［式中、Ｕ、Ｙ２、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｊ、Ｒｘ及びＲｙは請求項１で定義したとおりである。］
の化合物。
【請求項２５】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬適合性の酸とのこの化合物の付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物又は溶媒和物を含有することを特徴とする、医薬品。
【請求項２６】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物の医薬適合性の塩、水和物又は溶媒和物、及び同時に少なくとも１つの医薬適合性の賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２７】
マラリアの治療及び予防を意図する医薬品を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に抗マラリア活性を有する、ペルオキシド誘導体を含む二元分子、この合成及びこの治療適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは世界中で主要な感染性死亡原因の１つであり、年間１億から２億人が罹患する。近年認められるこの疾患の重大な急増は、
−ＤＤＴ（トリクロロ−１，１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２，２−エタンの略語）などの従来の安価な殺虫薬に対して耐性になりつつあるキャリアー、すなわちハマダラカ；
−危険度の高い地帯での人口増加、及び主として、
−この疾患の致命的形態の原因となる寄生生物、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の多くの株の、クロロキン及びメフロキンのような従来使用されてきた医薬品に対する耐性
を含む、いくつかの因子に帰せられる。クソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ａｎｎｕａ）から抽出された強力な抗マラリア物質、アルテミシニンの発見は、アルテミシニンのような、エンドペルオキシド機能を有する分子への注目を喚起した。
【０００３】
アルテミシニン及びのこの半合成誘導体（アルテメーテルやアルテスネートなど）は、耐性熱帯熱マラリア原虫株に対して非常に活性であることが明らかになった。しかし、これらの天然化合物の高いコスト及び不確実な供給は重大な難点である。従って、低価格で入手でき、アルテミシニンと同様の作用機構、すなわちヘム（ヘモグロブリンの構成群の１つ）及び／又は寄生生物タンパク質へのアルキル化作用を提供する、合成抗マラリア化合物の利点を評価する。
【０００４】
抗マラリア作用を有する合成ペルオキシドは、例えばＰＣＴ国際公開広報第ＷＯ０３／０００６７６号に述べられている。
【０００５】
抗マラリア医薬品として使用するために適切なものとする、改善された薬理特性を有する化合物の探索は、発明者を、寄生生物において有効に蓄積され、アルテミシニンのような作用を及ぼすことができる化合物の使用に基づく新規合成戦略の開発へと導いた。
【０００６】
発明者は、抗マラリア特性を有する化合物とペルオキシド型誘導体の間で共有結合付加物を形成することは、意外にも、クロロキン耐性株へのそれぞれの成分の浸透能力と活性の間での相乗作用と、及び、一般に、広い範囲の寄生生物に対する高い効果とを備えたカップリング生成物を提供することを認めた。カップリング生成物の形態で提供されるこのような二元分子は、国際公開広報第ＷＯ０１／７７１０５号の対象である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明者は、今や、上述したタイプであるが、医薬品としてのこれらの使用のために有利である、少数の立体異性体を有する分子のファミリーを開発した。本発明は、従って、マラリアなどの寄生生物疾患を治療するために極めて好都合であることが明らかになる、このような二元分子、この合成及びこの生物学的適用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に従った二元分子は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２０】
2007511489.tif 000003
［式中、
−Ａは、抗マラリア活性を有する分子の残基及び／又は生物学的利用能を促進する残基を表わし、
−ｐ、ｐ’及びｐ”は、互いに独立して、０又は１を表わし、但しｐ又はｐ”の少なくとも１個は１に等しく、
−Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてよい、場合により１又はそれ以上のアミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基を含む直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、但しこのアルキレン鎖は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換されており、
−Ｕは、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル、エーテル又はチオエーテル基を表わし、
−Ｚ１及びＺ２は、同じか又は異なっていてよい、飽和又は不飽和の直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表わし、但しＺ１又はＺ２の１個は存在しない場合があるか、又はＺ１とＺ２は一緒になって、Ｎ及び接合炭素Ｃｊを含む多環構造を表わし、
−Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は二元分子の水溶解度を高めることができる官能基を表わし、
−Ｒｘ及びＲｙは一緒になって、４−８個の環成員を含み、環構造内に１又は２個の付加的な酸素原子を含む環状ペルオキシドを形成し（すなわち環内に合計３−４個の酸素原子）、Ｃｊはこの環状ペルオキシドの環成員の１つであり、
・前記環状ペルオキシドは、同じか又は互いに異なっていてよい、１−８個のＲ３基で置換されており、Ｒ３は、ペルオキシド環の炭素原子上のいずれかの位置を占め、
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール（フェニルなど）又はヘテロアリール、アルキル（ピリジニルなど）又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上（例えば１−６個）のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、このような環構造の例は、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基など）及びアダマンチル基（１０個の炭素原子を含む三環構造）であり、
・Ｒ３基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環上の隣接炭素原子によって担持されている２個のＲ３基は一緒になって、場合によりいずれかの位置において上記で定義した１又はそれ以上（例えば１−６個）の置換基Ｒ３で置換された、飽和又は不飽和の５員又は６員環構造を形成することが可能であり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持されている２個のＲ３基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である（従って、ペルオキシド環のスピロ位置に存在する。）。］
に相当する。
【００１０】
好都合に、残基Ａは、寄生生物を本発明に従った式（Ｉ）の化合物に接触させ、前記化合物はその後ヘム及び／又は寄生生物タンパク質にアルキル化作用を及ぼす。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩も本発明の一部である。これらの塩は、医薬適合性の酸で好都合に製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製する又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
【００１２】
本発明に従った化合物はまた、水和物又は溶媒和物、すなわち水の１又はそれ以上の分子又は溶媒との会合物又は結合物の形態でも存在し得る。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部である。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の分子のラセミ混合物及び光学的に純粋な異性体、及びまた前記の光学的に純粋な異性体の何らかの割合の混合物を対象とする。これはまた、アキラル分子を対象とする。
【００１４】
上記式（Ｉ）の化合物の定義及び続く本文において、本文中で異なる指示がない限り：
−「ハロゲン原子」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子を意味することが意図されている、
−「アルキル基」という用語は、炭化水素の分子からの１個の水素原子の除去によって生じる一価の基（式−Ｃ２Ｈ５のエチル基など）を意味することが意図されている、
−「アルキレン基又は鎖」という用語は、炭化水素の２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって生じるニ価の基（例えば式−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレン鎖など）を意味することが意図されている、
−「アセタール基」という用語は、環状又は非環状アセチル基を意味することが意図される。例として、それぞれ以下の式：
【００１５】
【化２１】
2007511489.tif 000004
に相当する、ジメトキシル、ジエトキシル、エタン−１，２−ジオキシル、プロパン−１，３−ジオキシル及び２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシル基が挙げられる。
【００１６】
−「生物学的利用能を促進する残基」という表現は、飽和又は不飽和Ｃ６−Ｃ１８環状分子、又は場合により置換された線状Ｃ６−Ｃ１８鎖を意味することが意図されており、但し前記分子及び前記鎖は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む。生物学的利用能を促進する残基の例として、グアニジニウム、モルホリノ、ペプチド又はポリアミン残基が挙げられる、
−「二元分子の水溶解度を高めることができる官能基」という表現は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表わす。］から好都合に選択される基を意味することが意図されている、
−「アミン基」という用語は、式−ＮＲａ−［式中、Ｒａは上記で定義したとおりである］の基を意味することが意図されている、
−「アミド基」という用語は、式−ＮＲａ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＲａ−［式中、Ｒａは上記で定義したとおりである。］の基を意味することが意図されている、
−「チオアミド基」という用語は、式−ＮＲａ−ＣＳ−又は−ＣＳ−ＮＲａ−［式中、Ｒａは上記で定義したとおりである。］の基を意味することが意図されている、
−「スルホニル及びスルホネート基」という用語は、それぞれの式−ＳＯ２−又は−ＳＯ３−の基を意味することが意図されている、
−「スルホンアミド基」という用語は、式−ＮＲａ−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲａ−［式中、Ｒａは上記で定義したとおりである］の基を意味することが意図されている、
−「カルボキシル基」という用語は、式−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−の基を意味することが意図されている、
−「チオカルボキシル基」という用語は、式−ＣＳ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＳ−の基を意味することが意図されている、
−「カルボニル及びチオカルボニル基」という用語は、それぞれの式−ＣＯ−及び−ＣＳ−の基を意味することが意図されている、
−「エーテル及びチオエーテル基」という用語は、それぞれの式−Ｏ−及び−Ｓ−の基を意味することが意図されている。
【００１７】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物において、Ａは、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化２２】
2007511489.tif 000005
［式中、
−Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてよい、各々、これらが結合している環上の異なる位置を占める、水素又はハロゲン原子及び以下の基：−ＯＨ、−ＣＦ３、アリール（フェニルなど）、ヘテロアリール（ピリジニルなど）、アルキル又は−Ｏ−アルキル（前記アルキル基は１−５個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。）、−ＮＯ２又は−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は１−５個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状であるアルキル基を表わす。］から選択される１又はそれ以上の置換基を表わし；但しＲ又はＲ’の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
−Ｒ４は、水素原子又は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表わすか、又はＲ４は、式（Ｉ）の−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ’−（Ｙ２）ｐ”−基内に存在する炭素又は窒素原子と共に、５−８個の環成員を含む環を形成し、
−Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、Ｂ２、Ｃ２及びＤ２基は、Ｂ１、Ｃ１及びＤ１基の１個が窒素原子を表わし、他の基が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ２、Ｃ２及びＤ２基が窒素原子を表わし、この基が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ１、Ｃ１及びＤ１基の１個とＢ２、Ｃ２及びＤ２基の１個が窒素原子を表わし、他の基が−ＣＨ＝環成員を表わす。］
の窒素含有複素環を表わすことができる。
【００１９】
式（ＩＩ）の窒素含有複素環は、特に、以下の式（ＩＩａ）のアミノキノリン又は式（ＩＩＩ）の１，５−ナフチリジン：
【００２０】
【化２３】
2007511489.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ４は上記で定義したとおりであり、及びＢ１が窒素原子を表わし、Ｂ２が−ＣＨ＝環成員を表わすか、又はＢ１が−ＣＨ＝環成員を表わし、Ｂ２が窒素原子を表わす。］
から選択することができる。
【００２１】
式（ＩＩａ）のアミノキノリンのうちで、式（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）：
【００２２】
【化２４】
2007511489.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ４は上記で定義したとおりである。］
のアミノキノリンも挙げられる。
【００２３】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物において、Ａはまた、式（ＩＶ）：
【００２４】
【化２５】
2007511489.tif 000008
［式中、Ｒ５は、アリール基（例えば９−フェナントレニル）又は場合により１又はそれ以上（例えば１−３個）の上記で定義したＲ基で置換された窒素含有複素環残基（例えば４−キノリニル）を表わす。］
の基を表わすことができる。
【００２５】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物において、Ａはまた、式（Ｖ）の２−（アミノメチル）フェノール残基、式（ＶＩ）のプログアニル誘導体から選択されるビグアニド誘導体、式（ＶＩＩ）のシクログアニル誘導体、ピリミジン残基、より特定すると式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）のピリメタミン残基、又は式（Ｘ）のアクリジン残基：
【００２６】
【化２６】
2007511489.tif 000009
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒａ及びＲｂは上記で定義したとおりである。］
を表わすことができる。
【００２７】
従って、残基Ａの性質に従って、式（Ｉ）の化合物の様々なサブグループを得ることができる。
【００２８】
例えばＡが上記で定義した式（ＩＩ）の窒素含有複素環を表わすとき、式（Ｉａ）：
【００２９】
【化２７】
2007511489.tif 000010
に相当する本発明に従った化合物が得られる。
【００３０】
特に、Ａが、上記で定義した式（ＩＩａ）に従ったアミノキノリン型の窒素含有複素環を表わすとき、式（Ｉｂ）：
【００３１】
【化２８】
2007511489.tif 000011
に相当する本発明に従った化合物が得られる。
【００３２】
本発明に従った式（Ｉ）の二元分子のうちで、特に、Ｒｘ及びＲｙが共に、５又は６個の環成員を含み、環構造内に１個の付加的な酸素原子（すなわち環内に合計３個の酸素原子）を含む環状ペルオキシドを形成し、Ｃｊがこの環状ペルオキシドの環成員の１個であり、前記環状ペルオキシドが、上記で定義した、同じか又は異なっていてよい１−４個のＲ３基で置換されているものが挙げられる。
【００３３】
このようなペルオキシド環は、特に、
−式（ＸＩ）：
【００３４】
【化２９】
2007511489.tif 000012
［式中、Ｒ３は、上記で定義した、同じか又は異なっていてよい１−４個の基を表わす。］
のトリオキサン、又は
−式（ＸＩＩ）：
【００３５】
【化３０】
2007511489.tif 000013
［式中、Ｒ３’は、同じか又は互いに異なっていてよい、１又は２個の基を表わし、
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えばピリジニル）、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上（例えば１−６個）のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、前記環構造の例は、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基など）及びアダマンチル基（１０個の炭素原子を含む三環構造）であり、
・Ｒ３’基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持されている２個のＲ３’基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である（従って、ペルオキシド環のスピロ位置に存在する。）。］
のトリオキソランから成る。
【００３６】
式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）において、炭素Ｃｊは式（Ｉ）で定義したとおりである、すなわち環状ペルオキシドと、窒素原子、炭素Ｃｊ及びＺ１及びＺ２基で形成される複素環の接合炭素に相当する。
【００３７】
式（ＸＩ）のトリオキサンのうちで、特に式（ＸＩａ）：
【００３８】
【化３１】
2007511489.tif 000014
［式中、円の弧は、飽和又は不飽和の５員又は６員環構造を表わし、Ｃｊは上記で定義したとおりであり、及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は互いに異なっていてよく、以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えばピリジニル）、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択される。］
に相当するものが挙げられる。
【００３９】
式（ＸＩａ）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、好都合に水素原子又は直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表わす。
【００４０】
式（ＸＩ）のトリオキサンのうちで、式（ＸＩｂ）：
【００４１】
【化３２】
2007511489.tif 000015
［式中、Ｃｊは上記で定義したとおりであり、及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は式（ＸＩａ）に関して定義したとおりである。］
に相当するものも挙げられる。
【００４２】
式（ＸＩ）のトリオキサンのうちで、式（ＸＩｃ）：
【００４３】
【化３３】
2007511489.tif 000016
［式中、Ｃｊは上記で定義したとおりであり、及びＲ３”は、同じか又は互いに異なっていてよい、１−４個の基を表わし、ペルオキシド環の炭素原子上のいずれかの位置を占め、及び以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール（フェニルなど）又はヘテロアリール（ピリジニルなど）、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−１０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］から選択され、又は
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上（例えば１−６個）のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造から選択され、このような環構造の例は、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基など）及びアダマンチル基（１０個の炭素原子を含む三環構造）であり；
・Ｒ３”基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持される２個のＲ３”基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成することが可能である（従って、ペルオキシド環のスピロ位置に存在する。）。］
に相当するものも挙げられる。
【００４４】
式（ＸＩｃ）において、Ｒ３”は、水素原子及び直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ１０アルキル基から好都合に選択される１−４個の基を表わすか、又はペルオキシド環の同じ炭素原子によって担持される２個のＲ３”基は一緒になって、上記で定義した単、二又は三環構造を形成する。
【００４５】
本発明は、特に、式（ＩＩａ）のアミノキノリンと式（ＸＩ）のペルオキシド構造を含むカップリング生成物に相当する二元分子を対象とする。このような分子は、式（ＸＩＩＩ）：
【００４６】
【化３４】
2007511489.tif 000017
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記で定義したとおりである。］
に相当する。
【００４７】
本発明はまた、式（ＩＩａ）のアミノキノリンと式（ＸＩａ）のペルオキシド構造を含むカップリング生成物に相当する二元分子を対象とする。このような分子は、式（ＸＩＩＩａ）：
【００４８】
【化３５】
2007511489.tif 000018
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義したとおりである。］
に相当する。
【００４９】
本発明はまた、式（ＩＩａ）のアミノキノリンと式（ＸＩｂ）のペルオキシド構造を含むカップリング生成物に相当する二元分子を対象とする。このような分子は、式（ＸＩＩＩｂ）：
【００５０】
【化３６】
2007511489.tif 000019
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義したとおりである。］
に相当する。
【００５１】
本発明はまた、式（ＩＩａ）のアミノキノリンと式（ＸＩｃ）のペルオキシド構造を含むカップリング生成物に相当する二元分子を対象とする。このような分子は、式（ＸＩＩＩｃ）：
【００５２】
【化３７】
2007511489.tif 000020
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３”、及びＲ４は上記で定義したとおりである。］
に相当する。
【００５３】
本発明はまた、式（ＩＩａ）のアミノキノリンと式（ＸＩＩ）のペルオキシド構造を含むカップリング生成物に相当する二元分子を対象とする。このような分子は、式（ＸＩＶ）：
【００５４】
【化３８】
2007511489.tif 000021
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、及びＲ４は上記で定義したとおりである。］
に相当する。
【００５５】
上記で定義した様々な式において、Ｒ及びＲ’は、好都合に、
−Ｒ及びＲ’は１個の置換基を表わす。すなわち、Ｒ又はＲ’の一方は水素原子を表わし、Ｒ及びＲ’の他方は、ハロゲン原子及び−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）及び−Ｏ−アルキル基［前記アルキル基は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり、Ｒａ及びＲｂは上記で定義したとおりである。］から選択される基を表わすか、又は
−Ｒ及びＲ’は、各々、ハロゲン原子及び−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）及び−Ｏ−アルキル基［前記アルキル基は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり、Ｒａ及びＲｂは上記で定義したとおりである。］から選択される基を表わす。
【００５６】
残基ＡとＲｘ及びＲｙによって形成される環状ペルオキシドの間の連結腕として式（Ｉ）の分子内に存在する、式−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ’−（Ｙ２）ｐ”の基に関して、分子に最適活性を与えるために、分子の水溶解度を調節するように好都合に選択される。
【００５７】
これに関して、特に、ｐ、ｐ’及びｐ”は上記で定義したとおりであり、及び
−Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてよい、場合により１又はそれ以上のアミン、アミド、カルボニル又はエーテル基を含む直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、但しこのアルキレン鎖は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アセタール基及び直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択される１又はそれ以上の基で置換されており、
−Ｕは、アミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わす、
本発明に従った式（Ｉ）の分子が挙げられる。
【００５８】
また、
−ｐ’＝ｐ”＝０であり、ｐ＝１であり、Ｙ１が場合により上述したように置換された直鎖、分枝又は環状（好都合には直鎖又は分枝）Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わすか、
−又は、ｐ＝ｐ’＝１であり、ｐ”＝０であり、Ｙ１が場合により上述したように置換された直鎖、分枝又は環状（好都合には直鎖又は分枝）Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、及びＵはアミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わすか、
−又は、ｐ＝ｐ’＝ｐ”＝１であり、Ｙ１及びＹ２が場合により上述したように置換された直鎖、分枝又は環状（好都合には直鎖又は分枝）Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖を表わし、及びＵはアミン、アミド、カルボニル、カルボキシル又はエーテル基を表わす、
本発明に従った式（Ｉ）の分子が挙げられる。
【００５９】
本発明に従った式（Ｉ）の他の分子は、Ｚ１及びＺ２が、同じか又は異なっていてよい、各々直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表わす分子である。特に、Ｚ１及びＺ２が、窒素原子及び接合炭素Ｃｊと共にピペリジニル環を形成するように、各々エチレン基を表わす、本発明に従った式（Ｉ）の分子が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）の構成基の各々について以下で与える様々な定義は、本発明に従った二元分子の様々なサブグループを形成するために、互いに組み合わせて解釈することができる。特に、式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）：
【００６１】
【化３９】
2007511489.tif 000022
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１、Ｕ、Ｙ２、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記で定義したとおりである。］
に相当する二元分子が挙げられる。
【００６２】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループは、
−Ａは、抗マラリア活性を有する分子の残基及び／又は生物学的利用能を促進する残基を表わし、後者は、グアニジニウム、モルホリノ、ペプチド又はポリアミン残基などの、飽和又は不飽和Ｃ６−Ｃ１８環状分子又は飽和もしくは不飽和線状Ｃ６−Ｃ１８鎖内に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を有し、
−ｐ、ｐ’及びｐ”は、互いに独立して、０又は１を表わし、但しｐ又はｐ”の少なくとも１個は１に等しく、
−Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてよい、適切な場合には、１又はそれ以上のアミン、アミド、スルホンアミド、カルボキシル、チオカルボキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル又はチオカルボニル基を含む直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキレン鎖を表わし、但しこのＣ１−Ｃ５アルキレン鎖は、適切な場合には、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル基で置換されており、
−Ｕは、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、チオカルボキシル（Ｃ（Ｏ）＝Ｓ）、エーテル、チオエーテル又はスルホネート（ＳＯ３）基を表わし、
−Ｚ１及びＺ２は、同じか又は異なっていてよい、飽和又は不飽和の直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表わし、但しＺ１又はＺ２の１個は存在しない場合があるか、又はＺ１＋Ｚ２は一緒になって、Ｎ及び接合炭素Ｃｊを含む多環構造を表わし、
−Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［式中、Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なっていてよい、水素原子又は直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表わす。］から好都合に選択される、二元分子の水溶解度を高めることができる官能基を表わし、
−Ｒｘ及びＲｙは一緒になって、４−８個の環成員を含み、環構造内に１又は２個の付加的な酸素原子（すなわち環内に合計３又は４個の酸素原子）を含む環状ペルオキシドを形成し、但し、Ｃｊはこの環状ペルオキシドの環成員の１つであり、前記環状ペルオキシドは、同じか又は互いに異なっていてよい、１−４個のＲ３基で置換されており、Ｒ３は、ペルオキシド環の炭素原子上のいずれかの位置を占め、以下の原子及び基：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アリール又はヘテロアリール（例えばフェニル又はピリジン）、アルキル又は−Ｏ−アルキル［前記アルキル基は１−６個の炭素原子を含み、直鎖、分枝又は環状である。］選択されるか、場合により直鎖、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又はそれ以上（例えば１−６個）のヘテロ原子を同時に含み得るＣ３−Ｃ１８単、二又は三環構造［このような環構造の例は、シクロヘキシル又はアダマンチル基（１０個の炭素原子を含む三環構造）である。］から選択され、
・Ｒ３基の少なくとも１個は水素原子とは異なり、
・ペルオキシド環上の２個の隣接Ｒ３基は一緒になって、場合によりいずれかの位置において上記で定義した１又はそれ以上（例えば１−３個）の置換基Ｒ３で置換された、飽和又は不飽和の５員又は６員環構造を形成することが可能である、
サブグループであり得る。
【００６３】
本発明の１つの対象はまた、上記で定義した式（Ｉ）の分子を製造するための方法である。この方法は、Ａの反応性誘導体（ハロゲン化誘導体など）と残基Ｒｘ及びＲｙを含むペルオキシド誘導体を、式（Ｉ）に関して定義した連結腕−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ’−（Ｙ２）ｐ”−を形成するように反応させることを含む。
【００６４】
様々な合成経路が、従来の手法に従った反応を実施することにより、当業者に容易に利用可能である。残基Ｒｘ及びＲｙを含むペルオキシド誘導体の合成に関しては、例えばＳ．Ｐａｔａｉによる著作：“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．，１９８３が参照される。
【００６５】
従って、残基Ａとして、上記で定義した式（ＩＩａ）のアミノキノリンを含む式（Ｉ）の二元分子を製造するために、式（ＸＶＩＩ）：
【００６６】
【化４０】
2007511489.tif 000023
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｕ、ｐ、ｐ’及びｐ”は上記式（Ｉ）及び（ＩＩａ）で定義したとおりであり、及びＧｆは官能基（好都合には、ヒドロキシル基又はハロゲン原子などの脱離基）を表わす。］
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００６７】
【化４１】
2007511489.tif 000024
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｊ、Ｒｘ及びＲｙは式（Ｉ）で定義したとおりである。］
の化合物と反応させることができる。
【００６８】
上記で定義したような、式（Ｉｂ）に相当する本発明に従った化合物はこのようにして得られる。
【００６９】
また、ｐ＝１であり、及び残基Ａとして式（ＩＩａ）のアミノキノリンを含む式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＩＸ）：
【００７０】
【化４２】
2007511489.tif 000025
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４及びＹ１は上記式（Ｉ）及び（ＩＩａ）で定義したとおりであり、及び「ｈａｌ」はハロゲン原子を表わす。］
の化合物を、式（ＸＸ）：
【００７１】
【化４３】
2007511489.tif 000026
［式中、Ｕ、Ｙ２、ｐ’、ｐ”、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｊ、Ｒｘ及びＲｙは式（Ｉ）で定義したとおりである（好都合には、ｐ’＝１であり及びＵ＝−ＮＨ２ある。）。］
の化合物と反応させることができる。
【００７２】
ｐ＝ｐ’＝１であり、ｐ”＝０であり及びＵが式−ＮＨ−ＣＯ−のアミド基を表わす、式（Ｉ）の化合物を得るために、代替的方法は、上記で定義した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をホスゲン又はホスゲン誘導体（トリホスゲンなど）と反応させ、次に式（ＸＸＩ）：
【００７３】
【化４４】
2007511489.tif 000027
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４及びＹ１は上記式（Ｉ）及び（ＩＩａ）で定義したとおりである。］
の化合物と反応させることに存し得る。
【００７４】
さらに、ｐ＝ｐ’＝１であり、ｐ”＝０であり及びＵが式−Ｏ−ＣＯ−のカルボキシル基を表わす、式（Ｉ）の化合物を得るために、選択的方法は、式（ＸＸＩＩ）：
【００７５】
【化４５】
2007511489.tif 000028
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４及びＹ１は上記式（Ｉ）及び（ＩＩａ）で定義したとおりである。］
の化合物をホスゲン又はホスゲン誘導体（トリホスゲンなど）と反応させ、次に上記で定義した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることに存し得る。
【００７６】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物を得るための上述したカップリング反応は、極性溶媒中、有機又は無機塩基の存在下に周囲温度で好都合に実施される。
【００７７】
カップリング反応に続いて、適切な場合には、塩の形態のカップリング生成物を得るために医薬適合性の酸との反応を実施する。このために、医薬適合性の有機又は無機酸を添加することによって塩基性窒素をプロトン化する。医薬適合性の有機塩の例として、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及び乳酸塩が挙げられる。医薬適合性の無機塩の例として、塩酸塩及びリン酸塩が挙げられる。反応は２当量の酸で実施できる。次いでプロトン化生成物を回収し、必要に応じて１又はそれ以上の精製工程に供する。
【００７８】
上記で定義した式（ＸＩＸ）の中間体を得るために、以下を実施し得る。
ａ）式（ＸＸＩＩＩ）：
【００７９】
【化４６】
2007511489.tif 000029
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１及びＢ２は式（ＩＩａ）において上記で定義したとおりであり、及び「ｈａｌ」はハロゲン原子を表わす。］
の化合物を、式Ｒ４−ＮＨ−Ｙ１−Ｕ１［式中、Ｒ４及びＹ１は上記で定義したとおりであり、及びＵ１は−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＣＯＲ４又は−ＣＯＯＲ４基（好都合には、Ｕ１＝−ＯＨである。）を表わす。］のアミノ誘導体と反応させ、式（ＸＸＩＶ）：
【００８０】
【化４７】
2007511489.tif 000030
の化合物を生成する、
ｂ）式（ＸＩＸ）の化合物を生成するために、Ｕ１基をハロゲン（「ｈａｌ」）、好都合には臭素原子で置換する。
【００８１】
工程ａ）は、攪拌しながら１８５℃の温度で好都合に実施される。式Ｒ４−ＮＨ−Ｙ１−Ｕ１のアミノ誘導体は、５モル当量の割合で使用することができる。冷却後、得られた生成物を、１０％水酸化ナトリウムを添加することによって沈殿させ、メタノールで洗浄することができる。
【００８２】
工程ｂ）は、１６０℃で３時間半、ＨＢｒ／Ｈ２ＳＯ４混合物を添加することによって好都合に実施される。中和後、例えばトルエンでの、抽出によって生成物を回収する。
【００８３】
Ａが、上記で定義したとおりであり、式（ＩＩａ）の基とは異なる、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の有機化学手法に従って、上述した反応と同様の反応により、しかし出発化合物（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）を、Ａの別の反応性誘導体で適切に置き換えて入手することができる。
【００８４】
本発明の１つの対象はまた、上記で定義した式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸ）の化合物である。これらの化合物は、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用であり得る。
【００８５】
以下の実施例は、本発明に従った幾つかの化合物の製造を説明する。これらの実施例は限定ではなく、単に本発明を示すものである。これらの実施例は、それぞれ化合物ＰＡ１０１０、ＰＡ１０１１、ＰＡ１０２５（及びこの塩ＰＡ１０４７及び１０４２）、ＰＡ１１２８、ＰＡ１１０２、ＰＡ１０３５、ＰＡ１０２０、ＰＡ１０２１（及びこの塩ＰＡ１０４０）、ＰＡ１０２６、ＰＡ１０６９、ＰＡ１０８０及びＰＡ１０９７の合成を示す、図１−１２を参照する。
【実施例１】
【００８６】
ラセミ混合物、ＰＡ１０１０の合成（図１）：
７−クロロ−Ｎ−｛２−［６−イソプロピル−８ａ−メチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，２，４−ベンゾトリオキシン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］エチル｝キノリン−４−アミン
１−１：トリオキサン３の合成
Ｂｏｃ−ピペリドン２（Ｊ．ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１４０９−１４１６が述べた方法に従って製造した。）０．６６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に丸底フラスコにおいて、無水ジクロロメタン２ｍｌに溶解する。この混合物を−２０℃に冷却し、ＢＦ３ＯＥｔ２  ０．４６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）、次いで、ジクロロメタン中の０．６６Ｍ溶液の形態の、ＰＣＴ国際公開広報第ＷＯ０１／７７１０５号の中でＭｅｕｎｉｅｒらが述べた方法に従って製造した、アスカリドール１の溶液０．５ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。１５分毎に、ＢＦ３ＯＥｔ２  ４２μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）、次いでアスカリドール１  ０．５ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加する。この分割添加操作をさらに８回反復する。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍｌを添加して反応を停止させ、ジクロロメタン５０ｍｌを加える。有機相をジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて乾燥し、ろ過して、真空下で溶媒を蒸発させる。次いで、残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ６−３５μｍ、溶離液：７０／２０／１０、ｖ／ｖ／ｖ、ｎ−ヘキサン／エーテル／ジクロロメタン）によって精製する。カラムからの生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４、リンモリブデン酸で視覚化）によって制御し、トリオキサンを回収する。トリオキサン３を含む相を併合し、溶媒を蒸発させて、トリオキサン３と特定される油を得る：０．２０ｇ（収率＝１６％）。
【００８７】
１−２：トリオキサン４の合成
トリオキサン３  ０．４６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解する。酢酸エチル中のＨＣｌの３Ｍ溶液０．７ｍｌを周囲温度でこの混合物に滴下する。混合物を攪拌しながら一晩放置する。エーテル５０ｍｌを加え、沈殿物をろ取する。粉末をエーテル２０ｍｌで洗い、真空下で２時間乾燥する。化合物４と特定される白色粉末を得る：０．２８ｇ（収率＝７０％）。
【００８８】
１−３：７−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  ５の合成
４，７−ジクロロキノリン（５０．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（４６．２６ｇ、７５７ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気攪拌しながら、１５０℃で１５分間、次に１８５℃で３０分間加熱する。周囲温度に戻した後、固体を１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌに懸濁する。得られた沈殿物を、半融ガラスを通してろ取し、水で洗って、次いでメタノール１２５ｍｌ中で１５分間還流する。周囲温度に戻した後、半融ガラスを通して沈殿物をろ取し、メタノール４０ｍｌで３回洗って、次いで真空下で乾燥する。生成物５を白色粉末の形態で得る：５２．２８ｇ（収率＝９３％）。
【００８９】
１−４：７−クロロ−４−（β−ブロモエチルアミノ）キノリン  ６の合成
臭化水素酸（２２．５ｍｌ、４１４ｍｍｏｌ）、次いで硫酸（７．５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を７−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  ５（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）に滴下し、冷水浴を用いて反応媒質を冷蔵する。次いで反応媒質を１６５℃で３時間半加熱し、冷水３００ｍｌに注ぎ入れる。次にＮａＨＣＯ３（ｐＨ  約９）を添加してｐＨを調整し、媒質をトルエン（３００ｍｌ）の還流で１５分間抽出する。次いで有機相を収集し、−１８℃で一晩結晶化して、ろ過し、真空下で乾燥することによって生成物６を得る：１０．５５ｇ（収率＝５５％）。
【００９０】
１−５：ＰＡ１０１０の合成
【００９１】
【化４８】
2007511489.tif 000031
ＰＡ１０１０（＋結合鏡像異性体）
【００９２】
トリオキサン４  ０．１４ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）及び化合物６  ０．１３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解する。得られた混合物にトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、攪拌しながら周囲温度で９６時間放置する。次に水５０ｍｌを加え、化合物を水１００ｍｌで３回抽出する。有機相の溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ６−３５μｍ、溶離液：９９／１、ｖ／ｖ、エーテル／トリエチルアミン）によって精製する。カラムからの生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４、ＵＶ下で視覚化）によって制御する。化合物６がもはや出現しなくなったとき、溶離液相を変更し（８０／２０、ｖ／ｖ、ジクロロメタン／トリエチルアミン）、カップリング生成物を回収する。カップリング生成物を含む溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテル１００ｍｌに溶解して、水５ｍｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発させる。得られた油を最小量のジクロロメタンに溶解し、これに同量のｎ−ヘキサンを加えて、次いで真空下で２４時間蒸発させ、ＰＡ１０１０と特定される白色粉末を得る：０．０８ｇ（収率＝３５％）。Ｍｐ（融点）：１３４−１３５℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７，４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ＨＣ６’），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＨＣ３’），６．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６），４．０６（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＣ５），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．７３−２．４６（ｍ，４Ｈ＋１Ｈ，Ｈ−ピペリドン＋ＨＣ９），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ１２＋ＨＣ８），２．１０−１．７６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．５４−１．５２（ｍ，１Ｈ，ＨＣ９），１．１３（ブロード  ｓ，３Ｈ，ＨＣ１１），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＨＣ１３，ＨＣ１４），１．０４（ｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，３Ｈ，ＨＣ１３，ＨＣ１４）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，２９３Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１５２．５８（Ｃ２’），１５０．５８（Ｃ７），１５０．０９（Ｃ４’），１４９．３９（Ｃ９’），１３５．２６（Ｃ７’），１２９．１３（Ｃ８’），１２５．８４（Ｃ６’），１２１．６０（Ｃ５’），１１７．６６（Ｃ１０’），１１６．３６（Ｃ６），１０１．３１（Ｃ３），９９．７１（Ｃ３’），７９．１８（Ｃ１０），６７．６０（Ｃ５），５５．２５（Ｃ１２’），４９．９４，４９．６２（Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８），３９．３６（Ｃ１１’），３５．５０（Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８），３５．０３（Ｃ１２），２６．５９（Ｃ１１），２５．６８（Ｃ９），２１．８６，２１．５６（Ｃ１３，Ｃ１４），１９．７６（Ｃ１１）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４７２（ＭＨ＋，１００））。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ６４．９２，Ｈ７．３３，Ｎ８．７３；実験値％Ｃ６４．５３，Ｈ７．５２，Ｎ８．４１。
【実施例２】
【００９３】
ラセミ混合物、ＰＡ１０１１の合成（図２）
７−クロロ−Ｎ−｛２−［６−イソプロピル−８ａ−メチル−４ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，２，４−ベンゾトリオキシン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロピル｝キノリン−４−アミン
【００９４】
【化４９】
2007511489.tif 000032
ＰＡ１０１１（＋結合鏡像異性体）
【００９５】
トリオキサン４  ０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び化合物８（Ｊ．Ｌｈｏｍｍｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，１０６−１１３が述べた方法に従って製造した、４−（３−ブロモプロピルアミノ）−７−クロロキン）０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解する。次に、トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、上記実施例１−５で述べたように手順を実施する。ＰＡ１０１１と特定される白色粉末を得る：０．０５ｇ（収率＝３３％）。融点：１４０−１４１℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．７７（ｄ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．５６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６），４．０８（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＣ５），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．７４（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１３’），２．３４−１．７１（ｍ，８Ｈ＋２Ｈ＋１Ｈ−ピペリドン＋ＨＣ８＋ＨＣ９），１．５８−１．５４（ｍ，ＨＣ９），１．２０−１．０９（ブロード  ｓ，３Ｈ，ＨＣ１１），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＨＣ１３，ＨＣ１４），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＨＣ１３，ＨＣ１４）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４８６（ＭＨ＋，１００））。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ６５．５０，Ｈ７．５３，Ｎ８．４８；実験値％Ｃ６５．７８，Ｈ７．３６，Ｎ８．１２。
【実施例３】
【００９６】
アキラル分子、ＰＡ１０２５及びこの塩ＰＡ１０４７及びＰＡ１０４２の合成（図３）
７−クロロ−Ｎ−［１，２，５−トリオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］エチル］キノリン−４−アミン
３−１：３−メチル−３−［（トリエチルシリル）ジオキシ］ブタノール  ９
Ｐ．Ｍ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１，４５６９−４５７１）が述べた方法に従って手順を実施する。
【００９７】
３−２：ＰＡ１０２３の合成
３−メチル−３−［（トリエチルシリル）ジオキシ］ブタノール  ９  １０．７２ｇ（４８ｍｍｏｌ）及びＮ−（ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン  ２  ２９．０５ｇ（１４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５０ｍｌに溶解する。パラ−トルエンスルホン酸６．４７ｇ（３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に周囲温度で添加し、この混合物を、攪拌しながら３０分間放置する。次に反応媒質を直接クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：２０／８０、ｖ／ｖ、エーテル／ペンタン）によって精製する。カラムからの生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４、硫酸で視覚化）によって制御する。生成物を含む相の溶媒を蒸発させ、ＰＡ１０２３と特定される白色個体を得る：４．０３ｇ（収率＝３０％）。融点：６９−７０℃。
【００９８】
３−３：ＰＡ１０２４の合成
ＰＡ１０２３  ０．２７ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解する。酢酸エチル中のＨＣｌの３Ｍ溶液０．５ｍｌを周囲温度でこの混合物に滴下する。次に混合物を攪拌しながら１時間放置する。溶媒を真空下で４／５に蒸発させ、エーテル３０ｍｌを加える。出現した沈殿物をろ過し、エーテル２０ｍｌで洗って、真空下で２時間乾燥する。ＰＡ１０２４と特定される白色粉末を得る：０．１２ｇ（収率＝５６％）。融点：１５５℃（分解）。
【００９９】
３−４：ＰＡ１０２５の合成
【０１００】
【化５０】
2007511489.tif 000033
【０１０１】
ＰＡ１０２４  ０．４７ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）及び化合物６  ０．６０ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶解する。得られた混合物にトリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、攪拌しながら周囲温度で７２時間放置する。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：８０／１９／１、ｖ／ｖ／ｖ、エーテル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製する。カラムからの生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４）によって制御する。カップリング生成物を含む相の溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテル３００ｍｌに溶解して、水１００ｍｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、真空下で２４時間蒸発させ、ＰＡ１０２５と特定される白色粉末を得る：０．２５ｇ（収率＝３０％）。融点：１５６℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２３３Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５４（ｄ，ＨＣ２’），７．９３（ｄ，ＨＣ８’），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４０（ｄ，７．６Ｈｚ，ＨＣ６’），６．３８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），６．１５（ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．９１（ブロード  ｓ，ＨＣ５），３．４９，（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５），３．３１（ｓ，２Ｈ，ＨＣ１１’），３．１２−１．６０（ｍ，８Ｈ，Ｈ−ピペリドン），２．８２（ｓ，２Ｈ，ＨＣ１２’），１．５５（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８），１．１４（ｓ，３Ｈ，ＨＣ８）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，２３３Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１５２．７０（Ｃ２’），１５０．０５（Ｃ４’），１４９．１５（Ｃ９’），１３５．２６（Ｃ７’），１２８．９４（Ｃ８’），１２５．９１（Ｃ６’），１２１．９１（Ｃ５’），１１７．５４（Ｃ１０’），１００．８２（Ｃ３），９９．７８（Ｃ３’），７７．８７（Ｃ６），６７．１５（Ｃ５），５５．１５（Ｃ１２’），４９．８３及び４９．５１（Ｃ９，Ｃ１２），３５．２３（Ｃ１１’），２８．８０（Ｃ１０，Ｃ１１），２３．３６，２２．３３（Ｃ７，Ｃ８）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：３９２（ＭＨ＋，１００）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌについての元素分析：理論値％Ｃ６１．３０，Ｈ６．６９，Ｎ１０．７２；実験値％Ｃ６１．３１，Ｈ６．５９，Ｎ１０．４４。
【０１０２】
３−５：ＰＡ１０４２の合成
【０１０３】
【化５１】
2007511489.tif 000034
【０１０４】
１２Ｍ塩酸０．１８ｍｌをアセトン２ｍｌに希釈する。この溶液を、アセトン１８ｍｌ中のＰＡ１０２５  ０．４０ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）に滴下して注ぎ入れる。得られた懸濁液を攪拌しながらエーテル２００ｍｌに注ぎ入れる。この混合物をろ過し、沈殿物をエーテル１００ｍｌで洗って、次に真空下で乾燥し、ＰＡ１０４２と特定される白色粉末を得る：０．４４ｇ（収率＝９５％）。融点：１７４℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯｄ６）δ，ｐｐｍ：１４．６１（ｓ，１Ｈ，ＨＮ），１１．４１（ｓ，ＨＮ），９．７６（ｓ，１Ｈ，ＨＮ），８．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＨＣ５’），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＨＣ２’），８．１３（ｓ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＨＣ３’），４．０２（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１１’），３．８０−３．４０（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ，＋ＨＣ１２’＋Ｈ−ピペリドン），３．０７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ピペリドン），２．０８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．３７−１．０６（ｍ，６Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：３９２．２５（ＭＨ＋，１００）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ・２ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ４９．０２，Ｈ６．３３，Ｎ８．５７；実験値％Ｃ４８．７３，Ｈ５．９３，Ｎ８．５０。
【０１０５】
３−６：ＰＡ１０４７の合成
【０１０６】
【化５２】
2007511489.tif 000035
【０１０７】
アセトン２ｍｌ中に希釈した１５Ｍリン酸０．１４ｍｌを使用して、上記３−５で述べた手順を実施する。ＰＡ１０４７  ０．５４ｇを得る（収率＝９０％）。融点：１７３℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯｄ６）δ，ｐｐｍ：８．９８（ｍ，６Ｈ，ＨＮ＋Ｈ２ＰＯ４），８．４４（ｍ，２Ｈ，ＨＣ２’＋ＨＣ５’），７．８７（ｓ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＨＣ６’），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＨＣ３’），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ，ＨＣ１１’＋ＨＣ５），２．８９（ｓ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．７２（ｓ，４Ｈ，Ｈ−ピペリドン），２．２６−１．７６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．３６−０．９３（ｍ，６Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：３９２（ＭＨ＋，９）。
【実施例４】
【０１０８】
アキラル分子、ＰＡ１１２８の合成（図４）
Ｎ−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ’−［２−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）エチル］エタン−１，２−ジアミン
４−１：［２−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２３
ＰＡ１０２４  ０．５０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）及び２−（ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド０．５０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解する。得られた混合物にトリエチルアミン０．６９ｍｌ（４．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、攪拌しながら周囲温度で７２時間放置する。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、（９０／９／１、ｖ／ｖ／ｖ））によって精製する。カップリング生成物を含む相の溶媒を蒸発させ、この後残留物をエーテル５０ｍｌ中にとり、水５０ｍｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させ、生成物２３と特定される白色粉末を得る：０．２１ｇ（収率＝２８％）。
【０１０９】
４−２：化合物２４の合成
化合物２３  ０．２１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４ｍｌ及びメタノール３ｍｌ中に溶解する。酢酸エチル中のＨＣｌの３Ｍ溶液５ｍｌを周囲温度でこの混合物に滴下する。この混合物を、攪拌しながら２４時間放置する。溶媒を真空下で４／５に蒸発させ、エーテル３０ｍｌを加える。出現した沈殿物をろ取し、エーテル２０ｍｌで洗って、真空下で２時間乾燥する。化合物２４と特定される白色粉末を得る：０．１７ｇ（収率＝定量的）。
【０１１０】
４−３：ＰＡ１１２８の合成
【０１１１】
【化５３】
2007511489.tif 000036
【０１１２】
２４  ０．１０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及び６  ０．８９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解する。得られた混合物にトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、攪拌しながら周囲温度で７２時間放置する。ＤＭＦを蒸発させ、次に残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（２４．９／７５／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）によって精製する。カップリング生成物を含む相の溶媒を蒸発させ、この後残留物をエーテル５０ｍｌ中にとり、水５０ｍｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させ、ＰＡ１１２８と特定される油を得る：０．００４ｇ（収率＝３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＨＣ２’），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＨＣ６’），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），６．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７５（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＣ５），３．４５（ｍ，１Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＨＣ１２’），２．７７（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１４’），２．５６（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ１５’＋Ｈ−ピペリドン），２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．７９（ｍ，Ｈ−ピペリドン），１．５０（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８），１．１２（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）（％）：４３５（ＭＨ＋，５）。
【実施例５】
【０１１３】
アキラル分子、ＰＡ１１０２の合成（図５）
Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−オキソプロピル］−６−メトキシキノリン−８−アミン
５−１：３−（６−メトキシキノリン−８−イルアミノ）プロピオン酸  ２６の合成
６−メトキシ−８−アミノキノリンヒドロブロミド５．０ｇ（１９．５６ｍｍｏｌ）、アクリル酸１．４８ｍｌ（２１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５．４５ｍｌ（３９．１２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン２５ｍｌに溶解し、磁気攪拌しながら１６時間で１１０℃にする。次に１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、この混合物を、攪拌しながら２０分間１００℃に保持する。周囲温度に戻した後、トルエンを含む相を除去し、水相をクロロホルム１００ｍｌで抽出する。次いで、５−６のｐＨが得られるまで酢酸を加えて水相を酸性にする。得られた沈殿物をろ取し、次に水で洗う。真空下で乾燥した後、化合物２６を緑色粉末の形態で得る：１．７７ｇ（収率＝３７％）。
【０１１４】
５−２：ＰＡ１１０２の合成
【０１１５】
【化５４】
2007511489.tif 000037
【０１１６】
ＰＡ１０２４  ０．５０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）及び化合物２６  ０．５５ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解する。得られた混合物に、Ｎ−メチルモルホリン１．２３ｍｌ（１１．１７ｍｍｏｌ）及びＰＹＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）１．１６ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を連続的に加える。この混合物を、攪拌しながら周囲温度で２４時間放置する。ジクロロメタン８０ｍｌの添加後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍｌで洗い、次に水３００ｍｌで２回洗う。有機相の溶媒を真空下で蒸発させて、油を得る。次にこの残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン、（９０／１０、ｖ／ｖ））によって精製する。カップリング生成物を含む相を併合して、水１ｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させ、ＰＡ１１０２と特定される白色粉末を得る：０．６３ｇ（収率＝７１％）。融点：１３８℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ４’），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，ＨＣ３’），６．４２（ｍ，１Ｈ，ＨＮ），６．３８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５’＋ＨＣ７’），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＨＣ１４’），３．６７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＨＣ１１’），３．６５（ｍ，１Ｈ，ＨＣ５），３．５７−３．３５（ｍ，１Ｈ＋４Ｈ，ＨＣ５＋Ｈ−ピペリドン），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．３４（ｍ，Ｈ−ピペリドン），２．０６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．４９（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）（％）：４１６（ＭＨ＋，６２）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５についての元素分析：理論値％Ｃ６３．６０，Ｈ７．０４，Ｎ１０．１１；実験値％Ｃ６３．６３，Ｈ６．７６，Ｎ１０．１１。
【実施例６】
【０１１７】
アキラル分子、ＰＡ１０３５の合成（図６）
７−トリフルオロメチル−Ｎ−［１，２，５−トリオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）エチル］キノリン−４−アミン
６−１：７−トリフルオロメチル−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  １０の合成
４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（０．８６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気攪拌しながら、１５０℃で１５分間、次いで１８５℃で３０分間加熱する。周囲温度に戻した後、固体を１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに懸濁する。得られた沈殿物を、半融ガラスを通してろ取し、水で洗って、次いでメタノール１０ｍｌ中で１５分間還流する。周囲温度に戻した後、沈殿物が出現するまで水を加える。半融ガラスを通して沈殿物をろ取し、水１０ｍｌで洗って、次いで真空下で乾燥する。生成物１０を白色粉末の形態で得る：０．８２ｇ（収率＝６８％）。融点：１８１−１８２℃。
【０１１８】
６−２：７−トリフルオロメチル−４−（β−ブロモエチルアミノ）キノリン  １１の合成
臭化水素酸（０．８８ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）、次いで硫酸（０．２９ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を７−トリフルオロメチル−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  １０（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）に滴下し、冷水浴を用いて反応媒質を冷蔵する。次いで反応媒質を１６５℃で３時間半加熱し、冷水１０ｍｌに注ぎ入れる。次にＮａＨＣＯ３（ｐＨ  約９）を添加してｐＨを調整し、媒質をトルエン（１０ｍｌ）の還流で１５分間抽出する。次いで有機相を収集し、−１８℃で一晩結晶化して、ろ過し、真空下で乾燥することによって生成物１１を得る：０．４８ｇ（収率＝５８％）。融点：１０６℃（分解）。
【０１１９】
６−３：ＰＡ１０３５の合成
【０１２０】
【化５５】
2007511489.tif 000038
【０１２１】
ＰＡ１０２４  ０．１８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）及び化合物１１  ０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解する。得られた混合物にＮａ２ＣＯ３  ０．３４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、攪拌しながら周囲温度で４５分間放置する。次に混合物を４０℃で４５分間、５０℃で４５分間、６０℃で４５分間及び７０℃で１時間半加熱する。次いで反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２  ６０  ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶離液：８０／２０、ｖ／ｖ、ジクロロメタン／トリエチルアミン）によって精製する。カラムからの生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４）によって制御する。カップリング生成物を含む相の溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテル５０ｍｌに溶解して、水１０ｍｌで洗う。Ｎａ２ＳＯ４を加えて有機相を乾燥し、ろ過して、真空下で２４時間蒸発させ、ＰＡ１０３５と特定される白色粉末を得る：０．４６ｇ（収率＝１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＨＣ２’），８．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＨＣ６’），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），６．２３（ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．７９（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＣ５），３．５９（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＣ５），３．３８（ｓ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１３’），２．７４−１．９０（ｍ，８Ｈ，Ｈ−ピペリドン），１．３７（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８），１．０４（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７，ＨＣ８）；Ｍｐ：１５４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４２６（ＭＨ＋，１００％）。
【実施例７】
【０１２２】
アキラル分子、ＰＡ１０２０の合成（図７）
７−クロロ−Ｎ−［２−（７，１４，１５−トリオキサ−３−アザスピロ［５．１．５．２］ペンタデク−３−イル）エチル］キノリン−４−アミン
７−１：１，２，４−トリオキソランを製造するための一般的手順
オゾン発生器（Ｔｒａｉｌｉｇａｚ（登録商標）ＬＩ，１９８１）を使用して、酸素からオゾンを発生させる。ケトンＯ−メチルオキシム誘導体及びＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン２を２０／８０、ｖ／ｖ、ジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解し、０℃に置く。反応媒質を、最初に酸素で５分間通気し、次にオゾンで１０分間通気する（流速：２００ｌ／時、仕事率：０．６Ａ）ことによって除去する。この溶液を、酸素で５分間通気し、アルゴンで１０分間通気することによって除去する。次に、回転蒸発器を用いて反応粗生成物を２８℃で濃縮する。このようにして得られた油をシリカカラムでクロマトグラフィーにかける。
【０１２３】
７−２：トリオキソランＰＡ１０１４の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）／ペンタン（８０ｍｌ）混合物中の、Ｄｏｎａｒｕｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５７，２２，１０２４が述べた方法に従って製造した、シクロヘキサノンＯ−メチルオキシム  ３４（０．６３６ｇ、５ｍｍｏｌ）及び化合物２（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記７−１で詳述した一般的手順に従ってオゾンで通気することによって処理する。得られた反応粗生成物をシリカカラムでクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：６５／３５、ｖ／ｖ、ヘキサン／エーテル）。エタノール／水（２／１、ｖ／ｖ）混合物１５ｍｌからの再結晶化後、ＰＡ１０１４を白色粉末の形態で得る：０．２２ｇ（収率＝１４％）。
【０１２４】
７−３：トリオキソランＰＡ１０１５の合成
ＰＡ１０１４（０．６１０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３ｍｌに溶解し、次に、あらかじめ酢酸エチル８７０μｌに希釈した１２Ｍ塩酸（２９０μｌ、３．４８ｍｍｏｌ）を注ぎ入れる。この混合物を、磁気攪拌しながら１７時間周囲温度に保持する。ジエチルエーテル２５ｍｌを加えて生成物を沈殿させ、半融ガラスを通してろ過する。エーテルで洗い、真空下で乾燥した後、生成物ＰＡ１０１５を白色粉末の形態で得る：０．２５ｇ（収率＝５１％）。
【０１２５】
７−４：ＰＡ１０２０の合成
【０１２６】
【化５６】
2007511489.tif 000039
【０１２７】
ＰＡ１０１５（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び化合物６（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、次にトリエチルアミン２２６μｌ（１．６２ｍｍｏｌ）を滴下する。この媒質を、磁気攪拌しながら８９時間周囲温度に保持する。水７０ｍｌを加えた後、水相をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、ＮａＣｌで飽和させて、エーテル１００ｍｌで２回抽出する。エーテル相を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、回転蒸発器で濃縮し、次いで、シリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：エーテル／トリエチルアミン（９．９／０．１、ｖ／ｖ））。ＰＡ１０２０を含む相を併合し、次に溶媒を蒸発させて、白色粉末を得る：０．０９ｇ（収率＝２９％）。融点：１５３℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ，ＨＣ６’），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），６．１０（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．７２及び２．５７（２ｍ，２Ｈ及び２Ｈ，及びＨＣ１３），１．９４（ｍ，４Ｈ，ＨＣ１１＋ＨＣ１４），１．８１−１．５７（ｍ，１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ７＋ＨＣ９＋ＨＣ１０），１．４７（ｍ，１Ｈ，ＨＣ８），１．４０（ｍ，１Ｈ，ＨＣ８）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１５２．０２（Ｃ２’），１５０．３３（Ｃ４’），１４８．９２（Ｃ９’），１３５．５４（Ｃ７’），１２８．７７（Ｃ８’），１２５．９７（Ｃ６’），１２１．５５（Ｃ５’），１１７．５９（Ｃ１０’），１０９．９３（Ｃ３），１０７．２０（Ｃ５），９９．６４（Ｃ３’），５５．２９（Ｃ１２’），５１．０４（Ｃ１２，Ｃ１３），３９．５７（Ｃ１１’），３４．８３（Ｃ１１，Ｃ１４），３４．９６及び２４．１９（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），２５．２４（Ｃ８）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０）ｍ／ｚ（％）：４１８．２５（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２８ＣＩＮ３Ｏ３についての元素分析：理論値％Ｃ６３．２２，Ｈ６．７５，Ｎ１０．０５；実験値％Ｃ６３．２６，Ｈ６．７４，Ｎ９．７６。
【０１２８】
上記化合物の純度を、以下の条件に従ってＨＰＬＣによって測定した：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＯＤＳ  Ｃ１８カラム、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、Ｂ：９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、勾配：４０分でＢ１０％−１００％、次にＢ１００％２０分間。流速：１ｍｌ／分。μ＝２５４ｎｍ。注入量：１０μｌ。メタノール中１ｍｇ／ｍｌの試料。純度：９８％。
【実施例８】
【０１２９】
アキラル分子ＰＡ１０２１及びこの塩ＰＡ１０４０の合成（図８）
７−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ジスピロ［ピペリジン−４，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’、２”−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン］−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン
８−１：２−アダマンタノンＯ−メチルオキシム  ３５の合成
塩酸塩形態のメトキシルアミン３．７６ｇ（４５ｍｍｏｌ）及びピリジン４．３６ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍｌ中の２−アダマンタノン４．５１ｇ（３０ｍｍｏｌ）に加える。反応媒質を周囲温度で６６時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、次に残留物をジクロロメタン５０ｍｌ及び水５０ｍｌで希釈する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン３０ｍｌで再び抽出する。有機相を併合し、希塩酸（１Ｍ）３０ｍｌで２回及びブライン３０ｍｌで洗って、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過して回転蒸発器で蒸発させた後、生成物３５を白色粉末の形態で得る：３．５７ｇ（収率＝６６％）。
【０１３０】
８−２：トリオキソランＰＡ１０１６の合成
米国特許第６，４８６，１９９号（Ｖｅｎｎｅｒｓｔｒｏｍら）に述べられている手順に従ってこの化合物を合成する。ジクロロメタン（２０ｍｌ）／ペンタン（８０ｍｌ）混合物中の、２−アダマンタノンＯ−メチルオキシム  ３５（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記７−１で述べた一般的手順に従ってオゾンで通気することによって処理する。得られた反応粗生成物を、シリカカラムを用いてクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：８０／２０、ｖ／ｖ、ヘキサン／エーテル）。エタノール／水（２／１、ｖ／ｖ）１５ｍｌからの再結晶化後、Ｎ−Ｂｏｃ−トリオキソランＰＡ１０１６を白色粉末の形態で得る：０．３７ｇ（収率＝２１％）。
【０１３１】
８−３：トリオキソランＰＡ１０１７の合成
あらかじめ酢酸エチル８００μｌに希釈した１２Ｍ塩酸２６６μｌ（３．２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル３ｍｌ中のＰＡ１０１６  ０．６５ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を、磁気攪拌しながら２０時間周囲温度に保持する。ジエチルエーテル２５ｍｌを加えて生成物を沈殿させ、半融ガラスを通してろ過する。エーテルで洗い、真空下で乾燥した後、生成物ＰＡ１０１７を白色粉末の形態で得る：０．４２ｇ（収率＝７８％）。
【０１３２】
８−４：ＰＡ１０２１の合成
【０１３３】
【化５７】
2007511489.tif 000040
【０１３４】
ＰＡ１０１７（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び化合物６（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、次にトリエチルアミン３２６μｌ（２．３３ｍｍｏｌ）を滴下する。この媒質を、磁気攪拌しながら１１２時間周囲温度に保持する。水１００ｍｌを加えた後、水相をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、ＮａＣｌで飽和させて、エーテル１００ｍｌで２回抽出する。エーテル相を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、回転蒸発器で濃縮し、次いで、シリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：９７／３、ｖ／ｖ、酢酸エチル／トリエチルアミン）。ＰＡ１０２１を含む相を併合し、次に溶媒を蒸発させて、白色粉末を得る：０．２５ｇ（収率＝５２％）。融点：１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），６．１０（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．８２（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．７３及び２．５７（２ｍ，２Ｈ及び２Ｈ，ＨＣ７及びＨＣ８），１．９４（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９），２．０４−１．７０（ｍ，１４Ｈ，Ｈ−アダマンタン）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１５２．９５（Ｃ２’），１５０．３０（Ｃ４’），１４９．００（Ｃ９’），１３５．４９（Ｃ７’），１２８．８１（Ｃ８’），１２５．９５（Ｃ６’），１２１．５７（Ｃ５’），１１７．６０（Ｃ１０’），１１２．３４（Ｃ３），１０７．２７（Ｃ５），９９．６４（Ｃ３’），５５．３２（Ｃ１２’），５１．１２（Ｃ７，Ｃ８），３９．５６（Ｃ１１’），３４．９５（Ｃ６，Ｃ９），３７．１１，３６．７６，３５．２４，３５．１５，２７．２１，２６．８１（Ｃ−アダマンタン）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：４７０．０５（ＭＨ＋，３８）。Ｃ２６Ｈ３２ＣＩＮ３Ｏ３についての元素分析：理論値Ｃ６６．４４，Ｈ６．８６，Ｎ８．９４；実験値％Ｃ６６．６６，Ｈ６．７５，Ｎ８．６０。純度：９８％（７−４で上述したプロトコールに従ってＨＰＬＣによって測定）。
【０１３５】
８−５：ＰＡ１０４０の合成
【０１３６】
【化５８】
2007511489.tif 000041
【０１３７】
エーテル中の１Ｍ塩酸５００μｌを、クロロホルム２．５ｍｌに溶解したＰＡ１０２１  ０．１１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）に加える。エーテル１５ｍｌを添加した後、この懸濁液を遠心分離し、得られたペレットをエーテル（１５ｍｌで２回）、次いでペンタン１５ｍｌで連続的に洗う。真空下で乾燥した後、生成物ＰＡ１０４０を白色粉末の形態で得る：０．１３ｇ（収率＝９８％）。融点：１８９℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯｄ６）δ，ｐｐｍ：１４．６０（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮＣ４’），１１．５０（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮＣ１４’），９．７６（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮＣ２’），８．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），８．６６（ｄ，６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．７９（ｄｄ，９．３Ｈｚ及びＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＨＣ３’），４．０４（ブロード  ｓ，２Ｈ，ＨＣ１１’），３．６７−３．１５（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ７＋ＨＣ８），３．４１（ブロード  ｓ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９＋Ｈ−アダマンタン）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞Ｏ，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：４７０．１５（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３２ＣＩＮ３Ｏ３・２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ５２．２９，Ｈ６．７５，Ｎ７．０３；実験値％Ｃ５２．２２，Ｈ６．６８，Ｎ７．１０。
【実施例９】
【０１３８】
アキラル分子、ＰＡ１０２６の合成（図９）
Ｎ４−［２−（１Ｈ−ジスピロ［ピペリジン−４，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’，２”−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−１−イル）エチル］−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルキノリン−４，６−ジアミン
９−１：６−ジメチルアミノ−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  １３
Ｒｉｅｇｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１２６４が述べた方法に従って製造した、４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン  １２（４．９２ｇ、２４ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（４３．９９ｇ、７２０ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気攪拌しながら、１５０℃で１５分間、次いで１８５℃で３０分間加熱する。周囲温度に戻した後、固体を１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び水１６５ｍｌに懸濁する。得られた沈殿物を半融ガラスでろ過し、水で洗って、次いで真空下で乾燥する。生成物を白色粉末の形態で得る：４．８６ｇ（収率＝８８％）。
【０１３９】
９−２：６−ジメチルアミノ−４−（β−ブロモエチルアミノ）キノリン  １４の合成
臭化水素酸（６．６ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）、次いで硫酸（２．２ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）を６−ジメチルアミノ−４−（β−ヒドロキシエチルアミノ）キノリン  １３（４．５６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に滴下し、冷水浴を用いて反応媒質を冷蔵する。次いで反応媒質を１６５℃で３時間半加熱し、冷水７１ｍｌに注ぎ入れる。次にＮａＨＣＯ３（ｐＨ  約９）を添加してｐＨを調整し、媒質をトルエン（７１ｍｌ）の還流で１５分間抽出する。次いで有機相を収集し、−１８℃で一晩結晶化して、ろ過し、ヘキサンで洗って、真空下で乾燥することによって生成物を得る：３．２８ｇ（収率＝５７％）。
【０１４０】
９−３：ＰＡ１０２６の合成
【０１４１】
【化５９】
2007511489.tif 000042
【０１４２】
ＰＡ１０１７  ０．３０ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）及び６−ジメチルアミノ−４−（β−ブロモエチルアミノ）キノリン  １４  ０．２９ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、次にトリエチルアミン３０５μｌ（２．１８ｍｍｏｌ）を滴下する。この媒質を、磁気攪拌しながら１１３時間周囲温度に保持する。水１００ｍｌを加えた後、水相をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、ＮａＣｌで飽和させて、エーテル１００ｍｌで２回抽出する。エーテル相を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、回転蒸発器で濃縮し、次いで、シリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：ジクロロメタン／トリエチルアミン（９／１、ｖ／ｖ））。生成物の排出をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０  Ｆ  ２５４）によって観測する。ジクロロメタン／ヘキサンで沈殿させた後、生成物ＰＡ１０２６を白色粉末の形態で得る：０．１４ｇ（収率＝３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ及びＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ７’），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），５．９９（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．３５（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．８５（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１２’），２．６９及び２．６３（２ｍ，２Ｈ及び２Ｈ，ＨＣ７及びＨＣ８），２．０４−１．７１（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９＋Ｈ−アダマンタン）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：４７９．４５（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３・Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ６７．７１，Ｈ８．１２，Ｎ１１．２８；実験値％Ｃ６７．７８，Ｈ８．０２，Ｎ１１．１３。純度：９９％（上記７−４で述べたプロトコールに従ってＨＰＬＣで測定）。
【実施例１０】
【０１４３】
アキラル分子、ＰＡ１０６９の合成（図１０）
７−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−ジスピロ［ピペリジン−４，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’、２”−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン］−１−イル）エトキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
【０１４４】
【化６０】
2007511489.tif 000043
【０１４５】
１０−１：２−［２−（７−クロロキノリン−４−イルアミノ）エトキシ］エタノール  ２１の合成
４，７−ジクロロキノリン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１０．５１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気攪拌しながら１３５℃で５時間加熱する。冷却後、反応媒質をジエチルエーテル２００ｍｌ中に取り、攪拌を周囲温度で一晩維持する。形成される固体残留物を単離し、次にジクロロメタン／トリエチルアミン（９／１、ｖ／ｖ）の混合物５００ｍｌに溶解して、シリカ床（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ７０−２００μｍ）を含む半融ガラスでろ過する。生成物をエタノール（２ｌ）でシリカから溶出する。エタノール相を併合し、蒸発させる。ジクロロメタン５０ｍｌを残留物に加え、有機相を水５０ｍｌで２回洗う。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、回転蒸発器で蒸発させる。真空下で乾燥した後、化合物２１をベージュ色粉末の形態で得る：５．０３ｇ（収率＝７５％）。
【０１４６】
１０−２：［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］−（７−クロロキノリン−４−イル）アミン  ２２の合成
臭化水素酸（５．９ｍｌ、１０９．１ｍｍｏｌ）、次いで硫酸（２．０ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）を化合物２１  ４．７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）に滴下し、冷水浴を用いて反応媒質を冷蔵する。次いで反応媒質を１５５℃で２時間半加熱し、冷水７０ｍｌに注ぎ入れる。次にＮａＨＣＯ３（ｐＨ  約９）を添加してｐＨを調整し、媒質をトルエン（７０ｍｌ）の還流で２０分間抽出する。次いで有機相を収集し、−１８℃で一晩結晶化して、ろ過し、ヘキサンで洗って、真空下で乾燥することによって生成物２２を得る：１．７７ｇ（収率＝３１％）。
【０１４７】
１０−３：ＰＡ１０６９の合成
ＰＡ１０１７  ０．５０ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）及び化合物２２  ０．７７ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２５ｍｌに懸濁し、次にトリエチルアミン５０８μｌ（３．６４ｍｍｏｌ）を滴下する。この媒質を、磁気攪拌しながら１０１時間周囲温度に保持する。ジクロロメタン１００ｍｌを加えた後、有機相を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水２００ｍｌで１回、次いで水２００ｍｌで３回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、次いでシリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ））。ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、真空下で乾燥した後、生成物ＰＡ１０６９を白色粉末の形態で得る：０．２９ｇ（収率＝３５％）。融点：１４４℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ及びＪ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），５．８６（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮ），３．８３（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１２’），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１４’），３．５１（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１１’），２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ１５’＋ＨＣ７＋ＨＣ８），２．０５−１．７０（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９−アダマンタン）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：５１４．２５（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３６ＣＩＮ３Ｏ４についての元素分析：理論値％Ｃ６５．４２，Ｈ７．０６，Ｎ８．１７；実験値％Ｃ６５．３２，Ｈ７．０２，Ｎ８．０８。
【実施例１１】
【０１４８】
アキラル分子ＰＡ１０８０の合成（図１１）
Ｎ−｛２−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ジスピロ［ピペリジン−４，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’、２”−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン］−１−カルボキサミド
【０１４９】
【化６１】
2007511489.tif 000044
【０１５０】
無水トリエチルアミン５４４μｌ（３．８７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の、あらかじめ真空下で乾燥したＰＡ１０１７  ０．５３ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）に加える。次にこの溶液を無水ジクロロメタン５ｍｌ中のトリホスゲン０．１９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応媒質を、磁気攪拌しながら１時間周囲温度に保持する。さらに、無水トリエチルアミン２７２μｌ（１．９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の２７（ＰＣＴ国際公開広報第ＷＯ０１／７７１０５号の中でＭｅｕｎｉｅｒらが述べた方法に従って製造した）０．３９ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次にこの溶液を初期反応媒質に移し、混合物全体を、磁気攪拌しながら１６時間周囲温度に保持する。ジクロロメタン１００ｍｌの添加後、有機相を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水２００ｍｌで洗い、次いで水２００ｍｌで２回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、次いでシリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：ジクロロメタン／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ））。ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で再結晶化した後、得られた化合物をクロロホルム７５ｍｌ中にとる。有機相を水１５０ｍｌ、ブライン１５０ｍｌ及び水１５０ｍｌで３回、連続的に洗う。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、真空下で乾燥する。生成物ＰＡ１０８０を白色粉末の形態で得る：０．２０ｇ（収率＝２３％）。融点：１９２℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４７（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮＣ１２’），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ及びＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’），５．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＮＣ１３’），３．６９及び３．３２（２ｍ，２Ｈ及び２Ｈ，ＨＣ１１’及びＨＣ１２’），３．５２（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ７＋ＨＣ８），１．９３−１．６６（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９＋Ｈ−アダマンタン）。ＭＳ（ＥＳ／ＭＳ＞０，ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ（％）：５１３．３０（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３３ＣＩＮ４Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ６１．６９，Ｈ６．５９，Ｎ１０．６６；実験値％Ｃ６１．６９，Ｈ６．０９，Ｎ１０．３５。
【実施例１２】
【０１５１】
アキラル分子ＰＡ１０９７の合成（図１２）
２−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ジスピロ［ピペリジン−４，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’、２”−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン］−１−カルボキシレート
【０１５２】
【化６２】
2007511489.tif 000045
【０１５３】
無水トリエチルアミン２６９μｌ（１．９２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の化合物５（あらかじめ真空下で乾燥した）０．４２ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）に加える。次に、このようにして調製した溶液を無水ジクロロメタン５ｍｌ中のトリホスゲン０．２１ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）に加える。反応媒質を、磁気攪拌しながら３時間半周囲温度に保持する。さらに、無水トリエチルアミン５９４μｌ（４．２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の無水ＰＡ１０１７（０．５８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に加える。次にこの溶液を初期反応媒質に移し、混合物全体を、磁気攪拌しながら１時間４５分間周囲温度に保持する。ジクロロメタン１００ｍｌの添加後、有機相を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水２００ｍｌで洗い、次いで水１５０ｍｌで２回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、次いでシリカでのクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２  ６０  ＡＡＣ  ６−３５μｍ、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ））。生成物を含む分画を併合し、溶媒を蒸発させて、クロロホルム７０ｍｌを加える。有機相を水１５０ｍｌで２回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。一定容量のヘキサンを添加し、この後混合物全体を回転蒸発器で濃縮して、真空下で乾燥する。生成物ＰＡ１０９７を白色粉末の形態で得る：０．０７ｇ（収率＝７％）。融点：１５９℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＨＣ３’），６．３１（ブロード  ｓ，１Ｈ，ＨＮ），４．５６（ｍ，２Ｈ，ＨＣ１２’），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ７＋ＨＣ８＋ＨＣ１２’），２．０５−１．６３（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ＋１４Ｈ，ＨＣ６＋ＨＣ９＋Ｈ−アダマンタン）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：５１４（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３２ＣＩＮ３Ｏ５・１Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値％Ｃ６０．９５，Ｈ６．４４，Ｎ７．９０；実験値％Ｃ６０．８８，Ｈ５．７５，Ｎ７．７３。
【０１５４】
これらを入手するためのプロトコールの詳細を上記で述べた化合物に加えて、本発明に従った式（Ｉ）の他の化合物を以下の表に分類する；これらの例は限定ではなく、単に本発明を示すものである。
【０１５５】
【表１】
2007511489.tif 000046
2007511489.tif 000047
2007511489.tif 000048
2007511489.tif 000049
2007511489.tif 000050
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2007511489.tif 000055
【０１５６】
本発明に従った式（Ｉ）のカップリング生成物の薬理的性質の試験は、これらが抗マラリア活性を示すことを明らかにした。
【０１５７】
通常の抗マラリア医薬品に関して、致死的な種である熱帯熱マラリア原虫の株の耐性の現象が発現しつつあること、これに加えて、多大の研究が実施されているが、ワクチンを通しての保護が今後数年間は実現されないと考えられることから、このような効果を得ることはなおいっそう有益である。
【０１５８】
本発明に従った二元分子の熱帯熱マラリア原虫への抗マラリア活性の試験
ヒト赤血球で培養した熱帯熱マラリア原虫に関してインビトロで得た結果を以下に示す。
【０１５９】
１．熱帯熱マラリア原虫の培養
熱帯熱マラリア原虫株を、ＴｒａｇｅｒとＪｅｎｓｅｎ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７６，１９３，６７３−６７５）の方法に従って連続的に培養する。前記寄生生物を、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び全ての群の５％のヒト血清を添加したＲＰＭＩ培地中２％の血中寄生生物レベルに希釈して、ヒト赤血球（Ｏ±）中に維持する。寄生生物を、湿潤雰囲気中、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。ＦｃＢ１−Ｃｏｌｕｍｂｉａ及びＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ株は、それぞれ中等度の（ＩＣ５０：６６ｎＭ）及び非常に強い（ＩＣ５０：２５８ｎＭ）クロロキン耐性である。これら２つの株に対するアルテミシニンのＩＣ５０値は、それぞれ１１ｎＭ及び５ｎＭである。
【０１６０】
２．化学的感受性試験
Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １９７９，１６，７１０−７１８）の放射性微量法に従って抗マラリア活性試験を実施する。各々の分子を３回試験する。アッセイは９６穴マイクロプレートで実施する。熱帯熱マラリア原虫株を、２％のヘマトクリット及び１．５％の血中寄生生物レベルを有する５％のヒト血清を添加したＲＰＭＩ  １６４０の溶液中で培養する。各々のアッセイに関して、寄生生物を、湿潤雰囲気中、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間、漸減濃度の試験化合物と共にインキュベートする。アルテミシニン及びリン酸クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を標準分子として使用する。試験化合物の第一希釈をジメチルスルホキシド中１ｍｇ／ｍｌで実施する。連続的娘溶液のための一連の希釈溶液もジメチルスルホキシド中で調製する。次に各々の娘溶液を、５％のヒト血清を添加したＲＰＭＩ  １６４０中で１／５０に希釈し、全ての希釈を３７℃で実施する。これらの希釈溶液をマイクロプレートの培養中の寄生生物に添加する。試験化合物の添加後、５％のヒト血清及び１％のジメチルスルホキシドを含むＲＰＭＩ  １６４０中で寄生生物を培養する。寄生生物の増殖を、粉砕したヒポキサンチン（試験化合物への暴露開始から２４時間後に添加）の取り込みによって測定し、試験化合物不在下での取り込み（１００％とする）と比較する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４（登録商標）プロセシングソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，５７５５  Ｏｂｅｒｌｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，＃１１０，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ９２１２１，ＵＳＡ）を用いて、阻止パーセンテージを用量の対数の関数としてプロットすることにより、ＩＣ５０値（寄生生物増殖を５０％阻止するために必要な濃度）を決定する。
【０１６１】
３．結果
本発明に従った式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０値は１μＭ未満である。使用した株に関して、これらのＩＣ５０値は、試験した式（Ｉ）の化合物の大部分について、アルテミシニンに比肩し得るか又はさらに良好である。２つの株のいずれか、すなわちＦｃＢ１−Ｃｏｌｕｍｂｉａ株（クロロキンに対して中等度に耐性の株）及びＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ株（クロロキンに対する高度耐性株）に関して、試験した化合物のＩＣ５０値に著明な差は測定されない。
【０１６２】
例として、ＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ株に対する化合物ＰＡ１０１１、ＰＡ１０２１及びＰＡ１０２６のＩＣ５０値は、それぞれ１３ｎＭ、６ｎＭ及び４．４ｎＭに等しい。
【０１６３】
本発明は、医薬品としての使用及び抗マラリア活性を有する医薬組成物の開発のために、これらのカップリング生成物の性質を利用することを対象とする。
【０１６４】
従って、もう１つの側面によれば、本発明の１つの対象は、式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物の医薬適合性の酸との付加塩、又はさもなければ式（Ｉ）の化合物の水和物又は溶媒和物を含有する医薬品である。
【０１６５】
これらの医薬品は、マラリアの予防及び治療において、治療薬として役立つ。
【０１６６】
もう１つの側面によれば、本発明は、本発明に従った化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明に従った式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物の医薬適合性の塩、水和物又は溶媒和物の有効量、及び同時に少なくとも１つに医薬適合性の賦形剤を含有する。前記賦形剤は、所望医薬形態及び投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１６７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ、ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物では、マラリアの予防又は治療のために、上記式（Ｉ）の有効成分又はこの可能な塩、溶媒和物又は水和物を、単位投与形態中、従来の製薬賦形剤との混合物として投与することができる。
【０１６８】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液などの経口投与形態、舌下、口腔、気管内、眼内又は鼻内投与形態及び吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、直腸投与形態、及びインプラントを含む。局所適用については、本発明に従った化合物は、クリーム、ゲル、軟膏又はローションとして使用することができる。好ましい投与経路は、経口、直腸及び注射経路である。
【０１６９】
例として、錠剤形態の本発明に従った化合物の単位投与形態は、以下の成分を含有し得る：
本発明に従った化合物                  ５０．０ｍｇ
マンニトール                      ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
【０１７０】
より高い又はより低い用量が適切である特定の症例が存在し得る；このような用量は本発明の背景から逸脱しない。通常慣例によれば、各々の患者についての適切な用量は、投与方式及び前記患者の体重及び応答に応じて医師によって決定される。
【０１７１】
もう１つの側面によれば、本発明はまた、本発明に従った式（Ｉ）の化合物、又はこの医薬適合性の塩又は水和物又は溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、マラリアを治療する又は予防するための方法に関する。
【０１７２】
本発明はまた、有効成分が本発明に従った化合物から成る生物学的試薬を対象とする。これらの試薬は、何らかの抗マラリア活性試験における標準又は基準として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】ラセミ混合物、ＰＡ１０１０の合成。
【図２】ラセミ混合物、ＰＡ１０１１の合成。
【図３】アキラル分子、ＰＡ１０２５及びこの塩ＰＡ１０４７及びＰＡ１０４２の合成。
【図４】アキラル分子、ＰＡ１１２８の合成。
【図５】アキラル分子、ＰＡ１１０２の合成。
【図６】アキラル分子、ＰＡ１０３５の合成。
【図７】アキラル分子、ＰＡ１０２０の合成。
【図８】アキラル分子ＰＡ１０２１及びこの塩ＰＡ１０４０の合成。
【図９】アキラル分子、ＰＡ１０２６の合成。
【図１０】アキラル分子、ＰＡ１０６９の合成。
【図１１】アキラル分子ＰＡ１０８０の合成。
【図１２】アキラル分子ＰＡ１０９７の合成。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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