(57)【要約】  塞栓組成物および同組成物を搬送する方法が開示される。いくつかの実施例において、塞栓組成物は形状記憶材料を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
形状記憶材料を含む塞栓粒子からなる組成物。
【請求項２】
前記形状記憶材料はポリマーからなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーは、ポリウレタン、ポリノルボルネン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ゴム、光架橋性ポリマーから選択された材料からなる請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記形状記憶材料は合金からなる請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記合金はニッケルチタン合金を含む一群から選択された材料からなる請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記粒子は体内において生体吸収性を有しない請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子は治療薬を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子は空洞部を形成し、前記治療薬は該空洞部に収容される請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記粒子は放射線不透過性材料を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記放射線不透過性材料は、金、タンタル、プラチナ、およびタングステンから選択される請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記粒子は非球形である請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粒子は偏球形である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粒子は、長尺状をなし、長さと幅の比率が１よりも大きい請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記粒子はほぼ円筒形をなす請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記粒子は長手方向に沿って延びる溝を備える請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記粒子は、第１の幅を有する第１断面と、該第１断面と平行に延び、かつ、該第１の幅とは異なる第２の幅を有する第２断面とを備える請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子は溝を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記粒子は長手方向に沿って延びる外面上に１本の隆起を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記粒子はほぼ円筒形をなす請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記粒子は長手方向に沿って延びる外面上に複数の隆起を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子はほぼ円筒形をなす請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記粒子は複数の対称をなす頂点を有する断面を備える請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記粒子は三角断面を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記粒子は溝を有する請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記粒子は体内において溶解可能な部分を備える請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記粒子は、形状記憶材料を含まない第２の材料をさらに有する請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の材料は、ポリエステル、ナイロン、ＤＡＣＲＯＮ（登録商標）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、Ｋｅｖｌａｒ（登録商標）、絹、コラーゲン、毛髪、アルギニン酸塩、から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の材料は、前記粒子の各々から延びる長尺状の構造をなす請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
複数の塞栓粒子からなり、該複数の塞栓粒子の少なくとも１つが形状記憶材料からなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
第２の複数の塞栓粒子をさらに含み、該第２の複数の塞栓粒子の粒子は、前記複数の塞栓粒子の粒子とは異なる形状を有する請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
球形粒子および非球形粒子を有する請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
第２の複数の塞栓粒子をさらに含み、該第２の複数の塞栓粒子の粒子は、前記複数の塞栓粒子の粒子とは異なる寸法を有する請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
第２の複数の塞栓粒子をさらに含み、該第２の複数の塞栓粒子の粒子は、前記複数の塞栓粒子の粒子とは異なる硬度を有する請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
第２の非固体の塞栓材料をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第２の塞栓材料は、液状、ゲル状、または泡状である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記粒子は、所定の刺激に晒されると体積が増加する材料からなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記材料はヒドロゲルからなる請求項３６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塞栓組成物およびこれら組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塞栓組成物は体内の特定の症状を予防または治療するために使用することができる。例えば、治療のために血管を閉塞させる場合（「塞栓術」と呼ばれることがある）において、粒子状の塞栓組成物を使用して、体内の血管を遮断または閉鎖することが可能である。塞栓組成物は、腫瘍へ血液を供給する微小血管を閉鎖する（その結果、腫瘍から成長源を排除する）ために使用でき、あるいは、体内の出血症状を阻止する（その結果、出血を減少または止める）ために使用できる。塞栓組成物は、血管内に挿入されているカテーテルを使用して目的部位へ搬送することも可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、上記した塞栓組成物をより向上させた塞栓組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、形状記憶材料を含む塞栓粒子からなる組成物を特徴とする。
【０００５】
実施例は以下の特徴の１つまたは複数を含んでいてもよい。形状記憶材料はポリマーおよび／または合金を含む。粒子は体内で吸収されない。粒子は治療薬を含み、例えば、粒子は空洞部を形成し、治療薬はその空洞部内に配置される。粒子は放射線不透過性材料を含む。粒子は体内で分解できる部分を有する。粒子は、形状記憶材料を含まない第２の材料をさらに有する。
【０００６】
組成物の実施例は、以下の特徴の１つまたは複数を含んでいてもよい。組成物は、複数の塞栓粒子を含み、これらの塞栓粒子の少なくとも１個は形状記憶材料を含む。また、組成物は第２の複数の塞栓粒子を含み、第２の複数の塞栓粒子の粒子は先の複数の塞栓粒子の粒子とは異なる形状を有する。例えば、組成物は球形粒子および非球形粒子を含む。さらに、組成物は、第２の複数の塞栓粒子を含み、第２の複数の塞栓粒子の粒子は先の複数の塞栓粒子の粒子とは異なる寸法を有する。組成物は、第２の複数の塞栓粒子をさらに含み、第２の複数の塞栓粒子の粒子は先の複数の塞栓粒子の粒子とは異なる硬度を有する。組成物は、液状、ゲル状、または泡状などの、第２の非固形状の塞栓粒子をさらに含む。粒子は、所定の刺激を受けると体積が増加するヒドロゲルなどの材料を含む。
【０００７】
実施例は、以下の形状の１つまたは複数を含んでいてもよい。粒子は、非球形、例えば、偏球形である。粒子は長尺状をなし、長さと幅の比率が１よりも大きい。粒子はほぼ円筒形状をなす。粒子は長手方向に沿って延びる溝を有する。粒子は、第１の幅を有する第１断面と、第１断面と平行に延び、かつ第１の幅とは異なる第２の幅とを有する。粒子は溝を有する。粒子は、長手方向に沿って延びる外面上に複数の隆起を有する。粒子は、複数の対称をなす頂点を有する断面を有する。粒子は三角断面を有する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、形状記憶材料を含む塞栓粒子を有する組成物と、その組成物を体内へ搬送するために寸法が設定されたカテーテルとを備えるキットを特徴とする。キットには造影剤を含むことも可能である。組成物は複数の粒子を含んでいてもよい。
【０００９】
他の態様において、本発明は、対称要素を有する非球形の塞栓粒子を含む組成物を特徴とする。
実施例は、以下の特徴の１つまたは複数を含んでいてもよい。対称要素は対称軸および／または対称面である。粒子は円筒形状を有し、対称軸はその円筒形状に沿って長手方向に延びる。粒子は溝を有する。円筒体は異なる径を有する少なくとも２つの放射断面を有する。円筒体は長手方向に沿って延びる外面上に複数の隆起を有する。粒子は、複数の対称をなす頂点を含む断面を有する。粒子は長さと幅の比率が１よりも大きい。粒子は三角断面を有する。粒子は形状記憶材料を含む。粒子は治療薬および／または放射線不透過性材料を含む。
【００１０】
他の態様において、本発明は、塞栓組成物を体内へ注入する方法を特徴とし、その組成物は第１の形状の粒子を有し、体内で第１の形状から第２の形状へ変化し、第２の形状の組成物により体内の部位を閉塞させる。
【００１１】
そのような方法は、粒子を温度などのエネルギーの変化に晒す工程をさらに含む。また、方法には、第２の塞栓組成物を体内へ搬送する工程を含めることも可能である。
本発明の他の態様および特徴は、好ましい実施例に関する記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
図１Ａおよび１Ｂに関して、塞栓組成物２２は、粒子２８の一群を含む。粒子２８は、使用に先立って、生理食塩水などの好適な担体２５と共に血管２３内に収容されてもよい。特に図１Ａに関しては、粒子２８は、圧縮されたほぼ球形などの共通の形状を有する第１の状態にある。図１Ｂに関しては、粒子２８は、さほど圧縮されていない形状を有する第２の状態にある。このような粒子の状態の変化や形状の変化を選択的に起こすことにより、塞栓術などの治療を円滑に行うことができる。
【００１３】
組成物２２は、カテーテル３０を使用して血管２６内の目的部位へ搬送可能である。図２Ａ〜２Ｃに関して、カテーテル３０を介して搬送する際に、粒子２８は、第１の状態にあり、カテーテル３０内で詰まったり凝集しないで流動性を保つように圧縮された形状を有している。粒子２８がカテーテル３０から放出されると、粒子２８は、拡大された非圧縮形状などの第２の形状を形成するために第２の状態へ移行する。第２の形状において、粒子２８は、血管２６内へ流れて凝集して血管を遮断し、腫瘍を取り除いたり、出血を抑制したりする。
【００１４】
粒子２８は形状記憶材料を含むことも可能であり、形状記憶材料は、所定の形態や形状へ変化することを記憶するように形成することができる。形状記憶材料は、温度、ｐＨ、電磁放射などのエネルギー入力などの環境条件に晒されることにより、状態間や形状間での移行が可能である。形状記憶材料により永久的に閉鎖することも可能であり、閉鎖部は実質的に生体に吸収されず、および／または、体内から取り除かれることはない。粒子２８は、少なくとも一部が形状記憶材料から形成されてもよい。
【００１５】
形状記憶材料は、例えば、ポリマーまたは合金であってもよい。適切な形状記憶ポリマーには、体温より高い温度、例えば約４０°Ｃ〜５０°Ｃで溶融またはガラス転移を示し、体内で安全に使用できるエラストマーが含まれる。ポリマーの例には、形状記憶ポリウレタン（三菱（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）から入手可能）、ポリノルボーネン（例えば、Ｎｏｒｓｏｒｅｘ（商標）、三菱（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ））、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリ（塩化ビニル）、ポリエチレン（例えば、結晶ポリエチレン）、ポリイソプレン（例えば、トランスポリイソプレン）、スチレン−ブタジエンコポリマー、ゴム、またはアゾ染料やツヴィッターイオンや他のフォトクロミック材料などの光架橋型ポリマー（オオツカおよびウェイマン著（Ｏｔｓｕｋａ  ａｎｄ  Ｗａｙｍａｎ）、「形状記憶材料」（Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ），ケンブリッジ大学出版、１９９８年発行（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８）に記載）がある。他の形状記憶ポリマーには、ニーモサイエンス社（ＭｎｅｍｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｇｍｂｈ）［ドイツ、アーヘンＤ−５２０７４、パウエル通り１９（Ｐａｕｗｅｌｓｓｔｒａｓｓｅ  １９，Ｄ−５２０７４  Ａａｃｈｅｎ）所在］から入手可能な形状記憶プラスチックが含まれる。ポリマー形状記憶材料の混合物を使用することもできる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、形状記憶ポリマーは架橋型および／または結晶性である。架橋度および／または結晶化度は、例えばポリマーが加熱された後の過剰なクリープまたは応力緩和を阻止するのに十分である。また、架橋は、溶融すなわちガラス転移温度および転移温度範囲を調整するために制御することもできる。例えば１０°Ｃ、５°Ｃ、またはそれ未満の狭い転移範囲が望ましい場合もある。架橋は、ｅ−ビーム、紫外線、ガンマ線、Ｘ線放射などの放射線の照射により、または加熱により活性化される化学架橋法により（例えば、過酸化物と共に）、行うことができる。いくつかの放射線架橋法では、ポリマーは架橋を行うためにほとんど加熱する必要がない。
【００１７】
いくつかの実施形態では、形状記憶ポリマーは、架橋中に、初期（例えば、無応力）形状に形成または設定される。例えば、塞栓粒子は最終形状で架橋されてもよい。次いで、例えばポリマーを軟化点（例えばＴｍまたはＴｇ）まで加熱し、ポリマーを変形（例えば、圧縮化）し、ポリマーを軟化点より低温に冷やすことにより、ポリマーを一時的な形状に形成することができる。次にポリマーを軟化温度より高温に加熱すると、ポリマーは初期形状に復元可能である。
【００１８】
形状記憶材料は、超弾性または擬似弾性金属合金などの合金であってもよい。超弾性金属の一例には、加熱して第１の形状から第２の形状へと変化可能なＮｉｔｉｎｏｌ（商標）（例えば５５％ニッケル、４５％チタン）がある。Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）を冷却すると、材料は第２の形状において留まる。次に、材料を所定の転移温度に加熱すると、材料は第１の形状へ変化する。超弾性材料の他の例には、銀−カドミウム（Ａｇ−Ｃｄ）、金−カドミウム（Ａｕ−Ｃｄ）、金−銅−亜鉛（Ａｕ−Ｃｕ−Ｚｎ）、銅−アルミニウム−ニッケル（Ｃｕ−Ａｌ−Ｎｉ）、銅−金−亜鉛（Ｃｕ−Ａｕ−Ｚｎ）、銅−亜鉛（Ｃｕ−Ｚｎ）、銅−亜鉛−アルミニウム（Ｃｕ−Ｚｎ−Ａｌ）、銅−亜鉛−錫（Ｃｕ−Ｚｎ−Ｓｎ）、銅−亜鉛−キセノン（Ｃｕ−Ｚｎ−Ｘｅ）、ベリリウム鉄（Ｆｅ３Ｂｅ）、プラチナ鉄（Ｆｅ３Ｐｔ）、インジウム−タリウム（Ｉｎ−Ｔｌ）、鉄−マンガン（Ｆｅ−Ｍｎ）、ニッケル−チタン−バナジウム（Ｎｉ−Ｔｉ−Ｖ）、鉄−ニッケル−チタン−コバルト（Ｆｅ−Ｎｉ−Ｔｉ−Ｃｏ）、および銅−錫（Ｃｕ−Ｓｎ）が含まれる。超弾性合金の詳しい説明については、例えば、シェツキー、エル  マクドナルド（Ｓｃｈｅｔｓｋｙ，Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄ）著、「形状記憶合金」（“Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ａｌｌｏｙｓ”）、工業化学百科事典第三版（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（３ｒｄ  ｅｄ．））、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、１９８２，第２０巻、７２６〜７３６ページ（１９８２，ｖｏｌ．２０，ｐｐ．７２６−７３６）を参照のこと。形状記憶合金は、形状記憶特性を有するまたは有さないポリマーでコーティングすることも可能である。
【００１９】
形状記憶材料を塞栓粒子へ形成するために様々な方法を使用することができる。適切な方法の例には、マイクロマシン（ＭＥＭ）技術、マイクロ機械加工、ナノ機械加工、ナノエッチング、および／または、ナノアセンブリがある。粒子を（例えば、長尺状粒子の）押出成形、成形、および／または、（例えば、粒子の長さと等しい厚さを有する）シート状の形状記憶材料をスタンピングにより形成することもできる。
【００２０】
形状記憶材料の混合物を使用して粒子を形成することも可能である。例えば、粒子は、比較的硬質のコア（例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）製）および比較的軟質の外面（例えば、ポリマー製）を含んでもよい。軟質の外面により粒子はわずかに変形することができ、それにより、粒子が凝集する際に充填が強化される。
【００２１】
粒子は電子ビーム照射などの低温法で滅菌し、例えば、約５〜１０ｍｌの生理食塩水に約５〜１０ｍｌの粒子を充填してもよい。実施形態では、電子ビーム照射を使用して薬理的に粒子を滅菌し、生体負荷を減少させることも可能である。ｅ−ビーム滅菌では、電子ビームを磁場および電場を使用して加速し、エネルギービームへ集束させる。電磁石を使用して、この最終的なビームをスキャンし、加速された電子の「カーテン」を生成することができる。加速された電子ビームは塞栓粒子群を貫通し、それらに細菌を破壊する電子を付与し、滅菌して塞栓粒子内の生体負荷を減らすように成形する。電子ビーム滅菌は、チタン・スキャン（Ｔｉｔａｎ  Ｓｃａｎ）［オハイオ州リマ（Ｌｉｍａ）所在］などの滅菌業者が行うことも可能である。
【００２２】
上記したように、粒子は第１の状態から第２の状態へ選択的に移行できる。形状記憶材料が、その一時的な形態から最終的な形態へ移行することは、加熱器具を担持するカテーテル（カテーテルの内部に備えられた抵抗ヒータや高周波ヒータなど）を使用して行われる。これに代えて、あるいは、これに加えて、形状記憶材料は、ヒステリシス効果などの磁気効果により加熱されやすい、磁性粒子などの物質を含むように混合されてもよい。磁界は、カテーテル上や体外の供給源により粒子に付与される。好適な磁性粒子は、米国マサチューセッツ州ケムズフォードに所在のトリトンシステムズ社（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ，ＭＡ）から販売されるＳｍａｒｔｂｏｎｄ（登録商標）システムとして入手可能である。磁気効果による加熱は、米国特許第６，０５６，８４４号に記載されており、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。形状記憶材料の移行を行うための他の方法は、相互に作用する、すなわち、反応性（すなわち、不活性でない）材料を注入する工程が含まれ、例えば、粒子がカテーテルから放出された後で、カテーテルを介して流体などを体内に注入する。例えば、流体は、移行温度（例えば、３０°Ｃ〜６０°Ｃ）まで加熱されてもよく、および／または、移行を行うために所定のｐＨを有してもよい。他の実施例においては、エネルギー（例えば、温度）の変化は、紫外線や赤外線などの光エネルギーを送るために、カテーテルから光ファイバを挿入して行うことも可能である。
【００２３】
粒子が第２の形状へ変形した後に、粒子は血管内へ流れて凝集し血管を閉塞する。以下に述べるように、粒子２８は、凝集を強化するような異なる形状に形成されてもよく、組成物２２およびその搬送方法に関する多数の実施例が可能である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、塞栓粒子２８は、図３Ａおよび図４〜７に示す実施形態により例示されるように、長尺形状を有する粒子を含む。すなわち、粒子２８の長さＬは幅すなわち直径Ｗよりも長い。長さＬは粒子２８の最長寸法であり、約１００マイクロメートル〜約１２００マイクロメートルであってもよい。例えば、長さＬは、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または１１００マイクロメートル以上；および／または１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、または２００マイクロメートル以下であってもよい。幅すなわち直径Ｗは、長さＬの方向に対して直交（例えば、直角に）する平面における平均寸法である。幅すなわち直径Ｗは、約５０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルであってもよい。例えばＷは、約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００マイクロメートル以上；および／または約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、または１００マイクロメートル未満であってもよい。場合によっては、粒子の最大寸法は、粒子の搬送に使用される器具（例えば、マイクロカテーテル）の最小寸法以下であってもよい。
【００２５】
言い換えると、塞栓粒子２８の長さ（Ｌ）対幅／直径（Ｗ）のアスペクト比は１より大きい。（球形粒子の長さ対幅のアスペクト比は１である。）いくつかの実施形態では、粒子２８の長さ対幅のアスペクト比は、約１．２５：１〜約１０：１である。例えば、アスペクト比は、約１．２５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１以上；および／または約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１以下であってもよい。
【００２６】
図３Ａおよび図４〜７に示すように、長尺状粒子２８は異なる形状を有することも可能である。例えば、図３Ａ、４、および５は、ほぼ管状の長尺状粒子の様々な実施形態を示す。図３Ａは、粒子の長さに沿って延びるスロットまたは溝３４を有する円筒形状の塞栓粒子３２を示す。後述するように、粒子３２が形状記憶材料を含む実施形態では、例えば搬送のために、スロット３４により粒子３２はより容易に圧縮され、例えばスロット同士が互いに係合し（例えば、連結して）、粒子が自己集合することにより（図３Ｂ）、粒子間の相互作用が促進される。スロット３４は、粒子３２の長さ全体またはその一部のみにわたって延びていてもよい。粒子３２は複数のスロット３４を含むことができ、例えば、スロットを粒子に沿って同一直線状に配置し、および／または、粒子の外周上に（対称または非対称に）分布させることができる。いくつかの実施形態では、粒子３２はスロット３４を含まず、すなわち粒子を従来の円筒形とすることもできる。
【００２７】
図４は拡大部分３８を有する円筒形の塞栓粒子３６を示す。使用時には、拡大部分３８は、粒子３６が互いに係合または結合することを助け、それにより、例えばより密接に充填された集合体を形成することにより凝集を強化する。拡大部分３８は一般に、粒子３６の他の部分の直径よりも大きい直径を有する曲線または円形の部分である。いくつかの実施形態では、拡大部分３８の最大直径は約１５００マイクロメートル（例えば、約１２００、１０００、８００、６００、または４００マイクロメートル未満）である。粒子３６は１つまたは複数の拡大部分３８を含むことができる。
【００２８】
図５は、粒子の長さに沿って延びる複数の隆起４２を有する円筒形状の塞栓粒子４０を示す。スロット３４および拡大部分３８と同様に、隆起４２は、使用時に、粒子４０が互いに係合または固定（ｌｏｃｋ）するのを助ける。隆起４２は粒子４０の全長またはその一部のみにわたって延びていてもよい。隆起４２は、粒子４０の外周に沿って対称または非対称に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、隆起４２の最大高さＨは、約１００マイクロメートル（例えば、約１００、８０、６０、または４０マイクロメートル未満）であり、基部の幅Ｘは約５０マイクロメートルである。隆起４２は、正方形、矩形、または三角形など、異なる断面形状を有することができる。
【００２９】
図３Ａおよび図４〜７に示すように、塞栓粒子は様々な断面形状を有することができる。例えば、図３Ａおよび４は、ほぼ円形の断面を有する粒子３２，３６を示す。図５はほぼ歯車状の断面を有する粒子４０を示す。図６は複数（図では８個）の頂点４６を有する断面を備える星形の塞栓粒子４４を示す。いくつかの実施形態では、粒子４４は、粒子の周囲に対称または非対称に配置された１個〜７個、またはそれより多くの頂点４６を有することができる。別の例では、図７は三角断面およびスロット５０を有する塞栓粒子４８を示す。粒子４８はさらに、塞栓粒子が均一または不均一の厚さを有し、すなわち粒子は特定の方向に沿って、例えば先細状など寸法を変化させることができることを示す。また、粒子４０，４４と同様に、粒子４８も粒子の外面に円筒または棒状に切子面を形成できることを示す（例えば、図３Ａ）。他の実施形態では、塞栓粒子は、例えば長円形、楕円、または３個〜８個、またはそれ以上の側面を有する正多角形や多角形など、非円形状の他の断面形状を有することも可能である。
【００３０】
また、図３Ａおよび図４〜７に示す塞栓粒子は、対称要素を有することを特徴とする塞栓粒子群を例示する。相対的に、不規則形状を有する集合体は、一般に対称要素を含まない。対称要素の一例は鏡面であり、鏡面の両側の対応する鏡像位置で粒子の構造は同一である。例えば、粒子３２，４８は、スロット３４，５０の中央を貫通して延びる鏡面（ｍ）をそれぞれ有する（図３Ａおよび７）。粒子３６は、粒子の長さに沿って延び、断面中心Ｃと交差する無限数の鏡面を有する（図４）。例えば、粒子４４は、粒子の長さに沿って延び、頂点４６の中央とそれぞれ交差する多数の鏡面を有する（図６）。対称要素の別の例は対称軸であり、対称軸を中心に選択された（３６０度以外の）間隔で回転することにより同一の向きになる。例えば、粒子３６は断面中心を通って延びる対称軸Ｒを有し、対称軸Ｒを中心に任意の増分で回転することにより同一の向きになる（図４）。粒子４４も断面中心を通って延びる対称軸Ｒを有し、対称軸Ｒを中心に４５度の増分で回転することにより同一の向きになる（図６）。粒子３２，４８は対称軸Ｒを有し、対称軸Ｒを中心に１８０度の増分で回転することにより同一の向きになる。
【００３１】
さらに、上述の粒子は特定の個別の特徴（例えば、スロット、拡大部分、隆起など）を含むが、いくつかの実施形態では、塞栓粒子は複数の特徴を任意の組合せで含むこともできる。例えば、拡大部分３８を備えた粒子３６は、１つまたは複数のスロット、および／または、１つまたは複数の隆起をさらに含むことができる。星形粒子４４は、１つまたは複数のスロット、および／または、１つまたは複数の拡大部分を含むことができる。楔形粒子４８はスロットを含まなくてもよいが、例えば１つまたは複数の隆起を含むことができる。各特徴の任意の組合せを使用して、使用時に粒子間の相互作用を強化することができる。
【００３２】
他の実施例においては、長尺状の粒子は、さほど長くない形状へ移行するように形成されてもよい。図８Ａ〜８Ｃに関しては、粒子６７は、円筒形やファイバ状などの第１のほぼ長尺形状において、カテーテル３０を介して搬送される。粒子６７が放出されると、粒子は形状を変化させるような刺激に晒される。例えば、粒子６７は、バネ状コイル、三次元の集合体（球体など）、ねじれ部材、および／または、ジグザグ形状部材へ変化できる。変化した粒子６７は、互いに絡み合って効果的な閉塞部６９を提供する。粒子６７は、本明細書に記載された任意の特徴（例えば、隆起、突起、および／またはスロット）を任意の組合せにおいて有することができる。粒子６７は、本明細書に記載された任意の粒子と共に使用されてもよい。
【００３３】
粒子はまた、図３Ａおよび図４〜７に示す相対的な三次元構造に限定されない。いくつかの実施形態では、塞栓粒子は相対的な二次元構造であってもよい。すなわち、塞栓粒子の厚さは極めて薄くてもよい。図９Ａおよび９Ｂに関して、いくつかの場合では、粒子はリボン状（粒子７１）またはシート状（粒子７３）である。粒子の平坦な形態により、搬送を容易にするために粒子を最初に圧縮し（例えば、折り畳み）、次いで後述するような刺激に晒された時に拡張する（例えば、広がる）ことができる。いくつかの実施形態では、粒子７１，７３の厚さ（Ｔ）は約５０マイクロメートル未満（例えば、約４０、３０、または２０マイクロメートル未満）である。これに代えて、あるいは、これに加えて、粒子７１，７３の厚さ（Ｔ）対幅（Ｗ）比は約１．２５：１〜約１０：１である。例えば、アスペクト比は、約１．２５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１以上；および／または約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１以下であってもよい。粒子７１，７３の長さ（Ｌ）は上述の通りであってもよい。
【００３４】
形状記憶材料は、上記した塞栓粒子以外の塞栓粒子を形成するために使用することも可能である。例えば、形状記憶材料は、長尺状ではない塞栓粒子を形成するために使用することもできる。形状記憶材料は、ほぼ球形（例えば、完全な球形または卵形）の塞栓粒子（例えば、以下に説明する図１４および図１５Ａ〜１５Ｆにおいて示される粒子５６，５８）を形成するために使用できる。搬送するためには、ほぼ球形の粒子はほぼ偏球形状へ圧縮可能である。その後、粒子は刺激に晒されて、卵形や球形へ拡大する。球形の塞栓粒子の好適な寸法は、径が約１，５００〜１マイクロメートルであり、２０００年３月６日付けで出願された米国特許出願第０９／５１９，２６３号明細書に開示されており、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。
【００３５】
他の実施形態では、形状記憶材料を使用して、赤血球のようなほぼ偏球の形状を有する粒子を形成することも可能である。図１０Ａおよび１０Ｂを参照すると、偏球粒子５２はほぼ円形または長円形の断面および比較的平坦な形状を有する。粒子５２の表面は全体的に曲線状である。粒子は中心部が狭くなり粒子の外周部５５が中心部より厚くなるように、その中心部５３を陥没させることができる。その結果、粒子５２は中心部５３が凹状であり、外周部５５が凸状である。偏球形状により粒子５２は容易に撓むことができ（図１０Ｃ）、粒子は例えば凝集せずにカテーテルを通って流れ、容易に搬送される。いくつかの実施形態では、粒子５２の幅（Ｗ）は、約５０〜約１２００マイクロメートル（例えば、約５０、２００、４００、６００、８００、または１０００マイクロメートル以上；および／または約１２００、１０００、８００、６００、４００、または２００マイクロメートル以下）、最大厚さ（Ｔｍａｘ）は約１０００〜約１２００マイクロメートル（例えば、約１０００または１１００マイクロメートル以上；および／または約１２００または１１００マイクロメートル以下）、最小厚さ（Ｔｍｉｎ）は約１００〜約２００マイクロメートル（例えば、約１００または１５０マイクロメートル以上；および／または約２００または１５０マイクロメートル以下）であってもよい。他の実施形態では中央部５３は陥没しておらず、例えば偏球粒子の厚さはほぼ一定である。
【００３６】
さらに比較的長尺状ではない他の形状も可能である。図１１Ａおよび１１Ｂは、非長尺状の塞栓粒子５４を示し、粒子５４の断面はほぼ星形であるが長さが短い（延びていない）。比較的短い長さは、１００マイクロメートル未満（例えば、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０マイクロメートル未満）であってもよい。粒子５４の断面形状は、粒子４４の断面形状と同様に変更することができる。同様に、粒子３２，４０，４８（図３Ａ、５、および７）は、同じ断面を有するが長さを短くして形成することも可能である。図１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、粒子３２、粒子４０、および（スロットのない）粒子４８の切頭形状の実施形態を示す。
【００３７】
本明細書に記載の粒子は、複数の粒子を有する塞栓組成物からなり、特定の実施例においては、塞栓組成物は単一の粒子を含む。図１３Ａ〜１３Ｃに関して、塞栓粒子１２０（図示されるように長尺状の円筒形粒子）が、カテーテル３０を使用して血管２６内の目的部位２４へ搬送される。搬送中、カテーテル３０内を通過する時は、粒子１２０は第１の状態（例えば、圧縮された状態）である。粒子１２０がカテーテル３０から放出されると、粒子は第２の状態（例えば、拡張された状態）へ変形し、第２の状態において血管２６内を移動し血管を閉塞する。いくつかの実施例においては、粒子１２０が他の閉塞部を形成するために搬送される前および／または後で、より小さい粒子（例えば、本明細書に記載されたような粒子）を注入することも可能である。粒子１２０の特定の寸法は、粒子が使用される血管に基づいて決定されてもよい。いくつかの実施例においては、粒子１２０は、約１〜４６ミリメートルの最終的な平均断面直径を有する。粒子１２０の長さは約１マイクロメートル〜５０ミリメートルであってもよく、例えば、約３〜２５ミリメートルであってもよい。粒子１２０は、本明細書に記載の材料を使用して本明細書に記載の任意の形状に形成することも可能である。
【００３８】
いくつかの実施例においては、粒子（例えば、図３Ａおよび図４〜１２Ｃに示される粒子）は、形状記憶性を示さない材料（「非形状記憶材料」）から全体を形成されてもよい。粒子の性能は、上記した特定の設定形状により強化することも可能である。好適な非形状記憶材料の例には、２００２年８月９日付で出願された米国特許出願第１０／２１５，５９４号明細書に記載されたポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）などの生体適合性ポリマーが含まれ、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。他の好適な材料には、米国特許第４，６４０，８０７号明細書および欧州特許第０６７４５９号に記載されたシリカ粒子などの生体適合性セラミックスが含まれ、これら特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。
【００３９】
非形状記憶材料の他の種類には、吸収性ポリマーや超吸収性ポリマーがある。これらのポリマーは、体液や生体適合性剤などの他の材料を吸収できる多孔質材料であり、第１の（例えば、圧縮）形状から第２の（例えば、拡張）形状へ拡張する。そのようなポリマーの例には、ヒアルロン酸（メドトロニック・ゾーメド（商標）社より販売）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｘｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．，ＭＮ）［ミネソタ州所在］やヒドロゲルが含まれる。
【００４０】
非形状記憶材料の混合物は、粒子を形成するために使用できる。例えば、粒子は、ＰＶＡなどのポリマーから形成されたコアおよびシリカなどのセラミックからなる外面を備えることも可能である。多孔性の外面は、放射線不透過性材料やＭＲＩ可視材料などの材料を収納し、および／または、治療薬などの材料を放出するために使用される。他の実施例においては、コアはセラミックを含み、ポリマーはコアを包囲する。ポリマーは、上記したように使用中に反応する（例えば、形状を変化させる）ことも可能である。
【００４１】
他の実施例においては、塞栓粒子は、形状記憶材料および非形状記憶材料の組合せから形成されてもよい。例えば、図１４に関して、粒子５６は、非形状記憶材料から形成されたほぼ球形の本体６０と、本体６０の表面から延びる形状記憶材料から形成された複数のファイバ、すなわちフィラメント６２とを備える。実施例によっては、ファイバ６２は露出した自由端を有するように形成され、他の実施例においては、ファイバ６２の端部は、ファイバが本体６０から延びるループを形成するように本体に埋め込まれる。ファイバ６２は形状記憶材料から形成されるため、塞栓組成物を搬送する際に、ファイバを本体６０の方へ折り曲げて圧縮し、それにより搬送を向上させることも可能である。その後、粒子５６が相互に作用（絡み合う）して凝集するように、ファイバ６２は本体内で広がる。他の実施例においては、本体６０は形状記憶材料を含み、ファイバ６２は非形状記憶材料を含む。非形状記憶材料は上記した材料であってもよく、さらに、ポリエステル、ナイロン、ＤＡＣＲＯＮ（登録商標）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン、Ｋｅｖｌａｒ（登録商標）などの合成材料、絹やコラーゲンや毛髪などの天然材料、アルギニン酸塩、縫合基材を含んでもよい。粒子５６は、全体を形状記憶材料または非形状記憶材料から形成されてもよい。
【００４２】
他の例として、図１５Ａに関し、粒子５８は、ほぼ球形の本体６４と、本体から延びる複数のスパイク６６（正確な縮尺では示されていない）とを有する。本体６４は非形状記憶材料から形成され、スパイク６６は形状記憶材料から形成されてもよい。ファイバ６２のように、使用時において、スパイク６６は折り畳まれ、その後広げられる。スパイク６６は約１００マイクロメートルの長さを有することも可能である。他の実施例において、本体６４は形状記憶材料から形成され、スパイク６６は非形状記憶材料から形成されてもよい。粒子５８は、全体を形状記憶材料または非形状記憶材料から形成されてもよい。他の実施例において、スパイク６６以外の突起が使用されてもよい。例えば、突起には、ロッド１２１（図１５Ｂ）、円錐台１２３（図１５Ｃ）、またはバンプ１２５（図１５Ｄ）が含まれる。突起は、均等あるいは不均等に粒子の周囲に配置されてもよい。突起は、全体または選択された部分を本明細書に記載の粒子の任意の実施例（粒子３２，３６，４０，４４，４８，１２０（図１５Ｅ））から形成されてもよい。異なる種類の突起（例えば、ロッドやバンプ）が、任意の組合せで、粒子（例えば、図１５Ｆ）上に形成されてもよい。
【００４３】
いくつかの実施例において、本明細書に記載の塞栓粒子は、例えば、粒子上にコーティングを施すことにより、表面改質を行うことも可能である。例えば、粒子は、Ｇｌｉｄｅｘ（登録商標）、Ｍｅｄｉｇｌｉｄｅ（登録商標、シリコーン系コーティング）、Ｈｙｄｒｏｐａｓｓ（登録商標、水性コーティング）などの潤滑材料からなるコーティングを備えてもよく、これらの材料は粒子の搬送を向上させる（凝集が早まることを防止する）。粒子は、所定の条件に晒されると変化する材料からなるコーティングを含むことも可能である。例えば、コーティング材は、液体との接触、温度変化、および／またはｐＨの変化により膨張する、ヒドロゲルやアルギン酸塩やでんぷんを含んでもよい。軟性の膨張したコーティングにより、粒子は容易に変形して堅固な充填部を構成できる。コーティング材料は、カテーテルを介して搬送された後に体液（後述）や他の流体内で分解可能な可溶性材料であってもよい。可溶性材料は、例えば、熱バリアとして作用することにより、形状記憶材料の変化を遅らせることができる。塞栓粒子が吸収性材料を含む実施例において、可溶性材料は吸収を遅らせることができる。吸収性あるいは生体吸収性材料は、所定の割合で体液に接触すると分解される。生体吸収性材料として使用できるポリマーコーティング材料には、ゼラチン；ポリ乳酸（例えば、ポリ−Ｌ−乳酸、ＤＬ−乳酸のブレンド、またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸））；ポリグリコール酸；セルロースなどの多糖類（例えば、ヒドロキシメチルプロピルセルロース）、でんぷん、デキストラン、アルギン酸塩および誘導体；およびグルコン酸クロルヘキシジンが含まれる。生体吸収性コーティングの厚さは、吸収量を調節するために変更可能であり、生体吸収性コーティングの厚さは、吸収量を調節するために変更可能であり、生体吸収性コーティングの厚さは、血液などの特定された所定の流体を吸収するために選択可能である。また、生体吸収性材料は、細胞を塞栓血管へ成長させるマトリックスとして機能することも可能である。
【００４４】
他の材料を使用することも可能である。適切な材料には、例えば、ポリカルボキシル酸、アセチルセルロースおよびニトロセルロースを含むセルロース・ポリマー、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物、ポリアミド、ポリビニル・アルコール、ＥＶＡなどのビニル・モノマーのコポリマー、ポリビニル・エーテル、ポリビニル芳香族、ポリエチレン酸化物、グリコサミノグリカン、ポリエチレン・テレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテル・スルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンやポリエチレンや高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルソエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサン・ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、吉草酸ポリヒドロキシブチレートおよびそのブレンドならびにそのコポリマー、他の生分解性や生体吸収性や生体内安定性ポリマーおよびコポリマーが含まれる。また、ポリウレタン分散（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標）など）およびアクリル・ラテックス分散などのポリマー分散によるコーティングも、本発明の範囲内に含まれる。ポリマーはタンパク質ポリマー、フィブリン、コラーゲン、およびそれらの誘導体、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸、キトサン、または他の生物因子、あるいはこれらのうちの任意の好適な混合物であってもよい。他の例には、ボストン・サイエンティフィック社からＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（登録商標）として入手可能であり、米国特許第５，０９１，２０５号に記載されているポリアクリル酸；ポリイソシアネート（例えば、粒子が体液に晒されると瞬時に潤滑性になることができるもの、米国特許第５，０９１，２０５号を参照）；ポリカプロラクトン（例えば、ポリ乳酸およびポリカプロラクトンのコポリマー、またはポリカプロラクトンおよびブチルアクリレートのコポリマー）；チロシン誘導ポリカーボネートおよびアリレート；ポリホスファゼン；ポリイミノカーボネート；ポリジメチルトリメチルカーボネート；生分解性カルシウムリン酸塩（例えば、亜鉛カルシウムリン酸塩）；シアノアクリレート；ポリジオキサノン；ポリプロピレンフマル酸塩；ポリデプシペプチド；無水マレイン酸コポリマー；および無水のポリ無水物（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）がある。
【００４５】
いくつかの実施例において、粒子は、その表面に塗布される１つまたは複数の治療薬を含んでいてもよい。治療薬は、体液に接触すると放出される。上記の可溶性材料は、治療薬の放出を制御するために使用されてもよい。治療薬は、負帯電、陽イオン帯電、両性、または中性であってもよい。治療薬は、粒子の塊として形成されてもよく、あるいは、粒子の表面に塗布されてもよい。
【００４６】
治療薬のいくつかの例は、２００２年８月３０日に出願された米国特許出願第１０／２３２，２６５号に記載されており、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。他の治療薬の例には、これらに限定はされないが、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）などの抗血栓剤；エノキサプリン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸などの増殖抑制剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、サルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症剤；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、クラドリビン、エポシロン類、エンドスタチン、アンジオスタチン、およびチミジンキナーゼ阻害剤などの抗癌剤または抗腫瘍剤／増殖抑制剤／抗有糸分裂剤；リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔薬；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、アンチトロンビン抗体、血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、ダニ由来の抗血小板ペプチドなどの抗血液凝固剤；成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞増殖促進剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素で構成される二官能性分子、抗体および細胞毒素で構成される二官能性分子などの血管細胞増殖阻害剤；コレステロール低下薬；血管拡張剤；体内における血管作用機構を阻害する薬剤などがある。
【００４７】
これに代えて、あるいは、これに加えて、粒子の表面に、粗面化などのテクスチャード加工を施してもよい。テクスチャード加工された面は、粒子の表面積が増加するため、表面に塗布される治療薬などの材料をより多く含むことができる。テクスチャード加工された面は、コーティング材料を配置できる穴や窪みを提供することも可能である。テクスチャード加工された面を形成する技術には、マイクログレージング（ｍｉｃｒｏｇｒａｚｉｎｇ）、低温粉砕法（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｐｕｌｖｅｒｉｚａｔｉｏｎ）、および／または、マイクロクラッキング（ｍｉｃｒｏｃｒａｃｋｉｎｇ）が含まれる。
【００４８】
表面改質の代わりに、または表面改質に加えて、塞栓粒子の内部構造を改質することができる。塞栓粒子は、放射線不透過性材料、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）により可視化される材料、および／または、超音波造影剤を含む集合体を取り囲む（例えば、被包する）ことができる。材料または薬剤により粒子を、例えばＸ線透視法、ＭＲＩ、または超音波画像により、追跡し監視することも可能である。放射線不透過性材料（例えば粉末）、ＭＲＩ可視材料、および／または、超音波可視材料を、例えば形状記憶ポリマーなど塞栓粒子の材料と混合し、粒子に成形することができる。場合によっては、放射線不透過性材料、ＭＲＩ可視材料、および／または、超音波可視材料を、例えば１つまたは複数の上述のコーティング材料と化合することにより粒子の表面に塗布してもよい。これに代えて、あるいは、これに加えて、放射線不透過性材料の集合体を粒子内に収容することもできる。放射線不透過性材料の例には、タンタル、タングステン、プラチナ、パラジウム、または金などの高密度金属がある。
【００４９】
ＭＲＩ可視材料の例には、テルビウム−ジスプロシウム、ジスプロシウム、およびガドリニウムなどの常磁性元素（例えば、ジスプロシウムまたはガドリニウム）を含む非鉄金属合金；ジスプロシウムまたはガドリニウムの酸化物または炭化物層（例えば、Ｄｙ２Ｏ３またはＧｄ２Ｏ３）で覆われた非鉄金属帯；ナノ結晶Ｆｅ３Ｏ４、ＣｏＦｅ２Ｏ４、ＭｎＦｅ２Ｏ４、またはＭｇＦｅ２Ｏ４などの超常磁性材料の層でコーティングされた非鉄金属（例えば、銅、銀、プラチナ、または金）；および遷移金属酸化物（例えば、鉄、コバルト、ニッケルの酸化物）のナノ結晶粒子が含まれる。ＭＲＩ可視材料の粉末を、例えば形状記憶ポリマーなど塞栓粒子の材料と混合することも可能である。
【００５０】
超音波造影剤は、超音波撮像の際の可視性を高める任意の材料であってもよい。超音波造影剤には、音波を屈折させるのに十分な大きさの気泡を閉じ込めた懸濁液を含むことができる。
【００５１】
他の実施形態においては、図１６に示すように、治療薬を収容して密封することのできる空洞部７２を形成するように、塞栓粒子７０を形成することができる。空洞部７２は、体液との接触、ｐＨの変化、またはエネルギー（例えば、温度）の変化など、所定の条件に晒されると分解し溶解する材料で密封することができる。封止剤が分解または溶解すると、治療薬を体内に放出することができる。空洞部７２を密封するための適切な材料には、（例えば、７．４より高い選択されたｐＨを有する溶液で溶解する）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル、ビニルまたはコラーゲンベースの接着剤やゼラチン、ならびにブセミ他（Ｂｕｓｃｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，４４３，４９５号に記載された他の分解性材料が含まれ、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。
【００５２】
使用時に、塞栓粒子は、例えば、目的部位付近に配置されたカテーテル内を通過して、目的部位まで搬送される。粒子が形状記憶材料を含む実施例においては、通常、粒子は、形状記憶材料が移行するのを防止するために、移行温度よりも低い温度を有する生体適合性溶液により運ばれる。
【００５３】
異なる塞栓粒子の混合物または組合せは、粒子が相乗的に作用するように、塞栓術の処置中に（同時または順次）注入されてもよい。異なる形状の粒子が共に使用されてもよい。例えば、図１７Ａに関して、球状および／または円筒状などの三次元粒子４１が、長尺のリボン状粒子や平坦状粒子などの二次元粒子と共に（前後または同時に）注入されてもよい。粒子が相互に作用して凝集すると、リボン状粒子や平坦状粒子は、複数の球状の粒子の間の空隙を埋めるため、より効果的に閉塞部を形成できる。他の例としては、図１７Ｂに関して、リボン状粒子４３は、スロットを有する粒子と共に搬送されてもよい。リボン状粒子はスロットと相互に作用して（例えば、係合または連結して）、自己集合してより堅固な構造を形成する。
【００５４】
これに代えて、あるいは、これに加えて、異なる寸法の粒子を共に（例えば、順次または同時に）使用することも可能である。図１８に関して、比較的大きい粒子４７を使用して閉塞部の全体的な構造を形成し、より小さい粒子４９が、複数の大きい粒子４７の間の空間を塞ぐことも可能である。大小の粒子が同時または順次搬送されてもよい。例えば、比較的大きい粒子が最初に搬送されて、閉塞部の全体的な構造を形成し、その後で比較的小さい粒子が搬送されて、大きい粒子の間の空間を塞いでもよい。
【００５５】
相補的な（例えば、連結）形状を有する粒子を含む他の組合せも可能である。例えば、図１９に関して、球形の粒子４１は、球形の粒子の一部を受容する凹状部分を有する粒子５１（例えば、後述の偏球形粒子５２）と共に搬送されてもよい。粒子５１は、複数の球形の粒子４１の間の空隙を埋めることができる。連結可能な他の相補的な粒子には、開口部を有する粒子５３、その開口部を貫通可能な部分５９（例えば、突起）を有する粒子５７が含まれる。他の相補的粒子６１には、比較的大きな部分へ曲線状に延びる比較的小さい部分を有する、涙滴形状をなす粒子（図２１Ａ，２１Ｂ）が含まれる。これらの粒子は、比較的平坦な二次元構造や三次元構造を形成する（例えば、２つの粒子が係合して球体を形成する）。他の実施例においては、相補的な粒子は、比較的平坦すなわち平面状の１つまたは複数の面を有する。例えば、そのような粒子は、立方体や２０面体であってもよい。図２２Ａ〜２２Ｃに関して、複数の平面を有する粒子は、平面が互いに接触してブロック状に積み重なって閉塞部を形成する。粒子は、類似または同寸法（例えば、図２２Ｂ，２２Ｃ）からなってもよく、異なる寸法（例えば、図２２Ａ）であってもよい。
【００５６】
異なる物理的性質および／または化学的性質を有する粒子を共に使用することも可能である。例えば、異なる硬度（例えば、デュロメータ硬度）を有する粒子を共に使用することもできる。異なる表面特性を有する粒子を共に搬送することも可能である。例えば、疎水性粒子を可溶性のある親水性コーティングで表面改質させて、改質されていない疎水性粒子と共に注入することも可能である。改質された粒子および改質されていない粒子が、異なる疎水性／親水性を有するため、粒子は凝集しにくい。親水性コーティングが体内で溶解して疎水性の表面を露出させると、粒子は凝集して閉塞部を形成できる。
【００５７】
塞栓粒子は、異なる物理的状態の物質と共に搬送することができる。例えば、粒子の搬送を追跡できるように、造影剤（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）、Ｒｅｎｏｃａｌ（登録商標））または放射線不透過剤を使用して塞栓粒子を搬送することができる。粒子が液体を吸収することができる実施形態では、造影剤を吸収することにより、（例えば、閉塞後に）粒子を監視することができる。塞栓粒子を液体塞栓材料（ｎ−ブチル・シアノアクリレート（ＮＢＣＡ）など）、発泡塞栓材料（Ｉｖａｌｏｎ（登録商標）（ＰＶＡ発泡体）など）、および／またはゲル塞栓材料（ヒドロゲルなど）と共に搬送することができる。ＮＢＣＡは、血液、生理食塩水、イオン造影剤、および血管上皮などのイオン物質と接触すると重合することができる。様々な量の氷酢酸および／またはエチオドルやパントパークなどの油性造影剤を加えることにより、重合時間を変える（例えば、長くする）ことができる。液体として体内に注入され、液体から固体を沈殿させることができる他の組成物は、米国特許第６，５７５，８９６号に記載されており、Ｅｎｔｅｒｙｘ（登録商標）（ボストン・サイエンティフィック社から入手可能）により例示されている。組成物の例には、生体適合性溶剤（例えば、ＤＭＳＯ）、生体適合性ポリマー（例えば、アセチルセルロース）、および造影剤（例えば、硫酸バリウム）がある。生体内で凝固可能な他の材料には、例えば、米国特許第６，４４３，９４１号に記載されている、ポリマー腔内充填密封（ＰＥＰＳ）で使用される材料が挙げられる。さらに他の例には、無機ゲルおよび米国特許第６，２９６，６３２号に記載されている他の材料が挙げられる。
【００５８】
塞栓粒子は止血剤と共に使用することができる。止血剤には、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）（アップジョン社（Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）［ミシガン州カラマンズー（Ｋａｌａｍａｚｏｏ）所在］から入手可能なゼラチンスポンジ）、およびＡｖｉｔｅｎｅ（登録商標）（アヴィコン社（Ａｖｉｃｏｎ  Ｉｎｃ．）［テキサス州フォートワース（Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ）所在］から入手可能な超微小繊維コラーゲン（例えば４０〜６０マイクロメートル粒子））がある。他の例には、フィブリン、フィブリン接着剤、血液凝固前駆体、他のコラーゲンベースの薬剤（例えば、Ｃｏｌｌａｓｔａｔ（商標）、Ｓｕｐｅｒｓｔａｔ（商標）、およびＩｎｓｔａｔ（商標））、セルロース（例えば、Ｏｘｙｃｅｌ（商標）、およびＳｕｒｇｉｃｅｌ（商標））、アルギン酸カルシウム、ヒアルロン酸、血小板、血栓、および寒冷沈降物がある。場合によっては、塞栓粒子の表面などを帯電させることにより、凝固を促進することができる。他の例には、絹縫合糸およびマイクロコイル（これを使用して枠組みまたは網目を構成し、その上に粒子を蓄積させて閉塞することができる）；ファイバ・ステンレス鋼（例えば、ジアンタルコ（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）による）；Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）ファイバを備えた、または備えていないプラチナ・マイクロコイル（イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏ．）およびターゲット・セラピューティクス・ボストン・サイエンティフィック社（Ｔａｒｇｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から入手可能）；グリエルミ（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ）離脱型コイル（長い非ファイバ性プラチナ・マイクロコイル）（ターゲット・セラピューティクス・ボストン・サイエンティフィック社から入手可能）；および連動脱着式コイルがある。これに代えて、あるいは、これに加えて、塞栓療法には、血管を局所的に収縮させたり、局所閉塞および／または血栓を起こすために、血管攣縮剤（セロトニンおよびオキシヘモグロビンなど）を追加することも可能である。
【００５９】
塞栓粒子の混合物は、同時または所定の順序で搬送されてもよい。例えば、比較的大きい粒子が最初に搬送されて、閉塞部の全体的な構造を形成し、比較的小さい粒子が次に搬送されて、大きい粒子の間の空間を満たしてもよい。同様に、三次元形状の粒子が最初に搬送されて、二次元形状の粒子が続いて搬送されてもよい。
【００６０】
マルチルーメン・カテーテルおよび／またはシリンジを使用して、塞栓粒子の混合物を搬送することも可能である。例えば、図２３Ａおよび２３Ｂに示すように、カテーテル１０１は、壁１０７により隔てられた２つのルーメン１０３，１０５を含む。壁１０７はカテーテル１０１の先端１０９の基端側で終端し、そのためカテーテルは先端において混合チャンバ１１１を有する。使用時には、ルーメン１０３を介して一方の種類の塞栓粒子を搬送することができ、ルーメン１０５を介して他方の種類の塞栓粒子を搬送することができる。ルーメン１０３，１０５は、例えば、カテーテル１０１の内部で早期に相互作用（例えば、凝集または閉塞）しないように、粒子を別々のまま保持する。次いで、体内に注入する前にチャンバ１１１内で粒子を混合することができる。他の実施形態では、壁１０７は先端１０９で終端し、すなわちカテーテルは混合チャンバを含まない。ルーメン１０３，１０５は、同軸上（図２４Ａおよび２４Ｂ）、向かい合わせ、隣り合わせ、混合チャンバを有して、または有さずに形成することができる。マルチルーメン・カテーテルまたはシリンジは、例えば搬送される塞栓粒子の種類数に応じて、２つより多いルーメンを含むことができる。
【００６１】
塞栓粒子を使用して、例えば、過剰な術中失血に関連する術後罹患率および／または死亡率を低減するための術前処置として、血管の奇形または腫瘍を塞栓することができる。このような場合、体血管の閉塞は、通常、一時的なものである。他の場合では、患者が手術を受けるのに適していると思われない（例えば、健康状態が悪い、過去の手術による試みが不成功である、手術部位に届かない、外傷による出血症状がある、および／または、手術リスクが高い）時などに、塞栓術を最終的な治療法として使用する。このような場合には、血管の閉塞は、通常、永久的なものである。例えば、腹部大動脈瘤の血管内治療において、タイプ２のエンドリークを治療するために、内乳房動脈および腰動脈の塞栓術を使用することができる。
【００６２】
さらに他の実施形態では、例えば、類線維腫、腫瘍、内出血、ＡＶＭ、血管過剰増生による腫瘍（ｈｙｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒｓ）の治療において薬理学的に受け入れ可能な組成物、動脈瘤嚢の充填剤、エンドリークの密封剤、動脈密封剤、穿孔密封剤、およびファロピウス管など他の管腔の閉塞部として塞栓組成物を使用することができる。類線維腫には、子宮壁の内部で成長する（壁内型）、子宮外部で成長する（漿膜下型）、子宮腔内部で成長する（粘膜下型）、子宮を支える広靱帯層の間で成長する（靱帯間型）、または別の器官に付着する（寄生型）、またはマッシュルーム状の茎上にある（有茎型）、子宮類線維腫が含まれる。内出血には、胃腸、泌尿器、腎臓、静脈瘤の出血を含む。ＡＶＭは、例えば、脳などにおける血管の異常な集中であり、血圧の高い動脈から血圧の低い静脈へ血液が短絡し、それによって、血液が迂回する部分で低酸素症および栄養不良を引き起こす。
【００６３】
塞栓組成物の治療的投与の重要性は、治療する病態の性質、場所、および重症度および投与経路により変化する。病態、疾患、異常を治療する医師は塞栓組成物の有効量を決定することができる。塞栓組成物の有効量は、症状の改善または患者の生存延長をもたらすのに十分な量のことをいう。塞栓組成物は、経静脈的、皮下的、経皮的、気管内的、筋肉内的、粘膜内的、皮内的、関節内的、経口的、または非経口的に、薬理学的に受け入れ可能な組成物として、患者に治療上受け入れ可能な任意の投与量を投与することができる。
【００６４】
塞栓粒子を含有する組成物は、医師が搬送しやすいように、較正された塞栓粒子濃度で調製することができる。組成物の密度は、生理食塩水内で約１．１〜１．４ｇ／ｃｍ３、または約１．２〜１．３ｇ／ｃｍ３であってもよい。投与期間にわたって安定した懸濁液を形成するために、生理食塩水において塞栓粒子の懸濁液を調製することができる。塞栓粒子の懸濁液は、１〜１０分、２〜７分、または３〜６分にわたって安定している。医師は、生理溶液に対する塞栓粒子の重量比を調節することにより、塞栓粒子の濃度を決定することができる。塞栓粒子の重量比が小さすぎる場合は、血管に注入する液体が多すぎ、塞栓粒子が側方血管内へそれる可能性がある。実施形態では、生理溶液に対する塞栓粒子の重量比は、約０．０１〜１５重量％である。
【００６５】
他の実施形態では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するためなどに、塞栓粒子を使用して肺容量を減少させることができる。例えば、縮小（ｃｏｌｌａｐｓｅ）すべき肺の一部と連通する気道を閉鎖することにより、肺の一部を縮小できる。塞栓粒子を気道内に入れることにより、気道を閉鎖することができる。粒子は、空気が肺の一部に吸い込まれ、またはそこから吐き出されることを防ぐ。気道を密閉すると、肺内部の残りの空気が長時間にわたって吸収されて、肺の一部が縮小させられる。他の実施形態では、肺の一部と連通する気道内に導管を挿入し、肺の一部を縮小させるために導管を通して肺の一部を真空にし、気道を塞栓粒子で封止して肺の一部を縮小した状態に維持することにより、肺の一部を縮小できる。肺の一部を効率よく真空にして縮小させるために、真空時に導管の外面と気道の内面との間の空間を封止してもよい。肺の一部を収縮する間に気道を封止することもできる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、上述の塞栓粒子を使用して組織を大きくすることができる。例えば、粒子を使用して、内因性括約筋不全（ＩＳＤ）、膀胱尿管逆流、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、麻痺による発声障害の場合には声門の応答能の修復などの声帯麻痺を治療することができる。例えば、手術による再建や美容的用途のために、軟組織の欠損を充填および／または平滑化するための移植材料や充填材として、粒子を使用することができる。適用例には、口蓋裂；水疱瘡痕やざ瘡痕による陥没した瘢痕などの瘢痕の再建；脂肪吸引により生じた窪み：眉間に寄った皺などの皺；薄い唇の軟組織の補強がある。他の適用例は、２００２年８月３０日に出願された米国特許出願第１０／２３１，６６４号に記載されており、同特許に開示された内容は本願においても開示されたものとする。
【００６７】
本出願で引用されたすべての出版物、適用例、参照文献、および特許は、本願においても開示されたものとする。
他の実施例もまた、特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１Ａ】第１の状態における塞栓組成物の一実施例を示す図。
【図１Ｂ】第２の状態における塞栓組成物の一実施例を示す図。
【図２Ａ】塞栓組成物を搬送する方法の一実施例を示す図。
【図２Ｂ】図２Ａの実施例を示す他の図。
【図２Ｃ】図２Ａの実施例を示す他の図。
【図３Ａ】スロットを有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図３Ｂ】連結している図３Ａの２つの塞栓粒子を示す斜視図。
【図４】拡大部分を有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図５】隆起を有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図６】頂点を備えた断面を有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図７】スロットを有する塞栓粒子の他の実施例を示す斜視図。
【図８Ａ】塞栓組成物を搬送する方法の他の実施例を示す図。
【図８Ｂ】図８Ａの方法を示す他の図。
【図８Ｃ】図８Ａの方法を示す他の図。
【図９Ａ】リボン状の塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図９Ｂ】シート状の塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１０Ａ】偏球形状の塞栓粒子の一実施例を示す上面図。
【図１０Ｂ】図１０Ａの粒子を示す側面図。
【図１０Ｃ】屈曲した姿勢における図１０Ａの粒子を示す図。
【図１１Ａ】星形の塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１１Ｂ】図１１Ａの実施例を示す側面図。
【図１２Ａ】スロットを有する塞栓粒子の他の実施例を示す斜視図。
【図１２Ｂ】歯車状の塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１２Ｃ】楔形の塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１３Ａ】塞栓組成物を搬送する方法の他の実施例を示す図。
【図１３Ｂ】塞栓組成物を搬送する方法の実施例を示す他の図。
【図１３Ｃ】塞栓組成物を搬送する方法の実施例を示す別の図。
【図１４】ファイバを有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１５Ａ】異なる突起を有する塞栓粒子の一実施例を示す斜視図。
【図１５Ｂ】異なる突起を有する塞栓粒子の他の実施例を示す図。
【図１５Ｃ】異なる突起を有する塞栓粒子の他の実施例を示す図。
【図１５Ｄ】異なる突起を有する塞栓粒子の他の実施例を示す図。
【図１５Ｅ】異なる突起を有する塞栓粒子の他の実施例を示す斜視図。
【図１５Ｆ】異なる突起を有する塞栓粒子の他の実施例を示す図。
【図１６】空洞部を有する塞栓粒子の一実施例を示す図。
【図１７Ａ】閉塞部の一実施例を示す図。
【図１７Ｂ】２つの塞栓粒子が連結している状態を示す斜視図。
【図１８】閉塞部の他の実施例を示す図。
【図１９】閉塞部の他の実施例を示す図。
【図２０】相補的特徴を有する２つの塞栓粒子を示す図。
【図２１Ａ】涙滴形状を有する塞栓粒子の一実施例を示す図。
【図２１Ｂ】涙滴形状を有する塞栓粒子の他の実施例を示す図。
【図２２Ａ】閉塞部の一実施例を示す斜視図。
【図２２Ｂ】閉塞部の他の実施例を示す斜視図。
【図２２Ｃ】閉塞部の他の実施例を示す斜視図。
【図２３Ａ】カテーテルの一実施例を示す図。
【図２３Ｂ】２３Ｂ−２３Ｂ線における図２３Ａのカテーテルの断面図。
【図２４Ａ】カテーテルの他の実施例を示す図。
【図２４Ｂ】２４Ｂ−２４Ｂ線における図２４Ａのカテーテルの断面図。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
2007510650.tif 000049
【図２４Ｂ】
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【国際調査報告】
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2007510650.tif 000052
2007510650.tif 000053
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