(57)【要約】  本発明は、経口投与用のロピニロールの新規な処方に、および睡眠を妨げる、あるいはその睡眠に支障をきたす疾患、特に下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のロピニロールまたはその塩を含む経口用放出制御製剤であって、
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）に達するのに要する平均時間が該経口用製剤を投与してから３時間未満であり；
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上にある平均持続時間が７ないし１３時間である
ことを特徴とする、経口用放出制御製剤。
【請求項２】
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）に達するのに要する平均時間が経口用製剤を投与してから２時間未満であるところの、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
ロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上にある平均持続時間が７ないし１２時間であるところの、請求項１または請求項２記載の製剤。
【請求項４】
治療上有効量のロピニロールまたはその塩をマトリックス中に含む経口用放出制御製剤であって、５００ｍｌの水性緩衝剤（生理的ｐＨが１と７の間にある）中、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル法を用いて測定した場合に、該製剤のインビトロ溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが２０％と５５％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが３０％と６５％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが７０％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが８０％（重量）よりも大きく、
インビトロでの放出速度がｐＨ１と７の間でｐＨとは独立しているところの、経口用放出制御製剤。
【請求項５】
溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが２５％と５０％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが４５％と６５％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが７５％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが８５％（重量）よりも大きい
ところの、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが４０％と５０％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが６０％と７０％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが８５％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが９５％（重量）よりも大きい
ところの、請求項４または請求項５記載の製剤。
【請求項７】
ロピニロール塩酸塩が経口用製剤中に該製剤の０．１と５重量％の間の濃度で配合されているところの、請求項１ないし６のいずれか一項記載の製剤。
【請求項８】
錠剤、顆粒、球状体、ビーズ、ペレットまたはカプセルとして服用される、請求項１ないし７のいずれか一項記載の製剤。
【請求項９】
錠剤として服用される、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
モノリスまたは二層錠である、請求項１ないし９のいずれか一項記載の製剤。
【請求項１１】
一またはそれ以上の溶解速度調節ポリマーを一またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、放出制御マトリックスである、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の製剤。
【請求項１２】
賦形剤が一またはそれ以上の希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および／または崩壊剤を含むところの、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
溶解速度調節ポリマーがセルロースエーテル、多糖類、ポリメタクリラート、セルロースエステル、アクリル酸ポリマー、ワックス、アルギナートまたは脂肪酸誘導体から選択されるところの、請求項１１記載の製剤。
【請求項１４】
希釈剤が炭酸カルシウム、二塩基性および三塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、シリカ化微結晶セルロース、ラクトース、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトールまたは澱粉から選択されるところの、請求項１２記載の製剤。
【請求項１５】
結合剤がアカシア、アルギン酸、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、デキストリン、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ポリメチルメタクリレラートまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択されるところの、請求項１２記載の製剤。
【請求項１６】
滑沢剤がステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクまたはステアリン酸亜鉛から選択されるところの、請求項１２記載の製剤。
【請求項１７】
流動促進剤が三塩基性リン酸カルシウム、セルロース粉末、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムまたはタルクより選択されるところの、請求項１２記載の製剤。
【請求項１８】
崩壊剤がアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは澱粉より選択されるところの、請求項１２記載の製剤。
【請求項１９】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素および鉄黄を含む二層錠である、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
ロピニロール塩酸塩、キサンタンガム、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
ロピニロール塩酸塩、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む二層錠である、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む二層錠である、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
第一層にて、０．１４３ｍｇのロピニロール塩酸塩、２０．７５６ｍｇの微結晶セルロース、１０．３７６ｍｇのラクトース一水和物および５．６２５ｍｇのＨＰＭＣを含み、第二層にて、０．４２８ｍｇのロピニロール塩酸塩、４５ｍｇのＨＰＭＣ、４３．５９４ｍｇの微結晶セルロースおよび２１．７９１ｍｇのラクトース一水和物を含む二層錠である、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
第一層にて、０．１４３ｍｇのロピニロール塩酸塩、２０．７５６ｍｇの微結晶セルロース、１０．３７６ｍｇのラクトース一水和物、５．６２５ｍｇのＨＰＭＣ、０．３７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび０．１８８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、第二層にて、０．４２８ｍｇのロピニロール塩酸塩、４５ｍｇのＨＰＭＣ、４３．５９４ｍｇの微結晶セルロース、２１．７９１ｍｇのラクトース一水和物、１．１２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび０．５６３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む二層錠である、請求項２８記載の製剤。
【請求項３０】
実施例８にて示される処方である、請求項２８または請求項２９記載の経口用製剤。
【請求項３１】
下肢静止不能症候群の治療用医薬の製造における、請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項３２】
請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の経口用製剤の有効量をそれを必要とする宿主に投与することを含む、下肢静止不能症候群の治療法。
【請求項３３】
請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の経口用製剤を含む、下肢静止不能症候群の治療にて使用する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、経口投与用の新規なロピニロール処方、および睡眠を妨げるか、睡眠に支障を来たしうる疾患、特に下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ロピニロール塩酸塩（４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２（３Ｈ）−インドール塩酸塩）は、商品名：リクイップ（ReQuip）の下、パーキンソン病の治療の分野にて承認されており、また、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ；Ekbom Newsletter、１９９７年７月）、線維筋痛（米国特許第６２７７８７５号）、急性ＣＮＳ障害（Medico,Mら（２００２）、European Neuropsychopharmacology 12、187-194）、種々の睡眠関連障害、例えば無呼吸、呼吸低下およびいびき事象（Saletu,Mら、（２０００）、Neuropsychobiology 41、190-199）および慢性疲労症候群（米国特許第６３００３６５号）などの種々の他の症状に治療に有用である可能性があると開示されている。
【０００３】
本発明は、特に、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、無呼吸、呼吸低下、いびき事象、線維筋痛および慢性疲労症候群、特にＲＬＳなどの、睡眠を妨げるか、睡眠に支障を来しうる疾患の症状を治療するためのロピニロールの経口投与用処方に関係付けられる。
ロピニロール塩酸塩は、これまでは、即時放出性処方または２４時間放出制御処方（ＷＯ０１／７８６８８）のいずれかとして開示されているにすぎなかった。ロピニロールの半減期は約５−６時間であるため、症状がある場合、夜を通して治療効果を維持するのに高用量が必要とされる。加えて、２４時間放出制御処方は、症状がありそうにない場合にも、日中を通してロピニロールの治療濃度を提供する可能性がある。
【０００４】
かくして、ＲＬＳ徴候の治療の場合、夕方にロピニロールを服用したＲＬＳ患者は入眠できるように初期症状の相対的に速い緩和を受け（ロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）に短時間で達することを意味する）、つづいて血漿中濃度を１／２Ｃｍａｘより上に維持し、睡眠に支障をきたすＲＬＳ症状を防止するような持続性期間が得られる、放出特性を有するロピニロールの処方に対して大きな要求がある。ロピニロールの濃度は、症状がない場合には、日中、極くわずかとするのが理想的である。
【０００５】
（発明の開示）
かくして、本発明の一の態様によれば、本発明者らは、治療上有効量のロピニロールまたはその塩を含む経口用放出制御製剤であって、
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）に達するのに要する平均時間が該経口用製剤を投与してから３時間未満であり；
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上にある平均持続時間が７ないし１３時間である
ことを特徴とする、経口用放出制御製剤を提供する。
【０００６】
「インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分に達するのに要する平均時間」とは、ロピニロール等価物の血漿中濃度が、少なくとも８人の患者にて測定した場合に、ロピニロールの血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）の５０％までに達する平均時間を言う。すなわち、血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）を得るのに必要な平均時間は症状の緩和が始まる可能性の指標を提供する。
インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）に達するのに要する平均時間は、好ましくは経口用製剤を投与した後２時間未満、より好ましくは１時間と２時間の間である。
「インビボにてロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上にある平均持続時間」とは、少なくとも８人の患者で測定した場合に、ロピニロールの血漿中濃度がロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上に維持されるところの平均時間をいう。すなわち、この値は作用持続期間の指標として用いられ得る。
好ましくは、ロピニロールの血漿中最大濃度の半分（１／２Ｃｍａｘ）より上にある平均持続時間は７−１２時間である。
【０００７】
ロピニロール、その化学構造、その製法およびその治療用途は、出典明示により本明細書の一部とする、ＥＰ−Ａ０１１３９６４（実施例２を参照）、ＥＰ−Ａ０２９９６０２、ＥＰ−Ａ０３００６１４、ＷＯ９１／１６３０６、ＷＯ９２／００７３５およびＷＯ９３／２３０３５にさらに詳細に記載されている。本明細書で言うところの「ロピニロール」はその医薬上許容される塩を含むものとして定義される。最も好ましくは、製剤にて使用されるロピニロールは塩酸塩の形態のものである。ロピニロールはＷＯ９１／１６３０６に記載の効果的な方法により合成されうる。
【０００８】
かくして、本発明の第二の態様によれば、本発明者らは、治療上有効量のロピニロールまたはその塩をマトリックスにて含む経口用放出制御製剤であって、５００ｍｌの水性緩衝剤（生理的ｐＨが１と７の間にある）中、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル法を用いて測定した場合に、該製剤のインビトロ溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが２０％と５５％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが３０％と６５％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが７０％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが８０％（重量）よりも大きく、
インビトロでの放出速度がｐＨ１と７の間でｐＨとは独立している、経口用放出制御製剤を提供する。
【０００９】
ＵＳＰパドル法は米国薬局方、２６（２００３）に記載のパドル法であり、そこでは製剤が容器に付着しないように適当なシンカーが使用されている。
あらゆるケースで、放出される量は少なくとも３回の試験の平均である。
【００１０】
好ましくは、溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが２５％と５０％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが４５％と６５％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが７５％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが８５％（重量）よりも大きい。
より好ましくは、溶解速度が、
１時間までに放出されるロピニロールが４０％と５０％（重量）の間にあり；
２時間までに放出されるロピニロールが６０％と７０％（重量）の間にあり；
６時間までに放出されるロピニロールが８５％と９５％（重量）の間にあって；
１０時間までに放出されるロピニロールが９５％（重量）よりも大きい。
【００１１】
ロピニロール塩酸塩は、経口用製剤中に、好ましくは（製剤の）０．０５と１０重量％の間の濃度で配合されており、より好ましくは０．１と５％の間で配合されている。
本発明に係る経口用製剤は、好ましくは錠剤、顆粒、球状、ビーズ、ペレットまたはカプセルとして、より好ましくは錠剤として服用される。
本発明に係る経口用製剤は、本明細書に記載の範囲内にあるインビトロ溶解速度を提供し、ｐＨに依存しない方法でロピニロールを放出する、いずれの製剤をも含む。具体的な言及が、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国特許第５３４２６２７号（具体的には、活性物質の溶解コアの形状（すなわち、表面積）を操作することで薬物の放出速度を制御する）にてなされている。
【００１２】
本発明の経口用製剤がモノリス（例えば、あらゆる成分を均質な混合物として含む錠剤）または各成分が異なる放出速度を有する多成分系（例えば、多層錠（例えば、二層錠）または多数粒子系）を含みうることがわかるであろう。
好ましくは、経口用製剤は、一またはそれ以上の溶解速度を調節するポリマーを、最終経口用製剤を製造するのに必要とされる一またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む放出制御マトリックスである。
例えば、経口用製剤が錠剤として服用される場合、かかる賦形剤は一またはそれ以上の希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および／または崩壊剤を含んでいてもよい。
【００１３】
溶解速度を調節するポリマーは薬物の放出速度を操作するのに役立つ。適当な溶解速度を調節するポリマーとして、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；多糖類（例えば、カラギーナン、グアーガム、キサンタンガム、トラガカントおよびセラトニア（ceratonia））；ポリメタクリラート（例えば、第四アンモニウム基を含有するアクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー）；セルロースエステル（例えば、酢酸セルロース）；アクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー）；ワックス（例えば、硬化ヒマシ油、硬化植物油、カルナバ蝋およびマイクロクリスタリンワックス）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；および脂肪酸誘導体（例えば、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミトステアリン酸グリセリル）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１４】
溶解速度を調節するポリマーは、好ましくは、セルロースエーテル、例えばＨＰＭＣ  ＵＳＰ置換型１８２８、２２０８、２９０６および２９１０；エチルセルロース；ＨＰＣ、質量平均分子量８００００−１１５００００、およびキサンタンガムから選択され、より好ましくはエチルセルロースおよびＨＰＣまたはＨＰＭＣ  ＵＳＰ置換型２２０８および２９１０から、特にＨＰＭＣ  ＵＳＰ置換型２２０８および２９１０から選択される
配合する場合、好ましくは、製剤中に一またはそれ以上の溶解速度を調節するポリマーを、その総濃度が製剤の１ないし９０重量％、より好ましくは５ないし８０％、特に３０ないし４０％の範囲にあるように含有させる。
【００１５】
希釈剤を製剤中に配合し、加工処理するための適当な大きさにまで錠剤の重量を増加させてもよい。適当な希釈剤として、炭酸カルシウム、二塩基性（無水物および二水和物）および三塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、ラクトース（無水物および一水和物）、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトールおよび澱粉（例えば、アルファ化澱粉）が挙げられるが、これに限定されない。
希釈剤は、好ましくは微結晶セルロース、ラクトースおよびマンニトールから選択され、より好ましくは微結晶セルロースおよびラクトース（例えば、ラクトース一水和物）から選択される。
配合する場合、好ましくは、製剤中に希釈剤を、製剤の１０ないし９０重量％、より好ましくは５０ないし７０重量％の範囲の量にて含有させる。
【００１６】
結合剤は、顆粒の形成、およびその一体性の維持を補助するために経口用製剤中に配合されてもよい。適当な結合剤として、アカシア、アルギン酸、ポリアクリル酸（例えば、カルボマー）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、デキストリン、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ポリメチルメタクリラートおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
結合剤は、好ましくは、ＰＶＰ（重量平均分子量４４０００−５８０００）、ＨＰＭＣ（ＵＳＰ置換型２９１０）およびＨＰＣ（重量平均分子量８００００）から選択され、より好ましくはＨＰＭＣ（ＵＳＰ置換型２９１０）およびＨＰＣ（重量平均分子量８００００）から、特にＨＰＣ（重量平均分子量８００００）から選択される。
配合する場合、好ましくは、製剤中に結合剤を、製剤の０．５ないし１０重量％、より好ましくは０．５ないし５重量％の範囲の量にて含有させる。
【００１７】
滑沢剤は圧縮の間に粉末が打錠器に付着するのを妨げるように経口用製剤中に配合されてもよい。適当な滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクまたはステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これに限定されない。
滑沢剤は、好ましくは、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛のステアリン酸塩から選択され、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
配合する場合、好ましくは、製剤中に滑沢剤を、製剤の０．０５ないし５重量％、より好ましくは０．１ないし１．５重量％、特に０．５ないし１％の範囲の量にて含有させる。
【００１８】
流動促進剤は圧縮の間の粉末の流動性を改善するために経口用製剤中に配合されてもよい。適当な流動促進剤として、三塩基性リン酸カルシウム、セルロース粉末、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムまたはタルクが挙げられるが、これに限定されない。
流動促進剤は、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素である。
配合する場合、好ましくは、製剤中に流動促進剤を、製剤の０．１ないし５重量％、より好ましくは０．２ないし１．５重量％、特に０．５の範囲の量にて含有させる。
【００１９】
崩壊剤は、投与後に、製剤の、あるいは製剤の一部（例えば、二層錠の層のうちの一つ）の迅速な崩壊を可能とするように製剤のすべて、または一部に含まれてもよい。適当な崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは澱粉が挙げられるが、これに限定されない。
崩壊剤は、好ましくは、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム、より好ましくは澱粉グリコオール酸ナトリウムから選択される。
配合する場合、好ましくは、製剤中に崩壊剤を、製剤の０．１ないし１５重量％、より好ましくは０．２５ないし５重量％の範囲の量にて含有させる。
【００２０】
上記した賦形剤に加えて、処方内にある成分（例えば、多成分系の異なる成分）を区別するのに色相を付与する物質を経口用製剤中に配合してもよい。適当な色相付与物質は、薬物における使用が承認されている、人工染料およびレーキ、あるいは天然源から誘導される顔料（または天然誘導体の人工均等物）でありうる。かかる材料はベータカロチン、ブリリアントブルーＦＣＦ（食品、薬物および化粧品（ＦＤ＆Ｃ）ブルー１番）、カラメル、コチニール抽出物（カルミン／カルミン酸）、インジゴチン（ＦＤ＆Ｃブルー２番、インジゴ・カルミン）、酸化鉄、合成酸化鉄（鉄黄（yellow iron oxide）、弁柄（red iron oxide）および黒色酸化鉄）、サンセットイエローＦＣＦ（ＦＤ＆Ｃイエロー６番）およびタルトラジン（ＦＤ＆Ｃイエロー５番）を包含するが、これに限定されない。
色相付与物質は、好ましくは酸化鉄、より好ましくは鉄黄である。
配合する場合、好ましくは、製剤中に色相付与物質を、製剤の０．０１ないし０．５重量％、より好ましくは０．０２ないし０．２重量％、特に０．０２５重量％の範囲の量にて含有させる。
【００２１】
本発明の経口用製剤がモノリスからなる場合、該製剤は、一またはそれ以上の溶解速度調節ポリマーを、一またはそれ以上の希釈剤および一またはそれ以上の滑沢剤と組み合わせて、所望により一またはそれ以上の結合剤および／または一またはそれ以上の流動促進剤と組み合わせて含むことが好ましい。
本発明の経口用製剤が二層錠からなる場合、該製剤は、一またはそれ以上の溶解速度調節ポリマーを、一またはそれ以上の希釈剤、一またはそれ以上の滑沢剤、一またはそれ以上の流動促進剤および一またはそれ以上の色相付与物質と組み合わせて含むことが好ましい。
【００２２】
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素および鉄黄を含む二層錠である。
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
【００２３】
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、キサンタンガム、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
【００２４】
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび鉄黄を含む二層錠である。
好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含むモノリスである。
最も好ましくは、該経口用製剤は、ロピニロール塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび鉄黄を含む二層錠である。
【００２５】
特に好ましくは、該経口用製剤は、第一層にて、０．１４３ｍｇのロピニロール塩酸塩、２０．７５６ｍｇの微結晶セルロース、１０．３７６ｍｇのラクトース一水和物および５．６２５ｍｇのＨＰＭＣを含み、第二層にて、０．４２８ｍｇのロピニロール塩酸塩、４５ｍｇのＨＰＭＣ、４３．５９４ｍｇの微結晶セルロースおよび２１．７９１ｍｇのラクトース一水和物を含む、二層錠である。
最も好ましくは、該経口用製剤は、第一層にて、０．１４３ｍｇのロピニロール塩酸塩、２０．７５６ｍｇの微結晶セルロース、１０．３７６ｍｇのラクトース一水和物、５．６２５ｍｇのＨＰＭＣ、０．３７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび０．１８８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、第二層にて、０．４２８ｍｇのロピニロール塩酸塩、４５ｍｇのＨＰＭＣ、４３．５９４ｍｇの微結晶セルロース、２１．７９１ｍｇのラクトース一水和物、１．１２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび０．５６３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む、二層錠である。
【００２６】
該経口用製剤は、好ましくは実施例１−９のいずれか一つに、最も好ましくは実施例８にて特定される処方である。
本発明の製剤は、好ましくは、粉末または顆粒の混合物を、当業者に公知の操作を用いて、好ましくは１０００と５０００ｋｇ／ｃｍ２の間で圧縮することで、例えばブレンドし、つづいて乾式圧縮に付すか、または湿式造粒を行って圧縮することにより調製されうる。
加えて、コーティング剤をコーティング工程および／または当業者に周知の他の方法により当該錠剤に塗布してもよい。
フィルムコーティング剤は、適当には、ポリマーを含んでいてもよい。適当なポリマーは当業者に周知であり、限定されるものではないが、その一例として、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーが挙げられる。好ましくは、フィルムコーティング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むであろう。
【００２７】
固形フィルムコーティング剤は、一般に、固体製剤、例えば錠剤コアに、製剤の乾燥重量に基づき０．５ないし１０重量％、好ましくは約１ないし約５％、より好ましくは約２ないし約４％の量にて塗布される。例えば、約６ｍｇのコーティング剤が約１５０ｍｇの重量の錠剤コアに塗布され、約９ｍｇのコーティング剤が約３００ｍｇの重量の錠剤コアに塗布される。
フィルムコーティング剤は、付加的に、水溶性染料、水溶性染料のアルミニウムレーキおよび二酸化チタンおよび酸化鉄などの無機顔料を含む、医薬上許容される着色剤または乳白剤を含んでもよい。
フィルムコーティング剤はまた、ポリマーフィルムコーティング剤に慣用的に使用される一またはそれ以上の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、鉱油、ゴマ油、フタル酸ジエチルおよびトリアセチンを含有してもよい。英国、カラーコン・リミテッドより入手可能なオパドライ（Opadry）などの特許品であるフィルムコーティング物質を使用してもよい。
【００２８】
活性な医薬成分の放出速度を修飾するために、機能性コーティング剤を塗布することもできる。例えば、低ｐＨで不溶性のポリマー（例えば、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー）を含有するコーティング剤を塗布すると、薬物が胃の酸性環境下で放出されることが防止される。水溶性の低いポリマー（例えば、エチルセルロース）を含有するコーティング剤を塗布することで薬物放出の全体の速度を修飾してもよい。
【００２９】
本発明に係る製剤内に使用されるロピニロールの量は、ＲＬＳの症状にて臨床的に測定可能な改善をもたらす、あるいはかかる症状を抑制する量が該当する。しかしながら、個々の患者についての用量レベルも、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与形路、排出率、薬物の組み合わせ、およびＲＬＳの重篤度を含む、種々の因子に依存するであろう。本発明にしたがって経口投与されるロピニロールの適当な投与単位は、０．１ないし１５ｍｇのロピニロール、好ましくは０．２５ないし１０ｍｇのロピニロールを含みうる。薬物に対する許容可能な耐容能を保証するために、投与量を最大限の治療効果が得られるまで（その各々が種々の処方量のロピニロールを含有する、一またはそれ以上の投与単位を用いて）漸増させるべきである。
【００３０】
本発明はまた、睡眠を妨げるか、睡眠に支障を来す疾患（特に、下肢静止不能症候群）の治療用医薬の製造における本明細書に記載の製剤の使用を提供する。
本発明はさらに睡眠を妨げるか、睡眠に支障を来す疾患（特に、下肢静止不能症候群）の治療法であって、本明細書に記載の経口用製剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
次に実施例を用いて本発明を説明する。
実施例１（Ｅ１）
ロピニロール塩酸塩（２６．６ｇ）をラクトース一水和物（９３４ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、そのブレンドをラクトース一水和物（１００６９ｇ）およびＨＰＭＣメトセルＫ４Ｍ（２７９１ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１３９．６ｇ）を１．０ｍｍのスクリーンに通し、該ブレンドに混合した。
回転式打錠機を用いて該ブレンドを４６６６７個の錠剤コア（標的とするバッチの大きさ）に圧縮した。その各々は、次のとおりであった。
【００３２】
【表１】
2007503414.tif 000002
【００３３】
実施例２（Ｅ２）
ブレンド「Ａ」：ロピニロール塩酸塩（６．４０ｇ）を微結晶セルロース（５９６．０ｇ）および鉄黄（yellow iron oxide）（４．００ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドを微結晶セルロース（３２２１ｇ）および澱粉グリコール酸ナトリウム（７９．７ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（３９．８４ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（３９．８４ｇ）を１．０ｍｍのスクリーンに通し、該ブレンドに混合した。
ブレンド「Ｂ」：ロピニロール塩酸塩（１６．４ｇ）を微結晶セルロース（８００．０ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドを微結晶セルロース（８１２８ｇ）およびＨＰＭＣメトセルＫ４Ｍ（２６６２ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１１８．４ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（１１８．４ｇ）を１．０ｍｍのスクリーンに通し、該ブレンドに混合した。
【００３４】
回転式二層加圧機を用いてブレンドＡおよびＢを４００００個の二層錠コア（標的とするバッチの大きさ）に圧縮した。その各々は次のとおりであった。
【表２】
2007503414.tif 000003
【００３５】
圧縮後、錠剤コアを美容用に標的として３％ｗ／ｗの増加が得られるまでオパドライ・ホワイトＯＹ−Ｓ−２８８７６でコーティングした。
【００３６】
実施例３（Ｅ３）
微結晶セルロース（１３６．７４９ｇ）およびＨＰＭＣメトセルＫ１５Ｍ（６０．０１４ｇ）を低剪断混合工程を用いてブレンドした。ついで、ロピニロール塩酸塩（０．７６５ｇ）をトリチュレーション工程によりこのブレンドと低剪断混合に付した。ついで、コロイド状二酸化ケイ素（１．５１０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．００２ｇ）を４２５マイクロのスクリーンに通し、該ブレンドと混合した。
単一ステーションの打錠機を用いて該ブレンドを１３３３個の錠剤コアに圧縮した（標的とするバッチの大きさ）。その各々は次のとおりであった。
【００３７】
【表３】
2007503414.tif 000004
【００３８】
実施例４（Ｅ４）
ロピニロール塩酸塩（０．５７ｇ）、ラクトース一水和物（２８０．２９ｇ）およびキサンタンガムＸａｎｔｕｒａｌ（１５．０ｇ）を合し、５分間低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（３．０１ｇ）を添加し、該ブレンドをさらに１分間混合した。
単一ステーションの打錠機を用いて該ブレンドを１０００個の錠剤コアに圧縮した（標的とするバッチの大きさ）。その各々は次のとおりであった。
【００３９】
【表４】
2007503414.tif 000005
【００４０】
実施例５（Ｅ５）
微結晶セルロース（９１．５６７ｇ）、ラクトース一水和物（４５．７８ｇ）、ＨＰＭＣメトセルＫ１００ＬＶ（５６．００５ｇ）およびキサンタンガムＸａｎｔｕｒａｌ（３．９９７ｇ）を低剪断混合工程を用いて一緒にブレンドした。ついで、ロピニロール塩酸塩（０．６７１ｇ）をトリチュレーション工程によりこのブレンドと混合した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（２．００６ｇ）を４２５マイクロのスクリーンに通して、該ブレンドと混合した。
単一ステーションの打錠機を用いて該ブレンドを１３３３個のコアに圧縮した（標的とするバッチの大きさ）。その各々は次のとおりであった。
【００４１】
【表５】
2007503414.tif 000006
【００４２】
実施例６（Ｅ６）
ロピニロール塩酸塩（２８．９９０ｇ）をラクトース一水和物（４２７１．１ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該混合物をＨＰＣ  ＫｌｕｃｅｌＥＦ（１５０ｇ）の精製水（５５０．３０９ｇ）中水溶液を用いて造粒した。ついで、該顆粒を、流動床乾燥機中、６０℃で乾燥させ、その後、０．０４５インチのスクリーンに通した。ついで、その製粉とされた顆粒（３８２８．８ｇ）をＨＰＣ  ＫｌｕｃｅｌＬＦ、４５０ミクロン（４５１０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４１．０５７ｇ）と一緒に低剪断混合に付した。
該ブレンドを米国特許第５３４２６２７号に記載されるような特別に設計された錠剤装置を備えた単一ステーション打錠機を用いて５００００個の錠剤コアに圧縮した（標的とするバッチの大きさ）。ついで、錠剤コアの表面にある特注の割れ目をエチルセルロース（バッチ量１３７５０ｇ）で埋め、その単位を回転式打錠機を用いて圧縮して錠剤を形成した。
【００４３】
【表６】
2007503414.tif 000007
【００４４】
実施例７（Ｅ７）
すべての成分を使用前に９００ミクロンのスクリーンに通した。
ブレンド「Ａ」：ロピニロール塩酸塩（６１ｇ）を微結晶セルロース（２１３３ｇ）および鉄黄（１６．２ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドを微結晶セルロース（４９６８ｇ）、ＨＰＭＣファーマコート６０３（４６５５ｇ）、ラクトース一水和物（３５１８ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（７７．８ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１５５．２ｇ）を該ブレンドに混合した。
ブレンド「Ｂ」：ロピニロール塩酸塩（６０．９ｇ）を微結晶セルロース（２１３３ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドをＨＰＭＣメトセルＫ１５Ｍ（６２０７ｇ）、微結晶セルロース（３９４４ｇ）、ラクトース一水和物（３００６ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（７７．７ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１５５．２ｇ）を該ブレンドと混合した。
【００４５】
回転式二層加圧機を用いてブレンドＡおよびＢを１４２２００個の二層錠コア（標的とするバッチの大きさ）に圧縮した。その各々は次のとおりであった。
【表７】
2007503414.tif 000008
【００４６】
圧縮後、錠剤コアを美容用に標的として４％ｗ／ｗの増加が得られるまでオパドライ・ホワイトＯＹ−Ｓ−２８８７６でコーティングした。
【００４７】
実施例８（Ｅ８）
すべての成分を使用前に９００ミクロンのスクリーンに通した。
ブレンド「Ａ」：ロピニロール塩酸塩（６１ｇ）を微結晶セルロース（２１３３ｇ）および鉄黄（１６．２ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドを微結晶セルロース（６５２０ｇ）、ラクトース一水和物（４２９４ｇ）、ＨＰＭＣファーマコート６０３（２３２８ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（７７．８ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１５５．２ｇ）を該ブレンドに混合した。
ブレンド「Ｂ」：ロピニロール塩酸塩（６０．９ｇ）を微結晶セルロース（２１３３ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドをＨＰＭＣメトセルＫ４Ｍ（６２０７ｇ）、微結晶セルロース（３９４４ｇ）、ラクトース一水和物（３００６ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（７７．７ｇ）と一緒に低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１５５．２ｇ）を該ブレンドと混合した。
【００４８】
回転式二層加圧機を用いてブレンドＡおよびＢを１４２２００個の二層錠コア（標的とするバッチの大きさ）に圧縮した。その各々は次のとおりであった。
【表８】
2007503414.tif 000009
【００４９】
圧縮後、錠剤コアを美容用に標的として４％ｗ／ｗの増加が得られるまでオパドライ・ホワイトＯＹ−Ｓ−２８８７６でコーティングした。
【００５０】
実施例９（Ｅ９）
すべての成分を使用前に９００ミクロンのスクリーンに通した。
ロピニロール塩酸塩（６０．８ｇ）を微結晶セルロース（２１３３ｇ）と高剪断混合に付した。ついで、該ブレンドを微結晶セルロース（４９７８ｇ）、ＨＰＭＣメトセルＫ４Ｍ（４６５５ｇ）、ラクトース一水和物（３５２４ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（７７．６ｇ）と低剪断混合に付した。ついで、ステアリン酸マグネシウム（１５５．２ｇ）を該ブレンドに混合した。
【００５１】
回転式加圧機を用いて該ブレンドを１０６６６７個の錠剤コア（標的とするバッチの大きさ）に圧縮した。その各々は次のとおりであった。
【表９】
2007503414.tif 000010
【００５２】
圧縮後、錠剤コアを美容用に標的として４％ｗ／ｗの増加が得られるまでオパドライ・ホワイトＯＹ−Ｓ−２８８７６でコーティングした。
【００５３】
実施例１０
実施例１−９（Ｅ１−９）を用いるインビトロ溶解実験
実施例１−９にて調製した錠剤を用いてインビトロ溶解実験を行った。該溶解実験の方法は米国薬局方、２６（２００３）に記載のＵＳＰパドル法であった。実験はすべて、３７℃の温度で５０ｒｐｍのパドルスピードを用い、５００ｍｌの水性緩衝剤（ｐＨ４のクエン酸緩衝剤）中で行った。
【００５４】
【表１０】
2007503414.tif 000011
【００５５】
【表１１】
2007503414.tif 000012
【００５６】
実施例１１：実施例１、２および６（Ｅ１、Ｅ２およびＥ６）の薬物動態学的データ
実施例１、２および６（Ｅ１、Ｅ２およびＥ６）についての薬物動態学的データを、健康なボランティアを対象とする非盲検試験で４−ウェイクロスオーバー方式の不完備型ブロック計画にて作成した。処方を食べ物および飲み物を調整した空腹状態で朝に単回用量にて服用して標準化した。各用量セッションを４ないし１４日の洗浄期間で分けた。
【００５７】
【表１２】
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注意：ｎは処方を投与したボランティアの数
【００５８】
実施例１２：実施例７−９（Ｅ７−Ｅ９）の薬物動態学的データ
実施例７−９（Ｅ７−Ｅ９）についての薬物動態学的データを、健康なボランティアを対象とする非盲検クロスオーバー試験で作成した。処方を食事の際の単回用量として晩に服用した。各用量セッションを４ないし１４日の洗浄期間で分けた。
【００５９】
【表１３】
2007503414.tif 000014
注意：ｎは処方を投与したボランティアの数
【００６０】
商品名の記載
【表１４】
2007503414.tif 000015
【国際調査報告】
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