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　特願２０１１−５３６５３６「ヒト多能性幹細胞由来膵臓細胞のカプセル化」拒絶査定不服審判事件〔平成２２年　５月２０日国際公開、ＷＯ２０１０／０５７０３９、平成２４年　４月１２日国内公表、特表２０１２−５０８５８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯
　本願は、平成２１年１１月１３日（パリ条約による優先権主張　２００８年１１月１４日　米国、２００８年１２月９日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２６年１月２１日付けで拒絶査定がなされ、これに対して、平成２６年５月２８日に拒絶査定不服審判請求がなされ、平成２８年５月１２日付け当審拒絶理由通知に応答して平成２８年１１月１４日付けで手続補正がなされたものである。
２　本願発明
　本願の請求項１〜９に係る発明は、平成２８年１１月１４日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜９に記載された事項により特定されるものであり、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりのものである。
「【請求項１】
　生細胞をカプセル化するための少なくとも１つのチャンバーを含む、哺乳動物宿主中に植え込むための細胞カプセル化用アセンブリ（cell encapsulating assembly）であって、前記カプセル化用アセンブリをそれにより形成するところの前記アセンブリの周辺端部の第一の接着部、および、前記チャンバー内に存在する第二の接着部、並びに、ヒトＰＤＸ１陽性膵臓前駆細胞、を含み、前記アセンブリは、インスリンが通過可能となるような細孔サイズを有する半透膜を含む、アセンブリ。」（以下、「本願発明」という。）
３　引用文献の記載事項
　当審が通知した拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された刊行物であるNature Biotechnology, vol.26, pp.443-452(April 2008)（以下、「引用文献」という。）は、「ヒト胚性幹細胞に由来する膵内胚葉はin vivoでグルコース応答性インスリン分泌を生成する」と題する学術論文であって、次の事項が記載されている。（翻訳は当審による。）
（１）　「ヒトβ細胞の再生可能な供給がなされれば、糖尿病の細胞治療が大いに発展するであろう。今回、我々は、ヒト胚性幹（ｈＥＳ）細胞に由来する膵内胚葉がマウスに移植後、効率的にグルコース応答性内分泌細胞を生成することを報告する。
移植を受けたマウスにグルコース刺激を与えると、３０００程度のヒト膵島を移植されたマウスと同水準の血清中ヒトインスリン及びＣペプチドが検出された。さらに、移植後に生じたインスリン発現細胞は、重要なβ細胞転写因子、プロインスリンの適切なプロセシング、及び成熟した内分泌顆粒のような機能的β細胞の多くの特徴を呈する。最後に、治療上の有効性試験において、ｈＥＳ細胞由来膵内胚葉はストレプトゾトシン誘発性高血糖症に対する保護を示した。総合すると、これらのデータはｈＥＳ細胞はグルコース応答性インスリン分泌細胞を生成する能力があることの決定的な証拠を与えるものである。」（第４４３頁要約）
（２）　「我々は、この４ステージプロトコール（１２日目）により作成された細胞を移植することに決めた。それは、その転写因子プロファイルが胎児においてコミットした膵内胚葉に非常に近似しているからである。このステージの細胞はＰＤＸ１、ＦＯＸＡ２、ＨＮＦ６及びＮＫＸ６−１を共発現する点で特徴付けられ、膵内胚葉又は膵上皮と呼ばれるであろう（図１）。１２日目の細胞塊は主にＰＤＸ１＋ＦＯＸＡ２＋ＨＮＦ６＋内胚葉細胞からなり（図１ｂ及び補充図１）、細胞の多くはＮＫＸ６−１も発現している（図１ｄ）。・・・１２日目においてはインスリンやグルカゴンを発現する内分泌細胞の数は相対的に少なく、ホルモン陽性細胞の多くは以前示したようにグルカゴンとインスリンの両方、又はインスリンとソマトスタチンを発現する（図１ｅ）。」（第４４３頁右欄下から第３行〜４４４頁左欄第１４行）
（３）　「移植された膵内胚葉はin vivoにおいて機能的な内分泌細胞を生成する。
　In vitroで産生したｈＥＳ細胞由来膵内胚葉がin vivoで機能的な内分泌細胞を生成できるかどうかを検証するため、ステージ４の細胞を免疫不全マウスに移植した。典型的には、合計〜０．５−１×１０７の細胞塊がゲルフォーム・スポンジに保持され、マトリゲルで上塗りされ、そのような構造物が重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）ベージュ（Ｂｇ）マウスの雄の２つの精巣上体脂肪パッドに移植された。
　移植後３０日から６０日の間、グルコース刺激期間にマウスから採取した血清中のヒトＣペプチドレベルを分析することにより、グルコース刺激インスリン分泌を検証した。・・・典型的には、移植後３０日までの初期には、グルコース投与に対して非常に低い血清中ヒトＣペプチドレベル（＜１００ｐＭ）しか検出されなかった（表１、図２ａ及び補充表１）。次の２ヶ月の間、多くのマウスにおいて絶食又はインスリン刺激が血清のヒトＣペプチドレベルを速やかに、場合によっては２週間のうちに２〜１０倍まで増加させた（表１）。移植から長期間の後（＞１５０日）、絶食によるレベルは安定したものの、グルコース刺激による血清のヒトＣペプチドレベルは何匹かのマウスにおいて増加を続けた（補充表１、特に２番、５番及び７番のマウス）。これらのデータを総合すると、インスリン分泌は絶食誘発性高血糖症及びグルコース投与の両方に応答性であった。」（第４４４頁第１〜２８行）
（４）　「図１ａ
図１　ｈＥＳ細胞から膵内胚葉への分化。（ａ）ＥＳ細胞から中内胚葉（ＭＥ）を経由して、胚体内胚葉（ＤＥ）、原始腸管（ＰＧ）、後前腸（ＰＦ）及び最終的に膵内胚葉（ＰＥ）に至るまでの概要。適用する因子及び培地を下に記載した。」
（５）　「表１
」
（６）　「ここに記載したマウスの大半は上述のとおり精巣上体脂肪パッドに移植されたものであるが、他の移植についても評価した。それらには、異なる移植位置（腎被膜、皮下）、細胞数（５×１０６−２×１０７）、マウスの系統（ＳＣＩＤ−Ｂｇ９０匹、ヌード１５匹）及びマトリゲルとゲルフォームの両方あり、なし、片方のみの場合が含まれる。グルコース刺激で血清のヒトＣペプチドレベル＞２００ｐＭが検出されることで定義される移植成功は、マトリゲルやゲルフォームの存在により影響を受けたとは認められなかった。」（第４４５頁左欄第１６〜２４行）
（７）　「実験されたすべての結果により、ｈＥＳ細胞由来内分泌細胞は、機能的にヒト成人膵島に非常に類似しており、ｈＥＳ細胞が糖尿病の細胞置換治療において膵島の再生可能な供給源を提供するものであろうことの強い証拠を与える。」（第４５０頁左欄下から第４〜１行）
４　引用発明
　上記３（２）及び（３）からみて、引用文献１には、次のとおりの発明が記載されているといえる。
　「ＰＤＸ１＋ＦＯＸＡ２＋ＨＮＦ６＋で特徴付けられる膵内胚葉又は膵上皮細胞をゲルフォーム・スポンジに保持させ、マトリゲルで上塗りした、哺乳動物宿主中に植え込むための移植片。」（以下、「引用発明」という。）
５　対比
　引用発明の「ＰＤＸ１＋ＦＯＸＡ２＋ＨＮＦ６＋で特徴付けられる膵内胚葉又は膵上皮細胞」は、本願発明の「ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞」に該当することを考慮して本願発明と引用発明とを対比すると、両者の一致点及び相違点は次のとおりである。 
 　一致点：　ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞を含む、哺乳動物宿主中に植え込むための移植片。 
 　相違点：　本願発明では、少なくとも１つのチャンバーを含み、アセンブリを形成する周辺端部の第一の接着部及びチャンバー内に存在する第二の接着部を含み、インスリンが通過可能となるような細孔サイズを有する半透膜を含む細胞カプセル化用アセンブリ（cell encapsulating assembly）に細胞が含まれるのに対して、引用発明では、細胞はゲルフォーム・スポンジに保持され、マトリゲルで上塗りされている点。 
６　判断
　上記相違点について検討するに、本願優先日当時、糖尿病の治療で患者にインスリン分泌細胞を移植するにあたって、拒絶反応を防ぐために、インスリンや細胞の生存に必要な酸素、アミノ酸、糖などは透過させるが、宿主の免疫応答に関わる細胞や抗体は透過させない半透膜、いわゆる免疫隔離膜からなる容器に封入して移植することが周知であった（例えば、人工臓器３１巻３号９６〜９９頁（２００２年）、人工臓器３２巻１号３７〜４５頁（２００３年））。引用文献１は糖尿病患者のための移植治療を念頭においているものの（上記３（１）、（７））、実際に行った実験では移植対象が免疫不全マウスであるため（上記３（１）、（３））拒絶反応を考慮する必要がないが、患者の治療に適用する際には拒絶反応を防ぐために上記周知の半透膜からなる容器に封入する必要があることは当業者が容易に推考しうる程度のことである。そして、その際、容器として、少なくとも１つのチャンバーを含み、アセンブリを形成する周辺端部の第一の接着部及びチャンバー内に存在する第二の接着部を含む周知の形状のもの（例えば、国際公開第１９９３／２１９０２号の図４（ａ）、（ｂ）、特表平８−５０４６１５号公報の図１、特表平６−５０２０８０号公報の図８を参照のこと。）を採用することは、当業者が適宜なし得る設計的事項にすぎない。
　次に、本願発明の効果について検討するに、引用文献１に、ＰＤＸ１陽性膵臓前駆細胞をゲルフォーム・スポンジに担持させてマトリゲルで上塗りして移植しても、マトリゲルの上塗りをせずに移植しても、インスリン分泌の効果に変化がなかったことが記載されていること（上記３（６））、及びそれまでに知られていた各種成長因子（各種細胞の分化、成熟に関与する因子。例えば、上記３（４）に記載されたＡｃｔＡ、Ｗｎｔ、ＫＧＦ、Ｃｙｃ、Ｎｏｇなど）はいずれも免疫担当細胞や抗体ほど高分子量ではなく、上記周知の半透膜を通過できると考えられる程度の大きさのペプチドであることに照らすと、ＰＤＸ１陽性膵臓前駆細胞を上記周知の半透膜からなる容器に封入して移植しても、ゲルフォーム・スポンジに保持してマトリゲルで上塗りして移植した場合と同様に、体内環境において成熟してインスリンを分泌したことは、当業者が予測し得ないほど顕著な効果であるとはいえない。
　また、念のためインスリン分泌の程度等について顕著性が認められるか否かを検討すると、実施例１〜３には、ｈＥＳ細胞由来ＰＤＸ１陽性膵臓前駆細胞を「ＴｈｅｒａＣｙｔｅ社製細胞カプセル化デバイス」に封入して重症複合型免疫不全ベージュマウスの精巣上体脂肪パッド又は皮下に移植した９週以降にグルコース応答性インスリン分泌が観察されたことが記載されている。一方、引用文献１にも、ＰＤＸ１陽性膵臓前駆細胞を免疫不全マウスに移植後約２ヶ月程度経過するとグルコース応答性インスリン分泌が観察されたことが記載されている（上記３（３）、（５））。本願の実施例１〜３と引用文献１の実験は、用いたマウス系統や移植位置の点では共通しているものの、移植した細胞数が異なり（本願実施例では約１．５×１０６個、引用文献１の実験では０．５〜１×１０７）、インスリン分泌効果を示すヒトＣペプチド血清レベルの数値を直接比較することはできないが、少なくとも、実施例１〜３の結果が引用文献１の結果と比較して格別顕著であると認めるに足りるデータを見出すことはできない。
　そして、実施例で用いられた細胞カプセル化用アセンブリがいずれも「ＴｈｅｒａＣｙｔｅ社製細胞カプセル化デバイス」（段落【０１１９】）であることに鑑みれば、本願発明は、引用発明に本願優先日当時市販されていた一般的な医療用細胞カプセル化用アセンブリを組み合わせることによって、引用文献１の記載及び本願優先日当時の技術水準から予測し得る程度の効果が得られたものにすぎないというべきである。まして、「ＴｈｅｒａＣｙｔｅ社製細胞カプセル化デバイス」以外のさまざまな細胞カプセル化用アセンブリ、特に「インスリンが通過可能となるような細孔サイズを有する」という条件さえ満たせばどのような材質、細孔サイズでもよい「半透膜」を有する細胞カプセル化用アセンブリを用いる場合を包含する本願発明が、その全域にわたって格別顕著な効果を有するとは到底認めることができない。
　したがって、本願発明は、引用発明及び上記周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
７　むすび
　以上のとおり、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。