【手続補正書】
【提出日】平成28年1月15日(2016.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一及び第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記第一のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１は、リンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＨ１ではない）、及び
Ｘ２は、Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域である）
を含み； 並びに
前記第二のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＬではない）、及び
Ｘ２はＦｃ領域を含まない）
を含み、
ここで、ｎは０又は１であり、結合タンパク質の前記第一及び第二のポリペプチド鎖は、二つの機能的抗原結合部位を形成し、各抗原結合部位は、ＴＮＦ又はＩＬ−１７に結合することができる、
結合タンパク質。
【請求項２】
第一及び第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記第一のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１は、リンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＨ１ではない）、及び
Ｘ２は、Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域である）
を含み； 並びに
前記第二のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＬではない）、及び
Ｘ２はＦｃ領域を含まない）
を含み、
ここで、ｎは０又は１であり、結合タンパク質の前記第一及び第二のポリペプチド鎖は、二つの機能的抗原結合部位を形成し、各抗原結合部位は、ＩＬ−１α又はＩＬ−１βに結合することができる、
結合タンパク質。
【請求項３】
第一及び第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記第一のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１は、リンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＨ１ではない）、及び
Ｘ２は、Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域である）
を含み； 並びに
前記第二のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＬではない）、及び
Ｘ２はＦｃ領域を含まない）
を含み、
ここで、ｎは０又は１であり、結合タンパク質の前記第一及び第二のポリペプチド鎖は、二つの機能的抗原結合部位を形成し、各抗原結合部位は、ＩＬ−１７又はＩＬ−１βに結合することができる、
結合タンパク質。
【請求項４】
第一及び第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記第一のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１は、リンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＨ１ではない）、及び
Ｘ２は、Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域である）
を含み； 並びに
前記第二のポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１は、ＣＬではない）、及び
Ｘ２はＦｃ領域を含まない）
を含み、
ここで、ｎは０又は１であり、結合タンパク質の前記第一及び第二のポリペプチド鎖は、二つの機能的抗原結合部位を形成し、各抗原結合部位は、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＶＥＧＦ、ＥｒｂＢ３、ＥＧＦＲ及びＣＤのいずれか一に結合することができる、
結合タンパク質。
【請求項５】
２つの第一のポリペプチド鎖と２つの第二のポリペプチド鎖と４つの機能的抗原結合部位を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記可変ドメインは、ネズミの可変ドメイン、ヒトの可変ドメイン、ＣＤＲ移植された可変ドメイン及びヒト化可変ドメインからなる群から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
Ｘ１は、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ；ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ；ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ；ＲＡＤＡＡＰ；ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ；ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ；ＲＡＤＡＡＡＡ（Ｇ４Ｓ）４；ＳＡＫＴＴＰ；ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ；ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ；ＡＤＡＡＰ；ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ；ＴＶＡＡＰ；ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ；ＱＰＫＡＡＰ；ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ；ＡＫＴＴＰＰ；ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ；ＡＫＴＴＡＰ；ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ；ＡＳＴＫＧＰ；ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ；ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ；ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ；及びＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳからなる群から選択されるリンカーである請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
結合タンパク質が、Ｘ２を含まない請求項１〜７のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
前記結合タンパク質が、１つ又はそれ以上の標的抗原に結合し、又は１つ又はそれ以上の標的抗原を中和することができる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも１０２Ｍ−１Ｓ−１；少なくとも１０３Ｍ−１Ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１Ｓ−１；少なくとも１０５Ｍ−１Ｓ−１；及び少なくとも１０６Ｍ−１Ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ又はそれ以上の標的抗原への結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大１０−３ｓ−１；及び最大１０−４ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ又はそれ以上の標的への解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記結合タンパク質が、最大１０−７Ｍ；最大１０−８Ｍ；最大１０−９Ｍ；及び最大１０−１０Ｍからなる群から選択される、前記１つ又はそれ以上の標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載された結合タンパク質を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤及び細胞毒性剤からなる群から選択される剤をさらに含む、結合タンパク質連結体。
【請求項１４】
前記剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項１３に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１５】
前記造影剤が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ及び１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項１４に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１６】
前記剤が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシン及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤又は細胞毒性剤である、請求項１３に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１７】
前記結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、請求項１７に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項１９】
前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項１７に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合タンパク質のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項２２】
前記ベクターが、ｐｃＤＮＡ（商標）、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１ＴＯＰＯ（登録商標）、ｐＥＦ６ＴＯＰＯ（登録商標）及びｐＢＪからなる群から選択される、請求項２１に記載のベクター。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２４】
前記宿主細胞が原核細胞又は真核細胞である、請求項２３に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
前記原核細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項２４に記載の宿主細胞。
【請求項２６】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞からなる群から選択される、請求項２４に記載の宿主細胞。
【請求項２７】
前記動物細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される、請求項２６に記載の宿主細胞。
【請求項２８】
ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳｆ９細胞からなる群から選択される、請求項２６に記載の宿主細胞。
【請求項２９】
前記真菌細胞が酵母細胞である、請求項２６に記載の宿主細胞。
【請求項３０】
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
【請求項３１】
生産された結合タンパク質の５０％から７５％が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二重特異的結合タンパク質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
生産された結合タンパク質の７５％から９０％が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二重特異的結合タンパク質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
生産された結合タンパク質の９０％から９５％が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二重特異的結合タンパク質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法に従って生産されたタンパク質。
【請求項３５】
請求項１〜１２及び３４のいずれか１項に記載の結合タンパク質と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記追加の薬剤が、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体又はその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識又はレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリン又は類縁体、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮から選択される少なくとも１つの様式による対象への投与に適した、請求項３５〜３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象の疾病又は疾患の治療において使用するための請求項１〜１２及び３４のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項４０】
疾病又は疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２及び３４のいずれか１項に記載の結合タンパク質の使用。
【請求項４１】
結合タンパク質が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮から選択される少なくとも１つの様式による投与のために製剤化されている、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
疾病又は疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、又は膵臓癌である、請求項４０又は４１に記載の使用。