(57)【要約】  本発明は、その疾患の経過にマトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性が関与する疾患の予防および治療のための医薬の製造に適した式（Ｉ）の化合物に関する。これに属する疾患は、変形性関節疾患、例えば、骨関節症、脊椎症、関節外傷又は半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくは靱帯損傷後の比較的長期の関節固定後の軟骨減少、又は結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周疾患、創傷治癒の問題、又は炎症性の、免疫学的若しくは代謝関連の急性若しくは慢性の関節炎、関節症、筋肉痛若しくは骨代謝の障害のような運動器官の慢性疾患、又は潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症若しくは狭窄である。式Ｉの化合物はまた、炎症性疾患又は癌、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全又は敗血性ショックの処置のため、並びに心筋梗塞及び脳梗塞の予防に適している。  【化１】2007519654.tif 000045
2007519654.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007519654.tif 000025
の化合物、及び／又は式Ｉの化合物の全ての立体異性体及び／又はこれらの立体異性体の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、
Ａは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン又は基−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−であり、ここでｖは整数０、１又は２であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−であり、ここでｍは整数０、１又は２であり、
ただしｖとｍとの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−、
２）  −（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、
３）  −Ｓ（Ｏ）o−（ここでｏは、整数０、１又は２である）、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は水素原子、メチル又はエチルである）、
５）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
６）  −Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
７）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
８）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、
１２）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１３）  −Ｏ−、
１４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１５）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
１６）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１７）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
１８）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１９）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２０）  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２２）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２３）  −Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｏ−（ここでｓは整数２又は３である）、又は
２４）  −Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｎ（Ｒ６）−（ここでｔは整数２又は３であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
２５）  −Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ここでｕは整数２又は３であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
２６）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２７）  −Ｎ＝Ｎ−、
２８）  −Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ＝Ｎ−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２９）  −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
３０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−（ここでＲ６は上記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である）、
３１）  −Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である）、又は
３２）  −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン、
であり
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される）、又は
３）  ４〜１５員Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される）であり、
環４は、
１）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される）、
２）  ４〜１５員Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される）であるか、又は
３）  以下の基
【化２】
2007519654.tif 000026
のうちの１つであり、そしてこれらの基は非置換であるか又は１回、Ｇにより置換され、
Ｇは、１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  ＝Ｏ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６）  Ｈｅｔ環、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０〔ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｃ）  Ｈｅｔ環である〕、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１〔ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｃ）  Ｈｅｔ環である〕、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２〔ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
ｃ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
ｄ）  Ｈｅｔ環、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３〔ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環により置換される］、又は
ｅ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｅ）３）  Ｈｅｔ環である〕、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３（ここでＲ１３は上記のとおり規定される）、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４〔ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、又は
ｇ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｇ）３）  Ｈｅｔ環である〕、又は
ｈ）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１４（ここでＲ１４は上記のとおり規定される）、である］、
１２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１３）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である）、
１４）  −ＮＯ2、
１５）  −ＣＮ又は
１６）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２〔ここでＲ１５は
１６）１）  水素原子、
１６）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は
１６）３）  −ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換され、そしてＲ１２は上記のとおり規定される］、である〕、又は
１７）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてＲ１６は以下のとおり規定される）、
であり、
Ｘは−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数０、１又は２であり、
式Ｉの化合物の構成構造
【化３】
2007519654.tif 000027
は、５個の環原子を含む不飽和又は部分的に飽和の環であり、ここで環原子Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のうちの１つは硫黄原子であり、他の２つの環原子が、互いに独立してＲ２又はＲ３で置換された炭素原子であり、ここでＲ２及びＲ３は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８〔ここでＲ８は、
３）１）  水素原子、
３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環で置換されるか、又は１〜５回、フッ素で置換される］、
３）５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
３）６）  Ｈｅｔ環である〕、
４）  −Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は上述の意味を有する）、
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
６）  −ハロゲン、
７）  −ＮＯ2、
８）  −ＣＮ、であるか又は
９）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環（ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される）を形成するか、
１０）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル環を形成するか、又は
１１）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、５員、６員若しくは７員のＨｅｔ環を形成し、ここで環は非置換であるか若しくはＧで１回置換され、
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  −ＣＮ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６）  Ｈｅｔ環、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定される）、
１２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１４）  −Ｓ（Ｏ）w−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｗは整数０、１又は２である）、
１５）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２（ここでＲ１５は上記のとおり規定される）、又は
１６）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６〔ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そして
Ｒ１６は１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は上記のとおり規定される）、
４）  −Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は上記のとおり規定される）又は
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕であるか、又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｓ、
ｃ）  ＝Ｎ−Ｒ１７〔ここでＲ１７は、
ｃ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、又は
ｃ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
ｃ）３）  水素原子又は
ｃ）４）  Ｈｅｔ環である〕、若しくは
ｄ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７（ここでＲ１７は上記のとおり規定される）を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、それらが各場合に結合する炭素原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはハロゲンで置換される］を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、それらが各場合に結合する炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化４】
2007519654.tif 000028
［ここでｑ及びｒは、互いに独立して、整数２、３又は４であり、そして基−（ＣＨ2）q−又は−（ＣＨ2）r−は非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはハロゲンで置換される］を形成する。
【請求項２】
Ａが−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥが同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン又は基−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−（ここでｖは整数０、１又は２である）であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは整数０、１又は２である）であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−
２）  −（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、
３）  −Ｓ（Ｏ）o−（ここでｏは整数０、１又は２である）、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は水素原子、メチル又はエチルである）、
５）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
６）  −Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
７）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
８）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、
１２）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１３）  −Ｏ−、
１４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１５）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
１６）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１７）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
１８）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１９）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２０）  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２２）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２３）  −Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｏ−（ここでｓは整数２又は３である）、又は
２４）  −Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｎ（Ｒ６）−（ここでｔは整数２又は３であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
２５）  −Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ここでｕは整数２又は３であり、そしてＲ６は上記のとおり規定される）、
２６）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２７）  −Ｎ＝Ｎ−、
２８）  −Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ＝Ｎ−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
２９）  −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
３０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−（ここでＲ６は上記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である）、
３１）  −Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である）、又は
３２）  −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレンであり、
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか若しくは互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル若しくはフルオレニル、又は
３）４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からの基であり、そしてこれらの基は非置換であるか若しくは互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であり、
環４は、
１）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される）、
２）  ４〜１５員のＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からの基であり、そしてこれらの基は、非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であるか、又は
３）  以下の基
【化５】
2007519654.tif 000029
のうちの１つであり、そしてこれらの基は、非置換であるか又は１回Ｇにより置換され、
Ｇは、１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  ＝Ｏ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、上記のとおり規定される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは、上記のとおり規定される）、
６）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０〔ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環
は、上記のとおり規定される）である〕、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１〔ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、上記のとおり規定される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）である〕、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２〔ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、上記のとおり規定される］、
ｃ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、
ｄ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３〔ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される］、又は
ｅ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される）である〕、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３（ここでＲ１３は上記のとおり規定される）、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４〔ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される］、又は
ｇ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される）である〕、又は
ｈ）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１４（ここでＲ１４は上記のとおり規定される）である］、
１２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１３）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である）、
１４）  −ＮＯ2、
１５）  −ＣＮ又は
１６）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２〔ここでＲ１５は
１６）１）  水素原子又は
１６）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（Ｒ１２は上記のとおり規定される）、
１６）３）  −ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、アリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される］である〕、
１７）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてＲ１６は以下のとおり規定される）であり、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは、整数０、１又は２であり、
式Ｉの化合物の構成構造
【化６】
2007519654.tif 000030
は、
【化７】
2007519654.tif 000031
の組からの基であり、
ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８〔ここでＲ８は、
３）１）  水素原子、
３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される）により置換され、又は１回〜５回、フッ素により置換される］、
３）３）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）又は
３）４）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）である〕、
４）  −Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は前述の意味を有する）、
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
６）  −ハロゲン、
７）  −ＮＯ2、
８）  −ＣＮであるか、又は
９）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル若しくはフルオレニル（ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される）の組からの環を形成するか、又は
１０）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル環を形成するか、又は
１１）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、チオフェン、フラン、チアゾール若しくはオキサゾール（ここで環は、非置換であるか又は１回Ｇにより置換される）の組からの５員Ｈｅｔ環を形成し、
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  −ＣＮ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は、上記のとおり規定される）により置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、
６）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ１１は上記のとおり規定される）、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定される）、
１２）  −Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１４）  −Ｓ（Ｏ）w−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｗは整数０、１又は２である）、
１５）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２（ここでＲ１５は上記のとおり規定される）、又は
１６）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６〔ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてＲ１６は、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される）により置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は上記のとおり規定される）、
４）  −Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は上記のとおり規定される）、又は
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕、であるか又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって、
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｓ、
ｃ）  ＝Ｎ−Ｒ１７〔ここでＲ１７は、
ｃ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環（ここでアリール及びＨｅｔ環は上記のとおり規定される）により置換される］、
ｃ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、
ｃ）３）  水素原子又は
ｃ）４）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は上記のとおり規定される）である］、若しくは
ｄ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７（ここでＲ１７は上記のとおり規定される）を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、若しくはハロゲンにより置換される〕を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化８】
2007519654.tif 000032
［ここでｑ及びｒは、互いに独立して、整数２、３又は４であり、そして基−（ＣＨ2）q−又は−（ＣＨ2）r−は、非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14
）−アリール（ここでアリールは上記のとおり規定される）、若しくはハロゲンにより置換される］を形成する、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａが−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥが同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン又は基−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−（ここでｖは整数０、１又は２である）であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−（ここでｍは整数０、１又は２である）であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  エテニレン、
２）  エチニレン、
３）  −Ｃ（Ｏ）−
４）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ６は、水素原子、メチル又はエチルである）、
５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は上記のとおり規定される）、
６）  −Ｏ−又は
７）  −Ｓ−であり、
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか、又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される、フェニル若しくはナフチル、又は
３）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環はジヒドロフラニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか若しくは互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される）であり、
環４は、
１）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される、フェニル若しくはナフチル、
２）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される）、又は
３）以下の基
【化９】
2007519654.tif 000033
であり、そしてこの基は、非置換であるか若しくは１回Ｇにより置換され、
Ｇは、１）  水素原子、
２）  Ｂｒ、Ｃｌ若しくはＦ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｆ、フェニル、シクロプロピル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は環４について上記のとおり規定される）、
４）  フェニル、
５）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は環４について上記のとおり規定される）、
６）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、である］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、である］、
８）  −Ｏ−Ｒ１２〔ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｃ）  フェニル、
ｄ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、又は
ｅ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、である］、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３（ここでＲ１３は上記のとおり規定される）、又は
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、又は
ｇ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、である］、である〕、
９）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｐは整数１又は２である）、
１１）  −ＮＯ2、
１２）  −ＣＮ又は
１３）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は、
１３）１）  水素原子又は
１３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ１２は上記のとおり規定される］、であり、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数１であり、
式Ｉの化合物の構成構造
【化１０】
2007519654.tif 000034
は、
【化１１】
2007519654.tif 000035
［ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一でありかつ水素原子であるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環（ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される）を形成する］、
の組からの基であり、
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −Ｏ−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定される）、
ｃ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、若しくは
ｄ）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２（ここでＲ１２及びＲ１５は上記のとおり規定される）であるか、又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって、
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｎ−Ｒ１７〔ここでＲ１７は、
ｂ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される］、
ｂ）２）  フェニル
ｂ）３）  水素原子又は
ｂ）４）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、である〕又は
ｃ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７（ここでＲ１７は上記のとおり規定される）を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合においてそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化１２】
2007519654.tif 000036
（ここでｑ及びｒは、整数２又は３である）を形成する、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａは共有結合又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｂ、Ｄ及びＥは同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン又は基−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−（ＣＨ2）v−（ここでｖは整数０、１又は２である）であり、
Ｂ３は、−（ＣＨ2）m−（ここでｍは整数０、１又は２である）であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は、０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−
２）  エチニレン、
３）  −Ｓ−、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ６は水素原子である）、
５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（ここでＲ６は水素原子である）、又は
６）  −Ｏ−であり、
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、又は
３）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、フラニル、ピリジル、ピリミジニル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される）であり、
環４は、
１）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、
２）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される）、又は
３）以下の基
【化１３】
2007519654.tif 000037
であり、この基は非置換であるか又は１回Ｇにより置換され、
Ｇは、１）  水素原子、
２）  Ｂｒ、Ｃｌ若しくはＦ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ3−シクロアルキル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
４）  フェニル、
５）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
６）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）である］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）である］、
８）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｃ）  フェニル、
ｄ）  Ｈｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、又は
ｅ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）である］
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３（ここでＲ１３は上記のとおり規定される）、又は
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）、又は
ｇ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、環４について上記のとおり規定される）である］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）、
１０）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である）、
１１）  −ＮＯ2、
１２）  −ＣＮ又は
１３）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は、
１３）１）  水素原子又は
１３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ１２は上記のとおり規定される］であり、
Ｘは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数１であり、
式Ｉの化合物の構成構造
【化１４】
2007519654.tif 000038
は、
【化１５】
2007519654.tif 000039
［ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一でありかつ水素原子であるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環（ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される）を形成する］
の組からの基であり、
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −Ｏ−Ｒ１２（ここでＲ１２は上記のとおり規定される）
ｃ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は上記のとおり規定される）若しくは
ｄ）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２（ここでＲ１２及びＲ１５は、上記のとおり規定される）であるか、又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって＝Ｏを形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化１６】
2007519654.tif 000040
（ここでｑ及びｒは、整数２又は３である）を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項５】
化合物が、Ｎ−（ヒドロキシ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ａ）  式ＩＶ
【化１７】
2007519654.tif 000041
（式中、Ｒｅは水素原子又はエステル保護基であり、そしてｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物について規定されたとおりである）の化合物と、式Ｖ
【化１８】
2007519654.tif 000042
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及び環１、環２、環３、環４は、式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＲｚは塩素原子、イミダゾリル又はＯＨである）
の化合物とを、
塩基の存在下で、又は適切なシリル化剤でシリル化した後、又はＲｚ＝ＯＨである場合には適切な脱水剤を使用して反応させ、式ＶＩ
【化１９】
2007519654.tif 000043
（ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒｅ並びに環１、環２、環３及び環４は、上記のとおり規定される）の化合物を得ること、及び
ｂ）  Ｒｅ＝エステルである場合に、ａ）に従って製造された式ＶＩの化合物と、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのようなアルカリ金属水酸化物とを反応させて、次いでそれを酸で処理して、Ｘ＝ＯＨである本発明の式Ｉのカルボン酸（ＶＩＩに対応する）を得、適切な場合には、環１〜環４の環の側鎖のうちの１つにおいて前もって修飾を行うこと；又は塩酸のような鉱酸で処理することにより該エステルを遊離カルボン酸ＶＩＩ
【化２０】
2007519654.tif 000044
に変換し、そしてこの遊離カルボン酸ＶＩＩを次いでＸ＝ＮＨ−ＯＨである本発明の式Ｉのヒドロキサム酸に変換すること、
ｃ）  その化学構造に起因して鏡像体と思われる、方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物、又は式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基との塩を形成すること、キラル固定相でのクロマトグラフィー、若しくはキラルな鏡像異性的に純粋なアミノ酸のような化合物を使用した誘導体化、結果として生じたジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去により、純粋な鏡像体へと分離すること、又は
ｄ）  方法ｂ）若しくはｃ）に従って製造された式Ｉの化合物を、遊離形態で単離するか、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に許容される塩に変換すること、
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項７】
有効含有量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つを、薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体物質、添加剤及び／又は他の活性化合物及び補助物質と共に含む医薬。
【請求項８】
骨関節症、脊椎症、関節外傷又は半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくはねんざ後の比較的長期の関節固定後の軟骨減少のような変形性関節疾患、膠原病、歯周疾患、創傷治癒障害のような結合組織の疾患、ならびに炎症性、免疫学的または代謝関連の急性および慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢性疾患の予防及び治療のため、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症および狭窄の処置のため、並びに炎症、癌疾患、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの処置のため、又は心筋梗塞および脳梗塞の予防のための、医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエニル含有の二環式及び三環式のイミノ酸、それらを製造するための方法、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症およびリウマチのような疾患において、関節の破壊が起こり、この破壊は、特に、コラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解性崩壊に起因する。コラゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のスーパーファミリーに属する。ＭＭＰは、細胞外マトリックスの生物学的崩壊に関与するＺｎ依存性酵素の一群を形成する（Ｄ．Ｙｉｐら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １７（１９９９），３８７−３９９およびＭｉｃｈａｅｌｉｄｅｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ５（１９９９）７８７−８１９）。これらのＭＭＰは、特に、繊維性コラーゲンおよび非繊維性コラーゲン、そしてプロテオグリカンをも破壊することができ、これらの両方が重要なマトリックス構成物質である。ＭＭＰは、創傷治癒、腫瘍浸潤、および転移移動の過程に関与し、そしてまた脈管形成、多発性硬化症および心不全にも関与する（Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ，７８８頁；上記を参照のこと）。特に、これらは、骨関節症、変形性関節症または関節リウマチのいずれであっても、関節における関節マトリックスの崩壊および関節炎において重要な役割を果たす。
【０００３】
さらに、ＭＭＰの活性は、炎症性細胞の浸潤および平滑筋細胞移動のような動脈硬化性プラークの形成において役割を果たす多くのこれらのプロセス、ならびに増殖および脈管形成に不可欠である（Ｓ．Ｊ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（２０００），９（５），９９３−１００７）。さらに、ＭＭＰによるマトリックスの分解は、プラークの不安定性から破壊までのあらゆることを引き起こし得、それとともにこれが、アテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞または発作という臨床症状を生じ得る（Ｅ．Ｊ．Ｍ．Ｃｒｅｅｍｅｒｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．８９，２０１−２１０（２００１））。全体として見ると、ＭＭＰファミリー全体は、血管の細胞外マトリックスの全ての構成物質を破壊し得；従って、それらの活性は、正常な血管において、厳密に調節されている。プラーク形成およびプラーク不安定性の間のＭＭＰ活性の増加は、サイトカイン刺激遺伝子転写および増殖因子刺激遺伝子転写の増加、チモーゲン活性化の増加、ならびにＭＭＰ／ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）比の不均衡により引き起こされる。従って、ＭＭＰ阻害またはＭＭＰ／ＴＩＭＰバランスの再到達が、アテローム動脈硬化性疾患の処置において有益であることはもっともらしく見える。ＭＭＰ活性の増加はまた、アテローム性動脈硬化症に加えて、再狭窄、拡張型心筋症および以前に記述した心筋梗塞のようなその他の心循環器疾患の少なくとも一原因であることが、これまでにより明確になってきている。
【０００４】
これらの疾患の実験動物モデルにおいて、例えば、アテローム性動脈硬化病変の形成、新生内膜形成、左室リモデリング、ポンプ性能不良または梗塞治癒に関して、合成阻害剤を投与することにより顕著な改善を達成し得ることが示されている。さらに、ＭＭＰ阻害剤を使用する種々の前臨床研究において、詳細な組織分析を実行した場合に、コラーゲン損傷の減少、細胞外マトリクスリモデリングの改善ならびに心筋および血管の構造および機能の改善が見いだされた。これらの過程のうち、マトリックスリモデリング過程およびＭＭＰ調節線維形成は特に、心臓疾患（梗塞）の進行において重要な要素であると見られている（Ｄｒｕｇｓ  ６１，１２３９−１２５２（２００１））。
【０００５】
生理的条件下、ＭＭＰは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンのようなマトリックスタンパク質を切断し、そしてまた切断によって、多数の他のタンパク質および酵素を処理（すなわち、活性化または不活化）する。このことは、これらが生物全体において重要な役割を果たし、同時に、結合組織および骨において特に重要であることを意味している。
【０００６】
多数の種々のＭＭＰ阻害剤が開示されている（ＥＰ  ０  ６０６  ０４６；ＷＯ  ９４／２８８８９；ＷＯ  ９６／２７５８３；又はＣｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８，４２５−７４（２００１））。
【０００７】
ヒトに対して行われた最初の臨床研究の後、ＭＭＰが副作用を生じることが見いだされている。主に記述される副作用は、筋骨格系疼痛または関節痛である。先行技術は、より選択的な阻害剤がこれらの副作用を低減し得ることが期待されることを明示する（Ｙｉｐ，３８７頁、上記を参照のこと）。これに関して、これらの望ましくない副作用はＭＭＰ−１が阻害される場合には明らかに程度が増大するので、ＭＭＰ−１に対する特異性が、特に強調される。
【０００８】
従って、しばしば起こる公知のＭＭＰ阻害剤の不利な点は、それらが特異性を欠いていることである。ＭＭＰの触媒ドメインが類似の構造を有しているため、大部分のＭＭＰ阻害剤は、多くのＭＭＰを同時に阻害する。結果として、阻害剤は、生体機能を有するものを含む酵素に不利な影響を及ぼす（Ｍａｓｓｏｖａ  Ｉら，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９８）１２，１０７５−１０９５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
結合組織疾患を処置するために有効な化合物を発見するための努力において、本発明に従って使用される誘導体が、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３の強力な阻害剤である一方、ＭＭＰ−１に対する弱い阻害性作用しか有していないことが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は式Ｉ
【化１】
2007519654.tif 000003
［式中、
Ａは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン又は基
−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−
であり、ここで
【００１１】
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−であり、ここでｖは整数０、１又は２であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−であり、ここでｍは整数０、１又は２であり、
ただしｖとｍとの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−、
２）  −（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、
３）  −Ｓ（Ｏ）o−［ここでｏは、整数０、１又は２である］、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は水素原子、メチル又はエチルである］、
５）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
６）  −Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
７）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
８）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、
１２）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１３）  −Ｏ−、
１４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１５）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
１６）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１７）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
１８）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１９）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２０）  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２２）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２３）  −Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｏ−［ここでｓは整数２又は３である］、又は
２４）  −Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｎ（Ｒ６）−［ここでｔは整数２又は３であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
２５）  −Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ2）u−Ｏ−［ここでｕは整数２又は３であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
２６）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２７）  −Ｎ＝Ｎ−、
２８）  −Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ＝Ｎ−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２９）  −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
３０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−［ここでＲ６は前記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、
３１）  −Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、又は
３２）  −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン、
であり
【００１２】
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立
して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］、又は
３）  ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であり、
【００１３】
環４は、
１）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］、
２）  ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であるか、又は
３）  以下の基
【化２】
2007519654.tif 000004
のうちの１つであり、そしてこれらの基は非置換であるか又は１回、Ｇにより置換され、
【００１４】
Ｇは、１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  ＝Ｏ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６）  Ｈｅｔ環、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｃ）  Ｈｅｔ環である］、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｃ）  Ｈｅｔ環である］、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換される］、
ｃ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
ｄ）  Ｈｅｔ環、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環により置換される］、又は
ｅ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｅ）３）  Ｈｅｔ環である］、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は前記のとおり規定される］、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、又は
ｇ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
ｇ）３）  Ｈｅｔ環である］、又は
ｈ）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は前記のとおり規定される］、である］、
１２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１３）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である］、
１４）  −ＮＯ2、
１５）  −ＣＮ又は
１６）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は
１６）１）  水素原子、
１６）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は
１６）３）  −ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換され、そしてＲ１２は前記のとおり規定される］、である］、又は
１７）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてＲ１６は以下のとおり規定される］、
であり、
Ｘは−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数０、１又は２であり、
【００１５】
式Ｉの化合物の構成構造
【化３】
2007519654.tif 000005
は、５個の環原子を含む不飽和又は部分的に飽和の環であり、ここで環原子Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のうちの１つは硫黄原子であり、他の２つの環原子が、互いに独立してＲ２又はＲ３で置換された炭素原子であり、ここでＲ２及びＲ３は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は、
３）１）  水素原子、
３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環で置換されるか、又は１〜５回、フッ素で置換さ
れる］、
３）３）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は
３）４）  Ｈｅｔ環である］、
４）  −Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は上述の意味を有する］、
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
６）  −ハロゲン、
７）  −ＮＯ2、
８）  −ＣＮ、であるか又は
９）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環［ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される］を形成するか、
１０）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル環を形成するか、又は
１１）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、５員、６員若しくは７員のＨｅｔ環を形成し、ここで環は非置換であるか若しくはＧで１回置換され、
【００１６】
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  −ＣＮ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６）  Ｈｅｔ環、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定される］、
１２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１４）  −Ｓ（Ｏ）w−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｗは整数０、１又は２である］、
１５）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は前記のとおり規定される］、又は
１６）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そして
Ｒ１６は１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は前記のとおり規定される］、
４）  −Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は前記のとおり規定される］又は
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］であるか、又は
【００１７】
Ｙ１及びＹ２が共に
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｓ、
ｃ）  ＝Ｎ−Ｒ１７［ここでＲ１７は、
ｃ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環で置換される］、又は
ｃ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
ｃ）３）  水素原子又は
ｃ）４）  Ｈｅｔ環である］、若しくは
ｄ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７［ここでＲ１７は前記のとおり規定される］を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、それらが各場合に結合する炭素原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはハロゲンで置換される］を形成するか、又は
【００１８】
Ｙ１及びＹ２は、それらが各場合に結合する炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化４】
2007519654.tif 000006
［ここでｑ及びｒは、互いに独立して、整数２、３又は４であり、そして基−（ＣＨ2）q−又は−（ＣＨ2）r−は非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはハロゲンで置換される］を形成する］
の化合物、及び／又は式Ｉの化合物の全ての立体異性体及び／又はこれらの立体異性体の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００１９】
本発明はさらに、式中、
Ａが−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥが同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン又は基
−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−
であり、ここで
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−［ここでｖは整数０、１又は２である］であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−［ここでｍは整数０、１又は２である］であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−
２）  −（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、
３）  −Ｓ（Ｏ）o−［ここでｏは整数０、１又は２である］、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は水素原子、メチル又はエチルである］、
５）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
６）  −Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
７）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
８）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｙ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＹは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、
１２）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１３）  −Ｏ−、
１４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１５）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
１６）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１７）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
１８）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
１９）  −Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２０）  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２１）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、
２２）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２３）  −Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｏ−［ここでｓは整数２又は３である］、又は
２４）  −Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｎ（Ｒ６）−［ここでｔは整数２又は３であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
２５）  −Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ2）u−Ｏ−［ここでｕは整数２又は３であり、そしてＲ６は前記のとおり規定される］、
２６）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２７）  −Ｎ＝Ｎ−、
２８）  −Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ＝Ｎ−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
２９）  −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
３０）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−［ここでＲ６は前記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、
３１）  −Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定され、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、又は
３２）  −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレンであり、
【００２０】
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか若しくは互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル若しくはフルオレニル、又は
３）４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からの基であり、そしてこれらの基は非置換であるか若しくは互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であり、
【００２１】
環４は、
１）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］、
２）  ４〜１５員のＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル  （ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からの基であり、そしてこれらの基は、非置換であるか又は互いに独立して、１回、２回若しくは３回、Ｇにより置換される］であるか、又は
【００２２】
３）  以下の基
【化５】
2007519654.tif 000007
のうちの１つであり、そしてこれらの基は、非置換であるか又は１回Ｇにより置換され、
【００２３】
Ｇは、１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  ＝Ｏ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、前記のとおり規定される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは、前記のとおり規定される］、
６）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は、前記のとおり規定される］である］、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、前記のとおり規定される］、又は
ｂ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］である］、
【００２４】
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は、前記のとおり規定される］、
ｃ）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、
ｄ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、又は
ｅ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］である］、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は前記のとおり規定される］、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、又は
ｇ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］である］、又は
ｈ）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は前記のとおり規定される］である］、
１２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１３）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である］、
１４）  −ＮＯ2、
１５）  −ＣＮ又は
１６）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は
１６）１）  水素原子又は
１６）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［Ｒ１２は前記のとおり規定される］、
１６）３）  −ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、アリール及び該環は前記のとおり規定される］である］、
１７）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてＲ１６は以下のとおり規定される］であり、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは、整数０、１又は２であり、
【００２５】
式Ｉの化合物の構成構造
【化６】
2007519654.tif 000008
は、
【化７】
2007519654.tif 000009
の組からの基であり、
【００２６】
ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は、
３）１）  水素原子、
３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］により置換され、又は１回〜５回、フッ素により置換される］、
３）３）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］又は
３）４）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］である］、
４）  −Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は前述の意味を有する］、
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
６）  −ハロゲン、
７）  −ＮＯ2、
８）  −ＣＮであるか、又は
９）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル若しくはフルオレニル［ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される］の組からの環を形成するか、又は
１０）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、−（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル環を形成するか、又は
１１）  Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、チオフェン、フラン、チアゾール若しくはオキサゾール［ここで環は、非置換であるか又は１回Ｇにより置換される］の組からの５員Ｈｅｔ環を形成し、
【００２７】
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  ハロゲン、
３）  −ＣＮ、
４）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は、前記のとおり規定される］により置換される］、
５）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、
６）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
８）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は前記のとおり規定される］、
１１）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定される］、
１２）  −Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１４）  −Ｓ（Ｏ）w−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｗは整数０、１又は２である］、
１５）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は前記のとおり規定される］、又は
１６）  −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１６［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてＲ１６は、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］により置換される］、
３）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は前記のとおり規定される］、
４）  −Ｏ−Ｒ８［ここでＲ８は前記のとおり規定される］、又は
５）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］、であるか又は
１７）  Ｙ１及びＹ２は共に、
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｓ、
ｃ）  ＝Ｎ−Ｒ１７［ここでＲ１７は、
ｃ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール若しくはＨｅｔ環［ここでアリール及びＨｅｔ環は前記のとおり規定される］により置換される］、
ｃ）２）  −（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、
ｃ）３）  水素原子又は
ｃ）４）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は前記のとおり規定される］である］、若しくは
ｄ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７［ここでＲ１７は前記のとおり規定される］を形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、若しくはハロゲンにより置換される］を形成するか、又は
【００２８】
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化８】
2007519654.tif 000010
［ここでｑ及びｒは、互いに独立して、整数２、３又は４であり、そして基−（ＣＨ2）q−又は−（ＣＨ2）r−は、非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは前記のとおり規定される］、若しくはハロゲンにより置換される］を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、式中、
Ａが−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｂ、Ｄ及びＥが同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン又は基
−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−
であり、ここで
Ｂ１は−（ＣＨ2）v−［ここでｖは整数０、１又は２である］であり、
Ｂ３は−（ＣＨ2）m−［ここでｍは整数０、１又は２である］であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  エテニレン、
２）  エチニレン、
３）  −Ｃ（Ｏ）−
４）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−［ここでＲ６は、水素原子、メチル又はエチルである］、
５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は前記のとおり規定される］、
６）  −Ｏ−又は
７）  −Ｓ−であり、
【００３０】
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか、又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される、フェニル若しくはナフチル、又は
３）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環はジヒドロフラニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか若しくは互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される］であり、
【００３１】
環４は、
１）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される、フェニル若しくはナフチル、
２）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される］、又は
３）以下の基
【化９】
2007519654.tif 000011
であり、そしてこの基は、非置換であるか若しくは１回Ｇにより置換され、
【００３２】
Ｇは、１）  水素原子、
２）  Ｂｒ、Ｃｌ若しくはＦ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｆ、フェニル、−Ｃ3−シクロアルキル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は環４について前に規定されるとおり規定される］、
４）  フェニル、
５）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は環４について前に規定されるとおり規定される］、
６）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、である］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、である］、
８）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｃ）  フェニル、
ｄ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、又は
ｅ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、である］、
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は前記のとおり規定される］、又は
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、又は
ｇ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、である］、である］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｐは整数１又は２である］、
１１）  −ＮＯ2、
１２）  −ＣＮ又は
１３）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は、
１３）１）  水素原子又は
１３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ１２は前記のとおり規定される］、であり、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数１であり、
【００３３】
式Ｉの化合物の構成構造
【化１０】
2007519654.tif 000012
は、
【化１１】
2007519654.tif 000013
［ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一でありかつ水素原子であるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環［ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される］を形成する］、
の組からの基であり、
【００３４】
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定される］、
ｃ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、若しくは
ｄ）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は前記のとおり規定される］であるか、又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって、
ａ）  ＝Ｏ、
ｂ）  ＝Ｎ−Ｒ１７［ここでＲ１７は、
ｂ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｂ）２）  フェニル
ｂ）３）  水素原子又は
ｂ）４）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、である］又は
ｃ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１７［ここでＲ１７は前記のとおり規定される］を形成するか、又は
【００３５】
Ｙ１及びＹ２は、各場合においてそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化１２】
2007519654.tif 000014
［ここでｑ及びｒは、整数２又は３である］を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、式中、
Ａは共有結合又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｂ、Ｄ及びＥは同一か又は異なり、そして互いに独立して、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン又は基
−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−
であり、ここで
Ｂ１は、−（ＣＨ2）v−［ここでｖは整数０、１又は２である］であり、
Ｂ３は、−（ＣＨ2）m−［ここでｍは整数０、１又は２である］であり、
ただし、ｖ及びｍの合計は、０、１又は２であり、そして
Ｂ２は、
１）  −Ｃ（Ｏ）−
２）  エチニレン、
３）  −Ｓ−、
４）  −Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−［ここでＲ６は水素原子である］、
５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−［ここでＲ６は水素原子である］、又は
６）  −Ｏ−であり、
【００３７】
環１、環２又は環３は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  共有結合、
２）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、又は
３）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、フラニル、ピリジル、ピリミジニル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される］であり、
【００３８】
環４は、
１）  非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、
２）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリル又はチオフェニルの組からの基であり、そして非置換であるか又は互いに独立して、１回若しくは２回、Ｇにより置換される］、又は
３）以下の基
【化１３】
2007519654.tif 000015
であり、この基は非置換であるか又は１回Ｇにより置換され、
【００３９】
Ｇは、１）  水素原子、
２）  Ｂｒ、Ｃｌ若しくはＦ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ3−シクロアルキル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
４）  フェニル、
５）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
６）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］である］、
７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１［ここでＲ１１は、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｂ）  フェニル、又は
ｃ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］である］、
８）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回、２回若しくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｃ）  フェニル、
ｄ）  Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、
ｅ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は、
ｅ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、シクロプロピル、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、又は
ｅ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］である］
ｆ）  −Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ１３［ここでＲ１３は前記のとおり規定される］、又は
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４［ここでＲ１４は、
ｇ）１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は１回若しくは２回、フェニル若しくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］、又は
ｇ）２）  フェニル若しくはＨｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、環４について前に規定されるとおり規定される］である］、
９）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］、
１０）  −Ｓ（Ｏ）p−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定され、そしてｐは整数０、１又は２である］、
１１）  −ＮＯ2、
１２）  −ＣＮ又は
１３）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１５は、
１３）１）  水素原子又は
１３）２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ１２は前記のとおり規定される］であり、
Ｘは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎは整数１であり、
【００４０】
式Ｉの化合物の構成構造
【化１４】
2007519654.tif 000016
は、
【化１５】
2007519654.tif 000017
［ここで
Ｒ２及びＲ３は、同一でありかつ水素原子であるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環［ここで環は非置換であるか又は１回若しくは２回、Ｇにより置換される］を形成する］
の組からの基であり、
【００４１】
Ｙ１及びＹ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −Ｏ−Ｒ１２［ここでＲ１２は前記のとおり規定される］
ｃ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０［ここでＲ１０は前記のとおり規定される］若しくは
ｄ）  −Ｎ（Ｒ１５）−Ｒ１２［ここでＲ１２及びＲ１５は、前記のとおり規定される］であるか、又は
Ｙ１及びＹ２は一緒になって＝Ｏを形成するか、又は
Ｙ１及びＹ２は、各場合にそれらが結合した炭素原子と共に、式Ｉの化合物の構成構造
【化１６】
2007519654.tif 000018
［ここでｑ及びｒは、整数２又は３である］を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明はさらに、化合物
Ｎ−（ヒドロキシ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド
に関する。
【００４３】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタンまたはネオヘキシル、を意味すると理解される。
用語「−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレン、を意味すると理解される。「−Ｃ0−アルキレン」は、共有結合である。
用語「−（ＣＨ2）n−［ここでｎは整数０、１または２である］」は、ｎが０の場合共有結合、ｎが１の場合メチレン基、そしてｎが２の場合エチレン基を意味すると理解される。
【００４４】
用語「−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして２〜４個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存して、１つまたは２つの二重結合を有する炭化水素基、例えば、エテニレン、プロピニレン、イソプロペニレン、イソブテニレンまたはブテニレンを意味すると理解され；原理上可能である限り、二重結合の置換基は、Ｅ配置またはＺ配置に配置することができる。
用語「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存して、１つまたは２つの三重結合を有する炭化水素基、例えば、エチニレン、プロピニレン、イソプロピニレン、イソブチニレン、ブチニレン、ペンチニレンもしくはペンチニレンの異性体、またはヘキシニレンもしくはヘキシニレンの異性体、を意味すると理解される。
【００４５】
用語「（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロセプチルのような、３〜７員の単環式環から誘導される化合物のような基を意味すると理解される。
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味すると理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にフェニル基は、好ましくはアリール基である。
【００４６】
用語「４〜１５員Ｈｅｔ環」または「Ｈｅｔ環」は、４〜１５個の炭素原子を含み、互いに連結された１つ、２つまたは３つの環系で存在し、そして１個、２個、３個または４個の同一かまたは異なる、酸素、窒素または硫黄の組からのヘテロ原子を含む、環系を意味すると理解される。これらの環系の例は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルの基である。
【００４７】
好ましいＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、クロマニル、シンノリニル、２−フラニルおよび３−フラニルのようなフラニル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルのようなピリジル；ピリミジニル、２−ピロリルおよび３−ピロリルのようなピロリル；プリニル、チアゾリル、テトラゾリルまたは２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル；の基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【００４８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）  一般式ＩＶ
【化１７】
2007519654.tif 000019
［式中、Ｒｅは水素原子又はエステル保護基であり、そしてｎ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｒ2及びＲ3は式Ｉの化合物について規定されたとおりである］の化合物と、式Ｖ
【化１８】
2007519654.tif 000020
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及び環１、環２、環３、環４は、式Ｉにおいて規定されたとおりであり、そしてＲｚは塩素原子、イミダゾリル又はＯＨである］
の化合物とを、
塩基の存在下で、又は適切なシリル化剤でシリル化した後、又はＲｚ＝ＯＨである場合には適切な脱水剤を使用して反応させて、式ＶＩ
【化１９】
2007519654.tif 000021
［ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒｅ並びに環１、環２、環３及び環４は、前記のとおり規定される］の化合物を得ること、及び
【００４９】
ｂ）  Ｒｅ＝エステルである場合に、ａ）に従って製造された式ＶＩの化合物と、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのようなアルカリ金属水酸化物とを反応させて、次いでそれを酸で処理して、Ｘ＝ＯＨである本発明の式Ｉのカルボン酸（ＶＩＩに対応する）を得、適切な場合には、環１〜環４の環の側鎖のうちの１つにおいて前もって修飾を行うこと；又は塩酸のような鉱酸で処理することにより前記エステルを遊離カルボン酸ＶＩＩ
【化２０】
2007519654.tif 000022
に変換し、そしてこの遊離カルボン酸ＶＩＩを次いでＸ＝ＮＨ−ＯＨである本発明の式Ｉのヒドロキサム酸に変換すること、
【００５０】
ｃ）  その化学構造に起因して鏡像体と思われる、方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物、又は式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基との塩を形成すること、キラル固定相でのクロマトグラフィー、若しくはキラルな鏡像異性的に純粋なアミノ酸のような化合物を使用した誘導体化、結果として生じたジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去により、純粋な鏡像体へと分離すること、又は
ｄ）  方法ｂ）若しくはｃ）に従って製造された式Ｉの化合物を、遊離形態で単離するか、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に許容される塩に変換すること、
からなる。
【００５１】
本発明の化合物の基本骨格の合成は、文献に記載される。これらの基本骨格を広範囲に変更することが可能であり、そしてこの変更された基本骨格を製造するために類似の方法を使用する。
【００５２】
例えば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルを、ＥＰ０３６６３２７に記載されるように、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化により、２−（２−チエニル）エチルアミンをグリオキシル酸メチルと反応させることにより合成する。この化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８１，ｐｐ．３５−７においても製造される。
【００５３】
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸は、例えば、ＥＰ  ２３０９２２及びＥＰ  １７４５７１に記載され、そして置換された形態で、ＷＯ２００２１００８６０に記載される。この場合にも、２−（３−チエニル）エチルアミンと対応するグリオキシレートとのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ型環化、又は適切な前駆体のアルキル化及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化の組合せの使用も可能である。
【００５４】
４−及び／又は５−メチルチエニルエチルアミン類のような置換基を含有する出発化合物が、非置換チエニルエチルアミン類の代わりに使用される場合、相応して置換された環状出発化合物が得られる。置換基はまた、エチルアミン側鎖上に存在することができ、対応する置換テトラヒドロチエノピリジン類が得られる。環化反応において置換又は非置換のベンゾチエニルエチルアミン類を使用することも可能である。実施例においてより詳細に記載される本発明の４−ヒドロキシ化合物を製造するために、４−ケト前駆体を出発化合物として使用することが好ましい。窒素及びカルボン酸において保護されたケト出発化合物は、例えばＷＯ  ２００２１００８６０に詳細に記載される方法と類似の方法で合成される。
【００５５】
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピリジン類は、例えばＵＳ  ５,２９４,６２１に記載される。適切な出発化合物を使用する類似の合成により４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸類を得る。この場合、チオフェンにおいてＲ２又はＲ３により置換される出発化合物、例えばチエニル−３−アルキルアミン類が好ましく、これを前記の環化反応において使用して、対応する位置化学の新しく形成された二環式系を得ることができる。公知の方法に従って製造され、そしてさらに反応させてアルキルアミン類を生じる２−置換チオフェン−３−アルデヒド類は、例えばこれらのチエニルアルキルアミン類を製造するための出発化合物として使用される。
【００５６】
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９においてエステルの保護基として使用される基を、エステル保護基Ｒｅとして使用することができる。好ましいエステル保護基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルである。
【００５７】
特定の条件下では、Ｎ保護段階においてＩＶ型の化合物を使用することが有用であり得る。例えば、遊離イミノ酸を精製するよりもこのようにして保護された化合物を精製する方が容易である；これらの保護された化合物はまた、鏡像異性的に純粋かまたはジアステレオ異性的に純粋な化合物を製造するためにより容易に使用することができる場合もあり得る。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載される化合物を、アミノ基の保護基として使用することができる。好ましいアミノ保護基またはイミノ保護基の例は、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルなどである。
【００５８】
使用される出発化合物および試薬は、公知の方法に従って製造できるかまたは市販されているかのいずれかである。
【００５９】
反応は、例えば、ＷＯ  ９７／１８１９４に記載されるように起こる。手順工程ａ）に従う反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、コリジン、イミダゾールまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレンのような溶媒中、あるいは水の存在下で起こる。反応がシリル化剤を使用して行われる場合、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）またはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）が、例えば、続けてスルホンアミド形成を行うためにイミノ酸をシリル化するために使用される。
【００６０】
側鎖Ｆにおける変更は、例えば、ニトロ基を、金属触媒Ｐｄ／Ｃを使用して水素添加するかまたは標準的な条件下でＳｎＣｌ2もしくはＺｎと反応させ、次いで、生じたアミノ基は、本発明の式Ｉの化合物の前駆体に到達するために、例えば、カルボニルクロリド、スルホニルクロリド、クロロギ酸エステル、イソシアネート、イソチオシアネートまたは他の反応性もしくは活性化可能な試薬と反応させることによりさらなる変更を受けることができる。この場合、カルボン酸を保護していない場合には副反応が予測できるので、化合物ＶＩにおけるＲｅをエステルにすることがしばしば有利である。
【００６１】
手順工程ｃ）において、ジアステレオマーもしくは鏡像体の混合物として生じる場合、または選ばれた合成においてそれらの混合物として生じる場合に、式Ｉの化合物を純粋な立体異性体に、適切な場合キラルである支持体物質でのクロマトグラフィーにより、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能である場合は、補助物質として光学活性な塩基または酸を用いて形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により、分離する。鏡像体の薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー分離のために適したキラル固定相の例は、修飾されたシリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれるもの）およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。分析目的には、当業者に公知の適切な誘導体化の後、キラル固定相でガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミカルボン酸を鏡像体に分割するために、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような通常は購入可能である光学活性塩基を使用して異なる溶解性のジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より易溶性のジアステレオマーを母液から沈殿させ、そして純粋な鏡像体を、このようにして得られたジアステレオマー塩から単離する。おおむね同様に、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）−および（−）−マンデル酸のような光学活性な酸を使用して純粋な鏡像体に変換することができる。アルコール官能基またはアミン官能基を含むキラル化合物を、適切に活性化されるか、又は適切な場合はＮ保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用して対応するエステルまたはアミドに変換すること、または逆に、カルボキシ保護した鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用してキラルカルボン酸をアミドに変換すること、もしくは乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用してそれらを対応するキラルエステルに変換することも可能である。次いで、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィーにより、そしてその後、適切な方法を使用して同伴されたキラル分子部分を再び除去することによって、ここで存在しているジアステレオマーを分離することにより、異性体を分離するために、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸残基またはアルコール残基のキラリティーを使用することができる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物のいくつかの場合には、骨格構造を製造するためにジアステレオ異性的に純粋かまたは鏡像異性的に純粋な出発化合物を使用する可能性が生じる。これにより、適切な場合、最終生成物を精製するための他の方法、または簡略化された方法も使用することが可能になる。これらの出発化合物を、文献から公知の方法を使用して鏡像異性的に純粋な形態かまたはジアステレオ異性的に純粋な形態で事前に製造した。このことは、特に、エナンチオ選択的方法を、基本骨格の合成において使用すること、又は鏡像異性体（又はジアステレオマー）の分離を、最終生成物の段階まで待つのではなく合成の初期段階で実行することのいずれも意味し得る。これらの分離はまた、２つ以上の工程で進めることにより簡略化することができる。例えば、Ｙ１及びＹ２が共に＝Ｏかつｎ＝１である本発明の式Ｉの構造の場合には、前記方法の１つを使用してラセミ分割を実行し、次いで鏡像異性的に純粋なケト化合物を使用してアルコールへの還元を行うことが可能である。ジアステレオ選択的還元を許容する方法を使用することも可能であり、又はここで従来の方法を使用してジアステレオマーの分離を達成することがより容易である。
【００６３】
鏡像異性的に純粋又はジアステレオ異性的に純粋な環状化合物を合成する他の可能性は、他のキラル中心にキラリティーを導入するためのキラル置換基を使用するために、適切にキラルに置換された非環状出発化合物を使用することである。例えば、（メントールエステルのような）キラルなグリオキシル酸エステルを、例えば、チエニルエチルアミン類を使用するＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化において使用し得る。
【００６４】
２−３−ジヒドロチオフェン誘導体は、対応するチオフェン類から製造することができる。多数の方法が当業者に公知である。より最近の方法は、例えばＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２２（２３）、４８０３（２００３）又はＪ．ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ、１８９（２）、２１１−１７（２００２）に記載される。これらの方法は、Ｚ１又はＺ２が硫黄である場合にＲ２及びＲ３が共にアリール系を形成する場合に首尾良く使用される。これにより、ヘキサヒドロピリジン系を達成することが可能になる。例示的な化合物は、１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸である。
【００６５】
式Ｉの化合物の酸性生成物または塩基性生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在することができる。薬理学的に許容しうる塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミスルファート、および全ての可能なリン酸塩、ならびにアミノ酸、天然の塩基またはカルボン酸の塩が好ましい。手順工程ｄ）に従う、塩形成が可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体を含む）からの生理学的に許容される塩の製造は、とりわけ公知の方法で達成される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシド、およびアンモニアまたは有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトロメタモール、またはその他の塩基性アミノ酸、例えば、リジン、オルニチンもしくはアルギニンのような塩基性試薬と共に、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することも可能である。塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、ホスホグリセリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸の両方が、この目的に適している。
【００６６】
本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体物質、添加剤及び／又は他の活性化合物及び補助物質を伴う、有効含有量の式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩及び／又は場合により式Ｉの化合物の立体異性体を特徴とする医薬に関する。
【００６７】
それらの薬理学的特性のために、本発明の化合物は、その経過にメタロプロテイナーゼの活性の増加が関与する全ての疾患の選択的な予防および治療に適切である。これらの疾患としては、骨関節症、脊椎症および関節外傷または半月板損傷もしくは膝蓋骨損傷もしくはねんざ後の比較的長期の関節固定後の軟骨減少のような変形性関節疾患が挙げられる。これらの疾患には、膠原病、歯周疾患、創傷治癒障害のような結合組織の疾患、ならびに炎症性、免疫学的または代謝関連の急性および慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢性疾患も含まれる。式Ｉの化合物はさらに、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症および狭窄の処置に適している。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、癌疾患、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの処置に適している。これらの化合物はまた、筋梗塞および脳梗塞の予防に適している。
【００６８】
本発明の医薬は、経口投与、吸入投与、直腸投与もしくは経皮的投与により、または皮下注射、関節内注射、腹腔内注射もしくは静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。
【００６９】
本発明はまた、医薬を製造するための方法に関し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、薬学的に適切でかつ生理学的に許容しうる賦形剤、および適切な場合は他の適切な活性化合物、添加剤または補助物質と一緒にして、投与に適切な形態にすることからなる。
【００７０】
適切な固形または生薬の剤形の例は、顆粒剤、散剤、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤または注射液剤、さらに活性化合物の持続した放出を生じる製剤であり、その製造において担体物質、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料および可溶化剤のような慣用のアジュバントを利用する。言及され得る頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油のような動物油および植物油、ポリエチレングリコールならびに滅菌水および一価アルコールまたはグリセロールのような多価アルコールのような溶媒である。
【００７１】
医薬製剤は、好ましくは、各単位が、規定された用量の本発明の式Ｉの化合物を活性成分として含有する投薬単位で製造および投与される。錠剤、カプセル、糖衣錠または坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は約１０００ｍｇまで、しかしながら好ましくは約５０〜３００ｍｇにすることができ、そしてアンプル形態の注射液剤の場合は、約３００ｍｇまで、しかしながら好ましくは約１０〜１００ｍｇにすることができる。
【００７２】
約２ｍｇ〜１０００ｍｇの活性化合物、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇの式Ｉの化合物の活性に依存して、体重約７０ｋｇの成人患者を処置するために、日用量が指示される。しかし、より高いかまたはより低い日用量が適切である場合もあり得る。日用量は、単回投薬単位もしくは数個のより小さな投薬単位の形態で一度だけの投与か、または細分された用量の規定された間隔での複数回投与により投与することができる。
【００７３】
最終生成物は、概して質量分析法（ＦＡＢ  ＭＳおよびＥＳＩ  ＭＳ）および1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）により決定され；各場合において主要なピークまたは２つの主要なピークを示す。温度は、摂氏温度で示され；ＲＴは、室温（２１℃〜２４℃）を示す。使用される略語は、説明されているかまたは通常の慣例に一致する。本発明は、実施例を用いて以下において明確にされる。
【００７４】
〔実施例〕
一般プロトコル１：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
カルボン酸（６.４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、その後３当量のＮａＯＨの３Ｎ溶液（６.４５ｍｌ）を０℃で加えた。１０分後、アリールスルホニルクロリド（１.１当量、７.１ｍｍｏｌ）の１０〜１５ｍｌのＤＭＦ中の溶液をゆっくりと滴下した；室温（ＲＴ）に達した後、この混合物を２０℃と８０℃との間の温度で最大１２時間（ｈ）撹拌し続けた。正確な時間は、変換が完了した時間に依存し、これは質量分析により定めた。その後、溶媒を減圧下で除去した。次いで水性後処理（１Ｎ  ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和溶液と共に振盪することにより抽出し、酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後濃縮する）を行う。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
【００７５】
一般プロトコル２：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
カルボン酸を、適切な場合は追加で１０〜５０％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＤＭＦの存在下で、０.５〜２モル濃度のＮａＯＨに溶解した。酸塩化物（１〜１.２当量、好ましくは１.１）を、ＴＨＦ（０.０５〜１Ｍの濃度）に溶解し、そしてゆっくりと滴下した。２Ｎ  ＮａＯＨを、一定のｐＨに維持する目的のために自動滴定装置で自動的に室温で加えた。設定ｐＨは８〜１２、好ましくは９〜１１であった。ＮａＯＨがもはや消費されなくなったことにより認識し得る反応の終結後、有機共溶媒をロータリーエバポレーターで除去し；水溶液または水性懸濁液に酢酸エチルを加え、次いでこれを１ＮＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、そして水相を再度酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した；次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
【００７６】
一般プロトコル３：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
このプロトコルは、ビフェニルエチルスルホニルクロリドまたは同様のより加水分解に敏感なスルホニルクロリドとイミノカルボン酸との反応に特に適している。
８ｍｍｏｌのイミノ酸を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解または懸濁した。２.３ｇ（９ｍｍｏｌ）のＢＳＴＦＡ（ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）をＲＴで不活性ガス（Ｎ2）下で加え、そしてこの混合物を２ｈ加熱還流した。３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した２.８４ｇ（９ｍｍｏｌ）の４−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリドを、この溶液に加え、次いでこれ還流条件下で３ｈ再度加熱した。反応混合物が冷めた後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、そして全体を１ｈ撹拌した；溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下で除き、その後酢酸エチルまたはクロロホルムを加え、そして有機相を分離し；この後者を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その純度に依存して、反応生成物を直接さらなる反応にかけ得るか、またはまず第一にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製しなければならなかった。
【００７７】
一般プロトコル４：クロロホルメート活性化によりカルボン酸からヒドロキサム酸を製造
スルホン化カルボン酸を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、その後１.１当量のクロロギ酸エチル、２.２当量のＮ−エチルモルホリン、そして３０分〜１ｈの予備活性化時間の後、３当量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを０℃で加えた。混合物を８０℃に少なくとも４ｈ加熱し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をクロマトグラフィー法を使用して精製した。
【００７８】
一般プロトコル５：対応するカルボニルクロリドによりヒドロキサム酸を製造
スルホン化カルボン酸を最初に乾燥クロロホルム（エタノール非含有）（０.５ｍｍｏｌについて約５ｍｌ）中に導入し、そして３当量の塩化オキサリルをＲＴで加えた。次いでこの混合物を４５℃に約３０分間加熱した。クロリド形成をモニタリングするために、少量のサンプルを反応フラスコから取り出し、そしてＴＨＦ中の少量のベンジルアミンで処理した。もはやカルボン酸が検出不可能になる（ＨＰＬＣ−ＭＳによりモニタリング）と共に、ベンジルアミドの定量的形成により、反応の完了を確かめた。より長い時間加熱するかまたは還流条件下で加熱する必要があるかもしれない。その後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を乾燥トルエンに数回溶かして再びロータリーエバポレーションにかけた。ここで酸塩化物を再度クロロホルム（０.５ｍｍｏｌあたり１０ｍｌ）に溶かし、そしてＲＴで３当量のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンで処理した。少なくとも３０分の反応時間後（ＨＰＬＣ−ＭＳで反応をモニタリング）、反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして残留物をクロマトグラフィーにより直接精製した。
【００７９】
特定プロトコル
２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程１：２−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート
２−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、その後ホウ水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、５.３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０滴のメタノールを加え、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを次いで加え、ＴＨＦを除くためにこの混合物を減圧下でエバポレートした。酢酸エチルを加えた後、水相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。得られた残留物（０.９６３ｇ）を直接さらなる反応にかけた。
【００８０】
工程２：４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸
工程１で得られた残留物（０.９６ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ保護基を除去するために３０ｍｌのＴＦＡ／塩化メチレン１：２で室温にて１時間処理し、その後溶媒を減圧下で除去した；次いで残留物を、エステルを切断するために、３ｍｌのＴＨＦ中の水酸化ナトリウム（０.７ｍｌ、２モル濃度）で直接処理した。この混合物を終夜撹拌し、そして反応をＨＰＬＣ−ＭＳによりチェックした後エバポレートした。得られた残留物をさらなる反応にかけた。
【００８１】
工程３：２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸
前の工程の生成物（３４２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして４ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（１モル濃度）又は４−クロロビフェニル−４’−スルホニルクロリド（４２０ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を次いで減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し；この溶液をついで希ＨＣＬ又はＮａＣｌ飽和溶液と共に振盪させることにより抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた生成物をさらなる反応にかけた。
【００８２】
工程４−最終生成物：２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程３からのカルボン酸（２３９ｍｇ、０.４９４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＴＨＦに溶解した。その後、クロロギ酸エチル（６４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（７９.７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこの温度で１時間予備活性化を行った。次いでＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を０℃〜室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し；この溶液を希ＨＣｌ、水及び炭酸ナトリウムと共に振盪させて抽出した。残留物を、直接の分取ＲＰ−ＨＰＬＣのために、アセトニトリル、水及び０.０１％トリフルオロ酢酸の少量の混合物に溶解した。得られたフラクションをプールし、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして残りの水相を凍結乾燥した。収量：４.５ｍｇ；未反応カルボン酸及びその他の特定されていない副生成物をさらに得た。分析データを表１に示す。
【００８３】
【表１】
2007519654.tif 000023
【００８４】
薬理学的実施例
ヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の触媒ドメインの酵素活性を決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＢｉｏｃｏｌ，Ｐｏｔｓｄａｍ（カタログＮｏ．ＭＭＰ１）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を３７℃で１時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は０.１ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液を３体積部のＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５）で希釈する
ことにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、これをＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で２.５μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共に１５分間インキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.３ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、（吸光度の増加）／分として示す。
阻害作用を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における（吸光度の増加）／分）／（反応１における（吸光度の増加）／分）×１００］
ＩＣ50、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％  Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ2／ｌも含有する（ｐＨ＝７.５）。
酵素溶液は、２.５μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有する。
基質溶液は、０.３ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する。
【００８５】
ヒトストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）の触媒ドメインの調製、および酵素活性の決定
２つの酵素、すなわちストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ｙｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３１（１９９２）  １１２３１−１１２３５頁）に従って調製した。酵素活性または酵素阻害剤作用を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、１５分間、適切な場合酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした。１ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））により酵素反応をモニタリングした。
酵素活性を、（吸光度の増加）／分として表す。表２に列挙されるＩＣ50値は、各場合に酵素の５０％阻害をもたらす阻害剤の濃度として決定した。
緩衝溶液は、０.０５％  Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、さらに０.１ｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ2／ｌおよび０.１ｍｏｌのピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］／ｌ（ｐＨ＝７.５）を含有していた。
ＭＭＰ−３酵素溶液は、２.３μｇ／ｍｌ、そしてＭＭＰ−８酵素溶液は、０.６μｇ／ｍｌの酵素ドメインの１つ（Ｙｅらに従って準備した）を含んでいた。基質溶液は、１ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含んでいた。
【００８６】
ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）の触媒ドメインの酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎ（カタログＮｏ．３０  １００  ８０３）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を、３７℃で１.５時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液を、０.１ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から、３体積部のＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ  ７.５）で希釈することにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で１.６７μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
【００８７】
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.０７５ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、（吸光度の増加）／分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における（吸光度の増加）／分）／（反応１における（吸光度の増加）／分）×１００］
【００８８】
ＩＣ50、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％  Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ2／ｌも含有した（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、１.６７μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.０７５ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。
【００８９】
ヒトゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の触媒ドメインの酵素活性を決定。
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎ（カタログＮｏ．３０  １００  ６０２）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を３７℃で０.５時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液を、３体積部のＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５０）で希釈することにより０.１ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で０.８３μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.３ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、（吸光度の増加）／分として表す。
阻害剤の効果を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における（吸光度の増加）／分）／（反応１における（吸光度の増加）／分）×１００］
ＩＣ50、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％  Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ2／ｌも含有していた（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、０.８３μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.３ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。
【００９０】
ヒトゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の触媒ドメインの酵素活性を決定。
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＲｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ（カタログＮｏ．１  ７５８  ８９６）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を、３７℃で４時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液を、３体積部のＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ  ７.５０）で希釈することにより０.１ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で４.２ｍＵ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.１５ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、（吸光度の増加）／分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における（吸光度の増加）／分）／（反応１における（吸光度の増加）／分）×１００］
ＩＣ50、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％  Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、並びに０.１ｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、及び０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ2／ｌも含有していた（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、４.２ｍＵの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.１５ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。
【００９１】
以下の表２は、結果を示す。
【表２】
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【国際調査報告】
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