(57)【要約】構造式（Ｉ）の新規化合物が開示される。カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターとして、これらの化合物は、ＣＢ１受容体によって媒介される疾患の治療、予防、および抑制に有用である。したがって、本発明の化合物は、精神病、記憶欠損、認知の障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性の障害（たとえば、多発性硬化症、ギラン‐バレー症候群、およびウイルス性脳炎の炎症性の後遺症）、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、および精神分裂症の治療、予防、並びに抑制に有用である。また、本化合物は、物質乱用障害の治療のために、特にアヘン剤、アルコール、およびニコチンに有用である。また、本化合物は、これと関連する過剰の摂食および合併症と関連する肥満治療、または摂食障害のために有用である。
2007519631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びにこれらの全ての塩、溶媒和化合物、光学異性体および幾何異性体、並びに結晶形
【化１】
2007519631.tif 000309
式Ｉ
式中：
【化２】
2007519631.tif 000310
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化３】
2007519631.tif 000311
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、ヘテロシクリルで置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）アルキルまたはアセチルで任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル
（ｄ）アルキルまたはハロアルキル、
（ｅ）独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、任意に置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
【化４】
2007519631.tif 000312
（ｇ）任意に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたアリール、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール：
【化５】
2007519631.tif 000313
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、並びに、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および任意にアルキル、アセチル、またはアリールでＮ置換されたピペリジニル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化６】
2007519631.tif 000314
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、置換されたアルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化７】
2007519631.tif 000315
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化８】
2007519631.tif 000316
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化９】
2007519631.tif 000317
（ｇ）
【化１０】
2007519631.tif 000318
からなる群より選択されるアリールアルキル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化１１】
2007519631.tif 000319
【化１２】
2007519631.tif 000320
は、以下からなる群より選択される複素環式環であり、
【化１３】
2007519631.tif 000321
Ｒ4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、およびアリールオキシから選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロ、ジハロ、オキソ、アリール、ハロアリール−ＣＨ2−、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、
【化１４】
2007519631.tif 000322
、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｒ11は、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ12は、水素またはアリールであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、
Ｒ14は、水素、アルキル、アリール、またはアシルであり、
Ｒaは、水素、アルコキシカルボニル、またはハロフェニルであり、
Ｒbは、水素、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロピリジニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノチオカルボニルであり、並びに、
Ｒcは、水素またはアルキルであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、および、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
以外であることを条件とする。
【請求項２】
式Ｉの化合物、並びにこれらの全ての光学異性体および幾何異性体、および結晶形
【化１５】
2007519631.tif 000323
式Ｉ
式中：
【化１６】
2007519631.tif 000324
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化１７】
2007519631.tif 000325
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、ヘテロシクリルで置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）任意に、アルキルまたはアセチルで置換されたヘテロシクリルカルボニル、
（ｄ）アルキルまたはハロアルキル、
（ｅ）任意に、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化１８】
2007519631.tif 000326
（ｇ）任意に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアリール、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール、
【化１９】
2007519631.tif 000327
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、および、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および任意にアルキル、アセチル、またはアリールでＮ置換されたピペリジニル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化２０】
2007519631.tif 000328
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
【化２１】
2007519631.tif 000329
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化２２】
2007519631.tif 000330
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化２３】
2007519631.tif 000331
（ｇ）
【化２４】
2007519631.tif 000332
からなる群より選択されるアリールアルキル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化２５】
2007519631.tif 000333
【化２６】
2007519631.tif 000334
は、
以下からなる群より選択される複素環式環、
【化２７】
2007519631.tif 000335
Ｒ4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、およびアリールオキシか選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロ、ジハロ、オキソ、アリール、ハロアリール−ＣＨ2−、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、
【化２８】
2007519631.tif 000336
、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｒ11は、水素、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ12は、水素またはアリールであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、
Ｒ14は、水素、アルキル、アリール、またはアシルであり、
Ｒaは、水素、アルコキシカルボニル、またはハロフェニルであり、
Ｒbは、水素、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロピリジニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノチオカルボニルであり、並びに、
Ｒcは、水素またはアルキルであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、および、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン以外であることを条件とする。
【請求項３】
請求項１または請求項２の化合物であって、
式中、
【化２９】
2007519631.tif 000337
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化３０】
2007519631.tif 000338
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロシクリルで任意に置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）アルキルまたはアセチルで任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル、
（ｄ）メチル、プロピル、ｔ−ブチル、またはトリフルオロメチル、
（ｅ）オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロまたはメチルで任意に置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化３１】
2007519631.tif 000339
（ｇ）ハロ、メチル、メトキシ、シアノまたはジメチルアミノで任意に置換されたフェニル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール、
【化３２】
2007519631.tif 000340
Ｒ2は、水素、メチル、エチルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、並びに、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロピラニル、およびＮ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化３３】
2007519631.tif 000341
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される１つまたは２つの置換基で置換された（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化３４】
2007519631.tif 000342
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化３５】
2007519631.tif 000343
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化３６】
2007519631.tif 000344
（ｇ）
【化３７】
2007519631.tif 000345
であるアリールアルキル、並びに
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化３８】
2007519631.tif 000346
【化３９】
2007519631.tif 000347
は、以下からなる群より選択される複素環式環であり、
【化４０】
2007519631.tif 000348
Ｒ4は、水素、フェニル、フルオロフェニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはメトキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、または（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、フルオロ、ジフルオロ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、
【化４１】
2007519631.tif 000349
、または（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ10は、水素またはアルキルであり、
Ｒ11は、水素またはアルキルであり、
Ｒ12は、水素またはフェニルであり、
Ｒ13は、水素またはメチルであり、
Ｒ14は、水素、メチル、フェニル、またはアセチルであり、
Ｒaは、水素、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはフルオロフェニルであり、並びに、
Ｒbは、水素、メトキシ、フェニル、フェニルアルキル、フルオロフェニルアルキル、フルオロフェニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、ピリミジニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノチオカルボニルである化合物。
【請求項４】
請求項１、２、または３記載の化合物であって、
式中、
【化４２】
2007519631.tif 000350
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環である化合物、
【化４３】
2007519631.tif 000351
。
【請求項５】
請求項１、２、３、または４記載の化合物であって、
式中、
【化４４】
2007519631.tif 000352
は、
【化４５】
2007519631.tif 000353
である化合物。
【請求項６】
請求項１、２、３、または４記載の化合物であって、
式中、
【化４６】
2007519631.tif 000354
は、
【化４７】
2007519631.tif 000355
である化合物。
【請求項７】
請求項４、５、または６記載の化合物であって、式中、Ｒ1は、任意に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたアリールである化合物。
【請求項８】
請求項７記載の化合物であって、式中、Ｒ1は、フェニルである化合物。
【請求項９】
請求項４、５、または６記載の化合物であって、式中、Ｒ1は、任意に、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキルである化合物。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物であって、式中、Ｒ1は、シクロペンチルである化合物。
【請求項１１】
請求項４、５、または６であって、式中Ｒ1の化合物は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルである化合物、
【化４８】
2007519631.tif 000356
。
【請求項１２】
請求項１１記載の化合物であって、式中、Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イルである化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキルである化合物、
【化４９】
2007519631.tif 000357
。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５０】
2007519631.tif 000358
である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルである化合物、
【化５１】
2007519631.tif 000359
。
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５２】
2007519631.tif 000360
である化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキルである化合物、
【化５３】
2007519631.tif 000361
。
【請求項１８】
請求項１７記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５４】
2007519631.tif 000362
である化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアルキルである化合物。
【請求項２０】
請求項１９記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５５】
2007519631.tif 000363
である化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるアリールアルキルである化合物、
【化５６】
2007519631.tif 000364
。
【請求項２２】
請求項２１記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５７】
2007519631.tif 000365
である化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキルである化合物、
【化５８】
2007519631.tif 000366
。
【請求項２４】
請求項２３記載の化合物であって、式中、Ｒ3は、
【化５９】
2007519631.tif 000367
である化合物。
【請求項２５】
化合物が、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド、
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド、
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド、
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、または、
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
である、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドである、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
ＣＢ−１受容体刺激を拮抗するために有効な量の請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物または［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、もしくは［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２８】
ＣＢ−１受容体を介したエンドカンナビノイド神経伝達を減少させるために有効な量の請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物または［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、もしくは［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物または［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、もしくは［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項３０】
ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して、請求項２７、２８、または２９のいずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
哺乳類がヒトである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
症状が、過剰の摂食と関連する精神病、記憶欠損、認知障害、片頭痛、神経障害、ニューロ炎症性障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、うつ病、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質乱用障害、肥満症、または摂食障害である、請求項３０または請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
症状が肥満症である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
治療に使用するための、式（Ｉ）の請求項１の化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン。
【請求項３５】
ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンの使用。
【請求項３６】
症状が、過剰の摂食と関連する精神病、記憶欠損、認知障害、片頭痛、神経障害、ニューロ炎症性の障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、うつ病、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質乱用障害、肥満症、または摂食障害である、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
症状が肥満症である、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
過剰の摂食と関連する精神病、記憶欠損、認知の障害、片頭痛、神経障害、ニューロ炎症性障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、うつ病、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質乱用障害、肥満症、および摂食障害からなる群より選択される症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して請求項１−２６のいずれか１項記載の化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを投与することを含む方法。
【請求項３９】
症状が肥満症である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
式（ＩＩａ）の化合物、
【化６０】
2007519631.tif 000368
式中、
Ｙは、ハロゲン、シクロペンチル、またはシクロペント−１−エニルであり、およびＲ17はアルキルである。
【請求項４１】
Ｙがヨウ素である、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ17がメチルである、請求項４０または請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙがシクロペント−１−エニルである、請求項４０または請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙがシクロペンチルである、請求項４０または請求項４２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
マリファナ（アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）Ｌ．）およびその誘導体は、何世紀もの間医薬およびレクリエーション目的のために使用されてきた。マリファナおよびハシッシュの主要な活性成分は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）であることが決定されている。詳細な研究により、Δ9−ＴＨＣおよびカンナビノイドファミリーのその他のメンバーの生物作用は、ＣＢ1およびＣＢ2と呼ばれる２つのＧタンパク質結合受容体を介して生じることが明らかになった。ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系および末梢の神経系において、およびより狭い範囲のいくつかの末梢器官において見いだされる。ＣＢ2受容体は、主にリンパ組織および細胞に見いだされる。アラキドン酸に由来するカンナビノイド受容体に対する３つの内因性リガンドが同定された（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロールエーテル）。それぞれ、鎮静剤、低体温症、腸管不動、抗侵害受容、無痛、カタレプシ、抗嘔吐、および食欲刺激を含むΔ9−ＴＨＣと同様の活性をもつアゴニストである。
【０００２】
Δ9−ＴＨＣに対する過剰の曝露により、過食、精神病、低体温症、記憶喪失、および鎮静を生じうる。カンナビノイド受容体に特異的な合成リガンドが開発されており、カンナビノイド受容体の特性付けの助けとなった：ＣＰ５５，９４０  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９８８，  ２４７，  １０４６−１０５１）；  ＷＩＮ５５２１２−２  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９３，  ２６４，  １３５２−１３６３）；  ＳＲ１４１７１６Ａ  （ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５０，  ２４０−  ２４４；  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９９５，  ５６，  １９４１−１９４７）；およびＳＲ１４４５２８  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９９，  ２８８，  ５８２−５８９）。カンナビノイド受容体についての薬理学および治療的潜在性が概説されている（Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９８，  ８，  ３０１−３１３；  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ａ．  Ｄｏｈｅｒｔｙ，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ  １９９９，  Ｖｏｌ．  ３４，  １９９−２０８；  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，  １０，  １５２９−１５３８；  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ．  Ｓｃｉ．  ２０００，  ２１，  ２１８−２２４）。インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして特徴づけられる少なくとも１つのＣＢ1モジュレーター、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）が、摂食障害の治療のための臨床試験中である。
【０００３】
これまでに、ＣＢ1モジュレーターのいくつかのクラスが公知である。米国特許第５，６２４，９４１号および第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ公開番号国際公開公報第９８／４３６３６号および国際公開公報第９８／４３６３５号、および欧州特許出願第ＥＰ−６５８５４６号は、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換されたピラゾールを開示する。また、ＰＣＴ公開番号国際公開公報第９８／３１２２７号および国際公開公報第９８／４１５１９号は、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換されたピラゾールを開示する。ＰＣＴ公開番号国際公開公報第９８／３７０６１号、国際公開公報第００／１０９６７号、および国際公開公報第００／１０９６８号は、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミドを開示する。ＰＣＴ公開番号国際公開公報第９７／２９０７９号および国際公開公報第９９／０２４９９号は、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアルコキシ−イソインドロンおよびアルコキシ−キノロンを開示する。米国特許第５，５３２，２３７号は、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体を開示する。米国特許第４，９７３，５８７号、米国特許第５，０１３，８３７号、米国特許第５，０８１，１２２号、米国特許第５，１１２，８２０号、および米国特許第５，２９２，７３６は号、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアミノアルキルインドール誘導体を開示する。ＰＣＴ公開番号国際公開公報第０３／０２７０７６号は、ＣＢ1アゴニスト、ＣＢ1部分アゴニスト、またはＣＢ1アンタゴニスト活性を有する１Ｈ−イミダゾール誘導体を開示する。ＰＣＴ公開番号国際公開公報第０３／０２６６４８号は、強力なＣＢ1−アンタゴニスト活性を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示する。米国公開第ＵＳ２００３／０１１４４９５号は、カンナビノイド受容体モジュレーターとして置換されたイミダゾールを開示する。米国公開第ＵＳ２００３／０１１９８１０号は、ＣＢ1受容体に対して高い親和性を有する３−アミノアゼチジン誘導体を含む薬学的組成物を開示する。
【０００４】
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノンＲＮ  ４３９１２８−７５−３、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン４−イル−メタノンＲＮ３９４２２８−８３−２、および［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノンＲＮ  ３９４２２８−８５−４は、ＣＡデータベースにおいて見いだされる。
【０００５】
さらに、ヒト医薬として使用するための、適切な薬物動態学的および薬力学的な特質を有する強力な低分子量ＣＢ1モジュレーターに対する要求が残っている。
【０００６】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物、並びにこれらの全ての塩、溶媒和化合物、光学異性体および幾何異性体、および結晶形を提供する：
【化１】
2007519631.tif 000003
式Ｉ
式中：
【化２】
2007519631.tif 000004
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化３】
2007519631.tif 000005
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、ヘテロシクリルで置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）アルキルまたはアセチルで任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル
（ｄ）アルキルまたはハロアルキル、
（ｅ）独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、任意に置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
【化４】
2007519631.tif 000006
（ｇ）任意に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたアリール、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール：
【化５】
2007519631.tif 000007
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、並びに、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および任意にアルキル、アセチル、またはアリールでＮ置換されたピペリジニル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化６】
2007519631.tif 000008
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、置換されたアルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化７】
2007519631.tif 000009
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化８】
2007519631.tif 000010
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化９】
2007519631.tif 000011
（ｇ）
【化１０】
2007519631.tif 000012
からなる群より選択されるアリールアルキル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化１１】
2007519631.tif 000013
【化１２】
2007519631.tif 000014
は、以下からなる群より選択される複素環式環であり、
【化１３】
2007519631.tif 000015
Ｒ4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、およびアリールオキシから選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロ、ジハロ、オキソ、アリール、ハロアリールアルキル、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、
【化１４】
2007519631.tif 000016
、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｒ11は、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ12は、水素またはアリールであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、
Ｒ14は、水素、アルキル、アリール、またはアシルであり、
Ｒaは、水素、アルコキシカルボニル、またはハロフェニルであり、
Ｒbは、水素、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロピリジニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノチオカルボニルであり、並びに、
Ｒcは、水素またはアルキルであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、および、
［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
以外であることを条件とする。
【０００７】
好ましい態様において、
【化１５】
2007519631.tif 000017
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化１６】
2007519631.tif 000018
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロシクリルで任意に置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）アルキルまたはアセチルで任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル、
（ｄ）メチル、プロピル、ｔ−ブチル、またはトリフルオロメチル、
（ｅ）オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロまたはメチルで任意に置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化１７】
2007519631.tif 000019
（ｇ）ハロ、メチル、メトキシ、シアノまたはジメチルアミノで任意に置換されたフェニル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール、
【化１８】
2007519631.tif 000020
Ｒ2は、水素、メチル、エチルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、並びに、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロピラニル、およびＮ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化１９】
2007519631.tif 000021
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される１つまたは２つの置換基で置換された（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化２０】
2007519631.tif 000022
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化２１】
2007519631.tif 000023
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化２２】
2007519631.tif 000024
（ｇ）
【化２３】
2007519631.tif 000025
であるアリールアルキル、並びに
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化２４】
2007519631.tif 000026
並びに
【化２５】
2007519631.tif 000027
は、以下からなる群より選択される複素環式環であり、
【化２６】
2007519631.tif 000028
Ｒ4は、水素、フェニル、フルオロフェニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはメトキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、または（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、フルオロ、ジフルオロ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、
【化２７】
2007519631.tif 000029
、または（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ10は、水素またはアルキルであり、
Ｒ11は、水素またはアルキルであり、
Ｒ12は、水素またはフェニルであり、
Ｒ13は、水素またはメチルであり、
Ｒ14は、水素、メチル、フェニル、またはアセチルであり、
Ｒaは、水素、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはフルオロフェニルであり、並びに、
Ｒbは、水素、メトキシ、フェニル、フェニルアルキル、フルオロフェニルアルキル、フルオロフェニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、ピリミジニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノチオカルボニルである化合物。
【０００８】
もう一つの好ましい態様において、
【化２８】
2007519631.tif 000030
は、以下からなる群より選択される：
【化２９】
2007519631.tif 000031
。
【０００９】
もう一つの好ましい態様において、
【化３０】
2007519631.tif 000032
は、
【化３１】
2007519631.tif 000033
である。
【００１０】
もう一つの好ましい態様において、
【化３２】
2007519631.tif 000034
は、
【化３３】
2007519631.tif 000035
である。
【００１１】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ1は、任意にハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたアリールである。より好ましくは、Ｒ1は、フェニルである。
【００１２】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ1は、任意に、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ1は、シクロペンチルである。
【００１３】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ1は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルである：
【化３４】
2007519631.tif 000036
。
より好ましくは、Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１４】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキルである：
【化３５】
2007519631.tif 000037
。
より好ましくは、Ｒ3は、
【化３６】
2007519631.tif 000038
である。
【００１５】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルである：
【化３７】
2007519631.tif 000039
。
より好ましくは、Ｒ3は、
【化３８】
2007519631.tif 000040
である。
【００１６】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキルである：
【化３９】
2007519631.tif 000041
。
より好ましくは、Ｒ3は、
【化４０】
2007519631.tif 000042
である。
【００１７】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ3は、
【化４１】
2007519631.tif 000043
である。
【００１８】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるアリールアルキルである：
【化４２】
2007519631.tif 000044
。
より好ましくは、Ｒ3は、
【化４３】
2007519631.tif 000045
である。
【００１９】
もう一つの好ましい態様において、Ｒ3は、以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキルである：
【化４４】
2007519631.tif 000046
。
より好ましくは、Ｒ3は、
【化４５】
2007519631.tif 000047
である。
【００２０】
もう一つの好ましい態様において、本発明は、式Ｉの化合物、およびこれらの全ての光学異性体および幾何異性体、並びに結晶形を提供する：
【化４６】
2007519631.tif 000048
式Ｉ
式中：
【化４７】
2007519631.tif 000049
は、以下からなる群より選択される６，５−二環式環であり、
【化４８】
2007519631.tif 000050
Ｒ1は、以下からなる群より選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、ヘテロシクリルで置換されたアルキルカルボニル、
（ｃ）アルキルまたはアセチルで任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル
（ｄ）アルキルまたはハロアルキル、
（ｅ）独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、任意に置換されたシクロアルキル、
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
【化４９】
2007519631.tif 000051
（ｇ）任意に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたアリール、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリール：
【化５０】
2007519631.tif 000052
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ1およびこれらが付着される炭素と共に、以下からなる群より選択される飽和した環置換基を形成し、
（ａ）シクロアルキル、並びに、
（ｂ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル：
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および任意にアルキル、アセチル、またはアリールでＮ置換されたピペリジニル、
Ｘは、−ＮＲ13Ｒ3または
【化５１】
2007519631.tif 000053
であり、
Ｒ3は、以下からなる群より選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で、置換されたアルキル、
（ｃ）任意に、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリル、
【化５２】
2007519631.tif 000054
（ｅ）以下からなる群より選択されるシクロアルキルアルキル、
【化５３】
2007519631.tif 000055
（ｆ）以下からなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル、
【化５４】
2007519631.tif 000056
（ｇ）
【化５５】
2007519631.tif 000057
からなる群より選択されるアリールアルキル、並びに、
（ｈ）以下からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル、
【化５６】
2007519631.tif 000058
【化５７】
2007519631.tif 000059
は、以下からなる群より選択される複素環式環であり、
【化５８】
2007519631.tif 000060
Ｒ4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、およびアリールオキシから選択され、
Ｒ8は、水素、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アリール、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロ、ジハロ、オキソ、アリール、ハロアリール−ＣＨ2−、ピリジニル、アルキル−ＳＯ2−Ｏ−、Ｒa−ＮＨ−、Ｒb−ＮＨ−ＣＨ2−、アリールアルキル、
【化５９】
2007519631.tif 000061
、またはＲc2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｒ11は、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ12は、水素またはアリールであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、
Ｒ14は、水素、アルキル、アリール、またはアシルであり、
Ｒaは、水素、アルコキシカルボニル、またはハロフェニルであり、
Ｒbは、水素、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロピリジニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノチオカルボニルであり、並びに、
Ｒcは、水素またはアルキルであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、および、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、以外であることを条件とする。
【００２１】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を拮抗するために有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を拮抗するために有効な量の式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、または［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体を介したエンドカンナビノイド神経伝達を減少させるために有効な量の式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２４】
もう一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２５】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して、式Ｉの化合物、またはＣＢ−１受容体刺激を拮抗するため、もしくはエンドカンナビノイド神経伝達を減少させるために有効な量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、もしくは賦形剤とを投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能な症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して、式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、および［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンからなる群より選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して、ＣＢ−１受容体刺激を拮抗するため、またはエンドカンナビノイド神経伝達を減少させるために有効な量の式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、および［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
もう一つの局面において、本発明は、治療に使用するための、式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを提供する。
【００２９】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３０】
もう一つの局面において、本発明は、ＣＢ−１受容体刺激を減少させることによって治療可能である症状を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンの使用を提供する。
【００３１】
もう一つの局面において、本発明は、過剰の摂食と関連する精神病、記憶欠損、認知障害、片頭痛、神経障害、ニューロ炎症性の障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、うつ病、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質乱用障害、肥満症、および摂食障害からなる群より選択される症状を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して、式Ｉの化合物、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、または［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを投与することを含む方法を提供する。より好ましくは、症状は、肥満症である。
【００３２】
好ましい態様において、ＣＢ−１受容体刺激を減少することによって治療可能である症状は、過剰の摂食と関連する精神病、記憶欠損、認知障害、片頭痛、神経障害、ニューロ炎症性の障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、うつ病、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質乱用障害、肥満症、または摂食障害である。より好ましくは、症状は、肥満症である。
【００３３】
もう一つの好ましい態様において、治療される哺乳類は、ヒトである。もう一つの局面において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物を提供する：
【化６０】
2007519631.tif 000062
式中、
Ｙは、ハロゲン、シクロペント−１−エニル、またはシクロペンチルであり、および、Ｒ17はアルキルである。
【００３４】
上で論議した局面および態様、並びに後述する実施例の全ての組み合わせが認識され、本発明によって包含されることが想定される。加えて、本明細書に記載した全ての実施例は、例証の目的のためにあり、いかなる形であれ本発明の範囲を狭めることを企図するというわけではない。
【００３５】
発明の詳述
上記、および本発明の説明の全体にわたって使用されるとおり、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが、理解されるであろう：
【００３６】
「アシル」は、アルキルカルボニル（すなわち、アルキル基が本明細書に記載したとおりであるアルキル−ＣＯ−）またはヘテロシクリルカルボニル（すなわち、ヘテロシクリルが本明細書に記載したとおりであるヘテロシクリル−ＣＯ−（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ−ＣＯ−））を意味する。好ましいアシルは、低級アルキル（たとえば、アセチル）を含む。
【００３７】
「アルコキシ」は、アルキル基が本明細書に記載したとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、Ｉ−プロポキシ、およびｎ−ブトキシを含む。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が本明細書に定義されているとおりであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖状または分枝の、鎖に１〜６炭素原子を有していてもよい飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に１〜４炭素原子を有する。たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル。
【００４０】
「アルキルアミノ」は、アルキル基が本明細書に記載されたとりであるアルキル−ＮＨ−基を意味する。
【００４１】
「アルキルカルボニル」は、アルキル基が本明細書に記載されたとおりであるアルキル−ＣＯ−基を意味する。
【００４２】
「アルキルチオ」は、アルキル基が本明細書に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。例示的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、Ｉ−プロピルチオ、およびｎ−ブチルチオチオを含む。
【００４３】
「アリール」は、６〜約１０炭素原子の芳香族単環式または二環式の環系を意味する。例示的なアリール基は、フェニル並びに１−および２−ナフチルを含む。
【００４４】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル基が本明細書に定義したとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。
【００４５】
「アリールオキシ」は、アリール基が本明細書に定義したとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。例示的な基は、フェノキシおよびナフチルオキシを含む、。
【００４６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール基が本明細書に定義したとおりであるアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。例示的なアリールオキシカルボニル基は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。
【００４７】
「アリールチオ」は、アリール基が本明細書に記載されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。例示的なアリールチオ基は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。
【００４８】
「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（すなわち、カルボン酸）基を意味する。
【００４９】
「シクロアルキル」は、完全に飽和した、約３〜約６炭素原子の単環状炭素系を意味する。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基およびアルキル基が本明細書に定義したとおりであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」は、アルキル基が本明細書に定義したとおりである（アルキル）2−Ｎ−基を意味する。２つのアルキル基は、同じか、または異なることもできることが理解される。
【００５２】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、アルキル基が本明細書に定義したとおりである（アルキル）2−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。２つのアルキル基は、同じか、または異なることもできることが理解される。
【００５３】
「ジアルキルアミノチオカルボニル」は、ジアルキルアミノ基が本明細書に定義したとおりであるジアルキルアミノ−Ｃ（Ｓ）−基を意味する。２つのアルキル基は、同じか、または異なることもできることが理解される。
【００５４】
「有効な量」は、所望の治療的な効果を生じるのに有効な、本発明に従った化合物／組成物の量を意味する。
【００５５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロは、フルオロである。
【００５６】
本明細書に記載した「ハロアルキル」は、本明細書に記載した１〜６ハロ基で置換されているアルキル基をいう。好ましいハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イルなどのフルオロアルキルを含む。
【００５７】
本明細書に記載した「ハロアルコキシ」は、本明細書に記載した１〜６ハロ基で置換されているアルコキシ基をいう。好ましいハロアルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどのフルオロアルキルを含む。
【００５８】
本明細書に記載した「ハロアリール」は、本明細書に記載したハロゲンによって置換されているアリール基をいう。
【００５９】
本明細書に記載した「ハロアリールアルキル」は、本明細書に記載したハロアリール基によって置換されているアルキル基をいう。
【００６０】
「ハロフェニル」は、本明細書に記載したハロゲンによって置換されているフェニル基をいう。
【００６１】
本明細書に記載した「ハロフェニルアルキル」は、本明細書に記載したハロフェニル基によって置換されているアルキル基をいう。
【００６２】
「ハロピリジニル」は、本明細書に記載したハロゲン基によって置換されているピリジニル基をいう。
【００６３】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が本明細書に記載したとおりであるヘテロアリール−ＣＯ−基を意味する。例示的な基は、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−および２−ナフトイル、並びにピリジノイルを含む。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、環原子の１つまたは２つが炭素以外（たとえば、窒素、酸素、または硫黄）のヘテロ元素であり、かつ残りの環原子が炭素である約５〜１０環原子の単環式または二環式の完全に飽和していない環系を意味する。好ましい環サイズは、５〜６環原子を含む。例示的なヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、およびイソキノリニルを含む。
【００６５】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が本明細書に記載したとおりであるヘテロアリール−アルキル−を意味する。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、環原子の１つまたは２つが炭素以外（たとえば、窒素、酸素または硫黄）のヘテロ元素であり、かつ残りの環原子が炭素である約３〜約７環原子の単環式の完全に飽和した環系を意味する。ヘテロシクリル基は、任意に、たとえばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アシル、特にメチル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。例示的なヘテロシクリル環は、たとえばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含む。
【００６７】
「ヘテロシクリアルキル」は、ヘテロシクリル基が本明細書に記載したとおりであるヘテロシクリ−アルキル−を意味する。
【００６８】
「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである、本明細書に定義したとおりの溶媒和化合物を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が本明細書に記載したとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。
【００７０】
「肥満症」は、哺乳類が、少なくとも２５．９の肥満度指数（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ：ＢＭＩ）（身長二乗（ｋｇ／ｍ2）あたりの体重として算出される）を有することによる症状をいう。従来法では、正常な重量である人は、１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。
【００７１】
「フェニルアルキル」は、フェニル基によって置換されている本明細書に記載したアルキル基をいう。
【００７２】
「塩」という用語は、本明細書に定義したとおりの薬学的に許容される塩をいう。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の中で比較的無毒の、無機および有機酸付加塩、並びに塩基付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製することができる。特に、酸付加塩は、別々の適切な有機または無機酸とその遊離塩基型の精製された化合物を反応させて、こうして形成される塩を単離することによって調製することができる。例示的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌｔａｒｔｒａｔｅｓ）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、およびキニン酸ラウリルスルホン酸塩などを含む。たとえば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９  （１９７７）を参照されたい（これは、参照として本明細書に組み入れられる）。また、塩基付加塩は、その酸をつくる精製された化合物を別の適切な有機または無機塩基と反応させて、こうして形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属およびアミン塩を含む。適切な金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩を含む。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基度を有するアミンから調製され、好ましくは、これらが医療用に低毒性および許容性であるために、医薬品化学において頻繁に使用される、アミンたとえば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、たとえばリジンおよびアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミンなどを含む。
【００７４】
（肥満症の）「予防」は、肥満症状の発症前に治療が施される場合、生じる肥満症を防止することをいう。さらに、治療がすでに肥満の被検者で開始される場合は、このような治療により、たとえば動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚科学な障害、高血圧症、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症などの肥満症の医学的後遺症を防止すること、または進行を防止することが期待される。
【００７５】
「溶媒和化合物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある例では、溶媒和化合物は、たとえば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれるときに単離することができる。「溶媒和化合物」は、溶液相および分離できる溶媒和化合物を包含する。例示的な溶媒和化合物は、水和物、エタノラート、メタノラート等を含む。
【００７６】
「物質乱用障害」は、生理学的依存性を伴った、もしくは伴わない物質依存性または乱用を含む。これらの障害と関連する物質は、以下のとおりである。アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、催眠鎮静薬またはベンゾジアゼピン、およびその他の（または未知の）物質、並びに上記の全ての組み合わせ。特に、「物質乱用障害」という用語は、知覚障害を伴った、または伴わないアルコール禁断；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断；コカイン禁断；ニコチン禁断；オピオイド禁断；知覚障害を伴った、もしくは伴わない鎮静剤、催眠薬、または不安緩解の禁断；鎮静剤、催眠薬、または不安緩解の禁断譫妄；およびその他の物質の禁断症状などの禁断障害を含む。ニコチン禁断の治療についての言及は、禁煙と関連する徴候の治療を含むことが認識されるであろう。その他の「物質乱用障害」は、禁断の間の発症を伴った物質で誘導される不安障害；禁断の間の発症を伴った物質誘導された気分障害；および禁断の間の発症を伴った物質誘導された睡眠障害を含む。
【００７７】
「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医学博士、またはその他の臨床家によって探求されている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的反応を誘発すると考えられる構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００７８】
（肥満症の）「治療」または「治療すること」は、哺乳類の、および重量減少が望ましい一定の場合に、ＢＭＩを減少させることをいう。治療または治療することにより、哺乳類による食品またはカロリー摂取量の減少を適宜生じる。
【００７９】
分子構造におけるシンボル、
【化６１】
2007519631.tif 000063
または「〜」は、その特定の置換基に対して付着する位置を示す。
【００８０】
任意の変数（たとえば、Ｒ1、Ｒd、その他）が、任意の成分または式Ｉに複数回存在するときは、それぞれの存在についてのその定義は、いずれのその他の存在におけるその定義からも独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみに許容される。本発明の化合物を選択する際に、当技術分野の当業者であれば、種々の置換基、すなわちＲ1、Ｒ2、その他が化学構造結合性の周知の原理に従って選択されることを認識するであろう。
【００８１】
この開示の全体にわたって使用される標準的な命名法（ｎｏｎｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）下では、命名された側鎖の終末部を最初に、続いて付着位置の方へ向かって隣接した官能性を記載してある。たとえば、アリールカルボニルアミノアルキル置換基は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル−と同じである。
【００８２】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形態を包含することを意味する。
【００８３】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、互変異性体と称される、異なる位置に水素の付着が存在してもよい。このような例は、ケト‐エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノールの形態であってもよい。個々の互変異性体、並びにこれらの混合物が、式Ｉの化合物に包含される。
【００８４】
式Ｉの化合物は、たとえば適切な溶媒、たとえばＭｅＯＨもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物からの分別再結晶によって鏡像異性体のジアステレオマー対に分離してもよい。こうして得られる一対の鏡像異性体は、従来の手段によって、たとえば分解薬として光学活性アミンを使用することによって、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離してもよい。
【００８５】
あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれの鏡像異性体も、公知の配置の光学的に純粋な開始物質または試薬を使用して、立体特異的合成によって得てもよい。
【００８６】
一般に、鏡像異性的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多数の従来法のいずれによってもこれらの個々の鏡像異性体に分離することができる。これらは、キラルクロマトグラフィー、キラル補助を伴った誘導体化、続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別再結晶を含む。
【００８７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規結晶形を提供する。新規結晶形は、一定条件下で結晶化することによって調製してもよい。溶液からの結晶化およびスラリー化技術は、本方法の範囲内であると考えられる。実際には、温度、溶媒組成、およびさらには任意の種（ｓｅｅｄｉｎｇ）を含む多数の因子が、得られる形態に影響を及ぼし得る。種晶は、結晶が単離された、事前の化合物の合成によって得ることができる。
【００８８】
有機化合物の結晶形を特徴づけるために、多数の方法を利用することができる。たとえば、方法には、示差走査熱量測定法、固体ＮＭＲ分光測定法、赤外分光法、およびＸ線粉末回折法を含む。これらの中で、Ｘ線の粉末回折法および固体ＮＭＲ分光法が、結晶形を同定し、区別するために非常に有用である。
【００８９】
本明細書に使用される、式Ｉの化合物に対する言及には、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されるであろう。
【００９０】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、したがってＣＢ１受容体と関連した障害または疾患の予防および治療のために有用である。従って、本発明のもう一つの局面は、ＣＢ１受容体結合およびその後の細胞活性化によって媒介される疾患または障害または徴候の治療（予防、軽減、回復、または抑制を含む）のための方法であって、哺乳類に対して式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。たとえば、このような疾患、障害、症状、または徴候は、精神病、記憶欠損、認知障害、片頭痛、神経障害、不安障害、うつ病、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂症、物質使用障害、特にアヘン剤、アルコール、およびニコチン、肥満症、並びに過剰摂食と関連する摂食障害を含むが、これらに限定されるわけではない。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ．，  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｒｅｖｉｓｅｄ，  ４th  Ｅｄ．，  Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （２０００）を参照されたい。また、ＤＳＭ−ＩＶ，  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ４th  Ｅｄ．，  （１９９４）を参照されたい。ＤＳＭ−ＩＶおよびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、米国精神医学会の命名法および統計についての特別委員会によって作成され、診断カテゴリーの説明を規定する。当業者であれば、病的心理状態のための代わりの命名法、疾病分類学、および分類系があること、並びにこれらの系が医科学の進歩と共に進化することを認識するであろう。
【００９１】
肥満症は、本明細書において、遺伝的または環境的であるかにかかわらず、いずれの原因によるものであってもよい。肥満症を生じるか、または肥満症の原因となる可能性のある障害の例は、過食および大食、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨを欠損した被検者、正常変異低身長、ターナー症候群、並びに代謝活性が減少されたか、または総除脂肪体重の割合としての静止エネルギー消費の減少を示す他の病的状態、たとえば急性リンパ性白血病である小児を含む。加えて、関連する重量増加が臨床的肥満に分類することができるか否かにかかわらず、式（Ｉ）の化合物を重量増加を寛解させるために使用することができる。
【００９２】
本発明の治療方法は、ＣＢ１受容体を調整する方法、およびこのような治療を必要とする患者に対して、その他のＣＢまたはＧタンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する本発明の化合物の無毒な治療上有効な量を投与することによって、ＣＢ１受容体を媒介した疾患を治療することを含む。
【００９３】
「中性アンタゴニスト」は、固有の活性をもたないリガンドであり、すなわちこれらは、受容体自身の活性（構成的受容体活性）に影響を及ぼさず、受容体に対するアゴニスト（内在性であることが多い）の結合を競合的に防止しない。
【００９４】
「インバースアゴニスト」は、ネガティブな固有の活性をもつリガンドであり、これらは、受容体自体活性（構成的受容体活性）を阻害して、受容体高次構造の均衡状態をその非活動状態へ移行する。
【００９５】
ＣＢ１受容体リガンドが、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれかとして作用することを示唆する証拠があり；これらのリガンドは、それぞれ競合的受容体拮抗によって、または受容体不活性化によってＣＢ１受容体を介したエンドカンナビノイド神経伝達を減少させる。
【００９６】
式Ｉａの化合物（すなわち、
【化６２】
2007519631.tif 000064
が
【化６３】
2007519631.tif 000065
である式Ｉの化合物）は、スキーム１に図示したプロセスに従って調製することができる。
【００９７】
スキーム１
【化６４】
2007519631.tif 000066
スキーム１において、工程ａは、パラジウムを媒介した交差カップリング反応を使用した標準状態下での、化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）（式中、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｂ（ＯＨ）2、
【化６５】
2007519631.tif 000067
、またはＳｎＭｅ3である）のインドール部分上の３位にＲ1置換の導入を含む。たとえば、式（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）の３−ハロインドールを、一般にＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍａｌｌｅｒｏｎ，  Ｊ．−Ｌ．；  Ｆｉａｕｄ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｌｅｇｒｏｓ，  Ｊ．−Ｙ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ＵＳＡ，  １９９７，  ｐ．２３−４７に記載されたような、適切なアリールボロン酸と（スズキ型）または適切なアリールスタナンと（シュティレ型）反応させる。一般に、本明細書に記載したパラジウム交差カップリング反応におけるアリールボロン酸の代わりに、アリールボロン酸エステルを使用することができることが当技術分野の当業者によって十分に理解されている。例証として、アリールボロン酸は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：
【表１】
2007519631.tif 000068
より詳細には、化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）（Ｙは、ＩまたはＢｒである）と、適切なアリールボロン酸または適切なアリールボロン酸エステルとを、塩基（たとえば、水性炭酸ナトリウム）および触媒（たとえば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）と共に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒に溶解して、混合物を加熱する。水溶液を生じさせ、クロマトグラフィー精製により、所望の化合物（２）、（ＩＩｂ）、または（Ｉａ）を与える。より詳細には、シュティレ型反応において、３−ヨードインドール化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）をアリールスタンナン（たとえば、２−トリブチルスタンニルピラジン、３−トリブチルスタンニルピリジン、２−トリブチルスタンニルピリジン）と触媒（たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０））の適切な溶媒（たとえば、ＤＭＦ）溶液と合わせて加熱した。水溶液を生じさせた後、化合物（２）、（Ｉａ）、または（ＩＩｂ）をクロマトグラフィー精製によって単離する。
【００９８】
あるいは、３−ハロインドール化合物（１）（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）をオレフィン（たとえば、シクロペンテン）またはα，β−不飽和ケトンもしくはエステル（ヘック型）とのパラジウム媒介カップリングに供し、次いで生じている中間体を水素付加して所望の化合物（２）、（ＩＩｂ）、または（Ｉａ）を形成させる。（一般に、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍａｌｌｅｒｏｎ，  Ｊ．−Ｌ．；  Ｆｉａｕｄ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｌｅｇｒｏｓ，  Ｊ．−Ｙ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ＵＳＡ  １９９７  ｐ．６１−７．を参照されたい。）より詳細には、３−ヨードインドール化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）を塩化テトラブチルアンモニウムおよび塩基（たとえば、酢酸カリウム）と共に、オレフィンおよび触媒（たとえば、パラジウム（ＩＩ）アセテート）と合わせて、生じる混合物を加熱する。水溶液を生じさせた後、中間生成物をクロマトグラフィー精製によって単離し、次いで水素付加に供して生じるオレフィンを除去することにより、所望の化合物（２）、（Ｉａ）、または（ＩＩｂ）を形成させる。
【００９９】
あるいは、３−ハロインドール化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）をシクロペンチル臭化マグネシウムなどの試薬で金属ハロゲン交換に供して、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンなどのケトンで処置する。生じるアルコールを単離し、還元剤（たとえば、トリエチルシランおよびＴＦＡ）で処置して、所望の化合物（２）、（Ｉａ）、または（ＩＩｂ）を形成させる。
【０１００】
あるいは、ＹがＢ（ＯＨ）2、
【化６６】
2007519631.tif 000069
、またはＳｎＭｅ3である化合物（１）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）を上記した類似の手順の様式で適切なハロゲン化アリールを使用するパラジウム媒介カップリングを経て反応させる。例証として、適切なハロゲン化アリールを５−ブロモ−２−メトキシピリジン、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン、２−ブロモ−５−クロロ−チオフェン、４−ブロモ−イソキノリン、２−ブロモ５−クロロ−チオフェン、３−ブロモ−トルエン、４−ブロモ−トルエン、１−ブロモ−３−メトキシ−フェニル、６−ブロモ−キノリン、１−ブロモ−４−ジメチルアミノ−フェニル、１−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン、２−ブロモ−ピリミジン、および５−ブロモ−ピリミジンを含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１０１】
スキーム１工程ｂでは、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）のスルホンアミドを、標準状態下で塩基の存在下における式（３）または（４）の必要な塩化スルホニルでの式（１）または（２）の適切なインドール処置を経て調製する。より詳細には、式（１）または（２）のインドールおよび式（３）または（４）の塩化スルホニルを塩基（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔブトキシドまたは水素化ナトリウム）の適切な溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン）溶液と合わせる。あるいは、式（１）または（２）のインドールおよび式（３）または（４）の塩化スルホニルを、塩基と共に、または伴わずに、触媒（たとえば、ＤＭＡＰまたは４−ピロリジン−１−イル−ピリジン）の適切な溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはアセトニトリル）溶液と合わせる。水溶液を生じさせ、クロマトグラフィー精製により、化合物（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）を与える。
【０１０２】
スキーム１、工程ｃでは、式（ＩＩｂ）のエステルの式（Ｉａ）のアミドへの転換が、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９．  ｐ．  ９７２−９７６で言及されたとおりに、カルボン酸または酸クロリドを経て標準状態下で達成される。より詳細には、式（ＩＩｂ）のエステルを塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）の存在下において酸に加水分解させ、塩化オキサリルなどの試薬で酸クロリドに変換させ、次いで、塩基（たとえば、トリエチルアミン）の存在下において必要なアミンで処置して、化合物（Ｉａ）を形成させる。あるいは、酸は、触媒（たとえば、ＮＨＳ）と共に、または伴わずに、カップリング試薬（たとえば、ＥＤＣ、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰ）を使用してアミンとカップリングさせる。水溶液を生じさせた後、生成物をクロマトグラフィー精製によって単離し、化合物（Ｉａ）を得る。
【０１０３】
また、式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２に図示したプロセスに従って調製することができる。
【０１０４】
スキーム２
【化６７】
2007519631.tif 000070
スキーム２、工程ａでは、化合物（５）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の直接のアルキル化が、ケトン（たとえば、シクロヘキサノンまたは２−メトキシシクロヘキサノン）および塩基（たとえば、水酸化カリウム）との加熱を経て達成される。生じるオレフィンを水素付加させて、式（２）、（ＩＩｂ）、または（Ｉａ）の化合物を形成させる（たとえば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９７），  ４０，  ２５０を参照されたい）。あるいは、式（５）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）の化合物の直接のアルキル化は、プロトン性またはルイス酸条件下においてアルコール（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）またはアルキル臭化物で達成される（たとえば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００２），  ６７，  ２７０５に記載されているとおり）。あるいは、α、β−不飽和ケトンに対する抱合体付加をＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  （２００２），  ６７，  ３７００に記載されているように、インジウム三臭化物およびイソプロピルアミンのジクロロメタンなどの溶媒溶液の存在下において達成させて、化合物（２）、（ＩＩｂ）、または（Ｉａ）を形成させる。スキーム２の工程ｂおよびｃは、それぞれ、スキーム１の工程ｂおよびｃに記載されているように実施される。
【０１０５】
Ｒ1が、
【化６８】
2007519631.tif 000071
であるときに、スキーム１および２の工程は、スキーム３に示すように修飾されなければならないことに留意すべきである。
【０１０６】
スキーム３
【化６９】
2007519631.tif 000072
スキーム３、工程ａ１では、３−アミノ反応した（ｅａｃｔｉｏｎ  ｅｄ）インドール化合物（２ａ）は、窒素上に保護基を有する式（６）の３−ハロインドールとアミンのパラジウム媒介カップリング（たとえば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．  （２００２），  ４，  ２８８５に記載されている）、続くＮ−保護基の除去を経て調製される。より詳細には、トリイソプロピルシラニル基でＮ保護された３−ブロモインドールをアミン（たとえば、ピペリジン、モルホリン（ｍｏｌｐｈｌｉｎｅ）、または１−メチルピペラジン）と、触媒（たとえば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）と、並びに塩基（たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）と合わせて、混合物を適切な溶媒（たとえば、ＴＨＦ）中で加熱する。生じる中間体をテトラブチルフッ化アンモニウムで脱保護し、その後、水溶液を生じさせ、クロマトグラフィー精製によって単離された化合物（２ａ）を得る。
【０１０７】
式Ｉｂの化合物（すなわち、
【化７０】
2007519631.tif 000073
が、
【化７１】
2007519631.tif 000074
である場合）は、スキーム４に図示したように当技術分野において公知の方法によって合成することができる。
【０１０８】
スキーム４
【化７２】
2007519631.tif 000075
スキーム４において、工程ａは、水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムシアノボロハイドライドなどの標準的条件を利用して、およびＹａｍａｍｏｔｏ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ  ４４，  １９７１，５４１−５４５に記載されているように、インドール化合物（２）の対応するインドリン化合物（７）への還元を含む。工程ｂは、スキーム１または２において上記した標準的条件下における適切な塩化スルホニル化合物（４）または（３）とインドリン化合物（７）の反応を含む。あるいは、インドール化合物（２）は、スキーム１、２、または３に従って塩化スルホニルに対してカップリングして、続いて工程ａに従って還元して、（Ｉｂ）を得る。あるいは、化合物（Ｉａ）は、スキーム１、２、または３に見いだされる一般的方法のうちの１つによって調製することができる。一般に、Ｒ1がアリールであるときに、工程ａは、最初の工程として達成される。Ｒ1がアルキルまたはシクロアルキルであるときに、工程ｂは、最初の工程として達成される。当技術分野において公知の方法によって合成される、Ｒ1とＲ2とが共になって環を形成する化合物。
【０１０９】
本明細書に記載した実施例は、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および開始物質は、当技術分野の当業者が容易に入手できる。
【実施例】
【０１１０】
調製１
３−（６−メトキシ−シクロヘキシ−１−エニル）−１Ｈ−インドール
【化７３】
2007519631.tif 000076
インドール（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ）および水酸化カリウム（２０２  ｍｇ、３．５９  ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＮ2下のフラスコに５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨを添加する。この溶液に２−メトキシ−シクロヘキサノン（８３４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ）を添加する。反応を６３℃まで１８時間加熱する。反応を冷却して、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、ろう様の黄色の固体として４４２ｍｇ（３０％収率）の３−（６−メトキシ−シクロヘキシ−１−エニル）−１Ｈ−インドールを得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２２８．０２（ＭＨ＋）。
【０１１１】
調製２
３−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール
【化７４】
2007519631.tif 000077
３−（６−メトキシ−シクロヘキシ−１−エニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、．８７９ｍｍｏｌ）を大気中で水素付加条件下において１０％のＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液で１．５時間処置する。生じる溶液をセライトを通して濾過して、触媒を除去する。回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）上で粗製を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール（１２７ｍｇ、６３％収率）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３０．０３  ２２８．１４（ｍ−）。（ＭＨ＋）
【０１１２】
調製３
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
【化７５】
2007519631.tif 000078
文献手順（ＪＯＣ，  ｖｏｌ  ６７，  ２００２，  ｐｇ  ３７００−３７０４）反応を行い、明るいピンクの固体として最終３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．３８ｇ、８１％収率）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１９９．９９  （ＭＨ＋）。
【０１１３】
調製１０
Ｎ−［２−フェニル−ｅｔｈ−（Ｚ）−イリジン］−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジン
【化７６】
2007519631.tif 000079
文献条件（Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，  １９５９，  ｐｇ  ３８３０）下で４−ヒドラジノピリジンＨＣｌをフェニルアセトアルデヒドと反応させる。ＮＨ3の代わりに、１Ｎ  ＮａＯＨで中和して、ＣＨＣｌ3で抽出する。ＭｇＳＯ4を通して有機物を乾燥させ、これを回転蒸発で濃縮して、粗製の濃い油としてＮ−［２−フェニル−ｅｔｈ−（Ｚ）−イリジン］−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジン（７．３ｇ、近似定量的である）を得て、これをさらに精製することなく使用することができる。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２１２．０２  （ＭＨ＋）。
【０１１４】
調製１１
３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化７７】
2007519631.tif 000080
粗製Ｎ−［２−フェニル−ｅｔｈ−（Ｚ）−イリジン］−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジン（７．２５ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）を文献条件（Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，  ｖｏｌ  ４４，  １９６６，  ｐｇ  ２４５５）下で反応させて、シリカゲルクロマトグラフィーの後に３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．２８ｇ、３４％収率）を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１９４．９６（ＭＨ＋）。
【０１１５】
調製１２
４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド
【化７８】
2007519631.tif 000081
４−クロロスルホニル−ベンゾイルクロライド（１０３ｇ（０．４３３ｍｏｌ）および無水物ＴＨＦ（１．２Ｌ）をオーバーヘッド撹拌機、滴下漏斗、Ｎ2系統、および温度プローブを備えた５Ｌの３首丸底に添加して、−７８℃に冷却する。４−フルオロベンジルアミン（５２ｇ，０．４１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｇ，０．４１５ｍｏｌ）、および４−ＤＭＡＰ（５．３ｇ，０．０４３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を４時間にわたって撹拌溶液に滴状に添加する。生じる混合物をゆっくりと室温にして、一晩撹拌する。固体を濾過し、ＴＨＦで逆洗して、濾液を固体まで濃縮する。１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）と酢酸エチル（２  Ｘ  １Ｌ）との間で固体を分割する（ｐａｒｔｉｏｎ）。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過して、固体まで濃縮する。固体をメチルｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）に懸濁し、室温にて２時間撹拌し、濾過して、エチルエーテル（５００ｍＬ）で逆洗する。生じる白色粉末（２０ｍｍ  Ｈｇ、４０℃）を乾燥させ、白色固体として４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライドを得る：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２６  （ｍ−Ｈ）；  ＨＰＬＣ，  ９３．６％。
【０１１６】
調製１４
３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール
【化７９】
2007519631.tif 000082
以前に報告された文献手順（Ｔｅｔ，  Ｖｏｌ  ４６，  Ｎｏ  １３−１４，  ｐｇ  ４９２５，  １９９０）に従って、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノンを３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドールに変換する（２４６ｍｇ、２２％収率）：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２２０．１１（ＭＨ）。
【０１１７】
調製１５
３−モルホリン４−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化８０】
2007519631.tif 000083
３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を圧力チューブ内で合わせる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を添加して、窒素ガスでチューブを洗浄し、チューブを閉じる。６５℃にて１８時間撹拌し、室温に冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮する。０〜５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物（０．２０ｇ  ６０％）を得る：ＭＳ（ＥＳ）３５９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１８】
調製１６
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化８１】
2007519631.tif 000084
３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｎ溶液のＴＨＦ（２．４０ｍＬ）溶液を使用して、３−モルホリン４−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドールと同様の方法を行う。０〜１２％のＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（０．２３ｇ、３２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）３７２．１（Ｍ＋１）+。
【０１１９】
調製１７
３−ピペリジン−１−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化８２】
2007519631.tif 000085
３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｎ溶液のＴＨＦ（２．４０ｍＬ）溶液を使用して、３−モルホリン４−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドールと同様の方法を行って、標記化合物を調製する。０〜４０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を得る（０．２０ｇ、２９％）：ＭＳ（ＥＳ）３５７．１（Ｍ＋１）+。
【０１２０】
調製１８
３−モルホリン４−イル−１Ｈ−インドール
【化８３】
2007519631.tif 000086
３−モルホリン４−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を添加する。室温で２時間撹拌し、水で希薄して、ＥｔＯＡｃで抽出する。飽和ＮａＨＣＯ3（水）でＥｔＯＡｃを洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、および減圧下で濃縮する。２０〜８０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標記化合物を得る（０．１０ｇ  ８９％）。ＭＳ（ＥＳ）２０３．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
調製１９
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化８４】
2007519631.tif 000087
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（１．４０ｍＬ）を使用して、３−モルホリン４−イル−１Ｈ−インドールと同様の方法を行い、標記化合物を調製する。ジクロロメタンにおける２〜１２％のメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を得る（０．１２ｇ  ６０％）。ＭＳ（ＥＳ）２１６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
調製２０
３−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【化８５】
2007519631.tif 000088
３−ピペリジン−１−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１．３０ｍＬ）の１Ｎ  溶液を使用して３−モルホリン４−イル−１Ｈ−インドールと同様の方法を行う。２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を得る（０．１２ｇ  ７１％）。
ＭＳ（ＥＳ）２０１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
調製２１
１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブタンカルボニトリル
【化８６】
2007519631.tif 000089
ＮａＨ（９２２ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を（２−フルオロフェニル）−アセトニトリル（１．２７ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  （４０．０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加する。３０分間ＲＴにて混合物を撹拌し、次いでカニューレを経て１，３−ジクロロプロパン（０．９５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を添加する。添加完了後、７５℃にて５時間撹拌する。氷（６０ｇ）上に混合物を注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥濾過して、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用する）によって材料を精製し、黄色の油として標記化合物を得る（１．４ｇ、８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．０），  ７．１６  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ７．５），  ７．０９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２，  ８．１，  １０．７），  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１２４】
調製２２
４−（２−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【化８７】
2007519631.tif 000090
ＮａＨ（９２０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を（２−フルオロフェニル）−アセトニトリル（１．２７ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  （４０．０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加する。３０分間ＲＴにて混合物を撹拌し、次いでカニューレを経て１，３−ジクロロプロパン（１．０ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を添加する。添加完了後、７５℃にて５時間撹拌する。氷（６０ｇ）上に混合物を注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥濾過して、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用する）によって材料を精製し、黄色の油として標記化合物を得る（１．４ｇ、８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．４３  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．７），  ７．１３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４，  ６．６，  １４．５），  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９），  ２．２６  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １３．７），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２５】
調製２３
スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロ−ピラン］
【化８８】
2007519631.tif 000091
ＬｉＡｌＨ4  （３９８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１．３９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を還流にて一晩撹拌し、飽和ロシェル塩水溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＲＴにてさらに１時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で混合物を抽出する。有機抽出物を合わせて、さらに飽和シェル塩溶液（３０ｍＬ）水溶液およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過し、および濃縮して、１００％  ヘキサンおよび５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、白色固体として標記化合物を得る（５８１ｍｇ、４５％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３），  ７．０６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９），  ３．５６  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １１．８），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２６】
調製２４
Ｃ−［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−メチルアミン
【化８９】
2007519631.tif 000092
ＬｉＡｌＨ4（４６１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブタンカルボニトリル（１．３８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液に添加する。溶液を還流にて一晩撹拌し、水溶液を添加する。飽和ロシェル塩溶液（３０ｍＬ）およびＲＴにてさらに１時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で混合物を抽出する。有機抽出物を合わせて、さらに飽和シェル塩溶液（３０ｍＬ）水溶液およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過し、および濃縮して、２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、白色固体として標記化合物を得る（１ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）１８０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
調製２５
スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］
【化９０】
2007519631.tif 000093
ＬｉＡｌＨ4（２６６ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（４８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液に添加する。溶液を還流にて４ｄ間撹拌し、水溶液を添加する。飽和ロシェルは塩溶液（３０ｍＬ）およびＲＴにてさらに１時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で混合物を抽出する。有機抽出物を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮して、１００％  ヘキサン〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、白色固体として標記化合物を得る（４４ｍｇ、１０％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．５），  ６．７９  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ７．５），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９），  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２８】
調製２６
３−シクロプロピル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化９１】
2007519631.tif 000094
３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ素酸（２５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合物に溶解する。トリシクロヘキシル−ホスファン（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃にて３時間撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を収集して濃縮し、残渣を１００％  ヘキサン〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として標記化合物を得る７６５ｍｇ（８４％）：ＭＳ（ＥＳ）３１４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
調製２７
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール
【化９２】
2007519631.tif 000095
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１．０ｍＬ、１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．６ｅｑｕｉｖ）をインドール（１．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．０ｍＬ、０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）の１，２−ジクロロエタン無水物（４０ｍＬ）溶液に添加する。還流にて加熱すると共に、無色の溶液がゆっくりと茶色に変化する。１時間還流後、より多くのＴＦＡ（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）を添加する。１６時間還流後、反応溶液（８０℃）を回転蒸発させて濃褐色の固体を得る。この材料をシリカゲル（２３５ｍｍ×３５ｍｍ直径）のカラムへ移し、所望の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを溶出し（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、それ自体のトリフルオロ酢酸の誘導体と共に共溶出して（３：１）、２８４ｍｇの褐色油を得る。この材料を（１０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で溶出し、再びシリカゲル（１２５ｍｍ×２５ｍｍ直径）のカラムを通して、明るいオレンジ結晶質固体として１２４ｍｇ（８．４％）の純粋３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３。
【０１３０】
調製２８
１−ブロモ−１−メチル−シクロペンタン
【化９３】
2007519631.tif 000096
１−メチルシクロペンタノール（１．１２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をＨＢｒ水溶液（４８％；５．０ｍＬ、７．４  ｇ  ［０．４８］＝３．６  ｇ  ＨＢｒ、４４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）と共に３０分間勢いよく攪拌する。有機層を分離し、ヘキサン（５ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4無水物）、回転蒸発させ（３５℃；いくらかの生成物は蒸留する）、明るい緑液体として６５７ｍｇ（３６．０％）の１−ブロモ−１−メチル−シクロペンタンを得る。
【０１３１】
調製２９
３−（１−メチル−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール
【化９４】
2007519631.tif 000097
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９０μＬ、６６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）をインドール（４１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、およびジンクトリフレート（１０００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のトルエン無水物（１０ｍＬ）溶液に添加する。１５分間撹拌後に１−ブロモ−１−メチル−シクロペンタン（３８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を添加する。１５時間後、飽和水溶液ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチする。有機層を分離し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4無水物）、回転蒸発させて（４０℃）、明るい黄色油として４４０ｍｇの材料を得る。この材料をシリカゲル（１２５ｍｍ×２５ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出する（５〜２０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ｈｅｘ）。多くの所望の生成物は、出発材料インドールと共に共溶出される。この材料をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムに移して、溶出し（０〜１５％  ＣＨ2Ｃｌ2／ｈｅｘ）、無色油として９９ｍｇ（２１％）の純粋３−（１−メチル−シクロペンチル）−１Ｈ−インドールを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９。
【０１３２】
調製３０
１−［（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化９５】
2007519631.tif 000098
１．０Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（３．０ｍＬ、．００３ｍｏｌ）を３−アセチルインドール（０．４７８ｇ、．００３０ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ2下で外界温度において添加して、３０分間攪拌する。トルエンスルホニルクロライドをこの溶液に添加して、生じている混合物を一晩撹拌する。反応をＥｔＯＡｃ−Ｈ2Ｏに注ぎ、有機層を分離して、Ｈ2Ｏで数回抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、および回転蒸発装置で蒸発させる。３０分間にわたって勾配ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出するＩＳＣＯでクロマトグラフして、固体として０．７３ｇ（７８％）の標記化合物を得る：1Ｈ  （ＣＤＣｌ3）．δ  ７．８（  ｄ，  １Ｈ），  ８．２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９（ｄ，１Ｈ），  ７．７  （ｄ，２Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３（ｄ，２Ｈ），  ２．６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３３】
調製３１
２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロパン−２オール
【化９６】
2007519631.tif 000099
メチル臭化マグネシウム３．０Ｍ（０．４０ｍＬ）を１−［（トルエンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（０．３１ｇ、．００１０ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦの攪拌溶液にＮ2下で−３０において添加する。固体が直ちに沈殿する。反応混合物を０〜１０℃に温めて、１時間撹拌する。氷浴中で混合物を冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液でクエンチする。Ｅｔ2Ｏで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）濾過する。濃縮して油（０．３６ｇ）を得る。勾配ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３０分にわたって０〜１００）を使用してクロマトグラフし、オフホワイトの固体として０．２０ｇ（６２％）の所望のものを得る：1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ８．０  （ｄ，  １Ｈ）  ７．８  （ｍ，３Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４−７．２（ｍ，４Ｈ），  ２．４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１３４】
調製３２
３−イソプロピル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化９７】
2007519631.tif 000100
ＴＦＡ（１．３５ｍＬ、０．０１７４ｍｏｌ）を２−［１−（トルエン−４−スルホンｙインドール−３−イル］−プロパン−２オール（０．３５８ｇ、．００１ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の攪拌溶液に０℃において添加する。生じる混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、外界温度に温めて１１／２時間撹拌する。溶液を飽和したＮａＨＣＯ3−ＣＨ2Ｃｌ2の混合物に注ぐ。有機層を分離し、濾過して、回転蒸発装置で蒸発させて０．１０３ｇの所望の化合物を得る：1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３−７．２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０１３５】
調製３３
３−イソプロピルインドール
【化９８】
2007519631.tif 000101
５モル濃度のＮａＯＨ（３．０ｍＬ、．０１５ｍｏｌ）を３−イソプロピル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１００ｇ、．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）懸濁液に外界温度で添加して、生じている混合物を加熱して、９０℃にて一晩撹拌する。混合物をＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）で希釈して、回転蒸発で濃縮する。生じる懸濁液をＥｔ2Ｏで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。蒸発させて、黄色の油として標記化合物０．０３８７（７７％）を得る：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ・  ７．８８−７．８２（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，１Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ），７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０  （ｄ，１Ｈ），  ３．３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３（ｄ，  ６Ｈ）。
【０１３６】
調製３４
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化９９】
2007519631.tif 000102
還流冷却器、温度計、および窒素導入口を備えた２Ｌの３首フラスコに４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（０．１ｍｏｌ、４４．１ｇ）、フェニルホウ素酸（０．１２ｍｏｌ、２２．３５ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．００２５ｍｏｌ、２．０４ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１４０ｍＬ）、および０．５Ｌ  ＴＨＦを添加する。混合物を加熱して、窒素下で２時間還流する。減圧下でＴＨＦを除去し、残渣にＭＴＢＥ（５００ｍｌ）および脱イオン水（２００ｍｌ）を添加する。セライトパッドを通して溶液を濾過し、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得る。固体をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解する。この溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍｌ）を３０分の期間にわたって滴状に添加する。外界温度にて反応を３時間撹拌し、脱イオン水（２５０ｍｌ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）でクエンチする。水層を分離し、有機層を脱イオン水（２５０ｍｌ）で抽出し戻す。水層を合わせて、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で洗浄する。外界温度にて水層を撹拌し、濃縮ＨＣｌでｐＨを１に調整する。外界温度にてスラリーを２時間撹拌し、濾過して、脱イオン水（５００ｍｌ）で洗浄する。オフホワイトの、灰色の固体を真空オーブン中で６５℃にて１６時間乾燥させ、２５．４４ｇを得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ８．２（ｄ，  ２Ｈ），  ８．１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９（ｄ，  １Ｈ），  ７．７（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４（ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）＝３７６．２  （Ｍ−１）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ15ＮＯ4Ｓ：  Ｃ  ６６．８３０８；  Ｈ  ４．００６０；  Ｎ  ３．７１１２；  ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６６．５４；  Ｈ  ４．０７；  Ｎ  ３．２０。
【０１３７】
調製３５
４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１００】
2007519631.tif 000103
カリウムｔｅｒｔブトキシド１．０Ｍ（１．６ｍＬ、．００１６ｍｏｌ）を外界温度にてＮ2下で３−イソプロピルインドール（０．２１７ｇ、．００１３６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に滴状に添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、部分的に４−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル（０．３２８ｇ、．００１４ｍｏｌ）を添加する。薄茶色の反応混合物が直ちに脱色する。生じる黄色い溶液を一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ−Ｈ2Ｏ混合物（１００〜３００ｍＬ）に注ぐ。ＥｔＯＡｃを分離し、続いてＨ2Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、蒸発させて０．３８ｇを得る。勾配ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％、３０  ３０分）を使用するＩＳＣＯでのクロマトグラフにより、ろう様の固体として０．２４９ｇ（５１％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）  ３５８．１１１３．  ｆｏｕｎｄ  （Ｍ＋Ｈ）  ３５８．１１２９。
【０１３８】
調製３６
４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１０１】
2007519631.tif 000104
５モルのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、．００７５ｍｏｌ）に、４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（０．２３０ｇ、．０００６１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液を外界温度においてＮ2下で添加する。生じる混合物を一晩撹拌する。５％のＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水層を分離し、３７％のＨＣｌで酸性化する。生じる沈殿物をＥｔＯＡｃに抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色固体として０．１８７ｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ−Ｈ）  ３４２．０８００；  Ｆｏｕｎｄ（Ｍ−Ｈ）  ３４２．０８０２。
【０１３９】
調製３７
４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸
【化１０２】
2007519631.tif 000105
４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、２−フルオロピリジン−３−ホウ素酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；０．４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、炭酸ナトリウム（２ＭのＨ2Ｏ溶液；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ2下で２時間還流する（反応混合物は、加熱したときに非常に暗くなる）。反応混合物を回転蒸発させる。生じる残渣をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で抽出し戻す。合わせた有機層を（Ｎａ2ＳＯ4無水物）乾燥させ、回転蒸発させて（４０℃）、茶色の泡として粗製４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸を得る。この材料をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｍの水溶液ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加する。１８時間後、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）を添加する。水層を分離し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）で有機層を抽出する。水層を合わせて、Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄する。この水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）でｐＨ５に酸性化し、多くの沈澱を生じさせる。この混合物をＣＨＣｌ3（１×５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4無水物）、回転蒸発させて（４０℃）、褐色粉末として６７３ｍｇ（５６．３％）の４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．９４  （Ｍ＋１）；３９４．９９（Ｍ−１）。
【０１４０】
調製３８
４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸
【化１０３】
2007519631.tif 000106
４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、２−フルオロピリジン−５−ホウ素酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；０．４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を使用して４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸について記載したものと同様の方法によって標記化合物を調製し、９６５ｍｇ  （８０．８％）の褐色粉末を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．９４  （Ｍ＋１）；３９４．９８（Ｍ−１）。
【０１４１】
調製３９
４−（３−シクロプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１０４】
2007519631.tif 000107
フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ；１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を３−シクロプロピル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．７６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に添加する。ＲＴにて１５分間撹拌し、粘稠性の油に濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に再融解する。水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で有機溶液を洗浄する。有機溶液を乾燥させ、濾過して、濃縮し、１００％ヘキサン〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、不純物としてトリイソプロピルフルオライドを含む淡黄色油として標記化合物を得る。材料をさらに精製することなく次の反応に直接使用する。
【０１４２】
上記３−シクロプロピル−１Ｈ−インドールのＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加する。４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）で溶液を処置し、２時間ＲＴにて撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥させ、濾過して、濃縮し、１００％ヘキサン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、淡黄色油として標記化合物を得る（５０５ｍｇ、５９％、２工程）。ＭＳ（ＥＳ）３５５．９（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
調製４０
４−（３−シクロプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１０５】
2007519631.tif 000108
リチウムヒドロキシド（水酸化物）一水和物（１８１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を４−（３−シクロプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（５０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の３：１  ジオキサン：水（６．０ｍＬ）の溶液に添加する。混合物をＲＴにて４時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈して、混合物がｐＨ２に到達するまで１Ｎ  ＨＣｌを添加する。濾過によって白色固体を収集し、真空下で一晩乾燥して標記化合物を得る（４５０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）３４１．９（Ｍ＋１）＋、３４０．１（Ｍ−１）−。
【０１４４】
調製４１
４−［３−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル
【化１０６】
2007519631.tif 000109
［注：反応前に１２０℃の乾燥器中で全てのガラス製品を乾燥し、集めて温める］オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、Ｎ2系統、およびセプタを共に備えた５Ｌ  ３首丸底フラスコに、４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（１５９．０ｇ、０．３６０ｍｏｌ）で満たす。カニューレを経てＴＨＦ（１Ｌ）を導入し、溶液を撹拌して、Ｎ2下で−７５℃に冷却する。上記のとおり滴下漏斗を乾燥させ、フラスコに集め、２Ｍシクロペンチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（２００ｍＬ、０．４００ｍｏｌ）溶液を、カニューレを経て滴下漏斗に添加する。０．５時間にわたって溶液を滴下し、生じる混合物を０．５時間撹拌する。混合物を０℃に温め、さらに０．５時間撹拌し、−１０℃まで冷却し戻して、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４３．０ｇ、０．４２９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処置し、カニューレを経て新たな事前に乾燥した滴下漏斗に添加する（１００ｍＬ）。０．５時間にわたって、−１０℃以下の内部温度を維持するようにケトンを添加する。室温に溶液を温め、その過程で１．５時間撹拌する。Ｎ2下で飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）水溶液を添加することによって混合物をクエンチし、層を分離して、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させる。濃縮して暗い油を形成させ、ＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解する。０．５Ｌのヘキサンの添加により固体を形成させ、固体を室温で一晩静置させる。固体を濾過し、２：１ＭＴＢＥ／ヘキサン（１５０ｍＬ）で逆洗して黄褐色の固体を得る。固体を酢酸エチル（１Ｌ）に再びスラリーにして、室温にて２時間撹拌し、濾過して、乾燥し（２０ｍｍ  Ｈｇ、５０℃）、高度に標記化合物（４９．２ｇ、３３％）を見いだす；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９８  （ｍ＋Ｈ，  ｍＨ2Ｏ）。［注：濾液を酢酸エチル再スラリーから濃縮し、生じる固体を塩化メチレン／ヘキサン／エチルエーテルから濾過して、優れた品質のアルコール３２ｇの二次生成物を形成させる。こうして、全収率は８１．２ｇ（５４％）である。最初の濾液をＭＴＢＥ／ヘキサン結晶化から油に濃縮して、塩化メチレン／ヘキサン／エチルエーテルを添加して主に対応する３−プロチオインドール類似体（２８ｇ）からなる固体を形成させる。
【０１４５】
調製４２
４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル
【化１０７】
2007519631.tif 000110
４−［３−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、４８．１９ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド無水物（５００ｍＬ）溶液に、室温において、トリエチルサリン（２０．０ｍＬ、１２５．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６１．５ｍＬ、７９８．２ｍｍｏｌ）を添加する。生じる溶液を１時間撹拌し、濃縮して、油を得て、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）との間で分ける。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆洗する。濾液を少ない体積に濃縮して、ヘキサンを添加し、固体を分離する。固体を濾過し、わきに保持する、１４ｇ。濾液を少ない体積に濃縮して、ＭＴＢＥを添加して結晶の二次生成物を形成させ、濾過し、ＴＬＣ（３：２ヘキサン／酢酸エチル）によって元のロットと同一であることを見いだした、２．８ｇ。２つのロットを合わせて乾燥させ（２０ｍｍｇ  Ｈｇ、４０℃）、その後の加水分解（１６．８ｇ、８７％）のための１ロットの高度に純粋な標記化合物を形成させる；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００  （ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
調製４３
４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸
【化１０８】
2007519631.tif 000111
４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル（１６．７ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に攪拌ＴＨＦ（６００ｍＬ）を添加する。溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（２３．５ｍＬ、２．８ｅｑ．）で処置して、室温で２時間攪拌する。乾燥間近まで溶液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）で処置し、固体を分離する。水で５００ｍＬの総容積に希釈して、濾過し、水で逆洗して、乾燥（２０ｍｍ  Ｈｇ、６０℃）させ、生じる固体を得て、純粋な標記化合物が見いだされる（１５．８ｇ、９８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  １３．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８４  （ｍ−Ｈ）。
【０１４７】
調製４４
４−（３−シクロペント−１−エニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１０９】
2007519631.tif 000112
オーバーヘッド撹拌機、Ｎ2系統、および温度プローブを備えた３首丸底フラスコに、４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（６９．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）およびＤＭＦ無水物（７００ｍＬ）を添加する。撹拌溶液に室温にてシクロペンテン（１３８．０ｍＬ、１．５７ｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（４３．５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４６．０ｇ、０．４６９ｍｏｌ）を添加する。生じる暗い混合物を６０〜６５℃にて１６時間温める。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で逆洗する。溶液を２×１Ｌのブラインで分割し、乾燥硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥し、フラッシュシリカゲル（段階的に１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液から２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液に増大する）を通してクロマトグラフして、純粋な標記化合物を形成させる（４８．３ｇ、８１％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２（ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）により、実際に材料がオレフィンの３置換されたシクロペンテンインドール（約１：１、５．８、５．９、および６．０ｐｐｍでオレフィンのＨをそれぞれ１Ｈに対して組み込む）の混合物であり、したがってその後の水素付加のために適していることが明らかになる。
【０１４８】
調製４５
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１１０】
2007519631.tif 000113
４−（３−シクロペント−１−エニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液を溶解し、炭素（３００ｍｇ）上の１０％パラジウムで３３ｐｓｉにて１６時間水素付加する。セライトを通して触媒を濾過し、１：１エタノール／酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗する。濃縮して暗い固体を得て、１：１酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルプラグを通過させる。１：１酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）でプラグを逆洗し、濾液を油まで濃縮し、これを静置して凝固させて、純粋な標記化合物であることを見いだす（２．０ｇ、９０％）；1Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８４  （ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
調製４６
Ｃ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン
【化１１１】
2007519631.tif 000114
Ｐａｒｒビン（Ｐａｒｒ  Ｂｏｔｔｌｅ）に２，６  ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、濃塩酸（４．３ｍｌ）、および１０％のＰｄ−Ｃ（０．５ｇ）を添加する。Ｐａｒｒ振盪装置（Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ  Ａｐｐａｒｔｕｓ）上に３６ｐｓｉｇ水素下で外界温度にて６時間置く。酢酸カリウム（１０．２８ｇ、１０４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度にて４８ｐｓｉｇ水素下で一晩続ける。セライトを通して反応を濾過し、濾液を減圧下で残渣に濃縮する。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加する。固体を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、透明な油（６ｇ）として（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ８．６  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）＝  １２７．５。
【０１５０】
調製４７
Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンハイドロクロライド
【化１１２】
2007519631.tif 000115
濃縮ＨＣｌ（０．４６ｍＬ）をＲＴにて２−フルオロ−ニコチノニトリル（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ  （０．５  ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液の懸濁液に添加する。水素雰囲気下において１気圧で懸濁液を６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。エーテルを残渣に添加して、懸濁液を通してＨＣｌガスを泡立て、沈殿を濾過し、乾燥させて、標記化合物を得る（０．３７ｇ、８２％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １２７．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．６５  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５１】
調製４８
Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンハイドロクロライド
【化１１３】
2007519631.tif 000116
２−フルオロ−イソニコチノニトリル（０．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）、および５％のＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）を使用して、Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンハイドロクロライドと同様の方法を行って、標記化合物を得る（０．４３ｇ、５０％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １２７．１  （Ｍ＋１）+。
【０１５２】
調製４９
Ｃ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン
【化１１４】
2007519631.tif 000117
ラネーニッケル（０．５ｇ）を４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアンモニアで飽和したエタノール（２０．０ｍＬ）に添加して、５００ｐｓｉにて水素下でアンモニア（２０．０ｍＬ）および１時間振盪する。反応を濾過し、濾液を濃縮して、得られた固体を乾燥させ、標記化合物を得る（１．０ｇ、９８％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １７７．０  （Ｍ＋１）+。
【０１５３】
調製５０
２−フルオロ−イソニコチノニトリル
【化１１５】
2007519631.tif 000118
２−クロロ−４−シアノピリジン（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７．５６ｇ、１３０．３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液をテトラブチルホスホニウムブロミド（１４．８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）で処置し、１００℃で１８時間加熱する。水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。水、ブラインでＥｔＯＡｃを洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標記化合物を得る（２．３ｇ、４３％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １２３．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ3）  δ８．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５４】
調製５１
２−フルオロ−ニコチノニトリル
【化１１６】
2007519631.tif 000119
樹脂結合トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−ニコチンアミド（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０．０ｍＬ）および炭素テトラクロライド（２０．０ｍＬ）溶液に添加する。１８時間還流して、ＲＴに冷却して、濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。１０〜６０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムによって精製し、標記化合物を得る（０．３４ｇ、６４％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １２３．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ3）  δ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５５】
調製５２
２−フルオロ−ニコチンアミド
【化１１７】
2007519631.tif 000120
塩化チオニル（４０ｍＬ）を２−フルオロ−ニコチン酸（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に添加して、１８時間還流し、ＲＴに冷却して、減圧下で濃縮する。ベンゼン（１００ｍＬ）を残渣に添加して、懸濁液中でアンモニアガスを３時間泡立てる。フラスコに栓をつけ、さらに１８時間撹拌し、濃縮する。残渣を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。水、ブラインでＥｔＯＡｃを洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下を濃縮して、標記化合物を得る（０．６ｇ、３０％）。ＭＳ  （ＥＳ）  １４１．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ3）  δ８．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５），  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４４（ｍ，  １Ｈ）。
【０１５６】
調製５３
Ｃ−ピラジン−２−イル−メチルアミン
【化１１８】
2007519631.tif 000121
ピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ）のエタノール無水物（１０ｍｌ）溶液をＰａｒｒビンに充填する。１０％  Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、０．４ｇ）を添加して、Ｐａｒｒ振盪装置上に５０ｐｓｉｇ水素下で外界温度にて１６時間置く。セライトのパッドを通して混合物を濾過する。ＳＣＸカラムで材料を精製する。粗製基本材料をさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１５７】
調製５４
Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン
【化１１９】
2007519631.tif 000122
ピリダジン−３−カルボニトリルを、Ｈ2、ＮＨ3、ＭｅＯＨ、ラネーニッケルを使用して４０℃および６０ｐｓｉにて水素付加する。触媒を除去するために粗製材料を濾過する。ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムで精製して、基本材料を得る。材料粗製をさらに精製することなくアミドカップリングに使用する。
【０１５８】
調製５５
２−メトキシ−シクロヘキシルアミン
【化１２０】
2007519631.tif 000123
ｏ−アニシジン（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）と炭素上のロジウムとの混合物（５％  Ｒｈ；５．０ｇ）のＡｃＯＨ（６５  ｍＬ）溶液をＨ2（６０ｐｓｉｇ）下で６０℃において６時間酢振盪する。反応混合物を濾過して、濾液を回転蒸発させる（７５℃）。この材料をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）（５０ｍＬ）に溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3で塩基化する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、回転蒸発させ（４０℃）、黄色の油として１．２０ｇの２−メトキシ−シクロヘキシルアミンを得る。
【０１５９】
調製５６
１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化１２１】
2007519631.tif 000124
４−ブロモ−フルオロベンゼン（０．３００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌｅ）、４−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（０．４１１ｇ、２．０５７ｍｍｏｌｅｓ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３０ｇ、２．４ｍｍｏｌｅ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２４９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌｅ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノール−ビフェノール（０．１２７８ｇ、０．４２８５ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液を、反応が完了するまで攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、濾過する。残渣を濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物でのカラムクロマトグラフィーを経て精製する。単離された材料をＴＦＡに撹拌し、溶媒を除去する。ｐＨが塩基性になるまで、残渣をヒドロキシ樹脂の存在下においてメタノールで希釈する。溶媒をデカントし、濃縮して０．１１５ｇの生成物を得る（収率＝３４．５％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）１９５．０３（Ｍ+）。
【０１６０】
調製５７
Ｉ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化１２２】
2007519631.tif 000125
Ｉ−２−ジｔｅｒｔブチルホスフィノビフェニル（０．１０８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌｅ）を使用して、上記１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、０．１３６ｇの固体材料を単離する（収率＝５２％）質量スペクトルｍ／ｅ）：１８１．０（Ｍ-）。
【０１６１】
調製５８
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化１２３】
2007519631.tif 000126
（Ｓ）−２−ジｔｅｒｔブチルホスフィノビフェニル（０．１０８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌｅ）を使用して、上記１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、０．０９０ｇの固体材料を単離する（収率＝３４％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１８０．９９  （Ｍ+）。
【０１６２】
調製５９
１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イル−アミン
【化１２４】
2007519631.tif 000127
アゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌｅ）を使用して、上記１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、０．１１５ｇの固体材料を単離する（収率＝４７％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１６８（Ｍ+）。
【０１６３】
調製６０
Ｃ−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン
【化１２５】
2007519631.tif 000128
Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９  ｖｏｌ．  ４２  （ｎｏ１７）  ｐ３３４２−３３５５に記載されているのと同じ方法で調製する。
【０１６４】
調製６１
［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2007519631.tif 000129
アゼチジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、［３−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、１３７ｍｇの明るい黄色の泡を単離する（４２．３％）。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２２５．００  （Ｍ＋１−Ｃ4Ｈ8）。
【０１６５】
調製６２
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化１２７】
2007519631.tif 000130
アゼチジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ；５５９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を使用して、３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、６８６ｍｇの無色油状物を単離する（９３．６％）。
【０１６６】
調製６３
３−アミノメチル−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化１２８】
2007519631.tif 000131
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル（６７５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、３９９ｍｇの明るい黄色油を単離する（１００％）。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １４４．９８  （Ｍ＋１）。
【０１６７】
調製６４
［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
2007519631.tif 000132
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用して、Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、３４１ｍｇの明るい黄色結晶質固体を単離する（６０．７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８１．００  （Ｍ＋１）。
【０１６８】
調製６５
１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化１３０】
2007519631.tif 000133
［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって標記化合物を調製し、２０４ｍｇの黄色の油を単離する（９５．１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８１．０４  （Ｍ＋１）。
【０１６９】
調製６６
５−シアノ−ニコチン酸メチルエステル
【化１３１】
2007519631.tif 000134
メチル５−ブロモニコチナート（２．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．７９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ無水物（１０ｍＬ）溶液を１５時間還流する。冷却させた後、セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でリンスする。濾液中に黒い沈殿を形成する。加塩したＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で濾液を洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4無水物）、回転蒸発させ（４０℃）、明るい黄色固体として５４６ｍｇの生成物を得る（３３．７％）。この材料をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムへ移して、溶出し（２０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、オフホワイトの固体として５０１ｍｇの５−シアノ−ニコチン酸メチルエステルを得る（３０．９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６３．０７  （Ｍ＋１）。
【０１７０】
調製６７
５−ヒドロキシメチル−ニコチノニトリル
【化１３２】
2007519631.tif 000135
水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液；１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ  ０．５ｅｑｕｉｖ）を３分間にわたって５−シアノニコチン酸メチルエステル（４７９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ無水物（１５ｍＬ）溶液に添加し、−７８℃に冷却する。−７８℃のまま１時間後、Ｈ2Ｏ（６０μＬ）、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６０μＬ）、およびより多くのＨ2Ｏ（１８０μＬ）で反応をクエンチする。紙を通して反応混合物を濾過する。濾液を回転蒸発させ（４０℃）、黄色の固体として３６９ｍｇの材料を得る。この材料をシリカゲル（１３０ｍｍ×２５ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出し（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、黄色の固体として１８０ｍｇのエステル、ヘミアセタール、およびアルデヒドの混合物、並びに黄色の固体として４５ｍｇ（１１％）の５−ヒドロキシメチル−ニコチノニトリルを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６３．０７  （Ｍ＋１）。
【０１７１】
調製６８
５−クロロメチル−ニコチノニトリル
【化１３３】
2007519631.tif 000136
塩化チオニル（１ｍＬ）を５−ヒドロキシメチル−ニコチノニトリル（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2  無水物（１ｍＬ）（１ｍＬ）溶液に添加する。２０分後に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（１２ｍＬ）で反応を塩基性化する。この混合物をＥｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（無水物ＭｇＳＯ4）、回転蒸発させて（４０℃）、黄色のフィルムとして４．９ｍｇ（９．６％）の５−クロロメチル−ニコチノニトリルを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２。
【０１７２】
調製６９
５−アミノメチル−ニコチノニトリル
【化１３４】
2007519631.tif 000137
５−クロロメチル−ニコチノニトリル（４．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  ＮＨ3溶液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解する。この溶液を圧力チューブへ移す。反応溶液を８０℃にて２時間加熱する。反応溶液を回転蒸発させ（４０℃）、黄色の油として５．１ｍｇの粗製５−アミノメチル−ニコチノニトリルを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３４．００  （Ｍ＋１）。
【０１７３】
調製７０
メタンスルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル
【化１３５】
2007519631.tif 000138
トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４．４ｇ、４３ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロ−３−フランメタノール（２．０ｍＬ、２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびメタンスルホン酸無水物（３．７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2無水物（１００ｍＬ）溶液に添加する。２０時間撹拌した後に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応溶液を洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4無水物）、および回転蒸発させて（４０℃）、明るい黄色液体として２．７７ｇ（７４．０％）のメタンスルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステルを得る。
【０１７４】
調製７１
３−アジドメチル−テトラヒドロ−フラン
【化１３６】
2007519631.tif 000139
アジ化ナトリウム（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をメタンスルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（２．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ無水物（１０ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を５０℃にて１６時間加熱する。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水物Ｎａ2ＳＯ4）、および回転蒸発させ（４０℃）、ほとんど無色の液体として１．２０ｇ（６１．６％）の３−アジドメチル−テトラヒドロ−フランを得る。
【０１７５】
調製７２
（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチルアミン
【化１３７】
2007519631.tif 000140
３−アジドメチル−テトラヒドロ−フラン（１．１９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および炭素上のパラジウム（１０％Ｐｄ；１２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液の混合物をＨ2（１気圧）下で１８時間攪拌する。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発させて（４０℃）、ほとんど無色の液体として７７７ｍｇ（８２．１％）の粗製（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチルアミン得る。
【０１７６】
調製７３
４−アミノメチル−ベンゾニトリル
【化１３８】
2007519631.tif 000141
密封容器中の４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌｅｓ）を２Ｎアンモニアのメタノール溶液中で８０℃にて完成まで攪拌する。溶媒の体積を減少させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。５Ｎ  ＮａＯＨで水層を塩基性化する。水層をジクロロメタンに抽出する。ＭｇＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、体積を減少させて０．２２３ｇを単離する。収率＝  １６．８％。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ-）。
【０１７７】
調製７４
Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチルアミン
【化１３９】
2007519631.tif 000142
２−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌｅｓ）、アジ化ナトリウム（１．０８８ｇ、６５．０１ｍｍｏｌｅｓ）、およびＤＭＦを攪拌しながら反応が完了するまで５０℃に加熱する。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水で洗浄する。水層をエーテルで抽出する。有機部分を合わせて、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、体積を減少させる。残渣エタノールを希釈し、反応が完了するまで、水素の存在下において炭素上の１０％パラジウム（０．５００ｇ）に導入する。濾過により炭素上のパラジウムを除去し、濃縮して０．７２３ｇを単離する。収率＝５６％。
【０１７８】
調製７５
３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化１４０】
2007519631.tif 000143
クロロギ酸メチル（４６０μＬ、５６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（ＴＣＩ；３７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、３．９ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2  無水物（４ｍＬ）溶液に添加する。活発に気体を発生し、わずかに発熱して沈澱を生じ得る。３０分間撹拌した後、反応混合物を回転蒸発させる（６０℃）。生じる材料をＭｅＯＨに溶解し、任意の残留するクロロホルマートをクエンチして、溶液を回転蒸発させる（６０℃）。この材料にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加して気体発生を生じさせる。反応溶液を回転蒸発させる（４０℃；２×ＭｅＯＨで共沸混合）。次いで、黄色の油中に生じたものをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化物樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８、２０〜５０メッシュ；９．３ｇ）を遊離塩基アミンに添加する。混合物を濾過して、濾液を回転によって蒸発させ（４０℃；２×ＣＨ2Ｃｌ2で共沸混合）、明るい褐色油として９１４ｍｇ（３００％）の粗生成物を得る。質量スペクトルは、所望の生成物が存在することを示す。この油を１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで活性化したＳＣＸカラム（２０ｇ）に吸収させる。カラムを通してＭｅＯＨを押し出し、あらゆる非アミン材料を溶出する。生成物を２．０Ｍ  ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液で溶出して、黄色の油として２６９ｍｇ（９３．２％）の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１７９】
調製７７
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１４１】
2007519631.tif 000144
インドール（２．９３ｇ  ０．０２５ｍｏｌｅ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解する。氷水浴中で溶液を冷却する。カリウム−ｔ−ブトキシド（３．０８ｇ、０．０２７５ｍｏｌｅ）および１０ｍｌ  ＤＭＦを添加する。氷浴中で２２分間撹拌する。ヨウ素（７．６１ｇ、０．０３モル）を添加し、３２分間氷浴中で撹拌する。カリウム−ｔ−ブトキシド（３．０８ｇ、０．０２７５ｍｏｌｅ）および１０ｍＬ  ＤＭＦの第二ショットを添加する。適切な塩化スルホニル、４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（９．０１ｇ、０．０２７５ｍｏｌｅ）、および１０ｍｌ  ＤＭＦを添加する。外界温度にて１６時間撹拌する。１００ｍｌの水で反応をクエンチし、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。ナトリウムメタビサルフェート（１０ｇの１００ｍｌ水溶液）、水（３×２００ｍｌ）、および飽和ブライン（１×２００ｍｌ）で有機物を洗浄する。有機物を濃縮し、２０％酢酸エチルのヘプタン溶液を使用してシリカゲルを通して精製して、オフホワイトの固体として６．９６ｇ（収率＝５２．２％）の所望の生成物を得る：1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．２（ｔ，  １Ｈ），  ８．１（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４（ｍ，  ５Ｈ），  ７．１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４（ｄ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）＝  ５３２．９１  （Ｍ−１）。
【０１８０】
調製７８
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１４２】
2007519631.tif 000145
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（１９ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）、ビスピンナコルボラン（ｂｉｓ  ｐｉｎｎａｃｏｌｂｏｒａｎｅ）（１０．８６ｇ、４２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．４９ｇ、１０６．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2  （２．９２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍｌ）溶液を合わせる。混合物を１００℃まで窒素下にて５時間加熱する。混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）でクエンチする。セライトを通して混合物を濾過する。層を分離し、水（３×２００ｍｌ）と飽和ブライン溶液（２００ｍｌ）とで有機物を洗浄する。硫酸マグネシウムを通して有機物を乾燥させ、濾過して、油に濃縮し、これをエーテル（２００ｍｌ）で結晶化させた。白色固体を濾過し、真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させ、白色固体として形成させる（５．６ｇ）。Ｍｐ  １５８−１６０℃；  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．２（ｔ，  １Ｈ），  ８．１（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４（ｍ，  ５Ｈ），  ７．１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４（ｄ，  ４Ｈ），  １．３（ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）＝５３３．４  （Ｍ−１）。
【０１８１】
調製７９
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１４３】
2007519631.tif 000146
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、２．９ｅｑ．）を添加する。溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去してペーストを得る。１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）でペーストを処置し、固体を生じる。さらに水（５０ｍＬ）で希釈する。固体を濾過して、水で逆洗し、乾燥（２０ｍｍ  Ｈｇ、６０℃）させて、純粋な標記化合物（１．６３ｇ、８４％）を形成させる；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６８  （ｍ−Ｈ）。
【０１８２】
調製８０
４−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化１４４】
2007519631.tif 000147
３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（５０Ｌ、０．３６ｍｍｏｌ）で処置する。溶液をＲＴにて１時間撹拌し、次いでさらにＣＨ2Ｃｌ2（２０．０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線濃度勾配）によって粗製材料を精製して、白い泡として標記化合物（１２９ｍｇ、８３％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ+）  ４４３．９  （Ｍ＋１）+，  （ＥＳ-）  ４４２．０  （Ｍ−１）-．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３），  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９），  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ  ，  Ｊ  ＝  ７．４），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９），  ６．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９）。
【０１８３】
調製８１
２−フェニル−アゼチジン
【化１４５】
2007519631.tif 000148
４−フェニル−アゼチジン−２−オン（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ無水物（２０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液（８．５７ｍＬ、２．０ｅｑｕｉｖ．）で室温にて処置する。１５時間撹拌し、氷浴中で０℃に冷却し、８．５ｍＬ  １．０ＭのＮａＯＨ、次いで８．５ｍＬのＨ2Ｏでクエンチする。生じる溶液をセライトを通してさらなるＥｔＯＡｃで濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乳状白色油を得て、静置することによって凝固させる。さらに精製することなく２−フェニル−アゼチジンを使用する。
【０１８４】
調製８２
４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１４６】
2007519631.tif 000149
２５０ｇの４−スルホ安息香酸を７５０ｍｌの塩化チオニルにスラリーにする。０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、混合物を加熱して６時間還流する。２Ｌのトルエンを添加し、共沸的に塩化チオニルを除去する。混合物を外界温度に冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して油を得て、これを静置することによって結晶化させる。低融点の固体として２２２ｇの４−クロロスルホニル−塩化ベンゾイルを得る。
【０１８５】
２２ＬのＲＢＦに、８．３Ｌの４−クロロスルホニル−ベンゾイルクロライド（９９０ｇ、４．１５９ｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液を充填し、−７８℃に冷却する。トリエチルアミン（５８８ｍｌ、４．１５９ｍｏｌｅ）、メタノール（１６８ｍｌ、４．１５９ｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（５ｇ、０．０４１ｍｏｌｅ）、および４ＬのＴＨＦを滴下漏斗に充填し、この溶液を５時間にわたって発熱＜−７０℃を保持して反応に滴状に添加する。添加完了後、反応を冷浴中で一晩撹拌する。反応を濾過し、３×５００ｍｌのＴＨＦでリンスする。濾液を真空下で濃縮して黄色の固体を得る。固体を７Ｌ  ＥｔＯＡｃおよび７Ｌ  １Ｎ  ＨＣｌに溶解する。有機層を分離し、５Ｌ  ブラインで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4を通して有機物を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、白い固体の４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルを得る。収率＝  ９３．１％（９０６ｇ）。
【０１８６】
２２ＬのＲＢＦに、インドール（１８１ｇ、１．５４５ｍｏｌｅ）および８００ｍｌのＤＭＦを充填する。氷水浴中で＜１℃に冷却する。カリウム−ｔ−ブトキシド（１９０．４ｇ、１．７０ｍｏｌｅ）の第一ショットを添加する。１８．５℃に発熱させる。４００ｍｌのＤＭＦでリンスする。＜１０℃に冷却し戻すと共に３０分撹拌する。ヨウ素を４００ｍｌのＤＭＦに（４７０．６ｇ）溶解し、滴下漏斗に充填する。３０分にわたって反応にこの溶液を滴状に添加する。温度を＜１０℃に保持する。＜１０℃にて２．５時間攪拌する。カリウム−ｔ−ブトキシド（１９０．４ｇ、１．７０ｍｏｌｅ）の第二ショットを添加し、４００ｍｌのＤＭＦでリンスする。１０℃に冷却すると共に、３０分撹拌し、４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルを一度に添加する。２８℃に発熱させる。４００ｍｌのＤＭＦでリンスする。＜１０℃に冷却し、次いで外界温度にて一晩撹拌する。外界温度にて６Ｌの脱イオン水を添加する。３１℃に発熱させ、反応を固体で濃くする。５ＬのＥｔＯＡｃを添加して、１５分撹拌する。固体（これは、生成物である）を濾過する。第一群として３１５．１ｇの白色固体を得る。第一群からの濾液を分離し、水層を２×３Ｌ  ＥｔＯＡｃに抽出する。全ての有機物を合わせて、２×６２５ｇの亜硫酸水素ナトリウムの４Ｌ脱イオン水および２×３Ｌの脱イオン水および１×３Ｌブライン中で洗浄する。有機物をＮａ2ＳＯ4を通して乾燥させ、濾過して、ＥｔＯＡｃでリンスする。減圧下で有機物を除去して、オレンジ〜黄色の固体の固体を得て、固体を４Ｌのエーテル中で一晩スラリーにし、２４０ｇの生成物の第二群を得る。全収率＝８１．４％（５５５．１ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
調製８３
５−クロロ−２−シアノピリジン
【化１４７】
2007519631.tif 000150
オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、および温度計を備えた２２Ｌ  ３首丸底に、Ｎ，Ｎ/−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、６Ｌ）、２，５−ジクロロピリジン（３４７．０ｇ、２．３４ｍｏｌ）、青化亜鉛（１３８．０ｇ、１．１７ｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ジパラジウムＩＩ  ＣＨ2Ｃｌ2錯体（ＤＰＰＦ、２０．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、および亜鉛末（１．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。反応混合物をゆっくりと１６０℃に温める。温度が１６０℃に到達するにつれ、発熱（制御可能）が生じるかもしれず、内部温度は、１８０〜１８５℃まで上昇するかもしれない。暗い溶液から熱を除去し、混合物をゆっくりと室温に冷却する。２Ｌの暗い溶液をとり、ブライン（２Ｌ）で希釈して、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（４Ｌ）を添加することによって反応混合物を抽出する。全ての材料を抽出するために３回プロセスを繰り返し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。２５〜３０℃での慎重な濃縮により、暗い液体を与えるかもしれない。（注：おそらくより高温では生成物の揮発が観察され、濃縮による温度は、全ての工程でより低く保持される）。液体を攪拌し、水（５Ｌ）を添加して、固体を生じる。１時間後、濾過して、水（２Ｌ）で逆洗する。濾過ケークを乾燥させて２１５ｇの粗生成物を得る。水性濾液をエチルエーテル（８Ｌ）で抽出する。有機物を硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濃縮して、５１ｇの粗生成物を形成させる。２１５ｇのロットを合わせて、シリカゲルを通してクロマトグラフィーによって精製し（ｂｉｏｔａｇｅ  １５０；５％の酢酸エチルのヘキサン溶液〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液に増大させて溶出する）、純粋な標記化合物（１９３ｇ、５９％）の白色固体を形成させる；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１８８】
調製８４
２−シアノ−５−フルオロピリジン
【化１４８】
2007519631.tif 000151
オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、温度計、およびＮ2系統を備えた５Ｌ  ３首丸底に５−クロロ−２−シアノピリジン（１９３．０ｇ、１．３９ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２Ｌ）を添加する。混合物を加熱し、２１０〜２２０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却して、一晩撹拌し、濾過する。濾過ケークをエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄する。水（６Ｌ）およびエチルエーテル（３×５Ｌ）で濾液を抽出する。有機物を合わせて、水（８Ｌ）で抽出し戻して、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。２５〜３０℃で濃縮して油性半固体を得る（１９３ｇ）。フラッシュシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより（５％酢酸エチルのヘキサン溶液を段階的に１０％酢酸エチルのヘキサン溶液に増大させる）、標記化合物を白色固体として形成させる。固体をエチルエーテルに溶解し、濾過して、ヘキサンを添加する。少ない体積に濃縮して、純粋な標記化合物の第一群を形成させる（６０ｇ）。濾液に対する結晶化プロセスを繰り返して、高度に純粋な標記化合物の第二群を形成させる（２４．０ｇ）。（最終濾液を優れた品質の生成物の白色固体に濃縮して、再びクロマトグラフし、上記のとおりに調整して、さらに３８．６ｇの材料を形成させる）。１２２．４ｇ、７２％の全収率の標記化合物を得る；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８９】
調製８５
２−アミノメチル−５−フルオロピリジン（ジヒドロクロライド）
【化１４９】
2007519631.tif 000152
２−シアノ−５−フルオロピリジン（６３．２ｇ、０．５２ｍｏｌ）、２２．５ｇのラネーニッケル、およびアンモニアで飽和したエタノール（１．５Ｌ）の混合物を合わせて、５００  ｐ．ｓ．ｉ．および７０℃で１６時間水素化する。フラッシュシリカゲルを通して黒紫色の液体をクロマトグラフし（塩化メチレン／メタノール／アンモニア水酸化物−９５：４．５：０．５）、２５〜３０℃にて濃縮後、純粋な所望の遊離塩基の黄色の液体、２５．０ｇ、４４％を得る；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｂｒ，  ２Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １２７（ｍ＋Ｈ）。遊離塩基（２０．０ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌの１，４−ジオキサン溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１５０ｍＬ、３．８ｅｑ．）溶液を添加し、白色固体を直ちに分離する。固体をエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過する。２０ｍｍ  Ｈｇ、６０℃で生成物を乾燥させて、純粋な二塩化水素化物の標記化合物を得る（３０．０ｇ、９５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １２７  （ｍ＋Ｈ、遊離塩基）。
【０１９０】
調製８７
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−スチリル−ヒドラジン
【化１５０】
2007519631.tif 000153
ピリジン−３−イル−ヒドラジンおよびフェニル−アセトアルデヒドを文献（Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ．  Ｉ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ７−ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｉｎｄｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｐｙｒｉｄｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    （１９６６），    ４４（２１），    ２４５５−９）条件下で反応させて、Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−スチリル−ヒドラジンを得る（１０ｇ、１００％収率、粗製物質）質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２１１．９６  （ＭＨ＋）。
【０１９１】
調製８８
３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１５１】
2007519631.tif 000154
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−スチリル−ヒドラジンを文献（Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ．  Ｉ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ７−ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｉｎｄｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｐｙｒｉｄｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    （１９６６），  ４４（２１），  ２４５５−９）条件下で反応させて、暗い固体として３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、４５％収率）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１９４．９６  （ＭＨ＋）。
【０１９２】
調製９１
４−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル
【化１５２】
2007519631.tif 000155
滴下漏斗を介して、０．５時間にわたってシクロプロピル臭化マグネシウム（２．１６ｇ、６．２３ｍｌ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の２Ｍ  ＥｔＯＥｔ溶液をゆっくりと−７８℃に添加する。４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ  溶液（３０ｍｌ）。２時間撹拌し、次いで０℃に温める。０．５時間攪拌する。−１０℃に再冷却し、次いで、ゆっくりと、シクロヘキサノン（１．２９８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を添加する。１５分間撹拌し、室温に温める。１．５日間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、回転蒸発で有機物を除去し、ＥｔＯＡｃを粗製混合物に添加する。有機物中に生成物を抽出し、有機物を分離してＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、回転蒸発で濃縮して、油として粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステルを得る（９４８ｍｇ、２０％収率）。
【０１９３】
調製９２
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１５３】
2007519631.tif 000156
Ｎ2下で、トリエチルシラン（６７６ｍｇ、．９２９ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）、続いてトリフルオロ酢酸（４．０８ｇ、２．７ｍＬ、３５．７９ｍｍｏｌ、１６．０ｅｑ）を４−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル（９２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ2ＣＬ2溶液（２０ｍＬ）に添加する。１．５時間撹拌し、次いで回転蒸発で揮発性物質を除去する。ＥｔＯＡｃを粗製混合物に添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で生じさせる。生成物を有機物中に抽出して、有機物を分離し、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、回転蒸発で濃縮してピンクの油として粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（７７５ｍｇ、８７％収率）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９７．９９（ＭＨ＋）。
【０１９４】
調製９３
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１５４】
2007519631.tif 000157
５Ｎ  水酸化ナトリウム（１．１７ｍｌ、３ｅｑ）を４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（７７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に添加し、１０ｍｌ  ＴＨＦおよび５ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解する。１．５時間撹拌する。回転蒸発で溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌを添加する。ＥｔＯＡｃ溶液中につぶした固体を溶解する。生成物を有機物中に抽出し、有機物を分離し、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、回転蒸発で濃縮して、白色固体として４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（６４６ｍｇ、８６％収率）を得る。
【０１９５】
調製９４
４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル
【化１５５】
2007519631.tif 000158
カリウムｔｅｒｔブトキシド（３６８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の３ｍｌジオキサン溶液にＮ2下で添加する。溶液を５分間撹拌する。４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（１１７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加する。反応を室温で４時間撹拌する。反応の溶媒を取り除き、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステルを得る（４６６ｍｇ、３７％収率）。
【０１９６】
調製９５
４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸
【化１５６】
2007519631.tif 000159
水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、０．７２ｍＬ、３ｅｑ）を４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．２０  ｍｍｌ、１ｅｑ）の５ｍｌ  ＴＨＦ、２．５ｍｌ  ＭｅＯＨ溶液に添加する。反応を室温にて２時間撹拌する。回転蒸発で溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加する。生成物を有機物中に抽出し、有機物を分離し、次いでＭｇＳＯ4で有機物を乾燥させる。乾燥物質を濾過して、回転蒸発で有機物を除去し、４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸（４５０ｍｇ、９２％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９７】
調製９６
３−ピペリジン−１−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化１５７】
2007519631.tif 000160
ピペリジン（１．２８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処置する。上記溶液に３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（ＴＣＩ−ＵＳ、３．０４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、（２’−ジシクロヘキシル−ホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ2ｄｂａ3ＣＨＣｌ3  （２２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。赤い溶液を７０℃に４時間加熱し、次いでＲＴに冷却して濃縮する。１００％ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製し、標記化合物を得る（８３７ｍｇ、２７％）。ＭＳ  （ＥＳ+）  ３５７．２  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｓｅｐｔｅｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１）。
【０１９８】
調製９７
３−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【化１５８】
2007519631.tif 000161
ｎＢｕ4ＮＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を３−ピペリジン−１−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（８３５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。赤い溶液をＲＴにて１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させて、濾過し、有機溶液を濃縮し、次いで１００％ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製する。灰色の固体のとして標記化合物を得る（３４７ｍｇ、７４％）。ＭＳ  （ＥＳ+）  ２０１．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１），  ７．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．０６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９９】
調製９８
４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン
【化１５９】
2007519631.tif 000162
４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（０．４００  ｇ）、および氷酢酸（１２０ｍｌ）を圧力容器に添加する。反応器を窒素でパージし、反応器を水素でパージし、水素で反応混合物に加圧し（４１５Ｋｐａ）、容器を封着し、反応を撹拌する。８時間後に撹拌を止め、容器から過剰な水素を排出して、窒素で容器をパージする。反応混合物を濾過して、炭素上の５％パラジウムを除去し、生成物単離のために濾液を戻す。粗製溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）に再融解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄する。有機相と水相とを分離し、さらにＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で水相を抽出する。有機溶液を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物質２．０８ｇ（１００％）を得る。主要生成物としての標記化合物（Ｒｆ値＝  ０．１２、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）をさらに精製することなく使用する。ＭＳ  （ＥＳ+）  １５６．１  （Ｍ＋１）+．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ７．０１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １１．４），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０２００】
調製９９
４−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド
【化１６０】
2007519631.tif 000163
４−クロロスルホニル−ベンゾイルクロライド（３．１８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。４−フルオロ−３−メトキシベンジル−アミン（１．９１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  （２５ｍＬ）溶液のプレ混合液を上記の冷却された溶液に１時間にわたってゆっくりと添加する。生じる混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次いでＲＴに温め、４時間撹拌する。濾過によって全ての固体を除去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮し、粗製物質をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再融解して、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層と水層とを分離し、さらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で水相を抽出する。有機溶液を合わせ、乾燥し、濾過して、濃縮する。１００％ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製し、白色固体として標記化合物を得る（１．３６ｇ、２８％）。ＭＳ  （ＥＳ-）  ３５６．１  （Ｍ−１）-．  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ８．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １１．１），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．０），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０１】
調製１００
シクロペンチル−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１６１】
2007519631.tif 000164
２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、４１．０１ｍｍｏｌｅ）の８０ｍｌのＴＨＦ溶液を２モルのシクロペンチル臭化マグネシウムＴＨＦ溶液（２０．５１ｍＬ、４１．０１ｍｍｏｌｅ）およびＣｕＢｒ（０．１００ｇ、０．６９７ｍｍｏｌｅ）と共に、１５分間６０℃においてアルゴン下で攪拌する。硫酸の１５％溶液を０℃において反応に添加し、１５時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、濃縮する。酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製し、３．０８５グラムを得る。収率４０％  ＭＳ  （ＥＳ）＝  １９２．１５  （Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
調製１０１
３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール
【化１６２】
2007519631.tif 000165
シクロペンチル−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（２．５ｇ  １３．００５ｍｍｏｌｅｓ）をヒドラジン（２０ｍｌ）に溶解し、１３０℃に７２時間加熱する。０℃に混合物を冷却する。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して標記化合物を得る：２．１７１ｇ（収率＝８９％）  ＭＳ  ＥＳ＋１８７．１２：ＭＳＥＳ−１８５．２２。
【０２０３】
調製１０２
４−（３−シクロペンチル−インダゾール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１６３】
2007519631.tif 000166
３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール（２．１６８ｇ  １１．６４０ｍｍｏｌｅ）をトリエチルアミン（３．５２６ｇ、３４．９２ｍｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌｓのジクロロメタン溶液と合わせる。４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（４．０８５ｇ、１７．４６０ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を溶解し、０℃にて溶液に滴下する。反応を１２時間撹拌する。反応を希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、濃縮する。酢酸エチルとヘキサンの混合物でのカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製し、２．０４６ｇ（収率＝４８．５％）の標記化合物を単離する：ＭＳ  ＥＳ＋３８５．３。
【０２０４】
調製１０３
４−（３−シクロペンチル−インダゾール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１６４】
2007519631.tif 000167
４−（３−シクロペンチル−インダゾール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（２．０４５ｇ、５．３２５ｍｍｏｌｅｓ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解する。３ｍｌの５Ｎ  ＮａＯＨを添加し、１５時間撹拌させる。反応をＨＣｌで酸性にして、ジエチルエーテルに抽出する。有機層をＭｇＳＯ4を通して乾燥させ、濃縮して１．２４３ｇ（収率＝６３％）の標記化合物を単離する：ＭＳ  ＥＳ＋  ３６９．４７；ＭＳ  ＥＳ−３６９．４６。
【０２０５】
調製１０４
（Ｓ）−１（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化１６５】
2007519631.tif 000168
（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４１ｍｍｏｌｅ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．４５ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ2ｄｂａ  （０．２１７ｍｍｏｌｅ）、ＮａＯｔＢｕ（２．０３ｍｍｏｌｅ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィンオルビフェニル（０．３６２ｍｍｏｌｅ）の３０ｍｌのトルエン溶液を合わせて、８０℃にて撹拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過する。溶液を濃縮する。酢酸エチルとヘキサンとの混合物でのカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製し、メタノールとトリフルオロ酢酸との混合物を添加し、０℃にて１時間撹拌する。反応を濃縮し、ｐＨが１０になるまでヒドロキシ樹脂の存在においてメタノールに溶解する。溶液を濾過して、濃縮し、０．１３６の標記化合物を単離する、収量＝５２  ＭＳ  ＥＳ−＝１８２．０。
【０２０６】
調製１０５
アゼチジン−３−イル−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
【化１６６】
2007519631.tif 000169
１−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンと同様の手順を使用して０．０５３ｇ（収率＝  ２１％）の標記化合物を得る。ＭＳ  ＥＳは観察されない。
【０２０７】
調製１０６
Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチルアミン
【化１６７】
2007519631.tif 000170
Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチルアミンをアジ化ナトリウムと合わせて、３０ｍｌのＤＭＦ中で５０℃に１５時間加熱する。反応をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で処置し、濃縮する。残渣を水素ガスの存在下において炭素上のパラジウムと共に３０ｍｌのエタノールに、反応が完了するまで溶解する。反応混合物を濾過する。溶媒を濃縮して１．３２ｇの標記化合物を生成させる（収率＝  ５４．９％）ＭＳ  ＥＳ＋  １１５．９５。
【０２０８】
調製１０７
４−（３−シクロペント−１−エニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１６８】
2007519631.tif 000171
１２ＬのＲＢＦに、４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（６２０ｇ、１．４０６ｍｏｌ）、シクロペンテン（９５８ｇ、１４．０６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１４ｇ、４．２１８ｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（３９１ｇ、１．４０６ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５．８ｇ、０．０７０３ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６．２Ｌ）を充填する。混合物を６℃に１６時間加熱し、冷却して、Ｈｙｆｌｏを通して濾過する。酢酸エチル（５Ｌ）で濾過ケークを洗浄する。さらなる酢酸エチル（４Ｌ）および脱イオン水（１２Ｌ）を添加する。３０分間撹拌し、層を分離して、ブライン（６Ｌ）で有機層を洗浄する。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、酢酸エチル（２Ｌ）でケークを濾過し、リンスする。減圧下で溶媒を除去し、暗い油の６０９ｇを得る。油を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解し、シリカゲル（６ｋｇ）を通して濾過する。シリカプラグをＭＴＢＥ（２０Ｌ）で洗浄し、生成物を溶出する。ＭＴＢＥ層を減圧下で濃縮し、５３５ｇの標記化合物の油（収率＝９９．８％）を得る。
【０２０９】
調製１０８
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
【化１６９】
2007519631.tif 000172
３ガロン・オートクレーブにおいて、４−（３−シクロペント−１−エニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（４７５ｇ）、酢酸エチル（２．５Ｌ）、エタノール無水物（２．５Ｌ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（４５ｇ、ｗ／ｗ）を３５ｐｓｉ水素下で外界温度にて５時間充填する。Ｈｙｆｌｏを通して粗製反応を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、明るい黄色の固体の標記化合物を得る（４６５ｇ）。
【０２１０】
調製１０９
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸
【化１７０】
2007519631.tif 000173
１２ＬのＲＢＦに、４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（４６５ｇ  １．２１３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４．７Ｌ）を充填する。外界温度にて５Ｎ  ＮａＯＨ（４８５ｍｌ）を滴下する。溶液を室温にて一晩撹拌する。反応のｐＨをｃ．ＨＣｌで１にする。層を分離し、酢酸エチル（４Ｌ）で水層を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、酢酸エチルでリンスする。有機物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体の標記化合物（４０１ｇ、収率＝８９．５％）を得る。
【０２１１】
調製１１０
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【化１７１】
2007519631.tif 000174
５Ｌのフラスコに、メチルテトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（５００ｍｌ、３．７５ｍｏｌ）および濃縮アンモニウムヒドロキシド（水酸化物）（１．３Ｌ）を充填し、反応を室温にて４８時間撹拌する。反応を濾過して、白色固体を６℃にて一晩真空オーブン中で乾燥させ、３６．３３ｇの標記化合物の白色固体を得る。
【０２１２】
調製１１１
Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン
【化１７２】
2007519631.tif 000175
２Ｌのフラスコに、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（５１ｇ、０．３９５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．３Ｌ）を充填し、反応を氷浴中で冷却する。ＬＡＨ（３０ｇ、０．７９１）を一部に添加する。反応を１０℃にて１６時間撹拌し、脱イオン水（３０ｍｌ）、１５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）、および脱イオン水（９０ｍｌ）を滴下することによってクエンチする。反応を外界温度にて１６時間撹拌する。塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物の３６．７９ｇの透明な油を得る。
【０２１３】
調製１１２
４−｛［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸
【化１７３】
2007519631.tif 000176
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１．３２４ｍｍｏｌｅ）をＮ−ヒドロキシ−スクシンアミド（ＮＨＳ−１．４５７ｍｍｏｌｅｓ）、およびＥＤＣ（１．３２４ｍｍｏｌｅｓ）と合わせて、２０ｍｌ  ジクロロメタン中で１５時間撹拌する。反応を濃縮して、固体を生成させる。０．６１３ｇを単離する（収率＝９７．６％）。１．０５ｍｍｏｌｅの残渣を４−アミノメチル−安息香酸（１．０５ｍｍｏｌｅ）の３ｍｌジクロロメタン溶液と１５時間反応させる。反応混合物を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。ジクロロメタンをＭｇＳＯ4で処置して濃縮する。４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸と標記化合物０．２５８ｇ（４８％）の混合物を単離する：ＭＳ  ＥＳ＋５．１０−７７ｍｓ  Ｅｓ−５０９．２１。
【０２１４】
実施例１
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１７４】
2007519631.tif 000177
３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の５ｍｌのＴＨＦ溶液をＮ2雰囲気下でＫｏｔＢｕ（３０３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の４ｍｌのＴＨＦ溶液に添加する。１０分間反応を撹拌して、次いで４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（８４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の５ｍｌのＴＨＦ溶液を添加する。反応を１６時間撹拌して、回転蒸発で溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミドを得る（９８２ｍｇ、７９％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８５．９６  （ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例２
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１７５】
2007519631.tif 000178
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の３ｍｌのＤＭＦ溶液をＮ2雰囲気下でＮａＨ（１５５ｍｇ、６０重量％、３．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の３ｍｌのＤＭＦ溶液に添加する。反応を１５分間撹拌し、次いで４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１．２７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の５ｍｌのＤＭＦ溶液を添加する。反応を４８時間撹拌して、回転蒸発で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミドを得る（３７５ｍｇ、２２％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９０．５３  （ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例３
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−プロピル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１７６】
2007519631.tif 000179
ＮａＨ  ６０％の鉱油溶液（．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を３−プロピル−インドール（０．２６６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液にＮ２下で添加する。反応混合物を外界温度にて４５分間撹拌する。４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．５４７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を外界温度にて滴下する。反応混合物を外界温度にて一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の飽和溶液の二相混合物に注ぐ。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、分離して、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾液を濾過し、蒸発させる。４ｍｍのプレートを使用してクロマトロン上で残渣を精製し、勾配ヘキサン−ＥｔＯＡＣ系で溶出して、０．２６２ｇ（３４％）のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（［３−プロピル−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミドを得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）  Ｍ＋１）４５１．１。
【０２１７】
実施例５
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１７７】
2007519631.tif 000180
ＭｅＣＮ  （２ｍｌ）をＮ2下で４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−１−イル−ピリジン（２ｍｇ、．１６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加する。反応を１６時間８０℃に加熱する。溶液を室温に冷却して、回転蒸発でＭｅＣＮを除去する。シリカゲルで粗製物質を精製し、４５ｍｇ（７３％収率）のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミドを得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１０．１（Ｍ＋）。
【０２１８】
記載した参照例と同様の方法を使用して、以下の第１表のスルホンアミドを調製する。
第１表
【表２−１】
2007519631.tif 000181
【表２−２】
2007519631.tif 000182
【表２−３】
2007519631.tif 000183
【表２−４】
2007519631.tif 000184
【表２−５】
2007519631.tif 000185
【表２−６】
2007519631.tif 000186
【表２−７】
2007519631.tif 000187
【０２１９】
実施例５３
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１７８】
2007519631.tif 000188
４−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピペリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、９０℃にて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥させ、濾過し、濃縮し、１００％ヘキサン〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、光黄色泡として標記化合物を得る（７ｍｇ、７％）。ＭＳ  （ＥＳ）４９３．０  （Ｍ＋１）＋、４９１．２  （Ｍ−１）−。
【０２２０】
実施例５４
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−モルホリン４−イル−インダゾール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１７９】
2007519631.tif 000189
４−（３−クロロ−インダゾール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をモルホリン（１．０ｍＬ）に溶解し、１００℃にて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を乾燥させ、濾過し、濃縮し、２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白い泡として標記化合物を得る（１７ｍｇ、３４％）。ＭＳ  （ＥＳ）４９５．０  （Ｍ＋１）＋、４９３．１  （Ｍ−１）−。
【０２２１】
実施例５５
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１８０】
2007519631.tif 000190
水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を０℃のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（２９５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  （７ｍｌ）溶液にＮ2下で添加する。３０分間撹拌し、これらを室温に温める。１８時間撹拌する。反応をクエンチするために、少量の水を添加し、次いで回転蒸発でＭｅＯＨを除去する。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機生成物を抽出する。分離し、ＭｇＳＯ4を通して有機物を乾燥させる。有機物を回転蒸発で凝縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るいオレンジ色固体としてＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミドを得る（２０５ｍｇ、６９％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９３．０１  （ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例５６
４−［３−（２，３−ジヒドロ−フラン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化１８１】
2007519631.tif 000191
３，４ジヒドロフラン（０．７０ｇ、０．７６ｍＬ、．０１ｍｏｌ）をＮ−（フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．５３４ｇ、．００１ｍｏｌ）に、続いてＰｄ（Ｏａｃ）2  （０．０２４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．２８３ｇ、００１３ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１６．０ｍＬ）に添加する。酢酸ナトリウム（０．２４６ｇ、００３ｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を５０℃にて撹拌し、８時間加熱する。反応混合物をＤＭＦ−Ｈ2Ｏ混合物に注ぐ。ＥｔＯＡｃ層を分離して、これをＨ2Ｏで数回抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶出するクロマトロンでクロマトグラフして、粘稠性のゴム質として０．０４０ｇの標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋１）４７７；（Ｍ−１）４７５。
【０２２３】
実施例５７
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［（３−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１８２】
2007519631.tif 000192
４−［３−（２，３−ジヒドロ−フラン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（０．０９５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および５％Ｐ／Ｃ  ０．００２９ｇに添加し、ＰＡＲＲシェーカー中で１平方インチにつき６０ｌｂで一晩水素付加する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、０．０７１ｇの油を得る。勾配ＥｔＯＡｃ−ヘキサン系（０〜１００％）を使用するＩＳＣＯでのクロマトグラフにより、粘稠性の油を得て、これをガラスに凝固させる０．０５０ｇ。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋１）４７９．１４４１；Ｆｏｕｎｄ  （Ｍ＋１）４７９．１４５７。
【０２２４】
実施例６０
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１８３】
2007519631.tif 000193
３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ  ４４，  １９７１，  ５４１−５４５）（０．１５８、０．８１ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．２６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ  （０．１６１ｇ、０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  （．０１１ｇ、．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2  （２５ｍＬ）に添加し、Ｎ2下で外界温度にて一晩撹拌する。反応をＣＨ2Ｃｌ2で１５０ｍＬに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）に注ぐ。有機層を分離して、１Ｍ  ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）で抽出する。ブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、濾液を蒸発させる。残渣を勾配ＥｔＯＡｃ−ヘキサン系（０−１００％）を使用するＩＳＣＯでクロマトグラフし、０．１６７ｇの標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋１）４８７．１４９２；Ｆｏｕｎｄ：４８７．１４７９。
【０２２５】
実施例６０ａ
異性体１
１．０ｍＬ．／分、２５５ｎＭの流速で、２／３ＥｔＯＨ／ヘプタンおよび２０μＬの注射で溶出するｃｈｉｒａｃｅｌカラムＯＤ（０．４６×２５５ｃｍ）で分離して、．０６０ｇの所望の鏡像異性体を得る。ＲＴ＝５．４５分。
【０２２６】
実施例６０ｂ
異性体２
１．０ｍＬ．／分、２５５ｎＭ流速で、２／３ＥｔＯＨ／ヘプタンおよび２０μＬの注射で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌカラムＯＤ（０．４６×２５５ｃｍ）で分離して、．０６１ｇの所望の鏡像異性体を得る。ＲＴ＝７．２０分。
【０２２７】
実施例６１
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１８４】
2007519631.tif 000194
事前に１２０℃にて一晩乾燥した、オーバーヘッド撹拌機、Ｎ2系統、温度プローブ、および滴下漏斗で構築された温かい１Ｌの３首丸底フラスコに、４−（３−テトラヒドロ−ピラン−４イル）−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１５．０ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ無水物（２００ｍＬ）を添加して、溶液を撹拌し、Ｎ2下で０℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン（４．３ｍＬ、３９．０９ｍｍｏｌ）を注射器を経て即座に、続いて２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、６．８ｇ、３８．８０ｍｍｏｌ）を固体として一部に添加する。混合物を０℃にて１時間撹拌し、４−フルオロベンジルアミン（４．９ｍＬ、４２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無水物（５０ｍＬ）溶液で１０分にわたって滴下漏斗を経て処置する。生じる混合物を室温に温め、３時間撹拌し、０℃に冷却し戻して、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離する（より効率的に層を分離するために、少量のブラインを添加する）。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、油に濃縮する。油を塩化メチレンに溶解し、洗い流し６５Ｍビオタージ・カートリッジに添加する。３：１ヘキサン／酢酸エチル、続く３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、泡として主要生成物の単離を提供する。泡をＭＴＢＥで処置し、ペーストに再び濃縮する。しばらく室温で静置した後、材料の結晶化を生じさせる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、固体を形成させる。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に再びスラリーにし、３時間以上室温で撹拌する。固体（ＭＴＢＥで逆洗）を濾過して、乾燥させ（２０ｍｍ  Ｈｇ（５５℃）、均一な標記化合物を得る（１４．５ｇ、７６％）；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３  （ｍ＋Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  １００％  ＤＡＤ。
【０２２８】
実施例６３
（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１８５】
2007519631.tif 000195
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に添加して、多くの気体を発生させる。回転により反応溶液を蒸発させる（４０℃；ＭｅＯＨで２×共沸混合する）。生じる黄色の油をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化物樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８、２０〜５０メッシュ；５ｇ）遊離塩基アミンを添加する。混合物を濾過して、回転により濾液を蒸発させ（４０℃；ＣＨ2Ｃｌ2で３×共沸混合する）、オフホワイトの泡として６６４ｍｇ（９５．３％）の（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０２  （Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例６４
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１８６】
2007519631.tif 000196
３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載されたのと同様の方法により標記化合物を調製し、５６８ｍｇ（８８．４％）のオフホワイトの泡を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．９２  （Ｍ＋１）；４３０．０３  （Ｍ−１）。
【０２３０】
実施例６５
（Ｉ−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１８７】
2007519631.tif 000197
［Ｉ−１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載されたのと同様の方法により標記化合物を調製し、４７４ｍｇ（８８．６％）の白い泡を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．９５  （Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例６６
（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１８８】
2007519631.tif 000198
［（Ｓ）−１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載されたのと同様の方法により標記化合物を調製し、６７４ｍｇ（９１．４％）の白い泡を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．９５  （Ｍ＋１）。
【０２３２】
実施例６７
（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１８９】
2007519631.tif 000199
［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を使用して、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載されたのと同様の方法により標記化合物を調製し、２３９ｍｇ（９０．６％）の白い泡を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．９７  （Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例７０
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【化１９０】
2007519631.tif 000200
１０ｍｌの乾燥ＤＭＦをＮ2下で４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（１６ｍｇ、．１３２ｍｍｏｌ、．１ｅｑ）、およびＣ−ピラジン−２−イル−メチルアミン（２１７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を含むフラスコに添加する。室温で１８時間撹拌する。回転蒸発で溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ベンズアミドを得る（１２７ｍｇ、２０％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６８．９５  （ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例７１
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−４−［（３−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化１９１】
2007519631.tif 000201
４−（３−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．２００ｇ、０．５１８ｍｍｏｌｅ）をＥＤＣ  ［１８９２−５７−５］（０．１１８ｇ、０．６６２ｍｍｏｌｅｓ）４−アミノメチル−ベンゾニトリル（０．０８２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌｅｓ）のジクロロメタン溶液で完了するまで攪拌する。反応を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。ＭｇＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、濃縮する。メタノールおよびジクロロメタンまたはＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンの混合物でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製し、０．１０２ｇの固体材料を単離する（収率＝４１％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９８．０４  （Ｍ−）。
【０２３５】
実施例７２
（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１９２】
2007519631.tif 000202
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−フェニル−アゼチジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、過剰量）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、過剰量）を合わせて、室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ試薬）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌して、全ての反応を事前に充填されたシリカゲルカラムに直接充填して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ガラス質の固体として１４９ｍｇの（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る（９２％）。ＬＲＭＳ：ＭＨ＋  ４９３．０８。
【０２３６】
記載した参照例と同様の方法を使用して、以下の第２表のスルホンアミドを調製する。
第２表
【表３−１】
2007519631.tif 000203
【表３−２】
2007519631.tif 000204
【表３−３】
2007519631.tif 000205
【表３−４】
2007519631.tif 000206
【表３−５】
2007519631.tif 000207
【表３−６】
2007519631.tif 000208
【表３−７】
2007519631.tif 000209
【表３−８】
2007519631.tif 000210
【表３−９】
2007519631.tif 000211
【表３−１０】
2007519631.tif 000212
【表３−１１】
2007519631.tif 000213
【表３−１２】
2007519631.tif 000214
【表３−１３】
2007519631.tif 000215
【表３−１４】
2007519631.tif 000216
【表３−１５】
2007519631.tif 000217
【表３−１６】
2007519631.tif 000218
【表３−１７】
2007519631.tif 000219
【表３−１８】
2007519631.tif 000220
【表３−１９】
2007519631.tif 000221
【表３−２０】
2007519631.tif 000222
１．精製した化合物を極少量のテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、１〜２当量のＨＣｌ無水物のＴＨＦ溶液で処置して、溶媒を蒸発させ、最終的なＨＣｌ塩を得る。
【０２３７】
実施例１５８
Ｃｉｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドの分割
【化１９３】
2007519631.tif 000223
キラルクロマトグラフィー（調製用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ、１４ｍＬ／分、解析用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分によって標記化合物を分離する。異性体１保持時間（解析用）８．３５分  ＬＲＭＳ：４７５．０６。異性体２保持時間（解析用）１１．８５分  ＬＲＭＳ：４７５．０５。
【０２３８】
実施例１５９
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドの分割
【化１９４】
2007519631.tif 000224
キラルクロマトグラフィー（調製用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ、１４ｍＬ／分、解析用ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分によって標記化合物を分離する。異性体１保持時間（解析用）６．７５分  ＬＲＭＳ：４８９．１０。異性体２保持時間（解析用）９．５５分  ＬＲＭＳ：４８９．１１。
【０２３９】
実施例１６１
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１９５】
2007519631.tif 000225
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、窒素下でＰｄ（ＯＨ）2  （５０ｍｇ）に添加する。反応器を脱気し、６０ｐｓｉ  Ｈ2（ｇ）でパージする。もう一度脱気／Ｈ2パージ・サイクルを繰り返す。Ｈ2を６０ｐｓｉ下で１５時間撹拌させる。反応を放出し、さらなるメタノールでセライトを通して濾過する。メタノールを蒸発させ、液体としてアゼチジン−３−オールを得て、これをさらに精製することなく使用する。４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、過剰量）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、過剰量）を合わせて、室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ試薬）（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、過剰量）を添加する。３０分間撹拌して、全ての反応を事前に充填されたシリカゲルカラムに直接充填して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白い泡として１６７ｍｇの（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る（７３％）。ＬＲＭＳ：ＭＨ＋  ４３２．９７。
【０２４０】
実施例１６２
メタンスルホン酸１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルエステル
【化１９６】
2007519631.tif 000226
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステルを使用して、上記と同じ手順で標記化合物を調製する。
【０２４１】
実施例１６３
ジメチル−カルバミン酸１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルエステル
【化１９７】
2007519631.tif 000227
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（９５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、過剰量）、および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を合わせて、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（０．０５０ｍＬ）で処置する。１５時間撹拌して、事前に充填されたシリカゲルカラムに直接充填して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白い泡として８２ｍｇのジメチル−カルバミン酸１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルエステルを得る（７４％）。ＬＲＭＳ：ＭＨ＋  ５０３．９７。
【０２４２】
実施例１６４
Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化１９８】
2007519631.tif 000228
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）に添加して、多くの気体を発生させる。回転により反応溶液を蒸発させる（４０℃；ＣＨ2Ｃｌ2で３×共沸混合する）。この材料をＣＨ2Ｃｌ2無水物（３ｍＬ）に溶解する。４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ；１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ；２７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、４．７ｅｑｕｉｖ）を添加する。１６時間撹拌した後、反応溶液をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出して（１０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、明るい黄色い泡として３１ｍｇ（１２％）のＮ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．９９  （Ｍ＋１）；５３８．１６  （Ｍ−１）。
【０２４３】
実施例１６５
［３−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化１９９】
2007519631.tif 000229
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２２０μＬ、３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を、（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（４４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑｕｉｖ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．０５０ｅｑｕｉｖ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のトルエン無水物（４ｍＬ）溶液の混合物に添加し、１００℃で１９時間加熱する。冷却後、反応混合物を０．４５μｍフィルターディスクを通してシリカゲル（１２５ｍｍ×２５  ｍｍ直径）のカラムに移し、溶出して（１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、明るい黄色い泡として９８ｍｇ（１８％）の［３−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る。1Ｈ  ＮＭＲは、純粋な所望の生成物を示した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．０７  （Ｍ＋１）；５３８．１９  （Ｍ−１）。
【０２４４】
実施例１６６
［Ｉ−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化２００】
2007519631.tif 000230
（Ｉ−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（３３４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を使用して、［３−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって調製し、３５ｍｇ（８．７％）の明るい黄色い泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．０１  （Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例１６７
［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化２０１】
2007519631.tif 000231
（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（３３４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を使用して、［３−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって調製し、５９ｍｇ（１５％）の明るい黄色泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．０２  （Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例１７０
［３−［（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化２０２】
2007519631.tif 000232
２，６−ジフルオロピリジン（５５μＬ、７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１３４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．９ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加して、８０℃にて１６時間加熱する。質量スペクトルは、所望の生成物を示していない。より多くのトリエチルアミン（１２０μＬ）および２，６−ジフルオロピリジン（１１０μＬ）を添加する。８０℃にて３２時間後、ＬＣ／ＭＳは、少量の所望の生成物を示す。より多くのトリエチルアミン（２００μＬ）および２，６−ジフルオロピリジン（１１０μＬ）を添加する。３８時間後、より多くのトリエチルアミン（２００μＬ）および２，６−ジフルオロピリジン（１１０μＬ）を添加する。１００時間後、反応溶液をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出して（５０〜６５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、白い泡として６５ｍｇ（４０％）の［３−［（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１．０２  （Ｍ＋１）；５３９．１７  （Ｍ−１）。
【０２４７】
実施例１７１
［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−［３−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【化２０３】
2007519631.tif 000233
（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１３４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を使用して、［３−［（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンについて記載したのと同様の方法によって調製し、５６ｍｇ（３６％）のオフホワイトの泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．０１  （Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例１７２
１，１−ジメチル−３−［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルメチル］−尿素、
および
【化２０４】
2007519631.tif 000234
実施例１７３
１，１−ジメチル−３−［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルメチル］−チオ尿素
【化２０５】
2007519631.tif 000235
ジメチルチオカルバモイルクロライド（３５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１２ｅｑｕｉｖ）を（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１０１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ、９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、４．１ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2無水物（３ｍＬ）懸濁液に添加する。１７時間撹拌後、反応をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出して（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ；２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白い泡として１５ｍｇ（１２％）の１，１−ジメチル−３−［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルメチル］−尿素を得る。いくらかのジメチルカルバモイルクロライドを含むジメチルチオカルバモイルクロライドを攪拌する。
【０２４９】
シリカゲルのカラムを、極性溶媒（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で溶出して、トリエチルアミンハイドロクロライドと共にチオ尿素を得る。この材料をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥させ（無水物ＭｇＳＯ4）、回転により蒸発させて（４０℃）、黄褐色の泡として３０ｍｇ（２５％）の１，１−ジメチル−３−［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イルメチル］−チオ尿素を得る。
【０２５０】
実施例１７４
３−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン
【化２０６】
2007519631.tif 000236
４−フルオロベンズアルデヒド（２６μＬ、３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１１２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）のＭｅＯＨ  （１ｍＬ）溶液に添加する。数分後に、白い沈殿を観察する。１時間後、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨＣｌ3（３×）で反応混合物を抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、回転蒸発させて（４０℃）、無色のフィルムとして１２０ｍｇのイミンを得る。イミンをＴＨＦ無水物（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を添加する。１９時間後、反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥させ（無水物ＭｇＳＯ4）、回転蒸発させる（４０℃）。生じる無色油状物をシリカゲル（６０ｍｍ×１２ｍｍ直径）カラムに移して、溶出し（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白い泡として５４ｍｇ（３９％）の［３−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル］−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３．９６  （Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例１７５
Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２０７】
2007519631.tif 000237
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１１０μＬ、１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）をＮ−アゼチジン−３−イル−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（２１６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑｕｉｖ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のトルエン無水物（２ｍＬ）溶液の混合物に添加する。反応混合物を１００℃にて１４時間加熱する。冷却後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．４５μｍフィルターディスクを通してシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムに移して、溶出し（１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、白色固体として６３ｍｇ（２４％）のＮ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドを得る。
【０２５２】
実施例１７６
３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化２０８】
2007519631.tif 000238
メチルクロロホルマート（６０μＬ、７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．１ｅｑｕｉｖ）をＮ−アゼチジン−３−イル−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（１０８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2無水物（３ｍＬ）の懸濁液に添加する。活発な気体発生を観察する。４時間撹拌後、反応溶液を回転蒸発させる。生じる材料をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムに移して、溶出し（２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、オフホワイトの泡として８４ｍｇ（６９％）の３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．９６  （Ｍ＋１）；４８８．０９  （Ｍ−１）。
【０２５３】
実施例１７７
［Ｉ−１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２０９】
2007519631.tif 000239
（Ｉ−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を使用して、３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルについて記載したのと同様の方法によって表記化合物を調製し、９８ｍｇ（７８％）の白い泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．９８  （Ｍ＋１）；５０２．０９  （Ｍ−１）。
【０２５４】
実施例１７８
［（Ｓ）−１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２１０】
2007519631.tif 000240
（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を使用して、３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルについて記載したのと同様の方法によって表記化合物を調製し、９７ｍｇ（７７％）の白い泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．００  （Ｍ＋１）；５０２．０９  （Ｍ−１）。
【０２５５】
実施例１７９
［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イル−メチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２１１】
2007519631.tif 000241
（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を使用して、３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルについて記載したのと同様の方法によって表記化合物を調製し、９９ｍｇ（７９％）の白い泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．０２  （Ｍ＋１）；５０２．１５  （Ｍ−１）。
【０２５６】
実施例１８０
［１−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイル］−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２１２】
2007519631.tif 000242
（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノン（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を使用して、３−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステルについて記載したのと同様の方法によって表記化合物を調製し、９９ｍｇ（７９％）の白い泡を単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．９９  （Ｍ＋１）；４８８．０４  （Ｍ−１）。
【０２５７】
実施例１８３
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリジン−３−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドハイドロクロライド
【化２１３】
2007519631.tif 000243
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、３−トリブチルスタンニルピリジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；９０％；２３０ｍｇ  （０．９０）＝２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑｕｉｖ）の脱酸素化したトルエン（３ｍＬ）を合わせて、１００℃にて１８時間加熱する。反応溶液をシリカゲル（１２５ｍｍ×２５ｍｍ直径）のカラムに移して、溶出し（０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、オレンジ油として７３ｍｇ（２７％）の遊離アミンを得る。この材料をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１２Ｍ水溶液ＨＣｌ（２滴）を添加する。この溶液（４０℃）を回転蒸発させ、茶色のガラスとして７８ｍｇ（２７％）のＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリジン−３−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドハイドロクロライドを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．９５  （Ｍ＋１）；４８４．１０  （Ｍ−１）。
【０２５８】
実施例１８４
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリジン−２−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドハイドロクロライド
【化２１４】
2007519631.tif 000244
２−トリブチルスタンニルピリジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；８５％；２５０ｍｇ  ［０．８５］＝２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を使用して、実施例１８３と同様の方法によって標記化合物を調製し、１０９ｍｇ（３７％）の黄色のガラスを単離する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．９６  （Ｍ＋１）；４８４．１０  （Ｍ−１）。
【０２５９】
実施例１８５
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化２１５】
2007519631.tif 000245
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボララン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（０．５３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．１５５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2  （．０８８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を合わせる。２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3  （１．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、  Ｎ2下で１００℃にて４時間加熱する。外界温度にて一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ2Ｏに注ぎ、分離して、Ｈ2Ｏで数回抽出し、ブラインで洗浄する。ＥｔＯＡｃ（ＭｇＳＯ4）を乾燥させ、セライト（登録商標）を通して濾過する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配０〜１００％  ＥｔＯＡｃを使用して蒸発させ、クロマトグラフし、０．３４７ｇ（６７％）の所望の化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）５１６；（Ｍ−１）５１４。
【０２６０】
実施例１８６
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化２１６】
2007519631.tif 000246
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬ  ＤＭＦおよび０．１００ｍＬの水溶液を合わせる。反応器を空にして、窒素雰囲気下に置く。生じる反応を９０度で１２時間加熱する。反応をシリカゲルに直接充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、９８ｍｇの白い泡（７０％）を得る。ＬＲＭＳ：ＭＨ＋  ５０４．０２。
【０２６１】
実施例１８７
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２１７】
2007519631.tif 000247
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（０．５３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−チオフェン（０．０１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＣＨ2Ｃｌ2（．０５１ｇ、．０６９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．２９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２２．０ｍＬ）溶液をＮ2下で合わせて１００℃にて１６時間加熱および攪拌する。外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ−Ｈ2Ｏの混合物に注ぐ。分離して、Ｈ2Ｏで数回ＥｔＯＡｃを抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。油状残渣を濾過し、蒸発させる。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配０−１００％のＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーによって生成物を精製し、０．２０９ｇ（４０％）の粘稠性油を得る。ＴＯＦ  ＭＳ（Ｍ−１）５２３．０３３２。
【０２６２】
実施例１８８
４−（３−シクロプロピル）−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２１８】
2007519631.tif 000248
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（０．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびパラジウムアセテート（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）混合物中に合わせる。窒素下で１００℃に１８時間加熱し、セライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで固体を洗浄する。飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でＥｔＯＡｃを洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。０〜５０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムによって精製し、標記化合物を得る（０．２５ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）４４９．２（Ｍ＋１）＋、（４４７．４（Ｍ−１）−。
【０２６３】
実施例１８９
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−チオフェン−３−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２１９】
2007519631.tif 000249
Ｎ−（フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．５３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ホウ酸（０．１５４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2  （０．１０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3  （１．３２ｍＬ）、２．６４ｍｍｏｌ）をそれぞれ乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中にＮ2下で合わせる。８１℃にて、１および１．５時間Ｎ2下で攪拌および加熱する。外界温度に冷却し、一晩撹拌する。反応をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。セライトを通して濾過し、回転蒸発装置で濾液を蒸発させる。０〜１００％  ＥｔＯＡｃのヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配を使用してクロマトグラフし、オフホワイトの固体として０．３５２ｇ（７１％）の所望の化合物を得るＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋１）４９１．０；（Ｍ−１）４９０．１０。
【０２６４】
実施例１９０
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２２０】
2007519631.tif 000250
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（２６８ｍｇ、０．０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルホウ酸（７８．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2  （ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2  （４１ｍｇ、．０５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3  （０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれＮ2下で外界温度にてＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に添加する。反応を１００℃に１６時間加熱する。反応を外界温度に冷却し、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ混合物（２００ｍＬ／１００ｍＬ）に注ぐ。ＥｔＯＡｃを分離し、Ｈ2Ｏで数回抽出し、ブラインで洗浄する。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させる。勾配ヘキサン−ＥｔＯＡｃ系を使用するシリカゲルでの粗製物質を精製し、０．１５５ｇ（６０％収率）の４−［３−（２−クロロ−フェニル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドを得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）  Ｍ−１）５１７．０７８７。
【０２６５】
実施例１９１
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化２２１】
2007519631.tif 000251
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ホウ酸−ピリジン（１４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中で合わせる。反応を空にして、窒素雰囲気下に置く。生じる反応を８０度油浴にて１５時間加熱する。反応を冷却し、さらなる酢酸エチルでシリカゲルの短いパッドを通して濾過する。蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１４１ｍｇのオフホワイトの泡を得る（５０％）ＬＲＭＳ：ＭＨ＋５０３．９２
【０２６６】
記載した参照例と同様の方法を使用して、以下の第３表のスルホンアミドを調製する。
第３表
【表４−１】
2007519631.tif 000252
【表４−２】
2007519631.tif 000253
【表４−３】
2007519631.tif 000254
【表４−４】
2007519631.tif 000255
１．精製した化合物を極少量のテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、１〜２当量のＨＣｌ無水物のＴＨＦ溶液で処置して、溶媒を蒸発させ、最終的なＨＣｌ塩を得る。
【０２６７】
実施例２１４
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリミジン−２−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２２２】
2007519631.tif 000256
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（０．２００ｇ、０．３７４ｍｍｏｌｅｓ）、２−ブロモ−ピリミジン（０．２８２ｇ、１．８７２ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７４ｍｍｏｌｅｓ）、フッ化セシウム（０．２８２ｇ、１．８７２ｍｍｏｌｅ）のジオキサン溶液の混合物を、反応が完了に至るまで９０℃にて攪拌する。反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーを経て精製し、０．０４９ｇの固体材料を得る（収率＝２７％）：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８５．０９  （Ｍ-）。
【０２６８】
実施例２１５
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２２３】
2007519631.tif 000257
５−ブロモ−ピリミジン（０．１１８ｇ、０．７４８ｍｍｏｌｅｓ）を使用して、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリミジン−２−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドと同様の方法によって標記化合物を調製し、０．０７０ｇの固体を単離する（収率＝９５％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８６．１（Ｍ+）。
【０２６９】
実施例２１６
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド：クロライド
【化２２４】
2007519631.tif 000258
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピリミジン−５−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．０４１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌｅ）のジオキサン溶液を１  Ｎ  ＨＣｌと共に完了まで攪拌し、溶媒を除去して、０．０２６ｇを単離する（収率＝６１％）。
【０２７０】
実施例２１７
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ピラジン−２−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２２５】
2007519631.tif 000259
ＤＭＦをＮ2で３０分間脱気する。２−トリブチルスタンニルピラジン（０．２１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−ヨード−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．３００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．１００ｇ、．０８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に添加する。Ｎ2下で１００℃にて１６時間加熱、および撹拌する。反応混合物をＨ2Ｏ−ＥｔＯＡｃに注ぐ。ＥｔＯＡｃ層を分離して、Ｈ2Ｏで数回抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトを通して濾過する。溶媒を回転蒸発装置で除去して、油を得る。１ｍｍのプレートを使用してクロマトロンでクロマトグラフし、１％  ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して、標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４８７．１２４０；ｆｏｕｎｄ：４８７．１２２０。
【０２７１】
実施例２１８
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２２６】
2007519631.tif 000260
１００ｍｌ  ＲＢＦにおいて、４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（２．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）を合わせる。氷水浴中で溶液を冷却し、４−メチルモルホリン（０．７３ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＤＭＴ（１．１６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を液滴で添加する。溶液を氷水浴中で１時間撹拌する。４−フルオロベンジルアミン（０．８３ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を０℃にて反応に滴状に添加する。溶液を０℃にて５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチする。反応ＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）を抽出し、濾過して、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して有機物を乾燥させ、濾過して、濃縮し、白色固体としてＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（２．４３ｇ）を得る（２．４３ｇ）。ＨＰＬＣ＝９５．５％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚでは、４８５．１３３５（Ｍ＋Ｈ）と算出された４８５．１３３４を観察した。
【０２７２】
４ｇのＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドを１５ｍＬの無水エタノールに溶解する。試料を湿らせて、超音波処理して、結晶化を観察する。これらの結晶での粉末回折パターンを収集する。結晶は、１４０℃にて開始する溶融開始を有することを特徴づける。
【０２７３】
実施例２１９
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２２７】
2007519631.tif 000261
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１９．０ｇ、５１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ無水物（２５０ｍＬ）中で攪拌し、５℃に冷却して、Ｎ−メチルモルホリン（５．８ｍＬ、５２．７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（９．０ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０〜５℃において１時間撹拌し、滴下漏斗を経て４−アミノテトラヒドロ−ピラン（５．８ｇ、５７．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を室温にして、３時間撹拌し、５℃に冷却し戻す。混合物を撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加して、生じる溶液を分液漏斗に添加し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。層を分離して、有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させる。濃縮して、泡を得て、最小限の塩化メチレンに溶解し、ビオタージ・フラッシュ６５Ｍカートリッジを添加する。３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、主要な生成物を泡として形成させ、乾燥させて（２０ｍｍ  Ｈｇ、４０℃）、純粋な生成物の白色粉末を得る（２０．３ｇ、８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３（ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例２２０
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
【化２２８】
2007519631.tif 000262
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１９．０ｇ、５１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無水物（２５０ｍＬ）攪拌溶液を攪拌し、Ｎ2下で５℃に冷却して、Ｎ−メチルモルホリン（５．８ｍＬ、５２．７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（９．０ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、滴下漏斗によって４−アミノメチルテトラヒドロピラン（６．６ｇ、５７．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を室温に温め、３時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加して、生じる溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分割する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させる。濃縮して、泡を得て、最小限の塩化メチレンに溶解し、フラッシュ６５Ｍカートリッジを添加する。３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、主要な生成物を泡として形成させ、乾燥させて（２０ｍｍ  Ｈｇ、４０℃）、均一な白色固体を得る（２０．５ｇ、８５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７（ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例２２１
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２２９】
2007519631.tif 000263
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、滴下漏斗、およびＮ2系統を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコを４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（７．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無水物（１００ｍＬ）溶液で満たす。溶液を冷却し、０℃にて撹拌し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、２．４ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、３．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１時間撹拌し、滴下漏斗を経て１０分にわたって４−フルオロベンジルアミン（２．７ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無水物（３０ｍＬ）溶液を添加する。生じる懸濁液を室温にして、３時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処置する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、層を分離する。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、残渣を濃縮し、これをこの時点でわきに保持する。
【０２７６】
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（８．８ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）、ＣＤＭＴ  （４．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（３．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ無水物（１６０ｍＬ）を使用して、上に概説したとおりに正確に反応を繰り返す。前述したとおりに反応を行い、生じさせ、初期反応からのものに対する粗製有機残渣（より純粋でないものの、同様のもの）ＴＬＣプロフィール（３：２ヘキサン／酢酸エチル）を得る。２つの有機抽出液（ビオタージ６５Ｍ、５％酢酸エチルのトルエン溶液）を独立してクロマトグラフして、主成分の両方の場合の分離を形成する。この時点で適切な画分をプールし、白い泡に濃縮する。泡（２０ｍｍ  Ｈｇ、４０℃）を乾燥させ、白色粉体（１４．６ｇ、６８％）を形成させる；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（ｍ＋Ｈ）。２０ｍｇの４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドをイソプロピルエーテルに溶解するが、少量の油が底面に残った。試料を蒸発が生じるまで勢いよく撹拌し、白い粉末を形成する：融解開始は、１１３℃である。
【０２７７】
実施例２２２
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２３０】
2007519631.tif 000264
２４２．７ｍｇ／ｍＬのＮ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドのメタノール溶液を作製する。溶液を乾燥まで蒸発させる：１３１℃にて融解開始。
【０２７８】
実施例２２３
（Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２３１】
2007519631.tif 000265
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（５．０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノメチル−５−フルオロピリジン（ジハイドロクロライド）（２．９ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン無水物（６０ｍＬ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ  （６．０ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）を添加する。生じる溶液を室温にて一晩攪拌し、ペーストまで濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）間で分割する。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、油まで濃縮させる。油を塩化メチレンに溶解し、ビオタージ６５カートリッジを添加する。１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、固体として純粋な３  （Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドの単離をもたらす：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６  （ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例２２４
（Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２３２】
2007519631.tif 000266
４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（５．０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、および２−アミノメチル−４−フルオロピリジン（２．９ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン無水物（６０ｍＬ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ  （３．８ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（６．０ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）を添加する。生じる溶液を室温にて一晩攪拌し、油まで濃縮する。油を酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）間で分割する。水層を合わせて、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し戻して、硫酸ナトリウムを通して有機物を乾燥させる。濃縮して油を得て、塩化メチレンに溶解し、ビオタージ６５カートリッジを添加する。３：２酢酸エチル／ヘキサンを４：１酢酸エチル／ヘキサンまで段階的に増大させて溶出し、泡として主要な生成物を得て、これが均一な３（Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−４（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド  ５．６ｇ（８７％）であることが見いだされる；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２８（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ  ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ  ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９（ｔ，  Ｊ  ＝７．３Ｈｚ，  Ｈ），  ７．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４８（ｄ，  Ｊ  ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６（ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
実施例２２６
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２３３】
2007519631.tif 000267
３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２ｍｌ  ＤＭＦ溶液として、カリウムｔｅｒｔブトキシド（１０８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の１ｍｌ  ＤＭＦ溶液を含むフラスコにＮ2下でゆっくりと添加する。５分間溶液を撹拌する。４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（３００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３ｍｌ  ＤＭＦ溶液としてゆっくりと添加する。反応を室温で１８時間撹拌する。溶媒の反応を取り除き、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−ベンズアミドを得る（８２ｍｇ、１８％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８５．９４  （ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例２２８
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
【化２３４】
2007519631.tif 000268
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピペリジン−１−イル−エタノン（１９９ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２ｍｌ  ＤＭＦ溶液として、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、６０ｗｔ％油状、０．９０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の２ｍｌ  ＤＭＦ溶液を含むフラスコにＮ2下でゆっくりと添加する。溶液を５分間撹拌する。４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（２９６ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を３ｍｌ  ＤＭＦ溶液としてゆっくり添加する。反応を室温で１８時間撹拌する。溶媒の反応を取り除き、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミドを得る（２４９ｍｇ、５７％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３４  （ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例２２９
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２３５】
2007519631.tif 000269
４−フルオロ−ベンジルアミン（７２ｍｇ、．５７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、続いてトリエチルアミン（３４３ｍｇ、．４７２ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ）を４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（２００ｍｇ、．５２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ2ＣＬ2  溶液（８ｍｌ）溶液に添加する。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２３１ｍｇ、．５２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌する。回転蒸発で溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドを得る（２３２ｍｇ、９９  ％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９０．９２  （ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例２３０
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
【化２３６】
2007519631.tif 000270
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドに関してと同様の手順を使用して、２７５ｍｇ（１００％収率）の標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８０．９７  （ＭＨ＋）。
【０２８４】
実施例２３１
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２３７】
2007519631.tif 000271
４−（３−シクロヘキシル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミドに関してと同様の手順を使用して、１９８ｍｇ（７１％収率）の標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６６．９４  （ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例２３２
４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２３８】
2007519631.tif 000272
テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（６２ｍｇ、．０６１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（３６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ）の２ｍｌ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−安息香酸の２ｍｌ  ＣＨ2Ｃｌ2  溶液に添加する。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２４５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、反応を室温にて１８時間撹拌する。回転蒸発で揮発性材料を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー、続くＳＣＸイオンクロマトグラフィーによって精製し、４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドを得る（２４０ｍｇ、８９％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８９．７１  （ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例２３３
４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
【化２３９】
2007519631.tif 000273
テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの代わりにＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミンを使用して、４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドに関してと同様の手順を使用して４−［３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミドを得る（２８０ｍｇ、１００％収率）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５０３．９８  （ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例２３４
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドハイドロクロライド
【化２４０】
2007519631.tif 000274
ＫｏｔＢｕ  （２１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を３−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２９９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に添加する。黄色溶液をＲＴにて３０分間撹拌し、次いで４−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（５６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で処置する。溶液をＲＴにてさらに２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相を除去し、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で水層を抽出する。有機溶液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮する。特大のシリカ・カラムおよび１００％ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（３×）によって粗製物質を精製する。純粋な材料を含む画分を濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再融解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処置する。オフホワイトの沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色粉末として標記化合物を得る（４１７ｍｇ）。ＭＳ  （ＥＳ+）  ５２２．１  （Ｍ＋１）+，  （ＥＳ-）  ５２０．２  （Ｍ−１）-．    1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ９．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．０６−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２８８】
実施例２４０
４−｛［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ベンズアミド
【化２４１】
2007519631.tif 000275
４−｛［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸（０．４８９ｍｍｏｌｅ）をジメチルアミン（０．５８７ｍｍｏｌｅ）、およびＥＤＣ（０．７３３ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液と合わせて、１５時間撹拌する。反応を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。ＭｇＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、濃縮する。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物でのカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製し、０４０ｇ（１５．２％）の標記化合物を単離する：ＭＳＥＳ＋  ５３７．９５；ＭＳＥＳ−５３６．０８。
【０２８９】
一般的実施例２４１
ＥＤＣカップリング
アミン（０．８０９ｍｍｏｌｅ）、安息香酸、たとえば４−（３−シクロペンチル−インダゾール−１−スルホニル）−安息香酸（０．５３９ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（０．８０９ｍｍｏｌｅ）を５ｍｌのジクロロメタン中で合わせて、１５時間撹拌する。反応混合物を希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。ＭｇＳＯ4を通して有機材料を乾燥させ、濃縮する。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製する。
【０２９０】
本質的に一般的実施例２４１に従うことによって、以下の化合物を調製する。
【表５−１】
2007519631.tif 000276
【表５−２】
2007519631.tif 000277
【０２９１】
一般的実施例248
Bopカップリング
アミン(0.525mmole)、BOP(0.421mmole)、トリエチルアミン(1.05mmole)、および適切な安息香酸(0.350mmole)を合わせて、5mlのジクロロメタン中で4時間撹拌する。反応を濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を使用して、バイアルカラムクロマトグラフィーを経て(vial)精製する。
【０２９２】
本質的に一般実施例248に従うことによって、以下の化合物を調製する。
【表６】
2007519631.tif 000278
【０２９３】
一般的実施例２５３
ＥＤＣ−ＤＭＡＰ
アミン（０．３００ｍｍｏｌｅ）、適切な安息香酸（０．３００ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（．３００ｍｍｏｌｅ）、およびＥＤＣ（０．４５０ｍｍｏｌｅ）を５ｍｌのジクロロメタン中に合わせ、反応が完了するまで撹拌する。反応を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。ＭｇＳＯ4を通して有機層を乾燥させ、濃縮する。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物でのカラムクロマトグラフィーを経て残渣を精製する。
【０２９４】
本質的に一般実施例２５３にに従うことによって、以下の化合物を調製する。
【表７】
2007519631.tif 000279
【０２９５】
実施例２５７ａ
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ベンズアミド
異性体１
【化２４２】
2007519631.tif 000280
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ベンズアミドのラセミ化合物を、８×２９ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで、移動相として１００％  ３Ａ（エタノール無水物）を使用し、３００ｍｌ／分流速、およびＵＶ検出として２２０ｎｍで分離する。４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで、移動相として１００％  ３Ａ、０．６ｍｌ／分流速、および２１９ｎｍでＵＶ検出して解析し、１２．６分ＭＳ  ＥＳ  ＋  ４６６．９８  ＭＳ  ＥＳ−４６５．０７にて溶出する異性体１を単離させる。
【０２９６】
実施例２５７ｂ
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ベンズアミド
異性体２
【化２４３】
2007519631.tif 000281
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ベンズアミドのラセミ化合物を、８×２９ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで、移動相として１００％  ３Ａ（エタノール無水物）を使用し、３００ｍｌ／分流速、およびＵＶ検出として２２０ｎｍで分離する。４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで、移動相として１００％  ３Ａ、０．６ｍｌ／分流速、および２１９ｎｍでＵＶ検出して解析し、１８．８分で溶出する異性体２  ＭＳ  ＥＳ＋４６７．０  ＭＳ  ＥＳ−４６５．１を単離させる。
【０２９７】
実施例２５９
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−ピリジン−３イルメチル−ベンズアミド
【化２４４】
2007519631.tif 000282
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．１８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．０．２８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−ピリジン（０．０６３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2  （１０ｍＬ）溶液の撹拌混合物に、Ｎ2下で、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（０．１４８ｇ、０．２００ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ．）を添加する。反応を撹拌し（一晩外界温度である）、回転蒸発装置で蒸発させる。４０ｇのカラムおよびヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配系（０〜１００％）を使用するＩＳＣＯ系で残渣をクロマトグラフし、白い泡として０．０４８ｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４６０．１６９７；ｆｏｕｎｄ  ４６０．１６８１。
【０２９８】
実施例２６０
４−（３−シクロペンチルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−［Ｉ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−ベンズアミド
【化２４５】
2007519631.tif 000283
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ；９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ；７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑｕｉｖ）を４−（３−シクロペンチルインドール−１−スルホニル）−安息香酸（１２６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）およびＩ−（−）−テトラヒドロ−フルフリル−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１４０  μＬ、１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2無水物（１ｍＬ）溶液に添加する。１６時間撹拌後、反応溶液をシリカゲル（８０ｍｍ×２０ｍｍ直径）のカラムへ移し、溶出して（１０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、白い泡として２４ｍｇ（１６％）の４−（３−シクロペンチルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−［Ｉ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミドを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．９６  （Ｍ＋１）；４５１．１４  （Ｍ  １）。
【０２９９】
実施例２６１
４−（３−フェニルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−ベンズアミド
【化２４６】
2007519631.tif 000284
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１．２３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチルアミン（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ2Ｃｌ2無水物（１２ｍＬ）溶液に添加する。１時間後、反応溶液を回転蒸発させ、生じる残渣をシリカゲル（２３５ｍｍ×３５ｍｍ直径）のカラムへ移して、溶出する（５０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）。これにより、黄色の泡として４８６ｍｇ（３２．４％）のｒａｃ−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ベンズアミドを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．９６  （Ｍ＋１）；４５９．０４  （Ｍ−１）。
【０３００】
実施例２６１ａ
４−（３−フェニルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−ベンズアミド異性体１
【化２４７】
2007519631.tif 000285
０．６ｍＬ／分にて９５％のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨでＣｈｒｉａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して、ｒａｃ−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ベンズアミド（４７０ｍｇ）の鏡像異性体を分離する。９．８分のピークを収集し、続いて回転蒸発して、１５４ｍｇ（３２．８％）の４−（３−フェニルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ベンズアミド異性体１を得る。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：４６０．９６  （Ｍ＋１）；４５９．０３  （Ｍ−１）
【０３０１】
実施例２６１ｂ
４−（３−フェニルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ベンズアミド異性体２
【化２４８】
2007519631.tif 000286
０．６ｍＬ／分にて９５％のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨでＣｈｒｉａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して、ｒａｃ−４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ベンズアミド（４７０ｍｇ）の鏡像異性体を分離する。１２．６分のピークを収集し、続いて回転蒸発して、１５６ｍｇ（３３．２％）の４−（３−フェニルインドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ベンズアミド異性体２を得る。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：４６０．９６  （Ｍ＋１）；４５９．０４  （Ｍ−１）。
【０３０２】
実施例２６５
（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］メタノン
【化２４９】
2007519631.tif 000287
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍのエーテル溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処置する。１８時間撹拌し、３．０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨでクエンチして、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させる。生じる３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのトリフルオロ酢酸で２０分間処置し、蒸発する。この材料をさらに精製することなく使用する。４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および生じるアゼチジン−３−イル−メタノールのジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ、過剰量）溶液を合わせて、室温でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ試薬）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、過剰量）を添加する。３０分間撹拌して、全ての反応を事前に充填されたシリカゲルカラムに直接充填して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として４１ｍｇ（３５％）の３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−メタノンを得る。ＬＲＭＳ：ＭＨ＋  ４４７．２。
【０３０３】
実施例２６６
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
【化２５０】
2007519631.tif 000288
１２ＬのＲＢＦに、４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（４００ｇ、１．０８４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．６Ｌ）を充填し、溶液を５℃に冷却して、４−メチルモルホリン（１２１ｇ、１．１９２ｍｏｌ）を添加する。５分間にわたってＣＤＭＴ（２０９ｇ、１．１９２ｍｏｌ）を添加して、５℃で１時間攪拌する。４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１５０ｇ、１．３００ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）の溶液を５℃で１時間にわたって液滴で添加する。冷却浴を除去して、反応を７５分間撹拌する。１０℃に溶液を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４Ｌ）でクエンチする。酢酸エチル（２．５Ｌ）、脱イオン水（２Ｌ）を添加し、酢酸エチル（２Ｌ）で水層を抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリウム（３Ｌ）、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸水素ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、５７５ｇの油／泡を得る。シリカプラグ濾過によって粗製物質を精製し、メタノール（２Ｌ）中で２時間スラリーにする。スラリーを５℃に冷却し、２時間撹拌して、濾過して、メタノール（０．５Ｌ）でリンスし、真空オーブン中で４５℃にて乾燥させ、１３６〜１３８℃のものおよび１５３〜１５５℃の第２のものの２つの溶融を示す標記化合物の４８５ｇの白色固体（収率＝９６％）を形成させる。
【０３０４】
実施例２６７
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２５１】
2007519631.tif 000289
２２ＬのＲＢＦにおいて、４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（４３５ｇ、１．１７７ｍｏｌ）およびＴＨＦ  （４Ｌ）を充填し、溶液を５℃に冷却し、４−メチルモルホリン（１３１ｇ、１．２９５ｍｏｌ）を添加する。一部分にＣＤＭＴ（２２７ｇ、１．２９５ｍｏｌ）を添加して、５℃で１時間攪拌する。４−フルオロベンジルアミン（１６２ｇ、１．２９５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）の溶液を５℃で１時間にわたって液滴で添加する。冷却浴を除去して、反応を１２０分間撹拌する。１０℃に溶液を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４Ｌ）でクエンチする。酢酸エチル（３Ｌ）、脱イオン水（３Ｌ）を添加し、酢酸エチル（３Ｌ）で水層を抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリウム（３Ｌ）、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸水素ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、５７５ｇの油／泡を得る。シリカプラグ濾過によって粗製物質を精製し、メタノール（２Ｌ）中で１７時間スラリーにする。スラリーを５℃に冷却し、１時間撹拌して、濾過して、メタノール（０．７５Ｌ）でリンスし、真空オーブン中で４５℃にて乾燥させ、１１８℃〜１２１℃の範囲で単一の融解を有する標記化合物の４５０ｇの白色固体（収率＝８０．２％）を形成させる；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ｄ  ９．２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７  （ｍ，  ６Ｈ）．  ％Ｔｈｅｏｒｙ  Ｃ  ６８．０４８４  Ｈ  ５．２８７６  Ｎ  ５．８７８１  ％Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６８．０１Ｈ  ５．１３Ｎ  ５．８８。
【０３０５】
実施例２６８
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−メチル−ベンズアミド
【化２５２】
2007519631.tif 000290
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．１８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．０．２８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−ピリジン（．０６３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2  （１０ｍＬ）溶液の混合物をＮ2下で攪拌し、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（０．１４８ｇ、０．２００ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を外界温度にて一晩撹拌し、回転蒸発装置で蒸発させる。４０ｇのカラムおよびヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配系（０〜１００％）を使用するＩＳＣＯで残渣をクロマトグラフし、白い泡として０．０４８ｇの標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４６０．１６９７；ｆｏｕｎｄ  ４６０．１６８１。
【０３０６】
実施例２６９
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−ｎ−イソブチル−ベンズアミド
【化２５３】
2007519631.tif 000291
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．１６３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびイソブチルアミン（０．０３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2  （１０ｍＬ）溶液の混合物をＮ2下で攪拌し、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（０．１４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を外界温度にて一晩撹拌し、回転蒸発装置で蒸発させる。４０ｇのカラムおよびヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配系（０〜１００％）を使用するＩＳＣＯで残渣をクロマトグラフし、白い泡として０．１１０ｇの標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４２５．１８９９；ｆｏｕｎｄ  ４６０．１９２５。
【０３０７】
実施例２７０ 
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２５４】
2007519631.tif 000292
３−イソプロピルインドールの乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液の混合物をＮ2下で攪拌し、カリウムｔ−ブトキシド１．０Ｍ（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。生じる溶液を外界温度にて３０分間撹拌する。４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．３６０ｇ、．１．１ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、生じる混合物を一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ2Ｏの混合物に注ぐ。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｈ2Ｏで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。濾過して蒸発させて、粗生成物を得る。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯでのクロマトグラフにより、白色固体を得る（０．１５０ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４５１．１４９２；ｆｏｕｎｄ  ４５１．１４８８。
【０３０８】
実施例２７１
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２５５】
2007519631.tif 000293
４−（３−イソプロピル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．１８１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ  （０．２４３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（．０６４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2  （２０ｍＬ）溶液の混合物を攪拌し、Ｎ2下でＨｕｎｉｇｓ塩基（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌する。反応をＨ2Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、蒸発させ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用してクロマトグラフし、オフホワイトの固体として０．１８３ｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）３９７．１５９３；ｆｏｕｎｄ  ３９７．１５８６。
【０３０９】
実施例２７２
４−（３−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２５６】
2007519631.tif 000294
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド（０．１５２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を部分的にＮａＣＮＢＨ3  （．０９６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液の攪拌混合物に、０〜５℃にてＮ2下で添加する。混合物を０〜５℃にて１５分間撹拌し、外界温度に温め、さらなる．０９６ｇのＮａＣＮＢＨ3を添加する。生じる黄色溶液を外界温度にて２時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（１３．０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぐ。ＥｔＯＡｃを分離し、Ｈ2Ｏ、５％  ＮａＨＣＯ3で抽出して、ブラインで洗浄する。ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、ガラスを得る。３：７  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）でのクロマトグラフにより、．０６０ｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４７９．１８０５；ｆｏｕｎｄ  ４７９．１７８８。
【０３１０】
実施例２７３
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２５７】
2007519631.tif 000295
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−メチル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド（０．１０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を部分的にＮａＣＮＢＨ3  （０．０７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）溶液の攪拌混合物に、０〜５℃にてＮ2下で添加する。混合物を０〜５℃にて１５分間撹拌し、外界温度に温め、１時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ3（．０７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を撹拌し（２時間である）、Ｈ2Ｏ（１３．０ｍＬ）で希釈して、上記実施例に記載されているように生じさせる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜５０％）でクロマトグラフおよび溶出し、０．０７５ｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４２５．１３３５；ｆｏｕｎｄ  ４２５．１３４１。
【０３１１】
実施例２７４
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２５８】
2007519631.tif 000296
３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ  インドール（０．２３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１ｅｑｕｉｖ．）、Ｅｔ3Ｎ（０．５０ｍＬ、０．３６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2  （４５ｍＬ）中で一晩Ｎ2下で攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2を１５０ｍＬに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3  溶液（５０ｍＬ）に注いで、１５分間攪拌する。１５０ｍＬまでＣＨ2Ｃｌ2、およびＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の飽和溶液に注いで、および１５分間は、撹拌する。有機層を分離して、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、分離して、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。濾過して、蒸発させて、続いて４０ｇのシリカゲルカラムを使用するＩＳＣＯでクロマトグラフィーし、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン９０〜１００％で溶出して、０．３３ｇのラセミ化合物を得る。
【０３１２】
実施例２７４ａ
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド異性体１
【化２５９】
2007519631.tif 000297
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミドをｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（ｃｏｌｕｍｎ９０．４６×２５ｃｍ）（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン９０〜１００％）１．０ｍＬ／分でのクロマトグラフ分離を経て分離して、（異性体１）（０．６０ｇ）保持時間５．４５分を得る。
【０３１３】
実施例２７４ｂ
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド異性体２
【化２６０】
2007519631.tif 000298
ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（ｃｏｌｕｍｎ９０．４６ｘ２５ｃｍ）（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン９０−１００％）１．０ｍＬ／分でのクロマトグラフ分離を経て実施例２７４ａを分離し、（異性体２）（０．６１ｇ）保持時間７．２１分を得る。
【０３１４】
実施例２７５
４−［３−（３−シアノ−フェニル）−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド
【化２６１】
2007519631.tif 000299
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−｛３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−インドール−１−スルホニル｝−ベンズアミド（０．２６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（０．１６０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2  （．０３２ｇ、．０３９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3  （０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を攪拌し、ジオキサン（２０ｍＬ）中で８１℃にてＮ2下で６時間加熱する。反応を濃縮して、１２ｇのシリカゲルカラムを使用するＩＳＣＯで残渣をクロマトグラフし、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出し、明るい黄褐色の泡として０．１００ｇの標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）５１０．１２８８；ｆｏｕｎｄ  ５１０．１２８３。
【０３１５】
実施例２７６
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−チアゾール−２−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンズアミド
【化２６２】
2007519631.tif 000300
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−｛３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−インドール−１−スルホニル｝−ベンズアミド（０．２６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．０９０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2（．０３２ｇ、．０３９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3  （０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を攪拌し、ジオキサン（２０ｍＬ）中で９９℃にてＮ2下で１４時間加熱する。反応混合物を乾燥まで濃縮して、１２ｇのシリカゲルカラムを使用するＩＳＣＯで残渣をクロマトグラフし、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５〜１００％）で溶出して、白色固体として標記化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋Ｈ）４９２．０８５２；ｆｏｕｎｄ  ４９２．０８４８。
【０３１６】
実施例２７７
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル−メチル）−ベンズアミド
【化２６３】
2007519631.tif 000301
４−（３−シクロペンチル−インドール−１−スルホニル）−安息香酸（０．７６７ｇ、．０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃ−（５−フルオロ−ピリジン−２イル）−メチルアミン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液の混合物をＮ2下で攪拌し、ＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、．５０ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を外界温度にて７２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で５０ｍＬまで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、およびブラインで続いて洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、０．１８９ｇの粗生成物を得る。１２ｇのカラムを使用するＩＳＣＯでクロマトグラフし、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出して、０．６０ｇの泡として標記化合物を得る：
Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ：Ｃ26Ｈ24ＦＮ3Ｏ3；Ｃ，６５．３９；Ｈ、５．０６６、Ｎ、８．７９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６５．５０、Ｈ、５．２６、Ｎ、８．６１。
【０３１７】
実施例
ＣＢ１およびＣＢ２  ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイ法
ＣＢ１およびＣＢ２  ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイ法は、本質的にＤｅＬａｐｐ  ｅｔ  ａｌに記載されているように、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ＮａＣｌは、ラット脳膜アッセイ法から取り除いた）を含むｐＨ７．４において、２００μｌの最終体積で、９５ウェルＣｏａｓｔｅｒプレートにおいて２５℃にて実行した。適切な濃度のＧＤＰ（ＣＢ１  Ｓｆ９細胞膜について１μＭ  ＧＤＰ、ＣＢ２  Ｓｆ９細胞膜について０．０５μＭ、ラット小脳系膜アッセイ法について２５μＭ  ＧＤＰ）を含む１００μｌの膜標品（ＣＢ１およびＣＢ２  Ｓｆ９細胞膜についてウェルあたり２５μｇタンパク質、ラット小脳系膜についてウェルあたり１５〜１８μｇ）をそれぞれのウェルに添加し、続いて５０μｌの緩衝液±試験化合物または対照を添加し、次いでプレートを３０分間インキュベートした。次に、５０μｌのＧＴＰγ35Ｓをそれぞれのウェルに４００ｐＭの終濃度に添加して、プレートをさらに３０分間インキュベートした。その後、２０μｌの０．２７％のノニデットＰ−４０を添加して、３０分インキュベーションした後、２０μｌ／ウェルの１／４００〜１／１００最終希釈抗−ＧαＩ（１−３）抗体（ＢＳＡ抱合したペプチドＫＮＮＬＫＥＣＧＬＹに対するウサギ抗体）添加し、６０分インキュベーションした。次いで、２０ｍＬのアッセイ緩衝液に再懸濁した５０μｌのＳＰＡビーズ（ＰＶＴ；抗ウサギ抗体）をそれぞれのウェルに添加した。１８０分後、プレートを９００ｇにて１０分間遠心し、Ｇタンパク質結合放射能をＷａｌｌａｃプレート・カウンターを使用して測定した。
【０３１８】
ＤｅＬａｐｐ  ＮＷ．  ＭｃＫｉｎｚｉｅ  ＪＨ．  Ｓａｗｙｅｒ  ＢＤ．  Ｖａｎｄｅｒｇｒｉｆｆ  Ａ．  Ｆａｌｃｏｎｅ  Ｊ．  ＭｃＣｌｕｒｅ  Ｄ．  Ｆｅｌｄｅｒ  ＣＣ。［35Ｓ］グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ）三リン酸の結合の決定は、抗Ｇタンパク質シンチレーション近接アッセイ法を使用して、チャイニーズハムスター卵巣細胞およびラット線条体由来の膜におけるコリン作動性ムスカリン受容体によって媒介した。［学術論文］Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  ２８９（２）：９４６−５５，  １９９９  Ｍａｙ。
【０３１９】
この試験では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ50は５Ｍ以下である。
【０３２０】
疾患もしくは障害を処置する、または予防する際の本化合物の有用性は、文献に報告された動物疾患モデルで証明してもよい。以下は、このような動物疾患モデルの例である。ａ）ラットにおける摂食抑制および結果として生じる重量減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，  ６３，  １１３−１１７）、ｂ）マーモセットにおける甘い餌摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．  １９９８，  ９，  １７９−１８１）、ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １９９７，  １３２，  １０４−１０６）、ｄ）ラットにおける運動活動性および場所条件付けの増大（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １９９８，  １３５，  ３２４−３３２；  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，  １５１：  ２５−３０）、ｅ）マウスにおける自発的歩行活動（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７７，  ５８６−５９４）、およびｆ）マウスにおけるオピエート自己投与の減少（Ｓｃｉ．  １９９９，  ２８３，  ４０１−４０４）。
【０３２１】
本治療方法を実行するための構造式Ｉの化合物の投与は、このような処置または予防を必要とする患者に対して、構造式Ｉの化合物の有効な量を投与することによって実施される。本発明の方法に従った予防的投与についての要望は、周知の危険因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終的解析において、症例の担当の医師によって決定されるが、処置される正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患しているその他の疾患または症状、選ばれた投与経路、他剤、並びに患者が同時に必要とする処置、並びに医師の確定診断におけるその他の因子などの因子に依存する。
【０３２２】
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量は、もちろん治療される症状の重症度の性質で、並びに式Ｉの特定の化合物および投与のその経路で変化する。また、これは、個々の患者の年齢、体重、および反応に従って変化する。一般に、１日量範囲は、単一または分割用量で、哺乳類の体重のｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および最も好ましくはｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲に位置する。一方、これは、場合によっては、これらの限度外の用量を使用することが必要であってもよい。
【０３２３】
使用のためには、静脈内投与のための組成物を使用する場合、適切な用量範囲は、１日あたり体重のｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）の式Ｉの化合物、および細胞保護的使用のためには、１日あたり体重のｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、およびより好ましくは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【０３２４】
経口組成物が使用される場合には、適切な用量範囲は、たとえば１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与のためには、組成物は、好ましくは、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、または１０００．０ｍｇの治療される患者に対する用量の症候調整のための活性成分を含む錠剤の形態で提供される。
【０３２５】
眼の疾患の治療のためには、許容される眼製剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液を含む眼投与のための眼科用薬剤を使用してもよい。
【０３２６】
本発明のもう一つの局面は、式Ｉの化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。「組成物」という用語は、薬学的組成物と同様に、活性成分（好ましくは薬学的に有効な量で存在する）、およびキャリアを構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）、並びに直接または間接的に、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集により、または１つもしくは複数の成分の分離により、またはその他のタイプの１つもしくは複数の成分の反応もしくは相互作用により生じる任意の生成物を含む生成物を包含することが企図される。従って、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって作製されるいずれの組成物も包含する。
【０３２７】
哺乳類、特にヒトに提供するために、いずれの適切な投与経路を本発明の化合物の有効な用量で使用してもよい。たとえば、経口、経直腸、局所的、非経口的、経眼、経肺、経鼻等を使用してもよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル、坐薬などを含む。
【０３２８】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容されるキャリアおよびいずれのその他の治療的成分を含んでいてもよい。「薬学的に許容される」は、キャリア、希釈剤、または賦形剤が製剤のその他の成分に適合性でなければならず、かつこれらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。特に、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基もしくは酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。化合物は、結晶形態で存在してもよく、または非晶質固体として薬学的組成物に組み入れられてもよい。あるいは、化合物は、製造プロセスによって部分的または完全に非晶質で与えられてもよい。
【０３２９】
組成物は、経口、経直腸、局所的、非経口的（皮下、筋肉内、および経静脈のものを含む）、眼（経眼）、経肺（エアロゾル吸入法）、または経鼻の投与のために適した組成物を含むが、任意の所与の場合に最も適切な経路は、治療される症状の性質および重症度に、並びに活性成分の性質に依存する。これらは、都合よくは、単位用量形態で提示され、およびいずれの薬学分野において周知の方法によって調製されてもよい。
【０３３０】
吸入法による投与のためには、本発明の化合物は、都合よくは、加圧されたパックまたは噴霧器からエアゾールスプレー提示の形態で送達される。また、化合物は、処方してもよい粉末として送達してもよく、粉末組成物は、ガス注入粉末吸入器装置を使用して吸入してもよい。吸入法のための好ましいデリバリー系は、メーターで測定される用量吸入法（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、過フッ化炭化水素または炭化水素などの適切な噴霧剤中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液および乾燥粉末吸入法（ＤＰＩ）エアロゾルとして処方してもよく、これはさらなる賦形剤の有無にかかわらず、式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方してもよい。
【０３３１】
式Ｉの化合物の適切な局所製剤は、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等を含む。活性薬剤成分を含む局所的な調製は、たとえばアルコール、アロエベラ・ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオナートなどの当技術分野において周知の種々のキャリア材料と混合することができる。経皮デリバリー系の形態で投与するためには、用量投与は、もちろん投与計画の全体にわたって間欠性であるというよりむしろ連続的であると考えられる。
【０３３２】
本発明の化合物は、また、小さな単層小胞、大単ラメラ小胞、および多層状小胞などのリポソーム（ｌｉｐｓｏｍｅ）デリバリー系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々の（ｖａｒｌｉｅｔｙ）リン脂質から形成することができる。
【０３３３】
また、本発明の化合物は、ターゲット可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーで結合してもよい。このような重合体は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルアミドフェオン、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオシドポリリジンを含むことができる。さらにまた、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成する際に有用な生分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸、およびヒドロゲルの架橋されたか、または両親媒性ブロック共重合体に結合してもよい。
【０３３４】
また、本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン、水素付加した植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの塩基を使用する坐薬として送達してもよい。
【０３３５】
実際の使用において、式Ｉの化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的キャリアと共に、または可溶化して、均質な混合物に活性成分として合わせることができる。キャリアは、投与のため、たとえば経口または非経口的（経静脈を含む）に要求される製剤の形態に応じて多種多様な形態をしていてもよい。経口剤形のための組成物を調製する際に、たとえば懸濁液、エリキシル、および溶液などの経口液状製剤の場合には、たとえば水、グリコール、単一油、分画されたか、もしくは化学修飾されたグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、アルコール、表面（ｓｕｆａｃｅ）活性薬剤、香料、防腐剤、色素等など；またはたとえば粉末、カプセル、および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアを、任意の通常の薬学的媒体のいずれを使用することもでき、固体経口製剤は、液状製剤以上に好ましい。キャリアは、薬剤物質の放出およびその後の吸収プロフィールを制御または修飾するための特別な特質を有していてもよく、前記特質は、自己乳化、またはインビボでの制御された崩壊、溶解、もしくは可溶化を含むが、これらに限定されるわけではない。これらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形を代表し、この場合、固体薬学的キャリアは、明らかに使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングしてもよい。
【０３３６】
上記一般的剤形に加えて、式Ｉの化合物は、また、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号、および第４，００８，７１９号に記載されているものなどの、制御された放出手段および／またはデリバリー装置によって投与してもよい。
【０３３７】
経口投与のために適した本発明の薬学的組成物は、それぞれ粉末もしくは顆粒剤として、または水性液体、非水溶液体、水中油型乳剤、もしくは油中水型液状乳剤中の溶液もしくは懸濁液として、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、または錠剤などの別々の単位として提示してもよい。このような組成物は、薬学法のいずれによって調製してもよいが、全ての方法が、１つまたは複数の必要な成分を構成するキャリアと活性成分を結合させる工程を含む。一般に、組成物は、液体キャリアまたは微粉固体キャリアまたは両方ともと均一かつ密接に活性成分を混合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の品に成形することによって調製される。たとえば、錠剤は、任意に１つもしくは複数の付属成分と共に圧縮または鋳造することによって調製してもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒などの自由に動く形態の活性成分を圧縮し、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、活性表面、または分散剤と共に混合することによって調製してもよい。すりこみ錠剤は、適切な機械で、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を鋳造することによって作製してもよい。硬または柔ゼラチンカプセルは、乾燥粉末もしくは顆粒製剤のいずれかを充填することによって、またはカプセルシェルと適合性の液状製剤を充填することによって調製してもよい。望ましくは、それぞれの錠剤は、治療される患者に対する用量の症候調整のための活性成分の０．０１〜５００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、および５００ミリグラムを含む。またそれぞれのカシェ剤またはカプセルは、治療される患者に対する用量の症候調整のための活性成分の約０．０１〜５００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、および５００ミリグラムを含む。
【０３３８】
上記した化合物のいずれかと薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物は、本発明を例示する。また、上記した化合物のいずれかと薬学的に許容されるキャリアとを合わせることによって作製される薬学的組成物は、本発明を例示する。また、上記した化合物のいずれかと薬学的に許容されるキャリアとを合わせることを含む薬学的組成物を作製するための方法は、本発明を例示する。
【０３３９】
用量は、一回１日量において投与してもよく、または１日の総用量は、１日に２、３、または４回の分割量で投与してもよい。さらに、剤形の投与および／または特徴（すなわち、放出が改良されること）のために選択されるの個々の化合物の特質に基づいて、用量は、あまり頻繁に投与しなくてもよい（たとえば、毎週、毎週２回、毎月など）。単位用量は、あまり頻繁に投与しないために、対応してより多くしてもよい。
【０３４０】
経皮経路を経て、または継続的静脈注射用の溶液を介して投与するときには、用量投与は、もちろん投与計画の全体にわたって間欠性であるよりはむしろ連続的であると考えられる。
【０３４１】
以下は、式Ｉの化合物のための代表的な薬学的剤形の例である。
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【０３４２】
上記の剤形例は、代表である。組成物に存在する化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本発明に従った好ましい組成物および調製は、当業者によって決定されてもよい。
【国際調査報告】
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