(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB, K, L, F及びSのインヒビターであり、そして従って、それらのプロテアーゼにより介在される疾病の処理において有用である化合物に関する。本発明はまた、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの調製方法にも関する。本発明はまた、治療を受ける患者において有害な免疫応答を引き起こす治療と組合してのそれらのインヒビターの使用にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2007519744.tif 000059
［式中、Qは、-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4S02-又は-CHR-であり、ここでRはハロルキルであり、そしてR4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアラルキルであり；
Eは、次のものであり：
（ｉ）-C(R5)(R6)X1（ここでX1は、-C(R7)(R8)R10、-CH=CHS(0)2R10、 -C(R7)(R8)C(R7) (R8)OR10、 -C(R7)(R8)CH2OR10、 -C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、 -C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、 -C(R7)(R8)C(O)NR10R11 又は - C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11である）；
（ii）-C(R5a)(R6a)CN；ここで
R5及びR5aは独立して、水素又はアルキルであり；
R6及びR6aは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-X2-R12 (ここでX2 は、-O-、 -NR13-、 -S(O)n1-、 -CONR13-、 -NR13CO-、-NR13C(O)O-、 -NR13CONR13-、 -OCONR13-、 -NR13SO2-、 -SO2NR13-、 -NR13SO2NR13-、 -CO-又は -OC(O)-であり、ここでn1 は 0-2であり、 そして個々の R13 は水素又はアルキルである)から成る群から選択され、そしてR12は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR6及びR6aにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、ここでRaにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
R5及びR6、及びR5a及びR6aの両者が結合される炭素原子と共に取られるR5及びR6、及びR5a及びR6aは、（ｉ）置換基アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、あるいは（ii）置換基アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、 -CONR18R19、又は-アルキレン- CONR20R21 (ここでn2は0-2 であり、そして Rl4-Rl7, Rl8 及びR20 は独立して、 水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 又は ヘテロシクロアルキルであり、そしてRl9 及び R21 は独立して、水素又はアルキルである)から独立して選択された、１〜４個のアルキル、又は１又は２個のRcにより任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し、ここでシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
R7は、水素又はアルキルであり；
R8は、水素であり；又は
R7及びR8は一緒に、オキソを形成し；
R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでR10における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、カルバモイル又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され、そしてRdにおける芳香族又は脂環式は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；そして
R11は、水素又はアルキルであり；又は
（iii）下記式（ａ）：
【化２】
2007519744.tif 000060
ここで、ｎは、０，１又は２であり；
X4は、-NR22-, -S-, 又は-0-から選択され、ここでR22は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
X5は、-0-, -S-, -SO2-又は-NR23-であり、ここでR23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)2R24、-アルキレン-S(O) n3-R25、- COOR26、-アルキレン-COOR27、 -CONR28R29、 又は -アルキレン-CONR30R31であり（ここで、n3は0〜2であり、そしてR24〜R27、R28及びR30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてR29及びR31は独立して、水素又はアルキルである）、ここでR23における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基、及びアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択された１つの置換基により任意に置換され；そして
R5は、上記で定義された通りであり；
R1は、水素又はアルキルであり；
R1aは、１，１−ジアルキルシリナン−４−イルアルキレン又は−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32はアルキルであり、R33はアルキルであり、そしてR34はアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、又はR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び３〜７個の炭素環原子（ここで１又は２個の炭素環原子は、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、又は - S02NH-により任意には、独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、そしてR1aにおけるアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキレン環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより、その環上で任意には、置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；
R2は、水素又はアルキルであり；
R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、又は−アルキレン-X6-R35 [X6は、-NR36-、 -O-、 -S(O)n4-、 -CO-、 -COO-、 -OCO-、 -NR36CO-、 -CONR36-、 -NR36SO2-、 - SO2NR36-、 -NR36COO-、 -OCONR36-、 -NR36CONR37-、 又は-NR36SO2NR37- (ここで、個々のR36 及び R37は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、そしてn4 は 0-2である)であり、そしてR35は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、そしてR3におけるアルキレン鎖は、１〜４個のハロ原子により任意に置換され、そしてR3における芳香族及び脂環式環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換された又は二置換されたアミノから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され、そしてさらに、Rfにおける芳香族及び脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換されたアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシサミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換される］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Eは、-CHR6C(O)R10であり、ここでR6は、アルキルであり、そしてR10は、置換基アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１又は２個のRdにより任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでRdにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された１，２又は３個の置換基により任意に置換される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Eが、-CR5aR6aCNであり、ここでR5a及びR6aが、それらが結合される炭素原子と一緒に、アルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されるシクロアルキレンを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Eが、-CR5aR6aCNであり、ここでR5a及びR6aが、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1及びR2が水素であり、そしてQが-CO-である請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32がアルキルであり、R33がアルキルであり、そしてR34がアルキルである請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32及びR33がアルキルであり、そしてR34がアラルキルである請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R3が、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は１又は２個のRfにより任意に置換されるヘテロアリールである請求項２〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R3が、モルホリン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イル、又はハロ、アルキル、ハロアルコキシ、フェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された１又は２個の置換基により任意に選択されるフェニルである請求項２〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1 (S)- (ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ブチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1 (R)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ペンチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)-[1 (S)-(5-クロロベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)- プロピルカルバモイル]-2-トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (S)- [1 (S)- (ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- ［1(S) -(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ブチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝アミド ;
1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル)- エチル] アミド ；
1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1-エチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミド; 
1-(R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1, 1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6 -チオピラン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 [1-(RS)-(1-ベンジルオキシメチル-1-シアノプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] -アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 [1- (RS)- (2-ベンジルオキシ-1-シアノ-1-メチルエチルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
4-エチルピペラジン-1-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (R)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
N-[1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]-3-ヨードベンズアミド ; 
3’-トリフルオロメトキシビフェニル3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
ビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]- アミド ; 
2', 6'-ジメトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
4'-メチルスルホニルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
2'-クロロビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
3'-トリフルオロメトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
N -[1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]-3-ピリジン-3-イルベンズアミド ; 
3'-シアノビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
3'-ヒドロキシメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
4'-ヒドロキシメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
2'-メチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノクロロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
3'-メトキシカルボニルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
4'-アセチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (4-シアノ-4-テトラヒドロチオピラン-4- イルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(4-シアノ-1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4- イルカルバモイル)-2-(トリメチルシラニル)エチル]アミド ;及び 
1-[3-(ベンジルジメチルシラニル)-2R-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチルアミノ) プロピオニル] シクロプロパン- カルボニトリル;
又は医薬的に許容できるそれらの塩から成る群から選択された化合物。
【請求項１１】
請求項１〜10のいずれかの１項記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】
治療的有効量の下記式（I）：
【化３】
2007519744.tif 000061
［式中、Qは、-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4S02-又は-CHR-であり、ここでRはハロルキルであり、そしてR4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアラルキルであり；
Eは、次のものであり：
（ｉ）-C(R5)(R6)X1（ここでX1は、-CHO、-C(R7)(R8)CF3、-C(R7)(R8)CF2CF2R9、-C(R7)(R8)R10、-CH=CHS(0)2R10、 -C(R7)(R8)C(R7) (R8)OR10、 -C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11又は - C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11である）；
（ii）-C(R5a)(R6a)CN；ここで
R5及びR5aは独立して、水素又はアルキルであり；
R6及びR6aは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-X2-R12 (ここでX2 は、-O-、 -NR13-、 -S(O)n1-、 -CONR13-、 -NR13CO-、-NR13C(O)O-、 -NR13CONR13-、 -OCONR13-、 -NR13SO2-、 -SO2NR13-、 -NR13SO2NR13-、 -CO-又は -OC(O)-であり、ここでn1 は 0-2であり、 そして個々の R13 は水素又はアルキルである)から成る群から選択され、そしてR12は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR6及びR6aにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、ここでRaにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
R5及びR6、及びR5a及びR6aの両者が結合される炭素原子と共に取られるR5及びR6、及びR5a及びR6aは、（ｉ）置換基アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、あるいは（ii）置換基アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、 -CONR18R19、又は-アルキレン- CONR20R21 (ここでn2は0-2 であり、そして Rl4-Rl7, Rl8 及びR20 は独立して、 水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 又は ヘテロシクロアルキルであり、そしてRl9 及び R21 は独立して、水素又はアルキルである)から独立して選択された、１〜４個のアルキル、又は１又は２個のRcにより任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し、ここでシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
R7は、水素又はアルキルであり；
R8は、水素であり；又は
R7及びR8は一緒に、オキソを形成し；
R9は、水素、ハロ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでR10における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、カルバモイル又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され、そしてRdにおける芳香族又は脂環式は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；そして
R11は、水素又はアルキルであり；又は
（iii）下記式（ａ）：
【化４】
2007519744.tif 000062
ここで、ｎは、０，１又は２であり；
X4は、-NR22-, -S-, 又は-0-から選択され、ここでR22は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
X5は、-0-, -S-, -SO2-又は-NR23-であり、ここでR23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)2R24、-アルキレン-S(O) n3-R25、- COOR26、-アルキレン-COOR27、 -CONR28R29、 又は -アルキレン-CONR30R31であり（ここで、n3は0〜2であり、そしてR24〜R27、R28及びR30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてR29及びR31は独立して、水素又はアルキルである）、ここでR23における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基、及びアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択された１つの置換基により任意に置換され；そして
R5は、上記で定義された通りであり；
R1は、水素又はアルキルであり；
R1aは、１，１−ジアルキルシリナン−４−イルアルキレン又は−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32はアルキルであり、R33はアルキルであり、そしてR34はアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、又はR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び３〜７個の炭素環原子（ここで１又は２個の炭素環原子は、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、又は - S02NH-により任意には、独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、そしてR1aにおけるアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキレン環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより、その環上で任意には、置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；
R2は、水素又はアルキルであり；
R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又は−アルキレン-X6-R35 [X6は、-NR36-、 -O-、 -S(O)n4-、 -CO-、 -COO-、 -OCO-、 -NR36CO-、 -CONR36-、 -NR36SO2-、 - SO2NR36-、 -NR36COO-、 -OCONR36-、 -NR36CONR37-、 又は-NR36SO2NR37- (ここで、個々のR36 及び R37は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、そしてn4 は 0-2である)であり、そしてR35は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、そしてR3におけるアルキレン鎖は、１〜４個のハロ原子により任意に置換され、そしてR3における芳香族及び脂環式環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換された又は二置換されたアミノから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され、そしてさらに、Rfにおける芳香族及び脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換されたアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシサミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換される］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、動物に投与することを含んで成る、システインプロテアーゼにより介在される動物における疾病を処理するための方法。
【請求項１３】
前記システインプロテアーゼが、カテプシンSである請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病が、乾癬、自己免疫障害、アレルギー性障害、慢性閉塞性疾患又は心血管疾患である請求項13記載の方法。
【請求項１５】
医薬の調製のためへの請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
カテプシンSにより介在される疾病の処理のための医薬の調製のためへの請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB, K, L, F及びSのインヒビターであり、そして従って、それらのプロテアーゼにより介在される疾病の処理において有用である化合物に関する。本発明はまた、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの調製方法にも関する。本発明はまた、治療を受ける患者において有害な免疫応答を引き起こす治療と組合してのそれらのインヒビターの使用にも向けられる。
【０００２】
技術状態：
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴づけられる多くの種類のペプチダーゼを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解及びプロセシングに関連する。しかしながら、例えば高められた発現又は増強された活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常活性は、病理学的結果を有する。これに関しては、一定のシステインプロテアーゼは、多くの疾病状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症、及び他の疾病に関している。例えば、高められたカテプシンBレベル及び酵素の再分布が腫瘍に見出され；従って、腫瘍浸潤及び転移における酵素の役割を示唆する。さらに、異常カテプシンB活性が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、ニューモシスチスカリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、及び骨及び関節障害のような疾病に関連している。
【０００３】
破骨細胞及び破骨細胞−関連多核細胞におけるカテプシンKの卓越した発現及びその高いコラーゲン分解活性は、その酵素が破骨細胞介在性骨吸収、及び従って、骨異常性、例えばオステオポローシスに関連していることを示唆する。さらに、肺及びそのエラスチン分解活性は、酵素が肺疾患において役割を演じることを示唆する。
【０００４】
カテプシンLは、通常のリソソームタンパク質加水分解及びいくつかの疾病状態、例えばメラノーマの転移（但し、それらだけには限定されない）に関与する。カテプシンSは、アルツハイマー病及び一定の自己免疫疾患、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、Graves病患者病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、及び橋本病に関与するが、但しそれらだけには限定されない。さらに、カテプシンSは、アレルギー性疾患、例えば喘息及び同種異型免疫応答、例えば器官移植片又は組織移植片の拒絶に関与するが、但しそれらだけには限定されない。
【０００５】
もう１つのシステインプロテアーゼ、すなわちカテプシンFは、マクロファージンに見出されており、そして抗原プロセッシングに関連している。刺激された肺マクロファージ及びたぶん、他の抗原提供細胞におけるカテプシンFは、気道炎症において役割を演じると思われる（G. P. Shi など, J Exp. Med. 2000,191, 1177を参照のこと）。
【０００６】
システインプロテアーゼ活性における上昇が疾病の病理学及び/又は微候学に寄与していることが認識されている多くの疾病の観点から、この種類の酵素の活性を阻害する分子、特にカテプシンB, K, L, F及び/又はSを阻害する分子が治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００７】
特定の記載：
第１の観点においては、本発明は、下記式（I）：
【化１】
2007519744.tif 000002
【０００８】
［式中、Qは、-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4S02-又は-CHR-であり、ここでRはハロルキルであり、そしてR4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアラルキルであり；
Eは、次のものであり：
（ｉ）-C(R5)(R6)X1（ここでX1は、-C(R7)(R8)R10、-CH=CHS(0)2R10、 -C(R7)(R8)C(R7) (R8)OR10、 -C(R7)(R8)CH2OR10、 -C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、 -C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、 -C(R7)(R8)C(O)NR10R11 又は - C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11である）；
（ii）-C(R5a)(R6a)CN；ここで
R5及びR5aは独立して、水素又はアルキルであり；
【０００９】
R6及びR6aは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-X2-R12 (ここでX2 は、-O-、 -NR13-、 -S(O)n1-、 -CONR13-、 -NR13CO-、-NR13C(O)O-、 -NR13CONR13-、 -OCONR13-、 -NR13SO2-、 -SO2NR13-、 -NR13SO2NR13-、 -CO-又は -OC(O)-であり、ここでn1 は 0-2であり、 そして個々の R13 は水素又はアルキルである)から成る群から選択され、そしてR12は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR6及びR6aにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、ここでRaにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
【００１０】
R5及びR6、及びR5a及びR6aの両者が結合される炭素原子と共に取られるR5及びR6、及びR5a及びR6aは、（ｉ）置換基アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、あるいは（ii）置換基アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、 -CONR18R19、又は-アルキレン- CONR20R21 (ここでn2は0-2 であり、そして Rl4-Rl7, Rl8 及びR20 は独立して、 水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 又は ヘテロシクロアルキルであり、そしてRl9 及び R21 は独立して、水素又はアルキルである)から独立して選択された、１〜４個のアルキル、又は１又は２個のRcにより任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し、ここでシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
【００１１】
R7は、水素又はアルキルであり；
R8は、水素であり；又は
R7及びR8は一緒に、オキソを形成し；
【００１２】
R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでR10における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、カルバモイル又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され、そしてRdにおける芳香族又は脂環式は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；そして
R11は、水素又はアルキルであり；又は
【００１３】
（iii）下記式（ａ）：
【化２】
2007519744.tif 000003
【００１４】
ここで、ｎは、０，１又は２であり；
X4は、-NR22-, -S-, 又は-0-から選択され、ここでR22は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
【００１５】
X5は、-0-, -S-, -SO2-又は-NR23-であり、ここでR23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)2R24、-アルキレン-S(O) n3-R25、- COOR26、-アルキレン-COOR27、 -CONR28R29、 又は -アルキレン-CONR30R31であり（ここで、n3は0〜2であり、そしてR24〜R27、R28及びR30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてR29及びR31は独立して、水素又はアルキルである）、ここでR23における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基、及びアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択された１つの置換基により任意に置換され；そして
R5は、上記で定義された通りであり；
R1は、水素又はアルキルであり；
【００１６】
R1aは、１，１−ジアルキルシリナン−４−イルアルキレン又は−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32はアルキルであり、R33はアルキルであり、そしてR34はアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、又はR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び３〜７個の炭素環原子（ここで１又は２個の炭素環原子は、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、又は - S02NH-により任意には、独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、そしてR1aにおけるアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキレン環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより、その環上で任意には、置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；
【００１７】
R2は、水素又はアルキルであり；
R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又は−アルキレン-X6-R35 [X6は、-NR36-、 -O-、 -S(O)n4-、 -CO-、 -COO-、 -OCO-、 -NR36CO-、 -CONR36-、 -NR36SO2-、 - SO2NR36-、 -NR36COO-、 -OCONR36-、 -NR36CONR37-、 又は-NR36SO2NR37- (ここで、個々のR36 及び R37は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、そしてn4 は 0-2である)であり、そしてR35は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、そしてR3におけるアルキレン鎖は、１〜４個のハロ原子により任意に置換され、そしてR3における芳香族及び脂環式環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換された又は二置換されたアミノから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され、そしてさらに、Rfにおける芳香族及び脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換されたアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシサミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換される］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に向けられる。
好ましくは、Rll は、 E が-C(R7)(R8)C(O)NR10OR11である場合、アルキルである。
【００１８】
第２の観点においては、本発明は、治療的有効量の下記式（I）：
【化３】
2007519744.tif 000004
【００１９】
［式中、Qは、-CO-、-SO2-、-OCO-、-NR4CO-、-NR4S02-又は-CHR-であり、ここでRはハロルキルであり、そしてR4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアラルキルであり；
Eは、次のものであり：
（ｉ）-C(R5)(R6)X1（ここでX1は、-CHO、-C(R7)(R8)CF3、-C(R7)(R8)CF2CF2R9、-C(R7)(R8)R10、-CH=CHS(0)2R10、 -C(R7)(R8)C(R7) (R8)OR10、 -C(R7)(R8)CH2OR10、-C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、-C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、-C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)NR10R11、-C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11又は - C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11である）；
（ii）-C(R5a)(R6a)CN；ここで
R5及びR5aは独立して、水素又はアルキルであり；
【００２０】
R6及びR6aは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-X2-R12 (ここでX2 は、-O-、 -NR13-、 -S(O)n1-、 -CONR13-、 -NR13CO-、-NR13C(O)O-、 -NR13CONR13-、 -OCONR13-、 -NR13SO2-、 -SO2NR13-、 -NR13SO2NR13-、 -CO-又は -OC(O)-であり、ここでn1 は 0-2であり、 そして個々の R13 は水素又はアルキルである)から成る群から選択され、そしてR12は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR6及びR6aにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、ここでRaにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
【００２１】
R5及びR6、及びR5a及びR6aの両者が結合される炭素原子と共に取られるR5及びR6、及びR5a及びR6aは、（ｉ）置換基アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、あるいは（ii）置換基アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、 -CONR18R19、又は-アルキレン- CONR20R21 (ここでn2は0-2 であり、そして Rl4-Rl7, Rl8 及びR20 は独立して、 水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 又は ヘテロシクロアルキルであり、そしてRl9 及び R21 は独立して、水素又はアルキルである)から独立して選択された、１〜４個のアルキル、又は１又は２個のRcにより任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し、ここでシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
【００２２】
R7は、水素又はアルキルであり；
R8は、水素であり；又は
R7及びR8は一緒に、オキソを形成し；
R9は、水素、ハロ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
【００２３】
R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでR10における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、カルバモイル又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され、そしてRdにおける芳香族又は脂環式は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；そして
【００２４】
R11は、水素又はアルキルであり；又は
（iii）下記式（ａ）：
【００２５】
【化４】
2007519744.tif 000005
【００２６】
ここで、ｎは、０，１又は２であり；
X4は、-NR22-, -S-, 又は-0-から選択され、ここでR22は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
X5は、-0-, -S-, -SO2-又は-NR23-であり、ここでR23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)2R24、-アルキレン-S(O) n3-R25、- COOR26、-アルキレン-COOR27、 -CONR28R29、 又は -アルキレン-CONR30R31であり（ここで、n3は0〜2であり、そしてR24〜R27、R28及びR30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてR29及びR31は独立して、水素又はアルキルである）、ここでR23における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基、及びアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択された１つの置換基により任意に置換され；そして
【００２７】
R5は、上記で定義された通りであり；
R1は、水素又はアルキルであり；
【００２８】
R1aは、１，１−ジアルキルシリナン−４−イルアルキレン又は−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32はアルキルであり、R33はアルキルであり、そしてR34はアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、又はR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び３〜７個の炭素環原子（ここで１又は２個の炭素環原子は、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、又は - S02NH-により任意には、独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、そしてR1aにおけるアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキレン環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより、その環上で任意には、置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；
R2は、水素又はアルキルであり；
【００２９】
R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又は−アルキレン-X6-R35 [X6は、-NR36-、 -O-、 -S(O)n4-、 -CO-、 -COO-、 -OCO-、 -NR36CO-、 -CONR36-、 -NR36SO2-、 - SO2NR36-、 -NR36COO-、 -OCONR36-、 -NR36CONR37-、 又は-NR36SO2NR37- (ここで、個々のR36 及び R37は、独立して水素、アルキル、又はアシルであり、そしてn4 は 0-2である)であり、そしてR35は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、そしてR3におけるアルキレン鎖は、１〜４個のハロ原子により任意に置換され、そしてR3における芳香族及び脂環式環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換された又は二置換されたアミノから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され、そしてさらに、Rfにおける芳香族及び脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換されたアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシサミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換される］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、動物に投与することを含んで成る、システインプロテアーゼ、特にカテプシンSにより介在される動物における疾病を処理するための方法に向けられる。
【００３０】
好ましくは、疾病は、若年型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、Graves病、重症筋無力症、エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、橋本病、アレルギー性疾患、例えば喘息、同種異型免疫応答、例えば器官移植片又は組織移植片の拒絶及び子宮内膜症、慢性閉塞性肺疾患(例えば、肺気腫)、細気管支炎、喘息及び気管支炎における過度の気道弾力線維分解、肺炎及び心臓血管疾患、例えばプラーク裂創及びアテローム、全身性アミロイドーシス、アルツハイマーの疾病及び医療原性障害である。好ましくは、疾病は、乾癬、医療原性障害及び重症筋無力症である。
【００３１】
第３の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物に向けられる。
【００３２】
第４の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、患者に投与することを含んで成る、患者において免疫応答を引起す治療を受ける患者を処理するための方法に向けられる。好ましくは、免疫応答は、MHCクラスII分子により介在される。式（I）の化合物は、治療の前、同時に又は後に投与され得る。好ましくは、治療は、生物製剤による処理を包含する。好ましくは、治療は、小分子による処理を包含する。
【００３３】
好ましくは、生物製剤は、タンパク質、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物製剤は、Remicade（商標）、 Refacto（商標）、 Referon-A（商標）、 第 VIII因子、 第VII因子、Betaseron（商標）、 Epogen（商標）、 Embrel（商標）、インターフェロンβ、 Botox（商標）、 Fabrazyme（商標）、 Felspar（商標）、 Cerezyme（商標）、 Myobloc（商標）、 Aldurazyme（商標）、 Verluma（商標）、 インターフェロンα、 Humira（商標）、 Aranesp（商標）、 Zevalin（商標） 又はOKT3である。
好ましくは、小分子療法は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用を包含する。
【００３４】
第５の観点においては、本発明は、治療的有効量の式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、処理の必要な動物に投与することを含んで成る、動物への生物製剤の投与により引起される動物における免疫応答を処理するための方法に向けられる。
【００３５】
第６の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び生物製剤を、臨床試験に参加する個人に投与することを含んで成る、生物製剤についての臨床試験を行うための方法に向けられる。
【００３６】
第７の観点においては、本発明は、個人において生物製剤により引起される免疫応答を処理するために式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩により、生物製剤による処理を受ける個人を予防学的に処理するための方法に向けられる。
【００３７】
第８の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の存在及び不在下で動物に生物製剤を投与することを含んで成る、生物製剤により引起される免疫応答のために動物における生物製剤の効能の損失を決定するための方向に向けられる。
【００３８】
第９の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩と共に動物に生物製剤を投与することを含んで成る、動物における生物製剤の効能を改良するための方法に向けられる。
【００３９】
第10の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の医薬の製造のためへの使用に向けられる。
【００４０】
第11の観点においては、本発明は、生物製剤により引起される免疫応答を処理するために、生物製剤との組合せ療法のための医薬の製造のためへの式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用に向けられる。
好ましくは、カテプシンSインヒビターは、生物剤の投与の前に投与される。
好ましくは、カテプシンSインヒビターは、生物剤と同時に投与される。
好ましくは、カテプシンSインヒビターは、生物剤の投与の後に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
発明の特定の記載：
定義：
特にことわらない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される次の用語が、本出願のために定義され、そして次の意味を有する。
“脂環式”とは、本明細書において定義される場合、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環を意味する。
単独で表される“アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分れ鎖の飽和脂肪族基を意味し、特にことわらない限り、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルtert-ブチル及び同様のものを包含する。
【００４２】
単独で表される“アルケニル”とは、２個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族基、例えばエテニル、プロペニル及び同様のものを意味する。
“アルキレン”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖の飽和脂肪族の二価の基、例えばメチレン（-CH2-）、エチレン(-CH2CH2-)、 トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、 テトラメチレン (-CH2CH2CH2CH2-) 、2-メチルテトラメチレン (-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)及び同様のものを意味する。
【００４３】
“アルキルカルバモイルオキシ”とは、-OCONHR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ及び同様のものを包含する。
“アルキルスルホニルアミノ”とは、-NHSO2R基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、及び同様のものを包含する。
“アミノ”とは、-NH2基を意味する。
“アミノスルホニル”とは、-SO2NH2基を意味する。
【００４４】
“アルキルアミノスルホニル”又は“ジアルキルアミノスルホニル”とは、それぞれ-SO2NHR及び-SO2NRR’基（ここで、R及びR’は独立して、上記で定義されるようなアルキル基である）、例えばメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及び同様のものを意味する。
“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”とは、それぞれ−NHR及び-NRR’（ここで、R及びR’は独立して、上記で定義されるようなアルキル基である）、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、及び同様のものを意味する。
“アルコキシ”とは、-OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメトキシ、エトキシ及び同様のものを意味する。
【００４５】
“アルコキシカルボニル”とは、-C(O)OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニルアルキル”とは、-(アルキレン)-C(O)OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニルアルキル、２−、又は３−エトキシカルボニルプロピル及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”とは、-NHC(O)OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ及び同様のものを意味する。
【００４６】
“アルコキシアルキル”とは、１〜６個の炭素原子の線状一価の炭化水素基、又は少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１又は２個のアルコキシ基により置換された、３〜６個の炭酸原子の枝分れ鎖の一価の炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル及び同様のものを意味する。
“アルコキシアルキルオキシアルキル”とは、−(アルキレン)-O-（アルキレン）−OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えば２−メトキシエチルオキシメチル、３−マトキシプロピルオキシエチル及び同様のものを意味する。
【００４７】
“アミノアルキル”とは、１〜６個の炭素原子の線状一価の炭化水素基、又は少なくとも１個、好ましくは１又は２個の-NRR’（ここで、Rは水素、アルキルであり、そしてR’は水素又は上記で定義されるようなアルキルである）、又は-CORa（ここでRaはアルキルである）により置換される、３〜６個の炭素原子の枝分れ鎖の一価の炭化水素基、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル及び同様のものを意味する。
“アルキルチオ”とは、-SR基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメチルチオ、エチルチオ及び同様のものを意味する。
【００４８】
“アルキルスルフィニル”とは、-S(O)R（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル及び同様のものを意味する。
“アルキルスルホニル”とは、-SO2R基（ここで、Rは上記で定義されたようなアルキル基である）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル及び同様のものを意味する。
“アシル”とは、-COR基（ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクロアルキルである）、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル及び同様のものを意味する。
【００４９】
“アシルオキシ”とは、-OCOR基（ここでRは本明細書において定義されるようなアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクロアルキルである）、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ及び同様のものを意味する。
“動物”とは、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、牛、馬、羊、ヤギ、ブタ、シカ及び同様のもの）及び非哺乳類（例えば、鳥類及び同様のもの）を包含する。
“芳香族”とは、構成成分原子が不飽和環システムを構成し、環におけるすべての原子はsp2ハイブリダイズされ、そしてpi電子の合計数が4n＋2に等しい成分を意味する。
【００５０】
“アリール”とは、特にことわらない限り、個々の環が芳香族である、６〜10個の環炭素原子を含む一環式又は融合された二環式環アセンブリーを意味する。
“アラルキル”とは、−（アルキレン）−R基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばベンジル、フェネチル及び同様のものを意味する。
“アリールオキシ”とは、-OR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）を意味する。
“アリールオキシアルキル”とは、−（アルキレン）-OR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェノキシメチル、２−又は３−フェノキシプロピル、及び同様のものを意味する。
【００５１】
“アリールオキシカルボニル”とは、-C(O)OR（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルオキシカルボニル及び同様のものを意味する。
“アリールカルバモイルオキシ”とは、-OC(O)NHR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルカルバモイルオキシ及び同様のものを意味する。
“アリールチオ”とは、-SR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルチオ及び同様のものを意味する。
“アリールスルフィニル”とは、-SOR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルスルフィニル及び同様のものを意味する。
“アリールスルホニル”とは、-SO2R基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルスルホニル及び同様のものを意味する。
【００５２】
“アリールオキシカルボニルアミノ”とは、-NHC(O)OR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェノキシカルボニルアミノ及び同様のものを意味する。
“アリールスルホニルアミノ”とは、-NHSO2R基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルスルホニルアミノ及び同様のものを意味する。
“アリールアミノスルホニル”とは、-SO2NHR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルアミノスルホニル及び同様のものを意味する。
“アラルキルアミノスルホニル”とは、-SO2NHR基（ここでRは上記に定義されたようなアラルキルである）、例えばベンジルアミノスルホニル、及び同様のものを意味する。
“アリールアミノカルボニル”とは、-CONHR基（ここでRは上記で定義されたようなアリールである）、例えばフェニルアミノカルボニル及び同様のものを意味する。
【００５３】
“アラルキルアミノカルボニル”とは、-CONHR基（ここでRは上記に定義されたようなアラルキルである）、例えばベンジルアミノカルボニル及び同様のものを意味する。
“生物製剤”とは、疾病の処理又は管理のための生存生物由来の治療剤を意味する。例としては、タンパク質（組換え体及び血漿由来の）、例えばモノクローナル又はポリクローナル、ヒト適合された又はネズミ抗体、トキシン、ホルモン及び同様のものを列挙することができるが、但しそれらだけには限定されない。生物製剤は、種々の疾病、例えば癌、リウマチ様関節炎及び血友病の処理のために、現在利用できる。
【００５４】
“カルバモイル”又は“アミノカルボニル”とは、-C(O)NRR’基（ここで、R及びR’は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されるが、但しR及びR’の１つは水素でない）を意味する。
“カルボキシ”とは、基-C(O)OHを意味する。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の環炭素原子を含む、一価飽和又は部分的不飽和の単環式、融合された二環式環アセンブリー、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル及び同様のものを意味する。
【００５５】
“シクロアルキルアルキル”とは、−(アルキレン)−R基（ここでRは上記で定義されたようなシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル及び同様のものを意味する。
“シクロアルキレン”とは、３〜８個の環炭素原子を含む、二価飽和又は部分的不飽和の単環式環又は融合された環アセンブリーを意味する。例えば、“R5及びR6が、そのR5及びR6の両者が結合される炭素原子と一緒にシクロアルキレンを形成する”実例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
【００５６】
【化５】
2007519744.tif 000006
及び同様のもの。
【００５７】
“二置換されたアミノ”とは、-HRR’基（ここで、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルであり、そしてR’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである）を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５８】
“１，１−ジアルキルシリナン−４−イルアルキレン”とは、下記構造体：
【化６】
2007519744.tif 000007
【００５９】
［式中、Zはアルキレンであり、そして個々のRは独立して、本明細書において定義されるようなアルキルである］を有する基を意味する。
“由来する”とは類似する剤が追跡され得ることを意味する。
“疾病”とは、特に、動物又はその一部のいずれかの不健康状態を包含し、そして動物に適用される医薬又は獣医学的治療により引起されるか又はそれに付随する不健康状態、すなわち、そのような治療の“副作用”を包含する。
【００６０】
“有害な免疫応答”とは、患者の効果的処理を妨げるか又は患者において疾病を引起す免疫応答を意味する。治療剤又は診断剤としてのネズミ抗体の患者への投与は、続く処理を妨げるヒト抗マウス抗体の生成を引き起こす。抗体形成対純粋なネズミモノクローナル抗体の発生率は、70％を越える（Khazaeli, M. B. など. J Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. など. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; 及び Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208を参照のこと）。有害な免疫応答を有する既知の剤の追加の例は、血液凝集因子、例えば第VIII因子である。血友病A患者に投与される場合、第VIII因子は血液を凝集する能力を修復する。
【００６１】
第VIII因子はヒトタンパク質であるが、それは、内因性第VIII因子はそれらの血液に存在しないので、血友病において免疫応答を誘発し、そして従って、それは免疫系に対する外来性抗原として出現する。新しい患者の約29〜33％が、治療的に投与される第VIII因子を結合し、そして中和する抗体を生成するであろう（Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002,28 (3), pp 273-276を参照のこと）。それらの中和抗体は、通常の血液凝集パラメーターを維持するために多量の第VIII因子の投与；免疫耐性を誘発するために高価な処理レジメを必要とする（Briet E など. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97を参照のこと）。もう１つの免疫原の例は、アデノウィルスベクターである。レトロウィルス治療は実験が残されており、そして制限された利用のものである。
【００６２】
１つの理由は、治療用ウィルスの適用が、同じか又は類似するウィルスのいずれかの続く投与を阻止することができる免疫応答を生成することである（Yiping Yang など. J of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015を参照のこと）。これは、レトロウィルス療法がタンパク質の一時的な発現又は宿主ゲノム中へのウィルス配列の直接的な組込みに基づかれるべきであることを確実にする。指図された研究が宿主抗体により認識される複数のウィルス中和エピトープを同定し（Hanne, Gahery-Segard など. J. of Virology 1998.72, pp 2388-2397を参照のこと）、このことは、ウィルス修飾がこの障害を克服するのに十分でないであろうことを示唆する。この発明は、アデノウィルス療法が反復された適用のために有用であろう１つの方法を可能にする。中和性抗体を誘発する免疫原性剤のもう１つの例は、良く知られている化粧剤Botoxである。
【００６３】
ボツリン毒素タンパク質は、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）から精製される。治療剤として、それは、化粧品適用の他に、筋肉障害、例えば頸部失調のために使用される。反復された暴露の後、患者は、低められた効能をもたらす毒素に対して中和性抗体を生成する（Birklein F. など. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 及び Rollnik, J. D. など. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001 (3), pp 2-4を参照のこと）。“有害な免疫応答”はまた、治療により引起される疾病を包含する。これの特定の例は、組換えヒトエリトロポイエチン（EPO）による治療に対する免疫応答である。エリトロポイエチンは、化学療法又は透析を受けている患者において、赤血球の増殖を刺激するために、及び赤血球計数を再生するために使用される。
【００６４】
数％の患者は、EPOに対する抗体を進行せしめ、そして従って、治療的に投与されたEPO及びそれら自体の内因性EPOの両者に対して感受性が低い（Casadevall, N. など., NEJM. 2002, 346, pp 469-475を参照のこと）。彼らは、１つの障害、すなわち赤血球細胞生成が重度に低められる赤芽球ろうにかかる（Gershon S. K. など. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586を参照のこと）。EPO治療のこの合併症は、未処理の場合、致死的である。もう１つの特定の例は、ネズミ抗体、OKT3（a.k.a., Orthoclone）、すなわち活性化されたT−細胞のCD−３ドメインに対して向けられたモノクローナル抗体である。臨床試験においては、OKT3を投与された患者の20〜40％が、その治療に対する抗体を生成する。
【００６５】
治療を中和する他に、それらの抗体はまた、強い宿主免疫反応を刺激する。免疫反応は、高い力価のヒト抗−マウス抗体を有する患者が薬剤の摂取から特別に制限されるのに十分である（Orthocloneパッケージラベルを参照のこと）。最後の例は、ヒト抗体治療である。Humira（商標）は、TNFに対して向けられたモノクローナル抗体であり、そしてリウマチ様関節炎患者を処理するために使用される。単独で取られる場合、患者の約12％が、中和性抗体を進行せしめる。さらに、薬物を与えられた患者の数％がまた、治療剤により誘発されるIgG−介在性免疫応答である全身性エリテマトーデス様状態になる（Humiraパッケージラベルを参照のこと）。
【００６６】
“有害な免疫応答”のもう１つの例は、小分子薬物に対する宿主の反応である。一定の化学構造が免疫認識を刺激するために宿主タンパク質と接合するであろうことは、当業者に知られている（Ju. C. など. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 及び Kimber I. など. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58を参照のこと）。実質的な部分のそれらの宿主反応がIgG介在される。IgG介在される特定の“有害な免疫応答”は、溶血性貧血、Steven-Johnson症候群及び薬物誘発性狼瘡を包含する。
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６７】
“ハロアルキル”とは、本出願において定義されるように、１又は複数、好ましくは１〜５個の“ハロ”原子により置換されるアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル及び同様のもの、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル及び同様のものを包含する。
“ハロアルコキシ”とは、−OR基（ここで、Rは上記で定義されたようなハロアルキル基である）、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ及び同様のものを意味する。
【００６８】
“ヘテロアリール”とは、５〜10個の環原子の芳香族単環式又は多環式環を意味し、ここで１又は複数、好ましくは１，２又は３個の環原子は窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。代表的なヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリデニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６９】
“ヘテロアラルキル”とは、−（アルキレン）−R基（ここでRは、上記で定義されたようなヘテロアリールである）、例えばピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチル及び同様のものを意味する。
“ヘテロアリールオキシアルキル”とは、−（アルキレン）−OR基（ここでRは、上記で定義されたようなヘテロアリールである）、例えばフラニルオキシメチル、２−又は３−インドリルオキシエチル及び同様のものを意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”とは、−SO2R基（ここでRは、ヘテロアリール基である）、例えばピリジニルスルホニル及び同様のものを意味する。
【００７０】
“ヘテロシクロアルキル”とは、本出願に定義されるように、シクロアルキルを意味し、但し示される環炭素原子の１又は複数、好ましくは１，２又は３個が、-N-, -O-, -S-又は-S(O)2-から選択されたヘテロ原子により置換され、そしてさらに、１又は２個の炭素原子が任意には、-C(O)-により置換される。代表的な例は、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７１】
“ヘテロシクロアルキルアルキル”とは、−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキルは、本出願において定義される通りである）を意味する。代表的な例は、イミダゾリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピペリジルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７２】
“ヘテロシクロアルキレン”とは、本出願において定義されるようなシクロアルキレンを意味し、但し環員炭素原子の１又は複数、好ましくは１又は２個が、-N-, -O-, -S-又は-S(O)2-から選択されたヘテロ原子により置換され、そして任意には、１又は２個の環員炭素原子が-C(O)-により置換される。例えば、R5及びR6が、R5及びR6の両者が結合される炭素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキレンを形成する例は、次のもの：
【００７３】
【化７】
2007519744.tif 000008
【００７４】
（ここでRは発明の要約に定義される置換基である）、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“ヒドロキシ”とは、-OH基を意味する。
【００７５】
“ヒドロキシアルキル”とは、１〜６個の炭素原子の線状一価の炭化水素基、又は１又は２個のヒドロキシ基により置換される、３〜６個の炭素原子の枝分れ鎖の一価の炭化水素基を意味するが、但し２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは両者とも、同じ炭素原子上に存在しない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７６】
“異性体”とは、同一の分子式を有するが、しかしそれらの原子の性質又は配列において、又はそれらの原子の空間的配置において異なる本発明の化合物を意味する。空間的にそれらの原子の配置において異なる異性体は、“立体異性体”と呼ばれる。お互い鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオマー”と呼ばれ、そして重なることができない鏡像である立体異性体は“鏡像異性体”又は時々、“光学異性体”と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合される炭素原子は、“キラル中心”と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーの２種の鏡像異性体形を有し、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００７７】
１つよりも多くのキラル中心を有する化合物は、2n-1個の鏡像異性体対を有し、ここでnは、キラル中心の数である。１つよりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーのエーテルとして、又は“ジアステレオマー混合物”と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対的形状により特徴づけられる。絶対的形状は、キラル中心に結合される置換基の空間的配置を言及する。鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対的形状により特徴づけられ、そしてCahn, Ingold and PrelogのR−及びS−配列決定規則により記載される。
【００７８】
立体化学的命名法の便利性、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は当業界において良く知られている（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照のこと）。式（I）の化合物を記載するために本出願に使用される名称及び例示は、すべての可能性ある立体異性体を包含することは、理解されている。
さらに、式（I）の化合物は、互変異体として存在することができる。そのような互変異形（個々の互変異体又はその混合物）は、本発明の範囲内にある。
【００７９】
“ケト又はオキソ”とは、基（＝O）を意味する。
“一置換されたアミノ”とは、-NHR基を意味し、ここでRは本明細書に置いて定義されるような、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである。代表的な例は、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル及び同様のものを包含する。
【００８０】
“ニトロ”とは、-NO2基を意味する。
“任意な”又は“任意には”又は“〜であり得る”とは、続いて記載される現象又は情況が発生しても又は発生しなくても良く、そしてその記載が、前記現象又は情況が発生する場合、及びそれが発生しない場合を包含する。例えば、用語“芳香族環Raがアルキル、…から独立して選択された１又は２個の置換基により任意に置換される”とは、Raにおける芳香族環が本発明の範囲内に存在するようアルキルにより置換されても又は置換されなくても良いことを意味する。さらに、用語“R33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び３〜７個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、ここで前記１又は２個の炭素環原子は、-NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, CONH-又はSO2NH-により任意に独立して選択され、そしてR1aにおけるヘテロシクロアルキレン環は、アルキル、・・・から独立して選択された１，２又は３個のR6により、その環上で任意に置換される”とは、ヘテロシクロアルキレン環における-NH-基が、本発明の範囲内に存在するようアルキルにより置換されても又は置換されなくても良いことを意味する。
【００８１】
本発明はまた、本発明の化合物のN−オキシド誘導体も包含する。N−オキシド誘導体は、窒素が酸化された状態（すなわち、N→O）で、例えばピリジンN−オキシドとして存在し、そして所望する薬理学的活性を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
疾病の“病理学”とは、疾病の必須の性質、原因及び進行、及び疾病進行に起因する構造及び機能変化を意味する。
“医薬的に許容できる”とは、医薬組成物の調製において有用であり、そして一般的に、安全で、非毒性であり、そして生物学的に所望できるものを意味し、そして獣医使用及びヒト医薬使用のために許容できるものを包含する。
【００８２】
“医薬的に許容できる塩”とは、上記に定義されるように、医薬的に許容でき、そして所望する薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、 ケイ皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、1，2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタリンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２,２,２］オクト−２−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4，4'−メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン‐1カルボン酸)、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸及び同様のものにより形成される酸付加塩を包含する。
【００８３】
医薬的に許容できる塩はまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩を包含する。許容できる無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを包含する。許容できる有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン及び同様のものを包含する。
【００８４】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、本発明の化合物に、代謝手段（例えば、加水分解）によりインビボで転換できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、インビボでの加水分解により親分子に転換できる。他方では、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、インビボでの加水分解により親分子に転換できる。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の適切なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス‐b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イソチオネート、ジ‐p‐トルオイルタルトレート、メチルスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、及びキネートである。
【００８５】
カルボキシ基を含む本発明の化合物の適切なエステルは、例えばLeinweber, F. J. Drug Metab. Res. , 1987, 18, pg. 379により記載されるそれらである。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の特に有用な種類のエステルは、Bundgaard など. , J. Med. Chem. , 1989,32, page 2503-2507により記載されるそれらの選択された酸成分から形成され、そして置換された（アミノメチル）−ベンゾエート、例えば2つのアルキル基が一緒に結合され、そして/又は酸素原子又は任意に置換された窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子により中断され得るジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、より特定には、（モルホリン−メチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを包含する。
【００８６】
“保護された誘導体”とは、反応性部位が保護基によりブロックされている本発明の化合物の調製において有用であり、又はそれ自体、活性カテプシンSインヒビターであり得る。適切な保護基の相互的列挙は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic SyntSlesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【００８７】
“R6, R6a, Ra, R10, R23・・・等における芳香族又は脂環式環がアルキル、ハロアルキル、・・・により任意に置換されるこの表現”は、直接的に結合されるか、又は特定の基、例えばR6, R6a、・・・等に結合される基の一部である芳香族又は脂環式環を包含する。例えば、表現R23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)2R24、-アルキレン-S(O)n3-R25、-COOR26、- アルキレン-COOR27、-CONR28R29、 又は-アルキレン-CONR30R31（ここで、n3は0〜2であり、そしてR24〜R27、R28及びR30は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そしてR29及びR31は独立して、水素又はアルキルである）から選択され、ここでR23における芳香族又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基により置換され、そしてアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択された１つの置換基は、芳香族及び脂環式環、例えばアリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル及び−アルキレン−SCOn3−R25基（R25はアリール、アラルキル、シクロアルキル、・・・等である）における芳香族又は脂環式を包含する。
【００８８】
“治療的有効量”とは、疾病を処理するために動物に投与される場合、疾病のためのそのような処理をもたらすのに十分である量を意味する。
“処理”又は“処理する”とは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、そして
（１）疾病の素因を有するが、しかし疾病の病理学又は症候学をまだ経験していないか又は示していない動物における疾病の発生を妨げ、
（２）疾病の病理学又は症候学を経験しているか又は示している動物における疾病を阻止し（すなわち、病理学及び/又は症候学のさらなる進行を阻止する）、又は
（３）疾病の病理学又は症候学を経験しているか又は示している動物における疾病を改善すること（すなわち、病理学及び/又は症候学を逆転する）を包含する。
【００８９】
組合せ治療、すなわち生物製剤との使用に関しての“処理”又は“処理する”とは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、そして
（１）免疫応答の素因を有するが、しかし免疫応答の病理学又は症候学をまだ経験していないか又は示していない動物における免疫応答の発生を妨げ、
（２）免疫応答の病理学又は症候学を経験しているか又は示している動物における免疫応答を阻止し（すなわち、病理学及び/又は症候学のさらなる進行を阻止する）、又は
（３）免疫応答の病理学又は症候学を経験しているか又は示している動物における免疫応答を改善すること（すなわち、免疫応答の程度又は強さ、又は範囲又は持続期間の低下、すなわちその明白な発現の低下、又は病理学及び/又は症候学の逆転、例えばMHCクラスII分子による抗原性ペプチドの低められた結合及び提供、低められた体液及び細胞−介在性応答、及び特定の免疫応答に対して適切な場合、低められた炎症、うっ血、痛み、壊死、生物剤の効能における低められた損失、及び同様のもの）を包含する。
【００９０】
好ましい態様：
本発明の最も広い定義が本発明の要約に示されているが、本発明の一定の化合物が好ましい。例えば：
A. 化合物の１つの好ましい基は、Eが、-C(R5)R6)X1であるものであり、ここで
R5は、水素又はアルキルであり；そして
R6は、水素、アルキル、-(アルキレン)-OR12（ここで、R12は水素、アルキル又はハロアルキルである）、シクロアルキル、ソクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアシルから独立して選択された１，２又は３個のRaにより任意に置換される。
【００９１】
好ましくは、R5は水素であり；
R6は、アルキル、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；そして
X1は、-CHO、-C(O)R10、-C(O)CF3、 -C(O)CF2CF2R9-CH=CHS(O)2R10、 - (O)CF2C(O)NR10R11、 -C(O)C(O)NR10R11、 -C(O)CH2OR10、 -C(O)CH2N(R11)SO2R10、 -C(O)C(O)N(R11)(CH2) 20R11、-C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NHR11 又は-C(O)C(O)R10であり、ここでR10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでR10における芳香族環は、ヘテロアリール、アリール、アルキル又はアルコキシアルキルから選択されたRdにより任意に置換され、R11は水素又はアルキルであり、そしてR9はハロである。より好ましくは、X1は、-C(O)C(O)NHR11であり、ここでR11はシクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである。
【００９２】
より好ましくは、Eは-CHR6C(O)R10であり、ここでR6はアルキル、好ましくはエチル、プロピル又はブチル、より好ましくはエチルであり、そしてR10は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアシルから独立して選択された１又は２個のRdにより任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでRdにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された１，２又は３個の置換基により任意に置換される。
【００９３】
より好ましくは、R10は、ベンゾキサゾール-2-イル、4-アザベンゾキサゾール-2-イル、2-ピリジン-3‐イル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジン-4-イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐エチル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐イソプロピル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐tert‐ブチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐フェニル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐メトキシメチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、 2‐フラン-2 -イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-チエン-2-イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(4メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(2‐メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(3‐メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(2‐トリフルオロメトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(4-トリフルオロメトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(4ジメチルアミノフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、ピラジジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、3フェニル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-エチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-シクロプロピル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-チエン-3-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-ピリジン-4-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-ピリジン-2-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-フェニル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-チエン-3-イル--［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-トリフロロメチル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-ピリジン-4-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、又は5-フェニルオキサゾール-2-イルである。
【００９４】
さらにより好ましくはR10は、ベンゾキサゾール-2-イル、オキサゾロ [4，5-b]ピリジン-2-イル、 2-エチル-[1，3，4]-オキサジアゾール-5-イル、 2-フェニル- [1，3，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3- フェニル-[1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3-チエン-3-イル- [1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3-ピリジン-3-イル- [1，2，4]- オキサジアゾール-5-イル、 3-エチル-[1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 5-エチル-[1，2，4]-オキサジアゾール-3-イル, 又は 2- メトキシメチル- [1，3，4]-オキサジアゾール-5-イルである。最も好ましくは、R10はベンゾキサゾール−２−イルである。
【００９５】
B. 化合物のもう１つの好ましい基は、Eが-C(R5)R6)X1であるものであり、ここでR5及びR6は、R5及びR6の両者が結合される炭素原子と共に取られる場合、シクロアルキレン、又はヘテロシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、又はピペリジン−４−イル（ここで窒素原子は、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換される）、好ましくは、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１,１−ジオキシドを形成し、そしてX1は、-CHO、 -C(O)R10、-C(O)CF3、 -C(O) CF2CF2R9、-CH=CHS(O)2R10、  -C(O)CF2C(O)NR10R11、-C(O)C(O)NR10R11-C(O)CH2OR10、 -C(O)CH2N(R11)SO2R10、 -C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、 -C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NR11又は -C(O)C(O)R10である。より好ましくは、X1は-C(O)C(O)NR10R11（ここでR11 は水素であり、そしてR10はシクロアルキル又はベンジルである）である。好ましくは、R10はシクロプロピルであり、そしてR11は水素である。
【００９６】
C. 化合物のさらにもう１つの好ましい基は、Eが下記式（a）：
【化８】
2007519744.tif 000009
【００９７】
で表される基であるものであり、ここでnは0、1又は２であり、X4は-NR22、-O-又は-S-であり、ここでR22は水素、アルキル又はアルコキシであり、X5は-O-、 -S-(O)2-、 -S-又は-NR23-であり、ここでR23は水素、アルキル、-S(O)2R24, -C(O)OR26又はアシルから選択され、ここでR29は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そしてR26はは水素又はアルキルである。好ましくは、X4は-O-であり、nは0又は１であり、そしてX5は-O-である。
D. 化合物のさらにもう１つの好ましい基は、Eが-CR5aR6aCN（ここでR5a及びR6aは水素である）であるものである。
【００９８】
E. 化合物のさらにもう１つの好ましい基は、Eが-CR5aR6aCNであるものであり、ここでR5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、アルキル、ハロ、ジアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレンを形成する。好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、上記に記載される基により任意に置換される、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘヘキシレンを形成する。
【００９９】
より好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、２−メチルシクロプロピレン、３−ベンジルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルメチルシクロペンチレン、３−シクロペンチルメチルシクロペンチレン、３−フェニルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルシクロペンチレン、３−シクロペンチルシクロペンチレン、３−ピリジン−２−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−３−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−４−イルメチルシクロペンチレン、２−メチルシクロプロピレン、２，３−ジメチルシクロプロピレン、３−ベンジルシクロブチレン、３−メチルシクロペンチレン、３，４−ジメチルシクロペンチレン、３−エチルシクロペンチレン、３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチレン、３−n−ブチルシクロペンチレン、３−エトキシカルボニルシクロペンチレン、３，４−ジエトキシカルボニル−シクロペンチレン又は３−ベンジル−４−ジメチルアミノシクロペンチレンを形成する。最も好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピレンを形成する。
【０１００】
F. 化合物のさらにもう１つの好ましい基は、Eが-CR5aR6aCNであるものであり、ここでR5a及びR6aは、それらが結合される炭素と一緒に、１又は４個のアルキル、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14, −アルキレン-S(O)n2-R15, -COOR16, −アルキレン-COOR17, -CONR18R19又は−アルキレン−CONR20R21（ここで、n2は０〜２であり、そしてR14〜R17、R20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、そしてR19, 及びR20は独立して、水素又はアルキルである）から独立して選択された１又は２個のRcにより任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し、ここでヘテロシクロアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルバニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１，２又は３個の置換基により任意に置換される。
【０１０１】
好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、上記のように任意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフェニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロピリドミジニル又はヘキサヒドロピリダニルを形成する。より好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、１〜３個のアルキル、及びハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−CONR20R21、又はシクロアルキル（ここで、脂環式環は上記に列挙される置換基により任意に置換される）から選択された１つのRcにより置換されたピペリジン−４−イルを形成する。
【０１０２】
最も好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、メチル、 エチル、プロピル、 n-ブチル、 n-ペンチル、 3-ジメチルアミノプロピル、 4-ジメチルアミノブチル、 3-モルホリン-4-イルプロピル、 3- ピペリジン-1-イル‐プロピル、 3- (4-メチルピペラジン-1-イル) プロピル、 3- (1-メチルピペリジン-4-イル) プロピル、 4- モルホリン-4-イルブチル、 2- (2-メトキシエチルオキシ) エチル、 4-メトキシブチル、 4-アミノカルボニルブチル、 3- アミノカルボニルプロピル、 モルホリン-4-イル、 4-メチルピペラジン-1-イル、 1-エトキシカルボニルピペリジン-4- イル、 １，１-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル、 ヒドロキシ、 2，2，2-トリフルオロエチル、 又はtert-ブチル、 1，2- ジメチルピペリジン-4-イル、 1，2，6-トリメチルピペリジン-4-イル、 1，2，2-トリメチルピペリジン-4-イル、 1-メチル- 2-オキソピペリジン-4-イル、 1-メチルピペリジン-3-イル、 1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル、 1- シクロヘキシルピペリジン-4-イル、 1-シクロプロピルメチルピロリジン-3-イル、 1-ベンジルピロリジン-3-イル、 1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン-3-イル、 ピロリジン-3-イル、 1-ヒドロキシピロリジン-3-イル、 1- メチルピロリジン-3-イル、 1-エチルピロリジン-3-イル、 1-n-プロピル 又はn-ブチルピロリジン-3-イル、 1- シクロヘキシルピロリジン-3-イル、 1-エチル-2，2-ジメチルピロリジン-4-イル、 1-プロピル-2- メトキシカルボニルピペリジン-4-イル、 2-オキソピロリジン-3-イル、 1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル、 モルホリン-4-イル、 1- (1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル) ピペリジン-4-イル、 1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル、 l-ベンジルアゼチジン-3-イル、 テトラヒドロチオピラン-4-イル-1-オキシド、 又は テトラヒドロチオピラン-4-イル-1，1- ジオキシドにより、１−位置で任意に置換されたピペリジン−４−イルを形成する。
【０１０３】
特に好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、エチル、n−又は２−プロピル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド又はテトラヒドロチオピラン−４−イル、１，１−ジオキシドにより、１−位置で置換されたピペリジン−４−イルを形成する。さらに特に好ましくは、R5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、エチル、n−又は２−プロピル又はテトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシドにより１−位置で置換されたピペリジン−４−イルを形成する。
【０１０４】
I. 上記の好ましい及びより好ましい基（A〜F）においては、化合物のさらにより好ましい基は、R1及びR2が水素であるものである。
（ｉ）それらの好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であるものである。
（ii）それらの好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-OCO-であるものである。
（iii）それらの好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-NHCO-であるものである。
（iv）それらの好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CH(CF3)-であるものである。
【０１０５】
上記の好ましい、より好ましい及びさらに好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、次の通りのものである：
（ａ）R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32がアルキルであり、R33がアルキルであり、そしてR34がアルキルである。好ましくは、R32、 R33及びR44は独立してメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、又はtert−ブチルである。より好ましくは、R1aは、-CH2-Si(CH3)3、 -CH2-Si(2-メチルプロピル)(CH3)2、 ‐CH2-Si(2-tert-ブチル)(CH3)2、 又は- (CH2)2-Si(エチル)(CH3) 2である。さらにより好ましくは、R1aは-CH2-Si(CH3)3である。
（ｂ）上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のもう１つの特に好ましい基は、R1aが下記構造：
【０１０６】
【化９】
2007519744.tif 000010
を有する基であるものである。
【０１０７】
（ｃ）上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基においては、化合物のもう１つの特に好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であるものであり、ここでR32はアルキルであり、そしてR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び４又は５個の炭素環原子（ここで、1又は２個の炭素環原子は、-NH-、 -O-、 -S-、 -SO-、 -SO2‐、 -CO-、 -CONH-又は-SO2NH-により任意には独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成する。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１０８】
【化１０】
2007519744.tif 000011
を有する基である。
【０１０９】
好ましくは、R1aは、下記構造：
【化１１】
2007519744.tif 000012
を有する基である。
【０１１０】
（ｄ）上記好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基においては、化合物のもの１つの特に好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はシクロアルキルアルキルである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１１１】
【化１２】
2007519744.tif 000013
を有する基である。
【０１１２】
（ｅ）上記好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基においては、化合物のもの１つの特に好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はアラルキルである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１１３】
【化１３】
2007519744.tif 000014
【０１１４】
［式中、個々のReは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシから独立して選択される］で表される基である。
【０１１５】
（ｆ）上記好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基においては、化合物のもの１つの特に好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はRcにより任意に置換されたヘテロアラルキルである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１１６】
【化１４】
2007519744.tif 000015
を有する基である。
【０１１７】
（ｇ）上記好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基においては、化合物のもの１つの特に好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はアリールである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１１８】
【化１５】
2007519744.tif 000016
【０１１９】
［式中、ここのReは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシから独立して選択される］で表される基である。
化合物の上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、及び特に好ましい基においては、より特に好ましい基は、R3が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、好ましくはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル（ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は１又は２個のRfにより任意に置換される）であるものである。
【０１２０】
化合物の上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、及び特に好ましい基においては、もう１つのより特定の好ましい基は、R3がメチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、６−ヒドロキシピリド−３−イル、1H−イミダゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、ナフチ−１−イルメチル、２−フェニルエチル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルから選択された基であるものである。
【０１２１】
化合物の上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、及び特に好ましい基においては、もう１つのより特定の好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてReがモルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであるものである。
【０１２２】
化合物の上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、及び特に好ましい基においては、もう１つのより特定の好ましい基は、Qが-CHCF3−であり、ここでR3がアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はカルボキシから独立して選択され１、２又は３個のRfにより任意に置換されたアリールであるものである。好ましくは、R3は、フェニル、４−フルオロフェニル、２、３−ジフルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、又は２、６−ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R3は、フェニル、４−プルオロフェニル又は２、６−ジフルオロフェニルである。
【０１２３】
G. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここでR32はアルキルであり、R33はアルキルであり、そしてR34はアルキルである）であるものである。好ましくは、R32, R33及びR34は独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルである。より好ましくは、R1aは、−CH2−Si(CH3)3又は−CH2−Si（２−メチルプロピル）(CH3)2である。さらにより好ましくは、R1aは、-CH2-Si(CH3)3である。
この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１２４】
H. 式（I）の化合物のもの１つの好ましい基は、R1aが下記構造：
【化１６】
2007519744.tif 000017
【０１２５】
で表される基であるものである。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１２６】
I. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であるものであり、ここでR32はアルキルであり、そしてR33及びR34は、Siと一緒に、Si原子及び４又は５個の炭素環原子（ここで、1又は２個の炭素環原子は、-NH-、 -O-、 -S-、 -SO-、 -SO2‐、 -CO-、 -CONH-又は-SO2NH-により任意には独立して置換される）を含むヘテロシクロアルキレン環を形成する。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１２７】
【化１７】
2007519744.tif 000018
で表される基である。
この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１２８】
J. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であるものであり、ここでR32はアルキルであり、そしてR33及びR34は、Siと一緒に、ヘテロシクロアルキレン環を形成する。より好ましくは、R1aは、次の構造：
【０１２９】
【化１８】
2007519744.tif 000019
で表される基である。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１３０】
K. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であるものであり、ここでR32及びR33はアルキルであり、そしてR34は、シクロアルキルアルキルを形成する。より好ましくは、R1aは、次の構造：
【０１３１】
【化１９】
2007519744.tif 000020
で表される基である。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１３２】
L. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はアラルキルである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１３３】
【化２０】
2007519744.tif 000021
【０１３４】
［式中、個々のReは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシから独立して選択される］で表される基である。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１３５】
M. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34であるものであり、ここでR32及びR33はアルキルであり、そしてR34は、Reにより任意に置換されるヘテロアラルキルを形成する。より好ましくは、R1aは、次の構造：
【０１３６】
【化２１】
2007519744.tif 000022
【０１３７】
で表される基である。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１３８】
N. 式（I）の化合物のもう１つの好ましい基は、R1aが−（アルキレン）−SiR32R33R34（ここで、R32 及びR33はアルキルであり、そしてR34はアリールである）であるものである。好ましくは、R1aは、下記構造：
【０１３９】
【化２２】
2007519744.tif 000023
【０１４０】
［式中、個々のReは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシから独立して選択される］で表される基である。この基においては、化合物のより好ましい基は、Qが-CO-であり、そしてR1及びR2が水素であるものである。
【０１４１】
（G-N）における上記の好ましい及びより好ましい基においては、化合物のさらにより好ましい基は、Eが-CHR6C(O)R10であるものであり、ここでR6はアルキル、好ましくはエチル、プロピル又はブチル、より好ましくはエチルであり、そしてR10は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアシルから独立して選択された１又は２個のRdにより任意に置換されたヘテロアリールであり、ここでRdにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された１，２又は３個の置換基により任意に置換され、より好ましくは、R10は、ベンゾキサゾール-2-イル、4-アザベンゾキサゾール-2-イル、2-ピリジン-3‐イル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジン-4-イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐エチル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐イソプロピル‐［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐tert‐ブチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐フェニル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐メトキシメチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、 2‐フラン-2 -イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-チエン-2-イル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(4メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(2‐メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(3‐メトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2‐(2‐トリフルオロメトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(4-トリフルオロメトキシフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、2-(4ジメチルアミノフェニル) -［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、ピラジジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、3フェニル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-エチル-［１，3，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-シクロプロピル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-チエン-3-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-ピリジン-4-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、3-ピリジン-2-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-フェニル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-チエン-3-イル--［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-トリフロロメチル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、5-ピリジン-4-イル-［１，2，4］-オキサジアゾール-3-イル、又は5-フェニルオキサゾール-2-イルである。
【０１４２】
さらにより好ましくはR10は、ベンゾキサゾール-2-イル、オキサゾロ [4，5-b]ピリジン-2-イル、 2-エチル-[1，3，4]-オキサジアゾール-5-イル、 2-フェニル- [1，3，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3- フェニル-[1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3-チエン-3-イル- [1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 3-ピリジン-3-イル- [1，2，4]- オキサジアゾール-5-イル、 3-エチル-[1，2，4]-オキサジアゾール-5-イル、 5-エチル-[1，2，4]-オキサジアゾール-3-イル, 又は 2- メトキシメチル- [1，3，4]-オキサジアゾール-5-イルである。
【０１４３】
（G-N）における上記の好ましい及びより好ましい基においては、化合物のさらにより好ましい基は、、Eが-CR5aR6aCN（ここで、R5a及びR6aは、それらが組合される炭素原子と一緒に、シクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレンを形成する）であるものである。
【０１４４】
（G-N）における上記の好ましい及びより好ましい基においては、化合物のさらにより好ましい基は、Eが-CR5aR6aCNであるものであり、ここでR5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキレンを形成し、好ましくはR5a及びR6aは、それらが結合される炭素原子と一緒に、エチル、n−又は２−プロピル、テトラヒドロチオプラン−４−イル−１，１−ジオキシドにより１−位置で置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０１４５】
（G-N）における上記の好ましい及びより好ましい基においては、化合物のさらにより好ましい基は、Eが-CR6COCOR10（ここで、R6はシクロアルキルであり、好ましくはR6はエチル、プロピル又はブチルであり、そしてR10はシクロプロピルである）であるものである。
【０１４６】
上記の好ましい、より好ましい基及びさらにより好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、R3がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであるものである。好ましくは、R3は、モノホリン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イル、又はハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、フェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシカルボニルから独立して希釈された１又は２個の置換基により任意に置換されるフェニルである。
【０１４７】
好ましくは、R3は、モルホリン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イル、3’−メトキシビフェン−３−イル、3’−ヨードフェニル、3’−トリフルオロメトキシビフェン−３−イル、ビフェン−３−イル、2’, 6’−ジメトキシビフェン−３−イル、4’−メチルスルホニル−ビフェン−３−イル、2’−クロロビフェン−３−イル、2’−トリフルオロメチルビフェン−３−イル、3’−メチルビフェン−３−イル、３−ピリジン−３−イル−フェニル、3’−シアノビフェン−３−イル、3’−ヒドロキシメチルビフェン−３−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェン−３−イル、2’−メチルビフェン−３−イル、3’−メトキシカルボニルビフェン−３−イル又は4’−アセチルビフェン−３−イルである。
【０１４８】
さらに、上記の好ましい態様においては、多くの異なった選択が上記に与えられ、そしてそれらの選択の次のいずれか１つが、特定の選択が示されない化合物よりも、現在より好ましい本発明の化合物をもたらす。しかしながら、それらの選択は一般的に独立的であり；そして次の１つよりも多くのそれの選択が、より少ない選択が示されている化合物よりも、現在より好ましい化合物をもたらすことができる。
【０１４９】
I. Qが-CO-であり、R1, R2が水素であり、EがCR5R6CR7R8R10であり、ここでR5は水素であり、R7及びR8は一緒にオキソを形成し、そしてR3, R1a, R6及びR10は下記に定義される通りである式（I）の化合物は、下記式で表され：
【０１５０】
【化２３】
2007519744.tif 000024
【０１５１】
【表１】
2007519744.tif 000025
【０１５２】
、そして次のように命名される：
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1 (S)- (ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ブチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 27883 1H-NMR(CDCl3): 7.86(d, J= 8Hz, 1H),m 7.62(d, J= 8Hz, 1H), 7.51(dt, J=7.2 Hz, J=1.2Hz, 1H), 7.43(dt, J= 8Hz, J=1.2Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.2Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.83(d, J=8.0Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.65(m, 4H), 3.31(m, 4H), 2.13(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.14(m, 2H), 0.98(t, J=12Hz, 2H), 0.0(s, 9H). LC-MS: 459.2(M-1), 461.3(M+1). 正確な質量: 460.21
【０１５３】
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1(R)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ペンチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)-[1 (S)-(5-クロロベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)- プロピルカルバモイル]-2-トリメチルシラニルエチル｝ アミド; 1H-NMR (CDCl3): 7.83(d, J=2Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8Hz, J=2Hz, 1H), 6.93(d, J=6.4Hz, 1H), 5.49(m, 1H), 4.77(d, J=8Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 3.60(m, 4H), 3.32(m, 4H), 2.13(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.16(m, 2H), 0.97(t, J=11.6Hz, 2H), 0.98(m, 1H), 0.007(s, 9H). LC-MS: 493.2(M-1), 495.4(M+1). 正確な質量: 494.18
【０１５４】
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (S)- [1 (S)- (ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド ; LCMS: 461.1(M+1)+1, 483.0(M+Na)+, 459.1(M-1)-1；及び
モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (S)- ［1(S) -(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ブチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝アミド；LCMS: 475.1(M+1)+1, 497.0(M+Na)+, 473.2(M-1)-1 。
【０１５５】
II．Qが-CO-であり、R1, R2が水素であり、EがCR5aR6aCNであり、ここでR5a及びR6aは下記に定義される通りであり、そしてR3及びR1aは下記に定義される通りである式（I）の化合物は、下記式で表される：
【０１５６】
【化２４】
2007519744.tif 000026
【０１５７】
【表２】
2007519744.tif 000027
【０１５８】
【表３】
2007519744.tif 000028
【０１５９】
そして次のように命名される：
1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル)- エチル] アミド ；
1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1-エチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミド; 
1-(R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1, 1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミド ; 
モルホリン-4-カルボン酸 [1-(RS)-(1-ベンジルオキシメチル-1-シアノプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] -アミド; 
モルホリン-4-カルボン酸 [1- (RS)- (2-ベンジルオキシ-1-シアノ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
【０１６０】
4-エチルピペラジン-1-カルボン酸 [1- (R)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (R)- (1-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチル-シラニルエチル] アミド；1H-NMR(CDCI3): 7.89(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.44(t,J=4.4Hz, 1H), 7.30(t,J=3.6Hz, 1H), 7.11(d,J=5.6Hz, 1H), 704(t,J=2Hz,1H), 6.85(dd,J=8.8Hz, J=2Hz, 1H), 4.55 (q, J=8Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 1.43(m, 3H), 1.31(m, 1H), 1.15(m, 3H), 1.00(dd, 1H), 0.00(s, 9H). LC-MS: 434.2(M-1), 436.3(M+1), 436.3(M+1).正確な質量: 435.2; 
【０１６１】
N-[1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]-3-ヨードベンズアミドM+H = 456.1; M-H = 454.0; 正確な質量= 455.06 ; 
3’-トリフルオロメトキシビフェニル3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 490.2; M-H = 488.2; 正確な質量= 489.17 ; 
ビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]- アミドM+H = 406.3; M-H = 404.2; 正確な質量= 405.19 ; 
2', 6'-ジメトキシビフェニル3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 466.2; M-H =464.3; 正確な質量= 465.21 ; 
【０１６２】
4'-メチルスルホニルビフェニル3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド1H-NMR(DMSO-d6): 8.91(s, 1H), 8.71(d, J=8Hz, 1H), 8.02(s, 5H), 7.84(m, 2H), 7.61(t, J=8Hz, 1H), 4.5(m, 1H), 3.28(s, 3H), 1.45(m, 1H), 1.1(m, 4H), 0.01(s,9H). LC-MS: 482.2(M-1), 484.1(M+1). 正確な質量: 483.16; 
2'-クロロビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 440.3; M-H = 438.2; 正確な質量= 439.16 ; 
【０１６３】
2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 474.3; M-H= 472.3; 正確な質量= 473.17 ; 
3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 420.5; M-H = 418.3; 正確な質量= 419.20 ; 
N -[1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]-3-ピリジン-3-イルベンズアミドM+H = 406.9; M-H = 405.3; 正確な質量=406.18 ; 
【０１６４】
3'-シアノビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド1H-NMR(DMSO-d6): 8.91(s, 1H), 8.69(d, J=8.4Hz, 1H), 8.23(s, 2H), 8.11(d, J=7.6Hz, 1H), 7.92(m, 2H), 7.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.70(t, J=8.0Hz, 1H), 7.59(t, J=7.6Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.19-1.00(m, 4H), 0.00 (s, 9H). LC-MS: 429.2(M-1), 431.3(M+1). 正確な質量: 430.18; 
3'-ヒドロキシメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
【０１６５】
4'-ヒドロキシメチルビフェニル3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミドM + Na = 458.1; M-<BR> H = 434.0; 正確な質量= 435.20 ; 
2'-メチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 420.2; 正確な質量=419.20; 
3'-メトキシカルボニルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (R)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミドM+H = 464.3; M- H = 462.2; 正確な質量= 463.18; 
【０１６６】
4'-アセチルビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド1H-NMR(DMSO-d6): 8.01(s, 1H), 7.96(d, J=7.6Hz, 2H), 7.72(dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.5(m, 2H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 4.6(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.47(m, 2H), 1.27(m, 1H), 1.18(m, 2H), 1.03(m, 1H), 0.00(s, 9H). LC-MS: 446.5 (M-1), 488.5 (M+1). 正確な質量: 447; 
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (4-シアノ-4-テトラヒドロチオピラン-4- イルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミドM+Na<BR> =518.5; M-H = 494.5; 正確な質量= 495.20; 及び
【０１６７】
3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(4-シアノ-1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4- イルカルバモイル)-2-(トリメチルシラニル)エチル]アミド1H-NMR(CDCI3): 7.88(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.70(d, J=6.8Hz, 1H), 7.62(d, J=6.0Hz, 1H), 7.45(t, J=6.0Hz, 1H), 7,30(t, J=6Hz, 1H), 7.10(d, J=7.2Hz, 1H), 7.04(t, J=2Hz, 1H), 6,85(d, J=6.8Hz, 1H), 6.53(d, J=5.6Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 3.8(s, 2H), 3.2(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 2H), 1.33(dd, J=6.0Hz, J=11.6Hz, 1H), 0.96(dd, J=6.4Hz, J=11.6Hz, 1H), 0.80(m, 1H), 0.00(s, 9H). LC-<BR> MS: 526.4(M-1), 528.6(M+1). 正確な質量: 527.20;
【０１６８】
III . 1-[3-(ベンジルジメチルシラニル)-2R-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチルアミノ) プロピオニル] シクロプロパン- カルボニトリル。
【０１６９】
一般的合成スキーム：
本発明の化合物は、下記に示される反応スキームに示される方法により製造され得る。
それらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給業者、例えばAldrich Chemical Co. , (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif. ),又は Sigma (St. Louis, Mo. )から入手できるか、又は次の文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 及び Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. , 1989)に示される方法に従って、当業者に知られている方法により調製される。それらのスキームは、本発明の化合物が合成されるいくつかの方法の単なる例示であり、そしてそれらのスキームに対する種々の修飾が行われ、そしてこの開示を言及する当業者に提供されるであろう。
【０１７０】
反応の出発材料及び中間体は、所望には、従来の技法、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー処理及び同様の方法を用いて、単離され、そして精製され得る。そのような材料は、従来の手段、例えば物理的定数及びスペクトルデータを用いて特徴づけられ得る。
特にことわらない限り、本明細書に記載される反応は、約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃及び最も好ましくは、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約20℃の温度で、大気圧下で生じる。
【０１７１】
この後に記載される反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を、それらが最終生成物において所望される場合、反応におけるそれらの所望しない関与を回避するために保護することが必要である。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る。例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。式（I）の化合物は、下記スキーム１〜４に記載される方法により調製され得る。
【０１７２】
式（I）（式中、Eは、-C(R5)(R6)C(R7)(R8)R10であり、ここでR5, R6, R7, R8, R10及び他の基は、発明の要約に定義される通りである）の化合物は、下記スキーム１に例示され、そして記載される方法により調製され得る：
【０１７３】
【化２５】
2007519744.tif 000029
【０１７４】
式１［式中、Yはヒドロキシ又は活性化基（例えば、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、スクシンイミド又は同様のもの）、好ましくはヒドロキシである］の化合物と、式２（式中、R7は水素であり、そしてR8はヒドロキシである）のアミノアルコール化合物との反応により、式（I）（式中、R7は水素であり、そしてR8はヒドロキシである）の化合物を得る。反応条件は、Y基の性質に基づいて変化する。Yが活性化基である場合、反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は同様のもの）の存在下で及び適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジクロロメタン、又はそれらのいずれかの適切な組合せ、又は同様のもの）において、10〜30℃、好ましくは約25℃で行われ、そして完結まで24〜30時間を要する。
【０１７５】
Yがヒドロキシである場合、反応は、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（PyBOP（商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）、O−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又は同様のもの）の存在下で行われ、そして塩基（例えば、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は同様のもの）が必要とされ、そして反応は、完結まで約２〜３時間を要する。
【０１７６】
式１及び２の化合物は市販されているか、又はそれらは当業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、化合物１（ここで、Qは-CO-であり、そしてYはヒドロキシである）は、式CR1R1a(COOR’)NHR2（式中、R’は水素又はアルキルであり、そしてR1, R2及びR1aは発明の要約に定義される通りである）のアミノ酸と、式R3COL（式中、Lは脱離基、例えばハロ（特にCl又はBr）、又はイミダゾリドである）のアシル化剤とを反応せしめることにより容易に調製され得る。
【０１７７】
反応のための適切な溶媒は、非プロドン性極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、THF、ジオキサン及び同様のもの）を包含する。Lがハロである場合、反応は、非求核性有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン及び同様のものの存在下で行われる。式R3COLのアシル化剤は、市販されているか、又はそれらは、ハロゲン化剤、例えば塩化オキサリル、塩化スルホニル、四臭化炭素及び同様のものにより、その対応する酸を処理することにより調製され得る。R’がアルキルの場合、塩基性加水分解反応条件下でのアルキル基の除去は、式１（式中、Yはヒドロキシである）の対応する化合物を提供する。
【０１７８】
化合物１（式中、Qは-SO2-であり、そしてYはヒドロキシである）は、式CR1R1a（COOR’）NHR2（式中、R’, R1及びR1aは上記で定義された通りである）のアミノ酸と、式R3SO2L（式中、Lはハロである）のスルホニルハロゲン化物とを、上記方法に記載される反応条件を用いて、反応せしめることにより容易に調製され得る。スルホニルハロゲン化物は、市販されているか、又は(1) Langer, R. F. ; Can. J. Chem. ; 1983, 61, 1583-1592 ; (2) Aveta, R.など.; Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652; (3) King, J. F. and Hillhouse, J. H.; Can. J. Chem. ; 1976,54, 498; 及び (4) Szymonifka, M. J. and Heck, J. V.; Tet. Lett. ; 1989,30, 2869-2872に記載されるそれらの方法により調製され得る。
【０１７９】
化合物１（式中、Qは-NHCO-であり、そしてYはヒドロキシである）は、式CR1R1a(COOR’)NHR2（式中、R’、R1、R2及びR1aは上記に定義される通りである）のアミノ酸と、活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾール/チオカルボニルジイミダゾールとの反応、式R3NH2（式中、R3は発明の要約に定義される通りである）の第１又は第２アミンによるイミダゾール基の続く求核性置換により容易に調製され得る。反応は、周囲温度で生じる。適切な溶媒は、極性有機溶媒（例えば、THF、ジオキサン及び同様のもの）を包含する。他方では、それらの化合物は、CR1CR1a（COOR’）NHR2と、式R3NHCOL（式中、Lはハロである）のカルバモイルハロゲン化物との反応により調製され得る。反応は、非求核性有機塩基の存在下で行われる。反応のための適切な有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、THF又はピリジンである。それらの化合物はまた、CR1R1a(COOR’)NHR2と、式R3N＝C＝Oのイソシアネートとを、非プロトン性有機溶媒（例えば、ベンゼン、THF、DMF及び同様のもの）の存在下で反応することにより調製され得る。
【０１８０】
化合物１（式中、Qは-NHSO2-であり、そしてYはヒドロキシである）は、式CR1R1a(COOR’)NHR2（式中、R’、R1、R2及びR1aは上記に定義される通りである）のアミノ酸と、式R3NHSO2L（式中、Lはハロである）のスルファモイルハロゲン化物を、上記に記載される反応条件を用いて、反応することにより容易に調製され得る。スルファモイルハロゲン化物は、市販されており、又はGraf, R;ドイツ特許第931225号 (1952) 及び Catt, J. D. and Matler, W. L; J. Org. Chem., 1974,39, 566- 568に記載されるそれらの方法により調製され得る。
【０１８１】
化合物１（式中、Qは-CHR-（ここでRはハロアルキルである）であり、そしてYはヒドロキシである）は、式CR1R1a(COOR’)NHR2（式中、R’はアルキルある）のアミノ酸を、引用により本明細書に組込まれるPCT出願公開番号WO03/075836号に開示される方法により、反応することにより容易に調製され得る。
式CR1R1a(COOR’)NHR2（式中、R’は水素又はアルキルであり、そしてR1, R2及びR1aは発明の要約に定義される通りである）のアミノ酸は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。アミノ酸（ここで、R1及びR2は水素であり、そしてR1aは２−トリメチルシリルメチルである）の詳細な合成は、下記実施例に提供される。
【０１８２】
式２（式中、R10はベンゾキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル及び同様のものである）の化合物は、グリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウム塩化物により、ベンゾキサゾール、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ピリジン−３−イルオキサジアゾール、２−ピリジン−４−イル−オキサジアゾール、２−フェニルオキサジアゾール及び同様のものを処理し、そして次に、その得られる有機マグネシウム試薬と、CR5R6(NHPG)CHO（式中、PGは適切なアミノ保護基（例えば、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンジル）である）のα−（N−保護されたアミノ）アルデヒドとを反応せしめ、水性酸又は緩衝液による処理の後、式CR5R6(NHPG)CH(R10)OH（式中、R10はベンゾキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イルオキサジアゾリル、２−ピリジン−４−イル−オキサジアゾリル、２−フェニルオキサジアゾリル及び同様のものである）の化合物を得ることにより、脱プロトン化反応条件下で調製され得る。次に、アミノ保護基の除去により、式２（式中、R10は、ベンゾキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、２−ピリジン−３−イルオキサジアゾリル、２−ピリジン−４−イル−オキサジアゾリル、２−フェニルオキサジアゾリル及び同様のものである）の化合物が得られる。
【０１８３】
追加の反応は典型的には、エーテル性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン及び同様のもの、好ましくはテトラヒドロフランにおいて、約-78℃〜約40℃の温度で行われる。好ましくは、反応は、約-10℃〜約40℃、より好ましくは約-10℃〜約10℃で行われる。反応は典型的には、完結するのに１時間を要する。求核性付加反応は典型的には、約-10℃〜ほぼ室温で行われる。式CR5R6(NHPG)CHOの化合物は、当業界において知られている方法により、市販のアミノ酸から調製される。いくつかのそのような方法が、下記実施例に開示されている。
【０１８４】
アミノ保護基の除去のために使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合、それは酸性反応条件下で除去される。適切な酸は、トリフルオロ酢酸（TFA）、塩酸及び同様のものである。保護基がベンジル又はベンジルオキシカルボニルである場合、それは触媒性水素化反応条件下で除去される。適切な触媒は、パラジウム、白金、ロジウム基材の触媒及び当業界において知られている他のものである。それらの除去のための他の適切な反応条件は、Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis ; John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。反応は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド及び同様のものにおいて行われる。
【０１８５】
ハロゲン化された有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及び同様のもの、又はTEMPO/漂白剤の混合物中、適切な酸化剤、例えばDess−Martin Periodinaneによる、式（I）（式中、R7はヒドロキシであり、そしてR8は水素である）におけるヒドロキシ基の酸化は、式（I）（式中、R7及びR8は一緒にオキソを形成する）の対応する化合物を提供する。
【０１８６】
他方では、式（I）（式中、Eは、-C(R5)(R6)C(R7)(R8)R10であり、ここでR7及びR8は一緒にオキソを形成し、R5〜R8、R10及び他の基は、発明の要約に定義される通りである）の化合物は、下記スキーム２に例示され、そして記載されるようにして調製され得る：
【０１８７】
【化２６】
2007519744.tif 000030
【０１８８】
式（I）（式中、Eは、-C(R5)(R6)C(R7)(R8)R10であり、ここでR7及びR8は一緒にオキソを形成する）の化合物は、式３の化合物と、式R10Liの有機金属化合物との反応により調製され得る。反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（THF）、エーテル、又は同様のもの）において、-80℃〜-70℃、好ましくは約-78℃で行われ、そして完結するのに30分〜１時間を要する。式R10Liの有機金属化合物は、対応する有機化合物又は臭素化されたその誘導体を、適切な溶媒（例えば、THF、エーテル、又は同様のもの）中、n−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムにより、-80℃〜-70℃、好ましくは約-70℃で、約30分〜１時間、処理することにより生成される。
【０１８９】
式３の化合物は、下記式４：
【化２７】
2007519744.tif 000031
【０１９０】
で表されるアミノ酸と、式R3QN(R2)C(R1)(R1a)C(O)Y（式中、Q及びR3は発明の要約に定義される通りであり、そしてYはヒドロキシ又は活性化基（スクシンイミド又は同様のもの）である）の化合物を、上記スキーム１に記載される条件下で、反応せしめることにより調製され得る。
【０１９１】
式４の化合物は、対応するN-保護されたαアミノ酸と、N, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応せしめ、続いてアミノ基の保護解除することにより調製され得る。N, O−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、DMF又は同様のもの）中、適切なカップリング剤（PyBOP（商標）、 EDC、 HBTU、 DCC及び同様のもの）及び塩基（例えば、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は同様のもの）の存在下で、20〜30℃、好ましくは約25℃で行われ、そして完結するのに約２〜４時間を要する。アミノ基の保護解除により、所望する化合物４を得る。
【０１９２】
式（I）（式中、Bは-C(R5a)(R6a)CN（ここで、R5a, R6a及び他の基は発明の要約に定義される通りである）である）の化合物は、下記スキーム３に例示され、そして記載されるようにして調製され得る：
【０１９３】
【化２８】
2007519744.tif 000032
【０１９４】
式I（式中、Yはヒドロキシ又はスクシンイミドエステルである）の化合物を、式５のアミノニトリル化合物との上記スキーム１に記載される反応条件下での反応により、式（I）の化合物を得る。式５の化合物は、市販されているか、又はそれらの当業者に良く知られている方法により調製され得る。
【０１９５】
式（I）（式中、Eは-C(R5)(R6)CH＝CHS(O)2R10であり、ここでR5, R6及び他の基は発明の要約に記載される通りである）の化合物は、下記スキームに例示され、そして記載されるようにして調製され得る：
【０１９６】
【化２９】
2007519744.tif 000033
【０１９７】
１等量のトリエチルアミン及びN, N−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下での式６のN−保護されたアミノ酸とN, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により、N, O−ジメチルヒドロキサメート（Weinrebアミド）７を形成し、次にこれを、適切な還元剤、例えば0.5当量の水素化リチウムアルミニウムにより、その対応するアルデヒド８に還元する。
【０１９８】
Wadsworth-Emmons 試薬 (EtO)2POCH2SO2R1（ここで、R10は発明の要約において定義される通りである）による８の縮合により、ビニルスルホンを得る。H−保護基の除去、上記に記載される反応条件下での得られる遊離アミンと式１の化合物との続く反応により、式（I）の化合物を得る。
【０１９９】
式（I）（式中、Qは、-CHR-であり、ここでRはハロアルキルであり、E及び他の基は発明の要約に定義される通りである）の化合物は、下記スキーム５に例示され、そして記載されるようにして調製され得る：
【０２００】
【化３０】
2007519744.tif 000034
【０２０１】
式11（式中、LGは適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート及び同様のものであり、そしてR及びR3は発明の要約において定義される通りである）の化合物と、式12（式中、R1, R1a及びR2は発明の要約に定義される通りであり、そしてR’は水素又は適切なカルボキシ保護基、例えばアルキル及び同様のものである）の化合物との反応により、式13の化合物を得る。この反応は、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及び同様のもの、又はそれらの混合物において、及び任意には、有機又は無機塩基の存在下で行われる。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミン及び同様のものである。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び同様のものである。反応は、任意には、乾燥剤、例えば分子篩の存在下で行われる。好ましくは、反応は、室温で行われる。
【０２０２】
式11の化合物は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、式11（式中、R6はフェニル又は４−フルオロフェニルであり、Rはトリフルオロメチルであり、そしてLGはトリフルオロメチルスルホネートである）の化合物は、ケト基をアルコール基に、適切な還元剤、例えば硼水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム及び同様のものにより還元することにより、それぞれ市販の２，２，２−トリフルオロアセトフェノン又は２，２，２，4’−テトラフルオロアセトフェノンから容易に調製され得る。使用される溶媒は、還元剤のタイプに依存する。例えば、硼水素化ナトリウムが使用される場合、反応はアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール及び同様のものにおいて行われる。
【０２０３】
水素化リチウムアルミニウムが使用される場合、反応は、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び同様のものにおいて行われる。２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノールと無水トリフル酸との反応により、所望する化合物を得る。任意に富化された式11の化合物は、その対応するハロゲン化されたアセトフェノンを、適切な還元剤、例えばカテコールボラン又はBH3−DMS複合体により、適切な触媒、例えば（S）又は（R）−CBS触媒又は（S）又は（R）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジン−メタノール及びBBNの存在で還元し、得られるキラルアルコールを、次に上記のようにして化合物11に転換することにより得られる。
【０２０４】
式12の化合物は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、式12（式中、R1は水素であり、そしてR1aは−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32はアルキルであり、そしてR33及びR34はSiと一緒に、３〜７個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキレン環を形成し、又はR32及びR33はアルキルであり、そしてR34はアリールである）の化合物は、その開示が引用により本明細書も組込まれる、Smith, R. J. など., Tetrahedron, 1997, Vol. 53, No. 40, pp 13695に記載される方法に従って調製され得る。
【０２０５】
式12（式中、R1は水素であり、そしてR1aは−（アルキレン）−SiR32R33R34であり、ここでR32及びR33はアルキルであり、そしてR34はヘテロシクロアルキルアルキル、例えば［（ジメチル）テトラヒドロピラン−４−イルメチルシリル］アラニンである）の化合物は、ジクロロメチルシランと、ブテン−３−イルマグネシウム臭化物、続いてテトラヒドロピラン−４−イルメチルマグネシウム臭化物との反応により調製され、それにより、４−［（ジメチル）テトラヒドロピラン−４−イルメチルシリル］ブテン−１−エンが得られる。４−［（ジメチル）テトラヒドロピラン−４−イルメチルシリル］ブテン−１−エンの酸化により、３−［（ジメチル）テトラヒドロピラン−４−イルメチルシリル］プロピオンの酸を得、次にそれを、Smith, R. J. など., Tetrahedron : Asymmetry, 2001,157に記載される条件下で［（ジメチル）テトラヒドロピラン−４−イルメチルシリル］アラニンに転換することができる。
【０２０６】
式12（式中、R1は水素であり、そしてR1aは１，１−ジアルキルシラン−４−イルアルキレン、例えば１，１−ジメチルシリナン−４−イルアラニンである）の化合物は、市販の１，１−ジメチルシリナン−４−オンと、Wittig試薬PH3P＝CH(CH2)2OHとを反応し、３−（１，１−ジメチルシリナン−４−イリデン）プロパン−１−オールを得、水素化反応条件下での二重結合の還元、続く酸化に基づいて、３−（１，１−ジメチルシリナン−４−イリデン）プロピオン酸を得、これを上記のようにして、１，１−ジメチルシリナン−４−イルアラニンに転換することにより調製され得る。
【０２０７】
式12（式中、R32はアルキルであり、そしてR33及びR34は、Siと一緒に、３〜７個の炭素原子を含む不飽和へテロシクロアルキル環、例えば（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシリン−１−イル）アラニンを形成する）の化合物は、ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロシリン（Brookなど., Can. J. Chem. 1970, 818）と、メチルマグネシウム塩化物、続いてO−保護された３−プロピルマグネシウム臭化物とを反応し、O−保護された３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロシリン−１−イル）プロパノールを得ることにより調製され得る。酸素保護基の除去、続くヒドロキシル基の酸化により、３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シリン−１−イル）プロピオン酸を得、これを、上記のようにして所望する化合物に転換する。
【０２０８】
式12（式中、R32はアルキルであり、そしてR33 及びR34はSiと一緒に、３〜７個の炭素原子（その１つは、ヘテロ原子、例えば酸素により置換される）を含む不飽和へテロシクロアルキレン環、例えば（４−メチル−［１，４］オキソシリナン−４−イル）アラニンを形成する）の化合物は、（３−PGO−プロピル）−エトキシ−メチル−（２−ビニルオキシエチル）シラン（Voronkov など. , J. Organomet. Chem., 1992, 289に記載される方法に類似する方法を通して）を、適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムにより処理し、（３−PGO−プロピル）−メチル−（２−ビニルオキシエチル）シランを得、これを、クロロプラチン酸により処理することにより（Voronkov など., J Organonaet. Chem., 1992,289を参照のこと）、O−保護された３−（４−メチル−[１，４]オキサシリナン−４−イル）プロパノールを得、これを、上記のようにして、所望する化合物の転換することにより調製され得る。
【０２０９】
式13（式中、R’は保護基である）の化合物からのカルボキシ保護基の除去により、式13（式中、Rは水素である）の対応する化合物を得る。カルボキシ保護基を除去するために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質に依存する。例えば、R’がアルキルである場合、それは、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール及び同様のもの中、水性塩基、例えば水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び同様のものを用いて、塩基性加水分解反応条件下で除去される。
【０２１０】
次に、化合物13（ここで、R’はHである）は、活性化された酸誘導体14（Xは脱離基である ）に転換され、式15のアミン化合物との反応により、式（I）の化合物が得られる。活性化された酸誘導体14が調製され、そして次に、段階的に化合物15と反応せしめるか、又はそれは、化合物15の存在下で現場生成され得る。例えば、活性化された酸14が酸ハロゲン化物である場合、それはまず、13（ここで、R’はHである）と、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキサリル、塩化物及び同様のものとの反応により調製され、そして次に、化合物15と反応せしめられる。
【０２１１】
他方では、活性化された酸誘導体14は、適切なカップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP（商標））、O−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N’, N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（DCC）及び同様のものの存在下で、任意には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）の存在下で、及び塩基、例えばN, N−ジイソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものの存在下で、化合物13（ここで、R’はHである）と15とを反応せしめることにより現場生成される。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び同様のもの）、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及び同様のものである。
【０２１２】
式（I）の化合物はまた、引用により本明細書に組込まれる、US 及びPCT出願公開番号US 2003/0092634A1, US 2003/0232863A1, US 2003/0134889, WO 02/098850, WO 03/024924, WO 00/55126, WO 03/037892, 及び WO 95/09838、及びアメリカ特許第6,506,733号、第6, 576,630号 及び第 6,506, 733号に開示される方法により調製され得る。
【０２１３】
式（I）の化合物の追加の調製方法：
本発明の化合物は、医薬的に許容できる無機又は有機酸と前記化合物の遊離塩基形とを反応せしめることにより、医薬的に許容できる酸付加塩として調製され得る。他方では、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、医薬的に許容できる無機又は有機塩基と前記化合物の遊離酸形とを反応せしめることにより調製され得る。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩の調製のために適切な無機及び有機酸及び塩基は、本出願の定義セクションに示されている。他方では、本発明の化合物の塩形は、出発材料又は中間体の塩を用いて調製され得る。
【０２１４】
本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形は、その対応する塩基付加塩又は酸付加塩形から調製され得る。例えば、酸付加塩形における本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム及び同様のもの）により処理することにより、その対応する遊離塩基に転換され得る。塩基付加塩形における本発明の化合物は、適切な塩（例えば、塩酸、等）により処理することにより、その対応する遊離酸に転換され得る。
【０２１５】
本発明の化合物のN−オキシドは、当業者に知られている方法により調製され得る。例えば、N−オキシドは、本発明の酸化されていない形の本発明の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、又は同様のもの）により、適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン）において、約0℃で処理することにより調製され得る。他方では、本発明の化合物のN−オキシドは、適切な出発材料のN−オキシドから調製され得る。
【０２１６】
酸化されていない形での本発明の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン又は同様のもの）において０〜80℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド又は同様のもの）により処理することにより、本発明の化合物のN−オキシドから調製され得る。
【０２１７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られている方法により調製され得る（さらなる詳細のためには、Saulnier など. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の誘導体化されていない化合物と、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート、又は同様のもの）とを反応せしめることにより調製され得る。
【０２１８】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に知れている手段により製造され得る。保護基の創造及びそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【０２１９】
本発明の化合物は、便利には溶媒化合物（例えば、水和物）として調製されるか、又は本発明の工程の間、形成され得る。本発明の化合物の水和物は便利には、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶化により調製され得る。
【０２２０】
本発明の化合物は、その化合物のラセミ混合物と、光学的に活性の分解剤とを反応し、１対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製され得る。鏡像異性体の分解は、本発明の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るが、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー異性体塩）。ジアステレオマーは、明確な物性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性、等）を有し、そしてそれらの相違点の利点を取ることにより容易に分解され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは、溶解性の差異に基づいて分離/分解技法により分離され得る。次に、光学的に純粋な鏡像異性体が、ラセミ化をもたらさないいずれかの実質的な手段により、分解剤と共に回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用できる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出され得る。
【０２２１】
生物製剤の調製：
本発明の実施においては、生物製剤の生成又は精製のためのいくつかの方法が使用される。生物製剤の調製方法は、下記に論じられるように当業界に良く知られている。
モノクローナル抗体は、当業界において良く知られている標準技法を用いて、例えばKohler and Milstein, Nature 1975,256 : 495の方法、又はBuck など. 1982, In Vitro 18: 377により記載されるようなその変法により調製される。典型的には、マウス又はラットは、タンパク質キャリヤーに接合されるMenB PS誘導体により免疫化され、追加免疫化され、そして脾臓（及び任意には、いくつかの大きなリンパ節）が除去され、そして単一細胞中に解離される。
【０２２２】
所望には、脾臓細胞は、抗原により被覆されたプレート又はウェルに細胞懸濁液を供給することによりスクリーンされ得る（非特異的付着細胞の除去の後）。抗原に対して特異的な膜結合免疫グロブリンを発現するB−細胞は、プレートに結合し、そして懸濁液の残りによりすすがれないであろう。次に、得られるB−細胞又はすべての解離された脾臓細胞が、骨髄腫細胞により融合を誘発され、ハイブリドーマが形成される。ハイブリダイゼーションへの使用のための代表的なネズミ骨髄腫系は、American Type Culture Collection (ATCC)から入手できるそれらを包含する。
【０２２３】
ヒト及び非ヒトアミノ酸配列から成るキメラ抗体は、ヒトにおけるそれらの免疫原性を誘発するために、マウスモノクローナル抗体分子から形成され得る（Winter など. Nature 1991,349 : 293; Lobuglioなど. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86: 4220; Shaw など. J : Immunol. 1987,138 : 4534;及び Brown など. Cancer Res. 1987, 47: 3577; Riechmann など. Nature 1988,332 : 323; Verhoeyen など. Science 1988,239 : 1534; 及び Jones など. Nature 1986,321 : 522; 1992年12月23日に公開されたEP 公開 番号第 519,596号; 及び 1994年９月21日に公開されたU. K. 特許出願番号 GB 2,276, 169号）。
【０２２４】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合性質を示すことができる、抗体分子フラグメント、例えばF(ab’)2, FV及びsFv分子は、知られている技法を用いて生成され得る（Inbar など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972,69 : 2659; Hochman など. Biochem. 1976,15 : 2706; Ehrlich など. Biochem. 1980, 19: 4091; Huston など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988,85 (16): 5879; 及び アメリカ特許第5,091, 513号及び第5,132, 405号（Huston など.）;及びアメリカ特許第4,946, 778号（Ladner など,））。
【０２２５】
他方では、ファージ−表示システムが、インビトロでのモノクローナル抗体分子集団を拡張するために使用され得る（Saiki, など. Nature 1986,324 : 163; Scharf など. Science 1986,233 : 1076; アメリカ特許第4,683, 195 号及び第 4,683, 202号; Yang など. J. Mol. Biol. 1995, 254: 392 ; Barbas, III など. Methods : Comp. Meth Eneymol. 1995,8 : 94; Barbas, III など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991,88 : 7978）。
【０２２６】
ファージ表示ライブラリーから選択されたFab分子のH鎖及びL鎖部分についてのコード配列は、単離されるか又は合成され得、そして発現のためのいずれかの適切なベクター又はレプリコン中にクローン化され得る。いずれかの適切な発現システム、例えば細胞、酵母昆虫、両性類及び哺乳類システムが使用され得る。細菌における発現システムは、Chang など. Nature 1978,275 : 615, Goeddel など. Nature 1979,281 : 544, Goeddel など. Nucleic Acids Res. 1980,8 : 4057, ヨーロッパ出願番号EP 36,776号, アメリカ特許第4,551, 433号, deBoer など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983,80 : 21-25, 及び Siebenlist など. Cell 1980, 20: 269に記載されるそれらを包含する。
【０２２７】
酵母における発現システムは、Hinnen など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978,75 : 1929, Ito など. J. Bacteriol. 1983,153 : 163, Kurtz など. Mol. Cell. Biol. 1986,6 : 142, Kunze など. J Basic Microbiol. 1985,25 : 141, Gleeson など. J Gen. Microbiol. 1986,132 : 3459, Roggenkamp など. Mol. Gen. Genet. 1986,202 : 302, Das など. J Bacteriol. 1984,158 : 1165, De Louvencourt など. J. Bacteriol. 1983,154 : 737, Van den Berg など. BiolTechnology 1990,8 : 135, Kunze など. J. Basic Microbiol. 1985,25 : 141, Creggなど. Mol. Cell. Biol. 1985,5 : 3376, アメリカ特許第4,837, 148号及び第4,929, 555号, Beach など. Nature 1981, 300: 706, Davidow など. Curr. Genet. 1985,10 : 380, Gaillardin など. Curr. Genet. 1985, 10: 49, Ballance など. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983,112 : 284-289, Tilburn など. Gene 1983, 26: 205-221, Yelton など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984,81 : 1470-1474, Kelly など. EMBO J. 1985,4 : 475479; ヨーロッパ出願番号EP 244, 234号,及び 国際出願番号WO 91/00357号に記載されるそれらを包含する。
【０２２８】
昆虫における異種遺伝子の発現は、アメリカ特許第4,745,051号、ヨーロッパ出願番号EP127,839号及びEP155,476号、Vlak など. J. Gen. Virol. 1988,69 : 765-776, Miller など. Ann. Rev. Microbiol. 1988,42 : 177, Carbonell など. Gene 1988,73 : 409, Maeda など. Nature 1985,315 : 592-594, Lebacq-Verheydenなど. Mol. Cell. Biol. 1988,8 : 3129, Smith など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82 : 8404, Miyajima など. Gene 1987,58 : 273, 及び Martin など. DNA 1988,7 : 99に記載のようにして、達成され得る。多くのバキュロウィルス株及び変異体、及び宿主からの対応する許容できる昆虫宿主細胞が、Luckow et al. BiolTechnology 1988,6 : 47-55, Miller など. GENERIC ENGINEERING, Setlow, J. K. など. eds. , Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986,277-279, 及び Maeda など. Nature 1985,315 : 592- 594に記載されている。
【０２２９】
哺乳類発現は、Dijkema など. EMBO J. 1985,4 : 761, Gorman など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982,79 : 6777, Boshart など. Cell 1985, 41: 521, 及びアメリカ特許第4,399, 216号に記載のようにして達成され得る。哺乳類発現の他の特徴は、Ham など. Meth. Enz. 1979,58 : 44, Barnes など. Anal. Biochem. 1980,102 : 255, アメリカ特許第4,767, 704号,第4, 657,866号, 第4,927, 762号,第4, 560,655 号及び 再発行された アメリカ特許第RE 30,985号, 及び 国際出願番号WO 90/103430号, WO 87/00195号に記載のようにして促進され得る。
【０２３０】
組換えアデノウィルスベクターの生成は、アメリカ特許第6,485,958号に記載されている。
ボツリヌス毒素タイプAは、発酵器においてクロスリジウム・ポツリヌスの培養物を確立し、そして増殖し、そして次に、既知方法に従って、発酵された混合物を収穫し、そして精製することにより得られる。
上記タンパク質生成方法のいずれかが、本発明から有益である生物製剤を供給するために使用され得る。
【０２３１】
有益性：
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンS, K, B及び/又はFの選択的インヒビターであり、そして従って、システインプロテアーゼ活性が疾病の病理学的及び/又は症候学に寄与する疾病の処理のために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫異常、例えば若年型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、Graves病患者病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、及び橋本の甲状腺炎（但し、それらだけには制限されない）、アレルギー性疾患、例えば喘息（但し、それだけには制限されない）、同種免疫応答、例えば臓器移植又は組織移植、及び子宮内膜症（但し、それらだけには制限されない）の処理において有用である。
【０２３２】
カテプシンSはまた、障害、例えば過度の弾力線維分解、例えば慢性閉塞性肺疾患(例えば、肺気腫)、細気管支炎、喘息及び気管支炎における過度の弾力線維分解、肺炎、及び心臓血管疾患、例えばプラーク裂創及びアテロームに関連している。カテプシンSは、原線維形成に関与し、そして従って、式（I）の化合物は、全身性アミロイド症の処理において有用である。
【０２３３】
試験：
システインプロテアーゼ障害活性、特に本発明の化合物のカテプシンS阻害活性は、当業者に知られている方法により決定され得る。プロテアーゼ活性及び試験化合物によるその阻害を測定するための適切なインビドロアッセイは知られている。典型的には、このアッセイは、ペプチド基材の基質のプロテアーゼ−誘発性加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記生成物学的例１〜６に示されている。
【０２３４】
投与及び医薬組成物：
一般的に、本発明の化合物は、当業界において知られている通常の及び許容できるいずれかの態様を通して、単独で又は１又は複数の治療剤を組合して、治療的有効量で投与されるであろう。治療的有効量は、疾病の重症度、対象の年齢及び相対的健康性、使用される化合物の性能及び他の要因に依存して広く変化することができる。例えば、本発明の化合物の治療的有効量は、約10μg/kg体重（μg/kg）/日〜約20mg/kg体重（mg/kg）/日、典型的には、約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲であり得る。従って、80kgのヒト患者についての治療的有効量は、1mg/日〜約1.6g/日、典型的には約1mg/日〜約100mg/日の範囲であり得る。一般的に、個人の知識及び本出願の開示を頼りに作業する当業者は、所定の疾病を処理するために、治療的有効量の本発明の化合物を確めることができるであろう。
【０２３５】
本発明の化合物は、次の経路の１つにより医薬組成物として投与され得る：経口、全身性（例えば、経皮、鼻内又は坐剤による）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又はいずれか他の適切な組成物から取ることができ、そして一般的に、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と組合しての本発明の化合物から構成される。許容できる賦形剤は、非毒性の補助の投与剤であり、そして活性成分の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に入手できる気体賦形剤であり得る。
【０２３６】
固体医薬賦形剤は、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、及び同様のものを包含する。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び種々の油、例えば石油、動物、植物又は合成起源のそれら（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、及び同様のもの）から選択され得る。特に注射溶液のための好ましい液体キャリヤーは、水、塩溶液、水性デキストロース及びグリセロールを包含する。
【０２３７】
組成物における本発明の化合物の量は、製剤の型、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、及び医薬科学の業者に知られている他の要因に依存して広く変化することができる。一般的に、所定の疾病を処理するための本発明の化合物の組成物は、0.01重量％〜10重量％、好ましくは0.3重量％〜１重量％の活性成分を含んで成り、そして残りは、賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は、連続処理のために単一単位用量形で、又は症状の軽減が特に必要とされる場合、単一単位用量形で任意に投与される。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤は、下記実施例に記載される。
【実施例】
【０２３８】
次の調製及び例は、当業者による本発明のより明白な理解及び本発明の実施を可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、その単なる例示であり、且つ代表である。
合成例：
参照A：（R）−２−アミノ−３−トリメチルシラニルプロピオン酸の合成：
【０２３９】
【化３１】
2007519744.tif 000035
【０２４０】
段階１：
THF（100ml）中、３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（10g、68.5mモル）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（8.9ml、102.7mモル）及び１滴のDMFを室温で添加した。２時間の撹拌後、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。生成物３−トリメチルシラニルプロピオニル塩化物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２４１】
段階２：
THF（100ml）中、（S）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（12.1g、68.5mモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（ヘキサン中、1.6M溶液、42.8ml、68.5mモル）を-75℃で添加した。30分間の撹拌の後、３−トリメチルシラニルプロピオニル塩化物を添加し、そしてその反応混合物を、室温に暖め、そして次に、飽和NH4Clにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカルシウムクロマトグラフィーにより精製し、（S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチル−シラニル）プロピオニル]オキサゾリジン−２−オン（16.15g）を得た。
【０２４２】
段階３：
アジ化ナトリウム（21.45g、0.33モル）を、水−エタノール（300ml、１：１）に溶解し、そして２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル塩化物（30.3g、0.1モル）を室温で添加した。14時間の撹拌の後、反応混合物を、水により希釈し、そして次に、エチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。メタノール（50ml）を、残渣に添加し、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ化物を、白色結晶固形物（27.5g）として得た。
【０２４３】
段階４：
THF（50ml）中、（S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチルシラニル）プロピオニル]−オキサゾリジン−２−オン（6.1g、20mモル）の溶液中に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中、0.5M溶液、44ml、22mモル）を-65℃で添加した。２時間の撹拌の後、THF（50ml）中、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ化物（7.4g、24mモル）を、-75℃で添加した。20分の撹拌の後、酢酸（3g）を添加し、そしてその反応混合物を室温に暖めた。１Nの塩酸（11.2ml）を添加し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を集め、そしてブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機物を除去し、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（2R, 4S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチルシラニル）−２−アジドプロピオニル]オキサゾリジン−２−オン（3.2g）を得た。
【０２４４】
他の合成：
テトラヒドロフラン（120ml）を、-70℃に冷却し、そして次に、カリウムヘキサメチルジシラジド（0.5M、80ml）により処理した。THF（120ml）中、（S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチルシラニル）プロピオニル]オキサゾリジン−２−オン（10.6g）の予備冷却された溶液を、-66℃で15分間、添加した。テトラヒドロフラン（120ml）中、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ化物（13.7g）の溶液を、10分間にわたって添加した。
【０２４５】
５分後、テトラヒドロフラン（10ml）中、酢酸（9ml）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を25℃に暖めた。その反応混合物を水により希釈し、塩化ナトリウムにより処理し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。酢酸エチル−ヘキサン混合物により溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、（2R, 4S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチルシラニル）−２−アジドプロピオニル]オキサゾリジン−２−オンを、無色の油状物（9.06g）として得た。
【０２４６】
段階５：
（2R, 4S）−４−ベンジル−３−[３−（トリメチルシラニル）−２−アジドプロピオニル]オキサゾリジン−２−オンを、テトラヒドロフラン（400ml）に溶解し、そして０℃に冷却し、そして次に、水酸化リチウム（1.09g）、水（140ml）及び30％過酸化水素（13.3ml）の溶液により35分間にわたって処理した。75分後、水（140ml）中、亜硫酸水素ナトリウム（31g）の溶液を、25分間にわたって添加した。テトラヒドロフランを、回転蒸発により除去し、そして生成物を酢酸エチルによる抽出により単離した。次に、酢酸エチル−ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２（R）−アジド−３−トリメチルシルプロピオン酸（4.36g）を得た。
【０２４７】
段階６：
メタノール（120ml）中、２（R）−アジド−３−トリメチルシルプロピオン酸（2.38g）を、10％Pd/C(130mg)により処理し、そして48psiで１時間、水素化した。触媒を、セライトを通しての濾過により除去した。次に、メタノールの蒸発により、（R）−２−アミノ−３−トリメチル−シラニルプロピオン酸（1.50g）を、白色固形物として得た。LC-MS: 159. 7 (M-1) ; 161.7 (M+1) ; 184 (M+Na)。
【０２４８】
参照B：（R）−２−アミノ−３−トリメチルシラニルプロピオン酸塩酸塩の合成：
【化３２】
2007519744.tif 000036
【０２４９】
段階１：
（ａ）室温でのジクロロメタン（50ｍｌ）中、ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（16.6ｇ、50ｍモル）の撹拌溶液に、DBU（8.4g、55mモル）を添加した。30分の核酸の後、反応混合物を、次の反応混合物に添加した。
【０２５０】
（ｂ）-78℃でのジクロロメタン（150ｍｌ）中、塩化オキサリル（9.28、72ｍモル）の撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（6.4ｇ、82ｍモル）を添加した。15分後、ジクロロメタン（30ml）中、トリメチルシリルメタノール（5ｇ、48ｍモル）の溶液を、前記反応混合物に、10分間にわたって添加した。30分後、トリエチルアミン（17.94ｇ、177.6mモル）を添加し、そして30分後、（ａ）において調製された反応混合物を-78℃で添加した。15分間の撹拌の後、反応混合物を室温に暖め、そして次に、1NのHClにより急冷した。有機物を、回転蒸発器上で除去し、そして残渣をエチルエーテルにより抽出した。有機層を分離し、そしてブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Z）−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−（トリメチルシラニル）アクリル酸メチルエステル（5.1g）を得た。
【０２５１】
段階２：
酢酸エチル（3ml）中、（Z）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−アクリル酸メチルエステル（150mg、0.49mモル）の溶液に、（＋）−１，２−ビス−（2S, 5S）−２，５−ジエチルホスホラノベンゼン（ジシクロオクタジエン）ロジウム（I）トリフルオロメタンスルホネート（７mg、0.0098mモル）を添加した。その反応混合物を、5psiでの水素雰囲気下で２時間、撹拌した。酢酸エチルを除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸メチルエステル（150mg）を得た。e.e（＞98％）を、分析用キラルカラムHPLC（カラム：OD、溶媒：90％へキサン、10％イソプロパノール及び1ml/分）により決定した。
【０２５２】
段階３：
メタノール（30ml）中、（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸メチルエステル（4.2g、13.6mモル）の撹拌溶液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液（20ml）を室温で添加した。２時間の撹拌の後、反応混合物を、1NのHClにより酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、ブラリンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（4g）を得た。
【０２５３】
段階４：
（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（4g、13.5mモル）を含む撹拌フラスコに、酢酸（10ml）中、臭化水素の33重量％溶液を添加した。２時間の撹拌の後、過剰の臭化水素及び酢酸を真空下で除去した。エチルエーテル（40ml）を、前記残渣に添加し、そして30分の撹拌の後、固形物を濾過し、エチルエーテルにより洗浄し、そして乾燥し、（R）−２−アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸臭化水素（3.2g）を得た。Hl NMR (DMSO-d6) : δ 8.11 (3H, s), 3.82 (1H, t), 1.05 (2H, dd), 0.06 (9H, s). LC-MS: 160.1 (M-1) ; 161.8 (M+1)。
【０２５４】
参照C：（S）−２−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルブタン−１−オール塩酸塩の合成：
【化３３】
2007519744.tif 000037
【０２５５】
段階１：
トルエン（150ml）中、ベンゾキサゾール（28.6g、240mモル）の溶液に、THF中、イソプロピル−マグネシウム塩化物の2M溶液（120mg、240mモル）を、約20分間、及び約-4℃で添加した。赤褐色の混合物を、約-4℃で貯蔵し、そして必要により使用した。
【０２５６】
段階２：
ジクロロメタン（500ml）及び水（350ml）中、（S）−２−Boc−アミノブタノール（50g、264mモル）の溶液に、TEMPO（0.01当量）、臭化ナトリウム（１等量）及び炭酸水素ナトリウム（３当量）を20℃で添加した。その反応混合物を0℃で撹拌し、そして希釈された漂白剤（1.3当量、450ml）を、40分間にわたって添加した。反応混合物を、0℃で30分間、撹拌し、そして次に、水製チオスルフェートにより急冷した。デカント及び抽出（ジクロロメタン）の後、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮乾燥し、（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−アミノブチルアルデヒドを、低溶解固形物（38.1g）として得た。
【０２５７】
段階３：
トルエン（150ml）中、（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−アミノブチルアルデヒド（30g、160mモル）の溶液を、ベンゾキサゾール（上記段階１に記載の通りに調製された）のグリニャール試薬の溶液に、-5℃で30分間にわたって添加した。その反応混合物を、0℃で0.5時間、次にRTで2.5時間、撹拌した。５％水性酢酸による急冷、５％水性炭酸ナトリウム、次にブラインによる洗浄、及び濃縮乾燥により、粗（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルブタン−１−オールを得た。残渣をトルエンにより希釈し、そしてシリカゲルを添加した。スラリーを濾過した。トルエンによる溶出により、非極性不純物を除去した。次に、トルエン及び酢酸エチルの混合物（8/2）が、（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルブタン−１−オールを脱着した。
【０２５８】
段階４：
20〜25℃でのイソプロパノール(118ml)中、（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オール（26.3g、86mモル）の溶液に、トリメチルクロロシラン（1.4当量）を添加し、そしてその溶液を50℃で５時間、撹拌した。反応混合物の52mlへの濃縮、続くイソプロピルエーテル（210ml）の添加、濾過及び真空下での乾燥により、（S）−２−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルブタン−１−オール塩酸塩を、灰色の固形物（ジアステレオマーの混合物16.4g）として得た。
【０２５９】
参照D：２（S）−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル）ブタン−１−オールの合成：
【化３４】
2007519744.tif 000038
【０２６０】
段階１：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（11g、100mモル）、トリエチルオルトホルメート（80ml）及びp−トルエンスルホン酸（61mg）の混合物を、140℃で８時間、加熱した。過剰のトリエチルオルトホルメートを真空下で除去し、そしてオキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジンを、酢酸エチル（9ｇ）から結晶化した。
【０２６１】
段階２：
撹拌棒を備えた透明な丸底フラスコに、THF（30ml）中、オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（600mg、5mモル）を添加し、そしてその反応混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウム塩化物（THF中、2M、2.5ml、5mモル）を添加した。0℃での１時間の撹拌の後、THF（20ml）中、（S）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノブチルアルデヒド（573mg、3mモル）を、添加した。氷浴を除き、そして反応混合物を室温に暖めた。２時間後、反応混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液により急冷し、そして濃縮乾燥した。残渣をEtOAcにより抽出し、次にブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー処理し、標記化合物（383mg）を得た。
【０２６２】
Hl NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6. 8- 6. 6 (dd, d, 1H, OH, ジアステレオマー), 6. 3- 6. 02 (d, d, 1H, NH, ジアステレオマー), 4. 82- 4. 5 (m, m, 1H, ジアステレオマー), 1. 8-1. 3 (m, 2H), 1.2-1. 05 (s, s, 9H, ジアステレオマー), 0.89 (m, 3H). MS: 306.2 (M-1), 308.6 (M+1)。
【０２６３】
参照E：（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）ブタン−１−オールの合成：
【化３５】
2007519744.tif 000039
【０２６４】
３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸（500mg、2.14mモル）を、EDC（600mg, 3.14mモル９、HOBt（600mg、3.92mモル）及びN−ヒドロキシベンズアミジン（292mg、2.14mモル）と共に組合した。ジクロロメタン（10ml）を添加し、そして次に、４−メチルモルホリン（1ml）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で16時間、撹拌した。酢酸エチル（200ml）による希釈の後、その溶液を、水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。粗生成物をピリジン（10ml）に溶解し、そして80℃で15時間、加熱した。
【０２６５】
ピリジンを真空下で蒸発し、そして残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、（S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−フェニル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（290mg、0.83mモル）を得た。（S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−フェニル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（145mg、0.41mモル）をCH2Cl2（4ml）に溶解し、そしてTFA（4ml）を添加した。１時間の撹拌の後、反応混合物を、蒸発乾燥し、（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オールを得た。
【０２６６】
上記方法に従って、但しN−ヒドロキシプロパミジンによりN−ヒドロキシ−ベンズアミドを置換することにより、（S）−２−アミノ−１−（３−エチル[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）ブタン−１−オールを得た。
【０２６７】
参照F：（S）−２−アミノ−１−（２−メトキシメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−５−イル）ブタン−１−オールの合成：
【化３６】
2007519744.tif 000040
【０２６８】
段階１：
水及びジオキサンの混合物（200mlの水及び200mlのジオキサン）中、（S）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（50g、561mモル）を0℃で冷却し、そしてNaOH（26.9g、673mモル）及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート（146.96g, 673mモル）と共に混合した。添加の後、反応を室温に暖め、そして２時間、撹拌した。ジオキサの除去の後、残渣をEtOAcにより抽出し、次にブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。さらに精製しないで、粗（S）−２−Boc―アミノ−１−ブタノール（120g）を、次の段階の反応のために使用した。
【０２６９】
段階２：
CH2Cl2（700ml）中、塩化オキサリル（40.39g、265mモル）の溶液を撹拌し、そして-60℃に冷却した。CH2Cl2（100ml）中、ジメチルスルホキシド（51.7g、663mモル）を滴下した。10分後、CH2Cl2（10ml）中、（S）−２−Boc−アミノ−１−ブタノール（50g、265mモル）の溶液を-70℃で滴下した。その反応混合物を-40℃に10分間にわたって暖め、そして次に、-70℃に再び冷却した。CH2Cl2（100ml）中、トリエチルアミン（74.9g、742mモル）の溶液を添加し、そして反応混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。飽和リン酸二水素ナトリウム（100ml）を添加し、そして次に、有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を除去し、（S）−２−Boc−アミノ−ブチルアルデヒド（１−ホルミルプロピル）カルバミド酸tert−ブチルエステル（45g）を得た。
【０２７０】
段階３：
メチルメトキシアセテート（52g、500mモル）及びヒドラジン水和物（30ml）の混合物を、８時間、加熱還流した。過剰のヒドラジン及び水を真空下で除去した。残渣をｎ−ブタノールにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。過剰のｎ−ブタノールを除去し、ヒドラジド（45g）を得た。
【０２７１】
段階４：
ヒドラジド（45g）、トリエチルオルトホルメート（146ml）及びｐ−トルエン−スルホン酸（61mg）の混合物を140℃で８時間、加熱した。過剰のトリエチルオルトホルメートを真空下で除去した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシメチル−[１，３，４]−オキサジアゾール（4.6g）を得た。
【０２７２】
段階５：
THF（100ml）中、２−メトキシメチル−[１，３，４]−オキサジアゾール（4.6g、40mモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（25.2mlのヘキサン中、1.6M溶液）を、N2下で-78℃で滴下した。１時間後、MgBr・Et2O（10.4g、40.3mモル）を添加し、そして反応混合物を-45℃に１時間、暖め、その後、THF（20ml）中、（S）−２−Boc−アミノブチルアルデヒド（5.28g, 28.25mモル）により処理した。反応混合物を１時間、撹拌し、飽和NH4Clにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラリンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（S）−２−Boc−アミノ−１−（５−メトキシメチル−[１，３，４]−オキサジアゾール−２−イル）−１−ブタノール（500mg）を得た。
【０２７３】
段階６：
２−Boc−アミノ−１−（５−メトキシメチル−[１，３，４]−オキサジアゾール−２−イル）−１−ブタノール（500mg、1.66mモル）及びCH2Cl2（5ml）を混合し、そしてTFA（0.5ml）を室温で添加した。１時間の撹拌の後、溶媒及び過剰のTFAを、真空下で除去し、（S）−２−アミノ−１−（５−メトキシメチル−[１，３，４]−オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オールTFA塩（340mg）を得た。
【０２７４】
参照G：（S）−２−アミノ−１−（２−フェニル−[１，３，４]オキサジアゾール−５−イル）ブタン−１−オールの合成：
【化３７】
2007519744.tif 000041
【０２７５】
段階１：
安息香酸ヒドラジド（22.5g、165mモル）、トリエチルオルトホルメート（150ml）及びｐ−トルエンスルホン酸（300mg）の混合物を、120℃で12時間、加熱した。過剰のトリエチルオルトホルメートを真空下で除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，２−フェニル−[１，３，４]−オキサジアゾール（14.5g）を生成した。
【０２７６】
段階２：
THF（100ml）中、２−フェニル−[１，３，４]−オキサジアゾール（10g、68.5mモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（42.8mlのヘキサン中、1.6M溶液）を、N2下で-78℃で滴下した。１時間後、MgBr・Et2O（17.69g、68.5mモル）を添加し、そして反応混合物を-45℃に１時間、暖め、その後、THF（20ml）中、（S）−２−Boc−アミノブチルアルデヒド（7.8g, 41mモル）により処理した。反応混合物を１時間、撹拌し、飽和NH4Clにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラリンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（S）−２−Boc−アミノ−１−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−[１，３，４]−オキサジアゾール（9.7g）を得た。
【０２７７】
段階３：
２−（（S）−２−Boc−アミノ−１−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−[１，３，４]−オキサジアゾール（505mg、1.5mモル）及びCH2Cl2（5ml）を混合し、そしてTFA（１ml）を室温で添加した。１時間の撹拌の後、溶媒及び過剰のTFAを、真空下で除去し、（S）−２−アミノ−１−（５−フェニル−[１，３，４]−オキサジアゾール−２−イル）−ブタノールTFA塩（530mg）を得た。
【０２７８】
参照H：（S）−２−アミノ−１−オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イルブタン−１−オールの合成：
【化３８】
2007519744.tif 000042
【０２７９】
段階１：
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（25g、227mモル）、トリエチルオルトホルメート（75ml）及びｐ−トルエンスルホン酸（61mg）の混合物を、140℃で８時間、加熱した。過剰のトリエチルオルトホルメートを真空下で除去した。生成物を、酢酸エチルから結晶化し、オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（22.5g）を得た。
【０２８０】
段階２：
THF（300ml）中、オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン（12g、100mモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（62.5mlのヘキサン中、1.6M溶液）を、N2下で-78℃で滴下した。１時間後、MgBr・Et2O（25.8g、100mモル）を添加し、そして反応混合物を-45℃に１時間、暖め、その後、THF（50ml）中、（S）−２−Boc−アミノブチルアルデヒド（11.46g, 60mモル）により処理した。反応混合物を１時間、撹拌し、飽和NH4Clにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブイリンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（S）−２−Boc−アミノ−１−（オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（14.1g）を得た。
【０２８１】
段階３：
（S）−２−Boc−アミノ−１−（オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（311mg、1mモル）及びCH2Cl2（5ml）を混合し、そしてTFA（１ml）を室温で添加した。１時間の撹拌の後、溶媒及び過剰のTFAを、真空下で除去し、（S）−２−アミノ−１−オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル−ブタン−１−オールTFA塩（355mg）を得た。
【０２８２】
参照I：（S）−２−Boc−アミノ−１−（２−エチル−[１，３，４]オキサジアゾール−５−イル）−１−ブタノールの合成：
【化３９】
2007519744.tif 000043
【０２８３】
段階１：
蟻酸ヒドラジド（60g、１モル）、トリエチルオルトプロピオネート（176.26g、１モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（250mg）の混合物を、120℃で12時間、加熱した。エタノールを真空下で除去し、そして残渣を真空下で蒸留し、エチル−[１，３，４]−オキサジアゾール（24g）を得た。
【０２８４】
段階２：
THF（50ml）中、エチル−[１，３，４]−オキサジアゾール（4.66g、48mモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（30mlのヘキサン中、1.6M溶液）を、N2下で-78℃で滴下した。１時間後、MgBr・Et2O（12.38g、48mモル）を添加し、そして反応混合物を-45℃に１時間、暖め、その後、THF（20ml）中、（S）−２−Boc−アミノブチルアルデヒド（3.2g, 24mモル）により処理した。反応混合物を１時間、撹拌し、飽和NH4Clにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（2.13g）を得た。1 NMR (DMSO-δ) : 6.65-6. 52 (1H, d, d, J=9. 2Hz, J=9. 2Hz, NH, ジアステレオマー), 6.14, 5.95 (1H, d, d, J=5. 6Hz, J=5. 6Hz, OH, ジアステレオマー), 4. 758- 4. 467 (1H, m, ジアステレオマー), 3.7-3. 55 (1H, m), 2.8 (2H, q), 1.33 (12H, t), 1.25-1. 21 (2H, m), 0.82 (3H, m). MS: 284.1 (M-1), 286 (M+1), 308 (M+Na)。
【０２８５】
参照J：４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジンの合成：
【化４０】
2007519744.tif 000044
【０２８６】
１−エチル−４−ピペリドン（13.2ml、100mモル）、塩化アンモニウム（21.4g、400mモル）、シアン化ナトリウム（19.6g、400mモル）及び水（550ml）の混合物を、室温で48時間、撹拌した。反応混合物のpHを、10.1に調製し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の回転蒸発により、４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペラジン及び４−ヒドロキシ−４−シアノ−1−エチルピペラジンの混合物（7.67g）を得た。この生成物の混合物を、メタノール（20ml）中、7Mのアンモニアにより処理し、そして室温で24時間、放置した。メタノール及び過剰のアンモニアを真空下で除去し、そして残渣を冷却し、４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジンを、結晶性固形物（7.762g）として得た。
【０２８７】
参照K：トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステルの合成：
【化４１】
2007519744.tif 000045
【０２８８】
段階１：
メタノール（50ml）中、２，２，２，4’−テトラフルオロアセトフェン−オン（10g、52.1mモル）の撹拌溶液に、NaBH4（0.98g、26.5mモル）を0℃で添加した。25℃での２時間の撹拌の後、反応混合物を、1NのHCl（100ml）を添加することにより急冷し、そして次にエチルエーテルにより抽出した。エーテル抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（11.32g）を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２８９】
段階２：
NaH（640mg、16mモル、鉱油中、60％）を、ヘキサン（20ml）により２度、洗浄し、そして次に、無水ジエチルエーテル（20ml）に懸濁した。ジエチルエーテル（10ml）中、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（1.94g、10mモル）の溶液を0℃で添加した。室温での２時間の撹拌の後、ジエチルエーテル（10ml）中、トリフルオロメタンスルホニル塩化物（1.68g、10mモル）の溶液を添加した。２時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの溶液を添加することにより急冷し、そして生成物をジエチルエーテルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を除去し、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステル（3.3g）を得た。
上記例Kに記載のようにして、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルエステルを調製した。
【０２９０】
参照L：２，２，２−トリフルオロ−１（R）−（４−フルオロフェニル）エタノールの合成：
【化４２】
2007519744.tif 000046
【０２９１】
２，２，２，4’−テトラフルオロアセトフェノン（2.5g、13.01mモル）及び1MのS−CBS触媒（1.3ml、1.3mモル）の-78℃のトルエン（25ml）/ジクロロメタン（25ml）溶液に、新しく蒸留されたカテコールボラン（1.66ml、15.62mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で16時間、維持し、この時点で、4NのHCl（ジオキサン中、5ml）を添加し、そしてその反応混合物を室温に暖めた。その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そして飽和ブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、固形物を得た。固形物をヘキサンに懸濁し、そして濾過した。所望する生成物を含むヘキサン濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10：１のヘキサン：酢酸エチル）処理し、標記化合物を、無色の油状物（2.2g、87％の収率）として得た。鏡像異性体の割合は、キラルHPLC（Chiralcel CDカラム、95へキサン：５イソプロパノール移動相）によれば95：5であることが決定された。主要生成物についての保持時間は6.757分であった。マイナーな異性体についての保持時間は8.274分であった。
【０２９２】
参照M：１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成：
【化４３】
2007519744.tif 000047
【０２９３】
段階１：
ジクロロメタン（1000ml）中、ベンゾフェノンイミン（25g、0.138mモル、Aldrich）及びアミノアセトニトリル塩酸塩（25g、0.270mモル、Lancaster）の混合物を、2Lのメスフラスコにおいて、室温で窒素下で５日間、撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿された塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥した。得られる残渣を、エーテル（400ml）に溶解し、そして水（200ml）及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶液を蒸発し、（ベンズヒドリデンアミノ）アセトニトリル（47.89g）を得た。
【０２９４】
段階２：
2Lのフラスコにおける水（91ml）中、水酸化ナトリウム（91g、2.275モル）の溶液を、室温下で氷上で冷却し、そして次に、トルエン（100ml）中、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（2.0g、0.0088モル、Aldrich）及び（ベンズヒドリデンアミノ）アセトニトリル（47.89g）により処理した。１，２−ジブロモエタン（23ml、122.4mモル、Aldrich）を、25分間にわたって、反応混合物に、機械的撹拌及び冷却下で滴下し、＋10℃近くに内部温度を維持した。
【０２９５】
次に、その反応混合物を、室温で24時間、激しく撹拌し、そして次に氷水中に注ぎ、そして次にトルエンにより抽出した。組合された抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム及びNoriteにより処理した。濾過の後、トルエンを、回転蒸発により除去し、油状物（67g）を得た。残渣を、煮沸へキサン（400ml）に溶解し、Noriteにより処理し、そして熱いまま濾過し、そして冷却した。暗黒色の油状物を分離し、これをピペットにより除いた（約2ml）。剥離が、氷上で２時間、冷却された残る溶液において結晶をを誘発した。淡黄色の結晶を、濾過により集め、そして冷ヘキサンにより洗浄し、１−（ベンズヒドリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56g）を得た。
【０２９６】
段階３：
水（100ml）中、濃HCl（12ml）中、１−（ベンズヒドリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56g、0.124モル）、及びエーテル（100ml）の混合物を、室温で15時間、撹拌した。エーテル相を除き、そして水性層をエーテルにより洗浄した。次に、水性層を凍結乾燥し、標記化合物を、褐色の粉末として得た（13.51g）。
【０２９７】
例１：1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1-エチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミドの合成：
【化４４】
2007519744.tif 000048
【０２９８】
段階１：
（R）−２−アミノ−３−トリメチルシラニルプロピオン酸（0.320g、2mモル）及びN−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（MSTFA）（1.85g、13cmモル）の混合物を、70℃で１時間、加熱した。反応混合物を冷却し、そして過剰のMSTFAを真空下で除去した。モルホリノカルボニル塩化物（0.70ml、6mモル）を、反応混合物に添加し、これを70℃で45分間、加熱し、そして冷却した。水及び氷（25ml）を、反応混合物に添加し、これを、二酸化炭素の発生が止まるまで、撹拌した。その溶液を、酢酸エチルにより抽出し、２−（R）−[（モルホリン−４−カルボニル）アミノ]−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（0.529g）を得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０２９９】
段階２：
DMF（2ml）中、２−（R）−[（モルホリン−４−カルボニル）アミノ]−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（140mg、0.51mモル）の溶液に、４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン塩酸塩（99mg、0.52mモル）、HATU（296mg、0.78mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（198mg、1.53mモル）を、室温で添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥した。溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（87mg）を得た。H1NMR (DMSO-d6): δ8. 24 (1H, s), 6.5 (1H, d, J=8. 8Hz), 4.18 (1H, m), 3.6-3. 48 (4H, m), 3.35-3. 2 (4H, m), 2.75-2. 55 (2H, m), 2.32 (2H, q, J=7. 2Hz), 2.3-2. 1 (4H, m), 1.9-1. 7 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7. 2Hz), 1.1-0. 8 (2H, m), 0.009 (9H, s). MS: 408.4 (M-1), 410.3 (M+1), 432.1 (M+Na)。
【０３００】
上記例１に記載のようにして、但し１−アミノシクロプロパンカルボニトリルにより４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン塩酸塩を置き換えることにより、1- (R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル)- エチル] アミドを得た。
H1NMR (DMSO-d6): δ 8. 32 (1H, s), 8. 04 (1H, s), 4.2 (1H, dd, J=7. 2Hz, J=14. 4Hz), 3.64 (4H, t, J=4. 8Hz), 3.31 (4H, m), 1.65-1. 45 (2H, m), 1.25-1. 15 (3H, m), 0.95-0. 85 (1H, m), 0. 008 (9H, s). MS: 337.3 (M-1), 339 (M+1), 361.1 (M+Na)。
【０３０１】
上記例１に記載のようにして、但し１−アミノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルボニトリルにより４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン塩酸塩を置き換えることにより、１−（R）−モルホリン−４−カルボン酸[１−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミドを得た。LC-MS : 397. 1 (M-1); 399.1 (M+1) ; 421.3 (M+Na)。
【０３０２】
例1、段階２に記載のようにして、但し、２−アミノアセトニトリルにより４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン塩酸塩を置き換え、そして（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルジメチルシラニルプロピオン酸（参照として、市販のジメチルベンジルシリルメタン塩化物から製造された（J. Org. Chem., 1997, 62, 8962−8963）シメチルベンジルシリルメタノールから参照Bに記載のようにして調製された）により（R）−２−アミノ−３−トリメチルシラニルプロピオン酸を置き換えることにより、[２（R）−（ベンジルジメチルシラニル）−１−（シクロメチルカルバモイル）エチル]−カルバミド酸ベンジルエステルを得た。H-NMR (CDCl3) : 7.4-6. 9 (11H, m), 6.62 (1H, NH), 5.1-5 (2H, m), 4.14-4 (3H, m), 2.1 (2H, s), 1.63 (1H, s), 1.14 (1H, dd), 0.91 (1H, dd), 0.01 (6H, d). LC-MS: 408. 3 (M-1), 410.1 (M+1), 432.2 (M+Na)。
【０３０３】
例１に記載のようにして、但し、１−アミノシクロプロパンカルボニトリルにより４−アミノ−４−シアノ−１−エチル−ピペリジン塩酸塩を置き換え、そして４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル塩化物によりモルホリノカルボニル塩化物を置き換えることにより、１−（R）−４−エチルピペラジン−１−カルボン酸[１−（シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミドを得た。LC- MS: 364.2 (M-1), 66.1 (M+1), 388. 2 (M+Na)。
【０３０４】
上記例１、段階２に記載のようにして、但し、２−アミノアセトニトリルにより４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン塩酸塩を置き換え、そして（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルジメチルシラニルプロピオン酸により２−（R）−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］−３−（トリメチルシリル）プロピオン酸を置き換えることにより、[２（R）−（トリメチルシラニル）−１−（シアノメチルカルバモイル）エチル]カルバミド酸ベンジルエステルを得た。LC-MS: 332.2 (M-1), 333.9 (M+1), 356.0 (M+Na)。
【０３０５】
例２：1-(R)-モルホリン-4-カルボン酸 [1- (4-シアノ-1, 1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6 -チオピラン-4-イルカルバモイル)-2- (トリメチルシラニル) エチル] アミドの合成：
【化４５】
2007519744.tif 000049
【０３０６】
メタノール（15ml）中、粗１−（R）−モルホリン−４−カルボン酸[１−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミド（260mg、0.51mモル）の溶液に、水（15ml）中、オキソン（469mg、0.76mモル）を、室温で添加した。２時間後、メタノールを真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（47mg）を得た。Hl NMR (DMSO-d6): δ 8. 39 (1H, s), 6.5 (1H, d, J=7. 6Hz), 4.1 (1H, m), 3.49 (4H, t, J=4. 4Hz), 3.4-3. 1 (6H, m), 2.7- 2.55 (2H, m), 2.5-2. 4 (4H, m), 1.05-0. 85 (2H, m), 0.008 
(9H, s). MS: 429.2 (M-1), 431.1 (M+1), 453.2 (M+Na)。
【０３０７】
例３：モルホリン−４−カルボン酸｛1(R)−[１（S）−（ベンゾキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）−ブチルカルバモイル]−２−トリメチルシラニルエチル｝アミドの合成：
【化４６】
2007519744.tif 000050
【０３０８】
CH2Cl2（5ml）中、２−（R）−２−[（モルホリン−２−カルボニル）アミノ]−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（140mg、0.51mモル）の溶液中に、２−（S）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルペンタン−１−オール（121mg、0.55mモル、参照Cに記載のようにして調製された）、HOBt（95mg、0.62mモル）、EDC（148mg、0.77mモル）及びNMM（154mg、153mモル）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（300mg）を得た。LC-MS: 475.4 (M-1); 477.5 (M+1) ; 499.5 (M+Na)。
【０３０９】
例４：モルホリン-4-カルボン酸 ｛1 (R)- [1 (S)- (ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-ブチルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミドの合成：
【化４７】
2007519744.tif 000051
【０３１０】
CH2Cl2（5ml）中、上記例３からの粗モルホリン−４−カルボン酸｛1R−[１（S）−（ベンゾキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）−ブチルカルバモイル]−２−トリメチルシラニルエチル｝アミドの溶液に、Dess−Martinペリオジナン（324mg、0.76mモル）を、室温で添加した。１時間の撹拌の後、飽和Na2S2O3−NaCO3（5ml）を添加した。さらに30分後、反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０３１１】
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（130mg）を得た。Hl NMR (DMSO-d6): δ 8.37 (1H, d, J=6Hz), 8.0 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.9 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.65 (1H, d, t, J=1. 6Hz, J=7. 2H2), 7.55 (1H, d, t, J=1. 2Hz, J=7. 6Hz), 6.42 (1H, d, J=8. 8Hz), 6.21 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3.51 (4H, m), 3.35-3. 2 (4H, m), 2.0-1. 85 (1H, m), 1.8-1. 65 (1H, m), 1.55-1. 35 (2H, m), 1-0.85 (5H, m), 0.008 (9H, s). MS: 473.3 (M-1); 475.2 (M+1) ; 497.3 (M+Na)。
【０３１２】
例５：モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミドの合成：
【化４８】
2007519744.tif 000052
【０３１３】
段階１：
酢酸エチル（100ml）中、上記参照B、段階１に記載のようにして調製された（Z/E）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）アクリル酸メチルエステル（Z/E＝３：１、43g、140.1mモル）の溶液に、（＋）−１，２−ビス−（2S、5S）−２，５−ジエチルホスホラノベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（I）トリフルオロメタンスルホネート（500mg、0.692mモル）を、窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを、20psiで導入した。２時間後、酢酸エチルを回転蒸発により除去し、粗（R）-２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸メチルエステル（43.8g）を得た。キラルHPLC分析は、e.e＞98％を示す。（カラム：OD、溶媒：90％へキサン、10％イソプロパネール及び1ml/分の流速、20psi）。
【０３１４】
段階２：
メタノール（300ml）中、（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸メチルエステル（43.8g、140mモル）の撹拌溶液に、1NのNaOH溶液（170ml、170mモル）を0℃で添加した。添加の完結の後、反応を室温に暖めた。室温での２時間の撹拌の後、HPLCは、反応が完結したことを示した。メタノールを回転蒸発により除去し、そして残渣を1NのHClにより酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（42.7g）を得た。
【０３１５】
段階３：
（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（42.7g、145.2mモル）を含む、撹拌されたフラスコに、酢酸中、臭化水素（33重量％、90ml）を添加した。２時間の撹拌の後、HPLCは、出発材料が消化されたことを示した。エチルエーテル（200ml）を添加し、そして反応混合物を30分間、撹拌した。沈殿された生成物を濾過し、エチルエーテルにより洗浄し、そして乾燥し、（R）−２−アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン臭酸塩（22.5g）を得た。母液を集め、そして溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を、エチルエーテル及びヘキサンの１：１混合物（40ml）と共に撹拌し、追加の生成物6gを得た。
【０３１６】
段階４：
（R）−２−アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン臭酸塩（1.439g、5.95mモル）及びN−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（MSTFA）（5.5ml、29.6mモル）の混合物を、69℃で55分間、加熱した。N−メチルトリフルオロアセトアミド及び過剰のMSTFAを、回転蒸発により除去し、そして得られる残渣を、モルホリンカルボニル塩化物（3.0ml、25mモル）により処理し、そして70℃で40分間、再び加熱した。冷却の後、水（30ml）及び少量の氷を反応混合物を添加し、これを室温で、CO2の発生が止まるまで（約30分）、撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、モルホリン−４−カルボン酸（R）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（1.76g）を得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０３１７】
段階５：
塩化メチレン（15ml）中、モルホリン−４−カルボン酸（R）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（1.76g）、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（0.910g、5.95mモル）、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（EDCI）（1.370g、7.14mモル）及び（R）−２−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オール（1.472g、7.14mモル）の混合物を、氷上で冷却し、そしてN−メチルモルホリン（0.910ml、8.9mモル）により処理した。
【０３１８】
反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして次に、水（50ml）、1NのHCl（15ml）、ブライン（50ml）及び氷の溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム及び次にブラインにより洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルヒドロキシメチル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド（2.476g、5.36mモル）を、ジアステレオマーの半固体混合物として得た。
【０３１９】
段階６：
塩化メチレン（33ml）中、モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルヒドロキシメチル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミド（2.476g）の溶液を、氷/塩浴上で-2℃に冷却し、そして臭化ナトリウム（0.612g、6mlモル）、炭酸水素ナトリウム（0.504g、6mモル）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（TEMPO）（0.06mモル）により処理した。水（23ml）中、次亜塩素酸ナトリウム（市販の漂白剤が酸化剤として使用され、そしてその量は、6.5％である次亜塩素酸ナトリウムの重量を仮定して計算された）の溶液（11ml、6％、9mモル）を、内部反応温度をほぼ0℃で維持しながら、反応混合物に急速に撹拌しながら、45分間にわたって添加した。
【０３２０】
反応が完結した後（HPLC）、反応を10％水性チオ硫酸ナトリウム（10ml）の添加により急冷した。塩化メチレン層を分解し、そして水性層を塩化メチレンにより抽出した。組合された有機層を、水、次にブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、褐色の発泡体（1.879g）を得、これを、i−プロピルアセテート（3ml）に溶解し、tert−ブチルメチルエーテル（8ml）により希釈し、そして冷凍庫において一晩、冷却した。固形物の濾過により、標記化合物（1.396g）を得た。
【０３２１】
上記例５に記載のようにして、但し（RS）−２−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オールにより（R）−２−アミン−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オールを置き換え、続いてジアステレオマーの分離により、モルホリン-4-カルボン酸 ｛1(R)- [1(S)-(ベンゾキサゾール-2-イルカルボニル)-プロピルカルバモイル]-2- トリメチルシラニルエチル｝ アミドを得た。H-NMR (DMSO- d6): 7.825 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7. 39 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 5.6-5. 4 (1H, m), 4.77 (1H, d), 4.5-4. 4 (1H, m), 3.65-3. 55 (4H, m), 3.35-3. 25 (4H, m), 2.15-2 (1H, m), 1.9-1. 8 (1H, m), 1.2-1. 1 (2H, m), 0.94 (3H, t), 0.01-0 (11H, m). LC-MS: 459.3 (M-1), 461.3 (M+1), 483.2 (M+Na)。
【０３２２】
例６：3’−シアノビフェニル−３−カルボン酸[１−RS−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミドの合成：
【化４９】
2007519744.tif 000053
【０３２３】
段階１：
３−ヨード安息香酸（21.73g、0.0876mモル）、ベンゼン（75ml）、２滴のジメチルホルムアミド及び塩化チオニル（10ml、0.137モル）の混合物を、82℃で２時間、加熱し、この時点で、バブラーは、さらなる二酸化硫黄の放出を示さなかった。溶媒を減圧下で除去し、３−ヨードベンゾイル塩化物を得た。別のフラスコにおいて、塩化メチレン（100mg）中、ジエチルアミノマロネート塩酸塩（18.3g、0.086モル）の溶液を調製し、そして-18℃に冷却した。
【０３２４】
N−メチルモルホリン（22ml、0.20モル）、次に上記で調製された３−ヨードベンゾイル塩化物を、-7℃以下に反応温度を維持する速度で添加した。反応混合物を、室温に暖め、そして次に、３時間、撹拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンにより抽出した。有機層を希HCl、水性炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を除去し、そしてtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により、２−（３−ヨードベンゾイル−アミノ）マロン酸ジエチルエステル（23.87g）を得た。
【０３２５】
段階２：
２−（３−ヨードベンゾイル−アミノ）マロン酸ジエチルエステル(1.608g、0.0397モル)、炭酸セシウム（23.2g、1.8当量）、ヨードメチルトリメチルシラン（10.6ml、1.8当量）及びN−メチルピリジノン（50ml）の混合物を、71℃で６時間、加熱した。冷却された反応混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理、続いて結晶化により、２−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−２−トリメチルシラニルメチルマロン酸ジエチルエステル（8,82g）を得た。
【０３２６】
段階３：
２−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−２−トリメチルシラニルメチルマロン酸ジエチルエステル（8.419g、0.0171モル）、臭化リチウム（2.19g、0.025モル）、ジメチルホルムアミド（25ml）及び水（0.75mlの溶液を、バブラーを備えたフラスコにおいて、150℃に４時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を乾燥し、そして蒸発し、２−（RS）−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３−（トリメチル−シラニル）プロピオン酸エチルエステル（6.73g）を得た。
【０３２７】
段階４：
２−（RS）−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３−（トリメチル−シラニル）プロピオン酸エチルエステル（6.73g、0.016モル）、メタノール（100ml）及び1Nの水性水酸化ナトリウム（40ml）の混合物を、室温で1.5時間、撹拌した。メタノールを減圧下での蒸発により除去し、そして残る水溶液をエーテルにより洗浄し、氷上で冷却し、そしてpH2に酸性化した。生成物は、水性層から沈殿し、そして濾過により集められ、２−（RS）−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３−（トリメチル−シラニル）プロピオン酸（6.25g）が得られた。
【０３２８】
段階５：
２−（RS）−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−３−（トリメチル−シラニル）プロピオン酸（4.88g、0.0125モル）、ジメチルホルムアミド（25ml）、１−アミノ−１−シアノシクロプロパン塩酸塩（1.95g、0.015モル）、N−[（ジメチルアミノ−1H−１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イルメチル）−N−メチル−メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート−N−オキシド（HATU）（5.70g、1.2当量）及びN−メチルモルホリン（4.13ml）の混合物を、室温で４時間、撹拌した。反応混合物を水により希釈し、そして次に、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を希HCl、飽和炭素水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。乾燥及び溶媒の蒸発により残渣を得、これを、ｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化し、N-[１−（RS）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ヨードベンズアミド（4.079g）を得た。
【０３２９】
段階６：
N-[１−（RS）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ヨードベンズアミド（0.091g、0.0002モル）、トルエン（2.5ml）、２Nの炭酸ナトリウム（0.20ml）、エタノール（0.1ml）、３−シアノフェニルホウ素酸（0.030g、0.0002モル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.015g）の混合物を、105℃で14時間、加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発により、0.106gの粗生成物を得、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、3’−シアノビフェニル−３−カルボン酸[１−(RS)−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミド（0.047g）を得た。
【０３３０】
上記の通りにして、但し適切なホウ素酸と３−シアノ−フェニルホウ酸とを置換することにより次の類似体を調製した：
3'-トリフルオロメトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピル- カルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
ビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
2', 6'-ジメトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
4'-メチルスルホニルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)- 2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
【０３３１】
2'-クロロビフェニル-3-カルボン酸 [1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド ;
2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)- 2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
N -[1- (RS)- (l-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル]-3-ピリジン-3- イルベンザミド; 
3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸[1- (RS)- (1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド; 
【０３３２】
3'-ヒドロキシメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)- 2-トリメチルシラニルエチル] アミド ; 
4'-ヒドロキシメチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)- 2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 
3'-メトキシカルボニルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1- シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-トリメチルシラニルエチル] アミド; 及び
4'-アセチルビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2- トリメチルシラニルエチル] アミド。
【０３３３】
例７：3'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸 [1-(RS)-(4-シアノ-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4- イルカルバモイル)-2-(トリメチルシラニル)エチル]アミドの合成：
【化５０】
2007519744.tif 000054
【０３３４】
段階１：
上記例６、段階５に記載のようにして、但し４−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリルにより１−アミノ−１−シアノシクロプロパン塩酸塩を置換することにより、N−[１−（RS）−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ヨードベンズアミドを得た。
【０３３５】
段階２：
N−[１−（RS）−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ヨードベンズアミド（0.90g、0.177mモル）、３−メトキシフェニルホウ素酸（0.031g、0.20mモル）、トルエン（2.5ml）、エタノール（0.10ml）、水性炭酸ナトリウム（2N、0.20ml）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（0.010g）の混合物を、90℃で16時間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、粗生成物を得、これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理し、そして結晶化し、3’−メトキシビスフェニル−３−カルボン酸[１−（RS）−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミド（0.040g）を得た。不純物画分の再クロマトグラフィー処理により、もう１つの0.009gの生成物を得る。
【０３３６】
段階３：
メタノール（4ml）中、3’−メトキシビスフェニル−３−カルボン酸[１−（RS）−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]アミド（0.047g、0.095mモル）の混合物を、氷上で冷却し、そして水（1.0ml）中、オキソン（0.087g、1.5当量）の溶液により処理した。室温での１時間の撹拌の後、追加の水（0.5ml）中、オキソン（0.07g）を添加した。その反応混合物を室温で６時間、撹拌し、そして次に、水により希釈した。生成物を酢酸エチルにより抽出し、そして精製し、標記化合物（0.006g）を得た。
【０３３７】
例８：3’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸[１−（R）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチル−シラニル）エチル]アミドの合成：
【化５１】
2007519744.tif 000055
【０３３８】
段階１：
水（5ml）及びジオキサン（10ml）中、２−（R）−アミノ−３−（トリメチルシラニル）プロピオン酸（0.424g、0.0020モル）を氷浴上で冷却し、そして2Nの水性水酸化カリウム（3ml）により処理した。次に、ジオキサン（2ml）中、ジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液を少しずつ添加し、そして反応混合物を室温で６時間、撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、そして次に、1NのHClによりpH2.8に酸性化し、そして酢酸エチルによる抽出により、２−（R）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（0.588g）を得た。
【０３３９】
段階２：
２−（R）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トリメチルシラニル）−プロピオン酸（0.497g、0.0188モル）、ジメチルホルムアミド（4ml）、HATU（0.80g、0.0021モル）、１−アミノ−１−シアノシクロプロパン塩酸塩（0.300g、0.0025モル）及びN−メチルモルホリン（0.44ml）の混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応混合物を、0.5NのHClにより希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム、次にブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー処理により、[１−（R）−（１−シアノチクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.323g）を得た。
【０３４０】
段階３：
[１−（R）−（１−シアノチクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.160g、0.49mモル）、メタンスルホン酸（0.20ml）及びテトラヒドロフラン（3ml）の溶液を、室温で48時間、撹拌した。反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。乾燥及び蒸発により、[１−（R）−（１−シアノチクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]カルバミド酸（0.090g）を得た。
【０３４１】
段階４：
[１−（R）−（１−シアノチクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]カルバミド酸（0.076g、0.337mモル）、塩化メチレン（3.5ml）、３−カルボキシフェニルホウ素酸（0.067g、0.405mモル）、HATU（0.282g、2.2当量）及びN−メチルモルホリン（0.081ml）の混合物を室温で18時間、撹拌した。反応混合物を希HCl中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物を水性炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。乾燥の後、溶媒を除去し、N−[１−（R）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ホウ素酸ベンズアミドを、白色粉末（0.202g）として得た。
【０３４２】
段階５：
アセトニトリル（2ml）中、N−[１−（R）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチルシラニル）エチル]−３−ホウ素酸ベンズアミド（0.184g、0.493mモル）、３−ブロモアニゾール（0.075ml、0.596mモル）、トリエチルアミン（0.034ml、2.46mモル）、Pd（dppf）(0.041g, 0.1当量)の混合物を、マイクロ波装置において130℃で10分間、加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして希HCl、水性炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶媒の除去の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸[１−（R）−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（トリメチル−シラニル）エチル]アミド（0.023g）を得た。
【０３４３】
例９：３−（ベンジルジメチルシラニル）−N−（１−シアノシクロプロピル）−２（R）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化５２】
2007519744.tif 000056
【０３４４】
段階１：
３−（ベンジルジメチルシラニル）−２−（R）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロイオン酸メチルエステル（1.93g、5mモル）中に、AcOH中、HBrの30％溶液（5ml）を室温で添加した。30分間の撹拌の後、反応をトルエン（50ml）により希釈し、そして次に、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮の後、２−（R）−アミノ−３−（ベンジルジメチルシラニル）プロピオン酸メチルエステル（1.96g）を得た。
【０３４５】
段階２：
ジクロロメタン（20ml）中、２−（R）−アミノ−３−（ベンジルジメチルシラニル）プロピオン酸メチルエステル（1.96g）の溶液中に、トリフルオロアセトフェノン（0.87g、5mモル）、DIPEA（2.59g、20mモル）及びCH2Cl2中、TiCl4の1M溶液（5ml、5mモル）を室温で添加した。４時間の撹拌の後、CH2Cl2（3ml）中、TiCl4の追加の1M溶液を添加した。12時間後、メタノール（20ml）中、NaBH3CN（1.28g、20mモル）を添加した。２時間後、反応をCH2Cl4（150ml）により抽出し、そしてブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー処理の後、３−（ベンジルメチルシラニル）−２（R）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（0.4g）を得た。
【０３４６】
段階３：
THF/メタノール（10ml/5ml）の混合物中、３−（ベンジルメチルシラニル）−２（R）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（0.4g、0.98mモル）の溶液中に、LiOH（3ml）の1M水溶液を室温で添加した。２時間の撹拌の後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をpH4の緩衝液により希釈し、そして酢酸エチル（150ml）により抽出した。ブラインによる有機層の洗浄及び硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶媒を回転蒸発により除去し、３−（ベンジルジメチルシラニル）−２−（R）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸（395mg）を得た。
【０３４７】
段階４：
DMF（10ml）中、３−（ベンジルジメチルシラニル）−２−（R）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸（395mg、1mモル）の溶液中、HATU（380mg、1mモル）、DIPEA（258mg、2mモル）及びシクロプロピルアミノニトリル塩酸塩（119mg、1mモル）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチル（150ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（229mg）を得た。
【０３４８】
HNMR (DMSO-d6) : 8.92, 8.86 (1H, s, ジアステレオマー), 7.6-7 (10H, m), 4.4-4. 2 (1H, m), 3.8 (1H, s), 3.5-3. 4,3. 1-2.9 (1H, m, ジアステレオマー), 2.65-2. 5 (2H, m), 2.35-2. 1 (2H, m), 1.5- 1.4 (2H, m), 1.1-0. 85 (2H, m), 0.126, 0.093, 0.039,-0. 001 (6H, d, ジアステレオマー). LC-MS: 458.1 (M-1), 460.2 (M+1), 482.3 (M+Na)。
【０３４９】
例10：モルホリン−４−カルボン酸[１−（RS）−（１−ベンジルオキシメチル−１−シアノプロピルカルバモイル）−２−トリメチルシラニルエチル]アミドの合成：
【化５３】
2007519744.tif 000057
【０３５０】
段階１：
THF（10ml）中、市販のベンジルオキシアセトアルデヒド（1g、6.66mモル）の溶液に、THF中、EtMgBrの1M溶液（6.66ml、6.66ml）をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして次に、5mlの水により急冷し、そしてセライトを通して濾過した。セライトをEtOAcにより洗浄し、そして濾液をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濾過し、そして蒸発乾燥し、１−ベンジルオキシブタン−２−オール（1g）を、黄色の油状物として得た。
【０３５１】
段階２：
-78℃でのジクロロメタン（50ml）中、塩化オキサリル（2.9ml、33.3mモル）の溶液に、無水ジメチルスルホキシド（4.7ml、66.6mモル）を滴下し、そして反応混合物を15分間、撹拌した。ジクロロメタン（50ml）中、１−ベンジルオキシブタン−２−オール（4g、22.2mモル）の溶液を添加した。１時間後、トリエチルアミン（14ml、99.9mモル）を添加し、１時間後、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を、氷、続いてブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発し、１−ベンジルオキシブタン−２−オン（3.9g）を、黄色の油状物として得た。
【０３５２】
段階３：
１−ベンジルオキシプロパン−２−オン（4g、22.2mモル、市販）、NaCN（1.21g、25mモル）及びNH4Cl（1.34g、25mモル）を、メタノール中、NH3の7N溶液（13ml、0.12mモル）において混合し、そしてその反応混合物を２時間、還流した。メタノール中、NH3の7N溶液（13ml）を添加し、そして還流を続けた。２時間後、反応混合物を、室温に冷却し、そして100mのジクロロメタンにより希釈した。得られる混合物を濾過し、もう１つの100mlのジクロロメタンにより再び希釈し、そして濃縮し、２−アミノ−２−ベンジルオキシメチルブチロニトリル（4g）を、黄色の油状物として得た。
【０３５３】
段階４：
２−アミノ−２−ベンジルオキシメチルブチロニトリル（54.6mg、267mモル）を、DMF（1ml）中、２−（RS）−（モルホリン−４−カルボニルアミノ）−３−トリメチルシラニルプロピオン酸（100mg、0.267mモル）及びHATU（122mg、0.320mモル）の溶液に添加し、そして続いて、DIPEA（186μl、1.068mモル）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、10mlの酢酸エチルにより希釈し、5mlの水及びNaHCO3の飽和溶液5mlにより洗浄、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、そして粗混合物をHPLCにより精製し、標記化合物を得た。LCMS: 461.3 (M+1)+1, 483. 2 (M+Na)+, 459.1 (M-1)-1。
【０３５４】
例11：モルホリン−４−カルボン酸｛１−（RS）−[（ベンジルオキシメチルシアノメチルメチル）−カルバモイル]−２−トリメチルシラニルメチル｝アミドの合成：
【化５４】
2007519744.tif 000058
【０３５５】
段階１：
１−ベンジルオキシプロパン−２−オン（5g、30モル、市販）、NaCN（1.64g、33.5mモル）及びNH4Cl（1.79g、33.5mモル）を、メタノール中、NH3の2M溶液（60ml、120mモル）において混合し、そして反応混合物を２時間、還流した。メタノール中、NH3の2M溶液60mlを添加し、そして還流をさらに２時間、続けた。反応混合物を室温に冷却し、そして100mlのジクロロメタンにより希釈した。得られる混合物を濾過し、もう１つの100mlのジクロロメタンにより再び希釈し、そして濃縮し、２−アミノ−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニトリル（5g）を黄色の油状物として得、これを、上記例10に記載のようにして、標記化合物に添加する。LCMS: 447.6 (M+1)+1, 469.4 (M+Na)+, 445.4 (M-1)-1。
【０３５６】
生物学的例：
例１：カテプシンBアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl、N, N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（BES）、50mモル（pH6）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05％；及びジチオトレイトール（DTT）、2.5mMを含んで成る）により希釈した。ヒトカテプシンB（25μlのアッセイ緩衝液中、0.025pモル）を、前記希釈溶液に添加した。
【０３５７】
そのアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜10秒間、混合し、被覆し、そして室温で30分間インキュベートした。Z−FR−AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、20nモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的態様を用いて、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして観察し、カテプシンB阻害活性を示した。
【０３５８】
例２：カテプシンKアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl、MES、50mM(ｐH5.5)；EDTA、2.5mM;及びDTT、2.5mMを含んで成る）により希釈した。ヒトカテプシンK（25μlのアッセイ緩衝液中、0.0906pモル）を、前記希釈溶液に添加した。そのアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜10秒間、混合し、被覆し、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe- Arg-AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、4nモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的態様を用いて、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして観察し、カテプシンK阻害活性を示した。
【０３５９】
例３：カテプシンLアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl 、MES、50mM(ｐH5.5)；EDTA、2.5mM;及びDTT、2.5mMを含んで成る）により希釈した。ヒトカテプシンL（25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル）を、前記希釈溶液に添加した。そのアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜10秒間、混合し、被覆し、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe- Arg-AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、1nモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的態様を用いて、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして観察し、カテプシンL阻害活性を示した。
【０３６０】
例４：カテプシンSアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl 、MES、50mM(ｐH6.5)；EDTA、2.5mM;及びNaCl、100mMを含んで成る）；β−メルカプトエタノール、2.5mM;及びBSA、0.001％により希釈した。ヒトカテプシンS（25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル）を、前記希釈溶液に添加した。
【０３６１】
そのアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜10秒間、混合し、被覆し、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC（10％DMSOを含む25μlのアッセイ緩衝液中、3nモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を５分間、分光光度的に追跡した（吸光：355nm、発光：460nm）。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的態様を用いて、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして観察し、カテプシンS阻害活性を示した。
【０３６２】
例５：カテプシンFアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl 、MES、50mM(ｐH6.5)；EDTA、2.5mM;及びNaCl、100mMを含んで成る）；DTT、2.5mM;及びBSA、0.01％により希釈した。ヒトカテプシンF（25μlのアッセイ緩衝液中、0.１pモル）を、前記希釈溶液に添加した。そのアッセイ溶液を、シェーカープレート上で５〜10秒間、混合し、被覆し、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（10％DMSOを含む25μlのアッセイ緩衝液中、2nモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的態様を用いて、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そして観察し、カテプシンF阻害活性を示した。
【０３６３】
例６：インビトロIip10蓄積アッセイ：
通常の抗原表示の間、Iip10は、ペプチドフラグメントの負荷、及び抗原表示細胞の表面上での続くMMC−II表示を可能にするためにタンパク質加水分解される。この分解工程は、カテプシンSにより介在される。従って、Iip10アッセイは、カテプシンSを、拡張抗原表示により阻止する化合物の能力のインビトロ測定である。低濃度でのIip10の蓄積を引起す化合物は、抗原の表示を阻止することが予測される。
【０３６４】
方法：
Raji細胞（４×106）を、0.02％のDMSO又は異なった濃度のカテプシンSインヒビターと共に、10％（v/v）のFBS、10mMのHEPES、2mMのL−グルタミン及び1mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI培地1640において、5％CO2の湿潤された雰囲気下で37℃で４時間培養した。培養期間の後、細胞を、冷PBSにより洗浄し、そして次に、細胞を、NP−40溶解緩衝液（5mMのEDTA、１％のNP−40、150mMのNaCl、及び50mMのトリス、pH7.6）において、プロテアーゼインヒビターと共に溶解した。タンパク質測定を行い、そして溶解物サンプルを、還元性SDSサンプル緩衝液において煮沸した。
【０３６５】
タンパク質をニトロセルロース膜に移し、そしてブロッキング緩衝液（PBS−Tween中、５％脱脂粉乳）と共にインキュベートした後、ブロットを、ヒトCD74不変鎖合成ペプチドに対する一次抗体（1.5〜2μg/mlのマウス抗−CD74モノクローナル抗体、PIN.1、Stressgen Biotechnologies）と共にインキュベートした。次に、ブロットを、二次抗体、すなわちホースラディシュペルオキシダーゼ接合されたロバ抗−マウスIgGと共に１：10,000の希釈度でインキュベートした。免疫反応性タンパク質を、Pierce Super Signal（商標） West Pice化学ルミネセント基質を用いて、化学ルミネセント反応により検出した。
【０３６６】
医薬組成物の例：
次のものは、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
錠剤配合物：
次の成分を、十分に混合し、そして単一の切り目を付けられた錠剤に圧縮した。
成分                                錠剤当たりの量（mg）
発明の化合物                        400
コーンスターチ                      50
クロスカルメロース  ナトリウム      25
ラクトース                          120
ステアリン酸マグネシウム            5
【０３６７】
カプセル配合：
次の成分を、十分に混合し、そしてバードシェルゼラチンカプセル中に充填した。
成分                                カプセル当たりの量（mg）
本発明の化合物                      200
ラクトース（噴霧乾燥された）        148
ステアリン酸マグネシウム            2
【０３６８】
懸濁配合物：
次の成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。
成分                                量
本発明の化合物                      1.0g
フマル酸                            0.5g
塩化ナトリウム                      2.0g
メチルパラベン                      0.15g
プロピルパラベン                    0.05g
粒状糖                              25.5g
ソルビトール（70％溶液）            12.85g
Veegum K (Vanderbilt Co.)           1.0g
風味剤                              0.035ml
着色剤                              0.5mg
蒸留水                              十分な量（100mlまで）
【０３６９】
注射用配合物：
次の成分を混合し、注射用配合物を形成する。
成分                                量
本発明の化合物                      1.2g
酢酸ナトリウム緩衝溶液              2.0ml (0.4M)
HCl(1N)又はNaOH(1N)                適切なpHまで十分な量
水（蒸留された、無菌）              十分な量（20mlまで）
上記成分のすべて（但し、水を除く）を組合し、そして撹拌しながら60〜70℃に加熱する。次に、60℃での十分な量の水を、激しく撹拌しながら、添加し、成分を乳化し、そして次に、水を十分に添加し、100gにする。
【０３７０】
坐剤配合物：
合計重量2.5gの坐剤を、本発明の化合物とWitepsol（商標） H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）と共に混合することにより調製し、そして次の組成を有する。
本発明の化合物            500mg
Witepsol（商標） H-15     残り
【０３７１】
前述の発明は、例示により、及び明瞭性及び理解のために、いくらか詳細に記載されて来た。変更及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかである。従って、上記の記載は例示的であり、本発明を制限するためのものではないことが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、しかし代わりに、そのような請求項が与えられる十分な範囲の同等物と共に、次の付随する請求項に関して決定されるべきである。すべての特許、例えば2004年１月30日及び2004年２月24日に出願された本出願人のアメリカ仮出願番号60/540,581号及び60/547,498号、及び本出願に引用される出版物は、個々の特許、特許出願又は公開があたかもそれぞれ示されるのと同じ程度に、引用により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2007519744.tif 000063
2007519744.tif 000064
2007519744.tif 000065