(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉの新規Ｎ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、その製法及び特に腫瘍治療用医薬品としてのその使用に関する。
2007503376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007503376.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は：
−  水素、
−  非置換又は置換のアルキル、
−  非置換又は置換のシクロアルキル、
−  非置換又は置換のアリール、
−  非置換又は置換のヘテロアリール、
−  非置換又は置換のアルキルアリール、
−  非置換又は置換のアルキルヘテロアリール、
−  アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、
−  ハロゲン、
−  １個以上のフッ素原子で置換されたアルキル、好ましくはトリフルオロメチル基、
−  シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−アルキル、
−  アルキルカルボニル、
−  カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ−アルキル又はアルコキシカルボニル−アルキル、
−  アルコキシ、
−  アリール−アルコキシ、好ましくはベンジルオキシ、
−  アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ−アルキルを意味し、
Ｒ２は：
−  非置換又は置換のアルキル、
−  非置換又は置換のアルキルアリール、
−  非置換又は置換のアルキルへテロアリールを意味し、
Ｒ７は：  −  式−ＳＯ２−Ｘ１［式中、Ｘ１は、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルへテロアリールを意味する］のスルホン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２［式中、Ｘ２は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキルアリール及び非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味する］、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ３［式中、Ｘ３は、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、及び非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味する］、
−Ｃ（Ｏ）ＮＸ４Ｘ５［式中、Ｘ４及びＸ５は、互いに無関係に、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味するか、
又はＸ４及びＸ５は、一緒にシクロアルキル又はシクロヘテロアルキルを意味する］、
−Ｃ（Ｓ）ＮＸ６Ｘ７［式中、Ｘ６及びＸ７は、互いに無関係に、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味するか、
又はＸ６及びＸ７は、一緒に、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルを意味する］を意味し、
Ｘは：Ｏ、Ｓ又はジェミナルに結合した水素及びヒドロキシを意味し、
Ｙは：Ｏ又はＳを意味し、かつ
ＨＥＴは：Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択された１個以上のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族（Ｃ２−Ｃ１４）−複素環を意味し、前記複素環はアミド窒素に直接又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル架橋を介して結合しており、かつこのアルキル基は置換されているか又は非置換であってよく、かつ前記複素環上に１個又は２個のアリール基又はシクロアルキル基が縮合していてよく、その際、全ての場合のアルキル基は、分枝鎖状又は非分枝鎖状であってよく、かつ飽和又は不飽和であってよく、かつ前記の複素環基、アリール基又はシクロアルキル基は非置換か又は置換されていてよい］で示されるＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、並びにその製剤学的に許容性の塩。
【請求項２】
ＨＥＴが、特に、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾフラン、インダゾール、カルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ピリドピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、プリン、プテリジン、アクリジン及びフェナントリジンであってよいことを特徴とする、請求項１に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミドであって、その塩基性化合物が無機酸又は有機酸で中和されているか、若しくはその酸性化合物が無機塩基又は有機塩基で中和されていることを特徴とする、Ｎ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド。
【請求項４】
少なくとも１個の不斉炭素原子を、ラセミ化合物の形、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形若しくはそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形、互変異性体の形で有する、請求項１から３までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、その溶媒和物及び水和物。
【請求項５】
特に化合物：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド（１）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−２−フェニル−Ｎ−キノリン−６−イルアセトアミド（２）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸フェニルエステル（３）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル（４）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−４−メチル−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンゼンスルホンアミド（５）の１種である、請求項１から４までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド。
【請求項６】
医薬品中の作用物質として使用するための、請求項１から５までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド。
【請求項７】
ヒト及び哺乳類の腫瘍治療用の医薬品を製造するための、請求項１から５までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミドの使用。
【請求項８】
請求項１から５までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミドの製造方法において、以下の反応式：
【化２】
2007503376.tif 000013
による反応を特徴とする方法。
【請求項９】
有効成分として、少なくとも１種の請求項１から５までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、場合により一緒に慣用の製剤学的に許容性の助剤、添加剤及び担体材料を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項１０】
ヒト及び哺乳類の良性及び悪性腫瘍を治療する方法において、少なくとも１種の請求項１から５までの何れか１項に記載の一般式ＩのＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミドを、ヒト又は哺乳類に、その腫瘍治療に有効な用量で投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の説明：
これから数年にわたって、腫瘍疾患及び腫瘍が関連する死亡事例が顕著に増大することが、世界規模で見込まれる。２００１年には、世界規模で約１０００００００人が癌を罹患し、そして６００００００を超える人々がこの疾患で死亡した。腫瘍の発生は、植物界、動物界における高等生物及び人類にとって根深い疾患である。一般に認知されている癌発生の多段階モデルは、多くの変異が個々の細胞内で蓄積することによって、その増殖及び分化のふるまいが変化し、従って最終的に良性の中間段階を介して転移を伴う悪性の状態に達することを出発点としている。癌又は腫瘍の概念の背景には、２００を上回る種々の個々の疾患に関する臨床像が潜伏している。腫瘍疾患は、良性又は悪性の経過をたどることがある。非常に重大な癌は、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌、前立腺癌、頭頸部癌、大腸癌及び小腸癌、肝臓癌並びに血液系の癌である。経過、予後及び療法の様式に関しては、大きな差異が存在する。９０％を上回る確認事例が充実性腫瘍に関係しており、それは特に進行した段階若しくは転移した際では、治療困難であるか又は治療可能ではない。癌対抗の三本柱は、依然として、手術による除去、放射線療法及び化学療法である。それらの高度な発展にもかかわらず、これまでのところ、広範な充実性腫瘍を有する際の生存期間の明らかな延長又は完全な治癒をもたらす医薬品を開発することに成功していない。
【０００２】
従って、癌疾患に対抗するための新規医薬品を発明することは意義深い。特に、多くの抗癌剤について知られている耐性形成という欠点を避けることが望ましい。
【０００３】
インドリル−３−グリオキシル酸アミドは、薬理学的に有効な化合物及び製剤化学における合成単位として、多岐にわたって使用されている。
【０００４】
ＷＯ０３／０２２２８０号には、抗腫瘍作用を有するＮ−置換アルキル若しくはアリール３−グリオキシル酸アミドインドールが記載されている。しかしながら、グリオキシル酸アミドの窒素原子上のこれらの置換型についての具体的な実施例は、挙げられていない。
【０００５】
文献ＷＯ９９／５１２２４号Ａ１及びＷＯ０１／２２９５４号Ａ１には、抗腫瘍作用を有するＮ−置換インドール−３−イル誘導体が記載されている。しかしながら、これらの置換型についての具体的な実施例は、挙げられていない。
【０００６】
ＷＯ９９／５５６９６号Ａ１には、ホスホジエステラーゼ４−阻害剤としての置換ヒドロキシインドールが記載されている。その発明にかかる化合物の抗腫瘍活性は、記載も示唆もされていない。
【０００７】
ＷＯ０２／０８２２５号Ａ１には、充実性腫瘍に対する抗腫瘍作用を有する２−（１Ｈ−インドール−３イル）−２−オキソアセトアミド誘導体が記載されている。しかしながら、グリオキシルアミド窒素原子上での置換についての具体的な実施例は、その出願の対象ではない。
【０００８】
特許文献ＷＯ００／６７８０２号には、高級脂肪酸で置換されたインドール−３−グリオキシルアミドが、潜在的な抗腫瘍剤として記載されている。しかしながら、具体的な実施例は、挙げられていないか若しくは生物学的データで裏付けられていない。
【０００９】
Ｗ．Ｔ．リーら（W.T. Li et al）の出版物（ジャーナル・オブ・メディカルケミストリー２００３年、４６号、１７０６頁（J. Med. Chem. 2003, 46, 1706 ff.））には、抗腫瘍活性を有する経口有効化合物としてＮ−複素環式インドリルグリオキシルアミドが記載されている。
【００１０】
その出願人のＷＯ０２／１０１５２号Ａ２は、他のクラスの腫瘍治療用インドール誘導体を既に記載している。そこでは、とりわけ作用物質Ｎ−（２−メチル−６−キノリル）−［１−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミドの、種々の腫瘍細胞株についての抗増殖作用が評価されていた。
【００１１】
本発明は、新規Ｎ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、その製造並びにヒト及び哺乳類の良性及び悪性腫瘍疾患治療用の医薬品としての使用に関する。
【００１２】
本出願においては、一般式Ｉ
【００１３】
【化１】
2007503376.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６は：
−  水素、
−  非置換又は置換のアルキル、
−  非置換又は置換のシクロアルキル、
−  非置換又は置換のアリール、
−  非置換又は置換のヘテロアリール、
−  非置換又は置換のアルキルアリール、
−  非置換又は置換のアルキルヘテロアリール、
−  アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、
−  ハロゲン、
−  １個以上のフッ素原子で置換されたアルキル、好ましくはトリフルオロメチル基、
−  シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−アルキル、
−  アルキルカルボニル、
−  カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ−アルキル又はアルコキシカルボニル−アルキル、
−  アルコキシ、
−  アリール−アルコキシ、好ましくはベンジルオキシ、
−  アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ−アルキルを意味し、
Ｒ２は：
−  非置換又は置換のアルキル、
−  非置換又は置換のアルキルアリール、
−  非置換又は置換のアルキルへテロアリールを意味し、
Ｒ７は：  −  式−ＳＯ２−Ｘ１［式中、Ｘ１は、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルへテロアリールを意味する］のスルホン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２［式中、Ｘ２は、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキルアリール及び非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味する］、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ３［式中、Ｘ３は、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、及び非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味する］、
−Ｃ（Ｏ）ＮＸ４Ｘ５［式中、Ｘ４及びＸ５は、互いに無関係に、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味するか、
又はＸ４及びＸ５は、一緒にシクロアルキル又はシクロヘテロアルキルを意味する］、
−Ｃ（Ｓ）ＮＸ６Ｘ７［式中、Ｘ６及びＸ７は、互いに無関係に、水素、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のシクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロアリール、非置換又は置換のアルキル−シクロアルキル、非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、非置換又は置換のアルキルアリール、非置換又は置換のアルキルヘテロアリールを意味するか、
又はＸ６及びＸ７は、一緒に、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルを意味する］を意味し、
Ｘは：Ｏ、Ｓ又はジェミナルに結合した水素及びヒドロキシを意味し、
Ｙは：Ｏ又はＳを意味し、かつ
ＨＥＴは：Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択された１個以上のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族（Ｃ２−Ｃ１４）−複素環を意味し、前記複素環はアミド窒素に直接又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル架橋を介して結合しており、かつこのアルキル基は置換されているか又は非置換であってよく、かつ付加的に前記複素環上に１個又は２個のアリール基又はシクロアルキル基が縮合していてよく、かつ
前記の複素環基、アリール基又はシクロアルキル基は、非置換か又は置換されていてよく、かつ全ての場合のアルキル基は、分枝鎖状又は非分枝鎖状であってよく、かつ飽和又は不飽和であってよい］で示されるＮ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、並びにその製剤学的に許容性の塩を記載する。
【００１４】
置換基ＨＥＴは、特に、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、インドール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾフラン、インダゾール、カルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ピリドピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、プリン、プテリジン、アクリジン及びフェナントリジンを意味してよい。
【００１５】
「アルキル」という表現は、本発明では、１〜２０個のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和炭化水素を含み、それは分枝鎖状又は直鎖状であってよく、並びに非置換か若しくは１箇所又は複数箇所での置換がなされていてよい。
【００１６】
「シクロアルキル」という表現は、３〜１２個の炭化水素を有する環式の炭化水素を意味し、それは飽和又は不飽和であってよく、非置換か若しくは１箇所又は複数箇所での置換がなされていてよい。
【００１７】
「アリール」という表現は、６〜１４個のＣ原子を有する、非置換か若しくは１箇所又は複数箇所での置換がなされていてよい芳香族炭化水素を意味し、その際、このアリール置換基は、同じか又は異なっていてよく、かつそのアリールの考えられる任意のそれぞれの位置で存在していてよい。
【００１８】
「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１個、場合により２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含有する５員、６員又は７員の環状芳香族基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっており、かつ複素環は非置換か又は一箇所又は複数箇所での置換がなされていてよい。ヘテロアリール部位上での置換の場合においては、ヘテロアリール置換基は、同じか又は異なっていてよく、かつそのヘテロアリールの考えられる任意のそれぞれの位置に存在していてよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という表現は、少なくとも１個、場合により２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員又は８員の環状有機基を意味し、その際、前記ヘテロ原子は同じか又は異なっており、かつその環状基は飽和又は不飽和であるが非芳香族であり、かつ非置換か若しくは１箇所又は複数箇所での置換がなされていてよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
【００２０】
「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキルアリール」又は「アルキルへテロアリール」という表現は、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが前記の意味を有し、かつシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基若しくはヘテロアリール基がＣ１〜Ｃ８アルキル基を介して一般式Ｉの化合物に結合していることを意味する。
【００２１】
「アリール」に関連して、置換という概念は、本発明では、水素基の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロシクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ｓ−アリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−ＳＨ、Ｓ−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクリル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−シクリル、ＣＯ２−ヘテロシクリル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルでの置換と解され、その際、複数箇所での置換がなされた基とは、それぞれ、異なる又は同じ原子上の何れかで、複数箇所、例えば２箇所又は３箇所での置換がなされた基、例えばＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３のように同じＣ原子上で３箇所でか、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２のように異なる位置で３箇所での置換がなされた基と解されるべきである。この複数箇所での置換は、同じ又は異なる置換基によって生じてよい。
【００２２】
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキル−アリール並びにシクロアルキルに関連して本発明では、１箇所又は複数箇所での置換とは、その環系の１個以上の水素原子の、１箇所又は複数箇所、例えば２箇所、３箇所又は４箇所でのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、ＮＣ（Ｏ）アルキル、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（ヘテロシクリル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｓ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｓ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｓ）−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｓ）−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨＳ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでの、１個又は場合により異なる原子上での置換（その際、１個の置換基は、場合によりそれ自体が置換されていてよい）と解される。この場合、この複数箇所での置換は、同じ又は異なる置換基によって生ずる。
【００２３】
本発明にかかる式Ｉの化合物が、少なくとも１個の不斉中心を有するのであれば、それはラセミ化合物の形、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形若しくはそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマー混合物の形で存在してよく、特にこの化合物そのものでも、その製剤学的に認容性の塩としても存在してよい。
【００２４】
本発明にかかる化合物は、可能であれば、互変異性体の形で存在してよい。
【００２５】
本発明にかかる一般式Ｉの化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば第２級又は第３級アミンを有するのであれば、無機酸又は有機酸で塩に変換してよい。本発明にかかる一般式Ｉで示される化合物の製剤学的に認容性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ブドウ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸で形成されていることが好ましい。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホ酢酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。この場合、本発明にかかる化合物の形成塩の化学量論比は、１の整数倍又は非整数倍であってよい。
【００２６】
本発明にかかる一般式Ｉの化合物は、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシル基を含有するのであれば、無機塩基及び有機塩基を用いて、その生理学的に許容性の塩に変換してよい。無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが挙げられ、有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン及びリシンが挙げられる。この場合、本発明にかかる化合物の形成塩の化学量論比は、１の整数倍又は非整数倍であってよい。
【００２７】
同様に、本発明にかかる化合物の溶媒和物、特に水和物が好ましく、これらは例えば溶剤又は水溶液からの結晶化によって得ることができる。この場合、１個、２個、３個又は任意の多数の溶媒分子又は水分子と、本発明にかかる化合物とが結合し、溶媒和物及び水和物となっていてよい。
【００２８】
一般式Ｉで示され、以下に選択された化合物：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド（１）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−２−フェニル−Ｎ−キノリン−６−イルアセトアミド（２）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸フェニルエステル（３）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル（４）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−４−メチル−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンゼンスルホンアミド（５）が、特に好ましい。
【００２９】
本発明にかかる一般式Ｉで示されるインドリル−３−グリオキシル酸アミドは、ヒト及び哺乳類を治療するための医薬品中における作用物質、特に抗腫瘍剤として好適である。哺乳類は、家畜、例えばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ等であってよい。
【００３０】
本発明の更なる態様によれば、ヒト及び哺乳類の腫瘍に対抗する方法において、少なくとも１種の一般式Ｉで示されるインドリル−３−グリオキシル酸アミドを、ヒト又は哺乳類に、その腫瘍治療に有効な量で投与することを特徴とする方法を提供する。治療のために投与されるべき療法効果的な、それぞれの本発明にかかるインドリル−３−グリオキシル酸アミドの用量は、とりわけ、腫瘍疾患の種類及び状態、患者の年齢及び性別、投与様式及び治療期間に従う。本発明にかかる医薬品は、液状、半固形状及び固形状の剤形として投与してよい。この投与は、それぞれ好適に、エアロゾル、散剤、粉末剤及び散布剤、錠剤、糖衣錠剤、エマルション、泡沫剤、溶液、懸濁液、ゲル剤、軟膏剤、ペースト剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤又は坐剤の形で実施する。
【００３１】
この剤形は、少なくとも１種の本発明にかかる構成成分に加えて、使用されるガレヌス製剤形に応じて、場合により助剤、例えば、とりわけ溶剤、溶解促進剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、消泡剤、ゲル化剤、増粘剤、皮膜形成剤、結合剤、緩衝剤、塩形成剤、乾燥剤、流動調節剤、充填剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、離型剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤及び矯臭剤を含有する。助剤の選択並びに使用されるべき量も同様に、選択されたガレヌス製剤形に依存するものであり、かつ当業者に知られている調剤法に従う。
【００３２】
本発明にかかる医薬品は、好適な投与形で、皮膚に経皮的に、溶液、懸濁液、エマルション、泡沫剤、軟膏剤、ペースト剤又はプラスターとして；口腔粘膜及び舌粘膜を介して頬、舌又は舌下に、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、リンクタス剤又はうがい薬として；胃粘膜及び腸粘膜を介して、腸に、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液又はエマルションとして；直腸粘膜を介して直腸に、坐剤、レクタルカプセル剤又は軟膏剤として；鼻粘膜を介して鼻に、滴剤、軟膏剤又は噴霧剤として；気管支上皮及び肺胞上皮を介して肺に、又は吸入によって、エアロゾル又は吸入剤として；結膜を介して結膜に、点眼剤、眼軟膏剤、眼科錠剤（Ａｕｇｅｎｔａｂｌｅｔｔｅ）、ラメラ剤又は洗眼剤として；生殖器粘膜を介して膣内に、膣球、軟膏剤及び洗浄剤として、子宮内に、子宮ペッサリーとして；誘導尿路を介して尿道内に、洗浄剤、軟膏剤又は薬用ブジーとして；動脈中に、動脈内への注射剤として；静脈中に、静脈内への注射剤又は注入剤として、傍静脈への注射剤又は注入剤として；皮膚中に、皮膚内への注射剤、植込錠として；皮膚下に、皮下への注射剤又は植込錠として；筋肉中に、筋肉内への注射剤又は植込錠として；腹腔中に、腹腔内への注射剤又は注入剤として投与してよい。
【００３３】
本発明にかかる一般構造式Ｉの化合物は、実際の療法の必要条件の観点において、好適な措置によって、その医薬品作用を延長できる。この目的は、化学製剤様式及び／又はガレヌス製剤様式によって達成できる。作用延長の達成の例は、本発明にかかる化合物の植込錠、リポソーム、除放性形、ナノ粒子懸濁液及びいわゆるプロドラッグの使用、難溶性の塩及び錯体の形成又は結晶−懸濁液の使用である。
【００３４】
本発明にかかる化合物は、個々の物質として、又は更なる細胞毒性物質、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、イホスファミド、シクロホスファミド、５−ＦＵ、メトトレキセートと組み合わせて使用してよく、特にシグナル伝達阻害剤、例えばハーセプチン、グリベック又はイレッサと組み合わせて使用してよい。
【００３５】
この場合、以下のインドリル−３−グリオキシル誘導体の群：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド（１）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−２−フェニル−Ｎ−キノリン−６−イルアセトアミド（２）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸フェニルエステル（３）
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル（４）
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−４−メチル−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンゼンスルホンアミド（５）からの少なくとも１種の化合物を含有する医薬品が特に好ましい。
【００３６】
これらの化合物は、遊離の塩基として存在してもよいし、生理学的に許容性の酸の塩として存在してもよい。
【００３７】
本発明は更に、本発明にかかる構造式Ｉの化合物の製造方法を含む。
【００３８】
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、以下の反応式１：
【００３９】
【化２】
2007503376.tif 000004
によって合成することができる。
【００４０】
反応式１
合成反応式１の基礎をなす第１段階及び第２段階についての一般的手順によって、以下の化合物を合成しており、それらは以下の列挙からそれぞれの化学名称の記載のもとで読み取れる。本発明にかかる化合物の分析的特性決定は、それらの融点若しくは１Ｈ−ＮＭＲ−分光法及び／又は質量分析によって実施した。
【００４１】
使用される化学薬品及び溶剤は、慣用の提供元（Ａｃｒｏｓ社、Ａｖｏｃａｄｏ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｓｉｇｍａ社、ＴＣＩ社等）の市販品を入手するか又は合成した。
【００４２】
本発明を以下の実施例に基づいて詳細に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【００４３】
本実施例に際しては、本発明にかかる化合物１〜５の合成を、以下の一般的作業手順（ＡＡＶ）によって実施した：
一般的作業手順（ＡＡＶ）：
５０ｍｌのジメチルホルムアミド又はＴＨＦ中の１．２ミリモルの水素化ナトリウムの混合物（６０％の鉱油懸濁液）に、氷冷下で、１．２ミリモルの２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−Ｎ−キノリン−６−イル−アセトアミドを添加する。それを室温で１５分撹拌した後に、１．３ミリモルの相応の酸塩化物を添加し、そして氷冷を解除する。３時間後に、この反応溶液を氷水に注ぎ、そして３回にわたってそれぞれ１００ｍｌの酢酸エチルエステルでの抽出を行う。この合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そして濃縮乾涸させる。次いで、このように得られた粗製生成物を、再結晶又はカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４４】
実施例１：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド（１）
【００４５】
【化３】
2007503376.tif 000005
融点：２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９４〜８．９５（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０８〜８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ)，７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ)，７．５５〜７．５８（ｍ，１Ｈ)，７．４１〜７．４６（ｍ，３Ｈ)，７．２７〜７，３６（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００４６】
実施例２：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−２−フェニル−Ｎ−キノリン−６−イルアセトアミド（２）
【００４７】
【化４】
2007503376.tif 000006
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４８】
実施例３：
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸フェニルエステル（３）
【００４９】
【化５】
2007503376.tif 000007
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５０】
実施例４：
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝キノリン−６−イルカルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル（４）
【００５１】
【化６】
2007503376.tif 000008
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
実施例５：
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセチル｝−４−メチル−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンゼンスルホンアミド（５）
【００５３】
【化７】
2007503376.tif 000009
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
生物学的データ：
実施例６：
−  選択された腫瘍細胞株の阻害：
物質１について、確立された腫瘍細胞株の増殖評価において、その抗増殖活性を試験した（Ｄ．Ａ．スクデリオら  癌研究１９８８年、４８号、４８２７〜４８３３頁（D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833））。使用された評価は、細胞のデヒドロゲナーゼ活性を測定し、そして細胞の生存率の測定を可能にし、そして間接的に細胞数を測定するものである。使用された細胞株は、ヒト子宮頸癌細胞株ＫＢ／ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１７）、卵巣腺癌細胞株ＳＫＯＶ−３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ７７）、ヒト神経膠芽腫細胞株ＳＦ−２６８（ＮＣＩ  ５０３１３８）及び肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＮＣＩ  ５０３４７３）である。
【００５５】
第１表：ヒト腫瘍細胞株についてのＸＴＴ細胞毒性評価における本発明にかかる物質の増殖阻害
【００５６】
【表１】
2007503376.tif 000010
【００５７】
実施例７：
−  ＭＤＲ腫瘍細胞株に対する抗増殖作用：
更なる特性決定のために、物質１を多剤耐性細胞株に対して、耐性を有さない野生型細胞株と比較して試験した。
【００５８】
試験された細胞株は、マウスＬ１２１０、急性骨髄性白血病細胞株ＬＴ１２並びにそれらの耐性株Ｌ１２１０／ｍｄｒ及びＬＴ１２／ｍｄｒである。更に、マウスＰ３８８細胞株（メチル−コラントレン誘導性リンパ球系新生物）並びにドキソルビシン耐性Ｐ３８８を試験系とした。
【００５９】
この結果を、以下の第２表にまとめて示す。
【００６０】
第２表：ヒト腫瘍細胞株についてのＸＴＴ増殖評価における物質（１）の阻害
【００６１】
【表２】
2007503376.tif 000011