(57)【要約】液体の生体外処理のための濾過装置を、２つの隔室に分離することができる半透過性材料を備える膜を形成するユニットエレメント。前記材料は負の電荷を帯び、前記エレメントは処理中の液体と直に接触する第１の内面と、濾過物と接触する第２の外面とを有する。第２の面は、少なくとも１つのカチオン重合体を備える物質によって、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物によって、処理される。前記ユニットエレメントは、第２の面として処理される第１の面をさらに有することが可能である。【選択図】      図１
2007503862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液又は血漿等の液体の生体外処理のための濾過装置を２つの隔室に分離することができる、半透過性材料を備える膜を形成するユニットエレメントであり、前記材料は負の電荷を帯びる、前記エレメントは血液又は血漿と直に接触することを意図した第１の内面と、濾過物と接触することを意図した第２の外面とを有するユニットエレメントであって、前記エレメントの前記第２の面は、表面にて少なくとも１つのカチオン重合体によって、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物によって、処理されることを特徴とする、ユニットエレメント。
【請求項２】
前記第１の面は、表面にて少なくとも１つのカチオン重合体によって、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物によって、処理されることを特徴とする、請求項１に記載のユニットエレメント。
【請求項３】
前記膜の前記材料は、アクリロニトリルと、少なくともアクリロニトリルとともに共重合できる別のオレフィン不飽和モノマーから導出された単位を場合によっては含む、少なくとも１つのアニオン性又はイオン化可能なコモノマーとの共重合体であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のユニットエレメント。
【請求項４】
前記コモノマーは、オレフィン的に不飽和のアニオン性又はアニオン化可能のコモノマーであり、且つスルホン酸塩、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、及び硫酸塩から選択された陰性基を有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のユニットエレメント。
【請求項５】
前記膜の前記材料は、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体であることを特徴とする、請求項４に記載のユニットエレメント。
【請求項６】
前記少なくとも１つのカチオン重合体は、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ならびに１つ又は数個の第４アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された親水性重合体であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のユニットエレメント。
【請求項７】
前記ポリアミンはポリエチレンイミンであることを特徴とする、請求項６に記載のユニットエレメント。
【請求項８】
中空繊維であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載のユニットエレメント。
【請求項９】
シートフィルムであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載のユニットエレメント。
【請求項１０】
請求項８に従い、請求項１をこれに組み合わせ、あるいは請求項３から７のいずれか１項が請求項１に従属する場合には、請求項３から７のいずれか１項をこれに組み合わせる、ユニットエレメントを製造するプロセスであって、
（ｉ）請求項３から５のいずれか１項で規定された材料を含有する重合体溶液を調合することと、
（ｉｉ）前記成果物を２つの同心ノズルを有するダイを通じて押し出し、前記中空繊維の内腔を形成するため前記内部ノズルに液体が注入され、且つその後ダイを離れるゲル繊維を熱機械的に処理することと、
（ｉｉｉ）請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、滴下することによって、又は噴霧することによって、前記中空繊維の外面を処理することと、
の各ステップを備える、ユニットエレメントを製造するプロセス。
【請求項１１】
請求項８に従い、請求項２をこれに組み合わせ、あるいは請求項３から７のいずれか１項が請求項２に従属する場合には、請求項３から７のいずれか１項をこれに組み合わせる、ユニットエレメントを製造するプロセスであって、
（ｉ）請求項３から５のいずれか１項で規定された材料を含有する重合体溶液を調合することと、
（ｉｉ）前記成果物を２つの同心ノズルを有するダイを通じて押し出し、前記中空繊維の開口を形成するため前記内部ノズルに液体が注入され、且つその後ダイを離れるゲル繊維を熱機械的に処理し且つ引き伸ばすことと、
（ｉｉｉ）請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、滴下することによって、又は噴霧することによって、前記成果物である中空繊維の外面を処理することと、
（ｉｖ）請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する、前記溶液により、前記中空繊維の前記外面を処理することと、
の各ステップを備える、ユニットエレメントを製造するプロセス。
【請求項１２】
請求項９に従い、請求項１をこれに組み合わせ、あるいは請求項３から７のいずれか１項が請求項１に従属する場合には、請求項３から７のいずれか１項をこれに組み合わせる、ユニットエレメントを製造するプロセスであって、
（ｉ）請求項３から５のいずれか１項で規定された材料を含有する重合体溶液を調合することと、
（ｉｉ）前記重合体溶液の濾過及び脱気の後に、回転する円筒上に細溝の形態を有するダイを通じて押し出すことと、
（ｉｉｉ）請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、霧化することによって、前記シートフィルムの前記外面を処理することと、
の各ステップを備える、ユニットエレメントを製造するプロセス。
【請求項１３】
請求項９に従い、請求項２をこれに組み合わせ、あるいは請求項３から７のいずれか１項が請求項２に従属する場合には、請求項３から７のいずれか１項をこれに組み合わせる、ユニットエレメントを製造するプロセスであって、
（ｉ）請求項３から５のいずれか１項で規定された材料を含有する重合体溶液を調合することと、
（ｉｉ）前記重合体溶液の濾過及び脱気の後に、回転する円筒上に細溝の形態を有するダイを通じて押し出すことと、
（ｉｉｉ）請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、霧化することによって、又は滴下することによって、前記成果物であるシートフィルムの前記外面を処理することと、
の各ステップを備える、ユニットエレメントを製造するプロセス。
【請求項１４】
請求項８に記載のユニットエレメントの束からなる、又は請求項１０又は１１に記載のプロセスによって製造されるユニットエレメントの集合によって得られる、半透膜。
【請求項１５】
請求項９に記載のユニットエレメントからなる、又は請求項１２又は１３に記載のプロセスによって製造されるユニットエレメントの集合によって得られる、半透膜。
【請求項１６】
筐体（２）内に据え付けられた半透膜によって分離される２つの隔室を備える、血液又は血漿等の液体の生体外処理に特に有益な濾過装置であって、第１の内部隔室は血液又は血漿循環を目的として２つの通路（９、１０）を装備し、且つ第２の外部隔室は濾過物循環を目的として１つ又は２つの通路（５、６）を備え、両隔室は、
（ｉ）請求項１４に記載の半透膜を備える、前記装置の前記２つの隔室を分離するための円筒形の仕切りを、又は、
（ｉｉ）請求項１５に記載の半透膜を備える前記装置の中のタイトシールを、
適宜に形成することを目的とする、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤によってさらに分離される、濾過装置。
【請求項１７】
筐体（２）内に据え付けられた半透膜によって分離される２つの隔室を備える、血液又は血漿等の液体の生体外処理のための濾過装置を製造するプロセスであり、第１の内部隔室は血液又は血漿循環のためのものであり且つ２つの通路を備え、第２の外部隔室は濾過物循環のためのものであり且つ１つ又は２つの通路を備え、両隔室は、緊密な仕切りを形成することを目的とする、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤（３）によってさらに分離されるプロセスであって、請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する重合体溶液を、前記外部隔室の中で循環させるステップを備えることを特徴とする、プロセス。
【請求項１８】
請求項６又は７で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含む重合体溶液を、前記外部隔室内での循環と同時に、又は同時にではなく、前記内部隔室内で循環させるステップを備えることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記重合体溶液を、１つ又は２つの隔室の一端から他端にかけて循環させ、次に同隔室の内部で循環方向を逆転させるステップを備えることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
これが、前記重合体溶液を、１つ又は２つの隔室の一端から他端にかけてただ１つの循環方向で循環させるステップを備えることを特徴とする、請求項１７、１８、又は１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
使用前に、前記膜の予備ヘパリン化の時に、又は据え付け後に、前記装置の洗浄中に前記膜をヘパリン化することからなる、前記半透膜をヘパリン化するステップをさらに備えることを特徴とする、請求項１７から２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記装置の製造後にガンマ線滅菌ステップを備えることを特徴とする、請求項１７から２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、血液又は血漿等の流体の生体外処理で特に有用な濾過装置、それぞれシートフィルム又は中空繊維からなるユニットエレメントから適合されたシート膜又は中空繊維から主になる半透膜、前記ユニットエレメント、及びこれらの物の製造プロセスを提供することである。
【背景技術】
【０００２】
【非特許文献１】キドニーインターナショナル４２、１２３２−１２３７（１９９２）
【０００３】
【特許文献１】欧州特許第０．９２５．８２６号
【特許文献２】仏国特許第２８０４３２８号  透析、限外濾過、血液濾過、又は血液透析濾過による腎機能不全処置、治療的及び非治療的プラスマフェレーシス及びアフェレーシス療法、血液酸素化、免疫クリアランス等、様々な医療・準医療分野においては、生体外循環による血液又は血漿処置のための濾過装置が利用されている。
【０００４】
（第１の問題の説明）
例えば膜タイプの交換器を用いて血液透析、限外濾過、血液濾過、又は血液透析濾過によって処置される腎不全患者においては、アナフィラキシー様反応と呼ばれるいくつかの望ましくない反応が観察される。
【０００５】
そのような反応は、患者の死亡に至りかねない非常に重大な結末を招くおそれがある。通常、これらの反応は処置の開始から数分以内に、全身性発熱の感覚、指、唇、又は舌のしびれ、喘鳴、吐き気、喉頭の浮腫、その他等、様々な症状によって現れる。
【０００６】
アナフィラキシー様反応は、種々の化学組成を有する材料でできた膜を装備する膜タイプの交換器等、１回又は複数回におよぶ医療装置の使用中に主に観察される。
【０００７】
初回の使用に付随し、望ましくないアナフィラキシー様反応が起きた交換器の例として、ポリメチルメタクリレート又はポリアクリロニトリル膜を有する透析器がある。
【０００８】
セルロースアセテート及びポリスルホン膜を有する透析器の再使用にともなうアナフィラキシー様反応も、広範囲にわたって記録されている（Ｄ．Ａ．Ｐ．ら、「中空繊維血液透析器とＡＣＥ阻害剤の再使用にともなうアナフィラキシー様反応」（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｒｅｕｓｅ  ｏｆ  ｈｏｌｌｏｗ  ｆｉｂｅｒｓ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｚｅｒｓ  ａｎｄ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、キドニーインターナショナル４２（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４２）、１２３２−１２３７（１９９２）を参照されたい）。
【０００９】
これらのアナフィラキシー様反応は、血液又は血漿中のペプチド性物質、ブラジキニンの過剰な濃度によって引き起こされる。
【００１０】
ブラジキニン生成について提案された説明を以下に要約する。濾過装置の膜の負の電荷を帯びた表面と接触する、生体外循環によって処理される患者の血液は、「接触相の活性化」と呼ばれる生物学的現象が起こる媒体である。
【００１１】
前記膜の表面での負電荷の密度に起因する、この活性化は、プレカリクレイン及び第ＸＩＩ因子等の不活性物質から、カリクレイン及び第ＸＩＩａ因子等の活性物質の生成をもたらし、カリクレインは第ＸＩＩａ因子の生成に対し触媒効果を有し、その逆もまた同様である。ただしブラジキニンは、接触相活性化の最中に起こる、血漿タンパク、高分子キノーゲンの、カリクレインによる転換から生じる。
【００１２】
接触相の活性化が起こり、同時に血液中に何らかのかく乱因子、例えば下記のものが存在する時、合併症が発現することがある。
【００１３】
・一般的に転換酵素阻害剤すなわちＣＥＩと呼ばれる、血管収縮の自然機序の阻害による高血圧症処置に用いる薬物。これらのＣＥＩは他の治療用途にも、特にある種の心不全の処置にも利用される。ただしＣＥＩは、ブラジキニンの劣化を回避するためのものでもある。
【００１４】
・希釈血液（これは、食塩水及び／又は７．４未満の血液ｐＨで満たされた透析器等の装置の中に入る血液の希釈物である）ｐＨの減少は、接触相活性化の反応の増幅をもたらす。
【００１５】
（第２の課題の陳述）
透析器等の濾過装置の場合には、「プレッシャークロシング（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｒｏｓｓｉｎｇ）」と呼ばれる現象が観察される。実際、フィルタの大部分では、血液に含まれる分子が透析液へ濾過されるような圧力となっている。ただしフィルタの特定部分では、逆濾過が観察されるような圧力となっている、つまり、ある種の分子は透析液から血液に通過できる。
【００１６】
よって、低流量又は中流量の透析器等、濾過装置内の膜の低い空孔率のため、透析物の品質が一般的にさほど重要でなければ、逆濾過のリスクが高いストリームライン高浸透性血液透析器等、同じことは高流量濾過装置に当てはまらない。
立証済みの逆濾過の場合、例えば透析液の細菌学的品質が悪い場合には、エンドトキシンやエンドトキシンの断片が透析液から血液にかけて移動する。処置を受ける患者で炎症反応が起こるリスクは高い。
【００１７】
（第１の問題のための公知の先行解決法）
本出願人による欧州特許第０．９２５．８２６号では、負の電荷を帯びたポリアクリロニトリル半透膜を備える、患者血液の生体外処理のための濾過装置が開示されており、前記膜は、表面限定総イオンキャパシティによって特徴づけられ、同膜のコアにて、あるいは同膜の表面にて、中性重合体により、あるいはカチオン重合体により、それぞれ処理される。
【００１８】
よって同文献によると、負電荷は接触相の活性化に関与することがあるがめ、かかる限定総イオンキャパシティを有するこのような膜は、前記カチオン重合体と前記膜との組み合わせにより、もしも負電荷が、特に膜表面にて中和されるならば、正常の作動条件のもとで接触相の活性化を招かないであろう。
【００１９】
同文献で開示された装置において、処理にあたって問題となるのは、接触相活性化の影響を直接的に受ける膜面、すなわち患者の血液と接触する面だけである。
【００２０】
同文献においては中空繊維透析器について接触相活性化の阻害が例証されており、血液と接触することとなる同中空繊維透析器の表面積は約１．３４ｍ２であり、未処理透析器（同未処理透析器の流動電位は−２２μＶ／ｍｍＨｇ）と比べて、＋２．７μＶ／ｍｍＨｇの流動電位で定量化されている。
【００２１】
しかしながら出願人が行った最近の調査では、接触相の活性化が完全には阻害されないことが判明した。
実際、処置の開始から最初の３０分以内に残留・遅延活性化が起こり得ることが確認されている。この活性化は自発的に起こるものではなく、多くの要因に、特に患者や使用する濾過装置に、左右される。
【００２２】
その際には、即時の接触相活性化の最中に生じるものほど重篤ではないにしろ、高血圧症、下痢等、不快な臨床症状が起こり得る。
【００２３】
したがって、従来技術で遭遇した問題を克服できる、血液や血漿等の液体の生体外処理のための改良型濾過装置が切実に求められている。
【００２４】
（本発明の解決法）
驚くべきことに、負の電荷を帯びる膜を装備する濾過装置について、かかる膜の外面での、すなわち濾過又は透析液と直に接触することとなる面での、好ましくは水溶性の親水性カチオン重合体等、少なくとも１つのカチオン重合体による、又は少なくとも１つがカチオン重合体である重合体の混合物による表面処理が、別のやり方で逆濾過によって血液中を通るエンドトキシンの保持を可能にすることが判明した。
【００２５】
因みに、外面と内面とで処理されたかかる膜に、改善されたヘパリン吸着キャパシティが見られることも実証されており、これは、かかる膜を装備する装置の非血栓形成をしのぐ確かな利点に相当する。
【００２６】
外面にてこのように処理された膜を装備し、且つエンドトキシン逆濾過のリスクの極小化を予想外にもたらす人工腎臓型濾過装置を説明する文献は、出願人の知る限り、今までのところない。
【００２７】
この発見が本発明の基礎にあたる。
さらに、公知の濾過装置の膜でこの発見を実施することにより、血液と直に接触することとなる同膜の外面はその表面にて、好ましくは水溶性の親水性カチオン重合体等の、少なくとも１つのカチオン重合体により、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物により、処理される。出願人は、膜及び濾過装置等、新しい製品を開発したのであって、同膜のユニットエレメントは、これの内側及び外側の２面にて処理され、これ以降「２面」と称する。
【００２８】
驚くべきことに、これらの製品は特に、エンドトキシンの逆濾過を効率的に回避し、同時に接触相活性化の発生を遅らせるという二重の利点を提供する。
【００２９】
これらの非常に有利な性質に加え、これらの製品は改善されたヘパリン吸着キャパシティをさらに有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
したがって本発明の第１の目的は、血液や血漿等の液体の生体外処理のための濾過装置を２つの隔室に分離することができる半透過性材料を備える膜を形成するユニットエレメントであって、前記材料は負の電荷を帯び、前記エレメントは血液又は血漿と直に接触することを意図した第１の内面と、濾過物と接触することを意図した第２の外面とを有し、前記エレメントの前記第２の面が表面にて、少なくとも１つのカチオン重合体によって、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物によって、処理されることを特徴とする。かかる物を以降「単一面」と称する。
【００３１】
本発明の別の目的は、上述のユニットエレメントであって、同ユニットエレメントの第１の面もまた表面にて、少なくとも１つのカチオン重合体によって、又は１つの重合体が少なくともカチオン性である重合体の混合物によって、処理され、これを以降「２面」と称する。
【００３２】
本発明のさらに別の目的は、かかるユニットエレメントの集合を備える半透膜である。
【００３３】
本発明のさらに別の目的は、上で規定され筐体内に据え付けられた半透膜によって分離される２つの隔室を備える、血液又は血漿等の液体の生体外処理にとって有益な濾過装置であって、第１の内部隔室は血液又は血漿循環を目的とし且つ１つ又は２つの通路を備え、且つ第２の外部隔室は濾過物循環を目的とし且つ１つ又は２つの通路を備え、両隔室はまた、両隔室を分離する密閉仕切りを構成することを目的とする、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤によって分離される。
【００３４】
本発明の別の目的は、上で規定したユニットエレメント、膜、及び濾過装置を製造するプロセスである。
【００３５】
本発明の様々な物体と、これらの変形のいくつかを、これより提示する。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態によると、前記ユニットエレメントは、以下の代替の、又は補足的な特徴を有する。
【００３７】
・前記膜材料は単独重合体又はアクリロニトリル共重合体である、
・膜の前記材料は、アクリロニトリルと、アクリロニトリルとともに共重合できる少なくとも別のオレフィン不飽和モノマーからの単位を場合によっては有する、少なくとも１つの非イオン及び非イオン化可能モノマーとの共重合体である、
・膜の前記材料は、１つのアクリロニトリル共重合体と、アクリロニトリルとともに共重合できる少なくとも別のオレフィン不飽和モノマーからの単位を場合によっては囲む、少なくとも１つのアニオン性又はアニオン化可能モノマーからなる基から選択された、アクリロニトリル共重合体である、
・前記少なくとも１つのアニオン性又はアニオン化可能モノマーは、スルホン酸塩、カルボキシル、リン酸塩、及び硫酸塩、好ましくは硫酸塩、から選択された陰性基を有する、アニオン性又はアニオン化可能オレフィン不飽和コモノマーである、
・前記コモノマーはメタリルスルホン酸ナトリウムである、
・前記少なくとも１つのカチオン重合体は、ポリアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン（ＤＥＡＥデキストラン）、ならびに１つ以上の第４アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体からなる基から選択された、親水性重合体である、
・すでに伝えた好ましい特徴に加え、膜の前記材料は滅菌後にゼロより大きい流動電位を有する、
・ユニットエレメントは、好ましくは以下のステップを備える製造プロセスによって得ることができる中空繊維である。
【００３８】
（ｉ）上で規定した材料を備える重合体溶液を調合すること、
（ｉｉ）前記成果物を２つの同心ノズルを有するダイを通じて押し出し、中空繊維の開口を形成するため内部ノズルで液体が注入される、且つその後ダイを離れるゲル繊維を熱機械的に処理する（例えば引き伸ばす）こと、及び、
（ｉｉｉ）上で規定したとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含む溶液を、滴下することによって、又は噴霧することによって、前記中空繊維の外面を処理すること。
【００３９】
・前記プロセスは、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する前記溶液により、前記中空繊維の内面を処理する追加のステップを備える。
【００４０】
・ユニットエレメントは、好ましくは以下のステップを備える製造プロセスによって得ることができるシートフィルムである。
【００４１】
（ｉ）上で規定した材料を備える重合体溶液を調合すること、
（ｉｉ）前記重合体溶液の濾過及び脱気の後に、回転する円筒上に細溝の形態を有するダイを通じて押し出すこと、及び
（ｉｉｉ）上で規定されたとおり、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、霧化する（または滴下する、または噴霧する）ことによって前記シートフィルムの外面を処理すること。
【００４２】
押し出しプロセス（ｉｉ）は、得られたフィルムを約３．５倍に引き伸ばすステップを備えることがある。
【００４３】
・前記プロセスは、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する溶液を、霧化する（又は滴下する、又は噴霧する）ことによって得られた前記シートフィルムの内面を処理する、追加のステップを備える。
【００４４】
本発明の好ましい一実施形態によると、本発明による半透膜は、以下の代替の、又は補足的な特徴を有する。
【００４５】
・中空繊維束を構成する中空繊維等、ユニットエレメントの集合からなる、
・シート膜を構成するシートフィルム等、ユニットエレメントの集合からなる。
【００４６】
負の電荷を帯びる半透膜は、膜の−３０μｅｑ／ｇに満たない総イオンキャパシティ、又は電荷を有することがある。
【００４７】
本発明による装置は、以下の代替の、又は補足的な特徴を有する。
【００４８】
・血液又は血漿等の液体の生体外処理にとって有益な前記濾過装置は、筐体内に据え付けられた半透膜によって分離される２つの隔室を備え、第１の内部隔室は血液又は血漿循環を目的とし且つ２つの通路を備える、且つ第２の外部隔室は濾過物循環を目的とし且つ１つ又は２つの通路を備え、両隔室はまた、
・（ｉ）上で規定した中空繊維束タイプの半透膜を含む前記装置の両隔室を分離する円筒形の仕切りを、又は、
・（ｉｉ）上で規定したシート膜タイプの半透膜を含む前記装置のタイトシールを、
適宜に形成することを目的とする、適切な粘着剤に基づく、埋め込み剤によって分離される。
【００４９】
筐体内に据え付けられた半透膜によって分離される２つの隔室を備える、血液又は血漿等の液体の生体外処理にとって有益な、本発明による前記装置を製造するプロセスであって、第１の内部隔室は血液又は血漿循環を目的とし且つ２つの通路を備え、且つ第２の外部隔室は濾過物循環を目的とし且つ１つ又は２つの通路を備え、両隔室はまた、緊密な仕切りを形成することを目的とする、埋め込み剤によって分離され、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する重合体溶液を、前記外部隔室の中で循環させるステップを備えることを特徴とする。
【００５０】
・本発明による装置を製造する前記プロセスはまた、少なくとも１つのカチオン重合体を、又は少なくとも１つの重合体がカチオン性である重合体の混合物を含有する重合体溶液を、外部隔室内での循環と同時に、又は同時にではなく、前記内部隔室内で循環させるステップを備える。
【００５１】
・前記プロセスは、前記重合体溶液を、隔室の内１つの一端から他端にかけて循環させ、次に同隔室の内部で循環方向を逆転させるステップを備える。
【００５２】
・前記プロセスはまた、前記重合体溶液を、隔室の内１つの一端から他端にかけて１つの循環方向で循環させるステップを備える。
【００５３】
・前記プロセスはまた、使用前に、前記膜の予備ヘパリン化の時に、又は据え付け後に、前記装置の洗浄中のヘパリン化ステップからなる、半透膜をヘパリン化するステップを備える。
【００５４】
・前記プロセスは、前記装置の製造後にガンマ放射線滅菌ステップを備える。
【００５５】
上で規定した処理装置の中にまだ挿入されていない半透膜を処理する、且つ完成装置を製造するプロセスと同じ処理ステップを備える、プロセスを検討することも可能である。
【００５６】
これより本発明を、これの好ましい実施形態の中で、添付の図面を参照しながら実施形態の例を用いて、より詳しく説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
図１は、腎不全を補うにあたり有益な血液生体外処理のための器具にあたる、本発明による装置を示す。
【００５８】
そのような器具は従来、半透膜によって分離された２つの隔室を備える。第１の隔室は、それぞれ動脈ラインと静脈ラインと呼ばれる、除去ラインと復帰ラインとを通じて患者の血管系へ接続されるべきものであり、他方第２の隔室は、新鮮な透析液の供給源に接続することができる入り口と、廃液排出ラインに接続された出口とを有する。
【００５９】
膜は、血液隔室から濾過物隔室に至る代謝最終生成物の拡散的及び／又は対流的移動に対応するものが選択される。
【００６０】
膜は、中空繊維やシートフィルム等のユニットエレメントから製造することができる。
【００６１】
例えば、シート膜透析器等の濾過装置は、複数の層に折り重ねられたシートフィルム細片を含む場合があり、全ての層の同じ側には分割板が挿入される（図２参照）。
【００６２】
図１から分かるように、本発明による濾過装置は中空繊維束（１）等の半透膜を備え、同中空繊維束は管状の筐体（２）の中に置かれ、同筐体（２）においてはこれがその両端にて円盤状の仕切り（３、４）によって固定されている。円盤状の仕切りは、繊維をまとめて拘束するためだけでなく、管状筐体（２）の中で密閉された隔室を区切るためのものであり、同密閉された隔室へは、筐体（２）の中心線に対して垂直な２つのノズル（５、６）を通じて到達できる。筐体（２）の各末端には、軸方向アクセスノズル（９、１０）を備えるエンドフィッティング（７、８）が取り付けられている。両ノズル（９、１０）は相称をなす。本発明による装置の血液隔室は、管状筐体（２）の対応する末端を、そして内側から中空繊維を取り囲む、各々の接着性の円盤（３、４）とエンドフィッティング（８、９）との間の内側空間である。濾過物隔室は、筐体（２）の中心線に対して垂直な両ノズル（５、６）を通じて到達でき、且つ中空繊維の外側を備える空間である。
【００６３】
本発明の範囲内にて、
好ましい膜形成材料として、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムとの共重合体がある。
【００６４】
本発明による表面処理に有用な好ましいカチオン重合体として、高分子ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）がある。
【００６５】
本発明の範囲内で有用な他のカチオン重合体として、ＤＥＡＥデキストラン等、大気温度で水によく溶ける親水性カチオン重合体と、１つ以上の第４アンモニウム基を含有する重合体及び共重合体とがある。
【００６６】
「重合体の混合物」は好ましくは、上で述べた少なくとも１つのカチオン重合体と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンジコル（ＰＥＧ）等、大気温度で水によく溶ける少なくとも１つの中性重合体との組み合わせからなる。
【００６７】
表面処理に用いる化合物が、平均分子量が好ましくは２５，０００ダルトン（ｕ）を上回る、より好ましくは１００，０００ダルトン（ｕ）を上回る、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）である場合、これは好ましくは以下の条件で調合される。
【００６８】
−ＰＥＩ濃度、０．０４ｇ／Ｌから２０ｇ／Ｌ
−媒体：水、グリセリン水、塩緩衝液、塩溶液
−ｐＨ：７から１２
−処理流量（本発明による濾過装置における循環による処理の場合：５０ｍｌ／分から５００ｍｌ／分）
噴霧による処理の場合、その噴霧流量は５から１００ｍｇ／ｍ２の間に含まれるであろう（ＰＥＩ濃度、０．１から３０ｇ／ｌ）。
【００６９】
−時間：１分から３０分
−閉又は開回路
−これらの条件下で、ＰＥＩの表面濃度は１ｍｇ／ｍ２から３０ｍｇ／ｍ２におよぶ
本発明の範囲内で、以下の試験、測定、及び／又は原則を用いて、本発明で開示される物の際立った性質が実証された。
【００７０】
残留又は遅延接触相の活性化を阻害する本発明の濾過装置の効率を明らかにするため、以下の試験を実施する。
【００７１】
本発明の意味において、表面にて負の電荷を帯びる膜と接触した時にカリクレイン（ＫＫ）の生成を誘導できる体液を調合する。この試験にとって有用な液体として、５％で希釈された、乏血小板ヒト血漿を使用することが可能である。本発明による装置の内部隔室の中で、２リットルの同液体を１００ｍｌ／分の流量にて閉回路内で循環させる。
【００７２】
従来の発色検定法を用いて、バイオジェニック（ＢＩＯＧＥＮＩＣ）により市販されている基体Ｓ２３０２から時間の経過に沿って採取された液体標本にて、血漿カリクレインを測定する。
【００７３】
こうして、従来技術に属する装置との比較により、本発明による装置においてカリクレインレベル（Ｕ．Ｋ．Ｋ／Ｌ）の時間（分）の経過にともなう増加を測定する。
【００７４】
（流動電位の測定）
質量組成が同じで、ただし異なる表面処理を受ける、膜を比較する上で、流動電位測定は有益である。
【００７５】
本発明の意味におけるユニットエレメントの、例えば中空繊維等の端子にまたがって、あるいは本発明の意味における膜の、特に０．０１Ｍ塩化ナトリウム溶液等の電解質が中で循環する平行な中空繊維の束の端子にまたがって、電位差を測定する。
【００７６】
この流動電位は、測定された電位差と、ユニットエレメント（繊維）又は繊維束（膜）の端子に印加される電圧差との比を表わす。これはμＶ／ｍｍＨｇで表される。
【００７７】
こうして、（表面で処理されない、又は血液と接触する面でのみ処理される）従来技術に属する装置との比較により、本発明による装置において流動電位を測定する。
【００７８】
（ヘパリン吸着キャパシティの測定）
５０００ＵＩの非分割ヘパリンを含有する１リットルの生理的血清を使用し、１５０ｍＬ／分の流量にて、内部隔室、「血液側」、開回路内での循環により、本発明による「２面」処理済み装置と従来技術に属する「血液側単一面」処理済み装置の洗浄の時に、ヘパリン吸着キャパシティを測定する。
【００７９】
本発明による装置と従来技術の装置とによるヘパリン吸着のキャパシティは、装置内で循環される液体でヘパリン濃度を判定することによって評価される（アンチＸａ検定法、ダイアグノスティカスタゴ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ）からのスタッチロムヘパリン（Ｓｔａｃｈｒｏｍ  ｈｅｐａｒｉｎ））。
【００８０】
これより本発明の物体の性質と特徴と利点とを、専ら参考のため提示する以下の非網羅的例の中で強調する。
【００８１】
（実施例）
（実施例１）
（シート膜を備える「２面」半透膜）
図２に図示された透析器の半透膜は、以下のステップを備えるプロセスに従って製造され且つ処理される。
【００８２】
・平行する血液隔室を形成する約５０のシートフィルム（２６）からなる本発明による「２面」透析器を達成するため、内面と外面とがあらかじめ処理されたシートフィルム（２６）の集合、血液との接触が見込まれる表面積は約１．５３ｍ２、
・１５０ｍＬ／分の流量による５分間の水循環、
・水中での濃度０．１８ｇ／Ｌ、水酸化ナトリウムにより１まで調整されたｐＨにて、ＢＡＳＦからのＰＥＩ  Ｐ限外濾過浄化によって得られる、平均分子量＞７５０，０００ダルトンの、ＰＥＩ溶液の調合、ＰＥＩ調合については、同じ出願者に帰属する仏国特許第２８０４３２８号も参照されたい、
・内部（２７）（「血液側」）及び外部（２８）（「透析物側」）隔室における、以下のとおりのＰＥＩ溶液循環。
【００８３】
−３００ｍＬ／分の流量、５分間。
【００８４】
・内部及び外部隔室の空気によるパージング：４００ｍｍＨｇの入り口圧力にて１分間、及び、
・約３０ｋＧｙでのガンマ放射線による滅菌。
【００８５】
ＰＥＩは、循環させる代わりに、プレート上に噴霧することもできる。
【００８６】
この例から提供される利点は特に、遅延接触相活性化の阻害である。
【００８７】
（実施例２）
（従来技術に従って処理された従来型濾過装置）
図１に図示された血液透析器／濾過器等の濾過装置は、図３に示すような中空繊維束タイプの膜から製造される。
【００８８】
（血液と接触する）内部隔室は、すなわちアクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムとの共重合体からなる、ガンブロ（ＧＡＭＢＲＯ）により参照番号「ＡＮ６９」（登録商標）にて市販されている半透膜から製造される、一連の製品により処理される。これらの製品は例えば、同じくガンブロ（ＧＡＭＢＲＯ）により市販されている「ネフラル（ＮＥＰＨＲＡＬ）」（登録商標）と呼ばれる透析器であり、ＡＮ６９膜を形成する中空繊維束に相当し、有効表面積は約１ｍ２から約２ｍ２の範囲におよぶ。これらの「ネフラル（ＮＥＰＨＲＡＬ）」透析器は、２２０から２８０ｍｍの長さ、約２２０μｍの内径、及び約４２μｍの厚みを有する中空繊維を装備する。処理プロセスは以下のステップを備える。
【００８９】
・１５０ｍＬ／分の流量による５分間の水循環、
・前の例と同じく、０．１８ｇ／Ｌの水中での濃度にて、そして水酸化ナトリウムにより１１まで調整されたｐＨにて、
・図１に示す装置の内部（１）（「血液側」）隔室における、以下のとおりのＰＥＩ溶液循環、
−３００ｍＬ／分の流量、２．５分、方向１、
−３００ｍＬ／分の流量、２．５分、方向２、
・内部隔室（１）の空気によるパージング：４００ｍｍＨｇの入り口圧力にて１分間、及び、
・約３０ｋＧｙでのガンマ放射線による滅菌。
【００９０】
（結果）
（流動電位の測定）
ネフラルＸＴ（ＮＥＰＨＲＡＬ  ＸＴ）（コントロール）と呼ばれる「血液側」未処理透析器の流動電位は−２０±２μＶ／ｍｍＨｇであり、他方、実施例３で説明したとおり「血液側で」従来技術のプロセスに従い処理された、ネフラル（ＮＥＰＨＲＡＬ）３００、４００、及び５００シリーズの透析器の流動電位は、ガンマ放射線による滅菌の後−５±２μＶ／ｍｍＨｇである。
【００９１】
（接触相活性化の測定）
図４から分かるように、接触相の活性化は、最初の２時間中の処理時間の関数として生成されるカリクレインの濃度により定量的に測定される。これは使用される数台のネフラル（ＮＥＰＨＲＡＬ）透析器に当てはまる（Ｎ３００ＳＴ、Ｎ４００ＳＴ、及びＮ５００ＳＴに及び、これらのシリーズ番号は分類番号の後ろに示されている）。
【００９２】
上で述べたとおり、最初の２０分より後に起こるため、接触相の活性化は遅延されるが、ただしこれは、例えばドナー血液の性質等いくつかのパラメータに左右されるため、常にそうなるとは限らない。
【００９３】
この遅延接触相活性化は、患者に及ぶ影響の点で、即時の活性化ほど量的に重大ではない。事実、生成される生成カリクレインの濃度は、約１０単位に等しい。
【００９４】
よってこの例は、従来技術による中空繊維透析器における遅延接触相活性化を例証するものである。
【００９５】
（実施例３）
（本発明による「２面」濾過装置）
滅菌ステップを除き、例２で用いたものと同じ製品が同じ処理を受け、次に処理は以下のとおりに続く。
【００９６】
・水中での濃度０．１８ｇ／Ｌ、水酸化ナトリウムにより１１まで調整されたｐＨにて、図３に示す装置の外部隔室（「透析物側」）における上記のとおりのＰＥＩ溶液による処理、
・３００ｍＬ／分の流量、５分間、
・４００ｍｍＨｇの圧力にて外部隔室の空気による１分間のパージング、及び、
・約３０ｋＧｙによるガンマ放射線による滅菌。
【００９７】
滅菌後にもたらされる本発明による「２面」装置は、以下の際だった性質によって特徴づけられる。
【００９８】
・ガンマ放射線による滅菌の後の、＋５±２μＶ／ｍｍＨｇの流動電位、
・接触相の残留及び遅延活性化の完全阻害（図５に示すとおり）、実際、たとえ２時間の処理の後でさえ、カリクレイン生成はもはや観察されない、
・ヘパリン吸着キャパシティの向上（図６に示すとおり）。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】血液生体外処理のための、血液透析器／血液濾過器タイプの「２面」の本発明による濾過装置を示す図である。
【図２】ユニットエレメント、すなわちシートフィルムからなるシート膜タイプの、本発明による半透膜を示す図である。
【図３】中空繊維束を形成するため、ユニットエレメント、すなわち中空繊維から組み立てられた、本発明による半透膜を示す図である。
【図４】接触相活性化の測定結果と、従来技術によるプロセスによって内部隔室が処理された一連の濾過装置の残留・遅延活性化の結果を示す図である。
【図５】接触相活性化の測定結果と、従来技術によるプロセスとの比較により内部・外部隔室が本発明に従い処理された、本発明による一連の「２面」濾過装置のかかる阻害残留・遅延活性化の結果を示す図である。
【図６】従来技術に従い処理された装置に関し、本発明による一連の濾過装置のヘパリン吸着キャパシティを示す図である。
【図１】
2007503862.tif 000003
【図２】
2007503862.tif 000004
【図３】
2007503862.tif 000005
【図４】
2007503862.tif 000006
【図５】
2007503862.tif 000007
【図６】
2007503862.tif 000008
【国際調査報告】
2007503862.tif 000009
2007503862.tif 000010