(57)【要約】式（ＩＡ）の新規な化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が開示される。ＤおよびＥは、異なる基で、ここで１つは、Ｎであり、そして他はＣＲ５０である。置換基Ａを含む基の例としては、ヘテロアリール、アリール、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルまたはアミノが挙げられる。置換基Ｂを含む基の例としては、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。式ＩＡの化合物を使用して、例えば、癌、血管新生、血管新生性眼疾患、肺疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、発作および心再灌流傷害、疼痛（例えば、急性疼痛および慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）のようなケモカイン媒介性の疾患を処置する方法もまた、開示される。2007515489.tif 000588
2007515489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物：
【化１】
2007515489.tif 000538
およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ＤおよびＥは、Ｎ、およびＣＲ５０からなる群より独立して選択され（ただし、ＤとＥは同じではない）；
ここで、Ｒ５０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３およびハロ（例えば、ＣｌおよびＢｒ）からなる群より選択され；
Ａは、以下：
【化２】
2007515489.tif 000539
【化３】
2007515489.tif 000540
【化４】
2007515489.tif 000541
【化５】
2007515489.tif 000542
【化６】
2007515489.tif 000543
ここで該Ａ基の上記環が、１〜６個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され：
【化７】
2007515489.tif 000544
【化８】
2007515489.tif 000545
ここで該Ａ基の上記環のうちの１個または両方が、１〜６個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され：
【化９】
2007515489.tif 000546
ここで該Ａ基の上記フェニル環が、１〜３個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択される：
【化１０】
2007515489.tif 000547
からなる群より選択され；
そしてＢは、
【化１１】
2007515489.tif 000548
【化１２】
2007515489.tif 000549
からなる群より選択され、
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１８またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、以下：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで該置換複素環式酸性官能基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され：
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、１〜４個のアルキル基、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４で置換されたシクロアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
【化１３】
2007515489.tif 000550
からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置換基：
【化１４】
2007515489.tif 000551
において、以下の式の縮合環：
【化１５】
2007515489.tif 000552
を形成し、ここで、Ｚ１またはＺ２は、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、４〜７員環の複素環式環）であり、該環Ｚ１またはＺ２は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該環Ｚ１またはＺ２に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基が、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ７基およびＲ８基に１以上の置換基が存在し、各置換基が、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各々のアルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各々のアリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで、各々のＲ１３は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な１例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各々のＲ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
【化１６】
2007515489.tif 000553
ｐ）１以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、
ｑ）１以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ１２基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群（ただし、上記置換シアノアルキル基および上記シアノシクロアルキル基に関して、シアノ基が結合している炭素原子はまた、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しない）のより独立して選択されるか；または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基におけるＲ１３およびＲ１４は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、ＣＮ基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群（ただし、上記シアノ基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択される置換基と該炭素原子は結合しない）より独立して選択され；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
【化１７】
2007515489.tif 000554
【化１８】
2007515489.tif 000555
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
【化１９】
2007515489.tif 000556
であり、ここで、該フラン環は、非置換であるか、または１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
【化２０】
2007515489.tif 000557
であり、ここで、該フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
【化２１】
2007515489.tif 000558
【化２２】
2007515489.tif 000559
【化２３】
2007515489.tif 000560
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
【化２４】
2007515489.tif 000561
からなる群より選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
【化２５】
2007515489.tif 000562
からなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化２６】
2007515489.tif 000563
からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化２７】
2007515489.tif 000564
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化２８】
2007515489.tif 000565
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化２９】
2007515489.tif 000566
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３０】
2007515489.tif 000567
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３１】
2007515489.tif 000568
であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨである、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３２】
2007515489.tif 000569
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３３】
2007515489.tif 000570
である、化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３４】
2007515489.tif 000571
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３５】
2007515489.tif 000572
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３６】
2007515489.tif 000573
である、化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３７】
2007515489.tif 000574
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
【化３８】
2007515489.tif 000575
であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、式ＩＡの化合物が式ＩＡ．１：
【化３９】
2007515489.tif 000576
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、式ＩＡの化合物が式ＩＡ．２：
【化４０】
2007515489.tif 000577
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項３１】
Ｒ５０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５０が−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５０が−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５０が−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５０が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５０が−ＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５０が−ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５０がＲ１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５０がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群より選択され：
【化４１】
2007515489.tif 000578
ここで、上記環は、置換されていないか、または上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈであり；そして
【化４２】
2007515489.tif 000579
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、請求項１で定義される通りであって；
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
【化４３】
2007515489.tif 000580
からなる群より選択され、ここで；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
【化４４】
2007515489.tif 000581
【化４５】
2007515489.tif 000582
からなる群より選択され；そして
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
【化４６】
2007515489.tif 000583
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
【化４７】
2007515489.tif 000584
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
【化４８】
2007515489.tif 000585
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
【化４９】
2007515489.tif 000586
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
【化５０】
2007515489.tif 000587
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物のナトリウム塩。
【請求項４９】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物のカルシウム塩。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物であって、実施例１〜６、１００〜１１９、１２１〜１２４、１２９〜１５０、１５２〜１５５、１６０〜１８１、１８３〜１８６、１９１〜２１３、２１４〜２１７および２２２〜２６３の最終化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、実施例１、２、６、１００、１０１、１０３、１０４、１０５、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２９、１３１、１３２、１３４、１３６、１４１、１４６、１６２、１６３、１６５、１６７、１７３、１７７、１９４、１９７、１９８、２０４，２０８、２２５、２２９、２３５、２５５、２５６の最終化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物であって、実施例１、２、６、１００、１０１、１０４、１０５、１１１、１１５、１１９、１２９、１３２、１３６、２２９、２３５、２５６の最終化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
【請求項５３】
実施例１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
実施例２の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
実施例６の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
実施例１００の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
実施例１０４の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
実施例１０１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
実施例１０５の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
実施例１１１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
実施例１１９の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
実施例１２９の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
実施例１３２の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
実施例１３６の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
実施例２２９の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
実施例２３５の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
実施例２５６の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれか１項に記載の、単離されかつ純粋な形態の化合物。
【請求項６９】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項７０】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにケモカイン媒介性の疾患の処置ための少なくとも１種の他の薬剤、医薬品、抗体および／またはインヒビターを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項７１】
ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項７２】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項７３】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、以下：（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と共に用いるためである、使用。
【請求項７４】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ゲムシタビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤と共に用いるためである、使用。
【請求項７５】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該処置は、該医薬を、微小管作用剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
【請求項７６】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は：（１）抗腫瘍剤、（２）微小管作用剤、および（３）抗血管新生剤、からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
【請求項７７】
血管新生を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項７８】
血管新生性眼疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項７９】
疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、外科的肺容量減少、低酸素症、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植血管症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬剤性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連自己免疫症候群および血液障害、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、脊髄形成異常症候群、心筋炎、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群、および白斑からなる群より選択される、使用。
【請求項８０】
ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種の他の医薬と共に用いるためである、使用。
【請求項８１】
ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は：
（ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
（ｅ）免疫抑制剤；
（ｆ）ステロイド；
（ｇ）生物学的応答改変物質；および
（ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される少なくとも１種の他の医薬と共に用いるためである、使用。
【請求項８２】
肺疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８３】
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８４】
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８５】
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項８６】
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８７】
発作および心再灌流傷害の処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、血栓溶解剤、抗血小板剤、アンタゴニスト、抗凝血薬、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８８】
発作および心再灌流傷害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項８９】
乾癬を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、免疫抑制剤、ステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
【請求項９０】
ＣＯＰＤを処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項９１】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項９２】
請求項９１に記載の使用であって、前記疼痛が：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒と関連する、使用。
【請求項９３】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１つの医薬と共に用いるためである、使用。
【請求項９４】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも１つのＮＳＡＩＤと共に用いるためである、使用。
【請求項９５】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも１つのＣＯＸＩＢインヒビターと共に用いるためである、使用。
【請求項９６】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも１つの抗うつ薬と共に用いるためである、使用。
【請求項９７】
疼痛を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも１つの鎮痙薬と共に用いるためである、使用。
【請求項９８】
請求項９４に記載の使用であって、ここで前記ＮＳＡＩＤが、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択される、使用。
【請求項９９】
請求項９５に記載の使用であって、ここで前記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群より選択される、使用。
【請求項１００】
請求項９６に記載の使用であって、ここで前記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択される、使用。
【請求項１０１】
請求項９７に記載の使用であって、ここで前記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される、使用。
【請求項１０２】
急性疼痛を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０３】
急性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０４】
慢性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０５】
ニューロパシー性疼痛を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０６】
関節炎を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０７】
変形性関節症を処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の、使用。
【請求項１０８】
請求項７９に記載の使用であって、ここで
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、ならびに
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。
【請求項１０９】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１媒介性の疾患たは状態ならびに／あるいはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶からなる群より選択される、使用。
【請求項１１０】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する処置を必要とする患者において、ＣＣＲ７媒介性の疾患、または状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性同種移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療、癌、脳虚血、心虚血、慢性同種移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液障害、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過度膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群ならびに白斑からなる群より選択される、使用。
【請求項１１１】
請求項１０９に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。
【請求項１１２】
請求項１１０に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。
【請求項１１３】
処置するための医薬の製造のための請求項１〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規の置換チアゾールジオキシド化合物およびそれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性の疾患およびＣＣケモカイン媒介性の疾患の処置における上記化合物および処方物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引する、多種多様な細胞により放出される走化性サイトカインである。主に、２つのクラスのケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。そのクラスは、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で分離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）、または隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインとしては、限定されないが、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範囲の急性および慢性の炎症性障害に関係している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍の血管新生（新規血管の増殖）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発現すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。従って、それらの血管新生活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化とに起因する。
【０００５】
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘導することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、おそらく腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘導する。これは、腫瘍による血管新生の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２に対するインヒビターまたはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１に対する双方のインヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（例えば非特許文献１２）に対する抗体について、実証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の増殖を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、血管新生を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の増殖を阻害し得る。
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８〜５７
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４〜２１１９
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ｐ．４４７〜４５４頁
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２〜２８０２
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３〜６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に関する有望な標的に相当する。
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプターにおける活性を調節できる化合物の必要性が存続する。例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用および腫瘍増殖の原因となる）に関連した状態には、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物が役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＡ：
【００１０】
【化５１】
2007515489.tif 000003
の新規化合物、およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウムまたはカルシウム）を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは以下に定義される。
【００１１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１媒介性および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患もしくは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、以下：（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式ＩＡの化合物は、上記抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
【００１８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、以下：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に治療有効量：（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、（ｂ）以下：（１）抗腫瘍剤、（２）微小管作用剤、および（３）抗血管新生剤からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を阻害する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患（例えば、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｗｅｔ  ｔｙｐｅ  ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、および角膜血管新生）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（すなわち、細気管支炎閉塞症候群）、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる群より選択されるケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７）の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）からなる群より選択されるＣＸＣＲ１媒介性および／もしくはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、ならびに白斑からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン（例えば、ＣＸＣケモカインまたはＣＣケモカイン）媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマーおよびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、βメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、血栓溶解剤（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ））、抗凝血薬（ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エタノルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００３６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、変形性関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程、ならびにＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つの医薬を投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
【００４６】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、上記に開示される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
（発明の詳細な説明）
任意の変数が任意の部分において１回よりも多く出現する場合、各々の出現についての定義は、他のすべての出現における定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００４８】
他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
【００４９】
「有効量」とは、治療的に受容可能な量（すなわち、所望の治療効果を提供する量）を意味する。
【００５０】
「少なくとも１」とは、１以上（例えば、１〜３、１〜２、または１）を意味する。
【００５１】
「Ｂｕ」は、ブチルを表す。
【００５２】
「Ｂｎ」は、ベンジルを表す。
【００５３】
「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を含む。
【００５４】
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
【００５５】
本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式ＩＡの化合物の投与を記載するのに使用される場合、「〜と組み合わせて」は、式ＩＡの化合物と他の医薬とが、別個の投薬形態で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを意味する。
【００５６】
「哺乳動物」は、人間を含み、そして好ましくは人間を意味する。
【００５７】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを含む。
【００５８】
本明細書中で構造について使用される場合、「Ｐｈ」は、フェニルを表す。
【００５９】
「Ｐｒ」は、プロピルを表す。
【００６０】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式ＩＡの化合物へ急速に変換される化合物を表す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
【００６１】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００６２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００６３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
【００６４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１５個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
【００６５】
「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環が、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族である。適切なアリール基の非限定的な例としては；フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００６６】
「アリールアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。
【００６７】
「Ｂｎ」はベンジルを表す。
【００６８】
「シクロアルキル」は、３〜１０個（例えば３〜７個）の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子、より好ましくは、５〜７個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００７１】
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
【００７２】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
【００７３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
【００７４】
「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基にある１以上の水素原子が上記のハロ基によって置換されている。
【００７５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」あるいは「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または飽和環系）を意味し、この環系における１以上の原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリルの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００７６】
用語複素環式酸性官能基は、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むことが意図される。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し、環原子の１以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては；ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
【００７９】
「溶媒和物」は、本発明化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する；この物理的会合は、多様な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む；特定の例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れられた場合に、単離することが可能である；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む；適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる；「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏの場合の溶媒和物である。
【００８０】
用語「薬学的組成物」はまた、１より多い（例えば２）薬学的活性薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書で記載される付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤を薬学的に不活性な賦形剤から一緒に構成される、バルク組成物および個別の投薬単位の両方を含むよう意図される。上記バルク組成物および各投薬単位は、決まった量の前記の「１より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。上記バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ形成されていない物質である。また例示的な投薬単位は、例えば錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に本明細書に記載する、本発明の薬学的組成物を投与することによる患者を処置する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含するよう意図される。
【００８１】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在する第三級窒素に形成し得るか、またはヘテロアリール環置換基の＝Ｎ−に形成し得、そして式ＩＡの化合物中に含まれる。
【００８２】
当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【００８３】
【化５２】
2007515489.tif 000004
【００８４】
【化５３】
2007515489.tif 000005
本発明の化合物は、式ＩＡ：
【００８５】
【化５４】
2007515489.tif 000006
により表され、そしてその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）であり、
ここで：
ＤおよびＥは、Ｎ、およびＣＲ５０からなる群より独立して選択され（ただし、ＤとＥは同じではない）；
ここで、Ｒ５０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３およびハロ（例えば、ＣｌおよびＢｒ）からなる群より選択され、そしてＲ５０は、好ましくはＨである；
Ａは以下からなる群より選択される：
【００８６】
【化５５】
2007515489.tif 000007
【００８７】
【化５６】
2007515489.tif 000008
【００８８】
【化５７】
2007515489.tif 000009
【００８９】
【化５８】
2007515489.tif 000010
【００９０】
【化５９】
2007515489.tif 000011
【００９１】
【化６０】
2007515489.tif 000012
ここで、このＡ基の上記環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
【００９２】
【化６１】
2007515489.tif 000013
【００９３】
【化６２】
2007515489.tif 000014
ここで、このＡ基の上記環の１つまたは両方は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
【００９４】
【化６３】
2007515489.tif 000015
ここで、このＡ基の上記フェニル環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
【００９５】
【化６４】
2007515489.tif 000016
Ｂは、以下からなる群より選択される：
【００９６】
【化６５】
2007515489.tif 000017
【００９７】
【化６６】
2007515489.tif 000018
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１８、またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、１〜６個の置換基が、上記置換複素環式酸性官能基に存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
【００９８】
【化６７】
2007515489.tif 000019
からなる群より独立して選択され、ここで、１〜６個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６個の置換基が上記置換ヘテロアリール基に存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して、選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置換基：
【００９９】
【化６８】
2007515489.tif 000020
において、以下の式の縮合環：
【０１００】
【化６９】
2007515489.tif 000021
（好ましくはＺ１）を形成し、ここで、Ｚ１またはＺ２は、非置換もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、４〜７員の複素環式環）であり、上記環Ｚ１またはＺ２は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記環Ｚ１またはＺ２に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
【０１０１】
【化７０】
2007515489.tif 000022
からなる群より独立して選択され；縮合環部分の例としては、限定されないが、以下：
【０１０２】
【化７１】
2007515489.tif 000023
が挙げられる；
各Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基が、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、１以上（例えば、１〜６）の置換基が上記置換Ｒ７基およびＲ８基に存在し、各々の置換基が、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各アリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な１例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【０１０３】
【化７２】
2007515489.tif 000024
ｐ）１以上（例えば、１）の−ＯＨ基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ここでｑは、１〜６、通常１〜２そして好ましくは１である）で置換されたアルキル、
ｑ）１以上（例えば、１）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４基、ここでｑは、１〜６、通常１〜２そして好ましくは１）で置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３は、Ｈであり、Ｒ１４は、例えばメチルのようなアルキルである）
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、メチルのようなＣ１〜Ｃ６アルキル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、上記置換Ｒ１２基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基および置換Ｒ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群（ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記シアノシクロアルキル部分に関して、シアノ（ＣＮ）基が結合している炭素原子はまた、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しない）より独立して選択されるか；または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基におけるＲ１３およびＲ１４は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し、すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される環に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、ＣＮ基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち環内に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
【０１０４】
【化７３】
2007515489.tif 000025
からなる群より独立して選択され、ただし、上記シアノ（ＣＮ）基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択される置換基を該炭素原子に結合しない；
（または、別の実施形態において、（１）各Ｒ１３およびＲ１４は：Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より独立して選択されるか；または、（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基におけるＲ１３およびＲ１４は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される間に１〜３個の置換基が存在し）、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群（すなわち環内に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を含む、複素環式基、例えば、
【０１０５】
【化７４】
2007515489.tif 000026
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である。
【０１０６】
式ＩＡの化合物は、式ＩＡ．１：
【０１０７】
【化７５】
2007515489.tif 000027
の化合物を含み、ここでＡ、Ｂ、およびＲ５０は、式ＩＡの化合物について記載される通りである。
【０１０８】
式ＩＡの化合物はまた、式ＩＡ．２：
【０１０９】
【化７６】
2007515489.tif 000028
の化合物を含み、ここでＡ、Ｂ、およびＲ５０は、式ＩＡの化合物について記載される通りである。
【０１１０】
下記の式ＩＡの化合物に関する記載は、他で示されない限り式ＩＡ．１の化合物にも等しく適用される。
【０１１１】
下記の式ＩＡの化合物に関する記載は、他で示されない限り式ＩＡ．２の化合物にも等しく適用される。
【０１１２】
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４）である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。例としては、限定されないが、（１）−ＳＯ２ＮＨ２、および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基である）（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【０１１３】
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。例としては、限定されないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基であり、例えば、同じアルキル基である）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【０１１４】
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下（１）（２）らなる群より選択され：
【０１１５】
【化７７】
2007515489.tif 000029
【０１１６】
【化７８】
2007515489.tif 000030
かここで、すべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１１７】
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
【０１１８】
【化７９】
2007515489.tif 000031
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、または１個もしくは２個のアルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）で置換され、ここで各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）からなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。より好ましくは、上記フラン環は、置換されている。
【０１１９】
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
【０１２０】
【化８０】
2007515489.tif 000032
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、またはメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、−ＣＦ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。なおより好ましくは、上記フラン環は、置換されている。
【０１２１】
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、さらになおより好ましくは、以下：
【０１２２】
【化８１】
2007515489.tif 000033
であり、ここで、上記フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。
【０１２３】
式ＩＡ中の置換基Ａの例としては、限定されないが、以下：
【０１２４】
【化８２】
2007515489.tif 000034
【０１２５】
【化８３】
2007515489.tif 000035
【０１２６】
【化８４】
2007515489.tif 000036
が挙げられる。
【０１２７】
式ＩＡ中の置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
【０１２８】
【化８５】
2007515489.tif 000037
【０１２９】
【化８６】
2007515489.tif 000038
からなる群より選択される。
【０１３０】
式ＩＡ中の置換基Ａは、より好ましくは、以下：
【０１３１】
【化８７】
2007515489.tif 000039
【０１３２】
【化８８】
2007515489.tif 000040
からなる群より選択される。
【０１３３】
式ＩＡ中の置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
【０１３４】
【化８９】
2007515489.tif 000041
からなる群より選択される。
【０１３５】
式ＩＡ中の置換基Ｂは、好ましくは、以下：
【０１３６】
【化９０】
2007515489.tif 000042
からなる群より選択され、ここで、すべての置換基もまた、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１３７】
式ＩＡ中の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下：
【０１３８】
【化９１】
2007515489.tif 000043
【０１３９】
【化９２】
2007515489.tif 000044
からなる群より選択される。
【０１４０】
式ＩＡ中の置換基Ｂは、より好ましくは、以下：
【０１４１】
【化９３】
2007515489.tif 000045
からなる群より選択される。
【０１４２】
式ＩＡ中の置換基Ｂは、さらにより好ましくは、以下：
【０１４３】
【化９４】
2007515489.tif 000046
からなる群より選択される。
【０１４４】
式ＩＡ中の置換基Ｂは、なおさらにより好ましくは、以下：
【０１４５】
【化９５】
2007515489.tif 000047
からなる群より選択される。
【０１４６】
本発明の１つの実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは人間）におけるケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも１種（例えば１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１４７】
ケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７）の疾患あるいは状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、慢性関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
【０１４８】
ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態の例として、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）。
【０１４９】
ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
【０１５０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＸＣＲ１媒介性疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例２および６の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、その患者に治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。疼痛の例としては、限定されないが以下と関連する疼痛が挙げられる：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例えば、出産）、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種の（通常１種）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者にＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種の（通常１種）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種のＮＳＡＩＤの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種の（通常１種）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種のＣＯＸＩＢインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種の（通常１種）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種の抗うつ薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種の（通常１種）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種の鎮痙薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
【０１５７】
一般に、疼痛を処置するために使用される本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２アゴニスト活性を有する。
【０１５８】
ＮＳＡＩＤは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。ＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。
【０１５９】
ＣＯＸＩＢインヒビターは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。ＣＯＸＩＢインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ロフェコキシブおよびセレコキシブ。
【０１６０】
抗うつ薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。抗うつ薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アミトリプチリンおよびノルトリプチリン。
【０１６１】
鎮痙薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。鎮痙薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジン。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の（ａ）および（ｂ）の治療有効量を、同時にまたは連続的に投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）（１）微小管作用剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管新生剤（４）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（５）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１、２、または３種）の抗癌剤。
【０１６５】
癌の処置に関する本発明のさらなる実施形態において、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１〜２種、あるいは１種）の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）、癌を処置する方法を提供し、この処置は、その患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）の治療有効量とを、同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０１６７】
肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息、または嚢胞性線維症）を処置する方法において、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。これらのクラスに属する薬剤としては、限定されないが、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、ＭＳＩ−イプラトロピウムブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６、あるいはそれらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられる。
【０１６８】
本発明の新規化合物の代表的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、それらに対する参照目的のために番号付けされている。
【０１６９】
実施形態番号１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１７０】
【化９６】
2007515489.tif 000048
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１７１】
実施形態番号２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１７２】
【化９７】
2007515489.tif 000049
あり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１７３】
実施形態番号３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１７４】
【化９８】
2007515489.tif 000050
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１７５】
実施形態番号４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１７６】
【化９９】
2007515489.tif 000051
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１７７】
実施形態番号５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１７８】
【化１００】
2007515489.tif 000052
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１７９】
実施形態番号６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１８０】
【化１０１】
2007515489.tif 000053
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１８１】
実施形態番号７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１８２】
【化１０２】
2007515489.tif 000054
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１８３】
実施形態番号８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１８４】
【化１０３】
2007515489.tif 000055
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１８５】
実施形態番号９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１８６】
【化１０４】
2007515489.tif 000056
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１８７】
実施形態番号１０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１８８】
【化１０５】
2007515489.tif 000057
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１８９】
実施形態番号１１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１９０】
【化１０６】
2007515489.tif 000058
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１９１】
実施形態番号１２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１９２】
【化１０７】
2007515489.tif 000059
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１９３】
実施形態番号１３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１９４】
【化１０８】
2007515489.tif 000060
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１９５】
実施形態番号１４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１９６】
【化１０９】
2007515489.tif 000061
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１９７】
実施形態番号１５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０１９８】
【化１１０】
2007515489.tif 000062
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０１９９】
実施形態番号１６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２００】
【化１１１】
2007515489.tif 000063
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２０１】
実施形態番号１７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２０２】
【化１１２】
2007515489.tif 000064
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２０３】
実施形態番号１８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２０４】
【化１１３】
2007515489.tif 000065
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２０５】
実施形態番号１９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２０６】
【化１１４】
2007515489.tif 000066
からなる群より選択され、このＢ基についてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０２０７】
【化１１５】
2007515489.tif 000067
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２０８】
実施形態番号２０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２０９】
【化１１６】
2007515489.tif 000068
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２１０】
実施形態番号２１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２１１】
【化１１７】
2007515489.tif 000069
であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２１２】
実施形態番号２２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２１３】
【化１１８】
2007515489.tif 000070
であり、ここで、：
（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りであるか、または
（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択されるか、または
（３）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同じアルキル基、例えば、メチルであり、そして
（４）そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２１４】
実施形態番号２３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２１５】
【化１１９】
2007515489.tif 000071
であり、Ｒ３は、以下：
【０２１６】
【化１２０】
2007515489.tif 000072
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２１７】
実施形態番号２４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２１８】
【化１２１】
2007515489.tif 000073
であり、Ｒ３は、以下：
【０２１９】
【化１２２】
2007515489.tif 000074
からなる群より選択され、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２２０】
実施形態番号２５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２２１】
【化１２３】
2007515489.tif 000075
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２２２】
実施形態番号２６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２２３】
【化１２４】
2007515489.tif 000076
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２２４】
実施形態番号２７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２２５】
【化１２５】
2007515489.tif 000077
であり、Ｒ２は、式ＩＡの化合物について定義される通りであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。
【０２２６】
実施形態番号２８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２２７】
【化１２６】
2007515489.tif 000078
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０２２８】
実施形態番号２９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２３に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
【０２２９】
実施形態番号３０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２４に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
【０２３０】
実施形態番号３１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、Ｒ１３およびＲ１４が各々メチルであることを除き、実施形態番号２１、２２、２５および２６に記載される通りであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２３１】
実施形態番号３２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２３２】
【化１２７】
2007515489.tif 000079
であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２３３】
実施形態番号３３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２３４】
【化１２８】
2007515489.tif 000080
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２３５】
実施形態番号３４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２３６】
【化１２９】
2007515489.tif 000081
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２３７】
実施形態番号３５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２３８】
【化１３０】
2007515489.tif 000082
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２３９】
実施形態番号３６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２４０】
【化１３１】
2007515489.tif 000083
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２４１】
本発明の実施形態番号３７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２４２】
【化１３２】
2007515489.tif 000084
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２４３】
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２４４】
【化１３３】
2007515489.tif 000085
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２４５】
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２４６】
【化１３４】
2007515489.tif 000086
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２４７】
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２４８】
【化１３５】
2007515489.tif 000087
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
【０２４９】
【化１３６】
2007515489.tif 000088
である。
【０２５０】
実施形態番号４１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２５１】
【化１３７】
2007515489.tif 000089
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−ＳＯ２ＮＨ２であるかまたは（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
【０２５２】
実施形態番号４２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２５３】
【化１３８】
2007515489.tif 000090
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２５４】
実施形態番号４３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２５５】
【化１３９】
2007515489.tif 000091
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２５６】
実施形態番号４４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２５７】
【化１４０】
2007515489.tif 000092
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２５８】
実施形態番号４５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２５９】
【化１４１】
2007515489.tif 000093
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２６０】
実施形態番号４６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２６１】
【化１４２】
2007515489.tif 000094
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２６２】
本発明の実施形態番号４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２６３】
【化１４３】
2007515489.tif 000095
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２６４】
実施形態番号４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２６５】
【化１４４】
2007515489.tif 000096
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２６６】
実施形態番号４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２６７】
【化１４５】
2007515489.tif 000097
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０２６８】
実施形態番号５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２６９】
【化１４６】
2007515489.tif 000098
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
【０２７０】
【化１４７】
2007515489.tif 000099
である。
【０２７１】
実施形態番号５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
【０２７２】
【化１４８】
2007515489.tif 000100
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
【０２７３】
実施形態番号５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２７４】
【化１４９】
2007515489.tif 000101
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの化合物について上記で定義される通りである。
【０２７５】
実施形態番号５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
【０２７６】
【化１５０】
2007515489.tif 000102
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０２７７】
実施形態番号５４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
【０２７８】
【化１５１】
2007515489.tif 000103
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０２７９】
実施形態番号５５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２８０】
【化１５２】
2007515489.tif 000104
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ，−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
【０２８１】
実施形態番号５６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２８２】
【化１５３】
2007515489.tif 000105
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびメチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）からなる群より独立して選択される。
【０２８３】
実施形態番号５７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２８４】
【化１５４】
2007515489.tif 000106
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０２８５】
実施形態番号５８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２８６】
【化１５５】
2007515489.tif 000107
からなる群より選択される。
【０２８７】
実施形態番号５９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２８８】
【化１５６】
2007515489.tif 000108
からなる群より選択される。
【０２８９】
実施形態番号６０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２９０】
【化１５７】
2007515489.tif 000109
からなる群より選択される。
【０２９１】
実施形態番号６１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２９２】
【化１５８】
2007515489.tif 000110
からなる群より選択される。
【０２９３】
実施形態番号６２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２９４】
【化１５９】
2007515489.tif 000111
である。
【０２９５】
実施形態番号６３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２９６】
【化１６０】
2007515489.tif 000112
である。
【０２９７】
実施形態番号６４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
【０２９８】
【化１６１】
2007515489.tif 000113
である。
【０２９９】
実施形態番号６５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３００】
【化１６２】
2007515489.tif 000114
【０３０１】
【化１６３】
2007515489.tif 000115
ここで、上記環は、式ＩＡについて記載されるように非置換であるか、または置換されている；ならびに
【０３０２】
【化１６４】
2007515489.tif 000116
からなる群より選択され、そして
ここで、（ａ）および（ｂ）において：各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、上記のＲ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
【０３０３】
実施形態番号６６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
【０３０４】
【化１６５】
2007515489.tif 000117
【０３０５】
【化１６６】
2007515489.tif 000118
ここで、上記環は非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
【０３０６】
【化１６７】
2007515489.tif 000119
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり、そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される。
【０３０７】
実施形態番号６７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
【０３０８】
【化１６８】
2007515489.tif 000120
【０３０９】
【化１６９】
2007515489.tif 000121
ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
【０３１０】
【化１７０】
2007515489.tif 000122
ここで、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３１１】
実施形態番号６８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３１２】
【化１７１】
2007515489.tif 000123
からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
【０３１３】
【化１７２】
2007515489.tif 000124
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３１４】
実施形態番号６９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３１５】
【化１７３】
2007515489.tif 000125
からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈである；ならびに
【０３１６】
【化１７４】
2007515489.tif 000126
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３１７】
実施形態番号７０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３１８】
【化１７５】
2007515489.tif 000127
からなる群より選択され、
ここで、すべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３１９】
実施形態番号７１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３２０】
【化１７６】
2007515489.tif 000128
【０３２１】
【化１７７】
2007515489.tif 000129
からなる群より選択される。
【０３２２】
実施形態番号７２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３２３】
【化１７８】
2007515489.tif 000130
【０３２４】
【化１７９】
2007515489.tif 000131
からなる群より選択される。
【０３２５】
実施形態番号７３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３２６】
【化１８０】
2007515489.tif 000132
【０３２７】
【化１８１】
2007515489.tif 000133
からなる群より選択される。
【０３２８】
実施形態番号７４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３２９】
【化１８２】
2007515489.tif 000134
からなる群より選択される。
【０３３０】
実施形態番号７５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３３１】
【化１８３】
2007515489.tif 000135
からなる群より選択される。
【０３３２】
実施形態番号７６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３３３】
【化１８４】
2007515489.tif 000136
である。
【０３３４】
実施形態番号７７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３３５】
【化１８５】
2007515489.tif 000137
である。
【０３３６】
実施形態番号７８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３３７】
【化１８６】
2007515489.tif 000138
である。
【０３３８】
実施形態番号７９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３３９】
【化１８７】
2007515489.tif 000139
からなる群より選択される。
【０３４０】
実施形態番号８０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３４１】
【化１８８】
2007515489.tif 000140
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
【０３４２】
【化１８９】
2007515489.tif 000141
からなる群より選択される。
【０３４３】
実施形態番号８１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
【０３４４】
【化１９０】
2007515489.tif 000142
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
【０３４５】
【化１９１】
2007515489.tif 000143
からなる群より選択される。
【０３４６】
実施形態番号８２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、Ａは、実施形態番号６５〜７９のいずれか１つに定義される通りである。
【０３４７】
実施形態番号８３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、そしてＡは：
【０３４８】
【化１９２】
2007515489.tif 000144
であり、その他の全ての置換基は式ＩＡで定義されている通りである。
【０３４９】
実施形態番号８４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、そしてＡは、
【０３５０】
【化１９３】
2007515489.tif 000145
であり、ここでＲ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３５１】
実施形態番号８５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
【０３５２】
【化１９４】
2007515489.tif 000146
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３５３】
実施形態番号８６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
【０３５４】
【化１９５】
2007515489.tif 000147
であり、ここで上記フラン環は、式ＩＡのＡの定義に記載されているように置換されないか、または置換され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３５５】
実施形態番号８７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
【０３５６】
【化１９６】
2007515489.tif 000148
であり、ここで、ここで上記フラン環は、置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３５７】
実施形態番号８８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
【０３５８】
【化１９７】
2007515489.tif 000149
であり、ここで上記フラン環は、少なくとも１種（例えば１〜３種、または１〜２種）のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３５９】
実施形態番号８９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
【０３６０】
【化１９８】
2007515489.tif 000150
であり、ここで、上記フラン環は、１種のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３６１】
実施形態番号９０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
【０３６２】
【化１９９】
2007515489.tif 000151
であり、ここで、上記フラン環は、１種のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３６３】
実施形態番号９１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なり、かつ各々がＨおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態番号８６〜９０のいずれか１つに記載される通りである。
【０３６４】
実施形態番号９２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がアルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）であることを除いて、実施形態番号８６〜９０のいずれか１つに記載される通りである。
【０３６５】
実施形態番号９３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
【０３６６】
【化２００】
2007515489.tif 000152
ここで、上記環は、式ＩＡについて記載されるように置換されていないかまたは置換されている：ならびに
【０３６７】
【化２０１】
2007515489.tif 000153
からなる群より選択され、そして
ここで、上記（ａ）および（ｂ）において：各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は：ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より独立して選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
【０３６８】
【化２０２】
2007515489.tif 000154
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの新規化合物について上記で定義される通りである。
【０３６９】
実施形態番号９４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
【０３７０】
【化２０３】
2007515489.tif 000155
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
【０３７１】
【化２０４】
2007515489.tif 000156
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各々のＲ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
【０３７２】
【化２０５】
2007515489.tif 000157
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および／または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、およびシアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０３７３】
実施形態番号９５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで式ＩＡ中の置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下：
【０３７４】
【化２０６】
2007515489.tif 000158
ここで、上記環は、非置換であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
【０３７５】
【化２０７】
2007515489.tif 000159
ここで、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３７６】
実施形態番号９６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは：
【０３７７】
【化２０８】
2007515489.tif 000160
からなる群より選択され、
ここで、上記環は、非置換であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
【０３７８】
【化２０９】
2007515489.tif 000161
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３７９】
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
【０３８０】
【化２１０】
2007515489.tif 000162
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０３８１】
実施形態番号９７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
【０３８２】
【化２１１】
2007515489.tif 000163
からなる群より選択され、
ここで、上記環は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
【０３８３】
【化２１２】
2007515489.tif 000164
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
【０３８４】
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
【０３８５】
【化２１３】
2007515489.tif 000165
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよび非置換アルキル（例えば、メチルおよびエチル）からなる群より独立して選択される。
【０３８６】
実施形態番号９８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは：
【０３８７】
【化２１４】
2007515489.tif 000166
からなる群より選択され；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
【０３８８】
【化２１５】
2007515489.tif 000167
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびメチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、例えば、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）からなる群より独立して選択される。
【０３８９】
実施形態番号９９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
【０３９０】
実施形態番号１００は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
【０３９１】
実施形態番号１０１は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
【０３９２】
実施形態番号１０２は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
【０３９３】
実施形態番号１０３は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
【０３９４】
実施形態番号１０４は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
【０３９５】
実施形態番号１０５は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
【０３９６】
実施形態番号１０６は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
【０３９７】
実施形態番号１０７は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
【０３９８】
実施形態番号１０８は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
【０３９９】
実施形態番号１０９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
【０４００】
実施形態番号１１０は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
【０４０１】
実施形態番号１１１は、Ｒ５０がＨである、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０２】
実施形態番号１１２は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０３】
実施形態番号１１３は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここでＲ５０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、上記Ｒ５０置換基におけるＲ１３は、アルキルである。
【０４０４】
実施形態番号１１４は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０５】
実施形態番号１１５は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０６】
実施形態番号１１６は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここでＲ５０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、上記Ｒ５０置換基におけるＲ１３は、アルキルである。
【０４０７】
実施形態番号１１７は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０８】
実施形態番号１１７は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４０９】
実施形態番号１１８は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここでＲ５０は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ４４であり、上記Ｒ５０置換基におけるＲ１３およびＲ１４は、それぞれＨおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４１０】
実施形態番号１１９は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１１】
実施形態番号１２０は、Ｒ５０が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１２】
実施形態番号１２１は、Ｒ５０が−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１３】
実施形態番号１２２は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここでＲ５０は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、上記Ｒ５０置換基におけるＲ１３およびＲ１４は、それぞれＨおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４１４】
実施形態番号１２３は、Ｒ５０が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１５】
実施形態番号１２４は、Ｒ５０が−ＣＦ３である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１６】
実施形態番号１２５は、Ｒ５０が−ＣＮである、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１７】
実施形態番号１２６は、Ｒ５０が−ＮＯ２である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１８】
実施形態番号１２７は、Ｒ５０が−ＮＲ１３Ｒ１４である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４１９】
実施形態番号１２８は、Ｒ５０がＲ１３である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４２０】
実施形態番号１２９は、Ｒ５０がハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）である、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関する。
【０４２１】
実施形態番号１３０は、式ＩＡの化合物が式ＩＡ．１の化合物である、実施形態番号１〜１２９のいずれか１つに関する。
【０４２２】
実施形態番号１３１は、式ＩＡの化合物が式ＩＡ．２の化合物である、実施形態番号１〜１２９のいずれか１つに関する。
【０４２３】
実施形態番号１３２は、実施形態番号１〜１３１のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０４２４】
実施形態番号１３３は、実施形態番号１〜１３１のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
【０４２５】
実施形態番号１３４は、実施形態番号１〜１３１のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
【０４２６】
実施形態番号１３５は、以下に記載される本発明の代表的化合物のいずれか１つの薬学的に受容可能な塩に関する。
【０４２７】
実施形態番号１３６は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのナトリウム塩に関する。
【０４２８】
実施形態番号１３７は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのカルシウム塩に関する。
【０４２９】
実施形態番号１３８は、実施形態番号１〜１３７のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物のうち少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）を、薬学的に受容可能なキャリア（または希釈剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４３０】
実施形態番号１３９は、本明細書中で記載される疾患または状態（すなわち、ケモカイン媒介性疾患）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【０４３１】
実施形態番号１４０は、本明細書中で記載される疾患（すなわち、ケモカイン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【０４３２】
実施形態番号１４１は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４３３】
実施形態番号１４２は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４３４】
実施形態番号１４３は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号１〜１３７のうち１種以上の化合物が使用される場合、各化合物は、上記の実施形態番号から独立して選択される。
【０４３５】
実施形態番号１４４は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０４３６】
実施形態番号１４５は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４３７】
実施形態番号１４６は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４３８】
実施形態番号１４７は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４３９】
実施形態番号１４８は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４４０】
実施形態番号１４９は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１３７からなる群より選択される。
【０４４１】
実施形態番号１５０は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４４２】
実施形態番号１５１は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１３７からなる群より選択される。
【０４４３】
実施形態番号１５２は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。
【０４４４】
実施形態番号１５３は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１３７からなる群より選択される。
【０４４５】
実施形態番号１５４は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。
【０４４６】
実施形態番号１５５は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４４７】
実施形態番号１５６は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。
【０４４８】
実施形態番号１５７は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４４９】
実施形態番号１５８は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。
【０４５０】
実施形態番号１５９は、実施形態番号１４９〜１５２のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで上記ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される。
【０４５１】
実施形態番号１６０は、実施形態番号１４９、１５０、１５３および１５４のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群より選択される。
【０４５２】
実施形態番号１６１は、実施形態番号１４９、１５０、１５５および１５６のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択される。
【０４５３】
実施形態番号１６２は、実施形態番号１４９、１５０、１５７および１５８のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される。
【０４５４】
実施形態番号１６３は、実施形態番号１４７〜１６２のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで処置される疼痛は以下と関連する：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（ｃｈｉｌｄｂｉｒｔｈ（分娩（ｌａｂｏｒ）））、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
【０４５５】
実施形態番号１６４は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４５６】
実施形態番号１６５は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４５７】
実施形態番号１６６は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４５８】
実施形態番号１６７は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４５９】
実施形態番号１６８は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４６０】
実施形態番号１６９は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４６１】
実施形態番号１７０は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１３７からなる群より選択される。
【０４６２】
実施形態番号１７１は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４６３】
実施形態番号１７２は、実施形態番号１４９〜１６２のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性疼痛である。
【０４６４】
実施形態番号１７３は、実施形態番号１４９〜１６２のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性炎症性疼痛である。
【０４６５】
実施形態番号１７４は、実施形態番号１４９〜１６２のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が慢性炎症性疼痛である。
【０４６６】
実施形態番号１７５は、実施形態番号１４９〜１６２のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛がニューロパシー性疼痛である。
【０４６７】
実施形態番号１７６は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１３７からなる群より独立して選択される。
【０４６８】
実施形態番号１７７は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４６９】
実施形態番号１７８は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１３７のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１３８からなる群より選択される。
【０４７０】
実施形態番号１７９は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１３８に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０４７１】
代表的な化合物としては、実施例１〜６、１００〜１１９、１２１〜１２４、１２９〜１５０、１５２〜１５５、１６０〜１８１、１８３〜１８６、１９１〜２１３、２１４〜２１７および２２２〜２６３の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０４７２】
好ましい本発明の化合物は、実施例１、２、６、１００、１０１、１０３、１０４、１０５、１０７、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２３、１２９、１３１、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４１、１４４、１４５、１４６、１４８、１４９、１６２、１６３、１６５、１６７、１７３、１７７、１９４、１９７、１９８、２０４，２０８、２２５、２２９、２３５、２５５、２５６の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４７３】
より好ましい本発明の化合物は、実施例１、２、６、１００、１０１、１０３、１０４、１０５、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２９、１３１、１３２、１３４、１３６、１４１、１４６、１６２、１６３、１６５、１６７、１７３、１７７、１９４、１９７、１９８、２０４，２０８、２２５、２２９、２３５、２５５、２５６の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４７４】
最も好ましい本発明の化合物は、実施例１、２、６、１００、１０１、１０４、１０５、１１１、１１５、１１９、１２９、１３２、１３６、２２９、２３５、２５６の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４７５】
本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのようなすべての異性体を企図する。異性体は、慣習的方法を使用して調製され得る。
【０４７６】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基にある不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体であり、本発明の範囲内と企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の異性体、もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推薦により定義されるようにＳまたはＲの立体配置を有し得る。用語「塩」「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは本発明の化合物のプロドラッグにも等しく適用されるよう意図される。
【０４７７】
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩もまた、企図される。
【０４７８】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）の点で異なるが、酸性塩および塩性基塩は、本発明の目的のために、その他の点ではそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【０４７９】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
【０４８０】
式ＩＡの化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態および溶媒和形態（または、式ＩＡの化合物は、必要に応じて溶媒和物へ変換され得る）で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。
【０４８１】
溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中で、および水から抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）により記載される。代表的な、非限定的なプロセスとしては、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機物または水あるいはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、次いで、その溶液を標準的な方法により、単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光スペクトルのような分析技術は、溶媒和物（水和物）として結晶中に溶媒（または、水）の存在を示す。
【０４８２】
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物（すなわち、式ＩＡの化合物）へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
【０４８３】
本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を含む。
【０４８４】
本発明はまた、本発明の多形相形態を含む。式ＩＡの化合物ならびに式ＩＡの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相形態は、本発明に包含されるよう意図される。
【０４８５】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ．で見出され得る。
【０４８６】
液状調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注入用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口液剤、懸濁剤および乳剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻内投与用の液剤が挙げられ得る。
【０４８７】
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０４８８】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状形態調製物に転換するように意図された固形形態調製物が挙げられる。このような液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０４８９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的なマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
【０４９０】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０４９１】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０４９２】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるかまたは調整され得る。
【０４９３】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間で部分的に分割され、投与され得る。
【０４９４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０４９５】
化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下に示される。
【０４９６】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【０４９７】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【０４９８】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管作用剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
【０４９９】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【０５００】
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０５０１】
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡに記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０５０２】
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨害する薬剤であり得る。
【０５０３】
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
【０５０４】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、限定されないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【０５０５】
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を亢進して安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手可能な多くの化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬剤難治性の腫瘍（卵巣癌および乳腺癌を含む）に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
【０５０６】
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照のこと）。
【０５０７】
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂事象の阻害によって、細胞周期が妨害されるか否かを決定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害（例えば、通常の紡錘体形成の妨害）によって媒介され得る。有糸分裂が中断された細胞は、形態の変化（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
【０５０８】
チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を担持するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０に記載されている。
【０５０９】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の重合および／または脱重合の阻害についてのアッセイを含む。微小管重合に関するアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。
【０５１０】
上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０５１１】
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく、処置される疾患の重篤度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
【０５１２】
化学療法剤および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えられ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、投与した化学療法剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
【０５１３】
本発明の方法において、式ＩＡの化合物は、化学療法剤および／または放射線と、同時または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および式ＩＡの化合物、または放射線および式ＩＡの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内である。
【０５１４】
また、一般に、式ＩＡの化合物および化学療法剤は、同じ薬学的成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならないことがあり得る。例えば、式ＩＡの化合物は、その良好な血液レベルを生じ、そして維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され得る。投与様式および同じ薬学的組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与回数が修正され得る。
【０５１５】
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の状態の判断および適切な治療プロトコルに依存する。
【０５１６】
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、および式（Ｉ）の化合物と共に（すなわち、単一処置プロトコル内で）投与する化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時、実質的に同時、または同じ処置プロトコル内）または連続的に投与され得る。
【０５１７】
式ＩＡの化合物および化学療法剤および／または放射線が、同時または実質的に同時には投与されない場合、式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。従って、式ＩＡの化合物が最初に投与され得、続いて、化学療法剤および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式ＩＡの化合物が投与され得る。この交互投与は、単一処置プロトコルの間で、繰り返され得る。処置プロトコル中の投与順序および各治療薬の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練した臨床医の知見の範囲内である。
【０５１８】
例えば、化学療法剤および／または放射線は、特に、細胞毒性剤である場合、最初に投与され得、次いで、式ＩＡの化合物の投与と共に、処置が継続され、続いて、有利であると決定された場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または放射線などが投与される。
【０５１９】
従って、経験および知識に従って、担当医師は、その処置が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その処置の構成要素（治療薬−すなわち、式（ＩＡ）の化合物、化学療法剤または放射線）の投与に関する各プロトコルを改変し得る。
【０５２０】
担当医は、投与された投薬量で処置が有効かどうかを判断する際に、患者の一般的な健康および明確的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）をも考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定し得、また、腫瘍の増殖が遅延または逆行したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性を判断するのに役立つように使用し得る。
【０５２１】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかである。
【０５２２】
（レセプター結合性アッセイ：）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＩＬ−８（Ｒ  ＆  Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［Ｌｉｇａｎｄ］＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）％阻害を、ＩＣ５０値で決定した。
【０５２３】
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  ＰａｃｋａｒｄからのＣＸＣＲ１発現膜を用いる代替的ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）および２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度になるよう再懸濁した。リガンド［１２５Ｉ］−ｌＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に２０倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
【０５２４】
（ＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎからのＣＸＣＲ１発現膜を用いた代替のＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．０２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）および５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に１３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
【０５２５】
ＣＸＣＲ１アッセイについて実施例１〜６の化合物は、３４５ｎＭ〜２５μＭの範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、３４５ｎＭのＫｉを有した。
【０５２６】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ  ＆  Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［Ｌｉｇａｎｄ］＝０．１ｎＭ）。試験化合物のＤＭＳＯ中４０×ストック溶液を調製し、次いで、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコルを使用した。２〜８時間インキュベートし、その後アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合から非特異的結合を引いた％阻害（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭアンタゴニスト）を決定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、＜５μＭのＩＣ５０を有した。
【０５２７】
（ＣＸＣＲ２  ５０μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物に、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．０３１μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）および２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に１３．３倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
【０５２８】
（ＣＸＣＲ２  ２００μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイプロトコール）
各２００μｌの反応物に、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．０２μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）および２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：５０μｌ試験化合物または１０％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２．５％）、１００μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝２μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応物）、５０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
【０５２９】
ＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例１〜６の化合物は、７．６ｎＭ〜５１ｎＭの範囲内のＫｉを有した。実施例２の化合物は、７．６ｎＭのＫｉを有し、実施例６の化合物は、１９ｎＭのＫｉを有した。
【０５３０】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαｉ／ｑで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、１０，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に平板培養し、そして５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液（１％  ＦＢＳ、ＣａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭ  プロベニシド（Ｓｉｇｍａ））中４ｍＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（ＣａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  プロベニシド）で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
【０５３１】
インキュベーションの間に、化合物を、０．４％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中に４×ストックとして調製し、第１の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加した。ＩＬ−８濃縮物またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡ中で４×で調製し、第２の添加プレート中のそれぞれのウェルに添加した。
【０５３２】
培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのＦＬＩＰＲイメージングシステムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。その機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ機器によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その試験化合物のＩＣ５０値に対して、化合物（アゴニスト）の刺激％およびリガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を決定するために値を使用した。
【０５３３】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）に対して、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、３７℃で２時間、ＩＶ型コラーゲン（２μｇ／ｍｌ）でコーティングする。
２．そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
３．細胞を１０μＭ  カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識を、２％  ＦＢＳを含有する完全培地中で行う。
４．化合物の希釈を最小培地（０．１％  ＢＳＡ）中で行い、２４ウェルプレートのウェル内部に置かれたその挿入物内部に配置する。最小培地中に０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、５０，０００細胞／挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０５３４】
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞について行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中、５０００細胞／ウェルの濃度で一晩平板培養する。
２．化合物の希釈を、０．１％  ＢＳＡを含有する最小培地中で行う。完全培地を注ぎ出し、その化合物の希釈液を添加する。プレートを、４時間、２４時間、４８時間インキュベートする。細胞を１０ｕＭ  カルセインＡＭで１５分間標識して、細胞生存率を決定する。検出法は、上記と同じである。
【０５３５】
（軟寒天アッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％  寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積  対  化合物濃度を比較することによって決定する。
【０５３６】
（ＣＣＲ７膜調製物）
Ｂａ／Ｆ３−ＣＣＲ７膜を、以前に記載されるとおりに（Ｈｉｐｋｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１９９７，１３８６９−７６）調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．６）および１μＭ  ＰＭＳＦ中、氷上で３０分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型ＲＺＲ３ポリトロンホモジナイザー（Ｃａｆｒａｍｏ，Ｗｉａｒｔｏｎ，Ｏｎｔ．）を用いて、９００ＲＰＭでの１２ストロークによりＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、５００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、１００，０００×ｇで３０分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、ｇｌｙｇｌｙ緩衝液（２０ｍＭ  グリシルグリシン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  スクロース、ｐＨ７．２）中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−８０℃で保存した。
【０５３７】
（ＣＣＲ７［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換アッセイ）
グアノシン５’−［γ−３５Ｓ］トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、トリエチルアンモニウム塩；比活性＝１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の交換を、以前に記載されるように（Ｃｏｘら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，２００１，７０７−１５）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。各アッセイ点について、２μｇの膜を、ＳＰＡ結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．６）中、２００μｇ  小麦胚芽アグルチニンコーティングＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに室温で３０分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移し、２ｎＭ  ＭＩＰ−３βおよび／または化合物の存在下または非存在下で、１０μＭ  グアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）とともに室温で６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを、０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後にさらに６０分間継続した。膜結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  計数装置（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して測定した。
【０５３８】
実施例１６２の化合物は９．５μＭの範囲のＥＣ５０を有した。
【０５３９】
（ラットのカラゲナン誘発熱痛覚過敏）
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；１５０〜２００ｇｍ）を正常の飼育条件および明暗条件下で餌および水を自由摂取させて飼育し得る。各動物を、足の裏試験ユニット（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）に動物を置くことにより熱源に対する足の引き込め応答のベースラインに関する試験をし得、そのユニットには光源が足の下を動き、引き込め時間を測定する。次いで、その動物に本発明の化合物を経口投与し得、その後イソフラン麻酔下で足の裏内に１００μｌの生理食塩水中の２〜３ｍｇのλカラゲナン（ＦＭＣ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）を注入し得る。３時間後に、それらの動物を熱源に対する引き込め応答に関する再測定し得る。足の裏組織はまた、好中球浸潤の代替としてミエロペルオキシダーゼレベルに関して分析を行い得る。
【０５４０】
（一般的プロセススキーム）
式ＩＡの化合物を調製するための一般的方法は以下のとおりである：
（工程Ａ）
【０５４１】
【化２１６】
2007515489.tif 000168
【０５４２】
【化２１７】
2007515489.tif 000169
（工程Ａ）
指示したＲ５０ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２を使用する以外はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ，  Ｖ４８，  Ｎｏ：６，  １９８３，  Ｐ  ７６３−７６７に記載された類似方法にしたがうと、所望のイソチアゾールジオキシド中間物を調製することができよう。
【０５４３】
（工程Ｂ）
本発明の化合物は、イソチアゾールジオキシド中間物を得るために文献にしたがって調製した公知のイソチアゾールジオキシドを用いてアミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のいずれか）を凝縮させる工程によって調製する。その後に市販で入手できる、または調製したアミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のいずれか）とともにこの中間物を凝縮させると所望のケモカインアンタゴニストが得られる。Ｒ５０＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３である実施例については、加熱を伴う鹸化およびその後の酸性化は所望のＲ５０＝Ｈ化合物を提供する。
【０５４４】
以下では、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない以下の調製物および実施例によって本明細書に開示した本発明を例示する。また別の機構経路および類似の構造は、当業者には明白であろう。
【実施例】
【０５４５】
（調製実施例１）
【０５４６】
【化２１８】
2007515489.tif 000170
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を結合し、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。ＥｔＯＡｃを用いて水層を酸性化して抽出した。生じた有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残留物の精製で生成物が得られた（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０５４７】
（調製実施例２）
【０５４８】
【化２１９】
2007515489.tif 000171
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を結合し、２５℃で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を２５分間かけて添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）を用いてこの混合液を抽出し、有機層を廃棄した。１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を用いて水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると粗生成物（７ｇ）が得られたので、それ以上精製せずに使用した。
【０５４９】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）とともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨを用いて飽和させた１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると生成物が得られた（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）。
【０５５０】
（調製実施例２．１）
【０５５１】
【化２２０】
2007515489.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させたＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（０．５ｇ）へベンジルイソシアネート（３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、アミンスカベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を一晩攪拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで樹脂を逆流洗浄し、そして有機物を真空中で濃縮した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中で素物質を２．５時間攪拌した後に真空中で濃縮すると、標題化合物が得られた（４１％、ＭＨ＋＝３６９）。
【０５５２】
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に指示したイソシアネート（またはクロロホルメート）を使用する以外は調製実施例２．１に記載した方法にしたがうとアミンが得られたので、それ以上精製せずに使用した。
【０５５３】
【化２２１】
2007515489.tif 000173
（調製実施例２．７）
【０５５４】
【化２２２】
2007515489.tif 000174
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させたＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）へトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を一晩攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると標題化合物が得られた（４３％、ＭＨ＋＝２３３．１）。
【０５５５】
（調製実施例２．８）
【０５５６】
【化２２３】
2007515489.tif 000175
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｍｏｌ）を２％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液へ添加し、次にＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、この混合液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物を工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【０５５７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物をＤＭＦ中へ懸濁させ、これにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中のモルホリノ−２−カルボン酸ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を一晩攪拌し、濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを工程Ｃにおいてそのまま使用した（ＭＨ＋＝２９６）。
【０５５８】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたうと、標題化合物が得られた（２３％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０５５９】
（調製実施例２．９）
【０５６０】
【化２２４】
2007515489.tif 000176
（工程Ａ）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンをトリエチルアミンおよびＭｅＯＨとともに攪拌した。還流させながら一晩攪拌した後、混合液を濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを工程Ｂにおいてそのまま使用した（ＭＨ＋＝２０９）。
【０５６１】
（工程Ｂ）
上記の調製実施例２．９、工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例２．８、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（４１％、ＭＨ＋＝３７４）。
【０５６２】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（９９％、ＭＨ＋＝３４４）。
【０５６３】
（調製実施例２．１０）
【０５６４】
【化２２５】
2007515489.tif 000177
（工程Ａ）
３−ニトロ安息香酸を使用する以外は調製実施例２．８、工程Ａの類似方法にしたがうと、所望の化合物が入手されたので、工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【０５６５】
（工程Ｂ）
調製実施例２．９、工程Ａおよび調製実施例２．１０、工程Ａの生成物を使用する以外は調製実施例２．８、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（８６％）。
【０５６６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（６７％、ＭＨ＋＝３３１）。
【０５６７】
（調製実施例２．１１）
【０５６８】
【化２２６】
2007515489.tif 000178
（工程Ａ）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とともに攪拌し、乾燥するまで濃縮し、高真空下に置いた。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、シリンジによってメチルリチウムを添加した（２．５当量、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｎ）。３時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。濾過および真空中での濃縮によって所望の生成物が得られた（５０％、ＭＨ＋＝２０５）。
【０５６９】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（９５％、ＭＨ＋＝１１６）。
【０５７０】
（調製実施例２．１２）
【０５７１】
【化２２７】
2007515489.tif 000179
（工程Ａ）
アセトン（５０ｍＬ）中に溶解させたＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）へ濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した。還流させながら一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ｐＨ１４へ塩基性化し、そしてエーテルを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の生成物（９８％）が得られたので、これを工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【０５７２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中へ溶解させ、この溶液へＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。１０分間攪拌した後、この溶液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを精製せずに工程Ｃにおいてそのまま使用した。
【０５７３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、これにＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、この混合液をＨ２雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。この混合液を濾過し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを精製せずにそのまま使用した。
【０５７４】
（調製実施例２．１３）
【０５７５】
【化２２８】
2007515489.tif 000180
（工程Ａ）
メチルグリシネートを使用する以外は調製実施例２、工程Ａの類似方法にしたがうと、所望のエステルが得られた。この混合液を２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ中へ注入し、次にジクロロメタンを用いて抽出した。ｐＨを１へ調整し、飽和するまでＮａＣｌを添加した。数時間後、生じた沈降物を濾過し、冷水で洗浄すると、所望の生成物が得られた（４２％）。
【０５７６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（９５％）。
【０５７７】
（調製実施例２．１４）
【０５７８】
【化２２９】
2007515489.tif 000181
（工程Ａ）
メチル−Ｎ−メチルグリシネートを使用する以外は調製実施例２．１３、工程Ａの類似方法にしたがうと、所望の生成物が得られた（１８％）。
【０５７９】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（９５％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０５８０】
（調製実施例２．１６）
【０５８１】
【化２３０】
2007515489.tif 000182
上記のｎ−オキシド（２ｇ）をＨ２ＮＭｅ／Ｈ２Ｏ（１５ｃｍ３）と結合し、１４０℃へ一晩加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を添加し、混合液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＨを用いた抽出および濾液の真空中での濃縮により、１．５６ｇの粗アミンが得られた（ＭＨ＋＝１２５）。
【０５８２】
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に列挙したカルボン酸、アミン、および結合剤［ＤＣＣ（調製実施例１）またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用する以外は調製実施例１〜２に記載した方法にしたがうと、指示したアミド生成物が得られたので、それ以上精製せずに使用した。
【０５８３】
【化２３１】
2007515489.tif 000183
【０５８４】
【化２３２】
2007515489.tif 000184
【０５８５】
【化２３３】
2007515489.tif 000185
【０５８６】
【化２３４】
2007515489.tif 000186
【０５８７】
【化２３５】
2007515489.tif 000187
【０５８８】
【化２３６】
2007515489.tif 000188
【０５８９】
【化２３７】
2007515489.tif 000189
【０５９０】
【化２３８】
2007515489.tif 000190
【０５９１】
【化２３９】
2007515489.tif 000191
【０５９２】
【化２４０】
2007515489.tif 000192
【０５９３】
【化２４１】
2007515489.tif 000193
【０５９４】
【化２４２】
2007515489.tif 000194
【０５９５】
【化２４３】
2007515489.tif 000195
（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３の代替方法）
（工程Ａ）
【０５９６】
【化２４４】
2007515489.tif 000196
室温でジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させたニトロサリチル酸（３ｇ）へ塩化オキサリル（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を添加した。１日間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると半固体が得られたので、これを工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【０５９７】
（工程Ｂ）
【０５９８】
【化２４５】
2007515489.tif 000197
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に希釈して０℃へ冷却した工程Ａからの物質へＴＨＦ（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）中のジメチルアミンおよびトリエチルアミン（４当量）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、１Ｍ  水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、３０分後にジクロロメタンで洗浄した。水層を６Ｍ  ＨＣｌ（水性）で酸性化し、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させて濃縮すると表題化合物が得られた（３．２ｇ、９３％）。
【０５９９】
（工程Ｃ）
【０６００】
【化２４６】
2007515489.tif 000198
上記の工程Ｂからの生成物（６ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）、およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合液を室温の水素（４０ｐｓｉ）下のＰａｒｒ振とう装置中で２日間攪拌した。セライトを通しての濾過および真空中での濃縮によって標題生成物が得られた（５．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１８１）。
【０６０１】
（調製実施例１１）
【０６０２】
【化２４７】
2007515489.tif 000199
（工程Ａ）
ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３３ｍＬ）および５−メチルサリチル酸（５ｇ）を使用する以外は調製実施例１の類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された（６．５ｇ）。
【０６０３】
（工程Ｂ）
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の上記の工程Ａからの生成物（３ｇ）の冷却（−２０℃）懸濁液へ添加した。この混合液を５０％ＮａＯＨ（水性）で滴下法により処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、粗固体として生成物が得られた（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０６０４】
（工程Ｃ）
生成物を調製実施例２の工程Ｂに記載した方法と同一方法で調製した（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０６０５】
（調製実施例１１．１）
【０６０６】
【化２４８】
2007515489.tif 000200
（工程Ａ）
上記のアミンを調製実施例２、工程Ａに記載した方法を用いて酸と反応させると、所望のアミドが得られた（５４％）。
【０６０７】
（工程Ｂ）
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を水（４ｍｌ）に溶解させ、続いてＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３００μｌ）を添加した。この溶液をジオキサン（４ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２００ｍｇ）へ添加し、３０分間攪拌した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製すると、１００ｍｇの生成物が得られた（５６％、ＭＨ＋＝２５１）。
【０６０８】
（調製実施例１１．２）
【０６０９】
【化２４９】
2007515489.tif 000201
Ｎ−メチルメトキシルアミンを使用する以外は調製実施例１１．１、工程ＡおよびＢの方法にしたがうと、標題化合物が得られた（８６％、ＭＨ＋＝１８１）。
【０６１０】
（調製実施例１１．１０）
【０６１１】
【化２５０】
2007515489.tif 000202
（工程Ａ）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＤＭＦを使用する以外は調製実施例１に記載の方法にしたがうと、所望のアミドが得られた（３３％、ＭＨ＋＝２９７）。
【０６１２】
（工程Ｂ）
調製実施例２、工程Ｂに記載した方法にしたがうと、アミンが調製された（９９％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０６１３】
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
指示したカルボン酸、アミン、および結合剤ＤＣＣを使用する以外は調製実施例１１．１１に記載した方法にしたがうとアミド生成物が得られたので、それ以上精製せずに使用した。
【０６１４】
【化２５１】
2007515489.tif 000203
【０６１５】
【化２５２】
2007515489.tif 000204
【０６１６】
【化２５３】
2007515489.tif 000205
（工程Ａ）
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを使用する以外は調製実施例２、工程Ａに記載した類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された。
【０６１７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（８ｇ）をヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と結合し、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中への再溶解および１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を用いた洗浄により有機溶液が得られたので、これを無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
【０６１８】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（３．１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ）と結合した。ＮａＨ（鉱油中で６０％、０．４ｇ）を少しずつ添加し、混合液を一晩攪拌した。真空中で濃縮すると残留物が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）を通しての精製により所望の化合物が得られた（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０６１９】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を４８時間にわたり８０℃で加熱し、次に室温へ冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで希釈した。しっかりと振とうした後、有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）によって精製すると所望の化合物が得られた（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）。
【０６２０】
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ）を上記の工程Ｄからの生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）へ添加し、３０分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られた（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）。
【０６２１】
（工程Ｆ）
上記の工程Ｅからの生成物（１６０ｍｇ）、酸化白金（８３％、１９ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合液を水素（２５〜４０ｐｓｉ）下で１．５時間攪拌した。セライトを通しての濾過および真空中での濃縮によって化合物が得られた（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２０６）。
【０６２２】
（調製実施例１２．１）
【０６２３】
【化２５４】
2007515489.tif 000206
（工程Ａ）
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例２、工程Ａに記載した類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された（４１％）。
【０６２４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物（０．３ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、ｍＣＰＢＡ（０．４ｇ）とともに２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でピリジルＮ−オキシドが得られた（０．３２ｇ、１００％、ＭＨ＋＝３０３．９）。
【０６２５】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例１１．１、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（１５％、ＭＨ＋＝２７４）。
【０６２６】
（調製実施例１２．２）
【０６２７】
【化２５５】
2007515489.tif 000207
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４ｇ）を環流させながら一晩攪拌し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でメチルエステルが得られた（２．８ｇ、６５％）。
【０６２８】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（９５％、ＭＨ＋＝１６７．９）。
【０６２９】
（調製実施例１２．３）
【０６３０】
【化２５６】
2007515489.tif 000208
０℃のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のモルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）へ塩化アセチル（３ｍＬ）を添加し、この混合液を環流させながら一晩攪拌した。真空中での濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた希釈およびＮａＨＣＯ３（水性）を用いた洗浄により標題化合物が得られた（９９％、ＭＨ＋＝１６０．１）。
【０６３１】
（調製実施例１２．４）
【０６３２】
【化２５７】
2007515489.tif 000209
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−カルボン酸（２ｇ）へボラン溶液を添加した。ＴＨＦ複合体（１Ｎ、１０．３８ｍＬ）および混合液を０℃で３０分間、さらに室温で２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を反応液へ添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて混合液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮すると４９０ｍｇの生成物が得られた（２６％）。生成物を次に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中で攪拌するとアミン塩が得られた。
【０６３３】
（調製実施例１３）
【０６３４】
【化２５８】
2007515489.tif 000210
（工程Ａ）
ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を使用する以外は調製実施例１の類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された（６．３ｇ、３５％）。
【０６３５】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（１．５ｇ）をヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と結合し、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中での再溶解および１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を用いた洗浄により有機溶液が得られたので、これを無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で生成物が得られた（０．５ｇ、２０％、ＭＨ＋＝３０６）。
【０６３６】
（工程Ｃ）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を上記の工程Ｂからの生成物（０．８ｇ）へ添加し、この混合液を４０分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、オレンジ色の固体として生成物が得られた（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０６３７】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合液を水素（４５ｐｓｉ）下のｐａｒｒ振とう装置中で１．５時間攪拌した。セライトに通して濾過および真空中で濃縮して得た標題生成物を分取クロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨを用いた飽和させた１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、）によって精製すると生成物が得られた（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０６３８】
（調製実施例１３．１）
【０６３９】
【化２５９】
2007515489.tif 000211
（工程Ａ）
ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２３ｍｌ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を使用する以外は調製実施例２、工程Ａの類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された（４．２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝２４４）。
【０６４０】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上記の工程Ａからの生成物（２ｇ）へ添加し、この混合液を２０分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、黄色固体として生成物が得られた（１．９ｇ、８０％、ＭＨ＋＝２８９）。
【０６４１】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（１．９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中へ部分的に溶解させた。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中の５ｍｌ）、次にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．７４ｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、固体として生成物が得られた（１８５ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２５９）。
【０６４２】
（調製実施例１３．２）
【０６４３】
【化２６０】
2007515489.tif 000212
（工程Ａ）
ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２９ｍｌ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を使用する以外は調製実施例２、工程Ａの類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された（４．５ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２００）。
【０６４４】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上記の工程Ａからの生成物（２ｇ）へ添加し、この混合液を２０分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、固体として生成物が得られた（２．２ｇ、８８％、ＭＨ＋＝２４５）。
【０６４５】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（２．２ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中へ部分的に溶解させた。ＥｔＯＨ（４０ｍｌ中の５ｍｌ）中の濃ＨＣｌ、次にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７．０１ｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨで中和した。全エマルジョンをセライトに通して濾過し、層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体が得られた（５４０ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝２１５）。
【０６４６】
（調製実施例１３．３）
【０６４７】
【化２６１】
2007515489.tif 000213
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２０．５２ｇ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のＤＩＥＡ（２８ｍＬ）を結合し、室温で１０分間攪拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、５５ｍｌ）を添加し、反応液を週末にかけて攪拌し続けた。１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）を用いてこの混合液を抽出し、有機層を廃棄した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を用いて水層を酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油をエーテル中へ取り出し、固体を破砕し、エーテル中で研和して４．４５ｇの固体を得た（３９％、ＭＨ＋＝２１１）。
【０６４８】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）、およびヨードメタン（８．８４ｍｌ）をアセトン中で結合し、環流させながら一晩加熱した。反応液を濾過し、真空中で濃縮した。油をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、３．３ｇの油が得られた（９９％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０６４９】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの粗生成物（３．３ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）とともに２０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると２．３４ｇの固体が得られた（８５％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０６５０】
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（４６９ｍｇ）をＡｃＯＨ（６ｍｌ）中に溶解させた。ＡｃＯＨ（１．２３ｍｌ）中の１．９５Ｍ  Ｂｒ２を反応液へ滴下し、混合液を室温で１時間攪拌した。５０％ＮａＯＨを反応液へ０℃で添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてこの混合液を抽出し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると所望の生成物が得られた（２９８ｍｇ、２３％、ＭＨ＋＝２７３）。
【０６５１】
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（２．１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ）を上記の工程Ｄからの生成物（２９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍｌ）へ添加し、一晩攪拌した。形成された固体を濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると所望の生成物が得られた（１３７ｍｇ、４９％、ＭＨ＋＝２５９）。
【０６５２】
（調製実施例１３．４）
【０６５３】
【化２６２】
2007515489.tif 000214
（工程Ａ）
調製実施例１３．３、工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）にフェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ）、およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を添加した。この溶液を８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを反応液へ添加し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると１２８ｍｇの油が得られた（６５％、ＭＨ＋＝２７１）。
【０６５４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を用いて調製実施例１３．３、工程Ｅの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
【０６５５】
（調製実施例１３．５〜１３．７）
以下の表に指示した調製実施例からのボロン酸を使用する以外は調製実施例１３．４に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。
【０６５６】
【化２６３】
2007515489.tif 000215
【０６５７】
【化２６４】
2007515489.tif 000216
（工程Ａ）
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）、および水酸化トリエチルアミン（１．７３ｇ）を無水トルエン中で結合し、９９℃へ一晩加熱した。反応液を冷却した後、Ｈ２Ｏを用いて生成物を抽出した。濃ＨＣｌを滴下して水層を酸性化すると沈降物が得られるので、これを濾過すると生成物が得られた（５９７ｍｇ、８７％、ＭＨ＋＝１６３）。
【０６５８】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍｌ）をＡｃＯＨ中の上記の工程Ａからの生成物（１００ｍｇ）へ添加し、この混合液を１時間攪拌し続けた。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応液へ添加した。有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。エーテル中での研和により固体としての生成物が得られた（１２ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２０８）。
【０６５９】
（工程Ｃ）
工程Ｃからの生成物（５６ｍｇ）をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると２９ｍｇの固体が得られた（６２％、ＭＨ＋＝１７８）。
【０６６０】
（調製実施例１３．９）
【０６６１】
【化２６５】
2007515489.tif 000217
アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第０１／６８５７０号に開示された方法にしたがって調製した。
【０６６２】
（調製実施例１３．１０）
【０６６３】
【化２６６】
2007515489.tif 000218
アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第０１／６８５７０号に開示された方法にしたがって調製した。
【０６６４】
（調製実施例１３．１１）
【０６６５】
【化２６７】
2007515489.tif 000219
（工程Ａ）
調製実施例８８．２、工程Ａに記載した方法にしたがうと、ケトンが調製された（６．４ｇ、３６％）。
【０６６６】
（工程Ｂ）
無水トルエン（２０ｍｌ）中のケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミン（０．７３ｍＬ）の溶液へトルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ  ＴｉＣｌ４を室温で１．５時間かけて添加した。沈降物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１８／１）によって精製すると８００ｍｇの生成物が得られた（７１％）。
【０６６７】
（工程Ｃ）
溶媒を伴わずに上記からのイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００μｌ）を４時間かけて攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８／１）によって精製すると６００ｍｇの生成物が得られた（７９％）。
【０６６８】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのイミン（５６０ｍｇ）をエーテル（８ｍｌ）中に溶解させた。３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。エーテル層を分離し、真空中で濃縮すると、４００ｍｇのアミン塩酸塩生成物が得られた（９３％）。
【０６６９】
（調製実施例１３．１２）
【０６７０】
【化２６８】
2007515489.tif 000220
標題化合物は、２−Ｒ−メチルベンジルアミン（６９％）の代わりに２−Ｓ−メチルベンジルアミンを使用する以外は調製実施例１３．１１と同様に標題化合物を調製した。
【０６７１】
（調製実施例１３．１３）
【０６７２】
【化２６９】
2007515489.tif 000221
（工程Ａ）
室温で、ＣｓＦ（６０ｍｇ）をフルフルアルデヒド（１．３ｍｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（２．５ｇ）の混合液へ添加し、室温で攪拌し（２４時間）、さらに１２時間環流させた。３Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、４時間後にエーテルを用いて混合液を抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、そして真空中で濃縮すると生成物が得られた（２．６ｇ、１００％）。
【０６７３】
（工程Ｂ）
室温にあるＣＨ２Ｃｌ２中の上記からのアルコール（２．６ｇ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０ｇ）を少しずつと１滴の水を添加した。室温で３時間攪拌した後、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した後、固体を濾過して除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて濾液を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。エーテル／ヘキサン（１：２；３０ｍｌ）を残留物へ添加し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた（２ｇ、７８％）。
【０６７４】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、ＣおよびＤに記載した方法にしたがってアミン塩を調製した。
【０６７５】
（調製実施例１３．１５〜１３．１７）
調製した、または市販で入手できるアルデヒドを使用する以外は調製実施例１３．１３に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。
【０６７６】
【化２７０】
2007515489.tif 000222
【０６７７】
【化２７１】
2007515489.tif 000223
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、Ｃ、およびＤに記載した方法にしたがってトリフルオロフェニルケトンから標題化合物を調製した（６８％）。
【０６７８】
（調製実施例１３．１９）
【０６７９】
【化２７２】
2007515489.tif 000224
（工程Ａ）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）、次にヨードメタン溶液（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を加熱して還流させ、６時間持続した。室温へ冷却した後、混合液を濾過し、固体物質をアセトン（約２００ｍＬ）で洗い流した。濾液およびすすぎ水を減圧下で固体まで濃縮し、さらに高真空で乾燥させると１３．７ｇ（１００％）のメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレートが得られた（ＭＨ＋＝２５１．０）。
【０６８０】
（工程Ｂ）
工程Ａから入手できるメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．７ｇ）を７５ｍＬのＴＨＦ中へ溶解させ、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）とともに添加した。混合液を室温で２４時間攪拌した。１．０Ｍの塩化水素水溶液をｐＨが約２となるまで混合液へ滴下した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２、５０ｍＬ）を用いて酸性混合液を抽出した。結合有機抽出物を食塩水（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると固体の１０．０ｇ（２工程を経て、１００％）の３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸が得られた（ＭＨ＋＝２３７．０）。
【０６８１】
（工程Ｃ）
工程Ｂから入手した１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２．０Ｍ溶液、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、混合液を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機溶液を乾燥させ、濾過し、油へ濃縮した。この粗油生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去すると固体が得られ、さらに高真空で乾燥させると、６．７６ｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミドが得られた（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）。
【０６８２】
（工程Ｄ）
オーブンで乾燥させた三つ口丸底フラスコに環流凝縮器を装備し、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、工程Ｃから）を連続的に装填した。固体混合物は窒素を用いてフラッシュ洗浄した。トルエン（９５ｍＬ）を固体混合物へ添加し、次にベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を加熱して還流させ、１０時間持続した。５ｍＬのトルエン中の第２バッチの酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。環流を１４時間継続した。第３バッチの酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに反応を１１０℃で２４時間継続した。混合物を室温へ冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトの層に通して濾過し、エーテルですすぎ洗いした。濾液およびすすぎ水を減圧下で油へ濃縮し、これを溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製した。溶媒の除去によって固体として４．１ｇ（７９％）のアミド−チオフェンジフェニルイミン生成物が得られた（ＭＨ＋＝３６５．１）。
【０６８３】
（工程Ｅ）
−７８℃の１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の工程Ｄから得られたチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へＣＨ２Ｃｌ２中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を滴下した。冷却浴の温度を緩徐に−７８℃から−１５℃へ上昇させる間に混合液を３時間攪拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、混合液を室温で３０分間攪拌し、次に２層に分離した。有機層（Ａとして）はＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。水層および水性抽出物を結合し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約８へ調整した。中和水溶液はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）を用いて抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると淡黄色の固体である１．４９ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド（第１収穫物）が得られた。事前に分離した有機層Ａおよび有機すすぎ水を結合し、３０ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液とともに１時間攪拌した。２層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約８へ調整し、分離した有機層および有機すすぎ水を有機層Ｂとして結合した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）を用いて中和水溶液を抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で濃縮すると標題生成物の第２収穫物として０．４８ｇの固体が得られた。上記からの有機層Ｂを食塩水で洗浄し、油へ濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって分離すると標題化合物の第３収穫物として０．４５ｇの固体が得られた。生成物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの総収量は２．３２ｇ（８９％）である（ＭＨ＋＝１８７．０）。
【０６８４】
（調製実施例１３．２０）
【０６８５】
【化２７３】
2007515489.tif 000225
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｄからの生成物（１．５６ｇ）へ炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、次に食塩水（０．４５ｍＬ）を滴下した。５時間混合した後、水（１００ｍｌ）を反応液へ添加し、層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を抽出し、これを次に食塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして再度食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、１．６ｇの生成物が得られた（８３％）。
【０６８６】
（工程Ｂ）
上記からの生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｃに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。
【０６８７】
（調製実施例１３．２１）
【０６８８】
【化２７４】
2007515489.tif 000226
（工程Ａ）
−７８℃でのＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製実施例１３．２０、工程Ａ（３００ｍｇ）からの生成物へｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．５４ｍｌ）を添加した。１時間後、ヨードメタン（０．４２ｍｌ）を滴下した。−７８℃で３時間攪拌した後、反応液を一晩室温へ加温した。飽和塩化アンモニウムおよび水を反応液へ添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝７０：１から５０：１）により精製すると生成物が得られた（１１１ｍｇ、４３％）。
【０６８９】
（工程Ｂ）
上記からの生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。
【０６９０】
（調製実施例１３．２２）
【０６９１】
【化２７５】
2007515489.tif 000227
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍｌ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｄからの生成物（４００ｍｇ）へＮ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ）を添加した。混合物を５時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製すると、１８０ｍｇの生成物が得られた（６４％）。
【０６９２】
（工程Ｂ）
上記からの生成物（２７４ｍｇ）を調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法で反応させるとアミンが得られた（８９ｍｇ、５８％）。
【０６９３】
（調製実施例１３．２３）
【０６９４】
【化２７６】
2007515489.tif 000228
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｂからの酸（６３０ｍｇ）の攪拌溶液へ塩化オキサリル（２３５μｌ）、次に触媒量のＤＭＦ（１０μｌ）を添加した。この混合液を１時間攪拌し、炭酸カリウム（１．８ｇ）、次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を添加した。反応液を一晩攪拌し、水（２５ｍｌ）を用いてクエンチした。層を分離し、有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、生成物が得られた（５８０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝３１７，３１９）。
【０６９５】
（工程Ｂ）
上記工程からの酸（７５０ｍｇ）を調製実施例１３．３、工程Ｂに記載した方法で反応させると６２５ｍｇの生成物が得られた（８０％、ＭＨ＋＝３３１）。
【０６９６】
（工程Ｃ）
上記からの生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｄに記載した方法で反応させると３６５ｍｇの生成物が得られた（５３％）。
【０６９７】
（工程Ｄ）
上記からの生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法で反応させるとアミン生成物が得られた（ＭＨ＋＝２５４）。
【０６９８】
（調製実施例１３．２５）
【０６９９】
【化２７７】
2007515489.tif 000229
（工程Ａ）
エーテル（３０ｍｌ）中の２−メチルフラン（１ｇ）の溶液へ−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．３２ｍｌ）を添加した。この反応液を室温へ加温し、次に３８℃で１時間還流させた。この反応液を−７８℃へ冷却し戻し、ここでトリフルオロブチルアルデヒドを用いてフリルリチウムをクエンチし、室温で一晩攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、エーテルを用いて抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成すると純粋生成物が得られた（２ｇ、８０％）。
【０７００】
（工程Ｂ）
調製実施例７５．７５、工程Ｂからの方法および上記からのアルコール（１ｇ）を用いてアジ化物を調製し、以下の工程Ｃで粗のままで使用した。
【０７０１】
（工程Ｃ）
調製実施例７５．７５、工程Ｃからの方法を用いてアミンを調製すると、４００ｍｇの油が得られた（５３％）。
【０７０２】
（調製実施例１３．２６）
【０７０３】
【化２７８】
2007515489.tif 000230
（工程Ａ）
ペルフルオロイオダイド（３．６ｍｌ）を−７８℃で凝縮させた。エーテル（１２５ｍｌ）、次にメチルリチウム．リチウムブロミド複合体（エーテル中の１．５Ｍ、１８．４ｍｌ）を添加した。１５分後、エーテル中の５−メチルフルアルデヒドの溶液（２．５ｍｌ）を滴下した。反応液を−４５℃へ加温し、２時間攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し続けた。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると５．８６ｇの生成物が得られた（１００％）。
【０７０４】
（工程Ｂ）
上記からのアルコールを調製実施例７５．７５、工程Ｂに記載した方法を用いて反応させるとアジ化物が形成された。
【０７０５】
（工程Ｃ）
上記からのアジ化物を調製実施例７５．７５、工程Ｃに記載した方法を用いて反応させるとラセミ体アミンが生成された。
【０７０６】
（調製実施例１３．２７）
【０７０７】
【化２７９】
2007515489.tif 000231
（工程Ａ）
調製実施例１３．２６、工程Ａに記載した方法にしたがうと、アルコールが調製された（１００％）。
【０７０８】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の上記の工程Ａからのアルコール（５００ｍｇ）へＮ−メチル−モルホリン一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（７６ｍｇ）を添加した。３時間後、ヘキサン（１０ｍｌ）を用いて混合液を希釈し、シリカパッドに通して濾過し、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）ですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると３５０ｍｇの生成物が得られた（７０．７％）。
【０７０９】
（工程Ｃ）
工程Ｂからのケトン（１．１９ｇ）をＴＨＦ（９．５ｍｌ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。この溶液に、Ｓ−メチルオキサゾボロリジン溶液（トルエン中の１Ｍ、１ｍｌ）、次にジメチルスルフィド（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）の溶液を添加した。混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温で５時間攪拌し続けた。この混合液を０℃へ冷却し戻し、メタノール（１５ｍｌ）をこの混合液へ滴下した。３０分後、混合液を真空中で濃縮すると油性残留物が得られた。
【０７１０】
残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質はフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：１）によって精製し、１．１４ｇの油が得られた（６７％）。
【０７１１】
（工程Ｄ）
上記からのアルコール（１．１４ｇ）を調製実施例７５．７５、工程Ｂに記載した方法を用いて反応させるとアジ化物が生成された。
【０７１２】
（工程Ｅ）
上記のからのアジ化物（１．１１ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）とともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると７００ｍｇの生成物が得られた（７０％）。
【０７１３】
（調製実施例１３．２８）
【０７１４】
【化２８０】
2007515489.tif 000232
（工程Ａ）
０℃の酢酸無水物（６ｍｌ）中の１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の攪拌溶液に酢酸中の発煙硝酸の溶液（１０ｍｌ中の２ｍｌ）を滴下した。３０分後、反応液を室温へ加温し、５時間攪拌し続けるとその間に固体が沈降した。反応液に氷を添加し、固体を濾過した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２：１）によって精製すると８００ｍｇの所望生成物（２０％）が得られた。
【０７１５】
（工程Ｂ）
上記のニトロ−チオフェン化合物（２７８ｍｇ）を調製実施例２、工程Ｂに記載した方法を用いて還元させると５４ｍｇの生成物が得られた（２３％）。
【０７１６】
（工程Ｃ）
上記のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で結合し、室温で１時間攪拌した。反応液は飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）を用いてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（８５４ｍｇ、１００％）。
【０７１７】
（工程Ｄ）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上記の生成物（８５４ｍｇ）へテトラブチルアンモニウムフロリドの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．８ｍｌ）を滴下した。この混合液を一晩攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（２．３６ｇ、＞１００％）。
【０７１８】
（工程Ｅ）
上記からのケトン（２．３６ｇ）を調製実施例８８．２、工程Ｂに記載した方法によって反応させると５４７ｍｇの生成物が得られた（８６．６％）。
【０７１９】
（工程Ｆ）
ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の工程Ｅからの生成物（３１０ｍｇ）へＬＡＨの溶液（エーテル中の１Ｍ、３．８ｍｌ）を滴下した。この混合液を還流させながら一晩加熱した。この反応液を室温へ冷却し、ＳｉＯ２ならびに水（１ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１）によって精製すると、アミン生成物が得られた（４０ｍｇ、１４％）。
【０７２０】
（調製実施例１３．２９）
【０７２１】
【化２８１】
2007515489.tif 000233
（工程Ａ）
−７８℃のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（３ｇ）の溶液へクロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。この混合液を−７８℃で１５分間、そして室温で１．５時間攪拌した。その後、混合液をクラッシュアイス中へ注意深く注ぎ入れ、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られた（４．２ｇ）。
【０７２２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）中へ溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）、次にＴＨＦ（２Ｍ、２１ｍＬ）中のジエチルアミンを添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を食塩水を用いて洗浄し、飽和重炭酸塩（水性）および再び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られた（４．４ｇ）。
【０７２３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を添加した。温度を−７８℃から１０℃へ緩徐に上昇させる間に混合液を４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、２つの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。結合した有機層および抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物が得られた。
【０７２４】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）を１２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、重炭酸カリウム（６．６ｇ）、次に臭素（２ｍＬ）を添加した。混合液を室温で５時間攪拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏを用いてクエンチした。０．５Ｎ  塩化水素水溶液を用いて水性混合液のｐＨを約５へ調整し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると４．２ｇの所望のブロモ化合物が得られた。
【０７２５】
（工程Ｅ）
工程Ｄからの生成物（４．２ｇ）を１００ｍＬのアセトン中に溶解させ、重炭酸カリウム（１０ｇ）、次にヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合液を加熱して還流させ、３．５時間持続した。室温へ冷却した後、セライトパッドに通して混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮すると濃褐色残留物が得られたので、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると２．７ｇの所望の生成物が得られた。
【０７２６】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄの方法に類似する方法にしたがって、工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を所望のイミン化合物（３ｇ）へ転換させた。
【０７２７】
（工程Ｇ）
工程Ｆからのイミン生成物（３ｇ）を８０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、−７８℃浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。この混合液を−７８℃から５℃で４．２５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。有機層および抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、油性残留物へ濃縮した。残留物を８０ｍＬのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）および塩酸ヒドロキシアミン（０．９５ｇ）とともに室温で２時間攪拌した。この混合液を水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水性、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合液中へ注ぎ入れた。これら２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。結合エーテルすすぎ水をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を結合し、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍの塩化水素水溶液を用いてｐＨ約６へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると１．２ｇの所望のアミン化合物が得られた。
【０７２８】
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例１３．２９に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物が得られた。
【０７２９】
【化２８２】
2007515489.tif 000234
【０７３０】
【化２８３】
2007515489.tif 000235
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９、工程Ｂに記載した方法にしたがって、エチルベンジル−アミンを用いることによって、調製実施例１３．２９の工程Ａからの生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェンへ転換させた（５．５ｇ、９４％、ＭＨ＋＝３１２．１）。
【０７３１】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（５．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｃに記載した方法にしたがって脱メチル化した。アルコール生成物が４．５５ｇで得られた（８７％、ＭＨ＋＝２９８．０）。
【０７３２】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（４．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｄに記載した方法を用いて臭素化した。対応する臭化物が４．８５ｇで得られた（８４％）。
【０７３３】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのブロモーアルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｅに記載した方法を用いてメチル化した。４．８２ｇの生成物が得られた（９６％）。
【０７３４】
（工程Ｅ）
上記の工程Ｄからの生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を室温で濃硫酸（５ｍＬ）とともに３時間攪拌した。この混合液へ氷水（３０ｍＬ）および次にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて水性混合液のｐＨを約６へ調整した。これらの層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）を用いて水層を抽出した。結合有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濃褐色の油へ濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により、３．０３ｇ（８２％）の脱ベンジル化生成物が得られた（Ｍ＋＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）。
【０７３５】
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｅに記載した方法を用いてメチル化した。所望の生成物が１．３６ｇで得られた（９７％、Ｍ＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）。
【０７３６】
（工程Ｇ）
工程Ｆからの生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｆに記載した方法を用いてイミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＋＝４１５．１）へ転換した。
【０７３７】
（工程Ｈ）
工程Ｇからのイミン生成物（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｇに記載した方法を用いて所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物へ転換した（０．２６ｇ、４３％）。
【０７３８】
（調製実施例１３．３４）
【０７３９】
【化２８４】
2007515489.tif 000236
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９の工程Ａからの生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬのピリジン中へ溶解させた。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２０時間攪拌し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機溶液を乾燥させ、真空中で褐色油へ濃縮した。この油を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中へ溶解させ、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）および食塩水で再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた後、有機溶液を真空中で黄色固体である４．４８ｇの所望の生成物へ濃縮した（９１％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
【０７４０】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中へ溶解させ、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で１．５時間攪拌し、１００ｍＬのヘキサンおよび５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いした。濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体として４．２３ｇの所望の生成物が得られた（９０％、ＭＨ＋＝２８９．０）。
【０７４１】
（工程Ｃ）
室温の８ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの攪拌懸濁液（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）へエタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、混合液は透明溶液となり、これを丸底フラスコ中の２ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の上記の工程Ｂから入手した生成物の攪拌溶液（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）へ添加した。このフラスコをすりガラス製ストッパーを用いて密封し、混合液を９０〜９５℃で４時間にわたり加熱した。室温へ冷却した後、混合液を２０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中へ注ぎ入れ、さらに２０ｍＬのＨ２Ｏですすぎ洗いした。水性混合液をジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、結合抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約５へ調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして暗黄色溶液へ濃縮した。これを５０ｍＬの酢酸エチル中へ溶解させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。溶媒の蒸発によって０．４２２ｇのアルコール生成物が得られた（９９％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
【０７４２】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのアルコール（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｄに記載した方法を用いて臭素化して、対応する０．６０７ｇ（１００％）の臭化物を得た。
【０７４３】
（工程Ｅ）
上記の工程Ｄから入手した臭化物（０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｅに記載した方法を用いてメチル化して、所望の生成物を０．４０８ｇで得た（６５％、Ｍ＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）。
【０７４４】
（工程Ｆ）
上記の工程Ｅからの生成物（０．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を調製実施例１３．２９、工程Ｆに記載した方法を用いてイミン生成物へ転換した（０．２９ｇ、５６％）。
【０７４５】
（工程Ｇ）
上記の工程Ｃに記載した方法を用いて上記の工程Ｆから入手したイミン生成物（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を脱メチル化すると暗黄色油として対応するアルコールが得られたので、これを５ｍＬのメタノール中に溶解させ、これに酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間にわたり攪拌し、１０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中へ注ぎ入れた。すすぎ水として３０ｍＬのＨ２Ｏを使用し、水層と結合した。水性混合液をジエチルエーテル（４０ｍＬ×３）を用いて洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約６へ調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると０．１１２ｇの所望のヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドが得られた（６４％、ＭＨ＋＝２９０）。
【０７４６】
（調製実施例１３．３５）
【０７４７】
【化２８５】
2007515489.tif 000237
（工程Ａ）
エーテル中の２−メチルフラン（１．７２ｇ）の溶液に−７８℃でＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を再び−７８℃へ冷却し、シクロプロピルアミド１を用いてクエンチし、−７８℃で２時間攪拌し、室温へ緩徐に加温させた。この反応混合液を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。この混合液を分離用漏斗へ取り出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、青色がかった黄色油として３．０ｇ（８７％）のケトンが得られた。
【０７４８】
（工程Ｂ）
０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のケトン（１．０ｇ）の溶液に、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中の１Ｍ）、次にジメチルスルフィドと複合体化したボラン溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下した。この反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃へ冷却し、注意深くＭｅＯＨを添加した。この混合液を２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を抽出し、水、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると粗アルコールが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として純粋アルコール０．９１ｇ（９１％）が得られた。
【０７４９】
（調製実施例１３．３６）
【０７５０】
【化２８６】
2007515489.tif 000238
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、１００℃で３時間にわたり加熱した。反応混合液を冷却した後、水（１０ｍＬ）、および次に飽和重炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。エーテルを用いて反応混合液を数回抽出し、結合したエーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として０．９ｇ（４３％）のケトンが得られた。
【０７５１】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３５、工程Ｂに記載した方法の類似方法にしたがって工程Ｂのアルコールを入手した。
【０７５２】
（調製実施例１３．３７）
【０７５３】
【化２８７】
2007515489.tif 000239
（工程Ａ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）の溶液にインジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を水、食塩水を用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると純粋アルコール２．８ｇ（９２％）が得られた。
【０７５４】
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５に記載した類似方法にしたがい、指示したフランおよび求電子体を用いて、以下の表に記載のアルコール類を調製した。
【０７５５】
【化２８８】
2007515489.tif 000240
【０７５６】
【化２８９】
2007515489.tif 000241
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
調製実施例１３．２５に記載した類似方法にしたがい、指示したアルコール用いて、以下の表に記載のアミンを調製した。
【０７５７】
【化２９０】
2007515489.tif 000242
【０７５８】
【化２９１】
2007515489.tif 000243
（調製実施例１３．７０）
【０７５９】
【化２９２】
2007515489.tif 000244
（工程Ａ）
調製実施例１３．１９、工程Ａに記載の方法にしたがって知られているブロモエステル（１．０ｇ）からイミンを調製して黄色固体として１．１ｇ（７９％）を得た。
【０７６０】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．１９に記載した方法にしたがって工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させると０．１９ｇ（６４％）のアミン生成物が得られた。
【０７６１】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１９に記載した方法にしたがって工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させると黄色固体として０．９ｇ（９４％）の酸が得られた。
【０７６２】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．１９に記載した方法にしたがって工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させると黄色固体として０．１６７ｇ（９３％）のアミノ酸が得られた。
【０７６３】
（調製実施例１３．７１）
【０７６４】
【化２９３】
2007515489.tif 000245
調製実施例１３．３２からの生成物を使用する以外は調製実施例１３．３３、工程Ｅに記載の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（１２１ｍｇ、収率６９％、ＭＨ＋＝２２３．０）。
【０７６５】
（調製実施例１４）
【０７６６】
【化２９４】
2007515489.tif 000246
（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を６０℃で一晩加熱し、次に真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。生成物を固体として有機層から沈降させ（５．７ｇ）、そのまま工程Ｂにおいて使用した。
【０７６７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（２．８ｇ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）とともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた（２．２ｇ、ＭＨ＋＝１３５）。
【０７６８】
（調製実施例１５）
【０７６９】
【化２９５】
2007515489.tif 000247
（工程Ａ）
Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を知られている方法にしたがって調製した。例えば、それらの開示が参考として本明細書中に援用されるＹｕ．  Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，  Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，  Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，  Ｖ．Ａ．；およびＳｅｒａｙａ，  Ｖ．  Ｉ．  ｉｎ  Ｚｈ．  Ｏｂｓ．  Ｋｈｉｍ，（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＳＲ）１９８２，５２，２５９２（およびそれらの文中で言及された文献）を参照されたい。
【０７７０】
（工程Ｂ）
６５ｍＬの無水ＤＭＦ中の、工程Ａから入手できるＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）の溶液へ２５℃でブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を添加した。この混合液を２６時間攪拌し、減圧下で油性残留物へ濃縮した。１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いてこの残留物を処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。有機抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を除去すると油が得られたので、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製すると、１．０９ｇのアミド生成物が得られた（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）。
【０７７１】
（工程Ｃ）
８ｍＬの濃硫酸中の、工程Ｂから入手したアミド（０．６７ｇ）の溶液へ０℃で少しずつ硝酸カリウム（１．１６ｇ）を添加した。冷却浴を除去し、混合液を１１０℃で６時間加熱した。２５℃へ冷却した後、混合液を８０ｍＬのＨ２Ｏ中へ注ぎ入れ、すすぎ水として追加の２０ｍＬのＨ２Ｏを使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）を用いて水性混合液を抽出した。結合した注す津駅を食塩水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発すると油が得られたので、これを放置して固化させた。この粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の除去によって固体として０．５２１ｇ（６５％）の生成物が得られた（ＭＨ＋＝２７７．１）。
【０７７２】
（工程Ｄ）
工程Ｃから入手した生成物（６１ｍｇ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に−７８℃でフラスコの内壁に沿ってヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のホウ酸メチルの溶液（０．１ｍＬ）を添加した。１．５時間後に、ＴＨＦ中の酢酸溶液（０．２５ｍＬ、１：１０  ｖ／ｖ）を低温混合液へ添加した。攪拌を１０分間継続し、３０重量％の過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。２０分後に、追加の過酸化水素水溶液（０．０５ｍＬ）を添加した。冷却浴を除去し、混合液を２５℃で３６時間攪拌した。この混合液を３０ｍＬのＨ２Ｏ中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）を用いて水性混合液を抽出した。抽出液を結合し、食塩水（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させて減圧下で残留物へ濃縮し、これを次にＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製するとヒドロキシル化生成物が得られた（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）。
【０７７３】
（工程Ｅ）
エタノール中の炭素上の１０％パラジウムの条件下でＨ２を用いて工程Ｅのヒドロキシル化生成物を処理することによって、所望のヒドロキシル−アミノ化合物が得られるであろう。
【０７７４】
（調製実施例１６）
【０７７５】
【化２９６】
2007515489.tif 000248
（工程Ａ）
公知の化合物４−メチル−ピリミジン−５−オールを使用する以外は調製実施例１３、工程Ｃにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７７６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例１５、工程Ａにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７７７】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例１１、工程Ａにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７７８】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの化合物を使用する以外は調製実施例１２、工程Ｆにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７７９】
（調製実施例１７）
【０７８０】
【化２９７】
2007515489.tif 000249
（工程Ａ）
知られている４−ヒドロキシニコチン酸を使用する以外は調製実施例１１、工程Ａにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７８１】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物を使用する以外は調製実施例１３、工程Ｃにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７８２】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｃからの化合物を使用する以外は調製実施例１２、工程Ｆにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７８３】
（調製実施例１８）
【０７８４】
【化２９８】
2007515489.tif 000250
（工程Ａ）
上記の工程Ａからの化合物を使用する以外は調製実施例１３、工程Ｃにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【０７８５】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物、適合するＰｔもしくはＰｄ触媒およびＥｔＯＨを水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）下で攪拌すると、生成物を調製できる。
【０７８６】
（調製実施例１９）
【０７８７】
【化２９９】
2007515489.tif 000251
アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第０１／６８５７０号にしたがって調製した。
【０７８８】
（調製実施例１９．１）
【０７８９】
【化３００】
2007515489.tif 000252
アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第０１／６８５７０号にしたがって調製した。
【０７９０】
（調製実施例２０）
【０７９１】
【化３０１】
2007515489.tif 000253
４−ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例１に記載した方法にしたがって標題化合物を調製した（５７％、ＭＨ＋＝１８１）。
【０７９２】
（調製実施例２２）
【０７９３】
【化３０２】
2007515489.tif 000254
標題化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７に記載された方法にしたがって調製した。
【０７９４】
（調製実施例２２．１）
【０７９５】
【化３０３】
2007515489.tif 000255
Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ（１９７８），（９），２０８４−９０において調製されたスルホンアミドを使用する以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。
【０７９６】
（調製実施例２２．２）
【０７９７】
【化３０４】
2007515489.tif 000256
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９５９），２４，１９８３−６において調製されたスルホンアミドを使用する以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。
【０７９８】
（調製実施例２２．３）
【０７９９】
【化３０５】
2007515489.tif 000257
（工程Ａ）
標準方法にしたがってＴＨＦ中のジメチルアミン（１当量）を用いて市販で入手できるクロロアセチルスルホニルクロリドを処置すると、スルホニルクロリド中間体を入手することができよう。
【０８００】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。
【０８０１】
（調製実施例２２．４）
【０８０２】
【化３０６】
2007515489.tif 000258
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  ２４（３），  ２４２−２５０において調製されたスルホンアミドを使用する以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。
【０８０３】
（調製実施例２３．１０Ａ）
【０８０４】
【化３０７】
2007515489.tif 000259
工程Ａにおいてジエチルアミンの代わりにピロリジン水素化工程Ｃにおいて５０ｐｓｉ水素圧を使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃにおいて使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（８０％、１．０ｇ、ＭＨ＋＝２４３．１）。
【０８０５】
（調製実施例２３．１０Ｂ）
【０８０６】
【化３０８】
2007515489.tif 000260
水素化工程Ｃにおいて３０ｐｓｉの水素圧を使用する以外は調製実施例２３．１０Ａに記載した同一方法にしたがうと、標題化合物が得られた（８３％、１．２ｇ、ＭＨ＋＝２７７．１）。
【０８０７】
（調製実施例２４）
【０８０８】
【化３０９】
2007515489.tif 000261
（工程Ａ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＮ−保護アミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液へＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、次にＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ）を添加した。生じた溶液を室温で１８時間攪拌した（ＴＬＣ分析により反応が完了したと思われる時点まで）。生じた混合液は、１０％クエン酸（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、および食塩水（３×２０ｍＬ）で連続的洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４０：１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１．０ｇ（収率６３％）の固体が得られた。
【０８０９】
（工程Ｂ）
Ｎ−保護アミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）（工程Ａから）を装填した丸底フラスコへ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。この混合液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）を用いて粗生成物を処理し、減圧下で濃縮するとＨＣｌ塩として０．７２ｇ（約１００％収率）の粗生成物が得られた。この物質をそれ以上精製または特性解析せずに取り出した。
【０８１０】
（調製実施例２５〜３３．１）
以下の表に指示した市販で入手できるＮ−保護アミノ酸およびアミンを使用する以外は調製実施例２４に記載した方法にしたがうと、アミン塩酸塩生成物が得られた。
【０８１１】
【化３１０】
2007515489.tif 000262
【０８１２】
【化３１１】
2007515489.tif 000263
（工程Ａ）
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に懸濁させた。ＣＨ２Ｃｌ２−アミノ溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）の添加後、混合液を一晩振とうした。この溶液を濾過し、樹脂をより多くのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られたので、これを工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【０８１３】
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）中に溶解させ、２時間攪拌した。この反応液を真空中で濃縮すると所望のアミン塩酸塩が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。
【０８１４】
（調製実施例３３．３〜３３．４７）
以下の表に指示した市販で入手できるＮ−保護アミノ酸を使用する以外は調製実施例３３．２に記載した方法にしたがうと、アミン塩酸塩生成物が得られた。
【０８１５】
【化３１２】
2007515489.tif 000264
【０８１６】
【化３１３】
2007515489.tif 000265
【０８１７】
【化３１４】
2007515489.tif 000266
【０８１８】
【化３１５】
2007515489.tif 000267
【０８１９】
【化３１６】
2007515489.tif 000268
【０８２０】
【化３１７】
2007515489.tif 000269
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド溶液（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）へＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を滴下し、生じた溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）を滴下し、混合液を２４時間還流させた。この混合液を室温へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中へ注ぎ入れ、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×５０容積）を用いて抽出した。有機層を結合し、減圧下で濃縮した。粗残留物を３Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とともに３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層を廃棄した。水層を０℃へ冷却し、ｐＨ＝１０が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットで処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層を結合した。有機層を食塩水（１×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮すると油として１．６ｇ（収率６６％）の粗アミンが得られた（ＭＨ＋１７０）。この物質は＞９０％純粋であると決定されたので、それ以上精製せずに使用した。
【０８２１】
（調製実施例３４．１）
【０８２２】
【化３１８】
2007515489.tif 000270
アルデヒド（３．５ｇ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を結合し、４０℃で一晩攪拌した。反応混合液を冷水中へ注入し、エーテルを用いて抽出し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると１．７６ｇの生成物が得られた（５５％）。
【０８２３】
（調製実施例３４．２）
【０８２４】
【化３１９】
2007515489.tif 000271
塩素を１０℃で１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中へ泡立たせた。アルデヒド（３．７３ｍｌ）に５０ｍｌのＣＨＣｌ３を装填し、次に０℃へ冷却した。ＡｌＣｌ３を少しずつ、次に塩素溶液を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。反応液を１５０ｍｌの氷および５０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌ中へ注入し、３０分間攪拌した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４０／１）によって精製すると、１．５ｇの純粋生成物が得られた。
【０８２５】
（調製実施例３４．３）
【０８２６】
【化３２０】
2007515489.tif 000272
（工程Ａ）
ケトン（３．２５ｇ）を調製実施例８８．２、工程Ｂに記載した方法にしたがって反応させるとオキシム（３．５ｇ、９９％）が得られた。
【０８２７】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１．２ｇ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）とともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をエーテル中に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると生成物が得られた（９６０ｍｇ、８６％）。
【０８２８】
（調製実施例３４．４）
【０８２９】
【化３２１】
2007515489.tif 000273
（工程Ａ）
窒素雰囲気下でＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．４５ｇ）の懸濁液にｐ−ブロモフェノール（５ｇ）を０℃で添加した。２０分間攪拌した後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（５．３ｍｌ）を添加し、反応液を環流させるために一晩加熱した。この溶液を冷却し、氷水（８０ｍｌ）中へ注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、８．４ｇの粗生成物が得られた（１００％）。
【０８３０】
（工程Ｂ）
ベンゼン（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（８．４ｇ）の溶液にポリリン酸（１０ｇ）を添加した。この混合液を還流させながら４時間加熱した。この反応液を０℃へ冷却し、氷水（８０ｍｌ）中へ注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、４．９ｇの粗生成物が得られた（８５％）。
【０８３１】
（工程Ｃ）
−７８℃でエーテル（２０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２ｇ）の溶液にｔ−ＢｕＬｉを滴下した。２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴下し、混合液を−２５℃で３時間攪拌し、次に室温へ一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、エーテルを用いてこの溶液を抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると９８０ｍｇの粗生成物が得られた（６７％）。
【０８３２】
（工程Ｄ）
エーテル（１０ｍｌ）中のアルデヒド（４００ｇ）の溶液へ０℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．３ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間攪拌し、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴下した。この反応液を一晩環流させ、０℃へ冷却し、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。エーテルを３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）とともに攪拌し、次にＮａＯＨペレットを用いて水層を塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると２２０ｍｇの生成物が得られた（４６％）。
【０８３３】
（調製実施例３４．５）
【０８３４】
【化３２２】
2007515489.tif 000274
ｍ−ブロモフェノール（８ｇ）を使用する以外は調製実施例３４．４、工程ＡからＤに記載した方法にしたがって、両方のアミンを形成し、分取プレートクロマトグラフィーによって分離した（６３〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）。
【０８３５】
（調製実施例３４．６）
【０８３６】
【化３２３】
2007515489.tif 000275
エーテル（５０ｍｌ）中の３−メチル−チオフェン（５ｇ）の溶液へｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、３２ｍｌ）を滴下した。この混合液を室温で１．５時間攪拌した。ＤＭＦ（５．１ｍｌ）を添加し、一晩攪拌し続けた。この混合液を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２０：１）によって精製すると、５．２７ｇの油が得られた（８４％）。
【０８３７】
（調製実施例３４．７）
【０８３８】
【化３２４】
2007515489.tif 000276
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルアルデヒド（４ｇ）の溶液へトリメチル−オルトギ酸（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ）および混合液を還流させながら３．５時間にわたり加熱した。この反応液を冷却し、炭酸カリウムを添加した。混合液をシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中へ溶解させ、濾過した。濾液を真空中で再び濃縮すると４．０３ｇの生成物が得られた（８０％）。
【０８３９】
（工程Ｂ）
−７８℃でのＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２．０２ｇ）の溶液へｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．４ｍｌ）を添加し、１．５時間攪拌した。ヨードメタンの溶液（１．７ｍｌ）を添加し、−６０℃で２．５時間攪拌し続けた。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウムを添加し、１０分間攪拌した。層を分離し、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると１．３４ｇの粗生成物が得られた。
【０８４０】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（１．４３ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）中に溶解させ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ）で処理した。この混合液を還流させながら２時間加熱した。この反応液を冷却し、固体炭酸カリウムを添加した。混合液をシリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると１．２４６ｇの粗生成物が得られた。
【０８４１】
（調製実施例３４．８）
【０８４２】
【化３２５】
2007515489.tif 000277
（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のｔ−ブトキシドカリウム（２．５ｇ）の攪拌溶液に２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分後、ＨＭＰＡ（８ｍｌ）中のメチル−５−ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）の溶液を混合液へ添加し、１６時間攪拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて水性混合液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって精製すると、３．６ｇの生成物が得られた（９０％）。
【０８４３】
（工程Ｂ）
トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．６ｇ）の溶液に水素化トリブチルスズ（５．４ｍｌ）および次にＡｌＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。この混合液を８５℃へ３．５時間加熱した。冷却した後、混合液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：１）によって精製すると、２．０６ｇの生成物が得られた（７３％）。
【０８４４】
（工程Ｃ）
０℃のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）の溶液へＬＡＨの溶液（エーテル中の１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。この混合液を室温で３０分間攪拌した。沈降物が形成されるまで水および１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間攪拌し、次にセライトパッドに通して濾過した。有機濾液を真空中で再び濃縮すると１．５６ｇの生成物が得られた（９３％）。
【０８４５】
（工程Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）の溶液へＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。この混合液を、エーテル（２００ｍｌ）を用いて希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水および食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油および固体が得られた。エーテルを用いてこの物質を抽出して濾過した。一部の固体を濾液から晶出させ、再び濾過し、濾液を真空中で濃縮すると２．１９ｇの生成物が得られた。
【０８４６】
（調製実施例３４．９）
【０８４７】
【化３２６】
2007515489.tif 000278
（工程Ａ）
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のカルボン酸（５ｇ）の溶液にＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３．ＨＣｌ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）およびＮＭＭ（４３ｍＬ）を添加し、１４時間攪拌した。混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて希釈し１０％ＨＣｌ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると５．７４ｇの粗生成物（８５％）が得られた。
【０８４８】
（工程Ｂ）
−７８℃でエーテル（５ｍｌ）中のヨードメタンの溶液（０．５６ｍｌ）へｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中の１．７Ｍ、８．３ｍｌ）を滴下した。この混合液を１時間にわたり室温へ加温し、−７８℃でＴＨＦ（１２ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を装填した１００ｍｌの丸底フラスコへ移した。混合液を−７８℃で１時間攪拌し、０℃でさらに２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、次にＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分離し、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると６２０ｍｇの生成物が得られた（７６％）。
【０８４９】
（工程Ｃ）
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）中の工程Ｂからの生成物（６２０ｍｇ）の溶液へ少しずつＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を添加した。この混合液を０℃で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、５１０ｍｇの生成物が得られた。
【０８５０】
（工程Ｄ）
上記の物質を調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに記載した方法で反応させると１７０ｍｇのアミン生成物が得られた（２８％）。
【０８５１】
（調製実施例３４．１０）
【０８５２】
【化３２７】
2007515489.tif 000279
上記のアミンを、ＤＣＣ結合においてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを使用する以外は国際公開特許９６／２２９９７号の第５６頁（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載された方法の類似方法で作製した。
【０８５３】
（調製実施例３４．１１）
【０８５４】
【化３２８】
2007515489.tif 000280
（工程Ａ）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール（１．１４ｇ）へＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加し、０℃へ冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート（３．１５ｍｌ）を滴下し、一晩攪拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製すると生成物（３．３ｇ）が得られたたので、これを次の工程でそのまま使用した。
【０８５５】
（工程Ｂ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．３ｇ）へ５５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加し、一晩攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮すると３．２ｇの生成物が得られた。
【０８５６】
（調製実施例３４．１２）
【０８５７】
【化３２９】
2007515489.tif 000281
（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の酸（２ｇ）の溶液を０℃でエーテル（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３５０ｍｇ）の懸濁液へ滴下した。この溶液を３時間環流させ、室温で一晩攪拌した。５％ＫＯＨを添加し、反応液を濾過し、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた（１．４６ｇ、７９％、ＭＨ＋＝１６６）。
【０８５８】
（工程Ｂ）
室温にあるＣＨ２Ｃｌ２中の上記からのアルコール（１．４６ｇ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）を少しずつと１滴の水を添加し、室温で週末にかけて攪拌し続けた。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、２０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、１．１ｇの生成物が得られた（７６％）。
【０８５９】
（調製実施例３４．１３）
【０８６０】
【化３３０】
2007515489.tif 000282
上記の化合物を欧州特許出願第０  ５５５  １５３  Ａ１号（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法にしたがって調製した。
【０８６１】
（調製実施例３４．１４）
【０８６２】
【化３３１】
2007515489.tif 000283
上記からのアルデヒド（５００ｍｇ）を調製実施例１３．４、工程Ａに記載した方法にしたがって反応させると３７２ｍｇの生成物が得られた（７６％）。
【０８６３】
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表に記載したニトロアルカン類を使用する以外は調製実施例３４．８に記載した方法にしたがって、アルデヒドを調製した。
【０８６４】
【化３３２】
2007515489.tif 000284
（工程Ａ）
室温の２２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ塩化オキサリル、次に触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを添加した。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）、次にトリエチルアミン（２２ｍＬ）を添加した。反応を１５時間継続した。混合液を減圧下で残留物が生じるまで濃縮したので、これを過剰量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を濾過し、濾液を濃縮すると黄色油が得られたので、これを高真空で乾燥させると１７．２ｇ（９３％）の所望のエステルが得られた。
【０８６５】
（工程Ｂ）
文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載された方法を用いて、上記の工程Ａから入手したエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フロエート（７．９ｇ、３７％）へ転換させた。
【０８６６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂから入手したエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）を調製実施例３４．８、工程Ｃに記載した方法を用いてアルコール（６．３２ｇ）へ還元した。
【０８６７】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃから入手した生成物（６．３２ｇ）を１４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃浴中で冷却した。ヘキサン（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴下した。１５分間後、Ｈ２Ｏ（約７０ｍＬ）を添加した。冷却浴を除去し、混合液をさらに１時間攪拌した。食塩水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、２つの層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて水層を抽出し、結合有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を蒸発させると、赤みがかった褐色油として５．３３ｇ（粗）の脱臭素化生成物が得られた。
【０８６８】
（工程Ｅ）
調製実施例３４．８、工程Ｄに記載した方法を用いて上記の工程Ｄから入手したアルコール生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３つの工程を越えて７４％）へ還元した。
【０８６９】
（調製実施例３４．１８）
【０８７０】
【化３３３】
2007515489.tif 000285
（工程Ａ）
−７８℃で１２０ｍＬのエーテル中の臭化シクロプロピルの攪拌溶液（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）へペンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、冷却浴を取り除き、１．５時間にわたり攪拌を持続した。混合液を−７８℃の浴中で再び冷却し、そして３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間継続し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）を用いて水性混合液を抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黄色油として５．３ｇ（９１％）のアルコール生成物が得られた。
【０８７１】
（工程Ｂ）
１００ｍＬのアセトニトリル中のヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）の強力に攪拌した懸濁液へクロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、１００ｍＬのアセトニトリル中の上記の工程Ａから入手したアルコール溶液（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を５分間継続した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、エーテル（１００ｍＬ×２）を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させると暗褐色の油が生じたので、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）を用いて溶出する５インチシリカゲルカラムに通してこれを濾過した。溶媒を除去すると、淡黄色油として４．２２ｇ（４７％）のヨウ素生成物が得られた。
【０８７２】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂから入手したヨウ素生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのエーテル中に溶解させ、−７８℃浴中で攪拌した。ペンタン（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を滴下した。２０分後に、冷却浴を除去した。反応を２．５時間持続させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。水性混合液を一晩攪拌し、分離した。エーテル（３０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。結合した有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を除去すると、赤みがかった黄色油として１．１０ｇ（１００％）の３−ブチルフランが得られた。
【０８７３】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃから入手した３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのエーテル中に溶解させ、−７８℃浴中で攪拌した。ペンタン（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴下した。混合液を−７８℃から０℃へ３時間攪拌し、これを室温で１時間持続した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの溶液（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩継続し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。２つの層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）を用いて水層を抽出した。結合有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして油へ濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）によって生成すると０．４８ｇ（３６％）のアルデヒド（一部の３−ブチル−２−フルアルデヒドによって汚染されていた）が得られた。
【０８７４】
（調製実施例３４．１９）
【０８７５】
【化３３４】
2007515489.tif 000286
（工程Ａ）
文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，１１０６−１１０７（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載の方法にしたがって３−エチルフランを３−ヒドロキシメチルフランから調製した。
【０８７６】
（工程Ｂ）
調製実施例３４．３２、工程Ｄに記載した方法を用いて上記の工程Ａから入手した３−エチルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドへ転換した。
【０８７７】
（調製実施例３５〜５１．２１）
以下の表に指示した市販で入手できるアルデヒドおよびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を使用する以外は調製実施例３４に記載した方法にしたがうと、以下のアミン生成物が得られた。
【０８７８】
【化３３５】
2007515489.tif 000287
【０８７９】
【化３３６】
2007515489.tif 000288
【０８８０】
【化３３７】
2007515489.tif 000289
【０８８１】
【化３３８】
2007515489.tif 000290
【０８８２】
【化３３９】
2007515489.tif 000291
（調製実施例５１．２５〜５１．３１）
以下の表に指示した市販で入手できるアルデヒドおよびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を使用する以外は実施例３４に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。
【０８８３】
【化３４０】
2007515489.tif 000292
【０８８４】
【化３４１】
2007515489.tif 000293
（工程Ａ）
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合液を還流させながら４８〜７２時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）の上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）が得られたので、それ以上精製せずに工程Ｂでそのまま使用した。
【０８８５】
（工程Ｂ）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の上記の工程Ａからの生成物の混合液に３０分かけて少しずつＺｎ粉末（３ｇ、３当量）を添加し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、混合液を真空中で還元させた。水性ＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて混合液を数回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、所望の生成物が得られた（１．４ｇ、５０％）。
【０８８６】
（調製実施例５３〜６１）
以下の表に列挙した市販で入手できるケトンを使用する以外は調製実施例５２に記載した方法にしたがうと、以下のアミンが得られた。
【０８８７】
【化３４２】
2007515489.tif 000294
【０８８８】
【化３４３】
2007515489.tif 000295
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−α−（２−チエニル）グリシン（０．５ｇ）およびＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．８ｍＬ）の冷却（０〜５℃）懸濁液へヨウ素（０．８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ緩徐に添加した。室温で１５分間攪拌した後、混合液を還流させながら一晩攪拌した。室温へ冷却した後、ガス発生が停止するまでＭｅＯＨを滴下し、そして３０分後に混合液を蒸発させた。油性残留物を２０ｍＬのＫＯＨ中で４時間にわたり攪拌し、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
【０８８９】
有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して素混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製で生成物（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）が得られた。
【０８９０】
（調製実施例６３）
【０８９１】
【化３４４】
2007515489.tif 000296
ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏを１４０〜１５０℃で２２時間にわたり乾燥させた。この固体へＴＨＦ（８０ｍＬ、無水）を添加し、２時間にわたり攪拌した後、懸濁液を−７８℃へ冷却し、これへ３０分間かけてメチルリチウムを添加した。さらに３０分間攪拌した後、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解させた２−チオフェンカルボニトリルを添加し、生じた混合物をさらに４．５時間にわたり−７８℃で攪拌した。濃ＮＨ３水溶液（２５ｍＬ）を添加し、この混合液を室温へ加温してセライトに通して濾過した。ジクロロメタンを用いて濾液を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して素混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製で所望の生成物（１．２ｇ、６２％）が得られた。
【０８９２】
（調製実施例６４）
【０８９３】
【化３４５】
2007515489.tif 000297
（工程Ａ）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加し、次に３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この不均質溶液を０℃で２時間攪拌し、室温へ加温するに任せ、一晩（１４時間）攪拌した。この混合液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて乾燥剤を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると８．４ｇ（１００％）の油が得られたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０８９４】
（工程Ｂ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の工程Ａからのイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＭＳＣｌ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を室温で６時間攪拌し、その後形成された生成物を濾過して除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。結合した濾液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）中に取り出した。沈降物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮すると１０．１ｇ（８９％）の保護イミンが油として得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程へ回した。
【０８９５】
（工程Ｃ）
−７８℃のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＥｔｌ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液へｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中の１．７Ｍ）を滴下し、混合液を１０分間攪拌した。この混合液を室温へ加温し、１時間攪拌し、―４０℃へ冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の工程Ｂからのイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加用漏斗によって滴下すると明るいオレンジ色の混合液が得られた。この反応混合液を−４０℃で１．５時間攪拌し、次に３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、この混合液を室温へ加温するに任せた。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層を結合して廃棄した。水層を０℃へ冷却し、ｐＨ＝１２が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットを用いて注意深く処理した。Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、結合層を食塩水（１×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると油として４．８ｇ（収率９４％）のアミンが得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程へそのままで回した。
【０８９６】
（工程Ｄ）
室温のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程Ｃからのアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液へＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中で４０％）を添加し、次にＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＨ５ｌＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。不均質な混合液を１．５時間攪拌し（ＴＬＣによって反応が完了するまで）、沈降物を濾過して除去した。生じた濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×６０ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。結合した有機層を約３０ｍＬの容量へ濃縮し、その後に３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。混合液を一晩（室温で１２時間）攪拌し、その後に混合液を濃縮して揮発性物質を取り除いた。Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層を廃棄した。水層を０℃へ冷却し、ｐＨ約１２が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットを用いて注意深く処理した。Ｅｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を減圧下で濃縮すると油として２．８ｇ（収率９７％）の所望のアミンが得られた［ＭＨ＋１５４］。この化合物は１Ｈ  ＮＭＲにより＞８５％純粋であると証明され、その後の結合工程においてそのまま使用した。
【０８９７】
（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
調製した、または市販で入手できる以下の表に記載のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例６４に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。
【０８９８】
【化３４６】
2007515489.tif 000298
【０８９９】
【化３４７】
2007515489.tif 000299
【０９００】
【化３４８】
2007515489.tif 000300
【０９０１】
【化３４９】
2007515489.tif 000301
（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
調製した、または市販で入手できる以下の表に記載の、および粗のままでアミンを有するアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例６４に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。
【０９０２】
【化３５０】
2007515489.tif 000302
【０９０３】
【化３５１】
2007515489.tif 000303
【０９０４】
【化３５２】
2007515489.tif 000304
【０９０５】
【化３５３】
2007515489.tif 000305
【０９０６】
【化３５４】
2007515489.tif 000306
【０９０７】
【化３５５】
2007515489.tif 000307
（調製実施例７５．７５）
【０９０８】
【化３５６】
2007515489.tif 000308
（工程Ａ）
０℃のエーテル（５０ｍｌ）中のアルデヒド（２．５ｇ）の溶液へＥｔＭｇＢｒ（４．５６ｍｌ）を滴下した。不均質な混合液を０℃で２時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）の入ったビーカー内へ注ぎ入れた。二層混合液を１０分間攪拌した後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（２．４１ｇ、９５％）。
【０９０９】
（工程Ｂ）
室温のトルエン中の上記の工程Ａからのアルコール（１ｇ）の溶液へＤＰＰＡを添加した。この混合液を０℃へ冷却し、ＤＢＵを添加し、室温で１２時間攪拌し続けた。層を分離し、有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）によって精製すると生成物（８４０ｍｇ、７５％）が得られた。
【０９１０】
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の上記の工程Ｂからのアジ化物（７３０ｍｇ）の溶液へＰＰｈ３（１ｇ）を添加した。不均質な溶液を１２時間攪拌し、その後に水（１．５ｍｌ）を添加した。この混合液を一晩還流させ、室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残留物へエーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加した。水層を０℃へ冷却し、ＮａＯＨペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（４０５ｍｇ、６２％）。
【０９１１】
（工程Ｄ）
−１０℃のＴＨＦ中のアジ化物の溶液へＬｉＡｌＨ４を少しずつ添加した。不均質な溶液を室温で１時間攪拌し、次に４時間還流させた。この溶液を０℃へ冷却し、反応液へ水、２Ｍ  ＮａＯＨおよびエーテルを添加した。混合液をセライトパッドに通して濾過した。濾液は３Ｎ  ＨＣｌで処理した。水層を０℃へ冷却し、ＮａＯＨペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。
【０９１２】
（調製実施例７５．７６〜７５．９０）
調製実施例７５．７５に記載した類似方法にしたがい、指示した還元方法を用いて、以下の表に記載のアミンを調製した。
【０９１３】
【化３５７】
2007515489.tif 000309
【０９１４】
【化３５８】
2007515489.tif 000310
【０９１５】
【化３５９】
2007515489.tif 000311
調製実施例１００４Ａからのアルデヒドおよびエチルリチウムの代わりにシクロペンチルリチウムを使用する以外は調製実施例６４の方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できた。
【０９１６】
（調製実施例７５．２０１）
【０９１７】
【化３６０】
2007515489.tif 000312
調製実施例１００４Ａからのアルデヒドの代わりに５−メチルフランアルデヒドを使用する以外は調製実施例７５．２００の方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できた。
【０９１８】
（調製実施例７６）
【０９１９】
【化３６１】
2007515489.tif 000313
所望の化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，  ３３１９−３３２３（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９２０】
（調製実施例７６．１）
【０９２１】
【化３６２】
2007515489.tif 000314
（工程Ａ）
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の調製実施例７５．９０からのアミン（２．２２ｇ）の溶液へＴＥＡ（３．０３ｍｌ）、次にＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した。不均質な混合液を室温で一晩攪拌し続けた。１０％クエン酸を反応液へ添加し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製すると、２．７ｇの油が得られた（８１％）。
【０９２２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（２８４ｍｇ）を使用する以外は調製実施例１３．４、工程Ａからの方法にしたがって、生成物を調製した（３２５ｍｇ、７１％）。
【０９２３】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（３２５ｇ）へジオキサン（１．３１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、１時間攪拌し続けた。反応液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中へ取り出し、再び真空中で濃縮した。この方法を５回繰返して半固体（８９％）を得た。
【０９２４】
（調製実施例７６．２〜７６．３）
市販で入手できるボロン酸を使用する以外は調製実施例７６．１に記載した方法にしたがって、指示したアミンを調製した。
【０９２５】
【化３６３】
2007515489.tif 000315
（工程Ａ）
調製実施例７５．７５、工程Ａからの生成物（２．５ｇ）を調製実施例１３．１１、工程Ｂによって反応させてケトン（１．９３ｇ、７８％）を得た。
【０９２６】
（工程Ｂ）
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記の工程Ａからのケトン（５００ｍｇ）の溶液にＳ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．９８ｍｌ）を滴下し、次にＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．４８ｍｌ）を添加した。この混合液を０℃で２時間攪拌し、室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。この混合液を０℃へ冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。２０分間攪拌した後、反応液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製すると、６５０ｍｇの油が得られた（８９％）。
【０９２７】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからのキラルアルコールを調製実施例７５．７５、工程Ｂによって反応させるとアジ化物が得られた。
【０９２８】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのアジ化物を調製実施例７５．７５、工程Ｃによって反応させるとアミン生成物が得られた。
【０９２９】
（調製実施例７６．１１）
【０９３０】
【化３６４】
2007515489.tif 000316
工程ＢにおいてＲ−２−メチルオキサザボロリジンを使用する以外は調製実施例７６．１０に記載したとおりに所望の化合物を調製した。
【０９３１】
（調製実施例７７）
【０９３２】
【化３６５】
2007515489.tif 000317
所望の化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９３３】
（調製実施例７８）
【０９３４】
【化３６６】
2007515489.tif 000318
所望の化合物をＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９３５】
（調製実施例７８．１）
【０９３６】
【化３６７】
2007515489.tif 000319
所望の化合物をＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９８，５６７，３１−３７（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９３７】
（調製実施例７９）
【０９３８】
【化３６８】
2007515489.tif 000320
所望の化合物をＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９３９】
（調製実施例８０）
【０９４０】
【化３６９】
2007515489.tif 000321
所望の化合物を（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１，（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９４１】
（調製実施例８１）
【０９４２】
【化３７０】
2007515489.tif 000322
所望の化合物を（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１，（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９４３】
（調製実施例８２）
【０９４４】
【化３７１】
2007515489.tif 000323
所望の化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７６−２１８６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９４５】
（調製実施例８３）
【０９４６】
【化３７２】
2007515489.tif 000324
０℃のＨ２Ｏ／アセトン（１：１０／計１２ｍＬ）中のカルボン酸（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にクロロギ酸（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を３０分間攪拌し、その後にＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた不均質な混合液を０℃で１時間攪拌し、次に冷水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で２０ｍＬの容量へ濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合液を１２時間環流させた。混合液を減圧下で濃縮し、粗残留物を３Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に取り出し、還流させながら１２時間加熱した。混合液を室温へ冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。水層を０℃へ冷却し、ｐＨ約１２が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットを添加した。Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出し、結合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると０．７８ｇ（収率６１％）の油が得られた［ＭＨ＋１６２］。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０９４７】
（調製実施例８４）
【０９４８】
【化３７３】
2007515489.tif 000325
調製実施例８３に記載した方法にしたがって、対応するシクロプロピルアナログを調製した。
【０９４９】
（調製実施例８５）
【０９５０】
【化３７４】
2007515489.tif 000326
調製実施例８３に記載した方法にしたがって、対応するシクロヘキシルアナログを調製した。
【０９５１】
（調製実施例８６）
【０９５２】
【化３７５】
2007515489.tif 000327
所望の化合物をＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ８９２−８９８（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９５３】
（調製実施例８８．２）
【０９５４】
【化３７６】
2007515489.tif 000328
（工程Ａ）
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦ中に溶解させ、−４０℃へ冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴下し、−４０℃で３０分間攪拌し続けた。ＣｕＢｒ．（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加し、−２５℃へ加温させ、その時点にトリフルオロ酢酸無水物（４．３２ｍｌ）を添加した。この反応液を−１５℃で週末にかけて攪拌した。飽和塩化アンモニウムを用いてこの反応液をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると４．５９ｇの油が得られた（７８％）。
【０９５５】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（４．５８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３ｇ）、酢酸ナトリウム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を結合し、７５℃へ一晩加熱した。この反応液を真空中で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ中に取り出し、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、４．５８ｇの生成物が得られた（９３％、ＭＨ＋＝２１０）。
【０９５６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（４．５ｇ）をＴＦＡ（４０ｍｌ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を少しずつ添加し、反応液を室温へ加温し、一晩攪拌した。この反応液を真空中で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ中に取り出し、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、３．４３ｇの生成物が得られた（８０％）。
【０９５７】
（調製実施例８９）
【０９５８】
【化３７７】
2007515489.tif 000329
室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ少しずつアミン塩酸塩（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加すると不均質な反応混合液が得られた。この混合液を一晩（１２時間）放置し、Ｍｅｌ（０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を６時間攪拌し、その後にこの混合液を冷食塩水（１２５ｍＬ）中へ注意深く注入した。Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）を用いて混合液を抽出し、有機層を結合した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると油として粗生成物が得られた。この物質をそれ以上精製または特性解析せずに結合工程へ粗のままで回した。
【０９５９】
（調製実施例８９．１）
【０９６０】
【化３７８】
2007515489.tif 000330
室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液へ（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール  ４８ｍｌ）を滴下すると不均質な混合液が得られた。この混合液を一晩（１８時間）放置し、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合液を４時間攪拌し、その後に食塩水を添加した。エーテルを用いて抽出し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると１．７５ｇの油が得られた。
【０９６１】
（調製実施例８９．２）
【０９６２】
【化３７９】
2007515489.tif 000331
室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール  ４８ｍｌ）を滴下すると不均質な混合液が得られた。この混合液を一晩（１８時間）放置し、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合液を４時間攪拌し、その後に食塩水を添加した。エーテルを用いて抽出し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると１．７５ｇの油が得られた。
【０９６３】
（調製実施例９０）
【０９６４】
【化３８０】
2007515489.tif 000332
調製実施例８９に記載した方法を利用する類似方法で対応するシスアナログを調製した。この物質を同様にそれ以上精製せずに使用した。
【０９６５】
（調製実施例９１）
【０９６６】
【化３８１】
2007515489.tif 000333
所望の化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４４３７−４４４４（その開示は参考として本明細書中に援用される）に以前に記載された方法にしたがって調製した。
【０９６７】
（調製実施例９２）
【０９６８】
【化３８２】
2007515489.tif 000334
所望の化合物を以前にＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２，３５，１１−１６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載された方法にしたがって調製した。
【０９６９】
（調製実施例９３）
【０９７０】
【化３８３】
2007515489.tif 000335
所望のアミンを以前に（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１，（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載された標準方法にしたがって対応するケトンから調製した。
【０９７１】
（調製実施例９４）
【０９７２】
【化３８４】
2007515489.tif 000336
所望のアミンを以前に（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１，（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載された標準方法にしたがって対応するケトンから調製した。
【０９７３】
（調製実施例９５）
【０９７４】
【化３８５】
2007515489.tif 000337
（工程Ａ）
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を−７８℃のイソブチロニトリル（２．８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ添加した。４０分後に、シクロプロピルメチルブロミド（５ｇ）を添加し、混合液を加温して２５℃で一晩攪拌した。０℃へ冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を添加し、ジエチルエーテルを用いて混合液を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、０℃の真空中で濃縮すると所望の生成物が得られた（４．５ｇ）。
【０９７５】
（工程Ｂ）
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．４Ｍ）を０℃で、Ｅｔ２Ｏ（無水）中の上記の工程Ａからの生成物（１．５ｇ）へ添加した。この混合液を０〜２５℃で一晩攪拌し、次に３Ｍ  ＨＣｌ（水性）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、０℃の真空中で濃縮し、工程Ｃでそのまま使用した。
【０９７６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を０℃のイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）のスラリーへ添加し、次に混合液を還流させながら８時間、および室温で４８時間攪拌した。水を添加して混合液を３０分間攪拌し、次にエーテルを用いて直接的に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて残留物を希釈し、３Ｍ  ＨＣｌを用いて抽出した。有機層を廃棄し、ＮａＯＨ（水性）を用いて水層を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られた（０．５ｇ）。
【０９７７】
（調製実施例９６）
【０９７８】
【化３８６】
2007515489.tif 000338
（工程Ａ）
２−チオフェンカルボニルクロリド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合液を室温で４時間攪拌した。生じた混合液を水（５００ｍＬ）中に入れ、３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約１へ酸性化した。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０９７９】
【数１】
2007515489.tif 000339
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解させた。２時間攪拌した後、反応混合液を１Ｎ  水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Ｃで使用した。
【０９８０】
【数２】
2007515489.tif 000340
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ副生成物を除去した。３Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、引き続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製すると、所望の化合物が得られた（２．３１ｇ、３工程を経て３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９０（ｍ，８Ｈ），７．１０−８．２０（ｍ、Ｅ／Ｚ−異性体に起因する二重シグナル、６Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０９８１】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製すると所望の生成物が得られた（１．７８ｇ、８４％）。
【０９８２】
【数３】
2007515489.tif 000341
（調製実施例９７）
【０９８３】
【化３８７】
2007515489.tif 000342
（工程Ａ）
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁させた。ジメチルホルムアミド（５滴）を添加した後、反応混合液を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させるとＨＣｌ塩として対応する酸塩化物が得られた。それ以上精製せずに、固体を１２０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応液を室温で一晩攪拌した。生じた混合液を水（５００ｍＬ）中に入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が得られたので、それ以上精製せずに工程Ｂにおいて使用した。
【０９８４】
【数４】
2007515489.tif 000343
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解させた。２日間攪拌した後、反応混合液を１Ｎ  水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Ｃで使用した。
【０９８５】
【数５】
2007515489.tif 000344
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。水層は３Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性へｐＨを調整すると所望の化合物が溶液からクラッシュアウトされた。引き続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製すると、所望の生成物が得られた（１．３５ｇ、３工程を経て１６％）。
【０９８６】
【数６】
2007515489.tif 000345
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製すると所望の生成物が得られた（１．１０ｇ、８９％）。
【０９８７】
【数７】
2007515489.tif 000346
（調製実施例９８）
【０９８８】
【化３８８】
2007515489.tif 000347
（工程Ａ）
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−ピパラジン（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ副生成物を除去した。水層は３Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性へｐＨを調整すると所望の化合物が沈降した。引き続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去すると十分に純粋な生成物が得られたので、それ以上精製せずに工程Ｂにおいて使用した。
【０９８９】
【数８】
2007515489.tif 000348
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解させた。３時間攪拌した後、反応混合液を１Ｎ  水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Ｃで使用した。
【０９９０】
【数９】
2007515489.tif 000349
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。次に溶液の色がオレンジ色から黄色へ変化するまで３Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化すると、所望の化合物が溶液からクラッシュアウトした。引き続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると所望の生成物が得られた。
【０９９１】
【数１０】
2007515489.tif 000350
（工程Ｄ）
工程Ｃからの粗ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製すると所望の生成物が得られた（２．６１ｇ、４工程を経て４０％）。
【０９９２】
【数１１】
2007515489.tif 000351
（調製実施例９９）
【０９９３】
【化３８９】
2007515489.tif 000352
（工程Ａ）
２−ブロモピリジンＮ−オキシド塩酸塩（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で８０℃へ一晩加熱した。反応混合液を水（３００ｍＬ）中に入れ、次にジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製すると、所望の化合物が得られた（５００ｍｇ、３３％）。
【０９９４】
【数１２】
2007515489.tif 000353
（工程Ｂ）
精製した生成物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）とともに３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させると多重ＨＣｌ塩として粗アミン（４６５ｍｇ）が得られたので、それ以上精製せずに工程Ｃにおいて使用した。
【０９９５】
【数１３】
2007515489.tif 000354
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。３Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を注意深く酸性化し（ｐＨ約４〜５）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製すると、所望の化合物が得られた（３３０ｍｇ、６５％）。
ＬＣＭＳ：計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１。
【０９９６】
（工程Ｄ）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を水（３．０ｍＬ）中に溶解させると、１．５Ｎ溶液が得られた。ジオキサン（３．０ｍＬ）を添加し、次に濃水酸化アンモニウム（０．６０ｍＬ、１．０Ｎ濃度を生じさせる）を注入した。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を０．５時間攪拌した。引き続いて、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）中へ懸濁させた。セライトを通しての濾過によりほとんどの塩が除去された。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）による精製で所望の生成物（６８ｍｇ、７５％）が得られた。
ＬＣＭＳ：計算値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
【０９９７】
（調製実施例１００）
【０９９８】
【化３９０】
2007515489.tif 000355
（工程Ａ）
４−ブロモピリジン塩酸塩（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−ベンジルピペラジン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）および５００ｍｇの硫酸銅を添加した後、反応混合液を１４０℃へ一晩加熱した。生じた生成物はエーテル（５×７５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終精製で所望の生成物（２．１６ｇ、５５％）が得られた。
【０９９９】
【数１４】
2007515489.tif 000356
（工程Ｂ）
工程Ａからのベンジルアミン（２．１６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．７１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％、１．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、３時間還流させた。パラジウムを濾過して取り除き、濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物をそれ以上精製せずに工程Ｃにおいて使用した。
【１０００】
【数１５】
2007515489.tif 000357
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．９４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に１Ｎ  水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）中へ入れた。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いた抽出ですべてのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。３Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を注意深くｐＨ約５〜６へ酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）により精製すると、所望の生成物が得られた（８５０ｍｇ、２工程を経て３７％）。
【１００１】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（８５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製すると所望の生成物が得られた（６５０ｇ、８４％）。
【１００２】
【数１６】
2007515489.tif 000358
（調製実施例１０１）
【１００３】
【化３９１】
2007515489.tif 000359
（工程１）
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−ｌ，２−ジアミン（２０ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ、０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍＬ）を丸底フラスコ中で結合した。ベンゼン（５０ｍＬ）中に２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１１．８２ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を一晩還流させ、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって監視した。反応液を室温へ冷却し、次に濾過してベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物を油（２５．４２ｇ、０．０７５２ｍｏｌ、９２％）として単離した。ＭＳ：計算値：３３８．２０、実測値：３３９．２．
【１００４】
【数１７】
2007515489.tif 000360
（工程２）
Ｐａｒｒ振とう装置容器中で、エステル（２５．４３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）を結合した。アルゴンを用いて容器をパージ洗浄し、パラジウム触媒（炭素上で５％、２．５ｇ）を添加した。この系を水素雰囲気下で一晩振とうした。反応が完了したことをＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）が指示した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を固体として単離した（１１．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ：計算値：１５８．１１、実測値：１５９．２．
【１００５】
【数１８】
2007515489.tif 000361
（調製実施例１０２）
【１００６】
【化３９２】
2007515489.tif 000362
ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ、０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を丸底フラスコ中で結合した。室温で攪拌している間に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．８１ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ）を滴下した。この反応液を１時間攪拌した。この後に反応液を濃縮し、それ以上精製せずに次の工程へ回した。（収率９９％）。
ＭＳ：計算値：２２９．１４、実測値：２３０．１．
【１００７】
【数１９】
2007515489.tif 000363
（調製実施例１０３〜１０４）
調製実施例１０２に記載した方法にしたがって、指示した市販で入手できる塩化物および調製実施例１０１からのピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。
【１００８】
【化３９３】
2007515489.tif 000364
（工程１）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を丸底フラスコ中で結合し、１５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、反応液を７２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、次にジクロロメタン中に溶解させた。有機層を０．１Ｎ  水酸化ナトリウムで１回洗浄した。ジクロロメタンを用いて水層を逆抽出した。水層を酸性化し、酢酸エチルを用いて３回洗浄した。水層を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
ＭＳ：計算値：３９４．１５、実測値：３９５．０．
【１００９】
【数２０】
2007515489.tif 000365
（工程２）
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を丸底フラスコ中で結合した。アルゴンを用いてこの系をパージ洗浄した。この溶液に炭素上の５％パラジウム（約１００ｍｇ）を添加した。水素を用いてフラスコをパージ洗浄し、一晩攪拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。単離生成物（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
ＭＳ：計算値：３６４．１７、実測値：３６５．１．
【１０１０】
【数２１】
2007515489.tif 000366
（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液中に懸濁させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌを用いてこの溶液をｐＨ＝６へ酸性化し、ブタノールを用いて抽出した。抽出液を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮した。
ＭＳ：計算値：３３６．１４、実測値：３３７．１．
【１０１１】
【数２２】
2007515489.tif 000367
（調製実施例１０６〜１０７）
実施例１０５に記載した方法にしたがって、指示した調製実施例からのアミンおよび３−ニトロサリチル酸を用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。
【１０１２】
【化３９４】
2007515489.tif 000368
【１０１３】
【化３９５】
2007515489.tif 000369
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を約１０分間にわたり攪拌し、０℃へ冷却した。この時間の間に沈降物が形成された。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌し、室温へ加温するに任せた。この時間の後、反応液を０℃へ冷却して濾過した。収集した固体を冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると生成物が得られた（４７６ｍｇ、３９．０％）。
【１０１４】
【数２３】
2007515489.tif 000370
（工程Ｂ）
【１０１５】
【化３９６】
2007515489.tif 000371
調製実施例３２、工程Ａからのニトロ化合物（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた（３４４ｍｇ、９０％）。
【１０１６】
【数２４】
2007515489.tif 000372
（調製実施例１０９）
【１０１７】
【化３９７】
2007515489.tif 000373
本質的には上記の調製実施例１０８に記載した方法と同一方法で、モルホリノ−アミン生成物を得た。
【１０１８】
（調製実施例１１０）
【１０１９】
【化３９８】
2007515489.tif 000374
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロリド（１．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を１時間攪拌した。この後、１Ｎ  水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を３回抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに油としての生成物（１．１６ｇ、１３％）が提供された。
【１０２０】
【数２５】
2007515489.tif 000375
ＭＳ：計算値：１５７．１２、実測値：１５８．１。
【１０２１】
（調製実施例１１１）
【１０２２】
【化３９９】
2007515489.tif 000376
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解させた。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロリド（１．４５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を３０分間攪拌した。この後、酢酸エチルを用いて反応液を２回抽出した。１Ｎ  水酸化カリウムを用いてこの溶液を塩基性にして、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。ジクロロメタン分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体（１．２２ｇ、９．４％）としての生成物が提供された。
【１０２３】
【数２６】
2007515489.tif 000377
ＭＳ：計算値：２２６．０８、実測値：２２７．１．
（調製実施例１１２）
【１０２４】
【化４００】
2007515489.tif 000378
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を３０分間攪拌した。この後、１Ｎ  水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を３回抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体（１．０７ｇ、１１％）としての生成物が提供された。
【１０２５】
【数２７】
2007515489.tif 000379
ＭＳ：計算値：１６４．０６、実測値：１６５．１．
（調製実施例１１３）
【１０２６】
【化４０１】
2007515489.tif 000380
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。プロピルイソシアネート（１．５１ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温でこの溶液へ添加した。この反応液を一晩攪拌した。この後に１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により固体として生成物が提供された。
【１０２７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後、１Ｎ  水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を反応液へ添加した。ジクロロメタンを用いて計６回、水層を抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された（１．３７ｇ、５０％）。
【１０２８】
【数２８】
2007515489.tif 000381
ＭＳ：計算値：１７１．１４、実測値：１７２．０．
（調製実施例１１４）
【１０２９】
【化４０２】
2007515489.tif 000382
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５６９ｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）中に溶解させた。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のフェニルクロロギ酸の溶液（１．４３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を３０分間攪拌した。この後、酢酸エチルを用いて反応液を２回抽出した。１Ｎ  水酸化カリウムを用いてこの溶液を塩基性にして、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。ジクロロメタン分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体としての生成物（２．１２ｇ、１８％）が提供された。
【１０３０】
【数２９】
2007515489.tif 000383
ＭＳ：計算値：２０６．２４、実測値：２０７．１．
（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２に記載した方法にしたがって、指示した市販で入手できるクロロギ酸およびピペラジンを用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。
【１０３１】
【化４０３】
2007515489.tif 000384
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。塩化ベンゾイル（１．８７ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この後に反応液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｂｏｃ−保護生成物を固体として単離した（５．２１ｇ）。
【１０３２】
【数３０】
2007515489.tif 000385
ＭＳ：計算値：２９０．１６、実測値：２９０．８．
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後に１Ｎ  水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。次にジクロロメタンを用いて水層を６回抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された（２．９３ｇ）。
【１０３３】
【数３１】
2007515489.tif 000386
ＭＳ：計算値：１９０．１１、実測値：１９１．１．
（調製実施例１１９）
【１０３４】
【化４０４】
2007515489.tif 000387
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロリド（１．７３ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この後、水（１００ｍＬ）を用いて反応液を希釈した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を６回抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体としての生成物（４．５３ｇ）が提供された。
【１０３５】
【数３２】
2007515489.tif 000388
ＭＳ：計算値：２９３．１４、実測値：１９４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後に水を用いて反応液を希釈し、１Ｎ  水酸化カリウムを使用して水層をわずかに塩基性にした。ジクロロメタンを用いて計７回、水層を抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された（２．９６ｇ）。
【１０３６】
【数３３】
2007515489.tif 000389
ＭＳ：計算値：１９３．０９、実測値：１９４．１．
（調製実施例１２０）
（工程Ａ）
【１０３７】
【化４０５】
2007515489.tif 000390
本質的には調製実施例１０５、工程１に記載した方法と同一方法で３−ニトロサリチル酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、メチルエステル生成物を調製した。
【１０３８】
（工程Ｂ）
【１０３９】
【化４０６】
2007515489.tif 000391
上記の工程Ａからのメチルエステル（１．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン／水（２０ｍＬ／ｌ５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加した。数時間後、水酸化カリウム（０．１２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間攪拌した。この後、反応液を濃縮し、次に水の中へ取り出した。エーテルを用いてこの溶液を２回抽出した。次に水層を酸性化し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃ）によって単離すると生成物が得られた（１．６６ｇ、９８％）。
【１０４０】
【数３４】
2007515489.tif 000392
（工程Ｃ）
【１０４１】
【化４０７】
2007515489.tif 000393
ニトロ化合物を過剰なメタノール（２０ｍＬ）中へ溶解させ、アルゴン層によって被覆した。炭素上の５％パラジウムを添加し（触媒性）、水素バルーンをフラスコに取り付けた。この系の雰囲気を真空下でパージ洗浄し、水素と取り換えた。この工程を計３回繰り返した。この反応液を水素下で一晩攪拌した。この後、バルーンを除去し、溶液をセライトに通して濾過し、メタノールを用いて数回すすぎ洗いした。濾液を濃縮し、真空ライン上で乾燥させ、所望のアニリン生成物を得た（１．３３ｇ、９０％）。
【１０４２】
【数３５】
2007515489.tif 000394
質量スペクトル、計算値：２４８、実測値：２４９．１（Ｍ＋１）＋
（調製実施例１２１〜１２３）
指示した市販で入手できるアミンおよび安息香酸を使用する以外は調製実施例１２０に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の中間生成物が得られた。
【１０４３】
【化４０８】
2007515489.tif 000395
（調製実施例１２４）
【１０４４】
【化４０９】
2007515489.tif 000396
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を結合し、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して直接的に精製するか、または１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。ＥｔＯＡｃを用いて水層を酸性化して抽出した。生じた有機層を無水ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残留物の精製で所望の化合物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）が得られた。
【１０４５】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を１０％Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨを用いて飽和させた４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると生成物（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）が得られた。
【１０４６】
（調製実施例１２５〜１４５）
市販で入手できるアミンまたは指示した調製実施例からのアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例１２４に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の生成物が得られた。
【１０４７】
【化４１０】
2007515489.tif 000397
【１０４８】
【化４１１】
2007515489.tif 000398
【１０４９】
【化４１２】
2007515489.tif 000399
（調製実施例１４６）
【１０５０】
【化４１３】
2007515489.tif 000400
（工程Ａ）
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のトシルアジリジン（その開示が参考として本明細書中に援用されるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８４４−６８４５）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）を２０分かけて滴下した。結果として生じた溶液を室温へ徐々に加温するに任せ、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を添加し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）を用いて混合液を抽出した。有機層を結合し、食塩水で洗浄し（１×１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出する分取ＴＬＣによって粗残留物を精製すると、０．５７ｇ（収率８６％）の固体が得られた。精製したトシルアミンを次の工程へ直接回した。
【１０５１】
（工程Ｂ）
−７８℃でＮＨ３（２０ｍＬ）中のトシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液へナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、固体ＮＨ４Ｃｌで処理し、室温へ加温するに任せた。沸騰させてＮＨ３を除去すると、混合物が水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配された。これらの層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧下で約２０ｍＬの容量へ濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合液を５分間攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、生じた粗残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させると０．３０ｇ（収率８７％）の固体が得られた。
【１０５２】
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
以下の表に列挙した必須のトシルアジリジンおよびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を使用する以外は調製実施例１４６に記載した方法にしたがうと、以下のラセミ体アミン塩酸塩生成物が得られた。
【１０５３】
【化４１４】
2007515489.tif 000401
【１０５４】
【化４１５】
2007515489.tif 000402
（調製実施例１５６．１１）
【１０５５】
【化４１６】
2007515489.tif 000403
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の調製実施例１４８からのアミン（１１８ｍｇ）の溶液へトリエチルアミン（１２０μｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加し、４０時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いてこの混合液を希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製すると、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５％）（Ｂ、９０ｍｇ、４８％）が得られた。
【１０５６】
（工程Ｂ）
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記からの異性体Ｂ（９０ｍｇ）へ６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を添加した。この反応液を８０℃へ週末にかけて加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加して反応液を塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中で３０分間攪拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ／エーテル中で再結晶化させると５５ｍｇの生成物（９８％）が得られた。
【１０５７】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂに記載した方法にしたがって異性体Ａ（８６ｍｇ）を反応させるとアミン塩が得られた。
【１０５８】
（調製実施例１５６．１２）
【１０５９】
【化４１７】
2007515489.tif 000404
調製実施例２、工程Ｂにしたがって上記のニトロ化合物を還元させた。
【１０６０】
（調製実施例１５６．１３）
【１０６１】
【化４１８】
2007515489.tif 000405
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（１．５ｇ）の溶液にＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を添加し、次に  ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）を滴下した。混合液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離した。固体ＮａＯＨを用いて水層をｐＨ＝１１へ調整し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。次に３Ｎ  ＨＣｌを用いて塩基性化水層を中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮すると１．８ｇ（７１％）の生成物が得られた。
【１０６２】
（調製実施例１５６．１４）
【１０６３】
【化４１９】
2007515489.tif 000406
ＰｈＳＯ２Ｃｌを使用する以外は調製実施例１５６．１３に記載した方法を用いて上記の化合物を調製した。
【１０６４】
（調製実施例１５６．１５）
【１０６５】
【化４２０】
2007515489.tif 000407
調製実施例２、工程Ｂの類似方法にしたがってニトロ化合物を還元させた。
【１０６６】
（調製実施例１５６．１６）
【１０６７】
【化４２１】
2007515489.tif 000408
（工程Ａ）
調製実施例２、工程Ａに記載した方法にしたがって上記の知られている酸（４１０ｍｇ）（その開示は参考として本明細書中に援用されるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３４，４６５４）を反応させると、３８０ｍｇ（８０％）の油が得られた。
【１０６８】
（工程Ｂ）
上記からのアミド（２００ｍｇ）を調製実施例２、工程Ｂに記載した方法にしたがって反応させると１７０ｍｇ（１００％）の油が得られた。
【１０６９】
（調製実施例１５６．１７）
【１０７０】
【化４２２】
2007515489.tif 000409
（工程Ａ）
室温のＥｔＯＨ／水（３：１、４ｍＬ）中のケトン（５００ｍｇ）の溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４ｍｇ）、そして次にＮａＯＨを添加すると不均質な混合液が得られた。反応が完了しなかったのでさらに１当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、一晩還流させた。反応液を０℃へ冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると５００ｍｇ（９２％）の生成物が得られた。
【１０７１】
（工程Ｂ）
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中のオキシム（３００ｍｇ）の溶液へＬｉＡｌＨ４（２６６ｍｇ）を少しずつ添加した。不均質な溶液を室温で１４時間攪拌し、次に８時間還流させた。この溶液を０℃へ冷却し、反応液へ水、２Ｍ  ＮａＯＨ、水およびエーテルを添加した。混合液をセライトパッドに通して濾過した。濾液は３Ｎ  ＨＣｌで処理した。水層を０℃へ冷却し、ＮａＯＨペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた（１４３ｍｇ、６９％）。
【１０７２】
（調製実施例１５６．１８）
【１０７３】
【化４２３】
2007515489.tif 000410
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中に溶解させて冷水浴中で冷却したメトキシ酢酸（１４ｍＬ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）および塩化オキサリル（２１ｍＬ）を用いて処理した。室温で一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中に再溶解させた。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシルアミン（２０ｇ）を添加して混合液を室温で一晩攪拌した。濾過および真空中での濃縮によって所望のアミドが得られた（２１ｇ、８９％）。
【１０７４】
（工程Ｂ）
−７８℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記のアミド（２６０ｍｇ）の溶液へ２−チエニルリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．１５ｍｌ）を添加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌し、−２０℃へさらに２時間加温した。飽和塩化アンモニウムを用いて反応液をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると２５０ｍｇ（８２％）の生成物が得られた。
【１０７５】
（工程Ｃ）
上記からのケトン（２５０ｍｇ）を調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢに記載した方法によって反応させると１７６ｍｇのアミン（７９％）が得られた。
【１０７６】
（調製実施例１５６．１９）
【１０７７】
【化４２４】
2007515489.tif 000411
エーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）の溶液へ−１０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５ｍｌ）を添加した。溶液を−１０℃で２０分間攪拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を滴下し、室温へ緩徐に加温させた。飽和塩化アンモニウムを用いて反応液をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると１．３７ｇ（６２％）の生成物が得られた。
【１０７８】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコールを調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。
【１０７９】
（調製実施例１５６．２０）
【１０８０】
【化４２５】
2007515489.tif 000412
（工程Ａ）
０℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中のマグネシウム金属（３６０ｍｇ）の溶液へＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモチオフェンの溶液（１．４５ｍｌ）を２０分間にわたり滴下した。この溶液を室温へ３時間加温し、０℃へ再冷却し、その後にシリンジによってエーテル（３０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１ｇ）を滴下し、室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。３Ｍ  ＨＣｌを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＮａＯＨペレットを用いて水層を塩基性化し、エーテルを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると６２５ｍｇ（６８％）の生成物が得られた。
【１０８１】
（工程Ｂ）
ケトンを調製実施例１５６．１７、工程Ａに記載した方法にしたがって反応させるとオキシムが得られた。
【１０８２】
（工程Ｃ）
上記からのオキシムを調製実施例１５６．１７、工程Ｂに記載した方法によって反応させるとアミンが得られた。
【１０８３】
（調製実施例１５６．２１）
【１０８４】
【化４２６】
2007515489.tif 000413
（工程Ａ）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＯＮＨＣＨ３．ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸塩化物（１ｇ）の溶液へ無水ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加すると不均質な混合液が得られた。この溶液を室温へ加温し、一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを反応液へ添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると１ｇ（８５％）の生成物が得られた。
【１０８５】
（工程Ｂ）
−７８℃でエーテル（５ｍｌ）中のＥｔｌの溶液（６１４μｌ）へｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴下した。この混合液を室温へ１時間にわたり加温し、−７８℃へ冷却し、そこでＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａからのアミド（１ｇ）を添加し、２時間にわたり０℃へ加温するに任せた。１Ｍ  ＨＣｌを反応液へ添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると５００ｍｇ（６３％）の生成物が得られた。
【１０８６】
（工程Ｃ）
０℃のＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）中のケトン（８００ｍｇ）の溶液へ水素化ホウ素（３６３ｍｇ）を少しずつ添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、５６０ｍｇ（６９％）の生成物が得られた。
【１０８７】
（工程Ｄ）
上記からのアルコールを調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに記載した方法によって反応させるとアミン（１７６ｍｇ、５９％）が得られた。
【１０８８】
（調製実施例１５６．２２）
【１０８９】
【化４２７】
2007515489.tif 000414
（工程Ａ）
０℃のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）はＰｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を０℃で２時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。塩酸（３Ｍ）を添加し、そしてさらに１２時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて混合液を抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望のケトン（１．３４ｇ、７０％）が得られた。
【１０９０】
（工程Ｂ）
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣに記載した方法にしたがって、アミンを調製した。
【１０９１】
（調製実施例１５６．２３）
【１０９２】
【化４２８】
2007515489.tif 000415
上記のアミンを国際公開特許第９８／１１０６４号（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法を用いて調製した。
【１０９３】
（調製実施例１５７
【１０９４】
【化４２９】
2007515489.tif 000416
（工程Ａ）
知られているカルボン酸（その開示は参考として本明細書中に援用されるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４６５４−４６６６）を取り出してそれを調製実施例１１２に記載した条件に供することによって、生成物を調製できる。
【１０９５】
（工程Ｂ）
ジメチルアミンおよび上記の工程Ａからの化合物を使用する以外は調製実施例２、工程Ａにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【１０９６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物を使用する以外は調製実施例２、工程Ｂにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【１０９７】
（調製実施例１５８）
【１０９８】
【化４３０】
2007515489.tif 000417
上記の工程Ａからのトリフルオロメチルスルホニルクロリドを使用する以外は調製実施例１５７、工程Ａ〜Ｃにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。
【１０９９】
（調製実施例２００）
【１１００】
【化４３１】
2007515489.tif 000418
アセトンおよびジクロロメタン（２ｍＬ、１；１）の混合液中の知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７）イソチアゾールジオキシド中間体（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および調製実施例３からのフェノール性アミン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で数時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した；残留物をアセトンで処理し、沈降生成物３を分離した（２０ｍｇ、２７％）。
【１１０１】
（調製実施例２０１）
【１１０２】
【化４３２】
2007515489.tif 000419
アセトン（２ｍＬ）中の知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖ４８，Ｎｏ：６，１９８３，Ｐ  ７６３−７６７）イソチアゾールジオキシド中間体（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および市販で入手できるアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮すると所望の中間体が得られたので、これをそのまま使用した。
【１１０３】
（調製実施例３００〜３６５）
以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は調製実施例２００に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド中間体を入手できよう。
【１１０４】
【化４３３】
2007515489.tif 000420
【１１０５】
【化４３４】
2007515489.tif 000421
【１１０６】
【化４３５】
2007515489.tif 000422
【１１０７】
【化４３６】
2007515489.tif 000423
【１１０８】
【化４３７】
2007515489.tif 000424
（工程Ａ）
調製実施例１３．３、工程Ａからのニトロアミドを使用することによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１１），１６７７−１６８０（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法と類似の方法にしたがってアミジン構造を調製できる。
【１１０９】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに記載した方法を使用することによって、所望のアミン−アミジンを入手することができよう。
【１１１０】
（代替調製実施例５００．２）
【１１１１】
【化４３８】
2007515489.tif 000425
（工程Ａ）
当技術分野において知られている方法にしたがってＰＯＣｌ３および続いてＭｅＮＨ２を用いて調製実施例１３．３、工程Ｂからのニトロ−アミドを処理することによって、所望の化合物を入手できよう。
【１１１２】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３、工程Ｅに記載した方法にしたがって工程Ａからの生成物を処理することによって、所望の化合物を入手することができよう。
【１１１３】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに記載した方法を使用することによって、所望の化合物を入手できよう。
【１１１４】
（調製実施例５００．３）
【１１１５】
【化４３９】
2007515489.tif 000426
（工程Ａ）
代わりに２，４−ジクロロフェノールおよびジメチルホスフィン酸塩化物を使用する以外はＺｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．，２７，１９５７，７５４，７５７（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１１６】
（工程Ｂ）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１１７】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１１８】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１１９】
（代替調製実施例５００．４）
【１１２０】
【化４４０】
2007515489.tif 000427
（工程Ａ）
代わりに４−クロロフェノールを使用する以外はＰｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１２１】
（工程Ｂ）
代わりにＭｅＭｇＢｒを使用する以外はＰｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１２２】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１２３】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１２４】
（調製実施例５００．５）
【１１２５】
【化４４１】
2007515489.tif 000428
ＣＨ３ＣＣＭｇＢｒを使用する以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２８２４−２８２８（その開示は参考として本明細書中に援用される）に記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。
【１１２６】
（調製実施例５００．６）
【１１２７】
【化４４２】
2007515489.tif 000429
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェンを使用する以外は調製実施例１３．１、工程Ｂに記載した方法にしたがうことによって、所望の生成物を入手することができよう。
【１１２８】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物を使用して調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。
【１１２９】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物を使用して調製実施例１３．２９、工程Ｄに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手できよう。
【１１３０】
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物を使用して調製実施例１３．３、工程Ｂに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。
【１１３１】
（工程Ｅ）
ＴＨＦ中で−７８℃のｎ−ＢｕＬｉを用いて工程Ｄからの生成物を処理し、文献に記載された標準方法にしたがってＣＯ２を用いて結果と生じたアニオンをクエンチすることによって、水性酸ワークアップ後に所望の化合物を入手できよう。
【１１３２】
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃに記載した方法を使用することによって、所望の化合物を入手できよう。
【１１３３】
（工程Ｇ）
工程Ｆからの生成物を使用して調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。
【１１３４】
（工程Ｈ）
工程Ｇからの生成物を使用して調製実施例２、工程Ｂに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。
【１１３５】
（調製実施例５００．７）
【１１３６】
【化４４３】
2007515489.tif 000430
（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３（その開示は参考として本明細書中に援用される）からのヒドロキシ酸を使用する以外は調製実施例１３．３、工程Ｂに記載した方法に類似する方法を使用すると、所望のメトキシ化合物を入手できよう。
【１１３７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例１３．１９、工程Ｂにおいて使用された方法の類似方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。
【１１３８】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物およびｔ−ブタノールを使用する以外はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７（その開示は参考として本明細書中に援用される）に使用した方法に類似する方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。
【１１３９】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの生成物を使用する以外はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１（その開示は参考として本明細書中に援用される）に使用した方法に類似する方法を使用すると、所望のスルホンアミド化合物を入手できよう。
【１１４０】
（工程Ｅ）
上記の工程Ｄからの生成物を使用する以外は調製実施例１３．１９、工程Ｅにおいて使用された方法の類似方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。
【１１４１】
（調製実施例５００．８）
【１１４２】
【化４４４】
2007515489.tif 000431
【１１４３】
【化４４５】
2007515489.tif 000432
（工程Ａ）
ＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）を用いて実施例１１２５の工程Ｃからの生成物を処理し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．１当量）を用いて反応混合液をクエンチすると、        を入手できよう。
【１１４４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用して調製実施例５００．７の工程Ｅにしたがうと、標題化合物を入手できよう。
【１１４５】
（調製実施例５００．９）
【１１４６】
【化４４６】
2007515489.tif 000433
（工程Ａ）
−７８℃のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（３ｇ）へクロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。この混合液を−７８℃で１５分間、そして室温で１．５時間攪拌した。その後、混合液を注意深くクラッシュアイス中へ注ぎ入れ、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物（４．２ｇ）が得られた。
【１１４７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）中へ溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）、次にＴＨＦ（２Ｍ、２１ｍＬ）中のジエチルアミンを添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を食塩水を用いて洗浄し、飽和重炭酸塩（水性）および再び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物（４．４ｇ）が得られた。
【１１４８】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を添加した。温度を緩徐に−７８℃から１０℃へ増加させる間に混合液を４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、２つの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。結合した有機層および抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物が得られた。
【１１４９】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）を１２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、重炭酸カリウム（６．６ｇ）、次に臭化物（２ｍＬ）を添加した。混合液を室温で５時間攪拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏを用いてクエンチした。０．５Ｎ  塩化水素水溶液を用いて水性混合液のｐＨを約５へ調整し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。食塩水を用いて抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると４．２ｇの所望のブロモ化合物が得られた。
【１１５０】
（工程Ｅ）
工程Ｄからの生成物（４．２ｇ）を１００ｍＬのアセトン中に溶解させ、重炭酸カリウム（１０ｇ）、次にヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合液を加熱して還流させ、３．５時間持続した。室温へ冷却した後、セライトパッドに通して混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮すると濃褐色残留物が得られたので、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると２．７ｇの所望の生成物が得られた。
【１１５１】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄの方法に類似する方法にしたがって、工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を所望のイミン化合物（３ｇ）へ転換させた。
【１１５２】
（工程Ｇ）
工程Ｆからのイミン生成物（３ｇ）を８０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、−７８℃浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。この混合液を−７８℃から５℃で４．２５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。有機層および混合液を結合し、食塩水で洗浄し、油性残留物へ濃縮した。残留物を８０ｍＬのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）および塩酸ヒドロキシアミン（０．９５ｇ）とともに室温で２時間攪拌した。この混合液を水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水性、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の混合水溶液中へ注ぎ入れた。これら２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。結合エーテルすすぎ水をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を結合し、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍの塩化水素水溶液を用いてｐＨ約６へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると１．２ｇの所望のアミン化合物が得られた。
【１１５３】
（調製実施例６００）
【１１５４】
【化４４７】
2007515489.tif 000434
（工程Ａ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄに記載の方法にしたがって、知られているブロモエステル（１．０ｇ）から調製すると黄色固体として１．１ｇ（７９％）のイミンを得た。
【１１５５】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法にしたがって工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させるとアミン生成物０．１９ｇ（６４％）が得られた。
【１１５６】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１９、工程Ｂに記載した方法にしたがって工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させると黄色固体として酸０．９ｇ（９４％）が得られた。
【１１５７】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載した方法にしたがって工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させると黄色固体０．１６７ｇ（９３％）としてアミノ酸が得られた。
【１１５８】
（調製実施例６０１）
【１１５９】
【化４４８】
2007515489.tif 000435
（工程Ａ）
エーテル中の２−メチルフラン（１．７２ｇ）の溶液に−７８℃でＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を再び−７８℃へ冷却し、シクロプロピルアミド１を用いてクエンチし、−７８℃で２時間攪拌し、室温へ緩徐に加温させた。この反応混合液を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。この混合液を分離用漏斗へ取り出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、青色がかった黄色油として３．０ｇ（８７％）のケトンが得られた。
【１１６０】
（工程Ｂ）
０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の工程Ａからのケトン（１．０ｇ）の溶液に、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中の１Ｍ）、次にジメチルスルフィドと複合体化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下した。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃へ冷却し、注意深くＭｅＯＨを添加した。この混合液を２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を抽出し、水、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると粗アルコールが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として純粋アルコール０．９１ｇ（９１％）が得られた。
【１１６１】
（調製実施例６０１．Ａ）
【１１６２】
【化４４９】
2007515489.tif 000436
（工程Ａ）
シクロプロピルアミド（標準方法にしたがって調製した）の代わりにシクロペンチルアミドを使用する以外は調製実施例６０１に記載した方法にしたがうと、所望のアルコールを入手できよう。
【１１６３】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコ―ルを使用する以外は調製実施例１３．２５に記載した方法にしたがうと、標題アミンを入手できよう。
【１１６４】
（調製実施例６０１．Ｂ）
【１１６５】
【化４５０】
2007515489.tif 000437
（工程Ａ）
５−メチルフランの代わりに４−イソプロピルフランを使用する以外は調製実施例６０１．Ａに記載した方法にしたがうと、所望のアルコールを入手できよう。
【１１６６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコ―ルを使用する以外は調製実施例１３．２５に記載した方法にしたがうと、標題アミンを入手できよう。
【１１６７】
（調製実施例６０２）
【１１６８】
【化４５１】
2007515489.tif 000438
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、１００℃で３時間にわたり加熱した。反応混合液を冷却した後、水（１０ｍＬ）、および次に飽和重炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。エーテルを用いて反応混合液を数回抽出し、結合したエーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として０．９ｇ（４３％）のケトンが得られた。
【１１６９】
（工程Ｂ）
調製実施例６０１に記載した類似方法にしたがって標題アルコールを入手した。
【１１７０】
（調製実施例６０３）
【１１７１】
【化４５２】
2007515489.tif 000439
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）の溶液にインジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を水、食塩水を用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、純粋アルコール２．８ｇ（９２％）が得られた。
【１１７２】
（調製実施例６０３Ａ−６０３Ｆ）
以下の表に記載したアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを用いて調製実施例６４の方法にしたがうと、以下の表に記載した光学的に純粋なアミン生成物を入手できよう。
【１１７３】
【化４５３】
2007515489.tif 000440
【１１７４】
【化４５４】
2007515489.tif 000441
（調製実施例６０４〜６１１）
調製実施例１３．２５または６０１に記載した類似方法にしたがって、以下のアルコールを調製した。
【１１７５】
【化４５５】
2007515489.tif 000442
【１１７６】
【化４５６】
2007515489.tif 000443
（調製実施例６２０〜６３１）
調製実施例１３．２５に記載した類似方法にしたがって、対応するアルコールから以下のアミンを調製した。
【１１７７】
【化４５７】
2007515489.tif 000444
【１１７８】
【化４５８】
2007515489.tif 000445
（調製実施例１００１）
【１１７９】
【化４５９】
2007515489.tif 000446
（工程Ａ）
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）（知られている方法によって調製した、例えば：欧州特許公開第０８９７９０４  Ｂ１号を参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合液へ塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．２７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加した。この反応混合液を一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発ならびに真空下で乾燥させると固体として２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが固体として得られたので、これを精製せずに使用した。
【１１８０】
（工程Ｂ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記の工程Ａからの２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（約６．８１ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  ジメチルアミン溶液、ならびにジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合液へ室温で攪拌しながら滴下した。この反応混合液を一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび水の混合液を添加した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、白色固体（１．２４ｇ、２工程を経て７４％）として生成物が得られた。
【１１８１】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからのアミド（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５ｍＬ）、および鉄粉末（３０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合液を０℃へ冷却した。臭素（０．９４ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。添加後、混合液を室温で１時間、および５０℃で３時間攪拌した。混合液を室温へ冷却し、ジクロロメタンで希釈し、低温１０％ＮａＨＳＯ３溶液へ緩徐に注入した。室温で０．５時間攪拌した後、有機層を分離して濃縮すると白色固体として生成物（２．２６ｇ、９５％）が得られた。
【１１８２】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの臭化物（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で装填したフラスコへ濃硫酸（１０ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。次に硝酸（０．２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．３ｍＬ）の混合液を滴下した。添加後、混合液を室温で３時間攪拌した。混合液を氷水へ添加し、１５％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７へ中和し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を濃縮すると白色固体として生成物（６２１ｍｇ、９１％）が得られた。ｍｐ  ９２℃、ｍ／ｅ  ３７１（ＭＨ＋）．
（工程Ｅ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の上記の工程Ｄからの化合物（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃へ冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を攪拌しながら滴下した。混合液を−７５℃で２時間攪拌した。この混合液を氷水へ添加した。室温で０．５時間攪拌した後、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、黄色固体として生成物（１．０５ｇ、９１％）が得られた。ｍ／ｅ  ３５７（ＭＨ＋）．
（工程Ｆ）
上記の工程Ｅからの化合物（１．０８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）の混合液を室温で６時間にわたり５０ｐｓｉでの水素化に供した。この混合液をセライト層に通して濾過した。濾液を濃縮すると青色がかった黄色固体として標題化合物（９３０ｍｇ、９６％）が得られた。ｍｐ  １３２℃、ｍ／ｅ  ２４９．
（調製実施例１００２）
【１１８３】
【化４６０】
2007515489.tif 000447
（工程Ａ）
３−ブロモチオフェン（３．８ｍＬ）の冷却した（−７０℃）エーテル性（無水４５ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍの３０ｍＬ）を滴下し、混合液を−７０℃で２０分間攪拌した。エーテル（６ｍＬ）中のアセトフェノン（４．６ｍＬ）を−７０℃で攪拌しながら滴下した。３時間後、混合液を室温へ加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加し、エーテルを用いて混合液を抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると標題化合物が得られたので、これを工程Ｂにおいてそれ以上精製せずに使用した。
【１１８４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの粗生成物を減圧下で３時間にわたり７０℃でシュウ酸（０．３７５ｇ）とともに攪拌し、次に室温へ冷却し、エーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると青色がかった黄色液体としての生成物が得られた（５．７ｇ、工程Ａ〜Ｂについて７８％）。
【１１８５】
（工程Ｃ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈したトリエチルシラン（６ｍＬ）を含有する上記の工程Ｂからの生成物（４．２ｇ）へジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると無色液体として生成物（４．６１ｇ、８０％）が得られた。
【１１８６】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのチオフェン生成物（１．５ｇ）のエーテル性（無水３．５ｍＬ）溶液へＢｕＬｉ（２．５Ｍの３．２ｍＬ）を添加し、この混合液を還流させながら１５分間加熱し、室温へ冷却し、エーテル（３．５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を滴下した。３０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加し、エーテルを用いてこの混合液を抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると標題化合物（１．７１ｇ、９８％）が得られた。
【１１８７】
（調製実施例１００２Ｂ）
【１１８８】
【化４６１】
2007515489.tif 000448
（工程Ａ）
アセトフェノンの代わりにアセトンを使用する以外は調製実施例１００２、工程Ａに記載した方法にしたがうと、２−チオフェン−３−イル−２−プロパノールを入手できよう。
【１１８９】
（工程Ｂ、Ｃ、Ｄ）
調製実施例１００２、工程Ｂ〜Ｄに記載した方法にしたがうと、上記の工程Ａからの生成物を標題の４−イソプロピル−２−チオフェン−アルデヒドへ転換されるであろう。
【１１９０】
（調製実施例１００３）
【１１９１】
【化４６２】
2007515489.tif 000449
（工程Ａ）
アルデヒド（０．５０ｇ）をエチレングリコール（１ｍＬ）、ベンゼン（４０ｍＬ）およびｐＴＳＡ一水和物（３０ｍｇ）と結合し、還流させながら２０時間攪拌した。室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液を添加し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：４）によって精製すると無色液体（６０ｍｇ）が得られた。
【１１９２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（０．６０７ｇ）を４５℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）とともに一晩攪拌し、室温へ冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。食塩水を用いた洗浄および真空中で濃縮すると固体（５．０ｇ）が得られた。
【１１９３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物およびＴＨＦ（２Ｍ）中のジメチルアミンを使用する以外は調製実施例１で使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物（１．２１ｇ、粗）が得られた。
【１１９４】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの生成物をＴＨＦ中に溶解させ０．３Ｎ  ＨＣｌ（水性）とともに攪拌し、室温で４時間攪拌した。真空中で濃縮すると青色がかった黄色油（１．１ｇ、６７％）が得られた
（調製実施例１００４）
【１１９５】
【化４６３】
2007515489.tif 000450
（工程Ａ）
メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ）の冷却した（−７８℃）溶液へＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。２０分間攪拌した後、混合液を室温へ加温し、４時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（３５ｍＬ）中へ注入した。室温で２０分間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（水性）を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて混合液を抽出し、有機層を乾燥させ、次に真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）による精製で固体としてアルコール（０．４ｇ、９７％）が得られた。
【１１９６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（０．９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｎＯ２（５．２ｇ）を室温で２２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｎＯ２（５．２ｇ）を添加し、混合液をさらに４時間攪拌した。濾過、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３）による精製で固体として標題化合物（０．６０ｇ、６７％）が得られた。
【１１９７】
（調製実施例１，００４Ａ）
【１１９８】
【化４６４】
2007515489.tif 000451
（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）の攪拌溶液に２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分後、ＨＭＰＡ（８ｍｌ）中のメチル−５−ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）の溶液を混合液へ添加し、１６時間攪拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて水性混合液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって精製すると、３．６ｇ（９０％）の生成物が得られた。
【１１９９】
（工程Ｂ）
トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．６ｇ）の溶液に水素化トリブチルスズ（５．４ｍｌ）および次にＡｌＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。この混合液を８５℃へ３．５時間加熱した。冷却した後、混合液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：１）によって精製すると、２．０６ｇ（７３％）の生成物が得られた。
【１２００】
（工程Ｃ）
０℃のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）の溶液へＬＡＨの溶液（エーテル中の１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応液を室温で３０分間攪拌した。沈降物が形成されるまで水および１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間攪拌し、次にセライトパッドに通して濾過した。有機濾液を真空中で再び濃縮すると１．５６ｇ（９３％）の生成物が得られた。
【１２０１】
（工程Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）の溶液へＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。エーテル（２００ｍｌ）を用いてこの混合液を希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ、水および食塩水を用いて有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油および固体が得られた。エーテルを用いてこの物質を抽出して濾過した。一部の固体を濾液から晶出させ、再び濾過し、濾液を真空中で濃縮すると２．１９ｇの生成物が得られた。
【１２０２】
（調製実施例１００４Ｂ）
【１２０３】
【化４６５】
2007515489.tif 000452
（工程Ａ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フロ酸（１５ｇ）の懸濁液へ塩化オキサリル（６．９ｍｌ）、次に触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を添加した。この混合液を１時間攪拌し、その後ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｌ）を添加し、次に一晩攪拌し続けた。この混合液を真空中で濃縮し、ヘキサンおよびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。
抽出液を真空中で再び濃縮すると油（１７．２ｇ、９３％）が得られた。
【１２０４】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１７．２ｇ）、三塩化アルミニウム（１９．５２ｇ）および二硫化炭素（１５０ｍＬ）をフラスコ中で結合した。二硫化炭素（５０ｍｌ）中のｎ−オクタデシルブロミド（２４．４ｇ）の溶液を４５分間かけて滴下した。反応液を２．５時間攪拌し、その後に、３００ｍｌのクラッシュアイスおよび水を添加した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、および食塩水を用いて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１）によって精製すると、７．９１ｇ（３７％）の生成物が得られた。
【１２０５】
（工程Ｃ）
−１０℃のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（７．９ｇ）の溶液へＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、２８．５ｍｌ）を添加した。この溶液を１５℃で２．５時間攪拌した。この混合液へ水および１Ｍ  ＮａＯＨ、次にＥｔＯＡｃを注意深く添加し、１．５時間攪拌した。反応液をシリカパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると６．４８ｇ（１００％）の粗生成物が得られた。
【１２０６】
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃へ冷却した。ｔ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、２２ｍＬ）を滴下し、１５分間攪拌した。次に過剰な水（７０ｍｌ）を添加し、反応液をさらに１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）を添加し、層を分離した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると５．３３ｇの粗生成物が得られた。
【１２０７】
（工程Ｅ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｄからの生成物（５．３３ｇ）の溶液へＣＨ２Ｃｌ２  中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンの溶液（１５重量％、１２．６ｇ）を添加した。混合液を１．５時間攪拌し、次にエーテル（４００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、硫酸マグネシウム／シリカパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、５０：１、２５：１）によって精製すると３．０６ｇ（７４％）の油が得られた。
【１２０８】
（調製実施例１００５）
【１２０９】
【化４６６】
2007515489.tif 000453
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．５ｇ）を使用する以外は調製実施例１００４に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物（固体、０．３１ｇ、２４％）が得られた。
【１２１０】
（調製実施例１００６）
【１２１１】
【化４６７】
2007515489.tif 000454
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９、工程Ａからのスルホニルクロリド（１．５ｇ）をＡｌＣｌ３およびベンゼンとともに２０℃で１５分間攪拌した。ＮａＯＨを用いた処理、Ｅｔ２Ｏを用いた抽出、真空中での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５：２）によって精製するとフェニルスルホン（１．５ｇ、８４％、ＭＨ＋＝２５５）が得られた。
【１２１２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのスルホンを使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇに記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物（０．０４ｇ、２７％、ＭＨ＋＝２５６）が得られた。
【１２１３】
（調製実施例１０３０）
【１２１４】
【化４６８】
2007515489.tif 000455
（工程Ａ）
調製実施例３４．１８、工程Ｂ（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の生成物をモルホリン（０．９ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのアセトン中のＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と室温で攪拌すると、モルホリノブチルフラン誘導体（１．２２ｇ、７３％）が得られた。
【１２１５】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（１．２ｇ）を使用する以外は調製実施例３４．１８、工程Ｄに記載した方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドが調製された（０．９ｇ、６６％、１：０．７  領域異性体混合物）。
【１２１６】
（調製実施例１０３０−Ａ）
【１２１７】
【化４６９】
2007515489.tif 000456
モルホリンの代わりにＮ−メチルペピラジンを使用する以外は調製実施例１０３０、工程Ａ〜Ｂに記載した方法に類似する方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できよう。
【１２１８】
（調製実施例１０３０−Ｂ）
【１２１９】
【化４７０】
2007515489.tif 000457
モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミンを使用する以外は調製実施例１０３０、工程Ａ〜Ｂに記載した方法に類似する方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できよう。
【１２２０】
（調製実施例１０３１）
【１２２１】
【化４７１】
2007515489.tif 000458
無水エーテル（１２ｍＬ）中の５−ブロモベンゾフラン（９５０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃へ冷却した。ペンタン（６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。添加後、混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびエーテル（１ｍＬ）の混合液を添加した。混合液を室温へ加温するに任せ、０．５時間攪拌した。酢酸エチルを添加した。この混合液を飽和塩化アンモニウム溶液へ注入した。有機層を分離して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：５  ｖ／ｖ）によって精製すると、青色がかった黄色固体（４９０ｍｇ、７０％）として標題化合物が得られた。
【１２２２】
（調製実施例１０４０〜１０５４）
以下の表に記載した市販で入手できる（または調製した）アルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例６４に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。
【１２２３】
【化４７２】
2007515489.tif 000459
【１２２４】
【化４７３】
2007515489.tif 000460
【１２２５】
【化４７４】
2007515489.tif 000461
（調製実施例１１００〜１１２６）
以下の表に列挙した市販で入手できるアルデヒドおよびＧｒｉｇｎａｒｄ／有機リチウム試薬を使用する以外は実施例３４に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。
【１２２６】
【化４７５】
2007515489.tif 000462
【１２２７】
【化４７６】
2007515489.tif 000463
【１２２８】
【化４７７】
2007515489.tif 000464
【１２２９】
【化４７８】
2007515489.tif 000465
【１２３０】
【化４７９】
2007515489.tif 000466
【１２３１】
【化４８０】
2007515489.tif 000467
（調製実施例１２００Ａ−１２０４Ａ）
市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例１３．２９に記載した方法にしたがうと、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物が得られた。
【１２３２】
【化４８１】
2007515489.tif 000468
【１２３３】
【化４８２】
2007515489.tif 000469
（調製実施例１２０５Ａ）
【１２３４】
【化４８３】
2007515489.tif 000470
（工程Ａ）
調製実施例１２０４Ａから入手できるジベンジルスルホンアミド−チオフェン−アミン（６６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で５時間にわたり４ｍＬの濃硫酸とともに攪拌した。氷水（５０ｍＬ）を添加した。１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて水性混合液のｐＨを約５へ調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）を用いた抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏおよび食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると２３７ｍｇの所望のスルホンアミドアミン（６９％、ＭＨ＋＝１９４．２３、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝１７８）が得られた。
【１２３５】
（調製実施例１３００）
【１２３６】
【化４８４】
2007515489.tif 000471
濃硫酸（３ｍＬ）を用いて調製実施例１３．３２からの標題化合物（０．３５ｇ）を６時間にわたり処理し、次に氷の上に注入し、ＮａＯＨを用いてｐＨを４へ調整した。ＥｔＯＡｃを用いた抽出およびＮａ２ＳＯ４の上方に通しての有機層の乾燥により標題化合物（１５９ｍｇ、６４％、ＭＨ＋＝２２３）が得られた。
【１２３７】
（調製実施例１３０１）
【１２３８】
【化４８５】
2007515489.tif 000472
（工程Ａ）
市販で入手できるフルオロイソプロピルエステルを使用する以外は調製実施例６０５に記載した方法にしたがうと、アルコール生成物が得られた（１．２ｇ、８４％、Ｍ−ＯＨ＝１５５）。
【１２３９】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコールを使用する以外は調製実施例６２５に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた（３５０ｍｇ、３５％、Ｍ−ＮＨ２＝１５５）。
【１２４０】
（調製実施例１３０２）
【１２４１】
【化４８６】
2007515489.tif 000473
（工程Ａ）
市販で入手できる塩化アリールスルホニル（０．１５ｇ）およびジメチルアミン（２．２当量）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジメチルスルホンアミド（０．１２ｇ、７１％、ＭＨ＋＝３２３）が得られた。
【１２４２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（０．１２ｇ）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｃの類似方法にしたがうと、フェノールが得られた（０．１１２ｇ、９８％）。
【１２４３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（０．１１２ｇ）を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝２４５）。
【１２４４】
（調製実施例１３０３）
【１２４５】
【化４８７】
2007515489.tif 000474
工程Ａにおいてジエチルアミンの代わりにピペリジン（０．０７８ｇ）を使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．０７０ｇ、３５％、ＭＨ＋＝２５７）。
【１２４６】
（調製実施例１３０４）
【１２４７】
【化４８８】
2007515489.tif 000475
工程Ａにおいてジエチルアミンの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）を使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（１．９２ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１７）。
【１２４８】
（調製実施例１３０４Ａ）
【１２４９】
【化４８９】
2007515489.tif 000476
工程Ａにおいてジエチルアミンの代わりにモルホリンを使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物を入手できよう。
【１２５０】
（調製実施例１３０４Ｂ）
【１２５１】
【化４９０】
2007515489.tif 000477
工程Ａにおいてジエチルアミンの代わりにＮ−メチルアミンを使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物を入手できよう。
【１２５２】
（調製実施例１３０５）
【１２５３】
【化４９１】
2007515489.tif 000478
（工程Ａ）
指示したフェネチルアミン（４．９９ｇ）を使用する以外は調製実施例１３０２、工程Ａで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた（５．９６ｇ、８６％、ＭＨ＋＝２１０）。
【１２５４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物（５．０ｇ）を１５０℃で３０ｇのＰＰＡへ添加し、生じた混合液を２０分間攪拌し、その後に氷上へ注入してジクロロメタンを用いて抽出した。ＭｇＳＯ４の上方に通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製すると生成物が得られた（０．５ｇ、９％）。
【１２５５】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物（０．１４ｇ）を使用する以外は調製実施例１３．３、工程Ｄで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた（０．１８ｇ、８７％、ＭＨ＋＝２５６）。
【１２５６】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの化合物（０．１８ｇ）を使用する以外は調製実施例１１、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた（０．１７ｇ）。
【１２５７】
（工程Ｅ）
上記の工程Ｄからの化合物（０．１７ｇ）を使用する以外は調製実施例１３．３、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた（０．１７ｇ、９５％、ＭＨ＋＝３１５）。
【１２５８】
（工程Ｆ）
上記の工程Ｅからの生成物（０．１７ｇ）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、ニトロフェノールが得られた（０．１６５ｇ、９９％、ＭＨ＋＝３０３）。
【１２５９】
（工程Ｇ）
上記の工程Ｆからの生成物（０．１６５ｇ）を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、化合物が得られた（０．１２８ｇ、８６％、ＭＨ＋＝１９３）。
【１２６０】
（調製実施例１３０６）
【１２６１】
【化４９２】
2007515489.tif 000479
（工程Ａ）
ラクタム（０．１７９ｇ）を使用する以外は調製実施例１１、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．２５ｇ、２５％）。
【１２６２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（０．０５５ｇ）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｃの類似方法にしたがうと、フェノールが得られた（０．０４５ｇ、９９％）。
【１２６３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（０．０４５ｇ）を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．０２２ｇ、５７％、ＭＨ＋＝１７９）。
【１２６４】
（調製実施例１３０７）
【１２６５】
【化４９３】
2007515489.tif 000480
３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（１．３６ｇ）を使用する以外は調製実施例２に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物（２．２５ｇ、８９％）が得られた。
【１２６６】
（調製実施例１３０８）
【１２６７】
【化４９４】
2007515489.tif 000481
モルホリンを使用する以外は調製実施例２に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（３．７９ｇ）。
【１２６８】
（調製実施例１３０９）
【１２６９】
【化４９５】
2007515489.tif 000482
（工程Ａ）
市販で入手できる塩化ニトロフェニルスルホニルおよびジメチルアミン（２．２当量）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジメチルスルホンアミド（９０％、ＭＨ＋＝２３１）が得られた。
【１２７０】
（工程Ｂ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（４５％、ＭＨ＋＝２０１）。
【１２７１】
（調製実施例１３１０）
【１２７２】
【化４９６】
2007515489.tif 000483
（工程Ａ）
指示した市販で入手できる塩化ニトロベンゾイルおよび市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、ベンズアミドが得られた（１３％、ＭＨ＋＝２５３）。
【１２７３】
（工程Ｂ）
上記の工程Ｂからの生成物を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（９４％、ＭＨ＋＝２２３）。
【１２７４】
（調製実施例１３１０Ａ）
【１２７５】
【化４９７】
2007515489.tif 000484
（工程Ａ）
市販で入手できる塩化ニトロベンゾイルおよびジメチルアミンを使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、ベンズアミドを入手できよう。
【１２７６】
（調製実施例１３１１）
【１２７７】
【化４９８】
2007515489.tif 000485
（工程Ａ）
塩化メトキシチオフェンスルホニル（１．５ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液へ室温でＡｌＣｌ３（２．０ｇ）を添加した。１５分後、混合液を攪拌しながら０．１Ｎ  ＨＣｌ（水性）へ添加し、次にＥｔ２Ｏを用いて抽出した。食塩を用いた有機層の洗浄、ＭｇＳＯ４の上方に通した乾燥、真空中での濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）による精製によって標題化合物が得られた（１．５ｇ、８４％）。
【１２７８】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（３％、ＭＨ＋＝３８０）。
【１２７９】
（調製実施例１３１２）
【１２８０】
【化４９９】
2007515489.tif 000486
（工程Ａ）
市販で入手できるスルホニルクロリドを使用する以外は調製実施例１３１１、工程Ａで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジフェニルスルホンが得られた（８８０ｍｇ、８０％）。
【１２８１】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物を使用する以外は調製実施例１１、工程Ｂで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．９０ｇ、９７％）。
【１２８２】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（０．１６ｇ）を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．１０６ｇ、９５％）。
【１２８３】
（調製実施例１３１３）
【１２８４】
【化５００】
2007515489.tif 000487
（工程Ａ）
市販で入手できるフェノール（２ｇ）を使用する以外は調製実施例１３１１、工程Ａで使用した方法の類似方法にしたがうと、ニトロ酸が得られた（約１３ｍｍｏｌ）。
【１２８５】
（工程Ｂ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させた上記の工程Ａからの生成物（約１３ｍｍｏｌ）へ塩化オキサリル（３．５ｍＬ）および２滴のＤＭＦを添加した。室温で一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃へ冷却した。ＴＨＦ（２Ｎの２０ｍＬ）中のジメチルアミンおよびＴＥＡ（８ｍＬ）を添加した。３時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液を添加し、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。６Ｎ  ＨＣｌ（水性）を用いて水層のｐＨをｐＨ＝２へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。結合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７００ｍＬジクロロメタン／２０ｍＬ  ＭｅＯＨ／１ｍＬ  ＡｃＯＨ）によって生成すると標題化合物が得られた（８００ｍｇ、２工程を経て２７％）。
【１２８６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（７８０ｍｇ）を使用する以外は調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた（０．４６ｇ、６８％）。
【１２８７】
（調製実施例１３１３Ａ）
【１２８８】
【化５０１】
2007515489.tif 000488
知られている２−エチル−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（国際公開特許第９１０５７８１号、２．１ｇ）を使用して、調製実施例１００１、工程Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦにおいて使用した方法の類似方法にしたがうと、アミンが得られた（５３％、１．１ｇ、ＭＨ＋＝２０９．１）。
【１２８９】
（調製実施例１３１３Ｂ）
【１２９０】
【化５０２】
2007515489.tif 000489
（工程Ａ）
ベンズアミド（０．７０ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水エーテル（１０ｍｌ）中へ溶解させて−７８℃へ冷却した。ｔ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、ペンタン中の１．７Ｍ溶液として）を添加した。混合液を−７８℃で１．５時間攪拌した。２−ヨードプロパン（７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温へ加温し、さらに１６時間攪拌した。クエンチするために水を添加し、混合液を水、次に１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡＣ）によりｔ−ブチル化合物が得られた（３３ｍｇ、４％、ＭＨ＋＝２８０．９）。
【１２９１】
（工程Ｂ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物１００４の溶液（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を−７５℃へ冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を攪拌しながら滴下した。混合液を−７５℃で２時間攪拌した。この混合液を氷水へ添加した。室温で０．５時間攪拌した後、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１  ｖ／ｖ）によって精製すると、黄色固体（１．０５ｇ、９１％）として生成物１００５が得られた。ｍ／ｅ  ３５７（ＭＨ＋）．
【１２９２】
【数３６】
2007515489.tif 000490
（調製実施例１３１４）
【１２９３】
【化５０３】
2007515489.tif 000491
（工程Ａ）
メチル−４−ブロモ−３−ヒドロキシ２−チオフェンカルボキシレート（２０ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム（５８ｇ、４２０．３ｍｍｏｌ）、次にヨードメタン（４５ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を還流させながら４．５時間加熱した。冷却した後、混合液を薄いセライトパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると、濃緑色の固体として２２．５ｇのメチル−４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボキシレートが得られた（粗、１００％、ＭＨ＋＝２５１．０）。
【１２９４】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの生成物（２２．５ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのテトラヒドロフラン中へ溶解させ、１２５ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。この混合液を室温で４日間攪拌し、次にエーテル（６０ｍＬ×２）で洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約２へ酸性化した。酸性化後に固体を沈降させ、濾過によって収集した。固体を塩化メチレン−酢酸エチル（約４：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。有機溶液をＨ２Ｏおよび食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると淡黄色の固体が生成されるので、これをさらに高真空下で乾燥させると１７．９５ｇの４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸が得られた（９０％、ＭＨ＋＝２３７．０）。
【１２９５】
（工程Ｃ）
３０ｍＬの濃硫酸を用いて上記の工程Ｂからのカルボン酸（３．２６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を処理した。混合液を一つ口丸底フラスコ内に密閉し、６５℃で４．５時間加熱した。室温へ冷却した後、混合液を２００ｍＬのクラッシュアイス中へ注ぎ入れ、さらに塩化メチレン（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機層を結合し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機溶液を乾燥させ、真空中で濃褐色油へ濃縮し、これを溶離剤としてヘキサン−塩化メチレン（３：１、ｖ／ｖ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ２カラム）により精製した。溶媒を除去すると、淡黄色油として１．８３ｇ（６９％）の３−ブロモ−４−メトキシチオフェンが得られた。
【１２９６】
（工程Ｄ）
−７８℃で３０ｍＬの塩化メチレン中で、上記の工程Ｃにおいて調製した３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（５５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へフラスコの内壁に沿ってクロロスルホン酸（０．４８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を−７８℃で１０分間攪拌し、室温で１時間持続し、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると、淡黄色の油として２７０ｍｇの４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロリドが得られた（３３％）。
【１２９７】
（工程Ｅ）
室温の１５ｍＬの塩化メチレン中に含まれる上記の工程Ｄにおいて調製したチオフェンスルホニルクロリド（２７０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン、次にＮ−メチル−ｔｅｒｔブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、５０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して有機溶液を乾燥させ、濾過し、油性残留物へ濃縮し、これを分取ＴＬＣ（溶離剤として塩化メチレン）によって精製するとほぼ無色の油として７３ｍｇの標題ブロモ−スルホンアミド（２３％）が得られた。
【１２９８】
（工程Ｆ）
一つ口丸底フラスコにブロモ−スルホンアミド（７３ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ、上記の工程Ｅから）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（ビナフチルジホスファン）（０．０３２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６６ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（０．０６ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を装填した。混合液を家庭用真空により排気させ、窒素を再充填した。３ｍＬの無水トルエンを添加した。この混合液を再び排気し、窒素を再充填し、還流させながら２．５日間加熱した。室温へ冷却した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加し、この混合液をセライトパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると２０５ｍｇ（粗、ＭＨ＋＝４４３．１）の所望のイミン生成物が濃褐色油として得られたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【１２９９】
（工程Ｇ）
上記の工程Ｆからのイミン（２０５ｍｇ、粗、０．２１３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９８７３ｍｍｏｌ）、次にヒドロキシルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６．５時間にわたり攪拌し、１０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加によってクエンチした。塩化メチレン（３０ｍＬ×３）を用いて水性混合液を抽出した。抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃黄色の油へ濃縮し、これを分取ＴＬＣ（塩化メチレン−メタノール＝１００：１、ｖ／ｖ）によって精製すると淡黄色の油として３４ｍｇ（２工程を経て５７％、ＭＨ＋＝２７９．０）のメトキシ−チオフェンスルホンアミドアミンが得られた。
【１３００】
（工程Ｈ）
３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へエタンチオール（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合液は透明溶液になり、この溶液の１ｍＬをシリンジ内に取り出し、１ｍＬのＤＭＦ中のメトキシ−チオフェンスルホンアミドアミンの攪拌溶液へ滴下した。この混合液を９５℃へ加熱し、３．５時間持続した。冷却した後、混合液を２０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中へ注入した。水性混合液を塩化メチレン（３０ｍＬ×３）を用いて洗浄した。有機洗浄液を結合し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を用いて再抽出した。水層および水性抽出液を結合し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約６へ調整し、塩化メチレン（７５ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出液を食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃黄色油へ濃縮した。この油を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると黄色油として３６ｍｇ（１００％、ＭＨ＋＝２６５．０）のヒドロキシル−チオフェンスルホンアミドアミンが得られた。
【１３０１】
（調製実施例１３１５）
【１３０２】
【化５０４】
2007515489.tif 000492
（工程Ａ）
調製実施例１３１４、工程Ｅに記載した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−スルホニルクロリド（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、調製実施例１３１４、工程Ｄから入手できる）をトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの塩化メチレン中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）による処理後に標題ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（５６ｍｇ、２６％、ＭＨ＋＝３２８．１）へ転換させた。
【１３０３】
（工程Ｂ）
調製実施例１３１４の工程Ｆに記載した方法を使用することによって、上記の工程Ａから入手できるｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をイミン生成物（２９６ｍｇ、粗、ＭＨ＋＝４２９．１）へ転換させた。
【１３０４】
（工程Ｃ）
調製実施例１３１４の工程Ｇに記載した方法を使用して、イミン生成物（２９６ｍｇ、粗、約０．３ｍｍｏｌ）を所望のチオフェン−アミン（２３ｍｇ、２工程を経て３０％、ＭＨ＋＝２６５．０）へ転換させた。
【１３０５】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃから入手できるチオフェンアミンを使用する以外は調製実施例１３１４の工程Ｈに記載した方法を適用すると、標題ヒドロキシルチオフェンスルホンアミドアミンを入手できよう。
【１３０６】
（調製実施例１３１６）
【１３０７】
【化５０５】
2007515489.tif 000493
（工程Ａ）
ジエチルアミン（調製実施例１３．２９、工程Ａから入手できる）を使用する以外は調製実施例１３．２９、工程ＢからＦに記載した方法にしたがって、３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロリドを標題ジエチルスルホンアミドチオフェンイミンへ転換した（ＭＨ＋＝４２９．１）。
【１３０８】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａから入手できるチオフェン−イミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中へ溶解させ、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次に臭素（０．３２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。２日間攪拌した後、Ｈ２Ｏを添加した。これら２層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬ×２）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、そして真空中で濃褐色油へ濃縮した。この油を分取ＴＬＣ（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）によって分離すると、淡黄色油として０．９６ｇ（５４％）の所望のブロモ−イミンが得られた（Ｍ＋＝５０７、Ｍ＋２＝５０９）。
【１３０９】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂから入手できるブロモ−イミン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦ中へ溶解させ、−７８℃浴中で冷却し、ヘキサン（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液をフラスコの内壁に沿って滴下して処理した。３０分間後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を５時間持続させ、その間に冷却浴を緩徐に０℃へ加温させた。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて混合液をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると濃黄色油として０．９３ｇ（粗、＞１００％）の所望のメチル化イミンが得られた（ＭＨ＋＝４４３．１）。
【１３１０】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９の工程Ｇに記載した方法を使用して、上記の工程Ｃにおいて調製した粗メチル−イミン（０．９３ｇ）をメチル−ヒドロキシル−アミン（０．２１ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２６５．０）へ転換させた。
【１３１１】
（調製実施例１３１６Ａ）
【１３１２】
【化５０６】
2007515489.tif 000494
（工程Ａ）
シクロプロピルアミンを使用する以外は調製実施例１３１４、工程Ｅに記載した方法にしたがって、標題シクロプロピル−スルホンアミドを４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−スルホニルクロリド（調製実施例１３１４、工程Ｄから入手できる）から調製した。
【１３１３】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａから入手できるシクロプロピル−スルホンアミドを還流中のアセトン中の炭酸カリウムおよびヨードメタンで処理するとＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルスルホンアミドが得られた。
【１３１４】
（工程Ｃ、Ｄ、Ｅ）
調製実施例１３１４、工程ＦからＨに記載した方法にしたがって、上記の工程ＢからのＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピル−スルホンアミドをヒドロキシル−アミノ−チオフェンスルホンアミドへ転換させた（ＭＨ＋＝２４９．０）。
【１３１５】
（調製実施例１３１７〜１３１８）
市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例１３１４に記載した方法にしたがうと、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物を調製することができよう。
【１３１６】
【化５０７】
2007515489.tif 000495
【１３１７】
【化５０８】
2007515489.tif 000496
エタノール（１ｍＬ）中の調製実施例２００からのイソチアゾールジオキシド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および調製実施例７５．１からのアミンのｐ−トルエンスルホネート塩（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ；備考：標準方法にしたがって１当量のｐＴＳＡおよび調製実施例７５．１からの１当量のアミンを結合することによって調製したｐＴＳＡ）の攪拌溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で４時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルＴＬＣによって精製すると、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた（２６．９ｍｇ、６８％、ＭＨ＋＝５０４．８）。
【１３１８】
（実施例２）
【１３１９】
【化５０９】
2007515489.tif 000497
エタノール（１ｍＬ）中の調製実施例２００からのイソチアゾールジオキシド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および調製実施例７５．１からのアミンのｐ−トルエンスルホネート塩（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ；備考：標準方法にしたがって１当量のｐＴＳＡおよび調製実施例７５．１からの１当量のアミンを結合することによって調製したｐＴＳＡ）の攪拌溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して真空下で１時間保管した。残留物を室温で１Ｎ  ＮａＯＨにより処理し、溶液を６０℃で２時間加熱した。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて反応混合液を中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発し、分取シリカゲルＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製するとイソチアゾールジオキシド生成物（７ｍｇ、８％、ＭＨ＋＝４３２．９）が得られた。
【１３２０】
（実施例３）
【１３２１】
【化５１０】
2007515489.tif 000498
エタノール（２ｍＬ）中の調製実施例２０１からのイソチアゾールジオキシド中間物（０．２ｍｍｏｌ）および調製実施例３（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ）を添加した。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、分取シリカゲルＴＬＣによって精製すると、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた（４．７ｍｇ、５％、ＭＨ＋＝５００．９）。
【１３２２】
（実施例４）
【１３２３】
【化５１１】
2007515489.tif 000499
数時間にわたり＞１００℃の密閉チューブ中で水酸化物溶液中の実施例３の生成物を加熱し、引き続き混合物を酸性化（２Ｎ  ＨＣｌ）した後に室温へ冷却すると、指示したイソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。
【１３２４】
（実施例５）
【１３２５】
【化５１２】
2007515489.tif 000500
実施例７５．６１からのアミンを使用する以外は調製実施例１に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた（４３．５ｍｇ、５１％、ＭＨ＋＝５３２．７）。
【１３２６】
（実施例６）
【１３２７】
【化５１３】
2007515489.tif 000501
１Ｎ  ＮａＯＨを用いて実施例５からの生成物（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を処理し、攪拌し、６０℃で３時間加熱した。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて反応混合液を中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発し、分取シリカゲルＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製するとイソチアゾールジオキシド生成物が得られた（７．５ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝４６０．８）。
【１３２８】
（実施例１００〜１１９、１２１〜１２４、１２９および１３０）
以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例５および６に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。
【１３２９】
【化５１４】
2007515489.tif 000502
【１３３０】
【化５１５】
2007515489.tif 000503
【１３３１】
【化５１６】
2007515489.tif 000504
【１３３２】
【化５１７】
2007515489.tif 000505
【１３３３】
【化５１８】
2007515489.tif 000506
【１３３４】
【化５１９】
2007515489.tif 000507
【１３３５】
【化５２０】
2007515489.tif 000508
（生成物実施例１３１〜１５０、１５２〜１５５、１６０および１６１）
以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例３および４に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。
【１３３６】
【化５２１】
2007515489.tif 000509
【１３３７】
【化５２２】
2007515489.tif 000510
【１３３８】
【化５２３】
2007515489.tif 000511
【１３３９】
【化５２４】
2007515489.tif 000512
【１３４０】
【化５２５】
2007515489.tif 000513
【１３４１】
【化５２６】
2007515489.tif 000514
【１３４２】
【化５２７】
2007515489.tif 000515
（実施例１６２〜１８１、１８３〜１８６、１９１〜２１３、２１４〜２１７、２２２〜２６３）
以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は調製実施例５に記載した方法の類似方法にしたがうと、実施例１６２のイソチアゾールジオキシド生成物が得られた。
【１３４３】
以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例５に記載した方法の類似方法にしたがうと、実施例１６３〜１８１、１８３〜１８６、１９１〜２１３、２１４〜２１７、２２２〜２６３のイソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。
【１３４４】
【化５２８】
2007515489.tif 000516
【１３４５】
【化５２９】
2007515489.tif 000517
【１３４６】
【化５３０】
2007515489.tif 000518
【１３４７】
【化５３１】
2007515489.tif 000519
【１３４８】
【化５３２】
2007515489.tif 000520
【１３４９】
【化５３３】
2007515489.tif 000521
【１３５０】
【化５３４】
2007515489.tif 000522
【１３５１】
【化５３５】
2007515489.tif 000523
【１３５２】
【化５３６】
2007515489.tif 000524
【１３５３】
【化５３７】
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【１３５４】
【化５３８】
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【１３５５】
【化５３９】
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【１３５６】
【化５４０】
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【１３５７】
【化５４１】
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【１３５８】
【化５４２】
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【１３５９】
【化５４３】
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【１３６０】
【化５４４】
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【１３６１】
【化５４５】
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【１３６２】
【化５４６】
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【１３６３】
【化５４７】
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【１３６４】
【化５４８】
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【１３６５】
【化５４９】
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疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα指向性薬剤（例、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブ）、ＩＬ−１指向性薬剤（例、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ））、Ｂ細胞指向性薬剤（例、リツキシマブ）、Ｔ細胞指向性薬剤（例、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα−転換酵素阻害剤、インターロイキン−１転換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤が含まれる。
【１３６６】
本明細書で使用する用語「慢性関節リウマチを治療するために指示された他のクラスの化合物は、他に特に記載されていない限り、以下の意味を有する：以下からなる群から選択された化合物：ＩＬ−１指向性薬剤（例、アナキンラ）；Ｂ細胞指向性薬剤（例、リツキシマブ）；Ｔ細胞指向性薬剤（例、アレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα−転換酵素阻害剤、インターロイキン−１転換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤。
【１３６７】
狭心症は、本発明のＣＸＣＲ２アンタゴニスト化合物を用いて治療できるＣＸＣＲ２媒介性疾患である。そこで、本発明のまた別の実施形態は狭心症を治療する方法であって、当該治療を必要とする患者において前記患者へ治療有効量の式ＩＡの化合物（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト化合物）を投与する工程を含む方法に向けられる。
【１３６８】
本発明を上記に記載した特定の実施形態と結び付けて記載してきたが、それらの多数の代替物、修飾および変更は当業者には明白であろう。すべてのそのような代替物、修飾および変更は、本発明の精神および範囲に含まれることが企図されている。
【国際調査報告】
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