(57)【要約】本発明は、種々の細菌感染症を治療または予防するための治療薬として使用することができるリファマイシンアナログを特徴とする。一形態において、アナログは、リファマイシン同様に、25位がアセチル化されている。別の形態において、アナログは25位が脱アセチル化されている。さらに他の形態において、ベンゾキサジノリファマイシン、ベンズチアジノリファマイシンおよびベンズジアジノリファマイシンアナログは、3'-ヒドロキシアナログ、4'-および／または6'ハロおよび／またはアルコキシアナログおよび環状アミン部分を組み込む種々の5'置換体を含む、ベンゼン環の種々の位置が誘導体化されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2007503439.tif 000111
(式中、
Aが、H、OH、O-(C1-C6アルキル)またはO-(C1-C4 アルカリル)であり；
Wが、O、SまたはNR1(式中、RlがHまたはCl-C6アルキルである)であり;
Xが、HまたはCOR2であり、R2が1〜5のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-C6アルキルまたは1〜4のヒドロキシル基で置換されていてもよいO-(C3-C7アルキル)であり、各アルキル炭素が1つだけの酸素原子に結合しており；
YがH、OR3またはHalであり;
ZがH、OR3またはHalであり;
R3がCl-C6 アルキルであり; および
R4が式：
2007503439.tif 000112
(式中、
mおよびnの各々が1である場合には、
R5およびR6の各々がHであるか、またはR5およびR6が共に=Oであり；
R7およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する、単結合またはC1-C3結合を形成するか、R7およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成するか、またはR7およびR14が共に単結合またはC1結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4 アルカリルであるか、またはR8およびR12が共に単結合を形成するか、またはR8およびR9が共に=N-ORl8であり、R18がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R9がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR9およびR8が共に=N-ORl8であり；
R10がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR7が共に、任意で非隣接O、SもしくはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR10およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR10およびR17が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR10およびR11が共に=Oであり、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R11がHであるか、またはR11およびR10が共に=Oであり；
R12がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR12およびR8が共に単結合を形成するか、またはR12およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13およびR15の各々がH、C1-C6アルキルまたはCl-C4アルカリルであり；
R14がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7が共に単結合またはC1結合を形成し；
R16がH、C1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成するか、またはR16およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはCl-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR17およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたは C1-C4アルクヘテロアリールであるか；
または
mが0であり、およびnが1である場合には、
R7およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C4結合を形成し、R7およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR7およびR14が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8、R9およびR11の各々がHであり；
R15がH、Cl-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R10がHであるか、またはR10およびR7が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C4結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R12がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR12およびR13が共に-CH2CH2-を形成するか、またはR12およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13がH、C1-C6アルキル、C1-C4アルカリルであるか、またはR13およびR12が共に-CH2CH2-結合を形成し；
R14がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R16がH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19がC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか；
または
AがOHであり；
XがHであり;
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が：
2007503439.tif 000113
(式中、R21がH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19がCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
からなる群より選択されるか；
または
AがOHであり;
XがCOCH3であり;
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が：
2007503439.tif 000114
(式中、R21がH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19がCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
からなる群より選択されるか；
または
AがHまたはOHであり；
XがHまたはCOCH3であり；
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が：
2007503439.tif 000115
であるが、ただしYおよびZの一方または両方がHalであるか；
または
AがHまたはOHであり；
XがHまたはCOCH3であり；
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が：
2007503439.tif 000116
であり、(式中、R22がH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、C02R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、およびrが1〜2である)であるか;
または
AがHまたはOHであり;
XがHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が
2007503439.tif 000117
(式中、R21がH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)であるか；
または
AがHまたはOHであり;
XがHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が
2007503439.tif 000118
(式中、=Eが=Oまたは(H, H)であり、R22がH、C1-C6アルキル、C6-Cl2アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、rが1〜2でありおよびsが0〜1である)であるか；
または
AがHまたはOHであり;
XがHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZが上記に定義するとおりであり；および
R4が
2007503439.tif 000119
である)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
R4が式：
2007503439.tif 000120
(式中、
mおよびnの各々が1である場合には、
R5およびR6の各々がHであるか、またはR5およびR6が共に=Oであり；
R7およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する、単結合またはC1-C3結合を形成する、R7およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成するか、またはR7およびR14が共に単結合またはC1結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4 アルカリルであるか、またはR8およびR12が共に単結合を形成するか、またはR8およびR9が共に=N-ORl8であり、R18がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R9がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR9およびR8が共に=N-ORl8であり；
R10がH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR7が共に、任意で非隣接O、SもしくはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR10およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR10およびR17が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR10およびR11が共に=Oであり、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R11がHであるか、またはR11およびR10が共に=Oであり；
R12がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR12およびR8が共に単結合を形成するか、またはR12およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13およびR15の各々がH、C1-C6アルキルまたはCl-C4アルカリルであり；
R14がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7が共に単結合またはC1結合を形成し；
R16がH、C1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成するか、またはR16およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはCl-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19であり、R19がC1-C6アルキル、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR17およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたは C1-C4アルクヘテロアリールであるか；
または
mが0であり、およびnが1である場合、
R7およびR10が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C4結合を形成し、R7およびR12が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR7およびR14が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8、R9およびR11の各々がHであり；
R15がH、Cl-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R10がHであるか、またはR10およびR7が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C4結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R12がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR12およびR13が共に-CH2CH2-を形成するか、またはR12およびR16が共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13がH、C1-C6アルキル、C1-C4アルカリルであるか、またはR13およびR12が共に-CH2CH2-結合を形成し；
R14がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R16がH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12が共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23がH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19がC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
AがOHであり、XがHであり、およびR4が
2007503439.tif 000121
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
AがOHであり、XがCOCH3であり、およびR4が
2007503439.tif 000122
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
AがHまたはOHであり、XがHまたはCOCH3であり、およびR4が
2007503439.tif 000123
(式中、YおよびZの一方または両方がFである)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
WがOである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
WがSである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
WがNR1であり、R1がHまたはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
AがOHである、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
XがCOR2であり、R2が、1〜4のヒドロキシル基で置換されていてもよいO(C3-C7アルキル)であり、各アルキル炭素が1つだけの酸素に結合している、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
WがOであり；YがHであり；ZがHであり；AがOHであり；XがHまたはCOCH3であり；およびR4が
2007503439.tif 000124
(式中
R5およびR6の各々がHであるか、またはR5およびR6が共に=Oであり；
R8、R9、R12、R13およびR15の各々がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R10およびR11の各々がH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR11が共に=Oであり；および
R17がH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSRl9、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R4が
2007503439.tif 000125
である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R4が
2007503439.tif 000126
である、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
WがOであり；YがHであり；ZがHであり；XがHまたはCOCH3であり；AがHまたはOHであり；およびR4が：
2007503439.tif 000127
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
WがOであり；YがHであり；ZがHであり；XがCOCH3であり；AがOHであり；およびR4が：
2007503439.tif 000128
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
WがOであり；YがHであり；ZがHであり；XがCOCH3であり；AがOHであり；およびR4が：
2007503439.tif 000129
(式中、R17およびR23の各々が、独立に、H、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
WがOであり;YがHであり;ZがHであり;AがHまたはOHであり;XがHまたはCOCH3であり;およびR4が
2007503439.tif 000130
(式中、R21がH、Cl-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4 アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)である、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
WがOであり;YがHであり;ZがHであり;AがHまたはOHであり;XがHまたはCOCH3でであり;およびR4が
2007503439.tif 000131
(式中、R22がH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリル、Cl-C4アルクヘテロアリール、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12 アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはCl-C4アルクヘテロアリールであり、およびrが1または2である)である 、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
WがOであり;YがHであり;ZがHであり;AがHまたはOHであり;XがHまたはCOCH3であり；およびR4が
2007503439.tif 000132
(式中、=Eが=Oまたは(H, H)であり、R22がH、Cl-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24がC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、rが 1〜2であり、およびsが0〜1である)である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
WがOであり；YがHであり；ZがHであり；AがHまたはOHであり；XがHまたはCOCH3であり；およびR4が
2007503439.tif 000133
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
式(I)の化合物が：
3'-ヒドロキシ-5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル) ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[6-(2-トリメチルシリル)エチルカルバミル-(lR, 5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[6-アミノ-(lR, 5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(1-ピペリジニル-4-(N-フェニル)プロパンアミド)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(1-ピペリジニル-4-(N-フェニル)プロパンアミド)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(4-モルホリニル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(3, 8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-モルホリニル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(4-(2-メチルプロピル)カルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-(2-メチルプロピル)カルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-N,Nジメチルアミノ-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル)-N'-メチルベンズジアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3-ヒドロキシ-5'-[6-アミノ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[6-エチルカルバミル-(lR,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-イソプロピルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-トリフルオロメチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-ブタナミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-イソプロピルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-5'-(4-エチルカ��バミル-l-ピペリジニル)-N'-メチルベンズジアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-ブタナミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'ヒドロキシ-5'-[4-トリフルオロメチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メトキシエチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセタミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-S-メチルチオカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2, 2-ジメチルエチル)カルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(4-(S-メチルチオカルバミル)-1-ピペリジニルカルボニル)アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(4-メチルピペラジニルカルボニル)アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、 3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルカルバミルメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2,2-ジメチルエチル)カルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[6-N,N-ジメチルアミノ-(lR, 5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[6-N,N-ジメチルアミノ-(1R,5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチルアミノメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチルアミノメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-フェニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルカルバミルメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-フェニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メトキシエチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、5'-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-5'-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、5'-[(2S, 5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、5'-[(2R, 5S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、5'-[4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-5'-[(2S, 5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-5'-[(2R, 5S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-アセチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-アセチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[(3R)-N,Nジメチルアミノ-1-ピロリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[(3S)-N,Nジメチルアミノ-1-ピロリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、5'-[(8aS)オクタヒドロピロロ[1, 2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン、5'-[(8aR)オクタヒドロピロロ [1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-5'-[(8aS)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-5'-[(8aR)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[3-ヒドロキシ-1-アゼ��ジニル]ベンゾキサジノリファマイシンおよび25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル]ベンゾキサジノリファマイシンから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
式(I)の化合物が：
4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(l-ピペラジニル) ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-l-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(l-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオ���-5'-(4-イソブチル-l-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4', 6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ [3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンズチアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3,5-ジメチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3,5-ジエチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3-エチル-5-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3,5-ジメチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3-エチル-5-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3,5-ジエチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((4aR,7aR)オクタヒドロ-1H-ピロリル[3,4-b]ピリジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((4aS,7aOオクタヒドロ-lH-ピロリル [3,4-b]ピリジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((8aR)-オクタヒドロピロリル[1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((8aR)-オクタヒドロピロリル [1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((8aS)-オクタヒドロピロリル[1, 2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((8aS)-オクタヒドロピロリル[1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(エチルピペリジニル-4-イルカルバメート)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(エチル ピペリジニル-4-イルカルバメート)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3Z)-4-(アミノメチル)ピロリジニル-3-オン O-メチルオキシム)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-7-アミノ-5-イル)ベンゾキサジノリファマイシンおよび3'-ヒドロキシ-5'-(5-アミノピロリジニル)ベンゾキサジノリファマイシンから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体または希釈剤および式(I)の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
微生物感染症を治療または予防するのに十分な量の請求項23記載の薬学的組成物を動物に投与する段階を含む、動物の微生物感染症を死滅、治療または予防する方法。
【請求項２５】
薬学的組成物が経口、局所、静脈内、筋肉内または皮下投与される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
微生物または微生物が増殖しやすい部位に微生物感染症を治療または予防するのに十分な量の式(I)の化合物を接触させる段階を含む、動物において微生物の増殖を予防、安定化もしくは阻止するまたは微生物を死滅させる方法。
【請求項２７】
量が0.001〜1000 mgである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
量が0.001〜100 mgである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
量が0.01〜50 mgである、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
量が1〜25 mgである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
量が2.5〜25 mgである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
1〜7日間は連続して1〜100 mgの初回量の化合物を投与し、次に1〜7日ごとに1回0.005〜10 mgの維持量の化合物を投与する、請求項27記載の方法。
【請求項３３】
感染症が、原虫、細菌、ウイルスまたは真菌感染症である、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
微生物感染症が細胞内感染症である、請求項24記載の方法。
【請求項３５】
細胞内感染症が偏性細胞内細菌によって生じる、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
偏性細胞内細菌が、アナプラズマ  ボビス(Anaplasma bovis)、A. カンダウム(A. caudatum)、A. セントラーレ(A. centrale)、A. マルギナーレ(A. marginale)、A. オビス(A. ovis)、A. ファゴサイトフィラ(A. phagocytophila)、A. プラティス(A. platys)、バルトネラ  バシフォルミス(Bartonella bacilliformis)、B.   クラリゲイア(B. clarridgeiae)、B. エリザベサエ(B. elizabethae)、B. ヘンセレ(B. henselae)、B. ヘンセレファージ(B. henselae phage)、B. クインターナ(B. quintana)、B.テイロリ(B. taylorii)、B.ビンソニ(B. vinsonii)、ボレリア  アフゼリ(Borrelia afzelii)、B. アンデルソニ(B. andersonii)、B. アンセリナ(B. anserina)、B. ビセッティ(B. bissettii)、B.ブルグドフェリ(B. burgdorferi)、B. クロシデュラエ(B. crocidurae)、B. ガリニ(B. garinii)、B.ヘルムシ(B. hermsii)、B.ジャポニカ(B. japonica)、B. ミヤモトイ(B. miyamotoi)、B. パルケリ(B. parkeri)、B. レキュレンティス(B. recurrentis)、B.ツルジ(B. turdi)、B. ツリカタエ(B. turicatae)、B. バライシアナ(B. valaisiana)、ブルセラ  アボルツス(Brucella abortus)、B.メリテンシシ(B. melitensis)、クラミジア  ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、C.シッタシ(C. psittaci)、C. トラコマティス(C.trachomatis)、コウドリア  ルミナンティウム(Cowdria ruminantium)、コクシエラ  ブルネッティ(Coxiella burnetii)、エーリキア  カニス(Ehrlichia canis)、E.チャフェンシス(E. chaffeensis)、E. エクィ(E. equi)、E. エウィンギ(E. ewingii)、E.ムリス(E. muris)、E. ファゴサイトフィラ(E. phagocytophila)、E. プラティス(E. platys)、E. リスティシ(E. risticii)、E. ルミナンチウム(E. ruminantium)、E. セネツ(E.sennetsu)、ヘモバルトネラ  カニス(Haemobartonella canis)、H. フェリス(H.felis)、H.ムリス(H.muris)、マイコプラズマ  アルスリディティス(Mycoplasma arthriditis)、M. ブカレ(M. buccale)、M. ファウシウム(M. faucium)、M. フェルメンタンス(M.fermentans)、M. ゲニタリウム(M. genitalium)、M. ホミニス(M.hominis)、M. レイドラウィ(M. laidlawii)、M. リポフィラム(M. lipophilum)、M. オラーレ(M. orale)、M. ペネトランス(M. penetrans)、M. ピルム(M. pirum)、M. ニューモニエ(M. pneumoniae)、M. サリバリウム(M. salivarium)、M. スペルマトフィラム(M. spermatophilum)、リケッチア  オーストラリス(Rickettsia australis)、R. コノリイ(R.conorii)、R.フェリス(R. felis)、R. ヘルベチカ(R.helvetica)、R.ジャポニカ(R. japonica)、R. マシリアエ(R. massiliae)、R. モンタネンシス(R. montanensis)、R. ピーコッキイ(R. peacockii)、R. プロワツェキイ(R. prowazekii)、R. リピセファリ(R. rhipicephali)、R. リケッチイ(R. rickettsii)、R. シビリカ(R. sibirica)および R. ティフィ(R. typhi)からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
細胞内感染症が偏性細胞内原虫によって生じる、請求項24記載の方法。
【請求項３８】
偏性細胞内原虫が、ブラキオラ  ベシクララム(Brachiola vesicularum)、B.コノリ( B. connori)、エンセファリトゾーン  クニクリ(Encephalitozoon cuniculi)、E. ヘレム(E. hellem)、E. インスティナリス(E. intestinalis)、エンテロサイトゾーン  ビエネウシ(Enterocytozoon bieneusi)、エチオピアリーシュマニア(Leishmania aethiopica)、L.アマゾネンシス(L. amazonensis)、L.ブラジリエンシス(L. braziliensis)、L. シャーガス(L. chagasi)、L.ドノバン(L. donovani)、L.ドノバンシャーガス(L. donovani chagasi)、L.ドノバンドノバン(L. donovani donovani)、L.ドノバンインファンタム(L. donovani infantum)、L.エンリエッティイ(L. enriettii)、L. グヤネンシス(L.guyanensis)、L.インファンタム(L.infantum)、L.メジャー(L. major)、L.メキシカナ(L. mexicana)、L.パナメンシス(L. panamensis)、L.ペルビアナ(L. peruviana)、L.ピファノイ(L. pifanoi)、L.タレントラエ(L. tarentolae)、L.トロピカ(L. tropica)、ミクロスポリジウム  セイロネンシス(Microsporidium ceylonensis)、M.アフリカナム(M.africanum)、ノゼマ  コノリ(Nosema connori)、ノゼマ  オクララム(Nosema ocularum)、 N.アルゲラエ(N.algerae)、プラスモジウム  ベルゲイ(Plasmodium berghei)、P.ブラジリアナム(P. brasilianum)、P.シャバウディ(P. chabaudi)、P.シャバウディ  アダミ(P. chabaudi adami)、P.シャバウディ  シャバウディ(P. chabaudi chabaudi)、P.シノモルギ(P. cynomolgi)、P.ファルシパラム(P.falciparum)、P.フラジル(P. fragile)、P.ガリナセウム(P. gallinaceum)、P.ノウレシ(P.knowlesi)、P.ロフラエ(P. lophurae)、P.マラリアエ(P. malariae)、P.オバレ(P. ovale)、P.レイチェノウィ(P.reichenowi)、P.シミオバレ(P. simiovale)、P.シミウム(P. simium)、P.ビンケイ  ペテリ(P. vinckei petteri)、P.ビンケイ  ビンケイ(P. vinckei vinckei)、P.ビバックス(P. vivax)、P.ヨエリイ(P. yoelii)、P.ヨエリイ  ナイジェリエンシス(P. yoelii nigeriensis)、P.ヨエリイ  ヨエリイ(P. yoelii yoelii)、プレイストフォラ  アングイララム(Pleistophora anguillarum)、P.ヒッポグロソイデオス(P. hippoglossoideos)、P.ミランデラエ(P. mirandellae)、P.オバリエ(P. ovariae)、P.チピカリス(P.typicalis)、セプタータ  インテスティナリリス(Septata intestinalis)、トキソプラズマ  ゴンジイ(Toxoplasma gondii)、トラキプレイストフォラ  ホミニス(Trachipleistophora hominis)、T.アンスロポフテラ(T. anthropophthera)、ビタフォルマ  コルネアエ(Vittaforma corneae)、トリパノソーマ  アビウム(Trypanosoma avium)、T. ブルセイ(T. brucei)、T.ブルセイ  ブルセイ(T. brucei brucei)、T.ブルセイ  ガムビエンス(T. brucei gambiense)、T.ブルセイ  ローデシエンス(T. brucei rhodesiense)、T. コビティス(T. cobitis)、T.コンゴレンス(T. congolense)、T.クルジ(T. cruzi)、T. シクロプス(T. cyclops)、T.エキペルダム(T. equiperdum)、T.エバンシ(T. evansi)、T.ジオニシイ(T. dionisii)、T.ゴドフレイイ(T. godfreyi)、T.グレイイ(T. grayi)、T.レウィシ(T. lewisi)、T.メガ(T. mega)、T.ミクロティ(T. microti)、T.ペスタナイ(T. pestanai)、T.ランゲリ(T. rangeli)、T.ロタトリウム(T. rotatorium)、T.シミアエ(T. simiae)、T.テイレリ(T. theileri)、T.バラニ(T. varani)、T.ベスペルチリオニス(T. vespertilionis)およびT.ビバクス(T. vivax)からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
細胞内感染症が細胞内真菌によって生じる、請求項34記載の方法。
【請求項４０】
細胞内真菌がヒストプラスマ  カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)またはカンジダ（Candida）属の種である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
細菌内感染症がウイルスによって生じる、請求項34記載の方法。
【請求項４２】
有効な治療量の抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤または抗原虫剤を同時投与する段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項４３】
動物がヒトである、請求項24記載の方法。
【請求項４４】
式(I)の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与する段階を含む、細菌感染によって生じるまたはそれに起因する状態を有する動物を治療する方法。
【請求項４５】
状態が、市中肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟部組織感染症、骨および関節感染症ならびに院内肺感染症からなる群より選択される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
感染症が、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、肺炎レンサ球菌(S.pneumoniae)、化膿レンサ球菌(S. pyogenes)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、M.カタラーリス(M. catarrhalis)およびH.インフルエンゼ(H.influenzae)からなる群より選択される細菌による、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
感染症がグラム陽性球菌による、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
グラム陽性球菌が薬物耐性である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
式(I)の化合物の薬学的組成物の予防的に有効な量を哺乳類に投与する段階を含む、細菌によって生じるまたはそれに起因する状態に動物が罹患しないように予防する方法。
【請求項５０】
状態が、市中肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟部組織感染症、骨および関節感染症ならびに院内肺感染症からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
細菌が、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、肺炎レンサ球菌(S.pneumoniae)、化膿レンサ球菌(S. pyogenes)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、肺炎マイコプラズマ(M. pneumoniae)、M.カタラーリス(M. catarrhalis)、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)、K.ニューモニエ(K. pneumoniae)、L.ニューモフィラ(L. pneumophila)およびH.インフルエンゼ(H.influenzae)からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
細菌がグラム陽性球菌である、請求項49記載の方法。
【請求項５３】
グラム陽性球菌が薬物耐性である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
患者においてアテローム性動脈硬化関連疾病の発症を治療または予防するのに有効な量の式(I)の化合物を該患者に投与する段階を含む、必要としている患者においてアテローム性動脈硬化関連疾病の発症を治療または予防する方法。
【請求項５５】
0.001〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
0.1〜50 mgの量の化合物を投与する、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
1〜25 mg/週の量の化合物を投与する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
2.5〜25 mg/日の量の化合物を投与する、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
1〜7日間は連続して1〜100 mgの初回量の化合物を投与し、次に1〜7日ごとに1回0.005〜10 mgの維持量の化合物を投与する、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
抗炎症剤、抗菌剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、解熱剤または脂質低下剤を被験者に投与する段階をさらに含む、請求項54記載の方法。
【請求項６１】
患者に抗炎症剤を投与する、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
抗炎症剤が、イブプロフェン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
患者に抗菌剤を投与する、請求項60記載の方法。
【請求項６４】
抗菌剤が、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシリン、メトロニダゾール、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アストレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ダイベカリン(dibekalin)、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563またはトリメトプリムである、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
脂質低下剤がスタチンである、請求項60記載の方法。
【請求項６６】
スタチンがアトロバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチンまたはフルバスタチンである、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
アテローム性動脈硬化関連疾病が、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、卒中、脳虚血、間欠性跛行、壊疽、腸間膜虚血、側頭動脈炎または腎動脈狭窄症である、請求項54記載の方法。
【請求項６８】
化合物を投与する前に、患者がアテローム性動脈硬化関連疾病を有すると診断されている、請求項54記載の方法。
【請求項６９】
C-反応性タンパク質のレベルを低下させるのに十分な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む、C-反応性タンパク質のレベルが上昇していると同定されている患者のC-反応性タンパク質レベルを低下させる方法。
【請求項７０】
化合物の投与後に患者のC-反応性タンパク質レベルを定期的にモニターする段階をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
0.001〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
患者のマクロファージまたは泡沫細胞のクラミジア  ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)複製を低下させるのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者のマクロファージまたは泡沫細胞のクラミジア  ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)複製を低下させる方法。
【請求項７３】
0.001〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
患者のマクロファージまたは泡沫細胞のクラミジア  ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)感染症を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む、患者のマクロファージまたは泡沫細胞の持続感染性のクラミジア  ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)感染症を治療する方法。
【請求項７５】
0.001〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
(i)0.001%〜5%重量/容量(w/v)の量の式(I)の化合物および(ii)患者に局所投与するのに好適な薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項７７】
化合物が0.01%〜3.0%w/vの量である、請求項76記載の組成物。
【請求項７８】
化合物が0.1%〜1.0%w/vの量である、請求項76記載の組成物。
【請求項７９】
化合物が0.1%〜0.4%w/vの量である、請求項78記載の組成物。
【請求項８０】
化合物を含浸させた多孔性媒体をさらに含み、該媒体が患者の耳に挿入するのに好適である、請求項76記載の薬学的組成物。
【請求項８１】
多孔性媒体が、スポンジ、ガーゼ、綿およびヒドロキシセルロースからなる群より選択される物質を含むイヤーウィックである、請求項80記載の薬学的組成物。
【請求項８２】
透過性増強剤をさらに含む、請求項76記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
透過性増強剤が、アルコール、ポリオール、スルホキシド、エステル、ケトン、アミド、オレエート、界面活性剤、アルカン酸、ラクタム化合物、アルカノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項82記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
患者の耳感染症を治療または予防するのに有効な量の式(I)の化合物を患者の耳に局所投与する段階を含む、患者の耳の細菌感染症を治療または予防する方法。
【請求項８５】
患者がヒトである、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
耳感染症が中耳炎である、請求項84記載の方法。
【請求項８７】
中耳炎が急性中耳炎である、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
中耳炎が、滲出液を伴う中耳炎である、請求項86記載の方法。
【請求項８９】
中耳炎が慢性中耳炎である、請求項86記載の方法。
【請求項９０】
耳感染症が外耳炎である、請求項84記載の方法。
【請求項９１】
外耳炎が急性外耳炎である、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
外耳炎が慢性外耳炎である、請求項90記載の方法。
【請求項９３】
外耳炎が悪性外耳炎である、請求項90記載の方法。
【請求項９４】
化合物を患者の鼓膜または外耳道に投与する、請求項84記載の方法。
【請求項９５】
患者が耳に手術を受けたまたは受ける、請求項84記載の方法。
【請求項９６】
化合物を、手術が実施されたまたは実施される耳領域に投与する、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
手術が、あぶみ骨切除術、鼓膜形成術、中耳腔換気用チューブ挿入、腫瘍切除または人口内耳術である、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
組成物を手術前後の7日以内に投与する、請求項95記載の方法。
【請求項９９】
酸性化治療をさらに含む、請求項84記載の方法。
【請求項１００】
酸性化治療が、患者の耳に酢酸溶液を投与する段階を含む、請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
微生物感染症が、ストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)、ヘモフィルス  インフルエンゼ(Haemophilus influenza)、モラクセラ  カタラーリス(Moraxella catarhalis)、スタフィロコッカス  インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、シュードモナス種(Pseudomonas spp.)、プロテウス種(Proteus spp.)または大腸菌(Escherichia coli)によって生じる、請求項84記載の方法。
【請求項１０２】
患者に、化合物を含む薬学的組成物の1〜4滴を投与し、該化合物が0.001%〜5%w/vの量である、請求項84記載の方法。
【請求項１０３】
化合物が0.01%〜3%w/vの量である、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
化合物が0.01%〜1%w/vの量である、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
化合物が0.1%〜0.4%w/vの量である、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
化合物を1〜14日間投与する、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
化合物を3〜7日間投与する、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
第2の治療薬を患者に投与する段階をさらに含む、請求項84記載の方法。
【請求項１０９】
第2の治療薬が麻酔薬である、請求項108記載の方法。
【請求項１１０】
麻酔薬が、ベンゾカイン、ブタンベン(butamben)ピクレート、テトラカイン、ジブカイン、プリロカイン、エチドカイン、メピバカイン、ブピビカイン(bupivicaine)およびリドカインからなる群より選択される、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
第2の治療薬が抗炎症薬である、請求項108記載の方法。
【請求項１１２】
抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
非ステロイド性抗炎症剤が、デトプロフェン(detoprofen)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメエート(mechlofenameate)、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン(nabumeone)、ナプロキセンナトリウムオキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、サリチル酸コリン、サルセート(salsate)、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、アセトアミノフェンおよびシュードエフェドリンからなる群より選択される、請求項112記載の方法。
【請求項１１４】
抗炎症剤がステロイドである、請求項111記載の方法。
【請求項１１５】
ステロイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノロン(flurandrenolone)アセトニドおよびフルオロメトロンからなる群より選択される、請求項114記載の方法。
【請求項１１６】
第2の治療薬が抗菌剤である、請求項108記載の方法。
【請求項１１７】
抗菌剤が、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシリン、メトロニダゾール、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アストレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ダイベカリン(dibekalin)、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563またはトリメトプリムからなる群より選択される、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
第2の治療薬が亜鉛塩である、請求項108記載の方法。
【請求項１１９】
亜鉛塩が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、臭化亜鉛、硝酸亜鉛、グリセロリン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、炭酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、二酢酸亜鉛(zinc diacetate)三水和物、酸化亜鉛、過酸化亜鉛、サリチル酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、スズ酸亜鉛、タンニン酸亜鉛、チタン酸亜鉛、テトラフルオロホウ酸亜鉛、グルコン酸亜鉛およびグリシン酸亜鉛からなる群より選択される、請求項118記載の方法。
【請求項１２０】
化合物および第2の治療薬を互いの24時間以内に投与する、請求項108記載の方法。
【請求項１２１】
患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を該患者に投与する段階を含む、クロストリジウム  ディフィシレ(Clostridium difficile)感染症患者を治療するまたは該患者のクロストリジウム  ディフィシレ(Clostridium difficile)感染を予防する方法。
【請求項１２２】
0.1〜1000 mg/日の量の化合物を投与する、請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
1〜100 mg/日の量の化合物を投与する、請求項122記載の方法。
【請求項１２４】
1〜50 mg/日の量の化合物を投与する、請求項123記載の方法。
【請求項１２５】
1〜25 mg/日の量の化合物を投与する、請求項124記載の方法。
【請求項１２６】
化合物を1〜14日投与する、請求項121記載の方法。
【請求項１２７】
化合物を3〜7日投与する、請求項126記載の方法。
【請求項１２８】
化合物を単回投与として投与する、請求項121記載の方法。
【請求項１２９】
5〜100 mgの初回量の化合物を投与し、次に1〜50 mgのその後の用量で3〜7日投与する、請求項121記載の方法。
【請求項１３０】
(i)クロストリジウム  ディフィシレ(Clostridium difficile)の感染症患者を治療するまたは該患者のクロストリジウム  ディフィシレ(Clostridium difficile)感染を予防するのに有効な量の式(I)の化合物；および(ii)クロストリジウム  ディフィシレ(Clostridium difficile)感染症を治療または予防するために該患者に該化合物を投与するための取扱説明書を含む薬学的パック。
【請求項１３１】
化合物が、0.1〜100 mgの単位用量である、請求項130記載の薬学的パック。
【請求項１３２】
化合物が0.1〜50 mgの量である、請求項131記載の薬学的パック。
【請求項１３３】
化合物が1〜50 mgの量である、請求項132記載の薬学的パック。
【請求項１３４】
化合物が1〜25 mgの量である、請求項133記載の薬学的パック。
【請求項１３５】
患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を該患者に投与する段階を含む、クラミジア  トラコマチス(C. trachomatis)または淋菌(N. gonorrhoeae)の感染によって生じる性感染症患者を治療する方法。
【請求項１３６】
0.1 mg〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
0.1〜50 mgの量の化合物を投与する、請求項136記載の方法。
【請求項１３８】
1〜25 mgの量の化合物を投与する、請求項137記載の方法。
【請求項１３９】
患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を該患者に投与する段階を含む、C.トラコマチス(C. trachomatis)または淋菌(N. gonorrhoeae)の感染症患者を治療する方法。
【請求項１４０】
0.1 mg〜100 mgの量の化合物を投与する、請求項139記載の方法。
【請求項１４１】
0.1〜50 mgの量の化合物を投与する、請求項140記載の方法。
【請求項１４２】
1〜25 mgの量の化合物を投与する、請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
(i)C.トラコマチス(C. trachomatis)または淋菌(N. gonorrhoeae)の感染によって生じる性感染症患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物；および(ii)該患者に該化合物を投与するための取扱説明書を含む薬学的パック。
【請求項１４４】
化合物が0.1〜100 mgの量である、請求項143記載の薬学的パック。
【請求項１４５】
化合物が0.1〜50 mgの量である、請求項144記載の薬学的パック。
【請求項１４６】
化合物が1〜25 mgの量である、請求項145記載の薬学的パック。
【請求項１４７】
増殖型および非増殖型を有する細菌の感染症を治療する方法であって、(i)式(I)のリファマイシンアナログ；および(ii) 細菌の増殖型に有効な抗生物質を患者に投与する段階を含み、該リファマイシンアナログが該細菌の非増殖型を治療するのに十分な量および期間で投与され、および第2の抗生物質が該細菌の該増殖型を治療するのに有効な量および期間で投与される方法。
【請求項１４８】
細菌の増殖型に有効な抗生物質を、患者における該細菌の存在を約106個/mL未満に低下させる量および期間で該患者に投与し、次いで、リファマイシン抗生物質を、該細菌の存在を、感染症が治療されたことを示すレベルにまで、またはそれ以下に低下させるのに有効な量および期間で該患者に投与する、請求項147記載の方法。
【請求項１４９】
細菌感染症を治療する方法であって、以下の段階を含む方法：
a)細菌の複製期または基本小体期を治療するのに十分な期間および量の抗菌剤を患者に投与することによってクラミジアのライフサイクルの複製期または基本小体期を治療する段階、および
b)細菌感染症の潜在期を治療するのに十分な期間および量の式(I)の化合物を該患者に投与することによって感染の該潜伏期を治療する段階。
【請求項１５０】
感染症が炎症性疾病を生じる、請求項147記載の方法。
【請求項１５１】
炎症性疾病が、喘息、冠動脈病、関節炎、結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫症、子宮頸管炎および卵管炎からなる群より選択される、請求項150記載の方法。
【請求項１５２】
慢性疾病が自己免疫疾患である、請求項151記載の方法。
【請求項１５３】
自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス 、糖尿病および移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項152記載の方法。
【請求項１５４】
感染症が免疫不全患者に生じる、請求項147記載の方法。
【請求項１５５】
免疫不全患者が、HIV感染患者または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者である、請求項154記載の方法。
【請求項１５６】
感染が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロコッカス  フェーカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス  フェシウム(Enterococcus faecium)、クロストリジウム  パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)または肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)によって起こる、請求項147記載の方法。
【請求項１５７】
患者に少なくとも30日化合物を投与する、請求項147記載の方法。
【請求項１５８】
患者に少なくとも45日化合物を投与する、請求項157記載の方法。
【請求項１５９】
患者に少なくとも10日化合物を投与する、請求項158記載の方法。
【請求項１６０】
化合物に少なくとも180日化合物を投与する、請求項159記載の方法。
【請求項１６１】
患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を該患者に投与する段階を含む、H.ピロリ(H. pylori)の感染症患者を治療する方法。
【請求項１６２】
0.1〜1000 mg/日の量の化合物を投与する、請求項161記載の方法。
【請求項１６３】
1〜100 mg/日の量の化合物を投与する、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
1〜50 mg/日の量の化合物を投与する、請求項163記載の方法。
【請求項１６５】
1〜25 mg/日の量の化合物を投与する、請求項164記載の方法。
【請求項１６６】
化合物を1〜14日投与する、請求項161記載の方法。
【請求項１６７】
化合物を3〜7日投与する、請求項166記載の方法。
【請求項１６８】
化合物を単回用量として投与する、請求項161記載の方法。
【請求項１６９】
1〜100 mgの初回量の化合物を投与し、次に0.1〜50 mgのその後の用量で3〜7日投与する、請求項161記載の方法。
【請求項１７０】
プロトンポンプ阻害剤またはビスマス製剤を患者に投与する段階をさらに含む、請求項161記載の方法。
【請求項１７１】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾールおよびロベプラゾール(robeprazole)からなる群より選択される、請求項170記載の方法。
【請求項１７２】
ビスマス製剤が、コロイド状次クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマスからなる群より選択される、請求項170記載の方法。
【請求項１７３】
(i)H.ピロリ(H. pylori)感染症患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物；および(ii)H.ピロリ(H. pylori)感染症を治療または予防するために該患者に投与するための取扱説明書を含む薬学的パック。
【請求項１７４】
化合物が0.1〜100 mgの量の単位用量である、請求項173記載の薬学的パック。
【請求項１７５】
化合物が0.1〜50 mgの量である、請求項174記載の薬学的パック。
【請求項１７６】
化合物が1〜50 mgの量である、請求項175記載の薬学的パック。
【請求項１７７】
化合物が1〜25 mgの量である、請求項176記載の薬学的パック。
【請求項１７８】
プロトンポンプ阻害剤またはビスマス製剤をさらに含む、請求項173記載の薬学的パック。
【請求項１７９】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾールおよびロベプラゾール(robeprazole)からなる群より選択される、請求項178記載の薬学的パック。
【請求項１８０】
ビスマス製剤が、コロイド状次クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマスからなる群より選択される、請求項178記載の薬学的パック。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、抗菌剤の分野に関する。
【０００２】
ヒトによる抗生物質の使用は、同時進行で作動する完全に天然ではない選択を考察するウィンドウである、膨大な規模の進化的試みと見ることができる。50年間で、抗生物質に抵抗性の病原性および共生細菌の種および株の数ならびにそれらが耐性を示す抗生物質の数は全世界で実質的に単調に増加した。結果として、化学療法で容易に治療可能であった感染症はもはや容易に治療可能ではないことがある。耐性の形成および拡散は抗生物質の使用および乱用に起因する可能性があることは明らかである。抗生物質治療に対する細菌感染症の耐性の増加は、広範に証明されており、特に院内感染では一般に認識されている医療問題となっている。例えば、Jones et al., Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 31: 379-388, 1998；Murray, Adv. Intern. Med. 42: 339-367, 1997；およびNakae, Microbiologia 13: 273-284, 1997参照。
【０００３】
発展した社会では、ヒトの疾病を生ずる細菌の化学療法に対する抗菌耐性の広がりの増加に関する民間および政府の懸念が生じている。効果的な治療がほとんどない多くの病原菌が存在しており、利用可能な薬物に耐性を示す株の数も増加の一途をたどっている。従って、このような病原菌による感染症の治療および予防のための新規抗菌剤および改善された方法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、種々の微生物感染症を治療または予防するための治療薬として使用することができるリファマイシンアナログを特徴とする。
【０００５】
従って、第一の局面では、本発明は、式(I)：
2007503439.tif 000002
の化合物を特徴とする。
【０００６】
式(I)において、Aは、H、OH、O-(C1-C6アルキル)またはO-(C1-C4 アルカリル)であり；Wは、O、SまたはNR1(式中、RlはHまたはCl-C6アルキルである)であり;Xは、HまたはCOR2であり、R2は1〜5のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-C6アルキルまたは1〜4のヒドロキシル基で置換されていてもよいO-(C3-C7アルキル)であり;YおよびZの各々は、独立に、H、C1-C6アルコキシまたはHalであり；およびR4は以下の式：
2007503439.tif 000003
を有する。
【０００７】
R4を表す式については、mおよびnの各々が1である場合には、R5およびR6の各々はHであるか、またはR5およびR6は共に=Oであり；R7およびR10は共に、単結合またはC1-C3結合を形成するか、R7およびR12は共に、単結合またはC1-C2結合を形成するか、またはR7およびR14は共に単結合またはC1結合を形成し；R8はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4 アルカリルであるか、またはR8およびR12は共に単結合を形成するか、またはR8およびR9は共に=N-ORl8であり、R18はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；R9はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR9およびR8は共に=N-ORl8であり；R10はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR17は共に、C1-C3アルキル結合を形成するか、またはR10およびR15はともに=Oであり；R11はHであり、R12はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり、R13およびR15の各々はH、C1-C6アルキルまたはCl-C4アルカリルであり；R14はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；R16はH、C1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12は共に、C2-C4アルキル結合を形成するか、またはR16およびR10は共に、C1-C2アルキル結合を形成し；R17はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、2個またはそれ以上の炭素のアルキル結合各々は非隣接O、SまたはN(R23)を含有してもよく、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたは C1-C4アルクヘテロアリールである。
【０００８】
mが0であり、およびnが1である場合には、R7およびR10は共に単結合またはC1-C4結合を形成し、R7およびR12は共に、単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR7およびR14は共に、単結合またはC1-C2結合を形成し；R8、R9およびR11の各々はHであり；R15はH、Cl-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；R10はHであり；R12はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり、R12およびR13は共に-CH2CH2-を形成するか、またはR12およびR16は、C2-C4アルキル結合を形成し；R13はH、C1-C6アルキル、C1-C4アルカリルであり；R14はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；R16はH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12は共にC2-C4アルキル結合を形成し；R17はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19はC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、2個またはそれ以上の炭素ののアルキル結合各々は非隣接O、SまたはN(R23)を含有してもよく、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたは C1-C4アルクヘテロアリールである。
【０００９】
または、式(I)の化合物について、AはOHであり；XはHであり;W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は：
2007503439.tif 000004
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19はCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)からなる群より選択される。
【００１０】
または、AはOHであり;XはCOCH3であり;W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は：
2007503439.tif 000005
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19はCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)からなる群より選択される。
【００１１】
または、AはHまたはOHであり；XはHまたはCOCH3であり；W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は：
2007503439.tif 000006
であるが、ただしYおよびZの一方または両方はハロゲンである。
【００１２】
または、AはHまたはOHであり；XはHまたはCOCH3であり；W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は：
2007503439.tif 000007
(式中、R22はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、C02R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、rは1〜2である)である。
【００１３】
または、AはHまたはOHであり;XはHまたはCOCH3であり;W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は
2007503439.tif 000008
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)である。
【００１４】
または、AはHまたはOHであり;XはHまたはCOCH3であり;W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は
2007503439.tif 000009
(式中、=Eは=Oまたは(H, H)であり、R22はH、C1-C6アルキル、C6-Cl2アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、rは1〜2でありおよびsは0〜1である)である。
【００１５】
または、AはHまたはOHであり;XはHまたはCOCH3であり;W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は
2007503439.tif 000010
(式中、R22はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24は、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)である。
【００１６】
一態様において、AはHまたはOHであり；XはHまたはCOCH3であり；W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；およびR4は
2007503439.tif 000011
(式中、YおよびZの一方または両方はFである)である。
【００１７】
別の態様において、WはOであり；YはHであり；ZはHであり；AはOHであり、XはHまたはCOCH3であり、およびR4は
2007503439.tif 000012
(式中、R5およびR6の各々はHであるか、またはR5およびR6は共に=Oであり、R8、R9、R12、R13およびR15の各々はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり、R10およびR11の各々はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR11は共に=Oであり、R17はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)である。
【００１８】
別の態様において、WはOであり；YはHであり；ZはHであり；AはHまたはOHであり；XはHまたはCOCH3であり、およびR4は
2007503439.tif 000013
である。
【００１９】
別の態様において、WはOであり；YはHであり；ZはHであり；AはHまたはOHであり；XはHまたはCOCH3であり、およびR4は
2007503439.tif 000014
である。  
【００２０】
別の態様において、WはOであり；YはHであり；ZはHであり；XはHまたはCOCH3であり；AはHまたはOHであり；およびR4は：
2007503439.tif 000015
(式中、R20およびR21は上記に記載するとおりである)からなる群より選択されるか、または
WはOであり；YはHであり；ZはHであり；XはHまたはCOCH3であり；AはHまたはOHであり；およびR4は：
2007503439.tif 000016
(式中、R17およびR23の各々は、独立に、H、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)であるか、または
WはOであり；YはHであり；ZはHであり；XはCOCH3であり；AはOHであり、およびR4は：
2007503439.tif 000017
(式中、R16およびR17は上記に定義するとおりである)からなる群より選択される。
【００２１】
本発明はまた、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を特徴とする。
【００２２】
別の局面において、本発明は、本発明の薬学的組成物を動物に投与する段階を含む、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトの微生物感染症を死滅、治療または予防する方法を特徴とする。本発明はさらに、このような微生物感染症に関連する疾病を治療または予防する段階を特徴とする。このような治療または予防方法は、本発明の組成物の経口、局所、静脈内、筋肉内または皮下投与を含んでもよい。
【００２３】
本発明はまた、患者においてアテローム性動脈硬化関連疾病の発症を治療または予防するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与することによって、患者のアテローム性動脈硬化関連疾病の発症を治療または予防する方法を特徴とする。患者は、典型的には、式(I)の化合物の投与前に、アテローム性動脈硬化関連疾病を有する(またはその疾病を発症するリスクが高い)またはC.ニューモニエ(C. pneumoniae)に感染しているマクロファージもしくは泡沫細胞を有すると診断されている。
【００２４】
本発明はまた、患者のC-反応性タンパク質レベルを低下させるのに十分な量の式(I)の化合物を患者に投与することによって、必要としている患者のC-反応性タンパク質レベルを低下させる方法を特徴とする。一態様において、患者は細菌感染症を有すると診断されていない。別の態様において、患者はC.ニューモニエ(C. pneumoniae)に感染したマクロファージまたは泡沫細胞を有すると診断されている。
【００２５】
本発明はまた、患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエ(C. pneumoniae)複製を低下させるのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与することによって、必要としている患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエ(C. pneumoniae)複製を低下させる方法を特徴とする。
【００２６】
本発明はまた、患者のマクロファージまたは泡沫細胞におけるC.ニューモニエ(C. pneumoniae)感染症を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与することによって、患者のマクロファージまたは泡沫細胞における持続的なC.ニューモニエ(C. pneumoniae)感染症を治療する方法を特徴とする。
【００２７】
本発明はまた、感染症を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与することによって、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)の感染に関連する慢性疾病を治療する方法を特徴とする。
【００２８】
上記の局面のいずれかにおいて、式(I)の化合物の用量は、通常、約0.001〜1000 mg/日である。化合物は毎日投与しても(例えば、2.5〜25 mg/日の単回経口用量)またはあまり高頻度に投与しなくてもよい(例えば、5mg/週、12.5mg/週または25 mg/週の単回経口用量)。治療は1日〜1年であってもまたはさらに長くてもよい。一態様において、式(I)の化合物は、1〜7日間は連続して2.5〜100 mgの初回量の化合物を投与し、次に1〜7日ごとに1回、1ヶ月、1年または場合によっては患者の生涯にわたって0.005〜10 mgの維持量の化合物を投与する。
【００２９】
望ましい場合には、式(I)の化合物は、抗炎症剤(例えば、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID；例えば、デトプロフェン(detoprofen)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメエート(mechlofenameate)、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン(nabumeone)、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルセート(salsate)、ならびにサリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム)およびステロイド(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、))、抗菌剤(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシリン、メトロニダゾール、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アストレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ダイベカリン(dibekalin)、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563またはトリメトプリム)、血小板凝集阻害剤(例えば、アブシキシマブ、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、チクロピジンまたはチロフィバン)、抗凝固剤(例えば、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、チンザパリンまたはワーファリン)、解熱剤(例えば、アセトアミノフェン)または脂質低下剤(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、プロブコール、エゼチミベ、またはアトロバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチン)などの1つまたは複数の追加の薬剤と併用投与することができる。これらの追加の薬剤は、リファマイシンアナログ投与の14日以内、7日以内、1日以内、12時間以内もしくは1時間以内またはそれと同時に投与することができる。追加の治療薬は、リファマイシンアナログと同じまたは異なる薬学的組成物に存在してもよい。異なる薬学的組成物に存在する場合には、異なる投与経路を使用してもよい。例えば、式(I)の化合物は経口投与してもよいが、第2の薬剤は静脈内、筋肉内または皮下注射してもよい。
【００３０】
本発明はまた、式(I)の化合物をコーティングしたステントを特徴とする。ステントは、例えば、動脈を開いた状態で保持するために使用されるワイヤーメッシュチューブであってもよい。ステントは、典型的には、血管形成術の後に挿入される。
【００３１】
本発明は、式(I)の化合物の治療的に有効な量を含む薬学的組成物を経口投与または患者の罹患耳領域（例えば、耳の鼓膜または外耳道)に局所投与することによって、患者の耳感染症を治療または予防する方法および組成物を特徴とする。本発明の組成物および方法は、手術の結果生じる感染症を治療または予防するためにも使用することができる。
【００３２】
本発明はまた、患者の感染症を軽減することができる用量が投与される、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する、患者の耳に局所投与するのに好適な薬学的組成物を特徴とする。本発明によると、式(I)の化合物は、0.001%〜5%重量/容量(w/v)、好ましくは、0.01%〜3%w/v、さらに好ましくは、0.1%〜1%w/vまたは最も好ましくは、0.1%〜0.4%w/vの量であってもよい。式(I)の化合物はまた、患者の耳に挿入するのに好適な多孔性媒体(例えば、スポンジ、ガーゼ、綿またはヒドロセルロースなどのイヤーウィック（ear wick)に含浸されてもよい。望ましい場合には、組成物は1つまたは複数の透過性増強剤(例えば、アルコール、ポリオール、スルホキシド、エステル、ケトン、アミド、オレエート、界面活性剤、アルカン酸、ラクタム化合物、アルカノールまたはそれらの混合物)を含んでもよい。
【００３３】
別の局面において、本発明はまた、上記の組成物を使用して患者の耳感染症の発症を治療または予防する方法を特徴とする。式(I)の化合物は、液滴によってまたはリファマイシンアナログを含浸した多孔性媒体を外耳道から鼓膜まで挿入することによって感染した耳に投与することができる。本発明の方法および組成物を使用して治療することができる耳感染症には、中耳炎および外耳炎が挙げられる。治療の可能性のある種類の中耳炎には、例えば、急性中耳炎、滲出性急性中耳炎および慢性中耳炎が挙げられる。外耳炎の種類には、急性外耳炎、慢性外耳炎および悪性外耳炎が挙げられる。本発明のリファマイシンアナログは、中耳炎(例えば、H. インフルエンゼ(H. influenza)、M. カタラーリス(M. catarhalis)またはS. ニューモニエ(S. pneumoniae)の感染症)または外耳炎(例えば、S. インターメディウス(S.intermedius)、ストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)、シュードモナス種(Pseudomonas spp.)、プロテウス種(Proteus spp.)または大腸菌(E. coli)の感染症)に関連する細菌感染症を治療または予防するために耳(例えば、耳の鼓膜または外耳道)に投与される。
【００３４】
本発明の方法および組成物はまた、鼓室形成術、あぶみ骨切除術、腫瘍切除または人工内耳術などの耳の手術手技に関連する感染症に治療に有用である。組成物はまた、耳感染症を生じる可能性のある治療または状態の前に予防的に使用することもできる。従って、式(I)の化合物を含有する組成物は、外科的介入(前または後)の少なくとも7日以内に、外科的介入が実施される耳領域に適用することができる。外耳炎罹患患者を治療する場合には、患者の耳に酢酸溶液を投与することに関係する酸性化治療も実施することができる。
【００３５】
典型的には、患者は、0.001%〜5%w/v、好ましくは、0.01%〜3%w/v、さらに好ましくは、0.1%w/v〜1%w/vまたは最も好ましくは、0.1%〜0.4%w/vの総量の本発明の化合物の1〜4滴が投与される。組成物は毎日(例えば、1日に1回、2回、3回または4回)またはさらに少ない頻度(例えば、2日に1回または1週間に1回もしくは2回)で投与してもよい。治療は1〜21日間、望ましくは1〜14日間または場合によっては3〜7日間であってもよい。抗炎症剤(例えば、非ステロイド性抗炎症剤またはステロイド)、麻酔薬、亜鉛塩または他の抗菌剤などの追加の治療薬を本発明のリファマイシンアナログと共に投与することもできる。非ステロイド性抗炎症剤には、例えば、デトプロフェン(detoprofen)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメエート(mechlofenameate)、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン(nabumeone)、ナプロキセンナトリウムオキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、サリチル酸コリン、サルセート(salsate)、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、アセトアミノフェンおよびシュードエフェドリンが挙げられ、ステロイドには、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノロン(flurandrenolone)アセトニドおよびフルオロメトロンが挙げられる。本発明による麻酔薬は、例えば、ベンゾカイン、ブタンベン(butamben)ピクレート、テトラカイン、ジブカイン、プリロカイン、エチドカイン、メピバカイン、ブピビカイン(bupivicaine)およびリドカインであってもよい。亜鉛塩は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、臭化亜鉛、硝酸亜鉛、グリセロリン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、炭酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、二酢酸亜鉛(zinc diacetate)三水和物、酸化亜鉛、過酸化亜鉛、サリチル酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、スズ酸亜鉛、タンニン酸亜鉛、チタン酸亜鉛、テトラフルオロホウ酸亜鉛、グルコン酸亜鉛およびグリシン酸亜鉛であってもよく、本発明による抗菌剤には、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、アモキシリン、メトロニダゾール、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アストレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタ���、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ダイベカリン(dibekalin)、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563またはトリメトプリムが挙げられる。これらの追加の治療薬は、式(I)のリファマイシンアナログと同じまたは異なる薬学的組成物に存在してもよい。治療薬が異なる薬学的組成物に存在する場合には、異なる投与経路を使用してもよい。式(I)のリファマイシンアナログおよび第2の治療薬は、例えば、互いの24時間以内に投与してもよく、抗炎症剤は、例えば、経口または静脈内、筋肉内もしくは皮下注射によって投与してもよい。
【００３６】
局所投与されるリファマイシンアナログ含有組成物の効力を増加するためには、リファマイシン投与の少なくとも1時間前におよび少なくとも1日1回患者の感染した耳において壊死組織片および肉芽組織の量を低下させることが望ましい。壊死組織片は、例えば、吸引、過酸化水素を含有する溶液による洗浄、焼灼または微小器具および顕微鏡を使用する手動技法によって除去することができる。感染した耳の肉芽組織の量の低下は、焼灼またはステロイドの投与によって実施することができる。
【００３７】
本発明はまた、(i)耳感染症のある患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物および(ii)患者の耳に化合物を投与するための取扱説明書を含有する薬学的パックを特徴とする。本発明はまた、式(I)のリファマイシンアナログおよび耳への局所投与に好適な薬学的賦形剤を含有する容器を特徴とする。望ましい場合には、耳に組成物を適用するためのアプリケーターも含むことができる。望ましくは、リファマイシンアナログは、0.001%〜5%重量/容量(w/v)、好ましくは、0.01%〜3%w/v、さらに好ましくは、0.1%〜1%w/vまたは最も好ましくは、0.1%〜0.4%w/vの量で存在してもよく、少なくとも1日、3日間、5日間、7日間、10日間、14日間または21日間治療するのに十分な量で存在する。透過性増強剤が添加されてもよい(アルコール、ポリオール、スルホキシド、エステル、ケトン、アミド、オレエート、界面活性剤、アルカン酸、ラクタム化合物、アルカノールおよびそれらの混合物)。
【００３８】
本発明はまた、H.ピロリ(H. pylori)の感染に関連する慢性胃炎、胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍を治療するまたは患者のその疾病または感染症を予防する方法を特徴とする。方法は、患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に経口投与する段階を含む。化合物は、通常、0.1〜1000 mg/日(望ましくは、約1〜100 mg/日、さらに望ましくは約1〜50 mg/日、およびよりさらに望ましくは約1〜25 mg/日)である。化合物は毎日(例えば、1日に1回、2回、3回または4回)または少ない頻度(例えば、2日に1回または週に1回もしくは2回)投与してもよい。治療は1〜21日、望ましくは1〜14日または場合によっては3〜7日であってもよい。望ましい場合には、リファマイシンアナログはプロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾールおよびロベプラゾール(robeprazole))および／またはビスマス製剤(例えば、コロイド状次クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス)と共に投与してもよい。
【００３９】
本発明はまた、(i)患者のH.ピロリ(H. pylori)の感染に関連する慢性胃炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍を治療するのに有効な量の式(I)の化合物；および(ii)患者に化合物を投与するための取扱説明書を含む薬学的パックを特徴とする。望ましくは、化合物は、0.1〜1000 mg(例えば、1〜50 mgまたは5〜50 mg)の単位量で存在し、少なくとも1日、3日間、5日間、7日間、10日間、14日間または21日間治療するのに十分な量で存在する。パックは、任意で、プロトンポンプ阻害剤および／またはビスマス製剤を含んでもよい。一態様において、式(I)のリファマイシンアナログは、プロトンポンプ阻害剤および／またはビスマス製剤を含有する薬学的組成物の形態である。
【００４０】
本発明はまた、抗生物質関連細菌性下痢もしくはC. ディフィシル(C. difficile)感染症の患者を治療するまたは患者のその疾病もしくは感染症を予防する方法を特徴とする。方法は、患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に経口投与する段階を含む。化合物は、通常、約0.1〜1000 mg/日(望ましくは、約1〜100 mg/日、さらに望ましくは約1〜50 mg/日、およびよりさらに望ましくは約1〜25 mg/日)である。化合物は毎日(例えば、1日に1回、2回、3回または4回)または少ない頻度(例えば、2日に1回または週に1回もしくは2回)投与してもよい。治療は1〜21日、望ましくは1〜14日または場合によっては3〜7日であってもよい。一態様において、リファマイシンアナログは、5〜100 mgの初回量が投与され、次にその後1〜50 mgが3〜7日投与される。単回投与(例えば、5〜50 mgの用量)を本発明の方法において使用することもできる。望ましい場合には、式(I)のリファマイシンアナログは、第2の抗生物質(例えば、メトロニダゾールまたはバンコマイシン)を同時または逐次的に投与することができる。
【００４１】
本発明はまた、(i)抗生物質関連細菌性下痢もしくはC. ディフィシル(C. difficile)感染症の患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物および（ii）C. ディフィシル(C. difficile)感染症を治療または予防するために患者に化合物を投与するための取扱説明書を含む薬学的パックを特徴とする。望ましくは、化合物は1〜1000 mg(例えば、1〜50 mgまたは5〜50 mg)の単位量であり、少なくとも1日、3日間、5日間、7日間、10日間、14日間または21日間治療するのに十分な量で存在する。
【００４２】
本発明は、クラミジア  トラコマティス(Chlamydia trachomatis)感染症の患者を治療する方法を特徴とする。方法は、患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む。一態様において、患者は、式(I)の化合物の単回経口用量が投与される。
【００４３】
本発明はまた、(i)C. トラコマティス(C. trachomatis)または淋菌(N. gonorrhoeae)感染症の患者を治療するのに有効な量の式(I)の化合物の単回経口用量；および(ii)患者に単回経口用量を投与するための取扱説明書を含む薬学的パックを特徴とする。望ましくは、用量は0.1〜100 mg(例えば、1〜50 mgまたは5〜25 mg)の量である。
【００４４】
本発明はまた、潜在期を確立することができる細菌によって生じる細菌感染症に関連する慢性疾病患者を治療する方法を特徴とする。本発明の方法は、細菌感染症の潜在期を治療するのに十分な期間にわたって、十分な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む。慢性疾病は炎症性疾病であってもよい。炎症性疾病の例には、喘息、冠動脈疾病、関節炎、結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫症(LGV)、子宮頸管炎および卵管炎が挙げられるが、それに限定されるわけではない。慢性疾病は自己免疫(例えば、全身性エリテマトーデス、糖尿病または移植片対宿主病)であってもよい
【００４５】
本発明はまた、(i)式(I)のリファマイシンアナログおよび(ii)増殖型の細菌に有効である第2の抗生物質を患者に投与することによって増殖型および非増殖型を有する細菌に感染していると診断された患者を治療する方法を特徴とし、2つの抗生物質は、併用して患者を治療する量および期間にわたって投与される。
【００４６】
関連する局面において、本発明は、式(I)の化合物を投与することによって、持続的な細菌感染に関連する慢性疾患を治療するまたは持続的な細菌感染症自体を治療する方法を特徴とする。
【００４７】
上記の局面のいずれかの好ましい態様において、持続的な細胞内細菌感染症は以下の1つによって生じる：クラミジア種(Chlamydia spp.)(例えば、C. トラコマティス(C. trachomatis)、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)、C.シッタシ(C. psittaci)、C. スイス(C. suis)、C. ペコルム(C. pecorum)、C. アボルタス(C. abortus)、C. カビエ(C. caviae)、C. フェリス(C. felis)、C. ムリダラム(C. muridarum))、N. ハルトマネラエ(N. hartmannellae)、W. コンドロフィラ(W. chondrophila)、S. ネゲベンシス(S. negevensis)またはP. アカンタメーバ(P. acanthamoeba)。
【００４８】
細菌感染症を治療するのに十分な時間は、1週間〜1年の範囲であるが、適宜、個々の患者の生涯まで延長されてもよい。さらに好ましい態様において、治療期間は少なくとも30日、少なくとも45日、少なくとも10日または少なくとも180日である。最終的には、細菌感染が検出されないような期間に治療を延長することが最も望ましい。
【００４９】
式(I)のリファマイシンアナログは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)およびバンコマイシン耐性腸球菌などの薬剤耐性グラム陽性球菌に有用であり、市中肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟部組織感染症、院内肺感染症、骨および関節感染症ならびに他の細菌感染症の治療に有用である。
【００５０】
本発明の化合物および方法は、例えば、気道感染症、急性感染性中耳炎、、細菌性肺炎、尿路感染症、併発(complicated)感染症、非併発(noncomplicated)感染症、腎盂腎炎、腹腔内感染症、深部膿瘍、細菌性敗血症、皮膚および皮膚組織感染症、軟部組織感染症、骨および関節感染症、中枢神経系の感染症、菌血症、創傷感染、腹膜炎、髄膜炎、火傷の後の感染症、尿生殖路感染症、消化管感染症、骨盤炎症性疾病、心内膜炎および他の血管内感染症を治療するために使用することができる。
【００５１】
本発明の化合物および方法はまた、細菌感染に関連する疾病を治療するために使用することができる。例えば、細菌感染は、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、喘息、肝硬変、乾癬、髄膜炎、嚢胞性線維症、癌または骨粗鬆症 を生じる炎症を生じることがある。従って、本発明はまた、上記に掲載する細菌感染に関連する疾病を治療する方法を特徴とする。
【００５２】
本発明の方法は、エシェリキア種(Escherichia spp.)、エンテロバクター(Enterobacter spp.)、腸内細菌科種(Enterobacteriaceae spp.)、クレブシエラ(Klebsiella spp.)、セラチア種(Serratia) spp.、シュードモナス種(Pseudomonas spp.)、アシネトバクター種(Acinetobacter spp.)、バシラス種(Bacillus spp.)、ミクロコッカス種(Micrococcus spp.)、アルスロバクター種(Arthrobacter spp.)、ペプトストレプトコッカス種(Peptostreptococcus spp.)、スタフィロコッカス種(Staphylococcus spp.)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、ストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)、ヘモフィルス種(Haemophilus spp.)、ナイセリア種(Neisseria spp.)、バクテロイデス種(Bacteroides spp.)、シトロバクター種(Citrobacter sp..)、ブランハメラ種(Branhamella spp.)、サルモネラ種(Salmonella spp.)、シゲラ種(Shigella spp.)、プロテウス種(Proteus spp.)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、エリジペロスリックス種(Erysipelothrix spp.)、リステリア種(Listeria spp.)、パスツレラ種(Pasteurella spp.)、ストレプトバシラス種(Streptobacillus spp.)、スピリルム種(Spirillum spp.)、紡錘菌スピロヘータ種(Fusospirocheta spp.)、トレポネーマ種(Treponema spp.)、ボレリア種(Borrelia spp.)、放線菌種(Actinomycetes spp.)、マイコプラズマ種(Mycoplasma spp.)、クラミジア種(Chlamydia spp.)、リケッチア種(Rickettsia spp.)、スピロヘータ種(Spirochaeta spp.)、レジオネラ種(Legionella spp.)、マイコバクテリア種(Mycobacteria spp.)、ウレアプラズマ種(Ureaplasma spp.)、ストレプトマイセス種(Streptomyces spp.)およびトリコモラス種(Trichomoras spp.)などの種々の属の細菌の感染症を治療または予防するために使用することができる。従って、本発明は、特に上記の属に属する細菌による感染症を治療する方法を特徴とする。
【００５３】
本発明の方法により治療することができる特定のグラム陽性細菌感染症には、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロコッカス  フェーカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス  フェシウム(Enterococcus faesium)、クロストリジウム  パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、他のストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)および他のクロストリジウム種(Clostridium spp.)による感染症が挙げられる。
【００５４】
多剤耐性株の細菌を本発明の方法により治療することができる。耐性株の菌には、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、キノロン耐性、マクロライド耐性および／またはバンコマイシン耐性細菌科部が挙げられる。本発明の方法を使用して治療される多剤耐性細菌感染症には、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、マクロライド耐性、バンコマイシン耐性および／またはキノロン耐性の肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)；ペニシリン耐性、メチシリン耐性、マクロライド耐性、バンコマイシン耐性および／またはキノロン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)；ペニシリン耐性、メチシリン耐性、マクロライド耐性、バンコマイシン-および／またはキノロン耐性化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)；ペニシリン耐性、メチシリン耐性、マクロライド耐性、バンコマイシン耐性および／またはキノロン耐性腸球菌が挙げられる。
【００５５】
本発明はまた、患者の非増殖方細菌を根絶するのに十分な量の式(I)または(II)のリファマイシン抗生物質を、根絶するのに十分な期間にわたって患者に投与することによって、第1の抗生物質による治療によって患者において根絶されない非増殖型細菌を根絶する方法を特徴とする。
【００５６】
本発明の化合物は、ウイルス感染症を治療または予防するためにも使用することができる。
【００５７】
別の局面において、本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、溶媒和物および多形などの異性体を含む任意の薬学的に許容される形態の本明細書に記載する化合物を含む薬学的組成物を特徴とする。種々の態様において、組成物は本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【００５８】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤または抗原虫剤またはその組み合わせの1つまたは複数を同時-投与する段階を含む、動物の微生物感染症を治療する方法を特徴とする。
【００５９】
上記の局面のいずれかにおいて、式(I)の望ましいリファマイシンアナログには、4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(l-ピペラジニル) ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-l-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(l-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、4',6'-ジフルオロ-5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズチアジノリファマイシン、4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(4-イソブチル-l-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-メトキシ-6'-フルオロ-5'-(3-メチル-1-ピペラジニル)ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4', 6'-ジフルオロ-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-6'-メトキシ-5'-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ [3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-4'-フルオロ-5'-[6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンズチアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3,5-ジメチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3,5-ジエチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3-エチル-5-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3,5-ジメチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R, 5S)-3-エチル-5-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((3R,5S)-3,5-ジエチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((4aR,7aR)オクタヒドロ-1H-ピロリル[3,4-b]ピリジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((4aS,7aOオクタヒドロ-lH-ピロリル [3,4-b]ピリジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((8aR)-オクタヒドロピロリル[1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((8aR)-オクタヒドロピロリル [1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((8aS)-オクタヒドロピロリル[1, 2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-((8aS)-オクタヒドロピロリル[1,2-a]ピラジン)ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-メチルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(エチルピペリジニル-4-イルカルバメート)ベンゾキサジノリファマイシン、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(エチル ピペリジニル-4-イルカルバメート)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-((3Z)-4-(アミノメチル)ピロリジニル-3-オン O-メチルオキシム)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-7-アミノ-5-イル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(5-アミノピロリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル) ベンゾキサジノリファマイシン(化合物1)、3'-ヒドロキシ-5'-[6-(2-トリメチルシリル)エチルカルバミル-(lR, 5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物2)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物3)、3'-ヒドロキシ-5'-[6-アミノ-(lR, 5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物4)、3'-ヒドロキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物5)、3'-ヒドロキシ-5'-(1-ピペリジニル-4-(N-フェニル)プロパンアミド)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物6)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物7)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(1-ピペリジニル-4-(N-フェニル)プロパンアミド)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物8)、3'-ヒドロキシ-5'-(4-モルホリニル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物9)、3'-ヒドロキシ-5'-(3, 8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物10)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-モルホリニル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物11)、3'-ヒドロキシ-5'-[(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物12)、3'-ヒドロキシ-5'-(4-(2-メチルプロピル)カルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物13)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-(2-メチルプロピル)カルバミル-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物14)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物15)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物16)、3'-ヒドロキシ-5'-(4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物17)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-(4-N,Nジメチルアミノ-1-ピペリジニル)ベンゾキサジノリファマイシン(化合物18)、5'-(4-エチルカルバミル-1-ピペリジニル)-N'-メチルベンズジアジノリファマイシン(化合物19)、25-0-デアセチル-3-ヒドロキシ-5'-[6-アミノ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物20)、3'-ヒドロキシ-5'-[6-エチルカルバミル-(lR,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物21)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-イソプロピルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物22)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-トリフルオロメチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物23)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-ブタナミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物24)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物25)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物26)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物27)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物28)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-イソプロピルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物29)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物30)、25-0-デアセチル-5'-(4-エチルカルバミル-l-ピペリジニル)-N'-メチルベンズジアジノリファマイシン(化合物31)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物32)、3'-ヒドロキシ-5'[4-アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物33)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルウリル-1-��ペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物34)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物35)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-ブタナミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物36)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルウリル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物37)、25-O-デアセチル-3'ヒドロキシ-5'-[4-トリフルオロメチルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物38)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物39)、3-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物40)、3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メトキシエチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物41)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物42)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-エチルカルバミル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルベンゾキサジノリファマイシン、2
5-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセタミド-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物43)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物44)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-S-メチルチオカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物45)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物46)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物47)、3'-ヒドロキシ-5'-[1-アセチル(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2, 2-ジメチルエチル)カルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物48)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(4-(S-メチルチオカルバミル)-1-ピペリジニルカルボニル)アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物49)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(4-メチルピペラジニルカルボニル)アミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物50)、 3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルカルバミルメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物51)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2,2-ジメチルエチル)カルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物52)、3'-ヒドロキシ-5'-[6-N,N-ジメチルアミノ-(lR, 5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物53)、3'-ヒドロキシ-5'-[6-N,N-ジメチルアミノ-(1R,5S)-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物54)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチルアミノメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物55)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-アセチルアミノメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物56)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-フェニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物57)、3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物58)、3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aS, 7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物59)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[1-メチル-(4aR, 7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]ベンゾキサジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-エチルカルバミルメチル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物60)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物61)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-フェニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物62)、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メトキシエチルカルバミル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物63)、5'-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物64)、5'-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デア��チル-5'-[(3R, 5S)-3,5-ジメチル-l-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物65)、25-O-デアセチル-5'-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、25-0-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物66)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-プロピルスルホニル-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物67)、5'-[(2S, 5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物68)、5'-[(2R, 5S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、5'-[4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物69)、25-0-デアセチル-5'-[(2S, 5R)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物70)、25-0-デアセチル-5'-[(2R, 5S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジメチルピペラジニル]ベンズチアジノリファマイシン、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物71)、3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-アセチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物72)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-N,N-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物73)、25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[4-メチル-4-アセチルアミノ-1-ピペリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物74)、3'-ヒドロキシ-5'-[(3R)-N,N-ジメチルアミノ-1-ピロリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物75)、3'-ヒドロキシ-5'-[(3S)-N,Nジメチルアミノ-1-ピロリジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、5'-[(8aS)オクタヒドロピロロ[1, 2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物76)、5'-[(8aR)オクタヒドロピロロ [1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン、25-O-デアセチル-5'-[(8aS)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物77)、25-0-デアセチル-5'-[(8aR)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]ベンズチアジノリファマイシン(化合物78)または25-O-デアセチル-3'-ヒドロキシ-5'-[3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物79)が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用する「アルキル」という用語および「アルク」という接頭辞は、飽和されていてもよい直鎖状および分岐鎖状の基ならびに環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含む。特に明記しない限り、非環状アルキル基は炭素数1〜6である。環状基は単環式または多環式であってもよく、好ましくは、環の炭素原子数3〜8である。例示的な環状基には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基が挙げられる。アルキル基は1つまたは複数の置換基で置換されていてもまたは未置換であってもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、アルキルシリル、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびカルボキシル基が挙げられる。「アルク」という接頭辞を使用する場合には、アルキル鎖に含有される炭素数は、この用語のすぐ前にある範囲および本明細書の別の箇所において定義されているこの接頭辞を含む基の残りに含有される炭素の数で与えられる。例えば、「C1-C4アルカリル」という用語は炭素数1〜4のアルキル基に結合している炭素数6〜18のアリール基を例示する。
【００６１】
「アリール」は炭素環式芳香環または環系を意味する。特に明記しない限り、アリール基は炭素数6〜18である。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フルオレニル基およびインデニル基が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環状ヘテロ-原子(例えば、O、S、Se、NまたはP)を含有する芳香環または環系を意味する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は炭素数1〜9である。ヘテロアリール基には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、トリアジル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドール基、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンズイソキサゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、フェナントロリニル基、プリニル基およびカルボゾリル基が挙げられる。
【００６３】
「複素環」は、少なくとも1つの環状ヘテロ原子(例えば、O、S、Se、NまたはP)を含有する非芳香環または環系を意味する。特に明記しない限り、複素環基は炭素数2〜9である。複素環基には、例えば、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピロリル基、ピペラジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチオエフェン基、テトラヒドロチオフェン基およびモルホリニル基が挙げられる。
【００６４】
アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、未置換であってもまたはC1-C6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、トリフルオロメチル、C1-C6アシル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ニトリル、C1-C6アルコキシカルボニル、アルカリル(ここで、アルキル基は炭素原子数1〜4である)およびアルクヘテロアリール(ここで、アルキル基は炭素原子数1〜4である)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
「アルコキシ」は、式-OR(式中、Rはアルキル基である)の化学的置換基を意味する。「アリールオキシ」は、式-OR'(式中、R'はアリール基である)の化学的置換基を意味する。「アルカリル」は、式-RR'(式中、Rはアルキル基であり、R'はアリール基である)の化学的置換基を意味し、「アルクヘテロアリール(alkheteraryl)」は、式RR''(式中、Rはアルキル基であり、R''はヘテロアリール基である)の化学的置換基を意味する。
【００６６】
「ハライド」または「ヘロゲン」または「ハロ」は臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００６７】
「非隣接O、SまたはNR」は、ヘテロ原子置換基が、別のヘテロ原子に結合している飽和炭素に結合していない、結合中の酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子置換基を意味する。
【００６８】
炭素のキラリティーが特定されていない構造の代表例では、その立体中心のどちらのキラル体も可能であることが当業者に考えられるべきである。
【００６９】
「ベンゾキサジノリファマイシン」は、式（A）
2007503439.tif 000018
(式中、WはOである)によって記載される化合物を意味する。「ベンズチアジノリファマイシン」は、式(A)(式中、WはSである)によって記載される化合物を意味する。「ベンズジアジノリファマイシン」は、式(A)(式中、WはN-Rである)によって記載される化合物を意味する。ベンズジアジノリファマイシンでは、RはHまたはアルキル置換基であってもよい。Rがアルキル置換基である場合には、化合物の命名においてN'-R(例えば、N'-メチル)と言われる。置換基を含有するベンゾキサジノリファマイシン、ベンズチアジノリファマイシンおよびベンズジアジノリファマイシンアナログは、式(A)に提供される番号により番号づけされる。「25-O-デアセチル」リファマイシンは、25位のアセチル基が離脱されているリファマイシンアナログを意味する。この位置がさらに誘導体化されているアナログは、誘導化基の命名が完全な化合物名の「置換基」と交換されている、25-O-デアセチル-25-(置換基)リファマイシン」といわれる。例えば、25-アセチルオキシ基がカルボネート基に変換しており、カルボネートの他方の側が2,3-ジヒドロキシプロピル基に結合しているベンゾキサジノリファマイシンアナログは「25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-ベンゾキサジノリファマイシン」といわれる。
【００７０】
「アテローム性動脈硬化症」は、動脈の内層に平滑筋細胞、免疫細胞(例えば、リンパ球、マクロファージまたは単球)、脂質産物(例えば、リポタンパク質またはコレステロール)、細胞の老廃物、カルシウムまたは他の物質の蓄積が進行して、血管が狭窄または閉塞し、アテローム性動脈硬化症関連疾病が発症することを意味する。アテローム性動脈硬化症は、典型的には、大型および中型の動脈内に発症し、しばしば動脈内の慢性炎症状態によって特徴づけられる。
【００７１】
「アテローム性動脈硬化症関連疾病」は、アテローム性動脈硬化症によって生じるまたはアテローム性動脈硬化症に関連する任意の疾患を意味する。典型的には、冠動脈のアテローム性動脈硬化症は、通常、冠動脈疾病、心筋梗塞、冠動脈血栓症および狭心症を生じる。中枢神経系に供給する動脈のアテローム性動脈硬化症は、卒中および一過的脳虚血を誘発することが多い。抹消循環では、アテローム性動脈硬化症は間欠性跛行および壊疽を生じ、四肢の生存を危うくすることがある。内蔵循環の動脈のアテローム性動脈硬化症は腸間膜虚血を生じることがある。アテローム性動脈硬化症は腎臓に直接影響することもある(例えば、腎動脈狭窄)。
【００７２】
アテローム性動脈硬化症関連疾病が治療される患者は、医療担当者がこのような疾病を有すると診断した患者である。診断は任意の好適な手段によってもよい。全身炎症マーカーを測定することによってアテローム性動脈硬化症を診断するための方法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,040,147号に記載されている。診断およびモニタリングは、心電図、胸部X-線、心エコー、心臓カテーテル法、超音波(血管壁の厚さを測定するため)またはCPK、CPK-MB、ミオグロブリン、トロポニン、ホモシステインもしくはC-反応性タンパク質の血中レベルの測定を使用してもよい。アテローム性動脈硬化症関連疾病の発症が予防される患者は、このような診断を受けていない患者である。これらの患者に同じ試験(心電図、胸部X-線等)を実施してもまたは試験することなく、1つまたは複数のリスクファクター(例えば、家族歴、高血圧、糖尿病、高コレステロールレベル)の存在により高リスクの患者と同定されていてもよいことを当業者は理解している。従って、リファマイシンアナログの予防的な投与は、アテローム性動脈硬化症関連疾病の発症を予防していると考えられる。
【００７３】
疾病の1つまたは複数の試験(例えば、上記のもののいずれか)が、患者の状態が改善されたまたは患者のリスクが低下したことを示す場合には、アテローム性動脈硬化症関連疾病は治療または予防されている。一例において、C-反応性タンパク質の正常レベルへの低下は、アテローム性動脈硬化症関連疾病が治療または予防されたことを示す。
【００７４】
治療または予防を評価する別の手段には、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)の感染の存在の判定が挙げられる。任意の好適な方法を使用することができる(例えば、血中の単球またはアテローム自体(例えば、脂肪線条に存在するマクロファージまたは泡沫細胞)におけるC.ニューモニエ(C. pneumoniae)の測定、または患者の生物試料中のC.ニューモニエ(C. pneumoniae) DNA、RNAもしくはC.ニューモニエ(C. pneumoniae)に対する抗体の検出)。
【００７５】
「壊死組織片」は、耳感染症の患者の感染した耳の粘液性浸出液または落屑表皮を意味する。
【００７６】
「イヤーウィック」は、スポンジ、綿、ガーゼ、圧縮ヒドロキシセルロースまたは感染した耳領域へのリファマイシンの透過性を増加するために使用される任意の他の材料を意味する。イヤーウィックは、典型的には、直視下で耳管内に挿入される。その存在は、耳管にガーゼ芯で点耳剤を適用し、耳管の皮膚に溶液を接触させておき、耳管皮膚に圧力を適用する助けとなる。
【００７７】
「肉芽組織」は、創傷の初期のフィブリン塊と代わる血管に富んだ組織をいう。血管化は、取り囲んでいる脈管構造からの毛細血管内皮の内殖の結果である。組織はまた、線維芽細胞および白血球も豊富である。
【００７８】
「抗生物質関連細菌性下痢症」は、抗生物質治療が消化管の微生物叢のバランスを乱し、C.ディフィシレのような病原性生物が繁茂するのを許している状態を意味する。これらの生物が下痢をもたらす。抗生物質関連細菌性下痢症には、C.ディフィシレ関連性下痢症（CDAD）および偽膜性大腸炎のような状態が含まれる。
【００７９】
儀膜性全腸炎または腸炎としても公知の「儀膜性大腸炎」は、儀膜性物質(フィブリン、粘液、壊死上皮細胞および白血球を含む)の形成および便への流入を伴う小腸および大腸の粘膜の炎症を意味する。
【００８０】
「自己免疫病」は、自己抗原および個人自身の組織に対する免疫反応によって生じる疾病を意味する。自己免疫病の例には、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症およびグレーブス病が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８１】
「細菌」は、通常、細胞分裂によって増殖する単細胞の原核細胞を意味する。
【００８２】
「細菌感染」は、病原性細菌による宿主動物への侵入を意味する。例えば、感染は、通常動物の生体内もしくは生体表面に存在する細菌の過剰増殖または通常動物内もしくは動物表面に存在しない細菌の増殖を含んでもよい。さらに一般的に、細菌感染は、細菌集団の存在が宿主動物に障害となっている任意の状況であってもよい。従って、過剰量の細菌集団が動物生体内もしくは動物生体表面に存在する場合、または細菌集団の存在が動物の細胞もしくは他の組織の障害になっている場合には、動物は細菌感染を「こうむっている」。
【００８３】
「慢性疾病」は、急速に終結する急性疾病とは異なり、長い間続く常習的なまたは進行が遅い疾病を意味する。慢性疾病は急激な発症によりまたはゆっくり潜行的に開始することがあるが、数週間、数ヶ月または数年持続する傾向があり、終わりははっきりせず、あいまいである。
【００８４】
「免疫無防備状態」は、感染菌、例えば、ウイルス、細菌、真菌および原虫による抗原提示に対する正常な細胞性または液性防御を上昇させる能力の減弱または低下を示す人を意味する。免疫無防備状態であると考えられる人には、栄養失調患者、外科手術および骨髄移植を受けた患者、化学療法または放射線療法を受けた患者、好中球減少患者、HIV感染患者、外傷患者、火傷患者、骨髄異形成症候群によって生じるものなどの慢性または難治性感染症患者ならびに高齢者が挙げられ、それらは全て免疫系が減退している。
【００８５】
「炎症性疾病」は、(1)血流の増加を生ずる血管内径の変化、(2)血漿タンパク質および白血球の循環系からの流出を可能にする微小血管の構造的変化、ならびに(3)微小循環からの白血球の遊出および傷害部位への蓄積によって特徴付けられる疾病状態を意味する。急性炎症の典型的な徴候は紅斑、浮腫、圧痛(痛覚過敏)および疼痛である。慢性炎症性疾病は、単核細胞(例えば、マクロファージ、リンパ球および血漿細胞)の浸潤、組織破壊および線維症によって特徴づけられる。炎症性疾病の限定するものではない例には、喘息、冠動脈疾病、関節炎、結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫症および卵管炎が挙げられる。
【００８６】
「細胞質内封入」は、細胞壁のない複製中の網様体(RB)を意味する。このような封入は、例えば、哺乳類細胞系統のクラミジア試料単離および増殖、次に固定ならびにギムザ染色、ヨウ素染色および免疫蛍光を含む種々の染色方法の1つを使用する染色によって検出することができる。これらの封入は典型的な丸いまたは卵形の外観を有する。
【００８７】
「持続的な細菌感染」は、抗菌剤を使用する標準的な治療法により完全に根絶されない感染症を意味する。持続的な細菌感染症は、感染の潜在または潜伏期を確立することができる細菌によって生じ、患者由来の細菌を培養し、抗菌剤の存在下においてインビトロにおいて細菌の生存度を証明するまたは患者における抗菌治療の失敗を判定することによって分類することができる。本明細書において使用する患者の持続感染には、抗菌治療を受けた後の同一種(例えば、C. トラコマティス(C. trachomatis))からのクラミジア感染の2年またはそれ以上の期間における3回またはそれ以上の任意の再発または上記の方法による患者の感染の潜在期の検出が挙げられる。インビボにおける持続感染は、抗菌剤による治療後に細菌感染している細胞における16S rRNA転写物の存在を証明するために逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)の使用により同定することができる(Antimicrob. Agents Chemother. 12: 3288-3297, 2000)。
【００８８】
「複製期」は、RBの存在によって特徴付けられる細菌細胞周期を意味する。RBはクラミジア(Chlamydia)の活発に複製する型である。それは細胞壁を持たず、細胞の封入体として検出される。
【００８９】
本明細書において使用する「治療する」という用語は、予防的および／または治療的目的のために薬学的組成物を投与または処方することをいう。「疾病を予防する」ことは、まだ病気でないが、特定の疾病に罹患しやすいまたはそのリスクにある患者の予防的な治療をいう。「疾病を治療する」ことまたは「治療的治療」のための使用は、患者の状態を改善するために疾病にすでに罹患している患者に治療を与えることをいう。従って、特許請求の範囲および態様において、治療することは、治療的または予防的目的のための動物への投与である。疾病の1つまたは複数の試験(例えば、以下に記載するもののいずれか)が、患者の状態が改善されたことを示す場合には、耳の感染症は治療されている。感染の検出は、患者の含気性耳鏡検査または患者の炎症関連症状(例えば、鼓膜の炎症、鼓膜の発赤、耳の中の流体の存在)の軽減によって実施することができる。症状の軽減はまた、例えば、聴力損失からの回復をチェックするためのオーディオグラムによって判定することができる。本発明のリファマイシンの予防的な投与は耳の感染症の発症を予防すると考えられる。
【００９０】
「有効量」は、感染症を治療または予防するのに必要な化合物の量を意味する。微生物感染によって生じるまたはそれに起因する状態の治療的または予防的治療のために本発明を実施するために使用する作用化合物の有効な量は、投与方法、被験者の年齢、体重および全身の健康状態に依存して変わる。最終的には、担当医または獣医が適当な量および投与法を決定する。このような量は「有効な」量といわれる。
【００９１】
「微生物感染」という用語は、病原性微生物による宿主動物の侵入をいう。これは、動物の生体内または生体表面に通常に存在する微生物の過剰増殖を含む。さらに一般的には、微生物感染は、微生物集団の存在が宿主動物に障害となっている任意の状況であってもよい。従って、過剰な数の微生物集団が動物の生体内もしくは生体表面に存在する場合または微生物の集団の存在が動物の細胞もしくは他の組織に障害となっている場合には、動物は微生物感染症に「かかっている」。
【００９２】
「微生物」という用語は、例えば、細菌、真菌、酵母、ウイルスおよび原虫を含む。
【００９３】
「細胞内病原体」は、任意の通性または偏性細胞内微生物による感染を意味する。
【００９４】
「偏性細胞内病原体」は、複製するために細胞内位置(例えば、宿主細胞)を使用する必要がある微生物を意味する。
【００９５】
「通性細胞内病原体」は、細胞内位置(例えば、宿主細胞)内で生存することができるが、複製するために細胞内環境を必要としない微生物を意味する。
【００９６】
「投与」または「投与する」は、所定の用量の薬学的組成物を動物に与える方法であって、例えば、局所的、経口、静脈内、腹腔内または筋肉内方法をいう。好ましい投与方法は、種々の要因、例えば、薬学的組成物の成分、潜在的または実際の疾病の部位および疾病の重症度に応じて異なってもよい。
【００９７】
「動物」、「被験者」および「患者」という用語は、具体的に、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコおよびトリだけでなく、多数の他の種を含んでもよい。
【００９８】
詳細な説明
リファマイシンアナログは種々の微生物感染症を治療または予防するのに有用であることを本発明者らは発見した。本発明の化合物は式(I)：
2007503439.tif 000019
(式中、
Aは、H、OH、O-(C1-C6アルキル)またはO-(C1-C4 アルカリル)であり；
Wは、O、SまたはNR1(式中、RlはHまたはCl-C6アルキルである)であり;
Xは、HまたはCOR2であり、R2は1〜5のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-C6アルキルまたは1〜4のヒドロキシル基で置換されていてもよいO-(C3-C7アルキル)であり、各アルキル炭素は1つだけの酸素原子に結合しており；
YはH、OR3またはHalであり;
ZはH、OR3またはHalであり;
R3はCl-C6 アルキルであり; 
R4は式：
2007503439.tif 000020
(式中、
mおよびnの各々が1である場合には、
R5およびR6の各々はHであるか、またはR5およびR6は共に=Oであり；
R7およびR10は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3結合を形成するか、R7およびR12は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2結合を形成するか、またはR7およびR14は共に単結合またはC1結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4 アルカリルであるか、またはR8およびR12は共に単結合を形成するか、またはR8およびR9は共に=N-ORl8であり、R18はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R9はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR9およびR8は共に=N-ORl8であり；
R10はH、C1-C6アルキルもしくはC1-C4アルカリルであるか、またはR10およびR7は共に、任意で非隣接O、SもしくはN(R23)を含有する単結合またはC1-C3結合を形成するか、またはR10およびR16は共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR10およびR17は共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR10およびR11は共に=Oであり、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R11はHであるか、またはR11およびR10は共に=Oであり；
R12はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成するか、またはR12およびR8は共に単結合を形成するか、またはR12およびR16は、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13およびR15の各々はH、C1-C6アルキルまたはCl-C4アルカリルであり；
R14はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7は共に単結合またはC1結合を形成し；
R16はH、C1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12は共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成するか、またはR16およびR10は共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2アルキル結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはCl-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR17およびR10は共に、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、C02R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたは C1-C4アルクヘテロアリールであるか；
または
mが0であり、およびnが1である場合には、
R7およびR10は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)-を含有するC1-C4結合を形成し、R7およびR12は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3結合を形成するか、またはR7およびR14は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C2結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R8、R9およびR11の各々はHであり；
R15はH、Cl-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであり；
R10はHであるか、またはR10およびR7は共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C4結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R12はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR12およびR7は共に、単結合または任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC1-C3アルキル結合を形成するか、またはR12およびR13は共に-CH2CH2-を形成するか、またはR12およびR16は、任意で非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R13はH、C1-C6アルキル、C1-C4アルカリルであるか、またはR13およびR12は共に-CH2CH2-結合を形成し；
R14はH、C1-C6アルキルまたはC1-C4アルカリルであるか、またはR14およびR7は共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有する単結合またはC1-C2結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；
R16はH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか、またはR16およびR12は共に、任意に非隣接O、SまたはN(R23)を含有するC2-C4アルキル結合を形成し、R23はH、C1-C6アルキル、COR24、CO2R24またはCONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり；および
R17はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19またはSO2NHR19であり、R19はC1-C6 アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであるか；
または
AはOHであり；
XはHであり;
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は：
2007503439.tif 000021
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19はCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
からなる群より選択されるか；
または
AはOHであり;
XはCOCH3であり;
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は：
2007503439.tif 000022
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、Cl-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、R20はH、C1-C6アルキル、COR19、CO2R19またはCONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2Rl9またはSO2NHR19であり、R19はCl-C6アルキル、C6-Cl2アリール、Cl-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)
からなる群より選択されるか；
または
AはHまたはOHであり；
XはHまたはCOCH3であり；
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は：
2007503439.tif 000023
であるが、ただしYおよびZの一方または両方はHalであるか；
または
AはHまたはOHであり；
XはHまたはCOCH3であり；
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は：
2007503439.tif 000024
(式中、R22はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、C02R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、およびrは1〜2である)であるか;
または
AはHまたはOHであり;
XはHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は
2007503439.tif 000025
(式中、R21はH、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリルまたはC1-C4アルクヘテロアリールである)であるか；
または
AはHまたはOHであり;
XはHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は
2007503439.tif 000026
(式中、=Eは=Oまたは(H, H)であり、R22はH、C1-C6アルキル、C6-Cl2アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルカリル、C1-C4アルクヘテロアリール、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24またはSO2NHR24であり、R24はC1-C6アルキル、C6-C12アリール、C1-C4アルカリル、ヘテロアリールまたはC1-C4アルクヘテロアリールであり、rは1〜2でありおよびsは0〜1である)であるか；
または
AはHまたはOHであり;
XはHまたはCOCH3であり;
W、YおよびZは上記に定義するとおりであり；および
R4は
2007503439.tif 000027
である)またはその薬学的に許容される塩によって記載される。
【００９９】
R4が式：
2007503439.tif 000028
を有するような化合物については、この一般式からいくつかの異なる環系を構築することができる。一例において、式(A)を有する化合物は、mおよびnの各々が1であり、R7がR14と単結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000029
【０１００】
別の例において、式(B)を有する化合物は、mおよびnの各々が1であり、R7がR14と単結合を形成し、およびR8がR12と単結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000030
【０１０１】
別の例において、式(C)を有する化合物は、mが0で、nが1であり、R7がR14と単結合を形成し、およびR12がR16とC3アルキル結合を形成する。
2007503439.tif 000031
【０１０２】
別の例において、式(D)を有する化合物は、mが0で、nが1であり、およびR7がR14と単結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000032
【０１０３】
別の例において、式(E)を有する化合物は、mおよびnの各々が1であり、およびR7がR12と単結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000033
【０１０４】
別の例において、式(F)の化合物は、mおよびnの各々が1であり、R7がR12と単結合を形成し、およびR8がR16とC1結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000034
【０１０５】
さらに別の例において、式(G)を有する化合物は、mが0で、nが1であり、R7がR14と単結合を形成し、R12が、R16と共にNR23部分を含有するC2アルキル結合を形成する場合に構築される。
2007503439.tif 000035
【０１０６】
本発明者らは、微生物の増殖を予防、安定化もしくは阻止するまたは微生物を死滅させる方法を同定した。本発明の方法は、微生物または微生物が増殖しやすい部位に本発明の化合物を接触させることに関係する。本発明の化合物は、動物の微生物感染症を治療、安定化または予防するために使用することができる。本発明において、微生物または微生物が感染している部位(例えば、動物の生体内または生体表面の部位)に本発明の化合物を接触させる段階は、動物の微生物感染症を治療、安定化または予防するのに十分な量の化合物を動物に投与する段階を含む。関連する局面において、本発明は、このような微生物感染に関連する任意の疾病を治療する方法を特徴とする。
【０１０７】
本発明の化合物および方法は、アテローム性動脈硬化症またはそれに関連する疾病、例えば、C. トラコマティス(C. trachomatis)または淋菌(N. gonorrhoeae)によって生じる性行為感染症、中耳炎および他の耳感染症、抗生物質起因性大腸炎、H.ピロリ(H. pylori)の感染に関連する胃炎および潰瘍、グラム陽性菌感染症、市中肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟部組織感染症、骨および関節感染症、院内肺感染症、尿路感染症、腎盂腎炎、腹腔内感染症、菌血症、細菌性敗血症、創傷感染、腹膜炎、髄膜炎、火傷の後の感染症、骨盤炎症性疾病および慢性感染に関連する疾病を治療するために使用することができる。
【０１０８】
アテローム性動脈硬化症およびクラミジア感染に関連する他の疾病
生体液および／または組織の持続的なクラミジア感染の潜在期とヒトにおいてこれまで未知であった病因のいくつかの慢性疾病症候群の関連はWO98/50074に以前に報告された。今日まで、このような疾病には、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性大腸炎、間質性膀胱炎、線維筋痛、自律神経機能障害(神経媒介性低血圧)；壊疽性膿皮症および慢性疲労症候群が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１０９】
WO98/50074に記載されているように、いくつかの証拠により、クラミジアと広域的な炎症性疾病、自己免疫疾病および免疫不全疾病との関連が確立されている。これらには、(i)生体液および／または組織の持続的なクラミジア感染の潜在期と上記のいくつかの慢性疾病症候群の関連、(ii)アテローム性動脈硬化症とクラミジアの関連の報告されている証拠(Circulation, 96: 404-407, 1997)および(iii)クラミジア感染の潜在期によって確立される持続的感染が感染細胞および免疫系に与える影響の理解が挙げられる。従って、本発明は、本明細書に記載するリファマイシンアナログを使用して、必要としている個人の感染症の潜在期を治療することによって、自己免疫病、炎症性疾病および免疫無防備個人において生じる疾病などの持続的なクラミジア感染の潜在期に関連する慢性疾病を治療する方法を記載する。治療の進行は、本明細書に記載する診断試験を使用してクラミジアの有無を判定して評価することができる。治療対象の疾病に典型的に関連する状態および症状の身体的改善も評価することができる。これらの評価因子に基づいて、医師は抗菌治療を維持するまたは変更することができる。
【０１１０】
上記の検出方法によって患者がクラミジア感染であると証明される場合には、本明細書に記載する療法を慢性免疫疾病および自己免疫病の治療に使用することができる。これらの疾病には、慢性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節炎、甲状腺炎(thyroidosis)、強皮症、糖尿病、グレーブス病、ベーチェット(Beschet's)病および移植片対宿主病(移植片拒絶)が挙げられるが、それに限定されるわけではない。本発明の療法はまた、クラミジア種が因子または補因子である任意の疾患を治療するためにも使用することができる。
【０１１１】
従って、本発明は、本明細書に記載する検出方法によってクラミジア感染に関連することが証明される場合には、上記の免疫および自己免疫疾病以外の所定の範囲の疾患を治療するために使用することができる。例えば、多くが、敗血症症候群、悪液質、急性または慢性細菌感染によって生ずる循環虚脱およびショックを含むが、それに限定されるわけではない一次または二次症状として炎症を生ずる種々の感染症、HIVなどの細菌、ウイルスまたは真菌源による急性および慢性寄生虫病および／または感染病、AIDS(悪液質、自己免疫疾患、AIDSによる認知症および感染症)ならびにウェゲナー肉芽腫症を治療することができる。
【０１１２】
種々の炎症性疾病には、炎症過程を特徴づけると一般に認められているある特徴がある。これらには、微小血管系の開窓、血液要素の間質空間への漏洩および白血球の炎症部位への遊走が挙げられる。肉眼レベルでは、これは、通常、紅斑、浮腫、圧痛(痛覚過敏)および疼痛という良く知られている臨床徴候を伴う。動脈瘤、痔核、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの慢性炎症性病状ならびに播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症および川崎病などであるが、それに限定されるわけではない血管炎症性病状を含む慢性炎症性病状および血管炎症性病状などの炎症性疾病も本明細書に記載する方法による治療に好適である。本発明はまた、冠動脈疾患、高血圧、卒中、喘息、慢性肝炎、多発性硬化症、抹消神経障害、慢性または再発性咽頭炎、喉頭炎、気管気管支炎、慢性血管性頭痛(偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む)および肺炎などの炎症性疾病を治療するためにも使用することができる。
【０１１３】
クラミジア感染に関連する場合の治療可能な疾患には、多発性硬化症および急性横断性脊髄炎などの脱髄性疾患を含むが、それに限定されるわけではない神経変性性疾患；皮質脊髄系の病変などの錐体外路および小脳疾患；基底核疾患または小脳疾患；ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病などの運動過剰疾患；CNSドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発されるものなどのなどの薬剤性運動疾患；パーキンソン病などの運動低下疾患；進行性核上(supranucleo)麻痺；小脳の無構造性(astructural)病変などの小脳疾患および脊髄小脳疾患；脊髄小脳変性症(脊髄性運動失調症、フリードライヒ失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-DragerおよびMachado Joseph))；および全身性疾患(レフサム病、無βリポタンパク質血症、運動失調、毛細血管拡張症およびミトコンドリア多系統疾患)；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎などの脱髄性コア疾患；神経原性筋萎縮症などの運動単位の疾患(筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症などの前角細胞変性)；アルツハイマー病；中年のダウン症候群；びまん性レビー小体病；レビー小体型の老年性認知症；ウェルニッケ-コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト-ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハレロルデン-スパッツ(Hallerrorden-Spatz)病；ならびにボクサー認知症または任意のサブセットも挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１１４】
悪性病状は、白血病(急性、慢性骨髄球性、慢性リンパ球性および／または骨髄異形成 (myelodyspastic)症候群)；リンパ腫(悪性リンパ腫(バーキットリンパ腫または菌状息肉腫)などのホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)；癌(結腸癌など)およびそれらの転移癌；癌関連血管形成；乳児血管腫；ならびにアルコール性肝炎などであるが、それに限定されるわけではない腫瘍または他の悪性病変に関係することも認識されている。本明細書に記載する診断手法によってクラミジア感染に関連すると証明される場合には、眼血管新生、乾癬、十二指腸潰瘍および女性生殖管の血管形成も治療することができる。
【０１１５】
耳感染症
耳感染症は、典型的には、中耳または外耳に影響し、例えば、中耳炎、外耳炎および外科的介入によって生じる感染症が挙げられる。難聴などの耳感染症によって生じる多様な二次的な合併症により、このような状態の治療および予防は重要である。
【０１１６】
式(I)の化合物の局所投与は、中耳炎または外耳炎などの耳の感染症を治療または予防する際に有効である。中耳炎または外耳炎の場合には、感染は、主に、H. インフルエンゼ(H. influenza)、M. カタラーリス(M. catarhalis)、S. ニューモニエ(S. pneumoniae)、化膿レンサ球菌(S. pyogenes)、S. インターメディウス(S. intermedius)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、S. カプラ(S. caprae)、S. オーリキュリス(S. auriculis)、S. カピティス(S. capitis)、S. ヘモリティス(S. haemolytis)、緑膿菌(P. aeroginosa)、P. ミラビリス(P. mirabilis)、P. vulgaris(P.ブルカリス)、E. フェーカリス(E. faecalis)または大腸菌(E. coli)によって生じる。式(I)の化合物はこれらの耳感染症の各々を治療するために使用することができる。式(I)のリファマイシンアナログは、例えば、外科的介入を実施した耳領域に局所的に投与してもよく、または別の方法として、耳の手術、非侵襲的耳手技もしくは他の種類の手術の前に予防的に患者の耳に投与してもよい。例示的な外科的手技には、例えば、蝸牛インプラント手術、鼓室形成術、中耳腔換気用チューブ挿入、腫瘍切除(例えば、胆脂腫)またはあぶみ骨全体摘出(stapedectomy)が挙げられる。化合物は、外科的介入を実施する耳領域に、例えば、外科的介入の7日、2日、1日、12時間、10時間、6時間、4時間、2時間、1時間または1時間より短い時間前後以内に投与することができる。組成物は一時的な状態の急性治療のために投与してもまたは慢性的に投与してもよい。
【０１１７】
式(I)の化合物は毎日(例えば、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回)または頻度少なく(例えば、2日に1回、または1週間に1回もしくは2回)投与してもよい。典型的には、患者は、化合物を含有する1〜4滴の溶液からなる量が投与される。化合物は、任意の好適な担体基剤中に任意の適当な量が含有されてもよく、一般に、組成物の総容量の0.001重量％(w/v)〜5重量％(w/v)、望ましくは0.01重量％(w/v)〜3重量％(w/v)、さらに望ましくは0.1重量％(w/v)〜1重量％(w/v)、よりさらに望ましくは0.1重量％(w/v)〜0.4重量％(w/v)の量で存在する。化合物は、局所投与に好適な剤形で提供される。従って、式(I)の化合物を含有する組成物は溶液、エアゾール、ゲル、軟膏、ネブライザーまたは懸濁液の形態であってもよい。または、リファマイシンアナログは、含浸した多孔性媒体を鼓膜の外耳道に置くことによって投与してもよい。薬学的組成物は、一般に、従来の薬務に準じて製剤化することができる。
【０１１８】
耳洗浄
外耳道および感染した中耳の外側の組織は、粘液様浸出物または剥離した上皮で覆われていることが多い。局所的に適用される製剤は、一般に、これらの存在物質が除去されないと罹患組織に浸透することができないので、望ましくは、式(I)の化合物を投与する前に耳の洗浄を実施する。耳の洗浄は、医療従事者、患者または任意の他の個人によって実施されてもよい。組織片の除去は、顕微鏡および微小器具の助けにより機械的に実施されてもよい。耳の洗浄はまた、過酸化物を含有する溶液を使用して実施されてもよい。過酸化物の濃度は、患者に大きな疼痛または不快を生じない最も高い濃度であるべきである。一例として、50%過酸化物および50%滅菌水の溶液を使用することができる。小型シリンジまたはバルブ型アスピレーターを使用して、30〜40 mLのこの溶液を外耳道に通して戦場することができる。洗浄液は、本発明のリファマイシンを投与する前に排出される(例えば、5〜10分)。
【０１１９】
肉芽組織
肉芽組織は中耳および外耳道の内側部をしばしば塞ぎ、この蓄積の低下は耳の感染症の回復に有用である。肉芽組織は局所適用された抗菌剤が感染部位に浸透するのを妨害し、望ましくは肉芽組織の量は療法中に低下される。局所的な抗菌液滴は、感染を排除し、誘発性の刺激性炎症を除去することによって肉芽を低下させることができるが、肉芽組織の量は、当技術分野において公知の他の方法を使用して低下させることができる。例えば、局所的なステロイドは中耳肉芽の回復を促進することができ、それによって局所的に送達される抗生物質の浸透を改善することができる。
【０１２０】
焼灼も肉芽組織の量を低下し、その形成を少なくするために使用することができる。マイクロバイポーラ(microbipolar)焼灼は医療従事者によって適用されうる。例えば、硝酸銀を使用する化学的焼灼を、硝酸銀スティックの形態で感染している耳に適用してもよい。肉芽組織の切除が顕微鏡および微小器具を用いて医療従事者によって実施されてもよい。
【０１２１】
外耳道酸性化
外耳炎に罹患している患者では、耳の生理学的酸性を回復させるための外耳道の酸性化に関係する治療を実施することができる。罹患している耳に、ステロイド(例えば、ヒドロコルチゾン)、酢酸アルミニウムまたは消毒用アルコールも含んでもよい、酢酸を含有する溶液を投与する。
【０１２２】
局所製剤
本発明による薬学的組成物は、患者の耳への局所投与のために製剤化することができる。耳感染症のある患者に、有効な量の本発明のリファマイシンアナログを溶液(例えば、液滴)、軟膏、ゲルまたはエアゾール(例えば、ネブライザー)によって投与することができる。組成物は、典型的には、1〜4滴の溶液もしくは懸濁液、または匹敵する量の軟膏、ゲルまたは他の固形もしくは半固形組成物を1日あたり1回、2回、3回またはそれ以上局所適用することによって罹患耳領域に投与される。多孔性媒体またはイヤーウィック(例えば、綿、ガーゼまたは圧縮ヒドロキシセルロース)も、感染耳領域へのリファマイシンの浸透を増加するために使用することができる。直視下で耳管に挿入されるイヤーウィックは、典型的には、耳管に点耳剤を染み込ませ、耳管の皮膚に溶液を接触させておき、耳管の皮膚に圧力を適用する助けとする乾燥スポンジである。イヤーウィックは1日目、2日目または3日またはそれ以上経過してから除去してもよく、適宜交換してもよい。または、イヤーウィック自体に本発明のリファマイシンアナログを含浸させてもよい。これらの製剤は、このような製剤を製造するための公知で従来の方法に従って製造することができる。
【０１２３】
本発明の式(I)の化合物には、生理的条件下において水に対する溶解度が高くないものもあるので、溶解度を上昇させるために可溶化賦形剤を使用してもよい。可溶化は、水に不溶性または実質的に不溶性の物質を、この過程においてこれらの物質の化学構造を変化させないで、透明または乳白色の水溶液に変換することができる界面活性化合物による溶解度の改善を意味すると考えられる。この目的に使用される賦形剤は、ヒトに投与するのに安全であるものに制限される。典型的には、このような補助溶媒は、約0.01重量％〜2重量％のレベルが使用される。
【０１２４】
以下のクラスに属する化合物を含む、種々の可溶化賦形剤をリファマイシンアナログの製剤化に使用することができる：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG-脂肪酸ジエステル、PEG-脂肪酸モノエステル混合物およびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール-オイルエステル交換性生物、ポリグリセリン化(polyglycerized)脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルとグリセロールエステルの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステルまたはイオン性界面活性剤。このような賦形剤は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第60/385,532号に記載されている。
【０１２５】
耳局所製剤は粘度が異なってもよい。単純な水溶液の粘度より大きい粘度を本発明の組成物に提供するための粘度増強剤の使用は、耳内での滞在時間を延長するために望ましいことがある。このような粘度-構築剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に公知の他の物質が挙げられる。このような物質は、典型的には、約0.01重量％〜2重量％のレベルが使用される。外耳道の正常な環境は酸性であるので、任意で、これらの製剤は酸性pHを維持するために緩衝剤を含んでもよい。しかし、pHが中性である中耳において治療が必要とされる場合には、pHは応じて調整することができる。
【０１２６】
耳製剤製品は、典型的には、マルチドーズ形態に包装される。従って、使用中の微生物汚染を防ぐために保存剤が望ましい。好適な保存剤には以下が挙げられる：ポリクオタニウム-1、塩化ベンzルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸または当業者に公知の他の物質。典型的には、このような保存剤は0.001重量％〜1.0重量％のレベルが使用される。
【０１２７】
耳組織の炎症を低減するために、本発明のリファマイシンアナログが鼓膜を介して中耳および内耳へ拡散することを促進するために透過性増強剤を使用してもよい。透過性増強剤は、薬物が皮膚から拡散して、組織および血流に流入する速度を増加するために薬理学的に活性な薬剤の皮膚への透過性を増加するために使用することができる。化学的な皮膚透過性増強剤は、角質層の物理化学的性質を可逆的に損傷または変更して、拡散抵抗を低下させることによって皮膚の透過性を増加する(Osborne DW, Henke JJ, Pharmaceutical Technology, November 1997, pp 58-86)。透過性増強剤の例には、以下が挙げられるが、それに限定されるわけではない：エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；n-アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソラン、プロピレングリコール、エチレングリコール、他のグリコールおよびグリセロールなどのポリオール；ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、などのスルホキシド；イソプロピルミリステート/パルミテート、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチルおよびカプリン酸/カプリル酸トリグリセリドなどのエステル；ケトン；アセトアミドなどのアミド；トリオレインなどのオレエート；ラウリル硫酸ナトリウムなどの種々の界面活性剤；カプリル酸などの種々のアルカン酸；アゾンなどのラクタム化合物；オレイルアルコールなどのアルカノール；酢酸ジアルキルアミノならびにそれらの混合物。このような透過性増強剤の使用は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,093,417号に開示されている。
【０１２８】
他の治療剤
本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、別のリファマイシン、麻酔薬、抗菌剤、亜鉛塩または抗炎症剤(例えば、非ステロイド性抗炎症剤またはステロイド)を含む第2の治療剤を含んでもよい。抗菌剤を混合する場合には、抗菌剤は、好ましくは、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン(cepalthin)、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アストレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ダイベカリン(dibekalin)、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、メトロニダゾール、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563またはトリメトプリムである。好ましい非ステロイド性抗炎症剤には、例えば、デトプロフェン(detoprofen)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメエート(mechlofenameate)、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン(nabumeone)、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、サリチル酸コリン、サルセート(salsate)、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、アセトアミノフェンおよびシュードエフェドリンが挙げられ、好ましいステロイドには、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメ��ゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノロン(flurandrenolone)アセトニドおよびフルオロメトロンが挙げられる。本発明による好ましい麻酔薬には、例えば、ベンゾカイン、ブタンベン(butamben)ピクレート、テトラカイン、ジブカイン、プリロカイン、エチドカイン、メピバカイン、ブピビカイン(bupivicaine)およびリドカインが挙げられる。亜鉛塩は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、臭化亜鉛、硝酸亜鉛、グリセロリン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、炭酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、二酢酸亜鉛(zinc diacetate)三水和物、酸化亜鉛、過酸化亜鉛、サリチル酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、スズ酸亜鉛、タンニン酸亜鉛、チタン酸亜鉛、テトラフルオロホウ酸亜鉛、グルコン酸亜鉛およびグリシン酸亜鉛であってもよい。本発明の組成物に使用される治療薬は全てこれらの薬剤について現在公知で使用されている用量範囲が使用されうる。患者の臨床状態、療法(治療または予防)の目標、予期される期間および本発明のリファマイシンアナログを投与する感染症の重症度に応じて異なる濃度を使用することができる。用量選択においてさらに考慮されるべきことには、感染症の種類、患者の年齢(例えば、小児、成人または高齢者)、全身の健康状態および合併症が挙げられる。
【０１２９】
アッセイ法
本発明の化合物は、インビトロアッセイ法における標準的な最小阻止濃度(MIC)を使用して、MICを測定することによって抗菌活性についてスクリーニングすることができる(例えば、Tomioka et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37: 67(1993)参照)。薬剤は、C.ニューモニエ(C. pneumoniae)、C.トラコマチス(C. trachomatis)、結核菌(M. tuberculosis)(薬剤耐性株を含む)、M. アビウム(M. avium)コンプレックスおよび他の細胞内感染微生物に対してスクリーニングすることができる。標準的なMICアッセイ法は実施例2に提供されている。
【０１３０】
療法
本発明は、式(I)の化合物を投与することによって、微生物感染に関連する疾病または状態を治療または予防する方法を特徴とする。本発明の化合物は、微生物感染、炎症または感染由来の自己免疫疾病に関連する疾病または状態を治療または予防するために任意の適当な経路によって投与することができる。これらは、単位剤形で薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と共にヒト、愛玩動物、家畜または他の動物に投与することができる。投与は、局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、心室内(intraventricular)、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアゾール、坐剤または経口投与であってもよい。
【０１３１】
治療用製剤は液体または懸濁液の形態であってもよく；経口投与のためには、製剤は錠剤またはカプセルの形態であってもよく；および鼻腔内投与のためには、粉末、点鼻液またはエアゾールの形態であってもよい。
【０１３２】
製剤を製造するための当技術分野において公知の方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., ed. A. R. Gennaro AR.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000に見られる。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水または生理食塩液、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源のオイルまたは水素化ナフタレンを含有してもよい。生体適合性、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、化合物の放出を制御するために使用することができる。ナノ粒子状製剤(例えば、生物分解性ナノ粒子、固形脂質ナノ粒子(solid lipid nanoparticle)、リポソーム)は化合物の生物分布を制御するために使用することができる。有用である可能性のある他の非経口送達システムには、エチレン-ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植え込み式注入システムおよびリポソームが挙げられる。吸入のための製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよく、または例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリコール酸塩(glycholate)およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であってもよく、または点鼻液の形態もしくはゲルとして投与するのための油性溶液であってもよい。製剤中の化合物の濃度は、投与される薬物の用量および投与経路を含む数多くの要因に応じて変わる。
【０１３３】
化合物は、任意で、薬学業界において通常に使用される無-毒性酸添加塩または金属錯体などの薬学的に許容される塩として投与されてもよい。酸添加塩の例には、酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等などの有機酸；タンニン酸、カルボキシメチルセルロース等などのポリマー酸；および塩酸、臭化水素酸、硫酸リン酸等などの無機酸が挙げられる。金属錯体には、亜鉛、鉄等が挙げられる。
【０１３４】
経口製剤
経口使用のための製剤には、活性成分を毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態で含んだ錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶性セルロース、馬鈴薯殿粉を含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；粒状化および分散剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、馬鈴薯殿粉を含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および潤滑剤、流動促進剤、および固形防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、およびタルク）である可能性がある。その他の薬学的に許容される賦形剤は、着色料、香料添加剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
【０１３５】
錠剤はコーティングされていない可能性があり、またはそれらは、任意で消化管において分散および吸収を遅らせ、その結果より長期に渡る持続的作用を提供するために、既知の手法によってコーティングされている可能性がある。コーティングは、（例えば、徐放性製剤を実現するために）所定のパターンで活性薬物成分を放出するように適合している可能性があり、またはそれは胃の通過後まで活性薬物成分を放出しないように適合している可能性がある。これは腸溶コーティング（例えば、pH依存性腸管ポリマー）を用いて実現できる。好ましくは、かなりの薬物が下方消化管において放出される。コーティングは、糖衣、フィルム・コーティング（例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール、および/またはポリビニルピロリドンに基づく）、またはメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、酢酸フタル酸ビニール、シェラック、および/もしくはエチルセルロースに基づくコーティングである可能性がある。さらに、例えばグリセロール・モノステアレートまたはグリセロール・ジステアレートのような時間遅延素材が用いられる可能性がある。
【０１３６】
固形錠剤組成には、好ましくない化学変化（例えば、活性薬物成分の放出に先立つ化学分解）から組成物を保護すべく適合したコーティングが含まれる可能性がある。コーティングは、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、第20版、SwarbrickおよびBoykand編、2000年に記載されているものと同様な方法で、固形の投薬形態に適用される可能性がある。
【０１３７】
経口使用のための製剤は、チュアブル錠として、またはその中で活性成分が不活性な個体希釈剤（例えば、馬鈴薯殿粉、乳糖、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、またはその中で活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えられる可能性もある。散剤および顆粒剤は、上記の錠剤およびカプセルのところで言及した成分を用いて、例えばミキサー、流動層装置、または噴霧乾燥装置を用いた慣例的な方法において、調合される可能性がある。
【０１３８】
活性薬物を放出するために、経口使用のための徐放組成物が、活性薬物成分の溶解および/または拡散を制御することによって構築される可能性がある。
【０１３９】
該当する化合物の放出速度が代謝速度に勝るような徐放を得るために、多数の戦略のうち任意のものを遂行することができる。1つの例において、徐放は、例えば様々なタイプの徐放組成物およびコーティングを含む、様々な製剤化パラメータおよび成分の適当な選択によって得られる。従って薬物は、投与時に制御された様態で薬物を放出する薬学的な組成物の中に適当な賦形剤を入れた状態で製剤化される。例としては、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、添付剤およびリポソームが挙げられる。
【０１４０】
溶解性または拡散性徐放は、化合物の錠剤状、カプセル状、ペレット剤状、もしくは顆粒状製剤の適当なコーティングによって、または化合物を適当な基質に組み込むことによって実現し得る。徐放コーティングには、上述のコーティング物質および/または、例えば、シェラック、蜜ろう、glycowax、カスターワックス、カルナウバろう、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミートステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチル、2-ヒドロキシメタクリル酸、メタクリル酸ヒドロゲル、1,3ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール、および/またはポリエチレングリコールのうちの1つまたは複数が含まれる可能性がある。徐放基質製剤においては、基質素材には、例えば、ヒドロメチルセルロース、カルナウバろう、およびステアリルアルコール、carbopol  934、シリコン、トリステアリン酸グリセリン、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/または、ハロゲン化フルオロカーボンもまた含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物を含む徐放組成物は、浮揚性の錠剤またはカプセル（すなわち、経口投与時に、一定期間胃内容物の上に浮く錠剤またはカプセル）の形態である可能性がある。化合物の浮揚性錠剤製剤は、薬物と賦形剤および重量比20〜75%の親水コロイド、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピル・メチルセルロース、との混合物を顆粒状にすることによって調製できる。得られた顆粒は、次に、圧縮して錠剤にすることができる。胃液との接触に際し、錠剤はその表層の周りに実質的に不透水性のゲル・バリヤーを形成する。このゲル・バリヤーが、密度1未満を保持することに関与し、その結果錠剤が胃液に浮揚したままの状態を可能にする。
【０１４２】
結腸放出のための製剤
消化酵素が存在しないことにより、結腸は種々の薬物の吸収に好適な部位と考えられる。さらに、本発明の化合物の結腸薬物送達は、結腸の疾病、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病または結腸癌の局所的な直接治療を可能にする。さらに、結腸は滞在時間が長いので、薬物吸収が延長され、総バイオアベイラビリティーが増加する。Sintov et al., Int. J. Pharma. 143: 101-106(1996)参照。
【０１４３】
本発明の化合物を結腸に送達する1つの方法は、消化管の各コンパートメントのpHが異なることに基づいており、近位GI管のpHは遠位GI管より低い。従って、低pHにおいて不溶性で、高pHにおいて可溶性であるポリマーが、遠位GI管に薬物を送達するために使用されている。米国特許第5,401,512号および米国特許第5,541,170号ならびにWO95/11024は、結腸とGI管の他の部分のpHの差を利用することによって結腸において薬物を選択的に放出するための薬物組成物を記載している。
【０１４４】
別の方法は、胃の通過時間は約2時間であるが、小腸の通過時間は約4〜6時間であるということに基づいている。従って、この方法では、送達システムは、投与時間から約6〜8時間本発明の化合物の放出を控えるように設計されている。例えば、米国特許第5,482,718号；同第4,627,851号；同第4,693,895号；同第4,705,515号；同第5,171,580号；同第5,536,507号および同第4,904,474号ならびにEP621 032 A1、JP34929/1991A、EP453 001 A1およびEP572 942 A2は時間依存的な薬物送達システムを開示している。それらは、組成物が上部消化管を通過するのに十分であると予想される時間の間薬物の放出を防止するように設計されている。
【０１４５】
また、胃および小腸において分解されない、アゾ結合を還元するまたはグリコシド結合を加水分解することができる酵素が結腸に存在することも公知である。従って、本発明の化合物の別の結腸送達方法は、アゾ結合含有ポリマー(アゾポリマー)またはグリコシド結合含有材料を使用することである。
【０１４６】
グリコシド結合含有ポリマーには、二糖、オリゴ糖および多糖が挙げられる。米国特許第5,505,966号は、主要成分としてのカルシウムペクチネート(pectinate)およびペクチン、デキストラン、アビセルまたはその混合物などのフィラーを含有する薬学的組成物を開示している。米国特許第5,525,634号は、結腸酵素によって分解可能な合成または天然ポリマーを含有する薬学的組成物を開示しており、その明細書において、カルシウムペクチネートは天然ポリマーの一例として開示されている。米国特許第5,505,966号において、カルシウムペクチネート組成物は、コアセルベートペレットの形態で使用されている。水に不溶性であるカルシウムペクチネートは、上部GIの消化液に存在するナトリウムイオンまたはカリウムイオンによって水溶性のマトリックスに変換されると考えられている。米国特許第5,525,634号は、薬物およびカルシウムペクチネートを含有する薬学的組成物を粉砕し、圧縮することによって製造する圧縮錠製剤を記載している。その組成物において、圧縮の強さは、主に、GI管を通過するシステム崩壊に影響する。結腸放出のための本発明の化合物の製剤に有用な別の例において、Adkin et al., Pharm. Res. 14: 103-107, 1997は、カルシウムペクチネート圧縮錠の結合剤としてのグァーガムまたはペクチンの添加およびそれらを腸溶物質でコーティングすることを記載している。この例において、グァーガムまたはペクチンは、上部GIにおける容易な崩壊を防いで、結腸における持続的な放出を実施するための結合剤として使用されている。本発明の化合物の結腸送達に有用な他の例において、米国特許第4,432,966号は、微結晶セルロースおよびエチルセルロースを含む組成物を開示しており；EP627 173 A1はセルロース組成物を記載しており；WO95/35100は、デンプンカプセルおよび腸溶コーティングを含む組成物を開示しており；米国特許第5,422,121号はフィルム形成物質をブレンドしたグァーガムまたはイナゴマメガムを含む組成物を開示しており、米国特許第6,413,494号は、結腸酵素によって分解可能で、結腸放出製剤に有用な、例えば、ガラクトマンナンおよびペクチンなどの2種類の多糖を含有する組成物を記載している。
【０１４７】
化合物は、任意で、薬学業界において通常使用される無-毒性酸添加塩または金属錯体などの薬学的に許容される塩として投与されてもよい。酸添加塩の例には、酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等などの有機酸；タンニン酸、カルボキシメチルセルロース等などのポリマー酸；および塩酸、臭化水素酸、硫酸リン酸等などの無機酸が挙げられる。金属錯体には、亜鉛、鉄等が挙げられる。
【０１４８】
本明細書に記載する本発明の化合物の薬学的製剤は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、ラセミ混合物を含む異性体の混合物、塩、溶媒和物およびそれらの多形体を含む。
【０１４９】
本発明の化合物は、別の抗真菌、抗ウイルス、抗菌もしくは抗原虫化合物またはそれらの組み合わせと併用使用してもよい。療法の活性スペクトルを広域化する目的のためまたは薬剤耐性微生物の発生を低下させるために、補足的な抗菌剤として他の薬剤を使用してもよい。本発明の化合物は、単一感染を効果的に治療するために単独でまたは他の薬学的化合物と併用して使用することができる。例えば、本発明の化合物は、HSV-1を治療するために単独で使用しても、またはアシクロビルと併用使用してもよい。本発明の化合物はまた、多重感染症を治療するために単独で使用してもまたは他の薬学的化合物と併用使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、細胞内細菌感染症を治療または予防するためにイソニアジド、ピラジナミドまたはエタンブトールなどの1種または複数種の抗放線菌剤と併用使用することができる。本発明の化合物はまたB型肝炎を治療するためにイントロンAおよび／またはビフラバノイド(biflavanoid)と併用使用することができ；ヘルペスウイルスを治療するためにガンシクロビル、プロガンシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ビダラビン、シドビル(cidovir)および／またはアシクロビルと併用使用することができ；呼吸器系ウイルスを治療するためにリババリン(ribavarin)、アマンチジン(amantidine)および／またはリマンチジンと併用使用することができる。
【０１５０】
以下の実施例は、本明細書に主張されている方法および化合物が実施され、製造され、評価される方法についての十分な開示および説明を当業者に提供するために記載されており、本発明の例示にすぎないことが意図されており、本発明者らが本発明と考えるものの範囲を限定する意図のものではない。
【０１５１】
ベンゾキサジノリファマイシン化合物の合成
式(I)のリファマイシンアナログは、各々参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第4,610,919号；同第4,983,602号；同第5,786,349号；同第5,981,522号および同第4,859,661号ならびにChem. Pharm. Bull.、41: 148(1993)に開示されているものと類似の方法によって合成することができる。式(I)のリファマイシンアナログの合成は実施例に提供されている。25-ヒドロキシプロドラッグアナログ(Seligson et al., Anti-Cancer Drugs 12:305-13, 2001参照)、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-4'-フルオロ-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(実施例5および図1)の合成は、25-ヒドロキシル基が誘導体化されている他のリファマイシンアナログ(例えば、エステル、カルバメートまたはカルボネート)の合成のガイドとして使用することができる。
【０１５２】
ベンゾキサジノリファマイシン化合物は、アルコール、アミン、スルフヒドリルおよび／またはカルボン酸官能基の選択的保護および脱保護を必要とする方法を使用して製造することができる。例えば、通常使用されるアミンの保護基には、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリルおよびm-ニトロフェニルなどのカルバメートが挙げられる。アミンの通常使用される他の保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミドおよびtert-ブチルスルホニルアミドなどのアミンが挙げられる。カルボン酸の通常使用される保護基の例には、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルト-エステルおよびハロ-エステルなどのエステルが挙げられる。アルコールの通常使用される保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシ-トリチルを含む)およびシリルエーテルなどのエーテルが挙げられる。スルフヒドリルの通常使用される保護基の例には、ヒドロキシルに使用される多数の同じ保護基が挙げられる。また、スルフヒドリルは還元型(例えば、ジスルフィドとして)で保護されてもまたは酸化型(例えば、スルホン酸、スルホン酸エステルまたはスルホン酸アミドとして)で保護されてもよい。保護基は、選択条件(例えば、酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒または水素化)が分子の他の保護基を除いて各々を脱離するのに必要とされるように選択することができる。アミン、アルコール、スルフヒドリルおよびカルボン酸官能基に保護基を付加するのに必要な条件およびそれらの脱離に必要な条件は、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)、John Wiley & Sons、1991およびP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag、1994(参照により本明細書に組み入れられる)に詳細に提供されている。以下の実施例において、保護基の使用は文字Pで構造中に示されており、任意のアミン、カルボン酸、スルフヒドリルまたはアルコールのPは上記に掲載する保護基のいずれかであってもよい。
【０１５３】
実施例1.  一般的なカップリング手法
5'-置換ベンゾキサジノリファマイシン、5'-置換ベンズチアジノリファマイシンおよび5'-置換ベンズジアジノリファマイシンアナログは全て、5'位にアミンを結合するために米国特許第4,965,261号に開示されている一般的な方法を使用して、スキーム1に示すものと同じ一般経路により進行することができる。このスキームでは、式IIのリファマイシンアザキノンを好適な溶媒、例えば、DMSOに溶解し、二酸化マンガンの存在下においてアミンまたは式IIIと室温において数時間反応させて、式IVのアザキノンを形成する。必要があれば、式IVのアザキノンを脱保護試薬とさらに反応させて、25位のX、21位および23位のP'および／または式IIIのアミンと共に導入されたP"保護基を脱離することができる。いくつかの態様において、25位は、リファマイシンアナログをプロドラッグに変換する基などの、有用な薬理学的特性を導入する基でさらに誘導体化することができる。このような基は当業者に公知であり、その例は、参照により本明細書に組み入れられる、Vch. Verlagsgesellschaft Mbh. (2003)発行のTestaおよびMayer、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry、Biochemistry and Enzymologyに見出すことができる。
スキーム 1
2007503439.tif 000036
【０１５４】
一般的な例は以下に示す。
2007503439.tif 000037
【０１５５】
化合物100(1.00 g、1.09 mmol)をメチルスルホキシド(10 mL)に溶解し、式Vのアミン(2.18 mmol)および酸化マンガン(IV)(0.95 g、10.9 mmol)で室温から65℃の温度において12時間〜120時間処理した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、水(×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、1〜10%メタノールの塩化メチレン溶液などの適当な溶媒系を使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して、式VIのベンゾキサジノリファマイシンを製造した。さらなる精製が望ましい場合には、10%水のメタノール溶液などの適当な溶媒系を使用する、C18シリカゲルを使用する第2のカラムを実施した。
【０１５６】
または、Helv. Chim. Acta 56: 2369(1973)に記載されている方法を使用して、スキーム2に示すように、式(VII)のリファマイシンキノンを式VIIIのアニリンと反応させて、式IXのアザキノンを製造してもよい。
スキーム 2
2007503439.tif 000038
【０１５７】
実施例2.  一般的な脱アセチル化手法
式VIの化合物(〜100 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、次いで飽和水酸化ナトリウムのメタノール溶液(5 mL)で室温において0.5時間〜3時間処理した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、式Xの望ましいデス-アセチル生成物を生じた。望ましい場合には、1〜10%メタノールの塩化メチレン溶液などの適当な溶媒系を使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によってこれらの生成物を精製した。
2007503439.tif 000039
【０１５８】
実施例3.  化合物No.1(構造は表1参照)の合成
化合物100(1.34 g、1.46 mmol)、市販のピペリジン-4-イル-カルバミン酸、エチルエステル(6.28 mg、3.65 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.27 g、14.6 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物1(1.01 g、収率71%)を青色の固体として提供した。Mp=218〜222℃；ESI(+)MS：971(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.0 nm。
【０１５９】
実施例4.  化合物No.3(構造は表1参照)の合成
化合物1(155 mg、0.160 mmol)を使用して、実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物3(133 mg、収率89%)を青色の固体として提供した。Mp=206〜216℃；ESI(+)MS：929(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.0 nm。
【０１６０】
実施例5.  化合物No.80の合成
2007503439.tif 000040
化合物100(933 mg、1.02 mmol)、市販の(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロマイド(531 mg、2.04 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.07 mL、6.12 mmol)および酸化マンガン(IV) (887 mg、10.2 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物80(206 mg、収率23%)を青色の固体として提供した。Mp=>330℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax=649.4 nm。
【０１６１】
実施例6.  化合物No.2(構造は表1参照)
化合物2を製造する際に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000041
【０１６２】
2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカルボネート(2.26 g、7.97 mmol)の無水エタノール(10 mL)溶液を、化合物101b(1.50 g、7.97 mmol, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000: 1615-22)のNa2CO3水溶液(20 mL、2 M)の撹拌中の懸濁液に添加した。水(10 mL)を添加し、フラスコの壁面を無水エタノール(15 mL)で洗浄した。反応物を1時間撹拌しながら還流し、冷却し、次いで周囲温度においてN2雰囲気下で16.5時間撹拌した。真空下で溶媒の大半を除去し、得られたスラリーを塩化メチレンと水に分配した。水層を塩化メチレン(×3)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(19:1、塩化メチレン：メタノール)により精製して、化合物101b(2.12 g、収率80%)を淡褐色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000042
【０１６３】
化合物101b(1.10 g、3.31 mmol)、Pd/C(550 mg、10%、湿性)およびメタノール(30 mL)の混合物をParr装置で50 psiH2において20.5時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物101(799 mg、収率100%)を粘性の黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000043
【０１６４】
化合物100(1.38g、1.51 mmol)、アミン101(730 mg、3.01 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.31 g、15.1 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物2(830 mg、収率53%)を青色の固体として提供した。Mp=230〜231℃；ESI(+)MS：1042(M+H+)；UV/Vis：λmax=640.0 nm。
【０１６５】
実施例7. 化合物No.81の合成
2007503439.tif 000044
化合物100(1.27 g、1.39 mmol)、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンジヒドロクロライド(515 mg、2.78 mmol, J. Heterocyclic Chem. 1974, 449-451およびJ. Med. Chem. 1974, 481-487)、ジイソプロピルエチルアミン(1.45 mL、8.34 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.21 g、13.9 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物81(54 mg、収率4%)を青色の固体として提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax=653.2 nm。
【０１６６】
実施例8.  化合物No.4(構造は表1参照)の合成
化合物2(796 mg、0.764 mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(7.64 mL、1.0 M THF溶液、7.64 mmol)およびアセトニトリル(40 mL)の混合物をN2雰囲気下で50℃において18時間撹拌した。反応物を冷却し、水に注いだ。水層をクロロホルム(×6)で抽出した。有機層を合わせて水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、MPLC(濃度勾配、1.25〜20%メタノール：塩化メチレン)、次に逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、9:1、メタノール：水)によって精製し、化合物4を青色の固体として得た(521 mg、収率76%)、Mp＝216〜217℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.3 nm。
【０１６７】
実施例9.  化合物No. 20(構造は表1参照)の合成
化合物4(366 mg、0.408 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物20(232 mg、収率66%)を青色の固体として得た、Mp＝211〜231℃；ESI(+)MS：855(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.8 nm。
【０１６８】
実施例10.  化合物No. 5(構造は表1参照)の合成
化合物5の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000045
【０１６９】
2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカルボネート(2.53 g、8.92 mmol)の無水エタノール(25 mL)溶液を、化合物102b(米国特許第5,654,318号、1.93 g、8.92 mmol)のNa2CO3水溶液(20 mL、2 M)の撹拌中の懸濁液に添加し、次に水(10 mL)を添加した。反応物を1時間撹拌しながら還流し、冷却し、次いで周囲温度においてN2雰囲気下で19時間撹拌した。真空下で溶媒の大半を除去し、得られたスラリーを塩化メチレンと水に分配した。水層を塩化メチレン(×2)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(19:1、塩化メチレン：メタノール)により精製して、化合物102a(2.59 g、収率80%)を淡褐色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000046
【０１７０】
化合物102a(2.57g、7.12 mmol)、Pd/C(1.3 g、10%、湿性)およびメタノール(50 mL、H2を注入)の混合物をH2バルーン加圧下で18時間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去した。得られた残渣をMPLC(4:1, 塩化メチレン：メタノール)によって精製して、化合物102(951 mg、収率49%)を黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000047
【０１７１】
化合物5および12のTeoc-保護前駆体は、化合物100(1.56 g、1.71 mmol)、アミン102(922 mg、3.41 mmol)および酸化マンガン(IV)(1.49 g、17.1 mmol)を使用する一般的なカップリング手法1によって製造して、511 mg(28%)の青色の固体(1：1.1,ジアステレオマーA：ジアステレオマーB)および601 mg(33%)の青色の固体(ジアステレオマーB)を得た。ジアステレオマーAはMPLC(50〜100%酢酸エチル：ヘキサン)のシリカカラムを使用して最初に溶出した。
【０１７２】
化合物5のTeoc-保護ジアステレオマーAおよびB前駆体(1：1.1,ジアステレオマーA：ジアステレオマーB, 363 mg、0.339 mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.40 mL、1.0 M THF溶液、3.39 mmol)およびアセトニトリル(10 mL)の混合物を密封したフラスコで50℃において23時間撹拌した。反応物を冷却し、水に注いだ。水層をクロロホルム(×2)で抽出した。有機層を合わせて水(×3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、MPLC(濃度勾配、1.25〜5%メタノール：塩化メチレン)、次に分取用薄層クロマトグラフィー(1.0 mmシリカ、9：1、塩化メチレン：メタノール、プレートあたり〜50 mg)によって精製し、化合物5を青色の固体として得た(155 mg)、Mp=>300℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax=650.3 nm。
【０１７３】
実施例11.  化合物No. 12(構造は表1参照)の合成
実施例10の化合物12のTeoc-保護ジアステレオマーB前駆体(337 mg、0.315 mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.15 mL、1.0 M THF溶液、3.15 mmol)およびアセトニトリル(10 mL)の混合物を密封したフラスコで50℃において23時間撹拌した。反応物を冷却し、水に注いだ。水層をクロロホルム(×2)で抽出した。有機層を合わせて水(×3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、MPLC(濃度勾配、1.25〜10%メタノール：塩化メチレン)、次に分取用薄層クロマトグラフィー(1.0 mmシリカ、9：1、塩化メチレン：メタノール、プレートあたり〜50 mg)によって精製し、化合物12を青色の固体として得た(162 mg)、Mp=>320℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax=650.5 nm。
【０１７４】
実施例12.  化合物No. 7(構造は表1参照)の合成
化合物5(66 mg、0.0713 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物7(62 mg、収率98%)を青色の固体として提供した。Mp=240〜243℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax=650.2 nm。
【０１７５】
実施例13.  化合物No. 15(構造は表1参照)の合成
化合物12(103 mg、0.111 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物15(収率100%)98mgを青色の固体として提供した。Mp=216〜227℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax=650.3 nm。
【０１７６】
実施例14.  化合物No. 6(構造は表1参照)の合成
化合物100(2.00 g、2.18 mmol)、市販のN-フェニル-N-(4-ピペリジニル)プロパンアミド(1.01 g、4.36 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.93 g、22.1 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物6(1.35 g、収率60%)を青色の固体として提供した。Mp=224〜228℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.5 nm。
【０１７７】
実施例15. 化合物No. 8(構造は表1参照)の合成
化合物6(0.320 g、0.310 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物8(0.301 g、収率98%)を青色の固体として提供した。Mp=214〜216℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.8 nm。
【０１７８】
実施例16.   化合物No. 9(構造は表1参照)の合成
化合物100(2.50 g、2.78 mmol)、市販の4-(ピペリジン-4-イル)-モルホリン(1.00 g、5.87 mmol)および酸化マンガン(IV) (2.40 g、27.6 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物9(1.26 g、収率47%)を青色の固体として提供した。Mp=228〜230℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax=646.0 nm。
【０１７９】
実施例17. 化合物No. 11(構造は表1参照)の合成
化合物9(0.410 g、0.420 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物11(0.380 g、収率96%)を青色の固体として提供した。Mp=222〜224℃；ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax=646.2 nm。
【０１８０】
実施例18.  化合物No. 10(構造は表1参照)
化合物10の製造に使用する前駆体アミンは、以下のように製造した。
2007503439.tif 000048
【０１８１】
2-(トリメチルシリル)エチルp-ニトロフェニルカルボネート(1.35 g、4.78 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液を、化合物104b(Tet. Lett. 2002, 899-902, 920 mg、4.55 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.833 mL、4.78 mmol)のアセトニトリル(10 mL)の撹拌中の溶液に添加した。反応物を周囲温度で17.5時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1 M NaOH(×4)、水(×2)、次いで食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(1：4、酢酸エチル：ヘキサン、次いで1：9酢酸エチル：ヘキサン)により精製して、化合物104a(664 mg、収率42%)を無色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000049
【０１８２】
化合物104a(645 mg、1.86 mmol)、Pd/C(250 mg、10%、湿性)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で50 psiH2において5時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物104(458 mg、収率96%)を白色の固体として得、
2007503439.tif 000050
、それ以上精製することなく使用した。
【０１８３】
化合物100(805 mg、0.880 mmol)、アミン104(452 mg、1.76 mmol)および酸化マンガン(IV) (765 mg、8.80 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって化合物10のTeoc前駆体を製造し、青色の固体(875 mg、収率94%)を提供した、ESI(+)MS：1055(M+H+)。このTeoc前駆体(506 mg、0.480 mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド4.80 mL、1.0 M THF溶液、4.80 mmol)およびアセトニトリル(15 mL)の混合物を密封したフラスコで50℃において22時間撹拌した。反応物を冷却し、真空下溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水(×3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、MPLC(濃度勾配、2.5〜10%メタノール：塩化メチレン)、次に逆相クロマトグラフィー(C18シリカ、9：1,メタノール：水)、次に分取用薄層クロマトグラフィー(1.0 mmシリカ、9：1、塩化メチレン：メタノール、プレートあたり〜50 mg)によって精製し、化合物10を青色の固体として得た(198 mg,収率45%)、Mp=210〜212℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax=640.9 nm。
【０１８４】
実施例19.   化合物No. 16(構造は表1参照)の合成
化合物10(87 mg、0.0955 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物16(83 mg、収率100%)を青色の固体として提供した。Mp=208〜229℃；ESI(+)MS：869(M+H+)；UV/Vis：λmax=641.2 nm。
【０１８５】
実施例20.   化合物No. 13(構造は表1参照)の合成
化合物100(6.68 g、7.30 mmol)、ピペリジン-4-イルカルバミン酸イソブチルエステル(EP467325、2.92 g、14.6 mmol)および酸化マンガン(IV) (6.35 g、73.0 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物13(4.59 g、収率63%)を青色の固体として提供した。Mp=184〜188℃；ESI(+)MS：999(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.1 nm。
【０１８６】
実施例21.   化合物No. 14(構造は表1参照)の合成
化合物13(304 mg、0.304 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物14(251 mg、86%)を青色の固体として提供した。Mp=173〜180℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.0 nm。
【０１８７】
実施例22.  化合物No. 17(構造は表1参照)の合成
化合物17の製造に使用した前駆体アミンは、以下のように製造した。
2007503439.tif 000051
【０１８８】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(998 mg、4.75 mmol)のメタノール(15 mL)溶液を塩酸ジメチルアミン(800 mg、9.8 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(270 mg、4.3 mmol)で室温において処理した。4日後、濃HCl(〜10 mL)を添加し、真空下で反応容積を低下した。得られた残渣をH2O(30 mL)に溶解し、2 M NaOH溶液で処理してpH〜10にした。水溶液を塩化メチレン(3×20 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空下で除去した。得られたアミン106（169mg）
2007503439.tif 000052
はそれ以上精製することなく使用した。
【０１８９】
化合物100(724 mg、0.791 mmol)、アミン106(169 mg、1.32 mmol)および酸化マンガン(IV)(857 mg、9.9 mmol)を使用する実施例1の一般的な脱カップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物17(158 mg、22%)を青色の固体として提供した、ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax=646.3 nm。
【０１９０】
実施例23.   化合物No. 18(構造は表1参照)の合成
化合物17(89 mg、0.096 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物18(70 mg、82%)を青色の固体として提供した。Mp=214〜216℃；ESI(+)MS：885(M+H+)；UV/Vis：λmax=646.5 nm。
【０１９１】
実施例23.  化合物No. 19の合成
2007503439.tif 000053
リファマイシン(12.0 g、17.3 mmol)の撹拌中のトルエン溶液に、N-メチル-1,2-フェニレンジアミン(2.10 g、17.3 mmol)を室温において添加した。得られた溶液を65℃において48時間加熱した。真空下溶媒を除去した。残渣をエタノール(100 mL)に溶解し、酸化マンガン(IV)(14.8 g、173 mmol)を室温において溶液に添加した。混合物をさらに48時間撹拌し、次にセライトでろ過し、塩化メチレン(200 mL)で洗浄した。ろ液を合わせてH2O(2×200 mL)で洗浄し、容積を真空下低下した。コンビフラッシュカラム(1：19：180 MeOH、酢酸エチル、塩化メチレン)により107(3.8 g、27%)を紫色の固体として得た、ESI(+)MS：798(M+H+)。
【０１９２】
実施例24.   化合物No. 19(構造は表1参照)の合成
化合物107(2.0 g、2.5 mmol)、市販のピペリジン-4-イル-カルバミン酸エチルエステル(2.15 g、12.5 mmol)および酸化マンガン(IV) (21.8 g、25 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法（5日間50℃に加熱）によって表題の化合物を製造し、化合物19(570 mg、収率23%)を青色の固体として提供した。Mp=220〜240℃；ESI(+)MS：968(M+H+)；UV/Vis：λmax=592.7 nm。
【０１９３】
実施例25.   化合物No. 31(構造は表1参照)の合成
化合物19(510 mg、0.526 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物31(120 mg、収率24%)を青色の固体として提供した。Mp=250〜252℃；ESI(+)MS：926(M+H+)；UV/Vis：λmax=591.5 nm。
【０１９４】
実施例26.   化合物No. 21(構造は表1参照)の合成
化合物21の製造に使用した前駆体アミンは、以下のように製造した。
2007503439.tif 000054
【０１９５】
エチルクロロホルメート(0.171 mL、1.79 mmol)を、化合物101b(306 mg、1.63 mmol)、トリエチルアミン(0.341 mL、2.45 mmol)および塩化メチレン(15 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。反応物をN2雰囲気下で0℃において30分撹拌した。反応を飽和NaHCO3で停止し、水層を塩化メチレン(×1)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(19：1、塩化メチレン：メタノール)により精製して、化合物108a(381 mg、収率90%)を白色の固体として得た。
2007503439.tif 000055
【０１９６】
化合物108a(375 mg、1.44 mmol)、Pd/C(250 mg、10%、湿性)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で50 psiH2において13時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物108(265 mg)を淡黄色の油状物質として得、
2007503439.tif 000056
、それ以上精製することなく使用した。
【０１９７】
化合物100(659 mg、0.720 mmol)、アミン108(245 mg、1.44 mmol)および酸化マンガン(IV) (626 mg、7.20 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって化合物21 (129 mg,収率18%)を青色の固体として提供した。Mp=>350℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax=639.7 nm。
【０１９８】
実施例27.   化合物No.22(構造は表1参照)の合成
化合物100(6.19 g、6.70 mmol)、ピペリジン-4-イル-カルバミン酸イソプロピルエステル(EP467325、2.52 g、13.15 mmol)および酸化マンガン(IV) (5.86 g、67.0 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物22(2.39 g、収率36%)を青色の固体として提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.0 nm。
【０１９９】
実施例28.   化合物No.29(構造は表1参照)の合成
化合物22(0.850 g、0.860 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物29(0.640 g、収率78%)を青色の固体として提供した。Mp=222〜225℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.0 nm。
【０２００】
実施例29.   化合物No.23(構造は表1参照)の合成
化合物23の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000057
【０２０１】
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(685 mg、3.61 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.6 mL、3.4 mmol)およびトリエチルアミン(0.8 mL、5.7 mmol)で0℃において処理した。室温までの温度で終夜加温した後、反応物を飽和NaHCO3溶液(100 mL)に添加し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配0〜5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物109a(844 mg、2.6 mmol, 73%)を得た。ESI(+)MS：323(M+H+)。
【０２０２】
化合物109a(844 mg、2.62 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、HClのジエチルエーテル(2M, 1.5 mL)で処理した。減圧下溶媒を除去し、残渣をメタノール(50 mL)に再度溶解した。水酸化パラジウム-炭素(20%, 152 mg、0.22 mmol)を添加し、反応物をH2(55 psi)で処理した。15時間後、反応物をろ過し(セライト、真空)、真空下濃縮した。得られたアミン塩109(620 mg)、
2007503439.tif 000058
はそれ以上精製することなく使用した。
【０２０３】
化合物100(1.58 mg、1.73 mmol)、アミン109(580 mg、2.16 mmol)、酸化マンガン(IV) (1.37 mg、15.7 mmol)およびトリエチルアミン(0.90 mL、6.5 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物23 (351 mg,収率20%)を青色の固体として提供した。Mp=238〜240℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis：λmax=638.7 nm。
【０２０４】
実施例30.   化合物No.38(構造は表1参照)の合成
化合物23(103 mg、0.099 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物38(22 mg、収率22%)を青色の固体として提供した。Mp=245〜246℃；APCI(+)MS：989(M+H+)；UV/Vis：λmax=639.7 nm。
【０２０５】
実施例31.   化合物No.24(構造は表1参照)の合成
化合物24の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000059
【０２０６】
ブチリルクロライド(1.30 mL、12.4 mmol)を、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(700 mg、3.68 mmol)、トリエチルアミン(0.5 mL、3.6 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5 mg、0.04 mmol)、塩化メチレン(10 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。添加後、反応物を室温にし、4日間撹拌した。真空下溶媒を除去後、得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配2.5〜7.5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物110a(408 mg、1.57 mmol, 42%)を得た。ESI(+)MS：261(M+H+)。
【０２０７】
化合物110a(400 mg、1.54 mmol)、水酸化パラジウム-炭素(20%, 122 mg、0.17 mmol)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で55 psiH2において2日間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物110(345 mg)、
2007503439.tif 000060
を得、それ以上精製することなく使用した。
【０２０８】
化合物100(997 mg、1.09 mmol)、アミン110(345 mg、1.67 mmol)、酸化マンガン(IV) (1.10 mg、12.6 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL、14 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物24 (291 mg,収率28%)を青色の固体として提供した。Mp=222〜226℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.2 nm。
【０２０９】
実施例32.   化合物No.36(構造は表1参照)の合成
化合物24(83 mg、0.086 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物36(46 mg、収率58%)を青色の固体として提供した。Mp=228〜230℃；APCI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.9 nm。
【０２１０】
実施例33.   化合物No.25(構造は表1参照)の合成
化合物25の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000061
【０２１１】
メタンスルホニルクロライド(0.5 mL、6.4 mmol)を、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(670 mg、3.53 mmol)、トリエチルアミン(0.9 mL、6.5 mmol)および塩化メチレン(10 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。添加後、反応物をN2雰囲気下で0℃において30分撹拌し、室温に加温し、さらに32時間撹拌した。真空下溶媒を除去後、得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配0〜10%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物111a(844 mg、3.15 mmol, 収率89%)を得た。ESI(+)MS：269(M+H+)。
【０２１２】
化合物111a(460 mg、1.72 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、1-クロロエチルクロロホルメート(0.23 mL、2.1 mmol)で0℃において処理した。15分後、反応物を2時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去し、残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、1時間加熱還流した。反応物を真空下濃縮し、得られた化合物111aとアミン塩111の混合物はそれ以上精製することなく使用した。ESI(+)MS：179(M+H+)。
【０２１３】
化合物100(1.43 mg、1.56 mmol)、アミン111(413 mg、1.93 mmol)、酸化マンガン(IV) (1.01 mg、11.6 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL、14 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物25 (390 mg,収率26%)を青色の固体として提供した。Mp=256〜257℃；ESI(+)MS：977(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.0 nm。
【０２１４】
実施例34.   化合物No.27(構造は表1参照)の合成
化合物25(98 mg、0.10 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物27(78 mg、収率83%)を青色の固体として提供した。Mp=270〜273℃；ESI(+)MS：935 (M+H+)；UV/Vis：λmax=641.0 nm。
【０２１５】
実施例35.   化合物No.28(構造は表1参照)の合成
化合物28の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000062
【０２１６】
4-アミノ-1-ベンジルペピリジン(1.01 g、5.3 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液をN-プロピルイソシアネート(2.5 mL、26.7 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5 mL、20.1 mmol)で室温において処理した。16時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液(100 mL)に添加し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空下量を低下した。得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配2.5〜12.5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物112a(1.13 mg、4.12 mmol, 収率78%)を得た。ESI(+)MS：276(M+H+)。
【０２１７】
化合物112a(1.13 g、4.12 mmol)、水酸化パラジウム-炭素(20%, 325 mg、0.46 mmol)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で55 psi H2において4日間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物112(862 mg)、
2007503439.tif 000063
を得、それ以上精製することなく使用した。
【０２１８】
化合物100(1.68 g、1.84 mmol)、アミン112(862 mg、3.9 mmol)、酸化マンガン(IV) (2.0 g、23 mmol)およびトリエチルアミン(1.0 mL、7.2 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物28 (1.27 g,収率70%)を青色の固体として提供した。Mp=260〜263℃；ESI(+)MS：984(M+H+)；UV/Vis：λmax=644.5 nm。
【０２１９】
実施例36.   化合物No.26(構造は表1参照)の合成
化合物28(300 mg、0.305 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物26 (187 mg、収率65%)を青色の固体として提供した。Mp=265〜266℃；ESI(+)MS：942 (M+H+)；UV/Vis：λmax=644.0 nm。
【０２２０】
実施例37.   化合物No.32(構造は表1参照)の合成
化合物100(2.25 mg、2.76 mmol)、ピペリジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステル(873 mg、5.52 mmol, Biorg. Med. Chem. Lett. 2001, 2475-2480)および酸化マンガン(IV) (2.40 mg、27.6 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物32 (2.27 g,収率86%)を青色の固体として提供した。Mp=149〜153℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax=645.5 nm。
【０２２１】
実施例38.   化合物No.30(構造は表1参照)の合成
化合物32(438 mg、0.458 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物30 (386 mg、92%)を青色の固体として提供した。Mp=212〜225℃；ESI(+)MS：915 (M+H+)；UV/Vis：λmax=643.1 nm。
【０２２２】
実施例39.   化合物No.33(構造は表1参照)の合成
化合物100(1.20 g、1.31 mmol)、4-アミノピペリジン(0.45 mL、4.3 mmol)および酸化マンガン(IV) (774 mg、8.90 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物33 (431 mg,収率37%)を青色の固体として提供した。Mp=278〜279℃；ESI(+)MS：899(M+H+)；UV/Vis：λmax=647.7 nm。
【０２２３】
実施例40.   化合物No.39(構造は表1参照)の合成
化合物33(110 mg、0.122 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物39 (95 mg、収率91%)を青色の固体として提供した。Mp=265〜266℃；ESI(+)MS：857(M+H+)；UV/Vis：λmax=647.8 nm。
【０２２４】
実施例41.   化合物No.34(構造は表1参照)の合成
化合物34の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000064
【０２２５】
4-アミノ-1-ベンジルペピリジン(990 mg、5.21 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液をN-エチルイソシアネート(2.0 mL、25 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8 mL、10 mmol)で室温において処理した。16時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液(100 mL)に添加し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配2.5〜12.5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物113a(1.14 mg、4.39 mmol, 収率84%)を得た。ESI(+)MS：262(M+H+)。
【０２２６】
化合物113a(1.06 g、4.08 mmol)、水酸化パラジウム-炭素(20%, 350 mg、0.50 mmol)およびメタノール(50 mL)の混合物をParr装置で55 psi H2において4時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物113aと113の混合物
2007503439.tif 000065
を得、それ以上精製することなく使用した。
【０２２７】
化合物100(2.00 g、2.16 mmol)、アミン113(1.05 g、5.07 mmol)、酸化マンガン(IV) (2.20 g、25 mmol)およびトリエチルアミン(1.5 mL、11 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物34 (350 mg(70%))を青色の固体として提供した。Mp=234〜236℃；ESI(+)MS：970(M+H+)；UV/Vis：λmax=644.6 nm。
【０２２８】
実施例42.   化合物No.37(構造は表1参照)の合成
化合物34(200 mg、0.206 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物37 (116 mg、61%)を青色の固体として提供した。Mp=321〜322℃；APCI(+)MS：928 (M+H+)；UV/Vis：λmax=645.0 nm。
【０２２９】
実施例43.   化合物No.35(構造は表1参照)の合成
化合物35の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000066
【０２３０】
プロパンスルホニルクロライド(0.9 mL、7.9 mmol)を、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(890 mg、4.68 mmol)、トリエチルアミン(0.8 mL、5.7 mmol)および塩化メチレン(10 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。添加後、反応物をN2雰囲気下で0℃において30分撹拌し、室温に加温し、さらに32時間撹拌した。真空下溶媒を除去後、得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配0〜5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物114a(1.02 g、3.44 mmol, 89%)を得た。
2007503439.tif 000067
【０２３１】
化合物114a(883 mg、2.98 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、1-クロロエチルクロロホルメート(0.23 mL、2.1 mmol)で0℃において処理した。15分後、反応物を2時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去し、残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、1時間加熱還流した。反応物を真空下量を減らし、得られた化合物114(769 mg)はそれ以上精製することなく使用した。
【０２３２】
化合物100(1.24 mg、1.36 mmol)、アミン114(769 mg、3.17 mmol)、酸化マンガン(IV) (1.40 mg、16 mmol)およびトリエチルアミン(0.8 mL、6 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物35(640 mg,収率47%)を青色の固体として提供した。Mp=220〜226℃；ESI(+)MS：1005(M+H+)；UV/Vis：λmax=641.7 nm。
【０２３３】
実施例44.   化合物No.67(構造は表1参照)の合成
化合物35(198 mg、0.197 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物67 (110 mg、収率58%)を青色の固体として提供した。Mp=215〜216℃；APCI(+)MS：963 (M+H+)；UV/Vis：λmax=641.5 nm。
【０２３４】
実施例45.   化合物No.40(構造は表1参照)の合成
化合物40の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000068
【０２３５】
エチルクロロホルメート(0.491 mL、5.14 mmol)を、化合物102b(1.01 g、4.67 mmol,米国特許第5,654,318号)、トリエチルアミン(0.980 mL、7.01 mmol)および塩化メチレン(20 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。反応物をN2雰囲気下で0℃において30分撹拌し、飽和NaHCO3で停止し、水層を塩化メチレン(×1)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(1：1,酢酸エチル：ヘキサン)によって精製して、化合物115a(1.06 g、収率79%)を無色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000069
【０２３６】
化合物115a(1.05 g、3.64 mmol)、Pd/C(300 mg、10%、湿性)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で50 psiH2において14.5時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物115(767 mg、量、メタノールを用いた湿性)を淡黄色の油状物質として得、
2007503439.tif 000070
、それ以上精製することなく使用した。
【０２３７】
化合物100(1.65g、1.80 mmol)、アミン115(712 mg、3.59 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.56 g、18.0 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、化合物40、ジアステレオマーA(555 mg(31%)を青色の固体として(溶離液として酢酸エチルを使用するとRfが大きい)および化合物40b、ジアステレオマーB(660 mg,収率37%、表に示していない)を青色の固体として(溶離液として酢酸エチルを使用するとRfが小さい)提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：997(M+H+)；UV/Vis：λmax=644.0 nm。
【０２３８】
実施例46.   化合物No.42(構造は表1参照)の合成
化合物40(110 mg、0.110 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物42 (97 mg、収率92%)を青色の固体としてジアステレオマーの混合物として(HPLCおよび1H NMRで測定)提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：955 (M+H+)；UV/Vis：λmax=644.0 nm。
【０２３９】
実施例47.   化合物No.41(構造は表1参照)の合成
化合物41の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000071
【０２４０】
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(3.0 mL、15.0 mmol)およびトリエチルアミン(3.4 mL、24.4 mmol)の撹拌中の塩化メチレン(50 mL)溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。反応フラスコに、クロロぎ酸、2-メトキシエチルエステル(2.00 mL、17.5 mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下で0℃において45分撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(150 mL)で停止し、塩化メチレン(×3)で抽出し、真空下で濃縮して、油状の残渣を提供した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1：19、メタノール：塩化メチレン)によって精製して、化合物116a 4.64mgを淡黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000072
【０２４１】
化合物116a(4.64 g、15.9 mmol)をメタノール(75 mL)に溶解し、Parr装置で室温において水素の50 psi圧力下で16時間Pd/C(1.00 g、10重量%、湿性)と反応させた。反応物をセライトでろ過し、固形物をメタノール(250 mL)ですすいだ。ろ液とすすぎ液を濃縮して、3.13g(収率97%)のアミン116を淡黄色の油状物質として提供した。
2007503439.tif 000073
【０２４２】
化合物100(4.50 g、5.16 mmol)、アミン116(3.13 g、15.5 mmol)および酸化マンガン(IV) (4.60 g、52.9 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物41 (4.34 g,84%)を青色の固体として提供した。Mp=175〜183℃；ESI(+)MS：1001(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.9 nm。
【０２４３】
実施例48.   化合物No.44(構造は表1参照)の合成
化合物44の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000074
【０２４４】
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(1.31 g、6.89 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液を、無水酢酸(0.80 mL、8.5 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL、14 mmol)で室温において処理した。24時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液(100 mL)に添加し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。得られた残渣をMPLC(シリカゲル、濃度勾配2.5〜12.5%、メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して、化合物117a(1.35 g、5.8 mmol, 収率84%)を得た。ESI(+)MS：233(M+H+)。
【０２４５】
化合物117a(1.35 g、5.8 mmol)、パラジウム-炭素(10%, 421 mg、0.79 mmol)およびメタノール(25 mL)の混合物をParr装置で55 psiH2において24時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物117、
2007503439.tif 000075
を得、それ以上精製することなく使用した。
【０２４６】
化合物100(1.83 g、2.0 mmol)、化合物17(950 mg、6.7 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.09 mg、12.5 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物44 (926 mg,収率49%)を青色の固体として提供した。Mp=232〜234℃；ESI(+)MS：941(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.6 nm。
【０２４７】
実施例49.   化合物No.43(構造は表1参照)の合成
化合物44(272 mg、0.289 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物43(208 mg、80%)を青色の固体として提供した。Mp=232〜236℃；ESI(+)MS：899 (M+H+)；UV/Vis：λmax=643.9 nm。
【０２４８】
実施例50.   化合物No.47(構造は表1参照)の合成
化合物zzの製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000076
【０２４９】
塩化アセチル(0.373 mL、5.24 mmol)を、化合物102b(1.03 g、4.76 mmol)、トリエチルアミン(1.0 mL、7.14 mmol)および塩化メチレン(20 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。反応物をN2雰囲気下で0℃において1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で停止し、水層を塩化メチレン(×1)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(9：1,塩化メチレン：メタノール)によって精製して、化合物118a(1.09 g、87%)を淡黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000077
【０２５０】
化合物118a(2.18 g、8.43 mmol)、Pd/C(500 mg、10%,濡れいている)およびメタノール(50 mL)の混合物をParr装置で55 psiH2において15時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物118(1.55 g、量、メタノールを用いた湿性)を淡黄色の油状物質として得、
2007503439.tif 000078
、それ以上精製することなく使用した。
【０２５１】
化合物100(3.81 g、4.16 mmol)、アミン118(1.40 g、8.32 mmol)および酸化マンガン(IV) (3.62 mg、41.6 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物47 (916 mg,収率23%)を青色の固体として提供した。Mp=148〜149℃；ESI(+)MS：967(M+H+)；UV/Vis：λmax=644.0 nm。
【０２５２】
実施例51.   化合物No.46(構造は表1参照)の合成
化合物47(214 mg、0.221 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物46(178 mg、収率87%)を青色の固体として提供した。Mp=148〜149℃；ESI(+)MS：967 (M+H+)；UV/Vis：λmax=644.0 nm。
【０２５３】
実施例52.   化合物No.45および49(構造は表1参照)の合成
化合物45および49の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000079
【０２５４】
メチルチオクロロホルメート(1.0 g、9.04 mmol)を、市販の4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(1.68 mL、8.22 mmol)、トリエチルアミン(1.71 mL、12.3 mmol)および塩化メチレン(30 mL)の撹拌中の溶液に0℃において添加した。反応物はN2雰囲気下において0℃において30分撹拌し、飽和NaHCO3で停止し、水層を塩化メチレンで1回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(3：2,酢酸エチル：ヘキサン)によって精製して、化合物119a(2.17 g、100%)を白色の固体として得た。
2007503439.tif 000080
【０２５５】
α-クロロエチルクロロホルメート(0.870 mL、8.06 mmol)を、食塩水/氷浴で冷却した119a(2.13 g、8.06 mmol)の撹拌中の塩化メチレン(20 mL)溶液に徐々に(15分かけて)添加した。食塩水/氷浴をはずし、反応物を撹拌しながら1.5時間還流した。反応物を周囲温度に冷却し、メタノール(6 mL)を添加した。反応物を再度撹拌しながら2時間還流した。反応物を周囲温度に冷却し、真空下溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1：9：40、NH4OH：メタノール：塩化メチレン)によって精製し、化合物119(1.07 g、74%)を黄色の半固体として得、
2007503439.tif 000081
、それ以上精製することなく使用した。
【０２５６】
化合物100(2.68g、2.93 mmol)、アミン119(1.02 g、5.85 mmol)および酸化マンガン(IV) (2.55 g、29.3 mmol)を用いる実施例1の一般的なカップリング手法を使用して表題の化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより、859 mgの青色の固体(精製していない化合物45、溶離液として酢酸エチルを使用するとRfが大きい)および603 mgの青色の固体(精製していない化合物49、溶離液として酢酸エチルを使用するとRfが小さい)提供した。
【０２５７】
精製していない化合物45をMPLC(濃度勾配、2〜20%テトラヒドロフラン：塩化メチレン、次に濃度勾配、1.25〜2.5%メタノール：塩化メチレン)によって精製して、化合物45(162 mg、収率6%)、Mp=150〜155℃；ESI(+)MS：973(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.0 nm。
【０２５８】
精製していない化合物49をMPLC(濃度勾配、1.25〜4.5%メタノール：塩化メチレン)、次に分取用薄層クロマトグラフィー(1.0 mmシリカ、酢酸エチル、プレートあたり〜50 mg、各プレートは6回分離した)によって精製して、化合物49(87 mg)を提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：1099(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.1 nm。
【０２５９】
実施例53.  化合物No. 48(構造は表1参照)の合成
化合物100(5.20 g、5.96 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(240 mg、11.9 mmol)および酸化マンガン(IV) (5.20 g、59.8 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、2.15 g(36%)の青色の固体として提供した。Mp=218〜228℃；ESI(+)MS：999(M+H+)；UV/Vis：λmax=643.1 nm。
【０２６０】
実施例54.   化合物No.52(構造は表1参照)の合成
化合物48(0.300 g、0.300 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物52(0.273 g、95%)を青色の固体として提供した。Mp=230〜232℃；ESI(-)MS：956 (M-H+)；UV/Vis：λmax=643.5 nm。
【０２６１】
実施例55.   化合物No.50(構造は表1参照)の合成
化合物45(397 mg、0.480 mmol)、N-メチルピペラジン(0.230 mL、2.04 mmol)およびメチルスルホキシド(5 mL)の混合物を周囲温度において6日間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水に注いだ。水層を塩化メチレン(×2)で抽出し、有機層を合わせて水(×2)、次いで食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、これをMPLC(濃度勾配、2.5〜10%メタノール：塩化メチレン)によって精製して、化合物50を青色の固体(74 mg、収率18%)として得た。Mp=>300℃；ESI(+)MS：1025 (M+H+)；UV/Vis：λmax=644.9 nm
【０２６２】
実施例56.   化合物No. 51(構造は表1参照)の合成
化合物100(1.00 g、1.10 mmol)、(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸エチルエステル(506 mg、2.71 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.20 g、13.80 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物51(35 mg、収率3%)を青色の固体として提供した。Mp=175〜185℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis：λmax=647.5 nm。
【０２６３】
実施例57. 化合物No.60(構造は表1参照)の合成
化合物51(117 mg、0.11 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物60(54 mg、48%)を青色の固体として提供した。Mp=190〜195℃；ESI(+)MS：943 (M+H+)；UV/Vis：λmax=638.9 nm。
【０２６４】
実施例58.   化合物No.53(構造は表1参照)の合成
化合物53の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000082
【０２６５】
ホルムアルデヒド(21.5 mL、37重量％の水溶液、276 mmol)、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.89 g、46.0 mmol)を、化合物101b(1.73 g、9.19 mmol)の撹拌中のアセトニトリル(175 mL)に添加した。反応物をN2雰囲気下において周囲温度において15分撹拌し、その間にpHを酢酸で中性に調節した(pH試験紙)。反応物をN2雰囲気下において周囲温度において75分撹拌し(適宜、15分ごとにpHを調節した)、溶媒を真空下で除去した。NaOH水溶液(175 mL、2M)を添加し、水層をジエチルエーテル(×5)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(19：1〜9：1、塩化メチレン：メタノール)によって精製して、化合物120a(1.08 g、収率57%)を黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000083
【０２６６】
化合物120a(1.07 g、4.95 mmol)、Pd/C(500 mg、10%,濡れいている)およびメタノール(50 mL)の混合物をParr装置で50 psiH2において15時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去した。得られた残渣をメタノール(50 mL)に溶解し、これにPd/C(600 mg、10%、湿性)を添加した。反応物をParr装置で55 psiH2において50℃において20.5時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物120(528 mg、84%)を白色の固体として得た。
2007503439.tif 000084
【０２６７】
化合物100(1.88 g、2.05 mmol)、アミン120(518 mg、4.10 mmol)および酸化マンガン(IV) (1.78 g、20.5 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物53(1.24 g、収率65%)を青色の固体として提供した。Mp=>370℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax=642.4 nm。
【０２６８】
実施例59.   化合物No.54(構造は表1参照)の合成
化合物53(347 mg、0.375 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物54(289 mg、87%)を青色の固体として提供した。Mp=>330℃；ESI(+)MS：883 (M+H+)；UV/Vis：λmax=642.2 nm。
【０２６９】
実施例60.   化合物No.55(構造は表1参照)の合成
化合物100(1.00 g、1.10 mmol)、N-(ピペリジン-4-イルメチル)-アセトアミド(452 mg、2.89 mmol,米国特許第4,370,328号)および酸化マンガン(IV) (1.2 g、13.80 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物55(215 mg、収率20%)を青色の固体として提供した。Mp=214〜218℃；ESI(+)MS：955(M+H+)；UV/Vis：λmax=647.5 nm。
【０２７０】
実施例61.   化合物No.56(構造は表1参照)の合成
化合物55(152 mg、0.15 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物56(68 mg、収率46%)を青色の固体として提供した。Mp=205〜213℃；ESI(+)MS：913 (M+H+)；UV/Vis：λmax=647.2 nm。
【０２７１】
実施例62.   化合物No.57(構造は表1参照)の合成
化合物100(2.70 g、3.10 mmol)、4-フェニルピペリジン(1.00 g、6.20 mmol)および酸化マンガン(IV) (2.70 g、31.0 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、化合物57(1.97 g、収率66%)を青色の固体として提供した。Mp=220〜222℃；ESI(+)MS：960(M+H+)；UV/Vis：λmax=646.5 nm。
【０２７２】
実施例63.   化合物No.58(構造は表1参照)の合成
化合物58の製造に使用する前駆体アミンは以下のように製造した。
2007503439.tif 000085
【０２７３】
ホルムアルデヒド(11.8 mL、37重量％の水溶液、152 mmol)、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.59 g、25.3 mmol)を、化合物102b(2.19 g、10.1 mmol)の撹拌中のアセトニトリル(100 mL)に添加した。反応物をN2雰囲気下において周囲温度において15分撹拌し、その間にpHを酢酸で中性に調節した(pH試験紙)。反応物をN2雰囲気下において周囲温度において4.5時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。NaOH水溶液(100 mL、2M)を添加し、ジエチルエーテル(×5)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、真空下溶媒を除去して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(9：1、塩化メチレン：メタノール)によって精製して、化合物121a(1.95 g、収率84%)を黄色の油状物質として得た。
2007503439.tif 000086
【０２７４】
化合物121a(1.94 g、8.42 mmol)、Pd/C(500 mg、10%,濡れいている)およびメタノール(50 mL、H2を注入してある)の混合物をH2バルーン圧下で12時間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去した。得られた残渣をメタノール(50 mL)に溶解し、これにPd/C(500 mg、10%、湿性)を添加した。反応物をParr装置で55 psiH2において50℃において15.5時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去した。得られた残渣をメタノール(50 mL)に溶解し、これにPd(OH)2/C(500 mg、20%,湿性)およびHCl(2 mL,濃)を添加した。反応物をParr装置で50 psiH2において10時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、真空下溶媒を除去して、化合物121(1.70 g、収率95%)をオフ-ホワイトの泡状物質として得た。
2007503439.tif 000087
【０２７５】
化合物100(6.68 g、7.30 mmol)、アミン121(1.68 g、7.88 mmol)、トリエチルアミン(3.30 mL、23.6 mmol)および酸化マンガン(IV) (3.43 g、39.4 mmol)を使用する実施例1の一般的なカップリング手法によって表題の化合物を製造し、クロマトグラフィーにより、化合物58(1.57 g、収率42%)を青色の固体として提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：939(M+H+)；UV/Vis：λmax=649.5 nm。他のジアステレオマーも得た。
【０２７６】
実施例64.   化合物No.59(構造は表1参照)の合成
化合物58(335 mg、0.357 mmol)を使用する実施例2の一般的な脱アセチル化手法によって表題の化合物を製造し、化合物59 (278 mg、87%)を青色の固体として提供した。Mp=>300℃；ESI(+)MS：897 (M+H+)；UV/Vis：λmax=649.4 nm。
【０２７７】
実施例65.  25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)リファマイシン(化合物122)の合成
表題の化合物は以下のように製造した。
2007503439.tif 000088
【０２７８】
Kump, et al., Helv. Chim. Acta. 56: 2323(1973)の手法に従い、5マイクロリッターの濃硫酸を、リファマイシンS(1.1 g)、ジメトキシプロパン(1.1 mL)および乾燥アセトン(12 mL)の溶液に添加する。反応物を室温において45分撹拌する。無水炭酸ナトリウム(1 g)を添加し、撹拌を5分継続する。溶液をろ過し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュ-クロマトグラフィーによって精製する。1%メタノールのジクロロメタン溶液による溶出により、リファマイシンS、環状-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)、化合物が得られ、5% NaOHの冷却したメタノール(100 mL)溶液に溶解する。得られる混合物を室温にいおいて18時間撹拌し、次いで氷水(100 mL)で希釈し、クエン酸で酸性化(約pH4)し、ジクロロメタン(3×100 mL)で抽出する。抽出液を合わせて乾燥し、蒸発乾固する。残渣を、エチルエーテル/石油エーテルで結晶化することによって、化合物122、25-O-デアセチル-リファマイシンS、環状-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)を得る。
【０２７９】
25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)オキシベンゾキサジノリファマイシンアナログの合成における使用以外に、以下に記載するように、化合物122は、リファマイシンの25位が誘導体化されている他のアナログの合成の保護された中間体としても使用することができる。ヒドロキシ基の他の部分への変換は当業者に公知である。
【０２８０】
実施例66.  25-O-デアセチル-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物123)の合成
表題の化合物は以下のように製造した。
2007503439.tif 000089
【０２８１】
化合物122(0.30 g)および2-ヒドロキシアニリン(0.060)を10 mLトルエン溶液に加え、室温において12日間撹拌する。不溶性の物質をろ別した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を7 mLのエタノールに溶解する。この溶液に0.15 gの二酸化マンガンを添加し、混合物を室温において7時間撹拌する。フィルターエイドを使用して二酸化マンガンをろ別し、減圧下溶媒を除去する。残渣をシリカ-ゲルカラム-クロマトグラフィー[溶離液：クロロホルム-メタノール(99：1)]によって精製して、表題の化合物(化合物123)を得る。
【０２８２】
実施例67.  25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物124)
表題の化合物は以下のように製造した。
2007503439.tif 000090
【０２８３】
化合物123(0.20 g)および1-O-クロロホルミル-2,3-O-イソプロピリデン-D,L-グリセロール(0.90 g、Seligson et al.、Anticancer Drugs 12: 305-13、2001)を乾燥CH2Cl2(4 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で-70℃に冷却する。ピリジン(0.28 mL)を添加し、冷水浴をはずし、反応物を室温において4.5時間撹拌する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、減圧下で濃縮して、得られる溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン)によって精製して、化合物124を得る。
【０２８４】
実施例68.  25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物126)の合成
表題の化合物は以下のように製造した。
2007503439.tif 000091
【０２８５】
実施例1の一般的なカップリング手法を使用して、表題の化合物を製造する。化合物124(0.20 g)を3 mLのジメチルスルホキシドに加えたものに、100 mgの4-イソブチルピペラジンおよび0.2 gの二酸化マグネシウムを添加する。混合物を室温において5日間撹拌した。酢酸エチルを添加して反応混合物を希釈し、不溶性物質をろ別する。ろ液を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を除去する。残渣をシリカ-ゲルカラム-クロマトグラフィー[溶離液：酢酸エチル/ヘキサン、1：1〜9：1濃度勾配]によって精製して、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-21,23-(1-メチルエチリデンアセタール)-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン(化合物125)を得る。
【０２８６】
化合物125をTHF(2 mL)に溶解し、3%(v/v)硫酸/水(0.7 mL)を添加する。反応混合物を40℃において16時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水(5 mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10 mL)で抽出し、減圧下揮発性物質を除去して、25-O-デアセチル-25-(2",3"-ジヒドロキシプロピルカルボノキシ)-5'-[4-イソブチル-1-ピペラジニル]ベンゾキサジノリファマイシン、化合物126を得る。
【０２８７】
実施例69. MICアッセイ法
Lee et al., Am. Rev. Respir. Dis. 136: 349(1987)の方法によって、本発明の候補化合物のMICを測定することができる。BACTEC 12Bバイアル(4 mLの7H12B培地)に、試験生物の継代培養の7H9培地の10倍希釈液の0.1 mL(540 nmの光学密度、0.1)を接種し、増殖指数(GI)が999に達するまで37℃において培養する。次いで、両方の培養液を取り出し、100倍希釈し、希釈液の0.1 mLを、候補化合物を含有するまたは含有しないBACTEC 12Bバイアルに接種する。候補化合物を含有するバイアルは、適当に希釈して望ましい濃度とした0.1 mLの候補化合物溶液を保持することができる。1%対照バイアル、上記の接種の100希釈の0.1 mLを、候補化合物を含有しない12Bバイアルに接種する。12Bバイアルは37℃においてインキュベーションし、BACTEC 460 TB機器(Johnston Laboratories, Townsend, Md)を使用して、対照バイアルのGIが30を超えるまで、GI読み値を毎日記録する。候補を含有するバイアルのGIの最終読み値が1%対照より低い場合には、薬物はその細菌集団の99%を超える数を阻止したと考えられ、この濃度がMICと定義される。
【０２８８】
表1は本発明の化合物の一部のMIC値を示す。
【０２８９】
（表１）構造およびMIC値
2007503439.tif 000092
2007503439.tif 000093
2007503439.tif 000094
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2007503439.tif 000097
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2007503439.tif 000100
2007503439.tif 000101
2007503439.tif 000102
2007503439.tif 000103
2007503439.tif 000104
2007503439.tif 000105
2007503439.tif 000106
2007503439.tif 000107
2007503439.tif 000108
*A、B、C、D、EおよびFは以下の部分を示す。
2007503439.tif 000109
であり、
2007503439.tif 000110
である。
【０２９０】
本明細書に引用されている全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が参照により本明細書に組み入れられることを具体的に個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。上記の発明は理解を明確にする目的のために例示および実施例によっていくぶん詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変化および変更を加えることができることは、本発明の開示により当業者に容易に明らかになる。
【０２９１】
本発明は具体的な態様に関連して記載されているが、さらに変更することができることが理解される。従って、本願は、当技術分野において公知または習慣的な実施に含まれる本開示からの逸脱を含む、一般に、本発明の原則に従う、本発明の任意の変更、使用法または適合を含むことが意図されている。
【０２９２】
他の態様は特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2007503439.tif 000134