(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｘ，Ｙ，ＺおよびＡｒが請求項１で示した意味を有している）の新規な化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害薬であり、とりわけ腫瘍の治療に使用することができる。
2007511553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007511553.tif 000014
（式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ビフェニルまたはＨｅｔを意味し、それぞれ非置換またはＲ1で１、２、３、４、または５置換されており、
Ｘは、−O−、−Ｓ−、−(ＣＨ2)n−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)nＯ−、−Ｏ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＳ−、−Ｓ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＡ−、−ＮＡ(ＣＨ2)n−、−ＣＨＨａｌ−または−Ｃ(Ｈａｌ)2−を意味し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、Ｃ(ＣＮ)2またはＮ−Ｒ4を意味し、
Ｚは、−Ａｒ、−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ、−ＣＨ2−Ａｒまたは−ＣＨ2−Ａｒ−Ｘ−Ａｒを意味し、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ(Ｒ3)2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲ3、(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ3)2、ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ’、ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、またはＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ2)nＡｒ’を意味し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ’、ＣＯＲ3、ＣＯＡｒ’、Ｓ(Ｏ)mＡまたはＳ(Ｏ)mＡｒ’を意味し、
Ａｒ’は、非置換フェニル、あるいはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ｐｈ、またはＳＯ2ＮＨ2、によって一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されるフェニルを意味し、
Ｐｈは、非置換フェニル、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨまたはＯＡによって１、２または３置換されるフェニルを意味し、
Ｈｅｔ1は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、それは非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、(ＣＨ2)nＯＨ、(ＣＨ2)nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡおよび／または酸化カルボニル（＝Ｏ）により１、２、または３置換されていてもよく、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有するアルキルを意味し、さらに１から７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎは、０，１，２または３を意味し、
ｍは、０，１または２を意味し、
ｐは、１，２，３または４を意味し、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、Ｏまたは−(ＣＨ2)n−を意味する、請求項１に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ａｒが、Ｈｅｔまたはフェニル（それぞれ、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている）を意味する、請求項１または２に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1が、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味する、請求項１から３の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味する、請求項１から４の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項６】
ＹがＯを意味する、請求項１から５の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項７】
Ｚが−Ａｒを意味する、請求項１から６の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項８】
Ｚが、非置換、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1またはＨａｌで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを意味する、請求項１から７の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項９】
Ｘが、Ｏを意味し、
Ａｒが、Ｈｅｔまたはフェニル（それぞれ、非置換、またはＲ1による一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている）を意味し、
Ｒ1が、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味し、
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ1が、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｙが、Ｏを意味し、
Ｚが、−Ａｒを意味し、
Ａが、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍが、０、１または２を意味し、
ｐが、１、２、３または４を意味する、請求項１から８の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１０】
Ａｒが、非置換、あるいはＲ1で一置換、二置換または三置換されたＨｅｔを意味し、
Ｒ1が、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡまたは(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2を意味し、
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルを意味し、
Ｈｅｔ1が、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｙが、Ｏを意味し、
Ｚが、非置換、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)ｐ−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1またはＨａｌによる一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを意味し、
Ａが、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍが、０、１または２を意味し、
ｐが、１、２、３または４を意味する、請求項１から９の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１１】
Ａｒが、それぞれが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニルもしくはＨｅｔを意味し、
Ｘが、−Ｏ−または−(ＣＨ2)n−を意味し、
Ｙが、Ｏを意味し、
Ｚが、非置換、またはＲ1、−フェニレン−Ｘ−Ａｒ、−ＣＨ2−Ａｒもしくは−ＣＨ2フェニレン−Ｘ−Ａｒで一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ1が、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ1が、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、Ｓ(Ｏ)mＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味し、
Ａが、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎが、０、１、２または３を意味し、
ｍが、０、１または２を意味し、
ｐが、１、２、３または４を意味する、請求項１から１０の１または複数に記載の化合物、
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１２】
群、
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−クロロ−４−メチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（３−クロロ−６−メトキシメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−クロロ−６−メトキシメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−−メチル−４−｛３−［５−（２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−tert−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−クロロ−３−メチル−６−メトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−（２−メチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物
およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項１３】
請求項１から１０の式Ｉの化合物、および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）Ｙが、Ｏを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩ
【化２】
2007511553.tif 000015
（式中、ＸおよびＡｒは、請求項１で示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはなし、またはよく反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）の化合物を、
式ＩＩＩ
Ｚ−ＮＨ2    ＩＩＩ
（式中、Ｚは請求項１で示した意味を有する）の化合物と反応させ、かつ／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩に転化することを特徴とする方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１５】
請求項１の化合物およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用であって、
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす、疾患の治療のための薬剤を調整するための使用。
【請求項１６】
Ｒａｆキナーゼを含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調整するための式Ｉの化合物の請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が癌性疾患である、請求項１７または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が非癌性疾患である、請求項１７または１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染、インフルエンザＡ、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される、請求項１７、１９または２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が、メラノーマ、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される、請求項１７、１９または２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患が、関節炎、再狭窄；線維性疾患；メサンギウム細胞増殖疾患、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝異常、炎症、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性神経障害および神経変性疾患の群から選択される、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、過敏性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎臓疾患および血管新生疾患の群から選択される、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉ−１
【化３】
2007511553.tif 000016
［式中、Ａｒは、それぞれが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニルもしくはＨｅｔを意味し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−(ＣＨ2)n−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)nＯ−、−Ｏ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＳ−、−Ｓ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＡ−、−ＮＡ(ＣＨ2)n−、−ＣＨＨａｌ−または−Ｃ(Ｈａｌ)2−を意味し、
Ｒは、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ(Ｒ3)2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲ3、(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ3)2、ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ’またはＳ０2Ｎ(Ｒ3)2を意味し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ2)nＡｒ’−を意味し、
Ａｒ’は、非置換、またはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＰｈもしくはＳＯ2ＮＨ2で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Ｐｈは、非置換、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨまたはＯＡで一置換、二置換または三置換されたフェニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎは、０、１、２または３を意味し、
ｍは、０、１または２を意味する］
の中間体化合物、
ならびに、それらの、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項２７】
Ｘが、Ｏを意味し、
Ａｒが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換もしくは三置換されたＨｅｔを意味し、
Ｒが、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ1が、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡまたは(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2を意味し、
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を意味する請求項２６に記載の化合物、
ならびに、それらの、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にセリン／トレオニンキナーゼの阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
本発明はさらにＲａｆキナーゼの阻害薬としての式Ｉの化合物に関する。
【０００４】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【０００５】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【０００６】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【０００７】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。
【０００８】
Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照。
【０００９】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５);Ｇｅｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．(１９９７),Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３(７)：１１７９−８５；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ.(２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄ.Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.１２(１)：１１−２０；Ｍｃ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ.(２００１)，Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ ８５(１１)：１７５４−８)。
【００１０】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者) Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ, ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００１１】
３つのアイソザイム：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００１２】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００１３】
Ｂ−Ｒａｆの活性突然変異体は、さまざまなタイプのヒト癌において同定されている。例えば、胃、卵巣、メラノーマおよび肉腫を挙げることができる（Ｄａａｖｉｅｓ，Ｈ．等、（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ４１７，９４９−９４５；オンライン出版、２００２年６月９日、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ００７６６）。主な突然変異体は、１つのキナーゼ活性化ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）におけるリン様置換であり、構成的なキナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換をもたらす。
【００１４】
血管形成の工程は、脈管構造が存在する前から新しい血管、一般には毛細血管の発達である。血管形成は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管浸透の増加、（ｉｉｉ）続く、基底膜の溶解および仮の線維素ゲル細胞外マトリックスの形成を導く血漿成分の血管外遊走、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および授動、（ｖ）授動内皮細胞を再組織化し、機能的な毛細血管の形成、（ｖｉ）ループ状毛細血管の形成、および（ｖｉｉ）基底膜の沈着および血管周囲細胞の補充により新しい血管の形成、を含むことを定義している。
【００１５】
通常の血管形成は、胎児の発達から成熟する間の組織の成長の間に活性化され、続いて成人期の比較的無活動である期間に入る。通常の血管形成は、また、創傷治癒および女性の生殖周期のある段階において活性化される。不適切なまたは病的な血管形成は、種々の網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症疾患；関節リウマチ、および癌を含むさまざまな症状に関連する。各症状における血管形成の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ.１６：５４ ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７−３１に記載されている。
【００１６】
癌において、固形腫瘍の成長は血管形成依存であると見られている（Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ., Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ., １９９０,８２,４−６を参照）。血管形成前の経路の標的は、この領域においてすばらしく、まだ見つけられない、医療需要のある新規治療を提供するために広く追及されている戦略である。
【００１７】
Ｒａｆは血管形成工程に関与している。内皮成長因子（例えば、血管内皮増殖因子：ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子：ｂＦＧＦ）は受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを示し、アポトーシスに対して内皮細胞を保護する（Ａｌａｖｉら、（２００３），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１，９４−９６；Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６，２４０４；Ｍｉｋｕｌａ，Ｍ．ら、（２００１）ＥＭＢＯ Ｊ．２０，１９５２；Ｈａｕｓｅｒ，Ｍら、（２００１）ＥＭＢＯ Ｊ．２０，１９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら（１９９７）， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１６，２９３）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は腫瘍の血管形成を開始するシグナル伝達経路において重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に対して構成的であり、ある種の刺激に反応して上方に調節することができる。そのような刺激の１つは低酸素であり、そこではＶＥＧＦ発現が腫瘍および関連するホスト組織の両方において上方調節される。そのＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位へ結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これによりＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるＶＥＧＦＲの受容体二量化およびチロシン残基での受容体自己リン酸化を導く。このキナーゼドメインはＡＴＰからそのチロシン残基へとリン酸塩の転移を導く。したがって、結合部位にＶＥＧＦＲ−２のタンパク質下流を信号で伝え、最後には血管形成の開始を導く（ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.,Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ,Ｖｏｌ.５,Ｎｏ.９０００１,３−１０，２０００年４月）。
【００１８】
Ｂ−Ｒａｆ遺伝子中の標的を破壊したマウスは成長中に血管障害のために死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ,Ｌ.ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６, ２９３−２９６頁）。これらのマウスは脈管系の形成および血管形成において欠陥、例えば血管の肥大および差別化された内皮細胞のアポトーシス死の増加、を示す。
【００１９】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００２０】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００２１】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転移する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００２２】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有する１つおよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起される２番目が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００２３】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型がこれらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた(総説として：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.,２０００,８８,２２９〜２７９参照）。
【００２４】
Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００２５】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００２６】
とりわけ、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。
本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害物質であることがなおその上に見出されている。酵素は、ｐ２１rasの下流エフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、Ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物の医学において使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害する治療に対して敏感であるからである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、病的血管新生および転移細胞遊走等の固形癌を含む特に癌の治療のために投与される。該化合物は、その上、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)、感染症、インフルエンザＡウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ,Ｓ.ら（２００１），Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ．，３（３）：３０１−５）およびヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ,Ｓ.ら（２００２）,ＦＡＳＥＢ Ｊ.,１６（３）：４１７−９）の治療に適している。
【００２７】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００２８】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００２９】
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１つまたは複数のＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくはＣ−Ｒａｆ−１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００３０】
本発明は、さらに、疾患、好ましくはＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する本明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。ここで論ずる疾患は、２つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に通常分割される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００３１】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００３２】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００３３】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００３４】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００３５】
シグナル伝達経路の同定および種々のシグナル伝達経路の間の相互作用の検出のために多くの科学者が適切なモデルおよびモデル系を開発している。例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４−７０７２）を挙げる。シグナル伝達カスケードにおけるある段階を定義するために、相互作用化合物を利用してシグナルを調整することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ Ｊ.,２０００、３５１、９５−１０５）。本発明の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本明細書において言及されている臨床疾患において、キナーセ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００３６】
キナーゼ活性の測定は、当業者にとってはよく知られている技術である。ヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９，３、３３３−３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質などの基質を用いてキナーゼ活性を定量するための一般的な試験系は文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ-Ｇｏｎｚａｌｅｚ, Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ.,Ｊ．Ｒ. １９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００３７】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる（例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら, Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３,２；２５９−２６６）。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら, Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ, ２００２, ７, １１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら,Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００３８】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら,２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２００２，３６６．９７７−９８１)。
【００３９】
細胞増殖の調節解除および細胞死(アポトーシス)と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００４０】
従来技術
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【００４１】
【化１】
2007511553.tif 000003
【００４２】
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ビフェニルまたはＨｅｔを意味し、それぞれ非置換またはＲ1で１、２、３、４、または５置換されており、
Ｘは、−O−、−Ｓ−、−(ＣＨ2)n−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)nＯ−、−Ｏ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＳ−、−Ｓ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＡ−、−ＮＡ(ＣＨ2)n−、−ＣＨＨａｌ−または−Ｃ(Ｈａｌ)2−を意味し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、Ｃ(ＣＮ)2またはＮ−Ｒ4を意味し、
Ｚは、−Ａｒ、−Ａｒ−Ｘ−Ａｒ、−ＣＨ2−Ａｒまたは−ＣＨ2−Ａｒ−Ｘ−Ａｒを意味し、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ(Ｒ3)2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲ3、(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ3)2、ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ’、ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、またはＨｅｔ1を意味し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ2)nＡｒ’を意味し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ’、ＣＯＲ3、ＣＯＡｒ’、Ｓ(Ｏ)mＡまたはＳ(Ｏ)mＡｒ’を意味し、
Ａｒ’は、非置換フェニル、あるいはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ｐｈ、またはＳＯ2ＮＨ2、によって１、２、３、４または５置換されるフェニルを意味し、
Ｐｈは、非置換フェニル、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨまたはＯＡによって１、２または３置換されるフェニルを意味し、
Ｈｅｔ1は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、それは非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、(ＣＨ2)nＯＨ、(ＣＨ2)nＨａｌ、ＮＨ2、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡおよび／または酸化カルボニル（＝Ｏ）により１、２、または３置換されていてもよく、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有するアルキルを意味し、さらに１から７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎは、０，１，２または３を意味し、
ｍは、０，１または２を意味し、
ｐは、１，２，３または４を意味し、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体に関する。
【００４３】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコキシドである。
【００４４】
医薬品として使用可能な誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
【００４５】
これらにはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５,６１〜６７(１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００４６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤量または医薬活性成分の量を意味する。
【００４７】
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、状態または障害の減少をもたらす量を意味する。
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００４８】
本発明はまた、本発明の化合物の混合物の使用に関し、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の混合物に関する。これらは特に立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩ならびに請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法に関するものであり、
ａ）Ｙが、Ｏを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩ
【００５０】
【化２】
2007511553.tif 000004
【００５１】
（式中、ＸおよびＡｒは、請求項１で示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはなし、またはよく反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）の化合物を、
式ＩＩＩ
Ｚ−ＮＨ2              ＩＩＩ
（式中、Ｚは、請求項１で示した意味を有する）の化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩に転化することを特徴とする。
【００５２】
上文および下文で、基Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、特に他に記述がない限り式Ｉに対して示した意味を有する。
【００５３】
Ａは、アルキルを意味し、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００５４】
Ａは、非常に詳しくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを好ましくは意味する。Ａはまた、シクロアルキルを意味する。
【００５５】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましくは意味する。
アルキレンは、好ましくは非分枝状であり、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを好ましくは意味する。
【００５６】
Ｒ1は、例えば、Ａ、例えば、メチルまたはエチルなど；Ａｒ’、例えば、フェニル、Ｆ−、Ｃｌ−もしくはブロモフェニルまたはトリルなど；ＯＲ3、例えば、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシなど；ＳＲ3、例えば、ＳＣＨ3など；ＯＡｒ’、例えば、フェノキシなど；ＳＡｒ’、例えば、Ｓ−フェニルなど；Ｎ(Ｒ3)2、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノなど；ＮＨＡｒ’、例えば、アニリノなど；Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲ3、例えば、カルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルエチルなど；(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ3)2、例えば、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチルまたはジメチルアミノエチルなど；ＣＯＲ3、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルなど；Ｓ(Ｏ)mＡ、例えば、メチルスルホニルなど；Ｓ(Ｏ)mＡ’、例えば、フェニルスルホニルなど；ＮＨＣＯＡ、例えば、アセトアミノなど；ＮＨＣＯＡｒ’、例えば、フェニルカルボニルアミノなど；ＮＨＳＯ2Ａ、例えば、メチルスルホニルアミノなど；ＮＨＳＯ2Ａｒ’、例えば、フェニルスルホニルアミノなど；ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2、例えば、ジメチルアミノスルホニルなど；−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、例えば、２−アミノエトキシなど；−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、例えば、２−メチルアミノエトキシなど；−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、例えば、２−ジメチルアミノエトキシなど；−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、例えば、２−アミノエチルアミノなど；−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、例えば、２−メチルアミノエチルアミノなど；−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、例えば、２−ジメチルアミノエチルアミノなど；−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、例えば、（２−アミノエチル）メチルアミノなど；−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、例えば、（２−メチルアミノエチル）メチルアミノなど；−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、例えば、（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノなど；−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、例えば、２−（ピロリドン−１−イル）エトキシ、２−（１−ピペリジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）エトキシまたは２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシなど；あるいはＨｅｔ1、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ピペラジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルなどを好ましくは意味する。
【００５７】
Ａｒは、非置換フェニルと、さらに、Ａ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＰｈまたはＳＯ2ＮＨ2により一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ビフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メルカプトフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニル；などと、
さらに、好ましくはさらなる置換とは関係なく、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノ−リニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルと、より好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【００５８】
Ａｒ’は、例えば、非置換フェニル、さらに、Ａ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＰｈまたはＳＯ2ＮＨ2、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ビフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メルカプトフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルカルボニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを好ましくは意味する。
【００５９】
Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを好ましくは意味する。
【００６０】
Ｈｅｔについての置換基Ｒ1は、特に好ましくは、メチルアミノカルボニルである。
【００６１】
さらに好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、特にピリジルが選択される。
【００６２】
非置換のＨｅｔ1は、例えば、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを好ましくは意味する。
【００６３】
Ｈｅｔ1は、特に好ましくは、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより一置換されていてもよい１個から２個のＮ原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【００６４】
Ｈｅｔ1は、まさに特に好ましくは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−ｌ−イル、４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシエチルピペリジン−ｌ−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−ｌ−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを意味する。
【００６５】
Ｙは、特に好ましくはＯを意味する。
【００６６】
Ｚは、好ましくはＡｒ、特に好ましくは、非置換、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2）p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1もしくはＨａｌで一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルを意味する。
【００６７】
さらなる実施形態において、Ｚは、非置換、またはＲ1、−フェニレン−Ｘ−Ａｒ、例えば、フェニレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ａｒもしくは−ＣＨ2−フェニレン−Ｘ−Ａｒ（Ｈｅｔは、例えば、非置換、またはＲ1で一置換されたピリジルを意味する）で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを意味する。
【００６８】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、他にＩも意味するが、特に好ましくは、ＦまたはＣｌである。
【００６９】
本発明を通して、２回以上現れるすべての基、例えば、Ｒ1などは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
【００７０】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがってさまざまな立体異性形態で現れる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【００７１】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する以下のサブ式ＩａからＩｊにより表すことができ、その中でことさら詳細に指定されていない基は、式Ｉの場合に示されている意味を有するが、式中、
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｏまたは−(ＣＨ2)n−を意味し、
Ｉｂにおいて、Ａｒは、Ｈｅｔまたはフェニル（それぞれ、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている）を意味し、
Ｉｃにおいて、Ｒ1は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味し、
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｉｅにおいて、ＹはＯを意味し、
Ｉｆにおいて、Ｚは−Ａｒを意味し、
Ｉｇにおいて、Ｚ、は非置換、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1またはＨａｌで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを意味する。
【００７２】
Ｉｈにおいて、ＸはＯを意味し、
Ａｒは、Ｈｅｔまたはフェニル（それぞれ、非置換、またはＲ1による一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている）を意味し、
Ｒ1は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味し、
Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ1は、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｚは、−Ａｒを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍは、０、１または２を意味し、
ｐは、１、２、３または４を意味する。
【００７３】
Ｉｉにおいて、ＸはＯを意味し、
Ａｒは、非置換、あるいはＲ1で一置換、二置換または三置換されたＨｅｔを意味し、
Ｒ1は、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡまたは(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2を意味し、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルを意味し、
Ｈｅｔ1は、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｚは、非置換、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)ｐ−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1またはＨａｌによる一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍは、０、１または２を意味し、
ｐは、１、２、３または４を意味する。
【００７４】
Ｉｊにおいて、Ａｒは、それぞれが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニルもしくはＨｅｔを意味し、
Ｘは、−Ｏ−または−(ＣＨ2)n−を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｚは、非置換、またはＲ1、−フェニレン−Ｘ−Ａｒ、−ＣＨ2−Ａｒもしくは−ＣＨ2フェニレン−Ｘ−Ａｒで一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳを有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ1は、非置換、またはＡまたは(ＣＨ2)nＯＨにより置換されていてもよい１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2、Ｓ(Ｏ)mＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−Ｏ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨ2、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＨＡ、−ＮＡ−(ＣＨ2)p−ＮＡ2、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ1またはＨｅｔ1を意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎは、０、１、２または３を意味し、
ｍは、０、１または２を意味し、
ｐは、１、２、３または４を意味し、
ならびに、上記ＩａからＩｊにおける医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）であり得る。
【００７５】
式Ｉの化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ-ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ-Ｔｈｉｅｍｅ-Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【００７６】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するように、原位置で形成させることもできる。
【００７７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
【００７８】
式ＩＩの化合物は、新規であり、式ＩＩＩの化合物は一般に知られている。
【００７９】
式ＩＩの化合物において、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはなし、またはよく反応するように官能基的に変性をしたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドあるいは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを好ましくは意味する。
【００８０】
標準的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ-ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ-Ｔｈｉｅｍｅ-Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されている。
【００８１】
活性化エステルは、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加によって、原位置で有利に形成される。
【００８２】
好ましくは、ＬがＯＨを意味する式ＩＩの化合物の使用を選択する。
【００８３】
その反応は、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基、あるいは過剰の式ＩＩのカルボキシル成分の存在下で、不活性溶媒中で一般に行う。
【００８４】
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の付加、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのその他の弱酸の塩の付加もまた好都合である。使用される条件によって、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は、１５℃と９０℃の間、特に約１５℃と約３０℃の間である。
【００８５】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００８６】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分が従来の方法により調製される。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【００８７】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されてはいない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、また、天然素材の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されてはいない。
【００８８】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【００８９】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されてはいない。
【００９０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させる。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とはかなり異なるが、一方で、その他の点においては、その塩は、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００９１】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９２】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させる。その遊離酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離酸を単離することにより再生させることができる。その遊離酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とはかなり異なるが、一方で、その他の点においては、その塩はそのそれぞれの遊離酸の形態に対応する。
【００９３】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されてはいない。
【００９４】
上で述べたことに関して、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という語は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態において含む活性成分を意味するものとるように理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【００９５】
本発明はまた、式Ｉ−１
【００９６】
【化３】
2007511553.tif 000005
【００９７】
［式中、
Ａｒは、それぞれが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニルもしくはＨｅｔを意味し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−(ＣＨ2)n−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)nＯ−、−Ｏ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＳ−、−Ｓ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＨ−、−ＮＨ(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)nＮＡ−、−ＮＡ(ＣＨ2)n−、−ＣＨＨａｌ−または−Ｃ(Ｈａｌ)2−を意味し、
Ｒは、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＡｒ’、ＳＡｒ’、Ｎ(Ｒ3)2、ＮＨＡｒ’、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲ3、(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ3)2、ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡｒ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2Ａｒ’またはＳ０2Ｎ(Ｒ3)2を意味し、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ2)nＡｒ’−を意味し、
Ａｒ’は、非置換、またはＡ、Ｐｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＯＰｈ、ＳＰｈ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＰｈ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＣＯＯＡ、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＰｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＰｈもしくはＳＯ2ＮＨ2で一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニルを意味し、
Ｐｈは、非置換、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有するアルキル（さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されていてもよい）を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｎは、０、１、２または３を意味し、
ｍは、０、１または２を意味する］
の中間体化合物、ならびに、それらの、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）に関する。
【００９８】
選択されるのは、式Ｉ−１ａの化合物であって、その中のより詳しく指名されていない基は、式Ｉ−１に対して示した意味あいを有しているが、式中、
Ｘが、Ｏを意味し、
Ａｒが、非置換、またはＲ1で一置換、二置換もしくは三置換されたＨｅｔを意味し、
Ｒが、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ1が、(ＣＨ2)mＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡまたは(ＣＨ2)mＣＯＮＡ2を意味し、
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を意味するもの、
および、それらの、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）である。
【００９９】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１００】
医薬品製剤は、予め定められた一投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０１】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１０２】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１０３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１０４】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１０５】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１０６】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１０７】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１０９】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１１０】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１１１】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１１２】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１１３】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１１４】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１１５】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１１６】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１１７】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１１８】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１９】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１２０】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１２１】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１２２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１２３】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１２４】
使用
説明したとおり、前記シグナル経路は種々の疾患に関連している。したがって、１つまたは複数の前記シグナル経路の相互作用により、ピロール誘導体は、前記シグナル経路に依存する疾患の予防および／または処置において有益である。
【０１２５】
本発明の化合物は好ましくはキナーゼ修飾物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によると、キナーゼには、それだけに限定されるのではないが、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０１２６】
本発明は、式Ｉの化合物およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体を、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たしている疾患の処置のための医薬品の調整のために使用することに関する。
【０１２７】
好ましくはＲａｆキナーゼがここで与えられる。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼ(該Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
【０１２９】
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
【０１３０】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
【０１３１】
癌性疾患は、皮腫瘍、血液腫瘍、肉質鞭毛虫門、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮頸部癌および／または前立腺癌からなる群から選択される。Ｒａｆキナーゼ経路の調節は、Ｒａｆキナーゼ依存性シグナル経路の本質的な活性化を示す種々の癌のタイプにおいてより重要な役割を果たしており、例えば、メラノーマ、結腸直腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌である。Ｒａｆキナーゼ経路はまた、感染症においても重要な役割を果たしており、好ましくは上文／下文で言及しているような感染症および特にヘリコバクターピロリ感染（例えば消化性潰瘍の間のヘリコバクターピロリ感染）である。
【０１３２】
上文／下文で言及しているシグナル経路および特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管形成に重要な役割を果たしている。したがって、本発明の化合物のキナーゼの調節または阻害の特性のために、本発明の化合物は、例えば抗血管形成を誘発することにより血管形成により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する病的過程または疾患の予防および／または治療に適している。血管形成により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する病的過程または疾患は、それだけに限定されないが、腫瘍、特に固形腫瘍、関節炎、特に関節リウマチまたは慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維性疾患；メサンギウム細胞増殖疾患、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝性疾患、炎症および神経変性疾患、および特に固体腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性神経障害および乾癬である。
【０１３３】
ｐ３８シグナル経路の調節は、種々の癌性疾患および種々の非癌性疾患においてもまた重要な役割を果たしており、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎臓疾患および／または血管新生疾患、ならびに特に非癌性疾患（例えば関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、再狭窄および／または炎症性腸疾患である。
【０１３４】
ＰＤＧＦシグナル経路の調節は種々の癌性疾患および種々の非癌性疾患においてもまた重要な役割を果たしており、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患、ならびに特に非癌性疾患（例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎臓疾患および／または血管新生疾患である。
【０１３５】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。
【０１３６】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１３７】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１３８】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１３９】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１４０】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II))ビス[ジアミン(クロロ)白金(II))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１４１】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’,４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１４２】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３’，４’：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３’，４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４３】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ’−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１４４】
アッセイ法
アッセイ法は、文献から知られており、当業者により容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０１４５】
一般に、本発明による化合物は、適切なキナーゼ調節物質として見なされ、それらが１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは１つまたは複数のＲａｆキナーゼに対して効果または活性を示す、すなわち好ましくはＩＣ50値として測定し、１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、そして最も好ましくはナノモルの範囲である場合には、本発明による特に適切なキナーゼ阻害薬として見なされる。本発明に従う使用で特に好ましいのは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかまたはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびｃ−Ｒａｆ１からなり、より好ましくはｃ−Ｒａｆ１を含むかまたはｃ−Ｒａｆ１からなる１つまたは複数のＲａｆキナーゼに対して、ＩＣ50値として測定して、好ましくは、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲で活性を示す上文／下文で定義したキナーゼ阻害薬である。多くの場合、与えられた範囲の下端のＩＣ50値は有利であり、場合によっては、１つのＩＣ50値ができるだけ小さいか複数のＩＣ50値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般的には、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌさえ超える範囲の上で示した上限と下限の間にあるＩＣ50値は、所望の医薬品活性を示すのに十分である。しかしながら、測定される活性は、選択されるそれぞれの検査システムまたはアッセイ法によって変化し得る。
【０１４６】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイまたはインビトロ成長アッセイ等のインビトロのアッセイ法において容易に実証することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照文献から技術的に知られており、または以下の記載のようにして実施することができ、あるいはそれと類似の方法で展開および／または実施することができる。
【０１４７】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ（ロックビル、米国メリーランド州）から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（カルルスルーエ、ドイツ）および／またはＱＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（レネクサ、米国カンザス州）から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば、１μＣｕの3Ｈチミジンによる８時間の培養の後の3ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、細胞を、セルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、またはクリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって3Ｈチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムが技術的に知られている。
【０１４８】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に１×１０3個から３×１０3個を平板培養することができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。例えばイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス(media Cybernetics)等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
【０１４９】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来の後処理」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
実施例１
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド（６）の調製。
【０１５１】
１．１［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノアリリデン］ジメチルアンモニウム過塩素酸塩（１）の合成
【０１５２】
【化４】
2007511553.tif 000006
【０１５３】
（４−ベンジルオキシフェニル）酢酸の６ｇを、保護気体雰囲気下で、ジメチルホルムアミドの３０ｍｌ中の塩化ホスホリルの６．７ｍｌ（７３．１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を７０℃で４時間攪拌する。冷却後、溶媒を除去し、その残留物に氷水を加え、２０ｍｌの水に溶解した３．４ｇの過塩素酸ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ）を加える。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄する
収量：１の９．９ｇ（９８％）、黄色結晶。
【０１５４】
１．２  エチル４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２）の合成
【０１５５】
【化５】
2007511553.tif 000007
【０１５６】
［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ジメチルアミノアリリデン］ジメチルアンモニウム過塩素酸塩１の４．５ｇを、保護気体雰囲気下で、エタノール（２７．４ｍｍｏｌ）中の２０％ナトリウムエトキシド溶液の１０ｍｌとエタノール１３０ｍｌ中のグリシンエチルエステル塩酸塩の２．３ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を還流下で２４時間加熱する。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水中に取り上げ、生成物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して蒸留により溶媒を除去した後生成物を得る
収量：２の３．４ｇ（９１％）、褐色結晶。
【０１５７】
１．３  エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３）の合成
【０１５８】
【化６】
2007511553.tif 000008
【０１５９】
触媒（活性炭に５％のパラジウム）１ｇを、酢酸エチル９０ｍｌ中のエチル４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２の４．５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を０．３ｌのＨ2を用いて水素化する。溶媒を除去し、生成物を減圧下５０Ｃで１時間乾燥する
収量：３の２．８ｇ（９１％）、白色結晶。
【０１６０】
１．４  エチル４−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４）の合成
【０１６１】
【化７】
2007511553.tif 000009
【０１６２】
エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３の１．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミドＡの１．１ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を、十分に混合し、１６０℃までゆっくりと加熱する。１６０℃で４８時間後、その反応混合物を凝固点のすぐ上まで冷却し、酢酸エチルを加え、その混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液と水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸留により除去した後、粗生成物が褐色油状物として得られる。これを順相カラムクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル／酢酸エチル）により精製する
収量：４の０．７ｇ（４０％）、黄色がかった結晶。
【０１６３】
１．５  ４−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５）の合成
【０１６４】
【化８】
2007511553.tif 000010
【０１６５】
エチル４−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート４の０．６ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５ｍｌとエタノール２０ｍｌ中で、６０℃で１６時間攪拌する。エタノールを蒸留により除去した後、その混合物を、濃塩酸を用いて中和して酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過して蒸発させた後、生成物をメタノールから晶出させる
収量：５の０．４６ｇ（８５％）、黄色結晶。
【０１６６】
１．６  Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド（６）の合成
【０１６７】
【化９】
2007511553.tif 000011
【０１６８】
４−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸５の１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリドの６１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ（−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の５７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の４５．３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を室温で４８時間攪拌する。その反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。混合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させる。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル／酢酸エチル）により精製する
収量：６の２５ｍｇ（１７％）、黄色結晶。
【０１６９】
ＨＰＬＣ保持時間ｔｒ［分］：３．６４
条件：グラジエント３．５分
流速：８０：２０から０：１００まで１．５ｍｌ／分［Ｈ2Ｏ／アセトニトリル］
Ｈ2Ｏまたはアセトニトリルは、０．０１％のＴＦＡを含有する
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８  ｅ  ５０−４．６
以下の化合物を同様にして得る。
【０１７０】
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．６５；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５１５；
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．４８；
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．５４；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−クロロ−４−メチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．４９；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４６１；
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（３−クロロ−６−メトキシメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．４６；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−クロロ−６−メトキシメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．４７；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４７７；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．５５；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５１０；
Ｎ−−メチル−４−｛３−［５−（２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．４６；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５０７；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．７０；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５５９；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．５０；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４８０；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−tert−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．６７；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４６９；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．６３；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４８１；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（４−クロロ−３−メチル−６−メトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．６３；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ４９１；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．６９；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５４０；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ３．７７；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５２４；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−（２−メチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ２．６５；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５００；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ２．４５；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５１４；
Ｎ−メチル−４−｛３−［５−（２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−５−メチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、ｔｒ  ２．３４；Ｅｌ  ｍ／ｅ  ５２７。
【０１７１】
実施例２
以下の化合物を実施例１と同様にして得る
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化１０】
2007511553.tif 000012
【０１７３】
Ｎ−メチル−４−［４−（｛１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノイル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７４】
【化１１】
2007511553.tif 000013
【０１７５】
Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（｛１−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノイル｝−アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［（｛１−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンジル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
【０１７６】
以下の実施例は、医薬品組成物に関する
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０１７７】
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１７８】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０１７９】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０１８０】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０１８１】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０１８２】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０１８３】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
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