(57)【要約】  式(I)の大環状化合物を調製するための多工程方法が開示される。【化１】2007529529.tif 000063（式中、Q は下記式:【化２】2007529529.tif 000064の遊離基であり、他の可変記号は明細書に定義した通りである）。式(I)の化合物はC型肝炎ウィルス(HCV)感染症の治療のための有効な活性物質である。
2007529529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I):
【化１】
2007529529.tif 000041
（式中、Q は下記式:
【化２】
2007529529.tif 000042
の置換基であり;
シクロプロピル環に結合したオレフィン基は下記構造: 
【化３】
2007529529.tif 000043
に表されるように A 基に対してシン配置であり;
W は N であり;
L0 は、H、-OH、-OCH3 および N(CH3)2 より選択され;
L1 と L2 の一方は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L1 と L2 の他方は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化４】
2007529529.tif 000044
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は独立に: C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であり;
R3 は、NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であり;
R4 は、H または C1-6 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである）
の化合物の調製方法であって、式(IX)のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化させて式(I)の化合物を得る下記工程を含む調製方法:
【化５】
2007529529.tif 000045
そして、A が保護カルボン酸基である場合、必要により式(I)の化合物を脱保護（例えば加水分解）条件に置いて式(I)の化合物（式中、A はカルボン酸基）を得てもよく;
そして、得られた式(I)の化合物において A がカルボン酸基である場合、必要によりこの化合物を適切なカップリング剤（例えばTBTU または HATU など）の存在下で式 R11ASO2NH2 のスルホンアミドとカップリングさせて式(I)の化合物（式中、A は -C(O)-NH- SO2R11A）を得てもよい。
【請求項２】
触媒がルテニウム系触媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応が、希釈剤の存在下で、約30〜約120℃の温度範囲で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
希釈剤が、アルカン、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル溶媒およびメチルアルコールから選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
触媒が第二世代ホヴェイダ触媒であり、かつ、反応が、約90〜約108℃の温度範囲で、芳香族炭化水素希釈剤の存在下で、そして触媒の2〜6段階の範囲の段階的添加を使用して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
触媒が第二世代ホヴェイダ触媒であり、かつ、反応が、約30〜約45℃の温度範囲で、適切な活性剤の存在下で、塩素化炭化水素希釈剤または芳香族炭化水素希釈剤の中で、触媒のワンポット添加または触媒の2〜4段階の範囲の段階的添加を使用して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ジエン化合物(IX)が以下の工程を含む方法により調製される、請求項１記載の方法: 
(i) 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得る工程:
【化６】
2007529529.tif 000046
（式中、PG はアミノ保護基であり、X はハロゲン原子であり、また Q は下記式:
【化７】
2007529529.tif 000047
の置換基である）、
(ii) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VI)の化合物を得る工程:
【化８】
2007529529.tif 000048
（式中、A は、式 -C(O)-NH-R11 のアミド（式中、R11 は: C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C6 または C10 アリール; C7-16 アラルキルおよび SO2R11A（式中、R11A は、C1-8 アルキル、C3-7 シクロアルキルまたは C1-6 アルキル-C3-7 シクロアルキルである）からなる群より選択される）であるか;
または、A は保護カルボン酸基である）、
(iii) 式(VI)の化合物中の窒素保護基を除去して式(VII)の化合物を得る工程:
【化９】
2007529529.tif 000049
および、
(iv) 式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させて式(IX)の化合物を得る工程: 
【化１０】
2007529529.tif 000050
ここで、上記の各工程における W、L0、L1、L2、R2、R3、R4、D、および A は請求項１に定義した通りである。
【請求項８】
式中、
W は N であり;
L0 は -OCH3 であり;
L1 は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L2 は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化１１】
2007529529.tif 000051
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキルまたは C3-6 シクロアルキルである）であり;
R3 は NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、ブチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである）であり;
R4 は、H または C1-3 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また、
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである、
請求項１記載の方法。
【請求項９】
下記式(IV)の化合物:
【化１２】
2007529529.tif 000052
（式中、PG はアミノ保護基であり、また Q は下記式の置換基である:
【化１３】
2007529529.tif 000053
（式中、
W は N であり;
L0 は、H、-OH、-OCH3 および -N(CH3)2 より選択され;
L1 と L2 の一方は -CH3、-F、-Cl または -Br で、L1 と L2 の他方は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化１４】
2007529529.tif 000054
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）である）。）
【請求項１０】
式中、
W は N であり;
L0 は -OCH3 であり;
L1 は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L2 は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化１５】
2007529529.tif 000055
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキルまたは C3-6 シクロアルキルである）である）であり;
R3 は NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、ブチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである）であり;
R4 は、H または C1-3 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また、
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである、
請求項９記載の式(IV)の化合物。
【請求項１１】
請求項９記載の式(IV)の化合物の調製方法であって、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得る工程:
【化１６】
2007529529.tif 000056
（式中、PG はアミノ保護基であり、X はハロゲン原子であり、また Q は下記式の置換基:
【化１７】
2007529529.tif 000057
（式中、W、L0、L1、L2、および R2 は請求項９で定義した通りである）である）
を含む、前記調製方法。
【請求項１２】
下記式(IX)の化合物:
【化１８】
2007529529.tif 000058
（式中、Q は下記式の置換基であり:
【化１９】
2007529529.tif 000059
シクロプロピル環に結合したオレフィン基は下記構造: 
【化２０】
2007529529.tif 000060
に表されるように A 基に対してシン配置であり;
W は N であり;
L0 は、H、-OH、-OCH3 および N(CH3)2 より選択され;
L1 と L2 の一方は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L1 と L2 の他方は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化２１】
2007529529.tif 000061
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は独立に: C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）である）であり;
R3 は、NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であり;
R4 は、H または C1-6 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである。）
【請求項１３】
式中、
W は N であり;
L0 は -OCH3 であり;
L1 は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L2 は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化２２】
2007529529.tif 000062
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキルまたは C3-6 シクロアルキルである）である）であり;
R3 は NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、ブチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである）であり;
R4 は、H または C1-3 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また、
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである、
請求項１２記載の式(IX)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
米国仮出願第60/553,317号(2004年3月15日出願)および第60/578,123号(2004年6月8日出願)の利益をここに要求する。
1. 技術分野
本発明は、C型肝炎ウィルス(HCV)感染症の治療用の物質として有用な大環状化合物の改善された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 背景情報
下記式(I)の大環状化合物およびその調製方法は: Tsantrizos et al., 米国特許第6,608,027号B1; Llinas Brunet et al, 米国出願公開第2003/0224977号A1; Llinas Brunet et al, WO 2004/037855; Llinas Brunet et al, 米国出願第10/945,518号(2004年9月20日出願); Brandenburg et al., WO 2004/092203 および Samstag et al., 米国出願公開第2004/0248779号A1より知られる。
【化１】
2007529529.tif 000003
（式中、Qは下記式:
【化２】
2007529529.tif 000004
の置換基であり、他の可変記号は本明細書に定義した通りである。）
【０００３】
式(I)の化合物は、C型肝炎ウィルス(HCV)感染症の治療用の活性物質として上記特許文献中に開示されている。これらの化合物の調製のために開示される方法は多くの合成工程を含み、その工程は特定の反応基の保護および脱保護を含み得る。本発明により対処される問題点は、これらの化合物を、十分な全体的収率の技術的規模によって最低限の工程数で製造することを可能とする方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要約
驚いたことに、リガンドとして作用することにより触媒活性と干渉した可能性のあるキノリン“Q”置換基の存在下で、キー(key)閉環メタセシス“RCM”反応工程を有効に実施できることが発見された。この発見に基づいて、本明細書に説明するような以下の工程の一般手順を用いて合成を実施した場合に、上記式(I)の化合物がより少ない合成工程を使用して調製できることが発見された：
【０００５】
【化３】
2007529529.tif 000005
【化４】
2007529529.tif 000006
そして、Aが保護カルボン酸基である場合、必要により式(I)の化合物を脱保護条件に置いて式(I)の化合物（式中、Aはカルボン酸基）を得てもよく;
そして、得られた式(I)の化合物において A がカルボン酸基である場合、必要によりこの化合物を適切なカップリング剤（例えばカルボジイミド試薬、TBTUまたはHATUなど）の存在下で式 R11ASO2NH2 のスルホンアミドとカップリングさせて式(I)の化合物（式中、Aは -C(O)-NH- SO2R11A）を得てもよい。
【０００６】
従って、本発明は、本明細書に説明するような合成手順を使用する、式(I)の化合物を調製するための多工程合成方法；この多工程方法の特定の個別の工程；およびこの多工程方法に使用される特定の個別の中間体を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
用語の定義および使用される約束事
本明細書の具体的に定義されていない用語は、当業者が開示および内容を考慮してそれらに対して与えるであろう意味を有するものとする。しかしながら、明細書に使用されるように、別に特定しない限り以下の用語はここに示された意味を有し、また、以下の約束事が順守される。
以下に定義する基(groups)、遊離基(radicals)、または原子団(moieties)において、炭素原子の数はしばしば基の前に特定される、例えば、C1-6 アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基または遊離基を意味する。原則として、2または3以上のサブグループを有する基については、最後に挙げられた基が遊離基の結合箇所である、例えば、“チオアルキル”は式 HS-Alk- の一価の遊離基を意味する。以下に別途特定しない限り、すべての式および基において、用語の慣習的な定義が適用され、かつ、慣習的な安定原子価が推定および達成されるものとする。
【０００８】
本明細書に使用されるように、“C1-6 アルキル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、1〜6個の炭素原子を有する非環状、直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、および 1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に使用されるように、“C3-6 シクロアルキル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル置換基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に使用されるように、“飽和アルキレン鎖”の用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素の各端から1つの水素原子を除去することにより誘導された二価のアルキル置換基を意味し、例えば -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2- が挙げられる。
【０００９】
本明細書に使用されるように、“C1-6 アルコキシ”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、置換基 C1-6 アルキル-O- を意味し、ここでアルキルは上に定義した通りであり、6個までの炭素原子を有する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシおよび1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。後者の置換基は一般にtert-ブトキシとして知られる。
本明細書に使用されるように、“C3-6 シクロアルコキシ”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、3〜6個の炭素原子を有する置換基 C3-6 シクロアルキル-O- を意味する。
本明細書に使用されるように、“C2-7 アルコキシ-C1-6 アルキル”の用語は、置換基 C2-7 アルキル-O-C1-6 アルキルを意味し、ここでアルキルは上に定義した通りであり、6個までの炭素原子を有する。
【００１０】
本明細書に使用されるように、“ハロ”の用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードより選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書に使用されるように、“ハロアルキル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、1または2以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードより選択されるハロゲンに置換されている非環状、直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。
本明細書に使用されるように、“チオアルキル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、置換基としてチオール(HS)基を有する非環状、直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピルであり、例えば HS-CH2CH2CH2- はチオプロピル基の一例である。
本明細書に使用されるように、“C6 または C10 アリール”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、6個の炭素原子を有する芳香族単環系、または10個の炭素原子を有する芳香族二環系のいずれかを意味する。例えば、アリールとしてフェニル環系またはナフチル環系が挙げられる。
本明細書に使用されるように、“C7-16 アラルキル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、アルキル基を介して結合した（上に定義した通りの）アリールを意味し、ここでアルキルは上に定義した通りであり、1〜6個の炭素原子を含む。アラルキルとしては、例えばベンジルおよびブチルフェニルが挙げられる。
【００１１】
本明細書に使用されるように、“Het”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄より選択される）を含む5-、6-、または7-員環の飽和または不飽和(芳香族を含む)複素環から水素を除去することにより誘導される一価の置換基を意味する。適切な複素環の例としては: テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジンまたは
【化５】
2007529529.tif 000007
が挙げられる。
【００１２】
また、“Het”の用語は、複素環、炭素環を問わない1または2以上の環（それぞれ飽和または不飽和であり得る）と縮合した（上に定義した通りの）複素環をも含む。そのようなものの一例としてチアゾロ[4,5-b]-ピリジンが挙げられる。一般に“Het”の用語の下に包含されるものの、本明細書に使用される“ヘテロアリール”の用語は、二重結合が芳香族系を構成するような不飽和複素環を明確に定義する。複素芳香族系の適切な例としては: キノリン、インドール、ピリジン、
【化６】
2007529529.tif 000008
が挙げられる。
【００１３】
“オキソ”の用語は、置換基として結合された二重結合基(=O)を意味する。
“チオ”の用語は、置換基として結合された二重結合基(=S)を意味する。
一般に、化学名または化学名構造の中に具体的な立体化学または異性型が示されていない限り、化学構造または化合物のすべての互変異性型および異性型および混合物（個別の幾何異性体または光学異性体または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図される。
【００１４】
本明細書に使用されるように、“医薬的に許容されるエステル”の用語は、単独でまたは別の置換基と組み合わせて、分子のいずれのカルボキシル官能基（ただし、好ましくはカルボキシル末端）が下記のアルコキシカルボニル官能基により置換されている式Iの化合物のエステルを意味する:
【化７】
2007529529.tif 000009
（式中、エステルのR原子団は、アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）; アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）; アルコキシアシル（例えばアセトキシメチル）; アラルキル（例えばベンジル）; アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）; アリール（例えばフェニル）、（場合によりハロゲン、C1-4 アルキルまたは C1-4 アルコキシにより置換されていてもよい）より選択される）。他の適切なプロドラッグエステルは、Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) に見られ、この文献は参照により本明細書に含まれるものとする。そのような医薬的に許容されるエステルは、通常、哺乳動物に注射されるとインビボで加水分解され、式Iの化合物の酸の形に変換される。
上に説明したエステルに関して、別途特定した場合を除き、存在するいかなるアルキル原子団も、有利には1〜16個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を含む。そのようなエステルに存在するいかなるアリールも、有利にはフェニル基を含む。
特に、前記エステルは、C1-16 アルキルエステル、非置換ベンジルエステル、または、少なくとも1つのハロゲン、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであり得る。
【００１５】
本明細書に使用されるように、“医薬的に許容される塩”の用語は、医薬的に許容される塩基から誘導されるものを含む。適切な塩基の例としては、コリン、エタノールアミンおよびエチレンジアミンが挙げられる。Na+、K+、および Ca++ の塩もまた本発明の範囲内にあると理解される（Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 （参照により本明細書に含まれるものとする）も参照されたい）。
【００１６】
これらの略語により以下の化学物質を参照し得る：
2007529529.tif 000010
【００１７】
発明の実施態様
以下の合成スキームにおいては、別途特定した場合を除き、化学式中のすべての置換基は式(I)の場合と同じ意味を有するものとする。以下に説明する合成スキームに使用される反応体は、本明細書に説明されるように得るか、または本明細書に説明されていない場合は、それ自体が市販されているか、または市販されている物質から技術分野に知られる方法によって調製することができる。例えば、特定の出発物質は国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543 および WO 00/09558、米国特許 6,323,180 B1 および 米国特許 6,608,027 B1に説明される方法により得ることができる。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応体によって変動し得る。別途特定した場合を除き、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は合成実施例の項に提供される。典型的には、所望の場合、反応の進行過程は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってモニタリングすることができ、また、中間体および生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製することができる。
【００１８】
I. 一般的多工程合成方法
ある実施態様においては、本発明は下記式(I)の化合物を調製するための一般的多工程合成方法を対象とする。具体的には、この実施態様は下記式(I)の化合物を調製するための方法を対象とする:
【化８】
2007529529.tif 000011
（式中、Q は下記式:
【化９】
2007529529.tif 000012
（式中、W は CH または N である）の置換基であり、
L0 は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、C3-6 シクロアルコキシ、ヒドロキシ、または N(R23)2（式中、各 R23 は独立に H、C1-6 アルキル または C3-6 シクロアルキルである）であり; 
L1、L2 は、それぞれ独立に H、ハロゲン、C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、または -S-C1-4アルキル（硫黄はいずれの酸化状態にあってもよい）であるか; あるいは、
L0 と L1 または
L0 と L2 は、それらが連結している2個の C-原子と一緒に、共有結合により 4-、5- または 6-員炭素環（前記環は互いに直接結合していない1個または2個（5- または 6-員環の場合）の -CH2- 基はそれぞれ独立に -O- または NRa （式中、Ra は H または C1-4アルキルである）により置換されていてもよく、かつ、前記環は C1-4 アルキルにより一置換または二置換されていてもよい）を形成してもよく;
R2 は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 チオアルキル 、C1-6 アルコキシ、C3-6 シクロアルコキシ、C2-7 アルコキシ-C1-6アルキル、C6 または C10 アリール または Het（Het は、窒素、酸素および硫黄より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員環の飽和または不飽和複素環である）であり;
ここで、前記シクロアルキル、アリール または Het は R6 により置換されており, 
ここで、R6 は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C3-6 シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7; または NH-C(O)-NH-R7（式中、各 R7 は、独立に: H、C1-6 アルキル または C3-6 シクロアルキルである）であるか;
あるいは、R6 は、NH-C(O)-OR8 （式中、R8 は C1-6 アルキル または C3-6 シクロアルキルである）であり;
R3 は、ヒドロキシ、NH2、または、式 -NH-R9 の基（式中、R9 は C6 または C10 アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R10、C(O)-NHR10 または C(O)-OR10（式中、R10 は、C1-6 アルキル または C3-6 シクロアルキルである）であり; 
D は、3〜7-原子飽和アルキレン鎖であり;
R4 は、H、または、前記鎖 D のいずれの炭素原子における1〜3個の置換基（前記置換基は: C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、および C1-6 チオアルキルより独立に選択される）であり;
また、
A は、式 -C(O)-NH-R11 のアミド（式中、R11 は: C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C6 または C10 アリール; C7-16 アラルキル および SO2R11A（式中、R11A は、C1-8 アルキル、C3-7 シクロアルキル または C1-6 アルキル-C3-7 シクロアルキルである）より選択される）であるか;
または、A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである）;
【００１９】
ここで、前記方法は以下の工程を含む: 
(i) 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得る工程:
【化１０】
2007529529.tif 000013
（式中、PG はアミノ保護基であり、X はハロゲン原子であり、また Q は下記式:
【化１１】
2007529529.tif 000014
の置換基である）
【００２０】
(ii) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VI)の化合物を得る工程:
【化１２】
2007529529.tif 000015
（式中、A は、式 -C(O)-NH-R11 のアミド（式中、R11 は: C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C6 または C10 アリール; C7-16 アラルキルおよび SO2R11A（式中、R11A は、C1-8 アルキル、C3-7 シクロアルキルまたは C1-6 アルキル-C3-7 シクロアルキルである）からなる群より選択される）であるか;
または、A は保護カルボン酸基である）;
【００２１】
(iii) 式(VI)の化合物中の窒素保護基を除去して式(VII)の化合物を得る工程:
【化１３】
2007529529.tif 000016
【００２２】
(iv) 式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させて式(IX)の化合物を得る工程: 
【化１４】
2007529529.tif 000017
【００２３】
(v) 得られた式(IX)のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化させて式(I)の化合物を得る工程:
【化１５】
2007529529.tif 000018
そして、A が保護カルボン酸基である場合、必要により式(I)の化合物を脱保護（例えば加水分解）条件に置いて式(I)の化合物（式中、A はカルボン酸基）を得てもよく;
そして、得られた式(I)の化合物において A がカルボン酸基である場合、必要によりこの化合物を適切なカップリング剤（例えば TBTU または HATU など）の存在下で式 R11ASO2NH2 のスルホンアミドとカップリングさせて式(I)の化合物（式中、A は -C(O)-NH- SO2R11A）を得てもよい。
【００２４】
II. 合成方法の個別の工程
本発明のさらなる実施態様は、前述の多工程一般合成方法の個別の工程およびこれらの工程で使用される個別の中間体を対象とする。本発明のこれらの個別の工程および中間体を以下に詳細に説明する。すべての置換基は前記の一般多工程方法に定義した通りである。
工程(i)
この工程は、式(IV)の化合物の調製方法を対象とし、ここで前記方法は式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることを含む:
【化１６】
2007529529.tif 000019
【００２５】
式(II)と式(III)の化合物との間のカップリング反応は、典型的には適切な溶媒中で塩基の存在下に行われる。この反応に適した塩基の例としては、t-BuOK、t-BuONa、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム、KDMOが挙げられ、ここで t-BuOK が好ましい塩基である。この反応に適した溶媒の例としては、極性非プロトン性溶媒、例えば DMSO、DMF、NMP または他の一般的な極性非プロトン性溶媒が挙げられる。
アミノ-保護基PGは、当技術分野によく知られるいかなる適切なアミノ-保護基であってもよい。例えば、WO 00/09543、WO 00/09558に記載されているものを参照されたい。使用し得る典型的な保護基の例は、Boc、または CBZ 基などのカルバマート保護基である。
式(III)のX基はいかなるハロゲン原子であってもよいが、塩素が好ましい。
【００２６】
出発物質として使用される式(II)の化合物は、市販されているか（例えばBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン）または、従来からの技術を使用して既知の物質より調製することができる。ある実施例においては、式(II)の化合物は式(X)の4-ヒドロキシプロリン化合物のアミノ-保護により調製できる:
【化１７】
2007529529.tif 000020
【００２７】
第一の工程においては、従来の手順を使用して、適切なアミノ-保護基が式(X)の4-ヒドロキシプロリン化合物の環窒素原子上に導入される。例えば、式(X)の化合物を適切な溶媒に溶解して、適切なアミノ-保護基導入剤と反応させることができる。例えば（この範囲に限定することを意図するものではない）、Boc (tert-ブチルオキシカルボニル)が所望の保護基である場合、化合物(X)をアセトン/水、MIBK/水 または THF/水 などの溶媒混合物中で無水 Boc2O (または Boc-ON) と反応させ、そこに NaOH、KOH、LiOH、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または N-メチル-ピロリジンなどの塩基が加えられ、ここでこの反応は20〜60℃の温度で行われる。
式(III)のハロゲン-置換キノリン化合物は、対応する下記式(III')のヒドロキシル-置換キノリン化合物から、技術分野に知られる様々なハロゲン化剤を様々な条件下で使用して、よく知られたハロゲン化手順に従うことによって調製することができる。そのようなハロゲン化剤の例としては、広く使用される POX3 および PX5（X=F、Cl、Br または I）が挙げられ、ここでこれらのハロゲン化剤は、いくつかのケースにおいては溶媒として、または極性非プロトン性溶媒（例えばDMFまたはアセトニトリルなど）と組み合わせて使用し得る。
【化１８】
2007529529.tif 000021
【００２８】
採用し得るハロゲン化条件の例については以下を参照されたい：
塩素化: Outt, P. E. et al, J Org Chem 1998, 63 (17), 5762-5768 およびその引用文献;  
臭素化: Nakahara, S. et al, Tetrahedron Lett 1998, 39 (31), 5521-5522 およびその引用文献
さらなる溶媒: Nomoto, Y.; et al, Chem Pharm Bull 1990, 38 (8), 2179-2183. 
式(III')のヒドロキシル-置換キノリン化合物は、WO 00/59929、WO 00/09543 および WO 00/09558、米国特許 6,323,180 B1、米国特許 6,608,027 B1 および 米国特許出願公開 第2005/0020503号A1に記載される方法を用いて市販の物質から調製し得る。
【００２９】
工程(ii)
工程(ii)は式(VI)の化合物の調製方法を対象とし、ここで前記方法は式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させることを含む: 
【化１９】
2007529529.tif 000022
（式中、A は、式 -C(O)-NH-R11 のアミド（式中、R11 は: C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C6 または C10 アリール; C7-16 アラルキルおよび SO2R11A （式中、R11A は、C1-8 アルキル、C3-7 シクロアルキル または C1-6 アルキル-C3-7 シクロアルキルである）からなる群より選択される）であるか;
または、A は保護カルボン酸基である）。
【００３０】
この工程においては、よく知られたカップリング技術を用いて式(IV)および式(V)の化合物を結合し得る。例えばWO 00/09543、WO 00/09558 および US 6,608,027 B1に開示されている技術を参照されたい。式(IV)および式(V)の化合物の間のペプチドカップリングは、例えば、技術分野に知られる様々な条件下で、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、DMF、NMP、DMSOなど）中で従来のペプチドカップリング剤（例えば DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU、DMTMM、HOBT、または HOAT など）を使用することにより得ることができる。
式(V)の化合物はWO 00/09543、WO 00/09558 および US 6,608,027 B1より知られ、上記文献に記載の技術により調製し得る。
【００３１】
工程(iii)
工程(iii)は、式(VI)中の窒素保護基を除去して式(VII)の化合物を得るための方法を対象とする。
【化２０】
2007529529.tif 000023
【００３２】
式(VI)の化合物中の窒素保護基を除去するこの工程は、例えば00/09543、WO 00/09558 および US 6,608,027 B1に記載されるようなよく知られた技術によっても達成することができる。特定の実施態様においては、この方法は、様々なプロトン性または極性非プロトン性溶媒（例えばアルコール、エーテル、ACN または DCMなど）中での、有機または無機酸（例えばHCl、H2SO4、TFA、AcOH、MeSO3Hなど）による式(VI)の化合物の酸加水分解を伴う。
【００３３】
工程(iv)
工程(iv)は式(IX)の化合物を調製するための方法を対象とし、ここで前記方法は式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させることを含む。
【化２１】
2007529529.tif 000024
【００３４】
この工程においては、式(VII)および式(VIII)の化合物は、式(IV)および式(V)の化合物のペプチドカップリングについて工程(ii)で先に説明したのと同じよく知られたペプチドカップリング技術によって結合させることができる。例示的な条件は前述した工程(ii)についてのものと同じである。
出発物質として使用される式(VIII)の置換酸化合物は米国特許 6,608,027 B1より知られ、この文献に記載される技術を使用して市販の物質から得ることができる。
【００３５】
工程(v)
工程(v)は式(I)の化合物を調製するための方法を対象とし、ここで前記方法は得られた式(IX)のジエン化合物を適切な触媒の存在下に環化して、式(I)の化合物を得ることを含む。
【化２２】
2007529529.tif 000025
そして、A が保護カルボン酸基である場合、必要により式(I)の化合物を脱保護（例えば加水分解）条件に置いて式(I)の化合物（式中、A はカルボン酸基）を得てもよく;
そして、得られた式(I)の化合物において A がカルボン酸基である場合、必要によりこの化合物を適切なカップリング剤（例えばTBTU または HATU など）の存在下で式 R11ASO2NH2 のスルホンアミドとカップリングさせて式(I)の化合物（式中、A は -C(O)-NH- SO2R11A）を得てもよい。
【００３６】
この工程に適した閉環触媒としてはルテニウム系触媒が挙げられる。例えば、オレフィンメタセシス反応に使用されるよく知られたいかなるルテニウム系触媒、例えばグラッブス触媒(Grubb's catalyst)(第一および第二世代)、ホヴェイダ触媒(Hoveyda's catalyst)(第一および第二世代)およびノーラン触媒(Nolan's catalyst)を、選択される特定の触媒によって、閉環が進行するようにするために必要であろう反応条件の適切な調整により、使用することができる。
【００３７】
環化工程に適したルテニウム触媒としては、例えば、式A、B、C、DまたはEの化合物が挙げられる:
【化２３】
2007529529.tif 000026
（式中、
X1 と X2 は、それぞれ独立にアニオン性配位子を表し,
L1 は、ルテニウム原子に結合している中性電子供与リガンドを表し、かつ前記リガンドはフェニル基に結合してもよく、また、
L2 は、ルテニウム原子に結合している中性電子供与リガンドを表し; 
また、R5 は、ベンゼン環上の1または2以上の置換から選択され、各置換基は独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオまたはアリールから選択され; また、
X2 と L2 は、一緒になってキレート二座配位子を形成してもよい）。
【００３８】
より具体的な実施態様においては、ルテニウム触媒は式(A-1)または(A-2)の化合物である:
【化２４】
2007529529.tif 000027
（式中:
L1 は、式 PR3 の三置換ホスフィン基（式中、R は C1-6アルキルおよび C3-8シクロアルキルより選択される）であり、
L2 は、式 PR3 の三置換ホスフィン基（式中、R は C1-6アルキル および C3-8シクロアルキルより選択される）であるか、
または L2 は、式A または B の基: 
【化２５】
2007529529.tif 000028
（式中、
R7 と R8 は、それぞれ独立に水素原子、あるいは、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C6-12 アリールまたは C6-12 アリール-C1-6 アルキル基を表し; また、
R9 と R10 は、それぞれ独立に水素原子、あるいは、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C6-12 アリールまたは C6-12 アリール-C1-6 アルキル基（それぞれ、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオまたはアリールより選択される2個または3個により置換されていてもよい）を表す）であり;
X1 と X2 は、それぞれ独立にハロゲン原子を表し; 
R5 は、水素またはニトロを表し; かつ、
R6 は、C1-6 アルキル基を表す。）
【００３９】
別のより具体的な実施態様においては、ルテニウム触媒は:
【化２６】
2007529529.tif 000029
（式中、Ph はフェニルであり、Mes は 2,4,6-トリメチルフェニルである）より選択される。
【００４０】
上に示したようなメタセシス環化工程のために有用なルテニウム系触媒は、すべて既知の合成技術により得られる既知の触媒である。例えば、適切なルテニウム系触媒の例については以下の文献を参照されたい: 
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; および 1998, 17, 2758;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; および 1996, 118, 9606
J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; および 1999, 64, 7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 および 2002, 41, 4038;
米国特許 5,811,515; 6,306,987 B1; および 6,608,027 B1
【００４１】
本発明の別の具体的な実施態様においては、工程(v)の閉環反応は、希釈剤の存在下で、約30〜約120℃、好ましくは約90〜約108℃の温度範囲、特に約100℃の温度において行われる。
本発明の別の具体的な実施態様においては、工程(v)の閉環反応は、アルカン（例えばn-ペンタン、n-ヘキサンまたは n-ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど）、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンまたはジクロロエタンなど）、エーテル溶媒（例えばテトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、3-メチル-テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはジオキサンなど）およびメチルアルコールから選択される希釈剤の存在下で行われる。
【００４２】
本発明の別の具体的な実施態様においては、工程(v)の閉環反応は、式IXのジエン化合物と触媒とのモル比が1000:1〜100:1、好ましくは500:1〜110:1、特に250:1〜150:1の範囲で行われる。
本発明の別の具体的な実施態様においては、工程(v)の閉環反応は、式IXのジエン化合物と希釈剤との比が、重量比1:400〜重量比1:25、好ましくは重量比1:200〜重量比1:50、特に重量比1:150〜重量比1:75の範囲で行われる。
本発明の別の具体的な実施態様においては、工程(v)の閉環反応は、触媒を2〜6段階、好ましくは3〜5段階の範囲、特に4段階で、段階的に添加することにより行われる。
当業者は、選択した特定の閉環触媒に適した適切な条件を選択および調整することにより、環化工程を容易に最適化することができる。例えば、選択した触媒によっては、環化工程を高温、例えば90℃超で実施することが好ましいかもしれないが、ハロゲン化銅(CuX, X はハロゲン)などの活性剤を反応混合物に加えることによってより低温で実施することも可能であり得る。
【００４３】
別の具体的な実施態様においては、この工程(v)の閉環反応は、第二世代ホヴェイダ触媒を使用して、約90〜約108℃の温度範囲、例えば約100℃で、芳香族炭化水素希釈剤、例えばトルエンの存在下で、触媒の2〜6段階、例えば3〜5段階の範囲、特に4段階の段階的添加(portionwise addition)を使用して実施される。
あるいは、この工程(v)の閉環反応は、第二世代ホヴェイダ触媒を使用して、約30〜約45℃の温度範囲、例えば約40℃で、ヨウ化銅などの適切な活性剤の存在下で、塩素化炭化水素希釈剤または芳香族炭化水素希釈剤、例えばジクロロメタン中で、触媒のワンポット(one-pot)添加または2〜4段階の範囲の段階的添加、特にワンポット添加を使用して実施される。
【００４４】
この工程の特定の実施態様においては、式(IX)の化合物は脱気した有機溶媒(例えばトルエンまたはジクロロメタン)中に約0.02M未満の濃度に溶解され、次いで、反応が完了するまで約40℃〜約110℃の温度でホヴェイダ触媒などのルテニウム系触媒で処理される。適切な重金属スカベンジャー（例えばTHPまたは重金属をスカベンジすることが知られる他の物質など）で処理することにより、反応混合物から一部またはすべてのルテニウム金属を除去してもよい。反応混合物を水で洗浄し、次いで有機溶液を（例えば蒸留プロセスにより）部分的に濃縮する。活性炭を加え、その後濾過することによって有機溶液を脱色し得、次いで適切な温度の適切な溶媒（例えば予冷したメチルシクロヘキサン）に加えることによって式(I)の生成化合物の沈殿を引き起こし、それは濾過により回収される。
式(I)においてAがカルボン酸エステル基である場合、式(I)のエステル化化合物は必要により加水分解条件に置いて対応する遊離カルボン酸化合物を得てもよい。加水分解は、技術分野に知られる従来の加水分解条件を使用して実施し得る。例えば、特定の実施態様においては、式(I)のエステル化化合物はTHFなどの有機溶媒中に溶解され、水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)などの適切な加水分解剤が加えられ、次いで水が加えられる。得られた溶液は約35℃〜約50℃の温度で撹拌される。反応が終了すると、溶液を冷まし、有機層を回収する。エタノールなどの適切な溶媒を有機層に加え、pHを約pH5〜約pH6に調整する。次いで、混合物を約40℃〜約50℃の温度に温め、そこで水を添加して溶液を撹拌し、そうすると式(I)の化合物が沈殿し始める。沈殿が完了したら、溶液を周囲温度に冷まし、式(I)の化合物を濾過により回収し、洗浄し、そして乾燥させる。
【００４５】
III. 式(I)の化合物の好ましい実施態様
好ましい実施態様としては、前述の通りの式(I)の化合物であって、式中のシクロプロピル原子団 RB が、シクロプロピルの1-炭素中心が構造(i)および(ii)により表されるR配置を有する2種類の異なるジアステレオ異性体より選択される前記化合物が挙げられる:
【化２７】
2007529529.tif 000030
【００４６】
式(I)の化合物のある具体的な実施態様においては、オレフィン基は上記構造(ii)に表されるように A 基に対してシン配置であり;
W は N であり;
L0 は、H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7 および -N(CH3)CH(CH3)2 より選択され、
L1 と L2 は、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7 および -OCH(CH3)2 より選択され、
R2 は、H、C1-6 チオアルキル、C1-6 アルコキシ、フェニルまたは以下より選択される Het :
【化２８】
2007529529.tif 000031
（式中、R6 は、H、C1-6 アルキル、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7（式中、各 R7 は独立に: H、C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であるか;
または、R6 は NH-C(O)-OR8（式中、R8 は C1-6 アルキルである）である）であり;
R3 は、NH-C(O)-R10、NH-C(O)-OR10 または NH-C(O)-NR10（各ケースにおいて、R10 は、C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であり; また、
D は、4〜6-原子飽和アルキレン鎖であり;
R4 は、H または C1-6 アルキルであり;
また、A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【００４７】
式(I)の化合物の別の具体的な実施態様においては、オレフィン基は上記構造(ii)に表されるように A 基に対してシン配置であり;
W は N であり;
L0 は、H、-OH、-OCH3 および -N(CH3)2 より選択され;
L1 と L2 の一方は -CH3、-F、-Cl または -Br で、L1 と L2 の他方は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化２９】
2007529529.tif 000032
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）である）であり;
R3 は、NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、C1-6 アルキル、または C3-6 シクロアルキルである）であり;
R4 は、H または C1-6 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また、
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【００４８】
式(I)の化合物の別の具体的な実施態様においては、オレフィン基は上記構造(ii)に表されるように A 基に対してシン配置であり; 
W は N であり;
L0 は -OCH3 であり;
L1 は、-CH3、-F、-Cl または -Br で、L2 は H である、あるいは L1 と L2 は共に H であり;
R2 は、
【化３０】
2007529529.tif 000033
（式中、R6 は、NH-R7 または NH-C(O)-R7（式中、R7 は、独立に: C1-6 アルキルまたは C3-6 シクロアルキルである）である）であり;
R3 は NH-C(O)-OR10（式中、R10 は、ブチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである）であり;
R4 は、H または C1-3 アルキルであり;
D は、5-原子飽和アルキレン鎖であり; また、
A は、カルボン酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【実施例】
【００４９】
下記の表は式(I)の化合物の代表的な化合物を列挙する。下記式の化合物:
【化３１】
2007529529.tif 000034
【００５０】
ここで、式中、L0、L1、L2 および R2 は以下に定義した通りである:
【化３２】
2007529529.tif 000035
【００５１】
【化３３】
2007529529.tif 000036
【００５２】
下記の表は式(I)の化合物のさらなる代表的な化合物を列挙する。下記式の化合物:
【化３４】
2007529529.tif 000037
【００５３】
ここで、式中、14 位からシクロプロピル基への結合は COOH に対してシンであり、前記 13,14 二重結合はシスであり、R13、R4 および R2 は以下のように定義される: 
【化３５】
2007529529.tif 000038
【００５４】
【化３６】
2007529529.tif 000039
【００５５】
【化３７】
2007529529.tif 000040
式(I)の化合物の代表であるさらなる具体的な化合物は、米国特許 6,608,027 B1に見ることができる。
【国際調査報告】
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