(57)【要約】  式(I)で表される化合物は、p38キナーゼの阻害剤であって、p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療において有用である。2007519692.tif 000197
2007519692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007519692.tif 000186
(式中、
Aは、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール(式中、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)により置換されている、縮合5員ヘテロアリール環であり、
Aは、さらに、-OR5、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R5、およびC1-6アルキル(これは、ヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1個の置換基により置換されていてもよく；
R1は、メチルおよびクロロから選択され；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択され；
R3は、水素、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)rヘテロシクリル、-(CH2)rアリールおよびC1-6アルキル(これは、-OR8および-NR8R9から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)から選択され；
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)sヘテロアリール(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)および-(CH2)sフェニル(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、フェニル(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)から選択され；
R8およびR9は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R10は、水素およびメチルから選択され；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、-CN、-(CH2)tNR15R16、トリフルオロメチル、フェニル(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)から選択され；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)tNR15R16から選択され；
R13およびR14は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、  R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており、ここで、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよく；
R15は、水素、C1-6アルキル、および-(CH2)q-C3-7シクロアルキル(これは、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から選択され、
R16は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R15およびR16は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
XおよびYは、各々独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
m、n、pおよびqは、各々独立して、0、1および2から選択され；
rおよびsは、各々独立して、0および1から選択され；
tは、0、1、2および3から選択されるが；
但し、Aが-(CH2)mヘテロアリールにより置換されており、かつmが0である場合、-(CH2)mヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール環(この環は、C1-2アルキルにより置換されていてもよい)ではない)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。
【請求項２】
Aが、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する縮合5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Aが-(CH2)mヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロアリール環である)により置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
ヘテロアリールが、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-OR3、-NR3R4および-(CH2)nCONR3R4から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが、オキソおよびC1-6アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Aが-(CH2)mアリール(式中、アリールはフェニルである）により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
アリールが、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4および-S(O)pR3から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが水素またはフッ素である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
実施例1〜82のいずれか1つを参照して実質的に既に定義した通りの請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体。
【請求項１２】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；および、
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な誘導体。
【請求項１３】
1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体と混合された、少なくとも1種の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
【請求項１５】
p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療または予防で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体。
【請求項１６】
p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の使用。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体の製造方法であって、
(a)式(II)：
【化２】
2007519692.tif 000187
(式中、
R1、R2、XおよびYは、請求項1で定義した通りであり、A1は、非置換の縮合5員ヘテロアリール環である)
の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)：
【化３】
2007519692.tif 000188
(式中、-(CH2)mアリールおよび-(CH2)mヘテロアリールは、請求項1で定義した通りであり、Zはハロゲンである)のハロゲン化物誘導体と塩基の存在下で反応させるステップ、
あるいは、Aが-(CH2)mアリール(式中、mは0である)により置換されている場合、式(II)の化合物を式(IV)：
【化４】
2007519692.tif 000189
(式中、-(CH2)mアリールは請求項1で定義した通りである)
のボロン酸化合物と反応させるステップ、
(b)式(V)：
【化５】
2007519692.tif 000190
(式中、A2は請求項1で定義したAであり、Z1はハロゲンである）
の化合物を、式(VIA)または(VIB)：
【化６】
2007519692.tif 000191
(式中、R1、R2、XおよびYは請求項1で定義した通りである)
の化合物と触媒の存在下で反応させるステップ、
(c)式(XVI)：
【化７】
2007519692.tif 000192
(式中、A、R1、XおよびYは請求項1で定義した通りである)
の化合物を、式(XV)：
【化８】
2007519692.tif 000193
(式中、R7およびqは請求項1で定義した通りである)
のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させるステップ、
d)Aが縮合ピラゾリルの場合、式(XVII)：
【化９】
2007519692.tif 000194
(式中、R1、R2、XおよびYは請求項1で定義した通りであり、Z3はハロゲンである)
の化合物を、式(VIIIA)または(VIIIB)：
【化１０】
2007519692.tif 000195
(式中、-(CH2)mアリールおよび-(CH2)mヘテロアリールは請求項1で定義した通りである)
のヒドラジン誘導体と反応させるステップ、
(e)式(XVIII)：
【化１１】
2007519692.tif 000196
（式中、R1、R2、XおよびYは請求項1で定義した通りであり、A3はハロゲンにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環である)
の化合物を、好適なボロン酸誘導体と反応させるステップ、あるいは、
(f)請求項1で定義した式(I)の化合物の1つを最終段階で修飾し、請求項1で定義した式(I)の別の化合物を得るステップ
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38キナーゼ活性が介在するか、あるいはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態を治療するための、薬剤としての(特にp38キナーゼ阻害剤としての)新規化合物とその使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明者らは、ここに、p38キナーゼの阻害剤である一連の新規化合物群を見出した。
【０００３】
本発明によれば、式(I)：
【化１】
2007519692.tif 000003
【０００４】
(式中、
Aは、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリール(式中、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)により置換されている、縮合5員ヘテロアリール環であり、
Aは、さらに、-OR5、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CN、-CO2R5、およびC1-6アルキル(これは、ヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1個の置換基により置換されていてもよく；
R1は、メチルおよびクロロから選択され；
R2は、-NH-CO-R6および-CO-NH-(CH2)q-R7から選択され；
R3は、水素、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)rヘテロシクリル、-(CH2)rアリールおよびC1-6アルキル(これは、-OR8および-NR8R9から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)から選択され；
R4は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R6は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、-(CH2)sヘテロアリール(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)および-(CH2)sフェニル(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CONHR13、フェニル(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)から選択され；
R8およびR9は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R10は、水素およびメチルから選択され；
R11は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR13R14、-NHCOR14、ハロゲン、-CN、-(CH2)tNR15R16、トリフルオロメチル、フェニル(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(これは、1個または複数のR12基により置換されていてもよい)から選択され；
R12は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CH2)tNR15R16から選択され；
R13およびR14は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、  R13およびR14は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており、ここで、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよく；
R15は、水素、C1-6アルキル、および-(CH2)q-C3-7シクロアルキル(これは、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から選択され、
R16は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、
R15およびR16は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成しており；
XおよびYは、各々独立して、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
m、n、pおよびqは、各々独立して、0、1および2から選択され；
rおよびsは、各々独立して、0および1から選択され；
tは、0、1、2および3から選択されるが；
但し、Aが-(CH2)mヘテロアリールにより置換されており、かつmが0である場合、-(CH2)mヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール環(この環は、C1-2アルキルにより置換されていてもよい)ではない)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体が提供される。
【０００５】
一実施形態では、Aには、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含んでいる縮合5員へテロアリール環が含まれる。別の実施形態では、Aには、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含んでいる縮合5員へテロアリール環が含まれる。さらなる実施形態では、Aは、酸素および窒素から独立して選択される2個のヘテロ原子を含んでいる5員へテロアリール環、例えば、1個の窒素原子と、酸素および窒素から選択されるもう1個のヘテロ原子とを含んでいる環が含まれる。好適なAの例としては、以下に示すような、縮合イソオキサゾリル環、ピラゾリル環、ピロリル環およびチアゾリル環が挙げられる。
【化２】
2007519692.tif 000004
A基の代表的な例としては、下に示すもののような、縮合イソオキサゾリル環、ピラゾリル環およびピロリル環が挙げられる。
【化３】
2007519692.tif 000005
【０００６】
例えば、Aは、下に示すもののような、縮合ピラゾリル環であってよい。
【化４】
2007519692.tif 000006
【０００７】
式(I)で表される化合物の代表的な例は、環Aが、その環上のいずれかの位置にある、-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリールにより置換されているものである。
【０００８】
例えば、式(I)で表される化合物としては、環Aが、下に示すような、位置(i)、(ii)、(iii)または(iv)、例えば、位置(ii)または(iii)にある-(CH2)mアリールまたは-(CH2)mヘテロアリールにより置換されている化合物が挙げられる。
【化５】
2007519692.tif 000007
【０００９】
一実施形態では、-(CH2)mアリール基は-(CH2)mフェニルである。
【００１０】
一実施形態では、-(CH2)mヘテロアリール基は、ヘテロアリールが、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロアリール環である基である。さらなる実施形態では、-(CH2)mヘテロアリール基は、ヘテロアリールが酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロアリール環である基が挙げられ、例えば、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピラジニルである。-(CH2)mヘテロアリール基の代表的な例としては、ヘテロアリールが、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロアリール環である基が挙げられ、例えば、ピリジル、イソオキサゾリルまたはピリミジニルである。-(CH2)mヘテロアリール基のさらなる代表的な例としては、ヘテロアリールが、酸素および窒素から独立して選択される2個以下のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロアリール環である基が挙げられ、例えば、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピラジニルである。
【００１１】
-(CH2)mアリール基および-(CH2)mヘテロアリール基は、置換されていてもよく、その置換基は、アリールまたはヘテロアリールのいずれの位置にあってよい。
【００１２】
一実施形態では、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態では、アリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい。アリールに対する代表的な置換基の例としては、C1-6アルキル、特にメチル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または2個の置換基が挙げられる。例えば、アリールは、ハロゲン(特にフッ素)、-OR3(特にメトキシ)、または-(CH2)nCONR3R4により置換されていてもよい。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-OR3、-NR3R4、および-(CH2)nCONR3R4から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリールに対する代表的な置換基の例としては、オキソおよびC1-6アルキル、特にメチルから独立して選択される1個または2個の置換基が挙げられる。ヘテロアリールに対する代表的な置換基の例としては、ハロゲン、-OR3、-NR3R4、および-(CH2)nCONR3R4から独立して選択される1個または2個の置換基が挙げられる。
【００１３】
R1の代表的な例はメチルである。
【００１４】
R2の代表的な例は-CO-NH-(CH2)q-R7である。
【００１５】
R3の代表的な例としては、水素；-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、特に-(CH2)r-シクロヘキシル；-(CH2)rヘテロシクリル、特に、ヘテロシクリルが、酸素、窒素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロシクリルであるもの、例えばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン；ならびにC1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えば、メチル、エチルまたはn-プロピル(これらは、-OR8および-NR8R9から独立して選択される2個以下の置換基により置換されていてもよい)が挙げられる。
【００１６】
R4の代表的な例は水素である。
【００１７】
あるいは、R3およびR4は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびN-R10から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環、特にモルホリニルを形成している。
【００１８】
一実施形態では、R5は、水素およびC1-4アルキルから選択される。
【００１９】
一実施形態では、R6は、R11および／またはR12によって場合により置換されていてもよい、-(CH2)sヘテロアリールである。
【００２０】
R7の代表的な例としては、水素；C1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびn-ブチル；C3-7シクロアルキル、特にC3-6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル；R11および／またはR12によって場合により置換されていてもよいフェニル；ならびにヘテロアリール、特に、窒素および酸素から選択される2個のヘテロ原子を含有している5員または6員のヘテロアリール、例えば、ピラゾリル、ピリダジニルおよびピリミジニル（これらは、R11および／またはR12により置換されていてもよい)が挙げられる。
【００２１】
R8およびR9の代表的な例としては、水素およびC1-4アルキル、特に水素およびメチルが挙げられる。
【００２２】
一実施形態では、R11は、C1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えばメチルもしくはエチル、またはハロゲン、特にフッ素から選択される。
【００２３】
一実施形態では、R12は、C1-6アルキル、特にC1-4アルキル、例えばメチルもしくはエチル、またはハロゲン、特にフッ素から選択される。
【００２４】
R11およびR12の代表的な例としては、ハロゲン、特にフッ素である。R11およびR12のさらなる代表的な例は、C1-4アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
【００２５】
一実施形態では、R13およびR14は、各々独立して、水素またはC1-4アルキルである。
【００２６】
一実施形態では、R15およびR16は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに1個の追加酸素原子を含有していてもよい5員または6員のヘテロ環を形成している。
【００２７】
一実施形態では、XおよびYは、各々独立して、水素、塩素およびフッ素から選択される。Xの代表的な例としては、水素およびフッ素が挙げられる。Yの代表的な例は水素である。
【００２８】
一実施形態では、Aが、-(CH2)mアリールにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環であり、かつmが0、1または2である場合、あるいは、Aが、-(CH2)mヘテロアリールにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環であり、かつmが1または2である場合、アリールまたはヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、また、Aが、-(CH2)mヘテロアリールにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環であり、かつmが0である場合、ヘテロアリールは、オキソ、C3-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されている5員ヘテロアリール環であるか、あるいは、ヘテロアリールは、C1-2アルキル、ならびにオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されている5員ヘテロアリール環であるか、あるいは、ヘテロアリールは、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、トリフルオロメチル、-OR3、-(CH2)nCO2R3、-NR3R4、-(CH2)nCONR3R4、-NHCOR3、-SO2NR3R4、-NHSO2R3、および-S(O)pR3から独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい6員ヘテロアリール環である。
【００２９】
mの代表的な例はとしては、0および1が挙げられる。
【００３０】
一実施形態では、nは、0および1から選択される。nの代表的な例は1である。nのさらなる代表的な例は0である。
【００３１】
pの代表的な例は2である。
【００３２】
qの代表的な例としては、0および1が挙げられる。
【００３３】
rの代表的な例としては、0および1が挙げられる。
【００３４】
一実施形態では、sは0である。
【００３５】
一実施形態では、tは0である。
【００３６】
本発明は、上述の実施形態ならびに特定の好ましい基のすべての組み合わせを網羅していることは理解されよう。また本発明は、特定の基または変数(例えば、R3、R4、R8、R9、R10、R12、R15、R16、n、p、q、rまたはt)が2個以上存在してもよい、式(I)の化合物を包含することも理解されよう。かかる化合物において、各基または各変数は、上に掲げたものの中から独立して選択されることを理解されたい。
【００３７】
本発明による特定の化合物には、実施例に記載したものが含まれる。記載可能な具体的な例としては、
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド；
N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド；および、
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド、
ならびにその製薬上許容可能な誘導体が挙げられる。
【００３８】
さらに記載可能な具体的な例としては、
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド；
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；および、
N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド；
ならびにその製薬上許容可能な誘導体が挙げられる。
【００３９】
本明細書では、「製薬上許容可能な」という用語は、製薬上の用途に好適な化合物を意味する。薬剤での使用に好適な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは混合溶媒が製薬上許容可能なものである。しかし、製薬上許容可能でない対イオンまたは会合溶媒を含んでいる塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物およびその製薬上許容可能な塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００４０】
本明細書では、「製薬上許容可能な誘導体」という用語は、服用者への投与時に、本発明の化合物またはその活性代謝物または残渣を(直接的または間接的に)提供することができる、本発明の化合物のすべての製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ(例えばエステル)を意味する。かかる誘導体は、当業者には、不要な試験を行うことなく理解され得る。しかし、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, 第1巻：Principles and Practiceの教示内容も参照されたい(なお、かかる誘導体の教示内容については、参照により本明細書へ組み入れるものとする)。好ましい製薬上許容可能な誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい製薬上許容可能な誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい製薬上許容可能な誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
【００４１】
本発明の化合物は、製薬上許容可能な塩としての形態であってもよく、かつ／または製薬上許容可能な塩として投与することができる。好適な塩に関する概説については、Bergeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００４２】
典型的には、製薬上の許容可能な塩は、所望する酸または塩基を必要に応じて用いることにより容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって回収することができる。あるいは、溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【００４３】
本発明の化合物の塩は、例えば、式(I)で表される化合物中に存在する窒素原子と酸との反応によって得られる酸付加塩を含み得る。「製薬上許容可能な塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。好適な付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩(piruvate)、ポリガラクツロン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、トリフルオロ酢酸塩、および吉草酸塩がある。代表的な塩としては、モノ・ギ酸塩およびジ・ギ酸塩などのギ酸塩が挙げられる。
【００４４】
製薬上許容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、例えばトリメチルアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに、一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンをはじめとする有機塩基を含む塩、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびN-メチル-D-グルカミンなどが挙げられる。
【００４５】
有機化学の当業者であれば、有機化合物の多くは溶媒と複合体を形成し、反応するか、あるいは沈殿または結晶化されることは理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として周知である。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明においては、式(I)で表される化合物またはその塩)と溶媒によって形成される化学量論が変化し得る複合体を意味する。本発明の目的におけるかかる溶媒は、溶質の生理活性を妨げるものであってはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用する溶媒は、製薬上許容可能な溶媒である。好適な製薬上許容可能な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。水との複合体は、「水和物」として周知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
本明細書では、「プロドラッグ」という用語は、医療効果を有するその活性型へ(例えば、血液中での加水分解によって)身体内で変換される化合物を意味する。製薬上許容可能なプロドラッグについては、T. HiguchiおよびV. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, the A.C.S. Symposium Series, 第14巻；Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；D. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra "Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。なお前記の各文献は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００４７】
プロドラッグとは、患者にかかるプロドラッグが投与された場合に式(I)の化合物をin vivoで遊離する、共有結合で結合されたすべての担体である。プロドラッグは、一般には、慣用の操作によって、あるいはin vivoで親化合物が生じることによって修飾が開裂さるような方法で、官能基を修飾することにより製造される。例えば、プロドラッグは、ヒドロキシ基またはアミン基が、患者に投与した場合に開裂してヒドロキシ基またはアミン基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含んでいる。従って、プロドラッグの代表的な例には、式(I)で表される化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体が含まれる(しかし、これに限定されるものではない)。さらに、カルボン酸(-COOH)の場合には、エステル類、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いることができる。エステルはそれ自体で活性があってもよく、かつ／または、人体においてin vivo条件下で加水分解可能であってもよい。製薬上許容可能であってin vivoで加水分解可能な好適なエステル基には、人体で容易に分解され、親の酸またはその塩を遊離するものが含まれる。
【００４８】
本明細書では、「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えばC1-6アルキルは、少なくとも1個、最高6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。本明細書において用いられる「アルキル」の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。C1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチルが好ましい。前記アルキル基は、1個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルなどである。
【００４９】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えばC1-6アルコキシは、少なくとも1個、最高6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルコキシを意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」の例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシまたはエトキシである。
【００５０】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、1個以下の二重結合を含んでいてもよく指定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、C3-7シクロアルキルは、少なくとも3個、多くとも7個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる、これらに限定されるものではない。C3-6シクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５１】
本明細書では、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環を意味する。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００５２】
本明細書では、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、特に定めのない限り、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式で5員〜7員の不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール環は、5個または6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書では、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、特に定めのない限り、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式で3〜7員の飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロ環は、5個もしくは6個の環原子を有する。ヘテロ環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素という元素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。
【００５５】
本明細書では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素という元素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。
【００５６】
本明細書では、「されていてもよい(であってもよい)」という用語は、その後に記載されている事象が起こっても、あるいは起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００５７】
本明細書では、「置換(された)」という用語は、指定の1個の置換基または複数の置換基による置換を意味し、別段の断りがない限り、複数の置換があり得る。
【００５８】
式(I)のある種の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、それは1個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、あるいはシス−トランス異性を示してもよい)。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、1個または複数のキラル中心が反転している異性体との混合物としての式(I)で表される化合物の個々の異性体をも含む。同様に、式(I)で表される化合物は、式に示したものとは異なる互変異性体として存在してもよく、これらもまた本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
ジアステレオアイソマーまたはシスおよびトランス異性体は、慣用の技術、例えば分別再結晶、クロマトグラフィーまたはH.P.L.Cによる技術によって分離することができる。また立体異性混合物の薬剤は、必要に応じて、光学的に純粋な対応する中間体から製造するか、分割(例えば、好適なキラル支持体を使用する対応ラセミ化合物のH.P.L.C.など)により製造するか、対応するラセミ化合物を光学的に好適な活性の酸または塩基と反応させることによって形成したジアステレオアイソマー塩の分別再結晶により製造することができる。
【００６０】
さらに、構造(I)で表される化合物の一部の結晶形態は多形体として存在し得るが、これも本発明に含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は、標準的化学を含む、種々の方法によって製造することができる。特に記載のない限り、前述した置換基はすべて、引き続き、既に定義した意味を有するものとする。説明のための一般的合成方法を以下に詳しく説明した後、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
【００６２】
式(I)で表される化合物は、式(II)：
【化６】
2007519692.tif 000008
【００６３】
(式中、R1、R2、XおよびYは、上文で定義した通りであり、A1は、非置換の縮合5員ヘテロアリール環である)
で表される化合物を、好適な試薬、例えば式(IIIA)または(IIIB)：
【化７】
2007519692.tif 000009
【００６４】
(式中、-(CH2)mアリールおよび-(CH2)mヘテロアリールは、上文で定義した通りであり、Zはハロゲン（特に臭素)である)
で表されるハロゲン化物誘導体と、塩基(例えば水素化ナトリウム)および溶媒(例えばDMF)の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００６５】
あるいは、Aが-(CH2)mアリール(式中、mは0である)により置換されている場合、式(II)で表される化合物は、酢酸銅(I)およびピリジンの存在下、式(IV)で表されるボロン酸化合物：
【化８】
2007519692.tif 000010
【００６６】
(式中、-(CH2)mアリールは上文で定義した通りである)
と反応させることができる。
【００６７】
式(I)で表される化合物または式(II)で表される化合物は、式(V)：
【化９】
2007519692.tif 000011
【００６８】
(式中、A2は上文に定義したAである(この場合、得られる生成物は式(I)で表される化合物である)か、A2は上文に定義したA1である(この場合、得られる生成物は式(II)で表される化合物である)か、あるいは、A2は、AまたはA1の保護形態であり、かつZ1はハロゲン(特に臭素)である)
で表される化合物を、式(VIA)または(VIB)：
【化１０】
2007519692.tif 000012
【００６９】
(式中、R1、R2、XおよびYは、上文で定義した通りである)
の化合物と、触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下で反応させ、必要に応じて、保護基を除去することによって製造することができる。
【００７０】
式(V)(式中、A2はAであり、Aは縮合ピラゾリル環である)で表される化合物は、式(VII)：
【化１１】
2007519692.tif 000013
【００７１】
(式中、Z1は上文で定義した通りであり、Z2はハロゲン(特にフッ素)である)
で表される化合物を、式(VIIIA)または式(VIIIB)：
【化１２】
2007519692.tif 000014
【００７２】
(式中、-(CH2)mアリールおよび-(CH2)mヘテロアリールは上文で定義した通りである)
のヒドラジン誘導体と反応させ、次いで、DBUなどの塩基の存在下で環化させることによって製造することができる。
【００７３】
あるいは、式(V)(式中、A2はAであり、Aは縮合ピラゾリル環である)で表される化合物は、例えば、式(IX)：
【化１３】
2007519692.tif 000015
【００７４】
(式中、Z1、Z2、-(CH2)mアリールおよび-(CH2)mヘテロアリールは、上文で定義した通りである)
の化合物を、式(X)：
【化１４】
2007519692.tif 000016
【００７５】
(式中、PはBocなどの保護基である)
の保護されたヒドラジン誘導体と反応させ、次いで、DBUなどの塩基の存在下で環化させることによって製造することができる。
【００７６】
式(V)(式中、A2はAであり、Aは縮合イソオキサゾリル環である)で表される化合物は、例えば、上文で定義した式(IX)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、DBUなどの塩基の存在下で環化させることによって製造することができる。
【００７７】
式(VIA)で表される化合物は、例えば、式(XI)：
【化１５】
2007519692.tif 000017
【００７８】
(式中、R1、R2、XおよびYは上文で定義した通りであり、Z3はハロゲン(特にヨウ素)である)
で表される化合物を、DMFなどの溶媒中で、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(PdCl2(ppdf))および酢酸カリウムと反応させることによって製造することができる。
【００７９】
式(VIB)で表される化合物は、例えば、上文で定義した式(XI)の化合物を、THFなどの溶媒中で、n-ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させることによって製造することができる。
【００８０】
R2が-NH-CO-R6である場合、式(XI)の化合物は、式(XII)：
【化１６】
2007519692.tif 000018
【００８１】
(式中、R1、X、YおよびZ3は上文で定義した通りである）
のアミンを、式(XIII)：
【化１７】
2007519692.tif 000019
【００８２】
(式中、R6は上文で定義した通りである）
の酸化合物とアミド形成条件下で反応させることによって製造することができる。
【００８３】
好適なアミド形成条件は当技術分野で周知であるが、DIPEAなどの塩基を、式(XII)のアミン、式(XIII)の酸およびHATUのDMFなどの溶媒中の混合物に添加することが含まれる。
【００８４】
あるいは、R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である場合、式(XI)の化合物は、式(XIV)：
【化１８】
2007519692.tif 000020
【００８５】
(式中、R1、X、YおよびZ3は上文で定義した通りである)
の対応する酸化合物から、前記酸を例えば塩化チオニルと処理することにより酸の活性型(例えば酸塩化物)に変換し、次に、そのようにして形成された活性型の酸を式(XV)：
【化１９】
2007519692.tif 000021
【００８６】
(式中、R7は上文で定義された通りである)
のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させることにより容易に製造することができる。
【００８７】
好適なアミド形成条件は当技術分野で周知であるが、例えばDMF中の式(XIV)の酸またはその活性型の溶液を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式(XV)のアミンで処理することが含まれる。
【００８８】
あるいは、R2が-CO-NH-(CH2)q-R7である場合、式(I)で表される化合物は、式(XVI)：
【化２０】
2007519692.tif 000022
【００８９】
(A、R1、XおよびYは上文で定義された通りである)
の対応する酸化合物から、上述の条件下で、前記酸を上文で定義した式(XV)のアミン化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９０】
Aが縮合ピラゾリルである場合、式(I)で表される化合物を製造する別の一般法は、式(XVII)：
【化２１】
2007519692.tif 000023
【００９１】
(式中、R1、R2、X、YおよびZ3は上文で定義した通りである)
の化合物を、上文で定義した式(VIIIA)または(VIIIB)のヒドラジン誘導体と反応させることを含む。
【００９２】
また、式(I)で表される化合物は、式(XVIII)：
【化２２】
2007519692.tif 000024
【００９３】
(式中、R1、R2、XおよびYは上文で定義した通りであり、A3はハロゲンにより置換されている縮合5員ヘテロアリール環である）
の化合物を、好適なボロン酸誘導体と反応させることにより製造することもできる。
【００９４】
あるいは、さらなる別の一般法は、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に最終段階で修飾することを含む。式(I)のある化合物を別の式(I)の化合物に変換するのに好適な官能基転移は当技術分野で周知であり、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. ReesおよびE. F. V. Scriven編, (Pergamon Press,1996)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-CohnおよびC.W. Rees編, (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)；Comprehensive Organic Chemistry, D. BartonおよびW.D. Ollis編, (Pergamon Press, Oxford, 1979)；ならびにComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
【００９５】
例えば、式(I)で表される化合物を製造するためのある一般的方法は、下記のスキーム1に記載されている反応を含む。
【００９６】
スキーム1
【化２３】
2007519692.tif 000025
【００９７】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム2に記載されている反応を含む。
【００９８】
スキーム2
【化２４】
2007519692.tif 000026
【００９９】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム3に記載されている反応を含む。
【０１００】
スキーム3
【化２５】
2007519692.tif 000027
【０１０１】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム4に記載されている反応を含む。
【０１０２】
スキーム4
【化２６】
2007519692.tif 000028
【０１０３】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム5に記載されている反応を含む。
【０１０４】
スキーム5
【化２７】
2007519692.tif 000029
【０１０５】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム6に記載されている反応を含む。
【０１０６】
スキーム6
【化２８】
2007519692.tif 000030
【０１０７】
例えば、式(I)の化合物を製造するための別の一般法は、下記のスキーム7に記載されている反応を含む。
【０１０８】
スキーム7
【化２９】
2007519692.tif 000031
【０１０９】
当業者は、本発明の化合物の製造において、望ましくない副反応を防止するために分子中の1個または複数の反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合があることを理解するであろう。本発明に従って使用するのに好適な保護基は当業者に公知であり、慣用の方法で用いることができる。例えば、"Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene およびP.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)、または"Protecting Groups", P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz)、脂肪族ウレタン型保護基(例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル)、およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert-ブチルなどのアルキルエステル類；あるいは酢酸エステルなどのエステル類が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することはできるが、式(I)で表される化合物および製薬上許容可能な誘導体を医薬組成物の形態(例えば、対象の投与経路および標準の製剤業務に関し選択される適当な製薬上の添加剤、希釈剤および／または担体との混合剤である場合など)で投与すると便利である。
【０１１１】
従って、本発明の別の態様において、本発明者らは、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体と混合された、少なくとも1種の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を含む医薬組成物を提供する。添加剤、希釈剤または担体は、製剤の他の成分と混合可能であるという点において「許容可能」でなければならず、かつその服用者にとって無毒でなければならない。
【０１１２】
さらなる態様によれば、本発明は、治療で使用するための、特にp38キナーゼの阻害剤により改善が見込まれる症状に罹患しているヒトまたは動物の被験者の治療で使用するための、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体と混合された、少なくとも1種の本発明の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を有効成分として含む、医薬組成物を提供する。
【０１１３】
さらにまた本発明は、治療上有効量の本発明の化合物と、製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体とを含む(その組み合わせを含む)、医薬組成物を提供する。
【０１１４】
さらに本発明は、医薬組成物の製造法であって、少なくとも1種の本発明の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を、製薬上許容可能な添加剤、希釈剤および／または担体と一緒に混合することを含む、前記方法を提供する。
【０１１５】
本医薬組成物は、ヒトおよび動物用薬剤におけるヒトまたは動物用用途のものであってよく、一般には、任意の1種または複数の製薬上許容可能な添加剤、希釈剤または担体を含み得る。治療用途で許容可能な担体または希釈剤は製薬分野では周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro編、1985)に記載されている。製薬上の添加剤、希釈剤または担体の選択は、対象の投与経路および標準の製剤業務に関し選択することができる。本医薬組成物は、添加剤、希釈剤または担体として(またはこれに加えて)、すべての好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤および可溶化剤を含み得る。
【０１１６】
保存剤、安定化剤、着色剤および着香剤もまた医薬組成物中に配合することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステル類が挙げられる。また、抗酸化剤および懸濁化剤も用いることができる。
【０１１７】
一部の実施形態については、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは、医薬品分子との包含物複合体および非包含物複合体の形態が知られている。医薬品とシクロデキストリンとの複合体の形成により、医薬品分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティおよび／または安定性特性を変更することができる。医薬品とシクロデキストリンとの複合体は、通常、ほとんどの剤形および投与経路で有用である。医薬品との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤として(例えば担体、希釈剤または可溶化剤として)用いることができる。α、βおよびγ-シクロデキストリンが最も一般に用いられており、適切な例がWO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。
【０１１８】
本発明の化合物は、公知の粉砕方法(湿式粉砕など)を用いて粉砕化し、錠剤形成に、また他の剤形に適当な粒子径を得ることができる。細かく粉砕された(ナノ粒子化された)本発明の化合物の製剤は、当技術分野で周知の方法によって製造することができる。例えば、WO 02/00196 (SmithKline Beecham)を参照されたい。
【０１１９】
異なる送達系に応じて、種々の組成物/製剤要件が存在し得る。例としては、本発明の医薬組成物は、例えば、吸入用の鼻内噴霧剤もしくはエアロゾルまたは吸入用溶液としてミニポンプの使用または粘膜経路により送達されるように製剤化することができる。他の方法としては、本発明の医薬組成物は、非経口的に送達されるように製剤化することができるが、この場合は、本組成物は、例えば静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路により送達する注射用剤形に製剤化される。あるいは、製剤は、両経路によって送達されるように製造することができる。
【０１２０】
薬剤が胃腸粘膜を通って粘膜経由で送達される場合、胃腸間を通過する間、薬剤は安定した状態が維持できなければならない。例えば、薬剤は、タンパク分解に耐性を持ち、酸性pH値で安定性があり、かつ胆汁の界面活性作用に対して耐性がなければならない。
【０１２１】
必要に応じて、本医薬組成物は、吸入によって、あるいは坐薬またはペッサリーの剤形で、あるいは局所的にはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏または粉剤の剤形で、あるいは皮膚用パッチ剤の使用によって、あるいは経口的にはデンプンまたはラクトースなどの添加剤を含む錠剤の剤形によって、あるいは添加剤非含有または添加剤含有のカプセル剤またはオヴュル(ovul)剤、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤、溶液または懸濁液の剤形で投与することができる。これらの代わりに、本医薬組成物は、例えば静脈内、筋肉内、または皮下に非経口的に注射することができる。非経口投与においては、本組成物は、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖)を含んでいてもよい、滅菌の水溶液剤形で用いるのがベストである。舌下錠または舌下投与においては、本組成物は錠剤またはロゼンジの剤形で投与可能であるが、これらは慣用の方法で製剤化することができる。
【０１２２】
投与(送達)用の経路としては、経口投与(例えば、錠剤、カプセル剤として、または吸入可能な溶剤として)、局所投与、粘膜投与(例えば、吸入用の鼻内噴霧剤またはエアロゾルとして)、鼻腔投与、非経口投与(例えば、注射用剤形による)、胃腸内投与、脊髄内投与、腹腔内投与、筋内投与、静脈内投与、子宮内投与、眼球内(intraocular)投与、皮内投与、頭蓋内投与、気管内投与、膣内投与、脳室内投与、脳内投与、皮下投与、眼内(ophthalmic)投与(硝子体内投与または眼中（intracameral)投与を含む)、経皮投与、直腸内投与、口腔内投与、硬膜外投与および舌下投与の1つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本化合物のすべてが同一経路により投与される必要はないことは理解されよう。同様に、本組成物が複数の有効成分を含む場合には、従って、それらの成分は異なる経路により投与することができる。
【０１２３】
式(I)の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩および溶媒和物は、いずれかの好適な方法による投与に向けて製剤化することができる。例えばこれらは、局所投与用に、または吸入による投与用に、さらに好ましくは口腔投与、経皮投与または非経口投与用に製剤化することができる。本医薬組成物は、式(I)の化合物およびその製薬上許容可能な誘導体の徐放を行うことができるような剤形とすることができる。好ましい実施形態では、本発明の薬剤は、経口経由、口腔経由または舌下経由などで全身的に送達される。特に好ましい投与方法と相当する製剤は、経口投与である。
【０１２４】
経口投与では、本医薬組成物は、例えば、即効放出製剤、遅延放出製剤、放出調節製剤、持続性製剤、パルス型放出(pulsed-release)製剤または放出制御製剤において許容可能な添加剤を用いて慣用の手段によって製造される、錠剤(舌下錠剤を含む)およびカプセル剤(それぞれ、持続性製剤および徐放性製剤を含む)、オヴュル(ovul)剤、丸剤、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤または懸濁液の剤形とすることができ、またそれらの剤形で投与することができる。
【０１２５】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形による経口投与については、有効薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の毒性のない製薬上許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。また錠剤は、添加剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン)、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体ケイ酸塩、ならびに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどを含むこともできる。さらに、平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどを含んでいてもよい。
【０１２６】
さらに、ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似のタイプの固形組成物を用いることもできる。この点に関して好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水溶性懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、薬剤は、様々な甘味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、またそれらの組み合わせと混合することができる。
【０１２７】
粉剤は、本化合物を好適な細かいサイズに粉砕すること、同様に粉砕した製剤用担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することにより製造することができる。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤を加えることもできる。
【０１２８】
カプセル剤は、上述の粉末混合物を製造した後、形成したゼラチンの被覆材料中に充填することにより製造することができる。充填操作の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解剤を加えて、カプセル剤を摂取した時の製剤の有効性を改善することもできる。
【０１２９】
さらに、所望の場合または必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に加えることもできる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムまたは合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロール、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤化する。粉末混合物は、本化合物を、上述のような希釈剤または基剤に加え、必要に応じて、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retardant)、第４級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合し、適当に粉砕することにより製造する。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘質物、またはセルロース系材料もしくは高分子系材料の溶液により湿潤させた後、篩を通すことにより顆粒化することができる。別の顆粒化の方法としては、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラッグを砕いて、顆粒にすることができる。顆粒は、錠剤形成ダイス型への付着防止のため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。また本発明の化合物は、流動性の不活性担体と混合して、顆粒化工程またはスラッグ化工程を行うことなく、直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティングおよびワックスのつや出しコーティングをはじめとする、透明または不透明の保護コーティングを行うことができる。これらのコーティングに色素を加えて、異なる単位剤形を識別することもできる。
【０１３１】
溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液剤は、所定量に予め決められた量の本化合物を含む、用量単位剤形として製造することができる。シロップ剤は、本化合物を適当なに風味付けした水溶液に溶解することにより製造することができる。一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール系ヒビクルを用いて製造される。懸濁剤は、本化合物を毒性のないビヒクルに分散させることにより製剤化する。溶解剤および乳化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存剤、着香添加剤(例えば、ペパーミント油またはサッカリン)なども加えることができる。
【０１３２】
必要に応じて、経口投与用の用量単位製剤はマイクロカプセル化することができる。また製剤は、例えばコーティングにより、あるいはポリマー、ワックス等中に粒子化した材料を包埋することにより、放出を延長または遅延するように製造することもできる。
【０１３３】
本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の剤形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の剤形でも投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３５】
また本発明の化合物は、化合物分子を結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。また本発明の化合物は、標的設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御を行うのに有用な、ある種の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロン(polepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１３６】
本発明は、0.1から99.5％、より好ましくは0.5から90％の式(I)で表される化合物を薬学上許容可能な担体と混合して含む医薬組成物を包含する。
【０１３７】
同様に、本発明の組成物は、鼻内、眼内、耳内、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤および注入の両方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内剤形、吸入または通気剤形で投与することができ、これらの使用剤形はすべて製薬業界において当業者に公知である。
【０１３８】
経皮投与の場合、本医薬組成物は、経皮パッチ（例えば、経皮イオン導入パッチ）の剤形で投与することができる。
【０１３９】
本発明の化合物を非経口的に投与する場合、かかる投与の例としては、薬剤の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与または皮下投与、および／または注入法の使用の1つまたは複数が挙げられる。非経口投与の場合、本医薬組成物は、注射又は連続的注入（例えば、静脈内、脈管内もしくは皮下）として投与することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクルに溶解した懸濁液、溶液または乳濁液のような形態でよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含んでいてもよい。注射による投与の場合には、これらは単位用量形態、または好ましくは防腐剤を添加した多用量形態であってよい。あるいは、非経口投与の場合、有効成分を粉末形態にし、好適なビヒクルで再形成することができる。非経口投与については、本化合物は、他の物質(例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含んでいてもよい、滅菌水溶液の形態で使用するのがベストである。必要ならば、水溶液は、好適には(好ましくはpH値3〜9に)緩衝化すべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製については、当業者に周知の標準の製剤技術によって容易に行われる。
【０１４０】
本発明の組成物は、直接的な注射によって投与することができる。
【０１４１】
また本発明の化合物は、持効性製剤(depot preparation）として製剤化することができる。かかる長期作用製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋内）または筋内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の組成物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中乳濁液）またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは、難溶性誘導体(例えば、難溶性塩)として製剤化することができる。
【０１４２】
あるいは局所適用の場合、本組成物は、例えば、軟膏、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏、点眼薬、点耳薬、うがい薬、含浸包帯および縫合糸ならびにエアロゾルの剤形で製剤化することもできる。またその場合、適切な慣用の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤の浸透を促す溶剤、ならびに軟膏およびクリーム剤における皮膚軟化薬を含有させてもよい。また、かかる局所製剤に、適合する慣用の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、ならびにローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールを含有させることもできる。かかる担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を占め、さらに一般的には、製剤の約80重量％以下を占める。
【０１４３】
皮膚への局所的適用の場合、本発明の薬剤は、例えば、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1種または複数を含む混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することができる。
【０１４４】
あるいは、本発明の薬剤は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1種または複数の混合物中に懸濁または溶解した、好適なローション剤またはクリームとして製剤化することができる。
【０１４５】
吸入による投与の場合には、本発明による化合物は、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達するのが好適であり、その際、適した噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる。加圧エアロゾルの場合には、単位用量は、計測した量を送達するための弁を設けることにより測定される。吸入器または注入器で使用する場合、本発明の化合物と好適な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１４６】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬またはペッサリーの剤形で投与可能である。あるいは、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏または粉剤の剤形で局所的に適用することもできる。
【０１４７】
また本発明の化合物は、肺経路または直腸経路によって投与することもできる。さらに本発明の化合物は、眼内経路により投与することもできる。眼に使用する場合、本化合物は、等張のpH調整済み滅菌生理食塩水に溶解した微粉末化懸濁製剤として、好ましくは、場合により塩化ベンズアルコニウムなどの保存剤と組み合わせた等張のpH調整済み滅菌生理食塩水の溶液として製剤化することができる。あるいは、本化合物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【０１４８】
本医薬組成物は、一般に、特定の一症状または複数の症状の治療または予防に有効な量で投与する。ヒトにおける初期投与は、症状(特定の状態についての症状など)を臨床的にモニタリングすることによって行われる。通常、本組成物は、体重１kg当たり有効製剤が少なくとも約100μgの量となるよう投与する。ほとんどの場合、本組成物は、１日当たり約20mg／kg体重を超えない量で1回または複数回投与する。好ましくは、ほとんどの場合、用量は１日に約100μg／kg〜約５mg／kg体重である。特に哺乳動物、中でもヒトへの投与の場合、１日当たりの有効製剤の用量は、0.1mg／kg〜10mg／kg、典型的には、１mg／kg前後であると推定される。ただし、最適な用量は、適応症、その重症度、投与経路、合併症などを考慮して、各治療法および適応のための標準的方法により決定すべきであることは理解されよう。いかなる場合にも医師は、個体に最も適する実際用量を決定するものとし、それは、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝上の安定性と作用の長さ、特定個体の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の方法と時間、排出の速度、薬剤の組合せ、特定症状の重症度、ならびに応答によって変動する。選択した実際の投与量の有効性は、例えば、選択した用量を投与した後の臨床的な症状または標準的な抗炎症の徴候を測定することによって容易に判定することができる。上記の投与量は、平均的な場合の代表的な例である。言うまでもなく、個体によっては、より高い投与量またはより低い投与量の範囲が適した場合もあり得るが、それらも本発明の範囲内である。本発明により治療される症状または疾患の状態に対して、例えば、維持プログラムにおいて、長期間にわたり被験者に毎日一定のレベルを維持するのが特に有益である。ヒトに経口投与および非経口投与する場合は、本薬剤の1日投与量レベルは、単回投与または分割投与であってよい。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、治療で使用するための、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物は、一般にセリン／スレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、従って、p38キナーゼが介在するサイトカイン産生の阻害剤でもある。「セリン／スレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、以下に記載するアッセイ従い、リン酸基をATPからタンパク質基質に移すp38の能力を阻害するこれらの化合物が含まれる。
【０１５１】
本発明の化合物が、p38の1種または複数のアイソフォーム、例えば、p38α、p38β、p38γおよび／またはp38δに関して選択性であってもよいことは理解されよう。一実施形態では、本発明の化合物は、p38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38αおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する。p38アイソフォームに対する化合物の選択性を決定するアッセイは、例えば、WO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
【０１５２】
p38キナーゼ活性は(局所的に、または全身にわたって)上昇し得ること、p38キナーゼは不適当に一時的に活性化または発現され得ること、p38キナーゼは不適切な位置で発現または活性化され得ること、p38キナーゼは構成的発現をし得ること、p38キナーゼの発現は不安定であり得ること；同様に、p38キナーゼ活性の介在するサイトカイン産生が不適切な時、不適切な位置で生じ得ること、あるいは、有害な高レベルで起こり得ることが知られている。
【０１５３】
従って、本発明は、p38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼ活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療または予防で使用するための、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を提供する。
【０１５４】
また本発明は、被験体のp38キナーゼ活性が介在する症状または疾患状態、あるいはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療方法であって、治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を被験体に投与することを含む、前記方法を提供する。本化合物は、単一の結晶形態または多形の結晶形態、アモルファス型、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【０１５５】
また本発明は、被験体（例えばヒト）におけるp38キナーゼ活性が介在するサイトカイン産生の阻害方法であって、治療上有効な量またはサイトカインを阻害する量の本発明の化合物を、サイトカイン産生の阻害が必要な被験体に投与することを含む、前記方法を提供する。本化合物は、単一の結晶形態または多形の結晶形態、アモルファス型、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【０１５６】
本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を提供することによりこれらの症状を治療する。「治療上有効な量」とは、化合物の、症状を緩和する量または症状を弱める量、サイトカインを減少させる量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量および／またはキナーゼを阻害する量を意味する。かかる量は、サイトカインレベルの測定または臨床的症状の緩和の観察などの標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、医師は抗炎症治療について得られた測定値をモニターすることができる。治療についての記載が、規定の症状の緩和だけでなく急性の治療または予防も含んでいることは理解されよう。
【０１５７】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害または調節を必要とするすべての被験体に、あるいはp38が介在するサイトカイン産生の阻害または調節を必要とするすべての被験体に投与することができる。特に、本化合物は、哺乳類に投与することができる。かかる哺乳類としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル等が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【０１５８】
従って、本発明は、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人型呼吸窮迫症候群、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、毒素性ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、過敏性大腸症候群、筋変性、骨吸収病気、骨粗鬆症、糖尿病、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、敗血症、全身性悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に伴う悪液質、マラリア、ハンセン病、感染性関節炎、皮膚リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、および非関節性炎症症状、例えばヘルニア様／破裂／脱椎骨間椎間板症候群、粘液嚢炎、腱炎、腱滑膜炎、フィルター筋痛症候群、および靱帯捻挫および局所筋骨格挫傷に伴う他の炎症状態、疼痛、例えば炎症および／または外傷に伴う疼痛、大理石骨病、再狭窄、血栓症、脈管形成、乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌をはじめとする癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の症状を処置または緩和する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとする癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の症状を処置または緩和する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６０】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性の悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとする癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の症状を処置または緩和する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６１】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、慢性の肺炎、慢性閉塞性肺疾患、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびてんかんに罹患しているヒトまたは動物の被験体の症状を処置または緩和する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６２】
本発明のさらなる態様は、慢性的疼痛、無痛覚（analgesis）の急速な発現、神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチに伴う急性および慢性の炎症性疼痛、術後の炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝後方神経痛、炎症性ニューロパシーおよび片頭痛をはじめとするあらゆるタイプの疼痛に罹患しているヒトまたは動物の被験体の症状を処置または緩和する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６３】
本発明のさらなる態様は、p38キナーゼ活性が介在するか、またはp38キナーゼ活性によって産生されるサイトカインが介在する症状または疾患状態の治療で使用するための薬剤の製造における、式(I)で表される化合物、またはその製薬上許容可能な誘導体の使用を提供する。
【０１６４】
式(I)で表される化合物およびそれらの誘導体は、単独で使用可能であるか、あるいは上述の症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。従って、さらなる態様においては、本発明は、本発明の化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を、別の治療薬と一緒に含んでなる組み合わせを提供する。
【０１６５】
特に、慢性関節リウマチの治療の場合、化学療法剤または抗体薬剤との組合せが考えられる。従って、本発明による組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1種の製薬上有効な薬剤の投与を含む。式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物と製薬上有効な別の薬剤は、同時にまたは別々に投与することができるが、別々に投与する場合、別々にまたは順次に、任意の順序で行なうことができる。式(I)の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物と製薬上有効な別の薬剤の量と、投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効果が達成されるように選択するものとする。適当な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。また、治療に必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の本質ならびに患者の年齢および症状に応じて変わるとともに、最終的には、付き添いの医師または獣医の裁量によることも理解されよう。慢性関節リウマチの治療において、式(I)の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩および溶媒和物と組み合わせて用いることができる製薬上有効な別の薬剤の例としては、以下のものが挙げられる：免疫抑制剤、例えば、アントルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロン；抗TNFα剤、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレイン；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、レフルノミド；カリクレインアンタゴニスト、例えば、スブレウム；インターロイキン11アゴニスト、例えば、オプレルベキン；インターフェロンβ1アゴニスト；ヒアルロン酸アゴニスト、例えば、NRD-101（Aventis）；インターロイキン１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ；CD8アンタゴニスト、例えば、塩酸アミプリロース；βアミロイロ前駆体タンパク質アンタゴニスト、例えば、レウマコン；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば、シペマスタト；並びに、他の疾患改善抗リウマチ薬（DMARD）、例えば、メトトレキセート、スルファサルジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロキン、オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、およびペニシリン。
【０１６６】
上述した組み合わせは、医薬用製剤の剤形での使用において提供されるのが好ましく、従って、本発明のさらなる態様は、上述で定義したような組み合わせを製薬上許容可能な担体または添加剤と一緒に含んでなる製剤を包含する。
【０１６７】
かかる組み合わせの個々の成分は、任意の都合のよい経路によって、個別の製剤または組み合わせの製剤にて、連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１６８】
連続投与の場合、本発明の化合物または第2の治療剤のいずれかを最初に投与することができる。同時投与の場合、組合せは、同一の医薬組成物中または異なる医薬組成物中で投与することができる。
【０１６９】
同一の製剤中で組み合わせる場合、2種類の化合物は、製剤のそれぞれの別の成分に対して安定性があり、かつ影響を及ぼしてはならないことは理解されるであろう。個別に製剤化する場合、それらの化合物は、任意の都合のよい製剤で、好ましくは、かかる化合物について当技術分野で周知の方法で提供することができる。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例は本発明を説明するための実施形態であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。試薬は市販されているものか、または文献に記載の手順に従って調製する。
【０１７１】
{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸、および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸は、WO 03/068747に記載の方法により調製することができる。
【０１７２】
(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸は、J.B. DohertyらのWO 02/058695に記載の方法により調製することができる。
【０１７３】
5-ブロモインダゾールは、A. ArnautuらのTetrahedron Letters, 2002, 43, 2695に記載の方法により調製することができる。
【０１７４】
3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾールおよび4-ヒドラジノ-2,6-ジメチルピリミジンは、Maybridge Internationalから購入することができる。
【０１７５】
[4-(4-モルホリニル)フェニル]ボロン酸は、AsymChem Internationalから購入することができる。
【０１７６】
5-ブロモ-1-(2-ピリジニル)-1H-インドール、5-ブロモ-1-(3-ピリジニル)-1H-インドールおよび3-(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル）ベンゾニトリルは、G.H. LadouceurらのWO 03/027094に記載の方法により調製することができる。
【０１７７】
4-メチルスルホニルフェニルヒドラジンは、Apin Chemical Ltd.から購入することができる。
【０１７８】
2-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミドは、J.A. CipollinaらのEP 666 258 A1に記載の方法により調製することができる。
【０１７９】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミンは、M AllegrettiらのTetrahedron Letters, 2001, 42, 57に記載の方法により調製することができる。
【０１８０】
6-ヒドラジノ-4(1H)-ピリミジノンは、B.E. ChristensenらのJournal of Organic Chemistry, 1971, 36, 2462に記載の方法により調製することができる。
【０１８１】
6-ブロモ-3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンゾイソオキサゾールおよび4-(6-ブロモ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)フェノールは、J. AebiらのEP 778 271 A2に記載の方法により調製することができる。
【０１８２】
2-アミノピリダジンは、Sigma-RBIから購入することができる。
【０１８３】
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノンおよび(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノンは、A LevyらのJournal of Organic Chemistry, 2003, 68, 3990に記載の方法により調製することができる。
【０１８４】
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ＋PLUS）において、流速３ml／分、注入量５μl、室温、およびUV検出範囲215〜330nmの条件で実施した。溶媒A：10mMの酢酸アンモニウム水溶液＋0.1％ギ酸。溶媒B：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸。勾配：0％ A／0.7分、0〜100％ A／3.5分、100％ A／1.1分、100〜0％ A／0.2分。
【０１８５】
中間体1：5-ブロモ-1-フェニル-1H-インダゾール
【化３０】
2007519692.tif 000032
【０１８６】
沸騰のアセトニトリル(90ml)中の5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(10.0g)溶液を、沸騰アセトニトリル(360ml)中のフェニルヒドラジン(8.3g)溶液に加えた。この黄色溶液を5分間撹拌し、冷却後、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン(3×10ml)で洗浄し、残渣をDMSO(125ml)中に溶解させた。炭酸セシウム(32.9g)を加え、混合物を140℃で24時間加熱した後、150℃で40時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(600ml)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム(2×300ml)と塩水(2×300ml)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノールから再結晶化し、白色固体(6.98g)として表題化合物を得た。
【０１８７】
LC-MS：Rt 3.19分、MH+ 273/275。
【０１８８】
中間体2：5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール
【化３１】
2007519692.tif 000033
【０１８９】
酢酸エチル(50ml)中の4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(27.4g)の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油状物を沸騰のアセトニトリル(36ml)中に溶解し、沸騰のアセトニトリル(9ml)に溶解した5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(20g)溶液を加えた。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(200ml)中に溶解させた。炭酸セシウムを加え、この混合物を、密封容器中、200℃で10分間マイクロ波により加熱した。反応混合物を酢酸エチル(1000ml)で希釈し、次いで、塩酸(1M、3×200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×200ml)および塩水(200ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶化し、白色結晶固体(16.98g)として表題化合物を得た。
【０１９０】
LC-MS：Rt 3.13分。MH+ 291/293。
【０１９１】
中間体3：tert-ブチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート
【化３２】
2007519692.tif 000034
【０１９２】
アセトニトリル(50ml)中の5-ブロモインダゾール(2g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(250mg)およびトリエチルアミン(1.55ml)の氷冷撹拌懸濁液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.8ml)のアセトニトリル(20ml)溶液で温度が5℃以下に保たれるように15分かけて処理した。反応混合物を室温まで温めた後、18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、シリカ(100g)のカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン：酢酸エチル(15：1)で溶離させて精製し、表題化合物(2.27g)を得た。
【０１９３】
LCM：Rt 3.55分。
【０１９４】
中間体4：1,1-ジメチルエチル5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-カルボキシレート
【化３３】
2007519692.tif 000035
【０１９５】
1,2-ジメトキシエタン(70ml)に溶解したtert-ブチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(中間体3、1.07g)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(0.85g)、炭酸ナトリウム(1.9g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42g)の混合液を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)の間に分配した。水層を酢酸エチル(3×30ml)で再抽出し、有機抽出物をまとめ、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン：酢酸エチル(75：25〜60：40)で溶離して精製し、表題化合物(3.1g)を得た。
【０１９６】
LCM：Rt 3.46分、MH+ 410。
【０１９７】
中間体5：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド
【化３４】
2007519692.tif 000036
【０１９８】
塩化水素のジオキサン(4M、7ml)溶液に溶解した1,1-ジメチルエチル5-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(中間体4、0.46g)の混合物を、4.5時間窒素下で室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(20ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M、20ml)の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Bond-Elut SPEカートリッジ(シリカ、10g)によりクロロホルム：メタノール(100：0〜98：2)で溶離して精製し、表題化合物(0.06g)を得た。
【０１９９】
LCM：Rt 2.96分。MH+ 310。
【０２００】
中間体6：(N-シクロブチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化３５】
2007519692.tif 000037
【０２０１】
クロロホルム(10ml)中の4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(262mg)の混合物を、3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ}-N,N,N-トリメチル-1-プロパンアミニウムヨーダイド(450mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(13mg)およびシクロブチルアミン(102μl)と18時間撹拌した。水を加え、有機層を疎水性フィルターチューブを用いて分離し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物(210mg)を得た。
【０２０２】
NMR：[δH d6-DMSO] 8.59 (1H d, J=8Hz,), 8.08 (1H, d, J=1Hz), 7.81 (1H, dd, 8Hz J=1Hz), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 4.47-4.37 (1H, m,), 2.50 (3H, s), 2.25-2.15 (2H, m), 2.14-2.03 (2H, m), 1.70-1.62 (2H, m), 1.32 (12H, s)。
【０２０３】
中間体7：メチル3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンゾエート
【化３６】
2007519692.tif 000038
【０２０４】
-20℃でのトリフルオロメタンスルホン酸(50ml)中の3-フルオロ-4-メチル安息香酸(10.3g)の撹拌混合物を、40分かけて分けながらN-ヨードスクシンイミドで処理した。さらなる量のN-ヨードスクシンイミド(6.0g)を加え、反応物を44時間-10℃で撹拌した。20時間後、反応混合物を氷／水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。メタノール(50ml)中に残渣を溶解し、溶液を濃硫酸(91ml)で処理し、この混合物を6時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル中に残渣を溶解させた。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水を用い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。biotageのクロマトグラフィー(×2)により、最初にシクロヘキサン／酢酸エチル(100/1)を、次にシクロヘキサン／トルエン(6/1)を溶離液として用いて精製し、表題化合物(9.31g)を得た。
【０２０５】
LC-MS：Rt 3.55分。
【０２０６】
中間体8：メチル3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート
【化３７】
2007519692.tif 000039
【０２０７】
DMF(200ml)中のメチル3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンゾエート(中間体7、9.04g)、酢酸カリウム(15.06g)、ビス(ピナコラート)ジボラン(11.7g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(251mg)の混合物を脱酸素化し、次いで、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、予めシリカ上に吸着させ、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてBiotageクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(8.39g)を得た。
【０２０８】
LC-MS：Rt 3.78分。
【０２０９】
中間体9：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸
【化３８】
2007519692.tif 000040
【０２１０】
イソプロパノール(10ml)中の5-ブロモ-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体1、272mg)、メチル3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(中間体8、294mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)および1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を2Mの塩酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで希釈した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をSPEカートリッジ(シリカ)上で0.1％酢酸を含有する石油エーテル／酢酸エチル勾配を用いて溶離して精製し、無色固体(227mg)として表題化合物を得た。
【０２１１】
LC-MS：Rt 3.94分、MH+ 347。
【０２１２】
中間体10：4-(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)ベンゾニトリル
【化３９】
2007519692.tif 000041
【０２１３】
DMF(6ml)に溶解した5-ブロモ-1H-インドール(196mg)および水素化ナトリウム(鉱油中60％分散体、24mg)の溶液を、1時間窒素下で室温にて撹拌した。DMF(0.5)中の4-フルオロベンゾニトリル(446mg)溶液を加え、得られた混合物を12時間窒素下で100℃にて撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を水と塩水で洗浄し、疎水性フィルターチューブを通して乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をSPEカートリッジ(シリカ、5g)上でシクロヘキサン：酢酸エチル(99：1〜1：1)を用いて溶離させて部分的に精製し、黄色油状物として不純物を含む表題化合物を得た。
【０２１４】
LC-MS：Rt 3.27。
【０２１５】
中間体11：5-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール
【化４０】
2007519692.tif 000042
【０２１６】
アセトニトリル(1ml)中の3-メチルフェニルヒドラジン(240mg)および5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.2ml)の混合物を1時間室温にて撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。炭酸セシウム(510mg)を加え、混合物を電子レンジ中で10分間200℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した後、塩酸(1M)、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、残渣をSPEカートリッジ(シリカ)を用いてシクロヘキサンで溶離して精製し、黄色油状物(157mg)として表題化合物を得た。
【０２１７】
LC-MS：Rt 3.81分、MH+ 287、289。
【０２１８】
中間体12：5-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インダゾール
【化４１】
2007519692.tif 000043
【０２１９】
4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(300mg)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.2ml)、アセトニトリル(1ml)、DMSO(2ml)および炭酸セシウム(580mg)を用いて中間体11の方法に従い、表題化合物(202mg)を得た。
【０２２０】
LC-MS：Rt 3.90分。
【０２２１】
中間体13：5-ブロモ-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール
【化４２】
2007519692.tif 000044
【０２２２】
4-メチルスルホニルフェニルヒドラジン(333mg)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.21ml)、アセトニトリル(1ml)、DMSO(2ml)および炭酸セシウム(650mg)を用いて中間体11の方法に従い、黄色固体(470mg)として表題化合物を得た。
【０２２３】
LC-MS：Rt 3.24分、MH+ 351、353。
【０２２４】
中間体14：2-(4-ヒドラジノフェニル)-N-メチルアセトアミド、塩酸塩
【化４３】
2007519692.tif 000045
【０２２５】
水(18ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(8.5g)を、-7℃にて、濃塩酸(41ml)中の2-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド(20g)の撹拌溶液に30分かけて加えた。反応混合物を-5℃で1時間撹拌した後、全体を0℃以下の温度を保持しながら、濃塩酸(160ml)中の塩化第二スズ二水和物(136.5g)の溶液に30分かけて加えた。反応物を-5℃で2時間撹拌し、白色沈殿物を濾過によって回収し、エーテル(2×30ml)で洗浄した。固体を加熱したメタノール(110ml)中に溶解し、Hyflo(商標)を通して濾過した後、加熱した酢酸イソプロピル(325ml)で処理した。この溶液を冷却させ、氷浴中で冷やし、得られた沈殿物を濾過により回収し、酢酸イソプロピル(2×25ml)で洗浄し、乾燥させ、白色固体(22.2g)として表題化合物を得た。
【０２２６】
微量分析：実測値：C 49.09, H 6.53, N 18.92。
【０２２７】
C9H13N3O.HCl.0.25H2O：に対する計算値：C 49.09, H 6.64, N 19.08。
【０２２８】
中間体15：2-[4-(5-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化４４】
2007519692.tif 000046
【０２２９】
2-(4-ヒドラジノフェニル)-N-メチルアセトアミド(中間体14、333mg)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.21ml)、アセトニトリル(1ml)、DMSO(2ml)および炭酸セシウム(650mg)を用いて中間体11の方法に従い、褐色固体(495mg)として表題化合物を得た。
【０２３０】
LC-MS：Rt 3.09分、MH+ 344、346。
【０２３１】
中間体16：N-シクロプロピル-4',5-ジフルオロ-3'-ホルミル-6-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド
【化４５】
2007519692.tif 000047
【０２３２】
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.48ml)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(1.1g)、テトラキス(トリフェニルホフィン)パラジウム(101mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、8ml)をイソプロパノール(16ml)中で合わせ、85℃で18時間加熱した。冷却した混合物をシリカ上に吸着させ、SPEカートリッジ(シリカ、50g)に供した。シクロヘキサン／酢酸エチル(4：1〜1：1)で溶離し、黄色油状物(650mg)として表題化合物を得た。
【０２３３】
LC-MS：Rt 3.09分、MH+ 316。
【０２３４】
中間体17：N-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化４６】
2007519692.tif 000048
【０２３５】
クロロホルム(10ml)中の4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）安息香酸(655mg)、3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ}-N,N,N-トリメチル-1-プロパンアミニウムヨーダイド(719mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(34mg)および4-フルオロアニリン(360μl)を用い、中間体6の方法に従った。メタノール(30ml)に溶解した粗生成物をSCXカートリッジに供し、メタノールで溶離し、ピンク色の発泡体(780mg)として表題化合物を得た。
【０２３６】
LC-MS：Rt 3.62分。
【０２３７】
中間体18：N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化４７】
2007519692.tif 000049
【０２３８】
クロロホルム(30ml)中の4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(1.31g)、3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ}-N,N,N-トリメチル-1-プロパンアミニウムヨーダイド(2.23g)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(68mg)およびTHF中のエチルアミン溶液(2M、5ml)を用い、中間体6の方法に従った。メタノールに溶解した粗生成物をSCXカートリッジに供し、メタノールで溶離して、浅黄色固体(1.36g)として表題化合物を得た。
【０２３９】
LC-MS：Rt 3.20分。
【０２４０】
中間体19：1,1-ジメチルエチル(2Z)-2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【化４８】
2007519692.tif 000050
【０２４１】
メタノール(4ml)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノン(176mg)、tert-ブチルカルバゼート(76mg)および酢酸の混合物を66時間還流で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、各相を分離させ、有機層を水と塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)抽出物を真空下で濃縮し、残渣をSPEカートリッジ(シリカ、5g)上でシクロヘキサン／酢酸エチル(9：1)により溶離して精製し、白色固体(141mg)として表題化合物を得た。
【０２４２】
LC-MS：Rt 3.71分。
【０２４３】
中間体20：6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール
【化４９】
2007519692.tif 000051
【０２４４】
THF(5ml)中の1,1-ジメチルエチル(2Z)-2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート(中間体19、141mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(32μl)の溶液を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。水とクロロホルムを加え、疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣をSPEカートリッジ(シリカ、2g)上でシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜80：20)により溶離して精製し、表題化合物(42mg)を得た。
【０２４５】
LC-MS：Rt 3.71分。
【０２４６】
中間体21：1,1-ジメチルエチル2-{(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メチリデン}
【化５０】
2007519692.tif 000052
【０２４７】
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノン(183mg)、tert-ブチルカルバゼート(76mg)、酢酸(0.4ml)およびメタノール(4ml)を用いて中間体19の方法に従い、黄色固体(110mg)として表題化合物を得た。
【０２４８】
LC-MS：Rt 3.62分。
【０２４９】
中間体22：6-ブロモ-3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール
【化５１】
2007519692.tif 000053
【０２５０】
1,1-ジメチルエチル2-{(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[4-(メチルオキシ)フェニル]メチリデン}ヒドラジンカルボキシレート(中間体21、110mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(39μl)およびTHF(5ml)を用いて中間体20の方法に従い、表題化合物(53mg)を得た。
【０２５１】
LC-MS：Rt 3.62分。
【０２５２】
中間体23：N-エチル-3-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化５２】
2007519692.tif 000054
【０２５３】
イソプロパノール(10ml)中の6-ヨード-1H-インダゾール(0.45g)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (中間体18、0.54g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)の撹拌混合物を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。反応混合物を水(50ml)中の注ぎ、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。抽出物を水(25ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカ(50g)上のカラムクロマトグラフイーによりエーテル／酢酸エチル(7：3)で溶離して精製し、浅黄色発泡体(0.25g)として表題化合物を得た。
【０２５４】
LC-MS：Rt 2.7分。
【０２５５】
中間体24：N-エチル-3-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化５３】
2007519692.tif 000055
【０２５６】
1,4-ジオキサン(20ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、20ml)中のN-エチル-3-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体23、1.1g)の撹拌溶液にヨウ素(1.35g)を加え、次いで、10分間室温にて撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液(10％、25ml)およびクエン酸水溶液(10％、25ml)で処理した。酢酸エチル(3×25ml)で混合物を抽出し、有機抽出物を水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して表題化合物(1.54g)を得た。
【０２５７】
LC-MS：Rt 3.29min、MH+ 406。
【０２５８】
中間体25：N-エチル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド
【化５４】
2007519692.tif 000056
【０２５９】
塩化チオニル(20ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体69、20g)を110℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留油状物をDCM(100ml)中に溶解させた。炭酸カリウム(21g)を溶液に加えた後、エチルアミン(THF中2M、70ml)をゆっくりと加えた。反応物を一晩室温に放置し、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、真空下で蒸発乾固し、得られた固体をエーテル／シクロヘキサン(1：1)で洗浄し、薄いベージュ色の固体(18.5g)として表題化合物を得た。
【０２６０】
NMR：[δH d6-DMSO] 8.58(1H, b), 8.15(1H, s), 7.64(1H, d), 3.26(2H, quin), 2.33 (3H, s), 1.11(3H, t)。
【０２６１】
中間体26：{5-[(エチルアミノカルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸
【化５５】
2007519692.tif 000057
【０２６２】
無水THF(75ml)中のN-エチル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体25、4.81g)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％、1.23g)を分けながら加えた。得られた混合物を-75℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、20ml)を20分かけて滴下しながら加えた。ホウ酸トリイソプロピル(8ml)を5分かけて加え、反応混合物を-75℃で6時間撹拌した。水(20ml)を加え、混合物を一晩15℃まで温め、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機相を塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、シリカカラム(10g)に供し、酢酸エチル／ジクロロメタン勾配(0〜100％酢酸エチル)、次いでメタノールで溶離した。メタノール画分を真空下で濃縮し、オフホワイト色の発泡体(550mg)として表題化合物を得た。
【０２６３】
NMR：[δH d4-MeOH] 7.55(1H, s), 7.48(1H, d), 3.38(2H, q), 3.30(2H, b), 2.28,(3H, s), 1.20(3H, t)。
【０２６４】
中間体27：N-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化５６】
2007519692.tif 000058
【０２６５】
イソプロパノール(10ml)中の6-ヨード-1H-インダゾール(0.5g)、{5-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(中間体16、0.56g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)の撹拌混合物を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。反応混合物を水(30ml)へ注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカ(50g)のカラムクロマトグラフイーによりエーテル／酢酸エチル(4：1)で溶離し、精製した。反応生成物を小量のジクロロメタンと一緒に粉砕し、浅黄色固体(0.15g)として表題化合物を得た。
【０２６６】
LC-MS：Rt 2.96分、MH+ 298。
【０２６７】
中間体28：N-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド
【化５７】
2007519692.tif 000059
【０２６８】
1,4-ジオキサン(4ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、4ml)中のN-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体27、0.15g)の撹拌溶液にヨウ素(0.153g)を加え、次いで、室温で45分間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液(20％、20ml)、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム(2g)で処理した。混合物を水で希釈した後、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機抽出物を水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して浅黄色発泡体(0.21g)として表題化合物を得た。
【０２６９】
LC-MS：Rt 3.41分、MH+ 424。
【０２７０】
中間体29：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノン
【化５８】
2007519692.tif 000060
【０２７１】
6-(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボン酸(0.306g)および塩化チオニル(6ml)の混合物を2時間還流で撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣をTHF(×2)を用いて同時蒸発させ、残留の塩化チオニルを除去した。無水THF(5ml)に溶解した残渣とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)の混合物を、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛のTHF(0.5M、8.1ml)溶液で処理した後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(1M)で処理し、次いで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、真空下で濃縮した。残渣をSPEカートリッジ(シリカ、50g)上でシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜0：100)を用いて溶離して精製し、琥珀色の油状物として不純物を含む表題化合物(0.331g)を得た。
【０２７２】
LC-MS：Rt 3.3分、MH+ 310/312。
【０２７３】
中間体30：6-ブロモ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール 
【化５９】
2007519692.tif 000061
【０２７４】
メタノール(5ml)に溶解した不純物を含む(4'-ブロモ-2',3-ジフルオロ-4-ビフェニリル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノン(0.33g)の混合物を、1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(93mg)および酢酸(0.1ml)で処理し、次いで、24時間還流しながら撹拌した。さらに1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(57mg)と酢酸(20μl)を加え、さらに24時間加熱を続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、すばやく撹拌した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン：酢酸エチル(100：0〜0：100)で溶離して精製した。THF(4.5ml)に溶解させたこの分離生成物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(150μl)で処理し、密閉チューブ中、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン：酢酸エチル(100：0〜0：100)で溶離して精製し、表題化合物(59mg)を得た。
【０２７５】
LC-MS：Rt 3.5分、MH+ 304/306。
【０２７６】
中間体31：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化６０】
2007519692.tif 000062
【０２７７】
N-エチル-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体25、10.9g)、ビスピナコルケートジボラン(bispinnacolcatodiborane)(9.9g)、Pd(dppf)Cl2(600mg)および酢酸カリウム(17.3g)をDMF(210ml)中で混合した。混合物を脱気し、次いで、窒素下で18時間、85℃で加熱した。冷却した反応物をシリカ上に吸着させ、シリカカラムに供して酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(5〜25％酢酸エチル)で溶離した。得られた生成物をシクロヘキサンから再結晶化し、白色固体(2.83g)として表題化合物を得た。
【０２７８】
NMR：[δH d6-DMSO] 8.54(1H, bt), 7.94(1H, s), 7.68(1H, d), 3.27,(2H, quin), 2.42(3H, s), 1.32(12H, s), 1.11(3H, t)。
【０２７９】
中間体32：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリジニル)メタノン
【化６１】
2007519692.tif 000063
【０２８０】
THF(10ml)中の塩化ピコリノイル塩酸塩(356mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)を、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヨード)亜鉛のTHF(0.5M、9ml)液中に加え、次いで、室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(1M)で処理し、酢酸エチルで希釈した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ(100g)上のカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜0：100)で溶離して精製し、表題化合物(180mg)を得た。
【０２８１】
LC-MS：Rt 3.03分、MH+   280/282。
【０２８２】
中間体33：6-ブロモ-3-(2-ピリジニル)-1H-インダゾール
【化６２】
2007519692.tif 000064
【０２８３】
メタノール(3ml)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリジニル)メタノン(中間体32、180mg)の混合物を、1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(169mg)および酢酸(0.1ml)で処理し、次いで、16時間還流で加熱した。反応混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を真空下で濃縮した。密閉チューブに入れたTHF(4.5ml)中の残渣と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.15ml)を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜0：100)で溶離して精製し、白色固体として表題化合物(74mg)を得た。
【０２８４】
LC-MS：Rt 3.48分、MH+ 274/276。
【０２８５】
中間体34：N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド
【化６３】
2007519692.tif 000065
【０２８６】
塩化チオニル(10ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体69、6.27g)を110℃で2.5時間加熱した。混合物を一晩室温にて冷却させ、過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。この酸塩化物(2.33g)のジクロロメタン(10ml)の溶液に炭酸カリウム(1.81g)を加えた。ジクロロメタン(5ml)に溶解した5-アミノ-1-エチルピラゾール(1.29g)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄した。得られた固体をシクロヘキサンとエーテルを用いて粉砕し、クリーム色の固体(1.48g)として表題化合物を得た。
【０２８７】
LCM：Rt 3.18分、MH+ 374。
【０２８８】
中間体35：N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化６４】
2007519692.tif 000066
【０２８９】
DMF(34ml)中のN-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体34、1.26g)、ビスピナコラートジボラン(2.59g)、Pd(dppf)Cl2(50mg)および酢酸カリウム(1.01g)を、密封容器中で15分間150℃にてマイクロ波により加熱した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、シリカカラム(100g)に供した。酢酸エチル／シクロヘキサン勾配により溶離したところ、黄色油状物として表題化合物(850mg)を得た。
【０２９０】
LCM：Rt 3.36分、MH+ 374。
【０２９１】
中間体36：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン
【化６５】
2007519692.tif 000067
【０２９２】
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.5M、3mL)、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド(238mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液の混合物を、窒素下で1時間室温にて撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(1M、5mL)を加え、次いで、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(324mg)を得た。
【０２９３】
LC-MS：Rt 3.16分。
【０２９４】
中間体37：1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【化６６】
2007519692.tif 000068
【０２９５】
酢酸(1mL)およびメタノール(5mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン(中間体36、324mg)および1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(216mg)の混合物を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(110mg)を得た。
【０２９６】
LC-MS：Rt 3.32分。
【０２９７】
中間体38：6-ブロモ-3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化６７】
2007519692.tif 000069
【０２９８】
密閉バイアルに入れたテトラヒドロフラン(2.5mL)中の1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート(中間体37、103mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(37μL)の混合物を、電子レンジで25分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、無色のガラス状物質(34mg)として表題化合物を得た。
【０２９９】
LC-MS：Rt 3.26分。
【０３００】
中間体39：3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６８】
2007519692.tif 000070
【０３０１】
塩化チオニル(10ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体69、6.27g)を2.5時間110℃にて加熱した。反応物を一晩室温にて冷却させ、過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。ジクロロメタン(10ml)に溶解したこの粗製の酸塩化物の一部(2.18g)を炭酸カリウム(1.7g)で処理し、次いでジクロロメタン(10ml)中の5-アミノ-1-メチルピラゾール(0.94g)の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、次いでシクロヘキサンを用いて粉砕し、クリーム色の固体(1.44g)として表題化合物を得た。
【０３０２】
LC-MS：Rt 3.08分、MH+ 360。
【０３０３】
中間体40：3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化６９】
2007519692.tif 000071
【０３０４】
3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(中間体23、1.44g)、ビスピナコラートジボラン(3.05g)、Pd(dppf)Cl2(59mg)および酢酸カリウム(1.19g)をDMF(34ml)中で合わせ、2個のバイアルに分け、次いで、密封容器中で15分間150℃にてマイクロ波により加熱した。これらの混合物を合わせ、シリカ上に吸着させ、シリカカラム(2×100g)に供した。酢酸エチル／シクロヘキサン勾配でカラムを溶離し、オフホワイト色の固体(217mg)として表題化合物を得た。
【０３０５】
LC-MS：Rt 3.25分、MH+ 360。
【０３０６】
中間体41：3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-1H-ピラゾール-5-イルベンズアミド
【化７０】
2007519692.tif 000072
【０３０７】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8ml)およびHATU(3.32g)を、DMF(80ml)に溶解した3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体69、2.07g)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。3-アミノピラゾール(0.9ml)を加え、一晩室温にて撹拌を続けた。反応混合物をシリカ上に吸着させ、シリカカラム(100g)に供し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離し、浅黄色固体(555mg)として表題化合物を得た。
【０３０８】
LC-MS：Rt 3.07min、MH+ 346。
【０３０９】
中間体42：3-フルオロ-4-メチル-N-1H-ピラゾール-5-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化７１】
2007519692.tif 000073
【０３１０】
密封容器に入れたDMF(13ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-N-1H-ピラゾール-5-イルベンズアミド(500mg)、ビスピナコラートジボラン(1.10g)、Pd(dppf)Cl2(27.4mg)および酢酸カリウム(462mg)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にした。反応混合物をシリカ上に吸着させ、シリカカラム(100g)に供した。酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離し、褐色の発泡体(288mg)として表題化合物を得た。
【０３１１】
LC-MS：Rt 3.21分、MH+ 346。
【０３１２】
中間体43：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メタノン
【化７２】
2007519692.tif 000074
【０３１３】
テトラヒドロフラン(0.5M、3mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛、6-(4-モルホリニル)-3-ピリジンカルボニルクロライド(340mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87g)のテトラヒドロフラン(3mL)中の混合物を、1時間窒素下で室温にて撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(1M、5mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(282mg)を得た。
【０３１４】
LC-MS：Rt 3.16分。
【０３１５】
中間体44：1,1-ジメチルエチル2-{(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メチリデン}ヒドラジンカルボキシレート
【化７３】
2007519692.tif 000075
【０３１６】
酢酸(1mL)およびメタノール(5mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メタノン(中間体43、282mg)および1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(152mg)の混合物を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)の間に分配した。有機相を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(235mg)を得た。
【０３１７】
LC-MS：Rt 3.28分。
【０３１８】
中間体45：6-ブロモ-3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール
【化７４】
2007519692.tif 000076
【０３１９】
密閉バイアルに入れたテトラヒドロフラン(2.5mL)中の1,1-ジメチルエチル2-{(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]メチリデン}ヒドラジンカルボキシレート(中間体44、235mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(73μL)の混合物を、電子レンジで25分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、黄色の固体(70mg)として表題化合物を得た。
【０３２０】
LC-MS：Rt 3.28分。
【０３２１】
中間体46：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリミジニル)メタノン
【化７５】
2007519692.tif 000077
【０３２２】
塩化チオニル(3mL)中の2-ピリミジンカルボン酸(350mg)を1.5時間窒素下で110℃にて撹拌した。真空下で溶媒を除去し、灰色固体(403mg)として2-ピリミジンカルボニルクロライドを得た。(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.5M、5.65mL)を、テトラヒドロフラン(3mL)に溶解したこの酸塩化物(403mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(163mg)の撹拌混合物に窒素下で室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を1時間窒素下で室温にて撹拌し、塩化アンモニウム水溶液(1M、6mL)を加えた。シリカ上にこの混合物を吸着させ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(257mg)を得た。
【０３２３】
LC-MS：Rt 2.95分。
【０３２４】
中間体47：1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリミジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【化７６】
2007519692.tif 000078
【０３２５】
酢酸(1mL)およびメタノール(5mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリミジニル)メタノン(中間体46、257mg)および1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(241mg)の混合物を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)で洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、白色固体(73mg)として表題化合物を得た。
【０３２６】
LC-MS：Rt 3.08分。
【０３２７】
中間体48：6-ブロモ-3-(2-ピリミジニル)-1H-インダゾール
【化７７】
2007519692.tif 000079
【０３２８】
密閉バイアルに入れたテトラヒドロフラン(2.5mL)中の1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピリミジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート(中間体47、73mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(28μL)の混合物を、電子レンジで25分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、白色の固体(17mg)として表題化合物を得た。
【０３２９】
LC-MS：Rt 3.17分。
【０３３０】
中間体49：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(5-ピリミジニル)メタノン
【化７８】
2007519692.tif 000080
【０３３１】
塩化チオニル(5mL)中の5-ピリミジンカルボン酸(500mg)を1時間窒素下の110℃で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、褐色油状物(505mg)として5-ピリミジンカルボニルクロライドを得た。(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛のテトラヒドロフラン(0.5M、7.0mL)溶液を、テトラヒドロフラン(3mL)中のこの酸塩化物(500mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg)の撹拌混合物に窒素下で室温にてゆっくり加え、次いで、1時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(1M、5mL)を加え、混合物をシリカ上に吸着させ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(712mg)を得た。
【０３３２】
LC-MS：Rt 2.65分。
【０３３３】
中間体50：1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(5-ピリミジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【化７９】
2007519692.tif 000081
【０３３４】
酢酸(1mL)およびメタノール(10mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(5-ピリミジニル)メタノン(中間体49、712mg)および1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(502mg)を30時間窒素下で還流しながら撹拌した。さらに1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(502mg)を加え、反応混合物をさらに14時間還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム(1M)の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(531mg)を得た。
【０３３５】
LC-MS：Rt 3.08分。
【０３３６】
中間体51：6-ブロモ-3-(5-ピリミジニル)-1H-インダゾール
【化８０】
2007519692.tif 000082
【０３３７】
密封容器に入れたテトラヒドロフラン(4mL)中の1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(5-ピリミジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート(中間体50、531mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(200μL)の混合物を、電子レンジで25分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、疎水性フィルターチューブを用いて有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、白色固体(120mg)として表題化合物を得た。
【０３３８】
LC-MS：Rt 2.85分。
【０３３９】
中間体52：(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピラジニル)メタノン
【化８１】
2007519692.tif 000083
【０３４０】
塩化チオニル(10mL)中の2-ピラジンカルボン酸(1.5g)を2時間窒素下の110℃で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、暗紫色の固体(1.5g)として2-ピラジンカルボニルクロリドを得た。(4-ブロモ-2-フルオロフェニル(ヨード)亜鉛のテトラヒドロフラン(0.5M、7.02mL)溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中のこの酸塩化物(1g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(406mg)の撹拌混合物に窒素下で室温にてゆっくりと加え、次いで、2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(1M、10mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して精製し、黄色の固体(215mg)として表題化合物を得た。
【０３４１】
LC-MS：Rt 2.83分。
【０３４２】
中間体53：1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピラジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【化８２】
2007519692.tif 000084
【０３４３】
酢酸(131μL)およびメタノール(10mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピラジニル)メタノン(中間体52、215mg)および1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(152mg)の混合物を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム：酢酸エチル(1：1)と水の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して褐色油状物(352mg)として不純物を含む表題化合物を得た。
【０３４４】
LC-MS：Rt 3.2分。
【０３４５】
中間体54：6-ブロモ-3-(2-ピラジニル)-1H-インダゾール
【化８３】
2007519692.tif 000085
【０３４６】
密閉バイアルに入れたテトラヒドロフラン(5mL)中の不純物を含む1,1-ジメチルエチル2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ピラジニル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシレート(中間体52、352mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(133μL)の混合物を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、白色固体(115mg)として表題化合物を得た。
【０３４７】
LC-MS：Rt 3.33分。
【０３４８】
中間体55：3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化８４】
2007519692.tif 000086
【０３４９】
N-ブロモスクシンイミド(0.992g)を、THF(15ml)中のN-エチル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体27、1.4g)の溶液に加え、窒素下で60℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を真空下で蒸発させた。この粗製物質をシリカのカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、黄色の粉末(0.92g)として表題化合物を得た。
【０３５０】
LC-MS：Rt 3.33分、MH+ 376。
【０３５１】
中間体56：メチル6-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-ピリジンカルボキシレート
【化８５】
2007519692.tif 000087
【０３５２】
塩化チオニル(10mL)中の5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-ピリジンカルボン酸(1g)を1時間窒素下で110℃にて撹拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、白色の固体(1.05g)としてメチル6-(クロロカルボニル)-3-ピリジンカルボキシレートを得た。(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヨード)亜鉛のテトラヒドロフラン(0.5M、10mL)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中のこの酸塩化物(1g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(290mg)の撹拌混合物に窒素下の室温でゆっくりと加え、5時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(1M、10mL)で処理した。シリカ上に混合物を吸着させ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(635mg)を得た。
【０３５３】
LC-MS：Rt 3.37分。
【０３５４】
中間体57：6-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}カルボニル)-3-ピリジンカルボン酸
【化８６】
2007519692.tif 000088
【０３５５】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(15ml)中の6-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-ピリジンカルボキシレート(中間体56、500mg)、N-エチル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、428mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(2.96mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg)の混合物を、電子レンジで20分間150℃にて撹拌した。飽和クエン酸水溶液(5mL)を加え、真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(460mg)を得た。
【０３５６】
LC-MS：Rt 3.27分。
【０３５７】
中間体58：N-エチル-6-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}カルボニル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化８７】
2007519692.tif 000089
【０３５８】
テトラヒドロフラン(276μL)中のエチルアミン(2M)を、クロロホルム(20mL)中の6-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}カルボニル)-3-ピリジンカルボン酸(中間体57、150mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(106mg)、および3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(5mg)の混合物に窒素下で室温にて加え、次いで、2時間撹拌した。水(20mL)で混合物を洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、表題化合物(98mg)を得た。
【０３５９】
LC-MS：Rt 3.01分。
【０３６０】
中間体59：1,1-ジメチルエチル2-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}{5-[(エチルアミノ)カルボニル]-2-ピリジニル}メチリデン)ヒドラジンカルボキシレート
【化８８】
2007519692.tif 000090
【０３６１】
メタノール(5mL)中のN-エチル-6-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}カルボニル)-3-ピリジンカルボキサミド(中間体58、98mg)、1,1-ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート(45mg)および酢酸(39μL)の混合物を、60時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色油状物(198mg)として不純物を含む表題化合物を得た。
【０３６２】
LC-MS：Rt 3.17分。
【０３６３】
中間体60：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル安息香酸
【化８９】
2007519692.tif 000091
【０３６４】
密封容器に入れたプロパン-2-オール(10ml)中のメチル3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(中間体8、709mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、707mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、7.2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61mg)の混合液を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。さらに2回に分けた炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、2.4ml)を3日かけて加え、混合物を室温で撹拌した。次いで、反応物を2時間50℃で加熱し、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を真空下で濃縮し、メタノール(15ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、10ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム(2M)の間に分配し、次いで濾過した。塩酸(2M)で水相を酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、乾燥させ、黄色固体(166mg)として表題化合物を得た。
【０３６５】
LC-MS：Rt 3.92分、MH+ 365。
【０３６６】
中間体61：N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化９０】
2007519692.tif 000092
【０３６７】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(507mg)をDMF(5ml)に溶解した。アリコート(1ml)をDIPEA(0.2ml)およびHATU(181mg)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(72mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣をシリカ上に吸着させ、シリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル(1：1)で溶離して精製し、白色固体(121mg)として表題化合物を得た。
【０３６８】
LCM：Rt 3.26分、MH+ 356。
【０３６９】
中間体62：N-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
【化９１】
2007519692.tif 000093
【０３７０】
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(507mg)をDMF(5ml)に溶解した。アリコート(1ml)をDIPEA(0.2ml)およびHATU(180mg)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。3,5-ジメチル-4-イソオキサゾールアミン(65mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを窒素流下で蒸発させ、残渣をシリカ上に吸着させ、シリカカラムのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル(7：3)で溶離して精製した。得られたものをエーテルを用いて粉砕し、白色固体(41mg)として表題化合物を得た。
【０３７１】
LCM：Rt 3.31分、MH+ 357。
【０３７２】
中間体63：1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンゾエート
【化９２】
2007519692.tif 000094
【０３７３】
カルボニルジイミダゾール(12.9g)を40℃でDMF(200ml)中の3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(中間体69、15g)の撹拌溶液に加えた。40分後、tert-ブタノール(8.0ml)および1,8-ジアゾビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(8.1ml)を加え、溶液を40℃で18時間撹拌した。反応物を水(1000ml)に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって回収し、薄い褐色固体(15.4g)として表題化合物を得た。
【０３７４】
LC-MS：Rt 4.08分。
【０３７５】
中間体64：6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール
【化９３】
2007519692.tif 000095
【０３７６】
DMSO(500ml)中の6-ブロモインダゾール(5g)、ビスネオペンチルグリコラートジボロン(6.9g)、酢酸カリウム(3.0g)およびPd(dppf)(0.5g)の撹拌混合物を、窒素下で5.5時間80℃にて加熱した。混合物を水(1500ml)へ注ぎ入れ、酢酸エチル(4×200ml)へ抽出した。合わせた抽出物を水(500ml)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフイーにより酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(10：90〜100：0)で溶離して精製し、褐色固体(8.4g)として表題化合物を得た。
【０３７７】
LC-MS：Rt 1.92分。
【０３７８】
中間体65：1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンゾエート
【化９４】
2007519692.tif 000096
【０３７９】
イソプロパノール(30ml)中の1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンゾエート(中間体63、3.42g)、6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン2-イル)-1H-インダゾール(中間体64、2.81g)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、7.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)の混合物を、20時間窒素下で還流しながら撹拌した。水と酢酸エチルを加え、各相を分離させ、水層を酢酸エチルで再抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのカラムクロマトグラフイーによりシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離して精製し、黄色固体(1.6g)として表題化合物を得た。
【０３８０】
LC-MS：Rt 3.78分。
【０３８１】
中間体66：1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンゾエート
【化９５】
2007519692.tif 000097
【０３８２】
1,4-ジオキサン(15ml)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(5ml)中の1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンゾエート(中間体65、1.1g)の撹拌溶液にヨウ素(1g)を加えた。2時間後、混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液(10％、30ml)およびクエン酸水溶液(10％、30ml)で処理した。ジクロロメタン(3×25ml)で混合物を抽出し、合わせた有機抽出物を水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、薄いオレンジ色の発泡体(1.4g)として表題化合物を得た。
【０３８３】
LC-MS：Rt 4.22分、MH+ 453。
【０３８４】
中間体67：1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-[3-ヨード-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンゾエート
【化９６】
2007519692.tif 000098
【０３８５】
2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(0.67g)を、ジクロロメタン(20ml)中の1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンゾエート(中間体66、1.5g)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.2g)および水酸化カリウム水溶液(50％、15ml)の氷浴冷却混合物に加えた。混合物を10分間撹拌し、水(50ml)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×30ml)へ抽出した。合わせた抽出物を水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカのカラムクロマトグラフイーによりエーテル／シクロヘキサン(1：9)で溶離して精製し、オレンジ色の油状物(1.9g)として表題化合物を得た。
【０３８６】
LC-MS：Rt 4.46分、MH+ 583。
【０３８７】
中間体68：1,1-ジメチルエチル3-[3-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンゾエート
【化９７】
2007519692.tif 000099
【０３８８】
トルエン(1ml)中の1,1-ジメチルエチル3-フルオロ-5-[3-ヨード-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンゾエート(中間体67、0.1g)、1,2-ジメチル-5-(トリブチルスタナニル)-1H-イミダゾール(0.15g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g)の混合物を、電子レンジで30分間120℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、薄緑色の油状物(0.09g)として表題化合物を得た。
【０３８９】
LC-MS：Rt 3.47分、MH+ 551。
【０３９０】
中間体69：3-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸
【化９８】
2007519692.tif 000100
【０３９１】
窒素下で-22℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸(1050ml)中の3-フルオロ-4-メチル安息香酸(149.7g)の溶液を、ヨードスクシンイミド(203.5g)を用いて1.25時間かけて分けながら処理した。混合物を-20℃で撹拌し、さらにヨードスクシンイミドを分けて2.5時間後(46.5g)と20.5時間後(30g)に加えた。混合物をさらに24時間-20℃で撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10％、1.5L)と氷(3kg)の混合物にゆっくりと加えた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチル(5L)およびチオ硫酸ナトリウム水溶液(10％、1.5L)とともに撹拌した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、1.5L以下に濃縮し、次いで、一晩放置した。沈殿物を濾過によって回収し、さらに物質を濾液を濃縮することにより取得し、白色の固体(133.9g)として表題化合物を得た。
【０３９２】
LC-MS：Rt 3.60、MH+ 281。
【０３９３】
実施例1：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化９９】
2007519692.tif 000101
【０３９４】
密封容器に入れたイソプロパノール(2ml)中の5-ブロモ-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体1、34.6mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(30mg)、テトラキス(トリフェニルホフィン)パラジウム(3mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.63ml)の混合物を、電子レンジ(70W)で10分間150℃にて加熱した。反応混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(32mg)を得た。
【０３９５】
LC-MS：Rt 3.54分、MH+ 386。
【０３９６】
実施例2：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１００】
2007519692.tif 000102
【０３９７】
イソプロパノール(2ml)中の5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体2、36.6mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(30mg)、テトラキス(トリフェニルホフィン)パラジウム(3mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.63ml)を用いて実施例1の方法に従い、表題化合物(30.7mg)を得た。
【０３９８】
LC-MS：Rt 3.56分、MH+ 404。
【０３９９】
実施例3：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１０１】
2007519692.tif 000103
【０４００】
ジクロロメタン(2ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、31mg)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(31mg)、無水酢酸第二銅(27mg)、ピリジン(16.4μl)および4Å粉砕化モレキュラーシーブ(75mg)の混合物を24時間室温で撹拌した。さらにジクロロメタン(1ml)を加え、24時間後、反応混合物をクロロホルム(3ml)および水(3ml)で希釈した。疎水性フィルターチューブを用いて有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製し、黄色ゴム状物(10.5mg)として表題化合物を得た。
【０４０１】
LC-MS：Rt 3.63分、MH+ 418。
【０４０２】
実施例4：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-{1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１０２】
2007519692.tif 000104
【０４０３】
DMF(1.6ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、31mg)および水素化ナトリウム(鉱油中の60％の分散体、4mg)の溶液を窒素下で室温にて撹拌した。1時間後、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(15μl)を加え、得られた混合物を室温にて窒素下で撹拌した。1時間後、アンモニア(水溶液、0.88、200μl)を加え、得られた混合物を室温にて窒素下で撹拌した。1時間後、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(7mg)を得た。
【０４０４】
LC-MS：Rt 3.49、MH+ 418。
【０４０５】
実施例5：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１０３】
2007519692.tif 000105
【０４０６】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、31mg)、水素化ナトリウム(鉱油中の60％の分散体、4mg)、1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(19μl)およびDMF(1.6ml)を用いて実施例4の方法に従い、表題化合物(6mg)を得た。
【０４０７】
LC-MS：Rt 3.65、MH+ 468。
【０４０８】
実施例6：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(フェニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１０４】
2007519692.tif 000106
【０４０９】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、31mg)、水素化ナトリウム(鉱油中の60％の分散体、4mg)、(ブロモメチル)ベンゼン(14μl)およびDMF(1.6ml)を用いて実施例4の方法に従い、表題化合物(9mg)を得た。
【０４１０】
LC-MS：Rt 3.48、MH+ 400。
【０４１１】
実施例7：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１０５】
2007519692.tif 000107
【０４１２】
水素化ナトリウム(鉱油中の60％、12mg)を、DMF(5ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、45mg)に加え、混合物を1時間室温にて撹拌した。3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾール(28.2mg)を加え、18時間撹拌を続けた。混合物をクロロホルム／酢酸エチル(1：1、5ml)で希釈し、水(2×5ml)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム／酢酸エチル(9：1)で溶離するシリカカラムで精製し、無色のガラス状物質(10mg)として表題化合物を得た。
【０４１３】
LC-MS：Rt 3.14分、MH+ 405。
【０４１４】
実施例8：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１０６】
2007519692.tif 000108
【０４１５】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、45mg)、水素化ナトリウム(鉱油中の60％、18mg)、2-(ブロモメチル)ピリジン(40mg)およびDMF(5ml)を用いて実施例7の方法に従い、無色のガラス状物質(10mg)として表題化合物を得た。
【０４１６】
LC-MS：Rt 3.07分、MH+ 401。
【０４１７】
実施例9：N-シクロプロピル-3-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１０７】
2007519692.tif 000109
【０４１８】
2-プロパノール(1ml)中の5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体2、29mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg)および1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(1ml)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を疎水性フィルターチューブを用いて分離した。有機層を蒸発させ、残渣をSPEカートリッジ(シリカ)により石油エーテル／酢酸エチル勾配を用いて精製し、無色のゴム状物(34mg)として表題化合物を得た。
【０４１９】
LC-MS：Rt 3.50分、MH+ 386。
【０４２０】
実施例10：N-シクロブチル-3-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１０８】
2007519692.tif 000110
【０４２１】
2-プロパノール(1ml)中の5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体2、29mg)、N-シクロブチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体6、32mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg)および1Mの重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を疎水性フィルターチューブを用いて分離した。有機層を蒸発させ、石油エーテル/酢酸エチル勾配を用いてSPEカートリッジ(シリカ)上で残渣を精製し、無色のゴム状物(34mg)として表題化合物を得た。
【０４２２】
LC-MS：Rt 3.66分、MH+ 400。
【０４２３】
実施例11：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド、ギ酸塩
【化１０９】
2007519692.tif 000111
【０４２４】
ジクロロメタン(5ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、80mg)、[4-(4-モルホリニル)フェニル]ボロン酸(105mg)、無水酢酸第二銅(71mg)、ピリジン(40μl)および4Å粉砕化モレキュラーシーブ(200mg)の混合物を24時間室温にて撹拌した。さらにジクロロメタン(1ml)を加え、24時間後、反応混合物をクロロホルム(3ml)および水(3ml)で希釈した。有機相を疎水性フィルターチューブを用いて分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製し、オフホワイト色の固体(32mg)として表題化合物を得た。
【０４２５】
LC-MS：Rt 3.42分、MH+ 471。
【０４２６】
一般法1
塩化チオニル(3ml)中の3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体9、70mg)を30分間還流しながら撹拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、トルエンで残渣を共沸して残留の塩化チオニルを除去した。この粗製酸塩化物をクロロホルム(3.1ml)に溶解し、アリコート(300μl)をクロロホルム(1ml)中のアミン(50μmol)で処理した。1時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1Mの塩酸水溶液で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、次いで、真空下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０４２７】
実施例12：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１０】
2007519692.tif 000112
【０４２８】
表題化合物(8.3mg)は、ジオキサン(0.5M)に溶解したアンモニアの溶液を用いて、一般法1により製造した。
【０４２９】
LC-MS：Rt 3.43分、MH+ 346。
【０４３０】
実施例13：3-フルオロ-N,4-ジメチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１１】
2007519692.tif 000113
【０４３１】
表題化合物(2.0mg)は、テトラヒドロフラン(2M)に溶解したメチルアミンの溶液を用いて、一般法1により製造した。
【０４３２】
LC-MS：Rt 3.52分、MH+ 360。
【０４３３】
実施例14：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１２】
2007519692.tif 000114
【０４３４】
表題化合物(5.9mg)は、テトラヒドロフラン(2M)に溶解したエチルアミンの溶液を用いて、一般法1により製造した。
【０４３５】
LC-MS：Rt 3.62分、MH+ 374。
【０４３６】
実施例15：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド
【化１１３】
2007519692.tif 000115
【０４３７】
表題化合物(6.4mg)は、プロピルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４３８】
LC-MC：3.73分、MH+ 388。
【０４３９】
実施例16：N-ブチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１４】
2007519692.tif 000116
【０４４０】
表題化合物(4.6mg)は、ブチルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４４１】
LC-MS：Rt 3.86分、MH+ 402。
【０４４２】
実施例17：N-シクロブチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１５】
2007519692.tif 000117
【０４４３】
表題化合物(6.6mg)は、シクロブチルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４４４】
LC-MS：Rt 3.77分、MH+ 400。
【０４４５】
実施例18：N-シクロペンチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１６】
2007519692.tif 000118
【０４４６】
表題化合物(6.5mg)は、シクロペンチルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４４７】
LC-MS：Rt 3.84分、MH+ 414。
【０４４８】
実施例19：3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチルエチル)-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１７】
2007519692.tif 000119
【０４４９】
表題化合物(6.6mg)は、イソプロピルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４５０】
LC-MS：Rt 3.68分、MH+ 388。
【０４５１】
実施例20：N-(シクロプロピルメチル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１１８】
2007519692.tif 000120
【０４５２】
表題化合物(6.5mg)は、シクロプロピルメチルアミンを用いて一般法1により製造した。
【０４５３】
LC-MS：Rt 3.67分、MH+ 400。
【０４５４】
実施例21：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]ベンズアミド
【化１１９】
2007519692.tif 000121
【０４５５】
イソプロパノール(0.6ml)中の5-ブロモ-1-(2-ピリジニル)-1H-インドール(27mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(26mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)の懸濁液を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を水と塩水で洗浄し、疎水性フィルターチューブを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(15mg)を得た。
【０４５６】
LC-MS：Rt 3.6、MH+ 386。
【０４５７】
実施例22：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]ベンズアミド
【化１２０】
2007519692.tif 000122
【０４５８】
イソプロパノール(0.6ml)中の5-ブロモ-1-(3-ピリジニル)-1H-インドール(27mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(26mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)を用いて実施例21の方法に従い、表題化合物(18mg)を得た。
【０４５９】
LC-MS：Rt 3.31、MH+ 386。
【０４６０】
実施例23：3-[1-(4-シアノフェニル)-1H-インドール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１２１】
2007519692.tif 000123
【０４６１】
イソプロパノール(0.6ml)中の4-(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)ベンゾニトリル(中間体10、30mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(26mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)を用いて実施例21の方法に従い、表題化合物(2.7mg)を得た。
【０４６２】
LC-MS：Rt 3.64、MH+ 410。
【０４６３】
実施例24：3-[1-(3-シアノフェニル)-1H-インドール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１２２】
2007519692.tif 000124
【０４６４】
イソプロパノール(0.6ml)中の3-(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)ベンゾニトリル(30mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(26mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)を用いて実施例21の方法に従い、表題化合物(2.9mg)を得た。
【０４６５】
LC-MS：Rt 3.64、MH+ 410。
【０４６６】
実施例25：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１２３】
2007519692.tif 000125
【０４６７】
プロパン-2-オール(2.5ml)の5-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール(中間体11、179mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(173mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18.7mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)の混合物を、電子レンジで10分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムと水の間に分配させた。シリカ上に有機相を吸着させ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)上で精製し、ガラス状物質(153mg)として表題化合物を得た。
【０４６８】
LC-MS：Rt 3.73分、MH+ 400。
【０４６９】
実施例26：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１２４】
2007519692.tif 000126
イソプロパノール(2.8ml)中の5-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インダゾール(中間体12、202mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(167mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.8mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1.2ml)を用いて実施例25の方法に従い、表題化合物(115mg)を得た。
【０４７０】
LC-MS：Rt 3.85分、MH+ 454。
【０４７１】
実施例27：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１２５】
2007519692.tif 000127
【０４７２】
イソプロパノール(2.8ml)中の5-ブロモ-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール(中間体13、210mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(167mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.8mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1.2ml)を用いて実施例25の方法に従い、浅黄色の発泡体(156mg)として表題化合物を得た。
【０４７３】
LC-MS：Rt 3.28分、MH+ 464。
【０４７４】
実施例28：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1H-インダゾール-5-イルベンズアミド
【化１２６】
2007519692.tif 000128
【０４７５】
イソプロパノール(2.8ml)中の2-[4-(5-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド(中間体15、206mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(167mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.8mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1.2ml)を用い、実施例25の方法に従った。クロロホルム／メタノール勾配を用いてシリカSPEカートリッジを溶離し、黄色の油状物(147mg)として表題化合物を得た。
【０４７６】
LC-MS：Rt 3.10分、MH+ 457。
【０４７７】
実施例29：3-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１２７】
2007519692.tif 000129
【０４７８】
N-シクロプロピル-4',5-ジフルオロ-3'-ホルミル-6-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド(中間体16、158mg)および4-ブロモフェニルヒドラジン(94mg)をアセトニトリル(3.1ml)中で合わせ、この混合物を沈殿物が生じるまで加温した。真空下でアセトニトリルを除去し、残渣をDMSO(6.2ml)に溶解し、炭酸セシウム(210mg)を加えた。混合物を電子レンジで10分間150℃にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、塩酸(1M、5ml)、飽和炭酸ナトリウム(5ml)および塩水(5ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)を用いて残渣を精製し、浅黄色固体(135mg)として表題化合物を得た。
【０４７９】
LC-MS：Rt 3.87分、MH+ 464, 466。
【０４８０】
一般法2
3-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(実施例29、1当量)、アミン(1.2当量)およびナトリウムtert-ブトキシド(4.5当量)の混合物を、無水DME(10ml/当量)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.015当量)およびトリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.3当量)の混合物で処理し、次いで、18時間125℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層から粗生成物を分離した後、酸性イオン交換カラム(SCX)および／または分取HPLCによる精製を行った。
【０４８１】
実施例30：3-(1-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド、ギ酸塩
【化１２８】
2007519692.tif 000130
【０４８２】
表題化合物は、シクロヘキシルメチルアミン(12mg)を用いて一般法2により製造し、褐色油状物(7mg)を得た。
【０４８３】
LC-MS：Rt 4.16分、MH+ 497。
【０４８４】
実施例31：N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[2-(ジメチルアミノエチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド、二ギ酸塩
【化１２９】
2007519692.tif 000131
【０４８５】
表題化合物は、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.014ml)を用いて一般法2により製造し、白色固体(20mg)を得た。
【０４８６】
LC-MS：Rt 2.64分、MH+ 472。
【０４８７】
実施例32：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド、ギ酸塩
【化１３０】
2007519692.tif 000132
【０４８８】
表題化合物は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミン(20mg)を用いて一般法2により製造し、褐色固体(18mg)を得た。
【０４８９】
LC-MS：Rt 3.40分、MH+ 485。
【０４９０】
実施例33：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-(1-{4-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、ギ酸塩
【化１３１】
2007519692.tif 000133
【０４９１】
表題化合物は、(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミン(0.014ml)を用いて一般法2により製造し、褐色のガラス状物質(12mg)を得た。
【０４９２】
LC-MS：Rt 3.56分、MH+ 485。
【０４９３】
実施例34：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド、ギ酸塩
【化１３２】
2007519692.tif 000134
【０４９４】
表題化合物は、2-メトキシエチルアミン(0.011ml)を用いて一般法2により製造し、褐色のガラス状物質(15mg)を得た。
【０４９５】
LC-MS：Rt 3.40分、MH+ 459。
【０４９６】
実施例35：N-シクロプロピル-3-[1-(4-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド、二ギ酸塩
【化１３３】
2007519692.tif 000135
【０４９７】
表題化合物は、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(0.016ml)を用いて一般法2により製造し、褐色のガラス状物質(10mg)を得た。
【０４９８】
LC-MS：Rt 2.67分、MH+ 486。
【０４９９】
実施例36：(±)-N-シクロプロピル-3-(1-{4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１３４】
2007519692.tif 000136
【０５００】
表題化合物は、[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]アミン(0.025ml)を用いて一般法2により製造し、オフホワイト色の固体(14.6mg)を得た。
【０５０１】
LC-MS：Rt 3.03分、MH+ 475。
【０５０２】
実施例37：N-シクロプロピル-3-[1-(2,6-ジメチル-4-ピリミジニル)-1H-インダゾール-5-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１３５】
2007519692.tif 000137
【０５０３】
N-シクロプロピル-4',5-ジフルオロ-3'-ホルミル-6-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド(中間体16、37mg)および4-ヒドラジノ-2,6-ジメチルピリミジン(20mg)を、アセトニトリル(5ml)中で2時間、次いで50℃で42時間一緒に撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(5ml)に溶解した。炭酸セシウム(41.5mg)を加え、混合物を電子レンジで20分間180℃にて加熱した。酢酸エチル(20ml)で溶液を希釈し、次いで、塩酸(0.5M、3×20ml)で抽出した。合わせた酸の画分をpH8に塩基化し、クロロホルム(3×20ml)で抽出した。クロロホルム抽出物を真空下で蒸発乾固し、残渣を分取HPLCにより精製し、黄色のガラス状物質(3.7g)として表題化合物を得た。
【０５０４】
LC-MS：Rt 2.42分、MH+ 416。
【０５０５】
実施例38：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-4-ピリミジニル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１３６】
2007519692.tif 000138
【０５０６】
N-シクロプロピル-4',5-ジフルオロ-3'-ホルミル-6-メチル-3-ビフェニルカルボキサミド(中間体16、40mg)および6-ヒドラジノ-4(1H)-ピリミジノン(24mg)をアセトニトリル(5ml)中で混合し、18時間60℃にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(5ml)に溶解した。炭酸セシウム(49.5mg)を加え、混合物を電子レンジで15分間180℃にて加熱した。反応混合物をクロロホルム／酢酸エチル(1：1、10ml)で希釈し、水(2×10ml)および塩水(1×10ml)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮し、黄色固体(32mg)として表題化合物を得た。
【０５０７】
LC-MS：Rt 3.05分、MH+ 404。
【０５０８】
実施例39：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１３７】
2007519692.tif 000139
【０５０９】
イソプロパノール(1ml)中の6-ブロモ-3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2-ベンゾイソオキサゾール(30mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(28mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.25ml)の懸濁液を6時間窒素下で還流しながら撹拌した。真空下でイソプロパノールを除去し、残渣をジクロロメタン(3ml)と水(3ml)の間に分配した。疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜80：20)で溶離させるSPEカートリッジ(シリカ、1g)上で精製し、もろい黄色発泡体(26mg)として表題化合物を得た。
【０５１０】
LC-MS：Rt 3.68分、MH+ 417。
【０５１１】
実施例40：N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１３８】
2007519692.tif 000140
【０５１２】
イソプロパノール(2ml)中の4-(6-ブロモ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)フェノール(60mg)、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(52mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5ml)を用い、実施例39の方法に従った。ジクロロメタン／メタノール(100：0〜98：2)を用いるSPEカートリッジ(シリカ、2g)の溶離によって不純物を含む白色固体(67mg)が得られ、これをイソプロパノールから再結晶化し、結晶の白色固体(35mg)として表題化合物を得た。
【０５１３】
LC-MS：Rt 3.52分、MH+ 403。
【０５１４】
実施例41：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１３９】
2007519692.tif 000141
【０５１５】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、70mg)、水素化ナトリウム(鉱油中の60％の分散体、22mg)、3-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg)およびDMF(5ml)を用いて実施例4の方法に従い、無色のガラス状物質(12mg)として表題化合物を得た。
【０５１６】
LC-MS：Rt 2.80分、MH+ 401。
【０５１７】
実施例42：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(4-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド
【化１４０】
2007519692.tif 000142
【０５１８】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-5-(1H-インダゾール-5-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体5、70mg)、水素化ナトリウム(鉱油中の60％の分散体、22mg)、4-(ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド(63mg)およびDMF(5ml)を用いて実施例4の方法に従い、無色のガラス状物質(11mg)として表題化合物を得た。
【０５１９】
LC-MS：Rt 2.92分、MH+ 401。
【０５２０】
実施例43：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１４１】
2007519692.tif 000143
【０５２１】
クロロホルム(1.6ml)中のN-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(2-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド(実施例8、7mg)の溶液をm-CPBA(5.2mg)で処理し、次いで、60℃で1時間撹拌した。メタノール(5ml)を加え、溶液をアミノカートリッジ(Isolute)に供した。メタノールで溶離し、白色固体(8mg)として表題化合物を得た。
【０５２２】
LC-MS：Rt 2.77分、MH+ 417。
【０５２３】
実施例44：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-3-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１４２】
2007519692.tif 000144
【０５２４】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド(実施例41、7mg)、m-CPBA(5.2mg)およびクロロホルム(3ml)を用いて実施例43の方法に従い、白色固体(7mg)として表題化合物を得た。
【０５２５】
LC-MS：Rt 2.67分、MH+ 417。
【０５２６】
実施例45：N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-{1-[(1-オキシド-4-ピリジニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル}ベンズアミド
【化１４３】
2007519692.tif 000145
【０５２７】
N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-メチル-5-[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-インダゾール-5-イル]ベンズアミド(実施例42、8mg)、m-CPBA(5.9mg)およびクロロホルム(2ml)を用いて実施例43の方法に従い、白色固体(8mg)として表題化合物を得た。
【０５２８】
LC-MS：Rt 2.66分、MH+ 417。
【０５２９】
一般法3
塩化チオニル(7.5ml)中の3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体9、224mg)の混合物を、還流しながら3時間撹拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、トルエンで残渣を共沸して残留の塩化チオニルを除去した。この粗製の酸塩化物(187mg)をクロロホルム(10ml)に溶解し、アリコート(1.0ml)を、DMF(20ml)にジイソプロピルエチルアミン(69μl)およびジメチルアミノピリジン(6mg)を添加することにより調製した混合物(0.5ml)の適当なアミン(100μmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間放置し、ジイソプロピルエチルアミン(12μl)を加え、混合物を窒素下で24時間50℃にて加熱した。得られたゴム状物質を分取HPLCにより精製した。
【０５３０】
実施例46：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-N-2-ピリミジニルベンズアミド
【化１４４】
2007519692.tif 000146
【０５３１】
表題化合物(1.3mg)は、2-アミノピリミジンを用いて一般法3により製造した。
【０５３２】
LC-MS：Rt 3.40分、MH+ 424。
【０５３３】
実施例47：3-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１４５】
2007519692.tif 000147
【０５３４】
表題化合物(4.1mg)は、4-フルオロアニリンを用いて一般法3により製造した。
【０５３５】
LC-MS：Rt 4.0分、MH+ 440。
【０５３６】
実施例48：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-N-3-ピリダジニルベンズアミド
【化１４６】
2007519692.tif 000148
【０５３７】
表題化合物(3.1mg)は、2-アミノピリダジンを用いて一般法3により製造した。
【０５３８】
LC-MS：Rt 3.58分、MH+ 424。
【０５３９】
実施例49：3-フルオロ-4-メチル-5-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-N-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
【化１４７】
2007519692.tif 000149
【０５４０】
表題化合物(2.9mg)は、3-アミノピラゾールを用いて一般法3により製造した。
【０５４１】
LC-MC：4.10分、MH+ 412。
【０５４２】
実施例50：N-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１４８】
2007519692.tif 000150
【０５４３】
イソプロパノール(1ml)中の5-ブロモ-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体1、39mg)、N-シクロブチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体23、50mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)および2Mの重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、電子レンジで10分間150℃にて加熱した。反応混合物をSPEカートリッジ(シリカ、50g)に供し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配(100：0〜0：100)を用いて溶離させ、白色固体(40mg)として表題化合物を得た。
【０５４４】
LC-MS：Rt 3.80分、MH+ 422。
【０５４５】
実施例51：N-エチル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１４９】
2007519692.tif 000151
【０５４６】
イソプロパノール(2ml)中の6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、27mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、29mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて撹拌した。水とクロロホルムを加え、疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル(100：0〜50：50)で溶離させるSPEカートリッジ(シリカ、2g)上で精製し、表題化合物(21mg)を得た。
【０５４７】
LC-MS：Rt 3.40分、MH+ 374。
【０５４８】
実施例52：N-シクロプロピル-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１５０】
2007519692.tif 000152
【０５４９】
イソプロパノール(2ml)中の6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、27mg)、N-クロロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)を用いて実施例51の方法に従い、表題化合物(20mg)を得た。
【０５５０】
LC-MS：Rt 3.3分、MH+ 386。
【０５５１】
実施例53：N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１５１】
2007519692.tif 000153
イソプロパノール(2ml)中の6-ブロモ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール(中間体22、23mg)、N-エチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)を用いて実施例51の方法に従い、表題化合物(18mg)を得た。
【０５５２】
LC-MS：Rt 3.41分、MH+ 386。
【０５５３】
実施例54：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１５２】
2007519692.tif 000154
イソプロパノール(2ml)中の6-ブロモ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール(中間体22、23mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、1ml)を用いて実施例51の方法に従い、表題化合物(22mg)を得た。
【０５５４】
LC-MS：Rt 3.32分、MH+ 398。
【０５５５】
実施例55：N-エチル-3-[3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１５３】
2007519692.tif 000155
【０５５６】
イソプロパノール(1.5ml)中のN-エチル-3-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体24、30mg)、(6-フルオロ-3-ピリジニルボロン酸(130mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)の撹拌混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、薄い褐色固体(12mg)として表題化合物を得た。
【０５５７】
LC-MS：Rt 3.29分、MH+ 375。
【０５５８】
実施例56：N-エチル-3-{3-[4-(エチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-エチルベンズアミド
【化１５４】
2007519692.tif 000156
【０５５９】
イソプロパノール(1ml)中のN-エチル-3-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体24、33mg)、(4-エトキシフェニル)ボロン酸(16mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.2ml)を用いて実施例55の方法に従い、表題化合物(16mg)を得た。
【０５６０】
LC-MS：3.59分、MH+ 400。
【０５６１】
実施例57：N-エチル-4-メチル-3-{3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１５５】
2007519692.tif 000157
【０５６２】
イソプロパノール(1ml)中のN-エチル-3-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体24、33mg)、[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ボロン酸(19mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.2ml)を用いて実施例55の方法に従い、表題化合物(16mg)を得た。
【０５６３】
LC-MS：3.07分、MH+ 434。
【０５６４】
実施例58：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１５６】
2007519692.tif 000158
【０５６５】
N-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体28、0.192g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.1ml)の混合物をイソプロパノール(1.8ml)中に懸濁した。アリコート(0.2ml)を(4-メチルフェニル)ボロン酸(8.5mg)に加え、混合物を密封容器中でマイクロ波により10分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、無色のガラス状物質(10mg)として表題化合物を得た。
【０５６６】
LCM：Rt 3.59分、MH+ 388。
【０５６７】
実施例59：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１５７】
2007519692.tif 000159
【０５６８】
N-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体28)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのプロパン-2-オール中混合物、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(12mg)ならびに炭酸水素ナトリウム溶液(1M、0.1ml)のアリコート(0.2ml)を用いて実施例58の方法に従い、無色のガラス状物質(7.1mg)として表題化合物を得た。
【０５６９】
LCM：Rt 3.79分、MH+ 442。
【０５７０】
実施例60：3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１５８】
2007519692.tif 000160
【０５７１】
N-エチル-3-フルオロ-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-4-メチルベンズアミド(中間体28)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのプロパン-2-オール混合物、[4-(4-クロロフェニル)ボロン酸(12mg)ならびに炭酸水素ナトリウム溶液(1M、0.1ml)のアリコート(0.2ml)を用いて実施例58の方法に従い、無色のガラス状物質として表題化合物（8.4mg）を得た。
【０５７２】
LCM：Rt 3.72分、MH+ 408。
【０５７３】
実施例61：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１５９】
2007519692.tif 000161
【０５７４】
密封容器に入れたイソプロパノール(2.5ml)中の6-ブロモ-3-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール(中間体30、59mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体31、71mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、2.5ml)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。反応混合物をクロロホルムと水の間に分配し、疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物(32mg)を得た。
【０５７５】
LC-MS：Rt 3.3分、MH+ 405。
【０５７６】
実施例62：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(2-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１６０】
2007519692.tif 000162
【０５７７】
密封容器に入れた2-プロパノール(2.5ml)中の6-ブロモ-3-(2-ピリジニル)-1H-インダゾール(中間体33、74mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体31、98mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、2.5ml)の混合物を、電子レンジで15分間150℃で加熱した。反応混合物をクロロホルムと水の間に分配し、疎水性フィルターチューブを用いて有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(5mg)を得た。
【０５７８】
LC-MS：Rt 3.4分、MH+ 374。
【０５７９】
実施例63：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(1-オキシド-2-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１６１】
2007519692.tif 000163
【０５８０】
クロロホルム(1ml)中のN-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(2-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド(実施例62、15mg)の溶液を、3-クロロペルオキシ安息香酸(14mg)で処理し、次いで、2時間撹拌した。メタノールを加え、その溶液をアミノカートリッジ(Isolute)に供し、メタノールで溶離させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(0.6mg)を得た。
【０５８１】
LC-MS：Rt 2.70分、MH+ 391。
【０５８２】
実施例64：N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル] -4-メチルベンズアミド
【化１６２】
2007519692.tif 000164
【０５８３】
密封容器に入れたイソプロパノール(1.5ml)中のN-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(48mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(43mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.3ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.8mg)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、無色のガラス状物質(22mg)として表題化合物を得た。
【０５８４】
LC-MS：Rt 3.60分、MH+ 458。
【０５８５】
実施例65：3-[3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-N-エチル-4-メチルベンズアミド
【化１６３】
2007519692.tif 000165
【０５８６】
プロパン-2-オール(2.5ml)中の6-ブロモ-3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(中間体38、34mg)、N-エチル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、34mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、234μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)の混合物を、電子レンジで20分間150℃にて密閉バイアル中で撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、白色固体(8mg)として表題化合物を得た。
【０５８７】
LC-MS：Rt 3.1分、MH+ 374。
【０５８８】
実施例66：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化１６４】
2007519692.tif 000166
【０５８９】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(1ml)中の3-フルオロ-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体40、50mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、41mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.28ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、白色固体(25mg)として表題化合物を得た。
【０５９０】
LCM：Rt 3.48分、MH+ 444。
【０５９１】
実施例67：3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド
【化１６５】
2007519692.tif 000167
【０５９２】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(1.5ml)中の3-フルオロ-4-メチル-N-1H-ピラゾール-5-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体42、47mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、41mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.28ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、白色固体(25mg)として表題化合物を得た。
【０５９３】
LCM：Rt 3.56分、MH+ 430。
【０５９４】
実施例68：N-エチル-4-メチル-3-{3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１６６】
2007519692.tif 000168
【０５９５】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(2.5ml)中の6-ブロモ-3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール(中間体45、70mg)、N-エチル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、56mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、390μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.5mg)の混合物を、電子レンジで20分間150℃にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、黄色固体(5mg)として表題化合物を得た。
【０５９６】
LC-MS：Rt 2.95分、MS+ 442。
【０５９７】
実施例69：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(2-ピリミジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１６７】
2007519692.tif 000169
【０５９８】
イソプロパノール(2.5ml)中の6-ブロモ-3-(2-ピリミジニル)-1H-インダゾール(中間体48、17mg)、N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体31、19mg)、炭酸水素ナトリウム(1M、124μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.4mg)を用いて実施例68の方法に従い、表題化合物(1.7mg)を得た。
【０５９９】
LC-MS：Rt 3.05分、MS+ 376。
【０６００】
実施例70：N-エチル-4-メチル-5-[3-(5-ピリミジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１６８】
2007519692.tif 000170
【０６０１】
密封容器に入れたイソプロパノール(4ml)中の6-ブロモ-3-(5-ピリミジニル)-1H-インダゾール(中間体51、60mg)、N-エチル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、63mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、436μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg)の混合物を、電子レンジで20分間150℃にて撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(22mg)を得た。
【０６０２】
LC-MS：Rt 2.70分、MS+ 358。
【０６０３】
実施例71：N-エチル-4-メチル-3-[3-(2-ピラジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１６９】
2007519692.tif 000171
【０６０４】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(5ml)中の6-ブロモ-3-(2-ピラジニル)-1H-インダゾール(中間体54、65mg)、N-エチル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体18、63mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、472μL)およびPdCl2(dppf)(10mg)の混合物を、電子レンジで25分間150℃で撹拌した。さらにPdCl2(dppf)(10mg)を加え、反応混合物を電子レンジでさらに25分間150℃にて加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、褐色固体(6mg)として表題化合物を得た。
【０６０５】
LC-MS：Rt 2.99分、MS+ 358。
【０６０６】
実施例72：N-エチル-3-フルオロ-5-{3-[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-6-イル}-4-メチルベンズアミド
【化１７０】
2007519692.tif 000172
【０６０７】
密閉バイアルに入れたイソプロパノール(0.5ml)中の3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、50mg)、[4-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸(27mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.125ml)の混合物を、電子レンジで20分間150℃で撹拌した。水(2ml)およびジクロロメタン(2ml)を加え、疎水性フィルターチューブを用いて各相を分離し、水層をさらにジクロロメタン(4ml)で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(29mg)を得た。
【０６０８】
LC-MS：Rt 3.5分、MH+ 422。
【０６０９】
実施例73：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-{3-[2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-6-イル}ベンズアミド
【化１７１】
2007519692.tif 000173
【０６１０】
イソプロパノール(0.5ml)中の3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、50mg)、[2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ボロン酸(24mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.125ml)を用いて実施例72の方法に従い、表題化合物(22mg)を得た。
【０６１１】
LC-MS：Rt 3.1分、MH+ 405。
【０６１２】
実施例74：N-エチル-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１７２】
2007519692.tif 000174
【０６１３】
イソプロパノール(0.5ml)中の3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、50mg)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(31mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.125ml)を用いて実施例72の方法に従い、表題化合物(23mg)を得た。
【０６１４】
LC-MS：Rt 3.5分、MH+ 406。
【０６１５】
実施例75：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド
【化１７３】
2007519692.tif 000175
【０６１６】
イソプロパノール(0.5ml)中の3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、50mg)、3-ピリジニルボロン酸(20mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.125ml)を用いて実施例72の方法に従った。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)を加え、さらに20分間加熱を続けた。同様の操作と分取HPLCによる精製を行い、表題化合物(7.8mg)を得た。
【０６１７】
LC-MS：Rt 3.0分、MH+ 375。
【０６１８】
実施例76：3-[3-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1H-インダゾール-6-イル]-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１７４】
2007519692.tif 000176
【０６１９】
イソプロパノール(0.5ml)中の3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、50mg)、(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)ボロン酸(22.5mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(0.125ml)を用いて実施例72の方法に従った。さらに30分間加熱を継続し、同様の操作と分取HPLCによる精製を行い、表題化合物(6mg)を得た。
【０６２０】
LC-MS：Rt 3.2分、MH+ 393。
【０６２１】
実施例77：N-エチル-6-(6-{5-[(エチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}-1H-インダゾール-3-イル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化１７５】
2007519692.tif 000177
【０６２２】
密閉バイアルに入れたテトラヒドロフラン(3mL)中の不純物を含む1,1-ジメチルエチル1,1-ジメチルエチル2-({5'-[(エチルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2'-メチル-4-ビフェニリル}{5-[(エチルアミノ)カルボニル]-2-ピリジニル}メチリデン)ヒドラジンカルボキシレート(中間体59、198mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(54μL)の混合物を、電子レンジで30分間150℃にて加熱した。真空下で溶媒を除去し、シクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をさらに分取HPLCにより精製し、表題化合物(3mg)を得た。
【０６２３】
LC-MS：Rt 2.91分、MS+ 428。
【０６２４】
実施例78：N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１７６】
2007519692.tif 000178
【０６２５】
DMF(1ml)中の3-フルオロ-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチル安息香酸(中間体60、18mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1mg)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.2mg)を、DMF(1ml)に溶解した1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(12.2mg)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを窒素流下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、白色固体(5.4mg)として表題化合物を得た。
【０６２６】
LCM：Rt 3.56分、MH+ 458。
【０６２７】
実施例79：N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１７７】
2007519692.tif 000179
【０６２８】
密封容器に入れたイソプロパノール(1.5ml)中のN-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体61、42mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、33mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.25ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5mg)の混合物を、電子レンジで10分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、白色発泡体(22.5mg)として表題化合物を得た。
【０６２９】
LCM：Rt 3.50分、MH+ 440。
【０６３０】
実施例80：N-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-6-イル]-4-メチルベンズアミド
【化１７８】
2007519692.tif 000180
【０６３１】
密封容器に入れたイソプロパノール(1.5ml)中のN-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体62、34mg)、6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール(中間体20、29mg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2mg)の混合物を、電子レンジで10分間150℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、オフホワイト色固体(22.5mg)として表題化合物を得た。
【０６３２】
LCM：Rt 3.43分、MH+ 441。
【０６３３】
実施例81：3-[3-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
【化１７９】
2007519692.tif 000181
【０６３４】
1,1-ジメチルエチル3-[3-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-1H-インダゾール-6-イル]-5-フルオロ-4-メチルベンゾエート(中間体68、90mg)、塩酸(5M、7ml)およびアセトニトリル(5ml)の溶液を、1時間85℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(2×20ml)を用いて粉砕した。残留固体を塩化チオニル(4ml)およびトルエン(5ml)で処理し、次いで、40分間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣をTHF(20ml)中に懸濁し、エチルアミンのTHF(2M、5ml)溶液で処理した。真空下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、薄褐色の固体(29mg)として表題化合物を得た。
【０６３５】
LC-MS：Rt 2.26分、MH+ 392。
【０６３６】
実施例82：N-エチル-3-フルオロ-4-メチル-5-[3-(2-メチル-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-6-イル]ベンズアミド、ギ酸塩
【化１８０】
2007519692.tif 000182
【０６３７】
密封容器に入れたイソプロパノール(1ml)中の(2-メチル-4-ピリジニル)ボロン酸塩酸塩(20mg)、3-(3-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)-N-エチル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体55、38mg)、炭酸水素ナトリウム(1.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg)の混合物を、電子レンジで15分間150℃にて加熱した。この粗製混合物をSCXカートリッジ(シリカ)に供し、メタノール中の10％アンモニア水(0.88)で溶離させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(10.1mg)を得た。
【０６３８】
LC-MS：Rt 2.6分、MH+ 389。
【０６３９】
略語
AcOH          酢酸
Ar            アリール
Boc           t-ブトキシカルボニル
DBU           1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM           ジクロロメタン
DIPEA         N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME           1,2-ジメトキシエタン
DMF           ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
EtOH          エタノール
h             時間
Hal           ハロゲン
HATU          O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Het           ヘテロアリール
m-CPBA        3-クロロ過安息香酸
MeCN          アセトニトリル
MeOH          メタノール
min           分
Ms            メシル
NBS           N-ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf)   ジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体 (1：1)
Rt            保持時間
SPE           固相抽出
THF           テトラヒドロフラン
生物学的実施例
下記のin vitroアッセイにより、式(I)で表される化合物のp38阻害剤としての活性を測定する。
【０６４０】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ1
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(＞50％)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(＞10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０６４１】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、1×Kf以上でなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光および物理化学的特性によって決まる。使用する濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分以下である。典型的なプロトコルは、以下のとおりである。
【０６４２】
すべての成分を、最終組成が、62.5mM HEPES、pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl2、3.3％ DMSOである緩衝液に溶解する。
【０６４３】
p38 酵素濃度：12nM
蛍光リガンド濃度：5nM
試験化合物濃度：0.1nM〜100μM
成分をNUNC384ウェルブラックマイクロタイタープレート中、30μlの最終体積で、平衡に達するまでインキュベートする(5〜30分)。
【０６４４】
蛍光異方性をLJL Acquestにより測定する。
【０６４５】
定義：Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数 
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１８１】
2007519692.tif 000183
【０６４６】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される。
【０６４７】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ2(マクロ容量アッセイ)
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(＞50％)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(＞10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０６４８】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfでなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光および物理化学的特性によって決まる。使用する濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分以下である。
【０６４９】
蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１８２】
2007519692.tif 000184
【０６５０】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される。
【０６５１】
組換え型ヒトp38αは、GSTタグ付けタンパク質として発現された。このタンパク質を活性化するには、3.5μMの非活性化p38αを、200nM MBP-MKK6 DDを入れた50mM トリス-HCl (pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1％ 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中で30分間30℃にてインキュベートした。活性化させた後、p38αを再精製し、標準フィルター結合アッセイを用いて活性を評価した。
【０６５２】
プロトコル：最終濃度12nMのp38αおよび5nMの蛍光性リガンドを含む、62.5mM HEPES pH7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2の組成物のバッファー中にすべての成分を溶解させる。この反応混合物30μlを、NUNC 384ウェルマイクロタイタープレートの1μlの各種濃度の試験化合物(最終濃度0.28nM〜16.6μM)またはDMSOビヒクル(最終濃度3％)を入れたウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性は、Molecular Devices Acquestで読み取る(励起485nm/放射535nm)。
【０６５３】
定義：Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ3(マクロ容量アッセイ)
キナーゼ酵素、蛍光性リガンドおよび各種濃度の試験化合物を、試験化合物が存在しない状態では蛍光性リガンドが有意に(＞50％)酵素に結合し、効力のある阻害剤が十分な濃度(＞10×Ki)で存在する状態では結合していない蛍光性リガンドの異方性が結合したものの値と測定可能な程度に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートする。
【０６５４】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、2×Kfでなければならない。必要な蛍光性リガンドの濃度は、使用する計器ならびに蛍光および物理化学的特性によって決まる。使用する濃度はキナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分以下である。蛍光性リガンドは下記の化合物である：
【化１８３】
2007519692.tif 000185
【０６５５】
この化合物は5-[2-(4-アミノメチルフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される。
【０６５６】
組換え型ヒトp38αは、GSTタグ付けタンパク質として発現された。このタンパク質を活性化するには、3.5μMの非活性化p38αを、200nM MBP-MKK6 DDを入れた50mM トリス-HCl (pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1％ 2-メルカプトエタノール、0.1mM バナジン酸ナトリウム、10mM MgAc、0.1mM ATP中で30分間30℃にてインキュベートした。活性化させた後、p38αを再精製し、標準フィルター結合アッセイを用いて活性を評価した。
【０６５７】
プロトコル：最終濃度12nMのp38αおよび5nMの蛍光性リガンドを含む、62.5mM HEPES pH7.5、1.25mM CHAPS、1mM DTT、12.5mM MgCl2の組成物のバッファー中にすべての成分を溶解させる。この反応混合物6μlを、Greiner 384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレートの0.2μlの各種濃度の試験化合物(最終濃度0.28nM〜16.6μM)またはDMSOビヒクル(最終濃度3％)を入れたウェルに加え、室温で30〜60分間平衡化する。蛍光異方性は、Molecular Devices Acquestで読み取る(励起485nm/放射535nm)。
【０６５８】
定義：Ki = 阻害剤結合に対する解離定数
Kf = 蛍光性リガンド結合に対する解離定数
結果
実施例に記載した化合物を上述のアッセイの少なくとも1つで試験したところ、IC50値が10μM未満であるか、あるいはpKi値が6を超えていた。
【国際調査報告】
2007519692.tif 000198
2007519692.tif 000199
2007519692.tif 000200
2007519692.tif 000201