【手続補正書】
【提出日】平成28年1月26日(2016.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（１）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（２）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（１）に表される化合物（（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。
【化１】
2014185136.tif 000001
構造式（１）
【化２】
2014185136.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
【化３】
2014185136.tif 000003
一般式（２）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。）
【請求項２】
構造式（１）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（３）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（４）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【化４】
2014185136.tif 000004
一般式（３）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）
【化５】
2014185136.tif 000005
一般式（４）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基を表す。）
【請求項３】
一般式（２）に表される化合物。
【化６】
2014185136.tif 000006
一般式（２）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。）
【請求項４】
一般式（３）に表される化合物。
【化７】
2014185136.tif 000007
一般式（３）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）
【請求項５】
一般式（４）に表される化合物。
【化８】
2014185136.tif 000008
一般式（４）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基を表す。）
【請求項６】
構造式（２）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（５）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（２）に表される化合物（（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。
【化９】
2014185136.tif 000009
構造式（２）
【化１０】
2014185136.tif 000010
一般式（５）
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。）
【請求項７】
構造式（２）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（６）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（７）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【化１１】
2014185136.tif 000011
一般式（６）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。）
【化１２】
2014185136.tif 000012
一般式（７）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を表す。）
【請求項８】
一般式（５）に表される化合物。
【化１３】
2014185136.tif 000013
一般式（５）
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。）
【請求項９】
一般式（６）に表される化合物。
【化１４】
2014185136.tif 000014
一般式（６）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。）
【請求項１０】
一般式（７）に表される化合物。
【化１５】
2014185136.tif 000015
一般式（７）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を表す。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
水素化リチウムアルミニウム１４．７３ｇにＴＨＦ２００ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）４８．２７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下には約３時間を要した。滴下後室温にて１時間撹拌し、更に１時間加熱還流した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ２Ｏ  ２５ｍｌを徐々に加えた。その後、ＮａＯＨａｑ２５ｍｌ、Ｈ２Ｏ  ７０ｍｌを加えた。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。固体は熱エタノール（３００ｍｌ×５回）で抽出した。オイル状物質が得られた。
オイル状物質にピリジン３００ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０６．５０ｇを徐々に滴下した。ＴＬＣ上原料がなくなったところでエタノール２００ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ×２回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（２００ｍｌ×１回）、  Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（２００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを得た。しばらく放置したら、結晶化したのでこれを濾取した。濾液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。濾取した物とあわせて、６３．０２ｇ（収率  ７２．０％）の白色結晶を得た。（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４４（ｓ  ３Ｈ）
δ４．０４（ｄｄ  １Ｈ）δ４．１６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．４６（ｑ  １Ｈ）δ４．５６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７８（ｄｄ  １Ｈ）
δ５．４７〜５．５３（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５１〜７．５９（ｍ  ２Ｈ）
δ７．９８〜８．０６（ｍ  ４Ｈ）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
得られた化合物（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）６２．１５ｇにＴＨＦを加えて溶かし、そこへ８０％酢酸水溶液を加えた。ＴＬＣで反応の進行状態を見ながら、酢酸水溶液を追加した。このとき、反応を速く進行させるために６０℃位に加熱した。ＴＬＣ上原料がほとんど消失したところで反応溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、  Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ  （１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを６２．１８ｇ得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、微黄色オイル５３．３６ｇ（収率９６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．５３（ｄｄ  １Ｈ）  δ３．１１（ｄ  １Ｈ）
δ３．６９（ｄｄｄ  １Ｈ）  δ３．８０（ｄｄｄ  １Ｈ）
δ３．９１〜３．９９（ｍ  １Ｈ）  δ４．７８（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．８５（ｄｄ  １Ｈ）  δ５．３４〜５．４０（ｍ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５３〜７．６３（ｍ  ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０９（ｍ  ４Ｈ）
得られたジオール５．０７ｇにピリジン５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．３９ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶かしたものを反応容器中に徐々に滴下した。約３．５時間後、エタノール５ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｄ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ    （１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、白色固体を６．４９ｇ（収率９７．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．１５（ｄ  １Ｈ）
δ４．３２〜４．４２（ｍ  １Ｈ）
δ４．４８（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．６７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７６〜４．８７（ｍ  ２Ｈ）
δ５．５３〜５．５９（ｍ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４５（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５３〜７．５９（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０５（ｍ  ６Ｈ）
上記で得られたベンゾエート６．４９ｇにベンゼン１０ｍｌを加えて溶かし、そこへジメトキシメタン３０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、黄色オイルを得た。しばらく放置したら結晶化し、６．５３ｇの固体を得た。（収率９１．４％；（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．３９（ｓ  ３Ｈ）
δ４．３７〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６１〜４．８７（ｍ  ５Ｈ）
δ５．７２〜５．７８（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５１〜７．５８（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン６．５３ｇにベンゼン２０ｍｌを加えて溶かし、そこへ無水酢酸  １．５ｍｌを加えて氷冷下で撹拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体１ｍｌを加えた。添加と同時に  、（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンが生成し、反応液は黒色へと変化した。この（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンを取り出すことなく、６０分後、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ１００ｍｌと氷を反応液へ加えた。酢酸エチル−ベンゼン  （４：１）５００ｍｌで抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイル７．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．９１（ｓ  ３Ｈ）
δ４．４３〜４．５２（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７２〜５．２７（ｍ  ２Ｈ）
δ５．３９（ｄ  １Ｈ）  δ５．４８（ｄ  １Ｈ）
δ５．６７〜５．７２（ｍ  １Ｈ）
δ７．３７〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５１〜７．６０（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９７〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）
２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
ベンゾエート７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、  ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×  １０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％：（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ４．４４〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．８１〜４．８５（ｍ  １Ｈ）
δ５．６９〜５．７２（ｍ  １Ｈ）
δ５．９７（ｄ  １Ｈ）
δ６．０７（ｄ  １Ｈ）  δ７．００（ｓ  １Ｈ）
δ７．２８（ｓ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４９（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０５（ｍ  ６Ｈ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例１と同様に、２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、  ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ４．４３〜４．５２（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７９〜４．８８（ｍ  １Ｈ）
δ５．６８〜５．７３（ｍ  １Ｈ）
δ５．９７（ｄ  １Ｈ）
δ６．０６（ｄ  １Ｈ）  δ７．００（ｓ  １Ｈ）
δ７．２８（ｓ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタンについて、別法での製造を試みた。即ち、Ｌ−アスコルビン酸より誘導した、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル６．８６ｇにトリフェニルホスフィン１７．７３ｇ、安息香酸８．３０ｇ、ＴＨＦ１００ｍｌを加え、室温で撹拌し溶解させた。ＴＨＦ２０ｍｌにジエチルアゾジカルボキシレート１２．６４ｇを溶かし、それを反応溶液の中に滴下した。若干発熱したが、そのまま撹拌した。７２時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、赤茶色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた分画には不純物として安息香酸の混入が認められたため、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した後、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×３回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、目的のベンゾエート５．４３ｇを微黄色オイルとして得た。（収率５２．４％；（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．２９（ｔ  ３Ｈ）  δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）
δ１．４３（ｓ  ３Ｈ）
δ４．１１〜４．２１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．２６（ｑ  ２Ｈ）
δ４．５８〜４．６４（ｍ  １Ｈ）
δ５．３５（ｄ  １Ｈ）
δ７．４３〜７．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ７．５６〜７．６５（ｍ  １Ｈ）
δ８．１０（ｄ  ２Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．０１ｇにＴＨＦ１５ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。ベンゾエート  ５．４３ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下終了後室温にて１時間撹拌し、更に加熱還流を４．５時間した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ２Ｏ１ｍｌを加え、更に、５０％ＮａＯＨａｑ１ｍｌ、Ｈ２Ｏ  ５ｍｌを加えた。反応液を濃縮してから、酢酸エチル、メタノールで抽出し、無色透明オイル５．０７ｇを得た。
得られた無色透明オイルにピリジン５０ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０ｍｌを徐々に滴下した。約１７時間後、エタノール１０  ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン  （５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００  ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、白色結晶３．６０ｇを得た。（収率５５．２％，  総収率２８．９％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４４（ｓ  ３Ｈ）
δ４．０６（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．１７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．４８（ｑ  １Ｈ）  δ４．５６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７９（ｄｄ  １Ｈ）
δ５．４９〜５．５４（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４７（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５０〜７．６２（ｍ  ２Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ４Ｈ）