【事件の表示】
　特願２０１０−５４５０５８「エステルに基づいたペプチドプロドラッグ」拒絶査定不服審判事件〔平成２１年　８月１３日国際公開、ＷＯ２００９／０９９７６３、平成２３年　４月１４日国内公表、特表２０１１−５１１７７８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
［第１］手続の経緯
　本願は、２００９年１月２１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００８年１月３０日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２５年１１月５日付で拒絶査定がなされたところ、平成２６年３月１２日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに手続補正がなされ、その後、平成２７年９月２９日付で拒絶理由が通知されたところ、平成２８年４月６日付で手続補正がなされるとともに意見書が提出されたものである。
　
［第２］本願発明
　本願の請求項１〜７に係る発明は、平成２８年４月６日付で提出された手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜７に記載された事項により特定されるものであるところ、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりのものである（以下、この発明を単に「本願発明」ということがある）。
　
『　インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、およびジペプチドを有するインスリンプロドラッグであって、
　前記インスリンプロドラッグは、生理学的条件下で１〜１００時間の非酵素活性化半減時間（ｔ１／２）を有し、
　前記インスリンＢ鎖は分子内ジスルフィド結合によって前記インスリンＡ鎖と結合し、
　前記ジペプチドは、前記インスリンＢ鎖のＮ末端ヒドロキシル化アミノ酸にエステル結合を介して結合した一般構造：
を有し、
　Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2〜Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）Ｒ9及びＣＨ2（Ｃ5〜Ｃ9へテロアリール）からなる群より独立して選択され、および
　Ｒ5は、ＯＨ又はＮＨ2であり、Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨ2 又はＯＨであり、
　前記インスリンＡ鎖はＸ5ＩＶＸ6ＱＣＣＸ7ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ8（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２６）の配列を有し、前記インスリンＢ鎖はＸ14ＶＮＱＸ13ＬＣＧＸ9Ｘ10ＬＶＥＡＬＸ11ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ12ＴＰＫＴ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２７）を有し、
　Ｘ5が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
　Ｘ6が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
　Ｘ7が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
　Ｘ8が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
　Ｘ9が、セリン又はトレオニンであり；
　Ｘ10が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
　Ｘ11及びＸ12が、チロシン、フェニルアラニン、又は４−ヒドロキシメチルフェニルアラニンであり；
　Ｘ13が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンであり；
　Ｘ14が、ＨＯ−Ｐｈｅである、インスリンプロドラッグ。　』
　
［第３］当審の拒絶理由
　一方、当審が平成２７年９月２９日付で通知した拒絶の理由の一部は、本願明細書の発明の詳細な説明には本願発明について当業者が理解かつ実施することができるといえる程の明確かつ十分な記載がなされておらず、また、本願発明は本願明細書の発明の詳細な説明に記載されたものではないから、本願は、明細書の発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない、というものである。
　
［第４］当審の判断 
　
１．（１）特許法第３６条第４項第１号の要件（いわゆる実施可能要件）について
（１−１）　本願発明は、「インスリンＡ鎖」、「インスリンＢ鎖」及び「ジペプチド」の各構造が同発明の規定のとおりに結合されてなる「インスリンプロドラッグ」という物の発明であるところ、物の発明における「実施」には、その物を生産し、使用する行為が含まれる（特許法第２条第３項第１号）ことから、発明の詳細な説明に本願発明に係る「インスリンプロドラッグ」について当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されている、といえるためには、当業者が当該「インスリンプロドラッグ」を作ることができ、また使用することができるように記載されている必要がある。
　
　そして、本願発明における（「プロドラッグ」化修飾する前の）「インスリン」、ならびに、本願発明にいう「プロドラッグ」の化学構造及びその性質や用途に関し、明細書には以下の記載がある（下線は当審による）。
　　
Ａ．『　【０００１】　ペプチドに基づいた薬剤は、比較的短い作用持続時間及び変動する療指数を有する極めて効果的な医薬である。本開示は、プロドラッグ誘導体が
薬剤の作用開始を遅延し、半減期を延長するように設計されている、ペプチドに基づいたプロドラッグ
遅延された作用開始は、プロドラッグの活性化の前にその全身分布を可能にするという点において有利である。
　
Ｂ．『　【０００２】　・・・。本開示によると、プロドラッグは、
対応する受容体によるプロドラッグの認識を阻害する戦略
Ｃ．『　【０００３】　本明細書に開示されているプロドラッグは、
最終的に、受容体により認識されうる構造に化学的に変換され、
本出願に開示された分子設計は、追加的な化学添加剤又は酵素に依存しないで、分子内化学反応に依存している。
脂肪族ヒドロキシル基が活性部位に収容されうる場合及び化学的に修飾された誘導体が活性の不十分なペプチド又はタンパク質を生じる場合、
Ｄ．『　【０００４】　
インスリン
ほとんど全ての形態の糖尿病においてグルコースを低下する
生命を脅かす低血糖症をもたらしうる過剰作用の能力
低血糖症を生じることなく血中グルコースを正常化することが極めて困難
天然インスリンは、作用の持続時間が短く、基礎グルコースの制御における使用に適するように修飾する必要がある
プロドラッグ化学は、投与部位からのクリアランス及び高度に規定された濃度での血漿中の平衡化の後、インスリン作用の開始及び持続時間を正確に制御する機会を提供する。
Ｅ．『　【０００５】　インスリン構造機能関係を詳述する豊富な研究の歴史が、プロドラッグを成功裏に用いることができるアミノ酸の位置を導く。インスリンは、酵素プロセッシングを介して、低効力の単鎖プロインスリンから生合成的に誘導される二本鎖ヘテロ二量体である。ヒトインスリンは、ジスルフィド結合により一緒に結合し、合計で５１個のアミノ酸を有する、２つのペチド鎖（「Ａ鎖」（配列番号６１３）及び「Ｂ鎖」（配列番号６１４）から構成される。
Ｂ鎖のＣ末端領域及びＡ鎖の２つの末端は、インスリン受容体への高親和性結合の部位を構築する三次元構造に関係する。
特定のジペプチドによるこれらの活性部位のヒドロキシル基の化学エステル化は、活性を著しく減少させ、適切なプロドラッグとして役立つ。
　
Ｆ．『　【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】　一つの実施態様によると、生体活性ポリペプチドのプロドラッグ誘導体は、好ましくは、エステル結合を介して生体活性ポリペプチドにジペプチドを共有結合させることによって調製される。一つの実施態様において、
ジペプチドは、対応する受容体又は補助因子と相互作用する生体活性ポリペプチドの能力を妨げる位置で、生体活性ポリペプチドに共有結合する
続く、生理学的条件下及び酵素作用の不在下でのジペプチドの除去は、ポリペプチドの完全な活性を回復する。
　
Ｇ．『　【００３５】　本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、その
薬理学的効果を示す前に生体内変化を受ける
Ｈ．『　【００７０】　〔実施態様〕
　本開示は、既知の生体活性ポリペプチドのプロドラッグ誘導体の製剤を記載する。より詳細には、本明細書に開示されるプロドラッグは、母体生体活性ペプチド又はタンパク質の半減期を増強しながら、同時に、
非酵素分解機構を介したプロドラッグの活性化
母体薬剤と比べて低い活性を示すべきである
　【００７１】　より詳細には、エステル結合を介して生体活性ポリペプチドに共有結合しているジペプチドを有するように修飾された既知の生体活性ポリペプチドの配列を含む化学可逆性プロドラッグが、提供される。一つの実施態様において、生理学的条件下で非酵素活性化半減時間（ｔ１／２）の１〜１００時間を有するプロドラッグが提供される。本明細書に開示されている生理学的条件は、約３５〜４０℃の温度、約７．０〜約７．４のｐＨを含むこと、より典型的には７．２〜７．４のｐＨ及び３６〜３８℃の温度を含むことが意図される。　
　【００７２】　有利なことには、
切断の速度、したがってプロドラッグの活性化の速度は、ジペプチドプロ部分の構造及び立体化学、また求核剤の強度によって決まる
最終的に、薬剤の天然受容体により認識されうる構造に化学的に変換され、この化学変換の速度は、インビボでの生物学的作用の開始時間及び持続時間を決定する
追加的な化学添加剤又は酵素に依存しないで、分子内化学反応に依存している
変換の速度は、ジペプチド置換基の化学的性質及び生理学的条件下でのその切断により制御される。
　【００７３】　本明細書に開示されているように、生体活性ポリペプチドが半減期を少なくとも１時間、より典型的には２０時間を超えるが１００時間未満延長し、固有の化学不安定性により駆動される非酵素反応を介して生理学的条件下で活性形態に変換される、プロドラッグが提供される。・・・　』
　
　これらの記載、特に摘記Ｄによれば、本願発明の「インスリンプロドラッグ」は、インスリンの血中グルコース低下の過剰作用を正常化させつつ作用の持続時間の短さを制御する、いいかえれば、インスリンの作用開始時間の遅延化及びそれに伴う持続時間の延長化を制御する、という技術課題を解決するために提供されたものである。
　そして、その解決手段として提供される当該「インスリンプロドラッグ」とは、「インスリンＡ鎖」及び「インスリンＢ鎖」が分子内ジスルフィド結合によって結合されてなる本願発明規定の「インスリン」（以下「母体インスリン」ともいうことがある）分子のいずれかに対し、当該「インスリンＢ鎖」の「Ｎ末端ヒドロキシル化アミノ酸」、即ちＸ１４：ＨＯ−Ｐｈｅ（以下、単に「ＨＯ−Ｐｈｅ」又は「ＨＯ−Ｆ」ともいうことがある）位に本願発明規定の化学式で表されるいずれかの「ジペプチド」構造（以下、単に「ジペプチド」ともいうことがある）をエステル結合を介して結合せしめる「プロドラッグ」化修飾を行うことにより作られるものであって、かつ、上の摘記Ａ〜Ｈの「プロドラッグ」に関する記載からみて、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）：
（ｉ）　「インスリン」（「母体インスリン」）は本来インスリンとしての生理活性を有して（保持して）いるが、本願発明規定の
「プロドラッグ」化修飾により、（修飾される前の）「母体インスリン」の上記生理活性が減少され
（ｉｉ）　本願発明の「非酵素活性化」、即ち、生理学的条件下及び酵素作用の不在下での「ジペプチド」部位の分子内化学反応によりエステル結合部位が切断されて「母体インスリン」構造及びその
本来の生理活性が回復
半減時間（ｔ１／２）が「１〜１００時間」の範囲内
の性質の両方を具備しており、また、そのような両性質を具備することにより、上述のインスリン作用時間の遅延及びそれに伴う作用持続時間の延長に使用することができる、というものであると解される。
　
　そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明において、本願発明に係る「インスリンプロドラッグ」を作ることができ、また使用することができるように記載されている、といえるためには、発明の詳細な説明の記載において、本願発明の「インスリン分子」のＢ鎖Ｎ末端ＨＯ−Ｐｈｅ部位に「ジペプチド」をエステル結合を介して「プロドラッグ」化修飾してなるものを製造し得ることと共に、そのように「プロドラッグ」化修飾してなるものが上記（ｉ）及び（ｉｉ）の両性質を共に具備するものであることについて、当業者が客観的に認識し得るに足る記載がなされているといえる必要がある、ということになる。
　
（１−２）　以上の点を踏まえつつ、発明の詳細な説明をより詳細に検討するに、本願発明の「インスリン」（「母体インスリン」）に関連するインスリン分子の構造、或いは、本願発明に規定されるような「Ｎ末端ヒドロキシル化アミノ酸」部位に「ジペプチド」をエステル結合を介して結合せしめてなる「プロドラッグ」化修飾物及びその生理活性の減少／回復やｔ１／２、について、上のＡ〜Ｈ以外には、以下のＩ〜Ｎ，Ｐ〜Ｒのような記載しか見出すことはできない（下線は当審による）。
　
Ｉ．『　【００２８】　一つの実施態様によると、インスリンのプロドラッグ誘導体が提供され、ここでインスリンプロドラッグは、
配列番号６２６の配列を含むＡ鎖及び配列番号６２８の配列を含むＢ鎖
【化１６】
のジペプチドは、
配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されたアミノ酸の側鎖
　
Ｊ．『　【００５４】　本明細書で使用されるとき、用語
「インスリンペプチド」
配列番号６１３のＡ鎖及び配列番号６１４のＢ鎖、並びに、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０から選択される位置で１つ以上のアミノ酸置換又はＢ１〜５及びＢ２６〜３０のいずれか若しくは全ての位置で欠失を有するＡ鎖及び／又はＢ鎖の修飾誘導体を含む、５１アミノ酸二量体を示す総称
Ｋ．『　【００９９】　インスリン
　他の実施態様において、生体活性ペプチドは、インスリンであるか、又は、それぞれ天然ペプチドの長さにわたってインスリンの天然Ａ又はＢ鎖と少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性があるアミノ酸配列を含むＡ鎖及びＢ鎖を含む、インスリンの類縁体若しくは誘導体である。関連する実施態様において、インスリン類縁体又は誘導体は、天然Ａ又はＢインスリン鎖に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個までのアミノ酸修飾を有するインスリンＡ又はＢ鎖の類縁体を含むことができる。特定の実施態様において、
インスリンのＡ鎖
配列番号６１３若しくは配列番号６２６又はその類縁体若しくは誘導体（例えば、配列番号６１３若しくは６２６に少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％の同一性を有するか又は配列番号６１３若しくは６２６に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個までのアミノ酸修飾を有する）のアミノ酸配列を含む
インスリンのＢ鎖
配列番号６１４、配列番号６２７若しくは配列番号６２８又はその誘導体若しくは類縁体（例えば、配列番号６１４、配列番号６２７若しくは配列番号６２８に少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％の同一性を有するか又は配列番号６１４、配列番号６２７若しくは配列番号６２８に対して１、２、３、
４、５、６、７、８、９若しくは１０個までのアミノ酸修飾を有する）のアミノ酸配列を含む
　
Ｌ．『　【０５４１】　幾つかの実施態様において、生体活性ペプチドがインスリンである場合、ジペプチドは、インスリンのＡ鎖の４若しくは２１位又はインスリンのＢ鎖の５若しくは９位に結合している。別の実施態様において、
生体活性ペプチドがインスリンである場合、ジペプチドは、インスリンのＡ又はＢ鎖のＮ又はＣ末端アミノ酸に結合している
インスリンが配列番号６２６及び／又は配列番号６２８を含む場合、ジペプチドは、配列番号６２６の１、４若しくは２１位のアミノ酸又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位のアミノ酸に結合している
　
Ｍ．『　【０５６９】　一つの実施態様によると、Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリンプロドラッグが提供され、ここで、
Ａ鎖は配列番号６２６の配列を含み、Ｂ鎖は配列番号６２８の配列を含み、
【化６５】
のジペプチドが、エステル結合を介して、Ａ１、Ａ４、Ａ２１、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１６又はＢ２５位（配列番号６１３及び配列番号６１４それぞれの天然Ａ鎖及びＢ鎖配列による）のアミノ酸に結合しており、式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ９及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そしてＲ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２又はＯＨである。一つの実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択される。一つの実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２は、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択される。更なる実施態様において、インスリンプロドラッグは、配列番号６２６又は配列番号６２８の配列に対して１〜６個又は１〜３個のアミノ酸置換を更に含む。一つの実施態様において、インスリンプロドラッグのＢ鎖は、
配列番号６２７
　
Ｎ．『　【０５８６】　一つの実施態様によると、本明細書に開示されているインスリンプロドラッグは、
親水性部分をＢ鎖のＮ末端アミノ酸又は配列番号６２７の２９位のアミノ酸のいずれかに結合することにより更に修飾される
　
Ｐ．『　【０５９２】　更なる実施態様において、ペプチドに共有結合している２つ以上のポリエチレン鎖を含むグルカゴン又はＧＬＰ−１プロドラッグが提供され、・・・。一つの実施態様において、ペプチドに共有結合している２つ以上のポリエチレン鎖を含むインスリンプロドラッグが提供され、ここでグルカゴン鎖の総分子量は、約４０，０００〜約６０，０００ダルトンである。一つの実施態様において、
ペグ化インスリンプロドラッグは、Ｂ鎖のＮ末端及び／又はＢ鎖の２９位（例えば、配列番号６２７）の１個以上のアミノ酸に結合しているポリエチレングリコール鎖を含み、
　
Ｑ．　また、本願明細書の実施例の項の中で、本願発明規定の「ジペプチド」構造のものを、生理活性ペプチドの「Ｎ末端ヒドロキシル化アミノ酸にエステル結合を介して結合し」てなる化学構造の「プロドラッグ」化修飾物の合成、ならびに当該修飾物の分子内化学反応によるエステル結合切断の成否及びその際のｔ１／２について記載されているのは、ＧＬＰ−１の一改変体であってＧＬＰ（８−３６）ＣＥＸのＮ末端側（７位）にさらにＯＨ−Ｐｈｅ（ＨＯ−Ｆ）を付加してなるＯＨ−Ｐｈｅ７−ＧＬＰ（８−３６）ＣＥＸ（ＯＨ−Ｆ７−ＧＬＰ（８−３６）ＣＥＸ。以下単に「母体ＧＬＰ−１改変体」ともいうことがある）を合成し、当該「母体ＧＬＰ−１改変体」がＧＬＰ−１と同様の生理活性を有することを確認しつつ、当該「母体ＧＬＰ−１改変体」のＮ末端ＨＯ−ＰｈｅのＯＨ部位を、Ｒ１，Ｒ２及びＲ５の組合せにより多数種のものが含まれる本願発明規定の「ジペプチド」の中からごく一部のいくつかの「ジペプチド」構造のいずれかでエステル化してなる、以下の二式：　
［図３，４の各枠内］のいずれかで表される「プロドラッグ」化修飾物をいくつか合成したこと、及び、それらいくつかの修飾物の各ｔ１／２を測定したところ、実際に分子内化学反応によるエステル結合の切断に伴う「母体ＧＬＰ−１改変体」構造及びその本来のＧＬＰ−１生理活性が回復し、かつｔ１／２が１〜１００時間の範囲内であるもの（例えば、本願明細書表４の「ペプチド番号８」・同「１０」、表５の「化合物番号１０」、表６の「類縁体番号４」・同「５」）を見出したこと、についてのみである［実施例４【０６５１】〜【０６７１】。なお、その他の実施例の項をみても、そもそも母体となる生理活性ペプチドとしてインスリンもしくはその改変体を採用した例について、全く記載されていない。］。
　
Ｒ．（本願明細書の配列表（抜粋）；配列番号６１３，６１４，６２６，６２７，６２８の各アミノ酸配列）　
　
『　・・・　
　210　613　
　211　21　
　・・・　
　400　613　
　　
　Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu　
　1　　　　　　　 5　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15　
　Glu Asn Tyr Cys Asn　
　　　　　　　20　
　　
　210　614　
　211　30　
　・・・　
　400　614　
　　
　Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr　
　1　　　　　　　　5　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15　
　Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr　
　　　　　　　20　　　　　　　　　25　　　　　　　　　30　
　　
　・・・　
　　
　210　626　
　211　21　
　・・・　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(1)..(1)　
　223　Xaa at position 1 is Gly or desamino-Gly　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(4)..(4)　
　223　Xaa at position 4 is Glu Ser or Thr　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(8)..(8)　
　223　Xaa at position 8 is Thr, His, Arg or Lys　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(21)..(21)　
　223　Xaa at position 21 is Asn, Ser, Thr or Gly　
　　
　400　626　
　　
　Xaa Ile Val Xaa Gln Cys Cys Xaa Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu　
　1　　　　　　　　5　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15　
　Glu Asn Tyr Cys Xaa　
　　　　　　　20　
　　
　210　627　
　211　30　
　・・・　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(1)..(1)　
　223　
Xaa at position 1 is Phe or desamino-Phe
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(5)..(5)　
　223　Xaa at position 5 is His, Thr or Ser　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(9)..(9)　
　223　Xaa at position 9 is Thr or Ser　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(10)..(10)　
　223　Xaa at position 10 is Asp, Glu, homocysteic acid or cysteic acid　
　　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(16)..(16)　
　223　Xaa at position 16 is Tyr or  4-hydroxymethyl Phe　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(25)..(25)　
　223　Xaa at position 25 is Tyr, Phe or  4-hydroxymethyl Phe　
　　
　400　627
　 
　
Xaa
　1　　　　　　　　5　　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15　
　Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Xaa 
Tyr
　　　　　　　20　　　　　　　　　25　　　　　　　　　30　
　　
　210　628　
　211　21　
　・・・　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(1)..(1)　
　223　Xaa at position 1 is His, Thr or Ser　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(5)..(5)　
　223　Xaa at position 5 is Thr or Ser　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(6)..(6)　
　223　Xaa at position 6 is Asp, Glu, homocysteic acid or cysteic acid　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(12)..(12)　223　Xaa at position 12 is Tyr or  4-hydroxymethyl Phe　
　　
　220　
　221　MOD_RES　
　222　(21)..(21)　
　223　Xaa at position 21 is Tyr, Phe or  4-hydroxymethyl Phe　
　　
　400  628　
　 
　Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Glu Ala Leu Xaa Leu Val Cys Gly　
　1　　　　　　　　5　　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15　
　Glu Arg Gly Phe Xaa　
　　　　　　　20　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
（１−３）　即ち、これらＡ〜Ｒを含む本願明細書及び図面中には、インスリンとしての生理活性を有する本願発明規定の「インスリン」（「母体インスリン」）の候補となるインスリン分子として、天然由来のインスリン分子のみならず、アミノ酸配列において様々に異なる多数種のものが選択肢として示されているが［摘記Ｉ〜Ｍ］、「インスリンＡ鎖」として特に本願発明規定の「Ｘ5ＩＶＸ6ＱＣＣＸ7ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ8（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２６）」を、かつ、「インスリンＢ鎖」として特に本願発明規定の「Ｘ14ＶＮＱＸ13ＬＣＧＸ9Ｘ10ＬＶＥＡＬＸ11ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ12ＴＰＫＴ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２７）」を、選択して組み合わせること自体、具体的に例示すらされていない。ましてや、実際に上記特定の「インスリンＡ鎖」及び「インスリンＢ鎖」の組合せからなる「インスリン」（「母体インスリン」）を製造し、さらにその「インスリンＢ鎖」Ｎ末端側Ｘ１４：ＨＯ−ＰｈｅのＯＨ部位に対し本願発明規定のいずれかの「ジペプチド」構造をエステル結合を介して結合せしめた「プロドラッグ」化修飾物を現実に合成することについても、何ら具体的に記載されていない。［　なお、摘記Ｒの配列番号６２７のペプチドのアミノ酸配列からみて、摘記Ｋ，Ｍ，Ｎ，Ｐで引用されている「配列番号６２７」のインスリンＢ鎖は、本願発明規定の上記「ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２７」で表される本願発明規定の「インスリンＢ鎖」とアミノ酸配列上厳密には一致していない（１位のＸａａ（後者のＸ１４）が前者ではＰｈｅ／ｄｅｓａｍｉｎｏ−Ｐｈｅなのに対し後者ではＨＯ−Ｐｈｅ（ＨＯ−Ｆ）である外、２６位のＴｙｒ（Ｙ）が後者では存在していない）が、上記摘記Ｋ，Ｍ，Ｎ，Ｐの「配列番号６２７」を本願発明規定の「ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２７」のアミノ酸配列に置き換えてみたとしても同様である。］
　さらに、本願発明規定の「ジペプチド」構造をエステル結合せしめる部位に関し、「　幾つかの実施態様において、生体活性ペプチドがインスリンである場合、ジペプチドは、
インスリンのＡ鎖の４若しくは２１位又はインスリンのＢ鎖の５若しくは９位
インスリンのＡ又はＢ鎖のＮ又はＣ末端アミノ酸
インスリンが配列番号６２６及び／又は配列番号６２８を含む場合、
配列番号６２６の１、４若しくは２１位のアミノ酸又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位のアミノ酸
Ｂ鎖Ｎ末端を親水性部分／ＰＥＧで更に修飾し得ること
インスリンのＢ鎖Ｎ末端をＨＯ−Ｐｈｅ化しそのＯＨ部位を本願発明規定の「ジペプチド」で「プロドラッグ」化修飾し得ることではない
　
　ましてや、
・本願発明規定の特定の「インスリンＡ鎖」及び「インスリンＢ鎖」からなる「インスリン」（「母体インスリン」）について、本来のインスリンとしての生理活性を有しているのみならず、上記
「ジペプチド」の結合による「プロドラッグ」化修飾に伴い、その生理活性が減少すること（即ち、（１−１）の（ｉ）の性質を現実に有すること）
・当該「プロドラッグ」化修飾物は、生理的条件下で非酵素的に分子内化学反応によりエステル結合部位が切断され、また、当該切断に伴い上記「母体インスリン」構造及び
減少していた本来の生理活性が回復し、
ｔ１／２を１〜１００時間の範囲内に制御し得ること（即ち、（１−１）の（ｉｉ）の性質を現実に有すること）
が、これら本願明細書又は図面の記載から当業者が十分客観的に理解し得る、とは到底いえない。
　
　また、
インスリンとＧＬＰ−１とは、生理活性ペプチドホルモンという点で共通するとはいえ、アミノ酸配列及び三次元構造、ならびにそれらに応じた対応受容体への結合機序及び生理活性作用等において互いに全く異なる
それら対応受容体への結合や生理活性作用に影響する部位の化学構造、ならびに、当該部位の化学修飾による生理活性への影響の有無やその程度においても、当然互いに全く異なるものである
　そして、そうであれば、特定のＧＬＰ−１改変体である「母体ＧＬＰ−１改変体」のＮ末端側の−ＯＨをいくつかの「ジペプチド」構造でエステル化して「プロドラッグ」化修飾物様の化学構造としたものの中に、本来のＧＬＰ−１活性が減少したものが見出された［摘記Ｑ］からといって、
本願発明規定の「インスリンＢ鎖」のようなＮ末端Ｐｈｅ（Ｆ）を（上記「母体ＧＬＰ−１改変体」Ｎ末端と同様に）ＯＨ化（ＨＯ−Ｐｈｅ化（ＨＯ−Ｆ化））してなるインスリン改変体においても、当該インスリン改変体それ自体は本来のインスリン活性を保持しているが本願発明規定のいずれかの「ジペプチド」構造でさらに「プロドラッグ」化修飾するとその生理活性が減少する（即ち、上述の性質（ｉ）を具備するものとなる）であろう、とは、合理的に推論できるものではない
　
　さらに、特に上述の性質（ｉｉ）に関し、例えば摘記Ｑの、ごく一部のいくつかの「ジエステル」構造のいずれかによる「母体ＧＬＰ−１改変体」の「プロドラッグ」化修飾物についてさえ、採用する「ジペプチド」構造如何では、生理学的かつ非酵素条件下でのｔ１／２が１〜１００時間の範囲内でないものが存在する（例えば、本願明細書表４中の「ペプチド番号１」や表５の「化合物番号８」）し、そもそも分子内エステル切断さえ起こらないものも存在する（同表４の「ペプチド番号３」）ところ、これら「ジペプチド」構造の相違に基づく分子内エステル切断の有無やｔ１／２上の差異について、何らかの合理的な説明すら本願明細書中に見出されるわけでもない。
　そうすると、仮に、上記摘記Ｑの「母体ＧＬＰ−１改変体」の「プロドラッグ」化修飾物に係る試験結果を踏まえ、本願発明に規定されるような「母体インスリン」の「プロドラッグ」化修飾物においても、採用する「ジペプチド」構造如何では、生理学的かつ非酵素条件下での分子内エステル結合部位の切断自体、及びそれに伴う「母体インスリン」構造の回復自体が生じる場合があり得るのだとしても、本願発明規定の様々な「ジペプチド」群の中からいかなるものを選択し採用すれば、適切な分子内エステル結合の切断が生じかつその際のｔ１／２を１〜１００時間の範囲内で適切に制御できる本願発明の「インスリンプロドラッグ」とし得るのか、を理解するためには、各「ジペプチド」について個々に「プロドラッグ」化修飾物を合成し、当該個々の修飾物について生理学的かつ非酵素条件下での分子内エステル結合切断の成否ならびに（当該切断が生じる場合はその際の）ｔ１／２を確認しなければならないものと考えられるが、これは当業者にとり許容される程度を超える試行錯誤等を課することになる。さらに、上記（ｉ）の性質を併せて有するものとなれば、そのような「インスリン」の「プロドラッグ」化修飾物を見出すことは一層困難であると考えざるを得ない。
　
（１−４）　そして、そのような本願発明に係る「インスリン」の「プロドラッグ」化修飾物、ならびに、当該修飾物が（１−１）の（ｉ），（ｉｉ）の性質を共に具備することを実証する実際の試験結果に基づくデータがなくとも、以下の1)及び2)：
1)　（１−１）の性質（ｉ）に関し、
　a)　本願発明のＡ鎖及びＢ鎖がジスルフィド結合してなる「インスリン」のＢ鎖Ｎ末端Ｐｈｅ部位がそのインスリンとしての薬理活性に影響すること；
　b)　当該インスリンＢ鎖Ｎ末端Ｐｈｅの遊離アミノ基をヒドロキシル化して本願発明規定のＸ１４：ＨＯ−Ｐｈｅとしてなる、本願発明規定の「インスリン」（「母体インスリン」）のようなインスリン分子は、インスリンとしての本来の生理活性を有するものであるが、当該ＨＯ−Ｐｈｅ部位のＯＨに対し本願発明の「ジペプチド」構造をエステル結合し「プロドラッグ」化修飾すると、当該本来の生理活性が減少すること；
2)　（１−１）の性質（ｉｉ）に関し、
　a)　上の1)b)の「プロドラッグ」化修飾物は、生理学的条件下かつ非酵素下で分子内化学反応が生じて上記エステル結合部分が切断され、それに伴って「インスリン」構造及びそのインスリンとしての本来の生理活性が回復すること；
　b)　そのような「プロドラッグ」→「母体インスリン」の「非酵素活性化」の半減時間ｔ１／２を、１〜１００時間の範囲内に制御し得ること；
のいずれもが、本願出願時の技術常識を踏まえつつ当業者にとり推論し得る事項である、ということを十分合理的に説明している箇所を、本願明細書又は図面の何処にも見出すことはできない。
　
（１−５）　以上の点からみて、このような本願明細書又は図面の記載を以ては、仮に、本願発明規定の特定の「インスリンＡ鎖」及び「インスリンＢ鎖」がジスルフィド結合されてなる本願発明規定の「インスリン」（「母体インスリン」）に該当するものであってインスリンとしての本来の生理活性を有するもの、ならびに、そのような「インスリン」のＢ鎖Ｎ末端ＨＯ−Ｐｈｅ部位のＯＨに本願発明規定のいずれかの「ジペプチド」構造をエステル結合を介して結合させ「プロドラッグ」化修飾してなるもの、について、それらを合成すること自体は（要すれば本願出願時の技術常識を踏まえつつ）当業者が過度な試行錯誤等を伴うことなくなし得、かつ、そのようにしてなる「プロドラック」化修飾物の中で、「ジペプチド」構造及び／又はインスリンＡ鎖・Ｂ鎖のアミノ酸配列の組み合わせによっては、生理学的条件下で非酵素的分子内化学反応に伴うエステル部分の切断が生じるものが得られるのだとしても、そのようなものが、特に上述の（１−１）の（ｉ）及び（ｉｉ）の性質を共に具備するものである、とまでは、到底理解できない。また、さらに、本願発明規定の「インスリン」の「プロドラッグ」化修飾物の中で、そのような性質（ｉ）及び（ｉｉ）を共に具備するものが実際に存在するのだと仮定しても、本願明細書又は図面の記載に基いてそのようなものを見出すためには、当業者にとり許容される程度を超える試行錯誤等が課されることとなるものと考えられる。
　したがって、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明のような「インスリン」を「プロドラッグ」修飾化してなるものであって、そのような「プロドラッグ」修飾化物が上述の（ｉ）、（ｉｉ）の性質を共に具備するものであることについて、当業者が客観的に認識するに足るといえる程度の開示がなされているとはいえないから、本願発明の「インスリンプロドラッグ」を作ることができ、また使用することができるといえる程度の記載がなされているとはいえない。
　よって、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明について当業者が理解かつ実施することができるといえる程度の明確かつ十分な記載がなされているとはいえず、いわゆる実施可能要件を満足するとはいえない。
　
（２）特許法第３６条第６項第１号の要件（いわゆるサポート要件）について
　特許請求の範囲の記載が明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであり、本願明細書のサポート要件の存在は、本願出願人すなわち審判請求人が証明責任を負うと解するのが相当である。
　ここで、本願発明は、上述のとおりの請求項１に規定される「インスリンプロドラッグ」である物の発明であって、その課題は、上記（１）（１−１）の（ｉ），（ｉｉ）の性質を共に具備する「インスリンプロドラッグ」を提供することにほかならない。
　
　しかしながら、（１）で説示したように、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明に規定される化学構造を有しかつ上記（ｉ）及び（ｉｉ）の性質を共に具備する「インスリンプロドラッグ」を製造し得ると当業者が客観的に認識できるに足る記載がなされているとはいえないし、また、例えば、本願発明規定のような「インスリン」の「プロドラッグ」化修飾物、ならびに、当該修飾物が上記（ｉ）及び（ｉｉ）の性質を共に具備することがいずれも本願出願時の技術常識であったというような、当該「インスリンプロドラッグ」の生産例ならびにその有用性に係る性質を実証する記載等がなくとも、本願発明に係る「インスリンプロドラッグ」が提供されていると当業者が客観的に認識し得るような、格別の事情が見出されるわけでもない。
　
　そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明の記載により当業者が本願発明の課題を解決できると認識できる範囲や、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし本願発明の課題を解決できると認識できる範囲は存在しないものとするほかはないが、それにもかかわらず、本願明細書の特許請求の範囲には本願発明が記載されているから、本願明細書の特許請求の範囲の記載は、明細書のサポート要件に適合するものとはいえない。 
 　 
２．請求人の主張について　
　なお、請求人は、平成２８年４月６日付の意見書中で、上の記載不備に関し、
（ア）請求項の記載を『　・・・インスリンＡ鎖とＢ鎖の配列を現実に存在しているものにし、それらの結合をジスルフィド結合とした。そして、ジペプチドとインスリンの結合をより詳細に限定した。
　請求項の記載を表５および６で効果があるものに限定し、実施例に合わせて、ジペプチドは、前記インスリンＢ鎖のＮ末端ＨＯ−Ｐｈｅに結合するものとした。』
こと、及び、このようにしたことで本願発明について記載要件を満たすものとなったことを主張すると共に、
（イ）『　なお、Ｎ末端ＨＯ−Ｐｈｅを有するインスリンが、本来のインスリン活性を持つことについて、従来から、Ｂ鎖のＮ末端が修飾に対して耐性を有することは技術常識であった。
特に、フリーのＮ末端のアミノ基を修飾することは、生物学的活性に影響しないことは証明されている（Biochem J. 1971 vol.121 No.5 pp.737-745）。　』
とも述べている。
　
　しかしながら、
・上記（ア）に関し、１．（１）で詳述したとおり、請求人が意見書で引用する表５及び表６は、ＧＬＰ−１の一改変体であるＯＨ−Ｐｈｅ７−ＧＬＰ（８−３６）ＣＥＸにおけるＯＨ−Ｐｈｅ７を本願発明の「ジペプチド」様構造でエステル化してなる、いわば「ＧＬＰ−１プロドラッグ」のｔ１／２について調べた結果を掲載するに過ぎず、本願発明の「インスリンプロドラッグ」構造のものが「効果がある」、即ち「１〜１００時間の非酵素活性化半減期を有する」ことを実証したものではない。そして、これら表５，６の「ＧＬＰ−１プロドラッグ」及びそのｔ１／２に係るデータを含む明細書及び図面の記載全体を参酌したところで、それらの記載を以て、上述の１．（１）（１−１）の（ｉ）及び（ｉｉ）の性質を共に具備する本願発明の「インスリンプロドラッグ」について発明の詳細な説明で十分な開示がなされているとはいえず、また、本願発明が発明の詳細な説明で裏付けられているとはいえないこともまた、上の１．で説示したとおりである。
・さらに、上記（イ）に関し、請求人が引用する文献：Biochem J. 1971 vol.121 No.5 pp.737-745に具体的に記載されているのは、インスリンＢ鎖のＮ末端Ｐｈｅ（ＰｈｅＢ１）の遊離アミノ基に対しアセチル基、アセトアセチル基、チアゾリジンカルボニル基のいずれかで修飾しただけでは、それらのインスリンとしての生物学的活性（マウス痙攣アッセイにより測定）は影響を受けなかったこと［要約、表２等］のみであって、そもそも本願発明規定のような「インスリン」を「プロドラッグ」化することについての具体的な記載はなく、インスリン分子の上記ＰｈｅＢ１の遊離アミノ基をＯＨ化し当該ＯＨ部位に本願発明規定の「ジペプチド」構造をエステル結合化することについて示唆するものでもない。
　そして、当該（イ）の主張に基づき、インスリン分子中のＰｈｅＢ１の遊離アミノ基をＯＨ化してなるインスリン分子がインスリン本来の生理活性を保持しているものと推認できるとしても、そもそもそのようなＯＨ化インスリン分子について、さらなる本願発明規定の「プロドラッグ」化修飾によりインスリン活性が減少されており、かつ、本願発明規定の「非酵素活性化」が実際に生じその際のｔ１／２が１〜１００時間の範囲で制御されてなるものである、という点を含めた上の（ｉ）、（ｉｉ）の性質を共に具備するものである、ということまで、請求人の引用する上記文献を以て合理的に説明されているとは到底いえない。
　
　よって、上述の１．の判断は、請求人の上記主張（ア），（イ）の主張により何ら妨げられるものではない。
　
３．付言
　なお、請求項１には、「インスリンＢ鎖」である「ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：６２７」が
　Ｘ14ＶＮＱＸ13ＬＣＧＸ9
Ｘ
10
−
（　ここで特に、Ｘ10はＤ，Ｅ，ホモシステイン酸又はシステイン酸、−はアミノ酸が存在しないことを示す。　）
のアミノ酸配列で表されることが規定されているが、当該請求項１の従属項として規定されている請求項２における「インスリンＢ鎖」である「配列番号６１４」は、本願明細書の配列表（上の摘記Ｒ）によれば、（一文字表記で）
　Ｆ　ＶＮＱＨ　ＬＣＧＳ　
Ｈ
Ｙ
であって、上記対応する下線部２箇所においてアミノ酸配列上整合していないことから、請求項１又は請求項２のインスリンＢ鎖のアミノ酸配列の上記箇所の規定には誤記が含まれるものと解されるが、仮に請求項１が誤記を含むものだとしても、やはり上述の１．の判断は何ら影響されるものではない。
　
４．むすび  
　以上のとおりであるから、本願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、特許を受けることができない。 
　
　よって、結論のとおり審決する。