(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2007515441.tif 000041（式中、Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、請求項１に記載されたものである）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物に関する。本発明は、また、前記アロメートの互変体、立体異性体、混合物及び塩、特には、無機又は有機酸を含み及び有益な薬理学的特性、特にはナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２への阻害作用を有する生理学的に相溶性塩に関する。本発明は、更に、疾患、特には代謝疾患、例えば糖尿病の治療、及び前記化合物の製造に関する。
2007515441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その互変体、その立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩。
【化１】
2007515441.tif 000038
（式中、Ｒ1は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は、
Ｒ3が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はシアノであってもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ3は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は
Ｒ1が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ3は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキリデンメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ1-3アルキルオキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたＣ2-4アルキル又はＣ2-4アルコキシ基、シアノ基により置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ又はＣ1-3アルキルオキシにより置換されたＣ1-4アルキル基、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-3アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれ、
上記基の定義において記載されるアリール基は、互いに独立して、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示し、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノを示し、
上記基の定義において記載されるヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル又はピリジル基（ここで、１又は２つのメチン基が窒素原子により置換される）、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基（ここで１〜３つのメチン基が窒素原子により置換される）を示し、
上記ヘテロアリール基は、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよく、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、上記に定義したようなものであり、
他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）
【請求項２】
式中、Ｒ1がエチニルを示し、又は
Ｒ3が、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ及びテトラヒドロピラニルメチルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノであってもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素又はメチルを示し、
Ｒ3は、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ又はテトラヒドロピラニルメチルオキシを示し、又は
Ｒ1がエチニルを示す場合、
Ｒ3は、また、さらに水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−シアノ−２−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、メチルスルファニル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、シクロプロピリデンメチル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを示してもよく、及び
Ｒ4は、水素、フッ素又はメチルを示し、
Ｒ5は、水素を示し、
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれる、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その互変体、その立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩。
【請求項３】
式中、Ｒ1が、エチニルを示し、又は
Ｒ3が、エチニル及びテトラヒドロフラン−３−イルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、メチル、メトキシ又はシアノを示してもよく、
Ｒ2は、水素又はメチルを示し、
Ｒ3は、エチニル又はテトラヒドロフラン−３−イルオキシを示し、又は
Ｒ1がエチニルである場合、
Ｒ3は、また、さらにメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを示してもよく、
Ｒ4は、水素又はフッ素を示し、
Ｒ5は、水素を示し、
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれる、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その立体異性体又はそれらの混合物。
【請求項４】
式中、Ｒ6が水素以外の本発明の意味を有し、及び特に、Ｒ6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す、
（ａ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン、
（ｂ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変体、その立体異性体又はそれらの混合物。
【請求項５】
無機又は有機酸と請求項１〜４の少なくとも１つに記載の化合物の生理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜４の１又は２以上に記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩を、場合により１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項７】
ナトリウム−依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することにより影響を受け得る疾患又は状況の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の１又は２以上に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
代謝性疾患の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の１又は２以上の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
代謝性疾患が、タイプ１及びタイプ２糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症からなる群より選ばれる請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
膵臓β細胞の退化の予防のための及び／又は膵臓β細胞の機能性を改善及び／又は復元するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
利尿薬及び／又は降圧剤を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜４の少なくとも１つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩を１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤中に非化学的方法により導入することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
ａ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは請求項１で定義されたようなものであるが、水素を表さない）の化合物を製造するために、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2007515441.tif 000039
（式中、式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが前述に定義したようなものであるが水素を表さず、Ｚ1が脱離基を示す）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007515441.tif 000040
（Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１において定義したものである）の化合物と反応させ、又は
ｂ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す）の化合物を製造するために、一般式（Ｉ）（Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが前述に定義したようなものであるが、水素を表さない）を加水分解し、及び
所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ6は水素原子を示す）を、一般式（Ｉ）の対応するアシル化合物へのアシル化により転化し、及び／又は
必要なら、上記反応の間に使用された保護基を再び開裂し及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体にし及び／又は
そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、それらの塩に、特には医薬用途のために生理学的に許容可能なそれらの塩に転化することを特徴とする、
請求項１〜４に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007515441.tif 000003
（Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、後述に定義するようなものである）のグルコピラノシロキシ置換芳香族基、その互変体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する。本発明は、また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び代謝疾患の治療のための医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。医薬組成物及び本発明の化合物の製造方法もまた本発明の対象である。
文献において、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に阻害作用を有する化合物が、疾患、特に糖尿病の治療のために提案されている。
グルコピラノシロキシ置換芳香族基及びそれらの製造及びそれらのＳＧＬＴ２阻害剤としての起こり得る活性は、発行されたWO 01/68660、WO 01/74834、WO 02/28872、WO 02/44192、WO 02/64606、WO 03/11880及びWO 03/80635に知られている。
【０００２】
発明の目的
本発明の目的は、新規グルコピラノシロキシ置換芳香族基、特にはナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特にはＳＧＬＴ２に関して活性であるものを見い出すことである。本発明の更なる目的は、既知の構造的に類似の化合物と比較してインビトロ及び／又はインビボでナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対して強化された阻害作用を有する及び／又はより良い薬理学的又は薬物動態学的特性を有するグルコピラノシロキシ置換芳香族基を発見することである。
本発明の更なる目的は、代謝性疾患、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適する新規医薬組成物を提供することである。
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
本発明の他の目的は、前述及び後述の記載から直接当業者に明らかとなるであろう。
【０００３】
発明の対象
第１の態様において、本発明は、
一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族基、その互変体、その立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩：
【化２】
2007515441.tif 000004
（式中、Ｒ1は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は、
【０００４】
Ｒ3が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はシアノであってもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ3は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は
【０００５】
Ｒ1が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ3は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキリデンメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ1-3アルキルオキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたＣ2-4アルキル又はＣ2-4アルコキシ基、シアノ基により置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ又はＣ1-3アルキルオキシ基により置換されたＣ1-4アルキル基、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-3アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを示し、
【０００６】
Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれ、
上記基の定義において記載されるアリール基は、互いに独立して、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示し、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノを示し、
上記基の定義において記載されるヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル又はピリジル基（ここで、１又は２つのメチン基が窒素原子により置換される）、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基（ここで１〜３つのメチン基が窒素原子により置換される）を示し、
上記ヘテロアリール基は、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよく、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、上記に定義したようなものであり、
他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）に関する。
【０００７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、有益な薬理学的特性、特にはナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特にはＳＧＬＴ２に対する阻害作用を有する。本発明の更なる化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対する阻害作用を有し得る。ＳＧＬＴ１に対する起こり得る阻害作用と比較して、本発明の化合物は、好ましくは、ＳＧＬＴ２を選択的に阻害する。
本発明は、また、無機又は有機酸と本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩に関する。
従って、本発明は、また、医薬組成物としての、生理学的に許容可能な塩を含む、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、また、本発明の少なくとも１つの化合物又は本発明の生理学的に許容可能な塩を、場合により１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる対象は、ナトリウム依存性グルコース輸送体ＳＧＬＴ、特にはＳＧＬＴ２を阻害することにより影響を受け得る疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩の使用である。
【０００８】
本発明は、また、代謝疾患の治療に適する医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
本発明は、また、ナトリウム依存性グルコース輸送体ＳＧＬＴ、特にはＳＧＬＴ２を阻害するための医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
本発明は、更に、本発明の化合物を１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤中に非化学的方法により導入することを特徴とする本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
本発明は、また、
ａ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが前述に定義されたようなものであるが、水素を表さない）の化合物を製造するために、一般式（ＩＩ）：
【化３】
2007515441.tif 000005
（式中、式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが前述に定義したようなものであるが水素を表さず、Ｚ1が脱離基を示す）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化４】
2007515441.tif 000006
（Ｒ1〜Ｒ5は、前述に記載した意味を有する）の化合物と反応させ、又は
ｂ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す）の化合物を製造するために、一般式（Ｉ）（Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが前述に定義したようなものであるが、水素を表さない）を加水分解し、及び
工程ｂ）を行った後、所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ6は水素原子を示す）を、一般式（Ｉ）の対応するアシル化合物へのアシル化により転化し、及び／又は
必要なら、上記反応の間に使用された保護基を再び開裂し及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体にし及び／又は
そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、それらの塩に、特には医薬用途のために生理学的に許容可能なそれらの塩に転化することを特徴とする、
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００１０】
発明の詳細な記載
特に記載のない限り、基、残部及び置換基、特にはＲ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、上記及び以下に定義されるものである。
残部、置換基又は基が化合物において数回現れる場合には、それらは、同一又は異なった意味を有していてもよい。
上記及び下記で使用する用語アリールは、例えば、基Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c及びＲ7dにおいて、好ましくは、フェニルを示す。一般的定義に従って及び他に記載のない限り、アリール基、特にはフェニル基は、同一又は異なる基Ｒhによりモノ−又はジ置換されたものであってもよい。
上記及び下記に使用する用語ヘテロアリールは、例えば、基Ｒ3において、好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを示す。一般的定義に従って及び他に記載のない限り、ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよい。
本発明の化合物は、本発明の第１の実施態様において、一般式（Ｉ）により記載され得、互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含み、式中、
Ｒ1は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、
他の基Ｒ2〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、前述に定義したようなものである。
【００１１】
この実施態様に従って基Ｒ1の好ましい意味は、エチニル、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ及びテトラヒドロピラニルメチルオキシである。最も特に好ましい意味は、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシ、特にはエチニルである。
この実施態様に従って基Ｒ3の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−シアノ−２−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、メチルスルファニル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、シクロプロピリデンメチル、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルである。特に好ましい意味は、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、特にはエチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ及びメトキシである。
【００１２】
この実施態様に従って基Ｒ4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には水素である。
本発明の第２の実施態様において本発明の化合物は、一般式（Ｉ）により記載され得、その互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含み、式中、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はシアノを示し、及び
また、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを表してもよく、
Ｒ3が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれ、及び
他の基、特にはＲ2及びＲ4〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、上記意味を有する。
【００１３】
この実施態様に従って、Ｒ1の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノ、特に好ましくは水素、フッ素、メチル又はシアノ、最も特の好ましくは水素である。
この実施態様に従って、Ｒ3の好ましい意味は、エチニル及びテトラヒドロフラン−３−イルオキシである。
この第２の実施態様に従って、Ｒ4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には水素である。
以下の記載は、式（Ｉ）の化合物、特には上記第１及び第２実施態様を言及する。
本発明に従って、特には第１及び第２の実施態様に従って好ましい化合物は、以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）、特には（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）により表され得る：
【化５】
2007515441.tif 000007
2007515441.tif 000008
【００１４】
上記の実施態様の代替に従って、他の好ましい化合物は、置換基Ｒ3を有するフェニル基が、水素ではない少なくとも１つの他の置換基Ｒ4及び／又はＲ5を有する。この代替に従って、特に好ましい化合物は、フッ素である置換基Ｒ4を有するものである。
置換基Ｒ3を有するフェニル基は、好ましくは、最大でモノフッ素化されている。
基Ｒ5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には水素である。
本発明に従って基Ｒ2の好ましい意味は、水素、フッ素及びメチル、特には水素及びメチルである。
本発明に従って、基Ｒ5は、好ましくは、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル又はＣ1-8アルキルカルボニル、特には水素又は（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も好ましくは水素又はメトキシカルボニルである。
置換基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、好ましくは、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8アルキル）カルボニル、ベンゾイル、特には水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8アルキル）カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も特に好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を表す。
【００１５】
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素以外の本発明に従った意味、例えばＣ1-8アルキルカルボニルを有する一般式（Ｉ）の化合物が、好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す式（Ｉ）の化合物の合成における中間生成物として適切である。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（ａ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン、
（ｂ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ、Ｒ6は、本発明に従って水素以外の意味を有し、及び特にはＲ6は、エトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示し、その立体異性体及びそれらの混合物を含む。
本発明に従って化合物を記載するために上記及び下記に使用するいくつかの用語をより密接に定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、特にはＦ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選ばれる原子を示す。
【００１６】
ｎが１〜１８の値を有し得る用語Ｃ1-nアルキルは、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
ｎが３〜６の値を有する用語Ｃ2-nアルキニルは、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ二重結合を有する分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−１−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
用語Ｃ1-nアルコキシは、Ｃ1-nアルキルが前述に定義したものであるＣ1-nアルキル−Ｏ基を示す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが挙げられる。
【００１７】
用語Ｃ1-nアルキルカルボニルは、Ｃ1-nアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を示し、式中、Ｃ1-nアルキルは、前述に定義したようなものである。そのような基の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
用語Ｃ3-nシクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロカルボ環基を示す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチルなどが挙げられる。好ましくは、用語Ｃ3-7シクロアルキルは、飽和単環基を示す。
用語Ｃ3-nシクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-nシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を示し、式中、Ｃ3-nシクロアルキルは前述に定義したようなものである。
【００１８】
フェニル基における置換基の結合がフェニル環の中心に向かって示される上記及び下記に使用するスタイルは、別に記載のない限り、この置換基が、Ｈ原子を有するフェニル環の自由な位置に結合し得ることを示す。
本発明の化合物は、原理上既知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、その化合物は、以下により詳細に記載される本発明の方法により得られる。
ａ）Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが前述に定義したようなものであるが水素原子を示さない一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、
一般式（ＩＩ）：
【化６】
2007515441.tif 000009
（Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが前述に定義したようなものであるが水素を表さず、及びＺ1が、脱離基、例えばハロゲン原子、例えばフッ素、塩素又は臭素原子又はアシロキシ基、例えばアセチロキシ又はトリクロロアセチミドイルオキシを示す）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007515441.tif 000010
（Ｒ1〜Ｒ5は特定の意味を有する）の化合物と反応させる。
【００１９】
反応は、通常、溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン中において、場合により、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、又は銀化合物、例えば銀（Ｉ）酸化物、銀（Ｉ）カーボネート又は銀（Ｉ）トリフルオロアセテート又は触媒例えば三フッ化ホウ素エーテルの存在下において、−６０〜１２０℃の温度で行う。反応は、また、例えば、相間移動系、例えば水酸化ナトリウム／塩化メチレン／ベンジル−トリエチルアンモニウム臭化物中において、他の保護基、例えば、エチニル基上のトリメチルシリル基を同時に開裂させながら行うことができる。
ｂ）Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を示す一般式（Ｉ）の化合物を製造するために：
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが前述に定義したようなものであるが水素を表さない）の化合物を水又は低級アルコール、例えばメタノール又はエタノールと反応させる。
【００２０】
反応は、通常、水、低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール又は水性溶剤混合物、例えば、メタノール／テトラヒドロフラン中において、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下において、−２０〜６０℃の温度で行う。この反応において、他の保護基、例えば、エチニル上のトリメチルシリル基が同時に開裂され得る。
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ6が水素原子を示す）を得る場合、これは、アシル化により、例えば、ピリジン、コリジン、トリエチルアミン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下におけるアシル化により、Ｒ6が、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル基、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニル基を示す化合物に転化され得る。適切なアシル化剤は、特に、対応の活性化アシル誘導体、例えば酸塩化物又は無水物であり得る。
前述に記載の反応において、存在する反応基、例えば、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基は、反応の間、通常の保護基により保護されていてもよく、それは、反応後に再び開裂される。
例えば、エチニル基についての保護基は、トリメチルシリル基であってもよい。
例えば、ヒドロキシ基についての保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基についての保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
【００２１】
使用される保護基は、場合により、次いで、例えば、加水分解により、水性溶剤において、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下において、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下において、又は非プロトン性で(aprotically)、例えばヨードトリメチルシランの存在下において、０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂される。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶剤混合物又は低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中において、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下において開裂される。
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えば、加水分解的に(hydrogenolytically)、例えば水素を用いて、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、適切な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩酸の添加を伴って、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で開裂される。２，４−ジメトキシベンジル基は、しかしながら、好ましくは、トリフルオロ酢酸中においてアニソールの存在下において開裂される。
【００２２】
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いる処理により又はヨードトリメチルシランと場合により溶剤、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを用いる処理により開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、酸、例えば、塩酸を用い、場合により、溶剤、例えば、酢酸の存在下において、５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液を用いて、場合により溶剤、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下において、０〜５０℃の温度で処理することにより開裂される。
更に、得られる一般式（Ｉ）の化合物は、上述したように、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割され得る。従って、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシス及びトランスアイソマーに分割され得、及び少なくとも１つの光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、それらのエナンチオマーに分離され得る。
従って、例えば、シス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそれらのシス及びトランスアイソマーに分割され得、ラセメートとして生じる得られる一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法によりそれらの光学的対掌体に分離され得（cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971）、及び少なくとも２つの不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物は、それらの物理−化学的相違に基づいて、それ自体既知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によりそれらのジアステレオマーに分割され得、及びこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらは、その後、上述したように、エナンチオマーに分割され得る。
【００２３】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相におけるカラム分離により又は光学的に活性な溶剤からの再結晶化により又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物、とくには酸及び活性化された誘導体又はそれらのアルコールとのアミド又はエステルを形成する光学的に活性な物質と反応させ、及びそのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離し、一方、遊離対掌体は、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用により放出され得る。通常使用における光学的に活性な酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ−及びＬ−形態である。光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってもよく及びアミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式（Ｉ）の化合物は、それらの塩に、特には医薬的用途のために無機又は有機酸と生理学的に許容可能な塩に転化され得る。この目的のために使用され得る酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を含む。
【００２４】
更に、得られる化合物は、混合物、例えばアミノ酸との、特にはα−アミノ酸、例えば、プロリン又はフェニルアラニンとの１：１又は１：２混合物に転化され得、それは、特に好ましい特性、例えば、高結晶度を有し得る。
出発材料として使用される一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物は、部分的に、文献から知られており又は文献から知られる方法により、場合により、保護基の追加的包含を伴って得ることができる。
本発明の化合物は、有利には、また、以下の実施例に記載の方法により得ることができ、それは、また、文献から当業者に知られる方法、例えば、特には、WO 01/68660、WO 01/74834、WO 02/28872、WO 02/44192、WO 02/64606、WO 03/11880及びWO 03/80635に記載の方法と組み合せることができる。
既に記載したように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、有益な薬理学的特性、特には、ナトリウム依存性グルコース輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２における阻害作用を有する。
新規化合物の生物学的特性は、以下のように研究することができる：
【００２５】
ＳＧＬＴ−２活性を阻害する物質の能力は、ＣＨＯ細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ６１）又はあるいはまたＨＥＫ２９３細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）をセットアップしたテストにおいて証明することができ、それは、安定して、発現ベクターｐＺｅｏＳＶ（Invitrogen, EMBL accession number L36849）でトランスフェクトされ、それは、ヒトナトリウムグルコース輸送体２のコード配列についてのｃＤＮＡを含む（Genbank Acc. No. NM_003041）（CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2）。これらの細胞系は、14Ｃ−ラベルされたα−メチル−グルコピラノシド（14Ｃ−ＡＭＧ, Amersham）をナトリウム依存性方法において細胞の内部へ輸送する。
ＳＧＬＴ−２アッセイはいかのとおり行われる：
ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞は、１０％ウシ胎仔血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン(zeocin)（Invitrogen）を有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（BioWhittaker）において培養し、及びＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞は、１０％ウシ胎仔血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン(zeocin)（Invitrogen）を有するＤＭＥＭ培地において培養する。細胞は、ＰＢＳを２回用いて洗浄すること及び次いでトリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより培養フラスコから分離する。細胞培地の添加後、細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁し、Ｃａｓｙ細胞カウンターにおいてカウントする。次いで、ウェルあたり４０，０００個の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた、白色の、９６−ウェルプレートに播種し、及び一晩３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。細胞を、２５０μｌのアッセイバッファー（Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2mM MgSO4 and 10mM HEPES (pH 7.4), 50μg/mlのゲンタマイシン）で２回洗浄する。２５０μｌのアッセイバッファー及び５μｌの試験化合物を次いで各ウェルに添加し、及びプレートを更に１５分間インキュベーターにおいてインキュベートする。５μｌの１０％ＤＭＳＯを負のコントロールとして使用する。反応は、５μｌの14Ｃ−ＡＭＧ（０．０５μＣｉ）を各ウェルに添加することにより開始する。３７℃で５％ＣＯ2の２時間インキュベーション後、細胞を再び２５０μｌのＰＢＳ（２０℃）で洗浄し、及び次いで、２５μｌの０．１Ｎ  ＮａＯＨの添加（５分、３７℃）により溶解する。２００μｌのMicroScint20（Packard）を各ウェルに添加し及びインキュベーションを更に２０分３７℃で続ける。このインキュベーション後、吸収された14Ｃ−ＡＭＧの放射能をTopcount(Packard)において14Ｃシンチレーションプログラムを用いて測定する。
【００２６】
ヒトＳＧＬＴ１に対する選択性を測定するために、類似のテストをセットアップし、その中において、ｈＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡの代わりにｈＳＧＬＴ１（Genbank Acc. No. NM000343）についてのｃＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１又はＨＥＫ２９３細胞において発現させる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１０００ｎＭ未満、特には５０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有し得る。
ＳＧＬＴ活性を阻害するそれらの能力の観点から、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの対応する医薬的に許容可能な塩は、理論上、ＳＧＬＴ活性、特にはＳＧＬＴ−２活性の阻害により影響を受け得る全ての状態又は疾患の治療及び／又は予防的治療に適する。従って、本発明の化合物は、特に、疾患、特には代謝性疾患又は状態、例えばタイプ１及びタイプ２の糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病足、潰瘍、マクロ血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症(dyslipidaemias)、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症の予防又は治療に適している。これらの物質は、また、β細胞退化、例えば膵臓β細胞の壊死又はアポトーシスを予防するのに適している。物質は、また、膵臓細胞の機能を改善又は復元するのに適し、及びまた、膵臓β細胞の数及びサイズを上昇させる。本発明の化合物は、また、利尿薬又は降圧剤として使用することができ、及び急性腎不全の予防及び治療に適する。
【００２７】
特に、本発明の化合物（それらの生理学的に許容可能な塩を含む）は、糖尿病、特にはタイプ１及びタイプ２糖尿病及び／又は糖尿病性合併症の予防又は治療に適する。
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要とされる投与量は、通常、投与される化合物、患者、病気又は状態の性質及び危険性(gravity)及び投与の方法及び頻度に依存し、及び、患者の医師のために決定されるべきである。便宜上、投与量は、静脈ルートで１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ、経口ルートで１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇであってもよく、各ケースにおいて１日に１〜４回投与され得る。この目的のために、本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、場合により、他の活性物質と一緒に、１又は２以上の不活性な通常のキャリア及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば固い脂肪又はそれらの適切な混合物と一緒に配合されて、通常のガレン製剤、例えばプレーン及びコーティングされたタブレット、カプセル、パウダー、サスペンション又は座薬を製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、また、他の活性物質と併せて、特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防のために使用することができる。そのような組み合わせに適する他の活性物質は、例えば、上記示唆の１つに関連して本発明のＳＧＬＴアンタゴニストの治療効果を可能にし及び／又は本発明のＳＧＬＴアンタゴニストの投与量を低減することが可能なものを含む。そのような組み合わせに適する治療剤は、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター（例えば、ＫＲＰ２９７）、α−グルコシダーゼ抑制剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶ抑制剤（例えばＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えばエクセジン−４）又はアミリンを含む。リストは、また、タンパク質チロシンホスファターゼ１の抑制剤、肝臓における無秩序なグルコース生成に影響を与える物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの抑制剤、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴンレセプターアンタゴニスト及びピルベートデヒドロキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの抑制剤、脂質低減剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼ抑制剤（例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブラット、フェノフィブラット）、ニコチン酸及びそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ抑制剤（アバシミベ）又はコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸(ileac)胆汁酸輸送体の抑制剤、ＨＤＬ−上昇化合物、例えば、ＣＥＴＰ抑制剤又はＡＢＣ１調整剤又は肥満を治療するための活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１レセプターのアンタゴニスト、ＭＣＨ−１レセプターアンタゴニスト、ＭＣ４レセルターアゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト又はβ３−アゴニスト、例えば、ＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７及び５ＨＴ２ｃレセプターのアゴニストを含む。
【００２９】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬剤、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥ抑制剤、ＥＣＥ抑制剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、α−２−アドレナリン作用性レセプターのアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの抑制剤、血小板凝集抑制剤及び他のもの又はそれらの組み合わせとの組み合わせが適切である。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例は、カンデサルタンシレクセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドクソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、好ましくは、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され、利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドと組み合せられることが多い。
尿酸合成抑制剤又は尿酸排泄剤との組み合わせが、通風の治療又は予防のために適切である。
ＧＡＢＡ−レセプターアンタゴニスト、Ｎａチャンネルブロッカー、トピラマット、タンパク質−キナーゼＣ抑制剤、糖化最終産物抑制剤又はアルドースリダクターゼ抑制剤との組み合わせが、糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用することができる。
【００３０】
上記コンビネーションパートナーについての投与量は、通常、通常推奨される最低投与量の１／５から通常推奨される投与量の１／１である。
従って、他の態様において、本発明は、本発明の化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩と組み合わせパートナーとして上述した活性物質の少なくとも１つの、ナトリウム依存性グルコース輸送体ＳＧＬＴを阻害することにより影響を受け得る疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための使用に関する。それらは、好ましくは、代謝性疾患、特には、上記疾患又は状態の１つ、最も特には糖尿病又は糖尿病性合併症である。
本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の他の活性物質との組み合わせでの使用は、同時に又は時間をずらして、しかし特には短時間内に行われ得る。それらが同時に投与される場合、２種の活性成分は、一緒に患者に与えられ；一方、それらが時間をずらして使用される場合、２種の活性成分は、１２時間に等しいかそれ未満、しかし６時間に等しいか又はそれ未満の期間内に患者に与えられる。
従って、別の態様において、本発明は、医薬組成物に関し、それは、本発明の化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び組み合わせパートナーとして上述した活性物質の少なくとも１つ、場合により１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤を含む。
【００３１】
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び少なくとも１つのアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの組み合わせを、場合により１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤と一緒に含む。
本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びそれらと組み合せられるべき付加的活性成分は、双方とも、１つの配合物中に一緒に、例えばタブレット又はカプセルに存在していてもよく、又は別々に１つの同一又は異なる配合物中に、例えばいわゆるキットオブパート(kit of parts)として存在していてもよい。
上記又は下記テキストにおいて、Ｈ原子又はヒドロキシル基は、各ケースにおいて構造式中に明白には示されない。以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、それを制限するためのものではない。
【００３２】
出発化合物の製造：
例Ｉ
【化８】
2007515441.tif 000011
４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ブロモベンゼン
【００３３】
１０ｇの４−ブロモフェノールを２１ｇの（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ｐ−トルエンスルホネートと一緒に１１．９８ｇの炭酸カリウムの存在下で１００ｍｌのジメチルホルムアミド中で６０℃で３２時間攪拌すること及び次いで、クロマトグラフィー精製により精製することにより製造。
収量：１３．７ｇ（９７％理論）
Ｒｆ値：０．８０（酸化アルミニウム；シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
以下の化合物を例１と同様に製造した：
（１）４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ブロモベンゼン
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４２／２４４［Ｍ+］
【００３４】
例ＩＩ
【化９】
2007515441.tif 000012
（２−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−メタノール
【００３５】
５．１７ｍｌの１．６Ｍブチルリチウム溶液（ヘキサン中）を１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．０ｇの４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ブロモベンゼンの溶液に７８℃で滴下し及び更なる１時間―７８℃で攪拌した。次いで、５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した１．７５ｇの２−ベンジルオキシベンズアルデヒドを滴下し及び混合物を２時間−７８℃で攪拌した。周囲温度への加熱後、それを１時間攪拌した。水性加工(working up)及び酢酸エチルでの抽出後、有機相を乾燥し蒸発(evaporate down)させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２〜１：１）でのシリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．６ｇ（８４％理論）
Ｒf値：０．２５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）
以下の化合物を例ＩＩと同様に製造した：
（１）（２−ベンジルオキシフェニル）−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−メタノール
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋ＮＨ4］+
（２）（２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−メタノール
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｎａ］+
（３）（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−メタノール
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００３６】
例ＩＩＩ
【化１０】
2007515441.tif 000013
２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシベンジル］−フェノール
【００３７】
１．９７ｇの例ＩＩの化合物から、接触水素化によりメタノール中において活性炭上の０．４ｇのパラジウムの存在下において（１０％Ｐｄ）周囲温度で製造。
Ｒf値：０．５２（シリカゲル、シクロヘキサン／サクサンエチル＝２：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ−Ｈ］-
以下の化合物を例ＩＩＩと同様にして製造した：
（１）２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−フェノール
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+
（２）２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−４−フルオロフェノール
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ−Ｈ］-
（３）２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−６−メトキシフェノール
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+
【００３８】
例ＩＶ
【化１１】
2007515441.tif 000014
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
【００３９】
５００ｍｇの２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−フェノール、８２０ｍｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシルブロミド、２ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び５ｍｌのクロロホルムを１６時間周囲温度で攪拌した。別の４００ｍｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシルブロミド、１ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び５ｍｌの塩化メチレンを添加し、及び、混合物を２．５日攪拌した。有機相を分離除去し、水で洗浄し、乾燥し及び蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル勾配（７：３〜１：１）でのシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４４０ｍｇ（４０％理論）
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋ＮＨ4］+
以下の化合物を例ＩＶと同様にして製造した：
（１）１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
【化１２】
2007515441.tif 000015
例ＶＩの化合物とベンジル−トリエチルアンモニウム臭化物の存在下で反応。
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００４０】
（２）１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋ＮＨ4］+
（３）１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−４−フルオロベンゼン
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋ＮＨ4］+
（４）１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−６−メトキシベンゼン
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００４１】
例Ｖ
【化１３】
2007515441.tif 000016
２−（４−ブロモベンジル）−フェノール
【００４２】
ナトリウムフェノキシド（４．０ｇのフェノール及び１．７ｇの６０％水素化ナトリウム（パラフィンオイル中）から）を１０．２７ｇの４−ブロモベンジル塩化物とトルエン中において還流温度で反応させること及び反応混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（８：２〜１：１）でのシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製することにより製造。
収量：１．８ｇ（１６％理論）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６１／２６３［Ｍ−Ｈ］-
【００４３】
例ＶＩ
【化１４】
2007515441.tif 000017
２−［４−（２−トリメチルシリル−エチニル）ベンジル］−フェノール
【００４４】
１．６ｇの２−（４−ブロモベンジル）−フェノールを１．０３ｍｌのトリメチルシリルアセチレンと８６ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物及び２３ｍｇの銅（Ｉ）ヨウ化物の存在下において５ｍｌのトリエチルアミン中で１００℃でマイクロウエーブオーブンにおいて反応させること及び反応混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜７：３）でのシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製することにより製造。
Ｒｆ値：０．６２（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+
【００４５】
最終化合物の製造
実施例１
【化１５】
2007515441.tif 000018
１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
【００４６】
４００ｍｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−β−Ｄ−グルコポラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼンを２，５ｍｌのメタノール及び５ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中における溶液を氷浴において冷却し及び３．０２ｍｌの１Ｍ水性水酸化リチウム溶液と組み合わせ及び１時間攪拌した。反応混合物を、５ｍｌの水を組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。有機相を分離除去し、飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥し及び蒸発させた。
収量：１９０ｍｇ（６５％理論）
Ｒｆ値：０．２３（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物を実施例１と同様に得た：
（１）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
【化１６】
2007515441.tif 000019
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝６：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００４７】
（２）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
【化１７】
2007515441.tif 000020
融点：１３４〜１３５℃
【００４８】
（３）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−４−フルオロベンゼン
【化１８】
2007515441.tif 000021
融点：１４５〜１４７℃
【００４９】
（４）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−６−メトキシベンゼン
【化１９】
2007515441.tif 000022
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００５０】
実施例２
【化２０】
2007515441.tif 000023
１−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
０．５ｍｌの２，４，６−コリジン中の１００ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼンを０．０２６ｍｌのメチルクロロホルメートと氷浴中で組み合わせ及び次いで１６時間周囲温度で攪拌した。５ｍｌの０．１Ｎ塩酸を反応混合物に添加し、それをその後１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を分離除去し、飽和生理食塩水で洗浄し、及び蒸発させた。残留物を８ｍｌのジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）と共に攪拌し、固体を吸引ろ過し及び４０℃で乾燥した。
収量：７３．５ｍｇ（６３％理論）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物を実施例２と同様に得た：
（１）１−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
【化２１】
2007515441.tif 000024
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋ＮＨ4］+
【００５１】
（２）１−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン
【化２２】
2007515441.tif 000025
融点：１４９〜１５０℃
【００５２】
以下の化合物を、また、上記実施例及び文献から既知の他の方法と同様に製造した：
【化２３】
2007515441.tif 000026
【００５３】
【化２４】
2007515441.tif 000027
【００５４】
【化２５】
2007515441.tif 000028
【００５５】
【化２６】
2007515441.tif 000029
【００５６】
【化２７】
2007515441.tif 000030
【００５７】
【化２８】
2007515441.tif 000031
【００５８】
実施例Ａ
１００ｍｇの活性物質を含むタブレット
組成：
１タブレットが含む：
2007515441.tif 000032
製造方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し及びポリビニルピロリドンの水溶液で均質に湿潤させた。湿潤組成物をスクリーニングし（２．０ｍｍメッシュサイズ）及びラックタイプ乾燥機内において５０℃で乾燥した後、それを再びスクリーニングし（１．５ｍｍメッシュサイズ）及び潤滑剤を添加した。最終混合物を圧縮してタブレットを形成した。
タブレットの質量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、２平面、両サイドでファセット(facet)され及び一方のサイドでノッチされた。
【００５９】
実施例Ｂ
１５０ｍｇの活性物質を含むタブレット
組成：
１タブレットが含む：
2007515441.tif 000033
製造：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を、２０％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤させ及びメッシュサイズ１．５ｍｍのスクリーンに通した。４５℃に乾燥した顆粒を同一のスクリーンに再び通し及び特定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。タブレットを混合物から圧縮した。
タブレットの質量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、フラット
【００６０】
実施例Ｃ
１５０ｍｇの活性物質を含む硬質ゼラチンカプセル
組成：
１カプセルが含む：
2007515441.tif 000034
製造：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに通し、及び適切な装置を用いて均質混合した。最終混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルにパックした。
カプセル充填：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【００６１】
実施例Ｄ
１５０ｍｇの活性物質を含む座薬
組成：
１座薬が含む：
2007515441.tif 000035
製造：
座薬塊を溶解した後、活性物質をその中に均質に分散させ及び溶融物を冷却金型に注入した。
【００６２】
実施例Ｅ
１０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
2007515441.tif 000036
製造：
活性物質を必要量の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し、及び２ｍｌアンプルに入れた。
【００６３】
実施例Ｆ
５０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
2007515441.tif 000037
製造：
活性物質を適量の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し及び１０ｍｌアンプルに入れた。
【国際調査報告】
2007515441.tif 000042
2007515441.tif 000043
2007515441.tif 000044
2007515441.tif 000045
2007515441.tif 000046
2007515441.tif 000047
2007515441.tif 000048
2007515441.tif 000049