(57)【要約】【解決手段】  外傷またはスポーツ障害による変形性関節症、軟骨欠損症の治療において、特定の選択的な電気信号と電磁信号を罹患した関節軟骨に印加するために必要とされる電圧および電流を決定する方法、若しくは、ヒトの股関節における軟骨欠損症を治療する他の治療法（例えば、細胞移植、培養骨格、成長因子など）の補助として使用する方法、および前記信号を患者の股関節に供給する装置。解剖モデル、解析モデルおよび平面回路モデルを開発し、前記ヒトの股関節の滑膜および関節軟骨に２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させるのに必要とされる、前記ヒトの股関節、その周辺の軟組織および皮膚中のインピーダンス、伝導率、および電流の流れを決定する。表面電極（２０）、コイル（複数可）、または１つのソレノイドに印加された信号の電圧は、股関節のサイズによって異なる。股関節が大きくなるのに伴って、効果的な電場を生成するのにより高い電圧が必要となる。【選択図】      図１
2007511289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の選択的な電場または電磁場をヒトの罹患組織に印加することによって、前記ヒトの前記罹患組織を治療する方法であって、
ａ．前記ヒトの前記罹患組織に２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させる電圧出力および電流出力を決定する工程と、
ｂ．前記ヒトの前記罹患組織の解剖モデルを構築する工程であって、前記解剖モデルは、全関連組織および構造を示し、前記罹患組織の一方の側を覆う皮膚と前記罹患組織の他方の側の皮膚との間の該組織および構造に前記電流が通流するものである、前記解剖モデルを構築する工程と、
ｃ．前記罹患組織の解析モデルを構築する工程であって、前記解析モデルにより、前記組織および構造それぞれのサイズパラメータが決定され、前記罹患組織を包被する前部皮膚と後部皮膚との間の該組織および構造に前記電流が通流するものである、前記解析モデルを構築する工程と、
ｄ．前記罹患組織の平面回路モデルを構築する工程であって、前記平面回路モデルにより、前記全構造および組織におけるインピーダンスおよび電流の流れが詳細に提供され、該全構造および組織に前記電流が通流して、該罹患組織に２０ｍＶ／ｃｍの電場を達成してなるものである、前記平面回路モデルを構築する工程と、
ｅ．標的罹患組織の電流密度を標的罹患組織の伝導率で除算した値と等しくなるよう電場振幅（２０ｍＶ／ｃｍ）を算出する工程と、
ｆ．前記ヒトの前記罹患組織に前記算出電圧および算出電流を印加する工程と
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記算出電圧および算出電流を印加する工程は、静電結合の場合、２つの電極を使用して前記ヒトに前記算出電圧および算出電流を印加する工程を有するものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記算出電圧および算出電流を印加する工程は、誘導結合の場合、１つのソレノイドまたはコイル（複数可）を使用して前記ヒトに前記算出電圧および算出電流を印加する工程を有するものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記電圧出力および電流出力を決定する工程は、前記ヒトの罹患股関節の組織に２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させる電圧出力および電流出力を決定する工程を有するものである。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、前記解剖モデルを構築する工程は、前記ヒトの股関節の解剖モデルを構築する工程を有するものである。
【請求項６】
請求項５記載の方法において、前記罹患組織の解剖モデルを構築する工程は、前記ヒトの罹患股関節の解析モデルを構築する工程を有し、前記解析モデルにより、前記組織および構造それぞれのサイズパラメータが決定され、前記ヒトの股関節を包被する前部皮膚と後部皮膚との間の該組織および構造に前記電流が通流するものである。
【請求項７】
請求項６記載の方法において、前記平面回路モデルを構築する工程は、前記ヒトの股関節の平面回路モデルを構築する工程を有し、脂肪層を通流する周辺電流と、筋肉および他の軟組織を通流する漏洩電流と、該ヒトの股関節の全域を通流する電流とを決定することを目的とするものである。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記平面回路モデルを構築する工程は、前記ヒトの股関節の平面回路モデルを構築する工程を有し、前記平面回路モデルにより、前記全構造および組織におけるインピーダンスおよび電流の流れが提供され、該全構造および組織に前記電流が通流して、該ヒトの股関節に２０ｍＶ／ｃｍの電場を達成してなるものである。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、前記電場振幅を算出する工程は、前記股関節組織の電流密度を前記股関節組織の伝導率で除算した値と等しくなるよう、前記ヒトの罹患股関節における前記望ましい電場振幅（２０ｍＶ／ｃｍ）を算出する工程を有するものである。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記算出電圧および算出電流は、ヒトの罹患股関節に印加されるものである。
【請求項１１】
特定の選択的な電場または電磁場を前記ヒトの股関節中の罹患組織または損傷組織に印加することによって、前記ヒトの股関節中の罹患組織を治療する装置であって、
ａ．（ａ）静電結合の場合、患者の股関節付近に適用するのに適した少なくとも２つの電極、および（ｂ）誘導結合の場合、患者の股関節付近に適用するに適した１つのソレノイドまたは少なくとも１つのコイル、のうちの１つと、
ｂ．前記電極、前記ソレノイド、または前記少なくとも１つのコイルに印加するための電気信号を生成することにより、前記患者の股関節の滑膜および関節軟骨内に約２０ｍＶ／ｃｍ±１５％の電場と、約１２０μＡ／ｃｍ２±１５％の範囲の電流密度を発生させる信号発生器と
を有する装置。
【請求項１２】
特定の選択的な電場または電磁場を前記ヒトの股関節中の罹患組織に印加することによって、外傷またはスポーツ障害による変形性関節症、軟骨欠損症を治療する装置、若しくは、ヒトの股関節における軟骨欠損症を治療する他の治療法の補助として使用する装置であって、
ａ．（ａ）皮膚表面上の少なくとも２つの電極、および（ｂ）皮膚外部に配置され、患者の股関節付近に適用するのに適した、１つのソレノイドまたは少なくとも１つのコイル、のうちの１つと、
ｂ．前記電極、前記ソレノイド、または前記少なくとも１つのコイルに印加するための電気信号を生成することにより、前記患者の股関節の滑膜および関節軟骨内に約２０ｍＶ／ｃｍ±１５％の電場と、約１２０μＡ／ｃｍ２±１５％の範囲の電流密度を発生させる信号発生器と
を有する装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の装置において、前記信号発生器は、前記ヒトの股関節のサイズとその周辺の軟組織および皮膚のサイズに従って複数の出力電気信号のうちの１つを提供するものである。
【請求項１４】
請求項１３記載の装置において、周波数６０ｋＨｚの前記信号発生器における前記複数の出力電気信号のうちの１つは、小さいサイズの股関節に対して約４．３Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有するものである。
【請求項１５】
請求項１３記載の装置において、周波数６０ｋＨｚの前記信号発生器における前記複数の出力電気信号のうちの１つは、中サイズの股関節に対して約４．５Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有するものである。
【請求項１６】
請求項１３記載の装置において、周波数６０ｋＨｚの前記信号発生器における前記複数の出力電気信号のうちの１つは、大きいサイズの股関節に対して約５．７Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有するものである。
【請求項１７】
請求項１３記載の装置において、周波数６０ｋＨｚの前記信号発生器における前記複数の出力電気信号のうちの１つは、特大サイズの股関節に対して約１０．２Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有するものである。
【請求項１８】
特定の選択的な電場または電磁場をヒトの股関節中の罹患組織に印加することによって、前記ヒト股関節中の変形性関節症を治療する方法であって、
電位を電気信号に変換する工程であって、前記電気信号が、（ａ）前記皮膚表面上の少なくとも２つの電極、および（ｂ）前記皮膚に外部配置され、患者の股関節付近に適用するのに適した、１つのソレノイドまたは少なくとも１つのコイル、のうちの１つに印加されたとき、前記患者の股関節の滑膜および関節軟骨内に少なくとも約２０ｍＶ／ｃｍ±１５％の電場と、少なくとも約１２０μＡ／ｃｍ２±１５％の範囲の電流密度を発生させるものである、前記電位を電気信号に変換する工程と、
前記電気信号を前記少なくとも２つの電極、１つのソレノイドまたは１つのコイルに印加することにより、前記患者の股関節の滑膜および関節軟骨内に前記電場を発生させる工程と
を有する方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法において、この方法は、さらに、
前記ヒトの股関節のサイズに従って複数の出力電気信号のうちの１つを選択する工程を有するものである。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、前記選択する工程は、小さいサイズの股関節に対して約４．３Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有する電気信号を選択する工程を有するものである。
【請求項２１】
請求項１９記載の方法において、前記選択する工程は、中サイズの股関節に対して約４．５Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有する電気信号を選択する工程を有するものである。
【請求項２２】
請求項１９記載の方法において、前記選択する工程は、大きいサイズの股関節に対して約５．７Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有する電気信号を選択する工程を有するものである。
【請求項２３】
請求項１９記載の方法において、前記選択する工程は、特大サイズの股関節に対して約１０．２Ｖｐ−ｐ±１０％の電圧を有する電気信号を選択する工程を有するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００３年１１月１４日付けで提出された米国特許仮出願第６０／５２０，０８８号明細書および２００４年１月９日付けで提出された米国特許仮出願第６０／５３５，７３４号明細書に対して優先権を主張するものである。また、本特許出願は、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  Ｖｉａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｓ（特定の選択的な電気信号と電磁信号の印加による遺伝子制御）」と題する、２００２年１０月８日付けで提出された米国特許出願第１０／２５７，１２６号明細書に対して優先権を主張しており、同明細書は、以下の明細書に対して優先権を主張するものである。２００１年２月２３日付けで提出されたＰＣＴ／ＵＳ０１／０５９９１、２０００年２月２３日付けで提出された米国仮特許出願第６０／１８４，４９１号明細書、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｇｇｒｅｃａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌ（特定の選択的な電気信号によるアグリカン遺伝子発現の制御」と題する、２００２年９月２６日付けで提出された米国特許出願第１０／２５５，２４１号明細書、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌ（特定の選択的な電気信号によるタイプＩＩコラーゲン遺伝子発現の制御）」と題する、２００２年１０月９日付けで提出された米国特許出願第１０／２６７，７０８号明細書、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｎｅｅ  Ｊｏｉｎｔ（ヒトの膝における変形性関節症、軟骨疾患、欠損症、および傷害の治療法および治療装置）」と題する、２００３年６月９日付けで提出された米国特許出願第１０／４５７，１６７号明細書、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｓ（特定の選択的な電気信号と電磁信号の利用によるマトリックスメタロプロテアーゼ遺伝子発現の制御）」と題する、２００３年６月１３日付けで提出された米国特許出願第１０／４６１，１８８号明細書、および「Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｎｅｅ  Ｊｏｉｎｔ（膝における変形性関節症、他の疾患、欠損症および傷害の治療のための携帯用電気治療装置」と題する、２００３年６月２５日付けで提出された米国特許出願第１０／６０３，２２６号明細書。これら明細書すべての内容は、その名称の参照により本明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、外傷またはスポーツ障害による変形性関節症、軟骨欠損症の治療において、特定の選択的な電気信号と電磁信号を罹患した関節軟骨に印加するために必要とされる電圧出力および電流出力を決定する方法、若しくは、ヒトの股関節における軟骨欠損症を治療する他の治療法（例えば、細胞移植、培養骨格、成長因子など）の補助としての方法、および前記信号を患者の股関節に供給する装置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
様々な生体組織および生体細胞内に存在すると考えられている生体電気の相互作用および活動は、もっとも解明が遅れている生理的過程の１つである。しかしながら、特定の組織および細胞の増殖、修復におけるこのような相互作用および活動に関する研究が近年多数行われてきた。特に、電場および電磁場による刺激、さらに骨および軟骨の増殖および修復におけるその効果について非常に注目されている。科学者らは、そのような研究が様々な医学的問題に対する新治療法の開発に有用である可能性があると確信している。
【０００４】
変形性関節疾患としても知られている変形性関節症は、関節軟骨の変性、さらに軟骨下骨の増殖およびリモデリングを特徴とする。一般的症状には、硬直、運動制限、および痛みがある。変形性関節症は、関節炎のもっとも一般的な病型で、年齢と伴に有病率が著しく増加する。変形性関節症を自己報告した高齢患者は、罹患していない高齢者と比べて、２倍の頻度で通院していることが明らかになっている。また、そのような患者は、同年齢層の非罹者と比較して、より多くの日数の間、活動が制限され、寝たきりの状態に陥る。１研究においては、有症患者の大多数は８年間の追跡調査の間に有意に障害を持つようになった（Ｍａｓｓａｒｄｏら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ４８：８９３〜８９７、１９８９年）。
【０００５】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、変形性関節症の一次治療法として存続している。ＮＳＡＩＤｓの効力が、その鎮痛性、抗炎症性または前記軟骨における変性過程の緩徐化のいずれによるものかであるかは不明である。また、ＮＳＡＩＤｓの患者に対する有害性も懸念されている。例えば、胃、消化管、肝臓、および腎臓における、ＮＳＡＩＤｓの毒性作用は周知のところである。さらに、動物においてアスピリンは、プロテオグリカン合成および正常な軟骨の修復過程を阻害する。また、ヒトにおける１研究において、インドメタシンが股関節軟骨の崩壊を速める可能性も示唆された。副作用全般は、変形性関節症の影響を最も受けやすい人口である前記高齢者により一般的に見られる。
【０００６】
骨粗鬆症として一般的に知られている疾患では、骨の鉱質除去が起こり、骨が異常に希薄になる。骨は有機細胞成分および有機基質成分、さらに無機成分、鉱物成分を有する。前記細胞および基質は、骨を硬質にするリン酸カルシウム（８５％）および炭酸カルシウム（１０％）の鉱物成分で含浸された膠原線維の枠組みを有する。骨粗鬆症は通常前記高齢者に起こる疾患と考えられているが、特定型の骨粗鬆症は、骨に機能的ストレスを受けていないすべての年齢層の個人にも影響を及ぼす可能性がある。そのような場合、長期に渡る不動期間に患者の皮質骨および海綿骨の著しい減少が生じることもある。高齢患者では、骨折後寝たきりになった際に骨が使用されないために、骨量減少が起こることが知られ、それによりついには、既に骨粗鬆症の骨格に２次的な骨折が起こることもある。骨密度が低下すると椎骨の圧潰、股関節、前腕、手関節、足首の骨折、さらに耐え難い痛みが起こる場合もある。そのような疾患には、非外科的な代替療法が必要とされている。
【０００７】
パルス電磁場（Ｐｕｌｓｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄｓ、略称、ＰＥＭＦｓ）および静電結合（Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ、略称、ＣＣ）は、１９７９年に食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で承認されて以来、治癒不能の骨折および骨折治癒に関連する問題を治療するために広範囲に使用されてきた。この治療形式が試行された当初の理由は、骨に物理的な圧力をかけると僅かな電流が生じ、機械的な緊張と同様に、その電流が、前記物理的圧力を骨形成を促進する信号に変換する仕組みの根底にあるメカニズムであると考えられるという観察結果に基づいていた。癒着不能の骨折の治療において成功を収めた直接的電場刺激と同様に、ＰＥＭＦおよびＣＣを使用した非侵襲的な技術（治療域の皮膚上に電極を配置するもの）もまた効果的であることが認められた。ＰＥＭＦｓは、伝導率の高い細胞外液に小誘導電流（ファラデー電流）を生成し、一方、ＣＣは前記組織に直接電流を生じさせるものである。それにより、ＰＥＭＦｓおよびＣＣ双方とも内因性電流を擬態する。
【０００８】
内因性電流は、当初骨内の結晶表面に起こる現象に起因すると考えられていたが、主に、陰性の固定電荷を有する有機成分を含有し、いわゆる「流動電位」を生成する電解質を含む骨管内の液体の運動によって生じることが明らかになった。軟骨における電気現象に関する研究は、軟骨を機械的に圧迫することにより、前記軟骨基質中の前記プロテオグリカンおよびコラーゲンにおける陰性の固定電荷の表面上に液体運動および電解質運動が生じる際に、骨において記載したメカニズムと類似した機械−電気変換メカニズムが起こることを実証した。このような流動電位は、明らかに、骨内と同様な目的を軟骨内で果たし、機械的な緊張と同様に、基質成分における軟骨細胞の合成を刺激することが可能なシグナル伝達をもたらす。
【０００９】
直流、ＣＣおよびＰＥＭＦｓは主に整形外科で癒着不能の骨折治癒に応用されてきた（Ｂｒｉｇｈｔｏｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ  １９８１年、６３：２〜１３、ＢｒｉｇｈｔｏｎおよびＰｏｌｌａｃｋ、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９８５年、６７：５７７〜５８５、Ｂａｓｓｅｔｔら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１９８９年、１７：４５１〜５２９、Ｂａｓｓｅｔｔら、Ｊ  Ａｍ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  １９８２年、２４７：６２３〜６２８）。成人における股関節の虚血壊死、および小児におけるレッグパーセス病（Ｌｅｇｇ−Ｐｅｒｔｈｅｓ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）での臨床効果が報告されてきた（Ｂａｓｓｅｔｔら、Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  １９８９年、２４６：１７２〜１７６、Ａａｒｏｎら、Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  １９８９年、２４９：２０９〜２１８、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｏｒｔｈｏｐ  １９８４年、４：５７９〜５８４）。また、ＰＥＭＦ（Ｍｏｏｎｅｙ．Ｓｐｉｎｅ  １９９０年、１５：７０８〜７１２）およびＣＣ（Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｓｐｉｎｅ  １９９９年、２４：１３４９〜１３５６）が、腰椎部癒着の成功率を有意に高める可能性があることも分かっている。さらに、末梢神経再生の増加、その機能の増強、および血管形成の促進も報告されている（Ｂａｓｓｅｔｔ  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  １９８７年、６：３６〜４２）。ステロイド注射および他の通常の措置に反応しない、持続性回旋筋腱板腱炎患者は、プラセボで治療を受けた患者と比べて有意に有益性を示した（Ｂｉｎｄｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ  １９８４年、６９５〜６９８）。最後に、Ｂｒｉｇｈｔｏｎらは、ラットにおいて、適切なＣＣの電場が腰椎における椎骨骨粗鬆症を予防し、さらに好転させる能力があることを示した（Ｂｒｉｇｈｔｏｎら、Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ  １９８８年、６：６７６〜６８４、Ｂｒｉｇｈｔｏｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ  １９８９年、７１：２２８〜２３６）。
【００１０】
より最近では、この分野の研究は刺激が組織および細胞に与える影響に着目してきた。例えば、直流は細胞膜を透過しないこと、および細胞外基質の分化を介して調整が行われることが推測されてきた（Ｇｒｏｄｚｉｎｓｋｙ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ  １９８３年、９：１３３）。また、直流とは対照的に、ＰＥＭＦｓは、細胞膜を透過することが可能で、且つ、同細胞膜を刺激するか、細胞内器官に直接影響を与えうるかのいずれかであることが報告された。ＰＥＭＦｓが細胞外基質および生体内軟骨内骨化に与える効果についての試験では、軟骨分子の合成の増加および骨梁の成熟が認められた（Ａａｒｏｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １９８９年、４：２２７〜２３３）。さらに最近では、静電結合型の電気信号のシグナル伝達は、電位依存性のカルシウムチャネルを介して行われ、これにより細胞質のカルシウムが増加し、さらに（細胞骨格の）カルモジュリンの活性化を促すことを報告した（Ｌｏｒｉｃｈら、Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓ  、１９８９年、３５０：２４６〜２５６）。
【００１１】
反応のメカニズムを理解するために、細胞培養技術を使用した研究が数多く行われてきた。１研究においては、電場によって、軟骨細胞のＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みが増加したことが認められ、電気刺激によって生成されたナトリウムイオン（Ｎａ＋）およびカルシウムイオン（Ｃａ＋２）の流入がＤＮＡ合成を誘発するという概念を裏付けした（Ｒｏｄａｎら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７８年、１９９：６９０〜６９２）複数の研究においては、電気的摂動によるセカンドメッセンジャー、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）の変化および細胞骨格の再構成が認められた（Ｒｙａｂｙら、Ｔｒａｎｓ  ＢＲＡＧＳ  １９８６年、６、Ｊｏｎｅｓら、Ｔｒａｎｓ  ＢＲＡＧＳ、１９８６年、６：５１、ＢｒｉｇｈｔｏｎおよびＴｏｗｎｓｅｎｄ  Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ  １９８８年、６：５５２〜５５８）。他の研究では、グリコサミノグリカン、硫酸化、ヒアルロン酸、リゾチーム活性およびポリペプチド配列への効果が認められた（Ｎｏｒｔｏｎら、  Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ、１９８８年、６：６８５〜６８９、Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｎ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１９８８年、８５：３９２８〜３９３２）。
【００１２】
１９９６年に本発明者のうちの一人は、環状二軸で０．１７％の機械的緊張によって、培養ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１骨細胞中のＴＧＦ−β１  ｍＲＮＡが有意に増加することを報告した（Ｚｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、１９９６年、２２９：４４９〜４５３）。１９９７年には、重要な追研究がいくつか行われた。１研究においては、同一の環状二軸で０．１７％の機械的緊張によって、類似骨細胞中のＰＤＧＦ−Ａ  ｍＲＮＡが有意に増加したことが報告された（Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、１９９７年、４３：３３９〜３４６）。また、６０ｋＨｚ、２０ｍＶ／ｃｍの静電結合型電場によって、類似骨細胞中のＴＧＦ−β１  ｍＲＮＡが有意に増加したことも報告された（Ｚｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、１９９７年、２３７：２２５〜２２９）。ただし、前記文献では、そのような電場が他の遺伝子に及ぼす影響については報告されていない。
【００１３】
「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  Ｖｉａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｓ（特定の選択的な電気信号と電磁信号の印加による遺伝子制御）」と題する上述の親特許出願では、罹患、または損傷した組織の標的遺伝子を制御することを目的する、特定の選択的な電場を発生させるために使用される特定の選択的な電気信号と電磁信号の決定方法を開示した。本発明は、前記必要とされる電圧出力および電流出力を決定する方法と、変形性関節症、他の軟骨欠損症、疾患および傷害で苦しむ患者におけるヒトの股関節に特定の選択的な電気信号と電磁信号を伝達するための対応装置を説明することにより、前記親出願で記載された前記技術をさらに発展させるものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ヒトの股関節における変形性関節症、他の軟骨疾患、欠損症および傷害を、特定の選択的な電気信号および／または電磁信号によって生成された特定の選択的な電場の印加を介して治療することに関するものである。本発明は、治療用に股関節に取り付けられた電極、ソレノイドまたは少なくとも１つのコイルに印加する信号の電圧および電流の決定方法を含むものである。
【００１５】
より具体的には、本発明は、股関節の変形性関節症、他の軟骨疾患、欠損症および傷害を含むヒトの罹患組織に、特定の選択的な電場または電磁場を印加することによって、ヒトの罹患組織を治療する方法、若しくは、ヒトの股関節における軟骨欠損症を治療する他の治療法（例えば、細胞移植、培養骨格、成長因子など）の補助として使用される方法に関するものである。前記方法は、ヒトの股関節の関節軟骨に望ましい２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させる電圧出力および電流出力を決定する工程と、効果的であると考えられる、または周知である他の効果的な電場振幅を発生させる電圧値および電流値を決定する工程を含む。また、前記方法は、ヒトの股関節の解剖モデルを構築し、この解剖モデルを股関節の解析モデルに変換する工程を含み、この解析モデルにおいて、皮膚（前部）から脂肪および皮膚（後部）に渡る組織の寸法を決定する。次に、平面回路が構築され、この回路中で様々な組織における伝導率、インピーダンスおよび電流の流れを利用して、股関節を覆う前部皮膚および後部皮膚上に配置した表面電極に印加するために必要な電圧および電流が算出され、股関節の関節軟骨に周波数６０ｋＨｚで２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させる。本分野での知識を有する者であれば、別の周波数で同一の解析を行ったり、新規の周波数で前記組織のインピーダンスを別の値に調整したり、選択した任意の周波数または一連の周波数で前記電場および電流密度の範囲に対して異なった値を得ることが可能である。
【００１６】
本発明は、ヒトの股関節中の罹患組織に特定の選択的な電場または電磁場を印加することによって、ヒトの股関節における罹患組織（変形性関節症など）、欠損組織または損傷組織を治療する方法および治療装置も含む。本発明の静電結合の１実施形態によれば、そのような装置は、患者の股関節近接部に取り付けるのに適した電極を少なくとも２つ含み、また、前記電極へ印加するための電気信号を生成して、前記患者の股関節の滑膜および関節軟骨内に振幅２０ｍＶ／ｃｍ±１５％の電場および１２０μＡ／ｃｍ２±１５％の電流密度を発生させる信号発生器を含む。本発明の誘導結合の１実施形態は、前記電場を発生させるための前記電気信号を受信するように適合構成されたコイル（複数可）またはソレノイドを含む。前記信号発生器は、ヒトの股関節のサイズに従って、使用者によって選択された電圧を有する、複数の出力電気信号の１つを提供することが好ましい。股関節が大きくなるのに伴って、より高い電圧を有する信号が必要となる。
【００１７】
本発明について上述した点および他の側面については、以下の発明の詳細な説明において明らかにする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
図１〜５および表１〜３を参照しながら、以下に本発明を詳細に説明する。前記図面に関する本明細書の記載は、例示的な目的のみを意図しており、いかなる点においても、本発明の範囲を制限することを意図しないことは、当業者であれば理解するものである。本発明の範囲に関する質問はすべて、本明細書添付の特許請求の範囲を参照することにより解決されうる。
【００１９】
定義 
本明細書では、用語「信号」は、装置によって出力される機械的信号、超音波信号、電磁信号および電気信号を含む、様々な信号に言及するために使用される。
【００２０】
本明細書では、用語「電場」は、結合型電場、パルス電磁場、直流によって生成された電場、静電結合、または誘導結合のいずれかに関わらず、標的組織内の電場に言及するものである。
【００２１】
電圧および電流の決定化 
本発明者らによる先行研究は、静電結合型の電場によって、培養下の骨細胞の増殖が有意に増加し（Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、Ｐｏｌｌａｃｋら、Ｖ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３：３３１〜３４０、１９８５年）、また、ラットの腓骨骨折モデルにおいて、治癒率が有意に上昇した（Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、Ｐｏｌｌａｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８５：２５５〜２６２，１９９２年）ことを明らかにした。また、静電結合型の電気刺激中のラットの椎体における電場分布が決定された（Ｃａｒｔｅｒ、Ｖｒｅｓｉｌｏｖｉｃ、ＰｏｌｌａｃｋおよびＢｒｉｇｈｔｏｎ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ３６（−３）：３３３〜３３４５、１９８９年）。同等の電場および電流密度をヒトの股関節に発生させるのに必要とされる電圧出力および電流出力を決定するため、図１で図示する典型的なヒトの股関節を代替する、本発明に従った解析モデル（図２で図示）を開発した。
【００２２】
図１で示すように、典型的なヒトの股関節は、寛骨臼および大腿骨頭で囲まれた軟骨層および関節液を含む。本発明によると、股関節の変形性関節症、軟骨疾患、欠損症および傷害は、図１で実質的に示すように、股関節に対して取着された可撓性電極１０、２０を通して、特定の選択的な電場を印加することにより治療される。信号発生器３０によって適切な信号が前記電極に提供され、前記特定の選択的な電場が生成される。本発明に従って、股関節の変形性関節症、軟骨疾患、欠損症および傷害の治療に必要とされる前記特定の選択的な電場を図２で図示した前記股関節の解析モデルを使用して算出する。
【００２３】
電極１０、２０を前部および後部の各部に配置して電圧を印加することにより体内に電流を流すとき、股関節の軟骨小窩で得られる電場振幅および電流密度を決定するのに利用する解剖モデルを図１で図示する。図２の解析モデルにおいて示すように以下の要素を決定する。電極１０、２０、皮膚４０、脂肪５０、筋肉６０、骨（寛骨臼）７０、軟骨と関節液（８０）、および大腿骨頭９０。１実施形態例において、正弦波の電圧の周波数を６０ｋＨｚとしているが、本明細書に記載の方法を任意の周波数に適用することが可能である。但しこの場合、前記組織の電気特性を周波数に適合するよう選択する必要がある。好適な実施形態においては、股関節の軟骨中に２０ｍＶ／ｃｍの治癒的電場振幅を得るために前記電極１０、２０に印加する電圧および電流を決定し、また、効果的であると周知の他の電場振幅の電圧値および電流値を決定することが望ましい。
【００２４】
図１および図２から、異なるサイズの患者においては、前記治癒的電場振幅を達成するのに異なる印加電圧および印加電流が必要とされることが明らかである。このため、本発明に従った算出においては、４つの異なるサイズ分類の患者をモデルとする。これらの４サイズにおける必須の形状モデルパラメータおよび全組織タイプに関連する電気特性を、図２で図示した間隔を参照して、以下の表１Ａおよび表１Ｂに示す。前記電極１０、２０を２"ｘ２"（２平方インチ）の正方形とし、前記電流は、一方の電極から前記患者の２"ｘ２"の長方形領域を通過して他方の電極に流れる電流と、脂肪層を通流する周辺電流と、筋肉および前記２"ｘ２"の長方形領域外側の他の軟組織を通流する漏洩電流（但し、前記脂肪層内の周辺電流は除外）とを考慮して算出する。これらの電流を図３および図４において示す。電流Ｉ２（図３）が通流する組織コンパートメントのインピーダンスを図３Ｂに示す。患者における電極の配置図面を図５において示す。図５では、破線の領域を２"ｘ２"の長方形領域１００のモデルとし、その内部において体内電流が流れるものとする。図３Ａおよび図４で示した漏洩電流には、前記脂肪層の周辺電流および２"ｘ２"の長方形領域１００の外側の体内電流が含まれる。領域１００を通過する前記電流の流れおよびインピーダンスは図３Ｂにおいて示す。
【００２５】
【表１Ａ】
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【００２６】
【表１Ｂ】
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【００２７】
以下の表２で、図２、図３Ａ、図３Ｂおよび図４における用語の定義を示す。図３および図４においてラベルされた各インピーダンスを以下の関係を利用して算出した。
【００２８】
【数１】
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【００２９】
ここで「長さ」は、前記電流が流れる方向における組織の寸法であり、「面積」は、電流が流れる方向に対して垂直な組織の断面積であり、σは、電気伝導率である。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
次に、方程式１と、表１Ａの寸法と、表１Ｂの伝導率を使ってインピーダンスを算出した。直列／並列インピーダンスに対する標準の集合回路解析（ｌｕｍｐ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使って、両電極に印加される一定の電圧に対して、前記両電極から流れるべき全電流Ｉ１（図３Ａ）を、各患者分類において算出した。さらに、前記筋肉−大腿骨−軟骨−筋肉層を通流する電流Ｉ２、前記脂肪層を通流する周辺電流Ｉ３、漏洩電流Ｉ４においても算出した。これにより、前記軟骨を通過する電流Ｉｃａｒｔｉｌａｇｅ、および電流密度Ｊｃａｒｔｉｌａｇｅを算出することが可能になり、その結果、以下の方程式で前記軟骨中の電場振幅Ｅｃａｒｔｉｌａｇｅを算出することができた。
【００３２】
【数２】
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【００３３】
ここで、ＪｃａｒｔｉｌａｇｅおよびＥｃａｒｔｉｌａｇｅは上記で説明したとおりであり、σｃａｒｔｉｌａｇｅは、表１Ｂで示した前記軟骨の電気伝導率である。これらの結果を表３Ａに要約する。表３Ａから、周波数６０ｋＨｚで、ピーク−ピーク約５Ｖの正弦波電圧を印加した場合、小サイズ、中サイズ、大サイズの患者においては、２０ｍＶ／ｃｍ±３．５Ｖ／ｃｍの電場を得るが、特大サイズの患者の場合は、その値が当てはまらないことが明らかである。前記特大サイズの患者の場合、他の３つの患者サイズに必要とされる電圧の約２倍の電圧が必要とされる。
【００３４】
【表３Ａ】
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【００３５】
この結果により、前記軟骨中に２０ｍＶ／ｃｍの電場振幅を達成するための、前記２"ｘ２"の電極１０、２０に対する装置電流を算出することが可能になる。前記装置電流値を達成するこれらの値と略装置電圧値を以下の表３Ｂに示し、さらに、各患者サイズに対する印加電圧が表で示した電圧である場合の前記軟骨中の電流および電流密度を示す。
【００３６】
【表３Ｂ】
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【００３７】
特大サイズの患者においては、前記電極で２．０２ｍＡ／ｃｍ２の電流密度値が最大値でありそれ以上を超えてはならないことに注目されたい。
【００３８】
特定サイズ（すなわち、電極間の特定の寸法）を有する患者は、本明細書の前記モデルとは異なる組織コンパートメントおよび／または皮膚インピーダンス値を有する場合があることが理解される。このため、前記電極に電力を供給する装置は、望ましい電極電流（電流密度）を達成するために、可変出力を具備してピーク−ピーク電圧を高める必要がある。
【００３９】
前記皮膚上の電極に一定の電圧を印加した際に前記股関節の軟骨を通流する電流（または電場）を図３Ａおよび図３Ｂで示したインピーダンスによって決定する。ある特定サイズの患者の場合、様々な組織コンパートメントの寸法が変化する可能性がある（従って、それぞれのインピーダンスも変化する）ため、前記軟骨に実際に通流する電流は、上記表中で示した印加装置電圧に対して示した値より高い場合、あるいは低い場合がある。各患者サイズの組織コンパートメントの寸法において妥当な変化値を加味すると、ある一定の装置電圧に対して前記軟骨中の電流（従って、軟骨中の電場）に±１５％の幅があると決定しうる。従って、この変化値および各患者の皮膚における電気インピーダンスの変化値を考慮するため、プラスまたはマイナス１５％の装置電流値を前記２"ｘ２"の一対の電極１０、２０に印加するよう前記装置を設計する必要がある。
【００４０】
このように、本発明に従って、前記患者の股関節の略サイズを決定し、信号を生成および前記電極に印加することにより、２０ｍＶ／ｃｍ±１５％の電圧および１２０μＡ／ｃｍ２±１５％の電流密度によって生じる望ましい電場を、例えば、股関節における変形性関節症の治療用に前記滑膜および関節軟骨内に生成するものである。前記信号発生器は、選択制御を含み、操作者が前記患者の股関節のサイズに従って適切な出力を選択できるようにすることが好ましい。
【００４１】
上記で本発明の実施例を詳細に説明してきたが、当業者であれば、本発明の新規的教示および利点から実質的に逸脱することなく、様々な追加変更が可能であることを容易に理解するものである。例えば、当業者であれば、本発明の技術を静電結合型システムおよび誘導結合型システムに適用することが可能であることを理解するものである。静電結合の場合、前記スケーリングされた電圧および電流を、図１および図２で図示した２つの電極を使って、前記股関節領域に印加する。一方、誘導結合の場合、１つのソレノイドまたはコイル（複数可）を使って、前記スケーリングされた電圧および電流を前記股関節領域に印加する。このような変更はすべて、以下の特許請求の範囲で定義された本発明の要旨の範囲内に含まれることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本発明は、以下の発明の詳細な説明と添付の図面から明らかになるものである。
【図１】図１は、重要組織および構造すべてを表示したヒトの股関節の解剖モデルを図示し、電流が皮膚上の前部表面電極と後部表面電極の間の前記組織および構造を通流するものである。
【図２】図２は、ヒト股関節の解析モデルを図示し、この解析モデルにより、表示した各組織および構造のサイズパラメータを決定するものである。
【図３Ａ】図３Ａは、ヒト股関節の平面回路モデルを図示し、脂肪層を通流する周辺電流（Ｉ３）と、前記筋肉および他の軟組織を通流する漏洩電流（Ｉ４）と、股関節を通流する電流（Ｉ２）と、前記インピーダンス（Ｚ）コンパートメントとを示すものである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、股関節（ＺＴ１）に通流する電流と、股関節全域のインピーダンスを詳細に示した平面回路を図示するものである。
【図４】図４は、股関節の関節軟骨に２０ｍＶ／ｃｍの電場を発生させるのに必要とされる出力電流および出力電圧を決定する際に算出した３つの電流を概略的に図示するものである。これら３つの電流は、周辺電流と、漏洩電流と、股関節を通流する電流である。
【図５】図５は、股関節に望ましい電場を発生させるために必要とされる、皮膚上における電極配置を図示するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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