(57)【要約】本発明は１つ以上の分離液からなる腹膜透析用の溶液に関するものである。この溶液が、１２１〜１２９ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１２５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度のナトリウムイオンを含むようにすることで、副作用なく血圧を降下させる治療ができる。さらに、本発明は、ダブルチャンバパウチはプラスチックパウチからなり、第１分離液を有する第１チャンバと第２分離液を有する第２チャンバとが互いに隣接して配置されており、これら２つのチャンバは溶接シームで互いに分離されており、この溶接シームは、液体を満たしたチャンバの一方を圧迫すると開口してこれら２つのチャンバの内容物を互いに混合しうるような寸法となっている２つの分離液からなる腹膜透析用の溶液を含むダブルチャンバパウチであって、当該ダブルチャンバパウチに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の分離液からなる腹膜透析用の溶液において、
この溶液が、１２１〜１２９ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度のナトリウムイオンを含むことを特徴とする腹膜透析用の溶液。
【請求項２】
請求項１に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液のナトリウムイオン濃度が１２４〜１２６ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である腹膜透析用の溶液。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液のナトリウムイオン濃度が１２５ｍｍｏｌ／Ｌである腹膜透析用の溶液。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液が、浸透物質と、他の電解質と、バッファとを含む腹膜透析用の溶液。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液が２つの分離液からなり、第１分離液は浸透物質と生理的適合性のある酸とを含み、第２分離液はバッファを含む腹膜透析用の溶液。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液が２つの分離液からなり、ナトリウムイオンは各々の分離液中に含まれている腹膜透析用の溶液。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液は、ナトリウムイオンに加えて、カルシウムイオンと、マグネシウムイオンと、Ｈ＋過剰イオンと、塩化物イオンと、乳酸イオンと、炭酸水素イオンと、グルコースとを更に含む腹膜透析用の溶液。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液は２つの分離液からなり、第１分離液は下記の成分、
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          １７２〜２００
カルシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ２〜４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ０．８〜１．２
Ｈ＋過剰イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ０．９〜１．１
塩化物［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                    １７６〜２１０
グルコース［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                １００〜５００
を含んでいる腹膜透析用の溶液。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液が２つの分離液からなり、第２分離液は下記の成分、
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ７０〜８０
乳酸塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                  ６５〜７５
炭酸水素塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ４〜６
を含むことを特徴する腹膜透析用の溶液。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液がバッファを含み、このバッファは炭酸水素塩バッファからなる腹膜透析用の溶液。
【請求項１１】
請求項１０に記載の腹膜透析用の溶液において、
この溶液が２つの分離液からなり、これら分離液のうちの第１分離液がナトリウムイオンと、カルシウムイオンと、マグネシウムイオンと、Ｈ＋過剰イオンと、塩化物イオンと、グルコースとを含み、第２分離液がナトリウムイオンと炭酸水素イオンとを含む２つの分離液からなる腹膜透析用の溶液。
【請求項１２】
請求項１１に記載の腹膜透析用の溶液において、
この第１分離液は、下記の成分、
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          １７２〜２００
カルシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ２〜４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ０．８〜１．２
Ｈ＋過剰イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ０．９〜１．１
塩化物［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                    １７６〜２１０
グルコース［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                １００〜５００
を含む腹膜透析用の溶液。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の腹膜透析用の溶液において、
この第２分離液は、下記の成分、
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ７０〜８０
炭酸水素塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ＜８０
を含む腹膜透析用の溶液。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の腹膜透析用の溶液を含むダブルチャンバパウチにおいて、
このダブルチャンバパウチはプラスチックパウチからなり、第１分離液を有する第１チャンバと第２分離液を有する第２チャンバとが互いに隣接して配置されており、これら２つのチャンバは溶接シームで分離されており、この溶接シームは、液体を満たしたチャンバの一方を圧迫すると開口して、これら２つのチャンバの内容物を互いに混合しうるような寸法になっていることを特徴とするダブルチャンバパウチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に従う腹膜透析用の溶液に関するものである。
【０００２】
腹膜透析溶液には、バッファ系と浸透物質に加え一般に電解質が含まれている。この電解質は代表的にはカルシウム塩、ナトリウム塩、及び、マグネシウム塩であり、これらはしばしば塩化物の形態で用いられる。
【０００３】
人工透析中には、非常に多くの血液成分、特にはナトリウムイオンが、患者の血液から腹膜を経て透析液に運搬される。このようにして血液から除去されるナトリウムの量は、とりわけ血液側及び透析液側間のナトリウムの濃度勾配によって決まる。
【０００４】
高血圧症患者が食塩（ＮａＣｌ）の摂取を控えるようにアドバイスされることは、広く知られた事実である。血圧は、一方では、低塩食によって、他方では、透析中のナトリウムの効果的抽出によって下げることができる。透析中に細胞外空間のナトリウム量を減らして血圧の降下させるために、低いナトリウム量の腹膜透析溶液を使用することが提案されている（Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈ．（第４１巻（６）（１９９４））第３５７〜３６３頁、Ｎａｋａｙａｍａ氏等）。この刊行物に記載の腹膜透析溶液のナトリウム含有量は、１２０ｍｍｏｌ／Ｌである。その他の成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン（これらのカチオンは、アニオンとしての塩化物によって通常供給される）、乳酸塩及びグルコースがある。この腹膜透析溶液の使用により細胞外のナトリウム含有量及び血圧が著しく低減される。その理由はナトリウムイオンが、増加した濃度勾配のために、対流輸送ではなく拡散により、大量に抽出されるためである。
【０００５】
しかしながら、既知の腹膜透析溶液の使用には、一方では、患者の不完全な脱水、他方では、低ナトリウム血症に起因するいくつかの望ましくない副作用を伴う。特にナトリウムの経口摂取の少ない患者では、１２０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム濃度を有する前記腹膜透析溶液を単独で使用すると、著しい不利益（低ナトリウム血症）を伴うためこのことは容認できない。
【０００６】
米国特許第５，５８９，１９７号、同第５，６２９，０２５号、同第５，６３１，０２５号の明細書より、種々の浸透物質を含みナトリウム含有量が３５〜１２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲にある腹膜透析溶液が知られている。１２０ｍｍｏｌ／Ｌ以下のナトリウムイオン濃度が好ましい濃度範囲として記載されている。１３４ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の一般的ナトリウム濃度であるすでに既知の標準溶液に対して等しい浸透圧のこの種の腹膜透析溶液によって、血圧が降下し限外ろ過量が増加することが、同様に臨床上確かめられた。しかしながら、ナトリウム量が低すぎることによる上記の臨床上の不利益は、前記米国特許明細書から知られる腹膜透析溶液の使用においても生じる。
【０００７】
このように、高血圧の問題（約１３４ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウムイオン濃度）、又は臨床上の副作用が（ナトリウムイオン濃度≦１２０ｍｍｏｌ／Ｌにおいて）予想されるという問題は、既知の腹膜透析溶液に関して生じている。概して現在のところ、腹膜透析では１３４ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のナトリウムイオン濃度が通常設定される。その理由は、このようにすることで低いナトリウム含有量の透析溶液による前述した副作用を回避しうるためである。同時に生じる問題の高血圧症は、薬物により治療される。
【０００８】
本発明の目的は、血圧降下作用を有し、低いナトリウム含有量の腹膜透析溶液の使用により知られる副作用が起こらない腹膜透析用の溶液を提供することにある。
【０００９】
この目的は、請求項１の特徴を有する腹膜透析用の溶液によって満足される。これによれば、腹膜透析溶液のナトリウムイオン濃度は、１２１〜１２９ｍｍｏｌ／Ｌの範囲にある。本発明の好ましい態様では、溶液のナトリウムイオン濃度は１２４〜１２６ｍｍｏｌ／Ｌとする。ナトリウムイオン濃度が１２５ｍｍｏｌ／Ｌである腹膜透析溶液によって特に良好な結果を得ることができる。それゆえ、１２５ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム含有量の腹膜透析溶液が、特に好ましい。
【００１０】
ナトリウムは、食塩（ＮａＣｌ）の形態、すなわち塩化物として一般的に用いられる。それゆえ、ナトリウムイオン濃度の減少は、塩化物イオン濃度の等モルの減少を生じうる。塩化物としてナトリウムを使用する場合、塩化物イオン濃度が必然的に同じ様に低下するため、相乗効果を、妨げることはできない。
【００１１】
本発明による腹膜透析用の溶液は、副作用を回避して、血圧の効果的降下を可能にする。これらの効果は、ナトリウムイオン含有量が特許請求の範囲に記載された量、特に顕著には１２５ｍｍｏｌ／Ｌであり、塩化物イオン含有量が好ましくは９１〜９４ｍｍｏｌ／Ｌにおいて得られる。１２６〜１２９ｍｍｏｌ／Ｌ間の範囲、例えば１２７ｍｍｏｌ／Ｌ又は１２８ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウムイオン濃度も同様に設定することができる。特に好ましい値である１２５ｍｍｏｌ／Ｌより低い濃度、すなわち１２１、１２２、１２３及び１２４、つまり１２１〜１２４ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度も想定されている。これに関連して適応した塩化物イオン濃度が特に好ましい。本発明に従う腹膜透析溶液により、塩分の排出量が増加し、経口塩分摂取をサポートするのに役立つ。本発明に従う溶液の血圧降下作用により、５０％を超える腹膜透析において血圧降下剤を省略することができる。
【００１２】
本発明の他の態様においては、浸透物質と、他の電解質とバッファとを更に有する腹膜透析用の溶液を提供する。
【００１３】
欧州特許出願公開第０９３５９６７号明細書から、次の２つの分離液、即ち、カルシウムイオンと、他の電解質塩と、グルコースとを含み、生理的適合性のある酸によりｐＨ３．２より低いｐＨに酸性化した第１分離液、及び、１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の含有量の重炭酸塩と、ｐＫａ＜５の弱酸とを有する塩を含む第２分離液からなる腹膜透析溶液を得ることが知られている。この種の腹膜透析溶液は、一方では、加熱殺菌中のグルコースの分解が防止され、他方では、低ＣＯ２分圧のためＣＯ２バリア特性に関してパウチ材料に必要とされる特別な要求がなくなるという利点がある。
【００１４】
２つの分離液からなるこの種の腹膜透析用の溶液は、本発明においても想定されうるものである。
【００１５】
したがって、２つの分離液からなる溶液、浸透物質と生理的適合性のある酸とを有する第１分離液、及び、バッファを有する第２分離液を提供することができる。
【００１６】
腹膜透析溶液が２つの分離液からなる場合、ナトリウムイオンを各々の分離液に含ませることができる。これに関連して、腹膜透析溶液、すなわち最終的な使用溶液のナトリウムイオン濃度が、１２１〜１２９ｍｍｏｌ／Ｌ間の範囲、好ましくは１２４〜１２６ｍｍｏｌ／Ｌ間、特に好ましくは１２５ｍｍｏｌ／Ｌとなるように混合比を設定する。
【００１７】
本発明の更に他の態様において、ナトリウムイオンに加えて、カルシウムイオンと、マグネシウムイオンと、Ｈ＋過剰イオンと、塩化物イオンと、乳酸イオンと、炭酸水素イオンと、グルコースとを更に含む腹膜透析溶液を提供する。
【００１８】
２つの分離液を用いる場合、第１分離液はカルシウムイオンに加えて、生理的適合性のある酸と、他の電解質と、浸透物質（例えばグルコース）とを含ませることができる。バッファ系は、第２分離液に含ませることができる。例えば、バッファ系は重炭酸塩及び弱酸の塩（例えば乳酸塩）から構成することができる。欧州特許出願公開第０９３５９６７号明細書の教示によれば、第１分離液をｐＨ３．２より低いｐＨに酸性化し、且つ第２分離液の重炭酸塩濃度を１０ｍｍｏｌ／Ｌを超えないようにしたときに良好な結果が得られる。この欧州特許出願公開第０９３５９６７号明細書の内容は参考として記載するものである。
【００１９】
腹膜透析溶液が２つの分離液からなる場合、下記の成分を第１分離液に含ませることができる。
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          １７２〜２００
カルシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ２〜４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ０．８〜１．２
Ｈ＋過剰イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ０．９〜１．１
塩化物［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                    １７６〜２１０
グルコース［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                １００〜５００
【００２０】
第２分離液には、下記の成分を含ませることができる。
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ７０〜８０
乳酸塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                    ６５〜７５
炭酸水素塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                ４〜６
【００２１】
本発明による使用溶液のナトリウムイオンの濃度範囲は、これら第１及び第２分離液を適切な混合比とすることにより、容易に設定することができる。
【００２２】
乳酸塩及び炭酸水素塩に基づくバッファ系以外に他の適切なバッファ系も想定しうる。例えば、純重炭酸塩バッファ液を用いることができる。したがって、本発明の他の態様においては、バッファが炭酸水素塩バッファからなることができる。この場合、本発明の溶液を２つの分離液から構成することができる。第１分離液はナトリウムイオンと、カルシウムイオンと、マグネシウムイオンと、Ｈ＋過剰イオンと、塩化物イオンと、グルコースとを含むようにすることができ、第２分離液はナトリウムイオンと炭酸水素イオンとを含むようにすることができる。
【００２３】
この第１分離液は、下記の通りに構成することができる。
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          １７２〜２００
カルシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ２〜４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：        ０．８〜１．２
Ｈ＋過剰イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：              ０．９〜１．１
塩化物［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                    １７６〜２１０
グルコース［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                １００〜５００
【００２４】
この第２分離液は、重炭酸塩バッファを含み、下記の組成を有しうる。
ナトリウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：          ７０〜８０
炭酸水素塩［ｍｍｏｌ／Ｌ］：                ＜８０
【００２５】
２つの分離液を用いる場合、一般的には、これら分離液を加熱殺菌してから、混合し使用溶液を形成して、その後、患者に供給する。２つの分離液を利用する代わりに個々の場合に有用であれば、２つより多くの分離液を用いることもできる。
【００２６】
１つの分離液のみを準備して、その中に本発明による濃度範囲のナトリウムイオンを含ませることも、同様に想定されている。
【００２７】
さらに、本発明は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の溶液を含むダブルチャンバパウチに関するものである。このダブルチャンバパウチはプラスチックパウチからなり、第１分離液を有する第１チャンバと第２分離液を有する第２チャンバとが互いに隣接して配置されており、これら２つのチャンバは溶接シームで分離されており、この溶接シームは、液体を満たしたチャンバの一方を圧迫すると開口して、これら２つのチャンバの内容物を互いに混合しうるような寸法になっている。この種のダブルチャンバパウチにおいて、例えば、乳酸塩及び重炭酸塩からなるバッファ系は第１パウチチャンバに保管し、グルコース及び電解質は酸性環境下で第２チャンバに保管することができる。殺菌後、パウチの内容物を、互いに混ぜ合わせて、患者に供給する。この場合、本発明によるナトリウムイオン濃度が最終使用液において得られるように、分離液のナトリウムイオン濃度を選択する。
【００２８】
本発明のさらなる詳細及び利点を、下記に示す実施例を参照してより詳しく説明する。
【００２９】
【表１】
2007537199.tif 000002
【００３０】
表１は、透析患者を本発明による腹膜透析溶液（第２〜４列）で治療した研究結果を示す。比較としてＣｌｉｎ．Ｎｅｐｈ．（第４１巻（６）（１９９４）第３５７〜３６３頁、Ｎａｋａｙａｍａ氏等）において参照しうる研究結果を示す（第５〜７列）。
【００３１】
第２行目は、治療期間を週（Ｗ）で示すとともにそれぞれの期間に参加した患者の数（Ｎ）を示す。
【００３２】
第２及び５列の結果より、本発明による透析溶液を用いた研究の開始時（Ｗ  ０）には患者は１３４ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム含有量であり、Ｎａｋａｙａｍａ氏等の研究では１３２ｍｍｏｌ／Ｌに設定された。本発明による腹膜透析溶液の塩化物イオン濃度は９３．５ｍｍｏｌ／Ｌに達した。
【００３３】
次に、透析溶液のナトリウムイオン濃度を、本発明により１２５ｍｍｏｌ／Ｌに設定し、Ｎａｋａｙａｍａ氏等による１２０ｍｍｏｌ／Ｌの公表値と比較した。
【００３４】
表１の第５行より、本発明による透析溶液の使用により血圧（ＭＡＤ）を明確に減少させうることが記録された。２週間治療後（Ｗ＋２）、本発明による透析溶液のナトリウム濃度はＮａｋａｙａｍａ氏等による比較研究より高いにもかかわらず、Ｎａｋａｙａｍａ氏等による比較研究より絶対的にも相対的にも血圧の降下が大きくなった。４週間治療後、本発明による溶液のナトリウム濃度はより高いにもかかわらず、比較研究に匹敵する血圧値が得られた。
【００３５】
本発明による溶液の平均限外ろ過量（ＵＦ量）は、研究の開始時に使用した溶液（１３４ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム含有量）と同程度であった。
【００３６】
表１の最後の行によれば、本発明による腹膜透析溶液を使用することにより、副作用又は不所望の深刻な結果は全く生じていなかった。これとは対照的に、Ｎａｋａｙａｍａ氏等による研究では２人の患者が調査を中止しなければならなかった。一方では、水分過剰がみられた。他方では、低ナトリウム血症及びそれによる副作用により治療を、終了した。
【００３７】
このように、本発明による透析溶液は、低ナトリウム含有量の既知の透析溶液を用いた場合に知られる副作用を回避することができ、同時に血圧を効果的に降下させうる腹膜透析を可能とするものである。
【国際調査報告】
2007537199.tif 000003
2007537199.tif 000004
2007537199.tif 000005
2007537199.tif 000006
2007537199.tif 000007
2007537199.tif 000008