(57)【要約】  長期活性放出のための生体適合性薬理学的に許容されるポリマーマトリックスに包埋されたソマトスタチン類似体を含む、微粒子およびこのような微粒子を含む医薬組成物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックスに包埋された、式Ｉ
【化１】
2007511482.tif 000016
〔式中、
Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化２】
2007511482.tif 000017
(式中、Ｒ１は所望により置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化３】
2007511482.tif 000018
であり、ここで、Ｚ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸であるか、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから成る群から選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む遊離形、塩形、または被保護形のソマトスタチン類似体を含む、微粒子。
【請求項２】
ソマトスタチン類似体が、式III
【化４】
2007511482.tif 000019
〔式中、
Ｃ−２の立体配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはその混合物であり、そして
ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物の遊離形、塩形または被保護形である、請求項１記載の微粒子。
【請求項３】
ソマトスタチン類似体がパモ酸塩形である、請求項１または２記載の微粒子。
【請求項４】
ポリマーマトリックスが直鎖または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む、請求項１から３のいずれかに記載の微粒子。
【請求項５】
ポリマーマトリックスが少なくとも２種の異なるポリマーを含む、請求項１から４のいずれかに記載の微粒子。
【請求項６】
さらに界面活性剤、多孔性作用剤および／または塩基性塩微粒子を含む、請求項１から５のいずれかに記載の微粒子。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の微粒子および湿潤剤を含む水ベースの媒体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
湿潤剤がポロキサマーおよび／またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
媒体が等張化剤を含む、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
媒体が増粘剤を含む、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに記載の微粒子および水ベースの媒体を含む、キット。
【請求項１２】
過剰なＧＨ−および／またはＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれが関連する病因を伴う疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１から６のいずれかに記載の微粒子または請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
対象に請求項１から６のいずれかに記載の微粒子または請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における過剰のＧＨ−および／またはＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれが関連する病因を伴う疾患または障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン類似体を含む微粒子および同じものを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
ソマトスタチンは、構造式
【化１】
2007511482.tif 000002
を有するテトラデカペプチドである。
【０００３】
特定の興味のソマトスタチン類似体は、例えばＷＯ９７／０１５７９およびＷＯ０２／１０１９２に記載されている。該ソマトスタチン類似体は、式Ｉのアミノ酸配列
【化２】
2007511482.tif 000003
〔式中、
Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化３】
2007511482.tif 000004
(式中、Ｒ１は所望により置換されていてよいフェニルであり、ここで、置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
2007511482.tif 000005
であり、ここで、Ｚ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸であるか、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから成る群から選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓはは天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
【０００４】
これらの化合物は、以後、本発明の化合物と呼ぶ。
本明細書で使用するソマトスタチン類似体は、式Ｉの配列を含み、そして、ここでさらに１個またはそれ以上のアミノ酸単位が欠失しているおよび／または１個またはそれ以上の他のアミノ酸ラジカルで置換されているおよび／または１個またはそれ以上の官能基が１個またはそれ以上の他の官能基に置換されているおよび／または１個またはそれ以上の基が１個または複数個の他の等配電子基で置換されているものである、天然に存在するソマトスタチン−１４のものに由来する直鎖または環状ペプチドを意味する。一般に本用語は、下記で定義の少なくとも１個のソマトスタチン受容体に対してnM範囲で結合親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む天然ソマトスタチン−１４の全ての修飾された誘導体をカバーする。
【０００５】
好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が上記の式Ｉの配列で示される化合物である。
【０００６】
より好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位の残基が式Ｉの配列を含むものである、上記の化合物である。特に好ましいのは、ヘキサペプチド単位の１位および２位の残基が、当分野で既知のいずれかのもの、例えばA.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載のもの、またはソマトスタチン−１４のＰｈｅ６および／またはＰｈｅ７の置換基として既知のものである、ソマトスタチンヘキサペプチドである。
【０００７】
より特に、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位が環状である、例えば、６位の残基のα−カルボニル基と１位の残基のα−アミノ基の間に直接ペプチド結合を有する、化合物である。
【０００８】
式Ｉの配列中のＬｙｓ、Ｘ１およびＸ２はＬ−立体配置を有するが、ＴｒｐはＤ−またはＬ−立体配置を有し得る。好ましくはＴｒｐはＤ−立体配置を有する。
Ｘ１は、好ましくは式(ａ)または(ｂ)の残基であり、Ｒ２は好ましくは
【化５】
2007511482.tif 000006
である。
【０００９】
Ｘ２がＣα側鎖に芳香族性残基を含むとき、それは、適当には天然または非天然α−アミノ酸、例えばＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、ベンゾチエニル−Ａｌａ、Ｔｉｃおよびチロニン(thyronin)、好ましくはＰｈｅまたはＮａｌ、より好ましくはＰｈｅであり得る。Ｘ２は、好ましくはＣα側鎖に芳香族性残基を担持するα−アミノ酸である。
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それは、適当には例えばオルトおよび／またはパラをハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換され得る。より好ましくはＲ１は非置換フェニルである。
Ｚ１は好ましくはＯである。
【００１０】
代表的な本発明の化合物は、例えば式II
【化６】
2007511482.tif 000007
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りであり、
Ａは、Ｐｒｏ、
【化７】
2007511482.tif 000008
(式中、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９−Ｃ２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＲ３に関して定義の一つの意味を独立して有し、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲａはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは−(ＣＨ２)１−３−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａは所望により環置換されていてよいベンジルであり、Ｒ５およびＲ６の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ７は直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)ｃ−ＣＨ２−であり、ここで、ｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、Ｒ１１は所望により環置換されていてよいベンジル、−(ＣＨ２)１−３−ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ２)１−５−ＮＲ５Ｒ６である)
から選択され、そして
ＺＺａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
【００１１】
ＺＺａはＤ−またはＬ−立体配置を有し得る。ＺＺａが天然または非天然α−アミノ酸単位であるとき、それは、適当には例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、所望により環置換されていてよいＰｈｅまたはＮα−ベンジル−Ｇｌｙであり得る。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、好ましくはパラ位を、例えばＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されていてよい。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は好ましくは非置換である。
【００１２】
ＡがＰｒｏアミノ酸残基を含むとき、プロリン環上に存在する何らかの置換基、例えばＲ３−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−などは、好ましくは４位である。このような置換されたプロリン残基はｃｉｓ形態、例えば
【化８】
2007511482.tif 000009
ならびにｔｒａｎｓ形態で存在し得る。個々であるならびにその混合物である各幾何学異性体は本発明の化合物である。
【００１３】
Ａが
【化９】
2007511482.tif 000010
(式中、ＮＲ８Ｒ９はヘテロ環式基を形成する)であるとき、このような基は芳香族性または飽和であり得、そして１個の窒素または１個の窒素と窒素および酸素から選択される２個目のヘテロ原子を含み得る。好ましくは該ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のＣ２−６アルキレンは好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００１４】
Ａ中のＲ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９としての任意のアシルは、例えばＲ１２ＣＯ−(式中、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである)であり得る。Ａ中のＲ４ａまたはＲ１１が、環置換されているベンジルであるとき、該ベンゼン環はＺＺａに関して上記で定義の通り置換され得る。
【００１５】
特に好ましいのは、式III
【化１０】
2007511482.tif 000011
〔式中、
Ｃ−２の立体配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはその混合物であり、そして
ＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物の、遊離形、塩形または被保護形である。
【００１６】
好ましくはＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンである。好ましい式IIIの化合物は、Ｒが２−アミノ−エチルであるもの、すなわちシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](化合物Ａと呼ぶ)およびシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]の遊離形、塩形または被保護形である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−を意味し、そしてＢｚｌはベンジルを意味する。
【００１７】
被保護形の本発明の化合物は、アミノ基の少なくとも１個が保護されており、そして、脱保護により式IIまたはIIIの化合物に至る、好ましくは生理学的に除去可能である、ソマトスタチン類似体に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載のものであり、その内容を引用により本明細書に包含する。このようなアミノ保護基の例はアセチルである。
【００１８】
本発明の化合物、例えば式IIIの化合物、例えば化合物Ａは、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、重合酸または有機酸、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモ酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１または２酸当量が付加するかに依存して、１価または２価塩として存在し得る。例えば化合物Ａにとって、好ましい塩は一および二塩を含む乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモ酸一塩である。
【００１９】
本発明の化合物は、慣用法に従い製造できる。
典型的に、本発明の化合物は全身的に、例えば非経腸的に送達される。しかしながら、非経腸投与は、とりわけ反復投与においては非常に痛いことがある。患者への注射回数を減らすために、適当なデポー製剤を投与すべきである。
【００２０】
例えば生体適合性の薬理学的に許容されるポリマーに包埋され、適当な溶媒に懸濁されたソマトスタチン類似体を含む微粒子は、活性成分の全てまたは実質的に全てを長期間にわたり、例えば数週間から６ヶ月にわたり、好ましくは少なくとも４週間にわたり放出することが判明した。
【００２１】
従って、本発明は、例えば生体適合性薬理学的に許容されるポリマーに包埋された本発明の化合物を含む微粒子および、該微粒子を含む医薬デポー製剤を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、微粒子乾燥重量の約１から約６０重量％、より通常約１０から約５０重量％、好ましくは約２０から約４０重量％、さらにより好ましくは約２５重量％から約３５重量％の量で存在し得る。
【００２３】
好ましくは、該微粒子の製造に使用する本発明の化合物は、約０.１ミクロンから約１５ミクロン、好ましくは約５ミクロン未満、さらにより好ましくは約３ミクロン未満のサイズの粒子を有する無定形粉末である。
【００２４】
本発明の化合物の粒子サイズ分布は、微粒子からの薬剤の放出に影響し得る。典型的に、粒子のサイズが小さくなると、最初の拡散相、例えば最初２０日間の間の破裂(burst)および放出が少なくなる。好ましくは、粒子サイズ分布が、例えばｘ１０＜０.８ミクロン、すなわち粒子の１０％が０.８ミクロンより小さい；ｘ５０＜１.５ミクロン、すなわち粒子の５０％が１.５ミクロンより小さい；またはｘ９０＜３.０ミクロン、すなわち、粒子の９０％が３.０ミクロンより小さい。
【００２５】
該微粒子のポリマーマトリックスは、合成または天然ポリマーであり得る。該ポリマーは、生物分解性または非生物分解性のいずれか、または生物分解性と非生物分解性ポリマーの組み合わせ、好ましくは生物分解性であり得る。
【００２６】
“ポリマー”はホモポリマーまたはコポリマーを意味する。
該ポリマーマトリックスは、投与部位から、１〜６ヶ月後までに活性成分の全てまたは実質的に全てを輸送するのに十分に分解性であるように設計する。
【００２７】
適当なポリマーは下記を含む
(ａ)ポリオール部分、例えばグルコースから放射されている直鎖である直鎖または分枝鎖ポリエステル、例えばポリエステル、例えばＤ−、Ｌ−またはラセミ体ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキザレート、クレブスサイクル、例えばクエン酸サイクルの酸のポリアルキレングリコールエステルなどまたはそれらの組み合わせ、
(ｂ)他のモノマー、例えばポリ無水酸とのコポリマー、例えば１,３−ビス−(ｐ−カルボキシフェノキシ)−プロパンのコポリマーおよび二酸、例えばセバシン酸、またはエルカ酸ダイマーとセバシン酸のコポリマーを含む、有機エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのポリマーまたはコポリマー；オルト−エステルとトリオール、例えば１,２,６−ヘキサントリオールの反応、またはジケテンアセタール、例えば３,９−ジエチリデン−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ[５,５]ウンデカンとジオール、例えば１,６−ジヘキサンジオール、トリエチレングリコールまたは１,１０−デカンジオールとの反応によりもたらされるポリオルトエステル；またはアミド−ジオールモノマー、例えば１,２−ジ−(ヒドロキシアセトアミド)−エタンまたは１,１０−ジ−(ヒドロキシアセトアミド)デカンと得られるポリエステルアミド；または
(ｃ)ポリビニルアルコール。
【００２８】
該ポリマーは架橋しているかまたは架橋してなくてよく、通常５％を超えない、典型的に１％未満である。
【００２９】
本発明の好ましいポリマーは、直鎖ポリエステルおよび分枝鎖ポリエステルである。該直鎖ポリエステルはα−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸および／またはグリコール酸から、ラクトンダイマーの縮合により製造でき、例えばＵＳ３,７７３,９１９(その内容は引用により本明細書に包含する)を参照のこと。直鎖または分枝鎖(星型)ポリマーにおける好ましいポリエステル鎖は、α−カルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸の、またはラクトンダイマーのコポリマーである。直鎖または分枝鎖ポリエステル中のポリラクチド−コ−グリコリドのラクチド：グリコリド比は、好ましくは約７５：２５から２５：７５、例えば６０：４０から４０：６０であり、５５：４５から４５：５５、例えば５２：４８から４８：５２が最も好ましい。
【００３０】
好ましくは本発明に従い使用する、直鎖ポリエステル、例えば直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド(ＰＬＧ)は、約１０,０００から約５００,０００Da、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量(Ｍｗ)を有する。このようなポリマーは、例えば１.２から２の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。適当な例は、例えば一般式−[(Ｃ６Ｈ８Ｏ４)ｘ(Ｃ４Ｈ４Ｏ４)ｙ]ｎ−(ｘ、ｙおよびｎの各々は、合計が上記のＭｗを与えるような値を有する)を有する、例えばポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)、例えば市販のもの、例えばBoehringer IngelheimのResomer(登録商標)、特にResomers(登録商標)ＲＧ、例えばResomer(登録商標)ＲＧ  ５０２、５０２Ｈ、５０３、５０３Ｈ、５０４、５０４Ｈを含む。
【００３１】
好ましくは本発明に従い使用する、分枝鎖ポリエステル、例えば分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドは、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールをイニシエーターとして使用して製造できる。これらのポリオールのエステルは、既知であり、例えばＧＢ２,１４５,４２２Ｂ(その内容は引用により本明細書に包含する)に記載されている。該ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を有し、２０,０００Daまでの分子量を有し、該ポリオールの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均３個のヒドロキシ基がエステル基の形であり、それはポリ−ラクチドまたはコ−ポリ−ラクチド鎖を含む。典型的に０.２％グルコースを重合化の開始に使用する。該分枝鎖ポリエステルは放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有し(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)、例えばそれらは星型構造を有する。
【００３２】
放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)は、ポリオールとラクチド、および好ましくはまたグリコリドとの開環重合化を可能にする触媒存在下、高温での反応により製造できる。
【００３３】
放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)は、好ましくは約１０,０００から２００,０００、好ましくは２５,０００から１００,０００、とりわけ３５,０００から６０,０００、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量Ｍｗを有し、かつ例えば１.７から３.０、例えば２.０から２.５の多分散性を有する。Ｍｗ３５,０００またはＭｗ６０,０００の星型ポリマーの内因性粘性は、クロロホルム中で各々０.３６または０.５１dl／ｇである。Ｍｗ５２,０００を有する星型ポリマーは、クロロホルム中０.４７５dl／ｇの粘性を有する。
【００３４】
ポリマーの所望の分解速度および本発明の化合物に関する所望の放出プロフィールは、モノマーの種類、ホモ−またはコポリマーのどちらか、またはポリマーの混合物を使用するかどうかに依存して変化し得る。
【００３５】
ポリマーの混合物は、少なくとも２種の異なる、例えば上記(ａ)から(ｅ)に列記したポリマー、または同じポリマークラス内の異なる特性の２種のポリマーを含み得る。例えば、ポリマーの混合物は、例えば約３０,０００から約６０,０００Da、例えば約５０,０００Daの中程度分子量の平均分子量を有するポリマー、および、例えば約２.０００から約２０,０００Da、例えば約１０,０００Daの低分子量の平均分子量を有するポリマーを含み得る。
【００３６】
好ましくは、該ポリマーマトリックスは直鎖および／または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む。より好ましくは、該ポリマーマトリックスは、Resomer(登録商標)ＲＧ、約１０,０００Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび／または約５０,０００Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む。直鎖対分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドの比は、好ましくは０：１００から１００：０、例えば５０：５０から２５：７５である。
【００３７】
該ポリマーマトリックスは、微粒子の約４０から９９重量％の総量で存在し得る。
【００３８】
該微粒子は、さらに微粒子の多孔性に作用する試薬を含み得る。このような試薬は、例えば下記であり得る：
ａ)好ましくは約２,０００から約２０,０００Daの分子量のポリビニルピロリドン。適当な例は、約２,５００Daの平均分子量のPovidone K12 F、約８,０００Daの平均分子量のPovidone K15、または約１０,０００Daの平均分子量のPovidone K17として一般的に既知のものを含む。
好ましくは、該ポリビニルピロリドンは、微粒子の約０.１から約５０重量％、例えば約１０重量％の量で存在する。
【００３９】
ｂ)好ましくは低分子量を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)。粘性は、例えば２％水溶液で２０cPまで、または８から２５mPa sの粘性であり得る。簡便には、置換度は約０.５から約１.４５、好ましくは約０.７であり。典型的にナトリウム含量は約５％から約１２％である。
好ましくは、該ＣＭＣ−Ｎａは、微粒子の約０.１から約２０重量％、例えば約５重量％の量で存在する。
【００４０】
ｃ)例えば１,０００から５０,０００Da、好ましくは５,０００Daの平均分子量のデキストリン。好ましくは該デキストリンは微細な粒子サイズ分布を有し、例えばｘ９０が２０ミクロン未満である。
好ましくは、該デキストリンは、微粒子の約０.１から約１０重量％、例えば約５重量％の量で存在する。
【００４１】
ｄ)例えば約１,０００から約１０,０００Da、好ましくは約１,０００から約３,３５０Daの重量平均分子量のポリエチレングリコール。適当な例は、一般的に既知であり、商品名Carbowax(登録商標)としてDow&Union Carbideから市販されている、例えば３,３５０DaのＭｗのものを含む。３,３５０Daの重量平均分子量のポリエチレングリコールは、９８.９±０.３℃で７６から１１０cStの粘性を有する。１０００から３５００DAのＭｗのポリエチレングリコールは、９８.９±０.３℃で１６から１２３cStの粘性を有する。
【００４２】
該微粒子は、さらに界面活性剤を含み得る。適当な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば下記を含む
ａ)例えば約２０００から約８０００Daの分子量を有するポロキサマー(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても既知)。エチレン部分の重合化度は、典型的に８０から約１１０単位である。プロピレン部分の重合化度は、典型的に２０から約６０単位である。本発明に従って使用するのに適したこのような化合物の例は、既知であり、例えば、Pluronic(登録商標)F68の商品名でBASF Germanyから市販されているものを含む。
【００４３】
ｂ)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば既知であり、TWEEN(登録商標)の商品名で市販されているタイプのもの、例えばTween 20[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]、Tween 40[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]、Tween 60[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]、Tween 80[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]、Tween 65[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]、Tween 85[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]、Tween 21[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、Tween 61[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノステアレート]、およびTween 81[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]。好ましいのはTween 20およびTween 80である。
【００４４】
ｃ)ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSPANの商品名で市販されているタイプのもの、例えばソルビタンモノラウリル、モノパルミチル、モノステアリル、トリステアリル、モノオレイルおよびトリオレイルエステルを含む。
【００４５】
ｄ)例えばダイズリン脂質、例えば既知であり、商品名Lipoid(登録商標)S75としてLipoidから市販されている、レシチン；または、例えば既知であり、商品名Phospholipon(登録商標)90としてNattermann, Epikuron 100Hから、またはEpikuron 145V, Epikuron 170またはEpikuron 200としてDegussa, Bioactivesから市販されている、卵リン脂質。
【００４６】
好ましくは、ポロキサマー、Tween 20および／またはTween 80を使用する。
本発明の化合物の包埋に使用するポリマー(複数もある)がポリエステルであるとき、該微粒子は、好ましくはさらに塩基性化合物、例えば塩基性塩または塩基、例えば塩基性炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムまたはプロタミン、例えばヒトプロタミンまたはサケプロタミン、またはポリリシンまたはジメチルアミノエチルメタクリレートのようなアミン−残基を担持する天然もしくは合成ポリマーを含む。
【００４７】
これらおよび多の賦形剤、ならびにここに記載の製造法について広範な文献を参照でき、特に引用により本明細書に包含するHandbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetikおよびangrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよびその以前の版を参照のこと。
【００４８】
好ましくは、本発明の微粒子は、活性成分として本発明の化合物、例えば式IIの化合物、好ましくは式IIIの化合物、さらにより好ましくは化合物Ａのみを含む。好ましくは、本発明の微粒子は、パモ酸塩の形の本発明の化合物、例えば式IIの化合物またはIIIを、さらにより好ましくは化合物Ａのパモ酸塩を含む。
【００４９】
本発明の微粒子の製造に使用し得る方法は慣用法であるか、当業者に既知であるか、または、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991、Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版およびE. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999)に記載のもののような方法に基づき得る。
【００５０】
本発明は、他の局面において
(ｉ)
(ｉａ)適当な有機溶媒または溶媒混合物にポリマー(複数もある)を溶解し、
そして所望により
−工程(ｉａ)で得た溶液に多孔性作用剤(porosity influencing agent)を溶解／分散させるか、または
−塩基性塩を工程(ｉａ)で得た溶液に添加するか、
−界面活性剤を工程(ｉａ)で得た溶液に添加し；
(ｉｂ)本発明の化合物を工程(ｉａ)で得たポリマー溶液に溶解するか、または
本発明の化合物を、工程(ｉａ)で使用した溶媒と混和性の溶媒に溶解し、該溶液と該ポリマー溶液を混合するか、または
本発明の化合物を直接ポリマー溶液に溶解するか、または
水溶性塩の形の本発明の化合物を水性相に溶解し、該水溶液をポリマー溶液(ｉａ)で乳化する；
ことを含む内部有機相の製造を行い；
(ii)
(iiａ)ｐＨを７−７.５に調製するために緩衝液、例えば酢酸またはリン酸緩衝液、例えばＮａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４を製造し、そして
(iiｂ)工程(iiａ)で得た溶液に安定化剤を溶解する；
ことを含む外部水性相の製造を行い；
(iii)内部有機相と外部水性相を、例えば高剪断力を作る装置で、例えばタービンまたは静的ミキサーで混合して、エマルジョンを形成し；そして
(iv)該微粒子を、溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、該微粒子を、例えば水で洗浄し、該微粒子回収し、そして、例えば凍結乾燥または真空乾燥により乾燥させる
ことを含む、本発明の微粒子の製造法を提供する。
【００５１】
ポリマーのための適当な有機溶媒は、例えば酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサフルオロイソプロパノールを含む。
【００５２】
工程(iiｂ)の安定化剤の適当な例は
ａ)好ましくは、約１０,０００から約１５０,０００Da、例えば約３０,０００Daの重量平均分子量を有するポリビニルアルコール(ＰＶＡ)。簡便には、該ポリビニルアルコールは、２０℃で４％水溶液でまたはＤＩＮ  ５３０１５で測定したとき、約３から約９mPa sの粘性係数の低粘性を有する。適当には、該ポリビニルアルコールは酢酸ポリビニルの加水分解により得られる。好ましくは、酢酸ポリビニルの含量は、ポリビニルアルコールの約１０から約９０％である。簡便には、加水分解度は約８５から約８９％である。典型的に残りのアセチル含量は約１０から１２％である。好ましい商標は、Clariant AG Switzerlandから入手可能なMowiol(登録商標)４−８８、８−８８および１８−８８を含む。
好ましくは該ポリビニルアルコールは、外部水性相の容量の約０.１から約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する；
【００５３】
ｂ)例えばセルロースと、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの各々との反応により形成されたヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)および／またはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)。ＨＥＣおよびＨＰＣは、広範囲な粘性のタイプが入手可能である；好ましくは粘性は中程度である。好ましい商標はHercules Inc.のNatrosol(登録商標)、例えばNatrosol(登録商標)250MR、およびHercules Inc.のKlucel(登録商標)を含む。
好ましくは、ＨＥＣおよび／またはＨＰＣは、外部水性相の容量の約０.０１から約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する；
【００５４】
ｃ)例えば、適当には約２,０００から２０,０００Daの分子量のポリビニルピロリドン。適当な例は、約２,５００Daの平均分子量のPovidone K12 F、約８,０００Daの平均分子量のPovidone K15、または約１０,０００Daの平均分子量のPovidone K17として一般的に既知のものを含む。好ましくは、該ポリビニルピロリドンは、外部水性相の容量の約０.１から約５０重量％、例えば１０重要％の量で存在する；
【００５５】
ｄ)ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチン。簡便には、該ゼラチンは、２０℃で１０％溶液について約２５から約３５cpsの粘性を有する。典型的に１０％溶液のｐＨは約６から約７である。適当な商標は、高分子量を有し、例えばNorland Products Inc, Cranbury New Jersey USAから得られるNorland高分子量魚ゼラチンである。
好ましくは、該ゼラチンは、外部水性相の容量の約０.０１から約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する。
【００５６】
好ましくは、ポリビニルアルコールを使用する。好ましくは、ゼラチンを使用しない。好ましくは、該微粒子はゼラチン不含有である。
【００５７】
得られた微粒子は、数ミクロン以下(submicron)から数ミリメーターの直径を有し得る；例えば最大約２５０ミクロン、例えば１０から２００ミクロン、好ましくは１０から１３０ミクロン、より好ましくは１０から９０ミクロン、さらにより好ましくは１０から６０ミクロンの直径を、例えば注射針の通過を容易にするために努力すべきである。狭い粒子サイズ分布が好ましい。例えば該粒子サイズ分布は、例えばｘ１０＜１５ミクロン、ｘ５０＜４０ミクロンまたはｘ９０＜７０ミクロンであり得る。
【００５８】
微粒子および単位用量の内容の均一性は優れている。単位用量は、理論値の約７５％から約１２５％、例えば約８５から約１１５％、例えば約９０から約１１０％、または約９５から約１０５％の変動で作り得る。
【００５９】
乾燥状態の該微粒子を、例えば予充填シリンジまたはバイアル中で、抗凝集剤と例えば混合し、例えばコーティングしてよく、または例えば抗凝集剤の相によりカバーし得る。
【００６０】
適当な抗凝集剤は、例えばマンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウム、または、例えば上記の特性を有する水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含む。
【００６１】
好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の約０.１から約１０重量％、例えば約４重量％の量で存在する。
投与前に、該微粒子を、注射に適当な媒体に懸濁する。
【００６２】
従って、本発明は、さらに、媒体中に本発明の微粒子を含む医薬組成物を提供する。該媒体は、所望によりさらに：ａ)１個またはそれ以上の湿潤剤；および／またはｂ)１個またはそれ以上の等張化剤；および／またはｃ)１個またはそれ以上の増粘剤を含み得る。
【００６３】
好ましくは、該媒体は水ベースであり、例えば水、例えば脱イオン水と、所望によりｐＨを７−７,５に調製するための緩衝剤、例えばＮａ２ＨＰＯ４とＫＨ２ＰＯ４の混合物のようなリン酸緩衝剤、および１個またはそれ以上の上記のａ)、ｂ)および／またはｃ)の試薬を含み得る。
【００６４】
しかしながら、水を媒体として使用するとき、本発明の微粒子は懸濁し得ず、水性相の上に浮遊し得る。本発明の微粒子が水性媒体に懸濁する能力を改善するために、該媒体は好ましくは湿潤剤ａ)を含む。該湿潤剤は、微粒子の媒体中への速く、かつ適当な懸濁性を可能にするために選択する。好ましくは、該微粒子は該媒体により速く濡れ、そしてその中に懸濁液を速く形成する。
【００６５】
本発明の微粒子を水ベースの媒体に懸濁させるのに適当な湿潤剤は、非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含み、その特徴は上記である。湿潤剤の混合物を使用し得る。好ましくは、該湿潤剤はPluronic F68、Tween 20および／またはTween 80を含む。
【００６６】
該湿潤剤(複数もある)は、投与すべき組成物の約０.０１から約１重量％、好ましくは０.０１から０.５重量％存在し得、そして媒体の約０.０１から５mg／ml、例えば約２mg／mlで存在し得る。
好ましくは、該媒体は、さらに等張化剤ｂ)、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロース、またはグリセリンを含む。好ましくは、該等張化剤はマンニトールである。
【００６７】
等張化剤の量は、投与すべき組成物の等張性を調製するために選択する。等張化剤が、例えば上記の通り凝集を減少させるために微粒子中に包含されているとき、等張化剤の量は、両方の合計であると理解すべきである。例えば、マンニトールは、好ましくは投与すべき組成物の約１重量％から約５重量％、好ましくは約４.５重量％であり得る。
【００６８】
好ましくは、該媒体は、さらに増粘剤ｃ)を含む。適当な増粘剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、またはアルミニウムモノステアレートを含む。
【００６９】
低粘性のＣＭＣ−Ｎａを、簡便には使用し得る。態様は上記の通りであり得る。典型的に、低分子量のＣＭＣ−Ｎａを使用する。粘性はスピンドル１が６０rpmのBrookfield LVT粘度計で１％(ｗ／ｖ)水溶液で２５℃で測定したとき、約１から約３０mPa s、例えば約１０から約１５mPa sであるか、または０.１から１％水溶液としてＮａＣＭＣ  ７ＬＦ(低分子量)の溶液について１から１５mPa*sの粘性である。
上記の特性を有するポリビニルピロリドンを使用し得る。
【００７０】
増粘剤、例えばＣＭＣ−Ｎａは、媒体(容量)の約０.１から約２％、例えば約０.７％または約１.７５％、例えば媒体中約１から約３０mg／ml、例えば約７mg／mlまたは約１７.５mg／mlの濃度で存在し得る。
【００７１】
さらなる局面において、本発明は、本発明の微粒子および本発明の媒体を含む、キットを提供する。例えば、該キットは、例えば下記の通りの投与すべき本発明の化合物の正確な量を含む微粒子、および約１から約５ml、例えば約２mlの本発明の媒体を含み得る。
【００７２】
一つの態様において、所望により抗凝集剤と混合されていてよい該乾燥微粒子を、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填し、例えばγ照射を使用して、滅菌し得る。投与前に、該微粒子を、該容器中で適当な媒体、例えば上記の媒体を添加することにより懸濁させ得る。例えば、所望により抗凝集剤と混合されていてよい該乾燥微粒子、増粘剤および／または等張化剤、および懸濁液用媒体を、ダブルチャンバーシリンジに別々に入れ得る。微粒子と抗凝集剤および／または増粘剤および／または等張化剤の混合物はまた本発明の一部を形成する。
【００７３】
他の態様において、滅菌条件下、乾燥滅菌した所望により抗凝集剤と混合されていてよい微粒子を、適当な媒体、例えば上記媒体に懸濁し、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填し得る。媒体の溶媒、例えば水を、次いで、例えば凍結乾燥または真空下の蒸発により除去し得、容器中の微粒子および固体成分の混合物とする。投与前に、該微粒子および該媒体の固体成分を、該容器中、適当な媒体、例えば水、例えば輸液用水、または好ましくは低モル濃度リン酸緩衝溶液の添加により懸濁し得る。例えば、該微粒子、所望により該抗凝集剤、および媒体の固体および懸濁液用媒体、例えば水の混合物のダブルチャンバーシリンジに別々に入れ得る。
【００７４】
本発明の微粒子および組成物は
ａ)過剰なＧＨ分泌および／または過剰なＩＧＦ−１を含むまたはそれが関連する病因を伴う障害の予防または処置、例えば先端巨大症の処置ならびにＩ型またはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば脈管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害および曙現象、およびインシュリンまたはグルカゴン放出に関係する他の代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インシュリン性肥満の処置のために、
ｂ)腸皮膚(enterocutaneous)および膵臓皮膚(pancreaticocutaneous)フィステル、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、インシュリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ細胞悪性物、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌腫ならびに消化器出血、例えば食道静脈瘤出血の処置に、
ｃ)血管形成、炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば胞状黄斑浮腫、特発性胞状黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生関連障害および増殖性網膜症を含む、上記の炎症性障害の予防または処置のために、
ｄ)例えば臓器、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における、移植片血管疾患(graft vessel disease)、例えば同種−または異種移植片脈管障害、例えば移植片血管アテローム性動脈硬化症を予防しまたは戦うために、または静脈移植片狭窄、例えばカテーテル法または経皮経管的血管形成術のような血管掻爬法、レーザー処置または血管内膜もしくは内皮の無傷さを損なう他の侵襲性方法が原因の、血管傷害後の再狭窄および／または血管閉塞の予防または処置に、
ｅ)ソマトスタチン受容体発現性または蓄積性腫瘍、例えば下垂体腫瘍、例えばクッシング病または症候群、胃腸膵臓(gastro-enteropancreatic)カルチノイド、中枢神経系の、乳房の、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)の、卵巣のまたは結腸の腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、クロム親和細胞腫、髄様甲状腺癌腫、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置のために
有用である。
【００７５】
好ましくは、本発明の微粒子および組成物は、先端巨大症および癌、例えばクッシング病または症候群、カルチノイドの処置に有用である。
本発明の微粒子および組成物の特性は、標準動物試験または臨床試験で試験し得る。
本発明の微粒子および組成物は、十分耐容性である。
【００７６】
本発明の化合物は、本発明の微粒子からおよび本発明の組成物から、数週間、例えば約４週間から６ヶ月にわたり放出される。
【００７７】
本発明の組成物の適当な投与量は、もちろん、例えば処置すべき状態(例えば疾患のタイプまたは耐性の性質)、使用する薬剤、所望の効果および投与の形態に依存して変化するであろう。
【００７８】
一般に、十分な結果が、約０.２から約１００mg、例えば０.２から約３５mg、好ましくは約３から約１００mgの本発明の化合物／注射／月、または約０.０３から約１.２mg、例えば０.０３から０.３mg／動物体重kg／月の投与、例えば非経腸投与により得られる。患者のための適当な毎月の投与量は、約０.３mgから約１００mgの本発明の化合物、例えば式IIIの化合物、例えば化合物Ａである。
下記実施例は、限定することなく、本発明を説明するために提供する。
【００７９】
実施例１から４：微粒子
ポリ−(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を、表１に示す量の塩化メチレンに溶解する。該ポリマー溶液を、次いで、化合物Ａパモ酸塩に添加する。得られた懸濁液をUltra-Turraxで１分処理する。
２ｌの水を９０℃に加熱する。加熱中に、表１に記載の量のリン酸塩を、交互に添加する。９０℃で、表１に記載の量のＰＶＡ１８−８８を添加する。得られた溶液を、次いで２０℃に冷却し、水を加えて所定量とする。
ポリマー／薬剤懸濁液およびＰＶＡ／リン酸塩溶液を混合し、塩化メチレンを真空下で蒸発させ、微粒子を濾取し、水(ＷＢＵ)で洗浄し、減圧下(０.１mbar)、室温で乾燥させる。
【００８０】
【表１】
2007511482.tif 000012
１  粒子サイズ分布：ｘ９０＜１５ミクロン
２  粒子サイズ分布：ｘ９０＜３ミクロン
【００８１】
実施例５から８：微粒子
【表２】
2007511482.tif 000013
【００８２】
該ポリマーを、表２に記載の量の塩化メチレンに溶解する。該ポリマー溶液を、次いで、化合物Ａパモ酸塩に添加する。得られた懸濁液をUltra-Turraxで１分処理する。
２ｌの水を９０℃に加熱する。加熱中に、表２に記載の量のリン酸塩を、交互に添加する。９０℃で、表２に記載の量のＰＶＡ１８−８８を添加する。得られた溶液を、次いで２０℃に冷却し、水を加えて所定量とする。
ポリマー／薬剤懸濁液およびＰＶＡ／リン酸塩溶液を混合し、塩化メチレンを真空下で蒸発させ、微粒子を濾取し、水(ＷＢＵ)で洗浄し、減圧下(０.１mbar)、室温で乾燥させる。
【００８３】
実施例１０：媒体組成物ＡからＧ
表３に記載の量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびPluronic F68を、約９０℃の熱い約１５ml脱イオン水に、磁気撹拌子で激しく撹拌しながら溶解する。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０.０mlとする。
【００８４】
【表３】
2007511482.tif 000014
媒体Ｅは、ダブルチャンバーシリンジでの使用に好ましい。
【００８５】
実施例１０：
３８４mgまたは５７６mgの実施例２ａおよび２ｂの微粒子を、６Ｒバイアル中、２.０mlの組成物Ｄの媒体に懸濁する。該懸濁液を約３０秒振盪することにより均質化する。該再構成された懸濁液は、２０ゲージ針を使用して、何の問題もなく注射できる。
【００８６】
実施例１１：
２４０mgの実施例２ａおよび２ｂの微粒子を、１mlの媒体組成物Ｆ中に再構成し、プロペラミキサーで４００rpmで１から１２時間均質化し、次いで、Telstar凍結乾燥機で凍結乾燥する。
１ml純水(ＷＢＵ)での微粒子凍結乾燥物の再構成は、２０ゲージ針を使用して、何の問題もなく注射できる、微粒子の速く良好な濡れをもたらす。
【００８７】
実施例１２：微粒子からの化合物Ａの放出
４mgの化合物Ａ／ウサギkgに対応する量の実施例２ａおよび２ｂの微粒子を、１mlの媒体組成物Ｄに懸濁する。該懸濁液を約３０秒振盪することにより均質化し、試験開始前体重約３kgのウサギの左腓腹筋に１８Ｇ針を使用して注射する。
血液サンプル(約１ml)を５５日間にわたり採取する。化合物Ａの血漿レベルを、ＥＬＩＳＡ法を使用して測定する。投与後の化合物Ａの平均濃度を表４に示す。平均ＡＵＣ(０−５５ ｄ)は、実施例２ａで４５４mg／ml ｄおよび実施例２ｂで２９６mg／ml ｄであることが判明する。
【００８８】
【表４】
2007511482.tif 000015
【国際調査報告】
2007511482.tif 000020
2007511482.tif 000021
2007511482.tif 000022
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