(57)【要約】  本発明は、オランザピンを経皮投与するための組成物を特徴とする。本組成物は、オランザピン又はその薬学的に許容される塩、感圧接着剤、および、透過促進剤および／又はオランザピンの可溶化剤などの賦形剤を含む。本組成物は、ある一定の精神障害、例えば、統合失調症および双極性躁病などの治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬物送達組成物であって、以下の：
（ａ）共重合されたモノマーを含む共重合体を含む感圧接着剤であって、前記モノマーが、イソオクチルアクリレート、エチルへキシルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、およびこれらの組み合わせから選択される第１のモノマーと、アクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、およびこれらの組み合わせから選択される第２のモノマーとを含む前記感圧接着剤、
（ｂ）アミンオキシド、不飽和脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウログリコール、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、乳酸、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１種類の賦形剤、並びに、
（ｃ）オランザピン又はその薬学的に許容される塩、
を含む、前記経皮薬物送達組成物。
【請求項２】
前記組成物が、未溶解のオランザピンを実質的に含まない、請求項１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項３】
前記第２のモノマーが、酢酸ビニルである、請求項１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項４】
前記オランザピンが、遊離塩基の形態を含む、請求項１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が、皮膚透過促進剤である、請求項１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項６】
前記透過促進剤が、アミンオキシド、不飽和脂肪酸、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項７】
前記透過促進剤が、アミンオキシド又は不飽和脂肪酸である、請求項５に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項８】
前記アミンオキシドが、ラウラミンオキシドである、請求項７に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項９】
前記透過促進剤が、不飽和脂肪酸である、請求項５に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１０】
前記不飽和脂肪酸が、オレイン酸である、請求項５に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、オランザピンの可溶化剤である、請求項１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１２】
前記可溶化剤が、乳酸である、請求項１１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１３】
前記可溶化剤が、ジメチルスルホキシドである、請求項１１に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１４】
支持体および請求項１に記載の組成物を含むオランザピンの経皮送達用デバイスであって、前記組成物が前記支持体の一つの面に付着されているデバイス。
【請求項１５】
オランザピン又はその薬学的に許容される塩、並びに、ラウラミンオキシド、オレイン酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される透過促進剤を含む、経皮薬物送達組成物。
【請求項１６】
感圧接着剤を更に含む、請求項１５に記載の経皮薬物送達組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１に記載の経皮薬物送達組成物を提供する工程、および
（ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒトの身体の外部に前記組成物を適用する工程、
を含む、統合失調症又は双極性躁病の治療方法。
【請求項１８】
前記期間が約１日〜約７日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）請求項１６に記載の経皮薬物送達組成物を提供する工程、および
（ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒトの身体の外部に前記組成物を適用する工程、
を含む、統合失調症又は双極性躁病の治療方法。
【請求項２０】
前記期間が約１日〜約７日である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オランザピン含有経皮薬物送達組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経皮投与は、初回通過代謝の回避、胃腸障害の回避、徐放性、および治療養生法に関する患者のコンプライアンスの改善など、多くの潜在的利点を有することが知られている。統合失調症および双極性障害などの神経系疾患を含む多くの疾患の治療では、薬物のノンコンプライアンスが深刻な問題となる可能性があり、薬物療法の指示を順守しないか、又は部分的にしか指示を順守しない患者が三分の二もいる可能性があることを示す報告もある。
【０００３】
オランザピンは、中枢神経系の障害の治療に有用であることが知られている。それは、統合失調症および双極性躁病の治療用にジプレキサ（ＺＹＰＲＥＸＡ）（登録商標）の商標名で錠剤の形態で市販されている。オランザピンの化学名は、２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾヂアゼピンである。超吸収性フィルムおよび１，２−ブタンジオールを有するデバイスがオランザピンの経皮投与に使用されてきたが、オランザピンを経皮的に投与するための更に有効なシステムが、まだ必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、オランザピンの経皮送達に好適な組成物を提供する。一態様では、本発明は、感圧接着剤、賦形剤、および、オランザピン又はその薬学的に許容される塩を含む経皮薬物送達組成物を特徴とする。感圧接着剤は、共重合されたモノマーから構成される共重合体を含み、ここで、少なくとも１つのモノマーは、イソオクチルアクリレート、エチルへキシルアクリレート、およびｎ−ブチルアクリレートからなる群から選択され、少なくとも１つのモノマーは、アクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルアクリレート、およびアクリル酸からなる群から選択される。賦形剤は、アミンオキシド、不飽和脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウログリコール、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、乳酸、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
【０００５】
一実施形態では、本発明の組成物は、未溶解のオランザピンを実質的に含まないか、又は含まない。
【０００６】
別の実施形態では、本発明の組成物を支持体の一つの面に付着させて、経皮薬物送達デバイスを作り出す。
【０００７】
本発明の経皮組成物およびデバイスは、統合失調症および双極性躁病などの精神障害を含む、中枢神経系のある一定の障害の治療に有用である。組成物および／又はデバイスは、このような障害に罹患している患者の皮膚に、所望の治療結果が得られるのに十分な期間、典型的には約１日〜約７日、適用することができる。本組成物およびデバイスは、他の多くの薬物送達形態に関連する患者のコンプライアンスについて懸念することなく、オランザピンの徐放送達を提供することができる。
【０００８】
前記概要は、本発明の全ての実施形態又は実施を説明することを意図するものではない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な本発明の説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、感圧接着剤、賦形剤、および、オランザピン又はその薬学的に許容される塩を含む経皮薬物送達組成物を特徴とする。感圧接着剤は、共重合されたモノマーから構成される共重合体を含み、ここで、モノマーの少なくとも１つは、イソオクチルアクリレート、エチルへキシルアクリレート、又はｎ−ブチルアクリレートであり、モノマーの少なくとも１つは、アクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルアクリレート、又はアクリル酸である。賦形剤は、アミンオキシド、不飽和脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウログリコール、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、乳酸、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
【００１０】
本発明の組成物は、オランザピン又はその薬学的に許容される塩を更に含む。オランザピンの化学名は、２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾヂアゼピンであり、米国特許第５，２２９，３８２号明細書（チャクラバーティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら）に更に記載されており、該特許は参照によりその内容全体が本明細書に援用される。オランザピンは、薬学的に許容される塩の形態、又は遊離塩基の形態で投与されてもよい。本発明の組成物には、遊離塩基の形態が特に好適である。
【００１１】
オランザピンは、組成物中に溶解されても又は分散されてもよく、一実施形態では、組成物は未溶解のオランザピンを実質的に含まないか、又は全く含まない。未溶解のオランザピンの存在は、低拡大率光学顕微鏡（例えば、１０倍〜２０倍の倍率）を用いた検査で検出され得る。結晶又は未溶解の粒子がところどころしか存在しない場合、又は未溶解のオランザピンが総量の約１％未満である場合、組成物は未溶解のオランザピンを実質的に含まないと見なされることを理解されたい。
【００１２】
組成物は、典型的には、薬学的に有効な量のオランザピンを含有する。この量は、使用される薬物の形態、治療される特定の症状、組成物を被験者の皮膚と接触させておくことができる時間、および、当業者に既知の他の要因によって変わる。一般に、経皮薬物送達組成物中に存在する薬物の量は、組成物の総重量を基準にして、約０．１〜約４０重量％、典型的には約５．０〜約２５重量％、更に典型的には約１０．０〜約２０．０重量％である。
【００１３】
本発明の感圧接着剤は、例えば、米国再発行特許第ＲＥ２４，９０６号明細書（ウルリッヒ（Ｕｌｒｉｃｈ））に記載されている周知のラジカル重合法に従って調製され、該特許は、参照によりその内容全体が本明細書に援用される。組成物中のイソオクチルアクリレート、エチルへキシルアクリレート、および／又はｎ−ブチルアクリレートモノマーの量は、典型的には、共重合体組成物の約４０重量％〜約９８重量％、更に典型的には約６０重量％〜約９５重量％、最も好ましくは約７０重量％〜約９０重量％である。イソオクチルアクリレートおよびエチルへキシルアクリレートが好ましいモノマーである。イソオクチルアクリレートは、特に好ましいモノマーである。組成物中のアクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルアクリレート、および／又はアクリル酸モノマーの量は、典型的には、共重合体組成物の約２重量％〜約６０重量％、更に典型的には約５重量％〜約４０重量％、最も好ましくは約１０重量％〜約３０重量％である。感圧接着剤を構成する共重合体は、任意に、当該技術分野で周知の他のラジカル重合性モノマーを更に含んでもよい。感圧接着剤を構成する共重合体は、任意に、他のモノマーと共重合可能な実質的に直鎖状のマクロモノマーを更に含んでもよい。好適なマクロモノマーには、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル共重合体、ポリエーテル、および、ポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。
【００１４】
本発明で使用するのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、アミンオキシド、不飽和脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウログリコール、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、乳酸、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。一実施形態では、賦形剤は皮膚透過促進剤である。皮膚は、典型的には、大抵の薬物分子の通過に対する有効なバリアであるため、透過促進剤は経皮薬物送達に使用するのに望ましい賦形剤である。アミンオキシド、不飽和脂肪酸、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、および、モノオレイン酸ソルビタンは、好ましい透過促進剤である。アミンオキシドおよび不飽和脂肪酸は、特に有効な透過促進剤である。アミンオキシドには、例えば、ラウラミンオキシド、および２−へキサデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。ラウラミンオキシドは、特に好ましいアミンオキシドである。不飽和脂肪酸には、例えば、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸が挙げられる。オレイン酸は、好ましい不飽和脂肪酸である。ソルビタンエステルには、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、およびステアリン酸ソルビタンが挙げられる。モノオレイン酸ソルビタンは、好ましいソルビタンエステルである。ミリスチン酸イソプロピルおよびラウログリコールも透過促進剤として使用するのに好適である。所望の治療効果を有するように、透過促進剤は、皮膚に十分な量のオランザピンが透過できるようにするのに充分な量で存在すべきである。透過促進剤の量は、典型的には、全組成物の約４０重量％未満、さらに典型的には約３０重量％未満である。透過促進剤は、組成物中に分散され、典型的には実質的に均一に分散され、更に典型的には溶解される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、賦形剤はオランザピンの可溶化剤、即ち、オランザピン又はその薬学的に許容される塩を溶解させることができる添加剤である。可溶化剤は、組成物中に溶解する薬物の総量を増大させるため、および／又は、皮膚の１つ以上の層における薬物の溶解度を増大させるために使用されてもよい。オランザピンの可溶化剤に対する溶解度は、典型的には、オランザピンの感圧接着剤に対する溶解度より大きい。本発明の一実施形態では、可溶化剤は、乳酸、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。使用される可溶化剤の量は、所望の投与レベルおよび持続期間に依存して変わるが、可溶化剤の量は、典型的には全組成物の約３５重量％未満、更に典型的には約２５重量％未満である。組成物中の透過促進剤および可溶化剤を合わせた総量は、典型的には全組成物の約４０重量％未満、更に典型的には約３０重量％未満である。可溶化剤は、組成物中に分散され、好ましくは実質的に均一に分散され、更に好ましくは溶解される。
【００１６】
本発明の組成物は任意に、可塑剤、酸化防止剤、架橋剤、および着色剤など、他の添加剤又は賦形剤を含有してもよい。任意選択的な添加剤は、組成物中に分散され、好ましくは実質的に均一に分散され、更に好ましくは溶解される。
【００１７】
本発明の組成物を含む経皮薬物送達デバイスは、テープ、パッチ、シート、ドレッシングなどの物品の形態、又は当業者に既知の他の任意の形態で製造することができる。一般に、デバイスは、選択された量の薬物を皮膚を通して送達するのに好適なサイズのパッチの形態である。
【００１８】
ある一定の実施では、デバイスの表面積は、１ｃｍ2より大きく、典型的には５ｃｍ2より大きく、且つ、１００ｃｍ2未満、典型的には４０ｃｍ2未満である。
【００１９】
本発明のデバイスは、患者が使用する前、皮膚に接触する面を被覆および保護する剥離ライナーを備えることができる。好適な剥離ライナーには、以下に限定されないが、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリプロピレンウェブ、又は、好適なフルオロポリマー若しくはシリコーンベースのコーティングで塗工されたポリエチレン塗工紙などの既知のシート材料を有する慣用的な剥離ライナーが挙げられる。本発明のデバイスは、保存するため、箔でライニングされたパウチに個々に包装することができ、或いは、分配装置と一緒に使用するのに好適な、巻かれた又は積み重ねられた形態で提供されてもよい。
【００２０】
本発明に有用な可能性がある慣用的なテープ支持体として使用される可撓性支持体材料の例には、ポリプロピレン、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレン；ポリ塩化ビニル；ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）；エチレン−酢酸ビニル共重合体；ポリウレタン；酢酸セルロース；およびエチルセルロースなどのポリマーフィルムから製造されるものが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材料などの積層されている支持体も好適である。布帛および不織布も同様に好適である。一実施では、支持体は、シャワーや入浴などの活動によって外部の水分が貯蔵層に進入することを防止する連続ポリマーフィルムである。このような連続フィルムの例には、以下に限定されないが、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが挙げられる。
【００２１】
支持体の厚みは、典型的には１０μｍより大きく、更に典型的には２０μｍより大きく、最も好ましくは４０μｍより大きい。支持体の厚みは、典型的には１５０μｍ未満、更に典型的には１２５μｍ未満、最も好ましくは１００μｍ未満である。
【００２２】
本発明の皮膚接触層組成物は、感圧接着剤共重合体、薬物、透過促進剤、および任意選択的添加剤（可溶化剤など）を有機溶媒（例えば、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、およびこれらの混合物）と合わせてコーティング組成物を提供することにより調製できる。均質なコーティング組成物が得られるまで混合物を振盪又は攪拌する。次いで、その結果得られる組成物を慣用的な塗工方法（例えば、ナイフコーティング又は押出ダイコーティング）を使用して剥離ライナーに塗布し、所定の均一な厚みのコーティング組成物を提供する。ストライプ塗工、スクリーン印刷、およびインクジェット印刷などの方法を使用して、非連続的又は不連続なコーティングを調製してもよい。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、オランザピン又はその薬学的に許容される塩を、透過促進剤としてのラウラミンオキシド又はオレイン酸と組み合わせて含む、経皮薬物送達組成物を特徴とする。前述のものなどの感圧接着剤は、これらの組成物に好適なビヒクルであるが、それらは、或いは、経皮薬物送達に通常使用される他の感圧接着剤（ポリイソブチレン又はシリコーンなど）から、又はリザーバタイプのデバイス（ハイドロアルコールゲル（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｇｅｌｓ）を含有するものなど）から送達されてもよい。これらの組成物は、前述のように調製され、経皮デバイスに使用されてもよい。
【００２４】
本発明のデバイスおよび組成物は、統合失調症および双極性障害などの精神障害の治療に使用することができる。これらの治療は、一般に、前述の経皮薬物送達組成物を提供すること、および、所望の治療結果が達成されるのに十分な期間、前記組成物をヒトの身体の外部に適用することを必要とする。このような治療の期間は、約６時間〜約１４日、典型的には約１日〜約７日、更に典型的には約１日〜約４日とすることができる。
【００２５】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を更に詳細に説明するために記載され、決して本発明の限定を意図するものではない。
【実施例】
【００２６】
生体外皮膚透過試験方法
以下の試験手順を使用して、後記実施例に記載する皮膚透過データを得た。試験試料は全面積２．０ｃｍ2を有する各々の経皮デバイスであった。剥離ライナーを除去し、パッチをヒト死体皮膚に貼付し、皮膚と均一に接触するように押し付けた。その結果得られたパッチ／皮膚ラミネートを、パッチ側を上にして垂直拡散セルの下部のオリフィスを横切るように置いた。拡散セルを組み立て、レセプタ液が皮膚と接触するように、下部に温かい（３２℃）レセプタ液（３０％ｗ／ｗのｍ−ピロール水溶液（ｍ−ｐｙｒｏｌ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ））１０ｍＬを充填した。使用する時以外、試料採取口に蓋をした。場合によっては、試験試料は、賦形剤中に溶解したオランザピンの溶液であったが、この場合、垂直拡散セルの下部のオリフィスを横切るように取り付けられた２．０ｃｍ2の皮膚片に、全溶液約２ｇを付けた。
【００２７】
セルを実験中ずっと３２±２℃に維持した。試料が均一になり、且つ皮膚の真皮側の拡散バリアが減少することを確実にするため、実験中ずっとレセプタ液をマグネチックスターラーで攪拌した。レセプタ液の全容量を指定された時間間隔で抜き取り、直ぐに新しい液と交換した。抜き取った液を０．４５μｍのフィルタを通してろ過した。次いで、慣用的な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、最後の１〜２ｍＬのオランザピンを分析した。皮膚に浸透するオランザピンの累積量を計算し、μｇ／ｃｍ2で報告した。別途記載しない限り、結果を５つの複製の平均として報告する。
【００２８】
材料
共重合体の調製
以下の実施例で使用する共重合体を概ね後述の方法に従って調製した。下記に報告する固有粘度値は、２７℃に制御された水浴中でキャノン−フェンスケ（Ｃａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅ）＃５０粘度計を使用する慣用的な手段で測定され、ポリマー溶液（酢酸エチル１デシリットル当たりポリマー０．１５ｇ）１０ミリリットルの流動時間を測定した。試験手順および装置は、「ポリマーサイエンスの教科書」Ｆ．Ｗ．ビルマイヤー、ウィリー・インターサイエンス、第２版（１９７１年）（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｆ．Ｗ．Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７１））、８４頁および８５頁に詳細に記載されている。
【００２９】
「乾燥」共重合体の調製
共重合体の溶液を剥離ライナー上にナイフコーティングすることによって乾燥共重合体を調製した。コーティングされた剥離ライナーをオーブン乾燥させて溶媒を除去し、残留モノマーの濃度を低減させた。次いで、乾燥共重合体を剥離ライナーから剥がし、使用するまで容器中で保存した。
【００３０】
共重合体Ａ。イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）共重合体の調製。
以下の手順に従ってイソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）共重合体を調製した。イソオクチルアクリレート（６２１．０ｇ）、アクリルアミド（４１．４ｇ）、酢酸ビニル（１６５．６ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（１．６５６ｇ）、酢酸エチル（８８４．５ｇ）およびメタノール（８７．４８ｇ）を合わせることにより、マスターバッチを調製した。その結果得られた溶液の一部（４００ｇ）を１クォート（０．９５Ｌ）の褐色ガラス瓶に入れた。この瓶を毎分１Ｌの流量の窒素で２分間、パージした。瓶を密封し、４５℃の回転水浴中に２４時間置いた。その結果得られた共重合体を酢酸エチル（１８３．６ｇ）とメタノール（２０．４ｇ）で希釈した。得られた共重合体の固体分は、３０．５％であった。固有粘度は、１．３９ｄＬ／ｇであった。
【００３１】
共重合体Ｂ。イソオクチルアクリレート／アクリル酸（９０／１０）共重合体の調製。
以下の手順に従ってイソオクチルアクリレート／アクリル酸（９０／１０）共重合体を調製した。攪拌機、冷却器、窒素送入管および滴下漏斗を装備したフラスコに、イソオクチルアクリレート（７２．０ｇ）、アクリル酸（８．０ｇ）および酢酸エチル（７８．１ｇ）を投入した。混合物を中速度で攪拌しながら６０℃に加熱し、窒素でパージして酸素を除去した。酢酸エチル（３．０ｇ）中に予め混合されたルシドール（ＬＵＣＩＤＯＬ）（登録商標）７５（０．０７ｇ、アトフィナ・ケミカルズ（Ａｔｏｆｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能）を添加し、反応を開始させた。反応温度は６０℃に維持した。イソオクチルアクリレートのポリマーへの転換が最低限９５％に達するまで、典型的には２０〜３０時間、酢酸エチル（１．５ｇ）をポリマー溶液に３０分毎に添加した。酢酸エチル（３．０ｇ）と予め混合されたルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５（０．０７ｇ）の追加投入を５時間および９時間の反応時間後に添加した。９５％の最低限の反応転換に達したとき、得られたポリマー溶液をヘプタンで固体分２０〜２３％に希釈し、冷却して排液した。酢酸エチル中（０．１５ｇ／ｄｌ）の固有粘度は、１．７〜２．０ｄｌ／ｇと測定された。
【００３２】
共重合体Ｃ。イソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／酢酸ビニル／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０（５６／２０／１８／６）共重合体溶液の調製。
１クォート（０．９５Ｌ）の褐色ガラス瓶中で、酢酸ビニル（３８．０７ｇ）、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（ＩＣＩアクリリクス（ＩＣＩ  Ａｃｒｙｌｉｃｓ）から入手可能なエルバサイト（ＥＬＶＡＣＩＴＥ）（登録商標）１０１０を１２．６９ｇ）、酢酸エチル（４０７．９５ｇ）およびメタノール（２１．４７ｇ）を合わせ、溶解するまで混合することにより溶液を調製した。次いで、この溶液にイソオクチルアクリレート（１１８．４５ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（４２．３ｇ）、および、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３１７３ｇ）を添加した。この瓶を毎分１Ｌの流量の窒素で２分間、パージした。瓶を密封し、５７℃の回転水浴中に２４時間置いた。２４時間で瓶を回転水浴から取り出し、開封した。固有粘度は、１．００ｄＬ／ｇであった。
【００３３】
実施例１
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。アセトン（１９０．２ｇ）、メタノール（４７．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．４ｇ）を混合することにより、混合溶媒原液を調製した。混合溶媒原液（１４０．０ｇ）をオランザピン（５．４１００ｇ）と混合することにより、溶媒和オランザピン原液を調製した。９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶にオレイン酸（１３．３１６１ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（６．６５９７ｇ）、およびオランザピン（３．２９９８ｇ）を添加して一緒に混合し、混合賦形剤原液を調製した。
【００３４】
４ドラム（１８ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を２．７２８ｇ）、溶媒和オランザピン原液（７．２７０３ｇ）、および賦形剤原液（１．２８５７ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１０．６％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００３５】
実施例２
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶にオレイン酸（６．６５７９ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（１３．３５３３ｇ）、およびオランザピン（１．６９４６ｇ）を添加して一緒に混合し、混合賦形剤原液を調製した。
【００３６】
４ドラム（１８ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を２．７４０ｇ）、実施例１の溶媒和オランザピン原液（７．２６５７ｇ）、および賦形剤原液（１．２８７１ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、８．６％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００３７】
実施例３
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶にオレイン酸（１３．３４０ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（３．３６３ｇ）、ポリエチレングリコール４００（３．３３７ｇ）およびオランザピン（３．４２１８ｇ）を添加して一緒に混合し、混合賦形剤原液を調製した。
【００３８】
４ドラム（１８ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を２．７２７０ｇ）、実施例１の溶媒和オランザピン原液（７．２７５６ｇ）、および賦形剤原液（１．２８７２ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１０．７％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００３９】
実施例４
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶にオレイン酸（１１．３９９ｇ）、およびラウラミンオキシド（０．６０４０ｇ）を添加して一緒に混合し、混合賦形剤原液を調製した。
【００４０】
４ドラム（１８ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を２．７３２ｇ）、実施例１の溶媒和オランザピン原液（７．２７３０ｇ）、および賦形剤原液（１．３１１８ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１３．７％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００４１】
実施例５
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。アセトン（２９２．７ｇ）、メタノール（７３．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３．７ｇ）を混合することにより、混合溶媒原液を調製した。混合溶媒原液（６９．９４３ｇ）をオランザピン（２．６９７０ｇ）と混合することにより、溶媒和オランザピン原液を調製した。オレイン酸（２２．９７０９ｇ）およびオランザピン（７．０１８２ｇ）を混合することにより、賦形剤原液を調製した。
【００４２】
６ドラム（２７ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を３．８１５ｇ）、溶媒和オランザピン原液（１０．１６５０ｇ）、および賦形剤原液（２．７１６６ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１４．４％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００４３】
実施例６
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。アセトン（２９２．７ｇ）、メタノール（７３．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３．７ｇ）を混合することにより、混合溶媒原液を調製した。９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶にオレイン酸（２．６７８５ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（２．６８４９ｇ）、ジメチルスルホキシド（２．６８４４ｇ）およびオランザピン（１．６２９１ｇ）を添加して一緒に混合し、混合賦形剤原液を調製した。
【００４４】
４ドラム（１８ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ａの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／酢酸ビニル（７５／５／２０）を２．２８４ｇ）、混合溶媒原液（５．４００７ｇ）、賦形剤原液（０．８０７８ｇ）、オランザピン（０．２２６１ｇ）およびジメチルスルホキシド（０．４６２７ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で１０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１０．６％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を下記の表１に示す。
【００４５】
【表１】
2007511605.tif 000002
【００４６】
実施例７
乳酸に過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、乳酸に溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約３１．２重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、０．４μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、０．０２μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００４７】
実施例８
オレイン酸に過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、オレイン酸に溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約２４．４重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、７７０．０μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、１５．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００４８】
実施例９
ジメチルスルホキシドに過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、ジメチルスルホキシドに溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約２３．９重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、２６５．９μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、２．７μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００４９】
実施例１０
ポリエチレングリコール４００に過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、ポリエチレングリコール４００に溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約４．５重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、３４２．９μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、９．６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５０】
実施例１１
スパン（Ｓｐａｎ）８０（登録商標）に過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、スパン（Ｓｐａｎ）８０に溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約３．４重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、３２３．６μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、６．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５１】
実施例１２
α−テルピネオールに過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、α−テルピネオールに溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約１．８重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、５１４．６μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、１１．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５２】
実施例１３
ミリスチン酸イソプロピルに過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、ミリスチン酸イソプロピルに溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約０．６重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、６６３．６μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、１１．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５３】
実施例１４
ラウログリコールに過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、ラウログリコールに溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約２．５重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、７６０．０μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、１３．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５４】
実施例１５
３０％のラウラミンオキシド水溶液に過剰量のオランザピンを添加し、溶液を少なくとも２４時間混合し、０．４５μｍのフィルタで溶液をろ過して未溶解のオランザピンを除去することにより、ラウラミンオキシドおよび水に溶解したオランザピンの飽和溶液を調製した。その結果得られた溶液中のオランザピン濃度は、慣用的なＨＰＬＣを使用して分析され、全溶液の約０．７重量％であった。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。７２時間後のオランザピンの累積皮膚透過量は、１４７４．７μｇ／ｃｍ2であった。４８〜７２時間の平均流出速度は、２２．３μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００５５】
実施例１６
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。６ドラム（２７ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記共重合体Ｂの乾燥イソオクチルアクリレート／アクリル酸（９０／１０）を２．５６２ｇ）、アセトン（９．９５０６ｇ）、メタノール（２．６９１２ｇ）、オランザピン（０．４５０８ｇ）、および、テトラヒドロフラン（７．６５０１ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、２０ミル（５０８μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、１５．０％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を前記の表１に示す。
【００５６】
実施例１７
経皮薬物送達デバイスを以下のように調製した。アセトン（１５８．４４３ｇ）、メタノール（３９．６１０ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．０６５ｇ）を混合することにより、混合溶媒原液を調製した。
【００５７】
９．５ドラム（４０ｍＬ）のガラスバイアル瓶に、共重合体（前記の共重合体Ｃの乾燥イソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／酢酸ビニル／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０（５６／２０／１８／６）を２．２５５ｇ）、混合溶媒原液（１６．９５４９ｇ）、およびオランザピン（０．７４８６ｇ）を添加し、均一なコーティング配合物が得られるまで一緒に混合した。このコーティング配合物を剥離ライナー（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーン塗工剥離ライナー）上に、１４ミル（３５６μｍ）の湿潤厚みでナイフコーティングした。コーティングされたライナーを１１０℃（４３℃）で２０分間オーブン乾燥した。その結果得られたコーティングは、２４．９％のオランザピンを含有した。コーティングされたライナーを支持体（ダウバート（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐライナーの剥離剤を塗工されていない側）上に積層した。前述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚への透過を決定した。その結果を前記の表１に示す。
【００５８】
本発明の幾つかの実施形態を参照して本発明を説明してきた。前述の特定の実施形態および実施例の説明は、本発明を例証するために記載されたものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、前述の実施形態に多くの変更を加え得ることが当業者には明らかである。
【００５９】
前述の全ての特許、出願、および出版物は参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2007511605.tif 000003
2007511605.tif 000004
2007511605.tif 000005
2007511605.tif 000006
2007511605.tif 000007