(57)【要約】  化学式（Ｉ）の新規ジアミノチアゾールが議論される。これらの化合物は、選択的にＣｄｋ４の活性を阻害し、従って、癌の治療または制御、特に固形腫瘍の治療または制御において有用である。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、および癌を治療または制御するおよび方法、最も特定には、乳房、肺、結腸、または前立腺の腫瘍の治療および制御を提供する。
2007533674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのエステル：
【化１】
2007533674.tif 000177
（式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6、およびＣＯＲ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、Ｒ1およびＲ2は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、該環は炭素原子を含み、該炭素原子は、任意に、１つもしくは２つのヘテロ原子によって置き換えられ、そして該環原子はＯＲ6によって任意に置換され；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ、およびＣＮからなる群より選択され；
または代替として、Ｒ3およびＲ4は、２つの炭素原子、およびＲ3およびＲ4が結合しているベンゼン環からのそれらの間の結合と一緒に、５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、該５〜７個の原子の環は炭素原子を含み、該炭素原子は１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、そして該環原子はＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣＯ2Ｒ6によって任意に置換され；
Ｒ4’はＨもしくはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、および低級アルコキシ、ハロゲン、もしくはＣＮによって置換されたアリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、低級アルキル、ＯＲ5によって置換された低級アルキル、およびＮＲ5Ｒ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、ＮＲ7Ｒ8基は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、該環原子は、Ｒ7およびＲ8が結合している窒素に加えて、炭素環原子を含み、該炭素環原子は、１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、そして該環原子は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、またはＣＯ2Ｒ6によって任意に置換される）。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨ、低級アルキル、およびＣＯ2Ｒ5からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がＨ、低級アルキル、およびＣＯ2Ｒ5からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が全体で５〜６個の環原子を有する環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、低級アルキル、およびＯ−低級アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＨ、低級アルキル、ハロゲン、およびＯ−低級アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4が全体で５〜６個の環原子を有する環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5がＨ、低級アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6がＨ、低級アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7がＨまたは低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨまたは低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7およびＲ8が全体で５〜６個の環原子を有する環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４Ｈ−ピロール−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例２４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例２５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例２６）
｛｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例２８）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例２９）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例３２）。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３３）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３５）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３６）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例３７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル−メタノン（実施例３８）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３９）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例４０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例４１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４２）。
【請求項１６】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例４３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル−メタノン（実施例４４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例４６）
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例４７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例４８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例５０）
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例５１）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５２）。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５３）
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例５４）
４−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル（実施例５５）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５７）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例５８）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５９）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例６０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例６２）。
【請求項１８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−安息香酸（実施例６３）
３−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル（実施例６４）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例６５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例６７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６８）
［｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例６９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例７１）
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例７２）。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７３）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例７４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７５）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例７６）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例７８）
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−安息香酸（実施例７９）
３−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例８０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例８１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８２）。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例８３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例８５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例８７）
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例８８）
［４−アミノ−２−［４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例８９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９２）。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例９３）
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例９４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例９６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例９７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン６−イル）−メタノン（実施例９８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例９９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１００）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例１０１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１０２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例１０３）。
【請求項２２】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例１０４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０７）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０８）
［４−アミノ−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン（実施例１０９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン（実施例１１０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−トリル−メタノン（実施例１１１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン、臭化水素酸塩化合物（実施例１１２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１１３）。
【請求項２３】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン（実施例１１９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン（実施例１２０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン（実施例１２１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１２２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン（実施例１２３）。
【請求項２４】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
６−（４−アミノ−２−｛４−［エチル−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル｝−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１２４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３２）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３３）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３７）。
【請求項２５】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４Ｈ−ピロール−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例２６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３３）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例４３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例５０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３２）。
【請求項２６】
活性成分として、有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのエステル、および医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
非経口投与のために適切である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌の治療のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
固形腫瘍の治療のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
乳房、結腸、肺、および前立腺の腫瘍の治療のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
必要がある対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、乳房または結腸の腫瘍を治療するための方法。
【請求項３２】
医薬の製造のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
乳房、結腸、肺、および前立腺の腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
ａ）化学式（Ａ）
【化２】
2007533674.tif 000178
の化合物を、化学式（Ｂ）
【化３】
2007533674.tif 000179
の化合物の存在下で反応させる工程；および
ｂ）反応混合物から化学式（Ｉ）の化合物を分離する工程；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’は請求項１において与えられる意味を有することを含む、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
【請求項３７】
ａ）化学式（Ｃ）
【化４】
2007533674.tif 000180
の化合物を、化学式（Ｂ）
【化５】
2007533674.tif 000181
の化合物の存在下で反応させる工程；および
ｂ）反応混合物から化学式（Ｉ）の化合物を分離する工程； 
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’は請求項１において与えられる意味を有し、ならびに
【化６】
2007533674.tif 000182
は、化学式（Ｃ）の化合物が結合されるレジンを意味することを含む、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
【請求項３８】
本明細書中に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（Ｉ）
【化１】
2007533674.tif 000003
の新規なジアミノチアゾールを提供する。
【０００２】
この新規なジアミノチアゾールは、Ｃｄｋ４の活性を選択的に阻害することが可能である。これらの化合物は、癌の治療または制御、特に、固形腫瘍の治療または制御において有用である。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、癌の治療または制御の方法、最も特定には、乳房、肺、結腸、および前立腺の腫瘍の治療または制御の方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
制御されない細胞増殖は癌の特質である。癌性腫瘍細胞は、代表的には、細胞分裂周期を直接的または間接的に調節する遺伝子に対するいくつかの形態の損傷を有する。
【０００４】
様々な細胞周期相を通しての細胞の進行は、調節タンパク質、サイクリン、およびキナーゼからなる一連の多酵素複合体によって調節される。これらのキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）と呼ばれる。Ｃｄｋは細胞周期の全体を通して発現されるのに対して、サイクリンのレベルは細胞周期の段階に依存して変化する。
【０００５】
Ｇ1期からＳ期への移行は、サイクリンＤとのＣｄｋ４の複合体によって調節される。この複合体は、腫瘍サプレッサー網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）をリン酸化し、転写因子Ｅ２Ｆを遊離し、およびＳ期において必要とされる遺伝子の発現を可能にする（Ｎｅｖｉｎｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４２４−４２９）。Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体の活性をブロックすることは、細胞周期をＧ1期で停止させる。例えば、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体のキナーゼ活性をブロックする、ｐ１６INK4aを含むＩＮＫ４ファミリーのタンパク質は、Ｇ1における停止を引き起こす（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７４，１６７２−１６７７）。
【０００６】
最近の実験は、サイクリンＤ３とのＣｄｋ４の複合体もまた、Ｇ2期を通して、細胞周期の進行において役割を果たすことを示している。ｐ１６またはドミナントネガティブＣｄｋ４を使用することのいずれかによるこの複合体の阻害は、ｐＲｂを発現しない細胞におけるＧ2期において停止を引き起こす（Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ  Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１３９６１−１３９６９）。
【０００７】
ｐＲｂ経路における多数の欠損が、様々な癌に関与することが示されてきた。例えば、Ｃｄｋ４の過剰発現は、遺伝性メラノーマの症例において観察されてきた（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７，８６５−８８７）；サイクリンＤは多くのヒトの癌において過剰発現されている（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７４，１６７２−１６７７）；ｐ１６は多くの腫瘍において変異または欠失している（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７，８６５−８８７）；およびｐＲｂ機能は多くのヒトの癌における変異または欠失を通して喪失される（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．Ｃｅｌｌ  １９９５，８１，３２３−３３０）。この経路における欠失はまた、予後に対する効果を有することが示されてきた。例えば、ｐ１６の喪失は、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）および悪性メラノーマにおいて乏しい予後と相関する（Ｔｓｉｈｌｉａｓ，Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１９９９，５０，４０１−４２３）。
【０００８】
Ｇ1からＳ期までの細胞周期の進行を調節する際のその役割を通しての、ヒト癌におけるＣｄｋ４／サイクリンＤ／ｐＲｂ経路の関与、およびこの経路を調節することからの潜在的な治療的利点のために、この経路の要素を阻害または促進する薬剤に顕著な関心が存在してきた。例えば、癌細胞に対する効果が、この経路に関与するタンパク質の、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび過剰発現または付加を使用して示されてきた。例えば、Ｌｕｋａｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，７９，５７３−５８２；Ｎｅｖｉｎｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４２４−４２９；Ｌｉｍ，Ｉ．Ｋ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １９９８，２３，２５−３５；Ｔａｍ，Ｓ．Ｗ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９４，９，２６６３−２６７４；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７３（Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．），Ｌ９４１−Ｌ９４９；およびＳａｎｇ，Ｊ．ら、Ｃｈｉｎ．Ｓｃｉ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４４，５４１−５４４を参照されたい。従って、抗増殖性治療剤として、Ｃｄｋ４経路における標的を阻害する化合物の使用を確証する広範な文献の主要部が存在する。
【０００９】
いくつかの低分子は、Ｃｄｋ阻害剤として同定され、かつ最近の概説の対象であった（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．７，８６５−８８７頁（１９８８）、Ｓｔｏｖｅｒ）ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．，ｖｏｌ．２，，２７４−２８５頁（１９９９）およびＴｏｏｇｏｏｄ，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．６，４８７−４９８頁（２００１））。
【００１０】
従って、Ｃｄｋ４キナーゼ活性の化学阻害剤を同定することが所望される。１つ以上の型の腫瘍を治療するために、容易に合成され、かつＣｄｋ４またはＣｄｋ４／サイクリン複合体を阻害する際に有効である可能性のある低分子化合物を同定することが特に所望される。
【００１１】
Ｃｄｋ４を含むサイクリン依存性キナーゼの低分子阻害剤のいくつかの例が存在する（Ｒｏｓａｎｉａ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，２１５−２３０）。これらの化合物のいくつかは複数の標的を阻害する。
【００１２】
例えば、フラボピリドール（Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）
【化２】
2007533674.tif 000004
は、リンパ腫および多発性骨髄腫のため、およびまた固形腫瘍の治療のためのフェーズＩＩ臨床試験にある。これは、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４を阻害し、ならびにＧ１期とＧ２期の両方で細胞をブロックすると言われている。これはまた、ＰＫＣおよびＥＧＦＲの弱い阻害剤である（Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ａ．．Ｍ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０００，９２，３７６−３８７）。
【００１３】
ＷＯ９７１６４４７（Ｍｉｔｏｔｉｘ）はフラボピリドールに関連する以下の化合物を開示している。
【化３】
2007533674.tif 000005
これらの化合物のいくつかはＣｄｋ４を阻害すると言われている。
【００１４】
ＷＯ９９４３６７５およびＷＯ９９４３６７６（Ｈｏｅｃｈｓｔ）は以下のプリン誘導体を開示している。
【化４】
2007533674.tif 000006
これは、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４を阻害すると言われている。
【００１５】
ＷＯ９８３３７９８（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）は以下のピリドピリミジンを開示している。
【化５】
2007533674.tif 000007
これらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼＣｄｋ１、Ｃｄｋ２、およびＣｄｋ４を阻害すると言われている。これらの化合物のいくつかはまた、レセプター型チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＥＧＦＲ、ならびに細胞Ｓｒｃプロテインキナーゼ、ｃ−Ｓｒｃを阻害する。
【００１６】
ＷＯ９９０９０３０（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）は、ナフチリジノン
【化６】
2007533674.tif 000008
を開示し、これは、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃ−Ｓｒｃ、およびサイクリン依存性キナーゼＣｄｋ１、Ｃｄｋ２、およびＣｄｋ４を阻害する。
【００１７】
ＷＯ００３９１０１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、ジアミノピリミジン
【化７】
2007533674.tif 000009
を開示し、これはＣｄｋ４およびＦＡＫ３を阻害する。
【００１８】
ＷＯ００１２４８５（Ｚｅｎｅｃａ）は、ジアミノピリミジン
【化８】
2007533674.tif 000010
を開示し、これはＣｄｋ４およびＦＡＫ３を阻害する。
【００１９】
ＷＯ９９２４４１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は化学式
【化９】
2007533674.tif 000011
のアミノチアゾール阻害剤を開示する。この化合物は、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４を阻害する。
【００２０】
ＷＯ９９２１８４５（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、以下の構造：
【化１０】
2007533674.tif 000012
を有する、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４のジアミノチアゾール阻害剤を開示し、式中、Ｒ１およびＲ２は環系である。この特許出願は、Ｒ2環系がオルト置換基を有さない場合、この化合物はＣｄｋ４の阻害剤としての効力および選択性を欠くと述べている。
【００２１】
ＷＯ００７５１２０（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、以下の構造：
【化１１】
2007533674.tif 000013
を有する、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、およびＦＡＫを含むプロテインキナーゼのジアミノチアゾール阻害剤を開示している。
【００２２】
ＷＯ００２６２０２（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）は、化学式
【化１２】
2007533674.tif 000014
の２−アミノ−チアゾール誘導体を開示している。これらの化合物は、キナーゼ依存性メカニズムによって作用する抗腫瘍剤であると主張されている。
【００２３】
ＷＯ０１０５６５６７（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＳＫ−３阻害剤として、化学式
【化１３】
2007533674.tif 000015
のジアミノチアゾールを開示している。これらの化合物は、２型糖尿病を治療する際に有用であると言及されている。
【００２４】
ＷＯ０１６０８１６（Ａｍｇｅｎ）は、化学式
【化１４】
2007533674.tif 000016
のピリミジンを開示している。これらの化合物は、キナーゼ活性を調節すると主張されている。
【００２５】
ＷＯ０１７９１９８（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、化学式
【化１５】
2007533674.tif 000017
のアミノ−ピラゾールを開示している。これらの化合物は、Ｃｄｋ、ＶＥＧＦ、およびＣＨＫ１を媒介／阻害し、および癌を治療する際に有用であると主張されている。
【００２６】
ＷＯ０２／１２２５０  Ａ２（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、化学式
【化１６】
2007533674.tif 000018
のピラゾール−チアゾール化合物を開示している。これらの化合物は、Ｃｄｋ４／Ｃｄｋ２阻害剤であると主張されている。
【００２７】
ＷＯ２００４／０１４９０４（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、化学式
【化１７】
2007533674.tif 000019
の化合物を開示している。この化合物は、特にＣｄｋ２およびＣｄｋ４についてのプロテインキナーゼ阻害剤であると言われている。
【００２８】
ＷＯ０３／０９７０４８（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  ＡＧ）は、化学式：
【化１８】
2007533674.tif 000020
の化合物を開示している。これらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）を阻害し、ならびにＣｄｋ２およびＣｄｋ１に対して選択的であると言われている。
【発明の開示】
【００２９】
従って、好ましくは他のＣｄｋに対して選択的である、Ｃｄｋ４の低分子阻害剤を提供することが望ましい。すなわち、この低分子は、好ましくは、Ｃｄｋ１またはＣｄｋ２よりもＣｄｋ４に選択的により阻害的であり、最も好ましくは、Ｃｄｋ１およびＣｄｋ２よりもＣｄｋ４に選択的により阻害的である。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｃｄｋ１またはＣｄｋ２よりもＣｄｋ４に少なくとも５倍阻害的であり、最も好ましくは、Ｃｄｋ１およびＣｄｋ２よりもＣｄｋ４に５倍阻害的である。選択性は、複数の標的を阻害することから続いて起こる可能性がある潜在的な協同的な毒性および他の望ましくない合併症のために、望ましい。従って、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１に対して選択性を示す化合物は、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１の間で選択的ではない化合物よりもより良好な安全プロフィールを有することが期待される。本発明は、このような化合物、このような化合物を含む組成物、ならびに乳房、結腸、肺、および前立腺の腫瘍の治療または制御におけるこのような化合物の使用の方法を提供する。
【００３０】
本発明は、Ｃｄｋ４の活性を選択的に阻害することが可能である新規なジアミノチアゾールを提供する。これらの化合物は、癌の治療または制御、特に、固形腫瘍の治療または制御において有用である。特に、本発明は、化学式（Ｉ）：
【化１９】
2007533674.tif 000021
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6、およびＣＯＲ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、Ｒ1およびＲ2は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記環は炭素原子を含み、上記炭素原子は、任意に、１つもしくは２つのヘテロ原子によって置き換えられ、および上記環原子はＯＲ6によって任意に置換され；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ、およびＣＮからなる群より選択され；
または代替として、Ｒ3およびＲ4は、２つの炭素原子、およびＲ3およびＲ4が結合しているベンゼン環からのそれらの間の結合と一緒に、５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記５〜７個の原子の環は炭素原子を含み、上記炭素原子は１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および上記環原子はＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣＯ2Ｒ6によって任意に置換され；
Ｒ4’はＨもしくはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、および低級アルコキシ、ハロゲン、もしくはＣＮによって置換されたアリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、低級アルキル、ＯＲ5によって置換された低級アルキル、およびＮＲ5Ｒ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、ＮＲ7Ｒ8基は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記環原子は、Ｒ7およびＲ8が結合している窒素に加えて、炭素環原子を含み、上記炭素環原子は、１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および該環原子は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、またはＣＯ2Ｒ6によって任意に置換される。
【００３１】
本発明はまた、治療有効量の１種以上の化学式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。詳細には、本発明は、経口投与のために適切である医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、その必要がある対象に、治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物、その塩、および／またはそのエステルを投与する工程を含む、乳房または結腸の腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、化学式（Ｉ）の化合物の調製において有用である、新規な中間体化合物を提供する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するべきである。
【００３５】
「アリール」は、一価、単環式または二環式、芳香族炭素環式炭化水素基、好ましくは、６〜１０員芳香族系を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、およびトリルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３６】
「シクロアルキル」は、３〜８個の原子、好ましくは３〜６個の原子を含む非芳香族性、部分的または完全な飽和環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３７】
「有効量」は、治療される対象の疾患の徴候を予防、軽減もしくは寛解させ、またはその生存を延長させるために有効な量を意味する。
【００３８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００３９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。好ましいヘテロ原子はＮおよびＯである。
【００４０】
「ヘテロ環」は、１〜３個の原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、残りの環原子がＣである、全体で３〜８個の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の、非芳香族環状基を意味する。好ましいヘテロ環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、インドリン、テトラヒドロピラニル、チオモルホリン、ペンタメチレンスルフィド、およびペンタメチレンスルホンである。
【００４１】
「ＩＣ50」とは、特定の測定された活性の５０％を阻害するために必要である、本発明に従う特定の化合物の濃度をいう。ＩＣ50は、とりわけ、実施例において記載されるように測定することができる。
【００４２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。代表的な低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、へキシルなどが含まれる。
【００４３】
「医薬的に許容されるエステル」とは、カルボキシル基を有する、従来的にエステル化された化学式（Ｉ）の化合物をいい、そのエステルは、化学式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、対応する活性カルボン酸にインビボで（生物中で）切断される。
【００４４】
低級アルキルエステルの例は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルのエステルなどである。低級アルキル置換エステルの例は、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステルなどである。アシルオキシアルキルエステルの例は、ピバロキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、およびアセトキシメチルエステルである。カルボン酸エステルの例は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルおよび１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルである。アミノカルボニルメチルエステルの例は、Ｎ，Ｎ，−ジメチルカルバモイルメチルエステルおよびカルバモイルメチルエステルである。
【００４５】
薬学的化合物の送達のためのエステルの例およびその使用に関するさらなる情報は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ．編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）において利用可能である。Ｈ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）１０８−１０９頁；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（第２版、１９９６）１５２−１９１頁もまた参照されたい。
【００４６】
「医薬的に許容される塩」とは、化学式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基から形成される、従来的な酸付加塩または塩基付加塩をいう。試料の酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが含まれる。試料の塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および四級アンモニウム水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物などに由来するものが含まれる。塩への薬学的化合物（すなわち、薬物）の化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性の改善を得るために、薬化学者に周知な技術である。例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）１９６および１４５６−１４５７頁を参照されたい。
【００４７】
「医薬的に許容される」、例えば、医薬的に許容されるキャリア、賦形剤などは、特定の化合物が投与される対象に対して、薬理学的に許容され、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
【００４８】
「環」は、化学環を説明するとき、他に示されない限り、飽和または不飽和であってもよい。
【００４９】
「置換された」は、「によって置換された低級アルキル」のように、その置換が１つまたは複数の位置に存在することができること、および、他に示されない限り、各置換部位における置換基が、特定の任意選択から独立して選択されることを意味する。
【００５０】
「治療有効量」は、ヒト腫瘍細胞株を含む、ヒト腫瘍細胞の増殖を顕著に阻害し、および／またはその分化を妨害する、少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのエステルの量を意味する。
【００５１】
本発明に従って、化学式（Ｉ）：
【化２０】
2007533674.tif 000022
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルが提供され、
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6、およびＣＯＲ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、Ｒ1およびＲ2は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記環は炭素原子を含み、上記炭素原子は、任意に、１つもしくは２つのヘテロ原子によって置き換えられ、および上記環原子はＯＲ6によって任意に置換され；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＯＯＨからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ、およびＣＮからなる群より選択され；
または代替として、Ｒ3およびＲ4は、２つの炭素原子、およびＲ3およびＲ4が結合しているベンゼン環からのそれらの間の結合と一緒に、５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記５〜７個の原子の環は炭素原子を含み、上記炭素原子は１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および上記環原子はＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣＯ2Ｒ6によって任意に置換され；
Ｒ4はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、および低級アルコキシ、ハロゲン、もしくはＣＮによって置換されたアリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、低級アルキル、ＯＲ5によって置換された低級アルキル、およびＮＲ5Ｒ6からなる群より各々独立して選択され；
または代替として、ＮＲ7Ｒ8基は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記環原子は、Ｒ7およびＲ8が結合している窒素に加えて、炭素環原子を含み、上記炭素環原子は、１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および上記環原子は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、またはＣＯ2Ｒ6によって任意に置換される。
【００５２】
化学式（Ｉ）において、ｎは０または１であり、好ましくは、ｎは１である。
【００５３】
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ6、およびＣＯＲ6からなる群より各々独立して選択される。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、およびＣＯ2Ｒ5からなる群より独立して選択される。代替として、Ｒ1およびＲ2は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成してもよく、上記環は炭素原子を含み、上記炭素原子は、任意に、２つまでのヘテロ原子によって置き換えられ、および上記環原子はＯＲ6によって任意に置換される。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、５〜６個の環原子を有する環を形成する。
【００５４】
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＯＯＨからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、およびＯ−低級アルキルからなる群より選択される。
【００５５】
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、Ｓ−低級アルキル、ＣＦ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯ2Ｒ6、ＯＨ、およびＣＮからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、およびＯ−低級アルキルからなる群より選択される。
【００５６】
代替として、Ｒ3およびＲ4は、２つの炭素原子、およびＲ3およびＲ4が結合しているベンゼン環からのそれらの間の結合と一緒に、５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記５〜７個の原子の環は炭素原子を含み、上記炭素原子は１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および上記環原子はＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣＯ2Ｒ6によって任意に置換される。好ましくは、Ｒ3およびＲ4は５〜６個の環原子を有する環を形成する。
【００５７】
Ｒ4’はＨまたはハロゲンである。好ましくは、Ｒ4’はＨである。
【００５８】
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、および低級アルコキシ、ハロゲン、もしくはＣＮによって置換されたアリールからなる群より各々独立して選択される。好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５９】
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、低級アルキル、ＯＲ5によって置換された低級アルキル、およびＮＲ5Ｒ6からなる群より各々独立して選択される。好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択される。
【００６０】
代替として、ＮＲ7Ｒ8基は、全体で５〜７個の環原子を有する環を形成可能であり、上記環原子は、Ｒ7およびＲ8が結合している窒素に加えて、炭素環原子を含み、上記炭素環原子は、１つもしくは２つのヘテロ原子によって任意に置き換えられ、および上記環原子は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、またはＣＯ2Ｒ6によって任意に置換される。好ましくは、ＮＲ7Ｒ8基は、全体で５〜６個の環原子を有する環を形成可能である。
【００６１】
化学式（１）の化合物の例には以下が含まれる。
｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４Ｈ−ピロール−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例２４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例２５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例２６）
｛｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例２８）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例２９）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例３２）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３３）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３５）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３６）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例３７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル−メタノン（実施例３８）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３９）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例４０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例４１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例４３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル−メタノン（実施例４４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例４６）
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例４７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例４８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例５０）
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例５１）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５３）
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例５４）
４−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル（実施例５５）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例５６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−フェニル）メタノン（実施例５７）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例５８）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５９）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例６０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例６２）
４−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−安息香酸（実施例６３）
３−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル（実施例６４）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例６５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例６７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例６８）
［｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例６９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例７１）
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例７２）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７３）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例７４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７５）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例７６）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例７７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例７８）
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−安息香酸（実施例７９）
３−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例８０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例８１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例８３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例８５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例８７）
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例８８）
［４−アミノ−２−［４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例８９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９２）
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例９３）
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例９４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例９６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例９７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例９８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例９９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１００）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例１０１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１０２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例１０３）
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（実施例１０４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０７）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１０８）
［４−アミノ−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン（実施例１０９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン（実施例１１０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−トリル−メタノン（実施例１１１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン、臭化水素酸塩化合物（実施例１１２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例１１３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１７）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１８）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン（実施例１１９）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン（実施例１２０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン（実施例１２１）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１２２）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン（実施例１２３）
６−（４−アミノ−２−｛４−［エチル−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル｝−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１２４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３２）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３３）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３４）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３７）。
【００６２】
化学式（１）の好ましい化合物には以下が含まれる。
｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４Ｈ−ピロール−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例２６）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例３０）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン（実施例３３）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３４）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例３６）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（実施例４３）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例４５）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（実施例５０）
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９０）
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（実施例９１）
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−エチル−フェニル）−メタノン（実施例１１７）
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１３２）。
【００６３】
本明細書に開示され、かつ上記の化学式（Ｉ）によって網羅される化合物は、互変異性または構造異性を示してもよい。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性型または構造異性型、またはこのような型の混合物を包含し、および上記の化学式に示される任意の１つの互変異性型または構造異性型に限定されないことが意図される。
【００６４】
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例において提供される。一般的に、化学式Ｉの化合物は、以下に記載される合成経路の１つに従って調製することができる。上記の合成経路において、明確に他に言及されない限り、全ての置換基は、以前に本明細書で与えられた意味を有する。他に言及されない場合、記号「Ａｒ」は、上記に定義されたＲ３基、Ｒ４基およびＲ４’基を有するフェニル環を意味し；「Ｘ」は、当業者に通常公知であり、かつまた以下に引用される文献において記載されている適切な脱離基である。
【００６５】
Ａ．環の形成
本発明の化合物は、スキームＩに示されるように、公知である反応を使用して、多数のチオ尿素誘導体のアルキル化および環化によって調製することができる。使用することができるチオ尿素誘導体の中には、ニトロアミジノチオ尿素（Ｂｉｎｕ，Ｒ．ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９８，３０，９３−９６）；１−［（アリールチオカルバモイル）アミノ］−３，５−ジメチルピラゾール（Ｊｅｎａｒｄａｎａｎ，Ｇ．Ｃ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２７，３４５７−３４６２）；およびＮ−（アミノイミノメチル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素（Ｒａｊａｓｅｋｈａｒａｎ，Ｋ．Ｎ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８６，３５３−３５５）がある。
【化２１】
2007533674.tif 000023
【００６６】
アルキル化および環化による本発明の化合物の調製のために使用することができる別のチオ尿素誘導体は、Ｎ−シアノチオ尿素（Ｇｅｗａｌｄ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６７，９７−１０４）である。例えば、以下のスキームＩＡに従って、化学式４ＡのＮ−シアノチオ尿素が、化学式５のブロモメチルケトンなどのハロメチルケトンと、室温周辺と６５℃周辺の間の温度で反応され、化学式６の化合物を産生することができる。
【化２２】
2007533674.tif 000024
【００６７】
代替として、本発明の化合物はまた、以下のスキームＩＩに示されるように、化学式８のレジン結合置換（アミノチオキソメチル）カルバミミドチオ酸メチルエステルの、化学式５のブロモメチルアリールケトンとの反応によって簡便に調製される。
【化２３】
2007533674.tif 000025
【００６８】
化学式８のレジン結合チオ尿素誘導体は、有機合成の当業者に公知である任意の従来的な手順によって作製することができる。例えば、これは、三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの不活性溶媒中での、化学式７のレジン結合チオウロニウム塩の、化学式２のイソチオシアネートとの反応によって簡便に調製することができる。この反応は、室温周辺で簡便に実行される。次いで、化学式８のレジン結合チオ尿素誘導体は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な不活性溶媒中での、室温周辺における、ハロメチルケトン（例えば、化学式５のブロモメチルケトン）との処理によって、化学式６の生成物に転換される。
【００６９】
Ｂ．光学的に純粋な立体異性体に、立体異性体の混合物を分離すること（化学式Ｉの化合物がキラルである場合）
化学式Ｉの異性体構造の任意の分離が、例えば、分解またはキラル高圧液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣとしても知られる）などの公知の方法に従って実行することができる。分解方法は周知であり、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）に要約されている。キラルＨＰＬＣのための方法もまた周知であり、「Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｐｉｒｋｌｅ，Ｗ．Ｈ．および  Ｆｉｎｎ，Ｊ．「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．１，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ  １９８３，８７−１２４頁）において要約されている。
【００７０】
Ｃ．塩基性窒素を有する化学式Ｉの化合物を医薬的に許容される酸付加塩に転換すること
塩基性窒素を有する化学式Ｉの化合物の、医薬的に許容される酸付加塩への光学的転換は、従来の手段によってもたらすことができる。例えば、この化合物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸で、または酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような適切な有機酸で処理することができる。
【００７１】
Ｄ．カルボン酸基を有する化学式Ｉの化合物を医薬的に許容されるアルカリ金属塩に転換すること
カルボン酸基を有する化学式Ｉの化合物の、医薬的に許容されるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段によってもたらすことができる。例えば、この化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような無機塩基で処理することができる。
【００７２】
Ｅ．カルボン酸基を有する化学式Ｉの化合物を医薬的に許容されるエステルに転換すること
カルボン酸基を有する化学式Ｉの化合物の、医薬的に許容されるエステルへの任意の転換は、従来の手段によってもたらすことができる。エステルの形成のための条件は、反応条件に対する分子中の他の官能基の安定性に依存する。分子中の他の部分が酸性条件に対して安定であるならば、エステルは、アルコール中の鉱酸（例えば、硫酸）の溶液中で加熱することによって簡便に調製されてもよい。分子が酸性条件に対して安定でない場合に便利であり得る、エステルを調製する他の方法には、カップリング剤の存在下で、および反応を加速する可能性がある付加剤の任意の存在下で、アルコールでこの化合物を処理することが含まれる。多くのこのようなカップリング剤は、有機化学の当業者に公知である。２つの例は、ジシクロへキシルカルボジイミドおよびトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートである。ジシクロへキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合には、反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような不活性溶媒中で、約０℃から、ほぼ室温までの間の温度、好ましくはほぼ室温で、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミドとともに、および任意に触媒量（０〜１０モル％）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在を伴って、酸を処理することによって簡便に実行される。トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合には、反応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）または芳香族性炭化水素（例えば、ベンゼン）のような不活性溶媒中で、約０℃から、ほぼ室温までの間の温度、好ましくは約０℃で、アルコール、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートとともに、酸を処理することによって簡便に実行される。
【００７３】
本発明の化合物を作製するために使用される化学式２のイソチオシアネート中間体は、任意の従来の手段によって作製することができる。例えば、これらは、以下のスキームＶに示される経路によって作製されてもよい。
【化２４】
2007533674.tif 000026
【００７４】
化学式１２の化合物中のニトロ基は、当業者によく知られているいくつかの方法を使用して、還元されて化学式１３のアニリンを与えることができる。これらの方法には、（１）鉄／酢酸との、塩化スズ（ＩＩ）／塩酸との、または亜鉛および塩化アンモニウムとの、化学式１２のニトロ化合物の処理；ならびに（２）炭素上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下での水素化が含まれる。
【００７５】
化学式２のイソチオシアネートは、化学式２のイソチオシアネートへの化学式１３のアニリンの転換のために有用である、有機合成における当業者に公知の多数の試薬の任意の１つを使用して、化学式１３のアニリンから作製されてもよい。これらの試薬の中には、二硫化炭素、チオホスゲン、１，１’−チオカルボニルビス（２−ピリドン）、およびチオカルボニルジイミダゾールがある。反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような適切な不活性溶媒中で、約−２０℃から約０℃までの間の温度で、好ましくは−１５℃で、チオカルボニルジイミダゾールを用いて、化学式１３のアニリンを処理することによって実行することができる。
【００７６】
化学式１２のニトロ化合物は、有機合成の分野において公知である種々の方法によって作製することができる。例えば、これらは、以下のスキームＶＩに従って、パラ位に脱離基を有するニトロベンゼン誘導体の、ニトロ基への求核置換によって作製されてもよい。
【化２５】
2007533674.tif 000027
【００７７】
化学式１２の置換生成物を与えるための、化学式１５のアミンと、化学式１４のニトロベンゼン（ここでＸは脱離基である）との間の求核置換反応は、約５０℃から約１００℃の間の温度で、好ましくは約８０℃で、アセトニトリルのような不活性溶媒の任意の存在下で、これらの材料を一緒に加熱することによって簡便に実行することができる（スキームＶＩ）。化学式Ｘの適切な脱離基には、塩素およびフッ素が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物を作製するために使用されるブロモメチルケトン中間体５は、市販されているか、または有機合成の当業者に公知の多数の方法の１つ、例えば：臭化ブロモアセチルまたは塩化ブロモアセチルとのアレーンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応；２−ブロモ−１−フェネチルアルコールの酸化；ＨＢｒとのジアゾメチルケトンの反応；ジブロモメチルケトンの還元（以下のスキームＶＩＩＩを参照されたい）；または臭素、臭化銅（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウム三臭化物、もしくは５，５−ジブロモバルビツール酸のような臭化剤とのメチルケトンの反応（スキームＩＸを参照されたい）を使用して作製することができる。
【００７９】
Ｄｉｗｕら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４９８７−４９９０）の方法に従って、化学式１９のメチルケトンは、純粋な硫酸中での臭素との処理によって、対応する化学式２０のジブロモメチルケトンに転換することができる。次いで、化学式２０のジブロモメチルケトンは、ジエチルホスファイトを用いる還元によって、化学式５の所望のブロモメチルケトンに転換することができる。
【化２６】
2007533674.tif 000028
【００８０】
化学式５のブロモメチルケトンはまた、上記に言及されるもののような、有機合成の当業者に周知の種々の試薬を使用して、化学式１９のメチルケトンから直接的に調製することができる。例えば、反応は、ブロンステッドまたはルイス酸触媒（例えば、塩化アルミニウムまたは酢酸）のような、反応を容易にする他の薬剤の任意の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素）のような適切な不活性溶媒中で、臭素を用いて、化学式１９のメチルケトンを処理することによって簡便に実行されてもよい。最適な反応温度は、触媒が使用されるか否かに依存する。塩化アルミニウムが使用される場合、反応は、約０℃で簡便に実行される。酢酸が加えられるか、または触媒が使用されない場合、反応は、ほぼ室温から約８０℃の間の温度で、好ましくは、ほぼ室温で簡便に実行される。代替として、化学式１９のメチルケトンが、酢酸エチルのような適切な未反応性溶媒中で、好ましくは還流温度において、臭化銅（ＩＩ）を用いる処理によって、化学式５のブロモメチルケトンに転換されてもよい。
【化２７】
2007533674.tif 000029
【００８１】
代替的な実施形態において、本発明は、少なくとも１つの化学式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのエステルを含む医薬組成物に向けられる。
【００８２】
これらの医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で投与することができる。これらはまた、直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射用溶液の形態で投与することができる。
【００８３】
化学式Ｉの化合物、および／またはその塩もしくはそのエステルを含む本発明の医薬組成物は、当分野において公知である様式で、例えば、従来の混合、カプセル化、溶解、顆粒化、乳化、包括化、糖衣錠作製、または凍結乾燥のプロセスによって製造されてもよい。これらの薬学的調製物は、治療的に不活性な、無機または有機キャリアとともに製剤化できる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルのためのこのようなキャリアとして使用することができる。ソフトゼラチンカプセルのためのこのようなキャリアには、植物油、ワックスおよび脂肪が含まれる。活性物質の性質に依存して、キャリアは、一般的に、ソフトゼラチンカプセルの場合には必要とされない。溶液およびシロップの製造のために適切なキャリアは、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射のための適切なキャリアは、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリアは、天然油または硬化油、ワックス、脂肪および半液体ポリオールである。
【００８４】
薬学的調製物はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含むことができる。薬学的調製物はまた、化学式Ｉの活性成分以外の追加の活性成分を含む、他の治療的に価値のある物質を含むことができる。
【００８５】
上記に言及したように、本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的な障害の治療または制御において有用である。これらの化合物、またはこれらの化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍などの治療または制御において特に有用である。
【００８６】
本発明に従う化合物の治療有効量は、治療される対象の疾患の徴候を予防、軽減もしくは寛解し、または生存を延長するために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００８７】
本発明に従う化合物の治療有効量または投薬量は、幅広い範囲内で変化することができ、かつ当分野において公知である様式で決定されてもよい。このような投薬量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療される条件、ならびに治療される患者を含む、各々の特定の場合における個々の要件に対して調整される。一般的に、約７０Ｋｇの体重である成人に対する経口または非経口投与の場合において、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜１，０００ｍｇの一日の投薬量が適切であるべきであるが、上限は、示される場合、上回ってもよい。一日の投薬量は、単回用量または分割用量として投与することができ、または非経口投与のためには、これは、連続的注入として与えられてもよい。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は、本発明の化合物および製剤を合成するための好ましい方法を例証する。
【００８９】
実施例１
ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２８】
2007533674.tif 000030
熱
ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加えた。この混合物を９０℃に加熱し、３．５時間攪拌した。この混合物を、ｐＨ＝１まで１Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ＝１０まで飽和炭酸ナトリウムで処理し、次いで塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して所望の生成物を得た。１．２５ｇ，５０％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２５０。
【００９０】
実施例２
ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化２９】
2007533674.tif 000031
ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例１、１．２５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、Ａｌｄｒｉｃｈ、２５０ｍｇ）を加え、この混合物を３０ｐｓｉ下で２時間水素化し、セライトのパッドを通して濾過し、清澄な溶液を得た。溶媒の除去は茶色固体を与えた。１．１８ｇ，９７％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２２０。
【００９１】
実施例３
［１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−ピペラジン−４−イル］−ジメチル−アミン
【化３０】
2007533674.tif 000032
ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例２、１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１８ｇ、９０％、６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で８０分間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して淡黄色固体を得た。１．１２ｇ，８５％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２６２。
【００９２】
実施例４
４−ピペリジン−４−イル−モルホリン
【化３１】
2007533674.tif 000033
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．５８ｍＬ）を連続して加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、１５ｍＬのエタノールを加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム（０．６３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、反応を水（４ｍＬ）の付加によってクエンチした。この混合物を３０分間攪拌し、白色固体を濾過して除き、濾液をエバポレートした。残渣をエーテルと水の間で分配させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去は白色固体を生じ、これを塩化メチレン中の５０％  ＴＦＡ  ４０ｍＬで処理した。この溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣を凍結乾燥して、白色固体を得た。５．４８ｇ，９８％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：１７１。
【００９３】
実施例５
４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン
【化３２】
2007533674.tif 000034
熱
この化合物は、実施例１において使用される手順に従って、４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（実施例４）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２９２。
【００９４】
実施例６
４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
【化３３】
2007533674.tif 000035
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン（実施例５）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２６２。
【００９５】
実施例７
４−［１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン
【化３４】
2007533674.tif 000036
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（実施例６）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３０４。
【００９６】
実施例８
１’−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル
【化３５】
2007533674.tif 000037
熱
この化合物は、実施例１において使用される手順に従って、４−ピペリジン−４−イル−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２９０。
【００９７】
実施例９
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン
【化３６】
2007533674.tif 000038
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、１’−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル（実施例８）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２６０。
【００９８】
実施例１０
１’−（４−イソチオシアネート−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル
【化３７】
2007533674.tif 000039
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例９）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３０２。
【００９９】
実施例１１
１−（４−ニトロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン
【化３８】
2007533674.tif 000040
熱
この化合物は、実施例１において使用される手順に従って、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２７６。
【０１００】
実施例１２
４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
【化３９】
2007533674.tif 000041
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、１−（４−ニトロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（実施例１１）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２４６。
【０１０１】
実施例１３
１’−（４−イソチオシアネート−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル
【化４０】
2007533674.tif 000042
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（実施例１２）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２８８。
【０１０２】
実施例１４
１’−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オール
【化４１】
2007533674.tif 000043
熱
この化合物は、実施例１において使用される手順に従って、［１，４’］ビピペリジニル−３−オール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３０６。
【０１０３】
実施例１５
１’−（４−アミノ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オール
【化４２】
2007533674.tif 000044
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、１’−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オール（実施例１４）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２７６。
【０１０４】
実施例１６
１’−（４−イソチオシアネート−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オール
【化４３】
2007533674.tif 000045
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、１’−（４−アミノ−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オール（実施例１５）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３１８。
【０１０５】
実施例１７
レジン結合チオ尿素：一般的手順
【化４４】
2007533674.tif 000046
Ｃｈｕら（ＷＯ２００３０９７０４８）の手順に従って、レジン結合チオ尿素を作製した。
【０１０６】
以下のレジン結合チオ尿素を、実施例１７に記載の一般的手順を使用して、示されるイソチオシアネートから調製した。
【０１０７】
【表１】
2007533674.tif 000047
【０１０８】
実施例２３
｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４Ｈ−ピロール−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化４５】
2007533674.tif 000048
実施例２０のレジン結合チオ尿素（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。この振盪濁液に、１’−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（Ｃｈｕら、ＷＯ２００３０９７０４８；４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を振盪機上で一晩室温で振盪させた。ポリマー結合トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加え、この混合物を３．５時間振盪し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体を得た。２０．４ｍｇ，４３％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９６。
【０１０９】
実施例２４
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化４６】
2007533674.tif 000049
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６６。
【０１１０】
実施例２５
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化４７】
2007533674.tif 000050
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９２。
【０１１１】
実施例２６
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化４８】
2007533674.tif 000051
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０６。
【０１１２】
実施例２７
｛｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化４９】
2007533674.tif 000052
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７８。
【０１１３】
実施例２８
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化５０】
2007533674.tif 000053
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＣｈｏｎＴｅｃｈ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６４。
【０１１４】
実施例２９
［４−アミノ−２−［４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化５１】
2007533674.tif 000054
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＣｈｏｎＴｅｃｈ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７８。
【０１１５】
実施例３０
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化５２】
2007533674.tif 000055
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８０。
【０１１６】
実施例３１
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化５３】
2007533674.tif 000056
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１’−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（Ｃｈｕら、ＷＯ２００３０９７０４８）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１０。
【０１１７】
実施例３２
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化５４】
2007533674.tif 000057
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０６。
【０１１８】
実施例３３
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化５５】
2007533674.tif 000058
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２０。
【０１１９】
実施例３４
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化５６】
2007533674.tif 000059
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９２。
【０１２０】
実施例３５
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化５７】
2007533674.tif 000060
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９６。
【０１２１】
実施例３６
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化５８】
2007533674.tif 000061
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１’−ブロモ  ３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（Ｃｈｕら、ＷＯ２００３０９７０４８）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２６。
【０１２２】
実施例３７
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化５９】
2007533674.tif 000062
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２２。
【０１２３】
実施例３８
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化６０】
2007533674.tif 000063
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２１から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２２。
【０１２４】
実施例３９
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化６１】
2007533674.tif 000064
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０８。
【０１２５】
実施例４０
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化６２】
2007533674.tif 000065
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＣｈｏｎＴｅｃｈ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９４。
【０１２６】
実施例４１
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化６３】
2007533674.tif 000066
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４４０。
【０１２７】
実施例４２
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化６４】
2007533674.tif 000067
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１’−ブロモ  ３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（Ｃｈｕら、ＷＯ２００３０９７０４８）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７０。
【０１２８】
実施例４３
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化６５】
2007533674.tif 000068
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６６。
【０１２９】
実施例４４
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化６６】
2007533674.tif 000069
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８０。
【０１３０】
実施例４５
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化６７】
2007533674.tif 000070
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５２。
【０１３１】
実施例４６
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化６８】
2007533674.tif 000071
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＣｈｏｎＴｅｃｈ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４３８。
【０１３２】
実施例４７
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化６９】
2007533674.tif 000072
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４４７。
【０１３３】
実施例４８
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化７０】
2007533674.tif 000073
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６７。
【０１３４】
実施例４９
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化７１】
2007533674.tif 000074
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９７。
【０１３５】
実施例５０
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化７２】
2007533674.tif 000075
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（実施例９５、Ｐａｓａｒｉｂｕ，Ｓ．Ｊ．ら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９７３，２６（６），１３２７−３１の手順もまた参照されたい）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４３８。
【０１３６】
実施例５１
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化７３】
2007533674.tif 000076
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０３。
【０１３７】
実施例５２
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化７４】
2007533674.tif 000077
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２３。
【０１３８】
実施例５３
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化７５】
2007533674.tif 000078
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９３。
【０１３９】
実施例５４
４−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化７６】
2007533674.tif 000079
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７３。
【０１４０】
実施例５５
４−｛４−アミノ−２−［４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化７７】
2007533674.tif 000080
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８７。
【０１４１】
実施例５６
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化７８】
2007533674.tif 000081
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０７。
【０１４２】
実施例５７
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化７９】
2007533674.tif 000082
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−Ｊｉｅら、Ｗ０２００３０９７０４８により記載される手順より調製）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９８。
【０１４３】
実施例５８
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
【化８０】
2007533674.tif 000083
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９７。
【０１４４】
実施例５９
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化８１】
2007533674.tif 000084
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９８。
【０１４５】
実施例６０
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
【化８２】
2007533674.tif 000085
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジクロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２９。
【０１４６】
実施例６１
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化８３】
2007533674.tif 000086
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８０。
【０１４７】
実施例６２
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化８４】
2007533674.tif 000087
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５４１。
【０１４８】
実施例６３
４−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−安息香酸
【化８５】
2007533674.tif 000088
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−ヒドロキシカルボニル−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０６。
【０１４９】
実施例６４
３−［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化８６】
2007533674.tif 000089
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８７。
【０１５０】
実施例６５
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化８７】
2007533674.tif 000090
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（実施例９５）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７８。
【０１５１】
実施例６６
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化８８】
2007533674.tif 000091
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−Ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載される手順より調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８４。
【０１５２】
実施例６７
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
【化８９】
2007533674.tif 000092
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８３。
【０１５３】
実施例６８
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化９０】
2007533674.tif 000093
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８４。
【０１５４】
実施例６９
［｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
【化９１】
2007533674.tif 000094
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジクロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１６。
【０１５５】
実施例７０
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化９２】
2007533674.tif 000095
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６６。
【０１５６】
実施例７１
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化９３】
2007533674.tif 000096
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２７。
【０１５７】
実施例７２
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化９４】
2007533674.tif 000097
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７３。
【０１５８】
実施例７３
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化９５】
2007533674.tif 000098
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−Ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載される手順より調製）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１４。
【０１５９】
実施例７４
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
【化９６】
2007533674.tif 000099
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１２。
【０１６０】
実施例７５
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化９７】
2007533674.tif 000100
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１４。
【０１６１】
実施例７６
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
【化９８】
2007533674.tif 000101
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５４６。
【０１６２】
実施例７７
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化９９】
2007533674.tif 000102
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９６。
【０１６３】
実施例７８
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１００】
2007533674.tif 000103
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５５７。
【０１６４】
実施例７９
４−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−安息香酸
【化１０１】
2007533674.tif 000104
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−クロロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２２。
【０１６５】
実施例８０
３−｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１０２】
2007533674.tif 000105
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０３。
【０１６６】
実施例８１
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１０３】
2007533674.tif 000106
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９４。
【０１６７】
実施例８２
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０４】
2007533674.tif 000107
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−Ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載される手順より調製）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５８。
【０１６８】
実施例８３
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
【化１０５】
2007533674.tif 000108
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５６。
【０１６９】
実施例８４
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０６】
2007533674.tif 000109
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５８。
【０１７０】
実施例８５
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０７】
2007533674.tif 000110
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’，４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９０。
【０１７１】
実施例８６
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０８】
2007533674.tif 000111
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−フルオロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４４０。
【０１７２】
実施例８７
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１０９】
2007533674.tif 000112
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−クロロ−アセトフェノン（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０１。
【０１７３】
実施例８８
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１１０】
2007533674.tif 000113
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４４７。
【０１７４】
実施例８９
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１１１】
2007533674.tif 000114
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０７。
【０１７５】
実施例９０
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１１２】
2007533674.tif 000115
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９３。
【０１７６】
実施例９１
｛４−アミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１１３】
2007533674.tif 000116
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２１のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２３。
【０１７７】
実施例９２
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１１４】
2007533674.tif 000117
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６７。
【０１７８】
実施例９３
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化１１５】
2007533674.tif 000118
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、５−（２−ブロモ−アセチル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（ＡＢＣＲ）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８１。
【０１７９】
実施例９４
５−｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化１１６】
2007533674.tif 000119
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、５−（２−ブロモ−アセチル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（ＡＢＣＲ）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０７。
【０１８０】
実施例９５
２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン
【化１１７】
2007533674.tif 000120
−１０℃の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化ホウ素（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６．５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、１６．５ｍＬ）をゆっくりと加え、この混合物を１．５時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去は、緑色がかった固形物を与え、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％）によって精製し、オフホワイト固体を得た。７７０ｍｇ、２４％。この化合物を直接的に次の工程のために使用した。
【０１８１】
実施例９６
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１１８】
2007533674.tif 000121
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ヒドロキシ−アセトフェノン（実施例９５）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６４。
【０１８２】
実施例９７
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１１９】
2007533674.tif 000122
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−アミノ−アセトフェノン（Ｚｈａｎｇ，Ｍ．Ｑ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，２８（３），６７３−６８３よりの手順を通して作製）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７７。
【０１８３】
実施例９８
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノン
【化１２０】
2007533674.tif 000123
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２２。
【０１８４】
実施例９９
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１２１】
2007533674.tif 000124
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８２。
【０１８５】
実施例１００
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１２２】
2007533674.tif 000125
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１’−ブロモ  ３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（Ｃｈｕら、ＷＯ２００３０９７０４８）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５１２。
【０１８６】
実施例１０１
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１２３】
2007533674.tif 000126
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０８。
【０１８７】
実施例１０２
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１２４】
2007533674.tif 000127
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９４。
【０１８８】
実施例１０３
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１２５】
2007533674.tif 000128
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ヒドロキシ−アセトフェノン（実施例９５）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８０。
【０１８９】
実施例１０４
３−｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１２６】
2007533674.tif 000129
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−シアノ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８９。
【０１９０】
実施例１０５
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１２７】
2007533674.tif 000130
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−アセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０９。
【０１９１】
実施例１０６
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１２８】
2007533674.tif 000131
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−メトキシ−アセトフェノン（Ｎａｍ，Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１１（２３），３０７３−３０７６に従って調製）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５３９。
【０１９２】
実施例１０７
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１２９】
2007533674.tif 000132
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−メトキシ−アセトフェノン（Ｎａｍ，Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１１（２３），３０７３−３０７６に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５２３。
【０１９３】
実施例１０８
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１３０】
2007533674.tif 000133
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−メトキシ−アセトフェノン（Ｎａｍ，Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１１（２３），３０７３−３０７６に従って調製）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５３７。
【０１９４】
実施例１０９
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン
【化１３１】
2007533674.tif 000134
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６２。
【０１９５】
実施例１１０
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン
【化１３２】
2007533674.tif 000135
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４３６。
【０１９６】
実施例１１１
［４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−トリル−メタノン
【化１３３】
2007533674.tif 000136
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７６。
【０１９７】
実施例１１２
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−トリル−メタノン、臭化水素酸塩化合物
【化１３４】
2007533674.tif 000137
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７８。
【０１９８】
実施例１１３
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１３５】
2007533674.tif 000138
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−ニトロ−４’−メトキシ−アセトフェノン（Ｎａｍ，Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１１（２３），３０７３−３０７６に従って調製）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９７。
【０１９９】
実施例１１４
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１３６】
2007533674.tif 000139
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７６。
【０２００】
実施例１１５
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１３７】
2007533674.tif 000140
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−エチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５０。
【０２０１】
実施例１１６
｛４−アミノ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１３８】
2007533674.tif 000141
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−エチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２２のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９２。
【０２０２】
実施例１１７
｛４−アミノ−２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１３９】
2007533674.tif 000142
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−エチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例１９のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９０。
【０２０３】
実施例１１８
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４０】
2007533674.tif 000143
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−エトキシ−アセトフェノン（Ａｚｕｍａ，Ｈｉｒｏｓｈｉら、ＷＯ９９０２５１９に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９２。
【０２０４】
実施例１１９
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン
【化１４１】
2007533674.tif 000144
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−シクロプロピル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８８。
【０２０５】
実施例１２０
｛４−アミノ−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−シクロプロピル−フェニル）−メタノン
【化１４２】
2007533674.tif 000145
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−シクロプロピル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例１８のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４６２。
【０２０６】
実施例１２１
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノン
【化１４３】
2007533674.tif 000146
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−フルオロ−４’−メチル−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４８０。
【０２０７】
実施例１２２
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１４４】
2007533674.tif 000147
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−エチル−４’−フルオロ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４９４。
【０２０８】
実施例１２３
｛４−アミノ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−メタノン
【化１４５】
2007533674.tif 000148
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−プロピル−４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５０６。
【０２０９】
実施例１２４
６−（４−アミノ−２−｛４−［エチル−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１４６】
2007533674.tif 000149
この化合物は、実施例２３において使用される手順に従って、２−ブロモ−３’−プロピル−４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（Ｃｈｕ，ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８に従って調製）および実施例２０のレジン結合チオ尿素から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：５５９。
【０２１０】
実施例１２５
エチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2007533674.tif 000150
Ｂｏｃ無水物
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン｛５７０ｍｇ、２．２８ｍｏｌ、Ｌｕｂｉｓｃｈ，Ｗｉｌｆｒｉｅｄら、ＥＰ  １９９２０４２２によって記載されるのと同様の、エチルアミンおよび１−［４−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−オン（Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．ら；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，（８），６０６−６０８の手順により調製）を用いる手段を通して調製｝の攪拌溶液に、Ｄｉｐｅａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、この新たな混合物を１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、および乾燥して固形物を得た。５４０ｍｇ，６８％。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３５０。
【０２１１】
実施例１２６
［１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４８】
2007533674.tif 000151
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、エチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２５）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３２０。
【０２１２】
実施例１２７
エチル−［１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４９】
2007533674.tif 000152
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、［１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２６）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３６２。
【０２１３】
実施例１２８
エチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化１５０】
2007533674.tif 000153
この化合物は、実施例１において使用される手順に従って、３−エチルアミノ−ピロリジン（ＴＣＩ−ＵＳ）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：２３６。
【０２１４】
実施例１２９
エチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ！−ブチルエステル
【化１５１】
2007533674.tif 000154
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、エチル−｛１−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝アミン（実施例１２８）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３３６。
【０２１５】
実施例１３０
［１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
2007533674.tif 000155
この化合物は、実施例２において使用される手順に従って、エチル−｛１−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２９）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３０６。
【０２１６】
実施例１３１
エチル−［１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
2007533674.tif 000156
この化合物は、実施例３において使用される手順に従って、｛１−［１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３０）から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：３４８。
【０２１７】
実施例１３２
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１５４】
2007533674.tif 000157
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−フルオロフェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１３１の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４２６。
【０２１８】
実施例１３３
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５５】
2007533674.tif 000158
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１３１の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５６。
【０２１９】
実施例１３４
｛４−アミノ−２−［４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５６】
2007533674.tif 000159
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−メトキシ−フェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１３１の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４３８。
【０２２０】
実施例１３５
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５７】
2007533674.tif 000160
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−メトキシ−フェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１２７の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４５２。
【０２２１】
実施例１３６
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５８】
2007533674.tif 000161
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１２７の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４７０。
【０２２２】
実施例１３７
｛４−アミノ−２−［４−（４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１５９】
2007533674.tif 000162
この化合物は、Ｃｈｕ，Ｘｉｎ−ｊｉｅら、ＷＯ２００３０９７０４８によって記載された手順に従って、３−フルオロ−フェニルアシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および実施例１２７の化合物から調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）+：４４０。
【０２２３】
実施例１３８
抗増殖性活性
本発明の化合物の抗増殖性活性は以下に実証される。これらの活性は、本発明の化合物が、癌、特に乳房および結腸の腫瘍のような固形腫瘍を治療する際に有用であることを示す。
【０２２４】
キナーゼアッセイ
Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１の活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）アッセイ（ＮＥＮ（商標）−Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用して実行した。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイは、組換えヒトサイクリンＢ−ＣＤＫ１複合体、ヒトサイクリンＥ−ＣＤＫ２複合体またはヒトサイクリンＤ１−ＣＤＫ４複合体を使用して実行した。バキュロウイルスベクター中のＧＳＴ−サイクリンＥ（ＧＳＴ−ｃｙｃＥ）、ＣＤＫ２、ＧＳＴ−サイクリンＢ（ＧＳＴ−ｃｙｃＢ）、ＣＤＫ１、ＧＳＴ−ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１（ｃｙｃＤ１）のｃＤＮＡクローンは、Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸのＷ．Ｈａｒｐｅｒ  博士から恵与された。タンパク質はＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ（商標）昆虫細胞中で同時発現させ、以前に記載されたように（Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ  １９９３，７５，８０５−８１６）、複合体をグルタチオンセファロースレジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上で精製した。６×ヒスチジンタグ化短縮型網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質（アミノ酸３８６〜９２８）を、ｃｙｃＤ１−ＣＤＫ４、ｃｙｃＢ−ＣＤＫ１およびｃｙｃＥ−ＣＤＫ２アッセイのための基質として使用した（発現プラスミドは、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｗｅｌｗｙｎ  Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｓｕｌｌｉｖａｎ博士から恵与された）。このＲｂタンパク質は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２およびＣＤＫ１によるリン酸化のための天然の基質である（ＨｅｒｗｉｇおよびＳｔｒａｕｓｓ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２４６（１９９７）５８１−６０１頁ならびにそこに引用されている文献を参照されたい）。
【０２２５】
６２Ｋｄタンパク質の発現は、Ｍ１５  Ｅ．ｃｏｌｉ株中のＩＰＴＧ誘導性プロモーターの制御下にあった。細胞を超音波処理によって溶解し、１ｍＭイミダゾールで前処理したＮｉ−キレート化アガロースカラムに、ｐＨ  ８．０で溶解物を結合させることによって精製を実行した。次いで、ｐＨ  ６．０までｐＨを徐々に減少させた緩衝液でレジンを数回洗浄し、５００ｍＭイミダゾールで溶出させた。溶出したタンパク質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、３０％  グリセロール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍＭ  ＤＴＴに対して透析した。精製したＲｂ融合タンパク質ストックを、タンパク質濃度について定量し、アリコートとし、そして−７０℃で保存した。
【０２２６】
本明細書で報告される３種全てのキナーゼアッセイについて、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅを、ウェルあたり１００μｌを使用して、１０μｇ／ｍｌのＲｂタンパク質でコートした。プレートを、振盪機上で、４℃にて一晩、または室温にて３時間インキュベートした。非特異的リン酸化についてのコントロールとして、ウェルの１つの行を、１００μｌ／ウェルのコート緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２Ｍ  ＮａＣｌ）でコートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝化生理食塩水中の０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で２回洗浄した。試験される化合物（「試験化合物」）を、５×最終濃度でウェルに加えた。４０μｌ反応混液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、２ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭ  ＡＴＰ、４ｎＭ  33Ｐ−ＡＴＰ）および少なくともバックグラウンドよりも１０倍上である計数を与える十分な量の酵素の即座の添加によって反応を開始した。プレートを、振盪機上で、室温で３０分間インキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液で４回洗浄し、シールし、およびＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）上で計数した。ＣＤＫ活性の阻害の尺度である、Ｒｂリン酸化の阻害パーセントを、以下の数式に従って決定した：
１００×１−（試験化合物−非特異的）／（全体−非特異的）
ここで、「試験化合物」とは、試験二つ組の１分間あたりの平均計数をいい、「非特異的」とは、サイクリンＤ／Ｃｄｋ４などが加えられなかったときの１分間あたりの平均計数をいい、および「全体」は、化合物が加えられなかったときの１分間あたりの平均計数をいう。ＩＣ50値は、記載された試験条件下で、プロテインキナーゼによって誘導された放射標識の取り込みを５０％減少させる、試験化合物の濃度である。
【０２２７】
前述のインビトロ実験の結果を以下の表１に示す。ＩＣ50値は以下の表１に要約する。
【０２２８】
細胞に基づくアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）
増殖を、ＤｅｎｉｚｏｔおよびＬａｎｇ（Ｄｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．およびＬａｎｇ，Ｒ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８６，８９，２７１−２７７）の手順に従ってテトラゾリウム色素アッセイによって評価した。使用した細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した結腸直腸癌細胞株である、ＨＣＴ１１６であった。この細胞を、１０％  ＦＣＳおよびＬ−グルタミンで補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中で増殖させた。
【０２２９】
細胞を適切な播種密度でプレートし、９６ウェル組織培養プレート中でのアッセイの過程にわたって、対数増殖を得た。プレートを、５％  ＣＯ2を含む加湿インキュベーター中で、３７℃にて一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を、１．２％  ＤＭＳＯを含有する適切な培地中の最終濃度まで、４回段階希釈した。各希釈物の４分の１の最終容量を、２連で、細胞を含有するプレートに加えた。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％になるように、「コントロールウェル」の行に、培地中１．２％  ＤＭＳＯの同じ容量を加えた。細胞を加えなかったウェルは「ブランク」として働いた。阻害剤を加えなかったウェルは「阻害剤なしのコントロール」として働いた。プレートをインキュベーターに戻し、設定した時点で（それらの成長曲線によって決定される）、プレートを以下に記載されるように分析した。
【０２３０】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ）を、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を生じるように各ウェルに加えた。プレートを、２．５〜３時間、３７℃でインキュベーターに戻した。ＭＴＴ含有培地を取り出し、得られるホルマザン代謝物を、室温で１５分間振盪しながら１００％エタノール中で溶解した。吸収の読み取りを、マイクロタイタープレートリーダー（ＤｙｎａｔｅｃｈおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓのプレートリーダーを交換可能に使用した）中で、６５０ｎｍの参照を用いて、５７０ｎｍの波長で行った。阻害パーセント（％  ＩＮＨ）を、全てのウェルからブランクウェルの吸光度を減算すること、次いで、コントロールの平均（ＣAVE）による各試験二つ組の平均吸光度（ＳAVE）の比率を、１．００から減算することによって計算する。次いで、最終的な数値に１００を掛ける（％  ＩＮＨ＝（１．００−ＳAVE／ＣAVE）×１００）。細胞増殖の５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ50）を、濃度の対数対阻害パーセントのプロットの直線回帰から決定する。このＩＣ50値はまた、以下の表１に示す。
【０２３１】
表１
この表は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ１のキナーゼアッセイにおける本実施例の化合物のＩＣ50を示し、細胞に基づくアッセイ（「ＭＴＴ」）アッセイにおけるＩＣ50もまた示す。
【表２】
2007533674.tif 000163
【表３】
2007533674.tif 000164
【表４】
2007533674.tif 000165
【表５】
2007533674.tif 000166
【表６】
2007533674.tif 000167
【表７】
2007533674.tif 000168
【表８】
2007533674.tif 000169
【表９】
2007533674.tif 000170
【表１０】
2007533674.tif 000171
【表１１】
2007533674.tif 000172
【０２３２】
実施例１３９
錠剤の製剤
【表１２】
2007533674.tif 000173
【０２３３】
製造手順：
１．適切なミキサー中で品目１、２および３を１５分間混合する。
２．工程１からの粉末混合物を、２０％  ポビドンＫ３０溶液（品目４）とともに顆粒化する。
３．工程２からの顆粒を５０℃で乾燥する。
４．工程３からの顆粒を適切な粉砕装置に通す。
５．品目５を、工程４の粉砕した顆粒に加え、３分間混合する。
６．工程５からの顆粒を、適切な圧力で圧縮する。
【０２３４】
実施例１４０
カプセルの製剤
【表１３】
2007533674.tif 000174
【０２３５】
製造手順：
１．適切なミキサー中で品目１、２および３を１５分間混合する。
２．品目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２３６】
実施例１４１
注射用溶液／エマルジョンの調製
【表１４】
2007533674.tif 000175
【０２３７】
製造手順：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目３、４および５を品目６に加え、分散するまで混合し、次いでホモジナイズする。
３．工程２からの混合物に工程１からの溶液を加え、分散が半透明になるまでホモジナイズする。
４．０．２μｍフィルターを通してフィルター滅菌し、バイアルに充填する。
【０２３８】
実施例１４２
注射用溶液／エマルジョンの調製
【表１５】
2007533674.tif 000176
【０２３９】
製造手順：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目３、４および５を品目６に加え、分散するまで混合し、次いでホモジナイズする。
３．工程２からの混合物に工程１からの溶液を加え、分散が半透明になるまでホモジナイズする。
４．０．２μｍフィルターを通してフィルター滅菌し、バイアルに充填する。
【０２４０】
本発明は、特定のおよび好ましい実施形態を参照することによって例示されてきたが、当業者は、変形および修飾が、日常的な実験および本発明の実施を通してなされ得ることを理解する。従って、本発明は前述の説明によって限定されることは意図されないが、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって規定される。
【国際調査報告】
2007533674.tif 000183
2007533674.tif 000184
2007533674.tif 000185