(57)【要約】  本発明は、式（１）  【化１】2007537235.tif 000023（式中Ａ及びＡｒは本文に記載されているとおりである）の化合物に関する。そのような新規ピリミジン誘導体は、哺乳類における癌のような異常細胞増殖の治療に有用である。本発明は、又、哺乳類、特にヒトの異常細胞増殖の治療におけるそのような化合物の使用方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
2007537235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007537235.tif 000018
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ。
上記式中、Ａｒは以下：
【化２】
2007537235.tif 000019
から選択され、そして、環Ｂは以下：
【化３】
2007537235.tif 000020
であり、ここで、
ｍは、０から２の整数であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−Ｒ1、−ＣＯ2Ｒ1及び−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される置換基を表し；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから選択される置換基を表し；
Ｒｃの各々は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ1及び−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから選択される置換基を表し、又は、２つのＲｃは、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルである環状基を形成してよく；
Ａは、（ａ）式１の環状部分構造Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル基；及び（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の隣接した２つのメチレン炭素は縮合して、フェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となる；から成るグループから選択される、好適に置換された環状部分構造であり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールから成るグループから独立に選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであるＲ1又はＲ2の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｎ（（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）2、−Ｎ（（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル）2、−Ｎ（（Ｃ6−Ｃ10）アリール）2、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール）2 、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから独立に選択される１つから３つの部分構造で場合により置換され；又は、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルを形成してよく、ここで、該−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択される１つから３つの部分構造で場合により置換され、そして、該環状基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で、場合により分断され；
Ｒ3は、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−（Ｃ1−Ｃ9）  ヘテロアリール、−ＣＯＲ1及び−ＳＯ2Ｒ1から成るグループから選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−ＣＯＲ1及び−ＳＯ2Ｒ1Ｒ3基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ42、−ＯＲ4、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ5及び−ＣＯＮＲ5Ｒ6から成るグループから独立に選択される１つから３つの部分構造で場合により置換され；ここで、−ＣＯＮＲ5Ｒ6のＲ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ6は、水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【請求項２】
Ａが、式１の環状部分構造Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル基であり、ここで、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2
Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の２つの隣接するメチレン炭素が縮合して、フェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり；Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、 −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−、及び、−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが式２の部分構造であり、そして、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項５】
Ａｒが式２の部分構造であり、そして、Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが式２の部分構造であり、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され、そして、Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが式２の部分構造であり、Ｒｃが、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は２つのＲｃ置換基が、それらが結合している原子と共に−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルである環状基を形成することができ、そして、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが式２の部分構造であり、Ｒｃが、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は２つのＲｃ置換基が、それらが結合している原子と共に−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルである環状基を形成してよく、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され、そして、Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の２つの隣接するメチレン炭素が縮合してフェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり；Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6
）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが以下の基：
【化４】
2007537235.tif 000021
から成るグループから選択される縮合環系であり；
Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され；Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及び、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択され；そして、Ｒｃが、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基が、それらが結合している原子と共に−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルからなる環状基を形成してよく；そして、
Ａが、式１の環状部分構造Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル基であり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが以下の基：
【化５】
2007537235.tif 000022
から成るグループから選択される縮合環系であり；
Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され；Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択され；そして、Ｒｃが、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基が、それらが結合している原子と共に−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルである環状基を形成してよく；そして、
Ａが、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の隣接する２つのメチレン炭素が縮合してフェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
５−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｓ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
５−［４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び、
５−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項１３】
異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法。
【請求項１４】
異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、哺乳類における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における、癌のような異常細胞増殖の治療に有用な新規ピリミジン誘導体に関する。本発明は、又、哺乳類、特にヒトでの異常細胞増殖の治療におけるそのような化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部が腫瘍遺伝子（即ち、活性化によって、悪性腫瘍細胞の形成に導く遺伝子）に転換することに基づいて癌性となり得ることが知られている。多くの腫瘍遺伝子は、細胞形質転換を惹き起こすことができる異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコード化する。或いは、正常な癌原性チロシンキナーゼの過剰発現も、又、時々悪性な表現型をもたらす、増殖性障害に帰着し得る。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜に架かっており、上皮増殖因子のような増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びタンパク質の特異的チロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内領域を有している酵素であり、それ故に細胞増殖に影響している。その他の受容体型チロシンキナーゼは、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ及びＶＥＧＦＲを包含する。そのようなキナーゼは、乳癌、大腸癌、直腸癌又は胃癌のような消化管癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌又は膵臓癌のような普通のヒトの癌において、しばしば異常に発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性を有している上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、婦人科癌及び甲状腺腫瘍のような多くのヒトの癌において変異及び／又は過剰発現することも示されている。
【０００４】
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されていた。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮増殖因子受容体型チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現するヒト乳癌移植の胸腺欠損ヌードマウスにおける増殖を選択的に弱めるが、しかしＥＧＦ受容体を発現しないその他の癌の増殖に対しては効果がない。それ故、ある種の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における異常な細胞増殖、特に癌の治療において有用である。受容体型チロシンキナーゼに加えて、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ又はセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）のようなある種の非受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における、異常な細胞増殖、特に癌の治療において有用である。ＦＡＫは、タンパク質チロシンキナーゼ２、ＰＴＫ２としても知られている。
【０００５】
説得力のある証拠が、細胞質性、非受容体型チロシンキナーゼであるＦＡＫは、細胞マトリックスシグナル伝達経路において必須の役割を演じていること（Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239）及びその異常活性化は、腫瘍の転移可能性の増加に関連していること（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755）を示唆している。ＦＡＫは、最初は、ｖ−Ｓｒｃによって形質転換された細胞で高度にチロシンリン酸化した１２５ｋＤａのタンパク質として同定された。ＦＡＫは、次いで、培養細胞とそれらの下層の基質との間の接触点であり極めて強いチロシンリン酸化の部位である、フォーカルアドヒージョンに局在するチロシンキナーゼであることが見出された。ＦＡＫはリン酸化され、そして、それ故に、インテグリンに結合している細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に応答して活性化される。最近、（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を通して）腫瘍の侵襲性転換及びＦＡＫの発現の減衰に伴うＦＡＫのｍＲＮＡレベルの増加が腫瘍細胞のアポトーシスを誘発することが、研究の結果明らかになっている（Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff. 7: 413-418）。大部分の組織型で発現されていることに加えて、ＦＡＫは、殆んどのヒトの癌、特に高度に侵襲性の転移において、高いレベルであることが見出されている。
【０００６】
スチレン誘導体のような種々の化合物が、チロシンキナーゼの阻害性を有していることも示されている。５つの欧州特許公報、即ち、欧州特許第０５６６２２６Ａ１号（１９９３年１０月２０日公開）、欧州特許第０６０２８５１Ａ１号（１９９４年６月２２日公開）、欧州特許第０６３５５０７Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）、欧州特許第０６３５４９８Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）及び欧州特許第０５２０７２２Ａ１号（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼの阻害性質に由来する抗癌性を有するものとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。
【０００７】
又、国際特許出願ＷＯ第９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼの阻害剤としてある種のビス−単環式及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ第９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ第９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ第９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）及びＷＯ第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）は、又、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼの阻害剤として置換二環式複素芳香族誘導体に言及している。更に、以下に挙げる刊行物は、チロシンキナーゼの阻害剤として場合により使用され得るビス−単環式及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物に関するものである：ＷＯ第０３／０３０９０９号、ＷＯ第０３／０３２９９７号、米国特許出願第２００３／０１８１４７４号、米国特許出願第２００３／０１６２８０２号、米国特許第５,８６３,９２４号、ＷＯ第０３／０７８４０４号、米国特許第４,５０７,１４６号、ＷＯ第９９／４１２５３号、ＷＯ第０１／７２７４４号、ＷＯ第０２／４８１３３号、米国特許出願第２００２／１５６０８７号、ＷＯ第０２／１０２７８３号及びＷＯ第０３／０６３７９４号。
【０００８】
２００３年１２月１１日出願の、米国特許出願第１０／７３４,０３９号（代理人の名簿番号Ｎｏ．ＰＣ２５３３９Ａ）は、キナーゼ阻害剤、及びより具体的にはＦＡＫの阻害剤、である新規ピリミジン誘導体の広範な種類に関するものである。更に、２００３年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／７３３,２１５号（代理人の名簿番号Ｎｏ．ＰＣ２５９３７Ａ）は、より具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけＦＡＫの阻害剤であるピリミジン誘導体の一部、即ち、５−アミノオキシインドールを持ったピリミジン誘導体に関するものである。そのような化合物は、異常細胞増殖の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、哺乳類における、癌のような、異常細胞増殖の治療において有用な、ある種の受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼの更なる選択的阻害剤に対する需要が存在する。本発明は、キナーゼ阻害剤及び非受容体型チロシンキナーゼ、ＦＡＫ、の阻害剤であり、そして異常細胞増殖の治療において有用である、新規ピリミジン誘導体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、式１：
【化１】
2007537235.tif 000003
ここで、Ａｒは以下の基：
【化２】
2007537235.tif 000004
から選択され、そして、Ｂは以下の基：
【化３】
2007537235.tif 000005
であり、ここで、
ｍは、０から２の整数であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−Ｒ1、−ＣＯ2Ｒ1及び−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される置換基を表し；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから選択される置換基を表し；
Ｒｃの各々は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ1及び−ＣＯＮＲ1Ｒ2から成るグループから選択される置換基を表し、又は、２つのＲｃは、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルから選択される環状基を形成することができ；
【００１１】
Ａは、（ａ）式１の環状部分構造Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル基；及び（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の隣接した２つのメチレン炭素は縮合して、フェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となる；から成るグループから選択される、好適に置換された環状部分構造であり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断され；
【００１２】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールから成るグループから独立に選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであるＲ1又はＲ2の置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｎ（（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル）2、−Ｎ（（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル）2、−Ｎ（（Ｃ6−Ｃ10）アリール）2、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール）2 、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから独立に選択される１つから３つの部分構造で場合により置換され；又は、
【００１３】
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから選択されるＲ1、Ｒ2環状部分構造を形成することができ、ここで、該Ｒ1、Ｒ2環状部分構造は、水素、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により置換され、そして、該Ｒ1、Ｒ2環状部分構造は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの追加の要素で、場合により分断され；
【００１４】
Ｒ3は、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−（Ｃ1−Ｃ9）  ヘテロアリール、−ＣＯＲ1及び−ＳＯ2Ｒ1から成るグループから選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、−ＣＯＲ1及び−ＳＯ2Ｒ1Ｒ3基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ42、−ＯＲ4、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリル、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ5及び−ＣＯＮＲ5Ｒ6から成るグループから独立に選択される１つから３つの部分構造で場合により置換され；ここで、−ＣＯＮＲ5Ｒ6のＲ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ4及びＲ5は、各々−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ6は、水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明は、又、同位体で標識された化合物をも含み、これらは、１つ又はそれ以上の原子が、通常、自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されるという事実を除いて、式１で列挙される化合物と同一である。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、
18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌの様な、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体及び／又はその他の原子のその他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び薬学的に許容される該化合物又は該プロドラッグの塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体で標識化された化合物、例えば、放射性同位体、3Ｈ及び14Ｃを導入した化合物は、薬品、及び／又は、基質組織の分布分析に有用である。トリチウム、即ち、3Ｈ、及び、炭素−１４、即ち、14Ｃの同位体は、製造及び検出感度の容易性より、特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Ｈの様な、より重い同位体の置換は、より大きい代謝の安定性、例えば、生体内での半減期の上昇又は必要投与量の減少をもたらす、特定の治療に優位性を与え、それ故、特定の環境下では好ましい。同位体で標識化した、本発明の式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、一般には以下に述べるスキーム、及び／又は、実施例及び製造例において開示された手法で、容易に入手出来る同位体標識化試剤を、非同位体標識化試剤の代替として用いることにより製造できる。
【００１６】
本発明は、又、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の、薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使われる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］等の薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸である。
【００１７】
本発明は、又、式Ｉの塩基付加塩に関する。自然界では酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基塩を製造するための試剤として使うことのできる化学塩基は、その様な化合物と非毒性の塩を生成するものである。その様な非毒性の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又はＮ−メチルグルカミン（メグルミン）の様な水溶性アミン付加塩及び低級アルカノールアンモニウム、並びに薬学的に許容されるその他の有機アミンの塩基塩の様な、薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使われる、「薬学的に許容される塩（類）」という語句は、特に断らない限り、本発明の化合物に存在することができる酸性基又は塩基性基の塩が挙げられる。自然界では塩基性である本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸と広範囲な塩を形成することができる。その様な塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸としては、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］の様な、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ基の様な塩基性部分構造を含む本発明の化合物は、上述した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００１９】
本発明は、又、式１の化合物のプロドラッグを含む薬学的組成物を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、その中に、アミノ酸残基、又は２つ若しくはそれ以上の（例、２、３又は４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物で、式１の化合物の、遊離のアミノ、ヒドロキシ又はアミノ酸残基とペプチド結合を通じて共有結合されている化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、通例は３文字記号で命名される、自然界に存在する２０個のアミノ酸が挙げられ、そして、又、４ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグは、又、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルが、式１の上記の置換基に対して、プロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を通じて共有結合される化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明は、又、保護基を有する式１の化合物を包含する。本発明の化合物は、又、精製又は貯蔵に有用な、そして、患者に投与する前に脱離することができる、特定の保護基を有して製造することができることは、当業者には理解できるであろう。官能基の保護及び脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、及び、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００２１】
本発明の化合物は、全ての立体異性体（例、シス及びトランス異性体）及び式１の化合物の全ての光学異性体（例、Ｒ及びＳエナンチオマー）のみならず、ラセミ体、ジアステレオマー体及びその様な異性体のその他の混合物を含む。
【００２２】
本発明の化合物、塩及びプロドラッグは、エノール及びイミン形体、並びに、ケト及びエナミン形体、並びに、幾何異性体及びそれらの混合物を含む幾つかの互変異性体の中に存在することができる。その様な全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性の組合せの混合物として存在する。固体状態においては、通常は１つの互変異性体が支配的である。１つの互変異性体が記載されていても、本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２３】
本発明は、又、本発明のアトロープ異性体を含む。アトロープ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる式１の化合物を意味する。
【００２４】
本発明の化合物は、オレフィン状の二重結合を含むことができる。その様な結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス及びトランス配位及びそれらの混合物として存在している。
【００２５】
用語「により分断された」は、環炭素原子が、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−、及び、−ＮＲ3から成るグループから選択される要素で置換された化合物を意味する。例えば、置換基が、
【化４】
2007537235.tif 000006
の様な、−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであれば、環は、ヘテロ原子の窒素で分断されるか又は置換され、環炭素がヘテロ原子の窒素で置換された以下の様な環：
【化５】
2007537235.tif 000007
を形成することができる。本発明の化合物は、３回までの置換又は分断に適応することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、Ｒ1及びＲ2の置換基を含んでもよく、それらは、それが結合している原子と共に、上記で定義した環状基を形成することができる。好ましい実施態様において、その様な環状基は、Ｒ1及びＲ2が、同じ原子に結合している場合、例えば、Ｒ1及びＲ2が、置換基ＮＲ1Ｒ2として表される場合、Ｒ1及びＲ2は、それら各々が結合している窒素原子と共に、環状基を形成することができる。
【００２７】
「好適な置換基」とは、化学的及び薬学的に許容される官能基、即ち、本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分構造を意味する。その様な好適な置換基は、当業者により日常的に選択できるものである。好適な置換基の実例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ基又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられるが、それらに限定されない。多くの置換基は、追加の置換基で置換できることは、当業者には理解できるであろう。好適な置換基の更なる例としては、本明細書で既に定義した通りの環状基Ａの任意の置換基を含む、式１の化合物の定義において列挙されたものが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使われるように、用語「アルキル」、並びに本明細書に参照されている他の基のアルキル部分構造（例、アルコキシ）は、（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチルの様な）直鎖状又は分枝鎖状であってもよく；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な上記で定義された１つから３つの好適な置換基で場合により置換することができる。本明細書で使われている語句「該アルキルの各々」は、アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノの様な基の中の前記の全てのアルキル部分構造を意味する。好ましいアルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、より好ましいアルキルは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして、最も好ましいアルキルは、メチル及びエチルである。
【００２９】
本明細書で使われるように、用語「シクロアルキル」は、単環、二環又は三環の炭素環基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を意味し；場合により１つ又は２つの二重結合を含み、そして、上記で定義した、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３０】
本明細書で使われるように、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又はフルオリド、クロリド、ブロミド若しくはヨージドを含む。
【００３１】
本明細書で使われるように、用語「アルケニル」は、炭素原子２つから６つの直鎖状又は分枝鎖状の不飽和基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含むが、それらに限定されず；上記で定義した、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３２】
本明細書で使われるように、用語「アルキニル」は、１つの三重結合を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含むが、それらに限定されず；上記で定義した、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３３】
本明細書で使われるように、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルの様な語句で使われる）は、＞Ｃ＝Ｏ部分構造の、アルキル又はアミノ基（即ち、アミド基）の様な第二の部分構造への結合基を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は、又、本明細書では、（Ｃ＝Ｏ）と同等と定義する。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドの様な基を意味する。
【００３４】
本明細書で使われるように、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族基を意味し；上記で定義した好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３５】
本明細書で使われるように、用語「ヘテロアリール」は、通常は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を環内に有する芳香族へテロ環状基を意味する。該へテロ原子に加えて、芳香族基は、場合により４つまでのＮ原子を環に有してもよい。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、（例、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が挙げられ；上記で定義した、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３６】
本明細書で使われるように、用語「ヘテロ環」は、１つから９つの炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲから選択される１つから４つのヘテロ原子を含む環状基を意味する。その様な環の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニリル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が挙げられる。該単環の飽和又は部分飽和の環系の例としては、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イアチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等があり；場合により、１つ又は２つの二重結合を含み、そして、上記で定義された、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの様な好適な置換基１つから３つで場合により置換される。
【００３７】
本明細書で使われるように、「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクリル」は、単環、二環、スピロ環及び三環系を意味する。
【００３８】
本明細書で使われるように、ヘテロ原子の窒素は、Ｎ＝、＞Ｎ及び−ＮＨを意味し；ここで、−Ｎ＝は、窒素の二重結合を意味し；＞Ｎは、２つの結合を有する窒素を意味し、そして、−Ｎは1つの結合を有する窒素を意味する。
【００３９】
本明細書で使われるように、「実施態様」は、化合物の具体的な分類、又は、個々の亜属への使用を意味する。そのような亜属は、具体的なＡｒ、Ｒａ〜Ｒｃ及びＲ1〜Ｒ6基の様な、１つの特別の置換基により認識可能である。Ｒ2が水素であり、そして、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである全ての化合物の様な他の亜属は、種々の置換基の組合せに基づき認識可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の化合物は、以下の式：
【化６】
2007537235.tif 000008
で表されるＡｒ基を含むことができる。この一般式で表される化合物は、縮合二環系を意味し、ここで、Ｂ環に隣接する芳香族環は、環に１つ又はそれ以上の窒素原子を有する。例えば、その様な構造は、以下の環系：
【化７】
2007537235.tif 000009
の１つ又はそれ以上を意味する。
【００４１】
従って、本発明は、式１の化合物、ここで、Ａは、式１の環状基Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルであり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で、場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素によって場合により分断される；
を提供する。
【００４２】
本発明は、又、式１の化合物、ここで、Ａは好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の２つの隣接するメチレン炭素は、縮合してフェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＣＯ）Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1 及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素によって、場合により分断される；
を提供する。
【００４３】
本発明は、更に、式１の化合物であって、Ａｒが式２：
【化８】
2007537235.tif 000010
の部分構造である化合物を提供する。
【００４４】
本発明は、又、式１の化合物であって、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択される化合物を提供する。従って、本発明は、式１の化合物であって、Ａｒが式２の部分構造であり、そして、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択される化合物を提供する。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、ここで、Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される化合物である。従って、本発明は、式１の化合物であって、ここで、Ａｒが式２の部分構造であり、そして、Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される化合物を提供する。又、式１の化合物であって、ここで、Ａｒが式２の部分構造であり、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され、そして、Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される化合物を提供する。
【００４６】
本発明は、又、式１の化合物を意図し、ここで、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基はそれらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができる。従って、本発明は、式１の化合物であって、ここで、Ａｒは式２の部分構造であり、そして、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルからなるグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができる化合物を提供する。好ましい実施態様においては、Ａｒは式２の部分構造であり、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができ、そして、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択される。
【００４７】
更に、本発明の１つの実施態様は、式１の化合物であって、ここで、Ａｒは式２の部分構造であり、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し；又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができ；Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＮから成るグループから選択され；そして、Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される。
【００４８】
尚更に、本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、ここで、Ａは、式１の環状基Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルであり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つ置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される。
【００４９】
或いは又、本発明は式１の化合物であって、ここで、Ａは好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の２つの隣接したメチレン炭素は縮合して、フェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素によって、場合により分断される；化合物を提供する。
【００５０】
本発明は、又、式１の化合物であって、ここで、Ａｒは以下の基：
【化９】
2007537235.tif 000011
から成るグループから選択される縮合環である；化合物を提供する。
【００５１】
従って、本発明は式１の化合物であって、ここで、Ａｒは以下の基：
【化１０】
2007537235.tif 000012
から成るグループから選択される縮合環系であり；
【００５２】
ここで、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され；Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルからなるグループから選択され；そして、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができる；
化合物を提供する。
【００５３】
本発明は、更に、式１の化合物であって、ここで、Ａｒは以下の基：
【化１１】
2007537235.tif 000013
から成るグループから選択される縮合環系であり；
【００５４】
ここで、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され；Ｒｂは、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択され；そして、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができ；そして、
【００５５】
Ａは、式１の環状基Ａとピリミジン環のＣ−４位間の結合における環窒素原子を含む、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルであり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つ置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−、及び、−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される；
化合物を提供する。
【００５６】
更に尚、本発明は、式１の化合物であって、ここで、Ａｒは以下の基：、
【化１２】
2007537235.tif 000014
から成るグループから選択される縮合環であり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3及び−ＣＮから成るグループから選択され；Ｒｂが、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択され、そして、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及び−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクリルから成るグループから選択される置換基を独立に表し、又は、２つのＲｃ置換基は、それらが結合している原子と共に、−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ9）−ヘテロシクリルの環状基を形成することができ；そして、
【００５７】
Ａは、好適に置換された−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基であり、ここで、該−（Ｃ2−Ｃ7）ヘテロシクリル基の２つの隣接したメチレン炭素は、縮合してフェニル又は−（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロアリール基となり；ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＮＨＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｎ（Ｒ2）（ＳＯ2）（Ｒ1）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＳＯ2Ｒ1、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ1及び−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から成るグループから独立に選択される１つから３つ置換基で場合により置換され；そして、該環状基Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ3から成るグループから選択される１つから３つの要素で場合により分断される；
化合物を意図する。
【００５８】
以下は、本発明に従う化合物の非限定的なリストである。
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
５−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｓ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
【００５９】
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
５−［４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び、
５−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００６０】
本発明は、又、異常細胞増殖の治療に有効な量の、上記に定義された式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、ヒトを包含する哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関する。この方法の一実施態様において、異常細胞増殖は、これらに限定はされないが、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮内膜の癌、子宮頚癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腫癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、又は上述の癌の１つ又はそれ以上の組合せを包含する癌である。一実施態様において、本方法は、該癌固形腫瘍の治療に有効な量の、式１の化合物を哺乳類に投与することを含む。一つの好ましい実施態様において、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、大腸癌、脳癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌（黒色腫）、内分泌癌、子宮癌、睾丸癌、及び膀胱癌である。
【００６１】
該方法の別の実施態様において、該異常細胞増殖は、限定はされないが、乾癬、良性前立腺肥大又は再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【００６２】
本発明は、又、異常細胞増殖の治療において有効な量の式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグを、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤型抗生物質、増殖阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と併用して、該哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関する。
【００６３】
本発明は、又、異常細胞増殖の治療において有効である、上記に定義した式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグ、及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを包含する哺乳類における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。該組成物の一実施態様において、該異常細胞増殖は、これらに限定はされないが、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜の癌、子宮頚癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腫癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、又は上述の癌の１つ又はそれ以上の組合せを包含する癌である。該医薬組成物の別の実施態様において、該異常細胞増殖は、これらに限定はされないが、乾癬、良性前立腺肥大又は再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【００６４】
本発明は、又、異常細胞増殖の治療に有効な量の式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグを、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤型抗生物質、増殖阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と併用して、該哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関する。本発明は、又、本組成物が、異常細胞増殖の治療において有効な、上記に定義した式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグ、並びに分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤型抗生物質、増殖阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤を包含する、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図している。
【００６５】
本発明は、又、上に列挙された１つ又はそれ以上の抗腫瘍剤を併用して障害を治療するのに有効な量の、上記に定義された式１の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、ヒトを包含する哺乳類における血管形成に関連する障害の治療方法に関する。そのような障害は、黒色腫；加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症症候群及び増殖性糖尿病網膜症からの網膜新生血管のような眼障害；関節リウマチ；骨粗鬆症、ぺージェット病、悪性腫瘍の液性高カルシウム血症腫瘍、骨転移性腫瘍からの高カルシウム血症、及びグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症のような骨量減少障害；冠動脈再狭窄；アデノウイルス、ハンターウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリー（Borrelia burgdoferi）、エルシニア種（Yersinia spp.）、百日咳菌、及びＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体に関連したある種の微生物感染を包含する。
【００６６】
本発明は、又、式１の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和若しくはプロドラッグの或る量と、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１つ又はそれ以上の物質の或る量との併用を含む、哺乳類における異常細胞増殖を治療する方法であって、それらの量がいずれも異常細胞増殖を治療するのに有効である方法（及び治療するための医薬組成物）に関する。
【００６７】
ＭＭＰ−２（マトリックス・メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス・メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管形成剤を、本明細書で記載される方法及び医薬組成物において、式１の化合物と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレブレックス（CELEBLEXTM）（セレコキシブcelecoxib）、ベクストラ（Bextra）（バルデコキシブvaldecoxib）、パラコキシブ（paracoxib）、ビオックス（Viox）（レフェコキシブrefecoxib）、及びアルコキシア（Arcoxia）（エトリコキシブetoricoxib）を包含する。有用なマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６,０４６号（公報発行日１９９４年７月１３日）、欧州特許公報第９３１，７８８号（公報発行日１９９９年７月２８日）、ＷＯ第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８,４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５,８６３,９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５,８６１,５１０号（１９９９年１月１９日発行）及び欧州特許公報第７８０,３８６号（公報発行日１９９７年６月２５日）に記載されており、これらの全ては、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆んど有さないか又は全く有していないものである。より好ましいものは、その他のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６８】
本発明の化合物との組合せで有用なＮＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０及び以下のリストに列挙する化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ピロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
並びに、薬学的に許容される該化合物の塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００６９】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Sugen Inc., South San Francisco, California, USA）も、又、式１の化合物と併用することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ第９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ第９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ第９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ第９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５,８３４,５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ第９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５,８８３,１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５,８８６,０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５,７９２,７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６,６５３,３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ第９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ第９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ第９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ第９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ第９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）及びＷＯ第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらの全ては、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。いくつかの特異的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例としては、ＩＭ８６２（Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA）；アバスチン（Avastin）（Genentech, Inc., South San Francisco, Californiaの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；及びアンギオザイム（Angiozyme:  Ribozyme (Boulder, Colorado)及びChiron (Emeryville, California)からの合成リボザイム）である。
【００７０】
ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. The Woodlands, Texas, USA）及び２Ｂ−１（Chiron）は、式１の化合物と併用して投与してもよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ハーセプチン、２Ｃ４及びパーツズマブを包含する。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ＷＯ第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ第９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ第９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ第９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５,５８７,４５８号（１９９６年１２月２４日発行）及び米国特許第５,８７７,３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものを包含し、これらの各々は参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／１１７,３４１号及び１９９９年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／１１７,３４６号にも記載されており、両者は参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。その他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤としては、ＴＡＫ−１６５（武田）及びＧＷ−５７２０１６（Glaxo-Wellcome）が挙げられる。
【００７１】
スチレン誘導体のような、種々の別の化合物も、又、チロシンキナーゼ阻害性質を有することが示されており、そしてチロシンキナーゼの阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２阻害剤として同定されている。より最近になって、５つの欧州特許公報、即ち、欧州特許第０５６６２２６Ａ１号（１９９３年１０月２０日発行）、欧州特許第０６０２８５１Ａ１号（１９９４年６月２２日発行）、欧州特許第０６３５５０７Ａ１号（１９９５年１月２５日発行）、欧州特許第０６３５４９８Ａ１号（１９９５年１月２５日発行）及び欧州特許第０５２０７２２Ａ１号（１９９２年１２月３０日発行）が、チロシンキナーゼ阻害性質をもたらす抗癌性を有しているものとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。又、国際特許出願ＷＯ第９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日発行）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼの阻害剤としてある種のビス−単環式及び二環式アリール並びにヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ第９６／１６９６０号（１９９６年６月６日発行）、ＷＯ第９６／０９２９４号（１９９６年３月６日発行）、ＷＯ第９７／３００３４号（１９９７年８月２１日発行）、ＷＯ第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日発行）、ＷＯ第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日発行）及びＷＯ第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日発行）も、又、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌性化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ第００／４４７２８号（２０００年８月３日公開）、欧州特許第１０２９８５３Ａ１号（２０００年８月２３日公開）及びＷＯ第０１／９８２７７号（２００１年１２月１２日公開）であり、これらの全ては参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。
【００７２】
本発明の化合物と共に使用してもよい他の抗増殖剤は、以下の米国特許出願に開示され特許請求されている化合物を包含している、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤及び受容体型チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含する：米国特許出願第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）；同第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）；同第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）；同第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）；同第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）；同第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）；及び同第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）；以下の米国仮特許出願に開示され特許請求されている化合物：米国仮特許出願第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）；同第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）；同第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）；同第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）；及び同第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）。上述の特許出願及び仮特許出願のそれぞれは、参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。
【００７３】
式１の化合物は、又、限定はされないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体及びＣＴＬＡ４をブロックすることができるその他の薬剤のような、抗腫瘍免疫反応を増強することができる薬剤；及び他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、前記「背景技術」の部に挙げた文献に記載されたファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤を包含する異常細胞増殖、又は癌を治療するのに有用な他の薬剤と共に使用することもできる。本発明において使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体は、参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている、米国仮特許出願第６０／１１３,６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものを包含する。
【００７４】
式１の化合物は、単独の治療として適用してもよいし、或いは、例えば分裂抑制剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド及びヒドロキシルウレア、又は、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テオニル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３２６号に開示された好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入剤型抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン、例えば、ノルバデックス（Nolvadex、タモキシフェン）、又は例えば、カソデックス（Casodex）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチルプロピオンアニリドのような抗男性ホルモン物質から選択される、例えば１つ又はそれ以上の他の抗腫瘍物質を含む。
【００７５】
本発明の化合物は、単独又は種々の抗ガン剤又は支持療法剤の１つ又はそれ以上と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性薬、例えば、カンプトセシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２８４、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アパスチン）、イマチニブメシラート（グリベック）、エルビタックス、ゲフィニチブ（イレッサ）、及びこれらの組合せからなる群から選択される１つ又はそれ以上と共に使用してもよい。本発明は又、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、リュープロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスター及びこれらの組合せと一緒に、本発明の化合物を使用することも意図している。更に、本発明は、本発明の化合物単独、又は、１つ又はそれ以上の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ニューポゲン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンド、又はこれらの組合せからなる群から選択される製品との組合せを提供する。そのような共同の治療は、治療の個々の成分の同時、逐次又は分割投与によって達成され得る。
【００７６】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼの阻害剤、抗体、インターフェロン、及び／又は生物反応修飾物質と一緒に使用してもよい。この点に関して、以下に、本発明の化合物と一緒に使用してもよい第二の薬剤の例を列挙するが、これらに限定されない。
・アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォーテムスチン、グルフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミド、及びミトラクトールを包含するが、これらに限定されない；プラチナ配位アルキル化化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン又はサトルプラチンを包含するがこれらに限定されない；
・代謝拮抗剤は、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独又はロイコボリンとの併用、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３２６号に開示された好ましい代謝拮抗剤の１つを包含するが、これらに限定されない；
・抗生物質は以下を包含するがこれらに限定されない：アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン又はジノスタチン；
・ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、リュープロン、アナストロゾール（アリミデックス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）及びフルベストラントのような抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ）、又はビカルタミドのような抗アンドロゲン、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）及びそれらの組合せ；
・植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、分裂抑制剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）及びパクリタキセルから選択されたものを包含する；
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、塩酸イリノテカン（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、及びトポテカン並びにこれらの組合せからなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を包含する；
・免疫剤は、インターフェロン及び多くの他の免疫増強剤を包含する。インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロン２α、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ１ａ又はインターフェロンγｎ１を包含する。その他の剤はフィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、デカルバジン、デクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、メラノーマワクチン（コリキサ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビルリジン、ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペンツモマブ、プロベンゲを包含する；
・生物反応修飾物質は、組織細胞の生存、増殖又は分化を、抗腫瘍活性を持つように指向するような生体の防御機構又は生物反応を修飾する薬剤である。そのような薬剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール又はユベニメックスを包含する；
・その他の抗ガン剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォーテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロツネ、ＴＬＸ−２８６、ベルケード、タルセバ、又はトレチノインを包含する；
・他の抗血管形成化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロニン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタート、レモバブ、レブリミド、スクアルアミン、ウクライン及びビタクシンを包含する；
・プラチナ配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はオキザリプラチンを包含するが、これらに限定されない；
・カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン及びトポテカンを包含するが、これらに限定されない；
・チロシンキナーゼの阻害剤はイレッサ又はＳＵ−５４１６である；
・抗体は、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチン又はリツキシマブを包含する；
・インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロン２α、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ１ａ又はインターフェロンγｎ１を包含する；
・生物反応修飾物質は、組織細胞の生存、増殖、又は分化を、抗腫瘍活性を持つように指向するような生体の防御機構又は生物反応を修飾する剤である。そのような剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はユベニメックスを包含する；そして
・他の抗腫瘍剤は、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、デカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、又はトレチノインを包含する。
【００７７】
本明細書で使用されるように「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な制御機構から独立した細胞増殖（例えば、接触阻止の消失）をいう。これは、（１）変異チロシンキナーゼの発現又は受容体型チロシンキナーゼの過剰発現による増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こっている他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）受容体型チロシンキナーゼにより増殖するいずれかの腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖するいずれかの腫瘍；及び（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こっている他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、の異常増殖を包含する。
【００７８】
本発明の化合物は、ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、そしてそれ故に、哺乳類における、特にヒトにおける、抗増殖剤（例えば、抗癌）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効である）、抗血管形成（例えば、血管の増殖を停止又は防止する）としての治療的使用に全て適合している。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、の悪性及び良性腫瘍、肝臓癌、肉腫、神経膠芽細胞腫、頭頸部、及び皮膚の良性過形成（例えば乾癬）及び前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）のようなその他の過形成状態のような種々のヒトの過形成障害の予防及び治療に有用である。加えて、本発明の化合物が一連の白血病及びリンパ性悪性疾患に対して活性を有しているであろうことが期待される。
【００７９】
本発明の一つの好ましい実施態様において、癌は、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜の癌、子宮頚癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腫癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、へん平上皮癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、又は上述の癌の１つ又はそれ以上の組合せ、から選択される。
【００８０】
より好ましい実施態様において、癌は、乳房、肺、大腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、睾丸及び膀胱のような固形腫瘍から選択されるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の化合物は、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連した異常発現リガンド／受容体相互関係若しくは活性化、又はシグナル伝達事象が関与している更なる障害の治療においても有用であり得る。そのような障害は、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化又はシグナル伝達が関与しているニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部及びその他の腺、マクロファージ、上皮、間質及び胞胚腔の性質を包含する。更に本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定された及び未だに同定されていないチロシンキナーゼの両者に関与する炎症性疾患、血管形成不全及び免疫障害における治療的有用性を有する。
【００８２】
本発明の特別な態様は、治療を必要とする哺乳類に、低骨量を呈する状態を治療する必要がある哺乳類に、治療量の式１の化合物又は該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳類（ヒトを包含する）に低骨量を呈する状態を治療する又は予防する方法を目指している。
【００８３】
本発明は、低骨量を呈する状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆性骨折、骨欠損、小児突発性骨量減少、蜂巣状骨量減少、下顎骨量減少、骨折、骨切り術、歯周炎又は人工装具内成長（prosthetic ingrowth）である方法を特に対象としている。
【００８４】
本発明の特別な態様は、治療を必要とする哺乳類に、骨粗鬆症治療量の式１の化合物又は該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳類（ヒトを包含する）において骨粗鬆症を治療する方法を対象としている。
【００８５】
本発明の別の態様は、骨折治療量又は骨粗鬆症治療量の式１の化合物又は該化合物の医薬として許容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類における骨折又は骨粗鬆性骨折を治療する方法を対象としている。
【００８６】
用語「骨粗鬆症」は、老人性、閉経後及び若年性骨粗鬆症のような原発性骨粗鬆症、及び甲状腺機能亢進症又はクッシング症候群（コルチコステロイド使用による）、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全及び低リン酸血症に起因する骨粗鬆症のような続発性骨粗鬆症を包含する。
【００８７】
本明細書で使用される、用語「治療する」は、特に断らない限り、そのような用語が適用される障害若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の１つ又はそれ以上の症状の進行を逆転させ、軽減させ、阻害する、又は予防することを意味する。本明細書で使用される、用語「治療」は、特に断らない限り、「治療する」がすぐ上で定義されたように、治療する行為を表す。
【００８８】
本発明は、又、医薬として許容される佐剤、希釈剤又は担体に関連して前記に定義されたように、式（１）の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物も提供する。
【００８９】
本発明は、更に、式（１）の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を、前記において定義したようにして、医薬として許容される佐剤、希釈剤又は担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９０】
上記した治療的使用のために投与される投与量は、勿論、採用される化合物、投与様式、所望する治療及び示唆された障害によって変化するであろう。式（１）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の１日投与量は、１ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲内であってよい。
【００９１】
本発明は、又、徐放性組成物を包含する。
【００９２】
式１の化合物は、スキーム１で概要を示した合成ルートを用いて製造できる。スキーム１における置換基は、式１で定義した置換基と同じ意味を有する。
【化１３】
2007537235.tif 000015
【００９３】
式１の化合物は、アリールアミン系（５）、例えば、４−、５−、６−又は７−アミノ−オキシインドール及びピリミジン（６）から出発して製造することができる。６をＬｅｗｉｓ酸と、−１５〜４５℃の温度範囲内で、１０〜６０分間、不活性溶媒（又は、混合溶媒）中で組合せ、次いで、５及び好適な塩基を加えることにより、１〜２４時間後、中間体の４−クロロピリジン（７）が高収率で得られる。不活性溶媒の例としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが挙げられるが、それらに限定されない。使用される好適な塩基の例としては、（ｉ）例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な、非−求核性有機塩基、（ｉｉ）炭酸カリウム又は炭酸セシウムの様な無機塩基、又は（ｉｉｉ）ＭＰ−カーボネートの様な樹脂結合塩基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９４】
Ｌｅｗｉｓ酸の例としては、マゲネシウム、銅、亜鉛、スズ又はチタニウムのハライド塩が挙げられるが、それらに限定されない。次の反応において、中間体７は、式８のアミンとそのままで、又は、不活性溶媒（若しくは、混合溶媒）中で、０℃から１５０℃の温度範囲内で反応させることにより、式１の化合物が得られる。場合により、この反応は好適な塩基の存在下で行うことができる。この反応に対する好適な溶媒の例としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルが挙げられるが、それらに限定されない。好適な塩基は前述の通りである。
【００９５】
本発明の化合物は、当業者に公知の技術により、本発明の他の化合物に合成により転換させることができる。その様な方法としては、説明のために簡単に記載すれば、以下の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
ａ）T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に概要が示された方法による保護基の脱離；例、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸の様な酸源によるＢＯＣ保護基の脱離；
ｂ）脱離基（ハライド、メシレート、トシレート等）の、これらに限定されないが、第一級又は第二級アミン、チオール又はアルコール等の官能基との置換による各々第二級、第三級アミン、チオエーテル又はエーテルの生成；
ｃ）Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189に示す様な、カルバミン酸フェニル（又は、置換フェニル）の第一級又は第二級アミンとの処理による、対応する尿素の生成；
ｄ）Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 or van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370に示す様な、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）処理による、プロパルギル若しくはホモプロパルギルアルコール、又はＮ−ＢＯＣ保護第一級アミンの対応するＥ−アリル又はＥ−ホモアリル誘導体への還元；
ｅ）Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201に示す様な、水素ガス及びＰｄ触媒処理による、アルキンの対応するＺ−アルケン誘導体への還元；
ｆ）第一級及び第二級アミンのイソシアネート、酸クロリド（又は、他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール又はスルホニルクロリド処理による、対応する尿素、アミド、カルバメート又はスルホンアミドの提供；
ｇ）アルデヒド又はケトン及び適切な還元剤を用いた第一級又は第二級アミンの還元アミノ化；
ｈ）アルコールのイソシアネート、酸クロリド（又は、他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール又はスルホニルクロリドによる処理による、対応するカルバミン酸エステル、炭酸エステル又はスルホン酸エステルの提供。
【００９６】
式８のアミンは購入することができ、そして、直接使用することができ、或いは、通常の化学的転換法を用いて当業者により製造することができる。
【００９７】
式１の化合物のインビトロ活性は、以下の手順によって定量され得る。より詳しくは、以下のアッセイは、式１の化合物が、触媒構造ＦＡＫ（４１０−６８９）のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定する方法を提供する。アッセイは、ＦＡＫ（４１０−６８９）によるポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒリン酸化の阻害を測定する、ＥＬＩＳＡを基本とした構成である。
アッセイプロトコールは、３つの部分を有する：
Ｉ．Ｈｉｓ−ＦＡＫ（４１０−６８９）の精製及び切断
ＩＩ．ＦＡＫ４１０−６８９（ａ．ｋ．ａ．ＦＡＫｃｄ）活性化
ＩＩＩ．ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
【００９８】
材料：
−Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen）
−ＸＫ−１６カラム（Amersham-Pharmacia）
−３００ｍＭイミディゾール（Imidizol）
−Superdex 200 HiLoad 16/60分取グレードカラム（Amersha Biotech.）
−抗体：抗ホスホチロシンＨＲＰ結合Ｐｙ２０（Transduction Labs.）
−ＦＡＫｃｄ：自家にて精製及び活性化
−ＴＭＢミクロウエルペルオキシダーゼ基質（Oncogene Research Products # CL07）
−ＢＳＡ：Sigma # A3294
−Ｔｗｅｅｎ−２０：Sigma # P1379
−ＤＭＳＯ：Sigma # D-5879
−Ｄ−ＰＢＳ：Gibco # 14190-037
【００９９】
精製用試薬：
−バッファーＡ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.０
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
０.１ｍＭ  ＴＣＥＰ
完全ＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Roche）
−バッファーＢ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.０
４００ｍＭ  ＮａＣｌ
０.１ｍＭ  ＴＣＥＰ
−バッファーＣ：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
２００ｍＭ  硫酸アンモニウム
０.１ｍＭ  ＴＣＥＰ
【０１００】
活性化用試薬
−ＦＡＫ（４１０−６８９）：１５０μｌ／チューブのもの、冷凍したアリコートのもの３チューブ、総計４５０μｌ、１.４８ｍｇ／ｍｌ（６６０μｇ）
−Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）：〜０.７４ｍｇ／ｍｌストック、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  （ＮＨ4）2ＳＯ4
−Ｓｒｃ反応バッファ（Upstate Biotech）
１００ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７.２
１２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2
２５ｍＭ  ＭｎＣｌ2
２ｍＭ  ＥＤＴＡ
２５０μＭ  Ｎａ3ＶＯ4
２ｍＭ  ＤＴＴ
−Ｍｎ2+／ＡＴＰカクテル（Upstate Biotech）
７５ｍＭ  ＭｎＣｌ2
５００μＭ  ＡＴＰ
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２
１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4
２５ｍＭ  グリセロールリン酸
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
１ｍＭ  ＤＴＴ
−ＡＴＰ：１５０ｍＭストック
−ＭｇＣｌ2：１Ｍストック
−ＤＴＴ：１Ｍストック
【０１０１】
ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ用試薬
−リン酸化バッファー：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
４８ｍＭ  ＭｇＣｌ2
−洗滌バッファ：ＴＢＳ＋０.１％Ｔｗｅｅｎ−２０
−ブロッキングバッファー：
トリス緩衝生理食塩水
３％ＢＳＡ
０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、濾過済み
−プレート・コーティング・バッファー：
５０ｍｇ／ｍｌポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Sigma # P0275）／リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）
−ＡＴＰ：０.１Ｍ  ＡＴＰ／Ｈ2Ｏ又はＨＥＰＥＳ、ｐＨ７
注：ＡＴＰアッセイバッファー：
８０μｌ／１２０μｌ反応容量＝５０μＭ最終ＡＴＰ濃度となるように７５μＭのＡＴＰ／ＰＢＳで補償。
【０１０２】
Ｉ．Ｈｉｓ−ＦＡＫｃｄ（４１０−６８９）の精製
１．バッファーＡの３容量（４００ｍｌ）中に過剰発現したＨｉｓ−ＦＡＫｃｄ４１０−６８９組換えタンパク質を含有する１３０ｇのバキュロウイルス細胞ペーストを再懸濁する。
２．ミクロフルイダイザーに１回通して細胞を溶解する。
３．Sorval ＳＬＡ−１５００ローターで１４，０００ｒｐｍにて、４０℃で３５分間遠心分離して細胞残屑を除く。
４．上清をクリーンチューブに移し、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen）６.０ｍｌを加える。
５．懸濁液を４０℃、１時間おだやかに揺すりながらインキュベートする。
６．振動バケットローター中、７００×ｇで懸濁液を遠心分離する。
７．上清を捨て、アガロースビーズをバッファーＡ２０.０ｍｌ中に再懸濁する。
８．ビーズを、ＦＰＬＣＴＭに連結したＸＫ−１６カラム（Amersham-Pharmacia）に移す。
９．アガロースビーズを５カラム容量のバッファーＡで洗滌し、３００ｍＭイミディゾールを含有するステップグラディエントのバッファーＡでカラムを溶出する。
１０．バッファーＢに、溶出した画分のバッファー交換を行う。
１１．バッファー交換に続いて、分画を集め、トロンビンを１：３００（ｗ／ｗ）の比率に加え、１３℃にて一夜インキュベートし、Ｎ末端Ｈｉｓタグを除く（Ｈｉｓ−ＦＡＫ４１０−６８９→ＦＡＫ４１０−６８９（ａ．ｋ．ａ．ＦＡＫｃｄ））。
１２．反応混合物を、バッファーＡで平衡化したＮｉ−ＮＴＡカラムに戻して加え、流出液を採取する。
１３．流出液を濃縮して１.７ｍｌにし、バッファーＣで平衡化したSuperdex 200 HiLoad 16/60分取級カラムに直接負荷する。所望のタンパク質は８５〜９５ｍｌの間に溶出する。
１４．ＦＡＫｃｄタンパク質のアリコートをとり、−８０℃にて凍結保存する。
【０１０３】
ＩＩ．ＦＡＫ活性化
１．１.４８ｍｇ／ｍｌ（６６０μｇ）のＦＡＫ（４１０−６８９）４５０μｌに、以下を加える：
・０.０３７ｍｇ／ｍｌ（１μＭ）Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）３０μｌ
・７.５ｍＭ  ＡＴＰ  ３０μｌ
・２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2  １２μｌ
・Ｍｎ2+／ＡＴＰカクテル（UpState Biotech）１０μｌ
・６.７ｍＭ  ＤＴＴ  ４μｌ
・Ｓｒｃ反応バッファー（UpState Biotech）６０μｌ
２．室温で少なくとも３時間のインキュベート反応
時間ｔ0で、ＦＡＫ（４１０−６８９）の殆んど全てが個々にリン酸化される。二回目のリン酸化はゆっくりである。ｔ120（ｔ＝１２０分）で、１５０ｍＭ  ＡＴＰ１０μｌを加える。
・Ｔ0＝（開始）９０％が個々にリン酸化されたＦＡＫ（４１０−６８９）（１ＰＯ4）
・Ｔ43＝（４３分）６５％が個々にリン酸化され（１ＰＯ4）、３５％が２重にリン酸化される（２ＰＯ4）
・Ｔ90＝（９０分）４５％  １ＰＯ4、５５％  ２ＰＯ4
・Ｔ150＝１５％  １ＰＯ4、８５％  ２ＰＯ4
・Ｔ210＝＜１０％  １ＰＯ4、＞９０％  ２ＰＯ4  脱塩試料
３．脱塩材料の１８０μｌアリコートをＮｉＮＴＡスピンカラムに加え、スピンカラムでインキュベートする。
４．１０ｋ  ｒｐｍ（マイクロフュージ）で、５分間回転して単離し、流出液（活性化ＦＡＫ（４１０−６８９））を集め、Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（カラムに補足された）を除く。
【０１０４】
ＩＩＩ．ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
１．９６ウエルNunc MaxiSorpプレートにポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（ｐＧＴ）を、１０μｇ／ウエルでコートする：ＰＢＳ中にｐＧＴ１０μｇ／ｍｌ、アリコート１００μｌ／ウエルを調製する。プレートを３７℃で一夜インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗滌バッファーで３回洗滌し、軽くたたいて乾燥し、４℃で保存する。
２．１００％ＤＭＳＯで化合物の２.５ｍＭのストック溶液を調製する。次いで、ストックを１００％ＤＭＳＯで最終濃度６０×に希釈し、キナーゼリン酸化バッファーで１：５に希釈する。
３．キナーゼリン酸化バッファーで、７５μＭの作業ＡＴＰ溶液を調製する。各ウエルに８０μｌを加え、最終ＡＴＰ濃度５０μＭとする。
４．希釈した化合物（０.５・ｌｏｇ連続希釈）１０μｌを、ｐＧＴアッセイプレートの各ウエルに移し、各化合物につき同じプレートで３通り作成する。
５．氷上で希釈し、ＦＡＫｃｄタンパク質をキナーゼリン酸化バッファーで１：１０００にする。ウエル当たり３０μｌに分注する。
６．注：直線性及び適切な希釈は、タンパク質の各バッチについて前もって決定しておかなければならない。酵素濃度は、アッセイシグナルの計量がおよそＯＤ４５０で０.８〜１.０であるように、そして反応速度の直線範囲内であるように選択しなければならない。
７．ＡＴＰなしの対照（ノイズ）及び化合物なしの対照（シグナル）の両方を調製する。
８．（ノイズ）ウエルの１ブランク列に、ＤＭＳＯ中に化合物を１：５に希釈した液１０μｌ、リン酸化バッファー８０μｌ（ＡＴＰなし）、及びＦＡＫｃｄ溶液３０μｌをおく。
９．（シグナル）対照のウエルに、キナーゼリン酸化バッファー中にＤＭＳＯ（化合物なし）で１：５に希釈した液１０μｌ、７５μＭＡＴＰ８０μｌ、及び１：１０００ＦＡＫｃｄ酵素３０μｌをおく。
１０．室温で１５分間、プレートシェーカーでゆっくり振とうしつつインキュベート反応をする。
１１．反応混合物を吸引することによって反応を停止し、洗滌バッファーで３回洗滌する。
１２．リン酸−チロシンＨＲＰ結合（ｐＹ２０ＨＲＰ）抗体を、ブロッキングバッファーで０.２５０μｇ／ｍｌ（ストックの１：１０００）に希釈する。ウエル当たり１００μｌに分注し、室温で３０分間振とうしつつインキュベートする。
１３．上清を吸引し、洗滌バッファーでプレートを３回洗滌する。
１４．室温で１ウエル当たり１００μｌのＴＭＢ溶液を加え、発色を開始する。発色は、１ウエル当たり０.０９ＭのＨ2ＳＯ4を１００μｌ加えることによって、およそ１５〜３０秒後に終了する。
１５．シグナルは、BioRadマイクロプレートリーダー又はＯＤ４５０を読むことができるマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍでの吸収を測定することによって定量される。
１６．チロシンキナーゼ活性の阻害は、吸収シグナルの減少をもたらす。シグナルは、典型的には０.８〜１.０ＯＤ単位である。値はＩＣ50、μＭ濃度として報告される。
【０１０５】
ＦＡＫ誘導細胞に基づくＥＬＩＳＡ：最終プロトコール
材料：
・Reacti-Bindヤギ抗ウサギプレート、９６ウエル（Pierce Product #15135ZZ @115.00
USD）
・ＦＡＫｐＹ３９７ウサギポリクロナール抗体（Biosource #44624 @315.00 USD）
・ChromPureウサギＩｇＧ、全分子（Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25mg USD）
・ＵＢＩ  αＦＡＫクローン２Ａ７マウスモノクローナル抗体（Upstate #05-182 @ 289.00 USD）
・ペルオキシダーゼ結合AffiniPureヤギ抗マウスＩｇＧ（Jackson Labs #115-035-146 @95/1.5ml USD）
・SuperBlock ＴＢＳ（Pierce Product #37535ZZ @99 USD）
・ウシ血清アルブミン（Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD）
・ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Oncogene Research Products #CL07-100ml @40.00 USD）
・Ｎａ3ＶＯ4：オルトバナジン酸ナトリウム（Sigma #S6508 @43.95/50g USD）
・ＭＴＴ基質（Sigma # M-2128 @25.95/500mg USD）
・生育培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、Ｇｌｕ、７５０μｇ／ｍｌ、Zeocin、並びに５０μｇ／ｍｌヒグロマイシン（Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD 及びヒグロマイシンInVitrogen #R220-05 @ 150 USD）
・ミフェプリストン（InVitrogen # H110-01 @ 125 USD）
・Complete（登録商標）ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤ペレット（Boehringer Mannheim #1873580）
【０１０６】
キナーゼ依存性リン酸化ＦＡＫＹ３９７の選択性用ＦＡＫ細胞に基づくプロトコール
手順：
化学物質のスクリーニング用ＥＬＩＳＡフォーマットにおける、チロシンキナーゼ特異的阻害剤を同定するための、誘導性ＦＡＫ細胞をベースにしたアッセイが開発された。細胞をベースにしたアッセイは、ＦＡＫ及び残基Ｙ３９７でのキナーゼ依存性自己リン酸化部位の発現及びリン酸化を外因的に制御する、GeneSwitchTM システム（InVitrogen）の機構を利用している。
【０１０７】
Ｙ３９７でのキナーゼ依存性自己リン酸化の阻害は、ＯＤ４５０の吸収シグナルの減少をもたらす。シグナルは、典型的には、０.９から１.５ＯＤ４５０単位で、ノイズは０.０８から０.１ＯＤ４５０単位の範囲内に低下した。値は、ＩＣ50、μＭ濃度として報告される。
【０１０８】
第１日目には、Ｔ１７５フラスコ中にＡ４３１・ＦＡＫｗｔを増殖させる。ＦＡＫ細胞アッセイを行う前に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔ細胞を９６ウエル、Ｕ型底のプレートの増殖培地中に播種する。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で、ＦＡＫ誘導前に６から８時間静置する。１００％エタノールで１０μＭのミフェプリストンストック溶液を調製する。次いで、ストック溶液を増殖培地で最終濃度の１０×に希釈する。この希釈液１０μｌ（０.１ｎＭミフェプリストンの最終濃度）を、各ウエルに移す。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で、一夜（１２から１６時間）静置する。ＦＡＫ発現及びリン酸化のミフェプリストン誘導がない対照のウエルを調製する。
【０１０９】
第２日に、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋＴＢＳバッファーで調製したリン酸特異的ＦＡＫｐＹ３９７ポリクロナール抗体３.５μｇ／ｍｌでヤギ抗ウサギプレートをコートし、プレートを室温で２時間プレートシェーカーで振とうする。所望により、対照のウエルもSuperBlock ＴＢＳで調製した対照の捕捉抗体（全ウサギＩｇＧ分子）３.５μｇ／ｍｌでコートしてもよい。過剰のＦＡＫｐＹ３９７抗体をバッファーを使って３回洗滌する。１ウエル当たり２００μｌの３％ＢＳＡ／０.５％Ｔｗｅｅｎブロッキングバッファーを用いて、抗ＦＡＫｐＹ３９７でコートしたプレートを、室温にて１時間、プレートシェーカーにてブロックする。プレートがブロックされている間に、１００％ＤＭＳＯにて５ｍＭ化合物のストック溶液を調製する。次いで、ストック溶液を、１００％ＤＭＳＯで最終濃度の１００×に連続的に希釈する。１００×溶液を使用して増殖培地に１：１０の希釈を行い、そして、適切な化合物の希釈液１０μｌを、ＦＡＫ誘導又は非誘導対照Ａ４３１細胞のいずれかを含有する各ウエルに、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2で移す。ＲＩＰＡ溶解バッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４、１％ＮＰ−４０、０.２５％Ｎａデオキシコール酸、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4、１ｍＭ  ＮａＦ、及び５０ｍｌ溶液当たり１つのCompleteTM ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤ペレット）を調製する。３０分間の化合物処理が終わると、化合物をＴＢＳ−Ｔ洗滌バッファーで３回洗い流す。細胞をＲＩＰＡバッファー１００μｌ／ウエルで溶解する。
【０１１０】
コートしたプレートに対して、ブロッキングバッファーを除き、ＴＢＳ−Ｔ洗滌バッファーで３回洗滌する。９６ウエル自動化ミクロ分注器を使用して、（ステップ６からの）全細胞溶解物１００μｌを、リン酸化ＦＡＫＹ３９７タンパク質を捕捉するために、ヤギ抗ウサギＦＡＫｐＹ３９７でコートしたプレートに移す。室温で２時間振とうする。ＴＢＳ−Ｔ洗滌バッファーを使用して非結合タンパク質を３回洗い流す。３％ＢＳＡ／０.５％Ｔｗｅｅｎブロッキングバッファー中０.５μｇ／ｍｌ（１：２０００希釈）のＵＢＩαＦＡＫ検出抗体を調製する。１ウエル当たり１００μｌのＵＢＩαＦＡＫ溶液を分注し、３０分間、室温で浸透する。過剰のＵＢＩαＦＡＫ抗体をＴＢＳ−Ｔ洗滌バッファーを使って３回洗滌する。０.０８μｇ／ｍｌ（１：５０００希釈）の二次抗マウスペルオキシダーゼ（抗２ＭＨＲＰ）結合抗体を調製する。１ウエル当たり１００μｌの抗２ＭＨＲＰ溶液を分注し、３０分間、室温にて振とうする。過剰の抗２ＭＨＲＰ抗体を、ＴＢＳ−Ｔ洗滌バッファーを使って３回洗い流す。室温のＴＭＢ基質溶液を１ウエル当たり１００μｌ加え、発色させる。１ウエル当たり１００μｌのＴＭＢ停止液（０.０９Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を用いてＴＭＢ反応を終わらせ、BioRadマイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍの吸収を測定することによってシグナルを定量する。
【０１１１】
更なるＦＡＫ細胞アッセイは、「INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY」と題するファイザーの代理人事件整理番号ＰＢ１１６９９から、参照することにより本明細書に取り入れられている。
【０１１２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載するように、キナーゼアッセイによる定量において、５００ｎＭ未満のインビトロ活性を有している。好ましくは、本化合物は、キナーゼアッセイで、２５ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ50を有している。更に好ましい実施態様において、本化合物はＦＡＫ細胞に基づくアッセイにおいて、例えば本明細書に記載するように、１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、そして最も好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50を示す。
【０１１３】
なお更に、以下のアッセイが、上記に記載したように、骨粗鬆症及び／又は低骨量を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために使用され得る。
【０１１４】
（１）高齢の未処置又は卵巣摘出（ＯＶＸ）雌性ラットモデルにおける体重、身体組成及び骨密度に対する試験化合物の効果
このアッセイは、高齢の未処置又は卵巣摘出（ＯＶＸ）雌性ラットモデルにおける、試験化合物の効果を試験するために使用され得る。
【０１１５】
試験プロトコール
スプラーグドーリー雌性ラットを、１８ヵ月令で、疑似手術又はＯＶＸを行い、１群のラットを第０日に基礎対照として検死する。術後１日に、ラットをベヒクル又は試験化合物で処置する。ベヒクル又は試験化合物は、皮下注射（ｓ．ｃ．）によって、試験化合物は１日当たり体重１キログラムにつき平均投与量１０ミリグラムが投与され（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、週２回（火曜日及び金曜日）に投与される。
【０１１６】
全てのラットは、検死２日及び１２日前に、蛍光骨標識のために、カルセイン（Sigma, St. Louis, MO）１０ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．注射を受ける。検死日に、ケタミン／キシラジン麻酔下の全てのラットの体重を量り、除脂肪体重及び脂肪体重決定用ラット全身スキャンソフトウエア付きの二重エネルギーＸ腺吸光光度分析法（DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA）を受ける。ラットを検死し、解剖して血液を心臓穿刺により得る。各ラットからの遠位大腿骨幹端及び大腿骨骨幹軸を末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法(pQCT)により解析し、総体積、小柱骨及び皮質骨ミネラル含量及び密度を定量する。
【０１１７】
末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法(pQCT)による解析：
試験した大腿骨をｐＱＣＴＸ線機器（Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI.）でソフトウエアver.5.40を用いてスキャンする。大腿骨幹端の１ミリメートル（ｍｍ）厚の横断面を、５ｍｍ（近位大腿骨幹端、初期海綿状骨部位）及び１３ｍｍ（大腿骨軸、皮質骨部位）を遠位端から近位まで、ボクセルサイズ０.１０ｍｍで撮影する。皮質骨は、輪郭モード２及び皮質モード４を用いて定量し解析する。３４０ｍｇ／ｃｍ3の外側閾値設定を軟部組織から皮質殻を区別するのに使用し、そして、内部閾値５２９ｍｇ／ｃｍ3を、皮質内表面に沿って皮質骨を区別するのに使用した。海綿骨は、６５５ｍｇ／ｃｍ3の閾値のピールモード４を使用して定量し、海綿骨質から皮質（下）を区別する。皮質（下）骨が解析から除かれるのを確実にするために、定義された海綿骨質の１％の追加の同心ピールが使用される。容積含量、密度及び面積が、海綿骨及び皮質骨の両者について定量される（Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001）。
【０１１８】
膣組織学：
膣組織は、パラフィンに固定し包埋される。５ミクロンの切片がカットされ、アルシアンブルー染色法で染色される。膣の腔側上皮の厚さ及びムコ多糖類（分泌細胞）の組織学的試験が行われる。
プロトコール用の実験群は以下の通りである：
群Ｉ：基線対照
群ＩＩ：偽手術＋ベヒクル
群ＩＩＩ：ＯＶＸ＋ベヒクル
群ＩＶ：ＯＶＸ＋試験化合物、１０ｍｇ／ｋｇ／日（ベヒクル中）
【０１１９】
（２）骨折治癒アッセイ
（ａ）全身投与後の骨折治癒に対する効果のアッセイ
骨折技術：
スプラーグドーリーラット、３ヵ月令をケタミンで麻酔する。１ｃｍの切開を、右脛骨又は大腿骨の近位部の前内側面につくる。以下に頸骨手術技術を記載する。切開を骨に沿って行い、１ｍｍの孔を、頸骨粗面の遠位面に４ｍｍ近くと前稜線の内側２ｍｍの位置にあける。髄内釘を、０.８ｍｍのステンレスチューブ（骨と同じ条件で試験した、最大負荷３６.３Ｎ、最大硬度６１.８Ｎ／ｍｍ）をつけて実施する。髄管の孔ぐりは行わない。標準的な閉鎖性骨折が、特別に設計された鈍い顎付きの調節できる鉗子を用いて、三点屈曲によって脛腓関節の接点の上部２ｍｍにつくられる。軟組織の損傷を最小にするため、骨折の場所を間違えないように注意すること。皮膚を、短繊維ナイロン縫合で閉鎖する。手術は、滅菌下で実施される。全ての骨折のＸ腺写真撮影を釘固定後直ちに実施し、特定の骨幹の外側の骨折又は釘の位置の異なるラットは除外する。残った動物を、骨折治癒の試験の時点で各サブグループ当たり１０〜１２頭の、以下の各群に無作為に分ける。第１群は、ベヒクル（水：１００％エタノール＝９５：５）１ｍｌ／ラットを毎日管で与える、他の群は、０.０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の被驗化合物（１ｍｌ／ラット）を１０日、２０日、４０日及び８０日間与える。
【０１２０】
１０、２０、４０及び８０日に、各群１０〜１２匹のラットをケタミンで麻酔し、放血により殺処分する。両脛腓関節骨を解剖により外し、全ての軟組織をはがす。各群の５〜６匹のラットからの骨を組織学的分析のために７０％エタノールに保存し、他の５〜６匹のラットからの骨をＸ腺撮影及び実施される生物医学的試験用にリンゲル緩衝液（＋４℃、ｐＨ７.４）に保存する。
【０１２１】
組織学的分析：
骨折した骨の組織学的分析方法は、Mosekilde and Bakによって以前に刊行されている（“The Effect of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description”, Bone, 14:19-27, 1993）。簡単に述べると、骨折部位の骨折腺の各側３ｃｍをのこぎりで切り、メタクリル酸メチルに非脱灰で包埋し、Reichert-Jungポリカットミクロトームで８μｍの厚さに前額断に切断する。Masson-Trichrome染色した中正面切片（脛骨及び腓骨の両方を含む）を、処置有り無しの骨折治癒の細胞反応及び組織反応を可視化するために使用する。Sirius red染色切片を、仮骨構造の性質を明らかにするために使用し、骨折部位での繊維性骨と層状骨の間を区別するために使用する。以下の測定を行う：（１）骨折ギャップ：骨折における皮質骨端の間の最短距離として測定する、（２）仮骨の長さ及び仮骨の直径、（３）仮骨の総骨体積、（４）仮骨領域内の組織領域当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織、及び（６）仮骨中の軟骨領域。
【０１２２】
生物力学的分析：
生物力学的分析方法は、Bak and Andreassenによって以前に刊行されている（“The Effect of Aging on Fracture Healing in Rats”, Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）。簡単に述べると、全ての骨折のＸ腺写真撮影を生物力学的分析の前に実施する。治癒した骨折の機械的性質を破壊的３ないし４点の折り曲げ処置によって分析する。最大負荷、硬度、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時のたわみ、及び最大ストレスを求める。
【０１２３】
（ａ）局所投与後の骨折治癒に対する効果用のアッセイ
骨折手法：
およそ２才時の雌又は雄ビーグル犬を麻酔下で試験に使用する。横断橈骨骨折は、Lenehanらにより記載されたようにして、３点屈曲におけるゆっくりした連続負荷によって造られる（Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.:“Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs”, J. Orthop. Res. 3: 499-507; 1985）。骨の完全な解剖学的破壊を確実にするために、ワイヤーを骨折部位を通して引っ張る。その後、骨折部位にプロスタグランジン作動薬の局所送達が、徐放性ペレットにより送達される化合物の徐放によって、又は、１０、１５、又は２０週間用のペーストゲル溶液又は懸濁液のような適切な処方中の化合物の投与によって、達成される。
【０１２４】
組織学的分析：
骨折した骨の組織学的分析方法はPeterら（Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: “Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs”, J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996）及びMosekilde and Bak (“The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description”, Bone, 14:19-27, 1993) によって以前に刊行されている。簡単に述べると、殺処分後、骨折部位を骨折線の各側３ｃｍでのこぎりで切り、メタクリル酸メチルに非脱灰で包埋し、Reichert-Jungポリカットミクロトームで８μｍの厚さに前額断に切断する。処置有り無しの骨折治癒の細胞反応及び組織反応を可視化するために、Masson-Trichrome染色した中正面切片（脛骨及び腓骨の両方を含む）を使用する。Sirius red染色切片を、仮骨構造の性質を明らかにするために使用し、骨折部位での繊維性骨と層状骨の間を区別するために使用する。以下の測定を行う：（１）骨折ギャップ：骨折における皮質骨端の間の最短距離として測定する、（２）仮骨の長さ及び仮骨の直径、（３）仮骨の総骨体積、（４）仮骨領域内の組織領域当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織、及び（６）仮骨中の軟骨領域。
【０１２５】
生物力学的分析：
生物力学的分析方法は、Bak and Andreassen（“The Effect of Aging on Fracture Healing in Rats”, Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989）及びPeterら（Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: “Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs”, J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996）によって以前に刊行されている。簡単に述べると、全ての骨折のＸ腺写真撮影を生物力学的分析の前に実施する。治癒した骨折の機械的性質を破壊的３又は４点の折り曲げ処置によって分析する。最大負荷、硬度、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時のたわみ、及び最大ストレスを求める。
【０１２６】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」という）の投与は、化合物を作用部位に送達できるいかなる方法によっても達成することができる。これらの方法は、経口経路、経腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液）、局所及び直腸投与を包含する。
【０１２７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の判断に依存する。しかしながら、効果的な投与量は、単回投与又は分割投与において、約０.００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトに対しては、これは、約０.０５から約７ｇ／日、好ましくは、約０.２から約２.５ｇ／日の量であろう。ある種の例においては、上記の範囲の下限を下回る投与量レベルが適切な量を上回るであろうが、しかし別の例では、更に大量の投与量が有害な副作用を引き起こすことなく採用することもできよう。但し、そのような大量投与は、先ずいくつかの小投与量に分割され、一日を通して投与される。
【０１２８】
活性化合物は、単独治療として適用されてもよいし、又は、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア、又は、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗剤の一つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入剤型抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン、例えばノルバデックス（タモキシフェン）のような抗エストロゲン又は、例えばカソデックス（Casodex、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン、を包含する、前記に列挙されたような、１つ又はそれ以上の物質を包含してもよい。そのような共同の治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は分割した投与を経由して達成されよう。
【０１２９】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液として経口投与用、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注射用、軟膏又はクリームとして局所投与用、又は座薬として直腸投与用に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単一剤形であってもよい。医薬組成物は、通常の医薬担体又は賦形剤、及び有効成分として本発明による化合物を包含するであろう。加えて、他の薬物又は医薬、担体、佐剤等を包含してもよい。
【０１３０】
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を包含する。そのような剤形は、所望により、好適に緩衝化されてもよい。
【０１３１】
好適な医薬担体は、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒を包含する。医薬組成物は、所望により、芳香料、結合剤、賦形剤その他のようなその他の成分を含有してもよい。それ故、経口投与用には、クエン酸のような種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、及びショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒に採用され得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤がしばしば打錠に有用である。類似の型の固形組成物も、又、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルで採用される。そのための好ましい材料は、ラクトース又は乳糖及び高分子ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与用に所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味料又は香味料、着色料又は色素、及び、所望により乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せのような希釈剤と共に組み合わせてもよい。
【０１３２】
特定の量の活性化合物と共に種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に公知であり、或いは明白である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
【０１３３】
以下に提供される実施例及び製造は、本発明の化合物及びそのような化合物を製造する方法を更に明らかにし、例証するものである。本発明の範囲は、以下の実施例及び製造の範囲によって、決して限定されるものではないことは、理解されるべきである。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に注意しない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ又はそれ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができるであろう。
【０１３４】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが以下の製造及び実施例において言及される場合、使用される一般条件は、特に断らない限り、以下の通りである。使用されるカラムは、長さ１５０ｍｍ及び内径４.６ｍｍのZORBAXTM RXC18カラム（Hewlett Packard製）である。試料は、Hewlett Packard-1100システムにかけられる。勾配溶媒法が用いられ、１００パーセントの酢酸アンモニウム／酢酸バッファー（０.２Ｍ）から１００パーセントアセトニトリルへ１０分間かけて流す。システムは、１００パーセントアセトニトリルで１.５分間、次いで１００パーセントバッファー溶液で３分間の洗滌サイクルで進行される。この間にわたる流速は一定で３ｍｌ／分である。
【０１３５】
〔実施例〕
一般的方法：
５−ニトロ−オキシインドールの製造
濃硫酸（１００ｍＬ）中のオキシインドール（２６ｇ）の溶液に、−１５℃で発煙硝酸（８.４ｍＬ）を滴下した。注意しながら、反応温度を−１５℃に保持した。添加が完了した後、反応溶液を３０分間撹拌し、その後、氷水に注いだ。生成した黄色の沈澱物を濾過で単離し、５−ニトロオキシインドール（３４ｇ、９８％）を得た。
【０１３６】
５−アミノ−オキシインドールの製造
Parr瓶内で、ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）中の５−ニトロ−オキシインドール（２５ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０.５ｇ）を加えた。混合物を１６時間水素化（４０ｐｓｉ、Ｈ2）した。触媒を濾過で除去し、濾液をエーテル（２Ｌ）で希釈し、５−アミノ−オキシインドール（１０.５ｇ、５０％）を得た。
【０１３７】
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（６）の製造
５−トリフルオロメチルウラシル（２５０ｇ、１.３９ｍｏｌ）及びオキシ塩化燐（６５５ｍＬ、６.９４ｍｏｌ、５当量）を、オーバーヘッドスターラー、還流凝縮器、滴下漏斗及び内部熱電対を備えた四つ口フラスコ（３Ｌ）に投入した。内容物を窒素雰囲気下に保持し、その後、濃燐酸（８５質量％、９.５ｍＬ、０.１当量）を、スラリーに一度に加えた結果、穏やかな発熱が起こった。ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍＬ、１.３９ｍｏｌ、１当量）を、反応溶液の内部温度が、滴下が終わるまでに８５〜９０℃に到達するような割合で、１５分間に亘って滴下した。アミンの添加が終わるまでは、反応混合物は均一な薄橙色の溶液であった。加熱を開始し、橙色の溶液を１００℃で、２０時間保持した。その時間における反応混合物のＨＰＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが分かった。外部加熱を止め、フラスコの内容物を４０℃に冷却し、次いで、３ＮのＨＣｌ（５Ｌ、１０当量）及びジエチルエーテル（２Ｌ）の冷却した混合物を、滴下し、クエンチポットの温度を１０℃から１５℃の間で保持した。層が分離し、水層をエーテル（１Ｌ）で１回抽出した。有機層を集め、洗浄液が中性になるまで、水で洗浄（５×１.５Ｌ、洗浄）し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、９６％純度（ＨＰＬＣ）の薄黄−橙色の油状物質（２８８ｇ、９５％収率）を得た。この物質を蒸留（沸点：１０９℃／７９ｍｍＨｇ）により更に精製することができた。
【０１３８】
５−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
ＤＣＥ／ｔＢｕＯＨ（１／１、１.２４０Ｌ）中５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（２１４.８ｇ、０.９２１ｍｏｌ）の溶液に、エーテル中塩化亜鉛１Ｍ溶液（１当量、０．９２１Ｌ）を加えた。０.５時間後、５−アミノ−オキシインドール（１２４ｇ、０.８３７ｍｏｌ）を加え、次いで、温度を２５℃に保持しながら、トリエチルアミン（１２９.４ｍｌ、０.９２１ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を終夜、室温で攪拌し、濃縮し、そして、生成物をメタノールから粉末化し、黄色の固体（２２４.３ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 3.29 (s, 2H)1 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J =
8.3 Hz), 7.51 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H)。13C NMR (DMSOd6, 100 MHz) δ 177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q, J = 268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J = 32 Hz), 109.6, 36.7; HPLC保持時間：5.759 分。 LRMS (M+) 329.1, 331.1。
【０１３９】
〔実施例１〕
５−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０.８ｍＬ）に加え、次いで、１−（メチルスルホニル）ピペラジン・モノ（トリフルオロ酢酸）塩（８４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.１２７ｍＬ、０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、そして、反応溶液を逆相分取型ＨＰＬＣ（３０×５０ｍｍ：XTerraC18、分取カラム）を用いて、溶出：４０ｍＬ／分、勾配溶媒法：アセトニトリル／０.１％ＮＨ4ＯＨ＝１／４〜４／１、１０分間の条件で精製した。所望の生成物を保持時間５.１２分で溶出し、それを濃縮して、４６ｍｇ（３３％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.88 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.58(m, 4H), 6.72 (d, J = 8 Hz; 1 H) 7.37 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (br s, 1 H), 10.2 (s, 1H); HPLC保持時間：5.323 (97％ 純度) LRMS (MH+) 457.4。
【０１４０】
以下の本発明の化合物を、実施例１と同様にして、クロロピリミジンを適切なアミンと一緒に加熱することにより製造した。これらの反応において用いられたアミンは、市販品を購入して、そのまま使用するか、或いは、当業者に公知のアミンの一般的な合成法で製造した。特に断りのない限り、キラル中心を有する化合物は、ラセミ体混合物として製造した。
【表１】
2007537235.tif 000016
【０１４１】
【表２】
2007537235.tif 000017
【０１４２】
本発明は、本明細書において記載された特定の実施態様による範囲に限定されるべきではない。本明細書において記載された実施態様に加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明及びそれに付随した図表から、当業者に対しては明白であろう。その様な変更は、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図している。
【０１４３】
本明細書で引用した、全ての特許、出願明細書、出版物、試験法、文献及びその他の資料は、参照することによりその全文が本明細書に取り入れられている。
【国際調査報告】
2007537235.tif 000024
2007537235.tif 000025