(57)【要約】  段階的に増加する放出速度で、長期間にわたり、乾燥した又は実質的に乾燥した浸蝕可能な固体として投与形態から放出される、徐放性投与形態中の、トピラメートの促進した分散のための組成物及び投与形態が説明される。
2007503389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
段階的増加速度で、長期間にわたり浸食可能な固体として放出するようになっている、高い投与量、低い溶解度及び低い溶解速度を有することを特徴とする化合物又は製薬学的に許容できるその酸付加塩、崩壊剤を含んでなり、界面活性剤を含まない、徐放性投与形態。
【請求項２】
化合物がトピラメートである請求項１の投与形態。
【請求項３】
長期間が６時間以上である請求項１の投与形態。
【請求項４】
長期間が８時間以上である請求項１の投与形態。
【請求項５】
長期間が１０時間以上である請求項１の投与形態。
【請求項６】
界面活性剤を含まない、段階的増加放出速度で、長期間にわたり化合物を放出するようになっている、高い投与量、低い溶解度及び低い溶解速度を有することを特徴とする化合物又は製薬学的に許容できるその酸付加塩を含んでなる生物学的浸食可能な組成物。
【請求項７】
化合物がトピラメートである請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリエチレンオキシド及びポリビニルピロリドンを更に含んでなる請求項７の組成物。
【請求項９】
長期間が６時間以上である請求項８の組成物。
【請求項１０】
親水性重合体担体を更に含んでなる請求項６の組成物。
【請求項１１】
崩壊剤を更に含んでなる請求項６の組成物。
【請求項１２】
崩壊剤を更に含んでなる請求項１０の組成物。
【請求項１３】
高い投与量、低い溶解度及び低い溶解速度を有することを特徴とする化合物又は製薬学的に許容できるその酸付加塩の投与に反応する被験者の状態を処置する方法であって、界面活性剤を含まずに、長期間にわたり段階的増加放出速度で該化合物を放出するようになっている投与形態を被験者に経口投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１４】
化合物がトピラメートである請求項１３の方法。
【請求項１５】
投与形態が５０〜１２００ｍｇの間の化合物を含有する請求項１４の方法。
【請求項１６】
投与形態が浸透性物質を含んでなる請求項１５の方法。
【請求項１７】
ａ）コンパートメントを区画する壁（ここで壁の少なくとも一部は半透性である）、
ｂ）壁中に形成された又は形成可能な出口開口部及び
ｃ）出口開口部から離れてコンパートメント内に配置され、そして壁の半透性部分と流体連絡している、膨張可能な層及び
ｄ）出口開口部に隣接してコンパートメント内に配置された薬剤層（ここで薬剤層は界面活性剤を含まない、高い投与量、低い溶解度及び低い溶解速度を有することを特徴とする化合物又は製薬学的に許容できるその酸付加塩を含んでなる）、
を含んでなる投与形態。
【請求項１８】
化合物がトピラメートである請求項１７の投与形態。
【請求項１９】
壁と薬剤層間に流量促進層を更に含んでなる請求項１７の投与形態。
【請求項２０】
界面活性剤を含まずに、高い投与量、低い溶解度及び低い溶解速度を有することを特徴とする化合物又は製薬学的に許容できるその酸付加塩を被験者に投与することを含んでなる、化合物の投与に反応性の状態を処置する方法であって、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇから形成される商が３以下である、５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌ間の、被験者の血漿中の該化合物の定常状態濃度を長期間にわたり維持することを含んでなる上記方法。
【請求項２１】
化合物がトピラメートである請求項２０の方法。
【請求項２２】
商が２以下である請求項２０の方法。
【請求項２３】
商が１以下である請求項２０の方法。
【請求項２４】
ａ）ｉ、トピラメート、
ｉｉ、構造的重合体、
ｉｉｉ、崩壊剤、
ｉｖ、界面活性剤を含まない、
を含んでなるコア、
ｂ）コアを少なくとも一部囲む半透膜及び
ｃ）環境へのトピラメートの放出を許すように、コアと連絡する、半透膜を通る出口開口部、
を含んでなる、被験者に対する１日１回投与のためのトピラメートの徐放性経口投与形態であって、段階的増加放出速度において長期間にわたりトピラメートを放出する上記投与形態。
【請求項２５】
１回の投与後に２４時間にわたり被験者におけるトピラメートの実質的に上昇する血漿濃度をもたらすことを特徴とする請求項２４の徐放性経口投与形態。
【請求項２６】
トピラメート、崩壊剤及び製薬学的に許容できる構造的重合体担体を含有する、カプセル型の錠剤コアの投与形態を被験者に１日１回経口投与することを含んでなる、トピラメートに反応する状態を処置する方法であって、ここで該投与形態が長期間にわたり実質的に上昇する放出速度でトピラメートを放出する上記方法。
【請求項２７】
トピラメート、構造的重合体担体及び崩壊剤を含有する薬剤組成物を含んでなる、カプセル型錠剤の投与形態であって、ここで被験者に経口投与後に長期間にわたり実質的に上昇する放出速度で該投与形態から有効物質を放出する上記投与形態。
【請求項２８】
ａ）薬剤組成物が少なくとも１層中に含有され、そして少なくとも１種の他の層が適当な流体膨張可能重合体を含んでなる、複数層を含有するカプセル型錠剤のコア、
ｂ）半透膜に接する外部流体環境からコンパートメント中に流体を駆動する浸透性勾配を有するコンパートメントを形成するための、カプセル型錠剤のコアを囲む半透膜、及び
ｃ）トピラメートをコンパートメント内から外部流体環境に放出させるための、半透膜をとおして、カプセル型錠剤のコア中に形成される開口部、
を含んでなる請求項２７記載の投与形態。
【請求項２９】
カプセル型錠剤のコアが３層を含んでなり、そしてトピラメート薬剤組成物の一部が第１層中に含有され、そしてトピラメート薬剤組成物の残りの部分が第２層中に含有され、そこで第１層中に含有されるトピラメートの部分が第２層中に含有されるトピラメートの部分より少なく、そして流体膨張可能な重合体が第３層中に含有され、そして開口部が第１層に隣接する半透膜をとおして形成される、請求項２８記載の投与形態。
【請求項３０】
請求項２９のカプセル型錠剤投与形態を被験者に１日１回投与することを含んでなる、トピラメートに反応する状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願書はその内容の全体を引用により本明細書に取り入れている、２００３年８月２２日出願の米国特許仮出願第６０／４９７，１６２号明細書からの優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は医薬品の制御された送達及び方法並びに、そのための投与形態及び装置に関する。本発明はとりわけ、医薬品の分散を促進する組成物の使用により、トピラメートの制御された送達を促進するための調製物、投与形態及び装置に関する。本発明は嚥下するのに好都合な固形投与形態システムから段階的増加速度で、大量の、溶解度の低い薬剤のトピラメートを送達する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
当該技術分野は医薬品の徐放性放出のための投与形態の記載であふれている。特定の薬剤を送達するための様々な徐放性投与形態が知られている可能性があるが、溶解度、代謝過程、吸収並びに薬剤及び送達方法に対して独特である可能性があるその他の物理的、化学的及び生理学的パラメーターのために、各薬剤がこれらの投与形態から適切に送達されることができるとは限らない。
【０００４】
高い薬剤負荷量において低い溶解速度を伴なって低い溶解度の薬剤を取り入れる投与形態は、徐放性送達技術に対する主要な課題を提供する。このようなシステムは非常に大きいサイズである傾向があるので、患者はそれらを嚥下することを喜ばないか又は嚥下することができない。
【０００５】
トピラメートは抗痙攣剤として適用される。トピラメートは水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液中に可溶性で、アセトン、ジメチルスルホキシド及びエタノールに可溶性の白色結晶粉末である。しかし、トピラメートの水中の溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌのみであり、そして溶解速度は低い。トピラメートは高度には代謝されず、主として尿中に排泄される。（非特許文献１参照）。
【０００６】
トピラメートは近年、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙによりＴｏｐａｍａｘ（Ｒ）として市販され、特許文献１に、より詳細に開示されている（特許文献１参照）。
【０００７】
トピラメートの薬物動力学は血漿濃度レベルにおける用量に比例する増加をもたらす直線的であり、耐性の証拠は存在しない。Ｔｏｐａｍａｘ（Ｒ）は伝統的には２分服で４００ｍｇ／日で投与される。４００ｍｇ／日を超える投与量（６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日及び１０００ｍｇ／日）は試用されたが、著しく改善された反応は示さなかった。４００ｍｇ／日未満の用量（例えば、２００ｍｇ／日）は一貫しない効果を示した。しかし、小児科の使用又は未だ決定されていない適用に対してはより低い用量が適当であるかも知れない。（非特許文献１参照）。
【０００８】
高い１日用量の必要と並ぶ、トピラメートの低い溶解度及び低い溶解特性は、浸透性送達システムにおいてすら、１日１回の調製物の方向に動機づけをしない。通常の浸透性システムは溶解度を増加するために、時々は全薬剤組成物の高い百分率において、薬剤組成物中に界面活性剤を取り入れることにより低い溶解度の薬物をどうにか送達する。しかし、これは容易に嚥下される高い薬剤負荷量のシステムを支持しない。これらの通常の浸透性システムは投与形態中の小さい開口部をとおり、溶液又は懸濁液として薬剤を放出し、そして高い生物学的利用能を達成することができる。１日１回のシステムにおける高い薬剤負荷量が同様な高いレベルの生物学的利用能を達成することができる必要が残っている。本発明は組成物中に何の界面活性剤の必要もなしに、投与形態から制御された速度で大きい開口部をとおして放出される浸食可能な固形組成物として浸透性投与形態から薬剤を送達することによりこの結果を達成する。
【０００９】
薬剤組成物が、膨張可能な層の作用により小さい出口開口部からスラーリ、懸濁液又は溶液として送達される通常の装置は、特許文献２〜９に記載されている（特許文献２〜９参照）。典型的な装置は膨張可能な押し出し層と薬剤層を含んでなる錠剤を含み、その錠剤は送達開口部を有する半透膜により囲まれている。特定の場合には、錠剤は使用環境に対する薬剤組成物の放出を遅らせるための下塗りが提供される。
【００１０】
薬剤組成物が膨張可能な層の作用により大きい出口開口部から乾燥状態で放出される装置は、特許文献１０〜１３に記載されている（特許文献１０〜１３参照）。これらの文献は、壁により形成されるコンパートメントから乾燥薬剤層組成物を押し出す膨張性物質の層を含有する半透性の壁を含む、使用環境へ有効な薬剤を送達するための分配装置につき記載している。装置の出口開口部は壁により形成されるコンパートメントの内径と実質的に同じ直径を有する。このような装置において、薬剤層組成物の実質的領域が、使用環境に露出されて、このような環境中の撹拌状態にさらされ得る放出性能をもたらす。
【００１１】
大きい送達開口部をとおって乾燥状態で使用環境に薬剤組成物を送達する以前の投与形態は、長期間にわたり薬剤の適切な放出を提供するかも知れないが、上部胃腸管のような変動する乱流流体の使用環境への薬剤層の露出は、幾つかの環境においては制御が困難な、薬剤の撹拌に依存する放出をもたらすかも知れない。更に、胃腸管の下部結腸環境におけるような、十分な容量のバルク水の欠乏する半固体環境中に乾燥状態で送達する、このような投与形態は、高い固体含有組成物は大きい開口部において投与形態に付着する傾向があるので、環境中への乾燥した薬剤組成物を可溶化する課題を有する可能性がある。従って、本発明はこれらの欠点を排除して、送達性能に対する局所化された撹拌状態の効果を最小にすることを追求する。
【００１２】
他の類似の装置は、経時的に制御された速度で、錠剤を含有する別々の薬剤を追い出すことにより薬剤を送達してきた（特許文献１４〜２０参照）。
【００１３】
他の装置は、経時的に制御された速度で放出される液体薬剤調製物を取り入れることにより低い溶解度の薬剤を送達することを試みている。これらの装置は、特許文献２１〜２４に開示されている（特許文献２１〜２４参照）。しかし、このような液体浸透性送達システムは、液体調製物中の薬剤濃度、及び従って利用可能な薬剤充填量において限定され、それが治療目的のために許容できないほど大きいサイズ又は数のものである可能性がある送達システムをもたらす。
【００１４】
更に他の送達システムは、液体担体中に懸濁された小型タイムピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌ）を送達するために液体の担体を利用する。このような装置は特許文献２５及び２６に開示されている（特許文献２５及び２６参照）。これらの懸濁液は、治療量の医薬品を患者が投与するのに汚れ易く、かつ不便である可能性がある分配方法の、目盛付きシリンダー又は測定用スプーンのような測定装置により、容量で分配されることを要する。
【００１５】
更に他の方法は薬剤の放出を遅らせる様々な方法により送達する。例えば、特許文献２７は、なかでもｐＨ感受性重合体並びに場合によっては、小腸の下部及び大腸の、より高いｐＨ領域で膨潤してこれらの環境内で薬剤を放出するであろう浸透性物質を利用する、３成分医薬調製物につき記載している（特許文献２７参照）。投与形態の更なる成分には、胃中ではたとえあるとしても非常に少量、小腸では比較的少量、そして大腸では報告によれば約８５％以上を放出する投与形態を提供するための、遅延放出被膜及び腸溶被膜が含まれる。このような投与形態は、投与形態が胃から通過するまで１〜３時間、そして投与形態が大腸中に通過するための更なる３時間以上は開始することができない、投与後に広範に変動する徐放性薬剤をもたらす。
【００１６】
前記の通常の投与形態はほぼゼロ次元の放出速度で治療剤を送達する。近年、ＡＬＺＡ
ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｏｎｃｅｒｔａ（Ｒ）メチルフェニデート製品のような、特定の薬剤をほぼ上昇する放出速度で送達する投与形態が開示された（特許文献２８〜３０参照）。これらの開示投与形態は経時的に薬剤の増加していく送達速度をもたらすために、各薬剤層中の薬剤の連続的に増加していく濃度をもつ多数の薬剤層の使用を伴なう。これらの多層錠剤構成物は当該技術分野に著しい進歩を表わすが、これらの装置はまた、低い溶解性をもつ医薬品、特に患者が嚥下することを許容できるサイズの比較的大量のこれらの薬剤を伴なうもの、を送達する能力は限定される。
【００１７】
本明細書に記載されるトピラメートの送達のアスペクトは、薬剤の大量の投与は、組成物又は投与形態の全重量の２０％〜９０％の範囲内の、そして好ましくは、コアの約４０％の、投与される薬剤組成物及び投与形態中の薬剤負荷量を要する可能性があることである。このような充填量の必要は、組成物を調製し、経口投与に適し、過度の困難なしに嚥下することができる投与形態及び装置を作製する際に課題を提起する可能性がある。充填量の必要は、長期間にわたり、有効薬剤の均一な放出の目的で、１日１回投与のような１日に限定された回数だけ投与することができる投与形態を調製する時に、課題を提起する可能性がある。
【００１８】
短い半減期を示す特定の薬剤を送達するための様々な徐放性投与形態が知られているかも知れないが、溶解度、代謝過程、吸収並びに薬剤及び送達法に対して独特である可能性のある他の物理的、化学的及び生理学的パラメーターのために、すべての薬剤がこれらの投与形態から適切に投与されることができるわけではない。
【００１９】
従って、患者が嚥下するために利用可能で便利な投与形態で、様々な送達パターンで、大量のトピラメートを送達する方法の決定的な必要が残される。その必要には、投与間隔を長くする、好ましくは、１日２回、そしてもっとも好ましくは、１日１回の投与計画を得るために、長期間にわたりトピラメートの徐放性放出を許すであろう、有効な投与方法、投与形態及び装置が含まれる。このような投与形態は好ましくは、送達される治療剤に適した、ほぼゼロ次元の放出速度で、上昇する又は他の混成送達速度パターンで送達する選択肢をもたなければならない。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９３８，６５４号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，９５７，４９４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，１１０，５９７号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，３４０，５９０号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，８２４，６７５号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，３９１，３８１号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，４１３，６７２号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，８５３，２２９号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９６１，９３２号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，５３６，５０７号明細書
【特許文献２８】米国特許出願第９９／１１９２０号明細書（国際公開第９／６２４９６号パンフレット）
【特許文献２９】米国特許出願第９７／１３８１６号明細書（国際公開第９８／０６３８０号パンフレット）
【特許文献３０】米国特許出願第９７／１６５９９号明細書（国際公開第９８／１４１６８号パンフレット）
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９１（２００２）
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、予期せぬことには、好ましくは、１日１回の投与を提供することにより、長期間にわたる大量のトピラメートの制御された送達のための投与形態及び方法の双方のための薬剤組成物を提供する。これは、可溶化界面活性剤を使用せずに、薬剤組成物中に３種の主要成分：トピラメート、構造的重合体担体及び崩壊剤の使用により達成される。更に、本発明は、そこでそれが浸食されて有効剤を送達する使用環境に、乾燥した浸食性組成物が、制御された速度で投与形態中の大きい開口部をとおって放出される、浸透性送達投与形態中に、この組成物を取り込むことを特徴とする。本発明は更に、浸透性送達装置及び層のタイプ及び形態に応じて、投与形態からの段階的又は上昇していく放出速度をもたらすために連続的に放出する、投与形態内の２薬剤層組成物を特徴とする。
【００２１】
通常の浸透性送達は、薬剤の増加した程度の可溶化を達成するための界面活性剤の使用を伴なう。本発明は低い溶解速度の動力学を有する、中程度から低い溶解度の薬剤を送達するための異なるアプローチを提案している。このアプローチの特徴は、システムが可溶化の代わりとして有効剤の分散を提供することである。提案される調製物は主として、有効剤の分散をもたらすであろう薬剤、担体及び崩壊剤を使用する。
【００２２】
本発明は、単一の好都合な固体の経口投与形態を使用して２４時間にわたり治療効果を提供するための浸透性投与形態のための新規の薬剤コア組成物に関する。当該投与形態は薬剤コア組成物を使用して、約２４時間まで、好ましくは、１日１回の投与により段階的増加放出速度でトピラメートを放出する。
【００２３】
構造的重合体Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ８０、Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ１０、Ｍａｌｔｒｉｎ
Ｍ１００、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１２ＰＦ、ＰＶＰ  Ｋ２９３２、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４は驚くべきことには、浸透性送達システムからの大量のトピラメートの長期の制御された送達に最適な機能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｉｔｙ）を提供することが発見され、そしてもっとも好ましいものはＰｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ８０であった。
【００２４】
本発明は可溶化界面活性剤の使用を伴なわずに、インビボの高レベルの吸収を達成するための増加した分散を提供することによる大量のトピラメートの放出に関与する。
【００２５】
本発明の薬剤組成物は更に、他の場合には薬剤を十分に可溶化するのに十分なバルク水の不足により、吸収されないと考えられる、胃腸管、特に結腸領域のトピラメートの増加した吸収により、治療剤の生物学的利用能を促進させることができる。
【００２６】
本発明は好ましくは、治療剤及び賦形剤を含有する少なくとも第１の薬剤組成物層、並びに浸透性薬剤を含有し、治療剤を含有しない、押し出し層と呼ばれる第２の膨潤可能な層を含有する、２層又は多層を封入する半透膜を有する浸透性投与形態に取り入れられる。環境に対して有効剤の放出を許すために、少なくとも１個の開口部を錠剤の薬剤層の末端上に膜を通って孔を開ける。
【００２７】
本発明において、薬剤組成物は浸透性投与形態中の大きい直径の開口部から、乾燥した、又は実質的に乾燥した浸食可能な組成物として放出される。
【００２８】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境中では、水は制御された速度で半透膜をとおって吸収される。これは押し出し層を膨潤させ、乾燥した薬剤層組成物に対して膨張させ、それが固形の乾燥した又は実質的に乾燥した状態で大きい開口部をとおって押し出される。薬剤層組成物は、胃腸管からの水が送達システム中に吸収されるに従って、長期間にわたり膜中の開口部を通ってシステムを排出する。投与形態から放出される乾燥薬剤層組成物は胃腸管内で浸食されて、有効物質を環境に分散し、送達する。薬剤放出の完了時に、送達システムの生物学的に不活性な成分は錠剤の殻として排泄される。
【００２９】
１アスペクトにおいて、本発明は徐放性速度において長期間にわたり乾燥した又は実質的に乾燥した浸食性組成物として放出するようになっている、徐放性投与形態にあるトピラメートを含有する薬剤組成物を含んでなる。
【００３０】
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明は、長期間にわたり、制御された段階的増加放出速度でトピラメートを放出するようになっている薬剤コア組成物を有する、浸透性投与形態を、被験者に経口投与することを含んでなる、トピラメートの投与に反応する被験者の状態を処置する方法を含んでなる。投与形態は好ましくは、１日１回経口投与される。
【００３１】
更にもう１つのアスペクトにおいて本発明は、コンパートメントを区画する壁（ここで壁はその中に形成される又は形成可能な少なくとも１個の出口開口部を有し、そして壁の少なくとも一部は半透性である）、出口開口部から離れてコンパートメント内に配置され、そして壁の半透性部分と流体連絡している膨張可能な層及び、出口開口部に隣接してコンパートメント内に配置された少なくとも１種の薬剤コア組成物層（ここで当該薬剤層組成物は界面活性剤を含まずに、トピラメート及び構造的重合体担体を含んでなる）、を含んでなる浸透性投与形態のための薬剤コア組成物を含んでなる。
【００３２】
先行技術は、大量のトピラメートを、１日１回の投与で２４時間にわたり有効な治療を提供する本明細書に請求されるような、単一の徐放性投与形態に又は固形治療組成物に製造することができることを認識しなかった。先行技術は界面活性剤を含まずに、トピラメート、構造的重合体担体及び場合による崩壊剤を含んでなる固形の投与形態及び治療的組成物を入手可能にできることを認識しなかった。
【００３３】
本発明の薬剤コア組成物は、トピラメート並びに、その構造的重合体が、乾燥状態において固形薬剤コアに構造的保全性を与え、そして浸食中及び投与形態の操作中の湿った状態において崩壊性を提供する、二重の役割を提供するために存在する構造的重合体、の組み合わせ物を具現化する。送達システムが効力を有する間に、機能的ヒドロゲルの形成の結果として、構造的粘度が形成される。構造的重合体は、水の極性分子と自由に相互反応して、投与形態から分散され、溶解された薬剤を有効に懸濁させ、処理する（ｃｏｎｄｕｃｔ）ために必要な、十分な粘度を担持する，構造的に粘性の塊を形成する、親水性極性重合体を含んでなる。
【００３４】
前記の説明は、錠剤及びカプセルを含む通常の固形の浸透性投与形態の欠点を克服する、固形医薬投与形態のための薬剤コア組成物及び治療的組成物の決定的な必要を説明している。これらの通常の投与形態は、大量の低い溶解性の薬剤で長期間にわたり最適な徐放性薬剤治療は提供しない。
【００３５】
更にもう１つのアスペクトにおいて、本発明は、コンパートメントを区画する壁（ここで当該壁はその中に形成される又は形成可能な１個の出口開口部を有し、そして壁の少なくとも一部は半透性である）、出口開口部から離れてコンパートメント内に配置され、そして壁の半透性部分と流体連絡している膨張可能な層及び、出口開口部に隣接してコンパートメント内に配置される薬剤層（ここで当該薬剤層はトピラメートを含んでなる）、を含んでなる投与形態を含んでなる。投与形態は場合により、壁と薬剤層間に流動促進層を含んでなることができる。
【００３６】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、投与形態の投与後２４時間中の［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇにより形成される商が３以下であるという条件付きで、５ｎｇ／ｍｌ〜５０００ｎｇ／ｍｌ間の、化合物の定常状態の血漿濃度を提供するために化合物を投与することを含んでなる、トピラメート又は製薬学的に許容できるその酸付加塩の投与に反応する状態を処置する方法を含んでなる。
【００３７】
本発明は以下の定義、図面及び本明細書に提供される代表的開示内容を参照することによりもっとも良く理解される。
定義
「投与形態」により、可溶化界面活性剤を含まない、トピラメート又は製薬学的に許容できるその酸付加塩のような有効医薬品及び構造的重合体、並びに場合により、有効医薬品を製造し、送達するために使用される、不活性成分、すなわち製薬学的に許容できる賦形剤（例えば、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、浸透性物質、着色剤、可塑化剤、被膜等）を含有する組成物又は装置、を含んでなる医薬組成物又は装置を意味する。
【００３８】
「有効物質」、「製薬学的物質」、「治療物質」又は「薬剤」により、トピラメートあるいは、トピラメート又は製薬学的に許容できるその酸付加塩の治療的特徴を有する物質、薬剤又は化合物を意味する。
【００３９】
本明細書で互換性に使用される「製薬学的に許容できる酸付加塩」又は「製薬学的に許容できる塩」により、アニオンが塩の毒性又は薬理学的作用に有意に寄与せず、従ってそれらが化合物の塩基（ｂａｓｅｓ）の薬理学的同等物である塩を意味する。塩形成の目的に有用な製薬学的に許容できる酸の例には、それらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、パルミチン酸等が含まれる。
【００４０】
「溶解性が低い」及び「低い溶解度」により、可溶化界面活性剤の不在時に、生の治療剤が１ミリリッター当り１００ミリグラム以下の水中溶解度を示すことを意味する。水中溶解度は、物質がもはや溶解しなくなるまで、摂氏３７度の温度の恒温水浴中に維持される掻き混ぜ又は撹拌水に治療物質を添加することにより決定される。次に、有効物質で飽和された生成された溶液を典型的には０．８−ミクロンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターをとおして圧力下で濾過し、そして溶液中濃度を、重量測定、紫外線分光分析、クロマトグラフィー、等を含む任意の適当な分析法により測定する。
【００４１】
「低い溶解速度」又は「劣った溶解速度」により、可溶化界面活性剤の不在時に、生の治療的物質が０．１ｍｇ／分／ｃｍ２未満の水中溶解速度を示すことを意味する。固有溶解（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は溶解変数として表面積及び表面電荷を有効に排除する既知の面積（一定面積）の圧縮ディスクを利用する方法である。この方法により得られる溶解速度は固有溶解速度と呼ばれ、固定実験条件下で、与えられた溶媒中の各固体化合物の特性を示す。その値は概括的に平方センチメーター当り毎分の溶解ｍｇとして表わされ、溶解速度のための可能な吸収の問題を予測する際に有用である。＞１．０ｍｇ／分／ｃｍ２の固有速度は溶解速度の制約による無視できる問題を有するが、＜０．１ｍｇ／分／ｃｍ２の固有速度は溶解速度の制約による問題を示唆する。更なる情報についてはＵＳＰ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜１０８７＞を参照されたい。実験データにより、３７℃における水中のトピラメート溶解速度は０．６ｍｇ／分／ｃｍ２未満であることが示唆される。
【００４２】
「持続的放出（ｓｕｓｔａｉａｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」により、長期間にわたり環境に対する有効物質の前以て決められた連続的放出を意味する。
【００４３】
表現「出口」、「出口開口部」、「送達開口部」又は「薬剤送達開口部」及び本明細書で使用されるかも知れない他の類似の表現には、通路、開口（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ）及び孔（ｂｏｒｅ）からなる群から選択される１員が含まれる。この表現にはまた、浸食し、溶解し、又は外壁から侵出して、それにより出口開口部を形成する、物質又は重合体から形成される又は形成可能な開口部が含まれる。
【００４４】
薬剤の「放出速度」は、単位時間当り投与形態から放出される薬剤の量、例えば、１時間当りに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時）を表わす。薬剤投与形態に対する薬剤放出速度は典型的には、インビトロの薬剤放出速度、すなわち適当な条件下で適当な流体中で測定される、単位時間当りに投与形態から放出される薬剤の量、として測定される。本明細書に記載される溶解試験は、３７℃の恒温水浴中のＵＳＰタイプＶＩＩバスインデクサーに取り付けた金属コイル又は金属ケージ試料ホールダー中に配置された投与形態につき実施された。試験期間中に放出される薬剤量を定量するために、放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィーシステム中に注入した。
【００４５】
「放出速度アッセイ」により、ＵＳＰ  タイプＶＩＩインターバル放出装置を使用して、試験される投与形態からの化合物の放出速度の決定のための標準化アッセイを意味する。一般に受容されている方法に従うアッセイにおいては等しい等級の試薬を置き換えることができると理解される。
【００４６】
本明細書で使用される、「投与後」の特定の時点に得られる薬剤放出速度は、別記されない限り、適当な溶解試験の実施後の特定の時点に得られるインビトロの薬剤放出速度を表わす。投与形態内の薬剤の特定の百分率が放出された時間は「Ｔｘ」値（ここで「ｘ」は放出された薬剤のパーセントである）として表わすことができる。例えば、投与形態からの薬剤放出を評価する一般に使用される参照測定値は、投与形態内の薬剤の７０％が放出された時点である。この測定値は投与形態の「Ｔ７０」と呼ばれる。
【００４７】
「即時放出投与形態」は、投与後、短時間以内に、すなわち概括的に数分から約１時間以内に実質的に完全に薬剤を放出する投与形態を意味する。
【００４８】
「徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投与形態」により、数時間にわたり実質的に連続的に薬剤を放出する投与形態を意味する。本発明に従う徐放性投与形態は、少なくとも約８〜２０時間、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてより好ましくは約１７時間以上のＴ７０値を示す。その投与形態は少なくとも約８時間、好ましくは１２時間以上、そしてより好ましくは１６〜２０時間以上の持続期間にわたり、薬剤を連続的に放出する。
【００４９】
本発明に従う投与形態は、長期間にわたり治療剤の徐放性速度を示す。
【００５０】
「均一な放出速度」により、そこで蓄積的放出が約２５％〜約７５％の間である、ＵＳＰタイプＶＩＩインターバル放出装置において決定される先行又は後続の平均毎時放出速度のいずれかからの、約３０％以下だけ、そして好ましくは約２５％以下だけ、そしてもっとも好ましくは１０％以下だけ正又は負に変動する、コアからの平均毎時放出速度を意味する。
【００５１】
「段階的」又は「上昇していく」放出速度により、第２の期間に対する第２の放出速度が続く、第１の期間に対する第１の放出速度を意味する。第１放出速度は第２の放出速度より小さく、各放出速度はその送達期間にわたり実質的に均一である。第１の期間及び第２の期間は所望に応じて等しくても又は異なる期間であってもよい。
【００５２】
「長期間」により、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間以上、より好ましくは、１０時間以上〜２４時間以上の連続的期間を意味する。例えば、本明細書に記載される代表的浸透性投与形態は概括的に、投与後約２〜約６時間以内に均一な放出速度で治療剤を放出開始し、前記に定義されたような均一な放出速度が、薬剤の約２５％から、少なくとも約７５％、そして好ましくは、少なくとも約８５％が投与形態から放出されるまで長期間にわたり継続する。放出速度は概括的に均一な放出速度から僅かに減速するが、その後治療剤の放出は更に数時間継続する。
【００５３】
「Ｃ」により、一般に単位容量当りの質量、典型的には１ミリリッター当りナノグラムとして表わされる、被験者の血漿中の薬剤濃度を意味する。便宜的には、この濃度は、任意の適当な体液又は組織中で測定される薬剤濃度を包含することが意図される、本明細書で「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。薬剤投与後の任意の時間の血漿薬剤濃度はＣ９時間又はＣ２４時間、等のようなＣ時間として表わされる。
【００５４】
「定常状態」により、被験者の血漿中に存在する薬剤量が長期間にわたり有意に変動しない状態を意味する。一定の投与間隔における一定の用量及び投与形態の連続的投与後の薬剤蓄積のパターンは最終的に、血漿濃度のピーク及び血漿濃度の谷が各投与間隔内で本質的に同等である場合に「定常状態」を達する。本明細書で使用される定常状態の最大（ピーク）血漿薬剤濃度はＣｍａｘとして表わされ、最小（谷）血漿薬剤濃度はＣｍｉｎとして表わされる。定常状態のピーク血漿及び谷の薬剤濃度が起る、薬剤投与後の時間はそれぞれ、Ｔｍａｘ及びＴｍｉｎとして表わされる。
【００５５】
当業者は、個々の被験者において得られる血漿薬剤濃度は薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄に影響を与える多数のパラメーターの患者相互のばらつきのために変動するであろうことを認識する。この理由のために、別記されない限り、血漿薬剤濃度データを比較し、そしてインビトロの投与形態の溶解速度とインビボの血漿薬剤濃度間の相関を分析する目
的のために、本明細書では被験者の群から得られる平均値が使用される。
【００５６】
「高用量（ｈｉｇｈ  ｄｏｓａｇｅ）」により、投与形態の３０重量％以上、そして好ましくは４０重量％以上を含んでなる、投与形態内の薬剤負荷治療剤を意味する。より特には、本発明は、薬剤層組成物の約５０％を超える量がトピラメートである時に最適な機能性を提供する。
【００５７】
「乾燥状態」又は「実質的に乾燥状態」により、投与形態の薬剤層を形成している組成物がプラグ−様状態の投与形態から追い出されることを意味し、ここで組成物は十分に乾燥しているか又は非常に高度に粘性であるので、それは押し出し層によりかけられる圧力下で投与形態から液体流としては容易に流動しない。
【００５８】
膜に被覆された浸透性薬剤組成物が様々な放出期間で水分含量を試験される時に、溶液又は懸濁液を放出する通常の浸透性投与形態の薬剤組成物は放出前に１％未満、放出の２時間目に９％そして放出の８時間目に３１％の水分含量を示す。本発明の薬剤組成物は放出前に１％未満、放出の２時間目に７％、そして放出の８時間目に１９％の水分含量を示し、それは放出期間中の乾燥した又は実質的に乾燥した薬剤層を表わす。
【００５９】
長期間にわたり均一な放出速度で放出する、約１０〜２０時間の、そして好ましくは１５〜１８時間、そしてより好ましくは約１７時間以上のＴ７０値を示す大量の治療剤トピラメートの薬剤コア組成物を取り込む徐放性投与形態を調製することができる。１日１回のこのような投与形態の投与は治療的に有効な平均の定常状態の血漿濃度を提供することができる。
【００６０】
本明細書に記載された、本発明の薬剤コア組成物を取り入れる代表的徐放性投与形態、このような投与形態を調製する方法及び、このような投与形態を使用する方法は、経口投与のための浸透性投与形態を目指す。しかし、本明細書に記載のような浸透性システムに加えて、当該技術分野で知られた経口投与形態から薬剤の徐放性放出を達成するための多数の他のアプローチが存在する。これらの異なるアプローチには、例えば、レザボア装置及びマトリックス装置のような拡散システム、カプセル封入溶解システム（例えば、「小型タイムピル」を含む）及びマトリックス溶解システムのような溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システム及び、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５，１９９０に記載されたようなイオン交換樹脂システムが含まれることができる。これらの他のアプローチに従って作用する治療剤の投与形態は、特許請求の範囲内に引用されたような薬剤放出特徴物が文字通りに又は同等にこれらの投与形態を説明する程度まで、以下の請求の範囲により包含される。
【００６１】
浸透性投与形態は概括的に、流体の自由な拡散を許すが、存在するとしても薬剤あるいは１又は複数の浸透剤の拡散を許さない、少なくとも一部は半透性の壁により形成されるコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透性システムの著明な利点は、操作がｐＨ依存性であり、従って投与形態が胃腸管を通過して、著しく異なるｐＨ値を有する異なる微環境に遭遇しても、長期間にわたり浸透的に決定された速度で継続することである。このような投与形態の考察はＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，”Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ
ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ（浸透性薬剤の送達：特許文献のレビュー），”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に認められ、その全体が引用により本明細書に取り入れられている。とりわけ、浸透性投与形態に向けられた本出願の指定人、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１９，３９７号及び第５，１５６，８５０号明細書はそれぞれ、それらの全体を引用により本明細書に取り入れられている。
【００６２】
図１Ａ及び図１Ｂは本発明の投与形態の１態様を表わす。投与形態１０はコンパートメント３０を区画する壁２０を含んでなる。壁２０には出口開口部４０が付いている。コンパートメント３０内そして出口開口部４０から遠くには押し出し層５０が存在する。薬剤層６０は出口開口部４０に隣接してコンパートメント３０内に配置されている。場合による第２の壁７０、潤滑性下塗りは薬剤層６０と壁２０の内面の間に延伸することができる。第２の壁７０はまた、薬剤層６０及び押し出し層５０及び壁２０の内面の双方の間に延伸することができる。
【００６３】
図２は、図１Ａの投与形態１０が、第１の薬剤層６０と押し出し層３０の間に挟まれた、第２の薬剤層６５を含有する、本発明の好ましい態様を表わす。第２の薬剤層６５は、それがより高い濃度の有効剤６１を有するであろうことを除いて、第１薬剤層６０にすべての点で同様であることができる。
【００６４】
薬剤層６０及び薬剤層６５は薬剤６１、有効剤、親水性重合体のような担体６２及び場合により崩壊剤６３から形成される組成物を含んでなる。
【００６５】
第２の薬剤層６５もまた、投与形態１０中に取り込まれることができる。薬剤層６５は薬剤層６０と異なって、任意のそれと異なる薬剤、異なる担体又は異なる崩壊剤並びに異なる量を含むことができる。
【００６６】
薬剤組成物層６０は乾燥しているか又は実質的に乾燥しており、それは投与前の投与形態中の組成物が、１重量％未満の水分の最大重量パーセントを有することを意味することが意図される。被験者に投与後、当該投与形態をもつ薬剤組成物は乾燥した又は実質的に乾燥したままで留まり、投与８時間後に１９％未満、そして好ましくは７重量％〜１９重量％の間の最大水分重量パーセントを伴なう。これは投与形態から実際に放出される薬剤組成物の水分含量に関連すると考えられる。
【００６７】
更に特には、膜被覆薬剤組成物が様々な放出間隔における水分含量を試験されると、通常の浸透性調製物の薬剤組成物は放出前に１％未満、放出２時間目に９％、そして放出８時間目に３１％の水分含量を示す。これは、薬剤組成物を投与形態中の小さい出口開口部から溶液又は懸濁液として放出させる。本発明の薬剤組成物は放出前に１％未満、放出の２時間目に７％、そして放出の８時間目に１９％の水分含量を示し、これは放出期間中の実質的に乾燥した薬剤層を表わす。
【００６８】
薬剤組成物層６０中の有効物質の薬剤６１は、組成物中に１０ｍｇ〜４５０ｍｇの間の、そして最適には１００ｍｇ〜２５０ｍｇの間の、そしてもっとも好ましくは１６０ｍｇ〜２５０ｍｇの間の薬剤負荷が可能であり、それは予期せぬことには、薬剤組成物の約４％〜約６０％、そして総投与形態の１重量％〜４０重量％を含んでなる。有効物質はより好ましくは薬剤組成物の約６％〜約６０％、そして総投与形態の２重量％〜３６重量％を含んでなる。
【００６９】
治療剤は、送達期間中、すなわち投与形態の連続的投与の間の時間、維持しなければならない必要な投与量レベルに応じて、薬剤層中に１μｇ〜７５０ｍｇ／１投与形態、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ／１投与形態、そしてより好ましくは１００ｍｇ〜２５０ｍｇの量で提供することができる。より典型的には、投与形態中の化合物の負荷量は１日２０
ｍｇ〜３５０ｍｇ、そしてより通常には４０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の化合物量を被験者に提供するであろう。概括的に１日２００ｍｇを超える総薬剤量が必要な場合には、必然的に複数単位の投与形態を同時に投与して、必要量の薬剤を提供することができる。
【００７０】
有効物質の治療的塩は以下：アセテート、アジペート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネート、バイタートレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、フメレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレオリネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨウジド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート、ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリチレート、ステアレート、スブアセテート、スクシネート、スルフェート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トリエチオダイドのようなアニオン塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛のようなカチオン塩、シクロデキストリネート、ポリビニルピロリドネート等のような重合体／薬剤複合体、等からなる群から選択される１員により表わすことができる。
【００７１】
大部分の適用に対して、１投与形態当り１００〜５００ｍｇの薬剤を有する投与形態が好都合である。本明細書に記載の調製物は６００〜１２００ｍｇの薬剤を含むことができるが、より少量の薬剤を含有する投与形態は同時に複数投与されて、より高い薬剤負荷量を有する投与形態と同様な送達結果を得ることができる。
【００７２】
薬剤６１が、投与形態の３０重量％を超える、そして／又は薬剤層組成物の約５４重量％を超える大量投与量で存在する時は、本発明は薬剤の溶解に有益な増加を提供する。
【００７３】
有効物質薬剤６１がトピラメート又は製薬学的に許容できるその塩の１種を含んでなる時は、本発明の投与形態中に取り込むことができる低い溶解性のトピラメートの用量は約１０ミリグラム〜約７５０ミリグラムの範囲にあることができ、１００ｍｇ〜３００ｍｇの特に好ましい範囲は、送達期間、すなわち投与形態の連続的投与の間の期間、にわたり維持されなければならない必要な用量レベルに左右される。より典型的には、投与形態中の化合物の負荷量は、被験者に１０〜６００ｍｇ／日、より通常には１００ｍｇ〜４００ｍｇ／日の範囲の化合物用量を提供するであろう。本発明に対して最適な性能は、薬剤組成物の８０重量％〜９０重量％までを含んでなる、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、そしてより好ましくは１６０ｍｇ〜３４０ｍｇの薬剤負荷量により示された。薬剤層は典型的には、１層として担体及び薬剤組成物、並びに第２の層として膨張性又は押し出し層、の圧縮により形成される乾燥した又は実質的に乾燥した組成物であろう。膨張性層は、押し出し層が使用環境から流体を吸収する時に薬剤層を出口開口部から押し出し、そして露出された薬剤層が浸食されて、薬剤を使用環境中に放出するであろう。
【００７４】
トピラメートは他の適用にも同様に治療的であるかも知れないが、抗痙攣剤の治療的分類中に入る。
【００７５】
トピラメートは約９．８ｍｇ／ｍｌ〜１３．０ｍｇ／ｍｌの低い溶解度を示し、脱イオン水中で測定される生のトピラメートの溶解度は１２ｍｇ／ｍｌである。
【００７６】
トピラメート治療は最初に２５〜５０ｍｇ／日の投与量で開始され、次に有効投与量まで毎週２５〜５０ｍｇの増加の滴定が続く。典型的な有効量は４００ｍｇ／日まで増加す
ることができる。
【００７７】
トピラメートの即時放出は典型的には２分服（ＢＩＤ）用量で投与されて、１００ｍｇ／日の開始用量で投与される。有効な用量範囲は、概括的に２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日であると決定されている。耐用性の観察及び開始用量に対する更なる臨床効果の必要がしばしば、少なくとも１週間の間隔で、ＢＩＤスケジュール上で、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の増量で増加される用量をもたらす。完全な治療反応を得るためにしばしば、数週間の処置を要する。観察と同時に、被験者の血漿濃度を臨床アッセイにより決定して、耐用性及び臨床効果及び薬剤の血漿濃度間の相関を決定することができる。血漿濃度は５〜５０００ｎｇ／ｍｌ（１ミリリッター当りナノグラム）、より典型的には２５〜２５００ｎｇ／ｍｌの範囲の化合物であることができる。
【００７８】
化合物の即時放出用量形態による、耐用性の観察及び臨床効果及び使用された血漿濃度に対する臨床アッセイ、の匹敵する標準を使用して、特定の被験者に対してもっとも適当な、本発明の徐放性投与形態中の有効物質の１日用量を調整することができる。概括的に、所望の臨床効果を提供する化合物の最小用量が利用されるであろう。このような用量は１０ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日の範囲、よりしばしば５０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲、そしてもっともしばしば、１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の範囲で、長期間にわたり被験者に投与することができる。用量は好ましくは、５０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲、そしてもっとも好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の範囲の１日用量を提供するように選択されるであろう。
【００７９】
有効化合物の段階的放出速度を提供する本発明の投与形態は、適当な環境において、１日の即時放出製品を投与することが推奨される回数に、即時放出製品中の有効物質の用量を単に掛け合わせることから計算されると考えらえる量より少ない、１日の投与形態当り化合物量を許すであろう。他の環境においては、所望の患者の反応を引き出すために、等しい又はそれを超える１日用量の有効物質を必要とするかも知れない。
【００８０】
有効化合物が薬剤層組成物の４０重量％〜９０重量％存在する高用量レベルにおいてすら、本発明の用量形態及び装置は、段階的放出速度において長期間にわたり必要量の有効化合物を有効に放出することができる。本発明の薬剤層組成物中の有効化合物の重量パーセントは好ましくは、容易に嚥下することができる用量形態を許すためには、薬剤層組成物の重量に基づいて７５％以下であり、もっとも好ましくは７０％未満、しかし５０％を超え、もっとも好ましくは６５％を超えるであろう。薬剤層組成物の７５％を超えると考えられる薬剤の量を投与することが望ましい環境においては、通常、単一錠剤で使用されてきたと考えられる、より多い量に等しい総薬剤負荷量を伴なう、投与形態の２錠以上を同時に投与することが好ましい。
【００８１】
例えば、１投与形態当り１００ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び４５０ｍｇのトピラメートを含む、本発明に従う、１日１回の投与形態を調製することが、トピラメートに対し好都合であることが見いだされた。通常約２〜３時間以下の、最初の開始期間後、投与形態は長期間にわたり、典型的には４時間〜２０時間以上、しばしば４時間〜１６時間、そしてより通常は４時間〜１０時間の期間にわたり均一速度で、化合物の放出の段階的速度を提供する。長期間の段階的放出の最後には、投与形態からの薬剤の放出速度は数時間のような一定期間にわたり僅かに低下するかも知れない。当該投与形態は広範囲の適用及び個々の被験者の需要に対する、治療的に有効量の薬剤を提供する。
【００８２】
初回の投与時に、投与形態は、初回の期間にわたり、典型的には数時間以下の間、増加する、被験者の血漿中薬剤濃度を提供し、そして次に長期間、典型的には４時間〜２４時間以上にわたり血漿中の薬剤の比較的一定な濃度を提供することができる。本発明の投与
形態の放出プロファイルは、被験者の血漿中薬剤の定常状態の濃度が徐放性投与形態の投与後２４時間にわたり治療的有効レベルに維持されることができるように、１日１回投与に対応する全２４時間にわたる薬剤放出を提供する。薬剤の定常状態の血漿レベルは大部分の被験者において、典型的には、２４時間後に、又は場合により数日、例えば、２〜６日後に達成することができる。
【００８３】
構造的重合体の担体６２は、混合物に粘着性を提供し、そのため耐久性の錠剤を製造することができる親水性重合体を含んでなる。
【００８４】
親水性重合体は、有効物質の均一な放出速度及び制御された送達パターンに寄与する、薬剤組成物中の親水性重合体粒子を提供する。これらの重合体の代表的例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）及びポリ（エヘキシレンオキシド）を含む１００，０００〜７５０，０００数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）並びにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）及びポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される、４０，０００〜４００，０００数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるような、投薬形態の送達特性を促進するための、９，２００〜１２５，０００数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、並びに投薬形態の流動特性を促進するための、７，０００〜７５，０００数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。これらの重合体のなかで、１００，０００〜３００，０００数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）が好ましい。胃環境内で浸食される担体、すなわち生体浸食性担体は特に好ましい。
【００８５】
親水性重合体の担体６２はまた、薬剤組成物の約１０％〜８６％、そして総投与形態の６重量％〜５２重量％を含んでなる、減少した量にある。より好ましくは、親水性重合体の担体は薬剤組成物の約３０％〜８６％及び総投与形態の１８重量％〜２２重量％を含んでなる。
【００８６】
担体６２は、薬剤組成物中に、有効物質の制御された送達に寄与する親水性重合体粒子を提供する。これらの重合体の代表的例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）及びポリ（エヘキシレンオキシド）を含む１００，０００〜７５０，０００数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）並びにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）及びポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される、４０，０００〜１，０００，０００  ４００，０００数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物は，ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるような投薬形態の送達特性を促進するための、９，２００〜１２５，０００数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、並びに投薬形態の流動特性を促進するための７，０００〜７５，０００数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。これらの重合体のなかで、１００，０００〜３００，０００数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）が好ましい。胃環境内で浸食される担体、すなわち生体浸食性担体が特に好ましい。
【００８７】
薬剤層６０中に取り入れることができる他の担体には単独で又は他の浸透性物質とともに使用することができる、十分な浸透作用を示す炭水化物が含まれる。このような炭水化
物は単糖類、二糖類及び多糖類を含んでなる。代表的例には麦芽糖（すなわち米又はコーンスターチのような穀類デンプンの加水分解により生成されるブドウ糖重合体）及びラクトース、グルコース、ラフィノース、蔗糖、マニトール、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン等を含んでなる糖が含まれる。好ましい麦芽糖は２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）、好ましくは、約４〜約２０の範囲のＤＥ、そしてしばしば、９〜２０の範囲のＤＥをもつものである。９〜１２のＤＥ及び約１，６００〜２，５００の分子量をもつ麦芽糖がもっとも有用であることが見いだされた。
【００８８】
前記の炭水化物、好ましくは麦芽糖は、浸透物質の添加なしに薬剤層６０中に使用し、そして１日１回の投与により長期間にわたり、そして２４時間まで治療的効果を提供しながら、投与形態から治療薬剤の所望の放出を得ることができる。
【００８９】
浸透性送達システムのための本発明内の構造的重合体の濃度の現在好ましい範囲は、６〜５２重量パーセントのポリオキシエチレン１００，０００〜２００，０００分子量（Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ８０）であり、特に好ましい範囲は１８〜５２重量パーセントである。
【００９０】
崩壊剤６３も同様に薬剤層組成物中に使用することができる。崩壊剤の例はデンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガム並びに架橋デンプン、セルロース及び重合体である。代表的崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、クロスカルメロース、クロスポヴィドン、ナトリウムデンプングリコレート、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアガム等が含まれる。
【００９１】
崩壊剤は薬剤組成物の約１％〜約２０％を含んでなる量、そして好ましくは薬剤組成物の約３％〜８％を含んでなる量で、そして総投薬形態の１重量％〜５重量％の量にある。より好ましくは、崩壊剤は薬剤組成物の約４％〜約６％、そして総投薬形態の２重量％〜４重量％を含んでなる。
【００９２】
本発明は高い薬剤負荷量から投薬形態を提供することにより、長期間にわたり制御された速度で有効物質を放出し、そしてより低い薬剤負荷を伴なう投薬形態に等しい生物学的利用能を維持することができる。本発明は界面活性剤を使用せず、より低い量の有効物質を処理する通常の浸透性送達システムに類似の約７５％〜約９８％の間の生物学的利用能そして好ましくは、約９６％の生物学的利用能を達成するために溶解度促進機序よりむしろ分散機序に基づいて作用する。
【００９３】
薬剤層６０は最適には、本発明のモード及び方法に従って、薬剤層の加工に、典型的には組成物を含有するコアとして使用される、薬剤のサイズ及び付随重合体のサイズを生成する、粉砕による粒子からの混合物として製造される。粒子製造方法には、意図されるミクロンの粉末度を生成するための顆粒化、噴霧乾燥、ふるい、凍結乾燥、粉砕、研磨（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、ジェットミル、微粉砕及び切断が含まれる。工程は、微粉砕ミル、流体エネルギー−粉砕ミル、粉砕ミル、ロールミル、ハンマーミル、アトリッションミル、チェーサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕ミル、遠心分離粉砕装置、粗粉砕機及び微細粉砕機、のようなサイズ縮小装置により実施することができる。粉末度はグリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、震盪スクリーン、振動スクリーン（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎ）及び往復スクリーンを含むふるい分けにより確実にすることができる。薬剤及び担体粒子を調製するための方法及び装置はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６１５−１６３２（１９９０）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）及びＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【００９４】
押し出し層５０は薬剤層６０と接触層状配列にある押し出し交換組成物を含んでなる膨張性層である。それは水性又は生物学的流体を吸収し、膨張して、装置の出口手段をとおって薬剤組成物を押し出す、重合体を含んでなる。流体吸収交換重合体の代表は、ポリ（エチレンオキシド）により代表されるような１，０００，０００〜１５，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）及び、５００，０００〜３，５００，０００数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここでアルカリはナトリウム、カリウム又はリチウムである）から選択される１員を含んでなる。押し出し交換粗製物の調製のための更なる重合体の例は、ヒドロゲルを形成する重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）酸性カロボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリル蔗糖とアクリル架橋された重合体及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量をもつカルボキシビニル重合体）、Ｃｙａｎａｍｅｒ（Ｒ）ポリアクリルアミド、架橋された水膨潤性のインデンマレイン酸無水物重合体、８０，０００〜２００，０００の分子量をもつＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（Ｒ）ポリアクリル酸、ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（Ｒ）アクリレート重合体多糖類、等を含んでなる、浸透性重合体を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的重合体は、Ｈａｒｔｏｐに認可された米国特許第３，８６５，１０８号明細書、Ｍａｎｎｉｎｇに認可された米国特許第４，００２，１７３号明細書、Ｍｉｃｈａｅｌｓに認可された米国特許第４，２０７，８９３号明細書及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中で先行技術に知られている。
【００９５】
外壁と下塗り間に浸透圧勾配を示す、浸透性溶質及び浸透圧により有効な物質としても知られる浸透物質は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸ラフィノース、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、無機塩、有機塩及び炭水化物からなる群から選択される１員を含んでなる。
【００９６】
水和活性化層（ｈｙｄｒｏａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｌａｙｅｒ）及び壁を製造するために適する代表的溶媒は、システム中に使用される物質に有害に影響を与えない水性又は不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒には広範には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族、芳香族、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される１員を含む。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン・テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム等）を含有する水性溶媒並びにそれらの混合物（例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール、及びエチレンジクロリドとメタノール）が含まれる。
【００９７】
壁２０は、水及び生物学的流体のような外部の流体の通過に透過可能であるように形成
され、そして有効物質、浸透性物質、浸透性重合体等の通過に実質的に非透過性である。従って、それは半透性である。壁を形成するために使用される選択的に半透性の組成物は本質的に非浸食性で、投与形態の寿命期間中、生物学的流体中に不溶性である。
【００９８】
壁２０を形成するための代表的重合体は、半透性ホモポリマー、半透性コポリマー等を含んでなる。このような物質はセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを含んでなる。セルロース重合体は包括的に、０以上から３までのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換される又はもう１つの基に転化される、アンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位はアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性重合体形成基、等のような基で一部又は完全に置換することができ、ここで有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する。
【００９９】
壁２０を形成する半透性組成物は典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート等からなる群から選択される１員を含む。代表的重合体には、１．８〜２．３のＤＳ及び３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１〜２のＤＳ及び２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２〜３のＤＳ及び３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート、等が含まれる。より特別のセルロース重合体には、１．８のＤＳ及び３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、１．５〜７％のアセチル含量及び３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量及び２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含量及び３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量及び０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート（例えば、セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネート）、２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル（例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等）並びに混合セルロースエステル（例えば、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエート、等が含まれる。半透性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書中に知られており、それらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載の方法により合成することができる。
【０１００】
外壁２０を形成するための更なる半透性重合体は、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号，第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号明細書に開示されたようなアニオン及びカチオンの同時沈殿により形成される架橋
された選択的半透性重合体、米国特許第３，１３３，１３２号明細書中にＬｏｅｂ等により開示されたような半透性重合体、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）及び、半透性の壁を横切る流体静力学的又は浸透圧の差の、大気圧に関して表わされる、１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ時、気圧）の流体透過性を示す半透性重合体、を含んでなる。重合体は当業者に米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び第４，１６０，０２０号明細書及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ中で当該技術分野に知られる。
【０１０１】
壁２０はまた、流量調整剤を含んでなることができる。流量調整剤は、壁２０をとおる流体の透過性又は流量（ｆｌｕｘ）を制御する補助をするために添加される化合物である。流量調整剤は流量促進剤又は減少剤であることができる。薬剤は液体量を増加する又は減少するために前以て選択することができる。水のような流体に対する透過性に著しい増加をもたらす物質はしばしば、本質的に親水性であり、他方、水のような流体に対する透過性に著しい減少をもたらす物質は本質的に疎水性である。その中に取り入れる際、壁中の調整剤の量は概括的に約０．０１重量％〜３０重量％以上である。１態様において、流量を増加する流量調整剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル等が含まれる。典型的な流量促進剤には、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等、低分子量グリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール及びポリアミレングリコール）、ポリアルキレンジオール（例えば、ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等）、脂肪族ジオール（例えば、１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール、等）、アルキレントリオール（例えば、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール、等）、エステル（例えば、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールジブチレート、ブチレングルコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等）が含まれる。代表的流量減少剤には、アルキル又はアルコキシであるいはアルキル及びアルキル基双方で置換されたフタレート（例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート及び［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］、アリールフタレート（例えば、トリフェニルフタレート及びブチルベンジルフタレート））、不溶性塩（例えば、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム等）、不溶性酸化物（例えば、酸化チタン）、粉末、顆粒等の形態の重合体（例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート及びポリスルホン）、エステル（例えば、長鎖のアルキル基でエステル化されたクエン酸エステル）、不活性で実質的に水不透過性の充填剤、セルロース基剤の壁形成物質と相容性の樹脂、等が含まれる。
【０１０２】
壁に柔軟性及び伸長特性を与えるため、壁２０を少ない脆弱性から非脆弱性にさせるため、そして引き裂き強度を与えるための壁２０を形成するために使用することができる他の物質には、フタレート可塑化剤（例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等）が含まれる。可塑化剤には非フタレート（例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリ−イソクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油、等）が含まれる。その中に取り入れる時の壁中の可塑化剤の量は約０．０１重量％〜２０重量％以上である。
【０１０３】
投与形態は（１）コンパートメントを形成する半透性の壁、（２）コンパートメント中
の少なくとも第１の薬剤組成物層、（３）半透性の壁中の出口開口部及び、場合により（４）薬剤層組成物の外面と壁２０の内面の間の摩擦を減少し、コンパートメントからの薬剤組成物の放出を促進し、そして送達期間の最後にコンパートメント中に残留する薬剤組成物の量を減少する、少なくとも薬剤組成物層と半透性の壁の間の第２の壁、を含んでなる装置を含んでなることができる。
【０１０４】
第２の壁７０は、押し出し層の外面まで延伸し、それに接することができるが、任意の第２の壁７０は、半透性の壁２０の内面及び薬剤層の少なくとも外面との接触位置にある。任意の第２の壁７０は、薬剤層及び押し出し層を含んでなる圧縮されたコア上に適用される被膜として形成することができる。外側の半透性の壁２０は内側の第２の壁７０を囲み、封入する。第２の壁７０は好ましくは、薬剤層６０及び任意の薬剤層６５の少なくとも表面、並びに場合により、圧縮された薬剤層６０及び薬剤層６５及び押し出し層５０の全外面の、下塗りとして形成される。半透性の壁２０が薬剤層６０、押し出し層５０及び第２の壁７０から形成される複合物の被膜として形成される時は、内側の被膜との半透性の壁２０の接触が確保される。
【０１０５】
第２の壁７０は本発明の投与形態からの薬剤の放出を容易にする。薬剤層中に高い薬剤負荷量、すなわち薬剤層の全重量に基づいて、４０％以上の有効物質が存在し、そして第２の壁が存在しない投与形態において、送達期間が完了した後に、有意な残留量の薬剤が装置中に残留する可能性があることが認められた。場合により、放出速度アッセイ中で試験されると、２４時間の期間の最後に、投与形態中に２０％以上の量が残留する可能性がある。
【０１０６】
残留薬剤の量は流動促進剤、すなわち外側の半透膜の壁２０と薬剤組成物層の外面間の摩擦力を低下する薬剤の内側の被膜として形成される第２の壁７０の付加により減少させることができる。第２の壁又は内側被膜７０は明らかに、半透性の壁２０と薬剤層の外面との間の摩擦力を減少し、従って装置からの薬剤のより完全な送達を許す。特に、高い経費を有する有効化合物の場合には、必要な薬剤の最小量が送達されることを確保するために、過剰な薬剤を薬剤層に負荷する必要がないために、このような改善は実質的な経済的利点を提供する。
【０１０７】
第２の壁７０は典型的には、０．０１〜５ｍｍの厚さ、より典型的には０．５〜５ｍｍの厚さをもつことができ、そしてヒドロゲル、ゼラチン、低分子量ポリエチレンオキシド（例えば、１００，０００未満のＭＷ）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）及びヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物から選択される１員を含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロースは９，５００〜１，２５０，０００数平均分子量を有する重合体を含んでなる。例えば、８０，０００〜８５０，０００間の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは有用である。流動促進層は水性溶媒又は不活性有機溶媒中の前記の物質の通常の溶液又は懸濁液から調製することができる。下塗り又は流動促進層に好ましい物質には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物が含まれる。有機溶媒、特に有機極性溶媒（例えば、１〜８個の炭素原子を有する低級アルコール、好ましくは、エタノール）中で調製されるヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物、水溶液中に調製されるヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物及び水溶液中に調製されるヒドロキシエチルセルロースとポリエチレングリコールの混合物がより好ましい。もっとも好ましくは、下塗りはエタノール中に調製されるヒドロ
キシプロピルセルロースとポビドンの混合物からなる。好都合には、２層のコアに適用される下塗りの重量は、下塗りの厚さ及び本明細書に記載されたような放出速度アッセイ時に投与形態中に残留する残留薬剤と相関させることができる。製造操作中に、下塗りの厚さは、被覆操作中に取り入れられる下塗りの重量を制御することにより制御することができる。
【０１０８】
第２の壁７０が下塗りとして、すなわち錠剤化２層複合薬剤層及び押し出し層上に被覆することにより形成される時に、下塗りは錠剤形成工程により２層のコア上に形成される表面の不規則物を充填することができる。生成される滑らかな外面が、薬剤の分配時の被覆２層複合物と半透性の壁間の滑動を容易にし、投与期間の最後に装置中に残留する、より少量の残留薬剤組成物をもたらす。壁７０がゲル形成物質から加工される時は、使用環境中の水との接触が、外壁２０と薬剤層６０間の滑動を促進し、高めることができる粘度を有する、ゲル又はゲル−様内部被膜の形成を促進する。
【０１０９】
パンコーティングは出口開口部を除く、完成された投与形態を提供するために好都合に使用することができる。パンコーティングシステムにおいて、壁形成組成物上の下塗りは、薬剤層及び押し出し層を含んでなる２層化コア上にそれぞれの組成物の連続的噴霧により付着され、次に回転パン中で転がす。パンコーティング装置はそれが商業的規模で利用できるために使用される。薬剤コアを被覆するために他の方法を使用することができる。最後に、壁又は被覆投与形態を、投与形態から溶媒を除去するために、強制空気オーブン中、又は温度及び湿度制御オーブン中で乾燥する。乾燥条件は好都合には、利用可能な装置、外界条件、溶媒、被膜、被膜の厚さ、等に基づいて選択されるであろう。
【０１１０】
他の被覆法も使用することができる。例えば、投与形態の半透性の壁及び下塗りを、空中懸垂法を使用して１度の方法で形成することができる。この方法は、いずれかの操作中に下塗り及び外壁の被膜が２層状コアに適用されるまで、空気流中に２層状コア、内側下塗り組成物及び外側の半透性の壁の形成組成物を吊るし、そして転がすことからなる。空中懸垂法は投与形態の壁を独立に形成するために十分に適する。空中懸垂法は米国特許第２，７９９，２４１号明細書中、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；及び同上のＶｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）中に記載されている。当該投与形態はまた、例えば、共溶媒としてメチレンジクロリド・メタノールを使用してＷｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）空中懸垂被覆装置により被覆することができる。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）空中懸垂被覆装置を共溶媒を使用して使用することができる。
【０１１１】
本発明の投与形態は標準の方法により製造することができる。例えば、投与形態は湿式顆粒化法により製造することができる。湿式顆粒化法において、薬剤及び、第１層又は薬剤組成物を含んでなる成分、を顆粒化流体として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用して混合する。第１層又は薬剤組成物を形成する成分は個々に、前以て選択されたスクリーンを通過させられ、次にミキサー中で完全に混合される。次に、第１層を含んでなる他の成分を前記の溶媒のような顆粒化流体の一部に溶解することができる。次に後者の調製された湿った混合物を混合装置中で連続的に混合しながら、薬剤混合物に緩徐に添加する。湿った混合物が生成されるまで顆粒化流体を添加し、次にその湿った大量の混合物をオーブントレイ上の前以て決定されたスクリーンを強制通過させる。混合物を強制空気オーブン中で２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥する。次に乾燥した顆粒を分粒する。次に、ステアリン酸マグネシウムを薬剤の顆粒に添加し、次に粉砕ジャーにいれ、１０分間ジャーミル上で混合する。組成物を例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレス又はＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレス中で層に圧縮する。プレスの速度は１５ｒｐｍに設定され、最大負荷量は４トンに設定される。第１層を第２層を形成している組成物に対して圧縮し、２層の錠剤を乾燥被覆プレス、例えば、Ｋｉｌｉａｎ（Ｒ）  Ｄｒｙ  Ｃｏａｔｅｒプレスに供
給し、薬剤を含まない被膜で囲み、次に外壁の溶媒を被膜する。
【０１１２】
もう１つの製法において、有益な薬剤及び、出口手段（ｅｘｉｔ  ｍｅａｎｓ）に面する第１層を含んでなる他の成分を混合し、固形層に圧縮する。層は、投与形態中で層が占拠する領域の内部ディメンションに対応するディメンションを有し、そしてそれはまた、それと接する配置を形成するための第２層に対応するディメンションをも有する。薬剤及び他の成分はまた、溶媒と混合され、そして通常の方法（例えば、ボールミル、カレンダー処理、撹拌又はロールミル）により固体又は半固体形態に混合され、次に前以て選択された形状に圧縮される。次に、浸透性重合体組成物の層を同様な方法で薬剤の層と接して配置する。薬剤調製物及び浸透性重合体層の層状化は通常の２層圧縮法により加工することができる。２枚の接触層を最初に下塗り及び外側の半透性の壁で被覆する。空中懸垂及び空中回転法は、第１及び第２層が壁の組成物により囲まれるまで、遅延形成組成物を含有する空気流中に、圧縮された接触している第１及び第２層を懸垂し、回転することを含んでなる。
【０１１３】
コンパートメント形成組成物を提供するために使用することができるもう１つの製法は、流動床造顆機中で粉末化成分を混合することを含んでなる。粉末化成分が造粒機中で乾燥混合された後に、水中の顆粒化流体、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）を粉末上に噴霧する。次に被覆された粉末を顆粒化装置中で乾燥する。この過程は顆粒化流体を添加しながら、その中に存在するすべての成分を顆粒化する。顆粒が乾燥した後に、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を、混合装置、例えば、Ｖ−混合装置又は運搬用ブレンダーを使用して顆粒中に混合する。次に顆粒を前記の方法で圧縮する。
【０１１４】
本発明の投与形態には少なくとも１個の出口開口部が付いている。出口開口部は投与形態からの薬剤の均一な放出のために薬剤コアと協力する。出口開口部は投与形態の製造中に又は使用の流体環境中への投与形態による薬剤送達中に付けることができる。本発明の目的のために使用されるような表現「出口開口部」には、通路（ｐａｓｓａｇｅｗａｙ）、開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ）及び孔（ｂｏｒｅ）からなる群から選択される１員が含まれる。それらの表現にはまた、外側被膜又は壁又は内部被膜から浸蝕され、溶解し又は浸出して、出口開口部を形成する物質又は重合体から形成される開口部が含まれる。物質又は重合体は、外側被膜又は内側被膜中の浸蝕性ポリ（グリコール）酸又はポリ（乳）酸、ゼラチン状フィラメント、水で除去可能なポリ（ビニルアルコール）、無機及び有機塩、酸化物及び炭水化物からなる群から選択される流体除去可能な微細孔形成剤のような、浸出性化合物を含むことができる。１又は複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールからなる群から選択される１員を浸出して、均一な放出のディメンションを有する細孔出口の開口部を提供することにより形成することができる。出口開口部は投与形態からの薬剤の均一な計量された用量放出のための円形、三角形、正方形、楕円形等のような任意の形状をもつことができる。投与形態は間隔を空けて離れた関係で又は投与形態の１又は複数の表面中に１又は複数の出口を伴なって構成することができる。出口開口部は、機械的及びレーザー孔開けを含む孔開けにより、外側被膜、内側被膜又は双方を通って実施することができる。出口及び出口を形成するための装置はＴｈｅｅｕｗｅｓ及びＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９１６，８９９号明細書、Ｓａｕｎｄｅｒｓ等による米国特許第４，０６３，０６４号明細書及びＴｈｅｅｕｗｅｓ等による米国特許第４，０８８，８６４号明細書中に開示されている。
【０１１５】
本明細書に記載されたように調製された１００〜４５０ｍｇの投与形態に関しては、約３／１６インチ（０．４８ｃｍ）のコア直径をもつ１００ｍｇの投与形態に対して、９５〜１８０ｍｉｌ、好ましくは、１４０〜１５０ｍｉｌ、そしてもっとも好ましくは１４５
ｍｉｌの出口開口部が有効な放出プロファイルを提供することが見いだされた。約１／４インチ（０．６３ｃｍ）のコア直径を有する２００ｍｇの投与形態に対しては、１９０〜２１０ｍｉｌ、好ましくは１９５〜２０５ｍｉｌ、そしてもっとも好ましくは２００ｍｉｌの出口開口部が有効な放出プロファイルを提供する。約９／３２インチ（０．７１ｃｍ）のコア直径を有する３００ｍｇの投与形態に対しては、２１５〜２３５ｍｉｌ、好ましくは２２０〜２３０ｍｉｌ、そしてもっとも好ましくは２２５ｍｉｌの出口開口部が有効な放出プロファイルを提供する。約５／１６インチ（０．７９ｃｍ）のコア直径を有する４００ｍｇの投与形態に対しては、２４０〜２６０ｍｉｌ、好ましくは２４５〜２５５ｍｉｌ、そしてもっとも好ましくは２５０ｍｉｌの出口開口部が有効な放出プロファイルを提供する。当該投与形態は長期間にわたり、測定された放出の平均速度から３０％未満変動する速度で薬剤を放出する。当該装置は好ましくは、長期間にわたり段階的放出速度で、薬剤を放出する。
【０１１６】
本発明の投与形態は、本明細書に記載されたような標準の放出速度アッセイにおいて決定されたように長期間にわたり段階的増加放出速度で薬剤を放出する。被験者に投与される時に、本発明の投与形態は即時放出投与形態で得られる値より、長期間にわたり変動の少ない、被験者における薬剤の血漿レベルを提供する。本発明の投与形態が定期的な１日１回の基礎に基づいて投与されると、本発明の投与形態は２４時間にわたるＣｍａｘとＣｍｉｎ間の差が、本発明の投与形態から提供されるものと同等な２４時間中の薬剤量を放出することが意図される即時放出製品の投与から得られる値より，実質的に減少するような、定常状態の薬剤の血漿レベルを提供する。
【０１１７】
放出速度の測定は典型的には、胃液中の状態の模倣を提供するためには酸性化水中でインビトロで実施され、そして即時放出速度の近似値を提供するためには限定された増加していく期間にわたり実施される。特定の投与形態に関する、このようなインビトロの放出速度の情報は、所望のインビボの結果を提供するであろう投与形態の選択を助けるために使用することができる。このような結果は、利用可能な即時放出投与形態を処方するために開業医により利用される、血漿アッセイ及び臨床観察のような現在の方法により決定することができる。
【０１１８】
本発明の投与形態は５〜５０００ｎｇ／ｍｌの範囲、より典型的には２５〜１２００ｎｇ／ｍｌの範囲内の血漿濃度を提供することができる。投与形態が投与された被験者の血漿を、投与形態が投与された後の時間の関数として血漿中の有効物質の濃度を決定するためにアッセイすることができる。これは実際、経時的に被験者に投与される予定の薬剤の量の滴定を許す。
【０１１９】
本明細書に定義されたような放出速度プロファイルを有する本発明の投与形態は、投与形態の投与後、長期間にわたり、患者に、実質的に上昇する定常状態の血漿濃度及び有効物質の持続的治療効果を提供するであろうことが見いだされた。本発明の徐放性投与形態は、被験者への投与の直後又は間もなく、薬剤濃度の著しいピークを特長的に形成する即時放出調製物よりも２４時間にわたり薬剤血漿濃度の少ない変動を示すことができる。
【０１２０】
定常状態において、１日１回の投与形態の投与後、２４時間にわたり投与形態を投与される被験者の血漿中の薬剤のＣｍａｘとＣｍｉｎ間の差は、その期間中同一の薬剤総量を提供するために投与される１又は複数の即時放出投与形態に対するＣｍａｘとＣｍｉｎ間の差より小さい。患者同士の変動性が幾らか期待されるであろうが、１日１回の投与形態に対する［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇから形成される商は３以下、しばしば２以下、好ましくは１以下、そしてもっとも好ましくは１／２以下の次元にあることができる。例えば、定常状態で、Ｃｍａｘが２００ｎｇ／ｍｌであり、Ｃｍｉｎが１００ｎｇ／ｍｌである場合は、商は１未満であろう。Ｃｍａｘが２００であり、Ｃｍｉｎが１５０である
場合には、商は１／３未満であろう。Ｃｍａｘが１００ｎｇ／ｍｌで、Ｃｍｉｎが２５ｎｇ／ｍｌである場合には、商は３未満である。濃度の絶対的変動はより小さいかも知れないが、概括的に、観察された血漿濃度から決定される商は、より少量の薬剤を含有する投与形態により、より大きいことを期待することができる。
【０１２１】
治療的処置のために１日１回被験者に本発明の投与形態を経口投与することによる前記の方法の実施は好ましい。本発明の投与形態を製造する好ましい方法は概括的に、以下に説明される。すべての百分率は別記されない限り重量パーセントである。
実施例１
均一な送達のためのトピラメートのカプセル型の２層の１００ｍｇのシステム
図１Ａに示されたような浸透性薬剤送達装置として採用され、設計され、形状化された投与形態は以下のように製造される。
薬剤層顆粒の調製
トピラメート６０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド２５．４５ｇ、１，０００，０００を越える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ又はＰＶＰ  ＸＬ−１０）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間の連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンをとおす。次に顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇで潤滑にさせる。
浸透性押し出し層顆粒の調製
次に押し出し組成物を以下のように調製する：第１に、結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン７．５ｇを水５０．２ｋｇ中に溶解する。次に、塩化ナトリウム３７．５ｋｇ及び酸化第２鉄０．５ｋｇを２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して分粒する。次に、スクリーンをとおした材料及びポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）８０．４ｋｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを粉末上に３ノズルから噴霧しながら、乾燥材料を流動化し、混合する。許容できる湿度レベルまで顆粒を流動床チェンバー内で乾燥する。被覆顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒する。顆粒を運搬用タンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、ステアリン酸３１０ｇで潤滑にする。
２層コアの圧縮
次に、トピラメート薬剤組成物及び押し出し組成物をＫｏｒｓｃｈ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ上で２層錠に圧縮する。プレスを１５ＲＰＭに設定する。最初に、トピラメート組成物１６７ｍｇをダイキャビティに添加し、予備圧縮し、次に押し出し組成物１１１ｍｇを添加し、約４トンの圧力ヘッド下で３／１６”（０．４７６ｃｍ）直径の２層の縦の配列に、層を圧縮する。
下塗り溶液及び下塗りされたシステムの調製
２層化配列物を下塗りラミネートで被覆する。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量をもち、ＥＦと識別されたヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン３０％を含んでなる。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して固体８％の溶液を生成する。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中で２層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
徐放性膜及び膜で被覆されたシステムの調製
２層化下塗り処理したコアを半透性の壁で被覆する。壁形成組成物はアセチル含量３９．８％を有するセルロースアセテート９９％及び７，６８０〜９，５１０の平均分子量を含んでなるポロキサマー又はポリオキシアセチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー１％を含んでなる。壁形成組成物はアセトン：水（９９：１重量／重量）共溶媒中に溶解して固体５％の溶液を生成する。約４０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで壁形成組成物をパンコーター中の２層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
膜に被覆されたシステムの孔開け
次に、１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）の出口開口部を半透性壁をとおして孔を開けて、投与システムの外側と薬剤層を連絡する。
孔開け被覆システムの乾燥
残留溶媒を４５℃及び４０％湿度で２３０時間乾燥することにより除去する。
着色及び透明上塗り物
任意の着色又は透明被膜溶液をカバー付きステンレス鋼の容器中で調製する。着色被膜のために、溶液がホモジナスになるまで精製水８８部をＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（色彩は重要でない）１２部と混合する。透明被膜に対しては、溶液がホモジナスになるまで、精製水９５部をＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ５部と混合する。前記のように調製された乾燥コアを、回転している孔開きパンコーティングユニット中に入れる。コーターを開始し、被覆温度に到達後に（３５〜４５℃）、着色被膜溶液を回転している錠剤床に均一に適用する。所望の着色上塗り物の重量増加が達成された時に、好都合に決定されるように、十分量の溶液が適用された時に、着色被覆工程を停止する。次に透明被膜溶液を回転している錠剤床に均一に適用する。十分量の溶液が適用された、又は所望の透明塗膜重量増加が達成された時、透明被覆工程を停止する。透明塗膜適用後に流動剤（ｆｌｏｗ  ａｇｅｎｔ）（例えば、Ｃａｒｎｕｂａワックス）を錠剤床に適用する。
【０１２２】
この製造により生産される投与形態は、薬剤含有コアから制御された送達パターンでトピラメート１００ｍｇを送達するようになっている。薬剤層はトピラメート６０％、２００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド２５．４５％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）６％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％及びブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％、ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸１．０％を含有する。押し出し組成物は７，０００，０００分子量をもつポリエチレンオキシド６４．３％、塩化ナトリウム３０％、４０，０００の平均分子量をもつポリビニルピロリドン５％、酸化第２鉄１％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．４％及びステアリン酸０．２５％からなる。下塗りは８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されるヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２として識別されるポリビニルピロリドン３０％からなる。半透性の壁は３９．８％アセチル含量のセルロースアセテート９９％及びポロキサマー１％からなる。投与形態は薬剤側の中央に１個の通路、１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）を含んでなる。
【０１２３】
システムの図面は図１Ａに示される。システムの性能は図４に示される。
実施例２
段階的送達のためのトピラメートカプセル型３層の１００ｍｇシステム
浸透性薬剤送達装置として採用され、デザインされ、形成された投与形態は以下のように製造される。
第１薬剤層の顆粒の調製
トピラメート５０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド４０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
第２薬剤層顆粒の調製
第２に、トピラメート７０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド２０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ
ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間、連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に、生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
浸透性押し出し層顆粒の調製
次に、押し出し組成物を以下のように調製する：第１に結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン７．５ｇを水５０．２ｋｇ中に溶解する。次に、２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して塩化ナトリウム３７．５ｋｇ及び酸化第２鉄０．５ｋｇを分粒する。次に、スクリーンをとおした材料及びポリエチレンオキシド（約７，０００，０００分子量）８０．４を流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを粉末上に３ノズルから噴霧しながら、乾燥材料を流動化させ、混合する。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床チェンバー内で乾燥する。被覆顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒する。顆粒を運搬用タンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、ステアリン酸３１０ｇで潤滑にする。
３層コアの圧縮
次に、トピラメート薬剤１組成物、トピラメート薬剤２組成物及び押し出し組成物をＣａｒｖｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ上で３層の錠剤に圧縮する。第１にトピラメート１組成物８３ｍｇをダイキャビティに添加し、予備圧縮し、次にトピラメート２組成物８３ｍｇをダイキャビティに添加して、予備圧縮し、最後に押し出し組成物１１１ｍｇを添加し、約１／４メートルトンの圧力ヘッド下で３／１６”（０．４７６ｃｍ）直径の３層の縦の配列物に層を圧縮する。
下塗り溶液及び下塗りしたシステムの調製
３層化配列物を下塗りラミネートで被覆する。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されるヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン３０％を含んでなる。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して、固体８％の溶液を生成する。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中の３層配列物上及びその周囲に噴霧する。
徐放性の膜及び膜に被覆されたシステムの調製
３層化下塗りコアを半透性の壁で被覆する。壁形成組成物は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及び３．３５０の粘度−平均分子量を含んでなるポリエチレングリコール１％を含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）の共溶媒に溶解して固体５％の溶液を生成する。膜の約５１ｍｇが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中で下塗りされた３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
膜に被覆されたシステムの孔開け
次に、投与システムの外側と薬剤層を連絡させるために半透性の壁をとおして１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）の出口通路を開ける。
孔開け被覆システムの乾燥
残留溶媒を４５℃で外界湿度において１１２時間乾燥することにより除去する。
【０１２４】
この製法により生成される投与形態は薬剤含有コアから段階的送達パターンでトピラメ
ート１００ｍｇを送達するようになっている。薬剤層はトピラメート６０％、２００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド３０％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。押し出し組成物は７，０００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド６４．３％、塩化ナトリウム３０％、４０，０００の平均分子量をもつポリビニルピロリドン５％、酸化第２鉄０．４％，ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％及びステアリン酸０．２５％からなる。下塗りは８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されたヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されたポリビニルピロリドン３０％からなる。半透性の壁は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及びポリエチレングリコール１％からなる。投与形態は薬剤側の中央に１つの通路１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）を含む。
【０１２５】
提案されたシステムの図面は図２に示される。システムの性能の例は本明細書の実施例２におけるように調製された投与形態から得られる薬剤レベルを表わす、図５Ｃを含む様々な薬剤レベルに対して図５に示される。
実施例３
段階的送達のためのトピラメートのカプセル型３層１００ｍｇシステム
図２に示されるような浸透性薬剤送達装置として採用され、デザインされ、形成された投与形態は以下のように製造される。
第１の薬剤層顆粒の調製
トピラメート５５．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド３５．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間の連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
第２の薬剤層顆粒の調製
第２に、トピラメート６５．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド２５．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ
ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間の連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
浸透性押し出し層顆粒の調製
次に、押し出し組成物を以下のように調製する：第１に結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン７．５ｇを水５０．２ｋｇ中に溶解する。次に、２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して塩化ナトリウム３７．５ｋｇ及び酸化第２鉄０．５ｋｇを分粒する。次に、スクリーンをとおした材料及びポリエチレンオキシド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを粉末上に３ノズルから噴霧しながら、乾燥材料を流動化させ、混合する。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床チェンバー内で乾燥する。被覆顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦ
ｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒する。顆粒を運搬用タンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、ステアリン酸３１０ｇで潤滑にする。
３層コアの圧縮
次に、トピラメート第１薬剤組成物、トピラメート第２薬剤組成物及び押し出し組成物をＣａｒｖｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ上で３層の錠剤に圧縮する。第１にトピラメート第１薬剤組成物８３ｍｇをダイキャビティに添加し、予備圧縮し、次にトピラメート第２薬剤組成物８３ｍｇをダイキャビティに添加して、予備圧縮し、最後に押し出し組成物１１１ｍｇを添加し、約１／４メートルトンの圧力ヘッド下で３／１６”（０．４７６ｃｍ）直径の３層の縦の配列物に圧縮する。
下塗り溶液及び下塗りしたシステムの調製
３層化配列物を下塗りラミネートで被覆する。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されるヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン３０％を含んでなる。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して、固体８％の溶液を生成する。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中の３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
徐放性の膜及び膜に被覆されたシステムの調製
３層化下塗りコアを半透性の壁で被覆する。壁形成組成物は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及び３．３５０の粘度−平均分子量を含んでなるポリエチレングリコール１％を含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）の共溶媒に溶解して固体５％の溶液を生成する。膜の約５５ｍｇが各錠剤に適用されるまで壁形成組成物をパンコーター中で下塗りされた３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
膜被覆されたシステムの孔開け
次に、投与システムの外側と薬剤層を連絡させるために半透性の壁をとおして１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）の出口通路を開ける。残留溶媒を４５℃で４５％の湿度において７２２時間乾燥することにより除去する。
孔開け被覆システムの乾燥
この製法により生成される投与形態は薬剤含有コアから段階的送達パターンでトピラメート１００ｍｇを送達するようになっている。第１の薬剤層はトピラメート５５％、２００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド３５％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。第２の薬剤層はトピラメート６５％、２００，０００分子量をもつポリエチレンオキシド２５％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。押し出し組成物は７，０００，０００の分子量を含んでなるポリエチレンオキシド６４．３％、塩化ナトリウム３０％、４０，０００の平均分子量をもつポリビニルピロリドン５％、酸化第２鉄０．４％，ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％及びステアリン酸０．２５％からなる。下塗りは８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されたヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されたポリビニルピロリドン３０％からなる。半透性の壁は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及びポリエチレングリコール１％からなる。投与形態は薬剤側の中央に１つの通路、１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）を含む。
【０１２６】
システムの図面は図２に示される。システムの性能は図５Ｄに示される。
実施例４
段階的送達のためのトピラメートのカプセル型３層２００ｍｇシステム
浸透性薬剤送達装置として採用され、デザインされ、形成された投与形態は以下のように製造される。
第１の薬剤層顆粒の調製
トピラメート５０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド４０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
第２の薬剤層顆粒の調製
第２に、トピラメート７０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド２０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ
ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
浸透性押し出し層顆粒の調製
次に、押し出し組成物を以下のように調製する：第１に結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン７．５ｇを水５０．２ｋｇ中に溶解する。次に、２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して塩化ナトリウム３７．５ｋｇ及び酸化第２鉄０．５ｋｇを分粒する。次に、スクリーンをとおした材料及びポリエチレンオキシド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを粉末上に３ノズルから噴霧しながら、乾燥材料を流動化させ、混合する。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床チェンバー内で乾燥する。被覆顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒する。顆粒を運搬用タンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、ステアリン酸３１０ｇで潤滑にする。
３層コアの圧縮
次に、トピラメート第１薬剤組成物、トピラメート第２薬剤組成物及び押し出し組成物をＣａｒｖｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ上で３層の錠剤に圧縮する。第１にトピラメート第１薬剤組成物１６６ｍｇをダイキャビティに添加し、予備圧縮し、次にトピラメート第２薬剤組成物１６６ｍｇをダイキャビティに添加して、予備圧縮し、最後に押し出し組成物２２２ｍｇを添加し、約１／４メートルトンの圧力ヘッド下で１／４”（０．６３５ｃｍ）直径の３層の縦の配列物に圧縮する。
下塗り溶液及び下塗りしたシステムの調製
３層化配列物を下塗りラミネートで被覆する。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されるヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン３０％を含んでなる。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して、固体８％の溶液を生成する。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中の３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
徐放性の膜及び膜に被覆されたシステムの調製
３層化下塗りコアを半透性の壁で被覆する。壁形成組成物は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及び３．３５０の粘度−平均分子量を含んでなるポリエ
チレングリコール１％を含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）の共溶媒に溶解して５％固体の溶液を生成する。約５５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中で下塗りされた３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
膜被覆されたシステムの孔開け
次に、投与システムの外側と薬剤層を連絡させるために半透性の壁をとおして１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）の出口通路を開ける。残留溶媒を４５℃で４５％の湿度において７２時間乾燥することにより除去する。
孔開け被覆システムの乾燥
この製法により生成される投与形態は、薬剤含有コアから段階的送達パターンでトピラメート２００ｍｇを送達するようになっている。第１の薬剤層はトピラメート５０％、２００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド４０％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。第２の薬剤層はトピラメート７０％、２００，０００分子量をもつポリエチレンオキシド２０％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。押し出し組成物は７，０００，０００の分子量を含んでなるポリエチレンオキシド６４．３％、塩化ナトリウム３０％、４０，０００の平均分子量をもつポリビニルピロリドン５％、酸化第２鉄０．４％，ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％及びステアリン酸０．２５％からなる。下塗りは８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されたヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されたポリビニルピロリドン３０％からなる。半透性の壁は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及びポリエチレングリコール１％からなる。投与形態は薬剤側の中央に１つの通路、１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）を含む。
【０１２７】
システムの図面は図２に示される。システムの性能は図６に示される。
実施例４
段階的送達のためのトピラメートのカプセル型３層３４０ｍｇシステム
浸透性薬剤送達装置として採用され、デザインされ、形成された投与形態は以下のように製造される。
第１の薬剤層顆粒の調製
トピラメート８０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキシド１０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
第２の薬剤層顆粒の調製
第２に、トピラメート９０．０ｇ、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５．０ｇ及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に乾燥材料を３０秒間混合する。次に、変性無水アルコール２０ｍｌを約２分間連続的混合を伴なって混合材料に緩徐に添加する。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約１８時間乾燥させ、１６−メッシュのスクリーンを通過させる。次に、顆粒を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０
．０５ｇを抗酸化剤として添加し、次に生成される顆粒をステアリン酸０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｇで潤滑にさせる。
浸透性押し出し層顆粒の調製
次に、押し出し組成物を以下のように調製する：第１に結合剤溶液を調製する。４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン７．５ｇを水５０．２ｋｇ中に溶解する。次に、２１−メッシュのスクリーンをもつＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して塩化ナトリウム３７．５ｋｇ及び酸化第２鉄０．５ｋｇを分粒する。次に、スクリーンをとおした材料及びポリエチレンオキシド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを粉末上に３ノズルから噴霧しながら、乾燥材料を流動化させ、混合する。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床チェンバー内で乾燥する。被覆顆粒を７−メッシュのスクリーンをもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用して分粒する。顆粒を運搬用タンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、ステアリン酸３１０ｇで潤滑にする。
３層コアの圧縮
次に、トピラメート第１薬剤組成物、トピラメート第２薬剤組成物及び押し出し組成物をＣａｒｖｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ上で３層の錠剤に圧縮する。第１にトピラメート第１薬剤組成物２００ｍｇをダイキャビティに添加し、予備圧縮し、次にトピラメート第２薬剤組成物２００ｍｇをダイキャビティに添加して、予備圧縮し、最後に押し出し組成物２２２ｍｇを添加し、約１／４メートルトンの圧力ヘッド下で９／３２”（０．７１４ｃｍ）直径の３層の縦の配列物に圧縮する。
下塗り溶液及び下塗りしたシステムの調製
３層配列物を下塗りラミネートで被覆する。壁形成組成物は、８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されるヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されるポリビニルピロリドン３０％を含んでなる。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して、固体８％の溶液を生成する。約２０ｍｇのラミネートが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物をパンコーター中の３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
徐放性膜及び膜に被覆されたシステムの調製
３層化下塗りコアを半透性の壁で被覆する。壁形成組成物は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及び３．３５０の粘度−平均分子量を含んでなるポリエチレングリコール１％を含んでなる。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５重量：重量）の共溶媒に溶解して固体５％の溶液を生成する。約５５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで壁形成組成物をパンコーター中で下塗りされた３層化配列物上及びその周囲に噴霧する。
膜被覆されたシステムの孔開け
次に、投与システムの外側と薬剤層を連絡させるために半透性の壁をとおして１９０ｍｉｌ（４．８ｍｍ）の出口通路を開ける。残留溶媒を４５℃で４５％の湿度において７２時間乾燥することにより除去する。
孔開け被覆システムの乾燥
この製法により生成される投与形態は薬剤含有コアから段階的送達パターンでトピラメート３４０ｍｇを送達するようになっている。第１の薬剤層はトピラメート８０％、２００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド１０％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％，ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。第２の薬剤層はトピラメート９０％、１，０００，０００を超える平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）５％及びポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２）４％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％、ステアリン酸マグネシウム０．５％及びステアリン酸０．５％を含有する。押し出し層は７，０００，０００の分子量を含んでなるポリエチレンオキシド６４．３％、塩化ナトリウム３０％、４０，０００の平均分子量をもつポリビニルピ
ロリドン５％、酸化第２鉄０．４％，ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５％及びステアリン酸０．２５％からなる。下塗りは８０，０００の平均分子量をもつＥＦと識別されたヒドロキシプロピルセルロース７０％及び４０，０００の平均分子量をもつＫ２９−３２と識別されたポリビニルピロリドン３０％からなる。半透性の壁は３９．８％アセチルを含有するセルロースアセテート９９％及びポリエチレングリコール１％からなる。投与形態は薬剤側の中央に１つの通路、１４５ｍｉｌ（３．７ｍｍ）を含む。
実施例６
本発明の投与形態を含有する装置からの薬剤の放出速度を以下の標準化アッセイにおいて決定する。方法は酸性化水（ｐＨ３）中への放出システムを伴なう。特定の試験期間中に放出された薬剤の量を定量するために、試料の放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィーシステム上に注入する。薬剤をＣ１８カラム上で分解し、ＵＶ吸収により検出する。少なくとも５標準点を含む標準曲線からのピーク面積の直線回帰分析により定量を実施する。
【０１２８】
ＵＳＰタイプ７のＩｎｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓの使用により、試料を用意する。試験される各システム（本発明の装置）を秤量する。次に、各システムを、尖った先端をもつプラスチックロッドに糊付けし、各ロッドを放出速度ディッパーのアームに取り付ける。各放出速度ディッパーアームを、約３ｃｍの振幅で１サイクル２〜４秒で作動する上下往復震盪装置（ＵＳＰタイプ７のＩｎｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に固定する。システムを取り付けたロッドの先端を、３７℃±０．５℃に調整された恒温水浴中で平衡された、酸性化Ｈ２Ｏ（リン酸によりｐＨ３．００±０．０５に酸性化）５０ｍｌ含有の５０ｍｌ用の目盛合わせ済み試験管中に連続的に浸漬する。特定の各時間、典型的には１時間又は２時間の最後に、新鮮な酸性化水を含有する試験管の次の列にシステムを移す。放出が完了するまで所望の回数の期間、工程を繰り返す。次に、放出された薬剤を含有する溶液の試験管を取り出し、室温に放置冷却する。冷却後、各試験管に酸性化水を５０ｍｌのマークまで充填し、各溶液を完全に混合し、次に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析のための試料バイアルに移す。５ミクログラム〜約４００ミクログラムの範囲を包含する濃度増加における標準薬剤溶液を調製し、ＨＰＬＣにより分析する。直線回帰分析を使用して標準濃度曲線を構成する。放出試験から得られる薬剤の試料をＨＰＬＣにより分析し、薬剤濃度を直線回帰分析により決定する。各放出期間に放出される薬剤の量を計算する。本発明の様々な投与形態に対する結果は図３、４及び５に示される。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】単一の薬剤組成物層を有する本発明の投与形態の態様を表わす。図１Ａは被験者に投与前の投与形態を表わし、図１Ｂは被験者に投与後のある時点における投与形態を表わす。
【図２】２種の薬剤組成物層を有する本発明の投与形態の態様を表わす。
【図３】複数の投与後の、図２の全般的特徴を有する、代表的投与形態からの有効物のトピラメートの放出プロファイル（時間の関数としての放出速度）を表わす。
【図４】１４５ｍｉｌの開口部を付けて形成され、薬剤層中にトピラメート６０％を含む、トピラメート１００ｍｇ含有の、図１Ａの全般的特徴を有する、代表的投与形態からの有効物質のトピラメートの放出プロファイル（時間の関数としての放出速度）を表わす。
【図５】１４５ｍｉｌの開口部を伴なって形成され、トピラメート１００ｍｇを含有する、第１の薬剤層及び第２の薬剤層中の重量パーセントによる様々な濃度の薬剤を伴なう、本発明の図２の全般的特徴を有する、代表的投与形態からの有効物質のトピラメートの放出速度プロファイルを表わす。本明細書の実施例２は、図５Ｃの放出速度をもたらす調製物を説明し、そして本明細書の実施例３は図５Ｄの放出速度をもたらす調製物を説明する。
【図６】本明細書の実施例４に記載されたようなトピラメート２００ｍｇを含有する図２の全般的特徴を有する、本発明の代表的投与形態からの有効物質のトピラメートの放出速度プロファイルを表わす。
【図１Ａ】
2007503389.tif 000003
【図１Ｂ】
2007503389.tif 000004
【図２】
2007503389.tif 000005
【図３】
2007503389.tif 000006
【図４】
2007503389.tif 000007
【図５Ａ】
2007503389.tif 000008
【図５Ｂ】
2007503389.tif 000009
【図５Ｃ】
2007503389.tif 000010
【図５Ｄ】
2007503389.tif 000011
【図６】
2007503389.tif 000012
【国際調査報告】
2007503389.tif 000013
2007503389.tif 000014
2007503389.tif 000015
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