(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である縮合フェニルアラニン誘導体を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007510651.tif 000032
（式中、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
ｍ及びｐは各々独立に０又は１であり、
ｑは１又は２であり、
ＸはＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ１は水素又はシアノであり、
各Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは非置換であり、又は１個から５個のＲ５置換基で置換されており、
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは非置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは非置換であり、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ５中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ及び非置換Ｃ１−４アルキル若しくは１個から５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から各々独立に選択され（アルキルは非置換であり、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し（前記複素環は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、
各Ｒ９は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−４アルキル若しくは１個から５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており、
各Ｒ８は水素又はＲ９である。）
【請求項２】
＊印の付いた炭素原子が、式Ｉａに示される立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007510651.tif 000033
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項３】
＊＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｂに示される立体化学的配置を有する、請求項２に記載の化合物。
【化３】
2007510651.tif 000034
【請求項４】
式Ｉｃに示されるとおり、ｍが１であり、ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007510651.tif 000035
（式中、Ｒ２及びＲ３は独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項５】
＊印の付いた炭素原子及び＊＊印の付いた炭素原子が式Ｉｄに示される立体化学的配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【化５】
2007510651.tif 000036
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｅに示されるとおり、Ｒ１が水素であり、ｍ及びｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2007510651.tif 000037
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、ｑ及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項８】
＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｆに示される立体化学的配置を有する、請求項７に記載の化合物。
【化７】
2007510651.tif 000038
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、ｑ及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項９】
構造式Ｉｇの請求項１に記載の化合物。
【化８】
2007510651.tif 000039
（式中、ｑは１であり、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項１０】
＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｈに示される立体化学的配置を有する、請求項９に記載の化合物。
【化９】
2007510651.tif 000040
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項１１】
＊印の付いた炭素原子及び＊＊＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｉに示される立体化学的配置を有する、請求項９に記載の化合物。
【化１０】
2007510651.tif 000041
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項１２】
ＸがＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、Ｗ及びＺが各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり（フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは非置換であり、又は１個から３個のＲ５置換基で置換されている。）、各Ｒ５が、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ＮＲ６Ｒ７、
ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７，
ＮＲ８ＣＯＲ８，
ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９，
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
アリール（アリールは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは非置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは非置換であり、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）
からなる群から独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５が、
ハロゲン、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、
水素、
ブロモ、
４−フルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
１−メチルピペリジン−２−オン−５−イル、
１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−（シクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、
２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、及び
１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
【表１】
2007510651.tif 000042
2007510651.tif 000043
からなる群から選択される構造式の請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【表２】
2007510651.tif 000044
からなる群から選択される構造式の請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量の哺乳動物への投与を含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする哺乳動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、インスリン非依存性（２型）糖尿病の治療を必要とする哺乳動物におけるインスリン非依存性（２型）糖尿病を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、高血糖の治療を必要とする哺乳動物における高血糖を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、肥満の治療を必要とする哺乳動物における肥満を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、下記脂質障害の治療を必要とする哺乳動物における異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される１つ以上の脂質障害を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、下記症状の治療を必要とする哺乳動物における（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）すい炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びインスリン抵抗性が一要素である他の障害からなる群から選択される１つ以上の症状を治療する方法。
【請求項２５】
（ａ）第２のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
（ｂ）ＰＰＡＲγ作用物質、ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、ＰＰＡＲα作用物質、ビグアナイド及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤からなる群から選択されるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素又は他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物又はＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物又はＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物又はＰＡＣＡＰ受容体作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤などのコレステロール降下剤、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）抗炎症剤、
（ｏ）血圧降下剤、及び
（ｐ）グルコキナーゼの活性化物質
からなる群から選択される１個以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記ＰＰＡＲα／γ二重作用物質がＫＲＰ−２９７である、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をＰＰＡＲα／γ二重作用物質ＫＲＰ−２９７と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である新規縮合フェニルアラニン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態における、又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における高血しょうグルコース濃度又は高血糖を特徴とする。持続的な又は放置されている高血糖は、高い早発の罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、他の代謝病及び血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクが特に高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療による管理は、真性糖尿病の臨床管理及び治療にきわめて重要である。
【０００３】
一般に認められている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又はまったく産生しない。２型糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病性対象と同じか、さらにはそれよりも高い血しょうインスリンレベルを有することが多い。しかし、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を示し、血しょうインスリンレベルが高くても、明白なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、まだ解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥による。インスリン応答性に対するこの抵抗性によって、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不適当になり、肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は、長年実質的に変わっておらず、限界のあることが認識されている。運動及び食餌カロリーの低減によって糖尿病症状は劇的に改善されるが、十分に確立された座ることに慣れた生活様式や特に飽和脂肪を多量に含む食物の過剰消費のためにこの治療の遵守率はきわめて低い。すい臓β細胞を刺激してより多量のインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチナイドを投与して、および／又はスルホニル尿素若しくはメグリチナイドが無効になったときにインスリンを注射して、インスリンの血しょう中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチナイド）の投与によって血しょうグルコースが危険なほど低レベルになる恐れがあり、さらに高い血しょうインスリンレベルのために高レベルのインスリン抵抗性が生じる恐れがある。ビグアナイドはインスリン感受性を増大させ、高血糖をある程度改善する。しかし、２種類のビグアナイド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を惹起する恐れがある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多数の症候を寛解させる可能性があるより新しいクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こさずに高い血しょうグルコース濃度をある程度又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプの作用物質である。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンによって認められるインスリン増感を向上させると考えられる。２型糖尿病の治療用に試験されているより新しいＰＰＡＲ作用物質は、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ又はこれらの組み合わせの作用物質であり、多くの場合においてグリタゾンとは化学的に異なる（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重大な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンなどグリタゾンの一部を用いて発生する。
【０００７】
この疾患を治療するさらに別の方法はまだ研究中である。最近導入された、又はまだ開発中の新しい生化学手法としては、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療などが挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究されている。例えば、国際公開第９７／４０８３２号、同９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：１１６３−１１６６（１９９６）及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶが、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）をインビボで容易に不活性化することに基づく。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶが阻害されるとインクレチンの不活性化が低下し、これは、すい臓がインスリン産生を刺激する際のインクレチンの有効性を高めることになる。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害は、血清インスリンレベルを高くする。インクレチンは、有利なことに、食物が消費されたときにのみ体によって産生されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、各食事の間などの不適当なときにインスリンレベルを上昇させて過度に低い血糖（低血糖症）をもたらすことはないと予想される。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害は、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖症のリスクを増大させずにインスリンを増加させると予想される。
【０００９】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書に考察されるように他の治療上の有用性も有する。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、特に糖尿病以外の有用性についてこれまで大規模に研究されなかった。糖尿病並びに潜在的な他の疾患及び症状の治療に対して改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を見出すことができるように新しい化合物が求められている。２型糖尿病の治療に対するＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療上の可能性は、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  １２：  ８７−１００（２００３）中のＤ．Ｊ．  Ｄｒｕｃｋｅｒ及びＥｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １３：  ４９９−５１０（２００３）中のＫ．  Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ等によって考察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である新規縮合フェニルアラニン誘導体を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用である縮合フェニルアラニン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ又は薬剤として許容されるその塩によって記述される。
【００１２】
【化１１】
2007510651.tif 000002
式中、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
ｍ及びｐは各々独立に０又は１であり、
ｑは１又は２であり、
ＸはＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｗ及びＺは各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ１は水素又はシアノであり、
各Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは非置換であり、又は１個から５個のＲ５置換基で置換されており、
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは非置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは非置換であり、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）
からなる群から独立に選択され、
Ｒ５中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−４アルキル及び１個から５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から各々独立に選択され（アルキルは非置換であり、又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し（前記複素環は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、
各Ｒ９は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている（アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）。）、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−４アルキル及び１個から５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から２個の基で置換されており、
各Ｒ８は水素又はＲ９である。
【００１３】
本発明の化合物の一実施態様においては、＊印の付いた炭素原子は、式Ｉａに示される立体化学的配置を有する。
【００１４】
【化１２】
2007510651.tif 000003
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は上記のとおりである。
【００１５】
本発明の化合物のこの実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１に結合し＊＊印の付いた炭素原子は、式Ｉｂに示される立体化学的配置を有する。
【００１６】
【化１３】
2007510651.tif 000004
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は上記のとおりである。
【００１７】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、式Ｉｃに示されるとおり、ｍは１であり、ｐは０である。
【００１８】
【化１４】
2007510651.tif 000005
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は上記のとおりである。
【００１９】
この実施態様の一クラスは、＊印の付いた炭素原子及び＊＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｄに示される立体化学的配置を有する化合物を包含する。
【００２０】
【化１５】
2007510651.tif 000006
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、ｑ、Ｒ１及びＲ４は上記のとおりである。
【００２１】
本発明の化合物のこのクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１は水素であり、ＷはＣＨ２であり、ＸはＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００２２】
本発明の化合物の第３の実施態様においては、式Ｉｅに示されるとおり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨＦであり、ｍ及びｐは０である。
【００２３】
【化１６】
2007510651.tif 000007
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、ｑ及びＲ４は上記のとおりである。
【００２４】
この実施態様の一クラスは、＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｆに示される立体化学的配置を有する化合物を包含する。
【００２５】
【化１７】
2007510651.tif 000008
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、ｑ及びＲ４は上記のとおりである。
【００２６】
本発明の第４の実施態様は、構造式Ｉｇの化合物を包含する。
【００２７】
【化１８】
2007510651.tif 000009
式中、ｑは１であり、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は上記のとおりである。
【００２８】
この第４の実施態様の一クラスは、＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｈに示される立体化学的配置を有する化合物を包含する。
【００２９】
【化１９】
2007510651.tif 000010
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は上記のとおりである。
【００３０】
この第４の実施態様の別のクラスは、＊印の付いた炭素原子及び＊＊＊印の付いた炭素原子が、式Ｉｉに示される立体化学的配置を有する化合物を包含する。
【００３１】
【化２０】
2007510651.tif 000011
式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ及びＲ４は上記のとおりである。
【００３２】
第４の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいては、ＸがＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、Ｗ及びＺが各々独立にＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、Ｒ４がハロゲン、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり（フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは非置換であり、又は１個から３個のＲ５置換基で置換されている。）、各Ｒ５が、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ＮＲ６Ｒ７、
ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７，
ＮＲ８ＣＯＲ８，
ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９，
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
アリール（アリールは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは非置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは非置換であり、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）
からなる群から独立に選択される。
【００３３】
このサブクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒ５は、
ハロゲン、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは非置換であり、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される。
【００３４】
このサブクラスの更に別のサブクラスにおいては、Ｒ４は、
ブロモ、
４−フルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
１−メチルピペリジン−２−オン−５−イル、
１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−（シクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、
２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、及び
１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル
からなる群から独立に選択される。
【００３５】
本明細書では以下の定義を使用することができる。
【００３６】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が特に定義されない限り、線状でも分枝状でもよい炭素鎖及びそれらの炭素鎖の組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。指定炭素原子数が例えばＣ３−１０である場合には、アルキルという用語は、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と結合した線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含む。炭素原子数が指定されないときにはＣ１−６とする。
【００３７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、他に断らない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、他に定義しない限り、飽和である。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシドを指す。
【００３９】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィドを指す。
【００４０】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖若しくは分枝鎖アルキルアミンを指す。
【００４１】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホンを指す。
【００４２】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステルを指す。
【００４３】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは単環式又は二環式６から１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４４】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」とは、（さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含めて）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和非芳香族環又は環構造を意味する。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル、非芳香族複素環などの他の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合には、１から３環を形成する３から１５原子を含む環及び環構造が含まれる。
【００４６】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上のハロゲンが置換されるときにはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４７】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｆ及びＩｈにおける＊印の付いた炭素原子、式Ｉｂ及びＩｄにおける＊印及び＊＊印の付いた炭素原子、並びに式Ｉｉにおける＊印及び＊＊＊印の付いた炭素原子に不斉中心を有する。さらに別の不斉中心が、分子上のさまざまな置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００４８】
本明細書に記載される化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４９】
本明細書に記載された化合物の一部は、１個以上の二重結合の移行を伴う異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は本発明の化合物に包含される。
【００５０】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物クラスの構造である。式Ｉａは、これらの化合物が調製されるアルファ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子における好ましい立体化学である。式Ｉｂは、これらの化合物が調製されるアルファ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子及びＲ１置換基が結合した不斉炭素原子における好ましい立体化学である。式Ｉｉは、これらの化合物が調製されるアルファ−アミノ酸のアミノ基が結合した炭素原子及び＊＊＊印の付いた縮合インダニル部分の不斉炭素原子における好ましい立体化学である。
【００５１】
これらのジアステレオマー又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００５２】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することもできる。これらの方法は当分野で周知である。
【００５３】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００５４】
本明細書では構造式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含み、遊離化合物の前駆体若しくは薬剤として許容されるそれらの塩として使用されるときには、又は他の合成操作においては、薬剤として許容されない塩も含むものとすることを理解されたい。
【００５５】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩基化合物の塩とは、その遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の無毒の塩を指す。本発明の塩基化合物の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含めた無機塩基から誘導される塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００５６】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体又はアセテート、マレートなどのアルコールのアシル誘導体の薬剤として許容されるエステルを使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変する当分野で公知のエステル基及びアシル基が含まれる。
【００５７】
溶媒和化合物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【００５８】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。
【００５９】
本化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む阻害方法に有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示される化合物の使用を対象とする。
【００６０】
ヒトなどの霊長類に加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００６１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤として許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００６２】
本方法における治療対象は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が求められるオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００６４】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００６５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当分野で公知の方法によって証明することができる。阻害定数は次のようにして求められる。ＤＰ−ＩＶによって切断されて蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続蛍光定量アッセイが使用される。この反応を記述する動力学的パラメータは以下のとおりである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、全反応体積１００μｌ中に酵素約５０ｐＭ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ  ５０μＭ及び緩衝剤（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの遊離は、９６ウェルプレート蛍光光度計によって励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで連続してモニターされる。これらの条件下ではＡＭＣ約０．８μＭが２５℃で３０分で生成される。これらの試験に使用された酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）において産生される（膜貫通領域及び細胞質拡張部分（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）が除外された）可溶性ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解速度定数は未変性の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物の解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を酵素と基質を含む反応物に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。）。すべての実験は上記標準反応条件を用いて室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、競合阻害に対するミカエリス−メンテンの式に非線形回帰することによって反応速度を当てはめた。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６６】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有し、ＩＣ５０は一般に約１μＭ未満であった。かかる結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００６７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係する細胞表面タンパク質である。これは、広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、すい臓、胎盤、胸腺、ひ臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ様及び骨髄細胞、血清）を有し、異なる組織及び細胞タイプ発現レベルを有する。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、いくつかの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで切断することができる。これは、ヒト又は他の種におけるさまざまな疾患プロセスにおけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００６８】
したがって、本化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療方法において有用である。
【００６９】
２型糖尿病及び関係する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってインビボで急速に不活性化されることは十分に証明されている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備的な臨床試験によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害によってＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が増加し、耐糖能が改善する。ＧＬＰ−１及びＧＩＰとの類似性から、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチド（例えば、ＰＡＣＡＰ）もＤＰ−ＩＶによって不活性化される可能性がある。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいてもある役割を果たす。したがって、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療並びに（代謝症候群としても知られる。）Ｘ症候群、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症を含めて２型糖尿病を伴うことが多い多数の症状の治療及び予防に有用である。以下に考察される肥満は、本発明の化合物による治療に応答し得る２型糖尿病に付随して見られることが多い別の症状である。
【００７０】
以下の疾患、障害及び症状は２型糖尿病に関係し、したがって本発明の化合物を用いた治療によって治療し、制御し、又はある場合には予防することができる：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）すい炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が一要素である他の障害。代謝症候群としても知られるＸ症候群においては、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧及び心血管の高いリスクを増進すると考えられる。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、この症状に付随する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００７１】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは、食物摂取及び胃内容排出に対して認められたＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の抑制効果に基づく。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は、食物摂取を著しく減少させ、胃内容排出を遅延させる（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も食物摂取に対して大きな効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体によって媒介されることが示唆される。ＧＬＰ−１との類似性から、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節される可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で認められた効果と同様に食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ６：８０２−８０７（２０００））。また、ＤＰ−ＩＶ欠損マウスを用いた研究によれば、これらの動物は食餌誘発性肥満及び関連病理（例えば、高インスリン血症）に抵抗性がある。
成長ホルモン欠乏症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモン放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がＤＰ−ＩＶ酵素によってインビボで切断されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（国際公開第００／５６２９７号）。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質である証拠を提供する：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に切断されて不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血しょう中でＧＲＦ［３−４４］に急速に分解される；これはＤＰ−ＩＶ阻害剤ｄｉｐｒｏｔｉｎ  Ａによって防止される；及び（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血しょう中に存在する（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ８３：１５３３−１５４０（１９８９））。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質に対して考慮される同じ範囲の適応症に有用であり得る。
【００７２】
腸の傷害：腸の傷害の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性は、ＤＰ−ＩＶの内因性基質候補であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸管上皮に対して栄養効果を発揮し得ることを示した研究結果から示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸を大きくし、結腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の傷害を軽減する。
【００７３】
免疫抑制：ＤＰ−ＩＶ酵素をＴ細胞活性化及びケモカインプロセシングに関係付け、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の効力を疾患のインビボモデルに関係付ける研究に基づいて、ＤＰ−ＩＶ阻害は免疫応答の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが判明した。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に受け入れられている。いくつかのケモカインは、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらをおそらく保護するために最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くはＤＰ−ＩＶによってインビトロで処理されることが判明している。いくつかの場合（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）において、切断は、化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性を変化させる。受容体選択性も一部（ＲＡＮＴＥＳ）において変わると考えられる。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予測産物を含めていくつかのケモカインの複数のＮ末端切断型がインビトロでの細胞培養系において特定された。
【００７４】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて効果的な免疫抑制薬であることが判明した。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホナート）は、ラットにおいて７日から１４日の心臓同種移植片生着を倍加することが判明した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，  ６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤はラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘発性関節炎において試験され、このモデルにおいて後足の膨潤の統計的に有意な低下を示した［Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺腫を含めていくつかの自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  ２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００７５】
ＨＩＶ感染症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ細胞の侵入を阻害するいくつかのケモカインがＤＰ−ＩＶの基質候補であるので、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合には切断は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，  ９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化によってＨＩＶ感染力が減少すると予想される。
【００７６】
血球新生：
ＤＰ−ＩＶ阻害は、血球新生に関与し得るので、血球新生の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおいて血球新生を刺激した（国際公開第９９／５６７５３号）。
【００７７】
ニューロン障害：
ＤＰ−ＩＶ阻害は、さまざまなニューロンプロセスに関係するいくつかのペプチドがＤＰ−ＩＶによってインビトロで切断されるので、さまざまなニューロン障害又は精神障害の治療又は予防に有用であり得る。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ニューロン障害の治療において治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰはすべてＤＰ−ＩＶのインビトロでの基質であることが判明した。いずれの場合においても、インビトロ切断は効率が高く、ｋｃａｔ／Ｋｍ約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける鎮痛の電撃ジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性エンドモルフィン−２の存在とは無関係な重大な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果及び神経再生効果は、この阻害剤が運動ニューロンを興奮毒性細胞死から保護することができ、ＭＰＴＰと同時に投与されたときにドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護することができ、ＭＰＴＰ治療後に治療様式で投与されたときに線条体神経支配密度の回復を促進することができることでも証明された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．  Ｗｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”  Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．  Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）参照］。
不安
生来ＤＰ−ＩＶを欠くラットは抗不安表現型を有する（国際公開第０２／３４２４３号；Ｋａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｅｈａｖ．  ２００３）。ＤＰ−ＩＶ欠損マウスもｐｏｒｓｏｌｔ及び明／暗モデルを用いて抗不安表現型を有する。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、不安及び関連障害を治療するのに有用であると証明することができる。
【００７８】
記憶及び認識
ＧＬＰ−１作用物質は、Ｄｕｒｉｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ９：  １１７３−１１７９（２００３））によって実証されたとおり、学習（受動的回避、モリス水迷路）及びニューロン傷害（カイニン酸誘発性ニューロンアポトーシス）の各モデルにおいて有効である。これらの結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は類似の効果を示すと予想される。
【００７９】
腫よう浸潤及び転移：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰ−ＩＶを含めていくつかのエクトペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現の増加又は減少が正常細胞から悪性表現型への転換中に認められたので、腫よう浸潤及び転移の治療又は予防に有用であり得る（Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９０：  ３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は、組織及び細胞タイプ特異的であると考えられる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加がＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で認められた。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌腫の治療に有用であり得る。
【００８０】
良性前立腺肥大症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＢＰＨ患者の前立腺組織においてＤＰ−ＩＶ活性の増加が認められるので、良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８１】
精子の運動性／オスの避妊：ＤＰ−ＩＶ阻害は、精液においては精子の運動性に重要な前立腺由来の細胞小器官である前立腺体（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）がきわめて高いレベルのＤＰ−ＩＶ活性を有するので、精子の変化する運動性及びオスの避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８２】
歯肉炎：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰ−ＩＶ活性が歯肉溝液において見られ、一部の研究では歯周病の重症度と相関するので、歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｃｈ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，  ３７：  １６７−１７３（１９９２））。
骨粗しょう症：ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するので、骨粗しょう症の治療又は予防に有用であり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用である：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）すい炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏、（２７）好中球減少、（２８）ニューロン障害、（２９）腫よう転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗しょう症並びにＤＰ−ＩＶ阻害によって治療又は予防することができる他の症状。
【００８４】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせた上記疾患、障害及び症状の予防又は治療方法に有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は寛解に１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全又は有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００８６】
構造式Ｉの化合物と併用して投与することができ、別個に投与することも、同じ薬剤組成物として投与することもできる他の活性成分の例は、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγ作用物質並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重作用物質及びフェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作用物質を含めた他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイド及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素並びにトルブタミド  グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド、レパグリニドなどのメグリチナイドなどの他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）（アカルボース、ミグリトールなどの）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）国際公開第９８／０４５２８号、同９９／０１４２３号、同００／３９０８８号及び同００／６９８１０号に開示されたものなどのグルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、エキセンディン４、リラグルチドなどのＧＬＰ−１模倣物並びに国際公開第００／４２０２６号及び同００／５９８８７号に開示されたものなどのＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、国際公開第００／５８３６０号に開示されたものなどのＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）国際公開第０１／２３４２０号に開示されたものなどのＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作用物質、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作用物質、（ｖｉ）ベータ−シトステロール、エゼチマイブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール降下剤、
（ｋ）国際公開第９７／２８１４９号に開示されたものなどのＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、ＣＢ１受容体逆作用物質及び拮抗物質、β３アドレナリン受容体作用物質、メラノコルチン受容体作用物質、特にメラノコルチン−４受容体作用物質、グレリン拮抗物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などの抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの炎症用薬剤、
（ｏ）ＡＣＥ阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬などの血圧降下剤、及び
（ｐ）グルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）
であるが、これらだけに限定されない。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、国際公開第０３／００４４９８号（２００３年１月１６日）、国際公開第０３／００４４９６号（２００３年１月１６日）、欧州特許第１  ２５８  ４７６号（２００２年１１月２０日）、国際公開第０２／０８３１２８号（２００２年１０月２４日）、国際公開第０２／０６２７６４号（２００２年８月１５日）、国際公開第０３／０００２５０号（２００３年１月３日）、国際公開第０３／００２５３０号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５３１号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５５３号（２００３年１月９日）号、国際公開第０３／００２５９３号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／０００１８０号（２００３年１月３日）及び国際公開第０３／０００１８１号（２００３年１月３日）に開示された阻害剤が挙げられる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ  ２３７などが挙げられる。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作用物質、メラノコルチン受容体作用物質、特に、メラノコルチン−４受容体作用物質、グレリン拮抗物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．  Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１：  １６７７−１６９２（２００１）及びＤ．  Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｌｅｅ，  ”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ８：  ２１７−２３７（２００３）を参照されたい。
【００８９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗物質としては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及び国際公開第０１／１４３７６号（２００１年３月１日）に開示された物質、ＧＷ  ５９８８４Ａ、ＧＷ  ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される具体的化合物などが挙げられる。
【００９０】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質としては、国際公開第０３／００７８８７号；リモナバントなどの米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９などの国際公開第０２／０７６９４９号；米国特許第６，０２８，０８４号；国際公開第９８／４１５１９号；国際公開第００／１０９６８号；国際公開第９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号及び米国特許第５，２９２，７３６号に開示された物質などが挙げられる。
【００９１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体作用物質としては、国際公開第０３／００９８４７号（２００３年２月６日）；国際公開第０２／０６８３８８号（２００２年９月６日）；国際公開第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）；国際公開第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）；国際公開第０１／７０７０８号（２００１年９月２７日）及び国際公開第０１／７０３３７号（２００１年９月２７日）に開示された物質、並びにＪ．Ｄ．  Ｓｐｅａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １２：１６３１−１６３８（２００２）に開示された物質などが挙げられる。
【００９２】
糖尿病治療用グルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効な活性化物質の潜在的有用性は、Ｊ．  Ｇｒｉｍｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３０１：  ３７０−３７３（２００３）に考察されている。
【００９３】
本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００９４】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９５】
かかる組み合わせにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えてヒトにおける使用に有効である。
【００９７】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体若しくは細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９８】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００９９】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１００】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１０１】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１０２】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【０１０３】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【０１０４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【０１０５】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０７】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では局所適用は洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１０８】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１０９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単一又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１１０】
真性糖尿病及び／又は高血糖又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療又は予防するときには、本発明の化合物が約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／キログラム動物体重の１日用量、好ましくは単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物の場合、全１日量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には全１日量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【０１１１】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【０１１２】
本発明の化合物は、式ＩＩの中間体などのアルファ−アミノ酸中間体と式ＩＩＩの中間体などの置換複素環式中間体とから標準ペプチドカップリング条件を用い、次いで脱保護して調製することができる。
【０１１３】
【化２１】
2007510651.tif 000012
式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記のとおりであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの適切な窒素保護基である。
【０１１４】
これらの中間体の調製を以下のスキームに記述する。
【０１１５】
【化２２】
2007510651.tif 000013
【０１１６】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。１つの一般的な方法は、適切なハロゲン化物を用いたグリシンエノラート相当物のアルキル化を含む。スキーム１は、鏡像異性的に純粋なアミノ酸ＩＩａを調製する１つの好都合な方法である。スルタムグリシナート１（Ｈ．  Ｊｏｓｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３７，  １５８６（１９９４））は、例えば、文献（（Ｈ．  Ｊｏｓｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３７，  １５８６（１９９４）；Ｗ．  Ｏｐｐｏｌｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  ７７，  ２３６３（１９９４））の手順に従ってＴＨＦ／ＤＭＰＵなどの溶媒系中でｎ−ブチルリチウムを用いて低温で処理することによって脱プロトンされる。得られるリチウムエノラートは臭化物２でアルキル化されてジアステレオマー混合物３を生成する。ジアステレオマー混合物３はクロマトグラフ的に又は結晶化によって分離することができる。このイミンの加水分解は、好都合にはクロロホルム及びエーテル中で超音波処理を用いて、塩化水素で処理し、続いてエーテル中でプロピレンオキシドと一緒に撹拌して、又は炭酸ナトリウム飽和水溶液と一緒に撹拌してアミン４を生成することによって実施することができる。スルタムはＴＨＦ水溶液中でナトリウムスルフィドを用いて、又は文献公知の他の方法によって除去される。例えばそのＢＯＣ誘導体としてのアミンの保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使用して酸ＩＩａ（Ｐ＝ＢＯＣ）を生成することによって実施することができる。保護アルファ−アミノ酸中間体ＩＩへの代替経路は、以下の論文及び総説に見出すことができる：Ｇ．  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ３０５７（１９９４）；  Ｆ．−Ｄ．  Ｌｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２５，  ５７（１９９５）；  Ｓ．  Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５３，  １６６４５（１９９７）；  Ｒ．Ｍ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １，  ４５（１９９５）；  Ｖ．Ｊ．  Ｈｒｕｂｙ  ａｎｄ  Ｘ．  Ｑｉａｎ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ３５（”Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ”），  ２４９（１９９４）；  Ｒ．Ｏ．  Ｄｕｔｈａｌｅｒ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５０，  １５３９（１９９４）；  Ａ．  Ｈａｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ４４，  ９７（１９８９）；  Ｋ．  Ｍａｒｕｏｋａ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｏｏｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  １０３，  ３０１３（２００３）；  Ｔａｇｇｉ，  Ａ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  ３６，  １０（２００３）；  Ｍ．  Ｇ．  Ｎａｔｃｈｕ  ａｎｄ  Ｘ．  Ｔｉａｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ５，  ８９（２００１）；  Ｔ．  Ａｂｅｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６８９（２０００）。
【０１１７】
【化２３】
2007510651.tif 000014
【０１１８】
ブロモ誘導体２は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。１つのかかる方法をスキーム２に示す。ケトン誘導体５は、例えば、メタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムで処理してアルコール６に還元される。所望の臭化物２への転化は、好都合にはクロロホルム中で周囲温度で、アルコール６を臭化トリメチルシリルなどの臭素化剤で処理することによって実施することができる。
【０１１９】
【化２４】
2007510651.tif 000015
【０１２０】
式ＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。ＸがＣＨＦであり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩａを調製する１つの好都合な方法をスキーム３に示す。それ自体は文献公知であり、又は当業者に周知のさまざまな方法によって好都合に調製することができる適切に保護されたアルコール７は、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（８）などのフッ素化試薬で処理されて、脱保護後にフルオロ中間体ＩＩＩａを生成する。
【０１２１】
【化２５】
2007510651.tif 000016
【０１２２】
ＸがＣＦ２であり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩｂを調製する方法をスキーム４に示す。適切に保護されたアルコール７は、当業者に知られているさまざまな方法によって対応するケトン９に酸化される。ケトン９はＤＡＳＴなどのフッ素化試薬で処理されて、脱保護後にフルオロ中間体ＩＩＩｂを生成する。
【０１２３】
【化２６】
2007510651.tif 000017
【０１２４】
中間体ＩＩとＩＩＩは、標準ペプチドカップリング条件下で、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタンなどの溶媒中で周囲温度で３から４８時間カップリングされて、スキーム５に示される中間体１０を生成する。中間体ＩＩＩを塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩とすることができる場合もあり、その場合には、塩基、一般にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをカップリング反応に添加することが好都合である。次いで、保護基は、例えば、Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又は無水塩化水素のジオキサン又はメタノール溶液を用いて除去されて所望のアミンＩを生成する。生成物は、必要に応じて、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置などのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって望ましくない副生物から精製される。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製も同様に実施される。
【０１２５】
スキーム５に記述されたとおりに調製された中間体１０又は生成物Ｉは、例えば、置換基Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の操作によってさらに改変できる場合もある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１２６】
【化２７】
2007510651.tif 000018
（Ａｒ＝適切に置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル）
１つのかかる例をスキーム６に示す。Ｒ４が臭素、ヨウ素などのハロゲンである中間体１０ａは、鈴木条件下でパラジウム触媒の存在下でボロン酸１１とカップリングされて中間体１０ｂを生成する。これは、スキーム５に記述されたとおり生成物Ｉに転化される。
【０１２７】
【化２８】
2007510651.tif 000019
（Ａｒ＝適切に置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル）
別のかかる例をスキーム７に示す。中間体１０ａは対応するボロン酸エステル１３に転化される。ボロン酸エステル１３は、パラジウム触媒の存在下でＡｒＢｒ１４などの適切なハロゲン化物と鈴木カップリングしてビアリール誘導体１０ｂを生成することができる。これは、スキーム６に記述されたとおり生成物Ｉに転化される。
【０１２８】
【化２９】
2007510651.tif 000020
スキーム８は、Ｒ４置換基がさらに反応した例である。Ｒ４が１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イルである中間体１０ｃを水素化すると飽和誘導体１０ｄが生成する。中間体１０ｄは、スキーム５に示すとおり生成物Ｉに転化することができる。
【０１２９】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１３０】
中間体１
【０１３１】
【化３０】
2007510651.tif 000021
【０１３２】
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した２２Ｌ三つ口丸底フラスコに（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４２５ｇ（４．８８ｍｏｌ）、ジクロロメタン８Ｌ及びトリエチルアミン１Ｌ（７．１７ｍｏｌ）を仕込んだ。その溶液を氷浴で５から１０℃に冷却し、次いで反応温度を２０℃未満に維持しながらクロロギ酸ベンジル１０００ｇ（５．８６ｍｏｌ）を約１．５時間にわたって滴下した。反応混合物を氷浴中で追加の時間撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度に終夜加温した。その混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液約１５Ｌを含む大きな抽出装置にあけた。水相をジクロロメタン各２Ｌで２回逆抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮してオレンジ色のオイルを得た。粗製材料をジクロロメタンにとり、５０％酢酸エチル／へキサン中で前充填された５ｋｇのシリカゲルカラムにかけ、５０％酢酸エチル／へキサン８Ｌ、７５％酢酸エチル／へキサン１６Ｌ、次いで１００％酢酸エチル／へキサンで溶出させて黄色オイルの標記化合物を得た。これを静置すると結晶化した。
【０１３３】
段階Ｂ：ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した５Ｌ三つ口丸底フラスコに三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄３７５ｍＬ（２．８４ｍｏｌ）及びジクロロメタン４００ｍＬを仕込んだ。その溶液を−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持しながら、これにベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート３０４ｇ（１．３７ｍｏｌ）の４００ｍＬジクロロメタン溶液を添加漏斗から２時間にわたって添加した。反応混合物を撹拌し、周囲温度に終夜徐々に加温した。反応混合物を、氷、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を含む大きい抽出装置に慎重に分割添加した。混合物を酢酸エチル８Ｌで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して褐色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０から３０％酢酸エチル／へキサン勾配で溶出）によって精製すると褐色オイルの標記化合物が生成した。
【０１３４】
段階Ｃ：（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（２４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール２．３Ｌに溶解し、次いで水１１５ｍＬ、続いて１０％炭素担持パラジウム３０ｇを添加した。混合物を４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）の水素下で約２４時間振とうした。さらに触媒１０ｇ、次いで５ｇを添加した。混合物を４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）の水素ガス圧力下で終了するまで撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。混合ろ液及び洗液を濃塩酸１８５ｍＬで処理し、濃縮して無色オイルとした。残渣をトルエンと共沸させ、次いでジエチルエーテル２Ｌを添加した。そのオイルが結晶化するまでイソプロピルアルコールを添加した。その混合物を周囲温度で７２時間熟成させた。結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を得た。［α］Ｄ＝＋８．６４（ｃ＝４、メタノール）。
中間体２
【０１３５】
【化３１】
2007510651.tif 000022
【０１３６】
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
段階Ａ：ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、凝縮器及び窒素バブラーを装備した１２Ｌ三つ口丸底フラスコにベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（中間体１、段階Ａ）３５１ｇ（１．６１ｍｏｌ）、ジクロロメタン６Ｌ、モレキュラーシーブ粉末５００ｇ及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド４００ｇ（３．４１ｍｏｌ）を仕込んだ。得られた懸濁液を周囲温度で撹拌し、これに過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１２．９ｇ（０．０３６７ｍｏｌ）を添加した。反応温度を冷水浴を用いて３０℃以下に維持した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル５ｋｇの詰め物上に注ぎ、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出させてオレンジ色オイルの標記化合物を得た。
【０１３７】
段階Ｂ：ベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
機械撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素バブラーを装備した１２Ｌ三つ口丸底フラスコにベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート２９２ｇ（１．３３ｍｏｌ）及びジクロロメタン３Ｌを仕込んだ。冷水浴を用いて内部温度を２５℃未満に維持しながら、撹拌溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄５３０ｍＬ（４．０ｍｏｌ）を約３時間にわたって周囲温度で滴下した。その混合物を周囲温度で終夜撹拌した。その混合物を氷及び固体炭酸水素ナトリウムを含む大きい抽出装置に注いだ。次いで、酢酸エチル８リットルを添加し、その混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にした。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、褐色オイル３０９ｇに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０から２０％酢酸エチル／へキサン勾配）によって精製して標記化合物を得た。
【０１３８】
段階Ｃ：３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
中間体１、段階Ｃに概説された手順に基本的に従ってベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート２４２ｇ（１．００ｍｏｌ）を標記化合物に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．７（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
中間体３
【０１４０】
【化３２】
2007510651.tif 000023
【０１４１】
３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン８０ｍＬを仕込んだ。その撹拌溶液に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄４．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を添加漏斗から約３時間にわたって−７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度に終夜徐々に加温した。反応混合物を、水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を含む大きい抽出装置に（慎重に）分割添加した。混合物をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（勾配、へキサンから８０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１４２】
段階Ｂ：３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬ及び炭素担持２０％水酸化パラジウム５００ｍｇ（乾燥基準）に溶解した。その混合物を４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）の水素下で約１２時間振とうした。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをメタノール１００ｍＬで洗浄した。混合洗液をトリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理し、濃縮して２種類のオイルを得た。その高濃度の方が所望のフルオロアゼチジン塩である。混合物をさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．４５−４．３０（ｄｍ、Ｊ＝５６．７Ｈｚ、１  Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、２  Ｈ）、４．２４−２．１７（ｍ、２  Ｈ）。
中間体４
【０１４３】
【化３３】
2007510651.tif 000024
【０１４４】
３−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
段階Ａ：３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
３−ブロモ−６−メトキシピリジン５ｇとピリジン塩酸塩６１ｇの混合物を１５０℃で３０分間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、３分割された３：１クロロホルム／イソプロパノール溶液で抽出した。混合有機相を濃縮して標記化合物を得た。それをさらに精製せずに使用した。
【０１４５】
段階Ｂ：３−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
段階Ａの生成物４．３８ｇのＤＭＦ溶液に炭酸セシウム８１ｇ及びヨウ化メチル３０ｍＬを添加した。その混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２分割された炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で連続して抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ（シリカゲル、６０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、９．８Ｈｚ）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１】
【０１４６】
【化３４】
2007510651.tif 000025
【０１４７】
｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩
段階Ａ：５−ブロモインダン−１−オール
反応温度を４０℃未満に維持しながら、水浴中の５−ブロモ−１−インダノン４０ｇ（１８４ｍｍｏｌ）の５００ｍＬメタノール懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム１６．２ｇを分割添加した。水浴を除去し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水１００ｍＬを添加してクエンチした。メタノールを減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。２分割された酢酸エチルで水相を抽出した。混合有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して黄色固体を得た。これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  １９５、１９７（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）、１１６（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ−ＨＢｒ）。
【０１４８】
段階Ｂ：１，５−ジブロモインダン
窒素パージされたフラスコに段階Ａの５−ブロモインダン−１−オール１００ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）及び無水クロロホルム３ｍＬ、続いてブロモトリメチルシラン０．０９６ｍＬ（０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して褐色固体を得た。これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  １９５、１９７（Ｍ＋１−ＨＢｒ）、１１６（Ｍ＋１−２ＨＢｒ）。
【０１４９】
段階Ｃ：｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−（８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドテトラヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾル−１（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル）｝（ジフェニルメチレン）アミン
窒素パージされた乾燥フラスコに［Ｈ．  Ｊｏｓｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３７，  １５８６−１６０１（１９９４）の手順に従って調製された］［２−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−（８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドテトラヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾル−１（４Ｈ）−イル）］−２−オキソエチル］（ジフェニルメチレン）アミン２０．２ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）４３ｍＬを添加した。５分後、ｎ−ブチルリチウム（３２ｍＬ、１．６Ｎへキサン溶液）溶液を１０分間滴下した。その混合物を−２０℃に加温し、２０分間撹拌し、次いで−４０℃に冷却した。１，５−ジブロモインダン２６ｇの２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を素早く添加した。混合物を−１５℃で１時間、周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１５滴の酢酸及び塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチした。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機相を、３分割された塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮してオイル及び固体を得た。残渣を冷凍庫に数日間貯蔵した。オイル／固体混合物を、３分割された酢酸エチル、エーテル及び石油エーテルで連続して洗浄し、減圧乾燥して白色固体の標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｄ：｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−（８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドテトラヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾル−１（４Ｈ）−イル）−２−オキソエチル｝アミン
段階Ｃの生成物８．３５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の３９．６ｍＬ  ０．５Ｎ塩酸水溶液、クロロホルム２８ｍＬ及びエーテル２０ｍＬの混合物を３時間超音波処理し、次いで濃縮した。得られた白色固体を、２分割されたエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物をその塩酸塩として得た。これを酢酸エチル／エーテルと炭酸ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機相を炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６７、４６９（Ｍ＋１）。
【０１５１】
段階Ｅ：（２Ｓ）−アミノ［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸塩酸塩
硫化ナトリウム９水和物６３２ｍｇの８ｍＬ水溶液を段階Ｄの化合物８００ｍｇの８ｍＬ  ＴＨＦ撹拌溶液に０℃で添加した。３．５時間後、混合物を水で希釈し、３分割されたクロロホルムで抽出した。水相を、２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２７０、２７２（Ｍ＋１）。
【０１５２】
段階Ｆ：（２Ｓ）−［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸
段階Ｅの化合物１０２０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６２４ｍｇ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート４６４ｍｇの混合物の２０ｍＬ無水エタノール溶液を終夜超音波処理し、次いでセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３、９５：５：０．５及び９０：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸で溶出）によって精製して標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９２、３９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
段階Ｆの化合物５１ｍｇ、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩２１ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）６０ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）２３ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０７ｍＬの混合物の１ｍＬジクロロメタン溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％勾配溶出、次いで５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して黄色半固体の標記化合物を得た。
【０１５４】
段階Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
段階Ｇの生成物２５ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）９．２ｍｇ及び４−フルオロフェニルボロン酸２４ｍｇの混合物の２ｍＬ  １：１エタノール／トルエン溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．１４ｍＬを添加した。反応混合物を９０℃の浴中で終夜還流し、次いで酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む２０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋２３）、３５７（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１５５】
段階Ｉ：｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−｛（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩
４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液１ｍＬ中の段階Ｈの化合物２４．５ｍｇの溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１５６】
【化３５】
2007510651.tif 000026
【０１５７】
５−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］エチル｝カルバメート
窒素パージされたフラスコに実施例１段階Ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート５００ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン４４１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８５ｍｇ及び酢酸カリウム３３６ｍｇ、続いてＤＭＳＯ１０ｍＬを添加した。その混合物を９０℃で２．５時間加熱し、周囲温度に冷却し、水と１：１酢酸エチル／エーテルに分配した。有機相を、２分割された塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−５０％勾配、５０％、次いで５０−８０％勾配酢酸エチル／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。
【０１５８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｓ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
段階Ａの生成物（０．０４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン（中間体４）３３ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４ｍｇ及び炭酸ナトリウム０．２２ｍｇの混合物の０．７５ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液を８０℃で終夜加熱した。混合物をシリカゲルの詰め物に通し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡを含む２０−７０％アセトニトリル／水）によって精製して標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｃ：５−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液１ｍＬ中の段階Ｂの生成物を周囲温度で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール１滴、次いでエーテルで処理した。形成された固体を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて固体の標記化合物を得た。質量スペクトル（ＭＳ）３７０（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１６０】
【化３６】
2007510651.tif 000027
【０１６１】
５−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−１−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン塩酸塩
実施例２段階Ｂのｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｓ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート１４４ｍｇと炭素担持１０％パラジウムの混合物の３ｍＬエタノール溶液を５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）の水素ガスで終夜処理し、次いでろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、３０％ヘプタンのイソプロパノール溶液）によって精製して２つのジアステレオマーとしてＢＯＣ保護された生成物を得た。各ジアステレオマーを４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液１ｍＬで１．５時間個々に処理して、標記化合物の２つのジアステレオマーを得た。質量スペクトル（ＭＳ）：３７４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例１から３で概説された手順に基本的に従って、表１及び２に記載された実施例４から２７を調製した。
【０１６３】
【表３】
2007510651.tif 000028
2007510651.tif 000029
【０１６４】
【表４】
2007510651.tif 000030
2007510651.tif 000031
【０１６５】
薬剤処方の例
経口薬剤組成物の具体的な実施態様として、１００ｍｇの効力の錠剤は、本発明の化合物のいずれか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇで構成される。活性微結晶セルロースとクロスカルメロースがまず混合される。次いで、その混合物はステアリン酸マグネシウムによって滑らかにされ、錠剤に圧縮成型される。
【０１６６】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあるので、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。観測される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は薬剤担体が存在するかどうか、並びに使用される製剤タイプ及び投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、こうした予想される結果の変動又は差異も本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、かかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2007510651.tif 000045