(57)【要約】  本発明は、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニストであり、呼吸器疾患の治療に有用である、式（Ｉ）：2007521276.tif 000012で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
2007521276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007521276.tif 000010
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2007521276.tif 000011
Ｏ−Ｒ１２またはＳ−Ｒ１２であり；
Ｒ４は、フェニルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ５は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、アリール、アルコキシまたはその水酸化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノまたはモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される３個までの置換基であるか；あるいは、Ｒ５は、２個の隣接環原子を架橋するように位置した架橋基であり、ここに、架橋基は、アルキルまたはジオキシアルキレンを含み；
Ｒ６は、存在しないか、またはオキソであり；
Ｒ７は、−ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキルＯＨであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、−ＯＨまたは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、アリールまたはヘテロサイクルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が（Ｃ３−７）シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が２−または３−チオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、−ＯＨまたは非置換あるいは１〜３個のハロ基により置換されている（Ｃ１−６）アルキルＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がＨであり、Ｒ８がＨ、非置換Ｃ（３−７）シクロアルキルまたは非置換またはハロおよび−ＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、−ＯＨまたは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているピロリジンまたは−ＯＨまたは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているピペリジンを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
３−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−｛４−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−｛４−［１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；または
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物、特にヒトにおける一次症状および二次症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、かかる化合物を含有する医薬組成物およびかかる化合物の医薬における使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）はタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属しており、該ペプチドファミリーにはサブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含まれている。ＴＫ受容体には３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）が存在し、ＮＫＢは低い親和性で残りの２つの受容体も認識するがＮＫ３受容体と優先的に結合することが薬理学的および分子生物学的に立証されている（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ３受容体アンタゴニストは公知であり（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチドＮＫ３受容体アゴニストについての知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することにより、気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力の調節において重要な役割をもつことを示唆している（Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679；Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429；Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720；Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8）。しかしながら、該公知アンタゴニストはそれらのペブチド様性質のために代謝の観点からあまりにも不安定であり、実用的な治療薬として供することができない。
【０００４】
国際公開番号ＷＯ００／５８３０７には、ナフチリジン誘導体のような一連のアリール縮合２，４−二置換ピリジンが記載されており、それらがＮＫ３受容体アンタゴニストとして生物学的活性を呈することが述べられている。
【０００５】
本発明の化合物はキノリン誘導体である。以前に別のキノリン誘導体が選択的ＮＫ３アンタゴニストとして記載されていた。例えば、国際公開番号ＷＯ９５／３２９４８およびＷＯ９６／０２５０９には、一連の選択的かつ強力なＮＫ３受容体アンタゴニストが記載されている。
【０００６】
国際公開番号ＷＯ００／６４８７７には、一連の２−アミノキノリンカルボキサミドがニューロキニン受容体リガンドとして記載されている。
【０００７】
国際公開番号ＷＯ００／５８３０３には、一連の４−置換キノリン誘導体が記載されており、それらがＮＫ３および／またはＧＡＢＡ（Ａ）受容体リガンドであることが述べられている。かかる化合物は、キノリン環のＣ（４）位における窒素含有複素環部分の存在によって特徴付けられる。
【０００８】
国際公開番号ＷＯ９７／２１６８０、ＷＯ９８／５２９４２、ＷＯ００／３１０３７、ＷＯ００／３１０３８、ＷＯ０２／３８５４７、ＷＯ０２／３８５４８、ＷＯ０２／４３７３４、ＷＯ０２／４４１５４およびＷＯ０２／４４１６５には、ＮＫ３およびＮＫ２共用受容体アンタゴニストとしての生物学的活性を有する化合物が記載されている。
【０００９】
本発明者らは、この度、公知のペプチドＮＫ３受容体アンタゴニストと比べて代謝の観点からかなり安定であり、かつ、治療的有用性を有する可能性のあるさらに新しいクラスの非ペプチドＮＫ３アンタゴニストの知見を得た。これらの化合物はまた、ＮＫ２アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タキキニン受容体、特に、ＮＫ３およびＮＫ２の過剰刺激によって特徴付けられる広範囲に及ぶ様々な臨床的症状の予防および治療に使用できる可能性があると考えられる。
【００１０】
これらの症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進症、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎および春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関連した障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に付随した障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠における子癇前症に伴う血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、末梢浮腫および脳浮腫が挙げられる（以下、一次症状と称する）。
【００１１】
これらの化合物のうち特定のものはまたＣＮＳ活性も示し、故に、不安、鬱病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー型の老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患、例えば、アンギナ、片頭痛およびレイノー病、ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、二次症状と称する）の治療に特に有用であると考えられる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として有用であると考えられる。
【００１３】
本発明の特定の化合物はまた、意外にも有利な薬化学的性質を示すことが見出された。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本発明により、下記式（Ｉ）：
【化１】
2007521276.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2007521276.tif 000004
Ｏ−Ｒ１２またはＳ−Ｒ１２であり；
【００１５】
Ｒ４は、フェニルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ５は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、アリール、アルコキシまたはその水酸化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノまたはモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される３個までの置換基であるか；あるいは、Ｒ５は、２個の隣接環原子を架橋するように位置した架橋基であり、ここに、架橋基は、アルキルまたはジオキシアルキレンを含み；
Ｒ６は、存在しないか、またはオキソであり；
Ｒ７は、−ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキルＯＨであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、−ＯＨまたは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、アリールまたはヘテロサイクルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
適当には、Ｒ１は、メチルである。
適当には、Ｒ２は、（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
適当には、Ｒ３は、
【化３】
2007521276.tif 000005
である。
【００１７】
適当には、Ｒ４は、ヘテロサイクルであり、より適当には、２−または３−チオフェンである。
適当には、Ｒ７は、−ＯＨ、または非置換または１〜３個のハロ基により置換されている（Ｃ１−６）アルキルＯＨである。
【００１８】
適当には、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルである。より適当には、Ｒ９はＨであり、Ｒ８はＨ、非置換（Ｃ３−７）シクロアルキル，または非置換またはハロおよび−ＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。
適当には、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、−ＯＨもしくは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているピロリジンまたは−ＯＨもしくは−（Ｃ１−６）アルキルＯＨにより置換されているピペリジンを形成する。
【００１９】
本発明の代表的な新規化合物は：
３−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−［４−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−｛４−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
３−｛４−［１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
【００２０】
３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；および
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
または医薬上許容される塩である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心−例えば、式（Ｉ）で示される化合物において、星印炭素原子（＊）で標識された炭素原子−を有し、したがって、１種以上の立体異性体が存在しうる。本発明は、かかる立体異性体およびラセミ体を含むその混合物も範囲内に含む。特に、本発明は、式（Ｉ）中の星印を付けた炭素原子が、式（Ｉｂ）：
【化４】
2007521276.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは、基：
【化５】
2007521276.tif 000007
（式中、Ｒ６およびＲ３は、式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
に示される立体化学を有する化合物を含む。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加剤を除いて医薬上許容されるレベルの純度を有し、かつ、通常の投与量で毒性が考えられる物質を含まないことを意味する。
【００２３】
実質的に純粋な形態は、一般に、（通常の医薬添加剤を除いて）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を少なくとも５０％、好ましくは、７５％、より好ましくは、９０％、さらにより好ましくは、９５％含有する。
【００２４】
一の好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物におけるかかる形態を含む、結晶形である。塩および溶媒和物の場合、付加的なイオン部分および溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
【００２５】
適当な塩は医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩としては、慣用の医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
【００２６】
適当な医薬上許容される塩としては、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合には該酸性部分の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩が挙げられる。
【００２７】
適当な酸性部分の塩としては、例えば、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００２８】
適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００２９】
特記しない限り、（Ｃ１−６）アルキルなる用語は、単独で用いられる場合あるいは他の基（例えば、「（Ｃ１−６）アルキルＯＨ」基）の構成部である場合、１〜６個の炭素原子を含有する、置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００３０】
（Ｃ２−６）アルケニルなる用語は、１個の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合に置き換えられた、２〜６個の炭素原子を含有する置換または非置換のアルキル基を意味する。（Ｃ２−６）アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンが挙げられる。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の両方が含まれる。
【００３１】
（Ｃ３−７）シクロアルキルなる用語は、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい、３〜７個の炭素原子の、置換または非置換カルボサイクリック環系を意味する。（Ｃ３−７）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３２】
特記しない限り、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基に適した置換基は、単独で用いられる場合あるいは他の基（例えば、「（Ｃ１−６）アルキルＯＨ」基）の構成部である場合、安定構造が得られ、慣用的な合成技法により得ることができる、いずれもの炭素原子上の５個までの置換基を含む。適当な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここに、Ｒ’は、各々独立して、Ｈまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである。
【００３３】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
Ａｒまたはアリールは、本明細書で用いられる場合、フェニルまたはナフチル、あるいは、安定構造が得られ、慣用的な合成技法により得ることができる、いずれもの炭素原子上で１〜３個の置換基により置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。適当な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここに、Ｒ’は、各々独立して、Ｈまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである。
【００３４】
「ｈｅｔ」または「ヘテロサイクル」なる用語は、安定かつ慣用的な合成法により得ることができる、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する非置換または置換５または６員の単環式、あるは９または１０員の二環式系を示す。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピロリジン、ピリジンおよびピペリジンを含む。特記しない限り、すべてのヘテロサイクル基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’の群から選択される３個までの置換基を含有し、ここに、Ｒ’は、各々独立して、Ｈまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである。
【００３５】
ある種のラジカル基は、本明細書において省略される。ｔ−Ｂｕは第三級ブチルラジカルであり、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルであり、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルであり、Ｐｈはフェニルラジカルであり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルであり、Ｂｎはベンジルラジカルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ａｃはアセチルであり、ＡｌｋはＣ１−４アルキルであり、Ｎｐｈは１または２−ナフチルであり、ｃＨｅｘはシクロヘキシルである。Ｔｅｔは５−テトラゾリルである。
【００３６】
ある種の試薬は本明細書において略して記載する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩をいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１および２に示される一般方法により調製される。
【化６】
2007521276.tif 000008
【００３８】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に記載のように調製することができる。かくして、１−（２−チエニル）−１−プロパノンをイサチンと、塩基性条件下で反応させることにより、所望のカルボン酸３を得る。酸クロライドに変換し、ついで、Ｓ−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンと反応させることにより、アミド４を得る。これを、順次、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（６）（ＷＯ０２４４１６５）に、遊離ラジカル臭素化、ついで、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートを用いるＳＮ２置換反応を行う２工程で変換する。ＢＯＣ保護基を、酸性条件下で除去し、ついで、適当なカルボン酸とカップリングさせて、所望のアミド８を得る。
【００３９】
【化７】
2007521276.tif 000009
【００４０】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に記載の方法と類似の方法で調製することができる。かくして、臭化キノリニル５を、３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、塩基性条件下でＳＮ２置換反応に付して、ＢＯＣカルバメート９を得る。ＢＯＣ保護基を酸性条件下で除去し、ついで、生成物を適当なカルボン酸とカップリング反応に付し、所望のアミド１１を得る。
【００４１】
したがって、本発明はまた、活性な治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
特に、また、本発明は一次症状および二次症状の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
また、本発明は、一次症状および二次症状の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４５】
上記のとおり、一次症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進症、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎および春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関連した障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に付随した障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害が挙げられる。
【００４６】
上記のとおり、二次症状としては、不安、鬱病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー型の老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患、例えば、アンギナ、片頭痛およびレイノー病、ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達が挙げられる。
【００４７】
本発明のかかる医薬および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製することができる。それは、慣用的な手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有し得る。
【００４８】
これらの慣用的な賦形剤は、例えば、該症状を治療するための公知薬剤の組成物の調製と同様に用いられる。
【００４９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、１回投与剤形、および医薬または獣医学の分野において使用するのに適した剤形である。例えば、かかる製剤は、該症状の治療における薬剤として使用するための説明書を添付したパック剤形であってもよい。
【００５０】
本発明の化合物に適当な投与量範囲は、使用されるべき化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、効力と吸収性との関係ならびに投与回数および投与経路にも依存する。
【００５１】
本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与のために処方され得、好ましくは、１回投与剤形またはヒト患者が自分自身で１回投与量を投与することができる剤形のものである。有利には、当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分をゆっくりと放出するように設計され得る。
【００５２】
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元用散剤、または液体製剤、例えば液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。
【００５３】
当該組成物、例えば、経口投与に適当な組成物は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有し得る。
【００５４】
固体組成物は、ブレンド、充填または錠剤化などを含む慣用の方法により得ることができる。反復ブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させることができる。当該組成物が錠剤、散剤またはロゼンジの剤形である場合、固体医薬組成物の処方に適当な担体を用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製薬慣習において周知の方法に従って、特に、腸溶剤皮で被覆され得る。当該組成物は、経口摂取用カプセル剤、例えば、当該化合物を、所望により、担体または他の賦形剤と一緒に含有するゼラチンの経口摂取用カプセル剤の剤形であってもよい。
【００５５】
液体として経口投与するための組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、精製ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステルまたはプロピレングリコールまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸；および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。
【００５６】
本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与することもできる。慣用の製薬手順に従って、当該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与のために処方され得る。それらは、また、医薬上許容される液体、例えば、滅菌無パイロジェン水または非経口的に許容される油または液体混合液中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションにおいて注射用剤形で提供するために処方され得る。該液剤は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、溶液を血液に対して等張性にする緩衝剤または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる剤形は、アンプル剤もしくは使い捨て注射器のような１回投与剤形で、または、適当な投与量を取り出すことができるビンのような反復投与剤形で、または注射用処方物を調製するために使用することができる固体剤形もしくは濃縮液の剤形で提供される。
【００５７】
本発明の化合物は、鼻経路または経口経路による吸入によって投与することもできる。かかる投与は、所望により、例えば、炭化水素噴射剤に懸濁させていてもよい、本発明の化合物および適当な担体を含むスプレー処方物を用いて行うことができる。
【００５８】
好ましいスプレー処方物は、超微粉砕した化合物粒子を、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含む。好ましくは、化合物の粒度は約２〜１０ミクロンである。
【００５９】
本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚パッチ処方物を用いる経皮送達を含む。好ましい処方物は、皮膚に粘着する感圧型接着剤中に分散した本発明の化合物を含み、これにより、患者への送達のために化合物を接着剤から皮膚を介して拡散させる。一定速度の経皮吸収のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野で知られている感圧型接着剤を用いることができる。
【００６０】
上記のとおり、化合物の有効投与量は、用いられる特定化合物、患者の症状、ならびに投与回数および投与経路に依存する。１回投与量は、一般に、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは、３０〜５００ｍｇ、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。当該組成物は、１日１回またはそれ以上、例えば、１日２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人についての総１日投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。別法として、１回投与量は活性成分２〜２０ｍｇを含有し、所望により、複数回投与して先の１日投与量を投与することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。
【００６２】
本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトにおける一次症状および二次症状の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効な非毒性の医薬上許容される量を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の化合物のＮＫ３リガンドとしての活性は、放射能標識ＮＫ３リガンドである［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢまたは［３Ｈ］−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ３受容体（Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114；Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95；Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）への結合を阻害するそれらの能力によって測定される。
【００６４】
使用される該結合アッセイによって、平衡状態においてＮＫ３受容体への［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢおよび［３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定することができる。
【００６５】
結合アッセイにより、各試験化合物について、二重または三重に行われる２〜５つの個別実験の平均ＩＣ５０値が得られる。最も強力な本発明の化合物は、１０〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ３−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）およびウサギの摘出した虹彩括約筋（Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発性収縮、ならびにヒトＮＫ３受容体媒介Ｃａ＋＋動員（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害するそれらの能力によって測定される。モルモットおよびウサギインビトロ機能アッセイにより、各試験化合物について、３〜８つの個別実験の平均ＫＢ値が得られる。ここで、ＫＢは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度応答曲線において２倍の右方シフトを生じるのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）を測定することができる。このアッセイでは、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【００６６】
別法として、結合アッセイは、以下のように行うことができる：
１２５Ｉ−ＮＫＡおよび１２５Ｉ−［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の結合シンチレーション近傍アッセイ（ＳＰＡ）に用いた。Ｐｏｌｙｓｔｒｅｎｅ Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＮＫ２またはＮＫ３を発現するＣＨＯ細胞株から調製された原型質膜と、２０：１（ｗ／ｗ）のビーズ／膜比で、アッセイバッファー（７５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、７５ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＣｈａｐｓ、１ｍＭのＰＭＳＦ）中に混合した。混合物を、３０分間氷上に置いて膜／ビーズ複合体を形成させ、ついで、ＢＳＡを加え、最終濃度１％とした。さらに３０分氷上でインキュベーションした後、ビーズ／膜複合体を２回洗浄し、アッセイバッファー中に懸濁させた。ついで、１２５Ｉ−標識化リガンドを、ビーズ／膜複合体に加えた。ついで、Ｎａｌｇｅｎ ＮＵＮＣ ３８４ウェルプレートの各ウェルに、１μＬのＤＭＳＯ中に予め懸濁した化合物と一緒に、３０μＬの得られた混合物を注入した。プレートをシールし、１１００ｒｐｍにてパルス回転させた。室温にて浸透しながら３時間インキュベーションした後、プレートを１１００ｒｐｍにて２分間スピンさせ、２×５分間、６１８−ｎｍのフィルターを備えたＶｉｅｗｌｕｘ Ｐｌｕｓ ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。放射活性リガンドの各受容体への結合の阻害を、シグナルの減衰により想定した。各々の化合物のＩＣ５０を、１１点３倍希釈阻害曲線により測定した。ｐＫｉを、別個の実験で測定した各々の放射活性リガンドのＫｄを用いて計算した。
【００６７】
当該症状の治療における本発明の化合物の治療能は、齧歯類の疾患モデルを用いて評価することができる。
【００６８】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断手段として有用であると考えられる。したがって、本発明は、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として使用するための式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる使用は、例えば、患者から採取した細胞試料のタキキニンアゴニスト誘発性イノシトールホスフェート代謝回転または電気生理学的活性化を包含するがこれらに限定されない該活性を有するアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体がこの組織におけるアゴニスト効果の媒介に関与する程度を明らかにする。
【００６９】
記述および実施例
核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒＡＣ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからのダウンフィールドを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外分光計にて記録し、フーリエ転換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００ Ｄ赤外分光計にて記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは透過モードで記録し、バンドの位置は逆波数（ｃｍ−１）で記録される。質量スペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて、ＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかにて測定した。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析器を用いて得た。融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて測定し、補正されていない。全ての温度は摂氏で記録される。
【００７０】
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのために用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーのどちらもＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。
【００７１】
実施例
以下の合成の実施例において、温度は摂氏（℃）である。他に特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手した。逆相ＨＰＬＣ（他に特記しない限り）について、Ｈ２Ｏ中１０％ＣＨ３ＣＮから９０％ＣＨ３ＣＮまでの１０分勾配を用いて２０ｍＬ／分での５０×２０ｍｍＩ． Ｄ． ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラムは、各操作の最後にＨ２Ｏ中９０％ＣＨ３ＣＮにて２分間保持して用いた。さらに詳細に説明せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。
【００７２】
実施例１
３−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
１ａ）３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸，（Ｓ）−（１−シクロヘキシルエチル）アミド
メチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸，（Ｓ）−（１−シクロヘキシルエチル）アミド（１０ｇ）（０．０２６５ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（９．４ｇ）（０．０５２８ｍｏｌ）を、激しく撹拌した四塩化炭素（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を、熱水浴中で８０℃に加熱し、ついで、過酸化ジベンゾイル（１．２８ｇ、０．００５３ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、３０分間加熱還流し、ついで、氷浴で急速に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００７３】
１ｂ）４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（Ｓ）−（１−シクロヘキシルエチル）アミド（１．４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７７．４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルおよび希ＮａＯＨ（水溶液）間で分配した。合した有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、７８０ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３．０（Ｍ＋）。
【００７４】
１ｃ）３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド，ＨＣｌ塩
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１６ｍＬ）を、４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｍｇ）に加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（１．５ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋）。
【００７５】
１ｄ）３−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。ついで、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣにより精製して、６６．８ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋）。
【００７６】
実施例２
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、６００ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３５．２（Ｍ＋）。
【００７７】
実施例３
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１４０ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９．２（Ｍ＋）。
【００７８】
実施例４
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、８０ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３．４（Ｍ＋）。
【００７９】
実施例５
３−［４−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−酢酸（４７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、８９．４ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋）。
【００８０】
実施例６
３−｛４−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
６ａ）４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニルクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２３７．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル中に再び溶解し、水で洗浄した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１．０ｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２５．６（Ｍ＋）。
【００８１】
６ｂ）３−｛４−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニルクロライド（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣにより濾過して、１４８．３ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２５．６（Ｍ＋）。
【００８２】
実施例７
３−｛４−［１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例６ｂに記載の一般法に従って、４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニルクロライド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール（２８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、１２５ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０．２（Ｍ＋）。
【００８３】
実施例８
３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例６ｂに記載の一般法に従って、４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニルクロライド（１５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−オール（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、４０ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０．２（Ｍ＋）。
【００８４】
実施例９
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、５４．１ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋）。
【００８５】
実施例１０
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、４５．２ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８９．２（Ｍ＋）。
【００８６】
実施例１１
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（５１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１１６ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１７．２（Ｍ＋）。
【００８７】
実施例１２
２−チオフェン−２−イル−３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−ピペラジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−酪酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１１６．８ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３．４（Ｍ＋）。
【００８８】
実施例１３
３−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロパノイル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドの調製
実施例１ｄに記載の一般法に従って、３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、２７．９ｍｇの標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９．４（Ｍ＋）。
【国際調査報告】
2007521276.tif 000013