(57)【要約】本発明は、神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である。また、本発明は、グラチラマー・アセテート、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール、および神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供するために共に使用するための説明書を備えるパッケージを提供する。加えて、本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物を提供する。該薬学的組成物において、共に摂取された場合に前記量は前記被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である。さらに本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールの別々の剤形を含む薬学的な組合せを提供する。該組合せは、前記被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供するために有用である。加えて、前記組合せ療法は、多発性硬化症を患う被験者または筋萎縮性側索硬化症を患う被験者を治療するために使用しえる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供する方法であって、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である方法。
【請求項２】
請求項1記載の方法であって、神経保護を提供することは、神経変性疾患を治療することを備える方法。
【請求項３】
請求項2記載の方法であって、前記神経変性疾患が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、アドレノロイコジストロフィー、アドレノ-ミエロニューロパシー、レーバー遺伝性視神経萎縮、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)関連骨髄障害、急性のウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎、ウイルス誘発性脱髄、脱髄性の遺伝疾患、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、栄養性の代謝障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障、視神経炎または全身性エリテマトーデスである方法。
【請求項４】
請求項3記載の方法であって、前記神経変性疾患が多発性硬化症である方法。
【請求項５】
請求項3記載の方法であって、前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症である方法。
【請求項６】
請求項3記載の方法であって、前記神経変性疾患が急性閉塞隅角緑内障である方法。
【請求項７】
請求項3記載の方法であって、前記神経変性疾患が視神経炎である方法。
【請求項８】
請求項3記載の方法であって、前記神経変性疾患が全身性エリテマトーデスである方法。
【請求項９】
請求項1記載の方法であって、神経保護を提供することは、神経外傷を治療することを備える方法。
【請求項１０】
請求項9記載の方法であって、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である方法。
【請求項１１】
請求項10記載の方法であって、前記神経外傷は、眼傷害の結果である方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、神経保護を提供することが、毒性レベルのグルタメートに対して保護を提供することを備える方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法であって、神経保護を提供することが、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対して保護を提供することを備える方法。
【請求項１４】
請求項1記載の方法であって、前記被験者がヒトである方法。
【請求項１５】
請求項1記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である方法。
【請求項１６】
請求項1記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々の何れかは、前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的ではない方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量は、10〜600 mg/週の範囲である方法。
【請求項１８】
請求項17記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mg/週である方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が50〜150 mg/日の範囲である方法。
【請求項２０】
請求項19記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が100 mg/日である方法。
【請求項２１】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が10〜80 mg/日の範囲である方法。
【請求項２２】
請求項21記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mg/日である方法。
【請求項２３】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が毎日で成立される方法。
【請求項２４】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が半分量を１日２回で成立される方法。
【請求項２５】
請求項１記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が5〜9日毎に１回で成立される方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法であって、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される方法。
【請求項２７】
請求項１記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与が、実質的に2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に先行する方法。
【請求項２８】
請求項１記載の方法であって、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与が、実質的にグラチラマー・アセテートの投与に先行する方法。
【請求項２９】
請求項1記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、眼内に（intraocularly）、又は経口的に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項３０】
請求項29記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項３１】
以下を具備するパッケージ：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供するために共に使用するための説明書。
【請求項３２】
請求項31記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mgであるパッケージ。
【請求項３３】
請求項31記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mgであるパッケージ。
【請求項３４】
請求項31記載の方法であって、神経保護を提供することは、神経変性疾患を治療することを備える方法。
【請求項３５】
請求項34記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、アドレノロイコジストロフィー、アドレノ-ミエロニューロパシー、レーバー遺伝性視神経萎縮、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)関連骨髄障害、急性のウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎、ウイルス誘発性脱髄、脱髄性の遺伝疾患、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、栄養性の代謝障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障、視神経炎または全身性エリテマトーデスであるパッケージ。
【請求項３６】
請求項35記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が多発性硬化症であるパッケージ。
【請求項３７】
請求項35記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症であるパッケージ。
【請求項３８】
請求項35記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が急性閉塞隅角緑内障であるパッケージ。
【請求項３９】
請求項35記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が視神経炎であるパッケージ。
【請求項４０】
請求項35記載のパッケージであって、前記神経変性疾患が全身性エリテマトーデスであるパッケージ。
【請求項４１】
請求項31記載のパッケージであって、神経保護を提供することは、神経外傷を治療することを備えるパッケージ。
【請求項４２】
請求項41記載のパッケージであって、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果であるパッケージ。
【請求項４３】
請求項42記載のパッケージであって、前記神経外傷は、眼傷害の結果であるパッケージ。
【請求項４４】
請求項31記載のパッケージであって、神経保護を提供することが、毒性レベルのグルタメートに対して保護を提供することを備えるパッケージ。
【請求項４５】
請求項31記載のパッケージであって、神経保護を提供することが、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対して保護を提供することを備えるパッケージ。
【請求項４６】
特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物であって、共に摂取された場合に前記量は神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項46記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項46記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々の何れかは、前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的ではない薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項46記載の薬学的組成物であって、神経保護を提供することは、神経変性疾患を治療することを備える薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項49記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、アドレノロイコジストロフィー、アドレノ-ミエロニューロパシー、レーバー遺伝性視神経萎縮、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)関連骨髄障害、急性のウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎、ウイルス誘発性脱髄、脱髄性の遺伝疾患、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、栄養性の代謝障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障、視神経炎または全身性エリテマトーデスである薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項50記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が多発性硬化症である薬学的組成物。
【請求項５２】
請求項50記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症である薬学的組成物。
【請求項５３】
請求項50記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が急性閉塞隅角緑内障である薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項50記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が視神経炎である薬学的組成物。
【請求項５５】
請求項50記載の薬学的組成物であって、前記神経変性疾患が全身性エリテマトーデスである薬学的組成物。
【請求項５６】
請求項50記載の薬学的組成物であって、神経保護を提供することは、神経外傷を治療することを備える薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項46記載の薬学的組成物であって、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項57記載の薬学的組成物であって、前記神経外傷は、眼傷害の結果である薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項46記載の薬学的組成物であって、神経保護を提供することが、毒性レベルのグルタメートに対して保護を提供することを備える薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項46記載の薬学的組成物であって、神経保護を提供することが、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対して保護を提供することを備える薬学的組成物。
【請求項６０】
筋萎縮性側索硬化症を患った被験者を治療する方法であって、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する方法。
【請求項６１】
請求項60記載の方法であって、前記被験者がヒトである方法。
【請求項６２】
請求項60記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である方法。
【請求項６３】
請求項60記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的ではない方法。
【請求項６４】
請求項60記載の方法であって、前記症状は、単収縮、痙攣、運動コントロールの欠損、或いは言語、嚥下または呼吸の困難である方法。
【請求項６５】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量は、10〜600mg/週の範囲である方法。
【請求項６６】
請求項65記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mg/週である方法。
【請求項６７】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が50〜150 mg/日の範囲である方法。
【請求項６８】
請求項67記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が100 mg/日である方法。
【請求項６９】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が10〜80 mg/日の範囲である方法。
【請求項７０】
請求項69記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mg/日である方法。
【請求項７１】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が毎日で成立される方法。
【請求項７２】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が半分量を１日２回で成立される方法。
【請求項７３】
請求項60記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が5〜9日毎に１回で成立される方法。
【請求項７４】
請求項60記載の方法であって、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される方法。
【請求項７５】
請求項60記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与が、実質的に2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に先行する方法。
【請求項７６】
請求項60記載の方法であって、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与が、実質的にグラチラマー・アセテートの投与に先行する方法。
【請求項７７】
請求項60記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、眼内に（intraocularly）、又は経口的に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項７８】
請求項77に記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項７９】
以下を具備するパッケージ：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために共に使用するための説明書。
【請求項８０】
請求項79記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mgであるパッケージ。
【請求項８１】
請求項79記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mgであるパッケージ。
【請求項８２】
特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物であって、共に摂取された場合に前記量は被験者に筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である薬学的組成物。
【請求項８３】
請求項82記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である薬学的組成物。
【請求項８４】
請求項82記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的ではない薬学的組成物。
【請求項８５】
多発性硬化症の形態を患った被験者を治療する方法であって、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における多発性硬化症の前記形態の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する方法。
【請求項８６】
請求項85記載の方法であって、多発性硬化症の前記形態は、再発性で寛解性の多発性硬化症である方法。
【請求項８７】
請求項85記載の方法であって、前記被験者がヒトである方法。
【請求項８８】
請求項85記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、多発性硬化症の前記形態の症状を軽減するために効果的である方法。
【請求項８９】
請求項85記載の方法であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、多発性硬化症の前記形態の症状を軽減するために効果的ではない方法。
【請求項９０】
請求項85記載の方法であって、前記症状は、再発の頻度、臨床増悪の頻度、または身体的な能力障害の蓄積である方法。
【請求項９１】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量は、10〜600mg/週の範囲である方法。
【請求項９２】
請求項91記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mg/週である方法。
【請求項９３】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が50〜150 mg/日の範囲である方法。
【請求項９４】
請求項93記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が100 mg/日である方法。
【請求項９５】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が10〜80 mg/日の範囲である方法。
【請求項９６】
請求項95記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mg/日である方法。
【請求項９７】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が毎日で成立される方法。
【請求項９８】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が半分量を１日２回で成立される方法。
【請求項９９】
請求項85記載の方法であって、グラチラマー・アセテートの前記周期的な投与が5〜9日毎に１回で成立される方法。
【請求項１００】
請求項85記載の方法であって、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される方法。
【請求項１０１】
請求項85記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与が、実質的に2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に先行する方法。
【請求項１０２】
請求項85記載の方法であって、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与が、実質的にグラチラマー・アセテートの投与に先行する方法。
【請求項１０３】
請求項85記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、眼内に（intraocularly）、又は経口的に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項１０４】
請求項103記載の方法であって、前記グラチラマー・アセテートの投与は皮下に成立され、前記2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口的に成立される方法。
【請求項１０５】
以下を具備するパッケージ：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者における多発性硬化症の形態の症状を軽減するために共に使用するための説明書。
【請求項１０６】
請求項105記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が300 mgであるパッケージ。
【請求項１０７】
請求項105記載のパッケージであって、グラチラマー・アセテートの前記量が20 mgであるパッケージ。
【請求項１０８】
特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物であって、共に摂取された場合に前記量は被験者における多発性硬化症の形態の症状を軽減するために効果的である薬学的組成物。
【請求項１０９】
請求項108に記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的である薬学的組成物。
【請求項１１０】
請求項108に記載の薬学的組成物であって、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的ではない薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本出願の全体を通して、様々な文献が括弧内に参照される。これら文献の完全なる書誌的事項は、本明細書の最後の「参照文献」にアルファベット順に記載される。これら文献の開示の全体は、当該発明が属する技術の状況をより完全に記載するために、本明細書中に参照によって本出願に援用される。
【０００２】
［発明の分野］  
本発明は、グラチラマー・アセテート（glatiramer acetate）およびリルゾール（riluzole）を用いた、神経保護、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症のための併用療法に関する。
【０００３】
[発明の背景]
神経保護は、中枢または末梢神経系の、ニューロン欠損（neuronal loss）、軸索欠損（axonal loss）および／またはミエリン欠損からの保護を意味する。神経保護（neuroprotection）を提供することは、神経変性状態および神経外傷（neurotrauma）の治療に影響する１つの方法である。
【０００４】
ヒト成人における、より一般的な神経疾患の１つに、多発性硬化症がある。この状態は、慢性で炎症性のCNS疾患であり、病理学的には脱髄（demyelination）により特徴付けられる。５つの主な形態の多発性硬化症が存在する、即ち：1)良性の多発性硬化症;2)再発性で寛解性の多発性硬化症(RR-MS；relapsing-remitting multiple sclerosis);3)二次性で進行性の多発性硬化症(SP-MS；secondary progressive multiple sclerosis);4)一次性で進行性の多発性硬化症(PP-MS；primary progressive multiple sclerosis);および5)進行性で再発性の多発性硬化症(PR-MS；progressive-relapsing multiple sclerosis)である。良性の多発性硬化症は、1〜2の増悪（exacerbations）と完全なる回復、最初の発病後の10〜15年間に持続性の能力障害（disability）がないこと及び疾患進行がないことによって特徴づけられる。しかしながら、良性の多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症へと進行しえる。RR-MSを罹患（suffering）している患者は、散発性の増悪または再発、同様に寛解（remission）の期間を経験する。損傷（Lesions）および軸索欠損の証拠は、RR-MSを有する患者に対するMRIで視覚化されるかもしれない又はされないかもしれない。SP-MSはRR-MSから進化しえる。SP-MSを患う患者は、再発、寛解の間の回復の程度の減少、寛解頻度の低下、およびRR-MS患者と比べてより顕著な神経欠陥（neurological deficits）を有する。拡張した脳室（これは脳梁、正中線センターおよび脊髄の萎縮に関するマーカーである）は、SP-MSを有する患者のMRIで可視化される。PP-MSは、別個の発作または寛解のない、神経欠陥の増加の定常的な進行によって特徴付けられる。脳損傷（Cerebral lesions）、びまん性の脊髄ダメージ（diffuse spinal cord damage）および軸索欠損の証拠は、PP-MSを有する患者のMRIで明瞭である。PR-MSは、寛解なしの神経欠陥が増加する経過にそって進行する間に、急性の増悪期を有する。損傷は、PR-MSに罹患している患者のMRIにおいて明瞭である（Multiple sclerosis:its diagnosis, symptoms, types and stages）。
【０００５】
研究者は、多発性硬化症が自己免疫疾患であるとの仮説を立ててきた(Compston; Hafler および Weiner; Olsson)。自己免疫性仮説は、実験的なアレルギー性の脳脊髄炎(EAE)モデルの多発性硬化症によって支持されている。ここでは特定のミエリン成分を遺伝的に感受性の動物へ注射することによって、T細胞媒介性のCNS脱髄が生じる(Parkman)。多発性硬化症の病因に関する別の理論は、次の事項である。その事項とは、ウイルス、細菌または他の因子が、CNSにおける炎症反応に関与し、これによって直接的な又は間接的な〔「傍観者（bystander）」〕ミエリン破壊を生じ、これに誘導性の自己免疫成分が潜在的に伴うことである(Lampert; Martyn)。多発性硬化症の別の実験モデル〔Theiler'sマウス脳脊髄炎ウイルス(TMEV)(Dal CantoおよびLipton; Rodriguezら)〕は、外来因子が多発性硬化症を発症させるとの仮説を支持している。TMEVモデルにおいて、ウイルスの注射は、脊髄の脱髄を生じる。
【０００６】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)〔Lou Gehrig's病としても知られる〕は、運動ニューロンが変性した場合に生じる神経変性疾患（neurodegenerative disease）であり、これによって筋肉がそれらのコントロール下で萎縮（atrophy）を生じる。症状には、端部（extremities）における運動コントロールの欠損、単収縮（twitching）、痙攣（cramping）並びに言語、嚥下および呼吸の困難（difficulties）が含まれえる。通常は、診断の5年以内に死に至る（Amyotrophic Lateral Sclerosis Information Page, National Institute of Neurological Disorders and Stroke）。ALSの病因学および病原は知られていないが、幾つかの仮説が唱えられている（Physician's Desk Reference, 2002）。１つの仮説は、運動ニューロン（遺伝的な素因または環境的な要素をとおして傷つきやすい）がグルタメート（glutamate）によって傷害されるとの仮説である。ミトコンドリアのダメージおよび酸化ストレスが、ヒト散発性ALSに影響するとの証拠がある(Ludolph A.C. et al.; Vielhaber S. et al.)。家族性ALSの幾つかのケースにおいて、酵素スーパーオキシドジスムターゼが、欠陥性（defective）であることが見出されている（Physician's Desk Reference, 2002）。
【０００７】
グラチラマー・アセテート（コポリマー１としても知られる）は、多発性硬化症(MS)の治療に効果的であることが示されている(Lampert, P.W.)。グラチラマー・アセテート (20 mg/注射)を毎日皮下に注射することによって、再発率、能力障害（disability）の進行、磁気共鳴映像法(MRI)による新たな損傷（lesions）の出現、(Johnson, K.P. et al.)および「ブラックホール（black holes）」の出現(Filippi, M. et al.)が減少される。
【０００８】
COPAXONE（登録商標）は、グラチラマー・アセテートを活性成分として含有している製剤（formulation）に対するブランド名である。グラチラマー・アセテートは、再発性で寛解性の多発性硬化症（relapsing-remitting multiple sclerosis）における再発の頻度を減少させるために認可されている。グラチラマー・アセテートは、合成ポリペプチドの酢酸塩からなり、４つの天然のアミノ酸を含有している、それは即ち:COPAXONE（登録商標）において、それぞれ0.141、0.427、0.095および0.338の平均モル分率（average molar fraction）を有するL-グルタメート、L-アラニン、L- チロシン、および L-リジンである。COPAXONE（登録商標）において、グラチラマー・アセテートの平均分子量は、4,700-11,000ダルトンである。化学的に、グラチラマー・アセテートは、L-アラニン、L-リジンおよびL-チロシン、アセテート(塩)を有するL-グルタミン酸ポリマーと明示（designated）される。その構造は、以下のものである：
(Glu, Ala, Lys, Tyr) x・CH3COOH
(C5H9N04・C3H7NO2・C6H14N202・C9H11NO3) x ・XC2H402
CAS-147245-92-9。
【０００９】
再発性で寛解性の多発性硬化症に対するCOPAXONE（登録商標）の推奨される服薬スケジュールは、皮下注射で20 mg／日である（医師用卓上参考書, 2003;米国特許第3,849,550;5,800,808;5,858,964, 5,981589;6,048,898;6,054,430; 6,214,791; 6,342,476; および 6,362,161をも参照されたい、これらの文献の全ては、本明細書中に参照によって援用される）。
【００１０】
リルゾールは、ベンゾチアゾールクラスのメンバーである。化学的には、リルゾールは、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール（2-amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole）である。その分子式はC8H5F3N20Sであり、その分子量は234.2である(Physician's Desk Reference, 2002)。
【００１１】
RILUTEK（登録商標）は、リルゾール(2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール)の商業的に利用可能な製剤であり、これは筋萎縮性側索硬化症(ALS)を有する患者の治療を効能に表示している。RILUTEK（登録商標）は、生存および／または気管開口術（tracheostomy）までの時間を延期させる。RILUTEK（登録商標）の推奨される用量は、50mgを12時間ごとである。RILUTEK（登録商標）は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後に投与されるべきである(Physician's Desk Reference, 2003)。
【００１２】
PCT公開番号WO 01/95907は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを実験的な自己免疫性の[sic][allergic]脳脊髄炎(EAE)において試験した結果を開示しており、これは多発性硬化症のマウスモデルである。前記PCT公開は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールは多発性硬化症の治療に有用であろうことを示唆したが、しかし、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールがヒトにおける多発性硬化症の何らかの特定の形態の症状（symptoms）を軽減（alleviate）することに効果的であるかどうかは試験されなかった。
【００１３】
PCT公開番号WO 00/74676は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール単独が多発性硬化症の非特定の形態を患ったヒト患者に投与された研究を開示した。このPCT公開は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを使用して全ての形態の多発性硬化症を治療しえることを示唆した、また、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを、インターフェロン(特にＩ型インターフェロン)、ステロイド、鎮痛薬、筋弛緩薬、copaxone[sic] [COPAXONE（登録商標）]、免疫抑制剤または抗うつ薬などの多発性硬化症の治療に有用な他の因子と組合わせてもよいことを示唆した。しかしながら、このPCT公開における実験データは、脳におけるT2損傷負荷（T2 lesion load）の増加は治療下で大きく変化しなかったが、しかし、低強度（hypointense）の損傷の蓄積は減少にむかう傾向を示したことを明らかにした。EDSSスコアに影響しないことが示された。係るデータは、なされた示唆を支持するものではなく、再発性で寛解性の多発性硬化症患者における再発の頻度を減少させることを示唆するものではないことは確かである。
【００１４】
PCT国際公開番号WO01/52878およびWO01/93893は、グラチラマー・アセテートによって影響される可能性のある幾つかの徴候（indications）の１つとしてALSをリストしているが、しかし、ALSの治療に対してグラチラマー・アセテートを試験していない。
【００１５】
所与の状態（例えば、多発性硬化症の形態）を治療するために２つの薬物を投与することによって、幾つかの潜在的な問題が生じる。２つの薬物間でのインビボ相互作用は複雑である。
【００１６】
いずれかの単一の薬物の効果は、その吸収、分布、および排出に関連する。２つの薬物が身体に導入された場合、各薬物は他の吸収、分布、および排出に影響することが可能で、それゆえ他の効果を変更させる。一例を挙げると、１つの薬物は、他の薬物の排出の代謝経路に関与する酵素の産生を、阻害、活性化、または誘導しえる（Guidance for Industry.In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling）。従って、2つの薬物が同じ状態を治療するために投与される場合、各々がヒト被験者において他の治療活性、を相補する、に効果がない、又は、に干渉するかどうかは予測不可能である。
【００１７】
２つの薬物間の相互作用は各薬物の意図する治療活性に影響する可能性のみならず、相互作用は毒性の代謝物のレベルを増加させる可能性がある（Guidance for Industry.In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling）。また、前記相互作用は、各薬物の副作用を高くする又は低くするかもしれない。それ故、疾患を治療するための２つの薬物の投与に際して、如何なる変化が各薬物のネガティブな副次的プロフィール（negative side profile）に生じるかは予測不可能である。
【００１８】
加えて、2つの薬物間の相互作用の効果が明らかとなる場合を予測することは明らかに困難である。例えば、薬物間の代謝的な相互作用は、第二の薬物の最初の投与に際し、２つが定常状態の濃度に達した後、又は薬物の１つの中止に際して、明らかとなるだろう（Guidance for Industry.In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling）。
【００１９】
従って、インビトロモデル、動物モデル、またはヒトにおける、１つの薬物または各薬物単独の成功は、双方の薬物がヒトに投与された場合の有効性と相関しないだろう。
【００２０】
本発明において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾール（2-amino-6-trifluoromethoxybenzathiazole）は、多様な神経変性疾患において神経保護を提供するための組合わせに効果的である；その神経変性疾患には次のものが含まれる、即ち、多発性硬化症(MS)(特に、再発性で寛解性の多発性硬化症)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、急性の播種性脳脊髄炎、アドレノロイコジストロフィー（adrenleukodystrophy）、アドレノ-ミエロニューロパシー（adreno-myeloneuropathy）、レーバー遺伝性視神経萎縮、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)関連骨髄障害、急性のウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎、ウイルス誘発性脱髄、脱髄性の遺伝疾患、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー（Progressive Multifocal Leucoencephalopathy）、栄養性の代謝障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障（close-angle glaucoma）、開放角緑内障、視神経炎および全身性エリテマトーデスである。また、本発明のグラチラマー・アセテートおよびリルゾールの組合わせの使用は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害（neurotoxic injury）、眼傷害、発作（stroke）、虚血、低酸素症（hypoxia）、および無酸素症（anoxia）などの外傷性イベント（traumatic event）から生じる様々な神経外傷に神経保護を提供する。加えて、発明による、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの組合わせの使用は、グルタメートの毒性レベルまたはモノアミンオキシダーゼ-B活性の毒性レベルに対する保護を含む神経保護（neuroprotection）を提供する。
【００２１】
[発明の概要]
本発明は、神経保護を必要とする被験者の中枢または末梢神経系に神経保護を提供する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量（an amount）のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的（periodically）に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である。
【００２２】
さらに本発明は、多発性硬化症の形態（a form）を患った被験者を治療する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における多発性硬化症の前記形態の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する。
【００２３】
さらに本発明は、筋萎縮性側索硬化症を患った被験者を治療する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する。
【００２４】
加えて、本発明は、以下を具備するパッケージ（package）を提供する：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者における多発性硬化症の症状または筋萎縮性側索硬化の症状を軽減するために又は被験者に神経保護を提供するために共に使用するための説明書（instructions）。
【００２５】
さらに本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物を提供し、ここで共に摂取された場合に前記量は被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的であるか、又は多発性硬化症の症状を軽減するために効果的であるか、又は、及び前記被験者に神経保護を提供するために効果的である。
【００２６】
[発明の詳細な記載]
本発明は、神経保護を必要とする被験者（例えば、ヒト）の中枢または末梢神経系に神経保護を提供する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者の中枢又は末梢神経系に神経保護を提供するために効果的である。
【００２７】
一態様において、神経保護を提供することには、神経変性疾患を治療することが含まれる。
【００２８】
様々な態様において、前記神経変性疾患は、代替的に多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性の遺伝疾患、ウイルス誘発性の脱髄、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)-関連骨髄障害、栄養性の代謝性障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障、視神経炎または全身性エリテマトーデスである。
【００２９】
特定の態様において、前記神経変性疾患は、多発性硬化症である。
【００３０】
別の特定の態様において、前記神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。
【００３１】
なお別の態様において、前記神経変性疾患は、急性の閉塞隅角緑内障である。
【００３２】
更に別の態様において、前記神経変性疾患は、視神経炎である。
【００３３】
更なる一態様において、前記神経変性疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００３４】
付加的な態様において、前記神経変性疾患は、栄養性の代謝性障害（例えば、ビタミン欠乏症または橋中心髄鞘崩壊）である。前記ビタミン欠乏症は、ビタミンＢ１２欠乏であってもよい。
【００３５】
付加的な態様において、神経保護を提供することには、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である神経外傷などの神経外傷を治療することを含む。
【００３６】
一態様において、神経保護を提供することには、毒性レベルのグルタメートに対して保護を提供することが含まれる。
【００３７】
加えられた態様において、前記神経保護は、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対する保護を含む。
【００３８】
更なる一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、神経保護を提供するために効果的である。
【００３９】
幾つかの態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、神経保護を提供するために効果的ではない。
【００４０】
特定の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または20 〜30 mg; または20 mgであってもよい。グラチラマー・アセテートの各量に対して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量は、25 〜75 mg; または35 〜65 mg; または45 〜55 mg; または50 mgであってもよい。
【００４１】
代わりに、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg/週; または100 〜550 mg/週; または150 〜500 mg/週; または200 〜450 mg/週; または250 〜400 mg/週; または300 〜350 mg/週; または300 mg/週の範囲であってもよい。
【００４２】
別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg/日; または60 〜140 mg/日; または70 〜130 mg/日; または80 〜120 mg/日; または90 〜110 mg/日; または100 mg/日の範囲であってもよい。
【００４３】
代わりに、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg/日; または12 〜70 mg/day; または14 〜60 mg/日; または16 〜50 mg/日; または18 〜40 mg/日; または19 〜30 mg/日; または20 mg/日の範囲であってもよい。
【００４４】
特定の態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、毎日;半分量を１日２回;又は3 〜11 日毎に１回;又は5 〜9 日毎に１回;又は7 日毎に１回;又は24 時間毎に１回で成立される。
【００４５】
グラチラマー・アセテートの投与計画に関して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを8 〜16 時間ごとに１回;または10 〜14 時間ごとに１回;または12 時間ごとに１回投与してもよい。
【００４６】
一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される。
【００４７】
更なる一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に実質的に先行する。
【００４８】
付加的な一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は、グラチラマー・アセテートの投与に実質的に先行する。
【００４９】
一態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、少なくとも4日の期間で投与されてもよい。更なる一態様において、前記期間は5 日〜5 年; または10 日〜3 年; または2 週 〜1 年; または1月〜6 月; または3 月〜4 月であってもよい。なお別の態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、被験者の寿命の間に投与されてもよい。
【００５０】
2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールまたはグラチラマー・アセテートの投与は、各々独立して、経口、経鼻、肺、非経口、静脈内、関節内、経皮、皮内（intradermal）、皮下（subcutaneous）、局所的、筋肉内、直腸、クモ膜下腔内（intrathecal）、眼内（intraocular）、頬（buccal）または胃管栄養法（gavage）によるものであってもよい。2- アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールに関して、投与の好適な経路は、経口又は胃管栄養法によるものである。グラチラマー・アセテートに関する投与の好適な経路は、皮下または経口である。当業者は、次の事項を認識するだろう；その事項とは、前記範囲の最大値（higher end）が経口投与に要求されるだろうことである。
【００５１】
一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、眼内または経口であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。別の態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。
【００５２】
また、本発明は、以下を具備するパッケージを提供する：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者に神経保護を提供するために共に使用するための説明書。
【００５３】
パッケージの態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg; または100 〜550 mg; または150 〜500 mg; または200 〜450 mg; または250 〜400 mg; または300 〜350 mg; または300 mgの範囲であってもよい。
【００５４】
パッケージの別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または19 〜30 mg; または20 mgの範囲であってもよい。
【００５５】
或いは、パッケージ中のグラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg; または60 〜140 mg; または70 〜130 mg; または80 〜120 mg; または90 〜110 mg; または100 mgの範囲であってもよい。
【００５６】
パッケージ中のグラチラマー・アセテートの各々の量に対し、パッケージ中の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールの量は、25-75 mg; または35-65 mg; または45-55 mg; または50 mgであってもよい。
【００５７】
パッケージの一態様において、神経保護を提供することには、神経変性疾患を治療することが含まれる。
【００５８】
パッケージの別の態様において、前記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性の遺伝疾患、ウイルス誘発性の脱髄、進行性多巣性白質脳症 ロイコエンセファロパシー、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)-関連ミエロパシー、栄養性の代謝性障害、急性の緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障 視神経炎 または全身性エリテマトーデスである。
【００５９】
パッケージのさらなる態様において、栄養性の代謝性障害は、ビタミン欠乏症または橋中心髄鞘崩壊（central pontine myelinolysis）である。
【００６０】
パッケージのなお別の態様において、前記ビタミン欠乏症は、ビタミンＢ１２欠乏である。
【００６１】
パッケージの付加的な態様において、前記神経保護は、神経外傷の治療を含む。
【００６２】
パッケージの一態様において、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である。
【００６３】
パッケージの更なる態様において、前記神経保護は、毒性レベルのグルタメートに対する保護を含む。
【００６４】
パッケージのなお別の態様において、前記神経保護は、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対する保護を含む。
【００６５】
更に、本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物を提供し、ここで共に摂取された場合に前記量は被験者に神経保護を提供するために効果的である。
【００６６】
薬学的組成物の一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、神経保護を提供するために効果的である。
【００６７】
薬学的組成物の別の態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、神経保護を提供するために効果的ではない。
【００６８】
薬学的組成物の一態様において、神経保護を提供することには、神経変性疾患を治療することが含まれる。
【００６９】
薬学的組成物の更なる態様において、前記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性の遺伝的疾患、ウイルス-誘発性の脱髄、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)-関連骨髄障害、栄養性の代謝性障害、急性の緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障 視神経炎または全身性エリテマトーデスである。
【００７０】
薬学的組成物の別の態様において、前記栄養性の代謝性障害は、ビタミン欠乏症または橋中心髄鞘崩壊である。
【００７１】
薬学的組成物の付加的な態様において、前記ビタミン欠乏症は、ビタミンＢ１２欠乏である。
【００７２】
薬学的組成物の一態様において、前記神経保護は、神経外傷の治療を含む。
【００７３】
薬学的組成物のなお別の態様において、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である。
【００７４】
薬学的組成物の付加的な態様において、前記神経保護は、毒性レベルのグルタメートに対する保護を含む。
【００７５】
薬学的組成物の更なる態様において、前記神経保護は、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対する保護を含む。
【００７６】
さらに本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールの別々の剤形を含む薬学的な組合せ（pharmaceutical combination）を提供する。該組合せは、被験者に神経保護を提供するために有用である。
【００７７】
薬学的な組合せの一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、神経保護を提供する。
【００７８】
薬学的な組合せの付加的な態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、神経保護を提供するために効果的ではない。
【００７９】
更なる一態様において、薬学的な組合せは、前記被験者に神経保護を提供するために、同時（simultaneous）に、別々（separate）に、または連続（sequential）して使用してもよい。
【００８０】
薬学的な組合せの一態様において、神経保護を提供することには、神経変性疾患を治療することが含まれる。薬学的な組合せのなお別の態様において、前記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性の播種性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、脱髄性の遺伝的疾患、ウイルス-誘発性の脱髄、進行性多巣性白質脳症ロイコエンセファロパシー、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルスI(HTLVI)-関連骨髄障害、栄養性の代謝性障害、急性緑内障、慢性緑内障、閉塞隅角緑内障、開放角緑内障  視神経炎または全身性エリテマトーデスである。
【００８１】
薬学的な組合せの一態様において、前記栄養性の代謝性障害は、ビタミン欠乏症または橋中心髄鞘崩壊である。
【００８２】
薬学的な組合せのなお別の態様において、前記ビタミン欠乏症は、ビタミンＢ１２欠乏である。
【００８３】
薬学的な組合せの一態様において、前記神経保護は、神経外傷の治療を含む。
【００８４】
薬学的な組合せの別の態様において、前記神経外傷は、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、眼傷害、発作、虚血、低酸素症、および無酸素症からなる群から選択される外傷性イベントの結果である。
【００８５】
薬学的な組合せの更なる態様において、前記神経保護は、毒性レベルのグルタメートに対する保護を含む。
【００８６】
薬学的な組合せのなお別の態様において、前記神経保護は、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B活性に対する保護を含む。
【００８７】
神経保護を提供することには、中枢または末梢神経系を、神経外傷から(米国特許第6,271,263号および6,277,886号)及び神経変性疾患から(米国特許第6,277,886号)保護することが含まれる。神経外傷は、中枢または末梢神経系へのダメージであり、頭部外傷、脊髄外傷、神経毒性傷害、発作、虚血、低酸素症、無酸素症(米国特許第6,277,886号)、または眼傷害などの外傷性イベントから生じる。
【００８８】
神経変性疾患は、中枢または末梢神経系に変性がある疾患であり、例えば、多発性硬化症 (Lampert, P.W.), 筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis Information Page)、アルツハイマー病、痴呆(米国特許第6,316,504および6,451,306号)、パーキンソン病(米国特許第6,395,546および6,451,306号)、急性の播種性脳脊髄炎、アドレノロイコジストロフィー、副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経萎縮、ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルス(HTLV)-関連骨髄障害、急性ウイルス脳炎、無菌性髄膜炎(メルクマニュアル)、視神経炎(McKhann)、緑内障(米国特許第6,444,676号)、および神経障害である。
【００８９】
加えて、神経保護を提供することには、中枢または末梢神経系を毒性レベルのグルタメートから保護することの提供が包含される。
【００９０】
毒性レベルのグルタメートと関連する疾患には、ALS〔薬剤師に問い合わせされたい：Rilutek（登録商標）について問い合わせされる共通の質問〕、ハンチントン舞踏病(Ashizawa)および全身性エリテマトーデス(Beckman)が含まれる。
【００９１】
また、神経保護を提供することには、毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-B(MAO-B)活性に対して保護を提供することが含まれる。
【００９２】
毒性レベルのモノアミンオキシダーゼ-Bと関連する疾患および状態は、パーキンソン病(Monoamine oxidase B inhibitors. Current status and future potential; Rationale for (-)deprenyl (Selegiline) therapy in Parkinson's disease and Alzheimer's disease; Rodriguez-Gomez et al.)、アルツハイマー病(Rationale for (-) deprenyl (Selegiline) therapy in Parkinson's disease and Alzheimer's disease; Monoamine oxidase B inhibitors. Current status and future potential; Potential applications for monoamine oxidase B inhibitors)、記憶障害(The interaction of L-deprenyl and scopolamine on spatial learning/memory in rats)、躁鬱病(Merck Manual of Diagnosis and Therapy; L-Deprenyl, a selective monoamine oxidase type-b inhibitor in endogenous depression; Potential applications for monoamine oxidase B inhibitors)、パニック、心的外傷後ストレス症候群(PTSD)、性的不能（sexual dysfunction）、注意欠陥多動性障害(ADHD)(Potential applications for monoamine oxidase B inhibitors)、注意欠陥障害(Kleywegt)、およびトゥーレット症候群(Treatment of Tourette's: Overview)である。
【００９３】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、丸剤、錠剤、粉剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、またはオイルインウォーター（oil-in-water）もしくはウォーターインオイル（water-in-oil）の液体エマルジョン剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはパステル(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤を用いた)として、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってもよく、各々は既定量（predetermined amount）の活性な化合物（compound）または化合物（compounds）を含有している。
【００９４】
経口投与のための本発明の固形の剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容される担体と、および／または次のもののうちの何れかと混合される：充填剤または増量剤（extenders）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸;結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど;保湿剤、例えば、グリセロール;崩壊剤、例えば、寒天-寒天（agar-agar）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート（certain silicates）、および炭酸ナトリウム;溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン;吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど;吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土;潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物；および発色剤。カプセル、錠剤および丸剤のケースにおいて、薬学的組成物は、緩衝剤をも含んでもよい。また、類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたはミルク糖、同様に高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いた、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
【００９５】
経口投与に関する液体剤形には、液剤、エマルジョン剤、水性の又は油性の懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油〔特に、綿実油、アメリカホドイモ、コーン、胚芽油（germ）、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油〕、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物などの当該技術において一般的に使用される不活性な希釈剤を含んでもよい。
【００９６】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカント、及びその混合物を含んでもよい。
【００９７】
また、薬学的組成物（特に、グラチラマー・アセテートを含むもの）は、当業者に既知のヒトアジュバント（human adjuvants）または担体（carriers）を含みえる。係るアジュバントには、完全フロイントアジュバントおよび不完全フロイントアジュバントが含まれる。また、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味剤（flavoring）、発色剤、芳香剤（perfuming）および保存剤を含んでもよい。
【００９８】
グラチラマー・アセテートは、薬学的に許容される担体（例えば、水または生理食塩水）で薬学的組成物に製剤化してもよい、また点眼液に製剤化してもよい。また、グラチラマー・アセテートは、マトリックスシステム（matrix systems）などの送達システム（delivery systems）へと製剤化しえる。
【００９９】
本発明は、多発性硬化症の形態（a form）を患った被験者を治療する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における多発性硬化症の前記形態の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する。
【０１００】
一態様において、多発性硬化症の形態は、再発性で寛解性の多発性硬化症である。
【０１０１】
別の態様において、前記被験者はヒトである。
【０１０２】
更なる一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、多発性硬化症の形態の症状を軽減するために効果的である。
【０１０３】
一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、多発性硬化症の形態の症状を軽減するために効果的ではない。
【０１０４】
なお別の態様において、前記症状は、再発の頻度、臨床増悪の頻度、または身体的な能力障害の蓄積である。
【０１０５】
一態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または20 〜30 mg; または20 mgであってもよい。グラチラマー・アセテートの各量に対して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量は25 〜75 mg; または35 〜65 mg; または45 〜55 mg; または50 mgであってもよい。
【０１０６】
或いは、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg/週; または100 〜550 mg/週; または150 〜500 mg/週; または200 〜450 mg/週; または250 〜400 mg/週; または300 〜350 mg/週; または300 mg/週の範囲であってもよい。
【０１０７】
別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg/日；または60 〜140 mg/日；または70 〜130 mg/日；または80 〜120 mg/日；または90 〜110 mg/日；または100 mg/日の範囲であってもよい。
【０１０８】
或いは、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg/日；または12 〜70 mg/日；または14 〜60 mg/日；または16 〜50 mg/日；または18 〜40 mg/日；または19 〜30 mg/日；または20 mg/日の範囲であってもよい。
【０１０９】
一態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、毎日で成立する（effected daily）。
【０１１０】
別の態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、半分量を１日２回（twice daily at one half the amount）で成立する。
【０１１１】
付加的な一態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、3 〜11 日ごとに１回；または5 〜9 日ごとに１回；または7 日ごとに１回；または24 時間ごとに１回で成立する。
【０１１２】
グラチラマー・アセテートの投与計画に関して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを8 〜16 時間ごとに１回;または10 〜14 時間ごとに１回;または12 時間ごとに１回投与してもよい。
【０１１３】
一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される。
【０１１４】
更なる一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に実質的に先行する。
【０１１５】
付加的な一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は、グラチラマー・アセテートの投与に実質的に先行する。
【０１１６】
一態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、少なくとも4日の期間で投与されてもよい。
【０１１７】
更なる一態様において、前記期間は5 日〜5 年; または10 日〜3 年; または2 週 〜1 年; または1月〜6 月; または3 月〜4 月であってもよい。
【０１１８】
なお別の態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、被験者の寿命の間に投与されてもよい。
【０１１９】
2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールまたはグラチラマー・アセテートの投与は、各々独立して、経口、経鼻、肺、非経口、静脈内、関節内、経皮、皮内（intradermal）、皮下（subcutaneous）、局所的、筋肉内、直腸、クモ膜下腔内、眼内、頬または胃管栄養法によるものであってもよい。2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールに関して、投与の好適な経路は、経口又は胃管栄養法によるものである。グラチラマー・アセテートに関する投与の好適な経路は、皮下または経口である。当業者は、次の事項を認識するだろう；その事項とは、前記範囲の最大値（higher end）が経口投与に要求されるだろうことである。
【０１２０】
一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、眼内または経口であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。別の態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。
【０１２１】
また、本発明は、以下を具備するパッケージを提供する：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者における多発性硬化症の形態の症状を軽減するために共に使用するための説明書。
【０１２２】
パッケージの態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg; または100 〜550 mg; または150 〜500 mg; または200 〜450 mg; または250 〜400 mg; または300 〜350 mg; または300 mgの範囲であってもよい。
【０１２３】
パッケージの別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または19 〜30 mg; または20 mgの範囲であってもよい。
【０１２４】
或いは、パッケージ中のグラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg; または60 〜140 mg; または70 〜130 mg; または80 〜120 mg; または90 〜110 mg; または100 mgの範囲であってもよい。
【０１２５】
パッケージ中のグラチラマー・アセテートの各々の量に対し、パッケージ中の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量は、25-75 mg; または35-65 mg; または45-55 mg; または50 mgであってもよい。
【０１２６】
更に、本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物を提供し、ここで共に摂取された場合に前記量は被験者に多発性硬化症の形態の症状を軽減するために効果的である。
【０１２７】
薬学的組成物の一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１２８】
薬学的組成物の別の態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的ではない。
【０１２９】
さらに本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールの別々の剤形を含む薬学的な組合せを提供する。該組合せは、被験者の多発性硬化症の症状を軽減するために有用である。
【０１３０】
薬学的な組合せの一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１３１】
薬学的な組合せの付加的な態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、多発性硬化症の症状を軽減するために効果的ではない。
【０１３２】
更なる態様において、薬学的な組合せは、前記被験者に多発性硬化症の形態を治療するために、同時に、別々に、または連続して使用してもよい。
【０１３３】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、丸剤、錠剤、粉剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、またはオイルインウォーター（oil-in-water）もしくはウォーターインオイル（water-in-oil）の液体エマルジョン剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはパステル(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤を用いた)として、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってもよく、各々は既定量（predetermined amount）の活性な化合物（compound）または化合物（compounds）を含有している。
【０１３４】
経口投与のための本発明の固形の剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容される担体と、および／または次のもののうちの何れかと混合される：充填剤または増量剤（extenders）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸;結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど;保湿剤、例えば、グリセロール;崩壊剤、例えば、寒天-寒天（agar-agar）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート（certain silicates）、および炭酸ナトリウム;溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン;吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど;吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土;潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物；および発色剤。カプセル、錠剤および丸剤のケースにおいて、薬学的組成物は、緩衝剤をも含んでもよい。また、類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたはミルク糖、同様に高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いた、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
【０１３５】
経口投与に関する液体剤形には、液剤、エマルジョン剤、水性の又は油性の懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油〔特に、綿実油、アメリカホドイモ、コーン、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油〕、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物などの当該技術において一般的に使用される不活性な希釈剤を含んでもよい。
【０１３６】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカント、及びその混合物を含んでもよい。
【０１３７】
また、薬学的組成物（特に、グラチラマー・アセテートを含むもの）は、当業者に既知のヒトアジュバントまたは担体を含みえる。係るアジュバントには、完全フロイントアジュバントおよび不完全フロイントアジュバントが含まれる。
【０１３８】
また、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味剤、発色剤、芳香剤（perfuming）および保存剤を含んでもよい。
【０１３９】
グラチラマー・アセテートは、薬学的に許容される担体（例えば、水または生理食塩水）で薬学的組成物に製剤化してもよい、また点眼液に製剤化してもよい。
【０１４０】
また、グラチラマー・アセテートは、マトリックスシステムなどの送達システムへと製剤化しえる。
【０１４１】
さらに本発明は、筋萎縮性側索硬化症を患った被験者を治療する方法を提供し、該方法は、前記被験者に特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを定期的に投与することを備え、共に摂取された場合に前記量は前記被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的であり、これによって前記被験者を治療する。
【０１４２】
一態様において、前記被験者はヒトである。
【０１４３】
更なる一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１４４】
一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的ではない。なお別の態様において、症状は、単収縮（twitching）、痙攣（cramping）、運動コントロールの欠損、或いは言語、嚥下または呼吸の困難である。
【０１４５】
一態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または20 〜30 mg; または20 mgであってもよい。グラチラマー・アセテートの各量に対して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量は25 〜75 mg; または35 〜65 mg; または45 〜55 mg; または50 mgであってもよい。
【０１４６】
或いは、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg/週; または100 〜550 mg/週; または150 〜500 mg/週; または200 〜450 mg/週; または250 〜400 mg/週; または300 〜350 mg/週; または300 mg/週の範囲であってもよい。
【０１４７】
別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg/日；または60 〜140 mg/日；または70 〜130 mg/日；または80 〜120 mg/日；または90 〜110 mg/日；または100 mg/日の範囲であってもよい。
【０１４８】
或いは、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg/日；または12 〜70 mg/日；または14 〜60 mg/日；または16 〜50 mg/日；または18 〜40 mg/日；または19 〜30 mg/日；または20 mg/日の範囲であってもよい。
【０１４９】
一態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、毎日で成立する（effected daily）。
【０１５０】
別の態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、半分量を１日２回（twice daily at one half the amount）で成立する。
【０１５１】
付加的な一態様において、グラチラマー・アセテートの周期的な投与は、3 〜11 日ごとに１回；または5 〜9 日ごとに１回；または7 日ごとに１回；または24 時間ごとに１回で成立する。
【０１５２】
グラチラマー・アセテートの投与計画に関して、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールを8 〜16 時間ごとに１回;または10 〜14 時間ごとに１回;または12 時間ごとに１回投与してもよい。
【０１５３】
一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの周期的な投与は、食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後で成立される。
【０１５４】
更なる一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与に実質的に先行する。付加的な一態様において、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は、グラチラマー・アセテートの投与に実質的に先行する。
【０１５５】
一態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、少なくとも4日の期間で投与されてもよい。更なる一態様において、前記期間は5 日〜5 年; または10 日〜3 年; または2 週 〜1 年; または1月〜6 月; または3 月〜4 月であってもよい。なお別の態様において、グラチラマー・アセテートおよび2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールは、被験者の寿命の間に投与されてもよい。
【０１５６】
2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールまたはグラチラマー・アセテートの投与は、各々独立して、経口、経鼻、肺、非経口、静脈内、関節内、経皮、皮内（intradermal）、皮下（subcutaneous）、局所的、筋肉内、直腸、クモ膜下腔内、眼内、頬または胃管栄養法によるものであってもよい。2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールに関して、投与の好適な経路は、経口又は胃管栄養法によるものである。グラチラマー・アセテートに関する投与の好適な経路は、皮下または経口である。当業者は、前記範囲の最大値（higher end）が経口投与に要求されるだろうことを認識するだろう。
【０１５７】
一態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、眼内または経口であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。別の態様において、グラチラマー・アセテートの投与は皮下であってもよく、2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの投与は経口であってもよい。
【０１５８】
また、本発明は、以下を具備するパッケージを提供する：
i)特定量のグラチラマー・アセテートおよび薬学的に許容される担体を含む、第１の薬学的組成物；
ii)特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールおよび薬学的に許容される担体を含む、第２の薬学的組成物；および
iii)前記第１および第２の薬学的組成物を、被験者における筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために共に使用するための説明書。
【０１５９】
パッケージの態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜600 mg; または100 〜550 mg; または150 〜500 mg; または200 〜450 mg; または250 〜400 mg; または300 〜350 mg; または300 mgの範囲であってもよい。
【０１６０】
パッケージの別の態様において、グラチラマー・アセテートの量は、10 〜80 mg; または12 〜70 mg; または14 〜60 mg; または16 〜50 mg; または18 〜40 mg; または19 〜30 mg; または20 mgの範囲であってもよい。
【０１６１】
或いは、パッケージ中のグラチラマー・アセテートの量は、50 〜150 mg; または60 〜140 mg; または70 〜130 mg; または80 〜120 mg; または90 〜110 mg; または100 mgの範囲であってもよい。
【０１６２】
パッケージ中のグラチラマー・アセテートの各々の量に対し、パッケージ中の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量は、25〜75 mg; または35〜65 mg; または45〜55 mg; または50 mgであってもよい。
【０１６３】
更に、本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールを含む薬学的組成物を提供し、ここで共に摂取された場合に前記量は被験者に筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１６４】
薬学的組成物の一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１６５】
薬学的組成物の別の態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的ではない。
【０１６６】
さらに本発明は、特定量のグラチラマー・アセテートおよび特定量の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾールの別々の剤形を含む薬学的な組合せを提供する。該組合せは、被験者の筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために有用である。
【０１６７】
薬学的な組合せの一態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量および単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的である。
【０１６８】
薬学的な組合せの付加的な態様において、単独で摂取された場合のグラチラマー・アセテートの量、又は単独で摂取された場合の2-アミノ-6-トリフルオロメトキシベンザチアゾールの量、又は単独で摂取された場合の係る量の各々は、筋萎縮性側索硬化症の症状を軽減するために効果的ではない。
【０１６９】
更なる態様において、薬学的な組合せは、前記被験者に筋萎縮性側索硬化症を治療するために、同時に、別々に、または連続して使用してもよい。
【０１７０】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、丸剤、錠剤、粉剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、またはオイルインウォーター（oil-in-water）もしくはウォーターインオイル（water-in-oil）の液体エマルジョン剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはパステル(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤を用いた)として、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってもよく、各々は既定量（predetermined amount）の活性な化合物（compound）または化合物（compounds）を含有している。
【０１７１】
経口投与のための本発明の固形の剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容される担体と、および／または次のもののうちの何れかと混合される：充填剤または増量剤（extenders）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸;結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど;保湿剤、例えば、グリセロール;崩壊剤、例えば、寒天-寒天（agar-agar）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート（certain silicates）、および炭酸ナトリウム;溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン;吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど;吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土;潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物；および発色剤。カプセル、錠剤および丸剤のケースにおいて、薬学的組成物は、緩衝剤をも含んでもよい。また、類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたはミルク糖、同様に高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いた、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
【０１７２】
経口投与に関する液体剤形には、液剤、エマルジョン剤、水性の又は油性の懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油〔特に、綿実油、アメリカホドイモ、コーン、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油〕、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物などの当該技術において一般的に使用される不活性な希釈剤を含んでもよい。
【０１７３】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカント、及びその混合物を含みえる。また、薬学的組成物（特に、グラチラマー・アセテートを含むもの）は、当業者に既知のヒトアジュバントまたは担体を含みえる。係るアジュバントには、完全フロイントアジュバントおよび不完全フロイントアジュバントが含まれる。
【０１７４】
また、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味剤、発色剤、芳香剤（perfuming）および保存剤を含んでもよい。
【０１７５】
グラチラマー・アセテートは、薬学的に許容される担体（例えば、水または生理食塩水）で薬学的組成物に製剤化してもよい、また点眼液に製剤化してもよい。
【０１７６】
また、グラチラマー・アセテートは、マトリックスシステムなどの送達システムへと製剤化しえる。
【０１７７】
本発明は、以下の例の記載からよりよく理解されるであろう。しかしながら、当業者は、以下に議論される特定の方法および結果が本発明の単なる例示であり、本発明は本願の特許請求の範囲により完全に記載されることを容易に理解するであろう。
【０１７８】
［例］
［例１］  グルタメート毒性
通常の環境下で、グルタメートは、基本的な神経伝達物質として機能する。しかしながら、グルタメートのレベルが正常レベルを超えて上昇した場合、グルタメートは毒性となる。上昇したグルタメートレベルおよび生じる毒性は、発明の背景で議論したとおり多くの疾患に関与する。
【０１７９】
操作
60マウスは、グルタメート（0.2M）を注射されて、網膜神経節細胞(RGC)死を誘発される。表１に示されるとおり、マウスは、グルタメート注射前に、グラチラマー・アセテート、リルゾールまたは両方で免疫される。グラチラマー・アセテートは、100 μl/マウスでs.c.（皮下）でアジュバント有り無しで与えられる。また、グラチラマー・アセテートは、アジュバント有り無しで経口で投与することができる。グラチラマー・アセテートは、グルタメートチャレンジ前に幾つかの用量で投与してもよい又はグルタメートと同時に投与してもよい。リルゾールは、各々に４用量の10 mg/kgを胃管栄養法（gavage）で投与される。コントロール動物は、活性薬剤無しのPBSを受け取るが、これには任意のビヒクルを使用することができる。
【表１】
2007535498.tif 000002
【０１８０】
グルタメート注射の7日後、マウスは屠殺され、網膜が摘出され、生存しているRGCsが計数される。免疫化の後に、特異的なアクチベーター（例えば、グラチラマー・アセテート）に対する及び非特異的なアクチベーター（例えば、Con-A、PHAなど）に対するインビトロ細胞応答が評価される。
【０１８１】
結果
グルタメートチャレンジ前の、グラチラマー・アセテートのみ(グループB)又はリルゾールのみ(グループC)の投与は、生存しているRGCsの数を、グルタメートのみ（グループE）を受け取ったコントロールグループのもの以上に上昇させる。グルタメート投与前にグラチラマー・アセテートおよびリルゾールの両方が投与された場合（グループA）、生存RGCsの数は、グループB(グラチラマー・アセテート単独)またはグループC(リルゾール単独)における生存RGCsの数に匹敵（comparable）するか又はその数よりも大きい。
【０１８２】
［例2］  MPTP-誘導性ドーパミン作用性の神経毒性
MPTPは、幾つかの哺乳類種（マウスを含む）における黒質線状体ドーパミン作用性ニューロン（nigrostriatal dopaminergic neurons）にダメージを与える神経毒であり、ヒトおよび霊長類においてパーキンソン症候群を生じさせる。その神経毒性の機構において決定的な初期段階には、MPTPの、その有毒な代謝産物1-メチル-4-フェニル ピリジニウムイオン(MPP+)への転換が関与する。この反応は、酵素MAO-Bによって触媒され、おそらくドーパミン作用性ニューロンの外側（主にグリア）で生じる（米国特許第6,316,504号）。
【０１８３】
操作
i)動物
マウス(C57B16オス  20〜25gの体重, 6〜8週齢)は、Harlan(Jerusalem)から取得され、5個体／ケージで処理前に１週間飼育された。標準マウス食（Standard mouse chow）および水が、自由に供給された。部屋の照明は、12時間は明るく、12時間は暗くし；7:00AMに明るくした。ケージは、MPTP投与に関する安全性ルールに精通し、適切な防護服を着用している人物のみが立ち入ることができる、動物小屋中の鍵をかけた部屋で維持された。
【０１８４】
ii)材料
グラチラマー・アセテート
リルゾール
MPTP塩酸塩, Sigma cat.# M0896, lot #89H4702 PBS:リン酸緩衝塩類溶液(g／リッター):NaCl 8, KCl 0.2, Na2HPO4 1.44, KH2PO4 0.24; pH 7.4(Sigmaからの材料, Israel)滅菌塩類溶液:NaCl, 0.9%
iii)グラチラマー・アセテート／リルゾール投与
表2は、マウスのグループ（10マウス／グループ）への服薬スケジュール（dosing schedule）を表す。MPTP投与の7日前、グループB、DおよびFのマウスは、0.2 mlの、グラチラマー・アセテートをPBS中に含む溶液(0.5 mg/ml)をs.c.で注射された。この注射は、100μg/マウスに相当（correlates）する。この用量が使用されたのは、他の研究で使用されているからである(グルタメート毒性、網膜眼内圧(IOP)モデル)。リルゾール(10mg/kg)は、4MPTP注射の各々の30分前に、グループB、EおよびFにおけるマウスに胃管栄養法で投与された。コントロールグループAのメンバーは、0.2 mlのPBSをs.c.で注射され、MPTPを投与されない。コントロールグループBにおけるマウスは、グラチラマー・アセテート(100μg/マウス)をs.c.で注射され、リルゾール(10mg/kg)を胃管栄養法で与えられ、MPTPの代わりに塩類溶液を投与された。コントロールグループCにおけるマウスは、以下に要約されるとおり、s.c.で0.2 mlのPBSを注射され、MPTP投与された。
【表２】
2007535498.tif 000003
【０１８５】
iv)MPTP投与
グラチラマー・アセテートを受けたマウスに関して、グラチラマー・アセテート免疫化の7日後、ケージのベッディングを交換し、MPTP処理を開始する。MPTPは、10mgの前秤量したバイアルの形態でシグマから得られた。バイアル内容物を、2mlの無菌塩類溶液(0.9%)に溶解して、5mg/mlのMPTPを含有する溶液を産生した。各マウスには、0.1mlの本溶液／20g体重が腹腔内(i.p.)に注射されて、25mg／kg体重の用量が得られる。トータルで4注射が各マウスへと与えられ（4連続日の各々で）、注射は10AMおよび正午12時の間になされた。コントロール動物は、同じ容量（volume）の無菌塩類溶液(0.1ml／20g体重)を受けた。
【０１８６】
v)MPTPを使用する間の注意
作業員は、MPTPの投与のために、ディスポーザブルの研究室コート、ディスポーザブルのラテックスゴムグローブおよび炭素フィルターのフェースマスクを着用する。ケージのベッディングおよびMPTPと接触する全ての用具は、バイオハザードグレードのディスポーザブルナイロンバックに封じ込める前に、20%のClorox（登録商標）溶液(市販の漂白剤)に30分間暴露される。
【０１８７】
vi)臨床上の評価
マウスは、MPTPの各注射に引続いて、30分間観察される。
【０１８８】
vii)線条体ドーパミン（striatal dopamine）の決定
マウスを、第一のMPTP注射の7日後に頚椎脱臼で屠殺した。脳は、除去され、氷上で冷却された。各全脳は、その背面（dorsal surface）が氷冷したガラスプレート上に配置された。冠状切開を、カミソリ刃で視交叉のレベルで行った。線条体は、脳の前頭部分から切開し、液体窒素中で急速凍結（snap-frozen）し、ホモジェナイズまで-70゜Cで保存した。
【０１８９】
ホモジェナイズの直前に、組織を秤量した。バイアルを、-70゜C冷凍庫から取り出し、液体窒素容器にすぐに置いた。キャップを閉鎖させておくことに注意し、各バイアルを液体窒素容器から別々に取り出した。凍結した組織を、バイアルから注意深くすぐ取り出し、分析用の秤で事前に秤量した皿に置いた。次に組織を秤量した。ホモジェナイズに関して、組織は、2mMメタ重亜硫酸ナトリウムおよび0.25mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有している300 μlの0.1M過塩素酸溶液（perchlorate solution）が添加されたEpendorffチュウブに入れられた。組織は、Ependorffミニチュア  ホモジェナイザーを用いて氷中で30秒間ホモジェナイズされた。それから、300μl過塩素酸が、添加された（20 mg以上の組織に対して0.6ml）
組織は、13000gで5〜7分間遠心分離され、上清はカテコールアミン決定のためにデカントされた。分析が同じ日に行われない場合、サンプルは、-70゜Cで凍結することができ、分析前の解凍後に再び遠心分離される。
【０１９０】
ドーパミン（DOPACおよびHVA）の存在および量を検出するために、hypersil H3ODSカラム(パッキング 3 mm、4.6 mm 直径、12.5 cm 長)を使用した。移動相は、NaH2PO4  100mM、オクタン-1-スルホン酸  1.5mM、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム  250μM、メタノール  2.3%、およびアセトニトリル4%をHPLCグレードの脱イオン水中に溶解させたもので構成され、流速は1.0 ml min-1である。化合物は、ESA Coulochem モデル5014電気化学検出器(Bedford, MJA, USA)で検出された。カラム溶出液は、ESA guard cell(モデル5020)によって+300mVで最初に酸化され、次に検出器１によって+60 mVで還元され、検出器2によって-350mVで測定された。カテコールアミンは、標準（10-7M  過塩素酸中に調製される）と比較される。ドーパミン決定のためのサンプルの希釈（1:10）が、必要であろう。ドーパミンおよび代謝物のレベルは、pmol／mg  組織(凍結重量)の用語で表される。
【０１９１】
結果
MPTPの非存在下(グループAおよびB)で、線条体ドーパミンのレベルは、およそ60〜90pmol/mg  組織である。MPTPの投与は、線条体ドーパミンレベルをおよそ25〜45pmol/mg組織(グループC)へと減少させる。MPTPの投与前のグラチラマー・アセテート単独(グループD)での免疫化は、線条体ドーパミンレベルを増加させた。MPTPチャレンジ前のリルゾール単独(グループE)の投与は、線条体ドーパミンレベルを増加させた。グループFにおいて、MPTPの注射前のグラチラマー・アセテートおよびリルゾールの併用投与は、グループD(グラチラマー・アセテート単独)またはグループE(リルゾール単独)の線条体ドーパミンレベルに匹敵するか又はそれよりも大きな線条体ドーパミンレベルを生じた。
【０１９２】
［例3］  筋萎縮性側索硬化症に関する実験モデル
操作
ヒトG93A  Cu/Zn  SOD変異の複数コピーを保持しているトランスジェニックマウスは、前角細胞（anterior horn cell）の変性（例えば、筋萎縮性側索硬化症）に関する最適なモデル系であると考えられる（Ludolph et al.; Gurney et al. 1994 and 1996）。
【０１９３】
i)動物
ヒトCu/Zn-SOD G93A変異を過剰発現しているトランスジェニックマウス((B6SJL-TgN(SOD1-G93A) 1 Gur)および非-トランスジェニックB6/SJLマウスは、Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME, USA)から購入した。第二世代のG1Hマウスが使用された。
【０１９４】
ii)処理プロトコールSOD1トランスジェニックマウスは、２用量のグラチラマー・アセテート単独またはリルゾールとの併用での5グループ(N=15)で処理された。15マウスのグループを、コントロールとして使用した。6グループに関する処理プロトコールは、以下のものであった：
グループI:  低用量グラチラマー・アセテート
グループII:  高用量グラチラマー・アセテート
グループIII:  リルゾール 30 mg/kg/日
グループIV:  低用量グラチラマー・アセテートおよびリルゾール30 mg/kg/日
グループV:  高用量グラチラマー・アセテート  2.0 mg/kgおよびリルゾール  30mg/kg/日
グループVI:  コントロール(プラセボ)
薬物は、飲料水中に投与され、これは60日齢で開始された。
【０１９５】
iii)生存
マウスの臨床状態は毎日モニターされ、これは40日に開始された。臨床徴候の発症は、マウスが彼らの尻尾で空中に吊り下げられた場合に、後肢の一方又は双方のポジションでの〔広がる（splaying out）というよりも吊り下がる（hanging）〕、四肢の微動（tremors）および／または振動（shaking）に関してマウスを検査することによってスコアをつけられた。臨床発症齢は、後肢の広がり又は微動の欠除が観察された齢（日）によって決定された。正向反射（righting reflex）の欠除は、疾患の終期ステージを決定する。マウスは、平面に何れかの側で配置された場合に、30秒間内に自身を正しくできなかった場合に屠殺された。
【０１９６】
iv)行動および重量評価
マウスは、毎日（週末を含む）観察され、毎週秤量される。運動性能（Motor performance）は、40日齢からロータロッド機器を用いて、マウスの8p.m.-8a.m.の夜間行動を測定することによって評価された(LMTB, Berlin)。
【０１９７】
v)神経病理学的研究
マウスを、心臓を介して4%パラホルムアルデヒド/0.9%NaCl溶液を灌流させた。脳および全脊髄を、摘出し、液体窒素中で凍結し、スライディング  ミクロトーム上で20μｍの横断切片（transverse sections）を作成した。脳幹および脊髄の切片を、HE、トルイジンブルー（semi-thin切片、0.5μm）、および免疫組織化学染色で染色して、アストロサイト(GFAP)、コリン作用性運動ニューロン(ChAT)およびドーパミン作用性細胞(TH)を標識した。
【０１９８】
結果
i)生存
この研究の一次のエンドポイント（primary end point）は、生存である。低用量グラチラマー・アセテート単独で処理された動物は、統計的に有意ではない寿命の増加を示した。
【０１９９】
高用量グラチラマー・アセテートは、統計的に有意な寿命の増加を生じた。リルゾールおよびグラチラマー・アセテートの両方の組合わせは、グラチラマー・アセテートのみを受けたグループにおける寿命の増加と匹敵する又はそれよりも多い寿命の増加を生じる。
【０２００】
ii)行動
6グループにおけるランニングホイール活動（running wheel activity）の測定の結果は、生存データを多大に相補するものである。統計分析は、次の事項を示している；その事項とは、グラチラマー・アセテート処理された（両方の用量で）およびリルゾール処理された動物が、処理の過程でより活動的（active）であり、彼らの運動活動をコントロールよりも長く維持することである。リルゾールと低用量または高用量グラチラマー・アセテートの何れかとの組合わせでの処理は、リルゾール単独またはグラチラマー・アセテート単独での処理と匹敵するか又はそれよりも大きい活動を生じる。
【０２０１】
iii)神経病理学的な研究
脊髄の神経病理学的な検査は、G93A-関連性のダメージの典型的な特性；即ち、運動ニューロンの欠除、アストロサイト増加（astrocytosis）、および脊髄灰白質の広範な空胞化を示す。光学顕微鏡的なレベルで、動物間で、ニューロン欠失の程度、アストロサイト増加の形態、または空胞化の範囲に差は存在しない。
【０２０２】
組織病理学における効果の欠除は、全ての動物が疾患の末期に屠殺されるとの事実によると思われる。
【０２０３】
［例4］  アルツハイマー病に関する臨床試験
操作
二重盲検臨床試験が、アルツハイマー病を有する患者で実施された。グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボをうけた。精神的な機能(情報および短期の及び長期の記憶を処理する能力)は、標準の臨床的な及び研究室での試験によって月ごとに１年間評価された。患者の算入（inclusion）および排除（exclusion）の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２０４】
結果
臨床的な及び研究室での試験において、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールを受けたグループは、プラセボを受けたグループと比較して、情報を処理する能力並びに短期および長期の情報を想起（recall）する能力の改善を示す。
【０２０５】
［例5］  パーキンソン病に関する臨床試験
操作
二重盲検臨床試験が、パーキンソン病を有する患者で実施された。サイネメット（登録商標）(カルビドパ-レボドパ)が、その患者に最も適切である医学的に認容された基準によって決定された服薬スケジュールにしたがって各患者に投与された。サイネメット（登録商標）に加えて、グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、同じ服薬スケジュールにしたがって、サイネメット（登録商標）に加えてプラセボを受けた。次のパラメータは、試験の開始時に測定され、その後に月ごと一年間評価された：アルツハイマー病評価スケール  ―  認知サブスケール(ADAS-cog)、認知機能(情報並びに短期の及び長期の記憶を処理する能力)、毎日の活動、および気分（mood）における測定。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２０６】
結果
グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの双方をサイネメット（登録商標）と共に投与することによって、試験された全てのパラメータに関して、サイネメット（登録商標）のみをうけたコントロールグループのものと比較して、匹敵する又はそれより大きい結果が得られた  ―  アルツハイマー病評価スケール  ―  認知サブスケール(ADAS-cog)、認知機能(情報並びに短期の及び長期の記憶を処理する能力)、毎日の活動、および気分における測定。
【０２０７】
［例6］  緑内障に関する臨床試験
操作
別の二重盲検臨床試験が、以下のタイプの緑内障を有する患者で実施された：i)急性閉塞隅角緑内障（acute close-angle glaucoma）；ii)慢性閉塞隅角緑内障（chronic close-angle glaucoma）；iii)急性開放角緑内障（acute open-angle glaucoma）;iv)慢性開放角緑内障（chronic open-angle glaucoma）。
【０２０８】
各試験において、グラチラマー・アセテートおよびリルゾール（50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口）が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボをうけた。眼内圧(IOP；Intraocular pressure)が測定された。視野試験は、試験の開始時に実施され、隔週で一年間評価された。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２０９】
結果
各試験において、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの投与は、プラセボの投与よりも、眼内圧に関して匹敵する又はそれよりも大きな減少を生じた。
【０２１０】
加えて、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールをうけた患者は、視野検査において、プラセボをうけた患者と比べて匹敵するか又はそれより大きな改善を示した。
【０２１１】
［例7］  頭部外傷に関する臨床試験
操作
二重盲検臨床試験が、頭部外傷（head injury）を有する患者で実施された。グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボをうけた。次のパラメータが、試験の開始時に決定され、最初の３ヶ月は２から４週ごとに、次の３ヶ月は月ごとに、そして次の６ヶ月は２ヶ月ごとに評価された：そのパラメータとは、精神的な機能(ボキャブラリ、問題解決、記憶)、気分、運動協調性、癲癇の発生、および生存の長さである。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２１２】
結果
コントロールと比較して、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールで治療された患者は、匹敵する又はそれより大きな精神機能（ボキャブラリー、問題解決、記憶）および運動協調性（motor coordination）を呈する。加えて、治療群は、コントロールと匹敵する又はより良い気分（moods）および匹敵する又はより大きな生存時間を示す。また、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールをうけた患者は、コントロールと匹敵する又はより大きな、癲癇（epilepsy）の発症における減少を実証している。
【０２１３】
［例8］  脊髄損傷の臨床試験
操作
二重盲検臨床試験が、脊髄損傷を有する患者で実施された。グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボをうけた。次のパラメータが、試験の開始時に決定され、最初の３ヶ月は２から４週ごとに、次の３ヶ月は月ごとに、そして次の６ヶ月は２ヶ月ごとに評価された：そのパラメータとは、筋肉痙攣および影響された筋肉をコントロールする能力であり、これには運動機能、性的機能および膀胱および腸のコントロールが含まれる。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２１４】
結果
グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの投与は、プラセボの投与と比較して、匹敵する又はそれよりも大きな、影響を受けた筋肉をコントロールする能力（運動機能、性的機能および膀胱および腸のコントロール）を生じた。また、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールでの治療は、プラセボ治療と比較して、筋肉痙攣において匹敵する又はより大きな減少を生じる。
【０２１５】
［例9］  発作の試験
実験9i):虚血性発作（Ischemic Stroke） - 臨床処置
二重盲検臨床試験が、虚血を有する患者で実施された。グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)、および抗凝固剤の、その医学的に許容される濃度が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボおよび抗凝固剤をうけた。次のパラメータが、試験の開始時に決定され、最初の３ヶ月は１から４週ごとに、次の９ヶ月は月ごとに評価された：そのパラメータとは、NIH発作スケールのスコア、認知機能(情報および短期の及び長期の記憶を処理する能力)、およびMRIおよびＣＴスキャンによる梗塞容積である。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２１６】
実験9ii)出血性発作-臨床処置
実験10i)の処置にしたがう、但し、患者は出血性発作（hemorrhagic stroke）を罹患しており、抗凝固剤は投与されていない。
【０２１７】
実験9i)および9ii)の結果
両方の臨床試験において、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールをうけている患者は、コントロールと比較して、NIH発作スケールおよび認知機能(情報および短期の及び長期の記憶を処理する能力)に関して匹敵する又はそれより大きいスコアを示す。加えて、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの投与は、コントロールと匹敵する又はそれより大きな梗塞の容積の減少を生じる。
【０２１８】
［例10］  無酸素/低酸素症の臨床試験
操作
二重盲検臨床試験が、無酸素症または低酸素症を罹患している患者で実施された。グラチラマー・アセテートおよびリルゾール(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、治療グループと同じ投与スケジュールにしたがって、プラセボをうけた。神経学的な機能の評価（BayleyIIスケールおよび他の検査）、行動（HOMEおよびNCAST）およびMRI（定性的および定量的な感覚運動試験）が、月単位で（a monthly basis）一年間実施された。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２１９】
結果
コントロールと比較して、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールをうけた患者は、匹敵する又はそれより大きな精神的な機能および行動（behavior）を呈する。加えて、治療群のMRI像は、コントロール群と匹敵する又はより大きな異常性の減少を示す。
【０２２０】
［例11］  脱髄疾患の臨床試験
別々の二重盲検臨床試験が、次の脱髄性疾患を有する患者で実施された、その疾患とは：i)急性の播種性脳脊髄炎;ii)アドレノロイコジストロフィー;iii)副腎脊髄神経障害;iv)レーバー遺伝性視神経萎縮;v)ヒトリンパ増殖性T-細胞ウイルス1(HTLV-1)-関連骨髄障害;vi)急性のウイルス脳炎;およびvii)無菌性髄膜炎である。
【０２２１】
操作
各試験において、グラチラマー・アセテート(20 mg/日, 皮下)およびリルゾール(50 mg b.i.d.(毎日２回), 経口)が、ランダムに選択された20患者に投与された。別のグループの20患者は、グラチラマー・アセテート(20 mg/日, 皮下)およびプラセボ(50 mg b.i.d. (毎日２回), 経口)をうけた。次の転帰（outcome）が測定された、即ち：1)幾つかの記録された再発;2)EDSSにおける平均値変化の差異(延長された能力障害状態スケール);3)幾つかの新しいT1ガドリニウム(Gd)増強損傷;5)Tl-Gd増強損傷（Tl-Gd enhancing lesions）の容積;4)新しいT2損傷の総数;5)T2損傷の容積;6)T1スキャンにおける低強度損傷の容積および数である。臨床評価は、3月ごと行った(EDSS, T25W, AI)。Lab検査およびMRIが、試験の開始時に（ベースライン）、次に月3、6および12に実施された。患者の算入および排除の判定基準は、医学的に認容された基準にしたがって決定された。
【０２２２】
結果
全ての臨床試験に関して、グラチラマー・アセテートおよびリルゾールをうけている患者は、T1およびT2  Gd-増強損傷（T1 and T2 Gd-enhancing lesions）および他の損傷に関して、コントロールと匹敵する又はそれより大きい減少を示す。グラチラマー・アセテートおよびリルゾールの投与は、年ごとの再発数において、コントロールと匹敵する又はそれより大きい減少を生じる。
【０２２３】
［例12］  多発性硬化症の臨床試験
この試験の目的は、再発性で寛解性の多発性硬化症(RR-MS)を有する参加者の治療を、COPAXONE（登録商標）とリルゾールとの組合わせと、COPAXONE（登録商標）とプラセボとの組合わせでの治療とで比較することである。臨床の課題は、MRI変数、臨床評価、および免疫学的なプロファイルにおける治療の効果を評価することである。
【０２２４】
この試験のデザインは、再発性で寛解性の多発性硬化症の治療のための、COPAXONE（登録商標）とリルゾールとの組合わせに対してCOPAXONE（登録商標）とプラセボとの組合わせの、ランダム化二重盲検２−アーム試験（a randomized, double-masked, 2-arm study）である。算入／排除の判定基準に合致するRR-MSを有する20患者は、アーム（arm）ごとに登録された。患者は、ランダム化され、そして、毎日のCOPAXONE（登録商標）の20mg SQ(皮下)  プラス  毎日のプラセボの経口用量（an oral dose）か又はCOPAXONE（登録商標）の20mg SQと組合わせた50 mgリルゾール（毎12時間）の何れかをうけた。リルゾールは、食事前の少なくとも１時間または食事後の少なくとも２時間で投与された。
【０２２５】
参加者の算入判定基準は、以下の通りである:
1)男性または女性の年齢18〜50年;
2)MSの診断における国際パネル（International Panel on the Diagnosis of MS）からのガイドラインによるRR-MS（McDonald et al.）；
3)最終の２年間に２つの別の記録された再発；
4)スクリーニングでのMRIスキャンにおいて、少なくとも１つのガドリニウム(Gd)-増強損傷を有する、活性なMRI；
5)1.0および5.0の間のEDSS(extended disability status scale)スコア；
6)スクリーニング期間の間に再発なし；
6)ベースライン訪問（baseline visit）前の、少なくとも３週間（しかし、４週間以下）のCOPAXONE（登録商標）での前治療；および
7)インフォームドコンセントを理解し、提出する能力。
【０２２６】
参加者排除判定基準には、以下が含まれる:
1)正常な脳MRI;
2)ベースライン訪問前の予定の３〜４週の前処理以外の、COPAXONE（登録商標）での前処理；
3)免疫調節因子（例えば、インターフェロン  ベータまたはIVIg）での、開始前の最終6月間の前処理；
4)免疫調節因子（アザチオプリンを含む）の、試験開始前の最終12月間における前使用（previous use）；
5)開始前の1ヶ月のステロイド治療；
6)避妊の信頼性のある方法を行うことを望まない女性；
7)妊娠又は保育（nursing）している女性;
8)生命を脅かす又は臨床的に重要な疾患;
9)登録前の6ヶ月内にアルコールおよび薬物乱用の病歴；
10)Gdに対する感受性の既知の病歴；
11)非コントロールの（uncontrolled）及びコントロール不可能（uncontrollable）な頭部運動（振戦、チック、など）、筋肉痙攣、顕著な頻尿（significant urinary urgency）および閉所恐怖症（これらは被験者をMRIスキャンの間に横になることを妨げるだろう）；および
12)最終90日における他の調査療法への参加。
【０２２７】
MRIスキャンは、スクリーニング訪問（適格性に関する）の間に及び5、10、11および12ヶ月で実施された。完全なる身体的な及び神経的な検査は、スクリーニング、ベースライン、および2、5、9および12ヶ月で実施された。安全性試験（Safety laboratory）は、スクリーニングベースラインで及び1、2、5、9 および12ヶ月で実施された。加えて、血液Ca+レベルは、ベースライン訪問後の第1および第2の月にモニターされた。免疫学的なプロフィールは、ベースラインで及び1、2、4、および5ヶ月でモニターされた。
【０２２８】
一次の有効性エンドポイント（Primary efficacy endpoints）には、以下が含まれる： 
1)10、11、および12ヶ月で測定されたMRI変数（MRI variables）；
2)T1 GD増強損傷の総数および容積；
3)新しいT2損傷の総数；および
4)T2損傷の総容積。
【０２２９】
二次の有効性エンドポイントには、以下が包含される：1)免疫学的パラメータにおける変化；および2)インビトロでのGAに反応したPBMC増殖。
【０２３０】
三次の有効性エンドポイントは、以下のとおりである：1)再発率およびMS機能複合スコア(MSFC；Functional Composite Score)におけるベースラインからの変化；および2)脳萎縮症（brain atrophy）。
【０２３１】
耐容性（Tolerability）は、以下を参照して評価された：1)試験を中断（discontinue）した被験者のパーセンテージ；および2)有害なイベントで試験を中断した被験者のパーセンテージ。
【０２３２】
安全性（Safety）は、1)有害なイベントの頻度および重症度;2)バイタルサインにおける変化及び3)臨床検査値（clinical laboratory values）を参照して評価された。
【０２３３】
COPAXONE（登録商標）およびリルゾールの組合わせで治療された患者は、T1およびT2  Gd-増強損傷および他の損傷において、COPAXONE（登録商標）およびプラセボをうけた群と比較して匹敵する又はそれより大きい減少を呈する。加えて、COPAXONE（登録商標）およびリルゾールの組合わせをうけた群は、再発数／年において、COPAXONE（登録商標）およびプラセボをうけた群と比較して匹敵する又はそれより大きい減少を実証した。
【０２３４】
[参考文献]
2007535498.tif 000004
【０２３５】
2007535498.tif 000005
【０２３６】
2007535498.tif 000006
【０２３７】
2007535498.tif 000007
【０２３８】
2007535498.tif 000008
【０２３９】
2007535498.tif 000009