(57)【要約】  肺高血圧症を治療し、予防し、管理する方法を開示する。特定の方法は、ＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、単独で、或いは第２活性剤、手術、及び／又は肺移植と組み合わせて投与することを包含する。特定の第２活性剤は、肺動脈圧を低下させ得るものである。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットも開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を治療し、予防し、又は管理する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、肺高血圧症を治療し、予防し、又は管理する方法。
【請求項２】
治療上又は予防上有効な量の第２活性剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第２活性剤が、肺動脈圧又は肺高血圧症の症状を低下させ得るものである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記第２活性剤が、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、又はトロンボキサン阻害剤である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記第２活性剤が、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、ワルファリン、タダラフィル、シムバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記肺高血圧症が、原発性肺高血圧症又は続発性敗高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記肺高血圧症が、機能分類Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの肺高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−アミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、又は２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、下記式（Ｉ）を有する、請求項１記載の方法：
【化１】
2007533760.tif 000046
（式中、ｎは１、２、又は３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１〜１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【化２】
2007533760.tif 000047
；
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子が１から１０個のアルキルであり；
Ｒ９は、水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここでＲ１０は水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、又はフェニルである）。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ４モジュレーターが、下記式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の方法
【化３】
2007533760.tif 000048
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１から４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、炭素原子が１から１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が３から６個のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素原子、炭素原子が１から６個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子が１から６個のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１、又は２の値を有する）。
【請求項１８】
前記ＰＤＥ４モジュレーターは、鏡像異性的に純粋である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
肺高血圧症を治療し又は管理する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を、手術又は肺移植の前、間、又は後に投与することを含む、肺高血圧症を治療し又は管理する方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体と、肺動脈圧又は肺高血圧症の症状を低下させ得る第２活性剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２活性剤が、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、又はトロンボキサン阻害剤である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第２活性剤が、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、ワルファリン、タダラフィル、シムバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィルである、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、ＰＤＥ４モジュレーターを単独で又は既知の治療薬と併せて投与することを含む、肺高血圧症を治療し予防し管理する方法に関する。また本発明は、医薬組成物及び投与計画にも関する。詳細には本発明は、肺高血圧症のための、手術、移植治療、及び／又はその他の標準的な治療と組み合わせたＰＤＥ４モジュレーターの使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１．ＰＨの病理）
肺高血圧症（「ＰＨ」）は、肺動脈圧の持続的な上昇を特徴とした疾患を指す（L.J.Rubin, The New England Journal of Medicine, 336(2):111, 1997）。ＰＨは、多様な病因から引き起こされ、したがって疾患の分類が役に立っていた（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):3, 2002）。世界保健機構（ＷＨＯ）は、肺高血圧症を既知の原因に基づくグループに分類し、原発性肺高血圧症を原因不明の別のものと定義した（同上）。さらに、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による心疾患の機能的分類にならって作成された、心疾患の機能的分類がＷＨＯによって策定され、それによって患者と疾患の臨床的重症度との比較が可能になった（同上）。機能的分類を、以下の表１に示す。
【表１】
2007533760.tif 000002
【０００３】
肺高血圧症（ＰＨ）は、原発性形態と続発性形態とに分かれる（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):3, 2002）。原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）は病因不明の疾患であり、それに対して続発性肺高血圧症（ＳＰＨ）は、肺に固有の実質性疾患又は肺とは無関係の疾患に起因する（同上）。ＰＰＨは、多因性動脈症、再発性血栓塞栓症、及び静脈閉塞症という３つの組織病理学的パターンに分類される（同上）。ＰＰＨに罹っている患者は、散発性と家族性という下位区分に分類される（同上、ｐ．４）。ＰＰＨに罹っている患者の約１２％は、家族性ＰＰＨであることが報告されている（同上）。しかしこれは、数世代飛び越えることができるので、真の家族性ＰＰＨ有病率を過小評価している可能性がある（同上）。最近では、ＰＰＨ−１遺伝子が、家族性ＰＰＨに罹っている患者の約半分に存在することが報告されている（Z.Deng, Am J Respir Crit Care Med., 161:1055-1059, 2000）。散発性ＰＰＨに罹っている患者の２５％は、ＰＰＨ−１遺伝子に対して陽性と出たことが報告されている（同上）。
【０００４】
ＳＰＨの場合、そのメカニズムは、根底にある病因に応じてしばしば多因的である（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):4, 2002）。心臓障害、肺障害、及びこれらの組合せは、ＳＰＨの最も一般的な原因である（同上）。膠原血管病に関係した肺動脈高血圧症に罹っている患者には、両方の実体を表す臨床上の特徴がある（同上）。膠原血管病は、ＰＨ発病の数年前に発症することが最も一般的であるが、時にはその逆が生じている（同上）。
【０００５】
先天性全身−肺シャントは、肺循環に伝達された増加した血流及び血圧に関係すると考えられるＰＨを、引き起こす可能性がある（同上）。肝疾患とＰＨとの関連は、門脈高血圧症に関係しているように見える（同上）。門脈高血圧症がなぜＰＨに至るのかは、十分に理解されていない（同上）。
【０００６】
ＨＩＶウイルスが存在する場合、おそらくはサイトカイン又は増殖因子経路の活性化によって、ＰＨを誘発する可能性がある（同上）。いくつかの薬物及び毒素もＰＨの発症に関連していたが、多くとの因果関係は不確かである（同上）。薬物摂取とＰＨ発症との最も強力な関係は、フェンフルラミンによってなされていた（同上）。この病理現象はＰＰＨと区別できないが、研究によれば、患者は、ＰＰＨに罹っている同様の患者よりも予後が不十分な、より侵襲的な疾患を有する傾向があることが示唆されている（同上）。これは、肺血管障害をもたらす独特の分子経路を誘発するフェンフルラミンの結果である可能性がある（同上）。
【０００７】
新生児の持続性肺高血圧症は、心臓及び肺の血管構造の先天性異常と区別され、ＰＰＨと同様であり、典型的な場合には急性及び慢性血管拡張の療法に対していくらかより反応し易い（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):5, 2002）。
その他の患者の場合、ＰＨは、肺動脈高血圧症とは著しく異なった病態生理及び臨床経過を有する肺静脈高血圧症によって引き起こされる（同上）。起坐呼吸及び発作性夜間呼吸困難は、呼吸困難に先立つ可能性のある特徴的な性質である（同上）。これらの患者はしばしば、慢性うっ血性心不全及び／又は再発性肺水腫の病歴を有し、後で右心不全が生じたときにその判断を鈍らせる（同上）。
【０００８】
ＰＨは、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性的曝露、新生児肺疾患、及び肺胞毛細血管形成異常を含めた呼吸器系障害及び／又は低酸素血症にも関連する（同上）。低酸素血症は全ての形のＰＨで共存する可能性があるが、それはこのような状態の顕著な特徴である（同上）。これらの患者は、しばしば安静時に呼吸困難になり、それと共に活動が最小限になり、ＰＨのごくわずかな臨床徴候しか示さない（同上）。
【０００９】
ＰＨは、鎌状赤血球症やその他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、及び住血吸虫症など、慢性の血栓性又は塞栓性疾患からもたらされる可能性がある（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):5-6, 2002）。これらの患者はしばしば、肺動脈高血圧症と区別できない臨床的症状及び徴候を呈する（同上）。
【００１０】
住血吸虫症やサルコイドーシス、及び肺毛細血管腫症などの炎症性疾患は、肺血管構造に直接影響を及ぼし、ＰＨをもたらす可能性もある（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):6, 2002）。住血吸虫症は、おそらく世界中で最も一般的なＰＨの原因であるが、西洋化した国々では実際に全く見られていない（同上）。サルコイドーシスは、肺実質及び肺血管床の広範な破壊を引き起こす可能性があり、単に肺の破壊によってＰＨを引き起こし、低酸素血症をもたらす可能性がある（同上）。また患者は、おそらくサルコイド突起からの肺循環の関与によって、ＰＨを発症する可能性もある（同上）。肺毛細血管腫症は、種々の段階で存在する可能性のある肺毛細血管床を巻き込んだ極めて稀な障害である（同上）。これはしばしば、頻繁な喀血、重症ＰＨ、及び短期間で進行する致死性経過に関連する（同上）。
【００１１】
全国前向き調査で報告されたＰＨの一般的症状には、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性失神、発作、めまい、神経欠損、脚浮腫、及び動悸が含まれる（Rich, Annals of Internal Medicine, 107; 217, 1987; The Merk Manual, 595(17thed. 1999)）。肺細動脈内では、ＰＨに罹っている患者の場合、内膜過形成が生じ、その結果血管管腔の狭窄が生ずる（同上）。内側（平滑筋）肥大及び過形成、不可逆的叢状病変、及び壊死性動脈の領域が、より進行した症例で生ずる（同上）。
ＰＨの病態生理機能は、十分に理解されていない。ホルモンや機械的な衝撃などによる内皮の損傷は、血管瘢痕、内皮機能不全、内膜及び内側増殖をもたらすと考えられる（The Merck Manual 1703(17thed. 1999)）。
【００１２】
肺血管拡張物質の損失及び過剰な肺血管収縮物質は、ＰＨにおいてある役割を演ずる可能性がある（同上）。強力な血管収縮物質エンドセリン−１（ＥＴ−１）の発現の増加は、ＰＨ患者の筋性肺動脈及び叢状病変で見られた（R.N.Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):14, 2002）。さらに報告によると、ＰＨに罹っている患者の肺の肺動脈では、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）シンターゼ及び内皮細胞酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の発現が減少している（L.J.Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3):2001）。発現の減少は、重症ＰＨにおける肺内皮の重要な変化と考えられる（同上）。ＰＧＩ２及び酸化窒素（ＮＯ）のレベルの低下が原因となって、肺血管収縮の増大、並びにより進行した肺動脈の構造変化、血管平滑筋細胞の増殖、及び内皮細胞上でのＮＯ保護作用の損失に付随した内皮細胞アポトーシスの増加に至る可能性がある（同上）。これらの作用は、ＰＨの病因及び進行に重要なものである可能性がある（同上）。
【００１３】
最近のＰＨの研究では、ＰＨの始まり及び進行において機能不全内皮細胞が中心的役割を持つことが提示されている（L.J.Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3), 2001）。重症ＰＨで過成長した内皮細胞は、血管管腔を破壊し、肺気流の妨害に寄与することが実証され、それによって、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）受容体２などの血管形成又はアポトーシス関連遺伝子の体細胞変異が、ＰＰＨ患者の内皮細胞増殖の根底をなす可能性があることを示唆する可能性がある（同上）。これら重要な細胞成長メカニズムの損失により、選択的な成長の利点を獲得した単細胞からの内皮細胞のクローン増殖が可能になる（同上）。一方、ＳＰＨ患者で増殖した内皮細胞は、多角形と考えられる（同上）。これは、変異ではなく剪断応力増加などの局所血管因子が、内皮細胞増殖を誘発するのに重要な役割を演じているという知見から導き出される（同上）。ＰＰＨ及びＳＰＨでは、肺血管床が、調節不全成長能力を持つ前駆体様細胞を含有すると仮定する（同上）。したがって、原発性と続発性の肺内皮細胞増殖の病因の主な相違は、内皮前駆体様細胞の補充に関与する初期メカニズムである可能性がある（同上）。ＰＰＨでは、内皮細胞の増殖が変異単細胞から生じ、それに対してＳＰＨでは、いくつかの前駆体様細胞が活性化される（同上）。
【００１４】
（２．２．ＰＨ治療）
現行のＰＨの治療は、疾患の段階及びメカニズムに応じて異なる。ＰＨの典型的な治療には、抗凝血、酸素補充、従来の血管拡張剤療法、移植、及び外科的治療が含まれる。
いくつかの研究は、組織病理学的サブタイプとは無関係に患者を抗凝血療法で治療した場合、生存者が増加することを示唆している（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。ワルファリンは、抗凝血に対する禁忌がないという条件で、対照値の１．５から２倍の国際標準比を維持するのに使用される（V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。
【００１５】
ジゴキシンは、ＳＰＨに伴う上室性不整脈を予防し治療するのに使用され、また随伴性左心不全に罹っている患者に使用される。しかし、ＰＰＨに罹っている患者に対するこの戦略を確認するための無作為化管理下臨床研究は実施されていない（V.F.Tapson, Advanced in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。報告によれば、右心不全の患者への過剰な前投与を低減させるのに、利尿剤が有用である（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。酸素補充は、安静又は運動誘発低酸素血症に罹っている患者に用いられる（同上、及びV.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。
【００１６】
薬物療法に応答しない患者には、動脈中隔開口又は肺移植が必要である（The Merck Manual 1704(17thed. 1999); L.J.Rubin, Advanced in Pulmonary Hypertension. 1(1):16及び19, 2002）。動脈中隔開口は、移植への橋渡しとしての役割を果たすことを目的とする（同上）。しかし、動脈中隔開口に関する広範な経験を持つ者はほとんどいない（同上）。移植用肺器官の入手可能性も限定される（同上、19）。さらに、慢性拒絶や日和見感染などの、移植後の長期にわたる合併症は、多くの患者でその長期にわたる効力を妨害した（同上）。
【００１７】
ＰＨの治療に現在用いられている投薬には、カルシウムチャネル遮断薬及び肺血管拡張薬が含まれる（The Merck Manual 1704(17thed. 1999); V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。カルシウムチャネル遮断薬は、最も広く使用されている種類のＰＨ用薬物である。研究では、この薬物が、ＰＰＨ患者の２０〜３０％に改善をもたらすことが示唆される（The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。
【００１８】
現在利用可能な血管拡張薬は、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、及びボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））である（V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002; R.N.Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):14-15, 2002）。最近、ボセンタンが、ＮＹＨＡ第ＩＩＩ及びＩＶ分類の症状を持つ患者の初期ＰＨ療法用として認可された。この内皮活性剤は、運動能力を改善し、肺血管の損傷を停止し又は逆転させる見込みがあることが報告されている。しかし、血管拡張薬療法の有用性は、肺動脈圧の低下なしで心拍出量の増加によりもたらされた血管抵抗の急な低下を示す患者の場合、議論の余地がある（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。したがって、ＰＨを治療し管理する安全で効果的な方法が、依然として求められている。
【００１９】
（２．３．ＰＤＥ４モジュレーター）
ＰＤＥ４モジュレーターと呼ばれる化合物を、合成し試験をした。これらの化合物は、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１２の生成を強力に阻害し、ＬＰＳ誘発型ＩＬ１βに対して適度の阻害作用を示す（L.G.Corralら、J.Immunol., 163:380-386(1999)）。
【００２０】
ＰＤＥ４は、ヒト骨髄系リンパ系細胞に見出される主なホスホジエステラーゼイソエンザイムの１つである。酵素は、遍在性セカンドメッセンジャーｃＡＭＰを分解しそれを低細胞内レベルで維持することによって細胞活性を調節する際に、決定的な部分を演ずる（同上）。ＰＤＥ４活性の阻害は、ｃＡＭＰレベルの増加をもたらし、それが、単球並びにリンパ球におけるＴＮＦ−α生成の阻害を含んだＬＰＳ誘導サイトカインの調節を引き起こす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
肺高血圧症を治療し管理するための、ＰＤＥ４モジュレーターの使用方法及びＰＤＥ４モジュレーターを含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（３．本発明の要旨）
本発明は、肺高血圧症（「ＰＨ」）を治療し又は予防する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、肺高血圧症（「ＰＨ」）を治療し又は予防する方法を包含する。また本発明は、ＰＨを管理する（寛解期を長くする）必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、ＰＨを管理する（寛解期を長くする）方法も包含する。
【００２３】
本発明の一実施態様は、１種以上のＰＤＥ４モジュレーターの単独での使用、或いは、抗凝血薬や利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、手術、及び肺移植などであるがこれらに限定することのないＰＨを治療し予防し又は管理するのに現在使用されている従来の治療薬との併用を包含する。
【００２４】
本発明はさらに、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２薬剤を含む、ＰＨの治療、予防、及び／又は管理で使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、ＰＨの治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、ＰＨを治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
【００２６】
本明細書で使用する「肺高血圧症」、「ＰＨ」、及び「ＰＨ及び関連する障害」という用語は、他に特に指定しない限り、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）；続発性肺高血圧症（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）；叢化性肺動脈症；機能性Ｉ〜ＩＶ型肺高血圧症；左心室機能不全、僧帽弁疾患、狭窄性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔洞線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞換気低下障害、慢性的な高高度への曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、その他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、又は肺毛細血管腫症に付随し関連し又は二次的である肺高血圧症を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、ＰＨの治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び治療上又は予防上有効な量の第２活性剤を投与することを含む、ＰＨを治療し、予防し、且つ／又は管理する方法を包含する。
【００２８】
第２活性剤の例には、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、又は例えばPhysician's Desk Reference 2003に見られるその他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。第２活性剤は、大きい分子（例えばタンパク質）又は小さい分子（例えば合成無機、有機金属、又は有機分子）であり得る。特定の第２活性剤の例には、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、ワルファリン、ジゴキシン、酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、ＰＨの治療に使用される治療薬の投与を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量のＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２活性剤を投与することを含む、ＰＨの治療に使用される治療薬の投与に伴う悪影響を逆転させ、低減し、又は回避する方法を包含する。
【００３０】
肺移植などの処置は、薬物療法に応答しなかったＰＨ患者を治療するのに必要である可能性がある。ｐＨに罹患している患者にＰＤＥ４モジュレーターと肺移植とを併用することは、特に有益になり得ると考えられる。ＰＤＥ４モジュレーターは、移植療法と併せて機能することができると考えられ、移植に伴う慢性拒絶反応及び日和見感染などの合併症が減少する。したがって本発明は、移植療法の前、間、又は後に、ＰＤＥ４モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、患者（例えばヒト）に投与することを含む、ＰＨを治療し又は管理する方法を包含する。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、本発明の方法で使用することができる医薬組成物を包含する。特定の組成物は、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２活性剤を含む。
【００３２】
また本発明には、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを含む単一単位剤形も包含される。
【００３３】
また本発明は、１種以上のＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び第２活性剤を含むキットも包含する。例えばキットは、１種以上の本発明の化合物と、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、又はＰＨ患者を治療するのに使用されるその他の薬剤を含有してよい。
【００３４】
（４．１．ＰＤＥ４モジュレーター）
本発明で使用される化合物は、ラセミ体のＰＤＥ４モジュレーター、立体異性的に純粋なＰＤＥ４モジュレーター、及び立体異性的に豊富なＰＤＥ４モジュレーター、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的に且つ鏡像異性的に純粋な化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、及びプロドラッグを含む。本発明で使用するのに好ましい化合物は、Celgene Corporation, NJの既知のＰＤＥ４モジュレーターである。
【００３５】
本明細書で使用する「ＰＤＥ４モジュレーター」という用語は、他に特に指定しない限り、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、又はその他の巨大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、ＴＮＦ−α生成を阻害する。また、化合物は、ＬＰＳ誘導ＩＬ１β及びＩＬ１２に対して適度な阻害作用を有してもよい。本発明の化合物は、強力なＰＤＥ４阻害剤であることがより好ましい。
【００３６】
ＰＤＥ４モジュレーターの特定の例には、米国特許第5605914号及び第5463063号に開示されている環状イミド；米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号のアリールアミド（例えば実施態様は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第5703098号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第5658940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３’，４’，５’，６’−ペトラヒドロフタルイムド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）；米国特許第6214857号及びWO99/06041に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第6011050号及び第6020358号に開示されている置換フェネチルスルホン；２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第10/748085号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第6429221号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第6326388号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；WO01/34606及び米国特許第6667316号に開示されている、２位でα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基により置換され、かつ４及び／又は５位で窒素含有基により置換された、イソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン、例えば、シクロプロピル−Ｎ−｛２−[１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル]−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、シクロプロピル−Ｎ−｛２−[１（Ｓ）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル]−３−オキソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、及びシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１（Ｒ）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；WO01/45702及び米国特許第6699899号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、プロパン酸（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ））が含まれるが、これらに限定されない。その他のＰＤＥ４モジュレーターには、その内容全体が参照により本明細書に援用される２００３年３月５日出願の米国仮出願第60/452460号及び２００４年３月５日出願の米国特許出願第10/794931号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれる。その他のＰＤＥ４モジュレーターには、いずれも２００４年７月２８日出願の米国特許出願第10/900332号及び第10/900270号に開示されているイソインドリン化合物が含まれる。その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターには、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、及びその立体異性体が含まれる。（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンは、WO03/080049に開示されている。本明細書で特定されたこれら特許及び特許出願のそれぞれの全体を、参照により本明細書に援用する。
【００３７】
追加のＰＤＥ４モジュレーターは、その典型的な実施態様に３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドが含まれる、合成した化合物の族に属する。
【００３８】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第5698579号、第5877200号、第6075041号、及び第6200987号と、WO95/01348に開示されている、非ポリペプチド環状アミドの種類に属する。代表的な環状アミドは、下記式の化合物を含む。
【００３９】
【化１】
2007533760.tif 000003
（式中、ｎは１、２、又は３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１〜１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
【００４０】
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、又は下記式の通りであり、
【化２】
2007533760.tif 000004
；
但しＲ８は、水素原子、又は炭素原子が１から１０個のアルキルであり；
Ｒ９は、水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここでＲ１０は水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、又はフェニルである）。
【００４１】
この種類の特定の化合物には、
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキシイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキシイソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキシイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキシイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル；及び
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
その他の代表的な環状アミドには、下記式の化合物が含まれる
【化３】
2007533760.tif 000005
（式中、Ｚは下記式の通りであり、
【化４】
2007533760.tif 000006
上式で、Ｒ１は、置換されていない、或いはフェニルで、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロにより置換されたフェニルで置換された、（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、又は（ｖｉ）炭素原子が２から６個の直鎖又は分枝状アルカンの２価の残基であり、前記残基の２価の結合は、ビシナル環炭素原子上にあるものであり；
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、又は（ｉｘ）インドリルであり；
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルであり；
またｎは、１、２、又は３の値を有する）。その他の代表的な環状アミドには、下記式の化合物が含まれる。
【００４３】
【化５】
2007533760.tif 000007
【００４４】
（式中、Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、或いは（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン２価の残基であり、この２価の結合がビシナル環炭素原子上にあるものであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合に水素原子、（ｉｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖、分枝、又は環状アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）炭素原子が１から１０個のアルキル、（ｖｉ）置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【００４５】
【化６】
2007533760.tif 000008
；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し；
上式でＲ８’は、水素原子、又は炭素原子が１から１０個のアルキルであり；
Ｒ９’は、水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、但しＲ１０は水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、又はフェニルである）。
【００４６】
その他の代表的なイミドには、下記式の化合物が含まれる。
【化７】
2007533760.tif 000009
（式中、Ｒ７は、（ｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖、分枝、又は環状アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、又は（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は下記式の通りであり
【００４７】
【化８】
2007533760.tif 000010
；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し；
上式でＲ８’は、水素原子、又は炭素原子が１から１０個のアルキルであり；
Ｒ９’は、水素原子、炭素原子が１から１０個のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、但しＲ１０は水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、又はフェニルである）。
【００４８】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、そのそれぞれが参照により本明細書に援用されるWO99/06041及び米国特許第6214857号に開示されている、イミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸を含む。そのような化合物の例には、下記式の化合物と、プロトン化が可能な窒素原子を含有する前記化合物の酸付加塩とが含まれるが、これらに限定されない。
【化９】
2007533760.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１から４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、炭素原子が１から１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が３から６個のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素原子、炭素原子が１から６個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子が１から６個のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１、又は２の値を有する）。
【００４９】
本発明で使用される、追加の特定のＰＤＥ４モジュレーターには、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；及び
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明で使用される追加のＰＤＥ４モジュレーターは、オキソイソインジン基によりフェニル基上で置換された置換フェネチルスルホンを含む。そのような化合物の例には、下記式の化合物を含む、参照により本明細書に援用される米国特許第6020358号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【化１０】
2007533760.tif 000012
（式中、＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；或いは、隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、示されるフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が１８個までのシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素原子であり他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ８’及びＲ９’のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方が水素原子であり他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ２は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）。
【００５１】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとしたが、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合にスルホンアミドも含まれることが理解されよう。
そのような化合物の特定の群は、ＹがＣ＝Ｏ又はＣＨ２のものである。
そのような化合物のその他の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが他のものとは独立に、水素原子、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であるものであり、式中、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に水素原子又はメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素原子であり他方が−ＣＯＣＨ３であるものである。
【００５２】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であるものである。
【００５３】
そのような化合物のさらに好ましい群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが他方とは独立に、水素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
【００５４】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’のそれぞれが他方とは独立に、水素原子又はメチルであるものである。
【００５５】
特定の化合物は、Ｒ７がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’のそれぞれが他方とは独立に水素原子又はメチルであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がメチルであるものである。
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’のそれぞれが他方とは独立に水素原子又はメチルであるものである。
【００５６】
追加のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第10/748085号に開示された、フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物を含む。代表的な化合物は、下記式のもの、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである
【化１１】
2007533760.tif 000013
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又はＳＯ２であり；
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜８−アルキル）、又は−ＣＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ３〜１８−シクロアルキル、又は−（Ｃ０〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１８−シクロアルキル）であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に−Ｈ、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜８−アルキル、−アミノ（Ｃ１〜８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル、又は−アリールであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルであり、或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２つを一緒に接合させて、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ（例えば、Ｘ１及びＸ２、Ｘ２及びＸ３、Ｘ３及びＸ４、Ｘ１及びＸ３、Ｘ２及びＸ４、又はＸ１及びＸ４は、芳香族であってもよい３、４、５、６、又は７員環を形成することができ、それによってイソインドリル環と共に２環式系を形成することができる）；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル、又はアリールである）。
【００５７】
追加のＰＤＥ４モジュレーターには、その全てが参照により本明細書に援用される、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第10/392195号；２００３年３月２０日出願の国際特許出願番号PCT/US03/08737及びPCT/US03/08738；いずれも２００３年７月７日出願の、G.Muller他の米国仮特許出願第60/438450号及び第60/438448号；２００３年３月５日出願のG.Muller他の米国仮特許出願第60/452460号、及び２００４年３月５日出願の米国特許出願第10/794931号；２００３年１１月１７日出願の米国特許出願第10/715184号に開示されている、鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。好ましい化合物には、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの鏡像異性体、及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの鏡像異性体が含まれる。
【００５８】
本発明で使用される好ましいＰＤＥ４モジュレーターは、Celgene Corp., Warren, NJから入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する。
【化１２】
2007533760.tif 000014
【００５９】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターには、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号と、WO97/08143及びWO97/23457のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１３】
2007533760.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、炭素原子が１８個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はベンゾシクロアルキルであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル２価残基であって、この２価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子が４〜１０個のビシナル２価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換された、炭素原子が４〜１０個のビシナル２価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルによる二置換ビニレン、又は（ｖ）置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル、又はアリールであり；
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、又は−ＯＲ９であり；
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキル又はベンジルであり；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００６０】
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方がＲ３−Ｘ−であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキル、炭素原子が１０個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が１０個までのベンゾ環状アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又は
チオフェンのビシナル２価残基であって、この２価残基の２つの結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、
（ｉｉ）置換されていない炭素原子が４から１０個のビシナル２価シクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換された、炭素原子が４から１０個のビシナル２価シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、
（ｉｖ）置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子が１から５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子が１から５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００６１】
別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方がＲ３−Ｘ−であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ、又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、炭素原子が１８個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−Ｎ＝であり；
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル２価残基であって、この２価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子が４から１０個のビシナル２価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４から１０個のビシナル２価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルによる二置換のビニレン、又は（ｖ）置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子が１から５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子が１から５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００６２】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１４】
2007533760.tif 000016
（式中、Ｙは、−Ｃ≡Ｎ又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価の残基であって、この２価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子が４〜１０個の２価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４〜１０個の２価のシクロアルキル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、又は（ｖ）置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖又は分枝状アルキル、（ｉｉ）炭素原子が１から１２個の環状又は２環式アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個の直鎖状、分枝状、環状、又は２環式アルキル、炭素原子が１から１０個の直鎖状、分枝状、環状、又は２環式アルコキシ、ＣＨ２ＲであってＲが炭素原子が１から１０個の環状又は２環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉ）ナフチル、又は（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００６３】
別の実施態様では、特定のＰＤＥ４モジュレーターは、下記式のものである。
【化１５】
2007533760.tif 000017
（式中、Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの２価残基であって、この２価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、（ｉｉ）置換されていない炭素原子が４から１０個の２価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４から１０個の２価のシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、（ｉｖ）置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子が４から１２個の環状又は２環式アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個の直鎖状、分枝状、環状、又は２環式アルキル、炭素原子が１から１０個の直鎖状、分枝状、環状、又は２環式アルコキシ、ＣＨ２ＲであってＲが炭素原子が１から１０個の環状又は２環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、又は（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；
Ｙは、ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、ＯＲ８、炭素原子が１から５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子が１から５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する）。
【００６４】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号の、アリールアミド（例えば、ある実施態様ではＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１６】
2007533760.tif 000018
（式中、Ａｒは、（ｉ）炭素原子が１から１２個の、直鎖状、分枝状、又は環状非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子が１から１２個の、直鎖状、分枝状、又は環状置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）複素環、又は（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された複素環であり；
Ｒは、−Ｈ、炭素原子が１から１０個のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＺであって、Ｚが、炭素原子が１から１０個のアルコキシであるもの、ベンジルオキシ、又はＮＨＲ１であって、Ｒ１が、Ｈ又は炭素原子が１から１０個のアルキルであるものであり；
Ｙは、ｉ）置換されていないフェニル又は複素環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、互いに独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換された、フェニル又は複素環、又はｉｉ）ナフチルである）。化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【００６５】
【化１７】
2007533760.tif 000019
（式中、Ａｒは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された、３，４−二置換フェニルであり；
Ｚは、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子が１から１０個のアルキルアミノであり；
Ｙは、（ｉ）置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から、互いに独立にそれぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉ）ナフチルである）。
【００６６】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される米国特許第5703098号に開示されている、イミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式を有する。
【化１８】
2007533760.tif 000020
（式中、Ｒ１は、（ｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖状、分枝状、又は環状非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖状、分枝状、又は環状置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、又は（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が３から１０個のシクロアルキル、炭素原子が５から１２個のビシクロアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、炭素原子が３から１０個のシクロアルコキシ、炭素原子が５から１２個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり；
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）炭素原子が３から１０個の分枝状アルキレン、（ｉｖ）炭素原子が３から１０個の分枝状アルケニレン、（ｖ）置換されていない炭素原子が４から９個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から６個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４から９個のシクロアルキレン、（ｖｉ）置換されていない炭素原子が４から９個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から６個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４から９個のシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から６個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、又は（ｉｘ）ピリジルであり；
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＸ−であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）。
【００６７】
その他の特定のＰＥＤ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される米国特許第5658940号に開示されている、スクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３’，４’，５’，６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１９】
2007533760.tif 000021
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又は−ＣＯ−であり；
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、（ｉ）置換されていないエチレン、或いは炭素原子が１〜１０個のアルキル又はフェニルで置換されたエチレン、（ｉｉ）炭素原子が１〜１０個のアルキル及びフェニルからなる群から、それぞれ他方とは独立に選択された２個の置換基で置換されたビニレン、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子が５〜１０個の２価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、置換されていないカルバモイル、炭素原子が１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が５〜１０個の２価のシクロアルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）炭素原子が４から８個の直鎖状又は分枝状非置換アルキル、（ｉｉ）置換されていない炭素原子が５〜１０個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個の分枝状、直鎖状、又は環状アルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が５〜１０個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、炭素原子が３から１０個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素原子が３から１０個のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）置換されていないピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、ピリジン又はピロリジンであり；
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、炭素原子が１から５個のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
但しＸは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、又はＯＲ６であり、
Ｒは低級アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル又はベンジルである）。
【００６８】
その他の特定ＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される米国特許第6429221号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式を有する。
【化２０】
2007533760.tif 000022
（式中、Ｒ１は、（ｉ）炭素原子が１から１２個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル、（ｉｉ）フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたベンジル、又は（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈ、但しＹが、炭素原子が１から１２個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキルであり、Ｐｈが、フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、炭素原子が１から１０個の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、−ＣＨ２−アリール、又は−ＣＨ２−複素環であり；
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）炭素原子が３から１０個の分枝状アルキレン、ｉｖ）炭素原子が３から１０個の分枝状アルケニレン、ｖ）置換されていない炭素原子が４から９個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された１から２個の置換基で置換された、炭素原子が４から９個のシクロアルキレン、ｖｉ）置換されていない炭素原子が４から９個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された１から２個の置換基で置換された、炭素原子が４から９個のシクロアルケニレン、ｖｉｉ）置換されていないｏ−フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された１から２個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ４は、−ＣＸ又は−ＣＨ２−であり；
ＸはＯ又はＳである）。
【００６９】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用する米国特許第6326388号に開示された置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、及びプロトン化を受け易い窒素原子を含有する前記化合物の酸付加塩である。
【化２１】
2007533760.tif 000023
（式中、＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素原子、又は炭素原子が１から４個のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは
隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、示されるベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から６個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が１８個までのシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から８個の直鎖状又は分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素原子であり他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が６個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５、又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
但しＲ１４及びＲ１５は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルである）。
【００７０】
化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【化２２】
2007533760.tif 000024
（式中、＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素原子、又は炭素原子が１から４個のアルキルであり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは
（ｉｉ）隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいずれか２つは、これらが結合される図示のベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から６個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が１８個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が１８個までのシクロアルキルアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、又は
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方が水素原子であり他方が−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、但しＲ１０は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が６個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）。
【００７１】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化２３】
2007533760.tif 000025
（式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキル、炭素原子が１０個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が１０個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子が１０個までのアルキリデン、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキリデン、炭素原子が１０個までのビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から５個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１０個までのアルキル、炭素原子が１０個までのシクロアルキル、炭素原子が１０個までのアルコキシ、炭素原子が１０個までのシクロアルコキシ、炭素原子が１０個までのアルキリデンメチル、炭素原子が１０個までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、又はメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子数が４から１０個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、フェニルからそれぞれ独立に選択された１以上の置換基で置換された、炭素原子数が４から１０個のシクロアルキル；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、個々に見て水素原子であり、又はＲ４及びＲ５は、一緒になって炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子が１から５個の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり；Ｒ６は水素原子又は低級アルキルであり；Ｒ７はアルキル又はベンジルである）。化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【００７２】
【化２４】
2007533760.tif 000026
（式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキル、炭素原子が１０個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が１０個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子が１０個までのアルキリデン、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が１０個までのビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ３は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換された、ピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、個々に見て水素原子であり、又はＲ４及びＲ５は、一緒になって炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子が１から５個の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又は−ＯＲ７であり；Ｒ６は水素原子又は低級アルキルであり；Ｒ７はアルキル又はベンジルである）。
【００７３】
特に好ましいニトリルは、下記式の化合物である。
【化２５】
2007533760.tif 000027
（式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子が１０個までのアルキル、炭素原子が１０個までのモノシクロアルキル、炭素原子が１０個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が１０個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子が１０個までのアルキリデン、又は炭素原子が１０個までのモノシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）置換されていないフェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は炭素原子が１から３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から５個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が１から１０個のアルコキシ又はシクロアルコキシから、それぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチル、或いは（ｉｉ）置換されていない炭素原子が４から１０個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が４から１０個のシクロアルキルである）。
【００７４】
特に好ましいニトリルは、下記式のものである。
【化２６】
2007533760.tif 000028
【００７５】
その他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用するWO01/34606及び米国特許第6667316号に開示されている、２位でα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基により置換され、かつ４位及び／又は５位で窒素含有基により置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンを含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものであり、医薬として許容し得るその塩及び立体異性体を含む。
【化２７】
2007533760.tif 000029
（式中、Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ又は＝ＳＯ２であり、Ｘ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２、又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ、又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり；
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、但し
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Ｚは、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、このそれぞれは、任意に、ハロ、アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで置換することができるものであり；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−、又は−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−を提供し；但し
Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、又はＮ＝ＣＨであり、或いは
Ｒ４及びＲ５の一方がＨであり、Ｒ４及びＲ５の他方がイミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式（Ａ）の構造であり、
【００７６】
【化２８】
2007533760.tif 000030
上式で、Ｚは、０又は１であり；
Ｒ９は、Ｈ；任意に、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、又は（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたＮ置換カルバモイル；又はメチルスルホニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル、又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり；又は
Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、任意に、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンを提供し；又は
Ｒ４及びＲ５は、共に式（Ａ）の構造である）。
【００７７】
一実施態様では、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、又は−ＣＮであり、（ｉｉ）Ｒ４又はＲ５の一方が水素原子である場合、ｚは０ではない。別の実施態様では、Ｒ９又はＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンである。別の実施態様では、Ｒ４及びＲ５は共に、式（Ａ）の構造である。
【００７８】
特定の化合物は、下記式のもの、及びその鏡像異性体である。
【化２９】
2007533760.tif 000031
その他の特定の化合物は、下記式のものである。
【化３０】
2007533760.tif 000032
及び
【化３１】
2007533760.tif 000033
【００７９】
その他の例には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンゾイミダゾール−６，８−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンゾイミダゾール−２，６，８−トリオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノキサリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エチル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチルイソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル｝アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリル−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（｛２［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；及び医薬として許容し得るこれらの塩、溶媒和物、及び立体異性体である。
【００８０】
さらにその他の特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用するWO01/45702及び米国特許第6699899号に開示された、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、プロパン酸（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ））を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化３２】
2007533760.tif 000034
（式中、＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成し、
Ｒ４は、水素原子又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、
Ｒ１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、炭素原子が１から６個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又は
ＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり、
但しＲ＊及びＲ０は、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が１から６個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾイルメチルであり、ｎ＝０、１、又は２であり；
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−、又はＳＯ２であり；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が１から６個のアルキル、炭素原子が１から６個のアルコキシ、炭素原子が３から８個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が１８個までのビシクロアルキル、炭素原子が１８個までのトリシクロアルキル、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、又はＣ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、他のものとは独立に、
（ｉ）水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が１から１０個のアルキル、炭素原子が１から１０個のアルコキシ、ハロであり、又は
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素原子であり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素原子であり、又は
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素原子であり、又は
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が一緒になってベンゾである場合、水素原子である）。
【００８１】
さらに特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される２００４年３月１２日出願の米国特許出願第10/798317号に開示された、７−アミド−イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグであり、
【化３３】
2007533760.tif 000035
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり；
Ｘは、Ｈであり；
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ１〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、−ＯＨ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである）；或いは下記式のもの、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである。
【００８２】
【化３４】
2007533760.tif 000036
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、又は−ＣＦ３であり；
Ｚは、（Ｃ０〜４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ０〜４−アルキル−ＣＮ、−（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ジクロロピリジン、又は（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｗは、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、−（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、ＯＨ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであり、或いはこれらを接続する原子と一緒になって、３から７員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）アリール、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４アルキル）−複素環である）。別の実施態様では、Ｗは、下記式の通りである。
【化３５】
2007533760.tif 000037
【００８３】
別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである。
【化３６】
2007533760.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つがＨではないことを条件に、独立に、Ｈ、又はＣ１〜８アルキルである）。
【００８４】
さらに特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用する２００４年７月２８日出願の米国特許出願第10/900332号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物と、医薬として許容し得るそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、及び立体異性体を、下記の表１に列挙する。
【表１】
2007533760.tif 000039
2007533760.tif 000040
【００８５】
別の実施態様では、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン及びその酸付加塩も包含する。特定の実施態様では、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオンの塩酸塩を包含する。
【００８６】
さらに特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用する２００４年７月２８日出願の米国特許出願第10/900270号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドと、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である。
【化３７】
2007533760.tif 000041
【００８７】
さらに特定のＰＤＥ４モジュレーターは、いずれも参照により本明細書に援用する２００３年３月１２日出願の米国仮出願第60/454149号と、その米国本出願、即ち米国出願第10/798372号としてＭａｎらにより２００４年３月１２日に出願された「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びその医薬としての使用」という名称の出願とに開示されている、Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである。
【００８８】
【化３８】
2007533760.tif 000042
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ５であり；
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、モルホリノ、又はＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである）。
【００８９】
さらに特定のＰＤＥ４モジュレーターは、参照により本明細書に援用される２００４年３月５日出願の米国特許出願第10/794931号に開示されている、ジフェニルエチレン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物である。
【化３９】
2007533760.tif 000043
（式中、Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、或いは置換又は非置換アルケニルであり；
Ｘは、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ピリジン、置換又は非置換ピロリジン、置換又は非置換イミダゾール、置換又は非置換ナフタレン、置換又は非置換チオフェン、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
Ｒ９は、その出現のたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換低級アルキルであり；
Ｒ１０は、その出現のたびに独立に、−Ｈ、或いは置換又は非置換低級アルキルである）。別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物である。
【００９０】
【化４０】
2007533760.tif 000044
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、その出現のたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、或いは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ３は、Ｒａ又はＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、或いはＲ８は、Ｒｃ又はＲ７のいずれかと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９は、その出現のたびに独立に、−Ｈ、置換又は非置換低級アルキル、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、その出現のたびに独立に、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換低級ヒドロキシアルキルであり、或いは、Ｒ１０とそこに結合する窒素は、置換又は非置換複素環を形成し、或いはＲ１０は、適切な場合−Ｈであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、その出現のたびに独立に、−Ｈ又はハロゲンである）。
【００９１】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、それぞれが下記の構造を有する２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン及びシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、或いは医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【化４１】
2007533760.tif 000045
別の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。
【００９２】
本発明の化合物は、市場で購入することができ、或いは本明細書で開示した特許又は特許文献に記載される方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成有機化学技法を使用して、非対称に合成し又は分割することができる。
【００９３】
様々なＰＤＥ４モジュレーターは、１つ以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な形のものの使用、並びにこれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、等量の又は等量ではないＰＤＥ４モジュレーターの鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用してよい。本明細書に開示された特定の化合物の、精製された（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体は、その他方の鏡像異性体を実質的に含まない状態で使用することができる。
【００９４】
示される構造と、その構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造により重きを置くことに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００９５】
（４．２．第２活性剤）
１種以上の第２活性剤を、ＰＤＥ４モジュレーターと共に、本発明の方法及び組成物で使用することができる。好ましい実施態様では、第２活性剤は、肺動脈圧又は血管抵抗を低下させ、血栓症又は血栓塞栓症を妨げ、或いは患者のコンプライアンスを確実にすることが可能である。第２活性剤の例には、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を低下させることが知られているその他の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
特定の第２活性剤は、血栓症及び血栓塞栓症になる危険性の高いＰＨ罹患患者の治療に有用な、抗凝血薬である。特定の抗凝血薬は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））である。
その他の第２活性剤には、利尿薬、強心配糖体、及び酸素が含まれる。ジゴキシン療法は、右心室障害のある患者の右心室機能を、改善するのに使用される。利尿薬は、末梢浮腫の管理に使用することができる。酸素補給は、安静又は運動誘発性の低酸素血症に罹っている患者に使用することができる。
【００９７】
ジルチアゼムやニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬も、第２活性剤として、特に右心カテーテル法で血管反応性の患者に使用することができる。これらの薬物は、肺抵抗血管が拡張するように、且つ肺動脈圧が低下するように、血管平滑筋に作用すると考えられる（V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16-17, 2002）。
【００９８】
その他の第２活性剤には、特にカルシウムチャネル遮断薬に応答せず又はそれらに耐えることのできない右心障害のあるＮＹＨＡ  ＩＩＩ型及びＩＶ型患者のための、血管拡張薬が含まれる。血管拡張薬の例には、プロスタサイクリン（例えばプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、及び一酸化窒素（ＮＯ）が含まれるが、これらに限定されない。
さらにその他の第２活性剤は、エンドセリン拮抗薬である。一例は、エンドセリン−１（ＥＴ−１）受容体に競争的に結合して肺動脈圧の低下を引き起こす、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））である。
【００９９】
本発明で使用される特定の第２活性剤には、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、プロスタサイクリン、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
（４．３．治療及び管理方法）
本発明の方法は、様々なタイプのＰＨを予防し、治療し、且つ／又は管理する方法を包含する。本明細書で使用される「予防する」又は「予防」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨに関連する１種以上の症状を阻止し又は回避することを含むが、これらに限定されない。ＰＨに関連した症状には、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性失神、発作、軽い頭痛、神経欠陥、脚浮腫、及び動悸が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する「治療する」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨ発症後の組成物の投与を指し、これに対して「予防する」は、特にＰＨになるリスクを持つ患者に対し、ＰＨの症状が発症する前に投与することを指す。本明細書で使用する「管理する」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨに罹患したことのある患者でＰＨが再発するのを予防すること、及び／又はＰＨに罹患した患者の寛解期を延ばすことを包含する。
【０１０１】
本発明は、前にＰＨの治療を受けた患者、並びにこれまでＰＨの治療を受けたことのない患者を治療し、又は管理する方法を包含する。ＰＨに罹患した患者には、異なる臨床発現及び様々な結果が生ずるので、患者は、疾患の重症度及び段階に応じて治療すべきことが好ましい。本発明の方法及び組成物は、様々な段階又は様々なタイプのＰＨ、例えば原発性ＰＨ、続発性ＰＨ、及びＮＹＨＡが含まれるがこれらに限定されないもの、又はＷＨＯ機能分類ＩからＩＶの患者に使用することができる。
【０１０２】
本発明により包含される方法は、ＰＤＥ４モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、ＰＨに罹患し又は罹患しそうな患者（例えばヒト）に投与することを含む。特定の患者集団には若い女性が含まれるが、これは、ほとんどの場合、若く生殖可能な年齢の女性がＰＨに罹り易いからである。しかし、５０代及び６０代の年齢の女性にも、一般的である。ＰＨの家族履歴を持つ患者も、予防プログラムに好ましい候補である。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、本明細書で記述される状態に推奨される、ＰＤＥ４モジュレーターの日用量範囲は、１日１回投薬する用量として、又は好ましくは１日の間に数回に分けて投薬する用量として、１日当たり約１ｍｇから約１００００ｍｇの範囲内にある。より具体的には、日用量は、１日に２回、それぞれ均等に分けられた投薬量で投与される。具体的には、日用量範囲は、１日当たり約１ｍｇから約５０００ｍｇであるべきであり、より具体的には１日当たり約１０ｍｇから約２５００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから約８００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから約１２００ｍｇの間、又は１日当たり約２５ｍｇから約２５００ｍｇの間である。患者の管理の際、療法は、おそらく約１ｍｇから約２５００ｍｇというより低い用量で開始すべきであり、必要な場合には、１日当たり約２００ｍｇから約５０００ｍｇまで、患者の全体的な応答に応じて１回分の用量として又は分割した用量として増やすべきである。本発明の別の実施態様では、ＰＤＥ４モジュレーターは、約１から約２０ｍｇ／日を個別に投与し、例えば約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日である。特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、好ましくは２回に分けた用量として１日当たり約４００、８００、１２００、２５００、５０００、又は１００００ｍｇの量で投与することができる。
【０１０４】
（４．３．１  第２活性剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、１）ＰＤＥ４モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグと、２）第２活性剤とを投与することを含む。ＰＤＥ４モジュレーターの例は、本明細書に開示され（例えば、セクション４．１を参照）、第２活性剤の例も、本明細書に開示する（例えば、セクション４．２を参照）。
【０１０５】
患者へのＰＤＥ４モジュレーター及び第２活性剤の投与は、同じか又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路が適切か否かは、活性剤そのもの（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療される疾患に応じて異なる。ＰＤＥ４モジュレーターに好ましい投与経路は、経口である。ＰＤＥ４モジュレーターに関して別の好ましい投与経路は、特にＰＨの移植前後の期間又は終末期の患者の場合、非経口である。本発明の第２の活性に関して好ましい投与経路は、Physicians' Desk Reference(57thed., 2003)に記載されるような当業者に知られている。
【０１０６】
第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理されるＰＨのタイプ、ＰＨの重症度及び段階、患者に同時に投与されるＰＤＥ４モジュレーター及びいずれかの任意の追加の活性剤の量に応じて異なることになる。本発明の特定の実施態様では、第２活性剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。
【０１０７】
本発明の一実施態様では、ＰＤＥ４モジュレーターは、典型的な場合、ＰＨを治療するのに使用される第２活性剤での治療期間を短縮するために投与する。特定の実施態様では、第１週の始まりに、約４００から約８００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、当業者がその専門的な判断で決定することのできる量の第２活性剤と共に投与する。第５、９、１３、及び１７週の始まりに、第２活性剤の投与を、この第２活性剤の初期用量の２５％ずつ減らしながら、中止することができる。第１７週の始まりに、患者の症状が悪化していない場合には、第２活性剤の用量を０ｍｇ／日にすることができる。患者の症状が悪化している場合には、第２活性剤の用量を増加させて、患者を安定化することができる。
【０１０８】
本発明の一実施態様では、第２活性剤を非経口的に、経口的に、又は吸入によって投与する。例えばエポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））は、永久的に留置される中心静脈カテーテルを介した連続ＩＶ注入によって投与する。薬物の初期用量は、右心浮動カテーテルが適所にある状態でＩＣＵ内での精密な観察の下、初期応答に応じて約２〜４ｎｇ／ｋｇ／分である。その後、用量の力価を、外来患者の追跡調査評価に基づいて滴定し、一部の患者では、治療の１年後に４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えることができる。イルプロストは、吸入によって投与することが好ましい。ベタプロストは、経口投与することが好ましい。
【０１０９】
本発明の別の実施態様では、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））を、その初期用量を約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分として、連続皮下注入によって投与する。その後の用量は、４週間にわたって毎週約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分ずつ、その後は毎週２．５ｎｇ／ｋｇ／分ずつ増やすことができる。用量は、約４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えないことが好ましい。
本発明の別の実施態様では、ボセンタン（Tracleer（登録商標））を、その開始用量を約６２．５ｍｇとして１日に２回、４週間にわたり経口投与し、その後、約１２５ｍｇを１日に２回投与する。
【０１１０】
（４．３．２  外科手術又は移植との使用）
本発明は、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、外科手術又は移植療法と併せて投与することを含む、ＰＨを治療し又は管理する方法を包含する。本明細書の他の部分で論じられるように、ＰＨの治療は、疾患の段階及びメカニズムに応じて様々である。動脈中隔開口又は肺移植は、薬物療法に応答しなかったＰＨ患者に必要である可能性がある。ＰＤＥ４モジュレーターと動脈中隔開口又は肺移植との併用は、予期せぬ利益があると考えられる。さらにＰＤＥ４モジュレーターは、ＰＨに罹患した患者に対して外科手術又は移植を行う前に、又はそれと同時に、又はその後に与えた場合、相加又は相乗効果をもたらす可能性のある免疫調節性の活性を示す。例えばＰＤＥ４モジュレーターは、従来の療法に関連した合併症を低減させることができる。
【０１１１】
（４．４．医薬組成物及び単一単位剤形）
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得る塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、さらに、１種以上の賦形剤を含むことができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種以上の追加の活性剤を含むこともできる。その結果、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示される活性剤を含む（例えば、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び第２活性剤）。任意の追加の活性剤の例を、本明細書に開示する（例えば、セクション４．２を参照）。
【０１１３】
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬、又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に適切である。剤形の例には、素早く溶解する錠剤などの錠剤；カプレット；軟質で弾性あるゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；口内の液体に素早く溶解するテープなどのテープ；分散剤；坐剤；粉末；エアロゾル（例えば鼻スプレイ又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン）、溶液、エリキシルを含めた、患者への経口又は経粘膜投与に適切な液体剤形；患者への非経口投与に適切な液体剤形；及び患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供するために、溶かして元に戻すことのできる滅菌固形分（例えば結晶質又は非晶質固形分）含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、典型的な場合、それらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療で使用される剤形が含むよりも多くの量の、１種以上の活性剤を含有することができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形が含むよりも少ない量の、１種以上の活性剤を含有することができる。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なることになる、これら及びその他の方法は、当業者に容易に明らかにされよう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１１５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に組み込まれるのに適切か否かは、剤形を患者に投与する方法も含むがこれに限定することのない、当技術分野で周知の様々な要因に左右される。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤が適切か否かも、剤形中の特定の活性剤に左右される可能性がある。例えば、一部の活性剤の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝されたときに、加速される可能性がある。第１級又は第２級アミンを含む活性剤は、そのような加速される分解を特に受け易い。その結果、本発明は、ラクトース或いはその他の単糖類又は二糖類を含有するにしても僅かしか含有しない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用する「ラクトースを含まない」という用語は、例えあるにしても存在するラクトースの量が、活性剤の分解速度を実質的に増大させるのに不十分であることを意味する。
【０１１６】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり且つ例えばU.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)に列挙される賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性剤、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を、医薬品として適合性があり且つ医薬として許容し得る量で含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性剤、微結晶質セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１７】
本発明はさらに、活性剤を含んだ無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは水が、一部の化合物の分解を促進させる可能性があるからである。例えば水の添加（例えば５％）は、経時的な製剤の保存寿命や安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、製薬の分野で広く認められる。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、水が製剤に及ぼす影響は、一般に製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿度にかけられるので、非常に著しいものになる可能性がある。
【０１１８】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の薬剤と、低水分又は低湿度条件を使用して、調製することができる。ラクトースと、第１級又は第２級アミンを含んだ少なくとも１種の活性剤とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵中に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水であることが好ましい。
【０１１９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し保存すべきである。したがって無水組成物は、適切な規定のキットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例には、密封状態に封止された箔、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明はさらに、活性剤が分解することになる速度を低下させる１種以上の化合物を含んだ医薬組成物及び剤形を包含する。そのような化合物を、本明細書では「安定剤」と呼び、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ＰＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性剤の量及び特定のタイプは、患者に投与される経路などであるがこれに限定することのない要因に応じて、異なる可能性がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、約１から約１００００ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、約１、２、５、１０、１５、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１２００、２５００、５０００、又は１００００ｍｇ含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、約４００、８００、又は１２００ｍｇの量で含む。ある剤形はさらに、第２活性剤を、例えば約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量で含む。当然ながら、第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理されるＰＨのタイプ、及びＰＤＥ４モジュレーターの量と、患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤に応じて変化することになる。
【０１２２】
（４．４．１  経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼可能な錠剤、及び素早く溶解する錠剤）、カプレット、カプセル（例えば軟質の弾性あるゼラチンカプセル）、液体（例えば風味付きシロップ）、及びテープ（素早く溶解するテープ）などであるがこれらに限定することのない、個別の剤形として存在することができる。そのような剤形は、所定量の活性剤を含有し、当技術分野で周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Science, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１２３】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技法に従い、少なくとも１種の賦形剤と完全な混合物として活性剤を組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製形態に応じて、広く様々な形をとることができる。例えば、経口用液体又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体の経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例には、デンプン、砂糖、微結晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
投与が容易であるので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形である。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性剤を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一に且つ完全に混合し、次いで必要な場合には生成物を所望の形に成形することによって調製する。望むなら、剤形を、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。
【０１２５】
例えば錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で賦形剤と混合した活性剤を、適切な機械で粉末や顆粒などの易流動性形態に圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成型することにより作製することができる。
【０１２６】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶質セルロース、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
適切な形の微結晶質セルロースには、AVICEL-PH−101、AVICEL-PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL-PH−105（FMC  Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能）として販売される材料、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC−581として販売されている微結晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH−103（商標）及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０１２８】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤及び充填剤は、典型的な場合、医薬組成物又は剤形の約５０から約９９重量％で存在する。
【０１２９】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中に使用される。非常に多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、非常に少量を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性剤の放出を不利益に変化させるように多過ぎもせず、且つ少な過ぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者なら容易に理解される。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約０．５から約１５重量％、好ましくは崩壊剤を約１から約５重量％含む。
【０１３０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、サイロイドシリカゲル（Baltimore、MDのW.R.Grace Co.により製造されたAEROSIL 200）、合成シリカの凝結エアロゾル（Plano、TXのDegssa Co.により販売されている）、CAB−O−SIL（Boston、MAのCabot Co.により販売された発熱原性二酸化ケイ素生成物）、及びこれらの混合物が含まれる。使用するとするなら、潤滑剤は、典型的な場合、この潤滑剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用する。
本発明の好ましい固体経口剤形は、ＰＤＥ４モジュレーター、無水ラクトース、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１３２】
（４．４．２  急速放出剤形）
本発明の単一単位剤形は、素早く溶解する錠剤やテープ、経皮、懸濁液、及び液体剤形などであるがこれらに限定することのない、急速放出剤形にすることができる。この剤形は、１種以上の活性剤を即座に又は急速に放出する。例えば、素早く溶解する錠剤又はテープを患者の口内に単に挿入し、口内の液体に容易に溶解させて、所望の治療効果を実現することができる。本発明の急速放出剤形は、口内で素早く崩壊して、粒子の懸濁液を形成し、活性成分の正常な生物学的利用能を妨げないように、その内容物を放出する。
【０１３３】
急速放出剤は、当業者に周知の製薬の方法によって調製することができる。その例には、それぞれが参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Science, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990); U.S.Pharmacopoeia No.23, Chap.1216(1995);米国特許第3962417号、第4613497号、第4940588号、第5055306号、第5178878号、第5225197号、第5464632号、及び第6024981号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。例えば、素早く溶解するコーティングは、活性剤のより素早い放出を可能にするのに使用することができる。コーティング剤の量及びコーティングの厚さは、製剤のタイプに応じて変えることができるが、当業者に容易に決定される。活性剤のより素早い放出が望まれる場合、当業者なら、活性剤の所望の血中濃度や放出速度、活性剤の溶解度、及び剤形の所望の性能などの特性に基づいて、コーティングのタイプ及び厚さを容易に理解するであろう。
【０１３４】
（４．４．３  遅延放出剤形）
本発明の活性剤は、制御された放出手段によって、又は当業者に周知の送達機器によって、投与することができる。その例には、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第3845770号、第3916899号、第3536809号、第3598123号、及び第4008719号、第5674533号、第5059595号、第5591767号、第5120548号、第5073543号、第5639476号、第5354556号、及び第5733566号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロフィルが得られるように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマ母材、ゲル、透過性の膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを使用して、１種以上の活性剤の遅く又は制御された放出もたらすのに使用することができる。本明細書に記載されたものも含め、当業者に知られている適切な制御放出製剤は、本発明の活性剤と共に使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、制御された放出に適合させた錠剤やカプセル、ゲルカップ、及びカプレットなどであるがこれらに限定することのない、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。
【０１３５】
全ての制御放出医薬品には、非制御下での放出医薬品によって実現されるよりも、薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的な場合、最適に設計された制御放出製剤の医療での使用は、最小限の時間で状態を治療し又は制御するために用いられる最小限の薬物によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点には、薬物の活性の拡大、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの増加が含まれる。さらに制御放出製剤は、作用の開始時又は例えば薬物の血中濃度などのその他の特徴に、影響を及ぼすのに使用することができ、したがって副（悪影響を及ぼす）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１３６】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物（活性剤）を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果が維持される別の量の薬物を、長時間にわたって徐々に且つ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、該薬物は、身体から代謝され排出される薬物の量に取って代わるような速度で剤形から放出されなければならない。活性剤の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又はその他の生理的条件、又は化合物を含めるがこれらに限定することのない様々な条件によって、刺激を受けることができる。
【０１３７】
（４．４．４  非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定することのない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの投与は、典型的な場合、汚染物質に対する患者の自然の防御を無視するので、非経口剤形は、滅菌され又は患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例には、注入の用意が整った溶液、医薬として許容し得る注入用ビヒクルに溶解し又は懸濁させる用意が整った乾燥生成物、注入の用意が整った懸濁液、及びエマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の非経口剤形をもたらすのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。その例には、注射用水  ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書に開示される活性剤の１種以上の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を、ＰＤＥ４モジュレーター及びその誘導体の溶解度を増加させるのに使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第5134127号を参照されたい。
【０１４０】
（４．４．５  局所及び粘膜剤形）
本発明の局所及び粘膜剤形には、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られるその他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990); 及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4thed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュとして又は経口ゲルとして配合することができる。
【０１４１】
適切な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）と、本発明に包含される局所及び粘膜剤形を提供するのに使用することができるその他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が施用される特定の組織に応じて異なる。その点を心に留めて、局所賦形剤には、無毒性で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン、又はゲルを形成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤も、望むなら医薬組成物及び剤形に添加することができる。そのような追加の薬剤の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
【０１４２】
医薬組成物又は剤形のｐＨも、１種以上の活性剤の送達が改善されるように調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達を改善することができる。ステアレート（ステアリン酸塩又はエステル）などの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、送達が改善されるように１種以上の活性剤の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関し、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらに送達強化剤又は浸透強化剤としての役割を果たすことができる。活性剤の、種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０１４３】
（４．４．６  キット）
ある場合には、本発明の活性剤は、投与と同時に又は投与と同じ経路で患者に投与しない。したがって本発明は、医療施術者が使用するときに、患者への適切な量の活性剤の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０１４４】
本発明の典型的なキットは、ＰＤＥ４モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、プロドラッグ、又はクラスレートの剤形を含む。本発明により包含されるキットは、さらに、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、又はこれらの組合せなどの追加の活性剤を含むことができる。追加の活性剤の例には、本明細書に開示されるもの（例えば、セクション４．２を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本発明のキットは、さらに、活性剤の投与に使用される機器を含むことができる。そのような機器の例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、さらに、１種以上の活性剤の投与に使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば活性剤を、非経口投与のために溶かして元に戻さなければならない固体形態で提供する場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない滅菌溶液が形成されるように、活性剤を溶解することができる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、注射用水  ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４６】
（５．実施例）
以下の研究は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例示するものである。
（５．１．薬理学的研究）
一連の非臨床的な薬理学的及び毒物学的研究は、被験者における本発明のＰＤＥ４モジュレーターの臨床的評価を裏付けるために実施されてきた。これらの研究は、他に特に指示しない限り、研究設計に関して国際的に認められている指針に従って、また医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）の要件に従って行った。
【０１４７】
特定の実施態様では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的性質は、生体外研究によって特徴付けられる。研究では、化合物が様々なサイトカインの生成に及ぼす影響ついて試験をする。化合物による、ヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激の後のＴＮＦ−αの生成阻害について、生体外で調査する。生体外での研究は、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的活性プロフィルが、サリドマイドよりも５倍から５０倍強力であることを示唆している。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的効果は、炎症性サイトカインの発生阻害剤としてのその作用から得ることができる。
【０１４８】
（５．２．ＰＨ患者における臨床研究）
（臨床研究１）
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１日当たり約４００から約１２００ｍｇの量で、ＰＨに罹患した患者に３カ月間投与する。この研究は、無作為化二重盲検プラシボコントロール試験である。合計２０名の患者を登録し、１０名に本発明の化合物を与え、１０名にプラシボを与える。患者は、連続したプロスタサイクリンで安定であり、７０ｍｍＨｇよりも高い肺動脈収縮期圧を有している。患者には、研究開始時に４００ｍｇを投与し、次いで第２週及び第３週に８００ｍｇまで増やし、次いで第４週から３カ月の間、最大用量１２００ｍｇを投与する。右心カテーテル法を、ベースライン及び３カ月目に行う。患者を、定期的に毎月診察することによってモニタする。神経学的検査を、ベースライン、１カ月、２カ月、及び３カ月目に行う。患者を、鎮静作用及び末梢神経障害に関して、ベースライン、１、２、及び３カ月目にモニタする。ＡＮＣは、１、２、及び３カ月目にモニタする。
【０１４９】
（臨床研究２）
本発明の一実施態様では、約１から約１２００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１回の又は複数回に分けた日用量で投与する。この化合物は、歩行距離の減少、呼吸困難のスコア、機能的分類、肺血流動態応答に関して引き続き評価されるＰＨ患者に、１２週間にわたって投与する。最初の研究では３２名のＰＨ患者を登録する。患者は全て、研究開始時には修正されたニューヨーク心臓協会の機能分類ＩＩＩに属している。患者は、最大限治療され、カルシウムチャネル拮抗薬及び利尿薬を含めた従来の療法で安定している。患者の３分の２に、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド４００ｍｇを４週間与え、その後、この化合物８００ｍｇを８週間与える。患者の３分の１には、プラシボを与える。最初の効力の終点は、６分間の歩行距離である。本発明の化合物を与えた患者は、１２週間後にさらに平均７０メートル遠くまで歩行し、一方、プラシボを与えた患者は、歩行距離に減少がある。さらに、治療した患者では、プラシボ患者に比べて呼吸困難のスコア及び機能分類に改善が見られる。肺血流動態測定では、プラシボ患者の肺血流動態の悪化に比べ、治療の１２週間後に肺動脈圧及び肺血管抵抗の低下と心拍出量の増加とが明らかにされる。治療した患者におけるこれら全ての変化は、プラシボに比べて非常に著しい。
【０１５０】
（発展研究）
上記研究２の結果に基づいて、臨床研究を、さらに少なくとも１６週間、２１３名のＰＨ患者に発展させる。この研究は、ＰＨに罹患しており且つＷＨＯ機能分類ＩＩＩ又はＩＶの患者に実施する。２１３名の患者に無作為に、１日２回４００ｍｇ又は１日２回８００ｍｇの３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、或いはプラシボを、１：１：１の割合で与える。最初の終点、６分間の歩行距離を、１６週目に評価する。治療した患者は、プラシボ群の歩行距離が７．８ｍ減少するのに比べ、１６週目でさらに３６．４ｍ歩行し、治療効果は４４．２ｍである。死亡、研究から早期撤退、ＰＨの悪化による入院加療、又はエポプロステノールの開始によって定義される臨床上の悪化は、本発明の化合物で治療した患者の１１％に生じるのに比べ、プラシボ治療した患者の３７％に生じる。機能的分類は、プラシボ患者よりも治療した患者で著しく改善される。
【０１５１】
本明細書に記載した本発明の実施態様は、本発明の範囲の単なるサンプリングである。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解される。
【国際調査報告】
2007533760.tif 000049
2007533760.tif 000050
2007533760.tif 000051