(57)【要約】  本発明は、Ｇ、Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ１およびＲ２が本明細書におけるように定義される式（１）の化合物、それらを含有する薬剤組成物ならびに中枢神経系およびその他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
2007503386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2007503386.tif 000328
（式中、
Ｇは、
【化２】
2007503386.tif 000329
であり、
Ａは、−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−、または−（ＣＨ2）mＮＨ−であり、ここでｍは２乃至５の整数であり、−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−および−（ＣＨ2）mＮＨ−の炭素または窒素原子の１個または２個がそれぞれ独立して適宜、フルオロおよびメチルから独立して選択した１個または２個の置換基類で置換できるか、またはそれらが結合している炭素原子とともにスピロシクロプロピルまたはスピロシクロブチル環を形成する同一炭素原子に結合した２個の置換基類で置換でき；
Ｄは、Ｎ，ＣまたはＣＨであり、ただしＤがＮである時、Ｄに結合した各炭素原子は単結合で結合しており；
ＺおよびＱはそれぞれ独立して、Ｎ，ＣまたはＣＨであり、ただしＺおよびＱの少なくとも１個がＮであり；
【化３】
2007503386.tif 000330
は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｏ−であり、ここで、
【化４】
2007503386.tif 000331
は、いかなる利用可能な結合部位においても１〜４個の置換基類Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3およびＲ3’のひとつによっても適宜置換でき；
ＶおよびＷは、独立してＮ，ＣまたはＣＨであり；
環ＡＡは、飽和または不飽和の５−、６−、または７員環の炭素環であり、ここで、環ＡＡの炭素原子類で群（ｉｉ）のベンゾ環と共有していない炭素原子類の１個、２個または３個が適宜かつそれぞれ独立して窒素、酸素またはイオウ原子によって置換でき；
Ｒ1は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3，Ｒ3’はそれぞれ独立して，水素、ハロ、シアノ、オキソ、ハイドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換でき、かつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換でき；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ハイドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換でき、かつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換でき；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素及びメチルから選択され；
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、アリルおよびアリルオキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分および前記アリルおよびアリルオキシ部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換できかつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換でき；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ハイドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換でき、かつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換できる）
および、上記化合物類の薬学的に許容できる塩類。
【請求項２】
ＤがＮであり、ＱがＮであり、ＺがＣＨであり、
【化５】
2007503386.tif 000332
が−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、およびＲ1，Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＷおよびＶがＣまたはＣＨであるか、または、ＷまたはＶの唯一ひとつがＮである請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＱおよびＺが両者ともＮである請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｇがナフチルで、およびＲ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素またはフルオロである請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｇが式（ｉｉ）の群であり、式（ｉｉ）のベンゾ群と共有していない環ＡＡの１個、２個または３個の炭素が窒素、酸素またはイオウ原子により置換されている請求項１記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ13またはＲ14の少なくともひとつがフルオロまたはメトキシである請求項６記載の化合物または塩。
【請求項８】
下記の化合物類およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択された化合物または塩：
７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
２−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；
７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（５，６，７，８−テトラハイドロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
４−メチル−７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
４，４−ジメチル−７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
５−メチル−７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
６−フルオロ−７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾル−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾル−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−１Ｈ−〔１，８〕ナフチリジン−２−オン；
７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−オン；
３−メチル−７−〔４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−オン；
７−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−〔１，６〕ナフチリジン−２−オン；
２−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；および
６−｛４−〔４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル〕−ピペラジン−１−イル〕−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−３−オン。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳類における単一エピソードまたは再燃性大うつ病性障害、気分変調障害、うつ病性神経症および神経性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリックうつ病；食欲増大、睡眠過剰、精神運動激越または被刺激性、季節性気分障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；例えば、Ｉ型躁うつ病、II型躁うつ病および循環気質障害のような躁うつ病すなわち双極性障害；行動障害；破壊性行動障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症および行為障害に関連した挙動障害；広場恐怖症を伴うこともあり伴わないこともあるパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症のような特定恐怖症、強迫性障害、トラウマ後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害および全般性不安障害；境界型人格障害；例えば分裂病様障害、分裂感情性障害、幻想障害短期精神病性障害、共有精神病障害、妄想または幻想を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病関連不安、重篤な大うつ障害のような精神病性気分障害のような分裂病および他の精神病疾患類；急性躁病のような精神病性障害に関連した気分障害および躁うつ病に関連したうつ病；分裂病関連気分障害；パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、重要機能の喪失、血管性痴呆、およびＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるかまたは複数の病因による他の痴呆類のような妄想、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性疾患類；無動、家族性発作性運動異常のような運動異常、痙縮、ツーレットシンドローム、スコットシンドローム、ＰＡＬＳＹＳおよび無動‐硬直シンドロームのような動作障害；例えば、精神遮断薬誘発パーキンソン病、精神遮断薬性悪性シンドローム、精神遮断薬誘発急性ジストニー、精神遮断薬誘発急性静座不能、精神遮断薬誘発晩発性運動異常および薬物誘発体位性震顫のような薬物誘発運動障害のような錐体外路運動異常；化学物質依存症および乱用（例  アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチンまたはフェノバルビタール依存症または乱用）およびギャンブル依存症のような行動依存症；および緑内障および虚血性網膜症のような眼疾患類から選択した疾患または状態の治療のための、このような疾患または状態の治療に有効な請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩のある量および薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳類における単一エピソードまたは再燃性大うつ病性障害、気分変調障害、うつ病性神経症および神経性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリックうつ病；食欲増大、睡眠過剰、精神運動激越または被刺激性、季節性気分障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；例えば、Ｉ型躁うつ病、II型躁うつ病および循環気質障害のような躁うつ病すなわち双極性障害；行動障害；破壊性行動障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症および行為障害に関連した挙動障害；広場恐怖症を伴うこともあり伴わないこともあるパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症のような特定恐怖症、強迫性障害、トラウマ後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害および全般性不安障害；境界型人格障害；例えば分裂病様障害、分裂感情性障害、幻想障害短期精神病性障害、共有精神病障害、妄想または幻想を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病関連不安、重篤な大うつ障害のような精神病性気分障害のような分裂病および他の精神病疾患類；急性躁病のような精神病性障害に関連した気分障害および躁うつ病に関連したうつ病；分裂病関連気分障害；パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、重要機能の喪失、血管性痴呆、およびＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるかまたは複数の病因による他の痴呆類のような妄想、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性疾患類；無動、家族性発作性運動異常のような運動異常、痙縮、ツーレットシンドローム、スコットシンドローム、ＰＡＬＳＹＳおよび無動‐硬直シンドロームのような動作障害；例えば、精神遮断薬誘発パーキンソン病、精神遮断薬性悪性シンドローム、精神遮断薬誘発急性ジストニー、精神遮断薬誘発急性静座不能、精神遮断薬誘発晩発性運動異常および薬物誘発体位性震顫のような薬物誘発運動障害のような錐体外路運動異常；化学物質依存症および乱用（例  アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチンまたはフェノバルビタール依存症または乱用）およびギャンブル依存症のような行動依存症；および緑内障および虚血性網膜症のような眼疾患類から選択した疾患または状態の治療方法で、このような治療を必要とする哺乳類に対して、このような疾患または状態の治療に有効な請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む。
【請求項１１】
治療すべき前記疾患または状態が、大うつ病、単一エピソードうつ病、再燃性うつ病、小児虐待誘発うつ病、産後うつ病、気分変調、循環気質、躁うつ病、分裂病、分裂病性疾患、幻想疾患、物質誘発精神運動障害、短期精神運動障害、共有精神運動障害、通常の医療状態による精神運動障害および分裂病様障害から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類における単一エピソードまたは再燃性大うつ病性障害、気分変調障害、うつ病性神経症および神経性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリックうつ病；食欲増大、睡眠過剰、精神運動激越または被刺激性、季節性気分障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；例えば、Ｉ型躁うつ病、II型躁うつ病および循環気質障害のような躁うつ病すなわち双極性障害；行動障害；破壊性行動障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症および行為障害に関連した挙動障害；広場恐怖症を伴うこともあり伴わないこともあるパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症のような特定恐怖症、強迫性障害、トラウマ後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害および全般性不安障害；境界型人格障害；例えば分裂病様障害、分裂感情性障害、幻想障害短期精神病性障害、共有精神病障害、妄想または幻想を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病関連不安、重篤な大うつ障害のような精神病性気分障害のような分裂病および他の精神病疾患類；急性躁病のような精神病性障害に関連した気分障害および躁うつ病に関連したうつ病；分裂病関連気分障害；パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、重要機能の喪失、血管性痴呆、およびＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病によるかまたは複数の病因による他の痴呆類のような妄想、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性疾患類；無動、家族性発作性運動異常のような運動異常、痙縮、ツーレットシンドローム、スコットシンドローム、ＰＡＬＳＹＳおよび無動‐硬直シンドロームのような動作障害；例えば、精神遮断薬誘発パーキンソン病、精神遮断薬性悪性シンドローム、精神遮断薬誘発急性ジストニー、精神遮断薬誘発急性静座不能、精神遮断薬誘発晩発性運動異常および薬物誘発体位性震顫のような薬物誘発運動障害のような錐体外路運動異常；化学物質依存症および乱用（例  アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチンまたはフェノバルビタール依存症または乱用）およびギャンブル依存症のような行動依存症；および緑内障および虚血性網膜症のような眼疾患類から選択した疾患または状態の治療のための薬剤組成物であって、
（ａ）請求項１記載の化合物または薬学的に許容できるその塩；
（ｂ）抗うつ剤または抗不安薬である別の薬学的に活性の物質；および
（ｃ）薬学的に許容できる担体
を含む前記組成物。
【請求項１３】
式６：
【化６】
2007503386.tif 000333
（式中、Ｐは、Ｈ，ベンチル、ｐ−メトキシベンチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり；
ｎは、１乃至４の整数であり；
Ｚは、Ｎ、ＣまたはＣＨであり；
Ｑは、Ｎ、ＣまたはＣＨであり；
【化７】
2007503386.tif 000334
は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ2または−ＣＨ2−Ｏ−であり、ここで、
【化８】
2007503386.tif 000335
は、いかなる利用可能な結合部位においても適宜、置換基類４種Ｒ2，Ｒ2’，Ｒ3およびＲ3’のうちのひとつにより置換でき；
Ｒ1は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ2，Ｒ2’，Ｒ3およびＲ3’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ハイドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換でき、かつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換でき；および
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ハイドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3群のアルキル部分は、適宜、１個乃至３個のフルオロ原子によって置換できかつまた適宜、アミノまたはハイドロキシ置換基により置換できる）の化合物の製造方法であって、
式５の化合物：
【化９】
2007503386.tif 000336
（ここで、Ｑ，Ｚ，Ｘ，Ｙ，Ｒ1，Ｒ4およびＲ5は、上記に定義したとおりであり；およびＲ13は、Ｃｌ，Ｆ，Ｂｒ，Ｓ（Ｏ）ＭｅまたはＳＯ2Ｍｅである）を、塩基および相移行触媒の存在下、式：ＰＯ（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨの化合物と反応させるステップを含む前記方法。
【請求項１４】
前記相移行触媒がテトラブチルアンモニウムクロリドまたはブロミドである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ13がＦである請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
式１のＡが、−（ＣＨ2）mＯ−であり、ｍが、２乃至５の整数である請求項１記載の化合物の製造方法であって、当方法が、式４ａ：
【化１０】
2007503386.tif 000337
（ここで、Ｑ，Ｚ、
【化１１】
2007503386.tif 000338
、Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5が請求項１に記載のとおりである）の化合物を塩基の存在下、下記式
【化１２】
2007503386.tif 000339
（ここで、Ｇは請求項１に定義したとおりである）
の化合物と反応させるステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は［１，８］ナフチリジン−２−オンおよび関連化合物、このような化合物の製造方法、それらを含有する薬剤組成物、ならびに統合失調症およびその他の中枢神経系（ＣＮＳ）の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の［１，８］ナフチリジン−２−オンおよび関連化合物はドーパミンＤ2受容体と結合する。Ｄ2受容体の部分アゴニストとしての活性を示すものもあり、このような受容体のアンタゴニストとしての活性を示すものもある。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症の治療に有用である、その他の複素環式誘導体は、１９９４年９月２７日に交付された米国特許第５，３５０，７４７号、および２０００年１０月３日に交付された米国特許第６，１２７，３５７号に記載されている。これらの特許は参照によりその全文を本明細書に組み込む。
【０００４】
抗精神病薬として有用であると述べられている、その他の複素環式誘導体としては、１９９３年３月１８日に公開されたＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４６８４、および１９９０年１２月１９日に公開された欧州特許出願ＥＰ４０２６４４Ａに記載されたものがある。これらの特許出願は参照によりその全文を本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次式１で表される化合物およびこのような化合物の製薬上許容される塩に関する。
【０００６】
【化１】
2007503386.tif 000003
【０００７】
式中、Ｇは
【０００８】
【化２】
2007503386.tif 000004
【０００９】
であり、
Ａは−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−、または−（ＣＨ2）mＮＨ−であり、ここで、ｍは２〜５の整数であり、−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮＨ−の１個または２個の炭素または窒素原子は、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で、または結合している炭素と一緒になってスピロシクロプロピルまたはスピロシクロブチル環を形成する同一炭素原子に結合される２個の置換基で、独立に、場合によって置換されていてもよく、
【００１０】
ＤはＮ、Ｃ、またはＣＨであり、ただし、ＤがＮである場合には、Ｄに共有結合している各炭素原子は単結合によって結合しており、
【００１１】
ＺおよびＱは独立にＮ、Ｃ、またはＣＨであり、ただし、ＺおよびＱの少なくとも一方はＮであり、
【００１２】
【化３】
2007503386.tif 000005
【００１３】
は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ＝ＣＨ−、ＣＨ＝Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−Ｏ−であり、ここで、
【００１４】
【化４】
2007503386.tif 000006
【００１５】
は、いずれかの利用できる結合部位で、１〜４個の置換基Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3およびＲ3’によって、場合よって置換されていてもよく、
【００１６】
ＶおよびＷは、独立に、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり、
【００１７】
環ＡＡは、飽和または不飽和の５、６または７員の炭素環であり、ここで、基（ｉｉ）のベンゾ環と共有されない、環ＡＡの１、２または３個の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄原子によって、独立に、場合によって置換していてもよく、
【００１８】
Ｒ1は水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、
【００１９】
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3およびＲ3’は、独立に、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシのアルキル部分、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基は、１個〜３個のフルオロ原子で場合によって置換していもよく、またアミノまたはヒドロキシ置換基で、場合によって置換していてもよく、
【００２０】
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシのアルキル部分、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基は、１個〜３個のフルオロ原子で場合によって置換していてもよく、またアミノまたはヒドロキシ置換基で、場合によって置換していてもよく、
【００２１】
Ｒ6およびＲ7は、独立に、水素およびメチルから選択され、
【００２２】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、独立に、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、アリール、およびアリールオキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシのアルキル部分、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基およびアリールおよびアリールオキシ部分は、１個〜３個のフルオロ原子で場合によって置換していもよく、またアミノまたはヒドロキシ置換基で、場合によって置換していてもよく、
【００２３】
Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシのアルキル部分、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基は、１個〜３個のフルオロ原子で場合によって置換していもよく、またアミノまたはヒドロキシ置換基で、場合によって置換していてもよい。
【００２４】
本発明は、治療上有効量の式１の化合物、またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含んでなる薬剤組成物に関する。
【００２５】
式１の化合物は有用な製薬上および医薬上の特性を有する。
【００２６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅延を含むメランコリー型うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病)；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害、自閉性障害、および行為障害に関連した行動障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界性人格障害；統合失調症およびその他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連した不安神経症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大うつ病性障害；精神病性障害を伴う気分障害、例えば、双極性障害に関連した急性躁病およびうつ病；統合失調症と関連した気分障害;せん妄、認知症、ならびに健忘障害およびその他の認知障害または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、およびその他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば、無動症、家族性発作性ジスキネジアをはじめとするジスキネジア、痙縮、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび運動不能−強剛症候群；および薬剤誘発性運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬によって引き起こされた急性ジストニア、神経遮断薬によって引き起こされた急性静坐不能、神経遮断薬によって引き起こされた遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦；薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールへの依存、または中毒)ならびに行動中毒、例えば、ギャンブルに対する中毒；ならびに眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症からなる群から選択される疾患または状態の治療法に関し、このような疾患または状態の治療において有効である一定量の式１の化合物、またはその製薬上許容される塩を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。
【００２７】
本発明はまた、直前に列挙した疾患または状態のいずれかを治療するための、このような疾患または状態の治療において有効である一定量の式１の化合物またはその製薬上許容される塩そして製薬上許容される担体を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００２８】
本発明はまた、以下の式６で表される化合物の調製方法に関する。式６の化合物は、式１の化合物の合成において中間体として用いるのに適している。
【００２９】
【化５】
2007503386.tif 000007
【００３０】
式中、
ＰはＨ、ベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
【００３１】
ｎは１〜４の整数であり、
【００３２】
Ｑ、Ｚ、
【００３３】
【化６】
2007503386.tif 000008
【００３４】
、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、前記の式１について定義したものと同様である。
【００３５】
塩基および相間移動触媒の存在下、式５で表される化合物を、
【００３６】
【化７】
2007503386.tif 000009
【００３７】
式中、Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、およびＲ5は、前記の式１で定義のとおりであり、
Ｒ13はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、またはＳＯ2Ｍｅである、
【００３８】
式：ＰＯ（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨで表される化合物と反応させることを含んでなる、式６の化合物の製造方法。
【００３９】
本発明はまた、Ａが−（ＣＨ2）mＯ−であり、ｍが２〜５の整数である、式１の化合物の調製方法に関し、この方法は、塩基の存在下、次式４ａの化合物を、
【００４０】
【化８】
2007503386.tif 000010
【００４１】
式中、Ｑ、Ｚ、
【００４２】
【化９】
2007503386.tif 000011
【００４３】
、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、式１に定義のとおりであり、ｎは１〜４の整数である、
【００４４】
次式の化合物と反応させることを含んでなる。
【００４５】
【化１０】
2007503386.tif 000012
【００４６】
式中、Ｇは前記の式１に定義のとおりである。この方法では、Ｇは次式の構造であることが好ましい。
【００４７】
【化１１】
2007503386.tif 000013
【００４８】
式中、
ＡＡは６員の飽和または不飽和炭素環であり、
Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択される。
【００４９】
本明細書において、用語「アルキル」とは、特に指示しない限りは、直鎖、分岐鎖もしくは環状部分またはその組合せを有する飽和一価ヒドロ炭素残基を含む。「アルキル」基の例としては、それだけには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書において、用語「アルコキシ」とは、特に指示しない限りは、「アルキル」が前記で定義のとおりである「アルキル−Ｏ−」を意味する。「アルコキシ」基の例としては、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシが挙げられる。
【００５１】
本明細書において、用語「アリール」とは、特に指示しない限りは、環の１個の炭素が化合物の別のサブユニットと共有結合している芳香族５または６員炭素環を指す。
【００５２】
本明細書において、用語「アリールオキシ」とは、芳香環の１個の炭素が、−Ｏ−、オキシ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ残基を介して化合物の別のサブユニットと共有結合しているアリールを指す。
【００５３】
本明細書において、用語「１個以上の置換基」とは、利用できる結合部位数に基づいてあり得る１個〜最大数の置換基に等しい、いくつかの置換基を指す。
【００５４】
本明細書において、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、特に指示しない限りは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５５】
本明細書において、用語「治療すること」とは、このような用語を適用する疾患もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害すること、または疾患もしくは状態を防ぐこと、あるいはこのような状態もしくは疾患の１以上の症状を防ぐことを指す。
【００５６】
本明細書において、用語「治療」とは、「治療すること」が直前に定義されるような、治療することの作用を指す。
【００５７】
本明細書では、式１の化合物およびこれらの化合物の製薬上許容される塩は、総称して「本発明の新規化合物」および「本発明の活性化合物」と呼ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
本発明の好ましい実施形態は、Ｇが式ｉｉの基であり、環ＡＡがベンゾ環である、式1の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００５９】
本発明のその他の好ましい実施形態は、
【００６０】
【化１２】
2007503386.tif 000014
【００６１】
が−ＣＨ2−ＮＨ−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６２】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｇがナフチルであり、Ｒ13およびＲ14が、独立に、水素またはフルオロである式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６３】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｒ13またはＲ14の少なくとも一方がフルオロまたはメトキシである式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６４】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｇが
【００６５】
【化１３】
2007503386.tif 000015
【００６６】
から選択される式で表される基である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６７】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｇがナフチルであり、Ｒ13およびＲ14が、独立に、水素またはフルオロである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６８】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｇが２，３−ジクロロフェニルである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００６９】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＷおよびＶがＣまたはＣＨである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７０】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＤがＮであり、ＱがＮであり、ＺがＣＨであり、
【００７１】
【化１４】
2007503386.tif 000016
【００７２】
が−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5が水素である式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７３】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＷおよびＶがＣまたはＣＨであるか、ＷまたはＶの一方のみがＮである式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７４】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＱおよびＺが双方ともＮである式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７５】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｒ4およびＲ5が水素である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７６】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＤがＮである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７７】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）4Ｏ−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７８】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＱがＮであり、ＺがＣまたはＣＨである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００７９】
本発明のその他の好ましい実施形態は、ＱがＮであり、ＺがＮである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００８０】
本発明のその他の好ましい実施形態は、
【００８１】
【化１５】
2007503386.tif 000017
【００８２】
が−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００８３】
本発明のその他の好ましい実施形態は、Ｒ1が水素である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００８４】
本発明のその他の実施形態は、ＱがＣまたはＣＨであり、ＺがＮである式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００８５】
本発明のその他の実施形態は、
【００８６】
【化１６】
2007503386.tif 000018
【００８７】
が−Ｏ−ＣＨ2−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００８８】
本発明のその他の実施形態は、
【００８９】
【化１７】
2007503386.tif 000019
【００９０】
が−ＣＨ2−Ｏ−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００９１】
本発明のその他の実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）m−ＣＨ2−であり、ｍが３または４である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００９２】
本発明のその他の実施形態は、Ｇが式（ｉ）の基であり、ＷおよびＶが双方ともＮであるか、ＷがＮであり、ＶがＣまたはＣＨである式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００９３】
本発明の具体的な実施形態の１セットは、炭素環ＡＡの原子のすべてが炭素原子である式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。これらの実施形態としては、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩が挙げられる。これらの化合物各々の合成手順は、以下の実施例の項で示す。
【００９４】
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【００９５】
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【００９６】
７−［４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【００９７】
７−｛４−［４−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【００９８】
７−｛４−［４−（５−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
８−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（８−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【００９９】
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１００】
７−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１０１】
７−｛４−［４−（７−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
８−｛４−［４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル、
１−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ｌＨ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［１−メチル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［１，１−ジメチル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１０２】
７−｛５−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
３−フルオロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１０３】
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−ブロモ−７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−ブロモ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−メチル−７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１０４】
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
８−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
３−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
【０１０５】
６−フルオロ−４−メチル−２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−メチル−２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−メチル−２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
８−ブロモ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
８−ブロモ−７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
８−クロロ−７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
８−クロロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルエステル、
８−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
【０１０６】
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミノ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、および
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン。
【０１０７】
具体的な実施形態のこの同一セットは、さらに以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩を含む。
【０１０８】
７−｛４−［４−（７−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−クロロ−３−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，８−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７，８−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１０９】
７−｛４−［４−（６，８−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，８−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ｌＨ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１１０】
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−フルオロ−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−フルオロ−２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−フルオロ−２−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４，４−ジメチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン、
６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン、
７−３−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛３−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、および
７−［５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン。
【０１１１】
本発明の具体的な実施形態のもう１つのセットは、基（ｉｉ）のベンゾ環を共有していない、炭素環ＡＡの炭素原子の少なくとも１個が、独立に、窒素、酸素、または硫黄原子によって置換されている式１の化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関する。これらの実施形態としては、以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩が挙げられる。これらの化合物各々の合成手順は、以下の実施例に示す。
【０１１２】
７−｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（スピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１１３】
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソキノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチル−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１１４】
７−｛４−［４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（スピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１１５】
７−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（ｌ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１１６】
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−｛４−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−フルオロ−７−［４−（４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
６−｛４−［４−（２−メチル−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
６−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
【０１１７】
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２−メチル−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−メチル−２−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−メチル−２−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、および
７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン。
【０１１８】
具体的な実施形態のこの同一セットは、さらに以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩を含む。
【０１１９】
７−（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−（４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アミノメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−アミノメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−ヒドロキシメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−アミノメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−クロマン−３−カルボニトリル、
【０１２０】
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−メチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−ヒドロキシメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ｌＨ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−アミノメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−｛４−［４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−クロマン−３−カルボニトリル、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３，３−ジメチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（４−メチル−クロマン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［３−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［３−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
８−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリン−２−カルボニトリル、
８−｛４−［４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリン−２−カルボニトリル、
７−｛４−［４−（３−メトキシ−イソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（３−メトキシ−イソキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリン−３−カルボニトリル、
５−｛４−［４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリン−３−カルボニトリル、
７−｛４−［４−（３−クロロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、および
７−｛４−［４−（３−クロロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン。
【０１２１】
以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、式１の化合物の好ましい実施形態である。
【０１２２】
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
４，４−ジメチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
５−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
【０１２３】
６−フルオロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
３−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および
６−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。
【０１２４】
以下の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、式１の化合物の特に好ましい実施形態である。
【０１２５】
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、および
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【０１２６】
式１の化合物はキラル中心を含む場合があり、したがって、異なる鏡像異性体型およびジアステレオマー型で存在し得る。本発明は、式１の化合物の、ラセミ混合物として、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体としての双方の、このような化合物のすべての光学異性体およびすべての立体異性体、ならびにその混合物、ならびにすべての薬剤組成物ならびにそれぞれそれらを含むか用いる前記で定義した治療法に関する。個々の異性体は、既知の方法、例えば、最終生成物またはその中間体の調製における光学分割、分別結晶化、光学的選択的反応、またはクロマトグラフィー分離によって得ることができる。式１の化合物の個々の鏡像異性体は、種々の疾患または状態の治療において、これらの化合物のラセミ混合物と比較して利点を有し得る。
【０１２７】
式１の化合物が基本化合物である限り、すべて、種々の無機および有機酸を含む多種多様な塩を形成し得る。動物に投与するには、このような塩は製薬上許容されるものでなくてはならないが、実際には、まず、反応混合物から基本化合物を製薬上許容されない塩として単離し、次いで、アルカリ性試薬を用いる処理によって遊離基本化合物に単純に変換し、その後、遊離基本化合物を製薬上許容される酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の基本化合物の酸付加塩は、水性溶媒で、または適した有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で、基本化合物を実質的に当量の選択した無機または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の前記の基本化合物の製薬上許容される酸付加塩を調製するために用いる酸としては、非毒性酸付加塩、すなわち、製薬上許容されるアニオン、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含有する塩を形成するものがある。
【０１２８】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常、天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除き、式１のものと同一である、同位体標識した化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが挙げられる。前記の同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグおよびその化合物またはそのプロドラッグの製薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、その調製および検出が容易なために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈといった、より重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の減少を提供することができ、したがって、状況次第では好ましい場合がある。同位体標識した式１の化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬の代わりに、容易に入手できる同位体標識した試薬を用いることによって、以下のスキームに、および／または実施例に開示された手順を実施することによって調製することができる。
【０１２９】
疾患または状態を治療する本発明の方法の具体的な一実施形態では、治療されている疾患または状態は、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調、循環気質および双極性障害から選択される。
【０１３０】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、および統合失調症様障害から選択される前記の方法に関する。
【０１３１】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、自閉症、広汎性発達障害、吃音などの言語障害、および注意欠陥多動性障害から選択される前記の方法に関する。
【０１３２】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および対人恐怖症、広場恐怖症、および特定恐怖症をはじめとする恐怖症から選択される前記の方法に関する。
【０１３３】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、無動症などの運動障害、家族性発作性ジスキネジアをはじめとするジスキネジア、痙縮、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび運動不能−強剛症候群；および薬剤誘発性運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬によって引き起こされた急性ジストニア、神経遮断薬によって引き起こされた急性静坐不能、神経遮断薬によって引き起こされた遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦から選択される前記の方法に関する。
【０１３４】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、せん妄、認知症、ならびに健忘障害およびその他の認知障害または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、血管性認知症、およびその他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選択される前記の方法に関する。
【０１３５】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、式１の化合物を、前記の方法のいずれかにおいて記載した疾患および状態から選択されるいずれか２以上の合併した疾患または状態の治療のためにヒトに投与する前記の方法に関する。
【０１３６】
うつ病、不安神経症、統合失調症または本発明の方法および薬剤組成物の説明において先に記載したその他の疾患および状態のいずれかの治療のために、本発明の新規化合物を１種以上のその他の抗うつ剤または抗不安薬と併用することができる。本発明の活性化合物と併用できる抗うつ剤の種類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ剤が挙げられる。適したノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三アミン三環系抗うつ薬および第二アミン三環系抗うつ薬が挙げられる。適した第三アミン三環系抗うつ薬および第二アミン三環系抗うつ薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドスレピン、ブトリピリン(butripyline)、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適した選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine)が挙げられる。適したモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤としては、モクロベミドが挙げられる。本発明に用いる適したセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファクシンが挙げられる。適したＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が挙げられる。適した非定型抗うつ剤としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびヴィロキサジンが挙げられる。適したＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、世界特許公報ＷＯ０１／７７１００に記載されたものが挙げられる。
【０１３７】
本発明の活性化合物と併用できる適した種類の抗不安薬としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ1A部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適したベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適した５−ＨＴ1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【０１３８】
本発明はまた、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅延を含むメランコリー型うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病)；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害に関連した行動障害、自閉性障害および行為障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界性人格障害；統合失調症およびその他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連した不安神経症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば、双極性障害に関連した急性躁病およびうつ病；統合失調症と関連した気分障害;せん妄、認知症、ならびに健忘障害およびその他の認知障害または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、およびその他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば、無動症、家族性発作性ジスキネジアをはじめとするジスキネジア、痙縮、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび運動不能−強剛症候群；薬剤誘発性運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬によって引き起こされた急性ジストニア、神経遮断薬によって引き起こされた急性静坐不能、神経遮断薬によって引き起こされた遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦；薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールへの依存、または中毒)ならびに行動中毒、例えば、ギャンブルに対する中毒；ならびに眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症から選択される疾患または状態を、このような治療を必要とするヒトを含む哺乳類において治療する方法に関し、これは前記哺乳類に
（ａ）式１の化合物またはその製薬上許容される塩と、
（ｂ）抗うつ剤または抗不安薬である、別の製薬上活性な化合物
、またはその製薬上許容される塩とを
投与することを含んでなり、
活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような疾患または状態の治療において組合せ効果を提供する量で存在する。
【０１３９】
本発明のより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調、循環気質および双極性障害から選択される前記の方法に関する。
【０１４０】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、および統合失調症様障害から選択される前記の方法に関する。
【０１４１】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される前記の方法に関する。
【０１４２】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ならびに対人恐怖症、広場恐怖症、および特定恐怖症をはじめとする恐怖症から選択される前記の方法に関する。
【０１４３】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、無動症などの運動障害、家族性発作性ジスキネジアをはじめとするジスキネジア、痙縮、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび運動不能−強剛症候群；および薬剤誘発性運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬によって引き起こされた急性ジストニア、神経遮断薬によって引き起こされた急性静坐不能、神経遮断薬によって引き起こされた遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦から選択される前記の方法に関する。
【０１４４】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、治療されている疾患または状態が、せん妄、認知症、ならびに健忘障害およびその他の認知障害または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、およびその他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選択される前記の方法に関する。
【０１４５】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、式１の化合物とさらなる抗うつ剤または抗不安薬とを、前記の方法のいずれかにおいて記載した疾患および状態から選択されるいずれか２以上の合併した疾患または状態の治療のためにヒトに投与する前記の方法に関する。
【０１４６】
本発明は、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅延を含むメランコリー型うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病)；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害に関連した行動障害、自閉性障害および行為障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界性人格障害；統合失調症およびその他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連した不安神経症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大うつ病性障害；精神病性障害を伴う気分障害、例えば、双極性障害に関連した急性躁病およびうつ病；統合失調症と関連した気分障害;せん妄、認知症、ならびに健忘障害およびその他の認知障害または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、およびその他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば、無動症、家族性発作性ジスキネジアをはじめとするジスキネジア、痙縮、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび運動不能−強剛症候群；および薬剤誘発性運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬によって引き起こされた急性ジストニア、神経遮断薬によって引き起こされた急性静坐不能、神経遮断薬によって引き起こされた遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦；薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールへの依存、または中毒)ならびに行動中毒、例えば、ギャンブルに対する中毒；ならびに眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症から選択される疾患または状態を、このような治療を必要とするヒトをはじめとする哺乳類において治療するための薬剤組成物に関し、これは、
（ａ）式１の化合物またはその製薬上許容される塩と、
（ｂ）抗うつ剤または抗不安薬である、別の製薬上活性な化合物
、またはその製薬上許容される塩と、
（ｃ）製薬上許容される担体とを
含んでなり、
活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような疾患または状態の治療において組合せ効果を提供する量で存在する。
【０１４７】
本発明の活性化合物は、以下に記載したように調製できる。特に指示しない限りは、以下の反応スキームおよび考察において、Ａ、Ｚ、Ｄ、Ｗ、Ｑ、環ＡＡ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ14、式１、ＸおよびＹをつなぐ破線、および式（ｉ）および（ｉｉ）で表される基は前記のとおりである。
【０１４８】
【化１８】
2007503386.tif 000020
【０１４９】
スキームＡは、Ａが−（ＣＨ2）mＯ−であり、前記の式１の定義に示されるように場合によっては置換されている式１の化合物（式１Ａの化合物とも呼ばれる）の調製方法を示す。本方法は、デスーマーチン  ペルヨージナンまたは別の適した酸化剤、例えば、ＩＢＸ（o-ヨードキシ安息香酸）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした塩化オキサリル（スワーン酸化）またはＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）を用いて式２の化合物を酸化し、式３の対応するアルデヒドを形成することを含む。この反応はジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または２種以上のこれらの溶媒の組合せ中で実施できる。スキームＡに示されるような、当業者に周知の方法を用い、式３の化合物を用いる、Ｇ置換ピペリジン(piperidine)またはピペリジン(piperizine)の還元アミノ化により、式１Ａの対応する化合物が得られる。還元アミノ化は、例えば、接触水素化法を利用して、またはヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて実施できる。反応溶媒は、１〜１０当量の酢酸を場合によって添加した、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは２種以上のこれらの溶媒の組合せであり得る。ピペラジンまたはピペリジン塩酸塩または臭化水素酸塩を用いる場合には、通常、トリエチルアミンなどの塩基を添加する。
【０１５０】
【化１９】
2007503386.tif 000021
【０１５１】
あるいは、式１Ａの化合物は、スキームＢにしたがって調製することもできる。式２の化合物のヒドロキシ基を、従来法を用いて脱離基（Ｌ）に変換し、Ｌがメシレート(ＯＭｓ)、トシレート（ＯＴｓ）または臭化物、ヨウ化物もしくは塩化物などのハロゲンである、式４の対応する化合物を得る。Ｌは塩素であることが好ましい。次いで、スキームＢに表されるように、得られた式４の化合物をＧ置換ピペラジンまたはピペリジンと反応させ、式１Ａの所望の化合物を得る。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。用いる溶媒はアセトニトリル、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼンもしくはトルエン、または２種以上のこれらの溶媒の組合せであり得る。反応液中の触媒としてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの無機塩を用いてもよい。反応温度は、ほぼ周囲温度から用いる溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。反応はまた、マイクロ波照射下で実施してもよい。
【０１５２】
【化２０】
2007503386.tif 000022
【０１５３】
スキームＣは式２Ａの化合物（ＸはＹと二重結合されている）および式２Ｂの化合物(ＸはＹと単結合されている）の調製方法を示す。式５の化合物（式中、Ｒ13はクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3またはＳＯ2ＣＨ3である)に、２〜２０当量の式ＨＯＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（式中、ｎは１〜４の整数である）のジオール、または１〜４当量の式ＰＯＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（式中、ｎは１〜４の間の整数であり、Ｐはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、またはｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である）の適当にモノ保護されたジオールを添加すると、式６（または保護されていないジオール反応物を用いる場合には２Ａ）の対応する化合物が得られる。Ｒ13はフルオロであることが最も好ましい。この反応は、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で実施する。この反応に適した溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または２種以上のこれらの溶媒の組合せが挙げられる。反応温度は、ほぼ周囲温度から用いる溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。
【０１５４】
前記のような、式６の化合物を得るための、式５の化合物の、２〜２０当量の式ＨＯＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（式中、ｎは１〜４間での整数である）のジオールまたは１〜４当量の式ＰＯＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨのモノ保護されたジオールとの反応は、触媒量の相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリドまたはブロミドの存在下で実施することが好ましい。相間移動触媒の使用により、カップリング速度が加速し、触媒を用いない場合に可能であろう温度よりも低温で反応を実施することが可能となる。また、相間移動触媒の使用により、二量体の副生成物の形成も有意に減少する。
【０１５５】
Ｐがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である式６の化合物を、従来法、例えば、エタノールに溶かしたＰＰＴＳ(ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）またはｐ−トルエンスルホン酸での処理を用いて脱保護し、式２Ａの対応する化合物を得ることができる。Ｐがｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルである式６の化合物を、従来法、例えば、テトラヒドロフランに溶かしたテトラブチルアンモニウムフロリドでの処理を用いて脱保護し、式２Ａの化合物を得ることができる。
【０１５６】
式２Ａの化合物またはＰがＨまたはベンジルである式６の化合物を、接触水素化法を用いて還元すると、式２Ｂの対応する化合物を得ることができる。例えば、水素化は、約１〜約５気圧、好ましくは、約１気圧の水素ガス圧下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジメチルホルムアミド、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、約５時間〜約４８時間の間、好ましくは、約２４時間の間、活性炭上の５〜２０％パラジウムを用いて実施できる。
【０１５７】
あるいは、式２Ｂの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、先に記載したものを用いて、Ｐがベンジルである式６の化合物と同一であるが、オキソ置換基がベンジルオキシ置換基で置換されている、以下に表される式８の化合物を水素化することによって調製できる。
【０１５８】
【化２１】
2007503386.tif 000023
【０１５９】
あるいは、式２Ｂの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、先に記載したものを用いて、まず、脱保護し、次いで、式８の対応する化合物を水素化することによって調製できる。式８の化合物は、スキームＣにおける式６の化合物を調製するために用いられる方法と類似であるが、式５の反応物が、以下に表されるような式７を有する化合物によって置き換えられている方法によって調製できる。
【０１６０】
【化２２】
2007503386.tif 000024
【０１６１】
式７の化合物は、Ｒ13がクロロである式５Ａの対応する化合物を、還流トルエン中で臭化ベンジルおよび炭酸銀と反応させることによって調製できる。あるいは、ＺがＣＲ5である式７の化合物は、２，７−ジクロロ−[１，８］ナフチリジンを、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下、１当量のベンジルアルコールと反応させることによって調製できる。この反応に適した溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または２種以上のこれらの溶媒の組合せが挙げられる。反応温度は、約−２０℃から周囲温度で変わり得る。
【０１６２】
【化２３】
2007503386.tif 000025
【０１６３】
スキームＤは、式１Ａの化合物の別の調製方法を示す。式７の化合物へ式９の化合物を添加すると、式１０の対応する化合物が得られる。この反応は、通常、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で実施する。この反応に適した溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、もしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せが挙げられる。反応温度は、約−７８℃からほぼ周囲温度で変わり得るが、約−２０℃〜約０℃が好ましい。式１０の化合物を、穏やかな接触水素化法を用いて脱ベンジル化すると、式１Ａ（１）の対応する化合物が得られる。例えば、水素化は、メタノール、エタノール、もしくはＴＨＦ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、約１時間、活性炭上の５％パラジウムを用いて実施できる。式１０または１Ａの化合物（Ｇが水素化条件に適合している）のより完全な接触水素化によって、式１Ａ（２）の化合物が得られる。例えば、水素化は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸、もしくはＤＭＦ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、約５時間〜約４８時間の間、好ましくは約１２〜２４時間の間、活性炭上の５％〜２０％パラジウムを用いて実施できる。
【０１６４】
また、ＤがＮである式１Ａの化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、２０００、６５、１１５８）に記載されたような、バックウォルドパラジウム触媒アミノ化条件下、以下に表される式１１の化合物を、
【０１６５】
【化２４】
2007503386.tif 000026
【０１６６】
式中、ｎは１〜４の整数である
【０１６７】
式Ｇ−Ｌ2の化合物（式中、Ｌ2はブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレート（ＯＴｆ）である）と反応させることによって調製できる。
【０１６８】
例えば、カップリングは、トルエン、ジオキサン、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）などの溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウム（Ｋ3ＰＯ4）などの塩基の存在下、触媒量の酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡc）2）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのホスフィンリガンドを用いて実施できる。反応温度は、ほぼ周囲温度から用いる溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。
【０１６９】
【化２５】
2007503386.tif 000027
【０１７０】
スキームＥは、Ａが−（ＣＨ2）mＣＨ2−であり、前記の式１の定義において記載したように場合によって置換されている式１の化合物（式１Ｂの化合物）の調製方法を示す。スキームＥを参照すると、パラジウム触媒スズキクロスカップリング条件下（ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)１９９５、９５、２４５７頁）、式５の化合物を、式Ｃｌ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨＢ（ＯＨ）2（式中、ｎは１〜４の整数である）のクロロアルケニルボロン酸と反応させると、式１２の対応する化合物を得ることができる。例えば、カップリングは、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール(ＥｔＯＨ）またはベンゼンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液、水素化ナトリウム、またはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いて実施できる。反応温度は、ほぼ周囲温度から用いる溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。次いで、スキームＥに表されるように、得られた式１２の化合物を、Ｇ置換ピペラジンまたはピペリジンと反応させ、式１３の対応する化合物を得る。この反応は、通常、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。代表的な溶媒としては、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼンもしくはトルエン、または２種以上のこれらの溶媒の組合せが挙げられる。この反応では、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの無機塩を触媒として用いることもできる。反応温度は、ほぼ周囲温度から溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。この反応はまた、マイクロ波照射下で実施してもよい。当業者に周知の方法を用いる式１３の化合物の水素化により、式１Ｂの所望の化合物が得られる。例えば、水素化反応は、約１気圧〜約５気圧で、好ましくは、約１気圧の水素ガス圧で、エタノール、メタノール、もしくはＴＨＦ、または２種以上のこれらの溶媒の組み合わせなどの溶媒中、触媒ラネー−ニッケルを用いて実施できる。
【０１７１】
Ｒ13がクロロ、フルオロまたはブロモであり、ＸがＹと二重結合している式５の化合物は、Ｒ13がアミノ基で置換されている類似化合物を、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、続いて、フッ化水素、臭化水素テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）、塩化水素、塩化銅（Ｉ）、臭化水素または臭化銅（Ｉ）などのハロゲン供給源を用いてジアゾニウムイオンをｉｎ  ｓｉｔｕ捕獲することによって調製できる。例えば、Ｒ13がクロロである式５の化合物を形成する反応は、濃塩酸中、約−２０℃からほぼ周囲温度という温度で、塩化銅（Ｉ）を場合によっては添加して実施できる。脱アミノフッ素化の場合には、テトラへドロン(Tetrahedron)、１９９６、５２、２３に記載されるように、ピリジンなどの塩基を用いることによって反応を増強することができる。Ｒ13がクロロ、フルオロまたはブロモであり、ＸがＹと単結合しているる式５の化合物は、先に記載したアミノ化された出発物質を、まず、例えば、酢酸、１Ｎ〜６Ｎの塩酸、またはＤＭＦなどの溶媒中で、約１２時間〜約２４時間の間、活性炭上の５〜２０％パラジウムを用いる当業者に周知の方法を用いて水素化に付す、類似の方法を用いて調製できる。
【０１７２】
Ｒ1が水素以外である式５の化合物は、Ｒ1が水素である類似化合物から、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、もしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で、このような類似化合物を式Ｒ1Ｂｒの化合物と反応させることによって調製できる。この反応に適した温度は、約０℃から溶媒のほぼ還流温度の範囲である。
【０１７３】
【化２６】
2007503386.tif 000028
【０１７４】
スキームＦは、式５Ａ（１）の化合物の代替調製法を示す（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー１９９０、５５、４７４４頁）。（式５Ａ（１）の化合物とは、ＸがＣＲ3であり、ＹがＣＲ2であり、ＸとＹの間に二重結合がある式５の化合物である）。式１４の化合物のオルトメタレーションと、その後の、スキームＦに示される式を有する求電子試薬での処理の結果、式１５の化合物が得られる。スキームＦに示される式を有するアルキルエステルのエノラートを用いる式１５の化合物の縮合によって、式１６の対応する化合物が得られる。３Ｎ塩酸などの酸性水溶液中で、ジオキサンなどの共溶媒を場合によって使用して、式１６の化合物を還流することによって、式５Ａ（１）の対応する化合物が得られる。
【０１７５】
【化２７】
2007503386.tif 000029
【０１７６】
スキームＧは、式２Ａ−１の化合物の別の調製方法を示す。式１７の化合物に、ｎが１と４の間の整数であり、Ｐがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、またはｔ−ブチルジメチルシリルである、適当にモノ保護されたジオールを添加することによって、式１８の化合物が得られる。この反応は、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で実施する。用いる溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、もしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せがあり得る。反応温度は、約０℃から溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。
【０１７７】
あるいは、式１８の化合物は、式１５の化合物の調製についてのスキームＦに記載した方法にしたがって、式１７の化合物から調製することもできる。
【０１７８】
スキームＧに示される式を有するエステルのエノラートを用いる式１８の化合物の縮合によって、α−ヒドロキシエステル中間体が得られ、これを、ほぼ周囲温度から溶媒のほぼ還流温度で変動する温度で、３Ｎ塩酸などの酸性水溶液を用い、ジオキサンなどの共溶媒を場合によって用いて処理すると、式２Ａ−１の化合物が得られる。
【０１７９】
あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノールもしくはベンゼン、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはブチルリチウムなどの塩基の存在下での、式１８の化合物の、スキームＧに示される式を有するケトホスホネートとのホルナー−ワズワース−エモンス反応によって、対応する中間体α，β−不飽和エステルが得られる。この反応はまた、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中で、塩化リチウムと、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）またはトリエチルアミンなどの塩基を用いて実施できる。次いで、中間体α，β-不飽和エステルを、塩酸水溶液を用い、ジオキサンなどの共溶媒を場合によって用いて処理すると、式２Ａ−１の所望の化合物が得られる。この反応の温度は、ほぼ周囲温度から溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。
【０１８０】
【化２８】
2007503386.tif 000030
【０１８１】
スキームＨは、式５Ｂ−１、５Ｂ−２および５Ｂ−３の化合物の調製方法を示す。スキームＦに記載したような、式１４の化合物のオルトメタレーションと、その後の、前記のスキームＨに示される式の３−オキソプロピオン酸エステルでの処理によって、式１９の対応する化合物が得られる。この反応は、約−７８℃からほぼ周囲温度で、好ましくは、約−７８℃から約−２０℃で変動する温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施できる。３Ｎ塩酸などの酸性水溶液中で、ジオキサンなどの共溶媒を場合によって用いて式１９の化合物を還流することで、式５Ｂ−１の対応する化合物が得られる。式５Ｂ−２の化合物は、式５Ｂ−１の対応する化合物を、ほぼ室温から溶媒の還流温度までの温度で、トリフルオロ酢酸に溶かしたトリエチルシランで処理することによって調製できる。式５Ｂ−３の化合物は、式５Ｂ-１の化合物を、ほぼ周囲温度で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦもしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、デスマーチン  ペルヨージナン、ＩＢＸまたはＰＣＣなどの酸化剤を用いて処理することによって調製できる。
【０１８２】
【化２９】
2007503386.tif 000031
【０１８３】
スキームＩは、式５Ｂ（４）の化合物の調製方法を示す（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／０５６８８２参照）。式２０の化合物の、スキームＩに示される式のエステル（Ｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）でのアルキル化により、式２１の対応する化合物が得られる。通常、この反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエンもしくはＤＭＦ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。反応の温度は、ほぼ周囲温度から溶媒のほぼ還流温度で変わり得る。式２１の化合物のニトロ基は、ほぼ室温から用いる溶媒混合物のほぼ還流温度の温度で、メタノールまたは水などの溶媒を添加するか添加せず、鉄粉と酢酸を用いて還元することができる。これらの条件はまた、閉環をもたらし、式５Ｂ（４）の化合物が得られる。
【０１８４】
【化３０】
2007503386.tif 000032
【０１８５】
スキームＫは、式５Ｂ−５の化合物の調製方法を示す。式２２の化合物を、密閉反応容器中、約４０℃〜約１００℃の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中で液体アンモニアとともに加熱し、式２３の化合物を得ることができる。当業者に周知の従来条件下で、水素化アルミニウムリチウムを用いる、化合物２３のエステルの、対応するアルコールへの還元と、それに続く、ジクロロメタン、ＴＨＦ、もしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、マンガン酸バリウム、二酸化マンガン、ＩＢＸ、デスマーチン  ペルヨージナン、またはＰＣＣなどの酸化剤を用いるアルコールの酸化によって、式２４の対応するアルデヒドが得られる。次いで、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中、ほぼ室温から溶媒のほぼ還流温度という温度で、式２４の化合物を（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたは同様のウィッティヒ試薬と反応させると、式２５の対応する化合物が得られる。マンガン酸バリウムの場合には、ワンポット手順を用いて酸化およびウィッティヒ反応を実施することができる（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー１９９８、６３、４４８９頁）。当業者に公知の方法、例えば、先に記載したものを用いる、好ましくは、ＴＨＦなどの溶媒中で硫酸バリウム上のパラジウムを用いる式２５の化合物の水素化によって、対応するアミノエステルが得られる。エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、約５０℃から溶媒のほぼ還流温度という温度で、好ましくは触媒量の酸（すなわち、ＴｓＯＨ）または塩基（すなわち、ＤＢＵ）とともに加熱することによって、得られたアミノエステルを環状化し、式５Ｂ（５）の化合物を得ることができる。
【０１８６】
【化３１】
2007503386.tif 000033
【０１８７】
スキームＬは、式２Ａ−２および２Ｂ−１の化合物の代替調製法を示す。カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下、式５Ａ−２の化合物をベンジルアルコールと反応させることによって式２６の化合物を調製できる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、または２種の前記溶媒の組合せがあり得る。反応温度は、周囲温度から用いる溶媒の還流温度で変わり得る。ミツノボ(Mitsunobo)条件下、式２６の化合物を、好ましくは、Ｐ＝Ｂｎである適当にモノ保護されたジオールと反応させると、式２７の化合物を得ることができる。通常の反応条件では、テトラヒドロフランなどの溶媒中でジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン用いる。式８の化合物の水素化についてのスキームＣに記載した方法にしたがって、式２７の化合物を水素化すると、式２Ａ−２および２Ｂ−１の化合物を得ることができる。
【０１８８】
【化３２】
2007503386.tif 000034
【０１８９】
スキームＭは、式２Ｂ−２の化合物の代替調製法を示す。式２８の化合物に、ｎが１と４の間の整数であり、Ｐがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、適当にモノ保護されたジオールを添加すると、式２９の対応する化合物が得られる。この反応は、通常、ＴＨＦ、ジオキサン、またはエチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒、好ましくは、ＴＨＦ中、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で実施する。反応温度は、約−７８℃からほぼ室温で変わり得る。ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＤＭＳＯ、または２種以上のこれらの溶媒の組合せなどの溶媒中で、式２９の化合物を、ナトリウムアジドと反応させると、式３０の化合物が得られる。反応温度は、ほぼ室温から溶媒のほぼ還流温度で変わり得るが、約７０℃が好ましい。メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、当業者に公知の従来の還元剤を用いて、好ましくは、ヘキサメチルジシルチアン［（Ｍｅ3Ｓｉ）2Ｓ］を用いて、式３０の化合物のアジドをアミンに還元させることができる。続いて、シアノ基を、約０℃、ＴＨＦなどの溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてアルデヒドへ還元すると、式３１の化合物が得られる。室温から溶媒のほぼ還流温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ベンゼンもしくはトルエン、または２種以上のこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で、式３１の化合物を、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたは同様のウィッティヒ試薬と反応させると、式３２の化合物が得られる。メタノール、エタノール、ＴＨＦまたは前記溶媒の２種の組合せなどの溶媒中で、当業者に公知の方法を用いて、例えば、活性炭上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、またはラネー−ニッケルを用いて式３２の化合物を水素化することができる。エタノール、メタノールもしくはイソプロパノール、または２種以上のこれらの溶媒の混合物などの溶媒中、約５０℃から溶媒のほぼ還流温度という温度で加熱することによって、得られたアミノエステルを環状化すると、式２Ｂ−２の対応する化合物を得ることができる。触媒量の酸（すなわち、ＴｓＯＨ）または塩基（すなわち、ＤＢＵ）を用いることが好ましい。
【０１９０】
【化３３】
2007503386.tif 000035
【０１９１】
スキームＮは、式２Ｂ（３）の化合物の調製方法を示す。ほぼ室温から約８０℃という温度で、ＤＭＦ中で、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミド、またはＮ−ヨードスクシンアミドを用いて式２Ｂの対応する化合物を位置選択的に水素化すると、式２Ｂ−３の化合物が得られる（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)２００３、４６、７０２）。
【０１９２】
【化３４】
2007503386.tif 000036
【０１９３】
スキームＯは、式ＩＢ−２の化合物の調製方法を示す。スキームＥに記載したようなパラジウム触媒スズキクロスカップリング条件下で、式１５の化合物を、クロロ-アルケニルボロン酸（ｎ＝１〜３）と反応させると、式３３の化合物が得られる。続いて、スキームＥに記載した方法にしたがって、スキームＯに示される式のＧ置換ピペラジンまたはピペリジンと反応させると、式３４の対応する化合物が得られる。式３４の化合物は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、または２種の前記の溶媒の組合せなどの溶媒中、ラネー−ニッケルなどの触媒の存在下で水素化することができる。続いて、ほぼ室温から溶媒のほぼ還流温度という温度で、酸性条件下、好ましくは、３Ｎ塩酸水溶液を用いてピバロイル基を除去すると、式３５の化合物が得られる。約−７８℃から室温という温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、または２種の前記溶媒の組合せなどの溶媒中、式３５の化合物をアルキルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と反応させると、対応するアルコールが得られる。続いて、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、水、トルエン、ヘキサン、ヘプタンまたは２種の前記溶媒の組合せなどの溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、重炭酸カリウム、または炭酸カリウムなどの塩基を用いるか用いずに、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、またはフェニルクロロホルメートなどの試薬で処理すると、式ＩＢ−２の化合物が得られる（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー１９９８、６３、８５３６頁）。
【０１９４】
前記の実験の項では具体的に記載されていない式１のその他の化合物の調製は、当業者にはあきらかであろう前記の反応の組合せを用いて達成することができる。
【０１９５】
前記で論じたか、示した反応の各々では、特に示さない限り、圧力は重大なものではない。通常、約０．５気圧〜約５気圧の圧力が許容され、周囲圧、すなわち、約１気圧が便宜上好ましい。
【０１９６】
前記の反応スキームにおいて示した式１の化合物および中間体は、従来手順、例えば、再結晶化またはクロマトグラフィー分離によって単離および精製できる。
【０１９７】
式１の化合物およびその製薬上許容される塩は、経口、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨内および注入技術)、直腸、頬側または鼻腔内経路のいずれかによって哺乳類に投与することができる。治療されている患者の種、体重および状態、ならびに前記医薬に対する患者の個々の応答に応じて、ならびに選択した製剤処方の種類およびこのような投与が行われる期間および間隔に応じて、必ず変化が生じるものの、通常、これらの化合物は、単回用量または分割用量（すなわち、１日当たり１〜４用量）で、１日あたり約３ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量で投与されることが最も望ましい。しかし、１日あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投与量レベルが用いられることが最も望ましい。前記の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上であり得る場合もあり、他方、有害な副作用を何ら引き起こさずにより多量の用量を用いることができる場合もあるが、このようなより高い用量レベルは、１日を通して投与するための数回のより小さな用量にまず分割する。
【０１９８】
本発明の新規化合物は単独で、または製薬上許容される担体もしくは希釈剤と組合わせて、先に示した経路のいずれで投与してもよく、このような投与は単回用量で行ってもよいし、複数回用量で行ってもよい。より詳しくは、本発明の新規治療薬は、広範なさまざまな投与形で投与できる。すなわち、種々の製薬上許容される不活性担体と組合わせて、錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー、座剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト、軟膏、水性懸濁液、注射剤、エリキシル、シロップなどの形とすることができる。このような担体としては、固体希釈剤または増量剤、滅菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒などが挙げられる。さらに、経口薬剤組成物は適当に甘味および/または矯味をつけることができる。一般に、本発明の新規化合物と製薬上許容される担体の重量割合は、約１：６〜約２：１の範囲となり、約１：４〜約１：１が好ましい。
【０１９９】
経口投与には、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、アルギン酸および特定の複合シリケートとともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造流用結合剤と一緒に含有する錠剤を用いることができる。さらに、打錠目的には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が極めて有用であることが多い。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル剤では増量剤として用いることもできる。これに関しては、好ましい物質として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれる場合には、有効成分を、種々の甘味剤または矯味剤、有色物質または色素と、必要に応じて、その上に乳化剤および／または沈殿防止剤と、水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様の組合せなどの希釈剤とともに組合せることができる。
【０２００】
非経口投与には、ゴマ油もしくはピーナッツオイル、またはプロピレングリコール水溶液のいずれかに溶かした本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝され（ｐＨが８より高いことが好ましい)、液体希釈剤によって、まず、等張にされていなければならない。これらの水溶液は、静脈注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下での、これらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【０２０１】
本発明は、本発明の新規化合物と前記の１種以上のその他の活性物質（例えば、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、三環系抗うつ剤、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト、またはセロトニン再取り込み阻害剤)とを、同一の薬剤組成物の一部として一緒に投与する、不安神経症、うつ病、統合失調症および本発明の方法の説明において記載したその他の疾患を治療する方法、ならびにこのような活性物質を、併用療法の利益を得るよう設計された適当な用法の一部として別個に投与する方法に関する。適当な用法、投与される活性物質の各用量の量および各活性物質の用量間の指定の間隔は、治療されている被験体、投与されている指定の活性物質ならびに治療されている指定の疾患または状態の性質および重篤度に応じて変わる。一般に、本発明の新規化合物は、単一の活性物質として、または別の活性物質と組合せて用いられる場合には、成人に、１日あたり約３ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、単回用量または分割用量で投与され、１日あたり約１０〜約１００ｍｇが好ましい。このような化合物は、１日あたり６回までの投薬計画で投与でき、１日当たり１〜４回が好ましく、１日当たり２回が特に好ましく、１日１回が最も特に好ましい。それでもなお、治療されている動物の種および前記医薬に対する個々の応答に応じて、ならびに選択した製剤処方の種類およびこのような投与が行われる期間および間隔に応じて変化は生じ得る。前記の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上であり得る場合もあり、他方、有害な副作用を何ら引き起こさずにより多量の用量を用いることができる場合もあるが、このような多量の用量は、１日を通して投与するための数回のより少量の用量にまず分割する。
【０２０２】
前記の状態を治療するための、平均的成人への経口、非経口または頬側投与のための、本発明の併用方法および組成物における５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンの提案される日用量は、投与できる単位用量、例えば１日あたり１〜４回当たり、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの５ＨＴ再取り込み阻害剤であり、約１ｍｇ〜約２００ｍｇが好ましい。前記の状態を治療するための平均的成人への経口、非経口、直腸または頬側投与のための、本発明の併用方法および組成物における５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの提案される日用量は、投与できる単位用量、例えば１日あたり１〜４回当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストであり、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇが好ましい。
【０２０３】
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明の新規化合物が、患者によって搾り出されるかポンプのように往復運動されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形で、または適した高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを用いる、加圧型容器もしくは噴霧器からのエアゾールスプレー提示として送達されることが好都合である。加圧エアゾールの場合には、定量を送達するためのバルブを提供することによって投与単位を決定することができる。加圧型容器または噴霧器には、活性化合物の溶液または懸濁液を含めることができる。吸入器(inhaler)または吸入器(insufflator)に使用するための、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適した散剤基剤からなる混合散剤を含有するカプセル剤またはカートリッジ（例えば、ゼラチン製の）を製剤することができる。平均的成人において前記の状態を治療するための本発明の活性化合物の製剤は、各定量またはエアゾールの「パフ」が２０μｇ〜１０００μｇの活性化合物を含むよう準備することが好ましい。エアゾールを用いる全日用量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内とする。投与は、各回、例えば、１、２または３用量を与える、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよい。
【０２０４】
本発明の新規化合物の、ドーパミンＤ2受容体と結合する能力は、従来の放射性リガンド受容体結合アッセイを用いて決定することができる。以下に概説する手順を用いて、細胞株および細胞株から得た膜調製物で実施される実験において、全ての受容体を異種発現させることができる。特異的結合の濃度依存性減少の非線形回帰によってＩＣ50濃度を求めることができる。チェン−プルソフ(Cheng-Prussoff)の式を用いて、ＩＣ50をＫｉ濃度に変換することができる。
【０２０５】
ドーパミンＤ2受容体結合アッセイ
１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１％ＤＭＳＯを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４、２５０μｌにおいて、ＣＨＯ−ｈＤ2Ｌ細胞から得た膜調製物への[3Ｈ]スピペロン結合を実施する。（添加順に）試験化合物、０．４ｎＭ［3Ｈ］スピペロンおよび約１２μｇのタンパク質を含有する、二連のサンプルを室温で１２０分間インキュベートする。減圧下で、予め０．３％ポリエチレンイミンで処理しておいたワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターに通す急速濾過によって、結合している放射性リガンドを分離する。液体シンチレーションスペクトロフォトメトリーによってフィルター上に保持される放射活性を測定する。
【０２０６】
１ｍＭハロペリドールの存在下での指定の結合が９５％と測定された前記のアッセイを用いて、以下の実施例の表題化合物を試験した。すべての表題化合物が７５ｎＭ以下のＫｉ値を示した（以下の、表１および２参照）。本発明の化合物の好ましい実施形態は、１００ｎＭ以下のＫｉ値しか示さないことが好ましく、５０ｎＭ以下がより好ましく、２５ｎＭ以下がさらにより好ましく、１０ｎＭ以下が最も好ましい。
【０２０７】
以下に記載する［3Ｈ］チミジン取り込みアッセイを用いて、以下の実施例の表題化合物のＤ2内因活性を調べた。
【０２０８】
Ｄ2内因活性についての［3Ｈ］チミジン取り込みアッセイ
細胞を血清非含有培地２００μｌで２回洗浄することにより血清枯渇とする。血清非含有培地９０μｌを各ウェルに添加した。プレートを２〜３時間インキュベートした。陽性対照としての血清含有培地１０μｌ、ベヒクル（血清非含有培地）、陰性対照（拮抗剤）または血清非含有培地中の被験化合物および標準物質（１μＭの終濃度の１０μＭ溶液１０μｌ）をウェルに添加した。プレートをインキュベーターに戻した。１８時間後、[3Ｈ]チミジンを添加（血清非含有培地１０μｌ中０．５μＣｉ／ウェル）し、プレートをインキュベーターに戻す。４時間後、トリプシン（０．２５％）を添加する（１００μｌ／ウェル）。プレートをインキュベーターに再度戻す。１時間後、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して急速に濾過することにより試験を終了する。フィルターを、例えばＢｒａｎｄｅｌＭＬＲ−９６Ｔセルハーベスターを用いながら５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．０緩衝液５００ｍｌで４回洗浄する。フィルター上に残存する放射能を例えばＷａｌｌａｃ１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンター（５０％効率）で推定する。内因性の放射能は総取り込み（１μＭキンピロール）から血清非含有培地（取り込み無し）を差し引いたものとして定義される。被験化合物を１００％内因性活性として分類されている１μＭキンピロール（完全ＤＡアゴニスト）と比較する。全試験は好ましくは３連で実施し、各薬物がプレート当たり１つの全コラム（８ウェル）を占有するようにする。
【０２０９】
本発明の化合物は好ましくは少なくとも１％〜９０％の内因性活性、より好ましくは少なくとも１０％〜９０％の活性、より好ましくは少なくとも１０％〜８０％の活性、より好ましくは少なくとも２０％〜６０％の内因性活性、更に好ましくは少なくとも３０％〜５０％の内因性活性を示す。
【０２１０】
後述する実施例において記載する通り製造された標題化合物の各々もまた上記試験を用いて試験した。本試験において試験した標題化合物全ては２〜８３％の内因性活性を示した。試験した化合物の各々から得られた結果は下記の表１および２に示す。
【０２１１】
【表１】
2007503386.tif 000037
【０２１２】
【表２】
2007503386.tif 000038
【０２１３】
【表３】
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【０２１４】
【表４】
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【０２１５】
【表５】
2007503386.tif 000041
【０２１６】
【表６】
2007503386.tif 000042
【０２１７】
【表７】
2007503386.tif 000043
【０２１８】
【表８】
2007503386.tif 000044
【０２１９】
【表９】
2007503386.tif 000045
【０２２０】
【表１０】
2007503386.tif 000046
【０２２１】
【表１１】
2007503386.tif 000047
【０２２２】
【表１２】
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【０２２３】
【表１３】
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【０２２４】
【表１４】
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【０２２５】
【表１５】
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【０２２６】
以下の実施例は本発明の数種の化合物の製造を説明するものである。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍで表示し、試料溶媒からの重水素のロックシグナルを参照値とした。以下の実施例において「標題化合物」という表現は全てその特定の実施例の標題において命名された化合物を指す。
【実施例】
【０２２７】
実施例Ａ１：７−｛４−[４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−[１，８]ナフチリジンは以下の通り製造した。０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中のベンジルアルコール（５．０ｍｌ、４８．０ミリモル）の溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、４６ｍｌ、４６．０ミリモル）を添加した。溶液を２０分間０℃で攪拌し、次に０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，７−ジクロロ−[１，８]ナフチリジン（１０．０ｇ、５０．２ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨｅｍ．１９８１，４６，８３３）の懸濁液にカニューレを介して添加した。オレンジ色の懸濁液を０℃で１５分間、そしてＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏでクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をセライトで濾過してオレンジ色の粘土様の沈殿物を除去した。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、濃縮してオレンジ色の固体とした。固体をＳｉＯ2に吸着させ、液体クロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／４８％ヘキサン／５０％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体として第１中間体化合物（６．３７ｇ、２３．５ミリモル、５１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７１．０（正確な質量：２７０．０６）。
【０２２８】
第２中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−[１，８]ナフチリジンは以下の通り製造した。０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（４．９ｍｌ、２８．２ミリモル、１．２等量）の溶液に、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７ｍｌ、２７ミリモル、１．１５等量）を添加した。溶液を２０分間０℃で攪拌し、次にＴＨＦ（７０ｍｌ）中０℃に冷却した上記の通り製造した２−ベンジルオキシ−７−クロロ−[１，８]ナフチリジン（６．３５ｇ、２３．５ミリモル）の懸濁液にカニューレを介して添加した。反応は均質化した。０℃３０分の後、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏを添加することにより反応をクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2に吸着させ、液体クロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色油状物として第２中間体化合物（４．６４ｇ、１１．１９ミリモル。４８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１５．２（正確な質量：４１４．１９）。
【０２２９】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り製造した。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−[１，８]ナフチリジン（４．６４ｇ、１１．１９ミリモル）の溶液に２０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加し、混合物を２２時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮し、液体クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で精製し、白色固体として標題化合物を得た（２．４４ｇ、１０．３３ミリモル、９２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３７．１（正確な質量：２３６．１２）。
【０２３０】
第３中間体化合物はまた７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（後述する実施例Ｂ１の中間体）の水素化により製造した。
【０２３１】
第４中間体化合物、４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは以下の通りＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化反応またはＳｗｅｒｎ酸化反応のいずれかを用いて製造した。
【０２３２】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化：ＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（２．８０ｇ、６．６０ミリモル、１．５等量）の白濁した溶液に、カニューレを介してＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１．０４ｇ、４．４０ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を５時間ＲＴで攪拌し、一夜冷凍庫中に保存した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および飽和ＮａＨＣＯ3の１：１混合物（５０ｍｌ）、その後Ｅｔ2Ｏを添加した。混合物を１０分間攪拌し、次にＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して淡黄色油状物として第４中間体化合物を得た（１．０６ｇ、粗製のまま次反応で使用）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５．１（正確な質量：２３４．１０）。
【０２３３】
Ｓｗｅｒｎ酸化：ＣＨ2Ｃｌ2中のオキサリルクロリドの溶液（９．９７ｍｌ、１１２ミリモル）を−７０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１５．６ｍｌ、２２０ミリモル）を慎重に添加した。溶液を１０分間−６０℃で攪拌し、次にＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（２３ｇ、９７．５ミリモル）の溶液を−５０〜−６０℃で滴加した。反応混合物を２０分間−６０℃で攪拌し、次にトリエチルアミン（７２ｍｌ、０．５１３モル）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、有機層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で賦形剤、有機層とあわせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）とその後の再結晶により精製し、第４中間体化合物（１２．７ｇ、５４．３ミリモル、５６％）を得た。
【０２３４】
合成反応の最終工程においては、標題化合物７−｛４−[４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンを以下の通り製造した。４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１．０６ｇ、全反応の粗生成物）の溶液に、ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２，３−ジクロロフェニルピペラジン（１．０２ｇ、４．４０ミリモル）の溶液を添加した。溶液を１５分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．２１ｇ、５．７２ミリモル、１．３等量）を粉末として添加した。反応混合物を３時間ＲＴで攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して黄色の泡状物／油状物を得た。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色泡状物として標題化合物を得た（１．２０ｇ、２．６７ミリモル、２工程に渡り６１％）。標題化合物（８００ｍｇ、１．７８ミリモル）をＥｔ2Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解し、次にＥｔ2Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を添加することによりＨＣｌ塩を形成した。得られた白色沈殿を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（８０１ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．１（正確な質量：４４８．１４）。
【０２３５】
これと同様の方法の変法を用いて、以下の実施例に記載する通り他の化合物を製造したが、その際には合成操作法の最終工程において２，３−ジクロロフェニルピペラジンを他の化合物で置き換えた。
【０２３６】
実施例Ａ２：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
合成操作法の最終工程において塩酸２−クロロ−３−メチルフェニルピペラジン（５０６ｍｇ、２．０５ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍｌ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（約１．９ミリモル）の溶液に添加し、その後Ｅｔ3Ｎ（０．５３ｍｌ、３．７６ミリモル、２等量）を添加した以外は、実施例Ａ１に記載の方法と同様にして７−｛４−[４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンを製造した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５５７ｍｇ、２．６３ミリモル、１．４等量）を粉末として添加した。反応混合物を室温（約２５℃）で４時間攪拌し、実施例Ａ１と同様に後処理した。
【０２３７】
液体クロマトグラフィー（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色泡状物として標題化合物を得た（４３０ｍｇ、１．００ミリモル、アルコールから５３％）。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、白色固体を結晶化させた（３３７ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２９．２（正確な質量：４２８．２０）。
【０２３８】
実施例Ａ３：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
操作法の最終段階において２，３−ジクロロフェニルピペラジンを２−クロロ−３−メチルフェニルピペラジンで代替した以外は実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従った。
【０２３９】
液体クロマトグラフィー（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色泡状物として標題化合物を得た（５５８ｍｇ、１．３０ミリモル）。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１．３ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（５３８ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２９．２（正確な質量：４２８．２０）。
【０２４０】
実施例Ａ４：７−｛４−[４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４０９．２（正確な質量：４０８．２５）。
【０２４１】
実施例Ａ５：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（２９６ｍｇ、５３％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３．２（正確な質量：４３２．１７）。
【０２４２】
実施例Ａ６：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３．２（正確な質量：４３２．１７）。
【０２４３】
実施例Ａ７：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体１−（２−クロロ−３−トリフルロメチル−フェニル）−ピペラジンは以下の通り製造した。室温のトルエン（５０ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（５．０ｇ、１５．２０ミリモル）の攪拌溶液に、１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．３９８ｇ、１８．２０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）（３．４９ｇ、３８．１０ミリモル）、ｔ−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（４．２７ｇ、６８．６０ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．０４ｇ、２１．３０ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ2を充填し、脱気し、１．５時間８０℃に過熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを添加し、混合物を１５分間室温で攪拌した。これをシリカゲルパッドを通して濾過し、パッドを更に酢酸エチルを用いて洗浄した。合わせた溶媒を真空下に除去し、残基を溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いながらシリカゲルカラム上で精製し、油状物として４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、４２％）を得た。
【０２４４】
【化３５】
2007503386.tif 000052
【０２４５】
０℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．４９ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（６．２６ｇ、５４．９０ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、溶媒を真空下に除去した。エーテルを残存物に添加し、形成した固体を濾過して上記の通り命名した中間体化合物（１．１ｇ、５５％）を得た。
【０２４６】
【化３６】
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【０２４７】
中間体である１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化に従って標題化合物を得た（０．６５ｇ、７１％）。
【０２４８】
【化３７】
2007503386.tif 000054
【０２４９】
実施例Ａ８：７−｛４−[４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６７．１（正確な質量：４６６．１３）。
【０２５０】
実施例Ａ９：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３．２（正確な質量：４３２．１７）。
【０２５１】
実施例Ａ１０：７−｛４−[４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１５．２（正確な質量：４１４．１８）。
【０２５２】
実施例Ａ１１：７−[４−[４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−ビフェニル−２−イル−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．３（正確な質量：４５６．２５）。
【０２５３】
実施例Ａ１２：７−｛４−[４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．３９９ｇ、８２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．１（正確な質量：４４８．１４）。
【０２５４】
実施例Ａ１３：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．２７７ｇ、５７％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．２（正確な質量：４４６．１９）。
【０２５５】
実施例Ａ１４：７−｛４−[４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．３５８ｇ、７７％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２９．２（正確な質量：４２８．２０）。
【０２５６】
実施例Ａ１５：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．４６３ｇ、９６％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．２（正確な質量：４４６．１９）。
【０２５７】
実施例Ａ１６：７−｛４−[４−（３−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−エチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４０９．２（正確な質量：４０８．２５）。
【０２５８】
実施例Ａ１７：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物１−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンは以下の通り製造した。乾燥トルエン（４０ｍｌ）中の２，６−ジクロロアニソール（１．５５ｍｌ、１１．３０ミリモル）の溶液を溶液に窒素を吹き込むことにより１０分間脱気した。次に溶液をＢｏｃ−ピペラジン（３．１６ｇ、１６．９０ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．１５ｇ、１５．８０ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４１４ｍｇ、０．４５２ミリモル、４モル％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３５６ｍｇ、０．９０４ミリモル、８モル％）の入ったフラスコに窒素下カニューレを介して添加した。反応混合物を一夜（１６時間）１００℃に加熱した。ＭＳは小さい生成物のピークおよび大きいＢｏｃ−ピペラジンのピークを示した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）は生成物のスポットを示した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏを添加した。Ｅｔ2Ｏで洗浄しながら混合物をセライトで濾過した。濾液を０．５Ｍクエン酸で３回（過剰のＢｏｃ−ピペリジンを除去するため）および塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮して茶色の油状物を得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより淡黄色固体として４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（２７８ｍｇ、８％）。
【０２５９】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、０．８３５ミリモル）の溶液にＲＴでＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間ＲＴで攪拌し、濃縮して赤味を帯びた茶色の油状物を得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨ添加１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することにより淡黄色固体／油状物として１−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを得た（１３７ｍｇ、０．６０４ミリモル、７２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２２７．１（正確な質量：２２６．０９）。
【０２６０】
１−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４４．１９）。
【０２６１】
実施例Ａ１８：７−｛４−[４−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８７．２（正確な質量：４８６．２６）。
【０２６２】
実施例Ａ１９：７−｛４−[４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４１．６（正確な質量：４４０．２４）。
【０２６３】
実施例Ａ２０：７−｛４−[４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（４７５ｍｇ、８７％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２５．２（正確な質量：４２４．２５）。
【０２６４】
実施例２１：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−クロロ−３−エトキシ−ニトロ−ベンゼンは以下の通り製造した。アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロフェノール（５ｇ、２８．８ミリモル）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２８．８ミリモル）およびヨードエタン（４．８ｍｌ、６０ミリモル）のスラリーを６時間還流下に加熱した。冷却後、塩を濾去し、濾液を濃縮して固体とする。固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中で磨砕した。磨砕物を濃縮して第１中間体化合物とした（６．５ｇ）。プロトンＮＭＲによれば化合物の構造に合致したスペクトルが示された。
【０２６５】
第２中間体化合物、２−クロロ−３−エトキシ−アニリンは以下の通り製造した。メタノール（２００ｍｌ）中の２−クロロ−３−エトキシ−ニトロ−ベンゼン（６．５ｇ、２８．８ミリモル）、水（５０ｍｌ）および氷酢酸（１６．５ｍｌ）の溶液にＦｅ粉末（１６．１ｇ、２８．８ミリモル）を添加した。スラリーを９０分間還流下に加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、得られた固体を水（〜１００ｍｌ）で磨砕し、所望の生成物の酢酸塩を得た。水に僅かに可溶であるのみであったこの塩をＮａＨＣＯ3で遊離の塩基に変換し、ＣＨＣｌ3中に賦形剤、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して第２中間体化合物とした（５ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１７１．９（正確な質量：１７１．０５）。
【０２６６】
第３中間体化合物、１−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジンは以下の通り製造した。２−クロロ−３−エトキシ−アニリン（３．０ｇ、１７．５ミリモル）および塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（３．１２ｇ、１７．５ミリモル）の混合物を４８時間クロロベンゼン（２０ｍｌ）中還流下に加熱した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を冷却溶液に添加し、得られたクランチ状の固体を濾取した。この物質の水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＣＨＣｌ3中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して得られた油状物をクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、溶離剤はＣＨＣｌ3中１５％ＭｅＯＨ）で精製し、油状物として第３中間体化合物（３．５ｇ、１４．６ミリモル、８３％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２４１．１（正確な質量：２４０．１０）。
【０２６７】
最後に、１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．４ｇ、１．１７ミリモル）および１−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．４４５ｇ、１．８５ミリモル）の溶液を１５分間攪拌した後に粉末としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４６ｇ、２．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間ＲＴで攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチングした。混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して油状物とした。液体クロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色泡状物として生成物を得た。この泡状物を最小量のジエチルエーテルで磨砕して白色結晶として標題化合物を得た（３００ｍｇ、０．６５５ミリモル、５６％）。融点１１０〜１１２℃。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５９．２（正確な質量：４５８．２１）。
【０２６８】
実施例Ａ２２：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンは実施例Ａ２１における１−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジンに関する操作法に従って製造した。
【０２６９】
１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ２１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５．６（正確な質量：４４４．１９）。
【０２７０】
実施例Ａ２３：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジンは実施例Ａ２１における１−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジンに関する操作法に従って製造した。
【０２７１】
１−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ２１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７３．２（正確な質量：４７２．２２）。
【０２７２】
実施例Ａ２４：７−｛４−[４−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２５．２（正確な質量：４２４．２５）。
【０２７３】
実施例Ａ２５：７−｛４−[４−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．２４１ｇ、１．０２ミリモル、１等量）および１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン（０．３８２ｇ、１．１３ミリモル、１．１等量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５８３ｇ、２．７５ミリモル、２．６７等量）を添加した。スラリーを室温で一夜攪拌放置した（１８時間）。ＨＰＬＣ分析によれば、反応はほぼ完了していた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチングした。次に有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、その後、エーテル中１ＮのＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を形成し、標題化合物を得た’０．２１９ｇ、２５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７３．２（正確な質量：４７２．２２）。
【０２７４】
実施例Ａ２６：７−｛４−[４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ２５における上記還元的アミノ化操作法により標題化合物を得た（０．１５２ｇ、３２％）。ＣＨＮの測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，７．８１；Ｎ，１２．５５。これはＣ25Ｈ34Ｎ4Ｏ3＋０．１３Ｈ2Ｏ（残留溶媒）に関する計算に相当する。
【０２７５】
実施例Ａ２７：７−｛４−[４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ２５における上記還元的アミノ化操作法により標題化合物を得た（０．１７７ｇ、３７％）。ＣＨＮの測定値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，７．６５；Ｎ，１１．１９。これはＣ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3ｘ１．０５ＨＣｌに関する計算に相当する。
【０２７６】
実施例Ａ２８：７−｛４−[４−（２−アセチル−３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンは以下の通り製造した。２５０ｍｌ容量のフラスコに、ピペラジン（７２ｇ、０．８３４モル）および１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エタノン（２４ｇ、０．１３９モル）を添加し、その後２時間１２０℃に加熱した。次に過剰のピペラジンを真空下にフラスコから留去し、残存した茶色油状物は固化した。この油状物（１０ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製し、中間体化合物を得た（４．８９ｇ）。
【０２７７】
上記の他の実施例と同様の態様において、１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドとカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。融点１１５℃。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．２（正確な質量：４５６．１９）。
【０２７８】
実施例Ａ２９：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、塩酸１−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジンは以下の通り製造した。１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（２．４５ｇ、１０．３ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１８ｇ）およびトリエチルシラン（１８ｇ）を添加し、その後５時間還流下に加熱した。冷却後、溶液を蒸発させ、残存物を水中に懸濁した。４ＮＮａＯＨを添加することによりｐＨを１３に調節し、その後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて得られた黄色油状物を蒸留し、エーテル性ＨＣｌを添加することによりエーテル溶液から塩酸塩の形態で結晶化させた。
【０２７９】
上記の他の実施例と同様の態様において、塩酸１−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドとカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４３．２（正確な質量：４４２．２１）。
【０２８０】
実施例Ａ３０：７−｛４−[４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。アセトニトリル（１００ｍｌ）にｂｏｃ−ピペラジン（２８．６３ｇ、０．１５３モル）、２，６−ジフルオロアセトフェノン（２４ｇ、０．１５４モル）、炭酸カリウム（５３ｇ、０．３８４モル）およびフッ化カリウム（８．９３ｇ、０．１５４モル）を添加し、その後、２４時間１００℃に加熱した。真空下に溶液を濃縮し、得られた固体混合物を濾過して単離した。第１中間体化合物は酢酸エチルから再結晶することにより得られた。融点８８℃。
【０２８１】
第２中間体化合物、１−（２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンは以下の通り製造した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）に４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを添加して溶液とした。トリフルオロ酢酸（２．１２ｇ）を添加し、その後３時間２５℃で攪拌した。混合物を蒸発させ、残存物をジエチルエーテルおよび水に溶解した。次に４ＮＮａＯＨを添加することによりｐＨを１３に調節し、エーテル層を傾瀉した。エーテル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、白色固体として標題化合物を得た（１．０９ｇ）。融点６４℃。
【０２８２】
上記した他の実施例と同様の態様において、１−（２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４１．３（正確な質量：４４０．２２）。
【０２８３】
実施例３１Ａ：７−｛４−[４−（２−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、塩酸１−（２−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンは以下の通り製造した。４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．２ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１０．６ｇ）およびトリエチルシラン（７．２ｇ）を添加し、その後５時間還流下に加熱した。冷却後、溶液を蒸発させ、残存物を水に懸濁した。４ＮＮａＯＨを添加することによりｐＨを１３に調節し、その後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて得られた黄色油状物を蒸留し、エーテル性ＨＣｌの添加によりエーテル溶液から塩酸塩として結晶化させ、中間体化合物を得た（０．９０７ｇ）。
【０２８４】
上記した他の実施例と同様の態様において、塩酸１−（２−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２７．２（正確な質量：４２６．２４）。
【０２８５】
実施例Ａ３２：７−｛４−[４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−（３−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノンは以下の通り製造した。ＴＨＦ（４００ｍｌ）に１−（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（１３．１ｇ、０６５．６ミリモル、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２４，４７９−８４）、ついでラネーニッケル（２．０ｇ）を添加し、そして２４時間に渡り水素ガスを用いて２５ｐｓｉに加圧した。混合物を濾過し、蒸発させて油状物とした。油状物を水およびジエチルエーテルに再懸濁し、濾過し、有機層を傾瀉した。ヘキサンを添加することにより固体を結晶化させ、これを濾過し、真空下に乾燥し、第１中間体化合物を固体として得た（９．３ｇ）。
【０２８６】
第２中間体化合物、４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−ピペラジンの製造と同様の態様において、１−（３−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノンを粗製の１−（２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（８．５１ｇ、３５．６ミリモル）に変換し、これに、ジ−ｔ−ブチルオキシカーボネート（７．７８ｇ、３５．６ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液として添加した。２時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、油状物として第２中間体化合物を得た（４．９６ｇ）。
【０２８７】
第３中間体化合物、トリフルオロ酢酸１−（２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンは以下の通り製造した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）に４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、２．９８ミリモル）、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を２時間２５℃で攪拌し、溶媒を蒸発して除去し、油状物として第３中間体化合物を得た。
【０２８８】
上記した他の実施例と同様の態様において、トリフルオロ酢酸１−（２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。融点１３８〜１３９℃。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．２（正確な質量：４５６．１９）。
【０２８９】
実施例Ａ３３：７−｛４−[４−（３−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２３．２（正確な質量：４２２．２３）。
【０２９０】
実施例Ａ３４：７−｛４−[４−（２−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２３．３（正確な質量：４２２．２３）。
【０２９１】
実施例Ａ３５：７−｛４−[４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−エチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４０９．２（正確な質量：４０８．２５）。
【０２９２】
実施例Ａ３６：７−[４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９５．２（正確な質量：３９４．２４）。
【０２９３】
実施例Ａ３７：７−｛４−[４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．２（正確な質量：４４８．２１）。
【０２９４】
実施例Ａ３８：７−｛４−[４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．３（正確な質量：４４８．２１）。
【０２９５】
実施例Ａ３９：７−[４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−フェニル−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３８１．１（正確な質量：３８０．２２）。
【０２９６】
実施例Ａ４０：７−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９９．４（正確な質量：３９８．２１）。
【０２９７】
実施例Ａ４１：７−｛４−[４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１７．２（正確な質量：４１６．２０）。
【０２９８】
実施例Ａ４２：７−（４−｛４−[２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼンは以下の通り製造した。ＤＡＳＴ（５．３ｍｌ、４０ミリモル）中の１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン（３．９８ｇ、２０ミリモル）の溶液を４８時間５５℃に加熱し、ＲＴに冷却し、ＣＣｌ4（２０ｍｌ）で希釈し、そして、氷（１００ｇ）に注ぎ込んだ。混合物をＣＣｌ4（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し第１中間体化合物を得た（２．２ｇ、５０％）。
【０２９９】
【化３８】
2007503386.tif 000055
【０３００】
第２中間体化合物、１−[２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル]−ピペラジンは以下の通り製造した。トルエン４０ｍｌ中の１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン（１．３ｇ、５．９１ミリモル）、ピペラジン（０．６４ｇ、７．３９ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．３０ｇ、１．４２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．８２ｇ、２．６３ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（０．８０ｇ、８．３０ミリモル）の混合物に、１０分間Ｎ2ガスをバブリングした。次に混合物を２時間１１０℃で加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。残存物を１ＮＨＣｌで処理してｐＨ＝２とし、エーテルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。水層をＫ2ＣＯ3でｐＨ＝１１まで塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して第２中間体化合物とした（０．８０ｇ、６０％）。
【０３０１】
【化３９】
2007503386.tif 000056
【０３０２】
１−[２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル]−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．４８ｇ、９１％）。
【０３０３】
【化４０】
2007503386.tif 000057
【０３０４】
実施例Ａ４３：７−[４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３８２．１（正確な質量：３８１．２２）。
【０３０５】
実施例Ａ４４：７−｛４−[４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のビス塩酸１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの懸濁液にＥｔ3Ｎ（１．０ｍｌ、７．１７ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．８５ｇ、３．６３ミリモル）をジクロロエタン（３ｍｌ）中の溶液として添加し、混合物を１５分間ＲＴで攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．１ｇ、５．２ミリモル）を固体として添加し、混合物を３時間ＲＴで攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃとｐＨ４．５の水性クエン酸との間に分配した。生成物は不純物よりも選択的に水層に移行した。水層を固体ＮａＨＣＯ3でｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、粘稠な泡状物として標題化合物を得た（０．７７ｇ）。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、無水ＨＣｌガスで処理し、白色の沈殿を得た。混合物を濾過し、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（６１６ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９６．１（正確な質量：３９５．２３）。
【０３０６】
実施例Ａ４５：７−｛４−[４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の１−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．４１ｇ、２．１３ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（０．２２ｇ、２．１３ミリモル）を添加し、混合物を５分間攪拌した。４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．５０ｇ、２．１３ミリモル）をジクロロエタン（３ｍｌ）中の溶液として添加し、混合物を１５分間ＲＴで攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６３ｇ、３．００ミリモル）を固体として添加し、反応混合物を２時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。液体クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ、勾配溶離１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜９９％ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）による精製により、粘稠な白色泡状物として標題化合物を得た（４１３ｍｇ、１．０１ミリモル、４７％）。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、無水ＨＣｌガスで処理し、白色沈殿を得た。混合物を濾過し、乾燥して白色固体を得た（２８７ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１０．３（正確な質量：４０９．２５）。
【０３０７】
実施例Ａ４６：７−｛４−[４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
ジクロロエタン（１２ｍｌ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．４７ｇ、２．０ミリモル）および１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．４１ｇ、２．０ミリモル）の混合物を２０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５５ｇ、２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を２．５時間ＲＴで攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチングし、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。液体クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ、溶離剤ＣＨＣｌ3）による精製により油状物として標題化合物を得た。油状物をＥｔ2Ｏに溶解し、無水ＨＣｌガスで処理し、沈殿させた。混合物を濾過し、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して白色固体とした（１２１ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２２．３（正確な質量：４２１．２５）。
【０３０８】
実施例Ａ４７：７−｛４−[４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記の他の実施例と同様の態様において、塩酸４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（ＵＳ６，３０３，６０３）を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドとカップリングさせ、その後典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９７．２（正確な質量：３９６．２３）。
【０３０９】
実施例Ａ４８：７−[４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
塩酸１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１の操作法に従った。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により白色泡状物として標題化合物を得た（５９５ｍｇ、１．３８ミリモル）。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１ＮのＨＣｌ（１．４ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体を得た（６００ｍｇ）。
【０３１０】
【化４１】
2007503386.tif 000058
【０３１１】
実施例Ａ４９：７−｛４−[４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ａ１の操作法に従った。液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により白色泡状物として標題化合物を得た（６６８ｍｇ、１．５３ミリモル）。泡状物をＣＨ3ＣＮに溶解し、固体を粉砕し、濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体を得た（６５７ｍｇ、１．５１ミリモル、５２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３５．２（正確な質量：４３４．２７）。
【０３１２】
実施例Ａ５０：７−｛４−[４−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら、実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従い標題化合物を得た（０．４６１ｇ；７２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５３．３（正確な質量：４５２．２６。
【０３１３】
実施例Ａ５１：７−｛４−[４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。エタノール（１００ｍｌ）中のナフタレン−１，８−ジオール（１．００ｇ、６．２４ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５１９０）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、０．３４２ｇ）で処理し、次に３時間５０ｐｓｉＨ2で水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールですすいだ。濾液を真空下に濃縮し、茶色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：１）で精製し、黄色液体として第１中間体化合物（０．７６０ｇ、７８％）を得た。
【０３１４】
【化４２】
2007503386.tif 000059
【０３１５】
第２中間体化合物、トルエン−メタンスルホン酸８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．７６ｇ、４．６８ミリモル）の氷冷茶色溶液を塩化リチウム（０．２０ｇ、４．７２ミリモル）、次いでトリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．６６ミリモル）で処理した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍｌ、４．７６ミリモル）を混合物に滴加した。発熱反応が終了した後、得られた混合物を１時間０℃で攪拌し、次に水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し茶色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製し、黄色液体として第２中間体化合物（１．１６４ｇ、８４％）を得た。
【０３１６】
【化４３】
2007503386.tif 000060
【０３１７】
第３中間体化合物、４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を１５分間窒素で脱気し、次に２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．３０４ｇ、１．０２ミリモル）で処理し、そして更に５分間脱気した。この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（３．００ｇ、１０．２０ミリモル）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．２７９ｇ、１２．２０ミリモル）およびリン酸カリウム（３．０３ｇ、１４．２７ミリモル）、次いで酢酸パラジウム（０．２２８ｇ、１．０２ミリモル）を添加し、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。茶色の懸濁液を３日間８０℃で加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下に濃縮し、茶色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：１〜３：１の勾配）で精製し、茶色の油状物として第３中間体化合物（１．２３７ｇ、３７％）を得た。
【０３１８】
【化４４】
2007503386.tif 000061
【０３１９】
第４中間体化合物、８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０８９ｇ、３．３０ミリモル）の茶色溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ、６４．９ミリモル）で処理した。得られた混合物を１．５時間室温で攪拌した。暗茶色溶液を真空下に濃縮し、茶色油状物として第４中間体化合物（１．０３ｇ、定量的）を得た。
【０３２０】
【化４５】
2007503386.tif 000062
【０３２１】
８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いて実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．４１１ｇ、６１％）。
【０３２２】
【化４６】
2007503386.tif 000063
【０３２３】
実施例Ａ５２：７−｛４−[４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ。４．１ミリモル）の攪拌溶液にＭｅＩ（２．３３ｇ、１６．４ミリモル、４．０等量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２．３ミリモル、３．０等量）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。ＴＬＣによればによれば反応は不完全であった。過剰なＭｅＩ（１．０ｍｌ）を添加し、更に１時間室温で攪拌を継続した。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、暗黄色の粘稠な油状物として得られた第１中間体化合物（１．２０ｇ、８８％）は更に精製することなく次の工程に付した。
【０３２４】
【化４７】
2007503386.tif 000064
【０３２５】
第２中間体化合物、２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中の４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．８ミリモル）の氷冷溶液をＴＦＡ（５．０ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として第２中間体化合物（０．５０ｇ、７７％）を得た。
【０３２６】
【化４８】
2007503386.tif 000065
【０３２７】
２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いて実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た（０．２０ｇ、６０％）。
【０３２８】
【化４９】
2007503386.tif 000066
【０３２９】
実施例Ａ５３：７−｛４−[４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．６０ｇ、１．８ミリモル）をＢＦ3−ＯＥｔ2（６．０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルシラン（１．８ｍｌ、１０．８ミリモル、６．０等量）を添加した。反応混合物を６時間９０℃において密封試験管中で加熱した。密封試験管を冷却し、過剰なエーテルを反応混合物に添加した。白色沈殿が形成し、これを濾取した。中間体化合物の生成物（０．４０ｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３０】
【化５０】
2007503386.tif 000067
【０３３１】
１−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０３３２】
【化５１】
2007503386.tif 000068
【０３３３】
実施例Ａ５４：７−｛４−[４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。ＴＨＦ中１ＭＬｉＨＭＤＳ（３８．５ｍｌ、３８．５ミリモル）を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍｌ）中４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．６４ｇ、１１ミリモル）を滴加した。反応混合物を２．５時間０℃で攪拌し、−７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２．１４ｇ、３８．５ミリモル））を滴加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（２：８）〜（２．５：７．５）を溶離剤とするオレンジ色の油性の物質のクロマトグラフィーにより、濃厚なオレンジ色の油状物としての第１中間体化合物（０．４２ｇ）が、標題化合物と１フッ化化合物の混合物（１．６９ｇ）と共に得られた。
【０３３４】
【化５２】
2007503386.tif 000069
【０３３５】
第２中間体化合物、２，２−ジフルオロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。メタノール（１０ｍＬ）中の４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２、１．１４ミリモル）の溶液に塩化アセチル（０．８ｍＬ、１１．４６ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体として第２中間体化合物（０．３１ｇ、定量的）を得た。
【０３３６】
【化５３】
2007503386.tif 000070
【０３３７】
２，２−ジフルオロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０３３８】
【化５４】
2007503386.tif 000071
【０３３９】
実施例Ａ５５：７−｛４−［４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７２０ｇ、２．２０ミリモル）の氷冷溶液をビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１ｍＬ、５．４０ミリモル）で処理した。暗茶色溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。混合物を慎重に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して茶色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）により精製し、白色固体として第１中間体化合物（０．１７２ｇ、２２％）を得た。
【０３４０】
【化５５】
2007503386.tif 000072
【０３４１】
第２中間体化合物、１−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。メタノール（３ｍＬ）の氷冷溶液を塩化アセチル（０．６ｍＬ）で処理し、次に１５分間０℃で攪拌した。４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１７２ｇ、０．４９ミリモル）を添加し、得られた透明な黄色溶液は後には混濁した。１．５時間室温で攪拌後、懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、白色固体として第２中間体化合物（０．１４１ｇ、定量的）を真空濾過により収集した。
【０３４２】
【化５６】
2007503386.tif 000073
【０３４３】
１−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物（０．２７１ｇ、９２％）を得た。
【０３４４】
【化５７】
2007503386.tif 000074
【０３４５】
実施例Ａ５６：７−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。アンモニア（３０ｍＬ）を−７８℃で３首１２５ｍＬ丸底フラスコ中に収集した。これに連続してイソプロパノール（７ｍＬ）、１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン（３．０ｇ、８．４３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を添加した。暗茶色溶液に金属ナトリウム（７９５ｍｇ、３５ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加した。青色溶液を１時間−７８℃で攪拌し、次に２時間かけて室温に加温した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、灰色沈殿物を濾去し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、灰色固体として第１中間体化合物（１．４７ｇ、７１％）を得た。
【０３４６】
【化５８】
2007503386.tif 000075
【０３４７】
第２中間体化合物、７−｛４−［４−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは以下の通り製造した。１−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン（３２９ｍｇ、１．３５ミリモル）および４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（３００ｍｇ、１．２８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３２９ｍｇ、３．８５ミリモル）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２８５ｍｇ、１．３５ミリモル）を添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（５：９５メタノール／酢酸エチル）により精製し、白色泡状物として第２中間体化合物（３３０ｍｇ、５６％）を得た。
【０３４８】
【化５９】
2007503386.tif 000076
【０３４９】
７−｛４−［４−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３２５ｍｇ、０．７０４ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）および１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間室温で攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（２：９８メタノール／酢酸エチル）により精製し、白色泡状物として標題化合物（１８０ｍｇ、５７％）を得た。
【０３５０】
【化６０】
2007503386.tif 000077
【０３５１】
実施例Ａ５７：７−｛４−［４−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
メタノール（５ｍＬ）中の７−｛４−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２４ｇ、０．５４ミリモル）の溶液にＮａＢＨ4（０．０８１ｇ、２．１４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％メタノール）により精製し、白色固体として標題化合物（０．１６ｇ、６７％）を得た。
【０３５２】
【化６１】
2007503386.tif 000078
【０３５３】
実施例Ａ５８：７−｛４−［４−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８、３６、４８１）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、ＲａＮｉ（３ｇ）を添加し、次いで水素ガスで１００ｐｓｉに反応容器を加圧した。完了後、溶液を真空下に蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化し、第１中間体化合物（１６．５４ｇ）を得た。融点１１８〜１２０℃。
【０３５４】
第２中間体化合物、３−［２−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンは以下の通り製造した。文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、７３３１）に記載の方法に従って、アセトニトリル（３００ｍＬ）に窒素下に５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０ｇ）、炭酸セシウム（３０．０ｇ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチルエステル（３４ｇ）を添加し、次いで４８時間１００℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残存物をジクロロメタンに溶解し、塩水で希釈した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムおよび木炭上に乾燥した。濾液を蒸発させて得られた油状物（１７．７ｇ）を放置して結晶化した。ジエチルエーテルで繰り返し磨砕し、過剰の試薬および不純物を選択的に除去した。残存する固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（４％メタノール勾配ジクロロメタン）に付した。第２中間体化合物をジエチルエーテル／ジクロロメタンから結晶化した（８．８ｇ）。
【０３５５】
第３中間体化合物、５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは以下の通り製造した。３−［２−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン（８．６ｇ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。溶液を無水ＨＢｒガスでパージし、黄緑色油状物を沈殿させた。溶液を蒸発させ、黄色の不安定な泡状物にした。泡状物を１．５時間１７５℃にオイルバスで加熱した。泡状物は融解し、脱気処理で不安定な泡状物として再膨張させた。この泡状物を再び融解し、固化した。残存物を５０：５０水：ジクロロメタン混合物２００ｍＬに溶解した。溶液を濾過し、振とうし、ジクロロメタン層をデカンテーションした。４ＮＮａＯＨで水層のｐＨを１４に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、シリカゲルの短プラグを通して濾過した。濾液を蒸発させて油状物（７．７ｇ）にした。これをジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して少量の不溶物質を除去し、無水ＨＣｌガスでパージし、固体沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、塩酸塩（５．５５ｇ、６６％）として第３中間体化合物を得た。
【０３５６】
上記した他の実施例と同様の方法で、５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、次いで典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。融点１６９〜１７０℃。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．２（正確な質量：４４８．２５）。
【０３５７】
実施例Ａ５９：７−｛４−［４−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、５−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは以下の通り製造した。密封したプラスチックビン中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．０２ｇ、１７．８６ミリモル）およびビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（６．５ｍＬ、３５．２５ミリモル）の溶液を一夜６５℃で加熱した。茶色溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に茶色油状物に濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、黄色液体として第１中間体化合物（１．７４９ｇ、４０％）を得た。
【０３５８】
【化６２】
2007503386.tif 000079
【０３５９】
第２中間体化合物、１−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（１．０２４ｇ、４．１４ミリモル）の黄色溶液を３０分間窒素で脱気した。溶液を２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１４５ｇ、０．４１ミリモル）、次いでピペラジン（０．３９３ｇ、４．５６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６００ｇ、６．２２ミリモル）および酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１ミリモル）で処理した。得られた茶色溶液を１０分間窒素で脱気し、次に１．５時間１１０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次にセライトパッドを通して濾過した。パッドをジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下に茶色液体に濃縮した。液体を３ＮＨＣｌでｐＨ１に希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を廃棄し、水層を２ＮＫＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して茶色油状物として第２中間体化合物（０．３１０ｇ、３０％）を得た。
【０３６０】
【化６３】
2007503386.tif 000080
【０３６１】
１−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物（０．３１０ｇ、６０％）を得た。
【０３６２】
【化６４】
2007503386.tif 000081
【０３６３】
実施例Ａ６０：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−インダン−４−イル−ピペラジンを使用した実施例Ａ１の操作法に従った。液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製で白色泡状物（５４５ｍｇ、１．２９ミリモル、４８％）として標題化合物を得た。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｅｔ2Ｏ（１．３ｍＬ）中の１ＮＨＣｌを添加した。得られた白色沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体（５６３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１．５（正確な質量：４２０．２５）。
【０３６４】
実施例Ａ６１：７−｛４−［４−（２−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４’−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−インデン］は以下の通り製造した。ベンゼン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−インダン−２−オン（２．２０ｇ、１０．４０ミリモル）の攪拌溶液にエチレングリコールおよびパラ−トルエンスルホン酸１水和物（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して４０時間１１０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチルを添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に除去し、液体として標題化合物（２．４０ｇ、９０％）を得た。
【０３６５】
【化６５】
2007503386.tif 000082
【０３６６】
第２中間体化合物、４−（１’，３’−ジヒドロ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−インデン］−４’−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。室温でトルエン（４０ｍＬ）中の４’−ブロモ−１’,３’−ジヒドロ−スピロ［［１,３］ジオキソラン−２,２’−インデン］（２．１２ｇ、８．３５ミリモル）の攪拌溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．８６ｇ、１０．０ミリモル）、ｔｒｉｓ−（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3、１．９１ｇ、２．０８ミリモル）、ｔ−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−１,１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、２．３４ｇ、３．７６ミリモル）および炭酸セシウム（４．０８ｇ、１２．５２ミリモル）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ2で充填し、脱気し、一夜１００℃で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、油状物として第２中間体化合物（１．６０ｇ、４０％）を得た。
【０３６７】
【化６６】
2007503386.tif 000083
【０３６８】
第３中間体化合物、４−ピペラジン−１−イル−インダン−２−オンは以下の通り製造した。トリフルオロ酢酸−水（９：１、５０ｍＬ）を０℃に冷却した４−（１’，３’−ジヒドロ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−インデン］−４’−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、４．５８ミリモル）を添加した。得られた混合物を３時間０℃で攪拌し、溶媒を真空下に除去した。エーテルを残存物に添加し、形成した固体を濾過し、第３中間体化合物（１．２０ｇ、７５％）を得た。
【０３６９】
【化６７】
2007503386.tif 000084
【０３７０】
４−ピペラジン−１−イル−インダン−２−オンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０３７１】
【化６８】
2007503386.tif 000085
【０３７２】
実施例Ａ６２：７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−ブロモ−２,２−ジフルオロ−インダンは以下の通り製造した。０℃に冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−インダン−２−オン（５．０ｇ、２３．７０ミリモル）の攪拌溶液に（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（９．５５ｇ、５９．３０ミリモル）を添加した。得られた混合物を１夜室温で攪拌し、追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、氷水でクエンチングした。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を真空下に除去し、残存物をヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラム上に精製し、油状物として第１中間体化合物（２．５４ｇ、４６％）を得た。
【０３７３】
【化６９】
2007503386.tif 000086
【０３７４】
第２中間体化合物、４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。室温でトルエン（６５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−インダン（２．４１ｇ、１０．３４ミリモル）の攪拌溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．３１ｇ、１２．４２ミリモル）、ｔｒｉｓ−（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ2（ｄｂａ）3］（２．３７ｇ、２．５８ミリモル）、ｔ−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（２．９０ｇ、４．６６ミリモル）および炭酸セシウム（４．７７ｇ、１４．６３ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ2を充填し、脱気し、２４時間８０℃で過熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、パッドを追加量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を真空下に除去し、残存物をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離剤としてシリカゲルカラム上に精製し、油状物として標題化合物（１．４０ｇ、４０％）を得た。
【０３７５】
【化７０】
2007503386.tif 000087
【０３７６】
第３中間体化合物、１−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。メタノール（３０ｍＬ）中の４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２９ミリモル）の溶液を０℃に冷却したメタノール（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（０．３５ｇ、４．４４ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌し、溶媒を真空下に除去した。ジエチルエーテルを残存物に添加し、得られた固体を濾過し、標題化合物（０．０７ｇ、８７％）を得た。
【０３７７】
【化７１】
2007503386.tif 000088
【０３７８】
１−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物（０．３６０ｇ、６９％）を得た。
【０３７９】
【化７２】
2007503386.tif 000089
【０３８０】
実施例Ａ６３：７−｛４−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンは以下の通り製造した。窒素引入口、機械攪拌器および熱電対を有する５０００ｍＬ４首丸底フラスコ中の１−ベンゾスベロン２５０ｇ（１．５６ミリモル）にクロロホルム１５６０ｍＬおよび硝酸アンモニウム１２５ｇ（１．５６ミリモル）を添加した。溶液を−１５℃に冷却後、温度を−１５℃未満に保持しながら無水トリフルオロ酢酸７８０ｍＬ（１１６０ｇ、５．５２ミリモル）を滴加した。白色懸濁液が形成した。反応混合物を１時間−１５℃で攪拌し、次に室温に暖め、１６時間攪拌した。透明橙色溶液を水７．８Ｌに注ぎ込み、次いでジクロロメタン４０００ｍＬずつ２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸水４０００ｍＬおよび塩水４０００ｍＬで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下に濃縮し、Ｃ−８硝化物／Ｃ−６硝化物／出発物質  ３：１：１の混合物を得た。この物質を６４−ｇからの物質と合わせ、２５０−ｇの試行をヘプタン約２．５Ｌに溶解し、ほぼ還流した。固体生成物が加熱で油状物になった。十分な酢酸エチルを添加し、油状物を溶液にした。溶液を室温まで冷却し、一夜静置した。フラスコの側面に形成した結晶は主にＣ−８異性体と決定された。母液を分離し、真空下に濃縮し、Ｃ−８硝化物／Ｃ−６硝化物／出発物質  １：１：０．７を得た。残存する固体をシリカ３０００ｇ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンでロードし、１５％酢酸エチル−ヘプタンで溶離）により精製し、生成物８２．９ｇを得た。この物質をヘプタン−酢酸エチル（生成物を油状流出から保持するのにちょうど十分な酢酸エチル）で再結晶し、淡黄色針状物として標題化合物５１．０ｇを得た。次に母液から得られた物質を再結晶し、黄色針状物として標題化合物をさらに７．１ｇ得た。
【０３８１】
第２中間体化合物、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ−ヘプタン−１−イルアミンは以下の通り製造した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を５０ｍＬフラスコに添加し、ＣＯ2／アセトンバス中に冷却した。１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１．８ｇ）次いでトリエチルシラン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃に加温した。５時間後、混合物を７０℃で高真空下に残存物に蒸発させた。残存物をヘキサンに溶解し、濾過し、２ＮＨＣｌで洗浄した。ヘキサン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させ得られた油状物（２．７ｇ）は生成物の混合物を含有していた。この物質をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加した。混合物を２時間水素ガスで５０ｐｓｉに加圧し、その後、混合物を濾過し、油状物（２．４６ｇ）に蒸発した。油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１００％ヘキサンと６０％酢酸エチル勾配）に付し、油状物として得られた第２中間体化合物をエーテルで結晶化した（０．６６ｇ）、融点１０７〜１１１℃。
【０３８２】
第３中間体化合物、１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾクロロ−ヘプタン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（０．６１７ｇ）およびビス−ジクロロエチルアミンＨＣｌ（１．３ｇ）を密封可能な試験管に添加した。クロロベンゼン（３ｍＬ）、ヘキサノール（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。溶液を３時間４５℃に加温し、その後一夜９５℃に加温した。混合物を蒸発させて得られたシロップをジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、油状物（０．８８ｇ）に蒸発させた。油状物をシリカゲル上にクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンおよびエーテルから再結晶し、標題化合物（０．１８３ｇ）を得た。
【０３８３】
上記した他の実施例と同様の方法で、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（０．１７８ｇ）を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、次いで典型的な後処理および精製を行い、塩酸塩（０．１０９ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．３（正確な質量：４４８．２６）。
【０３８４】
実施例Ａ６４：７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは塩酸４−ナフタレン−１−イル−ピペリジンを使用した実施例Ａ１に記載と同様の操作法に従って生成された。液体クロマトグラフィー（０．８％ＮＨ4ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色泡状物（４７４ｍｇ、１．１０ミリモル）として標題化合物を得た。泡状物をＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の１ＮＨＣｌを添加した。得られた白色沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体（４６６ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３０．４（正確な質量：４２９．２４）。
【０３８５】
実施例Ａ６５：７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。７−フルオロ−１−テトラロン（１．０ｇ、６．１０ミリモル、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７、８９、３８６に従って製造）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、次に−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン（７．３２ｍＬ、７．３２ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を５分間かけて添加した。この混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次にＮ−フェニルトリフラミド（２．６２ｇ、７．３２ミリモル）を一度に添加した。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗製の油状物を９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルの短プラグを通して濾過し、黄色油状物として第１中間体化合物（２．０６ｇ粗製物、定量的）を得た。
【０３８６】
【化７３】
2007503386.tif 000090
【０３８７】
第２中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（２．０６ｇ、６．９６ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）で溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．３７ｇ、１０．４４ミリモル）を添加した。混合物を３６時間還流し、次に室温に冷却した。混合物を真空下に固体に蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、赤色固体として標題化合物（１．４８ｇ、７２％）を得た。
【０３８８】
【化７４】
2007503386.tif 000091
【０３８９】
第３中間体化合物、４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−ナフタレン−１−イルエステル（１．４８ｇ、５．０３ミリモル）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．１３ｇ、６．０４ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間脱気した。これに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１７６ｍｇ、０．５０ミリモル）、酢酸パラジウム（１１３ｍｇ、０．５０ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（６７７ｍｇ、７．０４ミリモル）を添加した。混合物を１６時間８０℃で攪拌し、次に室温に冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルの短プラグを通して濾過し、茶色油状物として標題化合物（９００ｍｇ、５４％）を得た。
【０３９０】
第４中間体化合物、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、２．７３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。混合物を３時間室温で攪拌し、次にジエチルエーテルで希釈した。固体を濾去し、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、灰色粉末として、ＴＦＡ塩（４１５ｍｇ、１．２１ミリモル、４４％）として標題化合物を得た。
【０３９１】
【化７５】
2007503386.tif 000092
【０３９２】
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０３９３】
【化７６】
2007503386.tif 000093
【０３９４】
実施例Ａ６６：７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミンは以下の通り製造した。８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、３９．８ミリモル）をＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ）を添加した。全化合物が溶解するまで混合物を４５℃で攪拌した。次にＮａＮ3（１５．５２ｇ、２４０．０ミリモル、６．０当量）を少しずつ添加し、前の添加から得られた発泡が鎮静した後、各々の継続分を添加した。混合物を４５℃で２時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に添加した。混合物をアンモニア水で塩基性化し、ジクロロメタン（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発して暗結晶性固体（８．５ｇ、９６％）として標題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２２１．９９（Ｍ+）、２２３．９９（Ｍ+2）。
【０３９５】
第２中間体化合物、１−ブロモ−８−フルオロ−ナフタレンは以下の通り製造した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（８．０ｇ、３６．０ミリモル）の冷却溶液に０℃で４８％ＨＢＦ4（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（７．５ｇ、１０８．１ミリモル、３．０当量）の溶液を添加し、攪拌を０℃で１時間継続し、次にＮａＢＦ4（２０．０ｇ、１８０．０ミリモル、５．０当量）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、高真空下に一夜乾燥し、灰色固体を得た。この固体をクロロベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、暗色の残存物をヘキサンで磨砕した。黄色のヘキサン層をデカンテーションし、ヘキサンでの磨砕をヘキサン層が無色になるまで数回繰り返した。合わせたヘキサン部分を濃縮し、暗黄色油状物（５．６ｇ、６９％）として第２中間体化合物を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０３９６】
第３中間体化合物、１−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。トルエン（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）2（０．２５ｇ、１．１１ミリモル、０．１当量）およびジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル（０．３９ｇ、１．１１ミリモル、０．１当量）の溶液を１時間Ｎ2ガスでバブリングすることにより脱気した。トルエン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−８−フルオロ−ナフタレン（２．５ｇ、１１．１ミリモル）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ、１３．３ミリモル、１．２当量）、次いでＮａＯtＢｕ（１．６ｇ、１６．６６ミリモル、１．５当量）を添加した。混合物を１８時間８０℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をジクロロメタンに溶解し、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、暗色油状物（１．４ｇ、３８％）として４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０３９７】
【化７７】
2007503386.tif 000094
【０３９８】
４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製し、ＴＦＡ塩（１．３ｇ、８９％）として第３中間体化合物を得た。
【０３９９】
【化７８】
2007503386.tif 000095
【０４００】
１−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従った。
【０４０１】
【化７９】
2007503386.tif 000096
【０４０２】
実施例Ａ６７：７−｛４−［４−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、６−フルオロ−１−テトラロンは以下の通り製造した。６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．４５ｇ、４０．１ミリモル）を塩酸（９ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（２．９０ｇ、４２．０ミリモル）の溶液を混合物に滴加し、テトラフルオロホウ酸（８．０ｇ、４４．０ミリモル、５．７１ｍＬ、水中に４８％）を添加した。混合物を３０分間０℃で放置し、次に−３０℃に冷却した。沈殿物を濾去し、冷メタノール（１０ｍＬ）次に冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して茶色固体としてジアゾニウム塩（６．０ｇ、５８％）を得た。
【０４０３】
【化８０】
2007503386.tif 000097
【０４０４】
ジアゾニウム塩（６．０ｇ、２３．３ミリモル）を真空下に一夜乾燥し、次にトルエン（６０ｍＬ）に懸濁し、１時間１１０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、液体を可溶性タールからデカンテーションした。有機混合物を水（２０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物をカラムクロマトグラフィー（８：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、明赤色油状物として第１中間体化合物（２．８７ｇ、７６％）を得た。
【０４０５】
【化８１】
2007503386.tif 000098
【０４０６】
第２中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。６−フルオロ−１−テトラロン（１．００ｇ、６．１０ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（７．３２ミリモル、７．３２ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を滴加し、混合物を１時間−７８℃で攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフラミド（２．６２ｇ、７．３２ミリモル）を添加し、混合物を１．５時間かけて室温に加温し、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物をヘキサンを溶離剤としてシリカゲルの短プラグを通して濾過し、明茶色油状物として第２中間体化合物（１．６９ｇ、９４％）を得た。
【０４０７】
【化８２】
2007503386.tif 000099
【０４０８】
第３中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−フルオロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。トリフルオロ−メタンスルホン酸６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（１．６９ｇ、５．７２ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．９５ｇ、８．５７ミリモル）を添加した。混合物を３６時間還流下に加熱し、次に追加の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６４９ｍｇ、２．８６ミリモル）を添加し、混合物をさらに６時間還流した。混合物を室温に冷却し、蒸発して固体にし、ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルの短プラグ上にロードし、黄色半固体として第１中間体化合物（１．２４ｇ、７４％）を得た。
【０４０９】
【化８３】
2007503386.tif 000100
【０４１０】
第４中間体化合物、１−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。トリフルオロ−メタンスルホン酸６−フルオロ−ナフタレン−１−イルエステル（１．２４ｇ、４．２３ミリモル）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（９４６ｍｇ、５．０８ミリモル）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間脱気した。これに、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１４８ｍｇ、０．４２ミリモル）、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ミリモル）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（５６９ｍｇ、５．９２ミリモル）を添加した。混合物を３０分間８０℃で攪拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルの短プラグを通して濾過し、茶色油状物として粗製の４−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。粗製の油状物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物に溶解し、４時間室温で攪拌した。混合物を真空下に蒸発させ、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。灰色沈殿物を濾去し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、灰色固体としてＴＦＡ塩（７５５ｍｇ、５２％）として第４中間体化合物を得た。
【０４１１】
【化８４】
2007503386.tif 000101
【０４１２】
１−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０４１３】
【化８５】
2007503386.tif 000102
【０４１４】
実施例Ａ６８：７−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、５−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸は以下の通り製造した。ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中のナフタレン−１−カルボン酸（２０．１４ｇ、０．１２ミリモル）の懸濁液にＢｒ2（６．６０ｍＬ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を４８時間１１０℃に加熱し、室温に冷却した。濾過し、パッドをヘキサンで洗浄し、乾燥して６２％の灰色固体として第１中間体化合物（１８．０ｇ）を得た。
【０４１５】
【化８６】
2007503386.tif 000103
【０４１６】
第２中間体化合物、５−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミンは以下の通り製造した。ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１０ｇ、４０ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（１３．６ｍＬ、８０ミリモル）およびＤＰＰＡ（１０．５ｍＬ、４８ミリモル）を続けて添加した。混合物を１時間室温で攪拌後、１６時間還流した。次に溶媒を除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（５−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．４ｇ、６５％）を得た。
【０４１７】
【化８７】
2007503386.tif 000104
【０４１８】
最後の工程で得られた物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間還流下に攪拌した。溶媒を除去した。残存物をヘキサンで洗浄し、得られた白色固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＫＯＨ水（ＫＯＨ１５ｇを含有する５０ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間室温で攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して紫色固体として第２中間体化合物（５．１３ｇ、８５％）を得た。
【０４１９】
【化８８】
2007503386.tif 000105
【０４２０】
第３中間体化合物、１−ブロモ−５−フルオロ−ナフタレンは以下の通り製造した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（１．０ｇ、４．５２ミリモル）の冷却（０℃）溶液に４８％ＨＢＦ4（１０ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ2（０．４９ｇ、１３．５８ミリモル、３当量）の溶液を添加した。添加完了後、混合物を１時間０℃で攪拌保持し、ＮａＢＦ4（２．４９ｇ、２２．６ミリモル、５当量）を添加した。混合物を室温まで加温し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、高真空下に一夜乾燥し、得られた緑色固体をキシレン（５ｍＬ）に懸濁し、１時間還流した。得られた混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２工程で４７％の収量で黄色固体として第３中間体化合物（４８０ｍｇ）を得た。
【０４２１】
【化８９】
2007503386.tif 000106
【０４２２】
第４中間体化合物、１−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは下記の通り製造した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３１ｍｇ、１．３８ミリモル）およびジシクロヘキシルリン−ジフェニル（０．４８ｍｇ、１．３８ミリモル）の溶液を２０分間Ｎ2でバブリングすることにより脱気した。１−ブロモ−５−フルオロ−ナフタレン（３．１０ｇ、１３．８ミリモル）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．０８ｇ、１６．６ミリモル）次いで、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．８６ｇ、１９．３ミリモル）を添加した。混合物を８０℃まで加温し、１６時間この温度を保持した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を６ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水層を固体ＫＯＨでｐＨ＝１１に塩基性化し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して茶色油状物として第４中間体化合物（２．１０ｇ、６６％）を得た。
【０４２３】
【化９０】
2007503386.tif 000107
【０４２４】
１−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、第１中間体化合物を得た。
【０４２５】
【化９１】
2007503386.tif 000108
【０４２６】
元素分析：Ｃ26Ｈ29ＦＮ4Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．２５。測定値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，６．５０；Ｎ，１１．８５。
【０４２７】
実施例Ａ６９：７−｛４−［４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。乾燥トルエン（１５ｍＬ）中のジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．１５５ｇ、０．４４４ミリモル、０．１ミリモル）および酢酸パラジウム（０．０９９ｇ、０．４４４ミリモル、０．１当量）の混合物を２時間Ｎ2ガスでバブリングした。得られた透明溶液に１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（１．０ｇ、４．４４ミリモル、１．０当量）次いで１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、５．３３ミリモル、１．２当量）を添加した。この混合物にＮａＯtＢｕ（０．６００ｇ、６．２２ミリモル、１．４当量）を添加し、反応混合物を一夜８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、セライトベッドを通して濾過し、次にＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。暗色の粘着性液体として得られた４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、不純物）をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０４２８】
【化９２】
2007503386.tif 000109
【０４２９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．３３ミリモル）の溶液に０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。溶媒を除去し、残存物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、淡茶色結晶性固体として第１中間体化合物（０．９０ｇ、７８％）を得た。
【０４３０】
【化９３】
2007503386.tif 000110
【０４３１】
１−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０４３２】
【化９４】
2007503386.tif 000111
【０４３３】
実施例Ａ７０：７−｛４−［４−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
第１中間体、３−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルは以下の通り製造した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ、８．７５ミリモル）の氷冷混合物を４８％テトラフルオロホウ酸（２０ｍＬ）、次いで水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．８１ｇ、２６．２０ミリモル）で処理した。懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次にテトラフルオロホウ酸ナトリウム（４．８０ｇ、４３．７０ミリモル）を添加した。懸濁液を室温に加温し、３０分間攪拌した。緑色ジアゾニウム塩を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、一夜高真空下に乾燥した。固体をクロロベンゼン（１０ｍＬ）で希釈し、次に１時間還流した。茶色溶液を室温に冷却し、水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に茶色油状物に濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー（５：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色液体として第１中間体化合物（０．８９２ｇ、５０％）を得た。
【０４３４】
【化９５】
2007503386.tif 000112
【０４３５】
第２中間体化合物、（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。２ＮＫＯＨ（１５ｍＬ、３０ミリモル）およびメタノール（６０ｍＬ）中の３−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（４．４７ｇ、２１．９０ミリモル）の混合物を２時間還流した。溶液を冷却し、次に減圧下に濃縮した。残存物を水で希釈し、３ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。溶液から析出した固体と懸濁液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、黄色固体としてカルボン酸（４．０８ｇ、９８％）を得た。
【０４３６】
乾燥ｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の３−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３．９８ｇ、２１ミリモル）の混合物をトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ミリモル）、次いでアジ化ジフェニルホスホリル（５．６０ｍＬ、２６ミリモル）で処理した。黄色溶液を一夜還流し、次に冷却し、真空下に濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（７：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色固体として第２中間体化合物（４．７８ｇ、８７％）を得た。
【０４３７】
【化９６】
2007503386.tif 000113
【０４３８】
第３中間体化合物、１−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．７８ｇ、１８．３０ミリモル）の溶液を２時間還流した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出した固体を真空濾過によりＴＦＡ塩（２．１３７ｇ）として収集した。濾液を２ＮＫＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、茶色残存物に濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（５：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−フルオロ−ナフタレン−１−イルアミン（０．９６７ｇ、３３％）を得た。ＴＦＡ塩（２．１３７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２ＮＫＯＨ（１０ｍＬ）の不均質な溶液中に攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、追加量の３−フルオロ−ナフタレン−１−イルアミン（１．１９３ｇ、４０％）を得た。
【０４３９】
【化９７】
2007503386.tif 000114
【０４４０】
クロロベンゼン（１０ｍＬ）および１−ヘキサノール（１ｍＬ）中の３−フルオロ−ナフタレン−１−イルアミン（１．００ｇ、６．２０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．４６５ｇ、３．１０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、３．１０ミリモル）および塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（１．２１８ｇ、６．８２ミリモル）の溶液を一夜１５０℃で加熱した。真空蒸留により茶色溶液から溶媒を除去し、残存物を室温に冷却した。残存物をヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で希釈し、次に溶媒をデカンテーションした。これを繰り返し、次に固体を真空濾過により収集した。茶色固体をメタノール／クロロホルムで希釈し、ＳｉＯ2上に吸着し、次にクロマトグラフィー（メタノール／水酸化アンモニウム／クロロホルム、８：１：９１）のためのカラム上にロードし、茶色油状物を得た。油状物をジエチルエーテルで磨砕し、茶色固体として第３中間体化合物（０．１７３ｇ、１２％）を得た。
【０４４１】
【化９８】
2007503386.tif 000115
【０４４２】
１−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０４４３】
【化９９】
2007503386.tif 000116
【０４４４】
実施例Ａ７１：７−｛４−［４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体、１−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミンは以下の通り製造した。ＤＭＦ中のナフタレン−２−イルアミン（１．０３ｇ、７．２ミリモル）の溶液にＮＢＳ（１．５４ｇ、８．６ミリモル、１．２当量）を添加した。混合物を２時間１１０℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として第１中間体化合物（１．１２ｇ、７０％）を得た。
【０４４５】
【化１００】
2007503386.tif 000117
【０４４６】
第２中間体、１−ブロモ−２−フルオロ−ナフタレンは以下の通り製造した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミン（１．０ｇ、４．５２ミリモル）の冷却（０℃）溶液に４８％ＨＢＦ4（１０ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ2（０．４９ｇ、１３．５８ミリモル、３当量）の溶液を添加した。添加完了後、混合物を１時間０℃で攪拌保持し、ＮａＢＦ4（２．４９ｇ、２２．６ミリモル、５当量）を添加した。混合物を室温に加温し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、高真空下に一夜乾燥し、緑色固体として得られたジアゾニウム塩を次工程に使用した。
【０４４７】
【化１０１】
2007503386.tif 000118
【０４４８】
最後の工程で得られた物質をキシレン（５ｍＬ）に懸濁し、１時間還流した。得られた混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２工程で黄色固体として第２中間体化合物（４８０ｍｇ、４７％）を得た。
【０４４９】
【化１０２】
2007503386.tif 000119
【０４５０】
第３中間体化合物、１−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４４．８ｍｇ、０．２ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７０．０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液を２０分間Ｎ2でバブリングすることにより脱気した。１−ブロモ−２−フルオロ−ナフタレン（０．４４８ｇ、２ミリモル）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．４４６ｇ、２．４ミリモル）を添加し、次いでＮａＯtＢｕ（０．２７ｇ、２．８ミリモル）を添加した。混合物を８０℃まで加温し、１６時間この温度で保持した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、４０％）を得た。
【０４５１】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、２．８３ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、得られた黒色固体（１．０５ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテルを添加してＴＦＡ塩として第３中間体化合物（０．３６ｇ）を沈殿させた。
【０４５２】
【化１０３】
2007503386.tif 000120
【０４５３】
１−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０４５４】
【化１０４】
2007503386.tif 000121
【０４５５】
実施例Ａ７２：７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．６４ｇ、２０ミリモル、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４、４００７）の冷却（−７８℃）溶液にＬｉＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ミリモル）を１０分間かけて添加した。得られた混合物を１時間−７８℃で攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．５９ｇ、２４ミリモル）の溶液を添加した。混合物をさらに３時間−７８℃で攪拌し、Ｈ2Ｏでクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して第１中間体化合物（６．２８ｇ、１００％）を得た。
【０４５６】
【化１０５】
2007503386.tif 000122
【０４５７】
第２中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。ジオキサン（６０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（６．２８ｇ、２０ミリモル）およびＤＤＱ（９．０８ｇ、４０ミリモル）の混合物を２４時間還流し、次に室温に冷却した。反応混合物をヘキサンと水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物をヘキサンを溶離剤としてセライトのパッドを通し、黄色固体として第２中間体化合物（４．３８ｇ、７０％）を得た。
【０４５８】
【化１０６】
2007503386.tif 000123
【０４５９】
第３中間体化合物、１−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。窒素ガスをトルエン（４０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イルエステル（４．３８ｇ、１４．０４ミリモル）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．１８ｇ、１６．８５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３１ｇ、１．４ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．４９ｇ、１．４ミリモル）の溶液を通して１０分間バブリングした。ＮａＯｔＢｕ（１．８９ｇ、１９．６６ミリモル）を添加した。得られた混合物を２時間８０℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０４６０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体を少量のＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、第３中間体化合物（０．４３ｇ、２工程で１１％）を得た。
【０４６１】
【化１０７】
2007503386.tif 000124
【０４６２】
１−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（０．２５ｇ、７５％）を得た。
【０４６３】
【化１０８】
2007503386.tif 000125
【０４６４】
実施例Ａ７３：７−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。４−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．１０ミリモル）をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３６６ｍｇ、９．１４ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌し、次にヨウ化メチル（１．７３ｇ、０．７６ｍＬ、１２．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、黄色油状物として第１中間体化合物（１．９１ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：ＥＳ＋３４３．２０（Ｍ＋１）+。
【０４６５】
第２中間体化合物、１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、４．９７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２４時間室温で攪拌し、次にヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。固体を真空濾過により収集し、ヘキサン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、紫色粉末として第２中間体化合物（２．１８ｇ、定量的）を得た。
【０４６６】
【化１０９】
2007503386.tif 000126
【０４６７】
１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０４６８】
【化１１０】
2007503386.tif 000127
【０４６９】
実施例Ａ７４：７−｛４−［４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の７−クロロ−１−テトラロン（６ｇ、３３．３３ミリモル）の攪拌溶液にＴＨＦ（４０ｍＬ、４０ミリモル）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液をＮ2下に５分間かけて添加した。反応混合物を１時間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１４．４４ｇ、４０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、続いて２ＭＮａＯＨ、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に蒸発させ、茶色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、油状物（９．７８ｇ、９５％）として第１中間体化合物を得た。
【０４７０】
【化１１１】
2007503386.tif 000128
【０４７１】
第２中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。ジオキサン（１５０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル（９．０ｇ、２８．８ミリモル）の攪拌溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１３．０ｇ、５７．７ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間還流し、溶媒を真空下に除去した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。真空下に蒸発させ、得られた暗茶色油状物をヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、油状物（６．２ｇ、５５％）として第２中間体化合物を得た。
【０４７２】
【化１１２】
2007503386.tif 000129
【０４７３】
第３中間体化合物、４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。オーブン乾燥したフラスコに１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．４８ｇ、１９．３４ミリモル）、Ｋ3ＰＯ4（４．７８ｇ、２２．５６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３６１ｇ、１．６１ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビナフチル（０．６４ｇ、１．６１ミリモル）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−ナフタレン−１−イルエステル（５ｇ、１６．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌しながらフラスコ中の空気を除去し、Ｎ2で再充填した。この工程を３回繰り返した。反応混合物を１６時間８０℃で加熱した。ジエチルエーテルを室温で添加し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。茶色油状物をヘキサン：クロロホルム（１：１）、次にクロロホルム（１００％）に変更を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、茶色油状物として第３中間体化合物（３．６５ｇ、６３％）を得た。
【０４７４】
【化１１３】
2007503386.tif 000130
【０４７５】
第４中間体化合物、１−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、６．８９ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．２４ｍＬ、６８．９６ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ2Ｏを添加し、白色の不定形ＴＦＡ塩（１．８ｇ、７３％）として第４中間体化合物を得た。
【０４７６】
【化１１４】
2007503386.tif 000131
【０４７７】
１−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って、標題化合物を得た。
【０４７８】
【化１１５】
2007503386.tif 000132
【０４７９】
実施例Ａ７５：７−｛４−［４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、５−クロロ−ナフタレン−１−オールは以下の通り製造した。０℃で濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−ナフタレン−１−オールの冷溶液にＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１２．３６ｇ、１９０ミリモル）の溶液を滴加した。新しく製造したＣｕＣｌ（１７．７５ｇ、１９０ミリモル）を濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物が、非常に濃厚になり、黒色泡状物質が反応混合物の上部に存在した。ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）を添加して反応混合物を均質化した。反応混合物を室温とし、２０分間６５℃で攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。暗黒色物質をＣＨＣｌ3、次にＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９８：２）に変更して溶離しシリカカラム上のクロマトグラフィーに付し、油状物（４．１６ｇ、１９％）として第１中間体化合物を得た。
【０４８０】
【化１１６】
2007503386.tif 000133
【０４８１】
第２中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−クロロ−ナフタレン−１−イルエステルは以下の通り製造した。０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の５−クロロ−ナフタレン−１−オール（３．７ｇ、２０．７８ミリモル）の冷溶液にＥｔ3Ｎ（５．７８ｍＬ、４１．６ミリモル）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．２４ｍＬ、３１．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を３０分間０〜５℃で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。真空下に蒸発させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３：１  Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）により精製し、無色の油状物（５．５ｇ、８５％）として第２中間体化合物を得た。
【０４８２】
【化１１７】
2007503386.tif 000134
【０４８３】
第３中間体化合物、４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。オーブン乾燥したフラスコに、１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．９５ｇ、１５．８７ミリモル）、Ｋ3ＰＯ4（３．９２ｇ、１８．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２９６ｇ、１．３２ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビナフチル（０．５２５ｇ、１．３２ミリモル）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸５−クロロ−ナフタレン−１−イルエステル（４．１ｇ、１３．２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌しながら、フラスコ中の空気を除去し、Ｎ2で再充填した。この工程を３回繰り返した。反応温度を８０℃にし、１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを室温で添加し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。茶色油状物質をヘキサン：クロロホルム（１：１）、次にクロロホルム（１００％）に変更して溶離しシリカコラム上のクロマトグラフィーにより精製し、茶色油状物として第３中間体化合物（１．７５ｇ、４１％）を得た。
【０４８４】
【化１１８】
2007503386.tif 000135
【０４８５】
第４中間体化合物、１−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、５．３５ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．１ｍｌ、５３．５ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。Ｅｔ2Ｏを添加し、白色の不定形固体（１．５ｇ、８０％）として第４中間体化合物を得た。
【０４８６】
【化１１９】
2007503386.tif 000136
【０４８７】
１−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０４８８】
【化１２０】
2007503386.tif 000137
【０４８９】
実施例Ａ７６：７−｛４−［４−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
中間体化合物、１−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。上記実施例７５に記載の経路に従って６−アミノ−ナフタレン−１−オールから中間体化合物を製造した。
【０４９０】
【化１２１】
2007503386.tif 000138
【０４９１】
１−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（０．５０ｇ、６０％）を得た、融点２１５〜２１６℃。
【０４９２】
【化１２２】
2007503386.tif 000139
【０４９３】
実施例Ａ７７：７−｛４−［４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
第１中間体化合物、８−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミンは以下の通り製造した。アジ化ナトリウム（７．８１ｇ、１２０ミリモル）を４５℃で濃Ｈ2ＳＯ4（１７．５ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１７．５ｍＬ）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（５ｇ、１９．９２ミリモル）の懸濁液に滴加した。反応混合物を１．５時間攪拌し、水（１５０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を水酸化アンモニウムでアルカリ化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させ、茶色油状物（４．４８ｇ、９９％）として第１中間体化合物を得た。
【０４９４】
【化１２３】
2007503386.tif 000140
【０４９５】
第２中間体化合物、１−ブロモ−８−クロロ−ナフタレンは以下の通り製造した。０℃で濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（４．４８ｇ、２０ミリモル）の冷溶液にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（３．４５ｇ、５０ミリモル）の溶液を滴加した。新しく製造したＣｕＣｌ（１３．８６ｇ、１４０ミリモル）を濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温にし、３０分間６５℃で攪拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。暗黒色物質をＣＨＣｌ3、次にＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９８：２）に変更して溶離しシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、油状物（２．９５ｇ、７２％）として第２中間体化合物を得た。
【０４９６】
【化１２４】
2007503386.tif 000141
【０４９７】
第３中間体化合物、１−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは以下の通り製造した。オーブン乾燥したフラスコに、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．２ｇ、６．４７ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（０．７２４ｇ、７．５４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１２ｇ、０．５３９ミリモル）、２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１２ｇ、０．５３９ミリモル）、トルエン（１５ｍＬ）および１−ブロモ−８−クロロ−ナフタレン（１．３ｇ、５．３９ミリモル）を添加した。室温で反応混合物を攪拌しながら、フラスコ中の空気を除去し、Ｎ2で再充填した。この工程を３回繰り返した。反応混合物を８０〜９０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを室温で添加し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。茶色油状物質をヘキサン：クロロホルム（１：１）、次に１００％クロロホルムに変更して溶離しシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、油状物（１．３５ｇ、７２％）として４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０４９８】
【化１２５】
2007503386.tif 000142
【０４９９】
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、３．８７ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．９４ｍＬ、３８．７ミリモル）を滴加した。反応混合物を１．５時間室温で攪拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。Ｅｔ2Ｏを添加し、白色の不定形固体（１．０３ｇ、７４％）として第３中間体化合物を得た。
【０５００】
【化１２６】
2007503386.tif 000143
【０５０１】
１−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（０．３０３ｇ、４８％）を得た。
【０５０２】
【化１２７】
2007503386.tif 000144
【０５０３】
実施例Ａ７８：７−｛４−［４−（７−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
第１中間体化合物、４−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは以下の通り製造した。４−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．０９ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２３ｇ、１．７０ｍＬ、１２．２ミリモル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．５８ｇ、１．５４ｍＬ、９．１５ミリモル）を滴加した。混合物を３０分間０℃で攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物をカラムクロマトグラフィー（５：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、凝固した橙色油状物として第１中間体化合物（２．５０ｇ、８９％）を得た。
【０５０４】
【化１２８】
2007503386.tif 000145
【０５０５】
第２中間体化合物、１−（８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンは以下の通り製造した。４−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、５．４４ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を３０分間脱気した。トリエチルアミン（１．１０ｇ、１．５２ｍＬ、１０．８７ミリモル）、ブチルビニルエーテル（２．７２ｇ、３．５０ｍＬ、２７．１７ミリモル）、酢酸パラジウム（６１ｍｇ、０．２７ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（１１２ｍｇ、０．２７ミリモル）を連続して添加し、混合物を８０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌し、次に温度を４０℃に下げ、さらに１５時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の油状物を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルの短プラグを通して濾過し、４−［７−（１−ブトキシ−ビニル）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−（７−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物（２．１４ｇ）を得た。
【０５０６】
この混合物（２．１４ｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、４時間室温で攪拌した。混合物を真空下に蒸発させ、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾去し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、橙色固体として第２中間体化合物（２．１ｇ、定量的）を得た。
【０５０７】
【化１２９】
2007503386.tif 000146
【０５０８】
１−（８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０５０９】
【化１３０】
2007503386.tif 000147
【０５１０】
実施例Ａ７９：７−｛４−［４−（６−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンは以下の通り製造した。実施例Ａ７８に記載の経路に従って４−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから中間体化合物を製造した。
【０５１１】
【化１３１】
2007503386.tif 000148
【０５１２】
１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（３６６ｍｇ、８３％）を得た。
【０５１３】
【化１３２】
2007503386.tif 000149
【０５１４】
実施例Ａ８０：７−｛４−［４−（５−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンは以下の通り製造した。実施例Ａ７８に記載の経路に従って４−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから中間体化合物を製造した。
【０５１５】
【化１３３】
2007503386.tif 000150
【０５１６】
１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（０．４１ｇ、７６％）を得た。
【０５１７】
【化１３４】
2007503386.tif 000151
【０５１８】
実施例Ａ８１：７−｛４−［４−（４−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（４−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンは以下の通り製造した。実施例Ａ７８に記載の経路に従って４−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから中間体化合物を製造した。
【０５１９】
【化１３５】
2007503386.tif 000152
【０５２０】
１−（４−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンを使用した実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物（０．４０ｇ、８０％）を得た。
【０５２１】
【化１３６】
2007503386.tif 000153
【０５２２】
実施例Ａ８２：７−｛４−[４−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体、１−（１−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンは以下の通り製造した。中間体化合物は実施例Ａ７８に記載した経路に従って４−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造した。
【０５２３】
【化１３７】
2007503386.tif 000154
【０５２４】
１−（１−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０５２５】
【化１３８】
2007503386.tif 000155
【０５２６】
実施例Ａ８３：８−｛４−[４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ− [１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル]−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリルの合成
第１中間体化合物、（７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルは以下の通り製造した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（０．２４ｇ、０．２３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．０４ｇ、１．８７ミリモル）、ＫＣＮ（３．０５ｇ、４７．０ミリモル）、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ナフタレン−２−イルエステル（１０ｇ、２３．５２ミリモル）およびＮＭＰ（２０ｍｌ）を順次あわせ、黄色の反応複合体が形成されるまで２０分間室温で攪拌した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に室温に冷却した。暗茶色の反応混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８．５：１．５）、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）に変更して溶離しシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、茶色油状物として得られた第１中間体化合物（５．８１ｇ、８２％）は室温で放置すると固化した。
【０５２７】
【化１３９】
2007503386.tif 000156
【０５２８】
第２中間体化合物、８−アミノ−ナフタレン−２−カルボニトリルは以下の通り製造した。（７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５．８１ｇ、１９．２３ミリモル）をＨＯＡｃ中３３％のＨＢｒ（３５ｍｌ）に添加し、混合物を６時間室温で攪拌した。Ｅｔ2Ｏを添加し、生成物を黄色固体として結晶化させた。固体をＥｔ2Ｏで３回洗浄し、黄色固体として第２中間体化合物（４．２２ｇ、８８％）を得た。
【０５２９】
【化１４０】
2007503386.tif 000157
【０５３０】
第３中間体化合物、８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリルは以下の通り製造した。クロロベンゼン中の８−アミノ−ナフタレン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．０３ミリモル）、塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（０．７７８ｇ、４．４ミリモル）、ＮａＩ（０．２９９ｇ、２．０１ミリモル）および１−ヘキサノール（１ｍｌ）の混合物を２０時間１４０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をＥｔ2Ｏ：ヘキサン（１：１）と共に攪拌し、溶媒を傾斜した。茶色の物質をＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９７）、次いでＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3：ＮＨ3（１０：８９：１）に変更して溶離しシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の油状物として第３中間体化合物（０．７５ｇ、７９％）を得た。
【０５３１】
【化１４１】
2007503386.tif 000158
【０５３２】
８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリルを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．２４５ｇ、３７％）。
【０５３３】
【化１４２】
2007503386.tif 000159
【０５３４】
実施例Ａ８４：Ｎ−（８−｛４−[４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ− [１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル]−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
Ｎ−（８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを用いながら実施例Ａ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８８．２（正確な質量：４８７．２６）。
【０５３５】
実施例Ａ８５：７−[４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンのリン酸塩の合成
第１中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシブトキシ）−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り、下記に要約する反応に従って製造した。７−フルオロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（２１０ｇ、１．２８モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２０ｇ、０．０６４モル）、４−ベンジルオキシブタノール（２３５．８ｍｌ、１．３４モル）およびＴＨＦ（２．５Ｌ）をメカニカルスターラー、添加漏斗を備え窒素（ｇ）で不活性化された１２Ｌの三つ首丸底フラスコに入れた。懸濁液を３０分間２５℃で攪拌した。アイスバスを使用して反応混合物を冷却し、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（２．８７Ｌ、２．８７モル）を内部温度が３０℃未満に維持される速度で添加漏斗を介して添加した。添加終了後、濃厚なスラリーは溶液となり、４時間、または、ＬＣ／ＭＳ分析で反応が終了するまで、２５℃で攪拌した。１ＮＨＣｌ（１．６Ｌ，１．６モル）を反応温度が３０℃未満に維持されるようにゆっくり添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、酢酸エチル７Ｌを添加して二相の混合物を形成した。混合物を分離漏斗に移し、水層を採取し、酢酸エチル１Ｌで再度抽出した。酢酸エチル層をあわせ、セライトで濾過し、水、ついで円錐で洗浄し、採取した。ＭｇＳＯ4を添加し、次に濾過し、生成物を真空下に濃縮し、黄色固体を得た（４０５ｇ、１．２５モル、９７．８％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３２５．１（正確な質量：３２４．１５）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０５３６】
第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り、下記に要約する反応に従って製造した。第１中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１３２．４ｇ、０．４０８モル）およびＭｅＯＨ（１．３Ｌ）を２０％Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｇ、５０％水湿潤）と共に加圧反応器に入れ、５０ｐｓｉ、４５℃で４８時間水素化した。反応は質量スペクトル分析またはＨＰＬＣでモニタリングした。終了後、パラジウム触媒を濾過し、濾液を濃縮してオフホワイトの固体とした。収量＝９６．３ｇ、定量的。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３７．１。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０５３７】
第３中間体化合物、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り、下記に要約する反応に従って製造した。第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１２１ｇ、０．５１５モル）を添加漏斗、熱電対を装着し、窒素で不活性化された３Ｌ丸底フラスコ中ＴＨＦ（１．２Ｌ）と共に攪拌した。メタンスルホニルクロリド（４８ｍｌ、０．６１８モル）を添加し、反応混合物をアセトン／アイスバス中で−１１℃に冷却した。トリエチルアミン（１００ｍｌ、０．７２１モル）を内部温度が０℃未満に維持されるような速度で添加漏斗を介して添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温した。ＴＬＣ（５０％ＣＨ2Ｃｌ2−酢酸エチル）によれば反応は終了していた。ＬｉＣｌ（４３．６ｇ、１．０３モル）を反応懸濁液に添加し、１２時間還流した。ＴＬＣによれば反応は終了していた。ＴＨＦを真空下に留去し、酢酸エチル（１．２Ｌ）を添加した。有機層を水（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍｌ）および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機溶液を乾燥し、これを濾過し、濃縮し、乾燥して得られた固体はフラスコの壁面に堅固に付着していた。収量＝１２０ｇ、９２％。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２５５．０。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０５３８】
最後に、７−[４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り、下記の反応に従って製造した。第３中間体化合物、７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１１９ｇ、０．４６９モル）、塩酸１−ナフタレン−１−イル−ピペラジン（１１０．７ｇ、０．４４６モル）および炭酸カリウム（１８５ｇ、１．３３９モル）をメカニカルスターラーおよびコンデンサーを装着した２Ｌ丸底フラスコに入れた。水（１．２Ｌ）を添加し反応混合物を窒素ガス下に１２時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を傾瀉し、褐色固体の塊とした。酢酸エチル（１．２Ｌ）を水（５００ｍｌ）と共に添加し、固体を３０分間攪拌して二層とした。再度洗浄のため水（５００ｍｌ）を酢酸エチル層に添加し、その後塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4を酢酸エチルに添加し、次にこれを濾過し、濃縮して茶色固体とした。収量＝１６４ｇ。８５％。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１．２。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。
【０５３９】
得られた生成物をアセトニトリル（７ｍＬ／ｇ）から、アセトニトリルスラリーを６０℃に加熱して溶液を形成することにより、再結晶させた。次に溶液を−３℃／時間の速度で冷却し、周囲温度とした。次に再結晶したスラリーをアイスバス中で０℃に冷却し、冷時濾過し、乾燥して９７％ＨＰＬＣ純度超の純粋な物質を得た（２９４ｎｍ）。再結晶収率＝８０〜８５％。
【０５４０】
実施例Ｂ１：７−｛４−[４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−[４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ] −[１，８]ナフチリジンは以下の通り製造した。０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブタノール（３．２７ｇ、１８．８ミリモル。１．２等量）の溶液に、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍｌ、１８ミリモル、１．１５等量）を添加した。溶液を２０分間０℃で攪拌し、次に０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−[１，８]ナフチリジン（４．２４ｇ、１５．６６ミリモル）の懸濁液にカニューレで添加した。反応混合物はオレンジ色に変色し、均質化した。０℃３０分の後、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏを添加して反応をクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2に吸着させ、液体クロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物として第１中間体化合物を得た（３．７１ｇ、９．０８ミリモル、５８％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４０９．２（正確な質量：４０８．２０）。
【０５４１】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り製造した。２−ベンジルオキシ−７−[４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ] −[１，８]ナフチリジン（６２０ｍｇ、１．５２ミリモル）を４０分間ＭｅＯＨ中５％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残存物をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＰＰＴＳ（２５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。混合物を一夜６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、液体クロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体として第３中間体化合物を得た（２８２ｍｇ、１．２０ミリモル、７９％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５．１（正確な質量：２３４．１０）。
【０５４２】
この中間体はまた以下の操作法を用いて製造した。
ＮＭＰ（１Ｌ）中の６０％ＮａＨ（８３．６ｇ、２．０９モル）の懸濁液に、乾燥１，４−ブタンジオール（３００ｍｌ、３．３９モル、トルエンから濃縮）を滴加することにより発泡を制御した。反応温度が５０℃に上昇し、混合物を１５分間６０℃で攪拌した。７−クロロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１４６ｇ、０．８１３モル）を攪拌しながら添加し、反応混合物を２０時間６８℃で加熱する。ＣＨ3ＣＮ（５Ｌ）を添加し、混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）で洗浄した。フィルターケーキをＴＨＦ（３Ｌ）中に再度スラリー化し、ＭｅＯＨ中３ＮのＨＣｌ（２９０ｍｌ、０．８７０モル）を添加した。混合物を１時間６０℃で加熱し、次にＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を濃縮して５００ｍｌの容量とし、ＴＨＦ（１．５Ｌ）、Ｄａｒｃｏ（１０ｇ）およびマグネゾル（１００ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間４０℃で攪拌し、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮して５００ｍｌの容量とし、ＣＨ3ＣＮを添加し、混合物を濃縮して１Ｌとした。得られた固体を濾過し、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥し、標題化合物（１０１ｇ、５３％）を得た。濾液は放置により更に晶出し、これを濾取し、前述の通り洗浄、乾燥して更に標題化合物（１７ｇ、総収率６２％）を得た。
【０５４３】
第４中間体化合物、４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ− [１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは以下の通り製造した。Ｓｗｅｒｎ酸化の使用：−７８℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍｌ）中のオキサリルクロリド（０．１２ｍｌ、１．３２ミリモル）の溶液にＤＭＳＯ（０．１８ｍＬ、２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次に７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（２８２ｍｇ、１．２０ミリモル）を５分間かけてカニューレを介してＣＨ2Ｃｌ2（４．５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）中の溶液として添加した。ＤＭＳＯはアルコールを溶解するために必要であった。反応混合物を１５分間攪拌し、Ｅｔ3Ｎ（０．８３ｍｌ、６．０ミリモル、５等量）を添加した。反応混合物は白濁した。反応混合物を１０分間−７８℃で攪拌放置し、次に室温に加温した。室温で３０分後、Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、明茶色の油状物として得られた第４中間体化合物（３４０ｍｇ）は次の反応に使用した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３．１（正確な質量：２３２．０８）。
【０５４４】
ＩＢＸ酸化の使用：ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（２２３ｍｇ、０．９５２ミリモル）の溶液に、ＤＭＳＯ（４．８ｍｌ、０．３Ｍ）中のＩＢＸ（４００ｍｇ、１．４３ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を６時間ＲＴで攪拌し、０℃に冷却し、５％ＮａＨＣＯ3をでクエンチングした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮して淡黄色固体として標題化合物を得た（１７５ｍｇ、０．７５４ミリモル、７９％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３．１（正確な質量：２３２．０８）。
【０５４５】
ジクロロエタン（６ｍｌ）中の４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ− [１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（前反応の粗生成物）の溶液に塩酸２，３−ジクロロフェニルピペラジン（３２１ｍｇ、１．２０ミリモル）、次いでＥｔ3Ｎ（０．３４ｍｌ、２．４０ミリモル、２等量）を添加した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３５６ｍｇ、１．６８ミリモル、１．４等量）を粉末として添加した。反応を２時間ＲＴで攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。液体クロマトグラフィー（４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色泡状物として標題化合物を得た（３７８ｍｇ、０．８４５ミリモル、２工程に渡り７０％）。泡状物をＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．８２ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体を得た（３５５ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．１（正確な質量：４４６．１３）。
【０５４６】
実施例Ｂ２：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．５５ｇ、６０％）。
【０５４７】
【化１４３】
2007503386.tif 000160
【０５４８】
実施例Ｂ３：７−｛４−[４−（２−アセチル−３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５５．２（正確な質量：４５４．１８）。
【０５４９】
実施例Ｂ４：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、塩酸１−（３−クロロ−２−エチル−フェニル）−ピペラジンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４１．２（正確な質量：４４０．２０）。
【０５５０】
実施例Ｂ５：７−｛４−[４−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、１−（２−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３９．２（正確な質量：４３８．２１）。
【０５５１】
実施例Ｂ６：７−｛４−[４−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、１−（２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノントリフルオロアセテートを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。融点１０８−１１０℃、ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５５．２（正確な質量：４５４．１８）。
【０５５２】
実施例Ｂ７：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
塩酸１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．２４６ｇ、５１％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４４．１７）。
【０５５３】
実施例Ｂ８：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
塩酸１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．２２３ｇ、４６％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４４．１７）。
【０５５４】
実施例Ｂ９：７−｛４−[４−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．２０６ｇ、０．８８７ミリモル、１等量）および１−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン（０．３２８ｇ、０．９７７ミリモル、１，１等量）の懸濁液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５３５ｇ、２．５２４ミリモル、２．８４等量）を添加した。スラリーを室温で一夜（１８時間）攪拌した。ＨＰＬＣ分析によれば反応はほぼ終了していた。混合物をエチルアセテートで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチングした。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製、次いでエーテル中の１ＮＨＣｌを用いたＨＣｌ塩の形成により標題化合物を得た（０．１６４ｇ、３９％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７１．２（正確な質量：４７０．２１）。
【０５５５】
実施例Ｂ１０：７−｛４−[４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら上記還元的アミノ化操作法により標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７．３（正確な質量：４３６．２５）。
【０５５６】
実施例Ｂ１１：７−｛４−[４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら上記還元的アミノ化操作法により標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５１．２（正確な質量：４５０．２６）。
【０５５７】
実施例Ｂ１２：７−[４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−ｏ−トリル−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９３．２（正確な質量：３９２．２２）。
【０５５８】
実施例Ｂ１３：７−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９７．１（正確な質量：３９６．２０）。
【０５５９】
実施例Ｂ１４：７−｛４−[４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１．２（正確な質量：４３０．１６）。
【０５６０】
実施例Ｂ１５：７−｛４−[４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．２（正確な質量：４４６．１９）。
【０５６１】
実施例Ｂ１６：７−｛４−[４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．２（正確な質量：４４６．１９）。
【０５６２】
実施例Ｂ１７：７−（４−｛４−[２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ）−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−[２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル]−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．４５ｇ、７９％）。
【０５６３】
【化１４４】
2007503386.tif 000161
【０５６４】
実施例Ｂ１８：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４３．３（正確な質量：４４２．１８）。
【０５６５】
実施例Ｂ１９：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．２（正確な質量：４５６．１９）。
【０５６６】
実施例Ｂ２０：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７１．２（正確な質量：４７０．２１）。
【０５６７】
実施例Ｂ２１：７−｛４−[４−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−メチル−２−フェノキシ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８５．２（正確な質量：４８４．２５）。
【０５６８】
実施例Ｂ２２：７−｛４−[４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１．２（正確な質量：４３０．１６）。
【０５６９】
実施例Ｂ２３：７−｛４−[４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１．２（正確な質量：４３０．１６）。
【０５７０】
実施例Ｂ２４：７−｛４−[４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６５．１（正確な質量：４６４．１２）。
【０５７１】
実施例Ｂ２５：７−｛４−[４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１３．１（正確な質量：４１２．１７）。
【０５７２】
実施例Ｂ２６：７−[４−（４−ビフェニル−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−ビフェニル−２−イル−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５５．０（正確な質量：４５４．２４）。
【０５７３】
実施例Ｂ２７：７−｛４−[４−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２３．２（正確な質量：４２２．２３）。
【０５７４】
実施例Ｂ２８：７−｛４−[４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１．２（正確な質量：４３０．１６）。
【０５７５】
実施例Ｂ２９：７−｛４−[４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２０．２（正確な質量：４１９．２３）。
【０５７６】
実施例Ｂ３０：７−[４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン臭化水素を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３８１．１（正確な質量：３８０．２０）。
【０５７７】
実施例Ｂ３１：７−｛４−[４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、塩酸４−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（米国特許６，３０３，６０３）を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１１．２（正確な質量：４１０．２１）。
【０５７８】
実施例Ｂ３２：７−[４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ]−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−インダン−４−イル−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１９．２（正確な質量：４１８．２４）。
【０５７９】
実施例Ｂ３３：７−｛４−[４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３．３（正確な質量：４３２．２５）。
【０５８０】
実施例Ｂ３４：７−｛４−[４−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．３６４ｇ；５４％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５１．３（正確な質量：４５０．２４）。
【０５８１】
実施例Ｂ３５：７−｛４−[４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．３９１ｇ、５９％）。
【０５８２】
【化１４５】
2007503386.tif 000162
【０５８３】
実施例Ｂ３６：７−｛４−[４−（７，７−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０５８４】
【化１４６】
2007503386.tif 000163
【０５８５】
実施例Ｂ３７：７−｛４−[４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０５８６】
【化１４７】
2007503386.tif 000164
【０５８７】
実施例Ｂ３８：７−｛４−[４−（７，７−ジフルオロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
２，２−ジフルオロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０５８８】
【化１４８】
2007503386.tif 000165
【０５８９】
実施例Ｂ３９：７−｛４−[４−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．３２９ｇ、７８％）。
【０５９０】
【化１４９】
2007503386.tif 000166
【０５９１】
実施例Ｂ４０：７−｛４−[４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛４−[４−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンは以下の通り製造した。
【０５９２】
１−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン（５７８ｍｇ、２．３７ミリモル）および４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（５００ｍｇ、２．１６ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６５５ｍｇ、６．４７ミリモル）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５４８ｍｇ、２．５９ミリモル）を添加し、混合物を１．５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（５：９５トリエチルアミン／酢酸エチル）で精製し、白色泡状物として中間体化合物（５８９ｍｇ。５９％）を得た。
【０５９３】
【化１５０】
2007503386.tif 000167
【０５９４】
７−｛４−[４−（７−メトキシ−５，８−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（３６０ｍｇ、０．７８ミリモル）をエタノール（６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物に溶解した。これに、１０％塩酸（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間室温で攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（６：９４トリエチルアミン／酢酸エチル）で精製し、白色泡状物として標題化合物（２６３ｍｇ、７５％）を得た。
【０５９５】
【化１５１】
2007503386.tif 000168
【０５９６】
実施例Ｂ４１：７−｛４−[４−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
メタノール（１０ｍｌ）中の７−｛４−[４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オン（１．２０ｇ、２．６９ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．４１ｇ、１０．７６ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％メタノール）で精製し、白色固体として標題化合物（０．６０ｇ、５０％）を得た。
【０５９７】
【化１５２】
2007503386.tif 000169
【０５９８】
実施例Ｂ４２：７−｛４−[４−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
上記した他の実施例と同様の態様において、５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−[１，８]ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングし、その後、典型的な後処理および精製を行い、標題化合物を得た。融点１５８〜１６０℃、ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７．３（正確な質量：４４６．２３）。
【０５９９】
実施例Ｂ４３：７−｛４−[４−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
１−（５，５−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た（０．２２７ｇ、３７％）。
【０６００】
【化１５３】
2007503386.tif 000170
【０６０１】
実施例Ｂ４４：７−｛４−[４−（３−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
７−ピペラジン−１−イル−インダン−１−オンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０６０２】
【化１５４】
2007503386.tif 000171
【０６０３】
実施例Ｂ４５：７−｛４−[４−（２−オキソ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル]−ブトキシ｝−１Ｈ−[１，８]ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−インダン−２−オンを用いながら実施例Ｂ１からの還元的アミノ化操作法に従って標題化合物を得た。
【０６０４】
【化１５５】
2007503386.tif 000172
【０６０５】
実施例Ｂ４６：７−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（２，２−ジフルオロ−インダン−４−イル）−ピペラジンを用いて続けられ、標題の化合物を生じた（０．２０８ｇ、４０％）。
【０６０６】
【化１５６】
2007503386.tif 000173
【０６０７】
実施例Ｂ４７：７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１７５ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）および１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリド（２０６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｅｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１０分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）が粉末として添加された。反応物は室温において２時間撹拌され、次いで飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて白色の泡沫を生じた。液体クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じた（２６０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、８０％）。泡沫は最少量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、Ｅｔ2Ｏが添加された。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）が添加され、白色の沈殿が形成された。固体は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて白色の飛散性の固体を生じた（２５７ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２９．２（正確な質量：４２８．２２）。
【０６０８】
実施例Ｂ４８：７−｛４−［４−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（６−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（１９５ｍｇ、７２％）。
【０６０９】
【化１５７】
2007503386.tif 000174
【０６１０】
実施例Ｂ４９：７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（２５０ｍｇ、８５％）。
【０６１１】
【化１５８】
2007503386.tif 000175
【０６１２】
実施例Ｂ５０：７−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．３２ｇ、４２％）。
【０６１３】
【化１５９】
2007503386.tif 000176
【０６１４】
実施例Ｂ５１：７−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６１５】
【化１６０】
2007503386.tif 000177
【０６１６】
実施例Ｂ５２：７−｛４−［４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６１７】
【化１６１】
2007503386.tif 000178
【０６１８】
実施例Ｂ５３：７−｛４−［４−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（３−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６１９】
【化１６２】
2007503386.tif 000179
【０６２０】
実施例Ｂ５４：７−｛４−［４−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（１７５ｍｇ、４３％）。
【０６２１】
【化１６３】
2007503386.tif 000180
【０６２２】
実施例Ｂ５５：７−｛４−［４−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（６，７−ジフルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２５ｇ、７０％）。
【０６２３】
【化１６４】
2007503386.tif 000181
【０６２４】
実施例Ｂ５６：７−｛４−［４−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（７−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．３７３ｇ、４５％）。
【０６２５】
【化１６５】
2007503386.tif 000182
【０６２６】
実施例Ｂ５７：７−｛４−［４−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（６−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．４０３ｇ、４８％）、ｍｐ．２０８〜２０９℃。
【０６２７】
【化１６６】
2007503386.tif 000183
【０６２８】
実施例Ｂ５８：７−｛４−［４−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（５−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６２９】
【化１６７】
2007503386.tif 000184
【０６３０】
実施例Ｂ５９：７−｛４−［４−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（８−クロロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２５７ｇ、４１％）。
【０６３１】
【化１６８】
2007503386.tif 000185
【０６３２】
実施例Ｂ６０：７−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６３３】
【化１６９】
2007503386.tif 000186
【０６３４】
実施例Ｂ６１：７−｛４−［４−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６３５】
【化１７０】
2007503386.tif 000187
【０６３６】
実施例Ｂ６２：７−｛４−［４−（７−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（４００ｍｇ、８３％）。
【０６３７】
【化１７１】
2007503386.tif 000188
【０６３８】
実施例Ｂ６３：７−｛４−［４−（６−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（３００ｍｇ、８５％）。
【０６３９】
【化１７２】
2007503386.tif 000189
【０６４０】
実施例Ｂ６４：７−｛４−［４−（５−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（５−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．３９ｇ、７７％）。
【０６４１】
【化１７３】
2007503386.tif 000190
【０６４２】
実施例Ｂ６５：７−｛４−［４−（４−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（４−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−１−イル）−エタノンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．４２ｇ、６９％）。
【０６４３】
【化１７４】
2007503386.tif 000191
【０６４４】
実施例Ｂ６６：７−｛４−［４−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、１−（１−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０６４５】
【化１７５】
2007503386.tif 000192
【０６４６】
実施例Ｂ６７：８−｛４−［４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリルの合成
実施例Ｂ１からの還元的アミノ化法が、８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリルを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．３４１ｇ、２４％）。
【０６４７】
【化１７６】
2007503386.tif 000193
【０６４８】
実施例Ｂ６８：１−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：０℃に冷却されたＴＨＦ（３２ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．１７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）が添加された。１５分間の撹拌の後、Ｍｅｌ（０．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は０℃において１時間および室温において５時間撹拌された。反応物は飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され濃縮された。液体クロマトグラフィー（アナロジックス（Analogix）、ＲＳ−１２０、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、中間体化合物を白色の固体として生じた（０．８８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、７０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：１９５．０（正確な質量：１９４．９２）。
【０６４９】
０℃に冷却されたＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール（４２２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３０３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液としてカニューレにより添加された。反応物は０℃において約２時間撹拌された。反応物は飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチされ、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され濃縮された。ＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じた（５０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７７％）。標題の化合物の一部（２４３ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）がＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．５５ｍＬ）が添加された。結果として得られた白色の沈殿は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて白色の固体を生じた（２４８ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４３．３（正確な質量：４４２．２４）。
【０６５０】
実施例Ｃ１：７−｛３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−｛３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：−４０℃に冷却されたＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オールヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．９当量）が添加された。混合物は混濁した溶液となった。−４０℃における２０分間の撹拌の後、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１，８］ナフチリジン（３３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液としてカニューレにより添加された。反応物は１時間にわたって徐々に０℃まで温められた。反応物は飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏでクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を透明な油／泡沫として生じた（３６７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５２３．０（正確な質量５２２．１６）。
【０６５１】
２−ベンジルオキシ−７−｛３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−［１，８］ナフチリジン（３６７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用いて１時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮された。液体クロマトグラフィー（４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じた（１８１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、６０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３３．１（正確な質量４３２．１１）。
【０６５２】
実施例Ｃ２：７−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルは、以下のように産生された：機械的撹拌器、温度計、窒素入口、および付加漏斗を具備した１２Ｌの四口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３．９Ｌ）中のＮ−ｂｏｃ−ピペラジン溶液（６００ｇ，３．２２５ｍｏｌ）が、続いて無水炭酸カリウム（６６６ｇ、４．８２ｍｏｌ）、次にヨウ化ナトリウム（７２．５ｇ、１．２５ｍｏｌ）が入れられる。反応混合物は〜８０℃において１６時間撹拌され、室温に冷却され、濾過され、ＤＭＦ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄され、濃厚なマスへ濃縮され、〜５℃において１日放置される。固体は濾過され、ヘキサンで洗浄され（３ｘ３００ｍＬ）、〜５０℃において真空中で乾燥され、４３８ｇの粗生成物を白色の粉末として得る。粗化合物はエーテル（２．５Ｌ）中の１０％メタノールへ溶解され、小型のシリカゲルカラム（２％トリエチルアミンを含有するエーテルであらかじめ洗浄された）を通される。濾液は濃厚な液体へ蒸発され、ヘキサン−エーテル（２：１、２．５Ｌ）の混合物に対し撹拌しながら添加され、さらに〜５℃において１２時間撹拌が継続され、濾過され、ヘキサンで洗浄され、生成物は乾燥されて標題の化合物を白色の結晶性固体として生じる（３０８ｇ、３９％）。
【０６５３】
第２中間体化合物、４−［３−（７−ベンジルオキシ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルは、以下のように産生された：機械的撹拌器、温度計、窒素入口、および付加漏斗を具備した５Ｌの四口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１２９ｇ、０．５２８ｍｏｌ）の溶液が入れられ、−４０℃に冷却される。これに対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５８０ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）が１時間にわたり滴下添加され、さらに３０分間撹拌される。反応混合物に対し、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１，８］ナフチリジン（１３０ｇ、０．４８ｍｏｌ）が、−４０℃において１時間にわたり分割添加される。反応物は４時間にわたり撹拌されて０℃とされ、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１．５Ｌ）でクエンチされ、酢酸エチル（２Ｌおよび１Ｌ）で抽出される。合わされた有機抽出物は食塩水（１Ｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで脱水され、濃縮されて粗生成物を暗褐色の濃厚なペーストとして与える。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを用いて精製され、第２中間体化合物を濃厚なほぼ無色の濃厚なペーストとして生じる（１２６ｇ、４９．８％）。
【０６５４】
第３中間体化合物、４−［３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルは、以下のように産生された：メタノール（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−［３−（７−ベンジルオキシ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル溶液（６２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）が添加され、混合物は大気圧下に室温において２０時間にわたって水素化される。反応混合物は濾過され、メタノールで洗浄され、濃縮され、〜５０℃において真空乾燥されて、第３中間体化合物を淡黄色の濃厚な粘着性の固体として与える（４８．８ｇ、９４％）。
【０６５５】
第４中間体化合物、７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：機械的撹拌器、および窒素入口を具備した２Ｌの三口丸底フラスコは、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−［３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４３．４ｇ，０．１１１ｍｏｌ）溶液が、続いてトリフルオロ酢酸（１８７ｍＬ）が室温において入れられる。反応混合物は、反応フラスコを時々真空排気することにより、室温において撹拌される。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノール）により出発物質の不在を確認した後、溶媒はトルエン（３×）との共蒸発によって除去される。残渣はエーテル中で粉砕され、６２ｇの粗生成物をＴＦＡ塩として得る。粗ＴＦＡ塩は水（５０ｍＬ）中に懸濁され、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で塩基性化され、撹拌され、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄され、あらかじめメタノールで、次いで水で洗浄されたＨＰ−２０カラム（３００ｍＬ）を通される。カラムは、水で完全に洗浄されていかなる塩基性の不純物も除去され、メタノールで溶出される。そのようにして得られたメタノール溶液は蒸発され、残渣はエーテル中で粉砕され、第４の中間化合物を灰白色の粉末として与える（３３ｇ、１００％）、ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃。
【０６５６】
７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）は、トルエン１５ｍＬとともに２５ｍＬフラスコ内に置かれ、共沸され乾燥された。混合物は２５℃に冷却され、１−ブロモ−ナフタレン（４．４５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）が添加された。別のフラスコ内で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０７３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．１８０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）が、脱気された無水トルエン（３ｍＬ）中に溶解された。この溶液は次に、シリンジにより二つのリアクタントの懸濁液へ添加された。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）が添加され、撹拌により懸濁液を生じた。混合物が加熱されて一晩還流された後、混合物は蒸発され、残渣はジクロロメタンおよび水の中に吸収された。ｐＨは１Ｎクエン酸により４．５に調整され、続いて水相が分離された。有機相は水で洗浄され、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水の添加により、ｐＨは１２に調整された。有機相は分離され、硫酸ナトリウムで脱水され、濾過され、懸濁固体入りの油へ蒸発された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを用いて、次いで酢酸エチル中の２０％メタノールまでの勾配を用いて溶出して精製された。標題の化合物は結晶性固体として回収された（０．２６２ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４１５．５（正確な質量：４１４．２１）。
【０６５７】
実施例Ｃ３：７−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−［３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：メタノール（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（６００ｍＬ）中の、４−［３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｇ、０．１２９モル）の溶液に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）が添加され、混合物は大気圧下に室温において２０時間にわたって水素化される。反応混合物は濾過され、メタノールで洗浄され、濃縮され、〜５０℃において真空乾燥されて、４３ｇの淡黄色の濃厚な粘着性の固体として与える。それは、ＤＭＦ−ジオキサン−エタノール（０．３Ｌ：１Ｌ：０．２Ｌ）中に溶解すること、および新鮮なＰｄ／Ｃ（８ｇ）を添加することにより、再度水素化を受ける。同様なワークアップの後、第１中間体化合物が濃厚なガムとして得られた（３７ｇ、７３．５％）。
【０６５８】
第２の中間体、７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：機械的撹拌器、および窒素入口を具備した２Ｌの三口丸底フラスコは、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−［３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）溶液が、続いてトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）が室温において入れられる。反応混合物は、反応フラスコを時々真空排気することにより、室温において撹拌される。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノール）により出発物質の不在を確認した後、溶媒はトルエン（３×）との共蒸発によって除去され、粗ＴＦＡ塩を淡褐色の濃厚なペーストして得る。粗物質は水（５０ｍＬ）中に懸濁され、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で塩基性化され、撹拌され、濾過され、水で、続いてエーテルで完全に洗浄され、〜５０℃においてＰ2Ｏ5上で真空下に乾燥され、第２中間体化合物を灰白色の粉末として与える（２４．４ｇ、９３％）、ｍ．ｐ．１４２〜４６℃。
【０６５９】
前文に示された実施例と同様の方式で、７（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンが、１−ブロモ−ナフタレンに対し結合され、標題の化合物を生じた（０．１８９ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４１７．２（正確な質量４１６．２２）。
【０６６０】
実施例Ｃ４：７−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：−２０℃に冷却されたＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯtＢｕ（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。１５分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１，８］ナフチリジン（１．１８ｇ，４．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液がカニューレから素早く添加された。反応物は褐色の溶液となった。反応物は９０分間にわたって０℃まで徐々に温められ、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、Ｒfの低い不純物とともに生成物を生じた。液体クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるさらなる精製は、中間体化合物を透明な油／白色泡沫として与えた（１．３６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５０９．０（正確な質量：５０８．１４）。
【０６６１】
２−ベンジルオキシ−７−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−［１，８］ナフチリジン（１．３０ｇ，２、５５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を用いて４０分間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮された。液体クロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを用いた２〜３％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として与えた（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５６％）。Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩が調製され、白色の固体を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４１９．１（正確な質量：４１８．１０）。
【０６６２】
実施例Ｃ５：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−ブトキシ］−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：−３０℃に冷却されたＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ペンタン−２−オール（１．６１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、「テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.）」、１９７９年、ｐ．９９）の溶液に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は１５分間撹拌され、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１，８］ナフチリジン（２．０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液として添加された。反応物は６時間にわたって室温まで温められた。反応は飽和ＮＨ４ＣｌおよびＨ2Ｏでクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第１中間体化合物を透明な油として生じた（１．７７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５３．２（正確な質量：４５２．２５）。
【０６６３】
第２中間体化合物、４−（７−ベンジルオキシ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オールは、以下のように産生された：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−ブトキシ］−［１，８］ナフチリジン（１．７７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は直ちに紫色に変化した。反応物は室温で１時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて薄茶色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第２中間体化合物を透明な油として生じた（１．２９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９７％）。
【０６６４】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：４−（７−ベンジルオキシ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オール（１．２９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を用いて１８時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は第３中間体化合物を透明な油として生じた（０．８９８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、９４％）。
【０６６５】
第４中間体化合物、４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタナールは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬（２．２８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の濁った溶液に対し、７−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．８９５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液として添加された。反応物は透明に変化し、次に淡黄色になった。反応物は室温で６時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１：１）が添加され、混合物は１０分間撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて褐色の油を生じた（９０１ｍｇ、続く還元的アミノ化において粗生成物として使用）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２４９．１（正確な質量：２４８．１２）。
【０６６６】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタナール（４５０ｍｇ、粗生成物）に対し、２，３−ジクロロフェニル−ピペラジンヒドロクロリド（４９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１０分間撹拌され、次いで粉末化されたＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、次いで飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて泡沫を生じた。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じた（５０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、６１％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６３．１（正確な質量：４６２．１６）。
エナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ）により分離された。
【０６６７】
実施例Ｃ６：７−［１−メチル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記の手順が、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリド（４６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を使用して続けられた。液体クロマトグラフィーに（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として与えた（５３９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４４．２５）。
エナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ）により分離された。
【０６６８】
実施例Ｃ７：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−ブトキシ］−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：０℃に冷却されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ペンタン−２−オール（３．０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９９７年、第６２巻、ｐ．３１５３、および「Tetrahedron Lett.」、１９７９年、ｐ．９９）および２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１，８］ナフチリジン（３．４９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、２５．８ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は暗緑色に変化した。０℃で３０分後、氷浴は除去され、反応物は室温で２時間撹拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄され、濃縮されて暗橙色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第１中間体化合物を透明な油として生じた（１．６４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６７．１、フラグメント：２５３．１（正確な質量：４６６．２７）。
【０６６９】
第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：２−ベンジルオキシ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−ブトキシ］−［１，８］ナフチリジン（１．６４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて２２時間にわたって水素化された。ＴＢＳ基は反応条件下に除去された。反応物は濾過および濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃ中に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄された。有機物は濃縮され、液体クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、第２中間体化合物を透明な油として与え、それは真空下に固化されて白色の固体を生じた（６４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、７０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２６５．１（正確な質量：２６４．１５）。
【０６７０】
第３中間体化合物、４−メチル−４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタナールは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１．６６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の濁った溶液に対し、７−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（６４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の溶液として添加された。反応物は室温で５時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１：１）が添加され、混合物は１０分間撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の固体／油を生じた（６７９ｍｇ、続く還元的アミノ化において粗生成物が使用された）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２６３．１（正確な質量：２６２．１３）。
【０６７１】
ＤＣＥ（６ｍＬ）の４−メチル−４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ペンタナール（３３５ｍｇ、粗生成物）の溶液に対し、２，３−ジクロロフェニル−ピペラジンヒドロクロリド（３３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１０分間撹拌され、続いて粉末化されたＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、次いで飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2０、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として与えた（３９５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、６７％、２段階で）。泡沫はＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ（０．８５ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌが添加された。結果として得られた白色の沈殿は、濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて白色の固体を生じた（３８６ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４７７．１（正確な質量：４７６．１７）。
【０６７２】
実施例Ｃ８：７−［１，１−ジメチル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記の手順が、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリド（３１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用して続けられた。液体クロマトグラフィーに（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じた（３８４ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、６８％、２段階で）。ＨＣｌ塩は上記のように調製され、白色の固体を生じた（３８５ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５９．２（正確な質量：４５８．２７）。
【０６７３】
実施例Ｃ９：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
第１中間体化合物、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：６Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）中の７−アミノ−［１，８］ナフチリジン−２−オール・Ｈ2ＳＯ4（３６．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、「J. Org. Chem.」、１９８１年、第４６巻、ｐ．８３３）の溶液は、２０％Ｐｄ／Ｃを用いて２日間にわたり水素化された。反応物は濾過され、次いで−５０℃に冷却された。濃厚な白色の沈殿が形成され、濾過され、Ｅｔ2Ｏで洗浄された。結果として生じた固体はＥｔ2Ｏでスラリー化され、濾過され、乾燥されて第１中間体化合物をヒドロクロリド塩として生じた（２１．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ、７８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：１６４．０（正確な質量：１６３．０７）。
【０６７４】
第２中間体化合物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：−５℃に冷却された、かつＨＣｌガスで飽和された濃塩酸（８０ｍＬ）に対し、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オン（９．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）が添加され、溶液を生じた。Ｈ2０（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（９．６ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）の溶液が、シリンジポンプにより２０分間にわたり表面下へ添加された。温度は−５〜−７℃であった。添加の間、混合物は黄色〜橙色の懸濁液であり、添加の後は濃緑色に変化した。反応物は１０℃において飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）へ注がれ、追加の固体ＮａＨＣＯ3が添加されてｐＨを７とした。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣は温めたＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中に溶解され、不溶性物質は濾過して取除かれた。濾液は飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、少量の体積へ濃縮された。結果として得られた固体は濾過され乾燥されて、第２中間体化合物を生じた（４．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、４４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：１８３．０（正確な質量：１８２．０２）。
【０６７５】
第３中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ジメトキシエタン（１６０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オン（９．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）が、続いてジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（１０．９７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）が添加された。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（１０．７ｇ）の溶液が添加され、混合物は８５℃で一晩加熱された。さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ）が添加され、反応物は１０４℃で一晩加熱された。反応は完了された。反応物は室温に冷却され、有機層は分離された。有機層は−１０℃まで冷却され、沈殿が形成された。固体は濾過して取除かれ、濾液は濃縮されて褐色の油を生じた。油はＥｔ2Ｏ中に溶解され、２Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて固体を生じた。Ｅｔ2Ｏ（４５０ｍＬ）が添加され、黄色の固体が不溶性のまま残り、それは濾過して取除かれた。濾液は炭で処理され、濃縮されて固体を生じた。固体は冷Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて第３中間体化合物を白色の固体として生じた（７．９７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、７１％）。ｍｐ  ７０〜７３℃。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５１．１（正確な質量：２５０．０９）。
【０６７６】
第４中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロフェニルピペラジン（２．２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．１５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液が、続いてＫＩ（０．１ｇ）が添加された。反応物は７８℃で３日間加熱された。反応は約５０％完了されており、それゆえマイクロ波により１２０℃で９０分間加熱された。反応物は室温に冷却され、固体は沈殿された。混合物は冷蔵庫内で冷却された。固体は濾過により収集され、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄された。固体はＥｔＯＡｃ中に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水された。溶液は濃縮されて体積が減少され、結果として生じた白色の沈殿は濾過され、Ｅｔ2Ｏで洗浄されて白色の固体を生じた。ＣＨ3ＣＮからの再結晶化は、第４中間体化合物を白色の固体として生じた（２．０８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、５４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４５．１（正確な質量：４４４．１５）。
【０６７７】
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．８５ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（１ｇ）を用いて１．４時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮されて固体を生じた。ＣＨ3ＣＮからの再結晶化は、標題の化合物を白色の固体として生じた（１．５８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４７．１（正確な質量：４４６．１６）。
【０６７８】
実施例Ｃ１０：７−｛５−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−クロロ−３−メチルフェニルピペラジンヒドロクロリド（０．３１１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）が、続いて触媒量のＮａＩが添加された。混合物は９５℃で一晩加熱された。室温に冷却された後、固体はＨ2Ｏで数回洗浄され、Ｎ2流中で乾燥された。液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、中間体化合物を生じた（４７１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２５．２（正確な質量：４２４．２０）。
【０６７９】
７−｛５−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３２２ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）は、１：１  ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（０．５ｇ）を用いて２１時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、標題の化合物を明黄色の泡沫として生じた（２８２ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、８７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２７．３（正確な質量：４２６．２２）。
【０６８０】
実施例Ｃ１１：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２，３−ジクロロフェニルピペラジンビスヒドロクロリド（８０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．２５当量）の混合物に対し、Ｋ2ＣＯ3（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、４当量）が、続いてＫＩ（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）が添加された。反応物は２日間にわたり還流された。Ｈ2Ｏが添加されて塩が溶解され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、中間体化合物を白色の泡沫として生じた（７６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６３．１（正確な質量：４６２．１４）。
【０６８１】
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（６３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）は、１：１  ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（０．６５ｇ）を用いて２１時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、白色の泡沫を与えた（４２５ｍｇ）。泡沫はＣＨ3ＣＮ中に溶解され、化合物は結晶化された。固体は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、標題の化合物を白色の固体として生じた（３６６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６５．１（正確な質量：４６４．１５）。
【０６８２】
実施例Ｃ１２：７−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンは、以下のように産生された：クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（１０．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を含有している反応フラスコに対し、ビス−（２−クロロ−エチル）−アミンヒドロクロリド（１２．１２ｇ、６７．９２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１４時間にわたり還流された。反応物は冷却され、沈殿は濾過された。濾液は酢酸エチルと水との間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、第１中間体化合物を灰白色の固体として与えた（８．２５ｇ，５６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２１７．２（正確な質量：２１６．１６）。
【０６８３】
第２中間体化合物、７−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）中の７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに対し、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン（０．３８８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）が、続いてＫ2ＣＯ3（０．３２８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３９ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１８時間にわたり還流された。反応物は室温に冷却され、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3水溶液との間に分配された。
有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、第２中間体化合物を白色の泡沫として与えた（０．３０８ｇ、６０％）。小部分（８１ｍｇ）がＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）が添加された。沈殿が形成され、濾過された。生成物は白色の固体であった（９０ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３１．３（正確な質量：４３０．２７）。
【０６８４】
７−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２２５ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉ（０．２５ｇ）を用いて１６時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮されて泡沫を生じた。これはＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）が添加された。沈殿は濾過され、乾燥されて標題の化合物を白色の固体として生じた（０．１５７ｇ、７０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３３．４（正確な質量：４３２．２９）。
【０６８５】
実施例Ｃ１３：７−［５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−［５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ペント−１−エニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンと１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンとの実施例Ｃ９の方法による反応が、該中間体化合物を生じた（０．３４０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２７．２（正確な質量：４２６．２４）。
【０６８６】
７−［５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ペント−１−エニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの、実施例Ｃ９の方法による水素化は、標題の化合物を生じた（０．２５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７５％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２９．３（正確な質量：４２８．２６）。
【０６８７】
実施例Ｃ１４：７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに対し、１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（０．５１６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）が、続いてＫ2ＣＯ3（０．４９３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１２時間にわたり還流された。反応物は室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄された。
有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、中間体化合物を白色の泡沫として与えた（０．３６３ｇ、７１％）。小部分（９３ｍｇ）がＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）が添加された。沈殿が形成され、濾過され、乾燥されて白色の固体を生じた（９７ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２９．２（正確な質量：４２８．１８）。
【０６８８】
７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２６８ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉ（０．２ｇ）を用いて１３時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮されて油を生じた。Ｅｔ2Ｏが添加され、生成物は粉砕された。混合物は濾過され乾燥されて、標題の化合物を白色の固体として生じた（０．２１４ｇ、８０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３１．３（正確な質量：４３０．１９）。
【０６８９】
実施例Ｃ１５：７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニルピペラジンヒドロクロリド（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）が、続いて触媒量のＮａＩが添加された。混合物は９５℃で一晩加熱された。室温への冷却の後、固体はＨ2Ｏで数回洗浄され、Ｎ2流中で乾燥された。液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、該中間体化合物を生じた（１３４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、７６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４３．２（正確な質量：４４２．１９）。
【０６９０】
７−｛５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３８２ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（０．５ｇ）を用いて１２時間にわたり水素化された。反応物は濾過および濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、標題の化合物を明黄色の泡沫として生じた（３４２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、８９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４２．２１）。
【０６９１】
実施例Ｃ１６：７−｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）および１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．８４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）が、続いて触媒量のＫＩ（８ｍｇ）が添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでマイクロ波（３００Ｗ）中で１２０℃において１５０分間加熱された。室温に冷却された後、飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（４０Ｍ  バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＳｉＯ2カラム、ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、該中間体化合物を泡沫として生じた（４２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３９２．１（正確な質量：３９１．２４）。
【０６９２】
７−｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３４３ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ中の２０％Ｐｄ／Ｃを用いて１０３時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（バイオタージ１２  ＳｉＯ2カラム、ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）と、それに続くＥｔ2Ｏからの再結晶化による精製は、標題の化合物を白色の粉末として生じた（４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３９４．２（正確な質量：３９３．２５）。
【０６９３】
実施例Ｃ１７：７−｛５−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）、１−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．６４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）が、続いて触媒量のＫＩ（８ｍｇ）が添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでマイクロ波（３００Ｗ）中で１２０℃において１５０分間加熱された。室温に冷却された後、飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（４０Ｍ  バイオタージ  ＳｉＯ2カラム、ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、該中間体化合物を生じた（８４５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、７４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４０６．３（正確な質量：４０５．２５）。
【０６９４】
７−｛５−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５１５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ中の２０％Ｐｄ／Ｃを用いて１０３時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（バイオタージ１２  ＳｉＯ2カラム、ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）と、それに続くＥｔ2Ｏからの再結晶化による精製は、標題の化合物を固体として生じた（５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４０８．２（正確な質量：４０７．２７）。
【０６９５】
実施例Ｃ１８：７−｛５−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）、１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．６８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでマイクロ波（３００Ｗ）中で１２０℃において１５０分間加熱された。室温に冷却された後、飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油／泡沫を生じた。液体クロマトグラフィー（４０Ｍ  バイオタージ  ＳｉＯ2カラム、ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、該中間体化合物を黄色の油／泡沫として生じた（４４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４１８．３（正確な質量：４１７．２５）。
【０６９６】
７−｛５−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３４７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中の２０％Ｐｄ／Ｃを用いて１５時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。熱いＣＨ3ＣＮからの再結晶化は、標題の化合物を白色の粉末として生じた（２８８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２０．３（正確な質量：４１９．２７）。
【０６９７】
実施例Ｃ１９：７−｛５−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−｛５−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）および１−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．９０９ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）および７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）が、続いて触媒量のＫＩ（８ｍｇ）が添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでマイクロ波（３００Ｗ）中で１２０℃において１５０分間加熱された。室温に冷却された後、飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油／泡沫を生じた。液体クロマトグラフィー（４０Ｍ  バイオタージ  ＳｉＯ2カラム、ＣＨＣｌ3〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）による精製は、該中間体化合物を泡沫として生じた（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４０６．２（正確な質量：４０５．２５）。
【０６９８】
７−｛５−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ中の２０％Ｐｄ／Ｃを用いて５８時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（バイオタージ１２  ＳｉＯ2カラム、ＣＨＣｌ3〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）と、それに続くＥｔ2Ｏ／ヘキサンからの再結晶化による精製は、標題の化合物をオフホワイトの固体として生じた（３１３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４０８．２（正確な質量：４０７．２７）。
【０６９９】
実施例Ｃ２０：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラザン（２６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の撹拌された溶液に対し、−７８℃において、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）が滴下添加される。混合物は−７８℃において３０分間撹拌され、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）が滴下添加される。黄色の沈殿が形成され、混合物は−７８℃において３０分間撹拌され、３時間にわたり室温に温められる。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）が添加され、混合物は５分間撹拌され、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で希釈される。有機層は分離され、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。化合物は酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化され、３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５２ｇ、７９％）を生じる；ｍｐ  １３０〜１３２℃。
【０７００】
【化１７７】
2007503386.tif 000194
【０７０１】
３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．４３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）はジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解され、３Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）が添加される。混合物は４時間にわたり還流され、室温に冷却され、氷上に注がれる。結果として生じた沈殿は濾過され、Ｈ2Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて第１中間体化合物を生じる（７．８０ｇ、＞９９％）；ｍｐ  ２５８〜２５９℃。
【０７０２】
【化１７８】
2007503386.tif 000195
【０７０３】
第２中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−クロロ−１Ｈ［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）はジオキサン（４ｍＬ）中に溶解され、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加される。溶液は室温において５分間撹拌され、５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（０．１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が、直後にＮａ2ＣＯ3水溶液（２ｍＬ，２Ｍ）が添加される。混合物は１００℃で１８時間加熱される。混合物は室温に冷却され、セライト（Celite）を通して濾過され、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈される。有機層は食塩水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。残渣はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製され、第２中間体化合物を生じた（４５ｍｇ、３３％）。ｍｐ  １２５〜１２７℃。
【０７０４】
【化１７９】
2007503386.tif 000196
【０７０５】
第３中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）は、ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中の７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ添加される。混合物は１時間にわたり還流され、室温に冷却される。トリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）および１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（２．９１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は５時間にわたり還流され、室温に冷却される。混合物は濾過され、固体は酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄される。濾液は酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。粗固体はカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン／ＣＨ2Ｃｌ2、５：９５）で精製され、第３中間体化合物を橙色の固体として生じる（７００ｍｇ、２２％）。ｍｐ  １７６〜１７８℃。
【０７０６】
【化１８０】
2007503386.tif 000197
【０７０７】
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ中のラネーニッケル（Raney Nickel）（０．２ｇ）を用いて４２時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを用いた５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として生じ（１０９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、６８％）、ＨＰＬＣによりさらに精製されて少量の過還元された副産物を除去した。ＭＳ：ＡＰＣＬｌ：Ｍ−１：４４３．１（正確な質量４４４．１５）。
【０７０８】
実施例Ｄ１：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは，以下のように産生された：酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）に対し、−７８℃において滴下添加される。黄色の溶液は１時間撹拌され、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アセチル−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．５０３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）が混合物に対し滴下添加される。黄色の懸濁液は−７８℃において３０分間撹拌され、室温に温められた。懸濁液は澄んで黄色の溶液となり、混合物は室温で１．５時間撹拌される。混合物は水でクエンチされ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出される。有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で褐色の液体へ濃縮される。液体はカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製され、３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油として与える（０．５４８ｇ、７５％）。
【０７０９】
【化１８１】
2007503386.tif 000198
【０７１０】
３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の明黄色の溶液は、１時間還流される。黄色の混合物は室温に冷却され、Ｅｔ2Ｏで抽出される。水性層は分離され、Ｎａ2ＣＯ3で中和される。白色の固体が溶液から分離し、固体は濾過により収集され、第１中間体化合物を白色の固体として与える（０．２３２ｇ、９４％）。ｍｐ  ２３８〜２３９℃。
【０７１１】
【化１８２】
2007503386.tif 000199
【０７１２】
第２中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−４−メチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：トルエン（５ｍＬ）中の、７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２０８ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸銀（０．１７６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびベンジルブロミド（０．１５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）は、７０℃において一晩加熱される。灰色の懸濁液はセライトを通して濾過され、黄色の濾液は真空下に黄色の固体へ濃縮される。固体はカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製され、第２中間体化合物をオフホワイトの固体として与える（０．１９６ｇ、６４％）。ｍｐ  １５０〜１５１℃。
【０７１３】
【化１８３】
2007503386.tif 000200
【０７１４】
第３中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−メチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（１．４０ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）の混合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８９２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理される。黄色の溶液は室温で１５分間撹拌される。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−４−メチル−［１，８］ナフチリジン（１．８４ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）が、−４０℃において混合物へ添加される。暗赤色／褐色の混合物は室温に温められ、混合物は１０分間撹拌される。混合物は飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）でクエンチされ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出される。有機層は食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で褐色の残渣へ濃縮される。残渣はカラムクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製され、第３中間体化合物を黄色の液体として与える（１．１４６ｇ、４１％）。
【０７１５】
【化１８４】
2007503386.tif 000201
【０７１６】
第４中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：水素ガス（３５ｐｓｉ）は、パーボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中の、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−メチル−［１，８］ナフチリジン（１．１８８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿重量、０．３６４ｇ）、およびメタノール（１６０ｍＬ）の混合物に対し、撹拌下に４．５時間にわたり適用される。触媒はセライトのパッドを通して濾過され、パッドはメタノールですすがれる。濾液は真空下に濃縮されて、第４中間体化合物を白色の固体として与える（０．５８０ｇ、８４％）。ｍｐ  １７２〜１７３℃。
【０７１７】
【化１８５】
2007503386.tif 000202
【０７１８】
別法として、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，４−ブタンジオールの混合物（０．１７７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）は、密閉された耐圧ガラスチューブ内に置かれる。混合物はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理され、濁った白色の懸濁液は室温で１５分間撹拌される。懸濁液は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理される。耐圧チューブは密閉され、１００℃において１６時間加熱される。混合物は室温に冷却され、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３０ｍＬ）で抽出される。有機抽出物は食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に白色の残渣へ濃縮される。残渣はカラムクロマトグラフィー（５：９５  メタノール／クロロホルム）で精製され、第４中間体化合物を白色の固体として与える（０．０８１ｇ、６３％）。ｍｐ  １７２〜１７３℃。
【０７１９】
【化１８６】
2007503386.tif 000203
【０７２０】
第５中間体化合物、４−（５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは，以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．７６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の混合物は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７９８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）で、室温において処理される。やや濁った黄色の溶液は２時間撹拌され、Ｅｔ2Ｏで希釈され、チオ硫酸ナトリウム（３．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）の溶液へ注がれる。不混和溶液は５分間撹拌され、有機層は分離される。水性層はＥｔ2Ｏで抽出される。合わされた有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に白色の固体へ濃縮される。粗アルデヒドは、次の段階において精製なしに直接使用される。
【０７２１】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の、先の反応からの粗４−（５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（１．１４４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９５５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理される。濁った黄色の溶液は室温で１時間撹拌される。混合物はＨ2ＯおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチされ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出される。有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に黄色の油へ濃縮される。油はカラムクロマトグラフィー（５：９５  メタノール／酢酸エチル）で精製され、標題の化合物を白色の固体として与える（０．９７ｇ、６３％、２段階で）。ｍｐ  １８１〜１８２℃。
【０７２２】
【化１８７】
2007503386.tif 000204
【０７２３】
実施例Ｄ２ａおよびＤ２ｂ：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは，以下のように産生された：水素ガス（４０ｐｓｉ）は、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．６４０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿重量、０．３１０ｇ）、およびメタノール（１６０ｍＬ）の混合物に対し、パーボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中で一晩の撹拌下に適用される。触媒はセライトのパッドを通して濾過され、パッドはメタノールですすがれる。濾液は真空下に無色の半固体へ濃縮される。半固体はカラムクロマトグラフィー（５：９５  メタノール／クロロホルム）により精製され、第１中間体化合物を白色の固体として与える（０．５１０ｇ、７９％）。ｍｐ  ９９〜１００℃。
【０７２４】
【化１８８】
2007503386.tif 000205
【０７２５】
第２中間体化合物、４−（５−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルディドは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．５１１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の混合物は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）で、室温において処理される。やや濁った黄色の溶液は２時間撹拌され、Ｅｔ2Ｏで希釈され、チオ硫酸ナトリウム（３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を含有するＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）の溶液へ注がれる。不混和溶液は５分間撹拌され、有機層は分離される。水性層はＥｔ2Ｏで抽出される。合わされた有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に黄色の固体へ濃縮される。粗アルデヒドは、次の段階において精製なしに直接使用される。
【０７２６】
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の粗４−（５−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（１．１０４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９１１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）で処理される。濁った黄色の溶液は室温で１時間撹拌される。混合物はＨ2ＯおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチされ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出される。有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に黄色の油へ濃縮される。油はカラムクロマトグラフィー（５：９５  メタノール／酢酸エチル）で精製され、標題の化合物を白色の固体として与える（１．０８ｇ，２段階で７９％）。ｍｐ  ５３〜５４℃。
【０７２７】
【化１８９】
2007503386.tif 000206
【０７２８】
エナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ）により分離され、エナンチオマーＤ２ａおよびＤ２ｂを生じた。
【０７２９】
実施例Ｄ３：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ジオキサン中の７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．０１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）が、続いて５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（１．２１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）が添加された。Ｎａ2ＣＯ3（１．２１ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）が添加され、結果として得られた混合物は一晩還流された。橙色の不均一の混合物は室温に冷却され、いくらかの結晶が溶液から沈殿した。混合物は濾過され、濾液はＥｔＯＡｃと水との間に分配された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、黄色の固体へ濃縮された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化は、第１中間体化合物を金色の固体として与えた（８１５ｍｇ、６０％）。ｍｐ  １３７〜１３８℃；
【０７３０】
【化１９０】
2007503386.tif 000207
【０７３１】
第２中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３１６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物は、３０分間還流された。混合物は室温に冷却され、次いで１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（６３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で、続いてＫ2ＣＯ3（６１１ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理された。黄色の懸濁液は２日間還流され、次いで水でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油を生じた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、第２中間体化合物を黄色の固体として与えた（３７１ｍｇ、４２％）。
【０７３２】
【化１９１】
2007503386.tif 000208
【０７３３】
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（８８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解され、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のラネーニッケル（Raney-Nickel）の懸濁液（水中に沈下された１．５ｍＬの懸濁液）を含有するパーボトル（Parr bottle）へ添加された。混合物は４５ｐｓｉで５．５時間にわたり水素化された。反応は完了せず、追加のラネーニッケル（水中の１ｍＬの懸濁液）が添加され、混合物は４５ｐｓｉで２．５時間にわたり水素化された。反応混合物はセライトのベッドを通して濾過され、ＥｔＯＨで洗浄された。濾液は濃縮されて白色の固体を生じた。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物を白色の固体として与えた（７８０ｍｇ、８８％）。
【０７３４】
【化１９２】
2007503386.tif 000209
【０７３５】
実施例Ｄ４：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ジイソプロピルアミン（ナトリウム上で新たに蒸留された、１２．８ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）はＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解され、−７８℃に冷却された。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３７．０ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）が窒素雰囲気下に徐々に添加された。混合物は１５分間撹拌され、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）が無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として添加された。反応混合物は３０分間撹拌され、Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）が最少量の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液として添加された。明黄色の沈殿が１０分以内に形成され、撹拌は困難になった。反応物は室温に温められた。反応混合物は暗赤色に変化し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）へ注がれた。有機層は分離され、水性層はＣＨ2Ｃｌ2で抽出された。合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、黄色の濃厚なシロップとして得られ、高真空下に乾燥された泡沫状の固体となった（２０．０ｇ、粗生成物）。生成物はさらなる精製なしに、次の段階において使用された。
【０７３６】
３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ）は，ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解され、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）が添加された。混合物は還流条件下に撹拌された。３０分後、反応混合物中に多少の沈殿を生じたため、さらなるジオキサン（１５ｍＬ）が添加され、結果として得られた透明な溶液は一晩還流された。反応混合物は冷水浴中で冷却され、２０ｍＬの水で希釈され、飽和Ｋ2ＣＯ3（８０ｍＬ）で中和された。淡黄色の沈殿が形成され、濾過により分離された。沈殿は水で完全に洗浄され、真空下に乾燥されて第１中間体化合物を淡黄色の光沢のある固体として生じた（７．４３ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ、２段階で９３％）。ｍｐ  ２５９〜２６１℃；ＭＳ：ＥＳ+１９４．７８，１９６．６４（正確な質量：１９４．０２）。
【０７３７】
第２中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−３−メチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：トルエン（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸銀（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．７当量）の混合物に対し、ベンジルブロミド（２５７μｌ、２．１５６ｍｍｏｌ、１．４当量）が添加された。反応物は６０℃で一晩撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）は、反応の完了を示した。反応混合物はセライトを通して濾過され、トルエンおよびＣＨ2Ｃｌ2で完全にすすがれた。合わされた濾液は減圧下に濃縮され、ヘキサン（２０〜３０ｍＬ）が残渣へ添加された。白色の沈殿が形成され、濾過により収集され、ヘキサンで黄色が洗い流されるまで洗浄された。第２中間体化合物は、白色の固体として得られた（０．２４ｇ、５６％）。ｍ．ｐ．１３３℃；ＭＳ：ＥＳ+２８４．９０，２８６．５６（正確な質量：２８４．０７）。
【０７３８】
第３中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（０．２５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５８ｇ，１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）が添加され、混合物は１０分間撹拌された。無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−３−メチル−［１，８］ナフチリジン（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が添加され、反応混合物は室温に温められた。反応混合物は室温で１０分間撹拌され、水（５．０ｍＬ）でクエンチされた。有機相は分離され、水性相は酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で脱水され、真空下に黄色の油性残渣へ濃縮され、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：１）により精製されて、第３中間体化合物を淡黄色の油として与えた（０．１６０ｇ、５５％）。ＭＳ：ＥＳ+４２８．９８（正確な質量：４２８．２１）。
【０７３９】
第４中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：メタノール（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチル−［１，８］ナフチリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）が添加され、混合物は３５ｐｓｉで４時間にわたり水素化された。スラリーはセライトのパッドを通して濾過され、メタノールですすがれ、濾液は真空下に濃縮されて、第４中間体化合物を白色の固体として与えた（０．５８ｇ、９８％）。1ＨＮＭＲは非常に鮮明であり、それゆえ生成物はさらなる精製なしに次の段階において使用された。ＭＳ：ＥＳ+２４９．０３（正確な質量：２４８．１２）。
【０７４０】
第５中間体化合物、４−（６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは，以下のように産生された：無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．１９５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）および中性アルミナ（４．２ｇ、３．５ｇ／１．０ｇのＰＣＣ）の混合物は、室温で３０分間撹拌された。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が反応混合物へ添加され、２時間撹拌された。反応混合物はシリカのパッドを通して濾過され、ＣＨ2Ｃｌ2で、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2ですすがれた。合わされた濾液は真空下に濃縮されて、第５中間体化合物を暗褐色の油として生じ（０．６５ｇ）、それは精製なしに次の段階において使用された。
【０７４１】
０℃に冷却された無水メタノール（４０ｍＬ）中の粗４−（６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．６５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に対し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（１．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）が添加された。混合物は５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）が添加された。反応混合物は室温にされ、一晩撹拌された。反応は水でクエンチされ、濃縮されてメタノールを完全に除去した。結果として得られた淡緑色の残渣は酢酸エチル中に溶解され、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１ｘ１０ｍＬ）、および食塩水で洗浄された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、標題の化合物を白色の泡沫状固体として与えた（０．２ｇ，３０％）。ＭＳ：ＥＳ+４６１．０３，４６３．０３（正確な質量：４６０．１４）。
【０７４２】
実施例Ｄ５：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：無水ジオキサン（６０ｍＬ）中の化合物、７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に対し、５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（０．９２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（５．７０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）が、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）が添加された。混合物は４８時間還流され、冷却され、小型のセライトベッドを通して濾過された。濾液は濃縮されて淡黄色の残渣を生じた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ，１：１：０．２）による精製は、第１中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（０．７０ｇ、７９％）。
【０７４３】
【化１９３】
2007503386.tif 000210
【０７４４】
第２中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＫＩ（０．３０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）は、ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．４７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液に対して添加され、１時間撹拌された。トリエチルアミン（１ｍＬ）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（０．４７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）が添加され、混合物は４８時間還流された。反応混合物は室温に冷却され、濾過された。固体はＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄された。濾液はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、および食塩水で洗浄された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカでの残渣のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ，４：４：０．５〜１：１：０．５）による精製は、第２中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（０．２８ｇ、３４％）。
【０７４５】
【化１９４】
2007503386.tif 000211
【０７４６】
ＴＨＦ中の７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．４３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液は、ＥｔＯＨ中のラネーニッケルのスラリーへ添加された。混合物は４０ｐｓｉにおいて４時間にわたり水素添加された。反応混合物は小型のセライトベッドを通して濾過され、ＣＨ2Ｃｌ2およびｍＭｅＯＨですすがれた。濾液は濃縮され、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、標題の化合物を淡黄色の固体として与えた（０．２２ｇ、５１．４％）。
【０７４７】
【化１９５】
2007503386.tif 000212
【０７４８】
実施例Ｄ６ａおよびＤ６ｂ：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：メタノール（２５０ｍＬ）中の、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチル−［１，８］ナフチリジン（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物は、３５ｐｓｉで一晩水素化された。スラリーはセライトのパッドを通して濾過され、メタノールで洗浄され、濾液は真空下に濃縮されて、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンおよび７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの混合物を無色の粘着性の物質として与えた（０．９ｇ）。生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により分離され、第１中間体化合物（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、４３％）を粘着性の物質として、また７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２８ｇ）を白色の粉末として与えた。合わされた収率は７３％であった。ＭＳ：ＥＳ+２５１．１５（正確な質量：２５０．１３）。
【０７４９】
第２中間体化合物、４−（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは，以下のように産生された：無水ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）および中性アルミナ（０．４５ｇ、３．５ｇ／１．０ｇのＰＣＣ）の混合物は、室温で３０分間撹拌された。ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−メチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が反応混合物へ添加され、２．０時間撹拌された。反応混合物はシリカのパッドを通して濾過され、ＣＨ2Ｃｌ2ですすがれた。合わされた濾液は真空下に濃縮されて、第２中間体化合物を淡黄色の油として生じた。粗生成物（０．０５ｇ）は、精製なしに次の段階において使用された。
【０７５０】
０℃に冷却された無水メタノール（４０ｍＬ）中の粗４−（６−メチル−７−オキソ−５，６−７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に対し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）が添加された。混合物は５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）が添加された。反応混合物は室温にされ、一晩撹拌された。ＴＬＣは痕跡量のアルデヒドがまだ残されていることを示した。さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）3が添加され、さらに１時間撹拌が続けられた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物は無水状態へ濃縮された。結果として得られた淡緑色の残渣は酢酸エチル中に溶解され、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１ｘ１０ｍＬ）、および食塩水で洗浄された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、標題の化合物を無色の粘着性の物質として与えた（０．６３ｇ，２段階で７５％）。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、４０：６０  ヘキサン／ＥｔＯＨ）により分離され、エナンチオマーＤ６ａおよびＤ６ｂを生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６３．１（正確な質量：４６２．１６）。
【０７５１】
実施例Ｄ７：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−クロロ−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中に撹拌されたジイソプロピルアミン（０．６０ｇ、０．８３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５．９ｍｍｏｌ）が添加される。混合物は−７８℃において３０分間撹拌され、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、０．８９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）が滴下添加される。混合物は−７８℃において３０分間撹拌され、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）中のＮ−（３−アセチル−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．５０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）が滴下添加される。黄色の沈殿を生じ、混合物は−７８℃において３０分間撹拌され、３時間にわたり室温に温められる。水（１０ｍＬ）が添加され、混合物は５分間撹拌され、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で希釈される。有機層は分離され、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。粗油はヘキサンから再結晶化され、３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じる（０．４８ｇ、６４％）。ｍｐ  １４６〜１４８℃。
【０７５２】
【化１９６】
2007503386.tif 000213
【０７５３】
３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）が、ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）へ添加される。混合物は４時間還流され、室温に冷却され、氷上へ注がれる。結果として生じた沈殿は濾過され、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて第１中間体化合物を与える（２．４ｇ、９６％）。
【０７５４】
【化１９７】
2007503386.tif 000214
【０７５５】
第２中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−３，４−ジメチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：トルエン（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）は、炭酸銀（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で、続いてベンジルブロミド（０．２５ｇ、０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理される。混合物は６０℃で１６時間撹拌される。混合物は室温に冷却され、濾過され、真空下に濃縮される。粗油はヘキサンから再結晶化され、第２中間体化合物を生じる（８７ｍｇ、３０％）。
【０７５６】
【化１９８】
2007503386.tif 000215
【０７５７】
第３中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３，４−ジメチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（５００ｍｇ、０．４９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、−４５℃において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）が添加される。混合物は−４５℃において１０分間撹拌され、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−３，４−ジメチル−［１，８］ナフチリジン（６６１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）が添加される。溶液は赤みを帯びた色に変わり、室温に２時間温められる。飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）が添加され、溶液は酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。粗油はカラムクロマトグラフィー（２：１，ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ）により精製され、第３中間体化合物を透明な油として与える（５８０ｍｇ、５７％）。
【０７５８】
【化１９９】
2007503386.tif 000216
【０７５９】
第４中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３、４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３，４−ジメチル−［１，８］ナフチリジン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）が添加され、混合物は４５ｐｓｉＨ2下に３時間振盪される。混合物は次いでセライトを通して濾過され、真空下に濃縮されて、第４中間体化合物を白色の固体として生じる（２７２ｍｇ、９２％）。
【０７６０】
【化２００】
2007503386.tif 000217
【０７６１】
第５中間体化合物、４−（５，６−ジメチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が添加される。結果として得られた混合物は１時間撹拌され、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）が添加される。結果として生じ懸濁液は、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびＮａ2Ｓ2Ｏ3（４６４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物へ注がれ、１０分間撹拌される。有機層は分離され、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。粗アルデヒドは、次の段階において精製なしに直接使用される。
【０７６２】
粗４−（５，６−ジメチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）はジクロロエタン（７ｍＬ）中に溶解され、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が、続いてトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．０５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）が添加される。混合物は５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が添加される。混合物は室温で１時間撹拌され、水（５ｍＬ）が添加される。有機層は分離され、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮される。粗固体はカラムクロマトグラフィー（１：９  メタノール／酢酸エチル）で精製され、標題の化合物を白色の固体として生じる（１２３ｍｇ、６８％）。
【０７６３】
【化２０１】
2007503386.tif 000218
【０７６４】
実施例Ｄ８：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ジオキサン（２０ｍＬ）中の、７−クロロ−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は５分間撹拌された。５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（２．１４０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）が、続いてＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）が添加され、混合物は１００℃で１８時間加熱された。混合物は室温に冷却され、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され蒸発された。粗固体はＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶化され、第１中間体化合物を明黄色の固体として生じた（１．１２ｇ，４２％）。
【０７６５】
【化２０２】
2007503386.tif 000219
【０７６６】
第２中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（５８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３６１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は４８時間還流され、室温に冷却され、水（１０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮された。粗固体はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、第２中間体化合物を黄色の固体として生じた（４１６ｍｇ、４９％）。
【０７６７】
【化２０３】
2007503386.tif 000220
【０７６８】
７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は最少量のＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解され、溶液はエタノール（１０ｍＬ）で希釈された。溶液はラネーニッケル（水中の０．５ｍＬのスラリー）が添加され、４５ｐｓｉＨ2下に３時間振盪された。混合物はセライトを通して濾過された。セライトパッドはＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、濾液は真空下に蒸発された。粗固体はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、標題の化合物を白色の固体として与えた（６４ｍｇ、８０％）。
【０７６９】
【化２０４】
2007503386.tif 000221
【０７７０】
実施例Ｄ９：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−フルオロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−Ｎ−｛６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−プロピオンアミド（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は０℃において３．５時間撹拌され、次いで−７８℃に戻して冷却された。ＤＭＦ（４．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）が激しく撹拌しながら滴下添加された。冷浴は取除かれ、反応物は０℃に温められた。反応はＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出された。有機層は水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じ、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製されて、第１中間体化合物を淡黄色の油として生じた（５．８ｇ、７７％）。
【０７７１】
【化２０５】
2007503386.tif 000222
【０７７２】
第２中間体化合物、３−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ中の、Ｎ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４．１０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（５．３０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２当量）、およびＬｉＣｌ（０．９１ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に対し、ＤＢＵ（３．３０ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ、２当量）が、混合物の温度が３０℃を超えない速度で滴下添加された。混合物は室温で一晩撹拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出された。有機層は水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、シス型およびトランス型のα，β−不飽和エステルの混合物を生じた。この混合物はジオキサン（４０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解され、２時間還流された。反応物は氷浴中で冷却され、Ｋ2Ｃ０3（ｐＨ８）で中和された。混合物はＴＨＦ（２５０ｍＬ）で抽出された。有機層は食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製され、第２中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（７００ｍｇ、２６％）。
【０７７３】
【化２０６】
2007503386.tif 000223
【０７７４】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．０９ｇ，２．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に対し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、３−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５３８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。混合物は室温で１．５時間撹拌された。反応混合物はＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈され、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２．３６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、７当量）を含有するＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチされた。Ｅｔ2Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された後、合わされた有機層は食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、粗アルデヒドを淡黄色の固体として生じた。１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の該アルデヒド溶液に対し、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（０．８０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．５４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．９当量）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．４当量）が添加された。混合物は室温で１時間撹拌され、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）による抽出の後、合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、標題の化合物を生じた（９００ｍｇ、２段階で９１％）。
【０７７５】
【化２０７】
2007503386.tif 000224
【０７７６】
実施例Ｄ１０：３−フルオロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．７９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に対し、ＴＨＦ（６ｍＬ）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。混合物は室温で１．５時間撹拌された。反応混合物はＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈され、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１．６６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、７当量）を含有するＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）でクエンチされた。Ｅｔ2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出された後、合わされた有機層は食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、粗アルデヒドを淡黄色の固体として生じた。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の該アルデヒド溶液に対し、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンモノヒドロクロリド（０．５２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．４当量），Ｅｔ3Ｎ（０．３８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、１．９当量）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．４当量）が添加された。混合物は室温で１時間撹拌され、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）による抽出の後、合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製され、標題の化合物を生じた（４３０ｍｇ、２段階で６２％）。
【０７７７】
【化２０８】
2007503386.tif 000225
【０７７８】
実施例Ｄ１１：７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＬｉＨＭＤＳ（４７．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の冷却された（−７８℃）溶液に対し、エチル４，４，４−トリフルオロブチレート（８．１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）が滴下添加され、混合物は１時間撹拌された。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。次いで冷却浴が除去され、反応物は徐々に０℃に温められた。反応はＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチされ、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて濃縮産物を生じ、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０７７９】
最後の段階において得られた粗物質は、ジオキサン（３０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解された。結果として得られた溶液は一晩還流され、氷浴で冷却しながらＫ2ＣＯ3（ｐＨ８）で中和された。混合物はＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、所望の産物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンおよび副産物、２−［２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチレン］−４，４，４−トリフルオロ−酪酸エチルエステルの混合物を生じた。粗混合物はＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解され、ＫＯＨ（１．０７ｇ）が添加された。結果として得られた混合物は室温で一晩撹拌された。混合物は濃縮され、残渣はＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じ、それはシリカゲルでのクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、中間体化合物を黄色の固体として生じた（２６０ｍｇ、３段階で１０％）。
【０７８０】
【化２０９】
2007503386.tif 000226
【０７８１】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．４１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に対し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．２６ｇ、．８２ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。混合物は室温で１時間撹拌された。Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）が添加されて反応混合物が希釈された。反応は、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（０．９１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、７当量）を含有するＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）でクエンチされた。Ｅｔ2Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）による抽出の後、合わされた有機層は食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて粗アルデヒドを淡黄色の固体として生じた。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の粗アルデヒド溶液に対し、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンモノヒドロクロリド（０．２８６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．４当量），Ｅｔ3Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．４当量）が添加された。混合物は室温で１時間撹拌された。反応は水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）による抽出の後、合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製され、標題の化合物を生じた（２００ｍｇ、２段階で５０％）。
【０７８２】
【化２１０】
2007503386.tif 000227
【０７８３】
Ｃ28Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算された元素分析値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．９８。実測値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．６７。
【０７８４】
実施例Ｄ１２：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１１．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、−６０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１２．９ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液が速い速度で滴下添加された。結果として得られた溶液は５分間撹拌され、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のメチル−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（１０．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の溶液が１０分間にわたり滴下添加された。濁った混合物は次に１５分間撹拌され、この時点でトリエチルアミン（５２ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）が滴下添加され、温度は−５０℃以下に維持された。５分間の撹拌の後、混合物は室温に温められ、次いで水（２００ｍＬ）が添加された。層は分離され、水性層はＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層は１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され，濾過され、真空中で小体積のＣＨ2Ｃｌ2のみが残るまで濃縮され、揮発性生成物の損失を最小限にした。粗生成物は真空蒸留により精製され、所望の生成物２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（８．１ｇ、８３％、８９℃、約８０ｍｍＨｇ）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０７８５】
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（９５．０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）が滴下添加された。添加の完了後、混合物は−２０℃に温められ、この温度で３時間撹拌された。反応混合物は−７８℃に冷却され、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（１４．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、カニューレにより−７８℃において添加された。２時間の撹拌の後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によりクエンチされ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈され、室温に温められた。有機層は移され、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０〜５０：５０  ヘキサン／酢酸エチル）により精製され、第１中間体化合物を淡黄色の固体として与えた（１０．７ｇ，５５％）。
【０７８６】
【化２１１】
2007503386.tif 000228
【０７８７】
第２中間体化合物、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）は、３Ｍ  ＨＣｌおよびジオキサン（１：１、１２０ｍＬ）の混合物中に部分的に溶解された。混合物は９０分間還流され、室温に冷却され、真空中で濃縮された。残渣は酢酸エチル（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和溶液（１００ｍＬ）との間に分配された。水性層は移され、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層は食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され，濃縮された。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０〜４０：６０  ヘキサン／酢酸エチル）により精製され、第２中間体化合物を淡黄色の泡沫状固体として与えた（０．８５ｇ、６５％）。
【０７８８】
【化２１２】
2007503386.tif 000229
【０７８９】
Ｃ10Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2について計算された元素分析値：Ｃ，５２．９９；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３６；Ｃｌ，１５．６４。実測値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．２７；Ｃｌ，１５．６３。
【０７９０】
第３中間体化合物７−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルシラン（１．５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、３．１当量）が添加された。混合物は還流にて２時間加熱された。反応物は室温に冷却され、濃縮された。残渣はＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、濃縮されて固体を生じた。固体はヘキサンと共に粉砕され、濾過されて第３中間体化合物を生じた（５２０ｍｇ、８０％）。ＭＳ：ＥＳＩ：ｍ／ｚ．２１０．９８（正確な質量：２１０．０６）。
【０７９１】
第４中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：１００ｍＬの丸底フラスコに、７−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（５２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−ペント−１−エニル−ボロン酸（７６９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、およびＮａ2ＣＯ3（２６２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）が入れられた。ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）が添加され、反応物は還流にて１１時間加熱された。反応物は室温に冷却され、一晩撹拌された。溶媒は蒸発され、残渣はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配れた。有機層はＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第４中間体化合物を与えた（５６０ｍｇ、８２％）。ＭＳ：ＥＳＩ：ｍ／ｚ．２７９．１２（正確な質量：２７８．１２）。
【０７９２】
第５中間体化合物、７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ペント−１−エニル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中の７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０．６３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．３５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は還流にて３日間加熱された。反応混合物はＨ2Ｏへ注入され、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）２５Ｍ、ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、少量の出発物質で汚染された生成物を生じた。液体クロマトグラフィー（バイオタージ２５Ｍ、ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による再精製は、純粋な第５中間体化合物を与えた（６４０ｍｇ、６８％）。ＭＳ：ＥＳＩ：ｍ／ｚ．４７３．３４（正確な質量：４７２．１８）。
【０７９３】
パーシェーカー（Parr shaker）にＰｔＯ2（０．１２ｇ）が入れられ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）がＮ2下に添加された。触媒は次にＨ2雰囲気下（５０ｐｓｉ）に１０分間振盪され、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ペント−１−エニル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物はＨ2下（５０ｐｓｉ）に１．５時間振盪された。反応物はセライトを通して濾過され、ＭｅＯＨで洗浄され、濾液は濃縮されて油性の残渣を生じた。ヘキサンが添加され、混合物は濃縮されて標題の化合物を白色の固体として生じた（０．５４ｇ、９９％）。ＭＳ：ＥＳＩ：ｍ／ｚ．４７５．３２（正確な質量：４７４．２０）。
【０７９４】
実施例Ｄ１３：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオンは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（５．６１ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液が、カニューレにより添加された。反応物は室温で２時間撹拌された。完了時に、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および飽和ＮａＨＣＯ3の１：１混合物（７５ｍＬ）が、続いてＥｔ2Ｏが添加された。混合物は２０分間撹拌され、次いでＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１：２）混合物で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて第１中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（１．９６ｇ、９８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２２５．１（正確な質量：２２４．０４）。
【０７９５】
第２中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオンは、以下のように産生された：無水ＴＨＦ中の４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（４．７ｍＬ、２６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．３ｍＬ、２５．３４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２０分間撹拌され、次いで無水ＴＨＦ中の７−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。反応物は室温で１時間撹拌された。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチされ、水とＥｔＯＡｃとの間に分配された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第２中間体化合物を無色の油として生じた（２．２５ｇ、９１％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３６９．５（正確な質量：３６８．１７）。
【０７９６】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２オンは、以下のように産生された：７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（２．２６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中の２０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を用いて１時間にわたり水素化された。標題の化合物および４−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２オンの混合物が得られた。混合物は濾過され、濃縮されて油を生じた。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第３中間体化合物を生じた（０．３２１ｇ、１９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２６５．１（正確な質量：２６４．１５）。
【０７９７】
第４中間体化合物、４−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．６９３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２オン（０．２８７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液が、カニューレにより添加された。反応物は室温で７時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物（３０ｍＬ）が、続いてＥｔ2Ｏが添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、第４中間体化合物を白色の固体として生じた（０．２６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、９４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ−１：２６１．０（正確な質量：２６３．１３）。
【０７９８】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の４−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．２５０ｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）ピペラジンヒドロクロリド（０．２５５ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で２０分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２８２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は２．５時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3および水でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出され、有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、水、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、泡沫を生じた（０．２１４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、４６％）。泡沫はＥｔ2Ｏ中に溶解され、マレイン酸で処理されて白色の固体を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４７７．１（正確な質量：４７６．１７）。
【０７９９】
実施例Ｄ１４：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオンの合成
第１中間体化合物、３，３−ジメチル−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオンは、以下のように産生された：無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール（１．９３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２０分間撹拌され、次いで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（０．６２１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。反応物は室温で１時間撹拌された。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチされ、水とＥｔＯＡｃとの間に分配された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第１中間体化合物を橙色の油として生じた（０．８９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３６３．１（正確な質量：３６２．１８）。
【０８００】
第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオンは，以下のように産生された：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３，３−ジメチル−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（１．２２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＰＰＴＳが添加された。反応物は６０℃で３時間加熱された。反応物は冷却され、濃縮されて油を生じた。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第２中間体化合物を白色の固体として与えた（０．３７３ｇ、４０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２７９．１（正確な質量：２７８．１３）。
【０８０１】
第３中間体化合物、４−（６，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（２．２５６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（０．３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）が、カニューレにより添加された。反応物は室温で４時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物（４０ｍＬ）が、続いてＥｔ2Ｏが添加された。混合物は１５分間撹拌され、次いでＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて第３中間体化合物を黄色の薄膜として生じた（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６５％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２７７．１（正確な質量：２７６．１１）。
【０８０２】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の４−（６，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．５２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド（０．５０３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．５３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で２０分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は２．５時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3および水でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出され、有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、水、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでの液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、白色の固体を生じた（０．２７７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、３０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４９１．１（正確な質量：４９０．１５）。
【０８０３】
実施例Ｄ１５：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
０℃に冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン（０．１３２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＢＨ4（０．０１３ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温に温められ、３時間撹拌された。反応は飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされ、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて標題の化合物を白色の固体として生じた（０．０９５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４９３．１（正確な質量：４９２．１７）。
【０８０４】
実施例Ｄ１６：４，４−ジメチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−メチル−ブタ−３−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミドは、以下のように産生された：２，５−ジアミノピリジン（７０ｇ、０．６４１ｍｏｌ）は、機械的撹拌器、Ｎ2ライン、および５００ｍＬの添加漏斗を具備した５Ｌの四口フラスコ内の２１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解された。Ｅｔ3Ｎ（４４７ｍＬ、５当量）が反応フラスコへ添加された。３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（７６ｇ、０．６４１ｍｏｌ）が７００ｍＬのＴＨＦで希釈され、この溶液が反応フラスコへ滴下添加された。観察された中程度の発熱は氷／水浴で調節され、＜１５℃の温度が維持された。添加の完了後、反応物は室温に温められ、Ｎ2下に１．５時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、ＣＨ2Ｃｌ2が添加された。ＣＨ2Ｃｌ2溶液はＨ2Ｏで洗浄され、水性層はＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出された。有機層は合わされ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、油へ濃縮された。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配移動相を用いて精製された。所望の生成物を含有する全ての分画はプールされ、油へ濃縮された。生成物のＮＭＲ分析は、該生成物が、結果として第１中間体化合物を生じる二つの異性体、アルファ・ベータ不飽和およびベータ・ガンマ不飽和異性体の１：１混合物であったことを示した（９０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ、７３％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９２．０（正確な質量：１９１．１１）。
【０８０５】
第２中間体化合物、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：３−メチル−ブタ−３−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド（４９．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）は、機械的撹拌器、１２５ｍＬの添加漏斗、および熱電対を具備した１０００ｍＬの三口フラスコ内の、５００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中へ溶解された。撹拌する間に、ＭｅＳＯ3Ｈ（５０ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）がフラスコへ滴下添加された。添加時の発熱は、氷／水浴により＜２０℃の温度に維持するべく調節された。混合物は１５分間撹拌された。ＡｌＣｌ3（２７４ｇ、２．０８ｍｏｌ）は、機械的撹拌器、１０００ｍＬの添加漏斗、Ｎ2ライン、および熱電対を具備した５Ｌの四口フラスコ内の、１５００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中へ懸濁された。この懸濁液に対し、該アミド溶液が滴下添加された。添加からの発熱は、再度、氷／水浴により＜２０℃の温度に維持するべく調節された。反応物は室温に温められ、一晩撹拌された。反応は全てのベータ、ガンマ不飽和異性体を消費しており、完了したと考えられた。反応混合物は逆のクエンチとして徐々に氷へ添加された。クエンチされた混合物は２Ｎ  ＫＯＨでｐＨ８〜１０とされた。塩は溶液から沈殿し、水性相は飽和された。懸濁液は分液漏斗へ移され、１００：８：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨで２回抽出された。有機層は合わされ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、粗固体へ濃縮された。固体はＥｔＯＡｃと共に粉砕され、濾過された。結果として得られた固体は、純粋な第２中間体化合物であった（２２．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ、４６％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９２．２（正確な質量：１９１．１１）。
【０８０６】
第３中間体化合物、７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＨＦ−ピリジン（１００ｍＬ）は、１０００ｍＬのＨＤＰＥボトル中で、ＣＨ3ＣＮドライアイス浴を用いて−４２℃に冷却された。激しく撹拌する間に、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２４．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）が分割添加され、発熱を調節した。添加の後、ＮａＮＯ2（８．９ｇ、０．１２９１ｍｏｌ）が分割添加された。双方の添加について有意な発熱が観察された。反応混合物は次に０℃に温められ、２時間撹拌された。反応混合物は、氷で満たされた４ＬのＨＤＰＥボトル内へクエンチされた。水性のスラリーは次に、２Ｎ  ＫＯＨを用いて中和された。結果として得られた水性の溶液は、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、無水状態へ濃縮された。過剰のピリジンはヘプタンで共沸された。生成物は減圧下（２ｍｍＨｇ）に３時間乾燥された。第３中間体化合物は、白色の粉末として単離された（２３．０６ｇ、０．１１９ｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９５．１（正確な質量：１９４．０９）。
【０８０７】
７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２４７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール（３６５ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（３６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）は、乾燥された三口フラスコ内で、Ｎ2下に混合された。ＮＭＰが添加され、溶液は油浴中で７０℃に４時間加熱された。反応物は室温に冷却され、氷水中へ注がれた。収集された固体はＣＨ2Ｃｌ2および酢酸エチル中でスラリー化され、液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜１００％酢酸エチルの勾配）により精製され、標題の化合物を泡沫として生じた（２８０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、４８％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５９．２（正確な質量：４５８．２７）。
【０８０８】
実施例Ｄ１７：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（５．０９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジオール（１１．８１ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）は、乾燥された二口フラスコ中で、Ｎ2下に混合された。ＮＭＰ（５０ｍＬ）が添加され、溶液は油浴中で７０℃に一晩加熱された。反応物は室温に冷却され、氷水中に注がれた。形成された固体は収集され、アセトニトリルと共に粉砕され、標題の化合物を淡褐色の粉末として生じた（１．７２ｇ）。母液はＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、ＭＰＬＣ（１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜１００％１００酢酸エチルの勾配）で精製された。化合物は、ジオール副産物との混合物として単離された。標題の化合物は、アセトニトリル中での再結晶化の後に透明な結晶（１．０９ｇ）として得られ、２回目の再結晶化から別の３４０ｍｇが得られた。生成物は合わされ、全３．１５ｇの第１中間体化合物を生じた（１１．９ｍｍｏｌ、４５．５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６５．１（正確な質量：２６４．１５）。
【０８０９】
第２中間体化合物、４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．７２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）は酢酸エチル（５０ｍＬ、０．１４Ｍ溶液）中に溶解され、ＩＢＸ（１３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）が添加された。懸濁液は、８０℃にセットされた油浴中に浸され、コンデンサーで激しく撹拌された。１．５時間後、反応混合物は室温に冷却され、濾過された。濾液は濃縮されて、第２中間体化合物を淡褐色の固体として生じた（１．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、９５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６３．１（正確な質量：２６２．１３）。
【０８１０】
実施例Ｄ１７〜Ｄ２５のナフチリジノンは、コンビナトリアルライブラリのフォーマットにおいて、実施例Ｈ７に概説された方法に従って、適当なピペラジン出発物質の、４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドを用いた還元的アミノ化により合成された。最終産物は、ＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌの溶液を用いた処理により、塩酸塩へ製された。
【０８１１】
標題の化合物が単離された（１８２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、６３．５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７７．１（正確な質量：４７６．１７）。
【０８１２】
実施例Ｄ１８：４，４−ジメチル−７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、吸湿生の泡沫として単離された（１４９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、５３．６％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６３．２（正確な質量：４６２．３０）。
【０８１３】
実施例Ｄ１９：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、泡沫として単離された（１５８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、５８．７％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９．２（正確な質量：４４８．２８）。
【０８１４】
実施例Ｄ２０：７−｛４−［４−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、吸湿生の泡沫として単離された（１５９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、５８．１％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．２（正確な質量：４５６．２３）。
【０８１５】
実施例Ｄ２１：７−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、吸湿生の泡沫として単離された（１４４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、５２．５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５７．２（正確な質量：４５６．２３）。
【０８１６】
実施例Ｄ２２：７−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、泡沫として単離された（１４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、５３．０％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５０．２（正確な質量：４４９．２８）。
【０８１７】
実施例Ｄ２３：７−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、固体として単離された（１４４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、５５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７．２（正確な質量：４３６．２８）。
【０８１８】
実施例Ｄ２４：７−｛４−［４−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、塩酸塩として単離された（２３７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、６０．１％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８１．２（正確な質量：４８０．３１）。
【０８１９】
実施例Ｄ２５：７−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、塩酸塩として単離された（２１３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、５５．５％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６７．３（正確な質量：４６６．２９）。
【０８２０】
実施例Ｅ１：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された；ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のベンジルアルコール（４．３ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液に対し、ＮａＨ（１．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）が分割添加された。Ｈ2ガスが放出され、結果として得られたスラリーは室温で３０分間撹拌された。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が反応混合物へ、シリンジにより徐々に添加された。反応混合物は１００℃で一晩撹拌され、冷却され、すべての固体が沈殿するまで水が添加された。沈殿は濾過により収集され、乾燥されて、第１中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（３．７５ｇ、７８％）。
【０８２１】
【化２１３】
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【０８２２】
第２中間体化合物、７−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチル−［１，８］ナフチリジンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、７−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（７．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、および４−ベンジルオキシブタノール（４．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌された混合物に対し、ＤＥＡＤ（４．５ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０当量）が窒素雰囲気下に滴下添加された。反応混合物は２時間撹拌され、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチされた。溶媒は蒸発され、残渣はカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、第２中間体化合物を淡黄色の粘着性の油として与えた（１．２７ｇ、３２％）。
【０８２３】
【化２１４】
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【０８２４】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、７−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチル−［１，８］ナフチリジン（１．２５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）が添加され、混合物は４０ｐｓｉで４８時間にわたり水素化された。反応混合物は、ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2ですすぐセライトベッドを通して濾過された。濾液は濃縮され、残渣はカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製されて、第３中間体化合物を白色の光沢のある固体として与えた（０．５５ｇ、７６％）。
【０８２５】
【化２１５】
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【０８２６】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のデス・マーチン試薬（０．９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）の透明な溶液に対し、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）が添加され、混合物は室温で３時間撹拌された。ＴＬＣは痕跡量の出発物質の存在を示しており、それゆえさらなるデス・マーチン試薬（１．０ｇ）が添加され、混合物はさらに１時間撹拌された。反応混合物はＣＨ2Ｃｌ2で希釈され、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２．０ｇ）を含有するＮａＨＣＯ3の飽和溶液中に注がれた。層は分離され、水性層はＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。粗アルデヒドはＤＣＥ中に溶解され、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド、Ｅｔ3Ｎ、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3が添加された。反応混合物は１時間撹拌され、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物を白色の固体として生じた（０．５１ｇ、５４％）。
【０８２７】
【化２１６】
2007503386.tif 000233
【０８２８】
実施例Ｅ２：６−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のデス・マーチン試薬（１．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の透明な溶液に対し、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）が添加され、混合物は室温で４時間撹拌された。ＴＬＣは反応の完了を立証した。反応混合物はＣＨ2Ｃｌ2で希釈され、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３．０ｇ）を含有するＮａＨＣＯ3の飽和溶液中に注がれた。混合物は撹拌され、有機層は分離された。水性層はＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３０ｍＬ）で抽出され、合わされた有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。粗アルデヒドはＤＣＥ中に溶解され、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンモノヒドロクロリド（０．７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．５ｍＬ、１．７当量）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．４当量）が添加された。反応混合物は１時間撹拌され、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄された。有機層はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製は、標題の化合物を白色の固体として与えた（０．４０ｇ、４１％）。
【０８２９】
【化２１７】
2007503386.tif 000234
【０８３０】
実施例Ｅ３：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−クロロ−５−フロオロ−ニコチノニトリルは、以下のように産生された；−４０℃に冷却された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（１９．４４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯtＢｕ（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は−１０℃で５分間撹拌され、次いで、−７０℃に冷却されたＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２５分間にわたり添加された。混合物は、少し曇った褐色がかった黄色に変化した。反応物は２時間にわたり室温に温められた。ＴＨＦは蒸発され、残渣はＥｔ2Ｏで希釈された。混合物は水、食塩水、１Ｎ  クエン酸、水、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、油へ濃縮された。油はＥｔ2Ｏ／ヘキサン中に溶解され、冷蔵庫で一晩冷却された。結晶性の固体が濾過により収集され、ヘキサンで洗浄され、乾燥されて、第１中間体化合物を白色の固体として生じた（１７．０ｇ）。濾液は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｌ、０〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、さらなる第１中間体化合物を白色の固体として生じた（全２６．９ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、７７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３３５．１（正確な質量：３３４．０９）。
【０８３１】
第２中間体化合物、２−アジド−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ニコチノニトリルは、以下のように産生された：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−クロロ−５−フロオロ−ニコチノニトリル（２０．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アジ化ナトリウム（４．２７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱された。混合物はＥｔ2Ｏへ注入され、水および食塩水で洗浄された。Ｅｔ2Ｏ溶液はシリカゲルバイオタージ１２Ｍカラムを通され、ＭｇＳＯ4および木炭で脱水され、濃縮されて油（１９．６７ｇ）を生じた。Ｅｔ2Ｏ／ＭｅＯＨからの再結晶化は、第２中間体化合物を固体として生じた（１７．２４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、８４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：（正確な質量：３４１．１３）。
【０８３２】
第３中間体化合物、２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ニコチノニトリルは、以下のように産生された：ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の２−アジド−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ニコチノニトリル（１７．２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヘキサメチルジシルチアン（１９．０ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応は気体を放出し、１５分後に沈殿を形成した。反応物は室温で一晩撹拌され、次いで濾過されて沈殿された硫黄を除去した。混合物は濃縮され、次いでＥｔ2Ｏ中に再溶解された。混合物は再度濾過され、さらに沈殿された硫黄を除去した。濾液は濃縮され、ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶化された。固体は濾過により収集され、ヘキサン／ＭｅＯＨで洗浄され、乾燥されて第３中間体化合物を生じた（１３．７４ｇ、４３．５７ｍｍｏｌ、８６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３１６．４（正確な質量：３１５．１４）。
【０８３３】
第４中間体化合物、２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドは、以下のように産生された：０℃に冷却された、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ニコチノニトリル（７．２５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、６９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）が添加された。反応は５分後に完了した。冷却された２Ｎ  ＨＣｌが非常にゆっくり添加され（激しい発熱）、反応をクエンチした。混合物は赤色のゲル状の物質を形成した。Ｅｔ2Ｏが添加され、層が分離された。有機層は食塩水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄され、次いでセライトを通して濾過された。いくらかのアルミニウム複合産物がなお存在することがあったため、有機溶液は再度２Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて、第４の中間体粗化合物を橙色の油として生じた（５．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、７１％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３１９．２（正確な質量：３１８．１４）。
【０８３４】
第５中間体化合物、３−［２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステルは、以下のように産生された：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、先の反応からの粗生成物）の溶液に対し、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．７２ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）が添加され、溶液は６７℃で一晩加熱された。反応物は濃縮され、残渣は液体クロマトグラフィー（バイオタージ６５Ｍ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、第５の化合物を黄色の固体として生じた（７３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３８９．４（正確な質量：３８８．１８）。
【０８３５】
第６中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：３−［２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル（７．１８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（２ｇ）を用いて、Ｈ2の雰囲気下（４３００ｐｓｉ）に水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。ＭＳは二重結合が還元されたことを示しており、いくらかの物質は結晶化した。物質は1ＰｒＯＨ中に懸濁され、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．４１ｇ）が添加された。混合物は８０℃で３０分間加熱された。飽和ＮａＨＣＯ3が添加され、混合物は濃縮された。残渣はＥｔ2Ｏと水との間に分配された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の油を生じ、固化された。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンからの再結晶化は、第６中間体化合物を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３４５．１（正確な質量：３４４．１５）。
【０８３６】
第７中間体化合物、６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（４．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を用いて、Ｈ2の雰囲気下に水素化された。反応物は濾過され、濃縮されてスラリーを生じた。Ｅｔ2Ｏが添加され、固体は濾過された。濾液は濃縮され、この工程は反復されて第７中間体化合物を固体として生じた（３．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９１％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５５．１（正確な質量：２５４．１１）。
【０８３７】
第８中間体化合物、４−（３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：−７０℃に冷却された、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．７８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．１５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液が４分間にわたり添加された。混合物は５分間撹拌され、−５０℃に冷却されたＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍＬ）中の、６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液が５分間にわたり添加された。混合物は−７０℃において１０分間撹拌され、固化された。反応物は−３０℃に温められ、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）が添加され、結果として撹拌可能な懸濁液を生じた。反応物は３０分間にわたり室温に温められた。混合物は水へ添加され、層は分離された。有機層は水で洗浄され、食塩水で希釈され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じた。残渣はＥｔ2Ｏとクエン酸水溶液（ｐＨ４．５）との間に分配された。有機層は希釈されたＮａＨＣＯ3水溶液、および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて第８中間体化合物を黄色の油として生じ（１．８９ｇ）、それは次の反応において直接使用された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５３．２（正確な質量：２５２．０９）。
【０８３８】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で３０分間撹拌され、４−（３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）が、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液として添加された。混合物は３０分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）が固体として添加された。反応物は室温で４時間撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃ／ジクロロエタンへ注入され、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄された。有機層はクエン酸水溶液（ｐＨ４．５）および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、スラリーへ濃縮された。Ｅｔ2Ｏが添加され、固体は濾過により収集された。液体クロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｓ、ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配）による精製は、標題の化合物を白色の固体として生じた（７３８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、５３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６７．３（正確な質量：４６６．１３）。
【０８３９】
実施例Ｅ４：６−フルオロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、上記の方法に従って、４−（３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドの、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリドを用いた還元的アミノ化により調製された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４９．１（正確な質量：４４８．２３）。
【０８４０】
実施例Ｅ５：６−フルオロ−７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、上記の方法に従って、４−（３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドの、１−インダン−４−イル−ピペラジンを用いた還元的アミノ化により調製された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３９．２（正確な質量：４３８．２４）。
【０８４１】
実施例Ｅ６：６−クロロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、６−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＣＳ（１．２４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は室温で１時間撹拌された。反応がなかったため、混合物は８０℃で５時間加熱された。水が添加され，混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、第１中間体化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．７１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、低い収率はクロマトグラフィーの事故のためであった）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２７１．０（正確な質量：２７０．０８）。
【０８４２】
第２中間体化合物、４−（３−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）のデス・マーチン試薬（１．６７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液は３０分間撹拌され、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．７１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液が、カニューレにより添加された。反応混合物は均一になり、黄色に変化した。反応物は室温で６時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物が添加され、混合物は１５分間撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の固体を生じた（０．７４ｇ、約８０％純度、粗生成物が次の反応で使用された）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２６９．０（正確な質量：２６８．０６）。
【０８４３】
ＤＣＥ（７ｍＬ）中の４−（３−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（４００ｍｇ、約１．４９ｍｍｏｌ、前の反応からの粗生成物）の溶液に対し、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリド（３７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．４２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は１５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）が粉末として添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物をオフホワイトの泡沫として与えた（３２４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、４７％）。Ｅｔ2Ｏが添加され、泡沫は５分間の撹拌の後、白色の固体へ変化した。固体は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて白色の固体を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６５．２（正確な質量：４６４．２０）。
【０８４４】
実施例Ｅ７：６−ブロモ−７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、６−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮＢＳ（１．７０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は室温で一晩撹拌された。２時間以内に，反応物は紫色に変化した。水が添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて褐色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、第１中間体化合物をオフホワイトの固体として生じた（２．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、８０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３１５．０、３１７．０（正確な質量：３１４．０３）。
【０８４５】
第２中間体化合物、４−（３−ブロモ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）のデス・マーチン試薬（３．２８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液は３０分間撹拌され、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．５２４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液が、カニューレにより添加された。反応混合物は均一になり、黄色に変化した。反応物は室温で６時間撹拌され、冷蔵庫で一晩保存された。飽和ＮａＨＣＯ3および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物が添加され、混合物は１５分間撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて黄色の固体／油を生じた（１．５１ｇ、粗生成物が次の反応に使用された）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３１３．０、３１５．０（正確な質量：３１２．０１）。
【０８４６】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．４３ｇ、約１．３７ｍｍｏｌ、先の反応からの粗生成物）の溶液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド（３６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は１５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）が粉末として添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3および水でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として与えた（４９７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５２７．０、５２９．０、５３１．０（正確な質量：５２６．０５）。
【０８４７】
実施例Ｅ８：６−ブロモ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
ＤＣＥ（１７ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１．１１ｇ、約３．５４ｍｍｏｌ、粗生成物）の溶液に対し、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリド（０．８８２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は１５分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．０５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）が粉末として添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物をオフホワイトの泡沫として与えた（１．３７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、７６％）。標題の化合物（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解すること、続いてＥｔ2Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加することにより、ＨＣｌ塩が形成された。結果として生じた白色の沈殿は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて白色の固体を生じた（１２５ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５０９．１、５１１．１（正確な質量：５０８．１５）。
【０８４８】
実施例Ｅ９：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アセトアミドは、以下のように産生された：無水酢酸（３７５ｍＬ）中の７−アミノ−４−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−オール（２５．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液は、還流下に４．５時間加熱された。混合物は熱く濾過され、無水酢酸およびＥｔ2Ｏで洗浄された。結果として生じた固体は乾燥されて、第１中間体化合物を生じた（２８．８ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、９１％、＞９５％純度）。Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ2の計算値：Ｃ６０．８２、Ｈ５．１０、Ｎ１９．３４；実測値Ｃ６０．８８、Ｈ５．０３、Ｎ１９．３９。
【０８４９】
第２中間体化合物、Ｎ−（７−クロロ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アセトアミドは、以下のように産生された：Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アセトアミド（２８．５ｇ、１３１．２ｍｍｏｌ）はＰＯＣｌ3（２８０ｍＬ）中へ溶解され、加熱して９０分間還流され、暗色の溶液を生じた。反応物は、氷を含んでいる３Ｌフラスコ内へ、機械的に撹拌しながら徐々に添加することによりクエンチされた（全体積１Ｌ）。混合物は冷却され、１５％〜５０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ６．５に中和され、沈殿を生じた。混合物は一晩濾過され、Ｈ2Ｏで洗浄され、乾燥されて明褐色の固体を生じた（３６ｇ、生成物および脱アセチル化化合物を含有する）。固体は還流トルエン中に懸濁され、混合物は熱いうちに濾過された。不溶性の固体は、大部分がより極性の副産物であった。濾液は冷却されて沈殿を生じ、濾過により収集され、トルエンで洗浄されて、所望の生成物に富む物質を生じた。この固体はＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁され、不溶性の物質は濾過により収集されて、純粋な第２中間体化合物を生じた。いくつかの付加的な収穫物が収集された（全１８．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、６０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２３６．１、２３８．１（正確な質量：２３５．０５）。
【０８５０】
第３中間体化合物、７−クロロ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミンは、以下のように産生された：Ｎ−（７−クロロ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アセトアミド（１１．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）は１０％Ｈ2ＳＯ4（１８０ｍＬ）中に懸濁された。混合物は１１０℃で２時間加熱され、熱く濾過されて、少量の不溶性固体を除去した。Ｈ2Ｏ（１８０ｍＬ）が濾液に添加され、沈殿が形成された。混合物は再度加熱されて溶液を生じた。加熱は取除かれ、濃縮されたＮＨ4ＯＨが、混合物がｐＨ１０になるまで素早く撹拌しながら添加された。混合物は冷却され、沈殿は濾過により収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、乾燥されて、第３中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（９．２４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、９８％）。ｍｐ  ２６４〜２６６℃。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：１９４．０、１９６．０（正確な質量：１９３．０４）。
【０８５１】
第４中間体化合物、７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：０℃に冷却された、濃Ｈ2ＳＯ4（５５ｍＬ）中の７−クロロ−５−メチル−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミン（１３．７ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（６．３ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の溶液が滴下添加された。追加のＨ2Ｏが添加され、混合物は２０℃で１時間撹拌された。混合物は氷へ注入された。結果として生じた固体は濾過され、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＨ、およびＥｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて、第４中間体化合物を粉末として生じた（１３．４５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、９８％）。
【０８５２】
第５中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（５．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦで洗浄されて油を除去した）の懸濁液に対し、４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）が徐々に添加された。混合物は７０℃に温められ、次いで室温に冷却された。この混合物は、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１２．７ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）へ添加され、褐色の溶液を生じた。混合物は９０℃で３０分間、１２０℃で２時間加熱された。反応物は室温に冷却され、一晩撹拌された。反応物は分液漏斗へ注入され、Ｅｔ2Ｏが、続いて最少量のＨ2Ｏが添加された。どちらの相も過剰の４−ベンジルオキシ−１−ブタノールを含有していた。ＤＭＦ／水性層のｐＨは、１Ｎクエン酸の添加により１１．５に調整され、沈殿が形成された。沈殿は濾過され、Ｅｔ2Ｏで洗浄された。固体はＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に再懸濁され、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）が添加されて固体を溶解した。混合物はセライトを通して濾過され、不溶性の固体を除去した。濾液はＨ2Ｏ（７００ｍＬ）で希釈され、淡黄色の固体が沈殿した。固体は濾過により収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、乾燥されて第５中間体化合物を固体として生じた（７．３８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、３３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３３９．２（正確な質量：３３８．１６）。
【０８５３】
第６中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（７．３１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）は、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を用いて水素化された。生成物は、二重結合が還元される前に溶液から沈殿された。ＤＭＦ（７５ｍＬ）が添加され、混合物は加熱されて固体を溶解した。さらなる２０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）が添加され、水素化が続けられたが、二重結合はこれらの条件下ではさらなる水素化に対し抵抗性であった。反応混合物は濾過され、溶媒は濃縮されてスラリーを生じた。Ｅｔ2Ｏが添加され、固体は濾過により収集され、乾燥されて７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（４．３７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、８１％）を生じた。
【０８５４】
７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３．０ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）は酢酸（  ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃを用いてｘ時間にわたり水素化された。反応混合物は濾過され、濃縮されて、第６中間体化合物および、対応するアセチル化化合物の混合物を生じた。混合物はＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁され、ｐＨは５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により１４に調整された。混合物は４５℃に加温された。氷酢酸が添加されてｐＨを７．５とし、ＭｅＯＨは減圧下に除去された。結果として得られた固体は濾過され、Ｈ2Ｏで洗浄され、乾燥されて第６中間体化合物を固体として生じた（２．７８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５１．１（正確な質量：２５０．１３）。
【０８５５】
第７中間体化合物、４−（４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：−７０℃に冷却された、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．９０ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）の溶液が４分間にわたり添加された。混合物は５分間撹拌され、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液が５分間にわたり添加された。反応物は−７０℃において１０分間撹拌され、固体が沈殿された。混合物は−５０℃に５分間温められ、再び−７０℃に冷却された。Ｅｔ3Ｎ（７．９ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は３０分間にわたり室温に温められた。反応混合物は水へ添加され、層が分離された。有機層はＨ2Ｏ、１Ｎ  クエン酸（２ｘ）、および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、スラリーへ濃縮された。Ｅｔ2Ｏが添加され、固体は濾過により収集され、第７中間体化合物を生じた（２．３８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、８９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２４９．２（正確な質量：２４８．１２）。
【０８５６】
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド（０．９３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、Ｅｔ3Ｎ（０．９６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１５分間撹拌され、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．８６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液が添加された。室温で２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．０３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は室温で４時間撹拌された。反応混合物はＣＨ2Ｃｌ2へ注入され、Ｈ2Ｏ、１Ｎ  クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、油へ濃縮された。Ｅｔ2Ｏが添加され、有機物は不溶性のガムからデカントされた。濾液は結晶性の固体を生じ、濾過により収集され，乾燥された。液体クロマトグラフィー（勾配溶出、１００％ＣＨＣｌ3〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、バイオタージ４０ｍカラム）による精製は、標題の化合物を白色の固体として与えた（１．１２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、７０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６３．１（正確な質量：４６２．１６）。
【０８５７】
実施例Ｅ１０：５−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、上記の方法に従って、４−（４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドの、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリドを用いた還元的アミノ化により調製された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４５．２（正確な質量：４４４．２５）。
【０８５８】
実施例Ｅ１１：５−メチル−７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、上記の方法に従って、４−（４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドの、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）ピペラジンを用いた還元的アミノ化により調製された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５０．０（正確な質量：４４８．２８）。
【０８５９】
実施例Ｅ１２：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
標題の化合物は、上記の方法に従って、４−（４−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドの、１−インダン−４−イル−ピペラジンを用いた還元的アミノ化により調製された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３５．６（正確な質量：４３４．２７）。
【０８６０】
実施例Ｅ１３：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルは、以下のように産生された：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコニトリル（ｎｉｃｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液は−７０℃に冷却された。別個に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（１５．４１ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の溶液が−４０℃に冷却され、ＴＨＦ（８５．５ｍＬ）中の１Ｍ  カリウムｔ−ブトキシドが滴下添加され、温度は１５分間で１０℃に達せられた。このように調製された溶液は、−７０℃において、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコニトリルの溶液へ２時間にわたり添加され、続いて２５℃で１６時間温められた。ＴＨＦは真空中で除去され、残渣はエーテルと水との間に分配された。エーテル相は１Ｎクエン酸、食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水され、濾過された。濾液は油へ蒸発され、それは次の段階において使用されるには充分純粋であった。
【０８６１】
第２中間体化合物、２−アジド−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルは、以下のように産生された：ＤＭＦ（６０ｍＬ）に対し、６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（３２ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５．９ｇ、９１ｍｍｏｌ）が添加され、続いて７０℃で１６時間加熱された。混合物は水とエーテルとの間に分配された。エーテル相は食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水され、濾過され、蒸発されて、第２中間体化合物を次の段階において使用されるために充分な純度の油として生じた（３０．７ｇ）。
【０８６２】
第３中間体化合物、２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルは、以下のように産生された：０℃に冷却されたメタノール（１５０ｍＬ）中の２−アジド−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（３０．７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラチアン（disilathiane）（２８．０２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）が添加された。反応は発熱性であり、３時間にわたりオフ・ガッシング（off-gassing）が起きた。少量の沈殿が濾去され、濾液は冷却されて固体の沈殿を生じた。固体は濾過され、ヘキサンで洗浄され、１９．７ｇの重さへ乾燥された。固体は、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製され、第３中間体化合物を固体として生じた（６．０８ｇ）、ｍｐ  ９４〜９６℃。
【０８６３】
第４中間体化合物、２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドは、以下のように産生された：０℃に冷却されたＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（８．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬが添加された。２５℃に１時間加温された後、混合物は冷たい２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチされた。撹拌および２５℃への加温の後、混合物は炭酸カリウムの添加によりｐＨ７に中和され、混合物はジエチルエーテルで抽出された。エーテル洗浄液は硫酸マグネシウムで脱水され、濾過され、蒸発されて、第４中間体化合物を油として生じた（７．５ｇ）。
【０８６４】
第５中間体化合物、３−［２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステルは、以下のように産生された：メタノール（１００ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（４．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（トリフェニルホスファニリデン）酢酸エチルエステル（７．０９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は６７℃に１６時間加熱され、油へ蒸発された。ヘキサン／酢酸エチルで溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製は、第５中間体化合物を油として与えた（４．６６ｇ）。
【０８６５】
第６中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３−［２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ラネー・ニッケル（１．５ｇ）が添加された。反応は水素ガスで５０ｐｓｉに１６時間加圧された。混合物は濾過され、油へ蒸発され、イソプロパノール（２０ｍＬ）中に再溶解され、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２４ｇ）が添加された。混合物は還流において４５分間加熱された。混合物は、飽和炭酸ナトリウムおよびジエチルエーテルの混合物中へ注がれ、エーテル相が分離された。エーテル層は食塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで脱水され、濾過され、蒸発されて、第６中間体化合物を油として生じた（３．２９ｇ）。
【０８６６】
第７中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、以下のように産生された：ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）の５０：５０混合物に対し、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３．２９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）が、続いて木炭上の２０％Ｐｄ（２．０ｇ）が添加された。反応は水素ガスで５０ｐｓｉに４８時間加圧された。混合物は濾過され、蒸発されて第７中間体化合物を固体として生じた（３．２９ｇ）。
【０８６７】
第８中間体化合物、４−（７−オキソ−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．３５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７０℃において、ＤＭＳＯ中の７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．３２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液が１０分間にわたり添加された。混合物に対し、トリエチルアミン（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）が添加され、反応は２５℃で４５分間にわたり加温された。混合物は１Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で連続的に洗浄され、続いて硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、濾過された。濾液は蒸発されて、第８中間体化合物を固体として生じた（２．２８ｇ）。
【０８６８】
上記の他の実施例のものと同様の方法で、１−インダン−４−イル−ピペラジンヒドロクロリドが、還元的アミノ化により、４−（７−オキソ−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドへ結合され、続いて典型的な作り上げおよび精製により、標題の化合物を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４８９．４（正確な質量：４８８．２４）。
【０８６９】
実施例Ｅ１４：７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記の他の実施例のものと同様の方法で、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンヒドロクロリドが、還元的アミノ化により、４−（７−オキソ−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドへ結合され、続いて典型的な作り上げおよび精製により、標題の化合物を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４９９．１（正確な質量：４８９．２２）。
【０８７０】
実施例Ｅ１５：７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記の他の実施例のものと同様の方法で、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンが、還元的アミノ化により、４−（７−オキソ−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドへ結合され、続いて典型的な作り上げおよび精製により、標題の化合物を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５０３．１（正確な質量：５０２．２６）。
【０８７１】
実施例Ｆ１：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−｛３−ヒドロキシメチル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物は、ＮａＢＨ4（０．３９４ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）で分割して処理された。混合物から泡が発生した。混合物は室温に温められ、１時間撹拌された。無色の溶液は水でクエンチされ、真空下に濃縮された。残渣は水およびＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は分離され、水性層はＥｔＯＡｃで抽出された。合わされた有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮されて、第１中間体化合物を黄色の油として生じた（２．２１ｇ、定量的）。
【０８７２】
【化２１８】
2007503386.tif 000235
【０８７３】
第２中間体化合物、Ｎ−｛３−アジドメチル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：トルエン中の、Ｎ−｛３−ヒドロキシメチル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（１．４４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物は、ＤＢＵ（７．２７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は室温に温められ、１時間撹拌された。褐色の混合物は真空下に濃縮され、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈された。有機層は分離され、水性層はＥｔＯＡｃで抽出された。合わされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製され、第２中間体化合物を明黄色の油として与えた（０．８００ｇ、７５％）。
【０８７４】
【化２１９】
2007503386.tif 000236
【０８７５】
第３中間体化合物、Ｎ−｛３−アジドメチル−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−｛３−アジドメチル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．７３０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物は１時間還流された。溶液は真空下に濃縮され、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は分離され、水性層はＥｔＯＡｃで抽出された。合わされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮されて、第３中間体化合物を黄色の油として与えた（０．５７０ｇ、９９％）。
【０８７６】
【化２２０】
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【０８７７】
第４中間体化合物、Ｎ−［３−アジドメチル−６−（４−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（０．９８２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液は、室温において、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−｛３−アジドメチル−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．４７０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理された。黄色の混合物は１．５時間撹拌され、次いでＥｔ2Ｏで希釈され、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２．５０ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ3中へ注がれた。混合物は１０分間撹拌され、有機層は分離された。水性層はＥｔ2Ｏで抽出され、合わされた有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮されて粗アルデヒドを与え、それはさらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０８７８】
第５中間体化合物、Ｎ−（３−アジドメチル−６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＮ−［３−アジドメチル−６−（４−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの溶液に対し、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン（０．５５３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．２９５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で１時間撹拌され、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、合わされた抽出は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、第５中間体化合物を黄色の油として与えた（０．４５５ｇ、５８％）。
【０８７９】
【化２２１】
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【０８８０】
第６中間体化合物、［６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＮ−（３−アジドメチル−６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．８０８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および、カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物は、ラネー・ニッケル（水中の懸濁液２ｍＬ）で処理された。混合物は４５ｐｓｉのＨ2下に４時間振盪された。懸濁液はセライトを通して濾過され、セライトパッドはＥｔＯＨで洗浄された。濾液は真空中で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、第６中間体化合物を白色の固体として与えた（０．６１９ｇ、６７％）。
【０８８１】
【化２２２】
2007503386.tif 000239
【０８８２】
第７中間体化合物、３−アミノメチル−６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ピリジン−２−イルアミンは，以下のように産生された：２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、［６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物は５時間還流された。反応は完了しておらず（1Ｈ  ＮＭＲで判定）、それゆえ追加量の２Ｎ  ＫＯＨ（５ｍＬ）が添加され、結果として得られた混合物は一晩還流された。混合物は室温に冷却され、次いで水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮されて褐色の油を与え、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０８８３】
【化２２３】
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【０８８４】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の粗（２−アミノ−６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍＬ）の溶液に対し、３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）が添加された。結果として得られた混合物は２時間還流され、室温に冷却され，次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和された。中和された溶液はＥｔＯＡｃで抽出され、有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮されて、標題の化合物を褐色の油として与えた（０．３６７ｇ、２段階で９４％）。
【０８８５】
【化２２４】
2007503386.tif 000241
【０８８６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノメチル−６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ピリジン−２−イルアミン（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物は、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１６０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は室温で３０分間撹拌され、次に０℃に冷却され、ＬＤＡ（０．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）で処理された。褐色の混合物は室温で１時間撹拌され、次に水でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機抽出物は水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、標題の化合物を明黄色の固体として与えた（０．０７１ｇ、２５％）。
【０８８７】
【化２２５】
2007503386.tif 000242
【０８８８】
実施例Ｆ２：７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−｛３−アジドメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中のＮ−［３−アジドメチル−６−（４−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの溶液に対し、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンモノヒドロクロリド（２．８１ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．３８ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で１時間撹拌され、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、合わされた抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（１：１９、Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、第１中間体化合物を褐色の油として与えた（２．３６ｇ、５９％）。
【０８８９】
【化２２６】
2007503386.tif 000243
【０８９０】
第２中間体化合物、｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の、Ｎ−｛３−アジドメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．３６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物は、木炭上のパラジウム（１０％湿重量、１．２５４ｇ）で処理された。混合物は４５ｐｓｉのＨ2下に３．５時間振盪された。懸濁液はセライトを通して濾過され、セライトパッドはＥｔＯＨで洗浄された。濾液は真空中で濃縮され、第２中間体化合物を白色の固体として与えた（２．６４ｇ、９７％）。
【０８９１】
【化２２７】
2007503386.tif 000244
【０８９２】
第３中間体化合物、｛２−アミノ−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物は一晩還流された。混合物は室温に冷却され、次いで水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）で精製され、第３中間体化合物を白色の固体として与えた（１．３０ｇ、５８％）。
【０８９３】
【化２２８】
2007503386.tif 000245
【０８９４】
第４中間体化合物、３−アミノメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イルアミンは、以下のように産生された：ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛２−アミノ−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）が添加された。結果として得られた混合物は１時間還流され、室温に冷却され、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和された。中和された溶液はＥｔＯＡｃで抽出され、有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮されて、第４中間体化合物を褐色の油として与えた（０．９２ｇ、９８％）。
【０８９５】
【化２２９】
2007503386.tif 000246
【０８９６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−アミノメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（０．９２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物は、フェニルクロロホルメート（０．４０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）で、続いてＥｔ3Ｎ（０．４６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は室温で１時間撹拌され、次いで０℃に冷却され、ＬＤＡ（５．６ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）で処理された。褐色の混合物は室温で１時間撹拌され、次いで水でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機抽出物は水で、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空下に濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、標題の化合物を明黄色の固体として与えた（０．２０４ｇ、２１％）。
【０８９７】
【化２３０】
2007503386.tif 000247
【０８９８】
実施例Ｆ３：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−アミノ−６［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）ブトキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒドは、以下のように産生された：Ｎ−｛３−ホルミル−６−［４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−ブトキシ｝−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＫＯＨ（３５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物は、８０℃で２時間加熱された。エタノールは減圧下に除去され、残渣はＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機相はＨ2Ｏ（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、第１中間体化合物を油として生じ、それはさらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０８９９】
【化２３１】
2007503386.tif 000248
【０９００】
第２中間体化合物、７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の、最後の段階で得られた２−アミノ−６［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒドの溶液に対し、トリクロロアセチルイソシアネート（５．８５ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）が滴下添加された。添加が終わった後、混合物は室温で１時間撹拌された。この混合物に対し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）が連続して添加された。このようにして得られた混合物は、室温でさらに１時間撹拌された。溶媒は次に減圧下に除去され、残渣はＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機相は食塩水で洗浄され、脱水され、濃縮された。残渣はエーテルから結晶化され、第２中間体化合物を淡黄色の固体として生じた（６．６ｇ、２段階で７９％）。
【０９０１】
【化２３２】
2007503386.tif 000249
【０９０２】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンは、以下のように産生された：７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ），ＴＨＦ（１５ｍＬ）、および３Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）の混合物は、室温で１時間撹拌された。混合物は減圧下に濃縮された。残渣はＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く中和された。混合物はＴＨＦ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出物された。合わされた有機相は食塩水で洗浄され、脱水され、濃縮されて第３中間体化合物を生じ（３．３ｇ、９０％）、それはさらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０９０３】
【化２３３】
2007503386.tif 000250
【０９０４】
第４中間体化合物、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中の、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．５１２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物は、８７℃で７時間加熱された。室温に冷却され、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈され、濾過された。パッドはＥｔＯＡｃで完全に洗浄された。合わされた濾液は濃縮されて、第４中間体化合物を固体として生じ、それは反応からのいくらかの副産物で汚染されていた。固体は、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０９０５】
【化２３４】
2007503386.tif 000251
【０９０６】
１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中の、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒド、１−インダン−４−イル−ピペラジン（０．５８１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）が２０分間にわたり分割添加された。添加の終了後、混合物は一晩撹拌された。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機相は食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、脱水され、濃縮された。残渣はシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製され、ガム（３５０ｍｇ）を生じた。このガムのＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に対し、ＮａＢＨ4（６３ｍｇ）が分割添加された。添加の終了後、混合物は一晩撹拌された。反応はＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機相はＮａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。残渣はシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製されて半固体を生じ、それはＴＨＦおよびＥｔ2Ｏの混合溶媒中の１Ｎ  ＨＣｌの１当量で処理することにより、そのＨＣｌ塩へ転換され、標題の化合物を白色の固体として生じた（１７６ｍｇ）。
【０９０７】
【化２３５】
2007503386.tif 000252
【０９０８】
実施例Ｆ４：７−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
実施例Ｆ３からの方法は、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０９０９】
【化２３６】
2007503386.tif 000253
【０９１０】
実施例Ｆ５：７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
実施例Ｆ３からの方法は、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０９１１】
【化２３７】
2007503386.tif 000254
【０９１２】
実施例Ｆ６：８−｛４−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリルの合成
実施例Ｆ３からの方法は、８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリルを用いて追従され、標題の化合物を生じた。
【０９１３】
【化２３８】
2007503386.tif 000255
【０９１４】
実施例Ｆ７：７−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、０℃において、ＮａＨ（５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）が添加された。結果として得られた灰色のスラリーは、０℃で１５分間撹拌され、Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）が分割添加された。混合物は明橙色に変化し、気泡が発生した。橙色の混合物は室温で１時間にわたり温められた。水（１０ｍＬ）が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、水（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。残渣の油はカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製され、第１中間体化合物を透明な油として生じた（２６６ｍｇ、８３％）。
【０９１５】
【化２３９】
2007503386.tif 000256
【０９１６】
第２中間体化合物、Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された；ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．４０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、室温において、メチルアミンモノヒドロクロリド（２９５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４４３ｍｇ、０．６１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２４時間撹拌され、次いで０℃に冷却された。ＮａＢＨ4（１３８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は室温で１時間温められ、次に５０℃で３時間加熱された。混合物は室温に冷却され、水（２０ｍＬ）が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出された。有機層は分離され、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。不純な油はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製され、第２中間体化合物を透明な油として生じた（１．２２ｇ、８４％）。
【０９１７】
【化２４０】
2007503386.tif 000257
【０９１８】
第３中間体化合物、［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解され、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７０１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で一晩撹拌され、水（１０ｍＬ）が添加された。混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出された。有機層は水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮され、第３中間体化合物を透明な油として生じた（１．４８ｇ、９７％）。
【０９１９】
【化２４１】
2007503386.tif 000258
【０９２０】
第４中間体化合物、［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解され、木炭上の１０％パラジウム（４００ｍｇ）で処理された。混合物はＨ2（４５ｐｓｉ）雰囲気下に３時間振盪され、セライトを通して濾過され、セライトはＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は真空中で濃縮され、第４中間体化合物を透明な油として生じた（１．２１ｇ、９９％）。
【０９２１】
【化２４２】
2007503386.tif 000259
【０９２２】
第５中間体化合物、［６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（９２６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で３．５時間撹拌され、次いでＮａ2Ｓ2Ｏ3（２．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含有するＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）へ注入された。二相の混合物は１５分間激しく撹拌され、有機層が分離された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され，濾過され、真空中で濃縮されて粗アルデヒド（９２０ｍｇ、９９％）を生じた。アルデヒド（９２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）は１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解され、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（５３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５５３ｍｇ、０．７６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で３時間撹拌され、水（１０ｍＬ）が添加された。有機層は水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。粗油はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、第５中間体化合物を泡沫として生じた（６８６ｍｇ、６１％）。
【０９２３】
【化２４３】
2007503386.tif 000260
【０９２４】
第６中間体化合物、６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミンは、以下のように産生された：［６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）は、ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解され、３Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）が添加された。溶液は６０℃に１５時間加熱された。溶液は室温に冷却され、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和された。混合物は水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈された。有機層は水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮されて、第６中間体化合物を褐色の粉末として生じた（４５８ｍｇ、９５％）。
【０９２５】
【化２４４】
2007503386.tif 000261
【０９２６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（２０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、０℃において、４−ニトロベンジルクロロホルメート（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は０℃で４５分間撹拌され、ＬＤＡ（１．１６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）が滴下添加された。混合物は０℃で１．５時間撹拌され、次いで氷上へ注がれた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）がクエンチされた混合物に添加されて、有機層は分離された。有機層は水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。粗油は、分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、標題の化合物を明橙色の泡沫として生じた（６６ｍｇ、３１％）。
【０９２７】
【化２４５】
2007503386.tif 000262
【０９２８】
実施例Ｆ８：３−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（３．１０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で３．５時間撹拌され、次いでＮａ2Ｓ2Ｏ3（５．４０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を含有するＮａＨＣＯ3の飽和溶液（４０ｍＬ）へ注入された。二相の混合物は２０分間激しく撹拌され、有機層が分離され、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され，濾過され、真空中で濃縮されて粗アルデヒド（１．９５ｇ、９９％）を生じた。アルデヒド（１．９５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）は１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に溶解され、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンモノヒドロクロリド（１．３４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．４９ｇ、２．０５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．４５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で３時間撹拌され、水（２０ｍＬ）が添加された。有機層は水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。粗油はカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、第１中間体化合物を泡沫として生じた（１．３９ｇ、４７％）。
【０９２９】
【化２４６】
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【０９３０】
第２中間体化合物、３−メチルアミノメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イルアミンは、以下のように産生された：｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）は、ジオキサン（６ｍＬ）中に溶解され、３Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）が添加された。溶液は６０℃で８時間加熱された。溶液は室温に冷却され、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和された。混合物は水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈された。有機層は水（２ｘ３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮されて、第２中間体化合物を褐色の油として生じた（７０９ｍｇ、７３％）。
【０９３１】
【化２４７】
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【０９３２】
３−メチルアミノメチル−６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（７０９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解され、０℃に冷却された。フェニルクロロホルメート（２９１ｍｇ、０．２３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）が滴下により、続いてＥｔ3Ｎ（３４２ｍｇ、０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で４５分間温められた。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が添加された。有機層は分離され、水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、真空中で濃縮されて黄色の泡沫を生じた（８５０ｍｇ、９３％）。
【０９３３】
【化２４８】
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【０９３４】
泡沫（８５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解され、溶液は０℃に冷却された。ＬＤＡ（３．９４ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）が滴下添加され、混合物は暗橙色に変化した。混合物は室温に１時間温められ、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が添加された。有機層は分離、水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、真空中で濃縮された。残渣の油は、カラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製され、標題の化合物を明黄色の粉末として生じた（３０８ｍｇ、４１％）。
【０９３５】
【化２４９】
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【０９３６】
実施例Ｆ９：７−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、Ｎ−［３−アセチル−６−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＤＭＥ（１１０ｍＬ）中のＮ−（３−アセチル−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、Ｎ2でパージおよび脱気された溶液に対し、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（９５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％、ストレム（Ｓｔｒｅｍ））が添加された。５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（６．１２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）が、続いて２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（６．１２ｇ、２８ｍＬのＨ2Ｏ中５７．８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は一晩還流された。反応物は濃縮され、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈され、３分間にわたり超音波処理された。白色の粘着性の沈殿が形成された。混合物は濾過され、ＴＨＦで洗浄された。濾液は濃縮され、ＳｉＯ2上へ吸収された。液体クロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、生成物を黄色の固体として与えた。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンからの再結晶化は、第１中間体化合物を淡黄色の結晶性固体として与えた（６．４９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、７３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３２３．２（正確な質量：３２２．１４）。
【０９３７】
第２中間体化合物、Ｎ−（３−アセチル−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の、Ｎ−［３−アセチル−６−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６．３４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェニルピペラジンヒドロクロリド（６．３５ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に対し、Ｋ2ＣＯ3（８．２ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、３当量）が、続いてＫＩ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．１当量）が添加された。混合物は２日間還流された。Ｈ2Ｏが添加されて塩が溶解され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、暗褐色の油を生じた。液体クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、明褐色の泡沫（５．０ｇ）を生じた。ＣＨ3ＣＮからの再結晶化は、第２中間体化合物を明淡褐色の固体として与えた（２．４５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、２４％）。濾液は濃縮され、液体クロマトグラフィー（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製され、さらなる生成物を黄色の泡沫として生じた（１．２７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５１７．１（正確な質量：５１６．２１）。
【０９３８】
第３中間体化合物、Ｎ−（３−アセチル−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、以下のように産生された：Ｎ−（３−アセチル−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）は、１：１  ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲａ−Ｎｉ（０．３ｇ）を用いて２時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、第３中間体化合物を黄色の油として生じた（２．０９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、８７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：５１９．２（正確な質量：５１８．２２）。
【０９３９】
第４中間体化合物、１−（２−アミノ−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−３−イル）−エタノンは、以下のように産生された：３Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−アセチル−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液は、一晩還流された。反応物は室温に冷却され、沈殿が形成された。固体は濾過により収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、乾燥されて標題の化合物を黄色の固体として生じた（ＨＣｌ塩、１．１５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、６１％）。濾液は６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にされ、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ）で抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて、さらなる第４中間体化合物（５８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３３％）を生じ、それはＮＭＲでは純粋に見え、次の段階において精製なしに使用された。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３５．２（正確な質量：４３４．１６）。
【０９４０】
第５中間体化合物、２−（２−アミノ−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールは、以下のように産生された：０℃に冷却された、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（２−アミノ−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン（５７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２．２ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、５当量）が徐々に添加された。反応は発熱性であり、橙色に変化し、次いで沈殿が形成された。反応物は０℃で１５分間、および室温で２時間撹拌された。反応は、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏの注意深い添加によりクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（１％ＮＨ4Ｃｌを用いた６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、白色の結晶性固体を与えた（４９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５１．２（正確な質量：４５０．２０）。
【０９４１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の、２−（２−アミノ−６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（４４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｅｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）が添加された。混合物は０℃に冷却され、ホスゲン（トルエン中２０％、０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）が添加された。沈殿が形成された。反応物は０℃で１５分間、および室温で２時間撹拌された。ＭｅＯＨが添加されて過剰のホスゲンがクエンチされた。飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏが添加され、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、標題の化合物を白色の泡沫として与えた（４１１ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、８８％）。泡沫はＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．８６ｍＬ）が添加された。結果として得られた白色の沈殿は濾過により収集され、Ｅｔ2Ｏで洗浄され、乾燥されて、飛散性の白色固体を生じた（４００ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４７７．１（正確な質量：４７６．１７）。
【０９４２】
実施例Ｇ１：６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
第１中間体化合物、６−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：ＤＭＥ（４５ｍＬ）中の６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、ＷＯ  ０２／０５６８８２）の溶液に対し、５−クロロ−ペント−１−エニル−ボロン酸（１．９４ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）が、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２５２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（８．７ｍＬのＨ2Ｏ中の１．８５５ｇ）が添加された。反応物は１４時間還流された。反応物は冷却され、酢酸エチルと水との間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第１中間体化合物を白色の固体として生じた（１．９３５ｇ、８８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５３．１（正確な質量：２５２．０７）。
【０９４３】
第２中間体化合物、６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の６−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．７１０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（０．９７４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）が、続いて炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０９２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１４時間還流された。反応物は室温に冷却され、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、第２中間体化合物を白色の固体として与えた（０．９０３ｇ、７２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４７．１（正確な質量：４４６．１３）。
【０９４４】
６−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．７７４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉ（０．２５ｇ）を用いて１６時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮されて油を生じた。酢酸エチルが添加され、生成物は粉砕された。沈殿は濾過され、乾燥されて標題の化合物を白色の固体として生じた（０．６４５ｇ、８３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４９．１（正確な質量：４４８．１４）。
【０９４５】
実施例Ｇ２：６−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
中間体化合物、６−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中の６−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．４０８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン（０．５２３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）が、続いて炭酸カリウム（０．４４５ｇ）およびヨウ化カリウム（０．０５３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１４時間還流された。反応物は室温に冷却され、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて油を生じた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、第１中間体化合物を黄色の固体として与えた（０．１７２ｇ、７２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３３．２（正確な質量：４３２．２５）。
【０９４６】
６−｛５−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．０９８ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉを用いて１６時間にわたり水素化された。反応物は濾過され、濃縮されて油を生じた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標題の化合物を薄膜として与えた（０．０５９ｇ、６１％）。これはＥｔ2Ｏ中に溶解され、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）が添加された。結果として生じた沈殿は、濾過され、乾燥されて白色の固体を生じた。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３５．５（正確な質量：４３４．２７）。
【０９４７】
実施例Ｇ３：６−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
第１中間体化合物、６−アミノ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：６−ニトロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３４．２３ｇ、０．１７５５ｍｏｌ）、２０％Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ、５０％Ｈ2Ｏ）、およびＤＭＦ（１Ｌ）の混合物は、２０ｐｓｉのＨ2圧で水素化された。２時間後、Ｈ2の取込みは、吸収された１４１ｐｓｉのＨ2により停止した。反応混合物はセライト（Celite（登録商標））のパッドを通して濾過され、ＤＭＦ（５００ｍＬ）で洗浄された。濾液は冷Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で希釈され、固体を生じた。固体は収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）でスラリー化され、収集され、ヘプタンで洗浄され、乾燥されて、第１中間体化合物を灰淡褐色の固体として生じた（２３．６０ｇ、８１％）。
【０９４８】
第２中間体化合物、６−フルオロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：１ガロンのナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）ジャー（上部にＮ2入口および固体の添加のための開口を具備する）は氷／塩浴で冷却され、フッ化水素ピリジン（５００ｇ）が添加された。電磁式撹拌を用いて、Ｎ2流下に、６−アミノ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８８．４８ｇ、０．５３６２ｍｏｌ、１．０当量）が徐々に分割添加された。添加の完了後、赤褐色の混合物は０．２５時間撹拌されて完全な溶解を確認した。亜硝酸ナトリウム（４４．４０ｇ、０．６４３５ｍｏｌ、１．２当量）が０．５時間にわたり注意深く分割添加された。各添加は発熱性であり、ＨＦおよびＮ2の発生を伴った。添加の完了時に、反応混合物は氷／塩浴中で１時間撹拌された。反応は氷冷Ｈ2Ｏ（２Ｌ）のゆっくりした注意深い添加によりクエンチされた。結果として得られた固体は収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、Ｈ2Ｏ（３ｘ１Ｌ）中に再懸濁され、収集され、Ｈ2Ｏで洗浄され、フィルタ上で１時間乾燥された。固体はヘプタンで洗浄され、Ｎ2流下に２時間乾燥された。最終的な真空オーブン内での〜４０℃における２４時間の乾燥は、第２中間体化合物を橙−褐色の固体として与えた（６９．０３ｇ、７６％）。Ｍｐ  １７９．９〜１８１．２℃。
【０９４９】
第３中間体化合物、６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オールＩ（３４．３１ｇ、３３．３７ｍＬ、１９０．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ溶液；１８１ｍＬ）の溶液が調製され、室温で２０分間撹拌された。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−フルオロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８ｇ、４８ｍｍｏｌ）の懸濁液が調製され、この溶液に対し、該アルコール／塩基溶液がカユーレにより添加された。反応は２５時間にわたり還流加熱された。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水でクエンチされた。溶液はｐＨ８とされ、酢酸エチルで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、濃縮されて固体を生じた。ＳｉＯ2クロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、第３中間体化合物を白色の固体として与えた（６．６ｇ、４２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３２９．２（正確な質量：３２８．１４）。
【０９５０】
第４中間体化合物、６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンは、以下のように産生された：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）が添加され、混合物は１２時間水素化された。反応物は濾過され、濃縮され、液体クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、第４中間体化合物を白色の固体として生じた（４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、９３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２３９．１（正確な質量：２３８．１０）。
【０９５１】
第５中間体化合物、４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の６−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（４．３ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ＩＢＸ（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）が添加された。この混合物は８０℃で５時間加熱された。反応物は冷却および撹拌され、次いで濾過された。濾過ケークは、生成物が除去されるまでＣＨ2Ｃｌ2で洗浄された。濾液は濃縮されて赤色の油を生じ、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（０〜７％ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製されて、第５中間体化合物を赤色の油として生じた（３．９０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２３７．１（正確な質量：２３６．０８）。
【０９５２】
ジクロロエタン（６ｍＬ）中の４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０．３２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジクロロエタン（３ｍＬ）中の１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０．３１８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液がカニューレにより添加された。混合物は室温で２０分間撹拌され、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．３７７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は２．５時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3および水でクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃで抽出され、有機層は飽和ＮａＨＣＯ3、水、および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮された。シリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は泡沫を生じた。Ｅｔ2Ｏが添加され、生成物は粉砕された。沈殿は濾過され、乾燥されて、標題の化合物を白色の固体として生じた（０．３８６ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、６３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５１．１（正確な質量：４５０．１２）。
【０９５３】
実施例Ｇ４：６−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例Ｇ３からの還元的アミノ化の方法は、１−インダン−４−イル−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２４ｇ；６９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２３．３（正確な質量：４２２．２３）。
【０９５４】
実施例Ｇ５：６−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例Ｇ３からの還元的アミノ化の方法は、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２４ｇ、５６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３３．１（正確な質量：４３２．２２）。
【０９５５】
実施例Ｇ６：６−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例Ｇ３からの還元的アミノ化の方法は、１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２１ｇ、６２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４１４．２（正確な質量：４１３．２１）。
【０９５６】
実施例Ｇ７：６−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例Ｇ３からの還元的アミノ化の方法は、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．３１ｇ、６４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４５１．３（正確な質量：４５０．２１）。
【０９５７】
実施例Ｇ８：６−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例Ｇ３からの還元的アミノ化の方法は、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを用いて追従され、標題の化合物を生じた（０．２３ｇ、６５％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３７．３（正確な質量：４３６．２５）。
【０９５８】
実施例Ｈ１：２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
第１中間体化合物、２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、出発物質はなお溶解しなかった）中の２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、オキサジリジン（８．１１ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）が固体として添加された。反応物は３時間後に均一となり、室温で一晩撹拌された。反応物は濃縮され、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨが添加されて残渣を溶解した。ほとんどの固体は溶解せず、それゆえ混合物は濾過されて、第１中間体化合物であるオフホワイトの固体を生じた（２．３１ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、４３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２１０．１（正確な質量：２０９．０３）。
【０９５９】
第２中間体化合物、２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：０℃に冷却された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブタノール（４．４５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶液に対し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は０℃で２０分間撹拌され、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．１２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で添加された。反応物は均一となり、室温で１時間撹拌された．飽和ＮＨ４ＣｌおよびＨ2Ｏが添加されて反応をクエンチした。混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層はＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製は、第２中間体化合物を白色の固体として生じた（１．９５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、６０％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３２０．２（正確な質量：３１９．１５）。
【０９６０】
第３中間体化合物、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ、出発物質の溶解を助けるべく添加された）中の、２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．９５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ＰＰＴＳ（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は室温で一晩撹拌され、６０℃で５時間加熱された。反応物は濃縮され、白色の固体を生じた。液体クロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、第３中間体化合物を白色の固体として与えた（１．２２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２３６．１（正確な質量：２３５．１０）。
【０９６１】
第４中間体化合物、４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＭＳＯ（７ｍＬ、０．３Ｍ）中のＩＢＸ（５９７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。反応物は室温で９０分間撹拌され、０℃に冷却され、５％ＮａＨＣＯ3でクエンチされた。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ）で抽出された。有機層は５％ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濃縮されて第４中間体化合物を白色の固体として生じた（１７１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２３４．１（正確な質量：２３３．０８）。
【０９６２】
ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（２３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロリド（２７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）が、続いてＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）が添加された。室温で１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が粉末として添加された。反応物は室温で２時間撹拌され、飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏでクエンチされた。混合物はＥｔＯＡｃ（固体の溶解を助けるための少量のＭｅＯＨと共に）で抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、濃縮された。液体クロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを用いた５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、標題の化合物を白色の固体として与えた（３７５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４８．１（正確な質量：４４７．１２）。
【０９６３】
実施例Ｈ２およびＨ３のピリミジンは、コンビナトリアルライブラリのフォーマットにおいて、実施例Ｈ１に概説された方法を用いて、適当なピペラジン出発物質の、４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドによる還元的アミノ化により合成された。
【０９６４】
実施例Ｈ２：２−｛４−［４−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、白色の固体として単離された（２２３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、５９．４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３８．１（正確な質量：４３７．２４）。
【０９６５】
実施例Ｈ３：２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、白色の固体として単離された（２７０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７５．１％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２０．３（正確な質量：４１９．２３）。
【０９６６】
実施例Ｈ４：２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
実施例Ｈ１２と同様の方法に従って、２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、ＵＳ  ６，４９８，１６３）および４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール（４１６ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）から出発し、標題の化合物が白色の固体として製された（３００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、５１．３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３０．２（正確な質量：４２９．２２）。
【０９６７】
実施例Ｈ５：６−フルオロ−４−メチル−２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
実施例Ｈ１２と同様の方法に従って、６−フルオロ−２−メタンスルホニル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、ＵＳ  ６，４９８，１６３）および４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール（３３１ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）から出発し、標題の化合物が固体として製された（３２３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、５８．７％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６２．１（正確な質量：４６１．２２）。
【０９６８】
実施例Ｈ６：２−｛４−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
第１中間体化合物、２−メタンスルホニル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：ＣＨ2Ｃｌ2（１．９Ｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物中の、４−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２４ｇ、０．１１５８ｍｏｌ、ＵＳ  ６，４９８，１６３）の溶液は、ｍ−クロロ過安息香酸（１０３ｇ、６０％、０．３４５ｍｏｌ）により、室温において分割して処理される。混合物は２４時間撹拌され、〜５℃に冷却され、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチされる。固体は濾過され、水で、続いてエーテルで完全に洗浄され、真空中で乾燥されて、第１中間体化合物を固体として生じる（１０ｇ、０．０４２ｍｏｌ、３６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２４０．０（正確な質量：２３９．０４）。
【０９６９】
第２中間体化合物、４−メチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：氷浴で冷却された、無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール（２７．３ｇ、０．１５６７ｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１５５ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液が１５分以内に滴下添加される。混合物は次に０℃で２時間撹拌される。この混合物に対し、ＤＭＦ（２２５ｍＬ）中の２−メタンスルホニル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５ｇ、０．０６２７ｍｏｌ）の懸濁液が、室温において１５分以内に添加される。橙赤色の反応混合物は室温で１．５時間撹拌され、冷却され、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）および水（２Ｌ）でクエンチされる。混合物は酢酸エチル（２ｘ０．７５Ｌ）で抽出され、有機層は食塩水（３００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで脱水され、酢酸エチル中の５％メタノール（７５０ｍＬ）で溶出するシリカゲルの小型のベッドを通して濾過され、濃縮される。残渣は次にヘキサンと共に粉砕され、濾過され、乾燥されて、第２中間体化合物を白色の固体として生じる（１６．５ｇ、０．０４９５ｍｏｌ  ７８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：３３４．０（正確な質量：３３３．１７）。
【０９７０】
第３中間体化合物、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のように産生された：エタノール（２５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の、４−メチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１６．５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１．２４ｇ、０．００４９ｍｏｌ）の混合物は、室温で１６時間撹拌され、続いて３時間還流加熱（〜９０℃）される。濁った反応混合物は真空下に蒸発され、残渣はヘキサン−酢酸エチル（１５０ｍＬ、１：１）中で粉砕され、乾燥されて、第３中間体化合物を黄色の粉末として生じる（１２．５ｇ、０．０４９ｍｏｌ、１００％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２５０．０（正確な質量：２４９．１１）。
【０９７１】
第４中間体化合物、４−（４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ブチルアルデヒドは、以下のように産生された：ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中のＩＢＸ（２６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の撹拌された溶液は、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１１ｇ、０．０４６７ｍｏｌ）で、室温で３０分間撹拌しながら分割して処理され、反応物は室温でさらに２時間撹拌される。混合物は冷却され、飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で処理され、クロロホルム（４ｘ０．５Ｌ）で抽出される。合わされた有機層は食塩水／氷（２ｘ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され、濃縮される。残渣はエーテルと共に撹拌され、濾過され、エーテルで洗浄され、乾燥されて、６ｇの粗生成物を生じ、それは混合物であることを示す。エーテル濾液残渣もまたいくらかの生成物を示すが、ほとんどは出発物質である。濾液からの残渣、および粗生成物（１１ｇ）は、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の新鮮なＩＢＸ（１５．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を用いて、上記のように、しかし３０℃で３時間撹拌しながら再酸化される。上記のように作り上げることで、第４中間体化合物（化合物）をオフホワイトの粉末として生じた（８．３ｇ、０．０５７ｍｏｌ、６６．８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：２４８．０（正確な質量：２４７．１０）。
【０９７２】
４−（４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ブチルアルデヒド（７４．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（６２．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）は、塩化メチレン中で合わされ、篩上のバイアル中で１０分間撹拌された。ナトリウム・トリアセトキシ・ボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は一晩撹拌された。反応は水を徐々に添加することによりクエンチされ、次いで混合物は濾過された。残渣はＣＨ2Ｃｌ2と水との間に分配され、有機層は濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ溶液が１００％、の勾配）による精製は、標題の化合物を低融点の固体として生じた（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、４２％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３７．３（正確な質量：４３６．２６）。
【０９７３】
実施例Ｈ６〜Ｈ１１のピリミジンは、コンビナトリアルライブラリのフォーマットにおいて、実施例Ｈ７に概説された方法に従って、適当なピペラジン出発物質の、４−（４メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドによる還元的アミノ化により合成された。
【０９７４】
実施例Ｈ７：２−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、低融点の固体として分離された（８７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、６８．６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４２３．３（正確な質量：４２２．２４）。
【０９７５】
実施例Ｈ８：２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、白色の粉末として分離された（６６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、５０．７４％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４３４．２（正確な質量：４３３．２５）。
【０９７６】
実施例Ｈ９：４−メチル−２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、白色の粉末として分離された（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、５５．８６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４８．３（正確な質量：４４７．２６）。
【０９７７】
実施例Ｈ１０：２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、固体として分離された（６１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４４．０６％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４６２．２（正確な質量：４６１．２２）。
【０９７８】
実施例Ｈ１１：２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
標題の化合物は、固体として分離された（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３０．３％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４７４．３（正確な質量：４７３．２４）。
【０９７９】
実施例Ｈ１２：４−メチル−２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
２−メタンスルホニル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ、ＵＳ  ６，４９８，１６３）、４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール（３９２ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（３６２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）は、バイアル中で合わされた。ジオキサン（１０ｍＬ）が添加され、溶液は１時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、次いで酢酸エチルと水との間に分配された。有機層は水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で脱水され、濾過され，濃縮された。液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜１００：８：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ溶液１００％、の勾配）による精製は、標題の化合物を固体として与えた（２２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、３８％）。ＭＳ：ＡＰＣｌ：Ｍ＋１：４４４．２（正確な質量：４４３．２３）。
【０９８０】
実施例Ｈ１３：２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
第１中間体化合物、２−メタンスルホニル−４,８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のとおりに製造した：ＣＨ2Ｃｌ2（２.８Ｌ）およびメタノール（４１０ｍＬ）の混合液中の、４,８−ジメチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４８.０ｇ、０.２１６ｍｏｌ）の溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（１００ｇ、５７〜８６％）で一部ずつ室温にて処理する。混合液を２４時間撹拌し、濾過して、その濾液を濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）することにより、第１中間体化合物が白色固体（３８ｇ、ｍｍｏｌ、０.１５０ｍｏｌ、６９％）として得られる。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２５４.０（正確な質量：２５３.０５）。
【０９８１】
第２中間体化合物、４,８−ジメチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のとおりに製造した：０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール（８２.３ｇ、０.４７２ｍｏｌ）の溶液に、１時間以内にＫＯtＢｕの溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、４７３ｍＬ、０.４７２ｍｏｌ）を滴下により添加する。混合液を０℃で１時間撹拌し、次いで２−メタンスルホニル−４,８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３８ｇ、０.１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４７５ｍＬ）中の溶液を、室温にて１５分以内で添加する。混合液を室温にて１時間撹拌し、冷却して飽和ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）、その後、水（２Ｌ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させて、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出する。有機層を鹹水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７０％〜１００％）し、第２中間体化合物をオイル（２４.６ｇ、０.０７１ｍｏｌ、４７.２％）として生じさせる。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３４８.０（正確な質量：３４７.１８）。
【０９８２】
第３中間体化合物、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４,８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、以下のとおりに製造した：４,８−ジメチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２４ｇ、０.０６９ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１.９ｇ、０.００７５ｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍＬ）中の混合液をおよそ６５℃に終夜加熱する。混合液を真空下に蒸発させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中に溶解させて、水（３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空下に蒸発させる。得られた残渣をエーテル中で撹拌し、濾過して、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、第３中間体化合物をオフホワイトの固体（９.５ｇ、０.３６１ｍｏｌ、５２.５％）として得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６４.０（正確な質量：２６３.１３）。
【０９８３】
第４中間体化合物、４−（４,８−ジメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：ＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）中で撹拌した２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４,８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（９.２６ｇ、０.０３５１ｍｏｌ）の溶液を、ＩＢＸ（１９.７ｇ、０.０７０ｍｏｌ）で処理して、混合液を室温にて１．５時間撹拌する。混合液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）で処理して、ＣＨ2Ｃｌ2（４×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を１５％ＮａＨＣＯ3鹹水／氷（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮する。得られた残渣をエーテルと撹拌して濾過し、エーテルで洗浄して乾燥し、第４中間体化合物を乳白色固体（６.９ｇ、０.０２６ｍｏｌ、７５.２％）として得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６２.０（正確な質量：２６１.１１）。
【０９８４】
４−（４,８−ジメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（７８.４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸（１０５ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中で合わせて、トリエチルアミン（６３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を篩上、バイアルの中で１０分撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を終夜撹拌した。反応液を水でゆっくりと反応停止させ、混合液を濾過した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2と水の間に分配させた。有機層を水で洗浄して濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（ＭＰＬＣ、１００％ＣＨ2Ｃｌ2から１０％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液１００％までの濃度勾配）により、表題の化合物が白色泡状物（８９ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ、６２.４％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７６.２（正確な質量：４７５.２４）。
【０９８５】
実施例Ｈ１４：−２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４,８−ジメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
表題の化合物を、１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用して前記のとおりに調製し、淡黄色泡状物（９１ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ、６２.２％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８８.２（正確な質量：４８７.２６）。
【０９８６】
実施例Ｉ１：−７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールは、以下の通りに製造した：ＬｉＡＩＨ4（２.２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カニューレを介して、４−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（８.０ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。９０分後、Ｈ2Ｏ（２.２ｍＬ）をゆっくりと添加して、混合液を２０分撹拌した。３Ｍ  ＮａＯＨ（２.２ｍＬ）、その後、Ｈ2Ｏ（６.６ｍＬ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、第１中間体化合物を黄色固体（６.３９ｇ、６９％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１５９.１（正確な質量：１５８.０３）。
【０９８７】
第２中間体化合物、３−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステルは、以下のとおりに製造した：（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（６.３９ｇ、４０.２９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2中の懸濁液に、バリウムマンガン酸塩（１７.５５ｇ、６８.４９ｍｍｏｌ）、その後、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１９.７１ｇ、５２.３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５時間還流し、次いで室温にて１４時間撹拌した。セライトを通して反応液を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して濾液を濃縮した。Ｅｔ2Ｏを添加して、混合液を１４時間撹拌した。沈殿物（Ｐｈ3ＰＯ）を濾去して、濾液を濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第２中間体化合物が白色固体（５.８５ｇ、６４％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２２７.２（正確な質量：２２６.０５）。
【０９８８】
第３中間体化合物、３−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルは、以下のとおりに製造した：３−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（２.５１ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4を用いて２８時間水素化した。反応液を濾過して濃縮し、黄色オイルを得た。液体クロマトグラフィーによる精製（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第３中間体化合物を無色のオイル（１.１９１ｇ、４８％）として生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２２９.０（正確な質量：２２８.０５）。
【０９８９】
第４中間体化合物、７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：３−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１.０３４ｇ、４.５３ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、ＤＢＵを添加した。反応液を７０℃に加熱して、２０時間撹拌した。反応液を冷却して、濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第４中間体化合物を白色固体（０.７９４ｇ、９６％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１８３.０（正確な質量：１８２.０２）。
【０９９０】
第５中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（０.９０８ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−ペント−１−エニル−ボロン酸（１.４７５ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１４４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５.０ｍＬ  Ｈ2Ｏ中、１.０５３ｇ）を添加した。反応液を１４時間還流した。反応液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第５中間体化合物を白色固体（０.７６３ｇ、６１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２５３.１（正確な質量：２５２.１０）。
【０９９１】
第６中間体化合物、７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（０.７２ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０.９９４ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）、その後、Ｋ2ＣＯ3（０.７９３ｇ、５.７４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.０９５ｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１４時間還流した。反応液を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮してオイルを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（１０〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、第６中間体化合物を白色固体（０.９０３ｇ、７２％）として生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５.１（正確な質量：４４４.１５）。
【０９９２】
７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（０.４１７ｇ、０.９３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉ（０.２５ｇ）を使用して２時間水素化した。反応液を濾過して濃縮し、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃを添加して、産物を粉砕した。沈殿物を濾過して乾燥し、表題の化合物を白色固体（０.３９１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７.２（正確な質量：４４６.１６）。
【０９９３】
実施例Ｉ２：−７−｛４−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−（４,６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステルは、以下のとおりに製造した：（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４３６ｇ、１.２５ｍｏｌ）および４,６−ジアミノピリジン−３−カルバルデヒド（１３１.８ｇ、０.９６ｍｏｌ）の、１,４−ジオキサン（２.０Ｌ）中の混合液を、２.０時間還流した。混合液を冷却してシリカゲル（８００ｇ）を通して濾過し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出した。濾液を濃縮し、そして残渣（およそ５８０ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０９９４】
第２中間体化合物、７−アミノ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：前記の手順で得られた残渣を濃ＨＣｌ（１.５Ｌ）中で１．５時間還流した。混合液を冷却して、水（２.５Ｌ）で希釈した。３５〜４０℃にて、ＥｔＯＡｃで混合液を洗浄した（３回）。冷水浴で冷却しながら、水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ＞１０までの塩基性とした。得られた固体を濾過によって集め、水、メタノールで濯いでオーブンで乾燥し、第２中間体化合物（１０６ｇ、二段階で６８％）をオフホワイトの結晶として生じさせた。
【０９９５】
第３中間体化合物、７−フルオロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：プラスチック瓶の中のＨＦ−ピリジン（６６０ｇ）および７−アミノ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（５８ｇ、０.３６ｍｏｌ）の撹拌混合液に、内部温度をほぼ室温に保つために冷（およそ１０℃）水浴で冷却しながら、ＮａＮＯ2（３９.７ｇ、０.５７ｍｏｌ）を少量ずつ３０〜４０分かけて添加した。添加後、混合液はさらに室温にて２０分間撹拌し、その後、水（２.６Ｌ）に注加して３.０時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、水（２回）、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：１、２回）で濯いでオーブンで乾燥し、第３中間体化合物（４８.６ｇ、８２％）を蒼白色の固体として生じさせた。
【０９９６】
第４中間体化合物、７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（３５.９８ｇ、１９９.６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を調製して、室温にて２０分間撹拌した。７−フルオロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（８.１ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を調製して、アルコール溶液をこの溶液にカニューレを介して添加した。反応液を８０℃で終夜撹拌した。ＭＳにより、ほとんどが反応産物であることが示された。そこで、反応液は飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水で反応停止させた。この溶液をｐＨ８にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して濃縮し、絹状の固体を得た。ＥｔＯＡｃを添加して、混合液を濾過し、ベージュ色の固体を得た。ＮＭＲにより、それが反応産物であることが示され、アセトニトリルから再結晶化して高純度の反応産物を得た（９.７０ｇ）。濾液を濃縮して濾過し、より多くの沈殿物（０.７８８ｇ）を得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）してさらなる反応産物をベージュ色の固体（２.７１６ｇ）として得た。（総反応産物：１３.２１ｇ、８２％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３２５.２（正確な質量：３２４.１５）。
【０９９７】
第５中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（７.９２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）を添加して、混合液を５９時間水素化した。反応液を濾過して濃縮し、液体クロマトグラフィーによって精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して第５中間体化合物を白色固体（４.１１ｇ、１７.４ｍｍｏｌ、７１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３７.１（正確な質量：２３６.１２）。
【０９９８】
第６中間体化合物、４−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（２.０ｇ、８.５ｍｍｏｌ）の、ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＩＢＸ（７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、次いで濾過した。反応産物を取り出すまで、濾過ケーキをＣＨ2ＣＨ2で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色固体（１.８８ｇ、次の反応において粗製物で使用）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５.１（正確な質量：２３４.１０）。
【０９９９】
１−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３３ｇ；５６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３５.２（正確な質量：４３４.２７）。
【１０００】
実施例Ｉ３：−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.４８０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１.２（正確な質量：４３０.２４）。
【１００１】
実施例Ｉ４：−７−｛４−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.４８ｇ；８１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９.１（正確な質量：４４８.１４）。
【１００２】
実施例Ｉ５：７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−インダン−４−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３６ｇ；６６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１.２（正確な質量：４２０.２５）。
【１００３】
実施例Ｉ６：−７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３１ｇ；６８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９.３（正確な質量：４４８.２３）。
【１００４】
実施例Ｉ７：−８−ブロモ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（１.１ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（０.９１ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温にて２．５時間撹拌した。反応液はさらに濃い黄色に変わった。Ｈ2Ｏを添加して、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏ、および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第１中間体化合物がオフホワイトの固体（１.１６ｇ、３.６９ｍｍｏｌ、７９％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３１５.０（正確な質量：３１４.０３）。
【１００５】
第２中間体化合物、４−（８−ブロモ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（１.１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＩＢＸ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキを、反応産物を取り出すまで、ＣＨ2ＣＨ2で洗浄した。濾液を濃縮して黄色オイルを得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第２中間体化合物が黄色固体（１.０１ｇ）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３１３.１（正確な質量：３１２.０１）。
【１００６】
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.６２ｇ；７６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：５０９.４（正確な質量：５０８.１５）。
【１００７】
実施例Ｉ８：−８−ブロモ−７−｛４−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.４３ｇ；５１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：５２７.０（正確な質量：５２６.０５）。
【１００８】
実施例Ｉ９：−８−クロロ−７−｛４−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（２.０ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１.２ｇ、９.３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温にて２時間撹拌したが反応はなかった。反応液を８０℃に終夜加熱すると、無色の溶液から濃褐色溶液に変化した。反応液を冷却し、次いで水を添加した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、褐色オイルを得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第１中間体化合物を黄色固体（１.１０ｇ、４８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７１.０（正確な質量：２７０.０８）。
【１００９】
第２中間体化合物、４−（８−クロロ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：８−クロロ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（１.０５ｇ、３.８８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（３.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃にて４．５時間加熱した。反応液を冷却して、濾過した。反応産物を洗い出すまで、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色オイルを得、これをポンプにて固化させた。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、スポットの混合物を得た。第２中間体化合物は、低収率（０.１２８ｇ、１２％）で得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６９.０（正確な質量：２６８.０６）。
【１０１０】
１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８３.１（正確な質量：４８２.１０）。
【１０１１】
実施例Ｉ１０：−８−クロロ−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.０４１ｇ；３８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６５.２（正確な質量：４６４.２０）。
【１０１２】
実施例Ｉ１１：−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルエステルの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（１.２４ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、ジヒドロピラン（０.４９ｇ、５.９ｍｍｏｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０.０９９ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合液を、エーテルと鹹水の間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残渣を冷蔵庫の中で固化して、第１中間体化合物を白色固体（１.５７ｇ）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３９９.１（正確な質量：３９８.０８）。
【１０１３】
第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルエステルは、以下のとおりに製造した：３００ｍＬの高圧反応容器に、８−ブロモ−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（０.７０ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.１４９ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ、０.１当量）、Ｅｔ3Ｎ（０.２９ｍＬ、２.１０ｍｍｏｌ、１.２当量）、およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。容器をパージして、ＣＯを入れて４００ｐｓｉにした。反応液を、１００℃で６０時間加熱して撹拌した。混合液を濾過して濃縮し、淡紅色の固体を得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第２中間体化合物を固体（０.３８１ｇ、７４％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２９５.１（正確な質量：２９４.１２）。
【１０１４】
第３中間体化合物、２−オキソ−７−（４−オキソ−ブトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルエステルは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０.３４０ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の懸濁液に、ＩＢＸ（１.０ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。これを８０℃で５時間加熱した。反応液を冷却して撹拌し、次いで濾過した。反応産物を取り出すまで、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮して、第３中間体化合物を黄色固体（０.３２７ｇ、９７％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２９３.０（正確な質量：２９２.１１）。
【１０１５】
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２１９ｇ；４０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８９.１（正確な質量：４８８.２４）。
【１０１６】
実施例Ｉ１２：−８−メチル−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液に、メチルボロン酸（２８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（９ｍｇ、２.５モル％）、および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3を添加した。反応液を９０℃で２日間加熱した。反応液を冷却して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第１中間体化合物（０.０３６ｇ、２３％）が得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２５１.１（正確な質量：２５０.１３）。
【１０１７】
第２中間体化合物、４−（８−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,６］ナフチリジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（６０ｍｇ、１８.０２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の懸濁液に、ＩＢＸ（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で５時間加熱した。反応液を冷却して撹拌し、次いで濾過した。反応産物を取り出すまで、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮して、赤色オイルを得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第２中間体化合物を黄色固体（５０ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２４９.１（正確な質量：２４８.１２）。
【１０１８】
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４５.３（正確な質量：４４４.２５）。
【１０１９】
実施例Ｉ１３：−７−｛４−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：ブタン−１,４−ジオール（８.２４ｇ、８.１２ｍＬ、９１.３ｍｍｏｌ）を、固体のＫＯtＢｕ（６ｇ、５５ｍｍｏｌ）に添加した。粘性の高い混合液を１５分間撹拌し、その後、７−フルオロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＮＭＰ（６０ｍＬ）を添加して、反応液を７０℃にて終夜加熱した。反応液を冷却して、氷水に注加した。沈殿物は形成されず、そこで混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、第１中間体化合物（２.３６ｇ、５５％）が得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５.０（正確な質量：２３４.１０）。
【１０２０】
第２中間体化合物、４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−［１,６］ナフチリジン−７−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（２.３３ｇ、９.９５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中の懸濁液に、ＩＢＸ（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で５時間加熱した。反応液を冷却して撹拌し、次いで濾過した。反応産物を取り出すまで、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、第２中間体化合物を黄色固体（２.４５ｇ）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３.１（正確な質量：２３２.０８）。
【１０２１】
１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７.１（正確な質量：４４６.１３）。
【１０２２】
実施例Ｉ１４：−７−｛４−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３７ｇ、６６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３.３（正確な質量：４３２.２５）。
【１０２３】
実施例Ｉ１５：−７−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−インダン−４−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２０６ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１９.２（正確な質量：４１８.２４）。
【１０２４】
実施例Ｉ１６：−７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.１８ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２９.２（正確な質量：４２８.２２）。
【１０２５】
実施例Ｉ１７：−７−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３１ｇ、６５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７.３（正確な質量：４４６.２１）。
【１０２６】
実施例Ｉ１８：−７−｛４−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミノ｝−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オンの合成
４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミン（１.００ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−１Ｈ−［１,６］ナフチリジン−２−オン（５１７ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）の、キシレン類（６ｍＬ）中の混合液に、Ｅｔ3Ｎ（０.７ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１４０℃で２日間加熱した。反応液を、ＣＨ2Ｃｌ2と水の間に分配させた。化合物のＣＨ2Ｃｌ2中での溶解性がかなり悪いので、いくらかのＭｅＯＨを添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（１％ＮＨ4ＯＨを含む６〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物を淡黄色固体（２５２ｍｇ、０.５６５ｍｍｏｌ、１８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４６.１（正確な質量：４４５.１４）。
【１０２７】
実施例Ｉ１９：−７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸エチルエステルは、以下のとおりに製造した：４,６−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（１５.０ｇ、６８.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、液体ＮＨ3を添加した。爆発物を密封して、６５℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮して固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類からの再結晶により、オフホワイトの固体（１ｇ）が得られたが、反応産物ではなかった。濾液を濃縮し、ＳｉＯ2に吸着させて液体クロマトグラフィーにより精製（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）し、第１中間体化合物を白色結晶性固体（１０.２０ｇ、５０.８ｍｍｏｌ、７５％）として得た。構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって確認した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２０１.０（正確な質量：２００.０４）。
【１０２８】
第２中間体化合物、２−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールは、以下のとおりに製造した：４−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（２.５０ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、カニューレを介して添加した。反応液を室温まで昇温させて、終夜撹拌させた。高粘度の緑色沈殿物が、フラスコの底部に形成された。水および１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加することにより、反応液の反応を停止させた。沈殿物は溶解し、緑色は消失した。混合液をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮して、第２中間体化合物を白色固体（２.１３ｇ、１１.４１ｍｍｏｌ、９１％）として得た。構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって確認した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１８７.０（正確な質量：１８６.０６）。
【１０２９】
第３中間体化合物、７−クロロ−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：２−（４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０.８２ｍＬ、５.９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃に冷却して、トルエン（１.５ｍＬ、３.２１ｍｍｏｌ）中のホスゲンの２０％溶液を添加した。反応液を室温まで昇温させて、４時間撹拌させた。ＭｅＯＨを添加して過剰のホスゲンの反応を停止させた。水性希ＮａＨＣＯ3を添加して、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第３中間体化合物を白色固体（０.４３ｇ、２.０２ｍｍｏｌ、７５％）として生じさせた。構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって確認した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２１３.０（正確な質量：２１２.０４）。
【１０３０】
第４中間体化合物、７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−クロロ−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン（４４４ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（７２ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ、３モル％）を添加した。５−クロロ−１−ペンテニルボロン酸（７００ｍｇ、４.７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のスラリーとしてピペットを介して添加し、その後、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２.２ｍＬ  Ｈ2Ｏ中、４６５ｍｇ、４.３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を終夜、還流した。反応液を濃縮して、ＴＨＦを添加した。混合液を２分間超音波処理し、得られた懸濁液を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより精製（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第４中間体化合物を白色固体（４４０ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ、７５％）として得た。構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって確認した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２８１.０（正確な質量：２８０.１０）。
【１０３１】
第５中間体化合物、７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−（５−クロロ−ペント−１−エニル）−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン（４３５ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ中の混合液に、１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（６２０ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を、カニューレを介して添加した。Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を４０時間還流した。混合液を濾過して、ＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（０.５％ＮＨ4ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第４中間体化合物を淡紅色がかった白色泡状物（５５８ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ、７６％）として生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７５.１（正確な質量：４７４.１６）。
【１０３２】
７−｛５−［４−（２,３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペント−１−エニル｝−４,４−ジメチル−１,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン（４５２ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉを使用して水素化した。反応液を濾過して濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（０.５％ＮＨ4０Ｈを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、白色泡状物（３８５ｍｇ、純度８５％）が得られた。泡状物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解させ、静置させると白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過してＥｔ2Ｏで洗浄し、表題の化合物を白色固体（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、４４％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７７.１（正確な質量：４７６.１７）。
【１０３３】
実施例セット３
実施例Ａ１’：−７−｛４−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１,８］ナフチリジンは、以下のとおりに製造した：０℃に冷却したベンジルアルコール（５.０ｍＬ、４８.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中、１Ｍ、４６ｍＬ、４６.０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで２,７−ジクロロ−［１,８］ナフチリジン（１０.０ｇ、５０.２ｍｍｏｌ、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８１、４６、８３３）の、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、カニューレを介して添加した。橙色の懸濁液を０℃にて１５分間、そして室温にて３０分間撹拌した。反応液を、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏで反応停止させた。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、セライトを通して濾過して、橙色の粘土状沈殿物を除去した。有機層をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、濃縮して橙色の固体を得た。固体をＳｉＯ2に吸着させ、液体クロマトグラフィーにより精製（２％ＥｔＯＡｃ／４８％ヘキサン類／５０％ＣＨ2Ｃｌ2）して、第１中間体化合物を白色固体（６.３７ｇ、２３.５ｍｍｏｌ、５１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７１.０（正確な質量：２７０.０６）。
【１０３４】
第２中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−［１,８］ナフチリジンは、以下のとおりに製造した：４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（４.９ｍＬ、２８.２ｍｍｏｌ、１.２当量）の、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中、１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１.１５当量）を添加した。溶液を０℃にて２０分間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１,８］ナフチリジン（６.３５ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、カニューレを介して添加した。反応液は均質になった。０℃で３０分経過後、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏを添加して、反応液の反応を停止した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。粗製物をＳｉＯ2に吸着させて、液体クロマトグラフィーにより精製（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）し、第２中間体化合物を黄色オイル（４.６４ｇ、１１.１９ｍｍｏｌ、４８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１５.２（正確な質量：４１４.１９）。
【１０３５】
第３中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：２−ベンジルオキシ−７−（４−ベンジルオキシブトキシ）−［１,８］ナフチリジン（４.６４ｇ、１１.１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）を添加し、混合液を２２時間水素化した。反応液を濾過して濃縮し、液体クロマトグラフィーにより精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して第３中間体化合物を白色固体（２.４４ｇ、１０.３３ｍｍｏｌ、９２％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３７.１（正確な質量：２３６.１２）。
【１０３６】
７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（実施例Ｂ１における中間体）の水素化によっても調製した。
【１０３７】
第４中間体化合物、４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化反応またはスウォーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化反応のいずれかを用いて第３中間体化合物を酸化することによって製造した。
【１０３８】
デス−マーチン酸化：デス−マーチン・ペルヨージナン（２.８０ｇ、６.６０ｍｍｏｌ、１.５当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）中の混濁溶液に、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（１.０４ｇ、４.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の溶液を、カニューレを介して添加した。反応液を室温で５時間撹拌し、冷凍庫で終夜保存した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および飽和ＮａＨＣＯ3の１：１混合液（５０ｍＬ）、その後Ｅｔ2Ｏを添加した。混合液を１０分間撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、第４中間体化合物を淡黄色オイル（１.０６ｇ、次の反応において粗製物で使用）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５.１（正確な質量：２３４.１０）。
【１０３９】
スウォーン酸化：オキサリルクロリド（９.９７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を−７０℃に冷却して、ＤＭＳＯ（１５.６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。溶液を−６０℃で１０分間撹拌し、次いで７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（２３ｇ、９７.５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の溶液を、−５０〜−６０℃で滴下により添加した。反応混合液を−６０℃で２０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（７２ｍＬ、０.５１３ｍｏｌ）を滴下により添加した。反応液を室温まで昇温させ、そして３０分間撹拌した。混合液を氷水に注加して、有機相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相と合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下に濃縮して粗反応産物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）の後、再結晶して、第４中間体化合物（１２.７ｇ、５４.３ｍｍｏｌ、５６％）が得られた。
【１０４０】
４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（３００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中の溶液に、７−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３０９ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ、欧州特許第０１８９６１２号明細書および／または欧州特許第０１３８２８０号明細書；ドラッグ・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）、２００１、２６、１２８に従って調製）を添加した。ピペラジンは溶解しなかったので、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応液を１０分間撹拌して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３８０ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加して、混合液をＥｔＯＡｃで（少量のＭｅＯＨと共に）抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄して濃縮し、薄褐色固体を得た。固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解させて、ＳｉＯ2に吸着させ、液体クロマトグラフィーにより精製（ＡｎａＬｏｇｉｘ、ＲＳ−４０、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して、白色固体を得た。Ｅｔ2Ｏを添加し、固体を濾過により集めて乾燥して、反応産物を白色固体（３６０ｍｇ、０.８２３ｍｍｏｌ、６４％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３８.２（正確な質量：４３７.２１）。
【１０４１】
この同じ方法の変法を使用して、以下の実施例に記載の他の化合物を製造した。ここで合成法の最終工程における７−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンに他の化合物が置換された。
【１０４２】
実施例Ａ２’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：ビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４.９２ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびトルエン（２５００ｍＬ）の溶液を、窒素で１５分間脱気した。（注記：脱気は、各々の添加の際に継続して行った。添加の時間間隔は１５分であった。）その後、添加したのは、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（４.９２ｇ、０.１６ｍｏｌ）、次いでナトリウムｔ−ブトキシド（５３.８ｇ、０.５６ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−ピペラジン（８６.８ｇ、０.４７ｍｏｌ）次いでトルエン（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン（７９.６ｇ、０.４０ｍｏｌ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）１９９８、３９、２２１９に従って調製）の溶液であった。反応混合液を還流させて１６時間撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質はすべて消費されていた。冷却した反応混合液を、セライトのパッド越しに濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をヘプタン中の酢酸エチル（５０％）で練和した。不溶性物質を濾去して、その濾液を減圧下に濃縮した。粗製残渣を、ヘプタン中の酢酸エチル（５０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４６.４ｇ（３８％収率）の第１中間体化合物を黄褐色固体として得た。
【１０４３】
第２中間体化合物、１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン二塩酸塩は、以下のとおりに製造した：４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２.３ｇ、０.１３９ｍｏｌ）の酢酸エチル（４２０ｍＬ）中の溶液を、氷浴の中で０℃に冷却した。酢酸エチル中のＨＣｌ（３Ｍ、１.０５ｍｏｌ、３５０ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合液を０℃で１時間、大気温度で６時間、５０℃で２時間、大気温度で１６時間、そして５０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、こうして得られた固体を集めて酢酸エチルで洗浄し、次いで真空オーブンの中で７０℃で乾燥させ、３２.７６ｇ（二塩酸塩として、７９％の収率）の第２中間体化合物を、黄褐色固体として得た。融点：２００℃で分解。
【１０４４】
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２３.２（正確な質量：４２２.２３）。
【１０４５】
実施例Ａ３’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルアミンは、以下のとおりに製造した：２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、６.１５ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）の、乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の混合液に、Ｅｔ3Ｎ（８.９ｍＬ、６４.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液は均質になった。ＤＰＰＡ（８.３ｍＬ、３８.４ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を終夜、還流した。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水（２回）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＲＳ−１２０、２〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが透明なオイル（６.３３ｇ、２４.０ｍｍｏｌ、７５％）として得られた。
【１０４６】
（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.３３ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応液を約５分間バブルし、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ3の間に分配させた。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮して、第１中間体化合物を薄褐色の液体（３.８３ｇ、２３.５ｍｍｏｌ、９７％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１６４.１（正確な質量：１６３.１０）。
【１０４７】
第２中間体化合物、１−（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルアミン（３.８３ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４.６１ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１.７６ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）およびヘキシルアルコール（３ｍＬ）の、クロロベンゼン（６０ｍＬ）中の混合液を、１４０℃で終夜加熱した。混合液を濃縮して、残渣を二回、５０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン類と共に撹拌した。溶媒をデカントすると、薄褐色の固体がフラスコの中に残った。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、ＳｉＯ2に吸着させた。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（１％ＮＨ4ＯＨを含む８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第２中間体化合物が薄褐色のオイルとして得られ、これをポンプで部分的に固化させた（５.０５ｇ、２１.７ｍｍｏｌ、９３％）。粘稠な固体をエーテルと練和して、オフホワイトの固体を得、これを濾過してエーテルで洗浄し、乾燥させた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３.２（正確な質量：２３２.１６）。
【１０４８】
１−（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５１.２（正確な質量：４５０.２６）。
【１０４９】
実施例Ａ４’：−７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：反応は、以下のスケールでの二種のバッチで行った：Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０.４８ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ2で（溶液の中に直接）パージ／脱気した。これに、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０.９９ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２８.４ｇ、０.３０ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（４６ｇ、０.２４７ｍｏｌ）および最後に８−ブロモ−クロマン（４５ｇ、０.２１ｍｏｌ、テトラヘドロン・レターズ、１９９８、３９、２２１９に従って調製）を入れ、その後、パージラインを外して、反応をＮ2の雰囲気下に継続した。反応液をおよそ１６時間にわたって８０〜８５℃に加熱した（ＴＬＣによりモニター、９：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、ＵＶ、Ｉ2）。二種のバッチを冷却した後セライトを通して濾過し、合わせて溶媒を蒸発させた。得られた固体のクロマトグラフィー（３：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）および練和によって、９８.６ｇ（７４％）の第１中間体化合物が二つの産生物にて得られた。
【１０５０】
第２中間体化合物、１−クロマン−８−イル−ピペラジン二塩酸塩は、以下のとおりに製造した：４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５.０ｇ、０.２３６ｍｏｌ）および酢酸エチル（５９０ｍＬ）の溶液を、氷浴の中で０℃に冷却した。酢酸エチル中のＨＣｌ（３Ｍ；１.７７ｍｏｌ；５９０ｍＬ）を、滴下により添加した。反応混合液を０℃で１時間、大気温度で２０時間、および５０℃で６時間（ＬＣＭＳによりモニター）撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、固体を集めて酢酸エチルで洗浄し、次いで真空オーブンの中で７０℃で乾燥して６７.４１ｇ（二塩酸塩として９４％の収率）の第２中間体化合物を白色固体として得た。
【１０５１】
１−クロマン−８−イル−ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７.２（正確な質量：４３６.２５）。
【１０５２】
実施例Ａ５’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−ブロモ−２−（１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンゼンは、以下のとおりに製造した：２−メチル−３−ブチン−２−オール（４.４７ｇ、５３.２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃に冷却したＤＢＵ（１０.４ｍＬ、１.５当量）を加え、その後、トリフルオロ酢酸無水物（７.５ｍＬ、５３.２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下により添加した。得られた黄色溶液を０℃で４０分間撹拌した。別のフラスコで、２−ブロモフェノール（８.００ｇ、４６.２ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＤＢＵ（９.０ｍＬ、１.３当量）、その後、ＣｕＣｌ2（１７ｍｇ）で処理した。この緑色溶液に、前記の２−メチル−３−ブチン−２−オールトリフルオロ酢酸塩溶液を、カニューレを介して２０分間かけて０℃で添加した。反応液を２時間まで０℃で撹拌し、次いで冷蔵庫の中で終夜保存した。反応液を濃縮し、次いでヘキサン類と水の間に分配させた。水層をヘキサン類で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、第１中間体化合物を透明なオイル（８.２５ｇ、３４.５ｍｍｏｌ、７５％）として得た。粗製物のＮＭＲでは高純度であると思われた。
【１０５３】
第２中間体化合物、８−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンは、以下のとおりに製造した：１８０℃のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン２０ｍＬに、１−ブロモ−２−（１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンゼン（８.０ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）を、窒素下にシリンジを介して添加した。溶液を１９０℃で終夜（２２時間）加熱した。この反応液をその後ＴＬＣに付すのは困難である。反応液は冷やし、次いでヘキサン類および１Ｎ  ＨＣｌの混合液に注加した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２回）および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮して、第２中間体化合物を黄色液体（７.４０ｇ、３０.９ｍｍｏｌ、９２％）として得た。粗製物のＮＭＲは良好なもののようである。
【１０５４】
第３中間体化合物、４−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（７.２２ｇ、３０.２ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（６０ｍＬ）中の溶液を、この溶液に窒素を吹き込むことによって１０分間脱気した。この溶液は次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３６０ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、Ｐｄ中２.５モル％）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル（４５１ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ、５モル％）、ＮａＯｔＢｕ（４.０６ｇ、４２.３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（６.７５ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、カニューレを介して窒素下に添加した。反応混合液を８０℃で終夜加熱した（１７時間）。ＭＳによって、大きな反応産物のピークが示された。反応液を室温まで冷まして、Ｅｔ2Ｏを添加した。混合液は、Ｅｔ2Ｏで洗浄しながら、セライトを通して濾過した。濾液を０.５Ｍ  クエン酸（３回、過剰のＢｏｃ−ピペラジンを除去するため）、および鹹水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮して、暗赤色のオイル（およそ１０ｇ）を得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第３中間体化合物が黄色オイルとして得られ、真空下に部分的に固化させた（４.９４ｇ、１４.３ｍｍｏｌ、４８％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３４５.２（正確な質量：３４４.２１）。
【１０５５】
第４中間体化合物、１−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：４−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.４３ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加した。反応液は褐色に変わり、これを室温にて２時間撹拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2から２倍に濃縮した。残渣を、１％ＮＨ4ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に取ると、その混合液は煙った状態になった（ｓｍｏｋｅｄ）。溶液を濃縮して、褐色のオイルを得た。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（１％ＮＨ4ＯＨを含む８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第４中間体化合物が淡褐色のオイルとして得られ、これを固化して黄褐色の固体（１.１９ｇ、４.８７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【１０５６】
１−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６３.２（正確な質量：４６２.２６）。
【１０５７】
実施例Ａ６’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：４−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.５０ｇ、７.２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を用いてＨＰＬにて１．５時間水素化した。反応液を濾過して濃縮し、黄色オイルを得た。粗製物オイルをＳｉＯ2に吸着させて、クロマトグラフィーにより精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）し、第１中間体化合物を透明なオイルとして得、これを固化して白色固体（１.９２ｇ、５.５４ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３４７.１（正確な質量：３４６.２３）。
【１０５８】
第２中間体化合物、１−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：４−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.９０ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。氷浴を取り除き、溶液を室温にて１時間撹拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2から２倍に濃縮して薄褐色のオイルを得、これをポンプで固化して第２中間体化合物を白色固体として、トリス−ＴＦＡ塩（３.１２ｇ、５.３０ｍｍｏｌ、９７％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２４７.２（正確な質量：２４６.１７）。
【１０５９】
１−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６５.２（正確な質量：４６４.２８）。
【１０６０】
実施例Ａ７’：−７−｛４−［４−（スピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−スピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イルピペラジンは、以下のとおりに製造した：１−エチニル−シクロペンタノールから出発して、実施例Ａ５’の手順に従い、中間体化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７１.０（正確な質量：２７０.１７）。
【１０６１】
１−スピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イルピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８９.３（正確な質量：４８８.２８）。
【１０６２】
実施例Ａ８’：−７−｛４−［４−（３,４−ジヒドロスピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（３,４−ジヒドロスピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）ピペラジンは、以下のとおりに製造した：実施例Ａ６’の手順に従い、中間体化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７３.１（正確な質量：２７２.１９）。
【１０６３】
１−（３,４−ジヒドロスピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４９１.３（正確な質量：４９０.２９）。
【１０６４】
実施例Ａ９’：−７−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：実施例Ａ５’の手順に従い、ブト−３−イン−２−オールから出発して中間体化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３１.１（正確な質量：２３０.１４）。
【１０６５】
１−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９.３（正確な質量：４４８.２５）。
【１０６６】
実施例Ａ１０’：−７−｛４−［４−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：実施例Ａ６’の手順に従い、中間体化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３.１（正確な質量：２３２.１６）。
【１０６７】
１−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５１.３（正確な質量：４５０.２６）。
【１０６８】
実施例Ａ１１’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：機械的撹拌子、温度計および窒素吸気口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルアミン（１２.５ｇ、０.０９２ｍｏｌ、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．）１９８０、１７、１３３３）の、クロロベンゼン（２２０ｍＬ）および１−ヘキサノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。混合液をジイソプロピルエチルアミン（８.２ｇ、０.０６３ｍｏｌ）で処理して、１０分間撹拌し、次いでＮａＩ（４.４ｇ、０.０２９ｍｏｌ）、その後ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１６.９ｇ、０.０９４ｍｏｌ）を添加した。混合液を１４０℃の外部温度で１６時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、真空下に蒸発させて、暗色の高粘度液体を、アンモニアを数滴含有するクロロホルム−メタノール（９：１）に溶解させ、シリカゲルに吸着させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶出用にクロロホルム中５％メタノールを用いて精製した。反応産物は、主要画分を蒸発させた後に高粘度のペーストとして得られ、これを、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて練和すると中間体化合物が白色粉末（８.０ｇ、３８％）として得られた。
【１０６９】
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：（正確な質量：４２２.２３）。
【１０７０】
実施例Ａ１２’：−７−｛４−［４−（１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１,２−ビス−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼンは、以下のとおりに製造した：７０ｍＬのＣＣｌ4中の１,２−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼン（１７.００ｇ、１１２.４ｍｍｏｌ、１当量）を含む、不活性雰囲気下の乾燥フラスコに、ＮＢＳ（４３.０６ｇ、２４１.９ｍｍｏｌ、２.１当量）およびベンゾイルペルオキシド（０.２７４ｇ、１.１３１ｍｍｏｌ、０.０１当量）を添加した。橙色の懸濁液を２時間還流し、その後さらに１.０７４ｇのベンゾイルペルオキシドを添加した。反応液を２時間還流して、その後室温に冷却した。反応混合液を濾過してＣＣｌ4で洗浄し、白色固体を除去した。黄色の濾液を濃縮して第１中間体化合物を粗製オイル（３０.９５４ｇ、８９％）として得た。
【１０７１】
第２中間体化合物、４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフランは、以下のとおりに製造した：１,２−ビス−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（１.１２９ｇ、３.６５５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、アルミナ（１５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、４０当量）およびトルエン（１０ｍＬ）を添加して混合液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過してアルミナを除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して黄色の固体を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）して、第２中間体化合物（０.５４６ｇ、９０％）を生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ−１：１６４.９（正確な質量：１６５.０４）。
【１０７２】
第３中間体化合物、１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イルアミンは、以下のとおりに製造した：４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン（５.９７６ｇ、３６.１９ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、Ｒａ／Ｎｉを使用して水素化した。反応液を濾過し、次いで濃縮して第３中間体化合物（４.９９６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１３６.２（正確な質量：１３５.０７）。
【１０７３】
第４中間体化合物、１−（１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イルアミン（０.４８８ｇ、３.６１０ｍｍｏｌ、１当量）の、クロロベンゼン（６ｍＬ）中の溶液を含む反応フラスコに、ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（０.９０７ｇ、４.２６０ｍｍｏｌ、１.１８当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２９７ｇ、２.３０ｍｍｏｌ、０.６４当量）を添加した。反応液を１４時間還流した。反応液を冷却して、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）で、第４中間体化合物（０.４００ｇ、５４％）を生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２０５.１（正確な質量：２０４.１３）。
【１０７４】
４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０.２７８ｇ、１.１８６ｍｍｏｌ、１.１当量）および１−（１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン（０.２１７ｇ、１.０６４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０.４６９ｇ、４.４２５ｍｍｏｌ、３.７３当量）を添加した。スラリーを室温で終夜（１８時間）撹拌させた。混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。次いで有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩を形成させ、表題の化合物（０.１４３ｇ、２６％）が得られた。ＣＨＮ実測値：Ｃ、６４.３７；Ｈ、６.５４；Ｎ、１２.１３。これより算出されるのは、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３×１.００ＨＣｌである。
【１０７５】
実施例Ａ１３’：−７−［４−（４−クロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−ニトロ−２−ビニル−フェノールは、以下のとおりに製造した：２−ブロモ−３−ニトロ−フェノール（３.００ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（４.４ｍＬ、１５.１ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）中の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.５９ｇ、１.３８ｍｍｏｌ、１０モル％）を添加した。反応液を終夜、還流した。混合液を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトを通して濾過した。溶媒を除去して、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＲＳ−１２０、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第１中間体化合物を黄色がかった橙色の固体（１.００ｇ、６.０６ｍｍｏｌ、４４％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ−１：１６３.９（正確な質量：１６５.０４）。
【１０７６】
第２中間体化合物、１−アリルオキシ−３−ニトロ−２−ビニル−ベンゼンは、以下のとおりに製造した：３−ニトロ−２−ビニル−フェノール（１.０ｇ、６.１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、臭化アリル（１.０５ｍＬ、１２.１ｍｍｏｌ、２当量）、その後、Ｋ2ＣＯ3（１.６７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合液を３０分間還流して、室温にて終夜撹拌した。反応混合液をアセトンで洗浄しながら濾過し、次いで濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＲＳ−４０、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、第２中間体化合物が橙色オイル（１.００ｇ、４.８７ｍｍｏｌ、８０％）として得られた。
【１０７７】
第３中間体化合物、５−ニトロ−２Ｈ−クロメンは、以下のとおりに製造した：１−アリルオキシ−３−ニトロ−２−ビニル−ベンゼン（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の溶液に、第２世代グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒（２０７ｍｇ、５モル％）を添加した。反応液を室温にて３時間撹拌した。混合液を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＲＳ−４０、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第３中間体化合物を黄色固体（８５２ｍｇ、４.８１ｍｍｏｌ、９８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ−１：１７５.９（正確な質量：１７７.０４）。
【１０７８】
第４中間体化合物、クロマン−５−イルアミンは、以下のとおりに製造した：５−ニトロ−２Ｈ−クロメン（８００ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃを使用して４．６時間水素化した。黄色溶液は透明に変わった。反応混合液を濃縮して、第４中間体化合物を薄褐色オイルとして得たが、これはＮＭＲおよびＴＬＣ（６７９ｍｇ、定量）によると純粋であると考えられた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１５０.３（正確な質量：１４９.０８）。
【１０７９】
第５中間体化合物、１−クロマン−５−イル−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：クロマン−５−イルアミン（６７９ｍｇ、４.５５ｍｍｏｌ）の、クロロベンゼン（１２ｍＬ）およびヘキサノール（０.６ｍＬ）中の溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（８９４ｍｇ、５.０１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３４１ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.４４ｍＬ、２.５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１４０℃で２０時間還流した。黄褐色の沈殿物が形成された。反応液を室温にまで冷まして、ヘキサン類を添加した。混合液を濾過して、ヘキサン類で洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、ＳｉＯ2に吸着させた。ＳｉＯ2クロマトグラフィーによる精製（１％ＮＨ4ＯＨを含む８〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第５中間体化合物が淡黄褐色固体（５４８ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ、５５％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２１９.１（正確な質量：２１８.１４）。
【１０８０】
１−クロマン−５−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７.３（正確な質量：４３６.２５）。
【１０８１】
実施例Ａ１４’：−７−［４−（４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、１−ブロモ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−エチル］−ベンゼンは、以下のとおりに製造した：２−（２−ブロモ−フェニル）−エタノール（７.８ｇ、３８.８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８.０２ｇ、６２ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬ乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、ＭＥＭ塩化物（６.２６ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた混合液を同じ温度で２時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌおよびＣＨ2Ｃｌ2で処理した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第１中間体化合物（９.０ｇ、８０％）を得た。
【１０８２】
【化２５０】
2007503386.tif 000267
【１０８３】
第２中間体化合物、５−ブロモ−イソクロマンは、以下のとおりに製造した：１−ブロモ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−エチル］−ベンゼン（４.５ｇ、１５.５６ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴｉＣｌ4の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合液を同じ温度で１時間撹拌して、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で処理した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第２中間体化合物（２.７ｇ、８２％）を得た。
【１０８４】
【化２５１】
2007503386.tif 000268
【１０８５】
第３中間体化合物、１−イソクロマン−５−イル−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：５−ブロモ−イソクロマン（１ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１.０５ｇ、５.６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０.０６６ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０.４２ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥脱気Ｃ6Ｈ5ＣＨ3中の混合液に、ＮａＯｔＢｕ（０.６３ｇ、６.６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を８０〜９０℃で１時間撹拌し、冷却してセライトのパッドを通過させて、濾液を真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.８９ｇ、６０％）を得た。
【１０８６】
【化２５２】
2007503386.tif 000269
【１０８７】
４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを０℃で滴下により添加した。得られた混合液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで、第３中間体化合物（０.５２ｇ、定量）が得られた。
【１０８８】
【化２５３】
2007503386.tif 000270
【１０８９】
１−イソクロマン−５−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.４０ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７.２６［Ｍ＋１］（正確な質量：４３６.２５）。
【１０９０】
【化２５４】
2007503386.tif 000271
【１０９１】
実施例Ａ１５’：−７−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−イソクロマンおよび６−ブロモ−イソクロマンは、以下のとおりに製造した：１−ブロモ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−エチル］−ベンゼン（２.８ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴｉＣｌ4（１４.５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合液を同じ温度で１時間撹拌して、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で処理した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第１中間体化合物、８−ブロモ−イソクロマンおよび６−ブロモ−イソクロマン（ＨＰＬＣによると、およそ１：４）の混合物１.８ｇを９０％の収率で得た。
【１０９２】
第２中間体化合物、４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−イソクロマンおよび６−ブロモ−イソクロマン（１.８ｇ、８.４ｍｍｏｌ）１−ｂｏｃ−ピペラジン（１.９ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０.１２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、ならびにＰｄ（ＯＡｃ）2（０.０７６ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬの乾燥脱気トルエン中の混合液に、ＮａＯｔＢｕ（１.１３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を８０〜９０℃で１時間撹拌し、冷却してセライトのパッドを通過させて、濾液を真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、０.２ｇの第２中間体化合物、４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および０.８ｇの位置異性体、４−イソクロマン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３７％の収率で得た。第２中間体化合物：
【１０９３】
【化２５５】
2007503386.tif 000272
【１０９４】
第３中間体化合物、１−イソクロマン−８−イル−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９ｇ、２.８ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、５ｍＬのＴＦＡを０℃で滴下により添加した。得られた混合液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで、０.９２ｇの第３中間体化合物が９８％の収率で得られた。
【１０９５】
【化２５６】
2007503386.tif 000273
【１０９６】
１−イソクロマン−８−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.６ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７.２６［Ｍ＋１］（正確な質量：４３６.２５）。
【１０９７】
【化２５７】
2007503386.tif 000274
【１０９８】
実施例Ａ１６’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン（ＷＯ  ９７／０３０６７）を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３９.３（正確な質量：４３８.２３）。
【１０９９】
実施例Ａ１７’：−７−｛４−［４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同様にして、１−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン塩酸塩（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９８８、３１、１９３４−１９４０）を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドへカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って中間体化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５３.６（正確な質量：４５２.５５）。
【１１００】
実施例Ａ１８’：−７−｛４−［４−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イルアミン（８.９ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合液に、ＮａＨ（３.２ｇ、６０％オイル分散液、８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合液を同じ温度で１.０時間撹拌した。ＴＬＣによると反応は観察されなかった。混合液をさらに室温で４.０時間、ＬＣＭＳにより出発物質が消失されたことが示されるまで撹拌した。反応液を、ＮＨ4Ｃｌ水性液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製（Ｅｔ3Ｎ：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン／１：１０：１００）して、４−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.２ｇ、３３％）を無色の結晶として生じさせた。
【１１０１】
４−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２.５ｇ、０.０３１９ｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理して、混合液を室温で１６時間、次いで３５℃で２.０時間、ＬＣＭＳで完了したことが示されるまで撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、１,４−ジオキサン、エーテルで濯いで、オーブンで乾燥して表題の化合物を塩酸塩（８.９ｇ、８５％）として、オフホワイトの粉末として生じさせた。
【１１０２】
１−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：５１１.１（正確な質量：５１０.１９）。
【１１０３】
実施例Ａ１９’：−７−｛４−［４−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イルアミン（２７ｇ、０.１５６ｍｏｌ）およびビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５.５ｇ、０.３１ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合液に、ＮａＨ（１５.６ｇ、６０％オイル分散液、０.３９ｍｏｌ）を０℃で添加して、得られた混合液を室温で２４時間、ＬＣＭＳで出発物質が消失されたことが示されるまで撹拌した。反応液を、ＮＨ4Ｃｌ水性液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、鹹水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（Ｅｔ3Ｎ：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン／１：１０：１００）し、４−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２.０ｇ、２２％）を無色の結晶として生じさせた。
【１１０４】
４−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.９ｇ、０.０２９ｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液を、１,４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理して、混合液を室温で２０時間、次いで３５〜４０℃で２.０時間、ＬＣＭＳで完了したことが示されるまで撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、エーテルで濯いでオーブンで乾燥して、中間体化合物を塩酸塩（７.８ｇ、９７％）とし、白色粉末として生じさせた。
【１１０５】
１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン塩酸塩を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６１.２（正確な質量：４６０.１９）。
【１１０６】
実施例Ａ２０’：−７−｛４−［４−（４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２’−［１,３］ジオキソラン］は、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−クロマン−４−オン（０.８７ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０.２３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨの、ベンゼン（５０ｍＬ）中の混合液を、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使用して１６時間還流した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ3水性液で洗浄し、乾燥および濃縮して第１中間体化合物（１．０５ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）。
【１１０７】
第２中間体化合物、４−（２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２’−［１,３］ジオキソラン−８−イル］）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２’−［１,３］ジオキソラン］（１.０５ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０.８６ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８８ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０.１４ｇ）の、トルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、窒素ガスを通し、１０分間バブルした。ＮａＯｔＢｕ（０.５２ｇ、５.４５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合液を１１０℃で３時間加熱した。混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して第２中間体化合物（０.５５ｇ、３８％）を得た。
【１１０８】
【化２５８】
2007503386.tif 000275
【１１０９】
第３中間体化合物、８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンは、以下のとおりに製造した：４−（２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２’−［１,３］ジオキソラン−８−イル］）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温にて１６時間撹拌して、真空下に濃縮した。得られた固体を少量のＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄し、乾燥して第３中間体化合物（０.３１ｇ、６９％）を得た。
【１１１０】
８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３２ｇ、８３％）を得た。
【１１１１】
【化２５９】
2007503386.tif 000276
【１１１２】
実施例Ａ２１’：−７−｛４−［４−（３,３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２,２−ジメチル−プロピオン酸は、以下のとおりに製造した：３−メタンスルホニルオキシ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２０.００ｇ、９５.２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェノール（１６.４８ｇ、９５.２３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の混合液に、Ｃｓ2ＣＯ3（４６.５０ｇ、１４２.８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を、封をしたフラスコの中で１００℃にて終夜加熱した。得られた懸濁液を濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させることで３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（１９.００ｇ、７０％）が無色のオイルとして得られた。
【１１１３】
【化２６０】
2007503386.tif 000277
【１１１４】
メチルエステル（１９.００ｇ、６６.２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（８.３４ｇ、１９８.６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、水層を水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して３に調整した。化合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、溶媒を蒸発させ、第１中間体化合物（１８.００ｇ、定量）を無色の固体として得た。
【１１１５】
【化２６１】
2007503386.tif 000278
【１１１６】
第２中間体化合物、８−ブロモ−３,３−ジメチル−クロマン−４−オンは、以下のとおりに製造した：３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２,２−ジメチル−プロピオン酸（６.００ｇ、２１.９８ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｙｂ（ＯＴｆ）3（１.３６ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を、封をしたフラスコの中で１９０℃にて終夜加熱した。得られた懸濁液を濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させることで、第２中間体化合物（４.００ｇ、７１％）が淡黄色オイルとして得られた。
【１１１７】
【化２６２】
2007503386.tif 000279
【１１１８】
第３中間体化合物、４−（３,３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−３,３−ジメチル−クロマン−４−オン（１.６０ｇ、６.２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１.４０ｇ、７.５３ｍｍｏｌ）の、脱気トルエン（３０ｍＬ）中の混合液に、パラジウムアセテート（０.１４ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０.３７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０.８４ｇ、８.７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去して、ヘキサン類中の１０％酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製し、第３中間体化合物（１.３０ｇ、５８％）を得た。
【１１１９】
【化２６３】
2007503386.tif 000280
【１１２０】
第４中間体化合物、３,３−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンは、以下のとおりに製造した：４−（３,３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３０ｇ、３.６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を、室温にて２時間撹拌した。褐色の溶液を真空下に濃縮して、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用してｐＨを７に調整した。化合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させることで、第４中間体化合物（０.７７ｇ、８３％）が無色のオイルとして得られた。
【１１２１】
【化２６４】
2007503386.tif 000281
【１１２２】
３,３−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.４１ｇ、５１％）を得た。
【１１２３】
【化２６５】
2007503386.tif 000282
【１１２４】
実施例Ａ２２’：−７−｛４−［４−（３.３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−ブロモ−３,３−ジメチル−クロマンは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−３,３−ジメチル−クロマン−４−オン（１.９０ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）の、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（５.１９ｇ、４４.７１ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を、封をしたチューブの中で９０℃にて終夜加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離して、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させることで、第１中間体化合物（１.１０ｇ、６１％）がオイルとして得られた。
【１１２５】
【化２６６】
2007503386.tif 000283
【１１２６】
第２中間体化合物、４−（３,３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：８−ブロモ−３,３−ジメチル−クロマン（０.９０ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（０.８３ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）の、脱気トルエン（２０ｍＬ）中の混合液に、パラジウムアセテート（０.０８ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０.２２ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０.５０ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、ヘキサン類中の１０％酢酸エチルを用いて、化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、第２中間体化合物（０.６５ｇ、５０％）を得た。
【１１２７】
【化２６７】
2007503386.tif 000284
【１１２８】
第３中間体化合物、１−（３,３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンは、以下のとおりに製造した：４−（３,３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.６５ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。得られた混合液を室温にて１時間撹拌した。褐色の溶液を真空下に濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用してｐＨを７に調整した。化合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、溶媒を蒸発させることで、第３中間体化合物（０.５５ｇ、定量）が無色のオイルとして得られた。
【１１２９】
【化２６８】
2007503386.tif 000285
【１１３０】
１−（３,３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２５ｇ、５３％）を得た。
【１１３１】
【化２６９】
2007503386.tif 000286
【１１３２】
実施例Ａ２３’：−７−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１.２（正確な質量：４２０.２２）。
【１１３３】
実施例Ａ２４’：−７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２０.２（正確な質量：４１９.２３）。
【１１３４】
実施例Ａ２５’：−７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物が泡状物として得られた。泡状物をＥｔ2Ｏに溶解させて、固体を粉砕した（３０５ｍｇ、０.７２７ｍｍｏｌ、４３％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２０.２（正確な質量：４１９.２３）。
【１１３５】
実施例Ａ２６’：−７−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：（正確な質量：４３３.２５）。
【１１３６】
実施例Ａ２７’：−７−｛４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物が黄褐色泡状物（６１８ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ、８３％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３４.２（正確な質量：４３３.２５）。
【１１３７】
実施例Ａ２８’：−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物がオイルとして得られた。Ｅｔ2Ｏを添加して、固体を粉砕し、黄色固体（２４１ｍｇ、０.５５２ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７.２（正確な質量：４３６.１９）。
【１１３８】
実施例Ａ２９’：−７−［４−（４−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール塩酸塩（Ｖｏｇｅｌ，Ｍａｒｔｉｎ；Ｋａｒｓｔ，Ｕｗｅ．（２００１）、独国特許第１９９３６７３１号明細書）を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３９５ｇ；７４％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２３.２（正確な質量：４２２.２１）。
【１１３９】
実施例Ａ３０’：−７−［４−（４−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール（Ｌｏｗｅ，Ｊｏｈｎ  Ａ．，ＩＩＩ．；Ｎａｇｅｌ，Ａｒｔｈｕｒ  Ａ．（１９８９）、米国特許第４８３１０３１号明細書）を使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３３６ｇ；６０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３９.２（正確な質量：４３８.１８）。
【１１４０】
実施例Ａ３１’：−７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、以下のとおりに製造した：３−ニトロ−ベンゼン−１,２−ジアミン（３.４５４ｇ、２２.５５７ｍｍｏｌ、１当量）を含む、冷却したフラスコに、トリフルオロ無水酢酸（１９.３３ｇ、９２.０４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下により添加した。懸濁液を２時間撹拌し、次いで薄褐色固体を濾去した。その固体にトルエン（５５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０.１３ｇ、５３.２５ｍｍｏｌ、２.３６１当量）を添加して、混合液を１２０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨと、次いで鹹水で洗浄した。有機性溶液を濃縮し、第１中間体化合物が褐色固体（４.６２２ｇ、８８％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３２.０（正確な質量：２３１.０３）。
【１１４１】
第２中間体化合物、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミンは、以下のとおりに製造した：４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３.７３ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬの（１：１ＴＨＦ：メタノール）中の溶液を、Ｒａ／Ｎｉを使用して水素化した。反応液を濾過し、次いで濃縮して第２中間体化合物（３.５２７ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２０２.０（正確な質量：２０１.０５）。
【１１４２】
第３中間体化合物、４−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、以下のとおりに製造した：２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミン（０.３２５ｇ、１.６１８ｍｍｏｌ、１当量）およびアルミナ（３.２７ｇ、３２.１ｍｍｏｌ、１９.８当量）の混合物を含む反応フラスコに、ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（０.６００ｇ、３.３６３ｍｍｏｌ、２.１当量）を添加した。反応液を１４０℃に６時間加熱した。反応液を冷却して、メタノール中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）１０ｍＬで処理した。混合液を濾過して、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）で、第３中間体化合物（０.１８１ｇ、４１％）を生じさせた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７１.０（正確な質量：２７０.１１）。
【１１４３】
４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］−ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０.２９７ｇ、１.２６６ｍｍｏｌ、１.３２当量）および４−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.２５８ｇ、０.９５３ｍｍｏｌ、１当量）の、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０.７２３ｇ、３.４１３ｍｍｏｌ、３.５８当量）を添加した。スラリーを、室温にて終夜撹拌させた（１８時間）。ＨＰＬＣによる分析で、反応がほぼ完了していることが示された。混合液を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止させた。有機相を次いで鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後、エーテルの中の１Ｎ  ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩を形成させ、表題の化合物（０.１６６ｇ、３５％）が得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８９.２（正確な質量：４８８.２１）。
【１１４４】
実施例Ａ３２’：−７−｛４−［４−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンは、以下のとおりに製造した：４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ−ＤＭＦ（１：１、４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（オイル中６０％分散液、０.５８ｇ、２４.１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却してヨードメタン（１.７５ｇ、１２.３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜撹拌して、酢酸エチルで希釈した。水を添加して、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、鹹水で洗浄して、（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘキサン類−酢酸エチル（３：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムにて精製し、４−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９０ｇ、６６％）を液体として得た。
【１１４５】
【化２７０】
2007503386.tif 000287
【１１４６】
４−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９０ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３.１０ｇ、２７.２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌して、溶媒を真空中で除去し、中間体化合物（０.９０ｇ、９７％）を泡状物として得た。
【１１４７】
【化２７１】
2007503386.tif 000288
【１１４８】
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１１４９】
【化２７２】
2007503386.tif 000289
【１１５０】
実施例Ａ３３’：−７−｛４−［４−（１−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−エチル−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１１５１】
【化２７３】
2007503386.tif 000290
【１１５２】
実施例Ａ３４’：−７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物が泡状物（４６０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ、６２％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３２.２（正確な質量：４３１.２３）。
【１１５３】
実施例Ａ３５’：−７−［４−（４−キノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
５−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物が白色固体（５１７ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ、７０％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３２.２（正確な質量：４３１.２３）。
【１１５４】
実施例Ａ３６’：−７−［４−（４−イソキノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
８−ピペラジン−１−イル−イソキノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を黄色泡状物として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３２.５（正確な質量：４３１.２３）。
【１１５５】
実施例Ａ３７’：−７−［４−（４−イソキノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
５−ピペラジン−１−イル−イソキノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、黄色泡状物として表題の化合物を得、これをＥｔ2Ｏから再結晶化して黄色固体を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３２.２（正確な質量：４３１.２３）。
【１１５６】
実施例Ａ３８’：−７−｛４−（４−（３−フルオロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−フルオロ−キノリン−５−イルアミンおよび３−フルオロ−キノリン−８−イルアミンは、以下のとおりに製造した：３−フルオロ−キノリン（２.８０８ｇ、１９.１０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却して、硫酸（１５ｍＬ）を添加した。この混合物に、発煙硝酸（１.２１ｍＬ、１.８１ｇ、２９.０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合液を室温に昇温させ、１時間撹拌した。混合液を２００ｍＬの氷に注加し、ＮａＯＨを塩基性になるまで加えて反応を停止させて、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、３−フルオロ−５−ニトロ−キノリンおよび３−フルオロ−８−ニトロ−キノリン（３.５０ｇ、９５％）の混合物を黄色固体として得た。
【１１５７】
ニトロキノリン類の混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させて、チャコール上の５％パラジウム（８００ｍｇ）を添加した。混合液をパー（Ｐａｒｒ）装置の中に入れて、４０ｐｓｉの水素雰囲気下に１．５時間振盪した。混合液を、セライトを通して濾過し、真空中で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（濃度勾配溶出３：１〜１：１、ヘキサン類／酢酸エチル）すると、３−フルオロ−キノリン−５−イルアミン（１.７９ｇ、６１％）が褐色固体として生じた。
【１１５８】
【化２７４】
2007503386.tif 000291
【１１５９】
および３−フルオロ−キノリン−８−イルアミン（７２６ｍｇ、２５％）
【１１６０】
【化２７５】
2007503386.tif 000292
【１１６１】
第２中間体化合物、３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−キノリンは、以下のとおりに製造した：３−フルオロ−キノリン−５−イルアミン（４００ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４８５ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８５ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２２ｍＬ、１６０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）はすべて、クロロベンゼン（６ｍＬ）および１−ヘキサノール（１ｍＬ）の混合液に溶解させた。混合液を１４０℃で終夜加熱した。混合液を冷却して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに付して、カラムクロマトグラフィーにより精製（１：１０：８９、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）し、第２中間体化合物（３０１ｍｇ、５３％）が褐色固体として生じた。
【１１６２】
【化２７６】
2007503386.tif 000293
【１１６３】
３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（２７３ｍｇ、５７％）を得た。
【１１６４】
【化２７７】
2007503386.tif 000294
【１１６５】
実施例Ａ３９’：−７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、３−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンは、以下のとおりに製造した：３−フルオロ−キノリン−８−イルアミン（１.１５ｇ、７.１０ｍｍｏｌ、前記実施例を参照されたい）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１.３９ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３２ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.６２ｍＬ、４５９ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ）をすべて、クロロベンゼン（１５ｍＬ）および１−ヘキサノール（２.５ｍＬ）の混合液に溶解させた。混合液を１４０℃で４８時間加熱した。混合液を冷却して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに付し、カラムクロマトグラフィーにより精製（１：１０：８９、ＮＨ4ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン）して、第１中間体化合物（１.３７ｇ、８３％）を褐色固体として生じさせた。
【１１６６】
【化２７８】
2007503386.tif 000295
【１１６７】
３−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（４２６ｍｇ、６６％）を得た。
【１１６８】
【化２７９】
2007503386.tif 000296
【１１６９】
実施例Ａ４０’：−７−｛４−［４−（２−メチル−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法を行なった。液体クロマトグラフィーによる精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物が泡状物（５３０ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ、６０％ｍｍｏｌ）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４６.２（正確な質量：４４５.２５）。
【１１７０】
実施例Ａ４１’：−７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、８−クロロ−２−メトキシ−キノリンは、以下のとおりに製造した：２,８−ジクロロ−キノリン（１.９８ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（０.８１ｇ、１５.００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液を還流下に終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させて、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させて蒸発させ、粗製反応産物をクロマトグラフィーにより精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、第１中間体化合物を無色のオイル（１.９３ｇ、９９％）として得た。
【１１７１】
【化２８０】
2007503386.tif 000297
【１１７２】
第２中間体化合物、４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０.０４ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０.０７２ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空にして、窒素で満たし、次いで以下の物質をこの順序で添加した：脱気トルエン（１０ｍＬ）、８−クロロ−２−メトキシ−キノリン（１.００ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１.１５ｇ、６.１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０.６９ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）。混合液を８０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合液を酢酸エチルで希釈して、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第２中間体化合物を黄色オイル（１.００ｇ、５６％）として得た。
【１１７３】
【化２８１】
2007503386.tif 000298
【１１７４】
第３中間体化合物、２−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンは、以下のとおりに製造した：４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.００ｇ、２.９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合液をこの温度で３時間撹拌し、次いで室温にまで昇温させた。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって塩基性にして、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させ、第３中間体化合物（０.７０ｇ、９９％）を得た。
【１１７５】
【化２８２】
2007503386.tif 000299
【１１７６】
２−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１１７７】
【化２８３】
2007503386.tif 000300
【１１７８】
実施例Ａ４２：−７−｛４−［４−（２−エトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
中間体化合物、２−エトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンは、以下のとおりに製造した：表題の化合物を、実施例Ａ４１’において前記２−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンについて詳述した手順に従って調製した。
【１１７９】
【化２８４】
2007503386.tif 000301
【１１８０】
２−エトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２７ｇ、８０％）を得た。
【１１８１】
【化２８５】
2007503386.tif 000302
【１１８２】
実施例Ａ４３’：−７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、５−ブロモ−２−クロロ−キノリンは、以下のとおりに製造した：５−ブロモキノリン（８.１３ｇ、３９.２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）中の溶液に、ペルオキシ酢酸を添加して、混合液を３時間還流した。冷ました後に、混合液を氷水へと注加して、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加により最終ｐＨが１０になるまで塩基性化した。Ｎ−オキシドを、酢酸エチルで抽出して乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、粗製物Ｎ−オキシドを白色固体（６.６１ｇ）として得た。Ｎ−オキシド（５.２０ｇ、２３.３１ｍｍｏｌ）に、−１０℃で慎重にＰＯＣｌ3（４０ｍＬ、高発熱性）を添加した。次いで混合液を室温にて１０分間撹拌して、１００℃で３時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を真空下に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、氷水に注加してｐＨを８に調整した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。粗製反応産物をクロマトグラフィーにより精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第１中間体化合物を白色固体（１.７０ｇ、３０％）として得た。
【１１８３】
【化２８６】
2007503386.tif 000303
【１１８４】
第２中間体化合物、５−ブロモ−２−メトキシ−キノリンは、以下のとおりに製造した：５−ブロモ−２−クロロ−キノリン（０.９９ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（０.２７ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液を還流下に終夜加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。有機物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させた。粗製反応産物をクロマトグラフィーにより精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第２中間体化合物を白色結晶（０.７９ｇ、８２％）として得た。
【１１８５】
【化２８７】
2007503386.tif 000304
【１１８６】
第３中間体化合物、２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−キノリンは、以下のとおりに製造した：オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０.０３ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０.０４５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空にして、窒素で再度満たした。以下の物質を以下の順序で添加した：脱気トルエン（１０ｍＬ）、５−ブロモ−２−メトキシ−キノリン（０.７６ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０.７２ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０.４３ｇ、４.５２ｍｍｏｌ）。混合液を８０℃で１．５時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合液を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、４−（２−メトキシ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色がかった固体（０.７３ｇ、６６％）として得た。
【１１８７】
【化２８８】
2007503386.tif 000305
【１１８８】
４−（２−メトキシ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.７３ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４.０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合液を３時間撹拌して、この間に室温にまで昇温させた。混合液を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、表題の化合物（０.７５ｇ、９５％）を得た。
【１１８９】
【化２８９】
2007503386.tif 000306
【１１９０】
２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３８ｇ、９９％）を得た。
【１１９１】
【化２９０】
2007503386.tif 000307
【１１９２】
実施例Ａ４４’：−７−［４−（４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、トリフルオロ−メタンスルホン酸キノキサリン−５−イルエステルは、以下のとおりに製造した：キノキサリン−５−オール（３.９７ｇ、２７.２ｍｍｏｌ、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９５１、１６、４３８−４４２に従って調製）の、０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７.６ｍＬ、５４.３ｍｍｏｌ）、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６.０ｍＬ、３５.４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｘｎは短時間で煙った状態になり、これを０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3で０℃にて反応停止させて、室温にまで昇温させた。層を分離させて、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、橙色がかった（ｏｒｇａｎｉｓｈ）褐色の固体を得た。粗製物質をＳｉＯ2に吸着させて、ＬＣにより精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）して、第１中間体化合物を淡橙色の固体（６.５１ｇ、２３.４ｍｍｏｌ、８６％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２７９.０（正確な質量：２７８.００）。
【１１９３】
第２中間体化合物、４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：トリフルオロ−メタンスルホン酸キノキサリン−５−イルエステル（４.２３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の溶液を、窒素をこの溶液へ吹き込むことによって１０分間脱気した。この溶液を次いで、カニューレ介して、窒素下に、Ｂｏｃ−ピペラジン（３.５４ｇ、１９.００ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４.５２ｇ、２１.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３４８ｍｇ、０.３８０ｍｍｏｌ、２.５モル％）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２７ｍｇ、０.７６０ｍｍｏｌ、５モル％）を含むフラスコに加えた。反応混合液を８０℃で終夜（２０時間）加熱した。ＭＳにより、大きな反応産物ピークが示された。反応液を室温にまで冷まして、Ｅｔ2Ｏを添加した。Ｅｔ2Ｏで洗浄しながらセライトを通して、混合液を濾過した。濾液を０.５Ｍ  クエン酸（２回、過剰のＢｏｃ−ピペラジンを除去するため）で、および鹹水で一回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮して、暗赤色のオイルを得た。ＬＣによる精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で、反応産物が赤色のオイルとして得られ、これはポンプで発泡した（２.６８ｇ、８.５２ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３１５.２（正確な質量：３１４.１７）。
【１１９４】
第３中間体化合物、５−ピペラジン−１−イル−キノキサリンは、以下のとおりに製造した：４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.６５ｇ、８.４３ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応液を室温にまで昇温させて、９０分間撹拌した。混合液を濃縮して、残存しているＴＦＡを、１％ＮＨ4ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を添加することによって中和した。ＳｉＯ2を添加して、混合液を濃縮した。ＬＣによる精製（１％ＮＨ4ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、第３中間体化合物が橙色の固体（１.６５ｇ、７.７０ｍｍｏｌ、９１％）として得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２１５.２（正確な質量：２１４.１２）。
【１１９５】
５−ピペラジン−１−イル−キノキサリンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３３.３（正確な質量：４３２.２３）。
【１１９６】
実施例Ａ４５’：−７−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物（８−クロロ−キノリン−２−イル）−ジメチル−アミンは、以下のとおりに製造した：２,８−ジクロロ−キノリン（５.００ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）の、水／ジオキサン溶液（６９ｍＬ、１０：１）中の懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｎ、３８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の水溶液およびジメチルアミン塩酸塩（４.１２ｇ、５０.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１６０℃で１．５時間、電子レンジの中で加熱した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させ、粗製反応産物をクロマトグラフィーにより精製（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第１中間体化合物を薄い黄色の固体（４.２２ｇ、８１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２０７.０（正確な質量：２０６.０６）。
【１１９７】
第２中間体化合物、４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０.１１１ｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０.１９０ｇ、０.４８４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空にして、窒素で満たし、次いで以下の物質をこの順序で添加した：脱気トルエン（１４ｍＬ）、（８−クロロ−キノリン−２−イル）−ジメチル−アミン（１.００ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１.８０ｇ、９.６８ｍｍｏｌ）,およびＣｓ2ＣＯ3（２.２１ｇ、６.７７ｍｍｏｌ）。混合液を１０５℃で１９時間撹拌した。別途５モル％の触媒を添加して、さらに１８時間、加熱を続けた。室温にまで冷却した後、混合液を希釈して、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製（３〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第２中間体化合物を黄色泡状物（１.２６ｇ、７３％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３５７.２（正確な質量：３５６.２２）。
【１１９８】
第３中間体化合物、ジメチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンは、以下のとおりに製造した：４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.２４４ｇ、３.６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合液をこの温度で１．５時間撹拌して、室温にまで昇温させた。揮発性物質を真空中で除去して、粗製オイルをＣＨ2Ｃｌ2中に取り出して、２Ｎ  ＫＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させ、第３中間体化合物（０.８９５ｇ、＞９９％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２５７.１（正確な質量：２５６.１７）。
【１１９９】
ジメチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３１４ｇ；７９％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７５.２（正確な質量：４７４.２７）。
【１２００】
実施例Ａ４６’：−７−｛４−［４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物（８−クロロ−キノリン−２−イル）−メチル−アミンは、以下のとおりに製造した：２,８−ジクロロ−キノリン（５.００ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）の、水／ジオキサン溶液（６９ｍＬ、１０：１）中の懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（２Ｎ、２５.２ｍＬ、５０.５ｍｍｏｌ）および水性メチルアミン（４０％重量／重量、５.４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１６０℃で１．５時間、電子レンジの中で加熱した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させ、粗製反応産物をクロマトグラフィーにより精製（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第１中間体化合物を淡黄色固体（３.６９ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９３.０（正確な質量：１９２.０５）。
【１２０１】
第２中間体化合物、４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：オーブンで乾燥させたフラスコに、窒素下、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０.２３８ｇ、０.２６０ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０.４０９ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空にして、窒素で満たし、次いで以下の物質をこの順序で添加した：脱気トルエン（３０ｍＬ）、（８−クロロ−キノリン−２−イル）−メチル−アミン（２.００ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３.８７ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（４.７４ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）。混合液を１０５℃で１９時間撹拌した。室温にまで冷ました後、混合液を希釈して、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製（３〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、第２中間体化合物を淡橙色のオイル（０.７５１ｇ、２１％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：３４３.３（正確な質量：３４２.２１）。
【１２０２】
第３中間体化合物、ジメチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンは、以下のとおりに製造した：４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.７５１ｇ、２.１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温にまで昇温させた。揮発性物質を真空中で除去して、粗製オイルをＣＨ2Ｃｌ2中に取り出して、２Ｎ  ＫＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて蒸発させ、第３中間体化合物（０.５１０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２４３.１（正確な質量：２４２.１５）。
【１２０３】
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンを使用して、実施例Ａ１’と同様の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.０８１ｇ；２８％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６１.３（正確な質量：４６０.２６）。
【１２０４】
実施例Ａ４７’：−７−｛４−［４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同じようにして、８−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１９８４、３２、２１００−２１１０）を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４８.２（正確な質量：４４７.２３）。
【１２０５】
実施例Ａ４８’：−７−｛４−［４−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同じようにして、８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン、１９８４、３２、２１００−２１１０）を還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５０.２（正確な質量：４４９.２４）。
【１２０６】
実施例Ａ４９’：−７−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：ジクロロメタン（７５ｍＬ）に、８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（１０.８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.９５ｍＬ、１１.２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（９.２０ｇ、９.３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合液を１Ｎ  クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、第１中間体化合物（２.７８ｇ）、融点１１７−１７８℃を得た。
【１２０７】
第２中間体化合物、１−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩は、以下のとおりに製造した：４−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.５ｇ、７.５４ｍｍｏｌ）の、−５０℃に冷却したＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（８.３ｍＬ、８.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を添加した。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０.４７ｍＬ、７.５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合液を蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に取り出した。溶液を、１Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、白色泡状物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの濃度勾配で溶出して精製した。適切な画分を蒸発させることで、４−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.１ｇ）が得られた。
【１２０８】
ジクロロメタン（４５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）の混合液に、４−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.１ｇ、６.０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、出発物質が消費されるまで数時間にわたって、断続的に無水ＨＣｌガスをパージした。混合液を固体になるまで蒸発させ、ジエチルエーテルと練和して、真空中で乾燥させ、第２中間体化合物を淡黄色固体（１.７５ｇ）として得た。
【１２０９】
上記のその他の実施例の場合と同様にして、１−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６４.６（正確な質量：４６３.２６）。
【１２１０】
実施例Ｂ１’：−７−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、２−ベンジルオキシ−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ）−［１,８］ナフチリジンは、以下のとおりに製造した：４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブタノール（３.２７ｇ、１８.８ｍｍｏｌ、１.２当量）の、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯtＢｕ（ＴＨＦ中、１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１.１５当量）を添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−７−クロロ−［１,８］ナフチリジン（４.２４ｇ、１５.６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カニューレを介して添加した。反応液は橙色に変わって、均質になった。０℃で３０分後に、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＨ2Ｏを添加して、反応液の反応停止を行った。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。粗製物をＳｉＯ2に吸着させて、液体クロマトグラフィーにより精製（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）し、第１中間体化合物を淡黄色オイル（３.７１ｇ、９.０８ｍｍｏｌ、５８％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４０９.２（正確な質量：４０８.２０）。
【１２１１】
第２中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：２−ベンジルオキシ−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−［１,８］ナフチリジン（６２０ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中、５％Ｐｄ／Ｃを使用して４０分間水素化した。反応液を濾過して、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させて、ＰＰＴＳ（２５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、液体クロマトグラフィーにより精製（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、第２中間体化合物を白色固体（２８２ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ、７９％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３５.１（正確な質量：２３４.１０）。
【１２１２】
この中間体は、以下の手順を使用しても調製された：６０％ＮａＨ（８３.６ｇ、２.０９ｍｏｌ）のＮＭＰ（１Ｌ）中の懸濁液に、乾燥１,４−ブタンジオール（３００ｍＬ、３.３９モル、トルエンから濃縮）を滴下により添加して発泡を制御した。反応温度を５０℃に上昇させて、混合液を６０℃で１５分間撹拌した。７−クロロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（１４６ｇ、０.８１３ｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、反応液を６８℃で２０時間加熱した。ＣＨ3ＣＮ（５Ｌ）を添加して混合液を濾過し、濾過ケーキをＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＴＨＦ（３Ｌ）で再度スラリーとし、ＭｅＯＨ中の３Ｎ  ＨＣｌ（２９０ｍＬ、０.８７０ｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で１時間加熱し、次いでＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を５００ｍＬの容量にまで濃縮して、ＴＨＦ（１.５Ｌ）、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）（１０ｇ）およびマグネゾール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）（１００ｍＬ）を添加した。混合液を４０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を５００ｍＬに濃縮し、ＣＨ3ＣＮを添加して、混合液を１Ｌに濃縮した。得られた固体を濾過し、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄して、５０℃で乾燥して第２中間体化合物（１０１ｇ、５３％）を生じさせた。濾液を静置させると、さらなる結晶が得られ、これを濾過により集めて洗浄し、前記と同様に乾燥させて、さらなる第２中間体化合物（１７ｇ、６２％の総収率）を得た。
【１２１３】
第３中間体化合物、４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：スウォーン酸化を使用：オキサリルクロリド（０.１２ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ、１.１当量）の、−７８℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２.５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（０.１８ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５分間撹拌し、次いで７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（２８２ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４.５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１.２ｍＬ）の溶液としてカニューレを介して５分間かけて添加した。アルコールを溶解するためにＤＭＳＯが必要であった。反応液を１５分間撹拌して、Ｅｔ3Ｎ（０.８３ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応液は混濁液になっていた。反応液を−７８℃にて１０分間撹拌させ、次いで室温にまで昇温させた。室温にて３０分後、Ｈ2Ｏを添加して、混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮して、第３中間体化合物を薄褐色オイル（３４０ｍｇ）として得、これを次の反応に使用した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３.１（正確な質量：２３２.０８）。
【１２１４】
ＩＢＸ酸化を使用：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（２２３ｍｇ、０.９５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（４００ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４.８ｍＬ、０.３Ｍ）中の溶液を添加した。反応液を室温にて６時間撹拌し、０℃に冷却して５％ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（４回）。有機層を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮して第３中間体化合物を淡黄色固体（１７５ｍｇ、０.７５４ｍｍｏｌ、７９％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２３３.１（正確な質量：２３２.０８）。
【１２１５】
４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（３００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）および１−クロマン−８−イル−ピペラジンビスヒドロクロリド（３９５ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＥ（８ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させて、Ｅｔ3Ｎ（０.５４ｍＬ、３.８８ｍｍｏｌ）を添加した。約１０分後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３５６ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。液体クロマトグラフィーによる精製（０.５％ＮＨ4ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、表題の化合物が白色泡状物（３６４ｍｇ、０.８３８ｍｍｏｌ、６５％）として得られた。泡状物を、ＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏに溶解させて、Ｅｔ2Ｏ（０.８４ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して乾燥し、白色固体（３６８ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３５.２（正確な質量：４３４.２３）。
【１２１６】
実施例Ｂ２’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６１.２（正確な質量：４６０.２５）。
【１２１７】
実施例Ｂ３’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,２−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６３.２（正確な質量：４６２.２６）。
【１２１８】
実施例Ｂ４’：−７−｛４−［４−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４７.３（正確な質量：４４６.２３）。
【１２１９】
実施例Ｂ５’：−７−｛４−［４−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２−メチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９.３（正確な質量：４４８.２５）。
【１２２０】
実施例Ｂ６’：−７−｛４−［４−（スピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−スピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イルピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８７.２（正確な質量：４８６.２６）。
【１２２１】
実施例Ｂ７’：−７−｛４−［４−（３,４−ジヒドロスピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３,４−ジヒドロスピロ［クロメン−２,１’−シクロペンタン］−８−イル）ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８９.３（正確な質量：４８８.２８）。
【１２２２】
実施例Ｂ８’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１.２（正確な質量：４２０.２２）。
【１２２３】
実施例Ｂ９’：−７−｛４−［４−（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ［１,８］ナフチリジン２−オンの合成
１−（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４９.２（正確な質量：４４８.２５）。
【１２２４】
実施例Ｂ１０’：−７−［４−（４−クロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−クロマン−５−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３５.３（正確な質量：４３４.２３）。
【１２２５】
実施例Ｂ１１’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１.２（正確な質量：４２０.２２）。
【１２２６】
実施例Ｂ１２’：−７−｛４−［４−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３７.２（正確な質量：４３６.２１）。
【１２２７】
実施例Ｂ１３’：−７−｛４−［４−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５９.２（正確な質量：４５８.１８）。
【１２２８】
実施例Ｂ１４’：−７−｛４−［４−（１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０.２５７ｇ、１.１０７ｍｍｏｌ、１.１当量）および１−（１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イル）−ピペラジン（０.２０４ｇ、０.９９８ｍｍｏｌ、１当量）の、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０.４３３ｇ、２.０４３ｍｍｏｌ、１.８４当量）を添加した。スラリーを室温にて終夜（１８時間）撹拌させた。混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。有機相を次いで鹹水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ０4で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、その後、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩を形成させ、表題の化合物（０.０６４ｇ、１２％）が得られた。ＣＨＮ実測値：Ｃ、６４.３７；Ｈ、６.５４；Ｎ、１２.１３。これより算出されるのは、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３×０.７４ＨＣｌである。
【１２２９】
実施例Ｂ１５’：−７−｛４−［４−（４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２２ｇ、４８％）を得た。
【１２３０】
【化２９１】
2007503386.tif 000308
【１２３１】
実施例Ｂ１６’：−７−｛４−［４−（３,３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
３，３−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−クロマン−４−オンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３０ｇ、５５％）を得た。
【１２３２】
【化２９２】
2007503386.tif 000309
【１２３３】
実施例Ｂ１７’：−７−｛４−［４−（３.３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−（３,３−ジメチル−クロマン−８−イル）−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３０ｇ、５４％）を得た。
【１２３４】
【化２９３】
2007503386.tif 000310
【１２３５】
実施例Ｂ１８’：−７−［４−（４−イソクロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−イソクロマン−５−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２３６】
【化２９４】
2007503386.tif 000311
【１２３７】
実施例Ｂ１９’：−７−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−イソクロマン−８−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２３８】
【化２９５】
2007503386.tif 000312
【１２３９】
実施例Ｂ２０’：−７−｛４−［４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同様にして、１−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン塩酸塩（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９８８,３１,１９３４−１９４０）を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５１.２（正確な質量：４５０.２３）。
【１２４０】
実施例Ｂ２１’：−７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３０.３（正確な質量：４２９.２２）。
【１２４１】
実施例Ｂ２２’：−７−［４−（４−キノリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
５−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３０.２（正確な質量：４２９.２２）。
【１２４２】
実施例Ｂ２３’：−７−［４−（４−キノキサリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
５−ピペラジン−１−イル−キノキサリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３１.２（正確な質量：４３０.２１）。
【１２４３】
実施例Ｂ２４’：−７−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１８.２（正確な質量：４１７.２２）。
【１２４４】
実施例Ｂ２５’：−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３５.２（正確な質量：４３４.１８）。
【１２４５】
実施例Ｂ２６’：−７−［４−（４−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−ベンゾフラン−７−イル−ピペラジンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４１９.２（正確な質量：４１８.２０）。
【１２４６】
実施例Ｂ２７’：−７−｛４−［４−（１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：化合物４−キノリン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.０ｇ、９.５８ｍｍｏｌ）の、−５℃に冷却したメタノール（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ニッケルクロリド六水和物（２.２８ｇ、９.５８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１.４５ｇ、３８.３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌して、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘキサン類−酢酸エチル（２：１）を溶離液として使用してＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製し、第１中間体化合物（１.８２ｇ、５３％）を固体として得た。
【１２４７】
【化２９６】
2007503386.tif 000313
【１２４８】
第２中間体化合物、４−（１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のとおりに製造した：４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３８ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）の、０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０.７９ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０.６７ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌して、さらなるジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。水を添加して、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘキサン類−酢酸エチル（１：２）を溶離液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、第２中間体化合物（１.５０ｇ、９７％）を泡状物として得た。
【１２４９】
【化２９７】
2007503386.tif 000314
【１２５０】
第３中間体化合物、１−（５−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノンは、以下のとおりに製造した：４−（１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９０ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２.８６ｇ、２５.０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌して、溶媒を真空中で除去した。ジエチルエーテルを添加して形成された固体を濾過して、第３中間体化合物（０.８２ｇ、８８％）を得た。
【１２５１】
【化２９８】
2007503386.tif 000315
【１２５２】
１−（５−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２５３】
【化２９９】
2007503386.tif 000316
【１２５４】
実施例Ｂ２８’：−７−｛４−［４−（１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２５５】
【化３００】
2007503386.tif 000317
【１２５６】
実施例Ｂ２９’：−７−｛４−［４−（１−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
１−エチル−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２５７】
【化３０１】
2007503386.tif 000318
【１２５８】
実施例Ｂ３０’：−７−｛４−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
２−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.７３ｇ、９２％）を得た。
【１２５９】
【化３０２】
2007503386.tif 000319
【１２６０】
実施例Ｂ３１’：−７−｛４−［４−（２−エトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
２−エトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物を得た。
【１２６１】
【化３０３】
2007503386.tif 000320
【１２６２】
実施例Ｂ３２’：−７−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
ジメチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.１４４ｇ；５１％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４７３.２（正確な質量：４７２.２６）。
【１２６３】
実施例Ｂ３３’：−７−｛４−［４−（２−メチルアミノ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−キノリン−２−イル）−アミンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.２８２ｇ；７０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４５９.３（正確な質量：４５８.２４）。
【１２６４】
実施例Ｂ３４’：−７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（４３３ｍｇ、６６％）を得た。
【１２６５】
【化３０４】
2007503386.tif 000321
【１２６６】
実施例Ｂ３５’：−７−｛４−［４−（３−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
３−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（４２０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ４４８.１６（Ｍ＋１）+（正確な質量：４４７.２１）。
【１２６７】
実施例Ｂ３６’：−７−｛４−［４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同様にして、８−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン、１９８４,３２,２１００−２１１０）を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４６.２（正確な質量：４４５.２１）。
【１２６８】
実施例Ｂ３７’：−７−｛４−［４−（２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同じようにして、８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン、１９８４、３２、２１００−２１１０）を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４４８.３（正確な質量：４４７.２３）。
【１２６９】
実施例Ｂ３８’：−７−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
上記のその他の実施例の場合と同様にして、１−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を、還元的アミノ化により４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドにカップリングさせ、その後、典型的な精密検査と精製を行って表題の化合物を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４６２.２（正確な質量：４６１.２４）。
【１２７０】
実施例Ｂ３９’：−７−［４−（４−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール塩酸塩（Ｖｏｇｅｌ，Ｍａｒｔｉｎ；Ｋａｒｓｔ，Ｕｗｅ．（２００１）、独国特許第１９９３６７３１号明細書）を使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.１６１ｇ；４５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４２１.２（正確な質量：４２０.１９）。
【１２７１】
実施例Ｂ４０’：−７−［４−（４−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール（Ｌｏｗｅ，Ｊｏｈｎ  Ａ．，ＩＩＩ．；Ｎａｇｅｌ，Ａｒｔｈｕｒ  Ａ．（１９８９）、米国特許第４８３１０３１号明細書）を使用して、実施例Ｂ１’の還元的アミノ化法に従い、表題の化合物（０.３３６ｇ；６０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４３９.２（正確な質量：４３８.１７）。
【１２７２】
実施例Ｂ４１’：−７−｛４−［４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
４−（７−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（０.２１１ｇ、０.９０８ｍｍｏｌ、１.２９当量）および４−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.１９０ｇ、０.７０３ｍｍｏｌ、１当量）の、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０.５５８ｇ、２.６３１ｍｍｏｌ、３.７４当量）を添加した。スラリーを室温にて終夜（１８時間）撹拌させた。混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。有機相を次いで鹹水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ０4で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、その後、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩を形成させ表題の化合物（０.２３０ｇ、６２％）が得られた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：４８７.１（正確な質量：４８６.２０）。
【１２７３】
実施例Ｃ１’：−４,４−ジメチル−７−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンの合成
第１中間体化合物、３−メチル−ブト−３−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミドは、以下のとおりに製造した：機械的撹拌系、Ｎ2ラインおよび５００ｍＬ添加用漏斗を備えた５Ｌの４つ口フラスコ中の２１００ｍＬ  ＴＨＦに、２,５−ジアミノピリジン（７０ｇ、０.６４１ｍｏｌ）を溶解させた。Ｅｔ3Ｎ（４４７ｍＬ、５当量）を、反応フラスコに添加した。３,３−ジメチルアクリロイルクロリド（７６ｇ、０.６４１ｍｏｌ）を７００ｍＬ  ＴＨＦで希釈して、この溶液を反応フラスコに滴下により添加した。穏やかな発熱が観察され、これは温度を１５℃未満に維持すべく氷／水浴で制御した。添加が完了した後に、反応液を室温にまで昇温させて、Ｎ2下に１．５時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、Ｈ2Ｏで洗浄して、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過してオイルに濃縮した。粗製反応産物を、ヘキサン類中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配移動相を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の反応産物を含む画分すべてをプールして、オイルに濃縮した。反応産物のＮＭＲ分析により、反応産物は、アルファ・ベータ不飽和およびベータ・ガンマ不飽和異性体の二つの異性体の１：１混合物であることが示され、結果的に第１中間体化合物（９０.０ｇ、０.４７モル、７３％）が生じていた。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９２.０（正確な質量：１９１.１１）。
【１２７４】
第２中間体化合物、７−アミノ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：機械的撹拌系、１２５ｍＬ添加用漏斗および熱伝対を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコ中の５００ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2に、３−メチル−ブト−３−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド（４９.２ｇ、０.２６ｍｏｌ）を溶解した。撹拌しながら、フラスコにＭｅＳＯ3Ｈ（５０ｍＬ、０.７８ｍｏｌ）を滴下により添加した。添加に伴う発熱は、温度を２０℃未満に維持すべく氷／水浴で制御した。混合液を１５分間撹拌させた。ＡｌＣｌ3（２７４ｇ、２.０８ｍｏｌ）を、機械的撹拌系、１０００ｍＬ添加用漏斗、Ｎ2ラインおよび熱伝対を備えた５Ｌの４つ口フラスコ中の１５００ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させた。この懸濁液に、アミド溶液を滴下により添加した。添加に起因する発熱は、やはり温度を２０℃未満に維持すべく氷／水浴で制御した。反応液を室温にまで昇温させて終夜撹拌させた。反応により、ベータ・ガンマ不飽和異性体はすべて消費されてしまっており、反応が完了したものと判断した。反応混合液を、逆反応停止剤として氷にゆっくりと添加した。反応停止した混合液のｐＨを、２Ｎ  ＫＯＨで８〜１０にした。塩を溶液から析出させて、水相を飽和させた。懸濁液を分液漏斗に移して、１００：８：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して粗製固体にまで濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで練和して、濾過した。得られた固体は純粋な第２中間体化合物（２２.４ｇ、０.１１７モル、４６％）であった。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９２.２（正確な質量：１９１.１１）。
【１２７５】
第３中間体化合物、７−フルオロ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：ＣＨ3ＣＮ乾燥氷浴を使用して、１０００ｍＬのＨＤＰＥ瓶の中でＨＦ−ピリジン（１００ｍＬ）を−４２℃に冷却した。激しく撹拌しながら、７−アミノ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（２４.６ｇ、０.１２９ｍｏｌ）を、発熱を制御すべく一部ずつ添加した。添加後に、ＮａＮＯ2（８.９ｇ、０.１２９１ｍｏｌ）を一部ずつ添加した。いずれの添加でも、大幅な発熱が観察された。反応混合液は次いで０℃にまで昇温させて、２時間撹拌した。反応混合液を、氷を満たした４ＬのＨＤＰＥ瓶の中にいれて反応停止させた。水性のスラリーは次いで、２Ｎ  ＫＯＨを用いて中和した。得られた水溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。過剰のピリジンを、ヘプタンと共沸させた。反応産物を真空下（２ｍｍＨｇ）で３時間乾燥させた。第３中間体化合物を白色粉末（２３.０６ｇ、０.１１９モル、９２％）として単離した。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：１９５.１（正確な質量：１９４.０９）。
【１２７６】
第４中間体化合物、７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オンは、以下のとおりに製造した：７−フルオロ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（５.０９ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）およびブタン−１,４−ジオール（１１.８１ｇ、１３１.０ｍｍｏｌ）を、乾燥させた２つ口フラスコの中にＮ2下に合わせた。ＮＭＰ（５０ｍＬ）を添加して、溶液を油浴中で７０℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却して、氷水へ注加した。形成された固体を集め、アセトニトリルで練和して第４中間体化合物を黄褐色粉末（１.７２ｇ）として得た。母液は、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、ＭＰＬＣにより精製した（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から１００％酢酸エチルへの濃度勾配）。化合物は、ジオール副産物との混合物として単離した。第４中間体化合物は、アセトニトリル中での再結晶後に透明な結晶（１.０９ｇ）として形成され、さらに３４０ｍｇが、第二の再結晶から得られた。反応産物を合わせて、合計で３.１５ｇの第４中間体化合物（１１.９ｍｍｏｌ、４５.５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６５.１（正確な質量：２６４.１５）。
【１２７７】
第５中間体化合物、４−（５,５−ジメチル−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒドは、以下のとおりに製造した：７−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−２−オン（１.７２ｇ、６.５１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ、０.１４Ｍ溶液）に溶解させて、ＩＢＸ（１３ｇ、４６.４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、８０℃に設定した油浴につけて、冷却器と共に激しく撹拌した。１.５時間後に、反応混合液を室温に冷却して濾過した。濾液を濃縮して、第５中間体化合物を黄褐色固体（１.６２ｇ、６.１８ｍｍｏｌ、９５％）として得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：Ｍ＋１：２６３.１（正確な質量：２６２.１３）。
【１２７８】
実施例Ｃ１’〜Ｃ６’のナフチリジノン類を、コンビナトリアルライブラリー方式に従い、以下の一般的な手順を用いて、適切なピペラジン出発物質を４−（５,５−ジメチル−７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒ菣궃裢뮼볯ⲑ볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣膃菣ꊂ菣螃菣覃臣蒂藥蒚苣龃菣隌臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣螃菣覃볯邼鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣袼볯邼鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂ꇥ隌菣膃菣뎃룤ꞁ郥辂臣ꚁ胣ꦯ룤膀菣ꒂ苣ꮃ臣궸臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣뒰듧隌苣뮂菣궂苣鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯⺐볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣ꚁ胣趏뿥늶苣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂胣뒰苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥鲁귦閁臣膀곦蒁臣랷郥늶苣뺿臩鞁臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩閁臣ꚁ胣覜ꧦ꒱苣莿룧鞁臣芀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣讂닧붣볯궼볯겼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯邼볯薼臣覂胣醼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뚺뛦醼볯邼볯뺁臣꺁뿦ꚺ该超볯ꮁ苣誂胣ꢡꇩ꺁賥袐觧貁뻥覂苣龁胣肜뗧趏뿥ꎔ觧銂胣궼뷯꾼볯궸ꏩ貒볯ꎼ뷯꺁뫦늶臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꇥ뢅ꇥꮁ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀돦뚊觧袼볯邼볯趽뷯膀볯⺐볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯閼醼볯覼臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯隼볯⺐볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯閼볯⺙볯隼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꎼ볯馀볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼볯ⲑ볯붼苣ꪂ苣랂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃苣랂뷯銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯醼颼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀駧늉鯥鎽볯馼볯趽뷯膀볯⺐볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯馼銼볯覼臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯隼볯⺗볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯隼볯⺖볯隼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꎼ볯馀볯銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯Ⲓ볯ⲓ볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃苣랂뷯銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯醼颼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣��裦㲐甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯膀볯⺐볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯閼鞼볯覼臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯鞼볯⺘볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯鞼볯⺗볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꎼ볯馀볯銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鞼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃苣랂뷯銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯醼颼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯趽뷯膀볯⺐볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯閼颼볯覼臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯鞼볯⺖볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯鞼볯⺕볯隼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꎼ볯馀볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃苣랂볯銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢뮼볯ⲑ볯붼菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 ꢡꇩ꺁賥袐觧銂胣ꦡ藩ꦡ볯醼볯閼뷯螽胣邼銼볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯⺘볯薼볯ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣궼볯骼볯낼볯ꦼ볯궼볯醼볯钼볯馼鎼볯ꎭꋧꪁ돨辇볯钼볯颼銼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼胢骼裢鞼裢뮼볯銈볯钼裢꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隃菣궂苣붼裢钼钼裢뢂菣膃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯醼颼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀駧늉鯥鎽볯銼볯醼뷯螽胣邼钼볯隼뷯趽뷯貽胣閼볯⺖볯薼볯ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣궼볯骼볯낼볯ꦼ볯궼볯醼볯钼볯閼銼볯ꎭꋧꪁ돨辇볯钼볯钼銼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼胢骼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃苣랂볯銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯醼颼볯誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†곧醼룤鎖뷤隌郥ꦉ胣隼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣袃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣꾁胣ꖻ룤꺁臣誁苣ꮁꏨꂀ臣龁볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢醼裢隃苣躃菣ꮃ볯醼볯⺙볯钼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣膀裢钼볯莄臣랆跥鞁臣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꚼ룤꺁볯궼†볯꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹰볯閽볯醼볯颼뷯겼胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣��胣랷郥늶苣銈볯邼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣뒼볯ꚼ볯鎼볯邼뷯겼볯궸臣銼隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯邼邼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣銼볯蚈雩讁臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣랷郥늶臣膀诨늹럦膿臣龁胣邤觨貁臣ꎁ臣蒻觨ꮁꓥ辂臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦뺁臣銼駦鎖臣醁臣螘룦閁臣龁胣뒼볯ꚼ苣뢒駧閁臣ꚁ胣议룦銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣龁胣랷郥늶苣뒰胣릹냦膀볯꺼苣ꢂ菣뢅胣뒰臣袂臣릹냦ꞁ듦蒵臣ꚁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣ꪂ苣ꮃ臣莿룧鞁臣芀苣ꒂ菣銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯込菣궂苣뎃ꇩꮁ뫦ꎧ臣鮁臣膀蛥떔뫥꺁룤ꞁ뗧鲤蛥뒍臣龁胣邵駦Ꞁ臣몛뷤貁뷥邈臣貂胣鎁苣銂뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂胣颃苣떂菣麡臣鞴뗦鞁臣뺹蟧鞁胣견볯궸雩鎽賥袐觧銂駧늉鯥鎽볯醼볯⺗볯螽볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀臣袂臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣볯邃苣ꪂ菣벃苣袼볯覽뷯钽뷯螽뷯覼볯邼볯膀볯鲀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃ꇩ覼臣ꚁ胣閁苣ꪁ苣견볯궸雩鎽賥袐觧銂駧늉鯥鎽볯袐꣨銼볯⺖볯螽胣颼볯⺐볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯鎼볯⺕볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯鎼볯⺔볯馼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯궸雩鎽賥袐觧膀볯銈苣뢂菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ臣膀믤许臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢銼裢꾂菣궃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯銼볯⺐볯螽胣隼볯⺐볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼銼볯螽胣隼볯⺕볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣膀럦袐뛦銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣랷郥늶苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾼臣ꢳ諥鞁臣膀냦誁苣뎁맩뒰臣鞴뗦鞁臣芀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯뚺뛦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꒂ苣蚃菣뢂볯銼볯ꮂ菣ꂃ臣骀臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣袂臣膃菣뎂菣ꮃ臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ苣ꒂ菣袼볯馼隼볯螽볯銂뻥龁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾼볯궼뷯꾼볯讁苣꺁蛥邵駦ꮁ苣誂胣견볯궸雩鎽賥袐觧貁鯥鎽볯醼볯⺗볯钼뷯膀볯邼閼뷯趽뷯貽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣궼볯骼볯낼볯ꦼ볯��볯醼볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯钼볯⺑볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯궸雩鎽賥袐觧膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ臣膀믤许臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼볯銈苣뢂菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯醼볯⺗볯螽胣閼볯⺐볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯袼볯閼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣랂菣膃苣뎃볯醼볯⺙볯螽胣醼볯隼閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥늶臣겂苣銂铦몇臣ꚁ胣醼볯蚈뻥ꮁ닦뾮觧貁뷥邈臣貂臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ닦뾮臣龁苣ꪂ苣銂駩뮎臣讂臣膂臣뺿臩鞁臣芀럦袐뛦銂뿦꺸臣膀곦蒁臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾼臣뚺꟨鞁臣芀럦袐뛦銂蛥ꚺ뿦躁臣ꚁ胣閁苣ꮁ닦뾮臣龁苣ꪂ苣銂駩뮎臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣궼뷯꾼볯込菣궂苣뎃ꇩ讁苣趆뗧뚙賥鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣膀菣궂苣뎃볯궼뷯꾼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ매ꖇ臣膀곧鎼룤鎖뷤隌郥ꦉ볯醼볯⺓볯钼뷯膀볯鎼閼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯骼볯讼볯骼볯醼볯⺖볯袼귦몢臣ꪳ蟩骼볯醼볯⺕볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯궸雩鎽賥袐觧膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃臣膀믤许臣ꢁ臣誂臣붣胩鞁臣骼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢隃菣궂苣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯鞼銼볯螽胣銼볯⺓볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯莄臣랆跥鞁臣뒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼룤꺁뫦늶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