(57)【要約】  本発明は、新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は以下に示される式Ｇ1又はＧ2の基であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ13、Ｘ、ａ、ｎ及びｍは、本明細書中で規定されるとおりである）の化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、並びにセロトニン１（５−ＨＴ1）受容体の、特に５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の一方又は両方の選択的拮抗薬、逆作用薬及び部分的作用薬を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、うつ病、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ1作用薬又は拮抗薬を必要とする他の障害の処置又は予防において有用であり、そして心臓の副作用（特にＱＴｃ延長）について低下した可能性を有する  【化１】2007529495.tif 000014
2007529495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007529495.tif 000012
〔式中、Ｒ1は、以下に示される式Ｇ1又はＧ2の基であり、
【化２】
2007529495.tif 000013
ａは０〜８であり；
ｍは１〜３であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｑは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、ここでｔは０、１又は２であり；
Ｒ13はそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はそれぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、それぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の利用可能な結合部位を有する同じか若しくは別の環炭素もしくは環窒素への、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有する場合にＲ6の環炭素への、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン架橋であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｔは０、１又は２である）、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル及びナフチルより独立して選択され、ここで該フェニル若しくはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｔは０、１若しくは２である）より独立して選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく；又はＲ11及びＲ12は、それらが結合した窒素と共に、窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ8アルキルである）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、若しくはアリールであり、ここでＲは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、又は
Ｒ3は−（ＣＨ2）gＢであり、ここでｇは０〜３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル若しくは酸素、窒素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に含む５〜６員ヘテロアリール環であり、ただし該環は、２つの隣接した酸素原子又は２つの隣接した硫黄原子を含み得ず、そしてここで前述のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール環の各々は、（Ｃ1−Ｃ8）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されてもよく、ここで各（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル部分若しくはヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基若しくはベンジル基で独立して置換されてもよく；
Ｂがフェニル環、ナフチル環若しくはヘテロアリール環である場合、該環はそれぞれ、フェニル、ナフチル並びに酸素、窒素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよく、ただし該ヘテロアリール環は、２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接する硫黄原子を含有し得ず、そしてここでそれぞれ独立して選択されるフェニル置換基、ナフチル置換基若しくはヘテロアリール置換基は、それ自体が１〜３個の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル置換基若しくはＣ3−Ｃ8シクロアルキル置換基で置換されてもよく；又は
Ｂがフェニル環、ナフチル環若しくはヘテロアリール環である場合、該環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ2）tＯＨ（ここでｔは１、２又は３である）とオルト位の−ＣＯＯＨとから形成されるラクトン；（ｂ）−ＣＯＮＲ14Ｒ15［ここでＲ14及びＲ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及びベンジルより独立して選択されるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合した窒素と共に、−ＣＯＮＲ14Ｒ15基の窒素に加えて窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し得る５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、それは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又はベンジルで場合により置換されてもよく、ただし該環は２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接する硫黄原子を含有し得ない］；（ｃ）−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17（ここでｖは０、１、２又は３であり、そして−ＣＯＲ16とＲ17とはそれらが結合した窒素と一緒になって４〜６員ラクタム環を形成する）；及び（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ８）ＮＲ18Ｒ19［ここでＲ18及びＲ19の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ18及びＲ19は、それらが結合した窒素と共に、窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有してもよい４〜７員ヘテロアルキル環を形成する］、より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい；
式中、破線は任意の二重結合を示し；そして
ｎは１、２、又は３である〕
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体。
【請求項２】
Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ（ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル及びピリジルより選択される）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｃ3−Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−置換基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシ−置換基、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル置換基の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
１〜３個の場合による置換基の４〜８個の原子を有するヘテロシクロアルキル部分が、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、
オキサゼピニル、チアゼピニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルより選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
１〜３個の場合による置換基の５〜６員ヘテロアリール環が、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルより選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
−ＣＯＮＲ14Ｒ15置換基のＲ14基及びＲ15基が、それらが結合した窒素と共に、ピペリジン、Ｎ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキルピペラジン及びモルホリンより選択される６員ヘテロアルキル環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17置換基の−ＣＯＲ16基及びＲ17基が、それらが結合した窒素と共に、５員又は６員のラクタム環を形成し、そしてｖが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
−ＣＨ2ＯＨ置換基とオルト位の−ＣＯＯＨ置換基とからラクトンが形成される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素、メチル、エチル及びベンジルより選択され、Ｒ13がメチルであり、Ｘがフルオロ、メチル、又はメトキシであり、ａが１又は２であり、ｍが１又は２であり、そしてｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
２，２−ジメチル−３−（４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオニトリル、
１−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−メトキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビ−ピリジニル−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン、
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−オキサゾール−４−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及び光学異性体。
【請求項１１】
（Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（Ｓ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−（Ｓ）−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
うつ病、不安、付随する不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、けいれん、運動異常、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんの結果として生じる発作の抑制、脳虚血、拒食症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物渇望途絶、後期黄体相不快障害、タバコの使用中止に関連する症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、心不整脈、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツレート、オピオイド又はコカインに対する依存又は嗜癖より選択される薬物依存及び嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群より選択される哺乳動物における障害又は状態の処置における使用のための医薬組成物であって、このような障害又は状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
うつ病、不安、付随する不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、けいれん、運動異常、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんの結果として生じる発作の抑制、脳虚血、拒食症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物渇望途絶、後期黄体相不快障害、タバコの使用中止に関連する症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、心不整脈、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツレート、オピオイド又はコカインに対する依存又は嗜癖より選択される薬物依存及び嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群より選択される哺乳動物における障害又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、方法。
【請求項１４】
うつ病、不安、付随する不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、けいれん、運動異常、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんの結果として生じる発作の抑制、脳虚血、拒食症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物渇望途絶、後期黄体相不快障害、タバコの使用中止に関連する症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、心不整脈、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツレート、オピオイド又はコカインに対する依存又は嗜癖より選択される薬物依存及び嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群より選択される哺乳動物における障害又は状態の処置における使用のための医薬組成物であって、５−ＨＴ1B受容体の有効な拮抗薬、逆作用薬又は部分的作用薬である、請求項１に記載の化合物のある量及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
うつ病、不安、付随する不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、けいれん、運動異常、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんの結果として生じる発作の抑制、脳虚血、拒食症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物渇望途絶、後期黄体相不快障害、タバコの使用中止に関連する症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、心不整脈、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツレート、オピオイド又はコカインに対する依存又は嗜癖より選択される薬物依存及び嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群より選択される哺乳動物における障害又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、５−ＨＴ1B受容体の有効な拮抗薬、逆作用薬又は部分的作用薬である、請求項１に記載の化合物のある量を投与することからなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。本発明の化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ1）受容体、特に５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1B（以前は５−ＨＴ1Dに分類された）受容体の一方または両方の選択的拮抗薬、逆作用薬及び部分的作用薬を含む。これらは、うつ病、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ1作用薬又は拮抗薬を必要とする他の障害の処置又は予防において有用であり、そして心臓の副作用（特にＱＴｃ延長）について低下した可能性を有する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許公報４３４,５６１（１９９１年６月２６日公開）は、７−アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。これらの化合物は、片頭痛、うつ病、不安、統合失調症、ストレスおよび疼痛の処置に有用な５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬といわれる。
【０００３】
欧州特許公報３４３,０５０（１９８９年１１月２３日公開）は、有用な５−ＨＴ1Aリガンド療法として７−非置換、ハロゲン化、およびメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。
【０００４】
ＰＣＴ公報ＷＯ９４／２１６１９（１９９４年９月２９日公開）は、５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬としてナフタレン誘導体に言及する。
【０００５】
ＰＣＴ公報ＷＯ９６／００７２０（１９９６年１月１１日公開）は、有用な５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬としてナフチルエーテルに言及する。
【０００６】
ＰＣＴ公報ＷＯ９７／３６８６７（１９９７年１０月９日公開）及びＷＯ９８／１４４３３（１９９８年４月９日公開）は、精神治療薬としての有用性を有する関連するベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体に言及する。
【０００７】
欧州特許公報７０１,８１９（１９９６年３月２０日公開）は、５−ＨＴ再取り込み阻害剤と組み合わせた５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬の使用に言及する。
【０００８】
Ｇｌｅｎｎｏｎらは、彼らの文献「５−ＨＴ1D  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２２，２５−３６（１９９１）において有用な５−ＨＴ1リガンドとして７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。
【０００９】
Ｇｌｅｎｎｏｎの文献「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，３５−４７（１９９０）は、欲求抑制、体温調節、心臓血管／低血圧作用、睡眠、精神病、不安、うつ病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病を含むセロトニン受容体に関連する薬理作用に言及する。
【００１０】
ＰＣＴ公報ＷＯ９５／３１９８８（１９９５年１１月３０日公開）は、うつ病、全般性不安、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、記憶障害、拒食症および神経性大食症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、高プロラクチン血症のような内分泌障害、血管けいれん（特に脳血管において）及び高血圧、運動性及び分泌の変化が含まれる場合の胃腸管障害、さらに性的機能不全のようなＣＮＳ障害を処置するための、５−ＨＴ1A拮抗薬と組み合わせた５−ＨＴ1D拮抗薬の使用に言及する。
【００１１】
Ｇ．Ｍａｕｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，６６（１），２０３−２０９（１９９６）は、５−ＨＴ1A受容体または５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1D受容体の両方に対して選択的な作用薬の投与が、確立された治療法が利用可能ではない多重症候群であるヒト小脳性運動失調の処置において大きな改善を示し得ると述べた。
【００１２】
欧州特許公報６６６,２６１（１９９５年８月９日公開）は、白内障の処置に有用であると主張されるチアジンおよびチオモルフォリン誘導体に言及する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007529495.tif 000003
〔式中、Ｒ1は、以下に示される式Ｇ1又はＧ2の基であり、
【化２】
2007529495.tif 000004
ａは０〜８であり；
ｍは１〜３であり；
【００１４】
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｑは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得、ここでｔは０、１又は２であり；
Ｒ13はそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はそれぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素の１つから、それぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の利用可能な結合部位を有する同じか若しくは別の環炭素もしくは環窒素への、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有する場合にＲ6の環炭素への、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン架橋であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｔは０、１又は２である）、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
【００１５】
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の各々は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル及びナフチルより独立して選択され、ここで該フェニル若しくはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換され得、ここでｔは０、１若しくは２であるか；又はＲ11及びＲ12は、それらが結合した窒素と共に、窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ8アルキルである）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、若しくはアリールであり、ここでＲは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、又は
Ｒ3は−（ＣＨ2）gＢであり、ここでｇは０〜３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル若しくは酸素、窒素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に含む５〜６員ヘテロアリール環であり、ただし該環は、２つの隣接した酸素原子も２つの隣接した硫黄原子も含み得ず、そしてここで前述のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール環の各々は、（Ｃ1−Ｃ8）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換され得、ここで各（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル部分若しくはヘテロシクロアルキル部分は、１〜３の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基若しくはベンジル基で独立して置換され得；
【００１６】
Ｂがフェニル環、ナフチル環若しくはヘテロアリール環である場合、該環はそれぞれ、フェニル、ナフチル並びに酸素、窒素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され得、ただし該ヘテロアリール環は、２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有し得ず、そしてここでそれぞれ独立して選択されるフェニル置換基、ナフチル置換基若しくはヘテロアリール置換基は、それ自体が１〜３の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル置換基若しくはＣ3−Ｃ8シクロアルキル置換基で置換され得；ここでヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルが挙げられるがこれらに限定されず；又は
【００１７】
Ｂがフェニル環、ナフチル環若しくはヘテロアリール環である場合、該環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ2）tＯＨ（ここでｔは１、２又は３である）とオルト位の−ＣＯＯＨとから形成されるラクトン；（ｂ）−ＣＯＮＲ14Ｒ15［ここでＲ14及びＲ15は（Ｃ1−Ｃ8）ア
ルキル及びベンジルより独立して選択されるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合した窒素と共に、−ＣＯＮＲ14Ｒ15基の窒素に加えて窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し得る５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、それは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又はベンジルで場合により置換され得、ただし該環は２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有し得ない］；（ｃ）−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17（ここでｖは０、１、２又は３であり、そして−ＣＯＲ16とＲ17とはそれらが結合した窒素と一緒になって４〜６員ラクタム環を形成する）；及び（ｄ）−−（Ｃ１−Ｃ８）ＮＲ18Ｒ19［ここでＲ18及びＲ19の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ18及びＲ19は、それらが結合した窒素と共に、窒素、硫黄及び酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し得る４〜７員ヘテロアルキル環を形成する］、より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され得；
式中、破線は任意の二重結合を示し；そして
ｎは１、２、又は３である〕
のベンジル（ベンジリデン）−ラクタム又は
その薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体に関する。
【００１８】
本発明の他の実施態様は、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］である、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル及びピリジルより選択される］であり、前記（Ｃ3−Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル−置換基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル置換基の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル部分が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記１〜３個の場合による置換基の４〜８個の原子を有するヘテロシクロアルキル部分が、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記アルコキシヘテロシクロアルキル部分が、テトラヒドロピラノキシ、テトラヒドロフラノキシ、オキセタノキシ、アゼチジノキシ、ピロリジノキシ及びピペリジノキシより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記１〜３個の場合による置換基の５〜６員ヘテロアリール環が、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記−ＣＯＮＲ14Ｒ15置換基のＲ14基及びＲ15基が、それらが結合した窒素と共に、ピペリジン、Ｎ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキルピペラジン及びモルホリンより選択される５〜６員ヘテロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17置換基の−ＣＯＲ16基及びＲ17基が、それらが結合した窒素と共に、５員又は６員のラクタム環を形成し、そしてｖが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢ［ここでｇは０であり、そしてＢはフェニル又はピリジルより選択される］であり、前記−ＣＨ2ＯＨ置換基とオルト位の−ＣＯＯＨ置換基とからラクトンが形成される、式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
本発明の化合物の具体例は、以下のとおりである：
［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
【００２７】
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−メトキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン、
【００２８】
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
１−［５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、並びにその薬学的に許容しうる塩及び光学異性体。
【００２９】
本発明の化合物の具体的な光学異性体としては：
（Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
【００３０】
（Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（Ｓ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−（Ｓ）−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、及びその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００３１】
他に指示がなければ、用語「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００３２】
他に指示がなければ、用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を含む。
【００３３】
他に指示がなければ、用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、４〜７個の環炭素原子を含有する環状炭化水素から誘導される部分を含み、直鎖又は分枝のアルキル部分で置換された環状炭化水素部分を含む。
【００３４】
他に指示がなければ、用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１つ又はそれ以上の環炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄又はそれらのあらゆる組合せで置き換えられた環状炭化水素を含む。このような基の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｌｉｎｙｌ）、ピペラジニル、及びアゼピニル（ａｚａｐｉｎｙｌ）である。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり規定される。
【００３６】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、２つの利用可能な結合部位を有するアルキルラジカル（すなわち、−アルキル−）を意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり規定される。
【００３７】
用語「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、鎖に沿った任意の安定な点に存在し得る１つ又はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖配置又は分枝配置の炭化水素鎖を含むことを意図される。アルケニル基は、典型的には２〜約１２個の炭素原子、より典型的には２〜約８個の炭素原子を有する。
【００３８】
用語「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルのような、鎖に沿った任意の安定な点に存在し得る１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖配置又は分枝配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図される。アルキニル基は、典型的には２〜約１２個の炭素原子、より典型的には２〜約８個の炭素原子を有する。用語「アリール」は、ヒュッケルの理論に従って、５〜約１２個の環原子を含有する環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を有する基を含むことを意図される。アリール基の例としては、アレーン及びそれらの置換生成物、例えば、特に、フェニル、ナフチル及びトルイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を含むことを意図され、そして特に、非限定的例チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルを含む。
【００４０】
他に指示がなければ、用語「１つ又はそれ以上の置換基」とは、本明細書中で使用される場合、１から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基を指す。
【００４１】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有し得、それ故異なる鏡像異性配置で存在し得る。本発明は、全ての鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、さらに上記式Ｉの化合物のあらゆる可能な互変異性体、さらにラセミ混合物及びそれらの他の混合物を包含する。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマンデル酸の塩である。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての放射性標識形態に関する。式Ｉの好ましい放射性標識化合物は、放射性標識が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉより選択されるような化合物である。このような放射性標識化合物は、動物及びヒトの両方における代謝薬物動態学的研究及び結合アッセイにおける研究ツール及び診断ツールとして有用である。
【００４４】
本発明はまた、うつ病、不安、付随する不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、けいれん、運動異常、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんの結果として生じるけいれんの抑制、脳虚血、拒食症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）関連気分及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物渇望途絶、後期黄体相不快障害、タバコの使用中止に関連する症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、心不整脈、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツレート、オピオイド又はコカインに対する依存又は嗜癖より選択される薬物依存及び嗜癖；病的賭博；抜毛癖（ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｏｍａｎｉａ）；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群より選択される、ヒトを含む哺乳動物における障害又は状態の処置のための医薬組成物であって、ある量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における本明細書中で上述された障害又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、哺乳動物における本明細書中で上述された障害又は状態の処置における使用のための医薬組成物であって、５−ＨＴ1B受容体の有効な拮抗薬、逆作用薬又は部分的作用薬である、ある量の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明はまた、哺乳動物における本明細書中で上述された障害又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、５−ＨＴ1B受容体の有効な拮抗薬、逆作用薬又は部分的作用薬である、ある量の式Ｉの化合物を投与することからなる方法に関する。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「うつ病」は、うつ病性障害、例えば、単一エピソード又は反復性の大うつ病性障害、並びに気分変調性障害、抑うつ神経症、及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠及び早朝の覚醒、並びに精神運動遅延を含むメランコリー性うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越又は興奮性、不安及び恐怖症、季節性情動障害、又は双極性障害若しくは躁うつ病、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び気分循環性障害を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）を含む。
【００４９】
用語「うつ病」に包含される他の気分障害としては、早期発症及び後期発症の、非定型特徴を伴うか又は伴わない気分変調性障害；早期発症及び後期発症の、抑うつ気分を伴うアルツハイマー型痴呆；抑うつ気分を伴う血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤及びその他の物質により誘発される障害；抑うつ型の統合失調性感情障害；並びに抑うつ気分を伴う適応障害が挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「不安」は、広場恐怖を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害のような不安障害を含む。
【００５１】
「全般性不安」は、典型的には、その期間の大部分の日に症状を伴う長期間（例えば、少なくとも６ヶ月）の過度の不安又は心配として定義される。不安及び心配は、制御が困難であり、そして情動不安、疲れやすいこと、集中力の欠如、興奮性、筋肉緊張、及び睡眠障害を伴い得る。
【００５２】
「パニック障害」は、反復性パニック発作と、その後の別のパニック発作についての少なくとも１ヶ月の持続的な懸念の存在として定義される。「パニック発作」は、強い不安、恐怖又は恐れの突然の発症がある個別の期間である。パニック発作の間、個人は、動悸、発汗、震え、息切れ、胸痛、吐き気及びめまいを含む種々の症状を経験し得る。パニック障害は、広場恐怖を伴うか又は伴わずに起こり得る。
【００５３】
「恐怖症」は、広場恐怖、特定恐怖及び対人恐怖を含む。「広場恐怖」は、逃げることが困難であるか若しくは都合が悪そうな場所若しくは状況、又はパニック発作の事象において助けが利用できそうにない場所若しくは状況についての不安を特徴とする。広場恐怖は、パニック発作の病歴が無くても起こり得る。「特定恐怖」は、恐れる対象又は状況により引き起こされる臨床的に重大な不安を特徴とする。特定恐怖は、以下の亜型を含む：動物または昆虫をきっかけとする動物型；自然環境における対象、例えば嵐、高所又は水をきっかけとする自然環境型；血液若しくは外傷を見ること又は注射若しくは他の侵襲性の医療処置を見ること若しくは受けることをきっかけとする血液−注射−外傷型；公共輸送機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転又は閉鎖された空間のような特定の状況をきっかけとする状況型；並びに恐れが他の刺激をきっかけとするその他の型。特定恐怖はまた、単純恐怖とも言われる。「対人恐怖」は、特定の型の社会的状況又は行動状況にさらされることにより引き起こされる臨床的に重大な不安を特徴とする。対人恐怖はまた、社会不安障害とも呼ばれ得る。
【００５４】
用語「不安」の範囲内に包含される他の不安障害としては、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤及び他の物質により誘発される不安障害、並びに不安を伴うか又は混合不安およびうつ病を伴う適応障害が挙げられる。
【００５５】
発明の詳細な説明
他に記載される場合を除き、以下の反応スキーム及び考察におけるＲ1、Ｒ3、Ｘ、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ6、Ｒ13、ｎ及びｍは上記の通り定義される。他に記載がなければ、全ての反応スキームについての反応条件は、窒素又はアルゴンのような当該分野で一般的に使用される不活性雰囲気を含む。
【００５６】
スキーム１及び１ａ〜１ｄは、Ｒ1＝Ｇ1である式Ｉの化合物を製造するのに適した一般的な方法に言及する。スキーム１の工程１において、２−置換ベンズアルデヒドＶ［ここでスキーム１においてＺで表される２位の置換基は、限定されないがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びスルホネートのような酸化的付加を受けることができる官能基である、例えば２−フルオロベンズアルデヒド］と、式ＩＶのＮ−置換化合物の混合物を、水、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はそれらの混合物より選択される溶媒（好ましくは水）中で、トリアルキルアミン又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムのような塩基を用いて、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃の温度で処理して、式ＩＩＩのアルデヒドを得る。２−Ｚ−ベンズアルデヒドと式ＩＶのＮ−置換化合物との混合物を、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥより選択される溶媒（ここでトルエンが好ましい）中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、リン酸カリウム、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデン（ｄｉｂｅｎｚｙｉｄｅｎｅ）−アセトン）ジパラジウム、トランスジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム源、又は場合により添加される（添加される場合、ＢＩＮＡＰ又はトリフェニルホスフィンのような）ホスフィンリガンドと共に（酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰが好ましい）、約４０℃〜１５０℃、好ましくは約９０℃〜１２０℃の温度で処理して、式ＩＩＩのアルデヒドを得る。
【００５７】
スキーム１の工程２は、Ｎ−置換ラクタムＩＩ［式中、Ｎ−置換基Ｒ3は、ビニル又はＣ（＝Ｏ）Ｒであり、ここでＲは直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、又はＣＦ3であり、ここでＲは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである］の式ＩＩＩのアルデヒドへの付加反応であり、アミン又は水素化ナトリウム若しくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）のようなアミン又は水素化金属塩基を、反応不活性な反応溶媒、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランより選択されるエーテル性溶媒（最も好ましくはテトラヒドロフラン）中で、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃の温度にて使用して、式Ｉの化合物［式中、点線は炭素−炭素二重結合を表す］（スキーム１においてＩＢと示す）を生成する（Ｓａｓａｋｉ、Ｈ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４、６２８−６３３を参照のこと）。一実施態様において、Ｒ3は反応条件下で除去される。他の実施態様において、例えば、Ｒ3がビニルである場合、別の脱保護工程が必要となる。この場合、Ｒ3を、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような水性酸処理（トリフルオロ酢酸が好ましい）を使用して除去することができる。
【００５８】
スキーム１の工程３は、ＩＢの炭素−炭素二重結合の接触還元であり、式Ｉの化合物（スキーム１においてＩＡと示す）を生成する。この二重結合の還元は、水素ガス（Ｈ2）を用いて、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下で、約１〜約５気圧、好ましくは約３〜約４気圧の圧力にて、約１０℃〜約１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度にて反応混合物を振盪しながらなされ得る。あるいは、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウム（ここではギ酸アンモニウムが好ましい）のようなヒドリド供与体を水素の代わりに、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中で、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下で、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度で使用する移動水素化条件下で二重結合を還元し得る。あるいは、スキーム１において１Ａと示される式１の化合物を生成するための１Ｂの炭素−炭素二重結合の還元を、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．ＶＣＮ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９。Ｒ6がベンジル又は水素化条件下で不安定な別の基である場合には、対応するＮＨ誘導体（すなわち、Ｒ6＝Ｈ）が形成される。
【００５９】
スキーム１の工程４は、Ｒ3が水素である式ＩＡの化合物（任意の二重結合が存在しない式Ｉの化合物）の、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＡ’の化合物への、Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化による変換を示す。式ＩＡの化合物を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウムのような塩基、１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、又はｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン、及び塩化銅、臭化銅若しくはヨウ化銅又は他の銅（Ｉ）塩、好ましくはヨウ化銅を用いて、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水（式ＩＩの化合物に対してｗ／ｗ）の存在下で、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエンのような反応不活性溶媒中、場合により第一の溶媒に対して５〜１５％体積／体積のオーダーでＤＭＦ又はジメチルアセトアミドのような極性共溶媒の存在下で、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理して、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式ＩＡ’の化合物を生じる。
【００６０】
スキーム１の工程４におけるＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化はまた、Ｒ3が水素である式ＩＡの化合物（任意の二重結合が存在しない式Ｉの化合物）を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミドを用いて、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート、又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウムのような塩基、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は対応するクロロホルム付加体、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム種と共に、１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理することにより達成し得る。Ｒ6がＨである式Ｉの化合物について、第２級アミンのさらなる官能基化を、当業者に公知の標準的なアルキル化又は還元的アミノ化条件下で行うことができる。
【００６１】
あるいは、スキーム１の工程３ａにおいて、式ＩＢの化合物を、式１Ｂ’を有するＮ−アリール誘導体又はＮ−ヘテロアリール誘導体に、上記の工程４の手順を使用して変換し得る。Ｒ1がＧ1でありそしてＲ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である、スキーム１においてＩＡ’と示される式Ｉの化合物を、次いで上記工程３の手順を使用してスキーム１の工程４において製造する。
【００６２】
Ｒ6がベンジル又は水素化条件下で不安定な別の基である場合、対応する第２級アミン誘導体（すなわち、Ｒ6がＨである）を形成する。Ｒ6がＨである場合、第２級アミンのさらなる官能基化を、当業者に公知の標準的なアルキル化又は還元的アミノ化条件下で行うことができる。
【００６３】
【化３】
2007529495.tif 000005
【００６４】
スキーム１ａは、任意の二重結合が存在するかまたは存在しない式Ｉの化合物の製造を示し、ラクタムＩＩａのＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化で開始して、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基であるラクタムＩＩを形成する。
【００６５】
スキーム１ａの工程１において、ラクタムＩＩＡを、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウムのような塩基、１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン又はｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンのようなジアミン、及び塩化銅、臭化銅またはヨウ化銅、好ましくはヨウ化銅を用いて、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水の存在下で、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエンのような反応不活性溶媒中で、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理して、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式ＩＩのラクタムを得る。
【００６６】
工程１（スキーム１ａ）のＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化もまた、Ｒ3が水素である式ＩＩＡのラクタムを、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミドを用いて、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート、又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウムのような塩基、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）若しくは対応するクロロホルム付加体、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム種と共に、１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理することにより達成され得る。
【００６７】
スキームＩａの工程２において、スキームＩのように製造されたアルデヒドＩＩＩを、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであるラクタムＩＩを用いて、スキーム１の工程２の手順を使用して処理することにより化合物ＩＢ’を製造する。
【００６８】
スキーム１ａの工程２において、もう一つの方法として、スキームＩのように製造されるアルデヒドＩＩＩを、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであるラクタムＩＩを用いて、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は１，４−ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミン塩基、又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の存在下で処理し、次いでジエチルクロロホスホネートを約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃の温度で加えることにより、化合物１Ｂ’を製造することができる。
【００６９】
スキームＩａの工程３において、化合物ＩＡ’を、化合物ＩＢ’の接触水素化によりスキーム１における工程３の手順を使用して製造する。
【化４】
2007529495.tif 000006
【００７０】
スキーム１ｂは、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＩのラクタムの代替の製造を示す。
【００７１】
スキーム１ｂの工程１において、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である化合物Ｒ3−ＮＨ２を、式ＶＩの化合物［式中、ＶＩの基Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアルキル若しくはアリールスルホネートより選択され、好ましくはＣｌであり、そして基Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、又は対応するカルボン酸と限定されないがカルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）若しくはトリプロピル無水ホスホン酸のような標準的カルボン酸活性化試薬との反応から誘導される活性化カルボン酸基より選択される（好ましくはＣｌ）］を用いて、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン、又はそれらの組合せ、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、約１０℃〜約１２０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムのような塩基の存在下又は不在下で処理する。
【００７２】
次いで化合物ＩＢ’及びＩＡ’を、スキームＩａの手順により製造することができる。
【化５】
2007529495.tif 000007
【００７３】
Ｒ6がベンジル又は水素化条件下で不安定な別の基である場合、対応する第２級アミン誘導体（すなわち、Ｒ6がＨである）を形成する。Ｒ6がＨである場合、第２級アミンのさらなる官能基化を、当業者に公知の標準的アルキル化条件又は還元的アミノ化条件下で行うことができる。
【００７４】
スキーム１ｃは、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＢ’及びＩＡ’の化合物のさらに別の代替の製造を示す。
【００７５】
スキーム１ｃの工程１において、Ｄがクロロ、ブロモ、又はヨードより選択され、好ましくはブロモであるオルトハロ−ベンズアルデヒドＶＩＩを、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＩのラクタムを用いて、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は１，４−ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミン塩基、又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の存在下で処理することにより式ＶＩＩＩの化合物を製造する。
【００７６】
スキーム１ｃの工程２において、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＶのＮ−置換化合物を用いて、水、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はそれらの混合物より選択される溶媒、好ましくは水中、トリアルキルアミン又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムのような塩基と共に、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃の温度にて処理して式ＩＢ’の化合物を得ることにより式ＩＢ’の化合物を製造する。あるいは、このカップリングを、パラジウムのような遷移金属を使用することにより促進することができ、そして好ましい方法は、Ｂｕｃｈｗａｌｄら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、ｐ１１４４−１１５７及びｐ１１５８−１１７４に記載されるようなＢｕｃｈｗａｌｄの方法である。ＶＩＩＩと式ＩＶのＮ−置換化合物との混合物を、トルエン、ベンゼン、及びＤＭＥより選択される溶媒（ここではトルエンが好ましい）中で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、カリウムホスホネート、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム源と共に、又はＢＩＮＡＰ若しくはトリフェニルホスフィンのような場合により添加されるホスフィンリガンドを加え（ここでは酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰが好ましい）、約４０℃〜１５０℃、好ましくは約９００℃〜１２０℃の温度にて処理して式ＩＢ’の化合物を得る。次いで上記のように、式ＩＢ’の化合物を、式ＩＡ’の化合物に変換することができる。
【００７７】
スキーム１ｃの工程３は、ＩＢ’の炭素−炭素二重結合の接触還元であり、スキーム１においてＩＡ’と示される式Ｉの化合物を生成する。この二重結合の還元は、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約１〜約５気圧、好ましくは約３〜約４気圧の圧力で、約１０℃〜約１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度にて、反応混合物を振盪しながら水素ガス（Ｈ2）を用いてなされ得る。あるいは、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度にて、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムのようなヒドリド供与体（ここではギ酸アンモニウムが好ましい）を水素の代わりに使用する移動水素化条件下で、二重結合を還元し得る。
【００７８】
あるいは、スキーム１において１Ａと示される式１の化合物を生じる１Ｂの炭素−炭素二重結合の還元は、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．ＶＣＮ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９。
【００７９】
【化６】
2007529495.tif 000008
【００８０】
スキーム２、２ａ及び２ｂは、Ｒ1＝Ｇ2である式Ｉの化合物を製造するのに適切な一般的方法に言及する。
【００８１】
スキーム２の工程１は、ボロン酸又はボロン酸エステルＩＸ［ここでＬはＯＨ及びＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択されるか、又は両方のＬ置換基が共に１，３，２−ベンゾジオキサボロール誘導体を形成し、好ましくはＬはＯＨである］と、ハロピリジンＸ［ここでハロ基Ｈｌは、クロロ、ブロモ若しくはヨード又はスルホネートより選択され、好ましくはブロモである］とを、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン、又はトリス（ジベンジリデン（ｄｉｂｅｎｚｉｄｅｎｅ）−アセトン）ジパラジウム、好ましくはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、好ましくは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、ジメトキシエタンと水、メタノール、又はエタノール、好ましくは水のような極性プロトン性溶媒とを含有する溶媒系で、約１０℃〜約１５０℃、好ましくは約７０℃〜約１１０℃の温度でカップリングすることによる化合物ＸＩの製造を説明する。
【００８２】
スキーム２の工程２において、化合物ＸＩを、Ｎ−置換ラクタムＩＩ［ここでＮ−置換基Ｒ3はビニル又はＣ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はアリール、ＣＦ３、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである］を用いて、アミン又は水素化ナトリウムのような水素化金属塩基又はナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の存在下で、反応不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランより選択されるエーテル性溶媒、最も好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃の温度にて処理することにより化合物ＸＩＩを製造する。Ｒ3がビニルである実施態様において、水性酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を後処理に使用してＲ3を除去する。
【００８３】
スキーム２の工程３において、化合物ＸＩＩのピリジニル窒素のアルキル化及びピリジニル環の部分還元により化合物ＸＩＩＩを製造する。化合物ＸＩＩを、過剰のヨウ化アルキル、アルキルメタンスルホネート、アルキルアリールスルホネート、又はアルキルトリフレートを用いて、アセトニトリル又は１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルのような溶媒中、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度にて、約１０分〜約６０時間、ピリジン窒素をアルキル化するのに十分な期間処理し、続いて溶媒を真空で除去し、続いて低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールを添加し、続いてホウ水素化ナトリウムを添加する。
【００８４】
スキーム２の工程４において、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3がＨである式Ｉの化合物（スキーム２においてＩＣと示される）を、ＸＩＩＩの炭素−炭素二重結合の接触還元により製造する。この二重結合の還元は、水素ガス（Ｈ2）を用いて、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約１〜約５気圧、好ましくは約３〜約４気圧の圧力で、約１０℃〜約１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度にて、反応混合物を振盪しながらなされ得る。あるいは、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムのようなヒドリド供与体（ギ酸アンモニウムが好ましい）を水素の代わりに、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度にて使用する移動水素化条件下で二重結合を還元し得る。
【００８５】
あるいは、スキーム２において１Ｃと示される式１の化合物を生成するＸＩＩＩの炭素−炭素二重結合の還元を、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．ＶＣＮ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９。
【００８６】
スキーム２の工程５において、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＣ’の化合物を、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3がＨである式ＩＣの化合物から、Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化により製造する。式ＩＣの化合物を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウムのような塩基、１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン又はｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン、及び塩化銅、臭化銅若しくはヨウ化銅又は他の銅（１）源、好ましくはヨウ化銅を用いて、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水の存在下、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエンのような反応不活性溶媒中、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理して、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式ＩＣ’の化合物を得る。
【００８７】
スキーム２の工程５におけるＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化はまた、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3がＨである式ＩＣの化合物を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミドを用いて、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート、又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウムのような塩基、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は対応するクロロホルム付加体、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム種と共に、１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理することにより達成され得る。Ｒ6がＨである式ＩＣ又はＩＣ’の化合物については、第２級アミンのさらなる官能基化を、当業者に公知の標準的なアルキル化又は還元的アミノ化条件下で行うことができる。
【００８８】
【化７】
2007529495.tif 000009
【００８９】
スキーム２ａは、Ｒ1がＧ2である式ＩＣ’の化合物への代替のルートを示す。スキーム２ａの工程１において、式ＸＩＩの化合物を、Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化により、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＸＩＶの化合物に変換する。式ＸＩＩの化合物を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウムのような塩基、１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン又はｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン、及び塩化銅、臭化銅またはヨウ化銅、好ましくはヨウ化銅を用いて、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水の存在下、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエンのような反応不活性溶媒中、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理して、Ｒ3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式ＸＩＶの化合物を生じる。
【００９０】
スキーム２ａの工程１におけるＮ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化はまた、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3がＨである式ＸＩＩの化合物を、アリール又はヘテロアリールクロリド、ブロミド、ヨージド、又はスルホネート、好ましくはブロミドを用いて、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート、又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウムのような塩基、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）若しくは対応するクロロホルム付加体、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム種と共に、１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度にて処理することにより達成し得る。
【００９１】
スキーム２ａの工程１ａは、式ＸＩの化合物を、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式ＩＩの化合物（スキーム１から）を用いて、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は１，４−ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）、若しくはリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミン塩基、又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）と共に処理することによる式ＸＩＶの化合物の製造への代替ルートを示す。
【００９２】
スキーム２ａの工程２において、式ＸＩＶの化合物を、過剰のヨウ化アルキル、アルキルメタンスルホネート、アルキルアリールスルホネート、又はアルキルトリフレートを用いて、アセトニトリル又は１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルのような溶媒中、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度にて、約１０分〜約６０時間、ピリジン窒素をアルキル化するために十分な期間処理し、続いて溶媒を真空で除去し、そして続いて低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールを添加し、続いてホウ水素化ナトリウムを添加することにより式ＸＶの化合物を製造する。
【００９３】
スキーム２ａの工程３において、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、固体支持体上に懸濁された白金又はパラジウムのような貴金属触媒、好ましくは１０％炭素担持パラジウムを用いて、約１気圧〜約５気圧、好ましくは約３気圧〜約４気圧の水素圧下、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度にて、反応混合物を振盪しながらの化合物ＸＶの接触還元により、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3がＨである式Ｉの化合物（スキーム２においてＩＣ’と示される）を製造する。あるいは、水素の代わりにシクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムのようなヒドリド供与体（ギ酸アンモニウムが好ましい）を、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム  （Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度にて使用する移動水素化条件下で、二重結合を還元し得る。
【００９４】
あるいは、スキーム２ａにおいて１Ｃ’と示される式１の化合物を生成するＸＶの炭素−炭素二重結合の還元は、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．ＶＣＮ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９。
【化８】
2007529495.tif 000010
【００９５】
スキーム２ｂは、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式Ｉの化合物の合成のためのさらに別のルートを示す。スキーム２ｂの工程１において、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、固体支持体上に懸濁された白金又はパラジウムのような貴金属触媒、好ましくは１０％炭素担持パラジウムを用いて、約１気圧〜約５気圧、好ましくは約３気圧〜約４気圧の水素圧下で、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度にて、反応混合物を振盪しながらの、Ｒ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である化合物ＸＩＶの接触還元によりＲ1がＧ2である式ＸＶＩの化合物を製造する。あるいは、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムのようなヒドリド供与体（ギ酸アンモニウムが好ましい）を水素の代わりに、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度にて使用する移動水素化条件下で二重結合を還元し得る。
【００９６】
あるいは、式ＸＶＩの化合物を生成するＸＩＶの炭素−炭素二重結合の還元は、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．１９８９。
【００９７】
スキーム２ｂの工程２において、式ＸＶＩの化合物を、過剰のヨウ化アルキル、アルキルメタンスルホネート、アルキルアリールスルホネート、又はアルキルトリフレートを用いて、アセトニトリル又は１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルのような溶媒中、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度にて、約１０分〜約６０時間、ピリジン窒素をアルキル化するために十分な期間処理し、続いて溶媒を真空で除去し、そして続いて低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールを加え、続いてホウ水素化ナトリウムを加えることにより、式ＸＶＩＩの化合物を製造する。
【００９８】
スキーム２ｂの工程３において、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、固体支持体上に懸濁した白金又はパラジウム、好ましくは１０％炭素担持パラジウム、のような貴金属触媒を用いて、約１気圧〜約５気圧、好ましくは約３気圧〜約４気圧の水素圧下、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度にて、反応混合物を振盪しながらの化合物ＸＶＩＩの接触還元により、Ｒ1がＧ2でありそしてＲ3が場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基である式Ｉの化合物（スキーム２ｂにおいてＩＣ’と示される）を製造する。あるいは、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムのようなヒドリド供与体（ギ酸アンモニウムが好ましい）を水素の代わりに、低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール又はエタノールのような反応不活性溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、好ましくは約１０％炭素担持パラジウムのような固体支持体上の貴金属触媒の存在下、約２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜８０℃の温度にて使用する移動水素化条件下で、二重結合を還元し得る。
【００９９】
あるいは、スキーム２ｂにおいて１Ｃ’と示される式１の化合物を生成するＸＶＩＩの炭素−炭素二重結合の還元は、当業者に公知の代替の手順を使用して達成することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．、１９８９。
【化９】
2007529495.tif 000011
【０１００】
本明細書中に記載されるＮ−アリール化カップリング反応及びＮ−ヘテロアリール化カップリング反応において使用されるハロゲン化アリールの製造のための一般的方法は、Ｍｕｒｕｇｕｓａｎ、Ｎ．米国特許第５,６１２,３５９号；Ｇｕａｙ、Ｄ．ら  Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２、１４５７−１４６１；Ｓａｌｌ、Ｄ．Ｊ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、６４９−６６３；Ｏｌａｈ、Ｇ．Ａ．；Ｐｏｒｔｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１、９３、６８７７−６８８７；Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ｃ．ら  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、１９０６−１９０９；Ｎｅｎｉｔｚｅｓｃｕ、Ｃ．；Ｎｅｃｓｏｉｕ、Ｉ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０、７２、３４８３−３４８６；Ｍｕｃｉ、Ａ．Ｒ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、２００２；Ｖｏｌ．２１９、ｐｐ．１３１−２０９；Ｓｃｈｅｆｃｚｉｋ、Ｅ．ＤＥ  １９６５０７０８；Ｈｏｗａｒｄ、Ｈ．Ｒ．；Ｓａｒｇｅｓ、Ｒ．ＥＰ  １０４８６０；Ｗａｎｇ、Ｘら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４１、４３３５−４３３８（これらの全てが、全て参照により本明細書に加入される）に示される。適切な場合、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール上のヒドロキシル基を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化セシウム、好ましくは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属水酸化物を用いて、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、約−２０〜５０℃の温度にて処理し、続いてハロゲン化アルキル又はアルキルトシレート、好ましくはヨウ化アルキルを加えるような当該分野で公知の標準的な方法によりエーテル化することができることを、当業者は理解するであろう。
【０１０１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩（以後本明細書中では「活性化合物」）を、経口、経皮（例えば、パッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、又は局所のいずれかの経路を介して投与することができる。経皮投与及び経口投与が好ましい。これらの化合物は、最も望ましくは、単回用量又は分割用量で、１日あたり約０.２５ｍｇから約１５００ｍｇまでの範囲の投薬量、好ましくは１日あたり約０.２５〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で投与されるが、処置される被験体の体重及び状態並びに選択され特定の投与経路に依存して必然的に変更が生じる。しかし、１日あたり体重１ｋｇあたり約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある投薬レベルが、最も望ましく使用される。それでもなお、処置される人物の体重及び状態並びに前記医薬に対する個々の応答、さらに選択された製剤の種類並びにこのような投与が実行される期間及び間隔に依存して、変更が生じ得る。上述の範囲の下限より低い投薬レベルが非常に適切であり得る場合もあれば、一方さらにより高い用量が、有害な副作用を少しも引き起こさずに使用され得る場合もあり、ただしこのようなより高い用量は、一日中の投与のためにいくつかの少ない用量へと最初に分割される。
【０１０２】
活性化合物は、単独で、又は薬学的に許容しうる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、以前に示したいくつかの経路のいずれかにより投与することができる。より詳細には、活性化合物は、多種多様な投薬形態で投与することができ、例えば、これらは、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、舐剤、トローチ剤、硬キャンディー、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション剤、軟膏、水性懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で種々の薬学的に許容しうる不活性担体と組み合わせられ得る。このような担体としては、固体希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味を付けられ、かつ／又は矯味矯臭され得る。一般的に、活性化合物は、このような投薬形態中に約５.０質量％〜約７０質量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【０１０３】
経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン（好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン）、アルギニン酸および特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤に加えて、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤を、錠剤化の目的のために使用することができる。類似の種類の固形組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける増量剤として使用され得；これに関して好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、活性成分と、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質、及び所望の場合、乳化剤及び／又は懸濁化剤とを、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び種々のこれらの組合せのような希釈剤と共に、混合し得る。
【０１０４】
非経口投与のために、活性化合物のゴマ油又は落花生油中の溶液または水性プロピレングリコール中の溶液を使用することができる。水溶液は、必要な場合、適切に緩衝化（好ましくは８より高いｐＨ）され、そして液体希釈剤を最初に等張性にするべきである。これらの水性液剤は、静脈内注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋内及び皮下の注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの液剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【０１０５】
活性化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な製薬の慣行に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより行うことができる。
【０１０６】
生物学的アッセイ
試験した化合物は全て、１０００ｎＭ又はそれ以下のＩＣ50値を有していた。５ＨＴ1B（以前は５ＨＴ1D）結合能力に関する本発明の化合物の活性を、文献に記載されるような標準的な放射性リガンド結合アッセイを使用して決定することができる。５−ＨＴ1A親和性はＨｏｙｅｒら，（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６））の手順を使用して測定できる。５−ＨＴ1D親和性はＨｅｕｒｉｎｇおよびＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８７））の手順を使用して測定できる。
【０１０７】
５−ＨＴ1D結合部位における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手順に従って測定し得る。ウシ尾状核組織をホモジナイズし、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩（塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）を含有するｐＨ７.７の緩衝液２０容量に懸濁する。次いでホモジネートを４５,０００Ｇで１０分間遠心分離する。次いで上清を廃棄し、得られたペレットを約２０容量の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）に再懸濁する。次いでこの懸濁液を３７℃で１５分間プレインキュベートした後、この懸濁液を再び４５,０００Ｇで１０分間遠心し、上清を廃棄する。得られたペレット（約１グラム）を、０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有し（最終ｐＨ７.７）、かつ１０μＭのパルジリンおよび４ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含有する１５ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液１５０ｍｌに再懸濁する。この懸濁液を使用前の少なくとも３０分間、氷上に保持する。
【０１０８】
阻害剤、コントロール又は賦形剤を、次いで以下の手順に従ってインキュベートする。２０パーセントのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０パーセントの蒸留水の溶液５０μｌに、０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有し（ｐＨ７.７）、かつ１０μＭのパルジリンおよび４μＭの塩化カルシウム、ならびに１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭのメスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・酸塩緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを添加する。この混合物に７５０μｌのウシ尾状核組織を添加し、得られた懸濁液を、均一な懸濁液を確実にするためにボルテックスする。次いでこの懸濁液を振とう式水浴中において２５℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、懸濁液をガラス繊維フィルター（例えばＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／ＢTM−フィルター）を使用してろ過する。次いでペレットを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄する。次いで５ｍｌのシンチレーション液（Ａｑｕａｓｏｌ  ２TM）を入れたシンチレーションバイアルにペレットを入れ、終夜静置する。各用量の化合物について阻害パーセントを計算できる。次いで阻害パーセント値からＩＣ50値を計算できる。
【０１０９】
５−ＨＴ1A結合能に関する本発明の化合物の活性は、以下の手順に従って測定できる。ラット脳皮質組織をホモジナイズし、１グラムのロットのサンプルに分割し、そして１０容量の０.３２Ｍショ糖溶液で希釈する。次いでこの懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離し、７０,０００Ｇで１５分間再遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを１５ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩（ｐＨ７.５）１０容量に再懸濁する。この懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートさせる。プレインキュベーションが完了した後、懸濁液を７０,０００Ｇで１５分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られた組織ペレットを、４ｍＭの塩化カルシウムおよび０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）に再懸濁する。実験の用意ができるまで組織を−７０℃で保存する。この組織を使用直前に解凍し、１０μｍパルジリンで希釈し、氷上に保持することができる。
【０１１０】
次いで組織を以下の手順に従ってインキュベートする。５０マイクロリットルのコントロール、阻害剤又は賦形剤（最終濃度１パーセントＤＭＳＯ）を種々の投薬量で調製する。この溶液に、４ｍＭの塩化カルシウム、０.０１パーセントのアスコルビン酸およびパルジリンを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）中１.５ｎＭ濃度のトリチウム化ＤＰＡＴ  ２００μｌを添加する。次いでこの溶液に７５０μｌの組織を添加し、得られた懸濁液を、均一性を確実にするためにボルテックスする。次いで懸濁液を振とう式水浴中、３７℃で３０分間インキュベートする。次いでこの溶液をろ過し、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有する１０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩（ｐＨ７.５）４ｍｌで２回洗浄する。各用量の化合物、コントロール又は賦形剤について阻害パーセントを計算する。阻害パーセント値からＩＣ50値を計算する。
【０１１１】
５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1D受容体における本発明の化合物の作用薬活性および拮抗薬活性は、以下の手順に従って単一飽和濃度を使用して測定できる。雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを断頭し、海馬から５−ＨＴ1A受容体を切り取り、一方５−ＨＴ1D受容体はＭｃｌｌｗａｉｎ組織細断機で３５０ｍＭにスライスし、適切な切片から黒質を切り取ることにより得られる。１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.５）中で手持ち式ガラス−Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを使用して個々の組織をホモジナイズし、４℃において３５,０００×ｇで１０分間遠心分離する。１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.５）に、チューブ１つ当たりタンパク質２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）のタンパク質の最終タンパク質濃度になるようにペレットを再懸濁する。以下の薬剤を、各チューブ内の反応混合物が、２.０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.５ｍＭのＡＴＰ、１.０ｍＭのｃＡＭＰ、０.５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、０.３１ｍｇ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰおよび０.５〜１マイクロキュリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するように添加する。シリコン処理したミクロチューブに組織を添加することにより（三重試験）、３０℃で１５分間のインキュベーションを開始する。各チューブに２０μＬの組織、１０μＬの薬物または緩衝液（最終濃度の１０倍）、１０μＬの３２ｎＭ作用薬または緩衝液（最終濃度の１０倍）、２０μＬのフォルスコリン（最終濃度３μＭ）、および４０μＬの上記反応混合物を入れる。カラムからのｃＡＭＰ回収をモニタリングするために４０,０００ｄｐｍの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する、２％ＳＤＳ、１.３ｍＭ  ｃＡＭＰ、４５ｍＭ  ＡＴＰの溶液１００μＬを添加することにより、インキュベーションを停止する。［32Ｐ］−ＡＴＰおよび［32Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、Ｓａｌｏｍｏｎら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を使用して達成される。放射能を液体シンチレーション計数により定量する。最大阻害を、５−ＨＴ1A受容体に対する１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、及び５−ＨＴ1D受容体に対する３２０ｎＭの５−ＨＴにより規定する。次いで試験化合物による阻害パーセントを、５−ＨＴ1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、又は５−ＨＴ1D受容体に対する５−ＨＴの阻害作用との関係により計算する。フォルスコリン剌激アデニラートシクラーゼ活性の作用薬誘発性阻害の逆転を、３２ｎＭ作用薬の効果に関して計算する。
【０１１２】
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子カリウムチャネル（ｈＥＲＧ）における本発明の化合物のインビトロ活性を、以下の手順に従って決定することができる。ヒトＥＲＧチャネルを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、標準的な細胞培養技術に従って増殖させる。細胞を収集し、スピンダウンし、そして生じたペレットを後の使用のために凍結する。実験の日に、凍結した細胞ペレットを秤量し（９６ウェルアッセイプレートあたり１００ｍｇ）、そして１０ｍＭ  ＫＣｌ及び１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓベース（４℃でｐＨ約７.４）の２０容量中でホモジナイズする。次いでホモジネートを４５,０００Ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、膜ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎで１０ｍＭ  ＫＣｌ及び１ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓベース（４℃でｐＨ約７.４）に再懸濁して２０ｍｇ／ｍＬの濃度にする。ＰＶＴ  ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（ＰＥＩ処理Ａ型）を検量し、そして希釈した組織に添加し、これも２０ｍｇ／ｍＬの濃度にする。次いで膜／ビーズ溶液を低温室（４℃）で２時間、Ｒｏｔｏ−Ｔｏｒｑｕｅ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ７６３７）で穏やかに回転（スピード２、高）させる。このプレインキュベーション後、ビーズスラリーを次いで１０００ｒｐｍにて５分間４℃にて遠心分離する。上清をデカンテーションし、そしてペレットを１０ｍＭ  ＫＣｌ及び１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓベース（２２℃でｐＨ約７.４）中５ｍｇ／ｍｌの膜及びビーズの濃度に再懸濁する。再懸濁したＳＰＡビーズ／膜混合物を、直ぐにアッセイに使用する。ビーズ及び膜をそれぞれ１ｍｇ／ウェル及び２５マイクログラムのタンパク質／ウェルの最終濃度で使用する。化合物の希釈を１０％ＤＭＳＯ／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７.４）中で行う（最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるように、１０×最終濃度）。薬物希釈物を含有する９６ウェルＳＰＡプレートに、放射性リガンドを加える（５ｎＭの最終濃度の３Ｈ−ドフェチリド）。インキュベーションを組織／ビーズスラリーの添加により開始する。アッセイプレートを１時間インキュベートし、次いで放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  シンチレーションカウンターを使用して定量した。次いで特異的結合の阻害パーセントを計算することができる。
【０１１３】
本発明の化合物を、以下の手順に従ってモルモットにおける５−ＨＴ1D作用薬誘発低体温に拮抗するインビボ活性について試験することができる。
【０１１４】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（到着時体重２５０〜２７５グラム、試験時体重３００〜６００グラム）を実験に被験体として用いる。モルモットを実験前少なくとも７日間、午前７時から午後７時までの日照計画の標準的な実験室条件下に収容する。試験時まで食物と水を自由に摂取させる。
【０１１５】
本発明の化合物は、１ｍｌ／ｋｇの容量で溶液として投与できる。使用する賦形剤を化合物の溶解度に応じて変更する。試験化合物を典型的には、［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミン（ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１１１０６（１９９３年６月１０日公開）に記載されるように製造でき、５.６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される）のような５−ＨＴ1D作用薬の、６０分前に経口投与（ｐ.ｏ.）するか、または０分前に皮下投与（ｓ.ｃ.）する。１回目の体温読取りを行う前に、木屑を入れた金網床付きの透明なプラスチック製靴箱に各モルモットを入れて、周囲に３０分間慣れさせる。次いでそれぞれの体温読取り後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの体温測定前に、各動物を３０秒間片手でしっかり持つ。体温測定には小動物用探針を備えたデジタル体温計を用いる。探針はエポキシ製先端を有する半たわみ性のナイロン製である。体温探針を直腸に６ｃｍ挿入し、そこに３０秒間、または安定な記録が得られるまで保持する。次いで体温を記録する。
【０１１６】
経口スクリーニング実験において、−９０分に「薬物投与前」ベースライン体温の読取りを行い、−６０分に試験化合物を投与し、さらに−３０分に読取りを行う。次いで０分に５−ＨＴ1D作用薬を投与し、３０分、６０分、１２０分および２４０分後に体温を測定する。皮下スクリーニング実験において、薬物投与前ベースライン体温の読み取りを−３０分に行った。試験化合物及び５−ＨＴ1D作用薬を同時に投与し、そして体温を３０分、６０分、１２０分および２４０分後に測定する。
【０１１７】
Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後分析で反復測定して、二元配置分散分析によりデータを分析する。
【０１１８】
本発明の活性化合物は、それらがイヌの摘出された伏在静脈片の収縮においてスマトリプタンを模倣する程度を調べることにより、抗片頭痛薬として評価することができる（Ｐ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８））。この作用は、既知のセロトニン拮抗薬であるメチオテピンにより遮断できる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔したイヌにおいて頸動脈血管抵抗を選択的に高める。スマトリプタン効力の薬理学的基準は、Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８９）で考察されている。
【０１１９】
セロトニン５−ＨＴ1作用薬活性は、受容体源としてラット皮質、及び放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して５−ＨＴ1A受容体について記載されたように（Ｄ．Ｈｏｙｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５））、そして受容体源としてウシ尾状核、及び放射性リガンドとして［3Ｈ］セロトニンを使用して５−ＨＴ1D受容体について記載されたように（Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７））、インビトロ受容体結合アッセイにより測定することができる。
【０１２０】
以下の実験に基づく製造及び実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定しない。
【０１２１】
製造１
２−（４−メチルピペラジニル）−ベンズアルデヒド
１−メチルピペラジン（１３９.５ｍＬ、１.２６モル）、炭酸カリウム（１４５ｇ、１.０５モル）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（７３.７ｍＬ、０.７モル）の水（７００ｍＬ）中の溶液を、１８時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、塩化メチレン（２×７００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（２×７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を真空で除去して１４０ｇの黒色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.７９（ｄｄ、Ｊ＝１.２、７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｔｄ、Ｊ＝１.５、７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.１１（ｍ、２Ｈ）、３.１２（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２.３９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１９１.６、１５５.８、１３５.２、１３０.０、１２８.９、１２２.８、１１９.２、５５.３、５４.１、４６.３。
【０１２２】
製造２
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用された方法と類似の方法を使用して製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１９１.７、１５６.０１３８.１、１３５.２、１２９.９、１２９.５、１２８.９、１２８.６、１２７.５、１２２.８、１１９.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
製造３
５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２.３６（ｓ、３Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ、１ｈ）、３.０３（ｍ、４Ｈｚ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、７.０６−７.１２（ｍ、２Ｈ）、７.２８（ｍ、２Ｈ）、１０.３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
製造４
２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０.８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.８Ｈｚ）、１.０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.２０−２.３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２.５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１.６及び１０.０Ｈｚ）、２.７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３.２及び１０.８Ｈｚ）、２.８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１.６及び２.８Ｈｚ）、３.０５−３.６４（ｍ、３Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.５６−７.６０（ｍ、１Ｈ）、７.８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.０及び１.６Ｈｚ）、１０.６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
製造５
５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ、３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ、４Ｈ）、３.００−３.１０（ｍ、４Ｈ）、７.１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９.２及び４.８Ｈｚ）、７.１９−７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.８及び３.６Ｈｚ）；１０.３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
製造６
２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２.３７（ｓ、３Ｈ）、２.６２−２.６４（ｍ、４Ｈ）、３.１１−３.１４（ｍ、４Ｈ）、６.７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０.４及び８.４Ｈｚ）、６.８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.４１−７.４６（ｍ、１Ｈ）、１０.２５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２２３.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
製造７
５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２.３２（ｓ、３Ｈ）、２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ、４Ｈ）、３.０５−３.０９（ｍ、４Ｈ）、７.０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.３２−７.３４（ｍ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）１０.３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
製造８
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.０９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）、２.５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ）、３.１０−３.１８（ｍ、４Ｈ）、７.０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３.２及び０.８Ｈｚ）、７.４８−７.５１（ｍ、１Ｈ）、７.７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.０及び２.０Ｈｚ）、１０.３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
製造９
２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）、２.３３（ｓ、３Ｈ）、２.４６−２.５１（ｍ、２Ｈ）、２.７９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０.８及び１１.６Ｈｚ）、３.０６−３.０９（ｍ、２Ｈ）、７.０７−７.１１（ｍ、１Ｈ）、７.４８−７.５３（ｍ、１Ｈ）、７.７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.６及び１.６Ｈｚ）、１０.３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
製造１０
２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.９５（ｐ、５.６Ｈｚ、２Ｈ）、２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.６７（ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.７３（ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.４５（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.５０−３.５２（ｍ、２Ｈ）、６.９２（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.３９（ｄｔ、Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、１０.１５（ｓ、１Ｈ）。
【０１３１】
製造１１
２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、製造１に使用した方法と類似の方法を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１１（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）、２.５９（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、２.６５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３.１２（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ、２Ｈ）、７.５０（ｄｔ、Ｊ＝７.７、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.７７（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
製造１２：一般的アルドール手順１
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
９.０ｇ（４０.５ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド及び５.１ｇ（４０.５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルピロリジノンの８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を、５.４ｇ（１３３.６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０℃溶液に２時間かけて加えた。０℃にて２.５時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して黄色固体を得た。酢酸エチル及びジイソプロピル（ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌ）エーテルから再結晶して３.９２ｇ（３３％）の３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オンを白色固体として得た。分析用Ｃ１３  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２６.４、３９.９、４６.１、５２.９、５５.３、１１５.２、１１５.５、１１５.８、１１６.０、１２０.２、１２０.３、１２６.７、１３１.１、１４８.９、１５７.３、１５９.７、１７２.８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０.３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
製造１３：一般的アルドール手順２
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
ＮａＨＭＤＳの１.０Ｍ無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に０℃にてＮ2下で、滴下漏斗より製造１からのアルデヒド（２.０２ｇ、９.９０ｍｍｏｌ）及びピロリジノンＩＩ（Ｒ３＝ｔｅｒｔ−ブチル）（５.０２ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ＋５ｍＬすすぎ用）中の混合物を加えた。滴下完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、そして周囲温度で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加えた。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。水相をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル及びヘキサンを用いて３時間トリチュレーションし、次いで濾過して所望の生成物をベージュ色固体として得た（２.５４ｇ、９５％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７３.３、１５２.１、１２９.７、１２９.０、１２８.０、１２２.５、１１８.９、５５.４、５２.５、４６.２、３９.９、２６.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
製造１４
３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７３.３、１５２.８、１３８.４、１２９.７、１２９.６３、１２９.５７、１２９.０、１２８.５、１２８.０、１２７.３、１２２.３、１１８.８、６３.３、５３.６、５２.７、４０.０、２６.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３４８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
製造１５
３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２６.５、４０.０、４６.２、５３.０、５５.５、５５.７、１１４.１、１１４.９、１２０.０、１２７.５、１３０.３、１３１.２、１４６.５、１５５.１、１７３.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
製造１６
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２３.３、２６.６、４２.４、４６.２、５２.２、５５.５、１１８.２、１２１.８、１２８.４、１２９.３、１２９.４、１３０.３、１３４.３、１５２.４、１６７.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
製造１７
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７.５、１９.６、２６.６、４０.０、５１.１、５３.８、５３.９、６３.８、１２３.４、１２４.３、１２７.３、１２８.９、１２９.２、１３０.４、１３３.６、１５１.６、１７３.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８６.３（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０１３８】
製造１８
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２３.３、２６.５、４２.４、４６.２、５２.５、５５.５、１１５.４、１１５.６、１１６.６、１１６.８、１１９.５、１１９.６、１２９.４、１３１.２、１３１.２、１３３.１、１４８.７、１５９.１、１６６.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
製造１９
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２５.２、２７.３、４０.７、４１.４、４６.２、５３.０、５５.７、１１１.５、１１１.７、１１６.６、１１６.６、１２３.０、１２３.２、１２７.８、１２７.９、１５３.８、１５３.９、１６０.９、１６３.４、１８０.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２９２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
製造２０
３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １８.３、２６.６、２９.９、３８.０、３９.９、５８.１、６０.２、１１８.８、１２２.４、１２７.８、１２９.０、１２９.６、１５２.２、１７３.１。
【０１４１】
製造２１
３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２３.０、２６.６、３９.９、４６.１、５２.７、５５.４、１１８.８、１２８.０、１２９.３、１２９.５、１２９.６、１３０.２、１３１.８、１５０.４、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
製造２２
３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.９３（ｐ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ）、２.４１（ｓ、３Ｈ）、２.７２−２.７６（ｍ、４Ｈ）、３.０３（ｄｔ、Ｊ＝６.６、２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.２２−３.３０（ｍ、４Ｈ）、３.４９（ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ）、６.４４（ｓ、１Ｈ）、６.９５（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.０５（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.３５（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６０（ｔ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
製造２３
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造１３に記載される手順と類似の手順で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.０９（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、２.４８（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、２.６４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２.９８（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.０７−３.１１（ｍ、２Ｈ）、３.４９（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、６.５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７.００−７.０４（ｍ、２Ｈ）、７.２７（ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
製造２４
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３.９ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）の３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オンの１５０ｍＬのメタノール中の溶液に、１.０ｇのＰｄ／Ｃを加えた。５０ｐｓｉにて５０℃に加熱しながらの水素添加は２４時間後に完了した。反応系をＣｅｌｉｔｅTMでメタノールを使用して濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３.８ｇ（収率９８％）の３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンを得た。分析用Ｃ１３  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２７.３、３１.７、４０.５、４２.１、４６.２、５３.０、５５.８、１１３.７、１１３.９、１１６.６、１１６.８、１２２.３、１２２.４、１３７.９、１４８.０、１６１.０；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２.２（Ｍ＋１）。
【０１４５】
製造２５
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
Ｎ2下の丸底フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（０.９９ｇ）及びエチルアルコール（５０ｍＬ）を入れ、続いて３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン（３.００ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（６.９７ｇ、１１０.６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅTMを通してＮ2下で濾過した。ＣｅｌｉｔｅTMパッドをエチルアルコール（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をエバポレートして白色固体を得、これを酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して白色固体（２.９０ｇ、９６％）とした。この物質は粗製で使用することができるか、又は酢酸エチル（５容量）でトリチュレーションして改善された純度の表題化合物を８０％回収することができた。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １８０.６、１５２.１、１３５.５、１３０.４、１２７.５、１２４.５、１２０.８、５５.９、５２.９、４６.４、４２.４、４０.６、３１.８、２７.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
製造２６〜３４
３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、製造２５に記載される手順と類似の手順で製造した。
【０１４７】
製造３５
３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン（製造１５、６.３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持パラジウム（１.５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、そして５０℃に２４時間加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過し、新鮮な１０％炭素担持パラジウム（２.０ｇ）を加え、そしてこの混合物を水素下（５０ｐｓｉ）に置き、そして６０℃に７時間加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  クロロホルム−メタノール  ｗ／１％水酸化アンモニウム）で精製して、３.８ｇ（収率８２％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８０.７、１５２.６、１３５.５、１３０.４、１２７.５、１２４.５、１２０.８、５４.３、４６.８、４２.４、４０.７、３１.９、２７.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
製造３６
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール
−３０℃に冷却したｐ−ブロモ安息香酸メチル（３ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ、１０５.５ｍｍｏｌ、１０５.５ｍＬ）を滴下して処理した。添加完了後、得られた懸濁液を室温まで昇温させ、そして５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、そして混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層と水層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０：１  ヘキサン−酢酸エチル）で２.２ｇ（収率７９％）の２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オールを得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４８.４、１３１.４、１２６.６、１２０.８、７２.５、３１.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）１９７.１、１９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
製造３７〜４０
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−３−オール
表題化合物を、それぞれ３−ブロモ安息香酸メチル、４−ブロモフェニル酢酸メチル、エチル−５−ブロモ−２−カルボキシピリジン又はエチル−５−ブロモ−２−カルボキシピリジン及びエチルマグネシウムブロミドを、溶媒としての塩化メチレンと共に使用したこと以外は製造３６について詳述された手順に従って製造した。
【０１５０】
製造４１
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタノール
表題化合物を、エチル−５−ブロモ−２−カルボキシピリジン、１，４−ビス（ブロモマグネシウム）ブタン及び溶媒としてジエチルエーテルを使用したこと以外は製造３６についての一般的手順に従って製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １６４.１、１４８.９、１３９.５、１２０.９、１１８.８、８３.２、４２.７、２４.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２４２.１、２４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
製造４２
２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
表題化合物を、エチル５−ブロモ−２−カルボキシピリジンを使用したこと以外は製造３６についての一般的手順に従って製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４７.２、１４４.１、１４０.４、１３５.８、１２７.８、２１.３、３１.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２１６.２、２１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
製造４３
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロペンタノール
表題化合物を、エチル５−ブロモ−２−カルボキシピリジン、１，４−ビス（ブロモマグネシウム）ブタン及び溶媒としてジエチルエーテルを使用したこと以外は製造３６についての一般的手順に従って製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４７.５、１４２.２、１４０.３、１３６.４、１２７.８、８１.８、４２.３、２４.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２４２.２、２４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
製造４４
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ヨードベンゼン（５ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）を−４０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２３ｍｍｏｌ、１１.５ｍＬ）を滴下して処理し、滴下後１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシクロヘキサノン（１.５ｍＬ、１４.７５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液をゆっくりと室温まで３時間かけて昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈した。水層と有機層を分離し、そして有機層を水（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２０：１  ヘキサン−酢酸エチル）、３ｇ（収率６７％）の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノールを得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）□  １４８.８、１３１.４、１２６.８、１２０.８、７３.２、３８.９、２５.６、２２.３。
【０１５４】
製造４５
３−（４−ブロモ−フェニル）−ペンタン−３−オール
表題化合物を、製造４４について詳述された手順を使用して３−ペンタノンをシクロヘキサノンの代わりに用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７.４５（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、１.８（ｍ、４Ｈ）、１.５９（ｓ、１Ｈ）、０.７４（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４５.０、１３１.３、１２７.７、１２０.４、７７.５、３５.２、８.０。
【０１５５】
製造４６
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノール
表題化合物を、製造４４について詳述された手順を使用して、シクロヘキサノンの代わりにシクロペンタノンを用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７.４４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、１.９
（ｍ、６Ｈ）、１.８（ｍ、２Ｈ）、１.７５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４６.４，１３１.４、１２７.２、１２０.８、８３.４、４２.２、２４.１。
【０１５６】
製造４９
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノール
Ｎ2下で火力乾燥したフラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（７.５２ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却し、そして温度を−６０℃より低く維持して２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１２.８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（２ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く維持してゆっくり加えた。１時間後、反応系を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）に注いだ。塩をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、そして水層をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して淡黄色油状物とした（５.５１ｇ）。この物質はさらに精製すること無く使用することができた。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４５.５、１３１.７、１２７.１、１２１.３、７６.８、３７.２、１３.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２０９.０、２１１.０（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１５７】
製造５０
４−（４−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
表題化合物を、製造４４について詳述された手順を使用して、シクロヘキサノンの代わりに４−オキソピランを用いて製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ３８.８、６３.９、７０.６、１２１.３、１２６.６、１３１.７、１４７.４。
【０１５８】
製造５１
１−ブロモ−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール（製造３９、１.７７ｇ、８.２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０.５ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３２８ｍｇ、８.２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２４時間室温で撹拌し、０.５Ｍの塩酸に注ぎ、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２００：１  ヘキサン−酢酸エチル）、５００ｍｇ（収率２７％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４５.４、１３１.５、１２７.９、１２１.０、７６.７、５０.９、２８.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）１９７.０、１９９.０（Ｍ＋Ｈ−ＯＭｅ）＋。
【０１５９】
製造５２
１−ブロモ−４−（１−メトキシ−シクロブチル）−ベンゼン
表題化合物を、上で製造された対応するヒドロキシル化合物に対して、製造５１について詳述される手順を使用して製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １４２.５、１３１.６、１２８.４、１２１.４、８１.３、５０.８、３３.０、１３.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２０９.１、２１１.１（Ｍ＋Ｈ−ＯＭｅ）＋。
【０１６０】
製造５３
１−ブロモ−４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ベンゼン
表題化合物を、上で製造された対応するヒドロキシル化合物に対して、製造５１について詳述される手順を使用して製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １３７.６、１３２.４、１３１.１、１２０.３、７５.２、４９.７、４５.９、２４.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２１１.１、２１３.１（Ｍ＋Ｈ−ＯＭｅ）＋。
【０１６１】
製造５４
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（９.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２.４ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、そして４−ヒドロキシピラン（３.８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで希ブライン溶液に加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４０：１  ヘキサン−酢酸エチル）、９.０ｇ（収率８７％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １６２.０、１４７.６、１４１.５、１１３.５、１１１.７、７０.３、６５.７、３２.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２５８.２、２６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
製造５５
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン
トルエン（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（７.１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１.７４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９.１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、及びラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅTMパッドをクロロホルムで洗浄した。溶液を真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２００：１  クロロホルム−メタノール）、２.９ｇ（収率６０％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １５８.３、１４８.７、１４０.０、１０８.４、６６.８、４５.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２４３.０、２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
製造５６
４−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン
１，４−ジブロモベンゼンを使用したこと以外は製造５５についての手順に従って表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７.３５（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ）、３.８５（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、４Ｈ）、３.１２（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２４２.１、２４４.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
一般的なパラジウム媒介カップリング手順
以下の一般的手順は、対応するアリールブロミドを用いたピロリジン−２−オン部分のＰｄ媒介Ｎ−アリール化に使用される方法を説明する：封管に３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（製造１３）、アリールブロミド（１.２当量）、ジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）（０.０５当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０.１５当量）、炭酸セシウム（１.５当量）、及びジオキサン（７容量）を加えた。この混合物を１００℃で１２〜２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１６５】
以下の化合物を上記の一般的手順により製造した：
実施例１
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２４.８、３１.９、３２.５、４４.７、４６.０、４６.９、５２.９、５５.７、７２.４、１１３.９、１１４.１、１１６.８、１１７.１、１１９.７、１２２２.４、１２２.５、１２５.２、１３７.８、１３７.９、１３８.２、１４５.６、１４７.９、１５８.６、１６１.１、１７５.５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９０／１０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝１２.７分；ｔ２＝１４.８分。
【０１６６】
実施例２
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル：
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.４６、１６６.８６、１５２.１４、１４３.８３、１３４.９７、１３０.７０、１３０.５５、１２７.７３、１２５.５８、１２４.５５、１２０.８６、１１８.６８；元素分析Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ、７１.２；Ｈ、７.４；Ｎ、１０.０；実測値：Ｃ、７０.９；Ｈ、７.４；Ｎ、１０.１。
【０１６７】
実施例３
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９０、１５６.９３、１５２.１４、１３９.１７、１３５.１５、１３０.７５、１３０.５２、１２８.２７、１２７.６４、１２４.５３、１２０.７９、１０７.０２、６６.９３、５５.９１、５２.９６、４６.８２、４６.３６、４６.１８、４４.３４、３２.４０、２４.７５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（７０／３０  ヘプタン／エタノール、０.０２５％ジエチルアミン含有；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、４.６ｍｍ×２５ｃｍ；１ｍＬ／分）により分離可能であった。保持時間：ｔ１＝９.８分；ｔ２＝１２.３分。
【０１６８】
実施例４
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９９、１５２.０５、１４５.５５、１３８.３３、１３５.２３、１３０.５４、１２７.６２、１２５.１６、１２４.５６、１２０.８３、１１９.６４、７２.３８、５５.８４、５２.８０、４７.０１、４６.２７、４４.８９、３２.５１、３２.０１、２４.７１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０８.４（Ｍ＋Ｈ）＋、３９０.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９５／５  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝２５分；ｔ２＝４０分。
【０１６９】
実施例５
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.５７、１５２.０４、１４８.４３、１３５.３５、１３２.７０、１３０.５５、１２７.５８、１２４.５４、１２１.１８、１２０.７９、１１６.２９、６７.１０、５５.８４、５２.８２、４９.８９、４７.１９、４６.２６、４４.７６、３２.５４、２４.７３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例６
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９４、１５２.１５、１４３.４４、１３８.４５、１３５.２５、１３０.３６、１２７.４７、１２５.８３、１２４.５１、１２０.７９、１１９.６３、８３.１１、５５.９１、５２.９４、４７.００、４６.３７、４４.９０、４２.０４、３２.４６、２４.６９、２４.０３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４１６.１（（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ）＋；４３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（８５／１５  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２.１ｃｍ×２５ｃｍ；２０ｍＬ／分）により分離可能であった。保持時間：ｔ１＝７分；ｔ２＝１１分。
【０１７１】
実施例７
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７.６３（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.２（ｍ、２Ｈ）、７.１４（ｄｄ、Ｊ＝１.２、７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.０５（ｍ、１Ｈ）、３.７（ｍ、２Ｈ）、３.３８（ｍ、１Ｈ）、３.０６（ｍ、１Ｈ）、２.９４（ｍ、４Ｈ）、２.７８（ｄｄ、Ｊ＝１０.６、１３.５Ｈｚ、１Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２.３５（ｓ、３Ｈ）、２.０６（ｍ、１Ｈ）、１.９−１.６（ｍ、１０Ｈ）、１.３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０.２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１７２】
実施例８
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９１、１５２.１５、１４１.９９、１３８.０８、１３５.２９、１３０.５５、１２７.５９、１２６.２２、１２４.５０、１２０.７７、１１９.２８、７６.９８、５５.９１、５２.９５、４６.９６、４６.３８、４４.９７、３５.２１、３２.５３、２４.７５、８.０６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８.１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃＭ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝３５分；ｔ２＝６８分（４６分後に流量を２９０ｍＬ／分に増加した）。
【０１７３】
実施例９
１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン
１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.０、１５０.３、１３９.７、１３５.２、１３０.６、１２８.９、１２７.６、１２４.６、１２０.８、１１８.３、１１６.４、７２.７、５５.８、５２.８、４７.１、４６.２、４４.９、３２.６、３２.０、２４.８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１０
１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９、１５２.０、１３８.３、１３５.２、１３４.１、１３１.０、１３０.６、１２７.６、１２４.６、１２０.８、１１９.７、７１.０、５５.８、５２.８、４９.４、４７.０、４６.２、４４.９、３２.６、２９.４、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.５（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝２０分；ｔ２＝３８分。
【０１７５】
実施例１１
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.５、１６１.９、１５２.１、１３８.２、１２４.９、１３４.９、１３０.５、１２８.２、１２７.８、１２４.６、１２０.９、１１８.７、７１.９、５５.９、５２.９、４６.３、４４.４、３２.４、３０.９、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０９.４（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９５／５  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝２６分；ｔ２＝３７分。
【０１７６】
実施例１２
２，２−ジメチル−３−（４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオニトリル：
２，２−ジメチル−３−（４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオニトリル：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.１、１３９.１、１３５.２、１３０.６、１２７.６、１２５.０、１２４.５、１２０.８、１１９.６、５５.９、５３.０、４６.９、４６.３７、４６.３０、４５.０、３３.８、３２.５、２６.７、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例１３
１−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９、１５２.１、１４２.１、１３８.６、１３５.３、１３０.５、１２７.６、１２６.６、１２４.５、１２０.８、１１９.６、７６.７、５５.９、５３.０、５０.９、４７.０、４６.４、４４.９、３２.５、２８.２、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例１４
１−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.８、１５２.１、１３８.０、１３５.３、１３１.０、１３０.５、１２９.０、１２７.６、１２４.５、１２０.８、１１９.３、７５.５、５５.９、５３.０、４９.６、４７.０、４６.４、４５.９、４５.０、３２.５、２４.９、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例１５
１−［４−（１−メトキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−メトキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.１、１３９.２、１３８.８、１３５.２、１３０.５、１２７.６、１２７.１、１２４.５、１２０.８、１１９.６、８１.３、５５.９、５３.０、５０.７、４７.０、４６.４、４４.９、３３.１、３２.５、２４.７、１３.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３４.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１６
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.２、１５２.１、１５０.５、１４７.７、１４０.７、１３５.１、１３３.７、１３０.６、１２７.７、１２７.６、１２４.６、１２１.４、１２０.９、１２０.０、５５.９、５２.９、４６.８、４６.３、４５.０、３２.５、２４.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１７
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.４、１４３.５、１３８.３、１３５.２、１３０.６、１２７.６、１２５.８、１２４.６、１２０.９、１１９.７、８３.３、５４.１、４７.１、４６.６、４４.９、４２.０、３２.４４、２４.７、２４.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１８
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.４、１４２.７、１３８.８、１３５.２、１３０.６、１２７.６、１２４.６、１２０.９、１１９.８、７６.７、５４.０、４７.０、４６.６、４５.０、３７.２、３２.５、２４.７、１３.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例１９
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９、１５２.６、１４５.８、１３８.３、１３５.３、１３０.５、１２７.６、１２５.３、１２４.５、１２０.９、１１９.７、７３.１、５４.２、４７.０、４６.８、４５.０、３９.１、３２.４、２５.７、２４.７、２２.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３４.３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１８４】
実施例２０
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.９、１５２.６、１４１.９、１３８.１、１３５.３、１３０.６、１２７.６、１２６.２、１２４.５、１２０.８、１１９.３、７７.４、５４.２、４７.０、４６.８、４５.０、３５.２、３２.５、２４.７、８.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０４.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１８５】
実施例２１
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５２.６、１４５.５、１３８.４、１３５.３、１３０.６、１２７.６、１２５.１、１２４.５、１２０.９、１１９.７、７２.５、５４.１、４７.０、４６.７、４５.０、３２.５、３２.０、２４.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）３９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７６.２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１８６】
実施例２２
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １６８.８、１５２.９、１４５.６、１３８.５、１２９.８、１２９.５、１２９.１、１２８.９、１２５.２、１２２.４、１１９.５、１１９.０、７２.４、５５.５、５２.７、４６.２、４５.８、３２.０、２４.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例２３
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２４.０、２４.７、３２.４、４２.１、４４.７、４６.２、４６.９、５３.０、５５.８、１１３.８、１１４.０、１１６.８、１１７.０、１１９.６、１２２.３、１２２.４、１２５.８、１３７.７、１３８.３、１４３.５、１４８.０、１５８.６、１７５.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９０／１０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝１３.７分；ｔ２＝１６.２分。
【０１８８】
実施例２４
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２１.１、２４.０、２４.６、３２.４、４１.７、４２.０、４５.０、４６.２、４７.０、５２.８、５５.９、８３.３、１１９.６、１２０.７、１２５.８、１２８.２、１３１.２、１３４.０、１３５.１、１３８.４、１４３.３、１４９.５、１７６.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４８.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例２５
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ２１.１、２４.６、３１.９、３２.４、４５.０、４６.２、４７.０、５２.９、５５.９、７２.４、１１９.６、１２０.７、１２５.１、１２８.１、１３１.２、１３４.０、１３５.１、１３８.３、１４５.５、１４９.５、１７６.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例２６
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.１、２４.０、２５.８、３３.１、４２.０、４３.２、４６.２、５１.９、５２.７、５５.８、８３.３、１２０.７、１２４.４、１２６.０、１２６.１、１２７.３、１３０.９、１３５.８、１４２.３、１４５.７、１５２.２、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（６０／４０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝８.３分；ｔ２＝１０.７分。
【０１９１】
実施例２７
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.１、２５.８、３１.９、３３.１、４３.２、４６.２、５１.９、５２.７、５５.８、７２.４、１２０.８、１２４.４、１２５.５、１２６.０、１２７.３、１３０.９、１３５.９、１４２.２、１４７.７、１５２.２、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（６０／４０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝６.９分；ｔ２＝１０.３分。
【０１９２】
実施例２８
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.５、３１.９、３２.４、４５.０、４６.２、４７.０、５３.１、５５.５、５５.８、７２.３、１１２.３、１１５.９、１１９.６、１２２.１、１２５.１、１３６.９、１３８.２、１４５.２、１４５.７、１５６.５、１７５.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例２９
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.０、２４.５、３２.４、４２.０、４５.０、４６.０、４７.０、５２.９、５５.５、５５.８、８３.２、１１２.２、１１５.９、１１９.６、１２２.１、１２５.８、１３６.９、１３８.２、１４３.６、１４５.１、１５６.６、１７５.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６４.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例３０
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.０、２４.９、２５.７、４２.０、４３.９、４６.２、４６.８、５３.０、５５.７、８３.２、１１１.５、１１１.７、１１６.６、１１９.５、１２２.７、１２２.９、１２５.８、１２８.０、１２８.１、１３８.４、１４３.４、１５３.９、１５３.９、１６１.０、１６３.４、１７５.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６４.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例３１
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１３（ｓ、６Ｈ）、１.５１−１.６９（ｍ、２Ｈ）、１.８０−１.８９（ｍ、４Ｈ）、１.９８（ｓ、３Ｈ）、２.３１−２.５１（ｍ、４Ｈ）、２.６０−２.７１（ｍ、２Ｈ）、２.７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０.４及び１３.６Ｈｚ）、２.８４−２.９５（ｍ、２Ｈ）、３.０３−３.０４（ｍ、１Ｈ）、３.３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３.６及び４.０Ｈｚ）、３.６７６−３.７１（ｍ、２Ｈ）、７.０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.６及び７.２Ｈｚ）；７.１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈｚ０、７.１９−７.２３（ｍ、２ｈ）、７.４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９.２Ｈｚ）、７.６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６２.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例３２
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.１、２４.７、３１.９、３２.４、３８.０、４４.９、４７.０、５８.７、６０.４、６０.７、７２.５、１１９.６、１２０.５、１２４.５、１２５.１、１２７.６、１３０.５、１３５.１，１３８.３、１４５.３、１５１.６、１７５.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例３３
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析用ピーク：２４.６、３９.０、４４.９、４６.９、６４.１、１１９.８、１２５.２、１２７.７、１３０.５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４７８.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例３４
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.１、２５.８、３３.１、３８.９、４３.２、４６.２、５１.８、５２.７、５５.８、６４.１、７０.６、１２０.８、１２４.４、１２５.６、１２６.３、１２７.４、１３０.９、１３５.８、１４２.７、１４６.７、１５２.２、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６４.４（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（７５／２５  ヘプタン／エタノール  .２％ジエチルアミン含有；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝６.８分；ｔ２＝１０.６分。
【０１９９】
実施例３５
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.２、１８.３、２２.２、２５.８、３１.９、３３.０、３８.０、４３.３、５１.９、５８.７、６０.３、６０.９、７２.５、１２０.４、１２４.４、１２５.５、１２６.１、１２７.３、１３０.９、１３５.８、１４２３.３、１４７.６、１５１.９、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５０.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３６
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.１、１８.２、２２.２、２４.０、２５.８、３３.０、３８.０、４２.１、４３.３、５１.９、５８.７、５８.８、６０.３、６０.９、８３.４、１２０.４、１２４.４、１２６.１、１２６.２、１２７.３、１３０.９、１３５.８、１４２.４、１４５.６、１５１.９、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４７６.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例３７
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.１、２２.３、２５.９、３１.９、３２.９、３７.９、４３.２、５１.８、５８.８、６０.６、６１.０、７２.５、１１３.５、１１３.７、１１７.１、１１７.３、１２１.９、１２５.５、１２６.０、１３８.５、１４２.２、１４７.７、１４７.８、１７２.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６
８.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例３８
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.１、１８.２、２２.３、２４.０、２５.９、３２.８、３８.０、４２.１、４３.２、５１.８、５８.７、５８.８、６０.６、６１.１、８３.３、１１３.５、１１３.７、１１７.０、１１７.２、１２１.９、１２２.０、１２６.０、１２６.１、１２６.４、１２９.３、１３８.４、１３８.５、１４２.２、１４５.７、１４７.９、１５８.５、１６０.９、１７２.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４９４.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例３９
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７.９、２２.２、２５.８、３１.１、３３.１、４３.２、４６.２、４６.３、４６.８、５１.８、５２.８、５５.８、１２０.８、１２４.４、１２６.６、１２７.４、１２９.０、１３０.９、１３５.０、１３５.８、１４３.２、１５２.２、１７３.０、１７５.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例４０
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.１、２５.８、３３.０、４３.３、４６.３、５１.８、５２.２、５２.８、５５.５、５５.９、６９.８、１２０.８、１２２.７、１２２.８、１２４.６、１２７.０、１２７.５、１３０.９、１３３.３、１３５.５、１４４.５、１４４.９、１２.２、１７０.７、１７３.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２０.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４１
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３.１、２２.２、２６.０、３３.０、３７.１、４３.２、４６.０、５１.８、５２.９、５５.７、１１３.６、１１３.９、１１７.１、１１７.４、１２２.３、１２２.４、１２６.１、１２６.３、１４２.７、１６１.０、１７２.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５２.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例４２
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.６、３２.６、４４.９、４６.１、４６.８、５２.７，５３.０、５５.７、１１２.４、１１７.６、１２０.９、１２２.９、１２３.２、１２４.６、１２７.８、１２９.９、１３０.５、１３４.９、１４０.６、１５１.９、１５２.９、１６４.８、１７６.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例４３
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.１、２５.８、３０.８、３０.９、３３.１、４３.２、４６.２、５１.７、５２.８、５５.９、１１８.９、１２０.８、１２４.５、１２７.５、１３０.９、１３５.０、１３５.５、１３８.６、１１４.９、１５２.２、１６３.９、１７３.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２３.４（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（７０／３０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；８５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝１１.８分；ｔ２＝１４.６分。
【０２０８】
実施例４４
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.８、３０.８、３２.２、４４.３、４６.２、５３.１、５５.８、７１.９、１１４.０、１１４.２、１１６.８、１１７.０、１１８.７、１２２.４、１２２.５、１２８.３、１３４.９、１３７.３、１３７.４、１３８.１、１４８.０、１４８.１、１５８.５、１６０.９、１６１.８、１７６.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６４.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（８５／１５  ヘプタン／イソプロパノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；８５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝１６.１分；ｔ２＝１８.０分。
【０２０９】
実施例４５
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２４.９、２５.５、３０.８、
４３.４、４６.２、５３.０、５５.６、７１.９、１１１.５、１１１.７、１１６.７、１１８.７、１２２.３、１２２.５、１２８.１、１２８.２、１３４.９、１３８.１、１５３.８、１５３.９、１６０.９、１６１.８、１６３.３、１７６.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（７０／３０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝８.４分；ｔ２＝１２.９分。
【０２１０】
実施例４６
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）、１.１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）、１.５４（ｓ、６Ｈ）、１.８６−１.９５（ｍ、１Ｈ）、２.０７−２.１５（ｍ、１Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、２.３５−２.４２（ｍ、１Ｈ）、２.６２−２.６８（ｍ、１Ｈ）、２.７９−２.８５（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１.２及び２.４Ｈｚ）、３.０８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４.４、１０.４、及び４.０Ｈｚ）、３.８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４.０及び４.０Ｈｚ）、３.６８−３.７３（ｍ、２Ｈ）、７.０４（ｄｔ、ＩＨ、Ｊ＝７.６及び１.２Ｈｚ）、７.１０−７.１３（ｍ、１ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ、２Ｈ）、８.２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８.８及び２.８Ｈｚ）、８.５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３７.４  ３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例４７
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビ−ピリジニル−２−オン：
６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビ−ピリジニル−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.１、２２.２、２５.８、３０.８、３３.１、３８.０、４３.３、５１.７、５８.８、５８.９、６０.３、６０.７、７２.０、１１８.９、１２０.６、１２４.４、１２７.５、１３０.９、１３５.０、１３５.４、１３８.６、１４４.９、１５１.８、１６３.８、１７３.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５１.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例４８
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１８.０、２１.５、２２.２、２５.９、３０.８、３２.９、３７.８、４３.２、５１.７、５８.９、５９.０、６０.６、６０.９、７２.０、１１３.７、１１３.９、１１７.１、１１８.９、１２２.１、１２２.２、１３５.０、１３３８.０、１３８.１、１３８.５、１４４.９、１４７.７、１５８.５、１６０.９、１６４.０、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６９.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例４９
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：
３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−６’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−２−オン：
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.２、２５.８、３０.８、３２.８、４３.１、４６.２、４６.３、５１.６、５３.１、５５.８、７２.０、１１３.７、１１３.９、１１７.０、１１７.２、１１８.９、１２２.３、１２２.４、１３４.９、１３８.１、１３８.２、１３８.４、１４４.９、１４８.２、１４８.３、１６０.９、１６４.０、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（５０／５０  ヘプタン／エタノール１％ＴＦＡ含有；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ；１００ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝１２.１分；ｔ２＝１６.１分。
【０２１４】
実施例５０
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.８０−１.８９（ｍ、１Ｈ）、１.９６（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、２.０３−２.２０（ｍ、２Ｈ）、２.５５−２.６４（ｍ、４Ｈ）、２.８０−３.４０（ｍ、１０Ｈ）、３.５０（ｄｄ、Ｊ＝１３.３、２.９Ｈｚ、１Ｈ）、３.７１（ｄｄ、Ｊ＝８.３、５.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.０３（ｄｔ、Ｊ＝７.３、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１３−７.２２（ｍ、３Ｈ）、７.４８（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例５１
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.５５（ｓ、６Ｈ）、１.８０−１.８８（ｍ、１Ｈ）、１.９７−２.１１（ｍ、３Ｈ）、２.４４（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｄｄ、Ｊ＝１３.３、１０.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.７５−２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.９５−３.２５（ｍ、５Ｈ）、３.４５（ｄｄ、Ｊ＝１３.７、３.７Ｈｚ、１Ｈ）、３.６８−３.７２（ｍ、２Ｈ）、６.９９（ｄｔ、Ｊ  ＝７.３、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１１−７.２０（ｍ、３Ｈ）、７.４７（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例５２
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１５−１.２０（ｍ、３Ｈ）、１.５５（ｓ、６Ｈ）、１.７７−１.８７（ｍ、１Ｈ）、２.０３−２.１１（ｍ、１Ｈ）、２.３０−２.９０（ｂｒ  ｍ、７Ｈ）、２.９３−３.１５（ｍ、５Ｈ）、３.３７（ｄｄ、Ｊ＝１３.３、５.５Ｈｚ、１Ｈ）、３.６２−３.７２（ｍ、２Ｈ）、７.０４（ｄｔ、Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.１４（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.１８−７.２２（ｍ、２Ｈ）、７.４７（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）；ｍｐ＝１３５〜１３７℃。
【０２１７】
実施例５３
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７.４、１９.５；１９.６、２４.０、２４.９、３１.１、３３.０、４２.０、４４.２、４５.２、４６.９、４７.０、５１.５、５１.６、５４.１、５４.３、５４.５、８３.１、１１９.５、１２３.４、１２３.５、１２５.２、１２５.８、１２７.２、１２７.５、１２９.８、１３０.８、１３７.３、１３７.５、１３８.３、１４３.５、１４３.６、１５０.３、１５０.４、１７５.９、１７６.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４８.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例６１
銅媒介カップリンのための一般的手順
３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン、Ｎ−アリール化生成物のアリール基に対応する１当量のアリールブロミド、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１当量）、炭酸カリウム（１.５当量）、及びＮ−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０.１当量）の含水（０.０５〜０.５容量）トルエン（５容量）中の混合物を、還流してＨＰＬＣ分析が出発アリールブロミドの消失を示すまで撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅTMのパッドを通して濾過し、そしてトルエンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗製アリール化生成物を得た。
【０２１９】
以下の化合物（実施例６２〜７１）を、実施例６２と同じ一般的手順を使用して作製した。
【０２２０】
実施例６２
１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７６.５、１５９.０、１５２.０、１３７.５、１３４.９、１３０.６、１２８.２、１２７.８、１２４.６、１２０.９、１１９.６、７６.６、５５.９、５２.９、４６.３、４４.６、３４.９５、３４.８９、３２.５、２４.８、８.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３７.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９２／８  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝２５分；ｔ２＝５０分。
【０２２１】
実施例６３
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.０、１５９.９、１５２.０、１３７.８、１３５.０、１３２.０、１３０.７、１３０.５、１２７.７、１２４.６、１２０.９、１１１.６、６９.９、６５.８、５５.８、５２.８、４６.８、４６.２、４４.３、３２.５、３２.２、２４.８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例６４
１−［６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.５、１６０.７、１５２.０、１３８.１、１３４.９、１３０.５、１２８.２、１２７.８、１２４.６、１２０.９、１１９.２、８２.９、５５.８、４６.４、４６.３、４４.５、４２.８、３２.５、２５.０、２４.８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３５.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例６５
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.００、１５２.０８、１４２.５９、１３８.８２、１３５.２２、１３０.５４、１２７.６３、１２５.７９、１２４.５５、１２０.８３、１１９.８１、７６.７６、５５.８５、５２.８４、４７.００、４６.２７、４４.９１、３７.２０、３２.５１、２４.７０、１３.１３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２０.３（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（９２／８  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７５ｍＬ／分）により分離可能であった。およその保持時間：ｔ１＝３０分；ｔ２＝４９分。
【０２２４】
実施例６６
１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.７、１５２.０、１５０.８、１４４.２、１４０.３、１３５.２、１３４.６、１３０.５、１２７.７、１２４.６、１２０.９、１１４.２、７１.２、５５.８、５２.７、４６.２、４５.８、４５.６、３２.５、３１.９、２４.５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０９.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例６７
１−［５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−２−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.７、１５２.０、１５０.９、１４４.７、１３８.３、１３５.２２、１３５.１８、１３０.５、１２７.７、１２４.６、１２０.９、１１４.２、８１.９、５５.８、５２.７、４６.２、４５.７、４５.６、４１.９、３２.５、２４.５、２３.９；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３５.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例６８
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−オキサゾール−４−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−オキサゾール−４−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.２、２５.８、３３.０、４３.３、４６.３、５１.７、５２.９、５５.９、１２０.７、１２４.４、１２６.４、１２６.７、１２７.３、１２９.０、１３０.９、１３４.０、１３５.８、１４０.１、１４３.７、１５１.５、１５２.３、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例６９
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン：３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.２、２５.６、２５.８、３３.０、４３.３、４６.３、５１.８、５２.９、５５.９、１０７.９、１１９.９、１２０.７、１２４.４、１２７.０、１２７.３、１２７.４、１３０.９、１３５.８、１３８.４、１４１.３、１４２.０、１５２.３、１７３.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３０.３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例７０
１−［４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：
１−［４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４.２、２２.２、２５.８、３３.０、４３.３、４６.３、５１.７、５２.８、５５.９、１２０.７、１２４.４、１２６.２、１２６.６、１２７.３、１２９.５、１３０.９、１３３.４、１３５.８、１４３.３、１５２.２、１７３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４５.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例７１
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピペリジン−２−オン：
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２２.２、２５.８、２９.９、３３.０、４３.３、４６.４、５１.６、５２.９、５５.９、１２０.７、１２１.７、１２４.４、１２５.２、１２６.０、１２６.８、１２７.４、１３０.９、１３５.８、１４４.０、１５０.７、１５２.４、１７３.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例７２
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、７００ｕＬ、１.４ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１２４ｕＬ、１.４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。滴下が完了すると、冷浴を外し、そして溶液を３０分２３℃で撹拌した。４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（実施例２、１５０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を次いで加え、そしてこの溶液を７０℃で約１８時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、メタノールを注意深く加えて過剰のメチルアルミニウム種をクエンチし、そしてこの混合物を次いで硫酸ナトリウム十水和物（１.５ｇ）で処理した。この混合物を３時間速く撹拌し、塩を濾別し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２０：１  クロロホルム−メタノールｗ／１％水酸化アンモニウム）、１６０ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.２８、１７０.２３、１５２.１２、１４１.２６、１３５.００、１３０.８８、１３０.５２、１２８.２５、１２７.７１、１２４.５４、１２０.８４、１１９.３５、６７.１４、６７.０９、５５.９０、５４.３６、５２.９７、４６.８１、４６.３６、４４.９１、３２.４８、２４.５８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体を、ＨＰＬＣ（６０／４０  ヘプタン／エタノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２７.５ｍＬ／分）により分離した。およその保持時間：ｔ１＝４５分；ｔ２＝６０分。
【０２３１】
以下の化合物（実施例７３〜７４）を類似の方法で製造した。
【０２３２】
実施例７３
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.２４、１７０.１１、１５２.０３、１４１.０５、１３５.０３、１３１.４８、１３０.５４、１２８.２８、１２７.７１、１２４.５９、１２０.８６、１１９.３３、７７.５２、５５.８５、５５.２１、５２.８６、４６.８３、４６.２７、４４.９１、３２.５２、２４.６２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４７６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例７４
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７６.２、１７０.１、１５２.０、１４０.８、１３５.１、１３２.３、１３０.６、１２８.０、１２７.７、１２４.６、１２０.９、１１９.３、５５.８、５２.８、４９.１、４６.９、４６.２、４４.９、４３.５、３２.５、２６.８、２５.９、２４.８、２４.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋。鏡像体はＨＰＬＣ（５／９５  アセトニトリル／メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、４.６  ｍｍ×２５ｃｍ；１ｍＬ／分）により分離可能であった。保持時間：ｔ１＝８.９分；ｔ２＝１９.１分。
【０２３４】
実施例７５
３−（２−ピリジン−４−イル−ベンジリデン）−ピロリジン−２−オン：
表題化合物を２−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒドとＮ−アセチルピロリジノンとの間の反応により、一般的アルドール手順１を使用して製造した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７２.６、１４９.９、１４８.５、１４０.０、１３３.７、１３２.８、１３０.３、１２８.９、１２８.７、１２８.４、１２４.８、４０.０、２６.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例７６
３−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン：
３−（２−ピリジン−４−イル−ベンジリデン）−ピロリジン−２−オン（実施例７７、５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１５０ｕＬ、２.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。溶解性を改善するためにメタノール（５ｍＬ）を加え、次いで１０当量のヨウ化メチルを加えた。この混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで７５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、メタノールを加え、そしてこの工程を３回繰り返した（ヨウ化メチルを除去するため）。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてホウ水素化ナトリウム（１５１ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加え、そして混合物をジエチルエーテル（５×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（５０：１  クロロホルム−メタノールｗ／１％水酸化アンモニウム）、３１３ｍｇ（収率５８％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７２.９、１４４.４、１３５.８、１３３.４、１３０.９、１２９.５、１２８.８、１２８.５、１２８.３、１２７.０、１２６.１、５４.８、５２.２、４５.９、４０.０、３１.５、２６.５；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２６９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例７７
３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
３−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン（実施例７８）、３０８ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を５０ｐｓｉの水素下に置き、そして５０℃で８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過し、そして溶媒を真空で除去して３１０ｍｇ（収率９９％）の表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １８０.１、１４４.５、１３６.８、１２９.９、１２７.１、１２６.６、１２６.２、５６.７、４６.７、４２.７、４０.６、３７.２、３３.９、３３.６、３３.５、２７.７；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例８０〜８３における化合物を、対応するＮ−アリール化３−（２−ピリジン−４−イル−ベンジリデン）−ピロリジン−２−オンから実施例１〜６２に使用された手順と類似の手順、一般的パラジウム媒介カップリング条件を使用して製造した。
【０２３８】
実施例７８
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.３、１４４.４、１４２.９、１３８.６、１３６.７、１３０.０、１２７.２、１２６.８、１２６.２、１２５.８、１１９.８、７６.６、５６.６、４６.９、４６.５、４５.４、３７.２、３４.０、３３.８、３３.３、２５.１、１３.２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４１９.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例７９
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.３、１４６.０、１４４.４、１３８.１、１３６.７、１３０.０、１２７.２、１２６.８、１２６.２、１２５.４、１１９.６、７３.１、５６.６、４６.９、４６.６、４５.４、３７.２、３４.０、３３.８、３３.３、２５.７２、２５.１、２２.４；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４４７.３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２４０】
実施例８０
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：
１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.３、１４５.７、１４４.４、１３８.２、１２６.７、１３０.０、１２７.２、１２６.８、１２６.２、１２５.２、１１９.７、７２.４、５６.６、４６.９、４６.６、４５.４、３７.２、３４.０、３３.８、３３.３、２５.１；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０７.３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２４１】
実施例８１
１−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン：１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １７５.３、１４４.４、１４３.６、１３８.３、１３６.７、１３０.０、１２７.２、１２６.８、１２６.２、１２５.８、１１９.７、５６.６、４６.９、４６.６、４５.４、４２.１、３７.２、３４.０、３３.８、３３.３、２５.１、２４.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３３.３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５.３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【国際調査報告】
2007529495.tif 000015
2007529495.tif 000016
2007529495.tif 000017
2007529495.tif 000018