(57)【要約】本発明は、以下の式(Ｉ)の化合物の新しい製造方法に関する。2007511581.tif 000011【選択図】なし
2007511581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(ＩＩ)：
【化１】
2007511581.tif 000009
［式中、Ｍは水素原子であるか、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属のカチオン、オニウムカチオンである］
の化合物を、次式(ＩＩＩ)：
Ｏ2ＮＯ-Ｘ-ＣＯＹ (ＩＩＩ)
［ここで、ＹはＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯ-Ｘ-ＣＯＹ (ここで、ＲはC1-C6アルキルである)であり、Ｘは下記で定義したとおりである］
の化合物と反応させることからなる、次式(Ｉ)：
【化２】
2007511581.tif 000010
［式中、Xは、直鎖または分枝鎖状のC1-C20-アルキレン鎖である］
の製造方法。
【請求項２】
Ｘが、直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキレン鎖である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがプロピレン鎖である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＹがＯＨであり、Ｍが水素原子である請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
反応が、双極性非プロトン性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)；またはDCCおよびアミノピリジン；アンバーリスト-15；ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンから選択される脱水剤の存在下に行なわれる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＭがＮａまたはＫであり、ＹがＣｌである請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
反応が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテルから選択される双極性非プロトン性溶媒中で行なわれる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｍがオニウムカチオンであり、ＹがＣｌである請求項１〜３に記載の方法。
【請求項９】
オニウムカチオンが、テトラアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルホスホニウムから選択され、かつ反応が、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテルから選択される非プロトン性溶媒中で行なわれる請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4-(アセチルアミノ)フェニル ニトロオキシアルカノエート類、とりわけ、4-(アセチルアミノ)フェニル 4-ニトロオキシ酪酸エステルの新しい製造方法に関する。
【０００２】
4-(アセチルアミノ)フェニル 4-ニトロオキシ酪酸エステルは、4-(アセチルアミノ)フェノール (パラセタモールまたはアセトアミノフェン)と比較して、著しく低下した肝毒性を有する鎮痛薬を提供する窒素酸化物である。
【０００３】
4-(アセチルアミノ)フェニル 4-ニトロオキシ酪酸エステルの製造は、国際出願公報ＷＯ ０１/１２５８４号に記載されている。開示されている合成を以下のスキーム１に記載する。
【０００４】
この物質は、4-(アセチルアミノ)フェノールのフェノール性の基と、4-ブロモ酪酸のカルボキシ基との縮合(エステル化)により得られる。このようにして得られる4-ブロモ酪酸エステルを硝酸銀と反応させる。
【０００５】
【化１】
2007511581.tif 000003
【０００６】
上記の合成の主な欠点は、化学量論より多量の銀塩の使用と、4-ブロモ酪酸が市場で入手できないという事実である。大量の硝酸銀の使用は、この方法を高価にし、産業上の利用の観点の下に有益でなくする。その上、この方法の最終工程における遷移金属の使用は、クロマトグラフ精製の技術を適用しない限りは、活性な医薬物質からの該金属の完全な除去を困難にする。
【０００７】
当該技術は、鎮痛薬の市場の需要を満足するのに必要な薬物の量に対し、産業上利用できない。
本発明は、前記方法の欠点を克服する新しい合成方法を提供する。
【０００８】
本発明は、次式(ＩＩ)：
【化２】
2007511581.tif 000004
［式中、Ｍは水素原子であるか、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属のカチオン、オニウムカチオンである］
【０００９】
の化合物を、次式(ＩＩＩ)：
Ｏ2ＮＯ-Ｘ-ＣＯＹ       (ＩＩＩ)
［ここで、ＹはＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯ-Ｘ-ＯＮＯ２ (ここで、ＲはC1-C6アルキルである)であり、Ｘは下記で定義したとおりである］
の化合物と反応させることからなる、次式(Ｉ)：
【００１０】
【化３】
2007511581.tif 000005
［式中、Xは、直鎖または分枝鎖状のC1-C20-アルキレン鎖である］
の製造方法に関する。
【００１１】
Ｘは、好ましくは直鎖または分枝鎖状のC1-C6アルキレン鎖であり、より好ましくはＸは、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖であり、最も好ましくはプロピレンである。
【００１２】
Ｙは、好ましくはＯＨまたはＣｌである。
Ｍは好ましくは水素原子であるか、またはＮａもしくはＫもしくはテトラアルキルアンモニウムもしくはテトラアルキルホスホニウムの陽イオンである。
【００１３】
ＭがＨであり、ＹがＯＨであるとき、反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ-メチル-ピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中、脱水剤の存在下に行なわれる。
【００１４】
脱水剤は、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)；またはＤＣＣおよびアミノピリジン；アンバーリスト-15；ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン(ミツノブ エステル化反応)である。
【００１５】
その他の脱水剤は、クロロシラン類；塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミン；ならびにＮ,Ｎ-カルボニルジイミダゾールを含む。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物と式(ＩＩＩ)の酸との間のモル比は０.５〜２.０である。
反応は、０℃〜１００℃を範囲とする温度で行なわれる。
【００１７】
ＭがＮａまたはＫの陽イオンであり、ＹがＣｌである場合、反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテル、ピリジンのような双極性非プロトン性溶媒中で行なわれ得る。
【００１８】
Ｍがテトラアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルホスホニウムであり、ＹがＣｌである場合、反応は、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテルのような非プロトン性溶媒中で行なわれる。
【００１９】
この反応は、相間移動条件下で行なわれ得る。
この反応は、０℃〜１００℃を範囲とする温度で行なわれ得る。
式（ＩＩ）の化合物と式(ＩＩＩ)の酸塩化物との間のモル比は０.５〜２.０である。
【００２０】
既知の技術との比較におけるこの新しい方法の長所の一つは、高価な銀塩を使用せずに本方法を行なうことである。本発明の方法は、市場で入手可能であるか、または市場で入手可能な化合物により容易に得ることができる安価な出発物質を、代わりに用いる。
【００２１】
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は、有効成分に構造的に関連する中間体の化学的変換を含まない合成により得られる。したがって、精製を問題とし得る式(Ｉ)の最終化合物類に構造的に関連する不純物の形成は、回避され得る。これは、先行技術に記載されている方法との比較において、更に有利である。
【００２２】
この合成結果は、本方法に含まれる２つの反応物質 (酸化還元反応の増大を生じさせることができた酸化剤、すなわち、硝酸エステル基を含む分子、ならびに還元剤、すなわち、フェノール基(フェノール類は抗酸化剤として用いられている)を含む化合物) の特性を考慮すると驚くべきである：。
【００２３】
その上、硝酸エステル基(中程度の脱離基)のフェノール性基(良好な求核原子)での求核置換に由来する物質が得られないことも驚くべきである。
【００２４】
式(ＩＩ)の化合物(ここで、ＭはＨである)は、パラセタモールであり、市場で入手可能な化合物である。
【００２５】
式(ＩＩ)の化合物類(ここで、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の陽イオンである)は、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの中で、4-アセチルアミノフェノールを、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯｔ-Ｂｕのような塩基と反応させて製造され得る。
【００２６】
式(ＩＩ)の化合物類(ここで、Ｍはオニウムカチオンである)は、一般にトルエン、クロロベンゼンと水のような無機溶媒からなる２相系中、4-アセチルアミノフェノールをテトラアルキルアンモニウムもしくは水酸化テトラアルキルホスホニウムと反応させるか、または4-アセチルアミノフェノールのアルカリ金属塩をテトラアルキルアンモニウムもしくはテトラアルキルホスホニウム塩とを反応させて製造され得る。
【００２７】
式(ＩＩＩ)の化合物(ここで、ＹはＣｌである)は、例えばＳＯＣｌ2／ＤＭＦ触媒、ＰＣｌ5などでの処理によるような当業者に公知の方法により、式(ＩＩＩ)の対応する化合物類(ここで、ＹはＯＨである)から得られ得る。
【００２８】
式(ＩＩＩ)の化合物類(ここで、Ｙは、ＯＣＯＯＲである)は、例えばＩＩＩのアルカリ金属塩を最適なＣｌＣＯＯＲで処理するような当業者に公知の方法により、式(ＩＩＩ)の対応する化合物(ここで、ＹはＯＨである)から得られ得る。
【００２９】
式(ＩＩＩ)の化合物類(ここで、Ｙは、ＯＣＯ-Ｘ-ＯＮＯ2である)は、例えば脱水剤での処理によるような当業者に公知の方法により、式(ＩＩＩ)の対応する化合物(ここで、ＹはＯＨである)から得られ得る。
【００３０】
式(ＩＩＩ)の化合物(ここで、ＹはＯＨである)は、対応するニトロ誘導体中で、式(ＩＶ)：
ＨＯ-Ｙ-ＣＯＯＨ       (ＩＶ)
の酸を、硫酸硝酸混液(sulfonitric mixture)との反応により変換して製造され得る。
【００３１】
4-ニトロオキシ酪酸の製造およびその対応する塩化アシルを生じるＰＣｌ5との反応は、１９８９年１月３１日の米国特許第4 801 596号に記載されている。
このニトロ化法は、以下のスキーム２に従って、γ-ブチロラクトンのＫＯＨを用いる開環により得られる4-ヒドロキシ酪酸のナトリウムまたはカリウム塩の硫酸硝酸混液への添加に存する。
【００３２】
【化４】
2007511581.tif 000006
【実施例】
【００３３】
ａ)  4-(ヒドロキシ)酪酸 カリウム塩の合成
【化５】
2007511581.tif 000007
γ-ブチロラクトン(2 g、23.3 mmol)のメタノール(5 ml)溶液を、外部冷却により２５℃に維持した水酸化カリウム(1.28 g、22.9 mmol)のメタノール(10 ml)溶液に滴下した。
【００３４】
この溶液を室温で、４時間３０分間維持した。黄色固形残渣になるまで、溶媒を真空留去した。
この固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥した。
【００３５】
黄色固体として物質(3.25 g)が得られた。
分析：MS (ネガティブESI)：103 (M-)
IR(KBr) cm-1：2958、1653、1562 (C=O)、1403、1305、1059
【００３６】
ｂ)  4-(ニトロオキシ)酪酸の合成
【化６】
2007511581.tif 000008
硝酸(100％HNO3、0.6 ml)を、外部冷却により０℃で維持し、撹拌した硫酸(96％H2SO4、0.6 ml)に滴下した。
CH2Cl2 (10 ml)を、HNO3/H2SO4混液に加え、得られた溶液を15分間撹拌した。
【００３７】
次いで、4-(ヒドロキシ)酪酸 カリウム塩(500 mg、3.52 mmol)を、０〜５℃に維持したメチレンクロライド溶液に少しずつ加えた。この混合物を６時間撹拌下に維持し、その間温度を徐々に２５℃に到達させた。この反応混合物に水(50 ml)を加え、生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2 (3 × 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。黄色油として4-(ニトロオキシ)酪酸(300 mg、57％)を得、次の工程で用いた。
【００３８】
分析：TLC：(EtOAc/石油エーテル 3/7) Rf =0.13
IR(オイル) cm-1：3521 (-OH)；1770 (C=O)；1627、1282 (ONO2)
1H NMR (CDCl3、300 MHz)：2.15-2.20 (2H、m、CH2)、2.54 (2H、t、J = 7.2 Hz、CH2-COOH)、4.42 (2H、t、J = 6.3 Hz、CH2-ONO2)、11.90 (1H、br s、COOH)
【００３９】
ｃ)  塩化4-(ニトロオキシ)ブタノイル  
塩化チオニル(0.6 ml、7.7 mmol)を、撹拌下およびアルゴン下に０℃に維持した4-(ニトロオキシ)酪酸(1.00 g、6.7 mmol)の無水Et2O (25 ml)溶液にゆっくり加えた。撹拌下、この反応混合物にＤＭＦ数滴(4〜5滴)も加えて、反応温度を室温(約２０℃)に昇温させた。反応混合物を室温およびアルゴン下で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の塩化4-(ニトロオキシ)ブタノイルを得た。
【００４０】
4-(アセチルアミノ)フェニル 4-(ニトロオキシ)ブタノエートの合成  
水素化ナトリウム(60% NaH、270 mg、6.8 mmol)を、アルゴン下磁気撹拌下に０℃に維持した4-アセトアミノフェノール (840 mg、5.6 mmol)の乾燥THF (20 ml)溶液に添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、粗製の塩化4-(ニトロオキシ)ブタノイルの乾燥ＴＨＦ(10 ml)溶液を０℃に維持した反応混合物に滴下した。反応温度を室温に昇温させ、この混合物を18時間撹拌した。未反応の4-アセトアミノフェノールをNaOHの2 M溶液(75 ml)で洗浄して除去した。生じた混合物をCH2Cl2 (3 × 75 ml)で抽出した。
【００４１】
合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。溶出液として石油エーテル／酢酸エチル＝30／70混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製は、純粋な4-(アセチルアミノ)フェニル 4-(ニトロオキシ)ブタノエート300 mg (1.1 mmol、変換したパラセタモールに関して収率40％)を提供した。
この物質のIRおよびLC-MS ESI-スペクトルは、基準試料のものと一致した。
【国際調査報告】
2007511581.tif 000012
2007511581.tif 000013