(57)【要約】本発明は、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物、ならびに、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、分岐網膜静脈閉塞、中心網膜静脈閉塞、開放偶角緑内障、血管新生緑内障、そして、代謝的要求と血液供給との間での不均衡が組織損傷の発症の一因である網膜および／または視神経の他の疾患の予防および処置に特に重点を置いて非変性網膜疾患を処置および予防するためのその使用に関連する。本発明はさらに、そのような化合物を含む薬学的組成物に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における非変性網膜障害またはその関連した症状および合併症を予防または処置するための医薬の製造における、個体の視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害し得る少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記哺乳動物が糖尿病と診断されている、請求項１および２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記非変性網膜障害が糖尿病網膜症または未熟児網膜症である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記非変性網膜障害が、糖尿病網膜症に関連した障害である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記非変性網膜障害が、黄斑浮腫、血管増殖または血管新生である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも１つの化合物が、式Ｉの化合物：
【化１】
2007529434.tif 000018
を含み、ここで、
Ｒ１は、
９位の炭素（Ｃ９）への単結合を有する低級アルキル、好ましくは、ＣＨ２ＣＨ３もしくはＣＨ３であり、ここで、Ｃ９とＲ２との間の結合は好ましくは二重結合であるか、または
ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３、または
Ｃ９への二重結合を有するＣＨ２、または
Ｃ９からＲ２への結合、または
ＯＨ
であり、
そして、Ｒ２は、
【化２】
2007529434.tif 000019
であり、ここで、Ｒ１１は、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、
−ＣＨＯのようなアルデヒド基、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、
−ＣＨ３のような低級アルキル基、
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ４Ｈ９、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＯＣ８Ｈ１７のようなエーテル基、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３のようなエステル基、
−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３のようなアミン誘導体、
−ＣＨ３ＣＯＣ６Ｈ５、
−ＣＨ＝ＮＯＨ、
−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣＨ３、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２、
−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ２Ｈ５、
−ＣＯＺ、ここで、Ｚはアミノ酸であり、例えば、グリシン、ロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンである−ＣＯＺ
−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、
−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、
−ＣＯＮＨ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ２Ｃ３Ｈ６ＯＨ、
−ＣＯＮＨ３Ｃ３Ｈ６ＯＨ、
−ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、
−ＣＯＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ４Ｃ６Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨ４Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲのようなＮ−アルキルアミド基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルであるＮ−アルキルアミド基、
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ
エチルスルホン基、
エチルエステル基、および
エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基
からなる群より選択され、
そして、Ｒ１２は、
低級アルキル、好ましくは、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３、または
−ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３
であるか、
あるいは、Ｒ２は置換アリールまたは置換ヘテロアリール、例えば、
【化３】
2007529434.tif 000020
であり、ここで、Ｒ１３は、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、
−ＣＨＯのようなアルデヒド基、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲ基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである−ＣＯＮＨＲ基、
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ、
エチルスルホン基、
エチルエステル基、および
アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル
からなる群より選択され、
そして、ＹはＣまたはＮまたはＳまたはＯであるか、
あるいは、Ｒ２は、
Ｃ９への二重結合を有するＯ
であり、
そして、Ｒ３はＯＨまたは低級アルキルまたはＨまたはＣＨまたはＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合であり、
そして、Ｒ４はＨまたはＣＨまたはＯＨまたは低級アルキル、例えば、ＣＨ３であり、
そして、Ｒ５はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３位の原子への二重結合を有するＯまたは非存在であり、
そして、Ｒ６はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは非存在、または、Ｒ５がＯである場合、Ｒ５への結合、または、Ｃ４への結合であり、
そして、Ｒ７はメトキシのようなアルコキシまたはＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルであり、
そして、Ｒ８はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ６への結合であり、
そして、Ｒ９はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨであり、
そして、Ｒ１０はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ５への結合であり、
そして、ＸはＣまたはＮまたはＳまたはＯであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、メチル基またはエチル基のような低級アルキル基により必要に応じて１回以上置換され、
ただし、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がカルボキシ基である場合、配置は９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または全トランスでなく、
そして、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がアルコール基である場合、配置は全トランスでない、化合物
を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つの化合物が、レチノイド、好ましくは、式Ｖの化合物：
【化４】
2007529434.tif 000021
であって、ここで、４つのイソプレノイドユニットの配置はすべてがトランス（Ｅ）であるか、あるいは、１または複数がシス（Ｚ）である、化合物
を含む、請求項１または７に記載の使用。
【請求項９】
前記炭素−炭素二重結合の周りの配置が全トランス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）または９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または１１−シス−（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）または１３−シス−（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ４がＣＨ３である、請求項８〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項８〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ６がＨである、請求項８〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ７がＨである、請求項８〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ８がＨである、請求項８〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ９がＣＨ３である、請求項８〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ１０がＣＨ３である、請求項８〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ５がＯであり、かつ、Ｒ６がＲ５への結合である、請求項８に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＯであり、Ｒ６がＲ５への結合であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０がＣＨ３である、請求項８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がＣＨ３であり、Ｒ９がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０がＨである、請求項８に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ１１が、
−ＣＯＯＨ、
−アルコール基（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、
−アルデヒド基（例えば、−ＣＨＯ）、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲ、ここで、Ｒは好ましくは４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである−ＣＯＮＨＲ、および
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ
からなる群より選択される、請求項８〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項８〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１２がＣＨ３である、請求項８〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの化合物が、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナール、１１−シス−レチニルブロモアセタート、アシトレチン、エトレチナート、フェンレチニド、４−オキソ−イソトレチノイン、モトレチニド、レチンアルデヒド、全トランス−レチニルブロモアセタート、全トランス−レチニルクロロアセタートおよびレチノイルβグルコロニドからなる群より選択される化合物を含む、請求項１または８に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化５】
2007529434.tif 000022
を有する、請求項７に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合によって結合される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化６】
2007529434.tif 000023
を有する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ１３が、カルボキシ（ＣＯＯＨ）基、エチルスルホン基およびエチルエステル基からなる群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの化合物が、アロチノイドエチルエステル、アロチノイド−遊離カルボン酸およびアロチノイドエチルスルホンからなる群より選択される化合物を含む、請求項１または２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2007529434.tif 000024
を有する、請求項７に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合によって結合される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ４がＣＨであり、かつ、Ｒ３がＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０の１つ以上、好ましくはすべてがＣＨ３である、請求項３１〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ７およびがＲ８がともにＨである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
ＹがＣである、請求項３１〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ１３がカルボキシ基である、請求項３１〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの化合物がベキサロテンを含む、請求項１または３１に記載の使用。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの化合物が、式ＩＸの化合物：
【化８】
2007529434.tif 000025
を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合を形成する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ４がＣＨであり、かつ、Ｒ３がＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ９およびＲ１０がともにＣＨ３である、請求項３９〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ７およびＲ８がともにＨである、請求項３９〜４２のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
ＸがＳであり、かつ、Ｒ５およびＲ６が非存在である、請求項３９〜４５のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
ＹがＮである、請求項３９〜４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ１３がアルコキシカルボニル基、好ましくは、エトキシカルボニル基である、請求項３９〜４５のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
前記少なくとも１つの化合物がタザロテンを含む、請求項１または３９に記載の使用。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの化合物が、式Ｘの化合物：
【化９】
2007529434.tif 000026
を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ９がＨである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
Ｒ７が３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルである、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの化合物がアダパレンを含む、請求項１または４８に記載の使用。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの化合物がＤＡＰＰである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの化合物がプロドラッグとして作製される、請求項１〜５２のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬が局所投与用形態である、請求項１〜５３のいずれかに記載の使用。
【請求項５５】
前記医薬が硝子体内投与用形態である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記医薬が、機械的作用または物理化学的作用により限定されて保持されるデバイス処方物中にある、請求項１〜５５のいずれかに記載の使用。
【請求項５７】
前記医薬が徐放性処方物においてある、請求項１〜５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
哺乳動物における非変性網膜障害またはその関連した症状および合併症を予防および／または処置するための方法であって、個体における視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害し得る少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
請求項２〜５７のいずれか１項に記載される少なくとも１つの特徴を有する請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの化合物の前記薬学的有効量が、処置された個体の視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害するために十分な量である、請求項５８〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの化合物の前記薬学的有効量が、処置された被験体における暗順応の低下レベルを測定することにより決定される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害し得る少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を含む、硝子体内埋め込みのために適切な薬学的組成物。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの化合物の前記薬学的有効量が、処置された被験体における暗順応の低下レベルを測定することにより決定される、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記薬学的組成物が、物理化学的作用により限定されて保持されるデバイス処方物中にある、請求項６２または６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記少なくとも１つの化合物が、請求項２〜５７のいずれかに記載される少なくとも１つの特徴を有する化合物を含む、請求項６２〜６４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願に引用される全ての特許文献および非特許文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物、ならびに、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、分岐網膜静脈閉塞、中心網膜静脈閉塞、開放偶角緑内障、血管新生緑内障、そして、代謝的要求と血液供給との間での不均衡が組織損傷の発症の一因である網膜および／または視神経の他の疾患の予防および処置に特に重点を置いて非変性網膜疾患を処置および予防するためのその使用に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
糖尿病を患う患者は、時折、糖尿病網膜症（２０歳〜６０歳の人の失明の主要な原因）を発症する。
【０００４】
糖尿病網膜症は、眼の後方における光感受性組織である網膜の小さい血管の非変性疾患である。糖尿病網膜症は糖尿病患者における異常に上昇した血糖レベルに関連づけられ、網膜の変化には、損なわれた血管機能、血管漏出、血管うっ血、血管閉塞、組織腫大（浮腫）および組織虚血が含まれる。代謝的活動亢進および過融合もまた糖尿病網膜症の発症に関係している。
【０００５】
悪性度がより低い糖尿病網膜症はまとめて糖尿病背景網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）または非増殖性糖尿病網膜症と呼ばれる。病変した網膜血管からの流体の漏出は網膜の中心部（中心窩、これは黄斑部の中心に存在する）の腫れを引き起こすことがあり、従って、糖尿病性黄斑浮腫に対して二次的なぼやけた視覚および重度な視覚喪失を引き起こすことがある。微小血管閉塞に対して二次的な低下した網膜灌流は、無傷の血管からの新しい血管の成長を引き起こし得る。そのような血管新生（増殖性糖尿病網膜症）は、網膜前出血、網膜の牽引性剥離、および重度の視覚喪失を引き起こし得る。増殖性網膜症を有する人の約半数はまた、糖尿病網膜症のいずれかの段階で生じ得る黄斑浮腫を経験する。
【０００６】
糖尿病網膜症を処置する従来の最初の手段はその黄斑浮腫および増殖性網膜症段階を標的とする。この処置は、例えば、アルゴンイオンレーザーからの青緑色の５１４．５ｎｍの光を使用して網膜の外側層の多数の限定された光凝固障害部を生じさせることからなる。そのような障害部は局所的な壊死および永続的な機能喪失を誘導し、しかし、適正に適用されたならば、この処置は、完全な視覚喪失または視力を奪う視覚喪失ではなく、ある程度の視覚機能の改善された維持をもたらし得る。視野の中心部の機能は特に優先される。光凝固処置の作用機構は、網膜の光受容体の大部分を除くことによる酸素要求の減少、および、網膜から脈絡膜への流体の強化された排出、および、おそらくは同様に灌流減少を伴う。
【０００７】
重度の網膜前出血または線維形成性増殖物からの牽引が生じているならば、血管、線維性組織および硝子体ゲルの外科的除去を行うことができる。硝子体切除には通常、網膜の光凝固処置が伴う。これは、網膜の光凝固処置が事前に完了していない場合にである。全体として、光凝固および硝子体切除は、糖尿病網膜症患者における視覚喪失の割合を自然発生率の約半分に低下させることにおいてだけ成功している。光凝固は中程度の効果しかなく、また、凝固傷害の場所に対応する視覚の喪失を常に誘導するので、光凝固にはかなりの欠点がある。
【０００８】
患者が糖尿病網膜症と診断されていると、出血の危険性が常に存在し、反復した処置が必要となる場合がある。糖尿病網膜症は早期の警告する徴候が全くなく、黄斑浮腫および増殖性糖尿病網膜症が、何らかの前駆症状を伴うことなく発症し得る。従って、糖尿病網膜症は気づかれずにこの疾患の重症段階に発達し得る。
【０００９】
現在、血糖、血圧および血中コレステロールのレベルを制御することを試みることのほかには、糖尿病網膜症を予防するための方法は何も知られていない。予防的様式の処置は糖尿病患者における視力喪失の発生を実質的に低下させ、かつ、疾患の経過を和らげている。さらに、従来の処置よりも良好である処置療法、または、従来の処置に対する効果的な補助は糖尿病患者にとってかなり有益である。
【００１０】
レチノイドは、頭尾様式で結合した４つのイソプレノイドユニットからなる、いくつかの機能的活性を有する一群の化合物である（非特許文献１）。いくつかのそのような化合物は、体内で合成されず、従って、食事から得なければならないビタミンＡの生物学的活性を有するので、ビタミンまたはプロビタミンである。レチノイドはまた、イントラクリン活性を有し、かつ、核受容体に結合することができ、それにより、細胞分裂および免疫機能の変化をもたらすホルモンである。
【００１１】
脊椎動物における視覚応答は、網膜の光受容体細胞におけるロドプシン発色団（１１−シス−レチナール）の光誘導による異性化によって開始される。光は、１１−シス−レチナールを、哺乳動物が新規に合成することができない全−トランス−レチノール（ビタミンＡ）に退色させる。眼に見える黄色への赤紫色ロドプシンの退色により、レチナールの視覚シグナル伝達が開始される。退色からの復帰機構は、多数の酵素反応による１１−シス−レチナールへの発色団の再変換（これは視覚サイクルと呼ばれる）を必要とする（図１、図２および図３）。このプロセスは、光受容体細胞に隣接して位置する細胞層である網膜色素上皮（ＲＰＥ）において行われる（非特許文献２）。
【００１２】
光受容体におけるロドプシンタンパク質の色および光に対する感受性は１１−シス−レチナールの存在に依存する。視覚サイクルの破壊は、明るい光にさらされた後での視覚機能の回復を遅らせる。注目すべきことに、暗順応および夜間視力がビタミンＡの摂取不足者では不完全である（非特許文献３）。夜盲症もまた、ビタミンＡのレチノイン酸による食事代用によってラットにおいて誘導され得る（非特許文献４）。
【００１３】
レチノイドは、ビタミンＡ（レチノール）についての構造的類似性および生物学的受容体に対する親和性を有する一群の天然化合物および合成化合物を構成する。レチノイドはホルモンおよびビタミンとしての二重の機能的活性をそれぞれ有する。レチノイドは、細胞分裂および免疫機能を制御する核レチノイド受容体を刺激し、また、光子を網膜において吸収し、その後、視覚（ビタミンＡ）サイクルを開始する。
【００１４】
ビタミンＡの合成アナログであるレチノイドのイソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）が、ほぼ二十年間にわたって重症の結節状ざ瘡および様々な他の皮膚障害を処置するために一般に使用されている。イソトレチノイン処置の知られている副作用は夜盲症および過度なまぶしさ感受性であり（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、様々な実験により、イソトレチノインは、網膜およびＲＰＥにおけるビタミンＡのプロセシングを阻害することによってその作用を発揮することが示されている（非特許文献８、非特許文献９）。他のレチノイド（例えば、１１−シス−レチノイドなど）は、視覚サイクルのプロセスを触媒することに関与する酵素を阻害し、それにより、処置された被験体における暗順応を遅らせることが示されている（非特許文献１０）。
【００１５】
暗順応の間、光受容体層は相当量の酸素を内側網膜から取り去り、通常的でないほどに低い酸素分圧をもたらす。レチナール低酸素症は、糖尿病網膜症の発症において大きな役割を果たすことが示されており、また、完全な暗順応を伴う期間を夜間での低レベルの背景光によって除くことが糖尿病網膜症に対する治療として提案されている（非特許文献１１）。
【非特許文献１】Ｍｏｓｓ，Ｇ．Ｐ．、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」、１９８３年、２２４巻、ｐ．７２８〜７３１
【非特許文献２】Ｃｒｏｕｃｈ，Ｒ．Ｋ．、Ｃｈａｄｅｒ，Ｇ．Ｊ．、Ｗｉｇｇｅｒｔ，Ｂ．、およびＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ，Ｄ．Ｒ．、「Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．」、１９９６年、第６４巻、ｐ６１３〜６２１
【非特許文献３】Ｈｅｃｈｔ，Ｓ．およびＭａｎｄｅｌｂａｕｍ，Ｊ．、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９３８年、第８８巻、ｐ．２１９〜２２１
【非特許文献４】Ｄｏｗｌｉｎｇ，Ｊ．Ｅ．およびＷａｌｄ，Ｇ．、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９５８年、第４４巻、ｐ．６４８〜６６１
【非特許文献５】Ｗｅｌｅｂｅｒ，Ｒ．Ｇ．，Ｄｅｎｍａｎ，Ｓ．Ｔ．，Ｈａｎｉｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．およびＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｗ．Ｊ．、「Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．」、１９８６年、第１０４巻、ｐ．８３１〜８３７
【非特許文献６】Ｍａｃｌｅａｎ，Ｈ．、Ｗｒｉｇｈｔ，Ｍ．、Ｃｈｏｉ，Ｄ．、Ｔｉｄｍａｎ，Ｍ．Ｊ．、「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．」、１９９５年、第２０巻、ｐ．８６
【非特許文献７】Ｆｒａｕｎｆｅｌｄｅｒ，Ｆ．Ｔ．、Ｆｒａｕｎｆｅｌｄｅｒ，Ｆ．Ｗ．およびＥｄｗａｒｄｓ，Ｒ．「Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．」、２００１年、第１３２巻、ｐ．２９９〜３０５
【非特許文献８】Ｌａｗ，Ｗ．Ｃ．およびＲａｎｄｏ，Ｒ．Ｒ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．」、１９８９年、第１６１巻、ｐ．８２５〜８２９
【非特許文献９】Ｗｅｌｓｈ，Ｂ．Ｍ．、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌ．、Ｅｌｄｅｒ，Ｊ．Ａ．およびＶａｒｉｇｏｓ，Ｇ．Ａ．、「Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．」、１９９９年、第４０巻、ｐ．２０８−１０
【非特許文献１０】Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ，Ｄ．Ｒ．およびＲａｎｄｏ，Ｒ．Ｒ．、「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．」、２００３年、第１６５１巻、ｐ．９３〜１０１
【非特許文献１１】Ａｒｄｅｎ，Ｇ．Ｂ．、「Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．」、第８５巻、ｐ．３６６−３７０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
今回、驚くべきことに、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物が糖尿病網膜症の予防および／または処置のために使用され得ることが見出されている。この原理はまた、網膜および視神経（後者は、網膜の神経節細胞体からの伸張体である神経細胞軸索からなる）の他の虚血性疾患および／または低酸素疾患にも適用される。そのような状態には、未熟児網膜症、分岐網膜静脈閉塞、中心網膜静脈閉塞、開放偶角緑内障および血管新生緑内障が含まれる。
【００１７】
従って、第１の主要な局面において、本発明は、哺乳動物（特に、ヒト）における非変性網膜障害またはその関連した症状および合併症を予防または処置するための医薬の製造における、個体における視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物の使用に関連する。
【００１８】
同様に、本発明は、主要な局面において、哺乳動物における非変性網膜障害またはその関連した症状および合併症を予防および／または処置するための方法で、個体における視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する方法に関連する。
【００１９】
従って、本発明は、先進工業国における労働年齢の人々の失明の最も顕著な原因を根絶し、かつ、糖尿病患者の苦しみを実質的に軽減する可能性を有する。
【００２０】
さらなる局面において、本発明は、個体における視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物を有効成分として含む、非変性網膜障害を予防または阻止するための医薬に関する。
【００２１】
従って、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物の薬学的に有効な量を含む、硝子体内埋め込みのために好適な薬学的組成物もまた提供される。
【００２２】
（定義）
本明細書中で使用される用語「処置」および用語「処置する」は、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患の任意の処置を示し、一般には、疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること、または、疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を生じさせることを包含する。処置することはまた、疾患状態の症状の１つまたは複数における有益な変化を提供すること、あるいは、疾患状態そのものを軽減または除去することを示す。有益な変化には、症状の一時的または永続的な軽減または除去が含まれ得ることが理解される。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」および用語「予防する」は、疾患に対する素因を有し得るが、疾患を有するとまだ診断されていない被験体における疾患の発生の予防を示す。「予防」および「予防する」は病理学的状態の有害な結果の可能性における軽減を伴い得ることもまた理解される。従って、本明細書中で使用される「予防」および「予防する」はまた、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を示すことができる。
【００２４】
治療目的のために、用語「薬学的的有効量」は、疾患状態の少なくとも１つの症状に対する正の応答を誘発するか、あるいは、疾患状態の少なくとも１つの病理学的な症状または結果の可能性を低下させるために、すなわち、疾患の発症または進行を阻害するために予防的に作用する、薬学的薬剤または多剤治療の量を意味する。
【００２５】
用語「投与する」は、「哺乳動物に投与する工程」との関連で、問題としている治療剤を生物に送達することを示す。投与は、本明細書中に記載されるような全身投与、局所投与または局部的投与、あるいは、被験体への徐放性デバイスの埋め込みが可能である。
【００２６】
本明細書中で使用される「治療剤」は、治療のために有用な任意の作用因子を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される「視覚サイクルの阻害」または「視覚サイクルを阻害する」は、視覚サイクルの任意のプロセスまたは複数のプロセスを停止すること、除去すること、または遅らせることを意味し、例えば、分光光度法アッセイによって非浸襲的に、または器官培養で測定されるような、１１−シス−レチノイド（例えば、１１−シス−レチナールなど）の形成の阻害、例えば、分光アッセイによって非浸襲的に、または器官培養で測定されるような、暗順応したロドプシンへの１１−シス−レチナールの変換の阻害など、あるいは、例えば、暗順応したロドプシンの低下を生じさせる、視覚サイクルにおける１つまたは複数の酵素の阻害、例えば、全−トランス−レチナールへの１１−シス−レチナールの異性化を触媒することによって、または、例えば、１１−シス−レチノイドの貯蔵の枯渇化によってこのサイクルの光異性化工程を除くことを意味する。そのような影響のインビボモニタリングを、眼底部の分光吸収のフリッカー光度測定を使用して、あるいは、Ｇｏｌｄｍａｎｎ−Ｗｅｅｋｅｒの方法、または、暗順応および明順応の網膜機能の網膜電図検査評価を使用する暗順応測定法を使用して行うことができる。
【００２８】
用語「低級」は、化学基に関連して本明細書中で使用される場合、１個〜６個の炭素原子を有すること、好ましくは、１個〜４個の炭素原子を有すること、最も好ましくは、１個または２個の炭素原子を有することを意味する。従って、「低級アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基、最も好ましくは、１個または２個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル基またはエチル基）を意味する。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、および、眼の他の非変性障害を予防および／または処置するために、視覚サイクルを阻害することができ、それにより、網膜の光色素の再生を遅くすることができる化合物の使用に関連する。
【００３０】
脊椎動物における視覚色素ロドプシンは１１−シス−レチナールのプロトン化されたシッフ塩基を含有し、視覚応答時に、ロドプシン分子によって吸収される光子が桿体光受容体の外節円盤におけるロドプシン発色団１１−シス−レチナールの全−トランス−レチナールへの、シスからトランスへの光異性化を引き起こす（図２）。退色させられた光色素は、膜の過分極および網膜の視覚シグナル伝達を生じさせるシグナル伝達カスケードを活性化する。
【００３１】
退色および暗順応からの復帰は、視覚サイクル（これはビタミンＡサイクルとも呼ばれる）の完了における酵素反応による全−トランス−レチノールの１１−シス−レチナールへの再変換によるロドプシン再生を伴う（図１）。視覚サイクル時において、全−トランス−レチナールは全−トランス−レチノールデヒドロゲナーゼによって全−トランス−レチノール（ビタミンＡ）に還元される。全−トランス−レチノールが外節円盤から放出され、その下側に存在するＲＰＥ細胞によって取り込まれる。レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ＬＲＡＴ）がビタミンＡからの全−トランス−レチニルエステルの生成を触媒し、イソメロヒドロラーゼがこのエステルを１１−シス−レチノールに処理し、その後、１１−シス−レチノールが１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼによって酸化されて、１１−シス−レチナール発色団を形成する。
【００３２】
網膜障害を患ういくつかの動物モデルにおいて、光は網膜変性を加速させ、また、暗所飼育は、桿体細胞の生存を長くすることが示されている。さらに、ロドプシン再生を遅らせること、または、ノックアウトマウスにおけるロドプシンの非存在は光損傷からの保護をもたらしている。ロドプシン再生を１１−シス−レチナールの形成の阻害によって遅らせることにより、光異性化事象の数を低下させることによる非変性網膜障害のための治療法が提供される。
【００３３】
タンパク質ＲＰＥ６５は視覚サイクル機能において重要な役割を果たしている。ＲＰＥ６５ノックアウトマウスは、このようなマウスのＲＰＥ細胞に蓄積することが見出される場合、実質的なレベルの１１−シス−レチノイドおよび全−トランス−レチニルエステルを産生することができない（１６）。この欠陥を遺伝子導入により矯正した後での視覚機能の復帰は、視覚サイクルの長期間の阻害が、修復不能な損傷を網膜に与えることなく可能であることを明らかにしている（１５）。
【００３４】
（視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物）
視覚サイクルおよび／または暗順応を遅くすることができる化合物の例には、限定されないが、下記の化合物が含まれる。
【００３５】
第１の主要な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の本明細書中に記載される使用に関連する：
前記少なくとも１つの化合物が、式Ｉの化合物：
【００３６】
【化１０】
2007529434.tif 000002
を含み、ここで、
Ｒ１は、
９位の炭素（Ｃ９）への単結合を有する低級アルキル、好ましくは、ＣＨ２ＣＨ３もしくはＣＨ３であり、ここで、Ｃ９とＲ２との間の結合は好ましくは二重結合であるか、または
ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３、または
Ｃ９への二重結合を有するＣＨ２、または
Ｃ９からＲ２への結合、または
ＯＨ
であり、
そして、Ｒ２は、
【００３７】
【化１１】
2007529434.tif 000003
であり、ここで、Ｒ１１は、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、−ＣＨＯのようなアルデヒド基、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−ＣＨ３のような低級アルキル基、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ４Ｈ９、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＯＣ８Ｈ１７のようなエーテル基、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３のようなエステル基、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３のようなアミン誘導体、−ＣＨ３ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２Ｈ５、−ＣＯＺ、ここで、Ｚはアミノ酸であり、例えば、グリシン、ロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンである−ＣＯＺ、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ２−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−ＣＯＮＨ２−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、−ＣＯＮＨ３−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、−ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、−ＣＯＮＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＯＮＨ４−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＯＮＨ２−Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ４−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒのようなブロモアセタート、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌのようなクロロアセタート、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３のようなエトキシカルボニル、−ＣＯＮＨＲのようなＮ−アルキルアミド基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルであるＮ−アルキルアミド基、−ＣＯＯＲ基、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ基、エチルスルホン基、エチルエステル基、およびエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基
からなる群より選択され、
そして、Ｒ１２は、
低級アルキル、好ましくは、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３であるか、
あるいは、Ｒ２は置換アリールまたは置換ヘテロアリール、例えば、
【００３８】
【化１２】
2007529434.tif 000004
であり、ここで、Ｒ１３は、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）基または
アルコール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）基または
アルデヒド（例えば、−ＣＨＯ）基または
ブロモアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ）基または
クロロアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ）基または
エトキシカルボニル（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）基または
Ｎ−アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルであるＮ−アルキルアミド基または
ＣＯＯＲ基、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドであるＣＯＯＲ基または
エチルスルホン基または
エチルエステル基または
アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル
からなる群より選択され、
そして、ＹはＣまたはＮまたはＳまたはＯであるか、
あるいは、Ｒ２は、
Ｃ９への二重結合を有するＯ
であり、
そして、Ｒ３はＯＨまたは低級アルキルまたはＨまたはＣＨまたはＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合であり、
そして、Ｒ４はＨまたはＣＨまたはＯＨまたは低級アルキル、例えば、ＣＨ３であり、
そして、Ｒ５はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３位の原子への二重結合を有するＯまたは非存在であり、
そして、Ｒ６はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは非存在、または、Ｒ５がＯである場合、Ｒ５への結合、または、Ｃ４への結合であり、
そして、Ｒ７はメトキシのようなアルコキシまたはＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルであり、
そして、Ｒ８はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ６への結合であり、
そして、Ｒ９はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨであり、
そして、Ｒ１０はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ５への結合であり、
そして、ＸはＣまたはＮまたはＳまたはＯであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、メチル基またはエチル基のような低級アルキル基により必要に応じて１回以上置換され、
ただし、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がカルボキシ基である場合、配置は９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または全トランスでなく、
そして、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がアルコール基である場合、配置は全トランスでない、化合物。
【００３９】
（「通常型」レチノイド）
第１の好ましい実施形態において、本発明は式Ｉによる化合物の使用に関連するが、この場合、式Ｉによる化合物は、通常型のレチノイド、すなわち、「レチノイドは、頭尾様式で結合した４つのイソプレノイドユニットからなる一群の化合物である。すべてのレチノイドが、形式的には、５つの炭素−炭素二重結合と、非環部分の終端における官能基とを含有する単環の母体化合物に由来し得る。」（９）と述べる、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同委員会の定義に従ったレチノイドである。基本的なレチノイド構造は、一般には、３つのセグメントに、すなわち、極性の終末端、共役した側鎖、およびシクロヘキセニル環に分けられる。最も一般的な天然レチノイドの基本構造は、レチノール、レチンアルデヒドおよびレチノイン酸と呼ばれる。本発明の好ましいレチノイドは、視覚サイクルを阻害することができるレチノイドである。
【００４０】
この好ましい実施形態において、ＸはＣであり、Ｒ１は９位の炭素への単結合を有し、二重結合が９位の炭素とＲ２との間に存在し、Ｒ２は式ＩＩの基である：
【００４１】
【化１３】
2007529434.tif 000005
従って、この実施形態において、前記化合物は下記の式Ｖを有する：
【００４２】
【化１４】
2007529434.tif 000006
ここで、４つのイソプレノイドユニットの配置は、（上記で例示されるように）すべてがトランス（Ｅ）であり得るか、あるいは、１つまたは複数がシス（Ｚ）であり得る。また、式中、Ｒ１〜Ｒ１２は上記で定義された通りである。
【００４３】
好ましい実施形態において、炭素−炭素二重結合の周りの配置は全−トランス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）または９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または１１−シス−（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）または１３−シス−（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）である。
【００４４】
式Ｖの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００４５】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はＣＨ３である。
【００４６】
式Ｖの化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、かつ、Ｒ４はＣＨ３である。
【００４７】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００４８】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００４９】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００５０】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００５１】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ９はＣＨ３である。
【００５２】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００５３】
式Ｖの化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００５４】
式Ｖの化合物の非常に好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００５５】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５はＯであり、かつ、Ｒ６はＲ５への結合である。従って、この実施形態では、環の３位の炭素原子は酸素との二重結合を形成する。そのような化合物の非限定的で、しかし、好ましい一例が４−オキソ−イソトレチノインである。
【００５６】
式Ｖの化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ５はＯであり、Ｒ６はＲ５への結合であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００５７】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメトキシであり、Ｒ８はＣＨ３であり、Ｒ９はＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０はＨである。
【００５８】
好ましい実施形態において、式ＶにおけるＲ１１は、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）基、
アルコール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）基、
アルデヒド（例えば、−ＣＨＯ）基、
ブロモアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ）基、
クロロアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ）基、
エトキシカルボニル（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）基、
Ｎ−アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）基（ここで、アルキル（Ｒ）は好ましくは４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである）、および
ＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである）
からなる群から選択される。
【００５９】
より好ましい実施形態において、Ｒ１１は、
アルコール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）基、
アルデヒド（例えば、−ＣＨＯ）基、
ブロモアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ）基、
クロロアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ）基、
エトキシカルボニル（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）基、
Ｎ−アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）基（ここで、アルキル（Ｒ）は好ましくは４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである）、および
ＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである）
からなる群から選択される。
【００６０】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１１は、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）基、
アルデヒド（例えば、−ＣＨＯ）基、
ブロモアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ）基、
クロロアセタート（−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ）基、
エトキシカルボニル（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）基、
Ｎ−アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）基（ここで、アルキル（Ｒ）は好ましくは４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである）、および
ＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである）
からなる群から選択される。
【００６１】
式Ｖの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００６２】
式Ｖの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１２はＣＨ３である。
【００６３】
式Ｖの化合物について、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がカルボキシ基であるならば、配置は９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または全−トランスでないことが好ましい。
【００６４】
さらには、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がアルコール基であるならば、配置は全−トランスでないことが式Ｖの化合物について好ましい。
【００６５】
非常に好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナール、１１−シス−レチニルブロモアセタート、アシトレチン、エトレチナート、フェンレチニド、４−オキソ−イソトレチノイン、モトレチニド、レチンアルデヒド、全−トランス−レチニルブロモアセタート、全−トランス−レチニルクロロアセタートおよびレチノイルβグルクロニドからなる群から選択される。
【００６６】
本発明に従って使用される化合物にはまた、側鎖修飾されたシス−レチノイドおよびマルチシス−レチノイド、例えば、１３−シス−レチノイン酸誘導体（例えば、１３−シス−レチノイン酸、Ｎ−エチル−１３−シス−レチンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１３−シス−レチンアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１３−シス−レチンアミド、Ｎ−（１３−シス−レチノイル）ロイシンおよびＮ−（１３−シス−レチノイル）フェニルアラニンなど）、二官能性のレチノイン酸アナログ（例えば、１４−カルボキシレチノイン酸、１４−（エトキシカルボニル）レチノイン酸エチルおよび１４−［（エチルアミノ）カルボニル］−１３−シス−レチノイン酸など）などが含まれるが、これらに限定されない。化合物にはまた、１１−シス−レチノイドのアルデヒド、アルコールまたはエステル、例えば、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナールおよび１１−シス−レチニルブロモアセタートなどが含まれるが、これらに限定されない。化合物にはまた、環修飾されたアナログ、例えば、環修飾された全−トランス−レチノイン酸アナログなどが含まれ、これらには、α−レチノイン酸、４−ヒドロキシレチノイン酸、レチノイン酸のフェニルアナログ、レチノイン酸の４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルアナログ、５，６−ジヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸、レチノイン酸の３−ピリジルアナログ、レチノイン酸のジメチルアセチルシクロペンテニルアナログ、レチノイン酸の２−フリルアナログ、および、レチノイン酸の３−チエニルアナログが含まれるが、これらに限定されない。環修飾されたレチノイドにはまた、シクロヘキセニル環が関連構造によって置換されるレチノイドアナログが含まれる。
【００６７】
本発明において使用されるレチノイドには、側鎖修飾された全−トランス−レチノイン酸アナログ、例えば、レチノイン酸のＣ１５アナログ、レチノイン酸のＣ１７アナログ、レチノイン酸のＣ２２アナログ、レチノイン酸のアリールトリエンアナログ、７，８−ジヒドロレチノイン酸、８，１０−ジヒドロレチノイン酸、１１，１２−ジヒドロレチノイン酸などが含まれる。他の側鎖修飾されたレチノイドには、部分的または完全に水素化された側鎖を有するレチノール、レチノイン酸および他のレチノイドが含まれる。修飾された側鎖を有するさらに他のレチノイドには、側鎖の選択された二重結合が、アミド、スルホンアミドまたは他の基により置換されるレチノール誘導体またはレチノイン酸誘導体（これらに限定されない）が含まれ、例えば、限定されないが、ｐ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１５  ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレンカルボキサミド）安息香酸などが含まれる。他の好適な化合物には、全−トランス−レチノイン酸の環修飾されたアナログおよび側鎖修飾されたアナログの両方が含まれ、これらには、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモリル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルボキサミド］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，２，３，３−ペンタメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル］安息香酸、６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２−ナフタレンカルボン酸、６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−５−メチル−２−ナフタレンカルボン酸、６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−６−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）安息香酸、および、（Ｅ）−４−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。これらのレチノイドおよび他のレチノイドの詳細な記載が見出され得る（１０〜１２）。他の好ましいレチノイドには、グルクロン酸、レチニルβ−グルクロニドおよびレチノイルβ−グルクロニドが含まれる。
【００６８】
（アロチノイド）
別の主要な実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の使用に関連するが、この場合、式Ｉにおいて、Ｒ１が９位の炭素への単結合を有し、二重結合が９位の炭素とＲ２との間に存在し、かつ、Ｒ２が置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、例えば、
【００６９】
【化１５】
2007529434.tif 000007
などである。
【００７０】
従って、この実施形態において、前記化合物は下記の式ＩＶを有する：
【００７１】
【化１６】
2007529434.tif 000008
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともにＣＨであり、かつ、二重結合によってつながれる。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、二重結合によってつながれ、Ｒ５がＣＨ３であり、Ｒ６がＣＨ３であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣＨ３であり、Ｒ１０がＣＨ３であり、ＸがＣであり、かつ、ＹがＣであり、従って、下記の式ＶＩＩを与える：
【００７３】
【化１７】
2007529434.tif 000009
式ＶＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１３は、カルボキシ（ＣＯＯＨ）基、エチルスルホン基およびエチルエステル基からなる群から選択される。
【００７４】
式ＶＩＩの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００７５】
非常に好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、アロチノイドエチルエステル、アロチノイド−遊離カルボン酸およびアロチノイドエチルスルホンからなる群から選択される。
【００７６】
（ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）様化合物）
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の使用に関連するが、この場合、式Ｉにおいて、ＸがＣであり、Ｒ１がＣＨ２であり、かつ、Ｒ１がＣ９への二重結合を有し（すなわち、単結合がＣ９とＲ２との間に存在する）、かつ、Ｒ２が置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、例えば、
【００７７】
【化１８】
2007529434.tif 000010
などである。
【００７８】
従って、この実施形態において、前記化合物は下記の式ＶＩＩＩを有する：
【００７９】
【化１９】
2007529434.tif 000011
式ＶＩＩＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともにＣＨであり、かつ、二重結合によってつながれる。
【００８０】
式ＶＩＩＩの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はＣＨであり、かつ、Ｒ３はＣＨＲＣＨ３（式中、ＲはＲ４への二重結合である）である。
【００８１】
式ＶＩＩＩの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０の１つまたは複数（好ましくはすべて）がＣＨ３である。
【００８２】
式ＶＩＩＩの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８はともにＨである。
【００８３】
式ＶＩＩＩの化合物のさらなる好ましい実施形態において、ＹはＣである。
【００８４】
式ＶＩＩＩの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１３はカルボキシ基である。
【００８５】
非常に好ましい実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物はベキサロテンである。
【００８６】
（タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）様化合物）
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の使用に関連するが、この場合、式Ｉにおいて、Ｒ１が９位の炭素からＲ２への結合であり、これにより、三重結合をＣ９とＲ２との間に生じさせ、かつ、Ｒ２が置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、例えば、
【００８７】
【化２０】
2007529434.tif 000012
などである。
【００８８】
従って、好ましい実施形態において、前記化合物は下記の式ＩＸを有する：
【００８９】
【化２１】
2007529434.tif 000013
式ＩＸの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともにＣＨであり、かつ、二重結合を形成する。
【００９０】
式ＩＸの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はＣＨであり、かつ、Ｒ３はＣＨＲＣＨ３（式中、ＲはＲ４への二重結合である）である。
【００９１】
式ＩＸの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０はともにＣＨ３である。
【００９２】
式ＩＸの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８はともにＨである。
【００９３】
式ＩＸの化合物のさらなる好ましい実施形態において、ＸはＳであり、かつ、Ｒ５およびＲ６は存在しない。
【００９４】
式ＩＸの化合物のさらなる好ましい実施形態において、ＹはＮである。
【００９５】
式ＩＸの化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１３はアルコキシカルボニル基であり、最も好ましくは、エトキシカルボニル基である。
【００９６】
非常に好ましい実施形態において、式ＩＸの化合物はタザロテンである。
【００９７】
（アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）様化合物）
さらなる実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の使用に関連するが、この場合、式Ｉにおいて、ＸがＣであり、Ｒ１がＯＨ（Ｃ９への単結合）であり、Ｒ２がＯ（Ｃ９への二重結合）であり、Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合によってつながれ、Ｒ６が４位の炭素原子への結合であり、かつ、Ｒ８およびＲ１０がＣ５とＣ６との間での結合である。
従って、この実施形態において、前記化合物は下記の式Ｘを有する：
【００９８】
【化２２】
2007529434.tif 000014
式Ｘの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５はＨであり、かつ、Ｒ９はＨである。
【００９９】
式Ｘの化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ７は３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルである。
【０１００】
非常に好ましい実施形態において、式Ｘの化合物はアダパレンである。
【０１０１】
（ＤＡＰＰ）
ＤＡＰＰ［１，５−ビス（ｐ−アミノフェノキシ）ペンテン］は、暗順応のよく特徴づけられている非レチノイド系阻害剤の一例であり、ＤＡＰＰおよびＤＡＰＰの一官能性アナログ（例えば、ｐ−フェニチジンなど）は、脊椎動物の眼におけるすべての１１−シス−レチノイドの形成および貯蔵を損なうことによって作用する（１７）。視覚サイクルおよび／または暗順応のフェニチジン型の阻害剤の一群についての主要な要件が、レチナールとのシッフ塩基を形成することができる芳香族アミノ基と、パラ位またはメタ位における適度な疎水性のテールとからなることが示唆されている（１８）。これらの多様な化合物は、１１−シス−レチナールの全−トランス−レチナールへのエネルギー的に有利な異性化を触媒する共通した能力を有しており、視覚サイクルの化学的な短絡を生じさせることが提案されている（図３）。
【０１０２】
本発明に従って使用される非常に多数のレチノイドおよび他の化合物が市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、米国）またはＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．（Ｂａｓｅｌ、スイス）などから市販されている）。
【０１０３】
本発明の重要な実施形態において、視覚サイクルを阻害することができるレチノイドには、全−トランス−レチノール（ビタミンＡ）（視覚サイクルにおけるＬＲＡＴに対する基質）が含まれないことを理解しなければならない。
【０１０４】
本発明の化合物には、被験体における視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することにおいて効果的なすべての知られている化合物（レチノイドを含む）が含まれる。本発明の１つの好ましい実施形態において、そのような少なくとも１つの化合物は、視覚（ビタミンＡ）サイクルの少なくとも１つの酵素を特異的に阻害し、かつ、それにより、１１−シス−レチナールの形成を遅くすることにおいて効果的である。本発明のより好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物はイソメロヒドロラーゼ、全−トランス−レチノールデヒドロゲナーゼおよび／またはレシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ＬＲＡＴ）を阻害することができる。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は、本明細書中に記載されるような従来の方法によって決定されるように、被験体における視覚サイクルを阻害し、それにより、前記被験体における暗順応の阻害をもたらすことにおいて効果的である。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナール、１１−シス−レチニルブロモアセタート、アシトレチン、アダパレン、ベキサロテン、エトレチナート、フェンレチニド、４−オキソ−イソトレチノイン、タザロテン、モトレチニド、アロチノイドエチルエステル（Ｒｏ１３−６２９８）、アロチノイド−遊離カルボン酸、アロチノイドエチルスルホン（エタロテン、Ｒｏ１５−１５７０）、レチンアルデヒド、全−トランス−レチニルブロモアセタート、全−トランス−レチニルクロロアセタートおよびレチノイルβ−グルクロニドからなる群から選択される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は少なくとも１つの１１−シス−レチノイド（例えば、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナールおよび１１−シス−レチニルブロモアセタートなど）および／または少なくとも１つの１３−シス−レチノイド（例えば、１３−シス−レチノイン酸など）を含む。本発明の別の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物はイソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）を含む。
【０１０８】
本発明の非常に好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、フェンレチニドおよびエトレチナートからなる群から選択される。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態において、前記少なくとも１つの化合物は全−トランス−レチノイン酸でなく、かつ／または、前記少なくとも１つの化合物は９−シス−レチノイン酸でなく、すなわち、少なくとも１つの化合物は全−トランス−レチノイン酸および／または９−シス−レチノイン酸を除く上記化合物のいずれかである。
【０１１０】
従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物（ヒトを含む）における非変性網膜疾患またはその関連した症状または合併症を予防または処置するための医薬の製造における少なくとも１つの化合物の使用を含み、ただし、前記少なくとも１つの化合物は全−トランス−レチノイン酸および／または９−シス−レチノイン酸を含まない。
【０１１１】
別の実施形態は、哺乳動物（ヒトを含む）における非変性網膜障害またはその関連した症状または合併症を予防または処置するための方法で、少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を該哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む方法を含み、ただし、前記少なくとも１つの化合物は全−トランス−レチノイン酸および／または９−シス−レチノイン酸を含まない。
【０１１２】
（非変性網膜障害）
本発明のはるかに好ましい実施形態において、処置または予防される疾患は非変性網膜障害である。前記治療剤を用いて処置または予防され得る眼の非変性疾患には、糖尿病網膜症および糖尿病に関連した他の小血管障害（例えば、糖尿病網膜症の進行した段階、すなわち、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病増殖性網膜症など）が含まれるが、これらに限定されない。視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物を用いて処置可能または予防可能である他の非変性疾患には、未熟児網膜症、分岐網膜静脈閉塞、中心網膜静脈閉塞、分岐網膜動脈閉塞、中心網膜動脈閉塞、網膜下血管新生、鎌状赤血球網膜症、マクログロブリン血網膜症および他の高粘性網膜症、放射線網膜症、緑内障、視神経炎、ならびに、他の眼神経障害、ならびに、虹彩のルベオーシス、および、血管新生緑内障である同じ状態のより進行した段階が含まれる。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態において、前記医薬を用いて処置されている前記哺乳動物またはヒトは糖尿病と診断されている。本発明の非常に好ましい実施形態において、前記医薬を用いて予防または処置される非変性網膜障害は糖尿病網膜症（前増殖性または増殖性の糖尿病網膜症）または糖尿病網膜症に関連した障害（例えば、黄斑浮腫、血管増殖または血管新生など）である。
【０１１４】
本発明の１つの局面において、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病網膜症またはその関連した症状または合併症を予防または処置するための方法が提供される。
【０１１５】
都合よいことに、１つの実施形態において、本発明の方法は、糖尿病に罹患している被験体を特定すること、そして、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を含有する薬学的に許容され得る溶液を投与することを含む。
【０１１６】
（薬学的組成物）
さらなる主要な局面において、本発明は、視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物（好ましくは、本明細書中に具体的に記載される化合物の１つ）の薬学的に有効な量を含む硝子体内埋め込みのために好適な薬学的組成物に関連する。
【０１１７】
視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる化合物を含む本発明の薬学的組成物または医薬には、少なくとも１つの医薬用化合物または薬学的組成物が、その意図された目的を達成するために有効な量で含有されるすべての組成物が含まれる。
【０１１８】
加えて、本発明の薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性な化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む好適な薬学的に許容され得るキャリアを含有することができる。
【０１１９】
薬学的に許容され得るキャリアは、例えば、組成物を安定化するために、かつ／または、薬剤の吸収を増大もしくは低下させるために作用する生理学的に活性な化合物を含むことができる。生理学的に許容され得る化合物には、例えば、炭水化物（例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど）、キレート化剤、低分子量および／または高分子量のタンパク質、前記少なくとも１つの化合物のクリアランスまたは加水分解を低下させる組成物、あるいは、賦形剤または他の安定化剤および／または緩衝剤が含まれ得る。他の生理学的に許容され得る化合物には、湿潤化剤、乳化剤、分散化剤、あるいは、微生物の成長または作用を予防するために特に有用である保存剤が含まれる。
【０１２０】
ほとんどのレチノイドは脂質可溶性であるので、溶解剤および／または乳化剤の使用が、多くの場合、水性のレチノイド溶液またはレチノイド乳化物を作製するために所望される。そのような溶解剤および乳化剤は当業者には広く知られている。
【０１２１】
（投与）
本発明の化合物および／または組成物は、好ましくは哺乳動物の受容体に対して、最も好ましくはヒトに対して投与することができる。
【０１２２】
投与経路は、全身的（例えば、経口、非経口的）、局所的（例えば、点眼薬）、あるいは、硝子体内、網膜下またはテノン下の注射または注入などによる局部的であり得る。本発明の１つの好ましい実施形態において、投与経路は眼内注射または眼内注入による局部的なものである。別の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は、機械的作用または物理化学的作用により限定されて保持されるデバイス処方物中にある。さらに別の好ましい実施形態において、少なくとも１つの化合物は徐放性処方物においてである。しかしながら、当業者は、他の効果的な投与方法が本発明によって意図されることを理解する。
【０１２３】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態は、少なくとも１つの活性な薬剤を徐放性デバイス処方物で糖尿病罹患被験体に眼内注射によって投与する工程を包含する。
【０１２４】
（投薬量およびスケジュール）
視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害することができる少なくとも１つの化合物の薬学的有効量が被験体の処置または予防において用いられる。薬物の投薬量および繰り返し間隔（再処置の時期）は、薬物処方物の開発ならびに臨床実務において、当業者に知られている力価試験に基づいて調節することができる。
【０１２５】
本発明の１つの実施形態において、少なくとも１つの活性な薬剤の薬学的有効量が、当業者に知られている従来の方法によって測定されるように、暗順応を低下させるために有効な量として決定される。そのような試験の例には、電気生理学的測定（網膜電図検査法、主として暗順応網膜電図検査法）、Ｇｏｌｄｍａｎｎ−Ｗｅｅｋｅｒｓの方法による従来の暗順応測定法または同等の方法、および、眼科診療所以外で、例えば、家族医療において、または患者自身の家で適用され得る簡便な標準化された推計学的な閾値試験（この試験では、患者が、例えば、完全に真っ暗にされた部屋で標準的な長さの期間（典型的には半時間）にわたって休息し、その後、標準的な明度の物体を見ることができるか否かを自身によって決定することができる）、あるいは、これらの手法の組合せが含まれるが、これらに限定されない。後者の場合において、光る標準物物体、すなわち、非常に弱いランプが、治療的作用が達成されたときには見えなくなるはずであり、また、治療的作用が徐々になくなり、治療剤の新たな投与が必要とされるレベルに近づくときには見えるようになるはずである。結果として、夜間視力抑制の治療的レベルが、簡便な非浸襲的試験に対する患者の応答（一度に一方の眼）によって定義され、かつモニターされる。
【０１２６】
投薬量および再投与間隔を決定するさらなる手段には、暗順応の前および後での、あるいは、暗順応した段階の期間中だけでのフリッカー光度測定法および眼底部反射率測定法が含まれる。処置期間中において個体によって達成され得る暗順応の最も完全なレベルが正常な暗順応の非存在によって特徴づけられ得ることが理解される。
【０１２７】
最適な投薬量および再投与間隔を達成するさらなる方法では、眼底写真法、血管造影法、レーザードップラーに基づく方法、または、レーザースペックルに基づく方法を使用して網膜血流における変化を明らかにすることが含まれる。網膜血流を推定する眼底写真法では、網膜血管直径および循環時間における変化を測定することが含まれる。処置の効果をモニターする方法では、光学的コヒーレンス断層写真法、および、糖尿病網膜症または他のタイプの網膜疾患のレベルを目視評価することを使用して網膜の厚さの変化を測定することが含まれる。
【０１２８】
要求される用量を推定する具体的な手段では、ビタミンＡ、ビタミンＡ前駆体およびビタミンＡ代謝産物の所与の患者貯蔵を測定し、その結果、そのようなビタミンの低い体内貯蔵を有する患者が治療剤などをほとんど受け入れないようにすることが含まれ得る。
【０１２９】
インビボで投与される本発明の医薬用化合物または薬学的組成物の投薬量は、被投与者の年齢、性別、健康状態および体重、同時処置の種類（存在する場合）、処置頻度、ならびに、所望される薬学的作用の性質に依存することが理解される。本明細書中に提供される効果的な用量の範囲は、好ましい用量範囲の限定であることは意図されず、好ましい用量範囲を表している。しかしながら、最も好ましい投薬量は、関連技術分野での当業者によって理解および決定されるように、個々の被験体に応じて調整される。
【０１３０】
全身投与を使用して臨床的効果を達成するために要求される化合物の投薬量範囲の一例が、１ｍｇ／ｋｇ体重／日のイソトレチノインから、８０ｍｇ／ｋｇ体重／日のイソトレチノインである。眼の内部または眼の近くに投与されるとき、一方の眼に対する１日あたりの総投薬量は１μｇ〜１０００μｇの範囲内でなければならず、しかし、活性な化合物の長期にわたる放出を誘導する手段が適用されるときには、より大きな投薬量が特に適切である。
【０１３１】
ビタミンＡの補充的な全身投与、および／または、ビタミンＡもしくはその関連化合物の眼表面への局部的投与（結膜嚢内への点眼薬の局所的滴下）は、眼の内側からのその漏出に起因する治療剤の副作用を軽減させることにおいて有益であり得る。
【０１３２】
（処方物）
処方物は水溶液であり得る。あるいは、処方物は、活性な作用因が、ポリマー結合、共重合、ポリマー、ゲル、固体および他の物質における活性な化合物の埋め込み、吸着および他のタイプの非共有結合的結合をはじめとする機械的作用または物理化学的作用によって限定されて保持される徐放性の処方物またはデバイスを含むことができる。活性な作用因の薬物動態学的プロフィルを増大させるか、または、そうでない場合には、活性な作用因の薬物動態学的プロフィルを変化させる、徐々に放出する機構と一緒に、結合型形態において不活性または隔離をもたらす共有結合的結合もまた含まれる。そのような持続放出システムの例には、形状化物（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態での半透過性ポリマーマトリックスが含まれる。さらに、様々な徐放性ポリマーデバイスが、近年、薬物の制御された送達のために開発され、インビボで試験されている。様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）が、生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含めて、特定の標的部位における本発明の組成物の持続した放出のためのインプラントを形成させるために使用することができる。そのようなインプラントの作製はこの分野では一般に知られている。しかしながら、本発明は上記の処方物に限定されず、当業者は、効果的な投与のための他の処方物が本発明によって意図されることを理解する。
【０１３３】
薬学的に活性な化合物は、溶解アッセイの従来の速度論、眼の硝子体における結晶の顕微鏡による視覚化を使用して決定され得るように、好ましくは、交差分極試験、および、眼の暗順応測定法試験または分光光度法試験を使用して決定され得るように、所望する薬物動態学的プロフィルおよび／または薬力学的プロフィルを提供するために十分に迅速である溶解性、または、十分に遅い溶解性を塩に付与する任意の対イオンを使用して塩として結晶化させることができる。
【０１３４】
薬学的に活性な化合物は、化学的方法または組換え方法によって送達強化輸送因子に共有結合的に結合することができ、従って、薬物からの送達強化輸送因子の（例えば、分解または特異的切断による）放出が不活性な形態から活性な形態への薬物の変換をもたらすという点でプロドラッグと呼ぶことができる。例えば、プロドラッグを、例えば、ジ−Ｘ−アセトニド（式中、Ｘはレチノイドである）としてエステル化することによって製造することができる。さらに、薬物またはプロドラッグ、あるいは、これら２つの組合せを結晶化させることができ、また、崩壊前における薬物放出がないこと、または、崩壊前におけるほんの低い割合での薬物放出を与えることができ、これに対して、非浸襲的崩壊の後で、不活性な固体形態から眼の内部における水溶液への増大した放出速度が達成され得る所望され、かつ、事前に決定された薬物動態学的プロフィル、および／または、光凝固レーザーもしくは光崩壊レーザーによる崩壊に対する感受性をもたらす様々なサイズおよび被覆の組合せを伴う結晶の混合物において、純粋な微結晶形態で投与することができる。
【０１３５】
（参考文献）
【０１３６】
【数１】
2007529434.tif 000015
【０１３７】
【数２】
2007529434.tif 000016
【実施例】
【０１３８】
（実施例１．腹腔内イソトレチノイン後１時間での網膜虚血に対する抵抗性）
目的：イソトレチノインを腹腔内投与した後１時間で始まる眼内圧の上昇によって誘導される眼虚血の１時間後において網膜の機能的喪失を予防することにおけるイソトレチノインの効力を評価すること。
【０１３９】
材料および方法：１２匹のＳｐｒａｕｇｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのうち、７匹には生理的食塩水の腹腔内注射を与え、５匹には、一方の眼における前眼房へのカニューレ挿入、および、１１０ｍｍＨｇの圧力での平衡化生理的食塩水溶液の注入を使用して完全麻酔期間中において眼内圧上昇の１時間前にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）での腹腔内イソトレチノイン（５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。他眼は虚血に供しなかった。動物は、虚血前および虚血期間中、周囲の室内光で保たれた。網膜機能を暗順応および薄明視の全視野網膜電図検査（ＥＲＧ）によって１週間後に評価した。研究は動物福祉に関するＡＲＶＯ決議を順守した。
【０１４０】
結果：虚血にさらされなかった全１２個の眼は、虚血後１週間において、正常な暗順応ＥＲＧ振幅（６０μＶ〜１２０μＶ）を有した。イソトレチノインが事前に投与されていない、虚血にさらされた全７個の眼は平坦なＥＲＧを有した（シグナルはベースライン変動±３．５μＶを超えなかった）。動物がイソトレチノインを受けた後で虚血にさらされた５つの眼のうち、完全な暗順応ＥＲＧが３匹の動物において見出され、平坦なＥＲＧが２匹の動物において見出された。
【０１４１】
結論：この研究では、全身的イソトレチノイン処置には、網膜機能をすべての非処置の眼において除くために十分な一過性の虚血にさらされた眼の大部分において正常な網膜機能の維持が伴っていた。２匹の動物において網膜機能を維持できなかったことは、腹腔内イソトレチノインの遅れた吸収に原因があると考えられた。
【０１４２】
（実施例２．腹腔内イソトレチノイン後２４時間での網膜虚血に対する抵抗性）
目的：イソトレチノインを腹腔内投与した後１８時間で始まる眼内圧の上昇によって誘導される１時間の虚血の後において網膜の機能的喪失を予防することにおけるイソトレチノインの効力を評価すること。
【０１４３】
材料および方法：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）での腹腔内イソトレチノイン（５ｍｇ／ｋｇ）を、一方の眼における前眼房へのカニューレ挿入、および、１１０ｍｍＨｇの圧力での平衡化生理的食塩水溶液の注入を使用して全身麻酔期間中において眼内圧上昇の１８時間前に６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに与えた。他眼は虚血に供しなかった。動物は、虚血前および虚血期間中、周囲の室内光で保たれた。網膜機能を暗順応および薄明視の全視野網膜電図検査（ＥＲＧ）によって１週間後に評価した。研究は動物福祉に関するＡＲＶＯ決議を順守した。
【０１４４】
結果：イソトレチノイン処置の動物において虚血にされされた全６個の眼は、虚血後１週間において、正常な暗順応ＥＲＧ振幅（６０μＶ〜１２０μＶ）を有した。
【０１４５】
結論：この研究では、全身的イソトレチノイン処置には、網膜機能を非処置の眼において除くために十分な一過性の虚血にさらされた眼のすべてにおいて正常な網膜機能の維持が伴っていた（実験１を参照のこと；ｐ＝０．０２）。腹腔内イソトレチノインの効果は、注射後１８時間の方が、注射後１時間よりも良好であった。このことは、イソトレチノインの治療的レベルの吸収が１８時間以内にすべての動物において達成され得ることを示唆している。
【０１４６】
（実施例３．イソトレチノインの眼内投与後における網膜流量の低下）
目的：ラットにおける網膜血管直径（網膜流量および網膜代謝のマーカーとして作用する静脈直径）に対する硝子体内イソトレチノインの影響を評価すること。
【０１４７】
方法：６匹の動物において、一方の眼に１０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でのイソトレチノイン（２．５μｇ）の１回の硝子体内注射を与えた。他眼には１０μｌのＤＭＳＯのプラシボ注射を与えた。網膜血管の直径を、ラットが暗順応した後、赤色照明でのデジタル眼底写真撮影を使用して両方の眼において６時間後に記録し、コンピューター処理の画像分析を使用して評価した。すべての手順が全身麻酔下で行われ、また、研究は動物福祉のＡＲＶＯ決議を順守した。
【０１４８】
結果：両方の眼が４匹の動物において無傷であり、一方の眼が、網膜剥離に罹った１匹の動物において無傷であり、また、一方の眼が、硝子体出血を被った１匹の動物において無傷であった。４つのイソトレチノイン処置の眼において、約９％（ＳＤ４．２％）の網膜血管直径の変化が観測され、これに対して、プラシボ処置の眼では、変化が約０．７５％（ＳＤ４．８％）であった（ｐ＝０．０４）。
【０１４９】
結論：硝子体内イソトレチノイン処置は網膜血管直径の低下を伴っていた。このことは、イソトレチノイン処置により、網膜代謝の低下に対して二次的である網膜血流の低下が誘導されることを裏付けている。網膜の過灌流は糖尿病網膜症の病理発生の一因であると考えられるので、イソトレチノイン処置はこの条件では理論的な治療的有益を有する。
【０１５０】
（実施例４．実験的な網膜静脈閉塞）
目的：実験的な網膜静脈閉塞における血液網膜関門の完全性に対するイソトレチノインの影響を評価すること。
【０１５１】
材料および方法：視神経頭部の周辺部近くにおけるすべての網膜静脈の閉塞を１４匹のラットにおいてレーザー光凝固によって誘導した。血液網膜関門の透過性を、硝子体蛍光光度法を使用して２週間後に測定した。７匹のラットにおいて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）での腹腔内イソトレチノイン（５ｍｇ／ｍｌ／ｄ）を光凝固後１４日での血管漏出の検査の前の５日間にわたって投与した。研究は動物福祉に関するＡＲＶＯ決議を順守した。
【０１５２】
結果：非処置の動物と比較して、網膜血管漏出は、イソトレチノインにより処置された動物の眼の方が、イソトレチノインにより処置されていない動物の眼よりも低かった（ｐ＜０．０１２）。
【０１５３】
結論：全身的イソトレチノイン処置には、実験的な網膜静脈閉塞において、より良好な血液網膜関門機能が伴っていた。
【０１５４】
（参考文献）
【０１５５】
【数３】
2007529434.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、視覚サイクルの概略図である。
【図２】図２は、視覚サイクルの化合物の化学構造である。
【図３】図３は、視覚サイクルにおける芳香族アミンの提案された活性の概略図である。
【図１】
2007529434.tif 000027
【図２】
2007529434.tif 000028
【図３】
2007529434.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月9日(2007.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における非増殖性糖尿病網膜症を予防または処置するための医薬の製造における、個体の視覚サイクルを阻害し得る少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記哺乳動物が糖尿病と診断されている、請求項１および２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物が、式Ｉの化合物：
【化１】
2007529434.tif 000030
を含み、ここで、
Ｒ１は、
９位の炭素（Ｃ９）への単結合を有する低級アルキル、好ましくは、ＣＨ２ＣＨ３もしくはＣＨ３であり、ここで、Ｃ９とＲ２との間の結合は好ましくは二重結合であるか、または
ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３、または
Ｃ９への二重結合を有するＣＨ２、または  Ｃ９からＲ２への結合、または
ＯＨ
であり、
そして、Ｒ２は、
【化２】
2007529434.tif 000031
であり、ここで、Ｒ１１は、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、
−ＣＨＯのようなアルデヒド基、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、
−ＣＨ３のような低級アルキル基、
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ４Ｈ９、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＯＣ８Ｈ１７のようなエーテル基、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３のようなエステル基、
−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣ６Ｈ５または−ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３のようなアミン誘導体、
−ＣＨ３ＣＯＣ６Ｈ５、
−ＣＨ＝ＮＯＨ、
−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣＨ３、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２、
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２、
−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ２Ｈ５、
−ＣＯＺ、ここで、Ｚはアミノ酸であり、例えば、グリシン、ロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンである−ＣＯＺ
−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、
−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、
−ＣＯＮＨ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ２Ｃ３Ｈ６ＯＨ、
−ＣＯＮＨ３Ｃ３Ｈ６ＯＨ、
−ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、
−ＣＯＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ４Ｃ６Ｈ４ＯＨ、
−ＣＯＮＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨ４Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲのようなＮ−アルキルアミド基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルであるＮ−アルキルアミド基、
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ
エチルスルホン基、
エチルエステル基、および
エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基
からなる群より選択され、そして、Ｒ１２は、
低級アルキル、好ましくは、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３、または
−ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＯもしくはＣＦ３
であるか、
あるいは、Ｒ２は置換アリールまたは置換ヘテロアリール、例えば、
【化３】
2007529434.tif 000032
であり、ここで、Ｒ１３は、
カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、
−ＣＨＯのようなアルデヒド基、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲ基、ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくは、４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである−ＣＯＮＨＲ基、
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ、
エチルスルホン基、
エチルエステル基、および
アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル
からなる群より選択され、
そして、ＹはＣまたはＮまたはＳまたはＯであるか、
あるいは、Ｒ２は、
Ｃ９への二重結合を有するＯ
であり、
そして、Ｒ３はＯＨまたは低級アルキルまたはＨまたはＣＨまたはＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合であり、
そして、Ｒ４はＨまたはＣＨまたはＯＨまたは低級アルキル、例えば、ＣＨ３であり、
そして、Ｒ５はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３位の原子への二重結合を有するＯまたは非存在であり、
そして、Ｒ６はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは非存在、または、Ｒ５がＯである場合、Ｒ５への結合、または、Ｃ４への結合であり、
そして、Ｒ７はメトキシのようなアルコキシまたはＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨまたは３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルであり、
そして、Ｒ８はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ６への結合であり、
そして、Ｒ９はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨであり、
そして、Ｒ１０はＯＨまたはＣＨ３のような低級アルキルまたはＨ、または、Ｃ５への結合であり、
そして、ＸはＣまたはＮまたはＳまたはＯであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、メチル基またはエチル基のような低級アルキル基により必要に応じて１回以上置換され、
ただし、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がカルボキシ基である場合、配置は９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または全トランスでなく、
そして、Ｒ２が式ＩＩであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１２がすべてＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべてＨであり、かつ、Ｒ１１がアルコール基である場合、配置は全トランスでない、化合物
を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物が、レチノイド、好ましくは、式Ｖの化合物：
【化４】
2007529434.tif 000033
であって、ここで、４つのイソプレノイドユニットの配置はすべてがトランス（Ｅ）であるか、あるいは、１または複数がシス（Ｚ）である、化合物
を含む、請求項１または４に記載の使用。
【請求項６】
前記炭素−炭素二重結合の周りの配置が全トランス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）または９−シス−（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）または１１−シス−（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）または１３−シス−（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４がＣＨ３である、請求項５〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ｒ５がＨである、請求項５〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ６がＨである、請求項５〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ７がＨである、請求項５〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ８がＨである、請求項５〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ９がＣＨ３である、請求項５〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ１０がＣＨ３である、請求項５〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ５がＯであり、かつ、Ｒ６がＲ５への結合である、請求項５に記載の使用
【請求項１６】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＯであり、Ｒ６がＲ５への結合であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０がＣＨ３である、請求項５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がＣＨ３であり、Ｒ９がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１０がＨである、請求項５に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ１１が、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ２ＯＨのようなアルコール基、
−ＣＨＯのようなアルデヒド基、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｂｒ、
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＲ、ここで、Ｒは好ましくは４−ヒドロキシフェニルまたはエチルである−ＣＯＮＨＲ、および
−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒはβ−Ｄ−グルクロニドである−ＣＯＯＲ
からなる群より選択される、請求項５〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ１２がＣＨ３である、請求項５〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの化合物が、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、１１−シス−レチノール、１１−シス−レチナール、１１−シス−レチニルブロモアセタート、アシトレチン、エトレチナート、フェンレチニド、４−オキソ−イソトレチノイン、モトレチニド、レチンアルデヒド、全トランス−レチニルブロモアセタート、全トランス−レチニルクロロアセタートおよびレチノイルβグルコロニドからなる群より選択される化合物を含む、請求項１または５に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化５】
2007529434.tif 000034
を有する、請求項４に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合によって結合される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化６】
2007529434.tif 000035
を有する、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ１３が、カルボキシ（ＣＯＯＨ）基、エチルスルホン基およびエチルエステル基からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの化合物が、アロチノイドエチルエステル、アロチノイド−遊離カルボン酸およびアロチノイドエチルスルホンからなる群より選択される化合物を含む、請求項１または２４に記載の使用。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2007529434.tif 000036
を有する、請求項４に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合によって結合される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ４がＣＨであり、かつ、Ｒ３がＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０の１つ以上、好ましくはすべてがＣＨ３である、請求項２８〜３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ７およびがＲ８がともにＨである、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
ＹがＣである、請求項２８〜３２のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ１３がカルボキシ基である、請求項２８〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの化合物がベキサロテンを含む、請求項１または２８に記載の使用。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの化合物が、式ＩＸの化合物：
【化８】
2007529434.tif 000037
を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ４がともにＣＨであり、かつ、二重結合を形成する、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ４がＣＨであり、かつ、Ｒ３がＣＨＲＣＨ３であり、ここで、ＲはＲ４への二重結合である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ９およびＲ１０がともにＣＨ３である、請求項３６〜３８のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ７およびＲ８がともにＨである、請求項３６〜３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
ＸがＳであり、かつ、Ｒ５およびＲ６が非存在である、請求項３６〜４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
ＹがＮである、請求項３６〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ１３がアルコキシカルボニル基、好ましくは、エトキシカルボニル基である、請求項３６〜４２のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの化合物がタザロテンを含む、請求項１または３６に記載の使用。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの化合物が、式Ｘの化合物：
【化９】
2007529434.tif 000038
を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ９がＨである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ７が３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルである、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの化合物がアダパレンを含む、請求項１または４５に記載の使用。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの化合物がＤＡＰＰである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの化合物がプロドラッグとして作製される、請求項１〜４９のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
前記医薬が局所投与用形態である、請求項１〜５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
前記医薬が硝子体内投与用形態である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬が、機械的作用または物理化学的作用により限定されて保持されるデバイス処方物中にある、請求項１〜５２のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬が徐放性処方物中にある、請求項１〜５３のいずれかに記載の使用。
【請求項５５】
視覚サイクルおよび／または暗順応を阻害し得る少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を含む、硝子体内埋め込みのために適切な薬学的組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの化合物の前記薬学的有効量が、処置された被験体における暗順応の低下レベルを測定することにより決定される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記薬学的組成物が、物理化学的作用により限定されて保持されるデバイス処方物中にある、請求項５５または５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの化合物が、請求項２〜５４のいずれかに記載される少なくとも１つの特徴を有する化合物を含む、請求項５５〜５７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007529434.tif 000039
2007529434.tif 000040
2007529434.tif 000041
2007529434.tif 000042
2007529434.tif 000043
2007529434.tif 000044