(57)【要約】  双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、例えば、経鼻又は経眼投与による鼻炎の治療のための医薬組成物が提供される。該組成物は、好ましくはそれらの性質において均質である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、経鼻又は経眼投与による鼻炎治療用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の均質な組成物。
【請求項３】
約ｐＨ４〜約ｐＨ８のｐＨを提供可能な薬剤的に許容可能なバッファーをさらに含む請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ｐＨの範囲が約ｐＨ５〜約ｐＨ７である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
バッファーが、ホスファート、シトラート又はアセテートバッファーである請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
バッファーが、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸と塩基、クエン酸ナトリウム、クエン酸と塩基、酢酸ナトリウム、又は酢酸と塩基である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
バッファーの量が約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項３ないし６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
セチリジンが塩の形態で提供される請求項１ないし７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
塩が、塩化物塩、塩酸塩又は硝酸塩である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
塩が二硝酸セチリジンである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の調製に用いられるセチリジン又は塩の量が、双性イオン性形態で算出して約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記量が約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約２２ｍｇ／ｍＬである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
極性脂質が天然由来であり、合成／半合成由来であり、又は該二種の混合物を含む請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
極性脂質が、リン脂質又はリン脂質混合物を含有するか又はそれらからなる請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン又はそれらの混合物をベースにしたものを含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
リン脂質が、一般式Ｉ：
2007537220.tif 000040
[上式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、７〜２３の炭素原子を有する飽和又は不飽和で分枝状又は直鎖状のアルキル基を表し；Ｒ３はアミド又はエステル結合基を表す]
によって表されるものを含む請求項１４又は１５に記載の組成物。
【請求項１７】
アミド又はエステル結合基が、-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ２、-Ｈ又は-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-ＣＯＯＨである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
リン脂質が、大豆由来の膜脂質を含む請求項１４ないし１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
リン脂質が、リポイドＳ７５、リポイドＳ１００及び／又はリポイドＳ７５-３Ｎを含む請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
リン脂質が、ジラウリルホスファチジルコリン、ジミリストールホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストールホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルコリン、又はジオレオイルホスファチジルグリセロールを含む請求項１４ないし１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
極性脂質が、糖脂質又は糖脂質混合物を含むか又はそれらからなる請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
糖脂質がグリセロ糖脂質を含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
グリセロ糖脂質がガラクトグリセロ脂質を含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
グリセロ糖脂質が、一般式ＩＩ：
2007537220.tif 000041
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１６に記載の通りである]
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
糖脂質がジガラクトシルジアシルグリセロールを含む請求項２１ないし２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
糖脂質がスフィンゴ糖脂質を含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
スフィンゴ糖脂質が、モノグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルセラミド、モノグリコシルセラミド、シアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、ホスホノスフィンゴ糖脂質、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン又はそれらの混合物を含む請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
スフィンゴ糖脂質が、スフィンゴミエリン又はそれから誘導された生成物を含む請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
糖脂質がグリコホスファチジルイノシトールを含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
使用される極性脂質物質の量が、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物中のリン脂質の量が、約１７ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬである請求項１ないし２０又は３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記量が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬである請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
酸化防止剤をさらに含有する請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
酸化防止剤が、α-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸及び／又はビタミンＥである請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
キレート剤をさらに含有する請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン三酢酸及び／又はジエチレントリアミン五酢酸である請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
保存料をさらに含有する請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
保存料が、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール及び／又はフェニルエチルアルコールである請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
増粘剤をさらに含有する請求項１ないし３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
増粘剤が、ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
リポソームの直径が約２００ｎｍ未満である請求項１ないし４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記直径が約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１ないし４２のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
（ａ）水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し；
（ｂ）その調製物をホモジナイズする；
ことを含む方法。
【請求項４４】
ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加によりｐＨを所望値に調節する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
水、食塩水又はバッファーの添加が、ｐＨ調節工程の後になされる（請求項４４に従属する）請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
溶液／液体の少なくとも一が、窒素及び／又はアルゴンでパージされる請求項４３ないし４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記セチリジンの水溶液を、脂質の添加前に、セチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加するか、又はバッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、生成する請求項４３ないし４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
極性脂質混合物を使用する場合、有機溶媒で前処理する請求項４３ないし４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ホモジナイズ工程（ｂ）が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び／又はローリング処理を含む請求項４３ないし４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項４３ないし５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ホモジナイズ工程及び／又は微細化工程が、高圧ホモジナイズ処理を含む請求項４３ないし４９、５１又は５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
（ａ）水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し；
（ｂ）その調製物をホモジナイズする；
ことを含む方法により得られうる医薬組成物。
【請求項５５】
前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加により、ｐＨが所望値に調節される請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項５４又は５５に記載の組成物。
【請求項５７】
水、食塩水又はバッファーの添加が、ｐＨ調節工程の後になされる（請求項５５に従属する）請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記方法において、溶液／液体の少なくとも一が窒素及び／又はアルゴンでパージされる請求項５４ないし５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記方法において、セチリジンの水溶液が、脂質の添加前に、バッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、又はセチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加することにより形成される、請求項５４ないし５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記方法において、極性脂質混合物が使用される場合、有機溶媒で前処理される請求項５４ないし５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記方法において、ホモジナイズ工程(ｂ)が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び／又はローリング処理を含む請求項５４ないし６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記方法において、付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項５４ないし６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記方法において、ホモジナイズ工程及び／又は微細化工程が、高圧ホモジナイズを含む請求項５４ないし６０、６２又は６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
医薬における使用のための請求項１ないし４２又は５４ないし６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
鼻炎の治療方法において、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトに、請求項１ないし４２又は５４ないし６４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項６７】
鼻炎の治療のための医薬の製造における請求項１ないし４２又は５４ないし６４のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、該治療が、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトへの該組成物の投与を含む使用。
【請求項６８】
投与が鼻内投与である請求項６６に記載の方法、又は請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
投与が眼内投与である請求項６６に記載の方法、又は請求項６７に記載の使用。
【請求項７０】
投与が肺になされる請求項６６に記載の方法、又は請求項６７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
この発明は、鼻炎の治療方法と、対応する医薬組成物に関する。
【０００２】
(背景及び従来技術)
アレルギー性及び非アレルギー性鼻炎は、人口の約３０％が発症している一般的な疾患である。鼻炎は、生活の質にかなりの影響を持つ。実際、鼻炎は、例えば喘息よりも、生活の質に影響を及ぼすと考えられる。
花粉症や通年性アレルギー性鼻炎は、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、掻痒、結膜炎、及び咽頭炎により特徴付けられる。通年性鼻炎の場合、慢性鼻詰まりがしばしば顕著で、耳管閉塞にまで広がるおそれがある。
鼻炎に対して、経口又は局所の抗ヒスタミン剤が一次治療であり、鼻用ステロイド剤が二次治療である。殆どの患者において、局所用コルチコステロイド類及び長時間作用する抗ヒスタミン剤は症状を有意に軽減する。また、抗ヒスタミン剤は、非免疫(非ＩｇＥ)媒介性の超過敏反応、例えば非アレルギー性鼻炎、運動誘発性喘息、寒冷蕁麻疹、及び非特異的気管支過敏性にも作用する可能性がある。
【０００３】
セチリジン二塩酸塩、[２-{４-[(４-クロロフェニル)-フェニルメチル]-１-ピペラジニル}エトキシ]酢酸は、経口的及び局所的に活性があり、強力で長時間作用する末梢ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストである。セチリジンは、鼻結膜炎及び蕁麻疹の治療に最も広く使用されている第二世代抗ヒスタミン剤の一つである。それは、毎日１０ｍｇの用量で経口的に使用される場合、効果的で、良好な耐容性及び安全性がある。しかしながら、経口治療患者では、副作用として鎮静や口渇が生じていた。またセチリジンは、鼻炎治療用として子供に対しても承認されている。
抗ヒスタミン剤の主たる臨床的影響には、くしゃみ及び鼻漏の低減が含まれる。しかしながら、鼻詰まりの低減には反応性が少ないと思われる。
【０００４】
抗ヒスタミン剤(例えばアゼラスチン及びレボカバスチン)の局所投与には、薬の作用の発現が早く、副作用が少ないことを含む利点がある。しかしながら、現在は、二塩酸セチリジンは、局所投与用の承認医薬ではない（但し、臨床試験ではそのようにして投与されている）。
【０００５】
一つの治験(Francillon C, Pecoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy Clin. Immunol. 1993：91, Suppl. 2：258(abstract))では、セチリジンの点鼻薬(スプレー)が症状を低減させ、アレルゲン暴露後の鼻のピーク流量を増加させることが知見された。さらに、運動誘発性喘息では、ネブライザーを用いてセチリジンミストを肺に投与した場合、良好な保護効果が見られた(Ghosh SK, De Vos C, McIlroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991年4月；46(4), 242-4)。
【０００６】
通年性アレルギー性鼻炎を患っている患者に(おそらくは二塩酸塩として)セチリジンを点鼻薬として与えた場合、症状にいくらかの効果が見られた。０．６２５、１．２５及び２．５ｍｇ／ｍＬ濃度のセチリジンを、２週間、毎日３回スプレーした(Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994年9月；49(8), 668-72)。最も一般的な副作用は鼻での現象に関連していたが、プラシーボとセチリジン治療群との間の発生率に差異はなかった。しかしながら、この文献の著者は、局所刺激が治療効果に悪影響を生じさせると推測している。
【０００７】
実際、セチリジンは鼻粘膜を刺激するため、経鼻投与では、その直接の暴露を低減させることが必要であることが見出されている。欧州特許第６０５２０３Ｂ１号では、シクロデキストリンを含む組成物の形態でセチリジンを提供することにより、このことが達成可能であると報告されている。
【０００８】
リポソーム(脂質小胞としても知られている)は、天然源又は化学合成のいずれかに由来する極性脂質分子から調製されるコロイド状粒子である。湾曲した脂質二重層からなるこのような球形の密閉構造体は、典型的には、毒性を低減させ、及び／又は効果を増大させるために、多くの場合は細胞傷害性である薬剤を捕捉するために使用される。リポソーム捕捉薬剤調製物は、しばしば乾燥(例えば凍結乾燥)形態で提供され、これはついで投与直前に水溶液で再構成される。これは、水溶液中に例えば細胞傷害剤が漏洩し、よってリポソーム捕捉効果を低減させるおそれを最小にするためになされる。
【０００９】
また、リポソームは、アジュバントとして、又は生物学的利用能を改善するため、経鼻デリバリー用に様々な薬剤化合物を封入するためにも使用されている。挙げることのできる薬剤には、破傷風トキソイドワクチン、インシュリン、デスモプレッシン及び塩酸ジフェンヒドラミン(Turkerら, Review Article：Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004；26, 137-142、及びそこに列挙されている文献)、並びにシプロフロキサシン、ＣＭ３、及びサルブタモール(Desaiら, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Contol. Release, 2002；84, 69-78)が含まれる。
【００１０】
リポソーム捕捉セチリジンは、ウサギモデルにおける末梢抗ヒスタミン活性及び体内吸収性を評価するためにまた局所投与されている(Elzainyら, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004；6, 1-7。また、Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005；31, 281-291も参照)。
【００１１】
約１〜３３．５ｍｇ／ｍＬのリン脂質を含む緩衝された水性ホスファチジルコリンリポソーム系中でのセチリジンのカチオン性(アニオンが塩化物の場合)、双性イオン性及びアニオン性形態の親油性の挙動もまた研究されている(Plemper van Balen Gら, Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001；18, 694-701)。この研究の目的は、ＰＢＳで希釈された卵のホスファチジルコリンリポソームの別個の溶液を透析セルの別個の区画に注ぎ、リポソーム膜と、セチリジン及び他の薬剤の種々の電気種との相互作用のメカニズムを洞察する力を得ることである。約ｐＨ４〜約ｐＨ７、さらには約ｐＨ３〜約ｐＨ８の範囲のｐＨを占める、双性イオン性形態のセチリジンは、セチリジンの親油性折り畳み配座異性体の生成をより困難にさせることにより、リポソーム膜への挿入が防止されると、この文献の著者は考えている。この点で、セチリジンは、患者への薬剤のデリバリーのためのリポソーム膜には捕捉されなかった。
【００１２】
本出願人の知る限りでは、双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する均質な医薬組成物は、従来、開示も示唆もされていない。
驚くべきことに、我々は、セチリジンの(例えば経鼻)投与に通常伴う刺激が、まさにこのような組成物を使用することによって低減できることを見出した。
本発明によれば、双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、例えば経鼻又は経眼投与により、鼻炎の治療に適した医薬組成物が提供され、その組成物をここで「本発明の組成物」と称する。
【００１３】
当業者であれば、双性イオン性セチリジンは、薬理学的に有効な量で本発明の組成物に使用されることを理解するであろう(下記参照)。「薬理学的に有効な量」なる用語は、単独で投与されようと又は他の活性成分と組合せて投与されようと、治療される患者に所望の治療効果を与えることができるセチリジンの量を意味する。このような効果は、客観的なもの(すなわち、所定の試験又はマーカーにより測定可能)又は主観的なもの(すなわち、被験者が、効果があることを示すか又は感じる)でありうる。
【００１４】
「医薬組成物」には、哺乳動物、特にヒトに直接投与して使用するのに適した組成物が含まれる。この点に関し、本用語は、哺乳動物、特にヒト患者への投与に適していると当該分野で考えられている成分のみを含む製剤を包含することを意図している。本発明の文脈では、前記用語は、本発明の組成物が、リポソームから水性担体への薬剤の漏洩を避けるため、投与の少し前に再構成を必要とするリポソーム内部に薬剤が封入されている製剤ではなく、棚から直接の、使用準備が整った液体の形態であることも意味している。
【００１５】
本発明の組成物は、好ましくは均質である。「均質」とは、本発明の組成物が、水性担体に均一に分散したリポソームを含有しているばかりでなく、さらに、媒体がリポソーム構造の内部にあろうと外部にあろうと、当該水性媒体中に活性成分が実質的に同様の濃度で全組成物中に分配されていることを含む。「実質的に同様の」とは、室温、大気圧で、濃度が、約±５０％、例えば約±４０％、好ましくは約±３０％、より好ましくは約±２０％、特に約±１０％(リポソーム構造の内部及び外部の濃度と比較した場合)で変わり得ることを含む。薬剤の濃度特性は、当業者に知られている標準的技術、例えば３１Ｐ-ＮＭＲによって測定することができる。例えば、標準的なインシトゥープロービング技術、又はフリーの水性媒体からのリポソームフラクションの分離、及び各フラクションに伴う薬剤の量／濃度の測定を含む技術を使用することができる。分離は、遠心分離、透析、限外濾過、又はゲル濾過により達成することができる。
【００１６】
本発明の組成物は、約ｐＨ４(例えば４．０)〜約ｐＨ８(例えば８．０)、好ましくは約ｐＨ５(例えば５．０)〜約ｐＨ７(例えば７．０)のｐＨを提供可能な薬剤的に許容可能なバッファーを含有することが好ましい。適切なバッファーには、リポソームの形成を妨害しないであろうもの、例えばホスファート(例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸プラス塩基)、シトラート(例えば、クエン酸ナトリウム、又はクエン酸プラス塩基)、又はアセテートバッファー(例えば、酢酸ナトリウム、又は酢酸プラス塩基)で、上で特定した範囲のｐＨを維持可能なものが含まれる。バッファーは、上述した効果を提供するのに適し、本発明での記載に頼ることなく、当業者に理解されるであろう量で、使用され得る。適切な量は、例えば約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００１７】
セチリジンの任意の薬剤的に許容可能な塩、並びにその遊離塩基の形態が、本発明の組成物の製造に使用することができる。好ましい塩には、塩化物塩、塩酸(例えば二塩酸)塩、より詳細にはセチリジンの硝酸塩、最も好ましくは二硝酸セチリジンが含まれる。
【００１８】
本発明の組成物の調製に使用することができるセチリジン又はその塩の量は、個々の患者にとって最も適切なものは何であるかによって、医者又は当業者により決定されるであろう。この量は、治療される病状の重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び反応によって変わる可能性がある。しかしながら、本発明の組成物は、双性イオン性形態で算出して、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０(例えば約２５、特に約２３)ｍｇ／ｍＬの量、好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約２２ｍｇ／ｍＬの量の、セチリジン又はその塩を含有することが好ましい。さらに好ましい範囲は、約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、例えば約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。
【００１９】
このような場合、存在し得る活性成分の全量は、約４ｍｇ〜約２０ｍｇ、例えば約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約７ｍｇ〜約１２ｍｇ、最も好ましくは約８ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある、単位用量当たりの薬剤の一日量を提供するのに十分な量とされる。当業者であれば、上述した一日量を提供するために、本発明の組成物は、一又は複数回の投与において、毎日一回又は複数回投与されうることを理解するであろう。
上述の用量は平均な症例の例である；もちろん、より多い又は低い用量範囲が好ましいとされる個々の症例もあり得、この場合も本発明の範囲内である。
【００２０】
「リポソーム」なる用語は、水、又は水性のバッファー分画により分離された極性脂質二重層の一又は複数の同心球からなる構造体を含むと、当業者には理解されている。
リポソームは、例えばLiposome Drug Delivery Systems, Betageri G Vら, Technomic Publishing AG, Basel, Switzerland, 1993に記載されている、溶媒、減圧、２相系、凍結乾燥、超音波処理等を使用する種々の方法により調製することができ、その文献の関連開示を、出典明示によりここに援用する。
【００２１】
「極性脂質」なる用語は、リポソームを形成可能な、極性の頭部基と２つの脂肪酸残基を持つ任意の脂質を含むことは、当業者にはよく理解されているであろう。
極性脂質、例えば以下に記載されるものは、天然及び／又は合成及び／又は半合成由来のものであってもよい。天然及び合成／半合成の極性脂質の混合物もまた本発明の組成物に使用され得る。
よって、本発明の組成物に使用され得る極性脂質は、例えばリン脂質、特にホスファチジルコリン(ＰＣ)、ホスファチジルグリセロール(ＰＧ)、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、ホスファチジン酸(ＰＡ)、ホスファチジルセリン(ＰＳ)、又はそれらの混合物をベースにしたものでありうる。
【００２２】
本発明の組成物に使用され得るリン脂質は、グリセロール等の、ヒドロキシル基を担持する骨格に極性又は無極性基が結合してなる。
また、リン脂質は、一般式Ｉ：
2007537220.tif 000002
[上式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、飽和又は不飽和(例えばアルケニル)で、分枝状又は直鎖状の、７〜２３の炭素原子、好ましくは１１〜１９の炭素原子を有するアルキル基を表し；Ｒ３はアミド又はエステル結合基、例えば
-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２ＯＨ(ホスファチジルグリセロール)、
-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)３(ホスファチジルコリン)、
-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ２(ホスファチジルエタノールアミン)、
-Ｈ(ホスファチジン酸)、又は
-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-ＣＯＯＨ(ホスファチジルセリン)、
を表す]
によって表すことができる。
【００２３】
リン脂質は天然由来であってもよい。天然のリン脂質は、好ましくは、植物(例えば、菜種、ヒマワリ等、好ましくは大豆)及び動物由来(例えば、卵黄、牛乳)の双方の種々の供給源から得られる膜脂質である。植物リン脂質の主たる供給源である大豆からのリン脂質は、脱ゴム(degumming)プロセスによる粗大豆油の精製中の副産物(例えばレシチン類)から通常は得られる。レシチン類はさらに加工され、他の物理的単位操作、例えば分別及び／又はクロマトグラフィーを使用して精製される。他のリン脂質は、例えば、種々の適切な種子及び粒子を圧し、続いて溶媒抽出し、ついで上述したようなさらなるプロセスにかけることにより得ることができる。挙げることのできる天然由来のリン脂質には、大豆に見出されるいくつかの異なるリン脂質の混合物であるリポイド(Lipoid)Ｓ７５、リポイドＳ１００、及びリポイドＳ７５-３Ｎ(リポイドＧｍｂＨ、独)の商品名で入手可能なものが含まれる。
【００２４】
また、リン脂質は、合成又は半合成由来(すなわち、化学合成により調製される)のものであってもよい。例えば、多段工程の化学合成アプローチを、リン脂質の特徴であるグリセロール骨格を提供する(Ｓ)-１,２-イソプロピリデングリセロールから、鍵となるリン脂質中間体１,２-ジアシルグリセロールを得るために使用することができる。ついで、対応する極性頭部基が、１,２-ジアシルグリセロール中間体に化学合成を介して結合する場合に、１,２-ジアセチル化リン脂質が得られうる。しかしながら、一般的には、種々の工程で使用されるグリセロール及び脂肪酸の由来は、天然及び合成由来の双方であってよい。挙げることのできる合成及び／又は半合成のリン脂質には、ジラウリルホスファチジルコリン(ＤＬＰＣ)、ジミリストールホスファチジルコリン(ＤＭＰＣ)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(ＤＰＰＣ)、ジラウリルホスファチジルグリセロール(ＤＬＰＧ)、ジミリストールホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)、ジオレオイルホスファチジルコリン(ＤＯＰＣ)、及びジオレオイルホスファチジルグリセロール(ＤＯＰＧ)が含まれる。
【００２５】
極性脂質は、糖脂質を含むか又はより好ましくは糖脂質からなるものでありうる。本発明において、「糖脂質」なる用語は、アシルグリセロール、スフィンゴイド又はセラミド(Ｎ-アシルスフィンゴイド)等の、疎水性部分にグリコシド結合により結合した一又は複数の単糖類残基を含む化合物を指す。
糖脂質はグリセロ糖脂質であってもよい。本発明では、「グリセロ糖脂質」なる用語は、一又は複数のグリセロール残基を含む糖脂質を指す。本発明の好ましい態様では、グリセロ糖脂質は、ガラクトグリセロ脂質、より好ましくは次の一般式ＩＩ：
2007537220.tif 000003
[上式中、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである]
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含むか又はそれらからなる。
【００２６】
あるいは、糖脂質はスフィンゴ糖脂質であってもよい。本発明において、「スフィンゴ糖脂質」なる用語は、少なくとも一の単糖類残基と、スフィンゴイド又はセラミドのいずれかを含む脂質を指す。例えば、本用語には、中性のスフィンゴ糖脂質、例えばモノ-及びオリゴグリコシルスフィンゴイド類、並びにオリゴ-、より好ましくはモノグリコシルセラミド類が含まれ得る。さらに前記用語には、酸性のスフィンゴ糖脂質、例えばシアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質(uronoglycosphingolipids)、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、及びホスホノスフィンゴ糖脂質が含まれる。スフィンゴ糖脂質は、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン、又はそれらの混合物であってもよい。好ましくは、スフィンゴ糖脂質はスフィンゴミエリン又はそこから誘導される生成物である。スフィンゴミエリンの含有量は、好ましくはクロマトグラフィー法により定められる。スフィンゴミエリンは、ミルク、好ましくは牛乳、脳、卵黄、又はヒツジ等の動物の血液の赤血球から抽出されうる。誤解を避けるために、合成及び半合成のスフィンゴ脂質は、本発明に含まれる。
【００２７】
あるいは、糖脂質はグリコホスファチジルイノシトールであってもよい。本発明において、「グリコホスファチジルイノシトール」なる用語は、ホスファチジルイノシトール類のイノシトール部分にグリコシド結合した糖類を含む糖脂質を指す。
好ましい糖脂質には、ジガラクトシルジアシルグリセロール(ＤＧＤＧ)が含まれる。
【００２８】
好ましい極性脂質(例えばリン脂質)は、水中で測定可能な程度に膨潤するもの、及び／又は自然にリポソーム形成可能なものである。
極性(例えばリン-)脂質が水中で自然に膨張しない場合には、当業者ならば、より極性があり、膨潤可能な(例えばリン-)脂質、例えばアニオン性(例えばリン-)脂質(例えば、ホスファチジルグリセロール)を添加することで、リポソームを得ることができることが分かるであろう。
アシル鎖の相転移温度(鎖融解；ゲルから液晶)が水の氷点よりも低い場合、リポソームの形成は約０℃以上(例えば室温)で実施され得る。
【００２９】
いずれの極性脂質物質(又はその組合せ)が使用されても、本発明の組成物の調製に使用され得る脂質(類)の適切な全量／濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である。挙げることのできる本発明の組成物には、極性脂質がリン脂質(他の脂質又はそうではないものとの組合せであろうがなかろうが)を含む場合、組成物におけるリン脂質(類)の量が、約１０(例えば約１７、特に約２０)ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５(例えば約３５)ｍｇ〜約１００(例えば約７０、特に約５０、さらには約４０)ｍｇ／ｍＬであるものが含まれる。
【００３０】
本発明の組成物は、酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸又はビタミンＥをまた含有しうる。
本発明によれば、リン脂質及び／又はセチリジンの金属イオンに触媒される酸化を低減させるために、キレート剤を使用してもよい。有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、エチレンジアミン三酢酸及びジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)である。本発明の組成物、特にそれに存在しうる任意の不飽和脂肪酸残基を酸化から保護する他の薬剤を使用することもできる。
【００３１】
本発明の組成物は一又は複数の保存料を含有しうる。液状の医薬組成物用の一般的な保存料の例は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、又はフェニルエチルアルコールである。
本発明の組成物をその適用部位に保持するために、増粘剤、例えば親水性ポリマー、特にポリエチレングリコール、又は架橋ポリビニルピロリドン、及び／又はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含有してもよい。増粘剤は、投与前に本発明の組成物を物理的に安定化させるための保護コロイドとしても機能する。
本発明の組成物は、香料(例えば、レモン、メントール又はペパーミントパウダー)、及び／又は甘味料(例えば、ネオヘスペリジン)をさらに含有してもよい。
また本発明の組成物は、浸透圧調節剤(tonicity-modifying agents)、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、グルコース、デキストロース、スクロース、マンニトール等をさらに含有してよい。
【００３２】
緩衝剤、保存料、増粘剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、及びキレート剤を含む任意の添加剤は、リポソームの安定性に対するそれらの悪影響を最小にすべきであるということを考慮して、それらの同一性及び使用される量について、選択されるべきである。薬剤が与えられると、これは、当業者の理解の範囲内にある簡単な実験により確定することができる。しかしながら、このような成分の適切な量は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００３３】
また、本発明の組成物の調製方法が提供される。我々は、驚くべきことに、通常は必要とされる荷電脂質及び／又は界面活性剤等の他の任意の賦形剤を添加することなく、水性媒体中で極性脂質を直接膨潤させることにより、リポソームを調製することができることを見出した。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物を調製するための方法が提供され、該方法は：
(ａ)水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物を提供し；
(ｂ)セチリジンの水溶液を提供し；
(ｃ)水溶液に極性脂質又は混合物を攪拌しながら添加し、よってセチリジンのリポソーム調製物を形成させ；
(ｄ)場合によっては、酸又は塩基(例えば、適切な濃度(例えば１Ｍ)の塩酸及び／又は水酸化ナトリウム)の添加により、約ｐＨ４(例えば４．０)〜約ｐＨ８(例えば８．０)、好ましくは約ｐＨ５(例えば５．０)〜約ｐＨ７(例えば７．０)の範囲内の所望値に調製物のｐＨを調節し；
(ｅ)場合によっては、バッファー溶液、又はより好ましくは水又は食塩水をその調製物に添加して所望の最終バッチ容量を得；
(ｆ)その調製物をホモジナイズして、前記医薬組成物を得る；
ことを含む。
【００３４】
適切であるならば、上述の方法において適切な工程で、窒素又はアルゴンで溶液／液体をパージしてもよい。
本発明において、脂質は、水性媒体中で、そのような媒体に接触して配された場合に、測定可能な程度まで膨潤するならば、膨潤性であると言うことができる。
【００３５】
バッファーは、好ましくは、脂質の添加前に薬剤の水溶液に添加されてもよい(及び／又は薬剤をバッファーの水溶液に添加してもよい)。それにもかかわらず、当業者であれば、双性イオン性セチリジンに固有の緩衝効果のことは承知しているであろう。
【００３６】
本発明のリポソームの形成は、極性脂質を水中で自然に膨張させ、極性脂質の性質に応じて、約３５重量％又はそれ以上の最大水分含有量を有するラメラ状の液晶相を形成させることにより、容易にすることができる。使用される脂質又は脂質混合物及び他の条件に依存して、過剰水がこのラメラ相に添加された場合に、リポソームの自然な形成が達成され得る。自然な形成が達成されない場合は、過剰水中におけるラメラ状液晶相の機械的分散工程(すなわち、上の方法のホモジナイズ工程(ｆ))によって、リポソームの形成を達成することができる。
ホモジナイズ／分散方法には、例えばウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))(Jankel & Kuhnke, 独)による、激しい機械的混合が含まれる。振盪、ボルテックス及びローリング処理も、上述の方法のホモジナイズ工程の一部として実施することができる。
【００３７】
本発明のリポソームの均一なサイズ分布が望ましく、約１００ｎｍの孔径を有し、ポリカーボネート製のもののようなメンブランフィルターを通しての押出しにより得られる。メンブランフィルターはAvestin Inc.(カナダ)から購入することができる。
減少した平均リポソームサイズ及び狭いリポソームサイズの分布は、好ましくは、リポソーム分散液を適切なホモジナイザー(Rannie APV, 7.30型VH, Rannie AS, デンマーク)を用いて、高圧で、例えば約３００ｂａｒ〜約１０００ｂａｒ、特に約４００ｂａｒ〜約９００ｂａｒ、中でも約５００〜８００ｂａｒで、約４〜約８(例えば７、特に６)回のサイクルでホモジナイズすると得られる。
【００３８】
驚くべきことに、我々は、セチリジンが存在すると、リポソームサイズが減少する結果になることを見出した。より微細なリポソームは、表面積／容量の比が高く、物理的に安定しており、粘膜により容易に再吸収されるため、一般的に有利である。
本発明の組成物におけるリポソームの直径は、例えば以下に記載するようなレーザー回析又は動的光散乱により測定した場合、約２００ｎｍ未満(例えば約４０〜約１００ｎｍ)であることが好ましい。
【００３９】
さらに、本発明の組成物の調製のための上述の方法は、通常、有機溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタンを用いた一般的な処理を必要としない。しかしながら、２又はそれ以上の膜脂質が使用される場合、水性溶媒の添加の前に、有機溶媒でそれらを処理することが適切であり及び／又は必要である場合がある。例えば、脂質は、揮発性溶媒又は溶媒混合物、例えばクロロホルム、又はクロロホルム／メタノールに溶解させることができる。次に、溶媒が減圧下でロータリーエバポレータにより除去された際に、溶液は丸底フラスコの表面に付着しうる。ついで、薬剤を含む過剰容量の水性バッファーが脂質の乾燥した薄層フィルムに添加され、該フィルムが膨張してリポソームが形成され得る。
【００４０】
本発明の組成物は、鼻炎を含む、セチリジンが有効であることが知られている任意の症状の治療に有用である。「鼻炎」なる用語は、季節性鼻炎(例えば、花粉等の戸外の要因により引き起こされるもの；花粉症)、及び／又は通年性鼻炎(例えば、イエダニ、室内のカビ等により引き起こされるもの)、並びにその症状を含み、アレルギー性であるか非アレルギー性であるかにかかわらず、鼻のあらゆる刺激及び／又は炎症を含むものと理解されるであろう。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、鼻炎の治療方法であって、該疾患を患っているか、又は該疾患に罹患しやすいヒトへの、本発明の組成物の薬理学的に有効な量の(例えば経鼻)投与を含む方法が提供される。
誤解を避けるために、「治療」には、病状の治療的処置、並びに対症療法、予防、又は診断が含まれる。
本発明の組成物は、鼻用スプレー、点鼻薬及び／又は点眼薬により投与することができる。また、噴霧療法（ネブライザー）により、微細ミストとして本発明の組成物を肺に投与することもできる。経鼻投与には、水性リポソーム分散液のスプレーをつくるのに適した任意の従来の装置を使用することができる。
【００４２】
「約」なる用語が、範囲(例えば、ｐＨ値、サイズ、温度、圧力等)及び量(例えば、組成物中の個々の構成物質又は組成物の成分の量、重量及び／又は濃度、リポソーム構造の内部／外部の薬剤の割合、活性成分の絶対用量)について使用される場合、それは、このような変数が近似値であり、例えば、ここで特定した数値から±１０％、特に±５％、好ましくは±２％(例えば±１％)で変化し得ることが理解されるであろう。
【００４３】
本発明の組成物、及びその調製に使用され得る上述した方法は、これまでに述べたような利点を有する。特に、本発明の組成物は、例えば経鼻投与されたセチリジン製剤で通常観察される不都合な副作用(特に刺激)の発生を低減することができる。
本発明の組成物は、製造が容易で、投与前の再構成の必要性を回避した、使用準備が整った形態であるリポソームベースの製剤の製造を可能とする。
また本発明の組成物は、確立された製薬加工方法を使用して調製することができ、食物、又は製薬、又は同様の規制状況で使用が承認されている物質を用いるという利点を有する。
さらに本発明の組成物には、それらが鼻炎の治療に使用されようと又は他の目的に使用されようと、従来技術で既知の医薬組成物よりも、より効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、強力で、副作用が少なく、より容易に吸収され、及び／又はより良好な薬物動態特性を有し、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点がある。
【００４４】
本発明を次の実施例によって例証する。
実施例１
2007537220.tif 000004
【００４５】
一般的手順。  重量と容量については上の表１を参照のこと。バッファー溶液を、２０００ｍＬ容量フラスコ中で１６００ｍＬの水（全バッチ容量の８０％）にリン酸二ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）の緩衝剤を溶解させて調製した。計量した量の活性剤をバッファー溶液に添加し、磁気撹拌器で撹拌して溶解させた後、１００ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。リン脂質を別に計量し、セチリジン溶液に添加した。十分に分散した懸濁液が形成されるまで撹拌を継続し、１．０ＭのＮａＯＨ又は１．０ＭのＨＣｌでそのｐＨをｐＨ７．０±０．１に調整した。ついで調合物の容量を２０００ｍＬの最終バッチ容量にした。その調合物を、ウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))Ｔ２５ホモジナイザー（Jankel & Kuehnke, 独）を備えた５Ｌのガラス容器に移した。ホモジナイズは、１０分の静置時間を介在させて３×２分の間、２２０００ｒｐｍで実施した。このようにして得られた組成物の１０ｍＬの分割量を、撹拌された分散液から取り除き、上にスプレーヘッド（ＶＰ７又はＶＰ７Ｄ；Valois S.A., 仏）が充填後に圧着されたか螺合により取付けられたガラスバイアルに移した。バイアル中の撹拌された組成物並びに組成物分割量は光から保護した。
超音波処理は平均粒径を更に減少させることが知見された。この方法では、ホモジナイズした組成物を含むバイアルを超音波処理浴に配し、２×１０分、超音波処理したが、その直後に、試料は、ウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))でのホモジナイズによって得られた不透明の組成物と比較して、ほぼ透明な外観であった。
【００４６】
上述の粒径微細化法を表２で比較する。粒径分布はレーザー回折（マスターサイザー２０００, Malvern Instrument, 英）によって測定した。フラウンホーファー理論に基づく方法を使用して、高速ホモジナイズ試料の粒径を算定する一方、更に超音波処理にかけた試料の粒径の計算にはＭＩＥ（２．５０／０．００１）理論に基づく方法を使用した。
2007537220.tif 000005
【００４７】
実施例２
2007537220.tif 000006
一般的手順。  重量と容量については表３を参照のこと。バッファー溶液を、２００ｍＬ容量フラスコ中で１６０ｍＬの水（全バッチ容量の８０％）に無水クエン酸及び固形水酸化ナトリウムを溶解させて調製した。計量した量の活性剤を添加し、磁気撹拌器で撹拌して溶解させた。リン脂質を別に計量し、セチリジン溶液に添加した。十分に分散した懸濁液が形成されるまで撹拌を継続し、１．０ＭのＮａＯＨ及び／又は１．０ＭのＨＣｌでそのｐＨをｐＨ５．０±０．１に調整した。ついで調合物の容量を２００ｍＬの最終バッチ容量にした。その調合物を、高圧ホモジナイザー（Rannie APV, 7.30VH型, Rannie AS, デンマーク）に移し、５００−８００ｂａｒで５サイクル、ホモジナイズした。このようにして得られた組成物の分割量を収集容器から取り除き、ガラスバイアルに移した。
【００４８】
実施例３
表４では、実施例２に記載した高圧ホモジナイズ粒径微細化法を、実施例１に記載した高速ホモジナイズ法（ウルトラテュラックス(登録商標)Ｔ２５ホモジナイザー；Jankel & Kuehnke, 独）と比較する。用いた組成物は実施例１のものである。粒径分布は動的光散乱（ゼータサイザー４, Malvern Instruments, 英）によって、ＺＥＴ５１０４サイジングセル及びａｕｔｏ：ＣＯＮＴＩＮ分析モードを使用して角度９０°、室温にて測定した。
2007537220.tif 000007
これらの例示的なバッチ組成物の調製に使用した方法を、次の更なる実施例を調製するために適合化させた。
【００４９】
実施例４
2007537220.tif 000008
【００５０】
実施例５
2007537220.tif 000009
【００５１】
実施例６
2007537220.tif 000010
【００５２】
実施例７
2007537220.tif 000011
【００５３】
実施例８
2007537220.tif 000012
【００５４】
実施例９
2007537220.tif 000013
【００５５】
実施例１０
イヌモデルでの鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン（実施例１、４及び５の組成物中、それぞれ５．６、１１．１及び２２．２ｍｇ／ｍＬ；高速又は高圧ホモジナイズではなく振盪）を、グループ当り４匹の雄のビーグル犬（５−６月齢、体重１０．１−１４．２ｋｇ）に１４日間、毎日二回、投与した。臨床徴候と体重を実験の間中、モニターした。検視を実施し、鼻腔を集め、処理した（固定し、脱灰し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した）。扁平上皮、繊毛呼吸器、及び嗅上皮をカバーして、鼻腔からの４つの切片を顕微鏡で評価した。処置に関連する臨床徴候は投与期間中には観察されなかった。投与期間での平均体重増加は顕著ではなかった。鼻腔及び鼻粘膜調製物の肉眼及び顕微鏡での検査では、粘膜刺激の如何なる徴候も他の変化も明らかにならなかった。
【００５６】
実施例１１
ウサギモデルでの眼球刺激性試験
本発明の組成物の潜在的な刺激性を、２．８から３．４ｋｇの体重の処置当り３匹の雌の白（アルビノ）ニュージーランドウサギで眼刺激性試験においてまた評価した。調べた濃度は実施例１の組成物において５．６、１１．１及び２２．２ｍｇ／ｍＬであった。０．１ｍＬの組成物を各ウサギの左眼に配した。右眼は未処置のコントロールとした。処置前と処置後１、２４、４８及び７２時間で検査した。処置に対する眼球反応を、主観的数値採点法に従って等級分けした。結膜の刺激の徴候（発赤）が、２２．２ｍｇ／ｍＬの二硝酸セチリジンを含む組成物を投与されたグループの２匹のウサギで観察された。最初のウサギでは、０から３の等級分けスケールでスコア２（広範性、深紅色、個々の血管が容易には識別できない）が処置の１時間後に認められた。第二のウサギでは、４の等級スケールでスコア１（幾らかの充血した血管）が２４時間で認められた。双方の場合、発赤は続く観察では存在せず、よって症状は改善可能と考えられた。眼球刺激の他の徴候は何れの動物にも観察されなかった。
【００５７】
実施例１２
鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン（１１．１ｍｇ／ｍＬ）の単一用量（各鼻孔に１１０μＬ）を５名の健常な志願者に、各セッションにおいて４製剤（Ｉ−ＩＶ；詳細は表５参照）の一つで４セッション、投与した。製剤Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは上の実施例の製剤であり、参照製剤ＩＶは本発明の製剤ではない。この試験を実施して、単純なバッファー溶液と比較したリポソーム製剤による刺激の低減を調べた。また粒径とリン脂質対セチリジンの比の影響を調べた。
2007537220.tif 000014
投与後１、１０、３０分で鼻の症候スコアを評価した。鼻の症候スコアには次の変数を含めた：鼻のうっ血、鼻漏、掻痒／くしゃみ、灼熱／痛み、及び味覚。これらの症候は、なし−軽い−中程度−重症（０−３）の症候スケールに従って被験者が分類分けした。その結果を、全５名の被験者のスコアを加えて、合計スコアとしてまとめた（最大スコア１５）。
リン脂質製剤は単純なバッファー溶液よりもよく耐えられた。より微細なリポソームが、ある程度の利点を有していると思われる。１分で全被験者によって報告された軽い不快感は、超音波処理によって粒径を減少させた二種の製剤（ＩＩ及びＩＩＩ）では１０分で実質的になくなった。これに対して、製剤Ｉに対して報告された初期の軽い不快感は１０分でも持続した。セチリジンに対するリン脂質の比を増大させても製剤の性能が更に改善することはなかった。
2007537220.tif 000015
【００５８】
実施例１３
鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン（１１．１ｍｇ／ｍＬ）の単一用量（各鼻孔に１１０μＬ）を４名の健常な志願者に、各セッションにおいて４製剤（Ｉ−ＩＶ；詳細は表７参照）の一つで４セッション、投与した。この試験を実施して、天然及び合成由来の異なった膜脂質を含む製剤の刺激性を調べた。
2007537220.tif 000016
投与後１、１０、３０分で鼻の症候スコアを評価した。鼻の症候スコアには次の変数を含めた：鼻のうっ血、鼻漏、掻痒／くしゃみ、灼熱／痛み、及び味覚。これらの症候は、なし−軽い−中程度−重症（０−３）の症候スケールに従って被験者が分類分けした。その結果を、全４名の被験者のスコアを加えて、合計スコアとしてまとめた（最大スコア１２）。
【００５９】
ＤＯＰＣ及びＤＯＰＧを含む製剤は非常に良好に耐えられ、１分では如何なる種類の報告も実質的になかった。１０分では、天然由来の膜脂質と比較してこれらの二種の製剤には尚も良好な耐容性の傾向があった。
2007537220.tif 000017
次の実施例をまたこれまでに記載した手順と同様の手順に従って調製した。
【００６０】
実施例１４
2007537220.tif 000018
【００６１】
実施例１５
2007537220.tif 000019
【００６２】
実施例１６
2007537220.tif 000020
【００６３】
実施例１７
2007537220.tif 000021
【００６４】
実施例１８
2007537220.tif 000022
【００６５】
実施例１９
2007537220.tif 000023
【００６６】
実施例２０
2007537220.tif 000024
【００６７】
実施例２１
2007537220.tif 000025
【００６８】
実施例２２
2007537220.tif 000026
【００６９】
実施例２３
2007537220.tif 000027
【００７０】
実施例２４
2007537220.tif 000028
【００７１】
実施例２５
2007537220.tif 000029
【００７２】
実施例２６
2007537220.tif 000030
【００７３】
実施例２７
2007537220.tif 000031
【００７４】
実施例２８
2007537220.tif 000032
【００７５】
実施例２９
2007537220.tif 000033
【００７６】
実施例３０
2007537220.tif 000034
【００７７】
実施例３１
2007537220.tif 000035
【００７８】
実施例３２
2007537220.tif 000036
【００７９】
実施例３３
2007537220.tif 000037
【００８０】
実施例３４
2007537220.tif 000038
【００８１】
実施例３５ 
2007537220.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月29日(2006.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、経鼻又は経眼投与による均質な鼻炎治療用医薬組成物。
【請求項２】
セチリジンが水性媒体中に、該水性媒体がリポソーム構造の内側に位置しようと外側に位置しようと、実質的に同様な濃度で全組成物にわたって分配されている請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セチリジンの濃度が、リポソーム構造の内側濃度と外側濃度を比較した場合、約±５０％変動する請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
約ｐＨ４〜約ｐＨ８のｐＨを提供可能な薬剤的に許容可能なバッファーをさらに含む請求項１ないし３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨの範囲が約ｐＨ５〜約ｐＨ７である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
バッファーが、ホスファート、シトラート又はアセテートバッファーである請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
バッファーが、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸と塩基、クエン酸ナトリウム、クエン酸と塩基、酢酸ナトリウム、又は酢酸と塩基である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
バッファーの量が約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項４ないし７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
セチリジンが塩の形態で提供される請求項１ないし８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
塩が、塩化物塩、塩酸塩又は硝酸塩である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
塩が二硝酸セチリジンである請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物の調製に用いられるセチリジン又は塩の量が、双性イオン性形態で算出して約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記量が約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約２２ｍｇ／ｍＬである請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
極性脂質が天然由来であり、合成／半合成由来であり、又は該二種の混合物を含む請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
極性脂質が、リン脂質又はリン脂質混合物を含有するか又はそれらからなる請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン又はそれらの混合物をベースにしたものを含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
リン脂質が、一般式Ｉ：
2007537220.tif 000042
[上式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、７〜２３の炭素原子を有する飽和又は不飽和で分枝状又は直鎖状のアルキル基を表し；Ｒ３はアミド又はエステル結合基を表す]
によって表されるものを含む請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
アミド又はエステル結合基が、-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ２、-Ｈ又は-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-ＣＯＯＨである請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
リン脂質が、大豆由来の膜脂質を含む請求項１５ないし１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
リン脂質が、リポイドＳ７５、リポイドＳ１００及び／又はリポイドＳ７５-３Ｎを含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
リン脂質が、ジラウリルホスファチジルコリン、ジミリストールホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストールホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルコリン、又はジオレオイルホスファチジルグリセロールを含む請求項１５ないし２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
極性脂質が、糖脂質又は糖脂質混合物を含むか又はそれらからなる請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
糖脂質がグリセロ糖脂質を含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
グリセロ糖脂質がガラクトグリセロ脂質を含む請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
グリセロ糖脂質が、一般式ＩＩ：
2007537220.tif 000043
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１７に記載の通りである]
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含む請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
糖脂質がジガラクトシルジアシルグリセロールを含む請求項２２ないし２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
糖脂質がスフィンゴ糖脂質を含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
スフィンゴ糖脂質が、モノグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルセラミド、モノグリコシルセラミド、シアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、ホスホノスフィンゴ糖脂質、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン又はそれらの混合物を含む請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
スフィンゴ糖脂質が、スフィンゴミエリン又はそれから誘導された生成物を含む請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
糖脂質がグリコホスファチジルイノシトールを含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項３１】
使用される極性脂質物質の量が、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物中のリン脂質の量が、約１７ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬである請求項１ないし２１又は３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記量が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬである請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
酸化防止剤をさらに含有する請求項１ないし３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
酸化防止剤が、α-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸及び／又はビタミンＥである請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
キレート剤をさらに含有する請求項１ないし３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン三酢酸及び／又はジエチレントリアミン五酢酸である請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
保存料をさらに含有する請求項１ないし３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
保存料が、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール及び／又はフェニルエチルアルコールである請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
増粘剤をさらに含有する請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
増粘剤が、ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
リポソームの直径が約２００ｎｍ未満である請求項１ないし４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記直径が約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１ないし４３のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
（ａ）水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し；
（ｂ）その調製物をホモジナイズする；
ことを含む方法。
【請求項４５】
ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加によりｐＨを所望値に調節する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項４４又は４５に記載の方法。
【請求項４７】
水、食塩水又はバッファーの添加が、ｐＨ調節工程の後になされる（請求項４５に従属する）請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
溶液／液体の少なくとも一が、窒素及び／又はアルゴンでパージされる請求項４４ないし４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記セチリジンの水溶液を、脂質の添加前に、セチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加するか、又はバッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、生成する請求項４４ないし４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
極性脂質混合物を使用する場合、有機溶媒で前処理する請求項４４ないし４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ホモジナイズ工程（ｂ）が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び／又はローリング処理を含む請求項４４ないし５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項４４ないし５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ホモジナイズ工程及び／又は微細化工程が、高圧ホモジナイズ処理を含む請求項４４ないし５０、５２又は５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
（ａ）水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し；
（ｂ）その調製物をホモジナイズする；
ことを含む方法により得られうる均質な医薬組成物。
【請求項５６】
前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加により、ｐＨが所望値に調節される請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項５５又は５６に記載の組成物。
【請求項５８】
水、食塩水又はバッファーの添加が、ｐＨ調節工程の後になされる（請求項５６に従属する）請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記方法において、溶液／液体の少なくとも一が窒素及び／又はアルゴンでパージされる請求項５５ないし５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記方法において、セチリジンの水溶液が、脂質の添加前に、バッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、又はセチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加することにより形成される、請求項５５ないし５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記方法において、極性脂質混合物が使用される場合、有機溶媒で前処理される請求項５５ないし６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記方法において、ホモジナイズ工程(ｂ)が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び／又はローリング処理を含む請求項５５ないし６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記方法において、付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項５５ないし６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記方法において、ホモジナイズ工程及び／又は微細化工程が、高圧ホモジナイズを含む請求項５５ないし６１、６３又は６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
医薬における使用のための請求項１ないし４３又は５５ないし６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
鼻炎の治療方法において、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトに、請求項１ないし４３又は５５ないし６５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
鼻炎の治療のための医薬の製造における請求項１ないし４３又は５５ないし６５のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、該治療が、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトへの該組成物の投与を含む使用。
【請求項６９】
投与が鼻内投与である請求項６７に記載の方法、又は請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
投与が眼内投与である請求項６７に記載の方法、又は請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
投与が肺になされる請求項６７に記載の方法、又は請求項６８に記載の使用。
【国際調査報告】
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