(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む薬学的に重要な組成物、およびその組成物を種々の疾患、状態または障害の処置に使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害、特に癌などの増殖性障害を処置するため、またはそれらの障害の重篤度を軽減するために有用である。本明細書中に記載されるプロドラッグは、改善された親化合物の物理的かつ／または薬物動態学的特性を与える。本発明が提供する化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、ならびにそのようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究、そして新規キナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007537293.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
各Ｒ１は、独立して水素、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２、Ｔ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２であるが、ただし少なくとも１つのＲ１が水素ではなく；
各Ｔは独立して、原子価結合、または−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−であり；
各Ｒ２は独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または完全に不飽和の環であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または完全に不飽和の環であるか、あるいは；
同じ窒素原子上の２つのＲ３が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくは完全に不飽和の環を形成し；
各ｎが、０〜６であり；
Ｑは、必要に応じて置換されるＣ１〜１０アルキリデン鎖であり、Ｑの０〜４個のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−により独立して置換され；そして
Ｒは水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族である
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ２が、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ２が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または完全に不飽和の環である、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ２が、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ２が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または完全に不飽和の環である、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が、Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここでが、必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキリデン鎖であって、ここでＱの０〜４個のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−により独立して置換される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここでＱが必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキリデン鎖であって、ここでＱの２〜４個のメチレン単位が、−Ｏ−により独立して置換される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ｎが、０〜２であり；
Ｒ２が、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基であり；そして
各Ｒ３が、水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である
化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１が、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここでＲ２のそれぞれが独立して、水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＴが原子価結合である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＴが、−ＣＨ２Ｏ−である、化合物。
【請求項１７】
以下の式：
【化２】
2007537293.tif 000022
【化３】
2007537293.tif 000023
【化４】
2007537293.tif 000024
【化５】
2007537293.tif 000025
【化６】
2007537293.tif 000026
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、ビヒクル、またはキャリアを含む組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、ここで該組成物が、化学療法因子もしくは抗増殖因子、抗炎症因子、免疫調節因子もしくは免疫抑制因子、神経系障害を処置するための因子、心血管疾患を処置するための因子、破壊性骨障害を処置するための因子、肝疾患を処置するための因子、抗ウイルス因子、血管障害を処置するための因子、糖尿病を処置するための因子、または免疫不全障害を処置するための因子から選択されるさらなる治療因子をさらに含む、組成物。
【請求項２０】
生物学的サンプルにおいてＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと
ａ）請求項１８に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２１】
患者においてＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、
ａ）請求項１８に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植と関連付けられる状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、または骨障害から選択される疾患、状態、もしくは障害を処置するか、あるいはこれらの重篤度を軽減することを必要としている患者において、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植と関連付けられる状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、または骨障害から選択される疾患、状態、もしくは障害を処置する方法、あるいはこれらの重篤度を軽減する方法であって：
ａ）請求項１８に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿路性器癌、食道癌、喉頭癌、神経グリア芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノ−マ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱腫、肝臓腫、胆道癌、腎臓腫、骨髄性障害、リンパ球系障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系腫瘍から選択される癌、あるいは白血病である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、メラノーマ、あるいは乳癌、結腸癌、または膵臓癌から選択される癌である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年５月１４日出願の米国仮特許出願第６０／５７１，２８３号への優先権を主張するものであり、その内容全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、およびその組成物を種々の障害の治療に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
標的疾患と関連づけられる酵素および他の生体分子の構造の理解が深まることにより、近年、新規の治療因子の追求が大いに促進されている。広範な研究の対象である酵素のうちの１つの重要な種類は、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、構造的に関連する酵素の大ファミリーを構成しており、このファミリーが細胞内における種々のシグナル伝達プロセスの制御を担っている（非特許文献１を参照）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能が保存されているため、１つの共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。ほぼ全てのキナーゼが、類似した２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によりファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーのそれぞれと一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照）。
【０００５】
一般にプロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナリング経路に関与するタンパク質アクセプタへのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内シグナリングを媒介する。これらのリン酸化イベントは分子オン／オフスイッチとして作用し、標的タンパク質の生体作用を調整または調節し得る。これらのリン酸化イベントは、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して最終的にトリガされる。そのような刺激の例としては、環境的ストレスおよび化学的ストレスのシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−ａ））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成制御、および細胞周期調節に関連する１つ以上の細胞性応答に作用し得る。
【０００６】
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性イベントによってトリガされた異常細胞性応答と関連付けられる。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー疾患およびホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、医化学において、治療因子として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見出すための実質的な取り組みがなされている。しかしながら、プロテインキナーゼと関連付けられる大半の状態に対して現在利用可能な処置のオプションがないことを考慮すると、これらのタンパク質標的を阻害する新規治療因子の必要性は依然として大きい。
【０００７】
哺乳動物細胞は、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーが媒介するシグナリングカスケードを活性化することによって細胞外刺激に応答する。これらのメンバーとしては、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、種々のシグナル（成長因子、サイトカイン、紫外線およびストレス誘発因子を含む）によって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／トレオニンキナーゼであり、それらの活性化は、活性化ループ中のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおける、トレオニンおよびチロシンの二重のリン酸化によって起こる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化して、次いで特定のセットの遺伝子の発現を調節することにより、刺激に対する特定の応答を媒介する。
【０００８】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方がＭＡＰキナーゼの上流キナーゼＭＥＫ１によってリン酸化される場合に最大活性を達成するプロテインキナーゼであって、広く分布している（非特許文献７；非特許文献８）。活性化の際、ＥＲＫ２は多くの調節タンパク質（プロテインキナーゼＲｓｋ９０（非特許文献９）およびＭＡＰＫＡＰ２（非特許文献１０）を含む）、および転写因子（例えば、ＡＴＦ２（非特許文献１１）、Ｅｌｋ−ｌ（非特許文献１１）、ｃ−Ｆｏｓ（非特許文献１２）およびｃ−Ｍｙｃ（非特許文献１３））をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（非特許文献１４）、潜在的発癌性のこれらのタンパク質からシグナルをリレーする。ＥＲＫ２は乳癌細胞の負の成長制御における役割を果たすことが示されており（非特許文献１５）、ヒト乳癌におけるＥＲＫ２の高発現（ｈｙｐｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）が報告されている（非特許文献１６）。活性ＥＲＫ２もまた、エンドセリン誘発気道平滑筋細胞の繁殖に関連づけられ、喘息におけるこのキナーゼの役割が示唆される（非特許文献１７）。
【０００９】
レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２）の過剰発現（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）、およびＲａｓ  ＧＴＰアーゼタンパク質における活性化突然変異（非特許文献２１；非特許文献２２）またはＢ−Ｒａｆ変異体（非特許文献２３；非特許文献２４）が、ヒト癌の主要な誘因である。これらの遺伝子改変は、不良な臨床予後と相互に関連し、ヒト腫瘍の広範なパネルにおいてＲａｆ−１／２／３−ＭＥＫ１／２−ＥＲＫ１／２シグナル伝達カスケードの活性化を引き起こす。活性ＥＲＫ（すなわち、ＲＲＫ１および／またはＥＲＫ２）は、増殖、分化、足場非依存性細胞生残および新脈管形成の制御と関連づけられる中央シグナリング分子であり、悪性腫瘍の形成および進行に重要な多数のプロセスに寄与している。これらのデータは、ＥＲＫ１／２インヒビターが多面発現活性（アポトーシス促進（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ）作用、抗増殖性作用、抗転移性作用、および抗脈管形成作用を含む）を発揮し、ヒト腫瘍の非常に広範なパネルに対して治療機会を与えることを示唆している。
【００１０】
ＥＲＫ  ＭＡＰＫ経路の構成的活性化が特定の癌の発癌性に関与することを示す証拠が増大している。Ｒａｓの活性化突然変異は全癌のうちの約３０％に見出され、膵癌（９０％）および結腸癌（５０％）など、中には著しく高い突然変異率を潜在的に有する癌もある（ｒｅｆ）。Ｒａｓ突然変異はまた、メラノーマのうちの９〜１５％において同定されているが、構成的活性化を与えるＢ−Ｒａｆ体細胞ミスセンス突然変異はそれよりも頻繁に起こり、６０〜６６％の悪性メラノーマに見出される。Ｒａｓ、ＲａｆおよびＭＥＫの活性化突然変異は、インビトロにおいて繊維芽細胞を発癌性に形質転換し得、ＲａｓまたはＲａｆ突然変異は、癌抑制遺伝子（例えば、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ）の減少とともに、インビボにおいて自然発生腫瘍が発達する原因となり得る。ＥＲＫ活性の増大はこれらの方法で証明されており、また、適切なヒト腫瘍について広範に報告されている。Ｂ−Ｒａｆ突然変異もしくはＮ−Ｒａｓ突然変異またはオートクライン増殖因子活性化の結果として生じるメラノーマにおける高基礎ＥＲＫ活性については多くの文献で証明されており、急速な腫瘍増殖、細胞生残の増大、およびアポトーシスに対する耐性と関連付けられている。さらに、ＥＲＫ活性化は、細胞外マトリックス分解性プロテアーゼおよび侵入を促進するインテグリンの両方の発現増大、ならびにＥ−カドヘリン接着分子のダウンレギュレーションと関連付けられる、メラノーマの高転移性の主要な推進力と考えられている。Ｅ−カドヘリン接着分子は、常態ではケラチン合成細胞との相互作用を介してメラニン細胞の増殖を制御する。現在のところ処置不可能な疾患であるメラノーマの処置にとって、ＥＲＫが有望な治療標的であることを、これらのデータ全体が示している。
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、１９９５年
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１９９５年、９：５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年、２５３：４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、１９９２年、７０：４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、１９９３年、７３：５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９４年、１３：２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９０年、３４３、６５１
【非特許文献８】Ｃｒｅｗｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８、４７８
【非特許文献９】Ｂｊｏｒｂａｅｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１８８４８
【非特許文献１０】Ｒｏｕｓｅら、Ｃｅｌｌ、１９９４年、７８、１０２７
【非特許文献１１】Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９６年、１６、１２４７
【非特許文献１２】Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３年、９０、１０９５２
【非特許文献１３】Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９９５年、２１０、１６２
【非特許文献１４】Ｍｏｏｄｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０、１６５８
【非特許文献１５】ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７年、５７、６２８
【非特許文献１６】Ｓｉｖａｒａｍａｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、９９、１４７８
【非特許文献１７】Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７年、１６、５８９
【非特許文献１８】Ａｒｔｅａｇａ  ＣＬ、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２００２年、２９、３−９
【非特許文献１９】Ｅｃｃｌｅｓ  ＳＡ、Ｊ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００１年、６：３９３−４０６
【非特許文献２０】Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＪおよびＢａｓｅｌｇａ  Ｊ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、１９、６５５０−６５
【非特許文献２１】Ｎｏｔｔａｇｅ  ＭおよびＳｉｕ  ＬＬ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ、２００２年、８、２２３１−４２
【非特許文献２２】Ａｄｊｅｉ  ＡＡ、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、２００１年、９３、１０６２−７４
【非特許文献２３】Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７、９４９−５４
【非特許文献２４】Ｂｒｏｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００２年、６２、６９９７−７０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発する必要性が大いにある。特にその活性化が関与する大半の障害に対して現在利用可能な不適切な治療を考慮すると、ＥＲＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発することが特に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＥＲＫプロテインキナーゼのインヒビターの有効なプロドラッグであるということが、現在のところ見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、一般式Ｉ：
【００１３】
【化７】
2007537293.tif 000002
を有し、ここでＲ１は以下に定義する通りである。
【００１４】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害、特に癌などの増殖性障害を処置するため、またはそれらの障害の重篤度を軽減するために有用である。本明細書中に記載されるプロドラッグは、改善された親化合物の物理的かつ／または薬物動態学的特性を与える。
【００１５】
本発明が提供するこれらの化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、ならびにそのようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究、そして新規キナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【００１６】
（本発明の特定の実施形態の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化８】
2007537293.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能なその塩であって、ここで：
各Ｒ１は、独立して水素、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｔ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２、Ｔ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２であるが、ただし少なくとも１つのＲ１が水素ではなく；
各Ｔは独立して、原子価結合かまたは−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−であり；
各Ｒ２は独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であるか、または；
同じ窒素原子上の２つのＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加え、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の環を形成し；
各ｎが、０〜６であり；
Ｑは、必要に応じて置換されるＣ１〜１０アルキリデン鎖であり、Ｑの０〜４個のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−により独立して置換され；そして
Ｒは水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族である
化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００１８】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上記に一般的に説明した化合物を含み、本明細書において開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに明示される。本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明において化学元素は、ＣＡＳバージョンの元素周期表（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）、および「Ｍａｒｃｈ‘ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の第５版（Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記載されており、これらの内容全体が本明細書に参考として援用される。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内変換を必要とし、親薬物分子と比べて改善された物理的および／または送達特性を有する親薬物分子の誘導体についていう。プロドラッグは、親薬物分子と関連付けられる薬学および／または薬理学に基づく特性を向上させるように設計されている。プロドラッグの長所は、生理的ｐＨにおいて非経口投与のための水溶性が親薬物と比較して高められるといったその物理的特性にあり、これにより消化管からの吸収を向上させるか、または長期保存のための薬物安定性を向上させ得る。近年、数種類の生物可逆性（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体が、プロドラッグの設計に利用するために開発されている。カルボキシル基または水酸基を含む薬物に対してプロドラッグの１種としてエステルを使用することは当該技術分野において公知であり、例えば、１９９２年にＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓから出版されたＲｉｃｈａｒｄ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎによる「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」に記載されている。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「親化合物」は、式Ｉの化合物であって、その両方のＲ１基が同時に水素である化合物について言う。
【００２１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を含む直鎖（すなわち無枝）もしくは分枝の置換もしくは非置換炭化水素鎖か、あるいは完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を含むが芳香族ではなく、その分子の残部へ１点で結合している単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書中では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」ともいう）を意味する。特に指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を含むが芳香族ではなく、その分子の残部へ１点で結合している単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素、または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、該二環系中の個々の環がいずれも３〜７員を有するものについていう。適切な脂肪族基としては、これらに限定されないが、直鎖または分枝で置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成物（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、１〜２個の炭素原子が１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素により独立して置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換で直鎖または分枝の環式または非環式であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「複素環式」基を含み得る。
【００２３】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の単環系、二環系、または三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、その系の各環は３〜７個の環員を含む。
【００２４】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの場合）、ＮＨ（ピロリジニルなどの場合）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）うちの１種以上を意味する。
【００２５】
用語「不飽和の」は、本明細書中で使用される場合、１つの部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００２６】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合、既定の通りのアルキル基であって、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通じて主炭素鎖に結合したものをいう。
【００２７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合により、１つ以上のハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２８】
単独で使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」、もしくは「アリールオキシアルキル」などの場合により大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総数５〜１４個の環員を有する系であって、ここでその系の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の各環が３〜７個の環員を含む単環系、二環系、および三環系についていう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中以下に定義される通りのヘテロアリール環系のことをいう。
【００２９】
単独で使用される、または「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などの場合により大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総数５〜１４個の環員を有する系であって、ここでその系の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、その系の各環が３〜７個の環員を含む単環系、二環系、および三環系についていう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に使用され得る。
【００３０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなど）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；Ｒ○；ＯＲ○；ＳＲ○；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ○で必要に応じて置換されるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ○で必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ○で必要に応じて置換される（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ○で必要に応じて置換されるＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ＮＯ２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ○）２；ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；ＣＯ２Ｒ○；Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；Ｓ（Ｏ）Ｒ○；ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；  ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；または（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○から選択され、ここで各々独立して存在するＲ○は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、不飽和５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、Ｏ（Ｐｈ）、またはＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。あるいは上記の定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立して存在する２つのＲ○は、各Ｒ○基が結合している原子（または複数の原子）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ○の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここでＲ○の該Ｃ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００３１】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙した置換基から選択され、さらに次の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、ここで各Ｒ＊は、水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここでＲ＊の該Ｃ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００３２】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、Ｒ＋、Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、ＣＯ２Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、ＳＯ２Ｒ＋、ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、またはＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるＯ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されるＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換される（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換されるＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環である。あるいは上記の定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上に独立して存在する２つのＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子（または複数の原子）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の該Ｃ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００３３】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を有し、その分子の残部へ２点で結合している直鎖もしくは分枝炭素鎖をいう。
【００３４】
上記に詳細に記載される通り、いくつかの実施形態において、独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）は、各変数が結合している原子（または複数の原子）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）が、各変数が結合している原子（または複数の原子）と一緒になる場合に形成される例示的な環としては、これらに限定されないが、次の：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成する独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、Ｎ（Ｒ○）２であって、ここで存在する両方のＲ○が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成している独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）、およびｂ）異なる原子に結合し、それら両原子と一緒になって環を形成する独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、フェニル基が独立して存在する２つのＲ○
【００３５】
【化９】
2007537293.tif 000004
で置換される場合に独立して存在するこれら２つのＲ○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって酸素を含む縮合６員環：
【００３６】
【化１０】
2007537293.tif 000005
を形成している独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）が挙げられる。独立して存在する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）が各変数が結合している原子（または複数の原子）と一緒になる場合に種々の他の環が形成され得るということ、および上記に詳細に記載する例により限定する意図はないということが理解される。
【００３７】
他に記載されない限り、本明細書中で描かれる構造は、すべての構造異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体））、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体をも含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が、本発明の範囲内にある。他に記載されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮原子が存在する点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換以外では本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３８】
（３．例示的な化合物の説明）
特定の実施形態によると、式ＩのＲ１部分はＣ（Ｏ）Ｒ２である。他の実施形態によると、式ＩのＲ１部分はＣ（Ｏ）Ｒ２であって、ここでＲ２は必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である。そのようなＲ２基の例としては、メチル、ＣＨ２フェニル（「ベンジル」）、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。本発明の別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここでＲ１はＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である。そのようなＲ２基としては、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環が挙げられる。そのようなＲ２基の例としては、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンなどが挙げられる。
【００３９】
他の実施形態によると、式ＩのＲ１部分はＣ（Ｏ）ＯＲ２である。さらに他の実施形態において、式ＩのＲ１部分はＣ（Ｏ）ＯＲ２であって、ここでＲ２は必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である。そのようなＲ２基の例としては、メチル、ベンジル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。本発明の別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここでＲ１はＣ（Ｏ）ＯＲ２であり、Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である。そのようなＲ２基としては、必要に応じて置換されるフェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環が挙げられる。そのようなＲ２基の例としては、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンなどが挙げられる。
【００４０】
他の実施形態によると、式ＩのＲ１部分はＣ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２である。さらに他の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここでＲ１はＣ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２であり、Ｑは必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキリデン鎖であって、ここでＱの０〜４個のメチレン単位が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−により独立して置換され、Ｒ２は上記および本明細書中に一般的にそしてクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである。別の実施形態によると、Ｑは必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキリデン鎖であって、ここでＱの２〜４個のメチレン単位は−Ｏ−により独立して置換される。そのようなＱの基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などが挙げられる。
【００４１】
本発明のさらに別の局面において、Ｒ１がＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２である式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、ｎは０〜２である。他の実施形態において、Ｒ２は必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基である。そのようなＲ２基の例としては、メチル、ベンジル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。式ＩのＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２のＲ３基としては、水素、および必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基が挙げられる。そのような基の例としては、メチル、ベンジル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００４２】
特定の実施形態において、式ＩのＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２部分はアミノ酸エステルを提供する。そのようなアミノ酸エステルとしては、バリンエステル、ロイシンエステル、イソロイシンエステル、α−ｔ−ブチルグリシンエステル、ジメチルグリシンエステルなどが挙げられる。
【００４３】
本発明により企図される別の局面は、式Ｉの化合物に関し、ここでＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２部分が、Ｎ−アルキルアミノ酸エステル、特にＮ−メチルアミノ酸エステルであって、該アミノ酸エステルが上記および本明細書中で記載するアミノ酸エステルを含むＮ−アルキルアミノ酸エステルを提供する。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、式ＩのＲ１基はＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２基である。他の実施形態において、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２基の各Ｒ２は、独立して水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪酸基である。そのようなＲ２基の例としては、メチル、ベンジル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。さらに他の実施形態において、式ＩのＲ１基はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００４５】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００４６】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２である。
【００４７】
本発明の一局面によると、Ｔが原子価結合であり、各Ｒ１基が上記および本明細書中に一般的にそしてクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである式Ｉの化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の局面によると、Ｔが−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−であり、各Ｒ１基が上記および本明細書中に一般的にそしてクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである式Ｉの化合物が提供される。特定の実施形態において、Ｔが−ＣＨ２Ｏ−であるといったように−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−の各Ｒ部分は水素である。他の実施形態において、−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−の各Ｒ部分は、独立して水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００４９】
式Ｉの代表的な化合物が、以下の表１に提示される。
【００５０】
（表１．式Ｉの化合物の例）
【００５１】
【化１１】
2007537293.tif 000006
【００５２】
【化１２】
2007537293.tif 000007
【００５３】
【化１３】
2007537293.tif 000008
【００５４】
【化１４】
2007537293.tif 000009
【００５５】
【化１５】
2007537293.tif 000010
。
【００５６】
（４．本発明の化合物を提供する一般法）
本発明の親化合物は、当業者に公知の方法に従い、ＷＯ０２／０６４５８６に記載される方法により、調製され得、該開示は本明細書中に参考として援用される。
【００５７】
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知である類似化合物の合成法および／または擬似合成法、そして以下に続く一般スキームおよび調製実施例により説明されるとおりの合成法および／または擬似合成法によって、調製または単離され得る。
【００５８】
特定の典型的な実施形態が、上記および本明細書において描写され、そして記載されるが、本発明の化合物が、当業者に一般的に利用可能な方法による適切な出発物質を使用して、上記に一般的に記載される方法に従い調製され得る。さらなる実施形態が、本明細書においてより詳細に例示される。
【００５９】
（５．使用、処方、および投与）
（薬学的に受容可能な化合物）
上記のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供する故、本発明の化合物は、疾患、障害および状態（これらに限定されないが、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、および心臓障害を含む）の処置に有用である。したがって、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書中に記載する任意の化合物を含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる治療因子をさらに含む。
【００６０】
本発明の特定の化合物は、処置に対し自由な形態で、または適切な場合にはその薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることも理解される。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体としては、これらに限定されないが、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、必要としている患者への投与の際に、直接的にまたは間接的に、本明細書中に別に記載する化合物または代謝産物もしくはその残留物を提供し得る任意の他の付加物または誘導体が挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触する用途に適しており、妥当な受益性／危険性比率に見合う塩についていう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピアントへの投与の際に、直接的にまたは間接的に、本発明の化合物または阻害活性を有する（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｌｙ  ａｃｔｉｖｅ）代謝産物もしくはその残留物を提供し得る任意の非中毒性の塩または本発明の化合物のエステルの塩を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害活性を有する代謝産物もしくはその塩」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼのインヒビターであることを意味する。
【００６２】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩について、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に記載しており、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および無機塩基、ならびに適切な有機酸および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性酸添加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）を用いてまたは当該技術分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性生成物、油溶性生成物または分散可能生成物が、そのような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合には、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を使用して形成される非中毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００６３】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、本明細書中で使用される場合、そのような薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルには、特定の望ましい投薬形態に適するような、あらゆる溶媒、希釈液、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助物もしくは懸濁補助物、表面活性剤、等張剤、糊稠剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に受容可能な組成物の形成に使用される種々のキャリア、およびそれらを調整するための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用を生むことによるか、他には薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分（または複数の成分）と有害な様式で相互に作用することなどにより、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない場合を除き、その従来のキャリア媒体の使用は本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の一部のグリセリド混合物、水、塩類または電解質類（例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ラノリン、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；スターチ類（例えば、コーンスターチ、およびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末トララガント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤ワックス）；油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに他の適合性のある非中毒性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム）が挙げられ、そして着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断により、組成物中に存在し得る。
【００６４】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、必要としている被験体に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を含む、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、肝疾患、または心臓障害を処置するための方法、またはそれらの重篤度を軽減するための方法を提供する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、もしくは心臓障害から選択される疾患、状態、もしくは障害を処置するための有効量、またはそれらの重篤度を軽減するための有効量である。本発明の方法によると、これらの化合物および組成物は、癌、自己免疫障害、神経変性障害、神経系障害、総合失調症、骨関連障害、肝疾患、もしくは心臓障害を処置するのに有効な任意の投与量および投与経路、またはこれらの重篤度を軽減するのに有効な任意の投与量および投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、感染の重篤度、特定因子、その投与形態などにより、被験体間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするための投薬量単位形態で処方される。「投薬量単位形態」という表現は、本明細書中で使用される場合、処置されるべく患者にとって適切な物理的に独立した薬剤単位についていう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体に対して特異的な有効用量レベルは、処置しようとする障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；その患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の分泌率；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合せてまたは併用して使用される薬物を含む種々の要因、ならびに医学分野において周知の同様な要因により左右される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物を意味し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【００６５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置しようとする感染の重篤度により、経口的に、直腸から、非経口的に、嚢内、膣内、腹腔内から、（粉末、軟膏、または点滴などにより）局所的に、（経口噴霧または鼻内噴霧として）頬（ｂｕｃａｌｌｙ）からなどにより、ヒトおよび他の動物に対して投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投薬量レベルを１日に１回または複数回に分けて、経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【００６６】
経口投与のための液体投薬形態としては、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、これらの液体投薬形態は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈液、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびこれら混合物など）を含み得る。不活性希釈液に加えて、この経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【００６７】
注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、公知の技術により処方され得る。この滅菌の注射可能な調製はまた、非中毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１．３−ブタンジオール中の溶液として）中の、滅菌の注射可能溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。使用し得る受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性塩化ナトリム溶液が挙げられ得る。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。このために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製に使用される。
【００６８】
注射可能な処方物は、例えば細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）に通して濾過することにより、または使用前に、滅菌剤を滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解するか、または分散し得る滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって滅菌し得る。
【００６９】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非結晶性物質の懸濁液の使用により達成し得る。次いで、この化合物の吸収速度は、溶解速度に左右され、そしてこの溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に左右され得る、あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収速度の低下は、油状のビヒクル中に化合物を溶解させるかまたは懸濁させることにより達成される。注射可能な蓄積形態は、生分解性のポリマー（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド）で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製され得る。ポリマーに対する化合物の比率、および使用される特定のポリマーの性質により、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射の処方はまた、リポソーム、または体組織に適合するミクロエマルション中に化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【００７０】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、この坐剤は、適切な無刺激の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス）と本発明の化合物とを混合することにより調製し得、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する。
【００７１】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固形投薬形態では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、スクロース、およびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、カルボン酸カルシウム、ポテトスターチ、タピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、およびカルボン酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤、（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン、およびベントナイト粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラルリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物））と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、この投薬形態は、緩衝剤も含み得る。
【００７２】
同様な型の固形組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、そして高分子量のポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用する軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形投薬形態は、コーティング剤および薬莢（例えば、腸溶性コーティング剤および薬剤処方技術分野において周知の他のコーティング剤）を用いて調製し得る。それらは必要に応じて不透明化剤を含み得、活性成分（または複数の活性成分）のみを放出し、好ましくは、腸管の特定部分において放出し、必要に応じて放出を遅らせる組成物であり得る。使用され得る包理組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられ得る。同様な型の固形組成物もまた、ラクトースもしくは乳糖、そして高分子量のポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用する軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【００７３】
活性化合物はまた、１種以上の上記賦形剤を用いたミクロ被包性形態であり得る。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形投薬形態は、コーティング剤および薬莢（例えば、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤および薬剤処方技術分野において周知の他のコーティング剤）を用いて調製し得る。そのような固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはスターチ）と混合され得る。そのような投薬形態はまた、通常の実施と同様に、不活性な希釈剤とは異なるさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤、および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶性セルロース）を包含し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、それらの投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含み得、活性成分（または複数の活性成分）のみを放出し、好ましくは、腸管の特定部分において放出し、必要に応じて放出を遅らせる組成物であり得る。使用され得る包理組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられ得る。
【００７４】
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび必要とされる任意の保存剤、または必要とされ得る緩衝剤と混合される。眼に対する処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の発明の範囲内であると企図される。さらに本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するといったさらなる利点がある経皮パッチの使用を企図する。そのような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解させるかまたは分散させることにより作製され得る。吸収改善剤もまた、皮膚面における化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。この速度は、速度を制御する膜を提供するかまたはポリマーマトリックスもしくはゲル中にその化合物を分散させることにより、制御され得る。
【００７５】
上に一般的に記載されるように、本発明の化合物はＥＲＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２プロテインキナーゼの片方または両方のインヒビターである。特定の原理によって縛られることなく、これらの化合物および組成物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２プロテインキナーゼの片方または両方の活性化が、疾患、状態、または障害に関連付けられる、疾患、状態、障害の処置、またはそれらの重篤度の軽減に特に有用である。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２プロテインキナーゼの活性化が特定の疾患、状態、または障害に関連付けられる場合、この疾患、状態、または障害はまた、「ＥＲＫ１もしくはＥＲＫ２媒介性疾患」、状態、または疾患症状についてもいう。したがって、別の局面において、本発明は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２プロテインキナーゼの片方または両方の活性化が、該疾患、状態、または障害に関連付けられる疾患、状態、障害を処置するための方法か、またはそれらの重篤度を軽減する方法を提供する。
【００７６】
ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２プロテインキナーゼのインヒビターとして本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性ＥＲＫ１または活性ＥＲＫ２プロテインキナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰアーゼ活性の阻害を決定するアッセイを含む。代替インビトロアッセイは、ＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼと結合するインヒビターの能力を定量化する。インヒビター結合は、結合前にインヒビターを放射標識付けし、インヒビター／ＥＲＫ１複合体またはインヒビター／ＥＲＫ２複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、公知の放射性リガンドと結合しているＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼとともに新規インヒビターをインキュベートする競合実験を実施することにより決定され得る。
【００７７】
用語「測定可能な程度阻害する」は、本明細書中で使用される場合、前記組成物およびＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼを含むサンプルと前記組成物は含まずＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼを含む等価サンプルとの間で見られるＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。プロテインキナーゼ活性のそのような測定は、当業者に公知であり、以下本明細書において提示する方法を含む。
【００７８】
別の実施形態によると、本発明は、患者においてＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【００７９】
用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターで処置することにより緩和される疾患または状態を意味する。そのような状態としては、これらに限定されないが、癌、脳卒中、糖尿病、肝肥大、心血管疾患（心肥大を含む）、アルツハイマー疾患、嚢胞性繊維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経系障害、およびホルモン関連疾患が挙げられる。用語「癌」としては、これらに限定されないが、次の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿路性器（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ）癌、食道癌、喉頭癌、神経グリア芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノ−マ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱腫、肝臓腫、胆道癌、腎臓腫、骨髄性障害、リンパ球系障害、ホジキン病、ヘアリーセル、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系腫瘍、ならびに白血病が挙げられる。
【００８０】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＥＲＫの役割を果たすことが公知である１種以上の疾患を処置すること、またはそれらの重篤度を軽減することに関する。特に、本発明は、癌、脳卒中、糖尿病、肝肥大、心血管疾患（心肥大を含む）、アルツハイマー疾患、嚢胞性繊維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経系障害、およびホルモン関連疾患から選択される疾患または状態を処置する方法、またはそれらから選択される疾患または状態の重篤度を軽減する方法であって、必要としている患者に対し、本発明による組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【００８１】
別の実施形態によると本発明は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿路性器癌、食道癌、喉頭癌、神経グリア芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノ−マ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱腫、肝臓腫、胆道癌、腎臓腫、骨髄性障害、リンパ球系障害、ホジキン病、ヘアリーセル、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系腫瘍から選択される癌、ならびに白血病を処置する方法に関する。
【００８２】
別の実施形態は、必要としている患者におけるメラノーマ、乳癌、結腸癌、または膵癌を処置する方法に関する。
【００８３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法で使用され得る、つまり化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の望ましい治療または医療処置と同時に、それ（ら）に先立って、またはそれ（ら）の後に投与され得ることも理解される。併用レジメンで使用する療法（治療または処置）の特定の組み合わせは、望ましい治療および／または処置と達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。また、使用される複数の療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、発明的化合物が、同じ障害を処置するために使用される別の因子と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために標準的に投与されるさらなる治療因子は、「処置しようとする疾患または状態に適切である」として公知である。
【００８４】
例えば、化学療法因子または他の抗増殖因子を、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と合わせ得る。公知の化学療法因子の例としては、これらに限定されないが、例えば、手術、放射線療法（ほんの一部にすぎないがいくつか例を挙げると、γ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および合成放射性アイソトープ）、内分泌療法、生物学的応答修飾物質（いくつか挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の副作用を減衰させる因子（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬物（これらに限定されないが、アルキル化薬物（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリン拮抗物質およびピリミジン拮抗物質（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、およびメゲストロール）を含む）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを含む本発明の発明的抗癌因子と組み合せて使用され得る他の療法または抗癌因子が挙げられる。最新の癌療法のより包括的な考察に関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡに承認された腫瘍学薬物の一覧表、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたく、これらの内容全体が本明細書中に参考として援用される。
【００８５】
本発明のインヒビターとも合わせ得る因子の他の例としては、これらに限定されないが：アルツハイマー病のための処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための因子（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）；喘息のための処置（例えば、アルブテロール、およびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；総合失調症を処置するための因子（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症因子（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１、ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節因子および免疫抑制因子（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン因子）；心血管疾患を処置するための因子（例えば、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネブロッカー、およびスタチン（ｓｔａｔｉｎ））；肝疾患を処置するための因子（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス因子）；血管障害を処置するための因子（例えば、コルチコステロイド、抗白血病因子、および成長因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための因子（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
【００８６】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療因子の量は、唯一の活性因子としてその治療因子を含む組成物中で通常的に投与される量にすぎない。本開示による組成物中のさらなる治療因子の量は、唯一の治療活性因子としてその因子を含む組成物中に通常的に存在する量の約５０％〜１００％の範囲であることが好ましい。
【００８７】
代替的な実施形態において、さらなる治療因子を含まない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者にさらなる治療因子を別個に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療因子が別個に投与される場合、それらの治療因子は本発明の組成物の投与前に、本発明の組成物の投与と逐次的に、または本発明の組成物の投与に続き、患者に投与され得る。
【００８８】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、代用血管、ステント、およびカテーテル）をコーティングするための組成物中に混合され得る。したがって本発明は、別の局面において、移植可能デバイスをコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上記で一般的にそして本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載される通りの本発明の化合物、および該移植可能デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む。さらに別の局面において本発明は、上記で一般的にそして本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載される通りの本発明の化合物、および該移植可能デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能デバイスを含む。
【００８９】
血管ステントは、例えば、再狭窄（術後に血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能デバイスを使用している患者は、血塊形成または血小板活性化の危険性を負う。これらの好ましくない結果は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物でデバイスを予めコーティングすることにより、予防または緩和され得る。適切なコーティング剤およびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。これらのコーティング剤は、代表的には生体適合性のポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物）である。これらのコーティング剤は、組成物中に制御された放出特性を与えるために、必要に応じて、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせから成る適切なトップコートによりさらに被覆され得る。
【００９０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、本発明の化合物もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与する工程、または該生物学的サンプルを本発明の化合物もしくは該化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、これらに限定されないが、細胞培養またはそれらの抽出物；哺乳動物から入手した生検された物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【００９１】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫ１プロテインキナーゼまたはＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物試料保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【実施例】
【００９２】
（合成実施例）
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ」は、その化合物と関連づけられる分単位で示すＨＰＬＣの保持時間についていう。他に示さない限り、報告される保持時間を得るために利用されるＨＰＬＣ法は、次の通りである：
カラム：ＯＤＳ−ＡＱ  ５５  １２０Ａ、３．０×１５０ｍｍ
勾配  ：水：ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡ（９０：１０→０：１００）８分間
流量  ：１．０ｍＬ／分
検出  ：２１４ｎｍ。
【００９３】
他に示されない限り、各１Ｈ  ＮＭＲは、ＣＤＣｌ３中に５００ＭＨｚで得られ、これらの化合物番号は、表１に列挙する化合物番号に対応する。
【００９４】
当業者に公知である種々の方法によって親化合物のヒドロキシル部分を誘導体化することにより、本発明のプロドラッグを調製する。これらの方法としては、これに限定されないが、望ましいカルボン酸（またはその活性誘導体）によるアシル化またはリン酸塩形成が挙げられる。本発明の化合物のヒドロキシル部分が望ましいアミノ酸によりアシル化される場合、アミノ酸のアミノ部分は、適切なアミノ保護基により必要に応じて保護され得る。アミノ保護基は当該技術分野において周知であり、１９９１年にＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓから出版されたＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に詳細に記載されており、この内容全体が本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の調製を説明する特定の非限定的実施例を以下に提示する。
【００９５】
（実施例１）
（３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸２−（４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−メチル−２−メチルアミノ−ブチリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチルエステル、トリスＨＣｌ塩）：
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルバリン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、１５．６ｇ、３当量）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−エチル（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、１２．９５ｇ、３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．９１ｇ、０．３当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（８．２６ｇ、３当量）と合わせ、均一になるまで約１５分間攪拌した。親化合物である４−［２−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１０ｇ、０．２２５ｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液として加え、この反応後にＨＰＬＣを実施した。２時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．３Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２回分×１２０ｇシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製で、淡黄色の泡状体（１４．９ｇ）としてＢｏｃで保護された化合物を得た。Ｒｔ＝８．９０分；ＭＳ  ＦＩＡ  ８７０．０（Ｍ＋１）  プロドラッグのＢｏｃ脱保護は、メタノール中のサンプルを溶解し、ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の２．０Ｎ  ＨＣｌを加えることにより達成した。１時間後、脱保護が完了し、揮発性物質を真空中で除去することにより、黄色固体（９．８ｇ）としてＩ−２０のトリス−塩酸塩を得た。
【００９６】
【化１６】
2007537293.tif 000011
。
【００９７】
（実施例２）
（３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸２−（４−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−メチル−２−メチルアミノ−ブチリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチルエステル  （Ｉ−２０））：
上記に示されるＨＣｌ塩（１．２ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸エチル（１００．ｍＬ）中に一緒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮することにより、黄色泡状体（１．０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ６７０．１（Ｍ＋１）；以下の表２に列挙したとおりの１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９８】
（実施例３）
コハク酸、モノ−［２−（４−｛５−［２−（３−カルボキシ−プロピオニルオキシ）−１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（Ｓ）−ブチル］エステル（Ｉ−１８））：
５０ｍＬの乾燥ピリジン中の４−［２−（１−ヒドロキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（２．１５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、触媒量のＤＭＡＰおよびコハク酸無水物（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を８０℃で２４間加熱し、反応混合物を真空中で濃縮した。この粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（１．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ、Ｒｔ＝４．９分。表題の化合物（５０．８ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）をメタノール中の定量の炭酸水素ナトリウム（２．０当量、１．５８ｍＬの０．１Ｍ溶液）で処理することにより、ビスナトリウム塩を作製した。１０分の攪拌後、溶媒をエバポレートし、残りの水分を凍結乾燥により除去し、白色固体（４９．３ｇ）としてビスナトリウム塩を得た。
【００９９】
【化１７】
2007537293.tif 000012
。
【０１００】
（実施例４）
（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−（Ｓ）−ペンタン酸２−（４−｛５−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−（Ｓ）−ペンタノイルオキシ）−１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−（Ｓ）−ブチルエステル（Ｉ−２５））：
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２０ｍＬのジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（１．８８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。次いで１０分間攪拌後、ＰｙＢＯＰ（４．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。室温で２４時間攪拌後、この溶液をジクロロメタンに溶解させ、次いで塩酸（１Ｎ）で２回、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、この粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィ（ヘキサン中の酢酸エチル２５〜７０％の勾配）により精製し、黄色固体（１．８４ｇ、ＨＰＬＣ、Ｒｔ＝８．５分）としてＢｏｃで保護された化合物を得た。Ｂｏｃ基をアセトニトリルで希釈したジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）を用いて除去した。室温で１時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、３・ＨＣｌ塩（ＨＣｌ  ｐｒｅｓｅｎｔ）として表題の化合物（１．４３ｇ）を得た。
【０１０１】
【化１８】
2007537293.tif 000013
。
【０１０２】
（実施例５）
（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−酪酸２−（４−｛５−［２−（２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ−（Ｓ）−ブチルエステル（Ｉ−１０））：
２００ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１４．７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（８．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＯＢｔ（９１５ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、０．３当量）を含むフラスコに、ＥＤＣＩ（１３．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、（４−［２−（１−ヒドロキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと加えた。この反応は１時間後に完了した。この反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸（１Ｎ）、水、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗物質を、シリカを用いたクロマトグラフィ（ヘキサン中の酢酸エチル１０〜１００％の勾配）により精製し、黄色固体（１２．６ｇ、ＨＰＬＣ、Ｒｔ＝７．９分）としてＢｏｃで保護された化合物を得た。Ｂｏｃ基を１００ｍＬのアセトニトリルで希釈したエーテル中のＨＣｌ（２Ｎ）を用いて除去した。室温で１時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、３・ＨＣｌ塩として表題の化合物（１０．５８ｇ）を得た。
【０１０３】
【化１９】
2007537293.tif 000014
。
【０１０４】
（実施例６）
（ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボン酸２−（４−｛５−［２−（ピロリジン−２−カルバモイル）−１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（Ｓ）−ブチルエステル（Ｉ−２８））：
２０ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．１８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（１．２４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＯＢｔ（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．３当量）を含むフラスコに、ＥＤＣＩ（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で５分の攪拌後、（４−［２−（１−ヒドロキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−（Ｓ）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと加えた。２時間後、この反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗物質を、シリカを用いたクロマトグラフィ（ヘキサン中の酢酸エチル１０〜８０％の勾配）により精製し、黄色固体としてＢｏｃで保護された化合物を得た。Ｂｏｃ基を１０ｍＬのアセトニトリルで希釈したエーテル中のＨＣｌ（２Ｎ）を用いて除去した。室温で１時間攪拌後、溶媒を真空下でエバポレートすることにより、３・ＨＣｌ塩として表題の化合物（１．６２ｇ）を得た。
【０１０５】
【化２０】
2007537293.tif 000015
。
【０１０６】
（実施例７）
本発明の他の化合物を、上記実施例１〜６に記載する方法および当該技術分野において公知の方法と実質的に同様な方法により調製した。これらの化合物についての特徴データを以下の表２に総括する。この特徴データには、質量スペクトルデータ、ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）、および１Ｈ  ＮＭＲデータが含まれる。表２中の化合物番号は、表１に列挙した化合物番号に対応する。
【０１０７】
（表２．選択された式Ｉの化合物についての特性データ）
【０１０８】
【化２１】
2007537293.tif 000016
【０１０９】
【化２２】
2007537293.tif 000017
【０１１０】
【化２３】
2007537293.tif 000018
【０１１１】
【化２４】
2007537293.tif 000019
。
【０１１２】
（実施例８）
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物はプロドラッグとして有用であり、したがって親化合物と比較して改善した物理的および／または生理学的特徴を与える。そのような特徴としては、半減期および水溶性が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の物理的または生物学的特徴に関する改善を提供する。他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の物理的および生理学的特徴に関する改善を与える。本発明の特定の化合物と親化合物との比較結果の総括を下記の表３に提示する。この表３中に報告されるすべての薬物動態学データは、ラットについて入手した。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、語句「相対ＡＵＣ」は、本発明の化合物についての薬物血中濃度時間曲線下面積および親化合物についての薬物血中濃度時間曲線下面積の定量（ｒａｔｉｏｎ）についていう。他に示さない限り、データは遊離塩基としての指定化合物について入手した。用語「Ｔ１／２（時間）」は、時間単位での化合物の半減期についていう。表３中で使用される場合、用語「溶解度」は、指定のｐＨにおける１ｍＬ当たりｍｇ単位での指定化合物の水溶性についていう。表３中の化合物番号は、表１に列挙した化合物番号に対応する。
【０１１４】
（表３．代表的な化合物についての物理的および生理学的データ）
【０１１５】
【化２５】
2007537293.tif 000020
多くの本発明の実施形態を記載したが、これらの基礎的な実施例は本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得るということは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示された特定の実施形態というよりも、別添の特許請求の範囲により定義されるということが理解される。
【国際調査報告】
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2007537293.tif 000028