(57)【要約】  本発明は、プロポフォールプロドラッグ、プロポフォールプロドラッグの製法、プロポフォールプロドラッグを含有する薬理組成物およびプロポフォールプロドラッグおよびこれを含有する薬理組成物の、疾患または障害、例えば偏頭痛性の頭痛および化学療法後のまたは外科手術後の吐気および嘔吐を治療しまたは予防するための使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)で表される化合物または製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはそのN-オキシド：
【化１】
2007521250.tif 000036
ここで、Xは単結合、CH2、NR11、OおよびSからなる群から選択され、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
R1は水素原子、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R2は-OR7または-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、
pおよびqは夫々独立に1または2であり、
R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりR4およびR5が隣接する原子に結合している場合には、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R5は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9が隣接する原子に結合している場合には、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R11は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
但し、R1が[R5NH(CHR4)pC(O)]-である場合、R2は-OR7であり、またR2が-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]である場合、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-ではないことを条件とする。
【請求項２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式(III)で表される、請求項1記載の化合物：
【化２】
2007521250.tif 000037
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項４】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造式(IV)で表される、請求項1記載の化合物：
【化３】
2007521250.tif 000038
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項６】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造式(V)で表される、請求項1記載の化合物：
【化４】
2007521250.tif 000039
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項８】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造式(VI)で表される、請求項1記載の化合物：
【化５】
2007521250.tif 000040
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項１０】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造式(VII)で表される、請求項1記載の化合物：
【化６】
2007521250.tif 000041
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、かつ
R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項１２】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式(VIII)で表される化合物：
【化７】
2007521250.tif 000042
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、かつ
R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項１４】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造式(IX)で表される、請求項1記載の化合物：
【化８】
2007521250.tif 000043
ここで、R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項１６】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造式(X)で表される、請求項1記載の化合物：
【化９】
2007521250.tif 000044
ここで、R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項１９】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造式(XI)で表される、請求項1記載の化合物：
【化１０】
2007521250.tif 000045
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、
R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項２２】
R3が水素原子である、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造式(XII)で表される、請求項1記載の化合物：
【化１１】
2007521250.tif 000046
【請求項２６】
以下の構造式(XIII)で表される、請求項1記載の化合物：
【化１２】
2007521250.tif 000047
【請求項２７】
以下の構造式(XIV)で表される、請求項1記載の化合物：
【化１３】
2007521250.tif 000048
ここで、R3は水素原子またはメチル基である。
【請求項２８】
以下の構造式(XV)で表される、請求項1記載の化合物：
【化１４】
2007521250.tif 000049
ここで、R3は水素原子またはメチル基である。
【請求項２９】
以下の式(II)で表される化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシド：
【化１５】
2007521250.tif 000050
nは0または1であり、
R10は水素原子または[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、
pおよびqは夫々独立に1または2であり、
R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりR4およびR5が隣接する原子に結合している場合には、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R5は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9が隣接する原子に結合している場合には、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
但し、R10が水素原子である場合には、nは1であることを条件とする。
【請求項３０】
nが0である、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造式(XVI)で表される、請求項29記載の化合物：
【化１６】
2007521250.tif 000051
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、
R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項３２】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３５】
該N-およびC-末端アミノ酸残基両者が、L-配置のものである、請求項32または33記載の化合物。
【請求項３６】
R8が水素原子であり、R9がメチル基であり、かつR4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
R8が水素原子であり、R9が-CH2CONH2であり、かつR4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
R8が水素原子であり、R9がベンジル基であり、かつR4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項35記載の化合物。
【請求項３９】
R8が水素原子であり、R9が4-ヒドロキシベンジル基であり、かつR4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項35記載の化合物。
【請求項４０】
以下の構造式(XVII)で表される、請求項29記載の化合物：
【化１７】
2007521250.tif 000052
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、
R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項４１】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項40記載の化合物。
【請求項４３】
以下の構造式(XVIII)で表される、請求項29記載の化合物：
【化１８】
2007521250.tif 000053
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、
R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、
R8は水素原子またはメチル基であり、かつ
R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項４４】
R8が水素原子であり、かつR9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
R8およびR9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
R4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルおよび3-インドリルメチルからなる群から選択される、請求項44または45記載の化合物。
【請求項４７】
患者における偏頭痛、吐気、嘔吐、不安、発作、痙攣、中枢神経系の外傷、およびフリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、およびピック病を包含する神経変性状態を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜29項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４８】
治療上有効な量の請求項1〜29項に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬理組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロポフォールプロドラッグ、プロポフォールプロドラッグの製法、プロポフォールプロドラッグを含む薬理組成物およびプロポフォールプロドラッグの使用方法、並びに疾患または障害、例えば偏頭痛性頭痛、および化学療法後のまたは外科手術後の吐気および嘔吐を治療しまたは予防するための、該プロドラッグを含む薬理組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロポフォール(propofol；2,6-ジイソプロピルフェノール)(1)は、哺乳動物における麻酔および/または鎮静作用を誘発し、かつ維持する際における、静脈内鎮静-催眠性薬物として広く使用されている、低分子量フェノールである。麻酔剤としてのプロポフォールの利点は、迅速な麻酔作用の発生、迅速なクリアランス特性、および最小の副作用を持つことを包含する(Langley等, Drugs, 1988, 35:334-372)。プロポフォールは、GABAAレセプタ複合体、即ちヘテロオリゴマーリガンド-制御塩素イオンチャンネルとの相互作用を介して、催眠作用を媒介する(Peduto等, Anesthesiology, 1991, 75:1000-1009)。
【０００３】
【化１】
2007521250.tif 000002
【０００４】
プロポフォールは、哺乳動物において迅速に代謝され、この薬物は、プロポフォールおよび4-ヒドロキシプロポフォールのグルクロニド化(glucuronidated)および硫酸化複合体として、主として排泄される(Langley等, Drugs, 1988, 35:334-372)。プロポフォールのクリアランスは、肝臓の血流を越えており、このことは、この薬物の全体としての代謝に対して、肝臓外の組織が寄与していることを示している。ヒト腸の粘膜は、インビトロでプロポフォールをグルクロニド化し、またそのラットにおける経口投与研究は、投与された該薬物の約90％が、ファーストパス(first pass)代謝に従っており、腸粘膜による抽出が、この予備-全身性の排出の大部分を占めている(Raoof等, Pharm. Res., 1996, 13:891-895)。その広範なファーストパス代謝のために、プロポフォールは、注射または静脈内注入によって投与され、経口投与は、治療上有効であるとは考えられていなかった。
【０００５】
プロポフォールは、広範囲に及ぶ生物学的および医学的用途を持ち、該用途は、準-麻酔性用量において明らかであり、また難治性の偏頭痛性頭痛の治療および/または予防を包含する(Krusz等, Headache, 2000, 40:224-230; Krusz, 国際公開WO 00/54588)。麻酔作用を維持するために使用した場合には、プロポフォールは、一般的な吸入による麻酔剤と比較して、より低い発生率で、手術後の吐気および嘔吐(PONV)を引起し、また多くの調節された臨床的研究が、プロポフォールが制吐性活性を持つことを支持している(Tramer等, Br. J. Anaesth., 1997, 78:247-255; Brooker等, Anaesth. Intensive Care, 1998, 26:625-629; Gan等, Anesthesiology, 1997, 87:779-784)。プロポフォールは、また化学療法化合物と共に使用した場合に、制吐性活性を示すことも明らかにされている(Phelps等, Ann. Pharmacother., 1996, 30:290-292; Borgeat等, Oncology, 1993, 50:456-459; Borgeat等, Can. J. Anaesth., 1994, 41:1117-1119; Tomioka等, Anesth. Analg., 1999, 89:798-799)。様々な化学療法化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、アンスラサイクリン薬物)によって誘発される吐気、ムカツキおよび/または嘔吐は、従来の制吐性薬物(例えば、セロトニンアンタゴニストおよびコルチコステロイド)による予防法に対して治療抵抗性の患者では、低用量のプロポフォール注入のみに制限されている。
【０００６】
プロポフォールは、また癲癇性状態の治療抵抗性を持つ患者を治療するためにも利用されている(Brown等, Pharmacother., 1998, 32:1053-1059; Kuisma等, Epilepsia, 1995, 36:1241-1243; Walder等, Neurology, 2002, 58:1327-1332; Sutherland等, Anaesth. Intensive Care, 1994, 22:733-737)。更に、プロポフォールの抗-痙攣作用も、準-麻酔性用量でのラット効能モデルにおいて立証されている(Holtkamp等, Ann. Neurol., 2001, 49:260-263; Hasan等, Pharmacol. Toxicol., 1994, 74:50-53)。
プロポフォールは、また酸化防止剤としても利用されている(Murphy等, Br. J. Anaesth., 1992, 68:613-618; Sagara等, J. Neurochem., 1999, 73:2524-2530; Young等, Eur. J. Anaesthesiol., 1997, 14:320-326; Wang等, Eur. J. Pharmacol., 2002, 452:303-308)。外科用麻酔のために典型的に使用されている用量において、プロポフォールは、ヒトにおいて注目すべき酸化防止作用を有している(De la Cruz等, Anesth. Analg., 1999, 89:1050-1055)。様々な神経変性性の疾患における、病理発生またはその後の損傷経路が、反応性の酸素種を含んでおり、従って酸化防止剤により治療または予防することが可能である(Simonian等, Pharmacol. Toxicol., 1996, 36:83-106)。酸化防止剤によって、治療または予防することのできる、特別な神経変性性の疾患の例は、フリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、およびピック病、炎症性疾患および腫瘍壊死因子(TNF)およびIL-1等の炎症媒介物によって引起される疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０００７】
プロポフォールの使用およびその処方物に係る重大な問題は、水に対する貧弱な溶解性である。従って、プロポフォールは、わざわざ溶解剤または乳化剤を用いて、水性媒体中に処方する必要がある(Briggs等, Anaesthesia, 1982, 37:1099-1101)。例えば、通常の市販されている製品(ジプリバン(DiprivanTM)、アストラゼネカ(Astra-Zeneca)社)においては、水中油型エマルション(乳化剤は、レシチン混合物イントラリピッド(IntralipidTM)である)を使用して、プロポフォールを処方している(Picard等, Anesth. Analg., 2000, 90:963-969)。不幸なことに、この水中油型エマルション処方物は、不快さをもたらし、また注射部位における痛みを生じる。
【０００８】
添加剤、溶解剤または乳化剤の使用を回避し、付随する注射部位における痛みを回避する、プロポフォールの水に対する貧弱な溶解性に対する一つの有力な解決策は、インビボにて、プロポフォールに転化される、水溶性の、安定なプロポフォールプロドラッグの開発である(Hendler等の国際公開WO 00/58555; Morimoto等の国際公開WO 00/48572; Hendler等の米国特許第6,254,853号; Stella等の米国特許出願US2001/0025035; Hendlerの米国特許第6,362,234号; Hendlerの国際公開WO 02/13810; Sagara等, J. Neurochem., 1999, 73:2524-2530; Banaszczyk等, Anesth. Analg., 2002, 95:1285-1292; Trapani等, Int. J. Pharm., 1998, 175:195-204; Trapani等, J. Med. Chem., 1998, 41:1846-1854; Anderson等, J. Med. Chem., 2001, 44: 3582-3591; Pop等, Med. Chem. Res., 1992, 2:16-21)。これら既存のプロポフォールプロドラッグに係る重大な安定性の問題は、そのインビボにおける高い安定性に起因する。この安定性は、特にこのプロドラッグを経口投与する場合に、治療上有意な濃度のプロポフォールの放出を阻害する。
従って、生理的条件下において十分に不安定な、特にこのプロドラッグを経口投与した場合に、治療上有効な濃度のプロポフォールを与える、プロポフォールプロドラッグに対する需要がある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、上記要件を満足する、プロポフォールプロドラッグ、プロポフォールプロドラッグの製法、プロポフォールプロドラッグを含む薬理組成物、および偏頭痛性の頭痛、神経変性性の疾患、および化学療法後の並びに外科手術後の吐気および嘔吐等の疾患または障害を治療し、または予防するための、プロポフォールプロドラッグの使用法を提供する。一態様において、プロポフォールのプロドラッグおよびその薬理組成物は、経口投与される。他の態様では、プロポフォールのプロドラッグは、胃腸管を覆っている腸内細胞により発現されるタンパク質輸送体との相互作用を介して、胃腸管の粘膜を貫通して移動する。
第一の局面において、本発明は、以下の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを提供する：
【００１０】
【化２】
2007521250.tif 000003
【００１１】
ここで、Xは単結合、-CH2-、-NR11-、-O-および-S-からなる群から選択され、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
R1は水素原子、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R2は-OR7または-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、
pおよびqは夫々独立に1または2であり、
R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりR4およびR5が隣接する原子に結合している場合には、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R5は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
【００１２】
R7は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9が隣接する原子に結合している場合には、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R11は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
但し、R1が[R5NH(CHR4)pC(O)]-である場合には、R2は-OR7であり、またR2が-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]である場合には、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-ではないことを条件とする。
本発明のもう一つの局面においては、以下の式(II)で表される化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを提供する：
【００１３】
【化３】
2007521250.tif 000004
【００１４】
R10は水素原子または[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、
nは0または1であり、
pおよびqは夫々独立に1または2であり、
各R3、R4、R5、R8およびR9は上記のものと同様であり、
但し、R10が水素原子である場合には、nは1であることを条件とする。
更に別の態様では、薬理組成物を提供する。ここに記載する薬理組成物は、一般に一種またはそれ以上の、式(I)-(XVIII)で表される化合物と、製薬上許容される賦形剤、例えば稀釈剤、担体、佐剤またはアジュバントを含む。稀釈剤、担体、佐剤またはアジュバントの選択は、特に、所定の投与形式、に依存するであろう。一態様において、この投与形式は経口である。
【００１５】
更に別の局面において、本発明は、様々な疾患または障害を治療するための方法を提供する。ここに記載するこの方法は、一般的に患者の血液および/または組織内に、プロポフォールの治療上有効な濃度を達成するために、一種またはそれ以上の、式(I)-(XVIII)で表される化合物を投与することを含む。この方法は偏頭痛性の頭痛、化学療法後のまたは外科手術後の吐気および嘔吐、並びに神経変性性の障害(例えば、癲癇、フリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、およびピック病等)を含むが、これらに限定されない、諸疾患または障害を治療または予防するのに有用である。これらの方法は、一般にこのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、一種またはそれ以上の式(I)-(XVIII)で表される化合物を、または一種またはそれ以上の式(I)-(XVIII)で表される化合物を含有する薬理組成物を投与することを含む。
更に別の局面において、本発明は哺乳動物内で、麻酔または鎮静作用を誘発しおよび/または維持する方法を提供する。これら方法は、一般にこのような麻酔または鎮静作用の誘発および/または維持を必要とする患者に、治療上有効な量の、一種またはそれ以上の式(I)-(XVIII)で表される化合物を、または一種またはそれ以上の式(I)-(XVIII)で表される化合物を含有する薬理組成物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
定義：
それ自体または他の置換基の一部としての「アルキル」とは、親としてのアルカン、アルケンまたはアルキンの一個の炭素原子から一個の水素原子を除去することにより導かれる、飽和または不飽和の、分岐、直鎖または環式の、一価の炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基は、例えばメチル基；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル基；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル(アリル)、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル等のプロピル基；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル等のブチル基；等を含むが、これらに制限されない。
この「アルキル」なる用語は、具体的には、任意の程度またはレベルの飽和度を持つ基、即ち排他的に炭素-炭素単結合を含む基、1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含む基、1またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を含む基、および炭素-炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を含む基を含むことを意図している。特定の飽和レベルを意図する場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」なる表現を使用する。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜10個の炭素原子、より一層好ましくは1〜6個の炭素原子を含む。「C1-6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１７】
それ自体または他の置換基の一部としての「アルカニル」とは、親としてのアルカンの、一個の炭素原子から一個の水素原子を除去することにより導かれる、飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキル基を意味する。典型的なアルカニル基は、例えばメタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル(イソプロピル)、シクロプロパン-1-イル等のプロパニル；ブタニル、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチル-プロパン-1-イル(イソブチル)、2-メチル-プロパン-2-イル(t-ブチル)、シクロブタン-1-イル等のブタニル；等を含むが、これらに制限されない。
それ自体または他の置換基の一部としての「アルケニル」とは、親としてのアルケンの、一個の炭素原子から一個の水素原子を除去することにより導かれる、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を持つ、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキル基を意味する。この基は、該二重結合の回りで、シス(cis)またはトランス(trans)配座をとることができる。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル(アリル)、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル等のプロピル基；シクロプロプ-2-エン-1-イル； ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等のブテニル基；等を含むが、これらに制限されない。
【００１８】
それ自体または他の置換基の一部としての「アルキニル」とは、親としてのアルキンの、一個の炭素原子から一個の水素原子を除去することにより導かれる、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を持つ、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキル基を意味する。典型的なアルケニル基は、エチニル；プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル等のプロピニル基；ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル等のブチニル基；等を含むが、これらに制限されない。
それ自体または他の置換基の一部としての「アシル」とは、基：-C(O)R30を意味し、ここでR30は水素原子、ここで定義するようなアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、等を含むが、これらに限定されない。
それ自体または他の置換基の一部としての「アルコキシ」とは、基：-OR31を意味し、ここでR31はここで定義するようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す。その代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
それ自体または他の置換基の一部としての「アルコキシカルボニル」とは、基：-C(O)OR31を意味し、ここでR31は上記定義通りである。
それ自体または他の置換基の一部としての「アリール」とは、親の芳香族リング系の一個の炭素原子から一個の水素原子を除去することにより導かれる、一価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基は、アセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、このアリール基は、6〜20個の炭素原子、より好ましくは6〜12個の炭素原子を含む。
【００２０】
それ自体または他の置換基の一部としての「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端の、またはsp3炭素原子と結合した一個の水素原子が、アリール基と置換されている、非-環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル基等を含むが、これらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、および/またはアリールアルキニルなる命名法を使用する。好ましくは、アリールアルキル基は、(C6-C30)アリールアルキル基、例えば該アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が(C1-C10)であり、かつそのアリール部分が(C6-C20)であるもの、より好ましくはアリールアルキル基は、(C6-C20)アリールアルキル基、例えば該アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が(C1-C8)であり、かつそのアリール部分が(C6-C12)であるアリールアルキル基である。
それ自体または他の置換基の一部としての「カルバモイル」とは、基：-C(O)N(R32)R33を意味し、ここでR32およびR33は夫々独立に、ここで定義するような、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基である。
【００２１】
ここで使用する用語「化合物」とは、ここに記載する一般式に包含される化合物を意味し、ここに構造を記載した、これら一般式に入るあらゆる特定の化合物を包含する。これらの化合物は、その化学的な構造および/または化学名によって同定することができる。該化学構造および化学名が一致しない場合には、該化学構造が、該化合物を同定するための決定因子となる。これら化合物は、1またはそれ以上のキラル中心および/または二重結合を含むことができ、従って立体異性体、例えば二重結合異性体(即ち、幾何異性体)、エナンショマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。従って、キラル中心における立体化学を特定しない場合には、ここに記載する化学構造は、これらキラル中心におけるあらゆる可能な立体配置を包含し、その立体異性体的に純粋な形状(例えば、幾何学的に純粋な、エナンショマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な)およびエナンショマーと立体異性体との混合物を含む。エナンショマーと立体異性体との混合物は、当業者にとっては周知の、分離技術またはキラル合成技術を用いて、その成分であるエナンショマーまたは立体異性体に分割することができる。これらの化合物は、またエノール型、ケト型およびこれらの混合物を含む幾つかの互変異性形状として存在することもできる。従って、ここに記載する化学的な構造は、これら例示化合物のあらゆる可能な互変異性形状含む。これら化合物は、また1またはそれ以上の原子が、自然において従来見られた原子質量と異なる原子質量を持つ、同位体標識した化合物を包含する。これら化合物に組込むことのできる、同位元素の例は、2H、3H、13C、14C、15N、17Oおよび18Oを含むが、これらに限定されない。化合物は、溶媒和されていない、または溶媒和された状態で存在でき、水和型またはN-オキシドを包含する。一般に、水和され、溶媒和されたもの、およびN-オキシド型は、本発明の範囲内にある。幾つかの化合物は、複合結晶(multiple crystalline)またはアモルファス形状で存在し得る。一般に、あらゆる物理的な形状は、ここで意図する用途に対しては、等価であり、また本発明の開示の範囲内にあるものとする。更に、これら化合物の部分的な構造が示されている場合には、括弧が、該分子の残りに対して、該部分的な構造を結合する点を示しているものと理解すべきである。
【００２２】
それ自体または他の置換基の一部としての「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和の環式アルキル基を意味する。特定レベルの飽和度を意図する場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」なる命名法を使用する。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基を含むが、これらに制限されない。好ましくは、このシクロアルキル基は、(C3-C10)シクロアルキル基、より好ましくは(C3-C7)シクロアルキル基である。
それ自体または他の置換基の一部としての「シクロへテロアルキル」とは、飽和または不飽和の環式アルキル基であって、1またはそれ以上の炭素原子(および任意の結合した水素原子)が、独立に同一または異なるヘテロ原子で置換されている、上記環式アルキル基を意味する。該炭素原子と置換する典型的なヘテロ原子は、N、P、O、S、Si等を含むが、これらに制限されない。特定の飽和度を意図する場合には、「シクロへテロアルカニル」または「シクロへテロアルケニル」なる命名法を使用する。典型的なシクロへテロアルキル基は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等を含むが、これらに制限されない。
【００２３】
それ自体または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルおよびへテロアルキニル」とは、夫々アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基であって、1またはそれ以上の、その炭素原子(および任意の結合した水素原子)が、独立に同一または異なるヘテロ原子で置換されている、上記基を意味する。これらの基に含めることのできる典型的なヘテロ原子基は、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR34R35-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR36R37、-PR38-、-P(O)2-、-POR39-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR40R41-等を含むが、これらに制限されず、ここで、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40およびR41は、独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル基である。
【００２４】
それ自体または他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ原子リング系の1個の炭素原子から、1個の水素原子を除去することで誘導される、一価のヘテロ原子基を意味する。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンスリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基を含むが、これらに制限されない。好ましくは、該ヘテロアリール基は、5-20員のヘテロアリール基、より好ましくは5-10員のヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００２５】
それ自体または他の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」とは、非-環式アルキル基であって、炭素原子、典型的には末端のまたはsp3炭素原子と結合している水素原子の一つが、ヘテロアリール基で置換されている上記の基を意味する。特定のアルキル部分を意図する場合には、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニルなる命名法を利用する。好ましい態様では、該ヘテロアリールアルキル基は、6-30員のヘテロアリールアルキル基、例えば該ヘテロアリールアルキル基の該アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が、1-10員のものであり、かつそのヘテロアリール部分が、5-20員のヘテロアリール基であるもの、より好ましくは6-20員のヘテロアリールアルキル基、例えば該ヘテロアリールアルキル基の該アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が、1-8員のものであり、かつそのヘテロアリール部分が、5-12員のヘテロアリール基であるものである。
「親芳香族リング系」とは、共役π電子系を持つ、不飽和環式または多環式リング系を意味する。具体的に、この「親芳香族リング系」の定義に含まれるものは、縮合環系であって、該リングの1以上が芳香族であり、かつ該リングの1以上が、飽和または不飽和の、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等であるような、上記縮合環系である。典型的な縮合環系は、アセアンスルレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「親ヘテロ芳香族リング系」とは、親芳香族リング系であって、1またはそれ以上の、その炭素原子(および任意の結合した水素原子)が、独立に同一または異なるヘテロ原子で置換されている、上記基を意味する。該炭素原子と置換する典型的なヘテロ原子は、N、P、O、S、Si等を含むが、これらに制限されない。具体的に、この「親へテロ芳香族リング系」の定義に含まれるものは、縮合環系であって、該リングの1以上が芳香族であり、かつ該リングの1以上が、飽和または不飽和の、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等であるような、上記の縮合環系である。典型的なヘテロ芳香族リング系は、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンスリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含むが、これらに制限されない。
「薬理組成物」とは、上記式（I)または（II)の少なくとも1種の化合物および該化合物と共に患者に投与される、製薬上許容される賦形剤を意味する。
【００２７】
「製薬上許容される塩」とは、親化合物の所定の薬理的な活性を持つ、上記式（I)または（II)の化合物の塩を意味する。このような塩は、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によって、あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸によって形成される、酸付加塩類；または親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換された際に形成される塩類；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等との配位化合物を包含する。
「製薬上許容される賦形剤(ビヒクル)」とは、上記式（I)または（II)の化合物と共に投与する、稀釈剤、アジュバント、佐剤または担体を意味する。
【００２８】
「患者」とは、ヒトを含む。「ヒト」および「患者」なる用語は、本明細書において、互換性あるものとして使用する。
「PEPT1」なる用語は、腸等のある種の組織における、通常ジペプチドおよびトリペプチド(および関連する構造物)を吸収する、オリゴペプチドタンパク質輸送体を意味する(Adibi, S.A., Gastroenterology, 1997, 113:332-340; Leibach等, Ann. Rev. Nutr., 1996, 16:99-119)。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害(例えば、該疾患に罹患し、またはこれに罹り易いが、該疾患の症状を経験していないか、または該症状が現れていない患者において、未だ発症していなかった、該疾患の臨床的な症状の少なくとも一つの発生)を受ける危険性を減じることを意味する。
「プロドラッグ」とは、活性薬物を放出するために、身体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、必須ではないが、親薬物に転化されるまで、しばしば薬理学的に不活性である。ヒドロキシル基含有薬物は、例えばエステル、炭酸塩、アシルオキシアルキル、またはスルホネートプロドラッグに転化することができ、これらはインビボにおいて加水分解して、該ヒドロキシ化合物に転化できる。官能基が上に列挙したものとは異なる薬物のプロドラッグは、当業者には周知である。
「保護部分(promoiety)」とは、薬物分子内の官能基をマスクするのに使用する場合における、該薬物をプロドラッグに転化する保護基の一形態を意味する。典型的には、この保護部分は、インビボで酵素によって、あるいは酵素以外の手段によって、開裂される結合を介して、該薬物と結合しているはずである。
【００２９】
「保護基」とは、ある分子における反応性の官能基と結合した場合に、該官能基の反応性をマスクし、低下しまたは反応を阻害する、原子群を意味する。保護基の例は、Green等の「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Wiley, 第2版, 1991)およびHarrison等の「有機合成法概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996)において見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、t-ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(SES)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(NVOC)等を含むが、これらに制限されない。代表的なヒドロキシ保護基は、該ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを含むが、これらに制限されない。
【００３０】
「置換された」とは、1またはそれ以上の水素原子が、夫々独立に同一のまたは異なる置換基で置換されている基を意味する。典型的な置換基は、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61および-C(NR62)NR60R61を含むが、これらに限定されず、ここでMは夫々独立にハロゲン原子を表し、R60、R61、R62およびR63は、夫々独立にハロゲン原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、あるいは場合によりR60およびR61は、これらが結合している窒素原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、またR64およびR65は、夫々独立にハロゲン原子、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、あるいは場合によりR64およびR65は、これらが結合している窒素原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、置換基は-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61を含み、より好ましくは-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-を含み、および最も好ましくは-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-を含み、ここでR60、R61およびR62は上記定義通りである。
【００３１】
「PEPT1輸送体により輸送された」とは、該PEPT1輸送体発現細胞の、膜を横切る分子の移動を意味する。この移動は、該輸送体との相互作用を通して起こり、また該膜を横切るH+イオンの同時移動によって、刺激される。
任意の疾患または障害を「治療する」またはこれらの「治療」とは、以下に列挙する一種またはそれ以上を意味する：(1) 該疾患または障害の改善(即ち、該疾患またはその臨床的な症状の少なくとも一つの発現を抑止または低下する)；(2) 患者によって認識し得ない、物理的パラメータの少なくとも一つの改善；(3) 物理的(例えば、識別可能な症状の安定化)または生理的(例えば、物理的パラメータの安定化)もしくはこれら両者による、該疾患または障害の阻害；および(4) 該疾患または障害の発症の遅延化。
「治療上有効な量」とは、患者に投与した場合に、所定の治療を行うのに十分な、化合物または組成物の量を意味する。この「治療上有効な量」とは、該化合物、該疾患およびその重篤度、および治療すべき患者の年齢、体重等に依存して変動するであろう。
以下幾つかの好ましい化合物、およびこれら化合物の製法並びにその投与法を、詳細に照会する。本発明は、これら好ましい化合物および方法に制限されるものではなく、添付した特許請求の範囲によって規定される。
化合物
ここに記載する化合物は、プロポフォールのプロドラッグである。プロポフォールプロドラッグの第一群は、以下の構造式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを包含する：
【００３２】
【化４】
2007521250.tif 000005
【００３３】
ここで、Xは単結合、-CH2-、-NR11-、-O-および-S-からなる群から選択され、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
R1は水素原子、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R2は-OR7または-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、
pおよびqは独立に1または2であり、
R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R4は独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりR4およびR5が隣接する原子に結合している場合には、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R5は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
【００３４】
R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R9は独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9が隣接する原子に結合している場合には、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
R11は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
但し、R1が[R5NH(CHR4)pC(O)]-である場合、R2は-OR7であり、またR2が-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]である場合、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-ではないことを条件とする。
【００３５】
一態様において、式(I)の化合物は、α-アミノ酸(例えば、[H2N(CHR4)C(O)OH]および/または[HNR8(CHR9)C(O)OH])から誘導され、該α-アミノ酸の例は、20種の遺伝的にコードされるアミノ酸、および非-コードアミノ酸、例えば2,3-ジアミノ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、ヒドロキシリジン、ホモセリン、ホモアルギニン、ホモチロシン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、サルコシン、オルチニン、N-メチルロイシン、キヌレニン、ペニシラミン、4-アミノフェニルアラニン、3-(2-ナフチル)アラニン、3-(1-ナフチル)アラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、t-ブチルアラニン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン、1,2,4-トリアゾロ-3-アラニン、4,4,4-トリフルオロ-スレオニン、チロニン、6-ヒドロキシトリプトファン、5-ヒドロキシトリプトファン、3-ヒドロキシキヌレニン、3-アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、(2-(4-ピリジル)エチル)システイン、3,4-ジメトキシ-フェニルアラニン、3-(2-チアゾリル)アラニン、イボテン酸、キスカル酸(quisqualic acid)、3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、t-ブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、チオヒスチジン、3-メトキシチロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、イソニペコチン酸、ホモプロリン、N-アセチルリジン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のo-、m-またはp-位において、以下の置換基：(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン原子またはニトロ基の1または2個で置換された、あるいはメチレンジオキシ基で置換されたフェニルアラニン、β-2-および3-チエニルアラニン、β-2-および3-フラニルアラニン、2-、3-および4-ピリジルアラニン、β-(ベンゾチエニル-2-および3-イル)アラニン、β-(1-および2-ナフチル)アラニン、チロシンのO-サルフェート、O-ホスフェートおよびO-カルボキシレートエステル、3-スルホ-チロシン、3-カルボキシ-チロシン、3-ホスホ-チロシン、チロシンの4-メタンスルホン酸エステル、チロシンの4-メタンホスホン酸エステル、3,5-ジヨードチロシンまたは3-ニトロチロシンを含むが、これらに制限されない。
【００３６】
式(I)で表される化合物の一態様では、nは1であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基である。好ましくは、R3は水素原子、アルキルまたは置換アルキル基であり、より好ましくはR3は水素原子、C1-4アルキル基であり、より一層好ましくはR3は水素原子またはメチル基である。
式(I)で表される化合物の別の態様では、nは1であり、R3は水素原子、アリールまたは置換アリール基である。好ましくは、R3は水素原子、フェニルまたは置換フェニル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、nは1であり、R3は水素原子、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は水素原子または[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、ここでpは1である。好ましくはR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであるか、または場合によりR4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００３７】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4は置換アルカニル基である。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、R5はR6-、R6C(O)-またはR6OC(O)-であり、かつR6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。好ましくは、R6はC1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
【００３８】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は水素原子または[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、ここでpは2である。好ましくは、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであるか、あるいは場合によりR4およびR5が隣接原子に結合している場合には、R4およびR5は、これらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は [R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは2であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は [R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは2であり、R5は水素原子であり、かつR4は水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
【００３９】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R8は水素原子であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、より好ましくはR7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子であり、R9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
【００４０】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子であり、かつR9は置換アルカニル基である。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子であり、R9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはへテロアリールアルカニルである。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、かつR8およびR9は、これらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9は、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
【００４１】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは2であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。好ましくは、R8は水素原子であり、R9は水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであり、以下の式(III)の化合物を与える：
【００４２】
【化５】
2007521250.tif 000006
【００４３】
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。
式(III)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(III)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(III)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００４４】
式(III)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(III)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(III)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(III)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(III)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであって、以下の式(IV)で表される化合物を与える：
【００４５】
【化６】
2007521250.tif 000007
【００４６】
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。
式(IV)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(IV)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００４７】
式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(IV)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは-O-であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは-O-であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであって、以下の式(V)で表される化合物を与える：
【００４８】
【化７】
2007521250.tif 000008
【００４９】
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。
式(V)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(V)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(V)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００５０】
式(V)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(V)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(V)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(V)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(V)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは-S-であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは-S-であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであって、以下の式(VI)で表される化合物を与える：
【００５１】
【化８】
2007521250.tif 000009
【００５２】
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。
式(VI)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(VI)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００５３】
式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。より好ましくは、R3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであって、以下の式(VII)で表される化合物を与える：
【００５４】
【化９】
2007521250.tif 000010
【００５５】
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニル基である。
式(VII)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(VII)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００５６】
式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。式(VII)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、R2は-OR7であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR2は-OHであって、以下の式(VIII)で表される化合物を与える：
【００５７】
【化１０】
2007521250.tif 000011
【００５８】
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基である。
式(VIII)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(VIII)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
【００５９】
式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。式(VIII)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R6はアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、R7はアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子またはアルキル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R1は水素原子である。好ましくは、R6はC1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
【００６０】
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子またはアルキル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(IX)で表される化合物を与える：
【００６１】
【化１１】
2007521250.tif 000012
【００６２】
ここで、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であるか、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(IX)で表される化合物の一態様では、R9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニル基である。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(IX)で表される化合物の別の態様では、R9は置換アルカニル基である。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(IX)で表される化合物の別の態様では、R9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
式(IX)で表される化合物の別の態様では、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００６３】
式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。式(IX)で表される化合物の更に別の態様では、R8は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基であり、R8は水素原子またはアルキル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(X)で表される化合物を与える：
【００６４】
【化１２】
2007521250.tif 000013
【００６５】
ここで、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(X)で表される化合物の一態様では、R9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニル基である。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(X)で表される化合物の別の態様では、R9は置換アルカニル基である。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(X)で表される化合物の更に別の態様では、R9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
式(X)で表される化合物の更に別の態様では、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００６６】
式(X)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。式(X)で表される化合物の更に別の態様では、R8は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基であり、R7は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、R8は水素原子またはアルキル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニル基であり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。より好ましくはR3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。より好ましくは、R7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]であり、qは1であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(XI)で表される化合物を与える：
【００６７】
【化１３】
2007521250.tif 000014
【００６８】
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(XI)で表される化合物の一態様では、R9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニル基である。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
式(XI)で表される化合物の別の態様では、R9は置換アルカニル基である。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、R9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチルである。
式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００６９】
式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。式(XI)で表される化合物の更に別の態様では、R8は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくは、R7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(XII)で表される化合物を与える：
【００７０】
【化１４】
2007521250.tif 000015
【００７１】
式(XII)で表される化合物の一態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XII)で表される化合物の別の態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくは、R7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは0であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(XIII)で表される化合物を与える：
【００７２】
【化１５】
2007521250.tif 000016
【００７３】
式(XIII)で表される化合物の一態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XIII)で表される化合物の別の態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基であり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくは、R3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは1であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子であって、以下の式(XIV)で表される化合物を与える：
【００７４】
【化１６】
2007521250.tif 000017
【００７５】
ここで、R3は水素原子またはメチル基である。
式(XIV)で表される化合物の一態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XIV)で表される化合物の別の態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基であり、かつR7は水素原子、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくは、R3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R7は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR7は水素原子である。
式(I)で表される化合物の更に別の態様では、mは2であり、nは1であり、Xは単結合であり、R1は水素原子であり、R2は-OR7であり、かつR7は水素原子であって、以下の構造式(XV)で表される化合物を与える：
【００７６】
【化１７】
2007521250.tif 000018
【００７７】
ここで、R3は水素原子またはメチル基である。
式(XV)で表される化合物の一態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XV)で表される化合物の別の態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。
もう一つの群のプロポフォールプロドラッグは、以下の構造式(II)で表される化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシド：
【００７８】
【化１８】
2007521250.tif 000019
【００７９】
ここで、R10は水素原子または[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、
nは0または1であり、
pおよびqは夫々独立に1または2であり、
R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりR4およびR5が隣接する原子に結合している場合には、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
【００８０】
R5は水素原子、R6-、R6C(O)-およびR6OC(O)-からなる群から選択され、
R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各R9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりR8およびR9が隣接する原子に結合している場合には、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
但し、R10が水素原子である場合には、nは1であることを条件とする。
【００８１】
一態様において、上記式(II)の化合物は、α-アミノ酸(例えば、[H2N(CHR4)C(O)OH]および/または[HNR8(CHR9)C(O)OH])から誘導され、該α-アミノ酸の例は、20種の遺伝的にコードされるアミノ酸、および非-コードアミノ酸、例えば2,3-ジアミノ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、ヒドロキシリジン、ホモセリン、ホモアルギニン、ホモチロシン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、サルコシン、オルチニン、N-メチルロイシン、キヌレニン、ペニシラミン、4-アミノフェニルアラニン、3-(2-ナフチル)アラニン、3-(1-ナフチル)アラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、t-ブチルアラニン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン、1,2,4-トリアゾロ-3-アラニン、4,4,4-トリフルオロ-スレオニン、チロニン、6-ヒドロキシトリプトファン、5-ヒドロキシトリプトファン、3-ヒドロキシキヌレニン、3-アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、(2-(4-ピリジル)エチル)システイン、3,4-ジメトキシ-フェニルアラニン、3-(2-チアゾリル)アラニン、イボテン酸、キスカル酸(quisqualic acid)、3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、t-ブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、チオヒスチジン、3-メトキシチロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、イソニペコチン酸、ホモプロリン、N-アセチルリジン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のo-、m-またはp-位において、以下の置換基：(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン原子またはニトロ基の1または2個で置換された、あるいはメチレンジオキシ基で置換されたフェニルアラニン、β-2-および3-チエニルアラニン、β-2-および3-フラニルアラニン、2-、3-および4-ピリジルアラニン、β-(ベンゾチエニル-2-および3-イル)アラニン、β-(1-および2-ナフチル)アラニン、チロシンのO-サルフェート、O-ホスフェートおよびO-カルボキシレートエステル、3-スルホ-チロシン、3-カルボキシ-チロシン、3-ホスホ-チロシン、チロシンの4-メタンスルホン酸エステル、チロシンの4-メタンホスホン酸エステル、3,5-ジヨードチロシンおよび3-ニトロチロシンを含むが、これらに制限されない。
【００８２】
式(II)で表される化合物の一態様では、nは1であり、かつR3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはへテロアリール基である。別の態様では、nは1であり、かつR3は水素原子、アルキルまたは置換アルキル基である。好ましくは、R3は水素原子またはC1-4アルキル基である。
式(II)で表される化合物の別の態様では、nは1であり、かつR3は水素原子、アリールまたは置換アリール基である。好ましくは、R3は水素原子、フェニルまたは置換フェニル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、nは1であり、R3は水素原子、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましくは、R3は水素原子、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであるか、または場合によりR4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００８３】
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4は置換アルカニル基である。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R5は水素原子であり、かつR4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR4およびR5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R4およびR5はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、R5はR6-、R6C(O)-またはR6OC(O)-であり、かつR6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。好ましくは、R6はC1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基からなる群から選択される。
【００８４】
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは2であり、かつ各R4は独立に水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、各R4は独立に水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。より好ましくは、R10は [R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは2であり、R5は水素原子であり、かつ各R4は独立に水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは1であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは1であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００８５】
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは1であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は置換アルカニルである。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは1であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは1であり、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、qは2であり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつ各R9は夫々独立に水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルである。より好ましくは、R8は水素原子であり、かつ各R9は夫々独立に水素原子、C1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、nは0であり、qは1であり、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR5は水素原子であって、以下の式(XVI)で表される化合物を与える：
【００８６】
【化１９】
2007521250.tif 000020
【００８７】
ここで、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、R8は水素原子またはメチル基であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(XVI)で表される化合物の一態様では、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル基または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(XVI)で表される化合物の別の態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００８８】
式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、R4は置換アルカニル基である。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基からなる群から選択され、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニル基である。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００８９】
式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XVI)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
式(II)で表される化合物の別の態様では、nは1であり、qは1であり、R10は水素原子であり、かつR3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(II)で表される化合物の別の態様では、nは1であり、qは1であり、かつR10は水素原子であって、以下の式(XVII)で表される化合物を与える：
【００９０】
【化２０】
2007521250.tif 000021
【００９１】
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、R8は水素原子またはメチル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、式(XVII)で表される化合物において、R8は水素原子である。
式(XVII)で表される化合物の一態様において、R9は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式(XVII)で表される化合物の別の態様において、R9は置換アルカニルである。好ましくは、R9は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。
式(XVII)で表される化合物の更に別の態様において、R9はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはヘテロアリールアルカニルである。好ましくは、R9はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。
式(XVII)で表される化合物の更に別の態様において、R8およびR9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R8およびR9はこれらが結合している原子と共にアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００９２】
式(XVII)で表される化合物の一態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XVII)で表される化合物の更に別の態様では、該アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。
式(XVII)で表される化合物の更に別の態様において、R3は水素原子である。
式(II)で表される化合物の更に別の態様では、nは1であり、qは1であり、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、R3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、R5は水素原子であり、R8は水素原子またはメチル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。好ましくは、R3は水素原子、C1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル基であり、より好ましくはR3は水素原子またはメチル基である。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(II)で表される化合物の別の態様では、nは1であり、qは1であり、R10は[R5NH(CHR4)pC(O)]-であり、pは1であり、かつR5は水素原子であって、以下の式(XVIII)で表される化合物を与える：
【００９３】
【化２１】
2007521250.tif 000022
【００９４】
ここで、R3は水素原子またはメチル基であり、R4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、R8は水素原子またはメチル基であり、R9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルまたは置換ヘテロアリールアルカニルであり、あるいは場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
式(XVIII)で表される化合物の一態様では、R4は水素原子、アルカニルまたはシクロアルカニルである。好ましくは、R4は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
【００９５】
式(XVIII)で表される化合物の別の態様では、R4は置換アルカニルである。好ましくは、R4は-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(XVIII)で表される化合物の別の態様では、R4はアリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニルまたはへテロアリールアルカニルである。好ましくは、R4はフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基である。好ましくは、R8は水素原子であり、かつR9は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチルまたは3-インドリルメチル基であり、または場合によりR8およびR9はこれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する。
式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、L-配置のものである。式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、該C-末端アミノ酸残基のα-炭素は、D-配置のものである。式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、該N-末端およびC-末端アミノ酸残基両者のα-炭素は、L-配置のものである。
【００９６】
式(XVIII)で表される化合物の更に別の態様では、R3は水素原子である。
構造式(I)〜(XVIII)で表される化合物は、経口経路で投与し、また胃腸管の内腔を覆っている、細胞(即ち、小腸上皮細胞)を横切って輸送することができる。如何なる特定の輸送メカニズムにも拘泥するつもりは無いが、構造式(I)〜(XVIII)で表される化合物の幾つかは、プロトン-結合腸内ペプチド輸送系(PEPTI)に関する基質であり得る(Leibach等, Annu. Rev. Nutr., 1996, 16:99-119)。この輸送系は、典型的に食物タンパク質の消化によって誘導された、2または3個のアミノ酸からなる小さい完全なペプチドの細胞による取込みを媒介する。小さなペプチドが受動拡散により効果的に吸収されない、腸において、PEPTIは胃粘膜の先端膜を横切って効率的な取込みのためのビヒクルとして作用し得る。
式(I)〜(XVIII)で表される化合物が、該PEPTI輸送体に関する基質として機能するか否かを決定する方法は、本明細書の実施例131(第5章参照)に記載されている。この輸送系を異種的に発現するように操作された細胞を使用する、インビトロ系において、あるいは内在的にこの輸送体を発現する細胞系(例えば、Caco-2細胞)を使用して、PEPTI輸送体による、式(I)〜(XVIII)で表される化合物輸送を検討することができる。プロポフォールプロドラッグ化合物のインビトロにおけるプロポフォールへの、酵素転化を評価するための標準的な方法は、本明細書の実施例132に記載されている。
プロポフォールプロドラッグ化合物のラットおよびサルに対する経口投与は、夫々実施例134および135に記載されている。
【００９７】
プロポフォールプロドラッグ化合物の合成
式(I)〜(XVIII)で表される化合物は、反応式1-10に示された合成法を介して得ることができる。これらの化合物およびその中間体を製造するのに有用な出発物質は、市販品として入手できるか、あるいは周知の合成法によって製造できる(Harrison等,「有機合成法概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996); 「有機化学のバイルシュタインハンドブック(Beilstein Handbook of Organic Chemistry)」Beilstein Institute of Organic Chemistry, ドイツ国、フランクフルト; Feiser等,「有機合成のための試薬(Reagents for Organic Synthesis)」Vols. 1-17, Wiley Interscience; Trost等,「入門有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)」Pergamon Press, 1991; 「有機合成に関するタイルハイマーの合成法(Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry)」Vols. 1-45, Karger, 1991; March,「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」Wiley Interscience, 1991; Larock,「入門有機合成変換(Comprehensive Organic Transformations)」VCH Publishers, 1989; Paquette,「有機合成用試薬に関する百科事典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & Sons, 1995)。ここに記載する化合物および/または出発物質に関するその他の合成法は、当分野において記載されているか、あるいは当業者には容易に明らかになるであろう。従って、本明細書の反応式1-10に提示される方法は、包括的なものというよりも、例示的なものである。
【００９８】
式(I)の化合物の製造にとって有用な、幾つかのアミノ酸構築用ブロックを、反応式1に示す。L-またはD-型の立体化学構造を持つアミノ酸を、これらの反応において使用できる。化合物(2)は、保護されたアスパラギン酸またはグルタミン酸残基である。ここで、該保護基Pg1およびPg2はオルソゴナル(orthogonal)条件下で除去できる。窒素原子に対する有用な保護基の非-限定例は、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)部分を含み、一方カルボキシル基に関する保護基の非-限定例は、t-ブチル、ベンジルおよび9-フルオレニルメチルエステルを含む。窒素原子が保護されているアミノ酸残基は、化合物(7)および(8)の製造によって例示されるように、そのNHSに転化することによって、カップリングのために有利に活性化することができる。
【００９９】
【化２２】
2007521250.tif 000023
【０１００】
式(I)において、nが0であり、mが1または2であり、Xが単結合であり、R1が[H2N(CHR)C(O)]-であり、かつR2がOHである化合物、即ち化合物(10)の製法を、反応式2に示す。化合物(4)を、ペプチドカップリング剤の存在下で、活性エステル(7)または保護されたアミノ酸(6)の何れかと反応させて、中間体(9)を得るが、該中間体は、脱保護した際に、化合物(10)を与える。
【０１０１】
【化２３】
2007521250.tif 000024
【０１０２】
同様にして、式(I)において、nが0であり、mが1または2であり、Xが単結合であり、R1が水素原子であり、かつR2が-[NH(CHR)C(O)OH]である化合物、即ち化合物(13)の製法を、反応式3に示す。化合物(11)を、ペプチドカップリング剤の存在下で、活性エステル(8)または保護されたアミノ酸(5)の何れかと反応させて、中間体(12)を得るが、該中間体は、脱保護した際に、化合物(13)を与える。
【０１０３】
【化２４】
2007521250.tif 000025
【０１０４】
式(I)の化合物は、また以下において、化合物(10)および(13)の製造に関連して、反応式4で示されるように、固相合成法によって製造することもできる。
【０１０５】
【化２５】
2007521250.tif 000026
【０１０６】
式(I)において、nが0であり、mが1であり、XがOであり、R1が[H2N(CHR)C(O)]-であり、かつR2がOHである化合物、即ち化合物(18)は、以下の反応式5に示された方法によって製造できる。
プロポフォールを、等量のホスゲンで処理することによって、クロロホルメート誘導体(16)に転化し、次いでセリンジペプチド(17)と反応させる。得られる生成物の脱保護により、プロポフォールカーボネート化合物(18)を得る。
【０１０７】
【化２６】
2007521250.tif 000027
【０１０８】
式(I)において、nが1であり、mが1または2であり、Xが単結合であり、R1が[H2N(CHR)C(O)]-であり、かつR2がOHである化合物、即ち化合物(23)は、以下の反応式6に示された方法によって製造できる。該保護されたアスパラギン酸またはグルタミン酸誘導体(19)を、塩基または金属プロモータ試薬(典型的には、可溶性のAg+またはHg+塩)の存在下で、gem-ジアルキル化剤(20)で処理して、中間体(21)を得る。プロポフォールによる中間体(21)からの第二の脱離基X2の置換は、アシルオキシアルキルエーテル(22)を生成し、これは脱保護した際に、所定の化合物(23)を与える。化合物(27)におけるX2がSR(例えば、チオメチル基)である場合、スルフリルクロリドまたは同様なハロゲン化剤を用いた処理による活性化が、プロポフォールによる置換に先立って起こり、化合物(22)を生成する。
【０１０９】
【化２７】
2007521250.tif 000028
【０１１０】
あるいはまた、化合物(22)は、まずハロアルキル(またはチオアルキル)プロポフォールエーテル(24)を生成し、次いで該脱離基X2を、反応式7に示すようにジペプチド(19)のカルボキシレートアニオンで置換することによって、製造することができる。
【０１１１】
【化２８】
2007521250.tif 000029
【０１１２】
同様にして、式(I)において、nが1であり、mが1または2であり、Xが単結合であり、R1が水素原子であり、かつR2が-[NH(CHR)C(O)OH]である化合物、即ち化合物(28)は、以下の反応式8に示すようにして、製造することができる。
【０１１３】
【化２９】
2007521250.tif 000030
【０１１４】
式(II)において、nが0であり、qが1であり、かつR10が[H2N(CHR)C(O)]-である化合物、即ち化合物(30)は、以下の反応式9に示された方法に従って製造できる。
【０１１５】
【化３０】
2007521250.tif 000031
【０１１６】
式(II)において、nが1であり、qが1であり、かつR10が水素原子である化合物、即ち化合物(33)およびnが1であり、qが1であり、かつR10が[H2N(CHR)C(O)]-である化合物、即ち化合物(34)は、以下の反応式10に示された方法に従って製造できる。中間体(32)の合成は、前に記載したように、ハロアルキルエステル(31)またはハロアルキルエーテル(24)を介して進行する。
【０１１７】
【化３１】
2007521250.tif 000032
【０１１８】
治療的/予防的使用および投与法
本明細書に記載する式(I)-(XVIII)で示される化合物は、患者における偏頭痛を治療および/または予防するために使用できる。該方法は、式(I)-(XVIII)の化合物を、治療上有効な量で、患者に投与して、偏頭痛を治療および/または予防することを含む。ここに記載する治療法では、該化合物の治療上有効な量を、偏頭痛性の頭痛を患う患者に投与する。ここに記載する予防法では、該化合物の治療上有効な量を、偏頭痛を発症する危険性のある患者に投与する。
一態様において、偏頭痛を治療および/または予防するために、該化合物を経口投与する。しかし、他の態様では、該化合物を腸管外(例えば、吸入または注射により)投与する。一態様において、これら化合物を、約10mg〜約4gなる範囲の量で投与して、偏頭痛を治療または予防する。
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、また制吐剤として使用することも可能であり、また嘔吐の恐れがあるおよび/または吐気を伴った患者に投与することができる。例えば、これら化合物は、同時に、吐気を誘発する、様々な化学療法剤および/または外科的な処置によって治療されている患者に投与して、吐気および嘔吐を治療および/または予防することができる。典型的には、該患者に、治療上有効な量の該化合物を投与して、吐気および嘔吐を治療および/または予防する。
一態様においては、これら化合物を経口投与して、吐気または嘔吐を治療および/または予防する。しかし、他の態様では、これら化合物を腸管外(例えば、吸入または注射により)投与して、吐気または嘔吐を治療および/または予防する。一態様では、これら化合物を、約10mg〜約4gなる範囲の量で投与して、吐気または嘔吐を治療または予防する。
【０１１９】
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、また全身麻酔作用を誘発および/または維持する催眠剤として、および/または鎮静剤として使用することもできる。典型的には、治療上有効な量の該化合物を患者に投与して、催眠、麻酔および/または鎮静作用を誘発する。
一態様において、全身麻酔剤として使用する場合には、これら化合物を静脈内投与する。他の態様では、これら化合物を吸入により投与する。これらの化合物は、プロポフォールを処方するのに使用する方法で処方することができ、これらの方法は当分野において周知である。一態様において、水溶性の上記式(I)-(XVIII)の化合物は、注射可能な水性溶液として処方することができ、これはプロポフォールの水性処方物において使用されている量よりも、大幅に少ない量の乳化剤または安定化剤を含み、従って注射部位における不快感を回避する。
一態様において、該化合物は、(例えば、不安状態の治療のために)鎮静剤として使用する場合には、毎日約10mg〜4gなる範囲の量で経口投与する。しかし、他の態様においては、鎮静剤として使用する場合、これら化合物を吸入、静脈内注射または筋肉内注射によって投与することも可能である。
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、プロポフォールについて当分野において記載されているものと同様な量およびスケジュールで、投与することができる。一態様において、式(I)-(XVIII)の化合物の、全身麻酔作用を得、麻酔状態を維持し、また鎮静作用を得るための用量レベルは、プロポフォールにつき当分野において記載されているようなレベルである。
【０１２０】
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、また生物学的物質における酸化を防止するためにも使用できる。これら方法は、該生物学的物質と有効量の該化合物とを接触させることを含む。本発明の治療法において、該化合物の治療上有効な量を、酸化の阻害によって治療される病理的な状態に罹っている患者に投与する。本発明の予防法においては、酸化ストレスに暴露された結果、ある疾患を発症する危険性のある患者に、該化合物の治療上有効な量を投与する。これらの化合物は、特に、炎症性の成分を含む、中枢神経系の障害における酸化の予防および/または治療において、その用途を見出すことができる。
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、該神経系の神経変性状態の治療および/または予防のために使用することができ、該状態は、例えばフリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)およびピック病を包含するが、これらに制限されない。一態様において、治療上有効な量の化合物(例えば、毎日約10mg〜約4gなる範囲の量)を経口投与して、慢性的な神経変性性の疾患の治療および/または予防を行う。
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、また例えば頭蓋骨折およびその結果としての浮腫、振とう症、挫傷、脳出血、剪断病変(shearing lesions)、硬膜外血腫、硬膜下血腫、および脊髄損傷(例えば、脊髄の圧縮または屈曲による機械的な損傷)等の、中枢神経系に対する外傷を治療および/または予防するのに使用できる。一態様において、化合物を静脈内注射または中枢神経系への直接的な注入(即ち、鞘内(IT)または脳内経路で)により投与して、該中枢神経系の外傷状態を治療および/または予防する。他の態様では、化合物の治療上有効な量(例えば、IVまたはIMについては、約25mg〜約500mgなる範囲の量およびITについては約5mg〜約100mgなる範囲の量)を投与して、該中枢神経系の外傷状態を治療および/または予防する。
【０１２１】
上記式(I)-(XVIII)の化合物は、また抗-痙攣剤として使用して、発作(例えば、癲癇性の発作)を治療および/または予防することができる。痙攣を治療および/または予防する方法は、治療上有効な量の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む。一態様において、これら化合物を経口投与して、痙攣を治療および/または予防する。他の態様では、これら化合物を腸管外投与して、痙攣を治療および/または予防する。更に別の態様では、これら化合物を、毎日約10mg〜約4gなる範囲の量で投与して、痙攣を治療および/または予防する。
上記疾患または障害を治療および/または予防するのに使用する場合、上記式(I)-(XVIII)の化合物および/またはこれらを含む薬理組成物は、単独で、または他の薬剤との組合せで、投与または適用できる。これら化合物および/または組成物は、また単独で、または他の上記式(I)-(XVIII)の化合物を含む、他の薬理的に活性な薬剤との組合せで、投与または適用できる。
上記式(I)-(XVIII)の化合物またはこれを含む組成物の、治療上有効な量を患者に投与することによる、治療並びに予防法をここに与える。該患者は動物であり得、またより好ましくは哺乳動物であり、およびより一層好ましくはヒトである。
【０１２２】
上記式(I)-(XVIII)の化合物および/またはその薬理組成物は、好ましくは経口投与される。該化合物および/またはその薬理組成物は、また任意の他の有利な経路、例えば注入または濃縮塊注射、上皮または粘膜皮膚のライニング(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等)を介する吸収によって、投与することも可能である。投与は、全身的または局所的であり得る。様々な放出系(例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入)が公知であり、これらは、化合物および/または薬理組成物を投与するのに使用できる。投与方法は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜下、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、局所、特に耳、鼻、目、または皮膚を含むが、これらに限定されない。
特定の態様では、治療を要する領域に、一種またはそれ以上の化合物および/または薬理組成物を局所的に投与することが有利であり得る。これは、例えば限定的な意味では無しに、外科手術中の局所的注入、局部的適用により、例えば手術後の傷の手当用品と共に、注射により、カテーテルの使用により、座剤の使用により、あるいはインプラントの使用により達成することができ、該インプラントは、多孔性、無孔性、またはゼラチン製材料、例えばシアラスティック(sialastic)膜または繊維である。一態様において、投与は、癌または動脈の該当するサイト(または前(former)サイト)における直接注射により実施できる。
幾つかの態様では、一種以上の化合物またはその薬理組成物を、心室内、鞘内、および硬膜下注射を含む、任意の適当な経路で、中枢神経系に導入することが望ましいことであり得る。心室内注射は、例えばオマヤ(Ommaya)リザーバ等のリザーバと接続された心室内カテーテルによって容易に行うことができる。
一態様において、本発明の化合物および/または薬理組成物は、持続放出系、好ましくは経口徐放系によって放出することができる。一態様において、ポンプを使用することができる(Langerの上記文献; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201; Saudek等, N. Engl. J. Med., 1989, 321:574)。
【０１２３】
他の態様では、ポリマー材料を使用することができる(「制御放出の医学的応用(Medical Applications of Controlled Release)」Langer & Wise(編), CRC Pres., フロリダ州、ボカラトン(1974);「制御された薬物の生体利用性(Controlled Drug Bioavailability)」薬物製品のデザインおよび性能(Drug Product Design and Performance), Smolen & Ball(編), Wiley, N.Y. (1984); Langer等, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23:61; Levy等, Science, 1985, 228:190; During等, Ann. Neurol., 1989, 25:351; Howard等, J. Neurosurg., 1989, 71:105を参照のこと)。
更に他の態様では、経口徐放性放出のために、ポリマー材料を使用する。好ましいポリマーは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース(最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)を含む。他の好ましいセルロースエーテルも記載されている(Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3):1-9)。薬物の放出に影響を与える因子は、当業者には周知であり、また当分野において記載されている(Bamba等, Int. J. Pharm., 1979, 2:307)。
更に別の態様では、腸溶性被覆を施した処方物を、経口持続放出投与のために利用できる。好ましい被覆材料は、pH-依存性の溶解度(即ち、pH-制御放出性)を持つポリマー、緩慢なまたはpH-依存性の膨潤、溶解または侵食率を示す(即ち、時間-制御放出性の)ポリマー、酵素により分解される(即ち、酵素-制御放出性の)ポリマーおよび圧力の増加により崩壊するフィルム層を形成する(即ち、圧力-制御放出性の)ポリマーを包含する。
更に別の態様では、経口持続放出投与のために浸透圧放出系を使用することができる(Verma等, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708)。好ましい一態様において、オロス(OROSTM)浸透圧デバイスが、経口徐放型放出デバイスとして使用される(Theeuwes等, 米国特許第3,845,770号; Theeuwes等, 米国特許第3,916,899号)。
【０１２４】
吸入による投与のため、多くの異なるデバイスによって、化合物を有利に肺に放出することができる。例えば、適当な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む、キャニスタを使用するメータードドーズインハラー(Metered Dose Inhaler; MDI)を使用して、化合物を直接肺に放出することができる。
あるいはまた、ドライパウダーインハラー(Dry Powder Inhaler; DPI)デバイスを使用して、化合物を肺に放出することができる(例えば、Raleigh等, Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40:397を参照のこと)。DPIデバイスは、典型的に、ガスの噴出等のメカニズムを利用して、容器内部に乾燥粉末の雲を生成し、次いでこれを、患者が吸入できるものであり、このデバイスは、当分野において周知であり、また多くの販売元から購入することができる。評判の良い変形の一つは、多重投与型のDPI(MDDPI)装置であり、これは1回を越える治療用量の放出を可能とする。例えば、吸入器または通気器において使用するための、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジが、化合物および適当な粉末基剤、例えばこれらの装置で使用するための、ラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含むように処方できる。化合物を肺に放出するのに使用できる他の型のデバイスは、例えばCA、ハイワードのアラジン社(Aradigm Corporation)により供給される、液体噴霧デバイスである。液体噴霧装置は、極めて細いノズル穴を用いて、液状薬物処方物をエーロゾル化し、次いでこれを直接肺に吸入させることが可能である。
一態様においては、ネブライザデバイスを用いて、化合物を肺に放出する。ネブライザは、例えば超音波エネルギーを利用して、液状薬物処方物からエーロゾル生成し、容易に吸入できる微細粒子を形成している(例えば、Verschoyle等, British J. Cancer, 1999, 80(別冊2):96; Armer等, 米国特許第5,954,047号; van der Linden等, 米国特許第5,950,619号; van der Linden等, 米国特許第5,970,974号を参照のこと)。
【０１２５】
他の態様では、電気水力学的(EHD)エーロゾルデバイスを使用して、化合物を肺に放出する。EHDエーロゾルデバイスは、電気エネルギーを用いて液状薬物溶液または懸濁液をエーロゾル化する(例えば、Noakes等, 米国特許第4,765,539号; Coffee, 米国特許第4,962,885号; Coffee, 国際公開WO 94/12285; Coffee, 国際公開WO 94/14543; Coffee, 国際公開WO 95/26234; Coffee, 国際公開WO 95/26235; Coffee, 国際公開WO 95/32807を参照のこと)。ある化合物の電気化学的特性は、EHDエーロゾルデバイスによって、該化合物を肺に放出する際に、最適化するための重要なパラメータであり得、このような最適化は、当業者によって日常的に行われている。EHDエーロゾルデバイスは、既存の肺放出技術よりも、より効率的な薬物の肺への放出を可能とする。化合物を肺内部に放出するための他の方法は、当業者には周知であろう。
上記式(I)〜(XVIII)の化合物および/またはこのような化合物を含有する組成物は、好ましくは患者にインビトロで投与した際に、治療または予防レベルのプロポフォールを与える。如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、該化合物の保護(前)部分(promoiety, promoieties)は、化学的におよび/または酵素的に開裂可能である。胃、腸内腔、腸組織、血液、肝臓、脳または哺乳動物の任意の他の適当な組織に存在する一種以上の酵素が、該投与された化合物の保護部分を酵素的に開裂し得る。
【０１２６】
如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、これら化合物の保護部分は、胃腸管(例えば、胃または腸内腔)による吸収前に、および/または胃腸管(例えば、腸組織、血液、肝臓または哺乳動物の任意の他の適当な組織)による吸収後に、開裂することができる。好ましくは、プロポフォールは、腸粘膜バリアを横切って移動する際に、保護部分と複合状態のままであり、前全身性の(presystemic)代謝から保護されている。一態様において、これら化合物は、基本的に小腸上皮細胞内でプロポフォールに代謝されることはないが、全身性の循環系内で、親薬物まで代謝される。胃腸管による吸収後の、これら化合物の保護部分の開裂は、能動輸送、受動拡散により、あるいは能動および受動過程両者の混成により、これらプロドラッグの全身性循環系内での吸収が可能となる。一態様において、本発明の化合物は、腸内ペプチド輸送体PEPT1との相互作用を介して活発に吸収される。
胃腸管による吸収後の、上記式(I)〜(XVIII)の化合物の保護部分の開裂は、これら化合物が、大腸から全身的循環系内への吸収を可能とする。一態様において、上記式(I)〜(XVIII)の化合物および/または該化合物を含有する薬理組成物は、好ましくは持続放出系として投与される。他の態様では、これら化合物および/または薬理組成物は、経口徐放式投与によって放出される。好ましくは、この態様において、該化合物および/または薬理組成物は、1日当たり2回(より好ましくは、1日当たり1回)投与される。
【０１２７】
薬理組成物
本発明の薬理組成物は、治療上有効な量の、1種以上の上記式(I)〜(XVIII)の化合物を、好ましくは純粋な形状で、患者に投与するのに適した形状を与えるための、適当量の製薬上許容される賦形剤を含む。患者に静脈内投与する場合、該化合物および製薬上許容される賦形剤は、好ましくは滅菌状態にある。化合物を静脈内投与する場合、水が好ましい賦形剤である。塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射溶液用の液体賦形剤として使用できる。適当な製薬上のビヒクルは、賦形剤例えば澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等をも含む。本発明の組成物は、望ましい場合には、少量の湿潤剤、または乳化剤、またはpH緩衝剤等を含むこともできる。更に、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することも可能である。
式(I)または(II)の化合物を含有する薬理組成物は、公知の混合、溶解、造粒、糖剤-形成、粉砕、混練、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって、製造することができる。薬理組成物は、1種以上の生理的に許容される担体、稀釈剤、賦形剤、助剤を用いて、公知の方法で処方することができる。これらは、化合物を、薬学的に使用できる調剤に加工することを容易にする。適当な処方物は、選択された投与経路に依存する。
本発明の薬理組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、散剤、徐放性処方物、座剤、乳剤、エーロゾル、スプレー、懸濁液または他の任意の使用に適した形状をとることができる。一態様において、製薬上許容されるビヒクルは、カプセルである(例えば、Grosswald等, 米国特許第5,698,155号を参照のこと)。適当な製薬ビヒクルの他の例は、公知文献に記載されている(レミントンズファーマシューティカルサイエンス(Remington's Pharmaceutical Science), フィラデルフィアカレッジオブファーマシー＆サイエンス、第19版、1995を参照のこと)。好ましい薬理組成物は、経口放出用に処方される。
【０１２８】
経口放出用の薬理組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル、シロップまたはエリキシル剤等の形状であり得る。経口投与される薬理組成物は、一種以上の随意薬剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント等の香料、冬緑油、チェリー着色剤および保存剤を含み、製薬上風味の良い調剤を得ることができる。更に、錠剤およびピル形状において、該薬理組成物を被覆して、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、結果として延長された期間に渡る徐放作用を与えることができる。浸透圧的に活性な駆動化合物(driving compound)で包囲された、選択的透過膜も、経口投与される化合物および薬理組成物にとって適したものである。これら最近のプラットフォーム(platforms)において、該カプセルを包囲する環境からの流体は、該駆動化合物によって取込まれ、これを膨潤し、開口部から該薬剤または薬剤組成物を排除する。これら放出プラットフォームは、迅速放出処方物の穂状のプロフィールとは逆に、本質的に0次の放出プロフィールを与えることができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレート等の時間遅延物質を使用することも可能である。経口用薬理組成物は、マニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的なビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、好ましくは製薬グレードのものである。
【０１２９】
例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の経口液状調剤にとって、適当な担体、賦形剤または稀釈剤は、水、塩水、アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、オイル類、アルコール類、pH4〜pH6なる範囲の僅かに酸性のバッファー(例えば、約5mM〜約50mMなる範囲のアセテート、シトレート、アスコルベート)等を含む。更に、香味料、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等を添加することも可能である。
式(I)〜(XVIII)の化合物は、また座剤または滞留型浣腸剤等の、例えばココアバターまたは他のグリセライド等の公知の座剤用基剤を含む、直腸または膣用薬理組成物として処方することも可能である。
前に記載した処方物に加えて、式(I)〜(XVIII)の化合物は、またデポ剤として処方することも可能である。このような長期作用型の処方物は、移植(例えば、皮下または筋肉内)により、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。このように、例えば本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容されるオイル内のエマルション)、またはイオン交換樹脂、または難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩と共に処方できる。
式(I)〜(XVIII)の化合物が酸性である場合、これら化合物は、上記処方物の何れかにおいて、遊離酸、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはN-オキシドとして含めることができる。製薬上許容される塩は、実質的に該遊離酸の活性を維持し、また塩基との反応により製造でき、対応する遊離酸よりも、水性および他のプロトン系溶媒に対して、より可溶性となる傾向がある。
【０１３０】
ネブライザおよび液体スプレーデバイスおよびEHDエーロゾルデバイスと共に使用するのに適した、液状薬物処方物は、典型的に製薬上許容される担体と共に該化合物を含む。好ましくは、製薬上許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボン等の液体である。場合により、他の物質を添加して、これら化合物の溶液または懸濁液のエーロゾル特性を変えることができる。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸等の液体である。エーロゾルデバイスにおいて使用するのに適した、液状薬物溶液または懸濁液を処方する他の方法は、当業者には公知である(例えば、Beisalski, 米国特許第5,112,598号; Beisalski, 米国特許第5,556,611号)。
組合せ療法
幾つかの態様において、式(I)〜(XVIII)の化合物は、少なくとも1種の他の治療用薬剤との、組合せ(混合)治療において使用することができる。本発明の化合物および他の治療用薬剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用できる。好ましい一態様において、プロポフォールプロドラッグ化合物を含む組成物は、例えば他の鎮静剤、催眠薬または麻酔剤(例えば、プロポフォール)等の他の治療薬の投与と同時に投与される。該他の治療薬は、該プロポフォールプロドラッグ化合物と同一の組成物の一部または異なる組成物であり得る。他の態様では、プロポフォールプロドラッグ化合物を含む組成物は、例えば他の鎮静剤、催眠薬または麻酔剤(例えば、プロポフォール)等の他の治療薬の投与に先立って、またはその投与に引続き投与される。
【実施例】
【０１３１】
本発明を、以下の実施例を参照することによって、更に明らかにするが、これら実施例は式(I)〜(XVIII)で示される化合物の製造、このような化合物を含有する組成物、およびこのような化合物および組成物を使用するためのアッセイを記載する。本発明の範囲を逸脱することなしに、材料および方法両者に対して、多くの変更を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。
以下の実施例において、下記の略号は、以下のような意味を持つ。略号が定義されていない場合には、それは一般的に受容れられている意味を持つ。
Aib = α-アミノイソ酪酸；Atm = 大気；Boc = t-ブチルオキシカルボニル；Bzl = ベンジル；Cbz = カルボベンジルオキシ；Dap = L-2,3-ジアミノプロピオン酸；DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド；DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン；DMEM = ドゥルベコ最小イーグル培地；DMF = N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO = ジメチルスルホキシド；Fmoc = 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；g = グラム；h = 時間；HBSS = ハンクス緩衝塩溶液；L = リッター；LC/MS = 液体クロマトグラフィー/マススペクトル法；M = モル；min = 分；mL = ミリリットル；mmol(mM) = ミリモル；NHS = N-ヒドロキシサクシンイミド；PBS = リン酸緩衝塩水；THF = テトラヒドロフラン；TFA = トリフルオロ酢酸；TMS = トリメチルシリル；μL = マイクロリットル；μM = マイクロモル；v/v = 体積/体積
【０１３２】
実施例1
Boc-Asp(O-プロポフォール)-OBzl (101)
Boc-Asp-OBzl (322mg、1.0mM)、DMAP(12mg、0.1mM)およびプロポフォール(175μL、0.9mM)の均一なテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に、室温にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド(308mg、1.5mM)を添加した。4h撹拌後、ジシクロヘキシルウレアを濾過し、この溶液をエーテル(100mL)で希釈した。このエーテル相を、10％クエン酸溶液(2×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×25mL)、および塩水(2×25mL)で洗浄した。得られる有機相を、Na2SO4上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られる粗製化合物を、シリカゲル(ビオテージ(Biotage))上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至10％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出して、表記化合物(101)(400mg、収率83％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.34 (m, 5H), 7.16 (m, 3H), 5.20 (d, J=1.6Hz, 2H), 4.68 (dd, J1=5.6, 7.6Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J=7.6, 16.8Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.1 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 506.34 (M+Na+)。
H-Asp(O-プロポフォール)-OBzl (102)
化合物(101)を、ジクロロメタン(70mL)中の30％TFA (30mL)で、30分間処理し、該溶媒を減圧下で除去して、表記化合物を得たが、これを、さらに精製することなしに次の反応で使用した。MS (ESI): m/z: 385.85 (M+H+)。
Boc-Asp(O-プロポフォール)-OH (103)
500mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、化合物(101)のメタノール溶液を添加した。得られた混合物を、3回脱気し、その後水素をバルーン装置を用いて導入した。この懸濁した混合物を、4hに渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮して、表記化合物を得たが、これを、さらに精製することなしに次の反応で使用した。MS (ESI): m/z: 392.32 (M-H+)。
【０１３３】
Boc-Glu(O-プロポフォール)-OBzl (104)
Boc-Glu-OBzl (7.20g、0.213M)、DMAP(0.261g、0.021M)およびプロポフォール(3.76mL、0.20M)の均一なテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、室温にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.72g、0.278M)を添加した。4h撹拌後、ジシクロヘキシルウレアを濾過し、この溶液をエーテル(250mL)で希釈した。このエーテル相を、10％クエン酸溶液(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100mL)、および塩水(2×100mL)で洗浄した。得られる有機相を、Na2SO4上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られる粗製化合物を、シリカゲル(ビオテージ)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至10％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出して、表記化合物(8.20g、収率77％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ：7.36 (m, 5H), 7.15 (m, 3H), 5.21 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 521.36 (M+Na+)。
H-Glu(O-プロポフォール)-OBzl (105)
化合物(104)を、ジクロロメタン(105mL)中の30％TFA (45mL)で処理して、表記化合物(105)を得たが、これを、さらに精製することなしに次の反応で使用した。MS (ESI): m/z: 398.37 (M+H+)。
Boc-Glu(O-プロポフォール)-OH (106)
500mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、化合物(104)のメタノール溶液を添加した。得られた混合物を、3回脱気し、その後水素をバルーン装置を用いて導入した。この懸濁した混合物を、4時間に渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮して、表記化合物を得たが、これを、さらに精製することなしに次の反応で使用した。MS (ESI): m/z: 407.31 (M-H+)。
【０１３４】
実施例2
H-Ala-Asp(O-プロポフォール)-OH (107)
アセトニトリル(5mL)中の、CBz-Ala-OH (601mg, 2.7mM)の均一な溶液に、DCC (667mg、3.2mM)を添加した。次いで、N-ヒドロキシサクシンイミド(434mg、3.8mM)を添加し、室温にて4時間反応させた。生成したジシクロヘキシルウレアを濾過し、この濾液に、化合物(102)(1.03g、2.7mM)を添加した。トリエチルアミン(5mL)を添加し、6時間撹拌した後、この溶液を酢酸エチル(200mL)で抽出し、10％クエン酸溶液(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)、および塩水(2×50mL)で洗浄した。得られる有機相を、Na2SO4上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られる粗製化合物を、シリカゲル(ビオテージ)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至20％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出し、次いでこの溶出液を、減圧濃縮して、白色固体を得た。この生成物を50％酢酸エチル：ヘキサン溶液に溶解し、100mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、3回脱気し、次に水素をバルーン装置を用いて導入した。この懸濁した溶液を、12時間に渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮し、分取LC/MSで精製して、表記化合物(107)(422mg、収率43％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.16 (m, 3H), 4.63 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H), 3.90 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 365.32 (M+H+)。
実施例3：H-Phe-Asp(O-プロポフォール)-OH (108)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、CBz-Phe-OHに代えて、表記化合物(108)を得た。MS (ESI): m/z: 441.32 (M+H+)。
実施例4：H-β-Ala-Asp(O-プロポフォール)-OH (109)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、CBz-β-Ala-OHに代えて、表記化合物(109)を得た。MS (ESI): m/z: 365.32 (M+H+)。
【０１３５】
実施例5：H-Abu-Asp(O-プロポフォール)-OH (110)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、H-CBz-2-アミノ酪酸に代えて、表記化合物(110)を得た。MS (ESI): m/z: 379.40 (M+H+)。
実施例6：H-Orn-Asp(O-プロポフォール)-OH (111)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、α-N-CBz-δ-N-CBz-オルニチンに代えて、表記化合物(111)を得た。MS (ESI): m/z: 408.33 (M+H+)。
実施例7：H-NVal-Asp(O-プロポフォール)-OH (112)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、CBz-ノルバリンに代えて、表記化合物(112)を得た。MS (ESI): m/z: 393.48 (M+H+)。
実施例8：H-Sar-Asp(O-プロポフォール)-OH (113)
化合物(107)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHを、CBz-Sar-OHに代えて、表記化合物(113)を得た。MS (ESI): m/z: 388.27 (M+Na+)。
実施例9：H-Asp(O-プロポフォール)-O-トリチル樹脂 (114)の製造
2-クロロトリチル樹脂(4.1g、使用量1.69mM/g)およびFmoc-Asp(O-プロポフォール)-OH(14.7ｍM)を、DMF(50ｍL)中に分散させた懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.1mL、29.8mM)およびO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(5.6g、14.7mM)を添加した。得られたこの反応混合物を、室温にて12時間振とうした。該樹脂を濾過し、DMF(3×50mL)、メタノール(3×50mL)およびジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した。次いで、20％(v/v)ピペリジン/DMF溶液(50mL)を、該樹脂に添加し、室温にて1時間振とうした後、該樹脂を濾過し、DMF(3×50mL)、メタノール(3×50mL)およびジクロロメタン(3×50mL)で洗浄し、デシケータ中で24時間乾燥させた。表記樹脂を得たが、次の段階に送った。
【０１３６】
実施例10：H-Asn-Asp(O-プロポフォール)-OH (115)
該樹脂(114)(650mg、使用量1.3mM/g)のDMF(8ｍL)懸濁液に、Boc-Asn-OH(392mg、1.7mM)、ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL、4.5mM)およびO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(642mg、1.7mM)を含む、均一なDMF溶液を添加した。この反応混合物を12時間振とうし、次いで該樹脂を濾過し、DMF(3×15mL)、メタノール(3×150mL)およびジクロロメタン(3×15mL)で洗浄した。この樹脂を、CH2Cl2(4mL)中の75％TFA(11mL)中に6時間浸した。この樹脂を、CH2Cl2で洗浄し、併合した濾液を集めて、減圧濃縮し、分取LC/MSによって精製して、54mgの表記化合物(115)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD)：δ：7.16 (m, 3H), 4.71 (dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 4.16 (dd, J=3.6, 9.6Hz, 1H), 3.29-3.24 (dd, J=4.8, 17.2Hz, 1H), 3.17-3.11 (dd, J=7.6, 17.6Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.77-2.70 (dd, J=9.6, 16.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 408.67 (M+H+)。
実施例11：H-Arg-Asp(O-プロポフォール)-OH (116)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Arg(Mtr)-OHに代え、更に最後の浸漬段階において、該樹脂を95％TFA(14mL)およびジクロロメタン(0.8mL)に12時間浸して、表記化合物(116)を得た。MS (ESI): m/z: 451.50 (M+H+)。
実施例12：H-Asp-Asp(O-プロポフォール)-OH (117)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Asp(O-t-Bu)-OHに代えて、表記化合物(117)を得た。MS (ESI): m/z: 409.31 (M+H+)。
実施例13：H-Cys-Asp(O-プロポフォール)-OH (118)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Cys(STrt)-OHに代え、更に最後の浸漬段階において、該樹脂を95％TFA(14ｍL)およびジクロロメタン(0.5mL)および1％のトリイソプロピルシラン(0.5mL)に6時間浸して、表記化合物(118)を得た。MS (ESI): m/z: 397.39 (M+H+)。
【０１３７】
実施例14：H-Leu-Asp(O-プロポフォール)-OH (119)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Leu-OHに代えて、表記化合物(119)を得た。MS (ESI): m/z: 407.39 (M+H+)。
実施例15：H-Lys-Asp(O-プロポフォール)-OH (120)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、α-N-Boc-ε-N-Boc-Lys-OHに代えて、表記化合物(120)を得た。MS (ESI): m/z: 422.61 (M+H+)。
実施例16：H-Met-Asp(O-プロポフォール)-OH (121)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Met-OHに代えて、表記化合物(121)を得た。MS (ESI): m/z: 425.14 (M+H+)。
実施例17：H-Tyr-Asp(O-プロポフォール)-OH (122)
化合物(115)の製造手順に従い、かつBoc-Asn-OHを、Boc-Tyr(O-t-Bu)-OHに代えて、表記化合物(122)を得た。MS (ESI): m/z: 457.33 (M+H+)。
実施例18：H-Ala-Glu(O-プロポフォール)-OH (123)
化合物(107)の製造手順に従い、かつ化合物(102)を化合物(105)に代えて、表記化合物(123)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.16 (m, 3H), 4.35 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 3.96 (q, J=7.2, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 379.34 (M+H+)
実施例19：H-Asn-Glu(O-プロポフォール)-OH (124)
化合物(123)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHをCBz-Asn-OHに代えて、表記化合物(124)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.16 (m, 3H), 4.38 (dd, J=7.6, 5.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.2, 3.6Hz, 1H), 3.00 (dd, J=16.8, 3.6Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 422.35 (M+H+)。MS (ESI): m/z: 422.35 (M+H+)。
【０１３８】
実施例20：H-Leu-Glu(O-プロポフォール)-OH (125)
化合物(123)の製造手順に従い、かつCBz-Ala-OHをCBz-Leu-OHに代えて、表記化合物(125)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.16 (m, 3H), 4.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.4, 5.6Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H), 0.98 (m, 6H); MS (ESI): m/z: 421.40 (M+H+)。
実施例21：H-Asp(O-プロポフォール)-Val-OH (126)
アセトニトリル(5mL)中の化合物(103)(874mg、2.2mM)の均一な溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(550mg、2.7mM)を添加した。次いで、N-ヒドロキシサクシンイミド(358mg、3.1mM)を添加し、この反応を6時間進行させた。得られたジシクロヘキシルウレアを濾過し、この濾液に、H-Val-O-t-Bu塩酸塩(499mg、2.2mM)を添加した。トリエチルアミン(5mL)を添加し、6時間撹拌した後、この溶液を、酢酸エチル(100mL)で抽出し、10％クエン酸溶液(2×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×25mL)、および塩水(2×25mL)で洗浄した。得られる有機相を、Na2SO4上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られる粗製化合物を、シリカゲル(ビオテージ)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至10％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出し、次いでこの溶出液を、減圧濃縮した。次に、この生成物を、ジクロロメタン(51mL)中の30％TFA(24mL)で45分間処理し、減圧濃縮し、得られた残渣を、分取LC/MSによって精製し、表記化合物(126)(72mg、収率8％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.19 (m, 3H), 4.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H), 3.23-3.16 (dd, J=8.8, 18.4Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 12H), 1.04 (dd, J=6.4, 9.6Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 393.35 (M+H+)。
【０１３９】
実施例22：H-Asp(O-プロポフォール)-Ile-OH (127)
L-イソロイシン-O-トリチル樹脂を、Fmoc-Asp(O-プロポフォール)-OHの代わりにFmoc-Ileを使用して、実施例9に概説したプロトコールに従って製造した。このイソロイシン担持樹脂(500mg、使用量1.3mM/g)および化合物(103)(1.3mM)をDMF(8ｍL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.68mL、3.9mM)中に懸濁し、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル) N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(493mg、1.3mM)を添加した。この反応混合物を12時間振とうし、その後該樹脂を濾過し、DMF(3×15mL)、メタノール(3×15mL)およびジクロロメタン(3×15mL)で濯いだ。次いで、この樹脂を、CH2Cl2(4mL)中の75％TFA(11mL)中に6時間浸した。この樹脂を、CH2Cl2で洗浄し、併合した濾液を集めて、減圧濃縮し、分取LC/MSによって精製して、表記化合物(127)を得た(32mg、収率12％)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ：7.18 (m, 3H), 4.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.6, 8.8Hz, 1H), 3.46 (dd, J=4.0, 18.4Hz, 1H), 3.19-3.12 (dd, J=8.8, 18Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.2 (d, J=6.8Hz, 12H), 0.98 (d, J=9.2Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H); MS (ESI): m/z: 407.36 (M+H+)。
実施例23： H-Asp(O-プロポフォール)-Ala-OH (128)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂をAla-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(128)を得た。MS (ESI): m/z: 365.32 (M+H+)。
実施例24： H-Asp(O-プロポフォール)-Asp-OH (129)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂をAsp(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(129)を得た。MS (ESI): m/z: 409.26 (M+H+)。
【０１４０】
実施例25： H-Asp(O-プロポフォール)-Gln-OH (130)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂をGln-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(130)を得た。MS (ESI): m/z: 422.32 (M+H+)。
実施例26： H-Asp(O-プロポフォール)-Glu-OH (131)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂をGlu(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(131)を得た。MS (ESI): m/z: 423.28 (M+H+)。
実施例27： H-Asp(O-プロポフォール)-Gly-OH (132)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂を、Gly-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(132)を得た。MS (ESI): m/z: 351.30 (M+H+)。
実施例28： H-Asp(O-プロポフォール)-Leu-OH (133)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂を、Leu-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(133)を得た。MS (ESI): m/z: 407.36 (M+H+)。
実施例29： H-Asp(O-プロポフォール)-Met-OH (134)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂を、Met-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(134)を得た。MS (ESI): m/z: 425.31 (M+H+)。
実施例30： H-Asp(O-プロポフォール)-Phe-OH (135)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂を、Phe-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(135)を得た。MS (ESI): m/z: 441.32 (M+H+)。
実施例31： H-Asp(O-プロポフォール)-Pro-OH (136)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂を、Pro-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(136)を得た。MS (ESI): m/z: 391.31 (M+H+)。
実施例32： H-Asp(O-プロポフォール)-Ser-OH (137)
化合物(127)の製造手順に従い、かつイソロイシン-O-トリチル樹脂をSer(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(137)を得た。MS (ESI): m/z: 381.29 (M+H+)。
【０１４１】
実施例33： H-Glu(O-プロポフォール)-Ala-OH (138)
実施例9において略述したプロトコールに従って、但しFmoc-Asp(O-プロポフォール)-OHを、Fmoc-Alaに代えて、アラニン-O-トリチル樹脂を製造した。このアラニン担持樹脂(1.5g、使用量0.5mM/g)および化合物(106; 1.4mM)を、DMF(15ｍL)中に懸濁し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.2mM)およびO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(531mg、1.4mM)を添加した。この反応混合物を、12時間振とうし、その後該樹脂を濾過し、この反応混合物を12時間振とうし、その後該樹脂を濾過し、DMF(3×15mL)、メタノール(3×15mL)およびジクロロメタン(3×15mL)で濯いだ。次いで、この樹脂を、CH2Cl2(4mL)中の75％TFA(11mL)中に6時間浸した。この樹脂を、CH2Cl2で洗浄し、併合した濾液を集めて、減圧濃縮し、分取LC/MSによって精製して、表記化合物(138)を得た(30mg、収率10％)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.31 (q, J=2.8Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 379.34 (M+H+)。
実施例34：H-Glu(O-プロポフォール)-Arg-OH (139)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Arg(Mtr)-O-トリチル樹脂に代え、更に最後の浸漬段階において、該樹脂を95％TFA(14mL)およびジクロロメタン(0.8mL)に12時間浸して、表記化合物(139)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.22 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 464.34 (M+H+)。
【０１４２】
実施例35：H-Glu(O-プロポフォール)-Asp-OH (140)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Asp(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(140)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.65 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.82 (dd, J=16, 7.2Hz, 1H), 2.30 (q, J=12Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 423.31 (M+H+)。
実施例36：H-Glu(O-プロポフォール)-Gln-OH (141)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Asn-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(141)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.29 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.29 (q, J=7.6Hz, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 436.30 (M+H+)。
実施例37：H-Glu(O-プロポフォール)-Glu-OH (142)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Glu(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(142)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.65 (dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 437.30 (M+H+)。
実施例38：H-Glu(O-プロポフォール)-Gly-OH (143)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Gly-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(143)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.71 (ABq, J=108, 17.2Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 365.34 (M+H+)。
【０１４３】
実施例39：H-Glu(O-プロポフォール)-Ile-OH (144)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Ile-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(144)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.32 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.0Hz, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 13H), 0.97 (m, 6H); MS (ESI): m/z: 421.35 (M+H+)。
実施例40：H-Glu(O-プロポフォール)-Leu-OH (145)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Leu-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(145)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.38 (dd, J=10.4, 4.8Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 13H), 0.97 (dd, J=6.4, 4.4Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 421.35 (M+H+)。
実施例41：H-Glu(O-プロポフォール)-Lys-OH (146)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Lys(ε-N-Boc)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(146)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.65 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.92 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 436.39 (M+H+)。
実施例42：H-Glu(O-プロポフォール)-Met-OH (147)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Met-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(147)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 4.40 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 439.30 (M+H+)。
【０１４４】
実施例43：H-Glu(O-プロポフォール)-Phe-OH (148)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Phe-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(148)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 4.55 (dd, J=9.2, 4.8Hz, 1H), 3.82 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.28-3.00 (dd, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 455.35 (M+H+)。
実施例44：H-Glu(O-プロポフォール)-Ser-OH (149)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂を、Ser(O-t-Bu)-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(149)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.39 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.00 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 395.51 (M+H+)。
実施例45：H-Glu(O-プロポフォール)-Val-OH (150)
化合物(138)の製造手順に従い、かつAla-O-トリチル樹脂をVal-O-トリチル樹脂に代えて、表記化合物(150)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.28 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H), 1.00 (dd, J=11.6, 6.4Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 407.52 (M+H+)。
【０１４５】
実施例46：H-Val-O-プロポフォール (151)
トルエン(5mL)中にBoc-バリン-OH(234mg、1.1mM)を溶解した均一な溶液に、DCC(333mg、1.6mM)、DMAP(11mg、0.1mM)およびプロポフォール(199μL、1.1mM)を添加し、またこの反応混合物を、該溶液が均一となるまで撹拌した。次いで、60℃の油浴につけ、更に8時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、ジシクロヘキシルウレアを濾別し、得られる溶液をエーテル(100mL)で希釈した。該エーテル相を10％クエン酸(2×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×25mL)および塩水(2×25mL)で洗浄した。この有機相を、Na2SO4上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた粗製化合物を、シリカゲル上での放射状クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン乃至50％酢酸エチル/ヘキサンなる勾配で溶出した。得られた残渣を、室温にて30分間、ジクロロメタン(16mL)中の20％TFA(4ｍL)で処理した。該溶媒を除去した後、得られた残渣を、分取LC/MSで精製して、表記化合物(151)(60mg、収率20％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.24 (m, 3H), 4.46 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.21-1.19 (d, J=6.8Hz, 15H); MS (ESI): m/z: 278.30 (M+H+)。
実施例47：H-Ala-O-プロポフォール塩酸塩 (152)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Ala-OHに代えた。この所定の化合物を、1N HCl溶液で処理して、その塩酸塩を生成し、表記化合物(152)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.19-7.27 (m, 3H), 4.57 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.81 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 252.44 (M+H+)。
【０１４６】
実施例48：H-Asn-O-プロポフォール塩酸塩 (153)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Asn(Trt)-OHに代えて、粗生成物を得た。この残渣を生成した後、ジクロロメタン(4.5mL)中の90％TFA(45ｍL)および1％のトリイソプロピルシラン(0.5mL)で4時間処理した。該溶媒を除去した後、得られた残渣を、分取LC/MSで精製し、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(153)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.23-7.19 (m, 3H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 294.34 (M+H+)。
実施例49：H-His-O-プロポフォール (154)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-His(Boc)-OHに代えて、表記化合物(154)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 8.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.02-4.99 (dd, J=9.6, 5.6Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.59-3.53 (dd, J=16.0, 9.6Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 317.33 (M+H+)。
実施例50：H-Lys-O-プロポフォール塩酸塩 (155)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、α-N-Boc-Lys(ε-N-Boc)-OHに代えた。LC/MS精製後、得られた残渣を、2モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(155)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.20-7.28 (m, 3H), 4.52 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.01-2.89 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.21-1.20 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 307.36 (M+H+)。
【０１４７】
実施例51：H-Met-O-プロポフォール (156)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Met-OHに代えて、表記化合物(156)を得た。MS (ESI): m/z: 310.22 (M+H+)。
実施例52：H-Phe-O-プロポフォール(157)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Phe-OHに代えて、表記化合物(157)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.43-7.33 (m, 5H), 7.21 (m, 3H), 4.74 (dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 3.62 (dd, J=14, 6.0Hz, 1H), 3.22 (dd, J=14.4, 9.2Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 326.25 (M+H+)。MS (ESI): m/z: 326.25 (M+H+)。
実施例53：H-Ser-O-プロポフォール(158)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Ser(O-t-Bu)-OHに代えて、表記化合物(158)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.17 (m, 3H), 4.39 (t, J=2.8Hz, 1H), 4.16-3.84 (ABq, J=10, 3.2Hz, 2H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 266.33 (M+H+)。
実施例54：H-Asp(O-プロポフォール)-OH (159)
500mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、メタノールに化合物(102)を溶解した溶液を添加した。得られたこの混合物を、3回脱気し、その後、バルーン装置を介して水素を導入した。得られた懸濁混合物を、4時間に渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮して、表記化合物(159)を得た。MS (ESI): m/z: 294.36 (M+H+)。
【０１４８】
実施例55：H-Glu(O-プロポフォール)-OH (160)
500mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、メタノールに化合物(105)を溶解した溶液を添加した。得られたこの混合物を、3回脱気し、その後、バルーン装置を介して水素を導入した。得られた懸濁混合物を、4時間に渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮して、表記化合物(160)を得た。MS (ESI): m/z: 308.39 (M+H+)。
実施例56：H-Ala-Ser(β-OC(O)-O-プロポフォール)-OH (161)
段階A：Boc-Ala-Ser-O-t-Bu (162)
DMF(6ｍL)中に、L-Boc-アラニン(567mg、3mM)およびL-セリンα-t-ブチルエステルを溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1mL、6.2mM)を添加し、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(591mg、3mM)を添加した。この反応混合物を室温にて14時間撹拌し、次いで酢酸エチル40mLで希釈した。この有機溶液を、10％水性クエン酸溶液(2×30mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた粗生成物(162)を、更に精製することなしに使用した。
段階B：2,6-ビス(イソプロピル)フェノキシカルボニルクロリド (163)
ホスゲン(13mL、トルエン中20％)を、窒素雰囲気下でプロポフォール(3.6g、20mM)に添加した。この混合物を0℃に冷却し、N,N-ジメチルアニリン(3.3mL、26mM)を滴下した。この反応混合物を、室温まで徐々に加温し、かつ14時間撹拌した。該溶媒を、減圧下で除去した。得られた粗生成物を、更に精製することなしに次の段階で使用した。
【０１４９】
段階C：Boc-Ala-Ser(β-OC(O)-O-プロポフォール)-O-t-Bu (164)
ジクロロメタン(10mL)中に溶解した、クロロホルメート(163)(720mg、3mM)の氷冷した溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、6mM)を、次いで化合物(162)を添加した。得られた混合物を、室温まで加温し、12時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、10％水性クエン酸溶液(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物(164)を、精製せずに、次の段階で使用した。
段階D：H-Ala-Ser(β-OC(O)-O-プロポフォール)-OH (161)
上記工程からの該粗製化合物(164)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、得られる粗製残渣を、逆相LC/MSで精製して、25mgの表記化合物(161)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.12-7.20 (m, 3H), 4.59 (br.s, 3H), 3.99 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 381.31 (M+H+)。
実施例57：H-Tyr-O-プロポフォール塩酸塩(165)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Val-OHを、Boc-Tyr-OHに代え、LC/MS精製後に、得られた残渣を、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(165)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.26-7.18 (m, 5H), 6.83-6.81 (dd, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.75-4.71 (dd, J=9.2, 5.2Hz, 1H), 3.59-3.54 (dd, J=14.4, 5.6Hz, 1H), 3.16-3.10 (dd, J=14.4, 9.2Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 343.43 (M+H+)。
【０１５０】
実施例58：H-Gln-O-プロポフォール塩酸塩(166)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Gln(tBu)-OHを、Boc-Tyr-OHに代え、LC/MS精製後に、得られた残渣を、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(166)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.26-7.19 (m, 3H), 4.58-4.55 (dd, J=7.6, 5.2Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 308.34 (M+H+)。
実施例59：H-Gly-O-プロポフォール塩酸塩(167)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Gly-OHを、Boc-Tyr-OHに代え、LC/MS精製後に、得られた残渣を、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(167)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.25-7.19 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.19 (d. J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 237.33 (M+H+)。
実施例60：H-Thr-O-プロポフォール塩酸塩(168)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Thr(O-t-Bu)-OHを、Boc-Tyr-OHに代え、LC/MS精製後に、得られた残渣を、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(168)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.25-7.19 (m, 3H), 4.71-4.69 (dd, J=7.6, 5.2Hz, 1H), 4.44 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 281.48 (M+H+)。
実施例61：H-Pro-O-プロポフォール塩酸塩(169)
化合物(151)の製造手順に従い、かつBoc-Pro-OHを、Boc-Tyr-OHに代え、LC/MS精製後に、得られた残渣を、1モル当量の1N HCl水性溶液で処理して、表記化合物(169)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.28-7.21 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 277.42 (M+H+)。
【０１５１】
実施例62：H-Val-Asn-O-プロポフォール (170)
4mLのDMFにBoc-Val-OH(0.28g、1.28mM)を溶解した溶液を、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.5g、1.31mM)で、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.9mM)で処理した。この反応混合物を5分間撹拌し、次いでDMF(1ｍL)中に化合物(153)を溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温にて14時間撹拌した。次に、この混合物を、10％水性クエン酸溶液(15mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈した。これらの相を分離し、得られた有機相を飽和NaHCO3水性溶液(15mL)および塩水(2×15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル(ビオテージ)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至60％酢酸エチル/ヘキサンまでの勾配で溶出した。該溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、無水ジクロロメタン(5mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。この混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧濃縮し、かつ分取LC/MSによって精製し、表記化合物(170)(267mg、収率53％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 5.16 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.17 (t, J=6.8Hz, 12H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z: 408.37 (M+H+)。
実施例63：H-Gly-Asn-O-プロポフォール (171)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Gly-OHで置換えて、表記化合物(171)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09-7.11 (m, 3H), 5.21 (m, 1H), 3.672 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 4H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 350.3 (M+H+)。
【０１５２】
実施例64：H-Ala-Asn-O-プロポフォール (172)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Ala-OHで置換えて、表記化合物(172)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09-7.11 (m, 3H), 5.21 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 4H), 1.48-1.5 (d, J=9.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 364.5 (M+H+)。
実施例65：H-Gln-Asn-O-プロポフォール (173)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Gln-OHで置換えて、表記化合物(173)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.14-7.21 (m, 3H), 5.16-5.19 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 421.3 (M+H+)。
実施例66：H-Ser-Asn-O-プロポフォール (174)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Ser-OHで置換えて、表記化合物(174)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.14-7.21 (m, 3H), 5.16-5.19 (m, 1H), 3.9-3.94 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 4H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 380.3 (M+H+)。
実施例67：H-Dap-Asn-O-プロポフォール (175)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Dap(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(175)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.20-7.14 (m, 3H), 5.16-5.12 (m, 1H), 3.73 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 5H), 1.18-1.14 (t, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 379.39 (M+H+)。
【０１５３】
実施例68：H-Asp-Asn-O-プロポフォール (176)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(176)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.19-7.14 (m, 3H), 5.19 (dd, J=8, 4.8Hz, 1H), 4.14 (dd, J=9.6, 4Hz, 1H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.81-2.75 (dd, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 2.59-2.52 (dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 408.37 (M+H+)。
実施例69：H-Tyr-Asn-O-プロポフォール (177)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Tyr-OHで置換えて、表記化合物(177)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.15 (m, 3H), 7.10-7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.18 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.97-3.94 (dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd, J=14.4, 5.2Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 4H), 2.88-2.82 (dd, J=16.8, 10Hz, 1H), 1.18-1.15 (t, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 456.64 (M+H+)。
実施例70：H-Asp-Ala-O-プロポフォール (178)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで、また化合物(153)を化合物(152)で置換えて、表記化合物(178)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 4.80-4.75 (q, J=7.2Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.82-2.76 (dd, J=16.4, 3.6Hz, 1H), 2.58-2.51 (dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 365.17 (M+H+)。
【０１５４】
実施例71：H-Val-Ala-O-プロポフォール (179)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつ化合物(153)を化合物(152)で置換えて、表記化合物(179)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 4.83-4.78 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.66 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.4Hz, 12H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.2Hz, 3H); MS (ESI): m/z: 349.18 (M+H+)。
実施例72：H-Dap-Ala-O-プロポフォール (180)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Dap(Boc)-OHで、また化合物(153)を化合物(152)で置換えて、表記化合物(180)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 4.80-4.75 (q, J=7.6Hz, 1H), 3.81-3.77 (dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 3.27-3.22 (dd, J=13.2, 5.2Hz, 1H), 3.05-3.00 (dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 1.67 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 336.30 (M+H+)。
実施例73：H-Asp-Ser-O-プロポフォール (181)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで、また化合物(153)を化合物(158)で置換えて、表記化合物(181)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.14 (m, 3H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.27-4.24 (dd, J=8.8, 4.0Hz, 1H), 4.19-4.15 (dd, J=10.4, 4.8Hz, 1H), 4.03-3.99 (dd, J=11.2, 4.0Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.97-2.91 (dd, J=17.6, 4.8Hz, 1H), 2.79-2.73 (dd, J=17.6, 9.2Hz, 1H), 1.17 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 381.4 (M+H+)。
【０１５５】
実施例74：H-Val-Ser-O-プロポフォール (182)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつ化合物(153)を化合物(158)で置換えて、表記化合物(182)を、蟻酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 8.48 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.64 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.17 (m, 12H), 1.05 (m, 6H); MS (ESI): m/z: 365.34 (M+H+)。
実施例75：H-Ala-Tyr-O-プロポフォール (183)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Ala-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(183)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.20-7.12 (m, 5H), 6.73 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.05-5.01 (dd, J=8.8, 6.4Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.04-2.98 (dd, J=13.6, 9.2Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.12 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 413.45 (M+H+)。
実施例76：H-Glu-Tyr-O-プロポフォール (184)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Glu(O-t-Bu)-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(184)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.20-7.13 (m, 5H), 6.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.05-5.01 (dd, J=9.6, 6.0Hz, 1H), 3.85-3.82 (dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.05-2.99 (dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.12 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 471.43 (M+H+)。
【０１５６】
実施例77：H-Dap-Tyr-O-プロポフォール (185)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Dap(Boc)-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(185)を、蟻酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 8.45 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.04-5.01 (dd, J=9.6, 6.0Hz, 1H), 3.58-3.55 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.87-2.82 (dd, J=12.4, 8.4Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.14 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 428.42 (M+H+)。
実施例78：H-Ser-Tyr-O-プロポフォール (186)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Ser-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(186)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.08-5.04 (dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 3.88-3.85 (dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.06-3.00 (dd, J=14.0, 9.2Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.14 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 429.44 (M+H+)。
実施例79：H-Pro-Tyr-O-プロポフォール (187)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Pro-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(187)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.05-5.02 (dd, J=9.6, 6.0Hz, 1H), 4.08-4.05 (dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 439.42 (M+H+)。
【０１５７】
実施例80：H-Val-Tyr-O-プロポフォール (188)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつ化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(188)を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.18-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.11-5.07 (dd, J=9.6, 6.0Hz, 1H), 3.67 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.37-3.32 (dd, J=14.0, 5.6Hz, 1H), 3.06-3.00 (dd, J=14.0, 9.2Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.09 (m, 15H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z: 442.39 (M+H+)。
実施例81：H-Asn-Tyr-O-プロポフォール (189)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Asn-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(189)を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.19-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.04-5.00 (dd, J=10.4, 5.6Hz, 1H), 4.17-4.14 (dd, J=10.0, 4.0Hz, 1H), 3.41-3.37 (dd, J=14.0, 5.2Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.14 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 457.36 (M+H+)。
実施例82：H-Lys-Tyr-O-プロポフォール (190)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Lys(Boc)-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(190)を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.08-5.04 (dd, J=10.4, 5.2Hz, 1H), 3.88-3.85 (dd, J=6.0, 4.8Hz, 1H), 3.43-3.38 (dd, J=14.4, 5.2Hz, 1H), 3.06-3.00 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.84-2.79 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91-1.85 (q, J=8.0Hz, 2H), 1.66-1.44 (m, 4H), 1.14 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 472.38 (M+H+)。
【０１５８】
実施例83：H-Asp-Tyr-O-プロポフォール (191)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(191)を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.20-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.03-4.99 (dd, J=9.6, 6.0Hz, 1H), 4.07-4.03 (dd, J=10.0, 4.0Hz, 1H), 3.35-3.30 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 3.03-2.97 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80-2.75 (dd, J=16.8, 4.0Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 1.12 (s, 12H); MS (ESI): m/z: 458.31 (M+H+)。
実施例84：H-Gly-Tyr-O-プロポフォール (192)
H-Val-Asn-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Val-OHをBoc-Gly-OHで、また化合物(153)を化合物(165)で置換えて、表記化合物(192)を、トリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.08-5.04 (dd, J=9.6, 5.6Hz, 1H), 3.64 (dd, J=23.2, 16.0Hz, 2H), 3.38-3.34 (dd, J=14.0, 5.6Hz, 1H), 3.03-2.97 (dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 400.34 (M+H+)。
【０１５９】
実施例85：H-Ala-Phe-O-プロポフォール (193)
DMF(4mL)に、化合物(157)(332mg、1.mM)およびBoc-L-アラニン(231mg、1.2mM)を溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(532μL、3.0mM)、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(465mg、1.2mM)を添加した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌し、次に20mLの酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液を、10％水性クエン酸溶液(2×20mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)および塩水(2×20mL)で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を、室温にて30分間、ジクロロメタン(32mL)中の20％TFA(8mL)で処理した。該溶媒を除去した後、得られた残渣を、分取LC/MSにより精製して、表記化合物(193)(100mg、収率25％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.37-7.15 (m, 8H), 5.13 (dd, J=9.6, 5.6Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.46 (dd, J=14.0, 6.0Hz, 1H), 3.15 (dd, J=16.8, 7.6Hz, 1H), 1.46 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 397.37 (M+H+)。
実施例86：H-Arg-Phe-O-プロポフォール (194)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをTris-Boc-L-アルギニンで置換えて、表記化合物(194)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.38-7.15 (m, 8H), 5.13 (dd, J=10.0, 4.8Hz, 1H), 3.89 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.4, 4.8Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.07-2.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 482.6 (M+H+)。
【０１６０】
実施例87：H-Asp-Phe-O-プロポフォール (195)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(195)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.36-7.13 (m, 8H), 5.07 (dd, J=10, 5.6Hz, 1H), 3.89 (dd, J=9.6, 3.6Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14.0, 5.2Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.0, 10Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.50 (dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 1.23-1.03 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 441.3 (M+H+)。
実施例88：H-Gln-Phe-O-プロポフォール (196)
化合物: H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Gln-OHで置換えて、表記化合物(196)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.38-7.15 (m, 8H), 5.11 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.89 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.49 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 3.14 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 454.3 (M+H+)。
実施例89：H-Glu-Phe-O-プロポフォール (197)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Glu(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(197)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.37-7.14 (m, 8H), 5.10 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 3.47 (dd, J=14.0, 5.6Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 455.7 (M+H+)。
【０１６１】
実施例90：H-Gly-Phe-O-プロポフォール (198)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Gly-OHで置換えて、表記化合物(198)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.36-7.15 (m, 8H), 5.14 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.64 (ABq, J=28.4, 16.0Hz, 2H), 3.45 (dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 383.3 (M+H+)。
実施例91：H-His-Phe-O-プロポフォール (199)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-His(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(199)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 8.09 (s, 1H), 7.38-7.11 (m, 8H), 5.13 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.52 (dd, J=14.4, 5.2Hz, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.14 (m, J=12H); MS (ESI): m/z: 463.3 (M+H+)。
実施例92：H-Pro-Phe-O-プロポフォール (200)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Pro-OHで置換えて、表記化合物(200)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.38-7.14 (m, 8H), 5.12 (dd, J=10.4, 5.6Hz, 1H), 4.19 (dd, J=14.4, 5.2Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.0, 10.0Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.13 (m, J=12H); MS (ESI): m/z: 424.6 (M+H+)。
【０１６２】
実施例93：H-Ser-Phe-O-プロポフォール (201)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Ser-OHで置換えて、表記化合物(201)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.36-7.14 (m, 8H), 5.14 (dd, J=9.6, 6.4Hz, 1H), 3.95 (dd, J=10.8, 4.4Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.2, 8.0Hz, 1H), 3.43 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 3.14 (dd, J=14, 9.6Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.12 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 413.3 (M+H+)。
実施例94：H-Thr-Phe-O-プロポフォール (202)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従い、かつBoc-Ala-OHをBoc-Thr-OHで置換し、表記化合物(202)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.38-7.13 (m, 8H), 5.14 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14.0, 5.2Hz, 1H), 3.17 (dd, J=14.4, 9.2Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.11 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 427.4 (M+H+)。
実施例95：H-Trp-Phe-O-プロポフォール (203)
化合物の製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Trp-OHで置換えて、表記化合物(203)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.00 (m, 12H), 5.13 (dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 3.86 (dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.0, 6.0Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.6, 8.8Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.13 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 512.4 (M+H+)。
実施例96：H-Tyr-Phe-O-プロポフォール (204)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Tyr-OHで置換えて、表記化合物(204)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.36-7.15 (m, 8H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.15 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.94 (dd, J=9.2, 4.0Hz, 1H), 3.49 (dd, J=14.0 5.6Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.15 (m, 12H); MS (ESI): m/z: 512.4 (M+H+)。
【０１６３】
実施例97：H-Val-Phe-O-プロポフォール (205)
化合物H-Ala-Phe-O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Val-OHで置換えて、表記化合物(205)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.37-7.14 (m, 8H), 5.16 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.44 (dd, J=14.0, 5.6Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.11 (m, 12H), 1.07-0.98 (dd, J=29.6, 7.2Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 425.4 (M+H+)。
実施例98：H-Asp-Ser(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (206)
化合物(161)の製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(206)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 4.72 (dd, J=5.2, 3.6Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.6, 5.6Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.2, 3.2Hz, 1H), 4.21 (dd, J=10, 4Hz, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.70 (dd, J=17.6, 10Hz, 1H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: (M+H+)。
実施例99：H-Lys-Ser(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (207)
化合物(161)の製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Lys(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(207)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 4.65 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.92 (t, J=6.8Hz, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: (M+H+)。
実施例100：H-Ser-Ser(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (208)
化合物(161)の製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Ser(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(208)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 4.60 (m, 3H), 3.95 (m, 3H), 2.99 (m, J=2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 397.7 (M+H+)。
【０１６４】
実施例101：H-Tyr-Ser(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (209)
化合物(161)の製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Tyr-OHで置換えて、表記化合物(209)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.15 (m, 5H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.58 (m, 3H), 4.08 (dd, 8.8, 4.8Hz, 1H), 2.97 (m, 3H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 473.7 (M+H+)。
実施例102：H-Ala-Thr(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (210)
化合物(161)の製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ser(O-t-Bu)-OHをBoc-Thr(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(210)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.09 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 395.8 (M+H+)。
実施例103：H-Asn-Thr(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (211)
化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)Oプロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Asn-OHで置換えて、表記化合物(211)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 4.36 (dd, J=10, 3.6Hz, 1H), 3.04 (dd, J=17.2, 3.2Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 438.8 (M+H+)。
実施例104：H-Lys-Thr(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (212)
化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)Oプロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Lys(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(212)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 4.09 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 452.9 (M+H+)。
【０１６５】
実施例105：H-Ser-Thr(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (213)
化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)Oプロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Ser(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(213)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 4.11 (dd, J=6.8, 4Hz, 1H), 3.87 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 411.8 (M+H+)。
実施例106：H-Val-Thr(β-OC(O)O-プロポフォール)-OH (214)
化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)Oプロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつ段階AにおけるBoc-Ala-OHをBoc-Val-OHで置換えて、表記化合物(214)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.16 (m, 3H), 3.89 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (dd, J=6.8, 1.6Hz, 12H), 1.12 (dd, J=20.4, 7.2Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 423.8 (M+H+)。
実施例107：H-Ala-Cys(β-SC(O)O-プロポフォール)-OH (215)
段階A：(Boc-Ala-Cys-O-t-Bu)2 (216)
DMF(8mL)中の、システインt-ブチルジエステル塩酸塩(0.5g、1.17mM)およびBoc-Ala-OH(0.45g、2.38mM)を含む混合物に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.9g、237mM)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.45mL、258mM)を添加した。得られた反応混合物を、室温にて14時間撹拌し、次いでクエン酸の10％水性溶液(20mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。これらの相を分離し、その内の有機相を、飽和NaHCO3水性溶液(30mL)、塩水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン乃至60％酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、0.77g(収率93％)の所定の生成物(216)を得た。
【０１６６】
段階B：Boc-Ala-Cys-O-t-Bu (217)
エタノール(3mL)に化合物(216)(0.77g、1.1mM)を溶かした溶液に、インジウム粉末(0.68g、5.9mM)および塩化アンモニウム(0.15g、2.86mM)を添加した。得られた混合物を、14時間還流下で撹拌し、次いで室温まで冷却し、シリカゲルの短いプラグを介して濾過した。このシリカゲルプラグを、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物(217)を、更に精製することなしに次の段階に送った。
段階C：H-Ala-Cys(β-SC(O)O-プロポフォール)-OH (215)
ジクロロメタン(4mL)中に、粗生成物(217)(0.5g、1.43mM)を溶かし、冷却(0℃)した溶液に、トリエチルアミン(0.22mL、1.57mM)を、次いで2,6-ビス(イソプロピル)フェノキシカルボニルクロリド(163)(0.37g、153mM)を添加した。得られた混合物を室温にて15時間撹拌し、次に10％クエン酸水性溶液(10mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈した。これらの相を分離し、その内の有機相を、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣を、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、ジオキサン(3mL)中の4N HCl溶液で、次いでトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。この混合物を室温にて14時間撹拌し、該溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を、分取LC/MSで精製して、表記化合物(215)(128mg、収率22％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.21-7.14 (m, 3H), 4.49-4.46 (dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.86 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.64-3.59 (dd, J=13.6, 4.8Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 397.77 (M+H+)。
【０１６７】
実施例108：H-Lys-Cys(β-SC(O)Oプロポフォール)-OH (218)
H-Ala-Cys(β-SC(O)O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Lys(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(218)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 4.53-4.50 (dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 3.87 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.64-3.59 (dd, J=13.6, 4.8Hz, 1H), 3.27-3.22 (dd, J=13.4, 8.4Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 454.85 (M+H+)。
実施例109：H-Ser-Cys(β-SC(O)Oプロポフォール)-OH (219)
H-Ala-Cys(β-SC(O)O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Ala-OHをBoc-Ser(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(219)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.22-7.14 (m, 3H), 4.55-4.52 (dd, J=7.6, 4.4Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.66-3.62 (dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 414.3 (M+H+)。
実施例110：H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (220)
段階A：プロポフォールクロロメチルエーテル(221)
プロポフォール(5.5mL、30mM)を、エチレングリコールジメチルエーテル(30mL)中に水素化ナトリウム(1.26g、31.5mM)を分散させた懸濁液に、0℃にて添加した。この懸濁液を15分間撹拌した。次いで、この混合物を、ヨードクロロメタン(11.0mL、150mM)をエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)に溶解した溶液に添加した。得られた混合物を室温にて14時間撹拌し、ヘキサンで希釈した。次に、この有機溶液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。この粗製化合物を、更に精製することなしに使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ: 7.1 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 12H)。
【０１６８】
段階B：Boc-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OBn (222)
上記中間体(2.26g、10mM)を、Boc-Asp-OBnのセシウム塩(7.02g、15mM)のDMF(20mL)溶液と混合し、室温にて14時間撹拌した。得られたこの溶液を、エーテルで希釈し、有機相を10％水性クエン酸溶液(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。その有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた粗製化合物を、シリカゲル(ビオテージ)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン乃至10％EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出し、次いで減圧濃縮した(1.78g、収率34％)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ: 7.30-7.31 (m, 5H), 7.07-7.11 (m, 3H), 5.41-5.53 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.2-3.26 (m, 2H), 3.07-3.08 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.88-2.90 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.2 (d, J=2.4Hz, 6H), 1.18 (d, J=2.4Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 536.4 (M+Na+)。
段階C：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OBn (223)
上記からの純粋な化合物(1.78g、3.32mM)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。得られた混合物を、室温にて3時間撹拌した。減圧下で、該溶媒を除去し、得られた粗生成物を、更に精製することなく、次の段階で使用した。
段階D：CBz-Asp(OBn)-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OBn (224)
上記化合物(0.45g、1mM)およびCBz-Asp(OBn)-Asp-OH(0.39g、1.1mM)のDMF(4ｍL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、3.3mM)、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.42g、1.1mM)を添加した。得られた混合物を、室温にて14時間撹拌し、次いで40mLの酢酸エチルで希釈した。得られた有機相を10％水性クエン酸溶液(2×30mL)、飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧濃縮した。得られた粗生成物(0.62g)を、更に精製することなく、次の段階で使用した。
【０１６９】
段階E：H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (220)
50mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、Asp-Asp(Obzl)-OCH2O-プロポフォール(0.62g、0.94mM)のメタノール(5mL)溶液を添加した。得られた混合物を、3回脱気し、その後水素をバルーン装置を介して導入した。この懸濁した混合物を、4時間激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧濃縮し、次いで分取LC/MSにより精製して、表記化合物(42mg、収率10％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.53 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (dd, J=8.0, 16.4Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 439.8 (M+H+)。
実施例111：H-Trp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (225)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Trp(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(225)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.6 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 5.47 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.24 (dd, J=8.0, 16.4Hz, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 510.8 (M+H+)。
実施例112：H-His-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (226)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-His(Boc)-OHで置換えて、表記化合物(226)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 5.51-5.56 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.99-3.05 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 2H), 2.89 (dd, J=8.0, 16.0Hz, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 461.8 (M+H+)。
【０１７０】
実施例113：H-Asn-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (227)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Asn-OHで置換えて、表記化合物(227)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.85-2.89 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H), 2.68-2.75 (dd, J=8.0, 16.0Hz, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 438.8 (M+H+)。
実施例114：H-Gln-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (228)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Gln-OHで置換えて、表記化合物(228)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 452.8 (M+H+)。
実施例115：H-Thr-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (229)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Thr(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(229)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.63 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 425.3 (M+H+)。
【０１７１】
実施例116：H-Ser-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (230)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Ser(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(230)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.63 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 411.8 (M+H+)。
実施例117：H-Gly-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (231)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Gly-OHで置換えて、表記化合物(231)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 381.8 (M+H+)。
実施例118：H-Glu-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (232)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Glu(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(232)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 453.2 (M+H+)。
実施例119：H-Tyr-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (233)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Tyr-OHで置換えて、表記化合物(233)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09-7.11 (m, 5H), 6.73-6.75 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 487.3 (M+H+)。
【０１７２】
実施例120：H-Ala-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (234)
H-Asp-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OHの製造手順に従って、かつBoc-Asp-OBnをBoc-Ala-OHで置換えて、表記化合物(234)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.55-4.52 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.91 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.98-2.94 (dd, J=16.4, 4.8Hz, 1H), 2.89-2.83 (dd, J=16.4, 7.6Hz, 1H), 1.50 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 395.37 (M+H+)。
実施例121：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lys-OH (235)
段階A：Boc-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (236)
50mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、Boc-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OBn(0.77g、1.5mM)のメタノール溶液を、窒素気流下で添加した。得られた混合物を、3回脱気し、その後、バルーン装置を介して、このフラスコに水素を導入した。懸濁したこの混合物を、室温にて4時間激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物(236)(0.64g)を、更に精製することなしに使用した。
段階B：Boc-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lys(Boc)-O-t-Bu (237)
化合物(236)(0.64g、1.5mM)およびH-Lys(Boc)-O-t-Bu(0.557g、1.65mM)のDMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、3.0mM)を、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.63g、1.65mM)を添加した。得られた混合物を、室温にて14時間撹拌し、次いで酢酸エチル(40mL)で希釈した。得られた有機溶液を、10％水性クエン酸溶液(2×30mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた粗製化合物(237)を、更に精製することなしに使用した。
【０１７３】
段階C：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lys-OH (235)
上記からの化合物(237)(0.65g、0.92mM)を、ジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)で処理した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。減圧下で、該溶媒を除去し、得られた粗製残渣を、分取LC/MSによって精製し、表記化合物(235)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 452.8 (M+H+)。
実施例122：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Asp-OH (238)
H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lysの製造手順に従って、かつH-Lys(Boc)-O-t-BuをH-Asp(O-t-Bu)-O-t-Buで置換えて、表記化合物(238)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.22-4.19 (dd, J=9.2, 4.0Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd, J=17.6, 4.0Hz, 1H), 2.93-2.72 (m, 5H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 439.27 (M+H+)。
実施例123：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Arg-OH (239)
H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lysの製造手順に従って、かつH-Lys(Boc)-O-t-BuをH-Arg(Pmc)-O-t-Buで置換えて、表記化合物(239)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11 (s, 3H), 5.62-5.59(ABq, J=7.2, 5.6Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.14-3.09 (dd, J=17.6, 4.0Hz, 1H), 2.91-2.84 (dd, J=17.2, 8.4Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 480.28 (M+H+)。
【０１７４】
実施例124：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Ser-OH (240)
H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-Lysの製造手順に従って、かつH-Lys(Boc)-O-t-BuをH-Ser(O-t-Bu)-O-t-Buで置換えて、表記化合物(240)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.39 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.27-4.24 (dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 3.86 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.16 (dd, J=17.6, 4.4Hz, 1H), 2.93-2.86 (dd, J=18.0, 9.2Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 411.31 (M+H+)。
実施例125：H-Val-OCH2O-プロポフォール) (241)
段階A：Boc-Val-O-Cs+(242)
アセトニトリル：H2Oの1:4混合物中に、Boc-Val-OH(1.0g、4.6mM)を溶かした溶液に、重炭酸セシウム(0.9g、4.6mM)を添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、次いで該溶媒を凍結し、凍結乾燥して、白色粉末として化合物(242)を得た。
段階B：H-Val-OCH2O-プロポフォール) (241)
プロポフォールクロロメチルエーテル(221)(0.36g、1.59mM)のDMF(4ｍL)溶液に、化合物(242)(0.5g、1.42mM)を添加した。得られた反応混合物を、室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(30mL)および10％クエン酸水性溶液(20mL)で希釈した。これらの相を分離し、その内の有機相を塩水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。この反応系を室温にて3時間撹拌した。該溶媒を、減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取LC/MSによって精製して、表記化合物(241)(118mg、収率27％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.12-7.08 (m, 3H), 5.63-5.58 (ABq, J=16, 5.2Hz, 2H), 3.58 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 12H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z: 308.43 (M+H+)。
【０１７５】
実施例126：H-Aib-OCH2O-プロポフォール(243)
H-Val-OCH2O-プロポフォールの製造手順に従って、かつH-Val-OHをBoc-Aib-OHで置換えて、表記化合物(243)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.12-7.08 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 294.39 (M+H+)。
実施例127：H-Asp(OCH2O-プロポフォール)-OH (244)
H-Val-OCH2O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp-O-t-Buで置換えて、表記化合物(244)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11 (s, 3H), 5.63-5.57 (Abq, J=21.6, 5.6Hz, 2H), 3.95-3.92 (dd, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.14-3.08 (dd, J=18.4, 4.0Hz, 1H), 2.93-2.86 (dd, J=18.4, 8.8Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 324.34 (M+H+)。
実施例128：H-Asp-OCH2O-プロポフォール (245)
H-Val-OCH2O-プロポフォールの製造手順に従って、かつBoc-Val-OHをBoc-Asp(O-t-Bu)-OHで置換えて、表記化合物(245)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11 (s, 3H), 5.63-5.68 (Abq, J=89.6, 5.6Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.82 (d, J=5.6Hz, 2H), 1.21 (d, J=7.2Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 324.34 (M+H+)。
【０１７６】
実施例129：H-Dap(β-NHC(O)O-プロポフォール)-Ala-OH (246)
段階A：Cbz-Dap(Boc)-Ala-OBn (247)
Cbz-Dap(Boc)-OH(0.41g、1.2mM)を、ジクロロメタンに、Ｎ−メチルモルホリン(0.28mL、2.1mM)を溶解した液中の、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオダイド(0.374g、1.26mM)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.17g,1.26mM)の混合物で処理した。H-Ala-OBn(0.26g、1.2mM)を、上記溶液に添加し、得られた混合物を、室温にて14時間撹拌し、次いで酢酸エチル(40mL)で希釈した。得られた有機溶液を、10％水性クエン酸溶液(2×30mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧濃縮した。得られた粗製化合物(247)(0.51g)を、さらに精製することなしに使用した。
段階B：Cbz-Dap-Ala-OBn (248)
上記からの化合物(247)(0.51g、1.02mM)を、ジクロロメタン(1mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。得られた混合物を、室温にて3時間撹拌した。該溶媒を、減圧下で除去し、粗製残渣(248)(0.49g)を、さらに精製することなしに、次の段階で使用した。
段階C：CBz-Dap(β-NHC(O)O-プロポフォール)-Ala-OBn (249)
ジクロロメタン(4mL)に溶解した、クロロホルメート(163)(0.384g、1.6mM)の、氷冷した溶液に、トリエチルアミン(0.075mL、1.3mM)を、次いで化合物(248)(0.4g、1mM)を添加した。得られた混合物を、室温まで加温し、12時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル(30mL)で希釈し、10％水性クエン酸溶液(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物(249)(0.66g)を、さらに精製することなしに、次の段階で使用した。
【０１７７】
段階D：H-Dap(β-NHC(O)O-プロポフォール)-Ala-OH (246)
50mgの10％Pd-Cを含むフラスコに、窒素雰囲気下で、メタノール(5mL)に化合物(249)(0.66g、1mM)を溶解した溶液を添加した。得られた混合物を、3回脱気し、その後、バルーン装置を介して水素を導入した。懸濁したこの混合物を、4時間に渡り激しく撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、減圧濃縮し、得られた粗製残渣を分取LC/MSにより精製して、表記化合物(246)(48mg、収率13％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.11-7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (q, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.17 (d, J=7.4Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 380.3 (M+H+)。
実施例130：H-Lys-Glu(O-プロポフォール)-OH (250)
化合物(107)の製造手順に従い、CBz-Ala-OHをCBz-Lys(CBz)-OHに、かつ化合物(102)を化合物(105)に代えて、表記化合物(250)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ: 7.17 (m, 3H), 4.31 (dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 3.90 (dd, J=7.6, 6.0Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.77 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 12H); MS (ESI): m/z: 437.43 (M+H+)。
【０１７８】
実施例131：インビトロ化合物輸送アッセイ：PEPT1-発現ツメガエル(Xenopus)の卵母細胞における、電気発生輸送(Electrogenic Transport)の分析
また、輸送-誘発電流を、PCT出願WO01/20331に記載されているような、ラットおよびヒトPEPT1でトランスフェクションしたツメガエル(Xenopus)卵母細胞において測定した。簡単に説明すると、以下の通りである：
RNAの調製：ラットおよびヒトPEPT1輸送体cDNAを、該ツメガエルのβ-アクチン遺伝子由来の、5'および3'未翻訳配列を含む、変性pGEMプラスミドにサブクローニングした。これらの配列は、RNAの安定性およびタンパク質発現性を増大する。プラスミドcDNAを、線状化して、インビトロ転写用の鋳型として使用した[エピセンターテクノロジーズ(Epicentre Technologies)転写キット、4:1メチレート化/非-メチレート化GTP]。
ツメガエル卵母細胞の単離：アフリカツメガエル(Xenopus laevis)を、トリカイン(Tricaine; 脱イオン水中1.5g/mL)中に15分間浸漬して、麻酔した。卵母細胞を取り出し、カエルリンゲル液(90mMのNaCl、2mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのNa-HEPES、pH 7.45、CaCl2を含まない)中で、1mg/mLのコラーゲナーゼ(Worthington Type 3)によって、80-100分間振とうしつつ消化させた。これらの卵母細胞を、6回洗浄し、該バッファーを、CaCl2(1.8mM)を含有するカエルリンゲル溶液に代えた。必要ならば、残留する卵胞細胞を除去する。細胞を16℃にてインキュベートし、各卵母細胞に、10-20μgのRNAを、45μL溶液として注入した。
【０１７９】
電気生理学的特性の測定：標準的な2電極電気生理学構成(ジェネクランプ(Geneclamp) 500増幅器、ディジデータ(Digidata) 1320/PCLAMPソフトウエア＆ADインスツルメント(ADInstruments)ハードウエアおよびソフトウエアを、シグナル獲得のために使用した)を使用して、輸送電流を、注入後2-14日に渡り測定した。電極(2-4mΩ)を、サッターインスツルメント(Sutter Instrument)プラーを使用して微細加工し、3MのKCl溶液で満たした。この浴を直接接地した(輸送体電流は、0.3μA未満であった)。浴の流れを、自動化された注水装置(ALAサイエンティフィックインストルメンツ(Scientific Instruments)、ソレノイドバルブ)で制御した。
輸送体の薬理学に関連して、卵母細胞に、-60〜-90mVなる範囲の電圧を印加し、パワーラブソフトウエア(PowerLab Software)およびADインスツルメントディジタイザーを用いて、連続的な電流測定を行った。電流シグナルを、20Hzにおいて低域濾波処理し、4-8Hzにおいて得た。全ての浴および薬物含有溶液は、CaCl2を含有するカエルリンゲル溶液であった。薬物は、10-30秒間、該誘導電流が、新たな定常状態レベルに達するまで適用し、次いでベースライン電流が、薬物適用前に観測されたレベルに戻るまで、コントロール溶液を適用した。この電流差(薬物を適用した際のピーク電流からベースライン電流を引いた値)は、電気発生輸送に起因する電荷の正味の移動を反映しており、また輸送速度に直接比例していた。記録は、60分まで、単一の卵母細胞について行い、卵母細胞当たり、30-40種の異なる化合物に関するテストの実行を可能とした。化合物により誘導された電流は、飽和性であり、放射性標識した競合実験に匹敵する基質濃度において、半極大値(half-maximal values)を与えた。異なるレベルの輸送体活性を発現する卵母細胞間で、結果を比較するために、グリシルサルコシンの飽和濃度(1mM)を、共通の基準として使用して、テスト化合物の結果を規格化した。この規格化の手順を用いて、異なる卵母細胞についてテストした種々の化合物のImax(即ち、最大誘導電流)を比較することができた。
【０１８０】
各化合物(107)、(115)、(116)、(119)-(122)、(124)、(136)、(138)-(140)、(143)、(145)-(150)、(161)、(208)、(210)、(213)、(220)、(227)-(229)、(241)、(243)および(250)は、PEPT1を発現する卵母細胞について、3mMにおいてテストした場合に、バックグラウンド(Gly-Sarに対して、少なくとも2％のImax)を有意に越える、PEPT-特異的電流を誘導した。このことは、これら化合物が、この輸送体に対して基質として作用することを明らかにしている。
実施例132：インビトロでのプロドラッグの酵素開裂を測定するための標準的な方法
プロポフォールプロドラッグの安定性を、公知の方法に従って、様々な組織調製物を用いて、1またはそれ以上のインビトロ系において評価した。組織は、市販のものから得た(例えば、AR、ロジャーズのペルフリーズバイオロジカルズ(Pel-Freez Biologicals)またはMA、ウォバーンの、ゲンテスト社(GenTest Corporation)等)。該インビトロ研究のために使用した実験条件を、以下の表1に記載する。各調製物を、37℃にて1時間、テスト化合物と共にインキュベートした。アリコート(50μL)を、0、30分および60分において取り出し、アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸により反応停止させた。次いで、サンプルを、遠心分離処理し、LC/MS/MSにより分析した(方法の詳細に関しては、以下の実施例59および60を参照のこと)。薬物複合体の、特定の酵素(例えば、ペプチダーゼ等)に対する安定性は、精製した該酵素と共にインキュベートすることによって、インビトロでも評価した。
【０１８１】
アミノペプチダーゼ安定性：アミノペプチダーゼ1(シグマカタログ＃A-9934)を、856U/mLなる濃度まで、脱イオン水で希釈した。安定性の研究は、複合体(5μM)を、50mM Tris-HClバッファー中で、0.856U/mLのアミノペプチダーゼ1と共に、pH 8.0および37℃にてインキュベートすることにより行った。完全な複合体の濃度および放出された薬物の濃度は、時間ゼロおよび60分において、LC/MS/MSを利用して測定した。
パンクレアチン安定性：安定性の研究は、複合体(5μM)と、1％(w/v)パンクレアチン(シグマ、P-1625、ブタ膵臓由来のもの)とを、0.5M NaCl(pH 7.5)を含有する0.025M Trisバッファー中で、37℃にて60分間インキュベートすることによって行った。この反応は、2容のメタノールを添加することにより停止させた。14,000rpmにて10分間遠心分離処理した後、得られた上澄み液を取り出して、LC/MS/MSにより分析した。
Caco-2ホモジネートS9安定性：Caco-2細胞を、収穫前に21日間生育させた。培地を取り出し、細胞の単層を洗浄し、氷冷したpH 7.4の10mMリン酸ナトリウム/0.15M塩化カリウム中に掻き落した。細胞を、プローブソニケータを用いて、4℃にて超音波処理することにより溶解させた。次いで、溶解細胞を、1.5mLの遠心処理用のバイアルに移し、9000gにて、20分間、4℃で遠心分離処理した。得られた上澄み液(Caco-2細胞ホモジネートS9画分)を、0.5mLのバイアルに採取し、使用するまで、-80℃にて保存した。
安定性研究のために、プロドラッグ(5μM)を、Caco-2ホモジネートS9画分(1mL当たり0.5mgのタンパク質)中で、37℃にて60分間インキュベートした。完全なプロドラッグの濃度および放出されたプロポフォールの濃度は、時間ゼロおよび60分において、LC/MS/MSを利用して測定した。
以下の表2に纏めたように、好ましい複合体は、60分以内に、遊離薬物またはその活性な代謝物を生成するために、少なくとも1％の開裂が必要であることを明らかにしている。
【０１８２】
【表１】
2007521250.tif 000033
*: NADPH発生系、例えば1.3mM NADP+、3.3mMのグルコース-6-ホスフェート、0.4U/mLのグルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ、3.3mMの塩化マグネシウムおよび0.95mg/mLのリン酸カリウム、pH 7.4。
【０１８３】
【表２】
2007521250.tif 000034
2007521250.tif 000035
ND：測定せず。
【０１８４】
実施例133：ラットに対する経口投与後の、プロポフォールの取込み
段階A：投与プロトコール
プロポフォールを、静脈内濃縮塊注射または経口ガバージュとして、4〜6匹からなる成体の雄スプラーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラット(体重約250g)の群に、PEG400溶液として、体重1kg当たり10mg(I.V.)または体重1kg当たり25mg(経口)なる用量で投与した。動物は、研究に供する前に、および4時間後-投薬のために一夜絶食させた。血液サンプル(1.0mL)を、経口投与後に、所定の間隔で24時間に渡り、頚静脈カニューレを介して得た。血液は、1％蟻酸を含むアセトニトリルで即座に反応停止させ、次いで分析に供するまで、-80℃にて冷凍した。
段階B：LC/MS/MS分析
血漿中のプロポフォール濃度を、アギレント(Agilent) 1100二重ポンプおよびアギレント自動サンプラーを備えた、API 4000LC/MS/MS装置を使用して測定した。使用したカラムは、フェノメネックスハイドロ-RP(Phenomenex Hydro-RP) 4.6*50mmカラムであり、これを室温にて稼動させた。その移動相は、2mM水性酢酸アンモニウム溶液(A)および5mMの酢酸アンモニウムを含む95％アセトニトリル溶液(B)であった。その勾配条件は以下の通りであった：5％Bを1分間、2.5分間で、90％Bまで高め、かつこの条件下で2分間維持した。20μLのサンプルを注入した。ターボ-イオンスプレイ(Turbo-IonSpray)源を使用し、プロポフォールを、Q1にて、負イオンモードで、m/z=177にて検出した。ピークを、アナリスト(Analyst) 1.2定量化ソフトウエアを用いて積分した。
経口投与後のプロポフォール濃度対時間曲線下部の面積(AUC)と、静脈内プロポフォール投与後のAUCとを比較することにより決定した経口生体利用性(F)は、予想よりも著しく低い(F=0.23%)ことが分かった。
【０１８５】
実施例134：プロドラッグをラットに経口投与した後の、プロポフォールの取込み
段階A：投与プロトコール
テスト化合物を、経口ガバージュにより、あるいは静脈内濃縮塊注射として、4〜6匹からなる、成体の雄スプラーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラット(体重約250g)の群に、PEG400溶液として、体重1kg当たりプロポフォール25mg-当量なる用量で投与した。動物は、研究に供する前に、および4時間後-投薬のために一夜絶食させた。血液サンプル(1.0mL)を、経口投与後に所定の間隔で、24時間に渡り、頚静脈カニューレを介して得た。血液は、1％蟻酸を含むアセトニトリルで即座に反応停止させ、次いで分析するまで、-80℃にて冷凍した。
段階B：LC/MS/MS分析
全血中のプロポフォール濃度を、上記のような、API 4000LC/MS/MS装置を使用して測定した。全血中のプロドラッグ濃度を測定するための、移動相は、0.1％蟻酸溶液(A)および0.1％の蟻酸を含むアセトニトリル (B)であった。その勾配条件は以下の通りであった：5％Bを1分間、2.5分間で、90％Bまで高め、かつこの条件下で2分間維持した。10μLのサンプルを注入した。ターボ-イオンスプレイ源を使用し、プロドラッグを、正イオンモードで、(107)については365/294、(122) については457/136、(124)については422/136、(124)については422/136、(250)については436/84なるMRM転位を用いて検出した。ピークを、アナリスト1.2定量化ソフトウエアを用いて積分した。
【０１８６】
プロポフォールとしての該プロドラッグの経口生体利用性(F)は、該プロドラッグの経口投与後のプロポフォール濃度対時間曲線下部の面積(AUC)と、用量-規格化法に基いて、プロポフォール自体の静脈内投与後に測定したAUCとを比較することにより決定した。該化合物(107)、(122)、(124)および(250)各々は、プロポフォールに関して、実質的に経口生体利用性を示し(F>50%)、このことは能動的に輸送されたプロドラッグが、プロポフォールの経口生体利用性における、劇的な増加(>200-倍)をもたらす可能性があることを示している。
実施例135：プロドラッグをサルに経口投与した後のプロポフォールの取込み
段階A：投与プロトコール
テスト化合物を、経口ガバージュにより、あるいは静脈内濃縮塊注射として、2〜4匹からなる、成体の雄シノモルグス(Cynomologous)[マカカファシキュラリス(Macaca fascicularis)]サル(体重約5kg)の群に、PEG400溶液として、体重1kg当たりプロポフォール25mg-当量なる用量で投与した。動物は、研究に供する前に、および4時間後-投薬のために一夜絶食させた。血液サンプル(1.0mL)を、経口投与後に所定の間隔で、24時間に渡り、大腿部静脈を通して得た。血液は、1％蟻酸を含むアセトニトリルで即座に反応停止させ、次いで分析するまで、-80℃にて冷凍した。テスト化合物は、投与期間同士の間で、最低72時間のテスト中止期間を設けて、投与した。
【０１８７】
段階B：LC/MS/MS分析
全血中のプロポフォール濃度を、上記のような、API 4000LC/MS/MS装置を使用して測定し、また該プロドラッグを、正イオンモードで、(107)については365/294、(122)については457/136、(124)については422/136、(124)については422.19/136.08、(140)については423/405、(146)については436/84、(161)については381/159、(192)については399/136、(201)については436/207、(208)については397/175、(213)については411/207、(220)については439/261および(250)については436/84なるMRM転位を用いて検出した。ピークを、アナリスト1.2定量化ソフトウエアを用いて積分した。
プロポフォールとしての該プロドラッグの経口生体利用性(F)は、該プロドラッグの経口投与後のプロポフォール濃度対時間曲線下部の面積(AUC)と、用量-規格化法に基いて、プロポフォール自体の静脈内投与後に測定したAUCとを比較することにより決定した。化合物(174)、(213)および(250)は、プロポフォールとしての経口生体利用率>10％を有し、一方化合物(140)、(146)および(208)は、プロポフォールとしての経口生体利用率>40％を有しており、このことは能動的に輸送されたプロドラッグが、プロポフォールの経口生体利用性を、大幅に増加し得ることを示している。
最後に、本発明を実施するための別の方法があることに注意すべきである。従って、本発明に関する態様は、例示的なものであり、限定的なものではないものと理解すべきであり、また本発明は、本明細書に与えられた細部に限定されるものではなく、ここに添付した特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で変更できる。ここに引用した全ての刊行物および特許を、ここに参考文献として組み入れる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物または製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはそのＮ−オキシド：
【化１】
2007521250.tif 000054
ここで、Ｘは単結合、ＣＨ2、ＮＲ11、ＯおよびＳからなる群から選択され、
ｍは１または２であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ1は水素原子、［Ｒ5ＮＨ（ＣＨＲ4）pＣ（Ｏ）］−、Ｒ6−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）−およびＲ6ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ2は−ＯＲ7または−［ＮＲ8（ＣＨＲ9）qＣ（Ｏ）ＯＲ7］であり、
ｐおよびｑは夫々独立に１または２であり、
Ｒ3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりＲ4およびＲ5が隣接する原子に結合している場合には、Ｒ4およびＲ5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
Ｒ5は水素原子、Ｒ6−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）−およびＲ6ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりＲ8およびＲ9が隣接する原子に結合している場合には、Ｒ8およびＲ9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
Ｒ11は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
但し、Ｒ1が［Ｒ5ＮＨ（ＣＨＲ4）pＣ（Ｏ）］−である場合、Ｒ2は−ＯＲ7であり、またＲ2が−［ＮＲ8（ＣＨＲ9）qＣ（Ｏ）ＯＲ7］である場合、Ｒ1は［Ｒ5ＮＨ（ＣＨＲ4）pＣ（Ｏ）］−ではないことを条件とする。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：
【化２】
2007521250.tif 000055
ここで、Ｒ3は水素原子またはメチル基であり、かつ
Ｒ4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択される。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド：
【化３】
2007521250.tif 000056
ｎは０または１であり、
Ｒ10は水素原子または［Ｒ5ＮＨ（ＣＨＲ4）pＣ（Ｏ）］−であり、
ｐおよびｑは夫々独立に１または２であり、
Ｒ3は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ4は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または場合によりＲ4およびＲ5が隣接する原子に結合している場合には、Ｒ4およびＲ5はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
Ｒ5は水素原子、Ｒ6−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）−およびＲ6ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ8は水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ9は夫々独立に水素原子、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によりＲ8およびＲ9が隣接する原子に結合している場合には、Ｒ8およびＲ9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成し、
但し、Ｒ10が水素原子である場合には、ｎは１であることを条件とする。
【請求項５】
ｎが０である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造式（ＸＶＩ）で表される、請求項４記載の化合物：
【化４】
2007521250.tif 000057
ここで、Ｒ4は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、
Ｒ8は水素原子またはメチル基であり、かつ
Ｒ9は水素原子、アルカニル、置換アルカニル、アリール、置換アリール、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルカニルおよび置換ヘテロアリールアルカニルからなる群から選択され、あるいは場合によりＲ8およびＲ9はこれらが結合している原子と共に、シクロへテロアルキルまたは置換シクロへテロアルキルリングを形成する。
【請求項７】
該Ｎ−およびＣ−末端アミノ酸残基両者が、Ｌ−配置のものである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8が水素原子であり、Ｒ9がメチル基、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ベンジル基、および４−ヒドロキシベンジル基からなる群より選択され、かつＲ4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−イミダゾリルメチルおよび３−インドリルメチルからなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が水素原子であり、かつＲ9が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−イミダゾリルメチルおよび３−インドリルメチルからなる群から選択される、請求項１または４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8およびＲ9が、これらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンリングを形成する、請求項１または４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−イミダゾリルメチルおよび３−インドリルメチルからなる群から選択される、請求項１、３、９または１０記載の化合物。
【請求項１２】
患者における偏頭痛、吐気、嘔吐、不安、発作、痙攣、中枢神経系の外傷、およびフリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、およびピック病を包含する神経変性状態を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１または４項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１または４項に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬理組成物。
【国際調査報告】
2007521250.tif 000058