(57)【要約】本発明は、ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を、治療、予防または改善するのに有用な、式（１）の一般構造を有する化合物に関する。ある実施形態においては、本発明は、新規種類のＣＸＣケモカイン媒介物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、および本明細書中で請求した化合物および組成物を使用してＣＸＣケモカイン媒介に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。2007537272.tif 000163
2007537272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物：
【化１】
2007537272.tif 000126
ここで：
Ｙは、以下からなる群から選択される：非置換フェニル、置換フェニル、非置換ピリジニル、置換ピリジニル、非置換ピラジニル、置換ピラジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリミジニル、非置換チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、非置換チアゾリル、置換チアゾリル、非置換フラニル、置換フラニル、非置換イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、非置換オキサゾリル、置換オキサゾリル、非置換ナフチル、置換ナフチル、非置換インドリル、置換インドリル、非置換ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、置換ベンゾジオキソリル、非置換キノリニル、置換キノリニル、非置換ベンゾフラニル、置換ベンゾフラニル、置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ピロリル、置換ピロリル、非置換イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、非置換ピラゾリル、置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル、置換ピリダジニル、非置換イソキノリニル、置換イソキノリニル、非置換ピリドピラジニル、置換ピリドピラジニル、非置換ナフチリジニル、置換ナフチリジニル、非置換トリアゾリル、置換トリアゾリル、非置換テトラゾリル、置換テトラゾリル、非置換トリアジニル、置換トリアジニル、非置換クロメニル、置換クロメニル、非置換プテリジニル、置換プテリジニル、非置換プリニル、および置換プリニル；該置換Ｙ基は、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１、−（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、非置換ヒドロキシアルキル；ここで、Ａｒに結合されている置換された置換基は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１からなる群から選択される；
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2007537272.tif 000127
該５−部分の環は、以下からなる群から選択されるヘテロアリールである：チオフェン−イル、イソチアゾリル、ピロリルおよびピラゾリル；
Ｒ１は、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ１は、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＲ１２、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール；
Ｒ２は、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ２は、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６；
ｎ＝０または１である；
ｎ’＝０または１である；
Ｒ３は、ｎが１であるとき、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ３は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリール；
Ｒ４は、ｎ’が１であるとき、該５−ｈｅｔの窒素原子に結合されており、そしてＲ４は、以下からなる群から選択される：置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１７および−ＯＲ１７；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−ＳＯ２フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アルキルアリール、置換アルキルアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環、置換複素環、非置換フルオロアルキル、および置換フルオロアルキル；または
Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基および−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２基中のそれらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、１個〜３個の追加ヘテロ原子を含有し、ここで、該任意のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）からなる群から選択され、ここで、該置換し環化したＲ１１およびＲ１２基上には、必要に応じて、１個〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、別個に、アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ハロゲン、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１５は、別個に選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキル；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：置換アルキル、非置換アルキル、置換フルオロアルキル、非置換フルオロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルおよび非置換シクロアルキル；
ここで、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基が置換アルキル以外のものであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル、非置換アリール、ハロ置換アリール、非置換アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、および非置換シクロアルキルからなる群から選択される；
ここで、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基が置換アルキルであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル、非置換アリール、ハロ置換アリール、非置換アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、および非置換シクロアルキルからなる群から選択される；そして
ｔは、１または２である、
化合物。
【請求項２】
Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2007537272.tif 000128
ここで：
ｋ＝０〜５である；
ｍ＝０〜４である；
ｑ＝０〜３である；
ｐ＝０〜２である；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、および非置換ヒドロキシアルキル；
ここで、該Ｒ６基は、１個〜６個の置換基で置換されており、そして該置換Ｒ７基は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、そして該置換基Ｒ６基上の各置換基および該置換Ｒ７基上の各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１。
【請求項３】
５−ｈｅｔが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2007537272.tif 000129
【請求項４】
５−ｈｅｔが、以下からなる群から選択される：
【化５】
2007537272.tif 000130
Ｑが、以下からなる群から選択される：
【化６】
2007537272.tif 000131
そしてＹが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2007537272.tif 000132
ここで：
ｋ＝０〜５である；
ｑ＝０〜３である；
ｐ＝０〜２である；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、および非置換ヒドロキシアルキル；
ここで、該Ｒ６基は、１個〜６個の置換基で置換されており、そして該置換Ｒ７基は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、そして該置換基Ｒ６基上の各置換基および該置換Ｒ７基上の各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１。
【請求項５】
５−ｈｅｔが、以下からなる群から選択される：
【化８】
2007537272.tif 000133
Ｑが、以下からなる群から選択される：
【化９】
2007537272.tif 000134
そしてＹが、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
【化１０】
2007537272.tif 000135
【請求項６】
５−ｈｅｔが、以下である：
【化１１】
2007537272.tif 000136
Ｑが、以下からなる群から選択される：
【化１２】
2007537272.tif 000137
Ｙが、以下である：
【化１３】
2007537272.tif 000138
Ｒ１が、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２および−ＳＯ（ｔ）Ｒ１１からなる群から選択される；
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６；
Ｒ３が、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
Ｒ６が、以下からなる群から選択される：ハロゲンおよびアルキル；そして
ｋが、２であり、そして各Ｒ６が、別個に選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３が、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃｌおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１が、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキル；
Ｒ１２が、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキル；
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６；
Ｒ１６が、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；そして
Ｙが、
【化１４】
2007537272.tif 000139
であり、ここで、各Ｒ６が、別個に選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
５−ｈｅｔが、以下からなる群から選択される；
【化１５】
2007537272.tif 000140
Ｒ１が、以下からなる群から選択される：
【化１６】
2007537272.tif 000141
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＯＣＦ３；
Ｒ３が、ｎが１であるとき、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃｌ、および−ＣＨ３；
Ｒ４が、ｎ’が１であるとき、ＣＨ３である；
Ｑが、以下からなる群から選択される：
【化１７】
2007537272.tif 000142
Ｒ５が、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｐｈ、
【化１８】
2007537272.tif 000143
そしてＹが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2007537272.tif 000144
【請求項９】
５−ｈｅｔが、以下からなる群から選択される：
【化２０】
2007537272.tif 000145
Ｒ１が、以下からなる群から選択される：
【化２１】
2007537272.tif 000146
【化２２】
2007537272.tif 000147
Ｒ５が、−ＣＮまたは
【化２３】
2007537272.tif 000148
である；そして
Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化２４】
2007537272.tif 000149
【請求項１０】
単離された精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化２５】
2007537272.tif 000150
ここで：
Ｙは、以下からなる群から選択される：非置換フェニル、置換フェニル、非置換ピリジニル、置換ピリジニル、非置換ピラジニル、置換ピラジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリミジニル、非置換チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、非置換チアゾリル、置換チアゾリル、非置換フラニル、置換フラニル、非置換イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、非置換オキサゾリル、置換オキサゾリル、非置換ナフチル、置換ナフチル、非置換インドリル、置換インドリル、非置換ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、置換ベンゾジオキソリル、非置換キノリニル、置換キノリニル、非置換ベンゾフラニル、置換ベンゾフラニル、置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ピロリル、置換ピロリル、非置換イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、非置換ピラゾリル、置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル、置換ピリダジニル、非置換イソキノリニル、置換イソキノリニル、非置換ピリドピラジニル、置換ピリドピラジニル、非置換ナフチリジニル、置換ナフチリジニル、非置換トリアゾリル、置換トリアゾリル、非置換テトラゾリル、置換テトラゾリル、非置換トリアジニル、置換トリアジニル、非置換クロメニル、置換クロメニル、非置換プテリジニル、置換プテリジニル、非置換プリニル、および置換プリニル；該置換Ｙ基は、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１、−（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、非置換ヒドロキシアルキル；ここで、Ａｒに結合されている置換された置換基は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１からなる群から選択される；
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【化２６】
2007537272.tif 000151
該５−部分の環は、以下からなる群から選択されるヘテロアリールである：チオフェン−イル、イソチアゾリル、ピロリルおよびピラゾリル；
Ｒ１は、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ１は、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＲ１２、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール；
ｎ＝０または１である；
ｎ’＝０または１である；
Ｒ３は、ｎが１であるとき、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ３は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリール；
Ｒ４は、ｎ’が１であるとき、該５−ｈｅｔの窒素原子に結合されており、そしてＲ４は、以下からなる群から選択される：置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１７および−ＯＲ１７；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−ＳＯ２フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アルキルアリール、置換アルキルアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環、置換複素環、非置換フルオロアルキル、および置換フルオロアルキル；または
Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基および−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２基中のそれらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、１個〜３個の追加ヘテロ原子を含有し、ここで、該任意のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）からなる群から選択され、ここで、該置換し環化したＲ１１およびＲ１２基上には、必要に応じて、１個〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、別個に、アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ハロゲン、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１５は、別個に選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキル；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルおよび非置換シクロアルキル；
該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７基が置換アルキル以外のものであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル、非置換アリール、ハロ置換アリール、非置換アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、および非置換シクロアルキルからなる群から選択される；
該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７基が置換アルキルであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル、非置換アリール、ハロ置換アリール、非置換アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、および非置換シクロアルキルからなる群から選択される；そして
ｔは、１または２である、
化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ヘテロアリールおよびアミノスルホニルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＳＯ（２）ＮＲ１１Ｒ１２である；そして
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＲ１１およびＲ１２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される非置換または置換飽和複素環
【請求項１４】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２７】
2007537272.tif 000152
【化２８】
2007537272.tif 000153
【化２９】
2007537272.tif 000154
【化３０】
2007537272.tif 000155
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３１】
2007537272.tif 000156
【化３２】
2007537272.tif 000157
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３３】
2007537272.tif 000158
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３４】
2007537272.tif 000159
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３５】
2007537272.tif 000160
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３６】
2007537272.tif 000161
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
次式を有する、化合物：
【化３７】
2007537272.tif 000162
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項２３】
前記医薬が、ケモカイン媒介疾患を治療する少なくとも１種の追加薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤と同時または順次に使用される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、ＣＸＣＲ１レセプターに結合する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、ＣＸＣＲ２レセプターに結合する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬と同時にまたは順次に使用される、請求項２２に記載の使用：疾患修飾性抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制薬；ステロイド；生物学的応答調節物質；およびケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法。
【請求項２７】
前記疾患が、炎症疾患である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
癌を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、以下からなる群から選択される少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時または順次に使用される、請求項２８に記載の使用：（１）ゲムシタビン、（２）パクリタキセル、（３）５−フルオロウラシル、（４）シクロホスファミド、（５）テモゾロマイドおよび（６）ビンクリスチン。
【請求項３０】
前記医薬が、微小管影響剤、抗悪性腫瘍薬、抗血管形成剤、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、該ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、インターフェロン、および放射線からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と併用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
血管形成を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項３２】
血管原性眼病を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項３３】
喘息を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項３４】
そのような治療を必要とする患者における肺疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該治療は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との該医薬の同時または順次の併用を包含する：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。
【請求項３５】
多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、およびＣＢ２選択的薬剤。
【請求項３６】
多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブ。
【請求項３７】
関節リウマチを治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的薬剤、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物。
【請求項３８】
脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：血栓溶解薬、抗血小板薬、アンタゴニスト、抗凝血薬、および関節リウマチの治療に指定された他の化合物。
【請求項３９】
脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、およびヘパリン。
【請求項４０】
乾癬を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時または順次に併用される：免疫抑制薬、ステロイド、および抗−ＴＮＦ−α化合物。
【請求項４１】
以下からなる群から選択される疾患を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用：疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ外傷、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶。
【請求項４２】
（ａ）同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群から選択され、
（ｂ）早期移植拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）自己免疫難聴が、メニエール病であり、
（ｄ）心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）神経障害が、ＩｇＡ神経障害、膜状神経障害および特発性神経障害からなる群から選択され、
（ｆ）自己免疫疾患が、貧血症であり、そして
（ｇ）血管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびウェジナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４４】
関節炎を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４５】
治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４６】
疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４７】
疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、該医薬は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬と併用される：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ阻害剤、抗鬱薬、および抗痙攣薬。
【請求項４８】
急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛または神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物、組成物および処方を使用してＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患（例えば、急性やおよび慢性炎症障害、乾癬、脳卒中、多発性硬化症および癌）を治療する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＣＣＬ−１９、ＣＣＬ−２１およびエオタキシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＸＣＸＲ類レセプターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプターのメンバーににより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【０００４】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（これらは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ７８が挙げられる）（非特許文献７）はまた、腫瘍の血管形成（新規血管の成長）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプター（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性が原因であり、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣｓ）の表面で現れる。
【０００５】
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の相加作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（非特許文献１２）に対する抗体について、立証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の成長を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の成長を阻害し得る。
【０００７】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な対象に相当する。
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプターで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位および腫瘍成長への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプター結合の阻害剤である化合物が役立つ。
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（１９９２）３０７，ｐ．９７
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）１２，ｐ．１７
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９１）９，６１７
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９１）８７，ｐ．４６３
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．（１９９２）１４６，ｐ．４２７
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９３）３４１，ｐ．６４３
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５年、ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００年、６  ｐ．２１０４〜２１１９
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら、Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９８年、９０  ４４７〜４５４
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９６年、９７  ｐ．２７９２〜２８０２
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９８年、１０２  ｐ．４６５−７２
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００年、６７  ｐ．５３〜６２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、新規種類のＣＸＣケモカイン媒介物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、および本明細書中で請求した化合物および組成物を使用してＣＸＣケモカイン媒介に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、式（１）の新規化合物：ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウムまたはカルシウム）および溶媒和物を提供する：
【００１１】
【化３８】
2007537272.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｙ、５−ｈｅｔ、ｎおよびｎ’は、以下で定義されている。
【００１２】
式（１）の化合物は、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２活性を有する。
【００１３】
本発明はまた、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程、およびケモカイン媒介疾患を治療する少なくとも１種（例えば、１種）の追加薬剤、薬剤、医薬、抗体および／または阻害剤あるいはＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な薬物または薬剤の有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、前記化合物がＣＸＣＲ１レセプターに結合する方法（例えば、ケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、少なくとも１種（例えば、１種）の式１の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該化合物は、ＣＸＣＲ１レセプターに結合する）を提供する。
【００１７】
本発明はまた、前記化合物がＣＸＣＲ２レセプターに結合する方法（例えば、ケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、少なくとも１種（例えば、１種）の式１の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該化合物は、ＣＸＣＲ２レセプターに結合する）を提供する。
【００１８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるケモカイン媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、以下を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量：疾患修飾性抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制薬；ステロイド；生物学的応答調節物質；およびケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法。
【００１９】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における炎症疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、（ａ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時または順次に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療量を投与する工程を包含する：（１）ゲムシタビン、（２）パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、（４）シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、（５）テモゾロマイドおよび（６）ビンクリスチン。
【００２３】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、微小管影響剤、抗悪性腫瘍薬、抗血管形成剤、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、該ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、インターフェロン、および放射線からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤とを投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、そのような阻止を必要とする患者における血管形成を阻止する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における血管原性眼病を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における喘息を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における肺疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。
【００２８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量：酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ミトキサントロン、およびＣＢ２選択的薬剤。
【００２９】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブ。
【００３０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ４阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的薬剤、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：血栓溶解薬（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板薬（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および関節リウマチの治療に指定された他の化合物。
【００３３】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、およびヘパリン。
【００３４】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、エファリズマブ、アレファセプト、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における以下からなる群から選択されるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ外傷、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療（すなわち、火傷の治療）、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）。
【００３５】
本発明はまた、同種移植片拒絶、早期移植拒絶、自己免疫難聴、心筋炎、神経障害、自己免疫疾患および血管炎炎症候群のような疾患を治療する方法を提供し、ここで、
（ａ）同種移植片拒絶は、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群から選択され、
（ｂ）早期移植拒絶は、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）自己免疫難聴は、メニエール病であり、
（ｄ）心筋炎は、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）神経障害は、ＩｇＡ神経障害、膜状神経障害および特発性神経障害からなる群から選択され、
（ｆ）自己免疫疾患は、貧血症であり、そして
（ｇ）血管炎症候群は、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびウェジナー肉芽腫症からなる群から選択される。
【００３６】
式（１）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグは、請求発明の範囲内である。
【００３７】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３９】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における骨関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程、または以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤）、抗鬱薬、および抗痙攣薬。
【００４２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における急性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における急性炎症性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における慢性炎症性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における神経障害性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の式１の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の式１の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の他の薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
（発明の詳細な説明）
任意の置換基または変数が、任意の部分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００４９】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。例えば、「アルキル」との定義はまた、定義した「アルコキシ」との用語の「アルキル」部分にも適用される。
【００５０】
「有効量」または「治療有効量」とは、疾患またはＣＸＣケモカイン媒介病に罹った哺乳動物（例えば、ヒト）を治療してそれにより所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００５１】
「少なくとも１種」とは、１種またはそれ以上（例えば、１〜３種、１〜２種または１種）を意味する。
【００５２】
「組成物」は、特定の量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を含む。
【００５３】
本発明の治療方法における式（１）の化合物と他の医薬との投与を記述するために使用される「併用して」とは、式（１）の化合物および他の医薬が別個の剤形で順次または同時に投与されるかまたは同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
【００５４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味するか、またはヒトを意味する。
【００５５】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方（好ましくは、ヒト）を含む。
【００５６】
「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。
【００５７】
「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
【００５８】
「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【００５９】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【００６０】
「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
【００６１】
「プロドラッグ」は、被験体へと投与された際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学転換を受けて式１の化合物あるいはそれらの塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらは両方とも、本明細書中に参考として援用される。
【００６２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００６３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、上で定義したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００６４】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は、上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００６５】
「アリール」（これは、時には、「ａｒ」と省略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であり、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニルが挙げられる。
【００６６】
「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアリールアルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６７】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００６８】
「アミノアルキル」は、ＮＨ２−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００６９】
「アミノスルホニル」とは、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ１１）ＮＳ（Ｏ）−、（Ｈ）（Ｒ１１）ＮＳ（Ｏ）２−、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＳ（Ｏ）−または（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＳ（Ｏ）２−を意味する。
【００７０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００７１】
「カルボキシアルキル」とは、ＨＯＯＣ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００７２】
「ケモカイン」とは、走化作用に関与しているサイトカインを意味する。
【００７３】
「ケモカイン媒介疾患」とは、少なくとも１つの要素または原因がＣＸＣケモカインの調節に関係している疾患を意味する。
【００７４】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７５】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例には、以下が挙げられる：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチル。
【００７６】
「シクロアルキルアリール」とは、アリール基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例には、以下が挙げられる：シクロプロピルフェニルおよびシクロヘキシルフェニル。
【００７７】
「有効量」または「治療有効量」とは、適当な患者においてＣＸＣケモカインのＣＸＣケモカインレセプターによる結合を阻止してそれにより所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００７８】
「フルオロアルコキシ」とは、アルコキシ上の１個またはそれ以上の水素原子をフルオロ基で置き換えたアルコキシ基（これは、上で定義したとおりである）を意味する。
【００７９】
「フルオロアルキル」とは、アルキル上の１個またはそれ以上の水素原子をフルオロ基で置き換えたアルキル基（これは、上で定義したとおりである）を意味する。
【００８０】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００８１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００８２】
「複素環」（または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましい複素環またはヘテロシクリルアルキルの例には、約５個〜約６個の環原子を有する環が挙げられる。その複素環またはヘテロシクリルアルキル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。複素環またはヘテロシクリルアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式複素環またはヘテロシクリルアルキル環の非限定的な例には、以下が挙げられる：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−イルおよびテトラヒドロチオピラニル。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合されたヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、該ヘテロシクロアルキルおよび該アルキルは、上で定義したとおりである。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、５個〜１４個の炭素原子、または５個〜１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。ヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有できる。そのヘテロアリール基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００８５】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有できる。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８６】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８７】
「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８８】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００８９】
「置換された」とは、水素以外の特定の基、または１個またはそれ以上の基、部分またはラジカル（これらは、同一または異なり得、各々は、例えば、別個に選択される）での置換を意味する。
【００９０】
式（１）において「５−ｈｅｔ」として標識された部分は、指定された置換基を有する環を表わし、すなわち、「５−ｈｅｔ」部分は、
【００９１】
【化３９】
2007537272.tif 000004
である。
【００９２】
疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、ＴＮＦα指向剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブ）、ＩＬ−１指向剤（例えば、アナキンラ）、Ｂ細胞指向剤（例えば、リツキシマブ）、Ｔ細胞指向剤（例えば、アレファセプト、エファリツマブおよびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦα−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００９３】
本明細書中で使用する「関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物」との用語は、特に明記しない限り、以下を意味する：以下からなる群から選択される化合物：ＩＬ−１指向剤（例えば、アナキンラ）；Ｂ細胞指向剤（例えば、リツキシマブ）；Ｔ細胞指向剤（例えば、アレファセプト、エファリツマブおよびＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＴＮＦα−変換酵素阻害剤、インターロイキン−１変換酵素阻害剤、およびｐ３８キナーゼ阻害剤。
【００９４】
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、その結合を介して原子に結合されたメチル基を示す。例えば、
【００９５】
【化４０】
2007537272.tif 000005
【００９６】
【化４１】
2007537272.tif 000006
本明細書および添付の請求の範囲全体にわたって、本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学式は、結合を表示しない限り、これらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。
【００９７】
式（１）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成できる。本明細書中での式（１）の化合物の言及は、他に指示がなければ、それらの塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式（１）の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。これらの塩は、薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩であり得るものの、他の塩もまた、有用である。式（１）の化合物の塩は、例えば、式（１）のいずれかの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００９８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９９】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１００】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１０１】
式（１）の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。
【０１０２】
式（１）の化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１０３】
本発明の化合物の多形もまた、本発明の範囲内である（すなわち、式１の化合物の多形は、本発明の範囲内である）。
【０１０４】
式（１）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグは、請求発明の範囲内である。
【０１０５】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を包含する）（例えば、種々の置換基における不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素の不存在下で等しく存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する））は、本発明の範囲内で意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１０６】
この化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）として使用できる種類の化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質が挙げられる。これらの種類の入る化合物の例は、以下で示す。
【０１０７】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；Ｕｒａｃｉｌマスタード、Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ−メラミン、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ＤａｃａｒｂａｚｉｎｅおよびＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ。
【０１０８】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅおよびＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ。
【０１０９】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、以下でさらに詳細に記述する）、Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ、Ｄｅｏｘｙｃｏ−ホルマイシン、Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ（特に、ＩＦＮ−α）、ＥｔｏｐｏｓｉｄｅおよびＴｅｎｉｐｏｓｉｄｅ。
【０１１０】
ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ、Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ、Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｚｏｌａｄｅｘ。
【０１１１】
合成物（有機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ａｍｓａｃｒｉｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｍｉｔｏｔａｎｅ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、ＬｅｖａｍｉｓｏｌｅおよびＨｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ。
【０１１２】
これらの化学療法薬の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、権威のある文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００３年版（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１３】
本明細書中で使用する微小管影響剤とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を乱す試薬であり得る。
【０１１４】
本発明で有用な微小管影響剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照せよ。
【０１１５】
特に、薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物であり得る。これらには、パクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）ＮＳＣ番号１２５９７３））およびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照せよ）。
【０１１６】
別の微小管影響剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似物のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照）。
【０１１７】
本発明は、式（１）の新規化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）および溶媒和物を提供する：
【０１１８】
【化４２】
2007537272.tif 000007
ここで：
Ｙは、以下からなる群から選択される：非置換フェニル、置換フェニル、非置換ピリジニル、置換ピリジニル、非置換ピラジニル、置換ピラジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリミジニル、非置換チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、非置換チアゾリル、置換チアゾリル、非置換フラニル、置換フラニル、非置換イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、非置換オキサゾリル、置換オキサゾリル、非置換ナフチル、置換ナフチル、非置換インドリル、置換インドリル、非置換ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、非置換ベンゾジオキソリル、置換ベンゾジオキソリル、非置換キノリニル、置換キノリニル、非置換ベンゾフラニル、置換ベンゾフラニル、置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ベンゾチオフェン−イル、非置換ピロリル、置換ピロリル、非置換イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、非置換ピラゾリル、置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル、置換ピリダジニル、非置換イソキノリニル、置換イソキノリニル、非置換ピリドピラジニル、置換ピリドピラジニル、非置換ナフチリジニル、置換ナフチリジニル、非置換トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリル）、置換トリアゾリル（例えば、置換１，２，４−トリアゾリル）、非置換テトラゾリル、置換テトラゾリル、非置換トリアジニル、置換トリアジニル、非置換クロメニル、置換クロメニル、非置換プテリジニル、置換プテリジニル、非置換プリニル、および置換プリニル；該置換Ｙ基は、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１、−（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、非置換ヒドロキシアルキル；ここで、Ａｒに結合されている置換された置換基は、１個〜６個（例えば、１個、または１個〜２個、または１個〜３個、または１個〜４個、または１個〜５個、または１個〜６個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１からなる群から選択される；
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【０１１９】
【化４３】
2007537272.tif 000008
該５−部分の環（これは、点線で表わされる）は、以下からなる群から選択されるヘテロアリール環である：チオフェン−イル、イソチアゾリル、ピロリルおよびピラゾリル；
Ｒ１は、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ１は、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＲ１２、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール；
Ｒ２は、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ２は、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６；
ｎ＝０または１である；
ｎ’＝０または１である；
Ｒ３は、ｎが１であるとき、該５−ｈｅｔの炭素原子に結合されており、そしてＲ３は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリール；
Ｒ４は、ｎ’が１であるとき、該５−ｈｅｔの窒素原子に結合されており、そしてＲ４は、以下からなる群から選択される：置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１７および−ＯＲ１７；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（例えば、−ＳＯ２アリール（例えば、−ＳＯ２フェニル）、−ＳＯ２シクロアルキル（例えば、−ＳＯ２シクロプロピル）、−ＳＯ２アルキル（例えば、−ＳＯ２イソプロピル））、−ＳＯ２フルオロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アルキルアリール、置換アルキルアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、−アルキルＣＯＯＨ、例えば、ＣＨ２ＣＯＯＨ）、アミノアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環、置換複素環、非置換フルオロアルキル、および置換フルオロアルキル；または
Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基および−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２基中のそれらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、１個〜３個の追加ヘテロ原子を含有し、ここで、該任意のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）からなる群から選択され、ここで、該置換し環化したＲ１１およびＲ１２基上には、必要に応じて、１個〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、別個に、アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ハロゲン、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１５は、別個に選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキル；
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：置換アルキル、非置換アルキル、置換フルオロアルキル、非置換フルオロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、非置換フルオロアルキル、置換フルオロアルキル、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルおよび非置換シクロアルキル；
ここで、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基が置換アルキル以外のものであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２であって、ここで、Ｒ１５は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ１５は、同一または異なる）、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピル）、非置換アリール（例えば、フェニル）、ハロ置換アリール（例えば、クロロフェニル（例えば、３−クロロフェニル）およびフルオロフェニル（例えば、３−フルオロフェニル））、非置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ハロ置換アリールアルキル（例えば、フルオロベンジル（例えば、３−フルオロベンジル）およびクロロベンジル（例えば、３−クロロベンジル））、および非置換シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルおよびシクロプロピル）からなる群から選択される；
ここで、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基が置換アルキルであるとき、該置換Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基に対する置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２であって、ここで、各Ｒ１５は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ１５は、同一または異なる）、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３ａＲ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＳＯ２Ｒ１３ａ、および−Ｎ（Ｒ１５ａ）２であって、ここで、各Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、該環化Ｒ１１およびＲ１２が、必要に応じて、上で提供したように置換されていること以外、別個に、非置換アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピル）、非置換アリール（例えば、フェニル）、ハロ置換アリール（例えば、クロロフェニル（例えば、３−クロロフェニル）およびフルオロフェニル（例えば、３−フルオロフェニル））、非置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ハロ置換アリールアルキル（例えば、フルオロベンジル（例えば、３−フルオロベンジル）およびクロロベンジル（例えば、３−クロロベンジル））、および非置換シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルおよびシクロプロピル）からなる群から選択される；そして
ｔは、１または２である。
【０１２０】
式（１）の化合物の１実施態様では、置換Ｙ基は、１個〜５個、または１個〜３個（例えば、１個、または１個〜２個、または１個〜３個）の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（ａ）アルキル、（ｂ）１個〜３個（例えば、１個、１個〜２個、または１個〜３個）の置換基で置換基されたアルキルであって、該置換基は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１５は、別個に選択される；（ｃ）アルコキシ、（ｄ）フルオロアルキル、（ｅ）フルオロアルコキシ、（ｆ）ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、（ｇ）−ＣＮおよび（ｈ）−ＯＨ。
【０１２１】
式（１）の化合物の別の実施態様では、Ｙは、以下からなる群から選択される：
【０１２２】
【化４４】
2007537272.tif 000009
【０１２３】
【化４５】
2007537272.tif 000010
ここで：
ｋ＝０〜５である；
ｍ＝０〜４である；
ｑ＝０〜３である；
ｐ＝０〜２である；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（ＣＯ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ（ｔ）Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、置換アリール、非置換アリール、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アリールアルキル、非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシ、非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヒドロキシアルキル、および非置換ヒドロキシアルキル；
ここで、該Ｒ６基は、１個〜６個（例えば、１個、または１個〜２個、または１個〜３個、または１個〜４個、または１個〜５個、または１個〜６個）の置換基で置換されており、そして該置換Ｒ７基は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、そして該置換基Ｒ６基上の各置換基および該置換Ｒ７基上の各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯ２Ｒ１１。
【０１２４】
式（１）の化合物のさらに別の実施態様では、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１２５】
【化４６】
2007537272.tif 000011
【０１２６】
【化４７】
2007537272.tif 000012
式（１）の化合物のさらに別の実施態様では、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１２７】
【化４８】
2007537272.tif 000013
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【０１２８】
【化４９】
2007537272.tif 000014
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【０１２９】
【化５０】
2007537272.tif 000015
式（１）の化合物のさらに別の実施態様では、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１３０】
【化５１】
2007537272.tif 000016
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【０１３１】
【化５２】
2007537272.tif 000017
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【０１３２】
【化５３】
2007537272.tif 000018
式（１）の化合物の別の局面では、５−ｈｅｔは、以下である：
【０１３３】
【化５４】
2007537272.tif 000019
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【０１３４】
【化５５】
2007537272.tif 000020
Ｙは、以下である：
【０１３５】
【化５６】
2007537272.tif 000021
（例えば、ｋは、２であり、そして各Ｒ６は、別個に選択される）
Ｒ１は、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１１Ｒ１２および−ＳＯ（ｔ）Ｒ１１からなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；そして
Ｒ６は、ハロゲンまたはアルキルである。
【０１３６】
式（１）の化合物のさらに別の局面では：
Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃｌおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキル；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキル；
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６である；
Ｒ１６は、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；そして
Ｙは、
【０１３７】
【化５７】
2007537272.tif 000022
であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、上で定義したとおりである。
【０１３８】
式（１）の化合物のさらに別の局面では、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される；
【０１３９】
【化５８】
2007537272.tif 000023
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【０１４０】
【化５９】
2007537272.tif 000024
【０１４１】
【化６０】
2007537272.tif 000025
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＯＣＦ３；
Ｒ３は、ｎが１であるとき、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃｌ、および−ＣＨ３；
Ｒ４は、ｎ’が１であるとき、ＣＨ３である；
Ｑは、以下からなる群から選択される：
【０１４２】
【化６１】
2007537272.tif 000026
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｐｈ、
【０１４３】
【化６２】
2007537272.tif 000027
そしてＹは、以下からなる群から選択される：
【０１４４】
【化６３】
2007537272.tif 000028
【０１４５】
【化６４】
2007537272.tif 000029
それゆえ、式（１）の化合物の１実施態様では、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１４６】
【化６５】
2007537272.tif 000030
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【０１４７】
【化６６】
2007537272.tif 000031
Ｒ５は、−ＣＮまたは
【０１４８】
【化６７】
2007537272.tif 000032
であり、そして
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【０１４９】
【化６８】
2007537272.tif 000033
本発明の化合物の１実施態様は、Ｒ２が−ＯＨである式１の化合物（すなわち、次式の化合物）、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）および溶媒和物に関する：
【０１５０】
【化６９】
2007537272.tif 000034
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、ＱおよびＹは、式１およびその実施態様について定義したとおりである。
【０１５１】
本発明の別の実施態様は、式（２）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールおよびアミノスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したとおり、例えば、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）２である）であり、そして他の全ての置換基は、式１について上で定義したとおりである。
【０１５２】
本発明の別の実施態様は、式（２）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、そして他の全ての置換基は、式１について上で定義したとおりである。
【０１５３】
本発明の別の実施態様は、式（２）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＲ１１およびＲ１２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される非置換または置換飽和複素環、そして他の全ての置換基は、式１について上で定義したとおりである。
【０１５４】
本発明の別の実施態様は、式（２）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、置換アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＲ１１およびＲ１２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される非置換または置換飽和複素環；そして他の全ての置換基は、式１について上で定義したとおりである。
【０１５５】
本発明の別の実施態様は、式（２）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、以下からなる群から選択される：非置換アルキル（例えば、メチル）および非置換シクロアルキル；そして他の全ての置換基は、式１について上で定義したとおりである。
【０１５６】
追加実施態様は、以下で記述する。これらの実施態様は、参照の目的のために、番号が付けられている。
【０１５７】
実施態様１は、式（１）の化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１５８】
【化７０】
2007537272.tif 000035
【０１５９】
【化７１】
2007537272.tif 000036
実施態様２は、実施態様１の尿素化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される部分とカップリングされている：
【０１６０】
【化７２】
2007537272.tif 000037
実施態様３は、実施態様１のチオ尿素化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される部分とカップリングされている：
【０１６１】
【化７３】
2007537272.tif 000038
【０１６２】
【化７４】
2007537272.tif 000039
実施態様４は、実施態様１のグアニジン化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される部分とカップリングされている：
【０１６３】
【化７５】
2007537272.tif 000040
ここで、実施態様４のＲは、以下からなる群から選択される：
【０１６４】
【化７６】
2007537272.tif 000041
実施態様５は、実施態様１のスルファミド化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される部分とカップリングされている：
【０１６５】
【化７７】
2007537272.tif 000042
実施態様６は、式（１）の化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【０１６６】
【化７８】
2007537272.tif 000043
【０１６７】
【化７９】
2007537272.tif 000044
実施態様７は、実施態様６の化合物に関し、ここで、５−ｈｅｔは、以下からなる群から選択される部分とカップリングされている：
【０１６８】
【化８０】
2007537272.tif 000045
別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１６９】
【化８１】
2007537272.tif 000046
【０１７０】
【化８２】
2007537272.tif 000047
【０１７１】
【化８３】
2007537272.tif 000048
【０１７２】
【化８４】
2007537272.tif 000049
【０１７３】
【化８５】
2007537272.tif 000050
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１７４】
【化８６】
2007537272.tif 000051
【０１７５】
【化８７】
2007537272.tif 000052
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１７６】
【化８８】
2007537272.tif 000053
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１７７】
【化８９】
2007537272.tif 000054
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１７８】
【化９０】
2007537272.tif 000055
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１７９】
【化９１】
2007537272.tif 000056
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８０】
【化９２】
2007537272.tif 000057
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８１】
【化９３】
2007537272.tif 000058
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８２】
【化９４】
2007537272.tif 000059
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８３】
【化９５】
2007537272.tif 000060
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８４】
【化９６】
2007537272.tif 000061
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８５】
【化９７】
2007537272.tif 000062
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８６】
【化９８】
2007537272.tif 000063
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８７】
【化９９】
2007537272.tif 000064
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８８】
【化１００】
2007537272.tif 000065
さらに別の実施態様では、式（１）の化合物は、以下であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１８９】
【化１０１】
2007537272.tif 000066
【０１９０】
【化１０２】
2007537272.tif 000067
本発明の代表的な化合物は、実質的に純粋な形状で単離される。
【０１９１】
本発明の別の実施態様は、単離された純粋な形状の式（１）の化合物に関する。
【０１９２】
本発明の１実施態様は、薬学的に受容可能な担体と併用して、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。
【０１９３】
本発明の治療方法は、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインがＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２に結合する疾患を治療する際に、有利である。
【０１９４】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者におけるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１９５】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者におけるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、（ｂ）ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な少なくとも１種の追加薬剤、薬剤、医薬、抗体および／または阻害剤と共に、同時または順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。追加医薬、薬物または薬剤の例には、疾患修飾性抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制薬；ステロイド；生物学的応答調節物質；およびＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患を治療する方法の別の実施態様は、以下を投与することに関する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量：疾患修飾性抗リウマチ剤；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制薬；ステロイド；生物学的応答調節物質；およびＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法。
【０１９７】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における癌を治療する方法に関し、この方法は、該患者に、式（１）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１９８】
本発明の別の実施態様は、癌を治療する方法に関し、この方法は、患者に、以下とと同時または順次に、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療量を投与する工程を包含する：（ａ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬：（１）ゲムシタビン、（２）パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、（４）シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、（５）テモゾロマイドおよび（６）ビンクリスチンまたは（ｂ）（１）微小管影響剤、（２）抗悪性腫瘍薬、（３）抗血管形成剤、（４）ＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害剤、（５）該ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の薬剤。
【０１９９】
本発明の別の実施態様は、そのような阻止を必要とする患者における血管形成を阻止する方法に関し、この方法は、該患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０２００】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における血管原性眼病を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、式（１）の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２０１】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における喘息を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２０２】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を治療する方法を提供し、この方法は、この患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。
【０２０３】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、以下を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の治療有効量と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種（例えば、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量：酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、およびＣＢ２選択的薬剤。
【０２０４】
本発明の別の実施態様は、本発明に従ってそのような治療を必要とする患者における多発性硬化症を治療する方法に関し、これはまた、患者に、以下の治療有効量を同時または順次に投与することを包含し得る：（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：および（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブ。
【０２０５】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２０６】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における関節リウマチを治療する方法に関し、この方法は、該患者に、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ４阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的薬剤、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と併用して、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２０７】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：血栓溶解薬（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板薬（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および関節リウマチの治療に指定された他の化合物。
【０２０８】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における脳卒中および虚血再灌流傷害を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、およびヘパリン。
【０２０９】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における乾癬を治療する方法に関し、この方法は、この患者に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：（ｂ）以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは順次に、（ａ）式（１）の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、エファリズマブ、アレファセプト、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者における以下からなる群から選択されるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介疾患または病気を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ外傷、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療（すなわち、火傷の治療）、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）。
【０２１０】
本発明の別の実施態様は、同種移植片拒絶、早期移植拒絶、自己免疫難聴、心筋炎、神経障害、自己免疫疾患および血管炎炎症候群のような疾患を治療する方法に関し、ここで、
（ａ）同種移植片拒絶は、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群から選択され、
（ｂ）早期移植拒絶は、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）自己免疫難聴は、メニエール病であり、
（ｄ）心筋炎は、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）神経障害は、ＩｇＡ神経障害、膜状神経障害および特発性神経障害からなる群から選択され、
（ｆ）自己免疫疾患は、貧血症であり、そして
（ｇ）血管炎症候群は、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびウェジナー肉芽腫症からなる群から選択される。
【０２１１】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤを治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１２】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における関節炎を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１３】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における骨関節炎を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１４】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１５】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程、または以下からなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する：ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤）、抗鬱薬、および抗痙攣薬。
【０２１６】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における急性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１７】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における急性炎症性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１８】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における慢性炎症性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２１９】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者における神経障害性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１の少なくとも１種（通常、１種）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２２０】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の式１の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の他の薬剤、薬物、医薬、抗体および／または阻害剤と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０２２１】
一般に、疼痛を治療するのに使用される本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２拮抗活性を有する。
【０２２２】
ＮＳＡＩＤは、当業者に周知であり、そして公知の投薬および投薬レジメンで使用できる。ＮＳＡＩＤの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。
【０２２３】
ＣＯＸＩＢ阻害剤は、当業者に周知であり、そして公知の投薬および投薬レジメンで使用できる。ＣＯＸＩＢ阻害剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ロフェコキシブおよびセレコキシブ。
【０２２４】
抗鬱薬は、当業者に周知であり、そして公知の投薬および投薬レジメンで使用できる。抗鬱薬の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミトリプチリンおよびノルトリプチリン。
【０２２５】
抗痙攣薬は、当業者に周知であり、そして公知の投薬および投薬レジメンで使用できる。抗痙攣薬の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ギャバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトリジン。
【０２２６】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で見られる。
【０２２７】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２２８】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２２９】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２３１】
この化合物は、経口投与できる。
【０２３２】
適当な医薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０２３３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０２３４】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０２３５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３６】
前記微小管影響剤を安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００３年版（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２３７】
式（１）の化合物および化学療法薬および／または放射線療法の投与の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。式（１）の化合物の投薬レジメンは、腫瘍の成長を阻止するために、２回〜４回（または２回）の分割用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、または１０〜１０００ｍｇ／日、または５０〜６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
１  この化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って、投与できる。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えることができる。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【０２３８】
もし、式（１）の化合物と化学療法薬および／または放射線とが同時またはほぼ同時には投与されないなら、式（１）の化合物、化学療法薬および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。それゆえ、式（１）の化合物が最初に投与され得、続いて、この化学療法薬および／または放射線が投与され得る；または化学療法薬および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式（１）の化合物が投与され得る。この交互投与は、単一治療プロトコル中にて、繰り返され得る。治療プロトコル中にて、投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、治療する疾患および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る。
【０２３９】
例えば、この化学療法薬および／または放射線は、特に、細胞毒性剤であるなら、最初に投与され得、次いで、式（１）の化合物の投与と共に、治療が継続され、続いて、有利であると決定した場合には、その治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線が投与される等々。
【０２４０】
式（１）の化合物、化学療法薬および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適当な治療プロトコルに依存している。
【０２４１】
また、一般に、式（１）の化合物と化学療法薬とは、同じ医薬組成物中で投与しなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式（１）の化合物は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、この化学療法薬は、静脈投与され得る。投与経路および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見に入る。その初期投与は、当該技術分野で公知の確立したプロトコルに従って行うことができ、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正できる。
【０２４２】
それゆえ、経験および知見に従って、特定の医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式（１）の化合物、化学療法薬または放射線）に対する各プロトコルを変更できる。
【０２４３】
担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。
【０２４４】
式（１）の化合物は、次の反応スキームならびに以下の調製および実施例において、当業者に公知の方法により、生成され得る。
【０２４５】
（スキーム−１）
【０２４６】
【化１０３】
2007537272.tif 000068
全ての置換基は、式（１）について定義したとおりである。
【０２４７】
式（１）の尿素型化合物は、
【０２４８】
【化１０４】
2007537272.tif 000069
とイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの縮合から調製できる。このアミンおよびイソシアネートは、市販されているか、または本明細書中で記述した手順に従って調製できるか、または当該技術分野で周知の手順（例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ．７８，２２０）により調製できる。
【０２４９】
あるいは、アミン
【０２５０】
【化１０５】
2007537272.tif 000070
は、当該技術分野で周知の手順を使用して、対応するイソシアネート
【０２５１】
【化１０６】
2007537272.tif 000071
に変換できる。このイソシアネートとアミンＹ−ＮＨ２とをカップリングすると、式（１）の化合物が得られる。
【０２５２】
（スキーム−２）
【０２５３】
【化１０７】
2007537272.tif 000072
全ての置換基は、式（１）について定義したとおりである。
【０２５４】
式（１）のチオ尿素型化合物（すなわち、Ｑが＝Ｃ＝Ｓである式１の化合物）は、当該技術分野で周知の手順を使用して、アミン
【０２５５】
【化１０８】
2007537272.tif 000073
とチオイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓとの縮合から調製できる。このアミンおよびチオイソシアネートは、市販されているか、下記の手順を使用して調製できるか、または当該技術分野で周知の技術を使用して調製できる。
【０２５６】
（スキーム−３）
【０２５７】
【化１０９】
2007537272.tif 000074
全ての置換基は、式（１）について定義したとおりである。
【０２５８】
式（１）のグアニジン型化合物（すなわち、Ｑが＝Ｃ＝Ｎ−ＣＮである式（１）の化合物）は、スキーム３の手順に従い、また、当該技術分野で周知の手順に従って、対応するチオ尿素から調製できる（ここで、このチオ尿素化合物は、例えば、スキーム２の手順に従うことにより、得ることができる）。このチオ尿素出発反応物の官能基保護を行い、そして所望生成物を脱保護するために、当該技術分野で周知の手順が使用できる。
【０２５９】
（スキーム−４）
【０２６０】
【化１１０】
2007537272.tif 000075
全ての置換基は、式（１）について定義したとおりである。
【０２６１】
スキーム４の手順に従って、アミンＹ−ＮＨ２を中間体塩化スルファモイルＹ−ＮＨＳＯ２Ｃｌに変換することにより、次いで、この塩化スルファモイルをアミン５−ｈｅｔ−ＮＨ２とカップリングすることにより、式（１）のスルファミド型化合物（すなわち、Ｑが＝ＳＯ２である式（１）の化合物）が調製できる。アミンＹ−ＮＨ２およびアミン５−ｈｅｔ−ＮＨ２は、市販されているか、または当該技術分野で周知の手順により調製できるか、または下記の手順により調製できる。
【０２６２】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【実施例】
【０２６３】
（調製実施例１）
【０２６４】
【化１１１】
2007537272.tif 000076
（工程Ａ）
−７８℃の冷却浴中のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１４．５ｍＬ、２１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの側壁に沿って、３−メトキシチオフェン（１０．０ｇ、８７．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。３０分後、この冷却浴を取り除いた。反応を、室温で、２時間継続した。撹拌を停止し、その混合物をおよそ１０分間静置し、そして２インチのシリカゲルパッドで直接的に慎重に濾過した。緑色の膠状残渣をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、灰白色（僅かに緑灰色）固形物として、１０．７５ｇ（５８％）のチオフェン−塩化スルホニルを得た。
【０２６５】
（工程Ｂ）
チオフェン−塩化スルホニル（１０．１２ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）（これは、工程Ａから得た）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９５．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアミン（６．２ｍＬ、５９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡小麦色固形物として、１１．５４ｇ（９７％）のジエチルスルホンアミドを得た（ＭＨ＋＝２５０．０）。
【０２６６】
（工程Ｃ）
ジエチルスルホンアミド（１１．５４ｇ、４６．２８ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｂから入手できる）、のＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、フラスコの側壁に沿って、三臭化ホウ素の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。冷却浴の温度を−７８℃から１０℃へとのゆっくりと上げつつ、得られた混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した；そして合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黒褐色油状物として、１１．１６ｇ（粗製物、１００％）の対応するヒドロキシル−チオフェンを得た（ＭＨ＋＝２３６．０）。
【０２６７】
（工程Ｄ）
ヒドロキシ−チオフェン（１１．１６ｇ、約４６．２７ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｃから得た）をＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（４．７５ｍＬ、９２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間撹拌した後、その溶液をデカントした。その固形残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、そのＮａ２Ｓ２Ｏ３洗浄液を約４のｐＨまで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黒褐色油状物として、１６．８ｇ（粗製物、１００％）のヒドロキシル−臭化チオフェンを得た。
【０２６８】
（工程Ｅ）
ヒドロキシル−臭化チオフェン（１６．８ｇ、粗製物、約４６．２７ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｄから得た）をアセトン２５０ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（３２．０ｇ、２３２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードメタン（２８ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、その混合物を１インチのシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、黒褐色油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、２：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、淡黄色油状物として、７．５６ｇ（５０％）のメトキシ−臭化チオフェンが得られた（Ｍ＋＝３２８、Ｍ＋２＝３３０）。
【０２６９】
（工程Ｆ）
オーブンで乾燥した二口丸底フラスコに、磁気撹拌棒、冷却器、ストップコックを取り付け、そして窒素下にて冷却した。固形酢酸パラジウム、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰおよび炭酸セシウムを加えた。その固形混合物をハウス真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）によって脱気し、窒素を再充填した。このプロセスをさらに２回繰り返した。チオフェン−臭化物（５．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、これは、工程Ｅから得た）のトルエン１００ｍＬ溶液を加え、続いて、ベンゾフェノンイミンを加えた。その混合物を撹拌し、そして還流状態で、３．５日間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、黒褐色油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（２：１、１：１、１：２、ｖ／ｖ）およびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製してた。溶媒を除去すると、暗黄色油状物として、６．４ｇ（８９％）のチオフェン−イミンが得られた（ＭＨ＋＝４２９．１）。
【０２７０】
（工程Ｇ）
チオフェンイミン（６．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、これは、上記工程Ｆから得た）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。冷却浴の温度を１０℃まで上げつつ、その混合物を４時間撹拌した。冷却浴を取り除き、そして反応を４５分間継続した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、１０分後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。その有機溶液を真空中で濃縮して、暗赤かがった褐色油状物を得、これを、次で使用した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して、水層を約６のｐＨに調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして０．５インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を濃縮して、ヒドロキシル−アミン生成物の第一バッチ（０．２７ｇ）を得た。
【０２７１】
上で得た褐色油状物をメタノール７５ｍＬに溶解し、そして酢酸ナトリウム（２．７ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２．５時間撹拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。この水性混合物をエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２５ｍＬで再抽出した。塩基性水層を合わせ、３．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、約６．０のｐＨに調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして０．５インチのシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。その濾液を真空中で濃縮して、第二バッチとして、２．５５ｇのヒドロキシル−アミン生成物を得た（全体で２．８２ｇ、８２％、ＭＨ＋＝２５１．０）。
【０２７２】
（調製実施例２．１〜２．５）
【０２７３】
【化１１２】
2007537272.tif 000077
（工程Ａ）
以下の表で指定したアミンを使用したこと以外は、調製実施例１、工程Ｂに従って、対応するチオフェン−スルホンアミドを得た。
【０２７４】
（工程Ｂ〜Ｆ）
上記工程Ａで入手できるチオフェン−スルホンアミドを使用して、調製実施例１、工程Ｃ〜Ｇで示した手順に従って、表１のヒドロキシル−チオフェン−アミンを調製した。
【０２７５】
（表１）
【０２７６】
【表１】
2007537272.tif 000078
（調製実施例３）
【０２７７】
【化１１３】
2007537272.tif 000079
（工程Ａ）
ジベンジルスルホンアミド−チオフェン−アミン（６６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例２．３から入手できる）を、濃硫酸４ｍＬと共に、室温で、５時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）を加えた。１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して、その水性混合物を約５のｐＨに調節し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２３７ｍｇの所望スルホンアミドアミンを得た（６９％、ＭＨ＋＝１９４．２３、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝１７８）。
【０２７８】
（調製実施例３．１〜３．２）
調製実施例３で示した手順に従って、指定した前駆体を使用することにより、以下の表２で列挙したチオフェン−アミンを調製した。
【０２７９】
（表２）
【０２８０】
【表２】
2007537272.tif 000080
（調製実施例４）
【０２８１】
【化１１４】
2007537272.tif 000081
（工程Ａ）
チオフェン−イミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例１の工程Ｆにて、調製した）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．８５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、固形Ｎ−クロロ−スクシンアミド（０．９４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間撹拌した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、黒褐色油状物を得、これを、分取ＴＬＣ（溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、暗赤色がかった黄色油状物として、０．６６ｇ（４１％）のクロロ−イミンを得た（ＭＨ＋＝４６３．１）。
【０２８２】
（工程Ｂ）
調製実施例１の工程Ｇで記述した手順に従って、クロロ−イミン（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ａで得た）を所望ヒドロキシ−チオフェンアミンに変換した（０．３４ｇ、９２％、ＭＨ＋＝２８５．１）。
【０２８３】
（調製実施例４．１）
【０２８４】
【化１１５】
2007537272.tif 000082
（工程Ａ）
チオフェン−イミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例１の工程Ｆから入手できる）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭素（０．３２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２日間撹拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黒褐色油状物を得た。これ油状物を分取ＴＬＣ（溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、山吹色油状物として、０．９６ｇ（５４％）の所望ブロモ−イミンを得た（Ｍ＋＝５０７、Ｍ＋２＝５０９）。
【０２８５】
（工程Ｂ）
ブロモ−イミン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ａから入手できる）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃浴で冷却し、そしてｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液をフラスコの側壁に沿って滴下して処理した。３０分後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を５時間継続し、その間、この冷却浴を０℃までゆっくりと温めた。その混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗黄色油状物として、０．９３ｇ（粗製物、＞１００％）の所望メチル化イミンを得た（ＭＨ＋＝４４３．１）。
【０２８６】
（工程Ｃ）
調製実施例１の工程Ｇで記述した手順を使用することにより、上記工程Ｂで調製したメチル−イミン（０．９３ｇ）をメチル−ヒドロキシル−アミン（０．２１ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２６５．０）に変換した。
【０２８７】
（調製実施例５）
【０２８８】
【化１１６】
2007537272.tif 000083
（工程Ａ）
モルホリン（４．０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、調製実施例１、工程Ｂで記述した手順に従って、所望モルホリノ−スルホンアミドを得た（４．８４ｇ、９８％）。
【０２８９】
（工程Ｂ）
水素化ナトリウム（１．４ｇ、９５％、５５．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ懸濁液に、エタンチオールを滴下した。この懸濁液は、透明溶液になり、そしてモルホリノ−スルホンアミド（４．８４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ａから入手できる）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、９５℃で、４．５時間加熱した。水性ワークアップにかけると、脱メチル化生成物が得られた（４．０７ｇ、８９％）。
【０２９０】
（工程Ｃ、ＤおよびＥ）
調製実施例１、工程Ｄ、ＥおよびＦで示した手順に従って、上記工程Ｂから入手できるヒドロキシル−チオフェン−スルホンアミド（４．０７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を対応するメトキシ−チオフェン−イミン（３．７５ｇ、６９％）に変換した。
【０２９１】
（工程Ｆ）
上記工程Ｂで使用した手順を適用して、メトキシ−チオフェン−イミン（２．７５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を脱メチル化して、ヒドロキシル−チオフェン−イミン（２．４２ｇ、９２％）を得た。
【０２９２】
（工程Ｇ）
調製実施例１、工程Ｇで記述した手順に従って、上記工程Ｆで調製したヒドロキシル−チオフェン−イミン（２．４２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール中にて、室温で、酢酸ナトリウムおよびヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、表題ヒドロキシル−アミノ−チオフェンスルホンアミド（１．０６ｇ、７１％、ＭＨ＋＝２６５．０）を得た。
【０２９３】
（調製実施例５．１）
【０２９４】
【化１１７】
2007537272.tif 000084
モルホリンに代えてピロリジンを使用したこと以外は、調製実施例５で示した手順に従って、表題ヒドロキシル−アミノ−チオフェンスルホンアミドを得た（ＭＨ＋＝２４９）。
【０２９５】
（調製実施例６）
【０２９６】
【化１１８】
2007537272.tif 000085
（工程Ａ）
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０，２０，２２９１−２２９５で記載された手順に従って、還流しているＴＨＦ中で、ナトリウムＯ，Ｏ−ジエチルホスホロテルライト、トリエチルベンジル塩化アンモニウム（触媒）およびヨードメタンの条件下にて、塩化３−メトキシ−２−チオフェンスルホニル（これは、調製実施例１の工程Ａから入手できる）をメチル−３−メトキシ−２−スルホンに変換できる。
【０２９７】
（工程Ｂ〜Ｆ）
調製実施例１、工程Ｃ〜Ｇで示した手順に従って、上記工程Ａから得たメチル−３−メトキシ−２−チオフェンスルホンを所望ヒドロキシル−アミンチオフェンスルホンに変換した。
【０２９８】
（調製実施例７）
【０２９９】
【化１１９】
2007537272.tif 000086
（工程Ａ〜Ｄ）
調製実施例１、工程Ｄ〜Ｇで示した手順に従って、ヒドロキシ−ピリジルチオフェン（これは、文献手順（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９９２，４６，６５４−６６０）に従って、調製した）を所望ピリジル（ｐｙｒｄｙｌ）−ヒドロキシル−アミンに変換できる。
【０３００】
（調製実施例８）
【０３０１】
【化１２０】
2007537272.tif 000087
（工程Ａ）
もし、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，１０４３から得たヒドロキシル酸を使用すること以外は、調製実施例１の工程Ｅで使用したものと類似のメチル化手順を使用するなら、所望メトキシメチルエステルが得られる。
【０３０２】
（工程Ｂ）
このメトキシメチルエステル（これは、上記工程Ａから入手できる）は、室温で、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理すると、加水分解されて、対応する酸を得ることができる。
【０３０３】
（工程Ｃ）
Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，１７２１−１７２４で使用されたものと類似の手順に従って、上記工程Ｂから得た酸は、還流しているトルエンに次いでｔ−ブチルアルコール中で、ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンの条件下にて、クルチウス転位によって、対応するカルバミン酸ｔ−ブチルに変換できる。
【０３０４】
（工程Ｄ）
もし、上記工程Ｃで得られたカルバミン酸モノ−第三級ブチルを二炭酸ジ−第三級ブチルで処理するなら、それは、カルバミン酸ビス−第三級ブチルに変換される。
【０３０５】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物を使用したこと以外は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１で使用されたものと類似の手順に従って、所望スルホンアミド化合物が得られる。
【０３０６】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅから得た生成物を三臭化ホウ素で処理し、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理すると、所望ヒドロキシル−アミノ−スルホンアミドが得られる。
【０３０７】
（調製実施例９）
【０３０８】
【化１２１】
2007537272.tif 000088
（工程Ａ）
もし、調製実施例８の工程Ｅから得た生成物を、還流しているアセトン中で、ヨードメタン、炭酸カリウムで処理するなら、対応するジエチルスルホンアミドが得られる。
【０３０９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物は、調製実施例１の工程Ｃで記述した手順に従って、脱メチル化できる。この脱メチル化中間体を、ジクロロメタン中にて、トリフルオロ酢酸でさらに処理すると、所望ヒドロキシル−アミン生成物が生じるはずである。
【０３１０】
（調製実施例１０）
【０３１１】
【化１２２】
2007537272.tif 000089
（工程Ａ）
１−メチル−４−ブロモ−３−アミノピラゾール（市販されている）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルで処理すると、対応するＮ，Ｎ−ジベンジルアミノピラゾールに変換できる。
【０３１２】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物を使用すること以外は、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９９２，４６，６５４−６６０で使用されたものと類似の手順に従って、所望ヒドロキシル−ピラゾール化合物が得られる。
【０３１３】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物を使用すること以外は、調製実施例１、工程Ｅで記述した手順に従って、メチル化ピラゾール化合物が調製できる。
【０３１４】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物を使用すること以外は、調製実施例１、工程Ａで記述した手順に従って、所望塩化ピラゾールスルホニルが生成できる。
【０３１５】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物を使用すること以外は、調製実施例１、工程Ｂで記述した手順に従って、ピラゾールジエチルスルホンアミドが得られる。
【０３１６】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅから得た生成物を使用すること以外は、調製実施例１、工程Ｃで記述した手順に従って、ヒドロキシル−ピラゾールスルホンアミドが得られる。
【０３１７】
（工程Ｇ）
もし、上記工程Ｆから得た生成物を、エタノール中で、水素雰囲気下にて、１０％炭素上パラジウム（触媒）で処理するなら、ヒドロキシル−アミノ−ピラゾール  スルホンアミドが形成される。
【０３１８】
（調製実施例１１）
【０３１９】
【化１２３】
2007537272.tif 000090
（工程Ａ）
エチル−ピロール−カルボキシレート（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，５，６７３で記載された公知手順に従って、調製した）は、ＴＨＦ中にて、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理すると、その酸に加水分解できる。
【０３２０】
（工程Ｂ）
もし、この酸（これは、上記工程Ａから入手できる）を、ｗｉｔｈ    ａｌｏｎｇ  ｗｉｔｈ  ａ  触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと共に、ジクロロメタン中にて、室温で、塩化オキサリルで処理し、続いて、３０分後、固形炭酸カリウムおよびジエチルアミンで処理するになら、所望ジエチル−アミド−ピロールが得られる。
【０３２１】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物を使用すること以外は、調製実施例９、工程Ｂで記述した手順に従って、所望ヒドロキシル−アミノ−ピロール化合物が調製される。
【０３２２】
（調製実施例１２）
【０３２３】
【化１２４】
2007537272.tif 000091
（工程Ａ）
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５，４１，７０９−７２０で使用されたものと類似の手順に従って、２−クロロ−３−ニトロチオフェンは、水およびエタノール中で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏの条件下にて、２−クロロ−３−アミノチオフェンに還元される。
【０３２４】
（工程Ｂ）
Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ．７８，ｐ．２２０で使用されたものと類似の手順に従って、上記工程Ａから得た２−クロロ−３−アミノ−チオフェンは、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中にて、トリホスゲンで処理すると、所望イソシアネートに変換できる。
【０３２５】
（調製実施例１３）
【０３２６】
【化１２５】
2007537272.tif 000092
もし、調製実施例１２の工程Ａから得た２−クロロ−３−アミノチオフェンを、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９６，４４，２０４２−２０５０で使用されたものと類似の条件および手順で、二塩化チオカルボニルで処理するなら、２−クロロ−３−チオフェン−イソチオシアネートが得られる。
【０３２７】
（調製実施例１４）
【０３２８】
【化１２６】
2007537272.tif 000093
（工程Ａ）
もし、２−クロロ−３−アミノ−チオフェン（これは、調製実施例１２の工程Ａから入手できる）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，３３，１２９５−１２９６で記載された様式で、クロロスルホン酸で処理し、引き続いて、水酸化ナトリウム水溶液で処理するなら、対応するナトリウムチオフェンスルファメートが得られる。
【０３２９】
（工程Ｂ）
もし、上記工程Ａから得たナトリウムチオフェンスルファメートを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，４０２８−４０２９で使用されたものと同様にして、還流しているベンゼン中にて、五塩化リンで処理するなら、所望塩化チオフェンスルファモイルが得られる。
【０３３０】
（調製実施例１５）
【０３３１】
【化１２７】
2007537272.tif 000094
調製実施例１４、工程ＡおよびＢで使用された手順に従って、２，３−実施例クロロアニリンは、対応する塩化スルファモイルに変換される。
【０３３２】
（調製実施例１６）
【０３３３】
【化１２８】
2007537272.tif 000095
（工程Ａ）
メチル−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレート（２０ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をアセトン４００ｍＬに溶解した。炭酸カリウム（５８ｇ、４２０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードメタン（４５ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、４．５時間加熱した。冷却した後、この混合物を薄セライトパッドで濾過し、塩化メチレンでリンスした。その濾液を真空中で濃縮して、暗緑色固形物として、２２．５ｇのメチル−４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボキシレート（粗製物、１００％、ＭＨ＋＝２５１．０）を得た。
【０３３４】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（２２．５ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１２５ｍＬを加えた。その混合を、室温で、４日間撹拌し、次いで、エーテル（６０ｍＬ×２）で洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、約２のｐＨまで酸性化した。酸性化後に固形物が沈殿し、そして濾過により集めた。この固形物を塩化メチレン−酢酸エチル（約４：１、ｖ／ｖ）に溶解した。その有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物を得、これを、高真空でさらに乾燥して、１７．９５ｇの４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸（９０％、ＭＨ＋＝２３７．０）を得た。
【０３３５】
（工程Ｃ）
このカルボン酸（３．２６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｂから入手できる）を濃硫酸３０ｍＬで処理した。その混合物を一口丸底フラスコに密封し、そして６５℃で、４．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を砕氷２００ｍＬに注ぎ、そして塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黒褐色油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ２カラム）（これは、溶離液として、ヘキサン−塩化メチレン（３：１、ｖ／ｖ）を使用する）で精製した。溶媒を除去すると、淡黄色油状物として、１．８３ｇの３−ブロモ−４−メトキシ  チオフェン（６９％）が得られた。
【０３３６】
（工程Ｄ）
３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（５５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｃで調製した）の塩化メチレン３０ｍＬ撹拌溶液に、−７８℃で、フラスコの内壁に沿って、クロロスルホン酸（０．４８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１０分間撹拌し、室温で、１時間継続し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過し、塩化メチレンでリンスした。その濾液を真空中で濃縮して、淡黄色油状物として、２７０ｍｇの塩化４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンスルホニル（３３％）を得た。
【０３３７】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄで調製した塩化チオフェンスルホニル（２７０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬ撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミンを加え、続いて、Ｎ−メチル−第三級ブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、その混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状残渣を得、これを、分取ＴＬＣ（溶離液として、塩化メチレン）で精製して、ほぼ無色の油状物として、７３ｍｇの表題ブロモ−スルホンアミド（２３％）を得た。
【０３３８】
（工程Ｆ）
一口丸底フラスコに、ブロモ−スルホンアミド（７３ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ、上記工程Ｅから得た）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、バイナップ（ｂｉｎａｐ）（０．０３２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６６ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノイミン（０．０６ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を充填した。その混合物をハウス真空によって脱気し、そして窒素を再充填した。無水トルエン３ｍＬを加えた。その混合物を再度脱気し、窒素を再充填し、そして還流状態で、２．５日間加熱した。室温まで冷却した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、その混合物をセライトパッドで濾過し、塩化メチレンでリンスした。その濾液ｄを真空中で濃縮して、黒褐色油状物として、２０５ｍｇ（粗製物、ＭＨ＋＝４４３．１）の所望イミンを得た、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３９】
（工程Ｇ）
上記工程Ｆから得たイミン（２０５ｍｇ、粗製物、０．２１３３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、そして酢酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９８７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、６．５時間撹拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを加えてクエンチした。この水性混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗黄色油状物を得、これを、分取ＴＬＣ（塩化メチレン−メタノール＝１００：１、ｖ／ｖ）で精製して、淡黄色油状物として、３４ｍｇ（２段階にわたって、５７％、ＭＨ＋＝２７９．０）のメトキシ−チオフェンスルホンアミドを得、これは、放置すると、固化した。
【０３４０】
（工程Ｈ）
水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍＬ撹拌懸濁液に、エタンチオール（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、その混合物は、透明溶液に変わり、この溶液１ｍＬを注射器に入れ、そしてメトキシ−チオフェンスルホンアミドアミンのＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。この混合物を９５℃まで加熱し、そして３．５時間継続した。冷却した後、この混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注いだ。その水性混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機洗浄液を合わせ、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で再抽出した。水層および水性抽出物を合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、約６のｐＨに調節し、そして塩化メチレン（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、暗黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄色油状物として、３６ｍｇ（１００％、ＭＨ＋＝２６５．０）のヒドロキシル−チオフェンスルホンアミドアミンを得た。
【０３４１】
（調製実施例１６．１）
【０３４２】
【化１２９】
2007537272.tif 000096
（工程Ａ）
調製実施例１６の工程Ｅで記述した手順に従って、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−塩化スルホニル（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、これは、調製実施例１６、工程Ｄから入手できる）を、塩化メチレン１０ｍＬ中にて、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および第三級ブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理して、表題第三級ブチルスルホンアミド（５６ｍｇ、２６％、ＭＨ＋＝３２８．１）を得た。
【０３４３】
（工程Ｂ）
調製実施例１６の工程Ｆで記述した手順を使用して、第三級ブチルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ａから入手できる）をイミン生成物（２９６ｍｇ、粗製物、ＭＨ＋＝４２９．１）に変換した。
【０３４４】
（工程Ｃ）
調製実施例６、工程Ｆで記述した手順に従って、上記工程Ｂから得たイミン生成物（１０８ｍｇ、粗製物、約０．２５ｍｍｏｌ）を所望ヒドロキシル−チオフェンアミン（２５ｍｇ、２段階にわたって４０％、ＭＨ＋＝２５１．０）に変換した。
【０３４５】
（調製実施例１６．２）
【０３４６】
【化１３０】
2007537272.tif 000097
（工程Ａ）
調製実施例１６．１の工程Ａから入手できる第三級ブチル−チオフェンスルホンアミド（１６４ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を、アセトン中にて、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１．５日間還流した。その混合物を濾過し、その固形物質を塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％塩化メチレンで溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、エチル−第三級ブチル−スルホンアミド（１５１ｍｇ、８５％）が得られた。
【０３４７】
（工程Ｂ、ＣおよびＤ）
調製実施例１６、工程Ｆ、ＧおよびＨで記述した手順に従って、上記工程Ａから得たエチル−第三級ブチルスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をヒドロキシル−アミノ−チオフェン（４５ｍｇ、３８％、ＭＨ＋＝２７９．１）に変換した。
【０３４８】
（調製実施例１６．３）
【０３４９】
【化１３１】
2007537272.tif 000098
（工程Ａ）
調製実施例１、工程Ｆで記述した手順に従って、３−ブロモ−４−メトキシ−チオフェン（０．９０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例１６、工程Ｃから入手できる）を対応するイミン（２．４ｇ、粗製物、精製前、ＭＨ＋＝２９４．０）に変換した。
【０３５０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たイミン化合物（粗製物質、２．４ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（０．９２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液３０ｍＬを加えた。その混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状残渣を得た。この残渣を、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液２０ｍＬと共に、２時間撹拌し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して、約１２のｐＨに調節した、その水性混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、３−アミノ−４−メトキシ−チオフェン（０．４１４ｇ、２段階にわたって６９％、ＭＨ＋＝１３０．０）を得た。
【０３５１】
（工程Ｃ）
塩化メチレン３０ｍＬ中の３−アミノ−４−メトキシ−チオフェン（４０５ｍｇ、３．１３５ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｂから入手できる）およびイソシアン酸２，３−ジクロロフェニル（０．７４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。ほぼ無色の沈殿物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして高真空で乾燥して、７９５ｍｇの表題尿素化合物（８０％、ＭＨ＋＝３１７．１）を得た。
【０３５２】
（調製実施例１７）
【０３５３】
【化１３２】
2007537272.tif 000099
（工程Ａ）
Ｎ−メチル−Ｎ−第三級ブチルアミンに代えてシクロブチルアミンを使用したこと以外は、調製実施例１６、工程Ｅで記述した手順に従って、シクロブチル−チオフェンスルホンアミドを調製した。
【０３５４】
（工程Ｂ）
調製実施例１６．２の工程Ａで使用した手順と類似の手順を使用して、シクロブチル−チオフェン−スルホンアミド（３２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ａから入手できる）をメチル化して、所望生成物（３００ｍｇ、８９％、ＭＨ＋＝３４２．１）を得た。
【０３５５】
（工程ＣおよびＤ）
調製実施例１の工程ＦおよびＧで使用した手順に従って、上記工程Ｂから得た臭化物（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を表題ヒドロキシル−アミノ−チオフェン（７８．５ｍｇ、３４％、ＭＨ＋＝２６３．０）に変換した。
【０３５６】
（調製実施例１７．１）
【０３５７】
【化１３３】
2007537272.tif 000100
工程Ａにおいてシクロブチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを使用したこと以外は、調製実施例１７で使用した手順に従って、表題ヒドロキシル−アミノ−チオフェンを得た（ＭＨ＋＝２４９．０）。
【０３５８】
（実施例２０）
【０３５９】
【化１３４】
2007537272.tif 000101
ヒドロキシル−アミノ−チオフェン−ジメチルスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例２．１から入手できる）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、イソシアン酸２，３−ジクロロフェニル（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後（一晩）、溶媒を蒸発させ、その油状残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３０：１、ｖ／ｖ、２回の溶出）で分離して、淡黄色固形物（Ｍ＋＝４１０．０７）として、６７．５ｍｇ（７３％）の尿素生成物を得た。
【０３６０】
（実施例２０．１〜２０．２）
同定したイソシアネートおよび調製実施例２．１から得たヒドロキシル−アミノ−チオフェン−ジメチルスルホンアミドを使用したこと以外は、実施例２０で記述した手順に従って、以下の表３の尿素型生成物を得た。
【０３６１】
（表３）
【０３６２】
【表３】
2007537272.tif 000102
（実施例２０．３〜２０．２１）
調製したヒドロキシル−チオフェン−アミンおよび同定した市販のイソシアネートを使用したこと以外は、実施例２０で記述した手順に従って、以下の表４の尿素型化合物を調製した。
【０３６３】
（表４）
【０３６４】
【表４−１】
2007537272.tif 000103
【０３６５】
【表４−２】
2007537272.tif 000104
【０３６６】
【表４−３】
2007537272.tif 000105
【０３６７】
【表４−４】
2007537272.tif 000106
（実施例２１）
【０３６８】
【化１３５】
2007537272.tif 000107
（工程Ａ）
２−Ｈ−チオフェン−尿素（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例１６．３の工程Ｃから入手できる）を塩化メチレン（４ｍＬ）に部分的に溶解し、そして室温で、クロロスルホン酸（０．０９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍＬ撹拌溶液に滴下した。１０分後、その混合物を砕氷に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、緑色がかった油状物（４５ｍｇ）として、対応する塩化チオフェンスルホニルを得た、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３６９】
（工程Ｂ）
塩化メチレン３ｍＬ中の塩化チオフェンスルホニル（上記工程Ａから得た）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン（０．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。水性ワークアップにかけると、油状物質が得られ、これを、分取ＴＬＣで精製して、所望生成物（６ｍｇ、２段階にわたって５％、ＭＨ＋＝４３７．０）を得た。
【０３７０】
（工程Ｃ）
メトキシ−チオフェン尿素化合物（６ｍｇ）（これは、上記工程Ｂから入手できる）を塩化メチレン２ｍＬに溶解し、そして氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン（０．０５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、室温で、３０分間継続し、そして水でクエンチした。この水性混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して、油状残渣を得、これを、分取ＴＬＣで精製して、表題生成物（４ｍｇ、９５％、ＭＨ＋＝４２４）を得た。
【０３７１】
（実施例２１．１〜２１．１４）
表５で指定したアミンを使用すること以外は、実施例２１で記述した手順に従って、対応する尿素化合物を合成した。
【０３７２】
（表５）
【０３７３】
【表５−１】
2007537272.tif 000108
【０３７４】
【表５−２】
2007537272.tif 000109
【０３７５】
【表５−３】
2007537272.tif 000110
（実施例２２）
【０３７６】
【化１３６】
2007537272.tif 000111
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のチオフェン−アミン（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）（これは、調製実施例２．２から入手できる）および２，３−ジクロロフェニル−イソチオシアネート（９０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２日間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状残渣を得、そして分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝３０：１、ｖ／ｖ、２回の溶出）で精製して、淡黄色固形物（ＭＨ＋＝４４２．１、融点１１２〜１１５℃）として、１０．３ｍｇ（１１％）の所望生成物を得た。
【０３７７】
（実施例３０．２〜３０．７）
【０３７８】
【化１３７】
2007537272.tif 000112
同定したアミン（Ａ−ＮＨ２）を使用したこと以外は、実施例２０で記述した手順に従って、以下の表６の尿素型生成物が得られる。
【０３７９】
（表６）
【０３８０】
【表６】
2007537272.tif 000113
（実施例３０．８．３０．９および３０．１１〜３０．２０）
【０３８１】
【化１３８】
2007537272.tif 000114
同定したアミン（Ａ−ＮＨ２）および調製実施例１２から得た２−クロロ−３−チオフェン−イソシアネートを使用したこと以外は、実施例２０で記述した手順に従って、以下の表７の尿素型生成物が得られる。
【０３８２】
（表７）
【０３８３】
【表７−１】
2007537272.tif 000115
【０３８４】
【表７−２】
2007537272.tif 000116
（実施例３１．１〜３１．１２）
【０３８５】
【化１３９】
2007537272.tif 000117
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１０，２６５−２６８で使用されたものと類似の手順に従って、同定したアミンＡ−ＮＨ２と調製実施例１４から得た塩化チオフェン−スルファモイルとをカップリングすると、以下の表８で列挙したスルファミド生成物が形成される。
【０３８６】
（表８）
【０３８７】
【表８−１】
2007537272.tif 000118
【０３８８】
【表８−２】
2007537272.tif 000119
（実施例３２．１〜３２．１１）
【化１４０】
2007537272.tif 000120
同定したアミンＡ−ＮＨ２を使用したこと以外は、実施例２２で示した手順に従って、以下の表９で列挙したチオ尿素−生成物が調製され得る。
【０３８９】
（表９）
【０３９０】
【表９−１】
2007537272.tif 000121
【０３９１】
【表９−２】
2007537272.tif 000122
（実施例３３）
【０３９２】
【化１４１】
2007537272.tif 000123
ジクロロアニリノ−チオ尿素化合物（これは、実施例３２．１から入手できる）は、還流しているアセトニトリル−ＤＭＦ溶液中にて、鉛シアナミド（ＰｂＮＣＮ）で処理することにより、対応するシアノグアニンに直接変換され得る（Ｓｅｅ：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１０，２６５−２６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，９０１）。
【０３９３】
（実施例３３．１〜３３．１１）
実施例３３で使用した手順に従って、表１０で列挙したシアノグアニン化合物は、それらの対応するチオ尿素前駆体から調製され得る。
【０３９４】
（表１０）
【０３９５】
【表１０−１】
2007537272.tif 000124
【０３９６】
【表１０−２】
2007537272.tif 000125
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αを阻害する能力により、明らかになる。
【０３９７】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１６０μｌ中の２．２μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および１００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の１０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：２０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、１６０μｌの反応混合物、２０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．０５ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、１２時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について測定した：
このＣＸＣＲ１アッセイについて、実施例２０、２０．１、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２０．１０、２０．１１、２０．１２、２０．１３、２０．１４、２０．１５、２０．１６、２０．１７、２０．１８、２０．１９、２０．２０、２０．２１、２１、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２１．１０、２１．１１、２１．１２、２１．１３、２１．１４および２２の化合物は、０．６５２μＭ〜＞２９μＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０３９８】
このＣＸＣＲ１アッセイについて、実施例２０．３、２０．１１、２０．１３、２０．１４、２０．１５、２０．１６、２０．１８、２０．１９、２１．５、２１．６、２１．７、２１．１０および２１．１４の化合物は、０．６５２μＭ〜１．９２μＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０３９９】
実施例２０．１４の化合物は、０．６５２μＭのＫｉを有していた。
【０４００】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１６０μｌ中の２．５μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の１ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の１０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：２０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、１６０μｌの反応混合物、２０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、１２時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０４０１】
このＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例２０、２０．１、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２０．１０、２０．１１、２０．１２、２０．１３、２０．１４、２０．１５、２０．１６、２０．１７、２０．１８、２０．１９、２０．２０、２０．２１、２１、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２１．１０、２１．１１、２１．１２、２１．１３、２１．１４および２２の化合物は、５ｎＭ〜１４８００ｎＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０４０２】
このＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例２０、２０．１、２０．３、２０．７、２０．１０、２０．１２、２０．１５、２０．１６、２０．１７、２０．１８、２０．１９、２０．２１、２１、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．１０、２１．１２、２１．１４および２２の化合物は、５ｎＭ〜９１ｎＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０４０３】
このＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例２０．１６、２１．１、２１．４、２１．６、２１．７および２１．１４の化合物は、５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０４０４】
このＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例２０．１６の化合物は、６ｎＭのＫｉを有していた。
【０４０５】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧα１／ｑを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンブラック／クリアプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に１０，０００細胞／ウェルでプレートし、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートし得る。次いで、培養物を、色素ローディング緩衝液（１％  ＦＢＳ、ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中で、４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートし得る。培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を添加し得る。
【０４０６】
インキュベーション中、化合物を、０．４％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中の４×ストックとして調製し、そして第１の添加プレート中の各ウェルに添加し得る。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡ中に４×で調製し、第２の添加プレート中の各ウェルに添加し得る。
【０４０７】
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに置き、化合物の添加およびその後のリガンドの添加の際のカルシウム蛍光における変化を測定し得る。手短に言うと、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、各ウェルに添加し、そしてカルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定し得る。この装置内での３分間のインキュベーション後、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ装置によって１分間測定し得る。各刺激曲線下の面積を決定し、その値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％およびリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を、試験化合物のＩＣ５０値について決定し得る。
【０４０８】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）についてＦｌｕｏｒｂｌｏｋインサート（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである：
１．インサートを、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で、３７℃で２時間コートする。
【０４０９】
２．コラーゲンを除去し、そしてインサートを、一晩風乾させる。
【０４１０】
３．細胞を、１０μＭのカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識は、２％ＦＢＳを含む完全培地中で行う。
【０４１１】
４．化合物の希釈物を、最少培地（０．１％  ＢＳＡ）中で作製し、そしてインサートの内側に配置し、このインサートを、２４ウェルプレートのウェルの内側に位置付ける。ウェルに、最少培地中０．２５ｎＭの濃度でＩＬ−８を添加する。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして５０，０００細胞／インサートの濃度でインサートの内側に配置する。
【０４１２】
５．プレートを２時間インキュベートし、そしてインサートを取り出し、新しい２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０４１３】
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞に対して行い得る。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、これらが、結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に使用され得るか否かを決定し得る。プロトコルは、以下のとおりであり得る：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中５０００細胞／ウェルの濃度で、一晩プレートし得る。
【０４１４】
２．化合物の希釈物を、最少培地ｗ／０．１％  ＢＳＡ中で作製し得る。完全培地を流し出し、化合物の希釈物を添加し得る。プレートを、４時間、２４時間および４８時間インキュベートし得る。細胞を、１５分間、１０μＭのカルセインＡＭで標識して、細胞生存性を決定すし得る。検出方法は、上記と同じであり得る。
【０４１５】
（ソフトアガーアッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、種々の希釈度の化合物を含む１．２％の寒天および完全培地の混合物中に置き得る。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色し得る。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定し得る。ＩＣ５０を、総面積  対  化合物濃度を比較することによって決定し得る。
【０４１６】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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