(57)【要約】  Pegyl化されたGLP-1化合物およびその治療的使用。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の構造を有する化合物：
インスリン分泌性基(-Y-C*)f-Q        (I)
式中、
インスリン分泌性基は、ヒトGLP-1受容体に結合するインスリン分泌性ペプチドから誘導された基、または最初の30位置のうちの22位置が、GLP-1の対応する位置に見られるものまたはエキセンディン-4の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導された基であり、
Yは、C*を前記インスリン分泌性基に連結する二価の連結性化学基であり、
C*は、重原子の50〜20％がOまたはNである二価の極性の分離化学基であり、
fは、0または1であり、
Qは、下記から選択され、
【化１】
2007537141.tif 000045
ここで、
Aは、単分子サイズ（単分散）または数分子サイズ（多分散）の極性化学基であり、ここで重原子の50〜20％は、独立に、酸素または窒素であり、
Wは、これによってAが連結される二価の化学基であり、
Xは、これによってBが連結される二価の化学基であり、
Bは、連結性または分岐性の化学基である。
【請求項２】
式(Ｉ)の構造を有する化合物：
インスリン分泌性基(-Y-C*)f-Q        (I)
式中、
インスリン分泌性基は、ヒトGLP-1受容体に結合するインスリン分泌性ペプチドから誘導された基、または最初の30位置のうちの22位置が、GLP-1の対応する位置に見られるものまたはエキセンディン-4の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導された基であり、但し、該インスリン分泌性基のＣ末端アミノ酸残基はしステインではなく、
Yは、C*を前記インスリン分泌性基に連結する二価の連結性化学基であり、
C*は、重原子の50〜20％がOまたはNである二価の極性の分離化学基であり、
fは、0または1であり、
Qは、下記から選択され、
【化２】
2007537141.tif 000046
ここで、
Aは、単分子サイズ（単分散）または数分子サイズ（多分散）の極性化学基であり、ここで重原子の50〜20％は、独立に、酸素または窒素であり、
Wは、これによってAが連結される二価の化学基であり、
Xは、これによってBが連結される二価の化学基であり、
Bは、連結性または分岐性の化学基である。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、Aは、-(CH2)lO[(CH2)nO]m(CH2)p-Hの構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、mは1〜5000の整数であり、またm×(n+1)は10000未満である化合物。
【請求項４】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物であって、Aは、-(CH2)lC(=O)O[(CH2)nO]m(CH2)p-Hの構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、mは1〜5000の整数であり、またm×(n+1)は10000未満である化合物。
【請求項５】
請求項３〜４の何れか１項に記載の化合物であって、nが2または3である化合物。
【請求項６】
請求項３〜５の何れか１項に記載の化合物であって、mが10〜1000の範囲、または20〜250の範囲である化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Aが、-(Z1(CH2)lO[(CH2)2O]m(CH2)p-NR1)q-Z2の構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのZ1は、-CO-または-CO-(CH2)n-CO-NH-であり、Z2は、-R1、-CO-(CH2)n-R1、-(CH2)lO[(CH2)2O]m(CH2)p-R1であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、またR1は-OH、-NH2、-NH-R2、-NH(-R2)-R2、-COOH、C1-6-アルキル、または-NH-CH(R2)-COOHであり、ここでのmおよびqは独立に、1〜20の整数であり、またl、nおよびpは独立に、1〜6の整数であり、R2は、水素またはC1-6-アルキルである。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、AがmPEGylである化合物。
【請求項９】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Aが、mPEGyl-C(=O)-(CH2)r-であり、ここでのrは1〜10の整数である化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Aが単分散、即ち、唯一の成分でできている化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、Aが多分散であり、好ましくは1.2未満、1.1未満、1.05未満、1.03未満、1.02未満、1.010未満、1.008未満、1.005未満、または1.0025未満の多分散指数を有する化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、前記分岐性化学基Bが下記から選択される化合物：
【化３】
2007537141.tif 000047
ここでのa、b、c、d、e、f、g、h、iは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、前記分岐性化学基Bが、
【化４】
2007537141.tif 000048
であり、ここでのa、b、cは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、前記分岐性化学基Bが、下記から選択される化合物：
【化５】
2007537141.tif 000049
ここでのa、b、c、d、e、f、g、h、iは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である。
【請求項１５】
請求項１２〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、Bの左端を介してBに結合される化合物。
【請求項１６】
請求項１２〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、a＋bが6未満であるか、または、a＋b＋cが14未満であるか、またはa＋b＋c＋d＋e＋f＋g＋h＋iが16未満である化合物。
【請求項１７】
請求項１２〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、aが0または1であり、b、c、d、e、f、g、h、およびiが全て0〜5である化合物。
【請求項１８】
請求項１２〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、a、c、d、e、gおよびiが全て0であり、b、fおよびhが全て1〜4である化合物。
【請求項１９】
請求項１２〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、a、c、d、e、gおよびiが全て0であり、b、fおよびhが全て1〜4である化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の化合物であって、WおよびXが、下記からなる二価の連結性化学基から独立に選択される化合物：
アミド：-C(O)-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
アミン：-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
チオエーテル；-S-、-S-(CH2)2-SO2-、または
【化６−１】
2007537141.tif 000050
エーテル：-O-；
ウレタン：-N(R1)-CO-N(R2)-、ここでのR1およびR2は独立に水素またはC1-6-アルキルである；
カルバメート：-O-CO-N(R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
ヒドラジン：
【化６−２】
2007537141.tif 000051
ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキシム：-O-N=C(-R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキサゾリジンまたはチアゾリジン：
【化７】
2007537141.tif 000052
または
【化８】
2007537141.tif 000053
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、Wが -C(O)-NR-であり、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、Wの左端（炭素）を介してWに結合している化合物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、Wの右端（窒素）を介してWに結合している化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物であって、fが0である化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物であって、C*が-(CH2)n1O[(CH2)n2O]n3(CH2)n4-であり、ここでのn1、n2およびn4は独立に1〜10の整数であり、n3は1〜5000の整数であり、n3×(n2+1)は10000未満である化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、n2が2または3である化合物。
【請求項２７】
請求項２５〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、n3が1〜20の範囲にある化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、C*が-(CH2)n5-であり、ここでのn5は1〜10の範囲の整数である化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、Yが、下記を含む二価の連結性化学基から選択される化合物：
アミド：-C(O)-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
アミン：-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
チオエーテル；-S-、-S-(CH2)2-SO2-、または
【化９】
2007537141.tif 000054
エーテル：-O-；
ウレタン：-N(R1)-CO-N(R2)-、ここでのR1およびR2は独立に水素またはC1-6-アルキルである；
カルバメート：-O-CO-N(R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
ヒドラジン：
【化１０】
2007537141.tif 000055
ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキシム：-O-N=C(-R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキサゾリジンまたはチアゾリジン：
【化１１】
2007537141.tif 000056
および
【化１２】
2007537141.tif 000057
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基はDPPI-IV保護されたペプチドである化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、1 nM未満のEC50を有する化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、300 pM未満、200 pM未満、または100 pM未満のEC50を有する化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基は、27〜45アミノ酸残基の長さを有し、且つ最初の28アミノ酸残基のうちの22残基がGLP-1(7-37)（配列番号１）の対応する位置、またはエキセンディン-4(1-39)（配列番号２）の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導される化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基は、28〜45アミノ酸残基の長さを有し、且つ最初の28アミノ酸残基のうちの22残基がGLP-1(7-37)の対応する位置、またはエキセンディン-4(1-39)の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導される化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が次式(II)のアミノ酸配列を含んでなるペプチドから選択される化合物：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式(II) (配列番号３)
式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8は、Ala、D-Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり；
Xaa16 は、Val または Leuであり；
Xaa18 は、Ser、Lys、または Argであり；
Xaa19 は、Tyr または Glnであり；
Xaa20 は、Leu または Metであり；
Xaa22 は、Gly、Glu 、またはAib
Xaa23 は、Gln、Glu、Lys、またはArgであり；
Xaa25 は、Ala または Valであり；
Xaa26 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa27 は、Glu または Leuであり；
Xaa30 は、Ala、Glu、またはArgであり；
Xaa33 は、Val または Lysであり；
Xaa34 は、Lys、Glu、Asn、またはArgであり；
Xaa35 は、Gly または Aibであり；
Xaa36 は、Arg、Gly、またはLysであり；
Xaa37 は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミドであるか、または存在せず；
Xaa38 は、Lys、Ser、アミドであるか、または存在せず；
Xaa39 は、Ser、Lys、アミドであるか、または存在せず；
Xaa40 は、Gly、アミドであるか、または存在せず；
Xaa41 は、Ala、アミドであるか、または存在せず；
Xaa42 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa43 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa44 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa45 は、Ser、アミドであるか、または存在せず；
Xaa46 は、アミドであるか、または存在しない：
但し、もしXaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、またはXaa46 が存在しなければ、その下流の各アミノ酸も存在しない。
【請求項３６】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が次式(III)のアミノ酸配列を含んでなるペプチドから選択される化合物：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式 (III)（配列番号４）
式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8は、Ala、D-Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり；
Xaa18 は、Ser、Lys 、またはArgであり；
Xaa22 は、Gly、Glu 、またはAibであり；
Xaa23 は、Gln、Glu、Lys、またはArgであり；
Xaa26 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa30 は、Ala、Glu、またはArgであり；
Xaa34 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa35 は、Gly または Aibであり；
Xaa36 は、Argまたは Lysであり；
Xaa37 は、Gly、Ala、Glu、またはLysであり；
Xaa38 は、Lys、NH2であるか、または存在しない。
【請求項３７】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)、またはそれらのアナログから選択される化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、GLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された15以下のアミノ酸残基、またはGLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された10以下のアミノ酸残基を含んでなる化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、GLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された6以下のアミノ酸残基含んでなる化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、遺伝子暗号によってコードされない4以下のアミノ酸残基を含んでなる化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、Ｎ末端から二番目のアミノ酸残基としてAib残基を含んでなる化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基のＮ末端アミノ酸残基（式IIおよびIIIの7位）が、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、および4-ピリジルアラニンからなる群より選択される化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、[Arg34]GLP-1(7-37)、[Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Lys36Arg26,34]GLP-1(7-36)、[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)、[Aib8,35]GLP-1(7-37)、[Aib8,22]GLP-1(7-37)、[Aib8,22,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22,35 Arg26]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22 Arg26]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Lys37]GLP-1(7-37)、[Aib8,35Lys37]GLP-1(7-37)、[Aib8,22Lys37]GLP-1(7-37)、またはＣ末端でアミド化されているこれらの誘導体からなる群から選択される化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が少なくとも一つのAib残基を含んでなる化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が二つのAib残基を含んでなる化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置12に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置18にセリン残基を含んでなる化合物。
【請求項４７】
請求項１〜４６の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置13に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置19にチロシン残基を含んでなる化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置16に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置22にグリシン残基を含んでなる化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置17に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置23にグルタミン残基を含んでなる化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置20に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置26にリジン残基を含んでなる化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)に対する位置21に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置27にグルタミン酸残基を含んでなる化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、エキセンディン-4(1-39)である化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５２の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基がZP-10、即ち、[Ser38Lys39]エキセンディン-4(1-39)LysLysLysLysLys-アミド（配列番号５）である化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、アミノ酸配列（配列番号１）に対して位置25〜45にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項５５】
請求項１〜５４の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、10個のＣ末端アミノ酸残基の一つから選択されるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、配列番号１のアミノ酸に対する位置23、26、34、36または38にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、配列番号２のアミノ酸に対する位置17、20、28、30または32にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項５８】
請求項１〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、Ｃ末端アミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項５９】
請求項１〜５８の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、カルボキシ基、アミノ基、ケト基、ヒドロキシ基、チオール基、またはヒドラジド基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９の何れか１項に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が、リジン残基上のイプシロンアミノ基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合されている化合物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の化合物であって、前記インスリン分泌性基が唯一のリジン残基を含んでなる化合物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の化合物であって、前記リジン残基が前記インスリン分泌性基のＣ末端アミノ酸残基である化合物。
【請求項６３】
請求項１〜６２の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、1000 pM未満、500 pM未満、300 pM未満、200 pM未満、100 pM未満、50 pM未満、または10 pM未満のEC50を有する化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６３の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は下記からなる群から選択される化合物：
Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する； 
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
Nε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,Glu22,30,Lys33,Asn34,Gly35,36,Pro37] GLP-1(7-37)イルSerSerGlyAlaProProProSerアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 Daの分子量を有する；
Nε-[Aib8.22,35]GLP-1(7-37)イル(Sε-(1-mPEGylプロピル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル)システインアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 Daの分子量を有する；
Nα-(3-(3 H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニル [Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37))イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 Daの分子量を有する；
Nε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；および
(S)-N-((S)-5-(N-((S)-5-カルバモイル-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)カルバモイル)-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)-5-(Nα7-(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル)[Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37)イル)-2-(mPEGylプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 Daの分子量を有する。
【請求項６５】
請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物と、薬学的に容認可能な賦形剤とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の医薬組成物であって、肺投与に適している医薬組成物。
【請求項６７】
肺投与医薬の調製のための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用であって、高血糖症、2型糖尿病、グルコース耐性障害、1型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームX、異脂肪血症、認識障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患および他の心臓血管系障害、脳卒中、炎症性腸症候群、機能性消化不良、および胃潰瘍の治療または予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項６９】
請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用であって、2型糖尿病の進行を遅延または予防するための医薬の調製のための使用。
【請求項７０】
請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用であって、食物摂取量を低減し、β細胞の壊死を低減し、β細胞の機能および量を増大させ、および／またはβ細胞のグルコース感受性を回復させるための医薬の調製のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なGLP-1化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および糖尿病関連疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、グルコース代謝能力が一部または完全に失われた代謝性障害である。約5％の人が糖尿病に離間しており、この障害は流行の域に近づいている。1920年代のインスリンの導入以来、糖尿病治療を改善する努力が続けられてきた。
【０００３】
糖尿病治療において非常に重要であると考えられるペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1（glucagon-like peptide-1(GLP-1)）である。人間のGLP-1は、特に回腸末端部のL細胞、膵臓、脳で合成されるプレプログルカゴンに由来する37アミノ酸残基のペプチドである。GLP-1は、グルコース代謝、また胃腸管系の分泌、代謝において調節機能を有する重要な消化管ホルモンである。GLP-1はグルコースに依存してインスリン分泌を刺激し、インスリン合成を刺激し、β細胞の救出を促進し、グルカゴン分泌、胃内容排出、食物摂取を減少させる。人間のGLP-1は、GLP-1(7−37)およびGLP-1(7−36)-アミドに加水分解されるが、これらはともにインスリン分泌性のペプチドである。このペプチドの断片およびアナログを記述するために、単純なシステムが使用される。例えば、[Gly8]GLP-1(7-37)は、形式的には、天然に存在する8位のアミノ酸残基（Ala）をGlyで置換することによって、GLP-1(7-37)から誘導されるGLP-1(7-37)のアナログを意味する。同様に、（Nε34-テトラデカノイル）[Lys34]GLP-1(7-37)は、34位のリジン残基におけるεアミノ基をテトラデカノイル化したGLP-1(7-37)を意味する。PCT公報WO98／08871およびWO99／43706は、親油性の置換基を有するGLP-1アナログの安定化された誘導体を開示している。これらのGLP-1アナログの安定な誘導体は、対応するGLP-1アナログ質と比較して延長された作用プロファイルを有する。
【０００４】
ここ10年間に、アメリカドクトカゲ（Heloderma suspectum と Heloderma horridum）から多数のペプチドが単離された。エキセンディン-4は、Heloderma suspectumの毒から単離された39アミノ酸残基のペプチドであり、このペプチドは、重複領域においてGLP-1(7-37)との52％の相同性を有する。エキセンディン-4は強力なGLP-1受容体アゴニストであり、犬に注射するとインスリンの遊離を刺激し、血中グルコースを減少させることが示されている。エキセンディン-4(1-39)、その一定の断片、そのアナログ、およびその誘導体の一群は、強力なインスリン分泌性物質である。最も重要なものは、エキセンディン-4(1-39)、そのインスリン分泌性断片、インスリン分泌性アナログ、インスリン分泌性誘導体である。
【０００５】
GLP-1化合物およびエキセンディン化合物に共通して、大規模な量の変異体が合成され、また特に血漿半減期に関して研究されてきた。短い血漿半減期は、ペプチダーゼ（主にジペプチジルアミノペプチダーゼIV）に対する化学的安定性および腎クリアランスによるものである。しかしながら、これらのインスリン分泌性ペプチドのアナログおよび誘導体は、肺経路により投与されたとき、即ち、例えば気管支または肺胞のような下部気道に投与されたときに、十分な生体内利用性を欠いている。
【０００６】
WO 00/66629は、腎クリアランスを現象させるために、リジン残基を介してポリエチレングリコールに結合された修飾されたエキセンディンアゴニストを開示している。
【０００７】
WO 03/40309は、GLP-1受容体アゴニストおよびグルカゴン受容体アンタゴニストの両方として作用するペプチドを開示している。開示されたペプチドの中には、Ｃ末端氏ステイン残基を介してポリエチレングリコールに結合された二つのペプチドが存在する。
【０００８】
WO 2004/093823は、ポリエチレングリコール化されたGLOP-1ペプチドを開示している。
【０００９】
GLP-1ペプチドの肺投与が、WO 01/51071およびWO 00/12116に開示されている。
【００１０】
GLP-1およびエキセンディンから誘導されたインスリン分泌性ペプチドは、血漿グルコースレベルが高いときにのみインスリン放出を刺激したので、低血糖症を引起すリスクは低減される。従って、このペプチドは、OHA（経口血統低下剤）に応答しなくなり、厳格な医療的観点からはインスリンを投与されるべき糖尿病の患者にとって特に有用である。インスリン療法を開始することは、患者、およびある程度は医者にとっても、おそらくは低血糖発作の恐怖または注射／針の恐怖のために、それが絶対的に必要である前には熱心でないことが多い。従って、十分に強力でかつ肺経路によって投与できるインスリン分泌性ペプチドが必要とされている。
【００１１】
従って、本発明の目的は、非経腸的投与用ペプチドの代替として役立つために十分な、肺投与時の生体利用性を有するインスリン分泌性ペプチドを提供することである。肺投与時の生体利用性を有するインスリン分泌性ペプチドは、効力と生体利用性の間のバランスである。また、本発明の目的は、グルカゴン様ペプチドに伴う周知の問題である凝集の傾向が小さい、インスリン分泌性ペプチドを提供することである。凝集の傾向が小さいことは、化合物を医療用注射ポンプにより投与することを可能にするだけでなく、経済的な製造プロセスを容易にする。
【定義】
【００１２】
本明細書において以下の用語は指示された意味を有する。
【００１３】
ここで用いる「ポリペプチド」および「ペプチド」の用語は、少なくとも5つの構成アミノ酸がペプチド結合により結合した化合物を意味する。この構成アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされるアミノ酸群に由来するものでもよく、コードされない天然のアミノ酸、並びに合成アミノ酸であってもよい。遺伝暗号によりコードされない天然のアミノ酸とは、例えばヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン、オルニチン、ホスホセリン、D-アラニン、D-グルタミンである。合成アミノ酸には、化学合成によって製造されたアミノ酸、即ち、D-アラニン、D-ロイシンのような遺伝暗号によりコード化されるアミノ酸のD-異性体、Aib（α-アミノイソ酪酸）、Abu（α-アミノ酪酸）、Tle（tert-ブチルグリシン）、β-アラニン、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸が含まれる。
【００１４】
ポリペプチドを指称するためにここで用いる「アナログ」の用語は、ペプチド中の１以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換され、および／または１以上のアミノ酸残基がペプチドから欠失され、および／または１以上のアミノ酸残基がペプチドに付加された修飾ペプチドを意味する。このようなアミノ酸残基の付加または欠失は、ペプチドのN末端および／またはペプチドのC末端で生じることができる。アナログを記述するために、しばしば簡単なシステムが用いられる。例えば、[Arg34]GLP-1(7-37)Lysは、本来存在する34位のリジンがアルギニンによって置換され、また末端アミノ酸残基、即ちGly37にリジンが付加したGLP-1(7-37)のアナログを意味する。光学異性体について述べられていない全てのアミノ酸は、L-異性体を意味すると理解すべきである。
【００１５】
ここでペプチドに関して用いられる「誘導体」の用語は、修飾されていないペプチドまたはその誘導体中に存在する少なくとも１つの置換基が存在しない化学的に修飾されたペプチドまたはそのアナログ、即ち、共有結合的に修飾されたペプチドを意味する。典型的な修飾基は、アミド類、糖類、アルキル基、アシル基、エステル類等である。GLP-1(7-37)の誘導体の例は、Nε26-((4s)-4-(ヘキサデカノイルアミノ)-ブタノイル)[Arg34,Lys26]GLP-1(7-37)である。
【００１６】
ここで用いる「インスリン分泌剤」の用語は、ヒトGLP-1受容体のアゴニストである化合物、即ち、ヒトGLP-1受容体を含む適切な媒質（斯かる一つの培地を以下に開示する）中において、cAMPの生成を刺激する化合物を意味する。GLP-1アゴニストの能力は、後で述べる用量-反応曲線からEC50の値を計算することによって決定される。
【００１７】
クローン化されたヒGLP-1受容体（BHK-467-12A）を発現させたハムスター幼児腎臓（BHK）細胞を、100IU／mLのペニシリン、100μg／mLのストレプトマイシン、5％のウシ胎児血清および0.5mg／mLのジェネテシンG418（Life Technologies）を加えたDMEM培地中で増殖させた。細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、バーゼン(Versene)で回収した。原形質膜は、緩衝液１（20mM HEPES-Na、10mM EDTA、pH 7.4）中において、ウルトラターラックス（Ultraturrax）でホモジナイズすることによって細胞から調製された。そのホモジネートを、４℃において48,000×gで15分間遠心分離した。その試料をホモジナイゼーションにより緩衝液2（20mM HEPES-Na、0.1mM EDTA、pH7.4）中で懸濁し、その後、４℃において48,000×gで15分間遠心分離した。洗浄過程をもう一度繰り返した。最終試料は緩衝液2中に懸濁させ、直ちに分析に用いるか、または−80℃で保存した。
【００１８】
機能的受容体分析は、インスリン分泌性薬剤による刺激反応として、生成するサイクリックAMP（cAMP）を測定することで行った。cAMP生成量は、AlphaScreen（登録商標） cAMP Kit(Perkin Elmer Life Science)で定量した。インキュベーションは、半エリア96穴マイクロタイタープレートにおいて、50μLの緩衝液3（50mM Tris-塩酸、5mM HEPES、10mM 塩化マグネシウム、pH7.4）に以下のものを加えた中で行った：1mM ATP、1μM GTP、0.5mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）、0.01％ツイーン-20、0.1％BSA、6μg膜標本、15μg／mL受容体ビーズ、6nMのビオチニルcAMP中でプレインキュベートした20μg／mL供与体ビーズ。アゴニスト活性について試験すべき化合物は、緩衝液3の中に溶解および希釈した。GTPは、各実験毎に新しく調製した。前記プレートを、暗所において室温で3時間ゆっくり撹拌しながらインキュベートし、続いて、Fusion（登録商標）機器（Perkin Elmer Life Sciences）でカウントした。個々の化合物について濃度-反応曲線をプロットし、Prism v.4.0(GraphPad、Carlsbad、CA)を用いた４パラメーターのロジスティックモデルを使用してEC50値を評価した。
【００１９】
ここで用いられる「GLP-1ペプチド」の用語は、GLP-1(7-37)(配列番号1)、GLP-1(7-37)アナログ、GLP-1(7-37)誘導体、またはGLP-1(7-37)アナログの誘導体を意味する。一つの実施形態において、GLP-1ペプチドはインスリン分泌性物質である。
【００２０】
ここで用いられる「エキセンディン-4ペプチド」の用語は、エキセンディン-4(1-39)(配列番号2)、エキセンディン-4(1-39)アナログ、エキセンディン-4(1-39)誘導体、またはエキセンディン-4(1-39)アナログの誘導体を意味する。一つの実施形態において、エキセンディン-4ペプチドはインスリン分泌性物質である。
【００２１】
ここでポリペプチドに言及するときに用いられる「DPP-IV保護された」の用語は、前記化合物を血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼ４(DPP-IV)に対して耐性にするために、化学的に修飾されたポリペプチドを意味する。血漿中のDPP-IV酵素は幾つかのペプチドホルモン、例えばGLP-1、GLP-2、エキセンディン-4等の分解に関与することが知られている。従って、DPP-IVによる分解速度を低下させるために、DPP-IV媒介性加水分解に対して感受性のポリペプチドについて、そのようなアナログおよび誘導体を開発すためにかなりの努力がなされている。一つの実施形態において、DPP-IV保護されたペプチドは、GLP-1(7-37)またはエキセンディン-4(1-39)よりもDPP-IVに対して耐性である。
【００２２】
ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによる分解に対するペプチドの耐性は、以下の分解試験によって決定される：
ペプチドのアリコート（5nmol）を、5mUの酵素活性に対応する精製した1μLのジペプチジルアミノペプチダーゼIVと共に、100μLの0.1Mトリエチルアミン-塩酸緩衝液（pH7.4）中において37℃で10〜180分間インキュベートする。10％トリフルオロ酢酸を5μL加えることにより酵素反応を終結させ、ペプチド分解生成物をHPLCによって分離および定量する。この分析を行う一つの方法は次の通りである：混合液をVydac C18 widepore（細孔30nm、粒子径5μm）250×4.6mmのカラムに注入し、Siegel et al., Regul. Pept. 1999; 79:93-102；およびMentlein et al., Eur. J. Biochem. 1993; 214:829-35に従って、0.1％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの線形ステップ状勾配（0％アセトニトリルを3分間、0〜24％アセトニトリルを17分間、24〜48％アセトニトリルを1分間）を用いて、1mL／minの流速で溶出させる。ペプチドおよびその分解生成物は、220nm（ペプチド結合）および280nm（芳香族アミノ酸）における吸収で確認され、標準品に対するピーク面積の積算によって定量してよい。ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによるペプチドの加水分解速度は、10％未満の加水分解されるペプチドをもたらすインキュベーション時間において評価される。
【００２３】
「mPEGyl」の用語は、下記構造の単分散または多分散の基を意味し、
【化１３】
2007537141.tif 000002
【００２４】
ここでのmは、1よりも大きい整数である。従って、mが90のmPEGylは3991 Da、即ち、約4 kDaの分子量を有する。同様に、平均分子量20 kDaのmPEGylは、454の平均mを有する。mPEGylを製造する方法に起因して、これら分子は分子量分布を有することが多い。この分布は、多分散指数によって記述される。
【００２５】
ここで用いる「多分散指数」の用語は、ポリマー化学で知られているように、重量平均分子量問い数平均分子量の間の比率を意味する（例えば、“Polymer Synthesis and Characterization”, J.a: Nairn, Uiversity of Utah, 2003参照）。多分散指数は、1以上の数であり、ゲル浸透クロマトグラフィーのデータから評価することができる。多分散指数が1であるときは、当該生成物は単分散であり、従って単一の分子量からなっている。多分散指数が1よりも大きいときは、それは当該ポリマーの多分散性、即ち、異なる分子量のポリマー分布がどれだけ広いかの尺度である。
【００２６】
ここで用いる「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する分枝状、直線状または環状の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキサンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
ここで用いる「薬学的に許容可能な」の用語は、通常の薬学的用途に適していること、即ち、患者に対して有害な影響を及ぼさないこと等を意味する。
【００２８】
ここで用いる「重原子」の用語は、炭素以上の分子量を有する原子、例えばC、N、OおよびSを意味する。
【００２９】
ここで用いる「賦形剤」の用語は、医薬組成物に通常添加される化学物質、例えば緩衝液、浸透圧調節剤、保存剤等を意味する。
【００３０】
ここで用いられる「有効量」とは、治療しない場合に比較して、患者の治療のために有効であるべき十分な投与量を意味する。
【００３１】
ここで用いる「医薬組成物」の用語は、緩衝液のような薬学的賦形剤、保存剤、および任意に張性修飾剤および／または安定剤と共に、活性化合物またはその塩を含有する製品を意味する。従って、医薬組成物は、当該分野において医薬製剤としても知られている。
【００３２】
ここで用いる「疾患の治療」とは、疾患、状態、障害を発症した患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、この疾患、状態または障害と闘うことである。治療には、疾患、状態または障害を除去または制圧するため、並びに疾患、状態または障害に付随する症状または合併症を緩和すための、活性物質の投与が含まれる。
【発明の説明】
【００３３】
一つの側面において、本発明は、次式(Ｉ)の構造を有する化合物に関する：
インスリン分泌性基(-Y-C*)f-Q        (I)
式中、
インスリン分泌性基は、ヒトGLP-1受容体に結合するインスリン分泌性ペプチドから誘導された基、または最初の30位置のうちの22位置が、GLP-1の対応する位置に見られるものまたはエキセンディン-4の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導された基であり、
Yは、C*を前記インスリン分泌性基に連結する二価の連結性化学基であり、
C*は、重原子の50〜20％がOまたはNである二価の極性の分離化学基であり、
fは、0または1であり、
Qは、下記から選択され、
【化１４】
2007537141.tif 000003
【００３４】
ここで、
Aは、単分子サイズ（単分散）または数分子サイズ（多分散）の極性化学基であり、ここで重原子の50〜20％は、独立に、酸素または窒素であり、
Wは、これによってAが連結される二価の化学基であり、
Xは、これによってBが連結される二価の化学基であり、
Bは、連結性または分岐性の化学基である。
【００３５】
もう一つの側面において、本発明は、次式(Ｉ)の構造を有する化合物に関する：
インスリン分泌性基(-Y-C*)f-Q        (I)
式中、
インスリン分泌性基は、ヒトGLP-1受容体に結合するインスリン分泌性ペプチドから誘導された基、または最初の30位置のうちの22位置が、GLP-1の対応する位置に見られるものまたはエキセンディン-4の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導された基であり、但し、該インスリン分泌性基のＣ末端アミノ酸残基はしステインではなく、
Yは、C*を前記インスリン分泌性基に連結する二価の連結性化学基であり、
C*は、重原子の50〜20％がOまたはNである二価の極性の分離化学基であり、
fは、0または1であり、
Qは、下記から選択され、
【化１５】
2007537141.tif 000004
【００３６】
ここで、
Aは、単分子サイズ（単分散）または数分子サイズ（多分散）の極性化学基であり、ここで重原子の50〜20％は、独立に、酸素または窒素であり、
Wは、これによってAが連結される二価の化学基であり、
Xは、これによってBが連結される二価の化学基であり、
Bは、連結性または分岐性の化学基である。
【００３７】
一般式（I）および包含されるペプチド基は、以下のように理解されるべきである。
【００３８】
以下の化合物は式（I）に包含される：
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する
【化１６】
2007537141.tif 000005
【００３９】
インスリン分泌性基は、位置37のリジン残基における四つのメチレン基を含むペプチドを含んでなる基である。基AはmPEGyl-CH2CH2-であり、ここでのmPEGylは約2 kDaの分子量を有する。mPEGyl-CH2CH2-をインスリン分泌性ペプチドから誘導された基に結合する二価の化学基Wは、アミド-C(O)-NH-である。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、Aは、-(CH2)lO[(CH2)nO]m(CH2)p-Hの構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、mは1〜5000の整数であり、またm×(n+1)は10000未満である。
【００４１】
もう一つの実施形態において、Aは、-(CH2)lC(=O)O[(CH2)nO]m(CH2)p-Hの構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、mは1〜5000の整数であり、またm×(n+1)は10000未満である。
【００４２】
本発明のもう一つの実施形態において、nは2または3である。
【００４３】
本発明のもう一つの実施形態において、mは10〜1000の範囲、または20〜250の範囲である。
【００４４】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは、-(Z1(CH2)lO[(CH2)2O]m(CH2)p-NR1)q-Z2の構造を有する単分散または多分散の化学基であり、ここでのZ1は、-CO-または-CO-(CH2)n-CO-NH-であり、Z2は、-R1、-CO-(CH2)n-R1、-(CH2)lO[(CH2)2O]m(CH2)p-R1であり、ここでのl、nおよびpは独立に1〜10の整数であり、またR1は-OH、-NH2、-NH-R2、-NH(-R2)-R2、-COOH、C1-6-アルキル、または-NH-CH(R2)-COOHであり、ここでのmおよびqは独立に1〜20の整数であり、またl、nおよびpは独立に1〜6の整数であり、R2は、水素またはC1-6-アルキルである。
【００４５】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは、mPEGylである。
【００４６】
本発明のもう一つの実施形態において、AはmPEGyl-C(=O)-(CH2)r-であり、ここでのrは1〜10の整数である。
【００４７】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは単分散、即ち、唯一の成分でできている。
【００４８】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは、1.00〜1.10の多分散指数を有している。
【００４９】
本発明のもう一つの実施形態において、Aは多分散であり、好ましくは1.2未満、1.1未満、1.05未満、1.03未満、1.02未満、1.010未満、1.008未満、1.005未満、または1.0025未満の多分散指数を有する。
【００５０】
本発明のもう一つの実施形態において、前記分岐性化学基Bは下記から選択される：
【化１７】
2007537141.tif 000006
【００５１】
ここでのa、b、c、d、e、f、g、h、iは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である。
【００５２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記分岐性基Bは
【化１８】
2007537141.tif 000007
【００５３】
であり、ここでのa、b、cは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である。
【００５４】
本発明のもう一つの実施形態において、前記分岐性化学基Bは下記から選択される：
【化１９】
2007537141.tif 000008
【００５５】
ここでのa、b、c、d、e、f、g、h、iは、0〜24の範囲から独立に選択される整数である。
【００５６】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、Bの左端を介してBに結合される。
【００５７】
本発明のもう一つの実施形態においては、a＋bが6未満であるか、または、a＋b＋cが14未満であるか、またはa＋b＋c＋d＋e＋f＋g＋h＋iが16未満である。
【００５８】
本発明のもう一つの実施形態においては、aが0または1であり、b、c、d、e、f、g、h、およびiが全て0〜5である。
【００５９】
本発明のもう一つの実施形態においては、a、c、d、e、gおよびiが全て0であり、b、fおよびhが全て1〜4である。
【００６０】
本発明のもう一つの実施形態においては、a、c、d、e、gおよびiが全て0であり、b、fおよびhが全て1〜4である。
【００６１】
本発明のもう一つの実施形態において、WおよびXは、下記からなる二価の連結性化学基から独立に選択される：
アミド：-C(O)-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
アミン：-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
チオエーテル；-S-、-S-(CH2)2-SO2-、または
【化２０−１】
2007537141.tif 000009
エーテル：-O-；
ウレタン：-N(R1)-CO-N(R2)-、ここでのR1およびR2は独立に水素またはC1-6-アルキルである；
カルバメート：-O-CO-N(R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
ヒドラジン：
【化２０−２】
2007537141.tif 000010
ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキシム：-O-N=C(-R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキサゾリジンまたはチアゾリジン：
【化２１】
2007537141.tif 000011
【００６２】
および
【化２２】
2007537141.tif 000012
【００６３】
次式のヒドラジン誘導体は、
【化２３】
2007537141.tif 000013
【００６４】
ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである
アルデヒド誘導体（-CO-H）またはケトン誘導体（-CO-R）と、
ヒドラジン誘導体（-NH-NH2）、または
ヒドラジンカルボキシレート誘導体（-O-C(O)-NH-NH2）、または
セミカルバジド誘導体（-NH-C(O)-NH-NH2）、または
チオセミカルバジド誘導体（-NH-C(S)-NH-NH2）、または
炭酸ジヒドラジド誘導体（-NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2）、または
カルバジド誘導体（-NH-NH-C(O)-NH-NH2）、または
チオカルバジド誘導体（-NH-NH-C(S)-NH-NH2）、または
アリールヒドラジド誘導体（-NH-C(O)-C6H4-NH-NH2）、または
ヒドラジド誘導体（-C(O)-NH-NH2）
との反応によって形成してよい。
【００６５】
式-O-N=C(-R)-［ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである］のオキシムは、アルデヒド（-CO-H）またはケトン（-CO-R）と、
オキシルアミン(-O-NH2)、または
-C(O)-O-NH2、または
-NH-C(O)-O-NH2、または
-NH-C(S)-O-NH2
との反応によって形成してよい。
【００６６】
本発明のもう一つの実施形態において、Wは-C(O)-NR-であり、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである。
【００６７】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、Wの左端（炭素）を介してWに結合している。
【００６８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、Wの右端（窒素）を介してWに結合している
本発明のもう一つの実施形態において、fは0である。
【００６９】
本発明のもう一つの実施形態において、C*は-(CH2)n1O[(CH2)n2O]n3(CH2)n4-であり、ここでのn1、n2およびn4は独立に1〜10の整数であり、n3は1〜5000の整数であり、n3×(n2+1)は10000未満である。
【００７０】
本発明のもう一つの実施形態において、n2は、2または3である。
【００７１】
本発明のもう一つの実施形態において、n3が1〜20の範囲である
本発明のもう一つの実施形態において、C*が-(CH2)n5-であり、ここでのn5は1〜10の範囲の整数である。
【００７２】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、下記を含む二価の連結性化学基：
アミド：-C(O)-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
アミン：-NR-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
チオエーテル；-S-、-S-(CH2)2-SO2-、または
【化２４】
2007537141.tif 000014
【００７３】
エーテル：-O-；
ウレタン：-N(R1)-CO-N(R2)-、ここでのR1およびR2は独立に水素またはC1-6-アルキルである；
カルバメート：-O-CO-N(R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
ヒドラジン：
【化２５】
2007537141.tif 000015
【００７４】
ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキシム：-O-N=C(-R)-、ここでのRは水素またはC1-6-アルキルである；
オキサゾリジンまたはチアゾリジン：
【化２６】
2007537141.tif 000016
【００７５】
および
【化２７】
2007537141.tif 000017
【００７６】
から選択される。
【００７７】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基はDPPI-IV保護されたペプチドである。
【００７８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、1 nM未満のEC50を有する。
【００７９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、300 pM未満、200 pM未満、または100 pM未満のEC50を有する。
【００８０】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、27〜45アミノ酸残基の長さを有し、且つ最初の28アミノ酸残基のうちの22残基がGLP-1(7-37)（配列番号１）の対応する位置、またはエキセンディン-4(1-39)（配列番号２）の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導される。
【００８１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、28〜45アミノ酸残基の長さを有し、且つ最初の28アミノ酸残基のうちの22残基がGLP-1(7-37)の対応する位置、またはエキセンディン-4(1-39)の対応する位置に見られるものと同一であるペプチドから誘導される。
【００８２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、次式(II)のアミノ酸配列を含んでなるペプチドから選択される：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式(II) (配列番号３)
式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8は、Ala、D-Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり；
Xaa16 は、Val または Leuであり；
Xaa18 は、Ser、Lys、または Argであり；
Xaa19 は、Tyr または Glnであり；
Xaa20 は、Leu または Metであり；
Xaa22 は、Gly、Glu 、またはAib
Xaa23 は、Gln、Glu、Lys、またはArgであり；
Xaa25 は、Ala または Valであり；
Xaa26 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa27 は、Glu または Leuであり；
Xaa30 は、Ala、Glu、またはArgであり；
Xaa33 は、Val または Lysであり；
Xaa34 は、Lys、Glu、Asn、またはArgであり；
Xaa35 は、Gly または Aibであり；
Xaa36 は、Arg、Gly、またはLysであり；
Xaa37 は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミドであるか、または存在せず；
Xaa38 は、Lys、Ser、アミドであるか、または存在せず；
Xaa39 は、Ser、Lys、アミドであるか、または存在せず；
Xaa40 は、Gly、アミドであるか、または存在せず；
Xaa41 は、Ala、アミドであるか、または存在せず；
Xaa42 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa43 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa44 は、Pro、アミドであるか、または存在せず；
Xaa45 は、Ser、アミドであるか、または存在せず；
Xaa46 は、アミドであるか、または存在しない：
但し、もしXaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、またはXaa46 が存在しなければ、その下流の各アミノ酸も存在しない。
【００８３】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、次式(III)のアミノ酸配列を含んでなるペプチドから選択される：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式 (III)（配列番号４）
式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8は、Ala、D-Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり；
Xaa18 は、Ser、Lys 、またはArgであり；
Xaa22 は、Gly、Glu 、またはAibであり；
Xaa23 は、Gln、Glu、Lys、またはArgであり；
Xaa26 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa30 は、Ala、Glu、またはArgであり；
Xaa34 は、Lys、Glu、またはArgであり；
Xaa35 は、Gly または Aibであり；
Xaa36 は、Argまたは Lysであり；
Xaa37 は、Gly、Ala、Glu、またはLysであり；
Xaa38 は、Lys、NH2であるか、または存在しない。
【００８４】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)、またはそれらのアナログから選択される。
【００８５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、GLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された15以下のアミノ酸残基、またはGLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された10以下のアミノ酸残基を含んでなるものである。
【００８６】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、GLP-1(7-37)（配列番号１）に比較して置換、付加または欠失された6以下のアミノ酸残基含んでなるものである。
【００８７】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、遺伝子暗号によってコードされない4以下のアミノ酸残基を含んでなるものである。
【００８８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、Ｎ末端から二番目のアミノ酸残基としてAib残基を含んでなるものである。
【００８９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基のＮ末端アミノ酸残基（式IIおよびIIIの7位）は、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、および4-ピリジルアラニンからなる群より選択される。
【００９０】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、[Arg34]GLP-1(7-37)、[Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Lys36Arg26,34]GLP-1(7-36)、[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)、[Aib8,35]GLP-1(7-37)、[Aib8,22]GLP-1(7-37)、[Aib8,22,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22,35 Arg26]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35 Arg26]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22 Arg26]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22Arg34]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22Ala37]GLP-1(7-37)Lys、[Aib8,22,35 Lys37]GLP-1(7-37)、[Aib8,35Lys37]GLP-1(7-37)、[Aib8,22Lys37]GLP-1(7-37)、またはＣ末端でアミド化されているこれらの誘導体からなる群から選択される。
【００９１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、少なくとも一つのAib残基を含んでなるものである。
【００９２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、二つのAib残基を含んでなるものである。
【００９３】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置12に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置18にセリン残基を含んでなるものである。
【００９４】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置13に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置19にチロシン残基を含んでなるものである。
【００９５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置16に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置22にグリシン残基を含んでなるものである。
【００９６】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置17に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置23にグルタミン残基を含んでなるものである。
【００９７】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置20に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置26にリジン残基を含んでなるものである。
【００９８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、エキセンディン-4(1-39)に対する位置21に対応して、GLP-1(7-37)（配列番号１）に対する位置27にグルタミン酸残基を含んでなるものである。
【００９９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基はエキセンディン-4(1-39)である。
【０１００】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基はZP-10、即ち、[Ser38Lys39]エキセンディン-4(1-39)LysLysLysLysLys-アミド（配列番号５）である。
【０１０１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、アミノ酸配列（配列番号１）に対して位置25〜45にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０２】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、10個のＣ末端アミノ酸残基の一つから選択されるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０３】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、配列番号１のアミノ酸に対する位置23、26、34、36または38にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０４】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、配列番号２のアミノ酸に対する位置17、20、28、30または32にあるアミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、Ｃ末端アミノ酸残基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０６】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基が、カルボキシ基、アミノ基、ケト基、ヒドロキシ基、チオール基、またはヒドラジド基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０７】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、リジン残基上のイプシロンアミノ基を介して、-Y-C*-QまたはQに結合される。
【０１０８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン分泌性基は、唯一のリジン残基を含んでなるものである。
【０１０９】
本発明のもう一つの実施形態において、前記リジン残基は、前記インスリン分泌性基のＣ末端アミノ酸残基である唯一のリジン残基を含んでなるものである。
【０１１０】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明による化合物は、ここに開示した機能的受容体アッセイによって測定したときに、1000 pM未満、500 pM未満、300 pM未満、200 pM未満、100 pM未満、50 pM未満、または10 pM未満のEC50を有する。
【０１１１】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明による化合物は、下記からなる群から選択される：
Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する； 
Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
Nε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,Glu22,30,Lys33,Asn34,Gly35,36,Pro37] GLP-1(7-37)イルSerSerGlyAlaProProProSerアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 Daの分子量を有する；
Nε-[Aib8.22,35]GLP-1(7-37)イル(Sε-(1-mPEGylプロピル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル)システインアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 Daの分子量を有する；
Nα-(3-(3 H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニル [Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37))イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 Daの分子量を有する；
Nε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；および
(S)-N-((S)-5-(N-((S)-5-カルバモイル-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)カルバモイル)-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)-5-(Nα7-(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル)[Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37)イル)-2-(mPEGylプロピオニルアミノ)ヘキサン酸アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 Daの分子量を有する。
【０１１２】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量の分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1-(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lys、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaの分子量を有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaの分子量を有する；および
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35,Lys37]GLP-1(7-37)Lysアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約40 kDaの分子量を有する。
【０１１３】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド where mPEGyl is 多分散 and has a Mw of 約750 Da
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約750 DaのMwを有する。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド where mPEGyl is 多分散 and has a Mw of 約2000 Da
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約2000 DaのMwを有する。
【０１１５】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド where mPEGyl is 多分散 and has a Mw of 約5000 Da
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約5000 DaのMwを有する。
【０１１６】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約10 kDaのMwを有する。
【０１１７】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する。
【０１１８】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε37-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(3-(mPEGyl)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε36-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε34-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε32-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；
・Nε20-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する；および
・Nε32-(3-(mPEGyl)ブタノイル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約30 kDaのMwを有する。
【０１１９】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε32-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；および
・Nε32-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する。
【０１２０】
もう一つの実施形態において、本発明による化合物は下記からなる群から選択される：
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,22, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε37-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8,22,35, Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Aib8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Aib8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34,]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジン、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nα-[Ala8, Arg26,34]GLP-1-(7-37)イル(Nε-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル))リジンアミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε36-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Ala8, Arg26,34,Lys36]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε34-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Ala8, Lys26,Lys34]GLP-1-(7-37)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys20]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε32-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys32]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε20-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys20,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する；
・Nε32-(4-(1,3-bis(mPEGylエチルアミノカルボニロキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブタノイル)[Lys32,Arg12,27]エキセンディン-4-(1-39)アミド、ここでのmPEGylは多分散であり、且つ約20 kDaのMwを有する。
【０１２１】
本発明の化合物は古典的なペプチド合成、例えば、tBoc化学またはFmoc化学を用いた固相ペプチド合成、または他の十分に確立された技術によって製造することができる。例えば、Green and Wutsの「Protecting Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999を参照のこと。これらの方法は、インスリン分泌性基が非天然のアミノ酸を含むペプチドであるときに好ましい。
【０１２２】
また、インスリン分泌性基が遺伝暗号によりコードされるアミノ酸残基のみからなる場合であれば、当該ポリペプチドは、該ポリペプチドをコードするDNA配列を含み且つポリペプチドの発現を可能にする条件下で該ポリペプチドを発現できる宿主細胞を培養し、その後、結果物としてのペプチドを培地から回収し、式(Ｉ)の化合物へ誘導体化することを含んでなる方法によって調製することができる。
【０１２３】
細胞を培養するために使われる培地は、適切な補充栄養素を含む最小培地または複合培地のように、宿主細胞を増殖させるのに適した従来の如何なる培地であってもよい。適切な培地は、商業的供給業者から入手可能であり、或いは、公表されたレシピ（例えばアメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)のカタログ）に従って調製されてもよい。次いで、細胞によって製造されたペプチドは、遠心法または濾過によって培地から宿主細胞を分離する等の通常の手法によって培地から回収してよい。細胞外産物については、上清のタンパク様成分を、該タンパク質の性質に応じて濾過、カラムクロマトグラフィー、または沈殿によって、例えば精密濾過法、限外濾過法、等電点沈殿法、種々のクロマトグラフィー手法による精製（例えばイオン交換クロマトグラフィー、疎水的相互作用クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等）によって分離される。細胞内もしくは周辺質の産物については、培地から単離された細胞を分解または透過性にし、抽出して、生成したポリペプチドまたはその前駆物質を回収する。
【０１２４】
治療用ポリペプチドをコードするDNA配列は、適切には、ゲノムまたはcDNA起源のものであってよく、例えば、遺伝子ライブラリーまたはcDNAライブラリーの作製、および標準的技術（例えばSambrook、J、Fritsch、EF and Maniatis、T、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、New York、1989参照）に従って、合成オリゴヌクレオチドプローブを用いたハイブリダイゼーションにより、ペプチドの全部または一部をコードしているDNA配列をスクリーニングすることによって得ることができる。また、当該ポリペプチドをコードするDNA配列は、確立された標準的な手法、例えばBeaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869によるホスホルアミダイト法、またはMatthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801-805による方法によって化学的に合成されてもよい。DNA配列は、特定のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応によって調製されてもよい。例えば米国特許第4,683,202号またはSaiki et al., Science 239 (1988), 487-491に記述されている手法である。
【０１２５】
該DNA配列は、組み換えDNA法に便宜に供し得る何れかのベクターに挿入されるが、該ベクターの選択は、これが導入される宿主細胞に依存することが多い。ベクターは自己複製ベクター、即ち、その複製が染色体複製から独立している染色体外構成要素として存在するベクター、例えばプラスミドであってよい。或いは、ベクターは宿主細胞に導入されたときに該宿主細胞遺伝子に組み込まれ、それが組込まれた染色体と共に複製されものであってもよい。
【０１２６】
ベクターは、好ましくは、ポリペプチドをコードするDNA配列がプロモーターのようなDNAの転写に必要な付加的区画に作動可能に連結された発現ベクターである。プロモーターは、選択された宿主細胞において転写活性を示す如何なるDNA配列でもよく、宿主細胞に対して相同性または非相同性のタンパク質をコードする遺伝子から誘導されてよい。種々の宿主細胞において本発明のペプチドをコードするDNAの転写を指令する適切なプロモーターの例は、当該技術において周知である（例えば上記で引用したSambrook et al.参照）。
【０１２７】
また、ポリペプチドをコードするDNA配列は、もし必要であれば、適切なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、および翻訳エンハンサー配列に動作可能に連結されてよい。本発明の組み換えベクターは、更に、当該ベクターが問題の宿主細胞中で複製することを可能にするDNA配列を含んでよい。
【０１２８】
また、該ベクターは選択マーカー、例えば、その産物が宿主細胞中の欠損を補完する遺伝子、或いは、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ハイグロマイシン、メトトレキサート等の薬物に対する耐性を与える遺伝子である。大規模生産において、好ましくは、該選択マーカーは抗生物質耐性ではなく、例えば、ベクター中の抗生物質耐性遺伝子は、好ましくは、該ベクターが大量生産に用いられるときには切除される。抗生物質耐性遺伝子をベクターから除去する方法は、当該技術において知られている。例えば、本明細書の一部として援用する米国特許第6,358,705号を参照されたい。
【０１２９】
本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路に向かわせるために、当該組み換えベクターに分泌シグナル配列（リーダー配列、プレプロ配列、またはプレ配列としても知られている）を与えてもよい。分泌シグナル配列は、正しいリーディングフレームにおいて、当該ペプチドをコードしているDNA配列に連結される。分泌シグナル配列は、一般に、ペプチドをコードしているDNA配列の5’に位置する。分泌シグナル配列は、当該ペプチドに正常に関連しているものであってよく、または他の分泌タンパク質をコードしている遺伝子由来のものであってもよい。
【０１３０】
当該ペプチド、プロモーター、並びに任意のターミネーターおよび／または分泌シグナル配列をそれぞれコードしているDNA配列を連結するために用いる手法、および、複製に必要な情報を含んだ適切なベクターにそれらを挿入するために用いる手法は、例えば上記で引用したSambrook et al..等において当業者に周知である。
【０１３１】
DNA配列または組み換えベクターが導入される宿主細胞は、本発明のペプチドを産生できる如何なる細胞であってもよく、バクテリア、酵母、菌、およびより高度な真核細胞が含まれる。当該分野において周知で且つ使用されている適切な宿主の例は、これに限定するものではないが、大腸菌、酵母、または哺乳類のBHKまたはCHO株化細胞等である。
【０１３２】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、1985 or in Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995で述べられているような通常の技術で調製されてよい。
【０１３３】
本発明の一つの目的は、0.1mg／mL〜25mg／mLの濃度で存在する本発明の化合物を含有する医薬製剤を提供することであり、ここでの製剤は2.0〜10.0のpHを有する。この製剤は更に、緩衝剤、保存剤、等張化剤、キレート化剤、安定化剤、および界面活性剤を含有してよい。本発明の一つの実施形態において、当該医薬製剤は水性製剤、即ち、水を含む製剤である。このような製剤は、一般的、溶液または懸濁液である。本発明の更なる実施形態において、当該医薬製剤は水溶液である。「水性製剤」の用語は、少なくとも50%w／wの水を含む製剤として定義される。同様に「水溶液」の用語は、少なくとも50%w／wの水を含む溶液として定義される。
【０１３４】
本発明のもう一つの実施形態において、当該医薬製剤は凍結乾燥製剤であり、医師または患者は、使用する前に溶剤および／または希釈液をこれに添加する。
【０１３５】
本発明のもう一つの実施形態において、当該医薬製剤は、事前に溶解する必要のない乾燥製剤（例えばフリーズドライまたはスプレードライされたもの）である。
【０１３６】
更なる側面において、本発明は、本発明による化合物の水溶液および緩衝液を含有する医薬製剤に関し、ここでの前記化合物は0.1mg／mL以上の濃度で存在し、また前記製剤のpHは約2.0〜約10.0である。
【０１３７】
本発明のもう一つの実施形態において、当該製剤のpHは約7.0〜約9.5である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約3.0〜約7.0である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約5.0〜約7.5である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約7.5〜約9.0である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約7.5〜約8.5である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約6.0〜約7.5である。本発明のもう一つの実施形態において、製剤のpHは約6.0〜約7.0である。
【０１３８】
本発明のもう一つの実施形態において、当該製剤のpHは約3.0〜約9.0であり、該pHは本発明の化合物の等電点pHから少なくとも2.0pH単位である。
【０１３９】
本発明の更なる実施形態において、前記緩衝液は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびtris(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。これら特定の緩衝液の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
【０１４０】
本発明のもう一つの実施形態において、この製剤は更に、薬学的に許容可能な保存剤を含有する。本発明のもう一つの実施形態において、この保存剤は、フェノール、o-クレゾール、m-クレゾール、p-クレゾール、メチルp-ヒドロキシ安息香酸、プロピルp-ヒドロキシ安息香酸、2-フェノキシエタノール、ブチルp-ヒドロキシ安息香酸、2-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチオメロサール、ブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン（3p-クロロフェノキシプロパン-1,2-ジオール）またはこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のもう更なる実施形態において、保存剤は0.1mg／mL〜20mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、保存剤は0.1mg／mL〜5mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、保存剤は5mg／mL〜10mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、保存剤は10mg／mL〜20mg／mLの濃度で存在する。これらの特異的な保存剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。医薬品における保存剤の使用は当業者に周知である。便宜上、RemingtonによるThe Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が参照される。
【０１４１】
本発明の更なる実施形態において、この製剤は更に等張化剤を含有する。本発明の更なる実施形態において、前記等張化剤は、塩（例えば塩化ナトリウム）、糖または糖アルコール、アミノ酸（例えばL-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン）、アルジトール［例えばグリセロール(グリセリン)、1,2-プロパンジオール（プロピレングリコール）、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール］、ポリエチレングリコール（例えばPEG400）、またはこれらの混合物からなる群から選択される。モノ-、ジ-、または多糖類、または水溶性グルカン類のような如何なる糖を使用してもよく、これには、例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性澱粉、ヒドロキシエチル澱粉、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。一つの実施形態において、糖添加物はスクロースである。糖アルコールは、少なくとも一つのヒドロキシル基を有するC4-C8炭化水素として定義され、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラシチトール、ダルシトール、キシリトール、またはアラビトールなどが含まれる。上記の糖または糖アルコールは、個別に使用してもよく、または併用してもよい。糖または糖アルコールが液体製剤に溶解し、また本発明の方法を使用して達成される安定化効果に悪影響を及ぼさない限り、その使用量に制限はない。一つの実施形態において、糖または糖アルコールの濃度は1mg／mL〜150mg／mLである。本発明の更なる実施形態において、等張化剤は1mg／mL〜50mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、等張化剤は1mg／mL〜7mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、等張化剤は8mg／mL〜24mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、等張化剤は25mg／mL〜50mg／mLの濃度で存在する。これらの特定の等張化剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。医薬組成物中の等張化剤の使用は当業者に周知である。便宜上、RemingtonによるThe Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が参照される。
【０１４２】
本発明の更なる実施形態において、当該製剤は更にキレート化剤を含有する。本発明の更なる実施形態において、該キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、クエン酸、アスパラギン酸、およびその混合物の塩から選択される。本発明の更なる実施形態において、該キレート化剤は0.1mg／mL〜5mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、該キレート化剤は0.1mg／mL〜2mg／mLの濃度で存在する。本発明の更なる実施形態において、該キレート化剤は2mg／mL〜5mg／mLの濃度で存在する。これらの特定のキレート化剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。医薬品中のキレート化剤の使用は当業者に周知である。便宜上、Remingtonによる The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が参照される。
【０１４３】
本発明の更なる実施形態において、当該製剤は更に安定化剤を含有する。医薬組成物に安定化剤を使用することは当業者に周知である。便宜上、Remingtonによる The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が参照される。
【０１４４】
特に、本発明の組成物は安定化された液状の医薬組成物であり、その治療的活性成分には、液状医薬製剤で保存されている間に凝集体形成を示す可能性のあるポリペプチドが含まれる。「凝集体形成」の用語は、オリゴマーの形成をもたらすポリペプチド分子間の物理的相互作用を示し、該オリゴマーは可溶性のままであってもよく、または液体から沈殿した大きな可視の凝集体であってもよい。「保存されている間」の用語は、一度調製された液状医薬組成物または製剤が、直ちに患者に投与されないことを意図している。むしろそれは、調製された後に、液体形態、凍結形態、または患者へ投与するのに適した液体またはその他の形態に後で再構成するための乾燥形態で保存するために包装される。「乾燥形態」とは、液状医薬組成物または製剤が、凍結乾燥［即ち凍結乾燥法、例えば Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59参照］、噴霧乾燥［Masters (1991) in Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical、Essez、U.K.)、pp. 491-676; Broadhead et al. (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206; and Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12-20を参照］、または空気乾燥［Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; and Roser (1991) Biopharm. 4:47-53］によって乾燥されることを意味する。液状医薬組成物の保存の間のポリペプチドによる凝集体形成は、そのポリペプチドの生物学的活性に悪影響を与え、医薬組成物の治療効果の喪失をもたらす可能性がある。更に、凝集体形成は、ポリペプチドを含む医薬組成物が注入システムを使って投与されるときに、チューブ、膜、またはポンプの閉塞ような他の問題を引き起こす可能性がある。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、更に、該組成物を保存している間、そのポリペプチドによる凝集体形成を減少させるのに十分な量のアミノ酸塩基を含有してもよい。「アミノ酸塩基」の用語は、アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせを意図するものであり、ここでは、与えられた何れのアミノ酸もその遊離塩基またはその塩として存在する。アミノ酸の組み合わせが使用される場合、全てのアミノ酸が遊離塩基の形で存在してもよく、全てのアミノ酸が塩の形で存在してもよく、または幾つかのアミノ酸は遊離塩基の形で存在し、その他は塩の形で存在してもよい。一つの実施形態において、本発明の組成物の調製に使用するアミノ酸は、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸のような電荷を帯びた側鎖を保有する。特定のアミノ酸（例えば、グリシン、メチオニン、ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン、およびその混合物）の如何なる立体異性体（即ちL、DまたはDL異性体）、またはこれら立体異性体の組み合わせも、その特定のアミノ酸が遊離塩基の形またはその塩の形で存在する限り、本発明の医薬組成物中に存在してよい。一つの実施形態においては、L-立体異性体が使用される。本発明の組成物は、これらアミノ酸のアナログを用いて処方されてもよい。「アミノ酸アナログ」の用語は、本発明の医薬組成物を保存する際に、ポリペプチドによる凝集体形成を減少させる望ましい効果を生じるような、天然のアミノ酸の誘導体を意味する。適切なアルギニンアナログには、例えば、アミノグアニジン、オルニチン、およびN-モノエチルL-アルギニンが含まれ、適切なメチオニンアナログには、例えばS-エチルホモシステインおよびS-ブチルホモシステインが含まれ、適切なシステインアナログには、S-メチルL-システインが含まれる。他のアミノ酸に関しても、アミノ酸アナログは、それらの遊離塩基の形または塩の形で当該組成物中に取り込まれる。本発明のもう一つの実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸アナログは、タンパク質の凝集を防止または遅延させるのに十分な濃度で用いられる。
【０１４６】
本発明の更なる実施形態において、治療剤として作用するポリペプチドが酸化反応に対して感受性の高い少なくとも一つのメチオニン残基を含むポリペプチドである場合は、メチオニン残基のメチオニンスルホキシドへの酸化反応を阻害するために、メチオニン（または他の硫黄含有アミノ酸またはアミノ酸アナログ物）を添加してもよい。「阻害する」の用語は、メチオニン酸化体の経時的集積を最小化することを意味する。メチオニンの酸化反応を阻害することは、より多くのポリペプチドをその適正な分子形態に維持する結果をもたらす。メチオニンの何れかの立体異性体（L、D、またはDL異性体）またはその組み合わせを使用することができる。添加すべき量は、メチオニンスルホキシドが規制当局にとって許容可能な量であるように、メチオニン残基の酸化を抑制するために十分な量であるべきである。典型的には、これは、当該組成物が約10％〜30％以下のメチオニンスルホキシドを含有することを意味する。一般に、これは添加されたメチオニンとメチオニン残基との比が約1：1〜約1000：1の範囲、例えば10：1〜100：1になるようにメチオニンを加えることにより達成される。
【０１４７】
本発明の更なる実施形態において、当該製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子量化合物の群から選択された安定化剤を含む。本発明の更なる実施形態において、該安定化剤はポリエチレングリコール(例えばPEG3350)、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン、カルボキシ／ヒドロキシセルロースまたはその誘導体（例えばHPC、HPC-SL、HPC-L、HPMC）、シクロデキストリン類、モノチオグリセロール、チオグリコール酸、および2-メチルチオエタノールのような硫黄含有化合物、およびその他の塩（例えば塩化ナトリウム）からなる群より選択される。これらの特定の安定化剤の各々が本発明の別の実施形態を構成する。
【０１４８】
当該医薬組成物はまた、その中の治療的に活性なポリペプチドの安定性を更に増強する追加の安定化剤を含有してもよい。本発明にとって特に興味のある安定化剤には、限定はされないが、メチオニンの酸化反応に対してポリペプチドを保護するメチオニンおよびEDTA、並びに凍結融解または機械的剪断に付随する凝集からポリペプチドを保護する非イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１４９】
本発明の更なる実施形態において、この製剤は、更に界面活性剤を含有する。本発明の更なる実施形態において、該界面活性剤は以下の中から選択される：即ち、洗剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド類、アセチル化モノグリセリド類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマー類［例えばプルロニック(Pluronic（登録商標）)F68、ポロキサマー(poloxamer) 188 および407、Triton X-100］、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化およびアルコキシル化誘導体のようなポリオキシエチレンおよびポリエチレンの誘導体（ツイーン類、例えばツイーン-20、ツイーン-40、ツイーン-80、およびBrij-35）、モノグリセリド類またはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド類またはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール類、グリセロール、レシチン類、およびリン脂質類（例えばホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、およびスフィンゴミエリン）、リン脂質の誘導体（例えばジパルミトイルホスファチジン酸）、およびリゾリン脂質の誘導体（例えばパルミトイルリゾホスファチジル-L-セリンおよびエタノールアミン、コリン、セリン、またはスレオニンの1-アシル-sn-グリセロ-3-リン酸エステル）、リゾホスファチジルコリンおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えばリゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、および極性の頭部基（即ち、コリン類、エタノールアミン類、ホスファチジン酸、セリン類、スレオニン類、グリセロール、イノシトール、正に帯電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP）の修飾を受けた誘導体、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルスレオニン、およびグリセロリン脂質類（例えばセファリン類）、グリセロ糖脂質類（例えばガラクトピランソイド)、スフィンゴ糖脂質類（例えばセラミド類、ガングリオシド類）、ドデシルホスホコリン、雌鶏卵のリゾレシチン、フシジン酸誘導体（例えばタウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等）、C6〜C12の長鎖脂肪酸およびその塩（例えばオレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチン類およびその誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンのNα-アシル化誘導体、またはリジンまたはアルギンニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン、またはヒスチジンおよび天然または酸化アミノ酸の組み合わせからなるジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸および二つの帯電アミノ酸の何れかの組み合わせからなるトリペプチドのNα-アシル化誘導体、DSS（ドキュセートナトリウム、CAS登録番号[577-11-7])、ドキュセートカルシウム（CAS登録番号[128-49-4])、ドキュセートカリウム（CAS登録番号[7491-09-0])、SDS（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、カプリル酸ナトリウム、コール酸またはそれらの塩、胆汁酸類およびそれらの塩とグリシンまたはタウリンの抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アミノ-1-��ロパンスルホン酸塩、アニオン性（アルキル-アリル-スルホン酸塩）の一価の界面活性剤、両イオン性界面活性剤（例えばN-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホン酸塩、3-クロロアミノ-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホン酸塩）、カチオン性界面活性剤（四級アンモニウム塩基）（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤（例えばドデシルβ-D-グルコピラノシド)、ポロクサミン類(例えばテトロン酸類)［これらはプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加により誘導された４官能ブロック共重合体である］。或いは、前記界面活性剤は、イミダゾリン誘導体またはそれらの混合物から選択されてもよい。これらの特異的な界面活性剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
【０１５０】
医薬組成物における界面活性剤の使用は技術者の間で周知である。便宜上、Remingtonによる The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が参照される。
【０１５１】
本発明のペプチド医薬製剤中に他の成分が存在することも可能である。このような付加的な成分には、湿潤剤、乳化剤、酸化防止剤、充填剤、張性剤、キレート化剤、金属イオン、油性溶媒、タンパク質（例えばヒト血清アルブミン、ゼラチン、またはタンパク質）、および両性イオン（例えばベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン、およびヒスチジンのようなアミノ酸）が含まれてよい。勿論、このような付加的成分は本発明の医薬製剤の全体的な安定性に悪影響を及ぼすべきではない。
【０１５２】
本発明による化合物を含有する医薬組成物は、幾つかの部位において、そのような治療が必要な患者に投与されてよい。例えば局所的部位、例えば皮膚および粘膜部位、吸収をバイパスする部位、例えば動脈、静脈、心臓における投与、および吸収に関与する部位、例えば皮内、皮下、筋肉、および腹部における投与である。
【０１５３】
本発明による医薬組成物の投与は幾つかの投与経路でなされてよく、治療が必要な患者に対して、例えば、舌、舌下、頬、口中、経口、胃中および腸中、鼻、肺（例えば、細気管支および肺胞、またはその組み合わせ）、表皮、皮膚、経皮、膣、直腸、眼球（例えば結膜）、尿道を通して、および非経腸的に経路で投与される。
【０１５４】
一つの側面において、本発明は、式(Ｉ)で表される化合物および薬学的に許容可能な賦形剤からなる医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明の一つの実施形態において、当該医薬組成物は肺投与に適している。
【０１５６】
もう一つの実施形態において、本発明は肺投与の医薬を調製するための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０１５７】
本発明の組成物は、幾つかの投与量形態で投与されてよい。例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ミクロエマルジョン、複合エマルジョン、フォーム剤、軟膏、ペースト、硬膏剤、軟膏、錠剤、コーティング錠、リンス、カプセル、例えば硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、坐剤、直腸カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアロゾル、吸入薬、目薬、眼軟膏、眼リンス剤、膣坐薬、膣リング、膣軟膏、注射溶液、インサイチュー変形溶液（例えばインサイチューゲル化、インサイチュー硬化、インサイチュー沈降、インサイチュー結晶化）、注入溶液、およびインプラントである。
【０１５８】
本発明の組成物は更に、化合物の安定性を更に増大させ、生体利用性を増大させ、溶解性を増大させ、有害効果を減少させ、当該分野においてこれらの特殊技術としてよく知られている時間治療を達成し、患者のコンプライアンスを向上させるため、またはこれらの組み合わせを目的として、薬物キャリア、薬物送達システム、および進歩した薬物送達システム中に配合されてよく、或いは、例えば共有結合、疎水的または静電気的相互作用を介してこれらに結合されてもよい。キャリア、薬物送達システムおよび進化した薬物送達システムの例は、限定するものではないが、ポリマー類、例えばセルロースおよびその誘導体、多糖類、例えばデキストランおよびその誘導体、澱粉およびその誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、アセチル化またはメタクリル化されたポリマー、ポリ乳酸およびポリグリコール酸およびそのブロック共重合体、ポリエチレングリコール、輸送タンパク、例えばアルブミン、ゲル、例えば熱ゲル化システム、例えば当業者に周知のブロック共重合体システム、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ粒子、液晶およびその分散系、脂質-水系における相挙動の当業者に周知のL2相およびその分散系、重合体ミセル、複合エマルジョン、自己乳化、自己ミクロ乳化、シクロデキストリンおよびその誘導体、およびデンドリマーである。
【０１５９】
本発明の組成物は、例えば、用量計測吸入器、ドライパウダー吸入器、およびネブライザー（これらは全て当業者に周知である）を用いた当該化合物の肺投与のための、固体、半固体、粉末、および液体の製剤において有用である。
【０１６０】
本発明の組成物は、制御放出、持続放出、遅延放出、および緩徐放出の薬物送達システムの製剤において特に有用である。更に詳細に言えば、限定するものではないが、この化合物は当業者に周知の非経腸的な制御放出システムおよび持続放出システム（両システムとも投与回数を数分の１に減少させる）の製剤において有用である。更に好ましいのは、皮下投与される制御された放出システムおよび持続放出システムである。本発明の範囲を限定するものではないが、有用な制御放出システムおよび組成物の例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、重合体ミセル、ミクロスフェア、ナノ粒子である。
【０１６１】
本発明の組成物のための有用な制御放出システムを製造する方法には、限定されるものではないが、結晶化、濃縮、共結晶、沈殿、共沈、乳化、分散、高圧均質化、封入、スプレードライ、マイクロカプセル化、コアセルベーション、相分離、マイクロスフェアを製造するための液体蒸留、押し出し、および超臨界流体加工が含まれる。一般的には、Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise、D.L.、ed. Marcel Dekker、New York、2000) and Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery (MacNally、E.J.、ed. Marcel Dekker、New York、2000)が参照される。
【０１６２】
非経腸投与は、シリンジ、任意にペン型シリンジを用いて、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内注射により行ってよい。或いは、非経腸投与は注入ポンプにより行うことができる。更なる選択肢は、鼻スプレーまたは肺スプレーの形態で本発明による化合物を投与するための、溶液またはサスペンジョンであってよい組成物である。更なる選択肢として、本発明の化合物を含む医薬品成分は、例えば無針注射によって、またはパッチ、任意にイオン導入パッチから、または経粘膜（例えば頬）投与により、経皮的吸収にも適合させることができる。
【０１６３】
「安定化製剤」とは、物理的安定性が増大され、化学的安定性が増大され、または物理的および化学的安定性が増大された製剤を指称するものである。
【０１６４】
ここで用いられるタンパク質製剤の「物理的安定性」の用語は、タンパク質を熱−機械的ストレス、および／または不安定化させる界面および表面（例えば疎水性の界面および表面）との相互作用に曝された結果として、タンパク質が生物学的に不活性および／または不溶性のタンパク質凝集体を形成する傾向を意味する。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、適切な容器（例えばカートリッジまたはバイアル）に充填した薬剤を、種々の時間および異なる温度で機械的／物理的ストレス（例えば撹拌）に露出させた後に、視覚的観察および／または混濁度測定をすることにより評価される。製剤の視覚的観察は、暗い背景において鮮鋭に集光された光の中で行われる。その製剤の混濁度は、例えば0〜3のように混濁の度合いを格付けする視覚的スコアにより決定される（製剤が混濁性を示さない場合は視覚的スコア0に対応し、昼間光で混濁性を示した場合は視覚的スコア3に対応する）。昼間光において視覚的混濁を示した場合、該製剤はタンパク質凝集に関して物理的に不安定であるとして分類される。或いは、その製剤の混濁度は、当業者に周知の単純混濁度測定法によって評価することができる。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、当該タンパク質の高次構造状態の分光学的な試薬またはプローブを用いることによっても評価することができる。該プローブは、好ましくは、タンパク質の非天然の配座異性体に優先的に結合する小さい分子である。タンパク質構造の分光学的小分子プローブの例は、チオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原繊維の検出に広く用いられている蛍光色素である。原繊維の存在下、およびおそらくは他のタンパク質立体配置の存在下でも同様に、チオフラビンTは、原繊維タンパク質に結合したときに新たな最大励起波長を約450nmに生じ、約482nmにおいて増強された発光を生じる。未結合のチオフラビンTは、その波長において基本的に非蛍光性である。
【０１６５】
他の小分子も、天然状態から非天然状態へのタンパク質構造変化のプローブとして使用することができる。例えば「疎水性パッチ」プローブは、露出されたタンパク質の疎水性パッチに優先的に結合するプローブである。疎水性パッチは、一般に、天然の状態ではタンパク質の三次構造中に埋もれているが、タンパク質がほどかれ、または変性し始めるに伴って露出されるに至る。これら小分子の分光学的プローブの例は、アントラセン、アクリジン、およびフェナントロリンのような芳香族の疎水性色素である。他の分光化学的プローブは金属-アミノ酸錯体であり、例えばフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン等の疎水性アミノ酸のコバルト金属錯体である。
【０１６６】
ここで使われるタンパク質製剤の「化学的安定性」の用語は、天然のタンパク質構造と比較して、より低い生物学的効力および／または潜在的に増大した免疫原性を備えた化学的分解生成物の形成を導くような、タンパク質構造における化学的共有結合の変化を意味する。天然のタンパク質の種類および性質、並びに該タンパク質が置かれている環境に依存して、種々の化学的分解生成物が形成され得る。当業者に周知のように、おそらく、化学的分解を完全に排除することは殆どできないであろうし、またタンパク質製剤を保存および使用する間に、化学的分解生成物の量の増大が見られることが多い。殆どのタンパク質は脱アミド化を起こし易く、その過程において、グルタミン残基またはアスパラギン残基の側鎖アミド基が加水分解されて、遊離カルボン酸を生成する。他の分解経路には、高分子量の変換生成物の形成が含まれ、ここではアミド基転移および／またはジスルフィド相互作用を介して２以上のタンパク質分子が相互に共有結合され、共有結合で結合されたダイマー、オリゴマー、およびポリマー分解生成物の形成を導く(Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992)。酸化（例えばメチオニン残基の酸化）は、化学的分解のもう１つの変形例と言うことができる。タンパク質製剤の化学的安定性は、異なる環境条件に露出させた後の種々の時点において、化学的分解生成物の量を測定することにより評価できる（分解生成物の形成はしばしば、例えば温度上昇によって促進され得る）。それぞれの個々の分解生成物の量は、しばしば、種々のクロマトグラフィー技術（例えばSEC-HPLCおよび／またはRP-HPLC）を用いることにより、分子のサイズおよび／または電荷に依存した分解性生物の分離によって決定される。
【０１６７】
従って、上記で概説したように、「安定化した製剤」とは、物理学的安定性が増大し、化学的安定性が増大し、または物理的および化学的安定性が増大した製剤を意味する。一般に、製剤は、有効期限に達するまでは、使用および保存に際して安定でなければならない（推奨する使用および保存の条件に従う場合）。
【０１６８】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明による化合物を含有する医薬品製剤は、使用において6週間以上、保存において3年以上安定である。
【０１６９】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明による化合物を含有する医薬品製剤は、使用において4週間以上、保存において3年以上安定である。
【０１７０】
本発明の更なる実施形態において、本発明による化合物を含有する医薬品製剤は、使用において4週間以上、保存において2年以上安定である。
【０１７１】
本発明の更なる実施形態において、当該化合物を含有する医薬品製剤は、使用において2週間以上、保存において2年以上安定である。
【０１７２】
もう一つの側面において、本発明は、医薬の調製のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１７３】
一つの実施形態において、本発明による化合物は、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームX、消化不良、および胃潰瘍の治療または予防のための医薬の調製のために使用される。
【０１７４】
一つの実施形態において、本発明による化合物は、2型糖尿病の進行を遅延または防止するための医薬の調製のために用いられる。
【０１７５】
一つの実施形態において、本発明による化合物は、食物摂取量を低減させ、β細胞のアポトーシスを低下させ、β細胞の機能および量を増大させ、および／またはβ細胞のグルコース感受性を回復させるための医薬の調製のために使用される。
【０１７６】
本発明による化合物を用いた治療は、第二のもしくは更に多くの薬理学的に活性な物質と併用されてよい。これらは、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節薬、降圧剤、糖尿病に由来し、または糖尿病に伴う合併症の治療および／または予防のための薬剤、肥満に由来し、または肥満に伴う合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される。このような薬理学的活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、糖新生および／または糖分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、HMG CoA阻害剤（スタチン類）のような抗高脂血症薬としての脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに対する活性剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ナテグリニド、レパグリニド；アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロールのようなβ-遮断薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、ラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬；ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシンのようなα-遮断薬；CART（コカイン、アンフェタミン転写調節）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン調節因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン調節因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物の混合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン調節化合物、TRH（甲状腺ホルモン調節ホルモン）アゴニスト、UCP2または3（脱共役タンパク質2または3）修飾因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）修飾因子、TRβアゴニスト；ヒスタミンH3アンタゴニストである。
【０１７７】
本発明による化合物と１以上の上記の化合物、更に付加的な１以上の薬理学的活性物質との如何なる適切な組み合わせも、本発明の範囲内とみなされることが理解されるべきである。
【０１７８】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。先の説明および以下の実施例で開示した特徴は、単独でもまたその幾つかの組み合わせとしても、本発明を種々の形態で実現するために重要である。
【実施例】
【０１７９】
＜使用される略語＞：
・r.t.  保持時間
・TFE  トリフルオロエタノール
・DIEA  ジイソプロピルエチルアミン
・H2O  水
・CH3CN  アセトニトリル
・DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
・HBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
・HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
・ImPr  3-(1-イミダゾール-4-イル)-プロピオニル
・Adoc  1-アダマンチルオキシカルボニル
・Fmoc  9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
・Boc  tertブチルオキシカルボニル
・OtBu  tertブチルエステル
・tBu  tertブチル
・Trt  トリフェニルメチル
・Pmc  2,2,5,7,8-ペンタメチル-クロマン-6-スルホニル
・Dde  1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロへキシリデン)エチル
・ivDde  1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロへキシリデン)-3-メチルブチル
・DCM  ジクロロメタン
・TIS  トリイソプロピルシラン
・TFA  トリフルオロ酢酸
・Et2O  ジエチルエーテル
・NMP  1-メチル-ピロリジン-2-オン
・Aib  α-アミノイソブチル酸
＜分析＞
方法A1、B1、およびB6によるHPLC分析は、ウォーターズ製996ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズ製2690セパレーションモジュールを用いて行った。バイダック(Vydac)218TP54 4.6mm×250mm 5μm C-18 シリカカラム（セパレーションズグループ、ヘスペリア(Hesperia)）を用い、検出は、214nm、254nm、280nm、および301nmでUVにより行った。
【０１８０】
方法01_B4_2によるHPLC分析は、ウォーターズ製996ダイオードアレイ検出器に装着したウォーターズ製600Sシステムにより行った。シンメトリー300 C18, 5μm, 3.9mm×150mmカラム(ウォーターズ製)を用い、検出は214nmおよび254nmでUVにより行った。
【０１８１】
方法A1においては、カラムをpH3.5の0.05M NH4SO4で平衡化し、pH3.5の0.05M (NH4)2SO4 中の0〜60％のCH3CN勾配のにより、50分以上、42℃、流速0.5ml/minで溶出した。
【０１８２】
方法B1においては、カラムを0.1％ TFA/H2Oで平衡化し、0.1％ TFA/H2Oに対して0〜60％のCH3CN勾配により、50分以上、42℃、流速0.5ml/minで溶出した。
【０１８３】
方法B6においては、カラムを0.1％ TFA/H2Oで平衡化し、0.1％ TFA/H2Oに対して0〜90％のCH3CN勾配により、50分以上、42℃、流速0.5ml/minで溶出した。
【０１８４】
方法01_B4_2においては、カラムを水中の5％アセトニトリルおよび0.05％TFAで平衡化し、0.05％ TFA/H2Oに対して5〜65％のCH3CN勾配により、15分以上、42℃、流速1ml/minで溶出した。
【０１８５】
タンパク質の量は、試料のUV検出器応答と、アミノ酸分析により量を決定したhGH標準液の検出器からの応答との比較により算出した。
【０１８６】
LC-MS分析は、2つのパーキンエルマー製シリーズ200マイクロポンプ、パーキンエルマー製シリーズ200オートサンプラー、アプライドバイオシステム製785A UV検出器、およびセデックス(Sedex)製75蒸発散乱光検出器を備えたPE-Sciex API 100マススペクトロメーターにより行った。ウォーターズ製エクステラ(Xterra)3.0mm×50mm 5μ C-18シリカカラムを用い、1.5ml/min、室温で溶出させた。それを5％ CH3CN／0.1％ TFA／H2O を用いて平衡化し、5％ CH3CN／0.1％ TFA／H2Oで1分間溶出し、その後、90％ CH3CN／0.1％ TFA／H2Oまでの直線的な勾配で7分以上溶出した。検出は、214nmでのUV検出および蒸発散乱光により行った。カラム溶出液のフラクションを、PE-Sciex API 100マススペクトロメーターのイオンスプレー界面に導入した。300〜2000amuの質量範囲を、実行中2秒ごとに走査した。Maldi TOF MS分析は、直線モードのブルーカーオートフレックス(Bruker Autoflex)装置を用いて行った。試料は基質としてα-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸を用いた薄層乾燥小滴法により調製した。
【０１８７】
例１
mPEGylが多分散であり、且つ約2kDaの分子量を有するNε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)アミドの調製
【化２８】
2007537141.tif 000018
１．ａ  保護されたペプチジル樹脂の調製
Boc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Aib-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Lys(Boc)-Aib-Arg(Pmc)-Lys(Dde)-リンクアミド樹脂は、NMP中でのカップリングを仲介したHBTUを使用した製造業者が供給したFastMoc UVプロトコルを用い、またFmoc保護基の脱保護をUVモニタリングしながら、0.25mmol規模でアプライドバイオシステム製433Aペプチド合成機を用いたFmoc法により調製した。Aib残基とAibに続く残基のカップリングの効率を改善するために、これらの残基はHBTUの代わりにHATUをカップリング試薬に用いて結合させた。合成のために用いた開始樹脂(438mg)は、0.57mmol/gの置換容量を有する4-(2’,4’-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシ樹脂（リンクアミド樹脂）（メルクバイオサイエンスGmbH, ドイツ. cat#:01-12-0013）であった。使用した保護されたアミノ酸誘導体は、(2S)-6-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロへキシリデン)-エチルアミノ]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-へキサン酸(Fmoc-Lys(Dde)-OH), Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, およびBoc-His(Boc)-OHであった。
【０１８８】
収量は乾燥ペプチジル樹脂として1.37gであった。
【０１８９】
１．ｂ  ペプチジル樹脂の特徴付け
樹脂は、14μl TIS、14μl H2O、および0.5ml TFAの混合物を用いて2時間処理することによって、この樹脂50mgから粗製ペプチドを切断することにより特徴付けられた。
【０１９０】
その樹脂を濾過により除去し、粗製ペプチドは沈殿により分離し、Et2Oを用いて洗浄した。
【０１９１】
HPLCおよびLC-MS分析は乾燥沈殿物に対して行った。
【０１９２】
分析結果：
【表１】
2007537141.tif 000019
１．ｃ  Ddeの脱保護
(1.a)の結果による保護されたペプチジル樹脂（1.35g, 250μmol）を、NMP:DCM 1:1 (15ml)中で2回洗浄した。NMP(20ml)中における2％ヒドラジン水和物の新たに調製された溶液を加えた。その反応混合物を室温で12分間振盪し、その後、濾過した。このヒドラジン処理を2回繰り返した。この後、樹脂をNMP、DCM、およびNMPで広範に洗浄した。
【０１９３】
１．ｄ  Pegyl化
Dde脱保護樹脂をNMP(20ml)中に懸濁させた。3-(mPEGyl)プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(2.0g, 1mmol, 4eq)、およびDIEA(344μl, 2mmol, 8eq)を加え、その懸濁液を一晩振盪した。その後、樹脂を濾過により分離し、NMP、DCM、2-プロパノール、メタノール、およびEt2Oを用いて広範に洗浄し、真空中で乾燥した。
【０１９４】
１．ｅ  生成物の切断
1.dによる樹脂を、350μl TIS、350μl H2O、および14ml TFAの混合物と共に室温で3時間撹拌した。その樹脂を濾過により除去し、3ml TFAを用いて洗浄した。回収された濾液を真空中で5mlまで濃縮し、遠心分離に続き、Et2O 40mlの添加により粗製生成物を沈殿させた。そのペレットをEt2O 40mlを用いて2回洗浄し、その後、風乾した。
【０１９５】
乾燥沈殿物のHPLC結果：
【表２】
2007537141.tif 000020
１．ｆ  生成物の精製
粗製ペプチドをH2O/AcOH (40:4) (40ml)中に溶解し、7μ C-18シリカが充填された25mm×250mmカラムを用いて2回流し、半分取HPLCにより精製した。そのカラムで、0.1％ TFA/ H2O に対して40〜62％のCH3CN勾配を用い、10ml/min、40℃で47分間溶出した。ペプチドを含むフラクションをを回収し、3倍量のH2Oで希釈し、凍結乾燥した。得られた最終生成物をHPLCにより特徴付けた。
【表３】
2007537141.tif 000021
例２
mPEGylが多分散であり、且つ約5kDaの分子量をもゆうするNε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)
【化２９】
2007537141.tif 000022
２．ａ  保護されたぺプチジル樹脂の合成
保護されたぺプチジル樹脂Boc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Aib-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Lys(Boc)-Aib-Arg(Pmc)-Lys(Dde)-2-クロロトリチル樹脂は、開始樹脂が(2S)-6-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロへキシリデン)エチルアミノ]-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイル2-クロロトリチル樹脂（Fmoc-Lys(Dde)-2-CITrt樹脂）337mgであることを除いて、例1.aの方法を用いて合成された。このFmoc-Lys(Dde)-2-CITrt樹脂は、10ml DCMおよび100μl DMFの混合物中において1.15mmol/gの置換容量を有する2-クロロトリチルクロライド樹脂（バッヒエム(Bachem)、スイス、cat.#:D-1965）1gを懸濁することにより調製された。これに、Fmoc-Lys(Dde)-OH(メルクバイオサイエンス、ドイツ、cat.#04-12-1121)533mg、およびDIEA 684μlを加え、その混合物を2時間撹拌した。その樹脂を濾過により分離し、その後、DCM/MeOH/DIEA 17:2:1 10mlで3回、DCM 10mlで3回、NMP 10mlで2回、DCM 10mlで2回洗浄し、最後に真空中で乾燥した。この合成は結果として、約1.2gの保護されたぺプチジル樹脂(風乾)となった。
【０１９６】
２．ｂ  Ddeの脱保護、および保護されたペプチドの切断
2.aによる保護されたペプチジル樹脂1.0gをDMF中の2％ヒドラジン水和物25mlで25分間処理し、その樹脂を濾過により分離した。これをさらに2回繰り返し、その後、樹脂を逐次、DMF、DCM、2-プロパノール、メタノールEt2Oエーテルで徹底的に洗浄し、その後、真空中で乾燥した。
【０１９７】
この樹脂を、例1.bのようにして特徴付けした。分析結果:
【表４】
2007537141.tif 000023
乾燥樹脂を酢酸/TFE/DCM＝1:1:3の混合物25mLと共に2時間撹拌し、その後、濾過し、さらに25mLの該混合物で徹底的に洗浄した。集まった濾液を真空中で濃縮して油状物にし、残留する酢酸を除去するために、その油状物をヘプタンで5回ストリップした。
【０１９８】
２．ｃ  Pegyl化および最後の脱保護
2.bによる粗製保護ペプチド100mgを45℃でTFE 1mlに溶解し、DIEA 8.5μlを加えた。100μl H2O中の100mg mPEG-5000-SPA(mPEG-SPA m.w.5,000 Lot. PT-09B-12, シアーウォーター(Shearwater)製, アラバマ, USA)溶液、および900μl NMPを加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。この後、Et2O 48mlを加え、沈殿物を集め、Et2O 50mlで2回洗浄し、真空中で乾燥した。その乾燥物質をその後、TFA 2mL、TIS 50μl、およびH2O 50μlの混合物と共に1時間撹拌し、粗製Pegyl化ペプチドをEt2O 50mlを用いた沈殿により分離し、Et2O 50mlで3回洗浄し、その後、真空中で乾燥した。その粗製ペプチドをH2O 20mlに溶解し、以下のように特徴付けた：
【表５】
2007537141.tif 000024
２．ｄ  精製
2.cによる溶液中の粗製ペプチドを、7μm C-18 シリカを充填した25mm×250mmを用いて1回流し、半分取HPLCにより精製した。そのカラムで、0.1％ TFA/ H2O に対して30〜65％のCH3CN勾配を用い、10ml/min、40℃で47分間溶出した。主要なピークに対応するペプチドを含むフラクションを回収し、約3倍量のH2Oで30mlまで希釈し、凍結乾燥した。得られた最終生成物は、以下のように特徴付けられた：
【表６】
2007537141.tif 000025
例３
mPEGylが多分散であり、且つ約20kDaの分子量を有するNε37-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)
【化３０】
2007537141.tif 000026
この化合物は、主に、Pegyl化のために400mg 100mgのmPEG-20000-SPA(mPEG-SPA m.w.20,000 Lot PT-05C-11,シアーウォーター製、アラバマ、USA)が使われた点を除き、例2.cおよび2.bと同様の方法を用いて、2.bによる粗製保護ペプチド100mgから調製された。
【０１９９】
得られた最終生成物は、以下のように特徴付けられた：
【表７】
2007537141.tif 000027
例４
mPEGylが多分散であり、且つ約20kDaの分子量を有するNε37-((2S)-2,6-ジ-(mPEGylカルボニルアミノ)ヘキサノイル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)
【化３１】
2007537141.tif 000028
この化合物は、主に、Pegyl化のために800mgのmPEG2-40000-NHSエステル(mPEG2-NHSエステル m.w.40,000 Lot. PT-11C-06,シアーウォーター製、アラバマ、USA)が使われ点を除き、例2.cおよび2.bと同様の方法を用いて、2.bによる粗製保護ペプチド100mgから調製された。
【０２００】
得られた最終生成物は、以下のように特徴付けられた：
【表８】
2007537141.tif 000029
例５
mPEGylが多分散であり、且つ約2kDaの分子量を有するNε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Aib8,Glu22,30,Lys33,Asn34,Gly35,36,Pro37]GLP-1(7-37)イルSerSerGly AlaProProProSer アミド 
【化３２】
2007537141.tif 000030
完全に保護されたぺプチジル樹脂Boc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Gln-Ala-Ala-Lys(Dde)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-リンクアミド樹脂が、例1.aと同様の方法を用いて、0.61mmol/gの置換容量をもつリンクアミド樹脂0.25mmolから調製された。収量は1.4gであった。
【０２０１】
例1.bと同様の樹脂の特徴づけの分析結果は次の通りであった：
【表９】
2007537141.tif 000031
Dde保護はその後、例1.cの方法を用いて、完全に保護されたぺプチジル樹脂350mgから除去され、その結果の樹脂はその後、(mPEGyl)プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル (シアーウォーター製 cat. no.2M4M0D01, mPEG-SPA , MW 2,000 ) (0.5 g, 0.25 mmol, 4 eq.)、および DIEA (43 μl, 0.25 mmol, 4 eq.)を用い、例1.dの方法を用いてPegyl化された。
【０２０２】
このPegyl化ペプチドはその後、例1.eと同様の方法を用いることにより樹脂から切断され、例1.fと同様の方法を用いることにより精製された。
【０２０３】
収量は0.125mgであり、HPLCおよびLC-MSによる分析結果は次の通りであった：
【表１０】
2007537141.tif 000032
例６
mPEGylが多分散であり、且つ約750Daの分子量を有するNα-[Aib8,22,35]GLP-1-(7-36)イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)
【化３３】
2007537141.tif 000033
完全に保護されたぺプチジル樹脂Boc-His(Boc)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Aib-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Lys(Boc)-Aib-Arg(Pmc)-Lys(ivDde)-PAL-PEG-PS樹脂が、例1.aと同様の方法を用いて、0.38mmol/gの置換容量をもつ0.25 mmol PAL-PEG-PS樹脂(アプライドバイオシステム Cat. no. GEN 913398)から調製された。収量は1.935gであった。
【０２０４】
ivDde保護を以下のように、保護されたペプチジル樹脂から切断した。その樹脂(382 mg, 90 μmol)をNMP中で洗浄した。新しく調製されたNMP(20ml)中の2％ヒドラジン水和物溶液を加え、その反応混合物を室温で12分間振盪し、その後、濾過した。このヒドラジン処理を2回繰り返した。その後、樹脂をNMPで広範に洗浄し、例1.dの方法を用いて(N-(2-mPEGyl-エチル)-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-4-オキソ-ブチルアミド (α-メトキシ-ω-NHS エステル PEG, ラップポリマー(Rapp Polymere) GmbH, チュービンゲン(Tubingen), FRG, cat no. 12 750-35) (0.27 g, 0.36 mmol, 4 eq.) と結合させた。該Pegyl化ペプチドをその後、例1.eと同様の方法を用いて樹脂から切断し、特徴付けた。
【０２０５】
乾燥沈殿物のHPLCおよびLC-MS分析による結果は次の通りであった：
【表１１】
2007537141.tif 000034
粗製ペプチドを、例1.fと同様の方法を用いることにより最終的に精製した。
【０２０６】
HPLCおよびLC-MSにより特徴付けられた生成物の収量は26mgであった。
【表１２】
2007537141.tif 000035
例７
mPEGylが多分散であり、且つ約5000Daの分子量を有するNε-[Aib8.22,35]GLP-1(7-37)イル(Sε-(1-mPEGylプロピル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル)システインアミド
【化３４】
2007537141.tif 000036
粗製ペプチドHis-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg-Gly-Cys(H)アミドが、例1.aおよび1.eと同様の方法を用いることにより、0.61mmol/gの置換容量をもつリンクアミド樹脂0.25mmolから調製された。収量は121mgであった。
【０２０７】
粗製ペプチドの乾燥沈殿物のHPLCおよびLC-MS分析による結果：
【表１３】
2007537141.tif 000037
粗製ペプチド(10mg, 3μmol)のフラクションをリン酸緩衝液(15ml)に溶解し、pHを6.5に調節し、mPEG-Mal 5000 (シアーウォーター cat. no. 2D2M0H01, mPEG-MAL, MW 5,000) (28 mg, 6 μmol)を加え、その混合物を30分間撹拌した。最終生成物を例1.fと同様の方法を用いて、この混合物から分離した。
【０２０８】
収量は2.2mgであり、HPLCおよびLC-MS分析による結果は次の通りであった：
【表１４】
2007537141.tif 000038
例８
mPEGylが多分散であり、且つ約2000Daの分子量を有するNα-(3-(3 H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニル [Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37))イル(Nε-(3-(mPEGyl)プロピオニル)リジンアミド)
【化３５】
2007537141.tif 000039
完全に保護されたぺプチジル樹脂ImPr(Adoc)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Aib-Gln-Ala-Ala-Arg(Pmc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pmc)-Aib-Arg(Pmc)-Gly-Lys(Boc)-リンクアミド樹脂が、合成の間、HATUをカップリング剤として用いることを除いて、例1.aと同様の方法を用いて、1mmol規模で調製された。使用された樹脂は、0.61mmol/gの置換容量をもった親水性リンクアミド樹脂(HypoGel；登録商標、 200 RAM) (ラップポリマー cat. # SP200 110150 230)であった。
【０２０９】
切断および精製は、例1.eおよび1.fに従って行った。収量は210mgであり、HPLCおよびLC-MS分析の結果は次の通りであった：
分析方法    結果:
HPLC A1     r.t.: 36.51 min., 
LC-MS       r.t. 3.69 min., (M+3H+)／3についての質量:1194.4 Da,
(calc.:1193.4 Da)
Pegyl化は、以下のように行った。保護されていないペプチド20mgを水600μlに溶解し、PEG試薬(mPEGyl)プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステル) (シアーウォーター cat. no.2M4M0D01, mPEG-SPA , MW 2,000)100mgを9μl DIEAと共に加え、24時間撹拌した。最終生成物を、例1.fと同様の方法を用いてこの混合物から分離した。標題化合物の収量は3.7mgであり、HPLCおよびMALDI分析による結果は次の通りであった。：
分析方法          結果
HPLC 01_B4_2      r.t.: 10.96 min., 
(M+)についてのMALDI-TOF平均質量 : 5724  Da。
【０２１０】
例９
mPEGylが多分散であり、且つ約2kDaの分子量をもつNε26-(3-(mPEGyl)プロピオニル)[Arg34]GLP-1-(7-37)の調製
【化３６】
2007537141.tif 000040
この化合物は酵母中での発現により得られた保護されていない[Arg34]GLP-1-(7-37)の、溶液中でのアシル化により調製された。[Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド(0.3 g, 30% ペプチド含有量)をDIEA (101 μl, 20 e.q.)を含む水に溶解し、室温で1時間、mPEG SPA  2000 (シアーウォーター Cat. no. 2M4M0D01, mPEG-SPA, MW 2,000) (89 mg, 1.5 e.q.)を用いてアシル化した。例1.fと同様の方法を用いて、最終生成物をこの混合物から分離した。標題化合物の収量は61mgであり、HPLCおよびMaldi TOF MS分析による結果は下記の通りであった：
【表１５】
2007537141.tif 000041
例１０
mPEGylが多分散であり、且つ約750Daの分子量を有する(S)-N-((S)-5-(N-((S)-5-カルバモイル-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)カルバモイル)-5-(mPEGylプロピオニルアミノ)ペンチル)-5-(Nα7-(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル)[Aib22,35,Arg26,34]GLP-1-(8-37)イル)-2-(mPEGylプロピオニルアミノ)へキサンアミド
【化３７】
2007537141.tif 000042
完全に保護されたぺプチジル樹脂Boc-Lys(Boc-Lys(Boc-Lys(ImPr(Adoc)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Aib-Gln(Trt)-Ala-Ala-Arg(Pmc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pmc)-Aib-Arg(Pmc))))-リンクアミド樹脂が、例1.aにおける方法を用いて合成された。ImPr(Adoc)-OHは、N-末端 3-(4-イミダゾリル)プロピオニル基の導入のために用いられ、Boc-Lys(Fmoc)-OHは、配列のC-末端においてLys残基と結合している3つの側鎖の導入のために用いられた。
【０２１１】
対応する保護されていないペプチドH-Lys(H-Lys(H-Lys(ImPr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Arg-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Aib-Arg)))アミドを、例1.eと同様の方法を用いて樹脂から切断し、例1.fと同様の方法を用いて精製した。
【０２１２】
この中間ペプチドの特徴づけの結果は下記の通りであった：
【表１６】
2007537141.tif 000043
この精製されたペプチド3.84mgを、NMP 0.4mlに溶解し、室温で4時間、8mgの(N-(2-mPEGyl-エチル)-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-4-オキソ-ブチラミド［α-メトキシ-ω-NHSエステルPEG, ラップポリマー GmbH, チュービンゲン, FRG, cat no. 12 750-35］、および7μlのDIEAと共に撹拌することによりPegyl化した。
【０２１３】
標題の化合物は、最終的に例1.fと同様の方法を用いて精製された。
【０２１４】
特徴づけの結果は下記の通りであった：
【表１７】
2007537141.tif 000044
例１１
＜肺バイオアベイラビリティーの測定法＞
本プロトコルでは、エアロゾルの肺輸送のための麻酔したラットモデルの作製において用いられた方法および物質について述べる。エアロゾルは、充分に定義された液滴／粒子サイズ（平均質量空気動力学的直径、MMAD）のネブライザーカテーテルを用いることにより産生される。このネブライザーカテーテルは、微粒子で且つバッフルなしのエアロゾルを提供する、押し出し多管腔カテーテルである。それは、複数（典型的には4〜6）のガス管腔を1つの液体管腔の周りに組み込んでいる。それぞれの管腔はカテーテルの長さに亘って伸びており、これは遠位端部に小さなオリフィスを有する微細な（直径0.5mm以内）ノズルへとテーパしている。先端部での気体と液体の緊密な接触により、バッフルなしで微細なエアロゾルを生成される。ネブライザーカテーテルは、気管内挿入管を通して案内され、ちょうど主要気管支の分枝の上流に配置される。エアロゾルは、制御ユニットで調節されたパルスにより沈着させる。
【０２１５】
＜装置＞
肺送達のための装置は、トルデル(Trudell)メディカルインターナショナル（ロンドン、オンタリオ、カナダ）から得られる。
【０２１６】
＜ネブライザーカテーテル＞
ネブライザーカテーテル（エアロプローブ(Aeroprobe)；登録商標)は、多数の異なる構成および長さのものが製造業者により供給されている。これらの異なる設計は、種々の異なる液体および流速、並びに供給されるエアロゾルの5μm MMAD（平均質量空気動力学的直径）と同程度に小さくてよい粒子サイズに適応し得る。本実験においては、以下の大きさを有するカテーテルを用いた：外側管腔のガス流速1.4 L/min、内側管腔の液体流速 0.7 ml/min、および長さ50cmで約7〜8μmのMMAD (PN 104504-050) (1)
＜制御ユニット＞
LABNeb(登録商標) カテーテル制御システム (CCS)。エアロプローブカテーテルを(2)に従って制御システムに結合した。
【０２１７】
支持気体として圧力100psiの空気を用い、最大液圧は通常98psiである。容器として100μlシリンジを用いる。LABNeb CCSは80msecのパルス時間、および20msecのガス遅延を用いた。従って、2.3mlの空気および0.93μlの試験溶液は各パルスで送達される。
【０２１８】
＜動物＞
体重が250〜350gのSD系雄ラット。この動物は、食物（Altromine 1324）および飲料水を自由に摂取できる標準化された条件下で飼育された。実験の日、これらの動物は飼育状態で用いられる。
【０２１９】
＜麻酔のための溶液＞
Hypnorm (登録商標；フェンタニル 0.2 mg/ml, フランソール 10 mg/ml)を1＋1で滅菌水に溶解する。Dormicum (登録商標；ミダゾラム 5 mg/ml)を1＋1で滅菌水に溶解する。この2溶液を1＋1で混合する。
【０２２０】
＜外科的手法および気管内投与＞
調製されたHyponorm/Dormicum 溶液 0.25 ml/100 g BWを皮下投与することにより、麻酔を誘発させる。気管内チューブ(PE 240, ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))を挿入し、2つの主要な気管支の分枝上約1/2cmのところまで案内する。ラットの周りをプラスチック遮蔽物で包むことにより、熱損失を最小限にした。
【０２２１】
肺中に試験溶液を投与する前に、シリンジおよびカテーテルシステムに気泡がないことを確保する。気管内に試験溶液を投与する前に、それをバイアル中に噴霧して、その後にカテーテルにより投与される物質の量を試験する。次いで、挿入管の末端から離れたカテーテル先端部1〜2mmを残した状態で、気管内挿入管を通してカテーテルを案内し、試験溶液をエアロゾル化し、麻酔されたラットの肺に入れる。
【配列表】
2007537141000001.app
【国際調査報告】
2007537141.tif 000058
2007537141.tif 000059
2007537141.tif 000060
2007537141.tif 000061
2007537141.tif 000062