(57)【要約】【解決手段】本願発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規アミド誘導体を提供する。当該誘導体は、式2007535488.tif 000362［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式2007535488.tif 000363（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩である。【選択図】なし
2007535488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007535488.tif 000342
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい（２）式
【化２】
2007535488.tif 000343
（Ｘ'はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化３】
2007535488.tif 000344
で表される部分構造が
【化４】
2007535488.tif 000345
である場合、Ｘが置換されていてもよい原子数１、３または４のスペーサーである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ環が
【化５】
2007535488.tif 000346
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａ環が
【化６】
2007535488.tif 000347
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｂ環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員の単環式複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式
【化７】
2007535488.tif 000348
で表される部分構造が
【化８】
2007535488.tif 000349
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式
【化９】
2007535488.tif 000350
で表される部分構造が
【化１０】
2007535488.tif 000351
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式
【化１１】
2007535488.tif 000352
で表される部分構造が
【化１２】
2007535488.tif 000353
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｂ環の置換基が、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式
【化１３】
2007535488.tif 000354
で表される部分構造が
【化１４】
2007535488.tif 000355
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘが置換されていてもよい、式  −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［式中、Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘが置換されていてもよいメチレン基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１８】
変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
［１］式
【化１５】
2007535488.tif 000356
〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
式
【化１６】
2007535488.tif 000357
〔式中、各記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
［２］式
【化１７】
2007535488.tif 000358
〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式  Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
を含む、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
式
【化１８】
2007535488.tif 000359
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環はそれぞれ置換されていてもよい同素環または複素環であり、- - -は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【請求項２１】
マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である請求項２０記載の阻害剤。
【請求項２２】
哺乳動物に対して式
【化１９】
2007535488.tif 000360
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼの阻害方法。
【請求項２３】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
【化２０】
2007535488.tif 000361
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ'環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ'環およびＣ'環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、変形性関節症、関節リウマチなどの治療・予防薬等として有用な複素環アミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、生理的には組織改築に重要な働きをするエンドぺプチダーゼであり、そのプロテアーゼ活性は厳密に制御されている。しかし、病的状態ではその制御が崩れ、この崩れは細胞外マトリックスの過剰な分解を誘発し、変形性関節症や関節リウマチなどの関節疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、歯周病、腫瘍の浸潤や転移、角膜の潰瘍形成などを含む、多くの疾患の病因に深く関わっている（Expert Opinion on Therapeutic Patents、 第12巻、p.665-705 (2002年)）。
【０００３】
MMPは、現在少なくとも26の異なる酵素を含むことが知られており、1次構造と基質特異性の違いに基づいてコラゲナーゼ群（MMP-1、8、13、18）、ゼラチナーゼ群（MMP-2、9）、ストロメリシン群（MMP-3、10、11）、膜型MMP群（MMP-14、15、16、17）、及びその他の群（MMP-7、12）の5群に分けられている。これらの中でコラゲナーゼ群に属するMMP-13は、ほぼ必ず軟骨・骨組織で発現すること、および、関節疾患などではその産生量の増加を示すことが報告されている。
【０００４】
さらにMMP-13は、他のコラゲナーゼに比べて強いコラーゲン分解作用を示すことから、骨・関節疾患に深く関わっていると予想されている。
【０００５】
MMP阻害薬はこれまで数多く報告されており（例えば、Chemical Reviews, 第99巻, p.2735-2776 (1999年)、Current Medicinal Chemistry, 第8巻, p.425-474 (2001年)）、また、MMP-13阻害活性を示す化合物に関しても多数報告されている。これらはその内容に基づいて、（ｉ）ヒドロキサム酸誘導体（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 第46巻, p.2361-2375(2003年)、Journal of Medicinal Chemistry, 第46巻, p.2376-2396(2003年)、国際公開第２００４／８１１号、国際公開第２００３／９１２４７号、国際公開第２００３／５５８５１号）、（ii）カルボン酸誘導体（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 第10巻, p.3529-3534 (2002年)、国際公開第２００３／３５６１０号）および（iii）チオール誘導体（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第9巻, p.1757-1760 (1999年)、国際公開第２００３／９１２４２号）および（iv）その他（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第11巻, p.969-972 (2001年)、国際公開第２００３／９１２５２号、国際公開第２００４／１４９０９号）に大別される。
【０００６】
一方、複素環アミド骨格を有する化合物としては、日本化学会誌、１９９０年、p.72-83には、式
【０００７】
【化１】
2007535488.tif 000003
【０００８】
で表される化合物が記載されている。
また国際公開第２００３／９１２２４号には、
【０００９】
【化２】
2007535488.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルであり；環Ｑは、シクロヘキシレン基又はフェニレン基であり；Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、それぞれ単結合又はアルキレン基であり；Ｅは、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は水素原子又はアルキルである）であり；Ａ３は、Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３であり、Ａ３１及びＡ３３は、同一又は異なって、それぞれ、単結合であるか又は置換可能な位置での同一若しくは異なった１〜２個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基であり、一つの炭素原子が二つの分枝鎖を有する場合には、かかる炭素原子とともに二価のシクロアルキルを形成してもよく、Ａ３２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は、−Ｎ（Ｒ３２）−（式中、Ｒ３２は水素原子又はアルキルである。）であり；Ｒ３は、置換されていてもよい炭素数１〜８の非環式脂肪族炭化水素基、１〜３環性であって置換されていてもよい炭素数３〜１０の環式脂肪族炭化水素基、１〜２環性であって置換されていてもよい炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、又は、１〜３環性であって置換されていてもよい複素環基であり；Ｅが−ＣＯＮ（Ｒ２）−である場合は、この−Ｎ（Ｒ２）−と−Ａ３−Ｒ３は環状アミノ基を形成してもよく；Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル、アルコキシ、又は、ハロゲンである。］で表される化合物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来のMMP阻害剤などと比べて、作用効果、持続性、安全性、経口吸収性、選択性などに優れ、関節疾患（変形性関節炎、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、歯周病、角膜潰瘍、その他のMMP関連疾患の予防・治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討した結果、式
【００１３】
【化３】
2007535488.tif 000005
【００１４】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
【００１５】
【化４】
2007535488.tif 000006
【００１６】
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される新規な化合物またはその塩〔以下、化合物[Ｉ]〕と略記〕の創製に初めて成功し、そして、この化合物[Ｉ]が予想外にもMMP阻害剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１７】
即ち、本発明は、
（１）式
【００１８】
【化５】
2007535488.tif 000007
【００１９】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
【００２０】
【化６】
2007535488.tif 000008
【００２１】
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩、
（２）式
【００２２】
【化７】
2007535488.tif 000009
【００２３】
で表される部分構造が
【００２４】
【化８】
2007535488.tif 000010
【００２５】
である場合、Ｘが置換されていてもよい炭素原子数１、３または４のスペーサーである上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）Ａ環が
【００２６】
【化９】
2007535488.tif 000011
【００２７】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（４）Ａ環が
【００２８】
【化１０】
2007535488.tif 000012
【００２９】
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（５）Ｂ環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員の単環式複素環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（６）Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（７）式
【００３０】
【化１１】
2007535488.tif 000013
【００３１】
で表される部分構造が
【００３２】
【化１２】
2007535488.tif 000014
【００３３】
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（８）式
【００３４】
【化１３】
2007535488.tif 000015
【００３５】
で表される部分構造が
【００３６】
【化１４】
2007535488.tif 000016
【００３７】
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（９）式
【００３８】
【化１５】
2007535488.tif 000017
【００３９】
で表される部分構造が
【００４０】
【化１６】
2007535488.tif 000018
【００４１】
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１０）Ｂ環の置換基が、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１１）式
【００４２】
【化１７】
2007535488.tif 000019
【００４３】
で表される部分構造が
【００４４】
【化１８】
2007535488.tif 000020
【００４５】
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１２）Ｘが置換されていてもよい、式  −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［式中、Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で表される基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１３）Ｘが置換されていてもよいメチレン基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１４）Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１５）4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩、
（１６）上記（１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
（１７）上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬、
（１８）変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である上記（１７）記載の医薬、
（１９）［１］式
【００４６】
【化１９】
2007535488.tif 000021
【００４７】
〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
式
【００４８】
【化２０】
2007535488.tif 000022
【００４９】
〔式中、各記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
［２］式
【００５０】
【化２１】
2007535488.tif 000023
【００５１】
〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式  Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
を含む、上記（１）記載の化合物またはその塩の製造方法、
（２０）式
【００５２】
【化２２】
2007535488.tif 000024
【００５３】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環はそれぞれ置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、
（２１）マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である上記（２０）記載の阻害剤、
（２２）哺乳動物に対して式
【００５４】
【化２３】
2007535488.tif 000025
【００５５】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼの阻害方法、および
（２３）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
【００５６】
【化２４】
2007535488.tif 000026
【００５７】
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、などに関する。
さらに、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下に本発明を詳細に説明する。
（１）「Ａ環（Ａ’環）」
Ａ環（Ａ’環）は、置換されていてもよい含窒素複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または（３）で後述する置換されていてもよい炭化水素基である。）である。
【００５９】
Ｚと- - -の組み合わせとしては、（１）ＺがＮで、- - -が二重結合の場合、（２）ＺがＮＲ１で、- - -が単結合の場合があげられるが、ＺがＮＲ１で、- - -が単結合の場合が好ましい。
【００６０】
Ａ環で示される「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子１個以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する４員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、など）が挙げられ、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素非芳香族複素環などが挙げられ、なかでもジヒドロピリミジン環が最も好ましい。
【００６１】
Ａ’環で示される「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子１個以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する４員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアジン、オキサジン、モルホリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリン、イソオキサゾリジンなど）が挙げられ、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジンなど）および炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素非芳香族複素環（例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリミジンなど）などを挙げることができ、なかでもジヒドロピリミジン環が最も好ましい。
【００６２】
Ａ環（Ａ’環）で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）置換されていてもよいアミノ基（例えば、後述(vii)の置換されていてもよいアルキル基、後述(viii)の置換されていてもよいアリール基、後述(ix)の置換されていてもよいアルコキシ基、後述(xii)の置換されていてもよいカルボニル基、後述(xvi)の置換されていてもよいスルホニル基、後述(xvii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、後述(xviii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、ホルミル基などで置換されていてもよいアミノ基、環状アミノ基など、具体的には、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、または置換されていてもよいアルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基（具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ピリミジニルメチルアミノ基）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ基など）、アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、エトキシカルボニルアミノ基などのＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基など）、アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基など）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ基）、
（vii）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、複素環−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいウレイド基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ基、アラルキルチオ基、アジド基などで置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基など）、
より具体的には
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基など）、
(b) ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されたＣ３−８シクロアルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルなど）、
(c) アミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
(e) カルボキシル基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など）、
(g) ヒドロキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
(h) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などを有していてもよいＣ６−１４アリール基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルなど）、
(i) Ｃ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、
(j) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などを有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、
(k) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、
(l) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルスルホニルアミノメチルなど）、
(m) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など）、
(n) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルカルボニルアミノメチル基など）、
(o) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基など）、
(p) 複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、２−フリルメチル基など）、
(q)複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(r) (1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、(3)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、後述(viii)の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）で置換されていてもよいウレイド基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(s) ニトロ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ニトロメチル、２−ニトロエチル等）、
(t) シアノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、シアノメチル、２−シアノエチル等）、
(u) Ｃ１−６アルキル−カルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルメチル等）、
(v) Ｃ１−６アルキルチオで置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルチオ等）、
(w) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、フェニルアミノカルボニルメチル等）、
(x) カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンゾイルアミノメチル等）、
(y) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、フェノキシメチル等）、
(z) ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンゾイルオキシメチル等）、
(aa) Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１４アラルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル等）、
(bb) Ｃ７−１６アラルキルチオ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルチオメチル等）、
(ee) アジド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アジドメチル等）、など、
（viii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキル−ウレイド基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（ix）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；ホルミル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；Ｃ６−１４アリール基；Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基；カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基；およびＣ６−１４アリールカルボニル基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（x）置換オキシ基（例えば、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；ホルミル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；アミノ基；モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基；および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいフェノキシ、ナフチルオキシ基などのＣ６−１４アリールオキシ基など）、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など）、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、複素環基−オキシ基（複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基など）、
（xi）カルボキシル基、
（xii）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基など）、アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基などのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基など）、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、シクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基など）、アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）、アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなどのＣ７−１６アラルキル−カルボニル基など）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環基−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環―カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環―カルボニル基）、
（xiii）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基）、カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ−またはジ−アラルキル−カルバモイル基（例えば、ベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基）など）、
（xiv）チオール基、
（xv）置換基を有するチオール基（例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ７−１６アラルキルチオ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基）、
（xvi）置換されていてもよいスルホニル基（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどのＣ３−８シクロアルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１４アリールスルホニル基など）、アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニルなどのＣ７−１５アラルキルスルホニル基など））、
（xvii）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（窒素原子以外に硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基を含む。例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、
（xviii）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
(xix) 置換されていてもよい（例えば、(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、および(3)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、前述(viii)の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）ウレイド基、
(xx) オキソ基などが用いられる。
【００６３】
Ａ環（Ａ’環）で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい好ましい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基
（v）置換されていてもよいアミノ基（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基等）、
（vi）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（vii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（viii）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（x）チオール基、
（xi）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（xii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xiii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xiv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基
（xv）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvi）カルバモイル基、
（xvii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xviii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基などがあげられる。
【００６４】
Ａ環（Ａ’環）が有していてもよいより好ましい置換基には、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などが含まれる。
なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基などが特に好ましい。
【００６５】
Ａ環（Ａ’環）の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
【００６６】
Ａ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
【００６７】
（２）「Ｂ環（Ｂ’環）」
Ｂ環は、置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、Ｂ’環は、置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環である。
【００６８】
Ｂ環で示される「単環式同素環（炭素原子からなる単環式の炭化水素）」としては、例えば、３ないし１０員、好ましくは５ないし９員の単環式の炭化水素、より好ましくは５または６員の単環式の炭化水素などが挙げられ得、具体的には、例えば、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、Ｃ４−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテンなど）などが用いられる。なかでも、Ｂ環としては、例えば、ベンゼン、シクロヘキサンなどの６員の単環式同素環が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
Ｂ’環で示される「同素環（炭素原子からなる環状炭化水素）」としては、例えば、３ないし１４員の環状炭化水素などが挙げられ得、具体的には、例えば、Ｃ６−１４アリール環、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、Ｃ４−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテンなど）などが用いられる。
具体的には、前記した単環式同素環の他、インデン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、フェナントレンおよびこれらの誘導体（例えば、これらの（部分）水素化物など）などが用いられる。
【００６９】
Ｂ環で示される「単環式複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし９員の単環式複素環、好ましくは５ないし９員の単環式複素環、より好ましくは５または６員の単環式複素環、特に好ましくは５または６員の単環式芳香族複素環が挙げられ得る。具体的には例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピロリン（ジヒドロピロール）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、モルホリン、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、イソチアゾリジン（ジヒドロイソチアゾール）、イソオキサゾリン（ジヒドロイソオキサゾール）、チアゾリジン（テトラヒドロチアゾール）、イソチアゾリジン（テトラヒドロイソチアゾール）、イソオキサゾリジン（テトラヒドロイソキサゾール）、フラン、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどが挙げられ得る。
好ましい単環式複素環としては、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の単環式含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ii）炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の単環式含硫黄複素環（例えば、チオフェン環など）などが挙げられ得るが、特にチオフェン環が好ましい。
【００７０】
Ｂ’環で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員の複素環が用いられ、具体的には前記した単環式複素環の他、芳香族縮合複素環などが用いられる。
芳香族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、クマリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ナフチリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサジン、フェノチアジン、プリン、キサンチン、キサンテン、プテリジンなどの８ないし１２員の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した５または６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）などが挙げられ得る。
【００７１】
Ｂ環で示される「単環式同素環」および「単環式複素環」、ならびにB’環で示される「同素環」および「複素環」が有していてもよい置換基としては、前記したＡ環（Ａ’環）が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ得る。
【００７２】
Ｂ環（Ｂ’環）で示される「同素環または複素環」が有していてもよい好ましい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）置換されていてもよいアミノ基（例えば、(a)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、(b)Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、(d)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基および(e)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基等）、
（vi）置換されていてもよいアルキル基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルコキシ基、(c)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、(d)カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、シアノ基、ハロゲンまたはカルボキシル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、(e)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル、(f)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、(g)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ、(h)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ、(i)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、(j)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ、(k)Ｃ７−１６アラルキルチオ、(l)アジド基、(m)シアノ基、(n) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(o)ヒドロキシ基などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（vii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、カルボキシル基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（viii）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ３−７シクロアルキル基、(d)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、(e)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、(f)カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および(g)Ｃ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（x）置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、(e)カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、(f)アミノ基、(g)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していていもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、(j)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および(k)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、
（xi）チオール基、
（xii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（xiii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xiv）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xvi）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvii）カルバモイル基、
（xviii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xx）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、など
(xxi)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
(xxii)オキソ基などが挙げられ得る。
【００７３】
Ｂ環が有していてもよいより好ましい置換基には、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基およびＣ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基などが含まれる。
【００７４】
なかでもハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基およびＣ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基などが好ましい。
【００７５】
特に、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基などが好ましい。
【００７６】
Ｂ環の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
【００７７】
Ｂ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
【００７８】
（３）Ｒ１、Ｒ２
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。
【００７９】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基などが挙げられ得、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基、特に好ましくはアルキル基である。
【００８０】
「アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
【００８１】
「アルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニルなどの炭素数２〜６のアルケニル基が用いられ、好ましくは、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２〜４のアルケニル基が用いられる。
【００８２】
「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルなどの炭素数２〜６のアルキニル基が用いられ、好ましくは、例えば、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜４のアルキニル基が用いられる。
【００８３】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基が用いられる。
【００８４】
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどの炭素数６〜１４のアリール基が用いられ、好ましくは、例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素数６〜１０のアリール基が用いられる。
【００８５】
Ｒ１およびＲ２で示される「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、具体的には、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）上記の置換されていてもよいアミノ基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」と同様）、
（v）上記の置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアルキル基」と同様）、
（vi）上記の置換されていてもよいアラルキルオキシ基（「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」と同様）、
（vii）上記の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様）、
（viii）上記の置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様）、
（ix）チオール基、
（ｘ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（xi）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xiii）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xiv）カルバモイル基、
（xv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xvi）上記のモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xvii）ニトロ基、
（xviii）カルボキシル基、
（xix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
（xx）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などが挙げられ得る。
【００８６】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基が好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、前記した「置換されていてもよいアルキル基」の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル）などが用いられる。
Ｒ１およびＲ２としては、特に水素原子が好ましい。
【００８７】
前記Ａ環およびＢ環が関与する式
【００８８】
【化２５】
2007535488.tif 000027
【００８９】
で表される部分構造、または前記Ａ’環およびＢ’環が関与する式
【００９０】
【化２６】
2007535488.tif 000028
【００９１】
で表される部分構造としては、上述した前記Ａ環、Ｂ環およびＺの好ましい態様を組み合わせたもの、前記Ａ’環、Ｂ’環およびＺの好ましい態様を組み合わせたものが用いられる。特に、
【００９２】
【化２７−１】
2007535488.tif 000029
【００９３】
【化２７−２】
2007535488.tif 000030
【００９４】
【化２７−３】
2007535488.tif 000031
【００９５】
などが好ましい。
より具体的には、式
【００９６】
【化２８−１】
2007535488.tif 000032
【００９７】
【化２８−２】
2007535488.tif 000033
【００９８】
【化２８−３】
2007535488.tif 000034
【００９９】
などが好ましい。とりわけ、
【０１００】
【化２９】
2007535488.tif 000035
【０１０１】
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。〕
が好ましく、特に
【０１０２】
【化３０】
2007535488.tif 000036
【０１０３】
が好ましい。
さらに、
【０１０４】
【化３１】
2007535488.tif 000037
【０１０５】
もまた好ましい態様である。
特に好ましい態様として、
【０１０６】
【化３２】
2007535488.tif 000038
【０１０７】
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕が挙げられ得る。
【０１０８】
（４）「Ｘ」および「Ｙ」
Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。
式[Ｉ]の
【０１０９】
【化３３】
2007535488.tif 000039
【０１１０】
で表される部分構造が
【０１１１】
【化３４】
2007535488.tif 000040
【０１１２】
である場合、Ｘは置換されていてもよい炭素原子数１、３または４のスペーサーである。
【０１１３】
ＸまたはＹに含まれる元素としては、炭素原子の他、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子などがあげられ得る。結合の種類としては、単結合の他、２重結合および３重結合を含むことができる。
【０１１４】
ＸまたはＹで示される「置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサー」の「原子数１ないし６のスペーサー」としては、具体的には、脂肪族炭化水素基で代表される―（ＣＲX1ＲX2―）ｗ−（ここでRX1、RX2は同一または異なって、それぞれ水素原子または同一または異なる置換基であり、ｗは「Ｘ」または「Ｙ」について１ないし６の整数である。）、―ＮＲX1−、―Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲX1ＣＯ−、−ＣＯＮＲX1−，―ＣＲX1ＲX2Ｓ−，―ＳＣＲX1ＲX2−、―ＯＣＲX1ＲX2−、―ＣＲX1ＲX2Ｏ−、−ＮＲX1ＮＲX2−、−ＣＲＸ１ＲＸ２ＣＲＸ３ＲＸ４−、−ＮＲX1ＳＯ２−、―ＳＯ２ＮＲX1−、−ＣＲX1ＣＯ−，−ＣＯＣＲX1−、−ＮＲX1ＣＲX2ＣＲX3ＮＲX4−、−ＣＲX1−ＣＯ−ＮＲX2−ＮＲX3−，―ＮＲX1ＣＲX2ＣＲX3ＮＲX4−、―ＮＲX1ＮＲX2ＣＳＮＲX3−，―ＮＲX1ＮＲX2ＣＯＮＲX3−、―ＲX1Ｃ＝ＣＲX2−，−Ｎ＝Ｎ−，―ＣＲX1＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲX1−、−ＮＲX1−Ｎ＝ＣＲX2−、−ＮＲX1−ＮＲX2−ＣＯ−ＣＲX3＝ＣＲX4−、−Ｎ＝ＮＣＯＣＲX1ＲX２−，−Ｎ＝ＮＣＳＣＲX1ＲX２−、−Ｎ＝ＮＣＯＣＲX1ＲX2―、−Ｎ＝ＮＣＯＮＲX1−，−Ｎ＝ＮＣＳＮＲX1−などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んだ任意の結合様式、またそれらの任意の組み合わせ（ここでRX３およびRX４は上記RX1、RX2と同義である。）。
Ｒｘ１〜Ｒｘ４で示される「置換基」としては、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基なども含まれ得る。
【０１１５】
ＸまたはＹで示される「置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサー」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基などがあげられ得る。置換基が存在する場合、置換基は（１）ハロゲン原子、（２）i）ハロゲン原子、ii）Ｃ１−６アルコキシ基、iii）ニトロ基、iv）シアノ基、v)ヒドロキシ基、vi)アミノ基、vii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、viii)カルボキシル基、ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびx)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などから選ばれる１または２個の置換基、あるいはオキソ基またはチオキソ基であることが好ましい。
【０１１６】
上記した中でも、ＸまたはＹとしては、例えば、前記した置換されていてもよい、式  −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で示されるスペーサーまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基（特にメチレン基）が好ましく、特に無置換のＣ１−６アルキレン基（特にメチレン基）が好ましい。
【０１１７】
（５）「Ｃ環（Ｃ’環）」
Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
【０１１８】
【化３５】
2007535488.tif 000041
【０１１９】
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である）
で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｃ’環は置換されていてもよい同素環または複素環である。
【０１２０】
Ｃ環またはＣ’環で示される「同素環」としては、前記のＢ’環で示される「同素環」について例示したものと同様のものが用いられる。なかでも、ベンゼン環、シクロヘキセン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環などが好ましい。
【０１２１】
Ｃ環で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員の複素環（具体的には、Ｂ’環で例示した単環式複素環、芳香族縮合複素環）、好ましくは炭素原子以外に窒素原子を１ないし３個含む３員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の複素環であって、式
【０１２２】
【化３６】
2007535488.tif 000042
【０１２３】
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である）で表される環以外のものが用いられる。具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアジン、オキサジン、モルホリン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、クマリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ナフチリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサジン、フェノチアジン、プリン、キサンチン、キサンテン、プテリジンなどがあげられ得る。
【０１２４】
Ｃ’環で示される「複素環」としては、前記のＢ環で示される「複素環」と同様のものが用いられる。
【０１２５】
上記した中でも、Ｃ環またはＣ’環としては、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子を１または２個含有する６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ii）炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族含硫黄複素環（例えば、チオフェン環など）などがあげられ得るが、特にピリジン環が好ましい。
【０１２６】
Ｃ環（Ｃ’環）が有していてもよい置換基としては、前記したＡ環（Ａ’環）が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。なかでも、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ホルミル基、
（vi）置換されていてもよいアミノ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、エトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）；ホルミルアミノ基、ピリミジニルメチルアミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）、アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基など）、アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基などのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基など）、
（v）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アリール基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、アルキルウレイド基および複素環−カルボニルアミノ基などで置換されていてもよいアルキル基またはシクロアルキル基など）、
より具体的には、
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基またはシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基など）、
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルなど）、
(c) それぞれアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
(d) それぞれモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
(e)それぞれカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
(f) それぞれＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など）、
(g) それぞれヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
(h)それぞれＣ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルなど）、
(i)それぞれＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(j) それぞれＣ７−１６アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、
(k) それぞれＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、
(l) それぞれＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など）、
(m) それぞれＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基など）、
(n) それぞれ複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５または６員芳香族複素環基）で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、２−フリルメチル基など）、
(o)それぞれＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(p)それぞれウレイド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(q)それぞれＣ１−６アルキル−ウレイド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(r)それぞれ複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基など、
（vi）置換されていてもよいアリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキル−ウレイド基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（vii）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（viii）置換されていてもよいアルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）それぞれ置換されていてもよい、アリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、アラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環オキシ基、ホルミルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など）、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（x）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
（xi）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、
（xii）置換されていてもよいチオール基（例えば、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどの、フッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（特にＣ１−４アルキルチオ基）など））、
（xiii）カルボキシル基、
（xiv）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基など）、アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基などのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基など）、アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、シクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基など）、アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル基などのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）、
（xv）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など））、
（xvi）置換されていてもよいスルホニル基（例えば、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基などのＣ３−８シクロアルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル基などのＣ６−１４アリールスルホニル基など）、アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニル基などのＣ７−１５アラルキルスルホニル基など））、
(xvii)Ｃ１−６アルキル−ウレイド基（例、メチルウレイド）、
(xviii)ニトロ基
などが好ましく、
さらには、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）置換されていてもよいアミノ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基）、
（iv）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（ｖ）置換されていてもよいアリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（vii）置換されていてもよいアルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（viii）置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−オキシ基、
（xi）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、
（xii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xiii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(xiv)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、
(xv)ニトロ基
などが好ましい。
【０１２７】
Ｃ環（Ｃ’環）が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などが好ましい。
なかでも、特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基などがより好ましい。
【０１２８】
Ｃ環またはＣ’環の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
【０１２９】
Ｃ環またはＣ’環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
【０１３０】
式[Ｉ]または［Ｉ’］で表される化合物としては、上記した各記号の好ましい態様を任意に組み合わせた化合物が好ましく用いられる。なかでも、
（１−１）式
【０１３１】
【化３７】
2007535488.tif 000043
【０１３２】
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、
（ii）ハロゲン原子、
（iii）シアノ基、
（iv）ヒドロキシ基、
（ｖ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、（ｂ）Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基および（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（vi）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｄ）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）Ｃ６−１４アリール基、
（viii）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、（ｅ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｆ）カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｇ）Ｃ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ix）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）カルボキシル基、（ｄ）カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｅ）カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）アミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｊ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および（ｋ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
（x）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xi）チオール基、
（ｘii）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（xiii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基
（xiv）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xv）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvi）カルバモイル基、
（xvii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xviii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xix）ニトロ基または
（xx）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基であり、
Ｃ’環は、
(i)ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）（ａ）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび（ｇ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（iv）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（ｄ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、（ｆ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニルアミノ、（ｇ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシおよび（ｄ）カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（vi）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（vii）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｄ）カルボキシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｆ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｇ）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（viii）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ix）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシおよび（ｄ）カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（x）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−３アルキレンジオキシおよび（ｄ）Ｃ６−１４アリールから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｘi）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−オキシ基、
（xii）ハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、
（xiii）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xiv）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
(xv)Ｃ１−６アルキルウレイド基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール環または窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の複素環基であり、
【０１３３】
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である場合、Ｃ’環は、前記の置換基を有する、芳香環または窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する複素環である、
で表される化合物、または
（１−２）式
【０１３４】
【化３８】
2007535488.tif 000044
【０１３５】
式中、Ｒ8、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、
（ii）カルボキシルを有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、カルボキシル基を有していてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルまたはカルボキシルを有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)カルボキシルを有していてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)カルボキシルを有していてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または
(v)Ｃ７−１６アラルキルカルボニルで置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｃ’’環は、
（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環またはハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルチオを有していてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール環または、
(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基である、
で表される化合物、
さらには、
（２）実施例１〜４１５の化合物などが好ましく用いられる。
【０１３６】
（６）互変異性
さらに、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
【０１３７】
（７）上記の組み合わせにより生じる種々の構造を有する化合物から、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドは除かれる。
【０１３８】
本発明は、さらに式［Ｉ］で表される化合物またはその塩の製造方法を提供する。
式［Ｉ］で表される化合物またはその塩およびその原料化合物は、自体公知の方法によって、例えば、以下のスキームに示される方法などによって製造できる。以下、「室温」は通常０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物[Ｉ]の塩と同様のものなどがあげられ得る。
各工程で得られた化合物は、反応混合物のままか粗製物として次の反応に用いることができる。これら化合物は、常法に従って反応混合物から単離することもでき、また、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【０１３９】
以下にその反応スキームを示す。式中の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることもできる。
［スキーム１］
【０１４０】
【化３９】
2007535488.tif 000045
【０１４１】
式中、Ｌは脱離基であり、その他の各記号は上記で定義した通りである。
（工程１）
化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］でアミド化して化合物［Ｉ］を得る。
ここで、式［ＩＩ］で表される化合物中のＬで表される脱離基としては、例えば、アルコキシ基（メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基）、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（ベンジル基、p-ニトロベンジルオキシ基などのニトロ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなどの、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基またはＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基などがあげられ得る。本反応においては、式［ＩＩ］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩が１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いられる。
【０１４２】
本反応では、反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、単独あるいはこれらの２種以上の混合溶媒として用いられる。
【０１４３】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族アミンなど）などを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【０１４４】
式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩は、自体公知の方法またはそれに準じた方法により容易に製造できる。例えば、４−オキソ−３、４−ジヒドロ-キナゾリン−２−カルボン酸エチルは、ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）２７巻、４６７２−４６７４頁、１９６２年に記載された公知化合物である。
【０１４５】
Ａ環がピリミジン環である場合には、以下のスキーム記載の方法に準じて化合物を得ることができる。
［スキーム２］
【０１４６】
【化４０】
2007535488.tif 000046
【０１４７】
式中、Q１およびQ２は、それぞれアルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基であり、Q３は酸素原子または窒素原子であり、その他の各記号は上記で定義した通りである。
Q1またはQ2で示されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基などが用いられる。
（工程２）
Q１がNH2である場合、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］とから、自体公知の方法に準じて目的化合物を製造することができる。ここで、式［V］で表される化合物またはその塩を、式［ＩV］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いることができ、溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１４８】
［スキーム３］
【０１４９】
【化４１】
2007535488.tif 000047
【０１５０】
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程３）
Q１がアルコキシである化合物は、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖa］とから、自体公知の方法に準じて製造することができる。ここで、式［Va］で表される化合物またはその塩を、式［ＩV］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いることができる。溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１５１】
また本反応では、酸を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭素酸、硫酸など）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸など）などがあげられ得る。用いられる酸の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし５０モル、好ましくは０．５ないし１０モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【０１５２】
［スキーム４］
【０１５３】
【化４２】
2007535488.tif 000048
【０１５４】
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程４および工程５）
化合物［ＩＶ］のアミノ基をアシル化し、得られた化合物［ＶI］を酸あるいは塩基存在下に環化させることによって、目的化合物を製造することができる。化合物［IＶ］から化合物［VI］へのアシル化反応の溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１５５】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物［ＶI］から化合物［IIa］への環化反応の溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１５６】
また本反応では、酸を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような酸としては、上記工程３で例示した酸と同様のものが用いられ得る。用いられる酸の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし５０モル、好ましくは０．５ないし１０モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【０１５７】
［スキーム５］
【０１５８】
【化４３】
2007535488.tif 000049
【０１５９】
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程６および工程７）
L１がOHである場合、化合物［IV］を環化してオキサジン環化合物［VII］を得、化合物［VII］をアンモニアまたはアンモニウム塩で処理して化合物［IIa］を得る。化合物［IＶ］から化合物［VII］へのオキサジン環化反応の溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１６０】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行うことができる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物［ＶII］から縮合ピリミジン化合物［IIa］を得る反応のための溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１６１】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。
【０１６２】
化合物［Ｉ］の製造において、Ｂ環が脱離基Ｌ２を有する場合、該化合物は求核置換反応により製造することもできる。
［スキーム６］
【０１６３】
【化４４】
2007535488.tif 000050
【０１６４】
式中、L2は脱離基であり、Rは、B環が有していてもよい置換基であり、他の記号は上記で定義した通りである。
（工程８）
脱離基Ｌ２としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など）、アルコキシ基（メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基）、アシル基（アセチル、ベンゾイルなどの、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基）などが挙げられ得る。求核剤としては、アミン、アルコキシドや炭素求核剤を挙げることができる。
本反応において、式［VＩＩＩ］で表される化合物またはその塩は、式［Ｉb］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１６５】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものが用いられ得る。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【０１６６】
Ａ環がピリジンである場合、以下のスキーム記載の方法に準じて化合物を得ることができる。
［スキーム７］
【０１６７】
【化４５】
2007535488.tif 000051
【０１６８】
式中、R12、R13、R14は、同一または異なって、それぞれC1-3アルキルであり、その他の記号は上記で定義した通りである。
（工程９）
縮合ピリジン環化合物［ＩＩa］は、化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］とから製造することができる。
本反応においては、式［Ｘ］で表される化合物またはその塩は、式［ＩＸ］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１６９】
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【０１７０】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられる保護基で保護されていてもよい。この場合、必要に応じて、反応後に、保護基を除去して目的化合物を得ることができる。このような保護基は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法またはその類似の方法によって導入あるいは除去することができる。
【０１７１】
上記の反応に、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応の１つまたはそれ以上を組み合わせてもよく、それによって、化合物［Ｉ］を製造することもできる。
化合物［Ｉ］は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
【０１７２】
化合物［Ｉ］が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１７３】
化合物［Ｉ］の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられ得る。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられ得る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロへキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられ得る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられ得る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ得る。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ得る。このうち、薬学的に許容しうる塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、および酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ得る。
【０１７４】
本発明の化合物［Ｉ］はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応の結果として化合物［Ｉ］に変換される化合物を意味する。すなわち、該化合物は、酵素的に酸化、還元、加水分解等によって、あるいは、胃酸等による加水分解によって、化合物［Ｉ］に変換される。
【０１７５】
化合物［Ｉ］のプロドラッグとしては、化合物［Ｉ］のアミノ基をアシル化、アルキル化またはりん酸化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］のアミノ基を、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化に供することによって得られる化合物など）；化合物［Ｉ］の水酸基を、アシル化、アルキル化、りん酸化およびほう酸化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］の水酸基を、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化に供することによって得られる化合物など）；化合物［Ｉ］のカルボキシル基を、エステル化またはアミド化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］のカルボキシル基を、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチル−エステル化、ジメチルアミノメチル−エステル化、ピバロイルオキシメチル−エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル−エステル化、フタリジル−エステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−エステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル−エステル化およびメチルアミド化に供することによって得られる化合物など）。
【０１７６】
これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物［Ｉ］から製造することができる。
また、化合物［Ｉ］のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」、第７巻（分子設計）、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物［Ｉ］に変換される化合物であってもよい。
【０１７７】
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下化合物[Ｉ]と略記する）は、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する。
また、本発明の化合物［Ｉ］は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する本発明の化合物［Ｉ］は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形関節症、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）など）、骨粗鬆症、癌（例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍など）、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として、特に変形性関節症または関節リウマチの予防、治療薬として有用である。
【０１７８】
本発明の化合物［Ｉ］を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などのいずれの固形製剤、および、シロップ剤、乳剤、注射剤などのいずれの液剤であってもよい。
【０１７９】
本発明の医薬製剤は、製造すべき製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの任意の慣用の方法によって製造することができる。このような医薬製剤の製造に関して、例えば、日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放製剤に成形してもよい。該徐放製剤は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じて調製することができる。
【０１８０】
本発明の医薬製剤において、化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全重量に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。
【０１８１】
本発明の化合物［Ｉ］を前記の医薬製剤として用いる場合、単独で用いてもよく、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、および必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合して使用してもよい。該化合物は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤に処方することができ、経口的または非経口的に投与することができる。さらに、化合物［Ｉ］は、局所投与用の製剤の形態で、すなわち関節疾患の患部に直接投与することができる。後者の場合は、注射剤が好ましい。化合物［Ｉ］はまた、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器およびオンサイト（関節の近傍）経路用の剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）として投与することもできる。
【０１８２】
例えば、化合物［Ｉ］を分散剤（例、Tween ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と混合して水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤を得ることができる。さらに、このようにして得られた製剤は、ゴマ油、コーン油などの植物起源の油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散することによって、油中の懸濁剤として実際に使用できる注射剤とされる。
【０１８３】
とりわけ、このような製剤が、局所投与のために関節疾患の患者の関節腔内へ直接投与される場合には、製剤は、分散媒としての注射用ヒアルロン酸製剤（例えば、科研製薬製：アルツ注）に化合物［Ｉ］を分散することにより調製することができる。分散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その非毒性塩を用いてもよく、その例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩があげられ、とりわけナトリウム塩が好ましく用いられる。ヒアルロン酸またはその非毒性塩の分子量は、約２０万ないし約５００万（粘度法により測定）、好ましくは約５０万ないし約３００万、さらに好ましくは約７０万ないし２５０万である。
【０１８４】
本分散剤におけるヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムの最終濃度は、各種操作および投与の容易さなどの観点から、粘度として１％（Ｗ／Ｖ）未満が適当であり、好ましくは約０.０２ないし１％未満、さらに好ましくは約０.１ないし１％（Ｗ／Ｖ）である。
【０１８５】
上記分散媒には、自体公知の方法により、ｐＨ調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶解補助剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカン、多糖類などを含有させてもよい。その好ましい例としては、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシン、酢酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示さずに体液内に投与しうる水溶性蛋白などが挙げられる。該グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、アルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。
【０１８６】
上記水溶性蛋白としては、水、生理食塩水または緩衝液に溶解するものであればよく、例えば、ヒト血清アルブミン、ヒト血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどがあげられる。上記ｐＨ調節剤としては、たとえば、グリシン、酢酸アンモニウム、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、クロロブタノール、塩酸キシロカインなどがあげられる。上記抗生物質としては、たとえば、ゲンタマイシンなどがあげられる。上記溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール４００などがあげられる。上記等張化剤としては、たとえば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどがあげられる。上記吸着防止剤としては、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどがあげられる。
【０１８７】
さらに、分散媒が水溶性蛋白を含有する場合、一回投与の製剤中の該水溶性蛋白の含有量は、好ましくは０.０５ないし５０ｍｇ、より好ましくは０.５ないし２０ｍｇ、さらにより好ましくは０.７５ないし１０ｍｇである。該製剤は、リン酸またはその塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）を含有していてもよい。
注射剤にリン酸またはその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は、約０.１ｍＭないし５００ｍＭであり、好ましくは約１ｍＭないし１００ｍＭである。
【０１８８】
製剤の殺菌は、製造工程全体を無菌下で操作すること、ガンマ線で滅菌すること、防腐剤を添加すること等によって行ってもよいが、特に限定されない。
【０１８９】
本発明の予防・治療剤は、他の薬剤と共に用いることができる。例えば、化合物［Ｉ］が関節疾患治療剤として用いられる場合、（ｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−ＩまたはＣｏｘ−II抑制剤）、（ii）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬、（iii）生物製剤、（iv）鎮痛剤および消炎剤、（ｖ）骨疾患治療薬、（vi）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬、または（vii）ｃ−ＪＵＮ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬と組み合わせて用いることができる。また、化合物［Ｉ］が抗癌剤として用いられる場合は、（viii）他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
【０１９０】
（ｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−ＩまたはＣｏｘ−II抑制剤）としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等のサリチル酸誘導体、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。
（ii）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト、レフルノミド、プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤、Ｔ細胞分化調節薬等が挙げられる。
（iii）生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体、抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等）が挙げられる。
（iv）鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン、コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメルシン、リゾチーム、プロクターゼ等）が挙げられる。
（ｖ）骨疾患（例えば、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）治療薬としては、例えば、カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストラジオール等）、プロスタグランジンＡ１、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミンＫ２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１および−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
（vi）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬としては、例えば、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／０６７１５、ＵＳ５７３９１４３、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９６／１０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ９５／０７９２２、ＷＯ００／０９５２５、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ９９／１８９４２、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７１６９５５、ＵＳ５８１１５４９、ＵＳ５６７０５２７、ＵＳ５９６９１８４、ＷＯ００／３１０７２、ＷＯ００／３１０６３、ＷＯ００／２０４０２、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／１２０７４、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０７９８０、ＷＯ００／０２５６１、ＵＳ６０９６７１１、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ９９／６１４４０、ＷＯ９９／５９９５９、ＷＯ９９／５８５２３、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５７１０１、ＷＯ９９／３２１１１、ＷＯ９９／３２１１０、ＷＯ９９／２６６５７、ＷＯ９９／２０６２４、ＷＯ９９／１８９４２、ＷＯ９９／１５１６４、ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２５５８、ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９７／２２２５６、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ００／４３３６６、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４０２４３、ＷＯ００／３４３０３、ＷＯ００／２５７９１、ＷＯ００／１７２０４、ＷＯ００／１０５６３、ＵＳ６０８０５４６、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＷＯ９９／３２１２１、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／２０８６８、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／４０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ００／５５１５３、ＷＯ００／５５１２０、ＷＯ００／２６２０９、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、特開２０００−８６６５７、ＷＯ９９／５９９６０、ＷＯ９９／２１８５９、ＷＯ９９／０３８３７、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０１１３６、ＷＯ９９／０１１３０、ＵＳ５９０５０８９、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５２９４１、ＷＯ９８／４７８９９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ００／４２２１３、ＷＯ９９／５８１２８、ＷＯ００／０４０２５、ＷＯ００／４０２３５、ＷＯ００／３１１０６、ＷＯ９７／４６２２８、ＷＯ００／５９９０４、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／１０５６３、ＷＯ００／６４８９４、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＵＳ６００２��０８、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９６／２２９８５および特開昭６１−１４５１６７号の公報に記載の化合物等が挙げられる。
（vii）ＪＮＫ阻害薬としては、例えば、ＷＯ００／３５９０６、ＷＯ００／３５９０９、ＷＯ００／３５９２１、ＷＯ００／６４８７２、ＷＯ００／７５１１８およびＷＯ０２／６２７９２の公報に記載の化合物等が挙げられる。
（viii）抗癌剤としては、例えば、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等が挙げられる。
【０１９１】
併用に際しては、化合物［Ｉ］および併用薬物の投与間隔は特に限定されない。化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じて決定すればよく、投与対象、投与ルート、疾患のタイプ、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１９２】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物［Ｉ］と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを同時に製剤化して得られ得る単一の製剤の投与、（２）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物［Ｉ］またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１９３】
本発明の併用剤における化合物［Ｉ］と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患のタイプ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％である。
本発明の併用剤中に存在する担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０１９４】
化合物［Ｉ］および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合、同様の含有量を使用してよい。
【０１９５】
投与量は、化合物［Ｉ］または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令によって異なってもよいが、例えば、変形性関節症の成人患者に経口的に投与する場合、体重１ｋｇあたりの化合物［Ｉ］の１日の投与量は、約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇであり、これは１〜３回に分割して投与することができる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合、投与量は、化合物［Ｉ］の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）および投与目的により異なってもよいが、例えば、非経口投与の場合には、製剤からの放出量は、1週間あたり、好ましくは約０．１から約１００ｍｇの化合物［Ｉ］である。
【０１９７】
併用薬物について、その投与量は、副作用が問題とならない範囲で任意のレベルに設定することができる。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、および感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なってもよく、特に限定されない。しかし、薬物の量は、たとえば、哺乳動物への経口投与において、体重１ｋｇあたり通常約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０１９８】
本発明の併用剤を投与するに際しては、化合物［Ｉ］と併用薬物とを同時期に投与してもよく；併用薬物を先に投与した後、化合物［Ｉ］を投与してもよく；あるいは、化合物［Ｉ］を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は、投与する有効成分、剤形、投与方法により異なってもよい。例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物［Ｉ］を投与することができる。化合物［Ｉ］を先に投与する場合、化合物［Ｉ］を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与することができる。本発明の医薬組成物は、低毒性であり、従って安全に使用することができる。特に、以下に示す実施例化合物は、経口投与された際に優れた吸収性を示し、従って、経口用製剤として有利に使用できる。
【０１９９】
本発明の化合物[Ｉ]またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有するため、総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。
【実施例】
【０２００】
以下に、実施例および参考例を参照して本発明をより詳細に説明する。本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２０１】
各実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。TLCは、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用いて行った。検出は、UV検出器あるいはリンモリブデン酸またはニンヒドリン試薬による呈色反応によって行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル60(70-230メッシュのサイズ)を用いた。分取TLCプレートとしては、メルク社製の60F254プレートを用いた。本明細書中で言及する室温は、通常約10℃から35℃の温度を意味する。
【０２０２】
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、バリアンGemini-200型スペクトロメーター(1H-NMR: 200 MHzまたは300 MHz)、あるいはブルカーDPX300型(1H-NMR: 300 MHz)を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、全δ値をppmで示す。本明細書で使用した略号は以下の通りである。
DMF: N，N−ジメチルホルムアミド、THF: テトラヒドロフラン、EtOH: エタノール、DMA: N，N−ジメチルアセトアミド、CDCl3: 重クロロホルム、DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド、Hz: ヘルツ、J: カップリング定数、m: マルチプレット、q: クワルテット、t: トリプレット、d: ダブレット、s: シングレット、br: ブロード、dd: ダブルダブレット、dq: ダブルクワルテット。
【０２０３】
実施例1
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.42 g, 6.53 mmol)のTHF(25 mL)溶液に3-メトキシベンジルアミン(1.19 g, 8.71 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 mL, 7.89 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(1.09 g, 54%)を得た。
融点：186-189℃
【０２０４】
以下の実施例15を除く実施例2から実施例53は、実施例1と同様の方法で合成した。
実施例2
N-({6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに1-{6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メタンアミン (WO 2003091242 A1等に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点：208-209℃
【０２０５】
実施例3
4-オキソ-N-{[4-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：178-179℃
【０２０６】
実施例4
4-オキソ-N-{[3-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-190℃
【０２０７】
実施例5
N-(ビフェニル-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：210-211℃
【０２０８】
実施例6
N-(ビフェニル-3-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：175-176℃
【０２０９】
実施例7
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：211-214℃
【０２１０】
実施例8
N-(ビフェニル-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：182-183℃
【０２１１】
実施例9
4-オキソ-N-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-200℃
【０２１２】
実施例10
4-オキソ-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：224-225℃
【０２１３】
実施例11
N-[(3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-メチルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：184-185℃
【０２１４】
実施例12
N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：234-235℃
【０２１５】
実施例13
N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：186-189℃
【０２１６】
実施例14
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：169-172℃
【０２１７】
実施例15
N-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩
実施例53で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸  1,1-ジメチルエチル(1.50g, 3.67 mmol)を4N塩化水素／酢酸エチル中で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末（1.25 g, 99%）として得た。
融点：287-290℃
【０２１８】
実施例16
N-[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例47で得た[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：166-167℃
【０２１９】
実施例17
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：167-168℃
【０２２０】
実施例18
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：154-155℃
【０２２１】
実施例19
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例79で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
【０２２２】
実施例20
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：215-216℃
【０２２３】
実施例21
N-[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例33で得た[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：196-197℃
【０２２４】
実施例22
N-[(2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例81で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：149-150℃
【０２２５】
実施例23
N-{[2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例83で得た4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：162-163℃
【０２２６】
実施例24
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例77で得た{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：255-257℃
【０２２７】
実施例25
N-({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例37で得た({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：162-163℃
【０２２８】
実施例26
4-オキソ-N-({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例49で得た({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-180℃
【０２２９】
実施例27
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-205℃
【０２３０】
実施例28
N-[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例73で得た[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-191℃
【０２３１】
実施例29
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：161℃
【０２３２】
実施例30
N-[(3-モルホリン-4-イルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例94で得た1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：253-254℃
【０２３３】
実施例31
N-[(3-シアノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ベンゾニトリル（FR 1582452等に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：232℃
【０２３４】
実施例32
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：196-197℃
【０２３５】
実施例33
4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-178℃
【０２３６】
実施例34
N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例57で得た{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：192-195℃
【０２３７】
実施例35
4-オキソ-N-{[3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例93で得た6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを用い、当該化合物を合成した。
融点：299-300℃
【０２３８】
実施例36
N-{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例55で得た{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：148-149℃
【０２３９】
実施例37
N-({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例59で得た({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-177℃
【０２４０】
実施例38
N-[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例51で得た[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-180℃
【０２４１】
実施例39
N-[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例53で得た[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：212-213℃
【０２４２】
実施例40
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例67で得た({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：166-171℃
【０２４３】
実施例41
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例65で得た({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：186-188℃
【０２４４】
実施例42
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例63で得た({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：230-231℃
【０２４５】
実施例43
N-[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例41で得た[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-179℃
【０２４６】
実施例44
N-[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例43で得た[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-202℃
【０２４７】
実施例45
N-({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例61で得た({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：209-211℃
【０２４８】
実施例46
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：153-157℃
【０２４９】
実施例47
N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：190-194℃
【０２５０】
実施例48
N-(4-モルホリン-4-イルブチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(4-アミノブチル)モルホリン（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(24), 3915-3925に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：114-117℃
【０２５１】
実施例49
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-(3-アミノプロピル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点：163-164℃
【０２５２】
実施例50
N-{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：143-148℃
【０２５３】
実施例51
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：181℃
【０２５４】
実施例52
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：133-134℃
【０２５５】
実施例53
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-[3-(アミノメチル)ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：180-183℃
【０２５６】
以下の実施例54から66は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例7で得た6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例54
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：177-179℃
【０２５７】
実施例55
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：192-194℃
【０２５８】
実施例56
6-フルオロ-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
【０２５９】
実施例57
6-フルオロ-N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-184℃
【０２６０】
実施例58
6-フルオロ-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：134-135℃
【０２６１】
実施例59
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
【０２６２】
実施例60
6-フルオロ-4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：173-175℃
【０２６３】
実施例61
6-フルオロ-N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：216-217℃
【０２６４】
実施例62
6-フルオロ-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：169-170℃
【０２６５】
実施例63
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：180-184℃
【０２６６】
実施例64
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：171-173℃
【０２６７】
実施例65
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：199-201℃
【０２６８】
実施例66
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：175-176℃
【０２６９】
以下の実施例67から82は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例8で得た6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルから合成した。
実施例67
6-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：174-176℃
【０２７０】
実施例68
6-(メチルオキシ)-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：223-226℃
【０２７１】
実施例69
6-(メチルオキシ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：221-223℃
【０２７２】
実施例70
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：226-228℃
【０２７３】
実施例71
6-(メチルオキシ)-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：161-163℃
【０２７４】
実施例72
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：200-202℃
【０２７５】
実施例73
6-(メチルオキシ) -4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：214-215℃
【０２７６】
実施例74
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：206-207℃
【０２７７】
実施例75
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181℃
【０２７８】
実施例76
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
【０２７９】
実施例77
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：201-202℃
【０２８０】
実施例78
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：211-213℃
【０２８１】
実施例79
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：184-185℃
【０２８２】
実施例80
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(Pharmazie (1967), 22(9), 465-70等に記載の方法で合成)を用いて、当該化合物を合成した。
融点：224-226℃
【０２８３】
実施例81
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩を用いて、当該化合物を合成した。
融点：232-234℃
【０２８４】
実施例82
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：141-142℃
【０２８５】
以下の実施例83から実施例85は、実施例1と同様の方法で、参考例98で得た6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルから合成した。
実施例83
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：203-206℃
【０２８６】
実施例84
6-クロロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-194℃
【０２８７】
実施例85
6-クロロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：206-208℃
【０２８８】
実施例86
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、参考例95で得た6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：174-180℃
【０２８９】
以下の実施例87から実施例89は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例9で得た6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例87
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：175-177℃
【０２９０】
実施例88
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-192℃
【０２９１】
実施例89
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：171-173℃
【０２９２】
以下の実施例90および実施例91は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例10で得た4-オキソ-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例90
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：184-186℃
【０２９３】
実施例91
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：186-187℃
【０２９４】
以下の実施例92および実施例93は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例11で得た4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例92
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：195-197℃
【０２９５】
実施例93
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：156-159℃
以下の実施例94および実施例95は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例12で得た5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
【０２９６】
実施例94
5-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：188-190℃
【０２９７】
実施例95
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-192℃
【０２９８】
以下の実施例96および実施例97は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例13で得た7-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例96
7-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：228-230℃
【０２９９】
実施例97
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：208-210℃
【０３００】
以下の実施例98および実施例99は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例14で得た8-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例98
8-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：238-239℃
【０３０１】
実施例99
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：194-196℃
【０３０２】
以下の実施例100および実施例101は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例96で得た6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例100
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：223-225℃
【０３０３】
実施例101
6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：250-252℃
【０３０４】
以下の実施例102および実施例103は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例15で得た4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例102
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：179-182℃
【０３０５】
実施例103
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-206℃
【０３０６】
以下の実施例104および実施例105は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例16で得た6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例104
6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：219-220℃
【０３０７】
実施例105
6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-207℃
【０３０８】
実施例106および実施例107は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例19で得た4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例106
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：150-151℃
【０３０９】
実施例107
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：172-174℃
【０３１０】
実施例108および実施例109は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例108
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：150-152℃
【０３１１】
実施例109
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：164-165℃
【０３１２】
実施例110から実施例112は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例18で得た5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例110
5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：159-161℃
【０３１３】
実施例111
5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
【０３１４】
実施例112
5-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
【０３１５】
実施例113から実施例115は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例113
5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：189-191℃
【０３１６】
実施例114
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-199℃
【０３１７】
実施例115
5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：214-216℃
【０３１８】
実施例116および実施例117は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例20で得た6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例116
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：126-129℃
【０３１９】
実施例117
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：186-189℃
【０３２０】
実施118
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例21で得た6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た。
融点：132-134℃
【０３２１】
実施例119および実施例120は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例23で得た6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例119
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：218-222℃
【０３２２】
実施例120
6-シアノ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：242-244℃
【０３２３】
実施例121
2-{[6,7-ビス(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(1), 44-8等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸(150 mg, 0.788 mmol)のTHF(4 mL)懸濁液に塩化オキザリル(103 μL, 1.18 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を再びTHF(4 mL)に懸濁し、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(136 mg, 0.946 mmol)およびトリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で３回そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣を分取TLCで精製し、標題化合物(8.2 mg, 2.8%)を無色固体として得た。
融点：104-105℃
【０３２４】
実施例122
2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェニルピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点：151-152℃
【０３２５】
実施例123
2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに1-フェニルピペラジンを用い標題化合物を得た。
融点：217-218℃
【０３２６】
実施例124
2-{[4-(フェニルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェノキシ-ピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点：154-155℃
【０３２７】
実施例125
N-({3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.340 mmol)のTHF(2 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(31.6 μL)およびトリエチルアミン(56.8 μL, 0.408 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(112 mg, 88%)を白色粉末として得た。
融点：240-248℃
【０３２８】
実施例126
N-[(3-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点：331-332℃
【０３２９】
実施例127
N-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点：260-265℃
【０３３０】
実施例128
オキソ{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点：228-229℃
【０３３１】
実施例129
3-オキソ-3-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}プロパン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルから標題化合物を得た。
融点：211-212℃
【０３３２】
実施例130
[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルバミン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロギ酸メチルから標題化合物を得た。
融点：262-263℃
【０３３３】
実施例131
N-[(3-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化メタンスルホニルから標題化合物を得た。
融点：194℃
【０３３４】
実施例132
N-{[3-({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点：228-229℃
【０３３５】
実施例133
N-({3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点：242-257℃
【０３３６】
実施例134
オキソ({[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}アミノ)酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点：193-194℃
【０３３７】
実施例135
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：225℃
【０３３８】
実施例136
N-({3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：249℃
【０３３９】
実施例137
4-オキソ-N-[(3-{[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：189-190℃
【０３４０】
実施例138
N-[(3-{[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：227-228℃
【０３４１】
実施例139
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(プロパノイルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド 
実施例100で得た6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 370 mmol)およびトリエチルアミン(60 μL)のTHF(15 mL)溶液に塩化プロピオニル(0.04 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(83 mg, 59%)を得た。
融点：222-223℃
【０３４２】
以下の実施例140から実施例143は、実施例139と同様の方法で合成した。
実施例140
6-(アセチルアミノ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：209-210℃
【０３４３】
実施例141
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点：245-248℃
【０３４４】
実施例142
6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドの代わりに実施例101で得た6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを用い、塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-201℃
【０３４５】
実施例143
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-{[(フェニルオキシ)アセチル]アミノ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：207-209℃
【０３４６】
実施例144
6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例102で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(2.00 g, 4.81 mmol)のTHF(50 mL)-メタノール(20 mL)懸濁液に、水素雰囲気(1気圧)下で10%パラジウム炭素(500 mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色粉末(1.60 g, 100%)として得た。粗結晶の一部(150 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(129 mg)として得た。
融点：268-271 ℃
【０３４７】
実施例145
6-(エチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 368 μmol)のTHF(3 mL)-DMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(29 μL, 368 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。再び炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(58 μL, 736 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この層を濃縮し、得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(27 mg, 21%)として得た。
融点：163-165 ℃
【０３４８】
実施例146
6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.00 g, 2.30 mmol)およびシアン化亜鉛(148 mg, 1.26 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(132 mg, 115 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(537 mg, 70%)として得た。粗結晶の一部(200 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(193 mg)として得た。
融点：206-208 ℃
【０３４９】
実施例147
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例105で得た6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 988 μmol)およびシアン化亜鉛(63.8 mg, 543 μmol)のDMF(5 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(57.1 mg, 49.4 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、この溶液を水および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(141 mg, 35%)として得た。
融点：230-233 ℃
【０３５０】
実施例148
4-オキソ-N2-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2,6-ジカルボキサミド
実施例147で得た6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 593 μmol)を濃硫酸(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で1時間攪拌し、そして50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した後、混合物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(154 mg, 61%)として得た。
融点：237-239 ℃
【０３５１】
実施例149
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(300 mg, 964 μmol)および3-メトキシベンジルアミン(529 mg, 3.86 mmol)のDMF(6 mL)溶液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび1 N塩酸を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を飽和重曹水に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(125 mg, 28%)として得た。
融点：134-136 ℃
【０３５２】
実施例150
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、フェニルボロン酸(126 mg, 1.03 mmol)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)のトルエン(3 mL)-エタノール(1 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。再びフェニルボロン酸(41 mg, 340 μmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(170 mg, 64%)として得た。
融点：202-204 ℃
【０３５３】
実施例151
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(13 mg, 14 μmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16 mg, 28 μmol)のトルエン(6 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で5分間攪拌した。この混合物に実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、2-メルカプトチアゾール(81 mg, 689 μmol)およびカリウムtert-ブチラート(240 mg, 2.14 mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(50〜83%酢酸エチル／ヘキサン)、エタノールから再結晶して、標題化合物を黄色粉末(63.5 mg, 21%)として得た。
融点：170-172 ℃
【０３５４】
実施例152
ジメチルチオカルバミン酸  O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.54 mmol)および塩化N,N-ジメチルチオカルバモイル(380 mg, 3.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(345 mg, 3.08 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、水(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色粉末(608 mg, 96%)として得た。
融点：207-209 ℃
【０３５５】
実施例153
ジメチルチオカルバミン酸  S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例152で得たジメチルチオカルバミン酸  O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(540 mg, 1.31 mmol)およびN,N-ジエチルアニリン(5 mL)の混合物を210℃で7時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を3 N塩酸(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡灰色粉末(440 mg, 82%)として得た。
融点：171-173 ℃
【０３５６】
実施例154
6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例153で得たジメチルチオカルバミン酸  S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(380 mg, 921 μmol)のメタノール(10 mL)懸濁液に水酸化カリウム(259 mg, 4.61 mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を水に溶解させた。混合物を1 N塩酸で酸性(pH2-3)とした後、酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(300 mg, 95%)として得た。
融点：170-172 ℃
【０３５７】
実施例155
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例154で得た6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(270 mg, 791 μmol)およびヨウ化メチル(49 μL, 791 μmol)のTHF(5 mL)溶液にトリエチルアミン(110 μL, 791 μmol)を加え、混合物を室温で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 85%)として得た。
融点：168-170 ℃
【０３５８】
実施例156
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例155で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(60 mg, 170 μmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸(84 mg, 340 μmol)を加え、混合物を室温で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(62 mg, 95%)として得た。
融点：186-188 ℃
【０３５９】
実施例157
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 922 μmol)および臭化フェナシル(201 mg, 1.01 mmol)のアセトン(2 mL)懸濁液に炭酸カリウム(191 mg, 1.38 mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。再び臭化フェナシル(50 mg, 250 μmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を白色粉末(144 mg, 35%)として得た。
融点：168-169 ℃
【０３６０】
実施例158
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例146で得た6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 299 μmol)のDMF(3 mL)溶液にアジ化ナトリウム(97.0 mg, 1.50 mmol)および塩化アンモニウム(80.0 mg, 1.50 mmol)を加え、混合物を80℃で24時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加えた。析出した不溶物をろ取した。固体を水および酢酸エチルで洗浄した後、エタノールに懸濁させて加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(105 mg, 93%)として得た。
融点：258-260 ℃
【０３６１】
実施例159
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコール(99 mg, 920 μmol)のDMA(6 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、122 mg, 3.06 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(200 mg, 611 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(207 mg, 81%)として得た。
融点：188-190 ℃
【０３６２】
以下の実施例160から実施例174は、実施例159と同様の方法で合成した。
実施例160
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(3-フェニルプロピル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3−フェニルプロパノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：165-167 ℃
【０３６３】
実施例161
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)チオ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェネチルエタンチオールを用い、当該化合物を合成した。
融点：178-180 ℃
【０３６４】
実施例162
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：268-270 ℃
【０３６５】
実施例163
5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：216-218 ℃
【０３６６】
実施例164
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-メトキシベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：197-199 ℃
【０３６７】
実施例165
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3-ピリジンメタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：191-193 ℃
【０３６８】
実施例166
3-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに3-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：246-248 ℃
【０３６９】
実施例167
2-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに2-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：193-195 ℃
【０３７０】
実施例168
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-メチル-2-フェニルプロピル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-メチル-2-フェニルプロパン-1-オールを用い、当該化合物を合成した。
融点：145-147 ℃
【０３７１】
実施例169
5-[(2-シクロヘキシルエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-シクロヘキシルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：130-132 ℃
【０３７２】
実施例170
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：225-227 ℃
【０３７３】
実施例171
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点：130-132 ℃
【０３７４】
実施例172
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(ベンジルオキシ)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：136-138 ℃
【０３７５】
実施例173
({4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}オキシ)酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：133-135 ℃
【０３７６】
実施例174
{4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：215-217 ℃
【０３７７】
実施例175
4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例159と同様の方法を用いて、実施例111で得た5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：190-192 ℃
【０３７８】
以下の実施例176から実施例181は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例176
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：195-197 ℃
【０３７９】
実施例177
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：248-250 ℃
【０３８０】
実施例178
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェニルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：134-135 ℃
【０３８１】
実施例179
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.45 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(241 mg, 1.45 mmol)のDMA(5 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(165 mg, 4.34 mmol)のDMA(2.5 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで80℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(5 mL)、酢酸エチル(10 mL)、1N 塩酸(6 mL)およびヘキサン(10 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(501 mg, 70%)として得た。
融点：227-229 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ: 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.32 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.87 (2H, d, J= 8.1 Hz), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.20 (1H, bs), 12.87 (1H, bs).
【０３８２】
実施例180
6-フルオロ-5-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：146-148 ℃
【０３８３】
実施例181
5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-アミノフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：129-131 ℃
【０３８４】
以下の実施例182および実施例183は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例114で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例182
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4−フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：183-185 ℃
【０３８５】
実施例183
4-{[(6-フルオロ-4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：263-265 ℃
【０３８６】
実施例184
4-[({6-フルオロ-2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
実施例159と同様にして、4-（ヒドロキシメチル）安息香酸および実施例115で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：231-233 ℃
【０３８７】
実施例185
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)アミノ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 309 μmol)と2-フェニルエチルアミン(187 mg, 1.55 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液を80℃で2日間加熱攪拌した。再び2-フェニルエチルアミン(93 mg, 770 μmol)を加え、混合物を80℃で1日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を0.1 N塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を黄色粉末(68 mg, 51%)として得た。
融点：164-166 ℃
【０３８８】
実施例186
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例185と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-メトキシベンジルアミンから、当該化合物を合成した。
融点：141-143 ℃
【０３８９】
実施例187
5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.40 g, 4.28 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、856 mg, 21.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-ヨードベンジルアルコール(1.50 g, 6.42 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチル-THFの混合溶媒を加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、淡黄色粉末(1.70 g)を得た。上記の淡黄色粉末(1.14 g)およびシアン化亜鉛(72 mg, 610 μmol)のDMF懸濁液(10 mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(64 mg, 55 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(25〜50%酢酸エチル／ヘキサン)。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(46 mg, 0.4%)として得た。
融点：218-220 ℃
【０３９０】
実施例188
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)とEtOH(100 μL)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と4-ジメチルアミノピリジン(2.5 mg, 21 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(95 mg, 89%)として得た。
融点：205-207 ℃
【０３９１】
実施例189
5-({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。再び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒で希釈した後、水、0.1 N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(80 mg, 80%)として得た。
融点：267-269 ℃
【０３９２】
実施例190
5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)エタノール(87 mg, 556 μmol)のDMA(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(油中60%、92 mg, 2.32 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 463 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(110 mg, 73%)として得た。
融点：187-189 ℃
【０３９３】
実施例191
6-フルオロ-5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 290 μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、46 mg, 1.16 mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。2-フェニルエタノール(53 mg, 430 μmol)を加え、混合物を室温で3時間加熱攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(25 mg, 25%)として得た。
融点：201-203 ℃
【０３９４】
実施例192
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例187で得た5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(130 mg, 295 μmol)のDMF(5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。再びアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に1N塩酸および水を加え、混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(100 mg, 70%)として得た。
融点：227-229 ℃
【０３９５】
実施例193
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例172で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(670 mg, 1.46 mmol)のTHF(14 mL)-メタノール(6 mL)溶液に10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で18時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮し、メタノール(20 mL)に溶解した。再び10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気(3気圧)下、混合物を室温で4時間攪拌した。不溶物をろ去して反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(327 mg, 61%)として得た。
融点：173-174 ℃
【０３９６】
実施例194
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例193と同様の方法で、標題化合物を淡黄色アモルファス(62 mg, 11%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.57-3.66 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.64-6.77 (3H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.4 Hz).
【０３９７】
実施例195
1-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-4-カルボン酸
実施例193で得た5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 650 μmol)のTHF(6 mL)懸濁液にトリエチルアミン(181 μL, 1.30 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(186 mg, 975 μmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。再びトリエチルアミン(362 μL, 2.60 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(372 mg, 1.95 mmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(50〜83%酢酸エチル／ヘキサン)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[(1-(ジメチルアミノ)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3,9-ジオキソ-1,2,3,9-テトラヒドロイミダゾ[5,1-b]キナゾリン-8-イル)オキシ]エチルを白色粉末(164 mg, 44%)として得た。上記化合物(125 mg, 216 μmol)およびイソニペコチン酸エチル(40 mg, 259 μmol)のアセトニトリル懸濁液(10 mL)にN-エチルジイソプロピルアミン(75 μL、430 μmol)を加え、混合物を50℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸(4 mL)に溶解した。6 N塩酸(0.8 mL)を加え、混合物を80℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、混合物を1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH5に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、標題化合物を白色粉末(77 mg、２工程で74%)として得た。
融点：127-130 ℃
【０３９８】
実施例196
[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)および{[1,1-ジメチルエチル]オキシ}カルボニル}{[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル]スルホニル}アザニド(Org. Lett., 2001, 3(14), 2241等に記載の方法で合成)(78 mg, 259 μmol)のTHF懸濁液(6 mL)を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色アモルファス(140 mg, 100%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33-1.36 (9H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.21-4.26 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.90 (2H, bs), 6.81-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 9.49-9.53 (1H, m), 10.15 (1H, bs), 11.15 (1H, bs), 12.15 (1H, bs).
【０３９９】
実施例197
5-[(2-{4-[(アミノスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例196で得た[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(138 mg, 216 μmol)の酢酸エチル(2 mL)-THF(1 mL)溶液に4 N塩化水素−酢酸エチル(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(58 mg, 50%)として得た。
融点：204-206 ℃
【０４００】
実施例198
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[4-(5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)、カルバジン酸メチル(21 mg, 240 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(25 mg, 240 μmol)のメタノール(3 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.6 mg, 8.6 μmol)を加え、混合物を50℃で4時間加熱攪拌した。再びカルバジン酸メチル(7 mg, 80 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(8 mg, 80 μmol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムメチラート(44 mg, 810 μmol)のメタノール(1 mL)溶液を加え、混合物を50℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(99 mg, 86%)として得た。
融点：196-198 ℃
【０４０１】
実施例199
5-({2-[4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]エチル}オキシ)-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
イソシアナト酢酸エチル(46 mg, 350 μmol)のTHF(3 mL)溶液に実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 324 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。再びイソシアナト酢酸エチル(15 mg, 110 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール(4 mL)、THF(3 mL)および6N塩酸(4 mL)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ取し、固体をエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(155 mg, 88%)として得た。
融点：181-183 ℃
【０４０２】
実施例200
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸
実施例228で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：223-224℃
【０４０３】
実施例201
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸
実施例52で得た5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：182-183℃
【０４０４】
実施例202
N-[(3-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]オキシ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例200で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸および40%メチルアミン水溶液から、実施例121と同様にして標題化合物を得た。
融点：201℃
【０４０５】
実施例203
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例81で得た4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(250 mg, 0.681 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水(5 mL)の混合物を80℃で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出した。混合物を1N塩酸−飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(232 mg, 97%)を白色粉末として得た。
融点：287-288℃
【０４０６】
実施例204
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例80で得た3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：290℃
【０４０７】
実施例205
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸
実施例82で得た5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：218℃
【０４０８】
実施例206
(-)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を分取HPLCを用いて精製し、より短い保持時間を示す溶出液を濃縮後、ヘキサンを加えて乾固し、標題化合物を白色粉末(110mg)として得た。
HPLC分取条件
カラム: CHIRALPAK AS 50 mmID×500 mmL(CC001)
移動相: n-ヘキサン／エタノール = 1／1
流量: 70 mL／min
温度: 26℃
検出: UV 220 nm
1ショット 40 mg
［α］D 20＝ -12.9°（c = 0.498, CHCl3）
【０４０９】
実施例207
(+)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例206と同様の方法を用いて、実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を用いて、より長い保持時間を示す溶出液から標題化合物を白色粉末(109mg)として得た。
［α］D 20＝ +11.1°（c = 0.481, CHCl3）
【０４１０】
実施例208
1-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(7), 2234-43等に記載の方法で得られる1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：209-212℃
【０４１１】
以下の実施例209および実施例210は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例209
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点：179-182℃
【０４１２】
実施例210
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：163-166℃
【０４１３】
実施例211
N-{[4-ブロモ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例209で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(281 mg, 892 μmol)のクロロホルム(6 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。再びN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製し、得られた粗結晶をエタノールから結晶化して、標題化合物を黄色粉末(49 mg, 14％)として得た。
融点：196-198 ℃
【０４１４】
実施例212
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法を用いて、当該化合物を合成した。
融点：148-151℃
【０４１５】
実施例213
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：171℃
【０４１６】
実施例214
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、BE 859818 19780417等に記載の方法で得られる6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：202-203℃
【０４１７】
実施例215
5,6-ジメチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656 19771018等に記載の方法で得られる5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：183℃
【０４１８】
実施例216
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
工程1
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 4.20 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(784 mg, 4.41 mmol)、2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(68.9 mg, 0.420 mmol)および四塩化炭素(30 mL)の混合物を3時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を水（３回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(662 mg, 50%)を淡黄色粉末として得た。
融点： 176℃
工程2
ベンジルアルコール(157 μL)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(116 mg, 3.03 mmol)を徐々に加え、混合物を室温で10分撹拌した。工程１で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.26 mmol)を一気に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。混合物を1N塩酸および1N塩酸−飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF(5 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(550 μL, 6.31 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で2時間30分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20〜40%酢酸エチル／ヘキサン)、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(68.7 mg, 16%)を無色粉末として得た。
融点：155-156℃
工程3
工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：145℃
【０４１９】
実施例217
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2.88g, 17.3 mmol)のTHF(35 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(664 mg, 17.3 mmol)を0℃で徐々に加え、混合物を同温で30分撹拌した。実施例216の工程１で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.69 g, 5.33 mmol)を一気に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、690mg (1.84 mmol)をTHF(7 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(804 μL, 9.22 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1, 5 mL)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2回）、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、EtOH(12 mL)中、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(707 μL, 5.53 mmol)と80℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、0.1N塩酸（2回）、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF−MeOH−水(1:1:1, 45 mL)に溶解した。4N水酸化ナトリウム水溶液（1150 μL, 4.61 mmol）を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1N塩酸を加えて酸性とした。混合物を酢酸エチル-THFの混液で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(348 mg, 39%)を白色粉末として得た。
融点：229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.82 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.51 (1 H, s), 12.87 (1 H, s).
【０４２０】
実施例218
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
実施例220で得た4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸(100 mg, 0.182 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(46.9 mg, 0.273 mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.2 mg, 0.018 mmol)、EtOH(100 μL, 1.72 mmol)およびTHF(4 mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出し、0.1N塩酸（2回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(78 mg, 74%)を白色粉末として得た。
融点：225℃
【０４２１】
実施例219
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、実施例216の工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用いて標題化合物を合成した。
融点：141-142℃
【０４２２】
実施例220
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
実施例217と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：209℃
【０４２３】
実施例221および実施例222は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例27で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例221
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点：201-202℃
【０４２４】
実施例222
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
【０４２５】
実施例223
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例24で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
【０４２６】
実施例224
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例25で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：231-233℃
【０４２７】
実施例225
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
参考例99で得た1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(105 mg)、3−メトキシベンジルアミン(98 mg)、1-ヒドロキシ-1-H-ベンゾトリアゾール一水和物(95 mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(130 mg)のDMF(5mL)溶液を室温で1日間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(39 mg)を得た。
融点：206-210℃
【０４２８】
実施例226
1-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
実施例225と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：208−210℃
【０４２９】
実施例227
N-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点：229-238℃
【０４３０】
実施例228
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例89で得た{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：154℃
【０４３１】
以下に実施例1-228で合成した化合物の構造式を記載する。
【０４３２】
【表１】
2007535488.tif 000052
【０４３３】
【表２】
2007535488.tif 000053
【０４３４】
【表３】
2007535488.tif 000054
【０４３５】
【表４】
2007535488.tif 000055
【０４３６】
【表５】
2007535488.tif 000056
【０４３７】
【表６】
2007535488.tif 000057
【０４３８】
【表７】
2007535488.tif 000058
【０４３９】
【表８】
2007535488.tif 000059
【０４４０】
【表９】
2007535488.tif 000060
【０４４１】
【表１０】
2007535488.tif 000061
【０４４２】
【表１１】
2007535488.tif 000062
【０４４３】
【表１２】
2007535488.tif 000063
【０４４４】
【表１３】
2007535488.tif 000064
【０４４５】
【表１４】
2007535488.tif 000065
【０４４６】
【表１５】
2007535488.tif 000066
【０４４７】
【表１６】
2007535488.tif 000067
【０４４８】
【表１７】
2007535488.tif 000068
【０４４９】
【表１８】
2007535488.tif 000069
【０４５０】
【表１９】
2007535488.tif 000070
【０４５１】
【表２０】
2007535488.tif 000071
【０４５２】
【表２１】
2007535488.tif 000072
【０４５３】
【表２２】
2007535488.tif 000073
【０４５４】
【表２３】
2007535488.tif 000074
【０４５５】
【表２４】
2007535488.tif 000075
【０４５６】
【表２５】
2007535488.tif 000076
【０４５７】
【表２６】
2007535488.tif 000077
【０４５８】
【表２７】
2007535488.tif 000078
【０４５９】
実施例229
6-シアノ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４６０】
【化４６】
2007535488.tif 000079
【０４６１】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：246-247℃
【０４６２】
実施例230
6-シアノ-N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４６３】
【化４７】
2007535488.tif 000080
【０４６４】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：230-231℃
【０４６５】
実施例231
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４６６】
【化４８】
2007535488.tif 000081
【０４６７】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：244-246℃
【０４６８】
実施例232
6-シアノ-4-オキソ-N-{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４６９】
【化４９】
2007535488.tif 000082
【０４７０】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例106で得た{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：145-146℃
【０４７１】
実施例233
4-オキソ-N-{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４７２】
【化５０】
2007535488.tif 000083
【０４７３】
参考例31と同様の方法で、参考例107で合成した2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを黄色油状物として得た。実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い標題化合物を得た。
融点：171-172℃
【０４７４】
実施例234
6-シアノ-N-{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４７５】
【化５１】
2007535488.tif 000084
【０４７６】
参考例29と同様の方法で、参考例104で合成した5-(メチルオキシ)ピリジン-3-カルボニトリルから{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを緑色油状物として得た。実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを用い標題化合物を得た。
融点：267-268℃
【０４７７】
実施例235
6-シアノ-N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４７８】
【化５２】
2007535488.tif 000085
【０４７９】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：216-218℃
【０４８０】
実施例236
6-シアノ-N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４８１】
【化５３】
2007535488.tif 000086
【０４８２】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：261-263℃
【０４８３】
実施例237
N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４８４】
【化５４】
2007535488.tif 000087
【０４８５】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：202-203℃
【０４８６】
実施例238
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル
【０４８７】
【化５５】
2007535488.tif 000088
【０４８８】
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例109で得た4-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：132-134℃
【０４８９】
実施例239
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
【０４９０】
【化５６】
2007535488.tif 000089
【０４９１】
実施例238で得た4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(525 mg, 1.28 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)、THF(10 mL)、MeOH(10 mL)および水(10 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に水及び1N塩酸(6.41 mL)を加え、生じた沈殿を濾取し、水洗し、乾燥した。得た粗結晶をエタノールから再結晶し、標題化合物(339 mg, 69%)を白色粉末として得た。
融点：259-260℃
【０４９２】
実施例240
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【０４９３】
【化５７】
2007535488.tif 000090
【０４９４】
参考例113で得た7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（102 mg、0.313 mmol）および3-メトキシベンジルアミン（90 mg、 0.656 mmol）のエタノール（5 ml）溶液を終夜加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（103 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.42 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz) 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.22-7.33 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 10.02 (1H, s).
融点：122-124℃
【０４９５】
実施例241
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【０４９６】
【化５８】
2007535488.tif 000091
【０４９７】
参考例113で得た7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（101 mg、0.309 mmol）、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩（WO03/029224 A1記載の方法で合成；156 mg、 0.814 mmol）およびトリエチルアミン（0.13 ml、 0.933 mmol）のエタノール（5 ml）溶液を終夜加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、１０％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（103 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.41 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.9, 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 10.01 (1H, s).
融点： 137-140℃
【０４９８】
実施例242
4-オキソ-N-(ピペリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０４９９】
【化５９】
2007535488.tif 000092
【０５００】
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(2.19 g、10.0 mmol)および1-ピペリジン-3-イルメタンアミン(1.74 g、 15.2 mmol)のDMF（10 ml）溶液を100℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取した。ろ取した固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物（2.612 g）を得た。
融点： 216-220℃（分解）
【０５０１】
実施例243
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【０５０２】
【化６０】
2007535488.tif 000093
【０５０３】
参考例115で得た7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(165 mg, 0.506 mmol)および3-メトキシベンジルアミン(137 mg、1.00 mmol)のエタノール（5 ml）溶液を7時間加熱環流した。放冷後、析出した粗結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（177 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.19 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.61 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 6.88-6.91 (2H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 8.12 (1H, s), 9.57 (1H, t, J=6.3 Hz), 12.26 (1H, s).  
Anal. Calcd for C23H23N5O3: C, 66.17; H, 5.55; N, 16.78. Found: C, 66.02; H, 5.53; N, 16.86.
融点：138-140℃
【０５０４】
実施例244
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
【０５０５】
【化６１】
2007535488.tif 000094
【０５０６】
参考例115で得た7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(203 mg、0.622 mmol)、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩（WO03/029224 A1記載の方法で合成；237 mg、 1.24 mmol）およびトリエチルアミン（0.17 ml、 1.22 mmol）のエタノール（10 ml）溶液を24時間加熱環流した。放冷後、水を加えた。析出した粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（199 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07-2.20 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.12-7.19 (5H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.24 (1H, s).Anal. Calcd for C23H22N5O3F: C, 63.44; H, 5.09; N, 16.08. Found: C, 63.12; H, 5.07; N, 16.13.
融点：155-157℃
【０５０７】
実施例245
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
【０５０８】
【化６２】
2007535488.tif 000095
【０５０９】
参考例116で得た5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.203g, 0.504 mmol)および3-メトキシベンジルアミン(0.151g, 1.10 mmol)のエタノール（5 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、析出した粗結晶をろ取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（169 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.56 (1H, s).  
融点：230-232℃
【０５１０】
実施例246
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
【０５１１】
【化６３】
2007535488.tif 000096
【０５１２】
実施例245で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]安息香酸エチル(152 mg, 0.308 mmol)のTHF（8 ml）およびメタノール（4 ml）溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を6時間加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（143 mg）を得た。
融点：297-299℃
【０５１３】
実施例247
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
【０５１４】
【化６４】
2007535488.tif 000097
【０５１５】
参考例116で得た5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.301 g、0.75 mmol)、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩(0.289 g、1.5 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 ml、2.3 mmol)のエタノール（15 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（232 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.85-6.93 (1H, m), 7.09-7.21 (4H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.58 (1H, s). 
融点：247-250℃
【０５１６】
実施例248
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
【０５１７】
【化６５】
2007535488.tif 000098
【０５１８】
実施例247で得た4-[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]安息香酸エチル(160 mg、0.313 mmol)のTHF（30 ml）およびメタノール（10 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を加え、混合物を7時間加熱環流した。放冷後、1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（64 mg）を得た。
融点：276-281℃
【０５１９】
実施例249
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
【０５２０】
【化６６】
2007535488.tif 000099
【０５２１】
参考例118で得た1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.081 g、0.21 mmol）および3-メトキシベンジルアミン(0.073g、0.53 mmol)のエタノール（10 ml）溶液を24時間加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（107 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.86 (4H, d, J = 10.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.94 (4H, d, J = 10.7 Hz), 10.20 (1H, s). 
融点：174-177℃
【０５２２】
実施例250
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
【０５２３】
【化６７】
2007535488.tif 000100
【０５２４】
実施例249で得た4-[(2-{5-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル}エチル)オキシ]安息香酸メチル(89 mg、0.186 mmol)のTHF（6 ml）およびメタノール（3 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を加え、混合物を終夜加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（86 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.87 - 6.97 (4H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.34 (1H, s), 12.62 (1H, s).  
Anal. Calcd for C23H21N5O6・0.5H2O: C, 58.47; H, 4.69; N, 14.82. Found: C, 58.79; H, 4.49; N, 14.62. 
融点：230-231℃
【０５２５】
実施例251
(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル
【０５２６】
【化６８】
2007535488.tif 000101
【０５２７】
参考例119で得た5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（0.805 g、2.59 mmol）および3-メトキシベンジルアミン(0.717 g、5.19 mmol)のエタノール（30 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した粗結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（0.849 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 9.64 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s).  
Anal. Calcd for C19H19N3O5S: C, 56.85; H, 4.77; N, 10.47. Found: C, 56.84; H, 4.71; N, 10.44. 
融点：169-171℃
【０５２８】
実施例252
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
【０５２９】
【化６９】
2007535488.tif 000102
【０５３０】
参考例118で得た1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.205 g、0.531 mmol）、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩(WO03/029224 A1記載の方法で合成；0.208 g、1.09 mmol)およびトリエチルアミン(0.16 ml、1.17 mmol)のエタノール（15 ml）溶液を14時間加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（217 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.92 (1H, m, J = 8.2, 4.5, 1.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, s), 9.58 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s)
Anal. Calcd for C24H22N5O6F・0.25H2O: C, 57.66; H, 4.54; N, 14.01. Found: C, 57.62; H, 4.51; N, 14.16. 
【０５３１】
実施例253
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
【０５３２】
【化７０】
2007535488.tif 000103
【０５３３】
実施例252で得た4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル(183 mg、0.369 mmol)のTHF（12 ml）およびメタノール（6 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、混合物を終夜加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-メタノールより再結晶し、標題化合物（129 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m, 1 H), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.59 (1H, t, J = 6.2 Hz), 12.27-12.70 (2H, m).  
融点：228-230 ℃
【０５３４】
実施例254
5-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０５３５】
【化７１】
2007535488.tif 000104
【０５３６】
実施例251で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル（0.597 g、1.5 mmol）のTHF（15 ml）溶液に0℃で水素化アルミニウムリチウム（0.055 g、1.4 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、注意深く水を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、標題化合物（0.289 g）を非晶状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.08 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.19 (1H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.35 (1H, s).  
【０５３７】
実施例255
5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸  3-メトキシベンジル
【０５３８】
【化７２】
2007535488.tif 000105
【０５３９】
実施例254で得た5-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド（319 mg、0.89 mmol）およびトリエチルアミン（0.37 ml、2.7 mmol）のN,N-ジメチルアセタミド（8 ml）溶液に0℃で塩化メタンスルホニル（0.21 ml、2.7 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.218 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, td, J= 7.4, 1.6 Hz), 7.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.23 (1H, s).  
【０５４０】
実施例256
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸エチル
【０５４１】
【化７３】
2007535488.tif 000106
【０５４２】
60％油状水素化ナトリウム（0.28 g、7.0 mmol）のTHF（10 ml）懸濁液に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（1.507 g、4.8 mmol）およびp-ヒドロキシフェニル酢酸エチル（0.94 g、5.2 mmol）のTHF（30 ml）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、10％クエン酸水溶液に加え、混合物をTHF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、5-[({4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（479 mg）を得た。
5-[({4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（479 mg）および3-メトキシベンジルアミン（0.34 g、2.48 mmol）のTHF（10 ml）−エタノール（10 ml）混合溶液を3時間加熱環流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルとTHFとの混合溶液に溶解した。混合物を10％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をTHFに溶解し、活性炭を加えたのち、活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（0.407 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.58 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.38 (2H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 6.89-6.99 (4H, m), 7.17-7.27 (3H, m), 7.69 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (1H, s).  
Anal. Calcd for C26H25N3O6S・H2O: C, 59.42; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 59.40; H, 4.75; N, 8.40. 
融点：175-178 ℃
【０５４３】
実施例257
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸
【０５４４】
【化７４】
2007535488.tif 000107
【０５４５】
実施例256で得た{4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]フェニル}酢酸エチル（0.35 g、0.69 mmol）のTHF（5 ml）−メタノール（5 ml）混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.8 ml）を加え、混合物を8時間加熱環流した。放冷後、1N塩酸を加え、混合物をTHF-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（0.191 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.40 Hz), 5.39 (2H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 8.19, 2.35, 0.94 Hz), 6.89-6.98 (4H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 7.68 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.23 (1H, s), 12.52 (1H, s).  
Anal. Calcd for C24H21N3O6S: C, 60.12; H, 4.41; N, 8.76. Found: C, 59.71; H, 4.56; N, 8.54. 
融点：228-230 ℃
【０５４６】
実施例258
4-[2-(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エトキシ]安息香酸
【０５４７】
【化７５】
2007535488.tif 000108
【０５４８】
参考例121で得た4-{[2-(6-(ジメチルアミノ)-7-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)エチル]オキシ}安息香酸エチル（0.100 g、0.18 mmol）の酢酸（3 ml）溶液に6N塩酸（1 ml）を加え、混合物を80℃で24時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄したのち、エタノールに懸濁し、混合物を80℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（57 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.73 (3H, s, 3 H), 4.33 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.79-6.84 (1H, m, 1 H), 6.87-6.93 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (2H, s). 
融点：237-241 ℃
【０５４９】
実施例259
5,6-ジフルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５５０】
【化７６】
2007535488.tif 000109
【０５５１】
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.93 mmol)、WO03/029224 A1記載の方法で合成した1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(1.13 g, 5.90 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.03 mL, 5.90 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取した。固体をエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(960 mg, 67%)として得た。
融点：197-199℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, d J = 6.3 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 9.57 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.45 (1H, bs).
【０５５２】
実施例260
5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５５３】
【化７７】
2007535488.tif 000110
【０５５４】
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.97 mmol)と参考例57で得た{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン(577 mg, 2.36 mmol)のエタノール(10 mL)−DMA(4 mL)懸濁液を80℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(669 mg, 75%)として得た。
融点：166-168℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.24 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.89-6.95 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.46 (1H, bs).
【０５５５】
実施例261
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５５６】
【化７８】
2007535488.tif 000111
【０５５７】
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.93 mmol)と1-ピリジン-4-イルメタンアミン(638 mg, 5.90 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取した。固体をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(1.11 g, 89%)として得た。
融点：229-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 8.01-7.91 (1H, m), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.66 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs).
【０５５８】
以下の実施例262から実施例265は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例262
{4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
【０５５９】
【化７９】
2007535488.tif 000112
【０５６０】
ベンジルアルコールの代わりに[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸を用いて、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
【０５６１】
実施例263
5-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５６２】
【化８０】
2007535488.tif 000113
【０５６３】
ベンジルアルコールの代わりにビフェニル-4-イルメタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
【０５６４】
実施例264
5-[(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５６５】
【化８１】
2007535488.tif 000114
【０５６６】
ベンジルアルコールの代わりに1-ベンゾチエン-2-イルメタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：191-193℃
【０５６７】
実施例265
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]オキシ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５６８】
【化８２】
2007535488.tif 000115
【０５６９】
ベンジルアルコールの代わりに1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
【０５７０】
以下の実施例266から実施例269は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例259で得た5,6-ジフルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例266
4-[({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
【０５７１】
【化８３】
2007535488.tif 000116
【０５７２】
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用いて、当該化合物を合成した。
融点：268-270℃
【０５７３】
実施例267
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
【０５７４】
【化８４】
2007535488.tif 000117
【０５７５】
ベンジルアルコールの代わりに4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：242-244℃
【０５７６】
実施例268
5-[({4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５７７】
【化８５】
2007535488.tif 000118
【０５７８】
ベンジルアルコールの代わりに参考例122で得た{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：177-179℃
【０５７９】
実施例269
5-[(2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５８０】
【化８６】
2007535488.tif 000119
【０５８１】
ベンジルアルコールの代わりに参考例123で得た2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：170-172℃
【０５８２】
実施例270
6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({2-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５８３】
【化８７】
2007535488.tif 000120
【０５８４】
実施例269で得た5-[(2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(95 mg, 160 μmol)と臭化水素の25%酢酸(3 mL)溶液の混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール(2 ml)に懸濁させ、混合物を15分間加熱還流した。混合物を再び室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(67 mg, 74%)として得た。
融点：240-242℃
【０５８５】
実施例271
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５８６】
【化８８】
2007535488.tif 000121
【０５８７】
実施例159と同様の方法を用いて、実施例115で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：190-192℃
【０５８８】
実施例272
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５８９】
【化８９】
2007535488.tif 000122
【０５９０】
実施例159と同様の方法を用いて、実施例261で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
【０５９１】
実施例273
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５９２】
【化９０】
2007535488.tif 000123
【０５９３】
実施例159と同様の方法を用いて、実施例260で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：165-167℃
【０５９４】
実施例274
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５９５】
【化９１】
2007535488.tif 000124
【０５９６】
実施例273で得た6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(105 mg, 188 μmol)を0.5%トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルから結晶化させた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(73 mg, 89%)として得た。
融点：248-250℃
【０５９７】
実施例275
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０５９８】
【化９２】
2007535488.tif 000125
【０５９９】
実施例274と同様の方法を用いて、実施例260で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：285-287℃
【０６００】
実施例276
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０６０１】
【化９３】
2007535488.tif 000126
【０６０２】
実施例1と同様の方法を用いて、参考例124で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：160-161℃
【０６０３】
実施例277
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０６０４】
【化９４】
2007535488.tif 000127
【０６０５】
実施例1と同様の方法を用いて、参考例126で得た5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：127-128℃
【０６０６】
実施例278
5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０６０７】
【化９５】
2007535488.tif 000128
【０６０８】
参考例125で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（300 mg, 0.964 mmol）のTHF(6 mL)-DMF(2mL)懸濁液に0℃でピリジン(0.078 mL, 0.964 mmol)および1-フェニルメタンアミン(0.116 mL, 1.06 mmol)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温で30時間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却した後、ピリジン(0.156 mL, 1.93 mmol)および塩化アセチル(0.150 mL, 2.12 mmol)を加えて、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にジエチルエーテル‐エタノールを加えた。析出した固体をろ取して5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを白色粉末(190 mg)として得た。実施例1と同様の方法を用いて、上述した5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて標題化合物を合成した。
融点：210-212℃
【０６０９】
実施例279
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６１０】
【化９６】
2007535488.tif 000129
【０６１１】
参考例151で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 487 μmol)と3-メトキシベンジルアミン(100 mg, 731 μmol)のエタノール(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を白色粉末(222 mg, 91%)として得た。
融点：183-185℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 7.8 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 12.17 (1H, bs).
【０６１２】
実施例280
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０６１３】
【化９７】
2007535488.tif 000130
【０６１４】
実施例279で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(160 mg, 319 μmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 798 μmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とし、THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(130 mg, 86%)として得た。
融点：230-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.73 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.79 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.84-6.80 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.16 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
【０６１５】
実施例281
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
【０６１６】
【化９８】
2007535488.tif 000131
【０６１７】
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.00 g, 3.06 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(0.508 g, 3.06 mmol)のDMA(20 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(0.466 g, 12.2 mmol)のDMA(10 mL)懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を30分間室温で攪拌した後、混合物を90℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、水（60 mL）を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した(60 mL×3)。水層に1N 塩酸(約18 mL)を加えて酸性とした後、酢酸エチルを用いて目的生成物を抽出した (60 mL×2)。有機層を合わせて、0.1N 塩酸(60 mL×2)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をメタノールから結晶化して標題化合物を白色粉末(170 mg, 12%)として得た。
融点：228-230℃
【０６１８】
実施例282
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸ナトリウム
【０６１９】
【化９９】
2007535488.tif 000132
【０６２０】
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(200 mg, 419 μmol)をTHF(32 mL)とエタノール(8 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(35.0 mg, 419 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。THFとエタノールを減圧留去した後、濃縮残渣をエタノール中に懸濁させ、混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(195 mg, 93%)として得た。
融点：289-292℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.14 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47-7.52 (3H, m),7.68 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz).
【０６２１】
実施例283
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸カリウム
【０６２２】
【化１００】
2007535488.tif 000133
【０６２３】
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素カリウム(21.0 mg, 209 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、混合物を室温で2時間攪拌した。THFとエタノールを減圧留去した後、濃縮残渣をエタノール中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(90 mg, 84%)として得た。
融点：237-240℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.13 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.3 Hz).
【０６２４】
実施例284
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二ナトリウム
【０６２５】
【化１０１】
2007535488.tif 000134
【０６２６】
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させた。この溶液に炭酸水素ナトリウム(35.0 mg, 419 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下し、反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(77 mg, 71%)として得た。
融点：330℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.39-7.45 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.17 (1H, t, J= 6.3 Hz).
【０６２７】
実施例285
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二カリウム
【０６２８】
【化１０２】
2007535488.tif 000135
【０６２９】
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素カリウム(41.9 mg, 418 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(104 mg, 90%)として得た。
融点：290℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.09 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.02 (1H, t, J = 6.3 Hz).
【０６３０】
実施例286
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸ナトリウム
【０６３１】
【化１０３】
2007535488.tif 000136
【０６３２】
実施例179で得た4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸(300 mg, 610 μmol)をTHF(10 mL)とメタノール(2.5 mL)の混合溶媒に80℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(51.2 mg, 610 μmol)の水溶液(2.5 mL)を80℃で滴下した。反応混合物を80℃で10分間加熱した後、THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣をメタノール(10 mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(250 mg, 80%)として得た。
融点：319-321℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.79-6.91 (3H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.39 (1H, t, J = 6.0 Hz).
【０６３３】
実施例287
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸二ナトリウム
【０６３４】
【化１０４】
2007535488.tif 000137
【０６３５】
実施例179で得た4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸(300 mg, 610 μmol)をTHF(9 mL)とメタノール(3 mL)の混合溶媒に80℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(103 mg, 0.122 mmol)の水溶液(3 mL)を80℃で滴下した。反応混合物を80℃で10分間加熱した後、THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣をエタノール(10 mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 87%)として得た。
融点：331-333℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.22 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.22 (1H, t, J = 6.3 Hz).
【０６３６】
実施例288
ビス(4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸)カルシウム
【０６３７】
【化１０５】
2007535488.tif 000138
【０６３８】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(200 mg, 417 μmol)と1N 水酸化ナトリウム水溶液(4.17 mL,417 μmol)のメタノール(16 mL)−水(4 mL)溶液に80℃で塩化カルシウム(23.1 mg, 209 μmol)の水溶液(4 mL)を滴下した。反応混合物を80℃で30分間加熱した後、室温まで放冷した。析出した結晶をろ取して水洗し、再びメタノールに懸濁させた。混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(190 mg, 91%)として得た。
融点：350℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ: 3.72 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, m).
【０６３９】
実施例289
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６４０】
【化１０６】
2007535488.tif 000139
【０６４１】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-メチルフェニル)メタンアミン(0.175 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(398 mg, 84%)として得た。
融点：198-200℃
【０６４２】
実施例290
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６４３】
【化１０７】
2007535488.tif 000140
【０６４４】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)と参考例127で得た1-(3-エチルフェニル)メタンアミン(0.195 g, 1.44 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールに懸濁させた。析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(276 mg, 76%)として得た。
融点：196-198℃
【０６４５】
実施例291
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６４６】
【化１０８】
2007535488.tif 000141
【０６４７】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-クロロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(426 mg, 87%)として得た。
融点：236-238℃
【０６４８】
実施例292
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６４９】
【化１０９】
2007535488.tif 000142
【０６５０】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)、参考例129で得た1-[3-(メチルチオ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(0.232 g, 1.22 mmol)およびトリエチルアミン(0.175 g, 1.73 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(311 mg, 82%)として得た。
融点：207-209℃
【０６５１】
実施例293
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６５２】
【化１１０】
2007535488.tif 000143
【０６５３】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.252 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(433 mg, 83%)として得た。
融点：235-237℃
【０６５４】
実施例294
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６５５】
【化１１１】
2007535488.tif 000144
【０６５６】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(0.276 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(440 mg, 82%)として得た。
融点：232-234℃
【０６５７】
実施例295
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６５８】
【化１１２】
2007535488.tif 000145
【０６５９】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)と1-ピリジン-4-イルメタンアミン(0.156 g, 1.44 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールに懸濁させた。析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(252 mg, 73%)として得た。
融点：256-258℃
【０６６０】
実施例296
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６６１】
【化１１３】
2007535488.tif 000146
【０６６２】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-フルオロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(421 mg, 88%)として得た。
融点：240-241℃
【０６６３】
実施例297
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６６４】
【化１１４】
2007535488.tif 000147
【０６６５】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(422 mg, 89%)として得た。
融点：252-254℃
【０６６６】
実施例298
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６６７】
【化１１５】
2007535488.tif 000148
【０６６８】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.224 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(429 mg, 88%)として得た。
融点：206-208℃
【０６６９】
実施例299
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６７０】
【化１１６】
2007535488.tif 000149
【０６７１】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と2-フェニルエタンアミン(0.198 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(423 mg, 90%)として得た。
融点：194-196℃
【０６７２】
実施例300
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６７３】
【化１１７】
2007535488.tif 000150
【０６７４】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(0.234 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：254-256℃
【０６７５】
実施例301
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６７６】
【化１１８】
2007535488.tif 000151
【０６７７】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.261 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(478 mg, 94%)として得た。
融点：249-251℃
【０６７８】
実施例302
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６７９】
【化１１９】
2007535488.tif 000152
【０６８０】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(0.393 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.233 g, 2.31 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(500 mg, 91%)として得た。
融点：241-243℃
【０６８１】
実施例303
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０６８２】
【化１２０】
2007535488.tif 000153
【０６８３】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(0.227 g, 1.63 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：232-234℃
【０６８４】
実施例304
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６８５】
【化１２１】
2007535488.tif 000154
【０６８６】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と参考例131で得た1-{3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メタンアミン(0.247 g, 1.63 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(450 mg, 90%)として得た。
融点：189-191℃
【０６８７】
実施例305
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６８８】
【化１２２】
2007535488.tif 000155
【０６８９】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.280 g, 0.672 mmol)と参考例134で得た1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン(0.212 g, 1.14 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：245-247℃
【０６９０】
実施例306
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０６９１】
【化１２３】
2007535488.tif 000156
【０６９２】
実施例292で得た4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.300 g, 0.573 mmol)のクロロホルム(30 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(0.132 g, 0.573 mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させ、混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(295 mg, 95%)として得た。
融点：184-186℃
【０６９３】
実施例307
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６９４】
【化１２４】
2007535488.tif 000157
【０６９５】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-ピリジン-3-イルメタンアミン(0.177 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(429 mg, 93%)として得た。
融点：229-231℃
【０６９６】
実施例308
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０６９７】
【化１２５】
2007535488.tif 000158
【０６９８】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 2.40 mmol)と参考例136で得た1-{3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メタンアミン(0.683 g, 4.08 mmol)のエタノール(40 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.19 g, 92%)として得た。
融点：185-186℃
【０６９９】
実施例309
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０７００】
【化１２６】
2007535488.tif 000159
【０７０１】
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.400 g, 0.744 mmol) のクロロホルム(20 mL)溶液に0℃で3-クロロ過安息香酸(0.186 g, 0.744 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させた。混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(380 mg, 92%)として得た。
融点：195-196℃
【０７０２】
実施例310
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０７０３】
【化１２７】
2007535488.tif 000160
【０７０４】
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.280 g, 0.744 mmol) のクロロホルム(15 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(0.260 g, 1.04 mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させた。混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(279 mg, 94%)として得た。
融点：227-229℃
【０７０５】
実施例311
4-({[(2-{[({3-[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０７０６】
【化１２８】
2007535488.tif 000161
【０７０７】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.200 g, 0.480 mmol)、参考例141で得たN-[3-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド塩酸塩(0.219 g, 0.816 mmol)およびトリエチルアミン(0.121 g, 1.20 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(216 mg, 75%)として得た。
融点：208-209℃
【０７０８】
実施例312
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０７０９】
【化１２９】
2007535488.tif 000162
【０７１０】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.200 g, 0.480 mmol)と参考例137で得た1-(3-プロピルフェニル)メタンアミン(0.122 g, 0.816 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(215 mg, 86%)として得た。
融点：181-182℃
【０７１１】
実施例313
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０７１２】
【化１３０】
2007535488.tif 000163
【０７１３】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.350 g, 0.840 mmol)と参考例138で得た1-(3-エチル-4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.219 g, 1.43 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で48時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(370 mg, 84%)として得た。
融点：204-206℃
【０７１４】
実施例314
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０７１５】
【化１３１】
2007535488.tif 000164
【０７１６】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(0.363 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.243 g, 2.40 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(490 mg, 92%)として得た。
融点：226-227℃
【０７１７】
実施例315
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０７１８】
【化１３２】
2007535488.tif 000165
【０７１９】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.350 g, 0.840 mmol)と1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.315 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(397 mg, 73%)として得た。
融点：227-229℃
【０７２０】
実施例316
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
【０７２１】
【化１３３】
2007535488.tif 000166
【０７２２】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミン(0.287 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(475 mg, 91%)として得た。
融点：253-254℃
【０７２３】
実施例317
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０７２４】
【化１３４】
2007535488.tif 000167
【０７２５】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.342 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(500 mg, 90%)として得た。
融点：238-239℃
【０７２６】
実施例318
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０７２７】
【化１３５】
2007535488.tif 000168
【０７２８】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メタンアミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）(0.226 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.243 g, 2.40 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で48時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(348 mg, 71%)として得た。
融点：215-216℃
【０７２９】
実施例319
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０７３０】
【化１３６】
2007535488.tif 000169
【０７３１】
参考例142で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.150 g, 0.630 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(0.130 g, 0.945 mmol)のエタノール(3 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(50%酢酸エチル／ヘキサン)。得られた粗結晶をジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(158 mg, 76%)として得た。
融点：168-170℃
【０７３２】
実施例320
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０７３３】
【化１３７】
2007535488.tif 000170
【０７３４】
参考例148で得た5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.100 g, 0.423 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(0.0870 g, 0.635 mmol)のエタノール(4 mL)懸濁液を80℃で12時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(122 mg, 88%)として得た。
融点：178-180℃
【０７３５】
実施例321
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０７３６】
【化１３８】
2007535488.tif 000171
【０７３７】
参考例143で得た6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.100 g, 0.452 mmol)、3-メトキシベンジルアミン(0.0930 g, 0.678 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0876 g, 0.678 mmol)のDMA(2 mL)溶液を80℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(121 mg, 86%)として得た。
融点：255-256℃
【０７３８】
実施例322
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
【０７３９】
【化１３９】
2007535488.tif 000172
【０７４０】
実施例1と同様の方法を用いて、3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル（Heterocycles (1996), 42(2), 691に記載の方法で合成）と3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：236-237℃
【０７４１】
実施例323
6,7-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０７４２】
【化１４０】
2007535488.tif 000173
【０７４３】
実施例1と同様の方法を用いて、参考例144で得た6,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：205-207℃
【０７４４】
実施例324
1,3-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
【０７４５】
【化１４１】
2007535488.tif 000174
【０７４６】
実施例1と同様の方法を用いて、参考例149で得た1,3-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：186-188℃
【０７４７】
実施例325
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-5-カルボン酸メチル
【０７４８】
【化１４２】
2007535488.tif 000175
【０７４９】
実施例1と同様の方法を用いて、参考例150で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジカルボン酸  5-メチル  2-エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：173-174℃
【０７５０】
実施例326
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-7-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０７５１】
【化１４３】
2007535488.tif 000176
【０７５２】
工程1
実施例321で得た6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(0.100 g, 0.320 mmol)のDMA（2 mL）溶液にトリエチルアミン(0.648 g, 6.40 mmol)と塩化メタンスルホニル(0.496 g, 6.40 mmol)を加え、混合物を室温で27時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、メタンスルホン酸  6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルを淡黄色粉末(100 mg, 73%)として得た。
工程2
メタンスルホン酸  6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル(0.099 g, 0.211 mmol)のTHF(2 mL)‐メタノール(2 mL)溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(28 mg, 33%)として得た。
融点：211-213℃
【０７５３】
実施例327
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７５４】
【化１４４】
2007535488.tif 000177
【０７５５】
実施例289で得た4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.288 g, 0.586 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.366 mL, 1.47 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(252 mg, 93%)として得た。
融点：237-239℃
【０７５６】
実施例328
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７５７】
【化１４５】
2007535488.tif 000178
【０７５８】
実施例290で得た4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.200 g, 0.396 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.248 mL, 0.990 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(177 mg, 94%)として得た。
融点：240-242℃
【０７５９】
実施例329
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７６０】
【化１４６】
2007535488.tif 000179
【０７６１】
実施例291で得た4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.316 g, 0.617 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.386 mL, 1.54 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(280 mg, 94%)として得た。
融点：236-238℃
【０７６２】
実施例330
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０７６３】
【化１４７】
2007535488.tif 000180
【０７６４】
実施例292で得た4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.200 g, 0.382 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.239 mL, 0.955 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 92%)として得た。
融点：252-254℃
【０７６５】
実施例331
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０７６６】
【化１４８】
2007535488.tif 000181
【０７６７】
実施例293で得た4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.323 g, 0.592 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.370 mL, 1.48 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 93%)として得た。
融点：261-263℃
【０７６８】
実施例332
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０７６９】
【化１４９】
2007535488.tif 000182
【０７７０】
実施例294で得た4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.330 g, 0.588 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.368 mL, 1.47 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(286 mg, 91%)として得た。
融点：248-250℃
【０７７１】
実施例333
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸塩酸塩
【０７７２】
【化１５０】
2007535488.tif 000183
【０７７３】
実施例295で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.200 g, 0.418 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.261 mL, 1.05 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(170 mg, 90%)として得た。
融点：288-291℃
【０７７４】
実施例334
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７７５】
【化１５１】
2007535488.tif 000184
【０７７６】
実施例296で得た4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.340 g, 0.686 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.429 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(293 mg, 90%)として得た。
融点：256-280℃
【０７７７】
実施例335
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７７８】
【化１５２】
2007535488.tif 000185
【０７７９】
実施例297で得た4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.340 g, 0.686 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.429 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(298 mg, 93%)として得た。
融点：267-269℃
【０７８０】
実施例336
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０７８１】
【化１５３】
2007535488.tif 000186
【０７８２】
実施例298で得た4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.340 g, 0.670 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.419 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 89%)として得た。
融点：271-273℃
【０７８３】
実施例337
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０７８４】
【化１５４】
2007535488.tif 000187
【０７８５】
実施例299で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.340 g, 0.692 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.433 mL, 1.73 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(306 mg, 95%)として得た。
融点：227-229℃
【０７８６】
実施例338
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７８７】
【化１５５】
2007535488.tif 000188
【０７８８】
実施例300で得た4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.380 g, 0.740 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.463 mL, 1.85 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(331 mg, 92%)として得た。
融点：249-251℃
【０７８９】
実施例339
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７９０】
【化１５６】
2007535488.tif 000189
【０７９１】
実施例301で得た4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.390 g, 0.736 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.460 mL, 1.84 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(330 mg, 89%)として得た。
融点：228-230℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.42 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs), 12.92 (1H, bs).
【０７９２】
実施例340
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７９３】
【化１５７】
2007535488.tif 000190
【０７９４】
実施例302で得た4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.430 g, 0.749 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.468 mL, 1.87 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(380 mg, 93%)として得た。
融点：231-233℃
【０７９５】
実施例341
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０７９６】
【化１５８】
2007535488.tif 000191
【０７９７】
実施例303で得た4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.410 g, 0.805 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.503 mL, 2.01 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(340 mg, 88%)として得た。
融点：246-248℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.20 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.65 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.42 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
【０７９８】
実施例342
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０７９９】
【化１５９】
2007535488.tif 000192
【０８００】
実施例304で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.380 g, 0.729 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.456 mL, 1.82 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(342 mg, 95%)として得た。
融点：242-244℃
【０８０１】
実施例343
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８０２】
【化１６０】
2007535488.tif 000193
【０８０３】
実施例305で得た4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.278 g, 0.500 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.313 mL, 1.25 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(240 mg, 91%)として得た。
融点：265-267℃
【０８０４】
実施例344
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８０５】
【化１６１】
2007535488.tif 000194
【０８０６】
実施例306で得た4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.250 g, 0.463 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL, 1.16 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(228 mg, 96%)として得た。
融点：227-228℃
【０８０７】
実施例345
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０８０８】
【化１６２】
2007535488.tif 000195
【０８０９】
実施例307で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.349 g, 0.729 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.456 mL, 1.82 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(286 mg, 87%)として得た。
融点：309-311℃
【０８１０】
実施例346
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０８１１】
【化１６３】
2007535488.tif 000196
【０８１２】
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.300 g, 0.558 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.349 mL, 1.39 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(271 mg, 95%)として得た。
融点：222-223℃
【０８１３】
実施例347
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０８１４】
【化１６４】
2007535488.tif 000197
【０８１５】
実施例309で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.330 g, 0.596 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 1.49 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(283 mg, 90%)として得た。
融点：198-200℃
【０８１６】
実施例348
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０８１７】
【化１６５】
2007535488.tif 000198
【０８１８】
実施例310で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.230 g, 0.404 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.252 mL, 1.01 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(205 mg, 94%)として得た。
融点：246-248℃
【０８１９】
実施例349
4-{[({2-[({[3-(メチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８２０】
【化１６６】
2007535488.tif 000199
【０８２１】
実施例311で得た4-({[(2-{[({3-[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.170 g, 0.282 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.247 mL, 0.987 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(125 mg, 93%)として得た。
融点：223-224℃
【０８２２】
実施例350
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０８２３】
【化１６７】
2007535488.tif 000200
【０８２４】
実施例312で得た4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.170 g, 0.327 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.204 mL, 0.818 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(142 mg, 88%)として得た。
融点：235-237℃
【０８２５】
実施例351
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０８２６】
【化１６８】
2007535488.tif 000201
【０８２７】
実施例313で得た4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.295 g, 0.563 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.352 mL, 1.41 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(260 mg, 93%)として得た。
融点：229-231℃
【０８２８】
実施例352
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０８２９】
【化１６９】
2007535488.tif 000202
【０８３０】
実施例314で得た4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.400 g, 0.719 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.449 mL, 1.80 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2.5 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(350 mg, 92%)として得た。
融点：231-233℃
【０８３１】
実施例353
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８３２】
【化１７０】
2007535488.tif 000203
【０８３３】
実施例315で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.310 g, 0.550 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.344 mL, 1.38 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(270 mg, 92%)として得た。
融点：258-259℃
【０８３４】
実施例354
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
【０８３５】
【化１７１】
2007535488.tif 000204
【０８３６】
実施例316で得た4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.390 g, 0.714 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.446 mL, 1.78 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(320 mg, 87%)として得た。
融点：252-253℃
【０８３７】
実施例355
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８３８】
【化１７２】
2007535488.tif 000205
【０８３９】
実施例317で得た4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.400 g, 0.690 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.431 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2.5 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(350 mg, 92%)として得た。
融点：269-270℃
【０８４０】
実施例356
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８４１】
【化１７３】
2007535488.tif 000206
【０８４２】
実施例318で得た4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.210 g, 0.413 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.258 mL, 1.03 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約1 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 88%)として得た。
融点：240-242℃
【０８４３】
実施例357
5,6-ジフルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０８４４】
【化１７４】
2007535488.tif 000207
【０８４５】
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(1.23 g, 8.85 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(170 mg, 8%)として得た。
融点：185-186℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.29 (2H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 7.88 - 8.04 (1H, m), 9.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.45 (1H, s).
【０８４６】
実施例358
6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０８４７】
【化１７５】
2007535488.tif 000208
【０８４８】
参考例154で得た6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.54 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(1.14 g, 8.31 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 9%)として得た。
融点：207-209℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.9, 7.5 Hz), 9.55 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
【０８４９】
実施例359
4-(2-{[6-フルオロ-2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル]オキシ}エチル)安息香酸
【０８５０】
【化１７６】
2007535488.tif 000209
【０８５１】
実施例357で得た5,6-ジフルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.44 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(263 mg, 1.58 mmol)のDMA(10 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(202 mg, 5.04 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで70℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(4 mL)、酢酸エチル(8 mL)、1N 塩酸(7 mL)およびヘキサン(8 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、エタノールおよび水で洗浄した。得られた固体を0.2N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した(50 mL×2)。水層に2N 塩酸を加えて酸性とした。析出した固体をろ取して水洗した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(182 mg, 26%)として得た。
融点：267-268℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04-7.13 (1H, m), 7.15 - 7.28 (2H, m, J = 21.0, 5.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.86-12.94 (2H, m).
【０８５２】
実施例360
4-[2-({6-クロロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
【０８５３】
【化１７７】
2007535488.tif 000210
【０８５４】
実施例159と同様の方法を用いて、実施例358で得た6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸から、当該化合物を合成した。
実施例358で得た6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.38 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(253 mg, 1.52 mmol)のDMA(10 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(193 mg, 4.84 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで70℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(4 mL)、酢酸エチル(8 mL)、1N 塩酸(7 mL)およびヘキサン(8 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、エタノールおよび水で洗浄した。得られた固体を0.2N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した(50 mL×2)。水層に2N 塩酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ取して水洗した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(222 mg, 32%)として得た。
融点：226-227℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.51 (2H, s).
【０８５５】
実施例361
6-フルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-5-{[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０８５６】
【化１７８】
2007535488.tif 000211
【０８５７】
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(1.23 g, 8.85 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を黄色粉末(33 mg, 1%)として得た。
融点：182-183℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.17 - 2.24 (6H, m, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.13-7.30 (4H, m), 7.47 (1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 9.14 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.19 (1H, s).
【０８５８】
実施例362
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
【０８５９】
【化１７９】
2007535488.tif 000212
【０８６０】
実施例361と同様の方法を用いて、参考例154で得た6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから、当該化合物を合成した。
融点：126-128℃
【０８６１】
実施例363
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド 
【０８６２】
【化１８０】
2007535488.tif 000213
【０８６３】
参考例155で得た5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.406 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.156 mL, 1.22 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(147 mg, 79%)として得た。
融点： 205℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.55 - 7.66 (3 H, m), 7.77 - 7.90 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s).
【０８６４】
実施例364
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０８６５】
【化１８１】
2007535488.tif 000214
【０８６６】
参考例156で得た5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(80 mg, 0.221 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0848 mL, 0.662 mmol)およびエタノール(2 mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(81 mg, 81%)として得た。
融点： 166℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 7.11 - 7.30 (3 H, m), 7.38 - 7.49 (2 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
【０８６７】
実施例365
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０８６８】
【化１８２】
2007535488.tif 000215
【０８６９】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とエタノール(15 mL)の混合物に参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(315 mg, 1.68 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.585 mL, 3.36 mmol)を加え、混合物を85℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた後、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(383 mg, 87%)として得た。
融点： 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 - 1.39 (6 H, m), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.75 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.89 - 8.02 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.18 (1 H, s).
【０８７０】
実施例366
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８７１】
【化１８３】
2007535488.tif 000216
【０８７２】
実施例365で得た4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(220 mg, 0.422 mol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.527 mL)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(192 mg, 92%)として得た。
融点： 240℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.74 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.90 (1 H, s).
【０８７３】
実施例367
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
【０８７４】
【化１８４】
2007535488.tif 000217
【０８７５】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とエタノール(15 mL)の混合物にベンジルアミン(0.184 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を85℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(368 mg, 92%)として得た。
融点： 229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.19 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
【０８７６】
実施例368
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
【０８７７】
【化１８５】
2007535488.tif 000218
【０８７８】
実施例367で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(220 mg, 0.461 mmol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.576 mL, 2.30 mmol)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(187 mg, 90%)として得た。
融点： 268-269℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 7.19 - 7.38 (5 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.68 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
【０８７９】
実施例369
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０８８０】
【化１８６】
2007535488.tif 000219
【０８８１】
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とDMA(10 mL)の混合物に1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(242 mg, 1.26 mmol)（WO03/029224 A1記載の方法で合成）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.293 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を90℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を乳白色粉末(283 mg, 64%)として得た。
融点： 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.78 - 6.95 (1 H, m), 7.06 - 7.22 (2 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.01 (2 H, m), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
【０８８２】
実施例370
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
【０８８３】
【化１８７】
2007535488.tif 000220
【０８８４】
実施例369で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(210 mg, 0.400 mmol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.500 mL)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(194 mg, 98%)として得た。
融点： 225-226℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.83 - 6.95 (1 H, m), 7.08 - 7.21 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.45 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
【０８８５】
実施例371
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
【０８８６】
【化１８８】
2007535488.tif 000221
【０８８７】
実施例370で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(500 mg, 1.01 mmol)のTHF(80 mL)とメタノール(40 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(169 mg, 2.01 mmol)の水溶液(10 mL)を90℃で加えた。混合物を90℃で30分間攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣にエタノールを加えた。エタノール懸濁液を90℃で1時間攪拌し、室温まで放冷した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(406 mg, 75%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, s), 6.81 - 6.91 (1 H, m), 6.98 (1 H, s), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.28 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.04 (1 H, t, J=6.4 Hz).
【０８８８】
実施例372
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸  [2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル
【０８８９】
【化１８９】
2007535488.tif 000222
【０８９０】
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-(3-クロロフェニル)メタンアミン(219 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(74 mg, 30%)として得た。
融点： 247-248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.5 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.25 - 7.52 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.74 (1 H, t, J=5.9 Hz), 12.55 (1 H, s).
【０８９１】
実施例373
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸  (4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル
【０８９２】
【化１９０】
2007535488.tif 000223
【０８９３】
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(295 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(140 mg, 51%)として得た。
融点： 162-163℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2 H, d, J=6.6 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.17 - 7.54 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.77 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.57 (1 H, s).
【０８９４】
実施例374
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸  {2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
【０８９５】
【化１９１】
2007535488.tif 000224
【０８９６】
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(290 mg, 1.55 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.357 mL, 2.06 mmol)との混合物をエタノール(5 mL)中85℃で8時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチル（500 mL）を加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(177 mg, 70%)として得た。
融点： 188℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.00 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.54 (1 H, s).
【０８９７】
実施例375
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸  {2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
【０８９８】
【化１９２】
2007535488.tif 000225
【０８９９】
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(212 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(133 mg, 54%)として得た。
融点： 208℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.3 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.8 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.62 (1 H, t, J=5.8 Hz), 12.52 (1 H, s).
【０９００】
実施例376
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸  {2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
【０９０１】
【化１９３】
2007535488.tif 000226
【０９０２】
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.257 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0494 mL, 0.386 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.224 mL, 1.29 mmol)との混合物をエタノール(5 mL)中80℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(87.4 mg, 71%)として得た。
融点： 185-186℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.76 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.54 (1 H, s).
【０９０３】
実施例377
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
【０９０４】
【化１９４】
2007535488.tif 000227
【０９０５】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(110 mg, 0.229 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65.9 mg, 0.344 mol)、4-ジメチルアミノピリジン(2.70 mg, 0.0220 mol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.134 mL, 2.29 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(85.5 mg, 74%)として得た。
融点： 173℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.79 - 6.85 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.03 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.42 (1 H, s).
【０９０６】
実施例378
5-{[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド 
【０９０７】
【化１９５】
2007535488.tif 000228
【０９０８】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(110 mg, 0.229 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65.9 mg, 0.344 mol)、4-ジメチルアミノピリジン(283 mg, 2.31 mol)およびTHF(5 mL)の混合物にメチルアミン塩酸塩(155 mg, 2.29 mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(75.9 mg, 67%)として得た。
融点： 190-191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.82 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
【０９０９】
実施例379
5-[({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９１０】
【化１９６】
2007535488.tif 000229
【０９１１】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(200 mg, 0.417 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.0500 mL, 0.573 mmol)とDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（3 mL）懸濁液に28%アンモニア水(2 mL)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル-THFから結晶化し、標題化合物を白色粉末(173 mg, 87%)として得た。
融点： 224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.28 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.47 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.43 (1 H, s).
【０９１２】
実施例380
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９１３】
【化１９７】
2007535488.tif 000230
【０９１４】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(1200 mg, 2.50 mmol)とTHF(12 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.419 mL, 4.80 mmol)とDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣と水素化ホウ素ナトリウム(189 mg, 5.01 mmol)の混合物をDMA(15 mL)中室温で5分間攪拌した。反応混合物を、気体の発生が止むまで攪拌し、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水、1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(753 mg, 65%)として得た。
融点： 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.49 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.83 (2 H, d, J=1.1 Hz), 5.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.75 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.28 - 7.39 (4 H, m), 7.58 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.39 (1 H, s).
【０９１５】
実施例381
5-{[({4-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９１６】
【化１９８】
2007535488.tif 000231
【０９１７】
実施例380で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化メタンスルホニル(0.0266 mL, 0.344 mmol)とトリエチルアミン(0.0929 mL, 0.667 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣とナトリウムメチラート(58.1 mg, 1.08 mmol)の混合物にメタノール(2 mL)とTHF(2 mL)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(68.5 mg, 66%)として得た。
融点： 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.34 - 4.48 (4 H, m), 4.65 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.40 (5 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.0 Hz), 12.42 (1 H, s).
【０９１８】
実施例382
酢酸  (4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}フェニル)メチル
【０９１９】
【化１９９】
2007535488.tif 000232
【０９２０】
実施例380で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化アセチル(0.0245 mL, 0.344 mmol)とピリジン(0.174 mL, 2.15 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(91 mg, 83%)として得た。
融点： 170℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.66 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 7.59 (1 H, t, J=1.2 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
【０９２１】
実施例383
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸ナトリウム
【０９２２】
【化２００】
2007535488.tif 000233
【０９２３】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(26.3 mg, 0.313 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(114 mg, 73%)として得た。
融点： 276-278℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.15 - 7.30 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.27 (1 H, s).
【０９２４】
実施例384
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
【０９２５】
【化２０１】
2007535488.tif 000234
【０９２６】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(52.6 mg, 0.626 mmol)の水溶液(3 mL)を加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(149 mg, 91%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 6.98 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.14 - 7.33 (3 H, m), 7.84 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.03 (1 H, t, J=6.4 Hz).
【０９２７】
実施例385
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸カリウム
【０９２８】
【化２０２】
2007535488.tif 000235
【０９２９】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素カリウム(31.3 mg, 0.313 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(140 mg, 87%)として得た。
融点： 281-282℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.73 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.24 (1 H, t, J=6.1 Hz).
【０９３０】
実施例386
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二カリウム
【０９３１】
【化２０３】
2007535488.tif 000236
【０９３２】
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素カリウム(62.6 mg, 0.626 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(161 mg, 93%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.39 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.61 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.92 (3 H, m), 6.94 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.17 - 7.29 (3 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.94 (1 H, t, J=6.4 Hz).
【０９３３】
実施例387
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９３４】
【化２０４】
2007535488.tif 000237
【０９３５】
参考例160で得た5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.420 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0967 mL, 0.756 mmol)の混合物をエタノール(3 mL)中90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層をリン酸バッファー（pH = 6.86）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(110 mg, 58%)として得た。
融点： 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.94 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.86 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.17 - 7.44 (6 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.63 (1 H, s), 12.34 (1 H, s).
【０９３６】
実施例388
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９３７】
【化２０５】
2007535488.tif 000238
【０９３８】
参考例161で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.416 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.133 mL, 1.04 mmol)の混合物をエタノール(3 mL)中90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒系から結晶化し、標題化合物を白色粉末(126 mg, 67%)として得た。
融点： 126℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.19 - 7.32 (6 H, m), 7.51 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.1 Hz), 12.42 (1 H, s).
【０９３９】
実施例389
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９４０】
【化２０６】
2007535488.tif 000239
【０９４１】
6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(BE 859818 19780417等の方法に従って合成)(180 mg, 0.756 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.145 mL, 1.13 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(210 mg, 84%)として得た。
融点： 187℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3 H, d, J=1.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.13 - 7.30 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.39 (1 H, s).
【０９４２】
実施例390
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９４３】
【化２０７】
2007535488.tif 000240
【０９４４】
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(US 4054656 19771018等の方法に従って合成)(200 mg, 0.793 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.203 mL, 1.59 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(228 mg, 84%)として得た。
融点： 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.93 (3 H, m), 7.18 - 7.29 (1 H, m), 9.60 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.17 (1 H, s).
【０９４５】
実施例391
5-(シアノメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９４６】
【化２０８】
2007535488.tif 000241
【０９４７】
参考例162で得た5-(シアノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(270 mg, 1.03 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.197 mL, 1.54 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(275 mg, 76%)として得た。
融点： 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.27 (2 H, d, J=0.9 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.69 (1 H, t, J=0.9 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.60 (1 H, s).
【０９４８】
実施例392
{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸
【０９４９】
【化２０９】
2007535488.tif 000242
【０９５０】
実施例391で得た5-(シアノメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(200 mg, 0.564 mmol)、2N水酸化ナトリウム水溶液(4 mL, 8 mmol)およびエタノール(2 mL)の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(131 mg, 62%)として得た。
融点： 228-229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.91 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.25 (1 H, s), 12.38 (1 H, s).
【０９５１】
実施例393
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９５２】
【化２１０】
2007535488.tif 000243
【０９５３】
実施例392で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸(200 mg, 0.536 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.140 mL, 1.61 mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣にTHF(3.0 mL)、アニリン(0.146 mL, 1.61 mmol)およびピリジン(0.217 mL, 2.68 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水、1N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(154 mg, 64%)として得た。
融点： 194-195℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.94 - 4.12 (2 H, m), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.02 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.19 - 7.34 (3 H, m), 7.49 - 7.63 (3 H, m), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 10.14 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
【０９５４】
実施例394
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸エチル
【０９５５】
【化２１１】
2007535488.tif 000244
【０９５６】
実施例392で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸(350 mg, 0.937 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.245 mL, 2.81 mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、4-アミノ安息香酸エチル(464 mg, 2.81 mmol)およびピリジン(0.379 mL, 4.69 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を重曹水、1N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(370 mg, 76%)として得た。
融点： 222-223℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.64 (1 H, s), 10.52 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
【０９５７】
実施例395
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸
【０９５８】
【化２１２】
2007535488.tif 000245
【０９５９】
実施例394で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸エチル(188 mg, 86%)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.0920 mL, 1.11 mmol)、THF(1 mL)、メタノール(1 mL)および水(1 mL)の混合物を80℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(188 mg, 86%)として得た。
融点： 279℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.9 Hz), 9.61 (1 H, s), 10.54 (1 H, s), 12.51 (2 H, s).
【０９６０】
実施例396
5,6-ジブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９６１】
【化２１３】
2007535488.tif 000246
【０９６２】
参考例163で得た5,6-ジブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.524 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.101 mL, 0.785 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(188 mg, 76%)として得た。
融点： 189℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.80 - 6.92 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.75 (1 H, s).
【０９６３】
実施例397
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９６４】
【化２１４】
2007535488.tif 000247
【０９６５】
参考例167で得た4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.280 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0895 mL, 0.700 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(117 mg, 93%)として得た。
融点： 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.18 - 7.42 (6 H, m), 7.86 (1 H, s), 9.67 (1 H, t, J=6.4 Hz), 9.93 (1 H, s), 12.78 (1 H, s).
【０９６６】
実施例398
6-ブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド 
【０９６７】
【化２１５】
2007535488.tif 000248
【０９６８】
参考例164で得た6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(120 mg, 0.396 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.152 mL, 1.19 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(142 mg, 91%)として得た。
融点： 179℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.72 - 6.98 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1 H, s), 9.71 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.66 (1 H, s).
【０９６９】
実施例399
5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９７０】
【化２１６】
2007535488.tif 000249
【０９７１】
参考例168で得た5-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(800 mg, 2.11 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.472 mL, 3.70 mmol)およびエタノール(10 ml)の混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(900 mg, 90.7%)として得た。
融点： 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.89 - 6.94 (2 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, ddd, J=7.9, 3.2, 1.8 Hz), 7.75 (1 H, t, J=1.7 Hz), 7.79 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.6 Hz), 12.46 (1 H, s).
【０９７２】
実施例400
3'-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}ビフェニル-4-カルボン酸
【０９７３】
【化２１７】
2007535488.tif 000250
【０９７４】
実施例399で得た5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.425 mmol)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(198 mg, 1.02 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20.0 mg, 0.017 mmol)、2N 炭酸ナトリウム(0.532 mL, 1.06 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下145℃で10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和重曹水、水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、12N水酸化ナトリウム水溶液(0.0883 mL, 1.06 mmol)、THF(3 mL)、メタノール(3 mL)および水(3 mL) を加え、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(163 mg, 75%)として得た。
融点： 259-260℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.48 - 7.65 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 7.80 - 7.89 (3 H, m), 7.93 (1 H, d), 8.03 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.69 (1 H, s), 12.51 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
【０９７５】
実施例401
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９７６】
【化２１８】
2007535488.tif 000251
【０９７７】
実施例399で得た5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.425 mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水) (300 mg)、THF(3 mL)およびエタノール(3 mL)の混合物を、水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間撹拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(136 mg, 82%)として得た。
融点： 177-178℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.30 (1 H, m), 7.32 - 7.46 (3 H, m), 7.49 - 7.58 (2 H, m), 7.68 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.35 (1 H, s).
【０９７８】
実施例402
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
【０９７９】
【化２１９】
2007535488.tif 000252
【０９８０】
参考例169で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボン酸ジエチル(800 mg, 2.58 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.990 mL, 7.73 mmol)、エタノール(40 mL)およびTHF(40 mL)の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1010 mg, 98%)として得た。
融点： 223-224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.85 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.0 Hz).
【０９８１】
実施例403
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【０９８２】
【化２２０】
2007535488.tif 000253
【０９８３】
実施例402で得た5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(800 mg, 1.99 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.415 mL, 4.98 mmol)、THF(7 mL)、メタノール(7 mL)および水(7 mL)の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(718 mg, 96%)として得た。
融点： >300 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.75 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.45 (1 H, s).
【０９８４】
実施例404
5-メチル-N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボキサミド
【０９８５】
【化２２１】
2007535488.tif 000254
【０９８６】
実施例403で得た5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(150 mg, 0.402 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.105 ml, 1.21 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)および28%アンモニア水(2.20 mmol, 36.2 mmol)を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(121 mg, 81%)として得た。
融点： 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.70 (2 H, s), 9.62 (1 H, s), 12.45 (1 H, s).
【０９８７】
実施例405
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９８８】
【化２２２】
2007535488.tif 000255
【０９８９】
参考例172で得た4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.280 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.107 mL, 0.840 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(103 mg, 82%)として得た。
融点： 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.1 Hz), 6.74 - 6.98 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.38 - 7.62 (4 H, m), 7.82 - 7.98 (2 H, m), 9.02 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
【０９９０】
実施例406
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
【０９９１】
【化２２３】
2007535488.tif 000256
【０９９２】
参考例173で得た5-{[({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.843mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.324 mL, 2.53 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(379 mg, 89%)として得た。
融点： 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 8.00 - 8.08 (4 H, m), 9.26 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 12.52 (1 H, s).
【０９９３】
実施例407
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸
【０９９４】
【化２２４】
2007535488.tif 000257
【０９９５】
実施例406で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル(275 mg, 0.543 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.113 mL, 1.36 mmol)、THF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(263 mg, 98%)として得た。
融点： 285-286℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.81 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.98 - 8.06 (4 H, m), 9.15 (1 H, t, J=5.8 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.07 (1 H, s).
【０９９６】
実施例408
5-(アジドメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【０９９７】
【化２２５】
2007535488.tif 000258
【０９９８】
参考例170で得た5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(120 mg, 0.430 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0825 mL, 0.645 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(147 mg, 92%)として得た。
融点： 191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 6.74 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.56 (1 H, s).
【０９９９】
実施例409
N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-N5-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,5-ジカルボキサミド
【１０００】
【化２２６】
2007535488.tif 000259
【１００１】
参考例177で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.560 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.215 mL, 1.68 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(214 mg, 85%)として得た。
融点： 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.80 - 6.85 (1 H, m), 6.89 - 6.93 (2 H, m), 7.21 - 7.29 (2 H, m), 7.30 - 7.38 (4 H, m), 8.52 (1 H, s), 9.74 (1 H, s), 11.29 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).
【１００２】
実施例410
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸エチル
【１００３】
【化２２７】
2007535488.tif 000260
【１００４】
参考例178で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(300 mg, 0.699 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.268 mL, 2.10 mmol)およびエタノール（10 mL）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(331 mg, 91%)として得た。
融点： 229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.44 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.78 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.51 (1 H, s), 9.73 (1 H, t, J=6.0 Hz), 11.39 (1 H, s), 13.20 (1 H, s).
【１００５】
実施例411
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸 
【１００６】
【化２２８】
2007535488.tif 000261
【１００７】
実施例410で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸エチル(330 mg, 0.634 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.132 mL, 1.59 mmol)、THF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(294 mg, 94%)として得た。
融点： 254-255℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.74 - 6.97 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.76 (1 H, t, J=6.4 Hz), 11.32 (1 H, t, J=5.6 Hz), 13.19 (1 H, s).
【１００８】
実施例412
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
【１００９】
【化２２９】
2007535488.tif 000262
【１０１０】
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(5.00 g, 18.6 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(7.16 mL, 56.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.0 mL, 168 mmol)およびエタノール（50 mL）の混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(4.5 g, 67%)として得た。
融点：236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.76 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.82 (1 H, t, J=6.3 Hz), 13.85 (1 H, s), 15.44 (1 H, s).
【１０１１】
実施例413
5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
【１０１２】
【化２３０】
2007535488.tif 000263
【１０１３】
実施例412で得た2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(4.45 g, 12.4 mmol)およびトルエン(45 mL)の混合物にトリエチルアミン(10.0 mL, 74.3 mmol)およびアジドリン酸ジフェニル(6.90 mL, 32.2 mmol)を加え、混合物を100℃で２分間撹拌した。t-ブタノール(12.0 mL, 124 mmol)を加え、混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣と塩化水素の4N酢酸エチル溶液(45.0 mL)との混合物を12時間撹拌後、減圧下濃縮した。得た残渣に12N水酸化ナトリウム水溶液(4.10 mL, 49.5 mmol)、THF(15 mL)、メタノール(15 mL)および水(15 mL)を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和後、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を茶色泡状物(1.18 g, 26%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 - 3.78 (3 H, m), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.72 - 7.33 (5 H, m), 9.57 (1 H, t, J=6.3 Hz), 11.59 (1 H, s).
【１０１４】
実施例414
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸エチル
【１０１５】
【化２３１】
2007535488.tif 000264
【１０１６】
J. Med. Chem. (2001), 44(5), 814 - 821等に記載の方法で得た{4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}酢酸(215 mg, 1.033 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.183 mL, 2.10 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、実施例413で得た5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(276 mg, 0.837 mmol)およびピリジン(0.418 mL, 5.17 mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、エタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(29.6 mg, 5.5%)として得た。
融点：218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.1 Hz), 9.95 (1 H, s), 12.79 (1 H, s).
【１０１７】
実施例415
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸
【１０１８】
【化２３２】
2007535488.tif 000265
【１０１９】
J. Med. Chem. (2001), 44 (5), 814 - 821等に記載の方法で得た{4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}酢酸(215 mg, 1.033 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.183 mL, 2.10 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、実施例413で得た5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(276 mg, 0.837 mmol)およびピリジン(0.418 mL, 5.17 mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、エタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、得た水層に1N塩酸を加えて酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(83.9 mg, 17%)として得た。
融点： 218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.92 (2 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.5 Hz), 9.94 (1 H, s), 12.79 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
【１０２０】
参考例
以下の参考例１から参考例４は、実施例１と同様の方法で合成した。
参考例1
4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-188℃
【１０２１】
参考例2
4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：228-229℃
【１０２２】
参考例3
4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：266-267℃
【１０２３】
参考例4
4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：193-195℃
【１０２４】
参考例5
N-メチル-4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりにN-メチルベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点：153-154℃
【１０２５】
参考例6
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルの代わりに参考例97で得た3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：87-88℃
【１０２６】
参考例7
6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-フルオロベンズアミド(2.00 g, 13.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.45 g, 14.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.95 g, 14.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(2.88 g, 87%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.40 g, 7.08 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.05 g, 75%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m).
【１０２７】
参考例8
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(18.0 g, 91.3 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(12.7 g, 100 mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を室温で3時間攪拌し、この溶液を氷冷下、アンモニア水(7％水溶液, 200 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メトキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(10.0 g, 56％)として得た。
工程2
5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(9.70 g, 49.4 mmol)のMeOH溶液(250 mL)に10％Pd-C(2.00 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で6時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(8.20 g, 99％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メトキシベンズアミド(1.50 g, 9.03 mmol)およびトリエチルアミン(1.00 g, 9.93 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.36 g, 9.93 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(2.42 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.30 g, 6.76 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.04 g, 74%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１０２８】
参考例9
6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メチル-2-ニトロ安息香酸(17.0 g, 93.8 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(13.1 g, 103 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(8％水溶液, 210 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メチル-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(15.3 g, 90％)として得た。
工程2
5-メチル-2-ニトロベンズアミド(15.0 g, 83.3 mmol)のMeOH(300 mL)溶液に10％Pd-C(2.50 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メチルベンズアミドを白色粉末(12.4 g, 99％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メチルベンズアミド(5.80 g, 38.6 mmol)およびトリエチルアミン(4.69 g, 46.3 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.80 g, 42.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(9.83 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(4.90 g, 19.6 mmol)のEtOH(100 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 7.33 g, 21.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.25 N塩酸(200 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡橙色粉末(2.90 g, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.98 (1H, s).
【１０２９】
参考例10
4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(5.00 g, 24.3 mmol)および濃塩酸(6.1 mL)の水(50 mL)溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(1.84 g, 26.7 mmol)の水溶液(15 mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ去し、得られたろ液に氷冷下、シアン化銅(2.91 g, 29.2 mmol)およびシアン化ナトリウム(600 mg, 12.2 mmol)の水溶液(20 mL)を滴下した。トルエン(9 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノール(100 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(2.43 g, 48.6 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(1.2 g)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33〜50%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミドを茶色粉末(792 mg、２工程で16％)として得た。
工程2
2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミド(760 mg, 3.72 mmol)およびトリエチルアミン(452 mg, 4.46 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(560 mg, 4.10 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを茶色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.62 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.23 g, 3.62 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を茶色粉末(545 mg, 53%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.42-8.38 (1H, m).
【１０３０】
参考例11
4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-(トリフルオロメトキシ)イサチン(2.00 g, 8.65 mmol)を1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)に溶解させ、この溶液に過酸化水素水(30-35％, 2.45 mL)を室温で滴下した。反応混合物を室温で20分攪拌した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。析出した不溶物をろ取し、水で洗浄して5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸を茶色粉末(1.88 g, 98%)として得た。
工程2
5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸(1.88 g, 8.50 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(840 mg, 2.83 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(50 mL)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを黄色粉末(809 mg, 43％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(780 mg, 3.54 mmol)およびトリエチルアミン(430 mg, 4.25 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(532 mg, 3.90 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.44 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.17 g, 3.44 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(728 mg, 70%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85-7.91 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m).
【１０３１】
参考例12
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,6-ジニトロベンゾニトリル(6.00 g, 31.1 mmol)のMeOH(120 mL)溶液に室温でナトリウムメチラート(1.68 g, 31.1 mmol)のMeOH溶液(30 mL)を滴下し、混合物を3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮して2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリルを茶色粉末(5.50 g, 99％)として得た。
工程2
2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリル(2.60 g, 14.6 mmol)のエタノール(60 mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.53 g, 30.7 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。再びラネーNi(300 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-6-メトキシベンズアミドを茶色粉末(980 mg, 40％)として得た。
工程3
2-アミノ-6-メトキシベンズアミド(960 mg, 5.78 mmol)およびトリエチルアミン(701 mg, 6.93 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(868 mg, 6.36 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.56 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のトルエン(60 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(304 mg, 22%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz).
【１０３２】
参考例13
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,4-ジニトロベンゾニトリル(5.00 g, 25.9 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に0℃でナトリウムメチラート(1.40 g, 25.9 mmol)のMeOH溶液(20 mL)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にMeOH-水(1:1)を加えて懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をMeOH-水(1：1)で洗浄して、4-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリルおよび２-メトキシ-４-ニトロベンゾニトリルの混合物(2.70 g)を淡黄色粉末として得た。得られた淡黄色粉末をエタノール(80 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(1.59 g, 31.8 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。再びラネーNi(600 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜75%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-4-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(1.45 g、２工程で34％)として得た。
工程2
2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(1.40 g, 8.42 mmol)およびトリエチルアミン(1.02 g, 10.1 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.27 g, 9.27 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(2.30 g, 100%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.15 g, 8.08 mmol)のトルエン懸濁液(100 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.54 g, 8.08 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル-THFで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を茶色粉末(549 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１０３３】
参考例14
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-メトキシアントラニル酸(4.90 g, 29.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(2.90 g, 9.77 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、1 Nアンモニア水(150 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-3-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(3.65 g, 75％)として得た。
工程2
2-アミノ-3-メトキシベンズアミド(3.50 g, 21.1 mmol)およびトリエチルアミン(2.56 g, 25.3 mmol)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.16 g、23.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.54 g, 81%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.00 g, 3.76 mmol)のEtOH懸濁液(20 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.41 g, 4.13 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(20 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(357 mg, 38%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz).
【１０３４】
参考例15
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(10.0 g, 54.6 mmol)のDMF(200 mL)溶液に臭化ベンジル(20.5 g, 120 mmol)および炭酸カリウム(18.9 g, 137 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えた。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジルを黄色粉末(19.4 g, 98％)として得た。
工程2
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジル(19.0 g, 52.2 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に水酸化カリウム(8.79 g, 157 mmol)の水溶液(50 mL)を加え、混合物を1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物に4 N塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮してMeOHを留去した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層に1 N水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固体をメタノールに溶解させ、1 N塩酸(60 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸を淡黄色粉末(12.0 g, 84％)として得た。
工程3
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸(11.9 g, 43.6 mmol)およびDMF(0.12 mL)のTHF(120 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(6.08 g, 47.9 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(3％水溶液, 270 mL)に滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(11.0 g, 93％)として得た。
工程4
5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミド(10.5 g, 38.8 mmol)のEtOH(100 mL)-水(100 mL)懸濁液に塩化アンモニウム(10.0 g)および鉄分(10.0 g)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと1 N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミドを黄色粉末(9.42 g, 100％)として得た。
工程5
2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(9.20 g, 38.0 mmol)およびトリエチルアミン(4.61 g, 45.6 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.71 g, 41.8 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(13.0 g, 100%)として得た。
工程6
((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(12.5 g, 36.5 mmol)のEtOH懸濁液(180 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 13.7 g, 40.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(350 mL)に滴下し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(10.3 g, 87%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.28 (2H, s), 7.34-7.59 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J= 8.8 Hz).
【１０３５】
参考例16
6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヨードアントラニル酸(25.0 g, 95.0 mmol)のTHF(400 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(9.40 g, 31.7 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(235 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-5-ヨードベンズアミドを白色粉末(15.9 g, 64％)として得た。
工程2
2-アミノ-5-ヨードベンズアミド(15.8 g, 60.3 mmol)およびトリエチルアミン(7.32 g, 72.4 mmol)のTHF(300 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.05 g, 66.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(20.9 g, 96%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(20.9 g, 57.7 mmol)のEtOH懸濁液(300 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 21.6 g, 63.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(600 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡桃色粉末(17.0 g, 86%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【１０３６】
参考例17
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
6-メチルアントラニル酸(10.2 g, 67.5 mmol)のTHF(100 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(6.67 g, 22.5 mmol)を加え、混合物を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、6 Nアンモニア水(100 mL)を加え、混合物を60℃で3時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-6-メチルベンズアミドを淡黄色粉末(1.35 g, 13％)として得た。
工程2
2-アミノ-6-メチルベンズアミド(1.28 g, 8.52 mmol)およびトリエチルアミン(1.03 g, 10.2 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.28 g、9.38 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(1.85 g, 87%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(760 mg, 3.04 mmol)のEtOH懸濁液(15 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.14 g, 3.34 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(450 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 12.35 (1H, bs).
【１０３７】
参考例18
5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-6-フルオロベンズアミド(3.80 g, 24.7 mmol)およびトリエチルアミン(2.99 g, 29.6 mmol)のTHF(50 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.70 g, 27.1 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.95 g, 79%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.45 g, 9.64 mmol)のEtOH(50 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 3.61 g, 10.6 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(1.29 g, 57%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 12.64 (1H, bs).
【１０３８】
参考例19
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-フェニルエタノール(2.00 g, 10.4 mmol)のDMF(20 mL)-THF(5 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油中分散物、460 mg、11.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分攪拌した。この反応混合物に2,6-ジニトロベンゾニトリル(2.00 g, 10.4 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、混合物を90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して、2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリルを茶色粉末(894 mg, 32％)として得た。
工程2
2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリル(850 mg, 3.17 mmol)のエタノール懸濁液(20 mL)に、ヒドラジン一水和物(333 mg, 6.65 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながらラネーNi(300 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去して減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミドを茶色粉末(358 mg, 44％)として得た。
工程3
2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミド(330 mg, 1.29 mmol)およびトリエチルアミン(170 mg, 1.68 mmol)のTHF(8 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(212 mg, 1.55 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(459 mg, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(450 mg, 1.26 mmol)のEtOH懸濁液(9 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。再びナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に0.5 N塩酸(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(200 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.32 (2H, m), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.94-8.04 (8H, m), 12.20 (1H, bs).
【１０３９】
参考例20
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例9で得た6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 2.15 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(402 mg, 2.26 mmol)のクロロホルム懸濁液(25 mL)に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(18 mg, 110 μmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。固体を酢酸エチルで洗浄して、6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルを白色粉末(547 mg, 100%)として得た。
工程2
6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.61 mmol)、モルホリン(168 μL, 1.93 mmol)およびトリエチルアミン(367 μL, 2.41 mmol)のTHF懸濁液(10 mL)を40℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、1 N塩酸で抽出した。水層を飽和重曹水で塩基性とした後、混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40-2.60 (4H, m), 3.60-3.80 (6H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, bs).
【１０４０】
参考例21
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチル
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(320 mg, 1.03 mmol)のMeOH懸濁液(3 mL)に氷冷下、ナトリウムメチラート(111 mg, 2.06 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。再びナトリウムメチラート(166 mg, 3.07 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に1 N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末(160 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.80-7.83 (2H, m), 8.11-8.12 (1H, m).
【１０４１】
参考例22
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
文献(Tetrahedron, 1992, 48, 7373)記載の方法に従って合成した(3,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5.00 g, 21.8 mmol)のTHF(50 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 30 mL, 48.0 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で3時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(2.60 g, 24.0 mmol)のTHF溶液(15 mL)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を減圧濃縮して、黄色油状物(7.14 g)を得た。得られた油状物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、4 N塩酸-酢酸エチル溶液(40 mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体をエタノールおよびエーテルで洗浄し、5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩を白色粉末(2.91 g、２工程で70%)として得た。
工程2
5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩(2.50 g, 10.5 mmol)を1 N塩酸-酢酸溶液(50 mL)に懸濁させ、シアノ蟻酸エチル(1.14 g, 11.6 mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノールを加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(2.18 g, 82%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 2.1, 7.5, 9.0 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 12.78 (1H, bs).
【１０４２】
参考例23
6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
参考例16で合成した6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(2.00 g, 5.81 mmol)、シアン化亜鉛(375 mg, 3.19 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(336 mg, 0.29 mmol)のDMF懸濁液(10 mL)をアルゴン雰囲気下80℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄し、減圧下五酸化二リンで乾燥し、標題化合物を淡黄色粉末(965mg, 68%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ： 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【１０４３】
参考例24
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノニコチン酸(2.50 g, 18.1 mmol)のピリジン懸濁液(30 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.94 g, 36.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をさらに50℃で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色粉末(2.21 g, 56%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 9.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.20 g, 9.99 mmol)、酢酸アンモニウム(770 mg, 9.99 mmol)および酢酸(240 mg, 4.00 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(1.11 g, 51%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
【１０４４】
参考例25
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
10%水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に氷冷下、臭素(1.93 mL, 38.6 mmol)を加え、つづいて1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(5.20 g, 35.1 mmol)を加えた。反応混合物に10%水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)を加えた後、混合物を90℃で40分間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、50%硫酸を加えて反応混合物をpH3 に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して3-アミノイソニコチン酸を淡黄色粉末(5.00 g, 100%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 7.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.21 (1H, s).
工程2
3-アミノイソニコチン酸(4.84 g, 35.1 mmol, 100%)のピリジン懸濁液(60 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.58 g, 70.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えて懸濁させた。不溶物をろ取して、3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸を淡黄色粉末(3.74 g, 45%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.71 (1H, s), 12.10 (1H, s).
工程3
3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸(100 mg, 420 μmol)およびDMF(30 μL)のTHF(3 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(40 μL, 460 μmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 Mアンモニア-エタノール溶液(693 μL, 1.39 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮して、{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(76 g, 76%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.17 (1H, bs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.60 (1H, bs), 9.68 (1H, s).
工程4
{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(76 mg, 320 μmol)のEtOH懸濁液(4 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 120 mg, 350 μmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(0.5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、標題化合物を白色アモルファス(22 mg, 31%)として得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
【１０４５】
参考例26
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(11.8 g, 155 mmol)、シアノアセトアミド(17.0 g, 202 mmol)およびトリエチルアミン(20 mL)のEtOH溶液(100 mL)を70℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶液量が約半分になるまで減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミドを茶色粉末(15.3 g, 69%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 6.22 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.21 (2H, bs).
工程2
2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミド(5.00 g, 35.2 mmol)およびトリエチルアミン(5.39 mL, 38.7 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.81 g, 35.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(8.32 g, 97%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.03 (1H, bs).
工程3
(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.00 g, 8.26 mmol)のキシレン懸濁液(50 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(314 mg, 1.65 mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(200 mg, 1.05 mmol)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色粉末(531 mg, 29%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz).
【１０４６】
参考例27
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸(3.84 g, 26.5 mmol)のピリジン懸濁液(100 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(7.69 g, 56.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを茶色粉末(4.86 g, 81%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.50 g, 11.1 mmol)および酢酸アンモニウム(941 mg, 12.2 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜80%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(478 mg, 19%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.6 Hz).
【１０４７】
参考例28
2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(100 mg, 2.50 mmol)のTHF懸濁液(1.0 mL)にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール(138 μL, 1.43 mmol)を室温で加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 1.44 mmol)のTHF溶液(1.0 mL)を室温でゆっくり加えた。混合物を室温で30分間、50℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、THFを減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(202 mg, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.83 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.64-2.86 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.19-4.42 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０４８】
参考例29
({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例28で合成した2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 0.98 mmol)とラネーNi(3.0 g)の5Nアンモニアメタノール溶液中の溶液を室温、4.8気圧で9時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。得られた緑色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(89 mg, 44%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (2H, s), 1.69-1.82 (1H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.61-3.99 (6H, m), 4.15-4.37 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz). 
【１０４９】
参考例30
2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(184.2 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.73 (2H, m, J = 13.0, 1.9 Hz), 2.06 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.02 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５０】
参考例31
({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例30で合成した2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(10.6 g, 0.049 mol)のTHF溶液(100 mL)を水素化リチウムアルミニウム(1.85 g, 0.049 mol)のTHF懸濁液(100 mL)に0℃でゆっくりと加え、混合物を１５分攪拌した。反応混合物に水及び１N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(11.0 g, 94%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.04 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.85 (2H, s), 4.01 (2H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５１】
参考例32
2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールから標題化合物を無色油状物(3.47 g, 79%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.46(2H, d, J = 5.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz).
【１０５２】
参考例33
[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例32で合成した2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.12 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (3H, s), 1.69 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５３】
参考例34
2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で。2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.93 g, 91%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.29 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５４】
参考例35
({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例34で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５５】
参考例36
2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-2-イルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.37 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5.2, 1.2Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５６】
参考例37
({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例36で合成した2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.91 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.54 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０５７】
参考例38
2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-チエニルメタノールから標題化合物を無色油状物(3.87 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.34 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０５８】
参考例39
({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例38で合成した2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(3.54 g, 90%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.85 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.33 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
【１０５９】
参考例40
2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(575 mg, 25%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.43 (3H, d, J= 0.75 Hz), 5.45 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.13 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.28-8.37 (1H, m).
【１０６０】
参考例41
[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例40で合成した2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(398 mg, 72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.32-2.51 (5H, m), 3.87 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 0.75 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.27, 1.51 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.27 Hz).
【１０６１】
参考例42
2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(1.18 g, 48%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.09, 1.32 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.27 Hz).
【１０６２】
参考例43
[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例42で合成した2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(880 mg, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.09 (2H, d, J= 8.85 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.27 Hz).
【１０６３】
参考例44
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-(メチルオキシ)プロパン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.46 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.95-2.14 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.07 (1H, m), 10.07 (1H, m).
【１０６４】
参考例45
[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例44で合成した2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(649 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.61 (2H, s), 1.91-2.15 (2H, m), 1.94-2.15 (2H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 3.55 (2H, d, J= 6.2 Hz), 3.83 (2H, s), 6.60-6.88 (2H, m), 7.95-8.16 (1H, m, J = 3.6 Hz).
【１０６５】
参考例46
2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-メチル-3-(メチルオキシ)ブタン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.91 g, 61%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.24 (6H, s), 2.00 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.43 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０６６】
参考例47
[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例46で合成した2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.05 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.24 (6H, s), 1.67 (2H, s), 1.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０６７】
参考例48
2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフェニルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.98 g, 65%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.41 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.29-7.51 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０６８】
参考例49
({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例48で合成した2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.40 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１０６９】
参考例50
2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.66 g, 74%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.40 (2H, s), 6.96-7.23 (5H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J = 5.2, 0.9 Hz).
【１０７０】
参考例51
[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例50で合成した2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.70 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.86 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 8.10 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１０７１】
参考例52
2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(4-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.14 g, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.37 (2H, s), 7.00-7.12 (m, 4 H), 7.36-7.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０７２】
参考例53
[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例52で合成した2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.47 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０７３】
参考例54
2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を無色油状物(2.71 g, 52%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.82 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.32 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１０７４】
参考例55
{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例54で合成した2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.00 g, 76%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.46 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.23-7.35 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０７５】
参考例56
2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を白色粉末(3.43 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.38 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０７６】
参考例57
{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例56で合成した2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.37 g, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.91 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０７７】
参考例58
2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.09 g, 56%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.30 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.77-6.83 (1H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J= 5.2, 1.222 Hz), 8.31 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１０７８】
参考例59
({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例58で合成した2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.23 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, d), 5.28 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０７９】
参考例60
2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとビフェニル-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(230 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.45 (2H, s), 7.05-7.07 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.31-7.65 (m, 9 H), 8.33 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz).
【１０８０】
参考例61
({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例60で合成した2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を淡黄色粉末(6.87 g, 45%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.52 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 7.29-7.65 (9H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０８１】
参考例62
2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.01 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.44 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.30 (1H, m), 8.62 (2H, m).
【１０８２】
参考例63
({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例62で合成した2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.12 g, 69%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.61 (2H, s), 3.88 (2H, s), 5.42-5.46 (2H, m), 6.68-7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 8.07 (1H, d, J= 5.27 Hz), 8.52-8.63 (2H, m).
【１０８３】
参考例64
2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.52 g, 55%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.44 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.73-7.82 (1H, m), 8.27-8.37 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J= 4.9, 1.7 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.9 Hz).
【１０８４】
参考例65
({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例64で合成した2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.92 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.62 (2H, s), 3.86 (2H, s), 5.31-5.50 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz) 8.56 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【１０８５】
参考例66
2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-2-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.15 g, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.54 (2H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.18-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.78 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.7 Hz).
【１０８６】
参考例67
({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例66で合成した2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(803 mg, 37%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.87 (2H, s), 5.53 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, m), 8.09 (1H, m) 8.61 (1H, m).
【１０８７】
参考例68
2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとエタノールから標題化合物を白色粉末(9.8 g, 92%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 0.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.4 Hz).
【１０８８】
参考例69
{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例68で合成した2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(6.18 g, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz).
【１０８９】
参考例70
2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(300 mg, 7.50 mmol)のDMF(5.0 mL)懸濁液に4-フルオロフェノール(810 mg, 7.23 mmol)を室温で加え、混合物を10分間攪拌した。2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のDMF溶液(5.0 mL)を室温でゆっくり加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(1.3 g, 81%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.10 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０９０】
参考例71
({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例70で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.53 g, 60%)として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ： 1.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (m, 4 H), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０９１】
参考例72
2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例70と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3,4-ビス(メチルオキシ)フェノールから標題化合物を白色粉末(2.14 g, 40%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, s),7.19 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１０９２】
参考例73
[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例72で合成した2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.46 g, 67%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.69 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3Hz).
【１０９３】
参考例74
2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロフラン-3-オールから標題化合物を黄色油状物(2.22 g, 54%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.07-2.20 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 3.86-4.08 (m, 4 H), 5.51-5.63 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz).
【１０９４】
参考例75
{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例29と同様の方法で、参考例74で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.50 (2H, s), 2.07-2.32 (2H, m), 3.83-4.08 (6H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 5.3 Hz).
【１０９５】
参考例76
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(3.20 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.8 (2H, m), 2.1 (2H, m), 3.6 (2H, ddd, J = 11.9, 9.0, 3.0 Hz), 4.0 (2H, ddd, J = 11.9, 4.7, 4.5 Hz), 5.3 (1H, tt, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.0 (1H, s), 7.1 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz).
【１０９６】
参考例77
{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例76で合成した2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.59 g, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.47 (2H, s), 1.71 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.91 (2H, m), 5.18 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
【１０９７】
参考例78
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
[3-(メチルオキシ)プロピル]アミン(1.61 mL, 14.44 mmol)及び2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のTHF溶液(20 mL)を終夜還流攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を黄色粉末(429 mg, 43%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.90 (2H, tt, J= 6.2, 6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.41 (2H, dt, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J= 5.7 Hz), 5.24 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 5.1, 1.13 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１０９８】
参考例79
4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例78で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(161 mg, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.62 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.4, 6.2 Hz), 3.33-3.44 (m, 5 H), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J= 5.2, 1.2 Hz), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１０９９】
参考例80
2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(エチルオキシ)プロピル]アミンから標題化合物を黄色油状物(1.82 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.82-1.97 (2H, m), 3.35 - 3.61 (6H, m), 5.31 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１１００】
参考例81
4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例80で合成した2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.14 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.22 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.59 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J= 6.3 Hz), 3.33-3.60 (m, 6 H), 3.77 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【１１０１】
参考例82
2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミンから標題化合物を黄色油状物(1.97 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.18 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.50-3.64 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【１１０２】
参考例83
4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例82で合成した2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.23 g, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.17 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.60 (2H, s), 1.87 (2H, tt, J= 6.4, 6.2 Hz), 3.39 (2H, q, J= 6.4 Hz), 3.49 - 3.64 (3H, m), 3.77 (2H, s), 4.88 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.47-6.53 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
【１１０３】
参考例84
3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル
60%水素化ナトリウム(1.94 g, 48.6 mmol)のDMF(200 mL)懸濁液に3-ヒドロキシベンゾニトリル(2.75 g, 23.1 mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で45分撹拌した。メタンスルホン酸  テトラヒドロフラン-3-イルメチル(JP 08259562 A2 19961008等に記載の方法で合成) (5.00 g, 27.7 mmol)を加え、混合物を室温で1時間、90℃で12時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水（二回）、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(14〜17%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(3.54 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.74 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.85 (6H, m) , 7.09 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.36 (1H, m).
【１１０４】
参考例85
1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例84で得た3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル(1.54 g, 7.58 mmol)、ラネーニッケル(1.54 g)、28%アンモニア水、EtOH(15 mL)およびTHF(15 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物を淡緑色油状物(1.57 g, 定量的)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-2.23 (4H, m), 2.55-2.85 (1H, m), 3.38-4.17 (8H, m), 6.27-7.58 (4H, m).
【１１０５】
参考例86
3-(エチルオキシ)ベンゾニトリル
3-ヒドロキシベンゾニトリルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を無色油状物(5.76 g, 93%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J= 7.1 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m). 
【１１０６】
参考例87
1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
参考例86で得た3-(エチルオキシ)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で、標題化合物を白色粉末(6.00 g, 85%)として得た。
融点：137℃
【１１０７】
参考例88
[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルとブロモ酢酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(1.42 g, 88%)として得た。
融点：66℃
【１１０８】
参考例89
{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩
参考例88で得た[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル(1.00 g, 5.23 mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水)、蟻酸(10 mL)およびMeOH(10 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得た残渣に塩化水素の4N酢酸エチル溶液(1.50 mL, 6.00 mmol)を加えた。混合物を撹拌し、減圧下溶媒を濃縮した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(854 mg, 70%)として得た。
融点：121℃
【１１０９】
参考例90
5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルと5-ブロモペンタン酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(4.29 g, 86%)として得た。
融点：36-37℃
【１１１０】
参考例91
5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩
参考例90で得た5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチルから、参考例89と同様の方法で標題化合物を白色粉末(788 mg, 79%)として得た。
融点：88℃
【１１１１】
参考例92
3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン（Indian Journal of Chemistry (1969), 7(7), 658-61等に記載の方法で合成）(3.00 g, 13.2 mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.93 g, 13.2 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.10 g, 1.32 mmol)、トリエチルアミン(9.20 mL, 65.8 mmol)およびDME(300 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で10日間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(20〜50%酢酸エチル／ヘキサン)。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色粉末(1.58 g, 48%)として得た。
融点：242℃
【１１１２】
参考例93
6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
参考例92で得た3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で標題化合物を白色粉末(34.2 mg, 84%)として得た。
融点：235-236℃
【１１１３】
参考例94
1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミン
3-モルホリン-4-イルベンゾニトリル(WO 9808848 A1 19980305等に記載の方法で合成)から、参考例85と同様の方法で標題化合物を淡緑色油状物(1.00 g, 98%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.09 (4H, m), 3.22 (4H, s), 3.73 (4H, m), 7.07 (4H, m). 
【１１１４】
参考例95
6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-ニトロベンゾニトリル（25.39 g）および硫酸（70 ml）の混合物を130℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと加え、析出物をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、2-アミノ-5-ニトロベンズアミド（24.63 g）を得た。
工程2
2-アミノ-5-ニトロベンズアミド(18.10 g)およびトリエチルアミン(15 ml)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(14.36 g)のTHF（20 ml）溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（8.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.4 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.6 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
工程3
{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.81 g)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 3.47 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、析出物を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.886 g)を得た。
融点：227-228℃
【１１１５】
参考例96
6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例95の工程2で得た{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.292 g)のTHF（100 ml）-エタノール（50 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（405 mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で8時間接触還元反応に供した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（1.96 g）を得た。
工程2
工程1で得た{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（1.96 g）のTHF（60 ml）-エタノール（30 ml）混合溶液にナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.82 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(738 mg)を得た。
融点：233-235℃
【１１１６】
参考例97
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.091 g）、ヨウ化メチル（0.47 ml）、炭酸カリウム（1.031 g）およびDMF（30 ml）の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物（432 mg）を得た。
融点：48−50℃
【１１１７】
参考例98
6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
2−アミノ−5−クロロベンズアミド（2.387 g）およびシュウ酸ジエチルを175 ℃で6時間撹拌した。混合物を放冷し、得られた粗結晶を熱EtOHで洗浄し、標題化合物（2.051 g）を得た。
融点：249−251℃
【１１１８】
参考例99
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチル（914 mg、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935に記載の方法で合成）のTHF（10 ml）-メタノール（10 ml）混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（803 mg）を得た。
1HNMR (CDCl3) δ： 7.40 (1H, s), 7.59-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.90 (1H, br s).
【１１１９】
参考例100
2-キナゾリンカルボン酸エチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.128 g）およびトリエチルアミン（0.80 ml）のエタノール（8 ml）溶液に10％パラジウム炭素（125 mg）を加え、混合物を室温・常圧にて3日間接触還元に供した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物（618 mg）を得た。
融点：71−74℃
【１１２０】
参考例101
N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例100で得た2-キナゾリンカルボン酸エチル（136 mg）、m-メトキシベンジルアミン（190 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.24 ml）のトルエン（1 ml）溶液を7時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル）で精製し、標題化合物（163 mg、83%）を得た。
融点：91−93℃
【１１２１】
参考例102
4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル（985 mg）のメタノール（10 ml）溶液に28％ナトリムメチラートメタノール溶液（4.05 g）を加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（169 mg、19%）を得た。
融点：129−130℃
【１１２２】
参考例103
4-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例102で得た4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル（60 mg）、m-メトキシベンジルアミン（172 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.05 ml）のトルエン（2 ml）溶液を16時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル）で精製し、標題化合物（60 mg、67%）を得た。
融点：129−130℃
【１１２３】
参考例104
5-(メチルオキシ)ピリジン-3-カルボニトリル
【１１２４】
【化２３３】
2007535488.tif 000266
【１１２５】
3,5-ジブロモピリジン(3.0 g, 12.6 mmol)とナトリウムメトキシド(3.4 g, 62.9 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液を室温で15時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、3-ブロモ-5-(メチルオキシ)ピリジンを白色粉末(1.25 g, 53%)として得た。得た3-ブロモ-5-(メチルオキシ)ピリジン(500 mg, 2.659 mmol)、シアン化亜鉛(187 mg, 1.59 mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(154 mg, 0.133 mmol)のDMF懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置中、80℃で10分間、続いて120℃で10分間反応させた。混合物を室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(300 mg, 84%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 3.0 Hz). 
【１１２６】
参考例105
2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
【１１２７】
【化２３４】
2007535488.tif 000267
【１１２８】
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-[(フェニルメチル)オキシ]プロパン-1-オールから標題化合物を白色粉末(6.27 g, 65%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz). 
【１１２９】
参考例106
{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
【１１３０】
【化２３５】
2007535488.tif 000268
【１１３１】
参考例31と同様の方法で、参考例105で合成した2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.89 g, 62%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (2H, s), 2.04-2.14 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.52 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz). 
【１１３２】
参考例107
2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
【１１３３】
【化２３６】
2007535488.tif 000269
【１１３４】
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと2-[(フェニルメチル)オキシ]エタノールから標題化合物を黄色油状物(11.8 g, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.86 (2H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.01-7.09 (2H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz). 
参考例108
4-[(3-シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチル
【１１３５】
【化２３７】
2007535488.tif 000270
【１１３６】
3-ヒドロキシベンゾニトリルと4-ヒドロキシブタン酸エチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(10.3 g, 99%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (2H, tt, J = 6.7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m). 
【１１３７】
参考例109
4-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル塩酸塩
【１１３８】
【化２３８】
2007535488.tif 000271
【１１３９】
参考例108で得た4-[(3-シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチルから、参考例89と同様の方法で標題化合物を白色粉末(7.79 g, 78%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, tt, J = 6.8 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95-4.03 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, s).
【１１４０】
参考例110
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
【１１４１】
【化２３９】
2007535488.tif 000272
【１１４２】
参考例111
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
【１１４３】
【化２４０】
2007535488.tif 000273
【１１４４】
（工程1）
塩化チオニル（9.2 mL）を4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（19.77 g, 125.9 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（17.77 g, 82％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 8.50 (1H, s). 
（工程2）
4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(3.587 g、21.0 mmol)、(3-ブロモプロピル)ベンゼン(4.178 g、2 1.0 mmol)および炭酸カリウム(2.940 g、21.3 mmol)をアセトン（100 ml）に加えた。反応混合物を3時間加熱環流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で分離し、4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（1.83 g）および4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル（3.76 g）を得た。
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
油状物
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.16-2.28 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 8.04 (1H, s).
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
融点：80-82 ℃
【１１４５】
参考例112
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
【１１４６】
【化２４１】
2007535488.tif 000274
【１１４７】
参考例111で得た4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(638 mg、2.21 mmol)のメタノール（10 ml）および酢酸エチル（5 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（0.20 g）を加え、水素雰囲気（1気圧）下、室温で終夜接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（564 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.27 (2H, m), 2.62 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
【１１４８】
参考例113
7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【１１４９】
【化２４２】
2007535488.tif 000275
【１１５０】
参考例112で得た4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(421 mg、1.62 mmol)およびシアノギ酸エチル(177 mg、1.79 mmol)を１N塩化水素-酢酸（10 ml）に加え、混合物を90℃で4.5時間加熱撹拌した。放冷後、水を加え、析出した粗結晶をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（289 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30-2.41 (2H, m, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (5H, s), 7.99 (1H, s), 9.77 (1H, s). 
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.36; H, 5.59; N, 17.17. 
融点：195-197 ℃
【１１５１】
参考例114
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
【１１５２】
【化２４３】
2007535488.tif 000276
【１１５３】
参考例110で得た4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(1.117 g、3.86 mmol)のメタノール（20 ml）−酢酸エチル（10 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（0.428 g）を加え、水素雰囲気（1気圧）下、室温で8時間接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.280 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.44 (2H, t), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.30 (3H, m). 
【１１５４】
参考例115
7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【１１５５】
【化２４４】
2007535488.tif 000277
【１１５６】
参考例114で得た4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(1280 mg、4.94 mmol)およびシアノギ酸エチル(549 mg、5.54 mmol)を１N塩化水素-酢酸（30 ml）に加え、混合物を90℃で５時間加熱撹拌した。放冷後、水を加え、析出した粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.031 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09-2.19 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 4.34 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.18 (1H, s), 12.66 (1H, s). 
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.44; H, 5.57; N, 17.2. 
融点：180-182 ℃
【１１５７】
参考例116
5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１１５８】
【化２４５】
2007535488.tif 000278
【１１５９】
６０％油状水素化ナトリウム（0.276 g、11.5 mmol）のTHF（10 ml）懸濁液に、実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（1.500 g、4.73 mmol）およびp-ヒドロキシ安息香酸エチル（0.865 g、5.21 mmol）のTHF（30 ml）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、10％クエン酸水溶液に加え、混合物をTHF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル-ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、標題化合物（820 mg）を得た。
融点：205-208 ℃
【１１６０】
参考例117
4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
【１１６１】
【化２４６】
2007535488.tif 000279
【１１６２】
（工程1）
参考例110の工程1で得た4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(5.37 g、31.4 mmol)、4-[(2-ブロモエチル)オキシ]ベンゾエート(8.15 g、31.5 mmol)および炭酸カリウム(4.37 g、31.6 mmol)をアセトン（150 ml）に加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、水と酢酸エチル/THFとの混合溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物（7.42 g）を得た。
（工程2）
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物（7.42 g、）のTHF（200 ml）-メタノール（100 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（1.17 g）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル（3.62 g）をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（2.18 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m). 
【１１６３】
参考例118
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【１１６４】
【化２４７】
2007535488.tif 000280
【１１６５】
参考例117で得た4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.180 g、6.83 mmol）およびシアノギ酸エチル(811 mg、8.18 mmol)を１N塩化水素-酢酸（40 ml）に加え、混合物を90℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した粗結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.793 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.49-4.59 (4H, m), 5.09 (2H, t, J= 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 9.99 (1H, s). 
融点：194-196 ℃
【１１６６】
参考例119
5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１１６７】
【化２４８】
2007535488.tif 000281
【１１６８】
2-アミノ-4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]チオフェン-3-カルボン酸エチル（Monatshefet Chemie 132, 279(2001)記載の方法で合成、2.197 g、8.538 mmol）およびシアノギ酸エチル(1.017 g、10.0 mmol)を１N塩化水素-酢酸（50 ml）に加え、混合物を90℃で5時間加熱撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、エタノール（100 ml）に溶解した。この溶液に0℃で塩化チオニル（0.3 ml、4.1 mmol）を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（1.026 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, s), 12.79 (1H, s). 
Anal. Calcd for C13H14N2O5S・0.5H2O: C, 48.90; H, 4.73; N, 8.77. Found: C, 49.2; H, 4.64; N, 9.25. 
融点：182-184 ℃
【１１６９】
参考例120
メタンスルホン酸  2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エチル
【１１７０】
【化２４９】
2007535488.tif 000282
【１１７１】
塩化オキサリル（0.11 ml、1.2 mmol）のTHF（10 ml）溶液に0℃でDMF（0.1 ml、1.3 mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した後、実施例255で得た5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸  [3-(メチルオキシ)フェニル]メチル（0.213 g、0.49 mmol）のTHF（10 ml）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.164 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.47 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.34-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.84-6.94 (3H, m), 7.21-7.32 (2H, m). 
【１１７２】
参考例121
4-{2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エトキシ}安息香酸エチル
【１１７３】
【化２５０】
2007535488.tif 000283
【１１７４】
参考例120で得たメタンスルホン酸  2-(6-(ジメチルアミノ)-7-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)エチル（0.155 g、0.31 mmol）、p-ヒドロキシ安息香酸エチル（0.059 g、0.35 mmol）および炭酸カリウム（0.052 g、0.38 mmol）をDMF（10 ml）に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、放冷した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.103 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.48 (6H, s), 3.41-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, d, J= 14.1 Hz), 4.24-4.38 (4H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.85-6.94 (5H, m), 7.22 (1H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.93-7.99 (2H, m). 
【１１７５】
参考例122
{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メタノール
【１１７６】
【化２５１】
2007535488.tif 000284
【１１７７】
3-(エチルオキシ)-4-ヨード-5-メチルイソオキサゾール（0.900 g, 3.56 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195に記載の方法で合成）のDMA(10 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.125 g, 0.178 mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.897 g, 10.7 mmol)および[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(0.810 g, 5.34 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(798 mg, 96%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz),7.43 (4H, bs).
【１１７８】
参考例123
2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エタノール
【１１７９】
【化２５２】
2007535488.tif 000285
【１１８０】
（工程1）
2-(4-ブロモフェニル)エタノール（3.00 g, 14.9 mmol）のTHF(60 mL)溶液に-78℃で1.6M ブチルリチウム／ヘキサン溶液(23.3 mL, 37.3 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間、次いで室温で30分間攪拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸(7.02 g, 37.3 mmol)を加えた。混合物を室温まで徐々に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加えた後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜100%酢酸エチル／ヘキサン〜9%メタノール／酢酸エチル)、[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸を無色アモルファス(925 mg, 37%)として得た。
（工程2）
3-(エチルオキシ)-4-ヨード-5-メチルイソオキサゾール（0.864 g, 3.41 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195に記載の方法で合成）のDMA(15 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.120 g, 0.171 mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.859 g, 10.2 mmol)および上記の[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸(0.850 g, 5.12 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテルと水との間で分配し、有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(770 mg, 91%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.25-7.31 (2H, m),7.36-7.41 (2H, m).
【１１８１】
参考例124
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
【１１８２】
【化２５３】
2007535488.tif 000286
【１１８３】
（工程1）
参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.50 g, 6.46 mmol）のDMF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(284 mg, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を再び0℃に冷却し、{2-[(クロロメチル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン(1.25 mL, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17〜50%酢酸エチル／ヘキサン)、5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(1.80 g, 77%)として得た。
（工程2）
5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.70 g, 4.69 mmol）とN-ブロモスクシンイミド(918 mg, 5.16 mmol)のクロロホルム(30 mL)懸濁液に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(38 mg, 234 μmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17%酢酸エチル／ヘキサン)、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(819 mg, 40%)として得た。
（工程3）
ベンジルアルコール（108 mg, 0.996 mmol）のTHF(2 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(36.0 mg, 0.906 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この懸濁液に5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（200 mg, 0.453 mmol）のTHF(3 mL)溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを黄色油状物(220 mg)として得た。得られた黄色油状物（200 mg）のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%〜100%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(42 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.30-7.46 (5H, m),7.78-7.86 (2H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 9.92 (1H, bs).
【１１８４】
参考例125
5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
【１１８５】
【化２５４】
2007535488.tif 000287
【１１８６】
参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（3.00 g, 12.9 mmol）とN-ブロモスクシンイミド(2.53 g, 14.2 mmol)のクロロホルム(60 mL)懸濁液に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(106 mg, 645 μmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物を白色粉末(3.17 g, 79%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.38 (2H, s), 7.67-7.69 (1H, m),7.77-7.87 (2H, m), 12.66 (1H, bs).
【１１８７】
参考例126
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
【１１８８】
【化２５５】
2007535488.tif 000288
【１１８９】
参考例125で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（300 mg, 0.964 mmol）のTHF(6 mL)-DMF(2mL)懸濁液に0℃でピリジン(0.078 mL, 0.964 mmol)およびN-メチル-1-フェニルメタンアミン(117 mg, 0.964 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(2 mL)と水を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、目的生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標題化合物を白色粉末(200 mg, 59%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.67 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, bs), 4.58 (2H, s), 4.69 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.56-7.71 (5H, m), 8.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 12.69 (1H, bs).
【１１９０】
参考例127
1-(3-エチルフェニル)メタンアミン
【１１９１】
【化２５６】
2007535488.tif 000289
【１１９２】
（工程1）
1-ブロモ-3-エチルベンゼン(2.00 g, 10.8 mmol)、シアン化亜鉛(698 mg, 5.94 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(624 mg, 0.540 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノールを加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して3-エチルベンゾニトリルを茶色油状物(1.07 g, 76%)として得た。
（工程2）
参考例127の工程1で得た3-エチルベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法を用いて、標題化合物を淡緑色油状物として得た(400 mg, 39%)。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.20-3.35 (4H, m), 6.99-7.66 (4H, m).
【１１９３】
参考例128
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸  1,1-ジメチルエチル
【１１９４】
【化２５７】
2007535488.tif 000290
【１１９５】
[3-(メチルチオ)フェニル]酢酸(6.81 g, 37.4 mmol)のトルエン(120 mL)溶液にトリエチルアミン(3.97 g, 39.2 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(10.8 g, 39.2 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、90℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に2-メチル-2-プロパノール(71.5 mL, 747 mmol)を加え、混合物を90℃で3日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(14%〜17%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(5.00 g, 53%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.02-7.28 (4H, m).
【１１９６】
参考例129
1-[3-(メチルチオ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
【１１９７】
【化２５８】
2007535488.tif 000291
【１１９８】
参考例128で得た{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸  1,1-ジメチルエチル(4.90 g, 19.3 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(19.3 mL, 77.4 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。ジエチルエーテル(50 mL)を加えた後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を白色粉末(3.33 g, 91%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, s), 7.27-7.23 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, s), 8.45 (3H, bs).
【１１９９】
参考例130
3-[(メチルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
【１２００】
【化２５９】
2007535488.tif 000292
【１２０１】
ナトリウムメチラート(3.03 g, 56.1 mmol)のメタノール(20 mL)懸濁液に0℃で3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10.0 g, 51.0 mmol)のTHF(100mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。DMF(30 mL)およびナトリウムメチラート(1.21 g, 22.4 mmol)を加え、混合物を再び室温で8時間攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水(3回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油状物(7.04 g, 94%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ: 3.42 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.54-7.64 (3H, m).
【１２０２】
参考例131
1-{3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メタンアミン
【１２０３】
【化２６０】
2007535488.tif 000293
【１２０４】
水素化リチウムアルミニウム(2.90 g, 61.2 mmol)のジエチルエーテル(70 mL)懸濁液に、参考例130で得た3-[(メチルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(6.00 g, 40.8 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)溶液を室温で滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した後、1時間加熱還流した。再び水素化リチウムアルミニウム(1.00 g, 21.1 mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。0℃まで冷却した後、水(60 mL)および4N 水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を滴下した。不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を黄色油状物(4.43 g, 72%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ: 3.40 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.46 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m).
【１２０５】
参考例132
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
【１２０６】
【化２６１】
2007535488.tif 000294
【１２０７】
[3-(メチルチオ)フェニル]酢酸(1.00 g, 5.49 mmol)のトルエン(20 mL)溶液にトリエチルアミン(0.583 g, 5.76 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(1.76 g, 5.76 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、90℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物にベンジルアルコール(0.653 g, 6.04 mmol)を加え、混合物を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(25%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(1.33 g, 80%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)
δ: 2.46 (3H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.16-7.39 (9H, m).
【１２０８】
参考例133
{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
【１２０９】
【化２６２】
2007535488.tif 000295
【１２１０】
参考例132で得た{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル(0.710 g, 2.47 mmol)のクロロホルム(10 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(1.24 g, 4.94 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(50%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(0.540 g, 68%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 3.03 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.30 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, ,m), 7.52-7.57 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
【１２１１】
参考例134
1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン
【１２１２】
【化２６３】
2007535488.tif 000296
【１２１３】
参考例133で得た{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル(0.490 g, 1.53 mmol)のMeOH(10 mL)溶液に10％Pd-C(200 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で1.5時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、標題化合物を無色油状物(251 mg, 88%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 3.06 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, s).
【１２１４】
参考例135
3-[(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
【１２１５】
【化２６４】
2007535488.tif 000297
【１２１６】
ナトリウムメタンチオラート(3.75 g, 53.6 mmol)のDMF(50 mL)懸濁液に0℃で3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10.0 g, 51.0 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水(3回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油状物(8.16 g, 98%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-56 (2H, m), 7.61 (1H, s).
【１２１７】
参考例136
1-{3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メタンアミン
【１２１８】
【化２６５】
2007535488.tif 000298
【１２１９】
参考例135で得た3-[(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(3.35 g, 82%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 2.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7.17-7.33 (4H, m).
【１２２０】
参考例137
1-(3-プロピルフェニル)メタンアミン
【１２２１】
【化２６６】
2007535488.tif 000299
【１２２２】
（工程1）
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.25 g, 6.38 mmol)、テトラエチルスズ(3.00 g, 12.8 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(148 mg, 0.128 mmol)のHMPA(6 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル／ヘキサン)、3-プロピルベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
（工程2）
3-プロピルベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.560 g、２工程で59%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.58 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m).
【１２２３】
参考例138
1-(3-エチル-4-フルオロフェニル)メタンアミン
【１２２４】
【化２６７】
2007535488.tif 000300
【１２２５】
（工程1）
3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.851 g, 4.26 mmol)、テトラエチルスズ(2.00 g, 8.51 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98.4 mg, 0.0851 mmol)のHMPA(4 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル／ヘキサン)、3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
（工程2）
3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.354 g、２工程で54%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.82 (2H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m).
【１２２６】
参考例139
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【１２２７】
【化２６８】
2007535488.tif 000301
【１２２８】
3-アミノベンゾニトリル(10.0 g, 84.6 mmol)およびトリエチルアミン(23.6 mL, 169 mmol)のTHF(150 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸無水物(18.7 g, 88.9 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を0.1N 塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にヘキサンを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を褐色粉末(16.8 g, 93%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 6.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, t, J = 1.5 Hz), 11.58 (1H, bs).
【１２２９】
参考例140
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
【１２３０】
【化２６９】
2007535488.tif 000302
【１２３１】
参考例139で得たN-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.00 g, 23.3 mmol)およびヨードメタン(4.97 g, 35.0 mmol)のDMF(50 mL)溶液に室温で炭酸カリウム(6.45 g, 46.7 mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にヘキサン‐ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を淡褐色粉末(4.70 g, 88%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.30 (3H, s), 7.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, s).
【１２３２】
参考例141
N-[3-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【１２３３】
【化２７０】
2007535488.tif 000303
【１２３４】
参考例140で得たN-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド(2.00 g, 8.77 mmol)および酢酸(0.502 mL, 8.77 mmol)のTHF(20 mL)−MeOH(20 mL)溶液に10％Pd-C(2.00 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3.5 mL)およびジエチルエーテルを滴下し、析出した固体をろ取して標題化合物を白色粉末(800 mg, 34%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.29 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 8.46 (3H, bs).
【１２３５】
参考例142
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２３６】
【化２７１】
2007535488.tif 000304
【１２３７】
4-アミノ-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル塩酸塩(Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を青色粉末(1.48 g, 68%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 4.34 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 11.72 (1H, bs).
【１２３８】
参考例143
6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２３９】
【化２７２】
2007535488.tif 000305
【１２４０】
2-アミノ-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(J. Heterocycilc. Chem., 1986, 23, 1555に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(650 mg, 50%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 4.33 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.26 (1H, s), 11.97 (1H, bs), 12.12 (1H, bs).
【１２４１】
参考例144
6,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２４２】
【化２７３】
2007535488.tif 000306
【１２４３】
2-アミノ-1,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(J. Heterocycilc. Chem., 1986, 23, 1555に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(180 mg, 26%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, s), 12.06 (1H, bs).
【１２４４】
参考例145
2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド
【１２４５】
【化２７４】
2007535488.tif 000307
【１２４６】
Bull. Chem. Soc. Jpn., 1970, 43, 3290. に記載の方法で合成した2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボニトリル(4.50 g, 33.1 mmol)を濃硫酸(20 mL)に加え、反応混合物を60℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、粉砕した氷(40 g)を注意深く加え、つづいて28%アンモニア水(45 mL)を滴下して混合物をpH9に調整した。析出した固体をろ取し、水およびエタノールで洗浄後、減圧下で乾燥して標題化合物を褐色粉末(3.71 g, 73%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 6.30 (2H, bs), 6.51 (2H, bs).
【１２４７】
参考例146
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
【１２４８】
【化２７５】
2007535488.tif 000308
【１２４９】
参考例145で得た2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド(1.50 g, 10.7 mmol)およびシュウ酸ジエチル(6.26 g, 42.8 mmol)のエタノール(70 mL)懸濁液に0℃でナトリウムエチラート(18.2 g, 53.5 mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流した。再びナトリウムエチラート(9.10 g, 26.7 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、0℃に冷却した1N 塩酸中に注ぎ込んだ。エタノールを減圧留去した後、析出した固体をろ取し、水洗および乾燥して標題化合物を茶色粉末(1.67 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 11.21 (1H, bs), 12.67 (1H, bs).
【１２５０】
参考例147
{[3-(アミノカルボニル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル
【１２５１】
【化２７６】
2007535488.tif 000309
【１２５２】
参考例146で得た5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.40 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(10 mL)懸濁液に0℃で塩化オキサリル(457 mg, 3.60 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノール(5 mL)およびTHF（5 mL）を加えた。さらにピリジン(0.291 mL, 3.60 mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間攪拌し、つづいて50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にジエチルエーテル‐エタノールを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を黄色粉末(297 mg, 49%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.85-7.38 (2H, m), 11.17 (1H, bs).
【１２５３】
参考例148
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２５４】
【化２７７】
2007535488.tif 000310
【１２５５】
参考例147で得た{[3-(アミノカルボニル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(280 mg, 1.10 mmol)のトルエン(20 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(105 mg, 0.550 mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(150 mg, 58%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.81 (1H, bs).
【１２５６】
参考例149
1,3-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
【１２５７】
【化２７８】
2007535488.tif 000311
【１２５８】
J. Org. Chem., 1956, 21, 1240に記載の方法で合成した5-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(3.00 g, 19.5 mmol)およびシュウ酸ジエチル(11.4 g, 77.8 mmol)のエタノール(500 mL)溶液に0℃でナトリウムエチラート(33.1 g, 97.3 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、0℃に冷却した1N 塩酸(約100 mL)中に注ぎ込んだ。エタノールを減圧留去した後、析出した固体をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(2.52 g, 55%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, bs).
【１２５９】
参考例150
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジカルボン酸  2-エチル  5-メチル
【１２６０】
【化２７９】
2007535488.tif 000312
【１２６１】
4-アミノチオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチル塩酸塩(Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(707 mg, 54%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
【１２６２】
参考例151
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
【１２６３】
【化２８０】
2007535488.tif 000313
【１２６４】
（工程1）
参考例124の工程2で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.00 g, 2.26 mmol）と4-(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル（408 mg, 2.26 mmol）のTHF(20 mL)溶液に0℃で60%水素化ナトリウム(99.4 mg, 2.49 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(11%酢酸エチル／ヘキサン)、5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを無色油状物(310 mg, 25%)として得た。
（工程2）
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（310 mg, 0.573 mmol）のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を白色粉末(211 mg, 90%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.30-1.38 (6H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 8.1 Hz), 12.55 (1H, bs).
【１２６５】
参考例152
(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸  1,1-ジメチルエチル
【１２６６】
【化２８１】
2007535488.tif 000314
【１２６７】
4-クロロ-3-フルオロアニリン(9.90 g, 68.0 mmol)と二炭酸ビス(1,1-ジメチルエチル) (16.3 g, 74.8 mmol)のTHF(100 mL)溶液を60℃で15時間加熱攪拌した。再び二炭酸ビス(1,1-ジメチルエチル) (4.75 g, 21.8 mmol)を加え、混合物を60℃でさらに3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末(11.8 g, 71%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.48 (9H, s), 7.24 (1H, ddd, J=8.9, 2.4, 0.9 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=12.2, 2.3 Hz), 9.73 (1H, s).
【１２６８】
参考例153
6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸エチル塩酸塩
【１２６９】
【化２８２】
2007535488.tif 000315
【１２７０】
（工程1）
参考例152で得た(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸  1,1-ジメチルエチル(10.0 g, 40.7 mmol)のTHF(150 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 56 mL, 89.5 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で4時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(4.64 g, 42.7 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチルを淡黄色粉末(12.8 g)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.64 - 7.72 (1H, m), 9.58 (1H, s).
（工程2）
3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチル(12.8 g)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、4 N塩化水素-酢酸エチル溶液(70 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(70 mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(8.40 g、２工程で81%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.48 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J=9.1, 1.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 8.1 Hz).
【１２７１】
参考例154
6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
【１２７２】
【化２８３】
2007535488.tif 000316
【１２７３】
参考例153で得た6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸エチル塩酸塩(5.00 g, 19.7 mmol)を1 N塩化水素-酢酸溶液(100 mL)に懸濁させ、シアノ蟻酸エチル(2.92 g, 29.5 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテル(50 mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末(4.81 g, 90%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.9, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 7.5 Hz), 12.86 (1H, s).
【１２７４】
参考例155
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル 
【１２７５】
【化２８４】
2007535488.tif 000317
【１２７６】
4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(176 mg, 1.32 mmol)のTHF溶液(10 mL)に水素化ナトリウム(60%油中分散物、102 mg, 2.65 mmol)を少しづつ加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.26 mmol)を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(363 mg, 1.89 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(15.4 mg, 0.126 mmol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.735 mL, 12.6 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(244 mg, 52%)として得た。
融点： 236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, d, J=1.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, t, J=1.1 Hz), 7.77 - 7.89 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
【１２７７】
参考例156
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル 
【１２７８】
【化２８５】
2007535488.tif 000318
【１２７９】
(4-フルオロフェニル)メタノール(0.181 mL, 1.66 mmol)のTHF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、127 mg, 3.31 mmol)を少しづつ加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.58 mmol)を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(453 mg, 2.36 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(19.3 mg, 0.158 mmol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.919 mL, 15.8 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(105 mg, 8%)として得た。
融点： 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 7.18 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.44 (2 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.66 (1 H, t, J=1.2 Hz), 12.85 (1 H, s).
【１２８０】
参考例157
5-({[(4-カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
【１２８１】
【化２８６】
2007535488.tif 000319
【１２８２】
水素化ナトリウム(60%油中分散物、1.39 g, 36.4 mmol)とTHF(43 mL)の混合物に、実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(5.49 g, 17.3 mmol)およびJ. Am. Chem. Soc. (2004), 126(23), 7186 - 7187等に記載の方法で得た4-(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル(3.27 g, 18.2 mmol)のTHF(72 mL)溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌後、2N塩酸（210 mL）、酢酸エチル（70 mL）およびドライアイスの混合物に滴下した。滴下後、混合物を酢酸エチル（700 mL）に加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体のTHF溶液(58 mL)に塩化オキザリル(1.51 mL, 17.3 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣にTHF(30 mL)、 エタノール(30 mL)およびピリジン(3.50 mL, 43.3 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルおよび1N塩酸を加え、析出した固体を濾取し、1N塩酸で3回、水で4回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥して淡黄色粉末（5.17 g）を得た。得た固体（3.52 g）と4 N水酸化ナトリウム水溶液(10.6 mL, 42.3 mmol)の水(45 mL)、メタノール(45 mL)およびTHF(45 mL)の懸濁液を90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣を1N塩酸（10.6 mL）で酸性とし、THF（1000 mL）で抽出した。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。メタノール-THF混合溶媒から結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(2.88 g, 46%)として得た。
融点： 248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.1 Hz), 12.61 (1 H, s), 12.94 (1 H, s).
【１２８３】
参考例158
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２８４】
【化２８７】
2007535488.tif 000320
【１２８５】
参考例157で得た5-({[(4-カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸(2.88 g, 7.99 mmol)とTHF(30 mL)の混合物に塩化オキザリル(4.60 mL, 52.7 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にTHF(15 mL)およびエタノール(15 mL)を加えた。混合物にピリジン(5.69 mL, 70.3 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルおよび1N塩酸を加えた。析出した固体を濾取し、1N塩酸で2回、水で4回およびジエチルエーテルで1回洗浄した。得た粗結晶をTHF-酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(1.87 g, 56%)として得た。
融点： 181℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6 H, q, J=7.1 Hz), 4.25 - 4.44 (4 H, m), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, s), 7.54 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
【１２８６】
参考例159
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２８７】
【化２８８】
2007535488.tif 000321
【１２８８】
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 3.15 mmol)と4-(ヒドロキシメチル)安息香酸(504 mg, 3.31 mmol)とDMA(20 mL)との混合物を、水素化ナトリウム(60%油中分散物、363 mg, 9.46 mmol)とDMA(10 mL)との混合物に0℃で滴下した。反応混合物を１時間45分撹拌後、2N塩酸（100 mL）およびドライアイスの混合物に滴下した。滴下後、混合物を酢酸エチルに加え、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得た濃縮残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(347 mg, 28%)として得た。
融点： 196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 12.95 (1 H, s).
【１２８９】
参考例160
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２９０】
【化２８９】
2007535488.tif 000322
【１２９１】
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.89 mmol)とTHF(12 mL)の混合物にN-メチル-1-フェニルメタンアミン(0.269 mL, 2.08 mmol)とトリエチルアミン(0.527 mL, 3.78 mmol)を室温で加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(1−8%メタノール／酢酸エチル)。得た粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒から結晶化し、標題化合物を白色粉末(351 mg, 52%)として得た。
融点： 129℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.15 (4 H, s), 4.32 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.28 - 7.51 (5 H, m), 7.64 (1 H, s).
【１２９２】
参考例161
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２９３】
【化２９０】
2007535488.tif 000323
【１２９４】
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.89 mmol)とDMA(12 mL)の混合物にフェニルメタンチオール(0.244 mL, 2.08 mmol)とトリエチルアミン(0.527 mL, 3.78 mmol)を室温で加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(5−50%酢酸エチル／ヘキサン)。得た粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒から再結晶し、標題化合物を白色粉末(207 mg, 30%)として得た。
融点： 170-171℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (2 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.15 - 7.34 (5 H, m), 7.57 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
【１２９５】
参考例162
5-(シアノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２９６】
【化２９１】
2007535488.tif 000324
【１２９７】
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(2000 mg, 6.31 mmol)とDMF(10 mL)の混合物にシアン化ナトリウム(649 mg, 13.2 mmol) を室温で加え、混合物を12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(300 mg, 18%)として得た。
融点： 183℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.27 (2 H, d, J=1.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.75 (1 H, s), 13.00 (1 H, s).
【１２９８】
参考例163
5,6-ジブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１２９９】
【化２９２】
2007535488.tif 000325
【１３００】
参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 4.46 mmol)と酢酸(20 mL)の混合物に臭素(6.90 mL, 134 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。さらに臭素(6.90 mL, 134 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。臭素の色が消えるまで1N炭酸水素ナトリウムを加え、析出した固体を濾取し、水で3回およびジエチルエーテルで1回洗浄し、乾燥後、標題化合物を灰色粉末(1.20 g, 70%)として得た。
融点： 269-270℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 13.17 (1 H, s).
【１３０１】
参考例164
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３０２】
【化２９３】
2007535488.tif 000326
【１３０３】
参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 4.46 mmol)、臭素(1.37 mL, 26.8 mmol)および酢酸(20 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡灰色粉末(1.25 g, 93%)として得た。
融点： 252-253℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.67 (1 H, s), 13.06 (1 H, s).
【１３０４】
参考例165
6-ブロモ-5-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３０５】
【化２９４】
2007535488.tif 000327
【１３０６】
参考例164で得た6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(800 mg, 2.64 mmol)と濃硫酸(13 mL)の混合物に硝酸ナトリウム(269 mg, 3.17 mmol)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を氷水（200 mL）とジエチルエーテル（100 mL）の混合溶液に加え、水層を除いた。上層の不溶物を濾取し、水で4回およびジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥後、標題化合物を淡黄色結晶(734 mg, 80%)として得た。
融点： 284℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 13.54 (1 H, s).
【１３０７】
参考例166
5-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル臭化水素酸塩
【１３０８】
【化２９５】
2007535488.tif 000328
【１３０９】
参考例165で得た6-ブロモ-5-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.72 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水)(240 mg)とエタノール(15 mL)とTHF(15 mL)との混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得た濃縮残渣をエタノールから結晶化した。得た粗結晶をメタノールに溶解し、不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得た濃縮残渣をエタノールから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(198 mg, 36%)として得た。
融点： 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.67 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
【１３１０】
参考例167
4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３１１】
【化２９６】
2007535488.tif 000329
【１３１２】
参考例166で得た5-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル臭化水素酸塩(160 mg, 0.500 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化フェニルアセチル(0.0727 mL, 0.550 mmol)およびトリエチルアミン(0.146 mL, 1.05 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加え、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡紫色粉末(138 mg, 77%)として得た。
融点： 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (2 H, s), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.22 - 7.41 (5 H, m), 7.92 (1 H, s), 9.89 (1 H, s), 13.13 (1 H, s).
【１３１３】
参考例168
5-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３１４】
【化２９７】
2007535488.tif 000330
【１３１５】
2-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-3-カルボン酸(1.00 g, 3.20 mmol)、シアノギ酸エチル(0.348 ml, 3.52 mmol)、および塩化水素の1N酢酸溶液(10.0 ml)の混合物を90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(1.05 g, 86.4%)として得た。
融点： 190℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.86 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
【１３１６】
参考例169
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボン酸ジエチル
【１３１７】
【化２９８】
2007535488.tif 000331
【１３１８】
5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボン酸ジエチル(5.00 g, 19.4 mmol)とシアノギ酸エチル(2.11 ml, 21.4 mmol)と塩化水素の1N酢酸溶液(50.0 ml)との混合物を90℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(4.98 g, 82.6%)として得た。
融点： 237-238℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6 H, q, J=7.2 Hz), 2.85 (3 H, s), 4.29 - 4.41 (4 H, m), 13.06 (1 H, s).
【１３１９】
参考例170
5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３２０】
【化２９９】
2007535488.tif 000332
【１３２１】
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(2000 mg, 6.31 mmol)とDMF(20 mL)の混合物にアジ化ナトリウム(861 mg, 13.2 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で5回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1330 mg, 76%)として得た。
融点： 192℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 7.81 (1 H, s), 12.97 (1 H, s).
【１３２２】
参考例171
5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩
【１３２３】
【化３００】
2007535488.tif 000333
【１３２４】
参考例170で得た5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.358 mmol)と塩化水素の2Nエタノール溶液(0.268 ml, 1.07 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水) (25.0 mg)とエタノール(1 mL)とTHF(1 mL)との混合物を水素雰囲気(1気圧)下、1時間室温で攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得た濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(104 mg, 94%)として得た。
融点： 262-263℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.05 - 4.64 (4 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.34 (3 H, s), 13.23 (1 H, s).
【１３２５】
参考例172
4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３２６】
【化３０１】
2007535488.tif 000334
【１３２７】
参考例171で得た5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩(250 mg, 0.863 mmol)とTHF(3.0 ml)の混合物に塩化ベンゾイル(0.110 ml, 0.949 mmol)とトリエチルアミン(0.253 ml, 1.81 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(223 mg, 72%)として得た。
融点： 204℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.80 (2 H, d, J=4.9 Hz), 7.43 - 7.60 (4 H, m), 7.86 - 7.94 (2 H, m), 9.03 (1 H, t, J=5.7 Hz), 12.93 (1 H, s).
【１３２８】
参考例173
5-{[({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル 
【１３２９】
【化３０２】
2007535488.tif 000335
【１３３０】
4-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸(373 mg, 2.07 mmol)とTHF(5.0 ml)の混合物に塩化オキザリル(0.450 ml, 5.18 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にTHF（5.0 mL）を加えた。この混合物に参考例171で得た5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩(500 mg, 1.73 mmol)とトリエチルアミン(0.960 ml, 6.90 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(558 mg, 82%)として得た。
融点： 236℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.82 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.77 - 8.22 (4 H, m), 9.23 (1 H, s), 12.93 (1 H, s).
【１３３１】
参考例174
5-(ジブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３３２】
【化３０３】
2007535488.tif 000336
【１３３３】
US4054656記載の方法等で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(3000 mg, 12.6 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(5.15 g, 29.0 mmol)、および2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(207 mg, 1.26 mmol)の混合物を、四塩化炭素(60 mL)中80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(4.62 g, 93%)として得た。
融点： 214-215℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=0.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 13.15 (1 H, s).
【１３３４】
参考例175
5-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３３５】
【化３０４】
2007535488.tif 000337
【１３３６】
参考例174で得た5-(ジブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(4.00 g, 10.1 mmol)と1N塩酸(51.0 mL, 50.5 mmol)の混合物を、THF(40 mL)とMeOH(40 mL)の混合溶媒中60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(2.26 g, 89%)として得た。
融点： 213-214℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.61 (1 H, s), 10.51 (1 H, s), 13.29 (1 H, s).
【１３３７】
参考例176
2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
【１３３８】
【化３０５】
2007535488.tif 000338
【１３３９】
参考例175で得た5-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.70 g, 6.74 mmol)、アセトニトリル(20 mL)および水(20 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(2.43 g, 27.0 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣を1N塩酸で酸性とした。酢酸エチルとTHFを加えた後、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1.33 g, 73%)として得た。
融点： 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, q, J=7.0 Hz), 8.68 (1 H, s).
【１３４０】
参考例177
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３４１】
【化３０６】
2007535488.tif 000339
【１３４２】
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(400 mg, 1.49 mmol)とTHF(10 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.390 mL, 4.47 mmol)とDMF(0.0500 mL, 0.646 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（10 mL）懸濁液にベンジルアミン(0.326 mL, 2.98 mmol)とトリエチルアミン(0.415 mL, 2.98 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(373 mg, 70%)として得た。
融点： 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.13 - 7.53 (5 H, m), 8.56 (1 H, s), 11.24 (1 H, s), 13.52 (1 H, s).
【１３４３】
参考例178
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
【１３４４】
【化３０７】
2007535488.tif 000340
【１３４５】
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(600 mg, 2.24 mmol)とTHF(6 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.590 mL, 6.72 mmol)とDMF(0.0500 mL, 0.650 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（6 mL）懸濁液に4-(アミノメチル)安息香酸エチル塩酸塩(966 mg, 4.48 mmol)とトリエチルアミン(1.20 mL, 8.96 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(771 mg, 80%)として得た。
融点： 227-228℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=6.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.65 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (1 H, s), 11.27 (1 H, s), 13.53 (1 H, s).
【１３４６】
製剤例１
（1）実施例１の化合物                        ５０mg
（2）ラクトース                              ３４mg
（3）コーンスターチ                          １０．６mg
（4）コーンスターチ（のり状）                  ５mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４mg
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０mg
常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
【１３４７】
製剤例２
（1）実施例２の化合物                          １０．０mg 
（2）乳糖                                      ６０．０mg
（3）コーンスターチ                            ３５．０mg
（4）ゼラチン                                    ３．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                    ２．０mg
実施例２の化合物（１０．０mg）、乳糖（６０．０mg）およびコーンスターチ（３５．０mg）の混合物を、１０％ゼラチン水溶液（０．０３ml、ゼラチンとして３．０mg）を用いて顆粒化し、１mmメッシュの篩に通し、４０℃で乾燥し、再び篩に通す。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム（２．０mg）と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水性懸濁液で糖衣コーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【１３４８】
製剤例３
（1）実施例３の化合物                          １０．０mg
（2）乳糖                                      ７０．０mg
（3）コーンスターチ                            ５０．０mg
（4）可溶性デンプン                              ７．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                    ３．０mg
実施例３の化合物（１０．０mg）とステアリン酸マグネシウム（３．０mg）を可溶性デンプンの水溶液（０．０７ml）（可溶性デンプンとして７．０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０mg）およびコーンスターチ（５０．０mg）と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【１３４９】
試験例１  ＭＭＰ-１３阻害活性
［方法］
10μgのMMP-13前駆体(GenzymeTechne社)に1 mlのアッセイ緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH7.5), 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35)を加えた後、最終濃度1 mMになるように（4-アミノフェニル）第二水銀酸(Sigma社)を添加した。37℃で2時間インキュベートすることによりMMP-13前駆体を活性化した。
96ウェルブラックプレート(Corning社)中にて、アッセイ緩衝液で希釈した6.3 ng/mlのMMP-13溶液（49μl）にジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した被験化合物（1μl）を添加後、アッセイ緩衝液中620 nMのCy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2（50μl、Amersham Biosciences社合成）を添加して酵素反応を開始した。37℃で40分インキュベートした後、500 mM EDTA溶液（6μl）を添加して反応を停止した。測定について、Farcyte(Amersham Biosciences社)を用いて、励起波長535nmおよび測定波長595nmで測定した。酵素阻害活性は、阻害率(％阻害)として次式により算出した。
％阻害 = 100-(X-C) / (T-C) x 100
T: 被験化合物の代わりにDMSOを添加したウェルの値
C: 被験化合物の代わりにDMSOを添加しかつ基質溶液の添加前にEDTA溶液を添加したウェルの値
X: 被験化合物を添加したウェルの値
［結果］
以下に化合物（1 μM）のMMP-13活性阻害率を記載する。
【１３５０】
【表２８】
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【産業上の利用可能性】
【１３５１】
本発明の化合物[Ｉ]、その塩およびそのプロドラッグは、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有するため、総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００４−１３５５９６を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
【国際調査報告】
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