(57)【要約】  本発明は、シクロプロピル部分を有する新規オキサゾリジノン誘導体であって、好気性及び嫌気性病原体、例えば多剤耐性ブドウ球菌、連鎖球菌、バクテロイデス種、クロストリジウム種、並びに抗酸性菌、例えば結核菌及びその他のマイコバクテリウム種に対して有効である新規オキサゾリジノン誘導体に関する。この化合物は、構造式（Ｉ）で表される化合物；その鏡像異性体、ジアステレオマー、又はこれらの医薬的に許容し得る塩もしくはエステルである。
2007521284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007521284.tif 000013
｛式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＨＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｘ１ＳｉＲ１６、（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３；又は場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されるＣ５−１０複素環（前記複素環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてもよい）を表し；
ＡはＣ（  −−−  が存在する場合）、ＣＨ又はＮ（  −−−  が存在しない場合）を表し；
−−−  は結合を表し；
【化２】
2007521284.tif 000014
は、アリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルもしくは複素環状を表し（但し、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリル又は複素環状の場合には、シクロプロピルは環の窒素原子に結合されていないものとする）；
ＲＸは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は
【化３】
2007521284.tif 000015
を表し、これは環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する場合によって置換されていてもよい芳香族複素環状基であり、Ｎに結合を介して結合され且つ非置換であるか又は１〜３個の置換基Ｒ７を含有し；
Ｒ４及びＲ４ａは、独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルコキシ、又は
Ｃ１−６アルキルを表し；
ｒ及びｓは独立して１〜３であり〔但し、（Ｒ４ａ）ｓ及び（Ｒ４）ｒがＡｒ又はＨＡｒ環に結合される場合には、ｒとｓの合計は４以下であることを条件とする〕；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソオキサゾリル、エチレニルオキシ、又はエチニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、前記フェニル及びピリジンは、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アシル（但し、前記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよいアリールスルホニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−６ジアルキルアミノカルボニル（但し、これらのアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はフェニルで置換されていてもよい）、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい５〜６員複素環、（前記アルキルは、場合によりハロゲン又はＣ１−６アルコキシの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノール、アミノ又はＣ１−６アシルアミノの１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾイル；場合により１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリルカルボニル；Ｃ１−２アシルオキシアセチル〔但し、そのアシルは、場合によりアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで置換されていてもよい〕を表すか；あるいはＲ５及びＲ６は介在する原子と一緒になって、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮＲ８の中から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子とを含有する３〜７員複素環を形成することができ；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、（ＣＨ
２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ又はＣ１−２アルコキシアミノを表し、これらは全て場合により窒素上でＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（前記アシル及びアルキルスルホニルは、場合により１〜２個のハロゲン又はＯＨで置換されていてもよい）；
Ｒ８及びＲ９は、独立してＨ、ＣＮ、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルを表し；あるいは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成することができ；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６もしくは又はＮＳＯ２Ｒ１４を表し；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１５を表し；
それぞれのＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アシル、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜４個のヘテロ原子で中断されていてもよいＣ３−７員炭素環を表し〔但し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール又はＣ１−６アシル基は、独立して０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい〕；
２個の基Ｒ１３は、同一の原子又は２個の隣り合った原子に結合される場合には、一緒になって場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成し；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４はアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員複素環又はフェニルを表し（但し、前記フェニル及び複素環は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及び／又はアミノの１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アミノ及びヒドロキシは、場合によりアミノ保護基又はヒドロキシ保護基で保護されていてもよい）；
Ｒ１５はＣ１−６アルキル又はベンジルであり（但し、前記ベンジルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；
Ｒ１６は水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり（但し、前記ヘテロアリール及びアリールは、場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよい）；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０〜１を表す｝
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が独立してＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３又はＣＲ７Ｒ８Ｒ９を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2007521284.tif 000016
がフェニル、ピリジン、ピリミジン又はピペリジンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＮＲ５Ｒ６であるか；一方がＨであり、他方がＣＮであるか；又は一方がＨであり、他方がＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３ある請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣであり、−−−  が存在し且つＺ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝０である）であるか；ＡがＣであり、−−−  が存在せず且つＺ＝Ｈ、ＯＨ又はハロゲンであるか、又はＡがＮであり、−−−  が存在せず且つＺ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝１である）である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール又はイミダゾールであり、これらのいずれも１〜３個の置換基Ｒ７を含有していてもよい請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
である化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせ、及び場合によって
はビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群の中から選択されるビタミンと組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染症の治療又は予防を必要とする哺乳動物患者において細菌感染症を治療又は予防する方法であって、前記患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる細菌感染症の治療又は予防を必要とする哺乳動物患者において細菌感染症を治療又は予防する方法。
【請求項１０】
細菌感染症又はオキサゾリジノン関連副作用の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物と、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群の中から選択される有効量の１つ以上のビタミンとを投与することによって細菌感染症又はオキサゾリジノン関連副作用を治療又は予防する方法。
【請求項１１】
オキサゾリジノンが関連した正球性貧血、末梢感覚神経障害、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血及び脂漏性皮膚炎の治療又は予防を必要とする患者に有効量のビタミンＢ２を投与することからなる、オキサゾリジノンが関連した正球性貧血、末梢感覚神経障害、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血及び脂漏性皮膚炎の治療又は予防するための請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、オキサゾリジノン系抗生物質及びその誘導体という名称で２００３年７月２日付け出願された米国仮出願第６０／４８３，９０１号及びオキサゾリジノン系抗生物質及びその誘導体という名称で２００４年２月２４日付けで出願された米国仮出願第６０／５４６，９８５号の優先権の利益を主張する。これらの出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、シクロプロピル部分を有する新規オキサゾリジノン系化合物であって、好気性及び嫌気性病原体、例えば多剤耐性ブドウ球菌、連鎖球菌及び腸球菌、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、クロストリジウム種、並びに抗酸性菌、例えば結核菌及びその他のマイコバクテリウム種に対して有効である新規オキサゾリジノン系化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
オキサゾリジノン系化合物は、キノロン系化合物以降に開発された最初の新しい種類の抗菌物質に相当する。オキサゾリジノン系化合物は、問題のある多剤耐性グラム陽性菌に対して経口で又は静脈内で活性である合成抗菌性化合物であり、他の抗生物質と交差抵抗を示さない合成抗菌性化合物である。Ｒｉｅｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９）９（５），  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ：Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １９６  Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．５，Ｍａｙ  １９９７及び国際公開ＷＯ９６／３５６９１号公報参照。また、国際公開ＷＯ０３／０６３８６２号、同ＷＯ０１／８１３５０号、同ＷＯ０１／９４３４２号、同ＷＯ０３／０７２５５３号、欧州特許第０３５２７８１号及び米国特許第５，５６５，５７１号及び同第４，０５３，５９３号公報参照。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2007521284.tif 000003
【０００６】
｛式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８Ｒ９  、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４
、ＣＨ２ＮＨＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｘ１ＳｉＲ１６、（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３；又は場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよいＣ５−１０複素環（該複素環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてもよい）を表し；
Ａは、Ｃ〔  −−−  が存在する場合には、Ｚ＝（Ｏ）ｎ及びｎ＝０であることを条件とする〕、Ｃ〔  −−−  が存在しない場合には、ＺがＨ、ＯＨ又はハロゲンであることを条件とする〕又はＮ〔  −−−  が存在せず且つＺ＝（Ｏ）ｎ及びｎ＝１である場合〕を表し；
−−−  は結合を表し；
【０００７】
【化２】
2007521284.tif 000004
【０００８】
は、アリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルもしくは複素環状を表し（但し、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリル又は複素環状の場合には、シクロプロピルは環の窒素原子に結合されないものとする）；
ＲＸは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は
【０００９】
【化３】
2007521284.tif 000005
【００１０】
を表し、これは環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する場合によって置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、Ｎに結合を介して結合され且つ非置換であるか又は１〜３個の置換基Ｒ７を含有し；
Ｒ４及びＲ４ａは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルを表し；
ｒ及びｓは独立して１〜３であり〔但し、（Ｒ４ａ）ｓ及び（Ｒ４）ｒがＡｒ又はＨＡｒ環に結合される場合には、ｒとｓの合計は４以下であることを条件とする〕；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソオキサゾリル、エチレニルオキシ、又はエチニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、前述のフェニル及びピリジンは、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、
アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アシル（但し、前述のフェノキシ、フェニル及びピリジンは、場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよいアリールスルホニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；  アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−６ジアルキルアミノカルボニル（但し、前述のアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はフェニルで置換されていてもよい）、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい５〜６員複素環（前記アルキルは、場合によりハロゲン又はＣ１−６アルコキシの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノール、アミノ又はＣ１−６アシルアミノの１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾイル；場合により１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリルカルボニル；Ｃ１−２アシルオキシアセチル〔但し、そのアシルは、場合によりアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで置換されていてもよい〕を表すか；あるいはＲ５及びＲ６は介在する原子と一緒になって、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮＲ８の中から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子とを含有する３〜７員複素環を形成することができ；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ又はＣ１−２アルコキシアミノを表し、これらは全て場合により窒素上でＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（前述のアシル及びアルキルスルホニルは、場合により１〜２個のハロゲン又はＯＨで置換されていてもよい）；
Ｒ８及びＲ９は、独立してＨ、ＣＮ、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルを表し；あるいは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成することができ；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６、もしくはＮＳＯ２Ｒ１４を表し；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１５を表し；
それぞれのＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アシル、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜４個のヘテロ原子で中断されていてもよいＣ３−７員炭素環を表し〔但し、前述のＣ１−６アルキル、アリール又はＣ１−６アシル基は、独立して０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい〕；
２個の基Ｒ１３は、同一の原子又は２個の隣り合った原子に結合される場合には、一緒になって場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成し；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４はアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員複素環又はフェニルを表し（但し、前述のフェニル及び複素環は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及び／又はアミノの１〜３個の基で置換されていてもよく、前述のアミノ及びヒドロキシは、場合によりアミノ保護基又はヒドロキシ保護基で保護されていてもよい）；
Ｒ１５はＣ１−６アルキル又はベンジルであり（但し、前記ベンジルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；
Ｒ１６は水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり（但し、前述のヘテロアリール及びアリールは、場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよい）；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０〜１を表す｝
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、細菌感染症の治療における前述の新規抗生物質組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、特に明記しない限りは、本明細書において以下に定義する用語を使用して詳細に説明される。
【００１３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物として及び個々のジアステレオマーとして存在し得、この場合の全ての可能な異性体、例えば光学異性体が本発明に包含される。〔Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４，特に第１１１９−１１９０頁参照〕。
【００１４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ５、Ｒ６など）が一つ以上存在する場合には、そのそれぞれの存在についての定義はあらゆるその存在において独立している。また、種々の置換基／又は変数の組み合わせも、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００１５】
“アルキル”という用語は、特に明記しない限りは、１〜１５個の炭素原子を有する一価のアルカン（炭化水素）由来の基を示す。アルキルは、直鎖状であってもよいし、分枝鎖状であってもよい。好ましいアルキルとしては、１〜６個の炭素原子を有する低級アル
キル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。アルキル基は、置換されている場合には、任意の利用できる結合位置で本明細書で定義するような複数の基の中から選択される最大３個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基がアルキル基で置換されているという場合には、これは“分枝鎖状アルキル基”と同義的に使用される。
【００１６】
シクロアルキルは、炭素原子同士の間に複数の二重結合を交互に繰り返すことなく又は共鳴することなく３〜１５個の炭素原子を含有するアルキル種である。シクロアルキルは、縮合される１〜４個の環を含有していてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、置換される場合には、本明細書においてアルキルの定義により定義される最大３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
アルカノイルとは、２〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘導される基を示す。その例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどである。
【００１８】
“アルコキシ”という用語は、直鎖状又は分枝鎖状の指定された長さの基を示し、炭素原子２個以上の長さの場合には、アルコキシは二重結合又は三重結合を含有していてもよい。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００１９】
【化４】
2007521284.tif 000006
【００２０】
は、すぐ下に記載するようなアリール又はヘテロアリール、複素環、Ｈｅｔ、ヘテロシクリルもしくは複素環状を示す。
【００２１】
アリールとは、それぞれの環中に最大７個の原子を有する安定な単環式又は二環式の炭素環を示し、この場合には少なくとも１個の環が芳香族である。このようなアリール要素としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、及び同様の置換フェニルなどが挙げられる。アリール基は、同様に、定義されるように置換されていてもよい。好ましい置換アリールとしては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２２】
複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ヘテロシクリル又は複素環状という用語は、注記する場合を除いて本明細書で使用されるように、安定な５〜７員単環式又は二環式複素環系か、あるいは安定な８〜１１員二環式複素環系を示し、これらの任意の複素環は飽和であってもよいし又は不飽和であってもよく且つ炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群の中から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、この場合に窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよく（その場合には、対イオンによって適切に釣り合わされる）、且つ前述の複数の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されている二環式基を包含する。
【００２３】
複素環は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合されていてもよく、安定な構造の構築をもたらす。複素環又は複素環状は、ヘテロアリール部分を含む。従って、“複素環”又は“ヘ
テロシクリル”は、前述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類縁体を包含する。複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ又は複素環状は、１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよい。このような複素環状要素としては、次のピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピローリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノイル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ナフタピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキオソリル及びオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールのさらなる例は、式ａ、ｂ、ｃ及びｄ：
【００２４】
【化５】
2007521284.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシの中から選択され、Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びカルバモイルを表す）
で例示される。
【００２６】
次の表記
【００２７】
【化６】
2007521284.tif 000008
【００２８】
は、１〜４個の窒素原子と少なくとも１個の二重結合を含有し場合によって置換されていてもよい芳香族複素環状基を表し、これは窒素上で結合を介して連結され且つ場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよい。
【００２９】
代表的な基は、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール，１，２，５−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール及びイミダゾールであり、これらはいずれも１
〜３個の基Ｒ７を含有していてもよい。
【００３０】
“アルケニル”という用語は、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分枝又は環状の炭化水素を示す。好ましいアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
“第四級窒素”及び“正電荷”という用語は、四価の正電荷を有する窒素原子（必要に応じて当該技術で公知の対イオンで釣り合わされる）を示し、例えばテトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム（例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性窒素などにおける正電荷を有する窒素が挙げられる。従って、陽イオン性基としては、正電荷を有する窒素含有基、及び生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性窒素が挙げられる。
【００３２】
“ヘテロ原子”という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味し、独立した基準で選択される。
【００３３】
“プロドラッグ”という用語は、投与及び吸収後に、ある種の代謝プロセスにより生体内で薬物を放出する薬物前駆体である化合物を示す。
【００３４】
代表的なプロドラッグとしては、本発明のアミノ化合物のアシルアミド、例えばアルカノール（Ｃ１−６）酸のアミド、アリール酸（例えば、安息香酸）のアミド及びアルカン（Ｃ１−６）二酸が挙げられる。
【００３５】
ハロゲン及び“ハロ”とは、臭素、塩素、弗素及びヨウ素を示す。
【００３６】
基が“置換された”と呼ばれる場合には、特に指示されない限りは、これは、この基が基上に１〜３個の置換基を含有することを意味する。
【００３７】
官能基が“保護される”と呼ばれる場合には、これは、この基が保護された位置での望ましくない副反応を排除するために修飾された形であることを意味する。本発明の化合物に適した保護基は、当該技術の水準を考慮に入れて及び標準的なテキスト、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照して本出願明細書から分かるであろう。適当な保護基の例は、本明細書全体にわたって含まれる。
【００３８】
適当なヒドロキシル保護基及びアミノ保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどである。適当なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチルなどである。
【００３９】
本発明のシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物は、それ自体で及びその医薬的に許容し得る塩及びエステルの形で動物及びヒト患者において細菌感染症の治療に有用である。“医薬的に許容し得るエステル、塩又は水和物”という用語は、医薬化学者には明らかである本発明の化合物の塩、エステル及び水和物の形、すなわち実質的に毒性がなく、
前記化合物の薬物動態特性、例えば嗜好性、吸収、分布、代謝及び排出に都合のよい影響を及ぼし得る塩、エステル及び水和物の形を示す。事実上、より実用的で、選択に重要である他の因子は、原料のコスト、得られるバルク製剤の結晶化の容易さ、収量、安定性、溶解性、吸湿性及び流動性である。都合のよいことには、医薬組成物は、有効成分から製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて精製し得る。従って、本発明はまた、有効成分として新規シクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物を利用して細菌感染症を治療する医薬組成物及び方法に関する。
【００４０】
前述の医薬的に許容し得る塩としては、酸付加塩も挙げられる。従って、式Ｉの化合物が塩基性である場合には、塩は製薬学的に許容し得る毒性のない酸、例えば無機酸又は有機酸から精製し得る。このような酸塩の中には、次の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物が酸性である場合には、適当な“医薬的に許容し得る塩”とは、医薬的に許容し得る毒性のない塩基、例えば無機塩基又は有機塩基から精製される塩を示す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が、特に好ましい。医薬的に許容し得る毒性のない無機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミン及び三級アミン、置換アミン、例えば天然産置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４２】
医薬的に許容し得るエステルは、製薬化学者には容易に分かるようなものであり、生理学的条件下で加水分解されるエステル類、例えば、“生体不安定性エステル”、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジニエステル、インダニルエステル及びメトキシメチルエステルなどが挙げられる。
【００４３】
生体不安定性エステルは、生物学的に加水分解でき、胃又は腸の粘膜による良好な吸収、耐胃酸分解性及びその他の因子により経口投与に適したものであり得る。生物不安定エステルの例としては、化合物が挙げられる。
【００４４】
本発明の実施形態は、Ｒ１及びＲ２が独立してＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３又はＣＲ７Ｒ８Ｒ９を表し且つその他の変数が本明細書に記載の通
りである場合に実現される。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、
【００４６】
【化７】
2007521284.tif 000009
【００４７】
がフェニル、ピリジン、ピリミジン又はピペリジンであり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＮＲ５Ｒ６であり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＣＮであり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３であり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５１】
本発明の別の下位実施形態は、ＡがＮであり、−−−  が存在せず、Ｚ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝１である）であり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５２】
本発明の別の下位実施形態は、ＡがＣであり、−−−  が存在し、Ｚ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝０である）であり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５３】
本発明の別の下位実施形態は、ＡがＣ原子であり、−−−  が存在せず、Ｚ＝Ｈ、ＯＨ又はハロゲンであり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３が場合により１〜３個の置換基Ｒａで置換されていてもよい１，２，３−トリアゾリル−１−イルであり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ５及びＲ６が、独立してＨ、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソオキサゾリル、エチレニルオキシ又はエチニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、前記のフェニル及びピリジンは、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個
の基で置換されていてもよいＣ１−６アシル（但し、前記のフェノキシ、フェニル及びピリジンは、場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；あるいは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ又はＣ１−６アシルアミノの１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾイルであり；且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｘ１がＯであり且つその他の変数が本明細書に記載の通りである場合に実現される。
【００５７】
本発明の好ましい化合物は、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグである。
【００５８】
本発明の製剤の投与に適した対象としては、哺乳動物、霊長類、ヒト及びその他の動物が挙げられる。インビトロ抗菌活性は、組成物を、感受性細菌に感染した哺乳動物に投与した場合の生体内活性を予測する。
【００５９】
標準的な感受性試験を使用して、本発明の組成物は、ＭＲＳＡ及び腸球菌感染症に対して活性であると決定される。
【００６０】
本発明の化合物は、前記化合物を医薬的に許容し得る担体と組み合わせることによって医薬組成物に製剤される。このような担体の例を、以下に挙げる。
【００６１】
前記化合物は、粉末又は結晶の形で、溶液で、又は懸濁液で使用し得る。これらは、種々の手段で投与し得る；主な重要な手段としては、局所投与、経口投与及び注射による非経口（静脈内又は筋肉内）投与が挙げられる。
【００６２】
注射、すなわち送達の好ましい経路用の組成物は、アンプル又はマルチドース容器の単位剤形で調製し得る。注射可能な組成物は、懸濁液、溶液、あるいは油性又は水性ビヒクル中のエマルジョンとしてこのような形態を取り得るし、また種々の配合剤を含有し得る。また、有効成分は、送達時に適当なビヒクル、例えば滅菌水を用いて再構成するための粉末（凍結乾燥又は非凍結乾燥）の形態であり得る。注射可能な組成物において、担体は、典型的には滅菌水、食塩水又は別の注射可能液、例えば筋肉内注射剤用の落花生油からなる。また、種々の緩衝剤、防腐剤などを含有することができる。
【００６３】
局所使用は、軟膏、クリーム、ローションを形成するために疎水性又は親水性基剤などの担体に配合し得、ペイントを形成するために水性、油性又はアルコール性溶液に配合し得、又は粉末を形成するために乾燥希釈剤に配合し得る。
【００６４】
経口組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤及び経口液剤のような形態を取り得る。経口組成物は、慣用の配合剤などの担体を利用し得、徐放性特性及び迅速送達体を含有し得る。
【００６５】
投与すべき量は、治療される患者の状態及び大きさ、投与の経路及び頻度、選択される具体的化合物に対する病原体の感受性、感染の毒性及びその他の因子に大きく依存する。
【００６６】
しかし、このような事項は、抗菌技術で周知の治療の原則に従って医師の通常の裁量に委ねられる。感染症の性質及び治療される個体の固有の独自性の他に、正確な投与計画に影響を及ぼす別の因子は、化合物の分子量である。
【００６７】
単位投与量当たりのヒトに送達させるための発明の新規抗生物質組成物は、液体であろうと又は固体であろうと、本明細書に記載のシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物を約０．０１％から約９９％の高さまで含有し、好ましい範囲は、約１０〜６０％であり及び１つ以上の他の抗生物質、例えば本明細書に記載の抗生物質については約１％〜９９．９９％、好ましくは約４０％〜約９０％である。前記組成物は、一般に本明細書に記載のシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物を約１２５ｍｇ〜約３．０ｇ含有する；しかし、一般的に、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の用量と本明細書に記載の抗生物質約２００ｍｇ〜約５ｇ；好ましくは約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の用量を用いることが好ましい。非経口投与においては、単位製剤は、典型的には純粋な化合物を滅菌水溶液で又は溶液を目的とした可溶性粉末の形で含有する（これは、中性ｐＨ又は等張圧に調節できる）。
【００６８】
本明細書に記載の発明はまた、細菌感染症の治療を必要とする哺乳動物において細菌感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に本願組成物を前記感染を治療するのに有効な量で投与することからなる哺乳動物において細菌感染症を治療する方法を包含する。
【００６９】
オキサゾリジノン類は、時折、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、脂漏性皮膚炎、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血又は正球性貧血のような副作用を引き起こすことが知られている。本発明の化合物は、患者においてオキサゾリジノン関連副作用の出現を防止又は軽減するために１つ以上のビタミンと組み合わせてもよい。組み合わせることができるビタミンは、ビタミン  Ｂ２、ビタミン  Ｂ６、ビタミンＢ１２及び葉酸である。ビタミン類は別の組成物としてオキサゾリジノンと共に投与してもよいし、又はビタミン類とオキサゾリジノンを同じ組成物中に存在させてもよい。
【００７０】
本発明の別の態様は、オキサゾリジノン関連副作用の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の構造式Ｉの化合物と、有効量のビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸の一つ又はそれ以上とを投与することによってオキサゾリジノン関連副作用を治療又は予防する方法である。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、オキサゾリジノンが関連した正球性貧血又は末梢感覚神経障害の治療又は予防を必要とする患者に有効量のビタミン１２を投与することによってオキサゾリジノンに関連した正球性貧血又は末梢感覚神経障害を治療又は予防する方法に関する。
【００７２】
本発明のさらに別の態様は、オキサゾリジノンが関連した正球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症及び脂漏性皮膚炎の治療又は予防を必要とする患者に有効量のビタミンＢ６を投与することによってオキサゾリジノンが関連した正球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症及び脂漏性皮膚炎を治療又は予防する方法に関する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様は、オキサゾリジノンが関連した低再生性貧血、巨赤芽球性貧血の治療又は予防を必要とする患者に有効量のビタミンＢ１２を投与することによってオキサゾリジノンが関連した低再生性貧血、巨赤芽球性貧血を治療又は予防する方法に関する。
【００７４】
さらに本発明の別の態様は、細菌感染症の治療又は予防を必要とする患者に有効量の構造式Ｉの化合物と、有効量のビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群の中から選択される一つ又はそれ以上とを投与することによって細菌感染症を治療又は予防する方法に関する。
【００７５】
本願組成物の好ましい投与方法としては、経口法及び非経口法、例えば単位投薬が治療有効量のそれぞれの有効成分又はその幾つかの混合物を含有するように処方されたｉ．ｖ輸液、ｉ．ｖ．ボーラス及びｉ．ｍ．注射が挙げられる。
【００７６】
成人については、ヒト当たりシクロプロピル含有抗菌性化合物を約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ及びヒト当たり他の抗生物質（１種又は複数）を約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを毎日１〜４回提供することが好ましい。さらに詳しくは、軽い感染症については、シクロプロピル含有オキサゾリジノン抗菌性化合物約２５０ｍｇを毎日２回又は３回及び他の抗生物質約２５０ｍｇを毎日２回又は３回の用量が推奨される。中程度の感染症については、高感受性のグラム陽性菌に対して、シクロプロピル含有オキサゾリジノン抗菌性化合物及び他の抗生物質のそれぞれを約５００ｍｇの用量を毎日３〜４回が推奨される。重度の生命に関わる感染症については、生物に対して抗生物質に対する感受性の上限で、シクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物及び他の抗生物質のそれぞれ約５００〜２０００ｍｇの用量、毎日３〜４回が推奨される。
【００７７】
子供については、１日当たり２回、３回又は４回で与えられる約５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量が好ましい；典型的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が推奨される。
【００７８】
本発明を以下の限定されない実施例に関連してさらに説明する。
【実施例１】
【００７９】
【化８】
2007521284.tif 000010
【００８０】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１ａ，５ａ，６ａ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
工程１
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
１−［５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ）と、２，５−ノルボルナジエン（８９１ｍｇ）との混合物を、ジオキサン（６．５ｍＬ）中で７０℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチレングリコールジメチルエーテル（１．５ｍＬ）に懸濁した懸濁物を、１４０℃で１０分間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により、１−［５（Ｒ）−３−［４−［［１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４として（Ｍ＋）：計算値  ４５８．２０７８；実測値４５８．２０７２
工程２
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール．  
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２９１ｍｇ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解した溶液を、１２Ｎ塩酸のメタノール溶液（０．７９ｍＬ）に加え、混合物を室温で１０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で抽出した。水性抽出液を、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを加えることによってアルカリ性にした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３５９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２（ＭＨ＋）として：計算値３５９．１６３２；実測値３５９．１６４６．
【実施例２】
【００８１】
【化９】
2007521284.tif 000011
【００８２】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
工程１
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３９９ｍｇ）を、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（４５０ｍｇ）と２，５−ノルボルナジエン（１．０４ｇ）とから、実施例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋）
ＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋）：計算値４７６．１９８４；実測値  ４７６．２００８
工程２
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２５１ｍｇ）を、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３３９ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３７７（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ２（ＭＨ＋）として：計算値３７７．１５３８；実測値３７７．１５２６
【実施例３】
【００８３】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
１−［５（Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（１．５６ｇ）、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（１．９０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７７ｍｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１Ｍリン酸三カリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチルで希釈した後に、不溶性物質を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）により、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（１．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５９１（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ３５Ｈ３９Ｎ４Ｏ３Ｓｉとして（ＭＨ＋）：計算値５９１．２７９１；実測値５９１．２７７０
【実施例４】
【００８４】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２．３２ｇ）を、１−［５（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（１．６３ｇ）と、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（１．９０ｇ）とから、実施例３に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：６０９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ３５Ｈ３８ＦＮ４Ｏ３Ｓｉとして（ＭＨ＋）：計算値６０９．２６９７；実測値６０９．２６８９
【実施例５】
【００８５】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］１，２，３−トリアゾール（１．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）に溶解した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６．３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノ
ール＝１０：１）により１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（９１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３として（Ｍ＋）：計算値  ３５２．１５３５；実測値３５２．１５７３
【実施例６】
【００８６】
１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（９９７ｍｇ）を、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２．３２ｇ）から、実施例５記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３として（Ｍ＋）：計算値  ３７０．１４４１；実測値  ３７０．１４４３．
【実施例７】
【００８７】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（５９９ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（３０８ｍｇ）及びモレキュラーシ−ブ４Ａ（粉末状、８５０ｍｇ）をジクロロメタン（３４ｍＬ）及びアセトニトリル（３．４ｍＬ）に懸濁した懸濁物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（６７．７ｍｇ）を室温で加え、得られた混合物を６時間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ホルミルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾールを得た。これはさらに精製せずに次の工程で使用した。残留物をメタノール（１７ｍＬ）に懸濁した懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１．５ｍＬ）を室温で加え、混合物を４０℃で６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノール（１７ｍＬ）に懸濁した懸濁物に、ペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（２．１０ｇ）を０℃で加え、混合物を上記の温度と同じ温度で２０分間攪拌した。混合物を水で希釈した後に、生成した沈殿物を濾過することにより回収して、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ２として（ＭＨ＋）：計算値３４８．１４６０；実測値３４８．１４８０
【実施例８】
【００８８】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（２３０ｍｇ）を、１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（６３０ｍｇ）から、実施例７に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２として（ＭＨ＋）：計算値  ３６６．１３６６；実測値  ３６６．１３３０
〈参考例１〉
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
工程１
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロニトロベンゼン
（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．９７ｇ）とエチルジイソプロピルアミン（２．８７ｍＬ）とをアセトニトリル（１７ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．６６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４．５時間攪拌した。冷却した後に、生成した沈殿物を濾過することによって回収し、次いで真空中で乾燥して、４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロニトロベンゼン（２．８１ｇ）を得た。前記濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物をヘキサンと酢酸エチルで処理し、生成した沈殿物を濾過することによって回収し、次いで真空中で乾燥して、さらに生成物（１．３８ｇ）を得た。得られた濾液は真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：７）により、さらに生成物（２２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３８（ＭＨ＋）
工程２
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イエル］−３−フルオロニトロベンゼン
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロニトロベンゼンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８９ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（６８９ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで４０℃で５分間攪拌した。得られた溶液に、塩化ベンジル（１．７５ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（４２．７ｍｇ）とを加え、混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：２）により、４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロニトロベンゼン（５．１９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２８（ＭＨ＋）
工程３
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロベンゼン
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロニトロベンゼン（５．１９ｇ）及びパラジウム触媒（活性炭上に１０％担持、５１９ｍｇ）を酢酸エチル（５２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１気圧で室温で２時間水素添加した。触媒を濾過した後に、濾液を真空中で濃縮して、１−アミノ−４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロベンゼンを得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。このようにして得られた粗１−アミノ−４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロベンゼンをアセトン（４８ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（１．１２ｇ）、水（１１ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（２．０１ｍＬ）を連続的に加え、この混合物を０℃で１５分間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）により、４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロベンゼン（６．７３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋）
工程４
５（Ｒ）−３−［４−［（１ａ，５ａ，６ａ）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロベンゼン（６．４６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、８．５１ｍＬ）を−７８℃で加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。得られた混合物に酪酸（Ｒ）−グリシジル（２．１１ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を室温で４時間放置した。塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した後に、得られた混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：５）により、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（３．９５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋）
〈参考例２〉
５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
工程１
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４．４１ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２１ｍＬ）を加え、混合物を室温で９．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンとパラジウム触媒（活性炭上に１０％担持、４００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１気圧で室温で２０時間水素添加した。触媒を濾過した後に、濾液を真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）とジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．９０ｇ）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルとジクロロメタンで処理して、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（３．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５として（Ｍ＋）：計算値４０７．１８５６；実測値４０７．１８３４
工程２
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシメチルオキサゾリジン−２−オン
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル
］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）と３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１６６ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５９２（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ９Ｓとして（ＭＨ＋）：計算値５９２．１６３９；実測値５９２．１６５６
工程３
５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２９０ｍｇ）とアジ化ナトリウム（１１２ｍｇ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で、室温で１夜攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（１９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４として（Ｍ＋）：計算値４３２．１９２１；実測値４３２．１９４３
〈参考例３〉
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
工程１
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン
表題化合物４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．５９ｇ）を、（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．５０ｇ）と３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（３．２０ｇ）とから、参考例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４として（Ｍ＋）：計算値３５５．１３４４；実測値３５５．１３５７
工程２
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン
表題化合物４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．４０ｇ）を、４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．１１ｇ）から、参考例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．６８（ｍ，７Ｈ）
工程３
４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン
表題化合物４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン（４．７２ｇ）を、４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（４．４０ｇ）から、参考例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５５０（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４として（ＭＨ＋）：計算値５５０．２５１７；実測値５５０．２５０７
工程４
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３、５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
表題化合物５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３、５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３、５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンから、参考例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：４１６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３として（ＭＨ＋）：計算値４１６．１７８６；実測値４１６．１８２０
〈参考例４〉
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−ｙｌ］−３、５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
表題化合物５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２．４４ｇ）を、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（３．５９ｇ）から、参考例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ５として（ＭＨ＋）：計算値４２６．１８４１；実測値４２６．１８０５
〈参考例５〉
５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５
−ジフルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（７４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３２ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ）を連続的に加え、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。このようにして得られた粗５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンとアジ化ナトリウム（１７２ｍｇ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で、７０℃で５．５時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（６２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ４として（Ｍ＋）：計算値４５０．１８２７；実測値４５０．１８５０
〈参考例６〉
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン
（１α，５α，６α）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−メタノール（１１．０ｍｇ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解した溶液に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３２Ｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４．４ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えることによって反応停止させた後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エンｅ（２８．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４７−０．５２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋）
〈参考例７〉
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン異性体Ａ及びＢ
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（２．７９ｇ）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解した溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（９２７μＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。得られた溶液に水（２２ｍＬ）、２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．８ｍＬ）、及び過酸化水素溶液（３０％、１．３６ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室
温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈した後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサンの２種類の異性体（２．３８ｇ）を得た。
【００８９】
異性体Ａ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０−０．７５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．００−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３６７（ＭＨ＋）
異性体Ｂ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｓ，９Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３６７（ＭＨ＋）
〈参考例８〉
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．３８ｇ）をジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン  １−オキシド（２．７３ｇ）を加え、混合物を室温で５．５時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えた後に、不溶性物質を濾過した。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。得られた混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．８２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６０−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋）
〈参考例９〉
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、リチウムイソプロピルアミド溶液（２Ｍ、６５０μＬ）を−７８℃で加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。得られた混合物に、溶液ｏｆＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３９３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃で加え、混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）煮より、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（３１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７７−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，４Ｈ）
〈参考例１０〉
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン
（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６．３ｍｇ）、カリウムフェノキシド（３９．９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（７．１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ）の混合物をトルエン（２ｍＬ）中で５０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により、（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（６３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ２９Ｈ３９ＢＯ３Ｓｉとして（Ｍ＋）：計算値４７４．２７６２；実測値４７４．２７３７
〈参考例１０〉
５（Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン
表題化合物５（Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン（９５．４ｇ）を、５（Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（７０．０ｇ）から、参考例５に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１０Ｈ９ＩＮ４Ｏ２として（Ｍ＋）：計算値３４３．９７７０；実測値３４３．９７４０
〈参考例１１〉
１−［５−（Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（６２．５ｍｇ）を、５（Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ）から、実施例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：３７０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＩＮ４Ｏ２として（Ｍ＋）：計算値３６９．９９２７；実測値３６９．９９１９
〈参考例１２〉
５（Ｒ）−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン
表題化合物５（Ｒ）−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２．１８ｇ）を、５（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２．００ｇ）から、参考例５に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１０Ｈ９ＩＮ４Ｏ２として（Ｍ＋）：計算値３４３．９７７０；実測値３４３．９７４０
〈参考例１３〉
１−［５（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物１−［５（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（１．７０ｇ）を、５（Ｒ）−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２．１８ｇ）から実施例１に記載の方法と同じ方法で精製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＦＩＮ４０２として（Ｍ＋）：計算値３８７．９８３３；実測値３８７．９８３５
抗菌活性
本発明の医薬的に許容し得る化合物は、病原菌に対する活性の選別について使用される標準的な細菌株に対して、インビトロで良好な活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。特に、本発明の医薬的に許容し得る化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌、連鎖球菌
例えばペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓ． ｐｎｅｕｎｏｎｉａｅ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、及びクラミジア肺炎菌（Ｃ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して活性を示す。個々の化合物の抗菌スペクトル及び効力は、標準試験系で測定し得る。
【００９０】
下記のインビトロ結果が、クラミジア肺炎病原体以外は寒天希釈法に基づいて得られた。活性は最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として提示される。
【００９１】
黄色ブドウ球菌とモラクセラ・カタラーリス（Ｃ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、ミュラー−ヒントン寒天培地で、接種材料約１×１０４ｃｆｕ／スポットを使用して３５℃の培養温度で２４時間試験した。ＭＩＣは、目に見える細菌の増殖が認められない最も低い濃度として定義した。
【００９２】
連鎖球菌及び腸球菌は、５％ウマ脱繊維素血を補足したミュラー−ヒントン寒天培地で、接種材料約１×１０４ｃｆｕ／スポットを使用して、５％ＣＯ２の雰囲気中で３５℃の培養温度で２４時間試験した。ＭＩＣは、目に見える細菌の増殖が認められない最も低い濃度として定義した。
【００９３】
クラミジア肺炎菌（Ｃ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミド及び非必須アミノ酸を補足した最少必須培地を使用して試験した。ＨｅＬａ２２９細胞に、１ｍＬ当たり１０４封入体形成単位のクラミジア肺炎菌を接種した。感染細胞を、試験化合物と共に完全培地中で５％ＣＯ２の雰囲気中で３５℃の培養温度で７２時間培養した。細胞単層を、メタノール中で固定し、クラミジア封入体についてフルオレセイン複合抗クラミジアモノクロナール抗体を用いて染色し、蛍光顕微鏡を用いて観察した。ＭＩＣは、封入体が認められない最も低い濃度として定義した。
【００９４】
【表１】
2007521284.tif 000012
【００９５】
本明細書に記載の発明を、以下の限定されない実施例により例証する。化合物データは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．６６，ｐｇ．１９Ａ，Ｉｓｓｕｅ  １，２００１に従って指定する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月28日(2006.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007521284.tif 000017
｛式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＨＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｘ１ＳｉＲ１６、（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３；又は場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよいＣ５−１０複素環（該複素環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてもよい）を表し；
ＡはＣ（  −−−  が存在する場合）、ＣＨ又はＮ（  −−−  が存在しない場合）を表し；
−−−  は結合を表し；
【化２】
2007521284.tif 000018
は、アリール又はヘテロアリールを表し（但し、ヘテロアリールの場合には、シクロプロピルは環の窒素原子に結合されていないものとする）；
ＲＸは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は
【化３】
2007521284.tif 000019
を表し、これは環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する場合によって置換されていてもよい芳香族複素環状基であり、Ｎに結合によって結合され且つ非置換であるか又は１〜３個の置換基Ｒ７を含有し；
Ｒ４及びＲ４ａは、独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルコキシ、又は
Ｃ１−６アルキルを表し；
ｒ及びｓは独立して１〜３であり〔但し、（Ｒ４ａ）ｓ及び（Ｒ４）ｒがＡｒ又はＨＡｒ環に結合される場合には、ｒとｓの合計は４以下であることを条件とする〕；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソオキサゾリル、エチレニルオキシ、又はエチニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、前記フェニル及びピリジンは、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アシル（但し、前記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよいアリールスルホニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、又はフェニルの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（但し、前記フェニルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３又はＣ１−６
アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−６ジアルキルアミノカルボニル（但し、これらのアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はフェニルで置換されていてもよい）、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい５〜６員複素環、（前記アルキルは、場合によりハロゲン又はＣ１−６アルコキシの１〜３個の基で置換されていてもよい）；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルカルボニル；場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノール、アミノ又はＣ１−６アシルアミノの１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾイル；場合により１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリルカルボニル；Ｃ１−２アシルオキシアセチル〔但し、そのアシルは、場合によりアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで置換されていてもよい〕を表すか；あるいはＲ５及びＲ６は介在する原子と一緒になって、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮＲ８の中から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子とを含有する３〜７員複素環を形成することができ；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ又はＣ１−２アルコキシアミノを表し、これらは全て場合により窒素上でＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい（前記アシル及びアルキルスルホニルは、場合により１〜２個のハロゲン又はＯＨで置換されていてもよい）；
Ｒ８及びＲ９は、独立してＨ、ＣＮ、場合により１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ又はアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルを表し；あるいは
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成することができ；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６もしくは又はＮＳＯ２Ｒ１４を表し；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１５を表し；
それぞれのＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アシル、場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮＲ８の中から選択される１〜４個のヘテロ原子で中断されていてもよいＣ３−７員炭素環を表し〔但し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール又はＣ１−６アシル基は、独立して０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい〕；
２個の基Ｒ１３は、同一の原子又は２個の隣り合った原子に結合される場合には、一緒になって場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮＲ８の中から選択される１〜２個のヘテロ原子で中断されていてもよい３〜７員炭素環を形成し；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４はアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員複素環又はフェニルを表し（但し、前記フェニル及び複素環は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及び／又はアミノの１〜３個
の基で置換されていてもよく、前記アミノ及びヒドロキシは、場合によりアミノ保護基又はヒドロキシ保護基で保護されていてもよい）；
Ｒ１５はＣ１−６アルキル又はベンジルであり（但し、前記ベンジルは、場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、又はＣ１−６アルキルの１〜３個の基で置換されていてもよい）；
Ｒ１６は水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり（但し、前記ヘテロアリール及びアリールは、場合により１〜３個の基Ｒ７で置換されていてもよい）；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０〜１を表す｝
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が独立してＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３又はＣＲ７Ｒ８Ｒ９を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2007521284.tif 000020
がフェニル、ピリジン、ピリミジン又はピペリジンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＮＲ５Ｒ６であるか；一方がＨであり、他方がＣＮであるか；又は一方がＨであり、他方がＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３ある請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣであり、−−−  が存在し且つＺ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝０である）であるか；ＡがＣであり、−−−  が存在せず且つＺ＝Ｈ、ＯＨ又はハロゲンであるか、又はＡがＮであり、−−−  が存在せず且つＺ＝（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝１である）である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール又はイミダゾールであり、これらのいずれも１〜３個の置換基Ｒ７を含有していてもよい請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（１α，５α，６α）−６−ヒドロキシオキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６α）−６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
である化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、又は医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせ、及び場合によってはビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群の中から選択されるビタミンと組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染症の治療又は予防用組成物の製造のための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
細菌感染症又はオキサゾリジノン関連副作用の治療又は予防用組成物の製造のための、式Ｉを有する請求項１の化合物と、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群の中から選択されるビタミンとの使用。
【請求項１１】
オキサゾリジノンが関連した正球性貧血、末梢感覚神経障害、鉄芽球性貧血、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血又は脂漏性皮膚炎の治療又は予防用組成物の製造のための、請求項１の化合物の式Ｉを有する請求項１の化合物とビタミンＢ１２との使用。
【国際調査報告】
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