(57)【要約】  脂質修飾された免疫応答調整剤化合物と、該化合物を含有する薬学的組成物と、動物のサイトカインの生合成を誘発または阻害するための、そしてウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の治療における、これらの化合物の免疫調節剤としての使用方法とが開示される。
2007521317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007521317.tif 000035
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基により中断され、
Ｌは、結合または官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ”は、水素または非妨害性置換基であり、
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択されるか、あるいはＲAおよびＲBは一緒になって縮合アリール環または１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環もしくは任意に１つのヘテロ原子を含有する縮合飽和５〜７員環を形成し、ここで該ヘテロ原子はＮおよびＳからなる群から選択され、さらにここで、上記アリール、ヘテロアリール、または飽和５〜７員環は、１つまたは複数の非妨害性置換基で非置換または置換されており、そして、
各Ｒ3は、独立して水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合には、Ｒ1-1は１６個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とし、そしてＬが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合には、Ｒ1-1は１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを更なる条件とする）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲAおよびＲBが一緒になって縮合飽和５〜７員環を形成し、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を任意に含有し、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で非置換または置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＲAおよびＲBが、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＲAおよびＲBが、縮合飽和５〜７員環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＲAおよびＲBが一緒になって、縮合アリール環、またはＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環が１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されているか、
あるいは、ＲAおよびＲBが一緒になって縮合飽和５〜７員環を形成し、任意に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されており、
各Ｒが独立して、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＲAおよびＲBが、非置換の縮合ベンゼン環を形成する、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＲAおよびＲBが、非置換の縮合ピリジン環を形成する、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ”が、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル、
からなる群から選択され、ここで、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、各Ｒ4が独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｌが、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｌが、結合または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−からなる群から選択される官能性連結基である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ1-1が、１１〜２０個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ1-1が、１２〜２０個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ1-1が直鎖Ｃ12〜Ｃ20アルキルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
以下の式ＩＩ：
【化２】
2007521317.tif 000036
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基により中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、ここでＹは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、そして各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択されるか、
あるいはＲAおよびＲBは、一緒になって縮合アリール環または１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで上記アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されているか、あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になって縮合飽和５〜７員環を形成し、任意に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されており、ここでＲは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、そして、
Ｒ3は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１６個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とし、そして、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを更なる条件とする）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ1が、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、該アルキレンが、１つの−Ｏ−基により任意に中断される、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、式Ｃ1〜5アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、該Ｃ1〜5アルキレンが、１つの−Ｏ−基により任意に中断される、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
以下の式ＩＩ：
【化３】
2007521317.tif 000037
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、１つまたは複数の−Ｏ−基により任意に中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、ここでＹは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、そして各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、そして、
Ｒ3は、水素およびアルキルからなる群から選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
以下の式ＩＩＩ：
【化４】
2007521317.tif 000038
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、１つまたは複数の−Ｏ−基により任意に中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、そして、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−であり、ｎが０である場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１６個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とする）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ｎが０である、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
以下の式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ：
【化５】
2007521317.tif 000039
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、１つまたは複数の−Ｏ−基により任意に中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意で、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０である場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１２個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とする）
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項２２に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
薬学的に許容可能なキャリアとともに、治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカインの生合成の誘発方法。
【請求項２６】
治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるウィルス性疾患の治療方法。
【請求項２７】
治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法。
【請求項２８】
有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法。
【請求項２９】
有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、該動物へのワクチン接種方法。
【請求項３０】
有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）オクタデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、該動物へのワクチン接種方法。
【請求項３１】
有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ドデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、該動物へのワクチン接種方法。
【請求項３２】
有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）テトラデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、該動物へのワクチン接種方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年８月１４日出願の米国特許出願第１０／６４０９０４号、ならびに２００３年１０月３０日出願の米国仮特許出願第６０／５１５６０４号、および２００４年２月１３日出願の同第６０／５４４５６１号への優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
１９５０年代に、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系が開発され、抗マラリア剤としての可能性のある用途のために１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。続いて、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば、可能性のある鎮痙薬および心臓血管薬として、１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。また、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されている。
【０００３】
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ならびにその１−および２−置換誘導体は、抗ウィルス剤、気管支拡張薬および免疫調節剤として有用であることがその後発見された。続いて、特定の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物、ならびに特定の類似のチアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、免疫応答調整剤（ＩＲＭ）として有用であることが分かり、これらの化合物は様々な疾患の治療において有用であるとされた。
【０００４】
サイトカインの生合成の誘発またはその他のメカニズムによって免疫応答を調節することができる化合物への関心および必要性が引き続き存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
サイトカインの生合成を調節するために有用な新しい種類の化合物が今発見された。１つの態様では、本発明は、Ｒ1基（Ｒ1は、以下で定義されるとおりである）に共有結合したＩＲＭ化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007521317.tif 000003
（式中、ＲA、ＲB、Ｒ1、およびＲ”は以下で定義されるとおりである）である前記化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
このような化合物の例には、以下の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ：
【化２】
2007521317.tif 000004
（式中、Ｒ、ＲA、ＲB、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、以下で定義されるとおりである）を有するものおよびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０００７】
式Ｉの化合物を含む、Ｒ1基に共有結合したＩＲＭ化合物は、動物に投与されると、サイトカインの生合成を誘発または阻害する（例えば、１つまたは複数のサイトカインの生合成または産生を誘発または阻害する）、そして他の方法で免疫応答を調節することができるため、免疫応答調整剤（ＩＲＭ）として有用である。これにより該化合物は、このような免疫応答の変化に応答するウィルス性疾患、腫瘍性疾患、および自己免疫性疾患などの様々な状態の治療において有用であるとされる。
【０００８】
もう１つの態様では、本発明は、免疫応答調整剤化合物を含有する薬学的組成物、ならびに有効量の式Ｉの１つまたは複数の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することによって、動物のサイトカインの生合成を誘発または阻害する方法、動物のウィルス性疾患を治療する方法、および動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
本明細書における使用では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは複数の」は、置き換え可能に使用される。
【００１０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語およびその変化形は、説明および特許請求の範囲のこれらの用語が見られるところで、限定的な意味を持たない。
【００１１】
本発明の上記の概要は、本発明の開示される各実施形態または全ての実行を説明することは意図されない。以下に続く説明は、実例となる実施形態をより詳細に例示する。また、本明細書中には実施例の一覧による案内も提供され、様々な組み合わせで使用することができる。それぞれの場合において、列挙される一覧は代表的なグループとしての役割を果たすだけであり、排他的な一覧として解釈されてはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、ＩＲＭ化合物がＲ1基（Ｒ1は、以下で定義されるとおりである）に共有結合した新しい種類の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、以下の式Ｉ〜式ＶＩＩ：
【化３】
2007521317.tif 000005
（式中、Ｒ、ＲA、ＲB、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ”、およびｎは、以下で定義されるとおりである）を有する化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
１つの態様では、本発明は、Ｒ1基に共有結合したＩＲＭ化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、式中、
アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基により中断（好ましくは、１つの−Ｏ−基により中断）され、
Ｌは、結合または官能性連結基であり、
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むが、ただし、式Ｉ：
【化４】
2007521317.tif 000006
の化合物では、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合には、Ｒ1-1は１６個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とし、そして、式Ｉの化合物では、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合は、Ｒ1-1は１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを更なる条件とする。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化５】
2007521317.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基（好ましくは、１つの−Ｏ−基）により中断され、
Ｌは、結合または官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ”は、水素または非妨害性置換基であり、
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択されるか、
あるいはＲAおよびＲBは一緒になって、縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環（１つのヘテロ原子を含有する）もしくは縮合飽和５〜７員環（任意に、１つのヘテロ原子を含有する）を形成し、ここで該ヘテロ原子はＮおよびＳからなる群から選択され、上記アリール、ヘテロアリール、または飽和５〜７員環は、１つまたは複数の非妨害性置換基で非置換または置換されていて、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、１６個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とし、そして、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを更なる条件とする。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩ：
【化６】
2007521317.tif 000008
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意で、１つまたは複数の−Ｏ−基（好ましくは、１つの−Ｏ−基）により中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
ここでＹは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、そして各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択されるか、
あるいはＲAおよびＲBは一緒になって、縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環（１つのヘテロ原子を含有する）を形成し、ここでアリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されているか、あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になって縮合飽和５〜７員環を形成し、任意に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されていて、ここでＲは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１６個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とし、そして、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合には、Ｒ1-1は、１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを更なる条件とする。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
もう１つの実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩ：
【化７】
2007521317.tif 000009
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基（好ましくは、１つの−Ｏ−基）により中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
ここでＹは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、そして各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択される。
ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、以下の：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は、水素およびアルキルからなる群から選択される。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１７】
もう１つの実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【化８】
2007521317.tif 000010
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基（好ましくは、１つの−Ｏ−基）により中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−であり、ｎが０の場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１６個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とする。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
その他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ：
【化９】
2007521317.tif 000011
（式中、
Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、ここで、
上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、１つまたは複数の−Ｏ−基（好ましくは、１つの−Ｏ−基）により中断され、
Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基であり、そして
Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、
Ｒは、以下の：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ3）2
からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ2は、以下の：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、および
置換アルキルまたはアルケニルであって、以下の：
−ＯＨ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ4）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている前記置換アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ3は水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０の場合には、Ｒ1-1は、少なくとも１２個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを条件とする。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
本発明との関連では、「脂肪族」基という用語は、飽和または不飽和の線状または分枝状炭化水素基を意味する。この用語は、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含するために使用される。
【００２０】
本明細書における使用では、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「ａｌｋ−」は、直鎖基および分枝鎖基の両方ならびに環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含めたものである。他に指定されない限りは、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を含有する。環状基は単環式でも多環式でもよく、好ましくは、３〜１０個の環炭素原子を有する。典型的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【００２１】
他に指定されない限りは、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上記で定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の２価の形である。同様に、「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」は、上記で定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の２価の形である。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が付いたアルキレン部分を含む。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基を含む、１つまたは複数のハロゲン原子で置換された基を含めたものである。これは、接頭語「ハロ−」を含むその他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書における使用では、炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジルなどがある。
【００２５】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、そして上記のヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体の全てを含む。典型的なヘテロ環状基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニルなどがある。
【００２６】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上記で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、上記で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が付いたアリーレン部分を含む。
【００２７】
本明細書中に記載される任意の式中に基（または置換基または変数）が２つ以上存在する場合、明白に記載されていてもいなくても、各基（または置換基または変数）は独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ3）2では、各Ｒ3基は独立して選択される。もう１つの例では、２つ以上のＲ基が存在し、各Ｒ基が１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ3）2基を含有する場合には、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ3基は独立して選択される。
【００２８】
本発明は、本明細書中に記載される化合物およびその塩を、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、溶媒和物、多形体などを含むその薬学的に許容可能な任意の形で含めたものである。特に、化合物が光学活性であれば、本発明は、特に、化合物のエナンチオマーのそれぞれおよびエナンチオマーのラセミ混合物を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、１つまたは複数のサイトカインの生合成を誘発する。
【００３０】
本明細書中に提示されるどの化合物についても、その実施形態における以下の変数（例えば、Ｒ、Ｒ”、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、ＲB、ｎ、Ｌなど）のそれぞれは、当業者には理解できるように、その実施形態の他の変数のうちの１つまたは複数と組み合わせられ得る。得られる変数の組み合わせのそれぞれは、本発明の実施形態である。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ”は、水素または非妨害性置換基である。本明細書では、「非妨害性」は、化合物または塩が１つまたは複数のサイトカインの生合成を調節（例えば、誘発または阻害）する能力が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。実例となる非妨害性Ｒ”基は、Ｒ2について本明細書中に記載されるものを含む。Ｒ”およびＲ2の好ましい実施形態は、以下に記載される。
【００３２】
本発明は、Ｒ1基に共有結合したＩＲＭ化合物を提供する。本明細書では、Ｒ1は、式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1、アルケニレン−Ｌ−Ｒ1-1、またはアルキニレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、式中、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は１つまたは複数の−Ｏ−基により任意に中断され、Ｌは結合または官能性連結基であり、そしてＲ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物はイミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）ではない。
【００３３】
式Ｉ〜ＶＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1内のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、線状または分枝状である。特定の実施形態では、Ｒ1内のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は線状である。いくつかの実施形態では、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、１つまたは複数の−Ｏ−基により中断される。いくつかの実施形態では、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、１つの−Ｏ−基により中断される。
【００３４】
本明細書では、Ｒ1は、Ｑ−Ｌ−Ｒ1-1とも称され、式中Ｑは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、１つまたは複数の−Ｏ−基によって任意に中断される。いくつかの実施形態では、Ｑはアルキレンであり、１つの酸素原子（すなわち、−Ｏ−基）によって任意に中断される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は式アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1（すなわち、Ｑ−Ｌ−Ｒ1-1）を有し、そしてアルキレン（Ｑ）は、１つの酸素原子によって任意に中断される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、式Ｃ1〜5アルキレン−Ｌ−Ｒ1-1を有し、そしてＣ1〜5アルキレンは、１つの−Ｏ−基によって任意に中断される。あるいは、記載されるＱは、好ましくは、Ｃ1〜5アルキレンであり、１つの−Ｏ−基によって任意に中断される。好ましいＱ基の例としては、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、および−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−があげられる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ3−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される官能性連結基である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−からなる群から選択される官能性連結基である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ベンゼン環を形成する場合、Ｒ1-1は、１６個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−であり、ｎが０である場合、Ｒ1-1は、少なくとも１６個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲAおよびＲBが結合して非置換ピリジン環を形成する場合、Ｒ1-1は１１個よりも多い炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０である場合、Ｒ1-1は、少なくとも１２個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1-1は、少なくとも１１個の炭素原子（好ましくは、少なくとも１２個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ1-1は、１１〜２０個の炭素原子（好ましくは、１２〜２０個の炭素原子）を有する線状または分枝状脂肪族基であり、任意に、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ1-1は、１１〜２０個の炭素原子（好ましくは、１２〜２０個の炭素原子）を有する線状（すなわち、直鎖）アルキル基である。
【００４０】
このようなＲ1-1置換基は、本発明の化合物に脂質のような特徴を提供するので望ましい。これは、これらの脂質部分が、適用部位におけるＩＲＭの封鎖を助けることができるので有利である。すなわち、脂質部分は、ＩＲＭが投与部位から離れて急速に拡散するのを防止するために役立つことができる。この封鎖はＩＲＭのアジュバント性（ａｄｊｕｖａｎｃｙ）の増強もたらすことができ、これは、所望の部位における抗原提示細胞の漸増（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）および活性化の増強によって明らかにされ得る。さらに、この封鎖の結果、ＩＲＭの全身への分配が少なくなり、そしてより少ない量のＩＲＭの使用が可能になる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ3）2からなる群から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは一緒になって、縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環（１つのヘテロ原子を含有する）もしくは縮合飽和５〜７員環（任意に、１つのヘテロ原子を含有する）を形成し、ここでヘテロ原子はＮおよびＳからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、または飽和５〜７員環は、１つまたは複数の非妨害性置換基で非置換または置換されている。好ましくは、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ3）2からなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは一緒になって、縮合アリール環、またはＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されているか、あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になってＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を任意に含有する縮合飽和５〜７員環を形成し、１つまたは複数のＲ基で非置換または置換されている。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは一緒になって、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を任意に含有する縮合飽和５〜７員環を形成し、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ3）2からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で非置換または置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは、縮合飽和５〜７員環を形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは、非置換である縮合ベンゼン環を形成する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBは、非置換である縮合ピリジン環を形成する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ3）2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ”およびＲ2は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン−Ｙ−アルキル、アルキレン−Ｙ−アルケニル、アルキレン−Ｙ−アリール、および置換アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、該置換アルキルまたはアルケニルは、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、−Ｎ3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される。好ましくは、このような実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ”およびＲ2は、水素、アルキル、およびアルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ3は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ4は独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、およびＣ2〜10アルケニルからなる群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００５５】
化合物の調製
本発明の化合物は、イミダゾキノリン、テトラヒドロイミダゾキノリン、イミダゾピリジン、イミダゾナフチリジン、およびテトラヒドロイミダゾナフチリジンの調製において有用であることが分かっている合成法を用いて調製することができる。
【００５６】
例えば、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である本発明の化合物は、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、および同第６，６６４，２６５号明細書、ならびにＰＣＴ公開国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットに記載される合成法を用いて、ステアリン酸、パルミチン酸、およびリノール酸などの通常の脂肪酸から調製することができる。
【００５７】
Ｌが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−である本発明の化合物は、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、および同第６，６８３，０８８号明細書、ならびにＰＣＴ公開国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットに記載される合成法を用いて、式Ｒ1-1Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルから調製することができる。
【００５８】
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ3）−である本発明の化合物は、米国特許第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、および同第６，５４５，０１７号明細書、ならびにＰＣＴ公開国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットに記載される合成法を用いて、それぞれ式Ｒ1-1Ｃ＝Ｎ＝ＯおよびＲ1-1Ｃ＝Ｎ＝Ｓのイソシアネートまたはチオイソシアネート（ｔｈｉｏｉｓｏｃｙａｎｔｅ）から調製することができる。
【００５９】
Ｌが結合である本発明の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、および同第５，４４６，１５３号明細書に記載される合成法を用いて、式Ｒ1-1ＮＨ2のアミンから調製することができる。
【００６０】
Ｌが−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−である本発明の化合物は、米国特許第６，６６４，２６４号明細書および同第６，６６７，３１２号明細書に記載される合成法を用いて、式Ｒ1-1ＳＨのメルカプタンから調製することができる。
【００６１】
薬学的組成物および生物活性
本発明の薬学的組成物は、治療的に有効な量の上記の本発明の化合物を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含有する。
【００６２】
「治療的に有効な量」または「有効量」という用語は、サイトカインの誘発、サイトカインの阻害、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウィルス活性などの治療または予防効果を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の薬学的組成物で使用される活性化合物の正確な量は、化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、ならびに意図される投薬計画などの当業者には既知の因子に従って変わり得るが、本発明の組成物は十分な活性成分を含有して、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物を被験体に提供することが予想される。錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、非経口剤形、シロップ剤、クリーム、軟膏、煙霧剤形、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの様々な剤形を使用することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、治療計画において単一の治療薬として投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、互いに組み合わせて、または更なる免疫応答調整剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオドなどを含む他の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、以下に記載される試験セットに従って実行される実験において特定のサイトカインの産生を誘発することが示され、本発明の特定の化合物は、特定のサイトカインの産生を阻害し得る。これらの結果は、化合物が、多数の異なる方法で免疫応答を調節することができる免疫応答調整剤として有用であることを示しており、これにより化合物は、様々な疾患の治療において有用とされる。
【００６５】
本発明に従う化合物の投与によってその産生が誘発され得るサイトカインには、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によってその生合成が誘発され得るサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびに様々な他のサイトカインが含まれる。いくつかの効果の中でも特に、これらおよびその他のサイトカインは、ウィルスの産生および腫瘍細胞の成長を阻害し、ウィルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において化合物を有用にすることができる。従って、本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカインの生合成の誘発方法を提供する。サイトカインの生合成の誘発のために化合物または組成物が投与される動物は、以下に記載されるような疾患、例えば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患を有し、化合物の投与は治療的な処置を提供することができる。あるいは、化合物の投与が予防的処置を提供するように、動物が疾患にかかる前に化合物が動物に投与されてもよい。
【００６６】
サイトカインの産生を誘発できることに加えて、本発明の化合物は、先天性の免疫応答の他の様相にも影響を与え得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され、サイトカイン誘発による効果であり得る。また化合物はマクロファージも活性化することができ、これは次に、一酸化窒素の分泌および更なるサイトカインの産生を刺激する。さらに、化合物は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
【００６７】
また本発明の化合物は、後天性の免疫応答にも影響を与える。例えば、化合物が投与されると、Ｔヘルパー型１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生が間接的に誘発され、Ｔヘルパー型２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は阻害され得る。
【００６８】
本発明に従う特定の化合物の投与によってその産生が阻害され得るその他のサイトカインには、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）が含まれる。いくつかの効果の中でも特に、ＴＮＦ−αの産生の阻害は、ＴＮＦが仲介される動物の疾患の予防的または治療的な処置を提供することができ、例えば、自己免疫性疾患の治療において化合物を有用にする。従って、本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＴＮＦ−αの生合成の阻害方法を提供する。ＴＮＦ−αの生合成の阻害のために化合物または組成物が投与される動物は、以下に記載されるような疾患、例えば自己免疫性疾患を有し、化合物の投与は治療的な処置を提供することができる。あるいは、化合物の投与が予防的処置を提供するように、動物が疾患にかかる前に化合物が動物に投与されてもよい。
【００６９】
疾患の予防的処置でも治療的処置でも、そして先天性または後天性のいずれの免疫をもたらすためでも、化合物または組成物は単独で投与されてもよいし、例えば、ワクチンアジュバントの場合のように１つまたは複数の活性成分と組み合わせて投与されてもよい。他の成分と共に投与される場合、化合物および他の成分は、別々に投与されてもよいし、溶液の場合などのように一緒であるが独立して投与されてもよいし、あるいは、（ａ）共有結合される、または（ｂ）例えばコロイド懸濁液の場合のように非共有結合で連結される、などのように一緒にそして互いに関連して投与されてもよい。
【００７０】
本明細書中で同定されるＩＲＭを治療に使用することができる状態には、
（ａ）例えば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば、痘瘡または痘疹などのオルトポックスウィルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウィルス（例えば、ライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えば、インフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（例えば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、コロナウィルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば、性器いぼ、尋常性いぼ、または足底いぼを引き起こすものなどのパピローマウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば、Ｂ型肝炎ウィルス）、フラビウィルス（例えば、Ｃ型肝炎ウィルスまたはデング熱ウィルス）、もしくはレトロウィルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウィルス）による感染から生じる疾患などのウィルス性疾患と、
（ｂ）例えば、例えばエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター属（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌属（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ミコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム属（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）の細菌による感染から生じる疾患などの細菌性疾患と、
（ｃ）クラミジアなどのその他の感染性の疾患、例えばカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｎｓｉｓ）、クリプトコッカス髄膜炎などの真菌性疾患、または、例えばマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染症などの寄生虫病と、
（ｄ）上皮内新形成、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞白血病（ａｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、カポージ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、メラノーマ、胃細胞癌、例えば、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫などの白血病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、ならびにその他の癌などの腫瘍性疾患と、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈａｅｍｉａ）、多発性硬化症、オーメン症候群（Ｏｍｍｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、円板状ループス、円形脱毛症、ケロイド形成および他のタイプの瘢痕化の阻害、ならびに慢性の創傷を含む創傷の治癒の増強などの、ＴH２に仲介されるアトピー性および自己免疫性疾患と、
が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で同定されるＩＲＭは、例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病（ｐｌａｇｕｅ）、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎、インフルエンザＡおよびインフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング熱、ネコ白血病、家畜の疫病、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、パピローマウィルス、黄熱、およびアルツハイマー病に関連して使用するために、例えば、生ウィルス性、細菌性、または寄生虫性の免疫原と、不活性ウィルス性、腫瘍由来、原生動物性、有機体由来、真菌性、または細菌性の免疫原、トキソイド、トキシンと、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、組換えタンパク質と、その他の同様のものなどの、体液および／または細胞に仲介される免疫応答のいずれかを引き起こす物質と共に使用するためのワクチンアジュバントとしても有用であり得る。
【００７２】
またＩＲＭは、欠陥がある免疫機能を有する個体において、特に役に立つことができる。例えば、ＩＲＭ化合物は、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において細胞性免疫の抑制後に生じ得る日和見感染および腫瘍を治療するためにも使用することができる。
【００７３】
従って、上記の疾患または疾患のタイプのうちの１つまたは複数、例えば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患は、治療的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩの化合物または塩もしくはこれらの組み合わせを動物に投与することによって、それを必要としている（疾患を有する）動物において治療され得る。また有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩの化合物または塩もしくはこれらの組み合わせをワクチンアジュバントとして動物に投与することによって、動物はワクチン接種され得る。
【００７４】
サイトカインの生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１つまたは複数の細胞タイプに、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１つまたは複数のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルよりも増大された量で産生させるのに十分な量である。正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。また本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物のウィルス感染の治療方法および動物の腫瘍性疾患の治療方法も提供する。
【００７５】
ウィルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウィルス性病変、ウィルス量、ウィルス産生速度、および未処置のコントロール動物と比較した死亡率などのウィルス感染の発現のうちの１つまたは複数の減少を引き起こし得る量である。このような治療に有効である正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。腫瘍性の状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少を引き起こし得る量である。この場合も同様に、正確な量は、当該技術分野において既知の因子に従って変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。
【００７６】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される有効量の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカインの生合成の誘発方法が提供される。もう１つの実施形態では、本明細書中に記載される治療的に有効な量の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物におけるウィルス性疾患の治療方法が提供される。もう１つの実施形態では、本明細書中に記載される治療的に有効な量の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法が提供される。もう１つの実施形態では、本明細書中に記載される有効量の化合物または塩をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。もう１つの実施形態では、有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。もう１つの実施形態では、有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）オクタデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。もう１つの実施形態では、有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ドデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。もう１つの実施形態では、有効量のＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）テトラデカンアミドをワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。
【００７７】
本発明の目的および利点は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例で列挙される特定の物質およびその量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を不当に制限すると解釈されてはならない。
【実施例】
【００７８】
実施例１
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドの調製
【化１０】
2007521317.tif 000012
パートＡ
１８０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２９．０ｇ、０．２７６ｍｏｌ）の溶液をＮ2中で０℃に冷却し、１４０ｍＬの２ＮのＮａＯＨ溶液で処理した。次に、急速に攪拌した溶液に、１８０ｍＬのＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０．２ｇ、０．２７６ｍｏｌ）溶液を、１時間にわたって１滴ずつ添加した。次に反応混合物を室温まで暖め、さらに１８時間攪拌した。次にＴＨＦを減圧下で除去し、残った水性スラリーを、１５０ｍＬの１ＭのＨ2ＳＯ4溶液の添加によりｐＨ３にした。次に、これを酢酸エチル（３００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメートが無色のオイルとして与えられた（４７．１ｇ）。
【００７９】
パートＢ
１Ｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメート（４７．１ｇ、０．２３０ｍｏｌ）の急速に攪拌した溶液をＮ2中で０℃に冷却し、トリエチルアミン（４８．０ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）で処理した。次に塩化メタンスルホニル（１９．６ｍＬ、０．２５３ｍｏｌ）を３０分間かけて１滴ずつ添加した。次に反応混合物を室温まで暖め、さらに２２時間攪拌した。５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加により反応を停止させ、有機層を分離した。次に有機相をＨ2Ｏ（３×５００ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホネートが茶色のオイルとして与えられた（６３．５ｇ）。
【００８０】
パートＣ
４００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホネート（６３．５ｇ、０．２２４ｍｏｌ）の攪拌溶液をＮａＮ3（１６．１ｇ、０．２４７ｍｏｌ）で処理し、反応混合物をＮ2中で９０℃に加熱した。５時間後、溶液を室温まで冷却し、５００ｍＬの冷Ｈ2Ｏで処理した。次に反応混合物をＥｔ2Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ（４×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、５２．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメートが薄茶色のオイルとして与えられた。
【００８１】
パートＤ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（４７．０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を４ｇの１０％Ｐｄ炭素（Ｐｄ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）で処理し、Ｈ2（３Ｋｇ／ｃｍ2）中で２４時間振とうした。次に溶液をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）パッドによりろ過し、濃縮して、３５．３ｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメートが無色の液体として与えられ、さらに精製することなくこれを使用した。
【００８２】
パートＥ
５００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（３１．４ｇ、０．１５１ｍｏｌ）の攪拌溶液を、Ｎ2中で、トリエチルアミン（４３ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（０．１５１ｍｏｌ）により処理した。一晩攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（２×３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、鮮やかな黄色の固体が与えられた。酢酸エチル／へキサンからの再結晶により、４３．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメートが鮮やかな黄色の結晶として与えられた。
【００８３】
パートＦ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（７．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１．５ｇの５％Ｐｔ炭素（Ｐｔ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）で処理し、Ｈ2（３Ｋｇ／ｃｍ2）中で２４時間振とうした。次に溶液をセライトパッドによりろ過し、濃縮して、６．９２ｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメートが黄色のシロップとして与えられた。
【００８４】
パートＧ
２５０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。次に塩化メトキシプロピオニル（３．３０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって１滴ずつ添加した。次に反応を室温まで暖め、攪拌を１時間継続した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体が与えられた。これを２５０ｍＬＥｔＯＨ中に溶解させ、１２．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。混合物を加熱して還流させ、Ｎ2中で一晩攪拌した。次に反応を減圧下で濃縮乾燥し、３００ｍＬのＥｔ2Ｏで処理した。次に混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、茶色の固体が与えられた。固体を２００ｍＬの熱いメタノールに溶解させ、活性炭で処理した。熱い溶液をろ過し、濃縮して、１１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートが黄色のシロップとして与えられた。
【００８５】
パートＨ
２５０ｍＬのＣＨＣｌ3中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）（７７％、９．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間攪拌した後、反応混合物を１％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×７５ｍＬ）および塩水で洗浄した。次に有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、１０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートがオレンジ色のフォームとして与えられ、さらに精製することなくこれを用いた。
【００８６】
パートＩ
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に加熱し、１０ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。急速に攪拌した溶液に、１０分の間にわたって固体の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．０５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理し、次に加圧容器中に密封し、加熱を２時間継続した。次に反応混合物を冷却し、１００ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。次に反応混合物をＨ2Ｏ、１％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、１０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートが茶色のフォームとして与えられた。
【００８７】
パートＪ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をエタノール中の７５ｍＬの２ＭのＨＣｌで処理し、混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。１．５時間後、反応混合物を冷却し、ろ過して、粘着性の固体が与えられた。固体をエタノールおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、塩酸塩が薄茶色の固体として与えられた。塩酸塩を５０ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ溶液で処理することによって遊離塩基を作った。次に水性懸濁液を濃縮乾燥させ、残渣をＣＨＣｌ3で処理した。得られた塩をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、３．８２ｇの１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが黄褐色の粉体として与えられた。
ＭＳ３３０（Ｍ＋Ｈ）+、
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２  Ｈ）。
【００８８】
パートＫ
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１４０．５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。塩化パルミトイル（１３０μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌させ、この時点で、薄層クロマトグラフィによる分析は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１２ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出）により精製して、１８３ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドが白色粉体として提供された。
Ｃ33Ｈ53Ｎ5Ｏ3の分析計算値：％Ｃ，６９．８０、％Ｈ，９．４１、％Ｎ，１２．３３、実測値：％Ｃ，６９．６０、％Ｈ，９．２８、％Ｎ，１１．９９。
【００８９】
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）オクタデカンアミドの調製
【化１１】
2007521317.tif 000013
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４６８μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４４２．６ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。塩化ステアロイル（４５４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌させ、この時点で、薄層クロマトグラフィによる分析は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、８３４ｍｇの粗生成物が提供された。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）により精製し、５９６ｍｇの生成物が提供された。この物質を酢酸エチル（１．２ｍＬ）から再結晶し、次にさらにカラムクロマトグラフィ（２５ｇのシリカゲル、クロロホルム中１％のＣＭＡ（８０％クロロホルム／１８％メタノール／２％水酸化アンモニウム）３００ｍＬ、クロロホルム中２％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中３％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中４％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中５％のＣＭＡ７５０ｍＬ、およびクロロホルム中６％のＣＭＡ５００ｍＬで順次溶出）により精製して、２３．８ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）オクタデカンアミドが白色のワックス状固体（融点８０〜８３℃）として提供された。
Ｃ35Ｈ57Ｎ5Ｏ3の分析計算値：０．６９４％のＨ2Ｏ、％Ｃ，７０．０６、％Ｈ，９．６５、％Ｎ，１１．６７、実測値：％Ｃ，７０．６０、％Ｈ，９．９１、％Ｎ，１１．４６。
【００９０】
実施例３
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ドデカンアミドの調製
【化１２】
2007521317.tif 000014
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５５１μＬ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５２７．０ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。塩化ラウロイル（３７０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌させた。この時点で、薄層クロマトグラフィによる分析は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、８２１ｍｇの粗生成物が提供された。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出）により精製し、５２７ｍｇの生成物が提供された。この物質を酢酸エチル（１．２ｍＬ）から再結晶し、次にさらにカラムクロマトグラフィ（２５ｇのシリカゲル、クロロホルム中１％のＣＭＡ３００ｍＬ、クロロホルム中２％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中３％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中４％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中５％のＣＭＡ７５０ｍＬ、クロロホルム中６％のＣＭＡ７５０ｍＬ、１００％のＣＭＡ５００ｍＬで順次溶出）により精製し、２２．４ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ドデカンアミドが白色のワックス状固体（融点８０〜８３℃）として提供された。
Ｃ29Ｈ45Ｎ5Ｏ3の分析計算値：１．６６％のＨ2Ｏ、％Ｃ，６６．９４、％Ｈ，８．９０、％Ｎ，１３．４６、実測値：％Ｃ，６６．９４、％Ｈ，９．３７、％Ｎ，１３．２８。
【００９１】
実施例４
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）テトラデカンアミドの調製
【化１３】
2007521317.tif 000015
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４７０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４４４．ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。塩化ミリストイル（３６７μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌させた。この時点で、薄層クロマトグラフィによる分析は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出）により精製した後、酢酸エチル（１．２ｍＬ）から再結晶し、次にさらにカラムクロマトグラフィ（２５ｇのシリカゲル、クロロホルム中１％のＣＭＡ３００ｍＬ、クロロホルム中２％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中３％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中４％のＣＭＡ５００ｍＬ、クロロホルム中５％のＣＭＡ７５０ｍＬ、およびクロロホルム中６％のＣＭＡ６００ｍＬで順次溶出）により精製して、９．５ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）テトラデカンアミドが白色のワックス状固体（融点８５〜８７℃）として提供された。
【００９２】
その他の典型的な化合物
特定の他の典型的な化合物は、式（ＶＩＩＩ〜Ｘ）および以下の置換基を有し、表の各行は、第１列の見出し語に示されるように、式ＶＩＩＩ、ＸＩおよび／またはＸの特定の化合物を表す。
【化１４】
2007521317.tif 000016
【００９３】
【表１】
2007521317.tif 000017
【表２】
2007521317.tif 000018
【表３】
2007521317.tif 000019
【表４】
2007521317.tif 000020
【表５】
2007521317.tif 000021
【表６】
2007521317.tif 000022
【表７】
2007521317.tif 000023
【表８】
2007521317.tif 000024
【表９】
2007521317.tif 000025
【表１０】
2007521317.tif 000026
【表１１】
2007521317.tif 000027
【表１２】
2007521317.tif 000028
【表１３】
2007521317.tif 000029
【表１４】
2007521317.tif 000030
【表１５】
2007521317.tif 000031
【表１６】
2007521317.tif 000032
【表１７】
2007521317.tif 000033
【表１８】
2007521317.tif 000034
【００９４】
実施例５
免疫化
２００μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（１ｍｇのオボアルブミンおよび２００μｇのＩＲＭ）を用いて、皮下または腹腔内のいずれかで、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを免疫化した。コントロールマウスは、２００μｌのＰＢＳ中の１ｍｇのオボアルブミンで免疫化した。一次応答の分析のために、免疫化の５〜７日後にマウスを犠牲にした。二次応答の分析のために、マウスを最初の免疫化の７〜１５日後に、追加免疫し、５〜７日後に犠牲にした。他に示されない限りは、皮下で免疫化したマウスから分析のためにリンパ節を収集し、腹腔内で免疫化したマウスから分析のために脾臓細胞を収集した。
【００９５】
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させることによって、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドのストックＩＲＭ溶液を調製した。オボアルブミンをＰＢＳ中に５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた。５０μｌのストックＩＲＭ溶液を１５０μｌのＰＢＳに添加し、次にボルテックスすることにより混合した。５０μｌのオボアルブミンをストックＩＲＭ溶液に添加し、ボルテックスすることにより混合した。ＩＲＭおよびオボアルブミンの濁ったコロイド懸濁液が生じた。
【００９６】
上記のように（ａ）オボアルブミン単独、または（ｂ）５０μｌのオボアルブミンおよびＩＲＭのコロイド懸濁液のいずれかを用いて、０日目にマウスを皮下で免疫化した。６日目に、排出（ｄｒａｉｎｉｎｇ）リンパ節を除去し、均質化し、Ｈ−２Ｋb／ＳＩＩＮＦＥＫＬテトラマーで染色して、オボアルブミン特異的Ｔ細胞を同定した。図１は、オボアルブミン単独で免疫化したコントロールマウスからのフローサイトメトリーデータを示し、図２および３は、コロイド懸濁液で免疫化した２つの異なるマウスからのデータを示す。
【００９７】
試薬
オボアルブミンは、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手した。優性のオボアルブミンペプチドＳＩＩＮＦＥＫＬに結合したＭＨＣクラスＩ分子Ｈ−２Ｋbのテトラマーは、ケドル（Ｋｅｄｌ）らのＪ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１９２：１１０５−１３（２０００）に記載されるように生成した。
【００９８】
以下に記載される方法を用いて試験した場合に、本発明の化合物はサイトカインの生合成を誘発し、そして特定の化合物はサイトカインの生合成を阻害し得ることがわかった。実施例１〜４の化合物は、以下に記載される「ヒト細胞におけるサイトカインの誘発」アッセイを用いて試験した場合に、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子の両方を誘発した。
【００９９】
ヒト細胞におけるサイトカインの誘発
インビトロのヒト血液細胞系を用いて、サイトカインの誘発を評価する。テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らにより「免疫調節剤のイミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカインの誘発」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されるように、活性は、培地に分泌されるインターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づく。
【０１００】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトのドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管内に採取する。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７を用いる密度勾配遠心分離法によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）により血液を１：１で希釈する。ＰＢＭＣ層を採取し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地中に４×１０6個の細胞／ｍＬで再懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有する同体積のＲＰＭＩ完全培地を含有する４８ウェルの平底無菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０１０１】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性にする。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへ添加するための１％の最終濃度を超えてはならない。化合物は、一般に、３０〜０．０１４マイクロモル（μＭ）の範囲の濃度で試験される。
【０１０２】
インキュベーション
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含有する第１のウェルに６０μＭで添加し、ウェルにおいて連続的な３倍希釈を行なう。次にＰＢＭＣ懸濁液を同体積でウェルに添加して、試験化合物濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6個の細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋で覆い、静かに混ぜてから、５％の二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベーションを行なう。
【０１０３】
分離
インキュベーションに続いて、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）において、４℃で１０分間プレートを遠心分離する。無菌ポリプロピレンピペットで無細胞の培養の上澄みを取り出し、無菌ポリプロピレン管に移す。分析するまでサンプルを−３０〜−７０℃に保持する。ＥＬＩＳＡによりＩＦＮ−αについて、そしてＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイによりＴＮＦ−αについて、サンプルを分析する。
【０１０４】
ＥＬＩＳＡによるＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの分析
ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）からのヒト・マルチスピーシーズ・キットを用いて、ＥＬＩＳＡによりＩＦＮ−αの濃度を決定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０１０５】
カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦ−αの濃度を決定する。あるいは、ＴＮＦ−αの濃度は、オリジン（ＯＲＩＧＥＮ）Ｍ−シリーズイムノアッセイによって決定し、メリーランド州ゲーサーズバーグのアイジェン・インターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）からのアイジェン（ＩＧＥＮ）Ｍ−８アナライザーにおいて読み取ることができる。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのヒトのＴＮＦ−α捕獲および検出抗体ペアを用いる。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０１０６】
マウス細胞におけるサイトカインの阻害
マウスのマクロファージ細胞株Ｒａｗ２６４．７を用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）により刺激されたときに化合物が腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害する能力を評価する。
【０１０７】
単一濃度アッセイ
培養のための血液細胞の調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を優しくこすって収集し、カウントする。細胞懸濁液を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＲＰＭＩ中で３×１０5個の細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（１００μＬ）を９６ウェルの平底無菌組織培養プレート（ニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア）に添加する。細胞の最終濃度は、３×１０4個の細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。試験化合物を添加する前に、培地を、３％ＦＢＳを有する無色のＲＰＭＩ培地に取り替える。
【０１０８】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性にする。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへ添加するための１％の最終濃度を超えてはならない。化合物は、５μＭで試験する。ＬＰＳ（ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を、用量反応アッセイで測定されるようにＥＣ70濃度に無色のＲＰＭＩで希釈する。
【０１０９】
インキュベーション
試験化合物の溶液（１μｌ）を各ウェルに添加する。マイクロタイタープレート振とう器においてプレートを１分間混ぜ、次にインキュベータ内に置く。２０分後に、ＬＰＳの溶液（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、プレートを振とう器で１分間混ぜる。５％の二酸化炭素雰囲気中、３７℃でプレートを１８〜２４時間インキュベートする。
【０１１０】
ＴＮＦ−αの分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで取り出す。マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルから）を用いて、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−α濃度を決定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。ＬＰＳ刺激のみにおけるＴＮＦ−αの発現は、１００％の応答であると考えられる。
【０１１１】
用量反応アッセイ
培養のための血液細胞の調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を優しくこすって収集し、カウントする。細胞懸濁液を、１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ中で４×１０5個の細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（２５０μＬ）を４８ウェルの平底無菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター）に添加する。細胞の最終濃度は、１×１０5個の細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。試験化合物を添加する前に、培地を、３％ＦＢＳを有する無色のＲＰＭＩ培地に取り替える。
【０１１２】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性にする。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへ添加するための１％の最終濃度を超えてはならない。化合物は、０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭで試験した。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマ−アルドリッチ）を、用量反応アッセイで測定されるようにＥＣ70濃度に無色のＲＰＭＩで希釈する。
【０１１３】
インキュベーション
試験化合物の溶液（２００μｌ）を各ウェルに添加する。マイクロタイタープレート振とう器においてプレートを１分間混ぜ、次にインキュベータ内に置く。２０分後に、ＬＰＳの溶液（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、プレートを振とう器で１分間混ぜる。５％の二酸化炭素雰囲気中、３７℃でプレートを１８〜２４時間インキュベートする。
【０１１４】
ＴＮＦ−αの分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで取り出す。マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルから）を用いて、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−α濃度を決定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。ＬＰＳ刺激のみにおけるＴＮＦ−αの発現は、１００％の応答であると考えられる。
【０１１５】
本明細書中で引用される特許、特許文献、および刊行物の全ての開示は、あたかもそれぞれが個々に援用されたかのように、参照によってその全体が援用される。本発明は、そのいくつかの実施形態を参照して説明された。上記の実例となる実施形態および実施例は、理解を明確にするだけのために提供されたものであり、そこから不要な限定が理解されてはならない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載された実施形態に多くの変化が成され得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】実施例５に記載されるように、オボアルブミンによる免疫化後の抗原特異的ＣＤ８+Ｔ細胞の拡大を示す。
【図２】実施例５に記載されるように、ＩＲＭおよびオボアルブミンのコロイド懸濁液による免疫化後の１つの被験体の抗原特異的ＣＤ８+Ｔ細胞の拡大を示す。
【図３】実施例５に記載されるように、ＩＲＭおよびオボアルブミンのコロイド懸濁液による免疫化後の第２の被験体の抗原特異的ＣＤ８+Ｔ細胞の拡大を示す。
【図１】
2007521317.tif 000040
【図２】
2007521317.tif 000041
【図３】
2007521317.tif 000042
【国際調査報告】
2007521317.tif 000043