(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
2007529511.tif 000073
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）または−Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−６アルキル）−アリール］から選択される置換基からなる群より選択され；
Ｇ１は、独立して、ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ＝ＣＨからなる群より選択され；
Ｇ２は、独立して、Ｃ４−７アルキルおよび式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化２】
2007529511.tif 000074
（ａ）                （ｂ）              （ｃ）
で示される基からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して、式（ｄ）または（ｅ）：
【化３】
2007529511.tif 000075
（式中、Ｘは、独立して、結合手、ＮＲ３およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ，置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル−アリールからなる群より選択され；
Ｚは、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｙ２からなる群より選択され；
加えて、ＺおよびＲ３またはＺおよびＡｒは一緒になって４−７員環を形成してもよく；
Ａｒは、独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環；置換されていてもよい二環式または複素二環式環系；および置換されていてもよい三環式または複素三環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ｒ２が式（ｄ）の基（Ｘが結合手である）である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
Ｙ２は、独立して、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群より選択され；
ｔは、独立して、０と３の間にある整数からなる群より選択される）
で示される基からなる群より選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−１−（２−フェニルエチル）−１−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１,１−ジメチルエチル  Ｎ−｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−メチル尿素；
３−［（｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミドホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシ−１,１−ジフェニルエチル）尿素ホルマート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−ヒドロキシ−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２,２−ジフェニルエチル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（シクロヘキシルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−フェニルプロピル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝尿素；
１,１−ジメチルエチル  ２−｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−［（フェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２,２−ジフェニルエチル）尿素；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ,１−ビス（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３,３−ジフェニルプロピル）尿素；
１−ベンジル−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；または
１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ピリジニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニルアラニンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−フェニルブチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４,４−ジフェニルブタンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（メチルオキシ）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１−ナフタレニルメチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミドホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−｛３−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］フェニル｝エチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−フェニルプロピル）尿素トリフルオロアセタート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［５,８−ビス（メチルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−プロピル尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１−メチル−２,２−ジフェニルエチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（ジエチルアミノ）−２,２−ジフェニルブタンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−｛３−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］フェニル｝エチル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,１−ジメチル−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−エチル尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフェニルエチル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−フェニル−３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−｛ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ビス（４−クロロフェニル）アセトアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（ジエチルアミノ）−２,２−ジフェニルブタンアミドトリフルオロアセタート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［３−（４−ビフェニリル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］尿素ホルマート；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（１,１−ジフェニル−メチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル） メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素；
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素；
イソキノリン−１−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｒ）−２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
アクリジン−９−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
６,７−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
（１Ｓ,４Ｒ）−９−（２−｛４−［（１−キノリン−５−イル−メタノイル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
１−（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するところのムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を介する吸入によるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与がリザバー乾燥粉末吸入器、複数回投与用乾燥粉末吸入器または計量吸入器から選択される薬物分配器によるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に付き、１２時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な二環式アミン化合物、医薬組成物、その製法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を与える。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と称される、ｍＡＣｈＲの５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の組織に広く分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を介在しうる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋では、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮応答を介在する（１９８９年、The Muscarinic Receptors. The Humana Press、Inc.、Clifton、NJ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全が種々の病態生理学的状態にて注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症性症状が、肺平滑筋を供給し、迷走神経刺激の後のアセチルコリン放出の増加を惹起する、副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらす。このｍＡＣｈＲの機能不全はＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症はＭ３ｍＡＣｈＲ介在の過剰運動性をもたらす（Oprins,J. C. J.、HP. ＭｅijerおよびJ. A. Groot. ２０００、Tumor Necrosis Ｆactor−{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Ｌine HT29cl.19A. Ann NY Acad Sci ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ−選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−介在疾患における治療薬として有用である。
【０００４】
種々の病態の治療に抗ムスカリン性受容体治療薬を使用することを支持する多数の証拠があるにも拘わらず、臨床において相対的にはほとんど抗ムスカリン性化合物は使用されていない。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起する能力を有する新規な化合物に対する要求がなおも存在する。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などの、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進に付随する症状が、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合するところの疾患）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化１】
2007529511.tif 000002
式（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｚ１は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）または−Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１−６アルキル）−アリール］からなる群より選択される置換基であり；
Ｇ１は、独立して、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
【０００８】
Ｇ２は、独立して、Ｃ４−７アルキル、あるいは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化２】
2007529511.tif 000003
（ａ）                （ｂ）              （ｃ）
で示される基からなる群より選択され；
【０００９】
Ｒ２は、独立して、式（ｄ）または（ｅ）：
【化３】
2007529511.tif 000004
（式中、Ｘは、独立して、結合手、ＮＲ３またはＣ１−４アルキルであり；
【００１０】
Ｒ３は、独立して、Ｈ，所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル−アリールからなる群より選択され；
Ｚは、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｙ２であるか；あるいはＺおよびＲ３またはＺおよびＡｒは一緒になって４−７員環を形成してもよく；
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル環、所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、所望により置換されていてもよい二環式または複素二環式環系、および所望により置換されていてもよい三環式または複素三環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、所望により置換されていてもよいフェニル環および所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；
【００１１】
Ｙは、独立して、結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、ここでＹ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である；ただし、Ｒ２が式（ｄ）の基（Ｘが結合手である）である場合、Ａｒ中に存在するカルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
Ｙ２は、独立して、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群より選択され；
ｔは、独立して、０と３の間にある整数からなる群より選択される）
で示される基である］
で示される新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
Ｒ１がアロイルおよびアロイルＣ１−４アルキルを示す場合、そのアリール部分は所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式環より選択されうる。Ｒ１基中のアリール部分は、所望により、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基を示す）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００１３】
所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２の基について定義されるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有しうる。該環が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択されることが好ましく、残りのヘテロ原子はＮであることが好ましい。５および６−員の複素環基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００１４】
Ａｒについての二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族の環系の例として、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンズオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが挙げられる。
【００１５】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々、独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−またはＲ７ＣＯＮ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ７Ｒ８は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１個またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００１６】
あるいはまた、ＡｒおよびＡｒ２は、上記したように、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基により置換されてもよい１個またはそれ以上の５−または６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよく、ここでＲ７およびＲ８は上記と同意義である。
環中にて相互にオルト位にあるＡｒおよびＡｒ２の置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよい。
【００１７】
医薬として用いる場合の式（Ｉ）の塩は生理学上許容されなければならないということが理解されよう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて使用され、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物のある物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明はその範囲内に可能なすべての化学量論的または非化学量論的形態を包含する。
【００１８】
本明細書にて用いられる、以下の語は、次のことを意味する：
・「所望により置換されていてもよい」とは、ハロ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換のＣ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ｍ’は０、１または２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例えばＮＲ４Ｒ５基；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ−１０アルキル、例えばＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことをいう。
・「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖部分の両方をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、本明細書にて、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する、好ましくは３ないし８個の炭素を有する環状部分をいうのに用いられる。
【００１９】
「アルケニル」は、本明細書にて、いずれの場合にも、鎖長が限定されない限り、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖部分を意味するのに用いられる。
「アリール」とはフェニルおよびナフチルをいう。
「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの５−１０員の芳香族環系をいうが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「複素環状」（それ単独で、または「複素環状アルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンなどの飽和または部分的に不飽和の４−１０員の環系をいうが、これらに限定されるものではない。さらには、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環状アルキル」は、本明細書にて、特に限定されない限り、本明細書にて定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環状部分に結合した、上記したようなＣ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物は、以下に具体的に例示かつ明示されているものを包含する：
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−１−（２−フェニルエチル）−１−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１,１−ジメチルエチル  Ｎ−｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−メチル尿素；
【００２２】
３−［（｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミドホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ヒドロキシ−１,１−ジフェニルエチル）尿素ホルマート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）尿素：
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−ヒドロキシ−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２,２−ジフェニルエチル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（シクロヘキシルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；
【００２３】
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−フェニルプロピル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝尿素；
１,１−ジメチルエチル  ２−｛［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−［（フェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２,２−ジフェニルエチル）尿素；
【００２４】
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ,１−ビス（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３,３−ジフェニルプロピル）尿素；
１−ベンジル−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、以下に具体的に例示かつ明示されているものを包含する：
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−ピリジニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（２−ピリミジニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）尿素；
【００２６】
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニルアラニンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−フェニルブチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［２−（４−ピリジニル）エチル］尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
【００２７】
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンズアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（４−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４,４−ジフェニルブタンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−（メチルオキシ）−２,２−ジフェニルアセトアミド；
【００２８】
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１−ナフタレニルメチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミドホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−｛３−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］フェニル｝エチル）尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３−フェニルプロピル）尿素トリフルオロアセタート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［５,８−ビス（メチルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−プロピル尿素；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１−メチル−２,２−ジフェニルエチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−［（２−メチルフェニル）（フェニル）メチル］ベンズアミド；
【００２９】
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（ジエチルアミノ）−２,２−ジフェニルブタンアミド；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（２−｛３−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］フェニル｝エチル）尿素ホルマート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−（１,１−ジメチル−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−エチル尿素ホルマート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフェニルエチル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−フェニル−３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３,３−ジフェニルプロピル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２−｛ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミドトリフルオロアセタート；
【００３０】
Ｎ’−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−Ｎ−（３,３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）尿素ホルマート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−２,２−ビス（４−クロロフェニル）アセトアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−４−（ジエチルアミノ）−２,２−ジフェニルブタンアミドトリフルオロアセタート；
１−（トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル）−３−［３−（４−ビフェニリル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］尿素ホルマート；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（１,１−ジフェニル−メチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
【００３１】
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル） メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素；
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素；
【００３２】
イソキノリン−１−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｒ）−２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
アクリジン−９−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
６,７−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
（１Ｓ,４Ｒ）−９−（２−｛４−［（１−キノリン−５−イル−メタノイル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル；
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
【００３３】
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
１−（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素；
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
【００３４】
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
およびその医薬上許容される塩。
【００３５】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、そのいくつかを以下のスキームにて示す、合成操作を用いて得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、反応し、適宜保護される置換基を用い、本明細書に挙げる反応と適合性を有する、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｇ１およびＧ２を有する式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用できる。これらの場合には、その後で脱保護し、一般に開示される化合物を得る。二環式のアミンの核が確立されると、これらの式のさらなる化合物が、当該分野にて周知の官応基の相互変換法を用いて調製されうる。スキームは式（Ｉ）の化合物だけを説明するが、これは単なる例示を目的とするにすぎない。
【００３６】
【化４】
2007529511.tif 000005
【００３７】
所望の式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示されるように調製されうる。化合物３はベンザイン反応を介して２−フルオロブロモベンゼンおよびＢｏｃ基などの当該分野にて周知のカルバマート保護基を用いて適宜Ｎ−保護されたピロールなどの適当な出発物質から得ることができる。該反応は、ＴＨＦまたはエーテルなどの適当な溶媒中、マグネシウムまたはアルキルリチウムなどの試薬を用いて行うことができる。化合物５は、適当な非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、乾燥ＨＣｌまたはヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）での処置のような標準的方法を用いてＢｏｃ基を脱保護することで得られうる。化合物４は、エタノールなどの適当な溶媒中、触媒量の炭素上パラジウムの存在下、水素気体で処置するような当業者に周知の標準的還元条件に化合物３を付すことで調製され得る。化合物６を得るための脱保護は化合物５について記載したのと同様の方法にて行われうる。化合物８は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な試薬を用いる周知の還元アミノ化条件の下で、化合物５または６をアルデヒド７と反応させることで得られ得る。ついで、化合物９が化合物５の調製について記載した条件を用いて化合物８を脱保護することで調製され得る。アミド型の化合物である、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／ジクロロメタンなどの当業者に周知の適当なアミドカップリング条件下で、化合物９をカルボン酸１０と反応させることで製造され得る。尿素型の化合物である、式（Ｉ）の化合物は、化合物９をトリホスゲンまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートなどの適当なカップリング試薬と、つづいてアミン１１と反応させるか、あるいは化合物９を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドなどの試薬であるカルボン酸１０に暴露することでなされるクルチウス転位を介して系内にて形成されるイソシアナート１２と反応させることで製造されうる。
【００３８】
【化５】
2007529511.tif 000006
【００３９】
アルデヒド４は、カルボン酸１２を、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＢＨ３−ＴＨＦ）などの標準的条件を用いてアルコール１４に還元し、つづいてクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、スウェーン（Swern）酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナン（Ｄess-Martin periodinanｅ）などの当業者に周知の標準的条件を用いてアルデヒドに酸化することで調製されうる。あるいはまた、Stempらの記載（J. Ｍｅd. Chem. ２０００、４３、１８７８−８５）に従って、化合物４を調製してもよい。
【００４０】
【化６】
2007529511.tif 000007
【００４１】
適当な２−フルオロブロモベンゼンが入手可能でないならば、化合物３を形成するためのベンザイン反応を、他の１,２−置換のベンゼンを用いて行うことができる：１）置換基Ｙがヨウ素または臭素のいずれかであり、置換基Ｚがハロゲンまたはアリールスルホナートのいずれかである場合には、ベンザイン形成反応はマグネシウムまたはアルキルリチウムのいずれかで処理することでなされる；２）２−アミノ安息香酸の場合には、ベンザインは基質を酸性媒体中の亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムなどの当該分野にて周知のジアゾ化試薬に供することにより形成されうる。
【００４２】
【化７】
2007529511.tif 000008
【００４３】
必要とされる酸８がキノリン−５−カルボン酸型の化合物の場合、スキーム３に示されるように調製されうる。３−アミノ−安息香酸１１は、適当なプロペナール１２と縮合させることでキノリン−５−カルボン酸８に変換されうる。別に、非売品の酸８はHadleyら（ＷＯ００／２１９５１）に記載されるように調製されうる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物に至るより具体的な製法をスキーム５に示す。１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を媒介するアミン１５と酸１６との縮合でアミド１７を得た。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）で還元してアミン１８を得、それをＥＤＣおよびＨＯＢｔなどの当業者に周知の適当なアミド形成条件下で酸１９とカップリングさせて化合物２０を得た。
【００４５】
【化８】
2007529511.tif 000009
【００４６】
式（Ｉ）の化合物に至るより具体的な製法をスキーム６にて示す。化合物２１より出発してベンザインを形成し、ピロール２２とカップリングさせて化合物２３を得た。オレフィンをＨ２で還元し、つづいて該エステルを過水素化物で還元して、ついで得られたアルコールをＭｎＯ２で酸化してアルデヒド２６を得た。ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＭｇＢｒを添加し、つづいてＭｎＯ２で酸化し、ＴＦＡで脱保護して二環状アミン２９を得た。アルデヒド３０と縮合させ、得られたイミンをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で還元し、ＴＦＡで脱保護して第一アミン３２を得た。その化合物を、都合よくは、アミド３４または尿素３６に変換した。
【００４７】
【化９】
2007529511.tif 000010
【００４８】
合成例
実施例１
【化１０】
2007529511.tif 000011
１−ベンジル−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
【００４９】
１ａ）｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン（J. of Organic Chemistry, 1966, 31, 764-767）（１.２３７ｇ、８.５２ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中溶液に、［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.０５６ｇ、８.５２ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.７０８ｇ、１２.７８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相として酢酸エチルを用いるシリカ床を介する濾過により精製し、２.６８１ｇ（８５％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】
１ｂ）４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン
粗｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.６８１ｇ、７.２３ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、４.５ｍＬのＴＦＡを添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させて粗ＴＦＡ塩を得た。この物質を飽和水性Ｋ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して標記化合物（１.７５９ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
１ｃ）１−ベンジル−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１３７ｍｇ、０.５１ミリモル）およびベンジルイソシアナート（６３μＬ、０.５１ミリモル）のＤＭＦ（１.４ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液から固体を沈殿させた。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物（１３１ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
実施例２
【化１１】
2007529511.tif 000012
１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
実施例１ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（７６ｍｇ、０.２８ミリモル）を４−ブロモ−ベンジルイソシアナート（４０μＬ、０.２８ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（３７ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２.０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
実施例３
【化１２】
2007529511.tif 000013
１−（１,１−ジフェニル−メチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（６８ｍｇ、０.２５ミリモル）およびジフェニルメチルイソシアナート（４８μＬ、０.２５ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物（５５ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
実施例４
【化１３】
2007529511.tif 000014
１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
実施例３に記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（７５ｍｇ、０.２８ミリモル）を１−（１−ナフチル）エチルイソシアナート（４９μＬ、０.２８ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（６２ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
実施例５
【化１４】
2007529511.tif 000015
１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
実施例１ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（６６ｍｇ、０.２４ミリモル）を２−メトキシ−ベンジルイソシアナート（３８μＬ、０.２４ミリモル）とカップリングさせ、標記化合物（７２ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
実施例６
【化１５】
2007529511.tif 000016
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
実施例１ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（６７ｍｇ、０.２５ミリモル）を３−メトキシ−ベンジルイソシアナート（３６μＬ、０.２５ミリモル）とカップリングさせ、標記化合物（３１ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
実施例７
【化１６】
2007529511.tif 000017
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−｛４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素
実施例１ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（７７ｍｇ、０.２８ミリモル）を４−メトキシ−ベンジルイソシアナート（４１μＬ、０.２８ミリモル）とカップリングさせ、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
実施例８
【化１７】
2007529511.tif 000018
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【００５９】
８ａ）｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ａに記載の操作に従って、１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン（J. of Organic Chemistry, 1966, 31, 764-767の記載に従って製造）（８２５ｍｇ、５.７３ミリモル）を［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１.３８ｇ、５.７３ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.８１ｇ、８.５７ミリモル）の存在下にて反応させて粗製物を得た。メタノール／ジクロロメタン（５／９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（１.５２ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
８ｂ）４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン
｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７６０ｍｇ、２.１４ミリモル）およびヨードトリメチルシラン（４５５μＬ、３.２ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物（０.８９ｇ）を得、それを次の工程にてさらに精製することなく使用した。
【００６１】
８ｃ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１５０ｍｇ、０.５９ミリモル）、ＤＩＥＡ（５１４μＬ、２.９５ミリモル）および２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１４５ｍｇ、０.６５ミリモル）のクロロホルム（１５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＨＯＢＴ（８ｍｇ、０.０５９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去して粗製物を得た。アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（１０／９０ｖ／ｖないし７０／３０ｖ／ｖ、１０分間）で溶出するギルソン（Gilson）ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（２３２ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例９
【化１８】
2007529511.tif 000019
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
実施例８ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１５０ｍｇ、０.５９ミリモル）を８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１６７ｍｇ、０.６５ミリモル）とカップリングさせ、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例１０
【化１９】
2007529511.tif 000020
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
実施例８ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１５０ｍｇ、０.５９ミリモル）を８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（１６５ｍｇ、０.６４ミリモル）とカップリングさせ、標記化合物（２６６ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例１１
【化２０】
2007529511.tif 000021
キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
実施例８ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１００ｍｇ、０.３７ミリモル）をキノキサリン−５−カルボン酸（７１ｍｇ、０.４１ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（１１７ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
実施例１２
【化２１】
2007529511.tif 000022
キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
【００６６】
１２ａ）［トランス−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル−メタノイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
トランス−４−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（１.９ｇ、７.６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール（１.２ｍＬ、７.６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン（１.０ｇ、６.９ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）に付して標記化合物（１.８ｇ、６７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，３Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
１２ｂ）１−（トランス−４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル−メタノンの調製
［トランス−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル−メタノイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.９５ｇ、２.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１.９ｍＬ、２５ミリモル）を添加した。該溶液を室温で４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を、つづいてＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物（０.５７ｇ、８２％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｍ，４Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，３Ｈ）、２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｍ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）。
【００６８】
１２ｃ）Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンの調製
１−（トランス−４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル−メタノン（０.２５ｇ、０.８８ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１.０Ｎ、２.６ｍＬ、２.６ミリモル）を添加した。該溶液をマイクロ波反応器を用いて８０℃で６０分間加熱し、それをＮａ２ＳＯ４飽和水溶液と混合した。得られた混合物をセライトを介して濾過した。有機相を集め、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物（０.２１ｇ、８８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８８（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｍ，６Ｈ）、１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）。
【００６９】
１２ｄ）キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミドの調製
Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミン（３０ｍｇ、０.１１１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）中溶液を５−キノリンカルボン酸（２１.１ｍｇ、０.１２２ミリモル）、ＥＤＣ（２３.４ｍｇ、０.１２２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１.５ｍｇ、０.０１１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１０９ｍＬ、０.７７７ミリモル）と混合した。該溶液を２０時間攪拌して濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶かし、ついで逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（６７.５ｍｇ、９３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０５（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.８４（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，４Ｈ）、８.０１（ｍ，３Ｈ）、８.５４（ｍ，１Ｈ）、９.１７（ｍ，１Ｈ）、９.５２（ｄ，１Ｈ）。
【００７０】
実施例１３
【化２２】
2007529511.tif 000023
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンおよび８−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率９７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １.０４（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，４Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、９.３３（ｍ，１Ｈ）、９.６０（ｄ，１Ｈ）。
【００７１】
実施例１４
【化２３】
2007529511.tif 000024
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンおよび２−メチル−キノリン−５−カルボン酸から調製した（收率７７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １.０１（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，４Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，２Ｈ）、８.４５（ｍ，１Ｈ）、９.３５（ｄ，１Ｈ）。
【００７２】
実施例１５
【化２４】
2007529511.tif 000025
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンおよび８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率７９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.００（ｍ，４Ｈ）、１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.８２（ｍ，４Ｈ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，４Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例１６
【化２５】
2007529511.tif 000026
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンおよび２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率８３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０５（ｍ，４Ｈ）、１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.８４（ｍ，４Ｈ）、２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，４Ｈ）、７.８１（ｍ，２Ｈ）、９.４３（ｍ，１Ｈ）、１０.４４（ｍ，１Ｈ）。
【００７４】
実施例１７
【化２６】
2007529511.tif 000027
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素
Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミン（３０ｍｇ、０.１１１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）中溶液を１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ナフタレン（２４ｍｇ、０.１２２ミリモル）と混合し、室温で３時間攪拌した。該溶液を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かして濾過した。逆相ＨＰＬＣを介して精製し、標記化合物（３９.２ｍｇ、７６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.７２（ｍ，４Ｈ）、１.０２（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，８Ｈ）、１.６６（ｄ，３Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｍ，３Ｈ）、２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，４Ｈ）、７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例１８
【化２７】
2007529511.tif 000028
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−｛トランス−４−［（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−尿素
標記化合物を、実施例１７の実験的操作に従って、Ｃ−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシル｝−メチルアミンおよび１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ナフタレンより調製した（收率８０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.７１（ｍ，４Ｈ）、１.００（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｍ，８Ｈ）、１.６８（ｄ，３Ｈ）、２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，３Ｈ）、２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，４Ｈ）、７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）。
【００７６】
実施例１９
【化２８】
2007529511.tif 000029
イソキノリン−１−カルボン酸｛トランス−４−［（１Ｓ,４Ｒ）−２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中溶液をイソキノリン−１−カルボン酸（２８ｍｇ、０.１６ミリモル）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０.１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１２９ｍＬ、０.７４２ミリモル）と混合した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（６ｍｇ、１０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１（ｍ，２Ｈ）、１.３（ｍ，４Ｈ）、１.４（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，４Ｈ）、２.４２（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、８.４（ｄ，１Ｈ）、９.６（ｄ，１Ｈ）。
【００７７】
実施例２０
【化２９】
2007529511.tif 000030
アクリジン−９−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミンおよびアクリジン−９−カルボン酸より調製した（收率７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.９（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｍ，７Ｈ）、１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｄ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｍ，３Ｈ）、６.１０（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，２Ｈ）。
【００７８】
実施例２１
【化３０】
2007529511.tif 000031
２,３−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（６０ｍｇ、０.２２ミリモル）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中溶液を塩化ナフタレン−１−カルボニル（０.０３７ｍＬ、０.２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１ｍＬ、０.７２ミリモル）と混合した。得られた混合物を室温で一夜攪拌して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（３４ｍｇ、３６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.２２（ｍ，６Ｈ）、１.５７（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｄ，２Ｈ）、２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、６.０１（ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｍ，５Ｈ）、７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.８８（ｍ，２Ｈ）、８.２１（ｄ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例２２
【化３１】
2007529511.tif 000032
６,７−ジヒドロ−キノリン−８−カルボン酸｛トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、トランス−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミンおよびキノリン−８−カルボン酸より調製した（４４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.３３（ｍ，９Ｈ）、１.７７（ｄ，２Ｈ）、２.１８（ｍ，６Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，１Ｈ）、８.９０（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】
実施例２３
【化３２】
2007529511.tif 000033
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
【００８１】
２３ａ）１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６,９−ジカルボン酸９−tert−ブチルエステル６−メチルエステルの調製
［５−（メトキシカルボニル）−２−（トリメチルシリル）フェニル］−（フェニル）ヨードニウムトリフラート（７.１ｇ、１２.７ミリモル）およびピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０.６ｍＬ、６３.４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｂｕ４ＮＦのＴＨＦ溶液（１６.５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１６.５ミリモル）を添加した。該混合物を３０分間攪拌した。水を該混合物に加え、該生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。ついでフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（３.０ｇ、７８.７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.３７（ｓ，９Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、５.５２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６.８９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
２３ｂ）１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６,９−ジカルボン酸９−tert−ブチルエステル６−メチルエステル（１ｇ、３.３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２.２５ｍＬ、２９.２ミリモル）と０℃で混合した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して濃縮した。得られた残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（０.５ｇ、７５％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
２３ｃ）９−［２−（トランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル（０.５ｇ、２.４８ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中溶液を３,３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−ブチロアミド（０.６ｇ、２.４９ミリモル）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０.８４ｇ、３.９６ミリモル）と混合した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（０.９ｇ、８５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
２３ｄ）９−［２−（トランス− ４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、９−［２−（トランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルより調製した（３６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
２３ｅ）９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、９−［２−（トランス− ４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率７３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１９（ｍ，５Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｍ，４Ｈ）、５.５２（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，１Ｈ）、９.３５（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
実施例２４
【化３３】
2007529511.tif 000034
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、９−［２−（トランス− ４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（５０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.９０（ｍ，３Ｈ）、１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.６５（ｄ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、５.３５（ｍ，２Ｈ）、５.５５（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】
実施例２５
【化３４】
2007529511.tif 000035
９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
【００８８】
２５ａ）９−［２−（トランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル（０.４ｇ、０.９４ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）と混合した。該混合物を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）の存在下、室温で３時間攪拌し、セライトを介して濾過し、濃縮して標記化合物（０.２４ｇ、６０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
２５ｂ）９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、９−［２−（トランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルより調製した（６０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
２５ｃ）９−［２−（トランス−４−｛［１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率２６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｍ，３Ｈ）、１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.６（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｄ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例２６
【化３５】
2007529511.tif 000036
（１Ｓ,４Ｒ）−９−（２−｛４−［（１−キノリン−５−イル−メタノイル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率９２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０９（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，３Ｈ）、８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，１Ｈ）、９.４３（ｄ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例２７
【化３６】
2007529511.tif 000037
９−（２−｛トランス−４−［３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率４１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８９（ｍ，５Ｈ）、１.０７（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，５Ｈ）、１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，４Ｈ）、３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、４.９２（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、８.１５（ｍ，２Ｈ）。
【００９３】
実施例２８
【化３７】
2007529511.tif 000038
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【００９４】
２８ａ）２−エチル−１−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル−プロパン−１−オンの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルより調製した（收率７７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３１（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
２８ｂ）（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
標記化合物を、実施例２３ｃの操作に従って、２−エチル−１−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル−プロパン−１−オンより調製した（收率３９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
２８ｃ）１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルより調製した（收率９７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
２８ｄ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率６９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０９（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、４.０（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，１Ｈ）、９.３７（ｄ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例２９
【化３８】
2007529511.tif 000039
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび１−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率５１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.７（ｍ，１Ｈ）、０.９（ｍ，３Ｈ）、１.０（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，６Ｈ）、１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，４Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，３Ｈ）、３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、４.９６（ｓ，２Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，５Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例３０
【化３９】
2007529511.tif 000040
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率６０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｍ，８Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ,３Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、８.５６（ｄ，１Ｈ）、９.２３（ｍ，１Ｈ）、９.４６（ｄ，１Ｈ）。
【０１００】
実施例３１
【化４０】
2007529511.tif 000041
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率７９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.２８（ｄ，６Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｄ，２Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，１Ｈ）、９.００（ｍ，１Ｈ）、９.２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例３２
【化４１】
2007529511.tif 000042
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率６３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｍ，３Ｈ）、１.２８（ｄ，６Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、６.３４（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，２Ｈ）、８.８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１０２】
実施例３３
【化４２】
2007529511.tif 000043
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび８−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率７４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｍ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，６Ｈ）、１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、９.３３（ｄ，１Ｈ）、９.４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例３４
【化４３】
2007529511.tif 000044
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｍ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，６Ｈ）、１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、９.３７（ｄ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例３５
【化４４】
2007529511.tif 000045
１−（トランス−４−｛２−［６−（２−メチル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素 
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンおよび１−（（Ｒ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率４８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８０（ｍ，５Ｈ）、１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，６Ｈ）、１.５０（ｍ，６Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｍ，２Ｈ）、５.５６（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｄ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例３６
【化４５】
2007529511.tif 000046
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０１０６】
３６ａ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６,９−ジカルボン酸９−tert−ブチルエステル６−メチルエステルの調製
１,４−ジヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６,９−ジカルボン酸tert−ブチルエステル６−メチルエステル（０.４７ｇ、１.５６ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、７４ｍｇ）と混合した。該混合物をＨ２（５５ｐｓｉ）の存在下室温で一夜攪拌し、セライトを介して濾過し、濃縮して標記化合物（０.４６ｇ、９８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ６０７（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
３６ｂ）６−ヒドロキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸９−tert−ブチルエステルの調製
１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６,９−ジカルボン酸９−tert−ブチルエステル６−メチルエステル（０.５２ｇ、１.７１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を過水素化物（６.８ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、６.８ミリモル）と０℃にて混合した。該混合物を外界温度で２時間攪拌し、ＨＣｌ（１０ｍｌ、１Ｎ）と混合し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、標記化合物（０.４７ｇ、１００％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
３６ｃ）６−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
６−ヒドロキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸９−tert−ブチルエステル（０.４７ｇ、１.７０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液をデス−マーティン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（０.７５ｇ、１.７７ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌して濃縮した。ついでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して標記化合物（０.４０ｇ、８５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
３６ｄ）６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
６−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸９−tert−ブチルエステル（０.４０ｇ、１.４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を塩化プロピルマグネシウム（２.２ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ、４.４ミリモル）と０℃にて混合した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。コンビフラッシュシステムを介して精製し、標記化合物（０.３３ｇ、７１％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
３６ｅ）６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
標記化合物を、実施例３６ｃの操作に従って、６−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸９−tert−ブチルエステルより調製した（９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
３６ｆ）１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−ブタン−１−オンの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルより調製した（收率６３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３１（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
３６ｇ）｛トランス−４−［２−（６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
標記化合物を、実施例２３ｃの操作に従って、１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル）−ブタン−１−オンより調製した（收率５７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
３６ｈ）１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンの調製
標記化合物を、実施例２３ｂの操作に従って、｛トランス−４−［２−（６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルより調製した（收率９８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
３６Ｉ）メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンおよび２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率５３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０９（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、８.５３（ｄ，１Ｈ）、９.３６（ｄ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例３７
【化４６】
2007529511.tif 000047
１−（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−尿素
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンおよび１−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率６３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｍ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，３Ｈ）、２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｄ，３Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例３８
【化４７】
2007529511.tif 000048
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−プロパノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率３４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１１（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.７８（ｍ，４Ｈ）、２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｍ，４Ｈ）、２.９９（ｔ，２Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.１８（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｄ，１Ｈ）、９.２５（ｄ，１Ｈ）、９.４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例３９
【化４８】
2007529511.tif 000049
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンおよびキノリン−８−クロロ−２−メチル−５−カルボン酸より調製した（收率３４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１０（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｔ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、５.９０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、８.６６（ｄ，１Ｈ）。
【０１１８】
実施例４０
【化４９】
2007529511.tif 000050
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（４−｛２−［６−ブチリル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−ブタン−１−オンおよびキノリン−８−メチル−５−カルボン酸より調製した（收率８７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１２（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｔ，２Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.２２（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）、９.３９（ｔ，２Ｈ）。
【０１１９】
実施例４１
【化５０】
2007529511.tif 000051
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０１２０】
４１ａ）１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンの調製
標記化合物を、実施例３６ｄ、３６ｅ、３６ｆ、３６ｆおよび３６ｈの操作に従って、６−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＰｈＣＨ２ＭｇＢｒより調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
４１ｂ）２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−２−メチル−５−カルボン酸より調製した（收率７５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０７（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.６９（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、８.４８（ｍ，１Ｈ）、９.３２（ｄ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例４２
【化５１】
2007529511.tif 000052
キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率８３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０７（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，３Ｈ）、８.１３（ｍ，２Ｈ）、８.５４（ｄ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，１Ｈ）、９.４２（ｄ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例４３
【化５２】
2007529511.tif 000053
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−８−クロロ−カルボン酸より調製した（收率８１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０７（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、８.８６（ｄ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例４４
【化５３】
2007529511.tif 000054
１−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよび１−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率２８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.９（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，７Ｈ）、１.６９（ｄ，３Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、５.４２（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，３Ｈ）。
【０１２５】
実施例４５
【化５４】
2007529511.tif 000055
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−８−クロロ−２−メチル−５−カルボン酸より調製した（收率２６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０８（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.６９（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.０３（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，２Ｈ）、８.７８（ｄ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例４６
【化５５】
2007529511.tif 000056
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−８−メチル−５−カルボン酸より調製した（收率９３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.３１（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，２Ｈ）、９.４０（ｄ，１Ｈ）、９.４３（ｄ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例４７
【化５６】
2007529511.tif 000057
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよびキノリン−２,８−ジメチル−５−カルボン酸より調製した（收率５９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｍ，４Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｍ，２Ｈ）、９.３２（ｄ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例４８
【化５７】
2007529511.tif 000058
８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（トランス−４−｛２−［６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例１９の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよび８−メトキシ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸より調製した（收率３３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１１（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，４Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、６.１９（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，３１Ｈ）、７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、９.４０（ｄ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例４９
【化５８】
2007529511.tif 000059
１−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（４−｛２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−（２−フェニル−エタノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素
標記化合物を、実施例１７の操作に従って、１−｛９−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−６−イル｝−２−フェニル−エタノンおよび１−（（Ｒ）−１−イソシアナト−エチル）−ナフタレンより調製した（收率５１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｍ，７Ｈ）、１.６８（ｄ，３Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，４Ｈ）、３.２７（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、５.４２（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
実施例５０
【化５９】
2007529511.tif 000060
キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
【０１３１】
５１ａ）メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンの調製
［トランス−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル−メタノイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.２０ｇ、０.５２ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１.０Ｎ、１.５６ｍＬ、１.５６ミリモル）を添加した。該溶液をマイクロ波反応器を用いて１００℃で６０分間加熱し、それをＮａ２ＳＯ４飽和水溶液と混合した。得られた混合物をセライトを介して濾過した。有機相を集め、ＮａＯＨ上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（０.１１ｇ、７７％）を得た。；ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.９１（ｍ，４Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.９５（ｄ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｍ，５Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
５１ｂ）キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミドの調製
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンおよびキノリン−５−カルボン酸より調製した（收率９２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８９（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，５Ｈ）、１.８７（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、４.９５（ｓ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.７８（ｍ，１Ｈ）、９.３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例５１
【化６０】
2007529511.tif 000061
８−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンおよび８−メチル−５−キノリンカルボン酸より調製した（收率９３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８９（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、 １.６２（ｍ，５Ｈ）、１.８７（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｍ，１Ｈ）、９.３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例５２
【化６１】
2007529511.tif 000062
２,８−ジメチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンおよび２,８−ジメチル−５−キノリンカルボン酸より調製した（收率７４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８８（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、 １.６１（ｍ，５Ｈ）、１.８５（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，１Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、 ３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、４.９５（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例５３
【化６２】
2007529511.tif 000063
８−クロロ−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛４−［（１Ｓ,４Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンおよび８−クロロ−５−キノリンカルボン酸より調製した（收率９０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８９（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、 １.６１（ｍ，５Ｈ）、１.８６（ｍ，３Ｈ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、４.９９（ｓ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、９.２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例５４
【化６３】
2007529511.tif 000064
８−クロロ−２−メチル−キノリン−５−カルボン酸メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
標記化合物を、実施例１２ｄの実験的操作に従って、メチル−｛トランス−４−［１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミンおよび８−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸より調製した（收率９７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、 １.６１（ｍ，５Ｈ）、１.８５（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，２Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
加えて、実施例１７（尿素）の、あるいは実施例１２（アミノ）のいずれかの操作に従って、以下の化合物（実施例５５−１３６）を合成し、試験した：
【表１−１】
2007529511.tif 000065
【表１−２】
2007529511.tif 000066
【表１−３】
2007529511.tif 000067
【表１−４】
2007529511.tif 000068
【表１−５】
2007529511.tif 000069
【表１−６】
2007529511.tif 000070
【表１−７】
2007529511.tif 000071
【表１−８】
2007529511.tif 000072
【０１３８】
生物学的実施例
本発明の化合物のＭ３ｍＡＣｈＲでの阻害活性を以下に示すインビトロおよびインビボ機能アッセイで測定する：
【０１３９】
カルシウム動員による受容体の活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞上で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されるように（Sarau，H. M.、R. S. Ames、J. Chambers、C. Ellis、N. Elshourbagy、J. J. Foley、D. B. Schmidt，R. M. Muccitelli、O. Jenkins、P. R. Murdock、N. C. Herrity、W. Halsey、G. Sathe、A. I. Muir、P. Nuthulaganti、G. M. Dytko、P. T. Buckley、S. Wilson、D. J. Bergsma、およびD. W. Hay.  １９９９  Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor. Mol Pharmacol  ５６：６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルの黒壁／透明底のプレートに置いた。１８時間ないし２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩（Earl's salt）、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma, St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステルの蛍光性指示染料（Fluo−3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR）を含むEMEM）と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、この染料含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo−3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ  アッセイの終わり）を加え、該プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、ついで、染色負荷細胞が６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に暴露されるところの、蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置いた。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製された、５０μｌのアセチルコリン（０.１−１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で添加して細胞を活性化させた。細胞質のカルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質のカルシウムレベルと直接関連付けられる（Sullivan, E.、E. M. TuckerおよびI. L. Dale.  １９９９  Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR）. Methods Mol Biol 114: 125-133）。９６個すべてのウェルより発光された蛍光を冷却式ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データポイントを刻々と合わせる。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて解析した。
【０１４０】
メタコリン誘発の気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を覚醒状態の非拘束ＢａｌｂＣマウス（一群６匹）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを用い、メタコリンでの気管支攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関することが分かっている単位のない尺度のポウズの強化（Ｐｅｎｈ）を測定した（Hamelmann, E.、J. SCHWARZE、K. TAKEDA、A. OSHIBA、G. a. LARSEN、C. a. IRVINおよびE. a. GELFAND. 1997. Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156：766-775）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０.００３−１０μｇ／マウス）で、鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフィーチャンバーに入れた。チャンバーに入れて、マウスを１０分間平衡状態にし、ついで５分間のベースラインのＰｅｎｈ測定に付した。マウスをメタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの攻撃から開始し、その後５分間続けて、７分間連続して記録した。各マウスのデータを解析し、GraphPad PRISMソフトウェアを用いてプロットした。
【０１４１】
該化合物は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣と関連する痛みなどの胃腸消化管の障害；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿を含む排尿障害と関連する尿道障害、および動揺病を包含する、種々の適応症を治療するのに有用である。
【０１４２】
該化合物の投与方法は当業者にとって明らかであろう。吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、インヘイラーまたは吸入器にて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、あるいは例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて提供されてもよい。処方は、一般に、本発明の化合物の吸入用の粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（キャリア物質）、例えばラクトースまたは澱粉を含有する。ラクトースの使用が好ましい。カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。別に、本発明の化合物は賦形剤なしに提供されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）および計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【０１４３】
リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）とは、複数回分（計量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態にて含むのに適するリザバー形態のパックを有し、そのリザバーからデリバリーの位置に一定量の医薬を計量するための手段を含む、インヘイラーを意味する。その計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは該カップがリザバーからの医薬で一杯であってもよい第一の位置から、吸入のために計量された用量の医薬を患者が利用することのできる第二の位置まで移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の医薬をディスペンスするのに適するインヘイラーであって、複数回の所定量（またはその一部）の医薬を含有する（あるいは担持する）複数回用量のパック内に薬物が含まれているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパックの形態を有し、例えば、カプセルをベースとするパックの形態または医薬がその上にプリント、パイントおよび真空密封を含む適当な方法によって塗布されているキャリアを含むこともできる。
【０１４４】
処方は（例えば、Diskusにあるように、ＧＢ２２４２１３４を参照のこと、またはDiskhalerにあるように、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）予め計量されていても、あるいは（例えば、Tubuhalerにあるように、ＥＰ６９７１５を参照のこと）使用の際に計量することもできる。単位用量の装置の一例がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照のこと）である。そのDiskus吸入装置は、ベースシートから形成される、その長さに沿って一定間隔にて複数の凹部を有する細長いストリップと、複数の容器を規定するための密閉式であるが、剥離可能であるリッドシートとを含み、その各々の容器は、その中に、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはラクトースを組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する。好ましくは、そのストリップはロールに巻き付くのに十分に可撓性である。そのリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されていない先端部を有し、少なくともその先端部の一方は巻き取り手段に付着するように構築される。また、ベースとリッドシートの間の密封はその全幅にわたって伸長していることが好ましい。リッドシートは、好ましくは、そのベースシートの第一の端部より長さ方向にて剥がすことができる。
【０１４５】
一の態様において、複数回用量のブリスターパックは、乾燥粉末形態の医薬を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこから医薬を容易に取り出すことができるように標準的な方式にて配置されている。
一の態様において、該複数回用量のブリスターパックは、円盤型のブリスターパック上に略円形の方式にて配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回用量のブリスターパックは、例えば、ストリップとテープを含む、細長い形態である。
【０１４６】
好ましくは、複数回用量のブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般的な型の医薬パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を剥離し、各用量の医薬を利用するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。適当には、該装置は、剥離部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の医薬用容器を規定する、細長いシートである場合の使用に適しており、各容器に、順次、指標を付すためのインデックス手段が設けられていてもよい。該装置はそのシートの一方がそこに複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートである場合の使用に適しており、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が各容器を規定し、該装置がリッドシートおよびベースシートを開口ステーションから引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【０１４７】
計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾル容器は、一般に、容器を固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながら容器を押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【０１４８】
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【０１４９】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【０１５０】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【０１５１】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【０１５２】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【０１５３】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【０１５４】
鼻腔用処方例
実施例１：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
１００％まで
活性成分                                      ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート                                ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１                            １．５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【０１５５】
実施例２：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ２％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois、例えばＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１５６】
実施例３：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００                            ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【０１５７】
実施例４：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois）に装着した。
【０１５８】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、特に必要としない限り、「含む」およびその変形なる語は、暗に、所定の整数または工程あるいは一群の整数を含むものであるが、他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除するものでないことが分かるであろう。
本願明細書にて引用される、特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものでない、すべての刊行物は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
本願明細書の記載は、その好ましい実施形態を含め、本願発明を十分に記載するものである。本願明細書に具体的に開示される実施形態の修飾および改良は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。当業者であれば、さらに工夫することなく、上述した記載に基づいて本願発明を最大限活用しうると理解する。したがって、本願明細書の実施例は単なる例示であって、本願発明の範囲を何ら限定するものではない、と解釈されるべきである。独占権または特権を主張する本願発明の実施形態は添付した特許請求の範囲の記載に基づいて定義される。
本願明細書に記載される特許および特許出願は出典明示により本願明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
2007529511.tif 000076
2007529511.tif 000077