(57)【要約】  本発明は、哺乳動物、特にヒトでのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染の治療又は予防のための方法及び組成物におけるＰＰＡＲαアゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＨＣＶ感染の治療又は予防のための薬剤を製造するためのＰＰＡＲαアゴニストの使用。
【請求項２】
哺乳動物被験者への治療有効量のＰＰＡＲαアゴニストの投与を含む、哺乳動物被験者においてＨＣＶ感染を治療する又は予防する方法。
【請求項３】
ＰＰＡＲαアゴニストを、インターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子、ＨＣＶポリメラーゼ阻害因子、抗ＨＣＶ抗体及びＨＣＶワクチンから選択される１又はそれ以上の治療薬と組み合わせて投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用又は請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
細胞をＰＰＡＲαアゴニストと接触させることを含む、細胞へのＨＣＶの侵入を阻止する方法。
【請求項６】
前記細胞が肝細胞である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
インターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子、ＨＣＶポリメラーゼ阻害因子、抗ＨＣＶ抗体及びＨＣＶワクチンから選択される１又はそれ以上の治療薬と組み合わせてＰＰＡＲαアゴニスト及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
同時又は逐次投与のための、ＰＰＡＲαアゴニスト及びインターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子、ＨＣＶポリメラーゼ阻害因子、抗ＨＣＶ抗体及びＨＣＶワクチンから選択される１又はそれ以上の治療薬を含むキット。
【請求項９】
ＰＰＡＲαアゴニストが選択的ＰＰＡＲαアゴニストである、請求項１又は４に記載の使用、請求項２から６のいずれかに記載の方法、請求項７に記載の医薬組成物、又は請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
ＰＰＡＲαアゴニストがＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストである、請求項１又は４に記載の使用、請求項２から６のいずれかに記載の方法、請求項７に記載の医薬組成物、又は請求項８に記載のキット。
【請求項１１】
ＰＰＡＲαアゴニストが、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ゲンフィブロジル又はＭＫ−０７６７である、請求項１又は４に記載の使用、請求項２から６のいずれかに記載の方法、請求項７に記載の医薬組成物、又は請求項８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、特にヒトの治療処置において有用な方法及び組成物に関する。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染の治療又は予防のための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、世界の人口の約３パーセントが感染する主要なヒト病原体であり、肝臓病の主要原因である。ＨＣＶ感染の顕著な特徴は、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌などの肝臓病に至る慢性状態への傾向である。ＨＣＶ感染はまた、混合型クリオグロブリン血症、Ｂリンパ球増殖性疾患にも関係付けられている。
【０００３】
ＨＣＶ感染の機序を理解する上で及び適切な治療を設計し、試験する上での主な障害は、ＨＣＶ細胞受容体及びそれらがウイルスの結合と細胞への進入を仲介する機構についての知識が欠如していることである。少なくとも３つの異なる受容体、すなわち低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体（Ａｇｎｅｌｌｏら、ＰＮＡＳ，１９９９，９６，１２７６６−７１）；ＣＤ８１受容体（Ｐｉｌｅｒｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２，９３８−４１）；及びＢ型クラスＩスカベンジャー受容体（ＳＲＢ１）（国際公開公報第ＷＯ／０３／０４０７２６号、Ｓｃａｒｓｅｌｌｉら、ＥＭＢＯ，２００２，１２，５８０１７−２５及びＢａｒｔｏｓｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，４１６２４−３０）が関係付けられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子受容体（ＰＰＡＲ）は核内受容体スーパーファミリーの一部を形成し、脂質代謝の制御に関与する。これらはα、β、γ及びδサブタイプとして存在する（総説については、ＤｅｓｖｅｒｇｎｅとＷａｈｌｉ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９９，２０，６４９−８８参照）。ＰＰＡＲの活性化は、脂肪酸代謝、炎症反応、アテローム性動脈硬化症及び細胞周期の制御などの多様な現象に結びつけられてきた。しかし、これまでＰＰＡＲ活性とＨＣＶ感染の結びつきについての開示は存在しなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、哺乳動物におけるＨＣＶ感染の治療又は予防のための薬剤を製造するためのＰＰＡＲαアゴニストの使用が提供される。通常、哺乳動物被験者はヒトである。
【０００６】
さらに、哺乳動物被験者への治療有効量のＰＰＡＲαアゴニストの投与を含む、哺乳動物被験者においてＨＣＶ感染を治療する又は予防する方法が提供される。
【０００７】
ＰＰＡＲαアゴニズムは、おそらくＳＲＢ１の発現及び／又は細胞表面提示の低下を通じて、ＨＣＶの肝細胞への侵入を阻止する作用を有すると考えられる。このような作用は、第一にＨＣＶによる感染を予防する上で及びさらなる細胞が感染するのを防ぐことによって既存の感染の進行を停止させる上で有用である。そこで本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニストを、ＨＣＶ感染を起こす危険度の高い被験者（予防）又は既にＨＣＶ感染を生じた被験者（積極的治療）に有用に投与し得る。
【０００８】
本発明のさらなる側面によれば、細胞をＰＰＡＲαアゴニストと接触させることを含む、細胞へのＨＣＶの侵入を阻止する方法が提供される。好ましくは、前記細胞は肝細胞である。
【０００９】
原則として、ＰＰＡＲαアゴニスト活性を有することが公知の又はＰＰＡＲαアゴニスト活性を有することが発見されたいかなる化合物も本発明において使用し得るが、経口投与に適する化合物が好ましい。ＰＰＡＲαアゴニスト活性を有する化合物は、Ｂｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４，６７１８−２５に述べられている細胞ベースのトランス活性化アッセイなどの、公開されているアッセイ方法を用いて特定し得る。適切な化合物は、選択的ＰＰＡＲαアゴニストであるもの及びα受容体の活性と１又はそれ以上の他のサブタイプの活性を併せ持つもの、例えばＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む。公知の選択的ＰＰＡＲαアゴニストは、フェノフィブレート、ベクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、他のフィブリン酸誘導体、ゲンカルベン（ｇｅｍｃａｒｂｅｎｅ）、ゲンフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、Ａｔｒｏｍｉｄ（商標）、Ｌｏｐｉｄ（商標）及びＴｒｉｃｏｒ（商標）、並びにＡｄａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，３１８５−９０の中で開示されている化合物を含む。ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの例は、ＫＲＰ−２９７（ＭＫ−０７６７）、ムラグリタザール（ＢＭＳ−２９８５８５）、ファルグリタザル、ラガグリタザル、テサグリタザル（ＡＺ−２４２）、ＪＴ−５０１、ＧＷ−２５７０、ＧＩ−２６２５７９、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＬＹ−５７８、ＬＹ−４６５５６０８、ＬＳＮ−８６２、ＬＹ−５１０９２９及びＬＹ−９２９、並びにＤｅｓａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，３５４１−４及びＤｅｓａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，２７９５の中で開示されている化合物を含む。選択的ＰＰＡＲαアゴニスト又はＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストのさらなる開示は、国際公開公報第ＷＯ９７／２８１１５号、国際公開公報第ＷＯ００／７８３１２号、国際公開公報第ＷＯ００／７８３１３号、国際公開公報第ＷＯ００／１９６３２１号、国際公開公報第ＷＯ００／１８１３２７号、国際公開公報第ＷＯ００／１３４１４８号、国際公開公報第ＷＯ０２／０６４０９４号、国際公開公報第ＷＯ０２／０６０４３４号、国際公開公報第ＷＯ０２／２６７２９号、国際公開公報第ＷＯ０１／６０８０７、欧州特許第１１９４１４７号、欧州特許第１１９４１４６号、国際公開公報第ＷＯ０３／０６６５８１号及び国際公開公報第ＷＯ０３／０７５９１１号に認められる。
【００１０】
本発明における使用のための好ましい化合物は、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ゲンフィブロジル及びＭＫ−０７６７を含む。
【００１１】
ＰＰＡＲαアゴニストは、単独で又はＨＣＶ感染もしくはその症状の治療又は予防において有用であることが公知の１又はそれ以上の付加的治療薬と組み合わせて投与し得る。このような付加的治療薬の例は、インターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子、ＨＣＶポリメラーゼ阻害因子、抗ＨＣＶ抗体及びＨＣＶワクチンを含む。ここで使用する、「と組み合わせて」という表現は、ＰＰＡＲαアゴニストと付加的治療薬の両方の治療有効量を被験者に投与することを要求するが、これを実施する方法には制限を加えない。それ故、前記２つの種を被験者への同時投与のために単一投与形態中で組み合わせてもよく、又は被験者への同時又は逐次投与のために別々の投与形態中で提供してもよい。逐次投与は、時間的に近接しているか又は離れていてもよく、例えば１つの種を午前中に投与し、他方を夕方に投与し得る。別々の種を同じ頻度で又は異なる頻度で投与してもよく、例えば１つの種を１日１回投与し、他方を１日２回又はそれ以上投与し得る。別々の種を同じ経路によって又は異なる経路によって投与してもよく、例えば１つの種を経口的に投与し、他方を非経口的に投与し得るが、可能な場合は、両方の種の経口投与が好ましい。付加的治療薬がワクチン又は抗体であるときは、典型的には非経口的に、ＰＰＡＲαアゴニストとは別途に投与される。
【００１２】
さらなる側面では、本発明は、同じか又は別個の医薬適合性の担体中に、ＰＰＡＲαアゴニスト、及びインターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子、ＨＣＶポリメラーゼ阻害因子、抗ＨＣＶ抗体及びＨＣＶワクチンから選択される１又はそれ以上の治療薬を含む、医薬組成物又はキットを提供する。別々に製剤された治療薬を含むキットは、典型的には、それらの治療薬の別々の投与についての指示書を含む。
【００１３】
ＰＰＡＲαアゴニスト及び場合により付加的な治療薬は、典型的には、関連有効成分と医薬適合性の担体を含有する医薬組成物の形態で使用される。有効成分が酸性又は塩基性基を含む場合、前記成分は、遊離酸又は塩基の形態であるか又は医薬適合性の塩の形態であり得る。好ましくは、医薬組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与のため、又は吸入もしくはガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐薬などの単位投与形態である。本発明の化合物又は医薬適合性のその塩を含有する均質な予備処方組成物を形成するために、主有効成分を、典型的には、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸ニカルシウムなどの従来の錠剤化成分、又はゴム、分散剤、懸濁化剤又はモノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなどの界面活性剤、及び他の製薬希釈剤、例えば滅菌水と混合する。これらの予備処方製剤を均質と称するとき、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位投与形態に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。この予備処方組成物を、次に、本発明の有効成分０．１から約５００ｍｇを含有する上述した種類の単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの有効成分を含有する。前記組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するために被覆する又はさもなければ配合することができる。例えば錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者の外側のエンベロープの形態である。前記２成分は、胃の中での崩壊に耐えるように働き、内側成分が無傷で十二指腸内へと通過する又は放出を遅延させることを可能にする、腸溶層によって分けることができる。様々な材料がこのような腸溶層又は腸溶剤皮のために使用でき、このような材料は、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【００１４】
経口的又は注射による投与のために本発明において有用な組成物を組み込み得る液体形態は、水溶液、液体又はゲル充填カプセル、適切に香味付けたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油又はヤシ油などの食用油で香味付けた乳剤、並びにエリキシル及び同様の製薬賦形剤を含む。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムを含む。
【００１５】
ＨＣＶ感染を治療する又は予防するために、ＰＰＡＲαアゴニストの適切な用量レベルは、他の治療（例えば脂質レベルの制御）のために使用されるときの該当化合物についての公表値と同様であるか、又は当業者に公知の方法によって決定され得る。典型的レベルは、活性化合物約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である。いかなる適切な投与レジメンも使用でき、例えば１日１から４回使用できる。
【００１６】
フェノフィブレートの適切な用量は、成人１日当り１００から２００ｍｇである。
【００１７】
（実施例）
【実施例１】
【００１８】
フェノフィブリン酸による培養ヒト肝細胞のＨＣＶ感染の阻止
外科的肝切除からの単離ヒト肝細胞を３×１０５細胞／穴の密度で２４穴マイクロプレートに接種した。細胞を２４時間付着させて回収し、その後、培地を異なる濃度のフェノフィブリン酸（５０μＭと５００μＭ）を含む新鮮培地と交換した。肝細胞を指示量のフェノフィブリン酸と共に２４時間インキュベートし、その後、同じ量のフェノフィブリン酸とＨＣＶ慢性感染患者からの固定量（１００μｌ）の感染ヒト血清を含む新鮮培地と交換した。細胞をウイルスと共に１８時間インキュベートして感染させ、その後洗浄して、４日間インキュベートした。全ＲＮＡを抽出し、定量的ＲＴ−ＰＣＲによってウイルス複製を測定した。
【００１９】
典型的には、感染から４日後に各穴当り１０４から１０５コピーのゲノムが検出される。測定されるウイルスＲＮＡが能動的複製に由来することを確実にするために、ウイルスレプリカーゼの低分子量阻害因子を陽性対照として含めた。
【００２０】
ウイルス複製を全ＲＮＡに関して定量的ＰＣＲによって測定し、ＨＣＶコピー数／３５０，０００細胞として表した。実験は各々３穴ずつで実施し、値を標準偏差と共に示している。フェノフィブリン酸をＤＭＳＯに溶解し、５０μＭと５００μＭで試験した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、それ故全ての対照感染（ＨＣＶレプリカーゼ阻害因子によって阻止されない）は０．５％ＤＭＳＯの存在下で実施した。結果を図１に示しており、フェノフィブリン酸が感染性を９０％まで低下させることは明らかである。
【実施例２】
【００２１】
フェノフィブレート１００ｍｇを含有する硬ゼラチンカプセルは、ＨＣＶ感染の治療のためにその必要のある６０ｋｇの成人患者に経口投与し得る。そのような投与は１日２回又は３回実施し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、培養ヒト肝細胞をフェノフィブリン酸の存在下と不在下でＨＣＶ感染患者からの血清と共にインキュベートしたとき検出されたＨＣＶ  ＲＮＡのコピー数を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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