(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）であって、式中、Ｒ2がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法を供する。
2007515440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007515440.tif 000015
の、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法であって、当該方法が：
（ａ）第一シリル化化合物を生成するために十分な条件下において、酸触媒の存在中、式：
【化２】
2007515440.tif 000016
の５−フルオロシトシンを第一シリル化剤と混合する工程；
（ｂ）カップリング生成物を生成するために十分な条件下において、上記シリル化化合物を、式：
【化３】
2007515440.tif 000017
のβ−２，３−二保護−５−デオキシフラノシドと混合する工程；
（ｃ）第二シリル化生成物を生成するために、上記カップリング生成物を、第二シリル化剤と混合する工程；
（ｄ）アシル化生成物を生成するために、上記第二シリル化生成物を、式
【化４】
2007515440.tif 000018
のアシル化剤でアシル化する工程；及び、
（ｅ）式Ｉであって、式中、
Ｘがアシル活性化基であり；
Ｙが脱離基であり；
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシであり；そして、
Ｒ3がヒドロキシ保護基である、
Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するために十分な条件下において、共有結合したシリル部分、及びヒドロキシ保護基のＲ3を選択的に除去する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記第一シリル化剤がヘキサメチルジシラザンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）において使用される第一シリル化剤の量が、５−フルオロシトシンの量に対して約０．６０モル当量〜約０．７０モル当量の範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）において使用される第一シリル化剤の量が、５−フルオロシトシンの量に対して約０．６５モル当量である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記カップリング工程（ｂ）が、約２％又はそれ以下のα−アノマーカップリング生成物の形成をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記酸触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カップリング工程（ｂ）において使用される酸触媒の量が、５−フルオロシトシンの量に対して約０．３５モル当量〜約０．６５モル当量の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
カップリング生成物を生成する前記工程（ｂ）の反応温度範囲が、約４５℃〜約５５℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
カップリング生成物を生成する前記工程（ｂ）の反応温度が、約５０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｃ）の第二シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｃ）において使用される第二シリル化剤の量が、５−フルオロシトシンの量に対して約０．３５モル当量〜約０．４５モル当量の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式中、Ｒ3がアセチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒドロキシ保護基の選択的な除去の前記工程（ｅ）が、式ＩのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するために十分な条件下において、第二シリル化生成物と塩基を混合することを含んで成る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基が、アルコキシド又はヒドロキシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式III の２，３−二保護−５−デオキシフラノシドがβ−アノマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式：
【化５】
2007515440.tif 000019
の化合物であって、式中、
Ｒ1がヒドロキシ保護基であり；
Ｚがトリ（ヒドロカルビル）シリル基であり；そして、
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである、化合物。
【請求項１７】
前記式中、Ｒ1がアセチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式中、Ｚがトリメチルシリルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式中、Ｒ2が、アルコキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記式中、Ｒ2が、ペントキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化６】
2007515440.tif 000020
のＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造するための方法であって、式Ｉであり、式中Ｒ2が請求項１６に定義されたとおりのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するために、トリアルキルシリル基のＺ、及びヒドロキシ保護基のＲ1を選択的に除去するために十分な条件下において、請求項１６の少なくとも１つの化合物と塩基を混合することを含んで成る、方法。
【請求項２２】
式：
【化７】
2007515440.tif 000021
のＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法であって：
（ａ）式：
【化８】
2007515440.tif 000022
の５−フルオロシチジン化合物又はこれらの混合物を含んで成る反応混合物と、シリル化剤、及び式：
【化９】
2007515440.tif 000023
のアシル化剤を、式：
【化１０】
2007515440.tif 000024
のシリル化及びアシル化化合物、又はこれらの混合物を生成するために十分な条件下において、継続的に混合する工程；及び、
（ｂ）式Ｉであって、
式中、
Ｒ1がヒドロキシ保護基であり；
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシであり；
Ｘがアシル活性化基であり；そして、
Ｚがトリ（ヒドロカルビル）シリル基である、
Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するために十分な条件下において、上記シリル化及びアシル化化合物からシリル基及びヒドロキシ保護基を選択的に除去する工程、
を含んで成る、方法。
【請求項２３】
前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程（ａ）において使用されるシリル化剤の量が、５−フルオロシトシン化合物の量に対して約０．３５モル当量〜約０．４５モル当量の範囲である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式中、Ｒ2がペントキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、反応溶媒としてアセトニトリルを含んで成る、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
シリル基及びヒドロキシ保護基を除去する前記工程が、溶媒としてトルエンを含んで成る、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物は、抗腫瘍活性を有する。例えば、本明細書中に参考文献として組み入れられている、Japanese J. of Cancer Research, 1990, 81, 188-195 を参照のこと。５’−デオキシ−５−フルオロシチジン由来のこのような化合物の製造方法のひとつは、本明細書中に参考文献として組み入れられている、特許公開公報第１５３，６９６／１９８９号に記載されている。しかしながら、処理の長さにより、当該処理は大規模化学処理には受け入れられない。
【０００３】
Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造するためのひとつの慣習的な化学的方法は、中間体としての５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4，２’、３’−トリアシルシチジンの合成に関する。例えば、本明細書中に参考文献として組み入れられている、１９９５年９月２６日に発行された、米国特許第５，４５３，４９７号を参照のこと。当該方法は、最終化合物を生成するために、２’−及び３’位におけるヒドロキシ基の選択的な脱アシル化を必要とする。当該方法は、別の方法（例えば、本明細書中に参考文献として組み入れられている、１９９５年１２月１９日に発行された、米国特許第５，４７６，９３２号を参照のこと）と一緒に、商業規模における抗腫瘍剤を生産するために現在使用されている。しかしながら、これらの方法は、大量の発癌性ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）、及びカップリング触媒として塩化スズ（IV）を必要とする。
【０００４】
スズの廃棄は、環境に優しくなく、しかも特別な廃棄手順を必要とし、これにより薬物製造において全体的なコストが増大する。更に、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の慣習的な商業的製造方法は、中間体生成物の単離を必要とし、これにより更に全体的な製造時間及びコストが増大する。
【０００５】
本明細書中に参考文献として組み入れられている、日本特許番号第６００３８３９５号、及び第６００３８３９６号は、酢酸／ＨＦ又はトリフルオロ酢酸溶液中におけるシチジン及び５’−デオキシシチジンのフッ素添加を介するＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンの製造方法を改善することを考察する。しかしながら、当該方法は、環境的に適した脱硫化のための大量のラネーニッケル（他の重金属）を必要とし、低収率の５’−デオキシシチジンをもたらす。
【０００６】
本明細書中に参考文献として組み入れられている、Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 352 (1964) は、β−アセチルフラノシドのための少量の塩基性カップリングパートナーを使用することによるより有効なカップリング方法を供するために、カップリング工程前の５−フルオロシチジンのアシル化の方法を考察する。残念ながらカップリング及びアシル化工程の順番の変更は、より多量のα−アノマー構造を与え、これは反応条件下においてβ−アノマーよりも乏しい安定性を示す。
【０００７】
いくつかの慣習的な方法における重金属の使用に加えて、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するための慣習的な商業的方法において、他の不利益が存在する。例えば、いくつかの慣習的な方法は、多くの反応における溶媒として比較的多量の塩化メチレンを使用する。ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンは、特別な廃棄処理を必要とし、従って、全体的な製造コストの増加に起因する。更に、ハロゲン化溶媒は、大抵の非ハロゲン化溶媒よりも非常に高い健康上のリスクを労働者に与える。
【０００８】
慣習的な方法の他の不利益は、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の全体的な収率が約６２％しかないことである。全体的な収率における有意な改善は、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造するための全体的なコストを非常に低下するだろう。
【０００９】
このように、重金属型触媒の使用を必要としない、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法の必要性が存在する。また、有意に少量のハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンを使用する、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法の必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明のある観点は、式：
【化１】
2007515440.tif 000003
であって、式中、Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を供する。
【００１１】
ある特定の態様において、上記方法は、
（ａ）第一シリル化化合物を生成するために十分な条件下における酸触媒の存在中、式：
【化２】
2007515440.tif 000004
の５−フルオロシトシンを第一シリル化剤と混合する工程；
（ｂ）カップリング生成物を生成するために十分な条件下において、第一シリル化化合物を、式：
【化３】
2007515440.tif 000005
のβ−２，３−二保護−５−デオキシフラノシドと混合する工程；
（ｃ）第二シリル化生成物を生成するために、上記カップリング生成物を、第二シリル化剤と混合する工程；
（ｄ）アシル化生成物を生成するために、上記第二シリル化生成物を、式
【化４】
2007515440.tif 000006
のアシル化剤でアシル化する工程；及び、
（ｅ）式Ｉであって、式中、
Ｘがアシル活性化基であり；
Ｙが脱離基であり；
Ｒ2が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシであり；そして、
Ｒ3がヒドロキシ保護基である、
Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を生成するために十分な条件下において、共有結合したシリル部分、及びヒドロキシ保護基のＲ3を選択的に除去する工程、
を含んで成る。
【００１２】
式IIの５−フルオロシトシンは、１つ以上のシリル化のための反応部位を有する。従って、上記の最初のシリル化化合物は、位置選択的に異なるシリル化化合物の混合物を含んでよい。同様に、第二シリル化生成物もまた、１つ以上の可能な反応部位を含んで成り、従って位置選択的に異なるシリル化生成物の混合物を含んで成ってよい。
【００１３】
好ましくは、本発明の方法は、上記工程（ｂ）においてカップリング生成物を生成するために、重金属型触媒、例えば、塩化スズ（IV）を使用することを回避する。
【００１４】
本発明の他の態様において、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンの代わりにアセトニトリルが上述の多くの工程における反応溶媒として使用され、これにより環境に優しい方法をもたらす。好ましくは、本発明の方法に使用される反応溶媒は、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンを含まない。
【００１５】
本発明の方法の他の利点は、慣習的な方法に対するＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の全体的な収率の有意な増加である。全体的な収率のこの増加は、更には全体的な製造コストの低下につながる。
【００１６】
本発明の更に他の態様において、上記反応の中間物は、単離及び／又は精製されない。しかしながら、所望する場合には、１又は複数の中間体の単離及び／又は精製工程を行うことができることを理解すべきである。しかしながら、中間体生成物を単離及び／又は精製するための必要性はなく、全体的なコスト及び製造時間は更に有意に低下される。
【００１７】
本発明の他の観点は、式：
【化５】
2007515440.tif 000007
であって、式中、Ｒ1がヒドロキシ保護基であり；Ｚがトリ（ヒドロカルビル）シリル基であり；Ｒ2がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである、化合物を供する。
【００１８】
他に言及しない限り、本明細書及び請求項において使用される以下の語は、以下に与えられる意味を有する：
【００１９】
「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2の部分を意味し、式中Ｒ2は、本明細書中で定義されるとおりのヒドロカルビルである。
【００２０】
「アシル活性化基」は、対応するエステル官能基よりも優位に反応性であるアシル基のエステル化を起こす部分を意味する。代表的なアシル活性化基は、無水物（即ち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）の部分）、ハロゲン化物、チオエステル等を含む。アシル活性化基を含むカルボニル化合物は、無水物、又はアシルハロゲン化剤の使用を含む当業者に既知の方法を使用して、対応するカルボン酸又はエステルから容易に調製することができる。代表的なアシルハロゲン化剤、及び同じものを使用するための一般的な手順は、例えば、本明細書中に参考文献として組み入れられている、Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, Trost, Fleming and Winerfeldt eds. , Pergamon Press, 1991, pp. 301-319, 及び The Chemistry of Acyl Halides, Patai, ed. , Interscience Publishers, 1972, pp. 35-64 に開示されている。
【００２１】
「アルキル」は、１〜２２個の、好ましくは１〜１０個の、そして最も好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖状の飽和した一価の炭化水素部分、又は３〜２２個の、好ましくは３〜１２個の炭素原子の分岐鎖の不飽和の一価の炭化水素部分を意味する。アルキル基は、任意的に、１又は複数のハロゲン化物で置換されていてよい。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等を含む。
【００２２】
「アルキレン」は、１〜２２個の、好ましくは１〜１０個の、そして最も好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖状の飽和した二価の炭化水素部分、又は３〜２２個の、好ましくは３〜１２個の炭素原子の分岐鎖の不飽和の二価の炭化水素部分を意味する。アルキレン基は、任意的に、１又は複数のハロゲン化物で置換されていてよい。代表的なアルキレン基は、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を含む。
【００２３】
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの部分を意味し、式中、Ｒaは、本明細書に定義したとおりのアルキルである。
【００２４】
「アリール」は、一価の単環、二環、又は三環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、任意的に１又は複数の、好ましくは１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されていてよい。好ましいアリール置換基は、アルキル、任意的に保護されたヒドロキシ（アルコキシ及びアシルとして知られる基を含む）、ハロ、ニトロ、及びシアノを含む。代表的なアリール基は、任意的に置換されたフェニル、任意的に置換されたナフチル、及び任意的に置換されたアントラシルを含む。好ましいアリール基は、任意的に置換されたフェニルである。
【００２５】
「アラルキル」は、式Ｒb−Ｒc−の部分を意味し、本明細書において定義されるとおり、式中Ｒbはアリールであり、そしてＲcはアルキレンである。
【００２６】
「シクロアルキル」は、非芳香族、好ましくは３〜２２個の、より好ましくは３〜１２個の炭素原子の、好ましくは飽和した、一価の環式炭化水素部分を意味する。シクロアルキルは、任意的に、１又は複数の、好ましくは１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル置換基は、アリール基の好ましい置換基に関して本明細書中に記載されるものである。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含み、それぞれ任意的に置換されていてよい。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、式Ｒd−Ｒe−の部分を意味し、本明細書において定義されるとおり、式中Ｒdはシクロアルキルであり、そしてＲeはアルキレンである。
【００２８】
「ハロ」及び「ハロゲン化物」の語は、互換的に本明細書中に使用され。そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロゲン化物は、フルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましいハロゲン化物である。
【００２９】
「ヒドロカルビル」は、炭化水素部分を意味し、そして本明細書に具体的に定義されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルを含む。
【００３０】
「脱離基」は、合成有機化学において慣習的に可憐する意味を有し、即ち、求核試薬により置換されることができる原子又は基である。特定の反応に適当な脱離基は、当業者に周知であり、そしてハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）等を含む。
【００３１】
「保護基」は、官能基に付着、例えば、共有結合する場合、当該官能基の反応性を減少させ又は防止する原子群を意味する。与えられた反応のための特定の官能基のための適当な保護基は当業者に周知である。例えば、本明細書に参考文献として組み入れられている、Protective Groupsin Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, 及び Compendium of Synthetic Organic Methods, Harrison and Harrison et al. , Vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996を参照のこと。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、アシル化、又はアルキル化されるものを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ベンジル、及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アリルエーテル、及び当業者に既知の他のものを含む。
【００３２】
「トリ（ヒドロカルビル）シリル」は、式−ＳｉＲf3の部分を意味し、式中各Ｒfは、独立にヒドロカルビルである。好ましくは、各Ｒfは、独立にアルキル又はアリールから選択され、あるいは２つの各Ｒf基は、一緒に、二価のシクロアルキレン部分（例えば、へキシレン、及びブチレン、シラシクロヘプタン又はシラシクロペンタン誘導体として慣習的に称される）を形成する。
【００３３】
化学反応に関する場合の「処理する」、「接触させる」、「混合する」、及び「反応させる」の語は、本明細書において互換的に使用され、そして意図される及び／又は所望される生成物を生成するために、適当な条件下で２つ又はそれ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。意図される及び／又は所望される生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接的に生じる必要はないことを認識するべきである。即ち、最終的に意図される及び／又は所望される生成物に導く、混合物中に生成される１又は複数の中間体が存在してもよい。
【００３４】
本明細書において使用されるとおり、「上述に定義されるもの」、及び「本明細書に定義されるもの」の語は、可変的な広い定義、又は好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義の参照により組み入れることを意味する。
【００３５】
本発明のある観点は、式：
【化６】
2007515440.tif 000008
であって、式中、Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造する方法を供する。式Ｉの化合物は、多様な疾患、例えば、一定の種類の癌の治療において医薬的に有用である。このように、式ＩのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造するための有効な且つ高収率の方法において商業的に極めて注目される。
【００３６】
本発明は、例えば、１又は複数の、好ましくは全ての中間体生成物の単離及び／又は精製を除外することにより、慣習的な方法と比較して収率を有意に増加し、及び／又は全体的な時間及び／又はコストを低下させる、式ＩのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の製造方法を供する。更に、本発明の方法は、しばしば有害な重金属の使用を避け、そしてハロゲン化反応溶媒、例えば、塩化メチレンを有意に減少又は除外する。従って、本発明の方法は、慣習的な商業的方法と比較して、Ｎ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物の全体的な製造コストを低下させ、そしてより環境に優しい。
【００３７】
式ＩのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン化合物を製造するための本発明のある観点は、トリ（ヒドロカルビル）シリル基（即ち、シリル基）、Ｚ、及びヒドロキシ保護基、Ｒ１を、式：
【化７】
2007515440.tif 000009
の化合物、又はこれらの混合物（「シリル−アシルフルオロシチジン」として本明細書に集団的及び／又は個別的に称される）から選択的に除去することを含んで成り、ここでＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルコキシである。好ましくはＲ2は、アルコキシであり、ペントキシが特に好ましいＲ2部分である。
【００３８】
好ましくは、Ｚは、トリ（アルキル）シリル基である。特に好ましいトリ（アルキル）シリル基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）等を含み、ＴＭＳが特に好ましいＺ部分である。
【００３９】
好ましいＲ1基は、アシルである。特に好ましいＲ1基は、アセチル（即ち、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3の部分）である。
【００４０】
好ましくは、シリル基の除去は、炭酸水素ナトリウム、及び水を添加することにより達成される。式Ａ−Ｉ〜Ａ−IVのシリル−アシルフルオロシチジン、又はこれらの混合物（式Ａとして本明細書に集団的及び／又は個別的に称される）は、カップリング触媒を使用して適当なフルオロシトシン部分とフラノシドをカップリングすること、それから生じたカップリングされた生成物をシリル化し、そしてアシル化することにより、一般的に生成される。下記を参照のこと。炭酸水素ナトリウムと水の添加の急冷及び洗浄工程は、典型的には、少なくとも部分的に、実質的に全ての触媒、及びその残渣、並びに反応混合物中に存在しうる他の不純物を除去する。利用される反応条件に依存して、シリル基、及びヒドロキシ保護基は、同じ反応条件下において、即ち一つの容器において、又は段階的な手段により除去されることができる。
【００４１】
一般的に、Ｒ1がアセチル部分である場合、シリル基の大部分は炭酸水素ナトリウムの添加により除去される。しかしながら、存在するとしても比較的少量のみのヒドロキシ保護基が炭酸水素ナトリウムにより除去される。典型的には、ヒドロキシ保護基を有効に除去するために、炭酸水素ナトリウムよりも相対的に強い塩基が使用される。ヒドロキシ保護基を除去するための適当な塩基は、約ｐＨ１２〜約ｐＨ２０の共益酸のｐＫａを有する塩基、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、及び希土類金属のオキシド及びヒドロキシドを含む。典型的には、ヒドロキシド塩基、例えば、ナトリウムヒドロキシドは、アシルヒドロキシ保護基、例えば、アセチル基を除去するために使用される。
【００４２】
多様な溶媒が加水分解工程において適当であるが、トルエン及びメタノールを含んで成る反応溶媒混合物が特に有用である。特に、相間移動試薬として作用すると信じられる、メタノールの存在下におけるトルエンと水性塩基性溶液（例えば、水酸化ナトリウム）の二相系が、本発明の方法において特に有用である。二相反応混合物の利点のひとつは、きれいで有効な加水分解を供することである。更に、塩（例えば、ナトリウム塩）として存在する実質的に全ての加水分解基質が水層中に分離し、一方大半の他の有機不純物はトルエン層に残存するようである。当該手段における２つの溶媒相の分離において、大半でない場合、初期の変換（即ち、反応）から存在する大部分の不純物は、トルエン層に残存し、そして所望の生成物から分離される。これにより、当該工程において使用される溶媒の選択は水層から有機層を単純に分離することにより所望の生成物の簡単な精製を許容する。
【００４３】
典型的には、加水分解のための反応混合物を約０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウムの水溶液を添加する。当該反応混合物を約３０分間、又は加水分解が実質的に完了するまで撹拌する。それから当該水層を更に水で抽出する。それから当該水層を併せ、そして約３〜約７のｐＨ、好ましくは約４〜約６のｐＨ、そしてより好ましくは約５〜約５．５のｐＨに酸性化する。それから式Ｉの化合物を、水層から塩化メチレンで抽出する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、当業者に既知のいずれかの精製方法、例えば、クロマトグラフィー、結晶化、及び昇華等を使用して精製することができる。大規模製造のために、結晶化が式Ｉの化合物の精製の好ましい方法である。このような精製方法は、典型的には、再結晶溶媒として酢酸エチルとｎ−ヘプタン混合物を使用することにより達成される。好ましくは、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの割合は、約５０：５０〜６０：４０であり、約５５：４５が好ましい割合である。結晶化工程の間、当該混合物中の含水量は、好ましくは約０．３％以下に保たれる。比較的高い含水量（例えば、約０．３％、又はそれ以上）は、低い単離収率及び／又は有色（例えば、黄色）の生成物をもたらす。従って、結晶化工程における当該含水量は、約０．５％以下、好ましくは約０．３％以下であることが好ましい。
【００４５】
シリル−アシルフルオロシチジンは、当業者に既知の多様な合成法により調製することができる。本発明のある態様において、シリル−アシルフルオロシチジンはシリル−アシルフルオロシチジンを生成するために十分な条件下において、式：
【化８】
2007515440.tif 000010
の化合物、又はこれらの混合物（式Ｂの化合物として、以下の本明細書において一般的に称されるもののそれぞれ又は組み合わせ）をシリル化剤と反応させ、続いて式：
【化９】
2007515440.tif 000011
のアシル化剤と反応させることにより生成することができ、ここでＲ1、Ｒ2、及びＺは、本明細書に定義されたものであり、そしてＸは、アシル活性化基である。好ましくは式Ｂの化合物は、式Ｂ−II、Ｂ−III 、又はこれらの混合物を含んで成る。シリル化とアシル化の順番は、シリル化剤とアシル化剤の反応性に依存して逆にしてもよいが；しかしながら、アシル化剤を添加する前にシリル化剤を添加することが好ましい。
【００４６】
好ましくは、Ｘは無水物（即ち、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であって、式中Ｒがヒドロカルビルである）、又はハロゲン化物である。特に好ましいアシル活性化基は、ハロゲン化物であり、塩化物が特に好ましいアシル活性化基である。
【００４７】
アシル化反応の工程は、典型的には、反応混合物を約０℃〜約１０℃の範囲における室温に冷却する工程を含んで成る。具体的な態様において、ｎ−ペンチルクロロホルマートがアシル化剤として、そしてアセトニトリルが反応溶媒として使用される。好ましくは弱塩基、例えば、ピリジンが促進剤及び／又は酸捕捉剤として、当該反応混合物に添加される。
【００４８】
当業者に既知な入手可能な適当なシリル化剤が多く存在するが、式Ｂの化合物からシリル−アシルフルオロシチジンを生成するための好ましいシリル化剤は、ヘキサメチルジシラザンである。典型的には、シリル−アシルフルオロシチジンに添加されるシリル化剤の量は、５−フルオロシトシン化合物に使用される量に関して約０．３５モル当量〜約０．４５モル当量である。
【００４９】
多様な溶媒が式Ｂの化合物からのシリル−アシルフルオロシチジンの調製に適当であるが、アセトニトリルが特に有用な溶媒である。反応溶媒としてアセトニトリルを使用することにより、本発明の方法は、ハロゲン化反応溶媒、例えば、塩化メチレンの使用を避けることができる。
【００５０】
いずれかの理論に結びつけることなく、シリル化剤の式Ｂの化合物の添加は、式Ｂの化合物を生成するために使用される方法由来の混合物中に存在しうる試薬及び／又は副生物（例えば、カップリング触媒及び／又は酢酸）を「失活」させ、又は非活性化させる。以下を参照のこと。
【００５１】
式Ｂの化合物は、多様な合成方法により調製することができる。本発明のある特定な観点において、式Ｂの化合物は、第一シリル化化合物を生成するために十分な条件下において酸触媒の存在中、式：
【化１０】
2007515440.tif 000012
の５−フルオロシトシンを第一シリル化剤でシリル化することにより調製される。適当な第一シリル化剤は当業者に周知である。ある具体的な態様において、当該第一シリル化剤はヘキサメチルジシラザンである。
【００５２】
慣習的な方法において、５−フルオロシトシンの量に対して約０．７５モル当量の第一シリル化剤が使用される。しかしながら、このような量の使用はカップリング生成物の所望のアノマー（即ち、β−アノマー）の全体的に乏しい収率をもたらす。以下を参照のこと。従って、本発明の方法における５−フルオロシトシンのシリル化において使用される第一シリル化剤の量は、５−フルオロシトシンの約０．６０モル当量〜約０．７０モル当量である。特に好ましい第一シリル化剤の量は５−フルオロシトシンの約０．６５モル当量である。比較的多量（例えば、約０．７５モル当量又はそれ以上）の第一シリル化剤がシリル化に使用される場合に、所望されない異性体が増加することの発見に追加して、比較的少量（例えば、約０．６モル当量又はそれ以下）の第一シリル化剤の使用は、続く５−フルオロシトシンとのカップリング反応において不完全及び／又は遅いカップリング反応をもたらす。以下を参照のこと。
【００５３】
式Ｉの化合物の時折のシリル化は、非ハロゲン化反応溶媒中に試薬を溶解させることを含んで成り、好ましくはアセトニトリルを含んで成る。それから当該反応混合物を還流温度で第一シリル化剤及び酸触媒の存在下において加熱する。適当なシリル化触媒は当業者に既知である。しかしながら好ましいシリル化触媒は、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid)であり、これは５−フルオロシトシンの量に対して約０．０１〜約０．３モル％の範囲、より好ましくは約０．１モル％の量において使用される。
【００５４】
本発明のある態様において、第一シリル化化合物は精製されず、次の工程に直接使用される。いくつかの例において、当該第一シリル化化合物は、続く反応に干渉しうる試薬及び／又は反応副生物を失活及び／又は除去するために、ワークアッププロセスにかけられる。典型的には、蒸発又は真空蒸留を介して、第一シリル化工程中に形成されうる実質的に全てのアンモニア化合物が除去される。いずれかの理論に結びつけることなく、第一シリル化反応のアンモニア化合物副生物の除去は、次のカップリング反応中のアンモニウムトリフレートの形成を回避すると考えられる。また、当該第一シリル化反応は、式：
【化１１】
2007515440.tif 000013
であって、式中各Ｒ４が独立にヒドロカルビルである、シリル化化合物の混合物の形成をもたらすと考えられる。
【００５５】
本発明のある特定の態様において、当該シリル化化合物は、いずれかのワークアップ、単離、及び／又は精製をすることなく、式：
【化１２】
2007515440.tif 000014
の２，３−二保護−５−デオキシフラノシド（好ましくは、β−アノマー）とカップリングする。β−アノマーが好ましいが、式III の２，３−二保護−５−デオキシフラノシドは、α−アノマー、β−アノマー、又はこれらの混合物であってよい。上記式III の２，３−二保護−５−デオキシフラノシドにおいて、Ｙは脱離基であり；そしてＲ3はヒドロキシ保護基、好ましくはアセチル基（即ち、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3の部分）である。好ましくは当該カップリング工程は、約２％以下のα−アノマーカップリング生成物の形成をもたらす。
【００５６】
上記カップリング工程は、典型的に、カップリング触媒、及び、式III の２，３−二保護−５−デオキシフラノシドを第一シリル化反応生成物に添加することを含んで成る。適当なカップリング触媒は、ルイス酸、例えば、トリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）、塩化スズ、塩化第二鉄、塩化セシウム、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルトリフルオロアセテート、（ＴＭＳＯ）2ＳＯ2、ＴＭＳＯＳＯ2Ｃｌ、塩化ジメチルスズ（IV）、四塩化チタン、及びトリフルオロメタンスルホン酸を含む。所望のカップリング生成物の高い収率及び純度のために、好ましいカップリング触媒はトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００５７】
一般的に、使用されるカップリング触媒の量は、５−フルオロシトシンの約０．３５モル当量〜約０．６５モル当量の範囲であり、約０．６０モル当量が好ましい。上記カップリング反応において、第一シリル化生成物の粗混合物は、約４５℃〜約５５℃、好ましくは約５０℃の範囲の温度に冷却し、そして式III の２，３−二保護−５−デオキシフラノシドが追加的なアセトニトリルと一緒に反応混合物に添加される。
【００５８】
反応温度を制御するために、カップリング触媒（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）を冷却しながら反応混合物に添加する。典型的には、カップリング触媒の添加後、反応混合物の温度を約５０℃に上昇し、そして約１４〜２４時間保つ。それから当該反応混合物を約２０℃に冷却し、そして次の工程を行う。好ましくは粗反応混合物は、単離又は精製することなく次の工程で用いた。
【００５９】
慣習的な方法と異なり、本発明の方法は、カップリング反応において、溶媒として塩化メチレン、及び塩化スズ（IV）触媒の使用を除く。スズ（IV）触媒の使用を避けることにより、本発明の方法はしばしば困難であり及び／又は時間を消費するスズ触媒のろ過工程を除外する。慣習的な方法と比較して、使用されるシリル化剤、例えば、ヘキサメチルジシラザンの全体的な量は、本発明の方法においてより多いが、カップリング工程において使用されるヘキサメチルジシラザンの量は、慣習的な方法と比較して本発明の方法においてより少量であり、例えば、使用される５−フルオロシトシンの量に対して０．７５モル当量対０．６５モル当量のヘキサメチルジシラザンである。
【００６０】
慣習的な方法と比較して本発明の方法には多くの利点、例えば、高収率、生成物の単離の容易性が存在する。しかしながら更に、本発明の方法は所望されないα−アノマーカップリング生成物の量を有意に低下する。更に、慣習的な方法と比較して本発明の方法は、使用される環境的に問題の化学物質の数、反応に必要な時間の長さを減少し、そしてより高収率の式Ｉの化合物をもたらす。例えば、本発明の方法は、塩化スズ（IV）触媒の使用を除外し、触媒ろ過工程を除外し、使用される塩化メチレンの量を減少し、中間体の単離の必要性を減少又は除外し、そして式Ｉの化合物の６８〜８５％の全体的な収率をもたらし、これは慣習的な商業的方法における６２％の全体的な収率よりも有意に高い。
【００６１】
本発明の他の更なる対象、利点、及び新規な特性は、制限することなく例示的に示される以下の実施例の検討において当業者に明確となるだろう。
【実施例】
【００６２】
当該実施例は、５−フルオロシトシンからのＮ4−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンの製造方法を説明する。
【００６３】
窒素入口、自動撹拌器、ボトムバルブ、還流冷却器、及びサーモカプラーを備えた４Ｌの反応容器に、２００ｇの５−フルオロシトシン、１６２ｇのヘキサメチルジシラザン、４００ｇのアセトニトリル、及び１３８μＬのトリフルオロメタンスルホン酸を添加する。当該反応混合物を還流温度で２時間加熱し、それから約２０℃に冷却する。生じる反応混合物に４３１ｇのβ−アセチルフラノシド、４００ｇのアセトニトリル、及び１４０ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、その間５５℃以下の温度に保つ。当該反応混合物を５０℃±５℃に約１４時間加熱し、それから２０℃に冷却する。約１００ｇのヘキサメチルジシラザンを添加し、そして１２３ｇのピリジンを添加後に混合物を５℃に冷却し、そして１０℃以下の温度に保ちながら３０３ｇのｎ−ペンチルクロロホルマートを添加する前に再びバッチを５℃に冷却する。生じる反応混合物を３０分間撹拌し、それから約２０℃に２時間置く。それから当該反応混合物を０〜５℃に冷却し、そして約２６０ｇの炭酸水素ナトリウムを添加し、続いて１０℃以下の温度に保ちながら６００ｇの水を３０〜６０分間に渡り添加する。生じる混合物を３０〜６０分間撹拌し、そして安定させる。
【００６４】
所望の中間体を含む有機層を分離し、十分量の水で洗浄し、実質的に全てのトリフレート塩を除去し、そして濃縮する。生じる残渣を約１４００ｍＬのトルエンで希釈し、そして約１０００ｍＬの１％塩酸を添加する前に約５℃に冷却する。当該混合物を撹拌し、それから安定させ、そして水層を除去する。当該撹拌及び水層の分離工程を１０００ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウムで１度、そして１０００ｍＬの水で２度繰り返す。それから約２００ｍＬ〜６００ｍＬのメタノールを有機層に添加し、そして５℃以下の温度に保ちながら約３１０ｇの水酸化ナトリウム水溶液（１５％）を添加する前に当該混合物を０℃以下に冷却する。生じる混合物を３０分間撹拌し、それから安定させる。当該水層を分離し、そして当該有機層を約３００ｍＬの水で抽出する。当該水層を併せ、そして約５℃に冷却する。
【００６５】
上記水層のｐＨを約４〜５．９、典型的には約５．２５のｐＨに調節する。それから当該水層を１又は複数のポーションの塩化メチレンで抽出する。当該有機層を併せ、水で洗浄し、ろ過し、そして約３５℃以下の温度に維持しながら真空下で濃縮する。
【００６６】
上記残渣を約３２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして真空下で再度濃縮する。〜１６００ｍＬの酢酸エチルを除去する場合には、カールフィッシャー分析を行う。水レベルが＞０．３％である場合、更に１６００ｍＬの酢酸エチルを添加し、そして水レベルが＜０．３％に達するまで当該工程を繰り返す。水レベルが＜０．３％である場合、１１５０ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、約１６００ｍＬの容量に濃縮する。当該溶媒組成物を分析し、そして必要であれば、酢酸エチル：ｎ−ヘプタンの割合が５５：４５容量：容量となるようにｎ−ヘプタンを添加する。当該生成物を冷却し、そして混合物の温度を約１０℃で少なくとも１時間維持することにより結晶化させる。生じる固形物をろ過し、約４００ｍＬの冷（０〜５℃）酢酸エチル、及び４００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。収率：６８〜８５％。
【００６７】
本発明の先の考察は例示及び説明の目的のために行われてきた。先の記述は本発明を本明細書に開示される形態に制限することを意図しない。本発明の記載は１又は複数の態様の記載、並びに一定の種類及び修飾を含むが、他の種類及び修飾も本発明の範囲内であり、例えば、本開示を理解した後に当業者の技術及び知識の範囲内となろう。別の、互換的な、及び／又は等価な構造、機能、範囲、又は工程が本明細書中に記載されているか否かにかかわらず、そしていかなる特許性を有する主題が公に供されることがなくとも、許される範囲内で、請求項に記載される別の、互換的な、及び／又は等価な構造、機能、範囲、又は工程を含む別の態様を含む権利を得ることが意図される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために本明細書中に参考文献として組み入れられている。
【国際調査報告】
2007515440.tif 000025
2007515440.tif 000026