(57)【要約】  アルコール中毒の処置において、処置それ自体に対して所望されない有害な臨床徴候（例えば負の薬物の有害な臨床徴候）を相殺し得る活性剤による共同治療が、大いに患者コンプライアンスを増大させる。増大する患者コンプライアンスもまたより良い成功率を創造し、常習性または再発を減少させる。本発明はアルコール中毒の処置のために、オピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの使用を組み合わせる。好適なドーパミンＤ２部分アゴニストは、アリピプラゾールおよび(-)3-(3-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルピペリジン［(-)-3PPP］である。
2007529550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の組み合わせの治療的有効量を投与することを含む、アルコール中毒を処置する方法。
【請求項２】
少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストが、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬の負の有害な臨床徴候を減少させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つのオピオイド拮抗薬がナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬が、多形体、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水形態および非結晶形態またはその組み合わせからなる群より選択される形態である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストが、アリピプラゾールおよび(-)3-(3-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルピペリジン［(-)-3PPP］からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
組成物が、前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬単独での同一レベルの投与に由来する有害な臨床徴候と比較して、前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬の有害な臨床徴候を減少させる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記投与が、経口投与、静脈注射、筋肉内注射、皮内注射、蓄積型の皮内投与、インプラント、非経口投与およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
単一の処置エピソードとして、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む、患者におけるアルコール中毒を処置する処置養生法。
【請求項９】
単一の処置エピソードとして、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む、敏感な患者におけるアルコール中毒の再発を抑制する処置養生法。
【請求項１０】
患者に、アルコール中毒の再発を抑制するのに十分な量の少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを含有する組成物を投与することを含む、敏感な患者におけるアルコール中毒の再発を抑制する方法。
【請求項１１】
単一の処置エピソードとして、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む、アルコール中毒の処置と関連がある望ましくない有害な臨床徴候の開始を阻害する方法。
【請求項１２】
単一の処置エピソードとして、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含む、アルコール中毒の処置を受けている患者の患者コンプライアンスを高める方法。
【請求項１３】
治療有効量の少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを含有する組成物を投与することを含む、アルコール中毒の処置を受けている患者の患者コンプライアンスを高める方法。
【請求項１４】
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含有し、（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストが単一の医薬組成物を構成する、キット。
【請求項１５】
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含み、（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストが１つより多い医薬組成物を構成する、キット。
【請求項１６】
単一の医薬組成物が経口用医薬の形態である、請求項１４記載のキット。
【請求項１７】
医薬組成物が、ピル、カプセル、カシェ剤、錠剤およびカプセル形の錠剤（caplet）からなる群より選択される形態である、請求項１６記載のキット。
【請求項１８】
１つより多い医薬組成物が経口薬である、請求項１５記載のキット。
【請求項１９】
１つより多い医薬組成物が、ピル、カプセル、カシェ剤、錠剤、カプセル形の錠剤または任意のそれらの組み合わせからなる群より選択される形態である、請求項１８記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2004年3月19日に出願された米国仮出願番号60/554,785および2004年4月15日に出願された米国仮出願番号60/562,356の利益を主張する。この結果、両仮出願の全内容は参照として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
アルコール依存症は、種々の遺伝的、精神的および周囲の環境的要因から生じる慢性障害である。処置は２つの段階：解毒およびリハビリテーションから成り立つ。解毒により、離脱の症状および徴候が改善され；リハビリテーションは、患者のアルコールが原因となる将来の問題を回避する助けとなる。かつて、最もリハビリテーションに適した処置とは心理社会的であった。神経生物学の進歩により、アルコール依存症に対する薬物療法にますます関心が集まっている。この分野の発展の討論のために、Swift, R., Drug Therapy for Alcohol Dependence, NEJM, May 13, 1999, 1482-1490を参照。しかしアルコール中毒の成功した処置は、多くの深刻な課題および合併症を有する。例えば、離脱後に続くアルコール乱用は、成人にとって最も一般的な発作の原因の１つである。通常緊急な条件下において、発作はより集中的な処置を必要とする深刻な医学的状態である。
【０００３】
患者による禁断の期間後のアルコール中毒の処置（例えばオピオイド拮抗薬を投与することによって）を試みる人もいた。オピオイド拮抗薬は、渇望を生じるアルコールの強化効果をブロックすることによって作用する。アルコール中毒の処置のために、オピオイド拮抗薬は、アルコールの消費の際に内因性オピオイドの放出から生じるアルコールの正の効果（positive effect）をブロックすることによって作用する。しかしながら禁断の期間中にも離脱症状は現れるであろう。
【０００４】
かくして、アルコール依存症の処置と関連がある種々の負の局面（この場合、離脱症状および渇望）を妨げるために、処置が必要とされる。これらの症状の両方の出現は困難だが、これら２つの負の局面の合併は、高いモチベーションを持った患者にとってでさえ、しばしば患者に対して克服できない課題として現れる。したがって、アルコール依存症を低下させ、離脱症状、特に遅延性または持続性禁断症候群（ＰＡＳ）を最小限にし、渇望を抑制するために調整されたアルコール中毒の処置の必要性が存在する。
【０００５】
なおもさらに、処置それ自体がしばしば患者に「治療より悪い」として認識される。例えば一度最初の解毒が始まり、患者が処置養生法に従ってアルコール摂取を減少させるか、または止める場合、患者はしばしば薬物療法の有害な臨床徴候（adverse clinical manifestation）それ自体を不愉快かつ望まないものであると考えるであろう。次いで、患者は薬物の服用を止めるであろう。完全な処置養生法における患者コンプライアンスの欠如は桁外れの問題であり、高い割合での不十分な処置および再発の原因となる。したがって、処置養生法におけるコンプライアンスを増大させるために薬物処置それ自体の負の局面を妨げる必要がある。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、処置ならびにタイミング、重篤度、および離脱症状と渇望の合併の予期の継続が、アルコール依存症の成功した処置への鍵であるという発見に基づく。本発明はまた、処置それ自体に対して所望されない有害な臨床徴候（例えば負の薬物の副作用）を相殺し得る活性剤による共同治療が、大いに患者コンプライアンスを増大させるという発見に基づくものである。増大する患者コンプライアンスもまたより良い成功率を創造し、常習性または再発を減少させる。本発明は、アルコール中毒の処置において、患者に（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェン）；および（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせの治療的有効量を投与することを含むアルコール中毒を処置する方法であり、アルコール依存症、離脱症状、PASおよび渇望の処置を含む。該組み合わせはまた、離脱と関連がある神経の興奮性を減少させる。
【０００７】
別の局面において、本発明は少なくとも１つのオピオイド拮抗薬の負の有害な臨床徴候を減少させる。
【０００８】
別の局面において、本発明はアルコール中毒の患者を処置する場合、患者コンプライアンスを改善する。
【０００９】
１つの局面において、アルコール中毒の処置の失敗する割合に対する貢献要因として、ノンコンプライアンスの要因が大いに減少し、好ましくは除去される。
【００１０】
さらに別の局面において、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンからなる群より選択される。
【００１１】
さらなる別の局面において、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬が、多形体、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物形態および非結晶形態またはその組み合わせからなる群より選択される形態である。
【００１２】
なおもさらなる局面において、本発明は、
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含むキットであり、ここで（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストは、単一の医薬組成物を構成する。
【００１３】
さらなる別の局面において、本発明は、
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含むキットであり、ここで（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストは、１つより多い医薬組成物を構成する。
【００１４】
本発明はさらに、（a）完全な離脱を通してのアルコール摂取の中断もしくは減少から始まる期間、（b）PASの症状が減少するまでのアルコール摂取の中断もしくは減少から始まる期間、（c）摂取削減養生法の間の期間、および／または（d）再発の危険性を増大させ得る生活の出来事（を見越した上での）前もしくはそれと同時に、（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストを含む医薬組成物を投与することによってアルコール中毒を処置する方法に関する。１つの態様において、状況に応じた処置は処置前に始まるか、または処置が終了した後に再開される。
【００１５】
（詳細な説明）
Swift, R.前述  1488で述べられたように、
２つ以上の薬物によって種々の作用の機構が同時に、または連続して与えられる治療は、アルコール依存症を有する患者に対して相加的なまたは相乗的な恩恵を生み得るが、多薬剤療法が処置の効果を改善するという証拠は全く無い。
出願人は種々の薬物の組み合わせを分析し、患者コンプライアンスに影響を与える処置の有害な臨床徴候の減少、従って処置の全般的な成功を含む、アルコール中毒の処置に特に好適な薬物の組み合わせを同定した。選択された薬物の組み合わせを投与する方法は、解毒からリハビリテーションまでの十分なスペクトラム処置（spectrum treatment）を可能にする。本発明の特定の利点は、回復中のアルコール依存症者のためにリハビリテーション後（beyond rehabilitation）の継続的なサポート方法を提供することである。活動的なサポートを中止（例えば、個人療法またはグループ療法、アルコールのない環境での在宅型処置（residential treatment）および自助グループの中止）する場合、患者は伝統的な処置後の弱みの時期に代替物を有するという心理学的な利点を有する。すなわち本発明の併用処置は、再発の危険性を増大させ得る生活の出来事（を見越した上での）前もしくはそれと同時に、医学的に示されたように継続され得るか、または再開され得る。
【００１６】
薬物処置の成功を評価する場合、典型的な成果は、限定されないが、禁断を守る患者の比率または禁断の損失（再発）に至るまでの時間の長さとして表される禁断の増大、ならびに摂取日の数および摂取日につき摂取する数として表される摂取の量または頻度の減少を含む。禁断とはより厳密な成果であり、好ましいものだが、消費の減少はやはりアルコール関連の病的状態を減少させ得る。さらに処置養生法における患者の維持力は、成功の重要な指標である。本発明の併用療法による患者と比較して、ナルトレキソン単独における患者の高い脱落率は容易に測定し得る。
【００１７】
１つの態様において、本発明はアルコール中毒の処置のためにドーパミンＤ２部分アゴニストおよびオピオイド拮抗薬の使用を組み合わせる。別に示されない限り、本明細書で使用される場合、アルコール中毒の処置とは、アルコール依存症、離脱症状、PASおよび渇望の処置を含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、アルコール中毒の「処置」とは、アルコール中毒の最初の症状および継続中の症状の処置、アルコール中毒の再発に対して敏感な患者の予防処置、アルコール中毒を再発してしまった患者の処置を含む。本明細書で使用される場合、「敏感な」患者とは、活動的なサポートを中止（例えば、個人療法またはグループ療法、アルコールのない環境での在宅型処置および自助グループ、または再発の危険性を増大させ得る任意の他の生活の出来事の中止）する場合、伝統的な処置後の弱みの時期を含む任意の理由で疾患が再発する可能性を有する患者である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルコール中毒の所望されない有害な臨床徴候を阻害すること」とは、限定されないが（一般的に増大する重篤度の順序で）：イライラまたは神経質な感情；不安定な感情；不安；過敏性または容易に興奮すること；明晰な思考の困難；悪夢；感情的に興奮しやすいこと；急な感情の変化；鬱病；疲労；頭痛（一般に拍動している）；発汗（特に手のひらまたは顔面）；吐き気；嘔吐；食欲減退；不眠症または睡眠の困難；顔が青ざめること；頻脈（動悸）；目（特に瞳孔）の異なる大きさ（開いた瞳孔、瞳孔散大）；冷や汗；手の震えまたは不随意な震えを含む異常な動き、まぶたの異常な動き；混乱および幻覚の状態（振顫譫妄ともいう）；動揺；発熱；痙攣；「ブラックアウト」を含む、アルコール中毒の処置としばしば関連する症状を、部分的または全体的に予防することを言う（出典：国立衛生研究所）。
【００２０】
本発明の２つ以上の薬物の作用を組み合わせることによって、アルコール依存症患者の症状および渇望が同時に処置されるであろう。１つの態様において、２つの異なる型の薬物、患者の症状および渇望が同時に処置されるであろう（two different types of drugs, a patient’s symptoms and cravings will be treated at the same time）。２つの異なる型の薬物は、離脱またはPASと関連のある神経過興奮性を減少させるが、同時にアルコールに対する渇望またはアルコールの正の強化効力（positive reinforcing effect）をブロックする。薬物の組み合わせはまた、いくつかの方法においてそれぞれの薬物の効力を強化するのをおそらく助けるであろう。離脱症状の減少において、ドーパミンＤ２部分アゴニストは、離脱と同時に起こるアルコールへの渇望の減少を助ける。不眠症はアルコール依存症患者の共通の症状なので、睡眠が誘導する部分Ｄ２アゴニスト（partial D2 agonist）の特性はまた患者にとって有益である。これはさらに離脱症状を減少させ、さらにオピオイド拮抗薬の作用を強化する。薬物の組み合わせは、再発する見込みを有意に減少させ得、ならびにコンプライアンスおよび成功した処置結果の増大を助け得る。全ての処置が成功するとは限らない。しかしながら、要因としての処置養生法で「ノンコンプライアンス」を取り除くことにより、処置の失敗の理由がより明確となり、患者に対してより調整された介入を可能とする。
【００２１】
ドーパミンＤ２部分アゴニストおよびオピオイド拮抗薬を組み合わせた処置は、離脱および／またはPAS症状が減少する間、および減少するまで継続し得る。また、組み合わせた処置は、禁断もしくは摂取減少養生法の間継続し得るか、または再発の危険性を増大させ得る生活の出来事を見越した上で、もしくはそれと同時に投与され得る。ドーパミンＤ２部分アゴニストおよびオピオイド拮抗薬を初期段階で組み合わせた処置は、１ヶ月〜約６ヶ月までの期間から継続し得る。ドーパミンＤ２部分アゴニストの好適な用量は、所望されない有害な臨床徴候をより低くするか、または減少させるのに十分な低い量であるが、それでもオピオイド拮抗薬による強化または正の効力が引き出される。一日のうちで用量を投与するための好ましい時間は、晩かまたは就寝前であり得る。
【００２２】
一態様において、ナルトレキソンは、一般に入手し得、ReVia（登録商標）またはDepade（登録商標）の商標名である、ナルトレキソン塩酸塩（HCl）である。ナルトレキソンは、経口錠剤形態（from）で現在入手し得、アルコール中毒、ならびにヘロイン常用癖およびアヘン常用癖の治療のために、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）（FDA）により認可されている。一つの特定の理論に拘束されないが、オピオイド拮抗薬は、アルコールを飲んだ直後の内因性オピオイドの放出に起因するアルコールの正の強化効果を阻止することにより作用すると考えられている。一般に、オピオイド拮抗薬は、離脱症状を含み得る患者による禁酒期間の後に、アルコール中毒の治療において用いられる。ほとんどの患者は、ナルトレキソンを12週間以上服用する。一般に治療は1年までの間、ナルトレキソン錠剤を処方されたクールで服用することを含む。かかる錠剤は高用量で1日に1回、または2〜3日に1回、口から服用される。一般に、医師は最初かなり綿密に患者の経過を監視し得る。オピオイドの阻止に対するナルトレキソンの効果は、最初の用量を服用した後まもなく生じる。これまでの所見は、患者が禁酒を守り、アルコールの使用に再び陥らないでいるのを助けることにおけるナルトレキソンの効果もまた、初期に生じることを示唆している。
【００２３】
ナルトレキソンは小売で、または通信販売の薬局により調剤される。ナルトレキソンの錠剤を服用することは、治療の一部でしかない。多くの他の病気におけるように、治療はカウンセリングならびに友人および家族からの継続的援助と合わさった場合、より効果的であり得る。介護者の関与を有する患者のほうが、ナルトレキソン治療を完了しやすいようである。この理由で医師は、患者に、治療の間の援助および介護について頼ることができる人たちを見つけだすように奨励し得る。これは家族、配偶者、友人、または看護士もしくは薬剤師などの保健実務家を含み得る。介護者の重要な役割の一つは、医師に処方されたナルトレキソンの服用量を監視することである。介護者の援助があっても、一部の患者が監視されることに憤慨するようになり得る場合に、起こり得る葛藤の可能性により治療は危険にさらされ得る。さらに、何人かの患者は介護者に面会しない。かかる患者は、特に不成功の治療の危険性がある。
【００２４】
悪心、頭痛、便秘、めまい、神経質、不眠、眠気、不安、および上に開示した他の症状のような有害な臨床徴候を有する患者もいることが公知である（It is know）。ナルトレキソンによる有害な臨床徴候、主に悪心は、アルコール中毒の治療として、それを処方された患者の5〜10%において、薬物療法を中断するほど重篤であった。患者がかかる有害な臨床徴候のいずれかにかかり、医師にかかる場合、医師は治療法を変えるか、または有害な臨床徴候に対処するための他の方法を提案することを強いられ得る。しばしば、医師にかかる代わりに、患者は服用を抜かすこと、または服用を完全に中止することにより、「自己治療」するであろう。
【００２５】
オピオイド拮抗薬およびドーパミンD2部分アゴニストの組み合わせ
D2ドーパミン受容体の阻害は、ドーパミン媒介神経伝達を抑制し、抗精神病性反応を生じる。抗ドーパミン作動性薬物による治療は、精神分裂病の精神病的症状（すなわち積極的な症状）を減少させることにおいて効果的であるが、該疾患の他の側面（例えば消極的な症状、よくない注意力、よくない集中力、および悲観的な認識）を十分に治療されないままにしている。ドーパミン受容体部分アゴニスト、すなわちドーパミン受容体に対して完全ではないが、いくらかの本質的な活性を有するドーパミン受容体のリガンドは、ドーパミン受容体に対する最適な程度の刺激を達成し、過度のドーパミン受容体の阻害、または過度の刺激を回避するために開発されている。かかる部分アゴニストは、動的副作用なしにドーパミン系安定剤として作用するであろう（Stahl SM, “Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 1, “Goldilocks” actions at dopamine receptors,” J Clin Psychiatry 2001年11月; 62(11):841〜2参照）。
【００２６】
アリピプラゾールは、ドーパミンD2部分アゴニストの例である。アリピプラゾール、すなわち7-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブトキシ}-3-,4-ジヒドロカルボスチリルまたは7-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンは、精神分裂病の治療に有用な非定型の抗精神病剤である（米国特許第4,734,416号および米国特許第5,006,528号）。
【００２７】
他の例としては、ドーパミン部分アゴニストである(-)3-(3-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルピペリジン[(-)-3PPP、米国特許第4,719,219号参照]が挙げられる。該薬物は、精神分裂病における臨床適用において、いくつかの特有の性質を有する。(-)-3PPPの抗精神病性作用は広範であり、積極的症状および消極的症状の双方を含み、なんらの急性の動的副作用を伴わず、パーキンソン症候群の症状、静座不能、不快気分もない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
本研究の目的は、ナルトレキソンのアルコール摂取を減少させる能力が、ドーパミンD2部分アゴニストと併用した場合、影響を及ぼされるかを決定することである。この研究に用いられるモデルは、アルコール自己投与のラットモデルである。
【００２９】
方法：
動物
雄のWistarラット (開始時の体重200±30グラム；Charles River Laboratories, MA) を、食物および水に自由に近づけるように、個々に収容した。飼育器を、実験動物の世話および使用のための指針（Guide for Care and Use of Laboratory Animals）（NIH出版番号 86-23、1985年改訂）内で特定された温度および相対湿度の範囲内に維持した。かかる条件は、研究の間中、毎日一回記録した。飼育器は12時間の明/暗スケジュールに基づいた。すべての動物の研究はAlkermesのIACUC（プロトコル #04-2A)により概説され（were reviewed）、承認された。
【００３０】
エタノール自己投与訓練の手順
動物を、サッカリン減退手順を用いて、強化因子としてのエタノールカクテルへの接近を受けるためのレバーを押すためのオペラント室の中で、毎日訓練した。この手順は、高度に甘くしたサッカリン溶液（0.1%）から始め、甘さを継続的に減少させる間、2〜3週間の期間にわたって、だんだん増加する量のエタノールを徐々に導入した。最終のエタノールカクテルは0.04%サッカリン中に10%のエタノールを含有した。各期間は30分間続き、その間ラットは0.1 mLのエタノールカクテルに近づくためにレバーを2回押し得た。オペラント室（Coulbourne Instruments, Allentown, PA）は、ラットによってなされたレバー押しの数を記録する、コンピュータ制御された自動システムである。訓練期間（6〜8週間）の終わりに、一貫して十分な量のエタノールを飲み、薬理学的効果（0.6g/kg/時間の最小限の摂取）を生じたラットを選定し、薬物の研究に関与させた。かかる訓練したラットをかかる研究の間中繰り返し使用し、被験体間の変動性について制御した。すべての薬物は、最小限2日の薬物洗浄期間を有して激しく投与した。
【００３１】
薬物の調製
ナルトレキソンを0.9%生理食塩水で毎日調製し、皮下投与（SC）した。ドーパミンD2部分アゴニストであるアリピプラゾールを3%カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、全容積1 mL/kgのこの懸濁液を胃管栄養チューブを用いてラットに経口で（PO）送達した。試験した薬物の供給源およびロット番号については表1参照。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
エタノール摂取に対するナルトレキソンの効果
エタノール摂取を減少させる（すなわちレバー押しの数を減少させる）ナルトレキソンの能力をエタノールの自己投与の本動物モデルにおいて評価した。ナルトレキソンの投与（0〜6mg/kg、SC）の30分後、該動物をオペラント室に配置し、10%のエタノールカクテルを求めてのレバー押しを可能にした。レバー押しの総数を30分の試験期間にわたって記録した。ラットにナルトレキソンを繰り返し投与し、用量反応曲線を各個々の動物について作成した。ナルトレキソンが特異的にエタノール摂取を減少させたかどうか（一般的な摂取と対比した場合）を決定するために、0.1%のサッカリン溶液をエタノールカクテルに代えて用いた。
【００３４】
エタノール摂取に対するドーパミンD2部分アゴニストとナルトレキソンとの同時投与の効果
ドーパミンD2部分アゴニストであるアリピプラゾールをナルトレキソンと同時投与し、それがナルトレキソンのエタノール摂取を減少させる能力に影響するかどうかを決定した。この一連の研究で用いたナルトレキソンの用量は、ED50（すなわち用量反応研究から決定される、エタノールを求めるレバーの反応において50%の減少を生じるナルトレキソンの用量）であった。この用量は、同時投与された薬物がエタノール摂取に対するナルトレキソンの効果を減じたかまたは増大させたかを決定することを人に可能にする。アリピプラゾールは、ナルトレキソンの注射（SC）の30分前に（すなわちエタノール摂取の試験の期間の開始の60分前に）経口投与した。エタノールカクテルを求めてのレバー押しの数を30分の期間の終わりに記録した。
【００３５】
結果：
エタノール摂取に対するナルトレキソンの効果
処置したラットによるレバー押しの数における用量依存性の減少により示されるように（表2、図1A）、ナルトレキソンの効力をエタノール自己投与の行動モデルにおいて確証した。対照的に、ベースライン（薬物処置なし）、ビヒクル対照（生理食塩水）、および試験したナルトレキソンの最低の用量（0.05mg/kg）の間で有意な減少はなかった。高用量（3mg/kgおよび6mg/kg）で、エタノール摂取を減少させることに対するナルトレキソンの効果は水平状態になる（底値に達する（bottom out））ようであった。ナルトレキソンのED50を決定すると0.5mg/kgであり、これをエタノールを求めるレバーに対する反応が、ベースライン値と比較して約50%減少したときの用量と定義した。同様にナルトレキソンの投与後に消費された無水エタノールの量（g/kg）もまた、ベースラインよりも50%少ないED50の用量が0.5mg/kgであることを確証する（図1B）。さらに、ナルトレキソンが、この用量で、ラットにおいてエタノール摂取を減少させることに対して選択的である（しかしサッカリン摂取に対しては選択的でない）ことを示した（図2）。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
エタノール摂取に対するドーパミンD2部分アゴニストとナルトレキソンとの同時投与の効果
本研究のこの段階は、ナルトレキソン単独と比較してエタノールについて、ラットによるレバー押しの数に対するナルトレキソンとアリピプラゾールとの間の潜在的な薬物相互作用の効果を研究した。レバー応答の有意に高い数は、薬物の相互作用が、エタノール摂取を減少させるナルトレキソンの能力を損なわせたことを実証し得る。対照的に、有意に低い応答は、薬物の組み合わせの相乗効果または相加効果を示唆し得る（表3）。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
アリピプラゾール
アリピプラゾール(Abilify(登録商標))、ドーパミンD2部分アゴニストは、精神分裂病および双極性障害(躁うつ病性障害)の躁の時期の処置に一般的に使用されている抗精神病薬である。また、これを、ナルトレキソンを用い、エタノール摂取に対するその効果を評価するために試験した。0.1 mg/kg〜10 mg/kg(PO)の用量範囲のアリピプラゾールを試験した。ナルトレキソン単独群は、ベースラインと比べた場合、レバー押しの数の47.54％減少を示した。ナルトレキソンとアリピプラゾールの組合せの結果、ナルトレキソン単独と比べ、エタノール刺激性レバー押しの数に統計学的な差はなかった(図3、表4)。したがって、試験した用量では、ナルトレキソンとアリピプラゾールとの間で薬物相互作用はなかった。
【００４０】
【表４】
2007529550.tif 000006
【００４１】
結論：
ナルトレキソンと同時投与した場合、ドーパミンD2部分アゴニストであるアリピプラゾールは、アルコール自己投与のラットモデルにおいて摂取を低減させるナルトレキソンの能力を減損または遮断しなかった。これらのデータは、アルコール依存症およびアルコール離脱に伴う症状の処置のための、ドーパミンD2部分アゴニストとオピオイド拮抗薬の同時投与を支持する。
【００４２】
実施例2:
ドーパミンD2部分アゴニスト（アリピプラゾール）を、アルコール離脱のマウスモデルにおいて試験した。ナルトレキソンと組み合わせた場合での、痙攣を低減させるアリピプラゾールの能力との相互作用の可能性もまた試験した。
【００４３】
方法：
動物
雄C57BL/6マウス（15〜18グラム; Charles River Laboratories, MA）を、４匹の群で通気性ラックに収容し、食餌および水を自由に摂取させた。飼育器は、Guide for Care and Use of Laboratory Animals（NIH出版物第86-23号、1985年改訂)で指定された温度および相対湿度範囲内に維持した。この条件を、試験全体を通して１日1回記録した。飼育器は、12時間の明/暗スケジュールに置いた。すべての動物試験は、検査され、AlkermesのIACUC（プロトコル#04-8A)によって承認されたものであった。
【００４４】
アルコール離脱症状の誘導のためのアルコール投与
アルコールの摂取可能性(availability)を停止させた後、離脱症状が発現するには、血中および脳内での持続的な高アルコールレベルが必要とされる。齧歯類は、一貫して大量のアルコールを自発的には摂取しないため、使用されてきたアプローチの１つは、「強制(forced)」選択投与である。アルコールは、栄養バランスのとれた流動食にて提供する。この食餌が、動物の食物および水分の唯一の供給源となる。実験者がアルコール曝露の持続期間を制御し、一方で、動物が消費の用量およびパターンを決定する。
【００４５】
3〜5日間の順化(acclimation)期間後、マウスを個々に識別し（油性マジックで尾に印をつける）、体重測定した。5〜7日間の馴化(habituation)期間では、通常の齧歯類飼料および水を、完全栄養コントロールされた流動食（Bio-Serv, Lieber-DeCarli食餌）に置き換えた。マウスにおけるEtOH摂取の獲得は、徐々にエタノール濃度を上げる手順を伴った。エタノール処置動物には、1.5％EtOHを含有するEtOH流動食を5-7日間与えた。EtOH濃度は、5〜7日ごとに上げ、最終濃度を6.7％にした。流動食は、目盛の付いたネジ蓋のある100 mL容の液体供給チューブ（ケージ内に設置した）において投与した。残留した食餌の容量を測定し、食餌は毎日交換した。マウスを毎日観察し、毎週体重を測定して充分なEtOH食餌摂取量を確保した。
【００４６】
アルコール離脱症状の発現は、アルコール/アルコールなしのサイクルを必要とする。動物には、14日の間のEtOH食餌（6.7％)、2日間のコントロール食餌（EtOHの代わりにマルトースデキストリンで等カロリーに(isocalorically)調整したもの）および5〜6日間のEtOH食餌を与えた。
【００４７】
聴覚原性(audiogenic-induced)痙攣
マウスにおけるアルコール離脱の顕著な特徴的症状の１つは、痙攣の発症である。これは、動物の取扱いにより、大きな音により（聴覚原性）または閾値下用量の痙攣を起こす化学物質により、自然発生的に起こり得る。この一連の試験では、聴覚原性痙攣の発症を、アルコール離脱の尺度として使用した。聴覚原性痙攣の試験のため、各群（ケージ）のマウスを、透明な5ガロン容のポリスチレンバケツ内の底面上のトウモロコシの穂軸の薄層床に置いた。3分間の馴化期間（静穏期間)後、バケツの3フィート上方に置いた78dbの電子ベルを30秒間作動させ、動物の挙動を観察した。挙動応答の4段階階級を作り、使用した（1=応答なし、2=跳ねたり走ったりすることを伴う過剰反応応答、3=生存しているが強直性間代性痙攣、および4=強直性間代性痙攣後、死亡）。
【００４８】
薬物調製 
ナルトレキソン（Sigma, Inc., Lot # 103K1495）を毎日調製して0.9％生理食塩水中3 mg/kgの用量とし、腹腔内（IP）投与した。ドーパミンD2部分アゴニストであるアリピプラゾール（Dr. Reddy's Laboratories, LTD, Lot # APZ-4 001 04）を3％カルボキシメチルセルロース中に懸濁して10 mg/kgの用量とし、強制栄養チューブを用い、合計容量1mL/100 gのこの懸濁液を経口的に（PO）マウスに送達した。
【００４９】
アリピプラゾールの鎮痙活性に対するナルトレキソンの効果
各ケージのマウスを無作為に、３つの群、ビヒクル＋生理食塩水、アリピプラゾール（10 mg/kg、PO）＋生理食塩水、またはアリピプラゾール（10 mg/kg、PO)＋ナルトレキソン（3mg/kg、IP)の１つに割り当てた。アリピプラゾールまたはビヒクルを、試験の60分前に投薬した後、30分後にナルトレキソンまたは生理食塩水の注射を行なった。マウスは、試験前、試験室およびベル音から隔離した。ベルに応答した各マウスの挙動は２名の調査員が観察し、一致した結果を記録した。
【００５０】
結果: 
試験前、数匹のマウスで自然発生的痙攣の発現が観察され、数匹は、EtOH食餌を止めた後、死亡していた。また、マウスは活動亢進状態であったと思われ、取扱い時、発声が増加していた。ナルトレキソンありまたはなしのアリピプラゾールには有意な薬物効果（鎮痙効果）があったが、聴覚原性痙攣試験において、ナルトレキソン群と無ナルトレキソン群との間になんら統計学的な差は見られなかった(p=0.004、図4、表5)。データは、ナルトレキソンが、試験した用量でアリピプラゾールと相互作用せず、アルコール離脱症状を示すマウスにおいて聴覚原性痙攣を悪化させなかったことを示す。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
結論:
アルコール離脱の動物モデルにおいて、聴覚原性痙攣試験では、ナルトレキソンは、アリピプラゾールの鎮痙活性と相互作用（遮断または増強）しないようであった。
【００５３】
実施例3
この試験の目的は、ドーパミンD2部分アゴニストと組合せたオピオイド拮抗薬が、オピオイド拮抗薬単独を用いた処置と比べ、処置養生法としてのコンプライアンスを増大させるかどうかを調べることである。このコンプライアンスの増大の終点は、処置養生法自体が効を奏するものであろうとなかろうと意義深く、アルコール消費を低減または削減する。処置を行なう医師が、処置が、「ノンコンプライアンス」のために失敗であったのか、例えば、選択した薬物に対する応答性の不足またはその薬物の用量の不足のために失敗であったのかを知ることは重要である。
【００５４】
患者を最初は病院の入院環境にて（解毒のため）、そして地域のクリニックで（追跡調査のため)観察する。離脱を求めるアルコール中毒者を試験に選択する。登録は以下のようにして行なう。登録基準は、現在依存症であり、ナルトレキソン維持に対する移行を望んでいることである。除外基準には、重症の精神医学上の問題、重症の医学上の問題（特に急性肝臓疾患または腎臓障害）、妊娠、および薬物中毒（特にベンゾジアゼピンまたはヘロイン依存症）の併発を含める。
【００５５】
登録時、すべての患者は、看護婦と医師による面談を受ける。面談は約１時間続き、アルコール使用（例えば、なんらかの薬物使用、処置履歴、提案する処置の説明、ならびに患者の目標および動機の探求）に関することを含む。規格化されたアンケート（依存症の重篤度の度合い[SDS]、アルコール離脱の重篤度の度合い、生活の質の人物調査記録のシステムチェックリスト(Inventory and System Checklist)-90（心理機能の世界的な(global)チェックリスト））を行なう。
【００５６】
各患者には、解毒を施し、追跡調査を行なうケースマネージャー(case manager)を割り当てる。ケースマネージャーには、カウンセリングの資格を有する心理学者、登録正看護婦および薬剤師を含める。
【００５７】
最初の解毒では、オピオイド拮抗薬を、単独またはドーパミンD2部分アゴニストとの組合せで使用する。患者は、本人が充分良好だと感じたら退院させる。追跡調査は、毎日４日間、次いで３ヶ月間毎週、支持療法のために行なう。
【００５８】
主な測定結果は、（A）有害な臨床徴候の重篤度；離脱の重篤度および受容性の患者の評価；夜間の入院；ナルトレキソンへの誘導の速度；３ヶ月にわたる処置の保持率；およびアルコール使用に対する再発ならびに（B）前記（A）に基づく処置で得られた成功または失敗を含み、患者には、（1）単一の複合ピルでのナルトレキソンおよび本発明のドーパミンD2部分アゴニストの併合投薬、（2）２つの異なるピル（１つはナルトレキソン用で、１つはドーパミンD2部分アゴニスト用）での本発明の併合投薬または（3）ナルトレキソン単独を与えた。
【００５９】
本発明の改良例および変形例は、前述の本発明の詳細な説明から、当業者に自明であろう。かかる改良例および変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】図1Aは、アルコール投与のげっ歯類モデルのナルトレキソン投薬量応答を示す棒グラフである。ナルトレキソン（0〜6.0mg/kg、sc）を訓練されたラットに投与し、オペラント自己投与手順（レバー押し）を使用してエタノール摂取に対するその効果を測定した。レバー押しの数における投薬量依存減少は、0.1〜0.5 mg/kgのED50で観察される。
【図１Ｂ】図1Bは、種々のナルトレキソンの投薬量でg/kg単位で消費されたエタノール（EtOH）の量を示す棒グラフである。ナルトレキソンの投薬後のレバー押しの応答数（図1A）に基づいて、消費された無水エタノールの対応する量（g/kg）を計算した。消費された無水エタノールの量を計算するために、レバー押しの数を２で割り、生じた強化（earned reinforcement）の数を得る。この数値から、消費されたアルコール「カクテル」（0.04%サッカリン溶液中の10%EtOH）の全容量を得た。消費された無水EtOH（ｇ）＝消費された全「カクテル」容量 X 10%EtOH X 0.793g EtOH/mL。エタノールの量（g）を動物の体重（kg）で除算することで、消費された無水エタノールの量をg/kgで得る。
【図２】図2は、該動物が（ナルトレキソン（NTX）に続く）サッカリンに対しEtOHカクテルに関する非薬物ベースラインの条件下と同程度までレバー押しをするであろうことから、摂取におけるナルトレキソン誘導による（0.5mg/kg、sc）減少がエタノールに対して特異的であることを示す棒グラフである。
【図３】図3は、レバー押しの数で示されるアルコール消費量対ナルトレキソンと組み合わされる増加するアリピプラゾール（APZ）の用量を示す棒グラフである。
【図４】図4は、ナルトレキソンの同時投与がアリピプラゾールの鎮痙薬活性に影響を与えない（離脱評価によって測定された場合）ことを示す棒グラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
2007529550.tif 000011
【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年9月19日(2006.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール中毒を処置するための医薬の製造における、
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の組み合わせの使用。
【請求項２】
少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストが、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬の負の有害な臨床徴候を減少させる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのオピオイド拮抗薬がナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンからなる群より選択される、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬が、多形体、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水形態および非結晶形態またはその組み合わせからなる群より選択される形態である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストが、アリピプラゾールおよび(-)3-(3-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルピペリジン［(-)-3PPP］からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
【請求項６】
組成物が、前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬単独での同一レベルの投与に由来する有害な臨床徴候と比較して、前記少なくとも１つのオピオイド拮抗薬の有害な臨床徴候を減少させる、請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記投与が、経口投与、静脈注射、筋肉内注射、皮内注射、蓄積型の皮内投与、インプラント、非経口投与およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５記載の使用。
【請求項８】
単一の処置エピソードとして、患者のアルコール中毒を処置する処置養生法のために用いられる医薬の製造における、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせの使用。
【請求項９】
単一の処置エピソードとして、敏感な患者のアルコール中毒の再発を抑制する処置養生法のために用いられる医薬の製造における、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせの使用。
【請求項１０】
敏感な患者のアルコール中毒の再発を抑制するための医薬の製造における、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを含有する組成物の使用。
【請求項１１】
単一の処置エピソードとして、アルコール中毒の処置と関連がある望ましくない有害な臨床徴候の発症を阻害するための医薬の製造における、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせの使用。
【請求項１２】
単一の処置エピソードとして、アルコール中毒の処置を受けている患者の患者コンプライアンスを高めるために用いられる医薬の製造のための、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせの使用。
【請求項１３】
アルコール中毒の処置を受けている患者の患者コンプライアンスを高めるために用いられる医薬の製造のための、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬および少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニストの組み合わせを含有する組成物の使用。
【請求項１４】
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含有し、（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストが単一の医薬組成物を構成する、キット。
【請求項１５】
（i）少なくとも１つのオピオイド拮抗薬；および
（ii）少なくとも１つのドーパミンＤ２部分アゴニスト
の治療有効量の少なくとも１回分の処置用量を含み、（i）の拮抗薬および（ii）のドーパミンＤ２部分アゴニストが１つより多い医薬組成物を構成する、キット。
【請求項１６】
単一の医薬組成物が経口用医薬の形態である、請求項１４記載のキット。
【請求項１７】
医薬組成物が、ピル、カプセル、カシェ剤、錠剤およびカプセル形の錠剤（caplet）からなる群より選択される形態である、請求項１６記載のキット。
【請求項１８】
１つより多い医薬組成物が経口薬である、請求項１５記載のキット。
【請求項１９】
１つより多い医薬組成物が、ピル、カプセル、カシェ剤、錠剤、カプセル形の錠剤または任意のそれらの組み合わせからなる群より選択される形態である、請求項１８記載のキット。
【国際調査報告】
2007529550.tif 000013