(57)【要約】  組織固化デバイスを提供する。このデバイスは第１の成分と第２の成分を含み、これらの成分は生体内（インビボ）劣化の異なった速度を有している。第１の成分と第２の成分は、一方の成分がもう一方の成分の劣化の下に、骨が成長できる足場を提供するように配列される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織修復または置換のためのデバイスであって、生体内劣化の異なった相対速度を持つ第１および第２の成分を有し、第１の成分は第２の成分より速い速度の生体内劣化を有し、かつ、デバイスのインプランテーションの後に、第２の成分から成る足場を残して第１の成分が生体内で劣化するように、第１および第２の成分はお互いに相対的に配置され、前記足場は組織が侵入できる微細孔を有していることを特徴とするデバイス。
【請求項２】
第１および第２の成分が重合体類を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
第１および第２の成分のうちの一方がセラミックを含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
他方の成分が重合体を含むことを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
他方の成分がセラミックを含むことを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項６】
第１の成分が重合体を含み、第２の成分がセラミックを含むことを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
第１の成分がセラミックを含み、第２の成分が重合体を含むことを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
【請求項８】
前記デバイスは患者へのインプランテーションの前には実質的に無孔性であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
成分間の劣化速度には、少なくとも８週間の差があることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
劣化速度は、約１２か月から２年異なることを特徴とする請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
少なくとも１つの成分は治療学的な添加物を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
生体内劣化の異なった速度を有している２つの非混和性重合体のブレンドを含む、組織修復または置換のためのデバイスであって、前記ブレンドが実質的に相互連続した巨視的な相分離構造を有していることを特徴とするデバイス。
【請求項１３】
相分離構造に対する寸法規模は約５０から３５００ミクロンであることを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
寸法規模は約５０から１０００ミクロンであることを特徴とする請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
重合体類は、ポリエステル類；ポリホスファゼン類；ポリアセタール類、ポリアルカノエート類；ポリウレタン類；ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）；ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリオルトエステル類；ポリカーボネート類；ポリグルコリド類；ポリアンハイドライド類（ポリ無水化物類）；ポリ−ＤＬ−ラクチド−共−グリコリド（ＰＤＬＧＡ）、およびポリ（乳−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
重合体類の間の劣化速度には少なくとも８週間の差があることを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１７】
劣化速度は、約１２か月から２年異なることを特徴とする請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記デバイスは患者へのインプランテーションの前には実質的に無孔性であることを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１９】
生体内劣化の異なった速度を有している２つの非混和性重合体のブレンドを含む、組織修復または置換のためのデバイスであって、前記デバイスが患者へのインプランテーションの前には実質的に無孔性であることを特徴とするデバイス。
【請求項２０】
重合体類が生体内吸収性であることを特徴とする請求項２、１２および１９のうちいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２１】
重合体類のうち少なくとも１つは治療学的な添加物を含むことを特徴とする請求項２、１２および１９のうちいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２２】
第２の成分が多孔質セラミック構造を含み、第１の成分が前記セラミック構造の微細孔に配置された重合体を含む請求項１に記載のデバイスであって、前記デバイスが患者へのインプランテーションの前には実質的に無孔性であることを特徴とするデバイス。
【請求項２３】
重合体は、セラミック構造より速い生体内劣化の速度を有していることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
重合体は治療学的な添加物を含むことを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】
重合体は、ポリ（αヒドロキシ酸類）、ポリヒドロキシアルコネート類、ポリカーボネート類、ポリアセタール類、ポリオルトエステル類、ポリアミノ酸類、ポリリン酸エステル類、ポリエステルアミド類、ポリフマル酸塩類、ポリアンハイドライド類（ポリ無水化物類）、ポリシアノクリレート類、ポリオキソマー類、多糖類、コラーゲン、およびポリウレタン類から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２６】
重合体は、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリカプロラクトン類、およびポリダイオキサノン類から成るグループから選択されたポリー（ヒドロキシ酸）を含むことを特徴とする請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
重合体はポリグリコネートＢを含み、セラミックはリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を含むことを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２８】
重合体はポリ（乳酸）を含み、セラミックはヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を含むことを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２９】
重合体はインサイチュで反応性モノマーまたはオリゴマーを反応させることによって形成されることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項３０】
反応性モノマーは、環状エステル、環状カーボネート、ジビニルエーテル・ジオール類、ジイソシアネート−ジアミンから成るグループから選択されることを特徴とする請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
セラミック構造は約２０から２０００ミクロンの孔寸法を有していることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項３２】
セラミック構造は約１０から９０％の多孔率を有していることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項３３】
第２の成分が第１のセラミックを有するセラミック構造を含み；第１の成分がセラミック構造の微細孔に配置された第２のセラミックを含む請求項１に記載のデバイスであって、前記デバイスが患者へのインプランテーションの前には実質的に無孔性であることを特徴とするデバイス。
【請求項３４】
セラミック構造は約２０から２０００ミクロンの孔寸法を有していることを特徴とする請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
セラミック構造は約１０から９０％の多孔率を有していることを特徴とする請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３６】
組織修復または置換のための方法であって、生体内劣化の異なった相対速度を持つ第１および第２の成分を含み、第１の成分は第２の成分より速い速度の生体内劣化を有し、かつ、デバイスのインプランテーションの後に、第２の成分から成る足場を残して第１の成分が生体内で劣化するように、第１および第２の成分はお互いに相対的に配置され、前記足場は組織が侵入できる微細孔を有していることを特徴とする方法。
【請求項３７】
組織修復または置換のためのデバイスを作る方法であって、生体内劣化の異なった相対速度を持つ第１および第２の成分を含み、第１の成分は第２の成分より速い速度の生体内劣化を有し、前記方法は、デバイスのインプランテーションの後に、第２の成分から成る足場を残して第１の成分が生体内で劣化するように、第１および第２の成分をお互いに相対的に配置し、前記足場は組織が侵入できる微細孔を有していることを特徴とする方法。
【請求項３８】
前記配置する段階は、第１の成分の多孔性の足場を形成し、第２の成分によって多孔性の足場に侵入させる段階を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記足場は十分な量の第２の成分によって侵入され、デバイスが実質的に無孔性に塗られる(render)ことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記侵入させる段階は、第２の成分を液体の形態で供給する段階を含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記成分の一方が重合体を含み、他方がセラミックを含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
両方の成分が重合体類を含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
両方の成分がセラミックを含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記侵入させる段階は射出成形を含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記配置する段階は、生体内劣化の異なった速度を有する２つの非混和性重合体のブレンドを提供し、重合体類の相分離を実行して二相固体構造を作る段階を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
相互連続した巨視的な相分離構造を提供するように、重合体類を選択する段階をさらに含むことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記実行する段階は、前記ブレンドに溶解誘起相拡張をさせる段階を含むことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は組織修復または置換に関わり、より詳しくは、例えば整形外科的固化デバイス(orthopedic fixation device)、骨移植代替材料(bone graft substitute material)、および創傷被覆材(wound dressing)などの、硬い組織及び柔らかい組織を修復および／または置換するための方法とデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
組織固化デバイスのための材料の開発は、近年急速に進んできた。そのようなデバイスにおける生体劣化重合体(biodegradable polymer)の使用は、金属インプラントに替わる安全な代替手段を外科医に提供し、場合によっては逆に作用する組織反応を減少し、永久的な組織欠陥の存在や外科的にインプラント除去する必要性を排除してきた。
【０００３】
理想的には、生物劣化組織固化デバイス(biodegradable tissue fixation device)は、長い期間の修復強度、完全な劣化部位の回復、身体によるデバイスの制御された再吸収(resorption)を提供するべきである。生体劣化組織固化デバイスは、治癒の間に遭遇する負荷に耐えるのに十分な機械的強度を有するべきであり、一方で、完全な成長と再構築(remodeling；リモデリング)を可能にする、すき間のある(open)「足場(scaffold)」構造を提供すべきである。
【０００４】
再生医療のための多孔性の生体劣化足場を形成するために、重合体溶液およびブレンドの熱誘起相分離が使用されてきた（例えば、J Biomed Mater Res、４７号：８頁〜１７頁、１９９９年、および、J Biomed Mater Res、６０号：２０頁〜２９頁、２００２年、を参照）。例えば、重合体足場が、相分離を増進させるように可溶性および不溶性の重合体類のブレンドを熱処理し、次に可溶性の重合体を溶解して不溶性重合体の多孔性足場を残すことによって形成できる。これらの足場は、インプランテーション（implantation；移植）の前に形成される。つまり、患者にインプラントされる時に足場は多孔性である。
【０００５】
多孔質セラミック材料、例えば多孔性のりん酸カルシウムセラミックは、骨移植代替材料として使用されてきた。これらの材料は、骨細胞付着および侵入を促進することができる一方で、それらは通常脆く、その結果、組織固化デバイスにおける使用に必要な機械的強度を持つことができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、一般に、インプランテーションの前に実質的に無孔性である生体劣化組織固化デバイスを特徴付け、インプランテーションおよび初期利用の間に、機械的に強健な固定(anchor；アンカー)を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
「実質的に無孔性」とは、多孔性がなく完全に詰まった同様の材質からなる類似のデバイスの機械的強度に比べて、デバイスの機械的強度がいかなる多孔性によっても妥協しない（弱くならない）、ということを意味している。一般に、デバイスの圧縮強さは、ＡＳＴＭ  Ｄ６９５による測定で、完全に詰まった材質からなる類似のデバイスの少なくとも８０％である。通常、デバイスは、最初にインプラントされる際には、組織の内部成長をサポートできるのに十分な多孔性を持たない。
【０００８】
組織固化デバイスは、生体内（in vivo；インビボ）劣化の異なった相対速度を持つ少なくとも２つの成分を含む。その成分は、相互連続した(co-continuous)相互貫入相(interpenetrating phase)を形成する。デバイスの患者へのインプランテーションの後に、速く劣化する成分が、他の成分から成る巨視的な孔をもつ足場を残して生体内で劣化する。この足場は組織、例えば骨が侵入できる微細孔を有しており、良好な組織の成長と再構築を可能にする。足場を形成する成分は、比較的非劣化性であるか、または最終的には劣化することができる。
【０００９】
一態様において、本発明は、生体内劣化の異なった速度を有している２つの重合体のブレンドを含む組織固化デバイスを特徴とする。２つの重合体は非混和性で、相互連続した巨視的な相分離構造(macroscopic phase-separated structure)を有している。相分離構造に対する寸法規模は、約３５００ミクロン以下で、例えば５０から１０００ミクロン、典型的には２００から１０００ミクロンである。
【００１０】
他の局面において、本発明は、多孔質セラミック構造と、前記セラミック構造の微細孔に配置された重合体とを含む組織固化デバイスを特徴とする。重合体は、セラミック構造より速い生体内劣化の速度を有することができ、その結果、生体内劣化後にセラミック足場となる。あるいは、セラミックは、より速い生体内劣化の速度を有することができ、その結果、生体内劣化後に重合体足場となる。いくつかの実施の態様では、足場を形成する成分は実質的に生体内非劣化性である。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、多孔性の重合体構造、およびその重合体構造の微細孔に配置されたセラミック材料を含み、セラミックが重合体より速い速度の生体内劣化を有するような組織固化デバイスを特徴とする。
【００１２】
さらに別の局面において、本発明は、２つの相互貫入セラミック材料を含み、一方のセラミック材料が他方より速い速度の生体内劣化を有するような組織固化デバイスを特徴とする。
【００１３】
上記で議論したデバイスは以下の利点の１つ以上を有することができる。
【００１４】
デバイスが、当初には無孔性でそのため良好な強度と剛性を有し、使用に際して良好に機能することが可能となる。いくつかの実施の態様において、デバイスは少なくとも１０ＭＰａの圧縮強さ（ＡＳＴＭ  Ｄ６９５）を有することができる。デバイスが生体内で劣化するとき、結果的に残る足場中の微細孔は組織の内部成長に必要なサイズより大きく、骨や他の組織がデバイス中に成長することを容易にする。この組織の内部成長は、特に骨の場合に、修復強度を高めることになる。
【００１５】
速く劣化する成分が内部成長する組織に置換するので、足場を形成する遅く劣化する成分はデバイスの機械的特性および機能性を維持する。足場の材料（遅く劣化すいる重合体またはセラミック）が続いて劣化ことができ、速く劣化する成分に置換される組織内に微細孔を残す。
【００１６】
足場の微細孔構造は、故障製品の抑制された放出を可能にし、故障製品の望ましくない「爆発的放出(burst release；バースト放出)」を防ぐことができる。
【００１７】
ここで説明されるデバイスは、例えば、非臨界サイズの骨欠陥に１つのデバイスを配置して、未充填の領域のサイズがその欠陥に亘る骨成長可能な臨界のサイズであるような欠陥を充填することによって、非臨界サイズの骨欠陥の治癒を可能にするために使用できる。
【００１８】
ここで使用される「侵食(erosion)」という用語は表面侵食過程を含む。その状況で、最初に、デバイスの表面または端部で劣化が起こり、劣化の進行として内部に進んで行く。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面と以下の説明において詳しく説明される。本発明の他の特徴および利点は、この説明と図面から、そして特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２０】
当初は実質的に無孔性である生体劣化組織固化デバイスが準備される。デバイスは、相互連続した相互貫入相を呈し、生体内劣化の異なった相対速度を持っている。インプランテーションの後に、速く劣化する成分が最初に劣化し、遅く劣化する成分の足場を残す。次に、遅く劣化する成分が劣化することができ、内部成長しつつある組織中に微細孔を残し、あるいは、場合によっては、インプラントデバイスの寿命を損なわないことが可能である。
【００２１】
以下で詳細に議論されるように、デバイスは、例えば、（ｉ）２つの重合体成分；（ｉｉ）重合体成分およびセラミック成分であって、重合体成分の方がより速く生体内劣化し、セラミック成分が足場を形成するもの；（ｉｉｉ）重合体成分およびセラミック成分であって、セラミック成分の方がより速く生体内劣化し、重合体成分が足場を形成するもの；または、（ｉｖ）２つのセラミック成分、を含むことができる。２つの重合体成分の場合、デバイスは、非混和性重合体のブレンドの相分離によって、当初は第１の重合体からなる重合体足場を形成し、第２の重合体を先に形成された足場に侵入させることによって、形成できる。これらの様々な選択肢について、以下で順に議論する。
【００２２】
［重合体ブレンドからの２つの重合体成分（重合体−重合体系）を含むデバイス］
上記で議論したように、当初は無孔性の生体劣化組織固化デバイスは、生体内劣化の異なった速度をもつ２つの生体内吸収性重合体のブレンドを使用して形成できる。２つの重合体は非混和性であり、相互連続した巨視的な相分離構造を有している。一般に、２つの重合体は水または水溶性の媒質、例えば体液には不溶性である。
【００２３】
非混和性重合体ブレンドは、溶解されると、一般にエマルジョン(emulsion；乳液)として振る舞う。しかしながら、溶けた重合体類の比較的高い粘性のため、相分離とその反転の現象は専ら非常にゆっくりと起こる。これは、相のサイズの抑制と、相反転ポイント(phase inversion point)以外の配合における相互連続した相構造の生成とを可能にする。十分混合された非混和性重合体ブレンドが融点を超えて加熱されるならば、その相はゆっくりと分離して、相互連続した、または不連続な、相構造を作り出す。
【００２４】
一般に、劣化する間に生成された微細孔が相互接続されうるように、相は実質的に相互連続しているべきである。速く劣化する相が不連続であるならば、劣化による生成物は足場から逃れることができず、組織は内部で成長できないであろう。遅く劣化する相が不連続であるならば、重合体が劣化する際に生成された足場は適切な構造の完全性を有することができない。
【００２５】
例えばそれらの混和性、溶融粘性、および分子量に基づいた重合体類の選択によって相構造は制御することができる。重合体類とそれらを提供する比率は、相互連続した相分離構造が提供されるように選択される。
【００２６】
１組の重合体を選ぶ基準は、２つの重合体が（ａ）デバイス全体が劣化する前に多孔性の足場が形成されるように異なった速度で劣化すること、（ｂ）混ぜられると２つの分離相を形成するような非混和性であること、である。
【００２７】
劣化速度は、１００％の質量損失のために必要な時間に応じて定量化することができる。特定の成分は、１つの重合体ブレンド中で速く劣化する成分として機能することができるが、異なる重合体ブレンド中では遅く劣化する成分として機能することができる。例えば、ポリグリコネート(polyglyconate)はＰＬＬＡと比べて速く劣化するが、ポリアンハイドライド類（polyanhydride；ポリ無水化物類)と比べて遅く劣化する。下記の表は、いくつかの一般的な生体内吸収性をもつ重合体に対する、いくつかの劣化速度（１００％の質量損失）を示す。劣化速度は、ＩＳＯ  １５８１４「インビトロ（in vitro；生体外での）劣化に基づく、外科的共重合体およびブレンドのためのインプランテーション」に沿ってテストされた。簡潔に言うと、このテスト方法は、ｐＨ７．４かつ３７℃のりん酸塩緩衝溶液中に置くことを含む。サンプルを必要な時間間隔で取り出して計量し、質量損失、機械的特性、分子量などを決定した。テスト条件は生体内劣化のシミュレートを意図している。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
２つの重合体の完全な吸収のための期間は、２年間に対して少なくとも８週間、通常的には約１２週間だけ異なることが、一般的に好ましい。劣化速度における差は、例えば長持ちする足場の速い生成、または自身が比較的速く劣化する足場の速い生成、といった必要な生体内の効果を提供するために選択できる。
【００３０】
遅い劣化重合体または速い劣化重合体として機能する適切な重合体は、例えば、ポリエステル類；ポリホスファゼン(polyphosphazene)類；ポリアセタール(polyacetal)類、ポリアルカノエート(polyalkanoate)類；ポリウレタン類；ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）；ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）；ポリ（ＤＬ−乳酸）；ポリ−ＤＬ−ラクチド−共−グリコリド（ＰＤＬＧＡ）；ポリ（Ｌ−ラクチド−共−グリコリド）（ＰＬＬＧＡ）；ポリカプロラクトン（polycaprolacatone；ＰＣＬ）；ポリオルトエステル(polyorthoester)類；ポリカーボネート(polycarbonate)類；半結晶のポリグリコール酸（ＰＧＡ）のＡブロックと、アモルファス・トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）のＢブロックを有するＡＢＡ・トリブロック共重合体であって、ポリグリコネート(polyglyconate)として知られ、ＭＡＸＯＮ  Ｂ重合体の商号でPolysciencesから市販されているもの；および、例えばポリアンハイドライド類（ポリ無水化物類；polyanhydrides)などの侵食性の重合体を含むことができる。他の生体劣化重合体も使用できる。通常、１２か月以内にその質量の１００％を失う重合体は、速い劣化であると考えられる。射出成形などの従来の重合体処理技術によってデバイスを生産できるように、両方の重合体が熱可塑性であることが、一般的に好ましい。
【００３１】
一般に、遅く劣化する重合体と速く劣化する重合体は、約８０：２０から２０：８０、例えば約６０：４０から４０：６０の比率で提供される。非混和性重合体のブレンドが相互連続する配合は、「相反転ポイント」として知られている。つまり、一般に、重合体のこのブレンドに関する他のすべての配合に対して、１つの相が、その中に分散された他の相と連続的になる。不混和液の混合物に対する相反転ポイントの体積比は、それらの粘性の比から、以下の式によって予測でき、相反転での体積比の、相の粘性に対する関係は以下で表される：
【００３２】
【数１】
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【００３３】
ブレンドの形態に影響を与える他の要因は、相と混合物の状態間の界面張力である。非混和性重合体は、一般に、溶解状態で分離して２つの相を作り、十分に混合されたブレンドはエマルジョンを形成する。成分の物理的特性がわかっていれば、エマルジョンの安定性、相分布、および他の特性は理論から予測することができる。重合体の高い溶融粘性に起因して、エマルジョン構造の変化は遅く、そのため、従来の押出または射出成形の間には、相構造における変化はあまり観測されない。融点を超えて重合体混合物を長期間加熱することによって、かなり大きな規模の相分離（５０から１０００μｍ）を実現できる。処理時間と温度を変えることによって、相分離の範囲を制御することができる。我々は、
遅い分離速度のために、相反転ポイント以外の配合における相互連続した相構造の生成と固定が（融点以下に冷却することによって）可能であることを見出した。
【００３４】
重合体、例えばヒドロキシアパタイト(hydroxyapatite)または他のリン酸カルシウムなどの充填物のようなものの溶融粘性および／または生物的適合性(biocompatibilty)を変更するために、いずれか一方または両方の相に添加物を加えることができる。例えばラウリン酸などの相の劣化速度を変更するために、いずれか一方または両方の重合体相に添加物を加えることができる。必要な特性を得るのに、１つ以上の相において混和性重合体のブレンドも使用できる。
【００３５】
［多孔性の足場の侵入によるもの］
また、２つの重合体成分を含むデバイスは、多孔性で予め形成された重合構造に、（ｉ）吸収性(resorbable)重合体、および／または（ｉｉ）化学反応開始の際に劣化可能な重合体マトリックス(matrix)を形成する反応成分（すなわちモノマー、オリゴマーなど）を侵入させることによって、形成できる。いずれの場合でも、１つの成分は、生体内で非劣化または遅い劣化のいずれか（他の成分よりも遅いもの）である。したがって、上記で議論したように、デバイスは、当初には無孔性でそのため機械的に強いが、より速く劣化する重合体が生体内で劣化するのにつれて、すき間のある重合体足場を形成する。
【００３６】
この実施形態では、２つの重合体は非混和性を必要としないが、異なった劣化速度を持つことだけが必要である。例えば、「重合体−セラミック系」の下に以下で説明されるような技術を使用することで、侵入が実現できる。
【００３７】
［重合体成分およびセラミック成分を含むデバイス（重合体−セラミック系）］
［重合体／セラミック複合体からのセラミック足場］
当初は無孔性のセラミック足場を提供する生体劣化組織固化／修復デバイスは、多孔性で予め形成されたセラミック構造に、（ｉ）吸収性(resorbable)重合体、および／または（ｉｉ）化学反応開始の際に劣化可能な重合体マトリックス(matrix)を形成する反応成分（すなわちモノマー、オリゴマーなど）を侵入させることによって、形成される。いずれの場合でも、多孔性のセラミック構造は、生体内で非劣化または遅い劣化のいずれか（侵入する重合体または反応成分よりも遅いもの）である。
【００３８】
重合体セラミックデバイスは、重合体相の方が優先的に劣化して、骨または他の組織によって満たされることになるセラミック足場を作るように設計される。セラミック相も続いて劣化することができ、骨または他の組織によってデバイスが完全に置換されることになる。その結果、最終的に、デバイスは骨で完全に置換されるか、または骨で部分的に置換されることになり、骨で充填されたセラミック足場がもたらされる。
【００３９】
重合体の劣化の形態はインシチュ(in situ)に形成される構造にも影響を及ぼす。劣化の形態は、一般に、以下のカテゴリのうちの１つになるであろう。（ｉ）重合体塊が劣化してすき間のあるセラミック足場を形成し、そして骨で満たされる。つまり、このモデルでは、大部分の重合体が劣化するまで、骨はセラミック構造に入り込まない。または、（ｉｉ）重合体表面が侵食されて骨の入り込む微細孔を生じる。つまり、このモデルでは、重合体の劣化につれて重合体に置換されることにより、骨がデバイスの強さを補うことになる。
【００４０】
予め形成した多孔質セラミック構造の巨視的および微視的孔に完全に侵入できる適切な重合体は、例えば（ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリカプロラクトン類、ポリダイオキサノン類）などのポリ（αヒドロキシ酸類）、ポリヒドロキシアルコネート類(polyhydroxyalkonate)、ポリカーボネート類、ポリアセタール類、ポリオルトエステル類、ポリアミノ酸類、ポリリン酸エステル類、ポリエステルアミド類、ポリフマル酸塩類(polyfumerate)、ポリアンハイドライド類（ポリ無水化物類）、ポリシアノクリレート類、ポリオキソマー類、多糖類、コラーゲン、およびポリウレタン類を含むが、それらには制限されない。これらの重合体は、ホモ重合体または共重合体の形態（つまりランダム状やブロック状）、またはそれらのブレンドの形態を取ることができる。重合体は、例えば直線状、星型、樹状などの要求されるいかなる構造をも持つことができる。適切な重合体とセラミックの組合せの例は、重合体がセラミックより速く劣化するように選ばれ、ポリグリコネートＢとリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、ＰＬＡとヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を含む。
【００４１】
適切な反応性モノマー／オリゴマーは、上記重合体、例えばラクチド(lactide)、グリコリド(glycolides)およびカプロラクトンなどの環状エステル、環状カーボネート、ジビニルエーテル・ジオール類(divinyl ethers-diol)、ジイソシアネート−ジアミン(disocyanate-diamine)などを形成するために、通常使用されるものを含む。適切なモノマーは、通常、溶解して水のような粘度を生じる。すなわち、そのモノマーは非常に低い溶融粘性を有する。このように、一般的には、モノマーの溶融粘性を加減するのに、溶剤はほとんど、あるいは全く必要なく、そしてモノマーはセラミック足場の微細孔に完全に浸入することができる。
【００４２】
セラミックプレホーム（予備成形体）は、重合体または反応性モノマー／オリゴマーによる侵入に耐えるのに十分な、また重合体が劣化して組織の内部成長が起こるのに従ってインシチュで構造的特性を提供するのに十分な構造的強度を有するべきである。いくつかの実施形態では、プレホームは少なくとも１ＭＰａ、例えば３ＭＰａの圧縮強度を有する。
【００４３】
重合体、および／または、反応性モノマー／オリゴマーは、例えば、射出成形または反応処理などの何らかの適切な技術を使用することによってセラミックプレホームに侵入させることができる。成形圧力は、プレホームのダメージを回避し、適切な侵入を確実にするように調整できる。典型的な成形圧力は約５００から２０００ｐｓｉである。
【００４４】
［重合体／セラミック複合体からなる重合体足場］
また、上記で議論した重合体／セラミック複合体は、生体内でセラミックが重合体よりも優先的に劣化して重合体足場をもたらすように設計できる。セラミック表面は（溶解によって、または細胞で侵食されることによって）侵食され、骨がそこに成長してくる微細孔を生じる。このモデルは、劣化につれてセラミックを置換することにより、骨がデバイスの強度を補うことを可能にする。これを実現するために、セラミックが重合体よりも速い劣化速度を有する重合体／セラミックの組合せが選択される。重合体相も続いて劣化し、骨または他の組織によるデバイスの完全な置換をもたらす。
【００４５】
予め形成した多孔質構造の巨視的および微視的孔に完全に侵入できる適切な重合体は、「重合体／セラミック複合体からなるセラミック足場」内に上記で議論した重合体を含む。適切な重合体とセラミックの組合せの例は、セラミックが重合体より速く劣化するように選ばれ、ＰＬＡとＴＣＰ、またＰＣＬとＴＣＰを含む。
【００４６】
適切な反応性モノマー／オリゴマーは「重合体／セラミック複合体からのセラミック足場」内に上記で議論したものを含む。
【００４７】
［２つのセラミック複合体を含むデバイス（セラミック−セラミック系）］
当初は無孔性のセラミック足場を提供する生体劣化組織固化／修復デバイスは、多孔性で予め形成されたセラミック構造に、劣化可能なセラミックマトリックスを形成するセラミック材料を侵入させることによって、形成される。１つの成分は、生体内で非劣化または遅い劣化のいずれか（他の成分よりも遅いもの）である。
【００４８】
適切なセラミックは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、りん酸八カルシウム(octacalcium phosphate)、二カルシウムリン酸塩二水和物(dicalcium phosphate dihydrate)、硫酸カルシウム、ベータ二カルシウム・ピロホスフェート(beta dicalcium pyrophosphate)、および炭酸カルシウムなどのリン酸カルシウムを含む。他の適切なセラミックは、バイオガラス(Bioglass)などの生物的適合性のあるガラスを含む。適切な組合せの例は、ヒドロキシアパタイトとリン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイトと硫酸カルシウム、リン酸三カルシウムと硫酸カルシウム、を含む（これらの例では前者の材料がより遅い劣化成分である）。この複合体は、１方のセラミックから成る多孔性の予め形成された構造に他方のセラミック成分をスラリー状態で侵入させることによって、作ることができる。この第２の成分は、例えば硫酸カルシウム（焼きセッコウ）などの固化可能なセメント形態のセラミックとすることができる。
【００４９】
一般に、好適な足場は、約２０〜２０００ミクロンの孔寸法、望ましくは約５０〜１０００ミクロン、および約１０〜９０％の多孔率、望ましくは約５０〜８５％の多孔率を有する。足場への侵入に使用される劣化可能なセラミックは、望ましくは、細胞の侵入を許容するのに十分な大きさを持った粒径を有し、典型的には、１００μｍ未満である。足場を形成するのに使用されるセラミックの粒径は、通常、約１ｎｍから１ｍｍである。
【００５０】
以下の実施例は、説明に役立つことを意図しており、実質的に制限するものでなない。
【００５１】
［実施例１（相分離によって形成された重合体足場）］
それぞれ５０グラムのＰＧＡとＰＬＬＡを一晩、１１０℃の真空下で乾燥した。次に、重合体細粒を乾いた状態で使用前に混ぜた。二軸の押出機を使用して、２４５℃で重合体を溶融混合した。そのブレンド物を直径６ｍｍのロッド形状に押し出した。
【００５２】
２ｃｍ長さの重合体ロッドを、２３０℃または２３５℃で加熱されたプレスにより筒状モールド（直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍ）中で溶解誘起相拡張（ＭＩＰＥ）処理にかけた。モールドをプレスに設置し、プレスを５０ｋＮの力で加圧した。サンプルを一旦必要な時間処理して、モールドをプレスから取り外し、冷水に浸してサンプルを急冷した。処理されたロッドは冷却時の収縮によって直径約５．７ｍｍとなった。このロッドを切断し、ダイヤモンド刃ノコギリを使用して一連の１ｍｍ厚の薄片を得た。
【００５３】
それぞれのサンプルの薄片を７０℃のＰＢＳ中で促進劣化した。２９日後にサンプルをＰＢＳから取り出し、脱イオン水ですすいで、１１０℃の真空オーブン中で乾燥した。次に、サンプルをＳＥＭで検査し、ＰＬＬＡ中で劣化したＰＧＡにより生じた微細孔構造を明らかにした。作られた微細孔の寸法は、ＭＩＰＥ処理条件に依存して、１から２００μｍであった。観測された多孔性の例を図１および図２に示す。孔寸法は、ＭＩＰＥ処理温度と時間に応じて、大きな寸法になることが観測された。
【００５４】
［実施例２（侵入によって形成された重合体足場）］
５グラムのＰＬＬＡを膜が取り付けられていない小さな（１５ｍｌ）膜フィルタハウジングに設置した。２×１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、フィルタに真空をかけることによって残留溶媒を除去した。ぬれた細粒を３０ｍｌのポットに詰め込み、ポット状の形態に成型したペレットを作り、次に、６０℃のオーブン中に置いた。１時間後にサンプルを真空オーブンに移し、１００℃、５ｍｂａｒで２時間加熱した。次に、サンプルを一晩、真空中に置いた。作られた筒状のブロック（２４ｍｍ直径かける１４ｍｍ）は、０．５から３．５ｍｍの孔直径で、４９±５％（Ｖ／Ｖ）の多孔率を有していた。
【００５５】
ポリ（セバシン酸無水物）（ＰＳＡ）を１２０℃のオーブンで溶解した。２つの多孔性ＰＬＬＡブロックを３０ｍｌのＰＴＦＥポットに入れ、１００℃のオーブンで加熱し、次にブロックを収容したポットに液体ＰＳＡを注いだ。次に、満たしたポットを１００℃の真空オーブンに移し、いかなる気泡も除去するように０．８７ｍｂａｒの真空を適用した。次に、サンプルをオーブンから取り出し、冷却させた。一旦ＰＳＡを固化し、複合サンプルをポットから出し、精密ダイヤモンドノコギリを使用して切断し、４ｍｍ厚さの薄片を作った。
【００５６】
複合体の薄片を７５日に至るまで３７℃のＰＢＳ中に置いた。ＰＳＡがＰＬＬＡ中で侵食され、０．５から３．５ｍｍの微細孔を残すことが観測された。
【００５７】
［実施例３（セラミック足場）］
多くのヒドロキシアパタイトの筒状プラグ(plug)を準備し、各プラグが相互接続した１００から１０００μｍの範囲の直径の微細孔を有するようにした。このようなプラグの例を図３に図式的に示す。
【００５８】
各プラグを、軸方向にプラグと接することによってプラグを支える細長いリブ(rib)を含めたモールド中に置いた。リブは、プラグの周上に均等に区切られた４つの位置に設置した。それぞれのリブは、約０．０５０インチの高さで、モールド表面とプラグの外部表面の間に０．０５０インチのギャップを作っている。リブは、約０．０５０インチの幅で、実質的にプラグの全長に伸びている。
【００５９】
次に、ポリグリコネートＢ重合体を各プラグの中と周りに射出成形した。標準的な溶融処理温度、すなわち４１０〜４３５°Ｆを使用した。異なるプラグを使用して、６００、８００、９００、および１０００ｐｓｉの圧力で射出成形を実施し、微細孔の充填に対する圧力の効果を調査した。各成形圧力において、全てのプラグ中に相互接続した微細孔が満たされ、そしてモールドとプラグの間のギャップが存在する領域のインプラントの周りに、支持型リブの存在に起因して、０．０５０インチの重合体層がもたらされた。プラグの外部表面は、リブがプラグに接した領域で露出した。この手順を用いて形成したプラグを図４および図４Ａに図式的に示す。
【００６０】
［実施例４（ＰＤＬＬＡ−ＴＣＰインシチュ複合体）］
［ガラス器具の準備］
２４／２９の鋭い取り付け端(quick fit top)を有する特注の平底ガラスチューブ（１４ｃｍ長さ×２４ｍｍ内径）を重合に使用した。このチューブを脱イオン水で洗浄し、１０５℃のオーブンで乾燥し、デシケータで冷却させた。このチューブを、ジクロロジメチルシラン(Dichlorodimethylsilane)で満たしてシールし、次に、時々振り混ぜつつ一晩おいた。次に、このチューブを空にし、無水エーテルで３回すすいだ。残留エーテルの塊をフューム棚で（５分間）気化させた後、１５０℃、約５ｍｂａｒの真空オーブンにチューブを移した。
【００６１】
試薬で使用された他のすべてのガラス器具、栓、シール、および機器は、脱イオン水で洗浄し、１０５℃で乾燥し、使用前にデシケータに収納した。
【００６２】
［開始剤溶液における触媒の準備］
アトムスバッグ(Atmosbag)中の乾燥窒素雰囲気の下で全ての準備を行った。１．００ｇのＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏと２．９１ｇ（２．６０ｍｌ）のジ（エチレングリコール）を１０ｍｌのホイートン薬瓶(Wheaton vial)に計量した。アトムスバッグから取り出す前に薬瓶をシールし、振り混ぜて透明溶液を作った。
【００６３】
［セラミックの準備］
リン酸三カルシウムブロックを切断して円柱を作り、それを、切削液として脱イオン水を使用し、ダイヤモンドウェハ刃を取り付けたアイソメット(Isomet)低速のこぎりを使用して反応チューブに取り付けた。次に、ブロックを脱イオン水ですすぎ、セラミックの破砕片を取り除き、そして１０５℃、約５ｍｂａｒの真空オーブン中で２時間乾燥した。
【００６４】
［重合体／セラミック複合体のインシチュ生成］
乾燥したセラミックブロックを反応チューブに配置し、そのチューブを注射針で通気穴をあけたスバ・シール(suba seal)でシールした。次に、通気穴をあけたチューブを真空オーブンに置き、そして約５ｍｂａｒの真空を適用した。次に、オーブンを乾燥窒素で再加圧し、そのチューブを、それらを使用する少し前に１５０℃の従来式オーブンに移した。反応チューブを処理して１０個のチューブのセットとした。
【００６５】
１０μｌの触媒／開始剤を各チューブにモノマーと共に加え、その後で、チューブを１５０℃のオーブン中に置いた。モノマーを一旦溶解して、そのチューブを満たし、アトムスバッグ中で乾燥窒素雰囲気下でシールした。チューブを冷却する前、モノマーがまだ液体の状態で、チューブを注射針で通気し、１５０℃に予熱された真空オーブン中に置いた。次に、気泡がすべてセラミックから除去されることを確実にするために、約５ｍｂａｒの真空を１５分間適用した。次に、オーブンを乾燥窒素で再加圧し、チューブを取り出し、注射針をすぐに取り除いた。次に、チューブを１４７℃の従来式オーブンに置いた（オーブン設定は１５５℃）。サンプルをオーブン中で約５．５日間置き、次に、オーブンの電源を切り、サンプルを冷却させた。次に、サンプルを乾燥窒素の下で袋詰めし、冷凍庫中に置いた。
【００６６】
［サンプルの機械加工］
パイプ・グリップを使用して、サンプルから割れたガラスチューブを取り除いた。３つのジョーチャックを備えたスマート・アンド・ブラウン旋盤を使用した。高速度鋼の右手ナイフ・ツールを使用して、当初約５００ｒｐｍのスピンドル速度で要求される直径まで細くしたが、このスピンドル速度は続いて２５０ｒｐｍまで減少した。約５０ｒｐｍのスピンドル速度と１．５ｍｍ幅で端部に小半径を有するＨ．Ｓ．Ｓ．ツールを使用して、ねじ山を切削した。広幅ピッチを３．６ｍｍに選び、深さは一連の０．２ｍｍの切削を行った後にだけ外見で決定した。切削液は使用しなかった。
【００６７】
［サンプルのテスト］
サンプルを、１６頭の骨格の成熟した羊の大腿骨末端と近接した脛骨の海綿骨中にあけた穴にインプランテーションすることにより、生体内でテストした。６週間、３か月、６か月、および１２か月における（各期間で４頭の羊）死後にサンプルを周囲の骨と共に摘出し、組織学的に検査した。図５に示すように、骨成長は６か月で観測された。骨成長は１２か月で完結した（図５Ａ）。
【００６８】
本発明の多数の実施例を説明してきた。しかし、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な修正を成すことができることが理解されるべきである。従って、添付の特許請求の範囲内にはその他の実施例が存在する。
【００６９】
例えば、必要ならば、デバイスは２つ以上の相を含むことができる。例えば、デバイスは２つの重合体相とセラミック相を含むことができる。
【００７０】
さらに、必要ならば、上記で議論した重合体は、重合体の劣化または侵食の間に放出されるか、または重合体相からの拡散によって放出される治療学的な添加物を含むことができる。添加物が足場を形成する重合体中に使用されるならば、その添加物は足場構造の重合体表面に移動することができる。
【００７１】
治療学的な添加物は生理的に許容できる担体内に与えることができ、徐放性放出または持続放出の処方に与えることができる。添加物は、添加物と結合される抗体、抗体断片、成長因子、ホルモン、または他の標的部分(targeting moietie)などの、供給を容易にする薬剤をも組み入れることができる。治療学的な添加物を組み入れる適切な担体、添加物用量、および方法は、例えば開示内容が参照としてここに取り入れられている米国特許第６，３３７，１９８号明細書で説明されている。
【００７２】
適切な添加物は、生物学的または医薬的に活性な化合物を含む。生物学的に活性化合物の例は、細胞的結合に影響するとして知られ配列を結びつける「ＲＧＤ」インテグリン(integrin)のバリエーションを含むペプチド、生物学的に活性な配位子、および細胞や組織の内部成長の特定の種類を増進するか、または排除する物質、などの細胞の結合仲介物(attachment mediator)を含む。そのような物質は、例えば、骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ）、ＴＧＦ−ベータなどの骨誘導的な物質を含む。
【００７３】
医薬的に活性な化合物の例は、例えば、アシクロビア、セフラジン、マルファレン、プロカイン、エフェドリン、アドリオマイシン、ダウノマイシン、プルンバギン、アトロピン、クアニン、ジゴキシン、キニジン、生物活性ペプチド、クロリンｅサブ６(chlorine e. sub. 6)、セファロチン、プロリン、および、シス・ヒドロキシＬプロリン、ペニシリンＶ、アスピリン、イブプロフェン、ステロイド、ニコチン酸、ケモ・デオキシ胆汁酸(chemodeoxycholic acid)、クロラムブシルのようなプロリン類似体、などを含む。
【００７４】
この添加物は、単独でも、他の治療学的薬剤または診断上の薬剤と組合せても使用できる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、組織固化デバイスは、予め形成された多孔性の重合体構造を提供し、溶解するよう選択された、または、重合体の劣化速度より遅い速度で細胞によって侵食されるよう選択されたセラミック材料のスラリーを、そこに侵入させることによって形成できる。
【００７６】
骨の固化デバイスについて上記で議論したが、ここで議論した複合体は、例えば顎骨−美顔復元のための材料として、また腫瘍切除、外傷、関節置換または他の原因に起因して続いて行なう、例えば骨欠陥の脊椎固定術や空間充填などのための骨移植置換(bone graft substitute)として、他の用途に使用できる。この複合体は、軟骨、靭帯や腱、および腱板修復のような他の軟組織修復などの組織の修復および／または置換にも使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】実施例１で説明された手順からもたらされた重合体足場のＳＥＭ写真である。
【図２】実施例１で説明された手順からもたらされた重合体足場のＳＥＭ写真である。
【図３】実施例３で説明された手順で使用されるセラミックプラグの斜視図である。
【図４】実施例３で説明された手順からもたらされたデバイスの斜視図である。
【図４Ａ】実施例３で説明された手順からもたらされたデバイスの断面図である。
【図５】実施例４で説明された手順からもたらされたデバイスのＳＥＭ写真であって、６か月の生体内テストの間でのデバイス内への骨成長を示している。
【図５Ａ】実施例４で説明された手順からもたらされたデバイスのＳＥＭ写真であって、１２か月の生体内テストの間でのデバイス内への骨成長を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図４Ａ】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【国際調査報告】
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