(57)【要約】【課題】  アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理するための方法を開示する。【解決手段】  特定の実施態様は、ＪＮＫ阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは第２有効薬剤および／または化学療法、手術、もしくは放射線治療を組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法：
【化１】
2007510671.tif 000035
（式中、
Ａは、直接結合、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−、または−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＳＯｄＲ５または−（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
ａは、１、２、３、４、５または６であり、
ｂおよびｃは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｄは、出現するたびに、０、１または２であり、
Ｒ３は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、あるいは、Ｒ４はハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、かつ、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでＲ８、Ｒ９のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成しているＲ８およびＲ９は、Ｒ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。）。
【請求項３】
患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法：
【化２】
2007510671.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４個の任意選択の置換基を表し、ここで、各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、独立に、−Ｒ８、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ７は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
ａおよびｂは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｃは、出現するたびに、０、１または２である。）。
【請求項４】
患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の次式を有する化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することを含む、前記方法：
【化３】
2007510671.tif 000037
（式中、
Ｒ０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨまたは−ＣＨ２−であり、
該化合物は、（ｉ）非置換であるか、（ｉｉ）単置換で第１置換基を有するか、あるいは（ｉｉｉ）二置換で第１置換基と第２置換基を有し、
該第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に存在し、ここで、その第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり：
【化４】
2007510671.tif 000038
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、アルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、かつ
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。）。
【請求項５】
Ａが直接結合である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ａが−（ＣＨ２）ａ−である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ａが−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ａが−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項２に記載の方法：
【化５】
2007510671.tif 000039
（式中、
Ａは、直接結合、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−、または−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＳＯｄＲ５または−（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
ａは、１、２、３、４、５または６であり、
ｂおよびｃは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｄは、出現するたびに、０、１または２であり、
Ｒ３は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ４はハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでＲ８、Ｒ９のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成するＲ８およびＲ９は、Ｒ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。］
【請求項１０】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項２に記載の方法：
【化６】
2007510671.tif 000040
（式中、
Ａは、直接結合、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−、または−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＳＯｄＲ５または−（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
ａは、１、２、３、４、５または６であり、
ｂおよびｃは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｄは、出現するたびに、０、１または２であり、
Ｒ３は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、そのそれぞれがＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ４はハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでＲ８、Ｒ９のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成するＲ８およびＲ９は、Ｒ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。）。
【請求項１１】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項２に記載の方法：
【化７】
2007510671.tif 000041
。
【請求項１２】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項３に記載の方法：
【化８】
2007510671.tif 000042
（式中、
Ｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、独立に、−Ｒ８、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ７は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
ａおよびｂは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｃは、出現するたびに、０、１または２である。）。
【請求項１３】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項３に記載の方法：
【化９】
2007510671.tif 000043
（式中、
Ｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、独立に、−Ｒ８、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ７は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
ａおよびｂは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｃは、出現するたびに、０、１または２である。）。
【請求項１４】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項３に記載の方法：
【化１０】
2007510671.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４個の任意選択の置換基を表し、ここで、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、独立に、−Ｒ８、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ７は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
ａおよびｂは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｃは、出現するたびに、０、１または２である。）。
【請求項１５】
Ｒ０が−Ｏ−である、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ０が−Ｓ−である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ０が−Ｓ（Ｏ）−である、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ０が−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ０がＮＨである、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ０がＣＨ２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、次式を有するか、あるいは医薬として許容し得るその塩である、請求項４に記載の方法：
【化１１】
2007510671.tif 000045
。
【請求項２２】
第２有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
第２有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
第２有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
第２有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項２６】
第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ＩＭｉＤ（登録商標）、ＳｅｌＣＩＤ（登録商標）またはそれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
第２有効薬剤が、下記のものである、請求項２３に記載の方法：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイドまたはゲムシタビン。
【請求項２８】
前記疾患または障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、または気管支癌腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法であって、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤または医薬として許容し得るその塩を、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法の前に、間に、後に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法に関するものであり、ＪＮＫ阻害剤を単独でまたは既知の治療用物質と組み合わせて投与することを含む。また、本発明は、医薬組成物および投与方式に関する。詳細には、本発明は、アスベスト被毒と関係した疾患のための手術または放射性療法および／またはその他の標準的療法と結合したＪＮＫ阻害剤の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１  アスベスト関連疾患または障害）
世界で数百万の人々が、鉱石採掘、またはアスベスト製品の製造および使用に際してアスベストに曝露された（D. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991）。アスベストの多くの病理学的結果の発現に対する長い潜伏期間を考えると、アスベスト関連疾患は、しばらくの間、職業および環境性疾患の分野で優位を占めるであろう。良性のアスベスト関連疾患および障害には、石綿症、胸水、胸膜プラーク、びまん性胸膜肥厚、および円形無気肺が含まれる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。悪性のアスベスト関連疾患には、悪性胸水、胸膜または腹膜の中皮腫、および気管支癌腫が含まれる（Merck Index, 1999(17th ed.), 645および651）。
【０００３】
石綿症（間質性線維症）は、アスベスト繊維の吸入による滲出性肺線維症として定義される（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。これは、職業関連肺傷害の主要原因の１つである（Merck Index, 1999(17th ed.), 622）。石綿症は、特徴的には、１５〜２０年の潜伏期に続いて発症し、曝露が止んだ後でさえも疾患の進行を伴うが、胸膜プラーク無しで発現するのは稀である（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。線維症は、まず、呼吸細気管支内またはその周囲に現われ、下葉肺の胸膜下部分で際立ち、中央に進行する（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。石綿症は、乾性咳に加えて進行性呼吸困難の危険な開始を引き起こす可能性がある。肺癌の発生率は石綿症を有する喫煙者で増加し、用量−反応関係が認められている（Merck Index, 1999(17th ed.), 623）。
【０００４】
もう１つのアスベスト関連障害が胸水である。胸水は、アスベスト関連疾患の最初の症状発現であることが多い（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992）。アスベストに曝露された人は、曝露から５〜２０年後に滲出性胸水を発症する可能性がある（Merck Index, 1999(17th ed.), 645、C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。滲出は、短期間曝露の結果として起こることもあるが、約１０〜１５年の中期間曝露の結果として起こることがより多い。良性アスベスト関連胸水の臨床像は、無症候性患者から胸膜胸痛および発熱の急性症状発現を伴う患者まで様々である（同上、426）。機序は不明であるが、繊維が、肺から胸膜に移動し、炎症応答を誘発すると思われる。ほとんどの人で、滲出は、３〜４カ月後に消えるが、数年に渡って持続または再発する可能性がある（同上）。滲出が消散すると、多くはびまん性胸膜肥厚に進行する（同上）。
【０００５】
胸膜プラークは、典型的にはおおよそ２０〜３０年の潜伏期間を経て発生する、アスベスト曝露の一般的な症状発現である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 423, 2000）。組織学的に、胸膜プラークは、かご織模様（basket-weave  pattern）を形成し、もっぱら壁側胸膜を包む非細胞コラーゲン束からなる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。肺胸膜を刺すアスベスト繊維の機械的効果によって生じると考える人もいるが、胸膜プラークの正確な病因論は不明瞭なままである（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。しかし、目下のところ、繊維は、リンパ経路を経由して壁側胸膜に移動し、そこで炎症応答を刺激すると考えられている（同上）。プラークは、曝露停止後でも時の経過とともに徐々に成長するが、それらは前癌状態とは考えられない（同上）。石灰化は、晩年、多くは曝露後３０〜４０年で発現する（同上、424、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。胸膜疾患の重症度と石綿症の重症度の間には有意の相関関係があるが、胸膜プラークは、アスベスト関連疾患の任意のその他症状発現なしに、孤立して発現する傾向がある（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。
【０００６】
アスベスト曝露のもう１つの一般的な症状発現は、びまん性胸膜肥厚である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。通常、潜伏期間はおおよそ１５年である。肥厚は、ＴＢ胸膜炎、血胸症および膿胸に続いて認められる場合もあるので、びまん性胸膜肥厚は、アスベスト曝露に関して、胸膜プラークの存在よりも特殊性が低い（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。最も一般的な症状は呼吸困難である。病因論は明確でないが、肺胸膜リンパ管の炎症および線維症によるものと考えられ、実質組織線維症の拡大と考えられている（同上）。びまん性胸膜肥厚の進行は、プラーク形成と類似の時間経過を有する。肥厚は、石綿症に一般的に付随する所見であり、１０％の連合発生率が報告されている（同上）。
【０００７】
アスベスト曝露に関係したもう１つの疾患が、円形無気肺であり、それは、気管支および管の特徴的な引き込みを伴う胸膜肥厚直前の無気肺を指す（T. Wallaceの論文、Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992、C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 429, 2000、およびC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。これは、折りたたみ肺、肺偽腫瘍、胸膜腫またはブレゾフスキー（Blesovsky）症候群としても知られている（同上）。滲出の存在は、隣接胸膜の陥入を生じさせる肺の折りたたみを伴う受動性無気肺を引き起こすと言われている（同上）。この過程は、滲出の消散により肺の再膨張を妨げ、円形無気肺を引き起こす束縛をもたらす（同上）。別な説明は、胸膜に対する傷害が、局部化された炎症および線維症を導き、それが、下にある肺の容量減少および座屈を生じさせるというものである（同上）。病変は複合的でかつ両側性であり得るが、小舌が、最も一般的な部位であり、中葉次いで下葉がそれに続く（同上）。
【０００８】
中皮腫は、通常、アスベストに対する職業性曝露に関係する悪性の胸膜または腹膜新生物である（Merck Index, 1999(17th ed.), 645）。アスベスト曝露と中皮腫発症の間の臨床的潜伏期間は、典型的には１５〜４０年である（同上、623、およびC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。結果として、中皮腫患者の数は、アスベスト生産量の減少にも拘わらず上昇を続けてきた（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342, 2002）。一般的な症状は、胸痛、呼吸困難、咳、体重減少、虚弱および痰産生の増加である（Merck Index, 1999(17th ed.), 645）。腫瘍は、徐々に肺を包み、胸壁に侵入し、患者の約７５％に胸水を引き起こす（同上）。予後は悲観的であり、ラジアル（ｒａｄｉａｌ）手術、化学療法、または放射線療法に対する応答に乏しい（同上）。
【０００９】
気管支癌腫とアスベスト曝露の間の因果関係は、十分に認められる（Merck Index, 1999(17th ed.), 651およびD. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 124, 1991）。職業性曝露レベルで曝露量応答を示す（同上）。アスベスト労働者における肺癌の相対的危険度は、紙巻タバコの喫煙との組合せで乗数的に増加し、アスベスト関連間質性疾患がそれと関係することが多い（同上）。肺癌は、アスベストに曝露された、間質性肺疾患を伴わない個体においても報告されている（同上）。
【００１０】
（２．２  従来の治療法）
アスベスト関連疾患または障害に対処するための基本的な戦略は、アスベスト使用の世界的な排除および安全な合成産物によるアスベストの置換を伴う、予防である。石綿症の治療が有効であるとは認識されていない。中皮腫は、治療することが極めて困難であり、その治療のための標準的療法は、今のところ存在しない（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg, Oct., 9(4): 383-90, 1997）。化学療法、放射線療法、および手術の方法が、総合的生存率の向上が殆どないまま使用されてきたが、以上３種の治療を組み合わせた３種（trimodality）療法が、選ばれた患者の生存率を向上させることがわかった（同上）。
【００１１】
中皮腫を治療するのに使用される主な２つの手術介入は、胸膜切除術および胸膜外肺剥離術（ＥＰＰ）である。胸膜切除術は、通常、胸壁痛を和らげるための軽減処置であり、肺および壁側の胸膜を剥ぎ取ることによって再発性胸水を防止する（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。ＥＰＰは、すべての全体疾患を除去するための、壁側および縦隔胸膜、肺、片側横隔膜、および同側心膜を一まとめにしての切除術である（Sugarbaker DJの論文、Ann Surg., 224(3): 288-94, 1996）。ＥＰＰは、縦隔リンパ節の関与がない第Ｉ期腫瘍に対して指示される。ＥＰＰは、かなりの病的状態を伴う技術的に大変な注意力を要する手術である。胸膜切除術およびＥＰＰの手術合併症には、肺炎、気管支胸腔瘻、気管支漏、膿胸、乳び胸、呼吸不全、心筋梗塞、鬱血性心不全、出血、心臓軸捻転、皮下気腫、腫瘍除去不完全、および声帯麻痺が含まれる（同上）。
【００１２】
放射線療法は、通常、手術に対して軽減的または付加的である（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。近接照射療法、放射性同位元素の胸膜内埋込みは、胸膜空間に局部的に高用量の放射線を送達し、再発性胸水に対して使用される（同上）。術後放射線療法は、胸壁切開部位内での再発を防止できる。放射線療法の合併症には、悪心および嘔吐、放射線肝炎、食道炎、脊髄炎、心筋炎、および肺機能の悪化を伴う肺炎が含まれる。
【００１３】
光線力学療法は、外科的に処置された胸膜悪性腫瘍を有する患者の補助治療である（P. Baasの論文、Br. J. Cancer., 76(6): 819-26, 1997）。光で活性化される光感受性薬剤を、胸膜内に点滴し、特定波長の光で刺激して、腫瘍の壊死を引き起こす酸素フリーラジカルを生じさせる（同上）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化学療法の比較は困難であったので、化学療法に対する応答は、期待を裏切るものであった。メパクリン、チオテパ、およびテトラサイクリンなどの抗生物質の胸膜内点滴が、時には好結果を与えることが報告されている（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 247, 1980）。ムスタチンを含む各種の細胞毒性薬剤が胸膜腔内に点滴されている（同上）。中皮腫の治療に際して今日使用される医薬には、ＧＭ−ＣＳＦ、ドキソルビシン、ジェムシタビン、シスプラチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メトトレキサートおよびマイトマイシンが含まれる（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342-345, 2002）。しかし、患者が完全な苦痛の除去を得るのは稀である。化学療法は、２０％未満の応答を引き起こし、今までのところ、中皮腫を有する患者の生存向上を示していない（同上）。したがって、アスベスト曝露に関係した中皮腫およびその他の疾患を治療および管理する安全で有効な方法に対する必要性が依然として存在する。
【００１５】
本出願セクション２中における任意の参照文献の引用は、その参照文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（３．本発明の要旨）
本発明は、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含し、それを必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効な量のＪＮＫ阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、あるいはプロドラッグを投与することを含む。
【００１７】
本発明のもう１つ実施態様は、１以上のＪＮＫ阻害剤の使用であって、それに限定はされないが抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤、およびその他の既知治療用物質など、アスベスト関連疾患または障害を治療または予防するのに典型的に使用されるその他の治療用物質と組み合わせた、前記使用を包含する。
【００１８】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、１以上のＪＮＫ阻害剤の使用であって、それに限定はされないが化学療法、手術、放射線療法および光線力学療法を含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理するのに使用される通常の療法と組み合わせた、前記使用を包含する。
【００１９】
本発明は、さらに、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する際に使用するのに適した医薬組成物、単位投与剤形、およびキットを包含し、これらは、１以上のＪＮＫ阻害剤、または医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグ、および１以上のさらなる有効薬剤を含む。
【００２０】
（３．１  定義）
本明細書中で使用される、用語「患者」とは、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット）、好ましくは非霊長類または霊長類（例えば、サルまたはヒト）などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００２１】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖、または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する上述のようなアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれ、一方、飽和分枝鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル，４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが含まれる。
【００２２】
「アルケニル基」または「アルキリデン」とは、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルには、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニルなどが含まれる。アルケニル基は、非置換でも置換されてもよい。「環状アルキリデン」とは、３〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環であり、該環は１〜３個のヘテロ原子を有することができる。
【００２３】
「アルキニル基」とは、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖非環状炭化水素原子を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換されてもよい。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２４】
「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する（アルキルは上記で定義）。
「ケト」とは、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００２５】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を意味し（アルキルは上記で定義される）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００２６】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００２７】
「エステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル基を意味し（アルキルは上記で定義される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００２８】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。「低級アルコキシ」とは、−Ｏ−（低級アルキル）を意味する（低級アルキルは上記で定義される）。
【００２９】
「アルコキシアルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義のアルキル基）、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などが含まれる。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００３１】
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、−（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義される）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００３２】
「アルコキシアルキル」とは、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３などが含まれる。
【００３３】
「アリール」とは、５〜１０個の環原子を含む炭素環式芳香族基を意味する。代表的な例には、それに限定はしないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピリジニルおよびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルを含むベンゾ縮合炭素環部分が含まれる。炭素環式芳香族基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、炭素環式芳香族基はフェニル基である。
【００３４】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を意味する（アリールは上記で定義される）。アリールオキシ基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、アリールオキシ基のアリール環はフェニル基である。
【００３５】
「アリールアルキル」とは、−（アルキル）−（アリール）を意味し（アルキルおよびアリールは上記で定義される）、−（ＣＨ２）フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、−ＣＨ（フェニル）３、−（ＣＨ２）トリル、−（ＣＨ２）アントラセニル、−（ＣＨ２）フルオレニル、−（ＣＨ２）インデニル、−（ＣＨ２）アズレニル、−（ＣＨ２）ピリジニル、−（ＣＨ２）ナフチルなどが含まれる。
【００３６】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）−（アリール）を意味し（アルキルおよびアリールは上記で定義される）、−Ｏ−（ＣＨ２）２フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）３フェニル、−Ｏ−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ−ＣＨ（フェニル）３、−Ｏ−（ＣＨ２）トリル、−Ｏ−（ＣＨ２）アントラセニル、−Ｏ−（ＣＨ２）フルオレニル、−Ｏ−（ＣＨ２）インデニル、−Ｏ−（ＣＨ２）アズレニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ナフチルなどが含まれる。
【００３７】
「アリールオキシアルキル」とは、−（アルキル）−Ｏ−（アリール）を意味し（アルキルおよびアリールは上記で定義される）、−ＣＨ２−Ｏ−（フェニル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）３−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−トリル、−（ＣＨ２）−Ｏ−アントラセニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−フルオレニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−インデニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−アズレニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−ピリジニル、−（ＣＨ２）−Ｏ−ナフチルなどが含まれる。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、炭素および水素原子を有し、かつ炭素−炭素多重結合を有さない単環式または多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、それに限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和の環状および二環式テルペンが含まれる。シクロアルキル基は、非置換でも置換されてもよい。一実施態様において、シクロアルキル基は単環式環または二環式環である。
【００３９】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（シクロアルキル）を意味し（シクロアルキルは上記で定義される）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチルなどが含まれる。
【００４０】
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）−（シクロアルキル）を意味し（シクロアルキルおよびアルキルは上記で定義される）、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）４−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘプチルなどが含まれる。
【００４１】
「アミノアルコキシ」とは、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２などのような、−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ２を意味する（アルキルは上記で定義される）。
【００４２】
「モノ−アルキルアミノ」とは、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３などのような、−ＮＨ（アルキル）を意味する（アルキルは上記で定義される）。
【００４３】
「ジ−アルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが含まれる。
【００４４】
「モノ−アルキルアミノアルコキシとは、−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３などが含まれる。
【００４５】
「ジ−アルキルアミノアルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが含まれる。
【００４６】
「アリールアミノ」とは、−ＮＨ（アリール）を意味し（アリールは上記で定義される）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（トリル）、−ＮＨ（アントラセニル）、−ＮＨ（フルオレニル）、−ＮＨ（インデニル）、−ＮＨ（アズレニル）、−ＮＨ（ピリジニル）、−ＮＨ（ナフチル）などが含まれる。
【００４７】
「アリールアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（アルキル）−（アリール）を意味し（アルキルおよびアリールは上記で定義される）、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（トリル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（アントラセニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（フルオレニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（インデニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（アズレニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（ピリジニル）、−ＮＨ−ＣＨ２−（ナフチル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（フェニル）などが含まれる。
【００４８】
「アルキルアミノ」とは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を含む−Ｎ（アルキル）（アルキル）（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、および−ＮＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を含む−Ｎ（アルキル）（アルキル）（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）など、上記で定義される通りのモノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノを意味する。
【００４９】
「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（シクロアルキル）を意味し（シクロアルキルは上記で定義される）、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘプチルなどが含まれる。
【００５０】
「カルボキシル」および「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味する。
【００５１】
「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（アルキル）−（シクロアルキル）を意味し（アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義される）、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロヘプチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−シクロプロピルなどが含まれる。
【００５２】
「アミノアルキル」とは、−（アルキル）−ＮＨ２を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）５−ＮＨ２などが含まれる。
【００５３】
「モノ−アルキルアミノアルキル」とは、−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ３などが含まれる。
【００５４】
「ジ−アルキルアミノアルキル」とは、−（アルキル）−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し（各アルキルは独立に上記で定義されるアルキル基である）、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２などが含まれる。
【００５５】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のへテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含む、５〜１０個の環原子からなる芳香族複素環を意味し、単環式および二環式環系の双方を含む。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、−（アルキル）−（ヘテロアリール）を意味し（アルキルおよびヘテロアリールは上記で定義される）、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−オキサジアゾリル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−ベンゾキサゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−トリアジニル、−ＣＨ２−シンノリニル、−ＣＨ２−フタラジニル、−ＣＨ２−キナゾリニル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−オキセタニル、−ＣＨ２−アゼピニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ジオキサニル、−ＣＨ２−チエタニル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−（ＣＨ２）２−トリアゾリルなどが含まれる。
【００５７】
「複素環」とは、飽和、不飽和のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、その中の窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素へテロ原子は任意に第四級化されていてもよい、５〜７員環の単環式の、または７〜１０員環の二環式環の複素環式環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環を含む。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合できる、複素環には、上記で定義されるヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００５８】
「フェニルに縮合した複素環」とは、フェニル環中の隣接する２つの炭素原子においてフェニル環に結合した複素環を意味する（複素環は上記の通り定義される）。
【００５９】
「複素環アルキル」とは、−（アルキル）−（複素環）を意味し（アルキルおよび複素環は上記で定義される）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ヒダントイニル、−ＣＨ２−バレロラクタミル、−ＣＨ２−オキシラニル、−ＣＨ２−オキセタニル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピリミジニル、−ＣＨ２−テトラヒドロチオフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロチオピラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピリミジニル、−ＣＨ２−テトラヒドロチオフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」とは、置換されている部分の少なくとも１個の水素原子を置換基に替えた上記のいずれかの基（すなわちアリール、アリールアルキル、複素環および複素環アルキル）のいずれかを意味する。一実施態様において、置換されている基の各炭素原子は、２個を超えない置換基で置換される。他の実施態様において、置換されている基の各炭素原子は１個を超えない置換基で置換される。ケト置換基の場合には、２つの水素原子を、二重結合を介して炭素に結合した酸素に替える。置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または式−Ｙ−Ｚ−Ｒａ（ここで、Ｙは、アルカンジイルまたは直接結合であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または直接結合である）の基が含まれ、式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なっており、独立に、水素原子、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。
【００６１】
「ハロアルキル」とは、その１つまたは複数の水素原子を上記で定義したハロゲンに替えたアルキルを意味し（アルキルは上記で定義した通り）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＩ３、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＢｒ３、−ＣＨ２−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＣｌ３、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＩ３、−ＣＨ２−ＣＨＩ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉなどが含まれる。
【００６２】
「ヒドロキシアルキル」とは、その１つまたは複数の水素原子をヒドロキシに替えたアルキルを意味し（アルキルは上記で定義した通り）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが含まれる。
「ヒドロキシ」とは−ＯＨを意味する。
「スルホニル」とは−ＳＯ３Ｈを意味する。
「スルホニルアルキル」とは、−ＳＯ２−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００６３】
「スルフィニルアルキル」とは、−ＳＯ−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００６４】
「スルホンアミドアルキル」とは、−ＮＨＳＯ２−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００６５】
「チオアルキル」とは、−Ｓ−（アルキル）を意味し（アルキルは上記で定義される）、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）５ＣＨ３などが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用する場合、用語「ＪＮＫ阻害剤」とは、インビトロまたはインビボにおいてＪＮＫの活性を阻害する能力のある化合物を意味する。ＪＮＫ阻害剤は、その医薬として許容し得る塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグの形態でもよい。このような阻害活性は、セクション５に示すものを含む当技術分野で周知の検定法または動物モデルによって判定できる。一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は構造（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６７】
「ＪＮＫ」とは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３のいずれかの遺伝子によって発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを意味する（Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B.およびDavis, R. J.の論文、The EMBO J. 15: 2760-2770(1996)）。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、「アスベスト関連疾患、障害または症候群」、「アスベスト曝露に関係した疾患または障害」、および「アスベスト被毒に関係した疾患または障害」とは、アスベストに対する曝露またはアスベストによる被毒に伴うか、または関連したなんらかの疾患、障害、症候群または異常を意味する。この用語は、良性および悪性の疾患または障害を包含し、それに限定はしないが、中皮腫、線維症、石綿症、悪性胸水、良性滲出性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維塊、および肺癌を含む。特定の実施態様において、この用語は、肺癌を包含せず、他の実施態様において、線維症を含まない。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、ＪＮＫ阻害剤との関連で使用される場合の「有効量」とは、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防、および／または管理するのに有用なＪＮＫ阻害剤の量を意味する。
【００７０】
本明細書中で使用する場合、もう１つの有効薬剤との関連で使用される場合の「有効量」とは、投与すると、ＪＮＫ阻害剤がその治療または予防活性を発揮すると同時に、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防、および／または管理するのに有用な他の有効薬剤の量を意味する。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、用語「医薬として許容し得る塩（類）」とは、無機の酸および塩基、有機の酸および塩基を含む医薬として許容し得る無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。ＪＮＫ阻害剤の医薬として許容し得る適切な塩基付加塩としては、それに限定はしないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成される有機塩が挙げられる。適切な無毒の酸としては、それに限定はしないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素原子酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が挙げられる。特定の無毒の酸としては、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例には、塩酸塩およびメシル酸塩が含まれる。その他のものも当技術分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照のこと。
【００７２】
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「包接化合物」とは、内部に捕捉されるゲスト分子（例えば、溶媒または水）を保持する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態での、ＪＮＫ阻害剤またはその塩を意味する。
【００７３】
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「水和物」とは、非共有分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むＪＮＫ阻害剤またはその塩を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「多形」とは、ＪＮＫ阻害剤の特定の結晶配列を意味する。多形は、様々な処理条件および／または溶媒の使用によって得ることができる。特に、多形は、特定溶媒中でのＪＮＫ阻害剤の再結晶によって調製できる。
【００７５】
本明細書中で使用される場合であり、別途指摘しない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解され、酸化され、そうでなければ反応して有効化合物、特にＪＮＫ阻害剤を提供できる、ＪＮＫ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、それに限定はしないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバミン酸エステル、生加水分解可能な炭酸エステル、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なリン酸エステル類似体などの生加水分解可能な部分を含む、ＪＮＫ阻害剤の誘導体および代謝産物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって形成される。典型的には、プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法など、周知の方法を使用して調製される。
【００７６】
本明細書中で使用される場合で、かつ別途指摘しない限り、用語「立体異性体」または「立体異性的に純粋」とは、化合物中のある１つの立体異性体がその化合物の他の立体異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物と逆の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物のある１つの立体異性体および約２０重量％に満たないその化合物の他の立体異性体を、より好ましくは約９０重量％を超えるその化合物のある１つの立体異性体および約１０重量％に満たないその化合物の他の立体異性体を、さらにより好ましくは約９５重量％を超えるその化合物のある１つの立体異性体および約５重量％に満たないその化合物の他の立体異性体を、最も好ましくは約９７重量％を超えるその化合物のある１つの立体異性体および約３重量％に満たないその化合物の他の立体異性体を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の最初の実施態様は、アスベスト関連疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法を包含し、該方法は、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む。
【００７８】
本発明の他の実施態様は、有効量のＪＮＫ阻害剤を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および／または管理に適した医薬組成物を包含する。
【００７９】
有効量のＪＮＫ阻害剤、および任意選択の媒体、担体または賦形剤を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および／または管理に使用するのに適した単位投与剤形も本発明に包含される。
【００８０】
本発明の他の実施態様は、有効量のＪＮＫ阻害剤を含有する医薬組成物を含む、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および／または管理に使用するのに適したキットを包含する。本発明は、単位投与剤形を含むキットをさらに包含する。
【００８１】
理論によって拘束されるものではないが、ＪＮＫ阻害剤は、アスベスト関連疾患および障害の治療、予防および／または管理において、特定の第２有効薬剤と補完的または相乗的に作用できると考えられる。したがって、本発明の一実施態様は、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤、および有効量の第２有効薬剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法を包含する。
【００８２】
第２有効薬剤の例には、それに限定はしないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤などの、中皮腫を治療または予防するのに使用される通常の治療用物質、および、例えばPhysician's Desk Reference、2003中に見出すことのできる、アスベスト関連疾患または障害の症状を軽減または緩和する能力のあるその他の治療用薬剤が含まれる。
【００８３】
さらに、ＪＮＫ阻害剤は、アスベスト関連疾患または障害を治療するのに使用される通常の治療用薬剤の投与に伴う副作用を低減または排除することが可能であり、それによって、患者に対するそれら通常薬剤のより大量の投与および／または患者の遵守性を高めることが可能になると考えられる。したがって、本発明の他の実施態様は、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害に罹患した患者における第２有効薬剤の投与に伴う副作用を解消、低減または回避する方法を包含する。
本発明は、有効量のＪＮＫ阻害剤および有効量の第２有効薬剤を含有する、医薬組成物、単位投与剤形、およびキットも包含する。
【００８４】
本明細書中の他の場所で考察するように、アスベスト関連疾患または障害の症状は、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、および／または遺伝子療法で治療できる。理論によって拘束されるものではないが、このような通常的療法とＪＮＫ阻害剤との併用は、アスベスト関連疾患または障害の極めて有効な治療を提供する。したがって、本発明は、患者（例えば、ヒト）に対して、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、遺伝子療法および／またはその他の通常的な非薬物療法の前、間、後に、有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含する。
【００８５】
（４．１  ＪＮＫ阻害剤の例）
上で言及したように、本発明は、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理するのに有用な方法を対象とする。ＪＮＫ阻害剤の例を以下に示す。
一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は次の構造（Ｉ）を有し、
【００８６】
【化１】
2007510671.tif 000002
【００８７】
式中、
Ａは、直接結合、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−、または−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはフェニルに縮合した複素環であり、そのそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＳＯｄＲ５または−（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
ａは、１、２、３、４、５または６であり、
ｂおよびｃは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｄは、出現するたびに、０、１または２であり、
Ｒ３は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ４は、そのそれぞれがＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換された、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであるか、あるいはＲ４はハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはＲ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、ここでＲ８、Ｒ９のそれぞれ、および一緒になって複素環を形成しているＲ８およびＲ９は、Ｒ３から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。
【００８８】
一実施態様において、−Ａ−Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ｂは２または３であり、Ｒ８およびＲ９は上記で定義される。
【００８９】
他の実施態様において、Ｒ２は、−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５（ＣＨ２）ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＯＲ５、−（ＣＨ２）ｂＳＯｄＲ５または−（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、ｂは０〜４の範囲の整数である。
【００９０】
他の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、３−トリアゾリルまたは５−テトラゾリルであり、ここで、ｂは０であり、Ｒ８およびＲ９は上記で定義される。
【００９１】
他の実施態様において、Ｒ２は、３−トリアゾリルまたは５−テトラゾリルである。
【００９２】
他の実施態様において、
（ａ）−Ａ−Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ｂは２または３であり、
（ｂ）Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、３−トリアゾリルまたは５−テトラゾリルであり、ここで、ｂは０であり、Ｒ８およびＲ９は上記で定義される。
【００９３】
他の実施態様において、
（ａ）−Ａ−Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ｂは２または３であり、
（ｂ）Ｒ２は、３−トリアゾリルまたは５−テトラゾリルである。
【００９４】
他の実施態様において、Ｒ２はＲ４であり、Ｒ４は、その５位が、
（ａ）ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは１−ピロリジニル基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは、
（ｂ）２−ピロリジニル基、
で任意に置換された３−トリアゾリルである。
【００９５】
他の実施態様において、Ｒ２はＲ４であり、Ｒ４は、その５位が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、１−ピロリジニルメチルまたは２−ピロリジニルで任意に置換された３−トリアゾリルである。
【００９６】
他の実施態様において、構造（Ｉ）の化合物は、Ａが直接結合である場合には構造（ＩＡ）を、またはＡが−（ＣＨ２）ａ−である場合には構造（ＩＢ）を有する。
【００９７】
【化２】
2007510671.tif 000003
【００９８】
他の実施態様において、構造（Ｉ）の化合物は、Ａが−（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃ−の場合には構造（ＩＣ）を、およびＡが−（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃ−の場合には構造（ＩＤ）を有する。
【００９９】
【化３】
2007510671.tif 000004
【０１００】
本発明のさらなる実施態様において、構造（Ｉ）中のＲ１は、次の構造（ＩＥ）で表されるように、フェニルまたは置換フェニルなどのアリールまたは置換アリールである。
【０１０１】
【化４】
2007510671.tif 000005
【０１０２】
他の実施態様において、構造（Ｉ）中のＲ２は、−（ＣＨ２）ｂＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５である。この実施態様の１態様においては、ｂ＝０であり、化合物は次の構造（ＩＦ）を有する。
【０１０３】
【化５】
2007510671.tif 000006
【０１０４】
構造（Ｉ）の化合物中の代表的なＲ２基としては、下記のものが挙げられる：アルキル（メチルおよびエチルなど）、ハロ（クロロおよびフルオロなど）、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシおよびエトキシなど）、アミノ、アリールアルキルオキシ（ベンジルオキシなど）、モノ−またはジ−アルキルアミノ（−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣＨ２ＣＨ３など）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４（ここで、Ｒ６は置換または非置換フェニルまたはヘテロアリール（ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、エステル、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨアルキルで置換されたフェニルまたはヘテロアリールなど）である）、−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）（−ＮＨＣＨ２（３−ピリジル）、−ＮＨＣＨ２（４−ピリジル）など）、ヘテロアリール（ピラゾロ、トリアゾロおよびテトラゾロなど）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６（ここで、Ｒ６は水素原子、アルキル、または上記定義の通りである）（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｈ−カルボキシフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など）、アリールアルケニル（フェニルビニル、３−ニトロフェニルビニル、４−カルボキシフェニルビニルなど）、ヘテロアリールアルケニル（２−ピリジルビニル、４−ピリジルビニルなど）である。
【０１０５】
構造（Ｉ）の化合物中の代表的なＲ３基としては、下記のものが挙げられる：ハロゲン（クロロおよびフルオロなど）アルキル（メチル、エチルおよびイソプロピルなど）、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシおよびイソブチルオキシなど）、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ（ジメチルアミンなど）、アリール（フェニルなど）、カルボキシ、ニトロ、シアノ、スルフィニルアルキル（メチルスルフィニルなど）、スルホニルアルキル（メチルスルホニルなど）、スルホンアミドアルキル（−ＮＨＳＯ２ＣＨ３など）、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（２−フラニル）など）、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９（−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２など）である。
【０１０６】
構造（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびその全体で参照により本明細書に組み込まれる、２００２年２月７日公開の国際公開ＷＯ０２／１０１３７（特に、３５頁１行から３９６頁１２行までの実施例１〜４３０）に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、この刊行物中に見出される。
【０１０７】
構造（Ｉ）のＪＮＫ阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
【０１０８】
【化６】
2007510671.tif 000007
2007510671.tif 000008
2007510671.tif 000009
2007510671.tif 000010
【０１０９】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は次の構造（ＩＩ）を有する：
【０１１０】
【化７】
2007510671.tif 000011
【０１１１】
式中、
Ｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ４は、１〜４個の任意選択の置換基を表し、その各置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、独立に、−Ｒ８、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ７は、出現するたびに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、かつ出現するたびに独立に、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルであるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子または原子群と一緒になって複素環を形成し、
ａおよびｂは、同一または異なっており、出現するたびに、０、１、２、３または４から独立に選択され、
ｃは、出現するたびに、０、１または２である。
【０１１２】
一実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。Ｒ１が置換される場合、それは以下で定義する１つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、Ｒ１は、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８Ｒ９で置換される。
【０１１３】
他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換のアリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルまたはキナゾリニルである。
【０１１４】
他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。Ｒ１が置換される場合、それは以下で定義する１つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、Ｒ１は、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８Ｒ９で置換される。
【０１１５】
他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換のアリール、好ましくはフェニルである。Ｒ１が置換アリールなら、置換基は以下で定義される。一実施態様において、置換される場合、Ｒ１は、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８Ｒ９で置換される。
【０１１６】
他の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有非芳香族複素環を、一実施態様で、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する。
【０１１７】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ピペラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する場合、そのピペラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルは、以下で定義される１つまたは複数の置換基で置換される。一実施態様において、置換される場合、その置換基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アシル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
【０１１８】
一実施態様において、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４は存在せず、そのＪＮＫ阻害剤は次の構造（ＩＩＡ）、および医薬として許容し得るその塩である。
【０１１９】
【化８】
2007510671.tif 000012
【０１２０】
より具体的な実施態様において、Ｒ１は、Ｒ７で任意に置換されたフェニルであり、次の構造（ＩＩＢ）、および医薬として許容し得るその塩である。
【０１２１】
【化９】
2007510671.tif 000013
【０１２２】
よりさらなる実施態様において、Ｒ７は、次の構造（ＩＩＣ）および医薬として許容し得るその塩で表されるように、ピリミジンに関してフェニル基のｐ−位に存在する。
【０１２３】
【化１０】
2007510671.tif 000014
【０１２４】
構造（ＩＩ）のＪＮＫ阻害剤は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００２年６月１３日公開の国際公開ＷＯ０２／４６１７０（特に、２３頁５行から１８３頁２５行までの実施例１〜２７）に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、この刊行物中に見出される。
【０１２５】
構造（ＩＩ）のＪＮＫ阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
【０１２６】
【化１１】
2007510671.tif 000015
2007510671.tif 000016
【０１２７】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は次の構造（ＩＩＩ）を有する：
【０１２８】
【化１２】
2007510671.tif 000017
【０１２９】
式中、
Ｒ０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨまたは−ＣＨ２−であり、
構造（ＩＩＩ）の化合物は、（ｉ）非置換であるか、（ｉｉ）単置換で第１置換基を有するか、あるいは（ｉｉｉ）二置換で第１置換基および第２置換基を有し、
第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に位置し、第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１３０】
【化１３】
2007510671.tif 000018
【０１３１】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＡ）を有する。
【０１３２】
【化１４】
2007510671.tif 000019
【０１３３】
構造（ＩＩＩＡ）の化合物は、（ｉ）非置換であるか、（ｉｉ）単置換で第１置換基を有するか、あるいは（ｉｉｉ）二置換で第１置換基および第２置換基を有し、
第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に位置し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１３４】
【化１５】
2007510671.tif 000020
【０１３５】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１３６】
構造（ＩＩＩＡ）の化合物のサブクラスは、その第１または第２置換基が５、７、または９位に存在するものである。一実施態様において、第１または第２置換基は５または７位に存在する。
【０１３７】
構造（ＩＩＩＡ）の化合物の第２サブクラスは、その第１または第２置換基が５、７、または９位に存在するものであり、
その第１または第２置換基は、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、ジ−アルキルアミノアルキル、または構造（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
【０１３８】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＢ）を有する。
【０１３９】
【化１６】
2007510671.tif 000021
【０１４０】
構造（ＩＩＩＢ）の化合物は、（ｉ）非置換であるか、（ｉｉ）単置換で第１置換基を有するか、あるいは（ｉｉｉ）二置換で第１置換基および第２置換基を有し、
第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に位置し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１４１】
【化１７】
2007510671.tif 000022
【０１４２】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１４３】
構造（ＩＩＩＢ）の化合物のサブクラスは、その第１または第２置換基が５、７、または９位に存在するものである。一実施態様において、第１または第２置換基は５または７位に存在する。
【０１４４】
構造（ＩＩＩＢ）の化合物の第２サブクラスは、その第１または第２置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、または構造（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
【０１４５】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＣ）を有する
【０１４６】
【化１８】
2007510671.tif 000023
【０１４７】
構造（ＩＩＩＣ）の化合物は、（ｉ）単置換で第１置換基を有するか、あるいは（ｉｉ）二置換で第１置換基および第２置換基を有し、
第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に位置し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１４８】
【化１９】
2007510671.tif 000024
【０１４９】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１５０】
構造（ＩＩＩＣ）の化合物のサブクラスは、その第１または第２置換基が５、７、または９位に存在するものである。一実施態様において、第１または第２置換基は、５または７位に存在する。
【０１５１】
構造（ＩＩＩＣ）の化合物の第２サブクラスは、その第１または第２置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、ジ−アルキルアミノアルキル、または構造（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
【０１５２】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＤ）を有する。
【０１５３】
【化２０】
2007510671.tif 000025
【０１５４】
構造（ＩＩＩＤ）の化合物は、（ｉ）単置換で、５、７、または９位に存在する第１置換基を有し、（ｉｉ）二置換で、５位に存在する第１置換基および７位に存在する第２置換基を有し、（ｉｉｉ）二置換であり、５位に存在する第１置換基および９位に存在する第２置換基を有し、あるいは（ｉｖ）二置換で、７位に存在する第１置換基と９位に存在する第２置換基を有し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１５５】
【化２１】
2007510671.tif 000026
【０１５６】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１５７】
構造（ＩＩＩＤ）の化合物のサブクラスは、その第１または第２置換基が５または７位に存在するものである。
【０１５８】
構造（ＩＩＩＤ）の化合物の第２サブクラスは、その第１または第２置換基が、独立に、アルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基である。
【０１５９】
構造（ＩＩＩＤ）の化合物のもう１つのサブクラスは、その第１および第２置換基が、独立に、アルコキシ、アリールオキシ、または構造（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、またはシクロアルキルアルキルである。
【０１６０】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＥ）を有する。
【０１６１】
【化２２】
2007510671.tif 000027
【０１６２】
構造（ＩＩＩＥ）の化合物は、（ｉ）単置換で、５、７、または９位に存在する第１置換基を有し、（ｉｉ）二置換で、５位に存在する第１置換基および９位に存在する第２置換基を有し、（ｉｉｉ）二置換であり、７位に存在する第１置換基および９位に存在する第２置換基を有し、あるいは（ｉｖ）二置換で、５位に存在する第１置換基および７位に存在する第２置換基を有し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１６３】
【化２３】
2007510671.tif 000028
【０１６４】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１６５】
構造（ＩＩＩＥ）の化合物のサブクラスは、その第１または第２置換基が５または７位に存在するものである。
【０１６６】
構造（ＩＩＩＥ）の化合物の第２サブクラスは、構造（ＩＩＩＥ）の化合物が二置換されており、その置換基の少なくとも１つが構造(ｄ)または（ｆ）で表される基である。
【０１６７】
構造（ＩＩＩＥ）の化合物のもう１つのサブクラスは、その化合物が単置換されているものである。化合物のさらにもう１つのサブクラスは、化合物が５または７位において構造（ｅ）または（ｆ）で表される基で単置換されているものである。
【０１６８】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、次の構造（ＩＩＩＦ）を有する。
【０１６９】
【化２４】
2007510671.tif 000029
【０１７０】
構造（ＩＩＩＦ）の化合物は、（ｉ）非置換、（ｉｉ）単置換で、第１置換基を有し、あるいは（ｉｉｉ）二置換で、第１置換基および第２置換基を有し、
第１または第２置換基は、存在する場合、３、４、５、７、８、９、または１０位に位置し、
第１および第２置換基は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−アルキルアミノアルコキシ、ジ−アルキルアミノアルコキシ、または構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）で表される基であり、
【０１７１】
【化２５】
2007510671.tif 000030
【０１７２】
式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキリデンまたはヘテロ原子含有環状アルキリデンを表すか、あるいはＲ３およびＲ４が、独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノアルキル、またはジ−アルキルアミノアルキルである。
【０１７３】
一実施態様において、構造（ＩＩＩＦ）の化合物、または医薬として許容し得るその塩は、３、４、５、７、８、９、または１０位が非置換である。
【０１７４】
構造（ＩＩＩ）のＪＮＫ阻害剤は、当業者に周知の有機合成技術を使用して、およびそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００１年２月２２日公開の国際公開ＷＯ０１／１２６０９（特に、２４頁６行から４９頁１６行までの実施例１〜７）、および２００２年８月２９日公開の国際公開ＷＯ０２／０６６４５０（特に、５９〜１０８頁の化合物ＡＡ−ＨＧ）に記載の方法によって形成できる。さらに、これら化合物の具体例が、これらの刊行物中に見出される。
【０１７５】
構造（ＩＩＩ）のＪＮＫ阻害剤の実例が、以下の化合物および医薬として許容し得るそれらの塩である。
【０１７６】
【化２６】
2007510671.tif 000031
2007510671.tif 000032
2007510671.tif 000033
【０１７７】
本方法で有用であるその他のＪＮＫ阻害剤には、それに限定はしないが、それらのそれぞれを参照によりその全体を本明細書に組み込む国際公開ＷＯ００／３９１０１（特に、２頁１０行〜６頁１２行）、国際公開ＷＯ０１／１４３７５（特に、２頁４行〜４頁４行）、国際公開ＷＯ００／５６７３８（特に、３頁２５行〜６頁２３行）、国際公開ＷＯ０１／２７０８９（特に、３頁７行〜５頁２９行）、国際公開ＷＯ００／１２４６８（特に、２頁１０行〜４頁１４行）、欧州特許公開１１１０９５７（特に、１９頁５２行〜２１頁９行）、国際公開ＷＯ００／７５１１８（特に、８頁１０行〜１１頁２６行）、国際公開ＷＯ０１／１２６２１（特に、８頁１０行〜１０頁７行）、国際公開ＷＯ００／６４８７２（特に、９頁１行〜１０６頁２行）、国際公開ＷＯ０１／２３３７８（特に、９０頁１行〜９１頁１１行）、国際公開ＷＯ０２／１６３５９（特に、１６３頁１行〜１６４頁２５行）、米国特許第６，２８８，０８９号（特に、カラム２２の２５行〜カラム２５の３５行）、米国特許第６，３０７，０５６号（特に、カラム６３の２９行〜カラム６６の１２行）、国際公開ＷＯ００／３５９２１（特に、２３頁５行〜２６頁１４行）、国際公開ＷＯ０１／９１７４９（特に、２９頁１〜２２行）、国際公開ＷＯ０１／５６９９３（特に、４３〜４５頁）、および国際公開ＷＯ０１／５８４４８（特に、３９頁）に開示されているものが含まれる。
【０１７８】
本発明の方法では、有効量のＪＮＫ阻害剤を含有する、本発明の剤形を包含する医薬組成物を使用できる。
【０１７９】
（４．２  使用方法）
本発明の方法は、各種のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法を包含する。本明細書中で使用する場合で、かつ特記しない限り、用語「治療する」とは、アスベスト関連疾患または障害の発症後に有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを指し、「予防する」とは、特に、中皮腫またはその他のアスベスト関連障害の危険にさらされた患者に対して、発症前に投与することを指す。用語「予防する」は、さらに、特定の疾患または障害の症状を抑制または回避することを含む。アスベスト関連疾患または障害の症状には、それに限定はしないが、呼吸困難、横隔膜の閉塞、胸膜の放射線透過性シート状エンケースメント（encasement）、胸水、胸膜肥厚、胸囲減少、胸部不快、胸痛、疲れ易さ、発熱、発汗および体重減少が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の危険にさらされている患者の例には、それに限定はしないが、職場でアスベストに曝露された者、および労働者の衣類に付着したアスベストに曝露されたその家族が含まれる。アスベスト関連疾患または障害の家族歴を有する患者も予防方式の優先候補である。
【０１８０】
本明細書中で使用される場合で、かつ特記しない限り、用語「アスベスト関連疾患または障害を管理する」とは、その疾患または障害に罹患したことのある患者における疾患または障害の再発を予防すること、および／またはそれらに罹患したことのある患者が緩解状態に留まる期間を延長させることを包含する。
【０１８１】
一実施態様において、本発明が包含する方法は、アスベスト関連疾患または障害に罹患している、または罹患しそうな患者（例えば、ヒト）に対して有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む。
【０１８２】
理論に制約されるものではないが、ＪＮＫ阻害剤を予防的に投与して、以前にアスベストに曝露された人がアスベスト関連疾患または障害を発症するのを防ぐことができると考えられる。この予防方法は、第１に、アスベスト関連疾患または障害が発症するのを実際に防ぐことができる。したがって、本発明は、それを必要とする患者に対して有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害の危険にさらされている人のアスベスト関連疾患または障害を予防する方法をさらに包含する。
【０１８３】
理論に制約されるものではないが、ＪＮＫ阻害剤は、その化合物がサイトカイン（例えばＴＮＦ−α）の産生に影響を与えることができるので、診断後のアスベスト関連疾患または障害の拡がりを抑制できると考えられる。
【０１８４】
本発明は、それに限定はしないが、悪性中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、および気管支癌腫を含む、各種段階および特定タイプの疾患を有する患者におけるアスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理するための方法を包含する。それは、さらに、以前にアスベスト関連疾患または障害について治療を受けたことがあるが、十分な応答がないか非応答的であった患者、およびその疾患または障害について以前に治療を受けたことのない患者を治療する方法を包含する。患者は、混ざり合った臨床的症状発現と様々な臨床結果を示すので、患者に付与される治療は、彼／彼女の予後に応じて変更できる。熟練した臨床医であれば、過度の検査なしに、個々の患者を治療するのに効果的に使用できる、特定の第２薬剤および物理療法を容易に決定できるであろう。
【０１８５】
本発明の一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、経口で、１日に約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの量で投与される。より詳細には、１日の投与量は、等量に分割した投与量で１日２回投与される。具体的には、１日の投与量範囲は、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、または１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇでよい。患者を管理するのなら、療法を、より低い投与量、多分、１日当たり約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇで開始し、必要なら、患者の全体的な応答に応じて、１回投与または分割投与として１日当たり約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増加させるべきである。
【０１８６】
（４．２．１  第２有効薬剤を用いる併用療法）
さらに、本発明は、それを必要とする患者に対して、有効量のＪＮＫ阻害剤を予防用または治療用薬剤などの第２有効薬剤の有効量と組み合わせて投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療、予防および／または管理する方法に関する。
【０１８７】
特定の組合せは、アスベスト関連疾患または障害の治療において、相乗的に作用すると考えられる。ＪＮＫ阻害剤は、特定の第２有効薬剤に伴う副作用を軽減するように作用することもでき、かつ、幾つかの第２有効薬剤は、ＪＮＫ阻害剤に伴う副作用を軽減するのに使用することができる。
【０１８８】
１以上の第２有効薬剤は、本発明の方法および組成物において、ＪＮＫ阻害剤と一緒に使用できる。第２有効薬剤は、大きな分子（例えば、タンパク質）または小さな分子（例えば、合成した無機、有機金属、または有機の分子）でよい。
【０１８９】
大型分子の有効薬剤の例は、天然に存在するまたは人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。特定のタンパク質としては、それに限定はしないが、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカイン類、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリー痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１８などのインターロイキン類、ならびにインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、およびインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン類が挙げられる。
【０１９０】
本発明の一実施態様において、大型分子の有効薬剤は、ＪＮＫ阻害剤の投与に伴う副作用を、低減、排除、または防止する。治療される疾患または障害に応じて、副作用としては、それに限定はしないが、眠気、嗜眠、悪心、嘔吐、胃腸不快、下痢、および脈管炎を挙げることができる。
【０１９１】
小型分子である第２有効薬剤は、ＪＮＫ阻害剤の投与に伴う副作用を軽減するのに使用することもできる。幾つかの大型分子と同様、その多くは、ＪＮＫ阻害剤と共に投与した（例えば、前に、後に、同時に）場合に、相乗効果を与える能力があると考えられる。小型分子の第２有効薬剤の例には、それに限定はしないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ＩＭｉＤ（登録商標）およびＳｅｌＣＩＤ（登録商標）（Celgene Corporation、ニュージャージー州）（そのそれぞれが参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第６，０７５，０４１号、５，８７７，２００号、５，６９８，５７９号、５，７０３，０９８号、６，４２９，２２１号、５，７３６，５７０号、５，６５８，９４０号、５，７２８，８４５号、５，７２８，８４４号、６，２６２，１０１号、６，０２０，３５８号、５，９２９，１１７号、６，３２６，３８８号、６，２８１，２３０号、５，６３５，５１７号、５，７９８，３６８号、６，３９５，７５４号、５，９５５，４７６号、６，４０３，６１３号、６，３８０，２３９号、および６，４５８，８１０号に開示のもの）、およびステロイドが含まれる。
【０１９２】
抗癌剤の例には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Actimid（商標））、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼデパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタマイド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸リュープロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペンタムスチン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，��−ジオン（Ｒｅｖｉｍｉｄ（商標））、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナー、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガファー、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンである。
【０１９３】
その他の抗癌剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン前立腺癌腫剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest  M３、CARN７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（chlorins）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シサプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィ��ステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Gleevec（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベソグアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球α−インターフェロン、リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶菌ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード系抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール��ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡをベースにした免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン−ポリオキシエチレン複合体、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模擬体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガファー、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模擬体、チマルファシン、チモポエチン受容体作用薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーである
【０１９４】
特定の第２有効薬剤には、それに限定はしないが、下記のものが含まれる：アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、ゲムシタビン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイドおよびマイトマイシンＣである。
【０１９５】
一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および第２有効薬剤は、患者、特に哺乳動物、より好ましくはヒトに対して、ＪＮＫ阻害剤が、その他の薬剤と一緒に作用して、それらが別の方法で投与された場合よりも、高い利益を提供できるような、順序および時間間隔内で投与される。例えば、第２有効薬剤は、同時に、またはいずれかの順序で異なる時点で投与できるが、同時に投与しないなら、所望の治療または予防効果を提供するために、それらを十分に近接した時間に投与すべきである。一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および第２有効薬剤は、重複した時間にそれらの効果を発揮する。それぞれの第２有効薬剤は、いずれかの適切な形態およびいずれかの適切な経路で別々に投与できる。別の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、第２有効薬剤の投与前に、投与と同時に、投与後に投与される。
【０１９６】
様々な実施態様において、ＪＮＫ阻害剤と第２有効薬剤は、約１時間未満隔てて、約１時間隔てて、約１〜約２時間隔てて、約２〜約３時間隔てて、約３〜約４時間隔てて、約４〜約５時間隔てて、約５〜約６時間隔てて、約６〜約７時間隔てて、約７〜約８時間隔てて、約８〜約９時間隔てて、約９〜約１０時間隔てて、約１０〜約１１時間隔てて、約１１〜約１２時間隔てて、２４時間以内を隔てて、または４８時間以内を隔てて投与される。別の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤と第２有効薬剤は同時存在的に投与される。
【０１９７】
別の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤と第２有効薬剤は、約２〜４日間隔てて、約４〜６日間隔てて、約１週間隔てて、約１〜２週間隔てて、または２週間以上隔てて投与される。
【０１９８】
特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤を、患者に対して周期的に投与する。サイクリング療法は、ある期間に第１薬剤を投与し、続いてある期間に第２薬剤および／または第三薬剤を投与し、かつこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の療法に対する耐性の発現を低減し、それら治療の１つからの副作用を回避または低減し、かつ／または治療の効力を向上させることができる。
【０１９９】
特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤を、約３週間未満のサイクルで、約２週間毎に１回、約１０日毎に１回、または約１週間毎に１回投与する。１回のサイクルには、ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤のサイクル毎に約９０分間の、サイクル毎に約１時間の、サイクル毎に約４５分間の点滴による投与を含めることができる。各サイクルには、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含めることができる。投与されるサイクルの回数は、約１〜約１２サイクル、典型的には約２〜約１０サイクル、より典型的には約２〜約８サイクルである。
【０２００】
さらに別の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、連続点滴または長い休止期間のない高頻度投与による規則的投与方式で投与される。このような規則的投与には、休止期間のない一定間隔での投与も含めることができる。典型的には、ＪＮＫ阻害剤は、より低用量で使用される。このような投与方式は、長期間に渡る比較的低用量での長期連日投与を包含する。好ましい実施態様において、低用量で使用すると、有害な副作用を最小にし、休止期間を排除することが可能になる。特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、約２４時間から、約２日間まで、約１週間まで、約２週間まで、約３週間まで、約１カ月まで、約２カ月まで、約３カ月まで、約４カ月まで、約５カ月まで、約６カ月までの範囲の長期低用量または連続点滴によって送達される。当業者は、このような投与方式の時間割を最適化することができる。
【０２０１】
別の実施態様において、治療の進行は、患者に対して同時存在的に投与される。すなわち、第２有効薬剤の個々の用量は、個別的投与ではあるが、ＪＮＫ阻害剤が第２有効薬剤と一緒に作用を発揮できるような時間間隔内で投与される。例えば、ある成分を、２週間毎に１回または３週間毎に１回の投与が可能な他の成分と組み合わせて１週間毎に１回投与できる。換言すれば、それらの治療薬剤を同時にまたは同一日中に投与しない場合でも、その投与方式は同時存在的に実施される。
【０２０２】
第２有効薬剤は、ＪＮＫ阻害剤と相加的にまたはより好ましくは相乗的に作用できる。一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、同一医薬組成物中の１以上の第２有効薬剤と同時存在的に投与される。他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、別個の医薬組成物中の１以上の第２有効薬剤と同時存在的に投与される。さらに他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、第２有効薬剤の投与に先立って、または投与の後に投与される。本発明は、同一または異なる投与経路、例えば経口および非経口での、ＪＮＫ阻害剤および第２有効薬剤の投与を想定している。特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤を、限定はしないが毒性をはじめとする有害な副作用を生じさせる可能性のある第２有効薬剤と同時存在的に投与する場合には、第２有効薬剤を、有害な副作用を顕在化させる閾値に満たない用量で投与するのが有利である。
【０２０３】
（４．２．２  従来療法での使用）
化学療法、放射線療法、光線力学療法、および手術の標準的方法が、中皮腫を治療または管理するのに使用される（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc. Surg. Oct; 9(4): 383-90, 1997）。中皮種を有する患者において、標的化サイトカインおよび遺伝子治療を使用する空洞内接近が、患者の胸膜空間中への、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶｔｋ）遺伝子を含む組換えアデノウイルス（ｒＡｄ）の腫瘍内遺伝子導入を利用して試みられた（前掲、およびSterman DHの論文、Hematol Oncol Clin North Am. Jun; 12(3): 553-68, 1998）。
【０２０４】
本発明の特定の実施態様は、その疾患または障害を治療または管理するのに現在使用されている、限定はしないが化学療法、手術、光線力学療法、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法またはその他の非薬物療法を含む通常の療法と連結して（前に、間に、後に）、有効量のＪＮＫ阻害剤を投与することを含む、アスベスト関連疾患または障害を治療または管理する方法を包含する。ＪＮＫ阻害剤と通常療法の併用は、特定の患者において意外に有効である独特の治療方式を提供することができる。
【０２０５】
本明細書中の他の場所で考察するように、本発明は、限定はしないが化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、および免疫療法を含む通常療法に伴う有害なまたは望ましくない作用を低減、治療および／または予防する方法を包含する。ＪＮＫ阻害剤および他の有効薬剤は、患者に対して、通常療法に伴う有害作用の出現の前、間、後に投与できる。この方法によって治療または予防できる、化学療法および放射線療法に伴う有害作用の例には、それらに限定しないが、早発または遅発下痢および腹部膨満、悪心、嘔吐、食欲不振などの胃腸毒性、白血球減少、貧血、好中球減少、無気力、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、めまい、粘膜炎、口内乾燥、および腎機能不全が含まれる。
【０２０６】
一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、経口でかつ毎日単独で、または本明細書に開示の第２有効薬剤（例えばセクション４．２．１を参照）と組み合わせて、通常療法を使用する前、間、後に、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、または１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇの量で投与される。この方法の特殊な実施態様では、有効量のＪＮＫ阻害剤を、以前に放射線療法で治療されたことのある、中皮腫を有する患者に投与する。
【０２０７】
この方法の一実施態様では、有効量のＪＮＫ阻害剤を、３種療法と組み合わせて、アスベスト関連疾患または障害を有する患者に投与する。３種療法は、手術、化学療法、および放射線療法からなる３種の標準的な戦略の組合せを含む。この方法の一実施態様では、胸膜外肺切除術に、ＪＮＫ阻害剤を使用する化学療法と放射線療法の組合せが続く。３種治療の他の実施態様では、ＪＮＫ阻害剤を、シクロホスファミド／アドリアマイシン／シスプラチン、カルボプラチン／パクリタキセル、またはシスプラチン／メトトレキサート／ビンブラスチンの組合せを含む様々な化学療法方式と組み合わせて投与する。
【０２０８】
（４．２．３  サイクリング療法）
特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間ＪＮＫ阻害剤を投与し、続いてある期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の療法に対する耐性の発現を低減し、それら療法の１つからの副作用を回避または低減し、かつ／または治療の効力を向上させることができる。したがって、本発明の特殊な実施態様では、ＪＮＫ阻害剤を、１日１回または分割投与で、約１週間または２週間の休止期間を伴う４〜６週サイクルで投与する。典型的には、患者に対して組合せ治療を施す際のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約６サイクルである。本発明では、さらに、投与サイクルの頻度、数、および長さを増加させてもよい。したがって、本発明の特殊な形態は、単独で投与される場合に典型的であるよりもより多くのサイクルでＪＮＫ阻害剤を投与することを包含する。本発明のもう１つの特殊な実施態様では、第２有効薬剤を投与されていない患者に普通なら用量制限的毒性を起こすと予想される、より多いサイクル数の間ＪＮＫ阻害剤を投与する。
【０２０９】
一実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、毎日かつ３〜４週間連続して約４００〜約１，２００ｍｇ／日の投与量で投与され、続いて１〜２週間休止し、４〜６週間のサイクルで投与される。
本発明の他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および第２有効薬剤は経口で投与され、ＪＮＫ阻害剤は、４〜６週間のサイクル中、第２有効薬剤に３０〜６０分先立って投与される。
【０２１０】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、６サイクルの間、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ／ｍ２の量のシスプラチンと共に、および１、８日目および１５日目に静脈注射による１０００ｍｇ／ｍ２の量のゲムシタビンと共に投与される。
【０２１１】
（４．３  医薬組成物）
ＪＮＫ阻害剤を含む組成物としては、医薬組成物の製造に役立つバルク薬剤組成物（例えば、純粋でないまたは非滅菌の組成物）、および単位投与剤形の調製に使用できる医薬組成物（すなわち、患者に対して投与するのに適切である組成物）が挙げられる。このような組成物は、任意に、予防上または治療上有効な量の本明細書に開示の予防用および／または治療用薬剤、あるいはそれらの薬剤と医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤との組合せを含有する。好ましくは、本発明の組成物は、予防上または治療上有効な量のＪＮＫ阻害剤および第２有効薬剤、ならびに医薬として許容し得る媒体、担体または賦形剤を含有する。
【０２１２】
特定の実施態様において、用語「医薬として許容し得る」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって認可されているか、あるいは米国薬局方、または動物およびより特定的にはヒトでの使用に関するその他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。用語「担体」とは、ＪＮＫ阻害剤と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤、または媒体を意味する。このような医薬用媒体は、水およびオイルなどの液体でよく、オイルとしては、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、植物または合成起源のものが挙げられる。医薬用媒体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用できる。患者に投与する場合、医薬として許容し得る媒体は、好ましくは滅菌したものである。ＪＮＫ阻害剤を静脈内に投与する場合には、水が媒体となり得る。特に注射溶液の場合には、液体媒体として、生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液を採用できる。適切な医薬用媒体には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本発明組成物には、所望なら、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含めることができる。
【０２１３】
本発明組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸薬、小丸薬、カプセル剤、含液体カプセル剤、粉剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エーロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または使用に適したその他任意の形態を採用できる。一実施態様において、医薬として許容し得る媒体は、カプセル剤である（米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）。適切な医薬用媒体のその他の例が、E. W. Martinによる著書「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０２１４】
好ましい実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および任意にもう１つの治療用または予防用薬剤は、ヒトへの静脈内投与用に構成された医薬組成物として、定型的方法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与用ＪＮＫ阻害剤は、滅菌した等張性水性緩衝液で調製した溶液である。必要なら、その組成物に可溶化剤を含めてもよい。静脈内投与用組成物は、注入部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局部麻酔薬を任意に含むことができる。一般に、成分類は、別個に、または単位投与剤形中に一緒に混合して、例えば、有効薬剤量を記載したアンプルまたは小袋などの密閉容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。ＪＮＫ阻害剤を点滴によって投与する場合には、例えば、滅菌した医薬用の水または生理食塩水を入れた点滴瓶を用いて分注できる。ＪＮＫ阻害剤を注射によって投与する場合には、投与に先立って成分を混合できるように、滅菌した注射用水または生理食塩水のアンプルを準備することができる。
【０２１５】
経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤の形態でよい。経口で投与される組成物には、１以上の任意選択の薬品、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント油、冬緑油、またはチェリーなどの香味料、着色剤、および防腐剤を含めて、医薬として味のよい製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の場合には、組成物をコーティングし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間に渡って維持される作用を提供できる。経口で投与されるＪＮＫ阻害剤には、浸透圧活性な駆動性化合物を取り囲む選択透過膜も適している。これら後者の方式では、駆動性化合物が、カプセルを取り囲む環境から液体を吸収し、膨張して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を放出する。これらの送達方式は、即放型製剤の鋭いプロフィールとは対照的に本質的にゼロ次数の送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も使用できる。経口組成物には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含めることができる。このような媒体は、医薬用であるのが好ましい。
【０２１６】
さらに、ＪＮＫ阻害剤の効果は、適切な製剤化によって、遅延または延長できる。例えば、徐々に溶解するＪＮＫ阻害剤ペレットを調製し、錠剤またはカプセル中に組み込むことができる。この技術は、幾つかの異なる溶解速度を有するペレットを作製すること、およびそれらのペレットの混合物でカプセルを満たすことによって改良することができる。錠剤またはカプセル剤は、予想可能な時間の間、溶解に抵抗するフィルムでコーティングできる。化合物を血漿中にもっぱら徐々に分散できる油性または乳化媒体中に溶解または懸濁させることにより、非経口製剤でさえ、長期作用型にすることができる。
【０２１７】
（４．４  製剤化）
本発明に従って使用するための医薬組成物は、１以上の生理学的に許容される媒体、担体または賦形剤を使用する通常の手法で製剤化できる。
【０２１８】
それゆえ、ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物を、吸入もしくは吹入れ（口または鼻を通して）または経口、非経口もしくは粘膜（頬内、膣、直腸、舌下など）投与によって投与するための医薬組成物へ製剤化できる。一実施態様において、局所または全身の非経口投与が使用される。
【０２１９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素原子カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬として許容し得る賦形剤を用いて通常の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態を採用できる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングできる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を採用可能であり、あるいは使用前に水またはその他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供できる。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水添食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別蒸留植物油）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの医薬として許容し得る添加物を用いて通常の手段によって調製できる。製剤には、適切なら、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含めることができる。
【０２２０】
経口投与用の製剤は、ＪＮＫ阻害剤の制御放出をもたらすように適切に製剤化できる。
頬内投与の場合、その医薬組成物は、通常の手法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態を採用できる。
吸入による投与の場合、本発明による使用ための医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体を用いて、加圧容器またはネブライザーからのエーロゾル噴霧の形態で簡便に送達される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることによって定めることができる。吸入器または吹入れ器で使用するために、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、化合物と適切な粉末基剤例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を詰めて製剤化できる。
【０２２１】
医薬組成物は、注射、例えばボーラス注射または連続点滴による非経口投与用に製剤化できる。注射用製剤は、例えばアンプルによる単位投与剤形で、または防腐剤を添加した多回用量容器で提供できる。その医薬組成物は、油性または水性媒体で調製した懸濁剤、溶液剤、乳剤のような形態を採用可能であり、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調剤用薬剤を含んでもよい。別法として、有効成分は、適切な媒体、例えばパイロジェンフリーの滅菌水を用いて使用前に構成するための粉末形態でもよい。
【０２２２】
医薬組成物は、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドなど、通常の坐剤用基剤を含有する坐剤または滞留型浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０２２３】
これまで説明してきた製剤に加え、医薬組成物は、デポー剤としても製剤化できる。このような長期作用型製剤は、埋込み（例えば皮下もしくは筋内）または筋肉内注射によって投与できる。したがって、例えば、その医薬組成物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば許容されるオイルで調製された乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化できる。
【０２２４】
本発明は、量を記載したアンプルまたは小袋などの密閉容器中に医薬組成物を包装可能であることも考慮に入れている。一実施態様において、医薬組成物は、密閉容器に入れた乾燥滅菌した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、例えば水または生理食塩水を用いて患者に投与するのに適した濃度に再構成できる。
【０２２５】
医薬組成物は、所望なら、有効成分を含む１つまたは複数の単位投与剤形を含めることのできる、パックまたはディスペンサー装置として提供できる。パックは、例えば、ブリスターパックのように、金属またはプラスチックのホイルから構成できる。パックまたはディスペンサー装置には、投与説明書を添付できる。
【０２２６】
特定の好ましい実施態様において、パックまたはディスペンサーは、「Physician's Desk Reference」（56th ed. 2002、そのすべてを参照により本明細書に組み込む）に定められているような推奨投与量以下の製剤を含む１以上の単位剤形を含む。
【０２２７】
（４．５  投与経路）
ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤を投与する方法には、それに限定はしないが、非経口投与（例えば、皮内、筋内、腹膜内、静脈内および皮下）、硬膜外、および粘膜（例えば、鼻腔内、直腸、膣、舌下、頬側または経口経路）が含まれる。特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤および場合によって第２有効薬剤は、筋肉内、静脈内、または皮下で投与される。ＪＮＫ阻害剤および場合によって第２有効薬剤は、点滴またはボーラス注射でも投与可能であり、その他の生物学的に有効な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は局所または全身でもよい。ＪＮＫ阻害剤および任意に第２有効薬剤、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物は、吸入または吹入れ（口または鼻を通して）によって投与することもできる。一実施態様では、局所または全身の非経口投与が使用される。
【０２２８】
特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤を、治療を必要とする領域に対して局所的に投与することが望ましい場合もある。この投与は、例えば、限定はしないが、手術中の局所注入、例えば手術後の創傷包帯と合わせた局所適用によって、注射によって、カテーテルを使用して、坐剤によって、埋込みによって達成することが可能であり、該埋込みは、シラスティック膜などの膜または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料からなる。一実施態様において、投与は、アテローム性動脈硬化プラーク組織の部位（または以前の部位）での直接注入によることができる。
【０２２９】
例えば、吸入器またはネブライザー、およびエーロゾル化剤を用いた製剤を使用して、またはフルオロカーボンもしくは肺用合成界面活性剤での局所灌流によって、肺投与を採用することもできる。
特定の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、通常の結合剤、およびトリグリセリドなどの媒体を用いて、坐剤として製剤化できる。
【０２３０】
他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、小胞、詳細にはリポソームで送達できる（Langerの論文、1990, Science 249: 1527-1533、Treatらの論文、「Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer」、Lopez-BeresteinおよびFidler（編）、Liss、New York, pp. 353-365(1989)、Lopez-Berestein、前掲、pp. 317-327参照、概論的には同上を参照のこと）。
【０２３１】
さらに他の実施態様において、ＪＮＫ阻害剤は、制御放出系で送達できる。一実施態様では、ポンプを使用できる（Langerの論文、前掲、Seftonの論文、1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201、Buchwaldらの論文、1980, Surgery 88: 507、Saudekらの論文、1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照）。他の実施態様では、高分子材料を使用できる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); RangerおよびPeppasの論文、1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61参照、またLevyらの論文、1985, Science 228: 190; Duringらの論文、1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howardらの論文、1989, J. Neurosurg. 71: 105参照）。さらに他の実施態様では、制御放出系を、ＪＮＫ阻害剤の標的、例えば肝臓の近傍に設置することが可能であり、それによって、必要投与量は全身投与量のほんの一部のみとなる（例えば、Goodsonの論文、Medical Applications of Controlled Release、前掲、vol. 2, pp. 115-138(1984)参照）。Langerが、総説、1990, Science 249: 1527-1533中で考察しているその他の制御放出系も使用できる。
【０２３２】
（４．６  用量）
ＣＲＰＳの治療、予防または管理に有効なＪＮＫ阻害剤の量は、標準的な調査技術によって決定できる。例えば、ＣＲＰＳの治療、予防または管理に有効なＪＮＫ阻害剤の量は、例えば当業者に周知の動物モデルなど、モデルの動物に対してＪＮＫ阻害剤を投与することによって決定できる。さらに、最適な用量範囲を確認するのを助けるために、インビトロ検定を任意に採用できる。
【０２３３】
個々の有効用量の選択は、当業者にとって周知である幾つかの因子についての考慮に基づいて当業者が決定できる（例えば、臨床試験によって）。このような因子には、治療または予防すべき疾患、関与する症状、患者の体重、患者の免疫状態および当業者に周知のその他因子が含まれる。
【０２３４】
処方に採用すべき正確な用量は、投与経路、およびアスベスト関連疾患または障害の重篤度によって左右され、臨床医の判断および各患者の環境により決定すべきである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量−反応曲線から推定できる。
【０２３５】
ヒトなどの患者に投与すべきＪＮＫ阻害剤の用量は、相当広範に変動し、自由な判断に任せることができる。ＪＮＫ阻害剤の１日当たり投与量をその日の異なる時刻に投与するのが実際的であることが多い。しかし、いかなる場合でも、投与するＪＮＫ阻害剤の量は、有効成分の溶解度、使用する処方、患者の状態（体重など）、および／または投与経路などの因子によって左右される。
【０２３６】
単独または第２有効薬剤との組合せにおけるＪＮＫ阻害剤の有効量の一般的範囲は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日である。もちろん、化合物の１日当たり投与量を分割してその日の異なる時間に投与するのが実際的であることが多い。しかし、いかなる場合も、投与する化合物の量は、有効成分の溶解度、使用する処方、患者の状態（体重など）、および／または投与経路などの因子によって左右される。
【０２３７】
（４．７  キット）
本発明は、ＪＮＫ阻害剤、および任意に、ＣＲＰＳの治療、予防または管理に役立つ１以上の第２有効薬剤を入れた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。また、本発明は、医薬組成物中の１以上の成分を入れた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。このような容器には、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形式の注意書き（ヒトに投与するための製造、使用または販売についての当局の承認を反映する注意書き）、または組成物の使用についての説明書を任意に添付できる。
【０２３８】
本発明は、上記方法において使用できるキットを提供する。一実施態様において、キットは、１つまたは複数の容器中にＪＮＫ阻害剤を、かつ、任意に、１つまたは複数のさらなる容器中にＣＲＰＳの治療、予防または管理に役立つ１以上の第２有効薬剤を含む。
【実施例】
【０２３９】
（５．実施例）
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
（５．１  ＪＮＫ阻害剤活性の活性検定）
あるＪＮＫ阻害剤がＪＮＫを阻害し、それによってアスベスト関連疾患または障害の治療、予防および／または管理に有用である能力は、次の検定法の１つまたは複数を利用して立証できる。
【０２４０】
（５．１．１  実施例：５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの生物活性）
【０２４１】
【化２７】
2007510671.tif 000034
【０２４２】
（ＪＮＫ検定）
５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの２０％ＤＭＳＯ／８０％希釈緩衝液（希釈緩衝液は、水中に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５ｍＭの塩化マグネシウム、０．００４％のＴｒｉｔｏｎ×１００、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２０ｍＭのβ−グリセロールリン酸塩、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、および２ｍＭのＤＴＴを含有する）溶液１０μｌに、５０〜２００ｎｇのＨｉｓ６−ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、またはＪＮＫ３の同一の希釈緩衝液３０μｌを添加した。この混合物を室温で３０分間プレインキュベートした。１０μｇのＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（１〜７９）の検定緩衝液（この緩衝液は、水中に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２４ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＰＮＰＰ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ×１００，１１μＭのＡＴＰ、および０．５μＣｉ  γ−３２ＰのＡＴＰを含有する）溶液６０μｌを添加し、室温で１時間反応させた。ｃ−Ｊｕｎのリン酸化は、１２．５％トリクロロ酢酸を１５０μｌ添加して終結させた。３０分後、沈殿をフィルタープレート上に集め、５０μｌのシンチレーション液体で希釈し、カウンターで計数した。ＩＣ５０の値は、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化を対照の値の５０％まで低下させる５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの濃度として算出した。ＪＮＫを阻害する化合物は、この検定で０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有するのが好ましい。５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは、この検定によれば、ＪＮＫ２については１μＭの、ＪＮＫ３については４００ｎＭのＩＣ５０を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンのＩＣ５０測定値は、水性媒質に対する５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、検定は、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンがＪＮＫを阻害することを一貫して示している。この検定は、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３を阻害し、したがって、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および／または管理のために有用であることを立証している。
【０２４３】
（ＪＮＫに対する選択性）
また、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンを、下記に挙げた幾つかのプロテインキナーゼに対するその阻害活性について当業者に周知の技術を使用して検定した（例えば、Sefton & Hunter編、「Protein Phosphorylation」、Academic Press, pp97〜367, 1998を参照のこと）。次のＩＣ５０値が得られた。
酵素                          ＩＣ５０
ｐ３８−２                    ＞３０，０００ｎＭ
ＭＥＫ６                      ＞３０，０００ｎＭ
ＬＫＫ１                      ＞３０，０００ｎＭ
ＩＫＫ２                      ＞３０，０００ｎＭ
【０２４４】
この検定は、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、他のプロテインキナーゼに比較してＪＮＫを選択的に阻害し、したがって、選択的ＪＮＫ阻害剤であることを示している。したがって、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および／または管理のために有用である。
【０２４５】
（Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ−細胞ＩＬ−２産生検定）
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞（クローンＥ６−１）を、バージニア州、ManassasのAmerican Type Culture Collectionから購入し、１０％ウシ退治血清（ニューイングランド州、OmahaのHyclone Laboratories Inc.から商業的に入手可能）およびペニシリン／ストレプトマイシンと共に、２ｍＭのＬ−グルタミン（バージニア州、HerndonのMediatech Inc.から商業的に入手可能）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地からなる増殖培地中に維持した。細胞はすべて、９５％空気＋５％ＣＯ２の下、３７℃で培養した。培地が２００μｌのウェル毎に０．２×１０６の細胞密度で細胞を播種した。化合物原液（２０ｍＭ）を増殖培地で希釈し、各ウェルに容量２５μｌの１０倍濃縮溶液として添加し、混合し、細胞と共に３０分間プレインキュベートした。すべてのサンプルにおいて化合物の媒体（ジメチルスルホキシド）は最終濃度を０．５％に維持した。３０分後、細胞をＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）およびＰＨＡ（フィトヘマグルチニン、最終濃度２μｇ／ｍＬ）で活性化させた。ＰＭＡおよびＰＨＡは、増殖培地で作製した１０倍濃縮溶液として、ウェル当たり容量２５μｌを添加した。細胞プレートを１０時間培養した。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を除去し、−２０℃で保存した。培地の一定分量を、製造業者（マサチューセッツ州、WoburnのEndogen Inc.）の説明書に従って、サンドイッチＥＬＩＳＡにより、ＩＬ−２の存在について分析した。ＩＣ５０の値は、ＩＬ−２産生を対照値の５０％まで低下させる５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの濃度として算出した。ＪＮＫを阻害する化合物は、好ましくは、この検定で０．１〜３０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは、３０μＭのＩＣ５０値を有する。しかし、上記の検定で測定した場合の５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンのＩＣ５０測定値は、水性媒質に対する５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、この検定は、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンがＪＮＫを阻害することを一貫して示している。
【０２４６】
この検定は、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞におけるＩＬ−２産生を阻害し、その結果、ＪＮＫを阻害することを示している。したがって、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および／または管理のために有用である。
【０２４７】
（［３Ｈ］ドーパミン細胞培養検定）
ドーパミン作動性ニューロンの培養物は、RaymonおよびLeslieが発表している方法（J. Neurochem. 62: 1015〜1024, 1994）の変更法に従って調製した。懐妊期に交尾した妊娠マウスを胎児１４〜１５日目に屠殺し、帝王切開により胎児（頂尾長１１〜１２ｍｍ）を取り出した。ドーパミン作動性ニューロンを含む腹側中脳を各胎児から切り取った。約４８尾の胎児から得られた組織片を一緒にして、酵素的、また機械的の双方で解離させた。得られた細胞懸濁液からの一定分量を計数し、これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む高グルコースＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に、Ｂｉｏｃｏａｔポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルの密度で播種した。播種の翌日をインビトロでの１日目（ＤＩＶ）と見なした。細胞を、３７℃、湿度９５％、５％ＣＯ２の安定環境に維持した。培地の一部交換を３ＤＩＶに実施した。７ＤＩＶに、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの存在下および不在下で、細胞を、神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ、３０μＭ）で処置した。２２時間後、［３Ｈ］ドーパミンの取込みのために細胞を処理した。
【０２４８】
培養物中のドーパミン作動性ニューロンの健全性および完全性の指標として［３Ｈ］ドーパミン取込みを利用した（Prochiantzらの論文、PNAS 76: 5387-5391, 1979）。これらの研究では、このドーパミン取込みを利用して、神経毒６−ＯＨＤＡに曝露した後のドーパミン作動性ニューロンの生存能力をモニタリングした。６−ＯＨＤＡは、インビトロおよびインビボの双方でドーパミン作動性ニューロンを傷害することがわかっており、パーキンソン病で見られる細胞死を模擬実験するのに使用される（Ungerstedt, U.の論文、Eur. J. Pharm., 5(1968)107-110、およびHeftiらの論文、Brain Res., 195(1980)123-137）。簡潔には、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの存在下および不在下に６−ＯＨＤＡで処置した細胞を、６−ＯＨＤＡに曝露してから２２時間後の取込み検定に関して評価した。培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウム、１０μＭのパルギリン、１ｍＭのアスコルビン酸、および５０ｎＭの［３Ｈ］ドーパミンを含む温リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）と入れ替えた。培養物を３７℃で２０分間インキュベートした。放射能を除去し、培養物を氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。［３Ｈ］ドーパミンの細胞内蓄積を測定するため、Ｍ−ＰＥＲ洗剤で細胞を溶解し、液体シンチレーション計数用に一定分量を採取した。しかし、上記の検定で測定した場合の、［３Ｈ］ドーパミンの細胞内蓄積に対して測定された５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの効果は、水性媒質に対する５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの溶解度に限りがあるため、若干の変動性を示す。しかし、その変動性にも拘わらず、この検定は、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、ラットの腹側中脳のニューロンを６−ＯＨＤＡの有毒作用から保護することを一貫して示している。したがって、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは、アスベスト関連疾患または障害の治療、予防および／または管理に有用である。
【０２４９】
（５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンのインビボでの脳−血漿分布）
５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンをスプレーグ−ドーリーラットの血管に静脈内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。２時間後、動物から血液サンプルを採取し、それらの血管系を約１００ｍＬの生理食塩水で灌流し脳から血液を除去した。動物から脳を摘出し、秤量し、組織破砕器（Tissue Tearer）（Fischer Scientific）を使用して、１０倍相当（ｗ／ｖ）のメタノール／生理食塩水（１：１）を入れた５０ｍＬコニカル試験管中でホモジナイズした。ホモジナイズした材料を、２５０μｌの脳ホモジネートに６００μｌの冷メタノールを添加し、３０秒間ボルテックスすることによって抽出し、５分間遠心分離にかけた。遠心分離後、得られた上澄液６００μｌを清浄な試験管に移し、減圧下に室温で蒸発させ、ペレットを得た。得られたペレットを、３０％メタノール水２５０μｌで再構成し、脳ホモジネート分析サンプルを得た。血漿分析サンプルは、脳ホモジネートを血漿に替えて前記の脳ホモジネート分析サンプルの手順を利用して得た。また、既知量の５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンを含有する標準血漿サンプルと標準脳ホモジネートサンプルを、対照ラット血漿（ニューヨーク州、HicksvilleのBioreclamation）または対照脳ホモジネート２５０μｌに、冷エタノールで新たに調製した５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オン溶液の連続希釈液（５０：１）５μｌを添加することによって調製した。次いで、標準血漿サンプルおよび標準脳ホモジネートサンプルを、脳ホモジネートに対して使用したタンパク質沈殿、遠心分離、蒸発および再構成法により同様の抽出にかけ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルを得た。脳ホモジネート分析サンプル、血漿分析サンプルおよび標準分析サンプルを、サンプル１００μｌを５μｍのＣ−１８Ｌｕｎａカラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カリフォルニア州、ＴｏｒｒａｎｃｅのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから商業的に入手可能）に注入し、１ｍＬ／分で、８分間に渡り０．１％トリフルオロ酢酸含有３０％アセトニトリル水〜０．１％トリフルオロ酢酸含有９０％アセトニトリル水からなる線形グラジエントを、および３分間０．１％トリフルオロ酢酸含有９０％アセトニトリル水を持続して溶離し、４５０ｎｍでの吸光度検出を用いるＨＰＬＣを使用して、分析および比較した。５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンの回収率は、血漿で５６±５．７％、脳で４２±６．２％であった。脳および血漿中の５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オン濃度は、脳ホモジネート分析サンプルおよび血漿分析サンプルから得られたＨＰＬＣクロマトグラムを、それぞれ、脳ホモジネート標準分析サンプルおよび血漿標準分析サンプルの分析から作製された標準曲線と比較することにより決定した。この研究から得られた結果は、５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、静脈内投与後、かなりの程度で血液脳関門を通過することを示している。特に、投与２時間において、脳中薬物濃度は約６５ナノモル／ｇであり、血漿中濃度は約７μｌであり、脳中−血漿中濃度比は約９倍となる（脳組織１ｇは血漿１ｍＬ��相当すると仮定する）。この実施例は、例示的ＪＮＫ阻害剤である５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンが、血液脳関門を通過する高い能力を有していることを示している。さらに、この実施例は、患者に投与した場合に、ＪＮＫ阻害剤、特に５−アミノ−アントラ（９，１−ｃｄ）イソチアゾール−６−オンは血液脳関門を通過できることを示している。
【０２５０】
（５．２  中皮腫患者における臨床試験）
１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンおよびビノレルビンの投与を伴う臨床試験を、悪性中皮腫および悪性胸水中皮腫症候群を有する患者で実施した。患者には、１日当たり１〜１０００ｍｇ、１日当たり１〜５００ｍｇ、１日当たり１〜２５０ｍｇ、または１日当たり１〜１００ｍｇの１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、２００日間与えた。臨床上の利益が認められた患者については治療を継続した。
【０２５１】
他にも、通常の療法に応答しない切除不能または再発中皮腫患者において、１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを使用する臨床試験を実施した。一実施態様において、患者に対して、１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを、１日当たり１〜１０００ｍｇ、１日当たり１〜５００ｍｇ、１日当たり１〜２５０ｍｇ、または１日当たり１〜１００ｍｇの量で、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、２００日間投与する。１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを、約７５〜９００ｍｇ／日もしくはより多い投与量で、あるいは１日おきに１日当たり投与量の約１．５〜２．５倍で投与する場合も、その他の好ましい実施態様であることを理解されたい。ＪＮＫ阻害剤で治療された中皮腫患者における研究は、その薬剤がこの疾患に関して治療上の利益を有することを示している。
【０２５２】
本明細書中で、本発明の特定の実施態様を、例示の目的で説明してきたが、本明細書中で説明し、特許を請求する発明は、本明細書に開示する特定の実施態様によって範囲を限定されるものではないことを認識されたい。これらの実施態様は、本発明の幾つかの態様を例示したものとして解釈される。等価な実施態様は、いずれも本発明の範囲内であると解釈される。実際、当業者にとって、本明細書に示し説明した形態の他に、本発明の各種変更形態も、以上の説明から明白となろう。このような変更形態も、添付する特許請求の範囲の範囲内と解釈される。
【０２５３】
幾つかの参考文献を引用したが、そのすべての開示を、参照により全体として本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
2007510671.tif 000046
2007510671.tif 000047