(57)【要約】本発明は、式（I）【化１】2007535565.tif 000170の化合物、それらを含有する薬剤組成物、及び式（I）の化合物を用いる癌の治療方法に関する。
2007535565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007535565.tif 000161
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して：
（ａ）  水素；
（ｂ）  ヒドロキシ若しくはフルオロの１つ以上で置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；又は
（ｃ）  ハロゲンであり；
Ａは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンである；
Ｂは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンである１〜４個の置換基で置換されていてよいフェニレン又はナフチレンであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又はＣＨ2−である架橋基であり、
Ｍは、独立して：
（１）  （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（２）  （Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；
（３）  −Ｏ−Ｒ3；
（４）  −ＮＲ3Ｒ4；
（５）  ハロゲン；
（６）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
（７）  シアノ；
（８）  Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
（９）  −Ｃ≡Ｃ−Ｒ3又は
（１０）  ニトロ
である１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンであり；
ｎは０又は１であり、並びに
Ｘは：
（１）  −Ｏ−；
（２）  −ＳＯ2−；
（３）  −ＮＲ5−；
（４）  −ＮＲ5−ＳＯ2−；
（５）  −Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−；
（６）  −ＳＯ2−ＮＲ5−；
（７）  −ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；
（８）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−；
（９）  −Ｃ（Ｏ）−又は
（１０）  単結合であり；
Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、式中、各Ｚ基は、独立して：
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8又は
（８）  （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環；
から選択され、
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；さらに、ｎが０でありＸが単結合であるとき、Ｚは−ＮＲ7Ｒ8でなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；並びに
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；又はＮＲ7Ｒ8基が、炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよい５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成しており、前記−ＮＲ7Ｒ8基内の窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。〕の化合物、又はその塩、立体異性体、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式中、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、Ｒ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ1が、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり、Ｒ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ａが、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル又はピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａが、式１ｘ又は１ｘｘ：
【化２】
2007535565.tif 000162
〔式中、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素であり、ｎ、Ｘ及びＹは請求項１に規定のとおりであり、ピラゾール環及び（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ基は、Ａの隣接する環炭素に結合しているのではなく、これらを分離する１又は２個の環炭素を有する。〕なる構造である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｂが、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてよいフェニレンであり、式２ｘ：
【化３】
2007535565.tif 000163
〔式中、Ｒbは、フッ素又は塩素であり、尿素基と架橋基は、Ｂの隣接する環炭素に結合しているのではなく、これらを分離する１又は２個の環炭素を有する。〕なるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｂが、下記式：
【化４】
2007535565.tif 000164
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｍが、下記式：
【化５】
2007535565.tif 000165
〔式中、Ｒcは：
（１）  （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（２）  （Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；
（３）  −Ｏ−Ｒ3；
（４）  −ＮＲ3Ｒ4；
（５）  ハロゲン；
（６）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
（７）  シアノ；
（８）  Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
（９）  −Ｃ≡Ｃ−Ｒ3又は
（１０）  ニトロである。〕のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｘが、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又はＣ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｙは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｚが−ＮＲ7Ｒ8であり、各々炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンから選択される単環式の飽和複素環基の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ
【化６】
2007535565.tif 000166
〔式中、
Ｒbは、フッ素又は塩素であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して：
（ａ）  水素；
（ｂ）  １個以上のヒドロキシ又はフルオロで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；又は
（ｃ）  ハロゲンであり、
Ｒcは：（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ3Ｒ4；ハロゲン；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；シアノ；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3又はニトロであり；
Ａは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンであり；
Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、式中、各Ｚ基は、独立して：
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8；又は
（８）  （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環；
から選択され、
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；
さらに、ｎが０であり、Ｘが単結合であるとき、Ｚは−ＮＲ7Ｒ8でなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；又はＮＲ7Ｒ8基が、炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよい、５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成しており、前記分子の残余に結合した窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。〕の化合物、又はその塩、立体異性体、代謝産物若しくはプロドラッグ，
【請求項１６】
式中、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、Ｒ2が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、Ｒ1が、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり、Ｒ2が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、Ａが、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル又はピリジンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ａが、式１ｘ又は１ｘｘ：
【化７】
2007535565.tif 000167
〔式中、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素であり、ｎ、Ｘ及びＹは請求項１に規定のとおりであり、ピラゾール環及び（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ基は、Ａの隣接する環炭素に結合しているのではない。〕なる構造である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又はＣ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Ｚが−ＮＲ7Ｒ8であり、各々炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンから選択される単環式の飽和複素環基の形態である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル又はブチルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩ又はＩＶ：
【化８】
2007535565.tif 000168
〔式中、
Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素であり；
Ｒcは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ3Ｒ4；ハロゲン；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；シアノ；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3；又はニトロから選択され；及び
ＲZは、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり；
ｎは０又は１であり、並びに
Ｘは、−Ｏ−；−ＳＯ2−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−ＳＯ2−；−Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−；−ＳＯ2−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−；−Ｃ（Ｏ）−；又は単結合であり；
Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、式中、各Ｚ基は、独立して：
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8；又は
（８）  （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、Ｎ、Ｏ若しくはＳである少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環；
から選択され、
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；
さらに、ｎが０であり、Ｘが単結合であるとき、Ｚは−ＮＲ7Ｒ8でなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；又は−ＮＲ7Ｒ8基が、５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成しており、前記−ＮＲ7Ｒ8基に結合した窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。〕の化合物、又はその塩、立体異性体、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項２６】
式中、Ｙが、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｙが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
式中、Ｚが−ＮＲ7Ｒ8であり、各々炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンから選択される単環式の飽和複素環基の形態である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル若しくはブチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｖ及びＶＩ：
【化９】
2007535565.tif 000169
〔式中、
Ｈａｌは、臭素、塩素又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合であり；及び
Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8である１個のＺ基で置換されたメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンであり、
ただし、ｎが０であり、Ｘが単結合であるとき、Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8でなく、
Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル又はブチルから選択され、並びに
Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル又はブチルから選択される。〕の化合物、又はその塩、立体異性体、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項３２】
下記の化合物：
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−３−メトキシプロパンアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（１−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］尿素
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
・（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステル
・（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン酸メチルエステル
・Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・４−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）ブタン酸ブチルエステル
・４−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］ブタン酸ブチルエステル
・Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・４−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］ブタン酸
・４−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）ブタン酸
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロパンアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド
・２−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル酢酸エステル
・２−ブロモ−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセトアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−〔（２−メトキシエチル）アミノ〕｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
・４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
・４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
・４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
・４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
・４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
・Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
・Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド
・４−｛［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
・Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
・４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルＮ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルＮ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
・４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
・３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
・３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
・Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］尿素
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ２−アセチル−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−（１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
・Ｎ２−アセチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
・Ｎ２−アセチル−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アラニンアミド
・Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
・Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アラニンアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アセトアミド
・Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
・Ｎ２−アセチル−Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
・Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ２−アセチル−Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
・Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシアセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸エチルエステル
・［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−［（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アセトアミド
・２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
・２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
・Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素。
【請求項３３】
請求項１、１５、２５又は３１に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、立体異性体又は代謝産物、及び生理的に許容し得る担体を含む、薬剤組成物。
【請求項３４】
請求項１、１５、２５又は３１に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルの治療有効量を、その必要がある哺乳動物に投与することを含む、過剰増殖性障害の治療方法。
【請求項３５】
前記過剰増殖性障害が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び／又は頸部、甲状腺、副甲状腺及び／又はその遠隔転移のものである、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、リンパ腫、肉腫又は白血病である、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記乳癌が、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌又は小葉上皮内癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記気道癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫又は胸膜肺芽腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記脳の癌が、脳幹の腫瘍、下垂体神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、脳室上衣細胞腫、神経外胚葉性の又は松果体の腫瘍である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記男性生殖器の腫瘍が前立腺癌又は睾丸癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記女性生殖器の癌が、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部のもの、又は子宮の肉腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記消化管の癌が、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸又は唾液腺のものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記尿路の癌が、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管又は尿道口のものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記眼の癌が眼内黒色腫又は網膜芽細胞腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記肝臓癌が肝細胞癌、fibrolamellar変異型を伴う、又は伴わない肝細胞癌、胆管癌又は混合型肝細胞・胆管癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記皮膚癌が、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞皮膚癌又は非メラノーマ皮膚癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記頭頸部癌が、喉頭、下咽頭、鼻腔咽頭、口腔咽頭、口唇又は口腔の癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記リンパ腫が、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病又は中枢神経系のリンパ腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記肉腫が、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫又は横紋筋肉腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病又はヘアリー細胞白血病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１、１５、２５又は３１に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルの治療有効量を、その必要がある哺乳動物に投与することを含む、血管新生障害の治療方法。
【請求項５３】
追加の薬剤をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項５４】
追加の抗過剰増殖剤をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記追加の抗過剰増殖剤が、エポチリン又はその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン又はトポテカンである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５６】
前記追加の薬剤が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ若しくはtice株ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメサゾン、リン酸ベタメサゾンナトリウム、ベキサロテン、ブレオマイシン硫酸塩、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンディフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸塩エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン−α２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリナートカルシウム、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド、ペグアスパルガーゼ、��ガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモン酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒストレリンヒドロゲル インプラント、ホルミウム−166  DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イキサベピロン、スカシガイヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS-209、リポソーム MTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−cis−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファーニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸又はその組合せである、請求項５４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物並びに過剰増殖性障害及び血管新生障害を治療するための、単独の薬剤としての又は他の活性成分例えば細胞毒療法剤との組合せとしての、この化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
進行性の腫瘍が１〜２ｍｍ3を超える大きさに成長するのを補助するためには、腫瘍細胞が、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリクスタンパク質及び可溶性因子からなる支持構造である機能性の間質を必要とすることが認められている(Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 増補版 16),15-8)。腫瘍は、可溶性増殖因子例えばＰＤＧＦ及びトランスホーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）などの分泌により、間質組織の形成を誘導し、それらが今度は、宿主細胞例えば線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などによる補完的因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、新しい血管の形成すなわち血管新生を誘導し、これが酸素と栄養分を腫瘍にもたらして腫瘍が成長するのを可能にし、転移の経路を提供する。間質形成の阻害に向けられた一部の治療法は、組織学的に多種多様な型の上皮性腫瘍の成長を抑制すると考えられている。(George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 増補版 17), 27-33; Shaheen, R.M.ら, Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M.ら，Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6)。しかしながら，血管新生過程及び腫瘍進行の複雑な性質及びこれらに関与する増殖因子が多いことから、単一の経路のみを標的とする薬剤は、有効性が限定的であろう。腫瘍が宿主の間質内で血管新生を誘導するために利用する複数の重要なシグナル伝達経路に対する処置を提供することが望ましい。これらとしては、間質形成の強力な刺激因子であるPDGF (Ostman, A.及び CH. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38)、線維芽細胞及び内皮細胞の化学誘引物質かつマイトジェンであるＦＧＦ、並びに血管新生の強力な調節因子であるＶＥＧＦが挙げられる。
【０００３】
ＰＤＧＦは、間質形成の別の重要な調節因子であり、これは、多くの腫瘍によって傍分泌形式で分泌され、線維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の成長を促進し、間質形成及び血管新生を促進すると考えられている。ＰＤＧＦは、元々、サル肉腫ウイルスのｖ−ｓｉｓ癌遺伝子産物として同定された(Heldin, CH.ら, J Cell Sci 増補版,1985, 3, 65-76)。この増殖因子は、一次アミノ酸配列において６０％相同性を共有するＡ鎖又はＢ鎖と呼ばれる２つのペプチド鎖から構成される。これらの鎖はジスルフィド架橋により、ＡＡ、ＢＢ又はＡＢホモ−若しくはヘテロ二量体のいずれかで構成される３０ｋＤａの成熟タンパク質を形成している。ＰＤＧＦは、高レベルで血小板中に見られ、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。また、ＰＤＧＦの産生は、血管新生が不充分な腫瘍組織に見られるものなどの低酸素条件下で上方調節される(Kourembanas, S.ら, Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43)。ＰＤＧＦは、高親和性でＰＤＧＦ受容体（１１０６個のアミノ酸の１２４ｋＤａの高膜貫通型チロシンキナーゼ受容体）に結合する(Heldin, C.H., A. Ostman及びL. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113)。ＰＤＧＦＲは、そのアミノ酸配列全体において３０％相同性及びそのキナーゼドメイン間で６４％相同性を有するホモ−又はヘテロ二量体鎖として見出される(Heldin,  CH.ら, Embo J, 1988, 7(5), 1387-93)。ＰＤＧＦＲは、分断された（split）キナーゼドメインを有するチロシンキナーゼ受容体ファミリーの１種に属し、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）、ｃ−Ｋｉｔ、及びＦＬＴ３が含まれる。ＰＤＧＦ受容体は、主に、線維芽細胞、平滑筋細胞及び周皮細胞において発現され、より低い含有率でニューロン、腎メサンギウム細胞、ライディッヒ細胞及び中枢神経系のシュワン細胞においても発現される。受容体に結合すると、ＰＤＧＦは、受容体の二量体化を誘導し、チロシン残基の自己リン酸化及びリン酸転移反応を受け、これによりこの受容体のキナーゼ活性が増大し、ＳＨ２タンパク質結合ドメインの活性化により下流のエフェクターの補充が促進される。多くのシグナル伝達分子が、活性化されたＰＤＧＦＲ、例えば、ＰＩ−３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−γ、ｓｒｃ及びＧＡＰ（ｐ２１−ｒａｓのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）と複合体を形成する(Soskic, V. ら, Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64)。ＰＤＧＦは、ＰＩ−３−キナーゼの活性化を通じて細胞の運動性及び遊走を誘導するＲｈｏシグナル伝達経路を活性化し、またＧＡＰの活性化を通じて、ｐ２１−ｒａｓ及びＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化による有糸分裂誘発を誘導する。
【０００４】
成体において、ＰＤＧＦの主な機能は、創傷治癒を促進し、その速度を増大すること、及び血管ホメオスタシスを維持することであると考えられている(Baker, E.A. 及びD.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu,J., A.Moon及びH.R.Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700)。ＰＤＧＦは、血小板に高濃度で見出され、線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージの強力な化学誘引物質である。創傷治癒におけるその役割に加え、ＰＤＧＦは、血管ホメオスタシスの維持を助けることが知られている。新しい血管の発生中、ＰＤＧＦは、血管の構造的完全性に必要とされる周皮細胞及び平滑筋細胞を漸増させる。ＰＤＧＦは、腫瘍の新生血管形成に、同様の役割を果たすと考えられている。血管新生におけるその役割の一部として、ＰＤＧＦは、間質液圧を制御し、結合組織細胞と細胞外マトリクスとの相互作用の調節を介して血管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性の阻害は、間質液圧を低下さて腫瘍内への細胞毒の流入を促進させ、これらの因子の抗腫瘍効果を改善し得る(Pietras, K.ら, Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K.ら, Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34)。
【０００５】
ＰＤＧＦは、間質細胞又は腫瘍細胞上のＰＤＧＦＲ受容体のパラクリン刺激又は自己分泌刺激のいずれかを通じて直接に、又は組換えによるこの受容体の増加若しくはこの受容体の活性化によって、腫瘍の成長を促進する。過剰発現されたＰＤＧＦは、おそらく間質の形成及び血管新生の誘導に対するＰＤＧＦの直接的な効果により、ＰＤＧＦ受容体を発現しない２つの細胞型であるヒトメラノーマ細胞及びケラチン生成細胞を形質転換し得る(Forsberg, K.ら, Proc Natl Acad Sci U S A., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M.及び N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(3), 1050-5)。腫瘍間質のこのパラクリン刺激はまた、結腸、肺、乳房及び前立腺の癌腫においても観察され(Bhardwaj, B.ら, Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K.ら,Mod Pathol, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, Cら,Am J Pathol, 1997,151(2), 479-92; Lindmark, G.ら, Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M.ら, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63)、この場合、腫瘍はＰＤＧＦを発現するが、この受容体は発現しない。腫瘍細胞成長の自己分泌刺激は、そこでは解析された腫瘍の大部分がリガンドＰＤＧＦとその受容体の両方を発現するものであるが、グリア芽細胞腫(Fleming, T.P. ら, Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3)、軟組織肉腫(Wang, J., M.D. Coltrera及びA.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4)並びに卵巣癌(Henriksen, R.ら, Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4)、前立腺癌(Fudge, K., CY. Wang及びM.E. Steams, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54)、膵臓癌(Funa, K.ら, Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53)及び肺癌(Antoniades, H.N.ら, Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6)において報告されている。この受容体のリガンド非依存性の活性化は、より低い程度にではあるが、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）に見られ、そこでは染色体の転座事象がＥｔｓ様転写因子ＴＥＬとＰＤＧＦ受容体との融合タンパク質を形成することが報告されている。また、ＰＤＧＦＲにおける突然変異の活性化が、ｃ−Ｋｉｔ活性化が関与していない胃腸の間質の腫瘍において見出されている (Heinrich, M.Cら, Science, 2003, 9, 9)。
【０００６】
ある種のＰＤＧＦＲ阻害剤は、腫瘍間質の発達を妨害し、腫瘍の成長及び転移を抑制すると考えられている。
【０００７】
胚発生及びいくつかの血管新生依存性疾患の両方における血管新生及び脈管形成のもう１つの主要な調節因子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ；血管透過性因子、ＶＰＦともよばれる）である。ＶＥＧＦは、ＲＮＡ選択的スプライシングによりホモ二量体の形態で存在するマイトジェンのアイソフォームのファミリーの１つである。このＶＥＧＦアイソフォームは、血管内皮細胞に高度に特異的であることが報告されている(概説は: Farraraら, Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufieldら, FASEB J.1999,13,9を参照のこと)。
【０００８】
ＶＥＧＦ発現は、低酸素(Shweikiら, Nature 1992, 359, 843)、並びに様々なサイトカイン及び増殖因子（例えば、インターロイキン−１、インターロイキン−６、上皮増殖因子及びトランスホーミング増殖因子など）によって誘導されることが報告されている。これまで、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦファミリーのメンバーは、３種類の膜貫通型受容体チロシンキナーゼ（Mustonenら, J. Cell Biol., 1995, 129, 895)、ＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（キナーゼインサートドメイン含有受容体（ＫＤＲ）としても知られる；ＫＤＲのマウスアナログは、胎仔肝キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として知られている）、及びＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られる）の１つ以上に結合することが報告されている。ＫＤＲ及びｆｌｔ−１は、異なるシグナル伝達特性を有することが示されている(Waltenbergerら, J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Parkら, Oncogene 1995, 10, 135)。こうして、ＫＤＲは、無傷の細胞において強いリガンド依存性チロシンリン酸化を受けるが、ｆｌｔ−１は弱い応答を示す。したがって、ＫＤＲに対する結合は、完全な範囲に及ぶＶＥＧＦ媒介性生物学的応答の誘導に不可欠な要件であると考えられている。
【０００９】
インビボでは、ＶＥＧＦは、脈管形成に中心的な役割を果たし、血管新生及び血管透過性を誘導する。制御の外れたＶＥＧＦ発現は、異常な血管新生及び／又は超透過性過程を特徴とする多くの疾患の発症の原因となる。一部の因子によってなされるＶＥＧＦ媒介性シグナル伝達カスケードの調節は、異常な血管新生及び／又は超透過性過程の制御に有用なモデルを提供し得ると考えられている。
【００１０】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）及びその受容体（ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）は、腫瘍血管新生だけでなく、リンパ血管新生にも重要な調節因子である。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ及び  ＶＥＧＦ−Ｄは、ほとんどの腫瘍において、主に腫瘍の増殖期間中、多くの場合、実質的に増大したレベルで発現される。ＶＥＧＦ発現は、低酸素、サイトカイン、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）によって、又は癌抑制遺伝子の不活化によって刺激される(McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (増補版.1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993,73,421-424)。
【００１１】
ＶＥＧＦの生物学的活性は、その受容体に対する結合によって媒介される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４とも呼ばれる）は、主に、正常な成体組織のリンパ内皮において発現され、ＶＥＧＦＲ３機能は、新しいリンパ管形成に必要とされるが、既存のリンパ管の維持には必要とされないと考えられている。ＶＥＧＦＲ３はまた、腫瘍の血管内皮において上方調節される。最近、ＶＥＧＦＲ３のリガンドであるＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄが、哺乳動物におけるリンパ管新生の調節因子として同定された。腫瘍関連リンパ管新生因子によって誘導されるリンパ管新生は、腫瘍内への新しい管の成長を促進し得、腫瘍細胞の全身循環への接近手段をもたらす。リンパ管に浸潤した細胞は、胸管を介して血流内への侵入路を見出し得る。腫瘍発現の研究により、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ及びＶＥＧＦＲ３の発現と原発腫瘍が播種する能力に直接関連する臨床病理学的要素（例えば、リンパ節の関与、リンパ管浸潤、二次転移、及び無疾患生存）との直接比較が可能になっている。多くの例において、これらの研究では、リンパ管新生因子の発現と原発の充実性腫瘍が転移する能力との間に統計学的相関性が示されている(Skobe, M.ら, Nature Med. 2001, 7(2), 192-198 ;Stacker, S.A.ら.Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T.ら, Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J.ら, EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T.ら, Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H.ら,Blood 2000,96(2),546-53)。
【００１２】
低酸素は、悪性細胞におけるＶＥＧＦ産生に対する重要な刺激の１つであるように見える。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化が、低酸素症に応答した腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘導に必要とされる(Blaschke, F.ら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B.ら, Oral Oncology 2002, 38, 251-257)。ＶＥＧＦ分泌の調節を通じた血管新生における関与に加え、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、悪性細胞浸潤、及びコラゲナーゼ活性及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子の発現の調節を通じて、種々の腫瘍型の遊走を促進する(Laferriere, J.ら, J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J.ら, Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S.ら, J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C.ら, Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355)。
【００１３】
受容体であるチロシンキナーゼＴｒｋ−Ａは、癌の治療及び予防に向けられた医薬の調製ための興味深い別の一標的である。ＴｒｋＡは、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性受容体である。腫瘍におけるＴｒｋＡ及びＮＧＦの発現は、膵臓、前立腺、また乳房での腫瘍の増殖及び転移、並びに血管新生に関与していると考えられている。ＴｒｋＡ発現は、膵臓、乳房、卵巣及び前立腺の腫瘍において報告されている。最近の研究では、ヒトの前立腺及び膵臓の腫瘍細胞はＮＧＦを分泌でき、これは、その受容体であるＴｒｋＡとともに、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を促進する自己分泌ループを創出することが示されている(Ruggeri, B.A.ら, Curr. Med. Chem. 1999, 6: 845-857; Weeraratna, AT.ら, The Prostate 2000, 45: 140-148)。低分子ＴｒｋＡ阻害剤(Miknyoczki, S.J.ら, Clin. Cancer Res. 1999, 5: 2205-2212; George, D.J.ら, Cancer Res. 1999, 59: 2395-2401; Weeraratna, AT.ら, Clin. Cancer Res. 2001, 7: 2237-2245)及び抗ＮＧＦ抗体(Miknyoczki, S.J.ら, Clin. Cancer Res. 2002, 8: 1924-1931)によるＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル伝達経路の阻害は、異種移植モデルにおいて神経内分泌性の腫瘍の増殖だけでなく、転移も抑制するとみなされている。また、ＮＧＦは、内皮細胞の増殖を誘導することが示されている(Cantarella, G.ら, FASEB J. 2002, 16: 1307)。これらの細胞は、増殖中の腫瘍に栄養を与えるための新しい血管網状組織を形成するものであり、また、ＶＥＧＦＲ２  チロシンキナーゼ受容体を発現する。これらの受容体のそれらリガンドによる活性化は、内皮細胞の増殖、遊走、並びに血管の形成及び安定化をもたらす(Albo,D.ら, Curr. Pharm. Des. 2004, 10: 27-37; Thurston, G., Cell Tissue Res. 2003, 31:61-68)。
【００１４】
ある種のジアリール尿素は、セリン−トレオニンキナーゼ及び／又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有することが示されている。癌、血管新生性障害及び炎症性障害の治療のための医薬組成物における活性成分としてのこれらのジアリール尿素の有用性は、実証されている。Redmanら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smithら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumasら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumasら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054; Rangesら, 要旨集, 第220回ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149; Dumasら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowingerら, Clin. Cancer Res. 2000, 6(増補版), 335; Lyonsら, Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedlら, 要旨集, 第92回AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, 要旨4956; Khireら,要旨集, 第93回AACR Meeting, San Francisco,  CA, USA, 要旨4211; Lowingerら, Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Reganら, J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellisら, Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carterら, 要旨集, 第92回AACR Meeting, New Orleans，LA, USA, 要旨4954; Vincentら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland, FL, USA, 要旨1900; Hilgerら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland，FL, USA, 要旨1916; Mooreら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland, FL, USA, 要旨1816; Strumbergら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland, FL, USA, 要旨121; Madwed JB: 要旨集, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development，San Diego, CA, USA, March 2002; Robertsら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland, FL, USA, 要旨473; Tolcherら, 要旨集, 第38回ASCO Meeting, Orland, FL, USA, 要旨334; 及びKarpら,要旨集,第38回AACR学会, Meeting, San Francisco, CA, USA, 要旨2753を参照のこと。
【００１５】
当該技術分野における進歩にもかかわらず、癌治療法及び抗癌化合物に対する必要性が依然として存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、：
（ｉ）ジアステレオマー形態を含む下記式Ｉの新規な化合物，その塩、代謝産物及びプロドラッグ、
（ｉｉ）ジアステレオマー形態を含む下記式Ｉの化合物又はその塩、代謝産物又はプロドラッグを含有する医薬組成物、及び
（ｉｉｉ）疾患，例えば、過剰増殖性の及び血管新生血管新生性の障害の治療のための、単独の薬剤として、又は他の活性成分，例えば細胞毒療法剤との組合せでの（ｉ）の化合物又は（ｉｉ）の組成物の使用に関する。
【００１７】
ジアステレオマー形態（単離された立体異性体及び立体異性体の混合物の両方）を含む式Ｉの化合物，その塩、代謝産物及びプロドラッグは、本明細書において集合的に、「本発明の化合物」とよぶ。式Ｉは、以下のとおりである。：
【化１】
2007535565.tif 000003
Ｒ1及びＲ2は、独立して：
（ａ）  水素；
（ｂ）  １個以上のヒドロキシ又はフルオロで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；又は
（ｃ）  ハロゲン
から選択される。
【００１８】
式Ｉの化合物の一分類では、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、Ｒ2が水素である。この分類の化合物の下位の一分類では、Ｒ1が、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロペンチルであり、Ｒ2が水素である。
【００１９】
Ａは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンから選択される１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンである。式ＩのＡの特に有益な構造は、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ又はハロゲンから選択される１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル及びピリジンである。式ＩのＡの特に有益な構造には、式１ｘ及び１ｘｘ：
【化２】
2007535565.tif 000004
（式中、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素である）が含まれる。
【００２０】
構造１ｘ及び１ｘｘは、置換基Ｒa及び−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ基が、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子上に存在し得ることを表す。また、ピラゾール環への結合も、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子を介するものであり得る。
【００２１】
式Ｉの化合物の一分類では、ピラゾール環及び−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｙ基は、Ａの隣接する環炭素に結合しているのではなく、これらを分離する１又は２個の環炭素を有する。
【００２２】
Ｂは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいフェニレン又はナフチレンである。式Ｉの化合物の一分類では、Ｂは、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてよいフェニレンである。この分類に含まれる式（Ｉ）のＢの構造は、式２ｘ：
【化３】
2007535565.tif 000005
（式中、Ｒbは、フッ素又は塩素である）
のものである。
【００２３】
構造２ｘは、置換基Ｒbが、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子上に存在し得ることを表す。また、尿素基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−への結合、及び架橋基Ｌへの結合は、ともに、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子を介するものであり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の一分類では、尿素基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び架橋基Ｌは、Ｂの隣接する環炭素に結合しているのではなく、これらを分離する１又は２個の環炭素を有する。
【００２５】
式（Ｉ）のＢの有益な構造の一分類は、下記式：
【化４】
2007535565.tif 000006
である。
【００２６】
Ｌは、架橋基であって、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−である。式Ｉの化合物の一分類では、Ｌは−Ｏ−である。
【００２７】
Ｍは、独立して、
（１）（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（２）（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；
（３）  −Ｏ−Ｒ3；
（４）  −ＮＲ3Ｒ4；
（５）  ハロゲン；
（６）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
（７）  シアノ；
（８）  Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
（９）  −Ｃ≡Ｃ−Ｒ3；又は
（１０）  ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンである。
【００２８】
式Ｉの化合物の一分類では、Ｍは、
（１）（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（２）（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；
（３）  −Ｏ−Ｒ3；
（４）  −ＮＲ3Ｒ4；
（５）  ハロゲン；
（６）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
（７）  シアノ；
（８）  Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
（９）  −Ｃ≡Ｃ−Ｒ3；又は
（１０）  ニトロ
から選択される１個の置換基で置換されていてよいピリジンである。
【００２９】
式（Ｉ）のＭの置換されていてよいピリジン構造の下位の一分類は、下記式：
【化５】
2007535565.tif 000007
（式中、Ｒcは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ3Ｒ4；ハロゲン；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；シアノ；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3又はニトロである）
のものである。
【００３０】
式Ｉにおいて、ｎは０又は１であり、
Ｘは、
（１）  −Ｏ−；
（２）  −ＳＯ2−；
（３）  −ＮＲ5−；
（４）  −ＮＲ5−ＳＯ2−；
（５）  −Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−；
（６）  −ＳＯ2−ＮＲ5−；
（７）  −ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；
（８）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−；
（９）  −Ｃ（Ｏ）−；又は
（１０）  単結合
である。
【００３１】
式Ｉの化合物の一分類では、Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合である。
【００３２】
上記の式Ｉにおいて、Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、ここに、各Ｚ基は、独立して、
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8；又は
（８）  Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環
から選択される。
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；
さらに、ｎが０であり且つＸが単結合であるとき、Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8でない。
【００３３】
式Ｉの化合物の一分類では、Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分（Ｃ1〜Ｃ4アルキル鎖）である。この分類に含まれる本発明の化合物の下位の一分類では、Ｙは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである。
【００３４】
置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルである。本発明の化合物の一分類では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００３５】
置換基Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであるか；又は−ＮＲ7Ｒ8基が、５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成し、ここに、この分子の残余に結合した窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。かかる−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペラジンが挙げられる。−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基は、炭素原子においてヒドロキシで置換されていてよい。
【００３６】
式Ｉの化合物の一分類では、Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００３７】
式Ｉの範囲に含まれる本発明の化合物の一分類はまた、式IIのものでもあり、その塩、代謝産物及びプロドラッグ並びにそのジアステレオマー形態（単離された立体異性体及び立体異性体の混合物の両方）も含む。式IIは、以下のとおりである。
【化６】
2007535565.tif 000008
式中、Ｒbは、フッ素又は塩素であり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して：
（ａ）  水素；
（ｂ）  １個以上のヒドロキシ又はフルオロで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；又は
（ｃ）  ハロゲン
から選択される。
【００３８】
式IIの化合物の一分類では、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、Ｒ2が水素である。この分類の化合物下位の一分類では、Ｒ1が、tert−ブチル、イソプロピル、又はシクロペンチルであり、Ｒ2が水素である。
【００３９】
Ａは、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル、ピリジン又はピリミジンである。式IIの化合物の一分類では、Ａの構造は、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ又はハロゲンである１又は２個の置換基で置換されていてよいフェニル及びピリジンである。
【００４０】
式IIのＡの置換されていてよいフェニル又はピリジニル部分の特に有益な構造としては、式１ｘ及び１ｘｘ：
【化７】
2007535565.tif 000009
（式中、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素である）
の構造が挙げられる。
【００４１】
構造１ｘ及び１ｘｘは、置換基Ｒa及び−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ基が、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子上に存在し得ることを表す。また、ピラゾール環への結合も、環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子を介するものであり得る。
【００４２】
式IIの化合物の一分類では、ピラゾール環及び−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−Ｙ基は、Ａの隣接する環炭素に結合しているのではなく、これらを分離する１又は２個の環炭素を有する。
【００４３】
式IIは、置換基Ｒbが、フェニル環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子上に存在し得ることを表す。下記の構造は、Ｒbの有益な位置を示す。
【化８】
2007535565.tif 000010
Ｒｃは、
（１）（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（２）（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；
（３）  −Ｏ−Ｒ3；
（４）  −ＮＲ3Ｒ4；
（５）  ハロゲン；
（６）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
（７）  シアノ；
（８）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
（９）  −Ｃ≡Ｃ−Ｒ3；又は
（１０）  ニトロ
から選択される。
【００４４】
Ｒcの有益な位置を示す構造は、以下のとおりである。
【化９】
2007535565.tif 000011
【００４５】
式IIにおいて、ｎは０又は１であり、
Ｘは、
（１）  −Ｏ−；
（２）  −ＳＯ2−；
（３）  −ＮＲ5−；
（４）  −ＮＲ5−ＳＯ2−；
（５）  −Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−；
（６）  −ＳＯ2−ＮＲ5−；
（７）  −ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；
（８）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−；
（９）  −Ｃ（Ｏ）−；又は
（１０）  単結合
である。
【００４６】
式IIの化合物の一分類では、Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合である。
【００４７】
上記の式IIにおいて、Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、ここに、各Ｚ基は、独立して：
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8；又は
（８）  Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環
から選択され；
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；
さらに、ｎが０であり且つＸが単結合であるとき、Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8でない。
【００４８】
式IIの化合物の一分類では、Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分（Ｃ1〜Ｃ4アルキル鎖）である。この分類に含まれる本発明の化合物の下位の一分類では、Ｙは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである。
【００４９】
置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルである。本発明の化合物の一分類では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００５０】
置換基Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであるか；又は−ＮＲ7Ｒ8基が、５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成し、ここに、この分子の残余に結合した窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。かかる−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペラジンが挙げられる。−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基は、炭素原子においてヒドロキシで置換されていてもよい。
【００５１】
式IIの化合物の一分類では、Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００５２】
本発明の化合物の一分類は、式Ｉ及びIIの範囲並びに式III及びＩＶの範囲に含まれるものであり、その塩、代謝産物及びプロドラッグ並びにそのジアステレオマー形態（単離された立体異性体及び立体異性体の混合物の両方）を含む。式III及びＩＶは、以下のとおりである。
【化１０】
2007535565.tif 000012
【化１１】
2007535565.tif 000013
式中、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、臭素、塩素又はフッ素であり；
Ｒcは、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ3Ｒ4；ハロゲン；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；シアノ；Ｃ（Ｏ）Ｒ3；−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3；又はニトロであり；及び
Ｒzは、tert−ブチル、イソプロピル、又はシクロペンチルである。
【００５３】
式III及びＩＶは、各々、フッ素置換基が環内の、置換基としての水素原子をさもなければ備えた原子価を有しているものである任意の炭素原子上に存在し得ることを表す。下記の構造は、フッ素置換基の有益な位置を示す。
【化１２】
2007535565.tif 000014
【００５４】
式（Ｉ）のＭについての、置換されていてよいピリジン構造の下位の一分類は、下記式：
【化１３】
2007535565.tif 000015
のものである。
【００５５】
式III及びＩＶにおいて、ｎは０又は１であり、並びに
Ｘは、
（１）  −Ｏ−；
（２）  −ＳＯ2−；
（３）  −ＮＲ5−；
（４）  −ＮＲ5−ＳＯ2−；
（５）  −Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−；
（６）  −ＳＯ2−ＮＲ5−；
（７）  −ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；
（８）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−；
（９）  −Ｃ（Ｏ）−；又は
（１０）  単結合
である。
【００５６】
式III及びＩＶの化合物の一分類では、Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合である。
【００５７】
上記の式III及びＩＶにおいて、Ｙは、１又は２個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル部分であり、ここに、各Ｚ基は、独立して
（１）  −ＯＲ6；
（２）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（３）  −ＮＲ7Ｒ8；
（４）  −ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；
（５）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ6；
（６）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6；
（７）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8；又は
（８）  Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン若しくはオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜７個の環原子よりなる単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環；
から選択され；
ただし、ｎが０であり、Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ3−又は単結合であるとき、Ｚは、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール又はテトラゾールでなく；
さらに、ｎが０であり且つＸが単結合であるとき、Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8でない。
【００５８】
式III及びＩＶの化合物の一分類では、Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から選択される１個のＺ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル部分（Ｃ1〜Ｃ4アルキル鎖）である。この分類に含まれる本発明の化合物の下位の一分類では、Ｙは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンである。
【００５９】
置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルである。本発明の化合物の一分類では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００６０】
置換基Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素であるか、又はヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであるか；又は−ＮＲ7Ｒ8基が、５〜７個の環原子を有する単環式の飽和複素環を形成し、ここに、この分子の残余に結合した窒素原子に加え、その他の環原子の０〜２個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。かかる−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペラジンが挙げられる。−ＮＲ7Ｒ8単環式飽和複素環基は、炭素原子においてヒドロキシで任意に置換されている。
【００６１】
特に有益な式III及びＩＶの化合物の一分類では、Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルから選択される。
【００６２】
式Ｉの範囲に含まれる本発明の別の一分類の化合物は、式Ｖ及びＶＩのものであり、その塩、代謝産物及びプロドラッグ並びにそのジアステレオマー形態（単離された立体異性体及び立体異性体の混合物の両方）を含む。式Ｖ及びＶＩは、以下のとおりである。
【化１４】
2007535565.tif 000016
式中、
Ｈａｌは、臭素、塩素又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−又は単結合であり；及び
Ｙは、−ＯＲ6；−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8である１個のＺ基で置換された
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンであり；
ただし、ｎが０であり且つＸが単結合であるとき、Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8でない。
【００６３】
置換基Ｒ5及びＲ6は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００６４】
置換基Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素であるか、ヒドロキシで置換されていてよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００６５】
いずれかの部分が「置換されて」いる場合、これは、指示された置換基の最高数までを有し得、各置換基は、この部分上の任意の利用可能な位置に位置し得、この置換基上の任意の利用可能な原子を介して結合され得る。「任意の利用可能な位置」は、当該技術分野で知られた又は本明細書に教示された手段によって化学的に接近可能であり、かつ過度に不安定な分子を創出することのない、この部分上の任意の位置を意味する。２個以上の置換基がいずれかの部分にある場合、各置換基は、任意の他の置換基とは独立して規定され、したがって、同じ又は異なるものであり得る。
【００６６】
用語「置換されていてよい」は、非置換であるか、又は特定の置換基で置換されているかのいずれかであり得るように修飾された部分を意味する。
【００６７】
Ｍがピリジンである場合、「用語ＯＲ4」は、Ｒ4＝Ｈと合わせて２−、３−及び４−ヒドロキシピリジンを表すが、当該技術分野において１−オキソ−ピリジン、１−ヒドロキシ−ピリジン及びピリジンＮ−オキシドと呼ばれる構造も含み得るものと理解される。同じことが、Ｍがピリミジン環である場合にも当てはまる。
【００６８】
化合物、塩などの文言の複数形が本明細書において用いられている場合、これは、単一の化合物、塩なども意図するものと理解される。
【００６９】
用語（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、直鎖状又は１個又は多数の分枝を有する分枝鎖であり得る１〜５個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基を意味する。かかる基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピルなどが挙げられる。
【００７０】
用語（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルキルは、上記に規定したように、少なくとも１個のハロゲン原子からパーハロ（per-halo）までで置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を意味する。ハロ置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられる。フルオロ、クロロ及びブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。ハロゲン置換基は、任意の利用可能な炭素上に位置し得る。１個より多いハロゲン置換基がこの部分に存在する場合、これらは、同じ又は異なる炭素原子に存在し得る。かかるハロゲン化アルキル置換基の例としては、限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び１，１，２，２−テトラフルオロエチルなどが挙げられる。
【００７１】
用語（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシは、直鎖状又は１個又は多数の分枝を有する分枝鎖であり得る１〜３個の飽和炭素原子を有する直鎖、分枝鎖又は環状アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルメトキシなどの基が挙げられる。
【００７２】
用語（Ｃ1〜Ｃ5）ハロアルコキシは、上に規定したように、少なくとも１個のハロゲン原子からパーハロまでで置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を意味し、２，２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化された基が挙げられる。
【００７３】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。フルオロ、クロロ及びブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
【００７４】
用語「Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式の飽和、部分飽和若しくは芳香族の複素環」は、合成により入手可能な飽和、部分飽和又は芳香族の単環式の５〜７個の環原子を有する環であって、これらの環原子１〜３個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環をいう。１個より多いヘテロ原子がこの部分上に存在する場合、これらは、その他のものとは独立して、同じ又は異なるものとなり得るように選択される。飽和複素環としては、限定されないが、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキセタン、ジオキサンなどが挙げられる。部分飽和複素環としては、限定されないが、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。単環式芳香族複素環としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及びトリアジンが挙げられる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、所望される種々の置換基の位置及び性質に応じて、１つ以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在してよい。場合によっては、不斉はまた、所与の結合（例えば、特定の化合物の２つの置換された芳香族環を隣接させている中心の結合）の周りでの回転の制限のため、存在してよい。環上の置換基はまた、シス形態又はトランス形態のいずれかで存在してよい。かかる配置はすべて（エナンチオマー及びジアステレオマーを含んで）本発明の範囲内に包含されるものとする。好ましい化合物は、式Ｉの化合物の絶対配置を有し、より望ましい生物学的活性を生ずるものである。本発明の化合物の分離された精製又は部分精製された異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られた標準手法によってなされ得る。
【００７６】
光学異性体は、慣用的な方法によるラセミ混合物の分離によって、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成によって、又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、得られ得る。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、その個々のジアステレオマーに、その物理的及び／又は化学的な違いに基づいて、当該技術分野で知られた方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別晶出によって、分離され得る。光学的に活性な塩基又は酸が、次いで、分離されたジアステレオマーの塩から遊離される。光学異性体の分離のための別の方法は、慣用の誘導体化を行ない又は行なわずに、エナンチオマーの分離が最大限となるように最適に選択したキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を伴う。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel製のもの、例えば、数ある中でもChiracel OD及びChiracel OJであるが、あらゆるものが常套的に選択可能である。酵素的分離（誘導体化を伴う、又は伴わない）もまた有用である。光学的に活性な式Ｉの化合物は、光学的に活性な出発物質を用いてキラル合成によっても同様に得られ得る。
【００７７】
本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば、あらゆる式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容し得る塩、代謝産物及びプロドラッグに関する。用語「薬剤学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機系又は有機系の酸付加塩をいう。例えば、S.M. Bergeら, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬剤学的に許容し得る塩としては、塩基としての機能を果たす主化合物を無機酸又は有機酸と反応させ、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが挙げられる。また、薬剤学的に許容し得る塩としては、主化合物が酸としての機能を果たし、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及び塩素の塩を形成しているものが挙げられる。当業者には、特許請求の範囲に記載の化合物の酸付加塩は、この化合物を適切な無機酸又は有機酸と、いくつかの公知の任意の方法によって反応させることにより調製され得ることがさらに認識されよう。あるいはまた、アルカリ及びアルカリ土類金属塩が、本発明の化合物を適切な塩基と種々の公知の方法によって反応させることにより、調製される。
【００７８】
本発明の化合物の代表的な塩としては、慣用の無毒性の塩及び第４級アンモニウム塩が挙げられ、これらは、例えば、無機酸若しくは有機酸又は塩基から，当該技術分野でよく知られた手段によって形成される。例えば、かかる酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００７９】
塩基の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、カリウム及びナトリウムの塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩など）、並びに有機塩基とのアンモニウム塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチルＤ−グルカミンなど）が挙げられる。さらに、塩基性の窒素含有基を、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物など）；ジアルキル硫酸塩（ジメチル、ジエチル、及び硫酸ジブチルなど）；並びに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの薬剤により４級化してもよい。
【００８０】
本発明の化合物の特定のものは、インビボ投与後に切断されて親である活性な薬剤及び薬理学的に不活性な誘導体形成性の（官能）基をもたらす不安定な官能基でさらに修飾され得る。このような誘導体は、一般的にプロドラッグと呼ばれ、例えば、活性な薬剤の物理化学的特性を改変するため、活性な薬剤を特定の組織に標的化するため、活性剤の薬物動態学的特性及び薬力学的特性を改変するため、並びに望ましくない副作用を低減するために使用され得る。
【００８１】
本発明のプロドラッグとしては、例えば、適切な本発明の化合物のエステルが挙げられ、充分耐容性であり、薬剤学的に許容し得るエステル、例えばアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルが挙げられる。さらなるエステル、例えばフェニル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルも使用してよいが、メチルエステルが好ましい。
【００８２】
プロドラッグを合成するための方法は、この主題に関する以下の概説に記載されている。これらは、引用によりこれらの方法のその記載内容が本明細書に組み込まれる。
・Higuchi, T.; Stella, V. 編. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC(1975).
・Roche, E.B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs.American Pharmaceutical Association: Washington, DC(1977).
・Sinkula, A.A.; Yalkowsky, S.H.J Pharm Sci 1975,64,181-210.
・Stella, V.J.; Charman, W.N. Naringrekar, V.H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H. 編. Design of Prodrugs. Elsevier: New York(1985).
・Stella, V.J.; Himmelstein, K.J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G.L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11.
・Denny, W.A. Eur.J.Med.Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C.G. in Wermuth, C.G.編. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L.P.; Doelker, E. in Wolff, M.E.編. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York(1997), 949-982.
【００８３】
一般的な調製方法
本発明の本実施形態で使用する化合物の調製において用いられる具体的な方法は、求められる具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択などの要素は、本発明の具体的な化合物の調製において従うべき経路において、ある役割を果たす。かかる要素は、当業者に容易に認識されよう。
【００８４】
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順の使用によって調製され得る。それでもなお、読者が本発明の化合物を合成するのを補助するため、下記の一般的な調製方法を提示する。より詳細で具体的な例を、以下に、発明の実施に関わる実施例を記載する実施例の項に示す。
【００８５】
これらの方法の変更し得る基はすべて、以下において特に規定されていない場合は、一般的な説明において示されるとおりである。ある所与の記号で示される変更し得る基又は置換基が、所与の構造において１回より多く使用されている場合、これらの基又は置換基の各々が、その記号の定義の範囲内で独立して変更し得ることを理解すべきである。各々請求される任意の官能基を備えた本発明の化合物が、以下に示す各方法によって調製されたものでなくてもよいことは認識されよう。各方法の範囲内で、反応条件に対し安定な任意の置換基が使用され、又は、反応に関与し得る官能基が、必要な場合は保護された形態で存在し、かかる保護基の除去は、適切な段階で当業者によく知られた方法によってなされる。
【００８６】
本発明の化合物は、慣用の化学的方法に従って、及び／又は以下に記載のようにして、出発物質（市販のもの、又は常套的な慣用の化学的方法に従って作製され得るもののいずれかである）から作製され得る。化合物の調製の一般的な方法を以下に示し、代表的な化合物の調製を、具体的に実施例に示す。
【００８７】
ジアリール尿素（例えば、ピラゾリル尿素）の具体的な調製は、特許文献に既に記載されており、本発明の化合物に適合され得る。例えば、Miller S.ら, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT国際特許出願WO 99 32463, Miller, Sら "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas”PCT国際特許出願WO 99 32436, Dumas, J. ら, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas "PCT国際特許出願WO 99 32111, Dumas, J.ら, "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas" PCT国際特許出願WO 99 32106,Dumas, J.ら, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" PCT国際特許出願WO 99 32110, Dumas,J. ら, "Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" PCT国際特許出願WO 99 32455, Riedl, B.ら, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT国際特許出願WO 00 42012, Riedl, B. ら, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT国際特許出願WO 00 41698, Dumas, J.ら "Heteroarylureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinaseinhibitor", 米国特許出願公開公報 US 20020065296, Dumas, J. ら "Preparation of N-aryl-N’-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinaseinhibitor" PCT国際特許出願WO 02 62763, Dumas, J.ら "Inhibition of rafkinase using quinolyl,isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT国際特許出願WO 02 85857, Dumas, J.ら "Preparation of quinolyl,isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitor-of raf kinase for the treatment of tumor and/or cancerous cell growth" 米国特許出願公開公報US 20020165394。上述の特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、一般方法１に示す反応シーケンスに従って合成され得る。これらの化合物は、式IIIのアリールアミンを式IIのイソシアネートと反応させることにより合成され得る。
【化１５】
2007535565.tif 000017
【００８９】
式IIの化合物は、当業者に一般的に知られた方法に従って合成され得る。例えば、式IIのイソシアネートは、in situ 調製してもまた、式ＩＶのアミノ−ピラゾールを、ホスゲン又はホスゲン等価物、例えば、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）若しくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）若しくはＮ，Ｎ’−カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）などで処理することにより単離してもよい。あるいはまた、式IIの化合物は、対応するピラゾール−カルボン酸誘導体からクルチウス転位により得ることができる。
【００９０】
式IIIの芳香族アミンは、市販のものであるか、又は当業者に一般的に知られた方法に従って合成されたものであることができる。特に、多種多様な式IIIの芳香族アミンが、上記のジアリール尿素の特許文献に記載されている。
【００９１】
あるいはまた、式Ｉの化合物は、一般方法２に従って調製し得る。この場合、式ＩＶの３−アミノピラゾール及び式IIIのアミノ化合物を一緒にカップリングさせ、式Ｉの尿素を形成する。この方法は、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなどのカップリング剤の存在下で行なう。この方法では、式IIのイソシアネートは、反応プロセス中に形成されることもあり、されないこともある。カップリング工程は、不活性溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンなど）中で、０℃〜還流の間で選択される温度にて行ない得る。このカップリングは、これらの試薬を単独で用いて、又は当該技術分野において記載されている有機若しくは無機の塩基の存在下でなし得る。
【化１６】
2007535565.tif 000018
【００９２】
式IIの化合物と式IIIの芳香族アミンとの反応は、好ましくは、溶媒中で行なわれる。好適な溶媒には、反応条件下で不活性な慣用的な有機溶媒が包含される。非限定的な例としては、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱物油留分など；ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど；エステル、例えば酢酸エチルなど；ケトン、例えばアセトンなど；ニトリル、例えばアセトニトリルなど；複素環式芳香族化合物、例えばピリジンなど；極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリスアミドなど；並びに上記の溶媒の混合物が挙げられる。トルエン、ベンゼン及びジクロロメタンが好ましい。
【００９３】
式IIIの芳香族アミンは、一般的に、式IIの化合物１モルあたり１〜３モルの量で用いられる。等モル量又はわずかに過剰の式IIIの化合物が好ましい。
【００９４】
式IIの化合物と式IIIの芳香族アミンとの反応は、一般的に、比較的広い温度範囲内で行なわれる。一般には、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２５〜５０℃の範囲で行なう。この反応の諸工程は、一般的に、雰囲気圧下で行なう。しかしながら，超常圧下又は減圧（例えば、０．５〜５バールの範囲内）で行なうことも可能である。反応時間は、一般的に、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は、２〜２４時間、好ましくは６〜１２時間で終了される。
【００９５】
式ＩＶの３−アミノピラゾールは、様々な方法によって調製でき、それはｎの値、並びにＸ及びＹリンカー単位の性質、並びにＹ上のＺ置換基の性質に依存するであろう。
【００９６】
例えば、式中ｎ＝０又は１であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−である式Ｉの化合物の調製に使用される式ＩＶのアミノピラゾールは、以下のようにして調製できる。式Ｖのカルボン酸を式ＶＩのシアノケトンと縮合させて式ＶIIのアミノピラゾール中間体を得、これを、従来法を用いたアミド形成によって、式中ｎ＝０又は１であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−である式ＩＶのアミノピラゾールにさらに誘導体化させる。
【化１７】
2007535565.tif 000019
【００９７】
あるいはまた、式ＶIIIのエステルの使用は、式ＩＸのアミノピラゾールをもたらすこととなろうが、これを、式Ｙ−Ｎ（Ｒ5）Ｈのアミンを用い、例えばトリメチルアルミニウムの存在下にて不活性溶媒中で、アミド化し得る。式Ｖ及びＶIIIの化合物は、市販のもの、又は科学文献に記載された方法によって調製されたものであり、例えば、アリールアミンＨ2Ｎ−Ａ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒは、亜硝酸ナトリウムにより、次いで塩化スズ（II）により酸性条件下で処理すると、式ＶIIIの対応するアリールヒドラジンが得られる。
【化１８】
2007535565.tif 000020
【００９８】
式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−又は−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−である式ＩＶのアミノピラゾールは、以下のようないくつかの従来工程にて調製できる。式Ｘのニトロアリール−ヒドラジンは、式ＸＩのアミノピラゾールと縮合させ、これを、対応する式ＸIIのアリールアミンに還元し得る（例えば、接触水素化により、又は酢酸中鉄粉末、ＤＭＦ中二塩化スズ、若しくは当該技術分野で知られた同様の還元試薬の使用により）。さらに、式ＸIIの中間体は、カルボン酸（例えば、Ｙ−ＣＯＯＨ）と適当なカップリング剤とのアミド形成により、式中、ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）である式ＩＶのピラゾールを得ることによって合成され得る。これらの化合物の還元により、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−である式ＩＶのピラゾールが得られる。あるいはまた、以下に示すように、アルデヒドを用いた式ＸIIの中間体の還元的アミノ化によっても、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−である式ＩＶのピラゾールが得られる。
【化１９】
2007535565.tif 000021
【００９９】
通常、塩基性条件下での式ＸIIのアミノピラゾールと塩化スルホニル（例えば、Ｙ−ＳＯ2Ｃｌ）とのカップリングにより、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ2−である式ＩＶのアミノピラゾールが得られる。これらのスルホンアミドを、ハロゲン化物試薬（例えば、Ｒ5−Ｂｒ）により、通常、塩基性条件下でさらにアルキル化すると、式中Ｘが−ＮＲ5−ＳＯ2−である式ＩＶのアミノピラゾールが得られる。
【化２０】
2007535565.tif 000022
【０１００】
式中、ｎ＝０であり、Ｘが−Ｏ−である式ＩＶのアミノピラゾールは、以下のようないくつかの従来工程にて調製できる。式ＸIIIのメトキシ−アリール−ヒドラジンを式ＸＩＶのアミノピラゾールと縮合させ、これを脱メチル化すると、対応する式ＸＶのヒドロキシ化合物を得ることができる（例えば、三臭化ホウ素、ＤＭＦ中メチルチオレート、リチウムのジフェニルホスフィド、又は当該技術分野で知られた同等な試薬の使用により）。さらに、式ＸＶの中間体を、例えば、アルキルハライド（例えば、Ｙ−Ｂｒ、Ｙ−Ｉ若しくはＹ−Ｃｌ）を用いるアルキル化、又はアルカノール（例えば、Ｙ−ＯＨ）を用いるミツノブ反応によって合成し、式中ｎ＝０であり、Ｘが−Ｏ−である式ＩＶのアミノピラゾールを得ることができ得る。
【化２１】
2007535565.tif 000023
【０１０１】
式中、ｎ＝０であり、Ｘが−ＳＯ2ＮＲ5−である式ＩＶのアミノピラゾールは、以下のような標準法によって調製できる。式ＸＶＩのブロモ−アリール−スルホニルクロリドを、アミンＹＮ（Ｒ5）Ｈとの反応によって変換して、式ＸＶIIのブロモ−アリール−スルホンアミドを形成し、次いで、これを、ヒドラゾン（例えば、ベンゾフェノンヒドラゾンなど）と反応させ、
【化２２】
2007535565.tif 000024
式ＸＶIIIの化合物を得ることができる。式ＶＩのシアノケトンとの縮合により、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＳＯ2ＮＲ5−である所望の式ＩＶのアミノピラゾールが提供できる。
【０１０２】
上記の合成による変換は、−Ｘ−Ｙ鎖の合成に焦点を当てたものであるが、式ＩＶの３−アミノピラゾール中間体の調製に適用されることを意図する。しかしながら，多くの場合、合成の初期の段階で尿素形成を行なって式ＩＸ〜ＸＸIIの重要な尿素中間体に導くことも可能である。次いで、これらの尿素中間体を、上記のものと同様の方法に従ってさらなる反応に供し、所望の−Ｘ−Ｙ鎖を形成することができる。
【化２３】
2007535565.tif 000025
【０１０３】
例えば、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−又は−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、以下に示すようにして調製できる。この場合、Ａ基がニトロ官能基で置換されている式ＸＸIIIの化合物を還元し（例えば、パラジウム炭素によって触媒される水素化により）、関連する式ＸＸＩＶのアミノ置換化合物を得る。さらに、式ＸＸＩＶの中間体を、カルボン酸（例えば、Ｙ−ＣＯＯＨなど）と適当なカップリング剤とのアミド形成によって合成し、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）である式Ｉのピラゾールを得ることができる。これらの化合物の還元により、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−である式Ｉのピラゾールが得られる。あるいはまた、以下に示すように、アルデヒドによる式ＸＸＩＶの中間体の還元的アミノ化によっても、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−である式Ｉのピラゾールが得られる。また、式ＸＸＩＶの中間体を環状無水物（例えば、無水コハク酸又は無水グルタル酸など）による処理によって合成し、式中ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−であり、アルキル部分ＹがＺ＝−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている式Ｉのピラゾールを得ることができる。また、式Ｉの特定の化合物に対してさらに反応を行ない、さらなる例の式Ｉの化合物を作製することも可能である。例えば、式中Ｘが−ＮＲ5−及びＲ5＝Ｈである式Ｉの化合物の還元的アミノ化（適当なアルデヒドを用いる）により、式中Ｘが−ＮＲ5−であり、Ｒ5が水素でない式Ｉの化合物が提供される。また、式中Ｘが−ＮＲ5−及びＲ5＝Ｈである式Ｉの化合物と塩化スルファモイルＲ7Ｒ8Ｎ−ＳＯ2Ｃｌとの反応により、式中、Ｘが−Ｎ（ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8）−である式Ｉの化合物が提供される。
【化２４】
2007535565.tif 000026
【０１０４】
式中ｎ＝１であり、Ｘが−ＮＲ5−又は−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、以下に示すようにして調製できる。この場合、Ａ基がシアノ官能基で置換されている式ＸＸＶの化合物を還元し（例えば、水素化アルミニウムリチウムの使用により）、式中、ｎ＝０であり、Ｘが結合であり、Ｙが−ＣＨ2−でありＺが−ＮＨ2である式Ｉの関連するアミノメチレン置換化合物を得る。次いで、上記のものと同様にして、式中ｎ＝１であり、Ｘが−ＮＲ5−又は−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物が、標準的なカップリング反応及び／又は還元的アミノ化反応を適用することにより調製できる。
【化２５】
2007535565.tif 000027
【０１０５】
式中ｎ＝１であり、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物は、下記のスキームに示すようにして調製され得る。この場合、Ａ基がエステル官能基で置換されている式ＸＸＶＩの化合物を還元し（例えば、水素化アルミニウムリチウムの使用により）、式中ｎ＝０であり、Ｘが結合であり、Ｙが−ＣＨ2−であり、Ｚが−ＯＨである式Ｉの関連するヒドロキシメチレン置換化合物を得る。次いで、ヒドロキシ官能基を、例えば変換によって対応するメタンスルホン酸エステル又は４−トルエンスルホン酸エステル（式ＸＸＶIIの化合物）へと誘導体化させた後、Ｙ−ＯＨとの反応により、式中ｎ＝１であり、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物が得られ得る。
【化２６】
2007535565.tif 000028
【０１０６】
式Ｉの化合物のいくつかのさらなる例の調製を、下記のスキームに示す。式ＸＸＶIIIの化合物内のエステル官能基は、標準条件下で加水分解され、式中ｎ＝０であり、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ2であり、Ｚ＝Ｃ（Ｏ）ＯＨである式Ｉの化合物が形成できる。この式Ｉの化合物は、このスキームに示す還元及びアミド−カップリング反応によって種々の他の例の式Ｉの化合物に変換できる。例えば、アミンＲ7Ｒ8ＮＨとのアミド−カップリング反応により、式中ｎ＝０であり、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ2であり、Ｚ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8である式Ｉの化合物が得られ、続いて還元反応により、式中、ｎ＝０であり、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ2ＣＨ2であり、Ｚ＝−ＮＲ7Ｒ8である式Ｉの化合物が得られる。
【化２７】
2007535565.tif 000029
【０１０７】
式Ｉの化合物の合成及び式Ｉの化合物の合成に関与する中間体の合成において使用され得る合成による変換は、当業者に知られているか、又は利用可能なものである。合成的変換を集めたものを、例えば以下のような編集物に見出すことができる：
・  J. March. Advanced Organic Chemistry, 第4版; John Wiley: New York (1992)
・  R. C. Larock. Comprehensive Organic transformations, 第2版; Wiley-VCH: New York (1999)
・  F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 第2版; Plenum Press: New York (1984)
・  T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版; John Wiley: Now York (1999)
・  L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 第2版; University Science Books: Mill Valley, CA(1994)
・  L.A. Paquette編. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・  A.R. Katritzky; O.Meth-Cohn; CW. Rees編. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK(1995)
・  G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel編. Comprehensive OrganometalHc Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK(1982)
・  B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis;Pergamon Press: Oxford, UK(1991)
・  A.R. Katritzky; CW. Rees編. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK(1984)
・  A.R. Katritzky; CW.Rees; E.F.V. Scriven編. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press:Oxford, UK(1996)
・  C Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor編. Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK(1990)
【０１０８】
また、合成方法論及び関連するトピックスを再検討する概説としては、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及びMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme:  Stuttgart, Germanyが挙げられる。さらにまた、合成による変換のデータベースとしては、Chemical Abstracts（これは、CAS OnLine 又は SciFinder のいずれかを用いて検索し得る）、Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)（これは、SpotFire を用いて検索し得る）、及びREACCS が挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物の組成物
本発明はまた、１種類以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。このような組成物を利用し、それを必要とする患者への投与によって、所望の薬理学的効果が達成できる。患者は、本発明の目的では、特定の状態又は疾患の治療を必要とする哺乳動物であり、ヒトを含む。したがって、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び医薬有効量の本発明の化合物又はその塩から構成される医薬組成物を包含する。薬剤学的に許容し得る担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性が一貫している濃度で患者に対して比較的無毒性で無害であり、したがって、いかなる担体に起因し得る副作用が活性成分の有益な効果が損なわれない担体である。化合物の医薬有効量は、好ましくは、具体的な治療対象の状態に対して成果をもたらすか、又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られた薬剤学的に許容し得る担体とともに、任意の有効な従来の投薬単位形態（例えば、即時放出性、徐放性及び時限的放出性の調製物）を用い、経口、非経口、局所、経鼻、眼内、光学的、舌下、直腸、経膣などで投与され得る。
【０１１０】
経口投与のためには、この化合物は、固形又は液状調製物、例えば、カプセル、丸剤、錠剤、トローチ、舐剤、メルト（melt）、散剤、溶液剤、懸濁剤又は乳剤、などに製剤化でき、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた方法に従って調製できる。固形の単位投薬形態は、例えば、界面活性剤、滑剤、並びに不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチなどを含有する通常の硬質又は軟質殻ゼラチン型のものであり得るカプセルであることができる。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、従来の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチを、バインダー、例えば、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン、投与後の錠剤の崩壊及び溶解補助することを意図するものである崩壊剤、例えば、ポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、及びグアガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤の造粒の流動を改善すること、及び錠剤材料の錠剤用ダイ及びパンチの表面への付着を抑制することを意図するものである滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、又はマグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛のステアリン酸塩、錠剤の美的品質を増大すること、及びこれらを患者にとって一層受け入れ易いものとすることを意図するものである色素、着色剤及び香味料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、若しくはチェリーフレーバーとの組合せで用いて、錠剤化することができる。経口用液状投薬形態における使用に好適な賦形剤としては、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールが挙げられ、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴うか又は伴わない。種々の他の材料が、コーティングとして、あるいは投薬単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤又はカプセルは、シェラック、糖又は両者でコートすることができる。
【０１１２】
分散性の粉末及び顆粒は、水性懸濁剤の調製に好適である。これらは、活性成分と、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存料との混合を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものにより例示されている。さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油（例えば液状パラフィンなど）又は植物油の混合物であってよい。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴム及びトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えば、大豆及びレシチンなど、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味料を含有してよい。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。また、この懸濁液は、１種類以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩；１種類以上の着色剤；１種類以上の香味料；及び１種類以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）を含有してよい。
【０１１５】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどを用いて製剤化してよい。また、かかる製剤は、粘滑剤、並びに保存料（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）並びに香味剤及び着色剤を含有してよい。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、非経口、すなわち皮下、静脈内、眼球内、滑液嚢内、筋肉内、又は腹腔内で、この化合物の注射可能な投薬形態で、好ましくは、生理的に許容し得る希釈剤にて医薬用担体とともに投与してよい。医薬用担体は、滅菌した液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液など、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであってよく、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、例えば、石鹸又は界面活性剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなど、又は乳化剤及び他の医薬用アジュバントなどの使用を伴っても伴わなくてもよい。
【０１１７】
本発明の非経口用製剤において使用できる油の例示は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱物油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な界面活性剤としては、カチオン系界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミン酢酸塩；アニオン系界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドの硫酸塩、並びにスルホコハク酸塩；非イオン系界面活性剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドのコポリマー；並びに両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオン酸塩、及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。
【０１１８】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液上で含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、好都合に使用されてよい。注射部位での刺激を最小限に抑制又は排除するため、かかる組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン系界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一の成分であってもよく、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であってもよい。
【０１１９】
非経口用製剤に使用される界面活性剤の例示は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルに分類されるもの、例えば、モノオレイン酸ソルビタン及びエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）である。
【０１２０】
医薬組成物は、滅菌した注射用水性懸濁液の形態であってよい。かかる懸濁液は、公知の方法に従い、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤（これは、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る）を用いて製剤化してよい。
【０１２１】
滅菌した注射用調製物はまた、無毒性の非経口に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌した注射用の溶液又は懸濁液であってよい。使用され得る希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性グルコース溶液である。また、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的のため、任意のメーカーの固定油、例えば合成のモノ−又はジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸の脂肪酸を注射用物質の調製に使用してもよい。
【０１２２】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための挫剤の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。かかる材料は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２３】
本発明の方法において用いられる別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的又は非連続的浸出を提供するために使用してよい。医薬品の送達のための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野でよく知られている（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号（引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。かかるパッチは、医薬品の連続的、パルス型、又は要時送達用に構成してよい。
【０１２４】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当該技術分野で知られたリポソーム系、高分子ミクロスフェア及び高分子ゲル製剤が挙げられる。
【０１２５】
医薬組成物は、患者に対して機械的送達デバイスにより導入することが望ましく又は必要なことがあり得る。医薬品の送達のための機械的送達デバイスの構成及び使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬物を直接脳に投与するための直接的な手法は、通常、血液脳関門へのバイパス形成のための薬物送達用カテーテルを患者の脳室系内に配置することを伴う。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に使用されるかかる埋込み可能な送達システムの一例は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１２６】
また、本発明の組成物は、必要又は所望により、一般的に担体又は希釈剤と呼ばれる他の従来の薬剤学的に許容し得る配合成分を含有し得る。かかる組成物を適切な投薬形態に調製するには、慣用手順が利用され得る。かかる成分及び手順としては、下記の参考文献（その各々は、引用により本明細書に組み込まれる）：Powell, M. F.ら, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及び Nema, S.ら, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171に記載されているものが挙げられる。
【０１２７】
組成物を、その意図する投与経路用に製剤化するために適宜使用されている汎用的な医薬用成分としては、以下のものが挙げられる：
酸性化剤（例としては、限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、限定されないが、アンモニア溶液、アンモニウム炭酸塩、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、限定されないが、粉末化されたセルロース及び活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴射剤（例としては、限定されないが、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3が挙げられる）
空気置換剤（例としては、限定されないが、窒素及びアルゴンが挙げられる）；
抗真菌性保存剤（例としては、限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗菌性保存剤（例としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロリン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、限定されないが、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン並びにスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例としては、限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）
担体（例としては、限定されないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び静菌性注射用水が挙げられる）
キレート化剤（例としては、限定されないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられる）
着色剤（例としては、限定されないが、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No .8、カラメル及び赤酸化鉄が挙げられる）；
清澄剤（例としては、限定されないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、限定されないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０  モノステアリン酸塩が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、限定されないが、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる）
香味剤（例としては、限定されないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、限定されないが、鉱物油及びグリセリンが挙げられる）；
油類（例としては、限定されないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、限定されないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられる）；
浸透性向上剤（経皮送達）（例としては、限定されないが、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪族アルコール、飽和又は不飽和脂肪族エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン類、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられる）
可塑剤（例としては、限定されないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、限定されないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水及び灌流用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶質ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウ及び黄ロウが挙げられる）；
挫剤用基剤（例としては、限定されないが、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガムが挙げられる）；
甘味剤（例としては、限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリン  ナトリウム、ソルビトール及びスクロースが挙げられる）；
錠剤用固結防止剤（例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる）；
錠剤用結合剤（例としては、限定されないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、打錠用糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、及びプレゼラチン化デンプンが挙げられる）；
錠剤及びカプセル用希釈剤（例としては、限定されないが、二塩基性のリン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末化されたセルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムリン酸塩、ソルビトール及びデンプンが挙げられる）；
錠剤用コーティング剤（例としては、限定されないが、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びシェラックが挙げられる）；
錠剤用直接打錠賦形剤（例としては、限定されないが、二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる）；
錠剤用崩壊剤（例としては、限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる）；
錠剤用流動促進剤（例としては、限定されないが、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられる）；
錠剤用滑剤（例としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル用不透明化剤（例としては、限定されないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤用研磨剤（例としては、限定されないが、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられる）；
増粘剤（例としては、限定されないが、蜜ロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、限定されないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられる）；
粘性増加剤（例としては、限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが挙げられる）；並びに
湿潤剤（例としては、限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【０１２８】
本発明による医薬組成物は、以下のものを例示することができる。
滅菌静注（ＩＶ）溶液：  所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌された注射用水を用いて作製し得、必要であればｐＨを調整する。この溶液を、投与のために１〜２ｍｇ／ｍＬまで滅菌５％デキストロースにより希釈し、ＩＶ注入液として約６０分にわたって投与する。
ＩＶ投与用凍結乾燥粉末：  滅菌調製物を、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの所望の本発明の化合物を凍結乾燥粉末として，（ii）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ  クエン酸ナトリウム，及び（iii）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。この製剤を、滅菌された注射用生理食塩水又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元し、これを、生理食塩水又はデキストロース  ５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、ＩＶボーラス又はＩＶ注入により１５〜６０分にわたって投与する。
筋注用懸濁液：  以下の溶液又は懸濁液を、筋肉内注射用に調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水に不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
硬質殻カプセル剤：  多数の単位のカプセルを、標準的なツーピース式ハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化された活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
軟質ゼラチンゼラチンカプセル剤：  活性成分を消化性油（例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油など）中に含む混合物を調製し、容積移送式ポンプにより溶融ゼラチン内に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させ、水混和性の医薬品混合物を調製することができる。
錠剤：  多数の錠剤を、投薬単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、従来の手順によって調製する。嗜好性を増加させるため、上品さ及び安定性を改善するため、又は吸収を遅延させるために、適切な水性及び非水性コーティングを施してよい。
即時放出錠剤／カプセル剤：  これらは、従来法及び新規な方法によって作製される固形の経口投薬形態である。これらの単位は、経口で、即時溶解及び薬の送達用の水なしで摂取される。活性成分は、例えば、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含有する液体中に混合する。このような液体は、フリーズドライ及び固相抽出法手法によって固形錠剤又はカプレットに固化させる。この薬物化合物は、水の必要のない即時放出を意図する多孔質マトリクスが作製されるように、粘弾性で熱弾性の糖及びポリマー又は発泡成分とともに圧縮してよい。
【０１２９】
過剰増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための、上記の化合物（式Ｉの化合物、その塩、立体異性体、エステルなど）及びその組成物の使用方法に関する。この方法は、この障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物（式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容し得るその塩、異性体、又はエステルなど）を、その必要がある哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む。過剰増殖性障害としては、限定されないが、
例えば、乾癬、ケロイド、並びに皮膚に罹る他の肥大、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、充実腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌など、並びにその遠位転移が挙げられる。また、かかる障害にはリンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。
【０１３０】
乳癌の例としては、限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、及び小葉上皮内癌が挙げられる。
【０１３１】
気道の癌の例としては、限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１３２】
脳の癌の例としては、限定されないが、脳幹及び下垂体の神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、脳室上衣細胞腫、並びに神経外胚葉性の及び松果体の腫瘍が挙げられる。
【０１３３】
男性生殖器の腫瘍としては、限定されないが、前立腺及び睾丸の癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部の癌、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
【０１３４】
消化管の腫瘍としては、限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺癌が挙げられる。
【０１３５】
尿路の腫瘍としては、限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道口癌が挙げられる。
【０１３６】
眼の癌としては、限定されないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１３７】
肝臓癌の例としては、限定されないが、肝細胞癌（fibrolamellar変異型を伴う、若しくは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合型肝細胞癌が挙げられる。
【０１３８】
皮膚癌としては、限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられる。
【０１３９】
頭頸部癌としては、限定されないが、喉頭／下咽頭／鼻腔咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇及び口腔癌が挙げられる。
【０１４０】
リンパ腫としては、限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１４１】
肉腫としては、限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。
【０１４２】
白血病としては、限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０１４３】
これらの障害は、ヒトにおいて充分特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の薬剤組成物を投与することにより治療し得る。
【０１４４】
血管新生の不適切で異所性の発現は、生物に対して有害であり得る。多数の病理学的状態が、異質な血管の成長と関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、及び未熟児網膜症（Aielloら New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peerら Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢黄斑変性（AMD; Lopezら Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855を参照のこと）、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが挙げられる。また、癌性の及び新生物性の組織に伴う血液供給の増加は、成長を促し、急速な腫瘍の増大及び転移をもたらす。さらにまた、腫瘍における新しい血管及びリンパ管の成長は、脱出経路を反乱した細胞に提供し、転移及び結果としての癌の播種を促す。したがって、本発明の化合物は、任意の前述の血管新生性障害の治療及び／又は予防するために利用し得る。
【０１４５】
過剰増殖性障害の治療に有用な化合物を評価するための公知の標準的な実験手法に基づき、標準的な毒性試験によって、及び哺乳動物において上記に特定した状態の治療の判定のための標準的な薬理学的アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬の結果との比較によって、各所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効な投薬量は、容易に決定し得る。これらの状態の１つの治療において投与される活性成分の量は、用いる具体的な化合物及び投薬単位、投与様式、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに治療対象の状態の性質及び程度などの考慮事項に応じて広い範囲で変更することができる。
【０１４６】
投与される活性成分の総量は、一般的に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ  体重／日、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ  体重／日の範囲である。投薬スケジュールの選択は、癌などの増殖性障害の治療のための薬物の有効性及び安全性を最大にするために、特に重要であることに注意されたい。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日３回の投薬から４週間に１回の投薬の範囲である。また、患者が一定期間の間、投薬を受けない「休薬期間」は、薬理学的効果及び耐容性との全体的なバランスに有益であり得る。単位投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有し得、１日１回以上又は１日１回未満で投与され得る。注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）及び非経口用注射、並びに輸液手法の使用による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重である。平均の１日の直腸用投薬処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重である。平均の１日の膣用投薬処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重である。平均の１日の局所投薬処方計画は、好ましくは０．１〜２００ｍｇであり、１日１〜４回の間で投与される。経皮用濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの日用量を維持するのに必要とされる濃度である。平均の１日の吸入投薬処方計画は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ全体重である。
【０１４７】
もちろん、各患者に対する具体的な初期及び継続投薬処方計画は、担当診断医によって判定される状態の性質及び重篤度、用いる具体的な化合物の活性、患者の年齢及び一般健康状態、投与期間、投与経路、薬物の排泄速度、併用薬物などに応じて異なる。本発明の化合物又は薬剤学的に許容し得るその塩若しくはエステル又はその組成物の所望される治療様式及び投薬回数について、当業者は、従来の治療検査を用いて確認することができよう。
本発明の化合物は、単独の医薬品として、又はその併用が許容し得ない有害効果を引き起こさない１種類以上の他の医薬品との組合せで、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖性又は他の適応症の薬剤などと、並びにその混合物及び組合せと組合せ得る。
さらなる医薬品は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ（aloxi）、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン（arglabin）、三酸化二ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ若しくはtice株ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメサゾン、リン酸ベタメサゾンナトリウム、ベキサロテン、ブレオマイシン硫酸塩、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンディフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンス（ellence）、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース、エストラジオール、リン酸塩エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（fosteabine）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムスタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン−α２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイ酢酸プロリド、レバミゾール、レボホリナートカルシウム（levofolinic acid calcium salt）、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニ��ーポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン（Prednimustine）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸（sparfosic acid）、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモン酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン（acolbifene）、アクティミューン（actimmune）、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン（eflornithine）、エキサテカン、フェンレチニド（fenretinide）、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒストレリンヒドロゲル インプラント、ホルミウム−166  DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イキサベピロン（ixabepilone）、スカシガイヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ（lonafarnib）、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロネート（minodronate）、MS-209、リポソーム MTP-PE、MX-6、ナファレリン（nafarelin）、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン（oblimersen）、オンコ−TCS、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−cis−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンα１、チアゾフリン（tiazofurine）、チピファーニブ（tipifarnib）、チラパザミン（tirapazamine）、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R（transMID-107R）、バルスポダール（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ（vatalanib）、ベルテポルフィン、ブンフルニン（vinflunine）、Z-100、ゾレドロン酸又はその組合せであり得る。
【０１４８】
この組成物に添加され得る任意の抗過剰増殖剤としては、限定されないが、Merck Index, 第11版(1996)のcancer chemotherapy drug regimens（引用により本明細書に組み込まれる）に記載の化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンなどが挙げられる。
【０１４９】
本発明の組成物とともに使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤としては、限定されないが、新生物疾患の治療において使用されることが承認されている化合物、例えば、Goodman及びGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版)編Molinoffら, McGraw-Hill出版, 第1225-1287頁, (1996)（引用により本明細書に組み込まれる）の、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンなど挙げられる。
【０１５０】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過剰増殖剤としては、限定されないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンなどが挙げられる。
一般的に、本発明の化合物又は組成物との組合せでの細胞毒剤及び／又は細胞増殖抑制剤の使用は：
（１）腫瘍の成長の低減、又はさらに腫瘍の排除においてさえも、いずれかの薬剤単独の投与と比べ、より良好な有効性をもたらし、
（２）より少ない量での化学療法剤の投与を提供し、
（３）単独の薬剤を用いた化学療法及び特定の他の併用療法で観察される場合よりも、患者において充分耐容性であり、有害な薬理学的合併症が少ない化学療法治療を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて広域の異なる癌の型の治療を提供し、
（５）治療患者において、より高速の応答速度を提供し、
（６）標準的な化学療法治療と比べ、治療患者においてより長い生存期間を提供する、
（７）腫瘍進行に、より長い期間を提供し、及び／又は
（８）アンタゴニスト効果をもたらす他の癌の併用薬剤の既知の場合と比べ、単独で使用した薬剤を少なくとも同程度に良好な有効性及び耐容性の成績をもたらす
ために有用であろう。
【実施例】
【０１５１】
略語
Ａｑ  水性
ｍｉｎ  分
ｈ  時間
ＡＤＤＰ  １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＭＴＢＥ  メチルtert−ブチルエーテル
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析計法
ＲＴ  保持時間
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光学
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＥＳ  エレクトロスプレー
ＣＤＴ  １，１’−カルボニルジトリアゾール
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣｌ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＭＳＣＩ  塩化トリメチルシリル
Ｅｔ3Ｎ  トリエチルアミン
ＮＨ4Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ｎａ2ＳＯ4  硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
【０１５２】
以下の実施例に報告する収率のパーセンテージは、最低のモル量で使用した出発成分に基づくものである。
ＬＣ−ＭＳ：  ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（HPLC ES-MS）を、Gilson HPLCシステム（２つのGilson 306ポンプ、Gilson 215 Autosampler、Gilsonダイオードアレイ検出器、YMC Pro C-18カラム（２×２３  ｍｍ, １２０  Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を伴うMicromass LCZシングル四重極質量分析計を備える）を用いて得た。スペクトルを、１２０〜１０００ａｍｕで２秒間にわたってスキャンした。また、ELSD（蒸発光散乱検出器）データを、アナログチャネルとして取得した。勾配溶出を、緩衝液Ａとして２％アセトニトリルを含む水（０．０２％ＴＦＡ含有）及び緩衝液Ｂとして２％水を含むアセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ含有）を１．５ｍＬ／分で用いて使用した。試料は、以下のとおり溶出させた：９０％Ａで０．５分間、９５％Ｂへと３．５分で線形勾配、９５％Ｂで０．５分間保持、次いで、カラムを０．１分間で初期条件に戻した。全実行時間は４．８分であった。
分取ＨＰＬＣ：  分取ＨＰＬＣは、逆相形式で、０．５％ＴＦＡを含有する水性アセトニトリルで溶出し、典型的には、Gilson HPLCシステム（２つのGilson 322  ポンプ、Gilson 215 Autosampler、Gilsonダイオードアレイ検出器及びYMC Pro C-18カラム（２０×１５０ｍｍ，１２０Ａ）を備える）を用いて行なった。勾配溶出は、緩衝液Ａとして０．１％ＴＦＡを含む水及び緩衝液Ｂとして０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル用いて使用した。試料をMeOH又はMeOH／DMSOに約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。インジェクション容量は、約２〜３ｍＬ／回とした。試料は、典型的には、以下のとおり：１０〜９０％Ｂを１５分で２５ｍＬ／分の流速で溶出し、２分間保持し、１０％Ｂに戻した。所望の画分を２５４又は２２０ｎｍでのＵＶモニタリングにより収集し、ＧｅｎｅＶａｃ遠心式減圧装置を用いることによりエバポレートした。
分取ＭＰＬＣ：  分取中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）は、標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」手法（例えば、Still, W.C. らJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）によって、又はシリカゲルカートリッジ及びデバイス（例えば、Biotage Flashシステム）を用いることにより行なった。実験プロトコルに記載のように、種々の溶出溶媒を使用した。
〔中間体の調製〕
５−tert−ブチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：
【化２８】
2007535565.tif 000030
【０１５３】
４，４−ジメチル３−オキソペンタンニトリル（２０．４ｇ，１６３ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニルヒドラジン（２５．０ｇ，１６３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（３．４ｍＬ，６０ｍＬ）を滴下した。反応物を、Ｎ2下、１８時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＰＬＣにより精製し（８０：２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、３６．０ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 1.20 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 261, RT = 2.74 min.
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリルの調製：
【化２９】
2007535565.tif 000031
【０１５４】
標題の化合物（８５％収率）を、５−tert−ブチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンについて記載したのと同様にして、４−ニトロフェニルヒドラジンを４−シアノフェニルヒドラジンに置き換えて調製した。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４１，ＲＴ＝２．３９分．
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸の調製：
【化３０】
2007535565.tif 000032
【０１５５】
４，４−ジメチル３−オキソ−ペンタンニトリル（４．５２ｇ，３６．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ安息香酸（５．００ｇ，３２．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中に含む混合物を、１６時間還流した。冷却後、溶媒を減圧濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、その容量が半分になるまで濃縮した。得られた残渣を濾過し、固形物を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を白色固体（８．４ｇ，９９％）として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   12.91 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.21 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 260, RT = 1.83 min.
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルの調製：
【化３１】
2007535565.tif 000033
【０１５６】
０℃の無水メタノールに、ＴＭＳＣＩ（１２．５７ｇ，１１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル安息香酸（３．００ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ）を無水メタノール中に含む溶液を滴下し、反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。揮発性溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をヘキサンにより粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥し、２．２３ｇ（７１％）の標題の化合物を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO- d6)   8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 274, RT = 2.74 min.
４−（３−tert−ブチル−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製：
【化３２】
2007535565.tif 000034
【０１５７】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル（５．３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に、フェニルクロロホルメート（６．８１ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）、その後で炭酸ナトリウム（２．１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）、その後で飽和炭酸ナトリウム（３０ＯｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸ナトリウム（３ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、４．３ｇ（５６％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   10.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.38-7.11 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.27 (s, 1H); MS LC-MS[M+H]+ = 394.1, RT = 3.53 min.
５−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：
【化３３】
2007535565.tif 000035
【０１５８】
標題の化合物を、４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸について記載したのと同様にして、４−ヒドラジノ安息香酸を４−メトキシフェニルヒドラジンに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 246, RT = 1.76 min.
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェノールの調製：
【化３４】
2007535565.tif 000036
【０１５９】
５−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４３．２ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、アルミニウムｔｒｉ塩化物（１４．４ｇ，１０８．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を分割して添加し、反応物を１８時間、還流攪拌した。冷却した反応物を酢酸エチル中に注入し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／エーテルからの結晶化により、標題の化合物（２．７１ｇ，５４％）を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.47 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.91 (broad s, 2H), 1.13 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 232, RT = 1.13 min; TLC (35% EtOAc/hex), Rf = 0.13.
５−tert−ブチル−２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：
【化３５】
2007535565.tif 000037
【０１６０】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェノール（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１６４．５ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（８１８．２ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）、及びトリフェニルホスフィン（８５０．５ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）を無水ＴＨＦ中に含む混合物を、周囲温度で窒素下、１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注入し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、油状物を得、これは、放置すると固化した。５０７ｍｇ（８１％）。1H-NMR (DMSO-d6)   7.39 (dd, J = 6.6,2.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 6.9,2.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.02 (broad s, 2H), 4.09 to 4.06 (m, 2H), 3.65 to 3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 290, RT = 1.35 min.
５−tert−ブチル−２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：
【化３６】
2007535565.tif 000038
【０１６１】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を無水２−ブタノン（５．２ｍＬ）中に含む溶液に、２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（２４５．５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）、炭酸カリウム（４４８．２ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ，２．５当量）、及びヨウ化ナトリウム（１９．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、反応混合物を、６０℃で３日間攪拌した。冷却した反応物物をＥｔＯＡｃ中に注入し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（１：４  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標題の化合物（１３３ｍｇ，３１％）をシロップ状物として得た。1H-NMR (CD3OD)   7.35 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS LC-MS[M+H] + = 331, RT = 0.33 min
４−｛２−［４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化３７】
2007535565.tif 000039
【０１６２】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（５５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液に、ＡＤＤＰ（８２５ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８５８ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で窒素下、一晩攪拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残渣をＭＰＬＣにより精製し（８０：２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物４−｛２−［４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８００ｍｇ（８３％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   7.40 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (m, 1H); MS LC-MS[M+H]+ = 443.3, RT = 3.10 min.
５−tert−ブチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩の調製：
【化３８】
2007535565.tif 000040
【０１６３】
４，４−ジメチル３−オキソ−ペンタンニトリル（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩還流加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートし、固形物残渣を、エタノール（１００ｍＬ）中に再溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ含有エーテル溶液を添加し、混合物を、３０分間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、固形物残渣を粉砕し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空炉内で一晩乾燥し、生成物５−tert−ブチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（５．４６ｇ，５６％）オフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   7.50 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 246.2, RT = 1.90 min.
３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノールの調製：
【化３９】
2007535565.tif 000041
【０１６４】
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、５−tert−ブチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（８．４２ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸（１３．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９５℃付近で攪拌しながら３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、次いで、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、生成物３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（１．３ｇ，１９％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   7.20 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.10 (bs, 2H), 1.30 (s, 9H) ; MS LC-MS[M+H]+ = 232.2, RT = 0.57 min.
３−［３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オールの調製：
【化４０】
2007535565.tif 000042
【０１６５】
３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（４００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパノール（３２６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９６ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を、６０℃で４日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、有機相を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（８０：２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、生成物３−［３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール（４００ｍｇ，８０％）を得た。1H-NMR (DMSO- d6)   7.30 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.10 (bs, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.60 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 290.3, RT = 1.05 min.
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４１】
2007535565.tif 000043
【０１６６】
４−ブロモ−２−メチルベンゼン塩化スルホニル（７００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（３７２ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ，２．２当量）を無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ，０．２Ｍ）中に含む混合物を、４０℃で窒素下、１８時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（５０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、９３９ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色固形物として得た。1H-NMR(DMSO-d6)   7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (broad s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.1,0.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.3, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (t, = 6.6 Hz, 2H), 2.16 to 2.12 (m, 4H); MS LC-MS [M+H]+ = 363 & 365, RT = 1.90 min.
４−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４２】
2007535565.tif 000044
【０１６７】
標題の化合物を、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドについて記載したのと同様にして、４−ブロモ−２−メチルベンゼン塩化スルホニルを、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼン塩化スルホニルに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   7.88 to 7.77 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.99 to 2.97 (broad s, 2H), 2.29 to 2.20 (m, 6H); MS LC-MS[M+H]+ = 433 & 435, RT = 2.03 min.
４−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：  
【化４３】
2007535565.tif 000045
【０１６８】
標題の化合物を、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドについて記載したのと同様にして、４−ブロモ−２−メチルベンゼン塩化スルホニルを、４−ブロモベンゼン塩化スルホニルに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   7.81 to 7.68 (m, 4H), 7.66 (broad s, 1H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 to 2.21 (m, 6H); MS LC-MS[M+H]+ = 349 & 351, RT = 1.34 min.
３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４４】
2007535565.tif 000046
【０１６９】
塩化３−ブロモベンゼンスルホニル（１．００ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．９７ｍＬ，１１．１５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び炭酸カリウム（２．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応物を、４０℃で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．０５ｇ（９６％）の所望の生成物を油状物として得た。ＴＬＣ［３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］，Ｒｆ＝０．３３．
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチルＮ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドの調製：
工程１：  ４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４５】
2007535565.tif 000047
【０１７０】
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼン−スルホンアミド（９３９ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（５５８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．１当量）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を無水トルエン（１３ｍＬ，０．２Ｍ）中に含む脱気溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（５９６ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ，２．４当量）、その後で酢酸パラジウム（ｌｌ）（２９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、反応混合物を、８５℃で窒素下、１７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題の化合物（１．００ｇ，８０％）を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.25 (s, 1H), 7.64 to 7.52 (m, 4H), 7.44 to 7.41 (m, 2H), 7.35 to 7.26 (m, 5H), 7.16 to 7.13 (m, 3H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.79 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 to 2.15 (m, 6H); MS LC-MS[M+H]+ = 479, RT = 3.15 min.
工程２：  ４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４６】
2007535565.tif 000048
【０１７１】
４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル３−オキソペンタンニトリル（３９２ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）を無水エタノール（１０．５ｍＬ，０．２Ｍ）中に含む溶液に、ｐ−トルエンベンゼンスルホン酸（４０２ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応混合物を窒素下で還流攪拌した。１８時間後、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、窒素下でさらに４時間還流攪拌し、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（７０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７９９ｍｇ（９１％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 to 7.55 (m, 3H), 5.40 (s, 1 H), 5.38 (broad s, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 to 2.18 (m, 6H), 1.20 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 422, RT = 1.95 min.
３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
工程１：  ３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４７】
2007535565.tif 000049
【０１７２】
この化合物を、４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドについて記載したのと同様にして、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドを３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   9.32 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 to 7.48 (m, 4H), 7.46 to 7.41 (m, 3H), 7.39 to 7.26 (m, 6H), 7.15 to 7.12 (m, 1 H), 3.29 (t, 5.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H); MS LC- MS[M+H]+ = 410, RT = 3.50 min.
工程２：  ３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４８】
2007535565.tif 000050
【０１７３】
標題の化合物を、４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドについて記載したのと同様にして、４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミドを３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   8.00 (s, 1H), 7.86 to 7.79 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 3.6 Hz, 1.5 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 353, RT = 2.50 min.
｛５−tert−ブチル−２−［３−（２−メトキシエチルスルファモイル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステルの調製：
【化４９】
2007535565.tif 000051
【０１７４】
３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（９４０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）及び固体の炭酸ナトリウム（４９３ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ，２．２当量）を無水ＴＨＦ中に含む混合物に、フェニルクロロホルメート（０．４０ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ，１．２当量）をゆっくり添加し、反応混合物を、室温にて窒素下、６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注入し、次いで有機相を分取し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題の化合物（８８７ｍｇ，７０％）を白色固形物として得た。1H-NMR(CD3OD)   10.17 (broad s, 1H), 7.94 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 to 7.69 (m, 3H), 7.34 to 7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (broad s, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.90 (broad s, 2H), 1.26 (s, 9H).
［４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸エチルエステル塩酸塩の調製：
工程１．  （４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチルエステル塩酸塩の調製：
【化５０】
2007535565.tif 000052
【０１７５】
亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ2，４．０４ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中に含む溶液を、エチル４−アミノフェニル酢酸塩（１０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５５ｍＬ）中に含む冷却した（−５℃，氷−塩）溶液に、温度が０℃を超えないような速度で添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、冷却し（−５℃，氷−塩）素早く攪拌した塩化スズ（ｌｌ）（ＳｎＣｌ２，３９．６７ｇ，２０９．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液に、温度が０℃を超えないような速度で分割して添加した。得られたクリーム色の懸濁液を２５℃まで加温し、室温にて２〜３時間攪拌し、次いで真空濾過した。回収した固形物を水及びエーテルで洗浄し、次いで風乾し、所望の生成物を青白色の固形物（ＨＣｌ塩）として得た。１６時間放置すると濾液中に形成された沈殿物を濾過によって回収し、水及びエーテルで洗浄し、風乾した。固形物を合わせて８８％収率（１１．２８ｇ）で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.85 (broad, 2H), 7.73 (broad, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 195.0, RT = 1.11 min.
工程２．  ［４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸エチルエステル塩酸塩の調製：
【化５１】
2007535565.tif 000053
【０１７６】
標題の化合物を、５−tert−ブチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンについて記載したのと同様にして、４−ニトロフェニルヒドラジンを（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチルエステル塩酸塩（１１．９８ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）に置き換えて調製した。標題の化合物を白色固体（ＨＣｌ塩，１１．９５ｇ）として６８％収率で得た。1H-NMR(DMSO-d6)   7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 302.3, RT = 2.44 min.
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステルの調製：
【化５２】
2007535565.tif 000054
【０１７７】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（１０ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９．１７ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む懸濁液にフェニルクロロホルメート（８．６１ｍＬ，６６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの混合物中に注入し、有機相を分取し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して褐色シロップ状物を得、これをＭＰＬＣにより精製した（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）。所望の生成物を、白色固体（１０．６ｇ）として７６％収率で得た。1H-NMR (CD2CI2-d2)   7.51 - 7.10 (m, 10H), 6.47 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルの調製：
【化５３】
2007535565.tif 000055
【０１７８】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル（１．８９ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ＣＤＩ（１．２４ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温にて１６時間攪拌した。次いで、４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（１．２９ｇ，６．９３ｍｍｏｌ；Ｄｕｍａｓら，米国特許公開ＵＳ２００２０６５２９６（２００２））をＤＣＥ中に含む懸濁液を添加し、混合物を、室温にて４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＭＰＬＣにより精製し（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２．３ｇ（６８％）の標題の化合物を白色固形物として得た。1H-NMR (acetone-d6)   8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 486, RT = 2.50 min.
４−（３−tert−ブチル−５−（３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルの調製：
【化５４】
2007535565.tif 000056
【０１７９】
４−（３−tert−ブチル−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル（４７０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）−フェニル−アミン（２６０．６９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧でエバポレートした。残渣をＭＰＬＣにより精製し（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、標題の化合物（４０７ｍｇ，６６％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.94 (s, 2H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J =14.7,1 H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 518.2, RT = 2.94 min.
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸の調製：
【化５５】
2007535565.tif 000057
【０１８０】
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ；４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルについて記載したのと同様にして調製）をメタノール中に含む溶液に、水酸化カリウム（６９２ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。混合物を４０℃で一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。メタノールを減圧でエバポレートし、水性残渣を２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ７まで中和した。形成された白色固形物を濾過によって回収し、真空乾燥し、標題の化合物（１．９ｇ，９８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.95 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.94 (d, 10.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (J = 14.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J 12.9 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 504.2, RT = 2.47 min.
１−［５−tert−ブチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素の調製：
【化５６】
2007535565.tif 000058
【０１８１】
５−tert−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中に含む溶液に、ＣＤＩ（３．５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、Ｎ2下、室温にて１８時間攪拌した。４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（３．３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，Ｄｕｍａｓら，米国特許公開公報ＵＳ２００２０６５２９６（２００２））を含むＤＣＥ（１２ｍＬ）を、反応液に添加し、溶液を、Ｎ2下、室温にて７時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＰＬＣにより精製し（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、５．６ｇ（６８％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1 H), 1.29 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 473, RT = 2.60 min.
１−［２−（４−アミノフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素の調製：
【化５７】
2007535565.tif 000059
【０１８２】
１−［５−tert−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（２．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の入った丸底（１００ｍＬ）フラスコに添加した。反応槽にバルーンアダプターを装着し、水素を負荷し、反応がＨ2雰囲気になるまで３回脱気した。反応混合物を、室温にて１８時間攪拌し、次いで、セライトパッドに通して濾過した。セライトをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１．８ｇ（７７％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.16 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 to 7.04 (m, 4H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.28 (s, 1 H), 6.38 (s, 2H), 1.18 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 443, RT = 1.95 min.
１−［５−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素の調製：
【化５８】
2007535565.tif 000060
【０１８３】
標題の化合物を、ＣＤＩカップリング（３５％収率）によって、１−［５−tert−ブチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様にして、５−tert−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを１−［５−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］尿素に置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   9.18 (s,1H), 8.60 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1 H), 1.26 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 453, RT = 2.37 min.
４−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリンの調製：
【化５９】
2007535565.tif 000061
工程１．  ３−（４−ニトロフェノキシ）ピリジンの調製：
【化６０】
2007535565.tif 000062
【０１８４】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．００ｇ，３５４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５０ｍｌ）中に含む溶液に、３−ヒドロキシピリジン（３３．７０ｇ，３５４．３６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を３５℃まで加熱し、次いで、炭酸カリウム（１０２．８５ｇ，７４４．１５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応は非常に発熱性であり、温度は急速に１１５℃まで上昇し、ついで、緩徐に１２５℃まで上昇した。次いで、混合物を９０℃まで冷却し、９０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２．５Ｌの水中に注入した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水（３×）及び食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧でエバポレートした。褐色固形物残渣をＭＴＢＥ中で還流攪拌し、次いで、濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色結晶質の固形物を得、これをエーテルにて粉砕し、２３．７９ｇ（３１％）の所望の生成物を得た。また、ＭＴＢＥに溶解しなかった褐色固形物（４３．８９ｇ，５７％）は、次の工程での使用に充分な純度のものであった（すなわち、全収率８８％）。1H-NMR (DMSO-d6)   8.50 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 2.9,1.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.3,4.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS LC-MS[M+H]+ = 217, RT = 1.67 min. 続く実験では、炭酸カリウムを、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを含むＤＭＦに窒素下で添加した。この攪拌溶液に、３−ヒドロキシピリジンをＤＭＦ中に含む溶液を滴下すると、発熱により、３８℃までの緩徐な混合物の加温が引き起こされた。次いで、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。上記の反応操作により所望の生成物を得た。
工程２．  ４−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリンの調製：
【化６１】
2007535565.tif 000063
【０１８５】
３−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（５．００ｇ，２３．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に含む溶液を入れた２５０ｍｌＰａｒｒボトルに窒素をパージした。この溶液に、ＥｔＯＡｃ加湿１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ，１０重量％）を添加した。反応フラスコを、Ｐａｒｒ  水素化装置内に入れ、窒素をパージし（５×）、脱気し、次いで、４０ｐｓｉまで水素により加圧し、３．５時間振とうした。次いで、反応混合物に窒素をパージし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチル（３×）及びエタノール（３×）でリンスした。濾液を減圧でエバポレートし、褐色の結晶質残渣を得た。残渣をジエチルエーテル中で室温にて１６時間攪拌した。次いで、濾過し、４．１１ｇ（９５％）の所望の生成物を薄い褐色の結晶として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.21 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.4,4.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 (br s, 2H); MS LC-MS[M+H]+ = 187, RT = 1.03 min.
２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンの調製：
【化６２】
2007535565.tif 000064
【０１８６】
４−アミノ−３−フルオロフェノール（５．００ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１００ｍＬ）中に含む溶液を、カリウムtert−ブトキシド（５．３０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）で処理し、赤褐色の混合物を、室温にて１時間攪拌した。混合物を、４−クロロ−２−ピコリン（５．０２ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（７５ｍＬ）中に含む溶液で処理し、次いで、１００℃で１７時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグに通して精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した後、ＤＣＭ／ヘキサンからの結晶化により、４．０６ｇ（４７％）の標題の化合物を黄色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.3,2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.6, 8.7 Hz, 1 H), 6.72 to 6.62 (m, 3H), 5.15 (broad s, 2H), (2.36 (s, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 219, RT = 0.24 min.
〔実施例〕
〔実施例１〕
４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド：
【化６３】
2007535565.tif 000065
【０１８７】
２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンをＤＣＥ中に含む溶液に、トリメチルアルミニウム（１．０３ｍｍｏｌ，０．５１ｍＬの２Ｎ  ＤＣＭ溶液）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間攪拌した後、４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル｝安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ中に含む溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、２滴の水でクエンチし、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧でエバポレートした。ＭＰＬＣを用いた精製（１５％ＮＨ3含有ＭｅＯＨ（２Ｎ）／ＥｔＯＡｃで溶出）により３４ｍｇ（２９％）の標題の化合物を得た。1H-NMR (acetone-d6)   8.43 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 2.50 to 2.64 (m, 4H), 1.70 to1.72 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); MS LC- MS[M+H]+ = 568, RT = 2.48 min.
〔実施例２〕
Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−プラゾル−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化６４】
2007535565.tif 000066
【０１８８】
５−tert−ブチル−２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、ＣＤＴ（３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、６０℃で６時間攪拌した。次いで、４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（４８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．３ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を、６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣによって精製し、エーテル／ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させ、４５．２ｍｇ（３５％）の標題の化合物を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.01 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.14 to 4.10 (m, 2H), 3.66 to 3.63 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 502, RT = 2.80 min.
〔実施例３〕
Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素：
【化６５】
2007535565.tif 000067
【０１８９】
標題の化合物を、１−｛５−tert−ブチル−２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様にして、４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンを、２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル−アミンに置き換えて調製した。1H-NMR (DMSO-d6)   8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 to 6.70 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.16 to 4.12 (m, 2H), 3.68 to 3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 534, RT = 2.39 min.
〔実施例４〕
Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化６６】
2007535565.tif 000068
【０１９０】
４−（ピリジン−４−ロキシ）フェニルアミン（７５．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に、トリホスゲン（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌した。５−tert−ブチル−２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１３３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を７５℃で１７時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ4ＣＬ溶液に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣを用いた精製（１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）及びエーテル／ヘキサンからの再結晶により、６５．７ｍｇ（３０％）の標題の化合物を黄褐色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.08 (s, H), 8.40 (dd, J = 4.5,1.8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 6.6,2.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.08 to 7.02 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 4.8,1.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 6H); MS LC-MS [M+H]+ = 543, RT = 2.16 min.
〔実施例５〕
１−｛５−tert−ブチル−２−［４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化６７】
2007535565.tif 000069
工程１．  ４−｛２−［４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミンと、ＣＤＩを用いた反応によって上記と同様にしてカップリングさせ、４−｛２−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５，ＲＴ＝３．５１分）を得た。
工程２．  ４−｛２−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮し、メタノール中に再溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有するＨＰＬＣ画分を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の添加によって塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧での溶媒のエバポレーションにより所望の生成物１−｛５−tert−ブチル−２−［４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素（４６．６ｍｇ，２６％）を得た。1H-NMR(DMSO-d6)   9.20 (s, 1H), 8.30 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.00 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 4.0 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (m, 1H); MS LC-MS[M+H]+ = 555.3, RT = 2.73 min.
〔実施例６〕
１−｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化６８】
2007535565.tif 000070
工程１．  ３−［３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（４００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（３２４ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸セシウム（６７３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４時間攪拌し、さらにフェニルクロロホルメート（１０８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（３×３０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧でエバポレートし、粗製カルバメート中間体｛５−tert−ブチル２−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル（５００ｍｇ）を得た。
工程２．  ｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む溶液に、４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（１０９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ及びメタノールに溶解した。生成物を分取ＨＰＬＣによって単離し、所望の生成物を含有するＨＰＬＣ画分を減圧濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、エバポレートし、１−｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（５１．３ｍｇ，２１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   7.50 (d, 2H), 7.10 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.60 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 502.1, RT = 2.36 min.
〔実施例７〕
Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−３−メトキシプロパンアミド：
【化６９】
2007535565.tif 000071
【０１９１】
１−［２−（４−アミノフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び３−塩化メトキシプロピオニル（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて７時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、５１ｍｇ（２１％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   10.16 (s, 1 H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1 H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 529, RT = 2.20 min.
〔実施例８〕
Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７０】
2007535565.tif 000072
【０１９２】
Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド（５００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、３３ｍｇ（７％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.23 (s, 1 H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 to 3.30 (m, 5H), 1.32 (s, 9H); MS LC- MS[M+H]+ = 529, RT = 2.20 min.
〔実施例９〕
Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルスクシンアミド酸：
【化７１】
2007535565.tif 000073
【０１９３】
１−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（２０８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルコハク酸無水物（６６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．１当量）を２ｍＬ  ＴＨＦ中に含む溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＨＰＬＣ解析により、出発材料が残留していることが示された。次いで、反応物を６０℃で２日間加熱し、その時点でのＨＰＬＣ解析では、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、得られた懸濁液Ｅｔ2Ｏで希釈した。固形物を濾過によって単離し、所望の生成物（２２７ｍｇ，８５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   12.06 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.09 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H), 6.33 (s, 1 H), 2.59 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.21 (s, 6H); MS LC-MS[M+H]+ = 571.3, RT = 2.49 min.
〔実施例１０〕
１−｛５−tert−ブチル−２−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミノ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７２】
2007535565.tif 000074
【０１９４】
Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルスクシンアミド酸（１９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＴＨＦ中に含む溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体（２Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，６当量）で処理した。反応混合物を窒素下で４時間還流加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、０．６ｍＬのＥｔＯＨ及び２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌの添加により、ゆっくりクエンチした。反応混合物を、再度、１時間還流加熱し、次いで、室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＰＬＣにより精製し（２％〜６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）、８０ｍｇの半精製１−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素を得た。５〜８０％Ｈ2Ｏ含有アセトニトリル（０．５％ＴＦＡ含有）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により、３３ｍｇ（１８％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.14 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 1.6 & 4.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J =1.5 & 4.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.83 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.58 (t, J =5.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.87 (s, 6H); MS LC-MS[M+H]+ = 543.2, RT = 2.31 min.
〔実施例１１〕
１−｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７３】
2007535565.tif 000075
工程１：  １−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−プロパナール（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．４当量）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ2下、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＰＬＣにより精製し（４０：６０〜６０：４０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、１１７ｍｇ（８４％）の１−（５−tert−ブチル−２−｛３−［３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）プロピルアミノ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.17 (s, 1 H), 8.40 (dd, J = 1.5 & 4.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.6 & 4.9 Hz, 2H), 6.61-6.56 (m, 3H), 6.32 (s, 1 H), 5.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); MS LC-MS [M+H]+ = 615.4, RT = 3.28 min.
工程２：  １−（５−tert−ブチル−２−｛３−［３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）プロピルアミノ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１１７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に、１０％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＰＬＣにより精製し（４％〜５．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）、８２ｍｇ（８６％）の所望の生成物１−｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素を得た。1H- NMR (DMSO-d6)   9.18 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 1.7 & 4.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 1 H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H), 6.63-6.56 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 501.2, RT = 2.29 min.
〔実施例１２〕
Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７４】
2007535565.tif 000076
【０１９５】
１−｛５−tert−ブチル−２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を、塩化ジメチルスルファモイル（９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３当量）、その後でＤＩＥＡ（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）で処理した。反応混合物を、４０℃で一晩攪拌した。混合物を減圧でエバポレートし、生成物をＭＰＬＣによって単離し（１％〜４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）、５７ｍｇ（４６％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO- d6)   9.08 (s, 1 H), 8.40-8.38 (m, 3H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 1 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33- 3.28 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.29 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 608.2, RT = 2.45 min.
〔実施例１３〕
１−（２−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７５】
2007535565.tif 000077
工程１：  １−［２−（３−アミノ−フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１２４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１３５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２．５当量）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，３当量）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応物をＮ2下、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（４５：５５〜６５：３５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、１５３ｍｇ（７２％）の１−［２−（３−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.17 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.31 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.72-6.66 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.82 (s, 18H), -0.01 (s, 12H); MS LC-MS[M+H]+ = 760.3, RT = 4.10 min.
工程２：  １−［２−（３−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に、１０％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温にて４時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（３％〜６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）、３５ｍｇ（３６％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.17 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, = 1.5 & 4.7 Hz, 2H), 6.71-6.69 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 531.2, RT = 2.27 min.
〔実施例１４〕
１−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７６】
2007535565.tif 000078
【０１９６】
１−［５−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（４．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、水素化アルミニウムリチウム含有ＴＨＦ（１Ｍ，９．７ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で攪拌しながら窒素下で添加し、次いで、反応混合物を室温にて５時間攪拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、その後でＥｔＯＨ（５ｍＬ）、次いで、１０％ＫＨＳＯ4水溶液（５ｍＬ）の滴下によってクエンチした。反応混合物を室温にてさらに１０分間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）濾過剤パッドに通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（８０：２０  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、３．２ｇ（７９％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.38 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 2H), 7.49 to 7.46 (m, 6H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.8,4.8 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 457, RT = 1.96 min.
〔実施例１５〕
Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシ−アセトアミド：
【化７７】
2007535565.tif 000079
【０１９７】
１−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（４００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３−塩化メトキシプロピオニル（９５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液をこの溶液に０℃でＮ2下にて添加し、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（５０：５０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、２４０ｍｇ（５２％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.16 (s, 1H), 8.42 to 8.40 (m, 4H), 7.50 to 7.37 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 529, RT = 2.29 min.
〔実施例１６〕
１−（５−tert−ブチル−２−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル］フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化７８】
2007535565.tif 000080
【０１９８】
Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（２．０ＭＴＨＦ溶液，１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、７時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、次いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（９０：１０  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製し、３０ｍｇ（１５％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.61 to 7.46 (m, 7H), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.44 (s, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 HZ, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 515, RT = 2.02 min.
〔実施例１７〕
１−［２−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ］メチル）フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
工程１．  １−（２−［４−（｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ）メチル）フェニル］−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
【化７９】
2007535565.tif 000081
【０１９９】
１−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に、tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１５３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸（５３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（５０：５０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１６０ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 to 7.40 (m, 4H), 7.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.83 (s, 18 H), 0.00 (s, 12H); MS LC-MS[M+H]+ = 773, RT = 3.39 min.
工程２．  １−［２−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ］メチル｝フェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化８０】
2007535565.tif 000082
【０２００】
１−｛２−［４−（｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル｝−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（１６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に、１０％ＴＦ水溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配し、次いで、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製し（９０：１０  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、３４ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.12 (s, 1H), 8.42 to 8.40 (m, 3H), 7.50 to 7.42 (m, 6H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.39 (b, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 1.24 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 545, RT = 2.03 min.
〔実施例１８〕
２−アミノ−Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド：
工程１．  ｛［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル］メチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化８１】
2007535565.tif 000083
【０２０１】
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２８３ｍｇ，１４８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／アセトニトリル（５０：５０，５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、１−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（４５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（５０：５０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、６５ｍｇ（１１％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.68 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (b, 1H), 7.61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 614, RT = 2.89 min.
工程２．  ２−アミノ−Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド：
【化８２】
2007535565.tif 000084
【０２０２】
｛［４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配し、有機層を除去し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（９０：１０  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、１０ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.53 to 7.30 (m, 6H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1 H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (S, 2H), 1.18 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 513, RT = 2.01 min.
〔実施例１９〕
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル（ｙ））−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド：
【化８３】
2007535565.tif 000085
【０２０３】
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸（３００．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタミン（９３．８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボ−ジイミド塩酸塩（１３６．６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８７．３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６．６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ及びＤＣＭ中に含む混合物を、室温にて一晩攪拌した。酢酸エチル及び水を添加し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートした。ＨＰＬＣ精製（１０〜９０％水性アセトニトリル）により、純粋な標題の化合物（２７０ｍｇ，７３％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.07.66 (m, 2H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz), 8.13 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0Hz, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.19 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 3.28-3.45 (m, 2H), 1.314 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (s, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 617.3, RT = 2.54 min.
〔実施例２０〕
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルベンズアミド：
【化８４】
2007535565.tif 000086
【０２０４】
この化合物は、３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−ｙ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミドについて記載したのと同様にして調製した。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５８５．３，ＲＴ＝２．５９分
〔実施例２１〕
３−（３−tert−ブチル−５−｛〔（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド：
【化８５】
2007535565.tif 000087
【０２０５】
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ及びＤＣＭ中に含む混合物を、室温にて一晩攪拌した。酢酸エチル及び水を添加し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートした。ＨＰＬＣ精製（１０〜９０％水性アセトニトリル）により、純粋な標題の化合物（２３ｍｇ，２０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H). 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.80 (s, 9H),; MS LC-MS[M+H]+ = 577.3, RT = 1.54 min.
〔実施例２２〕
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド：
【化８６】
2007535565.tif 000088
【０２０６】
３−（３−tert−ブチル−５−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルベンズアミド（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン中に含む溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートした。ＨＰＬＣ精製（１０〜９０％水性アセトニトリル）により、純粋な標題の化合物（３６．５ｍｇ，３３％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.19 (s,1 H), 8.54 (s, 4H), 7.99 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 3.71 - 3.11 (m, 5H), 1.20 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 545.3, RT = 2.21 min.
〔実施例２３〕
１−［５−tert−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素：
【化８７】
2007535565.tif 000089
【０２０７】
４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に含む溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム含有ＴＨＦの１Ｎ溶液（０．９５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いで、水を滴下して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートした。残渣ＨＰＬＣによって精製し（１０％〜９０％水性アセトニトリル）、６００ｍｇ（９０％）の標題の化合物を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.18 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 490.2, RT = 2.41 min.
〔実施例２４〕
１−｛５−tert−ブチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化８８】
2007535565.tif 000090
【０２０８】
１−［５−tert−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に含む溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、その後で塩化メタンスルホニル（３０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１日攪拌し、次いで、２−メトキシ−エタノール（２１３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ、その後で飽和Ｎａ2ＣＯ3添加した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧でエバポレートした。ＨＰＬＣによる精製（１０％〜９０％水性アセトニトリルにより、純粋な生成物（１０ｍｇ，５％）を得た。1H-NMR (CD3OD)   8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.93 - 6.69 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 548.1, RT = 2.69 min.
〔実施例２５〕
４−（３−tert−ブチル−５−｛３−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレイド｝ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化８９】
2007535565.tif 000091
【０２０９】
４−（５−アミノ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中に含む溶液に、ＣＤＴ（６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、反応物を窒素下で５０℃にて１８時間攪拌した。２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（８６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．１当量）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を、この反応液に添加し、溶液を、５０℃下で３日間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣによって精製し、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させ、５５ｍｇ（２３％）の標題の化合物を白色固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6)   8.92 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.07 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.58 to 7.51 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 11.4,2.4 Hz, 1H), 6.97 to 6.92 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 to 6.70 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.93 (q, J = 6H, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.20 to 2.17 (m, 4H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 666, RT = 2.26 min.
〔実施例２６〕
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステル：
【化９０】
2007535565.tif 000092
【０２１０】
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステル（３．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）及び４−（ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．２６ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧でエバポレートし、褐色のシロップ状物を得、これをＭＰＬＣにより精製した（２５：７５〜７０：３０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の生成物を、白色固体（２．４２ｇ）として７０％収率で得た。1H-NMR (CD2Cl2-d2)   8.35 (m, 2H), 8.06 (s, 1 H), 7.42 (m, 4H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 514.2, RT = 2.66 min.
〔実施例２７〕
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸：
【化９１】
2007535565.tif 000093
【０２１１】
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステル（２．４２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（３：１：１，５０ｍＬ）中に含む懸濁液に、ＬｉＯＨ（０．３４ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。混合物を減圧でエバポレートし、シロップ状の残渣を得た。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、次いで、酸性度をｐＨ約７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、水相をｐＨ５〜６まで酸性化した。形成された白色沈殿物を濾過によって回収し、で水及びヘキサンで洗浄し、風乾燥し、生成物を白色固体（２．１ｇ）として９２％収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   12.45 (broad, 1H), 9.64 (broad, 1H), 8.98 (broad, 1 H), 8.38 (dd, JJ = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (dd, JJ = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, JJ = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1 H), 3.58 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 486.2, RT = 2.39 min.
〔実施例２８〕
Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕尿素：
【化９２】
2007535565.tif 000094
【０２１２】
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を中に含むＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ボラン−亜硫酸メチル錯体（０．５１ｍＬ，２Ｍ  ＴＨＦ中）を、攪拌しながら室温にて滴下した。得られた反応混合物を、２時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＨ／１Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。得られた混合物を１時間還流加熱し、混合物を室温まで冷却し、減圧でエバポレートし、残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3の混合物に溶解した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣによって精製した（５０：５０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。所望の生成物を、白色固体（５０ｍｇ）として５１％収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.12 (s, 1H), 8.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.34 (s, 1 H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 472.2, RT = 2.35 min.
〔実施例２９〕
Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化９３】
2007535565.tif 000095
【０２１３】
（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ピロリジノール（５４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ，７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（ＨＯＢＴ，５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／１，６ｍＬ）中に含む混合物を、室温にて一晩攪拌した。混合物を減圧でエバポレートし、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰＬＣによって精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）。1H-NMR (DMSO-d6)   9.13 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, JJ = 1.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.97 (dd, JJ = 3.8 Hz, 44.1 Hz, 1H), 4.27 (broad d, J = 30.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS [M+H]+ = 555.2, RT = 2.28 min.
〔実施例３０〕
Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素：
【化９４】
2007535565.tif 000096
【０２１４】
標題の化合物を、Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様にして、（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸をＮ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に置き換えて調製した。標題の化合物ＨＰＬＣによって精製し、ＨＰＬＣから単離されたＴＦＡ塩を中和し、標題の化合物を、白色固体（２５ｍｇ）として２９％収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.11 (broad, 1H), 8.39 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.16 (broad, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.96 (broad, 1H), 1.52 (broad, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 541.2, RT = 2.04 min.
〔実施例３１〕
Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン酸メチルエステル：
【化９５】
2007535565.tif 000097
【０２１５】
標題の化合物を、Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様にして、（Ｓ）−３−ピロリジノールをＬ−セリンメチルエステル塩酸塩に置き換えて調製した。所望の生成物をＭＰＬＣにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）、固形物（１５０ｍｇ）として６２％収率で得た。この物質の試料を、ＨＰＬＣによってさらに精製し、ＨＰＬＣから単離されたＴＦＡ塩を中和して標題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.40 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 6H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 587.2, RT = 2.27 min.
〔実施例３２〕
Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン：
【化９６】
2007535565.tif 000098
【０２１６】
標題の化合物を、（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸について記載したのと同様にして、調製した。標題の化合物を、青白色の固形物として７８％収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   12.59 (broad, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), .7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 4H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.35 (s, 1 H), 5.05 (broad, 1 H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 573.1, RT = 2.22 min.
〔実施例３３〕
２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド：
【化９７】
2007535565.tif 000099
【０２１７】
標題の化合物を、Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様にして調製し、白色固体として２４％収率で得た。1H-NMR (DMSO-d6)   9.11 (s, 1H), 8.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.60 (broad, 1H), 1.27 (s, 9H); MS LC-MS[M+H]+ = 545.3, RT = 2.14 min.
〔生物学的アッセイの実施例〕
Ｆｌｋ−１（マウスＶＥＧＦＲ−２）生化学的アッセイ：
【０２１８】
このアッセイは、９６ウェル不透明プレート（Costar 3915）において、ＴＲ−ＦＲＥＴ形式で行なった。反応条件は、以下のとおり：１０μＭ  ＡＴＰ，２５ｎＭ  ポリＧＴ−ビオチン，２ｎＭのＥｕ−標識ホスホ−Ｔｙｒ  Ａｂ（ＰＹ２０  Perkin Elmer），１０ｎＭ  ＡＰＣ（Perkin Elmer），７ｎＭのＦｌｋ−１（キナーゼドメイン），１％ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．１ｍＭのＥＤＴＡ，０．０１５％ＢＲＩＪ，０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，０．１％メルカプト−エタノール）である。反応は、酵素の添加により開始する。各ウェル内の最終反応容量１００μＬである。プレートの読み取りを、６１５及び６６５ｎＭの両方で、Perkin Elmer Victor V Multilabelカウンターにて、反応開始後、約１．５〜２．０時間に行なった。各ウェルについて、シグナルを、比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）×１００００として計算する。
【０２１９】
このＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイで試験した式Ｉの化合物は、有意な阻害活性（ＩＣ50＜１０μＭ）を示した。実施例１〜３３の化合物は、このアッセイにおいて、ＩＣ50＜３００ｎＭのＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性の阻害を示した。
【０２２０】
Ｔｒｋ−Ａ  ＦＲＥＴ  生化学的アッセイ：
このアッセイでは、ヒト組換えＴｒｋ−ＡのＮ−末端ＨＩＳ−タグ化細胞内キナーゼドメインを９６ウェルプレートにおいて使用する。これは、ホモジニアス時間分解ＦＲＥＴ形式におけるキナーゼ活性の検出のためのビオチン化−ポリ−ＧｌｕＴｙｒ基質及びＥｕ−標識抗ホスホチロシン抗体を伴う。Ｔｒｋ−Ａ生化学的ＦＲＥＴアッセイプロトコルは、以下のとおりである。試験化合物の１０ｍＭストック溶液を１ｍＭ  １００％ＤＭＳＯに希釈する。これらのストック溶液は、１００％ＤＭＳＯにより合計７工程で５倍程度に希釈し、８−点ＩＣ50曲線を作成する。希釈した化合物を、１：４で蒸留水と合わせ、アッセイ用の２５×希釈プレートを形成する。
【０２２１】
２５×希釈プレートからの化合物の２μＬ部分を、２３μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０，５ｍＭ  ＭｎＣＩ２，０．１％ＢＳＡ，０．５ｍＭバナデート，０．１％β−メルカプトエタノール）とともに９６ウェル内の半分の容量の不透明（黒）プレート（Costar#3694）内に入れる。ＡＴＰを、陰性対照（５μＬの４０μＭ）を除き、すべてのウェルに添加する。５μＬの２．２μｇ／ｍＬポリ（ＧｌｕＴｙｒ）−ビオチン（CIS US #61 GTOBLB）及び１５μＬの６．６６ｎＭ  Ｔｒｋ−Ａ（アッセイ緩衝液で希釈）を、プレートに添加し、反応を開始する。
【０２２２】
室温で６０分後、アッセイを５μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡの添加によって停止する。各々２５μＬの３４０ｎｇ／ｍＬ  ＰＹ２０クリプテート抗体（CIS US #61Y20KLA）及び４０ｎＭストレプトアビジン標識ＡＰＣ（SA-XL-CIS US #611 SAXLB）を、展開（development）緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０，０．８Ｍ  ＫＦ，０．１％ＢＳＡ）中に添加する。アッセイプレートを室温で少なくとも１時間置き、次いで、Perkin Elmer Victor 2  装置の６１５及び６６５ｎＭ発光での目盛りを読む。これらの２つの数値の比を、データの計算に用いる。
【０２２３】
実施例１〜２４３の化合物は、このアッセイにおいてＴｒｋ−Ａキナーゼ活性の有意な阻害を示した（ＩＣ50＜１μＭ）。実施例１〜３３の化合物は、このアッセイにおいて、ＩＣ50＜２００ｎＭのＴｒｋ−Ａキナーゼ活性阻害を示した。
【０２２４】
当業者は、前述の情報及び当該技術分野において利用可能な情報を用い、本発明を、そのさらなる程度まで利用し得ると考える。本明細書に記載する本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、変更及び修正が本発明に対してなされ得ることは、当業者には自明であるはずである。上記及び下記の主題の見出しは、特定の情報が本出願書類のどこに見られ得るかの誘導である意図するが、本出願書類において、かかる主題に関する情報がどこに見られ得るかの唯一の情報源であることは意図しない。
【０２２５】
上記に引用したすべての刊行物及び特許は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２２６】
以下に列挙し、表１に示す化合物を、上記のようにして、適切な出発物質又は中間体を選択し、実施例１〜３３に記載の方法又は当該技術分野で知られた他の標準的な化学的方法を用いることにより調製した。
１．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
２．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
４．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
６．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
７．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−３−メトキシプロパンアミド
８．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
９．  ４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
１０．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１１．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１２．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１３．  Ｎ−（１−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１４．  Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１５．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
１６．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１７．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１８．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
１９．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ベンズアミド
２０．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ベンズアミド
２１．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
２２．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
２３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２４．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２５．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
２６．  （４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸エチルエステル
２７．  （４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）酢酸
２８．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２９．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３０．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３１．  Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン酸メチルエステル
３２．  Ｎ−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］−Ｌ−セリン
３３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３４．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３６．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
３７．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
３８．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
３９．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
４０．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
４１．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
４２．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
４３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
４４．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
４５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
４６．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
４７．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
４８．  ４−｛２−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４９．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
５０．  ４−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）ブタン酸ブチルエステル
５１．  ４−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］ブタン酸ブチルエステル
５２．  ｛２−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
５３．  Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
５４．  ４−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］ブタン酸
５５．  ４−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）ブタン酸
５６．  ４−［２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５７．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
５８．  ４−［２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５９．  ［２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エチル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
６０．  Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
６１．  ［２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エチル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
６２．  Ｎ−｛１−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］尿素
６３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
６４．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
６５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
６６．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
６７．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
６８．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
６９．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
７０．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
７１．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
７２．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
７３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
７４．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
７５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
７６．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロパンアミド
７７．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
７８．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド
７９．  ２−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル酢酸エステル
８０．  ２−ブロモ−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセトアミド
８１．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
８２．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
８３．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
８４．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
８５．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
８６．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
８７．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
８８．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
８９．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
９０．  ４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
９１．  ４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
９２．  ４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
９３．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
９４．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
９５．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
９６．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
９７．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
９８．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
９９．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１００．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１０１．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１０２．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１０３．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１０４．  ４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
１０５．  ４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
１０６．  ４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸
１０７．  ４−［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アミノ］−２，２−ジメチル４−オキソブタン酸
１０８．  Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド
１０９．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１１０．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１１１．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１１２．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
１１３．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド
１１４．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１１５．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛３−［２−モルホリン−４−イルエチル］アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１１６．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
１１７．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
１１８．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
１１９．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
１２０．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
１２１．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
１２２．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
１２３．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
１２４．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ベンズアミド
１２５．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１２６．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
１２７．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
１２８．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
１２９．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
１３０．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
１３１．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
１３２．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
１３３．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
１３４．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
１３５．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルＮ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
１３６．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
１３７．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
１３８．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
１３９．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
１４０．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
１４１．  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンズアミド
１４２．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１４３．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド
１４４．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
１４５．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド
１４６．  ４−｛［（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１４７．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
１４８．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
１４９．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
１５０．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
１５１．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
１５２．  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
１５３．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
１５４．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
１５５．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ベンズアミド
１５６．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
１５７．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
１５８．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
１５９．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ベンズアミド
１６０．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド
１６１．  ４−（｛［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１６２．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
１６３．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
１６４．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
１６５．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
１６６．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
１６７．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
１６８．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
１６９．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
１７０．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
１７１．  ４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルＮ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
１７２．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
１７３．  ４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
１７４．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
１７５．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
１７６．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
１７７．  ３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
１７８．  ３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
１７９.  Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１８０．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
１８１．  Ｎ−｛１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１８２．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシアセトアミド
１８３．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１８４．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１８５．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１８６．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
１８７．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
１８８．  Ｎ−［１−（４−｛［ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
１８９．  Ｎ２−アセチル−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
１９０．  ｛２−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
１９１．  ｛２−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
１９２．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−（１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
１９３．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
１９４．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
１９５．  Ｎ２−アセチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
１９６．  （２−｛［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
１９７．  （２−｛［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝−１メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
１９８．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（１メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
１９９．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２００．  Ｎ２−アセチル−Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
２０１．  ｛２−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
２０２．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アラニンアミド
２０３．  Ｎ−［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
２０４．  Ｎ−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アラニンアミド
２０５．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２０６．  Ｎ−｛１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２０７．  Ｎ−｛１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２０８．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）アセトアミド
２０９．  Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
２１０．  Ｎ２−アセチル−Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）グリシンアミド
２１１．  Ｎ−（３−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシアセトアミド
２１２．  Ｎ２−アセチル−Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］グリシンアミド
２１３．  Ｎ−［３−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−メトキシアセトアミド
２１４．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２１５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２１６．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２１７．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２１８．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２１９．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２２０．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２２１．  ［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸エチルエステル
２２２．  ［４−（３−tert−ブチル−５−｛［（｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］酢酸
２２３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
２２４．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２２５．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２２６．  ４−［（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２２７．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２２８．  ２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アセトアミド
２２９．  ２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
２３０．  ２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
２３１．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３２．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３３．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３４．  ２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
２３５．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３６．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３７．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３８．  Ｎ−｛３−tert−ブチル−１−［４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２３９．  ２−（４−｛３−tert−ブチル−５−［（｛［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド
２４０．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２４１．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２４２．  Ｎ−（３−tert−ブチル−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
２４３．  Ｎ−［３−tert−ブチル−１−（４−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
【０２２７】
【表１】
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【０２２８】
【表２】
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【０２２９】
【表３】
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【０２３０】
【表４】
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【０２３１】
【表５】
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【０２３２】
【表６】
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【０２３３】
【表７】
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【０２３４】
【表８】
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【０２３５】
【表９】
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【０２３６】
【表１０】
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【０２３７】
【表１１】
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【０２３８】
【表１２】
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【０２３９】
【表１３】
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【０２４０】
【表１４】
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【０２４１】
【表１５】
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【０２４２】
【表１６】
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【０２４３】
【表１７】
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【０２４４】
【表１８】
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【０２４５】
【表１９】
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【０２４６】
【表２０】
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【０２４７】
【表２１】
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【０２４８】
【表２２】
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【０２４９】
【表２３】
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【０２５０】
【表２４】
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【０２５１】
【表２５】
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【０２５２】
【表２６】
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【０２５３】
【表２７】
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【０２５４】
【表２８】
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【０２５５】
【表２９】
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【０２５６】
【表３０】
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【０２５７】
【表３１】
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【０２５８】
【表３２】
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【０２５９】
【表３３】
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【０２６０】
【表３４】
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【０２６１】
【表３５】
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【０２６２】
【表３６】
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【０２６３】
【表３７】
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【０２６４】
【表３８】
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【０２６５】
【表３９】
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【０２６６】
【表４０】
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【０２６７】
【表４１】
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【０２６８】
【表４２】
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【０２６９】
【表４３】
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【０２７０】
【表４４】
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【０２７１】
【表４５】
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【０２７２】
【表４６】
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【０２７３】
【表４７】
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【０２７４】
【表４８】
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【０２７５】
【表４９】
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【０２７６】
【表５０】
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【０２７７】
【表５１】
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【０２７８】
【表５２】
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【０２７９】
【表５３】
2007535565.tif 000152
【０２８０】
【表５４】
2007535565.tif 000153
【０２８１】
【表５５】
2007535565.tif 000154
【０２８２】
【表５６】
2007535565.tif 000155
【０２８３】
【表５７】
2007535565.tif 000156
【０２８４】
【表５８】
2007535565.tif 000157
【０２８５】
【表５９】
2007535565.tif 000158
【０２８６】
【表６０】
2007535565.tif 000159
【０２８７】
【表６１】
2007535565.tif 000160
【国際調査報告】
2007535565.tif 000171
2007535565.tif 000172
2007535565.tif 000173
2007535565.tif 000174
2007535565.tif 000175