(57)【要約】  Ｂ環上の７−位置が−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１基[式中、ｍは１〜１０の整数であり、ＡはＳ、Ｏ、Ｎもしくは共有結合であり、Ｒ１は置換フェニルもしくは置換ベンゾイル；３〜７個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル；任意に置換されたナフチル；任意に置換されたイミド環；環の中に少なくとも一つのＮ、Ｓ、もしくはＯを持つ任意に置換された５もしくは６員環の複素環；または任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式の環系であり；Ｒ２(Ａ環の２−位置における)はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；Ｒ３(Ａ環の３−位置における)は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そしてＲ４はＨであるかまたはＨもしくはｍが１であるときメチルである]で置換されている、特定のＮ−デアセチルコルヒチンおよびＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体が記述されている。またそのような化合物の二量体が開示されている。適当な薬学的に許容される添加物と組み合わされるときには、これらの化合物は種々の型のがんを処置するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007503459.tif 000018
により表される化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは１〜１０であり、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎもしくは共有結合であり、
Ｒ１は
置換フェニル[そこでは、フェニルはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５員環の複素環式環(ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換された)、任意に置換された６員環の複素環式環(ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、および任意に置換されたフェニルもしくはベンジルからなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で任意に置換された)、イミド環、低級アルコキシカルボニル、ならびに低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されている]、または
置換ベンゾイル[そこでは、ベンゾイルはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５員環の複素環式環、任意に置換された６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されている]
であり；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ３はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４はＨであるかまたはＨもしくはｍが１であるときメチルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４が水素でありそしてＲ１がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５もしくは６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３がグルコシルおよびガラクトシジルから選ばれる単糖類の遊離基であり、そしてＢがメチルチオである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂがメチルチオであり、Ｒ２がドロキシもしくはメトキシであり、そしてＲ３がドロキシもしくはメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１もしくは２でありそしてＡがＳもしくはＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１であり、ＡがＯであり、そしてＲ１が２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルでである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１でありそしてＲ１がハロ、メチル、メトキシ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、シアノ、およびイミド環から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルある、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が一つもしくは二つのハロ置換基で置換されたフェニルある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が１もしくは２個のメチル置換基で置換されたフェニルある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が１もしくは２個のメトキシ置換基で置換されたフェニルある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロで置換されたベンゾイルであり、ｍが１もしくは２であり、Ｂがメチルチオであり、そしてＡが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬組成物を形成するために薬学的に許容される添加物と組合せる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
リポソーム組成物の剤型にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
患者でがんを処置するための方法であって、その方法が請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
式
【化２】
2007503459.tif 000019
により表される化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは１〜１０であり、
Ａは酸素、硫黄、窒素、もしくは共有結合であり、
Ｒ１は
イミド環、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される１個〜５個の置換基で置換されたフェニル；
３〜７個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル；
任意に置換されたナフチル；
イミド環；
環の中に少なくとも一つのＮを持つ任意に置換された５もしくは６員環の複素環[そこでは、５−員環の複素環はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからからなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で任意に置換されている]、ならびに[そこでは、６員環の複素環はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、および任意に置換されたフェニルもしくはベンジルからなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で任意に置換されている]；
任意に置換されたフラン−２−イル[そこでは、フラン−２−イルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからからなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で任意に置換されている]；ならびに
任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式の環系[そこでは、縮合複素環式の環系は低級アルキル、低級シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル(そこでは、フェニルは未置換であるかもしくはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５員環の複素環式環、任意に置換された６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されている)、ベンジル(そこでは、ベンジルは未置換であるかもしくはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５員環の複素環式環、任意に置換された６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されている)、アミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、環状アミノ、または５−もしくは６−員環の複素環式環で独立して置換された多くても２個の置換基を有する]；
からなる群より選択されて；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４はＨであるかまたはＨもしくはｍが１であるときメチルである、
化合物。
【請求項１８】
Ｂがメチルチオであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシであり；ｍが０、１もしくは２であり；そしてＡが酸素、硫黄、もしくは共有結合である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が環の中に１個、２個、もしくは３個の窒素を持つ任意に置換された５員環の複素環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が任意に置換されたフラン−２−イルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が５−ニトロフラン−２−イルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡがＯである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１がイミド環もしくはアルキル−カルボニルアミノで置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が４−フタルイミドフェニルもしくは３−クロロアセチルアミノフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が環の中に１個もしくは２個の窒素を持つ任意に置換された６員環の複素環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが共有結合でありそして６員環の複素環がピリジン−３−イル、チミン−１−イル、もしくはピペラジン−１−イルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がピリジン−３−イル、チミン−１−イル、４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル、もしくは４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−イルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが共有結合でありそしてＲ１がイミド環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がフタルイミドである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が縮合複素環式の環系である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が任意に置換されたキノリン−４−イル、任意に置換されたフェノチアジン−１０−イル、もしくは任意に置換されたナフチリド−４−オン−３−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が２−フェニルキノリン−４−イル、フェノチアジン−１０−イル、もしくは１,７−ジメチル−ナフチリジン−４−オン−３−イルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
縮合複素環式の環系がクロモン−２−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０でありそしてＡが共有結合である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が縮合炭素環式系である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが０であり、Ａが共有結合でありそしてＲ１がアントラキノン−１−イルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが１であり、Ａが酸素でありそしてＲ１が２,３,４,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが１であり、Ａが酸素であり、そしてＲ１がキノリン−４−イルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項４０】
医薬組成物を形成するために薬学的に許容される添加物と組合せる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項４１】
リポソーム製剤の剤型にある、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
患者でがんを処置するための方法であって、その方法が請求項１７に記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
式
【化３】
2007503459.tif 000020
により表される化合物であって、
式中、
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｘは４−フェノキシメチルもしくは３,４−ジ(メトキシフェニル)−３,４−ヘキセンである、
化合物。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＢがメチルチオでありでありそしてＸが４−フェノキシメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＢがメチルチオでありそしてＸが３,４−ジ(メトキシフェニル)−３,４−ヘキセンである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
医薬組成物を形成するために薬学的に許容される添加物と組合せる、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
リポソーム組成物の剤型にある、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
患者でがんを処置するための方法であって、その方法が請求項４３に記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(政府資金)
本発明についての仕事は、Department of Defense, U.S. Medical and Materiel Command、補助金番号３１０６−０１−００からの補助金により少なくとも一部資金援助を受けた。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、種々の型のがんを処置するために有用であるところの新規なコルヒチン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
コルヒチンは、以下の式：
【化１】
2007503459.tif 000002
を有する既知化合物である。
該環は、Ａ(１、２および３においてメトキシ基を示すフェニル環)、Ｂ(７においてアミド基を持つ７員環)、ならびにＣ(第３の環)と呼ぶ。
本化合物は、痛風を処置するために使用されており、かつまた抗腫瘍活性を示す。
【０００４】
ユリ科サフラン、イヌサフラン、およびムラサキクンシラン、ユリグルマ、の主要アルカロイドである、コルヒチンの抗腫瘍活性は、２０世紀の初めに最初に報告された。その構造の解明は、Ｘ線の研究および数多くの全合成(Shiau et al. J. Pharm. Sci. 1978, 67(3) 394-397を参照)から最終的に完成された。コルヒチンは、紡錘体毒として作用して、キネシスを遮断するところの、特に胸腺の、腸管の、および造血性の細胞において、有糸分裂毒であると考えられている。有糸分裂紡錘体へのその効果は、構造および移動に関係する種々の組織的な、不安定な、原繊維のシステムへのその効果の特別なケースを代表すると考えられている。
【０００５】
チオコルヒチンは、１０−メトキシ基が１０−メチルチオ基により置換されている、上式の化合物である。７位置からアセチル基の除去は、Ｎ−デアセチルコルヒチンもしくはＮ−デアセチルチオコルヒチンをもたらす。我々は、本発明により、有用な抗がん活性を示すところのコルヒチンおよびチオコルヒチンの新しい誘導体を発見した。
【０００６】
(発明の概要)
本発明の一つの態様は、式
【化２】
2007503459.tif 000003
により表される化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは１〜１０であり、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎもしくは共有結合であり、
Ｒ１は置換フェニルもしくは置換ベンゾイルであり；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４は、ＨであるかまたはＨもしくは、ｍが１であるとき、メチルである。
【０００７】
本発明のもう一つの態様は、式
【化３】
2007503459.tif 000004
により表される化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは１〜１０であり、
Ａは酸素、硫黄、窒素もしくは共有結合であり、
Ｒ１は、１個〜５個の置換基(置換基は、ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５もしくは６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される)で置換されたフェニル、３〜７個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたイミド環、任意に置換された５もしくは６員環の複素環(環の中に少なくとも一つのＮ、Ｓ、もしくはＯを持つ)、または任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式(carboxyclic)の環系であり；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４は、ＨであるかまたはＨもしくは、ｍが１であるとき、メチルである。
【０００８】
本発明のもう一つの態様は、式
【化４】
2007503459.tif 000005
により表される化合物であって、
式中、
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｘは連結基である。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、温血動物でがんを処置するために有用な医薬組成物であって、その組成物は、薬学的に許容される添加物と組合せて本明細書中で定義されるような本発明の化合物を含む。
【００１０】
本発明のもう一つの態様は、温血動物でがんを処置するための方法であって、その方法は、本明細書中で定義されるような本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。化合物は、適切な投与により、例えば経口で、局所で、もしくは注射で、治療的に有効な用量で投与される。
【００１１】
本発明の他の態様は、後に続く明細書を吟味することにより当業者に明らかであるであろう。
【００１２】
(詳細な説明)
(あらまし)
一般に、本発明の化合物はコルヒチンの誘導体として見られ得る。本発明の新規な化合物は、マウスの中の腫瘍に対して活性であって、一般的に良く耐容される。それらは、種々の型のがんを処置するために有用であり、そして例えば経口の、局所の、もしくは注射の投与のための、医薬製剤を調製するために調剤され得る。
【００１３】
(定義)
用語“アルキル”とは、指示された数の炭素原子を有する一価の、飽和脂肪族炭化水素遊離基を指す。例えば、“Ｃ１〜６アルキル”もしくは“１〜６個の炭素のアルキル”または“アルキ１〜６”とは、構造の中に一つ〜六つの炭素を含有する任意のアルキル基を指すであろう。“Ｃ１〜２０アルキル”とは、一つ〜二十の炭素を有する任意のアルキル基を指す。アルキルは、直鎖の(即ち線状の)もしくは枝分かれ鎖であり得る。低級アルキルとは、１〜６個の炭素のアルキルを指す。低級アルキル遊離基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等が含まれる。高級アルキルとは、七つの炭素およびそれ以上のアルキルを指す。これらには、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシル、等が、それらの枝分かれした変異体と一緒に含まれる。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔しないところのそして化合物の有効性を著しく減少しないところの位置において置換基で任意に置換され得る。アルキルは、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で任意に置換され得る。
【００１４】
用語“アルコキシ”とは、式ＲＯ−(式中、Ｒは本明細書中で定義されるようなアルキルである)の一価の遊離基を指す。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素原子のアルコキシを指して、高級アルコキシは７個もしくはそれ以上の炭素原子のアルコキシである。代表的な低級アルコキシ遊離基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、等が含まれる。高級アルコキシ遊離基には、本明細書中で示される高級アルキル遊離基に相当するものが含まれる。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔せずかつ化合物の有効性を著しく減少しない位置において置換基で任意に置換され得る。遊離基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で任意に置換され得る。
【００１５】
用語“シクロアルキル”とは、環を形成する３個もしくはそれ以上の炭素を有する一価の、脂肪族の、飽和炭化水素遊離基を指す。既知のシクロアルキル化合物は３０までもしくはそれ以上の炭素原子を有し得るが、一般的には環の中に３個〜７個の炭素があるであろう。後者には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔せずかつ化合物の有効性を著しく減少しない位置において置換基で任意に置換され得る。シクロアルキルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で任意に置換される。
【００１６】
用語“ヒドロキシカルボニル”もしくは“カルボキシ”は、式−Ｃ(Ｏ)ＯＨを有する一価の遊離基である。
【００１７】
用語“低級アルコキシカルボニル”は、式−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキ(式中、アルキは低級アルキルである)を有する一価の遊離基である。
【００１８】
用語“低級アルキルカルボニルオキシ”は、式−ＯＣ(Ｏ)アルキ(式中、アルキは低級アルキルである)を有する一価の遊離基である。
【００１９】
用語“低級アルキルカルボニルアミノ”とは、式−ＮＨＣ(Ｏ)アルキ(式中、アルキは低級アルキルである)を有する一価の遊離基である。
【００２０】
“ハロ”置換基は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロから選ばれる一価のハロゲン遊離基である。“ハロゲン化”化合物は、１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたものである。
【００２１】
“フェニル”は、ベンゼン環から水素の除去により形成される遊離基である。フェニルは、１個〜５個の置換基で置換されたときに、“置換された”と言われる。これらの置換基は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５もしくは６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノ(そこではアルキルは、クロロのようなハロで任意に置換される)からなる群より好ましくは独立して選択される。
【００２２】
“カルバモイルオキシ”は、式Ｒ１３Ｒ１４ＮＣ(Ｏ)Ｏ−(即ちアミノカルボニルオキシ)の一価の遊離基であり、式中、Ｒ１３およびＲ１４は窒素原子と一緒に環状アミノを形成するか、またはＲ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル(置換されたもしくは未置換の)、またはベンジル(置換されたもしくは未置換の)である。例には、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]カルボニルオキシ、１−モルホリノカルボニルオキシ、１−ピロリジニル、１−ピペリジンカルボニルオキシ、および本明細書中で叙述される他のものが含まれる。
【００２３】
“５員環の複素環式環”は、炭素および少なくとも一つの他の元素、一般的には窒素、酸素、もしくは硫黄、を含有する５員閉環の一価の遊離基であり、そして完全に飽和で、部分的に飽和で、もしくは不飽和で(即ち本質的に芳香族)あり得る。一般的には、複素環は多くとも２個のヘテロ原子を含有するであろうが、３個を含有し得る。唯一個のヘテロ原子を持つ不飽和の５員環複素環の代表的な例には、２−もしくは３−ピロリル、２−もしくは３−フラニル、および２−もしくは３−チオフェニルが含まれる。相当する部分的に飽和したもしくは完全に飽和した遊離基には、３−ピロリン−２−イル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、および２−もしくは３−テトラヒドロチオフェニルが含まれる。二つのヘテロ原子を有する代表的な不飽和の５員環複素環式遊離基には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル等が含まれる。相当する完全に飽和したおよび部分的に飽和した遊離基がまた含まれる。複素環式遊離基は、複素環式環の中の利用可能な炭素原子を通して結合される。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔せずかつ化合物の有効性を著しく減少しない位置において置換基で任意に置換され得る。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換される。
【００２４】
“６員環の複素環式環”は、炭素および少なくとも一つの他の元素、一般的には窒素、酸素、もしくは硫黄、を含有する６員閉環の一価の遊離基であり、そして完全に飽和で、部分的に飽和で、もしくは不飽和で(即ち本質的に芳香族)あり得る。一般的には、複素環は多くとも２個のヘテロ原子を含有するであろう。唯１個のヘテロ原子を持つ不飽和の６員環複素環の代表的な例には、２−、３−、もしくは４−ピリジニル、２Ｈ−ピラニル、および４Ｈ−ピラニルが含まれる。相当する部分的に飽和したもしくは完全に飽和した遊離基には、２−、３−、もしくは４−ピぺリジニル、２−、３−、もしくは４−テトラヒドロピラニル等が含まれる。２個のヘテロ原子を有する代表的な不飽和の６員環複素環式遊離基には、３−もしくは４−ピリダジニル、２−、４−、もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、等が含まれる。相当する完全に飽和したおよび部分的に飽和した遊離基、例えば２−ピペラジン、がまた含まれる。複素環式遊離基は、複素環式環の中の利用可能な炭素原子を通して結合される。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔せずかつ化合物の有効性を著しく減少しない位置において置換基で任意に置換され得る。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノおよび任意に置換されたフェニルもしくはベンジルからなる群より選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換される。６員環複素環の例には、以下のものが含まれる：
【化５】
2007503459.tif 000006
【００２５】
縮合複素環式系は、もう一つの縮合複素環式のもしくは炭素環式の環または複数の環に縮合した、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を有する環状環である。ヘテロ環の代表的な例には、例えば、１−ピロリジノ、１−ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、３−ベンゾピペリジノ等が含まれる。これらは他の環に縮合されて、置換されるかもしくは未置換である。もし置換されるならば、一般的にはそれらは、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル(置換されたもしくは未置換の)、ベンジル(置換されたもしくは未置換の)、アミノアミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、環状アミノ、または５−もしくは６−員環の複素環式環等から選ばれる多くとも２個の置換基を有するであろう。例は以下のものである：
【化６】
2007503459.tif 000007
【００２６】
“イミド環”は、環状構造の窒素がそれぞれの側でカルボニル基に結合されて、ひいては炭素原子に結合して、環を形成するところの環状イミドである。イミド環には、例えば、フタルイミド(ベンゼン環上に置換され得るところの)、マレイミド、１,８−ナフタルイミド(ナフチル環上に置換され得るところの―例えば３−ニトロ−１,８−ナフタルイミド、４−ニトロナフタルイミド、３−ブロモ−ナフタルイミド等)が含まれるであろう。他のものは当業者に明らかであろう。イミド環の例には、以下のものが含まれる：
【化７】
2007503459.tif 000008
【００２７】
他の化学的用語は、標準的な教科書および辞書からの指針で当業者により理解されるようにそれらの標準的な意味により与えられる。
【００２８】
用語“ＭＴＤ”は、最大耐容用量の略語である。
【００２９】
用語“ｎＭ”は、ナノモルの略語である。
【００３０】
用語“ｉｐ”は、腹腔内の略語である。
【００３１】
(本発明の化合物)
本発明の一つの態様は、式
【化８】
2007503459.tif 000009
の化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは１〜１０であり、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎもしくは共有結合であり、
Ｒ１は置換フェニルもしくは置換ベンゾイルであり；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４は、ＨであるかまたはＨもしくは、ｍが１であるとき、メチルである。
好ましくは、化合物は、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３がグルコシルおよびガラクトシジルから選ばれる単糖類の遊離基であり、そしてＢがメチルチオである、上式により表される。これに代えて、Ｂがメチルチオであり、Ｒ２がヒドロキシもしくはメトキシであり、Ｒ３がヒドロキシもしくはメトキシであり、そして好ましくは、特にｍが１もしくは２であって、ＡがＳもしくはＯである場合には、Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシである。例えば、有用な化合物には、ｍが１であり、ＡがＯであり、そしてＲ１が２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルである、またはｍが１でありそしてＲ１が、ハロ、メチル、メトキシ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、シアノ、およびイミド環から選ばれる１、２、もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであるものが含まれる。後者のグループの中では、特別な興味のあるものは、Ｒ１が、ＡがＯである場合には、１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルである、または１もしくは２個のメチル置換基でまたは１もしくは２個のメトキシ置換基で置換されたフェニルである、化合物を含む。もう一つの例は、Ｒ１がハロで置換されたベンゾイルであり、ｍが１もしくは２であり、Ｂがメチルチオであり、そしてＡが共有結合である、化合物である。
【００３２】
本発明のもう一つの態様は、式
【化９】
2007503459.tif 000010
により表される化合物であって、
式中、ＲはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ４)ｍ−Ａ−Ｒ１であって、そこでは
ｍは０〜１０であり、
Ａは酸素、硫黄、窒素、もしくは共有結合であり、
Ｒ１は、１個〜５個の置換基(ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された５もしくは６員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される)で置換されたフェニル、３〜７個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたイミド環、環の中に少なくとも一つのＮ、Ｓ、もしくはＯを持つ、任意に置換された５もしくは６員環の複素環、または任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式の環系であり；
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｒ４は、ＨであるかまたはＨもしくは、ｍが１であるとき、メチルである。
好ましいのは、Ｂがメチルチオであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシであり；ｍが０、１もしくは２であり；そしてＡが酸素、硫黄、もしくは共有結合である、化合物である。模範的なものは、Ｒ１が、環の中に一つ、二つもしくは三つの窒素を持つ、任意に置換された５員環の複素環である、例えば、Ｒ１が、１Ｈ−テトラゾール−１−イルもしくは１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルである、化合物である。もう一つの模範的な化合物は、ｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が、任意に置換されたフラン−２−イル、例えば、５−ニトロフラン−２−イルである、ものである。他の好ましい化合物は、ＡがＯである、またはｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が、任意に置換されたイミド環もしくはアルキル−カルボニルアミノで置換されたフェニルである、例えば、Ｒ１が４−フタルイミドフェニルもしくは３−クロロアセチルアミノフェニルである、ものである。他の化合物は、Ｒ１が、環の中に一つもしくは二つの窒素を持つ、任意に置換された６員環の複素環である、特にＡが共有結合でありそして６員環の複素環が、ピリジン−３−イル、チミン−１−イルもしくはピペラジン−１−イル、例えば、ピリジン−３−イル、４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イルもしくは４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−イルである、ものを含む。
他の化合物は、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が、任意に置換されたイミド環、例えばフタルイミドである、ものを含む。他の化合物は、Ｒ１が例えば、ｍが０であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が、任意に置換されたキノリン−４−イル、任意に置換されたフェノチアジン−１０−イル、もしくは任意に置換されたナフチリド−４−オン−３−イル(例えば、Ｒ１が、２−フェニルキノリン−４−イル、フェノチアジン−１０−イル、もしくは１,７−ジメチル−ナフチリジン−４−オン−３−イル)である、縮合複素環式環系であるかまたは縮合複素環式系がクロモン−２−イルである、(特に、ｍが０でありそしてＡが共有結合である)ものを含む。他の化合物は、Ｒ１が縮合炭素環式環系である、例えば、ｍが０であり、Ａが共有結合でありそしてＲ１がアントラキノン−１−イルである、またはｍが１であり、Ａが酸素であり、そしてＲ１が２,３,４,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノである、ものである。さらにもう一つの例は、ｍが１であり、Ａが酸素であり、そしてＲ１がキノリン−４−イルである、化合物である。
【００３３】
本発明のもう一つの態様は、式
【化１０】
2007503459.tif 000011
により表される化合物であって、
式中、
Ｂはメトキシもしくはメチルチオであり；
Ｒ２は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはＲ３と一体となったときメチレンジオキシであり；
Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはＲ２と一体となったときメチレンジオキシであり；そして
Ｘは連結基である。
好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ３それぞれがメトキシであって、ＢがメチルチオでありそしてＸが４−フェノキシメチルであるかもしくはＸが３,４−ジ(メトキシフェニル) −３,４−ヘキセンであるものである。
【００３４】
(本発明の医薬組成物)
本発明のこの態様は、温血動物でがんを処置するために有用な医薬組成物であって、その組成物は、薬学的に許容される添加物と組合せて本明細書中で定義されるような本発明の化合物を含む。組成物は既知の調剤技法にしたがい調製されて、経口の、局所の、経皮の、直腸の、吸入による、注射の(静脈の、筋肉内の、もしくは腹腔内の)投与、等に適する組成物を提供する。本発明の組成物を調製するための詳細な手引きは、the Mack Publishing Co., Easton, PA 18040により発行された、Remington's Pharmaceutical Scienceの１８版もしくは１９版を引用することにより見出される。関係する部分は出典明示により本明細書の一部とする。
【００３５】
単位用量もしくは多回用量の剤型が意図されて、それぞれは特定の臨床設定に有利性を提供する。単位用量は、がんを処置する設定で望ましい効果(複数を含む)を生じるように計算された、予め決められた量の活性化合物を含有するであろう。多回用量剤型は、複数の単一用量、もしくは部分的用量が望ましい結果を達成するために必要とされるときに、特に有用であり得る。これらの投薬剤型のどちらも、特定の化合物、達成されるべき特定の治療効果、およびがんを処置するための特定の化合物を作製する当分野に固有のすべての限定の独特な特色により指図されるかもしくはそれに直接依存する規格を有し得る。
【００３６】
単位用量は、対象でがんを処置するために十分な治療的に有効な量を含有するであろうし、そして約１.０〜１０００ｍｇ、例えば約５０〜５００ｍｇの化合物を含有し得る。
【００３７】
化合物は、摂取用錠剤、口腔錠、カプセル、カプレット、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、トローチ、ウェハー、ロゼンジ等として適当な製剤で経口で好ましく投与されるであろう。一般的には、最も容易な製剤は、錠剤もしくはカプセル(個別にもしくはまとめて“経口投与単位”と呼ばれる)である。適当な製剤は、適切な組成物を調剤するために入手可能な添加物に化合物の特色をマッチさせるところの入手可能な標準的調剤技法にしたがって調製される。錠剤もしくはカプセルは、約５０〜約５００ｍｇの式(Ｉ)の化合物を好ましく含有するであろう。
【００３８】
剤型は、化合物を迅速に送達し得るかもしくは徐放性製剤であり得る。化合物は、硬質のもしくは軟質のカプセルの中に封入され得るか、錠剤に打錠され得るかまたは飲料、食物もしくは規定食の中に他の方法で組み込まれ得る。製剤の中の最終の組成物の百分率は、勿論、変わり得て、最終剤型、例えば錠剤の重量の１〜９０％の間に便利に分布し得る。そのような治療的に有用な組成物の中の量は、適当な投与量が得られるであろうように、である。現在の発明にしたがう好ましい組成物は、経口単位製剤が、５〜１０００ｍｇの重さがある投与単位中の重量(％ｗ)で約５.０〜約５０％を含有するように、調製される。
【００３９】
経口投与単位の適当な製剤は、トラガントガム、アカシア、トウモロコシでん粉、ゼラチンのような、結合剤；乳糖もしくはショ糖のような甘味剤；トウモロコシでん粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；もしくはペパーミント、冬緑油等のような着香剤：をまた含有し得る。種々の他の物質が、コーティングとしてもしくは他の方法で経口投与単位の物理的な形を修飾するために存在し得る。経口投与単位は、セラック、糖もしくは両方でコーティングされ得る。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、化合物、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびに風味剤を含有し得る。利用されるいずれかの物質は、薬学的に許容されて、実質的に無毒であるべきである。有用な添加物の型の詳細は、“Remington:薬剤学の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy),”Mack Printing Company, Easton, PA.の１９版に見出され得る。さらに完全な議論については９１〜９３章を特に参照されたい。
【００４０】
化合物は、非経口的に、例えば、静脈で、筋肉内で、静脈で、皮下で、もしくは腹腔内で投与され得る。担体もしくは添加物または添加物の混合物は、溶媒または、例えば、種々の極性もしくは非極性溶媒、適当なそれらの混合液、または油、を含有する分散性の倍体であり得る。本明細書中で使用される際には、“担体”もしくは“添加物”とは、薬学的に許容される担体もしくは添加物を意味して、任意のおよび全ての溶媒、分散性の薬剤もしくは媒体、コーティング剤(複数を含む)、抗菌剤、等／低／高張剤、吸収修飾剤、等を含む。医薬的に活性な物質のためのそのような物質および薬剤の使用は当分野で周知である。任意の従来の倍体もしくは薬剤が活性成分と配合禁忌である範囲を除いて、治療的組成物の中での使用が意図される。さらに、他のもしくは補助的な活性成分が最終組成物の中にまた組み込まれ得る。
【００４１】
化合物の液剤は、水、エタノール、グリセロール、液体ポリエチレングリコール(複数を含む)、種々の油、および／もしくはそれらの混合液、ならびに当業者に既知の他の物のような適当な賦形剤の中で調製され得る。
【００４２】
注射使用に適する医薬剤型には、無菌の液剤、分散剤、乳剤、および無菌散剤が含まれる。最終剤型は、製造および保管の条件下で安定であるべきである。さらに、最終医薬剤型は、汚染に対して防止されるべきであって、それ故に、細菌もしくは真菌のような微生物の増殖を阻害することが出来るべきである。一回の静脈もしくは腹腔内の用量を投与することができる。これに代えて、遅い長期の点滴もしくは多回の短期の毎日の点滴を利用し得て、典型的には１〜８日続く。隔日の投与もしくは数日毎に一回の投与をまた利用し得る。
【００４３】
無菌の、注射液剤は、必要量の化合物を、それに上に列記したかもしくは当業者に既知の他の成分を必要により添加し得るところの一つもしくはそれ以上の適切な溶媒の中に組み込むことにより調製される。無菌の注射液剤は、必要により種々の他の成分と共に適切な溶媒の中に、必要量の化合物を組み込むことにより調製される。次いで、ろ過のような、無菌手順が続く。典型的には、分散剤は、分散媒体および上で指示されたような必要な他の成分をまた含有するところの無菌ビークルの中に、化合物を組み込むことにより作成される。無菌散剤の場合には、好ましい方法は、それに任意の必要な成分が加えられるところの真空乾燥もしくは凍結乾燥を含む。
【００４４】
全ての場合において、最終剤型は、言及されたように、無菌であるべきであって、中空針のような注射器具を通して容易に通過することがまた出来るべきである。適切な粘度は、溶媒もしくは添加物の適切な選択により達成されて維持され得る。さらに、レシチンのような分子のもしくは粉末のコーティングの使用、分散液中の粒子径の適切な選択、または界面活性性質を持つ物質の使用を利用し得る。
【００４５】
微生物の増殖の防止もしくは阻害は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、サーメロサール(thermerosal)等のような一つもしくはそれ以上の抗菌剤の添加により達成され得る。糖もしくは塩のような等張性を変えるところの薬剤を含むことがまた好ましくあり得る。
【００４６】
本発明の化合物は水溶性である傾向があるけれども、或る場合には、例えば、本発明の化合物が水に難溶性である場合には、リポソ−ム送達を与えることが有用であり得る。システムは、脂質小胞またはリポソームの中で、上で、もしくはにより、またはミセルにより、本発明の化合物を組み入れること、カプセル化すること、取り囲むこと、もしくは包括することにより本発明の化合物を拘束する。
【００４７】
リポソームは、がん患者に医薬品を投与するために成功裏に使用されてきていて、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびシスプラチン複合体のような抗がん薬の送達に臨床的に有用であると示されてきている。Forssen, et al., Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler, et al., Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; and, Khokhar, et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 325-329(それらの全ては全体的な出典明示により本明細書の一部とする)。
【００４８】
同様に、ミセルは、患者に医薬品を送達するために使用されてきていて(Broden et al., Acta Pharm Suec. 19: 267-284 (1982))、そしてミセルは、薬物の担体としておよび、がん医薬品を含んで(Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); and Yokoyama et al., Cancer Res. 51: 3229-3236 (1991))、標的の薬物送達のために使用されてきている、(D.D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992)；and，Supersaxo et al., Pharm Res. 8: 1280-1291 (1991))(それらの全ては全体的な出典明示により本明細書の一部とする)。
【００４９】
本発明の化合物を含有するリポソームおよび／もしくはミセルは、典型的には静脈で、がん患者に投与され得る。本発明で有用なリポソーム組成物を調製するためのさらなる手引きは、米国特許６,０９６,３３６(出典明示により本明細書の一部とする)の中に見出され得る。
【００５０】
(本発明の処置方法)
本発明のもう一つの態様は、温血動物でがんを処置するための方法であって、その方法は、本明細書中で定義されるような本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。本発明で有用な化合物は、これらの化合物を必要とする適切な対象へ、経口の、注射の(例えば、筋肉内の、静脈の、皮下の、腹腔内の)、経皮の、直腸の、吸入による等のような投与の、医学的に許容される経路により、治療的に有効な用量で投与される。
【００５１】
用語のがんは、悪性新生物、即ち、その増殖が正常な組織のそれを凌駕して、それと協調性がなく、そして変化を惹起した刺激の中止後に同様の過剰な様式が存続する、組織の異常な塊として最も幅広い一般的定義で考えられるべきである。異常な塊は無目的で、宿主を餌食として、実質上自立的であることが付け加えられ得よう。がんは悪性の腫瘍としてまた考えられ得る。新生物についてのさらなる議論は、R.S. Cotran、V. Kumar、and T. Collinsによる“ロビンの疾病の病理学的基礎”(“Robbin's Pathologic Basis of Disease”)第６版、第８章(W.B. Saunders Company)に見出される。第８章からのこの情報は、出典明示により本明細書の一部とする。以下の表Ａは、がん、即ち、本発明の化合物を投与することにより処置され得るところの悪性腫瘍もしくは新生物、の型の例を提供する。
【表１】
2007503459.tif 000012
【表２】
2007503459.tif 000013
【００５２】
本発明の化合物は、白血病ならびに結腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、およびまた黒色腫のような、固形腫瘍の処置にかくして有用である。適用される投与量の幅は、投与経路ならびに処置される患者の年齢、体重および症状に依存するであろう。化合物は、例えば、注射の経路、例えば筋肉注射、静脈注射、もしくはボーラス注入により、投与され得る。
【００５３】
本明細書中で使用される際には、本発明のＣＰＴ誘導体の“治療的に有効な量”とは、がんの増殖を阻害するか、もしくは遅延させるか、または悪性細胞を殺し、そして悪性腫瘍の退縮および緩和を引き起こす、即ち、そのような腫瘍の容積もしくはサイズを減少させるかまたは腫瘍を完全に除去するであろうところの化合物の量を意味することを意図する。
【００５４】
ヒトを含む、哺乳動物では、有効な量を体の表面積に基づいて投与することができる。種々のサイズおよび種の動物についての、ならびにヒトについての(体表面積のｍｇ／ｍ２に基づいて)投与量変動の相互関係は、E. J. Freireichet al., Cancer Chemother. Rep., 50(4) :219 (1966)により記載されている。体表面積は、個人の身長および体重からおよそ決定され得る(例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)を参照)。適当な用量範囲は、体表面積ｍ２当り１〜１０００ｍｇの当量、例えば５０〜５００ｍｇ／ｍ２、の本発明の化合物である。
【００５５】
投与経路の全てについて、投与量の投与の正確なタイミングを、最適な結果を達成するために変えることができる。一般的には、もし誘導体の担体としてIntralipid 20を用いているならば、患者に達する誘導体の実際の投与量はさらに少ないであろう。これは、Intralipid 20懸濁液で頻繁に起こるところの、注射筒、注射針および調製容器の壁の上での誘導体のいくらかな損失に因る。綿実油のような、担体が使用されるときには、この上述の損失は、誘導体が注射筒等の表面に同程度には付着しないので、それほど頻繁には起こらない。
【００５６】
本発明により提供される方法のもう一つの重要な特徴は、本明細書中での教示にしたがって投与される誘導体の相対的に低い見かけの全毒性に関する。全毒性は、種々の判断基準を用いて判定され得る。例えば、初期に記録された体重(即ち、処置前の)の１０％を超える対象での体重の損失は、毒性の一つの前兆と考えられ得る。加えて、対象での全体的な可動性および活動性の損失ならびに下痢もしくは膀胱炎の前兆は、毒性の証拠としてまた解釈され得る。
【００５７】
(本発明の方法)
本発明のもう一つの態様は、Ｎ−デアセチルコルヒチンもしくはＮ−デアセチルチオコルヒチンを式ＸＣ(Ｏ)(ＣＨＲ４)ｍＡＲ１(式中、ｍ、Ａ、Ｒ１およびＲ４は本明細書中で定義の通りであり、Ｘは例えばブロミド、クロリド、ヒドロキシ、もしくはアルコキシである)の化合物と反応させることにより本発明の化合物を作製するための製造法である。好ましくは、ＸはＯＨである。ＸＣ(Ｏ)(ＣＨＲ４)ｍＡＲ１として示される化合物は、置換アルカン酸もしくは置換アルカン酸誘導体として引用され得る、例えば、ｍが１である場合には、それは置換酢酸もしくはその誘導体であり、ｍが２である場合には、それは置換プロピオン酸もしくはその誘導体である、等である。そのようなアルカン酸が得られるところの一つの方式は、適切なＲ１ＡＨ化合物をオメガ−ハロ置換アルカン酸エステル(例えば３−ハロプロピオン酸エステルもしくは３−ハロ酢酸エステル)と反応させて、次いで、エステルを加水分解して、酸を形成することにより得られる。好ましいハロ酢酸もしくはハロプロピオン酸のエステルの例には、２もしくは３−ブロモ酸、３−クロロ酸、または２もしくは３−ヨード酸が含まれる。他の相当するアルキルエステル(例えば、メチル、プロピル等)は有用であるが、エチルが好ましい。或る場合には、相当するアルカン酸から酸ハロゲン化物を作製することが有用であり得る。酸ハロゲン化物は、相当する酸をハロゲン化剤(ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３等のような)と反応させることにより得られる。酸塩化物が好ましい。一旦酸もしくはその誘導体が作製されると、それを適切なＮ−デアセチルコルヒチンもしくはＮ−デアセチルチオ−コルヒチンと反応させて、本発明の化合物を形成する。この反応配列は以下のように一般化され得る：
【化１１】
2007503459.tif 000014
反応式の中で、ＣＯＬＮＨ２は、Ｎ−デアセチルコルヒチン、Ｎ−デアセチルチオコルヒチン、もしくは本明細書中で示される２−および３−位置において置換基を有するそれの修飾体を表し；Ｘはヒドロキシ、ハロ、もしくはアルコキシであり；ｍは０〜１０の整数であり；Ａは酸素、硫黄、窒素、もしくは共有結合であり；そしてＲ１およびＲ４は本明細書中で定義の通りである。
【００５８】
上の反応配列の中で、化合物(Ａ)は、化合物(Ｂ)のモル過剰、例えば約１.５：１〜約４：１、好ましくは、約２：１〜３：１のモル比で使用されるであろう。反応は、カルボジイミド化合物、例えばジイソプロピルカルボジイミド、しかし好ましくは、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ)のような適当なカップリング剤の存在下で、適当な溶媒、好ましくは非水性の、非極性溶媒の存在下に起こる。この工程での有用な溶媒の例には、ハロゲン化アルカン(例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタン)およびＤＭＦが含まれる。ジクロロメタンは特に有用である。反応温度は、約２０℃〜約４０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、の範囲にあるであろう。反応を完了させるために必要な時間は、一般的には多くて約２０時間、普通には約１０時間以下であるであろう。
【００５９】
Ｎ−デアセチルコルヒチンもしくはＮ−デアセチルチオコルヒチン化合物は、当分野で既知の置換基で置換され得るかもしくは本明細書中での開示を示す当業者により作製され得るところのものである。如何にそのような化合物を作成するかもしくは何処でそのような化合物を入手し得るかを教示する代表的な論文は、以下の学術雑誌(出典明示により本明細書の一部とする)の中に見出される：
1. Dumont el al., J. Med. Chem. 1987, 30, 732-735。
2. Muzzaffar et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 567-571。
3. Sun et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 544-551。
4. Bombardelli、米国特許５,７７７,１３６。
5. Bombardelli、米国特許６,０８０,７３９。
6. Shiau et al., J. Pharm. Sci. 1978, 67(3), 394-397。
7. Roesner et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 257-261。
8. Gelmi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 5272-5276。
【００６０】
適当な化合物は以下のものを含み、そこでは名前の後の括弧の中の数字は上に列挙した学術雑誌の論文を指す。
Ｎ−デアセチルコルヒチン(８)；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(８)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)(２)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)(２)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)(１)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)(１)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)(２、３、４)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)(２、３、４)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)(５、６、７)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)(５、６、７)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)(５、６、７)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)(５、６、７)；
等。
【００６１】
他の同様な化合物は上の論文に示されている教示に従うことおよび適切な技術−認識された工程で修飾することにより作製され得ることは、当業者により認識されるであろう。
【００６２】
適当な式(Ａ)のアルカン酸は商業的に入手可能であって、以下のものを含む(the Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MOもしくはwww.sigmaaldrich.comによるカタログを参照)：
４−フルオロフェノキシ酢酸；
２,４−ジメチルフェノキシ酢酸；
４−メトキシフェノキシ酢酸；
４−ホルミルフェノキシ酢酸；
２−ニトロフェノキシ酢酸；
５−ニトロ−２−フロン酸；
３−クロロアセタミノ安息香酸；
(４−ピリジルチオ)酢酸；
クロモン−２−カルボン酸；
塩化アントラキノン−２−カルボニル；
１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸；
(４−クロロフェニルチオ)酢酸；
キノリン−４−オキシ酢酸；
４−ニトロフェノキシ酢酸；
３,５−ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
４−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸；
４−ブロモフェノキシ酢酸；
４−ヨードフェノキシ酢酸；
フェノキシ酢酸；
２,４−ジクロロ−５−メチルフェニルチオ酢酸；
２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノキシ酢酸；
３−フルオロ−４−シアノフェノキシ酢酸；
３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノキシ酢酸；
４−フタルイミド安息香酸；
３−クロロ−４−ブロモフェノキシ酢酸；
２,６−ジヨード−４−シアノフェノキシ酢酸；
４−(２−フェニル)キノリンカルボン酸；
フェノチアジン−１０−イルカルボニルクロリド；
１,７−ジメチル−ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸；
３−ピリジンプロピオン酸；
４−クロロフェノキシ酢酸；
３−メトキシフェノキシ酢酸；
チミン−１−酢酸；
(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸；
３−フタルイミドプロピオン酸；
３−マレイミドプロピオン酸；
３−(３−ニトロ−１,８−ナフタルイミド)プロピオン酸；
３−(４−ニトロ−１,８−ナフタルイミド)プロピオン酸；
３−(４−ブロモ−１,８−ナフタルイミド)プロピオン酸；
３−[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−ピペラジニル]−プロピオン酸；
３−[(４−ベンジル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(３−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(４−ニトロフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピオン酸；
３−[４−(２−クロロフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−(１−ピペリジノ)プロピオン酸；
３−[１−(４−ベンジル)ピペリジノ]プロピオン酸；
３−[４−(４−アセチルフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(４−クロロフェニル)−１−ピペリジニル]プロピオン酸；
３−(４−ホルミル−１−ピペラジニル)プロピオン酸；
３−(４−エチル−１−ピペラジニル)プロピオン酸；
３−[４−(４−クロロフェニル)フェニルメチル−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−(４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル)プロピオン酸；
３−(トランス−４−シンナミル−１−ピペラジニル)プロピオン酸；
３−[４−(２−メチルフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(２,３−ジメチルフェニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−[４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ]プロピオン酸；
３−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−(４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル)プロピオン酸；
３−[４−(α−(２−ピリジル)ベンジル−１−ピペラジニル]プロピオン酸；
３−(４−モルホリノ)プロピオン酸；
３−(１−ピロリニル)プロピオン酸；
４−[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−ピペラジニル]酪酸；
５−[４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−ピペラジニル]吉草酸；等。
【００６３】
当業者は、他の同様な３−プロピオン酸および２−酢酸は、商業的供給源から得られるかもしくは本発明の化合物を作製するための製造法で用いられるべき技術−認識された手順により作製され得ることを認識するであろう。Ｎ−デアセチルコルヒチン誘導体のリストに示される化合物を式(Ａ)の化合物のリストに示される化合物と反応条件についての指針にしたがい反応させることにより、本発明の化合物が得られるであろう。これらの化合物は、多かれ少なかれ望まれる特色を示すであろう。指針は、ファミリーの中の化合物の好ましいサブグループについて本明細書中で提供される。
【００６４】
(実施例および作製)
以下の実施例および作製は、本発明の部分として含まれる代表的な化合物を作成するための方法を提供するために示される。実施例はまた、化合物の有用性を決定するのを助けるためのインビトロおよびインビボのアッセイの説明を提供する。実施例を通して、化学式を使用して、適宜化合物を命名する(例えばＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムである)であろう。化合物を命名するには、化合物はＮ−置換Ｎ−デアセチルチオコルヒチンとして引用される。名前の後の括弧の中に示される番号は、実施例４０に示される試験結果に相当するところのコード番号である。
【００６５】
(作製)
作製１：チオコルヒチンの合成
コルヒチン(１.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ)、ＮａＳＣＨ３(４４３ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ)および水(５０ｍｌ)の混合液を室温で７２時間攪拌し、次いで、それをクロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の除去後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、７０５ｍｇのチオコルヒチン、融点１８０〜１８２℃を得た。
【００６６】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600 MHz)により実施した: δ 7.95 (s, 1H, NH), 7.50 (d, 1H, H8), 7.35 (d, 1H, H12), 7.15 (d, 1H, H11), 6.60 (s, 1H, H4), 4.70 (m, 1H, H7), 3.91 (s, 6H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 3.00-2.20(m, 4H, H5, 6), 2.05 (s, 3H, CH3CO)。
【００６７】
作製２：Ｎ−デアセチルチオコルヒチンの合成
チオコルヒチン(７０５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)、メタノール(２０ｍｌ)および２Ｎ塩酸(２０ｍｌ)の反応混合液を２４時間還流した。冷却後に、混合液を真空で濃縮した。水層を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に酸性化した後に、それをクロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の除去後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよびエタノール)により分離して、３２０ｍｇのＮ−デアセチルチオコルヒチン、融点１６８〜１７０℃を得た。
【００６８】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600 MHz)により実施した; δ 7.58 (s, 1H, H8), 7.19 (d, 1H, H12), 7.04 (d, 1H, H11), 6.55 (s, 1H, H4), 3.91 (s, 6H, OCH3), 3.71 (t, 1H, H7), 3.66 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.09(m, 6H, H5, 6 and NH2)。
【００６９】
作製３：Ｎ−デアセチルコルヒチンの合成
作製２でチオコルヒチンの代わりにコルヒチンを使うことにより、Ｎ−デアセチルコルヒチンを得る。
【実施例１】
【００７０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−フルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２４ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェノキシ酢酸(２５.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で１０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２１ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−フルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点２００〜２０３℃(分解)を得た。
【００７１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 7.28 (d, 1H, Ar-H), 7.19 (s, 1H, H7), 7.05 (m, 4H, NH, Ar-H and H11), 6.90 (d, 1H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, H4), 4.70 (m, 1H, H7), 4.39 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.80 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２】
【００７２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,５−ジメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１７)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、２,４−ジメチルフェノキシ酢酸(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ (２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で１０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２６.３ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(２,４−ジメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点８５〜８７℃(分解)を得た。
【００７３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 7.28 (d, 1H, H8), 7.18 (s, 1H, H12), 7.05-6.96 (m, 4H, NH, Ar-H and H11), 6.67 (d, 1H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, H4), 4.70 (m, 1H, H7), 4.47, 4.38 (dd, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.30 (s, 3H, Ar-CHs), 2.28 (s, 3H, Ar-CH3), 2.60-1.09(m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３】
【００７４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８２５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−メトキシフェノキシ酢酸(１４.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１２ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１１０〜１１２℃(分解)を得た。
【００７５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 7.29 (d, 1H, H8), 7.17 (s, 1H, H12), 7.05 (m, 2H, NH and H11), 6.88 (s, 4H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, H4), 4.70 (m, 1H, H7), 4.37 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.46 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例４】
【００７６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ホルミルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８２９)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−ホルミルフェノキシ酢酸(１２ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１３.５ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−ホルミルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点７８〜８０℃(分解)を得た。
【００７７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 9.32 (s, 1H, CHO), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, H8), 7.20 (s, 2H, NH and H12), 7.05 (d, 3H, Ar-H and H11), 6.55 (s, 1H, H4), 4.70 (m, 1H, H7), 4.55 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例５】
【００７８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８３０)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、２−ニトロフェノキシ酢酸(１５.８ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１３ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(２−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点２４２〜２４４℃(分解)を得た。
【００７９】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600 MHz)により実施した: δ 8.09 (d, 1H, Ar-H), 7.89 (d, 1H, Ar-H), 7.65 (t, 1H, Ar-H), 7.27 (d, 1H, H8), 7.18, 7.16 (m, 2H, NH and H12), 7.04 (t, 2H, H11 and Ar-H), 6.56 (s, 1H, H4), 4.64 (m, 1H, H7), 4.66, 4.54 (dd, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.42 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例６】
【００８０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(５−ニトロ−２−フランカルボニル)チオコルヒチン(０００９０６)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、５−ニトロ−２−フロン酸(１２.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１４ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(５−ニトロ−２−フランカルボニル)チオコルヒチン、融点１６８〜１７０℃(分解)を得た。
【００８１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHZにより実施した: δ 9.32 (s, 1H, NH), 7.63 (s, 1H, Ar-H), 7.37 (t, 1H, H8), 7.18 (d, 1H, H12), 7.14 (s, 2H, NH and H11), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 6.57 (s, 1H, H4), 4.80 (m, 1H, H7), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.42 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例７】
【００８２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−クロロアセタミノベンゾイル)チオコルヒチン(０００９１１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−クロロアセタミノ安息香酸(１７ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１４ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−クロロアセタミノベンゾイル)チオコルヒチン、融点１３８〜１４０℃を得た。
【００８３】
化学構造分析を1HNMR (, 600MHz)により実施した; δ 8.38 (m, 2H, NH and Ar-H), 7.72 (d, 1H, Ar-H), 7.67 (s, 1H, Ar-H), 7.58 (s, 1H, Ar-H), 7.55 (d, 111, H8), 7.37 (d, 1H, H12), 7.15 (m, 2H, H11 and NH), 6.57 (s, 1H, H4), 4.85 (m, 1H, H7), 4.12 (q, 2H, COCH2C1), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3) 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例８】
【００８４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ピリジルチオアセチル)チオコルヒチン(０００９２２)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、(４−ピリジルチオ)酢酸(１３.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１４.５ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−ピリジルチオアセチル)チオコルヒチン、融点１８５〜１９０℃(分解)を得た。
【００８５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 8.40 (s, 2H, Ar-H), 8.00 (bs, 1H, NH), 7.36 (b, 1H, Ar-H), 7.32 (d, 1H, Ar-H), 7.15 (d, 2H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, H11), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 4.70 (m, 1H, H7), 3.95 (s, 3H, OCH3, 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.77 (q, 2H, SCH2CO), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, SHC3), 2.60-1.26 (m. 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例９】
【００８６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(クロモン−２−カルボニル)チオコルヒチン(０００９１４)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、クロモン−２−カルボン酸(１５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１４.２ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(クロモン−２−カルボニル)チオコルヒチン、融点２００〜２０２℃(分解)を得た。
【００８７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 8.73 (d, 1H, Ar-H), 8.08 (dd, 1H, Ar-H), 7.61 (t, 1H, Ar-H), 7.55 (s, 1H, H8), 7.37 (m, 3H, H12, NH and Ar-H), 7.15 (d, 1H, H11), 6.82 (s, 1H, H4), 6.57 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (m, 1H, H7), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 2.45 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１０】
【００８８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(アントラキノン−２−カルボニル)チオコルヒチン(０００９０８)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、塩化アントラキノン−２−カルボニル(２１.６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(５ｍｌ)の反応混合液を室温で２時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１８ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(アントラキノン−２−カルボニル)チオコルヒチン、融点１４０〜１４２℃(分解)を得た。
【００８９】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した: δ 8.65 (s, 1H, Ar-H), 8.56 (b, 1H, NH), 8.40- 8.00 (m, 4H, Ar-H), 7.75 (m, 2H, Ar-H), 7.62 (d, 1h, h8), 7.39 (d, 1H, H12), 7.15 (d, 1H, H11), 6.58 (s, 1H, H4), 4.95 (m, 1H, H7), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.46 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.26 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１１】
【００９０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(１Ｈ−テトラゾール−１−アセチル)チオコルヒチン(０００９１８)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸(１０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１２.１ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(１Ｈ−テトラゾール−１−アセチル)チオコルヒチン、融点１１３〜１１５℃(分解)を得た。
【００９１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した, δ 9.26 (d, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, tetra-H), 7.67 (s, 1H, H8, 7.40 (d, 1H, H12), 7.18 (d, 1H, H11), 6.55 (s, 1H, H4), 4.79 (m, 1H, H7), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.64 (s, 3H, OCH3), 2.46 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.60 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１２】
【００９２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−[(４−クロロフェニルチオ)アセチル]チオコルヒチン(０００９２１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、(４−クロロフェニルチオ)酢酸(１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１６.２ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−[(４−クロロフェニルチオ)アセチル]チオコルヒチン、融点９５〜９７℃を得た。
【００９３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 7.55 (bs, 1H, NH), 7.25 (m, 6H, Ar-H), 7.05 (d, 1H, H11), 6.52 (s, 1H, H4), 4.62 (m, 1H, H7), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.61 (q, 2H, SCH2CO), 2.43 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.60 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１３】
【００９４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(キノリン−４−オキシアセチル)チオコルヒチン(００１２０１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、キノリン−４−オキシ酢酸(１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１４.３ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(キノリン−４−オキシアセチル)チオコルヒチン、融点１８８〜１９０℃(分解)を得た。
【００９５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した; δ 8.95 (d, 1H, NH), 8.31 (d, 1H, Ar-H), 7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.47 (d, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, H11), 6.52 (s, 1H, H4), 6.18 (d, 1H, Ar-H), 4.90 (q, 2H, 0OCH2CO), 4.76 (m, 1H, H7), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.80 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１４】
【００９６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１１２７)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−ニトロフェノキシ酢酸(１５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２０.７ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１３５〜１３８℃(分解)を得た。
【００９７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した: δ 8.23 (d, 2H, Ar-H), 7.45 (bs, 1H, NH), 7.30 (d, 1H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, Ar-H), 7.034 (d, 2H, H11 and Ar-H), 6.55 (s, 1H, H4), 4.75 (m, 1H, H7), 4.54 (ｑ, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-180 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１５】
【００９８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３,５−ジ−トリフルオロメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１２０７)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３,５−ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸(１７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１２.５ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３,５−ジトリフルオロメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１０８〜１１０℃を得た。
【００９９】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600 MHz)により実施した: δ 7.71 (d, 1H, Ar-H), 7.54 (s, 1H, Ar-H), 7.35 (m, 4H, Ar-H and NH), 7.08 (d, 1H, H11), 6.56 (s, 1H, H4), 4.80 (m, 1H, H7), 4.51 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.44 (s, 3H, SCH3), 2.60-2.00 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１６】
【０１００】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１２１３)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸(１８ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１７.９ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点９０〜９２℃を得た。
【０１０１】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600MHz)により実施した: δ 7.29 (d, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 7.18 (m, 3H, Ar-H and NH), 7.06 (d, 1H, H12), 6.94 (d, 1H, H11), 6.55 (s, 1H, H4), 4.73 (m, 1H, H7), 4.42 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.80 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１７】
【０１０２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−ピリジンプロピオニル)チオコルヒチン(０００９０１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−ピリジンプロピオン酸(１２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１５.０ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−ピリジンプロピオニル)チオコルヒチン、融点８８〜９０℃(分解)を得た。
【０１０３】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600MHz)により実施した: δ 9.25 (d, 1H, Ar-H), 7.62 (s, 1H, Ar-H), 7.37 (d, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, Ar-H), 7.14 (s, 1H, Ar-H), 7.03 (d, 1H, H11), 6.58 (d, 1H, Ar-H), 6.51 (d, 2H, Ar-H), 6.44 (d, 1H, Ar-H), 4.62 (m, 1H, H7), 4.51 (q, 2H, COCH2O), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH3), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.29 (bs, 4H, NCH2), 2.43 (m, 2H, CH2CO), 2.41 (s, 3H SCH3) 2.60-1.70 (m, 8H, H5, 6 and COCH2CH2Ar)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１８】
【０１０４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−クロロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１４)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、４−クロロフェノキシ酢酸(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２４.３ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−クロロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点８８〜９０℃(分解)を得た。
【０１０５】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600 MHz)により実施した: δ 7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, Ar-H), 7.13 (d, 1H, Ar-H), 7.05 (d, 1H, Ar-H), 6.55 (s, 1H, H4), 4.72 (m, 1H, H7), 4.45 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.70 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例１９】
【０１０６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１０２４)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−メトキシフェノキシ酢酸(１４ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１６.０ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１８２〜１８)を得た、１６.０ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１８２〜１８４℃を得た。
【０１０７】
化学構造分析を1HNMR (CDCl3, 600MHz)により実施した: δ 7.29 (d, 1H, Ar-H), 7.24 (t, 1H, Ar-H), 7.18 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, Ar-H), 7.05 (d, 1H, Ar-H), 6.65 (d, 1H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, H4), 6.51 (d, 2H, NH and Ar-H), 4.75 (m, 1H, H7), 4.43 (q, 2H, COCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, SCH3), 2.60-1.80 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２０】
【０１０８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(チミン−１−アセチル)チオコルヒチン(０００９０５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、チミン−１−酢酸(１５ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２４ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(チミン−１−アセチル)チオコルヒチン、融点１９５〜１９７℃を得た。
【０１０９】
化学構造分析をHNMR (CDC13, 600MHz)により実施した: δ 8.96 (s. 1H, NH), 8.84 (d, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, H8), 7.33 (d, 1H, H11), 7.13 (d, 1H, Ar-11), ;7.10 (m, 2H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, H4), 4.75 (m, 1H, H7), 4.53 (q, 2H, COCH2O), 3.94 (s, 3H, OCH3), 2.60-1.70 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２１】
【０１１０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−[(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオニル]チオコルヒチン(０００９１３)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸(２６ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１８.４ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−[(＋)−２−(２,４,５,７−テトラニトロ−９−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオニル]チオコルヒチン、融点２０５〜２０８℃(分解)を得た。
【０１１１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した: δ 9.54 (s, 1H, Ar-H), 8.97 (s, 1H, Ar-H), 8.94 (s, 1H, Ar-H), 8.85 (s, 1H, Ar-H), 8.22 (s, 1H, NH), 7.18 (s, 1H, Ar-H), 7.11 (d, 1H, H11), 6.89 (d, 1H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, H4), 5.36 (m, 1H, OCH), 4.75 (m, 1H, H7), 4.53 (q, 2H, COCH20), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 2.23 (s, 3H, SCH3), 1.88 (d, 3H, CH3), 2.60-1.70 (m, 4H, H5, 6)。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２２】
【０１１２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２４ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)、４−ブロモフェノキシ酢酸(３４.６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２９ｍｇ)、ＤＭＡＰ(３ｍｇ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２３時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、３０ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１０８〜１１０℃を得た。
【０１１３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２３】
【０１１４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ヨードフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１６)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２４ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)、４−ヨードフェノキシ酢酸(４１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２９ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−ヨードフェノキシアセチル)チオコルヒチン３５ｍｇを得た。
【０１１５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２４】
【０１１６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００８１８)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１７ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)、４−メトキシフェノキシ酢酸(１０.６ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(１６ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン１２ｍｇを得た。
【０１１７】
化学構造分析を１ＨＮＭＲにより実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２５】
【０１１８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,４−ジクロロ−５−メチルフェニルチオアセチル)チオコルヒチン(０００８３１)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、２,４−ジクロロ−５−メチルフェニルチオ酢酸(２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,４−ジクロロ−５−メチルフェニルチオアセチル)チオコルヒチン２１ｍｇを得た。
【０１１９】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２６】
【０１２０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(０００９１２)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノキシ)酢酸(１９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２０ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン１３ｍｇを得た。
【０１２１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２７】
【０１２２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルボニル)チオコルヒチン(０００９１５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸(１７ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルボニル)チオコルヒチン２１.４ｍｇを得た。
【０１２３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２８】
【０１２４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−フタルイミドプロピオニル)チオコルヒチン(０００９２５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−フタルイミドプロピオン酸(１７５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１７.６ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−フタルイミドプロピオニル)チオコルヒチン、融点１３８〜１４０℃を得た。
【０１２５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例２９】
【０１２６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−[４−ブロモベンゾイル]プロピオニル)チオコルヒチン(０００９２６)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−(４−ブロモベンゾイル)−プロピオン酸(２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−３−[４−ブロモベンゾイル]プロピオニル)チオコルヒチン２１.８ｍｇを得た。
【０１２７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３０】
【０１２８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−フルオロ−４−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１１０６)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−シアノフェノキシ酢酸(１５.６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−フルオロ−４−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン１７.７ｍｇを得た。
【０１２９】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３１】
【０１３０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１１０７)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノキシアセチルクロリド(２１.６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１８ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点１４０〜１４２℃(分解)を得た。
【０１３１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３２】
【０１３２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−フタルイミドベンゾイル)チオコルヒチン(００１１１４)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−フタルイミド安息香酸(２１ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−フタルイミドベンゾイル)チオコルヒチン１１.６ｍｇを得た。
【０１３３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３３】
【０１３４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−クロロ−４−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１１３０)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、(３−クロロ−４−ブロモフェノキシ)酢酸(２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−クロロ−４−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン１６.４ｍｇを得た。
【０１３５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３４】
【０１３６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−[３−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオニル)チオコルヒチン(００１２２５)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−[３−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオン酸(１５ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２７ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で１２時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、２０ｍｇのＮ−デアセチル−Ｎ−(４−[３−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオニル)チオコルヒチン、融点７０〜７２℃を得た。
【０１３７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３５】
【０１３８】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−(４−[３−トリフルオロメチル]ピペラジニル)プロピオニル)チオコルヒチン(００１２２７)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、３−[４−(３−トリフルオロメチル]ピペラジニル)プロピオン酸(１８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２７ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(３−(４−[３−トリフルオロメチル]ピペラジニル)プロピオニル)チオコルヒチン１８.４ｍｇを得た。
【０１３９】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３６】
【０１４０】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,６−ジヨード−４−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン(００１２２９)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、２,６−ジヨード−４−シアノフェノキシ酢酸(２５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(２,６−ジヨード−４−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン２１.４ｍｇを得た。
【０１４１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３７】
【０１４２】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−[２−フェニル]キノリンカルボニル)チオコルヒチン(００１２１３)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−[２−フェニル]キノリンカルボン酸(２３ｍｇ)、ＥＤＣＩ(２１ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で、反応が完了するまで、攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(４−[２−フェニル]キノリンカルボニル)チオコルヒチン１７.９ｍｇを得た。
【０１４３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３８】
【０１４４】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(フェノチアジン−１０−イルカルボニル)チオコルヒチン(０００９２８)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、フェノチアジン−１０−イルカルボニルクロリド(１２ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で４８時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(フェノチアジン−１０−イルカルボニル)チオコルヒチン１２ｍｇを得た。
【０１４５】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例３９】
【０１４６】
Ａ．Ｎ−デアセチル−Ｎ−(１,７−ジメチルナフチリジン−４−オン−３−カルボキシ)チオコルヒチン(０００９２０)
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、１,７−ジメチルナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸(２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチル−Ｎ−(１,７−ジメチルナフチリジン−４−オン−３−カルボキシ)チオコルヒチン２４.３ｍｇを得た。
【０１４７】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例４０】
【０１４８】
この実施例は、細胞を増殖させて、本発明の化合物を細胞の増殖に対するそれらの効果について試験するための指針を提供する。全ての細胞は、DCTDC Tumor Repository, NCI, NIHから購入した。
【０１４９】
細胞コロニー形成アッセイ
四百個の細胞(ＨＣＴ１１６、ＰＣ−３)もしくは五百個の細胞(ＶＭ４６)を、１０％胎児ウシ血清ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００単位／ｍｌのステレプトマイシンを含有する培地(修飾したMcCoyの５ａ倍体)２.７ｍｌを含有する６０ｍｍのぺトリ皿の中で平板培養した。細胞を、ぺトリ皿の底への付着のためにＣＯ２インキュベーターの中で３７℃で５時間インキュベートした。薬物を最終濃度の十倍で培地の中で新しく作成して、次いで、この原液０.３ｍｌを皿の中の培地２.７ｍｌに加えた。次いで、細胞を薬物と共に７２時間３７℃でインキュベートした。インキュベーションの終わりに、薬物を含有する培地をデカントして、皿をＨａｎｋｓ平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)４ｍｌですすぎ洗いし、新鮮な培地５ｍｌを加えて、皿をコロニー形成のためにインキュベーターへ戻した。細胞コロニーをコロニーカウンターを用いて、７日間のインキュベーション後にＨＣＴ１１６細胞およびＰＣ−３細胞についてならびに８日間でＶＭ４６細胞について、それぞれ、計数した。細胞の生存(％)を、ＨＣＴ１１６細胞について表１に示されるように、計算した。
【０１５０】
ＩＤ５０(コロニー形成の５０％阻害を生じる薬物濃度)の値は、それぞれの試験化合物について測定し得る。この実施例で記載した指針をＤＵ−１４５のような、他の細胞に使用し得る。
【０１５１】
【表３】
2007503459.tif 000015
【表４】
2007503459.tif 000016
【実施例４１】
【０１５２】
この実施例は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスに対して本発明の化合物のインビボ毒性試験を実施するための指針を提供する。
【０１５３】
本発明の化合物の急性毒性をＣ３Ｈ／ＨｅＪマウス(体重１８〜２２ｇ)に対して評価する。ＭＴＤ４０(４０日目の最大耐容用量)の値を、GadおよびChengelis(例えば、“急性毒性試験、第２版”(“Acute Toxicology Testing,” 2nd Ed.,) Shayne O. Gad and Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)を参照)により記述されている標準手順により測定する。遂次型試験においては、２匹のマウスを４０および１００ｍｇ／ｋｇの低いおよび中程度の用量で投薬する。重篤でかつ不可逆性の毒性(安楽死が必要である)がこれらの用量で何も起こらないとき、動物の新しい一対を、１００ｍｇ／ｋｇよりさらに１.８倍高い、１８０ｍｇ／ｋｇで開始する。遂次投与量(３対の動物、即ちそれぞれの薬物用量に対して２匹のマウスに対して３用量について)を、重篤でかつ不可逆性の毒性(安楽死が必要である)が起こるまで、１.８倍ずつ増加する。次いで、もう一対の動物を最高非致死投与量で開始して、遂次投与量を１.１５倍ずつ増加する。この実施の結果は二つの投与量、すなわち、１.１５倍ずつ離れた、一方は見かけの非致死であり、そして他方は、重篤でかつ不可逆性の毒性が起こり、安楽死が必要であるとき、致死となる。六匹のマウスにそれぞれの投与量を投薬する。重篤でかつ不可逆性の毒性がさらに低い投与量で何も起こらないで、重篤でかつ不可逆性の毒性が少なくとも一匹でさらに高い用量で起こるとき、さらに低い用量がＭＴＤであると考えられる。本発明の化合物は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスに腹腔内注射(ＩＰ)により投与される。薬物の毒性は、マウスに対して毎日チェックして４５日間評価される。報告される毒性パラメターはＭＴＤ４０であるであろう。ＭＴＤもしくは非毒性用量(ｍｇ／ｋｇ)は、一つの処置群では重篤でかつ不可逆性の毒性を何も引き起こさないが、次のさらに高い投与量で少なくとも一匹の動物が重篤でかつ不可逆性の毒性を示して安楽死させられる、最高用量として定義される。
【実施例４２】
【０１５４】
この実施例は、ＭＴＧ−Ｂ腫瘍を持つＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに対して本発明の化合物のインビボ有効性試験を実施するための指針を提供する。
【０１５５】
本発明の化合物に対する試験をＭＴＧ−Ｂ腫瘍を持つＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに対して実施する。腫瘍は、マウスの側腹部の中への移植の後で対数的に増殖して、７〜１０日目までに８ｍｍの直径(２６８.０８ｍｍ３)に達した。処置をこの時点で開始して、処置の第一日を計算およびプロットについて０日目と名付ける。マウスを、単回注射およびＱ２Ｄ５  ３(１／３のＭＴＤで全３処置を２日毎に)の予定の両方を用いる、三つの薬物用量レベル(１／３、１／２、１５のＭＴＤ)でもって、ｉ．ｐ．注射する。８ｍｍ直径の腫瘍を持つマウスの対照群をビークル単独で処置する。薬物の処置後に、マウスを一日に二回観察する。腫瘍が１.５ｇに達するときに、腫瘍を持つマウスを安楽死させた。抗がん薬で処置したマウスについて０日目から測定した生存日数(Ｔ)および対照群について０日目から測定した生存日数(Ｃ)を記録する。腫瘍増殖の阻害値(Ｔ／Ｃ％)を式Ｔ／Ｃ％＝(抗がん薬で処置したマウスの生存日数Ｔ／対照マウスの生存日数Ｃ)×１００％を用いて計算する。
【０１５６】
腫瘍サイズは、毎日カリパスにより測定され得る。二つの寸法で固形腫瘍(長さＬおよび幅Ｗ)の毎日の測定(ｍｍ)を用いて、１ｍｍ３＝１ｍｇの相互交換値に基づいて、腫瘍重量[腫瘍重量＝(長さ×幅２)／２]を計算する。腫瘍増殖遅延(Ｔ−Ｃ値)を処置群および対照群の腫瘍が１,０００ｍｇに達するのに必要な中間時間(日で)の計算により決定する。腫瘍の二倍化時間(Ｔｄ)を測定して、腫瘍細胞死を、対数細胞死＝(Ｔ−Ｃ値)／(３.３２×Ｔｄ)の式により計算する。処置後の回帰効果を観察して、記録し得る(完全回帰：触診の限界以下の回帰；部分回帰：腫瘍質量の５０％以上の減少の回帰)。
【０１５７】
一般的には、対照マウスの生存時間は六(６)日である。タキソールで処置したマウスの過剰の生存日(対照に比較して)に対する本発明の化合物で処置したマウスの過剰の生存日(対照に比較して)の比を、計算することができる。例えば、もしマウスが、タキソールで処置したマウスの９日に比較して１８日生存したならば、ＣＤ／タキソール比は、１８−６／９−６＝１２／３＝４もしくは４００％であるであろう。
【０１５８】
以下の表ＩＩは、試験化合物について実施例４１および４２で説明されたインビボ毒性ならびにインビボ有効性試験の概要を提供する。
【表５】
2007503459.tif 000017
【実施例４３】
【０１５９】
この実施例は、トポイソメラーゼＩの阻害を測定するための指針を提供する。この手順は無傷細胞アッセイであって、Cancer Res. 1986, 46, 2021-2026で見出される発表手順の修飾である。さらに最近の発表は、J. Med. Chem. 1993, 36 2689-2700 at 2699で見出され得る。ここでは、先行手順の修飾を用いて、無傷細胞の中のトポイソメラーゼＩ仲介のＤＮＡ切断の量を定量化した。培地中で増殖するＨＬ−６０細胞のＤＮＡを[３Ｈ]チミジンの組込みにより標識する。細胞を試験されるべき化合物に暴露して、溶菌し、そしてタンパク質を沈殿する。トポイソメラーゼＩとの開裂可能な複合体形成での放射性ＤＮＡがタンパク質と共に共沈殿する。開裂可能な複合体形成の量を、液体シンチレーション計数器でペレットを計数することにより定量化する。
【実施例４４】
【０１６０】
Ａ．Ｎ−デアセチルチオコルヒチンの二量体(０００９２７)
この実施例は、如何に二酸を用いてＮ−デアセチルチオコルヒチンの二量体を作成するかを教示する。Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(１５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、４−カルボキシフェノキシ酢酸(４.０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２０ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(２ｍｌ)およびジクロロメタン(２ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、Ｎ−デアセチルチオコルヒチンの二量体、即ち、４−カルボキシフェノキシ酢酸のジアミドを得た。
【０１６１】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【実施例４５】
【０１６２】
Ａ．Ｎ−デアセチルチオコルヒチンの二量体(０００８２８)
この実施例は、如何に二酸を用いてＮ−デアセチルチオコルヒチンのもう一つの二量体を作成するかを教示する。Ｎ−デアセチルチオコルヒチン(２０ｍｇ、０.０５３６ｍｍｏｌ)、３,４−ジ−(４−カルボキシメトキシフェニル)−３,４−ヘキセン(１０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(２５ｍｇ)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)の反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加えた。有機層をＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄して、次いで、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、１５ｍｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンの二量体、即ち３,４−ジ−(４−カルボキシメトキシフェニル)−３,４−ヘキセンのジアミドを得た。
【０１６３】
化学構造分析を1HNMR (CDC13, 600MHz)により実施した。
Ｂ．同様に、この実施例のＡ部分の手順に従うがＮ−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のＮ−デアセチルチオコルヒチンもしくはＮ−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる：
Ｎ−デアセチルコルヒチン；
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−メチレンジオキシチオコルヒチン(Ｒ２およびＲ３は一緒にメチレンジオキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−２,３−ジヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はヒドロキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ヒドロキシチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルコルヒチン(Ｒ２＝Ｂ＝メトキシ、Ｒ３はグルコシルである)；
Ｎ−デアセチル−３−グルコシルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はグルコシルであり、Ｂはメチルチオである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメトキシである)；
Ｎ−デアセチル−３−ガラクトシジルチオコルヒチン(Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はガラクトシジルであり、Ｂはメチルチオである)；等。
【国際調査報告】
2007503459.tif 000021