(57)【要約】  プラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎の防止及び／又は低減のための方法及び組成物が提供される。非水性配合物中の約０．２５重量％乃至約１０重量％の量の低含量の小さな生物活性ガラス粒子の使用により、プラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎を防ぐ又は低減させる生物活性ガラス組成物が提供される。得られる非水性組成物は、歯磨剤製品において有効であり、安定であり、ＩＳＯ（国際標準化機構）標準に合格する。さらに、予期しないことに、それらの生物活性ガラス含有非水性組成物は、口内病原菌に対して高度の抗菌活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の人の口腔の全部又は一部を、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール、及び約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する非水性組成物と、プラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させるのに有効な時間、接触させることを含む、個々の人においてプラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させる方法。
【請求項２】
接触させることを、約３０秒より長い間、続ける、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
接触させることを、約３０秒乃至約２分の間、続ける、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カルボキシビニルポリマーがカルボマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
湿潤剤がグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール又はそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
非水性組成物が歯において容認できる研磨剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
歯において容認できる研磨剤がシリカ研磨剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
非水性組成物が増粘シリカをさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
非水性組成物が約２重量％乃至約５重量％の生物活性ガラス粒子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
個々の人の口腔を、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール、及び約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する非水性組成物と、歯肉炎を防ぐ又は低減させるのに有効な時間、接触させることを含む、個々の人において歯肉炎を防ぐ又は低減させる方法。
【請求項１１】
接触させることを、約３０秒より長い間、続ける、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
接触させることを、約３０秒乃至約２分の間、続ける、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
カルボキシビニルポリマーがカルボマーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
湿潤剤がグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール又はそれらの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
非水性組成物が歯において容認できる研磨剤をさらに含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
歯において容認できる研磨剤がシリカ研磨剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非水性組成物が増粘シリカをさらに含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
非水性組成物が約２重量％乃至約５重量％の生物活性ガラス粒子を含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
非水性基材中に約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する、歯におけるプラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させるための非水性組成物であり、その非水性組成物が約６．０乃至約８．０のｐＨを有し、非水性組成物のｐＨが、口内環境への非水性組成物の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性組成物。
【請求項２０】
非水性基材が、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール及び増粘剤を含有する、請求項１９に記載の非水性組成物。
【請求項２１】
カルボキシビニルポリマーがカルボマーである、請求項２０に記載の非水性組成物。
【請求項２２】
湿潤剤がグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール又はそれらの混合物である、請求項２０に記載の非水性組成物。
【請求項２３】
非水性基材が歯において容認できる研磨剤をさらに含有する、請求項２０に記載の非水性組成物。
【請求項２４】
歯において容認できる研磨剤がシリカ研磨剤である、請求項２３に記載の非水性組成物。
【請求項２５】
増粘剤が増粘シリカである、請求項２０に記載の非水性組成物。
【請求項２６】
非水性基材中に約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する、歯肉炎を防ぐ又は低減させるための非水性組成物であり、その非水性組成物が約６．０乃至約８．０のｐＨを有し、非水性組成物のｐＨが、口内環境への非水性組成物の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性組成物。
【請求項２７】
非水性基材が、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール及び増粘剤を含有する、請求項２６に記載の非水性組成物。
【請求項２８】
カルボキシビニルポリマーがカルボマーである、請求項２７に記載の非水性組成物。
【請求項２９】
湿潤剤がグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール又はそれらの混合物である、請求項２７に記載の非水性組成物。
【請求項３０】
非水性基材が歯において容認できる研磨剤をさらに含有する、請求項２７に記載の非水性組成物。
【請求項３１】
増粘剤が増粘シリカである、請求項２７に記載の非水性組成物。
【請求項３２】
約５０重量％乃至約６０重量％のグリセリン、約１５重量％乃至約１８重量％のポリエチレングリコール、約１０重量％乃至約１５重量％の研磨用シリカ、約２重量％乃至約５重量％の増粘シリカ、約１重量％の着色剤、約０．２重量％乃至約０．４重量％のカルボマー、約０．４重量％の甘味剤及び約１重量％乃至約１０重量％の、約１５ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラスを含有する非水性歯磨組成物であり、その組成物のｐＨが、口内環境への非水性歯磨組成物の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性歯磨組成物。
【請求項３３】
約２重量％乃至約５重量％の生物活性ガラスを含有する、請求項３２に記載の非水性歯磨組成物。
【請求項３４】
グリセリン、ポリエチレングリコール、増粘シリカ、カルボマー及び約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラスを含有する練り歯磨剤であり、その練り歯磨剤のｐＨが、口内環境への練り歯磨剤の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性練り歯磨剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、非水性基材中の生物活性ガラスの使用による、歯におけるプラークの防止又は低減に関する。本願は、さらに、非水性基材中の生物活性ガラスの使用による、歯肉炎の防止又は低減に関する。
【背景技術】
【０００２】
虫歯、プラークの形成、プラーク堆積、歯肉炎、歯周病及び口腔の他の状態は、特にアクチノバチルス・アクチノマイセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、アクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）及び／又はストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）のような病原菌に関連している。ほとんどの人では、毎日のデンタルフロスの使用とともに標準的な市販の歯磨剤及び適する歯ブラシでのブラッシングを含む適切なオーラルケアにより適切な口内の健康が維持される。適切な口内の健康に対するケアをしていても、かなりの数の人は、深刻な口内の健康問題をもたらす、虫歯、プラーク堆積及び歯肉炎に患わされる。米国では毎年１５０，０００，０００を超える穴が１１０億ドルを超えるコストで充填されており、成人人口の２０％を超える人が歯肉炎のある形態、軽症の炎症から重症の歯肉出血までにより患わされていると概算されている。
【０００３】
歯肉炎は、プラーク堆積の長期の影響により典型的にもたらされる歯周病の第一の形態である。プラークは、歯の露出した部分に形成される粘着性で無色のフィルム物質である。取り除かれないプラークは、歯の基部において捕捉される歯石と呼ばれる硬い堆積物に石化する。プラーク及び歯石は、機械的刺激及び炎症をもたらし、一方、プラーク中の細菌は、歯茎に感染し、歯茎を腫れさせ、柔らかくさせる。歯肉炎の他の原因には、過度に荒々しいブラッシング又は歯をデンタルフロスで掃除すること又は他の創傷又は歯茎への外傷が含まれる。プラーク、プラーク堆積及び歯肉炎から生じるコンディション及び問題は、最終的には歯の損失、及び患者の総合的な健康における一般的な低下をもたらし得る。
【０００４】
口内の健康を取り巻く問題に取り組むために、クロルヘキサジンを含有するＰｅｒｉｄｅｘ（登録商標）のような抗生物質マウスリンス又は他のそのような製品の使用が用いられている。そのような製品は歯肉炎を低減させるのにいくらかは有効であり得るが、そのようなマウスリンスをいずれかの時間の間、用いることには多くの欠点がある。そのような製品の使用は、マウスリンス中の医薬に対する口内の微生物の増大した耐性をもたらし得て、用いられる抗生物質は抗生物質の長期の使用の後に歯を染色する可能性を有し、マウスリンスとともに用いられる練り歯磨剤中の成分がクロルヘキサジンの有効性を低減し得て、従って、マウスリンスの用法の厳格なタイミングに対する厳守を必要とする。ほとんどの場合において、例えば、製造業者は、練り歯磨剤のすべての痕跡が除去されることを確保するために、歯磨き後、少なくとも３０分間待つことを勧めている。従って、マウスリンスはプラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎の防止又は低減のための十分な長期のアプローチを与えない。
【０００５】
歯肉炎に対する他のアプローチが試みられている。Ｓｔｏｏｒらに発行された米国特許第６，１９０，６４３号には、個々の人において、有害な口内微生物の生存能力を低減させるための方法、及び虫歯及び／又は歯肉炎のような、そのような微生物によりもたらされる疾病の防止及び／又は治療のための方法、及び個々の人の歯の白色化のための方法が記載されており、それらの方法は、表面上は、生存能力の低減、従って、有害な口内微生物の数の低減による。
【０００６】
Ｓｔｏｏｒらにおいて記載された方法は、個々の人の口腔及び／又は歯根管を、平均粒度が１００μｍ未満である生物活性ガラスにさらすことを含む。Ｓｔｏｏｒらにおいて用いられた生物活性ガラスは、本技術分野でよく知られており、骨の欠損部分に埋め込まれた場合、骨の組織を再生する能力を示している。Ｌｏｗらに発行された米国特許第４，８５１，０４６号には、歯周骨欠損の修復のための、９０μｍ乃至７１０μｍの比較的大きな粒子の生物活性で生体適合性の粒状ガラスの使用が記載されている。Ｇｒｅｅｎｓｐａｎらに発行された米国特許第５，８３４，００８号には、生物活性ガラスの粒度範囲が９０ミクロン未満の生物活性ガラスの粒子及び少なくとも一つの局所用の抗生物質を含有する、傷及びやけどを治癒させるための組成物が開示されている。
【０００７】
生物活性ガラスは口腔中で他の適応のために付加的に用いられている。Ｌｉｔｋｏｗｓｋｉらに発行された米国特許第６，０８６，３７４号には、歯の鉱物成分再補給、亀裂及び／又は穴を密閉すること、歯構造に内張りをすること、虫歯を治療すること、歯髄を覆うこと、過敏な手術後の歯構造を処置すること、象牙細管を密閉すること、及び組織再生のための表面を供給することのための、鉱物成分再補給量の生物活性ガラスを含む種々の粒子サイズの生物活性ガラスの使用が開示されている。Ｌｉｔｋｏｗｓｋｉらは、開示されたサイズ範囲の生物活性ガラス粒子の使用により、象牙細管上に及び象牙細管中に沈積された安定な結晶質炭酸化ハイドロキアパタイト層が生成され、望ましい効果を得ることを示唆している。
【０００８】
同様に、Ｌｉｔｋｏｗｓｋｉらに発行された米国特許第５，７３５，９４２号（１９９８年）には、歯の知覚過敏の治療及び象牙細管を塞ぐために種々のサイズの生物活性ガラス粒子の使用が記載されている。記載された生物活性ガラス組成物は、コアシリカ粒子からの即座のかつ長期的なＣａ及びＰのイオン放出による体液との迅速なかつ持続的な反応を形成し、歯の知覚過敏の即座のかつ長期的な低減のために象牙細管上に及び象牙細管中に安定な結晶質炭酸化ハイドロキアパタイト層を生成する。
【０００９】
Ｓｔｏｏｒの特許において用いられる生物活性ガラスは、好ましくは水中又は水性溶液中に混合された生物活性ガラスの粒子を含有する組成物として投与される。特に好ましいのは、約４０重量％乃至８０重量％の生物活性ガラスを含有するペーストである。その組成物は投与され、１０分間口腔中に残存しなくてはならない。実施例は、Ｓｔｏｏｒらの組成物が、水にさらされたときに１０分後に６．９から約１０．８に生物活性ガラス混合物のｐＨの上昇をもたらすことを示している。他の試験は、サイズが４５ミクロン未満の生物活性ガラス粒子の使用では、６０分以内に７から１１へのｐＨの上昇を示した。Ｓｔｏｏｒらは、試験された微生物における生物活性ガラスの抗菌効果は、高いｐＨ、浸透効果及びＣａ２＋濃度によるものであり得ると記載している。
【００１０】
口内に長期の間適用される約１０−１１のｐＨを有する物質の使用は、日常的な毎日における使用には実施不可能である。第一に、高いｐＨは長期の暴露で口内組織を刺激し、いくらかの組織痂皮及び患者に痛みをもたらすと考えられる。第二に、毎日の歯磨きで通常予測される時間（例として約３０秒乃至２分間）よりも長い時間、生物活性ガラス粒子の接触を維持することが要求される場合に患者のコンプライアンスは極めて小さいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本技術分野において、プラーク堆積及び歯肉炎の防止及び低減のための、長期使用に満足でき、患者のコンプライアンスを導く方法及び組成物についての要求がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の簡単な概要
本発明の一つの面において、個々の人の口腔の全部又は一部を、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール、及び約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する非水性組成物と、プラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させるのに有効な時間、接触させることを含む、個々の人においてプラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させる方法が提供される。この非水性組成物は、歯において容認できる研磨剤を任意に含有し得る。個々の人の口腔の全部又は一部は、典型的にはその非水性組成物と、歯を磨くのに一般的に使われる時間の長さ、接触される。好ましくはその接触は、約３０秒よりも長い時間続けられる。好ましい態様では、その接触は、約３０秒乃至約２分間続けられる。好ましくは、その接触は、毎日行われ、特に、一日当り１回乃至３回行われる。
【００１３】
本発明の他の面では、個々の人の口腔の全部又は一部を、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤、ポリエチレングリコール、及び約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する非水性組成物と、歯肉炎を防ぐ又は低減させるのに有効な時間、接触させることを含む、個々の人において歯肉炎を防ぐ又は低減させる方法が提供される。この非水性組成物は、歯において容認できる研磨剤を任意に含有し得る。個々の人の口腔の全部又は一部は、典型的にはその非水性組成物と、歯を磨くのに一般的に使われる時間の長さ、接触される。好ましくはその接触は、約３０秒よりも長い時間続けられる。好ましい態様では、その接触は、約３０秒乃至約２分間続けられる。好ましくは、その接触は、毎日行われ、特に、一日当り１回乃至３回行われる。
【００１４】
本発明の更なる面では、非水性基材中に約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する、歯におけるプラーク又はプラーク堆積を防ぐ又は低減させるための非水性組成物であり、その非水性組成物が約６．０乃至約８．０のｐＨを有し、非水性組成物のｐＨが、口内環境への非水性組成物の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性組成物が提供される。
【００１５】
本発明の更なる面では、非水性基材中に約０．２５重量％乃至約１０重量％の、約２０ミクロン未満の平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を含有する、歯肉炎を防ぐ又は低減させるための非水性組成物であり、その非水性組成物が約６．０乃至約８．０のｐＨを有し、非水性組成物のｐＨが、口内環境への非水性組成物の暴露時に約１．５ｐＨ単位未満しか高くならない、非水性組成物が提供される。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、プラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎を防ぐ又は低減させる、生物活性ガラス粒子を含有する非水性組成物を提供する。本発明の非水性組成物は、練り歯磨剤、又はペーストとして歯科医により塗布される組成物のような歯磨剤を含む口内衛生組成物中に混合され得る。
【００１７】
予期せぬことに、低含量の小さな生物活性ガラス粒子が非水性配合物中に約０．２５重量％乃至約１０重量％の量で含有される場合、得られる組成物は、安定であり、ＩＳＯ（国際標準化機構）標準に合格し、有効な歯磨組成物として用いられ得る。それらの組成物は、口腔内に置かれたときに予期しないことに、口内の病原菌に対して高度の抗菌活性を有し、例として、臨床的研究により、それらの配合物が、一日二回の通常の歯磨きの標準的な日課において用いられる場合に、歯肉炎及びプラークを低減させるのに有効であることが示されている。予期しないことに、生物活性ガラスを含有する非水性組成物の、個々の人の歯及び／又は歯茎への適用時に、本発明の非水性組成物のｐＨは有害な程度には上昇しない。
【００１８】
本明細書で用いられているように、「プラーク」という用語は、細菌、粘液及び食物の残屑のような物質から成る、歯の露出した部分の上に及びまわりに生じる粘着性物質を意味する。「プラーク堆積」という用語は、一回以上の日常的な歯磨きの後に歯の上に残るプラークを意味する。
【００１９】
本明細書中で用いられているように、「プラークを防ぐ」という用語は、歯の露出した部分の上の及び周りのプラークの形成を妨げるか、又は歯の露出した部分の上の及び周囲のプラーク形成のおそれを低減させることを意味する。
【００２０】
本明細書において用いられているように、「プラークを低減させる」という用語は、歯の露出した部分の上の及び周囲のプラーク形成の量を低下させる、すなわち少なくすることを意味する。
【００２１】
本明細書において用いられているように、「プラーク堆積を防ぐ」という用語は、一回以上の日常的な歯磨きの後に歯の上に残るプラークの形成を妨げるか、又は一回以上の日常的な歯磨きの後に歯の上に残るプラークのおそれを低減させることを意味する。
【００２２】
本明細書において用いられているように、「プラーク堆積を低減させる」という用語は、一回以上の日常的な歯磨きの後に一つ以上の歯に残るプラークの総量を低下させる、すなわち少なくすることを意味する。
【００２３】
本明細書において用いられているように、「歯肉炎」は、一つ以上の隣接する歯の上の細菌含有プラークによる歯茎すなわち歯肉の炎症を意味する。
【００２４】
本明細書において用いられているように、「歯肉炎を防ぐ」は、一つ以上の隣接する歯の上の細菌含有プラークによる歯茎すなわち歯肉の炎症の発生を妨げるか、又は一つ以上の隣接する歯の上の細菌含有プラークによる歯茎すなわち歯肉の炎症のおそれを低減させることを意味する。
【００２５】
本明細書において用いられているように、「歯肉炎を低減させる」は、一つ以上の隣接する歯の上の細菌含有プラークによる歯茎すなわち歯肉の炎症を低減させる、すなわち軽減することを意味する。
【００２６】
本明細書において用いられているように、「非水性」という用語は、無水の又は水の実質的な非含有を意味する。非水性組成物の個々の成分は、全体の組成物が水を実質的に含有しない限り、水の限定された量を含有し得る。
【００２７】
本明細書において用いられているように、「歯磨剤」という用語には、個々の人の口腔の全部又は一部を清浄にするのに用いられるいずれかの調合物が含まれる。
【００２８】
本明細書において用いられているように、「練り歯磨剤」という用語には、歯の接近できる表面を清浄にするための公衆のために特に調製された、ペースト、クリーム又はゲルの形態において与えられる、半固体の歯磨調合物が含まれる。
【００２９】
本明細書において用いられているように、「口腔」という用語は、歯肉縁及び／又は歯周ポケットに至るまでの歯を含むすべての歯周領域を含む個々の人の歯及び歯肉を意味する。
【００３０】
本明細書において用いられているように、「平均粒度」という用語は一般的に、いくつかの粒子が特定したサイズよりも小さく、いくつかの粒子がその特定したサイズよりも大きいことを意味する。本発明の目的ではそして例としては、非水性組成物が、約１０ミクロンよりも小さい平均粒度の生物活性ガラス粒子を含有する場合、典型的には９０−９５％の粒子が約２０ミクロン未満である。非水性組成物が、約５ミクロンよりも小さい平均粒度の生物活性ガラス粒子を含有する場合、典型的には９０−９５％の粒子が約１５ミクロン未満である。非水性組成物が、約２ミクロンよりも小さい平均粒度の生物活性ガラス粒子を含有する場合、典型的には９０−９５％の粒子が約６ミクロン未満である。
【００３１】
本明細書において用いられているように、「生物活性ガラス」又は「生物学的に活性のガラス」という用語は、その主成分として珪素の酸化物を有し、生理学的流体と反応したときに成長組織と結合することができる無機ガラス物質を意味する。例として、本発明による生物活性ガラスは、模擬体液中に入れた場合、イン・ビトロで炭酸化ハイドロキシアパタイトの層を形成するガラス組成物である。本発明において用いられる生物活性ガラスは又、口腔内のような体内で極度に有害な免疫応答を引き起こさないように生体適合性でもある。
【００３２】
生物活性ガラスは、当業者によく知られており、例えば、Ｌ．Ｈｅｎｃｈ及びＪ．Ｗｉｌｓｏｎ編のＡｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ、Ｗｏｒｌｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニュージャージー（１９９３年）に開示されており、その全内容を引用により組み込む。
【００３３】
典型的には、本発明の組成物は、約４０乃至約８６重量％の二酸化珪素（ＳｉＯ２）、約０乃至約３５重量％の一酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、約４乃至約４６重量％の酸化カルシウム（ＣａＯ）及び約１乃至約１５重量％の酸化燐（Ｐ２Ｏ５）のような組成を有する粒子状の生物活性のかつ生体適合性のガラスを含有する。好ましくは、そのガラスは、約４０乃至約６０重量％の二酸化珪素（ＳｉＯ２）、約１０乃至約３０重量％の一酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、約１０乃至３０重量％の酸化カルシウム（ＣａＯ）及び約２乃至８重量％の酸化燐（Ｐ２Ｏ５）を含有する。それらの酸化物は、固溶体又は混合酸化物として又は酸化物の混合物として存在し得る。
【００３４】
珪素酸化物、ナトリウム酸化物、燐酸化物及びカルシウム酸化物の他にＣａＦ２、Ｂ２Ｏ３、Ａｌ２Ｏ３、ＭｇＯ及びＫ２Ｏが組成物中に含有され得る。ＣａＦ２の好ましい範囲は約０乃至約２５重量％である。Ｂ２Ｏ３の好ましい範囲は約０乃至約１０重量％である。Ａｌ２Ｏ３の好ましい範囲は約０乃至約４重量％である。Ｋ２Ｏの好ましい範囲は約０重量％乃至約８重量％である。ＭｇＯの好ましい範囲は約０重量％乃至約５重量％である。
【００３５】
最も好ましいガラスは、約４５重量％の二酸化珪素、約２４．５重量％の一酸化ナトリウム、約６重量％の酸化燐及び約２４．５重量％の酸化カルシウムを含有する組成物を有する、４５Ｓ５  Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）としても知られているＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）である。
【００３６】
本発明において、粒子状の連結していない生物活性ガラスが好ましい。すなわち、ガラスは、粒子の融合されたマトリックス又はガラス繊維の網もしくは布（織られた又は織られていない）でなく、小さい、個別の粒子の形態である。ある条件下では、本発明の個別の粒子は静電気の又は他の力のために一緒にくっついてしまう傾向を有し得るが、なお連結していないと考えられる。平均粒度は典型的には約２０ミクロン未満であり、好ましくは約１５ミクロン未満であり、より好ましくは約１０ミクロン未満であり、さらにより好ましくは約５ミクロン未満であり、理想的には約２ミクロンである。本明細書において用いられている粒度は、ＳＥＭ又は他の光学顕微鏡法技術により測定されるか又はレーザー光散乱技術（すなわち、クールター計数器を用いて）により測定される。
【００３７】
本ガラス組成物は、いくつかの方法により調製され得て、溶融誘導されたガラス、ゾル−ゲル誘導されたガラス及び焼結されたガラス粒子を提供する。焼結された粒子はゾル−ゲル誘導された形態又は予備反応された溶融誘導形態であり得る。ゾル−ゲル誘導されたガラスは一般的に、溶液中で金属アルコキシドを混合することにより無機網状構造を合成し、その後に加水分解、ゲル化及び低温度（およそ２００−９００℃）燃焼させ、ガラスを生成することにより調製される。このように生成されたゾル−ゲル誘導されたガラスは、溶融誘導されたガラス又は多孔質の溶融誘導されたガラスと比較して、高い初期比表面積を有することが知られている。溶融誘導されたガラスは一般的に、酸化物又は炭酸塩化物の粒子を混合し、その混合物を高温で、典型的には約１，２５０乃至１，４００℃の高温で、溶融し、均質化することにより調製される。その溶融されたガラスを、フリット化し、微粉砕し得て、小さい粒状の物質を生成する。
【００３８】
生物活性ガラスは好ましくは溶融誘導される（ｍｅｌｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）。各調製において、特に、ガラス及び／又は化学物質は、最終的に口腔内で用いられる物質を調製するために用いられるので、試薬級ガラス及び／又は化学物質を用いるのが好ましい。
【００３９】
本発明の非水性組成物中の生物活性ガラス粒子の量は典型的には約０．２５重量％乃至約１０重量％である。好ましくは、本発明の非水性組成物中の生物活性ガラス粒子の量は約１重量％乃至約１０重量％である。より好ましい態様において、本発明の非水性組成物中の生物活性ガラス粒子の量は約１重量％乃至約７重量％である。さらにより好ましい態様において、約２重量％乃至約５重量％の生物活性ガラス粒子が非水性組成物中に用いられる。
【００４０】
本発明の非水性組成物には、非水性基材中の生物活性ガラス粒子が含有される。水性環境にさらされる場合の、生物活性ガラス粒子の反応性のために、歯磨剤をつくるために用いられるほとんどの共通の成分は、生物活性ガラスを含有するためには適していない。例えば水性系歯磨剤を用いて、２．５％の生物活性ガラス粒子添加した場合でさえ、数ヶ月以内に歯磨組成物のｐＨは、市販の練り歯磨剤についての種々の国際標準（ＢＳ  ５１３６：１９８１及びＩＳＯ  １１６０９：１９９５、例えばｐＨを１０．５に制限）では容認できない１１より高く上昇することが見出されている。しかし、本発明の非水性組成物において、ｐＨは貯蔵時に又は口腔中で有害な程度までは上昇しない。理論に縛られずに、非水性基材中の本明細書に記載された小さな生物活性ガラス粒子の低含量の使用により、口腔中の組織に有害なｐＨにおける上昇をせずに、プラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎における付随する防止及び／又は低減を有する望ましい抗菌効果が得られることが考えられる。
【００４１】
本発明の非水性組成物は、生物活性ガラス粒子と実質的に非反応性であり、歯磨組成物中に用いられ得る、適する非水性基材を含み得る。そのような非水性基材配合物は、例えば、Ｇａｔｅｓらに発行された米国特許第５，８８２，６３０号（１９９９年）に記載されており、その内容を引用により全体として本明細書中に組み込む。
【００４２】
本発明において有用な非水性組成物は好ましくは、カルボキシビニルポリマー、湿潤剤及びポリエチレングリコールを含有する非水性歯磨剤基材を含有する。非水性歯磨剤基材中に、歯において容認できる研磨剤が任意に用いられ得る。非水性組成物は、さらに生物活性ガラス粒子を含有する。
【００４３】
本発明の非水性組成物における使用のための適するカルボキシビニルポリマーは、ポリアリルスクロースで架橋されたアクリル酸のコポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４及び９３４のようなカルボマー、又はジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のコポリマー、例えばＮｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）ポリマーは、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙにより製造されている。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）９７４が好ましい。
【００４４】
カルボキシビニルポリマーは、非水性組成物の約０．１％ｗ／ｗ乃至約７．５％ｗ／ｗの範囲で、好ましくは約０．３重量％乃至約１．０重量％、より好ましくは約０．３５重量％で存在し得る。
【００４５】
本発明における使用のための適する湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール又はそれらの混合物が含まれる。市販のグリセリンは、グリセリンと会合している０．５−２．０重量％の水を含有し得る。その量は典型的には０．５−１．０重量％である。その少量の水はグリセリンに結合されており、従って、他の成分には利用できない。当業者は、グリセリンを含有する組成物は、なお非水性であると考える。湿潤剤は、いずれの場合においても可能な限り無水でなくてはならず、好ましくは固体形態で用いられる。
【００４６】
グリセリンは好ましい湿潤剤である。
【００４７】
湿潤剤を用いて配合物を１００％までにするので、湿潤剤は、非水性組成物の約２０重量％乃至約９０重量％の範囲で存在し得る。湿潤剤は、非水性組成物の、好ましくは約３５重量％乃至約７５重量％、より好ましくは約４５重量％乃至約７０重量％存在する。
【００４８】
ポリエチレングリコールは、その配合物から粘着性を実質的に低減させ、実質的に滑らかな感触の製品を与えるように選ばれる。ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ  ３００及びＰＥＧ  ４００から選ばれるのが適している。ＰＥＧ  ４００が好ましい。
【００４９】
有利には、ポリエチレングリコールは、非水性組成物の約０．１重量％乃至約４０重量％、好ましくは約１５重量％乃至約２０重量％の範囲で存在する。
【００５０】
好ましくは、そして滑らかであり、粘着性の様相を示さない製品を生成するために、カルボキシビニルポリマー対ポリエチレングリコールの特定の比の使用が望ましい。
【００５１】
有利には、カルボキシビニルポリマー対ポリエチレングリコールの比は、約１：１５乃至約１：２０の範囲、好ましくは約１：１７．５である。
【００５２】
歯において容認できる研磨剤が任意に非水性組成物に添加され得る。有利には、歯において容認できる研磨剤の存在又は不存在並びにそのような研磨剤の量は、本発明の非水性組成物を用いて調製された歯磨組成物の研磨性を選択的に制御するのに用いられ得る。例として、その組成物中にすでに存在する生物活性ガラス粒子は、最終的な使用に依存して非水性組成物のための容認できる量の研磨性を与え得る。更なる例として、望ましい量の、歯において容認できる研磨剤が、全体の非水性組成物の研磨性を増大させるために添加され得る。
【００５３】
非水性組成物における使用のために適する研磨剤には、例えば、非晶質シリカ、ゲル化シリカ、沈降シリカ又はヒュームドシリカ、オルト燐酸亜鉛、重炭酸ナトリウム（重曹）、プラスチック粒子、アルミナ、水和アルミナ、炭酸カルシウム、ピロ燐酸カルシウム、不溶性メタ燐酸塩又はそれらの混合物が含まれる。
【００５４】
シリカ研磨剤は、天然の非晶質シリカ、例えば珪藻土、又は沈降シリカのような合成非晶質シリカであることができる。例として、シリカ研磨剤はＳｙｌｏｉｄ  ６３であることができる。
【００５５】
一般的に、本発明の非水性組成物における使用のために適する研磨剤の量は、本技術分野でよく知られた技術により、容認できる程度の清浄化及び磨きを与えるために経験的に決定される。研磨剤は、非水性組成物の、適切には約０重量％乃至約６０重量％、好ましくは約５重量％乃至約３０重量％存在する。
【００５６】
有利には、製品に従来の歯磨剤のレオロジーに近いレオロジーを与えるために、本配合物中に増粘剤が存在する。好ましくは、増粘剤は無機増粘剤である。増粘剤は増粘シリカ、例えばＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰであるのが適している。
【００５７】
増粘シリカは、非水性組成物の約０．０１重量％乃至約１０重量％、好ましくは約２．０重量％乃至約７．０重量％の範囲で存在する。
【００５８】
本非水性組成物は、歯磨配合物中に従来から用いられている他の作用剤をさらに任意に含有し得る。典型的には、それらの任意の作用剤は、全体の非水性組成物のｐＨ及び反応性に悪影響を与えてはならない。そのような作用剤には、例として、着色剤、二酸化チタンのようなホワイトニング剤、風味剤、サッカリン、シクラメート又はアセサルフェーム−Ｋのような甘味剤、重炭酸ナトリウムのような息清涼剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような発泡剤、又は保存剤が含まれる。
【００５９】
一般的に、任意の作用剤は、全配合物の少量又は少割合で用いられえる。例として、そのような成分は、通常、非水性組成物の約０．００１重量％乃至約５重量％、存在する。
【００６０】
本発明の好ましい面では、歯磨組成物は、重量％における下記の成分を用いて調製される：
グリセリン                  約５０乃至約６０
ポリエチレングリコール      約１５乃至約１８
研磨剤ＳｉＯ２               約１０乃至約１５
増粘ＳｉＯ２                 約２乃至約５
酸化チタン                  約１
カルボマー                  約０．２乃至約０．４
アセサルフェーム−Ｋ        約０．４
生物活性ガラス              約１乃至約１０
【００６１】
本歯磨組成物は典型的には口腔への適用に適する粘度を有する。その粘度は、調製された歯磨組成物の種類及びその最終的な用法によって変わる。当業者は、本明細書中に提供された教示から、口腔における使用のために適する粘度を有する組成物を容易に調製できる。
【００６２】
非水性組成物の初期のｐＨは一般的に約６．０乃至約８．０である。口腔中の唾液又は他の物質との接触の後に、本組成物のｐＨは典型的には約１．５ｐＨ単位より大きくは上昇しない。本発明の非水性歯磨組成物で観察されるｐＨにおける比較的小さな上昇は、そのような組成物の口腔中での毎日の使用のために有利であり、そしてそれにもかかわらず、本組成物はプラーク、プラーク堆積及び／又は歯肉炎を防ぐ及び／又は低減させるのに効果的であることが見出された。
【００６３】
本発明の態様を、非限定であることが意図される下記の例示的実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００６４】
実施例１
本研究の目的は、いくつかの生物活性ガラス［ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）］含有歯磨配合物の、いくつかの通常の口内病原菌に対する抗菌性を決定し、負の対照として市販のフッ化物歯磨剤の抗菌性と比較することであった。
【００６５】
本研究で用いられる微生物は、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）（ＡＴＣＣ  ＃２５１７５）、ストレプトコッカス・サンギニス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）（ＡＴＣＣ  ＃１０５５６）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）（ＡＴＣＣ  ＃１０９５３）及びアクチノマイセス・ネスランディ（Ａ．ｎｅａｓｌｕｎｄｉｉ）（ＡＴＣＣ  ＃１９０３９）であった。それらの細菌をＤＥ肉汁中で少なくとも１０６ＣＦＵ／ｍｌの濃度に増殖させた。生物活性ガラス［ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）］を１２μｍの平均粒度に粉砕した。生物活性ガラス粒子を組み込んだ実験用歯磨剤は、グリセリンに基づく非水性基材を用いて配合された。用いられた組成を表２に示す。生物活性ガラスを３％ｗ／ｗ又は１０％ｗ／ｗにおいて添加した。市販のフッ化物含有歯磨剤［Ｃｏｌｇａｔｅ（商標）常用規格］を対照として用いた。試験物品を蒸留水中に１：３に希釈し、細菌コロニーに試験物品を接種し、穏やかに３０秒間混合した。接種してから２分後に、アリコートを採り、好気性細菌のために３日間そして嫌気性種のために７日間、ブレインハートインフュージョン寒天上に配置した。生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を目視で計数した。示されたすべての実験は、３回の反復実験の平均を表わす。
【００６６】
表１は、種々の試験物品への２分間の暴露のＣＦＵにおける平均ｌｏｇ低減を示す。生物活性ガラス含有試験群は対照の歯磨剤と比較して有意な程度の細菌低減を示した。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
【表２】
2007515427.tif 000003
【００６９】
実施例２
本実験の目的は、生物活性ガラス粒子を含有する歯磨剤及び生物活性ガラス非含有の陰性の対照歯磨剤の、６週間の臨床試験における抗歯肉炎効力及び抗プラーク効力を評価することであった。
【００７０】
本研究計画は、無作為の二重盲検の、対照と比較する臨床試験であった。その臨床試験計画案は、中国、武漢市の武漢大学の倫理委員会により検討され、承認された。倫理委員会の承認は、口腔衛生のための湖北委員会によるものであり、本研究は、中国、武漢大学、口腔医学院（Ｓｃｈｏｏｌ  ａｎｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）で行われた。
【００７１】
百人のボランティアが、包含・除外基準による研究に参加した。被験者は歯肉縁上清掃を受けすべてのプラーク、歯石及び外因性汚れを除去した。基準検査の後に、被験者は、割り当てられた歯磨剤と歯ブラシで歯を磨くよう指示された。対照の歯磨剤は、生物活性ガラス粒子を含有しない表２の非水性配合物であった。ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）粒子の代わりに研磨用シリカを添加した。実験用歯磨剤は、１２μｍの平均粒度を有する生物活性ガラス粒子を５重量％含有する非水性ペーストとして配合された。用いた組成物を表２に詳述する。
【００７２】
ＳｉｌｎｅｓｓとＬｏｅのプラーク指数（ＰＬＩ）及び歯肉出血指数（ＰＢＩ）の水準をベースライン（ＢＬ）及び６週間において決定した。スチューデントのｔ検定を用いて、試験群と対照群との効果を比較し、ｐ値を５％水準にした。
【００７３】
９５人の被験者（年齢範囲２０−４８）が調査を終えた。試験群（ｎ＝４７）においてＰＢＩ（ＢＬ  １．１４±０．７９、６週  ０．４７±０．３６）及びＰＬＩ（ＢＬ  １．５４±０．３４、６週  １．２９±０．４０）は６週間の終りまでにそれぞれ５８．８％及び１６．４％、有意に低減し、一方、対照群（ｎ＝４８）ではＰＢＩ（ＢＬ  １．１８±０．７１、６週  １．０２±０．５６）  及びＰＬＩ（ＢＬ  １．６０±０．３７、６週  １．５７±０．４１）の差はなかった。
【００７４】
この研究は、６週調査期間の終わりに生物活性ガラス非含有歯磨剤と比較した詳述した非水性配合物中に生物活性ガラスを含有する歯磨剤は、歯肉出血における低減及び歯肉縁上プラークにおける低減により決定された口内健康が有意に改良されたことを示した。
【００７５】
実施例３
この研究の目的は、ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）粒子の種々の濃度において、歯周病に関連する主な病原菌の一つ、アクチノバチルス・アクチノマイセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）（ＡＴＣＣ  ＃２９５２３）に対して試験し、歯磨配合物中に用いられたＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）粒子の抗菌性を決定することであった。
【００７６】
その細菌をＤＥ肉汁中で少なくとも１０６ＣＦＵ／ｍｌの濃度に増殖させた。生物活性ガラス［ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）］を２μｍの平均粒度に粉砕した。その生物活性ガラスを５％、１．０％、０．５％及び０．１％の濃度で添加した。その試験物品を蒸留水中に１：３に希釈し、細菌コロニーに試験物品を接種し、穏やかに３０秒間混合した。接種してから種々の時間後（２分後、５分後及び６０分後）に、アリコートを採り、ブレインハートインフュージョン寒天上に１０日間配置した。生存可能なコロニー形成単位（ＣＦＵ）を目視で計数した。示されたすべての実験は、３回の反復実験の平均を表わす。
【００７７】
表３は、ＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）粒子への異なる時間の暴露のＣＦＵにおける平均ｌｏｇ低減を示している。
【００７８】
【表３】
2007515427.tif 000004
【００７９】
本研究の結果は、５％のＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）の用量において２分間以内の前記病原菌の有意なかつ迅速な低減を、及び５分間の暴露における１％濃度のＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）での２ｌｏｇの生存能力における有意な低減を示している。又、６０分暴露における０．５％濃度のＮｏｖａＭｉｎ（登録商標）にさらされた生物体の生存能力における有意な低減があった。
【００８０】
本発明を詳細に、そして本発明の特定の態様について記載したが、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに種々の変更及び改変がなされ得ることが当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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