(57)【要約】【課題】グラム陽性のみならず、好気性グラム陰性生物体に対する作用を含む、広い抗菌性作用を有するオキサゾリジノン化合物を提供すること。【解決手段】ジヒドロピリドンサブユニットを含有する新規なアリールオキサゾリジノン化合物2007503426.tif 000222と薬学的に許容できるその塩、並びに該化合物を含んでなる医薬組成物。【選択図】なし
2007503426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007503426.tif 000211
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、式中：
“---”は、結合があるか又はないことであり；
Ａは、ｉ、ｉｉ、iii、及びiv
【化２】
2007503426.tif 000212
（式中、“---”は結合があるか又はないことであり、
【化３】
2007503426.tif 000213
は接合点を示す）からなる群から選ばれる構造であり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
Ｚは、（ｈ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、
（ｉ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、
（ｊ）ＮＨ−ｈｅｔ1、
（ｋ）Ｏ−ｈｅｔ1、
（ｌ）Ｓ−ｈｅｔ1、
（ｍ）ｈｅｔ2；又は、
（ｎ）ＣＯＮＨＲ1であり、式中
Ｒ1は、（ｍ）Ｈ、
（ｎ）ＮＨ2、
（ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｐ）Ｃ1-4アルキル、
（ｑ）Ｃ2-4アルケニル、
（ｒ）Ｃ1-4ヘテロアルキル、
（ｓ）（ＣＨ2）pＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｔ）ＯＣ1-4アルキル、ｏ＝０のときを除く；
（ｕ）ＳＣ1-4アルキル、ｏ＝０のときを除く；
（ｖ）（ＣＨ2）pＣ3-6シクロアルキル、
（ｗ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（ｘ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ1であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々独立して、
（ｇ）Ｈ、
（ｈ）Ｃｌ、
（ｉ）Ｆ、
（ｊ）ＣＨ3、
（ｋ）ＮＨ2、又は、
（ｌ）ＯＨであり；
Ｌ及びＹは、各々独立して、
（ｇ）Ｈ、
（ｈ）ＯＨ、
（ｉ）Ｆ、
（ｊ）Ｏ、
（ｋ）ＮＯＨ、
（ｌ）ＮＯＲであり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、各々独立して０又は１である
化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ1が、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＦ2、又はＣＨＣｌ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）アリール、ＣＦ3、シクロプロピルであり；
Ｒ2及びＲ3が、各々独立してＨ又はＦであり；
Ｘが、Ｃ又はＮであり；
Ｌが、Ｏ又はＦであり；
ｎが、１であり；
Ｙが、Ｏ又はＦであり；
ｍが、１であり；
Ｗが、Ｏ又はＦであり；
ｈｅｔ1が、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はピリジルであり；
ｈｅｔ2が、１，２，３−トリアゾリルである
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、該Ａ構造であるｉ、ｉｉ、又はiiiが、以下に示される光学配座
【化４】
2007503426.tif 000214
を有する化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
【化５】
2007503426.tif 000215
が、
【化６】
2007503426.tif 000216
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
【化７】
2007503426.tif 000217
が、
【化８】
2007503426.tif 000218
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、
【化９】
2007503426.tif 000219
が、
【化１０】
2007503426.tif 000220
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項７】
【化１１】
2007503426.tif 000221
（式中、Ｒ6は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｂ）２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｃ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２−ジフルオロ−アセトアミド；
（ｄ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
（ｅ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｆ）２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｇ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミド；
（ｈ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
（ｉ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｊ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｋ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
（ｌ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｍ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
（ｎ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｏ）１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−オン；
（ｕ）３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン；
（ｖ）３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド；
（ｗ）３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド；
（ｘ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；又は、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド
である化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤が混入されている、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
微生物性感染の治療が必要な哺乳動物における微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
グラム陽性微生物性感染の治療が必要な哺乳動物におけるグラム陽性微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
グラム陰性微生物性感染の治療が必要な哺乳動物におけるグラム陰性微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、III、IV、Ｖ、VI、又はVII、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリドンサブユニットを含有する新規なアリールオキサゾリジノン化合物、及び関連する調製方法に関する。本発明化合物は、グラム陽性及びグラム陰性細菌に抗して作用する。
【発明の背景】
【０００２】
オキサゾリジノンは、多剤耐性（multiply-resistant）ブドウ状球菌及び連鎖球菌のようなグラム陽性好気性細菌、根粒菌及びクロストリジウム種のような嫌気性生物体、Mycobacterium tuberculosis及びMycobacterium aviumのような抗酸性生物体を含む多くの医学及び獣医学病原体に抗する強い作用を有する抗微生物剤の新規な合成物のクラスに相当する。
【０００３】
しかしながら、オキサゾリジノンは、一般的に、好気性グラム陰性生物体に抗する通常のレベルでの作用を示さないので、その使用は、グラム陽性細菌による感染状態に限定される。従って、本発明の目的の１つは、好気性グラム陰性生物体に抗する作用を含む、広い抗菌性作用を有するオキサゾリジノン化合物を提供することである。
【発明の要旨】
【０００４】
これら及び他の必要性は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2007503426.tif 000003
【０００６】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する本発明により満たされるものであって、式中：
“---”は、結合があるか又はないことを表し；
Ａは、ｉ、ｉｉ、iii、及びiv
【０００７】
【化２】
2007503426.tif 000004
【０００８】
（式中、“---”は、結合があるか又はないことを表し、
【０００９】
【化３】
2007503426.tif 000005
【００１０】
は接合点を示す）からなる群から選ばれる構造であり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
Ｚは、
（ａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、
（ｂ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、
（ｃ）ＮＨ−ｈｅｔ1、
（ｄ）Ｏ−ｈｅｔ1、
（ｅ）Ｓ−ｈｅｔ1、
（ｆ）ｈｅｔ2；又は、
（ｇ）ＣＯＮＨＲ1であり、式中、
Ｒ1は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＮＨ2、
（ｃ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｄ）Ｃ1-4アルキル、
（ｅ）Ｃ2-4アルケニル、
（ｆ）Ｃ1-4ヘテロアルキル、
（ｇ）（ＣＨ2）pＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｈ）ＯＣ1-4アルキル、ｏ＝０のときを除く；
（ｉ）ＳＣ1-4アルキル、ｏ＝０のときを除く；
（ｊ）（ＣＨ2）pＣ3-6シクロアルキル、
（ｋ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（ｌ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−ｈｅｔ1であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）ＣＨ3、
（ｅ）ＮＨ2、又は
（ｆ）ＯＨであり；
Ｌ及びＹは、各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）Ｏ、
（ｅ）ＮＯＨ、
（ｆ）ＮＯＲであり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、各々独立して、０又は１である。
【００１１】
本発明は、式ＩＩ
【００１２】
【化４】
2007503426.tif 000006
【００１３】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有する。
本発明は、式III
【００１４】
【化５】
2007503426.tif 000007
【００１５】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有する。
本発明は、式IV
【００１６】
【化６】
2007503426.tif 000008
【００１７】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有する。
本発明は、式Ｖ
【００１８】
【化７】
2007503426.tif 000009
【００１９】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有する。
本発明は、式VI
【００２０】
【化８】
2007503426.tif 000010
【００２１】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有する。
本発明は、式VII
【００２２】
【化９】
2007503426.tif 000011
【００２３】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｏは、式Ｉの化合物について与えられた定義を有し、かつ、Ｒ6は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００２４】
本発明は：
（ａ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｂ）２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｃ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミド；
（ｄ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
（ｅ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｆ）２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｇ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミド；
（ｈ）Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
（ｉ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｊ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｋ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
（ｌ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｍ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
（ｎ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（ｏ）１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−オン；
（ｐ）３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン；
（ｑ）３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド；
（ｒ）３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド；
（ｓ）Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；又は、
（ｔ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド
である化合物にも関する。
【００２５】
本発明は、さらに、薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤が混入された、式Ｉ、ＩＩ、III、IV、Ｖ、VI、又はVIIの化合物、又は薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、微生物性感染の治療が必要な哺乳動物の微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、III、IV、Ｖ、VI、又はVIIの化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明は、さらに、グラム陽性微生物性感染の治療が必要な哺乳動物のグラム陽性微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、III、IV、Ｖ、VI、又はVIIの化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、グラム陰性微生物性感染の治療が必要な哺乳動物のグラム陰性微生物性感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、III、IV、Ｖ、VI、又はVIIの化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
特に断わりがなければ、次の定義が用いられる。
アルキル、アルケニル等の用語は、直鎖及び分岐鎖基の両方をいうが、“プロピル”のような個々の基への言及は直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のような分岐鎖異性体はその都度言及される。
【００３０】
様々な炭化水素含有部分に含まれる炭素原子の数は、その部分における炭素原子の最小及び最大数を示す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃi-jは、整数“ｉ”〜整数“ｊ”の炭素原子の部分であることを示す。かくして、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６炭素原子のアルキルをいう。
【００３１】
アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、ハロ、アリール、ｈｅｔ1、及びｈｅｔ2からなる群から選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されていてもよい。
“ハロ”という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）をいう。
【００３２】
アリールは、フェニル、ビフェニル、又はナフチルであり、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1-4アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）nＣ１〜４アルキル、及び−Ｃ1-4アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい。
【００３３】
“ｈｅｔ1”という用語は、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選ばれる１〜４のへテロ原子を有する、Ｃ−連結５又は６員複素環又はヘテロアリール環である。ｈｅｔ1は、適するところで置換されていてもよく；特に、ベンズ誘導体、又は、プロピレン、トリメチレン、又はテトラメチレン二価基から誘導されるものから誘導される、約８〜１０の環原子のオルト縮合二環式複素環であってもよい。
【００３４】
“ｈｅｔ1”の例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキサ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、及び５イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、又は５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、又は１，２，４−ジチアゾロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
“ｈｅｔ2”という用語は、少なくとも１の窒素原子を有し、かつ１の酸素又は硫黄原子を有してもよい、Ｎ連結５又は６員複素環又はヘテロアリール環である。ｈｅｔ2は、適するところで置換されていてもよい。
【００３６】
“ｈｅｔ2”の例には、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はイソオキサゾリノニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
哺乳動物は、ヒト、又は、家畜及びペット動物を含む動物をいう。
結合が“-----”のような記号により表されているとき、これは、結果として生ずる化合物が安定で、かつ結合価を満足するという条件で、結合がなくてもあってもよいことを意味する。
【００３８】
結合が、
【００３９】
【化１０】
2007503426.tif 000012
【００４０】
のような線により表されているとき、これは、結合が、２分子サブユニット間の接合点であることを表すことを意味する。
“哺乳動物”は、ヒト、又は、家畜及びペット動物を含む動物をいう。
【００４１】
“治療有効量”は、患者に投与されたとき、望まれる効果；すなわち、細菌性感染に付随する症状の重さを軽減する効果を提供する本発明の化合物の量である。
１又はそれを超えるキラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性及びラセミ体において存在しても単離されてもよいことが当業者により理解されることとなる。いくつかの化合物は、多形体を示す。本発明は、本明細書中に記載される有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体、幾何異性体、又は構造異性体、又はその混合物を包含することが理解されるべきであり、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質から合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離）、及び本明細書中に記載される標準的な試験を用いて、又は当該技術分野でよく知られる他の類似試験を用いて活性又は細胞毒性を測定する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００４２】
本発明の一定の化合物は、in  vitroとin  vivoの両方で生じる転換体である本発明の他の化合物を調製するための中間体としても有用である。
本発明の化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加及び／又は塩基塩をさらに形成することができる。これら形態の全ては、本発明の範囲内である。かくして、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような無毒性の無機酸から誘導される塩、並びに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような無毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。かくして、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ二トロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。アルギニンの塩（arginate）等のようなアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される（例えば、Berge, S.M.等、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1〜19を参照のこと）。
【００４３】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的な手法で、その遊離塩基形態を十分量の望まれる酸と接触させて、塩を生成することにより調製される。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属、又は有機アミンのような金属又はアミンで形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適するアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Berge S.M., 上掲, 1977を参照のこと）。
【００４４】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、慣用的な手法で、その遊離酸形態を十分量の望まれる塩基と接触させて、塩を生成することにより調製される。
本発明の一定の化合物は、非溶媒和物形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和物形態において存在することができる。一般的に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００４５】
“プロドラッグ”は、体内で活性のある親薬剤を放出するために、化学的又は酵素的な生物変換を必要とする薬剤分子の不活性な誘導体である。
本発明の化合物について具体的でかつ好ましい意義が、基、置換基について以下に示され、範囲は例示の目的のみのためであり、それらは、他の定義された意義、又は、基及び置換基について画定された範囲内の他の意義を排除しない。
【００４６】
具体的には、アルキルは、直鎖基と分岐鎖の基の両方を示す；しかし、“プロピル”のような個々の基についての言及は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のような分岐鎖異性体はその都度言及される。具体的には、Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びそれらの異性体であることができる。
【００４７】
具体的には、Ｃ2-4アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体であることができ；Ｃ3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体であることができる。
【００４８】
具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）又はクロロ（Ｃｌ）である。
具体的には、Ｒ1は、１、２、又は３のフルオロ（Ｆ）又はクロロ（Ｃｌ）で置換されていてもよいＣ1-4アルキルである。
【００４９】
具体的には、Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である。
具体的には、Ｒ1は、ＣＨＦ2又はＣＨＣｌ2である。
具体的には、Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3又はＣＦ2ＣＨ3である。
【００５０】
具体的には、Ｒ1は、Ｈである。
具体的には、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
具体的には、Ｒ1は、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルである。
【００５１】
具体的には、Ｒ1は、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）アリールである。
具体的には、Ｒ1は、ＣＦ3である。
具体的には、Ｒ1は、シクロプロピルである。
【００５２】
具体的には、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又はＦである。
具体的には、Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つは、Ｆである。
具体的には、Ｒ2及びＲ3は、Ｆである。
【００５３】
具体的には、Ｘは、Ｃ又はＮである。
具体的には、Ｌは、Ｏ又はＦである。
具体的には、ｎは、１である。
【００５４】
具体的には、Ｙは、Ｏ又はＦである。
具体的には、ｍは、１である。
具体的には、Ｗは、Ｏ又はＦである。
【００５５】
具体的には、ｈｅｔ1は、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又はピリジルである。
具体的には、ｈｅｔ2は、１，２，３−トリアゾリルである。
【００５６】
具体的には、本発明の化合物は、構造ｉ、ｉｉ、又はiiiが以下に示す光学配座
【００５７】
【化１１】
2007503426.tif 000013
【００５８】
を有する化合物である。
本発明の一態様において、
【００５９】
【化１２】
2007503426.tif 000014
【００６０】
についての具体的な構造は
【００６１】
【化１３】
2007503426.tif 000015
【００６２】
である。
【００６３】
【化１４】
2007503426.tif 000016
【００６４】
についての他の具体的な構造には、
【００６５】
【化１５】
2007503426.tif 000017
【００６６】
が含まれる。
本発明の別の態様においては、
【００６７】
【化１６】
2007503426.tif 000018
【００６８】
についての具体的な構造は、
【００６９】
【化１７】
2007503426.tif 000019
【００７０】
である。
【００７１】
【化１８】
2007503426.tif 000020
【００７２】
についての別の具体的な構造は、
【００７３】
【化１９】
2007503426.tif 000021
【００７４】
である。
本発明の別の態様においては、
【００７５】
【化２０】
2007503426.tif 000022
【００７６】
についての具体的な構造は、
【００７７】
【化２１】
2007503426.tif 000023
【００７８】
である。
【００７９】
【化２２】
2007503426.tif 000024
【００８０】
についての別の具体的な意義には、
【００８１】
【化２３】
2007503426.tif 000025
【００８２】
が含まれる。
本発明の１つの群においては、
【００８３】
【化２４】
2007503426.tif 000026
【００８４】
は、
【００８５】
【化２５】
2007503426.tif 000027
【００８６】
である。
【００８７】
【化２６】
2007503426.tif 000028
【００８８】
は、
【００８９】
【化２７】
2007503426.tif 000029
【００９０】
である。
【００９１】
【化２８】
2007503426.tif 000030
【００９２】
は、
【００９３】
【化２９】
2007503426.tif 000031
【００９４】
である。
本発明の別の群においては、
【００９５】
【化３０】
2007503426.tif 000032
【００９６】
は、
【００９７】
【化３１】
2007503426.tif 000033
【００９８】
である。
【００９９】
【化３２】
2007503426.tif 000034
【０１００】
は、
【０１０１】
【化３３】
2007503426.tif 000035
【０１０２】
である。
【０１０３】
【化３４】
2007503426.tif 000036
【０１０４】
は、
【０１０５】
【化３５】
2007503426.tif 000037
【０１０６】
である。
本発明の別の群においては、
【０１０７】
【化３６】
2007503426.tif 000038
【０１０８】
は、
【０１０９】
【化３７】
2007503426.tif 000039
【０１１０】
である。
【０１１１】
【化３８】
2007503426.tif 000040
【０１１２】
は、
【０１１３】
【化３９】
2007503426.tif 000041
【０１１４】
である。
【０１１５】
【化４０】
2007503426.tif 000042
【０１１６】
は、
【０１１７】
【化４１】
2007503426.tif 000043
【０１１８】
である。
本発明の別の群においては、
【０１１９】
【化４２】
2007503426.tif 000044
【０１２０】
は、
【０１２１】
【化４３】
2007503426.tif 000045
【０１２２】
である。
【０１２３】
【化４４】
2007503426.tif 000046
【０１２４】
は、
【０１２５】
【化４５】
2007503426.tif 000047
【０１２６】
である。
【０１２７】
【化４６】
2007503426.tif 000048
【０１２８】
は、
【０１２９】
【化４７】
2007503426.tif 000049
【０１３０】
である。
本発明の別の群においては、
【０１３１】
【化４８】
2007503426.tif 000050
【０１３２】
は、
【０１３３】
【化４９】
2007503426.tif 000051
【０１３４】
である。
【０１３５】
【化５０】
2007503426.tif 000052
【０１３６】
は、
【０１３７】
【化５１】
2007503426.tif 000053
【０１３８】
である。
【０１３９】
【化５２】
2007503426.tif 000054
【０１４０】
は、
【０１４１】
【化５３】
2007503426.tif 000055
【０１４２】
である。
本発明の別の群においては、
【０１４３】
【化５４】
2007503426.tif 000056
【０１４４】
は、
【０１４５】
【化５５】
2007503426.tif 000057
【０１４６】
である。
【０１４７】
【化５６】
2007503426.tif 000058
【０１４８】
は、
【０１４９】
【化５７】
2007503426.tif 000059
【０１５０】
である。
【０１５１】
【化５８】
2007503426.tif 000060
【０１５２】
は、
【０１５３】
【化５９】
2007503426.tif 000061
【０１５４】
である。
本発明化合物の調製
スキームＩは、ＹmがＯＨであり、
【０１５５】
【化６０】
2007503426.tif 000062
【０１５６】
がＨＯ−、Ｏ＝、又はＲaＯ−Ｎ＝（式中、ＲaはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であるＩＡのような本発明の化合物へのアプローチを、逆合成的に示す。その化合物は、対応するジオールから容易に調製できる。当業者に容易に利用可能な方法を用いるＩ−Ｂ（それ自体が本発明の化合物である）。ジオールＩ−Ｂは、アルケンＩ−Ｃの隣接ジヒドロキシル化を介して調製される。本発明化合物の
【０１５７】
【化６１】
2007503426.tif 000063
【０１５８】
部分は、アミンＩ−Ｄを介してアリールの核に接合することができる。アミンＩ−Ｄは、還元を介して、対応する窒素化合物Ｉ−Ｅから調製される。Ｉ−Ｅは、一般的なカップリング手順を介して調製される。
【０１５９】
【化６２】
2007503426.tif 000064
【０１６０】
スキームＩＩは、ＹmがＨであり、
【０１６１】
【化６３】
2007503426.tif 000065
【０１６２】
がＨＯ−、Ｏ＝、又はＲaＯ−Ｎ＝（式中、ＲaはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であるＩＩＡのような本発明の化合物へのアプローチを、逆合成的に示す。そのアプローチは、ディールスアルダー反応を中間体
【０１６３】
【化６４】
2007503426.tif 000066
【０１６４】
を組み立てるために用いること以外は、スキームＩに記載したものと同様である。
【０１６５】
【化６５】
2007503426.tif 000067
【０１６６】
スキーム１〜１２５は、スキームＩ及びＩＩのアプローチの変形を開示する。かくして、スキーム１においては、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、塩基の存在下で３，４−ジフルオロニトロベンゼンにカップリングして、１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを生成する。この転換では、トリエチルアミン、ＤＢＵ、及びＤＢＮ等のような、当業者が商業的に入手可能な他のtert-アミン塩基が用いられてもよいが、ジイソプロピルエチルアミンが塩基として用いられる。１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンは、Ｆｅ触媒還元で、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミンに転換され、次に、［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルに転換される。［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルは、リチウムtert-ブトキシドの存在下における（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチルとの処理で、Ｎ−｛３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドに転換される。Ｎ−｛３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドのＯｓＯ４−触媒ジヒドロキシル化は、本発明化合物であるＮ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドを提供する。
【０１６７】
【化６６】
2007503426.tif 000068
【０１６８】
スキーム２は、１−シクロヘキシ−３−エニル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン、及び本発明化合物ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの合成への代替アプローチを提供する。かくして、２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒドは、ルイス酸の存在下におけるシクロ−ジブロモ−ジ−μ−メチレン［μ−（テトラヒドロフラン）］三亜鉛（“ナイステッド（Nysted）試薬”、ＣＡＳ Ｎｏ．４１１１４−５９−４）との反応で、ビニル化合物２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼンへと転換される。２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼンの２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンとのディールスアルダー反応は、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノンを提供し、それは、還元及び脱水で、１−シクロヘキシ−３−エニル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンへと転換される。１−シクロヘキシ−３−エニル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの四酸化オスミウム触媒ジヒドロキシル化は、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジオールを提供し、それは次に、アセトニドである５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールとして保護される。５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールは、慣用的な水素化条件を用いて還元され、４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニルアミンを提供する。４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニルアミンのＣｂｚ保護、及び、スキームＩ−Ａに従う、塩基の存在下における（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチルとの次の反応は、本発明化合物ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドを提供する。次のスキームに見られるように、ディールスアルダー付加生成物である４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン、及び、次の化合物である４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノールが、スキームに描かれるもの以外の本発明化合物を入手するために用いられる。
【０１６９】
【化６７】
2007503426.tif 000069
【０１７０】
スキーム３は、Ｒ5が、（スキーム１〜２におけるような）Ｆとは異なって、Ｈである化合物へのアプローチを提供する。スキーム３では、４−ニトロスチレンが、２−フルオロ−４−ニトロスチレンの代わりに、ディールスアルダー反応のために用いられる。次のスキームに見られるように、ディールスアルダー付加生成物である４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン、及び、次の化合物である４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノールが、スキームに描かれるもの以外の本発明化合物を入手するために用いられる。
【０１７１】
【化６８】
2007503426.tif 000070
【０１７２】
スキーム４及び５は、Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの、他の本発明化合物への転換を描く。かくして、スワーン（Swern）型又は関連する条件下でのＮ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの酸化は、対応するケトン生成物であるＮ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドを提供する。
【０１７３】
【化６９】
2007503426.tif 000071
【０１７４】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド自体は、確立された手順を用いてオキシムである本発明生成物へと転換される。かくして、塩基の存在下における、ケトンの、塩酸ヒドロキシルアミン又は塩酸メトキシアミンでの処理は、対応するオキシムであるＮ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、又はアルキルオキシムであるＮ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミドを提供する。
【０１７５】
【化７０】
2007503426.tif 000072
【０１７６】
スキーム６は、種々の
【０１７７】
【化７１】
2007503426.tif 000073
【０１７８】
サブユニットを組み込む多様な本発明化合物が、スキームＩのアプローチを用いて調製できることを示す。スキームＩ−Ｅでは、
【０１７９】
【化７２】
2007503426.tif 000074
【０１８０】
は、
【０１８１】
【化７３】
2007503426.tif 000075
【０１８２】
である。［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルは、Ｒ−（−）−グリシジルブチレートとの反応を受け、３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを提供する。３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンのメシル化の後、アジ化ナトリウム及びシクロペンタジエンとの連続的な反応が３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンを提供する。３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの四酸化オスミウム触媒ジヒドロキシル化は、本発明化合物である３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンを提供する。３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンは、上記のスキームＩ−Ｃ又はＩ−Ｄに示されるように、対応するケトン又はオキシムに転換される。
【０１８３】
【化７４】
2007503426.tif 000076
【０１８４】
スキームＩ−Ｆは、
【０１８５】
【化７５】
2007503426.tif 000077
【０１８６】
が
【０１８７】
【化７６】
2007503426.tif 000078
【０１８８】
である本発明の化合物へのアプローチを提供する。［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（スキームＩ−Ｂ）は、塩基の存在下で１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステルとの反応を受け、｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを提供する。メタノールの存在下における｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＨＣＬとの反応は、アミンジオールを提供し、それは、無水プロピオン酸との処理でＮ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドに転換される。
【０１８９】
【化７７】
2007503426.tif 000079
【０１９０】
スキームＩ−Ｇは、
【０１９１】
【化７８】
2007503426.tif 000080
【０１９２】
が
【０１９３】
【化７９】
2007503426.tif 000081
【０１９４】
である本発明化合物へのアプローチを提供する。｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（スキームＩ−Ｆ）は、トリフルオロ酢酸で処理されてアミンジオールを提供し、それは次に、塩基の存在下におけるジクロロ酢酸エチルとの処理で、本発明化合物である２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドに転換される。
【０１９５】
【化８０】
2007503426.tif 000082
【０１９６】
スキームＩ−Ｇ−１は、スキームＩ−Ｇに示されるものと同じ手法における、２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製へのアプローチを開示する。
【０１９７】
【化８１】
2007503426.tif 000083
【０１９８】
スキームＩ−Ｈは、
【０１９９】
【化８２】
2007503426.tif 000084
【０２００】
が
【０２０１】
【化８３】
2007503426.tif 000085
【０２０２】
である本発明化合物へのアプローチを提供し、ジフルオロ酢酸エチルが用いられる以外はスキームＩ−Ｇについて記載したようなものである。
【０２０３】
【化８４】
2007503426.tif 000086
【０２０４】
スキームＩ−Ｈ−１は、スキームＩ−Ｈに示されたものと同じ手法における、２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製へのアプローチを開示する。
【０２０５】
【化８５】
2007503426.tif 000087
【０２０６】
スキームＩ−Ｉは、
【０２０７】
【化８６】
2007503426.tif 000088
【０２０８】
が
【０２０９】
【化８７】
2007503426.tif 000089
【０２１０】
である本発明の化合物へのアプローチを提供する。標的化合物であるＮ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミドは、ジフルオロ−チオ酢酸が用いられた以外はスキームＩ−Ｈに記載されたものと同様の様式で調製された。
【０２１１】
【化８８】
2007503426.tif 000090
【０２１２】
スキームＩ−Ｉ−１は、スキームＩ−Ｉ−１に示されたものと同じ手法における、Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミドの調製へのアプローチを開示する。
【０２１３】
【化８９】
2007503426.tif 000091
【０２１４】
スキーム１４は、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノールから誘導される本発明化合物へのアプローチを提供する（スキーム３を参照のこと）。かくして、シリルエーテルとしての４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノールの保護は、tert−ブチル−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチルシランを提供する。シリルエーテルの水素化は、tert−ブチル−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチルシランを提供し４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミンを提供する。合成の完了は、最終段階がシリルエーテルの脱保護であること以外は、先のスキームに示したようなものである。
【０２１５】
【化９０】
2007503426.tif 000092
【０２１６】
スキーム１７〜１９は、４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミンを用い、他の
【０２１７】
【化９１】
2007503426.tif 000093
【０２１８】
サブユニットを有する化合物を提供する。そのアプローチは、スキーム５〜７において開示したものと同様である。
スキーム１７では、
【０２１９】
【化９２】
2007503426.tif 000094
【０２２０】
は、
【０２２１】
【化９３】
2007503426.tif 000095
【０２２２】
である。
【０２２３】
【化９４】
2007503426.tif 000096
【０２２４】
スキーム１８では、
【０２２５】
【化９５】
2007503426.tif 000097
【０２２６】
は、
【０２２７】
【化９６】
2007503426.tif 000098
【０２２８】
である。
【０２２９】
【化９７】
2007503426.tif 000099
【０２３０】
スキーム１９では、
【０２３１】
【化９８】
2007503426.tif 000100
【０２３２】
は、
【０２３３】
【化９９】
2007503426.tif 000101
【０２３４】
である。
【０２３５】
【化１００】
2007503426.tif 000102
【０２３６】
スキーム２０では、本発明化合物であるＮ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（スキーム１４）は、酸化されて、Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドを提供する。
【０２３７】
【化１０１】
2007503426.tif 000103
【０２３８】
スキーム２１では、Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドは、慣用的な条件下で、対応するオキシムへと転換される。
【０２３９】
【化１０２】
2007503426.tif 000104
【０２４０】
スキーム２２は、
【０２４１】
【化１０３】
2007503426.tif 000105
【０２４２】
が
【０２４３】
【化１０４】
2007503426.tif 000106
【０２４４】
である本発明化合物へのアプローチを提供する。かくして、４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミンは、（１S)−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチルとの反応を受け、３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを提供する。３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルは、カルボニルジイミダゾールで処理されて、３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸エチルエステル、そして次に、３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドを提供する。３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの脱保護は、３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドを提供する。
【０２４５】
【化１０５】
2007503426.tif 000107
【０２４６】
スキーム２３では、３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドは酸化されて、３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドを提供する。
【０２４７】
【化１０６】
2007503426.tif 000108
【０２４８】
スキーム２４は、Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの合成を開示する。３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド（スキーム２３）は、そのシリルエノールエーテルへと転換される。シリルエノールエーテルは、精製なしで用いられ、四酸化オスミウムを用いてヒドロキシル化され、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサノンを提供した。４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサノンにおけるエーテル部分の保護は、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノンを提供する。先のスキームに示したように（例えば、ニトロ基のアミンへの還元；ケトン部分の保護；
【０２４９】
【化１０７】
2007503426.tif 000109
【０２５０】
サブユニットが
【０２５１】
【化１０８】
2007503426.tif 000110
【０２５２】
である場合の組み立て）、
【０２５３】
【化１０９】
2007503426.tif 000111
【０２５４】
サブユニットは、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノンへと接合し、標的化合物を提供する。
【０２５５】
【化１１０】
2007503426.tif 000112
【０２５６】
スキーム２５は、Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの合成を開示する。スキーム２４におけるように、３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド（スキーム２３）は、シリルエノールエーテルへと転換される。そのシリルエノールエーテルは、SelectfluorRである１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）（Air Products, http://www.airproducts.com/index.asp ２００４年４月１０日に訪問）で処理されて、２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノンを提供した。スキーム２４に示したように（例えば、ニトロ基のアミンへの還元；ケトン部分の保護；
【０２５７】
【化１１１】
2007503426.tif 000113
【０２５８】
サブユニットが
【０２５９】
【化１１２】
2007503426.tif 000114
【０２６０】
である場合の組み立て）、
【０２６１】
【化１１３】
2007503426.tif 000115
【０２６２】
サブユニットは、２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノンに接合し、標的化合物を提供する。
【０２６３】
【化１１４】
2007503426.tif 000116
【０２６４】
スキーム２６は、
【０２６５】
【化１１５】
2007503426.tif 000117
【０２６６】
が
【０２６７】
【化１１６】
2007503426.tif 000118
【０２６８】
であるさらなる本発明化合物へのアプローチを提供する。そのアプローチは、スキーム８について示されたもののようである。
【０２６９】
【化１１７】
2007503426.tif 000119
【０２７０】
スキーム２７は、
【０２７１】
【化１１８】
2007503426.tif 000120
【０２７２】
が
【０２７３】
【化１１９】
2007503426.tif 000121
【０２７４】
であるさらなる本発明化合物へのアプローチを提供する。そのアプローチは、スキーム１９について示されたもののようである。
【０２７５】
【化１２０】
2007503426.tif 000122
【０２７６】
医薬製剤
本発明は、生体に作用する本発明化合物、又は、薬学的に許容できるその塩のような塩を含んでなり、そして、薬学的に許容できる担体を含んでいてもよい医薬組成物も提供する。その組成物は、経口、局所的、又は非経口用途のために適合される形態におけるそれらを含み、ヒトを含む哺乳動物における細菌性感染の治療のために用いられる。
【０２７７】
本明細書中で抗微生物性化合物としても言及される抗生化合物のような本発明に従う化合物は、抗生物質のような他の生体に作用する剤との類似により、医薬又は獣医薬における用途のためのあらゆる都合のよい方法での投与のために製剤されることができる。そのような方法は、当該技術分野で知られており、本明細書中に詳細には記載しない。
【０２７８】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所、又は非経口のような当該技術分野で知られるあらゆる経路による投与のために製剤されることができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、又は、経口又は無菌非経口溶液剤又は懸濁液剤のような液体製剤を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で知られるあらゆる形態であることができる。
【０２７９】
本発明の局所的製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤、眼用軟膏剤、及び、点眼又は点耳剤、含浸包帯、及びエアロゾールであることができ、保存料、薬剤浸透を補助する溶媒、及び、軟膏及びクリーム剤における軟化剤のような適切な慣用される添加剤を含有することができる。
【０２８０】
製剤は、クリーム又は軟膏ベース、及び、ローション剤のためのエタノール又はオレイルアルコールのような適合性の慣用的な担体も含有してよい。そのような担体は、例えば、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。例えば、それらは製剤の約８０％までを形成してもよい。
【０２８１】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量提供形態（unit dose presentation form）であることができ、結合剤、例えば、シロップ、アカシア（acacia）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、メイズスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えば、ポテトスターチ；又は、ラウリル硫酸ナトリウムのような許容できる湿潤化剤のような慣用的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、標準的な薬学実務においてよく知られる方法に従って被覆されてもよい。
【０２８２】
経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液剤、溶液剤、乳濁液剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水又は他の適する媒体で再構成される乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素添加可食脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン、モノオレイン酸塩、又はアカシア；非水性媒体（可食油を含む）、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールのような油性のエステル；保存料、例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、又はソルビン酸；及び、望まれるならば、慣用的な矯味剤又は着色剤のような慣用的な添加剤を含んでもよい。
【０２８３】
非経口投与のためには、流動性の単位剤形が、化合物と、無菌の媒体、好ましくは水を用いて調製される。化合物は、用いられる媒体及び濃度に依存して、媒体又は他の適する溶媒中に懸濁されても溶解されてもよい。溶液剤の調製においては、化合物は、注射用水に溶解され、適するバイアル又はアンプルに充填され密封される前に濾過滅菌される。有利には、局所麻酔保存剤及び緩衝化剤のような剤は、媒体中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填され減圧下で水を除去された後に凍結される。次いで、凍結乾燥された粉末はバイアル中に密封され、注射用水の付随バイアルが使用前に液体を再構成するために供えられる。非経口懸濁液剤は、化合物が溶解される代わりに媒体中に懸濁されること、かつ、滅菌が濾過により達成されないこと以外は実質的に同じ手法で調製される。化合物は、無菌媒体に懸濁される前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤化剤が、化合物の均一な分配を容易にするために組成物中に含有される。
【０２８４】
組成物は、投与の方法に依存して、例えば、約０．１重量％、例えば約１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が剤形を含んでなる場合は、各々の単位は、例えば、約５０〜５００ｍｇの活性成分を含有することとなる。成人したヒトの治療のために用いられるような用量は、投与の経路及び頻度に依存して、例えば、１日当たり約１００〜３０００ｍｇの範囲であり、例えば、１日当たり１５００ｍｇである。そのような用量は、１日当たり約１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。ふさわしくは、用量は、例えば、１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０２８５】
生物学的作用
本発明化合物は、当該技術分野で利用可能な方法を用いて異なる生物学的作用を有する生体作用分子を同定するためにスクリーニングされることができる。生体作用分子は、例えば、酵素及びレセプター、又は微生物を含むがこれらに限定されない細胞性標的に抗する作用を有する。標的細胞性リガンド又は微生物は、疾患の病因又は進行において重要であるとして知られ又は考えられているものである。化合物が生物学的作用についてスクリーニングされる疾患状態の例には、炎症、感染症、高血圧症、中央神経系障害、及び心血管障害が含まれるがこれらに限定されない。
【０２８６】
一態様においては、本発明は、ヒト又は他の動物対象のような対象における感染性障害を治療又は予防する方法を提供し、治療有効量の本明細書中で開示されるような本発明化合物を対象に投与することにより提供される。一態様においては、化合物は、薬学的に許容できる形態において投与され、必要なら薬学的に許容できる担体において投与される。本明細書中で用いられるように、“感染性障害”は、細菌性感染のような微生物性感染の存在により特徴づけられるあらゆる障害である。そのような感染性障害には、例えば、中央神経系感染；外耳感染；急性中耳炎のような中耳の感染；頭蓋洞の感染；眼感染；歯、歯肉、及び粘膜の感染のような口腔の感染；上気道炎；下気道炎；尿生殖器感染；胃腸内感染；婦人科の感染；敗血症；骨及び関節感染；皮膚及び皮膚構造感染；細菌性心内膜炎；火傷；外科手術の抗菌予防；及び、癌化学療法を受けている患者又は臓器移植患者のような免疫抑制されている患者における抗細菌性予防が含まれる。化合物及び化合物を含んでなる組成物は、局所的、局部的、又は全身的のような経路により投与することができる。全身投与には、化合物を体の組織へと導入するあらゆる方法、例えば、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が含まれる。投与されるべき特定用量の抗微生物剤並びに治療の期間は、必要により調節される。
【０２８７】
本発明の化合物は、多様な細菌生物により引き起こされる感染性障害の治療又は予防のために用いられる。例には、ブドウ状球菌（Staphylococci）、例えば、S. aureus；エンテロコッカス（Enterococci）、例えば、E. feacalis；連鎖球菌（Streptococci）、例えば、S. pneumoniae；ハエモフィラス（Haemophilus）、例えば、H. influenza；モラキセラ（Moraxella）、例えば、M. catarrhalis；及びエッシェリヒア（Escherichia）、例えば、E. coliを含む、グラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性細菌が含まれる。他の例には、ミコバクテリア（Mycobacteria）、例えば、M. tuberculosis；細胞内微生物、例えば、クラミジア及びリケッチア；及び、マイコプラズマ（Mycoplasma）、例えば、M. pneumoniaeが含まれる。
【０２８８】
本発明の化合物の、細菌生育を阻止し、in vivoにおける作用及び高められた薬物動態を示す能力が、当該記述分野でよく知られる薬理学的モデル、例えば、以下に記載する試験のようなモデルを用いて示された。
【０２８９】
試験Ａ−抗細菌性アッセイ
本発明の化合物は、標準的な微量滴定技術を用いて、グラム陰性及びグラム陽性生物の分類に対して試験された（Cohen等, Antimicrob., 1985; 28: 766; Heifetz等, Antimicrob., 1974; 6: 124）。評価の結果を、表１Ａ及びＢに示す。
【０２９０】
【表１】
2007503426.tif 000123
【実施例】
【０２９１】
次の実施例は例示のために提供されるが、特許請求に係る発明を限定しない。
実施例１
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−アセトアミドの調製
【０２９２】
【化１２１】
2007503426.tif 000124
【０２９３】
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０２９４】
【化１２２】
2007503426.tif 000125
【０２９５】
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いで、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．８ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を、その反応混合液に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロプルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合液を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル中に集めて食塩水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンですすいだ。生じた油を固化させて、１．２１ｇ（９１％）の望まれる生成物を、淡黄色（pale yellow）固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間５．４０分、純度＞９９％。
【０２９６】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミン
【０２９７】
【化１２３】
2007503426.tif 000126
【０２９８】
１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（４．４ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノール−水（２：１）溶液に溶解した。次いで、塩化アンモニウム（１０．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えて、その反応混合液を１００℃に加熱した。この間、鉄粉（３．３ｇ、５８．９２ｍｍｏｌ）を反応混合液に３回に分けて加えた。１００℃で３時間加熱した後、混合液を室温に冷却して濾過した。次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出して、有機相を混合して、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、望まれる生成物を油として得た（３．５ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間２．６２分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+１９３．３。
【０２９９】
［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］
−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３００】
【化１２４】
2007503426.tif 000127
【０３０１】
ベンジルクロロホルメート（２．２ｍＬ、１５．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）における４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミン（２．４ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）とピリジン（２．５ｍＬ、３０．３８ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃で滴下した。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。その反応混合液を水に流し入れ、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。望まれる生成物を、白色固体として得た（３．８ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．２８分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+３２７．３。
【０３０２】
Ｎ−｛３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０３０３】
【化１２５】
2007503426.tif 000128
【０３０４】
［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（７５μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムtert−ブトキシドの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、その溶液を０℃に冷却し、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（３５６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温まで温めて一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出して、食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．１６分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｎａ］+３５６．３。
【０３０５】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０３０６】
【化１２６】
2007503426.tif 000129
【０３０７】
Ｎ−｛３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのアセトン−水（４：１）溶液に溶解した。次いで、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ、１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、四酸化オスミウム（２．５重量％ＢｕtＯＨ溶液、５０μＬ）を加えた。その反応液を一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物は、白色固体として回収された（２６０ｍｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．７２〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８２〜１．６５（ｍ、５Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間２．８２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６８．３。
【０３０８】
実施例１Ａ
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの代替調製法
【０３０９】
【化１２７】
2007503426.tif 000130
【０３１０】
２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼン
【０３１１】
【化１２８】
2007503426.tif 000131
【０３１２】
Ｎ2雰囲気下で、ナイステッド試薬（２０重量％ＴＨＦ懸濁液、２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）とＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）とを３ｍＬのＴＨＦとともに０℃で混合した。次いで、２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。その反応混合液を室温まで温めて、さらに２時間攪拌した。この間、沈殿物（ナイステッド試薬）は見えなくなり、その溶液は黄〜茶色へと変化した。生じた混合液を、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液へと流し入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、１３０ｍｇ（７８％）の望まれる生成物を黄色液体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間４．８７分、純度＞９９％。
【０３１３】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０３１４】
【化１２９】
2007503426.tif 000132
【０３１５】
２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼン（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（５．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）とを、１５．０ｍＬの無水トルエンと混合した。この混合液を密封したチューブに入れ、加熱して４８時間還流した。次いで、その反応混合液を室温に冷却して、１０％ＨＣｌに流し入れた。次いで、その溶液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機相を、希釈したＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を、淡黄色固体（１．６ｇ、５６％）として得た。ＨＰＬＣ：保持時間４．８５分、純度＞９５％。
【０３１６】
１−シクロヘキシ−３−エニル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン
【０３１７】
【化１３０】
2007503426.tif 000133
【０３１８】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水エタノール溶液に、３１９ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を添加した。次いで、その溶液を室温で２時間攪拌し、１０％ＨＣｌ溶液で注意深く停止（quench）させた。次いで、その反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、アルコール（５６７ｍｇ、５６％）はさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。
【０３１９】
アルコール（５６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その溶液を−２０℃に冷却した。次いで、ＤＢＵ（８５１μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４７９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて、水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して望まれる生成物（４５８ｍｇ、８７％）を黄色油として得た。ＨＰＬＣ：保持時間５．６５分、純度＞９５％。
【０３２０】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジオール
【０３２１】
【化１３１】
2007503426.tif 000134
【０３２２】
１−シクロヘキシ−３−エニル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトン−水（４：１）溶液に溶解した。次いで、ＮＭＭＯ（４８６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、四酸化オスミウム（２．５重量％ＢｕtＯＨ溶液、９０μＬ）を加えた。その反応液を一晩攪拌して、濃縮して、分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物は、白色固体として回収された（４５８ｍｇ、８７％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．７２分（２つのジアステレオマーの混合物）、純度＞９５％。
【０３２３】
５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【０３２４】
【化１３２】
2007503426.tif 000135
【０３２５】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジオール（４５８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水素化物（ＰＴＳＡ）を加えた。次いで、その反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＴＬＣプレートは２回展開し、２つのジアステレオマーを非常に注意深く分離した。上方のスポット（ジアステレオマー１、１８０ｍｇ）と下方のスポット（ジアステレオマー２、２９０ｍｇ）の両方が、淡黄色固体として得られた。
ジアステレオマー１：ＨＰＬＣ：保持時間５．１３分、純度＞９５％。
ジアステレオマー２：ＨＰＬＣ：保持時間５．１５分、純度＞９５％。
【０３２６】
４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニルアミン
【０３２７】
【化１３３】
2007503426.tif 000136
【０３２８】
５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−フェキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（ジアステレオマー１、１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２０ｍｇのＰｄ−Ｃ（活性化された炭素について５重量％）触媒をその溶液に加えた。水素を充填した風船をフラスコの頂点におき、反応混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、その溶液を短いセライトパッド（short  celite  pad）に通過させ、メタノールで洗浄した。回収された溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。望まれる生成物を、粘性液体として得た（１５４ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．２１分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+２６６．５。
【０３２９】
ジアステレオマー２（２９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を光沢のある固体として得た（２４７ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．１２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+２６６．５。
【０３３０】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３３１】
【化１３４】
2007503426.tif 000137
【０３３２】
ベンジルクロロホルメート（１１０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニルアミン（ジアステレオマー１、１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とピリジン（１２４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）混合液に、０℃で滴下した。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。その反応混合液を水に流し入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。望まれる生成物を、発泡固体（foaming solid）として得た（２３６ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．５２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４２２．６。
【０３３３】
ジアステレオマー２（２８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を発泡固体（３５０ｍｇ、８２％）として得た。ＨＰＬＣ：保持時間５．５３分、純度＞９５％：［Ｍ＋Ｎａ］+４２２．７。
【０３３４】
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０３３５】
【化１３５】
2007503426.tif 000138
【０３３６】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー１、２３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（４８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムtert−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、その溶液を０℃に冷却し、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（２２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温まで温めて一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（１５３ｍｇ、６４％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．２３分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４０７．７。
【０３３７】
ジアステレオマー２（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を白色固体として得た（２７３ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．２２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４０７．７。
【０３３８】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０３３９】
【化１３６】
2007503426.tif 000139
【０３４０】
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ジアステレオマー１、１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＨ2Ｏ−ジオキサン（１：４）に溶解し、次いで、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水素化物（ＰＴＳＡ）をその溶液に加えた。その反応混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して望まれる生成物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜１．３２（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．８２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６７．６。
【０３４１】
ジアステレオマー２（２７３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理して、生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．４２（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．６８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６７．６。
【０３４２】
実施例２
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−アセトアミドの調製
【０３４３】
【化１３７】
2007503426.tif 000140
【０３４４】
２５ｍＬフラスコに、５．０ｍＬのジクロロメタンと１０５μＬ（１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを添加した。次いで、その混合液を−６５℃に冷却し、６４μＬ（０．７３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下した。１０分後、１．０ｍＬのジクロロメタンに溶解した２２６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドを、反応混合液に−６５℃で加えた。次いで、その反応混合液を−６５℃で５０分間攪拌し、５３６μＬ（３．０８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加えて、さらに１０分間−６５℃で攪拌した。次いで、その反応液をゆっくりと室温まで温めて、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を混合して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して望まれる生成物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．１４分（ブロードピーク）、純度＞９０％；［Ｍ＋Ｈ］+３６６．５。
【０３４５】
実施例３
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−アセトアミドの調製
【０３４６】
【化１３８】
2007503426.tif 000141
【０３４７】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンに溶解し、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して望まれるオキシムを白色固体として得た（３０ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．８９〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．２３分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８１．５。
【０３４８】
実施例４
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−アセトアミドの調製
【０３４９】
【化１３９】
2007503426.tif 000142
【０３５０】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンに溶解し、次いで、塩酸メトキシルアミン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して望まれるオキシムを白色固体として得た（３１ｍｇ、５７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）３．７６〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．６７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３９５．５。
【０３５１】
実施例５
３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの調製
【０３５２】
【化１４０】
2007503426.tif 000143
【０３５３】
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０３５４】
【化１４１】
2007503426.tif 000144
【０３５５】
［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液に、５．２ｍＬのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、０．８ｍＬ（５．６６ｍｍｏｌ）のＲ−（−）−グリシジルブチレートを加えて、反応混合液を室温まで温めて、一晩攪拌した。次いで、その反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して１．２１ｇ（８７％）の望まれる生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間３．３３分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+２９３．３。
【０３５６】
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０３５７】
【化１４２】
2007503426.tif 000145
【０３５８】
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（２９２μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を徐々に室温まで温めて１．５時間攪拌した。その反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、希釈したＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒を除去して、反応混合液（１．２６ｇ）をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。
【０３５９】
メシレート（１．２６ｇ）を５ｍＬのＤＭＦ中に集めて、１．０ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムで処理して、５０〜６０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を次の工程に直接用いた。
【０３６０】
アジ化物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解し、次いで、１７０μＬ（１．５５ｍｍｏｌ）のビシクロ［２．２．１．］へプタ−２，５−ジエンを加えて、反応混合液を９０〜１００℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、望まれる生成物（６５ｍｇ、６０％）を茶色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間３．７８分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+３４４．３。
【０３６１】
３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０３６２】
【化１４３】
2007503426.tif 000146
【０３６３】
３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ、４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトン−Ｈ2Ｏ（４：１）に溶解した。次いで、触媒量の四酸化オスミウム（２．５重量％２−メチル−２−プロパノール溶液）を加えて、反応混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、その反応混合液を濃縮して、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８２〜１．６４（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．３０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４００．４。
【０３６４】
実施例６
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−オンの調製
【０３６５】
【化１４４】
2007503426.tif 000147
【０３６６】
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−オン
ＤＭＳＯ（３８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジクロロメタン混合液に、２４μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを−６０℃で加えた。１５分後、８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの１ｍＬのジクロロメタン溶液と１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンとを、この混合液に滴下した。その反応混合液を−６０℃で３０分間攪拌し、次いで、１９４μＬのＤＩＥＡ（１．１０ｍｍｏｌ）を加えて、その反応液を室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加えて、その反応混合液をジクロロメタンで抽出して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、３６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．７６分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+３７６．４。
【０３６７】
実施例８
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドの調製
【０３６８】
【化１４５】
2007503426.tif 000148
【０３６９】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３７０】
【化１４６】
2007503426.tif 000149
【０３７１】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（９４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と酢酸１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステル（６２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５．６５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて４０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を粘性の油として得た（８２０ｍｇ、７５％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．０３分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４８７．８。
【０３７２】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド
【０３７３】
【化１４７】
2007503426.tif 000150
【０３７４】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのメタノール溶液に、０．３ｍＬのＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。
【０３７５】
遊離アミンを２ｍＬのメタノール及び６４μＬのトリエチルアミン（０．６４ｍｍｏｌ）に溶解した後、２９μＬの無水プロピオン酸（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．７３分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８１．３。
【０３７６】
実施例９
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０３７７】
【化１４８】
2007503426.tif 000151
【０３７８】
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］ー２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥した。
【０３７９】
遊離アミンを、２ｍＬのメタノール及び６７μＬのトリエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ）に溶解した後、７９μＬのジクロロ酢酸エチル（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７〜１．３８（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．０８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４５８．１。
【０３８０】
実施例１０
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの調製
【０３８１】
【化１４９】
2007503426.tif 000152
【０３８２】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、４ｍＬ）溶液に、１ｍＬのトリフロオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥した。
【０３８３】
その脱保護生成物を、３ｍＬのメタノール及び９０μＬのトリエチルアミン（０．６４ｍｍｏｌ）に溶解した後、３００μＬのジフルオロ酢酸エチルを加えた。その反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．８１（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７〜１．３８（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．７８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４０３．３。
【０３８４】
実施例１１
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミドの調製
【０３８５】
【化１５０】
2007503426.tif 000153
【０３８６】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＭｅＯＨ−ジクロロメタン（１：９）溶液に、ジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（４６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４２〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．４２（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．５０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４１９．２。
【０３８７】
実施例１２
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０３８８】
【化１５１】
2007503426.tif 000154
【０３８９】
４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０３９０】
【化１５２】
2007503426.tif 000155
【０３９１】
４−ニトロスチレン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（３．５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）とを、１５ｍＬの無水トルエンとともに混合した。その混合液を密封したチューブに入れ、４８時間還流した。次いで、その反応混合液を室温に冷却して、１０％ＨＣｌに流し入れた。次いで、その溶液を室温で１時間攪拌して、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機相を希釈したＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物は淡黄色固体として得られた（６００ｍｇ、４１％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．３３分、純度＞９５％。
【０３９２】
１−シクロヘキシ−３−エニル−４−ニトロ−ベンゼン
【０３９３】
【化１５３】
2007503426.tif 000156
【０３９４】
４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水エタノール溶液に、２０７ｍｇ（５．４８ｍｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを加えた。次いで、その溶液を室温で２時間攪拌し、１０％ＨＣｌ溶液で注意深く停止させた。次いで、その反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機相を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、アルコール（５９０ｍｇ、９７％）をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０３９５】
アルコール（５９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その溶液を−２０℃に冷却した。次いで、ＤＢＵ（９７４μＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５４８μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて、水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、望まれる生成物（４８７ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。
【０３９６】
４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジオール
【０３９７】
【化１５４】
2007503426.tif 000157
【０３９８】
１−シクロヘキシ−３−エニル−４−ニトロ−ベンゼン（１．７０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトン−水（４：１）溶液に溶解した。次いで、ＮＭＭＯ（１．９６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、四酸化オスミウム（２．５重量％ＢｕtＯＨ溶液、３２０μＬ）を加えた。その反応液を一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物は、白色固体として回収された（１．８０ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．７２分（２つのジアステレオマーの混合物）、純度＞９５％。
【０３９９】
２，２−ジメチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【０４００】
【化１５５】
2007503426.tif 000158
【０４０１】
４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジオール（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水素化物（ＰＴＳＡ）を加えた。次いで、その反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＴＬＣプレートは２回展開し、２つのジアステレオマーを非常に注意深く分離した。上方のスポット（ジアステレオマー１、２７０ｍｇ）と下方のスポット（ジアステレオマー２、１６０ｍｇ）の両方は、淡黄色固体として得られた。
ジアステレオマー１：ＨＰＬＣ：保持時間４．９３分、純度＞９５％。
ジアステレオマー２：ＨＰＬＣ：保持時間４．９３分、純度＞９５％。
【０４０２】
４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルアミン
【０４０３】
【化１５６】
2007503426.tif 000159
【０４０４】
２，２−ジメチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（ジアステレオマー１、５６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５０ｍｇのＰｄ−Ｃ（活性化された炭素について５重量％）触媒をその溶液に加えた。水素を充填した風船をフラスコの頂点におき、反応混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、その溶液を短いセライトパッドに通過させ、メタノールで洗浄した。回収された溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。望まれる生成物を、粘性液体として得た（４８８ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ：保持時間３．０１分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+２４８．６。
【０４０５】
ジアステレオマー２（３３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理して、生成物を光沢のある固体（２４７ｍｇ、８４％）として得た。ＨＰＬＣ：保持時間３．０１分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+２４８．６。
【０４０６】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４０７】
【化１５７】
2007503426.tif 000160
【０４０８】
ベンジルクロロホルメート（３３８μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルアミン（ジアステレオマー１、４８８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とピリジン（３８３μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１５ｍＬ）混合液に、０℃で滴下した。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。その反応混合液を水に流し入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。望まれる生成物を発泡固体として得た（６４５ｍｇ、８６％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．３３分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４０４．６。
【０４０９】
ジアステレオマー２（２９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を発泡固体として得た（３５０ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．３０分、純度９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４０４．６。
【０４１０】
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４１１】
【化１５８】
2007503426.tif 000161
【０４１２】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー１、３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（６４μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムtert−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、その溶液を０℃に冷却し、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（３０５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温まで温めて一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して生成物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、８８％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．５８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８９．３。
【０４１３】
ジアステレオマー２（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を白色固体として得た（２７３ｍｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．５５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８９．３。
【０４１４】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４１５】
【化１５９】
2007503426.tif 000162
【０４１６】
Ｎ−｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ジアステレオマー１、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＨ2Ｏ−ジオキサン（１：４）に溶解し、次いで、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水素化物（ＰＴＳＡ）をその溶液に加えた。その反応混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、望まれる生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜１．３４（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．５２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３４９．２。
【０４１７】
ジアステレオマー２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．３４（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．６０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３４９．３。
【０４１８】
実施例１３
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０４１９】
【化１６０】
2007503426.tif 000163
【０４２０】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４２１】
【化１６１】
2007503426.tif 000164
【０４２２】
［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３２６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と酢酸１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステル（２２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）との溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて、４０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出して食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を粘性の油として得た（３００ｍｇ、７９％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．４５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４４７．３。
【０４２３】
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４２４】
【化１６２】
2007503426.tif 000165
【０４２５】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）との溶液に、０．５ｍＬのトリフロオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥した。
【０４２６】
遊離アミンを２ｍＬのメタノール及び５６μＬのトリエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ）に溶解した後、６６μＬのジクロロ酢酸エチル（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０〜１．３７（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．９７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４４０．２。
【０４２７】
実施例１４
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの調製
【０４２８】
【化１６３】
2007503426.tif 000166
【０４２９】
｛３−［４−（２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、４．０ｍＬ）との溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。
【０４３０】
遊離アミンを３ｍＬのメタノール及び３７μＬのトリエチルアミン（０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し、３００μＬのジフルオロ酢酸エチルを加えた。その反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０〜１．３４（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．７２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４０７．３。
【０４３１】
実施例１５
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２，２−ジフルオロ−チオアセトアミドの調製
【０４３２】
【化１６４】
2007503426.tif 000167
【０４３３】
Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アミン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＭｅＯＨ−ジクロロメタン（１：９）溶液に、ジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０〜１．３４（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．３８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４０１．２。
【０４３４】
実施例１６
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０４３５】
【化１６５】
2007503426.tif 000168
【０４３６】
tert−ブチル−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン
【０４３７】
【化１６６】
2007503426.tif 000169
【０４３８】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノール（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液に、イミダゾール（４２７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、tert−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＳ、４７３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて、さらに１時間攪拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、望まれる生成物を粘性の液体として得た（７００ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：保持時間７．４７分、純度＞９５％。
【０４３９】
４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミン
【０４４０】
【化１６７】
2007503426.tif 000170
【０４４１】
tert−ブチル−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキルオキシ］−ジメチル−シラン（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールに溶解し、５０ｍｇのＰｄ−Ｃ（活性化された炭素について５重量％）触媒をその溶液に加えた。水素を充填した風船をフラスコの頂点におき、反応混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、その溶液を短いセライトパッドに通過させ、メタノールで洗浄した。回収された溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。望まれる生成物を、粘性液体として得た（６００ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．８２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３２４．３。
【０４４２】
｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４４３】
【化１６８】
2007503426.tif 000171
【０４４４】
ベンジルクロロホルメート（３４５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミン（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）とピリジン（３９１μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１５ｍＬ）混合液に０℃で滴下した。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。その反応混合液を水に流し入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。望まれる生成物を発泡固体として得た（９００ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ：保持時間７．７５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+４８０．３。
【０４４５】
Ｎ−（３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
【０４４６】
【化１６９】
2007503426.tif 000172
【０４４７】
｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（９４μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムtert−ブトキシドの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、その溶液を０℃に冷却し、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（４４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温まで温めて一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄して、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３４６ｍｇ、６５％）。ＨＰＬＣ：保持時間６．６７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４６５．３。
【０４４８】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４４９】
【化１７０】
2007503426.tif 000173
【０４５０】
Ｎ−（３−｛４−［４−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いで、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によりさらに精製して、望まれる生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．２１（ｍ、５Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．９０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３５１．２。
【０４５１】
実施例１７
調製
【０４５２】
【化１７１】
2007503426.tif 000174
【０４５３】
（３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４５４】
【化１７２】
2007503426.tif 000175
【０４５５】
｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と酢酸１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステル（３１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）との溶液に、リチウムｔ−ブトキシドの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．９ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて、４０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を粘性の油として得た（５１０ｍｇ、８１％）。ＨＰＬＣ：保持時間７．１８分、純度＞９５％。
【０４５６】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド
【０４５７】
【化１７３】
2007503426.tif 000176
【０４５８】
（３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのメタノール溶液に、１ｍＬのＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥した。
【０４５９】
遊離アミンを２ｍＬのメタノール及び１６０μＬのトリエチルアミン（１．１６ｍｍｏｌ）に溶解した後、７４μＬの無水プロピオン酸（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２〜１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．８８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｎａ］+３８７．２。
【０４６０】
実施例１８
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０４６１】
【化１７４】
2007503426.tif 000177
【０４６２】
５−アミノメチル−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノール及び２９μＬのトリエチルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）に溶解し、２００μＬのジフルオロ酢酸エチルを加えた。その反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３１ｍｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４２〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．２１（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．１８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８７．２。
【０４６３】
実施例１９
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド
【０４６４】
【化１７５】
2007503426.tif 000178
【０４６５】
５−アミノメチル−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＭｅＯＨ−ジクロロメタン（１：９）溶液に、ジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（１２２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（６８ｍｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４３〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．２１（ｍ、８Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．７７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４０３．３。
【０４６６】
実施例２０
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０４６７】
【化１７６】
2007503426.tif 000179
【０４６８】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、セライト（２００ｍｇ）を加えた、その反応混合液を室温で一晩攪拌し、短いシリカゲルパッドを通過させ、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して望まれる生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８〜１．８２（ｍ、８Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間５．０２分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３４９．２。
【０４６９】
実施例２１
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４７０】
【化１７７】
2007503426.tif 000180
【０４７１】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンに溶解し、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、望まれるオキシムを白色固体として得た（２０ｍｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２、３７〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．４４（ｍ、７Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．０７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６４．２。
【０４７２】
実施例２２
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０４７３】
【化１７８】
2007503426.tif 000181
【０４７４】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンに溶解し、次いで、塩酸メトキシルアミン（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、望まれるオキシムを白色固体として得た（５５ｍｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．４６（ｍ、７Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．６５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３７８．３。
【０４７５】
実施例２３
３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
【０４７６】
【化１７９】
2007503426.tif 000182
【０４７７】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
【０４７８】
【化１８０】
2007503426.tif 000183
【０４７９】
４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミン（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とを５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、次いで、１９６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のリチウムトリフレートを加えた。次いで、その反応混合液を、５０〜６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２００ｍｇ（５４％）の望まれる生成物を無色の油として得た。ＨＰＬＣ：保持時間７．８８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４４０．３。
【０４８０】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド
【０４８１】
【化１８１】
2007503426.tif 000184
【０４８２】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、次いで、１６６ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加えた。その反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に集めて、３％クエン酸溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。
【０４８３】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアンモニア（１．０Ｍメタノール溶液）に溶解し、反応混合液を６０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物（１６０ｍｇ、８６％）を無色の油として得た。ＨＰＬＣ保持時間７．８１分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+４３７．３。
【０４８４】
３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド
【０４８５】
【化１８２】
2007503426.tif 000185
【０４８６】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．７３ｍＬ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．７４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）を加えた。次いで、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合液をジクロロメタン中に集めて、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）４．２４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｔｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．２１（ｍ、８Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．４５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３２３．４。
【０４８７】
実施例２４
３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド
【０４８８】
【化１８３】
2007503426.tif 000186
【０４８９】
ＤＭＳＯ（６６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジクロロメタン混合液に、４１μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを−６０℃で加えた。１５分後、１ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの溶液を、この混合液に滴下した。その反応混合液を−６０℃で３０分間攪拌し、次いで、１６２μＬのＤＩＥＡ（０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、その反応液を室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加えて、その反応混合液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して望まれる生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜１．８３（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．６８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３２１．４。
【０４９０】
実施例２５
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０４９１】
【化１８４】
2007503426.tif 000187
【０４９２】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０４９３】
【化１８５】
2007503426.tif 000188
【０４９４】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌された乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液に、０．５４ｍＬ（３．８８ｍｍｏｌ）の乾燥トリエチルアミンを加えた後、０．４６ｍＬ（２．５２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。その反応混合液を２時間還流し、その間、その溶液は黄色から茶色に変化し、沈殿物が現れた。次いで、その反応混合液を希釈したＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ヘキサンで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去し、黄色固体を得て、それを次の工程に直接用いた。
【０４９５】
シリルエノールエーテル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ、１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とを３．０ｍＬのアセトン−Ｈ2Ｏ（４：１）に溶解した。次いで、触媒量の四酸化オスミウム（２．５重量％２−メチル−２−プロパノール溶液）を加えて、反応混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、その反応混合液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、望まれる生成物を白色固体として得た（８６ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．００分。
【０４９６】
２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０４９７】
【化１８６】
2007503426.tif 000189
【０４９８】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌された１ｍＬのＤＭＦ混合液に、４０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加えた後、４５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のtert−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＳＣｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を徐々に室温まで温めて、水で停止させ、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。２つの異性体が単離された：
上方のスポット：１５ｍｇ、淡黄色固体
ＨＰＬＣ：保持時間７．６６分
下方のスポット：３３ｍｇ、淡黄色液体（主な異性体、次の数工程に使用される）
ＨＰＬＣ：保持時間７．６２分
【０４９９】
４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン
【０５００】
【化１８７】
2007503426.tif 000190
【０５０１】
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、１５ｍｇのＰｄ−Ｃ（活性化された炭素について１０％）を加えた。次いで、フラスコを減圧につないで、水素でパージした。その反応混合液を水素雰囲気下で一晩攪拌して、短いセライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。次いで、溶媒を除去して望まれる生成物を淡黄色液体として得た（１０２ｍｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．８５分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｎａ］+３６０．４。
【０５０２】
｛４−［３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−オキソ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０５０３】
【化１８８】
2007503426.tif 000191
【０５０４】
ベンジルクロロホルメート（５２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とピリジン（５９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍＬ）混合液に０℃で滴下した。その反応混合液を室温まで温めて１時間攪拌し、次いで、水に流し入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を回収し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、７７％）。ＨＰＬＣ：保持時間７．９３分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｈ］+４７２．４。
【０５０５】
｛４−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０５０６】
【化１８９】
2007503426.tif 000192
【０５０７】
｛４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−オキソ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１ｍＬ）を加えた後、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）を加えた。次いで、フラスコをディーンスター（dean-star）トラップに接合させ、反応混合液を１００℃に加熱した。一晩還流させた後、反応混合液を室温に冷却し、希釈したＮａＨＣＯ3に流し入れ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣（発泡固体、９０ｍｇ、９２％）をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。ＨＰＬＣ：保持時間８．２５分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｎａ］+５３８．３。
【０５０８】
Ｎ−（３−｛４−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
【０５０９】
【化１９０】
2007503426.tif 000193
【０５１０】
｛４−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（２０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）及びメタノール（３２μＬ、２．０２ｅｑ）溶液に、リチウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１．０Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（１５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を室温まで温めて１７時間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）を加えた。その溶液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、望まれる生成物（１１０ｍｇ、５４％）を粘性液体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間７．１５分、純度＞９９％；［Ｍ＋Ｎａ］+５４５．３。
【０５１１】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０５１２】
【化１９１】
2007503426.tif 000194
【０５１３】
Ｎ−（３−｛４−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液に、０．６４ｍＬのテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で一晩攪拌した。その反応が完了した後、混合液をジクロロメタン中に集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を白色固体として得た（４４ｍｇ、５０％）。ＨＰＬＣ：保持時間４．５５分、純度９９％；［Ｍ＋Ｎａ］+４３１．３。
【０５１４】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０５１５】
【化１９２】
2007503426.tif 000195
【０５１６】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の４ｍＬのアセトン及び０．５ｍＬの水の攪拌された溶液に、３滴のＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。次いで、その反応混合液を一晩還流させ、室温に冷却し、希釈したＮａＨＣＯ3溶液で停止させた。その水溶液をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を白色固体として得た（４４ｍｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１〜１．７２（ｍ、７Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．２７分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６５．４。
【０５１７】
実施例２６
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【０５１８】
【化１９３】
2007503426.tif 000196
【０５１９】
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０５２０】
【化１９４】
2007503426.tif 000197
【０５２１】
tert−ブチル−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシ−１−エニルオキシ］−ジメチル−シラン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２ｍＬのＤＭＦに溶解した。セレクトフルオール（selectfluor）（１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を固体として得た（８０ｍｇ、７５％）。ＨＰＬＣ：保持時間５．０５分、純度＞９５％。
【０５２２】
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノール
【０５２３】
【化１９５】
2007503426.tif 000198
【０５２４】
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（５３８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのエタノールに溶解し、次いで、１６０ｍｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを加えた。１時間後、反応を１０％ＨＣｌでゆっくりと停止させ、溶媒の殆どを減圧下で除去した。残渣を水に流し入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つの主な生成物を得た：
上方のスポット（ジアステレオマー１、１４６ｍｇ）：ＨＰＬＣ：保持時間５．４０分、純度＞９５％。
下方のスポット（ジアステレオマー２、１５３ｍｇ）：ＨＰＬＣ：保持時間５．３９分、純度＞９５％。
【０５２５】
tert−ブチル−［２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン
【０５２６】
【化１９６】
2007503426.tif 000199
【０５２７】
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノール（ジアステレオマー１、２０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液に、イミダゾール（１６１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、tert−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＳ、１７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合液を室温まで温めて、さらに１時間攪拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、望まれる生成物を粘性液体として得た（２７０ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間８．２５分、純度＞９５％。
【０５２８】
ジアステレオマー２（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を液体として得た（２１９ｍｇ、９６％）。ＨＰＬＣ：保持時間８．２０分、純度＞９５％。
【０５２９】
４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミン
【０５３０】
【化１９７】
2007503426.tif 000200
【０５３１】
tert−ブチル−［２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン（ジアステレオマー1、２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、３０ｍｇのＰｄ−Ｃ（活性化された炭素について１０％）を加えた。次いで、フラスコを減圧につないで水素でパージした。その反応混合液を水素雰囲気下で一晩攪拌して、短いセライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。次いで、溶媒を除去して望まれる生成物を液体として得た（２２０ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間６．６５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３４２．５。
【０５３２】
ジアステレオマー２（１９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理して、生成物を液体として得た（２５０ｍｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：保持時間６．３８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３４２．５。
【０５３３】
｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０５３４】
【化１９８】
2007503426.tif 000201
【０５３５】
ベンジルクロロホルメート（１０６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニルアミン（ジアステレオマー１、２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とピリジン（１２０μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）混合液に０℃で滴下した。その反応混合液を室温まで温めて１時間攪拌し、次いで、水に流し入れて、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を回収し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して望まれる生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、７５％）。ＨＰＬＣ：保持時間８．５０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４７６．５。
【０５３６】
ジアステレオマー２（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を固体として得た（２７０ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：保持時間８．２５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４７６．５。
【０５３７】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
【０５３８】
【化１９９】
2007503426.tif 000202
【０５３９】
｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー１、５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と酢酸１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステル（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に、リチウムｔ−ブトキシドの溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、その反応混合液を室温まで温めて一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合液をジクロロメタンで抽出して食塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を油として得た。
【０５４０】
３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの１ｍＬのメタノール溶液に、０．５ｍＬのＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。次いで、その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。
【０５４１】
遊離アミンを１ｍＬのメタノール及び６１μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに溶解した後、２１μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。その反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、３工程について７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２〜１．３０（ｍ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．５０分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６９．５。
【０５４２】
ジアステレオマー２（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を固体で得た（３２ｍｇ、３工程について７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８〜１．５５（ｍ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間４．４８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３６９．５。
【０５４３】
実施例２７
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド
【０５４４】
【化２００】
2007503426.tif 000203
【０５４５】
５−アミノメチル−３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマー２、実施例２６、１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノール及び２０３μＬのトリエチルアミン（１．４４ｍｍｏｌ）に溶解した後、９３μＬの無水プロピオン酸（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１〜１．５５（ｍ、７Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間３．９５分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+３８３．３。
【０５４６】
実施例２８
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミドの調製
【０５４７】
【化２０１】
2007503426.tif 000204
【０５４８】
５−アミノメチル−３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＭｅＯＨ−ジクロロメタン（１：９）溶液に、ジフルオロ−チオ酢酸Ｏ−（３，３−ジフェニル−プロピル）エステル（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４６〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．３４（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間５．４９分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４２１．４。
【０５４９】
ジアステレオマー２（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を同様の手法で処理し、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４５〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８〜１．５５（ｍ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間５．４８分、純度＞９５％；［Ｍ＋Ｈ］+４２１．４。
【０５５０】
次に、式Ｉの化合物（“本発明化合物”）を含む、ヒトにおける治療又は予防のための代表的な医薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤
【０５５１】
【表２】
2007503426.tif 000205
【０５５２】
本発明化合物、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）を均一にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。そのペーストは混合された粉末を顆粒化するために用いられる。その湿った顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥する。その乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤へと圧縮する。そのような錠剤は、病原性細菌性感染の治療のために、１日に１〜４回、ヒトに投与される。
【０５５３】
（ｉｉ）錠剤
【０５５４】
【表３】
2007503426.tif 000206
【０５５５】
（iii）経口溶液剤についての調製
【０５５６】
【表４】
2007503426.tif 000207
【０５５７】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加えて、本発明化合物をその中に溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、矯味剤、及び染料を加えて、溶解する。その容量を蒸留水で１００ｍＬに調節する。１ｍＬの各々のシロップは、４ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０５５８】
（ｉｖ）非経口溶液剤
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０ｇの本発明化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に調節し、容量を注射用水で１０００ｍＬまでにする。その製剤を滅菌し、各々２．０ｍＬを含む５．０ｍＬアンプルに充填し、窒素雰囲気下で密封する。
【０５５９】
（ｖ）注射剤１
【０５６０】
【表５】
2007503426.tif 000208
【０５６１】
（ｖｉ）注射剤２
【０５６２】
【表６】
2007503426.tif 000209
【０５６３】
（vii）注射剤２
【０５６４】
【表７】
2007503426.tif 000210
【０５６５】
すべての特許及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるように、参照によりこの明細書に組み込まれる。本発明、及び、それを作成し及び使用する手法及び方法は、当該技術分野に属する当業者が同じものを生産し使用できる程度に、十分に、明瞭に、簡潔に、正確な用語において目下記載されている。先の記載は本発明の好ましい態様を記載し、変更が特許請求の範囲に記載される本発明の精神又は範囲からはずれることなくなされ得ることが理解されるべきである。発明と考える主題を特定的に指摘し、かつ明確に特許請求するために、特許請求の範囲でこの明細書を締め括る。
【国際調査報告】
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