(57)【要約】  生分解性眼内インプラントは、抗興奮毒性剤、および抗興奮毒性剤の眼への放出を長期間促進するのに効果的であるポリマーを含む。NMDA受容体拮抗剤、例えばアダマンチンまたはメマンチンのような治療剤は、生分解性ポリマーマトリックス、例えばポリビニルアルコールを実質的に含まないマトリックスに付随することができる。インプラントは、緑内障および増殖性硝子体網膜症を含む、網膜損傷のような1つ以上の眼症状の発生を治療または軽減するために、眼に配置することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタミン酸受容体拮抗剤、およびインプラントを眼に配置してから少なくとも約1週間、グルタミン酸受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する生分解性ポリマーマトリックスを含んでなり、グルタミン酸受容体拮抗剤がアダマンチン誘導体、その塩およびそれらの混合物である、生分解性眼内インプラント。
【請求項２】
グルタミン酸受容体拮抗剤がメマンチンである請求項1に記載のインプラント。
【請求項３】
付加的な眼科的に許容される治療薬をさらに含んで成る請求項1に記載のインプラント。
【請求項４】
グルタミン酸受容体拮抗剤が生分解性ポリマーマトリックス中に分散されている請求項1に記載のインプラント。
【請求項５】
マトリックスが、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る請求項1に記載のインプラント。
【請求項６】
マトリックスが、ポリビニルアルコールを実質的に含有しない請求項1に記載のインプラント。
【請求項７】
マトリックスが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1に記載のインプラント。
【請求項８】
マトリックスが、ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1に記載のインプラント。
【請求項９】
マトリックスが、眼の硝子体にインプラントを配置してから1ヶ月より長い期間にわたって、インプラントからの所定量のグルタミン酸受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する請求項1に記載のインプラント。
【請求項１０】
グルタミン酸受容体拮抗剤がメマンチンであり、マトリックスが、約2ヶ月〜約6ヶ月の期間、治療有効量のメマンチンの放出を維持させるのに有効な速度で薬物を放出する請求項1に記載のインプラント。
【請求項１１】
眼の硝子体に配置するように構成された請求項1に記載のインプラント。
【請求項１２】
グルタミン酸受容体拮抗剤が、インプラントの約40wt％〜約70wt％の量で使用されるメマンチンであり、生分解性ポリマーマトリックスが、インプラントの約30wt％〜約60wt％の量のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1に記載のインプラント。
【請求項１３】
ロッド、ウエハまたは粒子として形成された請求項1に記載のインプラント。
【請求項１４】
押出法によって形成された請求項1に記載のインプラント。
【請求項１５】
グルタミン酸受容体拮抗剤および生分解性ポリマー成分の混合物を押出して、インプラントを配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのグルタミン酸受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する工程を含んで成り、グルタミン酸受容体拮抗剤がアダマンチン誘導体、その塩およびそれらの混合物である、生分解性眼内インプラントの製造方法。
【請求項１６】
混合物が、メマンチンおよび生分解性ポリマーから本質的に成る請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
押出工程の前に、グルタミン酸受容体拮抗剤をポリマー成分と混合する工程をさらに含んで成る請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
グルタミン酸受容体拮抗剤およびポリマー成分が、粉末形態である請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
ポリマー成分が、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、およびそれらの組合せから成る群から選択されるポリマーを含んで成る請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
ポリマー成分が、ポリビニルアルコールを実質的に含有しない請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
生分解性眼内インプラントを患者の眼に配置することによって、患者の眼における望ましくない新脈管形成を特徴とする眼疾患を治療するための生分解性眼内インプラントである薬剤であって、該インプラントが、抗興奮毒性剤および生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、該インプラントが、患者の眼における新脈管形成を減少させるのに有効な量の抗興奮毒性剤のインプラントからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する薬剤。
【請求項２２】
網膜眼疾患を治療するのに有効な請求項21に記載の薬剤。
【請求項２３】
眼疾患が、網膜損傷を含む請求項21に記載の薬剤。
【請求項２４】
眼疾患が、緑内障である請求項23に記載の薬剤。
【請求項２５】
眼疾患が、増殖性硝子体網膜症である請求項23に記載の薬剤。
【請求項２６】
インプラントを眼の後部に配置する請求項21に記載の薬剤。
【請求項２７】
トロカールを使用してインプラントを眼に配置する請求項21に記載の薬剤。
【請求項２８】
注射器を使用してインプラントを眼に配置する請求項21に記載の薬剤。
【請求項２９】
抗興奮毒性剤に加えて、治療剤を患者に投与する請求項21に記載の薬剤。
【請求項３０】
抗興奮毒性剤が、メマンチン、その塩およびそれらの混合物である請求項21に記載の薬剤。
【請求項３１】
（ａ）メマンチン、および
（ｂ）インプラントを眼の硝子体に配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのグルタミン酸受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度でメマンチンを放出する生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー
を含んで成る生分解性硝子体内インプラントであって、
（ｃ）メマンチンが、インプラントの約30〜約50重量％を占め、生分解性ポリマーが、インプラントの約30〜約50重量％を占める、インプラント。
【請求項３２】
ポリマーが、眼の硝子体にインプラントを配置した時点から1ヶ月より長い期間にわたって、インプラントからのメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度でメマンチンを放出する請求項31に記載のインプラント。
【請求項３３】
ポリマーが、約2ヶ月〜約6ヶ月にわたって治療有効量のメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する請求項31に記載のインプラント。
【請求項３４】
インプラントが、溶融押出法により製造される請求項31に記載のインプラント。
【請求項３５】
メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を溶融押出して、インプラントを眼の硝子体に配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する工程を含んで成る、生分解性眼内インプラントの製造方法。
【請求項３６】
インプラントが、メマンチンおよび生分解性ポリマーから本質的に成る請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
溶融押出工程の前に、メマンチンをポリマー成分と混合する工程をさらに含んで成る請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
溶融押出を、約95〜約115℃の間の温度で行う請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーを混合する工程、
（ｂ）メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を、約95〜約115℃の間の温度で溶融押出して、インプラントを眼の硝子体に配置した後少なくとも約1週間、インプラントからのメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する工程
を含んで成る、生分解性眼内インプラントの製造方法。
【請求項４０】
生分解性眼内インプラントを患者の眼の硝子体に配置することによって、眼後部疾患を治療するための生分解性眼内インプラントである薬剤であって、該インプラントが、メマンチンおよび生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、該インプラントが、患者の眼における新脈管形成を減少させる量のメマンチンのインプラントからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する薬剤。
【請求項４１】
網膜眼疾患を治療するのに有効な請求項40に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、患者の眼を治療する器具および方法に関し、特に、例えば増殖性硝子体網膜症、細胞障害および細胞死のような緑内障の1つ以上の症状を治療または軽減するために、インプラントを配置した眼に治療薬の長時間放出を与える眼内インプラント、ならびに、そのようなインプラントの製造法および使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、65歳を超える老齢者の約5％、および80歳を超える老齢者の約14％が罹る。緑内障症状から起こる失明は、高くなった眼圧により引き起こされる視神経の進行性損傷およびその結果としての神経節細胞の損失に起因している（Quigleyら, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 19:505, 1980）。従って、治療方法では、眼圧の管理に重点が置かれてきた。
【０００３】
緑内障を処置するために、多くの化合物が提案されている。一般に、米国特許第4425346号（Horlington）；米国特許第4396625号（Komuro et al）；米国特許第5017579号（Gubin et al）；米国特許第4396625号（Yamamori et al）；および米国特許第4158005号（Bodor et al）参照。
【０００４】
現在のところ、眼圧の医療的制御は、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン）、エピネフィリン誘導体（例えば、ジピバリルエピネフィリン）または局所β遮断薬（例えば、チモロール）の局所または経口投与からなる。米国特許第4981871号（Abelson）は、高眼圧を処置するためにクラスＩ電位依存性Ca++チャンネル遮断薬（フェニルアルキルアミン）を使用することを開示している（特に、同米国特許は、血液−脳関門を通過せず、網膜神経節細胞に到達しないベラパミルの使用を開示する）。
【０００５】
縮瞳薬は、特に水晶体混濁が存在する場合、患者の視力を低下させることがある。TimololTMのような局所β遮断薬は、全身性副作用、例えば、倦怠感、錯乱または喘息を伴い、局所β遮断薬の急速な使用中止の後に心臓症状の悪化が報告されている。炭酸脱水素酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの経口投与も使用されるが、このような薬剤も、慢性代謝性アシドーシスを含む全身性副作用を伴うことがある。
【０００６】
現在の治療方法により眼圧を低下できないなら、レーザー治療または排液手術（例えば、線維柱帯切除術）が行われることがある。
【０００７】
米国特許第5922773号および同第6482854号は、緑内障誘発興奮毒性を軽減できる化合物をそのような興奮毒性を軽減させるのに有効な濃度で投与することを開示している。
【０００８】
米国特許第6573280号は、増殖性硝子体網膜症の治療を補助するために、グルタミン酸誘発網膜細胞移動を減少する化合物を患者に投与することを開示している。
【０００９】
また、メマンチンの神経保護作用が、以下のような多くの文献に記載されている：WoldeMussie, "Neuroprotection of retinal ganglion cells in experimental models of glaucoma", Minerva Oftalmol, 42(2):71-8 (2000); Wheeler, "Experimental studies of agents with potential nueroprotective properties", Acta Ophthalmol Scand, 77(229):27-28 (1999): Schuettaufら, "Effects of anti-glaucoma medications on ganglion cell survival: the DBA/2J mouse model", Vision Res, 42(20):2333-7 (2002); WoldeMussieら, "Neuroprotective effects of memantine in different retinal injury models in rats", J Glaucoma 11(6):474-480 (2002); およびHareら, "Efficacy and safety of memantine, an NMDA-type Open-Channel Blocker, for reduction of retinal injury associated with experimental glaucoma in rat and monkey", Surv Ophthalmol 45 (Suppl 3): S284-S289 (2001)。
【００１０】
米国特許第6713081号は、ポリビニルアルコールから製造され、制御的または持続的に眼に治療薬を送達するのに使用される眼球インプラント器具を開示している。該インプラントは、眼において、結膜下または硝子体内に配置しうる。
【００１１】
眼への配置用の生体適合性インプラントは、下記のような多くの特許に開示されている：米国特許第4521210号、第4853224号、第4997652号、第5164188号、第5443505号、第5501856号、第5766242号、第5824072号、第5869079号、第6074661号、第6331313号、第6369116号および第6699493号。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
長期間にわたって、かつ負の副作用をほとんどまたは全く生じずに、治療薬を持続的または制御的速度で放出することができる眼内移植可能な薬物送達システム、例えば眼内インプラント、およびそのようなシステムを使用する方法を提供することが好都合である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、例えば1つまたはそれ以上の所望の治療効果を得るための、眼への長期間または持続的薬物放出用の新規薬物送達システム、ならびにそのようなシステムの製造法および使用法を提供する。該薬物送達システムは、眼に配置しうるインプラントまたはインプラント要素の形態である。本発明のシステムおよび方法は、好都合にも、1つまたはそれ以上の治療薬の長い放出時間を与える。従って、眼にインプラントを配置された患者は、薬剤の付加的投与を必要とせずに、長期間または延長された期間にわたって、治療量の薬剤を受ける。例えば、患者は、比較的長い期間にわたって、例えば、インプラントを配置されてから、少なくとも約1週間程度、例えば約2ヶ月〜約6ヶ月間にわたって、実質的に一貫したレベルの治療的活性剤を、一貫した眼の治療のために得ることができる。そのような長い放出時間は、優れた治療効果を得ることを促進する。
【００１４】
本明細書の開示による眼内インプラントは、治療成分、および該治療成分に付随した薬剤放出持続成分を含んで成る。本発明によれば、治療成分は、神経保護薬または抗興奮毒性剤を含んで成るか、またはそれから本質的に成るか、またはそれのみから成る。例えば、治療成分は、グルタミン酸受容体拮抗剤、例えばN−メチル−D−アスパルテート（NMDA）受容体拮抗剤、カルシウムチャンネル遮断剤などを含んで成るか、またはそれから本質的に成るか、またはそれのみから成る。薬剤放出持続成分は、治療成分に付随して、インプラントが配置された眼への所定量の神経保護薬または抗興奮毒性剤の放出を持続させる。所定量の神経保護薬または抗興奮毒性剤は、眼にインプラントが配置されてから約1週間より長い期間にわたって眼に放出され、緑内障または興奮毒性により悪影響を受ける眼症状のような眼の症状の少なくとも1つの治療または軽減に有効である。
【００１５】
1つの態様において、眼内インプラントは、NMDA受容体拮抗剤、およびポリビニルアルコールを実質的に含有しない生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る。NMDA受容体拮抗剤は、眼疾患を治療するのに有効な量のNMDA受容体拮抗剤を持続的にインプラントから放出させるのに有効な速度で分解する生分解性ポリマーマトリックスを伴う。眼内インプラントは、生分解性または生体内分解性であり、長期間にわたって、例えば1週間より長い期間、例えば約3ヶ月またはそれ以上〜約6ヶ月またはそれ以上にわたって、眼へのNMDA受容体拮抗剤の持続放出を与える。特定のインプラントにおいて、NMDA受容体拮抗剤はメマンチン、その塩およびそれらの混合物である。
【００１６】
前記のインプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーの混合物であってもよく、または該マトリックスは、単一型の生分解性ポリマーを含んで成ってもよい。例えば、マトリックスは、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーを含んで成ってよい。
【００１７】
本発明のインプラントの製造法は、抗興奮毒性剤、例えばNMDA受容体拮抗剤と、1つまたはそれ以上の生分解性ポリマーとを組み合わすかまたは混合することを含む。次に、該混合物を押し出すかまたは圧縮して、単一組成物を形成しうる。次に、単一組成物を処理して、患者の眼に配置するのに好適な個々のインプラントを形成しうる。
【００１８】
インプラントを眼領域に配置して、種々の眼疾患を治療することができ、例えば、緑内障、或いは過剰興奮活性またはグルタミン酸受容体活性化に関する眼疾患に関連した少なくとも1つの症状を治療、予防または軽減しうる。
【００１９】
本発明のキットは、1つまたはそれ以上の本発明のインプラント、およびインプラントの使用説明書を含んで成ってよい。例えば、使用説明書は、患者へのインプラントの投与の仕方、およびインプラントで治療しうる症状のタイプを説明しうる。
【００２０】
本発明はまた、（ａ）メマンチン、および（ｂ）インプラントを眼の硝子体に配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのグルタミン酸受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度でメマンチンを放出する生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（即ち、PLGAポリマー）を含んで成る生分解性硝子体内インプラントであって、（ｃ）メマンチンが、インプラントの約30〜約50重量％を占め、生分解性ポリマーが、インプラントの約30〜約50重量％を占める、インプラントを包含する。加えて、ポリマーは、眼の硝子体にインプラントを配置した後、1ヶ月より長い期間にわたって、インプラントからの所定量のメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度でメマンチンを放出することができ、ある態様では、ポリマーは、約2ヶ月〜約6ヶ月にわたって治療有効量のメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出することができる。
【００２１】
好ましくは、インプラントは溶融押出法により製造される。そこで、本発明の1つの態様は、生分解性眼内インプラントの製造方法である。この方法は、メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を溶融押出して、インプラントを眼の硝子体に配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する工程を含み得る。このインプラントは、メマンチンおよび生分解性ポリマー、例えばPLGAポリマーから本質的に成り得る。この方法は、さらに、押出工程の前にメマンチンをポリマー成分と混合する工程を含み得る。特に、溶融押出は、約95〜約115℃の間の温度で行うことができる。
【００２２】
上記の生分解性眼内インプラントの製造方法の詳細な態様は、（ａ）メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーを混合する工程、（ｂ）メマンチンおよび生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を、約95〜約115℃の間の温度で溶融押出して、インプラントを眼の硝子体に配置してから少なくとも約1週間、インプラントからのメマンチンの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する工程を含む。
【００２３】
また、本発明は、生分解性眼内インプラントを患者の眼の硝子体に配置することによって、眼症状、例えば眼後部疾患（例えば、網膜眼疾患）を治療する方法であって、該インプラントが、メマンチンおよび生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、該インプラントが、患者の眼における新脈管形成を減少させるのに有効な量のメマンチンのインプラントからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する方法を包含する。
【００２４】
本明細書に記載する個々のおよび全ての特徴、ならびにそのような特徴の2つまたはそれ以上の個々のおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本発明の範囲に含まれる。さらに、任意の特徴または特徴の組合せは、本発明の任意の態様から特に除外しうる。
【００２５】
本発明の付加的局面および利点は、特に添付の図面に関連して考慮する場合に、以下の説明および請求の範囲に示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書に記載するように、1つまたはそれ以上の眼内インプラントの使用による治療薬の制御および持続投与は、望ましくない眼症状の治療を向上させることができる。インプラントは、医薬的に許容されるポリマー組成物を含んで成り、1つまたはそれ以上の医薬的に活性な薬剤、例えば、NMDA受容体拮抗剤を含む抗興奮毒性剤または神経保護薬を、長期間にわたって放出するように配合される。インプラントは、1つまたはそれ以上の望ましくない眼症状の1つまたはそれ以上の症状を、治療、予防および／または軽減させるために、眼の領域に直接的に、治療有効量の1つまたはそれ以上の薬剤を与えるのに有効である。従って、患者を、繰り返しの注入、または自己投与点眼剤の場合の、単に限定されたバーストの活性剤への暴露による非効率的な治療に付すのではなく、単一投与によって、治療薬が、それらを必要とする部位で使用され、しかも長期間にわたって維持される。
【００２７】
本明細書の開示による眼内インプラントは、治療成分、および治療成分に付随する薬剤放出持続成分を含んで成る。本発明によれば、治療成分は、抗興奮毒性剤または神経保護薬、例えばNMDA受容体拮抗剤を含んで成るか、またはそれから本質的に成るか、またはそれのみから成る。薬剤放出持続成分は、インプラントを配置した眼への有効量の治療成分の放出を持続させるために、治療成分に付随している。治療成分は、インプラントを眼に配置してから約1週間より長い期間にわたって放出され、1つまたはそれ以上の眼症状、例えば、新生血管形成、新脈管形成、腫瘍成長等の少なくとも1つの症状を治療および／または減少させるのに有効である。
【００２８】
定義
本発明の説明のために、用語の文脈が異なる意味を示す場合を除いて、このセクションで定義されるように以下の用語を使用する。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「眼内インプラント」は、眼に配置されるように構成され、サイズ設定され、またはその他の設計を施された器具または要素を意味する。眼内インプラントは、一般に、眼の生理学的条件に生体適合性であり、不利な副作用を生じない。眼内インプラントは、視覚を損なわずに眼に配置しうる。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「治療成分」は、眼の医学的症状を治療するのに使用される1つまたはそれ以上の治療薬または物質を含んで成る眼内インプラントの部分を意味する。治療成分は、眼内インプラントの個別の領域であってもよく、またはインプラント全体に均一に分布させてもよい。治療成分の治療薬は、一般に、眼科的に許容され、インプラントを眼に配置した際に不利な反応を生じない形態で使用される。
【００３１】
本明細書において使用する場合、「薬剤放出持続成分」は、インプラントの治療薬の持続放出を与えるのに有効な、眼内インプラントの部分を意味する。薬剤放出持続成分は、生分解性ポリマーマトリックスであってもよく、または治療成分を含んで成るインプラントのコア領域を覆う被覆物であってもよい。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「付随する」は、混合するか、分散するか、結合するか、覆うか、または包囲することを意味する。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「眼の領域」または「眼の部位」は、眼の前区および後区を含む眼球の任意領域を一般に意味し、かつ、眼球に見出される任意の機能的（例えば、視覚用）または構造的組織、または眼球の内部または外部に部分的にまたは完全に並んだ組織または細胞層を一般に包含するが、それらに限定されない。眼領域における眼球領域の特定の例は、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、強膜、毛様体輪、外科的誘導無血管領域、網膜黄斑および網膜である。
【００３４】
本明細書において使用する場合、「眼の症状」は、眼、または眼の部分または領域の1つを冒しているか、またはそれに関係している疾患、不快または症状である。一般的に言えば、眼は、眼球、および眼球を構成している組織および流体（体液）、眼周囲筋（例えば、斜筋および直筋）、ならびに眼球の中かまたは眼球に近接した視神経の部分を包含する。
【００３５】
前眼症状は、水晶体包の後壁または毛様体筋の前方に位置する、前眼（即ち、眼の前方）領域または部位、例えば、眼周囲筋、眼瞼または眼球組織または流体を冒しているか、またはそれに関係している疾患、不快または症状である。従って、前眼症状は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（網膜の後ろであるが、水晶体包の後壁の前）、水晶体または水晶体包、および前眼領域または部位を血管新生化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している。
【００３６】
従って、前眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：無水晶体；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；眼乾燥症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老眼；瞳孔障害；屈折障害および斜視。緑内障も前眼症状と考えられるが、その理由は、緑内障治療の臨床目的が、前眼房における水性液の高圧を減少させる（即ち、眼内圧を減少させる）ことでありうるからである。
【００３７】
後眼症状は、後眼領域または部位、例えば、脈絡膜または強膜（水晶体包の後壁全体にわたる平面の後方位置）、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（即ち、視神経円板）、ならびに後眼領域または部位を血管新生化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している疾患、不快または症状である。
【００３８】
従って、後眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：急性斑状視神経網膜疾患；ベーチェット病；脈絡膜新生血管形成；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；感染症、例えば、真菌またはウイルスによる感染症；黄斑変性、例えば、急性黄斑変性、非滲出性老化関連黄斑変性および滲出性老化関連黄斑変性；浮腫、例えば、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部位または領域を冒す眼の外傷；眼腫瘍；網膜障害、例えば、網膜中心静脈閉鎖、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜動脈閉鎖性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患；交感性眼炎；フォークト−コヤナギ−ハラダ（VKH）症候群；ブドウ膜拡散；眼のレーザー治療によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光ダイナミック療法によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光凝固、放射線網膜症、網膜上膜疾患、網膜枝静脈閉鎖、前虚血性視神経症（anterior ischemic optic neuropathy）、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、色素性網膜炎および緑内障。緑内障は、その治療目標が、網膜細胞または視神経細胞の損傷または欠損による視力低下を予防するか、または視力低下の発生を減少させること（即ち、神経保護）であるので、後眼症状と考えることができる。
【００３９】
「生分解性ポリマー」という用語は、生体内で分解する1つまたはそれ以上のポリマーを意味し、1つまたはそれ以上のポリマーの侵食は、治療薬の放出と同時かまたはそれに続いて、経時的に起こる。厳密に言えば、ポリマーの膨潤によって薬剤を放出する作用をするメチルセルロースのようなヒドロゲルは、「生分解性ポリマー」という用語から特に除外される。「生分解性」および「生体内分解性」という用語は、同意義であり、本明細書において互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または3種類以上のポリマー単位を有するポリマーであってよい。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、眼症状、眼の傷害または損傷の減少または回復または予防、または傷害または損傷を受けた眼組織の治癒を促進することを意味する。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「治療有効量」という用語は、眼または眼領域に有意な負のまたは不利な副作用を生じずに、眼症状を治療するか、眼傷害または損傷を減少させるかまたは予防するのに必要とされる薬剤のレベルまたは量を意味する。
【００４２】
様々な期間にわたって薬剤装入量を放出することができる眼内インプラントが開発されている。これらのインプラントは、眼、例えば眼の硝子体に挿入された場合に、治療レベルの抗興奮毒性剤または神経保護薬、例えばNMDA受容体拮抗剤を、長期間にわたって（例えば、約1週間またはそれ以上）与える。開示されるインプラントは、眼症状、例えば後眼症状、例えば緑内障を治療するのに有効である。
【００４３】
本発明の1つの態様において、眼内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る。生分解性ポリマーマトリックスは、薬剤放出持続成分の1つのタイプである。生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性眼内インプラントを形成するのに有効である。生分解性眼内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスを伴うNMDA受容体拮抗剤を含んで成る。マトリックスは、インプラントを眼の領域または眼の部位、例えば眼の硝子体に配置してから約1週間より長い期間にわたって、所定量のNMDA受容体拮抗剤の放出を持続させるのに有効な速度で分解する。
【００４４】
インプラントのNMDA受容体拮抗剤は、典型的には、NMDA受容体複合体により媒介される神経損傷を軽減する薬剤である。本発明のインプラントに有用なNMDA受容体拮抗剤の例は、米国特許第5922773号、同第6482854号および同第6573280号に記載されている。要するに、本発明のインプラントのNMDA受容体拮抗剤は、チャンネル遮断剤（例えば、非競合的に機能してNMDA受容体チャンネルを遮断する拮抗剤）；受容体拮抗剤（例えば、NMDAまたはグルタメートと競争してNMDAまたはグルタメート結合サイトに作用する拮抗剤）；グリシン共作動薬サイトまたは数種のモジュレーションサイト、例えば亜鉛サイト、マンガンサイト、レドックスモジュレーションサイトまたはポリアミンサイトのいずれかに作用する薬剤；またはNMDA受容体刺激の下流効果を抑制する薬剤、例えばNMDAまたはグルタメート刺激によるプロテインキナーゼC活性化の活性化を抑制する薬剤、抗酸化剤およびホスファチジル代謝を減少する薬剤を意味する。抗興奮毒性剤の幾つかの例には、アマンタジン誘導体、その塩およびそれらの組み合わせが包含される。例えば、アマンタジン誘導体は、メマンチン、アマンタジンおよびリマンタジンであってよい。他の抗興奮毒性剤には、ニトログリセリン、デキストルファン、デキストロメトルファン、およびCGS-19755が含まれ得る。幾つかの化合物を表1に示す。
【００４５】
【表１−１】
2007535564.tif 000002
【表１−２】
2007535564.tif 000003
【表１−３】
2007535564.tif 000004
【００４６】
これらのインプラントは、NMDA受容体拮抗剤の塩を含有してもよい。本発明化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、医薬的に許容される陰イオンを含有する非毒性付加塩を形成する酸から形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩または二硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
【００４７】
従って、インプラントは、NMDA受容体拮抗剤、例えば、メマンチン、その塩、およびそれらの混合物を含んで成るか、それから本質的に成るか、またはそれのみから成る治療成分を含有しうる。そのようなインプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、好ましくは、実質的に無ポリビニルアルコールであり、言い換えれば、ポリビニルアルコールを含有しない。
【００４８】
他の抗興奮毒性剤は、通常の方法を用いて、例えば、当業者に既知の化学合成法により、製造することができる。治療活性である抗興奮毒性剤は、通常のスクリーニング技術を用いて、例えば常套の毒性試験において細胞死の数を決定することにより、または上記化合物の有効性を確認するのに使用し得る他の試験方法により、スクリーニングすることができる。
【００４９】
抗興奮毒性剤、例えばNMDA受容体拮抗剤は、粒状または粉末形態であってよく、生分解性ポリマーマトリックスに閉じ込めうる。一般に、眼内インプラントにおける抗興奮毒性剤粒子は、約3000ナノメートル未満の有効平均粒度を有する。あるインプラントにおいて、粒子は、約3000ナノメートル未満のオーダーの有効平均粒度を有しうる。例えば、粒子は、約500ナノメートル未満の有効平均粒度を有しうる。他のインプラントにおいて、粒子は、約400ナノメートル未満の有効平均粒度、さらに他の態様においては、約200ナノメートル未満の粒度を有しうる。
【００５０】
インプラントの抗興奮毒性剤は、好ましくは、インプラントの重量に対して約10％〜90％である。より好ましくは、抗興奮毒性剤は、インプラントの重量に対して約20％〜約80％である。好ましい態様において、抗興奮毒性剤は、インプラントの重量の約40％（例えば、30％〜50％）を占める。他の態様において、抗興奮毒性剤は、インプラントの重量の約60％を占める。
【００５１】
インプラントに使用される好適なポリマー材料または組成物は、眼に適合性、即ち生体適合性であり、それによって、眼の機能または生理機能に実質的障害を生じない材料を包含する。そのような材料は、好ましくは少なくとも部分的に、より好ましくは実質的に完全に生分解性または生体内分解性である。
【００５２】
有用なポリマー材料の例は、有機エステルおよび有機エーテルから誘導され、かつ／またはそれらを含有する材料であって、分解した際に、生理学的に許容される分解生成物を生じる材料（モノマーを含む）であるが、それらに限定されない。無水物、アミド、オルトエスエル等から誘導され、かつ／またはそれらを含有するポリマー材料を、単独で、または他のモノマーと組み合わせて、使用してもよい。ポリマー材料は、付加または縮合重合体、好都合には縮合重合体であってよい。ポリマー材料は、架橋または非架橋、例えば軽架橋以下であってよく、例えば、ポリマー材料の約5％未満または約1％未満が架橋されている。多くの場合、炭素および水素の他に、ポリマーは、酸素および窒素の少なくとも1つ、好都合には酸素を含有する。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば非オキソ−カルボニル、例えばカルボン酸エステル等として存在しうる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在しうる。制御薬物送達のための被包形成を記載しているHeller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 第1巻, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, p.39-90に示されているポリマーを、本発明のインプラントに使用しうる。
【００５３】
他に関心がもたれるものは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマー）、および多糖類である。関心がもたれるポリエステルは、D−乳酸、L−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの組合せのポリマーを包含する。一般に、L−ラクテートまたはD−ラクテートを使用することによって、ゆっくり侵食されるポリマーまたはポリマー材料が得られ、一方、ラクテートラセミ体を使用することによって、侵食が実質的に促進される。
【００５４】
有用な多糖類の例は、アルギン酸カルシウム、および官能化セルロース、特に、水不溶性であることを特徴とし、分子量が例えば約5kD〜500kDの、カルボキシメチルセルロースエステルであるが、それらに限定されない。
【００５５】
関心がもたれる他のポリマーは、生体適合性であり、かつ生分解性および／または生体内分解性の場合もある、ポリエステル、ポリエーテルおよびそれらの組合せであるが、それらに限定されない。
【００５６】
本発明に使用されるポリマーまたはポリマー材料のいくつかの好ましい特徴は、生体適合性、治療成分との適合性、本発明の薬物送達システムの製造におけるポリマーの使い易さ、少なくとも約6時間の、好ましくは約1日より長い、生理環境における半減期、硝子体の粘度を有意に増加させないこと、および水不溶性を包含しうる。
【００５７】
マトリックスの形成のために含有される生分解性ポリマー材料は、酵素的または加水分解的に不安定になりやすいことが望ましい。水溶性ポリマーを、加水分解的または生分解的に不安定な架橋で架橋させて、有用な水不溶性ポリマーが得られる。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーを使用するか、ポリマー混合物の使用、ポリマーが末端酸根を有するか、に依存して広く変化させることができる。
【００５８】
インプラントに使用されるポリマー組成物の相対平均分子量も、ポリマーの生分解性、従ってインプラントの長時間放出プロフィールを調節するのに同じく重要である。種々の分子量の同じかまたは異なるポリマーの組成物を、インプラントに含有させて、放出プロフィールを調節しうる。特定のインプラントにおいて、ポリマーの相対平均分子量は、約9〜約64kD、一般に約10〜約54kD、より一般的には約12〜約45kDである。
【００５９】
いくつかのインプラントにおいて、グリコール酸と乳酸のコポリマーを使用し、生分解速度をグリコール酸／乳酸の比率によって調節する。最も急速に分解されるコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸および乳酸を含有する。ホモポリマー、または等しくない比率を有するコポリマーは、分解に対してより抵抗性である。グリコール酸／乳酸の比率は、インプラントの脆性にも影響を与え、より大きい形状には、より柔軟性のインプラントが望ましい。ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマーにおけるポリ乳酸のパーセントは、0〜100％、好ましくは約15〜85％、より好ましくは約35〜65％にすることができる。いくつかのインプラントにおいて、50/50 PLGAコポリマーが使用される。
【００６０】
眼内インプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、2つまたはそれ以上の生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。例えば、インプラントは、第一生分解性ポリマーおよび異なる第二生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。1つまたはそれ以上の生分解性ポリマーは、末端酸根を有してよい。
【００６１】
分解性ポリマーからの薬剤放出は、いくつかのメカニズム、またはメカニズムの組合せの結果である。これらのメカニズムのいくつかは、インプラント表面からの脱離、溶解、水和ポリマーの多孔流路からの拡散、および侵食である。侵食は、本体または表面、またはその両方の組合せであることができる。本明細書に記載するように、眼内インプラントのマトリックスは、眼への移植から1週間より長い期間にわたって、所定量の抗興奮毒性剤の放出を持続させるのに有効な速度で、薬剤を放出しうる。特定のインプラントにおいて、治療量の抗興奮毒性剤を、約1ヶ月より長い期間、さらには約6ヶ月間またはそれ以上にわたって放出させる。
【００６２】
生分解性眼内インプラントの1つの例は、ポリビニルアルコールを実質的に含有せず、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）を含有する生分解性ポリマーマトリックスを伴うメマンチンを含んで成る。インプラントは、インプラント重量の約40％〜約70％の量のメマンチンを含有しうる。そのような混合物は、インプラントを眼に配置してから約2ヶ月間〜約4ヶ月間にわたって、治療有効量のメマンチンの放出を持続させるのに有効である。
【００６３】
生分解性ポリマーマトリックスを含有する眼内インプラントからの抗興奮毒性剤の放出は、初期放出バースト、次に、放出される抗興奮毒性剤の量の漸増を含む場合があり、または該放出は、抗興奮毒性剤の初期放出遅延、次に、放出増加を含む場合もある。インプラントが実質的に完全に分解した場合、放出された抗興奮毒性剤のパーセントは、約100である。既存のインプラントと比較して、本明細書に開示するインプラントは、眼に配置してから約1週間後までは、抗興奮毒性剤を完全には放出しないか、または約100％を放出しない。
【００６４】
インプラントの寿命にわたって、インプラントからの抗興奮毒性剤の比較的定速の放出を与えることが望ましい場合がある。例えば、抗興奮毒性剤が、インプラントの寿命にわたって、1日当たり約0.01μg〜約2μgの量で放出されることが望ましい場合がある。しかし、放出速度は、生分解性ポリマーマトリックスの配合に依存して変化して、増加するかまたは減少する場合もある。さらに、抗興奮毒性剤の放出プロフィールは、1つまたはそれ以上の直線部分および／または1つまたはそれ以上の非直線部分を含みうる。一旦、インプラントが分解または侵食しはじめたら、放出速度はゼロより大きいことが好ましい。
【００６５】
インプラントは、モノリシックである（即ち、1つまたはそれ以上の活性剤がポリマーマトリックス全体に均一に分散されている）か、または被包され、その場合、活性剤の貯留部がポリマーマトリックスによって被包されている。製造容易性により、モノリシックインプラントが、被包形態より一般に好ましい。しかし、被包された貯留部型インプラントによって得られるより優れた調節は、薬剤の治療レベルが狭い幅内にあるいくつかの状況において有利な場合もある。さらに、抗興奮毒性剤を含有する治療成分を、マトリックス中に不均質に分散させてもよい。例えば、インプラントは、インプラントの第二部分に対してより高い濃度の抗興奮毒性剤を有する部分を含有してよい。
【００６６】
本明細書に開示する眼内インプラントは、針での投与用に、約5μm〜約2mm、または約10μm〜約1mmの大きさ、外科的移植による投与用に、1mmより大、または2mmより大、例えば3mm〜10mmの大きさであってよい。ヒトの硝子体腔は、例えば1〜10mmの長さを有する種々の形状の比較的大きいインプラントを収容することができる。インプラントは約2mm×0.75mm直径の寸法を有する円筒形ペレット（例えばロッド）であってよい。または、インプラントは、長さ約7mm〜約10mm、直径約0.75mm〜約1.5mmの円筒形ペレットであってもよい。
【００６７】
インプラントは、眼、例えば硝子体へのインプラントの挿入、およびインプラントの収容の両方を容易にするように、少なくとも幾分柔軟性であってもよい。インプラントの全重量は、一般に約250〜5000μg、より好ましくは約500〜1000μgである。例えば、インプラントは約500μg、または約1000μgであってよい。非ヒト個体に関しては、インプラントの寸法および全重量は、個体の種類に依存してより大きいかまたはより小さくてよい。例えば、ウマの約30mLおよびゾウの約60〜100mLと比較して、ヒトは約3.8mLの硝子体容量を有する。ヒトに使用される大きさのインプラントを、他の動物に応じて大きくするかまたは小さくし、例えばウマ用のインプラントは約8倍大きくし、または、例えばゾウ用のインプラントは26倍大きくしうる。
【００６８】
例えば、中心が1つの材料で形成され、表面が同じかまたは異なる組成物の1つまたはそれ以上の層を有し、層が架橋しているか、または異なる分子量、異なる密度または多孔率等であるインプラントを製造することができる。例えば、薬剤の初期ボーラスを急速に放出することが望ましい場合、中心が、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマーで被覆されたポリラクテートであってよく、それによって初期分解速度を増加しうる。または、中心が、ポリラクテートで被覆されたポリビニルアルコールであってもよく、それによって、外側のポリラクテートの分解時に、中心が溶解し、眼から急速に流れ出るようにしうる。
【００６９】
インプラントは、繊維、シート、フィルム、微小球、球体、円板、プラク等を包含する任意の形状であってよい。インプラントの大きさの上限は、インプラントに関する許容性（toleration for the implant）、挿入時の大きさ制限、取扱い容易性等のような要因によって決定される。シートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは、取扱い容易性のために、少なくとも約0.5mm×0.5mm、一般に約3〜10mm×5〜10mm、厚さ約0.1〜1.0mmである。繊維を使用する場合、繊維の直径は、一般に約0.05〜3mmであり、繊維の長さは一般に約0.5〜10mmである。球体は、直径約0.5μm〜4mmであり、他の形状の粒子に匹敵する容量を有しうる。
【００７０】
インプラントの大きさおよび形は、放出速度、治療期間、および移植部位における薬剤濃度を調節するために使用することもできる。より大きいインプラントは、比例的により高い投与量を送達するが、表面積／質量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合もある。移植部位に適合させるために、インプラントの特定の大きさおよび形状を選択する。
【００７１】
抗興奮毒性剤、ポリマーおよび任意の他の調節剤の比率は、変化する比率においていくつかのインプラントを処方することによって経験的に決定しうる。USP承認の溶解または放出試験方法を使用して、放出速度を測定することができる（USP 23；NF 18（1995）, p.1790-1798）。例えば、無限沈下法（infinite sink method）を使用して、秤量したインプラント試料を、水中に0.9％NaClを含有する測定容量の溶液に添加すると、該溶液容量は、放出後の薬剤濃度が飽和の5％未満であるような容量になる。混合物を37℃に維持し、ゆっくり撹拌して、インプラントを懸濁状態に維持する。時間の関数としての溶解薬剤の外観を、当分野で既知の種々方法、例えば、分光光度的に、HPLC、質量分析等によって、吸収が一定になるまでか、または90％を超える薬剤が放出されるまで、追跡しうる。
【００７２】
本明細書に開示される眼内インプラントに含有される抗興奮毒性剤に加えて、眼内インプラントは、1つまたはそれ以上の付加的な眼科的に許容される治療剤も含有しうる。例えば、インプラントは、1つまたはそれ以上の抗ヒスタミン薬、1つまたはそれ以上の抗生物質、1つまたはそれ以上のβ遮断薬、1つまたはそれ以上のステロイド、1つまたはそれ以上の抗新生物薬、1つまたはそれ以上の免疫抑制薬、1つまたはそれ以上の抗ウイルス薬、1つまたはそれ以上の酸化防止剤、およびそれらの混合物を含有しうる。
【００７３】
本発明のシステムに使用しうる薬理学的または治療的薬剤は、米国特許第4474451号第4〜6欄、および同第4327725号第7〜8欄に開示されている薬剤を包含するが、それらに限定されない。
【００７４】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラダチン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、キオルシクリジン、トンジラミン、ならびにそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【００７５】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、シクロスポリン、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピリシン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ガチフロキサシン、オフロキサシンおよびそれらの誘導体であるがそれらに限定されない。
【００７６】
β遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびそれらの誘導体である。
【００７７】
ステロイドの例は、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、リアムシノロンヘキサカトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【００７８】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ジュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【００７９】
免疫抑制薬の例は、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムスおよびそれらの誘導体である。
【００８０】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バルシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【００８１】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタザンチン（astazanthin）、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【００８２】
他の治療薬は、スクアラミン、炭酸脱水酵素阻害薬、αアゴニスト、プロスタミド、プロスタグランジン、駆虫薬、抗真菌薬、およびそれらの誘導体を包含する。
【００８３】
個々にまたは組み合わせてインプラントに使用される1つまたはそれ以上の活性剤の量は、必要とされる有効投与量、およびインプラントからの所望放出速度に依存して広く変化する。本明細書に示すように、薬剤は、インプラントの少なくとも約1wt％、より一般的には少なくとも約10wt％であり、かつ、一般に約80wt％以下、より一般的には約40wt％以下である。
【００８４】
本明細書に開示する眼内インプラントは、治療成分に加えて、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、システムのpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。従って、緩衝剤は、全インプラントの約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【００８５】
さらに、インプラントは、溶解促進成分を含有していない実質的に同じインプラントと比較して、抗興奮毒性剤の溶解性を増加させるのに有効な量で使用される溶解促進成分を含有しうる。例えば、インプラントは、抗興奮毒性剤の溶解性を増加させるのに有効なβ−シクロデキストリンを含有しうる。β−シクロデキストリンは、インプラントの約0.5％（w/w）〜約25％（w/w）の量で使用しうる。特定のインプラントにおいて、β−シクロデキストリンは、インプラントの約5％（w/w）〜約15％（w/w）の量で使用される。
【００８６】
ある場合には、同じかまたは異なる薬理学的物質を使用して、インプラントの混合物を使用しうる。この場合、単一投与によって二相または三相放出を与える放出プロフィールの組み合わせが得られ、放出のパターンがかなり変化しうる。
【００８７】
さらに、米国特許第5869079号に記載されているような放出調節剤もインプラントに含有させてよい。使用される放出調節剤の量は、所望の放出プロフィール、調節剤の活性、および調節剤の不存在下の抗興奮毒性剤の放出プロフィールに依存する。電解質、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムも、インプラントに含有させてよい。緩衝剤または促進剤が親水性である場合、それは放出促進剤としても作用しうる。親水性添加剤は、薬剤粒子を囲んでいる材料のより速い溶解（これは、露出した薬剤の表面積を増加させ、それによって薬剤の生体内分解速度を増加させる）によって、放出速度を増加させる作用をする。同様に、疎水性緩衝剤または促進剤は、よりゆっくり溶解し、薬剤粒子の露出を遅くし、それによって薬剤の生体内分解速度を遅くする。
【００８８】
種々の方法を使用して、本明細書に開示するインプラントを製造しうる。有用な方法は、溶媒蒸発法、相分離法、界面法、成形法、射出成形法、押出法、同時押出法、カーバープレス（carver press）法、ダイ打抜き法、熱圧縮法、それらの組合せ等であるが、必ずしもそれらに限定されない。
【００８９】
特定の方法が、米国特許第4997652号に記載されている。押出法を使用して、製造における溶媒の必要性を回避しうる。押出法を使用する場合、ポリマーおよび薬剤は、製造に必要とされる温度（一般に、低くとも約85℃）において安定であるように選択される。押出法は、約25℃〜約150℃、より好ましくは約65℃〜約130℃の温度を使用する。インプラントは、薬剤／ポリマー混合のために、約0〜1時間、0〜30分間、または5〜15分間にわたって、温度を約60℃〜約150℃、例えば約130℃にすることによって製造しうる。例えば、時間は、約10分間、好ましくは約0〜5分間であってよい。次に、インプラントを、約60℃〜約130℃、例えば約75℃の温度で押し出す。
【００９０】
さらに、インプラントを同時押出してもよく、それによってインプラントの製造の間に、コア領域に被膜を形成しうる。
【００９１】
圧縮法を使用してインプラントを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のインプラントを生じる。圧縮法は、約50〜150psi、より好ましくは約70〜80psi、さらに好ましくは約76psiの圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【００９２】
本発明のインプラントは、2〜3mmの強膜切開後の鉗子またはトロカールによる配置を包含する種々の方法によって、眼、例えば眼の硝子体腔に挿入しうる。インプラントを眼に挿入するのに使用しうる器具の1つの例は、米国特許出願公開第2004/0054374号に開示されている。配置方法は、治療成分または薬剤放出速度論に影響を与えうる。例えば、トロカールでのインプラントの送達は、鉗子による配置より、硝子体内に深くインプラントを配置し、それによって、インプラントを硝子体の縁により近づけうる。インプラントの位置は、要素の周囲の治療成分または薬剤の濃度勾配に影響を与える場合があり、従って、放出速度に影響を与えうる（例えば、硝子体の縁の近くに配置するほど、より遅い放出速度を生じうる）。
【００９３】
本発明のインプラントは、眼の症状を、例えば過剰なグルタミン酸活性または興奮毒性に関連する眼疾患、例えば緑内障を治療または軽減するのに有効な量の抗興奮毒性剤を放出するように構成される。特に、インプラントは、例えば、緑内障または増殖性硝子体網膜症の1つ以上の症状を治療または軽減するために、使用することができる。
【００９４】
本明細書に開示するインプラントは、下記のような疾患または症状を予防するために、前記の抗興奮毒性剤または他の治療薬を放出するように構成してもよい。
【００９５】
黄斑症／網膜変性：
非滲出性老化関連黄斑変性（ARMD）、滲出性老化関連黄斑変性（ARMD）、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜疾患、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。
【００９６】
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎：
急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット（Birdshot）網膜脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群（Multiple Evanescent White Dot Syndrome）（MEWDS）、眼類肉腫症、後強膜炎、ほ行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト−コヤナギ−ハラダ（VKH）症候群。
【００９７】
血管疾患／滲出性疾患：
コーツ病、傍中心窩（parafoveal）毛細管拡張症、乳頭静脈炎、霜状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症。
【００９８】
外傷性／外科性：
交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症。
【００９９】
増殖性疾患：
増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）。
【０１００】
感染性疾患：
眼ヒストプラスマ症候群、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（POHS）、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエウジ病。
【０１０１】
遺伝性疾患：
網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停在夜盲症、錐体ジストロフィー、黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー（Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium）、X染色体性網膜分離、ソーズビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー（Bietti's Crystalline Dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫、オースラー−ウェーバー症候群。
【０１０２】
網膜断裂／円孔：
網膜剥離、斑状円孔、巨大網膜断裂。
【０１０３】
腫瘍：
腫瘍、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫に関連した網膜疾患；RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。
【０１０４】
その他：
点状内脈絡膜症、急性後多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎、眼炎症性および免疫性疾患、眼血管機能不全、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障等。
【０１０５】
1つの態様において、インプラント、例えば、本明細書に開示するインプラントを、ヒトまたは動物患者、好ましくは生体ヒトまたは動物の、眼の後区に投与する。少なくとも1つの態様において、眼の網膜下腔に接近せずに、インプラントを投与する。例えば、患者の治療法は、後眼房に直接的にインプラントを配置することを含みうる。他の態様において、患者の治療法は、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者にインプラントを投与することを含みうる。
【０１０６】
少なくとも1つの態様において、患者における新生血管形成または新脈管形成を減少させる方法は、本明細書に開示する1つまたはそれ以上の抗興奮毒性剤を含有する1つまたはそれ以上のインプラントを、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者に投与することを含んで成る。適切な太さの針、例えば、22ゲージ針、27ゲージ針または30ゲージ針を含む注入器具を効果的に使用して、ヒトまたは動物の眼の後区に組成物を注入することができる。インプラントからの抗興奮毒性剤の長期間放出により、繰り返しの注入が必要でない場合が多い。
【０１０７】
本発明の他の局面において、下記を含んで成る眼疾患治療用キットを提供する：a）抗興奮毒性剤、例えばNMDA受容体拮抗剤（例えばメマンチン）を含有する治療成分および薬剤放出持続成分を含んで成る長期間放出インプラントを含有する容器、およびb）使用説明書。使用説明書は、インプラントの取扱い方法、眼領域へのインプラントの挿入方法、およびインプラントの使用により予期される事柄を含みうる。
【実施例１】
【０１０８】
NMDA受容体拮抗剤および生分解性ポリマーマトリックスを含有するインプラントの製造および試験
メマンチンを、生分解性ポリマー組成物と、ステンレス鋼乳鉢において合わすことによって、生分解性インプラントを製造する。その組合せを、96RPMに設定したTurbulaシェーカーで15分間混合する。粉末ブレンドを、乳鉢の壁からこすり取り、次に、さらに15分間再混合する。混合した粉末ブレンドを、所定の温度で合計30分間にわたって半溶融状態に加熱し、ポリマー／薬剤メルトを形成する。
【０１０９】
9ゲージのポリテトラフルオロエチレン（PTFE）管を使用してポリマー／薬剤メルトをペレット化し、ペレットをバレルに装填し、材料を所定コア押出温度でフィラメントに押し出すことによって、ロッドを製造する。次に、フィラメントを、約1mgサイズのインプラントまたは薬物送達システムに切る。ロッドは、約2mm長さ×0.72mm直径の寸法を有する。ロッドインプラントは、約900μg〜1100μgの重さである。
【０１１０】
所定温度においてCarverプレスでポリマーメルトを平板化し、該平板材料を、それぞれ約1mgのウエハに切ることによって、ウエハを形成する。ウエハは、直径約2.5mm、厚さ約0.13mmである。ウエハインプラントは、約900μg〜約1100μgの重さである。
【０１１１】
生体外放出試験を、インプラント（ロッドまたはウエハ）の各ロットについて行うことができる。各インプラントを、37℃において、燐酸緩衝生理食塩水10mLと共に、24mLのネジ蓋バイアルに入れ、第1、4、7、14、28日およびその後2週間ごとに、1mLアリコートを取り、等容量の新しい媒質と交換する。
【０１１２】
薬剤アッセイは、HPLC（Waters 2690 Separation Module（または2696）、およびWaters 2996 Photodiode Array Detectorから成る）によって行ってよい。30℃に加熱したUltrasphere, C-18（2）, 5μm；4.6×150mmカラムを分離に使用することができ、検出器は264nmに設定することができる。移動相は、流速1mL/分および合計実行時間12分／試料の（10：90）MeOH緩衝移動相であってよい。緩衝移動相は、（68：0.75：0.25：31）13mM 1−ヘプタンスルホン酸、ナトリウム塩−氷酢酸−トリエチルアミン−メタノールを含んで成ってよい。放出速度は、時間の経過に伴って、所定容量の媒質に放出された薬剤量（μg/日）を算出することによって求めることができる。
【０１１３】
インプラント用に選択されるポリマーは、例えば、Boehringer IngelheimまたはPurac Americaから得ることができる。ポリマーの例は、RG502、RG752、R202H、R203およびR206、ならびにPurac PDLG（50/50）である。RG502は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、RG752は、（75：25）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、R202Hは、酸末端基または末端酸根を有する100％ポリ（D,L−ラクチド）であり、R203およびR206は両方とも100％ポリ（D,L−ラクチド）である。Purac PDLG（50/50）は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）である。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、ならびにPurac PDLGの固有粘度は、それぞれ、0.2、0.2、0.2、0.3、1.0および0.2dL/gである。RG502、RG752、R202H、R203、R206およびPurac PDLGの平均分子量は、それぞれ、11700、11200、6500、14000、63300および9700ダルトンである。
【実施例２】
【０１１４】
緑内障を治療するためのメマンチン含有眼内インプラントの使用
68歳の女性は担当医に見えづらくなってきたと訴えている。担当医は、患者の眼圧レベルが上がってきていると判断し、彼女は緑内障であると診断する。400μgのメマンチンと、600μgのPLGAおよびPLAの混合物とを含むインプラントを、トロカールを使用して、女性の両目の硝子体中に配置する。インプラント施術後約5ヶ月間、視力を失うことは避けられる。
【実施例３】
【０１１５】
メマンチン活性薬眼内インプラントの製造
メマンチン含有ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーインプラントの放出プロフィールに対する、分子量(MW)、ラクチド−グリコリド（LG）比、および薬剤負荷量の影響を試験するために、実験を行った。インプラントは、小型実験室押出機により溶融押出して、製造した。
【０１１６】
メマンチンは、N−メチル−D−アスパルテート（NMDA）受容体拮抗剤であり、多くの神経変性疾患における神経保護剤としての可能性を示している。特に、多くの眼疾患において神経網膜を保護することもできる。持続放出ポリマーインプラントにより硝子体へメマンチンを直接送達することは、メマンチンが最も効果的である網膜に非常に近接した領域に薬剤を送達する効果的な方法であり、従来の送達方法の複雑さを回避できる。
【０１１７】
本実験は、メマンチン含有ポリ（PLGA）ポリマーインプラントの製造を説明する。インプラントは、小型実験室押出機により溶融押出成形された。メマンチンインプラントは、3つの因子、即ち分子量（MW）、ラクチド−グリコリド（LG）比、および薬剤負荷量について、基本的な2つのレベルの要因設計（2回反復）に従って、製造した。
【０１１８】
使用した材料
塩酸メマンチン、Aldrich Chemical Company, Inc.（ウイスコンシン州ミルウォーキー）；
RG 502, ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG（ドイツ）；
RG 504, ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG（ドイツ）；
RG 752, ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG（ドイツ）；
RG 755, ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG（ドイツ）
【０１１９】
使用した装置
Ball Mill, Model MM200、F. Kurt Retsch GmbH & Co. KG（ドイツ、Haan）
Turbula Shaker, Model T2F Nr.990720、GlenMills, Inc. （ニュージャージー州クリントン）
ピストン押出機、AllerganのためにAPS Engineering, Inc. により製造
圧縮機、Model A-1024、Jamesville Tool & Manufacturing Inc.（ウイスコンシン州ミルトン）
【０１２０】
押出手順
塩酸メマンチンおよびポリマーは、供給会社から受け取ったまま使用した。塩酸メマンチンおよびポリマーを、ステンレス鋼混合ボール2個と共にステンレス鋼ボールミルカプセル中で組み合わせ、次いで、20cpsで5分間、ボールミル上に置いた。混合カプセルをボールミルから外し、内容物をスパチュラで攪拌し、次いで、ボールミルに戻した。この操作を、5分サイクルでさらに2回繰り返した。ボールミルカプセルを、20cpsで5分間、Turbula混合機上に置いた。カプセルの内容物を、ダイを装備した押出機バレルに、スパチュラおよび小ステンレス鋼漏斗により、少量ずつ移した。少量を移すごとに、粉体を、50psiに設定した圧縮機により、押出機のバレル内で圧縮した。押出機バレル全体が充填された時に、押出機に移し、押出機を所定温度に加熱して、平衡化した。ポリマー／メマンチン混合物を、0.635mm/分（0.025インチ/分）で、ダイから押出した。得られたフィラメントを、約10.2cm（約4インチ）の長さに切断し、60mL蓋付バイアルに入れ、乾燥剤パックを入れた積層フォイル袋内に置いた。
【０１２１】
メマンチン押出に使用した実験条件を表2に示す。
【表２】
2007535564.tif 000005
【０１２２】
この実験は、持続放出眼内インプラントのためのポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーマトリックスに、首尾よく配合できたことを示している。
【０１２３】
本明細書に引用されている全ての文献、論文、刊行物、特許および特許出願は、参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
本発明を、種々の特定の実施例および態様に関して記載したが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲内において様々に実施しうるものと理解される。
【国際調査報告】
2007535564.tif 000006
2007535564.tif 000007
2007535564.tif 000008
2007535564.tif 000009