(57)【要約】  送達コンフィグレーションから展開されたコンフィグレーションまで容易にかつ広範に変換する管腔内人工器官が開示される。管腔内人工器官は、１つ以上の形状記憶ポリマー、高弾性エラストマー、弾性であってかつ形状記憶挙動を示すポリマー、ヒドロゲルまたはそれらのいくつかの組み合わせから製造され得る。この人工器官を製造するために用いられるポリマーは、結晶化度、歪み固定率、歪み回復率、弾性、引張強度、機械的強度、架橋密度、伸張、物理的架橋、共有結合的架橋の程度、相互貫入する網目状構造の程度、侵食の速度、融解熱、結晶化温度および侵食中の酸性度のような所望の特徴を示すように選択的に合成される。管腔内人工器官は、処置部位への送達後に身体内に自然に存在するか、または身体に導入されるイニシエータに曝露される際に、展開されたコンフィグレーションに変換する。
2007521110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のポリマーを含む管腔内人工器官であって、前記内部人工器官は、送達コンフィグレーションおよび展開されたコンフィグレーションを備え、前記ポリマーの１つ以上が、結晶化度、引張強度、機械的強度、弾性率、歪み回復率、歪み固定率、転移温度、融解温度、結晶化温度、架橋密度、物理的架橋の程度、共有結合した架橋の程度、相互貫入する網目状構造の形成の程度、侵食の速度、侵食中の酸性度および融解熱からなる群より選択される１つ以上の特性を選択された程度まで示すように合成される管腔内人工器官。
【請求項２】
前記１つ以上のポリマーが、１つ以上の形状記憶ポリマーを含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項３】
前記１つ以上のポリマーが、１つ以上のエラストマーを含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項４】
前記１つ以上の形状記憶ポリマーが、第一のモノマーおよび第二のモノマーから合成され、前記第一および第二のモノマーは、前記形状記憶ポリマーに所望の特性を付与するように選択される請求項２に記載の管腔内人工器官。
【請求項５】
前記第一のモノマーが、第一の分子量を含み、前記第一の分子量は、前記形状記憶ポリマーの前記所望の特性を決定する第一のパラメーターである請求項４に記載の管腔内人工器官。
【請求項６】
前記１つ以上の形状記憶ポリマーが１つ以上の硬性のセグメントおよび１つ以上の軟性のセグメントを含み、前記硬性のセグメントおよび軟性のセグメントは、前記第一および第二のモノマーから形成され、前記１つ以上の硬性のセグメントが第一の転移温度を含み、前記１つ以上の軟性のセグメントが第二の転移温度を含む請求項２に記載の管腔内人工器官。
【請求項７】
前記１つ以上の硬性のセグメントが、３０℃と３００℃との間の転移温度を含み、前記１つ以上の軟性のセグメントが、前記硬性のセグメントの転移温度よりも少なくとも１０℃低い転移温度を含む請求項６に記載の管腔内人工器官。
【請求項８】
前記形状記憶ポリマーが、カプロラクトン、ジオキサノン、アクリレート、直鎖脂肪族ポリエステルおよびエーテルからなる群より選択される１つ以上の侵食性セグメントを含む請求項２に記載の管腔内人工器官。
【請求項９】
前記１つ以上の形状記憶ポリマーが、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートおよびｎ−ブチルアクリレートから合成される請求項２に記載の管腔内人工器官。
【請求項１０】
前記オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートが第一の分子量を含み、前記第一の分子量は、前記形状記憶ポリマーの所望の特性についての第一のパラメーターを含む請求項９に記載の管腔内人工器官。
【請求項１１】
前記オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートが、前記ｎ−ブチルアクリレートと３０：７０と８０：２０との間の比で配合される請求項７に記載の管腔内人工器官。
【請求項１２】
前記１つ以上の形状記憶ポリマーが、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールおよびオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールから合成される請求項２に記載の管腔内人工器官。
【請求項１３】
前記オリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールが、スイッチングセグメントの前駆体であり、前記オリゴ（ｐ−カプロラクトン）ジオールが、硬性のセグメントの前駆体である請求項１２に記載の管腔内人工器官。
【請求項１４】
前記オリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールが、前記オリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールと９０：１０と２０：８０との間の比でカップリングされる請求項１２に記載の管腔内人工器官。
【請求項１５】
前記１つ以上のポリマーが、１つ以上の弾性のブロックおよび１つ以上の形状記憶ポリマーから合成される請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項１６】
前記１つ以上のポリマーが、ポリ（グリセロール−セバケート）および１つ以上の芳香族ポリマーから合成される請求項１５に記載の管腔内人工器官。
【請求項１７】
前記１つ以上の芳香族コポリマーが、ジメチルテレフタレートである請求項１６に記載の管腔内人工器官。
【請求項１８】
前記管腔内人工器官が、実質的に侵食性である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項１９】
前記管腔内人工器官が、１３％未満の漸減していく比を含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２０】
前記外面が総面積と内部人工器官部材表面積とを含み、前記内部人工器官部材の表面積が前記総面積の１８％以上である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２１】
前記１つ以上のポリマーが、疎水性である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２２】
前記１つ以上のポリマーが、親水性である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２３】
前記展開比が、２０％と４００％との間である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２４】
前記１つ以上のポリマーが、熱可塑性エラストマーである請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２５】
前記１つ以上のポリマーが、熱硬化性である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２６】
前記歪み固定率が、９０％と１００％との間である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２７】
前記歪み回復率が、９０％と１００％との間である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２８】
前記送達コンフィグレーションが実質的に非管状であり、かつ前記展開されたコンフィグレーションが一般的に管状である、請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項２９】
前記送達コンフィグレーションが実質的に直線状であり、かつ前記展開されたコンフィグレーションが一般的に管状である、請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項３０】
前記管腔内人工器官が前記送達コンフィグレーションから前記展開されたコンフィグレーションに変換するとき応力を生じ、前記応力が０．１０〜１０．０ＭＰａの間である請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項３１】
前記管腔内人工器官が、３００ｍｍＨｇ以上の半径方向強度を含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項３２】
前記管腔内人工器官が、可変性の表面特徴を含む表面を含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項３３】
前記可変性の表面特徴が、体腔の内面を係合するための手段を含む請求項３２に記載の管腔内人工器官。
【請求項３４】
体腔の内面を係合するための前記手段が、粗面化された表面を含む請求項３３に記載の管腔内人工器官。
【請求項３５】
前記可変性の表面特徴が、第一の密度および第二の密度を含み、前記第二の密度が、前記第一の密度よりも大きい請求項３２に記載の管腔内人工器官。
【請求項３６】
前記管腔内人工器官が第一の領域と第二の領域とを含み、前記第一の領域が前記第二の領域よりも大きい摩耗に曝され、前記第二の領域が前記第二の密度を含む請求項３５に記載の管腔内人工器官。
【請求項３７】
送達コンフィグレーションと展開されたコンフィグレーションとを含む管腔内人工器官であって、前記送達コンフィグレーションが、実質的に非管状であり、かつ前記展開されたコンフィグレーションが一般的に管状であり、そして前記管腔内人工器官は１つ以上のイニシエータに曝された際、前記送達コンフィグレーションから前記展開されたコンフィグレーションへ変換する管腔内人工器官。
【請求項３８】
前記イニシエータが、熱である請求項３７に記載の管腔内人工器官。
【請求項３９】
前記イニシエータが、水和である請求項３７に記載の管腔内人工器官。
【請求項４０】
前記イニシエータが、増加された塩分である請求項３７に記載の管腔内人工器官。
【請求項４１】
前記イニシエータが、放射である請求項３７に記載の管腔内人工器官。
【請求項４２】
前記エラストマーが、ポリ（グリセロールテレフタレート）である請求項３に記載の管腔内人工器官。
【請求項４３】
一般的に管状の構造を含む実質的に侵食性の自己拡張式ポリマー内部人工器官であって、前記管状構造が、１つ以上の内部人工器官部材とその間の１つ以上の開窓とによって規定される脈管表面を含む内部人工器官。
【請求項４４】
一般的に管状の構造を含む実質的に侵食性の自己拡張式ポリマー内部人工器官であって、前記管状構造が１つ以上の内部人工器官部材によって規定される脈管表面を含み、前記内部人工器官部材が、前記内部人工器官の長軸に対して平行な面に各々が存在する複数の交互になっているピークと谷とを含む内部人工器官。
【請求項４５】
一般的に管状の構造を含む実質的に侵食性の自己拡張式ポリマー内部人工器官であって、前記管状構造が、編まれて形成されていない内部人工器官。
【請求項４６】
形状記憶ポリマー管腔内人工器官の製造方法であって、
ポリマー特性の決定における第一のパラメーターとして機能する第一セットの特徴を含む第一のモノマーを選択する工程と、
ポリマー特性の決定における第二のパラメーターとして機能する第二セットの特徴を含む第二のモノマーを選択する工程と、
前記第二のモノマーに対する前記第一のモノマーの所望の比を決定する工程と、
前記第一および前記第二のモノマーからポリマーを合成する工程と、
前記ポリマーから一般的に管状の内部人工器官を製造する工程と、
前記内部人工器官の永続的な形状を設定する工程と、
前記内部人工器官の一時的な形状を設定する工程と
を含む製造方法。
【請求項４７】
前記第一および第二のセットの特徴が、分子量、転移温度、物理的架橋を形成するための容易さ、共有結合を形成するための容易さおよび結晶化度を含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項４８】
ポリマーの前記特性が、物理的架橋の程度、共有結合の程度、網目状構造の程度、引張強度、転移温度、融解温度、歪み回復率、歪み固定率、弾性率、結晶化の程度、親水性および疎水性を含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項４９】
前記第一および第二のモノマーが、カプロラクトン、ジオキサノン、アクリレート、直鎖脂肪族ポリエステルおよびエーテルからなる群より選択される請求項４６に記載の製造方法。
【請求項５０】
前記第一のモノマーが、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートを含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項５１】
前記第二のモノマーが、ｎ−ブチルアクリレートを含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項５２】
前記第一のモノマーが、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールを含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項５３】
前記第二のモノマーが、オリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールを含む請求項４６に記載の製造方法。
【請求項５４】
前記第一のモノマーが、テレフタレートを含む請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記第二のモノマーが、ポリ（グリセロールセバケート）を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
一時的形状を設定した後にヒドロゲルを用いて前記内部人工器官を積層するという工程をさらに含む請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
前記弾性率が、１００ＭＰａを超える請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項５８】
前記管腔内人工器官が、１２％と３００％との間の展開比を含む請求項１に記載の管腔内人工器官。
【請求項５９】
前記管腔内人工器官が、ヒドロゲルを含む請求項５８に記載の管腔内人工器官。
【請求項６０】
１つ以上のポリマーを含む管腔内人工器官であって、前記ポリマーの１つ以上が１００ＭＰａを超える弾性率を含む管腔内人工器官。
【請求項６１】
１つ以上のポリマーを含む管腔内人工器官であって、前記ポリマーの１つ以上が、９０％と１００％との間の歪み固定率を含む管腔内人工器官。
【請求項６２】
１つ以上のポリマーを含む管腔内人工器官であって、前記ポリマーの１つ以上が、９０％と１００％との間の歪み回復率を含む管腔内人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００３年１１月１９日出願の「Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｂｌｅ  Ｅｎｄｏｌｕｍｅｎａｌ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」と題された米国仮特許出願第６０／５２３，５７８号、および出願番号未知の２００４年１１月１５日出願の「Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｂｌｅ  Ｅｎｄｏｌｕｍｅｎａｌ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」と題された米国特許出願に関しており、その優先日の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は一般的に、医学的デバイスおよびその製造に、そして身体の管腔または導管における狭窄の処置における使用のための改良された管腔内人工器官に関する。さらに詳細には、本発明は、形状記憶、超弾性または他の特性の１つ以上または組み合わせを示す１つ以上のポリマーであって、このようなポリマーはある範囲の所望の機械的特性および構造的特性を示すように選択的に単離、生成または合成されており、その結果この物質は第一のコンフィグレーションで身体に入り、そして体温もしくは他の環境条件、および／またはさらなる外部刺激に曝された際に、この物質が第二のコンフィグレーションに容易に変換して、所望の管腔内人工器官を形成するポリマー、を含む管腔内人工器官に関している。本発明は、先行技術の欠点に、特に限定はしないが、物性の限界、例えば、送達の輪郭および送達コンフィグレーションから展開されたコンフィグレーションへの不十分な変換に取り組む。さらに、本発明は、先行技術のデバイスの配置のために必要な条件の操作の必要性を廃することを助け、臨床的設定の制約のもとでのこのデバイスの能力を向上させる。
【背景技術】
【０００３】
虚血性心疾患は、先進国における死亡の主な原因である。しばしば心筋梗塞を生じる虚血性心疾患は、冠状動脈硬化症の結果である。アテローム性動脈硬化症は、複雑な慢性の炎症性疾患であり、脂質の限局的な蓄積、ならびに炎症性細胞、平滑筋細胞の増殖および遊走、ならびに細胞外基質の合成に関与する。Ｎａｔｕｒｅ  １９９３；３６２：８０１〜８０９．これらの複雑な細胞プロセスは、厚みが広範に変化する、コラーゲンに富んだ線維性被膜で覆われた脂質に富むコアからなる粥状斑（プラーク）の形成を生じる。さらに、プラーク（ｐｌａｑｕｅ）の破壊は、種々の程度の内部出血および管腔の血栓症を伴う。なぜなら、脂質コアおよび露出されたコラーゲンは血栓形成性であるからである。Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９４；２３：１５６２〜１５６９  急性の冠不全症候群は通常、このような破壊またはいわゆる「脆弱性プラーク（ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  ｐｌａｑｕｅ）」の潰瘍形成の結果として生じる。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌｕｍｅ２２，  Ｎｏ．６，  Ｊｕｎｅ  ２００２，  ｐ．１００２。
【０００４】
冠動脈バイパス手術に加えて、血管閉塞を軽減する現在の処置ストラテジーとしては、バルーンを用いて冠動脈の管腔内部を拡張する経皮経管冠動脈形成術が挙げられる。毎年米国では、おおよそ８００，０００件の血管形成術が行なわれる（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ２２，  Ｎｏ．６，  Ｊｕｎｅ  ２００２，  ｐ．８８４）。しかし、３０％〜５０％の血管形成術患者が、平滑筋細胞の遊走および増殖を通じて動脈を狭窄させる深刻な再狭窄を間もなく発症している。
【０００５】
血管形成術後の深刻な再狭窄の率に対応して、経皮的に配置した管腔内人工器官は、血管壁を支持するように、そして疾病状態の冠動脈を通じた液体の流動を維持するように広く開発されている。合金を用いて従来から製造されているこのような管腔内人工器官、またはステントとしては、脈管構造を通じて「牽引され（ｔｒａｃｋｅｄ）」て、１つ以上の病変の近位で展開される自己拡張式またはバルーン拡張式のデバイスが挙げられる。ステントは、血管形成術の長期の利点をかなり向上させるが、ステントを受けている患者の１０％〜５０％が、再狭窄を発症する。Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２；３８：１８３〜１９３。結果として、患者の中のかなりの割合が、継続したモニタリングを受け、そして、多くの場合には、追加の処置を受ける。
【０００６】
ステント技術における継続した改善は、容易に牽引され、容易に可視化され、そして容易に展開されるステントであって、疾患状態のヒトの脈管構造を横断し、かつ血管壁との十分な非傷害性の順応を可能にするために、小さい送達の輪郭および十分な可塑性の両方を犠牲にすることなく、必須の半径方向強度を示すステントを作成することを目指している。さらに、内部人工器官の予測可能な容易に制御される展開直径および非傷害性の拡張が必要である。
【０００７】
さらに、炎症性細胞の蓄積、平滑筋細胞の増殖および遊走という細胞性機構に関する多くの治療によって、虚血性心疾患の長期的処置の成功についての素晴らしい展望が示される。結果として、疾患の部位の近位に送達された、脈管の内部人工器官の機械的支持に対するこのような療法のカップリング送達における進歩は、心臓疾患に罹患している多くの人々に大きな希望を与える。
【０００８】
複雑な慢性の炎症性プロセスとしての虚血性心疾患の理解において、進歩が起きるが、冠動脈血管形成術のような従来の診断技術は、次世代の画像化手段に屈する。実際、冠動脈造影法は、臨床徴候を生じる傾向にある炎症性のアテローム斑を同定するのには全く役立たないようである。例えば、温度の相違に基づく画像化は、冠動脈疾患を検出するのにおける使用のための試験を受けている。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は現在、動脈の画像化、検出強化、脆弱性プラークの形成の診断およびモニタリングのための最先端の診断として浮上している。ＭＲＩによって導かれる経腔的介入がそれに続くと期待される。しかし、金属はＭＲの画像に歪みおよびアーチファクトを生じ、ＭＲＩの使用と適合しない冠動脈、胆管、食道、尿管および他の体腔における従来の金属ステントの使用は避けられる。
【０００９】
結果として、新規の画像化方法と適合し、かつそれを補完する介入性のデバイスの臨床的な必要性の出現が明らかである。さらに、身体の離れた領域内、特に冠動脈血管での以前には検出不能な疾患に対する改善された牽引性を示すデバイスが必要である。そして最終的には、再狭窄の頻度を低下または排除するために、改善された持続的な機械的支持を示し、そして補助療法と容易に適合するデバイスが必要である。
【発明の開示】
【００１０】
１つ以上のポリマーを含む、管腔内人工器官が開示されており、この管腔内人工器官は、送達コンフィグレーションおよび展開されたコンフィグレーションを含み、この１つ以上のポリマーは、結晶化度、引張強度、機械的強度、弾性率、歪み回復率、歪み固定率、転移温度、融解温度、結晶化温度、架橋密度、物理的架橋の程度、共有結合した架橋の程度、相互貫入する網目状構造の形成の程度、侵食の速度、侵食中の酸性度および融解熱からなる群より選択される１つ以上の特性を選択された程度まで示すように合成される。この１つ以上のポリマーは、形状記憶ポリマー、１つ以上のエラストマーまたはその任意の組み合わせを含んでもよい。本発明による管腔内人工器官は、第一のモノマーおよび第二のモノマーから合成された１つ以上の形状記憶ポリマーを含み、この第一および第二のモノマーは、この形状記憶ポリマーに所望の特性を付与するように選択される。この第一のモノマーは、第一の分子量を含んでもよく、ここでこの第一の分子量は、上記形状記憶ポリマーの上記所望の特性を決定するのにおける第一のパラメーターである。
【００１１】
本発明による管腔内人工器官を製造するために用いられる１つ以上の形状記憶ポリマーは、１つ以上の硬性のセグメントおよび１つ以上の軟性のセグメントを含み、この硬性のセグメントおよび軟性のセグメントは、第一および第二のモノマーから形成され、そしてこの１つ以上の硬性のセグメントが第一の転移温度を含み、そしてこの１つ以上の軟性のセグメントが第二の転移温度を含む。
【００１２】
本発明による管腔内人工器官は、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートおよびｎ−ブチルアクリレートから合成されるポリマーで製造されてもよく、このオリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートは、第一の分子量を含み、この第一の分子量は、上記形状記憶ポリマーの所望の特性についての第一のパラメーターを含む。オリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートは、ｎ−ブチルアクリレートと３０：７０〜８０：２０の比で合わされてもよい。あるいは、上記１つ以上の形状記憶ポリマーは、オリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールおよびオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールから合成されてもよく、このオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールは、スイッチングセグメントの前駆体であり、そしてオリゴ（ｐ−カプロラクトン）ジオールが硬性のセグメントの前駆体である。このオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールは、上記オリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールと９０：１０〜２０：８０の比でカップリングされてもよい。
【００１３】
あるいは、本発明による管腔内人工器官を製造するために用いられる１つ以上のポリマーは、１つ以上の弾性のブロックおよび１つ以上の形状記憶ポリマーから合成されてもよい。１つ以上のポリマーは、ポリ（グリセロール−セバケート）および１つ以上の芳香族ポリマー、例えば、ジメチルテレフタレートなどから合成されてもよい。
【００１４】
本発明による管腔内人工器官は、実質的に侵食性であってもよく、１３％未満の漸減していく比を含んでもよく、そして外面の総面積の１８％である表面積を含んでもよい。展開比は２０％〜４００％であってもよく、歪み固定率および歪み回復率は９０％〜１００％であってもよい。弾性率は、１００より大きくてもよい。
【００１５】
本発明によるデバイスを製造するために用いられる１つ以上のポリマーは、疎水性であっても、または親水性であってもよく、ヒドロゲルであってもよく、または熱可塑性エラストマー、例えば、ポリ（グリセロールテレフタレート）または熱硬化性であってもよい。
【００１６】
本発明による管腔内人工器官は、実質的に非管状であるかおよびまたは実質的に直線状である送達コンフィグレーションと、一般的に管状である展開されたコンフィグレーションとを含み得る。これは、例えば、温度の変化、水和、増加された塩分、または放射(radiation)のような１つ以上のイニシエータに対する曝露の際に、送達コンフィグレーションから展開されたコンフィグレーションに変換し得る。これは、この送達コンフィグレーションからこの展開されたコンフィグレーションへ変換し、かつ半径方向強度が３００ｍｍＨｇ以上であるとき、０．１０〜１０．０ＭＰａの間の応力を生じ得る。
【００１７】
本発明による管腔内人工器官は、可変性の表面特徴、例えば、体腔の内面を係合するための手段、粗面化された表面、または第二の密度が、第一の密度よりも大きい第一の密度および第二の密度などを含んでもよい。
【００１８】
本発明による形状記憶ポリマー管腔内人工器官を製造するための方法は、ポリマーの特性を決定するのにおける第一のパラメーターとして機能する第一セットの特徴を含む第一のモノマーを選択する工程と、ポリマーの特性を決定するのにおける第二のパラメーターとして機能する第二セットの特徴を含む第二のモノマーを選択する工程と、この第二のモノマーに対するこの第一のモノマーの所望の比を決定する工程と、この第一およびこの第二のモノマーからポリマーを合成する工程と、このポリマーから一般的に管状の内部人工器官を製造する工程と、この内部人工器官の永続的な形状を設定する工程と、この内部人工器官の一時的な形状を設定する工程とを含む。この第一および第二のセットの特徴は、分子量、転移温度、物理的架橋を形成するための容易さ、共有結合を形成するための容易さおよび結晶化度を含み得る。このポリマーの特性は、物理的架橋の程度、共有結合の程度、網目状構造の程度、引張強度、転移温度、融解温度、歪み回復率、歪み固定率、弾性率、結晶化の程度、親水性および疎水性を含んでもよい。この第一および第二のモノマーは、カプロラクトン、ジオキサノン、アクリレート、直鎖脂肪族ポリエステルおよびエーテルからなる群より選択され得る。この方法はさらに、一時的な形状を設定した後にヒドロゲルを用いてこの内部人工器官を積層する工程を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、そのように限定されるわけではないが、本発明のある実施形態は、侵食性である物質を含む。「侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）」とは、ある物質が所望の期間にわたってその構造的一体性を維持して、その後に徐々に任意の多くのプロセスを受けてこれによって実質的に引張強度および質量を失う能力をいう。このようなプロセスの例は、加水分解、酵素的分解および非酵素的分解、酸化、酵素的に補助された酸化などを含み、従って、生物吸収、分解および患者の組織が吸収、代謝、呼吸、および／または排泄され得る成分への物理的環境との相互作用の際の機械的な分解を含む。ポリマー鎖は、加水分解によって切断されて、クレブス回路をとおって身体から、主に二酸化炭素として排出され、そして尿中に排出される。「侵食性」および「分解性（ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」は本明細書においては交換可能に用いられるものとする。
【００２０】
「内部人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）」という用語は、身体内に位置する任意の人工器官デバイスをいう。「管腔内人工器官（ｅｎｄｏｌｕｍｅｎａｌ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）」という用語は、身体の管腔または導管内に位置する任意の人工器官デバイスをいう。「管腔（ｌｕｍｅｎ）」とは、身体内の任意の腔および通過路をいう。身体の管腔または導管を治療的に処置するために、身体の管腔または導管内に位置する内部人工器官については、治療目的は、限定はしないが、身体の管腔または導管を通じた液体の流動を回復または増強する目的を含み得る。この目的は、代わりに、身体の管腔または導管を通じた液体または他の物質の流動の防止であってもよい。本発明の特徴を採用している管腔内人工器官は、任意の構造または形状であってもよく、これには、限定はしないが編み組み、管状の、細長いチューブ、有窓のチューブが挙げられ、または一般的に管状のデバイスを規定するように連結され得る１つ以上の環状構造を含む。管腔内人工器官は、当該分野で公知の技術に従って、例えば、エキシマレーザーまたは他の技術によってチューブから切断されても、または押し出されても、平押し金型から形成されてチューブを形成するように丸められても、または射出成形されてもよい。本発明による管腔内人工器官は、１つ以上の形状記憶ポリマーから製造され、分子量、化学組成および他の特性について選択されたセグメントから構成され、任意の所望の構造を達成するように製造され、滅菌、所望の形状およびインビボの寿命を達成するように処理され得る。
【００２１】
「弾力性（ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）」とは、ある物質が有意な引張り応力および歪み、ならびに／または圧縮性の応力および歪みを繰り返し受けて、かつそのもとのコンフィグレーションに戻る能力をいう。
【００２２】
「形状記憶（ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ）」とは、ある物質が構造的な相変換を受けて、その結果その物質が特定の物理的および／または化学的な状態のもとで第一のコンフィグレーションを規定し、かつその状態の変化の際に別のコンフィグレーションに復帰する能力をいう。ポリマーは、そのポリマーのもとの成形された形状が形状回復温度より低い温度で機械的に破壊されても、そのポリマーのもとの形状がそれを形状回復温度（軟性のセグメントの転移温度として規定される）より上に熱することによって回復される場合、またはこの記憶された形状が別の刺激の適用によって回復可能である場合、形状記憶ポリマーである。このような他の刺激としては、限定はしないが、ｐＨ、光、超音波、磁場、塩度、水和などを挙げることができる。
【００２３】
「転移温度（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」とは、その温度より上では形状記憶ポリマーがそのもとの記憶されたコンフィグレーションを回復する温度をいう。
【００２４】
「歪み固定率（ｓｔｒａｉｎ  ｆｉｘｉｔｙ  ｒａｔｅ）」Ｒｆという用語は、形状記憶ポリマーの一時的形態の固定能の数量化であって、これは歪みおよび熱の両方のプログラムを用いて決定される。歪み固定率は、その融点を超えて試料を加熱すること、この試料をその一時的サイズの２００％まで拡張させること、それを拡張された状態で冷却すること、およびその拡張を０％に戻すこと、からデータを集め、そして以下の数式を用いて決定される：
【数１】
2007521110.tif 000003
ここで、εu（Ｎ）は、拡張を戻しているときの張力なしの状態での拡張であり、εmは２００％である。
【００２５】
「歪み回復率（ｓｔｒａｉｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｒａｔｅ）」Ｒrは、永続的な形状が回復される程度を記載する：
【数２】
2007521110.tif 000004
ここで、εpは、張力なしの状態での拡張である。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）」という用語は、形状記憶ポリマーの一部を形成するポリマーのブロックまたは配列をいう。硬性のセグメントおよび軟性のセグメントという用語は、相対的な用語であり、このセグメントの転移温度に関する。一般的に言って、硬性のセグメントは、軟性のセグメントよりも高いガラス転移温度を有するが、例外もある。
【００２７】
「スイッチングセグメント（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｓｅｇｍｅｎｔ）」は、転移温度を含み、そして形状記憶ポリマーが一時的形状を固定する能力を担う。
【００２８】
「熱可塑性のエラストマー（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｅｌａｓｔｏｍｅｒ）」とは、大部分が物理的な架橋である架橋を含む形状記憶ポリマーである。
【００２９】
「熱硬化性（ｔｈｅｒｍｏｓｅｔ）」は、共有結合である多数の架橋を含む形状記憶ポリマーである。
【００３０】
「自己拡張式（ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄｉｎｇ）」内部人工器官は、デバイスを縮んだ輪郭のコンフィグレーションで維持するこのデバイスへの拘束のない状態で、縮んだ輪郭のコンフィグレーションから大きい輪郭のコンフィグレーションまで容易に復帰できる能力を有する。
【００３１】
「拡張可能（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）」とは、縮んだ輪郭のコンフィグレーションと、拡張した輪郭のコンフィグレーションとを含み、この縮んだコンフィグレーションから拡張したコンフィグレーションへ移行するために機械的な力の適用の際に永続的な塑性変形を受ける、デバイスをいう。
【００３２】
「展開比（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）」とは、内部人工器官のその縮んだ輪郭のコンフィグレーションからその拡張した輪郭のコンフィグレーションへの変換後のこの内部人工器官の直径の増大の割合をいう。本発明によれば、５００％を超える展開比が可能であり、ほとんどの場合、展開比は２０％〜３００％の範囲内におさまる。
【００３３】
「縮小比（ｆｏｒｅｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ  ｒａｔｉｏ）」とは、内部人工器官のその縮んだ輪郭のコンフィグレーションからその拡張した輪郭のコンフィグレーションへの変換後のこの内部人工器官の長さの減少の割合をいう。
【００３４】
「バルーン補助（ｂａｌｌｏｏｎ  ａｓｓｉｓｔｅｄ）」という用語は、自己拡張式デバイスであって、その最終の展開が拡張されたバルーンによって容易になるデバイスをいう。
【００３５】
「ファイバー（ｆｉｂｅｒ）」という用語は、ポリマー、金属または合金、天然または合成のいずれであろうと、任意の適切な物質から製造された任意の一般的に細長い部材をいう。
【００３６】
本明細書において用いる場合、あるデバイスが身体内にこのデバイスを配置するための手順の結果として任意の長さの時間にわたって身体内で保持されるように配置される場合、このデバイスは「移植される（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ）」。
【００３７】
「拡散係数（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）」という用語は、物質が溶出するか、または基材から受動的もしくは能動的に放出される速度をいう。
【００３８】
本明細書において用いる場合、「編み組み（ｂｒａｉｄ）」という用語は、所望の全般的な形状および寸法に依存して、０〜１８０°および通常は４５°〜１０５°の間の角度で、任意の方式によって織られるか、編み組みされるか、編まれるか、らせん巻きされるか、または織り合わされた１〜数百の縦方向および／または横方向に細長いエレメントから生成された、任意の編み組みまたはメッシュまたは類似の織られた構造をいう。
【００３９】
特定しない限り、接続の適切な方式としては、熱融解、化学結合、接着、焼結、溶着または当該分野で公知の任意の手段によるものを挙げることができる。
【００４０】
多くのポリマーおよびポリマーセグメントが、本発明を実施するのに適切である。適切な合成ポリマーブロックとしては、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルトエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマーが挙げられる。
【００４１】
適切なポリアクリレートの例としては、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００４２】
合成の分解性ポリマーセグメントまたはポリマーの例としては、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそれらのコポリマー、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ［ラクチド−コ−（ε−カプロラクトン）］、ポリ［グリコリド−コ−（ε−カプロラクトン）］、ポリ−（イプシロンカプロラクトン）  ポリ（疑似（ｐｓｅｕｄｏ）アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、およびそれらの混合およびコポリマーが挙げられる。
【００４３】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物およびポリオルトエステルのような、ポリマー腐食の平滑表面として外面に曝されたカルボン酸基を有する急速侵食性ポリマーも用いられ得る。さらに、ポリ無水物およびポリエステルのような不安定な結合を含むポリマーは、その加水分解性の反応性が周知である。加水分解性速度は一般に、ポリマー骨格およびその配列構造における単純な変化によって変更され得る。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、分解性エラストマーまたは「バイオラバー（ｂｉｏｒｕｂｂｅｒｓ）」、例えば、任意の適切な方法によって合成されるポリ（セバシン酸グリセロール）などが用いられてもよい。
【００４５】
本明細書のある実施形態の製造において使用される硬化性物質としては、架橋、重合化または他の適切なプロセスによって、流動性または軟性の物質から、それより硬性の物質に変換し得る任意の物質が挙げられる。物質は、経時的に、熱的に、化学的にまたは放射への曝露によって硬化されてもよい。放射への曝露によって硬化される物質については、その物質次第で、多くのタイプの放射が用いられ得る。約１００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲の波長が用いられてもよい。この物質は、組織、血液成分、生理学的液体または水によって容易に吸着されない波長範囲内の光を吸収するべきである。約１００〜４００ｎｍの範囲の波長を有する紫外線が用いられてもよく、同様に可視光、赤外線および熱放射が用いられてもよい。以下の物質は、硬化性物質の例である：ウレタン、ポリウレタンオリゴマー混合物、アクリレートモノマー、脂肪族ウレタンアクリレートオリゴマー、アクリルアミド、ＵＶポリ無水物、ＵＶ硬化性エポキシおよび他のＵＶ硬化性モノマー。あるいは、硬化性物質は、室温での加硫を受けるシリコンベースの化合物のような化学的に硬化され得る物質であってもよい。
【００４６】
本発明によれば、経皮的にヒトの身体の狭窄を処置しながら臨床的な必要性を満たすために、多くの利点が内部人工器官に付与される。第一に、展開後の外向きの半径方向の支持の持続的な一貫した発揮を得るために所望されるような、そしてバルーン拡張式デバイスを展開するのに必要であり得るさらなる工程および補助具を廃し得る、自己拡張式デバイスが開示される。さらにこのデバイスは、自己拡張式デバイスとの交差する断面をさらに小さくさせることを可能とする。
【００４７】
自己拡張式の管腔内人工器官の製造におけるポリマー物質の使用によって、可塑性の改善、管腔のコンプライアンスおよび一致性という利点が得られ、これによって合金で製造された内部人工器官に対してアクセスできないかもしれない身体管腔における処置の改善が可能になる。自己拡張式デバイスを製造するためにこのようなポリマーを利用するさらなる利点としては、このデバイスの最終直径をさらに正確に制御して、これによって過剰な拡張の結果として管腔に対する潜在的な損傷を回避する能力が挙げられる。形状記憶ポリマーデバイスは、病変の表面被覆を改善して、これによって血管に対するより大きい支持を提供し、所定の領域を横切る薬物送達を改善し、従来の金属のデバイスよりも大きい面積にわたって与えた圧力を分散させるように設計されてもよく、従って軟部組織および疾患状態の管腔の不規則な形態とさらに適合する。そして最後に、自己拡張式ポリマーデバイスの拡張は、合金デバイスよりも急峻性が少なくかつ傷害性が少なく、また管腔の壁に対する損傷のリスクを潜在的に減少させる。
【００４８】
ポリマー物質を含む管腔内人工器官は、潜在的に長期の臨床的利点である核磁気共鳴画像法との適合性というさらなる利点を有する。さらに、蛍光顕微鏡的な可視化を使用するさらに便利な診断ツールを、送達およびモニタリングのための選り抜きの技術として継続する場合、放射線不透過性がポリマー物質に対して容易に付与され得る。
【００４９】
形状記憶ポリマーは高度に汎用性であり、上述される多くの有利な特性は容易に制御され、そして種々の技術を通じて改変される。転移温度および機械的特性のようないくつかの巨視的な特性は、その化学構造および化学組成のごくわずかな変化によって広範に変化され得る。
【００５０】
形状記憶ポリマーは、２つの機構である、目的の温度範囲内の熱転移Ｔtransを有するトリガリングセグメント、および永続的な形状を決定する架橋によって特徴付けられる。架橋の種類（物理的結合対共有結合）に依存して、形状記憶ポリマーは、熱可塑性エラストマーであってもまたは熱硬化性であってもよい。架橋のタイプ、転移温度および他の特徴を操作することによって、形状記憶ポリマーは、特定の臨床的適用のために仕立てられ得る。
【００５１】
さらに詳細には、本発明によれば、当業者は、転移温度について選択された選択セグメントを通じて形状記憶ポリマーの形状記憶の挙動および機械的な特性を制御し得、そして機械的特性は、各々のセグメントの含量によって影響され得る。架橋の程度は、所望される物質のタイプに依存して、物質の選択を通じて制御され得、ここでは架橋、特に物理的な架橋が多いほど頑強な物質となる。さらに、マクロモノマー架橋の分子量は、ポリマーの網目状構造の結晶化度および機械的特性を調節するための分子レベルに対する１つのパラメーターである。さらなるモノマーを導入して、第二のパラメーターを示してもよい。
【００５２】
さらに、アニーリングプロセス（時間および温度を含む、選択されたパラメーターによる物質の加熱を含む）はポリマー鎖の結晶化を増大し、これによってこの物質の強度が向上する。結果として、本発明によれば、所望の物質特性は、適切な比の物質を用いることによって、およびこの物質をアニーリングさせることによって達成され得る。
【００５３】
高度に弾性のポリマーは、永続的なコンフィグレーションを容易に回復する能力を維持したままで、広範な一過性の変形を受ける能力というさらなる利点を有する。従って、このようなポリマーから製造されたデバイスは、例えば、一般的に細長いおよび／または直線状の構造として極めて小さい直径の導管を介して送達される能力、さらに、この送達導管から一旦開放されれば、例えば一般的に管状および／またはトロイドの構造を形成する能力を有する。
【００５４】
さらに、歪み誘発性結晶化（ｓｔｒａｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を通じて物質が結晶化する程度を制御することによって、ポリマーの特性は、増強および変化され得る。歪み誘発性結晶化を行なうための方法は、本発明による内部人工器官の展開の間に増強される。本発明による内部人工器官の拡張の際、塑性変形の限局領域は歪み誘発性の結晶化を受けて、さらにこのデバイスの所望の機械的特性を増強する、例えば、半径方向強度をさらに増大する。この強度は、内部人工器官が所望のポイントで優先的に屈曲されるように誘導されるときに最適化される。
【００５５】
ポリマーの分解の速度はまた、制御され得る。非線形の侵食によって、強力な炎症性応答を生じ得る、バルク物質からの潜在的に酸性の分解産物の急激な放出が生じ得る。さらに、オリゴマー粒子の高い結晶化度は、このプロセスの終わりの時点で侵食を遅らせて、インビボにおいて繊維性カプセルの形成を生じ得る。対照的に、マルチブロックコポリマーは、直線的な質量減少を遅らせて、これによって分解産物の持続的な放出を生じる。結果として、ポリマーは、再狭窄のリスクを減少させるために直線的な侵食を示すように調製され得る。侵食の主な機構が表面侵食であり、これによって形状および機械的強度の保持を維持するポリマーが選択され得る。
【００５６】
ポリマーまたはポリマーブロック（単数または複数）の結晶化度の程度は、３〜８０％の間、さらにしばしば３〜６５％の間である。転移温度未満でのポリマーの引張係数は代表的には５０ＭＰａ〜２０ＧＰａ（ギガパスカル）であるが、転移温度を超えるポリマーの引張係数は代表的には１〜５００ＭＰａである。本明細書に記載のポリマーは、硬性のセグメントの含量に依存して、０．０１〜１０ＭＰａの範囲で、所望のコンフィグレーションへの転移の間、応力を生じる。このような応力は、軟部組織における機械的応力と適合性である。
【００５７】
それに限定はしないが、本発明に従うある実施形態は、表面もしくは構造から溶出する１つ以上の治療物質を含むか、または人工器官が独立してまたは人工器官として侵食する。内部人工器官の断面は、デバイスの血管壁からの治療剤の送達に利用可能な表面積を最大化するように、本発明に従って改変され得る。台形の形状は、同じ断面積の長方形の形状よりも表面積で２０％の増大を生じる。さらに、内部人工器官表面の種々の領域の拡散係数および／または拡散の方向は、特定の表面の所望の拡散係数に従って変化され得る。管腔表面の透過性は、例えば、最小化され得、そして血管表面からの拡散は、例えば、各々の表面の結晶化度の程度を変更することによって最大化され得る。
【００５８】
本発明によれば、このような表面処理および／または治療物質の組み込みは、二酸化炭素流体、例えば、液体または超臨界状態の二酸化炭素を利用する多くのプロセスの１つ以上を利用して行なわれ得る。超臨界状態の流体とは、その臨界温度および臨界圧力（または「臨界点（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐｏｉｎｔ）」）を上回る物質である。
【００５９】
一般に、二酸化炭素は、ポリマー物質への薬理学的因子（単数または複数）の注入を容易にするためにポリマー物質のガラス転移温度を効率的に低くするために用いられ得る。このような因子としては、限定はしないが、疎水性の因子、親水性の因子および粒子形態の因子が挙げられる。例えば、製造後内部人工器官および疎水性の薬理学的因子は、超臨界状態の二酸化炭素に浸漬されてもよい。超臨界の二酸化炭素は、ポリマー物質を「可塑化させる（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｓ）」、すなわち、これはポリマー物質を低温で軟性にさせて、ポリマー内部人工器官またはステントのポリマーコーティングへの薬理学的因子の注入を、この薬理学的因子を変更および／または損傷する可能性の低い温度で容易にする。
【００６０】
本発明による内部人工器官を形成またはコーティングする物質へ組み込まれた治療物質の目的としては、動脈損傷の部位での血小板の付着および凝集を減少させること、増殖因子およびそのレセプターの発現をブロックすること、増殖因子の競合的アンタゴニストを発達させること、応答性細胞におけるレセプターシグナル伝達を妨害すること、平滑筋増殖のインヒビターを促進することが挙げられる。抗血小板、抗凝固因子、抗悪性腫瘍薬、抗フィブリン、酵素および酵素インヒビター、有糸分裂阻害剤、代謝拮抗剤、抗炎症薬、抗トロンビン、抗増殖剤、抗生物質などが適切であり得る。
【００６１】
本発明によれば、所望の特徴を示している管腔内人工器官は、多数の方法で製造され得る。例えば、管腔内人工器官は、ある範囲の機械的および熱機械的特性を選択的に示すように合成されたコポリマーから製造され得る。Ｌｅｎｄｌｅｉｎらは、このような特性は選択されたモノマーにおける、そしてモノマー対コモノマーの比におけるわずかな分子変化によって、容易に改変され得ると報告している（ＰＮＡＳ，Ｊａｎｕａｒｙ  ３０，  ２００１，  ｐｐ．  ８４２−８４７，  ｖｏｌ．  ９８  Ｎｏ．３．）。２，０００（ＰＣＬＤＭＡ２０００）および１０，０００（ＰＣＬＤＭＡ１０，０００）という異なる分子量を有する２つのオリゴ（ε−カプロラクトン）ジメタクリレートおよびｎ−ブチルアクリレートから合成されたコポリマーが考察される。ＰＣＬＤＭＡ２０００およびＰＣＬＤＭＡ１０，０００を各々、ｎ−ブチルアクリレートと種々の比でカップリングした。この結果によって、組み込まれたｎ−ブチルアクリレートの割合およびＰＣＬＤＭＡの分子量に依存して、熱的特性および機械的特性の変動が示される。コモノマーの割合は、０〜９０％におよび、そして管腔内人工器官を製造するのにおける使用のためのコポリマーを製造するためには、ほとんどの場合、２０〜７０％の範囲である。
【００６２】
変動の例として、圧力下のコポリマーの伸長の割合は、特定の比のｎ−ブチルアクリレートまで割合が増大し、そしてコポリマーの分子量が高いほど有意に大きく（５５３％対２８％）、両方についてｎ−ブチルアクリレートの組み込みによって影響される。合成されたコポリマーの弾性率（ヤング率）は、ｎ−ブチルアクリレートの比が高いほど低下し、そしてコポリマーの分子量が高いほど有意に高かった（それぞれ３８％および３９％のｎ−ブチルアクリレートで、１．６ＭＰａ対４９ＭＰａ）。
【００６３】
Ｌｅｎｄｌｅｉｎらはまた、ＰＣＬＤＭＡ１００００を含むポリマーの網目状構造について形状記憶効果を定量した。融点を超えて７０℃までサンプルを加熱して、ポリマーを２００％（εm）まで延ばし、それを０℃に冷却して、伸長を０％まで戻し、このサンプルを再度温めれば、歪み固定率Ｒf（一時的な形態の固定性）および歪み回復率Ｒr（永続的な形状が回復される程度）が決定され得る。この物質は、ｎ−ブチルアクリレートの含量の増大につれて平均の歪み回復率が９３％〜９８％の間であるという優れた形状記憶挙動を示した。平均の歪み固定率は、約９５％であったが、ｎ−ブチルアクリレートの割合が５０％を超えた場合、低下し始めた。
【００６４】
前述の考察に従えば、形状記憶ポリマーの挙動は、他の要因のうちでもとりわけモノマー対コモノマーの選択された比に従って、予想され、かつ制御され得る。本発明によれば、開示されるパラメーターについての適切な値を選択することによって、コポリマーは、例えば、上記のような管腔内人工器官の製造においてのように、特定の臨床適用のためのデバイスの製造における使用に所望される形状記憶挙動を示すように合成される。
【００６５】
Ｌｅｎｄｌｅｉｎらはまた、異なる熱的特徴を有するマクロジオールが、イニシエータとして低分子量ジオールを用いる環状ジエステルまたはラクトンの環開口重合化を介して合成され、精製され得ることを報告している。（ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ．ｏｒｇ／２５Ａｐｒｉｌ  ２００２／Ｐａｇｅ１／１０．１１２６ｓｃｉｅｎｃｅ．１０６６１０２）。融解転移温度を有するスイッチングセグメントのための前駆体としてオリゴ（ε−カプロラクトン）ジオールを選択した。結晶化可能なオリゴ（ｐ−ジオキサノン）ジオールを硬性のセグメントとして選択した。ポリマーの融点は、硬性および軟性のセグメントの含量によってわずかに影響され得る。硬性セグメントの融点およびガラス転移温度は一般に少なくとも１０℃であり、しばしば２０℃であり、軟性セグメントの転移温度よりも高い。硬性セグメントの転移温度は、−６０℃〜２７０℃の間であり、さらに高頻度には３０℃〜１５０℃の間である。軟性セグメントに対する硬性セグメントの重量比は、約０：１００〜８３：１７であり、そしてほとんどの場合、２０：８０〜８０：２０である。２つのマクロジオールは、上記で注記されるようにこの範囲の割合で第二工程においてカップリングされる。得られたコポリマーの形状記憶挙動および熱機械的特性における範囲は、上記で考察されたものと一致する。結果として、物質およびそれから製造されたデバイスの所望の特性に依存して、特定の比のモノマーおよびコモノマーを適宜選択し得る。
【００６６】
あるいは、所望の機会特性を示す内部人工器官は、弾性のブロックコポリマーから製造されてもよい。Ｗａｎｇらは、優れた生体適合性を有する強固な生分解性エラストマーであるポリ（グリセロール−セバケート）の合成を報告している。（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０，  Ｊｕｎｅ  ２００２，  ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｔｅｃｈ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ）、これは、加硫処理されたゴムに類似の、架橋された、ランダムコイルの三次元網目状構造を形成する。可逆性の形状記憶挙動をとり得る芳香族ブロックを有するこのようなポリマーを合わせることによって、高度の弾性および熱的に開始される形状記憶特性の両方を示すコポリマーが生じる。コポリマーのより硬性のセグメントは、熱エネルギーによって克服され得る結晶性セグメントを形成し、これによってこの物質に対して可逆性の形状記憶挙動を付与する。弾性の部分は、この物質（および結果としては内部人工器官に対して）、例えば送達過程の間に大きな一時的な機械的応力および一時的な変形をうける能力を付与する。その特定の分子量および転移温度について選択された芳香族ブロックと、セバシン酸と、グリセロールとの間の重縮合反応は、例えば、全てが、特定の臨床設定のために所望される挙動を達成する所望のモル比で行なわれ得、そしてこのポリマーから管腔内人工器官が製造される。
【００６７】
別の方法では、２つのコンフィグレーションの間で容易にかつ広範に変換する管腔内人工器官は、高弾性のエラストマーから製造され得る。高弾性率のエラストマーは、その高い程度の弾力性のために選択されたポリマーの重縮合によって合成され得る。このようなコポリマーは、ポリ（グリセロール−セバケート）の弾性を超えるものであり得、これによって、管腔内人工器官をその永続的な拘束されないコンフィグレーションに復帰することを可能にしたままで、例えば、送達過程の間、より大きい弾力性の変形が可能になる。本発明によれば、ポリ（グリセロール−セバケート）の弾性の１００倍の弾性を示すエラストマーが達成され得る。前述の物質から製造された内部人工器官は、代替的にヒドロゲルでコーティングされてもよく、ヒドロゲルは水溶液に対する曝露の際、膨潤するか、および／またはその硬度を失い、それによって管腔内人工器官から束縛を取り除き、その永続的なコンフィグレーションに容易に復帰する。
【００６８】
さらなる別の実施形態は、縮んだ送達コンフィグレーションから展開されたコンフィグレーションへ変換するために水性媒体に対する曝露の際にサイズの大規模な増大を受けるヒドロゲルを含む。
【実施例１】
【００６９】
１）合成：弾性のブロックコポリマーは、テレフタル酸と、セバシン酸と、グリセロールとの間の重縮合反応によって合成された。２つの酸のモル比は４０：６０のテレフタル酸：セバシン酸である。ジメチルテレフタレートは、５モル％の濃縮されたＨ2ＳＯ4の存在下においてメタノール中でテレフタル酸を一晩還流することによって合成された。減圧下での溶媒除去後、粗生成物を抽出によって精製して減圧蒸留して、無水的に保管した。乾燥ジメチルテレフタレートおよび無水グリセロールを、不活性雰囲気下で１５０℃に８時間加熱して、その後セバシン酸を添加した。触媒量の酢酸亜鉛を添加して、混合して、さらに２４時間加熱させた。得られた粘性の液体を、加熱しながらテフロン（登録商標）の型に注いで、減圧オーブンに移して、１８０℃、５０ｍＴｏｒｒで１２時間、硬化させた。このポリマー［ポリ（セバシン酸グリセロール−コ−テレフタレート）］フィルムを、約７×７×３ｍｍの四角柱に切断した。３つの試料を機械的試料機に装着して、強制によらない圧力に供した。ポリマーは、繰り返し圧縮されたときの低い塑性変形によって実証されるとおり、高度に弾性である。さらに、ポリマーは８０％に圧縮された場合でさえ、その完全性を維持していた（図３を参照のこと）。
【００７０】
２）予備的な形状記憶挙動：細いポリマース小片をこの試験に用いた。永続的な形状は、真っ直ぐなロッドである。心棒の周囲に巻き付けて、１２０℃で５分間らせん形状を保持したとき、ポリマーはらせん形状にロックされた。外力の開放の際、このらせん形状は維持された。再度１２０℃に加熱した場合、このらせんは部分的に巻きがほどけた。理論的には、コポリマーの芳香族ブロックは、完全に可逆性の形状記憶挙動をポリマーに与えることができるはずである。芳香族ブロックの長さを増大するようなさらなる改変によって（反応時間の増大、および／または触媒の添加を通じて）、本発明者らは、完全に可逆性の形状記憶ポリマーを得ることができる。このような物質は、ロッドとして送達され得るステントに形成され得、そして体温に曝された際にらせんに巻く。
【実施例２】
【００７１】
高い弾性率のエラストマーは、等モル量のジメチルテレフタレート（実施例１を参照のこと）およびグリセロールの重縮合によって合成された。無水ジメチルテレフタレート（５ｇ）および２．３７ｇの無水グリセロールを不活性雰囲気下で１５０℃に８時間加熱して、その後、触媒量の酢酸亜鉛をこの混合物に添加した。この反応混合物をさらに１２時間加熱した。あるいは、このポリマーは、塩化テレフタロイルまたはテレフタル酸とグリセロールの重縮合によって合成され得る。得られたポリマーをテフロン（登録商標）の型に注いで、減圧オーブンに移した。このポリマーを２４時間１８０℃および５０ｍＴｏｒｒで硬化させた。この硬化したポリマーを、５×５×３ｍｍのブロックに切断して、機械的な分析機に装着した。非拘束圧縮試験を用いて、このポリマーの機械的な特性を特徴付けた。この弾性率は１１５Ｍｐａで、ポリ（セバシン酸グリセロール）の弾性率の約１００倍であり、それでもなお、３０％を超える圧縮に耐えるのに十分な弾性である（図４を参照のこと）。内部人工器官を作製するために用いられ得るファイバーをこのポリマーから製造すること、またはこの物質から、弾力的に変形されるかまたは虚脱した状態で狭い導管を通って送達され得る内部人工器官を成型することが可能である。このエラストマーは比較的高い弾性率を有するので、この導管からの拘束が一旦除かれれば、この内部人工器官は、容易に拡張した状態に戻って変換される。
【実施例３】
【００７２】
高分子量のヒアルロン酸（ＨＡ、１ｇ）をＤ１水（１０ｍｌ）に溶解して、２０ｍｌの１０％水性ＮＨＳエステル活性化ＰＥＧメタクリレート（ＭＷ４００）を室温での一定の撹拌のもとで添加した。この溶液を６時間撹拌した。副生成物および未反応の出発物質を透析（ＭＷＣＯ：１０００）によって除去した。凍結乾燥によって、精製した生成物から水を除いた。ペグ化されたＨＡ（５００ｍｇ）を１０ｍｌの蒸留水に溶解し、次いで６０μｌの２％、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（イニシエータ）を含有する１−ビニル−２−ピロリドンを、室温で撹拌しながら添加した。この混合物を３６５ｎｍ  ＵＶ光に２０分間曝し、次いで凍結乾燥によって水を除いた。得られたポリマーを水溶液に曝した場合、これは重量変化によって決定されるとおり、最大５０倍まで膨潤し得る。この物質から作製された内部人工器官は、処置部位に送達され、そしてその場で展開され得る。
【実施例４】
【００７３】
薄層の濃縮された、新鮮に調製された１−エチル−３−（３−ジメチルラミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）溶液を１００μｍの太いポリ（グリセロール−セバケート）（ＰＧＳ）小片の上部に加えた。２００μｍの太い乾燥した架橋されたヒアルロン酸（実施例３を参照のこと）小片をこの表面のすぐ上に置いた。この層を３時間そのままに保った。積層された構造を水に入れたとき、この架橋されたヒアルロン酸層は膨潤し始め、そしてこの構造は、３０分内に巻き上がった。この物質を用いて外側にＨＡヒドロゲルを有するステントを作製することが実行可能である。処置部位に対して一旦送達されれば、このステントは、体液のような水性媒体に曝されて、これは形状を変化させて、巻き上がる。その場で所望の形状に展開し得るステントを形成するためにこのような形状的変化を利用することが可能である。
【００７４】
本発明の特定の形態を図示して上記してきたが、前述の説明は、例として意図しているものであり、当業者には、種々の改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得るということが明白である。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明によるコポリマーの圧縮性の応力歪み曲線を図示するグラフである。
【図２】本発明による別のコポリマーの圧縮性の応力歪み曲線を図示するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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