(57)【要約】【課題】【解決手段】本質的に導電性のポリマーを有する心臓弁の縫合人工装具である。本発明は、弁形成リング及びバンドと、人工心臓弁用の縫合リング又はカフとを有する。一部の弁形成リング及び縫合リングは、本質的に導電性のポリマーにて被覆した織地を有する。被覆は、個別のフィラメント又はファイバの上又は織地面の上に形成することができる。１つの本質的に導電性のポリマーはポリピロールである。本質的に導電性のポリマーには、固有の導電率を向上させ得るよう、添加被覆することができる。幾つかの装置は、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩にて被覆されたポリピロール表面層を有する。本質的に導電性のポリマーは、ドーパントと共に、モノマー系又はオリゴマー系種の現場重合化を使用して織地に堆積させることができる。本質的に導電性のポリマー被覆を有する、植え込んだ弁形成リングを使用した動物実験の結果、パンヌス形成及び炎症性反応が顕著に減少することが実証された。
2007511329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植込み型心臓弁の縫合人工装具において、
装置は、約２０００オーム／スクエア以下の抵抗率を有する本質的に導電性のポリマーを含む外面を持つリング形状体を備える、植込み型心臓弁の縫合人工装具。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、
該装置は弁形成リング（ａｎｎｕｌｏｐｌａｓｔｙ  ｒｉｎｇ）であり、
リング形状体は、それ自体に実質的に閉じられる、装置。
【請求項３】
請求項１に記載の装置において、
該装置は弁形成バンドであり、
リング形状体は、環状の空隙を有し且つ、それ自体に閉じられない、装置。
【請求項４】
請求項１に記載の装置において、
該装置は人工心臓弁の縫合リングである、装置。
【請求項５】
請求項１に記載の装置において、
リングの外面の少なくとも一部を形成する織地シースを有し、
該織地は本質的に導電性のポリマーを含む、装置。
【請求項６】
請求項１に記載の装置において、
本質的に導電性のポリマーは、１０００オーム／スクエア以下の抵抗率を有する、装置。
【請求項７】
本質的に導電性のポリマー層を有する外面を備える血液と接触する植込み型生物医学装置において、
心臓弁の弁形成リングと、心臓弁の弁形成バンドと、機械的人工心臓弁と、生体心臓弁とから成る群から選ばれる、植込み型生物医学装置。
【請求項８】
請求項７に記載の装置において、
装置の外面は、その上にポリマー層が形成された織地を有する、装置。
【請求項９】
請求項８に記載の装置において、
織地は複数の個別のフィラメントにて形成され、
ポリマー層は、個別のフィラメントの上方にポリマー被覆により少なくとも部分的に形成される、装置。
【請求項１０】
請求項８に記載の装置において、
織地は、複数のフィラメントにて形成された複数の個別のフィラメント束により形成され、
ポリマー層は、個別のフィラメント束の上方にポリマー被覆により少なくとも部分的に形成される、装置。
【請求項１１】
請求項８に記載の装置において、
織地は、複数のフィラメントにて形成された複数のフィラメント束から出来た複数の個別の繊維により形成され、
ポリマー層は、個別の繊維の上方にポリマー被覆により少なくとも部分的に形成される、装置。
【請求項１２】
請求項８に記載の装置において、ポリマー層は、織地上の現場重合化（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）の製品である、装置。
【請求項１３】
請求項８に記載の装置において、
織地は、一体的に形成された本質的に導電性のポリマーのフィラメントにより少なくとも部分的に形成される、装置。
【請求項１４】
請求項７に記載の装置において、
ポリマー層はポリピロールを備える、装置。
【請求項１５】
請求項７に記載の装置において、
ポリマー層は、ポリピロール誘導体を備える、装置。
【請求項１６】
請求項７に記載の装置において、
ポリマー層は、約１０ないし１０００オーム／スクエアの範囲の表面抵抗率を有する、装置。
【請求項１７】
請求項７に記載の装置において、
ポリマー層は、ポリアニリン、ポリピロール、ポリ（ビニルフェロセン）、ポリアセチレン、ポリチオフェン、ポリビチオフェン、及びそれらの誘導体及び組み合わせから成る群から選ばれたポリマーを含む、装置。
【請求項１８】
請求項７に記載の装置において、
ポリマー層は、ポリピロール及びその誘導体から成る群から選ばれたポリマーを含む、装置。
【請求項１９】
請求項１８に記載の装置において、
ポリマーには、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加される、装置。
【請求項２０】
患者の心臓弁輪内に植え込まれる弁形成人工装具において、
該人工装具は、本質的に導電性のポリマーを有する形状体を備える、患者の心臓弁輪内に植え込まれる弁形成人工装具。
【請求項２１】
請求項２０に記載の弁形成人工装具において、
リング形状体は、面の少なくとも一部分の上方に本質的に導電性のポリマー被覆を備える外面を有する、弁形成人工装具。
【請求項２２】
請求項２０に記載の弁形成人工装具において、
リング形状体は、織地を備える外面を有し、
該織地は本質的に導電性のポリマーを備える、弁形成人工装具。
【請求項２３】
請求項２２に記載の弁形成人工装具において、
本質的に導電性のポリマーは、織地の上方に層を形成する、弁形成人工装具。
【請求項２４】
請求項２３に記載の弁形成人工装具において、
ポリマーは、ポリピロール及びその誘導体から成る群から選ばれる、弁形成人工装具。
【請求項２５】
請求項２４に記載の弁形成人工装具において、
ポリマーには、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加される、弁形成人工装具。
【請求項２６】
請求項２０に記載の弁形成人工装具において、
本質的に導電性のポリマーは、１０００オーム／スクエア以下の抵抗率を有する、弁形成人工装具。
【請求項２７】
患者に植え込まれる人工心臓弁において、
血液が流れるための貫通する流路と、血液の流路を形成する内面と、心臓組織に臨む外面とを有する環状のハウジングと、
ハウジングに可動に固定され且つ、開いた位置と閉じた位置とを有する弁の流れ制御部材と、
環状のハウジングの外面の回りに配置されたリング形状体であって、本質的に導電性のポリマーを備える外面を有する前記リング形状体とを備える、患者に植え込まれる人工心臓弁。
【請求項２８】
請求項２７に記載の人工心臓弁において、
流れ制御部材は、ハウジングに回動可能に連結された弁尖（ｌｅａｆｌｅｔ）を有する、人工心臓弁。
【請求項２９】
請求項２７に記載の人工心臓弁において、
リング形状体の外面は、該外面の少なくとも一部分の上方に被覆として存在する本質的に導電性のポリマーを有する、人工心臓弁。
【請求項３０】
請求項２７に記載の人工心臓弁において、
リング形状体は、織地を備える外面を有し、
該織地は、本質的に導電性のポリマーを有する、人工心臓弁。
【請求項３１】
請求項３０に記載の人工心臓弁において、
本質的に導電性のポリマーは織地の上方に層を形成する、人工心臓弁。
【請求項３２】
請求項３１に記載の人工心臓弁において、
ポリマーは、ポリピロール及びその誘導体から成る群から選ばれる、人工心臓弁。
【請求項３３】
請求項３２に記載の人工心臓弁において、
ポリマーには、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加される、人工心臓弁。
【請求項３４】
請求項２７に記載の人工心臓弁において、
本質的に導電性のポリマーは、１０００オーム／スクエア以下の抵抗率を有する、人工心臓弁。
【請求項３５】
患者に植え込まれるステント付きの生体心臓弁において、
血液が流れるための貫通する流路と、血液の流路を形成する内面と、心臓組織に臨む外面とを有する環状のハウジングと、
ハウジングに固定され且つ、開いた位置と閉じた位置とを有する少なくとも１つの可動の組織弁尖と、
環状のハウジングの外面の回りに配置されたリング形状体であって、本質的に導電性のポリマーを備える外面を有する前記リング形状体とを備える、患者に植え込まれるステント付きの生体心臓弁。
【請求項３６】
請求項３５に記載のステント付きの生体心臓弁において、
リング形状体の外面は、該外面の少なくとも一部分の上方に被覆として存在する本質的に導電性のポリマーを有する、ステント付きの生体心臓弁。
【請求項３７】
請求項３５に記載のステント付きの生体心臓弁において、
リング形状体は、織地を備える外面を有し、
該織地は、本質的に導電性のポリマーを有する、ステント付きの生体心臓弁。
【請求項３８】
請求項３７に記載のステント付きの生体心臓弁において、
本質的に導電性のポリマーは織地の上方に層を形成する、ステント付きの生体心臓弁。
【請求項３９】
請求項３８に記載のステント付きの生体心臓弁において、
ポリマーは、ポリピロール及びその誘導体から成る群から選ばれる、ステント付きの生体心臓弁。
【請求項４０】
請求項３９に記載のステント付きの生体心臓弁において、
ポリマーには、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加される、ステント付きの生体心臓弁。
【請求項４１】
請求項３５に記載のステント付きの生体心臓弁において、
本質的に導電性のポリマーは、１０００オーム／スクエア以下の抵抗率を有する、ステント付きの生体心臓弁。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として、生物医学装置に関する。より具体的には、本発明は、植込み型心臓弁人工装具の導電性ポリマーの面に関する。本発明は、心臓弁の弁形成リング、弁形成バンド及び縫合リングにて有益に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
心臓弁の縫合人工装具は、自然の心臓弁の機能を支え又はその機能に置換するため心臓内に植え込むことのできる縫合可能な人工装具装置である。１つの心臓弁縫合人工装具は、弁形成リングである。弁形成リングは、リングを植え込もうとする弁付近の組織の所望の内径に近似する外径を有する円形の外面を含むリング又は環状の形状をした装置である。リングは、全体として、シリコーンにて形成することのできる内部補強部材を有している。リングの外面は、例えば、ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）（登録商標名）のような編み又は編組んだポリエステルの如き織地にて形成することができる。弁形成リングは、所要位置に挿入し且つ、織地及び組織を通って伸びる縫合糸を使用して周囲の弁輪組織に縫合することができる。
【０００３】
別の心臓弁の縫合人工装具は、弁形成バンドである。弁形成バンドは、幾つかの点にて弁形成リングと同様である。弁形成バンドは、円弧状又は円形の形状を有し、また、弁形成リングにおけるように、それ自体に閉じられるのではなく、一側部に沿って開放した周縁空隙を有している。弁形成バンドは、織地により取り囲まれた内部補強部材にて形成することができる。外側織地は、織地を貫通する縫合糸を受け入れ、織地を周囲組織に縫合することができる。
【０００４】
弁形成リング及びバンドは、狭窄症又は弁閉鎖不全のような心臓弁の欠陥を修復するため、弁の再構成外科手術と共に使用することができる。かかる欠陥の多くは、弁輪の拡張と関係している。かかる拡張は、弁の能力を妨害し且つ、弁オリフィスの正常な形状の変形を引き起こす可能性がある。弁形成リングは、全体として、弁輪の前部部分及び後方部分を完全に包囲する一方、弁形成バンドは、全体として、弁輪の一部分のみを包囲する。
【０００５】
その他の心臓弁人工装具は、機械的人工心臓弁のような人工心臓弁及び生体心臓弁を含む。機械的心臓弁は、回動点の回りにて開き且つ閉じる金属製の弁板を保持する金属製ハウジングを含むことができる。生体心臓弁は、植え込んだとき、拒絶反応を減少させるべく固定された豚の心臓弁にて作られたものとすることができる。組織又はハウジングは、別の心臓弁人工装具装置、縫合リング又はカフを使用して周囲組織に固定されよう。縫合リング又はカフは、全体として、外側織地層を有するリング又はカフを含む。縫合リング又はカフは、心臓弁の外側ハウジングに固定した状態にて提供することができる。縫合リングは、心臓弁の外側ハウジングと自然の心臓組織との間に配置された中間体としても機能する。心臓弁ハウジングは、縫合糸を縫合リング又はカフ及び周囲の組織に通すことにより、自然の組織に固定することができる。
【０００６】
心臓弁の縫合人工装具を製造するために使用される材料は、典型的に、ポリエステル織地を含む。不可避的に、宿主はこの材料に対し、「異物」として反応し、この反応は、癒合過程を複雑化する。理想的な人工弁装置は、過剰な組織の過成長を伴わずに良好に癒合し且つ、平滑な新生内膜の確立を許容するものでなければならない。異物材料に対する炎症性反応を減少させることにより、急性段階にて植え込んだ後の炎症性反応を解消し、長期間の瘢痕の形成及び狭窄症及び逆流を招来することなく、これと付随して最適に癒合するようにすることが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
組織弁内の縫合リング及びステントのような非生物学的材料を人工心臓弁内にて使用することは、組織の構成要素を支え且つ、自然の組織への弁の取り付けを促進するため必要である。これらの非再吸収可能な材料を植え込むことは、弁組織の微環境を永久的に変化させ、また、心臓系の全体的な環境を変化させる可能性がある。周術期の植え込み手順は、自然の弁尖を除去し、損傷し且つ（又は）鉱物化した組織を切除することを必要とするであろう。これらの手術は、組織に大きい外傷を生じさせることになる。この外傷性の損傷に対する組織の反応は、人工装具弁のために形成された最初の傷口床への炎症性反応を含む。炎症性反応は、急性段階及び慢性段階に分けられる。急性な炎症性反応が解消されないままであるならば、潜在的な線維症組織の形成と共に、慢性段階の反応に到る。
【０００８】
慢性的な線維症瘢痕の形成と共に、炎症性細胞及び細胞要素及びタンパク質血液成分が堆積する。堆積した細胞及びその他の要素の層は、しばしばパンヌス（ｐａｎｎｕｓ）と称される。パンヌスは、縫合リング又はその他の心臓弁の縫合人工装具の回りにて癒合する組織の伸長部として成長する。炎症性反応が解消されない結果として、パンヌスは成長を続け、弁尖まで伸びて、進行性狭窄症、弁オリフィスの閉塞又は尖頭の剛直化を生じさせる。パンヌスは、弁の生物学的部分に侵入し、狭窄症及び（又は）機能不全を生じさせる可能性があることが分かっている。組織の過成長は、弁内での弁尖の後退を生じさせ、慢性的に顕著な逆流を招来することも分かっている。機械的弁への組織の過成長は、閉塞器を妨害し、弁の閉鎖不全を生じさせる可能性がある。組織及び機械的弁の双方におけるパンヌスの過成長のため、これらのパンヌスを除去することが必要となろう。パンヌスが弁の縫合リングまで多量に成長する結果、それを除去することは困難となり、その後の手術を一層困難な作業にする。
【０００９】
このため、瘢痕の形成が少なく、植え込んだ後の傷口の癒合を促進する優れた生物学的材料が必要とされている。特に、改良された生物学的適合性の性質を有する心臓弁の縫合リング、弁形成リング及び弁形成バンドが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本質的に導電性のポリマーを含む、改良された、より生物学的に適合可能な面を有する植込み型心臓弁縫合人工装具を提供するものである。心臓弁縫合人工装具は、弁形成人工装具と、人工心臓弁の縫合人工装具とを有している。弁形成人工装具は、それ自体に実質的に閉じられた弁形成リングと、円弧状の形状であり且つ、環状の空隙を有する弁形成バンドとを備えている。人工心臓弁の縫合人工装具は、機械的心臓弁及び生体心臓弁の双方に縫合リング及び縫合カフを有している。面は、本質的に導電性のポリマーを具備する織地部分を有することができる。
【００１１】
幾つかの装置において、該面は、本質的に導電性のポリマー層を有する、血液に接触する外面であり、装置は、心臓弁の弁形成リング、心臓弁の弁形成バンド、機械的人工心臓弁、及び生体心臓弁から成る群から選ばれる。幾つかの装置において、外面は、織地上に形成されたポリマー層を有する織地を備えている。該織地は、複数の個々のフィラメントにて形成することができ、この場合、ポリマー層は、少なくとも一部分が個々のフィラメント上にポリマー被覆により形成される。織地は、複数のフィラメントにて形成された複数の個々のフィラメント束にて形成してもよく、この場合、ポリマー層の少なくとも一部分は個々のフィラメント束の上方にポリマー被覆により形成される。織地は、複数のフィラメントにて形成された複数のフィラメント束で出来た複数の個々のファイバによって形成することができ、この場合、ポリマー層の少なくとも一部分は、個々のファイバ上方にポリマー被覆により形成される。
【００１２】
１つの実施の形態において、ポリマー層は、織地上における現場重合化（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）による製品である。別の実施の形態において、織地は、少なくとも一部分が一体的に形成され、本質的に導電性のポリマーにて形成される。幾つかの実施の形態において、ポリマー層は、ボリピロール及びその誘導体を含む。本発明の別の実施の形態において、ポリマー層は、ポリアニリン、ポリピロール、ポリ（ビニルフェロセン）、ポリアセチレン、ポリチオフェン、ポリビチオフェン、及びそれらの誘導体から成る群から選ばれたポリマーを含む。ポリマーには、ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加される。本出願は、本質的に導電性のポリマー及びドーパントを制限された数だけ提供するが、本質的に導電性の他の多くのポリマーは開発され且つ将来、開発されるであろうし、これらも本発明の範囲に属するものである。ポリマー層は、幾つかの実施の形態における約１０ないし１０００オーム／スクエアの範囲の表面抵抗率、及び２つの他の実施の形態における２０００ないし１０００オーム／スクエア以下の表面抵抗率を有する。
【００１３】
本発明は、患者に植え込まれる人工心臓弁であって、血液が通るための貫通流路と、血液の流路を形成する内面と、心臓組織に臨む外面とを有する環状ハウジングを備える上記人工心臓弁を提供するものである。人工心臓弁は、ハウジングに可動に固定され且つ、開いた位置と、閉じた位置とを有する弁の流れ制御部材と、環状ハウジングの外面の回りに配置されて、本質的に導電性のポリマーを含む外面を有する、リング形状体とを備えている。流れ制御部材は、ハウジングに回動可能に連結された弁尖を有することができる。リング形状本体の外面は、該外面の少なくとも一部分が上方の被覆として存在する本質的に導電性のポリマーを有することができる。該装置の外面は、本質的に導電性のポリマーを有する織地を含むことができる。ポリマーは、幾つかの実施の形態にて、織地面上に１つの層を形成する。本質的に導電性のポリマーは、ドーパントと共に、モノマー系又はオリゴノマー系種の現場重合化を使用して織地に堆積させることができる。
【００１４】
従来の非被覆半分、本質的に導電性のポリマーにて被覆された半分を有するポリエステル弁形成リングを使用して、動物実験を行った。被覆半分は、非被覆半分と比較してパンナスの形成及び炎症性反応が著しく減少した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
上述したように、本発明は、弁形成バンドと、弁形成リングと、人工心臓弁の縫合リング又はカフを有する改良された心臓弁の縫合人工装具を提供するものである。これらの改良された装置の全ては、本質的に導電性のポリマーを含む織地部分を備えることができる。織地部分は、心臓弁輪に縫合してこれらの装置に対するより生物学的に適合可能な面を提供することができる。本出願の目的及び本出願に対し直接又は間接的に優先権を主張する任意の出願に対して使用し、またこの目的のためにのみ使用する「弁形成人工装具」という語は、弁形成リング及び弁形成バンドを意味し、また、「心臓弁の縫合人工装具」とは、弁形成リング、弁形成バンド、人工心臓弁の縫合リング及び人工心臓弁の縫合カフを意味する。
【００１６】
本質的に導電性のポリマー
新たな種類の材料の１つは、本質的に導電性のポリマーである。化学の先駆者は、将来の技術的可能性として、有機質の本質的に導電性又は電気的に活性なポリマーを予見していなかった。本明細書にて使用するように「本質的に導電性のポリマー」とは、金属フィラー又は被覆、炭素充填物又は被覆のような非重合系の導電性フィラー又は被覆を必要としない導電性ポリマーを意味する。本質的に導電性のポリマーは、その導電率を向上させるため、しばしばドーパントを含む。本質的に導電性のポリマーの導電率は、全体として添加レベルに依存して半導性から超伝導の範囲に亙ることができる。
【００１７】
最近まで、本質的に導電性のポリマーの目的は、「化学的変節」であった。本質的に導電性のポリマーは、合成金属と称される広い材料範囲の一部である。本質的に導電性のポリマーの例は、ポリアニリン、ポリピロール、ポリ（ビニルフェロセン）、ポリアセチレン、ポリチオフェン、ポリビチオフェンを含む。色々な研究者により本質的に導電性の新たなポリマー／コポリマーの合成が続けられているため、これは、全ての既知の本質的に導電性のポリマーを限定的に列挙したものではない。全体として、本質的に導電性のポリマーは、（１）図１Ａ、図１Ｂに示すようにπ共役結合した電導性ポリマー、（２）図１Ｃに示すように、共有結合したレドックス基を有するポリマー、（３）対イオンが電気的に活性である、図１Ｄに示すイオン交換ポリマーという広い３つの種類に分けられる。図１Ａないし図１Ｄに示した本質的に導電性のポリマーは、一例であり、必ずしも本発明を限定するものではない。図１Ａないし図１Ｄの例の誘導体も本発明にて使用することができる。特に、ポリピロールは、例えば、アルキル又はアリル基又はそれらの組み合わせにて２又は５つの位置にて置換することができる。
【００１８】
例えば、添加したポリアセチレン及びポリピロールのようなπ共役結合したポリマーは、非局在電子状態にあり、導電性である。導電状態は、多岐に亙る化学的試薬により非導電形態を酸化性又は還元性化学剤の「添加」の何れかによって形成し又は電気化学的添加により形成される。ポリアセチレン（ＰＡＣ）の化学的添加は、酸化性添加のためヨウ素蒸気を使用して実現し又は還元性添加のためテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）内にてナトリウムナフタライドを使用することにより実現することができる。
【００１９】
ポリアセチレンによる化学的添加の例
（ＣＨ）ｎ＋１／２Ｉ２＝（ＣＨ）ｎ＋（Ｉ３−）０．３３    酸化性添加（ｐ型）  （１）
（ＣＨ）ｎ＋ｘＮａ＝（Ｎａ＋）ｘ［（ＣＨ）］ｘ−      還元性添加（ｎ型）  （２）
反応（１）、（２）は「同時」に行われる。これらの反応は、「結合した」電子イオン移動過程と称される。ポリアセチレン上に堆積させた電荷は、ポリアセチレンポリマー単位体上にて押し拡げられる、すなわち各単位体の全てが酸化（又は還元）されるわけではない。ポリアセチレンによる電気化学的酸化は以下に示してある。
（ＣＨ）ｎ＋ＣｌＯ４−＝（ＣＨ）ｎ＋（ＣｌＯ４−）＋ｅ−    電気化学的酸化性添加（ｐ型）
（ＣＨ）ｎ＋Ｎａ＋＋ｅ−＝（ＣＨ）ｎ−（Ｎａ＋）            電気化学的還元性添加（ｎ型）
化学的又は電子化学的の何れかによるポリアセチレンの部分酸化性（ｐ型）添加の全体的な半反応は、次のように表わすことができる。
【００２０】
化学的又は電子化学的酸化性ｐ型添加
（ＣＨ）ｘ＝［（ＣＨｙ＋）］ｘ＋（ｘｙ）ｅ−                （３）
対アニオンは電子的中性を保持する
［（ＣＨ）ｙ＋］］ｘ＋（ｘｙ）Ａ−＝［（ＣＨｙ＋）Ａｙ−］ｘ          （４）
反応（３）、（４）は、結合した電子イオンの伝達過程を表わす。部分的な還元性添加（ｎ型）の全体的な半反応は、次のように表わされる。
【００２１】
化学的又は電子化学的ｎ型添加
（ＣＨ）ｘ＋（ｘｙ）ｅ−＝［（ＣＨｙ−）］ｘ                      （５）
対カチオンは電子的中性を保持する
［（ＣＨｙ−）］Ｘ＋（ｘｙ）Ｍ＋＝［Ｍｙ＋（ＣＨｙ−）］ｘ            （６）
化学的添加の場合、ドーパントは、電子を供給し又は除去して形成されるイオンは、対イオンとして作用する。電子化学的添加する間、電極は、電子を供給し又は除去し、また、電解質内に存在するイオンは対イオンとして作用する。
【００２２】
レドックスポリマーは、多岐に亙る電子化学的用途のため、電極を被覆すべく使用される導電性ポリマーの１つの重要な種類である。これら型式のポリマーは局存化状態にある導体であり、π−共役結合した材料よりも導電率は小さい。ポリビニルフェロセン（ＰＶＦ）は、電気活性なフェロセニル基を保持するレドックスポリマーであり、迅速な異種電子伝達速度を示す。レドックスポリマーは、隣接するレドックス箇所の間にて電子の自己交換反応（ホッピング）により電流を伝達する。
【００２３】
導電性ポリマーは、ポリピロールにおけるようなポラロン、又はポリアセチレンにおけるようなソリトンの如く、添加するときに形成された電荷貯蔵種を介して共役結合した導電性バッグボーンを通じて電流を伝達する。イントラチェーン電荷の伝導は、インターチェーン伝導よりも効率的な過程である。電子のホッピング及びポラロン又はソリトン伝導の存在により、インターチェーン及びイントラチェーン電荷の伝導が加速されるならば、電荷の伝達程度は著しく増大するであろう。
【００２４】
導電性ポリマーの技術は、再充電可能な電池、電解質キャパシタ、細胞培養のための材料及び成長機能の研究のような実用的な段階まで開発されている。導電性ポリマーは、電荷密度及び湿り可能性を含むその表面の性質を回復可能に変化させることができる点にて新規である。過去２０年間に製造された何百もの電気活性なポリマーが存在する。当該出願人は、この種類のポリマーには生物学的適合可能であり、また、それらの導電性物質を添加した形態にて電子的に堆積させることができる多くの種類があるものと確信する。
【００２５】
繊維への適用
繊維は、人間にとって知られた最も古い材料の１つである。繊維は、衣類及び構造用材料として使用されている。１９００年代初期において、綿織地及びフェノール系樹脂にて出来た複合的構造体が開発された。繊維強化材料は、ポリマー、セラミック及び金属を含む多くのエンジニアリング材料にて極めて重要な役割を果たしている。可撓性の導電性ポリマー／導電性ポリマー被覆織地に対する重要性及び必要性は、電気及び電子産業の登場と共に増大している。
【００２６】
導電性プラスチックを製造する経済的な方法の１つは、炭素を組み込むことである（４０％以内）。透過を許容する炭素のこの量は、ポリマー／充填した混合体中の機械的性質を顕著に劣化させ、導電性繊維ファイバの製造時に加工上の問題点を生じさせる。コア又はファイバのシースの何れかとして高度に充填したポリマーを使用して、非充填ポリマーの強度の少なくとも一部を保持するナイロン及びポリマーを利用した商業的製品が開発されている。
【００２７】
金属（銀、銅及びニッケル）の被覆を有する、導電性繊維も製造されている。繊維を被覆するために使用される多岐に亙る方法は、蒸着法、スパッタリング法、錯体とした銅塩の還元法、貴触媒を使用しての無電荷めっき法を含む。導電性の銅硫化蒸着合成繊維は、静電気放散カーペットにて使用されている。
【００２８】
本質的に導電性のポリマー又は電気活性な導電性ポリマーは、被覆し又は充填したプラスチック及び繊維に対する１つの代替例を提供する。しかし、平均室温にて合成した導電性ポリマーには、加工上の制限がある。すなわち、これらは脆弱で且つ高価である。しかし、溶液紡糸ファイバ、及びポリアニリン及びポリ（３−アルキルチオフェン）から成るフィルムが製造されている。多くの共役結合したポリマーの薄い膜は電子化学的に製造することができる。色々な種類の繊維は、導電性ポリマーを薄く被覆するための基層として合理的な選択である。ポリピロール又はポリアニリンに基づく導電性繊維複合材であれば、１０ないし１０００オーム／スクエア（Ω／ｓｑ）の表面抵抗を示す構造体が得られる。導電性ポリマー繊維複合体は、優れた接着性を有し、また、腐食しない。
【００２９】
水溶性溶液から導電性ポリマーを化学的に重合化することにより、液体／空気又は液体／固体の境界面に膜が形成される。この自然的な分子組立体は、薄膜を含む多数の材料の表面にて導電性ポリマーを重合化するために使用されており、繊維に成功裏に適用されている。
【００３０】
ポリプロピレン及びポリアニリンの重合化は、追加的なラジカルカチオンを形成するため更に酸化されるオリゴノマーを形成するべく結合するラジカルカチオンを形成することにより行われる。モノマー又は酸化剤の何れも織地に吸収されないから、ピロール及びアニリンの重合化は、これらのオリゴノマー系媒介物を介して進行する。
【００３１】
ダクロン又はポリエステルのような従来の織地を本質的に導電性のポリマーにて被覆し、本発明にて使用される被覆織地を形成することができる。一般に、ドーパントと共に、モノマー又はプレポリマーを有する溶液を作成することができる。モノマー又はプレポリマーは、布表面にて現場重合化し、本質的に導電性のポリマー層を形成することができる。かかる被覆過程は、周知であり、本明細書にて詳細に説明する必要はない。かかる過程は、次の文献に記載されている。すなわち、繊維学会シンポジウム予稿集Ａ：１０３、１９９１（Ｓｅｎ−Ｉ  Ｇａｋｋａｉ  Ｓｙｍｐ．Ｐｒｅｐｒ．Ａ）のカーン（Ｋｕｈｎ）  ＨＨによるポリピロール被覆繊維の性質及び用途（Ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ  ｃｏａｔｅｄ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）；クルーベル、ドルドレシュト（Ｋｌｕｗｅｒ、Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ）、１９９３、ｐ−２５、カーン  ＨＨによる本質的に導電性のポリマーにおけるポリピロール被覆繊維の特徴及び適用例（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ−ｃｏａｔｅｄ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ，ｉｎ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）（Ｍ  アルディッシ（Ａｌｄｉｓｓｉ）編集）；編集者：テルージェ  スコサイム（Ｔｅｒｊｅ  Ｓｋｏｔｅｉｍ）、ロナルド  Ｌ  エルゼンバウマー（Ｒｏｎａｌｄ  Ｌ  Ｅｌｓｅｎｂａｕｍｅｒ）、ジョン  Ｒ．レイノルズ（Ｊｏｈｎ  Ｒ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）による導電性ポリマーハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）第二版１９９８、９９３−１０１３におけるカーン、ＨＨ、チャイルド（Ｃｈｉｌｄ）、ＡＤによる導電性繊維（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ）；シンス（Ｓｙｎｔｈ）  Ｍｅｔ．７１：２１３９、１９９５におけるカーン、ＨＨ、チャイルド、ＡＤ、キンブレル、ＷＣ（Ｋｉｍｂｒｅｌｌ，ＷＣ）による導電性ポリマーの実用化に向けて（Ｔｏｗａｒｄ  ｒｅａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）である。これらは全てその内容の全体を参考として引用し本明細書に含める。本質的に導電性のポリマーを含む繊維及びファイバは、米国特許明細書４，８０３，０９６号（カーン及びその他の者）、米国特許明細書４，９７５，３１７号（カーンその他の者）、米国特許明細書６，２２８，４９２号（キンレン（Ｋｉｎｌｅｎ）及びその他の者）、米国特許明細書６，１２７，０３３号（キンレン及びその他の者）に記載されている、これらの米国特許明細書の全ては、参考として引用し本明細書に含める。
【００３２】
心臓弁を製造するために使用される現在の材料は、機械的弁に対するボリエステル布地及び炭素、豚の心臓弁及び組織弁に対するポリエステルを含む。これらの自然でない人工装具材料は、慢性的な炎症反応を生じさせる可能性がある。当該出願人は、心臓弁の縫合リング及び弁形成リングを形成するため使用されるダクロン布地を被覆するため本質的に導電性のポリプロピロール生物学的材料を使用した。本発明は、植え込んだ後の最適な傷口の治癒を促進するため、この本質的に導電性のポリマーを適用するものである。
【００３３】
当該出願人は、上記のように参考として引用し本明細書に含めた米国特許明細書４，９７５，３１７号の譲受人である、ミリケン・リサーチ（Ｍｉｌｌｉｋｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（サウスカロライナ州、スパータンバーグ）からの本発明にて使用した本質的に導電性のポリマー被覆布地を得た。医療品質の布地製品は、需要に応じて、例えば、エオネックス・コーポレーション（Ｅｅｏｎｙｘ  Ｃｏｒｐｒａｔｉｏｎ）（カリフォルニア州、ピノール）のような第三者のサービス提供者により被覆されるものとしてもよい。
【００３４】
当該出願人は、本質的に導電性のポリマーにて被覆された織地は非炎症性であり、心臓弁の縫合過程の構成要素として使用するのに十分に適していると確信する。それらの電荷密度及び生物学的適合性は容易に制御可能である。本質的に導電性のポリマーの物理的、電気化学的及び化学機械的性質はこれらを魅力的な代替可能な生物学的材料にする。
【００３５】
人工心臓弁装置
図２には、内部補強部材２４上に配置された外側シース２２を有する弁形成リング２０の一部が示されている。リング及びバンドの内部補強部材は、ステンレススチール、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ合金、エルジロイ（ｅｌｇｉｌｏｙ）（登録商標名）Ｃｏ−Ｃｒ−Ｎｉ合金、又は弁形成リングを製造するとき現在使用されるその他の適宜な金属のような金属材料にて形成することができる。一部のリングは、例えば、シリコーンのような重合系材料で出来た補強部材を有している。幾つかのリングは、重合系層により覆われた金属製の内部補強部材を有する一方、該重合系層は、外側の織地シースにより覆われている。外側シースは、ダクロンのようなポリエステルとすることができる織地にて出来たものであることが好ましい。リング及びバンドのシース及び本出願にて開示されたその他の縫合リング又はカフ織地のシースは、１つの実施の形態にて編んだ織地にて形成されるが、織った織地、不織織地又は編組織地としてもよい。外側シース２２は本質的に導電性のポリマーを有する。本質的に導電性のポリマーは、幾つかの実施の形態にて織地フィラメント中にて一体的に形成することができる。好ましい実施の形態において、本質的に導電性のポリマーは、ポリエステルのようなより従来の織地に被覆される。この被覆は、織地フィラメント、ファイバ、束又は全体として完成した織地に形成することができる。１つの実施の形態において、本質的に導電性のポリマーが織地の表面にて現場重合化される。本質的に導電性のポリマーを織地内に又は織地上に組み込むことは、後述する弁形成バンド及び人工心臓弁の縫合リングへの適用する場合にも当て嵌まる。弁形成リングは、その全てを参考として引用し本明細書に含めた、米国特許出願明細書２００２／０１３３１８０号、米国特許出願明細書２００３／０１７６９１６号、米国特許出願明細書２００３／０１７６９１７号及び米国特許出願明細書５，３０６，２９６号に更に記載されている。
【００３６】
図３には、内部補強部材３２と、中間の重合系シース３４と、外側織地シース３６とを含む弁形成バンド３０が示されている。弁形成バンド３０は、縫合糸を受け入れるアイレット３３と、被覆アイレット３３の位置を標識する縫合糸マーカー３８とを有する。外側シース３６は、図２の弁形成リングに関して上記に説明したように、本質的に導電性のポリマーを有する織地シースであることが好ましい。
【００３７】
図４には、外面５２と、内面５０とを有する、参照番号４２で示したハウジングを含む機械的人工心臓弁４０が示されている。内面５０は、流れ管腔４４を画成し、該流れ管腔４４は、回動可能に取り付けられた弁尖４６、４８を保持している。本質的に導電性のポリマーを含む外側縫合リング又はカフ５４はハウジング４２の回りに配置されている。縫合リング５４は、心臓弁４０を周囲の心臓組織に固定すべく縫合糸を受け入れるべく使用することができる。機械的な心臓弁及び縫合リングは周知であり、その内容を参考として引用し本明細書に含めた米国特許明細書５，７６６，２４０号及び米国特許明細書６，１３９，５７５号に更に記載されている。
【００３８】
図５には、ステント付きの生体心臓弁６０が示されている。心臓弁６０は、ステント６１と、接合面６２に沿って合わさる生物学的組織の弁尖６４と、縫合カフ６８とを有している。縫合カフ６８は、弁６０を周囲の心臓組織に縫合するために使用することができる。縫合カフ６８は、図２の弁形成リングに関して上記に説明したように、本質的に導電性のポリマーを有する。生体心臓弁は周知であり、その内容を参考として引用し本明細書に含めた米国特許明細書６，３５０，２８２号に更に記載されている。
【００３９】
図６には、本発明の幾つかの実施の形態を試験する実験にて使用した外植複合材の弁形成リング８０が示されており、該リングは、半分が被覆され、残りの半分は被覆されていない内部補強部材上に形成されたポリエステルを有している。非被覆織地を本質的に導電性のポリマーにて被覆された織地と比較するため、リング８０を使用した。
【００４０】
外植リング８０は、弁形成リング８２と、該リングと共に除去される周囲組織８４との双方を含む。第一の縫合マーカー８６は、前方位置を標識する一方、第二の縫合マーカー８８は背面位置を標識する。リング８２の（黒）右側半分１００は、本質的に導電性のポリマーにて被覆した一方、リング８２の（白）左側半分１０２は非被覆織地とした。２つのリング半分は、参照番号９６で表示した前方位置である、１２時の位置、及び参照番号９８で表示した後方位置である、６時の位置にて合わさる。
【００４１】
リングの回りの色々な位置にて試料を採取した。第一の組織学試料を位置１０４にて採取した一方、第二の組織学試料を位置１１０にて採取し、その双方は被覆側から得た。非被覆側部において、組織学試料を位置１１８、１１２にて採取した。免疫組織化学用の試料を、位置１０６にて被覆側から、また、位置１１６にて非被覆側部から採取し、また、液体窒素中で急速冷凍させた。電子顕微鏡用の試料は、位置１０８の被覆側及び位置１１４の非被覆側部から採取した。外植したリング８０から得られた実験データによる結果については、本出願の他の何れかの箇所にて説明する。
【００４２】
ポリピロール被覆織地のＥＴＯ滅菌処理
当該出願人は、エチレン酸化物（ＥＴＯ）滅菌処理がポリピロール被覆織地の表面形態を変化させるかどうか判断するための試験を行った。導電性ポリマーは空気中にて安定しており、また、ガスケット、マイクロ波遮蔽、レーダデコイ、抵抗加熱及びマイクロ波加熱を含む、色々な用途にて使用されている。当該出願人は、色々な厳しい環境状態下における導電性ポリマーの本質的な安定性はＥＴＯ方法を介して滅菌処理することを許容するものと確信した。
【００４３】
この実験にて、ミリケン・リサーチコーポレーション（サウスカロライナ州、スパータンバーグ）が開発したコンテックス（Ｃｏｎｔｅｘ）（登録商標名）導電性繊維を使用した。織地を１平方センチの片に切断し、ＥＴＯ滅菌処理し、次に、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析を行った。ＳＥＭ顕微鏡写真から、ＥＴＯ過程は非ＥＴＯの対照物と比較したとき、ポリピロール被覆織地の表面プロフィールを変化させないことが分かった。このことは、ＥＴＯ滅菌処理法は導電性ポリマー被覆織地の表面プロフィールに対し何ら有害な影響を与えないことを示唆する。
【００４４】
色々な導電性ポリマー被覆織地もサウスカロライナ州、スパータンバーグのミリケン・リサーチから得た。色々な導電率の織地試料は、（ａ）織ったポリエステル（６３０及び１００オーム／スクエア）、（ｂ）ナイロンインプレッション織地（４２５オーム／スクエア）、（ｃ）テクスチャー化編みペット織地（５００オーム／スクエア）、（ｄ）テクスチャー化織りポリエステル（３０オーム／スクエア）、（ｅ）ガラスファイバ維（５０オーム／スクエア）を含む。
【００４５】
織地は１平方センチの片に切断し、ＥＴＯ滅菌処理し、その後、ＳＥＭ分析した。試料は、上記のａないしｅに示すように、織地の各処理に対し１ないし１２の番号を付け、ＥＴＯ及び非ＥＴＯ対照物を含めた。次に、これらは、銀ペーストにてスタッブ上に配置した。試料を３７℃にて一晩、乾燥させた。試料を乾燥させた後、これらの試料は、２分間、銀被覆し、顕微鏡にて観察した。３０×及び５００×倍率の代表的な写真を撮影した。
【００４６】
試験は、被覆した電気活性な導電性ポリピロールにおけるエチレン酸化物滅菌処理の効果を調査するために行った。ガラスファイバテクスチャー化織りポリエステル、テクスチャー化編みＰＥＴ織地及びナイロンインプレッション織地を含む色々な織地材料をポリピロールにて被覆した。走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）から、織地におけるポリピロール重合化の初期の段階にて、隔離した型式の核形成として膜が形成されることが分かった。このように、ＳＥＭを使用してポリマー被覆織地の表面形態を測定した。ＥＴＯ滅菌処理は、ガラスファイバのポリピロール被覆に何ら影響を与えなかった。顕微鏡写真から、被覆ポリピロールの表面は何ら変形しないことが分かった。また、ポリピロール被覆又はＥＴＯ滅菌処理の何れかもファイバ対ファイバ間の接合を生じなかった。従って、織地基層の初期強度及び可撓性が保持される。表面抵抗率は、色々な織地に対し３０ないし６００オーム／スクエアの範囲であった。
【００４７】
ＥＴＯ滅菌処理は、ポリピロール被覆に対し何ら有害な形態学的影響を与えなかった。高倍率のＳＥＭ顕微鏡写真（顕微鏡写真は図示せず）から、織地に吸着されるエチレン酸化物は最小量に過ぎないことが分かった。
【００４８】
ポリピロール被覆繊維の表面抵抗は、重合化浴に添加された化学薬剤の濃度を変化させることにより、制御可能であることが判明した。しかし、膜の抵抗は、ポリマーの添加と共に直線状には変化しない。ポリピロール膜の形態は、該膜の組成に強く依存する。ピロールを水溶性溶液中で酸化させると、０．２５ないし０．３３の添加率にて酸化されたポリピロールが得られる。このため、第三又は第四の反復的単位量の各々は、対イオンにて中性化された正電荷を有することになる。
【００４９】
疎水性添加剤を加えることで作製された膜は、より高濃度、より導電性で且つ安定的な膜を形成する。添加剤の型式は、ポリピロールの導電率及び形態に顕著な影響を与える可能性がある。研究の結果、良好であるとされた疎水性ドーパントは、アントラキノン−２−スルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸及びトリクロロベンスルホン酸を含む。
【００５０】
繊維状基層を使用することは、実用的な用途のため導電性ポリマーに機械的強度、可撓性及び加工の容易性を導入する便宜な方法を表わす。薄いポリピロール層で被覆された織地は、繊維状基層と同一の機械的性質を有する。綿又はナイロンのような、酸状態下にて酸化し又は加水分解し易いファイバでさえ、ポリピロールを現場重合化する間、劣化することはない。劣化の抵抗性は、共役結合したポリマーの保護被覆がファイバ表面に迅速に形成されることによる。繊維の触覚的性質は、導電性ポリマーの薄い被覆に対し実質的に不変のままである。複合材の色々な層の間の接着は、これら構造体の利用における重要なファクタとなる可能性がある。ポリピロール／繊維の境界面における接着は、吸着したポリマー層と基層との間の分子間力のため、強力である。導電性繊維の電気的性質は、基層の質量、個々の繊維ファイバの直径、吸着した層の厚さ及び導電性ポリマーの本質的な体積導電率に依存する。当該出願人は、ＥＴＯ滅菌処理の後、被覆織地の抵抗は測定しなかったが、織地の抵抗性は何ら変化しないものと予想される。
【００５１】
このように、電気活性な導電性のポリピロール被覆ポリエステル織地は被覆の完全さに有害な作用を与えることなく、エチレン酸化物（ＥＴＯ）にて滅菌処理することが可能であることが分かった。高倍率のＳＥＭ顕微鏡写真から、最小量のエチレン酸化物のみが織地に吸着されたことが分かる。
【００５２】
動物実験
本質的に導電性のポリマー（ＩＣＰ）にて被覆した特許に係る製品のデュラン（Ｄｕｒａｎ）弁形成リングの生体内での性能を評価するため、大人の羊にて実験した。この実験の目的は、デュラン（登録商標名）弁形成リングにおける新規な電気活性な導電性ポリピロール被覆が炎症及び線維状組織の過成長（パンヌス）を緩和することができるかどうかを判断することである。
【００５３】
デクロン布地の被覆複合材及び非被覆（内部対照物）で出来たデュラン弁形成リングを８週間、羊の僧帽弁の位置に植え込んだ。１つの被覆について４匹の羊にて３つの異なる被覆を試験した。ドーパント及び被覆の表面抵抗物は、次のものを含めた、すなわち、ローダカル（ｒｈｏｄａｃａｌ）ＢＸ（ジアルキル−ナフタレン−スルホン酸塩、６７０オーム／スクエア、以下、ＲＢＸ−６７０と略して表示）、アントラキノン−２−スルホン酸、８５０オーム／スクエア、以下ＡＱＳＡ−８５０と略して表示）、アントラキノン−２−スルホン酸、５０００オーム／スクエア、以下ＡＱＳＡ−５０００と略して表示）。
【００５４】
外植した時点にて、リングを顕微鏡にて評価し且つ写真撮影した。組織学及び免疫組織化学のため、リングの被覆側部及び非被覆側部の双方から２つの別個の部分を採取した。
外植する間の肉眼による観察及び組織学的評価の結果、ＡＱＳＡ−５０００及びＡＱＳＡ−８５０は、デュランリングの被覆部分及び非被覆部分の間にて何ら相違がないことが分かった。しかし、ＲＢＸ−６７０添加したポリピロールは、パンヌスの形成が４３±５％だけ減少した。組織学的評価の結果、ＲＢＸ−６７０被覆は炎症性応答も減少させることが分かった。しかし、ＲＢＸ−６７０にて処理した結果、植え込んだとき、外植箇所にて得た測定値として比較して、平均圧力勾配は顕著に高く、また、有効オフィス面積（ＥＡＯ）は小さくなった。かかる血液動態学変化は、その他の２つの処理グループの場合、明確でなかった。
【００５５】
動物
体重約４４ｋｇ（３４ないし５７ｋｇの範囲）の大人のターギー羊（年齢１２．６±０．９ヶ月）を使用して、ポリピロール被覆複合材デュラン弁形成リングを植え込んだ。１２匹の動物を各グループが４匹の動物から成る、３つのグループに分けた。全ての動物は、全国医学研究協会により制定された「実験用動物のケアの基準（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ」及び「実験用動物のケア及び使用の指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）」（全国保健協会により出版された実験用動物協会のリソース、ＮＩＨ出版物＃８５−２３、１９９６年修正）に従って、ケアした。この研究のため動物を使用することは、モンタナ大学の動物のケア及び使用協会委員（ＩＡＣＵＣ）の検討及び承認を受けた。動物実験は、モンタナ大学及び国際健康協会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）にて行った。
【００５６】
外科手術のため動物の準備
全ての動物は、外科手術前に、２４時間、絶食させた。動物は、周術期間中、広範囲の抗生物質にて予防的に処理した。外科手術の１２ないし２４時間前、８０ｍｇのトブラマイシンと共に、３ｍｇ／ｋｇのセフチオフルナトリウムを投与した。麻酔する前に、追加的な３ｍｇ／ｋｇのセフチオフルナトリウムを与えた。外科手術後、５ないし７日間、セフチオフルナトリウム３ｍｇ／ｋｇを投与した。８０ｍｇのトブラマイシンを抗生物質の範囲に加え且つ、外科手術の日に投与した。５０ｍｇのトブラマイシンを外科手術後、５ないし７日間、毎日、与えた。特別に設計した保持ケージ内にある間に、１８ゲージの静脈内カテーテルを外頸静脈に配置した。Ｉ．Ｖを介してのケタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）、アトロピン（０．０３ｍｇ／ｋｇ）及びプロポフォール（４．０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔を誘発させた。次に、動物を外科手術台に移し、この外科手術台にて挿管し、また、脱圧縮のためチューブを胃袋内に配置した。１０ないし１５ｍｌ／ｋｇの１回換気量及び１２サイクル／分の周期にて体積調節した換気装置（ノースアメリカンドレジャー（Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｒａｇｅｒ）のナルコームド（Ｎａｒｃｏｍｅｄ）２Ａを使用して酸素（１ないし２Ｌ／分）及び１．５ないし２．５％のイソフルレンガスにて麻酔を維持した。動物はＥＫＧにて連続的に監視した。下行大動脈にカニューレを挿入することにより、動脈の血圧を監視した。外科手術の間、規則的な間隔にて動脈の血液ガスを点検した。心肺バイパス（ＣＰＢ）の前、間及び後にて加速凝血時間（ＡＣＴ）を調べた。植え込んだ時点にて、各羊に対する血行力学の勾配及びエコー（ＥＣＨＯｓ）を測定した。
【００５７】
一般的な外科手術の技術
第４の肋間間隙を通じて左開胸術を実行した。心のうを左横隔神経の前方まで垂直に開いた。パースの紐を右房付属器内に配置した。Ｉ．Ｖを介してヘパリンを与え（３．５ｍｇ／ｋｇ）、心房戻りのため、＃２０Ｆカニューレにて大動脈アーチにカニューレを挿入した。右心房には、＃３２−４０Ｆの２段階静脈カニューレにて、右付属器を通じてカニューレを挿入した。心肺バイパスを確立し、正常温度の潅流を維持した。
【００５８】
左心室は、１８Ｆの角度付き静脈カニューレにて頂部を通して換気した。下行大動脈をその分岐点まで切開し、肺動脈幹をテープで止めた。心臓麻痺薬の送り出すため、綿撤糸を付けた４／０プロリンの「Ｕ字形」縫合糸を上行大動脈内に配置した。大動脈をクロス状に締め止めし、また、輸血バッグにより送り出された、８００ｃｃの低温の結晶様心臓麻痺薬を圧力下にて注入した。減菌した氷水を心膜空洞内に配置した。心房蓋から開始して斜め左心房切開術を実行し、左付属器からＡＶ溝まで続行し、良好に僧帽弁が露出されることを許容した。
【００５９】
弁形成リング
２／０エティボンド（Ｅｔｈｉｂｏｎｄ）縫合糸を三角部の各々に通し、デュランリング閉塞装置にて三角間の距離を測定し且つ記録した。三角間の空間に沿って大動脈の全厚さを通じて３本の２／０エディボンド縫合糸を通した。次に、後方弁尖の基部に沿って輪に対し平行に縫合糸を接合部に配置した。次に、縫合糸をリングに通し且つ、三角の縫合糸を相応するリングマーカに通した。その後、リングを所要位置まで下方に配置した。その後、全ての縫付け部を確実に接続した。
【００６０】
リング（図６参照）は、複合材とした。リングの１つの半分は、非被覆（すなわち、標準的なデュランリング）とし、他方の半分は、３つの異なる処理剤の１つにて被覆した（ＡＱＳＡ−８５０、ＲＢＸ−６７０又はＡＱＳＡ−５０００）。リングの被覆半分は、標準的なシラスティックバンドが存在しないものとした。縫合糸マーカを使用して半分の各々を識別した。リングの寸法は２７ｍｍとした。リングは、僧帽弁オリフィスに対し垂直に向き決めした、すなわちリングの半分の各々が三角間の空間を亙って位置するようにした。リングの位置を評価し且つ、弁尖の接骨状態を食塩水にて点検した。４／０プロレン縫合糸を連続的に通して左心房切開術を閉じた。心肺バイパスは、体温を３８℃まで再度、加温した。大動脈の締め止め状態を解放し、心臓麻痺のため、左孔口及び大動脈オリフィスを通して脱臼及び吸引により心臓を脱気した。心臓を除細動するため直流ショックを印加した。肺を膨張させ左孔口を除去した。動物をＣＰＢから切り離し及び酸素発生器の中身を心房カニューレを通じて輸液した。静脈及び動脈カニューレを除去し、プロタミンをヘパリンに対して１．５ないし１の比にて投与した。
【００６１】
僧帽弁の可動性及び逆流の不存在を評価するため、心外膜の心エコー検査法を実施した。静水圧測定値を左心房及び左心室から得て経弁勾配を測定した。胸部を閉じる前に、３０ｍｌのブピバカインを第三、第四及び第五の肋間間隙内に注射した。胸部壁を層内にて閉じて胸部管を所要位置に残した。動物を目覚めさせ且つ呼吸器から外した。動物は檻内に保ち、５ないし７日後に飼育場に移した。
【００６２】
終了日（８週間後）
終了日に、動物に麻酔をかけ且つ挿管した。正中胸骨切開術を通じて胸部に入った。僧帽弁の心外膜心エコー検査を行った。静水圧測定値を左心房及び左心室から得て経弁勾配を測定した。Ｉ．Ｖ．プロフォール及びカリウムＨＣｌにて動物を安楽死させる前に、Ｉ．Ｖ．にてヘパリン３ｍｇ／ｋｇを投与した。大動脈にて開始し且つ、前回の心房切開箇所を通して心臓を開いた。
【００６３】
大動脈から開始して心臓を開き、右及び左尖頭間の接合面を通るようにした。隔膜及び右心室の壁を開いた。僧帽弁を切除し、左心房（ＬＡ）及び左心室（ＬＶ）の形態を写真撮影した。リングにおけるパンヌスの形成の程度を評価するため、リングが露出した状態にて僧帽弁のＬＡ及びＬＢの図の写真を使用した。パンヌスの量は０ないし４＋のスケールにて点数化した。被覆側部をリングの非被覆側部と比較した。非被覆側部と比べてリングの被覆側部にてパンヌスの量が多くないならば、その点数は０とした。
【００６４】
外植した試料の被覆側部及び非被覆側部の双方からの組織の一部分は、液体窒素中にて急速凍結し且つ、−８０℃にて保存した。組織学及び免疫組織化学のため、外植した試料の処理側部及び非処理側部の双方から２つの別個の部分を得た。更に、試料を両側部から得て、ＥＭ定着剤内に配置した。組織の試料を採取したおよその位置を示す注釈付き線図は図６に示されている。
【００６５】
組織学
組織学用の試料は、更に処理する前に２４時間、ヒスト−チョイス（Ｈｉｓｔｏ−Ｃｈｏｉｃｅ）組織定着剤ＭＢ（米国、オハイオ州、ソーロンのアムレスコインク（Ａｍｒｅｓｃｏ  Ｉｎｃ．））にて固定した。２４時間後、組織学試料（リングの非被覆側部及び被覆側部に対し各々２つ）を組織学カセットに除去し且つ、新しいヒストチョイス内に配置した。１週間後、全ての試料を乾燥させ且つ、ポリフィンワックス（Ｐｏｌｙｆｉｎ  ｗａｘ）（米国、ペンシルベニヤ州、ワーリングトンのポリサイエンスインク（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ））内に埋め込み、５μｍに切断し、ポリエルリジン（米国、ミズリー州、セントルイスのシグマケミカルカンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ））の被覆スライドに収集した。全体的な組織及び細胞の形態の代表的な部分をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）にて染色した。Ｈ＆Ｅにて染色した部分は、フォン・ヴィルブランド因子に対する免疫染色にて相関させた。組織学試料を点数付ける方法を案出し、また、２人の観察者がスライドを検討し且つ、独立的に比較した。ワークシートに記録した結果を比較し、また、不一致を共同観察及び比較によって「解消した」。双方の観察者は処理について知らないものとした。
【００６６】
統計学
各リングの処理側部及び非処理側部の色々な測定手段及び植え込み箇所並びに採取箇所にて得た血行力学の測定値を比較するため、対とした両側スチューデントｔ検定法を使用した。
【００６７】
血行力学
僧帽弁の弁形成リングを植え込んだ後、又はリングの外植前に、心エコー検査により何れの羊にても僧帽弁の逆流は感知されなかった。経心臓弁膜勾配を測定するために行った静水圧及びエコー測定値の結果並びに有効オリフィス面積の計算（ＥＯＡ）から、ＡＱＳＡ−８５０又はＡＱＳＡ−５０００により処理した場合、外植時点と採取時点との間にて勾配又はＥＯＡに何らの差がないことが分かった。しかし、ＲＢＸ−６７０にて処理した場合、左心房及び左心室にて得た、静水圧により測定したときの平均勾配は、外植した時点と比較して採取時点の方方が顕著に大きかった。更に、計算ＥＯＡは著しく小さかった。
【００６８】
犠牲
顕微鏡観察により白色組織は、僧帽弁輪及びリングの全面積をカバーしていた。ＡＱＳＡ−５０００及びＡＱＳＡ−８５０による処理の場合、デュランリング被覆部分と非被覆部分との間に何らの差が認められなかった。しかし、黒色被覆の色は一層見易いので、処理ＰＢＷ−６７０は、リングの被覆（黒）側にてパンヌスの形成を減少させたように見えた。
【００６９】
全体的な病理学
複合材リングを製造するために使用したダクロン布地を処理すべく異なる程度に添加した電気活性な２つの導電性ポリピロールを使用した。２つの処理は、ＡＱＳＡ−８５０（図示せず）及びＲＢＸ−６７０（図７Ａ、図７Ｂ）としてコード化した。図７Ａ及び図７Ｂには、外植の時点にて撮影した、ＲＢＸ−６７０リングに対する植え込んだ複合材リングの回りの全体的な病理学も示す代表的な写真が示されている。また、図７Ａには、左心房の図が示され、また、図７Ｂには、羊に８週間、植え込んだ外植の複合材デュラン弁形成リング（関係した組織と共に）の前方左心房の図が示されている。ＲＢＸ−６７０による処理の場合の組織のカバー範囲は、ＡＱＳＡ−８５０及びダクロン布地の非被覆部分について観察されたものよりも２倍少なかった。更に、カルシウム堆積物は観察されなかった。
【００７０】
線維形成の厚さ
ステージマイクロメータを使用して較成した直線状の接眼レンズレチクル（５ｍｍ、分解当たり０．０５ｍｍ）を使用して線維形成を測定した。全ての測定値は１３分割＝１００μｍである、４０ｘにて行った。位置Ａの測定は、弁尖の基部が筋肉と交差する、弁尖のヒンジからほぼ１００分割である。顕微鏡ステージのどの側部にスライドラベルが臨むか（全体として右側）を基準にした。
【００７１】
目盛りの０線は内皮に配置し、単位数を記録し、１３にて分割し、μｍによる厚さに変換した。全ての測定は３回行った。厚さの測定は、４つの位置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄにて行った。リングを心臓の心房と心室との間にて、自然の弁尖の上方にて心筋に対向して配置した。Ｄ位置は心筋組織に直接対向する一方、Ｃ位置は組織から出て、血流中に直接、向くようにした。Ａ位置はＤ位置から僅かだけ離れるが、心室に向け、従って血流の下流となるようにした。Ｂ位置は、Ｄ位置から離れるが、心房に向け且つ血流に露呈されるようにした。Ｄ（組織に接触する）位置が６時の位置であるならば、Ｃ位置は１２時の位置である一方、Ａ位置は約７時の位置であり、Ｂ位置は約４時の位置である。
【００７２】
リングを取り囲む位置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄにて測定した線維形成反応は、処理群ＡＱＳＡ−５０００及びＡＱＳＡ−８５０に対するリングの被覆側部と比べて非被覆側部にて差が無かった。これに反して、処理ＲＢＸ−６７０の結果、点Ｃにおける非被覆部分にて測定したものと比較してリングの被覆部分における線維形成反応は顕著に減少し（３５＋／−５％）、また、点Ｂにてほぼ顕著に減少した。点Ｃ、Ｂの双方は、リングの管腔側（すなわち心臓の心房に臨む側）にある。このため、リングの組織に接触する部分と比較して、リングの血液に接触する部分における線維形成反応は一層、大幅に減少した。
【００７３】
次に、図８を参照すると、当該出願人は、被覆複合材及び非被覆複合材の弁形成リングの位置Ａ、Ｂ、Ｃにおけるパンヌスの厚さを測定した。図８のＹ軸は、測定した累積被膜厚さをミクロン単位にて示す一方、Ｘ軸は、「１．０」におけるリングの被覆半分及び「２．０」におけるリングの非被覆半分からの測定値をグループにまとめる。データ点の各々は、異なる動物から得た特異な測定値を表わす。被覆及び非被覆リング部分間の差は、位置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各々に対する２つの縦列データ点を比較することにより、視覚化することができる。
【００７４】
複合材の弁形成リングの被覆（ＲＢＸ−６７０ポリピロール被覆）及び非被覆ダクロン部分における位置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの各々に対する線維化被膜の累積厚さを図８に示すようにプロットした。位置Ｂ、Ｃは、心房に臨むリングの内腔側（血液と接触する側）である一方、Ａ、Ｄは組織と接触する側である。導電性ポリピロールは、Ｂ、Ｃに対し縦列１．０ないし２．０の間の高さの差によって表わしたように、位置Ｂ、Ｃにおける線維厚さを減少させるのに最も効果的であった。
【００７５】
炎症の点数
処理ＲＰＸ−６７０は、平均炎症点数及び点数の度数分布によって示すように、リングの材料に対する宿主炎症反応レベルを減少させるとも考えられた。平均炎症点数は、処理ＡＱＳＡ−５０００及びＡＱＳＡ−８５０に対しリングの黒色（被覆）対白色（非被覆）側部について極めて類似するものであった。リングと縫合糸との比較に基づいて炎症程度も点数化した（縫合糸は、常に各側部に存在するとは限らないが、２つの白色、及び２つの黒色のものという４つの少なくとも１つが存在するものとした）。リングの回りにて存在する炎症性細胞の相対的数が縫合糸の回りの数よりも多くないならば、点数は０とした。０ないし４＋の目盛りを使用した。
【００７６】
図９Ａ及び図９Ｂは、８週間、若い羊の心臓の僧帽弁位置に植え込んだ外植し添加した（ＰＢＸ−６７０）導電性ポリピロール被覆／非被覆ダクロン複合材の弁形成リングからのＨ＆Ｅ染色部分を表わす。図９Ａは、複合材リングの非被覆ダクロン部分からのＨ＆Ｅ染色部分であり、線維組織が広範囲に形成されることを示す。図９Ｂは、その下方にて被覆したダクロンと関係してパンヌスが３０％減少したことを示す。
【００７７】
免疫組織化学
全ての試料は、フォン・ヴィルブランド因子に対し確実に染色した表面細胞の連続する層ないし殆ど連続する層を示した。このことは、リングを取り囲む線維細胞の面にて内皮様細胞の無傷の層があることを示す。ＡＱＳＡ−８５０のＨ＆Ｅ組織学評価は、ＲＢＸ−６７０添加被覆に起因するものよりも少ないＡＮＳ構造を示すが、電気活性な導電性ポリマーの双方のドーパントの結果、内皮の連続的なカバー範囲となった。このため、導電性ポリピロールは内皮細胞のカバー範囲を妨害せず、このことは、長期間の抗血栓表面にとって重要である。
【００７８】
図１０には、電気活性な導電性ポリマーＲＢＸ−６７０で被覆したダクロンと関係した組織の薄い内膜ライニングのフォン・ヴィルブランド因子染色が示してある。この層は、図１０にて頂部中間位置から底部右側まで組織の境界面に沿って伸びる。図１０は、本質的に導電性のポリマーは織地表面の内皮化を妨害しないことを示す。
【００７９】
結論
対イオンとしてローダカルＢＸ（ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩）と共にＲＢＸ−６７０による処理は、顕微鏡観察及び組織学評価法により測定したとき、線維組織の量及びデュラン僧帽弁の弁形成リングを取り囲む炎症を減少させた。しかし、ＲＢＸ−６７０による処理の場合、８週間後の平均圧力勾配は、植え込んだ時点にて得た測定値と比較して大きく、ＥＯＡは顕著に減少した。これに反して、ＡＱＳＡ−５０００又はＡＱＳＡ−８５０（対イオンはアントラキノン２−スルホン酸）で処理したリングを受け入れた羊において、植え込み時点及び外植時点における同一の測定値に差はなかった。ＡＱＳＡ−５０００、ＡＱＳＡ−８５０による処理は、パンヌスの形成を顕微鏡的観察し且つ線維形成及び炎症の程度を組織学的に評価することで測定したとき、デュロン弁形成リングに対する宿主反応に何ら影響を与えないに思われた。
【００８０】
当該技術分野の当業者には、本発明は特定の実施の形態及び例に関して上述したが、本発明は必ずしもこのように制限されず、多数のその他の実施の形態、実施例、用途、形態変更、実施の形態、実施例及び用途からの変更を特許請求の範囲に包含することを意図するものであることが理解されよう。本明細書に引用した特許及び出版物の各々の開示の全体は、それらの特許又は出版物の各々が個別に参考として本明細書に含めてあるかのように、参考として引用し本明細書に含めるものである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄは、４つの型式の本質的に導電性のポリマーにおける化学的構造を示す図である。
【図２】本質的に導電性のポリマーを有する外側シースを備える弁形成リングの切断斜視図である。
【図３】本質的に導電性ポリマーを有する外側シースを備える弁形成バンドの切断頂面図である。
【図４】外側縫合リングを有する機械的心臓弁の斜視図である。
【図５】外側縫合リングを有するステント付きの生体心臓弁の斜視図である。
【図６】非被覆のダクロン左側部及び本質的に導電性のポリマーにて被覆された右側部を有する、本発明の実施の形態にて使用される、複合材弁形成リング及び関係した外植組織の概略図的な頂面図である。
【図７】７Ａは、羊から除去した後の図６のリング及び関係した組織の心房（頂面）像の写真であり、複合材リングはジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩が添加されたポリピロールで被覆されたダクロン布の半分を有する。７Ｂは、図７Ａと同様であるが、除去したリング及び関係した組織の心室（底面）像を示す図である。
【図８】幾つかの動物から外植したリング部分の回りに配置した４つの異なる角度位置にて測定した生成する線維被膜の厚さのプロット図である。
【図９】９Ａは、広範囲にわたる線維組織の形成を示す、図６の複合材リングの非被覆ダクロン部分から得たＨ＆Ｅ染色組織の顕微鏡写真である。９Ｂは、図９Ａと同様であるが、図９Ａと比較してパンヌスの形成が実質的に減少し且つ、被膜厚さが減少した状態を示す、ポリピロールにて被覆した複合材リングの部分から得た図である。
【図１０】ジアルキル−ナフタレンスルホン酸塩を添加し、フォン・ヴィルブランド因子のため染色される組織表面における薄い内皮ライニングを示す、ポリピロールで被覆したダクロンから得た組織の顕微鏡写真である。
【図１】
2007511329.tif 000003
【図２】
2007511329.tif 000004
【図３】
2007511329.tif 000005
【図４】
2007511329.tif 000006
【図５】
2007511329.tif 000007
【図６】
2007511329.tif 000008
【図７Ａ】
2007511329.tif 000009
【図７Ｂ】
2007511329.tif 000010
【図８】
2007511329.tif 000011
【図９Ａ】
2007511329.tif 000012
【図９Ｂ】
2007511329.tif 000013
【図１０】
2007511329.tif 000014
【国際調査報告】
2007511329.tif 000015
2007511329.tif 000016
2007511329.tif 000017
2007511329.tif 000018
2007511329.tif 000019