(57)【要約】本発明は、ＮＰＹ  Ｙ１の新規レセプターアンタゴニストである化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を開示している。別の実施態様では、本発明は、このようなＮＰＹ  Ｙ１レセプターアンタゴニストを含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症および糖尿病）を治療する方法を開示している。これらの化合物は、構造式１（化学式は、ここでは、書類形式での要約書に現れるように、挿入すべきである）で表わされるか、それらのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの任意の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはラセミ混合物である：ここで、Ｒ１、Ｒ１５、Ａ、Ｂ、Ｌ、ＸおよびＲ１８は、本明細書中で定義されている。2007535549.tif 000160
2007535549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式１で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2007535549.tif 000122
ここで：
Ｒ１は、ヘテロアリール、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、ここで、該ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルは、それぞれ、必要に応じて、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、チオ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｈ）アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（ヘテロアリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；
Ｘは、−ＣＨまたはＮである；
Ｌは、脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカー鎖であり、該鎖は、必要に応じて、別個に、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上で連結される：アルキル、アリール、シクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせ；
Ｒ１５は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０またはＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である；
Ａは、構造式２で表わされる：
【化２】
2007535549.tif 000123
Ｒ１４は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、カルボキシル、アルキルアリール、アシル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールカルボニルである；または
Ｒ１４は、Ｒ１６またはＲ１６’と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルヘテロアリールである；
Ｒ１６およびＲ１６’は、別個に、存在しているか、または存在しておらず、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボキシル、置換カルボキシル、アロイル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘキサニル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アシル、アロイル、アルキルカルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アダマンチル、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキルおよびアルキルイミダゾールであるが、但し、Ｒ１６およびＲ１６’の少なくとも１個は、存在している；または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、スピロアルキル基、ヘテロスピロアルキル基または＝Ｏを形成する；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣであるが、但し、（１）ＹがＮであるとき、Ｎは、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたは以下からなる群から選択される置換基で置換されている：
【化３】
2007535549.tif 000124
または（２）ＹがＮであるとき、Ｎの該置換基は、Ｚと一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成するか、または（３）ＹがＣであるとき、Ｃは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｚは、存在しているか、または存在していないか、いずれかであり、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、アルキルカルボキシル、アシル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキル、アルキルイミダゾールまたは＝Ｏである；または
Ｚは、Ｒ１６と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニルアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはシクロアルキルヘテロアリールである；または
Ｚは、Ｙと一緒に連結されて、ヘテロシクロアルキルである；
Ｂは、６員環である；そして
ｎは、１、２または３である；
但し、条件（ｉ）または条件（ｉｉ）のいずれかが満たされるとき、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１８およびＺの少なくとも１個は、存在しており、そしてＨ以外の置換基である；
条件（ｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【化４】
2007535549.tif 000125
ここで、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【化５】
2007535549.tif 000126
ｑは、１または２である；
ｐは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルアミノメチル；
条件（ｉｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【化６】
2007535549.tif 000127
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、置換または非置換であり、そして以下の構造から選択される：
【化７】
2007535549.tif 000128
ｍは、は、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシ、カルボニルおよびアルカノイルアミノメチル。
【請求項２】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2007535549.tif 000129
【請求項３】
Ｒ１４が、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：Ｈ、
【化９】
2007535549.tif 000130
【請求項４】
Ｒ１４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１６およびＲ１６’が、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【化１０】
2007535549.tif 000131
【化１１】
2007535549.tif 000132
【化１２】
2007535549.tif 000133
または
Ｒ１６およびＲ１６’が、一緒になって、
【化１３】
2007535549.tif 000134
である；
または
Ｒ１６およびＲ１６’が、一緒になって、
【化１４】
2007535549.tif 000135
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６およびＲ１６’が、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【化１５】
2007535549.tif 000136
または
Ｒ１６およびＲ１６’が、一緒になって、
【化１６】
2007535549.tif 000137
である；
または
Ｒ１６およびＺが、一緒になって、
【化１７】
2007535549.tif 000138
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：Ｈ、
【化１８】
2007535549.tif 000139
【化１９】
2007535549.tif 000140
【請求項９】
Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：Ｈ、
【化２０】
2007535549.tif 000141
【請求項１０】
Ｙが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１８が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
構造式３で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化２１】
2007535549.tif 000142
ここで、Ｒ１、Ｒ１５およびＡは、本明細書中で定義したとおりである
【請求項２０】
構造式４で表わされる、請求項２に記載の化合物：
【化２２】
2007535549.tif 000143
ここで、Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン；アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシ；そして
Ｗは、Ｓ、ＯまたはＮであるが、但し、ＷがＮであるとき、Ｎは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項２１】
構造式５で表わされる、請求項２０に記載の化合物：
【化２３】
2007535549.tif 000144
ここで、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書中で定義したとおりである、
化合物。
【請求項２２】
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物：ＣＨ３、
【化２４】
2007535549.tif 000145
【請求項２３】
構造式６で表わされる、請求項２０に記載の化合物：
【化２５】
2007535549.tif 000146
ここで、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書中で定義したとおりである、
化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６が、以下である、請求項２３に記載の化合物：
【化２６】
2007535549.tif 000147
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化２７】
2007535549.tif 000148
であり、そして
Ｒ１１が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオおよびアルキルカルボニル。
【請求項２６】
構造式７で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2007535549.tif 000149
そして
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオおよびアルキルカルボニル。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化２９】
2007535549.tif 000150
であり、
Ｒ１０およびＲ１０’が、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシ；そして
Ｗが、Ｓ、ＯまたはＮであり、ＷがＮであるとき、Ｎが、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、Ｓである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０が、以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物：Ｈ
【化３０】
2007535549.tif 000151
【請求項３０】
Ｒ１０’が、ＨまたはＣｌである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
構造式８で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化３１】
2007535549.tif 000152
ここで：
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＣｌまたはＦである；
Ｒ１０’は、ＨまたはＣｌである；そして
Ａは、以下の構造から選択される：
【化３２】
2007535549.tif 000153
【請求項３２】
以下の構造式９、１０および１１で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化３３】
2007535549.tif 000154
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって、但し、条件（ｉｉｉ）または条件（ｉｖ）が満たされるとき、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１８およびＺの少なくとも１個は、存在しており、そしてＨ以外の置換基である；
条件（ｉｉｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる、：
【化３４】
2007535549.tif 000155
ここで、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【化３５】
2007535549.tif 000156
ｑは、１または２である；
ｐは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、チオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）；
条件（ｉｖ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【化３６】
2007535549.tif 000157
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、置換されているか、または非置換であり、そして以下の構造から選択される：
【化３７】
2007535549.tif 000158
ｍは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、チオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）。
【請求項３４】
構造式１２、１３、１４、１５および１６で表わされる、化合物：
【化３８】
2007535549.tif 000159
【請求項３５】
ＮＰＹ  Ｙ１レセプターアンタゴニストにより媒介される疾患または病気に罹った哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与することにより、該哺乳動物を治療する方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項３７】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法：
【請求項３８】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項３３に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項３９】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項３３に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する、方法：
【請求項４０】
前記摂食障害が、過食症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記代謝障害が、肥満である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症および高血圧症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
以下の治療有効量を含有する、医薬組成物：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、該第一化合物とは異なるβ３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体。
【請求項４５】
摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、該第一化合物とは異なるβ３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
【請求項４６】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する：
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される；および
薬学的に受容可能な担体。
【請求項４７】
請求項３３に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を製造する方法。
【請求項４８】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１の構造式１で表わされる少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、摂食障害および代謝障害の治療で有用な神経ペプチドＹ  Ｙ１レセプタアンタゴニスト、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、３６アミノ酸神経ペプチドであり、これは、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＮＰＹは、膵臓ポリペプチド系統のメンバーとであり、これには、また、ペプチドＹＹおよび膵臓ポリペプチドが挙げられる（非特許文献１）。ＮＰＹは、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｙ５およびＹ６と命名される少なくとも６種のレセプター亜型の活性化により、その生理学的効果を誘発する（非特許文献２；非特許文献３）。ＮＰＹを動物に中枢投与すると、食物摂取の著しい増加およびエネルギー消費の減少を引き起こす（非特許文献４；非特許文献５）。これらの効果は、少なくとも一部、ＮＰＹ  Ｙ１レセプター亜型の活性化により媒介されると考えられている。
【０００３】
代謝障害および摂食障害の治療に加えて、ＮＰＹ  Ｙ１レセプターアンタゴニストは、疼痛、性的機能障害、鬱血性心不全、脳出血、不安、鬱病、癲癇性発作、睡眠障害、片頭痛およびアレルギー性鼻炎の領域において、強力な治療有用性を有する。それゆえ、ＮＰＹ  Ｙ１およびその調節経路は、特に、広範囲の治療法（肥満治療法の開発）の強力な標的となる。
【０００４】
一酸化窒素（ＮＯ）の形成に対して活性を有する置換フェニル化合物は、特許文献１で報告されている。次式を有する化合物が開示されている：
【０００５】
【化３９】
2007535549.tif 000003
ここで、種々の要素は、この公報中で定義されている。この系列の例証的な化合物は、以下である：
【０００６】
【化４０】
2007535549.tif 000004
【特許文献１】特開平１０−１０１６５８号公報
【非特許文献１】Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．およびＲｅｉｓ，Ｄ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９３）３２，３０９
【非特許文献２】Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９８）２１８，７
【非特許文献３】Ｍｉｃｈｅｌ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０，１４３，１９９８
【非特許文献４】Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２：３９４０
【非特許文献５】Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９１）２６０，Ｒ３２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、新規種類のＮＰＹ  Ｙ１アンタゴニスト、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してＮＰＹ経路に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。
【０００８】
１実施態様では、本発明は、ＮＰＹ  Ｙ１レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物、それらのプロドラッグ、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。これらの化合物は、一部には、構造式１で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０００９】
【化４１】
2007535549.tif 000005
ここで：
Ｒ１は、ヘテロアリール、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、ここで、該ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルは、それぞれ、必要に応じて、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、チオ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｈ）アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（ヘテロアリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；
Ｘは、−ＣＨまたはＮである；
Ｌは、脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカー鎖であり、該鎖は、必要に応じて、別個に、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上で連結される：アルキル、アリール、シクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせ；
Ｒ１５は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０またはＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である；
Ａは、構造式２で表わされる：
【００１０】
【化４２】
2007535549.tif 000006
Ｒ１４は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、カルボキシル、アルキルアリール、アシル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールカルボニルである；または
Ｒ１４は、Ｒ１６またはＲ１６’と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルヘテロアリールである；
Ｒ１６およびＲ１６’は、別個に、存在しているか、または存在しておらず、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボキシル、置換カルボキシル、アロイル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘキサニル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アシル、アロイル、アルキルカルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アダマンチル、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキルおよびアルキルイミダゾールであるが、但し、Ｒ１６およびＲ１６’の少なくとも１個は、存在している；または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、スピロアルキル基、ヘテロスピロアルキル基または＝Ｏを形成する；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣであるが、但し、（１）ＹがＮであるとき、Ｎは、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたは以下からなる群から選択される置換基で置換されている：
【００１１】
【化４３】
2007535549.tif 000007
または（２）ＹがＮであるとき、Ｎの該置換基は、Ｚと一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成するか、または（３）ＹがＣであるとき、Ｃは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｚは、存在しているか、または存在していないか、いずれかであり、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、アルキルカルボキシル、アシル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキル、アルキルイミダゾールまたは＝Ｏである；または
Ｚは、Ｒ１６と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニルアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはシクロアルキルヘテロアリールである；または
Ｚは、Ｙと一緒に連結されて、ヘテロシクロアルキルである；
Ｂは、６員環である；そして
ｎは、１、２または３である；
但し、条件（ｉ）または条件（ｉｉ）のいずれかが満たされるとき、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１８およびＺの少なくとも１個は、存在しており、そしてＨ以外の置換基である；
条件（ｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【００１２】
【化４４】
2007535549.tif 000008
ここで、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【００１３】
【化４５】
2007535549.tif 000009
ｑは、１または２である；
ｐは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルアミノメチル；
条件（ｉｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【００１４】
【化４６】
2007535549.tif 000010
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、置換または非置換であり、そして以下の構造から選択される：
【００１５】
【化４７】
2007535549.tif 000011
ｍは、は、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシ、カルボニルおよびアルカノイルアミノメチル。
【００１６】
本発明のさらに他の特徴は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤と共に、活性成分として、式１の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物である。
【００１７】
本発明はまた、式１の化合物を調製する方法だけでなく、ＮＰＹ経路に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。これらの治療方法は、ＮＰＹ経路に関連した疾患に罹った患者に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいは式１の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
ＮＰＹ経路に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する医薬を製造するための式１の化合物の使用もまた、開示されている。
【００１９】
ＮＰＹ経路に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する方法もまた開示されており、該方法は、本発明の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２０】
Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法もまた開示されており、該方法は、本発明の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（詳細な説明）
本発明は、構造式１で表わされる化合物、それらのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
【００２２】
式１の化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物であり得る。
【００２３】
式１の化合物の１実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００２４】
【化４８】
2007535549.tif 000012
別の実施態様では、Ｒ１４は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【００２５】
【化４９】
2007535549.tif 000013
別の実施態様では、Ｒ１４および／またはＲ１５は、Ｈである。
【００２６】
別の実施態様では、Ｒ１６およびＲ１６’は、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【００２７】
【化５０】
2007535549.tif 000014
【００２８】
【化５１】
2007535549.tif 000015
または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、
【００２９】
【化５２】
2007535549.tif 000016
である；
または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、
【００３０】
【化５３】
2007535549.tif 000017
である。
【００３１】
追加実施態様では、Ｒ１６およびＲ１６’は、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【００３２】
【化５４】
2007535549.tif 000018
または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、
【００３３】
【化５５】
2007535549.tif 000019
である；
または
Ｒ１６およびＺは、一緒になって、
【００３４】
【化５６】
2007535549.tif 000020
である。
【００３５】
別の実施態様では、Ｚは、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【００３６】
【化５７】
2007535549.tif 000021
【００３７】
【化５８】
2007535549.tif 000022
追加実施態様では、Ｚは、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【００３８】
【化５９】
2007535549.tif 000023
追加実施態様では、Ｙは、ＳまたはＣである；ｎは、０、１または２である；Ｌは、アルキルであるか、さらに具体的には、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｘは、−ＣＨであり、そしてＲ１８は、Ｈである。
【００３９】
さらに別の追加実施態様では、Ｒ１は、
【００４０】
【化６０】
2007535549.tif 000024
である。
【００４１】
Ｒ１０およびＲ１０’は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシ；そして
Ｗは、Ｓ、ＯまたはＮであり、ＷがＮであるとき、Ｎは、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されている。さらに特定の実施態様は、ＷがＳ’である化合物を包含する。
【００４２】
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：Ｈ
【００４３】
【化６１】
2007535549.tif 000025
さらに特定すると、Ｒ１０’がＨまたはＣｌであるものである。
【００４４】
さらなる追加実施態様では、構造式３の化合物である：
【００４５】
【化６２】
2007535549.tif 000026
ここで、Ｒ１、Ｒ１５およびＡは、本明細書中で定義したとおりである。
【００４６】
さらなる追加実施態様では、構造式の化合物である：
【００４７】
【化６３】
2007535549.tif 000027
ここで、Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン；アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシ；そして
Ｗは、Ｓ、ＯまたはＮであるが、但し、ＷがＮであるとき、Ｎは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されている。
【００４８】
さらなる追加実施態様では、構造式５の化合物である：
【００４９】
【化６４】
2007535549.tif 000028
ここで、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書中で定義したとおりである。さらに特定すると、Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：ＣＨ３、
【００５０】
【化６５】
2007535549.tif 000029
さらなる追加実施態様では、構造式６の化合物である：
【００５１】
【化６６】
2007535549.tif 000030
ここで、Ｒ１０およびＲ１６は、本明細書中で定義したとおりである。さらに特定すると、Ｒ１６は、以下である：
【００５２】
【化６７】
2007535549.tif 000031
さらなる追加実施態様では、Ｒ１は、
【００５３】
【化６８】
2007535549.tif 000032
であり、そしてＲ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオおよびアルキルカルボニル。
【００５４】
さらなる追加実施態様では、構造式７の化合物である：
【００５５】
【化６９】
2007535549.tif 000033
そして
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオおよびアルキルカルボニル。
【００５６】
さらに追加実施態様では、構造式８で表わされる化合物である：
【００５７】
【化７０】
2007535549.tif 000034
ここで：
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＣｌまたはＦである；
Ｒ１０’は、ＨまたはＣｌである；そして
Ａは、以下の構造から選択される：
【００５８】
【化７１】
2007535549.tif 000035
さらに特定の実施態様は、構造式９、１０および１１の化合物である：
【００５９】
【化７２】
2007535549.tif 000036
さらに追加実施態様は、式１の化合物であって、但し、条件（ｉｉｉ）または条件（ｉｖ）が満たされるとき、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１８およびＺの少なくとも１個は、存在しており、そしてＨ以外の置換基である；
条件（ｉｉｉ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる、：
【００６０】
【化７３】
2007535549.tif 000037
ここで、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【００６１】
【化７４】
2007535549.tif 000038
ｑは、１または２である；
ｐは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、チオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）；
条件（ｉｖ）は、式１の化合物が以下であるとき、満たされる：
【００６２】
【化７５】
2007535549.tif 000039
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、置換されているか、または非置換であり、そして以下の構造から選択される：
【００６３】
【化７６】
2007535549.tif 000040
ｍは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、チオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）。さらに特定の実施態様は、構造式１２、１３、１４、１５および１６の化合物である。
【００６４】
【化７７】
2007535549.tif 000041
【００６５】
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヘテロアリールアルキル」、「−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考えられる。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６７】
式１の化合物ならびに式１の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【００６８】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００６９】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７０】
「スピロアルキル」とは、少なくとも１個の炭素原子が環および親部分により共有されているようなアルキル環系を意味する。このスピロアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。
【００７１】
「カルボニル」とは、カルボニル炭素原子を介して親部分に連結されたカルボニル部分（これらは、必要に応じて、アルキル、アリール、または他の部分で置換されている）を意味する。
【００７２】
「インシュリン」（経口的に生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース。
【００７３】
「希釈剤」とは、通常、組成物または剤形の主要部分を構成する物質を意味する。適当な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来のデンプン；およびセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００７４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００７６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００７７】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの１つの水素原子の除去によって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００７８】
「アリール」（これは、時には、「Ａｒ」と略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７９】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００８２】
「アルキルアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００８３】
「アルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基を介して隣接部分に連結された上で定義したアルキルアミノ基を意味する。アルキルアミノカルボニルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を１個またはそれ以上の置換基で置き換えることにより、その環上で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８４】
「アリールアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００８５】
「アリールアミノカルボニル」とは、カルボニル基を介して隣接部分に連結された上で定義したアリールアミノ基を意味する。アリールアミノカルボニルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を１個またはそれ以上の置換基で置き換えることにより、その環上で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。アリールアミノカルボニルの非限定的な例には、Ｎ−アリールアミノカルボニルがある。
【００８６】
「ヘテロアリールアミノ」とは、アミノ基を介して隣接部分に連結された上で定義したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアミノは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を１個またはそれ以上の置換基で置き換えることにより、その環上で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８７】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」とは、カルボニル基を介して隣接部分に連結された上で定義したヘテロアリールアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノカルボニルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を１個またはそれ以上の置換基で置き換えることにより、その環上で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。ヘテロアリールアミノカルボニルの非限定的な例には、Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニルがある。
【００８８】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである）で置き換えることにより、置換できる。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、インダニル、アダマンチルなどが挙げられる。「ｃｙ」との略語は、シクロヘキシルを表わす。
【００８９】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００９０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００９１】
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上のハロゲン原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００９２】
「ハロアリール」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上のハロゲン原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアリール（これは、上で定義した）を意味する。
【００９３】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ＯＣＦ３、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＣＦ３アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ケトン、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子を有する環状環を意味し、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクレニル環に結合される。非限定的な例には、以下が挙げられる：
【００９４】
【化７８】
2007535549.tif 000042
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、上で定義されている）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００９５】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ原子）単独またはその組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキル」（またはヘテロシクリル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、炭素原子および／またはヘテロ原子上にて、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００９７】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニルでありシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このアリールシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００９８】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記述したとおりである。
【００９９】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルでありシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０１００】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルアリールの非限定的な例には、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【０１０１】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、それらのヘテロアリールが約５個〜約６個の環原子からなりシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロアリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０１０２】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中で記述したとおりである。
【０１０３】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０１０４】
「アラルキニル」とは、アリール−アルキニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。適当なアラルキニル基の非限定的な例には、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【０１０６】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０１０７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【０１０８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【０１０９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１１０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１１１】
「アルキルアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１１２】
「アリールアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１１３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１１４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１１５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１１６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１１７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１１８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１１９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【０１２０】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【０１２１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【０１２２】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【０１２３】
「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置における、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１２４】
当業者は、「神経変性疾患」との用語が、その一般的に受け入れられた医学的な意味を有し、そして神経の異常な機能（神経細胞の死、および神経伝達物質または神経毒性物質の異常な放出）から生じる疾患および病気を記述することを理解する。この場合、それはまた、異常なレベルのβ−アミロイドタンパク質から生じる全ての疾患を含む。このような疾患の例には、アルツハイマー病、年齢関連痴呆、大脳または全身のアミロイド症、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
環系の中へと引かれた線、例えば、は、指定した結合が置換可能環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【０１２６】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【０１２７】
【化７９】
2007535549.tif 000043
さらに、ここで、上で列挙した置換基は、共に組み合わせて連結でき、１個の置換基が形成される。例えば、アリールシクロアルキル基なら、シクロアルキル基を介して親部分に結合されたアリール基を含む置換基となる。他の例には、アリールチオアミノ基があり、これは、アミノ基に結合されたチオ基に結合されたアルキル基であり、ここで、このアルキルチオアミノ置換基は、アミノ基を介して、その親部分に連結される。また、上記定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１２８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０１２９】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１３０】
結合としての
【化７９−２】
2007535549.tif 000044
は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【０１３１】
【化８０】
2007535549.tif 000045
環系の中へと引かれた線、例えば、
【０１３２】
【化８１】
2007535549.tif 000046
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【０１３３】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【０１３４】
【化８２】
2007535549.tif 000047
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定されることに注目すべきである。
【０１３５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３６】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３７】
「有効量」または「治療有効量」とは、Ｙ  Ｙ１により媒介される疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するのに有効な（それにより、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１３８】
式１の化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式１の化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１４０】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１４１】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１４２】
式１の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１４３】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１４４】
式１の化合物ならびに式１の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１４５】
「置換した」とは、指定原子、部分、基または分子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１４６】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０１４７】
本明細書および／または請求の範囲における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学図式は、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定されることに注目すべきである。
【０１４８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式１において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【０１４９】
その多くの実施態様では、本発明は、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（過食症）を治療する医薬組成物に関する。１局面では、本発明はまた、肥満を治療する医薬組成物に関し、これは、式１の化合物の肥満治療量を含有する：
【０１５０】
【化８３】
2007535549.tif 000048
一群の代表的な化合物および関連したＫｉ値は、以下の表１に記載されている：
【０１５１】
【化８４】
2007535549.tif 000049
【０１５２】
【化８５】
2007535549.tif 000050
式１の化合物は、肥満を治療するのに有用な高選択性で高親和性のＮＰＹ  Ｙ１  レセプタアンタゴニストとして、有用であり得る。
【０１５３】
このＮＰＹ  Ｙ１  レセプタに対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。
【０１５４】
式１の化合物は、高選択性で高親和性のＮＰＹ  Ｙ１  レセプタアンタゴニストとして有用であり得、ＮＰＹ  Ｙ１  レセプタアンタゴニストとしても有用である他の「異なる」化合物を含めた他の化合物と併用され得る。「異なる」との用語を使用するとき、他の化合物は、式１の化合物と化学的に異なると解釈される。
【０１５５】
本発明の別の局面は、ＮＰＹ  Ｙ１レセプターアンタゴニストにより媒介される疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与することにより、該哺乳動物を治療する方法である。
【０１５６】
本発明の別の局面は、肥満を治療する方法に関し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１５７】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、多食症、過食症および拒食症）を治療する方法に関し、該方法は、哺乳動物に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１５８】
本発明の別の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、該方法は、哺乳動物に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１５９】
本発明の別の局面は、セリュライトおよび脂肪蓄積を治療する方法に関し、該方法は、哺乳動物に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１６０】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、哺乳動物に、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１６１】
本発明はまた、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式１の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１６２】
本発明はまた、肥満を治療するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式１の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１６３】
本発明はまた、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式１の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１６４】
本発明はまた、肥満を治療するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、式１の少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１６５】
本発明のさらに別の局面は、式１の化合物と、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記の他の化合物との組み合わせである。
【０１６６】
本発明の１つのこのような局面は、肥満を治療する方法であり、該方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の少なくとも１種の第一化合物であって、該第一化合物は、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、少なくとも１種の抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、該第一化合物とは異なるβ３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、
ここで、該第一化合物および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１６７】
本発明のさらに別の局面は、式１の化合物と、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記の他の化合物との組み合わせである。
【０１６８】
本発明はまた、組み合わせ医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
ａ．少なくとも１種の第一化合物であって、該第一化合物は、式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
ｂ．少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、該第一化合物とは異なるβ３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）；および
ｃ．必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１６９】
本発明の他の局面は、キットであり、該キットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形での第一量の式１の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第二単位剤形での一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、該第一化合物とは異なるβ３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１７０】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１７１】
本発明はまた、組み合わせ医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であって、該組成物は、以下を含有する：
第一化合物であって、該第一化合物は、式１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１７２】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第一単位剤形である一定量の式１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
ｂ．第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン（経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１７３】
本発明のさらに別の局面は、代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であり、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、構造式１で表わされる少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：
【０１７４】
【化８６】
2007535549.tif 000051
式１の化合物は、ＮＰＹ  Ｙ１レセプタをアンタゴナイズする活性を示し得、これは、摂食障害（例えば、肥満および過食症）および糖尿病を治療するための医薬活性と相関している。
【０１７５】
式１の化合物は、ＮＰＹ  Ｙ１レセプタアンタゴニスト活性を立証するように設計された試験手順において、薬理活性を示す。これらの化合物は、医薬治療用量において、非毒性である。
【０１７６】
好ましい肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、（単独で、またはそれらの任意の組み合わせで）、上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中の以下で、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少物質（例えば、オーリスタット）。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタアゴニスト、グリコーゲン様ペプチド１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）ならびに毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１７７】
本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の式１の化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【０１７８】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１７９】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１８０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１８２】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【０１８３】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１８４】
好ましくは、この医薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１８５】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１８６】
有用な投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式１の化合物である。好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ体重１ｋｇ／日の式１の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【０１８７】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１８８】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
【０１８９】
本発明の別の実施態様は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示する。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。次いで、本明細書中で開示された発明は、代表的な調製実施例と、そこから製造された追加例化合物により例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定される本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。もし、適用可能であるなら、以下の表で示す化合物のＫｉ値は、以下のように格付けされる：１０００ナノモル（ｎＭ）未満のＫｉ値について「Ａ」、１０００ｎＭを含めてそれより高く１０，０００ｎＭを含めてそれより低いＫｉ値について「Ｂ」、そして１０，０００ｎＭより高いＫｉ値について「Ｃ」。（出発物質は、公知方法および／または調製において記述された方法により、調製される）。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。例えば、式１の化合物は、以下の反応スキーム、調製および下記の実施例で示したように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスにより、生成できる。式１の化合物の組み合わせライブラリもまた、以下の手順で示した固相化学反応を使用して、調製できる。
【０１９０】
全てのＮＭＲデータは、特に明記しない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ分光器で集めた。ＬＣ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ−Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙを使用して、分子質量および保持時間を測定した。ＬＣＭＳデータは、５％〜９５％ＭｅＣＮ（水中）で溶出するＣ−１８カラムを使って、獲得した。
【０１９１】
以下の成分、溶媒および試薬は、括弧内の略語で呼ぶ場合がある：
ＡＤＤＰ（１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）；
Ｂｏｃ（第三級ブトキシカルボニル）；
ＣＨ３ＮＨ２（メチルアミン）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
ＣＨ２Ｃｌ２（二塩化メチレン）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）；
ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ｅｑ（当量）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ｇ（グラム）；
ｈ（時間）
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｍＬ（ミリリットル）；
Ｍｉｎ（分間）；
ｍｇ（ミリグラム）；
ＭＷ（分子量）；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）；
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；
ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；
Ｒｔ（保持時間）；
ｒｔ（室温）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；および
ＴＭＡＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルアゾジカルボキサミド）。
【０１９２】
【化８７】
2007535549.tif 000052
は、固相合成のための樹脂を表わす。
【実施例】
【０１９３】
（調製実施例のための一般的な合成スキームおよび手順）
式１の追加化合物は、以下の手順により、調製できる：
（手順Ａ）
【０１９４】
【化８８】
2007535549.tif 000053
（手順Ａ、工程１）
無水ＤＭＦ（３７．５ｍＬ）に懸濁したｐ−ニトロフェノールカーボネートＷａｎｇ樹脂（５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＮＭＰ（１３．３５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ、６当量）中の６−フルオロ−２−アミノベンゾチアゾール（４４．５ｍｍｏｌ、１０当量）および２Ｍジイソプロピルエチルアミンを加えた。その混合物を、６０℃で、一晩振盪した。この樹脂をＤＭＦ（４×）で洗浄し、次いで、ＣＨ３ＯＨ：ＤＭＦ溶媒混合物中の５％ＤＢＵで処理した（３×５分間）。この樹脂をＤＭＦ（４×）、ＤＣＭ中の５％ＨＯＡｃ（３×）、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの１：１溶媒混合物（３×）、ＣＨ３ＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄し、樹脂Ａ２（ここで、Ｒ１０は、６−フルオロであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）を得た。
【０１９５】
（手順Ａ、工程２）
樹脂Ａ２（ここで、Ｒ１０は、６−フルオロであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）（１７．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ：ＤＣＭの１：１溶媒混合物（３１０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ｐ−アミノフェネチルアルコール（１２．２１ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３．３２ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。全てのトリフェニルホスフィンが溶解するまで、その反応混合物をかき混ぜた。この懸濁液に、Ｎ２（ｇ）下にて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン（２２．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を一晩振盪した。この樹脂を無水ＴＨＦ：ＤＣＭの１：１溶媒混合物（４×）で洗浄し、次いで、無水ＴＨＦ：ＤＣＭの１：１溶媒混合物中の５％ＨＯＡｃで処理した。１時間後、この樹脂を、ＤＭＦ（１×）、３：１のＤＭＦ：ＴＨＦ溶媒混合物中の５％ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＣＨ３ＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）でリンスして、樹脂Ａ３（ここで、Ｒ１０は、６−フルオロであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）を得た。
【０１９６】
（手順Ａ、工程３）
無水ＤＣＭ中で予め膨潤した樹脂Ａ３（Ｒ１０は、６−フルオロであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）に、イソチオシアン酸２−クロロエチル（３当量）を加えた。その反応混合物を一晩かき混ぜた。この樹脂を、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。この樹脂を、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡで開裂し（２時間）、その濾液を濃縮して、Ａ４（ここで、Ｒ１０は、６−フルオロであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、そしてＺは、Ｈである）を得た。
【０１９７】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１９８】
【化８９】
2007535549.tif 000054
【０１９９】
【化９０】
2007535549.tif 000055
。
【０２００】
（手順Ｂ）
【０２０１】
【化９１】
2007535549.tif 000056
（手順Ｂ、工程１）
ＤＣＭ（６ｍＬ）に懸濁した樹脂Ｂ１（Ｒ１０は、Ｈであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）（５００ｍｇ）に、イソチオシアン酸エチルオキシカルボニル（２９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩振盪した。この樹脂をＴＨＦ（５×）およびＤＣＭ（５×）で洗浄して、Ｂ２（ここで、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＹは、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）を得た。
【０２０２】
（手順Ｂ、工程２）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＢ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＹは、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）（１００ｍｇ）に、アミノエタノール（１６．３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩振盪した。この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。無水ＴＨＦ：ＤＣＭの１：１混合物（０．５ｍＬ）に懸濁した樹脂（５０ｍｇ）に、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、固形物が溶解するまで、その混合物を振盪した。ＴＨＦ：ＤＣＭの１：１混合物（０．５ｍＬ）中のＴＭＡＤ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を振盪した。５時間後、この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。この樹脂を、１．５時間にわたって、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡで開裂した。その濾液を濃縮して、Ｂ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｚは、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、そしてＹは、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）を得た。
【０２０３】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２０４】
【化９２】
2007535549.tif 000057
【０２０５】
【化９３】
2007535549.tif 000058
。
【０２０６】
（手順Ｃ）
【０２０７】
【化９４】
2007535549.tif 000059
（手順Ｃ、工程１）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＢ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＹは、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）（１４０ｍｇ）に、アラニンメチルエステル塩酸塩（５２．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３８μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間振盪した。ＥＤＣｌ（７１．５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩振盪した。この樹脂を、ＤＭＦ（４×）、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した樹脂（７０ｍｇ）に、ナトリウムエトキシド／エタノール（９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）の２１％ＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。５時間振盪した後、この樹脂を、ＤＣＭ（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（５×）で洗浄した。この樹脂を、２時間にわたって、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで開裂し、その濾液を濃縮して、Ｃ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、そしてＹは、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）を得た。
【０２０８】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２０９】
【化９５】
2007535549.tif 000060
【０２１０】
【化９６】
2007535549.tif 000061
【０２１１】
【化９７】
2007535549.tif 000062
【０２１２】
【化９８】
2007535549.tif 000063
。
【０２１３】
（手順Ｄ）
【０２１４】
【化９９】
2007535549.tif 000064
（手順Ｄ、工程１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）で予め膨潤した樹脂Ａ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）（５００ｍｇ）に、無水ピリジン（０．３５ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。チオホスゲン（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間振盪した。この樹脂を無水ＤＣＭで洗浄し、そして乾燥して、Ｄ２（Ｒ１０は、Ｈであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）を得た。
【０２１５】
（手順Ｄ、工程２）
ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁した樹脂Ｄ２（Ｒ１０は、Ｈであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）（２５０ｍｇ）に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温でかき混ぜた。この樹脂を、ＤＣＭ中の３０％ＴＦＡで開裂した。その濾液をシリカゲルのプラグで濾過し、そして濃縮して、Ｄ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、そしてＺは、Ｈである）を得た。
【０２１６】
【化１００】
2007535549.tif 000065
。
【０２１７】
（手順Ｅ）
【０２１８】
【化１０１】
2007535549.tif 000066
（手順Ｅ、工程１）
ＤＣＭで予め膨潤した樹脂Ｄ２（Ｒ１０は、Ｈであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）（６０ｍｇ）に、２−アミノ−１−フェニルエタノール（１００ｍｇ）を加え、そして室温で、一晩振盪した。この樹脂を、ＤＣＭ（４×）、ＴＨＦ（４×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。この樹脂を、２時間にわたって、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで開裂した。その濾液を蒸発させ、得られた物質を、一晩にわたって、１００％ＴＦＡで処理した。この溶液を蒸発させ、その物質を、一晩にわたって、１００％ＴＦＡでもう１回処理した。もし、この化合物が依然として環化されていないなら、次いで、この化合物を、１００％ＴＦＡと共に、７０〜８０℃で、一晩加熱した。この溶液を濃縮して、生成物Ｅ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、Ｚは、フェニルであり、そしてｎは、２である）を得た。
【０２１９】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２２０】
【化１０２】
2007535549.tif 000067
【０２２１】
【化１０３】
2007535549.tif 000068
【０２２２】
【化１０４】
2007535549.tif 000069
【０２２３】
【化１０５】
2007535549.tif 000070
【０２２４】
【化１０６】
2007535549.tif 000071
【０２２５】
【化１０７】
2007535549.tif 000072
【０２２６】
【化１０８】
2007535549.tif 000073
【０２２７】
【化１０９】
2007535549.tif 000074
【０２２８】
【化１１０】
2007535549.tif 000075
【０２２９】
【化１１１】
2007535549.tif 000076
【０２３０】
【化１１２】
2007535549.tif 000077
【０２３１】
【化１１３】
2007535549.tif 000078
【０２３２】
【化１１４】
2007535549.tif 000079
【０２３３】
【化１１５】
2007535549.tif 000080
【０２３４】
【化１１６】
2007535549.tif 000081
【０２３５】
【化１１７】
2007535549.tif 000082
【０２３６】
【化１１８】
2007535549.tif 000083
【０２３７】
【化１１９】
2007535549.tif 000084
【０２３８】
【化１２０】
2007535549.tif 000085
【０２３９】
【化１２１】
2007535549.tif 000086
【０２４０】
【化１２２】
2007535549.tif 000087
【０２４１】
【化１２３】
2007535549.tif 000088
【０２４２】
【化１２４】
2007535549.tif 000089
【０２４３】
【化１２５】
2007535549.tif 000090
【０２４４】
【化１２６】
2007535549.tif 000091
【０２４５】
【化１２７】
2007535549.tif 000092
【０２４６】
【化１２８】
2007535549.tif 000093
【０２４７】
【化１２９】
2007535549.tif 000094
【０２４８】
【化１３０】
2007535549.tif 000095
【０２４９】
【化１３１】
2007535549.tif 000096
【０２５０】
【化１３２】
2007535549.tif 000097
【０２５１】
【化１３３】
2007535549.tif 000098
【０２５２】
【化１３４】
2007535549.tif 000099
。
【０２５３】
（手順Ｆ）
【０２５４】
【化１３５】
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（手順Ｆ、工程１）
Ｅ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、Ｚは、フェニルであり、そしてｎは、２である）の合成（手順Ｅ、工程１）について記述されたものと類似の手順により、Ｆ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈであり、そしてＲ１６’は、Ｈである）を合成した。
【０２５５】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２５６】
【化１３６】
2007535549.tif 000101
【０２５７】
【化１３７】
2007535549.tif 000102
【０２５８】
【化１３８】
2007535549.tif 000103
【０２５９】
【化１３９】
2007535549.tif 000104
【０２６０】
【化１４０】
2007535549.tif 000105
【０２６１】
【化１４１】
2007535549.tif 000106
【０２６２】
【化１４２】
2007535549.tif 000107
【０２６３】
【化１４３】
2007535549.tif 000108
【０２６４】
【化１４４】
2007535549.tif 000109
【０２６５】
【化１４５】
2007535549.tif 000110
。
【０２６６】
（手順Ｇ）
【０２６７】
【化１４６】
2007535549.tif 000111
（手順Ｇ、工程１）
樹脂Ａ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）（１ｇ）に、Ｆｍｏｃイソシアネート（１．２５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩振盪した。この樹脂を、ＴＨＦ（５×）およびＤＣＭ（５×）で洗浄した。この樹脂を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理した（２０分間×３）。この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＣＨ３ＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄し、そして乾燥して、Ｇ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）を得た。
【０２６８】
（手順Ｇ、工程２）
予め膨潤させた樹脂Ｇ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈである）（６０ｍｇ）に、ピリジン（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。２−ブロモアセトフェノン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、この懸濁液に加えた。その反応物を一晩振盪した。この樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＣＨ３ＯＨ（３×）、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨの３：１溶媒混合物中の１０％ＨＯＡｃ（２×１０分間）、ＣＨ３ＯＨおよびＴＨＦ（交互の洗浄サイクル  ３×）、ＣＨ３ＯＨ（２×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄した。この樹脂を、１．５時間にわたって、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで開裂し、その濾液を濃縮して、Ｇ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、フェニルであり、そしてＺは、Ｈである）を得た。
【０２６９】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２７０】
【化１４７】
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【０２７１】
【化１４８】
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【０２７２】
【化１４９】
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【０２７３】
【化１５０】
2007535549.tif 000115
【０２７４】
【化１５１】
2007535549.tif 000116
。
【０２７５】
（手順Ｈ）
【０２７６】
【化１５２】
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（手順Ｈ、工程１）
Ｇ３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、フェニルであり、そしてＺは、Ｈである）（手順Ｇ、工程２）の合成について記述したものと類似の手順により、Ｈ２（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１５は、Ｈであり、そしてＺは、フェニルである）を調製した。
【０２７７】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２７８】
【化１５３】
2007535549.tif 000118
【０２７９】
【化１５４】
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。
【０２８０】
（手順Ｉ）
【０２８１】
【化１５５】
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（手順Ｉ、工程１）
１１（Ｒ１０は、Ｈであり、そしてＲ１０’は、Ｈである）（１当量）および１２（Ｒ１６は、フェニルであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、Ｚは、Ｈであり、そしてｎは、３である）（１当量）の混合物を、７５℃で、トルエン中にて、１０分間加熱した。この混合物に、四塩化チタンの１Ｎトルエン（２当量）溶液を滴下した。４時間後、ＴＬＣにより、生成物が存在しないことが明らかとなり、結果として、ジイソプロピルエチルアミン６当量を加え、その混合物を、７５℃で、一晩加熱した。この溶液を、酢酸エチル、およびＨ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との１：１混合物で希釈した。固形物が沈殿した。その懸濁液をセライトで濾過し、その濾液を、Ｈ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との１：１混合物（２×）およびブラインで洗浄した。この溶液を無水ＮａＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１３（Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１０’は、Ｈであり、Ｒ１６は、フェニルであり、Ｒ１６’は、Ｈであり、Ｚは、Ｈであり、そしてｎは、３である）を得た。
【０２８２】
類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２８３】
【化１５６】
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。
【０２８４】
（ｃＡＭＰアッセイ）
Ｙ１レセプター亜型を発現するＨＥＫ−２９３を、湿潤５％ＣＯ２雰囲気下にて、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｃｏ−ＢＲＬ）（これは、１０％のＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％のペリシリン−ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１１８１１−０３１）で補足した）中で維持した。アッセイの２日前、細胞溶解液（１Ｘ；非酵素的［Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ−５９１４］）を使用して、Ｔ−１７５組織培養フラスコから細胞を解離し、１ウェルあたり１５，０００個〜２０，０００個の細胞密度で、９６ウェル平底組織培養プレートに播種した。約４８時間後、その細胞単分子層を、３７℃で、対象アンタゴニスト化合物と共にまたはそれなしで、１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ  ＃１−５８７９）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）でリンスし、次いで、約１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（４ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２％のＢＳＡ［ＨＨ］で補足した）でプレインキュベートした。２０分後、その１ｍＭのＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を除去し、１濃度の対象アンタゴニスト化合物の存在下または非存在下にて、１．５μＭのフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含有するアッセイ緩衝液で置き換えた。１０分間の終わりに、この培地を除去し、これらの細胞単層を７５μｌのエタノールで処理した。これらの組織培養プレートを、プラットフォーム振盪機上で１５分間かき混ぜ、その後、エタノールを蒸発させるために、これらのプレートを温水浴に移した。全てのウェルを乾燥させると、その細胞残留物を２５０μｌのＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液で再溶解した。各ウェル中のｃＡＭＰの量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ  ＃ＳＭＰ−００１）を使用して、業者が提供したプロトコルに従って、定量した。データは、ｐｍｏｌ  ｃＡＭＰ／ｍｌまたは対照の割合のいずれかで表わした。全てのデータ点は、３通りで決定し、非線形（Ｓ字形）回帰式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標））を使用して算出した。このアンタゴニスト化合物のＫＢは、次式を使用して概算した：
ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ‘］／［Ａ］｝）
ここで、
［Ａ］は、アンタゴニストの非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０である；
［Ａ‘］は、アンタゴニストの存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０である；そして
［Ｂ］は、このアンタゴニストの濃度である。
【０２８５】
（ＮＰＹレセプタ結合アッセイ）
ヒトＮＰＹ  Ｙ１レセプターをＣＨＯ細胞中で発現した。５０ｍＭ  ＨＲＰＥＳ（ｐＨ７．２）、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡ（これは、２００μｌの全容量中に、５〜１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭの１２５Ｉ−ペプチドＹＹを含有する）中で、結合アッセイを実行した。１μＭのＮＰＹの存在下にて、非特異的結合を決定した。これらの反応混合物を、室温で、９０分間インキュベートし、次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＦＣガラス繊維プレート（これは、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬した）で濾過した。これらのフィルターをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そしてＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで放射活性を測定した。
【０２８６】
もし、適用可能であるなら、以下の表で示す化合物のＫｉ値は、以下のように格付けされる：１０００ナノモル（ｎＭ）未満のＫｉ値について「Ａ」、１０００ｎＭを含めてそれより高く１０，０００ｎＭを含めてそれより低いＫｉ値について「Ｂ」、そして１０，０００ｎＭより高いＫｉ値について「Ｃ」。
【国際調査報告】
2007535549.tif 000161
2007535549.tif 000162
2007535549.tif 000163
2007535549.tif 000164