(57)【要約】  本発明は、容易に入手可能なキラル出発物質からの２，２−二置換−４−カルボナートピロールの立体選択的調製に関する。このようなピロールは、有糸分裂キネシンの阻害薬であり、及び細胞増殖疾患を治療するために、ＫＳＰキネシン活性に付随する異常症を治療するために及びＫＳＰキネシンを阻害するために有用である、２，２，４−三置換−２，５−ジヒドロピロールの調製における中間体として有用である。本発明の方法の生成物は、式Ｉによって示すことができる。2007533762.tif 000040
2007533762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007533762.tif 000028
［式中、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、
１３）水素；
１４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
１６）ＣＯ２Ｈ、
１７）ハロ、
１８）ＣＮ、
１９）ＯＨ、
２０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
２１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、
２２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、及び
２４）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル及びアリールは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２、及びＮ（Ｒｂ）２；から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合されている窒素と一緒になって、それぞれの環内に３から７員を有し、及び上記窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式又は二環式複素環を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ７から選択された置換基によって場合により置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ
から選択される］
の化合物又はこれらの塩の調製方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2007533762.tif 000029
の化合物を、水性溶媒中でハロゲン化剤と反応させて、式Ｉの化合物を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
ハロゲン化剤がヨウ素（Ｉ２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
更に、
ａ）式ＩＩＩ：
【化３】
2007533762.tif 000030
の化合物を、ベンズアルデヒド源と、酸の存在下で反応させて、式ＩＶ：
【化４】
2007533762.tif 000031
の化合物を製造する工程及び
ｂ）式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物に転化させる工程
（上記の式中、Ｒ３は、請求項１に記載された通りである）
を含む、式Ｉの化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ベンズアルデヒド源がベンズアルデヒドジメチルアセタールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
更に、式ＩＶの化合物を式ＩＩの化合物に転化させる工程の前に、結晶化溶媒から式ＩＶの化合物を結晶化させる追加の工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物の、式ＩＩの化合物への転化が、塩基を、式ＩＶの化合物とアリル化剤との混合物の溶液に添加する工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式Ｖ
【化５】
2007533762.tif 000032
の化合物又はこの塩の調製方法であって、
ａ）式Ｉ：
【化６】
2007533762.tif 000033
［式中、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、
１）水素；
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、及び
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル及びアリールは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２；
から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合されている窒素と一緒になって、それぞれの環内に３から７員を有し、及び上記窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式又は二環式複素環を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ７から選択された置換基によって場合により置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ
から選択される］
の化合物又はこれらの塩を、式ＶＩ：
【化７】
2007533762.tif 000034
の化合物に転化させる工程、
ｂ）式ＶＩの化合物を、一酸化炭素二ラジカル源と反応させて、式ＶＩＩ：
【化８】
2007533762.tif 000035
の化合物を製造する工程及び
ｃ）式ＶＩＩの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｖの化合物を製造する工程
を含む方法。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一酸化炭素二ラジカル源が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
酸化剤が、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを有する次亜塩素酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
【化９】
2007533762.tif 000036
エチル（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラートである化合物。
【請求項１３】
【化１０】
2007533762.tif 000037
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラートである化合物。
【請求項１４】
【化１１】
2007533762.tif 000038
（７ａＳ）−６−ヒドロキシ−７ａ−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オンである化合物。
【請求項１５】
【化１２】
2007533762.tif 000039
（７ａＳ）−７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオンである化合物。
【請求項１６】
図２に記載したものに実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩形１。
【請求項１７】
約１０．９、１２．４、１６．０、１８．９、２１．９、２３．６、２５．４、２６．０、２９．０、２９．６及び３１．０度２θに特徴ピークを含むＸ線（Ｃｕ  Ｋα線）粉末回折パターンによって特徴付けられる、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩形１。
【請求項１８】
下記の単結晶Ｘ線回折単位胞パラメーター、ａ＝７．２８６（２）Å、ｂ＝７．６３７（２）Å、ｃ＝１２．３７８（４）Å、α＝９０度、β＝１０５．２９５（５）度及びγ＝９０度によって特徴付けられる、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩形２。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性疾患、例えば、癌の治療において有用である、有糸分裂キネシンの阻害薬の合成における中間体として有用である２，２−二置換−４−カルボナートピロールの立体選択的調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される治療薬の中に、タキサン（ｔａｘａｎｅｓ）及びビンカアルカロイドがある。タキサン及びビンカアルカロイドは、種々の細胞構造の中に存在している微小管上で作用する。微小管は、有糸分裂紡錘体の一次構造要素である。有糸分裂紡錘体は、細胞分裂からもたらされる２個の娘細胞のそれぞれに対しての、ゲノムの重複コピーの分布について応答性である。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の分裂は、癌細胞分裂の阻害及び癌細胞死の誘導になると推定される。しかしながら、微小管は、神経過程内の細胞内輸送のための通路を含む、他の種類の細胞構造を形成する。これらの薬物は、有糸分裂紡錘体を特異的に目標にしないので、これらは、これらの有用性を制限する副作用を有する。
【０００３】
癌を治療するために使用される薬物の特異性における改良は、これらの薬物の投薬に付随する副作用を減少できたならば実現されるであろう治療的利益のために、著しく関心が持たれるものである。伝統的に、癌の治療における劇的な改良は、新規な機構により作用する治療薬の同定に付随する。これの例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害薬のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンは、新規な抗癌剤のための興味を引く目標である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体のアッセンブリー及び機能のために必須の酵素であるが、一般的に、神経過程におけるような、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての期の間に、極めて重要な役割を演じる。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞荷物の指向的運動を駆動する機械力に転換する「分子モーター（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｔｏｒｓ）」である。この仕事のために十分な触媒ドメインは、約３４０個のアミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間に、キネシンは、微小管を、有糸分裂紡錘体である双極構造の中に構成する。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動及び有糸分裂の特異期に付随する有糸分裂紡錘体における構造的変化を仲介する。有糸分裂キネシン機能の実験的混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）は、有糸分裂紡錘体の奇形又は機能不全を引き起こし、しばしば、細胞周期停止及び細胞死になる。
【０００５】
同定された有糸分裂キネシンの中には、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、逆平行ホモダイマーからなる双極ホモテトラマーの中に組み立てられる、プラス端指向微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間に、ＫＳＰは、有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ヒト細胞の中へのＫＳＰに対して向けられた抗体のマイクロインジェクションは、前中期の間に紡錘体極分離を防止し、単極紡錘体を生じさせ、及び有糸分裂停止及びプログラム細胞死の導入を起こす。他の非ヒト有機体中のＫＳＰ及び関連するキネシンは、逆平行微小管を束ね、これらをお互いに対して滑らせ、こうして２個の紡錘体極を引き離す。ＫＳＰは、また、後期Ｂにおいて、紡錘体伸張及び紡錘体極での微小管の集中を仲介することができる。ヒトＫＳＰ（また、ＨｓＥｇ５と命名される）が記載された。
【０００６】
二置換された及び三置換されたジヒドロピロールが、最近、ＫＳＰの阻害薬であるとして記載された（ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／１０５８５５号明細書、２００３年１２月２４日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法薬の発見及び開発のために、興味を引く目標である。ある種の２，２−二置換−２，５−ジヒドロピロールが、強力なＫＳＰの阻害薬であるという発見に照らして、本発明の目的は、このようなジヒドロピロール化合物の合成における中間体化合物の、高収率立体選択的合成を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、容易に入手可能なキラル出発物質からの２，２−二置換−４−カルボナートピロールの立体選択的調製に関する。このようなピロールは、有糸分裂キネシンの阻害薬であり、及び細胞増殖疾患を治療するために、ＫＳＰキネシン活性に付随する疾患を治療するために及びＫＳＰキネシンを阻害するために有用である、２，２，４−三置換−２，５−ジヒドロピロールの調製における中間体として有用である。本発明の方法の生成物は、式Ｉ：
【０００９】
【化１３】
2007533762.tif 000003
によって示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の第一の側面は、式Ｉ：
【００１１】
【化１４】
2007533762.tif 000004
［式中、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、
１）水素；
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、及び
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル及びアリールは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２、及びＮ（Ｒｂ）２；
から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合されている窒素と一緒になって、それぞれの環内に３から７員を有し、及び上記窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式又は二環式複素環を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、独立して、１個、２個又は３個の、Ｒ４から選択された置換基によって場合により置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ
から選択される］
の化合物又はこれらの塩の調製方法であって、式ＩＩ：
【００１２】
【化１５】
2007533762.tif 000005
の化合物を、水性溶媒中でハロゲン化剤と反応させて、式Ｉの化合物を製造する工程を含む方法に指向している。
【００１３】
本発明の方法の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００１４】
本発明の方法の他の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、メチル及びエチルから選択される。
【００１５】
本発明の第一の側面の方法の実施態様において、水性溶媒は、アセトニトリル／水混合物、テトラヒドロフラン／水混合物及び酢酸イソプロピル／水混合物から選択される。別の実施態様において、水性溶媒はアセトニトリル／水混合物である。
【００１６】
本発明の第一の側面の方法の実施態様において、ハロゲン化剤はヨウ素（Ｉ２）である。
【００１７】
本発明の方法の第二の側面において、上記の、式Ｉの化合物又はこの塩の調製方法は、更に、
ａ）式ＩＩＩ：
【００１８】
【化１６】
2007533762.tif 000006
の化合物を、ベンズアルデヒド源と、酸の存在下で反応させて、式ＩＶ：
【００１９】
【化１７】
2007533762.tif 000007
の化合物を製造する工程及び
ｂ）式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物に転化させる工程
（上記の式中、Ｒ３は、前記の通りである）
を含む。
【００２０】
本発明の第二の側面の方法の実施態様において、酸はフェニルスルホン酸から選択される。
【００２１】
本発明の第二の側面の方法の実施態様において、ベンズアルデヒド源は、ベンズアルデヒドジメチルアセタールである。
【００２２】
本発明の第二の側面の方法の実施態様において、式ＩＶの化合物の、式ＩＩの化合物への転化は、塩基を、式ＩＶの化合物とアリル化剤との混合物の溶液に添加する工程を含む。他の実施態様において、アリル化剤は臭化アリルである。他の実施態様において、この工程における塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００２３】
本発明の第三の側面において、式Ｉの化合物又はこの塩を調製するための上記の方法は、更に、
ａ）式ＩＩＩ：
【００２４】
【化１８】
2007533762.tif 000008
の化合物を、ベンズアルデヒド源と、酸の存在下で反応させて、式ＩＶ：
【００２５】
【化１９】
2007533762.tif 000009
の化合物を製造する工程、
ｂ）式ＩＶの化合物を、結晶化溶媒から結晶化させる工程及び
ｃ）式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物に転化させる工程
（上記の式中、Ｒ３は、前記の通りである）
を含む。
【００２６】
本発明の方法の第三の側面の実施態様において、ベンズアルデヒド源は、ベンズアルデヒドジメチルアセタールである。
【００２７】
本発明の方法の第三の側面の実施態様において、結晶化溶媒は、トルエン、トルエン／ヘキサン混合物、トルエン／ヘプタン混合物及びトルエン／オクタン混合物から選択される。本発明の方法の第三の側面の別の実施態様において、結晶化溶媒はトルエン／ヘキサン混合物である。
【００２８】
本発明の第四の側面は、式Ｖ
【００２９】
【化２０】
2007533762.tif 000010
（式中、Ｒ３は、前記の通りである）
の化合物又はこの塩の調製であって、
ａ）前記のような式Ｉの化合物を、式ＶＩ：
【００３０】
【化２１】
2007533762.tif 000011
の化合物に転化させる工程、
ｂ）式ＶＩの化合物を、一酸化炭素二ラジカル源と反応させて、式ＶＩＩ：
【００３１】
【化２２】
2007533762.tif 000012
の化合物を製造する工程及び
ｃ）式ＶＩＩの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｖの化合物を製造する工程
を含む調製である。
【００３２】
本発明の第四の側面の方法の実施態様において、式Ｉの化合物の、式ＶＩの化合物への転化は、式Ｉの化合物を還元剤で処理することによって達成される。別の実施態様において、この還元剤は、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）などから選択される。他の実施態様において、還元剤はＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）である。
【００３３】
本発明の第四の側面の方法の実施態様において、一酸化炭素二ラジカル源は、１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
【００３４】
本発明の第四の側面の方法の実施態様において、酸化剤は、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを含む次亜塩素酸ナトリウムである。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、
【００３６】
【化２３】
2007533762.tif 000013
【００３７】
エチル（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート；
【００３８】
【化２４】
2007533762.tif 000014
【００３９】
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート；
【００４０】
【化２５】
2007533762.tif 000015
【００４１】
（７ａＳ）−６−ヒドロキシ−７ａ−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン及び
【００４２】
【化２６】
2007533762.tif 000016
【００４３】
（７ａＳ）−７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオンである。
【００４４】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・  ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているような）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、及び光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びこれらの混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じてよく、全てのこのような立体異性体は、本発明内に含まれる。更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、及び一方の互変異性構造のみが示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。
【００４５】
全ての変数（例えば、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０など）が、何れかの構成中で２回以上存在するとき、それぞれの存在でのこの定義は、全ての他の存在と独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許容される。置換基から環系の中に引かれている線は、示された結合が置換可能な環原子の何れかに結合できることを表している。環系が多環式である場合、この結合は、近接環のみの適切な炭素原子の何れかに結合していることが意図される。
【００４６】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発物質から当分野で公知の技術により及び下記に示す方法により容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者によって選択することができることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。句「１個又は２個以上の置換基によって場合により置換された」は、句「少なくとも１個の置換基によって場合により置換された」と均等であると受け取られるべきであり、このような場合に、好ましい実施態様は、ゼロから３個の置換基を有するであろう。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるように、Ｃ１−Ｃ１０は、線状又は分枝状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２、２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の実施態様において、用語「シクロアルキル」には、すぐ上に記載した基が含まれ、更に、単環式不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この実施態様において定義されたとき「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２、２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素二ラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００４９】
句「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」中に使用するとき、用語「Ｃ１−Ｃ６」は、この単位のアルキル部分を指し、この単位のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載しない。
【００５０】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された、示された数の炭素原子の環式又は非環式アルキル基を表す。これで、「アルコキシ」には、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義が包含される。
【００５１】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２−６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてよく、置換アルケニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００５２】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。これで、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてよく、置換アルキニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００５３】
或る例において、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素の範囲で定義することができる。アリールがフェニルであるようにとられる場合、この定義には、フェニル自体並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれるであろう。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式炭素環（但し、少なくとも１個の環は芳香族である）を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式環（但し、少なくとも１個の環は芳香族であり、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する）を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義でのように、「ヘテロアリール」は、また、全ての窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むように理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合に、結合は、それぞれ芳香族環を介するか又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する、５から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味することを意図し、及び二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリール並びにこれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」の別の例には、下記のものに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００５７】
好ましくは、ヘテロシクリルは、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００５８】
当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。
【００５９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、他の方法で特に定義されていない限り、置換されているか又は置換されていなくてよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１個、２個又は３個の、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニルなどから選択された置換基によって置換されていてよい。この場合に、例えば、１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるとき、下記のもの、即ち、−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが、この定義に含まれる。
【００６０】
或る例において、Ｒ５及びＲ６は、これらが、これらが結合している窒素と一緒になって、それぞれの環内に５から７員を有し、及び上記窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式又は二環式複素環を形成し、前記複素環が、場合により、１個又は２個以上の、Ｒ４から選択された置換基で置換されているように、定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、これらに限定されないが、複素環が、場合により、１個又は２個以上（一つの実施態様において、１個、２個又は３個）の、Ｒ４から選択された置換基で置換されていることに留意して、下記のものが含まれる。
【００６１】
【化２７】
2007533762.tif 000017
【００６２】
一つの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施態様において、Ｒ１はエチルである。
【００６３】
一つの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施態様において、Ｒ２はメチルである。
【００６４】
一つの実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００６５】
本発明の第一の側面の方法において有用である水性溶媒には、これらに限定されないが、アセトニトリル／水混合物、テトラヒドロフラン／水混合物及び酢酸イソプロピル／水混合物が含まれる。
【００６６】
本発明の第一の側面の方法において有用であるハロゲン化剤には、これらに限定されないが、ヨウ素（Ｉ２）、臭素（Ｂｒ２）、ジブロモジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−ヨードスクシンアミド、一塩化ヨウ素などが含まれる。
【００６７】
本発明の第二の側面及び第三の側面の方法において有用である酸は、ＨＬ（式中、Ｌ−は、
（１）ハロゲン化物、
（２）シアン化物、
（３）ＢＦ４−、
（４）（Ｃ６Ｆ５）４Ｂ−、
（５）ＭＦ６−（式中、Ｍは、Ｐ、Ａｓ又はＳｂである）、
（６）ＣｌＯ４−、
（７）ベンゾトリアゾリルアニオン、
（８）アリール−ＳＯ３−（式中、アリールは、場合により、これらのそれぞれが、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルである、１個又は２個以上の置換基で置換されている）、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ３−（式中、アルキルは、場合により、１個又は２個以上のハロゲンで置換されている）及び
（１０）トリハロアセタートアニオン
からなる群から選択される）として示すことができる。
【００６８】
本発明の第二の側面及び第三の側面の方法の他の実施態様において、酸ＨＬのＬ−は、フッ化物、塩化物、シアン化物、ＢＦ４−、（Ｃ６Ｆ５）４Ｂ−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−ベンゾトリアゾリルアニオン、ＯＴｆ−、ＣＦ３ＣＦ２ＳＯ３−、Ｃ６Ｆ５ＳＯ３−、ＯＴｓ−、及びＣＦ３ＣＯ２−からなる群から選択される。
【００６９】
本発明の第二の側面及び第三の側面の方法の更に他の実施態様において、酸ＨＬのＬ−は、弱い求核性又は非求核性アニオンである。換言すると、この実施態様におけるＬ−は、非常に弱い塩基であり、Ｌが炭素に結合しているとき、Ｌは、種々の求核剤によってＬ−として容易に置換され得る。この実施態様の一側面において、酸ＨＬのＬ−は、フッ化物、塩化物、ＢＦ４−、（Ｃ６Ｆ５）４Ｂ−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、ＣｌＯ４−、ベンゾトリアゾリルアニオン、ＯＴｆ−、ＣＦ３ＣＦ２ＳＯ３−、Ｃ６Ｆ５ＳＯ３−、ＯＴｓ−、及びＣＦ３ＣＯ２−からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の第二の側面及び第三の側面の方法において有用であるベンズアルデヒド源には、これらに限定されないが、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒド、ジエトキシ又はイソプロポキシベンズアルデヒド、ジアセトキシベンズアルデヒドなどが含まれる。
【００７１】
本発明の方法の第三の側面において有用である結晶化溶媒には、これらに限定されないが、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン／ヘキサン混合物、トルエン／ヘプタン混合物、トルエン／オクタン混合物、ベンゼン、メチルｔ−ブチルエーテルなどが含まれる。上記の溶媒の追加の混合物又は組合せ物も、記載した結晶化のために有用であろう。
【００７２】
本発明の第四の側面の方法において有用である一酸化炭素二ラジカル源には、これらに限定されないが、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンなどが含まれる。
【００７３】
本発明の第二の側面の方法において有用であるアリル化剤には、これらに限定されないが、塩化アリル、臭化アリルなどが含まれる。本発明の第二の側面の方法において有用である塩基には、これらに限定されないが、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが含まれる。
【００７４】
本発明の第四の側面の方法において有用である酸化剤には、これらに限定されないが、ニトロキシルラジカル、ＭＣＰＢＡ、塩素化剤（例えば、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸ナトリウムなど）、オゾン、ナトリウムブロマイト、金属塩（例えば、重クロム酸カリウム、重クロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなど）、［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、電気酸化及び化学量論的オキソアンミニウム塩が含まれる。このような酸化剤は、単独で又は酸化触媒との組合せで使用することができ、酸化触媒には、これらに限定されないが、２，２，６，６−トリメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）、三塩化ルテニウム、酸化ルテニウムなどが含まれる。酸化剤と酸化触媒とを組み合わせて使用するとき、組合せ自体が酸化剤として参照される。追加の酸化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著「総合有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、第２版（１９９９年）、第１２３５−１２４９頁に、総合的に列挙されている。
【００７５】
本発明には、この合成が記載されている化合物の遊離形が、これらの塩と同様に含まれる。用語「遊離形」は、非塩形であるアミン化合物を指す。包含される塩には、本明細書に記載された特定の化合物のために例示された塩が含まれるのみならず、これらの化合物の全ての典型的な塩が含まれる。記載された特定の塩化合物の遊離形は、当分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形は、塩を、適切な塩基希薄水溶液、例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって、再生させることができる。遊離形は、極性溶媒中の溶解度のような、ある種の物理的特性において、これらのそれぞれの塩形とは幾らか異なるであろう。
【００７６】
本発明の方法によって調製される化合物の塩は、塩基性単位又は酸性単位を含有する本発明の化合物のものである。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組合せ物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることにより製造される。
【００７７】
したがって、本発明の方法によって調製される塩基性化合物の塩には、従来の非毒性塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩が含まれる。
【００７８】
本発明の方法によって調製される化合物が酸性であるとき、塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００７９】
また、生理学的条件下で、カルボキシル基のような、化合物中の脱プロトン化された酸性単位がアニオン性であり、次いでこの電子電荷が、第四級窒素原子のような、プロトン化された又はアルキル化された塩基性単位のカチオン性電荷に対して内部的にバランスされているので、本発明の化合物は、潜在的に内部塩又は双性イオンであることが注目されるであろう。
【００８０】
反応図式及び実施例において使用される、下記の略語は、下記のように定義される。
【００８１】
【表１】
2007533762.tif 000018
2007533762.tif 000019
【００８２】
本発明の方法は、一般的に、文献において公知であるか又は実験的手順において例示されている他の標準的操作に加えて、下記の反応図式に示されるようにして使用することができる。したがって、下記の例示的反応図式は、記載された化学試薬によって又は例示目的のために使用された如何なる特別の置換基によっても限定されない。反応図式に示されたような置換基番号付けは、特許請求の範囲において使用されているものに必ずしも相関しておらず、しばしば、明瞭性のために、単一の置換基が、前記の式Ｉの定義の下に複数の置換基が許容される化合物に結合しているように示される。
【００８３】
反応図式
反応図式Ａに示されるように、主要ピロール［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン中間体Ａ−９を、容易に入手できる適切に置換された（Ｓ）α−フェニルグリシンから得ることができる。アミンのカルボナート保護、続くベンズアルデヒド源、例えば、例示されるアセタールによる還元的環化によって、オキサゾリノンＡ−３が立体選択的に得られる。環アリル化によって中間体Ａ−４が得られ、次いでこれを、鹸化させて、α，α−二置換グリシナートＡ−５を得る。Ａ−５のハロゲン媒介環化により、カルボナートのヒドロキシル単位への予想外の移動を伴って、ピロールＡ−６を得る。カルボナート基の還元的開裂及び一酸化炭素ジラジカル（例えば、示されるＣＤＩ）による環化によって、Ａ−９を得る。
【００８４】
反応図式Ｂは、Ａ−９の、２，２，４−三置換ジヒドロピロールＢ−２への転化を示す。ジヒドロピロールを、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／１０５８５５号明細書に示されているように直接的に使用して、有糸分裂キネシンＫＳＰの強力な阻害薬を得ることができる。この代わりに、Ｂ−２をトリホスゲンで処理して、中間体Ｂ−３を得ることができ、これを、反応図式Ｃ及び反応図式Ｄに示すように、種々の適切に置換されたアミンと反応させて、このような有糸分裂キネシン阻害薬を得ることができる。
【００８５】
【化２８】
2007533762.tif 000020
2007533762.tif 000021
2007533762.tif 000022
【実施例】
【００８６】
記載した実施例は、本発明の更なる理解において助けになることを意図する。使用した特定の材料、種及び条件は、本発明の例示であり、この妥当な範囲の限定ではないことを意図する。
【００８７】
【化２９】
2007533762.tif 000023
【００８８】
工程１：（２Ｒ）−［（エトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（１−２）
ＴＨＦ及び５Ｎ  ＮａＯＨ（１０．６Ｌ）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシン（１−１、４ｋｇ）の０℃の混合物に、クロロギ酸エチルを、１０℃以下に維持した内部温度で１時間かけて添加した。添加が完結して、反応物を０から１０℃で１５分間熟成させ、完結について分析した。反応物を３７％ＨＣｌ（ｐＨ＝１にまで、２．３Ｌ）で、＜２５℃に維持した内部温度でクエンチした。トルエン（２０Ｌ）を添加し、攪拌／沈降の後、水性層をカットした。有機層を収率について分析し、溶媒をトルエンに切り替えた。１−２のスラリーを、次の反応で直接使用した。（２Ｒ）−［（エトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸：融点１５４−１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）は、回転異性体の約１．１：１混合物を示した。  δ＝１２．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１７５．１，１７３．６，１５７．３，１５５．８，１３７．４，１３６．１，１２９．０，１２８．７，１２８．６，１２８．２，１２７．２，１２７．１，６２．１，６１．５，５８．３，５７．７，１４．４，１４．１；ＭＳｍ／ｚ２２４（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４，計算値２２４．０９）。
【００８９】
工程２：エチル（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（１−３）
減圧（３５０トール）下のトルエン中の１−２及びＰｈＳＯ３Ｈ（４２．７ｇ）の８５℃の溶液に、トルエン（５ｍＬ／ｇ）中のベンズアルデヒドジメチルアセタールの溶液（３Ｌ）を、１から２時間かけて添加した。反応の経過の間、トルエン／ＭｅＯＨを蒸留除去した。反応が完結して、溶液を室温にまで冷却し、ＴＨＦ（３６Ｌ）で均一になるまで希釈した。有機溶液を、１０％ＮａＨＳＯ３（７．５Ｌ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（９Ｌ）で洗浄した。次いで、溶媒をトルエンに切り替え、完結の際トルエンで７．５ｍＬ／ｇ全体積（対分析収量）まで希釈した。このスラリーを７５℃まで加熱し、及び均一になるまで熟成させた。ゆっくり冷却すると、１−３が結晶化した。スラリーが４０℃に達したとき、ヘプタン（２．５ｍＬ／ｇ）を添加した。スラリーを室温にまで冷却し、濾過して、固体を集めた。固体を１：１トルエン／ヘプタン（５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、窒素流下で一定重量まで乾燥した。エチル（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート：ｍｐ１９７−１９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．４６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１３０．２，１２９．１，１２９．０，２１８．８，１２６．７，９０．３，６１．９，６０．３，１３．８；ＭＳｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４，計算値３１２．１２）。
【００９０】
工程３：エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（１−４）
ＴＨＦ（４０Ｌ）中の１−３及びアリル−Ｂｒ（１．６７Ｌ）の−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（７Ｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｍ溶液を、＜５℃に維持した温度で１時間かけて添加した。５分間後に、反応物を完結について分析した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２２．５Ｌ）でクエンチし、ヘプタン（２０Ｌ）で希釈した。水性層をカットし、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄した。溶媒をＭｅＯＨに切り替え、水を、ＫＦ＜９００ｐｐｍが達成されるまで、共沸的に除去した。１−４の溶液を、次の反応で直接使用した。エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，８Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１７２．５，１６４．０，１３７．５，１３１．０，１３０．５，１２９．７，１２８．３，１２８．１，１２７．４，１２６．２，１２２．０，８９．５，６２．０，４２．２，４０．４，１４．２；ＭＳｍ／ｚ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ４，計算値３５２．１５）。
【００９１】
工程４：メチル（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルペント−４−エノアート（１−５）
ＭｅＯＨ（２０Ｌ）中の１−４の２３℃の溶液に、ＭｅＯＨ（５３５ｍＬ）中の３０％ＮａＯＭｅを、＜３０℃に維持した温度で０．２５時間かけて添加した。４時間後に、反応物を完結について分析した。反応物を、５％ＮａＨＳＯ３（４０Ｌ）の中にクエンチし、ＩＰＡｃ（２０Ｌ）で希釈した。水性層をカットし、有機層を１０％ＫＨ２ＰＯ４（１２Ｌ）で洗浄した。溶媒をＭｅＣＮに切り替え、次の反応で直接使用した。メチル（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルペント−４−エノアート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ），５．７６−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０Ｏ（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）１．２７−１．１５（ｍ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１７２．６，１５４．３，１３９．８，１３２．３，１２８．４，１２７．８，１２５．９，１１９．４，６５．０，６０．６，５３．１，３７．８，１４．４；ＭＳｍ／ｚ３００（［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ１５Ｈ１９ＮＮａＯ４，計算値３００．１２）。
【００９２】
工程５：メチル  ４−［（エトキシカルボニル）オキシ］−２−フェニル−Ｄ−プロリナート（１−６）
ＭｅＣＮ（４２Ｌ）中の１−５の２３℃の溶液に、水（１２Ｌ）、続いてＩ２（８ｋｇ）を添加した。６時間後に、反応物を完結について分析した。反応物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（３５Ｌ）でクエンチし、５０重量％ＮａＯＨ（４Ｌ）で塩基性にし、ＩＰＡｃ（３５Ｌ）で抽出した。水性層をカットし、廃棄し、有機層を６Ｎ  ＨＣｌ（３５Ｌ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を−１０℃に冷却し、ＩＰＡｃ（３５Ｌ）を添加し、２２Ｌの１０Ｎ  ＮａＯＨでゆっくり中和した。水性層をカットし、廃棄し、１−６の溶液を貯蔵した。メチル  ４−［（エトキシカルボニル）オキシ］−２−フェニル−Ｄ−プロリナート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）は、ジアステレオマーの２：１混合物を示した。δ＝７．５５−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ  Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ  Ｊ＝１４．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１７５．２，１７５．１，１５４．７，１５４．４，１４２．０，１４１．５，１２８．３，１２８．２，１２７．５，１２７．４，１２６．０，１２５．７，７８．５，７７．６，７１．７，７１．０，６３．８，５２．９，５２．８，５２．７，５２．０，５１．８，４３．２，４２．９，１４．１，１４．０；ＭＳｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５，計算値２９４．１３）。
【００９３】
工程６：（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルピロリジン−３−オール（１−７）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカルボナート１−６（５．０ｇ、１７．０ミリモル）の溶液に、トルエン中のＲｅｄ−Ａｌ３．５Ｍ溶液（１７．０ｍＬ、５９．７ミリモル、３．５モル当量）を−５０℃で添加した。反応混合物を室温にまで加温し、２時間熟成させた。反応物を、０℃の２．０Ｍロシェル塩溶液（４５ｍＬ、Ｒｅｄ−Ａｌに対して約１．５モル当量）によってクエンチし、室温で５時間かけて激しく熟成させた。水性相を分離した後、混合した有機溶液を、減圧下での共沸蒸留（約２０トール、６０℃）によってｎ−ＢｕＯＡｃに切り替えた。２００ｍＬのｎ−ＢｕＯＡｃを添加した後、ＴＨＦ、トルエン及びメトキシエタノールが、ＧＣにおいて０．１％未満で検出され、ＫＦは０．１１％を示した。
【００９４】
ＭＳｍ／ｚ１９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２，計算値１９３．１１）。
【００９５】
工程７：（７ａＳ）−６−ヒドロキシ−７ａ−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１−８）
工程６に記載したｎ−ＢｕＯＡｃ溶液に、ＣＤＩ（３．４６ｇ、２１．３ミリモル、１．２５モル当量）を少しずつ添加し、室温で１時間熟成させた。この反応混合物に３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、１時間熟成させた。水性相を分離し、６．０ｇのＮａＣｌを添加した後３０ｍＬのｎ−ＢｕＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層に、１５０ｍｇの活性炭（ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ）を添加し、混合物を一晩熟成させた。ソルカ−フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）のパッドを通して、炭素を濾過した。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，０．４Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，０．４Ｈ）。
【００９６】
工程８：（７ａＳ）−７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン（１−９）
ｎ−ＢｕＯＡｃ中の１−８（粗製、上記の溶液の一部、１．４０ｇ分析、６．３８ミリモル）を、減圧下で濃縮し、１４ｍＬのＭｅＣＮを、この粗製結晶に添加した。溶媒比は、ＧＣでｎ−ＢｕＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝８：９２であった。この溶液に、ＡｃＯＨ（１．１０ｍＬ、１９．２ミリモル、３．０モル当量）、ＴＰＡＰ（３３．６ｍｇ、０．０９５ミリモル、１．５モル％）及びＮａＯＣｌの２．０Ｍ溶液（９．５ｍＬ、１９．２ミリモル、３．０モル当量）を、室温で３０分間かけて、滴下により添加した（約５％の塩素化生成物が、ＨＰＬＣ中に見られた）。３０分間後に、反応混合物を１２ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、水性相を分離した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機溶媒をＭＴＢＥに切り替え、得られた沈殿を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。得られたケトン１−９；７８％（１．０８ｇ、４．９７ミリモル、９９．４面積％、９７．０ｗ／ｗ％、０．５面積％の塩素化生成物）。
【００９７】
【化３０】
2007533762.tif 000024
【００９８】
工程１：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ（Ｒ）−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（２−１）
１５０ｍＬの−７８℃のＴＨＦ中の２．２ｇ（１０ミリモル）の１−９の懸濁液に、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液１２．２ｍＬ（１２．２ミリモル）を滴下により添加する。３０分間攪拌した後、溶液を０℃まで昇温させ、ここで１時間保持する。次いで、溶液を−７８℃まで戻し冷却し、１０ｍＬのＴＨＦ中の４．３５ｇ（１２．２ミリモル）のＮ−フェニルビス（トリフルオロ−メタンスルホンイミド）の溶液を添加する。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を７５ｍＬのＤＭＥ及び１８ｍＬの水中に溶解させる。この混合物に、１．２９ｇ（３０ミリモル）のＬｉＣｌ、３．２ｇ（３０ミリモル）のＮａ２ＣＯ３及び４．８ｇ（３０ミリモル）の２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を添加する。次いで、この溶液をＮ２で１分間脱気し、続いて６３０ｍｇ（０．５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。反応物を９０℃で３時間加熱し、室温にまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−１を得る。
【００９９】
工程２：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−２）
１５ｍＬのＥｔＯＨ及び１０ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨ中の１．７５ｇ（５．６ミリモル）の２−１の懸濁液を、６０℃に３時間加熱し、次いで室温にまで冷却する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びブラインの混合物と一緒にする。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体を得る。このフラスコに、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１．５ｇ（２２．３ミリモル）のイミダゾール及び１．７６ｇ（１１．７ミリモル）のＴＢＳＣｌを添加し、得られる懸濁液を一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−２を得る。
【０１００】
工程３：（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニルクロリド  ２−３
オーバーヘッド攪拌機、サーモカップル及び窒素／真空入口を取り付けたフラスコ内に、Ｓ−ＴＢＳピロリン固体２−２（１８０ｇ）を装入し、ＩＰＡＣ（１．２６Ｌ）を添加した。溶液が均一になるまで、約３０分間、攪拌を続けた。
【０１０１】
オーバーヘッド攪拌機、サーモカップル及び窒素／真空入口を取り付けた別のフラスコ内に、ＩＰＡＣ（１．２６Ｌ）を添加し、溶液を−５℃にまで冷却した。トリホスゲン（６７ｇ）を添加し、次いでルチジン（１７３ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで、Ｓ−ＴＢＳピロリンの溶液を、この溶液にゆっくり添加した。反応を、ＨＰＬＣによってモニターし、アミンの生成物への転化が、ＨＰＬＣにより２００ｎｍで＞９９Ａ％であるとき、完結と考えた。反応を、反応混合物に１．８Ｌの１０重量％クエン酸水溶液を添加することによってクエンチした。層を分離し、有機層を水（２４０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を９００ｍＬまで濃縮し（水含有量は１０５μｇ／ｍＬであった）、カップリング反応に直接使用した。ＨＰＬＣ分析により、カルバミルクロリドへの９９．９６％転化率が示された。
【０１０２】
【化３１】
2007533762.tif 000025
【０１０３】
工程１：ベンジル  ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３−２）
２５ｍＬのＤＭＦ中の１０．０ｇ（４３ミリモル）のベンジル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラートの溶液に、１４．３ｍＬ（１０３ミリモル）のトリエチルアミン、次いで６．５３ｍＬ（５２ミリモル）のＴＭＳＣｌを添加した。反応物を８０℃で一晩加熱し、室温にまで冷却し、次いで分液漏斗内のヘキサンの中に一度に入れた。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を、５００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解し、１６．７ｇ（４７ミリモル）のセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）で処理した。９０分間後に、反応物を、元の体積の約半分にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣をシリカゲルカラムの上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離して、３−２を無色油として得た。
【０１０４】
工程２：ベンジル  ３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３−２ａ）
１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の９．４ｇ（３７．５ミリモル）の３−２の溶液に、３７．５ｍＬ（７４．９ミリモル）のＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液及び１１．９ｇ（５６．２ミリモル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した。２時間攪拌した後、反応物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配し、分離し、水性相を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣をシリカゲルカラムの上に載せ、８０：１０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離して、３−２ａのシス及びトランス異性体の両方を無色油として得た。最初に溶離する（ＮＯＥ分析により確認した）３−２ａのトランス異性体についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．４−４．１（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．Ｏ（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。第二に溶離する（ＮＯＥ分析により確認した）３−２ａのシス異性体についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．９−４．７（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．Ｃ１４Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｍ＋Ｈ：２６７．１５０４。実測値：２６７．１５００。
【０１０５】
工程３：ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（３−３）
１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７．６７ｇ（２８．８ミリモル）のシス−３−２ａの溶液に、１２．１ｍＬ（８６．５ミリモル）のトリエチルアミン及び９．４４ｇ（４３．３ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加した。１時間攪拌した後、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣をシリカゲルカラムの上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離して、ラセミシス−３−３を白色固体として得た。エナンチオマーの分割は、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ（登録商標）１０×５０ｃｍカラムを使用し、（０．１％のジエチルアミンを含有する）ヘキサン中の２０％イソプロパノールで１５０ｍＬ／分で、クロマトグラフィー的に実施した。（０．１％のジエチルアミンを含有する）ヘキサン中の２０％イソプロパノールで１ｍＬ／分での４×２５０ｍｍのキラルパックＡＤ（登録商標）カラム上の溶離液の分析的ＨＰＬＣ分析によって、最初に溶離するエナンチオマー（３−３のエナンチオマー）が、Ｒｔ＝５．９０分を有し、第二エナンチオマー（３−３）がＲｔ＝６．７４分を有することが示された。３−３についてのデータ：Ｃ１９Ｈ２７Ｆ１Ｎ２Ｏ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｍ＋Ｎａ：３８９．１８４７．実測値：３８９．１８５２。
【０１０６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバマート（３−４）
１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の４．６ｇ（１２．６ミリモル）の第二溶離エナンチオマー３−３の溶液に、２９．７ｍＬ（３１４ミリモル）の１，４−シクロヘキサジエン及び触媒量の炭素上１０％Ｐｄを添加した。一晩攪拌した後、反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣を７５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、２ｍＬのＡｃＯＨ及び３．１ｍＬ（３８ミリモル）の３７％ホルムアルデヒド水溶液を添加し、混合物を１時間攪拌した。この時点で、１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．５８ｇ（２５．１ミリモル）のＮａＣＮＢＨ３を添加し、反応物を２時間以上熟成させ、この後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の中に一度に入れた。３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、３−４を無色油として得た。３−４についてのデータ：Ｃ１２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｍ＋Ｈ：２４７．１８１７。実測値：２４７．１８１０。
【０１０７】
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（３−５）
１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３．０ｇ（１２．２ミリモル）の３−４の溶液に、溶液が触感まで暖まるまで、ＨＣｌガスをバブリングさせた。次いで、フラスコに蓋をして、４時間攪拌した。ロータリーエバポレーションによって揮発物質を除去し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、高真空下に置いて、白色固体を得た。この物質を２５ｍＬの１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液と混合し、５×５０ｍＬの２：１ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで抽出した。有機物を、非常に穏和に加熱しながらロータリーエバポレーションによって濃縮し、残渣を２００ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３−５を無色油として得た。３−５についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ７Ｈ１５ＦＮ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｍ＋Ｈ：１４７．１２９２。実測値：１４７．１３００。
【０１０８】
反応図式３Ａ
工程１：ベンジル  ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３−２）
機械式攪拌機を有する２２−Ｌの丸底フラスコに、Ｃｂｚ−ケトン３−１（２．５ｋｇ、１０．７モル）、５．０Ｌのジメチルアセトアミド、トリエチルアミン（３．０Ｌ、２１．５モル）を装入した。塩化トリメチルシリル（２．０Ｌ、１５．７モル）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、４時間熟成させた。１０℃まで冷却した後、内部温度を２０℃よりも低く維持しながら、混合物を、１０Ｌの５％重炭酸ナトリウム及び１０Ｌのｎ−ヘプタンの中にクエンチした。有機層を１０Ｌの２．５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。最終有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、溶媒を１０ＬのＭｅＣＮに切り替えた。
【０１０９】
５０Ｌのジャケット付き容器に、７．５ＬのＭｅＣＮ及びセレクトフルオル（４．１ｋｇ、１１．５モル）を装入した。このスラリーを１０℃まで冷却し、炭酸カリウム（０．３７ｋｇ、２．６８モル）を添加した。ＭｅＣＮ中のシリルエーテル溶液を、内部温度を１０から１５℃に維持しながら、少しずつ移した。最終スラリーを１０から１５℃で２時間熟成させた。反応物を、２０Ｌの２Ｎ塩酸及び３０Ｌの酢酸エチルを含有する１００Ｌの抽出器の中にクエンチした。有機層を、２０Ｌの２Ｎ塩酸、１０Ｌの２０重量％塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥ＥｔＯＡｃで、ＫＦ＝１６０００μｇ／ｍＬまでフラッシュし、次いで溶媒を減圧下で約１０ＬのＴＨＦに切り替えた。
【０１１０】
工程２：ベンジル  ３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３−２ａ）
丸底フラスコ内で、Ｃｂｚフルオロケトン（１０．３モル）を、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）中に溶解させた。メチルアミン、テトラヒドロフラン中２Ｍ（２．００当量、２０．６モル、１０．３Ｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、酢酸（２０．６モル、１．１７Ｌ、１．２３６ｋｇ）を添加し、続いて０℃で更に３０分間攪拌した。ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（１２．３６モル、２．６２ｋｇ）を、この溶液に１５分間以内に、少しずつ添加し、反応混合物を０℃で、ＨＰＬＣ分析によって完結が判定されるまで熟成させた。
【０１１１】
反応混合物を、塩酸、水中１２Ｍ（３０．９モル、２．５７５Ｌ）、水（３０Ｌ）及びトルエン（１４０モル、１５Ｌ）を含有する１００Ｌの円筒形抽出器の中に、ゆっくり移した。１５分間激しく攪拌した後、層を分離し、トルエン層を水（１０Ｌ）で更に洗浄した。一緒にした水性層を、抽出器の中に戻した。水酸化ナトリウム、水中１０Ｍ（８２．４モル、８．２４Ｌ）を添加し、混合物をＩＰＡＣ（３０Ｌ）で１回抽出した。
【０１１２】
有機層を硫酸ナトリウム（３ｋｇ）で乾燥し、濃縮した。残渣を、８：２（体積：体積）エタノール：水（７．２ｋｇの水と混合した２３ｋｇのエタノール）中に溶解し、８５％リン酸（９．８３モル、９５２ｇ、６６７ｍＬ）を、この溶液に添加し、及び結晶種を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。結晶性固体が沈殿し、濾過によって集めた。この固体を８：２エタノール：水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥して、２．１ｋｇの固体を得た。
【０１１３】
この固体を、３６ＬのＥｔＯＨ及び４Ｌの水混合物中に懸濁させ、混合物を７０℃から８０℃で、全ての固体が溶解するまで加熱した。熱源を取り去り、透明な溶液に、シス異性体混合物３−２ａを種晶添加した。室温で一晩攪拌した後、結晶性固体が沈殿し、これを濾過によって集めた。固体生成物を真空オーブン内で乾燥して、白色固体を得た。
【０１１４】
工程３：ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート  ３−３
５０Ｌの抽出器内に、２０Ｌの水及び１．０６ｋｇのＮａ２ＣＯ３を装入し、混合物を、全ての固体が溶解するまで攪拌した。ＩＰＡＣ（２０Ｌ）及びＣＢＺアミンホスファート（１．８５ｋｇ、５．３モル）を添加した。混合した後、層をカットした。水性層を、他の５ＬのＩＰＡＣで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、バッチを、７２Ｌの丸底フラスコの中に装入し、Ｂｏｃ２Ｏ溶液（１．０Ｍ、４．８Ｌ）を添加した。４５分間後のＨＰＬＣ分析により、９８％の転化率が示された。追加のＢｏｃ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）を添加した。バッチを更に１５時間熟成させた後、これを真空下で最小体積にまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１０Ｌから１５Ｌ）でフラッシュした。バッチを、メタノールで約１４．３ｋｇの全重量にまで希釈した。ＨＰＬＣ分析により、約１．９ｋｇの所望の生成物が示された。
【０１１５】
このフルオロピペリジンを、２０ミクロンのキラルパックＡＤ（ダイアセル化学工業株式会社）キラル固定相カラム（３０ＩＤ×２５ｃｍ）上でのクロマトグラフィー分離によって分割した。注入当たり５４ｇの量のラセミ化合物を、メタノールで溶離した。最低保持時間のエナンチオマーを集めて、９８％ｅｅでの所望の（３Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー４５ｇ（回収率８５％）を得た。この分離工程を繰り返し、異なった注入からの所望の画分を一緒にし、濃縮した。
【０１１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバマート（３−４）
キラル分離工程からの濃厚溶液（４Ｌ）には、４８９．５ｇ（１．３モル）のＣｂｚ−Ｂｏｃ−ジアミン３−３が含有されていることが示された。この溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、４３０ｍＬ、５．３モル）を添加し、混合物を加圧し、５％Ｐｄ／Ｃ（１８３ｇ）上で４時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、８ＬのＥｔＯＡｃと８Ｌの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を、８Ｌの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムで洗浄した。一緒にした水性層を、８ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、次の工程で直接使用した。
【０１１７】
工程６：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（３−５）
Ｂｏｃ保護したジアミン３−４（ＨＰＬＣ分析により３２７ｇ）を含有する酢酸エチル溶液を、１２Ｌフラスコに、２８℃で濃縮しながら装入した。バッチが１．５Ｌの全体積を有したとき、次いで、バッチを、一定体積で蒸留しながら８Ｌのエタノールを装入することによって、エタノールに溶媒切り替えした。
【０１１８】
異なった１２Ｌの丸底フラスコに、１．５Ｌのエタノール（２００プルーフ、厳格）を添加した。次いで、４３６ｍＬの塩化アセチルを、水浴の補助により温度を３５℃以下に維持しながら、エタノールに添加した。この溶液を１時間攪拌した。次いで、３０２ｇのＢｏｃ保護されたジアミン２−４を含有するエタノール溶液を、エタノール性ＨＣｌ（ＡｃＣｌ＋ＥｔＯＨ）溶液に、温度を＜３０℃に維持しながらゆっくり添加した。添加の３／４が完結した時点で、溶液から固体が結晶化し始めた。この反応をＧＣによってモニターし、スラリーを一晩攪拌した。濾過によって固体を単離し、ケークを２Ｌの８５％エタノール、１５％酢酸エチルで洗浄した。次いで、フィルターケークを真空下でＮ２を流しながら一晩乾燥して、２４３ｇの所望の生成物３−５を二塩酸塩（形１）として得た。ＧＣ分析によって、このバッチは９９．３％ｅｅであることが示された。
【０１１９】
熱分析
３−５（形１）のジアミン二塩酸塩サンプルのＴＧ−ＭＳは、図１に示される重量損失曲線（実線）をもたらした。ＭＳデータは、７．５重量％損失が、約１モルの水の発生に付随することを示している（破線）。一水和物についての理論的重量損失は７．６％である。このデータを集めるために使用した計器は、ファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）四重極質量分析計に取り付けられたＴＡ計器ＴＧＡ  Ｑ５００である。１０℃／分の走査速度を使用した。
【０１２０】
ＸＲＰＤ
３−５（二塩酸塩、形１）のジアミン二塩酸塩サンプルのＸ線粉末回折（Ｃｕ  Ｋα線）は、図２に示される粉末回折パターンをもたらした。特徴ピーク及び主要ｄ間隔を、下記の表１に示した。このパターンは、約８分間にわたる回転ステージを使用して、４°から４０°（２θ）までのフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）分析Ｘ線で得られた。
【０１２１】
【表２】
2007533762.tif 000026
【０１２２】
約２００ｍｇの３−５（フルオロピペリジン２ＨＣｌ塩）を、バイアルに添加し、メタノール（＜５００μＬ）中に懸濁させた。サンプルを、ヒートガンで溶解するまで加熱した。２時間後に、大きい三次元結晶が認められた。残留する溶媒を除去することによって、３−５（フルオロピペリジン２ＨＣｌ塩、形２）の結晶を単離した。
【０１２３】
３−５（フルオロピペリジン２ＨＣｌ塩、形２）の単結晶を、ブルカー・スマート・アペックス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｓｍａｒｔ  Ａｐｅｘ）システム上で単結晶Ｘ線データ収集のために選択した。この結晶は、０．２４ｍｍ×０．２２ｍｍ×０．１４ｍｍの寸法を有する無色の平板であった。単位胞を５秒走査速度で集め、自動指数付けは単斜晶系である胞設定を与えた。この構造は、５秒走査速度を使用する象限データ収集後に、単斜晶系Ｐ２１空間群内に解明された。３−５構造は、前記反応図式に示される絶対立体化学を有する構造であると決定された。
【０１２４】
３−５（形２）についての単結晶Ｘ線回折データ及び構造リファインメント（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）
実験式    Ｃ８Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ
式量    ２５１．１７
温度    ２９８（２）Ｋ
波長    ０．７１０７３Ａ
結晶形、間隔群    単斜晶系、Ｐ２（１）
単位胞寸法    ａ＝７．２８６（２）Å  α＝９０度
ｂ＝７．６３７（２）Å  β＝１０５．２９５（５）度
ｃ＝１２．３７８（４）Å  γ＝９０度
体積    ６６４．３（４）Å３
Ｚ、計算密度    ２，１．２５６Ｍｇ／ｍ３
吸光係数    ０．４７７ｍｍ−１
Ｆ（０００）    ２６８
結晶サイズ    ０．２４×０．２２×０．１４ｍｍ
データ補正のためのθ範囲    １．７１から２６．３５度
制限指数    −９＜＝ｈ＜＝９、−９＜＝ｋ＜＝９、−１５＜＝ｌ＜＝１５
補正された反射／ユニーク    ５３０９／２６７４［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０２２７］
θ＝２６．３５に対する完成度    ９９．７％
吸光補正    なし
リファインメント方法    Ｆ２へのフルマトリックス最小自乗
データ／制限／パラメーター    ２６７４／１／１３５
Ｆ２への適合度    １．０５５
最終Ｒ指数［Ｉ＞２σ（Ｉ）］    Ｒ１＝０．０３８３、ｗＲ２＝０．０９３９
Ｒ指数（全データ）    Ｒ１＝０．０４０９、ｗＲ２＝０．０９５９
絶対構造パラメーター    ０．０２（６）
最大回折ピーク及びホール    ０．３１０及び−０．１３５ｅ．Å−３
【０１２５】
【化３２】
2007533762.tif 000027
【０１２６】
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−１）
オーバーヘッド攪拌機、サーモカップル及び窒素／真空入口を取り付けたフラスコ内に、ＩＰＡＣ（０．９Ｌ）中のカルバミルクロリド２−３を装入した。この溶液に、０．９ＬのＤＭＦ、１１１ｇのフルオロジアミン３−５及び５４０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この溶液を６０℃に１５時間加温し、生成物へのカルバミルクロリドの転化について分析した。生成物へのカルバミルクロリドの転化率が、ＨＰＬＣにより２００ｎｍで＞９８Ａ％であるとき、この反応は完結すると考えられる。反応物を５℃まで冷却し、４５０ｍＬの６ＮＨＣｌを添加した。この溶液を、脱シリル化が完結するまで（２００ｎｍで＞９９Ａ％）、約２時間熟成させた。
【０１２７】
酢酸イソプロピル（３Ｌ）、次いで８重量％重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）を、反応混合物に添加し、これを１５から２０℃に昇温させた。層を分離し、水性層を３ＬのＩＰＡＣで１回抽出した。一緒にした有機層を、１Ｌの水で２回洗浄した。洗浄した有機溶液を５リットルまで濃縮し、３５から４０℃で、１ｕｍポリプロピレンフィルターを通して他のフラスコに移した。１Ｌの体積が得られるまで蒸留を続け、次いで、反応物を、２時間かけて室温にまで冷却した。次いで、ヘプタン（１Ｌ）を、２時間かけてゆっくり添加した。得られたスラリーを焼結ガラス漏斗上で濾過し、結晶性生成物を、置換洗浄液として、５００ｍＬの２：１ヘプタン：酢酸イソプロピルで３回洗浄した。固体４−１を、窒素を流しながら一晩乾燥した。
【０１２８】
上記調製からの単結晶を、ブルカー・スマート・アペックスシステム上で単結晶Ｘ線データ収集のために選択した。この結晶は、０．１４ｍｍ×０．１３ｍｍ×０．１３ｍｍの寸法を有する無色の多面体であった。単位胞を３０秒走査速度で集め、自動指数付けは斜方晶系である胞設定を与えた。この構造は、３０秒走査速度を使用する象限データ収集後に、斜方晶系Ｐ２１２１２１空間群内に解明された。化合物４−１及び３−５についてのＸ線構造決定に基づく４−１の相対及び絶対立体化学を、前記の反応図式に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（３−５）形１の熱分析。重量損失曲線は、実線として示される。破線は、重量損失によって生成される揮発物質の質量スペクトル分析を示す。
【図２】（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（３−５）形１のＸ線粉末回折パターン。
【図１】
2007533762.tif 000041
【図２】
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【国際調査報告】
2007533762.tif 000043
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