(57)【要約】  式（Ｉ）：2007533693.tif 000044［式中、Ａはヒドロキシを表し；Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；Ｊは、Ｃ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］で示されるで示される新規抗ウイルス薬ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）；それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびＨＣＶ治療におけるそれらの使用が提供される。
2007533693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007533693.tif 000039
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｊは、Ｃ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の少なくとも１つの化学物質：
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ｎ−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルチオメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルスルホニルメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(メトキシメチル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；ならびに
その塩、溶媒和物およびエステル、および個々のエナンチオマー。
【請求項３】
Ｄが置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｄが、ハロ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシによってさらに置換されていてもよいパラ−tert−ブチルフェニルを表す、請求項３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｅが置換されていてもよいヘテロアリールを表す、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
Ｅが、チアゾリルまたはイソオキサゾリル（どちらも置換されていてもよい）を表す、請求項５記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
Ｇが、ＯＲ1、ＳＲ1またはＳＯ2Ｒ4によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表す、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８】
Ｇが、ＯＲ1、ＳＲ1またはＳＯ2Ｒ4によって置換されていてもよいメチルを表す、請求項７記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
Ｒ1がＣ1-3アルキルを表す、請求項７または８記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1-3アルキルを表す、請求項７記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１１】
ＪがＣ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項１３】
ウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象体に式（Ｉ）：
【化２】
2007533693.tif 000040
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む、ウイルス感染症の治療または予防方法。
【請求項１４】
ＨＣＶ複製を阻害することを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの化学物質が経口剤形で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
薬物療法に使用するための、式（Ｉ）：
【化３】
2007533693.tif 000041
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項１７】
薬物療法がウイルス感染症の治療である、請求項１６記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１８】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１７記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１９】
ウイルス感染症の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化４】
2007533693.tif 000042
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）から選択される少なくとも１つの化学物質の使用。
【請求項２０】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも１つの化学物質ならびに医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化５】
2007533693.tif 000043
［式中、Ａはアルコキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を酸で処理することを含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
Ａがtert−ブトキシである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス薬として有用な新規アシルジヒドロピロール誘導体に関する。詳しくは、本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３には、架橋アザビシクロ化合物の位置選択的合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。
【０００３】
非特許文献４および非特許文献５および非特許文献６には、三環式窒素含有複素環の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。非特許文献７には、非ペプチドフィブリノゲン受容体拮抗薬の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。
【０００４】
非特許文献８には、アゾメチンイリドの合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。非特許文献９および非特許文献１０には、それぞれ７−スピロアミンキノロンおよびスピロ[インダン−２,２'−ピロリジン]化合物の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。
【０００５】
特許文献１、特許文献２および特許文献３には、それぞれインドールカルボキサミド、Ｎ−アロイルアミノ酸アミドおよびＮ−アシル−α−アミノ酸誘導体の合成における中間体として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；このアシルピロリジン化合物について医学的用途は開示されていなかった。
【０００６】
非特許文献１１には、ピロロ[１,４]ベンゾジアゼピン化合物の合成における中間体として有用な３種類のピロリジンジカルボン酸誘導体が開示されている；このピロリジンジカルボン酸誘導体について医学的用途は開示されていなかった。
【０００７】
特許文献４には、Ｘａ因子阻害活性を有するオキサアザヘテロサイクリル誘導体、特に、ピペラジノン化合物が開示されている。これらの誘導体には、ある種のアシルピロリジン誘導体が含まれ得る。開示された化合物についてＨＣＶポリメラーゼ阻害活性の記載は全くない。
【０００８】
ＨＣＶ感染は、全世界のヒト肝疾患の主な原因である。米国では、推定４５０万人のアメリカ人が慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染のほんの３０％だけが症状が現れるが、８５％を超える感染個体は慢性の持続的感染症になる。１９９７年の米国におけるＨＣＶ感染症の治療費は５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億人を超える人々が慢性的に感染していると推測される。慢性肝疾患全体の４０〜６０％および肝臓移植全体の３０％はＨＣＶ感染が原因である。米国では、肝硬変、終末期肝疾患および肝臓癌全体の３０％は慢性ＨＣＶ感染が原因となっている。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最少で年間３８,０００人に増加すると予測している。
【０００９】
ウイルス表面抗原の高度な変異性、複数のウイルス遺伝子型の存在および免疫の明らかにされた特異性のため、近い将来の有効なワクチンの開発の可能性は低い。αインターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療について承認されて以来、幅広く使用されてきた。しかしながら、この治療は一般に有害な副作用を伴うものである：インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロンによる鬱病およびリバビリン誘発性貧血（非特許文献１２）。この療法は、依然として、ＨＣＶ遺伝子型１（先進市場においてＨＣＶ感染全体の約７５％を構成する）によって引き起こされる感染に対する効果が、残り５種類の主要なＨＣＶ遺伝子型によって引き起こされる感染に対する効果と比べて低い。残念なことに、この治療に応答するのは患者の約５０〜８０％だけであり（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少および肝酵素の正常化によって測定する）、治療を受けた個体の５０〜７０％が治療中止から６ヶ月以内に再発する。近年、ペグ化インターフェロンの導入に伴い、初期応答率および持続応答率のどちらも実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの併用療法は優れた治療水準となる。しかしながら、併用療法に伴う副作用および遺伝子型１を有する患者における応答阻害は、該疾患の管理の改善の機会を与える。
【００１０】
ＨＣＶは、１９８９年に分子クローニングによって最初に同定され（非特許文献１３）、現在、輸血後非Ａ非Ｂ肝炎（ＮＡＮＢＨ）（非特許文献１４）の最も一般的な病原因子として幅広く認められている。そのゲノム構造および配列相同性のため、このウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規の属として割り当てられた。フラビウイルス（flavivirus）（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１〜４型）およびペスチウイルス（pestivirus）（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ボーダー病ウイルスおよび古典的豚コレラウイルス）（非特許文献１３；非特許文献１５）のようなフラビウイルス属の他のメンバーと同様に、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含有するエンベロープを有するウイルスである。ＨＣＶゲノムは、配列内リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高度に保存された、キャップ構造を持たない５'非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９.６キロベース（ｋｂ）である（非特許文献１６）。このエレメントに続いて、構造ウイルスタンパクおよび非構造ウイルスタンパクの両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域がある。
【００１１】
細胞の細胞質へ侵入すると、このＲＮＡは直接、構造ウイルスタンパクおよび非構造ウイルスタンパクの両方を含む約３０００のアミノ酸のポリペプチドに翻訳される。この巨大ポリペプチドは、その後、宿主およびウイルスによってコードされるプロテイナーゼの組合せによって、個々の構造タンパクおよび非構造タンパクにプロセシングされる（非特許文献１７）。長いＯＲＦの末端にある終止コドンの次に、概略で３つの領域（種々の遺伝子型の中であまり保存されていない約４０ベース領域、可変長ポリ(Ｕ)／ポリピリミジントラクト、および「３'Ｘ−末端」とも呼ばれる高度に保存された９８ベースエレメント）からなる３'ＮＴＲがある（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。該３'ＮＴＲは、チンパンジーにおけるＨＣＶ増殖に不可欠の安定な二次構造を形成すると予測され、ウイルスＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【００１２】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（非特許文献２２）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルスポリメラーゼに存在する標準モチーフを含有する。該ＮＳ５Ｂ蛋白質は、タイプ内（１ｂ単離株の全域で約９５〜９８％アミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（遺伝子型１ａ単離株と遺伝子型１ｂ単離株との間における約８５％ａａ同一性）の両方で非常によく保存される。感染性子孫ビリオンの発生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて正式に立証されている（非特許文献２３）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染症を治療すると予測される。
【特許文献１】WO2002/44168
【特許文献２】WO96/33170
【特許文献３】EP505868A2
【特許文献４】WO99/37304
【非特許文献１】Ikeda et al, (1997) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 22: 3339-3344
【非特許文献２】Sato et al, (1995) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 14:1801-1809
【非特許文献３】Sato et al, (1994) Heterocycles 37(1): 245-248
【非特許文献４】Ikeda et al, (1996) Heterocycles 42(1): 155-158
【非特許文献５】Confalone et al, (1988) Journal of Organic Chemistry 53(3): 482-487
【非特許文献６】De Martino et al, (1976) Farmaco, Ed. Sci. 31(11): 785-790
【非特許文献７】Alig et al, (1992) Journal of Medicinal Chemistry 35(23): 4393-4407
【非特許文献８】Padwa et al, (1992) Journal of the American Chemical society 114(2): 593-601
【非特許文献９】Culbertson et al, (1990) Journal of Medicinal Chemistry 33(8): 2270-2275
【非特許文献１０】Crooks et al, (1979) Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions 1, 11: 2719-2726
【非特許文献１１】De Caprariis et al, (1989) Journal of Heterocyclic Chemistry 26(4): 1023-1027
【非特許文献１２】Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S
【非特許文献１３】Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362
【非特許文献１４】Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364
【非特許文献１５】Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061
【非特許文献１６】Wang CY et al‘An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region' RNA- A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.
【非特許文献１７】Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960;Raven Press, N.Y.
【非特許文献１８】Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371
【非特許文献１９】Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749
【非特許文献２０】Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312
【非特許文献２１】Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261
【非特許文献２２】Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 15:12-22
【非特許文献２３】A. A. Kolykhalov et al.. (2000) Journal of Virology, 74(4), p.2046-2051
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記によると、合成化合物または生物学的化合物をそれらのＨＣＶ阻害能について同定することが大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、以下に示されるアシルジヒドロピロール化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）の治療における当該化合物の使用を含む。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007533693.tif 000003
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは、水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和環状基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチル以外である）から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学的薬物療法において、特に、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルが提供される。
【００１７】
本明細書における治療および／または予防への言及は、疾患の防止、遅延、予防、治療および治癒を包含するが、これらに限定されるものではないことは明らかであろう。さらに、本明細書におけるＨＣＶ感染症の治療または予防への言及は、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌のようなＨＣＶ関連疾患の治療または予防を包含することは明らかであろう。
【００１８】
本発明の別の態様によると、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）の治療および／または予防用医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用が提供される。
【００１９】
さらなるまたは別の態様では、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、かかるヒトまたは動物対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり、ラセミ体、ジアステレオ異性体および光学活性形態で存在することがあることが明らかであろう。これらのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は全て、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２１】
本発明の一の態様では、式（Ｉ）で示される化合物の相対立体化学は、式（Ｉｐ）：
【化２】
2007533693.tif 000004
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される。
【００２２】
本発明の以下の態様は、式Ｉおよび式Ｉｐの各々に関して適用できる。
【００２３】
本発明の一の態様では、Ｄは置換されていてもよいフェニルを表し；別の態様では、さらに置換されていてもよいtert−ブチルフェニルを表し；さらなる態様では、Ｄは、ハロ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシ（例えば、ブロモ、クロロ、メチルまたはメトキシ）によってさらに置換（一の態様では、メタ置換）されていてもよいパラ−tert−ブチルフェニルを表し；別の態様では、Ｄは、メタ−メトキシ−パラ−tert−ブチルフェニル（３−メトキシ−４−tert−ブチルフェニル）を表す。
【００２４】
一の態様では、Ｅは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し；さらなる態様では、Ｅは、チアゾリルまたはイソオキサゾリル（どちらも置換されていてもよい）を表す。一の態様では、Ｅは、置換されていてもよいチアゾリルを表す。別の態様では、Ｅは、置換されていてもよいイソオキサゾリルを表す。別の態様では、Ｅは、１,３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−イソオキサゾール−３−イルを表す。
【００２５】
一の態様では、Ｇは、ＯＲ1、ＳＲ1またはＳＯ2Ｒ4によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；別の態様では、Ｇは、ＯＲ1、ＳＲ1またはＳＯ2Ｒ4によって置換されていてもよいメチルを表す。
【００２６】
一の態様では、Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルを表し；別の態様では、Ｒ1は、メチル、エチルまたはプロピルを表し；さらなる態様では、メチルまたはエチルを表す。
【００２７】
一の態様では、Ｒ4は、Ｃ1-3アルキルを表し；別の態様では、Ｒ4は、メチル、エチルまたはプロピルを表し、特に、メチルを表す。
【００２８】
一の態様では、Ｊは、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す。別の態様では、Ｊは、Ｃ1-6アルキルまたはヘテロアリールメチルを表す。さらなる態様では、Ｊは、イソブチルまたは１,３−チアゾール−４−イルメチルを表す。一の態様では、Ｊは、イソブチルを表す。別の態様では、Ｊは、１,３−チアゾール−４−イルメチルを表す。
【００２９】
本発明は、本明細書に記載した本発明の態様の全ての組み合わせを包含するものと理解されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「アルキル」とは、置換されていてもよい炭化水素基をいう。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖または環状であってよく、飽和または不飽和であってよい。該アルキル基が直鎖または分枝鎖である場合、かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。一の態様では、アルキル部分は、Ｃ1-4アルキルである。アルキル炭化水素基が不飽和である場合、この基の中には最低２個の炭素原子があることが理解されるであろう（例えば、アルケニルまたはアルキニル基）。アルキル炭化水素基が環状である場合、この基の中には最低３個の炭素原子があることが理解されるであろう。環状アルキル基は、飽和または不飽和の単環式または架橋二環式であり得る。環状アルキル基が飽和されている場合、かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。環状アルキル基が不飽和である場合、かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。一の態様では、環状アルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。特記しない限り、任意の置換基としては、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソおよびヘテロサイクリルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。一の態様では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。一の態様では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。かかる基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」（一の基として、または一の基の一部として使用する場合）とは、アルキルエーテル基をいい、ここで、「アルキル」なる用語は上記定義と同じである。本明細書で使用する場合、アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有し、２個までの共役または縮合環系を含有する、置換されていてもよい芳香族基をいう。「アリール」としては、炭素環式アリールおよびビアリール基（これらはどれも置換されていてもよい）、例えば、フェニル、ナフチルまたはビ−フェニルが挙げられる。一の態様では、「アリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。別の態様では、「アリール」置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ3およびＮＯ2からなる群から選択される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分と結合しているアリール基をいう。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有し、２つまでの共役または縮合環を含有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員または６員の芳香族基をいう。一の態様では、「ヘテロアリール」部分は、非置換、一置換または二置換チアゾリルである。別の態様では、「ヘテロアリール」部分は、非置換、一置換または二置換イソオキサゾリルである。別の態様では、「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ3およびＮＯ2からなる群から選択される。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分と結合しているヘテロアリール基をいう。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「複素環」および「ヘテロサイクリル」とは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１個または２個の炭素原子によって置換されていてもよいＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員または６員の飽和環状炭化水素基をいう。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリルアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分と結合しているヘテロサイクリル基をいう。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」なる用語は、製薬学的用途に適している化合物を意味する。医薬用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体用として、本発明の範囲内である。
【００４１】
一の態様では、本発明において有用な化学物質は、以下の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化学物質であり得る：
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ｎ−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルチオメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルスルホニルメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(メトキシメチル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；ならびに
その塩、溶媒和物およびエステル、および個々のエナンチオマー。
【００４２】
本発明の一の態様では、医薬上許容される塩複合体が提供される。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を包含する。一の態様では、式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される塩としては、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸などとの一塩基性または二塩基性塩が挙げられる。
【００４３】
別の態様では、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ［ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖状のアルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシまたはアミノによって置換されていてもよいフェニル）である］をいう。特記しない限り、一の態様では、かかるエステル中に存在するいずれものアルキル部分は、炭素原子１〜１８個、特に、炭素原子１〜４個を含有する。一の態様では、かかるエステル中に存在するいずれものアリール部分は、フェニル基を含む。
【００４４】
一の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物に関する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物に関する。
【００４６】
一の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば、水和物に関する。
【００４７】
さらに、本発明のある種の化合物は、種々の互変異性体で存在し得ることが明らかであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００４８】
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2007533693.tif 000005
［式中、Ａは保護ヒドロキシ基、例えば、アルコキシまたはシリルオキシ、例えば、トリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基であり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］で示される化合物から脱保護により製造され得る。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見られるが、該文献に記載されているものに限定されるものではない。
【００４９】
例えば、Ａがtert−ブトキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理による。一の態様では、該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて行われる。一の態様では、温度は、０〜５０℃の範囲であり、別の態様では、２０〜３０℃の範囲である。
【００５０】
例えば、Ａがアリルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)）および適当なプロトン源（例えば、フェニルシラン）での処理による。該反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて行われる。
【００５１】
例えば、Ａがトリ(メチル)シリルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当なフッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）での処理による。該反応は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて行われる。
【００５２】
Ａがヒドロキシまたはその保護形態である式（Ｉ）で示される化合物はまた、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007533693.tif 000006
［式中、Ａ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］で示される化合物と適当なアシル化剤（例えば、Ｄ−Ｃ(Ｏ)−hal（ここで、halはハロ原子、例えば、クロロまたはブロモであり、Ｄは式（Ｉ）についての上記定義と同じである））との反応によって製造することもできる。一の態様では、該反応は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて行われ、その後、いずれもの保護基を除去する。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見られるが、該文献に記載されているものに限定されるものではない。
【００５３】
Ｇが置換されていてもよいアルキルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩａ）：
【化５】
2007533693.tif 000007
［式中、Ａはヒドロキシまたはアルコキシまたはトリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基であり、Ｄ、ＥおよびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ｌは、ＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙは、水素またはアルキルを表す］で示される化合物の適当な操作によって製造することができる。
【００５４】
例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒またはその混合液（例えば、ＴＨＦまたはメタノール）中にて、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン／ジメチルスルフィド錯体または水素化アルミニウムリチウム、またはそれらの適当な組み合わせ）を使用して、ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を還元することによって製造することができる。
【００５５】
例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物はまた、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を適当な有機金属試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウム）と反応させることによって製造することもできる。
【００５６】
例えば、Ｇがジフルオロアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、ＬがＣＯＹを表し、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を適当なフッ素化剤（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）と反応させることによって製造することができる。
【００５７】
例えば、Ｇがアルケニルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、塩基（例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、ＬがＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物をホスホニウム塩（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミドまたはメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのようなホスホニウムハライド塩）で処理することによって製造することができる。
【００５８】
さらなる態様では、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される別の化合物の適当な操作によって製造することができる。例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を、Ｇが置換されていてもよいアルキル、例えば、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に変換することができる。
【００５９】
例えば、Ｇがアルコキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）および適当なアルキル化剤（例えば、ヨウ化アルキル）を使用してアルキル化することによって（例えば、ヨウ化メチルを使用してメチル化するか、またはヨウ化エチルを使用してエチル化することによって）、製造することができる。一の態様では、該反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて行われる。
【００６０】
例えば、Ｇがハロアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を、適当なハロゲン化剤を使用してハロゲン化することによって製造することができ、例えば、ヒドロキシメチルを、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて適当なフッ素化剤（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）を使用してフルオロメチルに変換することができる。
【００６１】
例えば、Ｇがシアノメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、次いで、該生成物を求核試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムシアニドのようなシアニド塩）で処理することによって製造することができる。ＧがＣ1-4アルキルチオメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、求核試薬としてＣ1-4アルキルチオラートを使用して同様に製造することができる。
【００６２】
例えば、ＧがＣ1-4アルキルスルホニルメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、例えば３−クロロ過安息香酸を使用して、ＧがＣ1-4アルキルチオメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を酸化することによって製造することができる。
【００６３】
例えば、Ｇがアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物のデオキシ化によって製造することができる。一の態様では、該デオキシ化は、二段法で行われる：工程（ｉ）Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を、適当なクロロホルメート（例えば、４−フルオロフェニルチオノクロロホルメート）で処理することによってチオノカルボネートに変換する。一の態様では、該反応は、適当な塩基触媒（例えば、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン）の存在下にて、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われる。工程（ｉｉ）工程（ｉ）からのチオノカルボネートを、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中にて、適当なラジカル開始剤（例えば、ＡＩＢＮ）および適当なプロトン源（例えば、トリス(トリメチルシリル)シラン）で処理する。一の態様では、温度は、８０〜１２０℃の範囲である。
【００６４】
例えば、Ｇが不飽和アルキル基、例えば、１−メチルエテニルまたは２−メトキシエテニルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な触媒（例えば、パラジウム−炭）の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール）中での水素化によって、Ｇが飽和アルキル基、例えば、イソプロピルまたは２−メトキシエチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に変換することができる。
【００６５】
例えば、Ｇがアルケニルオキシアルキルまたは置換アルケニルオキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な触媒（例えば、パラジウム−炭）の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール）中での水素化によって、Ｇがアルキルオキシアルキルまたは置換アルキルオキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に変換することができる。例えば、アリルオキシアルキルまたは置換アリルオキシアルキルをプロピルオキシアルキルまたは置換プロピルオキシアルキルに変換することができる。
【００６６】
ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙが水素を表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物から製造することができる。例えば、ＬがＣＯ2Ｍｅを表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、加水分解、例えば、メタノールのような適当な溶媒中にて水酸化ナトリウムのような適当な塩基を使用する塩基触媒加水分解によって、ＬがＣＯ2Ｈを表す式（ＩＩａ）で示される化合物に変換することができる。
【００６７】
ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、適当なアシル化剤（例えば、Ｄ−Ｃ(Ｏ)−hal（ここで、halはハロ原子、例えば、クロロまたはブロモであり、Ｄは、式（Ｉ）についての上記定義と同じである）を用いて、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2007533693.tif 000008
［式中、Ｌは、ＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙは、水素またはアルキルを表し、Ａ、ＥおよびＪは、式（Ｉ）についての上記定義と同じである］で示される化合物から製造することができる。一の態様では、該反応は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われる。
【００６８】
さらなる態様では、ＬがＣＯＹを表し、Ｙが水素を表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物から二段法で製造することができる。第一段階では、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）で処理する。第二段階では、得られたヒドロキシ基を、当該技術分野で知られている慣用の酸化試薬から選択され得る適当な酸化剤（例えば、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンの適当な混合物）で酸化する。
【００６９】
Ａがヒドロキシである式（ＩＩａ）で示される化合物は、標準的なヒドロキシ保護技術によって、Ａがアルコキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩａ）で示される化合物に変換され得る。同様に、Ａがアルコキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩａ）で示される化合物は、標準的な脱保護技術によって、Ａがヒドロキシである式（ＩＩａ）で示される化合物に変換され得る。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見られるが、該文献に記載されているものに限定されるものではない。
【００７０】
式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2007533693.tif 000009
［式中、ＥおよびＪは、式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは式（ＩＩ）についての上記定義と同じである］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2007533693.tif 000010
［式中、Ｌは、ＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙは、水素またはアルキルを表す］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。一の態様では、該反応は、臭化リチウムまたは酢酸銀のようなルイス酸触媒、およびトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下であってもよい適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中で行われる。別法として、該反応は、酢酸のような酸の存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中で行われるか、または該反応は、触媒の不在下、適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレンまたはアセトニトリル）中にて式（ＩＶ）で示される化合物および式（Ｖ）で示される化合物を加熱することによって行われ得る。
【００７１】
Ｇが置換されていてもよいアルキルを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩａ）で示される化合物を、まず、ジヒドロピロール環のＮ原子を適当なＮ保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはtert−ブトキシカルボニル）で任意に保護した後、適当に操作することによって製造することができる。例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩＩａ）で示される化合物を還元することによって製造することができる。操作の前に保護した場合は、標準的な方法によるＮ原子の脱保護により、式（ＩＩＩ）で示される化合物が得られる。例えば、Ｎ保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって行うことができる。
【００７２】
式（ＩＩ）で示される化合物に関して上記した方法と同様に、Ｇがヒドロキシアルキルを表し、Ｎ原子が保護されている式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｇが置換されていてもよいアルキル、例えば、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表し、Ｎ原子が保護されている式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換することができる。標準的な方法によるＮ原子の脱保護により、式（ＩＩＩ）で示される新しい化合物が得られる。
【００７３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、任意の乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、式（ＶＩ）：
【化９】
2007533693.tif 000011
［式中、Ｊは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは式（ＩＩ）についての上記定義と同じである］で示される化合物を式Ｅ−ＣＨＯで示される化合物と反応させることによって製造することができる。式（ＶＩ）で示される化合物の代わりに式（ＶＩ）で示される化合物の酸付加塩（例えば、塩酸塩）を使用する場合、該反応は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて行うことができる。
【００７４】
Ｊがヘテロアリールアルキル以外である式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物の酸付加塩およびＥ−ＣＨＯは、当該技術分野で知られているか、または標準的な文献の方法によって製造することができる。
【００７５】
Ｊが１,３−チアゾール−４−イルメチルのようなヘテロアリールアルキルであり、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基である式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007533693.tif 000012
［式中、Ｊは１,３−チアゾール−４−イルメチルのようなヘテロアリールアルキルであり、Ａは、アルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基である］で示される化合物を酸（例えば、１５％クエン酸）で処理することによって製造することができる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて行われる。
【００７６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2007533693.tif 000013
［式中、Ａはアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基である］で示される化合物を式Ｊ−hal（式中、Ｊは１,３−チアゾール−４−イルメチルのようなヘテロアリールアルキルであり、halはハロ原子、好ましくは、クロロまたはブロモである）で示される化合物と反応させることによって製造することができる。好ましくは、該反応は、カリウムtert−ブトキシドのような適当な塩基の存在下にて行われる。好ましくは、該反応は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で行われる。好ましくは、該反応は、−１０〜１０℃の範囲の温度、より好ましくは、０℃の温度で行われる。
【００７７】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物およびＪ−halで示される化合物は、当該技術分野で知られているか、または標準的な文献の方法によって製造することができる。
【００７８】
Ａがエステルである式（Ｉ）で示される化合物は、エステル化についての標準的な文献の方法によりＡがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物をエステル化することによって製造することができる。
【００７９】
ジアステレオ異性体として存在する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示される化合物は、当該技術分野で周知の技術によって（例えば、カラムクロマトグラフィーによって）分取されてもよいことは明らかであろう。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物は、それらの個々のエナンチオマーに分割されてもよいことは明らかであろう。かかる分割は、好都合には、当該技術分野で知られている標準的な方法によって行うことができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣによって分割することができる。別法として、カルボン酸基またはアミン基のような適当な酸性基または塩基性基を含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物は、必要に応じて、それぞれ、キラル塩基または酸試薬を用いる標準的なジアステレオ異性体塩形成によって分取することができる。かかる技術は、当該技術分野で十分に確立されている。
【００８１】
また、式（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示される個々のエナンチオマー化合物が、必要に応じて、キラル助剤またはキラル触媒試薬を用いる一般的な不斉合成法を行い、さらに、いずれものかかるキラル助剤の添加または除去を包含する、上記したようないずれもの適当な官能基相互変換を行うことによって製造することができることは明らかであろう。かかる一般的な不斉合成法は、当該技術分野で周知であり、“Asymmetric Synthesis,” Academic Press, 1984および／または“Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”, Wiley, 1995に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。例えば、適当な一般的なキラル助剤としては、メントールまたは１−フェニルエタノールのようなキラルアルコール；４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンまたは４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンのようなキラルオキサゾリジノン；ショウノウスルタムのようなキラルスルタム；または１−フェニルエチルアミンまたは２−アミノ−２−フェニルエタノールのようなキラルアミンが挙げられる。適当な一般的なキラル触媒試薬としては、金属塩、例えば、ＭmＸx（ここで、Ｍは、銀、コバルト、亜鉛、チタン、マグネシウムまたはマンガンであり、Ｘは、ハライド（例えば、クロリドまたはブロミド）、アセテート、トリフルオロアセテート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、ヘキサフルオロホスフェートまたはニトレートであり、ｍおよびｘは１、２、３または４である）の存在下であってもよく、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下であってもよい、キラル塩基性アミンおよびキラルリガンド、例えば、Ｎ−メチルエフェドリン、１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−１−プロパノール、３−(ジメチルアミノ)−１,７,７−トリメチルビシクロ[２.２.１]−ヘプタン−２−オール、３,４−ビス(ジフェニルホスファニル)−１−(フェニルメチル)−ピロリジン、キンコニン（chinchonine）、キンコニジン（chinchonidine）、スパルテイン、ヒドロキニンまたはキニン、ＢＩＮＡＰまたはキラルビス(オキサゾリン)（ＢＯＸ）リガンドおよび誘導体が挙げられる。これらのキラル助剤またはキラル触媒試薬は全て当該技術分野において十分に記載されている。キラル助剤またはキラル触媒試薬を使用する不斉合成による種々のキラルピロリジンの製造の一般的な例示としては、Angew. Chem. Int. Ed., (2002), 41: 4236；Chem. Rev., (1998), 98: 863；J. Am. Chem. Soc., (2002), 124: 13400；J. Am. Chem. Soc., (2003), 125: 10175；Org. Lett., (2003), 5, 5043；Tetrahedron, (1995), 51: 273；Tetrahedron: Asymm., (1995), 6: 2475；Tetrahedron: Asymm., (2001), 12: 1977；Tetrahedron: Asymm., (2002), 13: 2099およびTet. Lett., (1991), 41: 5817に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物の合成は、いずれもの化学官能基の適当な操作および保護と共に、上記方法および実験セクションに記載される方法と類似の方法によって行われる。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見られるが、該文献に記載されているものに限定されるものではない。
【００８３】
略語
本発明の記載において、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で使用される略語および記号は、化学の分野における当業者によるかかる略語および記号の一般的な用法に従う。本明細書では以下の略語を使用する：
【表１】
2007533693.tif 000014
【実施例】
【００８４】
中間体１
２−[Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１２】
2007533693.tif 000015
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル・塩酸塩（５.００ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）、１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２.５３ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.１０ｍＬ、２２.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中撹拌混合物を窒素下にて還流させながら１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、油状物として標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，１Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）および０.９０（ｄ，３Ｈ）。
【００８５】
中間体２
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１３】
2007533693.tif 000016
中間体１（０.２５０ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）の窒素下での無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液にトリエチルアミン（０.１２３ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、臭化リチウム（０.０７７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオレート（０.０８ｍＬ、０.９０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、氷／水浴を取り外し、周囲温度で２時間撹拌を続けた。高速撹拌しながら塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標記化合物を得た。
(Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６７。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝３６７。
【００８６】
中間体３
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１４】
2007533693.tif 000017
窒素下での中間体２（１.０ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド*（０.７９ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物を水の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して、固体として標記化合物を得た。
* ３−メトキシ−４−tert−ブチル安息香酸（J. Org. Chem.(1961), 26, 1732）から製造した。
(Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５７。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７。
【００８７】
中間体４
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１５】
2007533693.tif 000018
窒素下での中間体３（０.６９７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍ溶液１.２５ｍＬ）を添加した。２０分後、該反応物を炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル勾配液（７：３（ｖ／ｖ）、次いで、６：４（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して、固体として標記化合物を得た。
(Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２９。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝５２９。
【００８８】
中間体５
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１６】
2007533693.tif 000019
窒素下にて−１０℃での中間体４（０.１１３ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（９ｍｇ、油中６０％分散体、０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分後、ヨウ化メチル（０.０２７ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にし、一夜撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を真空除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９：１（ｖ／ｖ））を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，１Ｈ）、３.６２−３.７５（ｍ，５Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）および１.０８（２ｄ，６Ｈ）。
【００８９】
中間体６
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１７】
2007533693.tif 000020
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、中間体５について記載した方法と同様にこれを製造した。粗製物質を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（６：４（ｖ／ｖ））を使用して分取ＴＬＣプレートでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，１Ｈ）、３.６−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.４１（ｑ，２Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.０２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，９Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）および０.９５−１.１（ｍ，９Ｈ）。
【００９０】
中間体７
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ｎ−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１８】
2007533693.tif 000021
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを使用して、中間体５について記載した方法と同様にこれを製造した。粗製物質を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（６：４（ｖ／ｖ））を使用して分取ＴＬＣプレートによるクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７１。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１。
【００９１】
中間体８
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−[(メタンスルホニルオキシ)−メチル]−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１９】
2007533693.tif 000022
メタンスルホニルクロリド（０.０４４ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈した。この溶液にトリエチルアミン（０.０８ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、中間体４（０.３ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液として添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。さらにそれぞれ同量のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを添加し、１時間後、該反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。疎水性フリットを使用して相を分取し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ7Ｓ2 ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６０７。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+ ６０７。
【００９２】
中間体９
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルチオメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化２０】
2007533693.tif 000023
ナトリウムメタンスルフィド（０.０４５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に中間体８（０.１２６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液として添加し、該混合物を窒素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。該反応をブライン（５ｍＬ）でクエンチした。相を分取し、水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた油状物を、（Ａ）０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水および（Ｂ）０.０５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を含む二溶媒勾配溶離を用いてＣ18カラムによる逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析法によりフラクションの分析をした。Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｌｕｏｐｈａｓｅカラム（１００×２０ｍｍ、粒径５μ）を使用して分析ＨＰＬＣに付し、水性アセトニトリル（１：１（ｖ／ｖ））で溶離し、保持時間２９分のフラクションを回収することよりさらに精製して、固体として標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓ2 ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
【００９３】
中間体１０
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−[(メチルスルホニル)−メチル]−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化２１】
2007533693.tif 000024
ナトリウムメタンスルフィン酸（０.０６５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に中間体８（０.１２６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液として添加し、該混合物を窒素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。該反応をブライン（５ｍＬ）でクエンチし、相を分取し、水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中にて減少させた。得られた油状物を、（Ａ）０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水および（Ｂ）０.０５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を含む二溶媒勾配溶離を用いてＣ18カラムによる逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析法によってフラクションを分析した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２（ｖ／ｖ））で溶離することによりさらに精製して、標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ2 ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値： ５９１。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+ ５９１。
【００９４】
中間体１１
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化２２】
2007533693.tif 000025
中間体６のエナンチオマーを、Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１カラム（２インチ×２０ｃｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用してキラルＨＰＬＣに付し、ヘプタン−エタノール（９５：５（ｖ／ｖ））で溶離することにより分離した。２番目に溶離するエナンチオマー（保持時間１０分）を回収してエナンチオマーＡを得た。
【００９５】
中間体１２
２−[Ｎ−(ジフェニルメチレン)アミノ]−３−(１,３−チアゾール−４−イル)プロパン酸tert−ブチルエステル
【化２３】
2007533693.tif 000026
【００９６】
工程Ａ
窒素雰囲気下での２−[Ｎ−(ジフェニルメチレン)アミノ]エタン酸tert−ブチルエステル（９９.２６ｇ、３３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液にカリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３４１ｍＬ）を１時間にわたって滴下した（滴下漏斗）。該滴下漏斗をさらなる乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）ですすぎ、それを反応物に加え、該混合物を氷浴中にてさらに１時間撹拌した。
【００９７】
工程Ｂ
独立して、この間に、以下のように、新たに、４−(クロロメチル)−１,３−チアゾール・塩酸塩（５９.８４ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を遊離塩基に変換した：該塩酸塩をジクロロメタン（７５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）と混合し、固体炭酸水素ナトリウムで水性層のｐＨをｐＨ９に調整した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、８０ｔｏｒｒで注意深く蒸発させて、遊離塩基を得た。
【００９８】
工程Ｃ
４−(クロロメチル)−１,３−チアゾール（工程Ｂにて形成した）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、反応を氷浴温度に維持しながら工程Ａからの反応混合物に４５分間にわたって滴下した（滴下漏斗）。アルキル化剤の添加が始まってから５分後に該反応混合物に固体無水ヨウ化リチウム（０.４７ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を直接添加した。滴下漏斗をさらなる乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）ですすぎ、それを反応物に加えた。該反応物を１時間にわたって室温に加温し、室温でさらに２時間撹拌した後、飽和ブライン（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）の混合液と酢酸エチル（１.５Ｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、水性層をさらなる酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を得（１４１.５ｇ、粗製）、これをそれ以上精製せずに以下の工程で使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.６５（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.２−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７８−６.８７（ｍ，２Ｈ）、４.３６−４.４１（ｍ，１Ｈ）、３.４７−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.４４（ｍ，１Ｈ）および１.４４（ｓ，９Ｈ）。
【００９９】
中間体１３
２−アミノ−３−(１,３−チアゾール−４−イル)プロパン酸tert−ブチルエステル
【化２４】
2007533693.tif 000027
窒素下での中間体１２（１４１.４ｇ、粗製生成物）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を氷浴中にて冷却した。撹拌しながらクエン酸水溶液（１５％（ｗ／ｖ）、７５０ｍＬ）を２５分間にわたって添加した。該混合物を１時間にわたって室温に加温し、さらに５時間撹拌し、一夜放置し、さらに２時間撹拌した。ＴＨＦを２５℃で減圧除去し、１Ｍ塩酸水溶液（３７５ｍＬ）を添加した。該混合物をジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層をさらなるジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。これらのエーテル層を廃棄した。次いで、水性層を新たなジエチルエーテル（１Ｌ）の存在下にて注意深くｐＨ９.５に調整した。このエーテル層を分取し、維持した。該水性層に飽和ブライン（４００ｍＬ）を添加し、この層をさらなるジエチルエーテル（３×６００ｍＬ）で抽出した。４つのエーテル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（油状物）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.７７（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、３.７７−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.０２−３.１３（ｍ，１Ｈ）および１.４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
中間体１４
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化２５】
2007533693.tif 000028
中間体１３（０.９６ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒド（０.９３ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を４０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、一夜放置した。反応混合物を減圧下にて蒸発させて、２−[[Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチレン]アミノ]−３−(１,３−チアゾール−４−イル)プロパン酸tert−ブチルエステルおよび中間体１３の混合物（３：１比）を得た。この混合物を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（０.３５５ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素下にて０℃で撹拌した。トリエチルアミン（０.５７ｍＬ、４.０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メチルプロピオレート（０.３ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温に加温した。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２（ｖ／ｖ））を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標記化合物を得、これは放置後に固化した。
(Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４０６。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝４０６
【０１０１】
中間体１５
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化２６】
2007533693.tif 000029
中間体１４（０.９７４ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（０.６５２ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４ｍＬ、２.８７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。該混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１（ｖ／ｖ））を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、泡沫体として標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ7Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９６。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝５９６
【０１０２】
中間体１６
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−４−(ヒドロキシメチル)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２７】
2007533693.tif 000030
中間体１５（０.７１６ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液を窒素下にて撹拌し、−４３℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル中１.０Ｍ溶液（１.３２ｍＬ）を滴下した。添加終了後、該混合物を−３８℃に加温し、その温度で２.２５時間保持した。該混合物を１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（初めに２：１（ｖ／ｖ）、次いで、１：１（ｖ／ｖ））およびメタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、泡沫体として標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６８。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝５６８
【０１０３】
中間体１７
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(メトキシメチル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2007533693.tif 000031
中間体１６（０.３４５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下にて撹拌し、−１０℃に冷却した。水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（４０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃以下で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０.１８９ｍＬ、３.０４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、該混合物を室温に一夜加温した。該混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１（ｖ／ｖ））を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、泡沫体として標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ6Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５８２。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝５８２
【０１０４】
実施例１
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２９】
2007533693.tif 000032
中間体６（０.０２１ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を２０℃で３時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物を、エーテルを用いてトリチュレートして、固体として標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、６.３（ｓ，１Ｈ）、５.９（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.３０−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）および０.９５−１.１５（ｍ，９Ｈ）。カルボン酸プロトンは溶媒と交換できる。
相対立体化学は、ＮＭＲ ｎＯｅ実験により(２Ｓ,５Ｒ)であることが確認された。
【０１０５】
実施例２
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３０】
2007533693.tif 000033
中間体６の代わりに中間体５を使用して、実施例１について記載した方法と同様に、標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、２.５０−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）および１.０８（２×ｄ，６Ｈ）。カルボン酸プロトンは溶媒と交換されていると考えられる。
相対立体化学は、ＮＭＲ ｎＯｅ実験により(２Ｓ,５Ｒ)であることが確認された。
【０１０６】
実施例３
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ｎ−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３１】
2007533693.tif 000034
中間体６の代わりに中間体７を使用して、実施例１について記載した方法と同様に、標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５１５。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+ ５１５。
相対立体化学は、ＮＭＲ ｎＯｅ実験により(２Ｓ,５Ｒ)であることが確認された。
【０１０７】
実施例４
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルチオメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３２】
2007533693.tif 000035
中間体６の代わりに中間体９を使用して、実施例１について記載した方法と同様に、標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ2 ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：測定値(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３。
【０１０８】
実施例５
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチルスルホニルメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３３】
2007533693.tif 000036
中間体６の代わりに中間体１０を使用して、実施例１について記載した方法と同様に、標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、６.４９（ｍ，２Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｄ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、２.５０−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）および１.０８（２×ｄ，６Ｈ）。酸プロトンは溶媒と交換されていると考えられる。
【０１０９】
実施例６
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化３４】
2007533693.tif 000037
中間体１１（０.０２６ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を２０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、エーテルを用いてトリチュレートして、固体として標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）および１.００−１.１０（ｍ，９Ｈ）。酸プロトンは溶媒と交換されていると考えられる。
【０１１０】
実施例７
rel−(２Ｓ,５Ｒ)−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(メトキシメチル)−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−２−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３５】
2007533693.tif 000038
中間体１７（０.２５６ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温にて一夜処理した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させ、メタノールを用いてトリチュレートして、白色固体として標記化合物を得た。
(Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓ ＋ Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２６。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝５２６
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、６.６６（ｄｄ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.８７−３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）および１.３１（ｓ，９Ｈ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１１１】
本発明の化合物はいずれもの好都合な方法で投与するために処方でき、したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を１種類またはそれ以上の生理学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、治療用の医薬組成物をその範囲内に包含する。
【０１１２】
本発明の化合物は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所投与、経皮投与または経粘膜投与を包含する様々な経路によって投与することができる。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、化合物は、カプセル剤、錠剤および液体製剤（例えば、シロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤）のような慣用の経口剤形に処方することができる。
【０１１３】
別法として、注射（非経口投与）（例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射および皮下注射）を使用することができる。注射については、本発明の化合物は、例えば生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液のような生理学的に適合性した緩衝液または溶液にて、液剤に処方される。加えて、当該化合物は、固体剤形に処方することができ、使用直前に再度溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥剤形に調製することもできる。
【０１１４】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段によるものであり得る。経粘膜投与または経皮投与については、浸透する障壁に適した浸透剤が処方に使用される。かかる浸透剤は、一般的に当該技術分野で公知のものであり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔用スプレー剤、直腸坐剤または膣坐剤であってもよい。
【０１１５】
局所投与については、本発明の化合物は、当該分野で一般的に知られているような軟膏剤（ointments、salves）、ゲル剤またはクリーム剤に処方することができる。
【０１１６】
種々の化合物の投与量は、化合物の効力（ＩＣ50）、有効性（ＥＣ50）および生物学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に関連する疾患または障害のような因子を考慮して、標準的な方法により決定することができる。考慮すべきこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に公知のものである。
【０１１７】
投与量はまた、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度に依存する。例えば、経口バイオアベイラビリティが低い化合物は、相対的に高い投与量で投与しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の好ましい投与方法である。
【０１１８】
一の態様では、当該組成物は、単位剤形である。経口投与については、例えば、錠剤またはカプセル剤を投与することができ、鼻腔投与については、定量エアゾール剤を投与することができ、経皮投与については、局所製剤またはパッチ剤を投与することができ、経粘膜デリバリーについては、バッカルパッチ剤を投与することができる。いずれの場合にも、投与量は、患者が単回投与で投与できるものである。
【０１１９】
経口投与の各投与単位は、遊離塩基として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、一の態様では、０.０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、別の態様では、０.１〜５０ｍｇ／Ｋｇ含有する。非経口経路、鼻腔経路、経口吸入経路、経粘膜経路または経皮経路のための１日投与量は、式（Ｉ）で示される化合物を、一の態様では、０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇ含有する。一に態様では、局所製剤は、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。当業者には容易に明らかであるように、所望の活性を示すのに十分な活性成分を１日１〜６回、好ましくは１回投与することができる。
【０１２０】
経口投与した場合に活性である式（Ｉ）およびそれらの医薬上許容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ処方物は、一般的に、フレーバーまたは着色剤を含む液体担体（例えばエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水）中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤を調製するのに通常用いられるいずれもの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を用いる、いずれもの通常のカプセル化が適当である。組成物がソフトゼラチン殻カプセルである場合、分散液または懸濁液を調製するのに通常用いられるいずれもの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロール、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチン殻中に入れられる。
【０１２１】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油（例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０１２２】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与することができる液剤、懸濁剤または乳剤の剤形であるか、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような慣用的な噴射剤を用いるエアゾール剤の剤形である。
【０１２３】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはそれらの合成アナログと一緒に含む。
【０１２４】
典型的な皮膚または経皮製剤は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または医薬プラスター剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１２５】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には、許容されない毒性効果は考えられない。
【０１２６】
アッセイ
本発明の化合物のＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する能力は、例えば以下のインビトロアッセイを用いて、明示することができる：
【０１２７】
ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出
[33Ｐ]−ＧＭＰをＲＮＡへ取り込んだ後、ストレプトアビジン含有ＳＰＡビーズによりビオチン標識ＲＮＡポリマーを吸着した。ポリｒＣとハイブリッド形成したビオチン化１３ｍｅｒオリゴＧからなる合成鋳型をホモポリマー基質として用いた。
【０１２８】
反応条件は、０.５μＭ[33Ｐ]−ＧＴＰ（０.２Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭジチオスレイトール、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１.６μｇ／ｍＬポリＣ／０.２５６μＭビオチン化オリゴＧ１３、１０％グリセロール、０.０１％ＮＰ−４０、０.２ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎおよび５０ｍＭ ＮａＣｌであった。
【０１２９】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルス内で発現され、均質に精製された、組換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmann et al, J. Virol. 71(11), 1997, 8416 ‘Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity'））を最終濃度１０ｎＭまで加えた。
【０１３０】
１Ｍ ＭｎＣｌ2（０.２５ｍＬ）、グリセロール（４ｍＬ）、１０％ＮＰ−４０（０.０２５ｍＬ）および水（７.２２５ｍＬ）、総量１０ｍＬを使用して５倍濃縮アッセイ緩衝液混合物を調製した。
【０１３１】
２倍濃縮酵素緩衝液は、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５（０.４ｍＬ）、５Ｍ ＮａＣｌ（０.２ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ2（０.４ｍＬ）、グリセロール（１ｍＬ）、１０％ＮＰ−４０（１０μＬ）、１Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）および水（７.９７ｍＬ）、総量１０ｍＬを含んだ。
【０１３２】
基質混合物は、５倍濃縮アッセイ緩衝液混合物（４μＬ）、[33Ｐ]−ＧＴＰ（１０μＣｉ／μＬ、０.０２μＬ）、２５μＭ ＧＴＰ（０.４μＬ）、０.４ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎ（０.０４μＬ）、２０μｇ／ｍＬポリｒＣ／ビオチン化オリゴｒＧ（１.６μＬ）および水（３.９４μＬ）、総量１０μＬを用いて調製した。
【０１３３】
酵素混合物は、２倍濃縮酵素緩衝液２.８１１ｍＬに１ｍｇ／ｍｌの全長ＮＳ５Ｂポリメラーゼ（１.５μＬ）を加えることによって調製した。
【０１３４】
該アッセイは、化合物（１μＬ）、基質混合物（１０μＬ）および酵素混合物（最後に加えて反応を開始する）（１０μＬ）、総量２１μＬを用いて設定した。
【０１３５】
反応は、Ｕ底の白色９６ウェルプレートで行った。酵素を加えた後、反応物をプレート振盪器で混合し、２２℃で１時間インキュベートした。この後、０.１Ｍ ＥＤＴＡ中の１.８７５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンＳＰＡビーズ４０μＬの添加により反応を停止させた。該ビーズを反応混合物と一緒に２２℃で１時間インキュベートした後、ＰＢＳ中の０.１Ｍ ＥＤＴＡ １２０μＬを加えた。該プレートをシールし、混合し、遠心分離し、取り込まれた放射能を、Ｔｒｉｌｕｘ（Wallac）またはＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐackard）Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒにてカウントすることによって測定した。
【０１３６】
酵素を用いないバックグラウンドレベルを差し引いた後、該化合物の不在下で取り込まれた放射能の量と比べた該化合物の存在下で取り込まれた放射能の量の減少は、阻害のレベルの尺度とされた。１０種類の濃度の化合物を３倍または５倍希釈で試験した。Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトウェアパッケージを使用して、これらのカウントから化合物についての試験した最高濃度での阻害パーセンテージまたはＩＣ50を算出した。
【０１３７】
例示した化合物は全て、上記アッセイにて＜５０μＭのＩＣ50を有した。したがって、本発明の化合物は、ＨＣＶの治療および予防において潜在的な治療的有用性を有するものである。好ましい化合物は、＜１０μＭのＩＣ50を有した。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、他の治療薬、例えば、免疫療法薬（例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ；Hoffmann-La Roche）、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ；Schering-Plough）、インターフェロン・アルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ；Intermune）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ；Schering-Plough）またはペグインターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ；Hoffmann-La Roche））、治療ワクチン、抗線維化薬、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、気管支拡張薬（例えば、ベータ−２アドレナリン作用薬およびキサンチン（例えば、テオフィリン））、粘液溶解薬、抗ムスカリン様作用薬、抗ロイコトリエン、細胞接着の阻害剤（例えば、ＩＣＡＭ拮抗薬）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカイン作用薬、サイトカイン拮抗薬、肺表面活性剤および／または抗微生物薬および抗ウイルス薬（例えば、リバビリンおよびアマンチジン（amantidine））と併用することもできる。本発明の組成物は、遺伝子置換療法と併用することもできる。
【０１３９】
かくして、本発明は、さらなる態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療的活性剤、特に、インターフェロンおよび／またはリバビリンと一緒に含む組み合わせを提供する。
【０１４０】
上記でいう組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために好都合に提供され得、かくして、上記で定義した組み合わせを医薬上許容される担体と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を提供する。
【０１４１】
かかる組み合わせの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤で、連続的にまたは同時に投与することができる。公知の治療薬の適当な用量は、当業者には容易に明らかであろう。
【０１４２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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