(57)【要約】  触媒としてのメタントリスルホン酸の存在下で３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンをアシル化剤と反応させることにより、２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジアシレートを得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタントリスルホン酸の存在下で３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンをアシル化剤と反応させることにより２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジアシレートを調製する方法。
【請求項２】
前記反応が、３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンを基準にして約０．０１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％のメタントリスルホン酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンを基準にして約０．１ｍｏｌ％〜約１ｍｏｌ％のメタントリスルホン酸の存在下で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アシル化剤と３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンとのモル比が、約１０対１、好ましくは約３対１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、約０℃〜約１４０℃で、好ましくは約２０℃〜約７０℃で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
得られた２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジエステルが、それ自体公知の方法でα−トコフェロールに転化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタントリスルホン酸の存在下で３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（ケトイソホロン）をアシル化剤と反応させることにより２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートを調製する方法に関する。２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートは、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（これ自体、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを調製するための公知の価値ある反応物である）を調製するための反応物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートは、強酸性触媒の存在下でケトイソホロンをアシル化剤と反応させることにより製造可能であることが知られている。この目的のために、そのような触媒がこれまでに数多く提案されており、とくに、プロトン酸、たとえば、硫酸のような無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸；強酸性イオン交換樹脂；ならびに塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモン、および四塩化チタンのようなルイス酸（とくに、独国特許出願公開第２１４９１５９号明細書ならびに欧州特許出願公開第０９１６６４２Ａ１号明細書および欧州特許出願公開第１０２８１０３Ａ１号明細書を参照されたい）；さらにはＮＨ酸性またはＣＨ酸性の触媒（ＰＣＴ公開国際公開第０３／０５１８１２号パンフレットを参照されたい）が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
このたび、少量のメタントリスルホン酸を用いることにより、高収率でしかも追加の溶媒を用いる必要もなくケトイソホロンから２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートへの転化を達成しうることを見いだした。触媒としてメタントリスルホン酸を使用すると、触媒の安定性、高い収率、選択性、およびコストの点からみて、全体として、この反応でこれまでに使用されてきた触媒よりも優れた利点が提供される。
【０００４】
したがって、本発明は、メタントリスルホン酸の存在下で３，５，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンをアシル化剤と反応させることにより２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジアシレートを調製する方法に関する。
【０００５】
本発明に係る方法で用いられるアシル化剤は、ケトイソホロンを２，３，５−トリメチルヒドロキノンアシレートに転化させるのに慣例的に使用される任意のアシル化剤、とくに、酸無水物、アシルハリド、およびエノールエステルでありうる。酸無水物の例は、無水酢酸、無水プロピオン酸、および無水酪酸などの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン酸無水物である。アシルハリドの例は、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、およびブチリルクロリドなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルクロリドである。最後に、エノールエステルの例は、イソプロペニルアセテートおよびイソプロペニルブチレートである。好ましいアシル化剤は、無水酢酸またはアセチルクロリド、とくに無水酢酸である。
【０００６】
本発明に係る方法は、溶媒の不在下で行うことが可能である。アシル化剤とケトイソホロンとの比は決定的に重要であるというわけではないが、アシル化剤とケトイソホロンとのモル比は、好適には約１：１〜約１０：１、好ましくは約５：１〜約３：１、最も好ましくは約３：１である。
【０００７】
触媒のメタントリスルホン酸の量は、ケトイソホロンの量を基準にして、好適には約０．０１〜約２．０モル％、好ましくは約０．０７５〜約１．５モル％、最も好ましくは約０．１〜約１．０モル％である。
【０００８】
本方法は、便宜上、約０℃〜約１４０℃、好ましくは約２０℃〜約９０℃、特定的には２０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０００９】
本発明に係る方法は、バッチ方式または連続方式で行いうる。さらに、本方法は、便宜上、不活性ガス雰囲気下で、好ましくは気体窒素下またはアルゴン下で行われる。
【００１０】
反応の進行は、好適には、反応中に種々の時間間隔で反応混合物から採取したサンプルをガスクロマトグラフィーおよび質量分析にかけることにより監視される。
【００１１】
生成した２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートは、残留するアシル化剤およびアシル化中に生成した二次生成物（たとえば、無水酢酸をアシル化剤として用いたときは酢酸）を留去した後、好適な有機溶媒（たとえば、トルエン）で粗生成物混合物を抽出することにより、単離可能である。たとえば、アシル化剤として無水酢酸を用いてこの手順を実施した場合、２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセテートは、抽出溶媒として用いたトルエンを蒸発除去した後、無色の結晶として得られた。他の単離手順は、反応の終了時に、結晶化を促進すべく冷却および場合により混合物への水の添加を行うことにより、混合物から２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートを結晶化させることである。
【００１２】
触媒は、水または酸性水で抽出して抽出物を濃縮することにより回収可能である。他の選択肢として、触媒は、二相溶媒系（たとえば、カーボネート（とくに、エチレンカーボネートまたはプロピレンカーボネート）と脂肪族炭化水素（とくに、ヘプタンまたはオクタン））を添加して極性（カーボネート）相からそれを単離することにより回収可能である。
【００１３】
本発明に係る方法により得られる２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアシレートは、エステル交換により、すなわち、アルコール（たとえば、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどの脂肪族アルコール）で処理することにより、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに転化させることが可能である。アルコールおよび触媒の量ならびに反応混合物の温度に依存して、エステル交換により、エステル化されていない２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよびさらなる生成物として生成されるエステルが得られる。２，３，５−トリメチルヒドロキノンは、好ましくは二相溶媒系中で、たとえば、極性溶媒（たとえば、エチレンカーボネートまたはプロピレンカーボネート）と非極性溶媒（とくに、ヘプタンのような脂肪族炭化水素）とを含む溶媒系中で、イソフィトールと反応させる公知の手順により、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールに転化させることが可能である（たとえば、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０１５５６号明細書を参照されたい）。
【実施例】
【００１４】
以下の実施例により本発明についてさらに説明する。
【００１５】
実施例１
温度計、Ａｒパージ用ガラス管（Φ５ｍｍ）、還流冷却器、および磁気攪拌子を備えた５０ｍｌ四口平底フラスコに、メタントリスルホン酸（下記表１参照）および１０．３２４ｇ（６６ｍｍｏｌ）のケトイソホロンを仕込んだ。２分間以内で、無水酢酸を高速攪拌下で滴下した（下記表１参照）。添加中、混合物は、暗黄色に変化して最終的には暗褐色になり、内部温度が上昇した。所望の反応温度まで冷却させた後、油浴を利用してその温度に保持した。サンプルを採取して定性ＧＣ分析にかけた。反応時間（下記表１参照）の後、反応混合物を室温まで冷却させ、そして３．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを添加することにより触媒を不活性化させた。４０℃／１０ｍｂａｒで反応混合物を濃縮することにより、酢酸および未反応無水物を留去した。内部標準としてスクアランを用いてＧＣにより粗生成物を分析した。結果および反応条件を以下の表１に与える。
【００１６】
【表１】
2007533653.tif 000002
【００１７】
実施例２
２３０ｍｌフラスコを使用し、ケトイソホロンと無水酢酸との比を変化させて、実施例１の手順を反復した。反応条件および結果を以下の表２に与える。
【００１８】
【表２】
2007533653.tif 000003
【００１９】
実施例３
実施例１のときと類似の手順を踏んで、統計モデル（ＳＴＡＶＥＸ）を用いて反応条件を最適化した。２０．３２ｇ（２００ｍｍｏｌ）の無水酢酸を１０分間以内で１０．３２４ｇ（６６ｍｍｏｌ）のケトイソホロンに添加した。結果を以下の表３にまとめる。
【００２０】
【表３】
2007533653.tif 000004
【００２１】
実施例４
実施例３の結果に基づいて、最適化条件下で実験を行った。結果を表４に要約する。
【００２２】
【表４】
2007533653.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月8日(2005.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタントリスルホン酸の存在下でケトイソホロンをアシル化剤と反応させることにより２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジアシレートを調製する方法。
【請求項２】
前記反応が、ケトイソホロンを基準にして約０．０１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％のメタントリスルホン酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、ケトイソホロンを基準にして約０．１ｍｏｌ％〜約１ｍｏｌ％のメタントリスルホン酸の存在下で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アシル化剤とケトイソホロンとのモル比が、約１０対１、好ましくは約３対１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、約０℃〜約１４０℃で、好ましくは約２０℃〜約７０℃で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
得られた２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノンジエステルが、それ自体公知の方法でα−トコフェロールに転化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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