(57)【要約】  ニコチンアナログおよび誘導体を合成する方法が記載されている。本発明の方法は、Ｃ４位に置換基を有する鏡像異性的に純粋なニコチンアナログの位置特異的な製造に特に有用である。このような化合物の合成に有用な中間体も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007521245.tif 000026
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ”2または−ＳＲ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシである）であり、；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の化合物の製造方法であって、
式Ｉの化合物を製造するために、有機金属求核化合物Ｒ4Ｍｅｔ（式中、Ｒ4は上記に示すとおりであり、Ｍｅｔは金属である）と式：
【化２】
2007521245.tif 000027
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物および式Ｒ1ＣＯＸ1（式中、Ｒ1は上記に示すとおりであり、Ｘ1はハロである）を反応させるステップを含む製造方法。
【請求項２】
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ4が、ＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22が、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ1が、アルキルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｍｅｔが、マグネシウム、マンガン、ナトリウム、リチウム、銅、セリウム、亜鉛、カドミウム、アルミニウムおよびチタンからなる群から選択される請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
式Ｉ：
【化３】
2007521245.tif 000028
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ”2または−ＳＲ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシである）であり、；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、ＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22が、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、アルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
鏡像異性的に純粋である請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化４】
2007521245.tif 000029
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’−（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の化合物の製造方法であって、
式ＩＩの化合物を製造するために、式Ｉ：
【化５】
2007521245.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりであり、Ｒ1はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ”2または−ＳＲ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシである）である）
の化合物を酸化するステップを含む製造方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、トルエンである請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記酸化するステップが、空気、硫黄、硝酸、ＫＭｎＯ4、硝酸セリウムアンモニウム、クロラニルおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンからなる群から選択される酸化剤で実施される請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ4が、ＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22が、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の製造方法によって製造される鏡像異性的に純粋なＣ４−置換ニコチンアナログ。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化６】
2007521245.tif 000031
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
但し、Ｒ4は、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6の少なくとも一つとは異なり、
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の鏡像異性的に純粋な化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6と異なるという条件を満たす請求項１７に記載の鏡像異性的に純粋な化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化７】
2007521245.tif 000032
（式中：
Ｒ4は、ＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の鏡像異性的に純粋な化合物。
【請求項２０】
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩＩ：
【化８】
2007521245.tif 000033
（式中：
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の化合物の製造方法であって、
式ＩＩＩの化合物を製造するために、式ＩＩ：
【化９】
2007521245.tif 000034
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりであり、ＲはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を極性プロトン性溶媒中で酸化するステップを含む製造方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールからなる群から選択される請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
前記酸化するステップが、フルオリド(fluoride)の存在下で過酸化物で実施される請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2007521245.tif 000035
（式中：
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択される；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であり；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択される）
の鏡像異性的に純粋な化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
開示内容が全体として引用により本明細書に取り込まれることを出願人が意図している、２００２年１１月２２日提出、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｎｕｍｂｅｒ  ０２−６７、Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．  ＣｏｍｉｎｓおよびＬａｕｒａ  Ｓ．  Ｋｉｎｇ、Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ  Ｃ−４  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎｅｓ、米国暫定特許出願第 号の恩恵を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ニコチンアセチルコリン受容体を調節するのに活性な化合物の位置特異的合成に有用な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
アセチルコリン受容体は、神経内分泌機能、呼吸、気分、運動制御および機能、注目および注意、集中、記憶および認識ならびに物質乱用を含む種々の生理的および挙動的機能の調節に関与する。アセチルコリン受容体のリガンドは、注意、認知、食欲、物質乱用、記憶、錐体外路機能、循環器機能、疼痛ならびに消化管運動および機能に影響を与えることが証明されている。ニコチンに結合するアセチルコリン受容体、すなわちニコチンアセチルコリン受容体の分布は脳に広がっている。抹消では、アセチルコリン受容体は筋肉、自律神経節、消化管および循環器系に見られる（例えば、米国特許第５，５９４，０１１号参照）。
【０００４】
アセチルコリン受容体は、特に、アルツハイマー病およびパーキンソン病ならびに痴呆、運動機能障害および認知障害に関連する疾病に離間している患者の脳において減少していることが示されている。アセチルコリン受容体と神経系疾患とのこのような関連は、アセチルコリン受容体を調節する化合物は、多数のヒト神経系疾患の有用な治療作用を有することを示唆している。ＭｃＤｏｎａｌｄらに付与され、ＳＩＢＩＡに譲渡された米国特許第５，５９４，０１１号は、ニコチンアセチルコリン受容体を調節するＳＩＢ−１５０８Ｙなどの化合物を記載している。このような化合物は、特にパーキンソン病の治療に有用である。ＭｃＤｏｎａｌｄらに付与された米国特許第５，７２３，４７７号も参照。残念なことに、ニコチンアナログは合成が困難な化合物であり、ニコチンアナログおよびニコチンアナログの合成に有用な中間体を製造する新規方法の必要性が絶えることなく存在している。
【発明の開示】
【０００５】
一般に、本発明は、Ｃ４位に水素以外の置換基を有する鏡像異性的に純粋なニコチンアナログを製造する位置特異的な方法を提供する。
【０００６】
従って、本発明の第一の態様は、式Ｉ：
【化１】
2007521245.tif 000002
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ”2または−ＳＲ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシである）であり、；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2もしくはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であるが、好ましくは、Ｎ7とＣ8の間に二重結合が存在する場合には、環のＡとＢの間またはＢとＣ9の間に二重結合は存在せず、好ましくは、Ａが１原子架橋種である場合には、Ｂはヘテロ原子でなく；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2またはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない）
の化合物を製造する方法であって、有機金属求核化合物Ｒ4Ｍｅｔ（式中、Ｒ4は上記に示すとおりであり、Ｍｅｔは金属である）と式：
【化２】
2007521245.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）の化合物および式Ｒ1ＣＯＸ1（式中、Ｒ1は上記に示すとおりであり、Ｘ1はハロである）を反応させて、式Ｉの化合物を製造するステップを含む方法である。
【０００７】
本発明の第二の態様は、式Ｉ：
【化３】
2007521245.tif 000004
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物である。任意であるが、好ましくは、本発明の化合物は鏡像異性的に純粋である。
【０００８】
本発明のさらに別の態様は、式ＩＩ：
【化４】
2007521245.tif 000005
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物を製造する方法であって、式Ｉ：
【化５】
2007521245.tif 000006
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）の化合物を酸化して式ＩＩの化合物を製造する方法である。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、上記の方法によって製造される鏡像異性的に純粋なＣ４−置換ニコチンアナログである（すなわち、式ＩＩの化合物）。特定の実施態様の一例は、式ＩＩ：
【化６】
2007521245.tif 000007
（式中、Ｒ4は上記に示すとおりであり；Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりであるが、ただしＲ4はＲ2、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つ（いくつかの実施態様では、その全て）と異なる）
の鏡像異性的に純粋な化合物である。別の実施態様は、式ＩＩ：
【化７】
2007521245.tif 000008
（式中、Ｒ4はＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は上記に示すとおりであり；Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の鏡像異性的に純粋な化合物である。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は式ＩＩＩ：
【化８】
2007521245.tif 000009
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物を製造する方法であって、式ＩＩ：
【化９】
2007521245.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりであり、Ｒ4はＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される）を極性プロトン溶媒中で酸化して、式ＩＩＩの化合物を製造する方法である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、上記の式ＩＩＩ
【化１０】
2007521245.tif 000011
の鏡像異性的に純粋な化合物である。
【００１２】
本発明の上記および他の目的および態様は以下にさらに詳細に説明されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
好ましい実施態様の詳細な説明
本明細書において使用する「アルキル」は、炭素原子数約１〜１２、２０または３０の範囲の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アルキルは低級アルキルであってもよい。「低級アルキル」は、炭素原子数約１〜６の範囲の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。アルキルおよび低級アルキルは、本明細書において特に明記しない限り、置換されていてもよい；「置換アルキル」は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、アリール、（低級アルキル基の）メルカプト、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、シリル、スルホンアミド等などの１つ以上の置換基をさらに有するアルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル基をいう。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００１４】
本明細書において使用する「アルコキシ」は、式ＲＯ−（式中、Ｒは、上記の（特に明記しない限り置換されていてもよい）アルキルまたは低級アルキルである）の化合物をいう。
【００１５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記の（特に明記しない限り置換されていてもよい）アルキルおよび低級アルキル基などの直鎖状または分岐鎖状ヒドロカルビル基をいう。
【００１６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上記の（特に明記しない限り置換されていてもよい）アルキルおよび低級アルキル基などの直鎖状または分岐鎖状ヒドロカルビル基をいう。
【００１７】
本明細書において使用する「アリール」は、１つ以上の芳香環を有する単環式炭素環もしくは複素環系または二環式炭素環もしくは複素環融合環系をいう。アリールの例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられるが、それに限定されるわけではない。アリール基は、特に明記しない限り、置換されていてもよく、置換されている場合には、例えば、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホネート、−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される）から独立に選択される１、２、３、４または５の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
「有機金属求核試薬」は、一般にＲ4Ｍｅｔ（式中、Ｍｅｔはマグネシウム、マンガン、リチウム、ナトリウム、銅、セリウム、亜鉛、カドミウム、アルミニウムおよびチタンなどの好適な金属である）として表される。当技術分野において周知であるように追加の基Ｒ4が任意に存在してもよく、ハロゲン化物が任意に存在してもよい。好適な有機金属求核試薬にはグリニャール試薬が挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用する「グリニャール試薬」は、炭素−マグネシウムまたはケイ素−マグネシウム結合を有する有機マグネシウムハロゲン化物、Ｒ4ＭｇＸ（またはＲ42Ｍｇ＋ＭｇＸ2を有する等価な混合物の溶液）（式中、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールまたは対応するシリル基などのヒドロカルビルまたはシリル基である）をいう。
【００２０】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２１】
本明細書に引用する全ての米国特許文献の開示内容は、全体として引用により本明細書に取り込まれるべきである。
【００２２】
本明細書に記載する反応の出発物質は、（記載されている新規化合物および記載さいている既知の化合物を含む）米国特許第５，５９４，０１１号および同第５，７２３，４７７号に記載されているものを含むが、それに限定されるわけではない、２、５および６位が置換されているアナログを含むニコチンならびにニコチンアナログおよび誘導体を含む。このような出発物質の例は以下に式ｉ〜ｉｉによって例示されている：
【化１１】
2007521245.tif 000012
または
【化１２】
2007521245.tif 000013
（式中：
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され、好ましくは、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2もしくはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であるが、好ましくは、Ｎ7とＣ8の間に二重結合が存在する場合には、環のＡとＢの間またはＢとＣ9の間に二重結合は存在せず、好ましくは、Ａが１原子架橋種である場合には、Ｂはヘテロ原子でなく；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2またはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない）。
【００２３】
上記のように、本発明の第一の態様は、式Ｉ：
【化１３】
2007521245.tif 000014
（式中：
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ”2または−ＳＲ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシである）であり、；
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｎ7、Ｃ8、Ｃ9およびＢを含む飽和または一不飽和５−、６−または７−員環の一部を形成する１、２または３原子の架橋種であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−（式中、Ｒ10は水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される）；−Ｃ10ＨＲ10a−（式中、Ｒ10aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチルから選択される）、−−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2もしくはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない；またはＢは＝Ｃ10Ｒ10aもしくは＝Ｎ−であるが、好ましくは、Ｎ7とＣ8の間に二重結合が存在する場合には、環のＡとＢの間またはＢとＣ9の間に二重結合は存在せず、好ましくは、Ａが１原子架橋種である場合には、Ｂはヘテロ原子でなく；
Ｒ9およびＲ9aは、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、シアノメチル、−ＯＲ’、−ＮＲ’2または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は上記に規定されるとおりである）から選択されるが、ただし−ＮＲ’2またはＳＲ’官能基はアルケニルもしくはアルキニル官能基が結合していない）
を製造する位置特異的な方法である。
【００２４】
本発明の方法は、有機金属求核試薬Ｒ4Ｍｅｔ（式中、Ｒ4は上記に示すとおりであり、Ｍｅｔは金属である）と上記に示す式（ｉ）または（ｉｉ）の化合物などのニコチンまたはニコチンアナログ出発物質および式Ｒ1ＣＯＸ1（式中、Ｒ1は上記に示すとおりであり、Ｘ1はハロである）の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を製造するステップを含む。いくつかの実施態様において、有機金属求核試薬はグリニャール試薬である。本発明を実施するのに好適なグリニャール試薬は、米国特許第６，６１７，２８２号；同第６，６０８，２１２号；同第６，６０３，０００号；同第６，６００，０４０号；同第６，５９３，４７１号；同第６，５９０，１２５号；同第６，５９０号，１２５号；同第６，５９０，１０３号；同第６，５７９，９９３号；同第６，５７０，１０７号；同第６，５６９，７９９号等に記載されているものを含むが、それに限定されるわけではない既知の技法により調製することができる。一般に、グリニャール試薬は、マグネシウム顆粒、切り屑状マグネシウム、マグネシウムダスト、マグネシウム粉末、マグネシウムの油中懸濁液等の形態であってもよいマグネシウムから調製することができる。安全性に関するリスクを最小にするために、マグネシウム顆粒の使用が好ましい。グリニャール試薬を調製するための好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテルおよびそれらの混合物などの有機溶媒を含む。反応時間および温度は重要ではないが、一般に反応は、テトラヒドロフラン、トルエンまたはエーテル溶媒などの好適な溶媒において低温（例えば、−１００〜０℃）において１〜２４時間実施し、水または塩化アンモニウム水溶液などの好適な反応停止剤を添加することによって反応を停止する。このような方法によって製造される式Ｉの化合物は、任意であるが好ましくは、鏡像異性的に純粋であり、任意であるが、いくつかの実施態様において好ましくは、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7基の少なくとも１つまたは全てと異なるＲ4基を有する。いくつかの実施態様において、Ｒ4はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ4はＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ1はアルキルである。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、上記にも記載するように、式ＩＩ：
【化１４】
2007521245.tif 000015
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物を製造する方法である。本発明の方法は、上記の式Ｉの化合物をトルエンなどの有機溶媒中で酸化して、式ＩＩの化合物を製造するステップを含む。酸化するステップは、空気、硫黄、硝酸、ＫＭｎＯ4、硝酸セリウムアンモニウム、クロラニルおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを含むが、それに限定されるわけではない任意の好適な酸化剤で実施することができる。酸化するステップの時間および温度は重要ではなく、通常使用する特定の酸化剤に依存するが、１時間から２〜４日、室温〜１５０℃（例えば、トルエン中で還流することによる）の温度であってもよい。本発明の方法を使用して、鏡像異性的に純粋なＣ４−置換ニコチンアナログ、例えば、式ＩＩの化合物、特にＲ4がＲ2、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つ、２つまたは３つ全てと異なる化合物を製造することができる。一実施態様は鏡像異性的に純粋な化合物であるが、ただしＲ4はＲ2、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つ、２つまたは３つ全てと異なる；別の実施態様は、式ＩＩ（式中、Ｒ4はＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22であり、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）の鏡像異性的に純粋な化合物である。
【００２６】
本発明は、さらに、式ＩＩＩ：
【化１５】
2007521245.tif 000016
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ9aは上記に示すとおりである）
の化合物を製造する方法であって、上記の式ＩＩ（式中、Ｒ4はＳｉＲ20Ｒ21Ｒ22である）の化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物を製造するステップを含む方法を提供する。酸化するステップは、好ましくは、極性プロトン溶媒中で実施して式ＩＩＩの化合物を製造する。例示的な溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールが挙げられるが、それに限定されるわけではなく、それらの混合液を含む。酸化するステップは、好ましくは、ＫＨＦ2などの任意の好適なフルオリド(fluoride)源によって提供されてもよいフルオリドの存在下において過酸化水素などの過酸化物酸化剤で実施される。反応時間および温度は重要ではないが、一般に１〜２４時間であってもよく、便利なことに、室温〜１００℃の温度で実施してもよい。このような方法によって製造することができる式ＩＩの鏡像異性的に純粋な化合物はまた、上記の本発明の態様でもある。
【００２７】
有用性．本発明の化合物は、ＭｃＤｏｎａｌｄらに付与された米国特許第５，５９４，０１１号およびＭｃＤｏｎａｌｄらに付与された５，７２３，４７７号に記載されている方法において有用である。要約すると、本発明の方法および中間体は、ヒト被験者および動物被験体（特に、イヌ、ネコおよびヒト以外の霊長類などの哺乳類被験体）におけるパーキンソン病、アルツハイマー病、運動機能障害および認知障害などの神経疾患の治療に有用な化合物を含む薬理学的および製薬学的に活性な化合物、ならびに禁煙プログラムの補助として、殺虫剤等としてニコチンの代用物として使用するための化合物を製造するのに有用である。本発明の化合物の用量は標準的な技法により設定することができるが、いくつかの実施態様において、０．００１または０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１０または１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００２８】
本明細書において開示する化合物は製薬学的に許容されうる塩の形態で製造されてもよい。製薬学的に許容されうる塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用を示さない塩である。このような塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等で形成される酸付加塩；例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等などの有機酸で形成される塩である。
【００２９】
上記の化合物は、既知の技法により製薬学的担体に含有される形態で投与されるように製剤化してもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｓ１ｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （第９版、１９９５年）参照。本発明による製剤を製造する際には、活性化合物（製薬学的に許容されうる塩を含む）は、典型的には、特に許容されうる担体と混合される。担体は、当然のことながら、製剤中の任意の他の成分と適合性であるという意味において許容可能であるべきであり、患者に有害であるべきではない。担体は固体または液体または両方であってもよく、好ましくは、単位−用量製剤、例えば、０．０１または０．５重量％〜９５重量％または９９重量％の活性化合物を含有してもよい錠剤として化合物と共に製剤化される。任意に１つ以上の補助成分を含む成分を混合するステップから本質的になる周知の薬学技法のいずれかによって製造することができる本発明の製剤に１つ以上の活性化合物を組み入れることができる。
【００３０】
本発明の製剤は、経口、経直腸、局所、口腔内（例えば、舌下）、経膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、局所（すなわち、皮膚および気道表面を含む粘膜表面）および経皮投与に好適なものが挙げられるが、任意の所定の場合における最も好適な経路は治療される状態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
【００３１】
経口投与に好適な製剤は、各々粉末または顆粒として；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして所定の量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、トローチまたは錠剤などの別個の単位で存在してもよい。このような製剤は、活性化合物と（上記の１つ以上の補助成分を含有してもよい）好適な担体を関連させるステップを含む任意の好適な薬学方法によって製剤化することができる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物と液体または細分割された固体担体または両方を混合し、次いで適宜得られた混合物を成形することによって製剤化することができる。例えば、錠剤は、活性化合物を含有する粉末または顆粒と任意に１つ以上の成分を圧縮または成形することによって製剤化することができる。圧縮錠は、好適な機械で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤を混合した粉末または顆粒などの自由−流動形態の化合物を圧縮することによって製剤化することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体結合剤で湿潤化した粉末状化合物を成形することによって製造することができる。
【００３２】
口腔内（舌下）投与に好適な製剤は、矯味矯臭基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むトローチ(lozenge)；ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に化合物を含むトローチ(pastille)を含む。
【００３３】
非経口投与に好適な本発明の製剤は活性化合物の滅菌水性および非水性注射液を含み、製剤は、好ましくは、目的のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、抗−酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい。水性および非−水性滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含んでもよい。製剤は単回投与または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に存在してもよく、使用時に滅菌液体担体、例えば、生理食塩液または注射用水を添加するだけでよいフリーズ−ドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。例示的な注射液および懸濁液は、以前に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。例えば、本発明の一態様において、密封容器中に単位剤形形態の本発明の化合物またはその塩を含む注射用の安定な滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、好適な製薬学的に許容されうる担体で再構築して、被験者に注射するのに好適な液体組成物を形成することができる凍結乾燥物の形態で提供される。化合物または塩が実質的に水−不溶性である場合には、生理学的に許容されうる十分な量の乳化剤を、化合物または塩を水性担体中に乳化するのに十分な量で使用することができる。このような有用な乳化剤の１つはホスファチジルコリンである。
【００３４】
直腸投与に好適な製剤は、好ましくは、単回投与坐剤として提供される。これらは、活性化合物を１つ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって製剤化することができる。
【００３５】
皮膚への局所適用に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態を取る。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤およびそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００３６】
経皮投与に好適な製剤は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触させられるように適合されている別個のパッチとして提供することができる。経皮投与に好適な製剤はまたイオントフォレーシスによっても送達することができ（Ｐｈａｒｍａｃｅｌｅｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６））、典型的には活性化合物の任意に緩衝化された水溶液の形態を取る。好適な製剤はクエン酸塩またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、いくつかの実施態様において、０．１〜０．２Ｍの作用成分を含む。
【００３７】
本発明は、以下の限定するものではない実施例においてさらに詳細に説明される。
【実施例１】
【００３８】
１−［４−（ジメチルフェニルシラニル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−ｌ−イルｌ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン  （Ｉ）の製造
【化１６】
2007521245.tif 000017
最初に、本発明者らの以前の手法により、（ジメチルフェニルシリル）マグネシウムブロミド（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を調製し、−７８℃に冷却した。上記で調製したグリニャール試薬の溶液にＣｕＢｒ・ＳＭｅ2（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）４ｍＬの硫化ジイソプロピル溶液を滴加した。次いで、得られた溶液を−７８℃において３０分撹拌し、この間に溶液は茶−橙になった。その間に、ニコチン（０．１６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の１  ｍＬのＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．１２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理した。塩を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、それを−７８℃に冷却し、上記で調製した銅塩の溶液をドライアイスで取り囲んだダブルチップ付きニードルで注入した。次いで、反応混合物を−７８℃において４時間撹拌し、次いで−３０℃において終夜撹拌した。室温に加温後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で混合物を反応停止した。水相をエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて２０％  ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ（５０：５０）で３回、水で１回、食塩水で１回洗浄し、次いでＫ2ＣＯ3で乾燥した。減圧下溶媒を除去して、０．６ｇの粗物質を得た。ラジアルＰＬＣ（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー混合物としての生成物Ｉの０．３１２ｇ（８１％）および０．０４ｇ（２５％）のニコチンを得た。ジアステレオマーをＲＰＬＣ（ヘキサン）で分離し、ｄｅは６８％であると求められた。
ジアステレオマーＩａ：ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６０，１６４９，１３２１，１１１５，８１４ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４９−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６および７．２Ｈｚ），２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．００（ｍ，１４Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，６Ｈ）：13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１７２．４，  １４８．７，  １４６．４，  １３３．１，  １３３．５，  １２９．１，  １２８．９，  １２７．６，  １２７．４，  １２３．７，  １１８．６，  １１０．２，  ６８．１，  ６６．８，  ５６．６，  ４０．８，  ３８．７，  ３５．４，  ３２．１，  ３０．１，  ２７．６，  −１．５，  −１．６．  ＨＲＭＳ  Ｃ23Ｈ34Ｎ2ＯＳｉの計算値：３８３．２５１９  ［Ｍ＋Ｈ］+．  計測値：３８３．２５２０［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D25−６７．３（ｃ４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
ジアステレオマーＩｂ：ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６０，１８４９，１３２１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５１−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５−３．１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４５−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ），０．３１（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１７２．６，  １４９．０，  １４６．７，  １３７．７，  １３３．９，  １３３．８，  １２８．８，  １２７．８，  １２７．６，１２７．４，  １１１．５，  ６９．５；５６．５，  ５６．１，  ４０．３，  ３９．８，  ３９．０，  ２７．７，  ２７．５，  ２２．９，  ２２．４，  −１．３，  −１．４；  ＨＲＭＳ  Ｃ23Ｈ34Ｎ2ＯＳｉの計算値：３８３．２５１９  ［Ｍ＋Ｈ］+．測定値；３８３．２５２０［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D25＋２３．８（ｃ７，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【実施例２】
【００３９】
４−（ジメチルフェニルシラニル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）の製造
【化１７】
2007521245.tif 000018
Ｉ（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の８０ｍＬトルエン溶液に、硫黄華（０．０９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃において２日間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去して、１．１１ｇの粗生成物を得た。ラジアルＰＬＣ（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、０．６ｇ（７６％）の生成物ＩＩを黄色の油状物質として得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５０，２７７４，１５７９，１４２７，１２５１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３１−７．１３（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）；l3ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１４８．６，  １４６．２，  １４５．４，１４４．３．  １３７．０，  １３３．  ５，  １３２．６，  １２８．９，  １２８．０，  １２７．５，  １２７．１，  ６８．０，  ５６．０，  ３９．４，  ３５．３，  ２２．１，  −１．６９，  −１．７４．  ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｓｉの計算値：２９７．１７８７  ［Ｍ＋Ｈ］+．  測定値：２９７．１８０１［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D25−８２．０５（ｃ４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【実施例３】
【００４０】
３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−４−オール（ＩＩＩ）の製造
【化１８】
2007521245.tif 000019
ＩＩ（０．９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の１０  ｍＬのメタノール溶液に、フッ化水素カリウム（０．２５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０％過酸化水素の水溶液（０．８８ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応混合物を５５℃において８時間加熱撹拌した。溶液のｐＨがわずかに塩基性（ｐＨ８〜９）になるまで、粗混合物にＫ2ＣＯ3を添加した。固形物をろ過し、溶媒を留去後、粗生成物をラジアルＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として８２％のＩＩＩを得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）２５９８，２３４４８，１６４３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５および８Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および（ａｎｓ）８Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２および１２Ｈｚ），３．７９−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．１（ｍ，４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７０．５，  １５２．８，  １５１．４，  １４１．３，  １２４．９，７８．３，  ７１．４，  ５４．１，  ２９．５，  ２１．１．  ＨＲＭＳ  Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ  ：  １７９．１１８４．  測定値  ：  １７９．１１９０  ［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D25  ：  ＋２３．８（ｃ＝０．８，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）２５９８，２３４４８，１６４３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５および８Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および（ａｎｓ）８Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２および１２Ｈｚ），３．７９−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．１（ｍ，４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７０．５，  １５２．８，  １５１．４，  １４１．３，１２４．９，  ７８．３，  ７１．４，  ５４．１，  ２９．５，  ２１．１．  ＨＲＭＳ  Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値：１７９．１１８４．測定値：１７９．１１９０  ［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D25＋２３．８（ｃ８，ＭｅＯＨ）
【実施例４】
【００４１】
３−（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−フェニルピリジン
【化１９】
2007521245.tif 000020
１−［（４Ｓ）−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−フェニル（（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（４９．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエンに溶解した。硫黄（５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３２時間還流した。溶液を留去して乾固し、残渣をラジアルＰＬＣ（シリカゲル，１％  ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１．４ｍｇ（５９％）の白色の固体を得た：ＩＲ（ＣＨＣ１3）７０２，８４３，１０４２，１００４，１４７３，１５８７，２７７９，２９６６ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．８８（ｍ．１Ｈ），２．０８〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６〜２．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２６〜７．２４（ｍ，２Ｈ）．７．４４〜７．４３（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１3，１００ＭＨｚ）δ２３．０，  ３５．８，  ４０．６，  ５７．０，  ６５．  ４，  １２４．０，  １２８．１，  １２８．５，  １２８．９，  １３９．０，  １４７．５，  １４９．８，  １５０．２．  ＨＲＭＳ  Ｃ16Ｈ18Ｎ12の計算値：２３９．１５４８．測定値：２３９．１５６１．［α］D25  −１３１．５（ｃ１，ＥｔＯＨ）。
【実施例５】
【００４２】
１−［（４Ｓ）−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−フェニル（（ｌ，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【化２０】
2007521245.tif 000021
塩化ピバロイル（０．１２３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）をニコチン（０．１６ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の２ｍＬＴＨＦ溶液に０℃において滴加し、得られた溶液を１時間撹拌して、白色の固体１−アシルピリジニウム塩を含有する均一な混合物を形成した。同時に、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１６４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液に−７８℃においてフェニルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、得られた黄−橙色の溶液を３０分撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、有機銅試薬をダブルチップ付きニードルによって添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を２  ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止し、形成された白色の固形物を真空ろ過によって除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせて、有機相から持続的な青色が有機相から消失するまで、１０％ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、セライトでろ過し、真空下濃縮した。粗黄色油状物質をラジアルＰＬＣ（シリカゲル，１％  ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２４５ｍｇ（７６％）の生成物を淡黄色の固体として得た：ｍｐ８４〜８５℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２９７０，２７７６，１７３９，１６６１，１４５５，１３１１，１２０９，１１５１，１０１４，９６８，８８８，７６１，７００ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．３２〜１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５２〜１．４３（１１１，１Ｈ），１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２，９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚおよび４．４Ｈｚ），７．２８〜７．１７（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ２２．８，  ２８．５，  ３４．１，  ３９．７６１，  ４０．７，４４．１，  ５６．６，  ７０．０，  １１１．４，  １２０．６，  １２３．０，  １２６．９，  １２８．５，  １２８．７，  １４５．５，  １７４．２．  ＨＲＭＳ  Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ計算値：３２５．２２８０．測定値：３２５．２２８６．［α］D25−２５．２（ｃ１，ＥｔＯＨ）。
【実施例６】
【００４３】
１−［３−（（２Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）−４−メチル（（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
淡黄色の油状物質。［α］D23−６４（ｃ４．５，ＥｔＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ），７３９，９３９，１０４３，１１５８，１２０８，１３１７，１４０３，１４７７，１６３２，１６５９，２７７５，２９６７ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．６４〜１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８８〜１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ２２．９，  ２３．６，  ２７．０，  ２８．４，  ２９．９，  ２３．２，  ３９．６，  ４０．８，  ５７．１，  ７０．９，  １１３．７，  １２１．４，  １２３．３，  １２４．３，  １７３．９．  ＨＲＭＳ（計算値：２６３．２１２３，  測定値：２６３．２１２７）。
【実施例７】
【００４４】
１−［３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−ブチル（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
淡黄色の油状物質。ＩＲ（ｎｅａｔ）７３９，８９６，９２８，９９７，１０４１，１１１２，１１５６，１２０９，１３１３，１４０３，１４６２，１６６０，２７７４，２９５７ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ０．８４〜１．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１〜１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３０〜２．０９（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４７〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６〜３．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１４．３，  ２３．０，  ２７．４，  ２８．４，  ３２．５，  ３５．９，  ３９．６，  ４０．８，  ５７．０，  ７０．８，  １１１．７，  １２２．５，  １２３．０，  １２４．４，  １７３．９．  ＨＲＭＳ（計算値：３０５．２５９３，測定値：３０５．２６０１）。
【実施例８】
【００４５】
１−［（４Ｓ）−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−フェニル（（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
黄色の固体。ｍｐ８４〜８５℃．  ［α］D23−２５．２（ｃ１，ＥｔＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）７００，７６２，８８８，９６８，１０１５，１１５１，１２０９，１３１１，１４０３，１４５５，１６６１，１７３９，２７７６，２９７０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．１２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈ；１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ２２．８，  ２８．５，  ３４．１，  ３９．８，  ４０．７，  ４４．１，  ５６．６，  ７０．０，  １１１．４，  １２０．６，  １２３．０，  １２６．９，  １２８．５，  １２８．７，  １４５．５，  １７４．２．  ＨＲＭＳ（計算値：３２５．２２８０．測定値：３２５．２２８６）
【実施例９】
【００４６】
１−［３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−ベンジル（（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
淡黄色の油状物質。ＩＲ（ｎｅａｔ）７０１，７４２，９００，９７７，１０２３，１１５３，１２１２，１３０６，１４００，１４５３，１４９４，１６２９，１６５８，２７７４，２９５０ｃｍ-1，1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），１．７５〜２．０１（ｍ，４Ｈ），２．１３〜２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２９（ｍ，６Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ２３．４，  ２６．７，  ２８．４，  ３１．９，  ３７．３，  ３９．７，  ４０．９，  ４３．７，  ５７．１，  ７１．０，  １１１．０，  １２２．７，  １２４．２，  １２６．  １，  １２８．４，  １２９．６，  １３９．８，  １７４．１．  ＨＲＭＳ（計算値：３３９．２４３６．測定値：３３９．２４４７）
【実施例１０】
【００４７】
３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−ブチルピリジン
透明な油状物質。［α］D23−１０９．８（ｃ２，ＥｔＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）８３７，９０２，１０４４，１２１０，１４０７，１４５８，１５９３，２７７８，２８７１，２９５７ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１９〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび１．６Ｈｚ），３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３４（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１４．１，  ２２．９，  ３１．７，  ３３．０，  ３４．９，  ４０．８，  ５７．５，  ６５．５，  １２３．８，  １３６．８，  １４７．８，  １４９．４，  １４９．７．  ＨＲＭＳ（計算値：２１９．１８６１，測定値：２１９．１８５５）
【実施例１１】
【００４８】
３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−ベンジルピリジン
透明な油状物質。  ［α］D23−１１３．９（ｃ２，ＥｔＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）７０３，７６２，１０４５，１２５３，１４５６，１５９０，１７１８，２３５５，２８４６，２９３２ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１3  ４００ＭＨｚ）δ１．５４〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．９５（ｍ，ＩＨ），１．９８〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），３．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．０Ｈｚ），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．３１（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ２２．９，  ３４．４，  ３８．０，  ４０．７，  ３７．１，  ６５．９，  １２５．０，  １２６．７，  １２８．８，  １２９．  １，  １３７．４，  １３９．４，  １４７．６，  １４８．１，  １４９．８．  ＨＲＭＳ（計算値：２５３．１７０５，測定値：２５３．１６９５）
【実施例１２】
【００４９】
１−［３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−４−フラニル（（１，４−ジヒドロピリジル）］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
蒸留直後のフラン（１．２９ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬＴＨＦにおいてｎ−ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）に滴加し、０．５時間撹拌した。得られたリチウム塩（ｌｉｔｈｉａｔｅ）を、臭化マグネシウムエーテル（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（４．６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＴＨＦの懸濁液にカニュレーションし、室温において１時間撹拌した。混合物は色が茶色になった。次に、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１．７３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液にグリニャール試薬を−７８℃において徐々に添加し、得られた黄−橙有機銅試薬を３０分撹拌した。同時に、別のフラスコに、塩化ピバロイル（９８５μＬ，８ｍｍｏｌ）をニコチン（１．２８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に０℃において添加し、混合物を１時間撹拌して、白色固体１−アシルピリジニウム塩を含有する均一な混合物を形成した。混合物を−７８℃まで冷却し、有機銅試薬をジャケット付き（ドライアイス）ダブルチップ付きニードルによって添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。２  ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌで反応混合物を反応停止し、形成された白色の固形物を真空ろ過によって除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせて、有機相から持続的な青色が消滅するまで、１０％ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、セライトでろ過し、真空下濃縮した。粗黄色油状物質をラジアルＰＬＣ（シリカゲル，１％  ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．９４ｇ（７７％）の生成物を得た。［α］D25−３３．８（ｃ２，ＥｔＯＨ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）７３９，８４３，１０１５，１１８４，１２６６，１４０９，１４８０，１５９８，１６６６，２９６８，３０５２，３４０６ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７２〜１．３９（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（ｔ，１Ｈ，９．０Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３２Ｈｚ），６．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ２２．８，  ２７．０，  ２８．５，  ３２．９．  ３６．８，  ３９．７，  ４０．８，  ５６．８，  ６９．４，  １０６．２，  １０７．８，  １１０．６，  １１１．９，  １１８．２，  １２０．３，  １２１．０，  １２４．３，  １４１．４，１４５．２，  １５７．１  １７４．２．  ＨＲＭＳ（計算値：３１５．２０７３，測定値：３１５．２０８６
【実施例１３】
【００５０】
１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの製造
【化２１】
2007521245.tif 000022
【００５１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）に懸濁させた。−７８℃において冷却後、十分に撹拌した混合物をｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３ｍＬ，４ｍｍｏｌ）で２分間処理した。明橙色が観察されたら、７８℃における撹拌を２時間継続した。ＣｕＢｒ・ＳＭｅ2（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）の硫化イソプロピル（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（５ｍＬ）の溶液を徐々に添加した。得られた銅塩を−７８℃において４０分撹拌した。
【００５２】
別のフラスコに、ニコチン（０．１６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．１２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し、上記で調製した銅塩溶液で処理した。混合物を−７８℃において３時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加後、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出相を合わせて、２０％ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨおよび食塩水で洗浄し、ＫＣＯ3で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗物質をラジアルＰＬＣ（ヘキサン）で精製して、０．２１７ｇ（５８％）の１−［４−ｔｅｒｔ−  ブトキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを黄色の油状物質として得た。ＩＲ（薄フィルム，ｎｅａｔ，ＮａＣｌ）２９６８，１６６１，１３１１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８および８Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４および８Ｈｚ），３．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１２（ｍ，１９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１７３．４，１７３．３，  １２３．７，  １２２．９，  １１９．９，  １１０．３，  ７２．３，  ７２．２，  ７０．３，  ６６．０，  ５６．６，  ４０．２，  ３９．２，  ３９．１，  ３６．２，  ３１．０，  ２８．０，  ２７．９，  ２７．３，  ２７．２，  ２２．６  ；  ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ2  ：３３５．２６９９  ［Ｍ＋Ｈ］+．  測定値：３３５．２７１５  ［Ｍ＋Ｈ］+．［α］D29−９．６（ｃ４．３，ＣＨ2Ｃｌ2）
【実施例１４】
【００５３】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−ピリジンの製造
【化２２】
2007521245.tif 000023
１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１９４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、硫黄（０．０２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の溶液を１日還流した。セライトパッドで混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去後、粗物質をラジアルＰＬＣ（ヘキサン）で精製して、０．０９１ｇ（５４％）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−ピリジンを黄色の油状物質として得た。ＩＲ（薄フィルム，ｎｅａｔ，ＮａＣｌ）２９７０，２７７８，１５９４，１３６２，１１９３，１０８８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１3，１００ＭＨｚ）δ１４８．３，  １４７．７，  １４６．２，  １３５．３，  １２１．４，  ７３．４，  ６５．２，  ５９．６，  ５６．５，  ４０．２，  ３３．７，  ２７．２０，  ２２．４；  ＨＲＭＳ  Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏの計算値：２４９．１９６７  ［Ｍ＋Ｈ］+．  測定値：２４９．１９６４  ［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］D28−１０８．２（ｃ３．４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【実施例１５】
【００５４】
１−［４−ベンジルオキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イルｌ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの製造
【化２３】
2007521245.tif 000024
（参照文献１により調製した）（ベンジルオキシメチル）トリブチルスタンナン（０．３０８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却し撹拌中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃において３０分撹拌後、Ｌｉｐｓｈｕｌｚ試薬（３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−７８℃において３０分撹拌させた。別のフラスコに、ニコチン（０．０８ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、−７８℃に以前に冷却しておいたニコチンのピリジニウム塩に、上記で調製した銅塩溶液を、ドライアイスの層で取り囲んだダブルチップ付きニードルで導入した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加後、水相をＥｔＯＡｃ（３×）抽出した。有機相を合わせて２０％ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ、水および食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥した。減圧下溶媒を留去後、粗生成物をラジアルＰＬＣ（ヘキサン）で精製して、０．１０７ｇ（７０％）の１−［４−ベンジルオキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−ｌ−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを黄色の油状物質として得た。ＩＲ（薄フィルム．ｎｅａｔ，ＮａＣｌ）２９２８，１７７２，１７２４，１６５６，１５９９，１４５４，１３６４，１２６７，１１５３，１１００ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．０１−６．９４（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚおよび８Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ  １７３．６５，  １３８．５１，  １２８．０９，  １２７．２８，  １２７．２２，  １２４．４０，  １２３．４５，  １１９．３２，  １０９．８０，  ７４．３２，  ７２．７８，７０．５５，  ５６．６９，  ４０．３２，  ３９．３１，  ３５．６２，  ３０．７４，  ２８．０６，  ２２．７４  ；  ＨＲＭＳ  Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ2  ：  ３６９．２５４２［Ｍ＋Ｈ］+．  測定値：３６９．２５４３［Ｍ＋Ｈ］+．  ［α］28D＋２６．６（ｃ５．６，ＣＨ2Ｃｌ2）．参照文献１：Ｋａｕｆｍａｎ，Ｔ．Ｓ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１３７７。
【実施例１６】
【００５５】
４−ベンジルオキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−ピリジンの製造
【化２４】
2007521245.tif 000025
１−［４−ベンジルオキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−ｌ−オン（０．１７６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、硫黄（０．０１５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の溶液を３日間還流した。セライトパッドで混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去後、粗物質をラジアルＰＬＣ（ヘキサン）で精製して、０．０８ｇ（６０％）の４−ベンジルオキシメチル−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−ピリジンを黄色の油状物質として得た。ＩＲ（薄フィルム，ｎｅａｔ，ＮａＣｌ）３４３６，１６３７，１０９０ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４０−７．２７（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．０９（ｍ，５Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ１４９．３１，  １４８．３７，  １４５．１６，  １３７．８６，  １２８．６７，  １２８．０６，  １２７．９８，  １２２．１４，  ７２．９２，  ６８．１９，  ６５．８８，  ５７．０７，  ４０．７５，  ３４．２８，  ２７．８３，  ２２．９１；  ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ：２８３．１８１０  ［Ｍ＋Ｈ］+．  測定値：２８３．１８００  ［Ｍ＋Ｈ］+．［α］D24−７５．９（ｃ２．５，ＣＨ2Ｃｌ2）
【００５６】
上記は本発明の例示的なもので、本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲およびそこに含まれる特許請求の範囲の等価物によって規定される。
【国際調査報告】
2007521245.tif 000036
2007521245.tif 000037
2007521245.tif 000038