(57)【要約】視力を向上させるために後眼部疾患を治療する方法を提供する。該方法は、抗炎症成分および生体内分解性ポリマー成分を含んで成る生体内分解性インプラントを眼に配置するステップ；光活性剤を眼に導入するステップ；および、眼において光活性剤を活性化し後眼部疾患を治療するために、電磁放射線、例えば光エネルギーを、眼に照射するステップを含み、それによって患者の視力を向上させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼疾患の処置における、（i）抗炎症成分および生体内分解性ポリマー成分を含んで成る生体内分解性インプラント、および（ii）光活性剤の組合せの使用。
【請求項２】
光活性剤が、ポルフィリン、ベルテポルフィン、ヘマトポルフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、フェオホルビド、フェオホルビド誘導体、バクテリオクロリン、プルプリン、メロシアニン、ポルフィセン、およびそれらの組合せから成る群から選択する剤を含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項３】
抗炎症成分がステロイド抗炎症薬を含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項４】
抗炎症成分を、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、それらの誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択する請求項1に記載の使用。
【請求項５】
抗炎症成分を、コルチコステロイドおよびそれらの混合物から成る群から選択する請求項1に記載の使用。
【請求項６】
抗炎症成分がデキサメタゾンである請求項1に記載の使用。
【請求項７】
生体内分解性インプラントが、抗炎症成分に加えて、眼科的に許容される処置薬をさらに含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項８】
生体内分解性ポリマー成分が、ポリ乳酸のポリマー、ポリグリコール酸のポリマー、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、およびそれらの混合物から成る群から選択するポリマー材料を含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項９】
生体内分解性ポリマー成分が、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、およびそれらの混合物から成る群から選択するポリマー材料を含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項１０】
生体内分解性インプラントが、ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（PLGA）およびデキサメタゾンを含んで成る請求項1に記載の使用。
【請求項１１】
生体内分解性インプラントと光活性剤との組合せを使用して、網膜異常を特徴とする眼疾患を処置する請求項1に記載の使用。
【請求項１２】
生体内分解性インプラントおよび光活性剤を使用して、黄斑変性および中心窩下新生血管から成る群から選択する眼疾患を処置する請求項1に記載の使用。
【請求項１３】
生体内分解性インプラントが硝子体内インプラントである請求項1に記載の使用。
【請求項１４】
光活性剤を、硝子体内投与用の組成物に含ませる請求項1に記載の使用。
【請求項１５】
光活性剤を活性化するためのレーザー照射と組み合わせる請求項1に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の処置法、特に、眼内インプラントと共に光線力学的療法を使用する眼の処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
視力の低下は、加齢および種々の眼疾患に関連した一般的な問題である。特に問題となるのは、角膜、網膜または脈絡膜における望ましくない新生血管形成の発生である。脈絡膜新生血管（CNV）は、脈絡膜からブルッフ膜を通って網膜下領域への血管の異常成長を含む。異常血管成長は、網膜下腔への漏出および出血を生じ、これは、網膜黄斑下の痕跡形成、および視力低下を生じうる。CNVは、出血および線維症を生じ、その結果、多くの認識されている眼疾患（黄斑変性、眼ヒストプラスマ症候群、近視、糖尿病性網膜症および炎症性疾患を含む）において視力低下を生じる。
【０００３】
黄斑変性、例えば加齢性黄斑変性（「AMD」）は、世界中で失明の主要原因となっている。1300万人のアメリカ人が黄斑変性の徴候を有していると推定される。黄斑変性は、網膜黄斑（読んだり運転したりするのに必要とされる鮮明な直接視に関与している網膜の感光部分）を破壊する。中心視野が特に影響を受ける。黄斑変性は、乾性（萎縮型）または湿性（滲出型）として診断される。黄斑変性の乾性型は、黄斑変性の湿性型より一般的であり、AMD患者の約90％が乾性AMDと診断されている。該疾患の湿性型は、一般に、より深刻な視力低下を生じる。黄斑変性は、緩慢なまたは突然の無痛性視力低下を生じうる。黄斑変性の原因は明らかでない。AMDの乾性型は、黄斑組織の老化および薄化、黄斑における色素沈着、または2つの過程の組合せから生じうる。湿性AMDの場合、新しい血管が網膜の下に成長し、血液および液体を漏出させる。この漏出は、網膜細胞を死滅させ、中心視野に暗点を形成する。現在の黄斑変性治療は、一般に、疾患がさらに進行するのを防止することを目的とする治療に限定されている。
【０００４】
黄斑浮腫（「ME」）は、網膜黄斑の腫脹である。浮腫は、網膜血管からの液体漏出によって生じる。血液が、弱い血管壁から漏出して、網膜錐体（色を検知し、日中の視覚が依存している神経終末）に富む網膜黄斑の極めて小さい領域に入る。次に、中心視野の中央またはすぐ横に不鮮明化が生じる。視力低下が、何ヶ月かにわたって進みうる。糖尿病、網膜血管閉塞、眼の炎症および加齢性黄斑変性症は全て、黄斑浮腫に関連している。網膜黄斑は、白内障除去後の腫脹によって冒される場合もある。現在のME治療は、抗炎症点眼剤を包含する。ある場合には、より作用を集中させるために、眼の後ろ近くに薬剤を注入する。経口薬が処方される場合もある。
【０００５】
従来、CNVは、レーザーから伝達される熱エネルギーによって、異常血管を閉塞することによって治療されている。血管の熱光凝固は、望ましくないことに、中および大脈絡膜血管への損傷のみならず、全層性網膜損傷を生じる。最近では、レーザーを使用して、異常血管のより選択的な閉鎖または閉塞を与えている。1つの例は、レーザーから伝達される電磁エネルギーによって活性化される感光性化合物の使用を含み、この治療は一般に光線力学的療法と呼ばれている。光線力学的療法の場合、患者は、一般に、光活性化合物の注入を受ける。光活性化合物はCNV内に蓄積し、その部位に、レーザーを使用して、光活性化合物に応じた特定波長の比較的低出力の電磁エネルギーを向ける。低出力レーザーの使用は、従来法に関連した熱損傷の可能性を減少させる。レーザーからのエネルギーを吸収することによって光活性化合物が活性化された際に、反応性イオン種、例えばフリーラジカルが発生し、これが、細胞破壊を生じ、それによってCNVが閉塞される。
【０００６】
糖尿病性網膜症は、新脈管形成を特徴とする。眼の網膜上の小さい血管が損傷され、その結果、異常血管の成長を生じ、該異常血管は、増殖し、最終的に漏出し、視覚を不鮮明にするかまたは曇らせる。レーザー手術は、現在の糖尿病性網膜症治療の主流である。進行した増殖性糖尿病性網膜症は、硝子体切除によって治療でき、該治療は、硝子体の一部の除去、および透明置換材料との置換を包含する。どのような場合でも、糖尿病性網膜症の早期治療は、永久的失明を防止するのに重要である。
【０００７】
緑内障は、眼圧の上昇および網膜神経節細胞の減少を特徴とする重大な眼疾患である。緑内障によって生じた損傷は、不可逆性であると考えられる。現在の早期緑内障治療は、一般に、眼圧を下げるために使用される治療用点眼薬および経口薬を含む。
ブドウ膜炎は、ブドウ膜の構造物の炎症を含む。治療は、コルチコステロイドを含有する局所点眼薬または軟膏剤から成ることがある。
【０００８】
色素性網膜炎は、網膜変性を特徴とする。色素性網膜炎は、1つの疾患ではなく、共通の性質を有する疾患群であると考えられる。色素性網膜炎に一般的な視覚問題は、トンネル視野、夜盲、眩輝問題、複視および白内障の発生を包含する。現在、色素性網膜炎に使用しうる標準的治療は存在しないが、ビタミンAの摂取増加が該疾患の進行を遅くしうると考えられている。
【０００９】
従って、より有効な眼疾患の処置法が必要とされている。本発明は、これらおよび他の眼疾患を処置する方法に関する。
【００１０】
下記の特許および刊行物は、本発明に関連し、かつ／またはその理解を助ける開示を含んでいる。
2002年9月18日に出願されたWeberらの米国特許出願第10/246884号（公開番号US2004/0054374 A1）は、患者の眼に眼インプラントを入れる装置および方法を開示している。
【００１１】
眼への配置用の生体適合性インプラントは、下記のような多くの特許に開示されている：米国特許第4521210号、第4853224号、第4997652号、第5164188号、第5443505号、第5501856号、第5766242号、第5824072号、第5869079号、第6074661号、第6331313号、第6369116号および第6699493号。
【００１２】
Zhouらは、増殖性硝子体網膜症の眼内管理用の、5−フルオロウリジン、トリアムシノロンおよびヒト組換え組織プラスミノゲン活性化因子を含んで成る多剤インプラントを開示している。Zhou, T.ら「Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy」, Journal of Controlled Release 55: p.281-295.
【００１３】
Heller, 「Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery」：CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 第1巻,（CRC Press, Boca Raton, FL, 1987）, p.39-90は、制御薬剤送達用の被包を記載している。Heller, Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N. A. Peppes編, 第III巻（CRC Press, Boca Raton, FL, 1987）, p.137-149は、生体内分解性ポリマーを記載している。
【００１４】
Andersonら、Contraception 13:375,（1976）、およびMillerら、J. Biomed. Materials Res. 11:711,（1977）は、ポリ（dL−乳酸）の種々の特性を記載している。
Brine、米国特許第5075115号は、乳酸ポリマーおよびコポリマーを使用した制御放出配合物を開示している。
Di Colo, Biomaterials 13: 850-856（1992）は、疎水性ポリマーからの制御薬剤放出を記載している。
【００１５】
本発明に関連しているか、またはその理解を助ける他の文献を以下に示す：Moriら、米国再発行特許第37180号；Bommerら、米国特許第4656186号；Bommerら、米国特許第4675338号；Bommerら、米国特許第4693885号；Doughertyら、米国特許第4932934号；Pandeyら、米国特許第5198460号；Pandeyら、米国特許第5314905号；Pandeyら、米国特許第5459159号；Pelkaら、米国特許第5655832号；Traunderら、米国特許第5913884号；Meyerら、米国特許第6217869号；Hearstら、米国特許第6258319号；Sinofsky、米国特許第6270492号；Blumenkranzら、米国特許第6270749号；Richterら、米国特許第6274614号；Russell、米国特許第6290713号；Horowitzら、米国特許第6294361号；Glossop、米国特許第6317616号；Harthら、米国特許出願公開第US2001/0023363 A1；米国特許出願公開第2002/0040015A1；米国特許出願第10/020541号；米国特許出願第09/998718号；およびConqueletら、「Successful Photodynamic Therapy Combined with Laser Photocoagulation in Three Eyes with Classic Subfoveal Choroidal Neovascularization Affecting Two Patients with Multifocal Choroiditis: Case Reports」, Bull. Soc. Belge Ophtalmol, 283, 69-73, 2002。
先に引用した各文献の全ての開示は、全体として、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、例えば1つまたはそれ以上の所望の処置効果を得るための、眼の疾患を処置する新規方法を提供する。
【００１７】
本発明の広い局面において、眼を処置する方法を提供し、該方法は、下記のステップを含んで成る：抗炎症成分および生体内分解性ポリマー成分を含んで成る生体内分解性インプラントを眼に配置するステップ；光活性剤を眼に導入するステップ；および、眼において光活性剤を活性化するために、電磁放射線、例えば光エネルギーを、眼に照射するステップ。
【００１８】
本発明は、網膜異常、例えば脈絡膜新生血管（CNV）を、少なくとも部分的に特徴とする眼の疾患を処置するのに特に有効である。
【００１９】
インプラントの抗炎症成分は、1つまたはそれ以上の抗炎症薬を含んで成っていてよく、好ましくは、ステロイド抗炎症薬または非ステロイド抗炎症薬を含んで成る。本発明のいくつかの態様において、抗炎症成分は、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンならびにそれらの誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される処置活性薬を含んで成る。抗炎症薬は、コルチコステロイドおよびそれらの混合物から成る群から選択してもよい。特定のインプラントにおいて、抗炎症成分はデキサメタゾンから基本的に成る。
【００２０】
本発明のいくつかの態様において、生体内分解性インプラントは、抗炎症成分に加えて、眼科的に許容される治療薬を含んで成る。例えば、インプラントは、抗炎症薬に加えて、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗癌薬、抗緑内障薬、鎮痛薬、免疫調節薬、高分子またはそれらの混合物を含有しうる。
【００２１】
本明細書の開示によれば、インプラントは、抗炎症薬が生体内分解性ポリマー成分と組み合わされている（例えば、それに分散している）ように構成される。例えば、本発明の方法に使用されるインプラントは、生分解性ポリマーマトリックスに活性剤の粒子を分散させて調製することができる。活性剤の放出は、生分解性ポリマーマトリックスの侵食によって、および、眼液、例えば硝子体液への、粒状剤の拡散（同時のまたは引き続くポリマーマトリックス溶解を伴う）によって、達成できる。活性剤の放出は、インプラントの開口または孔を介した、粒状剤への眼液のアクセスの程度に部分的に基づいて、調節しうる。さらに、米国特許第6331313号に開示されているインプラントのような、1つまたはそれ以上の開口または穴を有する非生分解性ポリマー被膜を有するインプラントを使用してもよい。
【００２２】
インプラントは、生体内分解性ポリマーが、インプラントの少なくとも約10wt％、少なくとも約20wt％、少なくとも約30wt％、少なくとも約40wt％、少なくとも約50wt％、少なくとも約60wt％、少なくとも約70wt％、少なくとも約80wt％、または少なくとも約90wt％を占めるマトリックス材料の形態であるように構成してよい。
【００２３】
本発明の方法に有用なインプラントの放出動態は、例えばインプラントの表面積のような、他の要素に部分的に依存することができる。表面積が大きいほど、より多くのインプラント組成物を眼液に暴露させて、ポリマーマトリックスのより速い侵食、および眼液への活性剤粒子のより速い溶解を生じる。従って、インプラントの大きさおよび形によって、放出速度、処置期間、および埋込部位における活性剤濃度を調節することもできる。等しい活性剤装填量において、より大きいインプラントは、比例的により多い投与量を送達しうるが、表面積対質量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合もある。
【００２４】
インプラントからの活性剤の放出動態に影響を与える他の要因は、インプラントの大きさおよび形、活性剤粒子の大きさ、活性剤の溶解性、活性剤対ポリマー比、製造方法、露出される表面積、およびポリマーの侵食速度のような特性を包含しうる。成分の分解または侵食によって得られる放出動態は、架橋ヒドロゲルの場合のように、ポリマー膨潤によって活性剤を放出する配合物によって得られるものとは異なる。後者の場合、活性剤はポリマー侵食によって放出されるのではなく、ポリマー膨潤および薬剤拡散によって放出され、その場合、液体が露出経路を通って拡散すると薬剤が放出される。本発明によって眼に導入された光活性剤の存在および／または活性化が、インプラントからの活性剤の放出動態に影響を与えうることも考えられる。
【００２５】
さらに、本発明の方法に使用されるインプラントからの活性剤の放出速度は、いくつかの態様において、生分解性ポリマーマトリックスを構成している1つまたはそれ以上のポリマー成分の分解メカニズムに少なくとも部分的に依存しうることも注目される。例えば、縮合重合体は、分解メカニズムの中でも特に加水分解によって分解でき、従って、水取り込みを増加させるインプラント組成の任意の変化が、加水分解速度を増加させ、それによって、ポリマーの分解および侵食速度が増加し、従って活性剤放出速度が増加する、ということが考えられる。
【００２６】
インプラントが所望の放出動態を有し、ある量の抗炎症薬（およびある場合には、目的とする眼疾患の処置に有効な1つまたはそれ以上の他の活性剤）を送達する限り、本発明の方法に使用されるインプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、ファイバー、ロッド等を包含する任意の形状であってよく、または、選択された埋込部位に適合性の任意の大きさまたは形であってよい。インプラントの大きさの上限は、所望される放出動態、埋込部位におけるインプラントの許容性、挿入時の大きさ制限、および取扱い容易性のような要素によって決定しうる。例えば、硝子体腔は、直径約0.05mm〜3mmおよび長さ約0.5mm〜約10mmを一般に有する比較的大きいロッド形インプラントを収容できる。1つの変異形において、ロッドは直径約0.1mm〜約1mmを有する。他の変異形において、ロッドは直径約0.3mm〜約0.75mmを有する。さらに他の変異形において、可変形状を有するがほぼ同じ体積を有する他のインプラントも使用しうる。
【００２７】
生分解性インプラントは、生分解性ポリマー成分を形成するように、1つまたはそれ以上の生分解性ポリマーを含有しうる。本発明のインプラントの特定の態様において、本発明の方法に有用な生体内分解性ポリマー成分は、末端酸基を有する第一生分解性ポリマーと末端酸基を有する第二生分解性ポリマーとの混合物を含んで成る。例えば、第一生分解性ポリマーはポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成ってよく、第二生分解性ポリマーはポリ（D,L−ラクチド）を含んで成ってよい。
【００２８】
本発明のいくつかの態様において、眼の処置法に使用するインプラントの生体内分解性ポリマー成分は、ポリ−乳酸のポリマー、ポリ−グリコール酸のポリマー、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、およびそれらの組合せから成る群から選択されるポリマー材料を含有する。
【００２９】
本発明の好ましい態様において、インプラントは、PLGAポリマーマトリックス材料に分散した抗炎症ステロイド、好ましくはデキサメタゾンを含んで成る。
【００３０】
光活性剤は、ある形態の電磁放射線、例えば光、例えばレーザー照射への暴露時に、活性化しうる、例えば感受性である、任意の生体適合性物質を含んで成ってよい。
【００３１】
好ましくは、本発明によれば、光活性剤は、患者の血流に導入した際に、眼の網膜細胞内またはその近くに蓄積し、かつ、電磁エネルギー、例えばレーザー照射に暴露した際に、それによって活性化される化合物を含んで成る。光活性剤は、診断的（例えば、新生血管形成の領域を特定するため）、および治療的（例えば、光エネルギーに暴露した際に、凝固または他の組織反応を生じさせるため）の両方に使用しうる。例えば、本発明のいくつかの態様において、光活性剤は、光の特定の波長帯または特定の波長に暴露された際に、1つまたはそれ以上の反応性イオン種、例えばフリーラジカルを形成するのに有効でありうる。これらの反応性イオン種は、網膜における好ましくない新生血管形成の破壊に有効である。
【００３２】
本発明の目的に好適な光活性剤の例は、ポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、フェオホルビド、フェオホルビド誘導体、ベンゾポルフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体、例えばベルテポルフィン、バクテリオクロリン、プルプリン、メロシアニン、ポルフィセン、トリカルボシアニン、例えばインドシアニングリーン、およびそれらの組合せであるが、それらに限定されない。これら、ならびに他の光活性化合物は、米国特許第5028621号、第4866168号、第4935498号、第4649151号、第5438071号、第5198460号、第5002962号、第5093349号、第5171741号、第5173504号、第4968715号、第5190966号、第5314905号、第5587371号、第5798349号、第5587479号、第6225303号、米国公開第2002.0094998号、およびPCT公開第WO 01/58240号に開示され、それらの各文献の全ての開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００３３】
好ましくは、本発明の方法に有用な光活性剤は、実質的に望ましくない副作用を生じずに患者に投与でき、かつ、レーザーのような好適な源から伝達される望ましくない熱損傷を生じない波長の電磁放射線を吸収する化合物を含んで成る。言い換えれば、レーザー処置によって得られる効果は、主に、レーザーエネルギーの吸収によって光活性化合物から反応性分子が発生することによる。
【００３４】
光活性剤を導入するステップは、光活性剤を眼に導入するための任意の好適手段を含みうる。例えば、導入ステップは、ある量の光活性剤を患者に投与して、有効量の光活性剤を眼、特に眼の網膜細胞に局在させることを含みうる。例えば、光活性剤を、全身的に、例えば静脈内に導入しうる。光活性剤は、ボーラスとして、遅い点滴として、または速い点滴として、静脈内に導入しうる。
【００３５】
光活性剤を活性化するために眼に放射線を照射するステップは、光活性剤を活性化するのに有効な電磁放射線、例えば光エネルギーに、眼を暴露するまたはさらすことを含んで成るのが好ましい。電磁放射線は、使用される光活性剤のタイプに依存して、眼において光活性剤を活性化するように選択される所望の波長を有する放射線であってよい。
【００３６】
光線力学的療法の適用は、最も有効な、最も有利な処置を行うために、インプラントが眼に配置されている（例えば固定されている）期間において行うのが好ましい。従って、本発明の方法は、眼へのインプラントの埋込後、例えば、約1時間以内、約6時間以内、約1日以内、または約1週間またはそれ以上の内に、眼に光線力学的物質を導入することを含みうる。例えば、光線力学的物質およびインプラントの両方が眼に配置されている際に、照射ステップを行ってよい。
【００３７】
本発明の方法は、眼に配置したインプラントからの抗炎症成分の長期間放出を与えるのが好ましい。従って、眼にインプラントを配置されている患者は、付加的な薬剤投与を必要とせずに、長いまたは持続された期間にわたって、処置量の抗炎症薬を投与される。例えば、患者は、延長されたまたは持続された期間にわたって（例えば、インプラントの配置後、少なくとも約1ヶ月、例えば約2〜約6ヶ月のオーダーで、さらには約1年または約2年またはそれ以上にわたって）、一貫した眼の処置のために実質的に一貫したレベルの抗炎症薬を受ける。そのような長い放出期間は、優れた処置結果を得やすくする。
【００３８】
本発明は、下記ステップによって視力を向上させる方法も含む：黄斑変性を有する患者の眼の硝子体内に、ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（PLGA）およびPLGAと組み合わされた抗炎症活性剤を含んで成る生分解性インプラントを配置し；次に、光活性剤を眼に導入し；次に、光活性剤を活性化するために眼に放射線を照射し、それによって、黄斑変性を治療し、患者の視力を向上させる。光活性剤は、静脈内投与することができる。光活性剤は、ポルフィリン、ベルテポルフィン、ヘマトポルフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、フェオホルビド、フェオホルビド誘導体、バクテリオクロリン、プルプリン、メロシアニン、ポルフィセン、およびそれらの組合せであってよい。
【００３９】
視力を向上させる方法に使用する活性剤は、ステロイドであってよい。さらに、抗炎症活性剤は、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、それらの誘導体またはそれらの混合物であってよい。例えば、抗炎症活性剤は、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンであってよい。
【００４０】
本発明の詳細な一態様は、下記ステップによって視力を向上させる方法である：（a）ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（PLGA）およびPLGAと組み合わされた抗炎症ステロイドを含んで成る生分解性インプラントを、黄斑変性を有する患者の眼の硝子体内に配置し；（b）ポルフィリン光活性剤を眼に静脈から導入し；（c）眼に放射線を照射して、光活性剤を活性化し、それによって、黄斑変性を治療し、患者の視力を向上させる。
【００４１】
本発明の別の詳細な一態様は、下記ステップよって中心窩下脈絡膜新生血管を治療する方法である：（a） ポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（PLGA）およびPLGAと組み合わされたデキサメタゾンを含んで成る生分解性インプラントを、中心窩下脈絡膜新生血管を有する患者の眼の硝子体内に配置し；（b）ポルフィリン光活性剤を眼に静脈から導入し；（c）眼に放射線を照射して、光活性剤を活性化し、それによって、参照（即ち、ステップ（a）のみ、またはステップ（b）および（c）のみを行った対照眼）における中心窩下脈絡膜新生血管の発生の減少より多い量で、患者の眼における中心窩下脈絡膜新生血管の発生を減少させることによって、中心窩下脈絡膜新生血管を治療する。
【００４２】
本明細書に記載するそれぞれのおよび全ての特徴、ならびにそのような特徴の2つまたはそれ以上のそれぞれのおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件として、本発明の範囲に含まれる。さらに、任意の特徴、または特徴の組合せは、本発明の任意の態様から特に除外される場合もある。
本発明のさらなる局面および利点を、以下の説明および特許請求の範囲に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は、有利な薬物送達システムと共に光線力学的療法を使用して、眼を処置する方法を提供する。
本発明は、網膜異常を少なくとも部分的に特徴とする（例えば脈絡膜新生血管（CNV）を特徴とする）眼の疾患を処置するのに特に有効である。そのような疾患は、例えば、新生血管を伴う加齢性黄斑変性症および黄斑浮腫、眼ヒストプラスマ症候群、病的近視、網膜色素線条症、特発性疾患、脈絡膜炎、脈絡膜断裂、覆っている（overlying）脈絡膜母斑、ならびに特定の炎症性疾患および障害を包含する。
【００４４】
定義
本発明の説明のために、本発明では、用語の文脈が異なる意味を示す場合を除いて、このセクションで定義されるように以下の用語を使用する。
本明細書において使用される「眼内インプラント」は、眼に配置されるように、構成され、サイズ設定され、またはその他の設計を施された装置または要素を意味する。眼内インプラントは、一般に、眼の生理学的条件と生体適合性であり、不利な副作用を生じない。眼内インプラントは、視力を損なわずに眼に配置しうる。
【００４５】
本明細書において使用される「処置成分」（または「治療成分」）は、眼の医学的症状を処置するのに使用される1つまたはそれ以上の処置薬または物質を含んで成る眼内インプラントの一部を意味する。処置成分は、眼内インプラントの個別の領域であってもよく、またはインプラント全体に均一に分布させてもよい。処置成分の処置薬は、一般に、眼科的に許容され、インプラントを眼に配置した際に不利な反応を生じない形態で使用される。
【００４６】
本明細書において使用される「薬剤放出持続成分」は、インプラントの処置薬の持続放出を与えるのに有効な、眼内インプラントの一部を意味する。薬剤放出持続成分は、生分解性ポリマーマトリックスであってもよく、または処置成分を含んで成るインプラントのコア領域を覆う被覆物であってもよい。
【００４７】
本明細書において使用される「組み合わされた」は、混合されているか、分散されているか、結合しているか、覆っているか、または取り囲んでいることを意味する。生分解性ポリマーマトリックスと組み合わされた処置成分を含んで成る眼内インプラントに関して、「組み合わされた」は、マトリックス上またはその周りに適用されている場合がある生分解性ポリマー被覆を特に除外する。
【００４８】
本明細書において使用される「眼の領域」または「眼の部位」は、眼の前眼部および後眼部を含む眼球の任意領域を一般に意味し、かつ、眼球に見出される任意の機能的（例えば、視覚用）または構造的組織、または眼球の内部または外部を部分的にまたは全体に覆う組織または細胞層を一般に包含するが、それらに限定されない。眼の領域における眼球域の特定の例は、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、強膜、毛様体扁平部、外科的誘導無血管領域、網膜黄斑および網膜を包含する。
【００４９】
本明細書において使用される「眼の症状」（または「眼の疾患」）は、眼、または眼の部分または領域の1つを冒しているか、またはそれに関係している疾患、不具合または状態である。一般的に言えば、眼は、眼球、および眼球を構成している組織および液体、眼周囲筋（例えば、斜筋および直筋）、ならびに眼球の中にあるかまたは眼球に近接した視神経の部分を包含する。
【００５０】
前眼部症状は、水晶体包の後壁または毛様体筋の前方に位置する、前眼部（即ち、眼の前方）領域または部位、例えば、眼周囲筋、眼瞼または眼球組織または液体を冒しているか、またはそれに関係している疾患、不具合または状態である。従って、前眼部症状は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（網膜の後ろであるが、水晶体包の後壁の前）、水晶体または水晶体包、および前眼領域または部位を血管化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している。
【００５１】
従って、前眼部症状は、例えば下記のような疾患、不具合または状態を包含しうる：無水晶体；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；眼乾燥症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老眼；瞳孔障害；屈折障害および斜視。緑内障も前眼部症状と考えることができ、その理由は、緑内障治療の臨床目的が、前眼房における水性液の高圧を減少させる（即ち、眼内圧を低下させる）ことでありうるからである。
【００５２】
後眼部症状は、後眼部領域または部位、例えば、脈絡膜または強膜（水晶体包の後壁全体にわたる平面の後方位置）、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（即ち、視神経円板）、ならびに後眼部領域または部位を血管化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している疾患、不具合または状態である。
【００５３】
従って、後眼部症状は、例えば下記のような疾患、不具合または状態を包含しうる：acute macular neuroretinopathy；ベーチェット病；脈絡膜新生血管形成；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；感染症、例えば、真菌またはウイルスによる感染症；黄斑変性、例えば、急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症および滲出性加齢性黄斑変性症；浮腫、例えば、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部位または領域を冒す眼の外傷；眼腫瘍；網膜障害、例えば、網膜中心静脈閉塞、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患；交感性眼炎；原田（VKH）症候群；ブドウ膜浸出；眼のレーザー治療によって生じたかまたは影響を受けた後眼部症状；光線力学的療法、光凝固によって生じたかまたは影響を受けた後眼部症状；放射線網膜症、網膜上膜疾患、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性症および緑内障。緑内障は、その治療目標が、網膜細胞または視神経細胞の損傷または欠損による視力低下を防止するか、または減少させること（即ち、神経保護）であるので、後眼部症状と考えることができる。
【００５４】
「生分解性ポリマー」という用語は、生体内で分解する1つまたはそれ以上のポリマーを意味し、1つまたはそれ以上のポリマーの侵食は、処置薬の放出と同時かまたはそれに続いて、経時的に起こる。厳密に言えば、ポリマー膨潤によって薬剤を放出する作用をするメチルセルロースのようなヒドロゲルは、「生分解性ポリマー」という用語から特に除外される。「生分解性」および「生体内分解性」という用語は、同意義であり、本明細書において互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または3種類以上のポリマー単位を有するポリマーであってよい。
【００５５】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」または「処置」（または「治療」）という用語は、眼症状、眼の傷害または損傷の減少または回復または予防、または傷害または損傷を受けた眼組織の治癒を促進することを意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「処置有効量」という用語は、眼または眼領域に有意な負のまたは不利な副作用を生じずに、眼症状を処置するか、眼傷害または損傷を減少させるかまたは予防するのに必要とされる薬剤のレベルまたは量を意味する。
【００５７】
本明細書に記載するように、本発明の方法は、薬物送達システム要素、例えば眼内インプラントを、眼に配置するステップ、および眼を光線力学的療法に付すステップを一般に含んで成る。
【００５８】
薬物送達システム要素（以下、「インプラント」と呼ぶ）は、インプラントが配置されている眼に1つまたはそれ以上の利益を与える長期間放出薬物送達インプラントであるのが好ましい。インプラントは、少なくとも部分的に生体内分解性であってよく、抗炎症成分および生体内分解性ポリマー成分を含んで成る。光線力学的療法と共に使用される他のインプラントは、米国特許第6331313号に開示されているインプラントのように、治療薬が通り抜けるのを可能にする構造にされた1つまたはそれ以上の開口を有する非生分解性ポリマー外部被覆を有してよい。
【００５９】
インプラントの抗炎症成分は、ステロイド抗炎症薬または非ステロイド抗炎症薬のような、1つまたはそれ以上の抗炎症薬を含んで成る。本発明のいくつかの態様において、抗炎症成分は、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、それらの誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される処置活性剤を含んで成る。抗炎症薬は、コルチコステロイドおよびそれらの混合物から成る群から選択してもよい。好ましくは、抗炎症成分はデキサメタゾンである。
【００６０】
本発明のいくつかの態様において、生体内分解性インプラントは、抗炎症成分に加えて、眼科的に許容される処置薬を含んで成る。例えば、インプラントは、抗炎症薬に加えて、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗癌薬、抗緑内障薬、鎮痛薬、免疫調節薬、高分子またはそれらの混合物を含有しうる。
【００６１】
好ましくは、インプラントは、抗炎症薬が、生体内分解性ポリマー成分と組み合わされている、例えば、生体内分解性ポリマー成分に分散されているか、生体内分解性ポリマー成分と混合されているか、生体内分解性ポリマー成分と結合しているか、生体内分解性ポリマー成分によって覆われているか、または生体内分解性ポリマー成分によって取り囲まれているように構成される。例えば、本発明の方法に使用されるインプラントは、生分解性ポリマーマリックスに分散された活性剤の粒子を使用して調製することができる。活性剤の放出は、生分解性ポリマーマトリックスの侵食によって、および眼液、例えば硝子体液への、粒状剤の拡散、それと同時のまたはそれに続くポリマーマトリックスの溶解によって、行うことができる。活性剤の放出は、要素の開口または穴からの粒状剤への眼液のアクセスレベルに部分的に基づいて調節しうる。
【００６２】
インプラントは、生体内分解性ポリマーが、インプラントの少なくとも約10wt％、少なくとも約20wt％、少なくとも約30wt％、少なくとも約40wt％、少なくとも約50wt％、少なくとも約60wt％、少なくとも約70wt％、少なくとも約80wt％、または少なくとも約90wt％を占めるマトリックス材料の形態であるように、構成しうる。
【００６３】
本発明の方法は、眼に配置したインプラントからの、抗炎症薬を包含する1つまたはそれ以上の処置薬の長期間放出を与えうる。従って、眼にインプラントを配置された患者は、薬剤の付加的投与を必要とせずに、長期間または持続された期間にわたって、処置量の薬剤を受ける。例えば、患者は、比較的長い期間にわたって、例えば、インプラントを配置されてから、少なくとも約1ヶ月、例えば約2ヶ月〜約6ヶ月間のオーダーで、さらには約1年または約2年またはそれ以上にわたって、一貫した眼の処置に使用できる実質的に一貫したレベルの処置活性剤を受ける。そのような長い放出期間は、優れた処置効果を得ることを促進する。
【００６４】
本発明の方法に有用なインプラントの放出動態は、例えばインプラントの表面積のような、他の要因に部分的に依存しうる。表面積が大きいほど、より多くのインプラント組成物を眼液に暴露させ、それによって、ポリマーマトリックスのより速い侵食、および眼液への活性剤粒子のより速い溶解を生じる。従って、インプラントの大きさおよび形は、放出速度、処置期間、および埋め込み部位における活性剤濃度を調節するために使用することもできる。等しい活性剤添加量において、より大きいインプラントは、比例的により高い投与量を送達しうるが、表面積／質量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合もある。
【００６５】
インプラントからの活性剤の放出動態に影響を与える他の要因は、インプラントの大きさおよび形、活性剤粒子の大きさ、活性剤の溶解性、活性剤／ポリマー比、製造方法、露出表面積、ポリマーの侵食速度のような特性を包含しうる。要素の分解または侵食によって得られる放出動態は、例えば架橋ヒドロゲルを使用した場合のような、ポリマー膨潤によって活性剤を放出する配合物によって得られる放出動態とは異なる。後者の場合、活性剤は、ポリマー侵食によって放出されるのではなく、ポリマー膨潤および薬剤拡散によって放出され、液体が露出された通路を経て拡散する際に薬剤を放出する。本発明によって眼に導入された光活性剤の存在および／または活性化が、インプラントからの活性剤の放出動態に影響を与えうることも考えられる。
【００６６】
さらに、本発明の方法に使用するインプラントからの活性剤の放出速度は、いくつかの態様において、生分解性ポリマーマトリックスを構成している1つまたはそれ以上のポリマー成分の分解メカニズムに少なくとも部分的に依存しうることも注目される。例えば、縮合重合体は、分解メカニズムの中でも特に加水分解によって分解でき、従って、水取り込みを増加させるインプラント組成の任意の変化が、加水分解速度を増加させ、それによって、ポリマーの分解および侵食速度が増加し、従って活性剤放出速度が増加すると考えられる。
【００６７】
インプラントが所望の放出動態を有し、ある量の抗炎症薬、およびある場合には、目的とする眼疾患の処置に有効な1つまたはそれ以上の他の活性剤を送達する限り、本発明の方法に使用するインプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、ファイバー、ロッド等を包含する任意の形状であってよく、または、選択した埋込部位に適合性の任意の大きさまたは形であってよい。インプラントの大きさの上限は、所望される放出動態、埋込部位におけるインプラントの許容性、挿入時の大きさ制限、および取扱い容易性のような要素によって決定される。例えば、硝子体腔は、直径約0.05mm〜3mmおよび長さ約0.5mm〜約10mmを一般に有する比較的大きいロッド形インプラントを収容できる。1つの変異形において、ロッドは直径約0.1mm〜約1mmを有する。他の変異形において、ロッドは直径約0.3mm〜約0.75mmを有する。さらに他の変異形において、可変形状を有するがほぼ同じ体積を有する他のインプラントも使用しうる。
【００６８】
好ましくは、本発明の方法に有用なインプラントの生体内分解性ポリマー成分は、1つまたはそれ以上のタイプの生体内分解性ポリマーを含んで成る。例えば、生体内分解性ポリマー成分は、末端酸基を有する第一生分解性ポリマーと末端酸基を有する第二生分解性ポリマーとの混合物を含んで成ってよい。例えば、第一生分解性ポリマーはポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成ってよく、第二生分解性ポリマーはポリ（D,L−ラクチド）を含んで成ってよい。
【００６９】
本発明のいくつかの態様において、眼の処置法に使用するインプラントの生体内分解性ポリマー成分は、ポリ−乳酸のポリマー、ポリ−グリコール酸のポリマー、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、およびそれらの組合せから成る群から選択されるポリマー材料を含有する。
【００７０】
特定の態様において、インプラントは、PLGAポリマーマトリックス材料に分散した抗炎症ステロイド、好ましくはデキサメタゾンを含んで成る。
【００７１】
好ましくは、眼を光線力学的療法に付すステップは、眼への抗炎症薬の放出と並行して行う。光線力学的療法は、眼の処置、例えばCNVの処置に関して当分野で既知の任意の好適な方法で行ってよい。より詳しくは、眼を光線力学的療法に付すステップは、光活性剤、例えば光活性化合物を、眼に導入し、眼に放射線を照射して、光活性剤を活性化することを含んで成ってよい。
【００７２】
光活性剤は、患者の血流に導入した際に、眼の網膜細胞内に蓄積し、かつ、電磁エネルギー、例えばレーザー照射に暴露した際に、それによって活性化される化合物であるのが好ましい。光活性剤は、診断的（例えば、新生血管形成の領域を特定するため）、および治療的（例えば、光エネルギーに暴露した際に、凝固または他の組織反応を生じさせるため）の両方に使用しうる。例えば、本発明のいくつかの態様において、光活性剤は、光の特定の波長帯または特定の波長に暴露された際に、1つまたはそれ以上の反応性イオン種、例えばフリーラジカルを形成するのに有効でありうる。これらの反応性イオン種は、網膜における好ましくない新生血管形成の破壊に有効である。
【００７３】
本発明の目的に好適な光活性剤の例は、ポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、フェオホルビド、フェオホルビド誘導体、ベンゾポルフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体、例えばベルテポルフィン、バクテリオクロリン、プルプリン、メロシアニン、ポルフィセン、トリカルボシアニン、例えばインドシアニングリーン、およびそれらの組合せであるが、それらに限定されない。特定のインプラントにおいて、光活性剤は、ポルフィリンまたはベルテポルフィンを含んで成る。これら、ならびに他の光活性化合物は、米国特許第5028621号、第4866168号、第4935498号、第4649151号、第5438071号、第5198460号、第5002962号、第5093349号、第5171741号、第5173504号、第4968715号、第5190966号、第5314905号、第5587371号、第5798349号、第5587479号、第6225303号、米国公開第2002.0094998号、およびPCT公開第WO 01/58240号に開示され、それらの各文献の全ての開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７４】
好ましくは、本発明の方法に有用な光活性剤は、実質的に望ましくない副作用を生じずに患者に投与でき、かつ、レーザーのような好適な源から伝達される、望ましくない熱損傷を生じない波長の電磁放射線を吸収する物質を含んで成る。言い換えれば、レーザー処置によって得られる効果は、主に、レーザーエネルギーの吸収によって光活性剤から反応性分子が発生することによる。
【００７５】
患者に投与する光活性剤の用量は、選択した特定の光活性剤の活性、配合、および光活性剤を担体と合わせて特定組織を標的にするか、によって変化しうる。グリーンポルフィリンを使用する場合、投与量は、一般に体表面積あたり0.1〜50mg/M2、より好ましくは約1〜10mg/M2または約2〜8mg/M2である。投与量を決定する際に考慮されるパラメータは、光照射の期間および波長、光照射によって誘発される光化学反応の性質、および色素レーザー時間（dye-to-laser time）を包含する。
【００７６】
光活性剤を眼に導入するステップは、光活性剤を、眼、特に眼の網膜細胞の中または近くに局在させることを可能にするのに有効な量の光活性剤を、患者に投与することを含みうる。例えば、光活性剤を、全身的に、例えば静脈内に導入しうる。例えば、光活性剤を、ボーラスとして、長時間にわたる遅い点滴として、または比較的短時間にわたる比較的速い点滴として、静脈内に導入しうる。
【００７７】
本発明によれば、光線力学的剤がその標的組織に到達するように、光線力学的剤の投与後、充分な時間にわたって、電磁放射線を眼内の標的部位に向ける。選択した1つまたはそれ以上の光線力学的剤に適した波長で照射した際に、該剤が励起状態に入り、組織中の他の化合物と相互作用して、高反応性中間体を形成すると考えられ、該中間体は、次に、標的内皮組織を破壊し、血小板凝集および血栓形成を生じうる。照射フルエンスは、処置する組織の深さおよび組織のタイプのような要因に依存して変化させてよく、一般に、約25〜約200ジュール/cm2である。放射照度は、一般に、約150〜約900mW/cm2であるが、この範囲から幾分そらすこともできる。
【００７８】
光処置は、光線力学的剤の投与の約5分後から、該剤の投与後約2時間〜約6時間またはそれ以降までの間に行ってよい。
【００７９】
光活性剤を導入するステップは、光活性剤を眼に導入する任意の好適手段を含んで成ってよい。例えば、導入ステップは、眼、特に眼の網膜細胞の毛細血管内に、有効濃度の光活性剤を到達させるのに有効な量の光活性剤を患者に投与することを含みうる。例えば、光活性剤は、全身的に、例えば静脈内に、導入しうる。光活性剤は、ボーラスとして、遅い点滴として、または速い点滴として、静脈内に導入しうる。
【００８０】
光活性剤を活性化するために眼に放射線を照射するステップは、該剤を活性化するのに有効な電磁放射線、例えば光エネルギーに、眼を暴露するまたはさらすことを含んで成るのが好ましい。電磁放射線は、使用する光活性剤のタイプに依存して、眼において光活性剤を活性化するように選択する所望の波長を有する放射線であってよい。
【００８１】
光線力学的療法の適用は、最も有効な、最も有利な処置を得るために、インプラントが眼に配置されている、例えば埋め込まれている期間において行うのが好ましい。従って、本発明の方法は、眼にインプラントを配置するステップに引き続いて光線力学的剤を眼に導入することを含み得、それによって、眼に放射線を照射するステップの間に、インプラントが眼に配置されているようにする。
【００８２】
さらに、1つまたはそれ以上の神経保護薬を、光線力学的療法および薬物送達システムインプラントの適用と組み合わせて、患者に投与してもよい。神経保護薬は、別に投与するか、または抗炎症薬を含有するインプラントから放出してもよい。神経保護薬は、好ましくは、ニューロンの細胞的、生物化学的および生理学的特性を保護する。神経保護薬の例は、抗興奮毒性薬、例えば、グルタミン酸受容体（例えば、NMDA受容体）モジュレータ（例えば、MK-801、N4K-801、メマンチン）、カルシウムチャンネル遮断薬、および抑制性受容体モジュレータ（例えば下記を包含するがそれらに限定されないGABA受容体作用薬：麻酔薬、例えばバルビツレート；ベンゾジアゼピン、例えばゾルピデム；およびアルコール、例えばエタノール）である。抗興奮毒性薬は、好ましくは、細胞内カルシウム濃度の過剰増加を減少させるかまたは防止する。神経保護薬は、下記のものも包含する：アデノシン受容体モジュレータ、アドレナリン受容体モジュレータ（例えば、α2−受容体作用薬、ブリモニジン、β−遮断薬等）、グルタミン酸取込みモジュレータ、ドーパミン受容体モジュレータ、イオンチャンネルモジュレータ（例えば、ナトリウムまたは水素）、下流細胞内シグナルモジュレータ（例えばCOP-1）、プロスタグランジン（例えばEP2作用薬）、リアノジン受容体作用薬（細胞内ストアからのカルシウム放出）、サイトカイン、神経栄養および／または神経成長因子、例えば、NGFαを包含する神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、毛様体神経栄養因子（CNTF）、骨由来成長因子（BDGF）、ニューロトロフィン−3（NT-3）、ニューロトロフィン−4/5（NT-4/5）、色素上皮由来因子、ビタミンC、シクロスポリン、虚血／再灌流アッセイにおいて活性な薬剤、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAOI）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばアセタゾラミド）、ポンプ阻害薬（例えばアミロライド）、フリーラジカルスカベンジャー、一酸化窒素シンセターゼ阻害薬、およびホルモン。
【００８３】
本発明の方法に使用するのに好適な眼内インプラントは、生分解性ポリマー材料と組み合わせた処置成分を含んで成るのが好ましい。本発明の好ましい態様において、処置成分は、抗炎症薬、例えば、限定されないがステロイドを含んで成る。インプラントを眼に配置してから約1週間、または約1ヶ月間、または約6ヶ月間以上にわたって、処置有効量の抗炎症薬が眼に放出されるようにインプラントを構成するのが好ましい。
【００８４】
インプラントは、1つまたはそれ以上の望ましくない眼の症状を処置するために、処置有効量の1つまたはそれ以上の処置薬を、直接的に眼の領域に提供するのに有効である。従って、患者を、頻回注射に付すか、または自分で点眼する場合に1つもしくはそれ以上の活性剤への暴露の限られたバーストによる非効果的処置に付すのではなく、単回投与によって、処置薬が、それらを必要とする部位で使用可能となり、かつ、長期間にわたって維持されうる。
【００８５】
本発明の1つの態様において、眼内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る。生分解性ポリマーマトリックスは、眼の領域または眼の部位（例えば、眼の硝子体）にインプラントを配置してから約1週間、または約1ヶ月間、または約3ヶ月間より長い期間にわたって、処置有効量の抗炎症薬の放出を持続するのに有効な速度で分解する。
【００８６】
抗炎症成分は、コルチコステロイドを含んで成ってよい。特定の態様において、抗炎症成分は、デキサメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、またはそれらの混合物を含んで成る。いくつかの態様において、フルオシノロンを、フルオシノロンアセトニドとしてインプラントに適用し、トリアムシノロンをトリアムシノロンアセトニドとしてインプラントに適用する。トリアムシノロンアセトニドは、商品名KENALOG（登録商標）として商業的に入手できる。
【００８７】
抗炎症成分は、粒子または粉末形態で、生分解性ポリマーマトリックスに取り込ませてよい。ステロイド粒子は通例、約3000ナノメートル未満の有効平均粒度を有する。特定インプラントにおいて、粒子は、約3000ナノメートル未満のオーダーの有効平均粒度を有しうる。例えば、粒子は、約500ナノメートル未満の有効平均粒度を有しうる。他のインプラントにおいて、粒子は、約400ナノメートル未満の有効平均粒度、さらに他の態様においては、約200ナノメートル未満の粒度を有しうる。
【００８８】
インプラントの抗炎症成分は、好ましくは、インプラントの約10〜90wt％を占める。より好ましくは、抗炎症成分は、インプラントの約50〜約80wt％を占める。好ましい態様において、抗炎症成分は、インプラントの約50wt％を占める。他の態様において、抗炎症成分は、インプラントの約70wt％を占める。
【００８９】
インプラントに使用する好適なポリマー材料または組成物は、眼に適合性、即ち生体適合性であり、それによって、眼の機能または生理機能に実質的障害を生じない材料を包含する。そのような材料は、好ましくは少なくとも部分的に、より好ましくは実質的に完全に、生分解性または生体内分解性である。
【００９０】
有用なポリマー材料の例は、有機エステルおよび有機エーテルから誘導され、かつ／またはそれらを含有する材料であって、分解した際に、生理学的に許容される分解生成物（モノマーを包含する）を生じる物質であるが、それらに限定されない。さらに、無水物、アミド、オルトエスエル等から単独かまたは他のモノマーと組み合わせて誘導され、かつ／またはそれらを含有するポリマー材料を使用してもよい。ポリマー材料は、付加または縮合重合体、好都合には縮合重合体であってよい。ポリマー材料は、架橋または非架橋、例えば軽度架橋以下であってよく、例えば、ポリマー材料の約5％未満または約1％未満が架橋されていてよい。通例、炭素および水素の他に、ポリマーは、酸素および窒素の少なくとも1つ、好都合には酸素を含有しうる。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば非オキソ−カルボニル、例えばカルボン酸エステル等として存在しうる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在しうる。制御薬物送達のための被包形成を記載しているHeller、「Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery」、CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 第1巻（CRC Press, Boca Raton, FL 1987）、p.39-90に示されているポリマーを、本発明のインプラントに使用しうる。
【００９１】
他に関心がもたれるものは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマー）、および多糖類である。関心がもたれるポリエステルは、D−乳酸、L−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸のポリマー、ポリカプロラクトンおよびそれらの組合せを包含する。通例、L−ラクテートまたはD−ラクテートを使用することによって、ゆっくり侵食されるポリマーまたはポリマー材料が得られ、一方、ラクテートラセミ体を使用すると、侵食が実質的に増加する。
【００９２】
有用な多糖類の例は、アルギン酸カルシウム、および官能化セルロース、特に、水不溶性であることを特徴とする、分子量が例えば約5kD〜500kDのカルボキシメチルセルロースエステルであるが、それらに限定されない。
【００９３】
関心がもたれる他のポリマーは、生体適合性であり、かつ生分解性および／または生体内分解性でありうる、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリエーテルおよびそれらの組合せであるが、それらに限定されない。
【００９４】
本発明に使用されるポリマーまたはポリマー材料のいくつかの好ましい特徴は、生体適合性、処置成分との適合性、本発明の薬物送達システムの製造におけるポリマーの使い易さ、少なくとも約6時間、好ましくは約1日より長い、生理環境における半減期、硝子体の粘度を有意に増加させないこと、および水不溶性を包含しうる。
【００９５】
インプラントのマトリックスを形成するのに有用な生分解性ポリマー材料は、酵素的または加水分解的不安定に付されることが望ましい。水溶性ポリマーを、加水分解的または生分解的不安定架橋で架橋して、有用な水不溶性ポリマーが得られる。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーを使用するか、ポリマー混合物の使用、およびポリマーが末端酸基を有するか、に依存して広く変化させることができる。
【００９６】
インプラントに使用するポリマー組成物の相対平均分子量も、ポリマーの生分解性、従ってインプラントの持続放出プロフィールを調節するのに同じく重要である。種々の分子量の同じかまたは異なるポリマーの組成物を、インプラントに含有させて、放出プロフィールを調節しうる。特定のインプラントにおいて、ポリマーの相対平均分子量は、約9〜約60kD、通例約10〜約54kD、特に約12〜約45kD、さらには約40kD未満である。
【００９７】
本発明の方法に有用ないくつかのインプラントにおいて、グリコール酸と乳酸とのコポリマーを使用し、生分解速度をグリコール酸／乳酸の比率によって調節する。最も急速に分解されるコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸および乳酸を含有する。ホモポリマー、または等しくない比率を有するコポリマーは、分解に対してより抵抗性である。グリコール酸／乳酸の比率は、インプラントの脆性にも影響を与え、より大きい形状には、より柔軟性のインプラントが望ましい。ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマーにおけるポリ乳酸のパーセントは、0〜100％、好ましくは約15〜85％、より好ましくは約35〜65％にすることができる。いくつかのインプラントにおいて、50/50 PLGAコポリマーを使用する。
【００９８】
眼内インプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、2つまたはそれ以上の生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。例えば、インプラントは、第一生分解性ポリマーおよび異なる第二生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。1つまたはそれ以上の生分解性ポリマーは、末端酸基を有してよい。特定のインプラントにおいて、マトリックスは、末端酸基を有する第一生分解性ポリマー、および末端酸基を有する異なる第二生分解性ポリマーを含んで成る。第一生分解性ポリマーは、ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であってよい。第二生分解性ポリマーは、ポリ（D,L−ラクチド）であってよい。
【００９９】
分解性ポリマーからの、処置薬、例えば抗炎症薬の放出は、いくつかのメカニズム、またはメカニズムの組合せの結果である。これらのメカニズムのいくつかは、インプラント表面からの脱着、溶解、水和ポリマーの多孔流路からの拡散、および侵食である。侵食は、本体的または表面的、またはその両方の組合せであることができる。本明細書に記載するように、本発明の眼内インプラントのマトリックスは、眼への埋め込みから3ヶ月より長い期間にわたって処置有効量のステロイドの放出を持続させるのに有効な速度で、薬剤を放出しうる。特定のインプラントにおいて、埋め込み後4ヶ月より長い期間にわたって、処置量のステロイドが放出される。例えば、インプラントはフルオシノロンを含んで成ってよく、インプラントのマトリックスは、眼に配置してから約3ヶ月間にわたって処置有効量のフルオシノロンの放出を持続させるのに有効な速度で分解する。他の例において、インプラントはトリアムシノロンを含んで成ってよく、マトリックスは、3ヶ月より長い期間、例えば約3ヶ月〜約6ヶ月間にわたって、処置有効量のトリアムシノロンの放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する。
【０１００】
本発明の方法に有用な生分解性眼内インプラントの1つの好ましい例は、異なる生分解性ポリマーの混合物を含んで成る生分解性ポリマーマトリックスと組み合わせた抗炎症性デキサメタゾンを含んで成る。少なくとも1つの生分解性ポリマーは、分子量40kD未満のポリラクチドである。そのような混合物は、インプラントを眼に配置してから約2ヶ月より長い期間にわたって、処置有効量のステロイドの放出を持続させるのに有効である。特定の態様において、ポリラクチドは20kD未満の分子量を有する。他の態様において、ポリラクチドは、約10kDの分子量を有する。ポリラクチドはポリ（D,L−ラクチド）であってよく、ポリラクチドは、末端遊離酸基を有するポリマーを含有してよい。1つの特定の態様において、インプラントのマトリックスは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とポリラクチドとの混合物を含んで成る。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチドは、それぞれ、末端遊離酸基を有してよい。
【０１０１】
生分解性眼内インプラントの他の例は、生分解性ポリマーマトリックスと組み合わせたデキサメタゾンのような抗炎症薬を含んで成り、該マトリックスは異なる生分解性ポリマーの混合物を含んで成り、各生分解性ポリマーは約0.16dl/g〜約0.24dl/gの固有粘度を有する。例えば、生分解性ポリマーの1つは、約0.2dl/gの固有粘度を有してよい。または、混合物は、2つの異なる生分解性ポリマーを含んで成ってもよく、各生分解性ポリマーは約0.2dl/gの固有粘度を有する。先に規定した固有粘度は、25℃において0.1％クロロホルム中で測定しうる。
【０１０２】
本発明の方法に有用な他のインプラントは、生分解性ポリマーの生分解性ポリマーマトリックスを含有してよく、少なくとも1つのポリマーは約0.25dl/g〜約0.35dl/gの固有粘度を有する。他のインプラントは、各ポリマーが約0.50dl/g〜約0.70dl/gの固有粘度を有する生分解性ポリマーの混合物を含んで成ってよい。
【０１０３】
生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る眼内インプラントからの抗炎症薬の放出は、初期放出バースト、次に、放出される抗炎症成分の量の漸増を含む場合があり、または該放出は、抗炎症成分の放出の初期遅延、次に、放出の増加を含む場合もある。インプラントが実質的に完全に分解した場合、放出された抗炎症成分のパーセントは、約100である。従来のインプラントと比較して、本明細書に開示するインプラントは、眼に配置してから約2ヶ月後までは、ステロイドを完全には放出しないか、またはステロイドの約100％を放出しない。従って、従来のインプラントより長い期間にわたって、より緩い勾配を有しうる累積放出プロフィール、またはより遅い放出速度を示す。
【０１０４】
インプラントの寿命にわたって、インプラントからの抗炎症薬の比較的定速の放出を与えることが望ましい場合がある。例えば、抗炎症成分が、インプラントの寿命にわたって、1日当たり約0.01μg〜約2μgの量で放出されることが望ましい場合がある。しかし、放出速度は、生分解性ポリマーマトリックスの配合に依存して変化して、増加するかまたは減少する場合もある。さらに、ステロイドの放出プロフィールは、1つまたはそれ以上の直線部分および／または1つまたはそれ以上の非直線部分を含みうる。一旦、インプラントが分解または侵食しはじめたら、放出速度はゼロより大きいことが好ましい。
【０１０５】
インプラントは、モノリシックである（即ち、1つまたはそれ以上の活性剤がポリマーマトリックス全体に均一に分散されている）か、または被包され、その場合、活性剤のレザバーがポリマーマトリックスによって被包されている。製造容易性により、モノリシックインプラントが、被包形態より通例好ましい。しかし、被包されたレザバー型インプラントによって得られるより優れた調節は、薬剤の処置レベルが狭い枠内にあるいくつかの状況において有利な場合もある。さらに、ステロイドを包含する処置成分を、マトリックス中に不均質に分散させてもよい。例えば、インプラントは、インプラントの第二部分に比してより高い濃度の抗炎症成分を有する第一部分を含有してよい。
【０１０６】
本発明の他の態様において、眼内インプラントは、抗炎症成分を包含する処置成分、およびインプラントのコア領域を覆う被覆を包含する薬剤放出持続成分を含んで成る。処置的抗炎症成分は、コア領域に与えられる。ポリマー外層は、処置成分および眼液に不透過性であってよい。または、ポリマー外層は、初期には処置成分および眼液に不透過性であり、次に、外層の分解と共に、処置成分または眼液に透過性になってもよい。即ち、ポリマー外層は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化エチレンプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、シリコーンまたはそれらの混合物のようなポリマーを含んで成ってよい。
【０１０７】
前記のインプラントは、1つまたはそれ以上の処置薬（例えば抗炎症薬）のレザバーを含有するものと理解しうる。処置成分のレザバーを含有するインプラントの1つの例は、米国特許第6331313号に開示されている。
【０１０８】
いくつかのインプラントにおいて、薬剤放出持続成分は、処置成分を覆うポリマー外層を成し、該外層は、多数の開口または穴を有し、それらを通って処置成分が薬物送達システムからインプラントの外部環境、例えば眼の領域に出て行く。穴は、液体が、インプラント内部に入って、そこに含有される処置薬を溶解することを可能にする。インプラントからの処置薬の放出は、液体への薬剤の溶解性、穴の大きさ、穴の数によって影響を受けうる。特定のインプラントにおいて、穴の大きさおよび穴の数は、インプラントの実質的に全ての所望放出特性を与えるのに有効である。従って、所望の結果を得るために、付加的賦形剤が不要でありうる。しかし、他のインプラントにおいて、賦形剤を使用して、インプラントの放出特性をさらに改善してもよい。
【０１０９】
種々の生物適合性の実質的不透過性のポリマー組成物を、インプラントの外層の形成に使用しうる。ポリマー組成物の選択において考慮されるいくつかの関連要素は下記の要素である：ポリマーとインプラントの生物学的環境との適合性；薬剤とポリマーとの適合性；製造容易性；少なくとも数日の、生理環境における半減期；硝子体の粘度を有意に増加させないこと；および、所望の薬剤放出速度。これらの特性の相対的重要性に依存して、組成物を変化させることができる。そのようないくつかのポリマーおよびそれらの製造法は、当分野において周知である。例えば、下記文献を参照：米国特許第4304765号、第4668506号、第4959217号、第4144317号および第5824074号；Encyclopedia of Polymer Science and Technology, 第3巻, 発行: Interscience Publisheds, Inc., New York, 最新版；およびHandbook of Common Polymers, Scott, J. R.およびRoff, W.J.,発行: CRC Press, Cleveland, Ohio, 最新版。
【０１１０】
関心のもたれるポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、線状、分岐状または架橋誘導体である。いくつかの例示的ポリマーは下記のポリマーである：ポリカルバメートまたはポリウレア、架橋ポリ（ビニルアセテート）等、エステル分4〜80％を有するエチレン−ビニルエステルコポリマー、例えば、エチレン−ビニルアセテート（EVA）コポリマー、エチレン−ビニルヘキサノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロピオネートコポリマー、エチレン−ビニルブチレートコポリマー、エチレン−ビニルペンタノエートコポリマー、エチレン−ビニルトリメチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルジエチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニル3−メチルブタノエートコポリマー、エチレン−ビニル3−3−ジメチルブタノエートコポリマー、およびエチレン−ビニルベンゾエートコポリマー、またはそれらの混合物。
【０１１１】
他の例は、下記のようなポリマーである：ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（ビニルクロリド）、可塑化ポリ（アミド）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、シリコーン、ポリ（イソプレン）、ポリ（イソブチレン）、ポリ（ブタジエン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（ビニリデンクロリド）、ポリ（アクリロニトリル）、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、塩素化ポリ（エチレン）、ポリ（トリフルオロクロロエチレン）、ポリ（エチレンクロロトリフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンテトラフルオロエチレン）、ポリ（4,4'−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、ポリウレタン、ポリ（パーフルオロアルコキシ）、ポリ（ビニリデンフロリド）、ビニリデンクロリド−アクリロニトリルコポリマー、ビニルクロリド−ジエチルフマレートコポリマー、シリコーン、シリコーンゴム（医療銘柄、例えば、Silastic（登録商標）Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750またはDow Corning（登録商標）MDX 4-4210 Medical Grade Elastomer）；およびポリジメチルシランシリコーンポリマーの架橋コポリマー。
【０１１２】
他のいくつかのポリマーの例は、下記のポリマーである：ポリ（ジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネートコポリマー、ビニリデンクロリド−ビニルクロリドコポリマー、ビニルクロリド−アクリロニトリルコポリマー、ビニリデンクロリド−アクリロニトリルコポリマー、ポリ（オレフィン）、ポリ（ビニル−オレフィン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ハロ−オレフィン）、ポリ（ビニル）、例えば、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポビニルクロリド、ポリビニルアセテート、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（オキシド）、ポリ（エステル）、ポリ（アミド）、およびポリ（カーボネート）、またはそれらの混合物。
【０１１３】
いくつかの局面において、オリフィスまたは穴を有する外層被膜を有するインプラントは生分解性であってよく、その場合、該外層は、薬剤が所望の期間にわたって放出された後に分解する。生分解性ポリマー組成物は、任意の前記生分解性ポリマーまたはそれらの組合せを含んで成ってよい。いくつかのインプラントにおいて、ポリマーはポリテトラフルオロエチレン（Teflon（登録商標）として商業的に既知）、エチルビニルアルコールまたはエチレンビニルアセテートである。
【０１１４】
オリフィスおよびオリフィスを形成する装置が、米国特許第3845770号、第3916899号、第4063064号および第4008864号に開示されている。浸出によって形成されるオリフィスが、米国特許第4200098号および第4285987号に開示されている。デバイスに適応する光波長検出システムを取り付けたレーザー穿孔機が、米国特許第4063064号および米国特許第4088864号に開示されている。
【０１１５】
眼内インプラントは、針での投与用に、約5μm〜約10mm、または約10μm〜約1mmの大きさ、外科的埋め込みによる投与用に、1mmより大、または2mmより大、例えば3mm、または10mmまでの大きさであってよい。針注入インプラントについては、インプラントが針の中を移動しうるインプラント直径である限り、インプラントはどのような適切な長さであってもよい。例えば、約6mm〜約7mmの長さのインプラントが、眼に注入されている。針によって投与されるインプラントは、針の内径より小さい直径を有すべきである。特定のインプラントにおいて、該直径は約500μm未満である。ヒトの硝子体腔は、例えば1〜10mmの長さを有する種々の形状の比較的大きいインプラントを収容することができる。インプラントは、約2mm×0.75mm直径の寸法を有する円筒形ペレット（例えばロッド）であってよい。または、インプラントは、長さ約7mm〜約10mm、直径約0.75mm〜約1.5mmの円筒形ペレットであってもよい。
【０１１６】
インプラントは、眼、例えば硝子体へのインプラントの挿入、およびインプラントの収容の両方を容易にするように、少なくとも幾分柔軟性であってもよい。インプラントの総重量は、通例約250〜5000μg、より好ましくは約500〜1000μgである。例えば、インプラントは約500μg、または約1000μgであってよい。非ヒト個体に関しては、インプラントの寸法および総重量は、個体の種類に依存してより大きいかまたはより小さくてよい。例えば、硝子体体積はヒトでは約3.8mLであるのに対し、ウマは約30mLおよびゾウは約60〜100mLである。ヒトに使用される大きさのインプラントを、他の動物に応じて大きくするかまたは小さくし、例えばウマ用のインプラントは約8倍大きくし、または、例えばゾウ用のインプラントは26倍大きくしうる。
【０１１７】
例えば、中心部が1つの材料で形成され、表面が、同じかまたは異なる組成物の1つまたはそれ以上の層を有し、層が架橋しているか、または異なる分子量、異なる密度または多孔率等であるインプラントを製造することができる。例えば、薬剤の初期ボーラスを急速に放出することが望ましい場合、中心部が、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマーで被覆されたポリラクテートであってよく、それによって初期分解速度を向上しうる。または、中心部が、ポリラクテートで被覆されたポリビニルアルコールであってもよく、それによって、外側のポリラクテートの分解時に、中心部が溶解し、眼から急速に流れ出るようにしうる。
【０１１８】
インプラント、特に、生分解性ポリマーマトリックスと組み合わせた抗炎症成分を有するインプラントは、繊維、シート、フィルム、小球体、球体、円板、プラーク等を包含する任意の形状であってよい。インプラントの大きさの上限は、インプラントに関する許容性、挿入時の大きさ制限、取扱い容易性等のような要因によって決定される。シートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは、取扱い容易性のために、少なくとも約0.5mm×0.5mm、通例約3〜10mm×5〜10mm、厚さ約0.1〜1.0mmである。繊維を使用する場合、繊維の直径は、通例約0.05〜3mmであり、繊維の長さは通例約0.5〜10mmである。球体は、直径約0.5μm〜4mmであり、他の形状の粒子に匹敵する体積を有しうる。
【０１１９】
インプラントの大きさおよび形は、放出速度、処置期間、および埋め込み部位における薬剤濃度を調節するために利用することもできる。より大きいインプラントは、比例的により高い投与量を送達するが、表面積／重量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合もある。埋め込み部位に適合させるために、インプラントの特定の大きさおよび形状を選択する。
【０１２０】
本発明によって患者を処置する方法は、インプラントを後眼房に直接的に配置することを含みうる。他の態様において、患者を処置する方法は、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者にインプラントを投与することを含んで成ってよい。
【０１２１】
少なくとも1つの態様において、後眼部症状を処置する方法は、本明細書に開示する1つまたはそれ以上のステロイド含有する1つまたはそれ以上のインプラントを、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者に投与することを含んで成る。適切な太さの針、例えば、22ゲージ針、27ゲージ針または30ゲージ針を含む注入装置を効果的に使用して、ヒトまたは動物の後眼部に組成物を注入することができる。インプラントからのステロイドの持続放出により、頻回注入が必要でない場合が多い。
【０１２２】
本発明の他の局面において、下記を含んで成る眼疾患処置用キットを提供する：a）ステロイド（例えばフルオシノロンまたはトリアムシノロン）を包含する処置成分、および薬剤放出持続成分を含んで成る持続放出インプラントを含有する容器、およびb）使用説明書。使用説明書は、インプラントの取扱い方法、眼領域へのインプラントの挿入方法、およびインプラントの使用により予期される事柄を含みうる。
【０１２３】
抗炎症薬、ポリマーおよび任意の他の調節剤の比率は、異なる比率でいくつかのインプラントを調製することによって経験的に決定しうる。USP承認の溶解または放出試験方法を使用して、放出速度を測定することができる（USP 23；NF 18（1995）, p.1790-1798）。例えば、infinite sink法を使用して、秤量したインプラント試料を、測定した体積の0.9％NaCl水溶液に添加する。該溶液体積は、放出後の薬剤濃度が飽和の5％未満であるようにしうる。混合物を37℃に維持し、ゆっくり撹拌して、インプラントを懸濁状態に維持する。時間の関数としての溶解薬剤の出現を、当分野で既知の種々の方法、例えば、分光光度法、HPLC、質量分析等によって、吸収が一定になるまでか、または90％を超える薬剤が放出されるまで、追跡しうる。
【０１２４】
本発明のシステムに使用しうる他の薬理学的剤または処置剤は、米国特許第4474451号、第4〜6欄、および第4327725号、第7〜8欄に開示されている薬剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１２５】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、トンジラミン、およびそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【０１２６】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アゾシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、コリスチン、アジスロマイシン、オウグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、およびそれらの誘導体であるがそれらに限定されない。
【０１２７】
β遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびそれらの誘導体である。
【０１２８】
他のコルチコステロイドの例は、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート（fluazacort）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、それらの誘導体およびそれらの混合物である。
【０１２９】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン（phenesterine）、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン（piposulfan）、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【０１３０】
免疫抑制薬の例は、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムスおよびそれらの誘導体である。
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【０１３１】
抗酸化剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【０１３２】
他の治療薬は、スクアラミン、炭酸脱水酵素阻害薬、αアゴニスト、プロスタミド、プロスタグランジン、駆虫薬、抗真菌薬、およびそれらの誘導体を包含する。
【０１３３】
本明細書に開示する眼内インプラントは、処置成分に加えて、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等のナトリウム塩を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、系のpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。したがって、緩衝剤が、インプラント全体の約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【０１３４】
ある場合には、同じかまたは異なる薬理学的物質を使用して、インプラントの混合物を使用しうる。この場合、単一投与によって二相または三相放出を与える放出プロフィールのカクテルが得られ、放出のパターンを大きく変化させうる。
【０１３５】
さらに、米国特許第5869079号に記載されているような放出調節剤もインプラントに含有させてよい。使用される放出調節剤の量は、所望の放出プロフィール、調節剤の活性、および調節剤の不存在下のグルココルチコイドの放出プロフィールに依存しうる。電解質、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムも、インプラントに含有させてよい。緩衝剤または促進剤が親水性である場合、それは放出促進剤としても作用しうる。親水性添加剤は、薬剤粒子を囲んでいる物質のより速い溶解（これは、薬剤の露出表面積を増加させ、それによって薬剤の生体内分解速度を増加させる）によって、放出速度を増加させる作用をする。同様に、疎水性緩衝剤または促進剤は、よりゆっくり溶解し、薬剤粒子の露出を遅くし、それによって薬剤の生体内分解速度を遅くする。
【０１３６】
種々の方法を使用して、本明細書に開示するインプラントを製造しうる。有用な方法は、溶媒蒸発法、相分離法、界面法、成形法、射出成形法、押出法、同時押出法、カーバープレス（carver press）法、打抜き法、熱圧縮法、それらの組合せ等であるが、必ずしもそれらに限定されない。
【０１３７】
特定の方法が、米国特許第4997652号に記載されている。押出法を使用して、製造における溶媒の必要性を回避しうる。押出法を使用する場合、ポリマーおよび薬剤は、製造に必要とされる温度（一般に、低くとも約85℃）において安定であるように選択する。押出法は、約25℃〜約150℃、より好ましくは約65℃〜約130℃の温度を使用する。インプラントは、薬剤／ポリマー混合のために、約0〜1時間、0〜30分間、または5〜15分間にわたって、温度を約60℃〜約150℃、例えば約130℃にすることによって製造しうる。例えば、時間は、約10分間、好ましくは約0〜5分間であってよい。次に、インプラントを、約60℃〜約130℃、例えば約75℃の温度で押し出す。
【０１３８】
さらに、インプラントを同時押出してもよく、それによってインプラントの製造の間に、コア領域に被膜を形成しうる。
【０１３９】
圧縮法を使用してインプラントを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のインプラントを生じる。圧縮法は、約50〜150psi、より好ましくは約70〜80psi、さらに好ましくは約76psiの圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【０１４０】
本発明のインプラントは、2〜3mmの強膜切開後の鉗子またはトロカールによる配置を包含する種々の方法によって、眼、例えば眼の硝子体腔に挿入しうる。配置方法は、処置成分または薬剤放出動態に影響を与えうる。例えば、トロカールでのインプラントの送達は、鉗子による配置より、硝子体内に深くインプラントを配置し得、それによって、インプラントを硝子体の縁により近づけうる。インプラントの位置は、その周囲の処置成分または薬剤の濃度勾配に影響を与える場合があり、従って、放出速度に影響を与えうる（例えば、硝子体の縁の近くに配置するほど、より遅い放出速度を生じうる）。
【０１４１】
本発明によって処置することができるかまたは対処することができる疾患／症状は下記を包含するが、それらに限定されない。
黄斑症／網膜変性：
非滲出型加齢性黄斑変性症（ARMD）、滲出型加齢性黄斑変性症（ARMD）、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、Acute Macular Neuroretinopathy、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。
【０１４２】
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎：
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（MEWDS）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群。
【０１４３】
血管疾患／滲出性疾患：
網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（CAD）、Frosted Branch Angitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、イールズ病。
【０１４４】
外傷性／外科性：
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT（光線力学的療法）、光凝固、手術時血流低下、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症。
増殖性疾患：
増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症。
【０１４５】
感染性疾患：
眼ヒストプラスマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラスマ症候群（POHS）、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病。
【０１４６】
遺伝性疾患：
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫。
網膜裂傷／裂孔：
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷。
【０１４７】
腫瘍：
腫瘍に関連した網膜疾患、RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。
その他：
Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎等。
【０１４８】
前記のように、本発明の態様は、活性剤、例えば抗炎症化合物、例えば種々のステロイドを含んで成るインプラントを、患者の眼の硝子体に配置することによって、眼疾患（例えば、後眼部疾患）を治療する方法である。インプラントは、生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマーを含んで成ることもできる。硝子体へのインプラントの配置後、光活性剤を眼に導入し（例えば、特定の眼組織に蓄積しうる好適な化合物の、患者への全身的投与による）、次に、眼に放照線を照射して光活性剤を活性化することによって、PDTを実施することができる。
【０１４９】
重要なことに、抗炎症活性剤（例えばステロイド）を含有する硝子体内インプラントの使用と共に（即ち、組み合わせて）PDTを使用するCNVの処置（即ち、併用療法）は、CNVを処置するための、PDT単独使用、または生分解性で、持続放出または長時間放出性の硝子体内活性剤インプラントの単独使用によっては得られない処置効果を生じることができる。言い換えれば、患者のCNVを処置するために、PDTと、生分解性で、持続放出または長時間放出性の硝子体内活性剤インプラントとの使用によって、相乗効果を得ることができる。その結果は、CNVの処置または軽減に寄与する要因に対する併用療法の作用によるものと推定される、より肯定的な患者の結果（向上した、強化された、回復された、または保持された患者の視力として測定される）である。
【０１５０】
従って、少なくとも下記の相乗効果が、併用療法の使用によって生じる：
1.  PTDは眼に有害作用を有しうることが既知である。例えば、PDTは、新生および／または異常網膜血管を一般に選択的に損傷させるが、健康な網膜および脈絡膜血管の損傷も生じうる。さらに、PDTは、CNVの増殖およびCNVの領域からの漏出を誘発するよう作用する要因の増加ももたらしうる。すなわち、PDTは、VEGF媒介CNV活性を増加させうる。さらに、PDT処置された患者の中には、PDT処置自体に起因しうる視力の急激な低下を生じた者もある。活性剤がデキサメタゾンのようなステロイドである場合には特に、併用療法は、眼へのPDTのこれらの有害作用を減少させるかまたは排除することができる。例えば、PDTによって生じる健康な網膜および脈絡膜血管の損傷を抑制するかまたは修復することによって、また、CNVの増殖またはCNV領域からの漏出を減少させることによって、PDTの有害作用を減少させることができる。
【０１５１】
2.  CNVを処置するための併用療法の使用は、同じ患者におけるPDT単独使用、または硝子体内抗炎症剤インプラントの単独使用と比較して、より多くの患者の視力が向上するという相乗作用を生じうる。
【０１５２】
3.  一般に、PDTは、例えばCNVの処置のために、約3ヶ月に1回行われる。併用療法は、状態改善に必要とされるPDT処置の頻度を減少させることができ、それによって、併用療法を受ける患者は、3ヶ月おきより少ない頻度でPTD処置を受けることができ、しかも、PDT単独使用の場合に同じかまたは同様の患者において得られるのと同等かまたはそれより優れた視力向上を得ることができる。
【０１５３】
4.  PDTは一般に、ある種のCNVのみ、例えば、predominantly classic型CNV、小さいminimally classic型CNV、および小さいoccult型CNVに益するにすぎない。併用療法を使用して、PDT単独では有効に処置されない病変組成および大きさを処置することができる。
【実施例１】
【０１５４】
本発明の方法による黄斑変性の治療：
70歳の女性患者が、視野の暗点を訴える。検査後、医師は、該患者が湿性黄斑変性を有するとの診断を下す。患者の眼の検査後、両眼の網膜の下に血管が成長し、血液および液体を漏出し、これが暗点の原因であることが分かる。予定処置日に、患者の両眼、特に両眼の硝子体に、トロカールおよび2mmの切開によって外科的にインプラントを埋め込む。各インプラントは、ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマーに閉じこめたデキサメタゾン粒子を含んで成り、より詳しくは、各インプラントは約70wt％のデキサメタゾンおよび約30wt％のPLGAを含んで成り、インプラントの総重量は約1000μgである。手術から1日以内に、有効量のベルテポルフィンを、ゆっくりした静脈内注入によって、約32分間にわたって患者に投与する。次に、波長約689nmまたは約692nmの光を使用して、放射照度600mW/cm2および露光量50J/cm2で、光線力学的療法を患者の眼に行う。2日後、患者を検査し、眼の後部に漏出がないことが分かる。さらに2ヶ月間にわたってデキサメタゾンの連続投与を提供するために、インプラントを患者の眼に残す。視力が向上し、さらなる視力低下が防止される。
【実施例２】
【０１５５】
加齢性黄斑変性症によるclassic型またはoccult型中心窩下脈絡膜新生血管の治療
加齢性黄斑変性症によるpredominantly classic型、minimally classic型またはoccult型中心窩下脈絡膜新生血管を有する患者を治療するために、臨床試験を行う。ビスダイン（Visudyne）を使用する光線力学的療法、およびデキサメタゾン700μgを含有する生分解性PLGAインプラント（Posurdex, Allergan, Inc., Irvine California）1mgの硝子体内埋込を含んで成る併用療法によって、患者を治療する。このデキサメタゾン硝子体内インプラントに関する詳しい記載は、2004年4月30日に出願された米国特許出願第10/837357号に見出すことができ、同出願においてインプラントは700μg DEX PS DDSとも称されている。プラシーボ（偽）インプラントは、デキサメタゾンを含まない同じPLGAコポリマー約1mgから成る。
【０１５６】
ビスダイン（注入用のベルテポルフィン）（Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey）は、湿性AMD、ならびに病的近視（PM）および眼ヒストプラスマ症候群（OHS）に続発性のpredominantly classic型中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を有する患者の治療に適用される光活性化療法剤である。ビスダインは明らかに、血管における光血栓作用によって作用し、視力を維持し、CNVの進行を遅らせるかまたは止めるために使用される。ビスダインは、親油性分子（ベルテポルフィンとして既知）を使用し、眼に見出される異常血管を閉塞し、上に重なっている網膜組織を通例救う。本発明では、TAPプロトコルによってビスダインを使用する（Schmidt-Erfurth U, Hasan T. Mechanisms of action of photodynamic therapy with verteporfin for the treatment of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2000; 45: 195-214; Treatment of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy（TAP）Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration: additional information regarding baseline lesion composition's impact on vision outcomes-TAP report no. 3. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1443-1454; Treatment of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy（TAP）Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration:one-year results of 2 randomized clinical trials-TAP report 1. Arch Ophthalmol. 1999; 117: 1329-1345;およびTreatment of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy（TAP）Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials-TAP report no.2. Arch Ophthalmol. 2001; 119: 198-207）。
【０１５７】
一般に、ビスダインは、蛍光眼底血管造影において漏出が見られる限り、3ヶ月ごとに患者に複数コース療法として使用される。ビスダイン療法は、ベルテポルフィンの静脈内投与および非熱的赤色光の適用の両方を必要とする2段階法である。注入後、ベルテポルフィンが、主にリポタンパク質によって、血漿に運ばれる。次に、薬剤が非熱的光によって活性化され、酸素の存在下に適用された際に、高反応性の短寿命一重項酸素および酸素フリーラジカルを形成する。次に、これらの分子が新生血管内皮への選択的損傷を生じ、その結果、血管閉鎖を生じる。損傷した内皮組織は、凝血促進因子および血管作用因子を、リポキシゲナーゼ経路（ロイコトリエン）およびシクロオキシゲナーゼ経路（トロンボキサンのようなエイコサノイド）から放出し、その結果、血小板凝集、フィブリン塊形成および血管収縮を生じることが知られている。
【０１５８】
この臨床試験の目的は、光線力学的療法と組み合わせた700μgデキサメタゾンインプラントの安全性および有効性を評価して（硝子体への同じ毛様体扁平部アプローチを使用したPDTとの比較）、加齢性黄斑変性症によるpredominantly classic型、miminally classic型またはoccult型中心窩下新生血管を有する患者を治療することである。2004年12月23日に出願された米国特許出願第11/021947号に記載されているアプリケーターを使用して、インプラントを硝子体に挿入する。
【０１５９】
患者を、無作為に（第0日）来診において、1:1（700μgデキサメタゾンインプラントおよびPDT：PDT）の比率で割付け、24ヶ月間にわたって追跡する。各患者は、AMD（加齢性黄斑変性症）によるclassic型、またはアクティブなminimally classic型またはアクティブなoccult型（非classic型）中心窩下CNVの診断の少なくとも1つを有する。
【０１６０】
一次有効性尺度は、ETDRS法でBCVAベースラインから15文字またはそれ以上の改善を示した患者の比率である。二次有効性尺度は、下記を包含する：ETDRS法でBCVAベースラインから15文字またはそれ以上の低下を示した患者の比率；BCVAにおけるベースラインからの変化；全病変領域、CNV病変領域、CNV／全病変領域、およびフルオレセイン漏出領域における、ベースラインからの変化（蛍光眼底血管造影に基づく）；光コヒーレンス断層撮影法（OCT）による任意の中心サブフィールドにおける最大網膜厚さ；および必要とされるPDT処置の回数。
【０１６１】
光線力学的療法と組み合わせた700μgデキサメタゾンインプラントは、最高矯正視力（BCVA）を向上させることにおいて、光線力学的療法と組み合わせたプラシーボインプラントの使用より有効であることが確認される（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study（ETDRS）法を使用した眼の検査において、ベースラインからの少なくとも15文字の改善を示した患者の比率によって測定）。従って、PDTと組み合わせた700μgデキサメタゾンインプラントは、黄斑変性を処置するのに有効である。
【０１６２】
本発明を種々の特定の実施例および態様に関して記載したが、本発明はそれらに限定されるものではなく、特許請求の範囲内において様々に実施しうるものと理解される。
【国際調査報告】
2007535540.tif 000002
2007535540.tif 000003
2007535540.tif 000004
2007535540.tif 000005
2007535540.tif 000006