(57)【要約】本発明は、式の化合物を提供し：ここで、Ａ”、ＸおよびＹは、本明細書において規定されている。これらの化合物は、抗生物質薬剤として有用であり、そしてテトラサイクリンおよび他の抗生物質に耐性である生物体を含む、広範囲の生物体に対して抗菌活性を示す。本発明はまた、この新規の化合物を作製するために有用な新規のテトラサイクリン中間体に関し、そしてこの新規の化合物および中間体化合物を生成するための新規の方法に関する。2007515411.tif 000129
2007515411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物；
【化１】
2007515411.tif 000092
またはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ａ”が、以下の群から選択される部分であり：
【化２】
2007515411.tif 000093
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
Ｒが、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された２〜６個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された７〜１６個の炭素原子のアラルキル、必要に応じて置換された７〜１３個の炭素原子のアロイル、ＳＲ３、必要に応じて置換された５〜６個の環原子のヘテロアリール、ならびに、必要に応じて置換された５〜６個の環原子のヘテロアリールカルボニルから選択され、該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリールカルボニルは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ３が、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたＣＨ２−アリール、必要に応じて置換された７〜１６個の炭素原子のアラルキル、アロイル、必要に応じて置換されたＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２アリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子の−ＣＨ２−アルケニル、および必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子の−ＣＨ２−アルキニルであり、
但し、ＸがＮＲ１Ｒ２であり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１，１−ジメチルエチルであり；そしてＲ１がメチルまたはエチルである場合、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−プロピル、１−メチルプロピル、または２−メチルプロピルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒが、必要に応じて１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式（Ｉ）のＲが、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、およびアルキル−ヘテロシクリルの群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
前記アルキル−ヘテロシクリルが、以下の群の部分
【化３】
2007515411.tif 000094
から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒが、以下の群
【化４】
2007515411.tif 000095
の部分から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒが、以下の群
【化５】
2007515411.tif 000096
から選択される部分から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒが、必要に応じて置換された１〜６個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された２〜６個の炭素原子のアルケニル、
【化６】
2007515411.tif 000097
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒが、
【化７】
2007515411.tif 000098
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒが、１〜１２個の炭素原子のＳ−アルキル、必要に応じて置換されたＳ−ＣＨ２−アリール、および必要に応じて置換されたＳ−ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒが、以下の群の部分
【化８】
2007515411.tif 000099
から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
ＹがＨである、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＮＭｅ２である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の群：
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルビニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−２−（２−メチル−ｌ−プロペニル)−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（クロロメチル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
以下の群：
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，ｌ３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，５−トリエトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
以下の群：
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−チエン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２−フリル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
｛５−［（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−１０−（アミノカルボニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル］−２−フリル｝メチルアセテート、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−４−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
温血動物における細菌感染の処置または制御のための方法であって、該方法は、該動物に薬理学的有効量の請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
以下の式の化合物
【化９】
2007515411.tif 000100
、またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
該プロセスは、
ａ．以下の式
【化１０】
2007515411.tif 000101
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【化１１】
2007515411.tif 000102
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．該クロロ化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化１２】
2007515411.tif 000103
の置換アミンを形成する工程；
ｃ．該置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
【化１３】
2007515411.tif 000104
の化合物を得る工程；および
ｄ．該化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２０】
ＸがＮ（ＣＨ３）２である、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記アミンＲ１Ｒ２ＮＨがｔ−ブチルアミンである、請求項１９または請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１９〜請求項２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される、請求項１９〜請求項２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
以下の式
【化１４】
2007515411.tif 000105
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
該プロセスは、
ａ．以下の式
【化１５】
2007515411.tif 000106
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【化１６】
2007515411.tif 000107
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．該クロロ化合物を酸と反応させ、以下の式
【化１７】
2007515411.tif 000108
の９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得る工程；
ｃ．該９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンをアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化１８】
2007515411.tif 000109
の化合物を得る工程；および
ｅ．該化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２５】
ＸがＮ（ＣＨ３）２である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記アミンＲ１Ｒ２ＮＨがｔ−ブチルアミンである、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２４〜請求項２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される、請求項２４〜請求項２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
以下の式
【化１９】
2007515411.tif 000110
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
該化合物は、
ａ．以下の式
【化２０】
2007515411.tif 000111
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【化２１】
2007515411.tif 000112
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．該クロロ化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化２２】
2007515411.tif 000113
の置換アミンを形成する工程；
ｃ．該置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
【化２３】
2007515411.tif 000114
の化合物を得る工程；および
ｄ．該化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含するプロセスによって生成される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
ＸがＮ（ＣＨ３）２である、請求項２９に記載のプロセスによって生成される、生成物。
【請求項３１】
前記アミンＲ１Ｒ２ＮＨがｔ−ブチルアミンである、請求項２９または請求項３０に記載のプロセスによって生成される、生成物。
【請求項３２】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２９〜請求項３１のいずれか１項に記載のプロセスによって生成される、生成物。
【請求項３３】
［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２９〜請求項３１のいずれか１項に記載のプロセスによって生成される生成物。
【請求項３４】
以下の式
【化２４】
2007515411.tif 000115
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
該化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
ａ．以下の式
【化２５】
2007515411.tif 000116
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【化２６】
2007515411.tif 000117
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．該クロロ化合物を酸と反応させ、以下の式
【化２７】
2007515411.tif 000118
の９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得る工程；
ｃ．該９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンをアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化２８】
2007515411.tif 000119
の化合物を得る工程；および
ｄ．該化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含するプロセスによって生成される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
ＸがＮ（ＣＨ３）２である、請求項３４に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項３６】
前記アミンＲ１Ｒ２ＮＨがｔ−ブチルアミンである、請求項３４または請求項３５に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項３７】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３２〜請求項３６のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項３８】
［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３４〜請求項３７のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）．以下の式
【化２９】
2007515411.tif 000120
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【化３０】
2007515411.tif 000121
のクロロ化合物を得；
ここで、該変数は、請求項１に記載されたとおりである、工程；または、
ｂ．以下の式
【化３１】
2007515411.tif 000122
のクロロ化合物であって、
ここで、該変数は請求項１に記載されたとおりであるクロロ化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化３２】
2007515411.tif 000123
の置換アミンを形成する工程；または、
ｃ）請求項１に記載の式Ｉの塩基性化合物を薬学的に受容可能な塩に変換するか、もしくは該薬学的に受容可能な塩を式Ｉの塩基性化合物に変換する、工程
を包含する、プロセス。
【請求項４０】
以下の式
【化３３】
2007515411.tif 000124
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで、該変数は、請求項３４に記載されたとおりであって、
該プロセスは、
ａ）以下の式
【化３４】
2007515411.tif 000125
の９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、
アミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【化３５】
2007515411.tif 000126
の化合物を得る工程；
または、
ｂ）以下の式
【化３６】
2007515411.tif 000127
の置換アミンであって
ここで、該変数は、請求項２９に記載されたとおりである置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
【化３７】
2007515411.tif 000128
の化合物を得る工程；および
所望の場合、該生成物をその薬学的に受容可能な塩に変換する工程、
を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、テトラサイクリンの新規のオキサゾール誘導体に関し、この誘導体は、抗生物質薬剤として有用であり、そしてテトラサイクリンおよび他の抗生物質に耐性である生物体を含む、広範囲の生物体に対して抗菌活性を示す。本発明はまた、この新規の化合物を作製するために有用な新規のテトラサイクリン中間体に関し、そしてこの新規の化合物および中間体化合物を生成するための新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
１９４７年以来、種々のテトラサイクリン抗生物質が、ヒトおよび動物における感染疾患の処置のために合成され、そして記載されてきた。テトラサイクリンは、細菌のリボソームの３０Ｓサブユニットに結合し、アミノアシルＲＮＡの結合を防ぐことによってタンパク質の合成を阻害する（非特許文献１）。テトラサイクリンに対する耐性が、多くの臨床的に重要な微生物の間で現れ、これらの抗生物質の利用を制限する。２つの主要なテトラサイクリンに対する細菌の耐性の機構が存在する：ａ）細胞質膜中に位置するタンパク質によって媒介される、テトラサイクリンの細胞内の蓄積を防ぐ、抗生物質のエネルギー依存性排出（非特許文献２）；ならびに、ｂ）テトラサイクリンがもはや結合しないかまたはタンパク質合成を阻害しないようにリボソームと相互作用する、細胞質タンパク質によって媒介される、リボソーム防御（非特許文献３）。この耐性の排出機構は、ｔｅｔＡ−ｔｅｔＬと命名された耐性決定基によってコードされる。これらは、多くのグラム陰性細菌（耐性遺伝子クラスＡ〜Ｅ）（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓおよびＡｅｒｏｍｏｎａｓ）、ならびに、グラム陽性細菌（耐性遺伝子クラスＫおよびＬ）（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ＢａｃｉｌｌｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）に共通している。この耐性のリボソーム防御機構は、ＴｅｔＭ、ｔｅｔＮおよびｔｅｔＯと命名された耐性決定基によってコードされ、そしてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａに共通している（非特許文献３）。
【０００３】
特に有益なテトラサイクリン化合物は、ミノサイクリンとして公知の、７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンである（以下に考察される特許文献１、特許文献２および特許文献３を参照のこと）。しかし、ｔｅｔＫ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓにおける排出）機構ではなく、ｔｅｔＢ（グラム陰性細菌の排出）機構を定着させている株は、ミノサイクリンに対して耐性である。また、ｔｅｔＭ（リボソーム防御）を有する株も、ミノサイクリンに対して耐性である。本発明は、新規のテトラサイクリン化合物の合成を記載し、この化合物は、テトラサイクリンとミノサイクリンとに感受性である株およびいくつかのテトラサイクリンとミノサイクリンとに耐性である株（すなわち、ｔｅｔＭ（リボソーム防御）耐性決定基を有する株）に対する顕著なインビトロおよびインビボ活性を示す。
【０００４】
Ｄｕｇｇａｒ（特許文献４）は、発酵による、抗菌活性を有するＡｕｒｅｏｍｙｃｉｎ．ＲＴＭ．の調製物を開示する。Ｇｒｏｗｉｃｈら（特許文献５）は、発酵調製のための改良を開示する。Ｂｅｅｒｅｂｏｏｍら（特許文献６）は、Ｂｏｏｔｈｅら（特許文献２として再発行された特許文献１）は、テトラサイクリン誘導体を開示し、そしてＰｅｔｉｓｉら（特許文献３）は、細菌感染を処置するために有用なテトラサイクリン誘導体を開示する。Ｂｌａｃｋｗｏｏｄら（特許文献７）は、微生物学的活性を有するテトラサイクリン誘導体を開示する。Ｐｅｔｉｓｉら（特許文献８）は、広範囲の抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物を開示する。Ｂｉｔｈａら（特許文献９）は、広範囲の抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物を開示する。Ｓｈｕ（特許文献１０）は、抗菌活性を有することが見出された９−ヒドロキシテトラサイクリンを開示する。Ｚａｍｂｒａｎｏ（特許文献１１）は、９−ニトロテトラサイクリンを調製するためのプロセスを開示する。Ｍａｒｔｅｌｌら（特許文献１２）は、インビボでの抗菌活性を有するテトラサイクリンを開示する。
【０００５】
特許文献１３中には、テトラサイクリン耐性細菌の耐性を克服する方法が開示されている。この方法は、テトラサイクリン型抗生物質とともに遮断剤化合物を利用する工程を包含する。この特許は、耐性生物体に対する活性を有する新規のテトラサイクリン化合物それら自体を開示していない。特許文献１４に記載されるものは、広範囲の抗菌活性を有する７−置換−９置換アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンである。
【特許文献１】米国特許第３，１４８，２１２号明細書
【特許文献２】米国再発行特許発明第２６，２５３号明細書
【特許文献３】米国特許第３，２２６，４３６号明細書
【特許文献４】米国特許第２，４８２，０５５号明細書
【特許文献５】米国特許第３，００７，９６５号明細書
【特許文献６】米国特許第３，０４３，８７５号明細書
【特許文献７】米国特許第３，２００，１４９号明細書
【特許文献８】米国特許第３，３３８，９６３号明細書
【特許文献９】米国特許第３，３４１，５８５号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，３６０，５５７号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，３６０，５６１号明細書
【特許文献１２】米国特許第３，５１８，３０６号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，０２１，４０７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，４９４，９０３号明細書
【非特許文献１】Ｃｈｏｐｒａ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８５年、第７８巻，ｐ．３１７−３９２
【非特許文献２】Ｓ．Ｂ．Ｌｅｖｙら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、１９８９年、第３３号、ｐ．１３７３−１３７４
【非特許文献３】Ａ．Ａ．Ｓａｌｙｅｒｓ，Ｂ．Ｓ．ＳｐｅｅｒｓおよびＮ．Ｂ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ、「Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ」、１９９０年、第４号、ｐ．１５１−１５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
まとめると、いずれの上記特許も、本出願の新規化合物を教示も示唆もしていない。さらに、いずれの上記特許も、テトラサイクリンとモノサイクリンとに耐性である株、および、テトラサイクリンに対して通常感受性である株に対して活性を有する本発明の新規のテトラサイクリン化合物を教示も示唆もしていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明に従って、式（Ｉ）；
【０００８】
【化３８】
2007515411.tif 000003
によって示される化合物、またはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ａ”が、以下の群：
【０００９】
【化３９】
2007515411.tif 000004
から選択される部分であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
Ｒが、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された７〜１６個の炭素原子のアラルキル、必要に応じて置換された７〜１３個の炭素原子のアロイル、ＳＲ３、必要に応じて置換された５〜６個の環原子のヘテロアリール、ならびに、必要に応じて置換された５〜６個の環原子のヘテロアリールカルボニルから選択され、このヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含み、このヘテロアリールカルボニルは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、同じでも異なっていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｒ３が、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたＣＨ２−アリール、必要に応じて置換された７〜１６個の炭素原子のアラルキル、アロイル、必要に応じて置換されたＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２アリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子の−ＣＨ２−アルケニル、および必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子の−ＣＨ２−アルキニルであり；
但し、ＸがＮＲ１Ｒ２であり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１，１−ジメチルエチルであり；そしてＲ１がメチルまたはエチルである場合、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−プロピル、１−メチルプロピル、または２−メチルプロピルである。
【００１０】
（定義）
基としてかまたは基の一部としての、用語、アルキルは、１〜１２個の炭素原子の直鎖状のまたは分枝状のアルキル部分を意味し、それらの炭素はハロゲン、アミノ、シアノ、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたアリール、フェ二ル、ヒドロキシル、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ＮＨ−１〜１２個の炭素原子のアルキル、Ｎ−３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ＮＨ−（１〜１２個の炭素原子のアルキル）−必要に応じて置換されたアリール、および３〜８員環のヘテロシクリルの群から選択された１〜３個の置換基で必要に応じて独立に置換され得る。本発明のいくつかの実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子の部分である。本発明の他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子の部分である。他の実施形態において、アルキルは、４〜７環員のヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）によって置換される。
【００１１】
用語、アルケニルは、必要に応じて置換されたアリール、フェ二ル、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、シアノ、１〜１２個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、および１〜１２個の炭素原子のアルコキシの群から選択された１〜３個の置換基で必要に応じて独立に置換された、少なくとも１つの不飽和の部位を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖状炭素鎖または分枝状炭素鎖を意味する。
【００１２】
用語、ビニルは、ＣＨ２＝ＣＨ−部分を意味する。
【００１３】
本明細書において使用される場合、基としてかまたは基の一部としての、用語、アルコキシとは、アルキル−Ｏ−をいい、ここで、アルキルは、本明細書中上記に規定されている。
【００１４】
本明細書において使用される場合、基としてかまたは基の一部としての（例えば、アラルキル、アロイル）、用語、アリールとは、６個、１０個または１４個の炭素分子（好ましくは６〜１０個の炭素原子）を有する芳香族部分を意味し、その芳香族部分は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルケニル、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、およびフェ二ルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。特に、アリールは、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェ二ルまたはナフチルである。置換されたフェ二ルは、必要に応じて、以下の部分
【００１５】
【化４０】
2007515411.tif 000005
であり得る。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語、７〜１６個の炭素原子のアラルキルとは、アリール基で置換されたアルキルを意味し、ここで、アリール基およびアルキル基は、既に規定されている。限定されないが例示的なアラルキルとしては、ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において使用される場合、フェニルとは、６員の炭素芳香環をいう。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語、アルキニルとは、ハロゲン、アミノ、シアノ、１〜１２個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、および１〜１２個の炭素原子のアルコシキの群から独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜１２個の炭素原子を含む、直鎖と分枝部分との両方を包含する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、用語、ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２０】
本明細書において使用される場合、用語、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式環を意味する。例示的なシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの実施形態において、シクロアルキルは、５〜６個の炭素原子からなる部分である。
【００２１】
本明細書において使用される場合、Ｒ１およびＲ２ならびにＲ１１およびＲ１２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し、ここで、非限定的な例は、ピロリジニル、
【００２２】
【化４１】
2007515411.tif 000006
である。
【００２３】
用語、アロイルは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアリール基は、既に規定されたとおりである。非限定的な例としては、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられる。
【００２４】
用語、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜４個のへテロ原子を含む、５〜６個の環原子の芳香族複素環式環、芳香族単環式環を意味する。ヘテロアリール環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３およびカルボキシの群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。非限定的な必要に応じて置換されたヘテロアリール部分としては：フラニル、チエニル、ピリジル、テトラゾリル、イミダゾ（ｉｍｉｄａｚｏ）、チアゾリルなどが挙げられる。さらに、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００２５】
用語、ヘテロアリールカルボニルは、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、既に規定されたとおりである。
【００２６】
本明細書において使用される場合、用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のへテロ原子を含む３〜８員の飽和環を示す。代表的な例としては、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモロホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルなどがある。
【００２７】
用語、アルキルヘテロシクリルは、アルキル−ヘテロシクリル基を意味し、ここで、このアルキル基およびヘテロシクリル基は、既に規定されている。限定されないが例示的なアルキルヘテロシクリル基は、以下の式：
【００２８】
【化４２】
2007515411.tif 000007
の部分を含む。
【００２９】
いくつかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在し得る。そこのような形態は、上記式に明示的には示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。例えば、互変異性体として存在する式（Ｉ）の化合物が、以下：
【００３０】
【化４３】
2007515411.tif 000008
に示されている。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）のＲが、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、および以下の群
【００３２】
【化４４】
2007515411.tif 000009
の部分から選択されるアルキル−（ヘテロシクリル）の群から選択される。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＲは、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。好ましい実施形態において、Ｒは、以下の群
【００３４】
【化４５】
2007515411.tif 000010
の部分から選択される。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施形態において、Ｒはヘテロアリールである。好ましい実施形態において、Ｒは、以下の群
【００３６】
【化４６】
2007515411.tif 000011
の部分から選択される。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された１〜６個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された２〜６個の炭素原子のアルケニル、
【００３８】
【化４７】
2007515411.tif 000012
である。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｒは、以下の群
【００４０】
【化４８】
2007515411.tif 000013
の部分から選択される。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）のＲは、１〜１２個の炭素原子のＳ−アルキル、必要に応じて置換されたＳ−ＣＨ２−アリール、および必要に応じて置換されたＳ−ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２アリールである。好ましい実施形態において、Ｒは以下の群
【００４２】
【化４９】
2007515411.tif 000014
の部分から選択される。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルビニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−２−（２−メチル−ｌ−プロペニル)−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（クロロメチル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，ｌ３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，５−トリエトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
【００４５】
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−チエン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２−フリル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
｛５−［（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−１０−（アミノカルボニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル］−２−フリル｝メチルアセテート、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−４−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、および
（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド、
から選択される化合物を含む。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００４７】
【化５０】
2007515411.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであり、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
このプロセスは、
ａ．以下の式
【００４８】
【化５１】
2007515411.tif 000016
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【００４９】
【化５２】
2007515411.tif 000017
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．上記クロロ化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【００５０】
【化５３】
2007515411.tif 000018
の置換アミンを形成する工程；
ｃ．上記置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
【００５１】
【化５４】
2007515411.tif 000019
の化合物を得る工程；および
ｄ．上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含する。
【００５２】
上記プロセスの好ましい実施形態において、ＸはＮ（ＣＨ３）２であり、そして上記アミンＲ１Ｒ２ＮＨはｔ−ブチルアミンである。
【００５３】
上記プロセスの好ましい実施形態において、上記化合物［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００５５】
【化５５】
2007515411.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであり、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
このプロセスは、
ａ．以下の式
【００５６】
【化５６】
2007515411.tif 000021
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【００５７】
【化５７】
2007515411.tif 000022
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．上記クロロ化合物を酸と反応させ、以下の式
【００５８】
【化５８】
2007515411.tif 000023
の９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得る工程；
ｃ．上記９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンをアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【００５９】
【化５９】
2007515411.tif 000024
の化合物を得る工程；および
ｄ．上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含する。
【００６０】
上記プロセスの好ましい実施形態において、ＸはＮ（ＣＨ３）２であり、そして上記アミンＲ１Ｒ２ＮＨはｔ−ブチルアミンである。
【００６１】
上記プロセスの好ましい実施形態において、化合物［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される。
【００６２】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００６３】
【化６０】
2007515411.tif 000025
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択され；
この化合物、または薬学的に受容可能な塩は：
ａ．以下の式
【００６４】
【化６１】
2007515411.tif 000026
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【００６５】
【化６２】
2007515411.tif 000027
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．上記クロロ化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【００６６】
【化６３】
2007515411.tif 000028
の置換アミンを形成する工程；
ｃ．上記置換アミンを酸を用いて加水分解し、以下の式
【００６７】
【化６４】
2007515411.tif 000029
の化合物を得る工程；および
ｄ．上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含するプロセスによって生成される。
【００６８】
上記プロセスの好ましい実施形態において、ＸはＮ（ＣＨ３）２であり、そして上記アミンＲ１Ｒ２ＮＨはｔ−ブチルアミンである。
【００６９】
上記プロセスの好ましい実施形態において、上記化合物［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、調製される。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００７１】
【化６５】
2007515411.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｘが、水素、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換されたビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、または
必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭化水素環を形成し；
Ｙが、水素、必要に応じて置換された１〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換された６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換された２〜１２個の炭素原子のアルキニルおよびハロゲンから選択され；
この化合物、または薬学的に受容可能な塩は：
ａ．以下の式
【００７２】
【化６６】
2007515411.tif 000031
の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその薬学的に受容可能な塩を、
非プロトン性溶媒中の２−クロロトリメトキシエタンと反応させ、以下の式
【００７３】
【化６７】
2007515411.tif 000032
のクロロ化合物を得る工程；
ｂ．上記クロロ化合物を酸と反応させ、以下の式
【００７４】
【化６８】
2007515411.tif 000033
の９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得る工程；
ｃ．上記９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンをアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させ、以下の式
【００７５】
【化６９】
2007515411.tif 000034
の化合物を得る工程；および
ｄ．上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を単離する工程、
を包含するプロセスによって生成される。
【００７６】
上記プロセスの好ましい実施形態において、ＸはＮ（ＣＨ３）２であり、そして上記アミンＲ１Ｒ２ＮＨはｔ−ブチルアミンである。
【００７７】
上記プロセスの好ましい実施形態において、上記化合物［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩が、上記プロセスによって調製される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の新規化合物は、以下のスキームＩに従って容易に調製され得る。
【００７９】
ＸおよびＹが上で規定されている、出発の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン１またはその薬学的に受容可能な塩は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で、アルデヒドＲＣＨＯと反応され、ベンゾオキサゾール２および３を与える（手順Ａ）。さらに記載されるように、ＸおよびＹが上で規定されている、７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン１またはその薬学的に受容可能な塩が、非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタンと反応され、クロロメチル−ベンゾオキサゾール４を与え、必要に応じて単離され、次いで、アミン９とのさらなる反応によって置換アミン５に変換される（手順Ｂ）。アミン５の加水分解は、９−（２−置換アミノメチルカルボニルアミノ）置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン６を与える（手順Ｄ）。クロロメチルベンゾオキサゾール４の加水分解は、９−（２−クロロメチルカルボニルアミノ）置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン７を生じ、これはさらにアミン９と反応され得、９−（２−置換アミノメチルカルボニルアミノ）置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン６を与える。
【００８０】
さらに、チオカルボニルジイミダゾールとの７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン１またはその薬学的に受容可能な塩の反応は、チオ８を提供し、続くＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むアミンの存在下で、ＲＣＨ２Ｂｒとのアルキル化により、オキサゾール１０を与える（手順Ｃ）。
【００８１】
好ましくは、スキームＩ中の９−（２−置換アミノメチルカルボニルアミノ）置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン６の調製におけるアミン９は、ｔ−ブチルアミンである。
【００８２】
スキームＩＩに示されるように、ＸおよびＹが上で規定されている、出発の７−（置換）−８−（置換）−９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン１またはその薬学的に受容可能な塩は、メチルオルトエステルと反応され、メチルベンゾオキサゾール誘導体１１を与える。メチルベンゾオキサゾール誘導体１１の酸加水分解は、Ｎ−アセチル誘導体１２を与える。
【００８３】
反応は、使用される試薬および物質に適切な溶媒中で、ならびに、生じる変換に適切な溶媒中で実施される。分子上に存在する種々の官能性が、提案された化学的変換と矛盾してはいけないことが、有機合成分野の当業者によって理解されている。このことは、合成の工程の順序、必要な場合には保護基、および脱保護条件に関しての判断を必要とし得る。出発物質の置換基は、いくつかの反応条件と適合しないかも知れない。反応条件と適合する置換基に対するそのような制限は、当業者に明白である。
【００８４】
本明細書中上記に記述されたスキームのいくつかの化合物は、不斉中心を有する。それゆえ、この化合物は、少なくとも２つの立体異性体形態で、そして多くの場合、２以上の立体異性体形態で存在し得る。本発明は、他の立体異性体がなくとも、またはいかなる割合で他の立体異性体と混合されようとも、上記化合物の全ての立体異性体を含み、従って、例えば、鏡像体のラセミ混合物、および、異性体のジアステレオマー混合物を含む。任意の化合物の絶対配置は、慣用的なＸ線結晶学によって決定され得る。
【００８５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当業者に公知の方法（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，４１１−４１５，１９８９）を使用して、金属錯体（例えば、アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンおよび錯塩；無機塩および有機塩および対応するマンニッヒ塩基付加体）として得られ得る。好ましくは、本発明の化合物は、無機塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩または硫酸塩）または有機塩（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システインまたは他のアミノ酸の塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩）として得られる。この塩形成は、無機塩を形成する場合、Ｃ（４）−ジメチルアミノ基と優先的に起こる。これらの塩は、経口投与および非経口投与のために好ましい。
【００８６】
（標準的な薬理学的試験手順）
（インビトロでの抗菌性評価のための方法）
（最低阻害濃度（ＭＩＣ））
抗菌感受性試験。上記抗生物質のインビトロでの活性が、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）（１）によって推奨されるようなブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）によって決定される。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩブロス（ＭＨＢＩＩ）（ＢＢＬ  Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）は、この試験手順において使用される培地である。各抗菌剤の系列希釈を含むマイクロタイタープレートが、各生物体、１００μｌの最終体積中で、適切な密度を与える（１０５ＣＦＵ／ｍｌ）。これらのプレートは、３５℃で、１８〜２２時間周囲の空気中でインキュベートする。全ての単離物についての最低阻害濃度は、裸眼で検出されるほどの、その生物体の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度として規定される。
【００８７】
１．ＮＣＣＬＳ．２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ：Ｍ７−Ａ５，第２０巻、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．
【００８８】
【表１】
2007515411.tif 000035
【００８９】
【表２】
2007515411.tif 000036
【００９０】
【表３】
2007515411.tif 000037
【００９１】
【表４】
2007515411.tif 000038
【００９２】
【表５】
2007515411.tif 000039
【００９３】
【表６】
2007515411.tif 000040
【００９４】
【表７】
2007515411.tif 000041
【００９５】
【表８】
2007515411.tif 000042
本発明の化合物が抗菌剤として使用される場合、これらは、１以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、溶媒、希釈液など）と組み合わされ得、そして錠剤、カプセル、分散可能な散在、顆粒剤、または例えば約０．０５〜５％の懸濁剤を含む懸濁液、例えば約１０〜５０％までの糖を含むシロップ、例えば約２０〜５０％までのエタノールを含むエリキシル剤などのような形態において経口的に投与され得るか、あるいは、等張培地において無菌の注射可能な溶液または約０．０５〜５％までの懸濁剤を含む懸濁液の形態において非経口的に投与され得る。そのような薬学的な調製物は、上記キャリアと組み合わせて、重量で、例えば、約２５％から約９０％（より一般的には、約５％と約６０％との間）の活性成分を含み得る。
【００９６】
化合物の有効量の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ〜約１００．０ｍｇの有効量の化合物が、１日あたり１〜５回、代表的な投与経路（経口経路、非経口経路（皮下、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、局所的経路または直腸経路が挙げられるが、これらに限定されない）を介して、従来の無毒な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位処方物で投与され得る。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は変動し得、そして種々の因子（使用された具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受ける宿主が挙げられる）に依存することが理解される。
【００９７】
これらの活性化合物は、経口的に、および、静脈経路、筋肉内経路、または皮下経路によって投与され得る。固体キャリアとしては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられ、他方、液体キャリアとしては、無菌の水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油（例えば、コーン油、ピーナッツ油、ゴマ油）が挙げられ、これらは活性成分の性質および所望の投与の特定の形態に対して適切である。薬学的組成物の調製において慣用的に使用されるアジュバント（例えば、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤、および抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ））が、有利に含まれ得る。
【００９８】
調製および投与の容易さの観点からの本発明の化合物の好ましい薬学的組成物は、固体組成物（特に、錠剤および硬質カプセルまたは液体充填カプセル）である。上記化合物の経口投与が好ましい。
【００９９】
これらの活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液が、界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース）と適切に混合された水中で調製され得る。分散液もまた、油中の、グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含む。
【０１００】
注射可能な使用のために適切な薬学的形態としては、無菌の水溶液または分散液、および無菌の注射可能な溶液もしくは分散液の即時調製物のための無菌の粉末が挙げられる。全ての場合において、上記形態は、無菌でなければならず、そして容易に注入が可能な（ｓｙｒｉｎｇａｂｌｉｔｙ）程度において液体でなければならない。それは、製造および貯臓の条件下で安定的でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保護されなければならない。上記キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【０１０１】
本発明は、以下の具体的な実施例とともにより十分に記載されるが、この実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０２】
（手順Ａの実施例）
（実施例１）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルビニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１０３】
【化７２】
2007515411.tif 000043
９−アミノミノサイクリン硫酸塩（０．５００ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中に溶解し、そしてβ−フェニルシンナムアルデヒド（０．７７９ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，５当量）で処理する。次いで、この溶液を、ＤＤＱ（０．０８５ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ，０．５当量）で処理し、そして室温にて５分間撹拌する。ＥＳ＋質量分析は、生成物と出発物質との１：１の比を示した。第二部分のＤＤＱ（０．０６８ｇ，０．３００ｍｍｏｌ，０．４当量）を添加する。約５分後、アセトニトリル（７．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物全体を、エーテル（７５０ｍＬ．）中へゆっくりと注ぐ。ピンク色の固体をろ過によって除去し、そして新たなエーテルで洗浄し、０．４８０ｇの粗生成物を得る。この物質を、水（７５ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ  ２．２の溶液を得、それをジクロロメタン（２×１００ｍＬ．）で抽出する。水層のｐＨを、アンモニア水を用いて３．０に上げ、そしてこの溶液をふたたびジクロロメタン（２×１００ｍＬ．）で抽出する。４つの有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして約２ｍＬの体積まで濃縮する。小量のメタノール（１ｍＬ）を添加し、そしてこの濃縮溶液を一滴ずつ１ＭのＨＣｌを用いてエーテル中で処理する。この固体の沈殿物を、ろ過し、新たなエーテルで洗浄し、そしてこの生成物をそのＨＣｌ塩として減圧下で乾燥させる。
【０１０４】
抜粋された１Ｈ  ＮＭＲシグナル：δ  ４．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
以下の実施例２〜３７に列挙された本発明の化合物を、手順Ａを使用する本明細書中上記の実施例１に詳細に記述された方法に実質的に従って調製する。
【０１０６】
（実施例２）
（（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−２−（２−メチル−ｌ−プロペニル)−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１０７】
【化７３】
2007515411.tif 000044
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ７に対する計算値４９１．１６９２５；実測値（ＥＳＩ＋）、４９２．１７６５。
【０１０８】
（実施例３）
（（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−８−（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロナフタセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１０９】
【化７４】
2007515411.tif 000045
ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ７に対する計算値５６６．１９５８；実測値（ＥＳＩ＋）、５５７．２０３０。
【０１１０】
（実施例４）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１１１】
【化７５】
2007515411.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０．４（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値５７４．２１９４；実測値（ＥＳＩ−）、５３７．２３４６２。
【０１１２】
（実施例５）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１１３】
【化７６】
2007515411.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６０８．２０３８；実測値（ＥＳＩ−）、５７１．２１９０５。
【０１１４】
（実施例６）
（（７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−９，１１ａ，１３−トリヒドロキシ−１１，１２−ジオキソ−７，７ａ，８，１１，１１ａ，１２−ヘキサヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１１５】
【化７７】
2007515411.tif 000048
。
【０１１６】
（実施例７）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１１７】
【化７８】
2007515411.tif 000049
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６１９．１８３４；実測値（ＥＳＩ−）、５８２．１９８１７。
【０１１８】
（実施例８）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１１９】
【化７９】
2007515411.tif 000050
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．８（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６３７．２３０３；実測値（ＥＳＩ−）、６００．２４５２１。
【０１２０】
（実施例９）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２，２−ジフェ二ルビニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１２１】
【化８０】
2007515411.tif 000051
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６１．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ３６Ｎ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６９６．２３５１；実測値（ＥＳＩ−）、６５９．２４９５７。
【０１２２】
（実施例１０）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１２３】
【化８１】
2007515411.tif 000052
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６６６．２４５６；実測値（ＥＳＩ＋）、６３１．２７７５３。
【０１２４】
（実施例１１）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１２５】
【化８２】
2007515411.tif 000053
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３６Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値７００．２３００；実測値（ＥＳＩ＋）、６６５．２６０９６。
【０１２６】
（実施例１２）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１２７】
【化８３】
2007515411.tif 000054
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ９・ＨＣｌに対する計算値６２６．１７８０；実測値（ＥＳＩ−）、５８９．１９２７。
【０１２８】
（実施例１３）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１２９】
【化８４】
2007515411.tif 000055
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６４２．１８９３；実測値（ＥＳＩ−）、６０５．２０５１９。
【０１３０】
（実施例１４）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１３１】
【化８５】
2007515411.tif 000056
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．１（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ９・ＨＣｌに対する計算値６３８．１７８０；実測値（ＥＳＩ＋）、６０３．２０９５３。
【０１３２】
（実施例１５）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１３３】
【化８６】
2007515411.tif 000057
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４９．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ１０・ＨＣｌに対する計算値６８４．２１９８；実測値（ＥＳＩ−）、６４７．２３４４１。
【０１３４】
（実施例１６）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（２，４，５−トリエトキシフェニル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１３５】
【化８７】
2007515411.tif 000058
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０・ＨＣｌに対する計算値７２６．２６６８；実測値（ＥＳＩ＋）、６９１．２９８１７。
【０１３６】
（実施例１７）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−チエン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１３７】
【化８８】
2007515411.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３．４（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ７Ｓ・ＨＣｌに対する計算値６００．１４４５；実測値（ＥＳＩ−）、５６３．１５９９２。
【０１３８】
（実施例１８）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１３９】
【化８９】
2007515411.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６３４．１８３０；実測値（ＥＳＩ−）、５９７．１９８１１。
【０１４０】
（実施例１９）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１４１】
【化９０】
2007515411.tif 000061
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６４７．２１４７；実測値（ＥＳＩ＋）、６１２．２４４０６。
【０１４２】
（実施例２０）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−（２−フリル）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１４３】
【化９１】
2007515411.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値５８４．１６７４；実測値（ＥＳＩ−）、５４７．１８２２。
【０１４４】
（実施例２１）
（｛５−［（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−１０−（アミノカルボニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル］−２−フリル｝メチルアセテート）
【０１４５】
【化９２】
2007515411.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０・ＨＣｌに対する計算値６５６．１８８５；実測値（ＥＳＩ＋）、６２１．２１８０７。
【０１４６】
（実施例２２）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１４７】
【化９３】
2007515411.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６１０．１８３０；実測値（ＥＳＩ−）、５７３．１９８５。
【０１４８】
（実施例２３）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１４９】
【化９４】
2007515411.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６１５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ・ＨＣｌに対する計算値６５０．１６０２；実測値（ＥＳＩ＋）、６１５．１９０３６。
【０１５０】
（実施例２４）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１５１】
【化９５】
2007515411.tif 000066
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３．６（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ７Ｓ・ＨＣｌに対する計算値６０１．１３９８；実測値（ＥＳＩ＋）、５６６．１６９７３。
【０１５２】
（実施例２５）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１５３】
【化９６】
2007515411.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６２０．２０３８；実測値（ＥＳＩ＋）、５８５．２３２９。
【０１５４】
（実施例２６）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１５５】
【化９７】
2007515411.tif 000068
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６５０．２１４３；実測値（ＥＳＩ＋）、６１５．２４４１３。
【０１５６】
（実施例２７）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１５７】
【化９８】
2007515411.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６５０．２１４３；実測値（ＥＳＩ＋）、６１５．２４４１９。
【０１５８】
（実施例２８）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）エテニル］−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１５９】
【化９９】
2007515411.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６５０．２１４３；実測値（ＥＳＩ＋）、６１５．２４４０８。
【０１６０】
（実施例２９）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１６１】
【化１００】
2007515411.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６３８．１９４４；実測値（ＥＳＩ＋）、６０３．２２４７６。
【０１６２】
（実施例３０）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１６３】
【化１０１】
2007515411.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６３８．１９４４；実測値（ＥＳＩ＋）、６０３．２２４６９。
【０１６４】
（実施例３１）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１６５】
【化１０２】
2007515411.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６５０．２５０７；実測値（ＥＳＩ＋）、６１５．２８０５７。
【０１６６】
（実施例３２）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１６７】
【化１０３】
2007515411.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５９．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０．４（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ８・ＨＣｌに対する計算値６９４．２７６９；実測値（ＥＳＩ＋）、６５９．３０６９３。
【０１６８】
（実施例３３）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−４−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１６９】
【化１０４】
2007515411.tif 000075
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５５８．４（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０１７０】
（実施例３４）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−ピリジン−３−イル−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１７１】
【化１０５】
2007515411.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８０．７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値５９５．１８３４；実測値（ＥＳＩ＋）、５６０．２１３５３。
【０１７２】
（実施例３５）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−（クロロメチル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１７３】
【化１０６】
2007515411.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６．３（Ｍ＋２Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３６）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１７５】
【化１０７】
2007515411.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０．７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値５７５．２１４７；実測値（ＥＳＩ＋）、５４０．２４５０６。
【０１７６】
（実施例３７）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１７７】
【化１０８】
2007515411.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８３．９（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６０１．２３０３；実測値（ＥＳＩ＋）、５６６．２６０６６。
【０１７８】
（手順Ｂの実施例）
（実施例３８）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１７９】
【化１０９】
2007515411.tif 000080
９−アミノミノサイクリン硫酸塩（１．０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（０．４６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ、２当量）の溶液で処理する。この反応物を、質量分析がクロロメチルベンゾオキサゾール誘導体への変換を示すまで、室温にて撹拌する。次いで、この溶液を、ｎ−プロピルアミン（１０ｍＬ、過剰）で処理し、そして質量分析がｎ−プロピルアミノメチルベンゾオキサゾールへの変換を示すまで、撹拌する。この混合物を、減圧下で濃縮し、過剰のｎ−プロピルアミンを除去し、次いで、ゆっくりとエーテル（１Ｌ）中に注ぎ、そしてＨＣｌ／エーテルを添加し、その塩を沈殿させる。この固体を新たなエーテルでリンスし、そして減圧下で乾燥させる。このままの固体を、ｐＨが２の溶液を生じさせながら、水（１００ｍＬ）中に溶解する。このｐＨをアンモニア水で０．５単位まで続けて上げ、そしてジクロロメタンで抽出する。ｐＨの４〜４．５にて抽出された画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そしてほとんど乾燥するまで濃縮する。小量のメタノールを添加し、そしてこの溶液をエーテル中にて１ＭのＨＣｌで処理する。この沈殿した固体を、ろ過によって収集し、新たなエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、０．０６７ｇのこの生成物をそのＨＣｌ塩として得る。
【０１８０】
抜粋された１Ｈ  ＮＭＲシグナル：δ  ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
以下の実施例３９〜４１に列挙された本発明の化合物を、手順Ｂを使用する本明細書中上記の実施例３８に詳細に記載された方法に実質的に従って調製する。
【０１８２】
（手順Ｂから調製される）
（実施例３９）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１８３】
【化１１０】
2007515411.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４．８（Ｍ＋２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．２（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６０３．２４６０；実測値（ＥＳＩ＋）、５６８．２７６１６。
【０１８４】
（手順Ｂ）
（実施例４０）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−［（プロピルアミノ）メチル］−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１８５】
【化１１１】
2007515411.tif 000082
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７．７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値５８９．２３０３；実測値（ＥＳＩ＋）、５５４．２６０４。
【０１８６】
（手順Ｂ）
（実施例４１）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１８７】
【化１１２】
2007515411.tif 000083
９−アミノミノサイクリン硫酸塩（１．０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして２−クロロトリメトキシエタン（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．４６当量）の溶液で処理する。この反応を、質量分析がクロロメチルベンゾオキサゾール誘導体への変換を示すまで、室温にて撹拌する。次いで、この溶液を、ｔ−ブチルアミン（７．３ｍＬ、過剰）で処理し、そして質量分析がｔ−ブチルアミノメチルベンゾオキサゾールへの変換を示すまで、撹拌する。この混合物を、減圧下で濃縮し、過剰のｔ−ブチルアミンを除去し、次いで、ゆっくりとエーテル（１Ｌ）中に注ぎ、そしてＨＣｌ／エーテルを添加し、その塩を沈殿させる。この固体を新たなエーテルでリンスし、そして減圧下で乾燥させる。このままの固体を、ｐＨが２の溶液を生じさせながら、水（１００ｍＬ）中に溶解する。このｐＨをアンモニア水で０．５単位まで続けて上げ、そしてジクロロメタンで抽出する。ｐＨの４〜４．５にて抽出された画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そしてほとんど乾燥するまで濃縮する。小量のメタノールを添加し、そしてこの溶液をエーテル中にて１ＭのＨＣｌで処理する。この沈殿した固体を、ろ過によって収集し、新たなエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、この生成物をそのＨＣｌ塩として得る。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８４．９（（Ｍ＋２Ｈ）２＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４６．３（（Ｍ’＋Ｈ）＋）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌに対する計算値６０３．２４６０；実測値（ＥＳＩ−）、５６６．２６０８７。
【０１８９】
（手順Ｃの実施例）
（実施例４２）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−チオキソ−２，３，６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−デカヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１９０】
【化１１３】
2007515411.tif 000084
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の９−アミノ−ミノ二硫酸塩（０．６６８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、２当量の１，１−チオカルボニルジイミダゾールを添加する。次いで、この反応物を、室温にて２〜１２時間撹拌する（ＭＳ（ＥＳ）により追跡する）。次いで、この混合物を、ジエチルエーテルで完全に粉砕し、そしてこの固体を回収する。物質を、さらなる精製をせずに次の工程において使用する。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ・Ｈ２ＳＯ４に対する計算値６１２．１１９６；実測値（ＥＳＩ＋）、５１５．１５９３４。
【０１９２】
以下の実施例４３〜４４に列挙された本発明の化合物を、手順Ｃを使用する本明細書中上記の実施例４２に詳細に記述された方法に実質的に従って調製する。
【０１９３】
（手順Ｃの実施例）
（手順Ｃ）
（実施例４３）
（ベンジル｛［（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−１０−（アミノカルボニル）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル］チオ｝アセテート）
【０１９４】
【化１１４】
2007515411.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−２−チオキソ−２，３，６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−デカヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド（実施例４２）の溶液に、２当量のジイソプロピルエチルアミンを添加し、５分間の撹拌後、１．２当量のベンジル−２−ブロモアセテートを添加する。この反応混合物を１時間撹拌し、そして混合物をジエチルエーテルで完全に粉砕し、そしてこの固体を収集する。それを、抽出によって精製する。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６３．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ９Ｓ・ＨＣｌに対する計算値６９８．１８１３；実測値（ＥＳＩ＋）、６６３．２１１５。
【０１９６】
（実施例４４）
（（６ａＲ，７ａＳ，８Ｓ，１１ａＳ）−５，８−ビス（ジメチルアミノ）−２−［（４−フルオロベンジル）チオ］−９，１１ａ，１２−トリヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６，６ａ，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−カルボキサミド）
【０１９７】
【化１１５】
2007515411.tif 000086
この実施例の化合物を、４−フルオロベンジルブロマイドを使用する実施例４３の手順Ｄを使用して調製する。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．９（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７Ｓ・ＨＣｌに対する計算値６５８．１６６４；実測値（ＥＳＩ＋）、６２３．１９６８９。
【０１９９】
（手順Ｄの実施例（化合物１〜４〜６））
（実施例４５）
（［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド．（モノＨＣｌ）；（遊離塩基））
【０２００】
【化１１６】
2007515411.tif 000087
９−アミノミノサクリン硫酸塩（１．０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして２−クロロトリメトキシエタン（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．４７当量）の溶液で処理する。この反応を、質量分析がクロロメチルベンゾオキサゾール誘導体への変換を示すまで、室温にて撹拌する。次いで、この溶液を、ｔ−ブチルアミン（７．３ｍＬ、過剰）で処理し、そして質量分析がｔ−ブチルアミノメチルベンゾオキサゾールへの変換を示すまで、撹拌する。この混合物を、減圧下で濃縮し、過剰のｔ−ブチルアミンを除去し、次いで、ゆっくりとエーテル（１Ｌ）中に注ぎ、そしてＨＣｌ／エーテルを添加し、その塩を沈殿させる。この固体を新たなエーテルでリンスし、そして減圧下で乾燥させる。このままの固体を、ｐＨが２の溶液を生じさせながら、水（１００ｍＬ）中に溶解する。このｐＨをアンモニア水で０．５単位まで続けて上げ、そしてジクロロメタンで抽出する。ｐＨの４〜４．５にて抽出された画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そしてほとんど乾燥するまで濃縮する。小量のメタノールを添加し、そしてこの溶液をエーテル中にて１ＭのＨＣｌで処理する。この沈殿した固体を、ろ過によって収集し、新たなエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、この生成物をそのＨＣｌ塩として得る。
【０２０１】
実施例４１からの生成物を、酸性水溶液で１時間から２４時間処理し、実施例４５のモノＨＣＬ塩を得る。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５８６．４（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
以下の実施例を、手順Ｄに記述された類似の方法を使用して調製する。
【０２０４】
（実施例４６）
（［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［（ジメチアミノ）アセチルアミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド）
【０２０５】
【化１１７】
2007515411.tif 000088
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５８（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例４７）
（［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［［（ｎ−ブチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド）
【０２０７】
【化１１８】
2007515411.tif 000089
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５８６（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例４８）
（［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［［（プロピルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド）
【０２０９】
【化１１９】
2007515411.tif 000090
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７２（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例４９）
（［４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［（クロロアセチル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド）
【０２１１】
【化１２０】
2007515411.tif 000091
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
2007515411.tif 000130
2007515411.tif 000131
2007515411.tif 000132