(57)【要約】  式Ｉ【化１】2007529455.tif 000089のエポチロン誘導体および医薬としてのそれらの使用。
2007529455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007529455.tif 000084
〔式中、
Ｒ１は
【化２】
2007529455.tif 000085
から選択され；
Ｒ２は低級アルキルまたは水素であり；
Ｒ３はＯＨまたは水素であり；
ＺはＯ、Ｃであるか、またはまたは−Ｚ−は２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−はＣ２とＣ３の間の一重または二重結合である。
ただし、Ｒ１がａであるとき、Ｒ３は水素であり、またＲ１がｂであり、ＺがＯまたは結合であり、そしてＲ２がメチルであるとき、Ｒ３はＯＨでない。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2007529455.tif 000086
であり；
Ｒ２が低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
ＺがＯであるか、または−Ｚ−が、２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−が一重結合である；
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が
【化４】
2007529455.tif 000087
であり；
Ｒ２が低級アルキルまたは水素であり；
Ｒ３がＯＨまたは水素であり；
ＺがＯ、Ｃであるか、または−Ｚ−が、２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−が一重結合または二重結合である；
ただし、Ｒ２がメチルであり、そしてＺがＯまたは結合であるとき、Ｒ３はＯＨではない；
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
【請求項４】
(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｅ)−(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(３Ｅ,１３Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−３,１３−ジエン−２,６−ジオン；
(Ｅ)−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデク−６−エン−５,９−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；および
(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または塩形成基が存在するならば、その塩、および１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ヒトの診断的または治療的処置法に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
腫瘍疾患の処置用医薬製品の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
医薬としての、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、式Ｉの化合物を、式III
【化５】
2007529455.tif 000088
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の意味を有する。〕
の化合物の閉環により製造し、続いて必要であれば脱保護工程を行うことにより製造できることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、エポチロン誘導体およびそれらの医薬使用、それを含む医薬組成物およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
多くの様々な腫瘍タイプの処置におけるTaxol(登録商標)およびTaxotere(登録商標)の広範な使用にもかかわらず、タキサン類の患者生存に対する影響は中程度であり、転移性固形腫瘍の圧倒的大多数は治癒不可能なままである。タキサン処置は多くの重大な副作用と関連し、タキサン類の効果は、薬剤耐性機構の急速な発達により厳しく限定され得る。これらの限定ならびに標準組み合わせ療法で一般的に観察される副作用の観点から、抗腫瘍活性のスペクトル、多剤耐性腫瘍に対する効果、安全性および耐容性を含む、全体的プロフィールが改善された、新規細胞毒性抗癌剤の同定の必要性が明らかに存在する。
【０００３】
エポチロンの微小管安定化効果は、最初にBollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33により記載された。様々なタイプの腫瘍、とりわけ他の化学療法剤、特にＴＡＸＯＬＴＭでの処置に難治性の腫瘍の処置のための、エポチロン、特にエポチロンＡまたはＢを使用した適当な処置スケジュールがＷＯ９９／４３３２０に記載されている。D. Su, A. Balog et al. は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2093〜2096頁でエポチロンのクラスの構造活性相関を記載している。該刊行物の２０９４頁で、彼らは、とりわけ、Ｃ１からＣ８として示される炭素原子での天然化合物の構造の修飾が、チューブリン／微小管系の細胞毒性の大きな損失および活性の損失をもたらすと結論付けている。驚くべきことに、本発明により、式ＩのＣ３−デオキシ−エポチロンが有益な薬理学的特性を有し、増殖性疾患の処置に使用できることが判明した。
【０００４】
故に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2007529455.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は
【化２】
2007529455.tif 000004
から選択され；
Ｒ２は低級アルキルまたは水素であり；
Ｒ３はＯＨまたは水素であり；
ＺはＯ、Ｃであるか、または−Ｚ−が、２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−はＣ２とＣ３の間の一重または二重結合である。
ただし、Ｒ１がａであるとき、Ｒ３は水素であり、またＲ１がｂであり、ＺがＯまたは結合であり、そしてＲ２がメチルであるとき、Ｒ３はＯＨでない。〕
のエポチロンまたはその塩に関する。
【０００５】
本発明の一つの態様は、
Ｒ１が
【化３】
2007529455.tif 000005
であり；
Ｒ２が低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
ＺがＯであるか、または−Ｚ−が、２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−が一重結合である；
式Ｉの化合物またはその塩である。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が
【化４】
2007529455.tif 000006
であり；
Ｒ２が低級アルキルまたは水素であり；
Ｒ３がＯＨまたは水素であり；
ＺがＯ、Ｃであるか、または−Ｚ−が、２個の結合している炭素原子間の結合であり；
−−−が一重結合または二重結合である；
ただし、Ｒ２がメチルであり、そしてＺがＯまたは結合であるとき、Ｒ３はＯＨではない式Ｉの化合物またはその塩である。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は
(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(Ｅ)−(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン；
(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；
(３Ｅ,１３Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−３,１３−ジエン−２,６−ジオン；
(Ｅ)−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデク−６−エン−５,９−ジオン；
３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン；および
(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
から選択される化合物を提供する。
【０００８】
接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは非分枝であるか、または、一箇所もしくは複数箇所分枝で分枝している。
【０００９】
化合物、塩などについて複数表現を使用しているとき、これは、1個の化合物、塩なども意味すると解されるべきである(単数表現は不確定の物または1個を意味する)。
【００１０】
置換基に所望により存在する不斉炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在し得る。二重結合または環上、例えば式ＩのＺが結合している炭素原子上の、置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本化合物は、故に、異性体混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくは純粋ジアステレオ異性体として存在し得る。
【００１１】
アルキルは、好ましくは１個から１０個の炭素原子のアルキルラジカル、好ましくは低級アルキル、とりわけメチルである。
低級アルキルは非分枝であるか、または１箇所もしくは複数箇所分枝を有し、特にメチルまたはエチルである。
【００１２】
塩は、第一に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【００１３】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される塩または遊離化合物のみ(必要であるならば、医薬製剤の形で)が治療的用途が達成され、故に、これらが好ましい。
【００１４】
遊離形および、中間体として、例えば、新規化合物の精製および同定に使用できるそれらの塩を含む塩の形態の新規化合物の密接な関係の観点から、前記および後記で、遊離化合物に関する全ての言及は、適当であり、予測される限り、対応する塩もまた言及することは理解すべきである。
【００１５】
式Ｉの化合物は、前記および後記の通り、価値ある薬理学的特性を有する。
【００１６】
式Ｉの化合物の抗増殖活性は、下記の通り証明できる：
式Ｉの試験化合物の貯蔵溶液１０mMのＤＭＳＯ溶液を調製し、−２０℃で貯蔵する。ヒトＫＢ−３１および(多剤耐性、Ｐ−ｇｐ  １７０過剰発現)ＫＢ−８５１１類表皮癌腫細胞はDr. M. Baker, Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, NY, USA)からである(説明については、Akiyama et al., Somat. Cell. Mol. Genetics 11, 117-126 (1985)およびFojo A., et al., Cancer Res. 45, 3002-3007 (1985)も参照のこと−ＫＢ−３１およびＫＢ−８５１１は両方ともＫＢ細胞系(American Type Culture Collection)の誘導物であり、ヒト類表皮癌腫細胞である。ＫＢ−３１細胞は、単層で仔ウシ血清(M.A. Bioproducts)、Ｌ−グルタミン(Flow)、ペニシリン(５０単位／ml)およびストレプトマイシン(５０μg／ml(Flow)を使用して培養できる；次いで、それらは約２２時間の２倍速度で増殖し、それらをプレートから採取するときの相対的効率は約６０％である。ＫＢ−８５１１は、コルヒチンでの処置サイクルにより得られたＫＢ−３１細胞系由来の変異株であり、ＫＢ−３１細胞と比較して、コルヒチンに対して約４０倍相対的に耐性である)。細胞を、３７℃で５％ｖ／ｖＣＯ２および８０％相対的大気湿度のインキュベーター中、リボヌクレオシドおよびデスオキシリボヌクレオシド(Gibco BRL)含有、１０ＩＵ  ペニシリン、１０μg／ml  ストレプトマイシンおよび５％ウシ胎児血清添加ＭＥＭ  Ａｌｐｈａ培地中、インキュベートする。細胞を９６ウェル−マイクロタイタープレート中、１.５×１０３細胞／ウェルの量で広げ、一晩インキュベートする。培養培地中の試験化合物の連続希釈を１日目に添加する。本プレートを、次いでさらに４日間インキュベートし、その後細胞を３.３％ｖ／ｖ  グルタルアルデヒドで固定し、水で洗浄し、最後に０,０５％ｗ／ｖ  メチレンブルーで染色する。再び洗浄後、染色を３％ＨＣｌで溶出させ、６６５nmの光学密度をSpectraMax 340(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で測定する。ＩＣ５０値を、SoftPro2.0 program(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)および式
[(ＯＤ処置)−(ＯＤ開始時)]／[(ＯＤ対照)−(ＯＤ開始時)]×１００
を使用して、曲線にデータを数学的に適合させることにより決定する。
【００１７】
ＩＣ５０を、インキュベーション時間の最後に、試験化合物なしの対照と比較して、細胞数の５０％に至る試験化合物濃度として定義する(細胞増殖の最大半分阻害濃度)。式Ｉの化合物は、好ましくはここで、０.１×１０−９から５００×１０−９Ｍの範囲、好ましくは０.１から８０nMのＩＣ５０を示す。
【００１８】
これらの特性のために、本化合物は、増殖性疾患、とりわけ転移巣を含む腫瘍疾患；例えば肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫、脳腫瘍、膵臓腫瘍、首部腫瘍、膀胱腫瘍、神経芽腫、咽頭腫瘍のような固形腫瘍だけでなく、白血病のような血液細胞の増殖性疾患；の処置に、また乾癬のような微小管脱重合化阻害剤での処置に応答する他の疾患の処置にも適している。
【００１９】
下記の中間体の製造法において、保護された形であるべき官能基は、必要に応じて適当な段階で保護でき、それにより、選択的保護または脱保護が可能である。該保護基およびそれらの挿入および／または除去法は、上記で方法ａ)として挙げたもの、とりわけ、上記標準引用文献に、または、とりわけ実施例に挙げたものに対応する。原則として、保護基は下記に記載しない：下記例は、保護基の使用が適当であるか必要である場合を示し、故に、いつ保護基を使用するか、および化合物を他のラジカルで保護すべきか否かの好ましい指示と見なし得る。下記において、保護基はそれらが適切に使用されている全ての時点では記載していない。当業者には、どの場所で、この使用が当然であるかまたは行うべきかが明らかである。
【００２０】
式Ｉの化合物は、式IIの化合物を、例えばアセトニトリルのような不活性溶媒中、ＨＦで処理することにより、脱保護して製造できる。
【化５】
2007529455.tif 000007
【００２１】
式IIの化合物は、式III
【化６】
2007529455.tif 000008
の化合物の閉環により、例えば、最初にトリエチルアミンのような塩基の存在下、トリクロロベンゾイルクロライドで処理し、次いで、ＤＭＡＰで、好ましくは希釈条件下で処理することにより製造できる。
【００２２】
式IIIの化合物は、式IV
【化７】
2007529455.tif 000009
の化合物を、例えばｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏのような溶媒中、ＬｉＯＨで処理することにより、変換させることにより製造できる。
【００２３】
式IVの化合物は、式Ｖ
【化８】
2007529455.tif 000010
の化合物と、式VI
【化９】
2007529455.tif 000011
のヨウ化ビニルを、例えば最初に、式Ｖの化合物を、９−ＢＢＮのような試薬でヒドロホウ素化し、次いで、式VIのヨウ化ビニルと得られた生成物を、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２のような触媒およびＡｓＰｈ３のような試薬の存在下で処理することによりカップリングさせて製造できる。
【００２４】
式Ｖの化合物は、式VII
【化１０】
2007529455.tif 000012
の化合物を、ＮＯ２−ＰｈＳｅＣＮ、ＢＵ３Ｐ、続いて過酸化水素および好ましくは塩基で処理することにより製造できる。
【００２５】
式VIIの化合物は、式VIII
【化１１】
2007529455.tif 000013
の化合物の、例えば水素存在下、パラジウム触媒を使用した水素化により製造できる。
【００２６】
式VIIIの化合物は、最初に、式IX
【化１２】
2007529455.tif 000014
の化合物を、例えば塩基の存在下、好ましくは低温、例えば−７８℃でＬＤＡで脱プロトン化し、続いて、式Ｘ
【化１３】
2007529455.tif 000015
のアルデヒドで処理することにより製造できる。
ＺがＯである式Ｉの化合物は、最初に、“１３−エン”誘導体を製造し、例えばＨ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ／ピリジンの溶媒混合物中のメチルトリオキソレニウムで処理することにより、製造できる。
【００２７】
出発物質
出発物質は既知であるか、既知の方法で製造できるか、または市販されているか、またはそれらは下記の通り製造できる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、単独で、または１個またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能性のある組み合わせ治療は、固定された組み合わせ剤の形を取るか、または、互いに独立して投与されるか、または、固定された組み合わせ剤と１個またはそれ以上の治療剤の組み合わせの形を取り得る。式Ｉの化合物は、それ以外にまたはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせとの組み合わせで、腫瘍治療に投与できる。長期治療は、上記の他の処置戦略の内容からアジュバント治療であるため、同様に可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍緩解後の患者の状態を維持するための治療、または、例えば、危険のある患者における、化学予防的治療でさえある。
【００２９】
可能性のある組み合わせ剤のための治療剤は、とりわけ１個またはそれ以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば古典的化学療法剤、ポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼの、とりわけタンパク質キナーゼＣのようなセリン／スレオニンタンパク質キナーゼの、または上皮細胞増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼのようなチロシンタンパク質キナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−βのような負の増殖制御因子、アロマターゼ阻害剤、および古典的細胞増殖抑制から成る群から選択される、１個またはそれ以上の化学療法剤である。
【００３０】
本発明の化合物は、ヒトの(予防的および好ましくは治療的)処置のためだけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばマウス、ウサギもしくはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置用でもある。それはまた、上記の試験系において対照標準として使用してよく、他の化合物との比較を可能にする。
【００３１】
式Ｉの化合物はまた、例えば温血動物“宿主”、とりわけヒトから得て、このような化合物で処置後の増殖の減少を、該化合物に対するそれらの感受性を調査し、故に、元の宿主における新生物疾患の検出および可能性のある治療法の決定をする目的で、試験するためにマウスにインプラントした腫瘍の診断目的で使用できる。
【００３２】
後記の式Ｉの化合物の好ましい群の範囲内で、前記の一般的定義からの置換基の定義を、合理的に使用して、例えば、より一般的にな定義をより具体的な定義に、またはとりわけ好ましいとして特徴付けられる定義に置き換え得る；好ましい、または例示(“例”、“のような”、“例えば”)として特徴付けられる定義が好ましい。
【００３３】
下記実施例は本発明を説明するが、その範囲をいかなる意味でも限定することは意図しない。
【００３４】
温度は摂氏度で測定する。特記しない限り、反応は室温で進行する。
【００３５】
略語の表
【表１】
2007529455.tif 000016
【表２】
2007529455.tif 000017
【００３６】
実験部分
実施例１−(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(１４)。
【化１４】
2007529455.tif 000018
１３(５０mg、０.０８５mmol)の３mL  ＣＨ３ＣＮ溶液に、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで０.６mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を、２時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０から５０／５０)、１４を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ４Ｓ)＝４７５.７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７６.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.６１。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.00(s, 1H, NC=CHS), 6.60(s, 1H), 5.25(m, 1H), 5.15(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.60(s, 3H), 1.30(s, 6H), 1.20(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
【００３７】
(１ａ)−化合物２：
【化１５】
2007529455.tif 000019
ホスホノアセテート(１０.２ｇ、０.０４８mmol)の５０mL  ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(３０.５mL、０.０４８mmol)の１.６Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分撹拌する。溶液を−７８℃に冷却し、アルデヒド１(５ｇ、０.０３９mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液を、１０分にわたり滴下する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、２０mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０)による精製により、２を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３)＝１８４.２、(Ｍ＋Ｈ２Ｏ)＋＝２０２.０。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.６８。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.00(d, 1H), 5.85(d, 1H), 3.75(s, 3H), 2.45(q, 2H), 1.25(s, 6H), 1.00(t, 3H)。
【００３８】
(１ｂ)−化合物４：
【化１６】
2007529455.tif 000020
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ(０.１３５mL、０.９６９mmol)の２.５mL  ＴＨＦ溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.６mL、０.９６９mmol)の１.６Ｍ溶液を１０分にわたり滴下する。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、２(０.１８ｇ、０.９６９mmol)の２mL  ＴＨＦ溶液を２０分にわたり滴下する。１時間後、アルデヒド３を(０.１ｇ、０.４８４mmol)の２mL  ＴＨＦ溶液で添加し、反応混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０)による精製により、４を２.５／１比で得る。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.30(m, 5H), 7.00(d, 1H), 5.95(d, 1H), 4.50(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.45(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.30(s, 6H), 1.05(d, 3H), 0.80(d, 3H)。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２３Ｈ３４Ｏ５)＝３９０.５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９１.２。
【００３９】
(１ｃ)−化合物５：
【化１７】
2007529455.tif 000021
４(０.４ｇ、１.０２４mmol)の５mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で２,６−ルチジン(０.２４mL、２.０４８mmol)、続いてＴＢＳＯＴｆ(０.３５mL、１.５３６mmol)を滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、２５mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０)による精製により、５を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２９Ｈ４８Ｏ５Ｓｉ)＝５０４.８、(Ｍ＋Ｈ２Ｏ)＋＝５２２.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.８０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.30(m, 5H), 7.10(d, 1H), 5.90(d, 1H), 4.50(s, 2H), 3.82(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.05(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.30(2s, 6H), 1.05(d, 3H), 0.92(d, 3H)0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【００４０】
(１ｄ)−化合物６：
【化１８】
2007529455.tif 000022
５(０.４５ｇ、０.８９mmol)の１０mL  ＭｅＯＨ溶液に、ｒｔでＰｄ／Ｃ(０.１ｇ、１０％)を添加し、反応混合物をＨ２の５バール圧下６時間撹拌する。混合物をhyfloで濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−８０／２０から５０／５０)による精製により、６を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２２Ｈ４４Ｏ５Ｓｉ)＝４１６.７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１７.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.15(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.40 -1.70(m, 4H), 1.15(2s, 6H), 1.05(d, 3H), 0.92(d, 3H)0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【００４１】
(１ｅ)−化合物７：
【化１９】
2007529455.tif 000023
６(０.３５ｇ、０.８４mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、ｒｔでＮＯ２−ＰｈＳｅＣＮ(１.１６ｇ、４.２mmol)、続いてＢｕ３Ｐ(１mL、４.２mmol)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３(２.１１ｇ、２５.２mmol)およびＨ２Ｏ２(２.６mL、２５.２mmol)の３０％溶液を添加する。溶液を２時間、ｒｔで撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−１００、次いでヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０から５０／５０)による精製により、７を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ)＝３９８.７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９９.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−７０／３０：０.６１。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=5.70(m, 1H), 5.00(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.92(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【００４２】
(１ｆ)−化合物１１：
【化２０】
2007529455.tif 000024
２mL  ＴＨＦ(２.３mL、１.１５４mmol)中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液に、７(０.２３ｇ、０.５７７mmol)の２mL  ＴＨＦをｒｔで滴下する。２時間後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。ヨウ化ビニル１０(０.２７ｇ、０.５７７mmol)の２mL  ＤＭＦを含む、別のフラスコに、ＣｓＣＯ３(０.３７ｇ、１.１５mmol)、ＡｓＰｈ３(３５mg、０.１１５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(８５mg、０.１１５mmol)およびＨ２Ｏ(０.３１mL、１７.３mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(０.１１mL、５.８mmol)を添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液をシリンジからヨウ化ビニル含有溶液に急速に添加する。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、２０mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０から５０／５０)による精製により、１１を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４０Ｈ７３ＮＯ５Ｓｉ２Ｓ)＝７３６.３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７３７.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−７０／３０：０.５８。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=6.90(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.07(t, 1H), 3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.20(m, 2H, CH2CH2CO2Me), 1.99(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.50(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.92(t, 9H), 0.89(s, 9H), 0.57(q, 6H), 0.05(s, 6H)。
【００４３】
(１ｇ)−化合物１２：
【化２１】
2007529455.tif 000025
１１(０.２２ｇ、０.３mmol)の９mL  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ−４／１溶液に、ＬｉＯＨ(４３mg、１.８mmol)を添加し、混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌する。ｒｔに冷却後、本溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で２回および１０mL  ＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。粗反応混合物を次段階に直接使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３３Ｈ５７ＮＯ５ＳｉＳ)＝６０７.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６０８.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−７０／３０：０.２５。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=6.90(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.15(m, 1H), 4.07(q, 1H), 3.80(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.40(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.03(s, 3H)。
【００４４】
(１ｈ)−化合物１３：(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−オキサシクロヘキサ−デク−１３−エン−２,６−ジオン。
【化２２】
2007529455.tif 000026
１２(１９０mg、０.３１２mmol)の８mL  ＴＨＦ溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.２６mL、１.８７mmol)、続いてトリクロロベンゾイルクロライド(０.２４mL、１.５６mmol)を添加する。２０分、ｒｔで撹拌後、溶液を１５mL  乾燥トルエンで希釈し、得られた溶液を２時間で、ゆっくり予め調製したＤＭＡＰ(０.３８mg、３.１２mmol)の２００mL  トルエン溶液に添加する。反応混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−７０／３０)で精製し、１３を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３３Ｈ５５ＮＯ４ＳｉＳ)＝５８９.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９０.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７４。
主化合物について1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=6.90(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.25(m, 1H), 5.10(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.80(m, 2H, CH2CH2CO2), 1.60(s, 3H), 1.30(m, 2H), 1.20(s, 6H), 1.10(d, 3H), 1.00(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.01(s, 3H)。
【００４５】
実施例２−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(１５)。
【化２３】
2007529455.tif 000027
１４(８mg、０.０１７mmol)の０.８mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｒｔで３００μLの溶液Ｈ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ／ピリジン−１６／１４０／１およびＭＴＯ(２mg、０.００８４mmolｅ)を添加する。反応混合物をｒｔで１時間３０分撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)による精製により、１５を、所望のエポキシドが優勢で９／１の比率で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ４Ｓ)＝４９１.７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９２.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.５２。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.20(s, 1H, NC=CHS), 6.80(s, 1H), 5.40(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 1H, CH-O), 2.70(s, 3H, CH3CN), 2.40(m, 2H, CH2CH-O), 2.20(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.30(s, 6H), 1.20(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
【００４６】
実施例３：１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(化合物２２)
【化２４】
2007529455.tif 000028
磁気撹拌棒を備えた５０ml  プラスチックチューブに、２１(３３９mg)、２０mlのアセトニトリルおよび２０mlのテトラヒドロフランを連続的に添加する。この溶液に、ＨＦ−ピリジン複合体(７ml)を直ぐに添加する。反応をＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)でモニターし、混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を次いでＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)、蒸留水(１００ml)および重炭酸ナトリウム(３０ｇ)を含むエレンマイヤーに注意深く滴下する。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２から９７／３)で精製して、最後に２２を白色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.５８分。
Ｒｆ＝０.５４(Ｈｅｘ／アセトン：３０／７０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.71(s, 1H), 7.27(m, 2H), 6.00(dd, 3,7 Hz, 1H), 5.48(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.19(qd, 3,7 Hz, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.45-2.01(m, 6H), 1.81-1.64(m, 4H), 1.49-1.16(m, 3H), 1.30(s, 3H), 1.21(d, 7 Hz, 3H), 1.06(d, 7 Hz, 3H), 1.02(s, 3H)。
【００４７】
(３ａ)−化合物１７：
【化２５】
2007529455.tif 000029
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液１８.０ml)を、室温で微粉砕したヨードメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド(９.９ｇ)の５０ml  ＴＨＦ中の懸濁液にゆっくり添加する。溶液は急速にオレンジ色になる。添加の終了後(〜１５分)、混合物を−７８℃に冷却し、アルデヒド１６(４.９８ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液を滴下する。３０分、−７８℃で撹拌後、反応を激しい撹拌下に塩化アンモニウムの飽和溶液(５０ml)を添加することによりクエンチする。混合物を次いで室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２を添加する(１００ml)。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させるためにヘキサン(５０ml)に取り込む。沈殿を濾取し、ヘキサン(５ml)で洗浄し、濾液の溶媒を真空下で除去する。この工程を、もはやホスフィンオキシドがヘキサン溶液に存在しなくなるまで繰り返す(ＴＬＣで制御)。粗物質を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：９０／１０から６０／４０)で精製して、１７を透明油状物として得て、それは４℃で２週間以内に固化する。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.５４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.63(bs, 1H), 7.23(m, 2H), 6.22(m, 2H), 4.90(偽3重項, 1H), 3.72(s, 3H), 2.65-2.46(m, 2H), 2.61(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 3H), -0.14(s, 3H)。
【００４８】
(３ｂ)−化合物１８：
【化２６】
2007529455.tif 000030
カンファースルホン酸(６.５ｇ、２８mmol)を、１７(３.１９ｇ、７mmol)の塩化メチレン(１５０ml)およびメタノール(１５０ml)の溶液に０℃で注意深く(〜１０回に分けて)添加する。混合物を次いで室温に温め、１７時間撹拌する。混合物を次いで激しい撹拌下に、蒸留水(５００ml)および重炭酸ナトリウム(４.７ｇ)を含むエレンマイヤーに注意深く注ぐ。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗、黄色固体(２.４ｇ)を３回連続再結晶(ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５０／５０／１)により精製し、わずかに黄色固体の１８を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３４３.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.３５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.66(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.29(m, 2H), 4.97(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.78-2.62(m, 2H), 2.62(s, 3H)。
【００４９】
(３ｃ)−化合物１９：
【化２７】
2007529455.tif 000031
フラスコＡ：７(１.０ｇ)の１５ml  ＴＨＦ溶液に、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液１０ml)を０℃で滴下する。添加の終了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＴＬＣでモニターし、１００分後に終了する。過剰の９−ＢＢＮを、２００μlの蒸留水の添加により消費させる。
フラスコＢ：１００ml三首丸底フラスコに、ヨウ化ビニルＴＩ−３５(６８４mg)および２５mlのＤＭＦを連続的に添加する。溶液を０℃に冷却し、炭酸セシウム(１.３６ｇ)、トリフェニルアルシン(１２２mg)、パラジウム触媒(３４０mg)および蒸留水(１ml)を連続的に添加する。フラスコＡの中身を、次いで激しい撹拌下に急速に添加する(３０秒)。１０分、０℃の後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＭＳでモニターし、１時間１５分後に終了する。混合物を次いで３００mlのジエチルエーテルおよび３００mlの蒸留水を含む１Ｌ  エレンマイヤーに注ぐ。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を２００mlのジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下での溶媒の蒸発により褐色油状物(４.０ｇ)を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：７０／３０から３０／７０)で精製し、最後に１９を濃い黄色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：６１５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.２４(Ｈｅｘ／アセトン：５０／５０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.58(s, 1H), 7.21(m, 2H), 5.50-5.27(m, 2H), 4.76(dd, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.66(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.63-2.31(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.16(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.34-0.94(m, 3H), 1.11(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.84(s, 9H), 0.81(d, 3H), 0.01(s, 6H)。
【００５０】
(３ｄ)−化合物２０：
【化２８】
2007529455.tif 000032
水酸化リチウム(１６３mg)を、１９(７００mg)のイソプロパノール(１６ml)および水(４ml)の混合物の溶液に添加する。反応混合物を次いで６０℃に温め、４５分撹拌する。混合物を次いで４０mlのＣＨ２Ｃｌ２および４０mlの水を含むエレンマイヤーに注ぐ。混合物を次いで、激しい撹拌下に塩酸１Ｍ(約６.５ml)を添加することによりｐＨ５に酸性化する。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を２０mlのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で溶媒を除去した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９５／５から９０／１０)で精製して、２０を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：６０１.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.88(s, 1H), 7.31(AB system, 2H), 5.62(m, 1H), 5.47(m, 1H), 4.84(dd, 9,5 Hz, 1H), 3.88(dd, 6,3 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.72-1.88(m, 8H), 2.65(s, 3H), 1.54-1.06(m, 5H), 1.23(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.13(d, 7 Hz, 3H), 0.95(d, 3H), 0.94(s, 9H), 0.13(s, 3H), 0.10(s, 3H)。
【００５１】
(３ｅ)−化合物２１：
【化２９】
2007529455.tif 000033
フラスコＡ：２０(４７３mg)およびトリエチルアミン(７７０μl)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液に、０℃で２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(７４０μl)を急速に添加する。０℃で１５分撹拌後、混合物を室温に温め、さらに１５分撹拌する。
フラスコＢ：フラスコＡの中身を、ＤＭＡＰ(１.１５ｇ)の６００mlのトルエン溶液に、激しい撹拌下、ゆっくり(２時間)添加する。添加の終了後、混合物をさらに３０分撹拌する。溶媒を次いで真空下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン６０／４０から４０／６０)で精製して、２１を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.３１(Ｈｅｘ／アセトン：５０／５０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.59(s, 1H), 7.16(m, 2H), 5.89(dd, 1H), 5.37(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.26-1.63(m, 6H), 1.42-0.74(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.02(d, 7 Hz, 3H), 0.92(s, 3H), 0.87(d, 7 Hz, 3H), 0.84(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.0(s, 3H)。
【００５２】
実施例４：３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(化合物２３)
【化３０】
2007529455.tif 000034
１０ml丸底フラスコに、蒸留水(７ml)、ピリジン(５０μl)および過酸化水素３０％(７００μl)を連続的に入れる。この溶液の一部(５ml)を、急速に２２(９４mg)の５mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液に入れ、激しい撹拌下に、ＭＴＯ(２０mg)を一度に添加する。５時間撹拌後、反応混合物を５mlの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチする。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で２回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した後、粗混合物(２：１ジアステレオマー混合物)を分取ＴＬＣで精製し、最後に純粋ジアステレオマー２３を白色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８５.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４０(ヘキサン／アセトン：３０／７０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.68(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.05(dd, 10 Hz, 3 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.37-1.35(m, 13H), 1.30(s, 3H), 1.22(d, 7 Hz, 3H), 1.10(d, 7 Hz, 3H), 1.03(s, 3H)。
【００５３】
実施例５−(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(２９)。
【化３１】
2007529455.tif 000035
２８(１００mg、０.１６７mmol)の５mL  ＣＨ３ＣＮ溶液に、、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで１mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)による精製により、２９を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４)＝４８２.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.３６。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.62(s, 1H), 7.20(m, 2H), 5.87(m, 1H), 5.20(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.30(m, 2H), 1.22(s, 3H), 1.18(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.98(s, 3H)。
【００５４】
(５ａ)−化合物２５：
【化３２】
2007529455.tif 000036
３mL  ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液(３.８５mL、１.９１３mmol)に、７(０.３８ｇ、０.９６mmol)の３mL  ＴＨＦ溶液をｒｔで添加する。３０分後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。ヨウ化ビニル２４(０.４５ｇ、０.９６mmol)の４mL  ＤＭＦを含む別のフラスコに、ＣｓＣＯ３(０.６２ｇ、１.９１mmol)、ＡｓＰｈ３(５９mg、０.１９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１４０mg、０.１９mmol)およびＨ２Ｏ(０.５１mL、２８.７mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(０.１７mL、９.５mmol)を添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液をシリンジからヨウ化ビニル含有溶液に急速に添加する。反応混合物をｒｔで２時間確認し、Ｈ２Ｏでクエンチし、２５mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)による精製により、２５を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４２Ｈ７４Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７４３.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４３.４。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.５４。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.22(m, 2H), 5.20(m, 1H), 4.75(t, 1H), 3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.18(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.30(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.93(s, 9H), 0.92(d, 3H), 0.91(s, 9H), 0.09(s, 6H), 0.03(s, 3H), -0.14(s, 3H)。
【００５５】
(５ｂ)−化合物２６：
【化３３】
2007529455.tif 000037
２５(０.５ｇ、０.６７mmol)の２０mL  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ−４／１溶液に、ＬｉＯＨ(９７mg、４mmol)溶液を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱する。ｒｔに冷却後、本溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、２５mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。粗生成物を直接次工程に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７２９.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７２９.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.５７。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.50(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(d, 1H), 5.20(m, 1H), 4.78(t, 1H), 3.78(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.30(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.92(s, 9H), 0.92(d, 3H), 0.91(s, 9H), 0.06(s, 6H), 0.05(s, 3H), -0.17(s, 3H)。
【００５６】
(５ｃ)−化合物２７：
【化３４】
2007529455.tif 000038
２６(０.４４ｇ、０.６mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液に、ｒｔでＴＢＡＦ(１.８mL、１.８mmol)の１Ｍ溶液を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ−９０／１０から５０／５０)による精製により、２７を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３５Ｈ５８Ｎ２Ｏ５Ｓｉ)＝６１４.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６１５.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.２４。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.52(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.26(d, 1H), 5.18(m, 1H), 4.69(t, 1H), 3.78(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.48(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.30(m, 4H), 1.15(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.89(d, 3H), 0.05(s, 3H), 0.04(s, 3H)。
【００５７】
(５ｄ)−化合物２８：(Ｚ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン。
【化３５】
2007529455.tif 000039
２７(１２０mg、０.１９５mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液に、０℃でトリエチルアミン(０.１６３mL、１.１７mmol)、続いてトリクロロベンゾイルクロライド(０.１５２mL、０.９７５mmol)を添加する。２０分、ｒｔで撹拌後、溶液を２０mL  乾燥トルエンで希釈し、得られた溶液を予め調製したＤＭＡＰ(０.２４ｇ、１.９５mmol)の１５０mL  トルエン溶液に、ゆっくり１時間で添加する。反応混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)で精製し、２８を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３５Ｈ５６Ｎ２Ｏ４Ｓｉ)＝５９６.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９７.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−７０／３０：０.１８。
主化合物について1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.62(s, 1H), 7.20(m, 2H), 5.90(m, 1H), 5.18(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.30(m, 2H), 1.23(s, 3H), 1.08(d, 3H), 1.00(s, 3H), 0.95(d, 3H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.07(s, 3H)。
【００５８】
実施例６−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(３０)。
【化３６】
2007529455.tif 000040
２９(３０mg、０.０６２mmol)の２mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｒｔで１mLの溶液Ｈ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ／ピリジン−１６／１４０／１およびＭＴＯ(７.８mg、０.０３１mmolｅ)を添加する。反応混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、で３回抽出する１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)による精製により、３０を、所望のエポキシドが優勢で１０／１比で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ５)＝４９８.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９８.９。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.２５。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.62(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.22(m, 1H), 2.91(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.27(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.99(s, 3H)。
【００５９】
実施例７−(Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(３７)。
【化３７】
2007529455.tif 000041
３６(１１０mg、０.１８８mmol)の５mL  ＣＨ３ＣＮに、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで１mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)による精製により、３７を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ４)＝４６８.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４６９.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.３５。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.80(s, 1H), 7.25(m, 2H), 6.10(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.60(m, 4H), 1.15(s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.95(d, 3H)。
【００６０】
(７ａ)−化合物３１：
【化３８】
2007529455.tif 000042
ＣｒＣｌ２(３.０ｇ、２４.０６mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、ｒｔで、３０分にわたり、１６(１.０ｇ、３.０mmol)およびＣＨＩ３(２.４ｇ、６.０mmol)の混合物の６０mLのジオキサン溶液を滴下する。反応混合物を３時間、ｒｔで撹拌し、２０mL  Ｈ２Ｏでクエンチし、２０mL  Ｅｔ２Ｏで３回および２０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン−１００／０から０／１００)による精製により、３１を５／１比で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２ＯＳｉＩ)＝４５６.４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５７.０。
Ｒｆ：アセトン−１００：０.５０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.00(dt, 1H), 4.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.40(m, 2H), 0.95(s, 9H), 0.05(s, 3H), -0.18(s, 3H)。
【００６１】
(７ｂ)−化合物３２：
【化３９】
2007529455.tif 000043
１００mLのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−１／１溶液中の３１(１.０ｇ、２.１９１mmol)の溶液に、ＣＳＡ(２.２４ｇ、９.６４mmol)を添加し、反応混合物を２日間、ｒｔで撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３(５％)溶液でｐＨ７までクエンチし、２５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−１００／０から９５／５)による精製により、３２を得る。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン−１／１と３滴のＭｅＯＨ中の結晶化により、３２を１５／１比で白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２ＯＩ)＝３４２.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４３.０。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.２５。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.10(d, 1H), 4.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.55(m, 2H)。
【００６２】
(７ｃ)−化合物３３：
【化４０】
2007529455.tif 000044
３２(０.６ｇ、１.７５３mmol)の８mL  ＤＭＦ溶液に、０℃で、イミダゾール(０.３６ｇ、５.２６mmol)、続いてＴＥＳＣｌ(０.４４mL、２.６３mmol)を添加する。混合物を１時間３０分、０℃で撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、２０mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０)による精製により、３３を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２ＯＳｉＩ)＝４５６.４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５７.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.６７。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.58(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.00(dt, 1H), 4.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.40(m, 2H), 0.95(t, 9H), 0.50(q, 6H)。
【００６３】
(７ｄ)−化合物３４：
【化４１】
2007529455.tif 000045
２mL  ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液(６.５７mL、３.２８６mmol)に、７(０.６３ｇ、１.５７７mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液をｒｔで滴下する。２時間後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。ヨウ化ビニル(０.６ｇ、１.３１４mmol)の５mL  ＤＭＦ溶液を含む別のフラスコに、ＣｓＣＯ３(０.８５ｇ、２.６３mmol)、ＡｓＰｈ３(８０mg、０.２６３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１９２mg、０.２６３mmol)およびＨ２Ｏ(０.７１mL、３９.４３mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(０.２４mL、１３.１４mmol)添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液をシリンジからヨウ化ビニル３３含有溶液に急速に添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、２０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)による精製により、３４を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７２９.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７３０.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−７０／３０：０.２７。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.20(m, 2H), 5.40(m, 2H), 4.70(t, 1H), 3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.80(m, 6H), 1.30(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.93(s, 9H), 0.85(t, 9H), 0.50(q, 6H), 0.05(s, 6H)。
【００６４】
(７ｅ)−化合物３５：
【化４２】
2007529455.tif 000046
３４(０.２７ｇ、０.３７mmol)の１０mL  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ−４／１溶液に、ＬｉＯＨ(５４mg、２.２２mmol)を添加し、混合物を６０℃で６時間加熱する。ｒｔに冷却後、本溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で２回および１０mL  ＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９５／５から７０／３０)による精製により、３５を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３４Ｈ５６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ)＝６００.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６０１.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.２７。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.65(s, 1H), 7.25(m, 2H), 5.50(m, 1H), 5.30(m, 1H), 4.80(t, 1H), 3.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.80(m, 6H), 1.40(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.94(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【００６５】
(７ｆ)−化合物３６：(Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−５,５,７,８,９−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン。
【化４３】
2007529455.tif 000047
３５(１６０mg、０.２６６mmol)の７mL  ＴＨＦ溶液に、０℃でトリエチルアミン(０.２２mL、１.６mmol)、続いてトリクロロベンゾイルクロライド(０.２１mL、１.３３mmol)を添加する。２０分、ｒｔで撹拌後、溶液を２０mL  乾燥トルエンで希釈し、得られた溶液を、予め調製したＤＭＡＰ(０.３２mg、２.６６mmol)の１７０mL  トルエン溶液にゆっくり１時間で添加する。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)で精製し、３６を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３４Ｈ５４Ｎ２Ｏ４Ｓｉ)＝５８２.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５８３.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.３８。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.65(s, 1H), 7.20(2s, 2H), 6.05(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 6H), 1.40(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.15(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.94(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.05(s, 3H)。
【００６６】
実施例８−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(３８)。
【化４４】
2007529455.tif 000048
３７(３０mg、０.０６４mmol)の１mL  ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＭ−１／１溶液に、ｒｔで０.６mLの緩衝液(Ｎａ２ＥＤＴＡ[４.１０−４Ｍ]中Ｎａ２Ｂ４Ｏ７.１０Ｈ２Ｏ[０.０５Ｍ])、Ｂｕ４Ｎ(ＨＳＯ４)(０.９mg、０.００２５mmol)およびフルクトース由来ケトン(１３.２mg、０.０５１mmol)を連続的に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、別々に、同時に１時間３０分にわたり、オキソン(登録商標)(５５.１mg、０.０８９mmol)の０.８mL  Ｎａ２ＥＤＴＡ溶液およびＫ２ＣＯ３(５１.３mg、０.３７１mmol)の０.８mL  Ｈ２Ｏ溶液を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ−７０／３０／０から４５／５０／５)による精製により、３８を、７６％変換率で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ４)＝４８４.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８５.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.２２。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.25(m, 2H), 6.10(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.90(m, 6H), 1.60(m, 4H), 1.15(s, 6H), 1.20(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
【００６７】
実施例９：１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(化合物４３)。
【化４５】
2007529455.tif 000049
磁気撹拌棒を備えた５０ml  プラスチックチューブに、４２(１７０mg)および１０mlのアセトニトリルを連続的に添加する。この溶液に、ＨＦ−ピリジン複合体(２ml)を急速に添加する。反応をＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)でモニターし、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を次いでＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)および(３０ml)飽和水性重炭酸ナトリウムを含むエレンマイヤーに注意深く滴下する。水性相のｐＨを純粋重炭酸ナトリウムの添加により９に調節する。２層を次いでデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)で３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９５／５から９０／１０)で精製して、最後に４３を白色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８５.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.２４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD/ppm):7.62(s, 1H), 7.37(AB, 10 Hz, 2H), 5.88(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.27(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.27(q, 8Hz, 1H), 2.95(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.50-2.28(m, 4H),2.01(m,1H), 1.69(m, 1H), 1.60-1.43(m, 2H), 1.37-1.10(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.21(d, 8 Hz, 3H), 1.05(d, 7 Hz, 3H), 1.02(s, 3H), 0.9(m, 1H)。
【００６８】
(９ａ)−化合物４０：
【化４６】
2007529455.tif 000050
フラスコＡ：３９(２６５mg)の３.５ml  ＴＨＦ溶液に、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液２ml)を０℃で滴下する。添加の終了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＴＬＣでモニターし、１００分後に終了する。過剰の９−ＢＢＮを５０μlの蒸留水の添加により消費させる。
フラスコＢ：２５ml三首丸底フラスコに、ヨウ化ビニル１８(１４２mg)および５mlのＤＭＦを連続的に添加する。溶液を０℃に冷却し、炭酸セシウム(２３４mg)、トリフェニルアルシン(２５mg)、パラジウム触媒(６８mg)および蒸留水(２００μl)を連続的に添加する。フラスコＡの中身を次いで激しい撹拌下に急速に(３０秒)添加する。１０分、０℃の後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＭＳでモニターし、１時間１５分後に終了する。混合物を次いで５０mlのジエチルエーテルおよび５０mlの飽和水性塩化アンモニウムを含む１００ml  エレンマイヤーに注ぐ。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を５０mlのジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下での溶媒の蒸発により褐色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：８０／２０から６０／４０)で精製し、最後に４０を濃い黄色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７４５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.１５(Ｈｅｘ／アセトン：７０／３０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.69(s, 1H), 7.38(AB, 2H), 5.53(m, 1H), 5.37(m, 1H), 4.81(dd, 1H), 4.39(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 3.77(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.13(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.69-2.46(m, 2H), 2.42(ABXのA, 1H), 2.27(ABXのB, 1H), 2.02(m, 2H), 1.43-1.0(m, 6H), 1.24(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.04(d, 7Hz, 3H), 0.91(s, 9H), 0.89(d, 7Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.06(s, 6H), 0.03(s, 3H)。
【００６９】
(９ｂ)−化合物４１：
【化４７】
2007529455.tif 000051
水酸化リチウム(３９mg)を、４０(２００mg)のイソプロパノール(４.８ml)および水(１.２ml)の混合物の溶液に添加する。反応混合物を次いで６０℃に温め、２時間３０撹拌する。混合物を次いで４０mlのＣＨ２Ｃｌ２および３０mlの水を含むエレンマイヤーに注ぐ。混合物を次いで激しい撹拌下に塩酸０.１Ｎ(約１６ml)の添加によりｐＨ５に酸性化する。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を２０mlのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：５０／５０から０／１００)で精製して、４１を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７３１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD/ppm):7.53(s, 1H), 7.34(AB, 2H), 5.39(m, 2H), 4.72(t, 1H), 4.33(dd, 1H), 3.77(s, 3H), 3.74(dd, 1H), 3.21(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.54(m, 2H), 2.43(ABXのA, 1H), 2.18(ABXのB, 1H), 1.93(m, 2H), 1.44-0.97(m, 6H), 1.22(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.91(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.87(d, 3H), 0.10(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.05(s, 3H)。
【００７０】
(９ｃ)−化合物４２：
【化４８】
2007529455.tif 000052
フラスコＡ：４１(３００mg)およびトリエチルアミン(３４５μl)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液に、０℃で、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(３２０μl)を急速に添加する。０℃で１５分撹拌後、混合物を室温に温め、さらに１５分撹拌する。
フラスコＢ：フラスコＡの中身を、激しい撹拌下に、ＤＭＡＰ(６００mg)の３００mlのトルエン溶液にゆっくり(１時間３０分)添加する。添加の終了後、混合物をさらに３０分撹拌する。溶媒を次いで真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン６０／４０から４０／６０)で精製して、所望の生成物４２を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７１３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD/ppm):7.56(s, 1H), 7.31(AB, 2H), 5.62(bd, 10 Hz, 1H), 5.60-5.40(m, 2H), 3.99(d, 9 Hz,1H), 3.92(d, 8 Hz, 1H),3.20-2.67(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.3-0.8(m, 5H), 1.19(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.12(d, 3H), 1.01(d, 7 Hz, 3H), 0.98(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.16(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.12(s, 3H), -0.04(s, 3H)。
【００７１】
実施例１０：３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(化合物４４)
【化４９】
2007529455.tif 000053
１０ml丸底フラスコに、蒸留水(７ml)、ピリジン(５０μl)および過酸化水素３０％(７００μl)を連続的に添加する。この溶液の一部(５００μl)を、急速に、４３(５７mg)の２mlのＣＨ２Ｃｌ２に添加し、激しい撹拌下、ＭＴＯ(２mg)を一度に添加する。５時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレン(２０ml)、蒸留水(２０ml)および重炭酸ナトリウム(１ｇ)を含むエレンマイヤーに滴下する。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で２回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、粗混合物(２：１ジアステレオマー混合物)を分取ＨＰＬＣで精製し、最後に純粋ジアステレオマー４４を白色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０１.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6/ppm):7.57(s, 1H), 7.40(A of AB, 8 Hz, 1H)7.26(B of AB, 8 Hz, 1H), 5.92(bd, 9 Hz, 1H), 5.10(bd, 6 Hz, 1H), 4.47(bd, 6 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.51(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.58-2.34(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.77-1.10(m, 5H)1.15(s, 3H), 1.05(d, 6 Hz , 3H), 0.93(s, 3H), 0.92(d, 3H)。
【００７２】
実施例１１−(Ｅ)−(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン(４８)。
【化５０】
2007529455.tif 000054
４７(８０mg、０.１１２mmol)の５mL  ＣＨ３ＣＮ溶液に、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで１mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を６時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液(ｐＨ５)で洗浄し、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−５０／５０から０／１００)による精製により、４８を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ５)＝４８４.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８５.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.１８。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.62(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.01(dd, 1H), 5.57(m, 1H), 5.33(m, 1H), 4.60(dd, 1H), 3.90(s, 3H), 3.66(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.30(d, 3H), 1.17(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00(d, 3H)。
【００７３】
(１１ａ)−化合物４５：
【化５１】
2007529455.tif 000055
１０mL  ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液(６.３mL、３.１４９mmol)に、３９(０.８ｇ、１.５１２mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液をｒｔで滴下する。２時間後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。３３(０.５７５ｇ、１.２６０mmol)の１０mL  ＤＭＦ溶液を含む別のフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３(０.８２ｇ、２.５１９mmol)、ＡｓＰｈ３(７７mg、０.２５１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１８４mg、０.２５１mmol)およびＨ２Ｏ(０.６８mL、３７.６mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(２２６μＬ、１２.６mmol)を添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液を３９を含む溶液へシリンジにより急速に添加する。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３０mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)による精製により、４５を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４７Ｈ８６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ３)＝８５９.５、(Ｍ)＋＝８５９.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７３。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.20(m, 2H), 5.40(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.30(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.03(d, 3H), 0.91(d, 3H), 0.90(s, 18H), 0.90(t, 9H), 0.50(q, 6H), 0.10(s, 3H), 0.05(s, 6H), 0.03(s, 3H)。
【００７４】
(１１ｂ)−化合物４６：
【化５２】
2007529455.tif 000056
４５(５０mg、０.０６７mmol)の２mL  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ−４／１溶液に、ＬｉＯＨ(５mg、０.２０１mmol)を添加し、混合物を６時間、５０℃(内部)で加熱する。ｒｔに冷却後、この溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で２回および１０mL  Ｅｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−５０／５０から０／１００)による精製により、４６を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４０Ｈ７０Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２)＝７３１.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７３１.４。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.４６。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.30(m, 2H), 5.45(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.94(s, 18H), 0.09(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.04(s, 3H), 0.02(s, 3H)。
【００７５】
(１１ｃ)−化合物４７：(Ｅ)−(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−４,８−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン。
【化５３】
2007529455.tif 000057
４６(３４５mg、０.４７１mmol)の１２mL  ＴＨＦ溶液に、０℃でトリエチルアミン(０.３９５mL、２.８３１mmol)、続いてトリクロロベンゾイルクロライド(０.３７mL、２.３５９mmol)を添加する。２０分、ｒｔで撹拌後、溶液を２０mL  乾燥トルエンで希釈し、得られた溶液を予め調製したＤＭＡＰ(０.５７５ｇ、４.７１８mmol)の３００mL  トルエン溶液に２時間でゆっくり添加する。反応混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)で精製し、４７を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４０Ｈ６８Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７１３.２、(Ｍ)＋＝７１３.４。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.５６。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.62(s, 1H), 7.26(m, 2H), 5.87(m, 1H), 5.52(m, 1H), 5.37(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.45(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.94(s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.04(s, 3H), 0.01(s, 3H)。
【００７６】
実施例１２−(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(４９)。
【化５４】
2007529455.tif 000058
４８(２４mg、０.０４９５mmol)の０.７５mL  ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＭ−１／１溶液に、ｒｔで０.４６mLの緩衝液(Ｎａ２ＥＤＴＡ[４.１０−４Ｍ]中Ｎａ２Ｂ４Ｏ７.１０Ｈ２Ｏ[０.０５Ｍ])、Ｂｕ４Ｎ(ＨＳＯ４)(０.６７mg、０.００１９mmol)およびフルクトース由来ケトン(１０.２mg、０.０３９６mmol)を連続的に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、別々に、同時に、１時間３０分にわたり、オキソン(登録商標)(４２.６mg、０.０８９mmol)の０.６mL  Ｎａ２ＥＤＴＡ溶液およびＫ２ＣＯ３(３９.７mg、０.２８７mmol)の０.６mL  Ｈ２Ｏ溶液を添加した。溶液を１時間３０分、０℃で撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ−５０／４５／５)による精製により、４９を８／１比で白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ６)＝５００.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.１７。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.62(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.05(dd, 1H), 4.23(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.49(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.20(d, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00(d, 3H)。
【００７７】
実施例１３−(３Ｅ,１３Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８−ヒドロキシ−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−３,１３−ジエン−２,６−ジオン(５５)。
【化５５】
2007529455.tif 000059
５４(１２mg、０.０２０６mmol)の１mL  ＣＨ３ＣＮ溶液に、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで０.２mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を６時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９８／２)による精製により、５５を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４)＝４６６.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４６７.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.１８。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.71(s, 1H), 7.20(s, 2H), 6.91(d, 1H), 6.15(m, 1H), 6.01(d, 1H), 5.45(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.34(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.15(d, 3H), 0.95(d, 3H)。
【００７８】
(１３ａ)−化合物５０：
【化５６】
2007529455.tif 000060
３mL  ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液(２.２mL、１.０９５mmol)に、３９(０.２８ｇ、０.５２６mmol)の２mL  ＴＨＦ溶液をｒｔで滴下する。２時間後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。３１(０.２ｇ、０.４３８mmol)の３mL  ＤＭＦ溶液を含む別のフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３(０.２８ｇ、０.８７６mmol)、ＡｓＰｈ３(２７mg、０.０８７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６４mg、０.０８７mmol)およびＨ２Ｏ(０.２４mL、１３.１４３mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(８０μＬ、４.３８１mmol)を添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液を３１を含む溶液にシリンジにより急速に添加する。反応混合物を一晩ｒｔで撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、２５mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−１００  次いでヘキサン／アセトン−７０／３０)による精製により、５０を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４７Ｈ８６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ３)＝８５９.４、(Ｍ＋)＋＝８９９.１。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.63(s, 1H), 7.28(m, 2H), 5.40(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.79(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.07(d, 3H), 0.91(s, 9H), 0.90(d, 3H), 0.88(s, 18H), 0.10(s, 3H), 0.05(s, 6H), 0.03(s, 6H), -0.18(s, 3H)。
【００７９】
(１３ｂ)−化合物５１：
【化５７】
2007529455.tif 000061
５０(２５０mg、０.２９１mmol)の６mL  ＴＨＦ溶液に、アルゴン下ＴＢＡＦの１Ｍ溶液(０.８７mL、０.８７３mmol)を添加し、反応混合物を８時間、ｒｔで撹拌する。溶液をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、２５mL  Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)による精製により、５１を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７０Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７２７.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７２９.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.４６。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.06(d, 1H), 5.90(d, 1H), 5.40(m, 2H), 4.72(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.30(m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.88(d, 3H), 0.88(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.04(s, 6H), 0.02(s, 6H), -0.18(s, 3H)。
【００８０】
(１３ｃ)−化合物５２：
【化５８】
2007529455.tif 000062
５１(５０mg、０.０６８７mmol)の２mL  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ−７／１溶液に、ＬｉＯＨ(１０mg、０.４１２mmol)を添加し、混合物を２５時間、ｒｔで撹拌する。溶液をＫＨＳＯ４の２％溶液でクエンチし(ｐＨ５まで)、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から５０／５０)による精製により、５２を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４０Ｈ６８Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７１３.１、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７１３.３。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.３７。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.58(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.04(d, 1H), 5.90(d, 1H), 5.40(m, 2H), 4.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.30(m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.88(d, 3H), 0.88(s, 9H), 0.05(s, 6H), 0.04(s, 3H), -0.16(s, 3H)。
【００８１】
(１３ｄ)−化合物５３：
【化５９】
2007529455.tif 000063
５２(３０mg、０.０４２mmol)の２mL  ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液(０.２５mL、０.２５２mmol)を添加し、反応混合物を２４時間、ｒｔで撹拌する。溶液をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し、２５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９５／５)による精製により、５３を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３４Ｈ５４Ｎ２Ｏ５Ｓｉ)＝５９８.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９９.２。
Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９０／１０：０.２９。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.58(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.95(d, 1H), 5.91(d, 1H), 5.40(m, 2H), 4.75(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.45(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.27(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.03(d, 3H), 0.89(s, 9H), 0.85(d, 3H), 0.05(s, 6H)。
【００８２】
(１３ｅ)−化合物５４：(３Ｅ,１３Ｅ)−(７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ)−８−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１６−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−５,５,７,９−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−３,１３−ジエン−２,６−ジオン。
【化６０】
2007529455.tif 000064
５３(２０mg、０.０３３mmol)の２mL  ＴＨＦ溶液に、０℃でトリエチルアミン(２８μＬ、０.２０mmol)、続いてトリクロロベンゾイルクロライド(２６μＬ、０.１６７mmol)を添加する。２０分、ｒｔで撹拌後、溶液を５mL  乾燥トルエンで希釈し、得られた溶液を予め調製したＤＭＡＰ(４１mg、０.３３４mmol)の２０mL  トルエン溶液に、ゆっくり１時間で添加する。反応混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９８／２)で精製し、５４を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ３４Ｈ５２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ)＝５８０.９、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５８１.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.３７。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.71(s, 1H), 7.25(s, 2H), 6.88(d, 1H), 6.20(m, 1H), 6.05(d, 1H), 5.50(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.10(d, 3H), 0.95(d, 3H), 0.84(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.04(s, 3H)。
【００８３】
実施例１４−(Ｅ)−(１Ｓ,３Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｓ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−１１−ヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデク−６−エン−５,９−ジオン(５６)。
【化６１】
2007529455.tif 000065
５５(４０mg、０.０８５７mmol)の１.３mL  ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＭ−１／１溶液に、ｒｔで０.８mLの緩衝液(Ｎａ２ＥＤＴＡ[４.１０−４Ｍ]中Ｎａ２Ｂ４Ｏ７.１０Ｈ２Ｏ[０.０５Ｍ])、Ｂｕ４Ｎ(ＨＳＯ４)(１.２mg、０.００３mmol)およびフルクトース由来ケトン(１７.７mg、０.０６８５mmol)を連続的に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、別々に、同時に、１時間３０分にわたり、オキソン(登録商標)(７３.８mg、０.１２０mmol)の１mL  Ｎａ２ＥＤＴＡ溶液およびＫ２ＣＯ３(６８.７mg、０.４９７mmol)の１mL  Ｈ２Ｏ溶液を添加した。溶液を３時間、０℃で撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、１０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。粗生成物の分取ＨＰＬＣによる精製により５６を、５０％変換率で、８／１比で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ５)＝４８２.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−３０／７０：０.２３。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.72(s, 1H), 7.27(s, 2H), 6.91(d, 1H), 6.37(d, 1H), 6.05(d, 1H), 3.80(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.19(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.58(m, 2H), 1.97(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.18(d, 3H), 1.01(d, 3H)。
【００８４】
実施例１５：３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(化合物６４)。
【化６２】
2007529455.tif 000066
磁気撹拌棒を備えた５０ml  プラスチックチューブに、６３(６０mg)、５mlのアセトニトリルを連続的に添加する。この溶液に、ＨＦ−ピリジン複合体(１ml)を急速に添加する。反応をＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)でモニターし、混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を次いで塩化メチレン(３０ml)、蒸留水(３０ml)および重炭酸ナトリウム(５ｇ)を含むエレンマイヤーに注意深く滴下する。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を塩化メチレン(２０ml)で３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、最後に純粋ジアステレオ異性体６４を白色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４９９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.０２分(方法１)。
Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6/ppm):7.50(s, 1H), 7.37(d, 8 Hz, 1H), 7.29(d, 8 Hz, 1H), 5.75(dd, 3,9 Hz, 1H), 5.08(d, 6 Hz, 1H), 4.42(d, 6 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.03(ABXのA, 1H), 1.75(ABXのB, 1H), 1.52-1.13(m, 7H), 1.21(s, 3H), 1.05(d, 6 Hz, 3H), 0.95(s, 3H), 0.93(d, 3H), 0.90(m, 1H), 0.70(m, 1H), 0.57(m, 1H), -0.32(m, 1H)。
【００８５】
(１５ａ)−化合物５８：
【化６３】
2007529455.tif 000067
ナトリウムビス(トリメチルシリル)−アミド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液３.６ml)を、室温で、微粉砕したヨードメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド塩(２.０ｇ)の１０ml  ＴＨＦ中の懸濁液にゆっくり添加する。溶液は急速にオレンジ色になる。添加の終了後(〜１０分)、混合物を−７８℃に冷却し、アルデヒド５７(１.０ｇ)のＴＨＦ(５ml)溶液を滴下する。６０分、−７８℃で撹拌後、反応を激しい撹拌下に、塩化アンモニウム飽和溶液(２０ml)を添加してクエンチする。混合物を次いで室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２を添加する(５０ml)。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させるためにヘキサン(２０ml)に取り込む。沈殿を濾取し、ヘキサン(２ml)で洗浄し、濾液を４℃で一晩維持し、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を完了させる。溶媒を真空下除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して、５８を透明油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.５４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.75(s, 1H), 7.23(m, 2H), 6.22(m, 2H), 4.91(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.67-2.49(m, 2H), 2.63(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 3H). -0.10(s, 3H)。
【００８６】
(１５ｂ)−化合物５９：
【化６４】
2007529455.tif 000068
カンファースルホン酸(１.８７ｇ)を、５８(９１４mg)のＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)およびメタノール(５０ml)の溶液に０℃で注意深く(〜１０回に分けて)添加する。混合物を次いで室温に温め、１７時間撹拌する。混合物を次いで激しい撹拌下に、蒸留水(１５０ml)および重炭酸ナトリウム(１.３４ｇ)を含むエレンマイヤーに注意深く注ぐ。層を分離し、水性相をで３回抽出するＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)で精製し、５９を白色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：３４３.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.３５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.66(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.29(m, 2H), 4.97(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.78-2.62(m, 2H), 2.62(s, 3H)。
【００８７】
(１５ｃ)−化合物６０：
【化６５】
2007529455.tif 000069
フラスコＡ：３９(１.１６ｇ)の２０ml  ＴＨＦ溶液に、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液８.８ml)を０℃で滴下する。添加の終了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＴＬＣでモニターし、１２０分後に終了する。過剰の９−ＢＢＮを２００μlの蒸留水の添加により消費させる。
フラスコＢ：１００ml三首丸底フラスコに、ヨウ化ビニル５９(６００mg)および２０mlのＤＭＦ。溶液を０℃に冷却し、炭酸セシウム(１.１９ｇ)、トリフェニルアルシン(１０７mg)、パラジウム触媒(２９７mg)および蒸留水(８８０μl)を連続的に添加する。フラスコＡの中身を次いで激しい撹拌下に急速に(３０秒)添加する。１０分、０℃の後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温める。反応をＭＳでモニターし、その後終了する。混合物を次いで３００mlのジエチルエーテルおよび３００mlの飽和水性塩化アンモニウムを含むエレンマイヤーに注ぐ。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をで２回抽出する２００mlのジエチルエーテル。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下での溶媒の蒸発により褐色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：８０／２０から６０／４０)で精製し、最後に６０を濃い黄色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７４５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.64(s, 1H), 7.26(m, 2H), 5.53(m, 1H), 5.40(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 3.77(dd, 1H), 3.73(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.14(m, 1H), 2.71-2.48(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.45(ABXのA, 1H), 2.29(ABXのB, 1H), 2.05(m, 2H), 1.46-1.0(m, 5 H), 1.25(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.05(d, 7Hz, 3H), 0.92(s, 9H), 0.89(d, 3H), 0.88(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.06(s, 6H), 0.02(s, 3H)。
【００８８】
(１５ｄ)−化合物６１：
【化６６】
2007529455.tif 000070
Ｅｔ２Ｚｎ(ヘキサン中１.０Ｍ溶液３ml)のＣＨ２Ｃｌ２(６ml)溶液に、−１０℃で、ＴＦＡ(２２８μl)のＣＨ２Ｃｌ２(３ml)溶液をゆっくり(１５分)添加する。反応混合物をさらに１５分撹拌し、ジヨードメタン(２４０μl)のＣＨ２Ｃｌ２(３ml)溶液を添加する。３０分撹拌後、６０(２５０mg)のＣＨ２Ｃｌ２(３ml)溶液を滴下し、混合物を−１０℃でさらに３０分撹拌する。反応を次いで水性飽和塩化アンモニウム溶液(１５ml)の添加によりクエンチする。２層をデカンテーションにより分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗物質を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)で精製して、６１を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７５９.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０)。
1H-NMR(400 MHz, C6D6/ppm):8.04(s, 1H), 7.43(d, 5 Hz, 1H), 6.91(d, 5 Hz, 1H), 4.89(m, 1H), 4.63(dd, 1H), 3.98(dd, 1H), 3.33(s, 3H), 3.19(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.58(ABXのA, 1H), 2.31(ABXのB, 1H), 2.10-2.0(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.78(m, 1H), 1.62-1.0(m, 9 H), 1.14(d, 7Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.04(s, 9H), 1.02(d, 3H), 0.96(s, 9H), 0.81(m, 1H), 0.62(m, 2H), 0.17(s, 3H), 0.15(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.12(s, 3H), -0.15(m, 1H)。
【００８９】
(１５ｅ)−化合物６２：
【化６７】
2007529455.tif 000071
水酸化リチウム(７７mg)を、６１(４００mg)のイソプロパノール(１２ml)および水(３ml)の混合物の溶液に添加する。反応混合物を次いで６０℃に温め、２時間撹拌する。混合物を次いで３０mlのＣＨ２Ｃｌ２および３０mlの水を含むエレンマイヤーに注ぐ。混合物を次いで激しい撹拌下、塩酸１Ｍの添加によりｐＨ５に酸性化する(ｐＨメーター)。２層をデカンテーションにより分離し、水性相を３０mlのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９０／１０)で精製して、６２を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７４５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.２２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９４／６)。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD/ppm):7.57(s, 1H), 7.42(ABのA, 1H), 7.32(ABのB, 1H), 4.74(m, 1H), 4.34(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.63(bs, 3H), 2.45(ABXのA, 1H), 2.18(ABXのB, 1H), 1.81(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.53-0.78(m, 19H), 0.92(s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.78-0.59(m, 3H), 0.08(s, 3H), 0.07(s, 6H), 0.02(bs, 3H), -0.16(m, 1H)。
【００９０】
(１５ｆ)−化合物６３：
【化６８】
2007529455.tif 000072
６２(１６０mg)およびトリフェニルホスフィン(２０７mg)のトルエン(３０ml)溶液に、−１３℃(氷／エタノール浴)で１時間にわたり、ＤＩＡＤ(１０５μl)溶液をゆっくり添加する。反応をＭｅＯＨ(３ml)の添加によりクエンチし、溶媒を真空で蒸発させる。粗混合物を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン：７０／３０から５０／５０と１％のＥｔ３Ｎ)で精製して、６３を白色泡状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：７２７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｒｆ＝０.４５(Ｈｅｘ／アセトン：５０／５０)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/ppm):7.63(s, 1H), 7.24(m, 2H), 5.72(dd, 3,7 Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.89(d, 7 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.02(m, 1H), 2.80-2.51(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.78-0.74(m, 9H), 1.27(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.09(d, 7Hz, 3H), 1.0(d, 7 Hz, 3H), 0.97(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.71-0.58(m, 3H), 0.13(s, 6H), 0.09(s, 3H), 0.04(s, 3H), -0.32(m, 1H)。
【００９１】
実施例１６−(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン(７３)。
【化６９】
2007529455.tif 000073
７２(７０mg、０.０９６mmol)の４mL  ＣＨ３ＣＮ溶液に、そしてテフロンチューブ中、ｒｔで１mLのＨＦ.ピリジン(７０／３０)を添加し、反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の５％溶液(ｐＨ５)で洗浄し、１５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、純粋７３を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ５)＝４９８.６、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９９.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.１９。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.60(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(m, 1H), 5.97(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.30(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.42(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 1H), 1.37(s, 3H), 1.20(d, 3H), 1.01(s, 3H), 0.99(d, 3H), 0.80(m, 1H), 0.60(m, 1H), 0.22(m, 2H)。
【００９２】
(１６ａ)−化合物６５：
【化７０】
2007529455.tif 000074
ＣｒＣｌ２(３.０ｇ、２４.０６mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、ｒｔで、５７(１.０ｇ、３.０mmol)およびＣＨＩ３(２.４ｇ、６.０mmol)の混合物の６０mLのジオキサン溶液を３０分にわたり滴下する。反応混合物を３時間、ｒｔで撹拌し、２０mL  Ｈ２Ｏでクエンチし、２０mL  Ｅｔ２Ｏで３回および２０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン−１００／０から５０／５０)による精製により、６５を５／１比で黄色がかった油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２ＯＳｉＩ)＝４５６.４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５６.９。
Ｒｆ：アセトン−１００：０.５０。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.58(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.52(m, 1H), 6.00(dt, 1H), 4.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.40(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 3H), -0.17(s, 3H)。
【００９３】
(１６ｂ)−化合物６６：
【化７１】
2007529455.tif 000075
７５mLのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−１／１溶液中の６５(０.７４ｇ、１.６２１mmol)の溶液に、ＣＳＡ(１.５ｇ、６.４８５mmol)を添加し、反応混合物を２日間ｒｔで撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３(５％)溶液でｐＨ７までクエンチし、２５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−１００／０から９０／１０)による精製により、６６を得る。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン−１／１と３滴のＭｅＯＨ中の結晶化により、純粋ジアステレオ異性体を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２ＯＩ)＝３４２.１、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４２.９。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.２５。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.61(s, 1H), 7.22(m, 2H), 6.55(m, 1H), 6.15(d, 1H), 4.85(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.55(m, 2H)。
【００９４】
(１６ｃ)−化合物６７：
【化７２】
2007529455.tif 000076
６６(０.２８ｇ、０.８１８mmol)の１２mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で２,６−ルチジン(０.２８５mL、２.４５５mmol)、続いてＴＥＳＯＴｆ(０.３７mL、１.６３６mmol)を滴下する。混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、２５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−８０／２０から５０／５０)による精製により、６７を白色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２ＯＳｉＩ)＝４５６.４、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５６.９。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.６７。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.58(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.00(dt, 1H), 4.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.40(m, 2H), 0.94(t, 9H), 0.50(q, 6H)。
【００９５】
(１６ｄ)−化合物６８：
【化７３】
2007529455.tif 000077
４mL  ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０.５Ｍ溶液(３.３mL、１.６４３mmol)に、３９(０.４１７ｇ、０.６５７mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液をｒｔで滴下する。２時間後、ＴＬＣ分析により、出発オレフィンの完全な消費が示される。６７(０.３ｇ、０.６５７mmol)の１０mL  ＤＭＦ溶液を含む別のフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３(０.４２８ｇ、１.３１４mmol)、ＡｓＰｈ３(４０mg、０.１３１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(９６mg、０.１３１mmol)およびＨ２Ｏ(０.３５５mL、１９.７１７mmol)を連続的に添加した。最初の溶液に、Ｈ２Ｏ(１１８μＬ、６.５７２mmol)を添加して過剰の９−ＢＢＮを消費させ、アルキルボラン溶液を６７を含む溶液にシリンジを介して急速に添加する。反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、２５mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−９０／１０から７０／３０)による精製により、６８を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４７Ｈ８６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ３)＝８５９.５、(Ｍ＋Ｈ)＋＝８５９.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.７３。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.20(m, 2H), 5.40(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.30(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.03(d, 3H), 0.91(d, 3H), 0.90(s, 18H), 0.90(t, 9H), 0.50(q, 6H), 0.12(s, 3H), 0.05(s, 6H), 0.03(s, 3H)。
【００９６】
(１６ｅ)−化合物６９：
【化７４】
2007529455.tif 000078
６８(０.３２５ｇ、０.３７８mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、ｒｔで混合物ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ−１／１(２.２７mL、２.２６９mmol)を添加し、反応物を５時間、ｒｔで撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ−５０／４５／５)で精製し、６９を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２)＝７４５.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４５.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.５２。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.62(s, 1H), 7.22(m, 2H), 5.58(m, 1H), 5.41(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.21(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.92(d, 3H), 0.91(s, 18H), 0.11(s, 3H), 0.05(s, 6H), 0.02(s, 3H)。
【００９７】
(１６ｆ)−化合物７０：
【化７５】
2007529455.tif 000079
Ｅｔ２Ｚｎの１Ｍ溶液(３.３８mL、３.３８mmol)の５mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−１３℃で、ＴＦＡ(０.２５９mL、３.３８mmol)の２mL  ＣＨ２Ｃｌ２を１０分にわたり滴下する。反応混合物を１５分、−１３℃で撹拌し、次いでＣＨ２Ｉ２(０.２７３mL、３.３８mmol)の２mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。３０分、−１３℃の後、６９(０.２８ｇ、０.３７５mmol)の２mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。反応混合物を２０分撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、２０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−５０／５０)による精製により、７０を無色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４２Ｈ７４Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２)＝７５９.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７５９.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.２８。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.58(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.30(d, 1H), 4.67(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.22(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.92(d, 3H), 0.91(s, 18H), 0.32(m, 2H), 0.15(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.02(s, 3H)。
【００９８】
(１６ｇ)−化合物７１：
【化７６】
2007529455.tif 000080
７０(０.２２ｇ、０.２８９mmol)の９mL  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ−４／１溶液に、ＬｉＯＨ(４２mg、１.７３８mmol)を添加し、混合物を３時間、６０℃(外部)で加熱する。ｒｔに冷却後、溶液をＫＨＳＯ４の２％溶液(ｐＨ５)でクエンチし、１０mL  ＣＨ２Ｃｌ２で２回および１０mL  ＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ−９０／１０／０から４５／４５／１０)による精製により、７１を油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２)＝７４５.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４５.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.２３。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.58(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.30(d, 1H), 4.79(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.41(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.98(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.21(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.05(d, 3H), 0.94(d, 3H), 0.94(s, 9H), 0.93(s, 9H), 0.28(m, 2H), 0.10(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.04(s, 3H), 0.02(s, 3H)。
【００９９】
(１６ｈ)−化合物７２：(１Ｓ,３Ｓ,７Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１２Ｓ,１６Ｒ)−７,１１−ビス−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル)−８,８,１０,１２−テトラメチル−４−オキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン。
【化７７】
2007529455.tif 000081
７１(０.１ｇ、０.１３４mmol)の２５mL  トルエン溶液に、−１０℃でＰＰＨ３(０.１０６ｇ、０.４０２mmol)を添加し、続いてＤＩＡＤ(５２μＬ、０.２６８mmol)の８mL  トルエン溶液を、１時間３０分にわたり滴下する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、２０mL  ＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン−５０／５０から０／１００)による精製により、７２を、７０％変換率で得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ(Ｃ４１Ｈ７０Ｎ２Ｏ５Ｓｉ２)＝７２７.２、(Ｍ＋Ｈ)＋＝７２７.２。
Ｒｆ：ヘキサン／アセトン−５０／５０：０.５３。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=7.60(s, 1H), 7.22(m, 2H), 5.88(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.18(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.25(s, 3H), 1.24(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.13(d, 3H), 0.98(s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.20(m, 2H), 0.10(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.08(s, 3H), -0.05(s, 3H)。
【０１００】
実施例１７−ＫＢ−３１およびＫＢ−８５１１細胞系に対するエポチロン誘導体(実施例１−１６)の増殖阻害(ＩＣ５０)。方法は上記の通り。
【０１０１】
【表３】
2007529455.tif 000082
【表４】
2007529455.tif 000083
【国際調査報告】
2007529455.tif 000090
2007529455.tif 000091
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2007529455.tif 000094
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