【事件の表示】
　特願２０１３−１４２８７３「イロペリドン代謝産物の光学異性体」拒絶査定不服審判事件〔平成２５年１１月７日出願公開、特開２０１３−２２７３３５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、２００２年８月３０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００１年８月３１日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特願２００３−５２４９７８号の一部が平成２１年１２月１１日に新たな特許出願とされた特願２００９−２８１０９４号の一部が、さらに平成２５年７月８日に新たな特許出願とされたものであって、平成２５年８月２日に上申書が提出され、平成２６年８月１日付けで拒絶理由が通知され、平成２７年２月５日に意見書、手続補正書及び手続補足書が提出されたが、同年４月１日付けで拒絶査定がされ、同年８月６日に拒絶査定に対する審判請求がされ、同年９月１６日に審判請求書を補正する手続補正書が提出されたものである。
　なお、特願２００９−２８１０９４号からは、この出願より前の平成２５年１月３１日に、特願２０１３−１７０５０号が分割出願されている。
　また、この出願からは、特願２０１５−１５６３５８号及び特願２０１５−１５６３５９号が分割出願されている。
　
第２　本願発明
　この出願の発明は、平成２７年２月５日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１５に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。上記補正では補正されていない。）は、次のとおりのものである。
　「遊離塩基または酸付加塩の形態の、式ＩＩ
で示される、(Ｓ)−１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール。」
　
第３　原査定の理由 
　原査定の理由は、平成２６年８月１日付けの拒絶理由通知における理由１であり、概略、この出願の請求項１〜８に係る発明は、その出願前に頒布された引用文献１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものである。その引用文献１は、J. Med. Chem.，1995，38(7)，p.1119−1131（以下「刊行物１」という。）であり、その引用文献４は、J. Am. Chem. Soc.，1987，109，p.7925−7926（以下「刊行物２」という。）である。
　
第４　当審の判断
　当審は、原査定の理由のとおり、本願発明は、上記刊行物１〜２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。
　その理由は、以下のとおりである。
　
１　刊行物 
　刊行物１：J. Med. Chem.，1995，38(7)，p.1119−1131
　刊行物２：J. Am. Chem. Soc.，1987，109，p.7925−7926
　刊行物３：日本化学会編，季刊化学総説，No.６，1989，「光学異性体の分離」，p.２，９，16，134，212−213（当審手持ちの文献は、特許第４５６２２２９号に対する無効審判（無効２０１４−８０００２５号）で提出された甲第３号証であり、最初の頁の右上に「甲第３号証」の表示及び「無効審判請求１４−０００２７８」の表示がある。）
　刊行物４：月刊薬事，29(10)，1987，p.23−26（同、甲第４号証であり、「甲第４号証」及び「無効審判請求１４−０００２７９」の表示がある。）
　刊行物５：ファルマシア，25(4)，1989，p.311−321（同、甲第５号証であり、「甲第５号証」他及び「無効審判請求１４−０００２８０」の表示がある。）
　刊行物６：日本化学会誌，1992(2)，p.133−139（同、甲第６号証であり、「甲第６号証」他及び「無効審判請求１４−０００２８１」の表示がある。）
　刊行物７：分離技術，25(5)，1995，p.３−８（同、甲第７号証であり、「甲第７号証」他及び「無効審判請求１４−０００２８２」の表示がある。）
　刊行物８：日本化学会編，「化学便覧　応用化学編　第５版」，丸善，平成７年３月15日，p.II-567−II-571（同、甲第８号証であり、「甲第８号証」他及び「無効審判請求１４−０００２８３」の表示がある。）
　刊行物９：日本化学会編，「分離精製技術ハンドブック」，丸善，平成５年３月25日，p.472−484（同、甲第９号証であり、「甲第９号証」他及び「無効審判請求１４−０００２８４」の表示がある。）
　刊行物３〜９は、技術常識を示すために引用するものである。
　
２　刊行物の記載事項
　
（１）刊行物１：J. Med. Chem.，1995，38(7)，p.1119−1131
　訳文により示す。
　(1a)「非定型抗精神病活性を有する有効なＤ2／５−ＨＴ2 アンタゴニストとしての３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類：イロペリドン（ＨＰ８７３）１ の抗精神病プロファイル」（1119頁、標題）
　(1b)「一連の３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類を合成して、非定型Ｄ2／５−ＨＴ2 アンタゴニストとしての有効性を評価した。これらの化合物のほとんどは、マウスのアポモルフィン誘導クライミングの症例で有効な抗精神病様の活性を示し、多くは、アポモルフィン誘導常同症モデルでより弱い効果であることから示唆されるように、優先的な中脳辺縁系の活性も示した。受容体結合アッセイでは、多くは、Ｄ2 受容体には中程度の親和性を示すと共に５−ＨＴ2 受容体にはかなり大きな親和性を示した：これは非定型というために必要とされている性質である。この一連の化合物から、化合物４５、１−［４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン（イロペリドン，ＨＰ８３７）を、一連のインビトロ及びインビボのアッセイでさらに評価した。この化合物は、クライミングの抑制において、常同性やカタレプシー誘導の抑制におけるよりも、３００倍もの大きい能力を示し、電気生理学的モデルで長期的に評価すると、化合物４５は、ラット脳のＡ１０領域でドーパミンニューロンの脱分極ブロックを引き起こしたが、Ａ９領域では引き起こさなかった。加えて、この化合物は、社会的相互作用の症例に活性を示し、統合失調症の症状の一つである社会性欠如に対して有効である可能性が示唆される。長期的なエクスビボの研究では、化合物４５は、クロザピンと同様に、５−ＨＴ2 受容体の機能抑制をもたらしたがＤ2 受容体には影響しなかった。化合物４５は、臨床的評価中である。」（1119頁、要約）
　(1c)「導入
　ここ数年の間、統合失調症の処置に用いる薬物の中で、１つの薬物、クロザピンが、一貫して他の薬物より際立っていて、他の薬物と比べて標準的な非定型抗精神病薬になってきた。神経系の副作用がないことに加えて、クロザピンは、治療抵抗性の患者にも有効であり２、快感消失、社会性欠如、会話能力、いわゆる統合失調症の症状に効果があるようである３，４。残念ながら、クロザピンは、患者に無顆粒球症を起こすことがあるため、第一選択薬ではなく、極めて慎重に投与する必要がある。
　・・・・・・・・・・・・・・・
　我々は、ピペラジニル−１，２−ベンズイソオキサゾール類に焦点を当てて研究を続け、一連の３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類（４）の合成を目指した。・・・ここでは、我々の研究の結果を述べる。」（1119頁左欄１行〜1120頁左欄18行）
　(1d)「生物学的結果及び議論
　表２に挙げた化合物を、マウスのアポモルフィン誘導クライミング（よじ登り）行動を抑制する能力を試験することにより、抗精神病活性の有効性を評価した。クライミングの抑制は、化合物が、全ての臨床的に有効な抗精神病薬の特徴であるＤ2 アンタゴニストであったことを、示唆する。したがって、クライミングマウスアッセイ（ＣＭＡ）で良い活性を示す化合物を、ラットにおけるアポモルフィン誘導常同性をブロックする能力について試験した。アポモルフィン誘導クライミングは主に中脳辺縁系が媒介する事象であると考えられる一方、常同性は他が媒介すると考えられるので、これらのアッセイの間での有効量の大きな違いは、中脳辺縁系への優先的な活性と、それゆえ錐体外路症状の副作用の可能性が減ることを示唆する２１，２２。
　化合物は、Ｄ2 及び５−ＨＴ2 結合部位への親和性も評価した。・・・これらの結果から、我々は、５−ＨＴ2 受容体への親和性がＤ2 部位へよりも大きい化合物、特に・・・Ｄ2 の５−ＨＴ2 に対する結合比が１より大きい（Ｄ2／５−ＨＴ2＞１）化合物に、興味をもった。生物学的結果は、表３に要約してある。」（1120頁右欄18〜43行）
　(1e)「
」（1122頁、「３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類」と題する表２、脚注の訳は省略）
　(1f)「
」（1123頁、「３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類のインビボ及びインビトロ抗精神病活性」と題する表３、脚注の訳は省略）
　(1g)「試験した結果、化合物３７−３９及び４１−４６はＣＭＡで大きい活性を示したが、６−クロロ置換基及び２炭素の鎖をもつ化合物４０は、比較的活性が弱かった（表３）。対照的に、６−フルオロ置換基及び３炭素の鎖をもつ化合物４５は、このアッセイで最も有効であり、ハロペリドールとほぼ同効で、クロザピンよりかなり有効だった。加えて、これらの化合物の幾つかは、常同性及びＣＭＡアッセイでのＥＤ50 の開き（常同性／ＣＭＡ比）がかなり大きく、リスペリドンでは５０倍であるのと比べて、化合物４５では３６０倍を超える最も好ましい違いを示した。また、受容体結合で評価しても、これらの化合物は、別の６−クロロ類似体である化合物４２を除き、望まれていた好ましい受容体結合プロファイルを示した。このように、化合物３７−４１及び４３−４６は、全て、５−ＨＴ2 受容体に、Ｄ2 部位に対するよりも大きい親和性を示した。特に、化合物４５は５−ＨＴ2 受容体に対して、ＩＣ50 が９．０nMという、とても高い親和性を示す一方、Ｄ2 受容体には１１０nMという中程度の親和性である。このことは、Ｄ2／５−ＨＴ2 比１２ということであり、この比は、比較すれば、クロザピンでは約１７、リスペリドンでは約１４、ハロペリドールでは約０．１である。
　この最初の一連の化合物から、１，２−ベンズイソオキサゾール環の６−フルオロ置換基が最良の抗精神病プロファイルを与えるようであり、我々の先の発見１１ とも整合する。加えて、化合物４４−４６を比べると、ピペリジン窒素とアリールオキシ末端との間のプロピル鎖が好ましいようである。これらの情報から、化合物４５をリード化合物とした。それゆえ、我々の構造−活性関連のさらなる研究の方向は、６−フルオロ−３−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾールの構造を保ち、ピペリジン窒素のプロピル末端に結合するアリールオキシ置換基を変えることとした。」（1121頁左欄６行〜1122頁右欄３行）
　(1h)「化合物５６−５９は、４−アセチル部分を変更することの影響を示す。例えば、化合物４５のケトンを還元すると化合物５６のアルコールとなるが、この化合物は、化合物４５と類似のインビボプロファイルを示したが、インビボアッセイでは幾分効果が劣った。」（1123頁右欄13行〜1124頁左欄３行）
　(1i)「４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］−プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール（５６）。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６０mL、１：１）中の１−［４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン（４５）（４．０ｇ、９．４mmol）の攪拌されている混合物に、ＮａＢＨ4（０．４ｇ、１０mmol）を加えた。最初の気体発生の後、全ての不溶物が溶解した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。このときのＴＬＣは少量の出発物質ケトンを示した。そのため、さらに０．１ｇのＮａＢＨ4 を加えて、さらに０．５時間攪拌を続けた。このときのＴＬＣは出発物質が完全に消失したことを示した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の残渣を得た。これを水に希釈して集めて３．４ｇのアルコールを得た。これをトルエンから再結晶し（２回、活性炭処理あり）、２．７ｇ（６７％）の化合物５６を得た；融点１３６−１３８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４９（ｄ，３Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，９Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．８４（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４２３．分析値（Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ．」（1128頁左欄下から19行〜末行）
　(1j)「インビトロ試験。受容体結合アッセイは、先に報告した手順２６，３８ に従って行った。」（1129頁左欄下から11行〜下から10行）
　(1k)「インビボ試験。マウスにおけるアポモルフィン誘導クライミング。この方法は、Protaisら３９ 及びCostallら４０ の方法の変形である。オスのＣＤ−１マウス（１８−３０ｇ）をワイアメッシュのケージ（４×４×１０インチ）に１匹づつ入れ、１時間慣れさせる。動物（１投与当たり８匹の群）は、蒸留水か試験薬物を、アポモルフィン負荷（１．５mg/kg sc）の３０分又は６０分前にip投与する。動物のクライミング（よじ登り）行動を、３０分観察する。ＥＤ50 値を線形レギュレーション分析により計算する。
　ラットにおけるアポモルフィン誘導常同性。手順は、Jansennら４１ の方法の変形である。オスのWistarラット（１５０−２５０ｇ）に、蒸留水又は試験化合物（投与群当たり６−１０）ip投与する。５０分後、アポモルフィン（１．５mg/kg sc）を投与し、ラットを１匹ずつ半透明のプラスチックケージ（４０×２２×１８cm）に入れる。１０分後、ラットに、連続的な、嘗める又は匂いを嗅ぐ行動があるかを観察する。薬物の％抑制は、各群において保護された動物の数を、対照群と比較して決定した。常同性の抑制のＥＤ50 値は、プロビット解析により計算する。」（1129頁左欄下から９行〜右欄12行）
　
（２）刊行物２：J. Am. Chem. Soc.，1987，109，p.7925−7926
　訳文により示す。
　(2a)「ケトン類のエナンチオ選択的還元のための安定で調製容易な触媒。多段階合成への応用」（7925頁、標題）
　(2b)「我々は、ケトン類を触媒的エナンチオ選択的に還元して光学活性な第二級アルコールを得る新しい方法を述べた１。その還元で化学量論量で用いられる試薬は、ボラン（通常０．６モル／ケトン１モル）であり、その触媒は、化合物１のようなキラルなオキサザボロリジン（０．０５−０．１モル／ケトン１モル）である。優れたエナンチオ選択性、キラルな触媒前駆体の回収容易性、ほぼ化学量論的な収量、短い反応時間（２３℃で数分）、及び最終生成物の構造絶対配置の予測性は、この（ＣＢＳ１）方法の際だった有用性に寄与している。この論文は、この分野の引き続く発展の幾つかを、改善された実用性及び重要な応用の観点から報告する。
　空気及び湿気の両方に感受性の化合物１と対照的に、Ｂ−メチル化されたオキサザボロリジン２は、蓋のある容器中で室温で保存でき、空気中で軽量又は移動できる。触媒２は、また、化合物１よりもかなり容易に調製できる。(Ｓ)−(−)−２−(ジフェニルヒドロキシメチル)ピロリジン及びメチルボロン酸２ の反応［１．１当量の、トルエン中２３℃で４Åの分子篩の存在下１．５時間、又は沸騰トルエン中３時間、Dean-Starkトラップを用いて水を除去しながら、反応させ、溶媒を留去し、蒸発蒸留し（０．１mm、浴温度１７０℃）］は、化合物２を、収率８７％で融点７４−８７℃の無色の固体として与える３，４。一般に、ケトン類の化合物２を触媒とする還元は、化合物１により触媒される対応する反応でみられるのと比べて、かなり高いか同じ程度のエナンチオ選択性で進む。化合物１の場合と同様、触媒２は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中でボランと結合して１：１付加物３ａ５ を形成し、これが配位体３ｂ１ を介して還元作用すると考えられる。表１は、広く可変の構造を持つ１０個のケトン類について、０．６当量がのボランをＴＨＦ中で用いて、２分間、表に示された温度で用いて得られた、優れた結果を要約する。全ての反応は完全に進み、第二級アルコールのみが、キャピラリーガスクロマトグラフィー分析で検出し得る生成物であった。ＣＢＳメカニズムモデル（配位体３ｂにおけるホウ素から炭素への表面特異的な水素の移動）１ と合致する完全な立体化学的還元が観察された。」（7925頁左欄９行〜右欄19行）
　(2c)「
」（7925頁左欄）
　(2d)「
」（7925頁右欄、「（Ｓ）−２により触媒されるケトン類のボラン還元」と題する表１、脚注の訳は省略）
　(2e)「合成におけるＣＢＳ触媒的エナンチオ選択的還元の力は、以下の例により示される。ジアステレオ選択性と他が結合した、エナンチオ及びジアステレオ選択性の例である。キラルなエステルケトラクトン４は、プロスタグランジン合成の標準的な中間体であり６、ＴＨＦ中の０．６当量のボランと、２３℃で２分、１０mol％の化合物２を触媒として存在させて処理し、そのケト基を選択的に還元して、１５−Ｒアルコール５及び１５−Ｓジアステレオマー６を、９１：９の比で得た。同じ条件で、但し化合物２のエナンチオマーを触媒として用いると、逆の立体化学的選択性がみられ、１５−Ｓジアステレオマー６が、１５−Ｓ配置の化合物５を、９０：１０の比で凌駕した７。我々の観測では、この触媒的還元は、プロスタグランジン合成のＣ−１５の立体化学制御の問題のとても実際的な解決である。」（7925頁右欄20行〜7926頁左欄10行）
　(2f)「
」（7925頁左欄）
　
（３）刊行物３：日本化学会編，季刊化学総説，No.６，1989，「光学異性体の分離」，p.２，９，16，134，212−213
　(3a)「対掌体の一方が有効な生物活性を示す場合，もう一方の異性体が単にまったく活性を示さないだけでなく，有効な対掌体に対して競合阻害（competitive inhibition）をもたらす結果，ラセミ体の生物活性が有効な対掌体に比べ１／２以下に激減してしまう場合があることは，医薬品の開発研究でしばしば体験するところである． 
　・・・・・・・・・・・・・・・
　したがって，光学的に純粋な対掌体をいかにして入手（合成又は分割）するかは，医薬品のみならず生物活性物質を対象とする研究において，不斉中心をもつ化合物を扱う場合，避けて通ることのできない重要課題である．」（２頁９〜15行）
　(3b)「古くからセルロース，澱粉などキラルな高分子を固定相とするクロマトグラフィーによる光学分割は試みとしては知られていた．・・・
　この領域での飛躍的進歩は，ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）の進歩に伴ってもたらされた。分子の立体構造に対して大きな識別力を持つ効率のよいカラムが開発され，分割能と同時に量的処理能力が向上したからである．」（９頁２〜８行）
　(3c)「生理（薬理）活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると，その物質に特異的な親和性をもつ受容体（receptor）との結合により生理活性が発現することになるので，基質が不斉中心をもっていれば，その(Ｓ)体と(Ｒ)体とでは生理活性に相違が生ずるのはこれまた自然であろう．医薬品の多くは生体にとって異物（xenobiotics）であり，副作用が認められない場合でも，疾病という異常状態から正常状態への復帰に必要な最少限度の用量を（必要期間だけ）投与されるべきである．したがって，医薬品の構造中に不斉中心が存在している薬物は，たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らの生理活性を示さないラセミ体であっても，光学分割して目的に適合した対掌体のみを提供すべきであると主張されるようになった．換言すれば，このようなラセミ体は「５０％の不純物を含有する医薬品」とみなすべきであるとの提唱であり，これが共感を呼ぶに至ったのはごく自然のことである１）。このような考え方が出てきた背景には，１章のはじめに述べたサリドマイドに関する知見が大きく横たわっていたためと思われる２）。」（123頁第８〜18行）
　(3d)「液体クロマトグラフィー（ＬＣ）による光学分割，なかでもＨＰＬＣによる光学分割については，分割能の高い種々のタイプのキラル固定相の開発が進んでおり，最も広範囲の光学異性体の分離に対応できるようになっている．ＧＣによる光学分割と比較すると，熱的に不安定な物質や高沸点の物質の分割においてとくに有利であり，分取も容易である．」（124頁11〜14行）
　(3e)「医薬品はヒトや動物の病気の治療に用いられる化学物質であるが，その作用は薬物が生体内の特定の受容体（レセプター）に結合して活性を発現するものと考えられている．したがって，薬理活性の発現には医薬品と受容体の双方の立体構造が重要な役割を演じ，不斉をもつ薬物ではその鏡像体によって受容体との結合のしやすさに差があり，これにより薬理活性の強さに差を生じることになる．場合によっては，まったく異なった薬理作用を示すこともある．さらに薬物が受容体に到達するまでに各種の酵素によって分解されて活性を失ったり，逆により活性の強い形に変換される場合もあり，その分解あるいは変換の速さが鏡像体によって大きく異なることがしばしば認められていて，これも薬理活性の差となって現れる．また，分解物が毒性をもつ場合には，鏡像体によって異なった副作用を示すこととなる．」（212頁12〜20行）
　(3f)「光学異性体間の薬効の差が小さいもの，活性体で投与しても体内でラセミ化されるもの，逆にラセミ体で投与しても体内で活性型の鏡像体に変換されるものなど，薬物代謝にはさまざまな経路があり，不斉をもつ医薬品はすべて光学活性体として使用すべきだとはいえない．現状では上述のような薬物代謝を充分に検討したうえで，ラセミ体で使用するか，光学活性体とするかが決定されている．最近では製造承認を得るために，ラセミ体の薬物については，それぞれの光学異性体の吸収，分布，代謝，排泄など薬物動態を検討した資料の提出が求められている２）．」（213頁５〜10行）
　
（４）刊行物４：月刊薬事，29(10)，1987，p.23−26
　(4a)「生体（酵素や受容体）はこれらの光学異性体を識別する能力を持っており，異性体にはまったく生理活性を持たないもの，弱い同類の生理活性を持つもの，拮抗的な生理活性を持つもの（アンタゴニスト）や別な生理活性を持つものがある。
　それゆえ，医薬品として用いるときにはラセミ体としてではなく，目的にあったエナンチオマーのみを用いることが好ましいと考えられるが，現状はほとんどがラセミ体として用いられている。たとえば，Mason（1984）によると米国では合成キラル医薬品の８２％はラセミ体として投与されている。この原因として，不斉合成や光学異性体の分離は技術的にかなり難しいことがあり，特に大量生産においては分離・精製などの生産コストの問題があげられる。
　しかし，最近，医薬品としてラセミ体の開発・使用に関して問題が投げかけられてきた。その背景として，最近の薬物分析技術の進歩，とくに高速液体クロマトグラフィーにおけるキラルカラムの開発などにより，光学異性体の分離・定量の技術が進歩し，その結果，合成キラル医薬品の生体内動態，特に代謝に関して異性体間に著しい差があることが明らかになったことがあげられよう１，２）。」（23頁左欄７行〜右欄３行）
　(4b)「１．光学異性体間で薬理作用を異にするもの
　Thalidomideの催奇形作用で見られたような，異性体間で薬効・毒性を異にするものの代表的なものにつき述べる。たとえば，ＤＯＰＡではｌ−体はlevodopaとして抗パ−キンソン病薬として用いられているが，ｄ−体は薬理作用がなく，顆粒球減少作用を起こす。Barbituratesは(−)−体は鎮静作用を示すが，(＋)−体はむしろ興奮作用を示す。Ketamineの(＋)−体は強い麻酔作用を持つが，(−)−体は弱い麻酔作用と不安・興奮作用，心拍増加作用を持つ。Pentazocinは(−)−体はより強い鎮痛作用を持つが，(＋)−体はむしろ強い不安誘起作用を持つ。Verapmilは(−)−体も(＋)−体とほぼ同じ程度の冠血管拡張作用を持つが，その心筋収縮力抑制作用および心筋伝導抑制作用は(＋)−体の方が少ないので，(＋)−体の方が安全性の高い，より好ましい抗狭心薬と考えられている。
　また，興味深い例としては，propoxypheneのｄ−体は強い鎮痛作用を持ち，「Darvon」という商品名で鎮痛薬として市販されているが，一方，ｌ−体には鎮痛作用がなく，鎮咳作用のみがあり，「Darvon」の鏡像文字の「Novrad」という商品名で市販されている。
　Labetalol（α，β−ブロッカー）には二つの不斉炭素があり，臨床的には四つの光学異性体のラセミ体として用いられている。そのβ−ブロッカーの作用はほとんどは(Ｒ，Ｒ)−体にあり，一方，α−ブロッカーの作用のほとんどは(Ｓ，Ｒ)−体にある。それゆえ，(Ｒ，Ｒ)−体は　dilevalolとして抗高血圧薬として開発中である。また，dobutamineは，(−)−体は主としてα1−アゴニスト作用を持ち，(＋)−体は主としてβ1−およびβ2−アゴニスト作用を持っている。
　Arlens（1984）はこれらラセミ体間で異なった薬理作用を持つ薬を“psendohybrid drug”と呼んで，エピネフリンのように一つの分子内にαおよびβ−作用を持っている“hybrid drug”から区別している３）。」（23頁右欄19行〜24頁左欄27行）
　
（５）刊行物５：ファルマシア，25(4)，1989，p.311−321
　(5a)「合成医薬品開発の将来と光学活性体
　・・・・・・・・・・・・・・・
　人類の英知を結集した光学活性合成医薬品開発の現状，将来に視点を据え，薬学の貢献を探った座談会記録である．」（311頁、表題、要約）
　(5b)「野口　本音のところはどちらかよく分かりませんけれども，ＨＰＬＣなどによる分離の手段が急速に発達をして比較的容易に分離ができるようになってきたことが関心を持たれるーつの原因であると思います．新規化合物をつくる側から言うと，何とか分けようとするのですけれども，不斉合成するのは大変です．しかし，たまたまとれたラセメートを簡単にＨＰＬＣで分離できれば，そのフラクションを用いてとりあえず薬理活性を見ることができます．特に，レセプターあたりを相手にするようなスクリーニング系ですと当然どちらか片方の作用が強くなり，ラセメートよりも活性が強くなると，何かよいものを作ったような気持になります．」（311頁右欄３〜14行）
　(5c)「岩澤　薬効の種類によって随分違うと思うのですが，理論的にいえば，普通，活性体はラセミ体の２倍の強さです．ところがまるごとの動物を使った実験で２倍の差をクリアに出すのはかなり大変なことが多いんです．そこでどうしてもin vitoroの試験でその効力を比較することになる．」（313頁左欄17〜22行）
　
（６）刊行物６：日本化学会誌，1992(2)，p.133−139
　(6a)「１．２　液体クロマトグラフィー法による光学異性体分離４）　
　液体クロマトグラフィ一法による光学異性体分離（以下，分割と省略する）は，これに答える新技術として注目されていた。本法には，光学活性添加物によって移動相に光学活性な環境を形成するキラル移動相法と，光学活性な固定相を用いるキラル固定相法とがあるが，本論文では，適用範囲が広い後者のみについて述べる。この場合，光学活性な固定相と，試料の光学異性体とのジアステレオメリックな相互作用自由エネルギーの差が，分離の要因となる。」（133頁右欄10〜18行）
　(6b)「たとえば，３，５−ジメチルフェニルカルバマートは，セルロース，アミロース２０） いずれも広い適用範囲を持つが，前者が１−アミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノール骨格を持つβ−遮断剤をよく分割する一方，ジアリールメタン部分に不斉中心を持つ医薬（抗ヒスタミン剤など）には成功率が低いのに対し，後者は逆の特性を持つなど，相補的な面を持つ。」（137頁左欄１〜６行）
　
（７）刊行物７：分離技術，25(5)，1995，p.３−８
　(7a)「これらの新規光学活性化合物の開発に欠かせない技術として，液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学異性体の分離・分析技術が挙げられる。キラル固定相を分離剤としたキラルカラムによる分析技術は新規光学活性医薬品の開発動向と相まって，ここ１０数年で急速に進歩し，各社から次々と新規のキラル固定相を用いたキラルカラムが上市されており，現在では１００種類以上のカラムが販売されるに至っている．」（３頁左欄13〜20行）
　(7b)「光学活性化合物の開発が盛んな医薬品分野においては，取り扱う化合物が熱的に不安定な場合が多く，低温での分析が可能であること，また，機器が比較的安価で取り扱いも容易という点から，現状ではＨＰＬＣ法が幅広く採用されている．ＨＰＬＣ法による光学異性体の分析には，大別して，○１（審決注：原文は丸文字内に１である。以下同様である。）光学異性体をジアステレオマー化した後，そのジアステレオマーをシリカゲルやＯＤＳなどの非キラル系充填剤を用いたカラムにより分析する間接法，○２光学異性体をそのまま，誘導体化することなく，直接，キラル固定相を充填剤として用いたキラルカラムにより分析する直接法に分けられる．今日では，誘導体化が不要で分析が簡便という利点をもつこと，入手可能なキラルカラムの種類が大幅に増加し，選択範囲が広がったことなどから，直接法が一般的に用いられている．また，現在市販されているキラルカラムによって，光学異性体の９０％以上は分割可能といわれている．」（３頁右欄８〜24行）
　(7c)「光学活性体の生産手段は上述のようにいろいろとあるが，それぞれ長所，欠点を持っており，特に，新薬の開発段階において，高純度のものを迅速に供給するという観点から見ると，選択肢は極めて限定される．また，開発初期においてはいずれの活性体が有効であるかが不明なため，光学異性体間の薬理活性などの比較検討の目的から，両活性体ともに求められる．不斉合成法や酵素を用いる方法は基本プロセスの開発に時間がかかる上，基本的には片方の活栓体を得るための手段であって，この目的には不向きであり，優先晶出法やジアステレオマー法が古くからの方法として，試みられている．しかし，目標光学純度に到達するために収率を度外視して再結晶操作を何度も繰り返す場合もあり，非常に手間がかかる．
　これらの方法と比較すると，ＨＰＬＣ法は，分析カラムで目的の光学異性体が分割されることが確認されれば，そのままカラムを大きくすることによって，必要な光学活性体を分取することが容易であろうことは誰しも想像されることである．事実，分析用キラルカラムと同じく，ｇ単位での評価用少量サンプルを確保するための分取用キラルカラム（〜５cmφ）や分取用途を目的としたキラル充填剤が多数販売されており，この目的に広く使用されている。表２２） に，分取用としてよく用いられているキラル充填剤を示した。」（５頁左欄９〜32行）
　(7d)「
」（５頁右欄、表２）
　
（８）刊行物８：日本化学会編，「化学便覧　応用化学編　第５版」，丸善，平成７年３月15日，p.II-567−II-571
　(8a)「一般に行われる光学分割の手法は，○１結晶化を利用する方法，○２化学反応を利用する方法，○３吸着を利用する方法に大別できる．
　・・・○１，○２の欠点としては，分割できる化合物が限られるていること，時間と労力を要することなどがある．
　○３は1980年代にはいり急速に発展した手法であり，主としてクロマトグラフィーによる．・・・かなり広範囲の化合物を短時間のうちに光学分割できる．なかでも高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学分割は，光学純度決定と分取のための主要な手法になっており，化学，薬学などの学術研究上だけでなく，光学活性な医薬品などの開発や光学活性物質の品質管理などに欠くことのできない分析法になっている．また，キログラムスケールの分取も行うことができる．」（II-567頁右欄28〜48行）
　(8b)「（ｉ）多糖誘導体　　セルロースやアミロースなどの多糖はもっとも入手しやすい高分子であり，かつ光学活性である．これらの多糖自体もある程度の光学分割能を示すが，実用性の高い充填（審決注：原文は土偏に眞である。以下同じである。）剤は得られていない．しかし，多糖は反応性に富むＯＨ基を有しており，誘導化すると優れた光学分割能を示し，シリカゲルに吸着させることにより実用性の高いキラル充填剤が調製できる．
　セルロースの誘導体としては，エステル（２８）〜（３０）とフェニルカルバメート誘導体（３１）〜（３４）がよい．高い光学分割能の発現には，いずれも三置換体であることが必要である．
　・・・なかでも３，５−ジメチルフェニル誘導体（３４）は，芳香族炭化水素やハロゲン化物からアミンやカルボン酸まで，きわめて広範囲の化合物をかなりの確率（約６０％）で光学分割することができる．多くのセルローストリス（カルバミン酸フェニル）誘導体はリオトロピック液晶を形成し，シリカゲルに吸着させたさいに，かなり規則的な構造をとると思われる．
　１，４−α−グルカンであるアミロースのカルバミン酸フェニル誘導体も，シリカゲルに吸着させると実用性のあるキラル充填剤となる．この場合もカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル（３５）がもっとも高い光学分割能を示すことが多い．（３５）の不斉識別能は（３４）のそれとは異なり，両者はかなり相補的である。したがって，（３４）と（３５）を用いると８０％前後の碓率でラセミ体を分割できる可能性がある．」（II-569頁右欄13行〜II-570頁左欄25行）
　(8c)「
」（II-571頁、表１２．６６）
　
（９）刊行物９：日本化学会編，「分離精製技術ハンドブック」，丸善，平成５年３月25日，p.472−484
　(9a)「なかでも３，５−ジメチルフェニルカルバメートは，分割可能な化合物の種類が多い．図１１．３７にその例を示す．ヘキサン−２−プロパノ―ルを溶離液として，芳香族炭化水素からアミンやカルボン酸まで分割できる．水素結合，双極子−双極子相互作用以外に芳香環どうしの相互作用も不斉識別に働いていると考えられる．筆者らのところで，このカラムにより４９３種のラセミ体の分割を行ったが，そのうち２２７種が完全分割され，８６種は裾が一部重なった部分分割であった．この確率（３１３／４９３＝０．６３）は，ほかのキラルカラムによる確率に比べてかなり高い．
　アミロースのフェニルカルバメート（２０，Ｒ＝ＰｈＮＨＣＯ）の誘導体についても同様の検討が加えられている．ここでもトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）が高い光学分割能を示す．分割可能な化合物の例を図１１．３８に示す．これらの化合物については，いずれもセルロース誘導体で分割するより良好な結果が得られる．このカラムにより，３７２種のラセミ体の光学分割が筆者らにより試みられている，そのうち１０８は完全分割，９８は部分分割されている。
　これら２種の３，５−ジメチルフェニルカルバメートによる光学分割では，４９３種のラセミ体のうち，１８５がセルロース誘導体のみで分割され，７８がアミロ―ス誘導体のみで，１２８は両者で分割されたことになり，合計３９１（７９％）が少なくともどちらかの誘導体で分割できることになる．」（480頁左欄３行〜右欄１行）
　(9b)「
」（479頁、図１１．３７）
　(9c)「
」（480頁、図１１．３８）
　
３　刊行物１に記載された発明
　刊行物１は、非定型抗精神病活性を有する有効なＤ2／５−ＨＴ2 アンタゴニストとしての、３−［［(アリールオキシ)アルキル］ピペリジニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール類について記載した文献であり、一連の化合物を合成して、それらの非定型抗精神病活性をインビボ及びインビトロで試験したことが記載されている（摘示(1a)〜(ik)）。
　そして、化合物５６は、その表２の化学式
において、Ｒ1 が６位のＦ、ｎが３、ＸがＯ、Ａｒが２−(ＯＣＨ3)−４−(ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3)Ｃ6Ｈ3 である化合物であるところ（摘示(1e)）、刊行物１には、この化合物である４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］−プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノールを、実際に合成し、融点、ＮＭＲ、質量スペクトル、元素分析で同定したことが記載されている（摘示(1i)）。また、この化合物について、マウスにおけるアポモルフィン誘導クライミングの抑制及びラットにおけるアポモルフィン誘導常同性の抑制についてのインビボ試験を行った結果と、Ｄ2 受容体及び５−ＨＴ2 受容体への親和性についてのインビトロ試験の結果が、記載されている（摘示(1f)(1j)(1k)）。
　以上によれば、刊行物１には、その化合物５６についての、
　「４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］−プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール」
の発明（以下「引用発明」といい、その化合物を「引用化合物」という。）が記載されているということができる。
　
４　本願発明と引用発明との対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール（以下「化合物Ａ」という。）は、キラル中心を１個有し、１対の鏡像異性体を有する化合物であるところ、本願発明の「式ＩＩ
で示される、(Ｓ)−１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール」は、このうちの、キラル中心の周りの配置がＳ配置である鏡像異性体である（以下、キラル中心の周りの配置がＲ配置である鏡像異性体を「Ｒ体」という。同様に、Ｓ配置の鏡像異性体を「Ｓ体」という。）。したがって、本願発明は、
　「遊離塩基または酸付加塩の形態の、化合物ＡのＳ体。」
の発明である。
　一方、引用発明の「４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］−プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール」と、化合物Ａの「１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール」は、同じ化学構造式で表されるから、引用発明は、
　「遊離塩基の形態の化合物Ａ」
の発明である。
　したがって、本願発明と引用発明とは、
　「遊離塩基の形態の化合物Ａ」
に関するものである点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点）
　本願発明においては、化合物Ａが、Ｓ体に特定されているのに対し、引用発明においては、化合物Ａの立体配置が特定されていない点
　
５　検討
　
（１）相違点について
　
　ア　引用化合物の立体配置について
　刊行物１の摘示(1i)によれば、引用化合物の製造は、１−［４−［３−［４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン（審決注：刊行物１における化合物４５であり、化合物５６におけるベンゼン環４位の−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3 の代わりに−ＣＯＣＨ3 をもつ化合物であって、別名イロペリドン。以下「イロペリドン」という。）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中で、ＮａＢＨ4 により還元することにより行っている。化合物Ａはキラル中心を１個有するので１対の鏡像異性体を有するが、ＮａＢＨ4 は立体選択的な還元剤ではないから、引用化合物は、Ｒ体とＳ体を等しい量含むラセミ体であるか、少なくともＲ体とＳ体の混合物であると解される。
　
　イ　化合物ＡのＲ体又はＳ体を得ることの動機付けについて
　刊行物３には、鏡像異性体（審決注：「対掌体」、「光学異性体」、「光学活性体」と呼ばれることがあるが、以下、原文をそのまま摘記する場合を除き、「鏡像異性体」と言い換える。）には、その一方のみに生物活性があり、他方には全くない場合や活性に差がある場合があること（摘示(3a)(3e)）、たとえ一方の鏡像異性体が何ら生理活性を示さないラセミ体でも光学分割して目的の鏡像異性体のみを提供すべきとなってきたこと（摘示(3c)）、医薬品の製造承認にあたっては、ラセミ体の薬物については、それぞれの鏡像異性体の薬物動態を検討した資料の提出が求められていること（摘示(3f)）が記載され、刊行物４にも、鏡像異性体には全く生理活性を持たない場合や弱い生理活性を有する場合、アンタゴニストや別な生理活性を持つ場合があること、及び、最近の薬物分析技術の進歩、特に高速液体クロマトグラフィーにおけるキラルカラムの開発などにより、鏡像異性体の分離・定量の技術が進歩し、その結果、合成キラル医薬品の生体内動態、特に代謝に関して異性体間に著しい差があることが明らかになったこと（摘示(4a)）も記載されていることから、鏡像異性体がある医薬化合物では、ラセミ体だけではなくそれぞれの鏡像異性体を分割して取得し、その薬理作用を確認して薬理作用及び代謝作用のよい鏡像異性体を使用することが本件優先日時点での当業者の技術常識となっていたものと認められる。
　刊行物１には、化合物Ａの鏡像異性体については、特段の記載はない。しかし、引用発明の化合物Ａは、非定型抗精神病薬に用いることを想定した医薬化合物であって（摘示(1a)(1b)等）、明らかに鏡像異性体が存在しＲ体とＳ体を含む混合物であるから、上記の技術常識に照らして、引用発明においても、当業者には、一方の鏡像異性体であるＲ体又はＳ体を得ようとする動機付けがあるということができる。
　
　ウ　化合物ＡのＳ体を得る手段の容易想到性について
　
　(ア)光学分割について
　刊行物３には、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）において、分子の立体構造に対して大きな識別力をもつ効率のよいカラムが開発され、分離能とともに量的処理能力が向上し、広範囲の鏡像異性体の分離に対応できるようになったこと（摘示(3b)(3d)）が記載され、刊行物４にも、高速液体クロマトグラフィーにおけるキラルカラムの開発により鏡像異性体の分離・定量の技術が進歩したこと（摘示(4a)）が記載されている。
　刊行物５は、「合成医薬品開発の将来と光学活性体」を表題とする座談会記録（摘示(5a)）であるが、その有識者の発言として、「ＨＰＬＣなどによる分離の手段が急速に発達をして比較的容易に分離ができるようになってきたこと」、「不斉合成するのは大変」だが、「ラセメートを簡単にＨＰＬＣで分離できれば，そのフラクションを用いてとりあえず薬理活性を見ることができ」ることが記載されている（摘示(5b)）。
　さらに、刊行物６には、液体クロマトグラフィー法による鏡像異性体分離が注目され、その中でも光学活性な固定相を用いるキラル固定相法の適用範囲が広いことが記載されている（摘示(6a)）。
　刊行物７には、光学活性化合物の開発が盛んな医薬品分野においては、取り扱う化合物が熱的に不安定な場合が多く、低温での分析が可能であること、また、機器が比較的安価で取り扱いも容易という点から、現状ではＨＰＬＣ法が幅広く採用され、現在市販されているキラルカラムによって、鏡像異性体の９０％以上は分割可能といわれていていることが記載され（摘示(7b)）、ＨＰＬＣ法は、ジアステレオマー法に比較して、分析カラムで目的の鏡像異性体が分割されることが確認されれば、そのままカラムを大きくすることによって、必要な鏡像異性体を分取することが容易であること（摘示(7c)）が記載され、分取用としてよく用いられるキラル充填剤として、「CHIRALPAK AD」、「CHIRALPAK OD」等が挙げられている（摘示(7c)(7d)）。
　刊行物８には、光学分割の方法で、結晶化を利用する方法、化学反応を利用する方法は、分割できる化合物が限られ、時間と労力を要するのに対して、液体クロマトグラフィーによる分離はかなり広範囲の化合物を短時間のうちに光学分割でき、光学活性な医薬品などの開発に欠くことのできない分析法であって、キログラムスケールの分取も行うことができることが記載されている（摘示(8a)）。
　これらの記載からすれば、本願優先日時点において、医薬化合物の開発の際の鏡像異性体の分離方法として、液体クロマトグラフィー法は低温での分析が可能で、広範囲の化合物を光学分割できるので幅広く用いられるようになってきたこと、医薬品の光学分割法としてはジアステレオマー法などの結晶化を利用する方法よりも液体クロマトグラフィー法は短時間かつ広範囲な化合物を分割できる簡便な光学分割手段として当業者に認識されていたということができる。さらにいえば、分析用光学分割カラムでも、医薬品の薬理活性をみるには十分な分離ができ、キログラム単位の分取も可能であり、そのままスケールアップなど設計上の変更をすることで分取にも使用できることも当業者の技術常識として認識されていたということができる。
　そうすると、本願優先日時点において、当業者であれば、広範囲な化合物を分離可能であって、医薬品の薬理作用をみるには十分な分離ができ、比較的容易な分離手段と認識されていた液体クロマトグラフィー法によって引用発明の光学分割をまず試みることが自然であったということができる。
　次に、引用発明の光学分割に、キラル固定相法を適用するに際しては、それに適する光学分割カラムとその操作条件の選択する必要があることは自明のことといえる。
　刊行物８及び９には、光学分割用のキラル固定相として、セルロースやアミロースの３，５−ジメチルフェニル誘導体がは分割可能な化合物の種類が多く、アミロースのカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル誘導体（商品名「CHIRALPAK AD」）、セルロースのカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル誘導体（商品名「CHIRALPAK OD」）のいずれかを使用することで８０％前後の確率でラセミ体を分割できる可能性があることが記載されている（摘示(8b)(8c)(9a)〜(9c)）。
　そうすると、本願優先日時点において、多くの化合物を高い確率で分離可能なことが知られている光学分割カラムである商品名「CHIRALPAK AD」又は「CHIRALPAK OD」」から始めて、適宜の光学分割カラムを選択し、引用発明の化合物Ａを光学分割することを試みて、そのＲ体又はＳ体を得ることは、その何れについても、当業者が容易に想到し得ることである。
　
　(イ)イロペリドンの立体選択的な還元について
　また、上記(ア)の光学分割とは別に、イロペリドンの立体選択的な還元により化合物ＡのＲ体及びＳ体を得ることも、当業者が容易に想到し得ることである。
　刊行物１においては、イロペリドンの還元をＮａＢＨ4 を用いて行っている。しかし、刊行物２には、ケトン類を、ボランとキラルなオキサザボロリジンを用いて、エナンチオ選択的に還元して、第二級アルコールを製造することが記載され（摘示(2a)〜(2f)）、摘示(2d)の表１によれば、還元されるケトン類として、カルボニル基にフェニル基とメチル基が結合したケトン（表１の１番目）や、カルボニル基に６−メトキシ−２−ナフチル基とメチル基が結合したケトン（表１の９番目）を含む、様々な化学構造のケトン類を、高い収率でエナンチオ選択的に還元できることが理解できる。これらの化合物では、Ｒ体が得られているが、オキサザボロリジンのキラリティーが逆のものを用いればＳ体が得られることも、当業者には明らかである（摘示(2c)）。
　そうすると、カルボニル基に置換フェニル基とメチル基が結合したケトンであるイロペリドンについても、エナンチオ選択的に還元できるであろうことは、当業者が直ちに理解し得ることであるから、化合物ＡのＲ体又はＳ体を得ようとして、刊行物２の記載に従い、イロペリドンのエナンチオ選択的な還元を試みて、還元されたＲ体又はＳ体の生成物を得ることは、その何れについても、当業者が容易に想到し得ることである。
　
　エ　以上によれば、引用発明において、相違点に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
（２）発明の効果について
　本願明細書の段落【0007】において化合物ＡのＲ体を式Ｉで表し、Ｓ体を式ＩＩで表しているところ、本願明細書の、本願発明の効果に関する記載は、以下のとおりである。
　段落【0016】には、式Ｉの化合物及び式ＩＩそれぞれの、アドレナリン作動性α1 及びα2c レセプター、５ＨＴ2A 及び５ＨＴ6 レセプター並びにＤ2 ファミリーに対する親和性がｐＫi の数値により記載され、段落【0018】には、「インビボで、本発明の剤はアンフェタミン誘導運動過剰およびフェンシクリジン誘導移動過剰試験のような標準的試験において評価されるように、抗精神病活性を示す」と記載され、段落【0021】には、「したがって、本発明の剤は、統合失調症および双極性障害のような精神病性障害の処置に有用である」と記載されている。なお、実施例１にはＳ体の合成が、実施例２にはＲ体の合成が、それぞれ記載されている。
　上記の、受容体親和性のｐＫi 値は、まとめると以下のとおりである。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　式Ｉ（Ｒ体）　式ＩＩ（Ｓ体）　
アドレナリン作動性α1  レセプター　８．９　　　　　　９．２
アドレナリン作動性α2c レセプター　７．８　　　　　　７．７
５ＨＴ2A レセプター　　　　　　　　８．９　　　　　　８．９
５ＨＴ6  レセプター　　　　　　　　８．１　　　　　　７．８
Ｄ
2
 ファミリー　　　　　　　　７．４〜７．６　　７．４〜７．８　
　
　これらの記載によれば、化合物ＡのＳ体に関するものである本願発明の効果は、これをヒトにおける精神病性障害の処置のための医薬組成物の有効成分として使用できる、ということであると認められる。Ｓ体がＲ体とは受容体親和性が大きく異なるとはいえず、Ｓ体がＲ体とは異なる望ましい予想外の生理活性を有するものであるともいえない。
　したがって、本願発明の効果が、当業者の予測を超える格別顕著な効果であるとすることはできない。
　なお、請求人は、意見書において参考資料１及び２に基づいて本願発明の効果を主張するが、本願明細書に記載されていない効果に関するものであり、参酌できない。
　
６　まとめ
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１〜２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は、特許を受けることができないものであるから、この出願は、拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。