(57)【要約】  本発明は埋設可能な装置における酸素の効率を高めるシステム及び方法に広く係るものである。好ましい実施形態は装置を生物学的な環境から保護し、及び／または酵素反応の触媒を提供する膜システムであって、前記膜システムは高い酸素溶解性材料から形成されるポリマーを含む。前記高い酸素溶解性を有するポリマー材料は、酸素欠乏下でも酸素利用源での酸素の効率が動的に高く保持されるように、埋設可能な装置上の酸素利用源近傍に配置される。前記膜システム（１８）は細胞破壊ドメイン（４０）、細胞不浸透性ドメイン（４２）、抵抗ドメイン（４４）、酵素ドメイン（４６）、妨害ドメイン（４８）、及び電気化学反応表面に近接した電解質ドメイン（５０）を備えていてもよい。好ましい実施形態における膜システムは、酵素ベースの電気化学センサー等酸素利用源を備えた埋設可能な装置に有効であり、及び／または低酸素の状況でも機能する。
2007511737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体中の分析物の存在または濃度を決定するための電気化学センサーであって、前記センサーは、
酵素を備えた酵素ドメインを具備した膜システムであって、流体中の分析物が前記酵素ドメインを通過する際に前記分析物が前記酵素と反応するところの膜システムと；
導電性材料を含む作用電極であって、前記作用電極は前記酵素と前記分析物との反応生成物を測定するよう構成されるところの前記作用電極と、を備えた電気化学センサーであって、
前記膜システムは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、電気化学センサー。
【請求項２】
前記酵素ドメインが高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項３】
前記ポリマー材料がシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択される、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項４】
抵抗ドメインを更に備え、前記抵抗ドメインはその内部を通過する前記分析物の流れを制限するよう構成され、前記作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも遠い位置に配置され、且つ高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項５】
前記抵抗ドメインがシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択されるポリマー材料を含む、請求項４に記載の電気化学センサー。
【請求項６】
細胞不浸透性ドメインを更に備え、前記細胞不浸透性ドメインは実質的に細胞に対して不浸透性であり、前記作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも遠い位置に配置され、且つ高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項７】
前記細胞不浸透性ドメインがシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択されるポリマー材料を含む、請求項６に記載の電気化学センサー。
【請求項８】
細胞破壊ドメインを更に備え、前記細胞破壊ドメインは実質的に多孔質構造を具備し、作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも遠い位置に配置され、且つ高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項９】
前記細胞不浸透性ドメインがシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択されるポリマー材料を含む、請求項８に記載の電気化学センサー。
【請求項１０】
妨害ドメインを更に備え、前記妨害ドメインは妨害種を制限または遮断するよう構成され、前期作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも隣接した位置に配置され、且つ高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項１１】
前記妨害ドメインがシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択されるポリマー材料を含む、請求項１０に記載の電気化学センサー。
【請求項１２】
電解質ドメインを更に備え、前記電解質ドメインは前記作用電極に親水性を与えるように構成され、前記作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも隣接する位置に配置され、且つ高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含むことを特徴とする、請求項１に記載の電気化学センサー。
【請求項１３】
前記電解質ドメインがシリコンと、フルオロカーボンと、及びパーフルオロカーボンとからなるグループから選択されるポリマー材料を含む、請求項１２に記載の電気化学センサー。
【請求項１４】
ホストの組織内部に埋設するために構成された分析物検出装置であって、前記装置は：
酸素利用源と；
以下の機能、
生物学的環境からの装置の保護と；
分析物の拡散抵抗と；
酵素反応を可能にする触媒と；
妨害種の制限と；
からなるグループから選択される少なくとも一つの機能を与えるように構成された膜システムと、を備える前記分析物検出装置であって、
前記膜システムは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含み、且つ酸素利用源に近接している、前記分析物検出装置。
【請求項１５】
前記酸素利用源が酵素を含む、請求項１４に記載の分析物検出装置。
【請求項１６】
前記膜システムが高い酸素溶解性を有する前記ポリマー材料を含むものであって、前記ポリマー材料が前記酵素と前記組織との間に実質的に連続に位置している、請求項１５に記載の分析物検出装置。
【請求項１７】
前記酸素利用源が電気活性表面を備えた、請求項１４に記載の分析物検出装置。
【請求項１８】
前記膜システムが高い酸素溶解性を有する前記ポリマー材料を含むものであって、前記ポリマー材料が前記電気活性表面と前記組織との間に実質的に連続に位置している、請求項１７に記載の分析物検出装置。
【請求項１９】
前記酸素利用源が電池を備えた、請求項１４に記載の分析物検出装置。
【請求項２０】
前記膜システムが高い酸素溶解性を有する前記ポリマー材料を含むものであって、前記ポリマー材料が前記電池と前記組織との間に実質的に連続に位置している、請求項１９に記載の分析物検出装置。
【請求項２１】
前記ポリマー材料がシリコンと、フルオロカーボンと、パーフルオロカーボンとからなるグループから選択される、請求項１４に記載の電気化学センサー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は埋設可能な装置における酸素の効率を高めるシステム及び方法に広く係るものである。
【背景技術】
【０００２】
電気化学センサーは化学及び医学において、生物学的分析物の存在や濃度を決定するために有用である。そのようなセンサーは、例えば糖尿病患者におけるグルコースの監視や重症者管理における乳酸の監視に有用である。
【０００３】
（真性）糖尿病は、すい臓が十分なインシュリンを作ることができない（Ｉ型またはインシュリン依存型）、及び／またはインシュリンが有効なものではない（ＩＩ型または非インシュリン依存型）という疾患である。糖尿の状態では、患者は高い血糖値を経験するが、これは細い血管の悪化と結びついて多くの生理的な障害の原因となる（腎臓不全、肌の潰瘍、または眼の硝子液への出血）。低血糖反応（低血糖）は、インシュリンの不注意な過剰摂取、またはインシュリンの通常の摂取、または極端な運動と同時のグルコース低下剤摂取、または食物摂取が不十分であることにより引き起こされる。
【０００４】
通常、糖尿病の人は血中グルコースの自己監視モニター（ＳＭＢＧ）を持ち歩いており、それは一般的には不愉快な、指からの血液採取法（ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｉｃｋｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ）を利用するものである。快適さや利便性に欠けているため、糖尿病の人は通常一日２から４回の本人のグルコースレベルを測るにすぎない。不幸なことに、これらの時間間隔が広くばらついているため、気づくのが大変遅くなり、時として高血糖症または低血糖症といった危険な副作用を招くこともある。実は従来の方法に基づいた場合、糖尿病の人がちょうど良いタイミングにＳＭＢＧ値を測定することが考えにくいばかりではなく、彼らの血糖値が上がっているか（より高く）、下がっているか（より低く）を知ることもない。
【特許文献１】米国特許第６，０１５，５７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９６４，７４５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０８３，５２３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，４５８，６３１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８２０，５８９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９７２，３６９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，００１，０６７号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７０２，８５７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２１２，４１６号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１１９，０２８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，４００，９７４号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，５９５，９１９号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，１４１，５７３号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１２２，５３６号明細書
【特許文献１５】欧州特許出願公開第１１５３５７１号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，５１２，９３９号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，６０５，１５２号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，４３１，００４号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，７０３，７５６号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，５１４，７１８号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，９８５，１２９号明細書
【特許文献２２】国際公開第２００４／０２１８７７号パンフレット
【特許文献２３】米国特許第５，４９４，５６２号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，１２０，６７６号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，５４２，７６５号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第１０／７８９，３５９号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第１０／６３３，３６７号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第１０／６８５，６３６号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，７０２，８５７号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書
【特許文献３３】米国特許第６，７０２，８５７号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書
【特許文献３５】米国特許第４，８０３，２４３号明細書
【特許文献３６】米国特許第４，６８６，０４４号明細書
【特許文献３７】米国特許第６，４１３，３９６号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，５６５，５０９号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，５１４，７１８号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第１０／８４２，７１６号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第１０／７８９，３５９号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第１０／６８５，６３６号明細書
【特許文献４４】米国特許出願公開第１０／６４８，８４９号明細書
【特許文献４５】米国特許出願公開第１０／６４６，３３３号明細書
【特許文献４６】米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書
【特許文献４７】米国特許出願公開第１０／６３３，３６７号明細書
【特許文献４８】米国特許第６，７０２，８５７号明細書
【特許文献４９】米国特許出願公開第０９／９１６，７１１号明細書
【特許文献５０】米国特許出願公開第０９／４４７，２２７号明細書
【特許文献５１】米国特許出願公開第１０／１５３，３５６号明細書
【特許文献５２】米国特許出願公開第０９／４８９，５８８号明細書
【特許文献５３】米国特許出願公開第０９／６３６，３６９号明細書
【特許文献５４】米国特許出願公開第０９／９１６，８５８号明細書
【特許文献５５】米国特許第６，００１，０６７号明細書
【特許文献５６】米国特許第４，９９４，１６７号明細書
【特許文献５７】米国特許第４，７５７，０２２号明細書
【特許文献５８】米国特許出願公開第６０／４８９，６１５号明細書
【特許文献５９】米国特許出願公開第６０／４９０，０１０号明細書
【特許文献６０】米国特許出願公開第６０／４９０，２０８号明細書
【特許文献６１】米国特許出願公開第６０／４９０，００７号明細書
【非特許文献１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ５：２０７−２１（１９８２）
【非特許文献２】Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，６６：１５２０−１５２９（１９９４）
【非特許文献３】Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  Ｏｘｙｇｅｎ．  Ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｅｌｖｉｎｇ，Ｐ．，Ｗｉｎｅｆｏｒｄｎｅｒ，Ｊ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８；Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．６３−７０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、血糖値を連続的に検出及び／または定量化するための様々な経皮的及び埋設可能な電気化学センサーが開発されている。多くの埋設可能なグルコースセンサーは体内で複雑な状況下にあり、単に短期間のまたは不正確な血糖値の検出を与えるのみである。同様に、経皮的なセンサーは長期にわたって連続的に正確に検出することにおいて、及び血糖値を報告することにおいて問題を有している。埋設可能な装置から血糖値のデータを得るため、及び解析のため血糖値の傾向を過去に遡って確定するための努力がされてきた；しかし、これらの努力は、リアルタイムの血糖値の情報を測定するという点では糖尿病患者の支援にはならなかった。経皮的な装置から将来のデータ解析のために血糖のデータを得るための努力もまた行われてきたが、同様の問題が起こった。
【０００６】
そのため、虚血の状況下でも正確な、リアルタイムの情報を提供するセンサーが望まれる。
【０００７】
従って、第１の実施形態として、流体中の分析物の存在または濃度を決定する電気化学センサーが提供され、前記センサーは膜システムを備え、前記膜システムは酵素を含む酵素ドメインを備え、流体中の前記分析物が前記酵素ドメインを通過するときに前記酵素が前記分析物と反応するところの膜システムと；導電性の材料を含む作用電極であって、前記作用電極は前記酵素と前記分析物の反応生成物を測定するよう構成されているところの前記作用電極とを備えたものであって、前記膜システムは酸素溶解性が高いポリマー材料を含むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の他の実施形態としては、前記酵素ドメインは酸素溶解性が高いポリマー材料を含む。
【０００９】
第１の他の実施形態としては、前記ポリマー材料はシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００１０】
第１の他の実施形態としては、前記センサーはさらに抵抗ドメインを更に備え、前記抵抗ドメインは前記分析物が内部を通過する際の流れを制限するよう構成され、前記抵抗ドメインは前記作用電極からの距離が前記酵素ドメインよりも遠い位置に配置され、且つ前記抵抗ドメインは酸素溶解性が高いポリマー材料を含む。
【００１１】
第１の他の実施形態としては、前記抵抗ドメインはシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００１２】
第１の他の実施形態としては、前記センサーはさらに細胞不浸透性ドメインを含み、前記細胞不浸透性ドメインは前記酵素ドメインと比較して前記作用電極からより遠くに位置し、且つ前記細胞不浸透性ドメインは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む。
【００１３】
第１の他の実施形態としては、前記細胞不浸透性ドメインはシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００１４】
第１の他の実施形態としては、前記センサーはさらに実質的に多孔質の構造を有する細胞破壊ドメインを含み、前記細胞破壊ドメインは前記酵素ドメインと比較して前記作用電極からより遠くに位置し、且つ前記細胞破壊ドメインは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む。
【００１５】
第１の他の実施形態としては、前記細胞破壊ドメインはシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００１６】
第１の他の実施形態としては、前記センサーはさらに妨害物質を制限または遮断するよう構成された妨害ドメインを含み、前記妨害ドメインは前記酵素ドメインと比較して前記作用電極からより隣接する位置にあり、且つ前記妨害ドメインは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む。
【００１７】
第１の他の実施形態としては、前記妨害ドメインはシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００１８】
第１の他の実施形態としては、前記センサーはさらに前記作用電極において親水性を与えるように構成された電解質ドメインを含み、前記電解質ドメインは前記酵素ドメインと比較して前記作用電極からより隣接する位置にあり、且つ前記電解質ドメインは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含む。
【００１９】
第１の他の実施形態としては、前記電解質ドメインはシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【００２０】
第２の他の実施形態としては、ホストの組織内に埋設するよう構成された分析物検出装置が提供され、前記装置は、酸素利用源と；膜システムであって、生物学的環境からの前記装置の保護；分析物の拡散抵抗；酵素反応を可能にする触媒；及び妨害物質の制限；からなるグループから選択される少なくとも一つの機能を提供するよう構成された膜システムとを含み、前記膜システムは高い酸素溶解性を有するポリマー材料を含み、前記膜システムは酸素利用源に近接している。
【００２１】
第２の他の実施形態としては、前記酸素利用源は酵素を含む。
【００２２】
第２の他の実施形態としては、前記膜システムは高い酸素溶解性を有する前記ポリマー材料を含むものであって、前記ポリマー材料は前記酵素と前記組織との間で実質的に連続である。
【００２３】
第２の他の実施形態としては、前記酸素利用源は電気活性表面を含む。
【００２４】
第２の他の実施形態としては、前記膜システムは高い酸素溶解性を有する前記ポリマーを含むものであって、前記ポリマー材料は前記酵素と前記組織との間で実質的に連続である。
【００２５】
第２の他の実施形態としては、前記酸素利用源は電池である。
【００２６】
第２の他の実施形態としては、前記膜システムは高い酸素溶解性を有する前記ポリマー材料を含むものであって、前記ポリマー材料は前記電池と前記組織との間で実質的に連続である。
【００２７】
第２の他の実施形態としては、前記ポリマー材料はシリコン、フルオロカーボン、及びパーフルオロカーボンからなるグループから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
前記好ましい実施形態の詳細な説明
以下の記述及び例示は開示された発明の実施形態を詳細に説明するものである。当業者は、その範囲の中で行われる本発明の様々な変更及び修正があることを認めるであろう。従って、実施形態の例示に関する記載は、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではない。
【００２９】
定義
ここで使われる“分析物”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、生物学的流体中（例えば、血液、組織液、脳脊髄液、リンパ液または尿）の分析可能な物質または化学成分を参照するための用語を含むものである。分析物は自然に発生する物質、人工的な物質、新陳代謝に必要な物質、及び／または反応生成物を含んでいてもよい。ある実施形態では、前記検出領域、装置、及び方法による測定の対象となる分析物はグルコースである。しかしながら、他の分析物についても同様に考えられていて、アカルボキシプロトロンビン（ａｃａｒｂｏｘｙｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ）に制限されず、以下を含む；アシルカルニチン、アデニンリボースリン酸転移酵素（ａｄｅｎｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）；アデノシン  デアミナーゼ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ）；アルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）；アルファ−フェトプロテイン（ａｌｐｈａ−ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）；アミノ酸プロファイル（ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ）（アルギニン（クレブズ回路）、ヒスチジン／ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン／チロシン、トリプトファン）；アンドレノステンジオン（ａｎｄｒｅｎｏｓｔｅｎｅｄｉｏｎｅ）；アンチピリン（ａｎｔｉｐｙｒｉｎｅ）；アラビニトール  エナンチオマー（ａｒａｂｉｎｉｔｏｌ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）；アルギナーゼ（ａｒｇｉｎａｓｅ）；ベンゾイルエクゴニン（ｂｅｎｚｏｙｌｅｃｇｏｎｉｎｅ）；ビオチニダーゼ（ｂｉｏｔｉｎｉｄａｓｅ）；ビオプテリン（ｂｉｏｐｔｅｒｉｎ）；Ｃ−反応性蛋白質（ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）；カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）；カルノシナーゼ（ｃａｒｎｏｓｉｎａｓｅ）；ＣＤ４；セルロプラスミン（ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）；ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）；クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）；コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）；コリンエステラーゼ（ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）；共役型１−βヒドロキシコール酸（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  １−ｂｅｔａ  ｈｙｄｒｏｘｙ−ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）；コルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）；クレアチンキナーゼ（ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）；クレアチンキナーゼ  ＭＭ  イソ酵素（ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＭＭ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ）；シクロスポリン  Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ）；ｄ−ペニシラミン（ｄ−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）；デエチルクロロキン（ｄｅｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）；デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ；ＤＮＡ（アセチレーター多形（ａｃｅｔｙｌａｔｏｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、α１―アンチトリプシン（ａｌｐｈａ  １−ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、嚢胞性繊維症（ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、デュシェンヌ／ベッカー型筋ジストロフィー（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ／Ｂｅｃｋｅｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、グルコース  ６−フォスフェート  デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、ヘモグロビン  Ａ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ａ）、ヘモグロビン  Ｓ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓ）、ヘモグロビンＣ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｃ）、ヘモグロビンＤ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｄ）、ヘモグロビンＥ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｅ）、ヘモグロビンＦ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｆ）、Ｄ−パンジャブ（Ｄ−Ｐｕｎｊａｂ）、β―タラセミア（ｂｅｔａ−ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ）、ヘパティティス  Ｂ  ウィルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ）、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１，レーバー遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ＭＣＡＤ，ＲＮＡ，ＰＫＵ，  三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、性分化（ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、２１−デオキシコーチソル（２１−ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｓｏｌ））；デスブチルハロファントリン（ｄｅｓｂｕｔｙｌｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ）；  ジヒドロプテリジン還元酵素（ｄｉｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）；  ジフテリア／破傷風抗毒素（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ／ｔｅｔａｎｕｓ  ａｎｔｉｔｏｘｉｎ）；  赤血球中アルギナーゼ（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ａｒｇｉｎａｓｅ）；  赤血球中プロトポルフィリン（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）；エステラーゼ  Ｄ（ｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｄ）；  脂肪酸／アシルグリシン（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ／ａｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅｓ）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆｒｅｅ  Ｂ−ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）；赤血球ポルフィリン（ｆｒｅｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）；チロキシン（ｆｒｅｅ  ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ  （ＦＴ４））；トリヨードチロニン（ｆｒｅｅ  ｔｒｉ−ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ  （ＦＴ３））；フマリルアセトアセターゼ（ｆｕｍａｒｙｌａｃｅｔｏａｃｅｔａｓｅ）；ガラクトース／ガラクトース１リン酸（ｇａｌａｃｔｏｓｅ／ｇａｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；  ガラクトース１リン酸  ウリジルトランスフェラーゼ（ｇａｌａｃｔｏｓｅ−ｌ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｕｒｉｄｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）；  ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）；グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）；グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）；グルタチオン  ペリオキシダーゼ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｉｏｘｉｄａｓｅ）；グリココール酸（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）；  グリコシル化ヘモグロビン（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）；ハロファントリン（ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ）；ヘモグロビン変異体（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ）；ヘキソサミニダーゼ  Ａ（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ  Ａ）；ヒト赤血球炭酸脱水酵素ｌ（ｈｕｍａｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ  Ｉ）；１７−α―ヒドロキシプロゲステロン（１７−ａｌｐｈａ−  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）；ヒポキサンチンホスホリボシル転移酵素（ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）；免疫活（または反応）性トリプシン（ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ  ｔｒｙｐｓｉｎ）；ラクテート（ｌａｃｔａｔｅ）；鉛（ｌｅａｄ）；リポプロテイン  （ａ）、Ｂ／Ａ−１、Ｒ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ（  （ａ），  Ｂ／Ａ−１，  Ｒ））；リゾチーム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ）；メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）；ネチルミシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）；フェノバルビトン（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）；フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）；フィタニック／プリスタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ／ｐｒｉｓｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）；プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）；プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）；プロリダーゼ（ｐｒｏｌｉｄａｓｅ）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）；キニーネ（ｑｕｉｎｉｎｅ）；逆位トリヨードチロニン（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒｉ−ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ  （ｒＴ３））；セレン（ｓｅｌｅｎｉｕｍ）；血清膵臓リパーゼ（ｓｅｒｕｍ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ）；シソミシン（ｓｉｓｓｏｍｉｃｉｎ）；ソマトメジンＣ（ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ  Ｃ）；特異抗体（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（アデノウィルス（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ），抗核抗体（ａｎｔｉ−ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ），アンチーゼータ抗体（ａｎｔｉ−ｚｅｔａ  ａｎｔｉｂｏｄｙ），アルボウイルス（ａｒｂｏｖｉｒｕｓ），  オーエスキー病ウィルス（Ａｕｊｅｓｚｋｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ），デングウィルス（ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ），メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ），蝟粒条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ），エントアメーバヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ），エンテロウイルス（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ），ジアルジア症（Ｇｉａｒｄｉａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓａ），ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ），Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ），ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ），  ＨＩＶ−１，免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ（アトピー性疾患（ａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ））），インフルエンザウィルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ），ドノバン・リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ），レプトスピラ（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ），麻疹／おたふくかぜ／風疹（ｍｅａｓｌｅｓ／ｍｕｍｐｓ／ｒｕｂｅｌｌａ），らい病マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ），肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ），ミオグロビン（Ｍｙｏｇｌｏｂｉｎ），回施糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ），パラインフルエンザウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ），熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ），ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ），  緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ），呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａ���ｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ），リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ（恙虫病（ｓｃｒｕｂ  ｔｙｐｈｕｓ））），マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ），トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ），  トレポネーマパラディウム（Ｔｒｅｐｅｎｏｍａ  ｐａｌｌｉｄｉｕｍ），  トリパノソーマ  クルジ／ランゲリ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ／ｒａｎｇｅｌｉ），ベシキュラストマチスウィルス（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｓｔｏｍａｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ），バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ），黄熱病ウイルス（ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ））；特異抗原（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ）（Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ），ＨＩＶ−１）；サクシニルアセトン（ｓｕｃｃｉｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ）；スルファドキシン（ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ）；テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）；チロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ（ＴＳＨ））；サイロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ（Ｔ４））；サイキロキシン結合性グロブリン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ）；痕跡元素（ｔｒａｃｅ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）；トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）；ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ（ＵＤＰ−ｇａｌａｃｔｏｓｅ−４−ｅｐｉｍｅｒａｓｅ）；尿素（ｕｒｅａ）；ウロポルフィリノーゲン  Ｉ  シンターゼ（ｕｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｏｇｅｎ  Ｉ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）；ビタミンＡ（ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ）；白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ）；及び亜鉛プロトポルフィリン（ｚｉｎｃ  ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）。血液中または組織液中で自然に発生する、塩類（Ｓａｌｔｓ），糖質（ｓｕｇａｒ），蛋白質（ｐｒｏｔｅｉｎ），脂肪（ｆａｔ），ビタミン（ｖｉｔａｍｉｎｓ）及び副腎皮質ホルモン（ｈｏｒｍｏｎｅｓ）も実施形態によっては分析物を構成する。
【００３０】
前記分析物は生物学的流体中に自然に存在するものかまたは内因性のものであってもよく、例えば，代謝生成物，ホルモン，抗原，抗体，及び同様のものであってよい。また，前記分析物は体内に取り入れられても、または外因性のものであってもよく、例えば，撮像のためのコントラスト剤，放射性同位元素，化学薬品，フルオロカーボンベースの合成血液（ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｂｌｏｏｄ），またはドラッグ（ｄｒｕｇ）または製薬化合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）で、インシュリン；エタノール；大麻（マリファナ，テトラヒドロカナビノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ），ハシシュ（ｈａｓｈｉｓｈ））；吸入薬（亜酸化窒素（ｎｉｔｒｏｕｓ  ｏｘｉｄｅ），亜硝酸アミル（ａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ），  亜硝酸ブチル（ｂｕｔｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ），塩化炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ），炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ））；コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ  クラックコカイン（（ｃｒａｃｋ  ｃｏｃａｉｎｅ））；覚せい剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）（アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ），メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ），リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ），サイラート（Ｃｙｌｅｒｔ），プレルジン（Ｐｒｅｌｕｄｉｎ），ジドレックス（Ｄｉｄｒｅｘ），プレステート（ＰｒｅＳｔａｔｅ），ボラニル（Ｖｏｒａｎｉｌ），サンドレックス（Ｓａｎｄｒｅｘ），プレジン（Ｐｌｅｇｉｎｅ））；鎮静剤（ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）（バービチュエート（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅｓ），メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ），（例えばバリウム（Ｖａｌｉｕｍ），リブリウム（Ｌｉｂｒｉｕｍ），ミルタウン（Ｍｉｌｔｏｗｎ），セラックス（Ｓｅｒａｘ），イコアニル（Ｅｑｕａｎｉｌ），トランキセン（Ｔｒａｎｘｅｎｅ））等の精神安定剤（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｅｒｓ）；ハルシノゲン（ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ）（フェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ），リゼルギン酸（ｌｙｓｅｒｇｉｃ  ａｃｉｄ），メスカリン（ｍｅｓｃａｌｉｎｅ），ペヨーテ（ｐｅｙｏｔｅ），プシロシビン（ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ））；麻酔薬（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）（（ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ），コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ），モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ），アヘン（ｏｐｉｕｍ），メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ），パーコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ），パーコダン（Ｐｅｒｃｏｄａｎ），タシオネックス（Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ），フェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ），ダルボン（Ｄａｒｖｏｎ），タルウィン（Ｔａｌｗｉｎ），ロモティル（Ｌｏｍｏｔｉｌ））；デザイナードラッグ（ｄｅｓｉｇｎｅｒ  ｄｒｕｇｓ）（フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ），メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ），アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ），メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ）及びフェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）の類似物、例えば、エクスタシー（Ｅｃｓｔａｓｙ））；アナボリックステロイド（ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ）；及びニコチン（ｎｉｃｏｔｉｎｅ）を含むが、これらに制約されることはない。前記ドラッグ（ｄｒｕｇ）または製薬化合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の代謝生成物もまた、予想される分析物である。例えば、アスコルビン酸，尿酸，ドーパミン，ノルアドレナリン，３−メトキシチラミン（３−  ｍｅｔｈｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ  （３ＭＴ）），３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  （ＤＯＰＡＣ）），ホモバニリン酸（ｈｏｍｏｖａｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ  （ＨＶＡ）），５−ヒドロキシトリプタミン（５−  ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  （５ＨＴ），及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＦＨＩＡＡ））等、身体内部で生成される神経化学物質及び他の化学物質もまた分析物となりうる。
【００３１】
ここで使われる“操作可能な接続”、“操作可能な状態で接続された”及び“操作可能な状態で連結された”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、前記構成要素間の信号の伝達が可能となるように他の一つ（複数の）構成要素に連結された、一つまたはより多くの構成要素を含むものである。例えば、サンプル中の分析物の量を検出するために、及びその情報を信号に変換するために一つまたはそれ以上の電極が使われてもよい；その後信号は回路に伝達されてもよい。この場合には、電極は電子回路の回路構成要素に“操作可能な状態で接続”されている。
【００３２】
ここで使われる“ホスト”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに哺乳類、特に人類を含むものである。
【００３３】
“電気化学的に反応性の表面”及び“電気的に活性な表面”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、電気化学反応が起こる前記電極表面を含むものである。一つの例としては、作用電極では、前記分析物による酵素触媒反応により生成された検出対象の過酸化水素が反応し、電流を生成するのを測定する（例えば、グルコースオキシダーゼを利用したグルコース分析物の検出では、副生成物としてＨ２Ｏ２が生成され、Ｈ２Ｏ２が前記作用電極の表面と反応して二つのプロトン（２Ｈ＋）、検出電流を発生する二つの電子（２ｅ−）と一つの酸素分子（Ｏ２）を生成する）。前記対向電極の場合には、作用電極によって生成される電流との平衡をとるため、還元種、例えばＯ２が電極表面で還元される。
【００３４】
“検出領域”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、特定の分析物を検出する能力を有する監視装置の領域を含むものである。前記検出領域は一般的に非導電性の本体と、本体を突き通って且つ本体中に保護され、本体に電気化学的反応表面を形成し前記本体上の他の場所で電子装置と接続する、作用電極と、参照電極と、及び／または対向電極（任意）と、本体に固定され電気化学的反応表面を覆うマルチドメインの膜システムとを備える。
【００３５】
“生データの流れ”及び“データの流れ”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、測定された分析物に直接関連する前記グルコースセンサーからのアナログまたはデジタル信号を含むものである。一つの例としては、生データの流れは、Ａ／Ｄコンバータによってグルコース濃度に対応するアナログ信号（例えば、ボルト数またはアンペア数）から変換され“カウント”単位で示されたデジタルデータである。前記用語は、実質的に連続なグルコースセンサーからのある時間間隔の多数のデータ点を広く包含するもので、１秒の何分の１から、例えば１、２、または５分、またはそれ以上までの時間間隔の個々の測定点を含むものである。
【００３６】
“カウント”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、デジタル信号の測定の単位を含むものである。一つの例としては、カウント単位で測定された生データの流れは、直接電位（例えば、Ａ／Ｄコンバーターで変換されたもの）に関連し、前記作用電極からの電流に直接関連する。他の例では、カウント単位で測定された対向電極電位は、直接電位に関連する。
【００３７】
“電気的な電位”または“電位”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、電流の流れの原因となる回路内の２点間の電気的な電位差を含むものである。
【００３８】
“虚血”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、ある部分（例えば、センサー）への循環の妨害によって起こる局所的かつ一時的な血液供給の欠乏を含むものである。虚血は、例えば血液供給の機械的な妨害（例えば、動脈が狭くなる、または破裂）によっても起こりうる。
【００３９】
“システムノイズ”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、例えば、ガウシアン、モーションリレーテッド（ｍｏｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）、フリッカ（ｆｌｉｃｋｅｒ）、キネティック（ｋｉｎｅｔｉｃ）またはホワイト（ｗｈｉｔｅ）  ノイズを含んでいても良い、望まれない電子関連または拡散関連のノイズを含むものである。
【００４０】
“偽信号”または“非−グルコースに関連した一過性の偽信号”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、例えば虚血、ｐＨの変化、温度変化、圧力、及びストレス等の、実質的な非−グルコース反応による律速現象に起因する信号のノイズを含むものである。ここで記述したような偽信号は一般的には一過性のものであり、システムノイズよりも大きいことによって特徴付けられる。
【００４１】
“低ノイズ”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、実質的に信号の大きさを減少させるノイズを含むものである。
【００４２】
“高ノイズ”または“高スパイク”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、実質的に信号の大きさを増大させるノイズを含むものである。
【００４３】
“シリコン化合物”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、主鎖に少なくともシリコン及び酸素原子を有するポリマーを含む材料の化合物を含むものである。
【００４４】
“遠くに”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、様々な要素と特定の参照位置との空間的な関係を含むものである。例えば、ある装置の実施形態では、細胞破壊ドメイン及び細胞不浸透性ドメインを有する膜システムが備えられる。もし前記センサーが参照点であり、細胞不浸透性ドメインが前記センサーのより遠くに位置していると考えるならば、そのドメインはセンサーに対して遠くにある。
【００４５】
“隣接して”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、様々な要素と特定の参照位置との空間的な関係を含むものである。例えば、ある装置の実施形態では、細胞破壊ドメイン及び細胞不浸透性ドメインを有する膜システムが備えられている。もし前記センサーが参照点であり、細胞不浸透性ドメインが前記センサーのより近くに位置していると考えるならば、そのドメインはセンサーに対して隣接している。
【００４６】
“妨害物質”または“妨害化学種”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、センサー内で興味ある分析物の測定を妨害し、前記分析物の測定結果を正確に表現しない信号を発生するような効果及び／または化学種を含むものである。電気化学センサーにおいては、妨害物質は測定すべき前記分析物と重なる酸化電位を有する化合物を含む可能性がある。
【００４７】
ここで用いられるものとして、以下の省略形を適用する：Ｅｑ及びＥｑｓ（当量）；ｍＥｑ（ミリ当量）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；Ｎ（規定）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；μｍｏｌ（マイクロモル）；ｎｍｏｌ（ナノモル）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；μｇ（マイクログラム）；Ｋｇ（キログラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｄＬ（デシリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｃｍ（センチメートル）；ｍｍ（ミリメーター）；μｍ（マイクロメーター）；ｎｍ（ナノメーター）；ｈ及びｈｒ（時間）；ｍｉｎ．（分）；ｓ及びｓｅｃ．（秒）；℃（摂氏度）。
【００４８】
概要
好ましい実施形態の膜システムは生物学的流体に接した埋設可能な装置に利用するのに適当である。例えば、前記膜システムは生物学的流体中の分析物濃度、例えば糖尿病患者のグルコース濃度、を監視したり測定するための装置のような埋設可能な装置に利用されてもよい。ある実施形態では、前記分析物測定装置は連続的な装置である。また、前記装置は多数の断続的な生体サンプルを分析可能である。前記分析物測定装置は、酵素、化学的、物理的、電気化学的、分光測定法、偏光分析、熱量測定、放射分析、または同様の方法を含む、どのような分析測定方法を用いてもよい
【００４９】
以下の記載は、開示する膜システム及びその使用方法を包含して、グルコース測定装置に直接関係するものであるが、これらの膜システムはグルコースを測定または監視する装置への使用に制限されるものではない。これらの膜システムは、例えば生物学的流体中に存在する他の分析物（コレステロール、アミノ酸、アルコール、ガラクトース及びラクテートを含むが、これらに限定はされない）を検出及び定量する装置、細胞移植装置（例えば、米国特許第６，０１５，５７２号明細書，米国特許第５，９６４，７４５号明細書，及び米国特許第６，０８３，５２３号明細書）、ドラッグデリバリー装置（例えば米国特許第５，４５８，６３１号明細書，米国特許第５，８２０，５８９号明細書，及び米国特許第５，９７２，３６９号明細書）、または同様の装置を含む、多くの装置における使用に適している。好ましくは、望ましい具体例における前記膜システムを含む埋設可能な装置は、例えば腹部、皮下、及び腹膜組織、脳、髄内、及び他の適当な器官または身体組織等、軟らかい組織に埋め込まれる。
【００５０】
以下に開示するグルコース測定装置に加えて、好ましい実施形態の前記膜システムは、多くの既知のグルコース測定装置に使われうる。ある実施形態において、前記電極システムは例えばＳｈｕｌｔｓらによる米国特許第６，００１，０６７号明細書；Ｂｒａｕｋｅｒらによる米国特許第６，７０２，８５７号明細書；Ｗａｒｄらによる米国特許第６，２１２，４１６号明細書；Ｓｃｈｕｌｍａｎらによる米国特許第６，１１９，０２８号明細書；Ｌｅｓｈｏによる米国特許第６，４００，９７４号明細書；Ｂｅｒｎｅｒらによる米国特許第６，５９５，９１９号明細書；Ｋｕｒｎｉｋらによる米国特許第６，１４１，５７３号明細書；Ｓｕｎらによる米国特許第６，１２２，５３６号明細書；Ｖａｒａｌｌらによる欧州特許出願公開第１１５３５７１号明細書；Ｃｏｌｖｉｎらによる米国特許第６，５１２，９３９号明細書；Ｓｌａｔｅらによる米国特許第５，６０５，１５２号明細書；Ｂｅｓｓｍａｎらによる米国特許第４，４３１，００４号明細書；Ｇｏｕｇｈらによる米国特許第４，７０３，７５６号明細書；Ｈｅｌｌｅｒらによる米国特許第６，５１４，７１８号明細書；Ｇｏｕｇｈらによる米国特許第５，９８５，１２９号明細書；Ｃａｄｕｆｆによる国際公開第２００４／０２１８７７号パンフレット；Ｍａｌｅｙらによる米国特許第５，４９４，５６２号明細書；Ｈｅｌｌｅｒらによる米国特許第６，１２０，６７６号明細書；及びＧｕｙらによる米国特許第６，５４２，７６５号明細書に開示され、各内容は参考として全てここに組み込まれているような、どのような既知の生体内分析物センサーまたはモニターが使われていてもよい。一般的には、開示された実施形態は様々な連続的なグルコース測定装置の構成に応用可能だと理解される。
【００５１】
図１は、グルコースを測定するための電流測定型の電気化学センサー技術を利用した埋設可能なグルコースセンサー（１０）の一つの実施形態の分解透視図である。この実施形態では、検出領域（１４）を有する本体（１２）が、電極システム（１６）及びセンサーの電子機器とを含むものであり、図２を参照してさらに詳しく記述される。
【００５２】
この実施形態では、前記電極システム（１６）は前記センサーの電子機器に操作可能な状態で接続されており（図２）、且つ電気的に活性な表面を備え、膜システム（１８）で覆われている。前記膜システム（１８）は前記電極システム（１６）の前記電気的に活性な表面上に配置され、一つまたは複数の下記機能を提供する：１）前記露出した電極表面の、生物学的環境からの保護（細胞不浸透性ドメイン）；２）前記分析物の拡散抵抗（制限）（抵抗ドメイン）；３）酵素反応を可能にする触媒（酵素ドメイン）；４）妨害物質の制限または遮断（妨害ドメイン）；及び／または５）前記センサー界面の電気化学的な反応性表面の親水性（電解質ドメイン）、例えば同時係属の米国特許出願ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＡＴＴＡＣＨＭＥＮＴ及び“ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲ、”という名称の、２００４年５月３日に出願された同時係属の米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書に開示され、その内容はすべてここに組み込まれている。
【００５３】
以下図４及び図５により詳細に記載された、好ましい実施形態における前記膜システム（１８）は、少なくとも部分的には酸素溶解性が高い材料で形成される。これらの材料は酸素溶解性が高いドメインとして働き、酸素の効率を動的に高く保持し、一過性虚血の間局所的な酸素の欠乏を補うために利用可能とするが、このことは以下に図３を参照してより詳細に記載される。結果として、好ましい実施形態における前記膜システムは、グルコースセンサー及び、例えば細胞移植装置等、他の埋設可能な装置を局所的一過性虚血の間であっても皮下で機能させる。
【００５４】
ある実施形態では、前記検出領域（１４）内部または接して配置される前記電極システム（１６）は、それらの間に露出された絶縁材料を有する作用電極と参照電極とを少なくとも備える。他の実施形態においては、さらなる電極が電極システム内部に備えられてもよく、例えば３電極システム（作用、参照及び対向電極）及び／またはさらなる作用電極（例えば、酸素生成、さらなる分析物の測定、またはベースライン  サブトラクティング（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｕｂｔｒａｃｔｉｎｇ）電極のために用いられうる）が備えられても良い。
【００５５】
図１の実施形態では、前記電極システムは三つの電極（作用、対向及び参照電極）を含み、前記対向電極は前記作用電極で測定される、化学種により生成される電流を平衡させるために与えられる。グルコースオキシダーゼベースのグルコースセンサーの場合、前記作用電極で測定されるのはＨ２Ｏ２である。グルコースオキシダーゼ、ＧＯＸは、下記反応式に従って酸素およびグルコースを過酸化水素及びグルコン酸塩に転換する際の触媒となる。
〔化１〕
ＧＯＸ＋グルコース＋Ｏ２  →  グルコン酸塩＋Ｈ２Ｏ２＋還元されたＧＯＸ
【００５６】
各グルコース分子は代謝されるため、グルコース濃度の決定にはＨ２Ｏ２の変化が監視されてもよく、前記生成物Ｈ２Ｏ２には比例的な変化がみられる。前記作用電極によるＨ２Ｏ２の酸化は、前記対向電極において周囲の酸素、酵素が生成するＨ２Ｏ２、または他の還元種が還元されることによって平衡となる。グルコースオキシダーゼ反応から生成される前記Ｈ２Ｏ２はさらに前記作用電極表面で反応し、二つのプロトン（２Ｈ＋）と二つの電子（２ｅ−）、及び一つの酸素分子（Ｏ２）を生成する。そのような実施形態においては、前記対向電極が酸素を電子受容体として利用するため、この系においてもっとも考えられる還元種は酸素、または酵素が生成した過酸化水素である。前記対向電極において酸素が消費される場合二つの主な経路がある。これらの経路は、水酸化物を生成する４電子経路及び過酸化水素を生成する２電子経路を含む。前記対向電極に加えて、酸素は、前記酵素ドメイン内部の還元されたグルコースオキシダーゼによってさらに消費される。その結果、前記電極システム内には、前記酵素と前記対向電極の両方による酸素消費に帰すべき最終的な酸素の消費がある。理論的には、前記作用電極のドメイン内部では、前記対向電極の領域と比較して酸素の最終的な損失が非常に少ない。加えて、前記対向電極が電流の平衡を維持する前記能力とセンサーの機能との間に強い相関がある。
【００５７】
一般的には、電気化学センサーであってその内部で酵素反応が共反応物としての酸素に依存するものにおいて、低酸素の環境、例えば生体内、で機能低下または不正確さがみられる場合がある。皮下に埋め込まれた装置は、特に装置の機能に障害を与えうる一過性虚血に影響されやすい；例えば、埋設可能な電流測定型グルコースセンサーに要求される前記酵素反応のために、前記センサーがグルコースセンサーとして効果的に機能するように酸素はグルコースに対して過剰でなければならない。もしグルコースが過剰になったならば、前記センサーは酸素に対して高感度な装置となる。生体内で、グルコース濃度は前記酸素濃度の約１００倍またはそれ以上変化する可能性がある。その結果、酸素が電気化学反応における律速反応物となり、センサーに対して供給される酸素が不十分な場合には前記センサーはグルコース濃度を正確に測定することができない。当業者であれば、前記酵素及び／または対向電極における酸素の効率の問題から、酸素の制限が結果として機能低下または不正確さを生じることを解釈する。酸素の制限は、例えばある姿勢をとったとき、または埋設可能なセンサー周囲が圧迫され血液が細管を搾り出されるような状況下で起こる一過性の虚血が続く間にもみられる。埋設可能なセンサーでみられるそのような虚血の時間は数分または一時間またはそれ以上続くこともある。
【００５８】
図２は一つの実施形態であるセンサーの電子機器を説明するブロック図である；しかしながら、当業者にとっては好ましい実施形態として様々なセンサー電子機器の形態が実行されうることは明らかである。この実施形態においては、ポテンショスタット（２０）が示され、前記ポテンショスタットは電流の値を得るために電極システム（１６）に操作可能な状態で接続され（図１）、且つ電流を電圧に変換するレジスター（図に示していない）を備える。前記Ａ／Ｄ変換器（２１）はアナログ信号をデータ処理のために、“カウント”値に変換する。従って、カウントで示された前記結果の生データ信号は、直接前記ポテンショスタットによって測定される前記電流に関連している。
【００５９】
マイクロプロセッサ（２２）は、ＥＥＰＲＯＭ（２３）及びＳＲＡＭ（２４）を収容する中心的な操作ユニットである。他の実施形態としては、データ処理にここで述べたようなマイクロプロセッサではなくコンピュータシステムを利用してもよい。他の実施形態としては、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を一部またはすべての前記センサーの中央プロセッシングに用いてもよい。ＥＥＰＲＯＭ（２３）は半永久的にデータを蓄積し、例えばセンサーのＩＤ及びデータ信号を処理するのプログラム（例えば、ここで記述されるようなデータスムーシングのためのプログラム）等のデータを蓄積する。ＳＲＡＭ（２４）は、例えばセンサーの新しいデータを一時的に蓄積するための、システムのキャッシュメモリに用いられる。
【００６０】
前記電池（２５）は操作可能な状態で前記マイクロプロセッサ（２２）に接続され、前記センサーに電力を供給する。一つの実施形態としては、前記電池は二酸化マンガンリチウムであるが、適当なサイズ及び電力の電池が使われてよい。他の実施形態では、多数の電池がシステムに電力を供給するために使われてもよい。石英結晶（２６）が操作可能な状態で前記マイクロプロセッサに接続され、且つコンピュータシステムのシステム時間を維持する。
【００６１】
ＲＦトランシーバ（２７）は前記マイクロプロセッサ（２２）に操作可能な状態で接続され、かつ前記センサーデータをセンサーからレシーバーに伝達する。ここではＲＦトランシーバーが示されているが、他の実施形態においては、レシーバーへの無線による接続のほかに有線による接続が含まれる。さらに他の実施形態では、前記センサーは例えば経皮的に誘導結合を経由して接続されてもよい。前記石英結晶（２８）は、前記ＲＦトランシーバからの前記データ伝達を同期させるためのシステム時間を与える。前記トランシーバ（２７）は、一つの実施形態としては、送信機で置き換えられてもよい。
【００６２】
図１から図２および関連する本文は埋設可能なグルコースセンサーの一つの実施形態を図示及び記載しているが、前記電極システム、電子機器及び以下に記載する好ましい実施形態の製造方法は、発明名称が“ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲ”である、２００４年５月３日に出願された同時係属の米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書、発明名称が“ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  Ａ  ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＳＥＮＳＯＲ”である、２００４年２月２６日に出願された米国特許出願公開第１０／７８９，３５９号明細書、“ＯＰＴＩＭＩＺＥＤ  ＳＥＮＳＯＲ  ＧＥＯＭＥＴＲＹ  ＦＯＲ  ＡＮ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＳＥＮＳＯＲ”；発明名称が“ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＲＯＣＥＳＳＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲ  ＤＡＴＡ”である、２００３年８月１日に出願された米国特許出願公開第１０／６３３，３６７号明細書（内容は参考として全てここに組み込まれている），に開示されたものを含む、どのような既知の電気化学センサーによって実施されてもよい。
【００６３】
図３は、図１に記載されたような、既存の膜システムによるグルコースセンサーから得られた生データの流れを示すグラフである。ｘ軸は分単位での時間を表す。ｙ軸はカウント単位でセンサーデータを表す。この例では、カウント単位でのセンサー出力は３０秒ごとに伝達される。前記生データの流れ（３０）は、ある部分では実質的に滑らかなセンサー出力を含むが、他の部分においては誤った、または一過性の、グルコース以外のものに関連する偽信号（３２）を示す。
【００６４】
前記生データの流れ（３０）は、ある部分では実質的に滑らかなセンサー出力を含むが、他の部分においては誤った、または一過性の、グルコース以外のものに関連する偽信号（３２）を示す。特に、前記偽信号（３２）を調べると、既存の技術によるグルコースセンサーにおける局所的な虚血の影響が、前記膜システム内部の前記酵素における、及び／または電極表面の前記対向電極における酸素の欠乏に帰すべき誤った（非グルコースの）信号の値を作り出すと考えられる。
【００６５】
ある状況では、グルコースの量に対して酸素が欠乏しているとき、前記酵素反応はグルコースよりも酸素によって制限される。その結果、前記出力信号はグルコース濃度よりは酸素濃度を示すものとなり、誤った信号を生成する。加えて、酵素反応が酸素によって律速されるとき、グルコースは酸素欠乏下では代謝によって完全には分解されないので、前記膜内部に蓄積されると考えられる。酸素が再度過剰になるとき、酸素の一過性の欠乏による過剰なグルコースもまた存在している。前記酵素反応速度は前記過剰なグルコースが分解されるまでの短時間大きくなり、結果として、非グルコースに関連して増大したセンサー出力のスパイクを生じる。従って、過剰な酸素（グルコースと比較して）は適正なセンサー機能に必要であり、一過性虚血は前記センサーデータにおける信号の損失を生じさせる可能性がある。
【００６６】
他の状況では、酸素欠乏は、還元に利用可能な酸素が不十分であるときに前記対向電極でみられ、それによって前記対向電極に、その内部で前記作用電極から来る電流との平衡をとることができないという影響を及ぼす。前記対向電極で利用される酸素が不十分な状態にあるとき、前記対向電極は電気化学的な電子探索において最も負の値まで駆動される可能性があり、それは接地状態または０．０Ｖである可能性があり、シフトの基準の原因となり、以下にさらに詳細に説明するようにバイアス電位を減少させる。言い換えると、虚血は通常グルコース濃度の関数としてのセンサー電流の落ち込み（例えば、感度の低下）を生じる。これは前記作用電極がバイアスの減少によって、もはやその表面にやってきたすべてのＨ２Ｏ２を酸化させないことにより起こる。ある極端な状況では、グルコースの増加は電流の増加、または減少でさえも生じない可能性がある。
【００６７】
ある状況では、一過性虚血は高いグルコースレベルで起こる可能性があって、その場合酸素は前記酵素反応を制限するようになる可能性があり、結果としてデータにグルコース以外のものに依存する下向きの傾向を生じる。ある状況では、患者がとるある動きまたは姿勢によって、血液が細管を搾り出され局所的な虚血を生じ且つ非グルコース依存の偽信号となるために、一過性の偽信号が起こる可能性がある。ある状況では、前記センサー界面の組織の拘縮により酸素がさらに一時的に制限される可能性がある。これは皮膚に圧力を与えたときに観察される、皮膚が青白くなる状態と同様のものである。そのような圧力下では、表皮及び皮下組織の双方において一過性虚血が起こりうる。一過性虚血は通常のことであり、皮下組織によって効果的に許容される。しかし、そのような虚血は埋設可能な装置における数分または一時間またはそれ以上続くような酸素欠乏の原因となりうる。
【００６８】
既存技術のグルコースセンサーにおける一過性虚血の影響の例をいくつか記載してきたが、他の分析物、例えばアミノ酸（アミノ酸オキシダーゼ）、アルコール（アルコールオキシダーゼ）、ガラクトース（ガラクトースオキシダーゼ）、乳酸塩（乳酸塩オキシダーゼ）、コレステロール（コレステロールオキシダーゼ）、または類似のもの、を検出するため他の触媒を利用した分析物センサーに同様の効果がみられる。
【００６９】
好ましい実施形態における膜システム
一過性虚血の影響を克服するため、好ましい実施形態における前記膜システム（１８）は酸素溶解性が高い材料を含む。これらの材料は虚血の状況下で局所的な酸素の欠乏を補う助けとなるよう、局所的な酸素量を増大させる。結果として、好ましい実施形態における前記膜システムは、分析物センサー及び細胞移植装置等の他の装置が、局所的な一過性虚血の間であっても皮下で機能することを可能にする。
【００７０】
ここで使われる“高い酸素溶解性”及び“高い酸素溶解性”という句は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、水性媒体と比較して高い酸素溶解性を有するため、前記膜システムを取り囲む生物学的流体から酸素を濃縮するドメインまたは材料の性質を含むものである。ある好ましい実施例では、酸素高溶解性ポリマーは水性媒体と比較して少なくとも約３倍酸素溶解性が高く、より好ましくは水性媒体と比較して少なくとも約４倍、５倍または６倍酸素溶解性が高く、もっとも好ましくは、水性媒体と比較して少なくとも約７倍、８倍、９倍、１０倍またはそれ以上酸素溶解性が高い。ある実施形態では、高い酸素溶解性とは、炭化水素ポリマー及びオキシハイドロカーボンポリマー（炭化水素ポリマーとは炭素及び水素原子からなるポリマー材料であり、オキシハイドロカーボンとは炭素、水素及び酸素原子からなるポリマー材料である）のうち少なくとも一方よりも高い酸素溶解性を有することとして定義される。酸素溶解性はどのような既知の技術を用いて測定されてもよく、例えば少なくとも３回凍結―ポンプー融解サイクルを実施して前記ポリマー（すなわち溶液）から酸素を取り除き、且つその後結果として得られる酸素を測定する（例えば、マノメータを使用）ことによって測定されてもよい。
【００７１】
酸素透過性（Ｄｋ）は拡散と溶解性の積として計算される。酸素透過性には従来Ｂａｒｒｅｒ（バーラー）という単位が使用される（１Ｂａｒｒｅｒ＝１０−１０ｃｍ３Ｏ２（ＳＴＰ）ｃｍ／ｃｍ２ｓｃｍＨｇ）。高い酸素透過性を有する、好ましい実施形態における絶縁材料は、一般的に１Ｂａｒｒｅｒまたはそれ以下から約１０００Ｂａｒｒｅｒｓまたはそれ以上の酸素透過性を有し、好ましくは約、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００Ｂａｒｒｅｒｓから約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０Ｂａｒｒｅｒｓである。
【００７２】
一つの実施形態では、シリコンに固有の性質（及び／またはシリコン組成）は、シリコンから形成される材料を高酸素溶解性ドメインとして働かせる。電気化学センサーに高酸素溶解性材料を使用することは、酸素利用源（例えば、酵素及び／または電気化学電池の対向電極）に対する酸素の効率を動的に高く保つと考えられるため、その利用は強みとなる。
【００７３】
図４を参照して以下に述べるように、前記膜システム（１８）は埋設可能な装置、例えば埋設可能なグルコースセンサー、を覆う二つまたはそれ以上のドメインを備えてよい。埋設可能な酵素ベースの電気化学グルコースセンサーの例において、前記膜は生物学的流体サンプルが電極と直接接触することを防ぎ、一方で、酵素リッチドメインにおける反応とそれに続く前記電極で形成された生成物の電気化学反応のため、膜を通過する生物学的流体中に存在する選択された物質（例えば、酸素及びグルコース）の透過性を制御する。
【００７４】
好ましい実施形態における前記膜システムは、二つまたはそれ以上のドメインから構成される。前記マルチドメイン膜は一つまたはそれ以上の異なる層から形成されてもよいし、同一のまたは異なる材料を含んでもよい。“ドメイン”という用語は広義の用語であり、通常の意味で使われており、制限なしに、単一の均一層、または、一つまたは複数のドメインが統合された機能を組み込んだ領域、または多数の層、または各々が一つまたは複数の様々なドメイン各々の機能を与えるような領域を含む。
【００７５】
図４は好ましい実施形態における膜システムを図示したものである。前記膜システム（１８）は図１を参照して上記に説明したようにグルコースセンサーとともに用いることができる。この実施形態では、前記膜システム（１８）は電気化学的反応性表面に対して全てのドメイン中で最も遠くに位置する細胞破壊ドメイン（４０）と、細胞破壊ドメインと比較して電気化学的反応性表面から若干近い位置にある細胞不浸透性ドメイン（４２）、細胞不浸透性ドメインと比較して電気化学的反応性表面から若干近い位置にある抵抗ドメイン（４４）、抵抗ドメインと比較して電気化学的反応性表面から若干近い位置にある酵素ドメイン（４６）、酵素ドメインと比較して電気化学的反応性表面から若干近い位置にある妨害ドメイン（４８）、電気化学的反応性表面に近接した電解質ドメイン（５０）を含む。しかしながら、前記膜システムは他の装置での使用に際して、単に二つまたはそれ以上のドメインのみを含むことによって、または上記に引用していないさらなるドメインを含むことによって、変更されてもよいと理解される。
【００７６】
ある実施形態では、前記膜システムは均一な膜、すなわち膜の一方の端から他方の端まで実質的に均一な性質を有する膜として形成される。しかしながら膜は、例えばブロックコポリマー（例えば、同じモノマーユニットからなる異なるブロックが各々交互に存在するポリマー）の利用から結果として生じたドメインのような、しかし上記各ドメイン全体が均一な膜を通過する物質の好ましい拡散によって機能するよう均一なものとして定義されうるような、不均一構造のドメインを有していてもよい。
【００７７】
好ましい実施形態においては、一つまたは複数の上記ドメインは酸素溶解性が高い材料から形成される。高い酸素溶解性を有する材料を利用することは、それが酸素量を動的により高く保持し、選択された位置（例えば、前記酵素及び／または対向電極）で酸素の効率を高く維持すると考えられるために有利である。ある実施形態では、酸素溶解性が高い材料は、シリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボンまたは同様のものを含む。ある実施形態では、一つまたは複数のドメインはグルコースや他の水溶性分子（例えば、薬品）を輸送可能とするシリコン化合物から形成され、その内容は、例えば発明名称が“ＳＩＬＩＣＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＳＹＳＴＥＭ，”である、２００３年１０月２８日に出願された、同時係属の米国特許出願公開第１０／６８５，６３６号明細書により詳細に開示されており、内容は参考として全てここに組み込まれている。
【００７８】
細胞破壊ドメイン
前記細胞破壊ドメイン（４０）は埋設可能な装置の最も遠くに配置され、組織が内側に伸びるのを支援するよう設計され、異物カプセル内にみられる収縮力を阻害し、前記膜中の血管質を助長し、及び／またはバリア細胞層の形成を阻害する。ある実施形態では、前記細胞破壊ドメイン（４０）は相互に連結した孔及び固体部分を持つ開放された配置を有し、前記固体部分と細胞破壊ドメインの孔の分布は実質的に共連続な固体ドメインを含み、且つ前記最初のドメイン全体を貫通する一つ以上の３次元的な孔を含む。前記孔は、例えば細胞や分子を含む、多くの物質を通過させる。“ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ”という発明名称の、２００１年７月２７日に出願された米国特許第６，７０２，８５７号明細書及び“ＰＯＲＯＵＳ  ＭＥＭＢＲＡＮＥＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ”という発明名称の、２００３年８月２２日に出願された、米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書には、細胞破壊ドメインを有する膜が開示されている。
【００７９】
前記細胞破壊ドメイン（４０）は好ましくは、例えばシリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または同様のもの等酸素溶解性が高い材料から形成される。ある実施形態では、細胞破壊ドメインは、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、エステル、アミド、カーボネート、または共有結合で組み込まれた、またはグラフトされたポリプロピレングリコール等の親水性物質を含む非シリコンとシリコンの混合物から形成される。他の実施形態では、前記細胞破壊ドメインは、ポリエチレンコテトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生物学的に安定なポリテトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレンのホモポリマー、コポリマー、及びターポリマー、ポリウレタン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、セルロースポリマー、ポリスルホンまたはそれらの、例えばジブロック、トリブロック、交互、ランダム及びグラフトコポリマーを含む、ブロックコポリマーから形成される。
【００８０】
好ましい実施形態では、前記細胞破壊ドメインの厚みは約１０またはそれ以下、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０ミクロンから約１５００、２０００、２５００または３０００またはそれ以上である。さらに好ましくは、前記細胞破壊ドメインの厚みは約１００，１５０，２００または２５０ミクロンから約１０００、１１００、１２００、１３００、または１４００ミクロンである。さらに好ましくは、前記細胞破壊ドメインの厚みは約３００，３５０，４００、４５０、５００または５５０ミクロンから約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０または９００ミクロンである。前記細胞破壊ドメインの使用は任意であり、例えば短期間使用する装置（例えば一日以下から約一週間まで）または組織反応調節物質（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を輸送する装置等組織が内部に伸びることを好まない埋設可能な装置を用いたときには省略可能である。
【００８１】
細胞不浸透性ドメイン
前記細胞不浸透性ドメイン（４２）は前記細胞破壊ドメインと比較して前記埋設可能な装置からより遠くない場所に位置し、細胞の付着に抵抗することができ、細胞不浸透性であり、及び／または生物的安定材料で構成される。前記細胞不浸透性ドメインが細胞付着（例えば、マクロファージ等の炎症性の細胞の付着、そのため他のドメイン例えば前記酵素ドメインから十分な距離が保たれている）に抵抗力がある場合、ハイポクロライド及び他の酸化種は生体内で短命な化学種であり、生物分解は起こらない。加えて、このドメインを形成するのに好ましい材料はこれらの酸化種の影響に対して耐性があり、生物学的耐久性があるものである。例えば、発明名称が“ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ”である、２００１年７月２７日に出願された、米国特許第６，７０２，８５７号明細書，発明名称が“ＰＯＲＯＵＳ  ＭＥＭＢＲＡＮＥＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ．”である、２００３年８月２２日に出願された米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書を参照されたい。
【００８２】
細胞不浸透性ドメイン（４２）は好ましくは、例えばシリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または同様のもの等酸素溶解性が高い材料から形成される。ある実施形態では、細胞不浸透性ドメインは、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、エステル、アミド、カーボネート、または共有結合で組み込まれた、またはグラフトされたポリプロピレングリコール等の親水性物質を含む非シリコンとシリコンの混合物から形成される。他の実施形態では、前記細胞不浸透性ドメインは、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコールのようなポリエステル、等の親水性ポリマーとのコポリマーまたはコポリマーのブレンド、及び、例えばジブロック、トリブロック、交互、ランダム及びグラフトコポリマーを含む、それら自身のブロックコポリマーから形成される（ブロックコポリマーに関しては、米国特許第４，８０３，２４３号明細書及び米国特許第４，６８６，０４４号明細書で議論されている）。
【００８３】
好ましい実施形態では、前記細胞不浸透性ドメインの厚みは約１０または１５ミクロンまたはそれ以下から、約１２５、１５０、１７５、または２００ミクロンまたはそれ以上である。さらに好ましくは、前記細胞不浸透性ドメインの厚みは約２０，２５，３０または３５ミクロンから約６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ミクロンである。さらに好ましくは、前記細胞不浸透性ドメインの厚みは約４０または４５ミクロンから約５０、５５または６０ミクロンである。
【００８４】
前記膜システムの細胞破壊ドメイン（４０）及び細胞不浸透性ドメイン（４２）はひとつの単位構造として形成されてもよい。また、前記膜システムの細胞破壊及び細胞不浸透性ドメイン（４０）、（４２）は機械的、または化学的に互いが結合された２層として形成されてもよい。
【００８５】
抵抗ドメイン
前記抵抗ドメイン（４４）は細胞破壊ドメインと比較してより前記埋設可能な装置に隣接した位置にある。前記抵抗ドメインは、酸素及び他の分析物（例えば、グルコース）の、下方の酵素ドメインへの流量を制御する。他でより詳細に記述したように、血液中には酸素の量に関してモル過剰のグルコースが存在する；すなわち、細胞外流体中の自由な全ての酸素分子にとって、一般的には１００分子以上のグルコース分子が存在する（Ｕｐｄｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ５：  ２０７−２１  （１９８２）を参照されたい）。しかしながら、酸素を共同因子とする固定式酵素ベースセンサーは、グルコース濃度の変化に線形に応答するため、また一方で酸素のテンションの変化に応答しないように、非律速となるような過剰な酸素の供給を受ける。より詳細には、グルコース監視反応は酸素律速であり、グルコース濃度が最小レベルより高い場合には、線形性はみられない。グルコース及び酸素の流れを制御するために前記酵素ドメイン上に位置させる半浸透性膜が無い場合には、グルコース濃度に対する線形応答は約４０ｍｇ／ｄＬまでのみしか得られない。しかしながら、臨床上の設定値としては、グルコース濃度に対する線形応答は少なくとも約５００ｍｇ／ｄＬまで望まれる。
【００８６】
前記抵抗ドメイン（４４）は下方の酵素ドメイン（４６）への酸素及びグルコースの流量を制御するための半浸透性膜を含み、好ましくは酸素を非律速な過剰状態にする。結果としてグルコース測定の線形性の上限が、前記抵抗ドメインが無い場合と比較して非常に高い値となる。ひとつの実施形態では、前記抵抗ドメイン（４４）はグルコースに対する酸素の浸透性の比として約２００：１という値を示す。結果として、一次元の反応物の拡散が、皮下マトリックス内に見出される適当なグルコース及び酸素濃度における過剰な酸素を供給するのに適当である（Ｒｈｏｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ，  ６６：  １５２０−１５２９  （１９９４）を参照されたい）。ある実施形態では、グルコースに対する酸素の比が低くても、酸素の前記酵素膜及び／または電気活性表面への供給／輸送を強化するため酸素溶解性が高いドメイン（例えば、シリコン材料）を用いることによって過剰の酸素を与え、酸素が十分な状況にすることが可能である。シリコン化合物を用いて前記酸素供給を強化することによって、例えばグルコース濃度は制限因子より小さくなりうる。言い換えれば、もし前記酵素及び／または電気活性表面により多くの酸素が供給されるならば、酸素が律速過剰の状態を作ることなしに、より多くのグルコースも供給されうる。
【００８７】
前記抵抗ドメイン（４４）は、好ましくは例えばシリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または同様のもの等高い酸素溶解性を有する材料から形成される。ある実施形態では、前記抵抗ドメインは、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、エステル、アミド、カーボネート、または共有結合で組み込まれた、またはグラフトされたポリプロピレングリコール等の親水性物質を含むシリコン化合物から形成される。他の実施形態では、前記抵抗ドメインはポリウレタン、例えばポリウレタン  ユリア／ポリウレタンーブロックーポリエチレングリコール  ブレンド（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｕｒｅａ／ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ−ｂｌｏｃｋ−  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｂｌｅｎｄ）からのものである。
【００８８】
ある実施形態では、前記抵抗ドメイン（４４）は前記細胞不浸透性ドメイン（４２）とともにひとつの単位構造として形成されてもよい；すなわち、前記抵抗ドメイン（４４）の固有の性質は、細胞不浸透性ドメイン（４２）が抵抗ドメイン（４４）の一部として組み込まれるように細胞不浸透性ドメイン（４２）に関して記述された前記機能性を提供しうる。これらの実施形態において、前記結合された抵抗ドメイン／細胞不浸透性ドメインは細胞破壊ドメイン（４０）上に上述のような成型プロセスで結合され、またはスキン層として形成される。他の実施形態では、前記抵抗ドメイン（４４）は異なる層として形成され、化学的または機械的に細胞破壊ドメイン（４０）（もし可能であれば）または前記細胞不浸透性ドメイン（４２）（前記抵抗ドメインが前記細胞不浸透性ドメインと異なる場合）に結合される。
【００８９】
好ましい実施例では、前記抵抗ドメインの厚みは約１０ミクロンまたはそれ以下から、約２００ミクロンまたはそれ以上である。さらに好ましくは、前記抵抗ドメインの厚みは約１５，２０、２５，３０または３５ミクロンから約６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ミクロンである。さらに好ましくは、前記抵抗ドメインの厚みは約４０または４５ミクロンから約５０、５５または６０ミクロンである。
【００９０】
酵素ドメイン
固定化酵素ドメイン（４６）は前記抵抗ドメイン（４４）と比較して電気化学的反応表面から若干近いところに位置する。ある実施形態では、前記固定化酵素ドメイン（４６）はグルコースオキシダーゼを含む。他の実施形態においては、前記固定化酵素ドメイン（４６）は、例えばガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ、またはウリカーゼ等他のオキシダーゼで浸漬されてもよい。例えば、酵素ベースの電気化学グルコースセンサーが良く機能するために、前記センサーの応答は酵素の活性や共因子の濃度に制限されるべきではない。
【００９１】
前記酵素ドメイン（４４）は、好ましくは例えばシリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または同様のもの等から形成されるポリマーのように、酸素溶解性が高い材料から形成される。ある実施形態では、前記酵素ドメインは、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、エステル、アミド、カーボネート、または共有結合で組み込まれた、またはグラフトされたポリプロピレングリコール等の親水性物質を含むシリコン化合物から形成される。
【００９２】
好ましい実施形態としては、前記酵素ドメイン内部における高い酸素溶解性は、前記酵素ドメイン内部に、酵素のホストとなる高い酸素溶解性を有するポリマーマトリックスを用いることによって達成されうる。フルオロカーボンベースポリマーのひとつの実施形態として、パーフルオロカーボンベースポリマー内部の酸素溶解性は５０体積％である。参考のため、水に対する酸素の溶解度は約２体積％である。
【００９３】
酸素がより容易にドメイン内部に溶解し、且つ酸素溶解性が高いドメインが酸素利用源（例えば、酵素及び／または対向電極）に対する酸素の効率を最大とするように働くため、前記酵素ドメインに酸素溶解性が高い材料を利用することには利点がある。前記抵抗ドメイン（４４）と酵素ドメイン（４６）の双方が酸素溶解性の高い材料を含むとき、前記酵素ドメイン（４６）と抵抗ドメイン（４４）との間の化学結合は最適化されると考えられ、且つ製造が容易化されうる。
【００９４】
好ましい実施形態では、酵素ドメインの厚みは約１ミクロンまたはそれ以下から、約４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ミクロンまたはそれ以上である。さらに好ましくは、前記酵素ドメインの厚みは約１、２、３、４、または５ミクロンと約１３、１４、１５、２０、２５、または３０ミクロンの間である。さらに好ましくは、前記酵素ドメインの厚みは約６、７または８ミクロンから約９、１０、１１または１２ミクロンである。
【００９５】
妨害ドメイン
前記妨害ドメイン（４８）は埋設可能な装置からの距離が固定化酵素ドメインよりも若干近くに配置されている。妨害物質は電気化学的に活性な表面において、直接的にまたは電子輸送剤を通じて、電子的に還元または電子的に酸化される分子または他の化学種であり、偽信号を生成する（例えば、尿酸、アスコルビン酸、またはアセトアミノフェン）。ある実施形態では、前記妨害ドメイン（４８）は一つまたはそれ以上の妨害物質が電気化学的反応性表面周囲の電解質層に浸透するのを防ぐ。好ましくは、このタイプの妨害ドメインは、分析物と比較して一つまたはそれ以上の妨害物質に対する透過性が十分低い。
【００９６】
ある実施形態では、前記妨害ドメイン（４８）はポリマーマトリックスに組み込まれたイオン性化合物を含んで構成されてもよく、それによりイオン性化合物と同じ電荷を有するイオン性妨害物質の妨害ドメインに対する透過性を減少させる。他の実施形態では、前記妨害ドメインは、妨害物質を除去する反応に作用する触媒（例えばペルオキシダーゼ）を含む。米国特許第６，４１３，３９６号明細書及び米国特許第６，５６５，５０９号明細書は妨害物質を除去するための方法及び材料を開示している；しかしながら、好ましい実施例としてはどのような適当な方法または材料が使われてもよい。
【００９７】
他の実施形態では、前記妨害ドメイン（４８）は化学種、例えば分子量３４ｋＤ以上のもの、の拡散を制限するよう設計された薄膜を含む。前記妨害ドメインは分析物及び他の物質（例えば、過酸化水素）が電極で測定されるよう通過させ、一方で、例えば潜在的な妨害物質等、他の物質の通過を妨害する。一つの実施形態では、前記妨害ドメイン（４８）はポリウレタンで構成される。他の実施形態では、妨害ドメインは上記のような酸素溶解性が高いポリマーを含む。
【００９８】
好ましい実施形態では、妨害ドメインの厚みは約０．１ミクロンまたはそれ以下から、約１０ミクロンまたはそれ以上である。さらに好ましくは、前記妨害ドメインの厚みは約０．２、０．３、０．４、または０．５ミクロンと約５、６、７、８、または９ミクロンの間である。さらに好ましくは、前記妨害ドメインの厚みは約０．６、０．７、０．８、０．９または１ミクロンから約２、３または４ミクロンである。
【００９９】
電解質ドメイン
電解質ドメイン（５０）は、埋設可能な装置からの距離が妨害ドメイン（４８）よりも隣接して配置されている。電気化学反応を確実にするために、前記電解質ドメイン３０はセンサー界面の電気化学的に反応性の表面で親水性を保持するような半透過性のコーティングを備える。前記電解質ドメイン（５０）は、前記妨害ドメインを構成する材料を保護し維持することによって前記妨害ドメイン（４８）の安定性を増大する。前記電解質ドメイン（５０）はさらに、電極のスタートアップに関する問題及び不適切な電解質によって引き起こされる電極のドリフトに関する問題を改善し、前記装置の操作の安定化を補助する。電解質ドメインに含まれる緩衝処理された電解質溶液はさらに、前記電極の電気化学的活性が原因で生じる、実質的に疎水的な妨害ドメインと電極との間の大きなｐＨ勾配の形成によって起こりうる、ｐＨが介在する損傷から妨害ドメインを保護する。ある実施形態では、例えば妨害ドメインが与えられないときには、前記電解質ドメインは使用されないだろう。
【０１００】
一つの実施形態では、前記電解質ドメイン（５０）はフレキシブルであり、水に膨潤可能な、実質的に固体のゲル状の膜で、“乾燥膜”の厚みは約２．５ミクロンから、約１２．５ミクロンであり、さらに好ましくは、約３、３．５、４、４．５、５または５．５ミクロンから約６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５または１２ミクロンである。“乾燥膜”の厚みは、標準的なコーティング技術によって前記膜の表面上にコーティング処方されキャストされ架橋されたフィルムの厚さを参照している。
【０１０１】
ある実施形態では、前記電解質ドメイン（５０）は架橋可能なウレタンポリマーと親水性ポリマーの混合物から形成される。特に好ましいコーティングは、アニオン性のカルボキシレート官能基を有するポリウレタンポリマー及び非イオン性の親水性ポリエステルセグメントで形成され、ポリビニルピロリドンの存在下で架橋され、約５０℃といった中程度の温度で硬化される。ある好ましい実施形態では、前記電解質ドメイン（５０）は、例えばシリコン、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または同様のもの等の、酸素溶解性が高い材料から形成される。
【０１０２】
一つの好ましい実施形態では、前記電解質ドメイン（５０）は上記のような酸素溶解性が高い材料から形成される。好ましい実施形態では、電解質ドメインの厚みは約１ミクロンまたはそれ以下から、約４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ミクロンまたはそれ以上である。さらに好ましくは、前記電解質ドメインの厚みは約２、３、４、または５ミクロンから約１５、２０、２５、または３０ミクロンである。さらに好ましくは、前記電解質ドメインの厚みは約６、７、または８ミクロンから約９、１０、１１、または１２ミクロンである。
【０１０３】
前記電解質ドメインの下方には電解質層があり、少なくとも一つの化合物、一般的には塩化物塩を含む溶液を含む自由流体層であり、電流を伝える。ここに記載するようなグルコースセンサーを有する前記膜システムを内部に有する実施形態では、前記電解質層は電極上を流れ、前記電解質ドメインと接している。前記好ましい実施形態の装置はどのような適切な電解質溶液の使用をも想定しており、商業上利用可能な標準的溶液を含む。一般的に前記電解質層は分析されるサンプルと同等の浸透圧を有していてもよいし、またはより低い浸透圧を有していてもよい。好ましい実施形態では、前記電解質層は通常の塩水を含む。
【０１０４】
様々な実施形態において、好ましい実施形態の精神から逸脱することなしに、これらのドメインはどれを省略、変更、置換されてもよいし、及び／または互いに組み合わされても良い。例えば、明確な細胞不浸透性ドメインは存在しない場合もあるかもしれない。そのような実施形態では、他のドメインは細胞不浸透性ドメインの機能を果たす。他の例では、前記妨害ドメインはある実施形態においては除かれてもよく、妨害物質を除くために、例えば米国特許第６，５１４，７１８号明細書に開示されているように、一方の電極がグルコース及び電気的に酸化可能な妨害物質に対して感度が高く他方が妨害物質に対してのみ感度が高い、二電極の差に基づく測定が採用される。そのような実施形態では、前記妨害ドメインは省略されてもよい。好ましい実施形態における前記膜システムとして様々な構成が考えられるが、例示的な構成は制限を意味するものではなく、好ましい実施形態の範囲の中で変更されてもよい。一つの実施形態では、前記酵素ドメインは酸素溶解性が高い材料から形成され、内部に固定されている酵素に対する酸素の効率を最大限にすると考えられる。他の実施形態では供給される流体（例えば、組織液）と前記酵素（酵素ドメインまで、且つ酵素ドメインを含む）との間の全てのドメインが高い酸素透過性を有する材料から形成され、このことは局所的な虚血の間前記酵素及び／または電気活性表面に対する酸素の効率が高い、実質的に連続な経路を動的に保持すると考えられている。さらに他の実施例では、膜システムの全てのドメインが高い酸素溶解性を有する材料によって形成される；このように、前記膜システムは、組織液から埋設可能な装置の表面まで膜システムを横断して実質的に連続的に酸素を輸送する、及び／または酸素の効率を高く保持し、前記埋設可能な装置、例えば電気化学表面上または内部に位置する移植された細胞、における酸素の効率を増大させる。理論に束縛されることは望まないが、埋設可能な装置の界面において酸素効率を高く維持することは、一過性虚血の状態下であっても、または他の低酸素状態下であっても、装置の性能を改善すると考えられる。
【０１０５】
図５Ａ及び図５Ｂは、従来技術の膜（図５Ａ）及び前記好ましい実施形態の膜システム（図５Ｂ）を通過した酸素濃度プロファイルの概略図である。図５Ａは皮下空間内の組織液等の流体源（５２）を図示しており、それは膜システム（５４ａ）に流体を供給する。前記膜システム（５４ａ）は従来の膜であり、例えばポリウレタンベースまたは他の酸素溶解性が低い材料等から形成されている。例えば前記酵素ドメイン中の固定化された酵素またはここで記載された電気活性表面１６等の酸素利用源（５６）は、流体からの酸素を触媒として利用する、または電気化学反応に酸素を利用する。他の実施形態では、前記酸素利用源（５６）は細胞移植装置内部の細胞を含み、流体中の酸素を細胞のプロセスに利用する。
【０１０６】
上部の点線は、通常の状況下における流体源中の酸素濃度（Ｃｆ）及び通常条件下の平衡状態（すなわち、酸素が利用されていない状態）における膜システム内の酸素濃度（Ｃｍ）を表す。しかしながら、前記膜システム（５４ａ）が酸素利用源（５６）に接続されると、前記膜システム内の酸素は使用される。従って、線（５８ａ）は、酸素が前記酸素利用源（５６）に向かって前記膜システム（５４ａ）を通過する際安定状態において減少する、通常の条件下での酸素濃度を表している。理論に束縛されることは望まないが、前記膜システム（５４ａ）と前記酸素利用源（５６）との界面における酸素濃度は通常条件下で、例えば酵素反応、細胞のプロセス、及び電気活性表面等、生体内の酸素利用源にとって十分なものである。
【０１０７】
残念ながら、“通常の状態”は生体内では、例えば一過性虚血の間に関して図３を参照して上記で詳細に述べたように、いつも起こることではない。“虚血”の間、酸素濃度は通常以下の、ゼロまで低下した。従って、線（６０ａ）は虚血期間の酸素濃度を表し、流体源の酸素濃度（Ｃｆ）は通常濃度の約半分である。流体源酸素濃度（Ｃｆ）と前記膜システムの酸素濃度（Ｃｍ）との間には比例関係がある（Ｈｉｔｃｈｍａｎ，Ｍ．Ｌ．  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  Ｏｘｙｇｅｎ．  Ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ；  Ｅｌｖｉｎｇ，Ｐ．，Ｗｉｎｅｆｏｒｄｎｅｒ，Ｊ．，  Ｅｄｓ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８；Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．６３−７０を参照されたい）。従って線（６２ａ）は虚血の間の前記膜システム中の酸素濃度を表しており、その量は通常の約半分である。残念ながら、前記膜（５４ａ）と酸素利用源（５６）との界面に結果として生じる酸素濃度はほとんどゼロである。特定の理論に束縛されることは望まないが、前記の従来膜システム（５４ａ）と酸素利用源（５６）との界面における酸素濃度は、例えば酵素反応や細胞プロセス、及び電気活性表面等の生体内の酸素利用源に対して、虚血の状況によっては十分な酸素供給を行わない。
【０１０８】
図５Ｂを参照すると、皮下空間の組織液のような流体源（５２）が膜システムに流体を供給する（５４ｂ）。前記膜システム（５４ｂ）は好ましい実施形態における前記膜システムであり、流体が通過する酵素ドメイン（４６）または膜システム全体がここで述べたような高酸素溶解性材料で形成されている。ここで記述した固定化酵素のような酸素供給源（５６）は流体中の酸素を触媒として利用する。他の実施形態では、前記酸素利用源（５６）は細胞移植装置内部の細胞を含み、流体中の酸素を細胞プロセスに利用する。他の実施形態では、前記酸素利用源（５６）は電気化学反応に酸素を利用する電気活性表面を備える。
【０１０９】
上部の点線は流体源中の酸素濃度（Ｃｆ）及び通常条件下の平衡状態（すなわち、酸素が利用されていない状態）における膜システム内の酸素濃度（Ｃｍ）を表している。好ましい実施形態における前記膜システム（５４ｂ）では、従来の膜システム（５４ａ）と比較して非常に高い酸素濃度が図示されている。この平衡状態における酸素濃度の高さは、好ましい実施形態における膜システムに固有の性質である、従来の膜材料と比較したときのより高い酸素溶解性に起因すると考えられる。線（５８ｂ）は、酸素が前記酸素利用源（５６）に向かって前記膜システム（５４ｂ）を通過する際安定状態において減少する、通常の条件下での酸素濃度を表している。理論に束縛されることは望まないが、前記の従来膜システム（５４ａ）と酸素利用源（５６）との界面における酸素濃度は、例えば酵素反応や細胞プロセス、及び電気活性表面等の生体内の酸素利用源に対して、通常の状況下で十分に酸素を供給すると考えられる。
【０１１０】
上記のように、“通常の状態”は生体内ではいつも起こることではなく、例えば一過性虚血の間のように、“虚血”の間、酸素濃度は通常以下の、ゼロまで低下する。従って、線（６０ｂ）は虚血状態のときの酸素濃度を表し、流体源の酸素濃度（Ｃｆ）は通常濃度の約半分である。前記流体源の酸素濃度（Ｃｆ）と前記膜システム内の酸素濃度（Ｃｍ）との間には比例関係があるため、線（６２ｂ）で表される前記膜システムの酸素濃度は、通常の状態の約半分である。図５Ａに示された従来膜（６２ａ）とは対照的に、好ましい実施形態における膜システムが高い酸素溶解性を有し、図示されたように前記膜（５４ｂ）と酸素利用源（５６）との界面において与えられる酸素濃度（６２ｂ）を十分なものとし、前記膜（５４ｂ）内部での酸素の効率を動的に高く保持し、前記膜が虚血の間酸素の欠乏を補うために使用されることが可能である。その結果、好ましい実施形態における前記膜システムの高い酸素溶解性は、一過性虚血の間でも装置を機能させることを可能にする。
【０１１１】
好ましい実施形態に関連する使用に適した方法及び装置は、発明名称が「ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＩＮＧ  ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴＳ」である、２００４年５月１０日に出願された、同時係属の米国特許出願公開第１０／８４２，７１６号明細書；発明名称が「ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲ」である、２００４年５月３日に出願された」、同時係属の米国特許出願公開第１０／８３８，９１２号明細書；発明名称が「ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  Ａ  ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ  ＧＬＵＣＯＳＥＳＥＮＳＯＲ」である、２００４年２月２６日に出願された、米国特許出願公開第１０／７８９，３５９号明細書；発明名称が「ＳＩＬＩＣＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＳＹＳＴＥＭ」である、２００３年１０月２８日に出願された、米国特許出願公開第１０／６８５，６３６号明細書；発明名称が「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＲＥＰＬＡＣＩＮＧ  ＳＩＧＮＡＬ  ＡＲＴＩＦＡＣＴＳ  ＩＮ  Ａ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＳＥＮＳＯＲ  ＤＡＴＡ  ＳＴＲＥＡＭ」である、２００３年８月２２日に出願された、米国特許出願公開第１０／６４８，８４９号明細書；発明名称が「ＯＰＴＩＭＩＺＥＤ  ＳＥＮＳＯＲ  ＧＥＯＭＥＴＲＹ  ＦＯＲ  ＡＮ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＳＥＮＳＯＲ」である、２００３年８月２２日に出願された、米国特許出願公開第１０／６４６，３３３号明細書；発明名称が「ＰＯＲＯＵＳ  ＭＥＭＢＲＡＮＥＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ」である、２００３年８月２２日に出願された、米国特許出願公開第１０／６４７，０６５号明細書；発明名称が「ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＲＯＣＥＳＳＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲＤＡＴＡ」である、２００３年８月１日に出願された、米国特許出願公開第１０／６３３，３６７号明細書；発明名称が「ＭＥＭＢＲＡＮＥ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ」である、米国特許第６，７０２，８５７号明細書；発明名称が「ＳＥＮＳＯＲ  ＨＥＡＤ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥ」である、２００１年７月２７日に出願された、米国特許出願公開第０９／９１６，７１１号明細書；発明名称が「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＬＥＶＥＬＳ」である、１９９９年１１月２２日に出願された、米国特許出願公開第０９／４４７，２２７号明細書；発明名称が「ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ  ＴＯ  ＩＭＰＲＯＶＥ  ＰＯＬＹＵＲＥＴＨＡＮＥ  ＭＥＭＢＲＡＮＥＳ  ＦＯＲ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＳＥＮＳＯＲＳ」である、２００２年５月２２日に出願された、米国特許出願公開第１０／１５３，３５６号明細書；発明名称が「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＬＥＶＥＬＳ」である、２０００年１月２１日に出願された、米国特許出願公開第０９／４８９，５８８号明細書；発明名称が「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＲＥ���ＯＴＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥＳ」である、２０００年８月１１日に出願された、米国特許出願公開第０９／６３６，３６９号明細書；及び発明名称が「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＬＥＶＥＬＳ，」である、２００１年７月２７日に出願された、米国特許出願公開第０９／９１６，８５８号明細書に開示され、同様に登録特許で、発明名称が「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＬＥＶＥＬＳ」である、１９９９年１２月１４日に登録された、米国特許第６，００１，０６７号明細書；発明名称が「ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＦＬＵＩＤ  ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ」である、１９９１年２月１９日に登録された、米国特許第４，９９４，１６７号明細書；及び発明名称が「ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＦＬＵＩＤ  ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ」である、１９８８年７月１２日に出願された、米国特許第４，７５７，０２２号明細書；発明名称が「ＲＯＬＬＥＤ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＲＲＡＹ  ＡＮＤ  ＩＴＳ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ」である、２００３年７月２３日に出願された、米国特許出願公開第６０／４８９，６１５号明細書；発明名称が「ＩＮＣＲＥＡＳＩＮＧ  ＢＩＡＳ  ＦＯＲ  ＯＸＹＧＥＮ  ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＩＮ  ＡＮ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＳＳＥＭＢＬＹ」である、２００３年７月２５日に出願された、米国特許出願公開第６０／４９０，０１０号明細書；発明名称が「ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＳＳＥＭＢＬＹ  ＷＩＴＨ  ＩＮＣＲＥＡＳＥＤ  ＯＸＹＧＥＮ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ」である、２００３年７月２５日に出願された、米国特許出願公開第６０／４９０，２０８号明細書；発明名称が「ＯＸＹＧＥＮ−ＧＥＮＥＲＡＴＩＮＧ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＩＮ  ＥＬＥＣＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＳＥＮＳＯＲＳ」である、２００３年７月２５日に出願された、米国特許出願公開第６０／４９０，００７号明細書；発明名称が「ＲＯＬＬＥＤ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＲＲＡＹ  ＡＮＤ  ＩＴＳ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ」である、本願と同日に出願された、米国特許出願公開第＿／＿、＿号明細書；発明名称が「ＩＮＣＲＥＡＳＩＮＧ  ＢＩＡＳ  ＦＯＲ  ＯＸＹＧＥＮ  ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＩＮ  ＡＮ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＳＳＥＭＢＬＹ」である、本願と同日に出願された、米国特許出願公開第＿／＿、＿号明細書；発明名称が「ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＳＳＥＭＢＬＹ  ＷＩＴＨ  ＩＮＣＲＥＡＳＥＤ  ＯＸＹＧＥＮ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ」である、本願と同日に出願された、米国特許出願公開第＿／＿、＿号明細書；発明名称が「ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＥＬＥＣＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＳＥＮＳＯＲＳ」である、本願と同日に出願された、米国特許出願公開第＿／＿、＿号明細書；  前述の特許出願及び特許の内容は参考として全てここに組み込まれている。
【０１１２】
ここで引用された全ての参考文献の内容は参考として全てここに組み込まれている。参考として組み込まれた出版物及び特許または特許出願が本明細書に含まれる開示内容と相反する限り、本明細書はどのような相反する材料等についても、入れ替え可能で、及び／または本明細書の内容が優先することを意図している。
【０１１３】
ここで用いられる“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”という用語は、“含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”、“含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”または“特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）”と同じ意味合いのものであり、且つ、包括的または制約がないもので、付加的な、列挙されていない要素または方法の段階を排除するものではない。
【０１１４】
本明細書及び請求項で使用されている材料の量、反応条件その他を表す全ての数字は、常に「約」という言葉で修飾されているとして理解されるべきである。従って、反対に指示されない限り、本明細書及び付属する請求項で設定された前記数値パラメータは近似値であり、前記本発明で必要とされるべき要求性能に依存して変更されうるものである。少なくとも、請求項の前記範囲と同等の原則の応用を制限しようと試みるものではないが、各数値パラメータは有意な桁数及び通常の数値を丸める方法にかんがみて解釈されるべきものである。
【０１１５】
上記の記載は本発明のいくつかの方法及び材料を開示したものである。この発明は、方法及び材料において変更可能であり、方法及び装置の構成を変更することも同様に可能である。本開示内容を考察することにより、またはここで開示された発明を実施することにより、そのような変更を行いうることは当業者にとって明白である。結果的に、この発明はここで開示された特定の実施形態に制限されることを意図されていないが、請求項に織り込まれた本発明の範囲や精神に沿った全ての変更及び代案を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】埋設可能なグルコースセンサーの一つの実施形態の分解透視図である。
【図２】一つの実施形態における前記センサー電子機器のブロック図である；しかしながら、センサーの電子機器の構成としては、様々なものが好ましい実施形態として実施可能である。
【図３】一例として３６時間の範囲における、グルコースセンサーから得られた生データの流れを示すグラフである。
【図４】図１の装置の膜システムの概略である。
【図５Ａ】既知の技術による膜を用いたときの酸素濃度プロファイルの概略図である。
【図５Ｂ】好ましい実施形態による膜を用いたときの酸素濃度プロファイルの概略図である。
【符号の説明】
【０１１７】
１０  グルコースセンサー
１４  検出領域
１６  電極システム
１８  膜システム
２０  ポテンショスタット
２１  Ａ／Ｄコンバータ
２２  マイクロプロセッサ
２３  ＥＥＰＲＯＭ
２４  ＳＲＡＭ
２５  電池
２６  石英結晶
２７  ＲＦトランシーバ
２８  石英結晶
３０  生データの流れ
３２  偽信号
３６  補助電極
３８  酵素
４０  細胞破壊ドメイン
４２  細胞不浸透性ドメイン
４４  抵抗ドメイン
４６  酵素ドメイン
４８  妨害ドメイン
５０  電解質ドメイン
５２  流体源
５４ａ  従来の膜システム
５４ｂ  好ましい実施形態における前記膜システム
５６  酸素利用源
【図１】
2007511737.tif 000003
【図２】
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【図３】
2007511737.tif 000005
【図４】
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【図５Ａ】
2007511737.tif 000007
【図５Ｂ】
2007511737.tif 000008
【国際調査報告】
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