(57)【要約】  製造ライン中のバイアル内の試料の質量を決定する磁気共鳴方法が提供されており、各試料は正味の磁化能力を有しており、検査域内の第１の方向に第１の磁場を印加するステップと、検査域内に配置される試料内に正味の磁化を生成するステップと、検査域内に配置される試料の正味の磁化を一時的に変化させる第２の方向に交流磁場を印加するステップと、電流振幅が最大である検査域内に試料を配置するとき、交流磁場を起動するステップと、試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに、放射される試料のエネルギーを監視するステップと、放射されるエネルギーに比例する電流振幅を有する出力信号を生成するステップと、電流振幅を、既知の質量の少なくとも１つの類似の試料から得られる類似のデータを比較するステップと、試料の質量を決定するステップと、を含む方法。
2007535676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製造ライン内のそれぞれ正味の磁化能力を有する試料の質量を決定するための磁気共鳴方法であって、
検査域内に配置された試料内の正味の磁化を生成するために、検査域内の第１方向に第１の磁場を印加するステップと、
検査域内に配置された試料の正味の磁化を一時的に変化させるために、検査域内の第２方向に交流磁場を印加するステップと、
試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成するステップとを含み、
前記交流磁場を印加するステップは、
出力信号特性がその最大値にある検査域内の位置に、試料が配置されているとき、交流磁場の印加を起動するステップと、
出力信号の特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似した試料から得られる類似のデータと比較するステップと、
資料の質量を決定するステップと、
を含む、磁気共鳴法。
【請求項２】
前記交流磁場を印加するステップは、プロセッサによって起動され、前記起動するステップは、製造ラインの製造作業の前にプロセッサを較正するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロセッサを較正するステップは、試料が交流磁場の領域内を通って移動するときの複数の位置のそれぞれにおいて、試料に対し磁気共鳴測定を行うステップと、出力信号の特性がその最大値にある検査域内の位置に、試料が配置されているとき、試料の位置を決定するステップとを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
磁気共鳴測定の間、試料は第１の側から第２の側へ交流磁場の領域内を通って移動し、前記プロセッサを較正するステップは、さらに交流磁場の領域の第１の側の外側にある事前に選択された較正を開始する位置に試料を配置するステップを含む、請求項３に記載に記載の方法。
【請求項５】
前記試料を配置するステップはさらに、試料が既知の場所へ到達するときを検出するステップと、試料を事前に選択された較正を開始する位置へ進めるステップとを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記試料上の磁気共鳴測定を行うステップは、試料が交流磁場の領域の第２の側の外側に配置されるまで、磁気共鳴測定を行うステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記出力信号特性は電流振幅であり、前記試料の位置を決定するステップは、出力信号電流がその最大値にある検査域内の位置に、試料がいつ配置されるかを決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記プロセッサを較正するステップは、さらに、出力信号電流がその最大値にある検査域内の位置に試料が配置されるとき、交流磁場の印加を起動するためのオフセットを格納するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
製造ライン内の試料の質量を決定するために磁気共鳴方法を較正する方法であって、各試料は正味の磁化能力を有し、製造ラインは第１の磁場及び交流磁場を有する磁気共鳴検査域を有する、方法であって、
製造ラインの製造作業の前に、試料が交流磁場の領域内を通って移動するとき、複数の位置のそれぞれにおける試料に対する核磁気共鳴測定を行うステップと、
核磁気共鳴測定値がその最大値にある状態で、出力信号が試料によって放射されるエネルギーに比例する特性を有する検査域内に、試料が配置されるとき、試料の位置を決定するステップと、
を含む方法。
【請求項１０】
試料上の核磁気共鳴測定を行うステップの間、前記試料は第１の側から第２の側へ交流磁場の領域を通って移動し、前記試料上の核磁気共鳴測定を行う前記ステップは、さらに交流磁場の領域の第１の側の外側の事前に選択された較正を開始する位置に試料を配置するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料を配置するステップは、さらに、試料が既知の場所にいつ到達するかを検出し、前記事前に選択された較正を開始する位置まで試料を進めるステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記試料における磁気共鳴測定を行うステップは、試料が、交流磁場の領域の第２の側の外側に配置されるまで、磁気共鳴測定を行うステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記出力信号特性は電流振幅であり、前記試料の位置を決定する前記ステップは、出力信号電流がその最大値にある検査域内の位置に、試料がいつ配置されるかを決定する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
出力信号電流がその最大値にある検査域内の位置に、試料が位置するとき、交流磁場の印加を起動するためのオフセットを格納するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造ライン内で容器が動いている間に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）技法を用いて、容器内の材料を重量測定検査することに関する。より詳細には、特定の容器中の材料の重量を測定するために、ＮＭＲ測定がいつ起動されるかを決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くの科学分野において測定、検出及び画像形成を試みるに当たって、ＮＭＲ技法を使用することが望まれようになっている。ＮＭＲが非侵襲性及び非破壊性であることから、限定はしないが、化粧品、香水、工業用化学薬品、生物学的試料及び食品を含む種々の応用形態において、工業的な計測作業、分析作業及び制御作業に適用することが促進されてきた。一例として、製薬工業では、封止されたガラス製バイアルに薬剤を充填する間に、その薬剤の量を監視し、調節するために、重量測定検査が用いられる。薬剤の重量は数分の一グラム程度に小さい可能性もあるので、数十グラムの重さがあるバイアルにおいて、毎秒数回の割合で重量測定しながら、数パーセント以下の精度で薬剤が増量される必要がある。
【０００３】
参照によって本明細書に援用される、国際特許出願ＷＯ  ９９／６７６０６（「出願６０６」）は、以下に完全に記述されているように、ＮＭＲ技法を利用する、製造ライン上にある試料のための重量測定検査システムを記述する。このシステムは、検査域にわたって静磁場を生成し、検査域内に配置される試料内に正味の磁化を生成するための磁石と、ＮＭＲの原理に基づいて、検査域にわたって交流磁場を印加して、試料の励磁を引き起こすためのＲＦコイルとを備える。
【０００４】
ＮＭＲ技術分野において周知であるように、また出願６０６で示されているように、磁気共鳴をうまく適用するには、さらに励磁場を印加する前に、試験中の試料が最大の正味の磁化にほぼ到達可能なことが必要とされる。最初に十分に磁化されないと、最大値より小さい試料の応答信号や、不正確で不明確な重量をもたらす結果となるであろう。従って、例えばＲＦコイルによって、試験中の試料の位置と、さらなる励磁場の起動とを、慎重に相関させることは重要である。
【０００５】
出願６０６において、充填されたバイアルが重量測定検査ステーション内の所望の位置にあるときに、起動（トリガ）が発生する。これは、充填されたバイアルが光学位置センサを通過するとき、その時のモーメント、及び充填されたバイアルを運搬するコンベアベルトのスピードを順に検出することによって求められる。言い替えれば、充填されたバイアルの位置は、単に時間と速度の積の関数として計算される。このことから、起動時点における充填されたバイアルの位置が、最大の試料応答信号をもたらすことが保証されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
製造ライン上の試料用のＮＭＲ重量測定検査システムにおいて、試験中の試料が最大の試料応答信号を返すよう配置されるように、さらに励磁場を起動するための方法が提供されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
製造ライン内のそれぞれ正味の磁化能力を有する試料の質量を決定するための磁気共鳴方法であって、
検査域内に配置された試料内の正味の磁化を生成するために、検査域内の第１方向に第１の磁場を印加するステップと、
検査域内に配置された試料の正味の磁化を一時的に変化させるために、検査域内の第２方向に交流磁場を印加するステップと、
試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成するステップとを含み、
前記交流磁場を印加するステップは、
出力信号特性がその最大値にある検査域内の位置に、試料が配置されているとき、交流磁場の印加を起動するステップと、
出力信号の特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似した試料から得られる類似のデータと比較するステップと、
資料の質量を決定するステップと、
を含む、磁気共鳴法を提供する。
【０００８】
また、製造ライン内の試料の質量を決定するために磁気共鳴方法を較正する方法であって、各試料は正味の磁化能力を有し、製造ラインは第１の磁場及び交流磁場を有する磁気共鳴検査域を有する、方法であって、
製造ラインの製造作業の前に、試料が交流磁場の領域内を通って移動するとき、複数の位置のそれぞれにおける試料に対する核磁気共鳴測定を行うステップと、
核磁気共鳴測定値がその最大値にある状態で、出力信号が試料によって放射されるエネルギーに比例する特性を有する検査域内に、試料が配置されるとき、試料の位置を決定するステップと、
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明による一方法は、概略的に図３における番号１０によって示されている。最良の本方法を理解するために、例示的なＮＭＲ重量測定検査システムの所定の構造、及びそれと関連する製造ラインを概述することが有用である。
【００１０】
図１は、製造ラインの一部を示しており、その製造ラインでは、ガラス製バイアル１が薬剤試料で満たされる。例示的な重量測定検査ステーション３が、その中を通り抜ける充填済みのバイアルをそれぞれ非接触で重量測定するために「インライン」に設けられており、排除ステーション５が、製品規格を満たすだけの十分な量の薬剤を含まないバイアルをラインから除去することを含む。バイアル１は、コンベヤベルト７によって、充填（及びオプションでは封止）ステーション（図示せず）から重量測定検査ステーション３まで輸送され、コンベアベルト７は、矢印９によって表されるように、回転式コンベアホイール１１の作用によって、ｚ方向に動く。
【００１１】
重量測定検査ステーション３は、ＮＭＲ技法を用いて、各バイアル１内の薬剤試料の質量を決定する。測定過程を妨げる可能性がある信号を与えないので、容器としてガラス製バイアルが有用であることは、当業者には理解されよう。この実施形態では、重量測定検査ステーション３は、永久磁石１３と、無線周波数（ＲＦ）コイル１５と、プロセッサ１９を有するコンピュータ制御システム１７とを備える。磁石１３は、検査域２５と呼ばれることもある領域において、コンベアベルト７にわたってｘ方向に一様な直流（ＤＣ）又は静磁場を生成する。検査域２５は、コンベアベルト７のある長さに延在し、その中の隅々まで、永久磁石１３によって静磁場が一様に印加される。バイアル１内の試料は原子核を有し、各原子核は、その原子核のスピンの結果として、磁気モーメント、たとえば１Ｈ原子核（陽子）を有する。試料の陽子が磁気モーメントを有するので、試料は、一定の磁場の影響下にあるときに、正味の磁化を受けることができる。試料が検査域２５内にあるときに、印加される静磁場は、試料内に正味の磁化を生成する。
【００１２】
大部分のＮＭＲシステムでは、静磁場は、試料のラーモア周波数が電磁スペクトルの無線周波数範囲内にあるような強度を有する。試料のラーモア周波数において、静磁場に直交するように向けられる、交流（ＡＣ）磁場を試料に印加することによって、試料の正味の磁化が、静磁場の方向から離れるように、ＡＣ磁場の軸を中心にして回転するであろう。この実施形態では、この磁場は、ＲＦコイル１５に、対応するＡＣ電流を印加することによって生成される。ＲＦコイル１５に供給されるエネルギーの量を変更することにより、正味の磁化の回転角を変更することができる。
【００１３】
この例示される実施形態では、９０°回転させる励磁場を用いて、試料が励磁される。９０°パルスが試料に印加された後に、試料は高エネルギーの非平衡状態のままにされ、その状態から、その元の平衡状態に緩和されるであろう。試料が平衡状態に戻るとき、ラーモア周波数の電磁エネルギーが放射され、その磁気成分が、ＲＦコイル１５内の電流の形で、試料の応答信号を誘導する。
【００１４】
ＲＦコイル１５は、試料の正味の磁化がその元の状態に戻るときに試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性を有する出力信号を生成する。この例では、誘導電流の特性、すなわちピーク振幅が、特に、試料内の磁気モーメント数に従って、試料内の分子数とともに変化する。その後、受信された信号は、コンピュータ制御システム１７に渡され、コンピュータ制御システム１７は、未知の試料から受信される信号のピーク振幅を、既知の質量（又は重量）を有する較正試料から受信される信号の振幅と比較して、試験されている試料の質量（重量）を決定する。重量測定検査ステーション３は、試料内の種々のＮＭＲ反応成分を励磁できるようにするために必要とされる種々のラーモア周波数において信号を生成及び受信することができる。コンピュータ制御システム１７が異なる試料毎に較正データを格納することができる場合には、重量測定検査システムは、異なるＮＭＲ反応成分からのＮＭＲ信号の特性を用いて、種々の試料の質量を求めることができるであろう。
【００１５】
図２は、図１に示される例示的なＮＭＲ重量測定ステーション３の概略的な上面図である。図２は特に、静磁場磁石１３の極、検査域２５内の交流磁場を印加するための２つの垂直的に搭載されたＲＦコイル２１及び２３を有するＲＦコイル集合（アセンブリ）２９、検査域２５に前置されるかまたはその入口（例えば光ビーム５２を有する光学位置センサ５０）にあるバイアル位置検出デバイス２７、検査域２５を通過する複数のバイアル１を移動するためのコンベアベルト７を示す。複数のバイアルの位置Ｐsは番号１から２３でコンベアベルト７上に記されている。
【００１６】
バイアル位置検出デバイス２７は、所望の試料パッケージが重量測定検査ステーション３に前置されているコンベアベルト７上の既知の物理的位置に到達するときに、正確で精密な検出をするため、当業者に知られている任意の様々な位置センサにすることができる。例えば、図２は、バイアル１が位置Ｐ6に移動するとき、その先端によって遮断される光ビーム５２を有する光学位置センサ５０を示し、また当該センサは検査域２５の前に搭載されている。図１は、検査域２５の入口に配置されている光学位置センサ５０及び光ビームを示す。当該場所は、選択された既知の物理的位置が最大の試料応答信号を有する位置より前のいずれかの位置であるとはいえ、経済的または他の理由で、好ましいであろう。その位置に関わりなく、光学位置センサ５０は、光ビーム５２が再確立されるときに、バイアル１の後端通過もまた検出するであろう。この情報はバイアル１の中心をより正確に決定することによって、またバイアル１の直径に対するセンサの非許容度を低減することによって、測定値を改善するために用いることができる。
【００１７】
限定するためではなく、例示するために、図１及び図２に示されるようなＮＭＲ重量測定検査システムの全般的な動作を説明する。最初に、重量測定検査システムが初期化され、それは試験されるべき試料のために適したＲＦプローブ２９を取り付けることを含む。生産が開始されると、コンベアベルト７が、その中の試料の質量（又は重量）が求められることになるバイアル１を連続して輸送する。各バイアルが位置Ｐ6に到達すると、バイアルの先端は光ビーム５２を遮断し、光学位置センサ５０は、コンピュータ制御システム１７に対してそのバイアル１の位置を正確に確定する信号を生成する。その後、バイアル１内の試料が最大の試料の応答信号を返すことになる検査域２５内の位置ＰMまでバイアル１が進むのに応じて、コンピュータ制御システム１７は、コンベアベルト７の動きを追跡する。バイアル１が位置ＰMにある瞬間に、ＲＦプローブ２９への短時間の電圧印加が起動され、検査域２５内に交流磁場を印加して、バイアル１内の試料の正味の磁化が一時的に変更されるようにする。ＲＦプローブ２９は、試料の正味の磁化がその元の平衡状態に戻るときに、バイアル１内の試料によって放射されるエネルギーを監視し、放射されるエネルギーに比例する特性、たとえば電流振幅を有する出力信号を生成する。コンピュータ制御システム１７は、ＲＦプローブの出力信号を受信する。プロセッサ１９が、電流振幅又は他の出力信号特性を、既知の質量の少なくとも１つの類似の試料から得られる類似のデータと比較し、その比較結果から、試料の質量を求める。
【００１８】
最大の試料応答信号は出力信号特性がその最大値に達するときに発生する。出力信号特性がその最大値に達するとき、バイアル１の物理的位置は、製造ラインの製造作業の前にプロセッサ１９の較正を行うこと、例えば、図３のフローチャートに示される例示的な製造前の較正方法等、によってわかるであろう。
【００１９】
まず、製造が始まる前に、ステップ６１において、非接触の重量測定検査システム３は、質量または重量が求められるべき試料を運搬することになる、特定の容器に適した適切なＲＦプローブ２９を設定することを含む、通例の方法で初期化される。本例においては、容器は、引き続き以下に記されるガラス製のバイアル１となろう。
【００２０】
次に、ステップ６３において、充填されたバイアル１は、事前に選択された較正開始位置Ｐ0に配置される。これは、ステップ６５を含むいくつかのステップによってなされ、バイアル１はバイアル位置検出デバイス２７に前置するコンベアベルト７上の任意の位置、ここでＰ１という、にランダムに配置されている。コンピュータ制御１７はステップ６７においてコンベアベルト７を作動させ、バイアル１をあらかじめ決められた増分で進め、ステップ６９においては、バイアル１がその既知の位置に到達したか否かを、バイアル位置検出デバイス２７からの信号を検査し、到達していなければバイアル１の位置はまた増分される。
【００２１】
バイアル１がバイアル位置検出デバイス２７へ到達すると、ステップ７１においては、コンピュータ制御１７が再度コンベアベルト７を作動させ、前もって選択された較正を開始する位置へ向けて、バイアル１をあらかじめ決められた数のステップをさらに増分して進める。あらかじめ選択された較正を開始する位置は、交流磁場がＲＦプローブ２９によって印加される領域に向かって移動している、その領域のちょうど外側の検査域２５内の任意の位置、例えば図２に示されるＰ9である。バイアル１が、あらかじめ選択された開始位置に到達すると、コンピュータ制御１７はバイアル１の動きを停止する。
【００２２】
この時点では、ステップ７３では、交流磁場がＲＦコイル２９によって印加されるちょうど外側の領域であるが、離れている位置、例えば図２に示すＰ15に、バイアル１が到達するまで、ＮＭＲ測定は複数の連続的に増分可能な位置にあるバイアル１に対し行われ、その都度、測定の結果はコンピュータ制御１７に格納される。これは、ＮＭＲ測定を行うステップ７５、バイアルの位置及び測定結果を格納するステップ７７、バイアル１を増分して移動するステップ７９，及びバイアル１の現在の位置が位置Ｐ15に到達したかを検査するステップ８１、を含むいくつかのステップによって達成される。バイアル１が到達していない場合、新しい位置を求めるために新たなＮＭＲ測定が行われる。その位置と結果は格納され、さらなる増分前進することになる。バイアル１が到達している場合、バイアル１のさらなる前進は停止される。
【００２３】
連続的なＮＭＲ測定のためにバイアル１の位置を増分するとき、試料の応答信号に許容可能な分解能を提供するよう、移動間隔またはステップの大きさはあらかじめ選択されているべきである。例えば、2mlの量を有するガラス製バイアルが用いられるとき、大きさ0.05mmのステップが最適な分解能を提供する。
【００２４】
ステップ８１が終了すると、プロセッサ１９はステップ８３において、各格納された応答信号を検査し、試料の応答信号がその最大値となるバイアル１の位置ＰMを決定する。この位置が決定されるであろう一例示的な方法は、ｘ軸上に位置、ｙ軸上に信号の振幅としたグラフで全ての格納されたデータをプロットすることによって決定することができる。そこで、位置の幅は、最大の試料の応答信号の許容可能な幅に関連して特定される場合があり、またその中心点は位置ＰMとして得られる。当業者は位置ＰMを特定するための他の許容可能な方法を理解するであろう。
【００２５】
位置ＰMがわかると、オフセットとしてコンピュータ制御１７に格納される。これまで、ＮＭＲ重量測定検査システム３の一般的動作に関して説明したように、コンピュータ制御システム１７はバイアル１が位置ＰMまで進むのに応じて、コンベアベルト７の動作を追跡する。プロセッサ１９はこのオフセットを読み出し、そして試料が出力信号特性がその最大値となる検査域内の位置にあるときに、プロセッサ１９はＲＦプローブ２９に対しＡＣ電流を起動する。
【００２６】
本明細書に記述される実施形態が例示にすぎないこと、及び本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者が多数の変形及び変更を行うことができることは理解されよう。種々の実施形態は、必要に応じて、代替形態において、又は組み合わせで実施することができる。全てのそのような変更及び変形は、特許請求の範囲において規定されるような本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】重量測定ステーションを通る各容器が所望の量の製品を有することを検査するための１つの例示的なＮＭＲ重量測定検査ステーションを備える製造ラインの一部の概略図である。
【図２】図１に示される例示的なＮＭＲ重量測定ステーションを有する製造ラインの一部の概略的な上面図である。図２は特に、静磁場磁石の極、検査域内の交流磁場を印加するためのＲＦコイル、検査域に前置されるバイアル位置検出デバイス、及び検査域を通る複数の試料を移動するためのコンベアを示す。複数の試料の位置Ｐsはコンベアベルト上に記される。
【図３】試験中の試料が最大の試料の応答信号を返すよう配置されるとき、製造ライン上の試料のためのＮＭＲ重量測定検査システムにおいて、さらなる磁場励磁の起動を較正するため、本発明の教示に従って１つの例示的な方法を示す最上位のフローチャートである。
【図１】
2007535676.tif 000003
【図２】
2007535676.tif 000004
【図３】
2007535676.tif 000005
【国際調査報告】
2007535676.tif 000006