(57)【要約】  特にバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節によって改善されるとう痛及び他の症状の治療において、治療化合物として有用である式（Ｉ）の化合物。2007511496.tif 000058
2007511496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体。
【化１】
2007511496.tif 000053
（式中、
Ａは、ベンゼン環、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ５Ｒ６、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；及びフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、及び１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環（該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよい。）から独立に選択される１、２若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含む６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環
若しくは直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、Ｏ及びＮから独立に選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する飽和６員環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直前に定義された非置換５員環芳香族複素環、直前に定義された６員環芳香族複素環、直前に定義された飽和６員環又はＮＲ５Ｒ６で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ５及びＲ６は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和４員環から７員環を形成することができ、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、上で定義されたＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよい、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。）
【請求項２】
式（Ｉ）１で示される請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体。
【化２】
2007511496.tif 000054
（式中、
ＢはＮ又はＣＨであり、
ｔは１、２又は３であり、
Ａは、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ及びｑは請求項１に定義されたとおりである。）であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環若しくは直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５員環から６員環を形成する。）で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。）
【請求項３】
式（ＩＡ）で示される請求項１若しくは２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体。
【化３】
2007511496.tif 000055
（式中、
Ａは、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ及びｑは式Ｉに対して定義されたとおりである。）であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環若しくは直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５員環から６員環を形成する。）で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。）
【請求項４】
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［１−ベンゾチエン−３−イルメチル）チオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−オキソ−２−フェニルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメトキシフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［４−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−クロロベンジルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［ピリジン−２−イルメチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛３−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルチオ｝−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）アセトアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−［３−フルオロベンジルチオ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−フルオロベンジルチオ］−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（メチルチオ）−３−ピリジン−３−イルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−４−クロロフェニル−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−プロピルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロプロピルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２，２，２−トリフルオロエチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−メチルチオ−９−フェニル−１，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
９−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−メチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛２−（４−３−（クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−３−フェニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−フェニルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（３−クロロフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−［３−フルオロベンジルチオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
２−｛６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−クロロ−４−フルオロベンジルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメトキシフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２，４−ジクロロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−メチル−１−［４−トリフルオロメチルフェニル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−メチル−１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
エチル｛１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝アセタート；
４−［４−オキソ−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−メチル−１−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３−フルオロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［３−クロロ−４−フルオロベンジルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛３−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［３−クロロベンジルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［２，４−ジクロロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−（４−クロルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−［２−［３−フルオロベンジルチオ］−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−エチル−１−（４−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−［４−ジメチルアミノフェニル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１−（４−フルオロフェニル−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−ペンチルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−メチルブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルアミノ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルアミノ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−フルオロベンジルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−（２−ヒドロキシエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロブチルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロペンチルエチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロペンチルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛９−エチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロプロピルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−フルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［９−エチル−６−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−｛１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−メチルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル］メチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルアミノ−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチル｝チオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルアミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−［２−ジメチルアミノエチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［［５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］（メチル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；及び
２−クロロ−５−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル
から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体。
【請求項５】
薬剤として許容される担体又は賦形剤とともに、請求項１から４のいずれか一項に記載の１個以上の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体を含む薬剤組成物。
【請求項６】
ヒト又は動物の体の治療に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体。
【請求項７】
ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための医薬品の製造に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項８】
とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防用医薬品の製造に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項９】
（Ａ）ＸがＳである式Ｉの化合物の場合に、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させること
【化４】
2007511496.tif 000056
（式中、Ａ、Ｙ及びＺは請求項１に定義されたとおりであり、Ｌ１は脱離基である。）、
（Ｂ）ＸがＮＲ１である式Ｉの化合物の場合に、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させること
【化５】
2007511496.tif 000057
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｙ及びＺは請求項１に定義されたとおりであり、Ｌ２は脱離基である。）、又は
（Ｃ）ＸがＯである式Ｉの化合物の場合に、式ＸＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させること
ＨＯＹ
（ＸＶＩ）
（式中、Ｙは請求項１に定義されたとおりである。）
を含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節によって改善されるとう痛及び他の症状の治療において、治療化合物として有用である２，３−置換縮合二環式ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類並びにその類似体及び誘導体、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシの薬理学的活性成分はフェノールアミドカプサイシンであることがここしばらく認められている。粘膜へのカプサイシンの適用又は皮内注射されたときには、ヒトにおいて焼けるような強いとう痛を生じる。鎮痛薬としてのカプサイシンの局所投与の有益効果も十分に確立されている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する根本的分子薬理学の理解はより最近の成果である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と称されるカプサイシンの受容体は、１９９７年にＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａ及び同僚によってクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を神経支配する感覚神経上に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１が活性化されると知覚線維に活動電位が誘発され、最終的にとう痛感覚を生じる。重要なことには、ＶＲ１受容体はカプサイシンによって活性化されるだけでなく、酸性ｐＨ及び侵害熱刺激によっても活性化される。ＶＲ１受容体は、いくつかの炎症伝達物質によっても感作され、したがって有痛性刺激の多様統合器（ｐｏｌｙｍｏｄａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）であると考えられる。
【０００４】
原型のＶＲ１拮抗物質はカプサゼピンである（Ｗａｌｐｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ３７：１９４２，  １９９４）−ＶＲ１  ＩＣ５０  ４２０ｎＭ。マイクロモル以下の拮抗物質の新規シリーズも最近報告されたが（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ９：１７１３，  ２００１）、これらの報告はインビボでの効力の証拠を示していない。親和性がはるかに高い拮抗物質は、「超強力」作用物質レシニフェラトキシンから誘導された。ヨード−レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５９：９，  ２００１）は、ＶＲ１のナノモル拮抗物質であるが、経口薬剤に適切な諸特性を持たない。この最後のことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ＵＳＡ，  ９９：  ２３７４，  ２００２）によって記載されたマイクロモルペプトイド拮抗物質にもあてはまる。
【０００５】
欧州特許公開第０８０７６３３号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）は、神経変性及びＣＮＳ外傷に関係する症状を治療する、構造的に関係したＡＭＰＡ受容体拮抗物質を開示する。
【０００６】
国際公開第９７３３８９０号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、構造的に関係した化合物を殺虫剤として開示する。
【０００７】
本発明の化合物は、良好な代謝安定性などの有利な諸特性を有する。
【０００８】
本発明者らは、別の新規ＶＲ１調節物質シリーズを本明細書に記載する。これらにはＶＲ１拮抗物質が主に含まれるが、ＶＲ１部分拮抗物質及びＶＲ１部分作用物質も包含される。かかる化合物は、とう痛の動物モデルにおいて効果的であることが判明した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体を提供する。
【００１０】
【化６】
2007511496.tif 000003
式中、
Ａは、ベンゼン環であり、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環であり、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ５Ｒ６、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；及びフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、及び１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環（該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよい。）から独立に選択される１、２若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合された直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、Ｏ及びＮから独立に選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員環飽和環（該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直前に定義された非置換５員環芳香族複素環、直前に定義された６員環芳香族複素環、直前に定義された６員環飽和環又はＮＲ５Ｒ６で場合によっては置換されていてもよい。）であり、
各Ｒ５及びＲ６は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和４員環から７員環を形成することができ、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、上で定義されたＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよい、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。
【００１１】
式Ｉの化合物の一実施態様においては、Ｒ２及びＲ３はヒドロキシでなく、ｎは０でない。
【００１２】
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体の別の実施態様においては、
Ａは、ベンゼン環であり、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環であり、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ５Ｒ６、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−６アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合された直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直前に定義された非置換５員環芳香族複素環、直前に定義された６員環芳香族複素環又はＮＲ５Ｒ６で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ５及びＲ６は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和４員環から７員環を形成することができ、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、上で定義されたＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよい、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。
【００１３】
Ａは、ベンゼン環とすることができ、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環とすることができ、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環とすることができる。
【００１４】
Ａは、好ましくは、非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ若しくはフェニルで置換されている。さらに好ましい置換基は、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルである。
【００１５】
Ａは、好ましくは、非置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ若しくはハロＣ１−４アルコキシで置換されている。より好ましくは、Ａは非置換であり、又はハロゲン若しくはＣ１−４アルキルで置換されている。Ａは、好ましくは、非置換であり、又はメチルで置換されている。好都合には、Ａは非置換であり、又はメチル、エチルシクロプロピル若しくはフェニルで置換されている。一実施態様においてはＡはチオフェンでない。
【００１６】
より詳細には、Ａは非置換であり、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル若しくはジメチルアミノエチルで置換されている。
【００１７】
Ａは、好ましくは、縮合ピリジン、チオフェン、チアゾール又はイミダゾールである。
【００１８】
Ａがヒドロキシ基で置換されているときには互変異性が起こり得る。例えば、Ａが縮合イミダゾールであるときには、互変異性が起こりイミダゾロンを形成することがある。
【００１９】
ＸはＯとすることができる。ＸはＳとすることができる。ＸはＮＨとすることができる。
【００２０】
Ｒ１は、好ましくは、水素又はＣ１−２アルキルである。Ｒ１は水素とすることができる。
【００２１】
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、メチル又はヒドロキシである。
【００２２】
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、水素、ハロゲン又はメチルである。Ｒ２及びＲ３は最も好ましくは水素である。適切には、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシ及びメチルから独立に選択される。
【００２３】
Ｒ４は、好ましくは、水素又はＣ１−２アルキルである。Ｒ４は水素とすることができる。
【００２４】
Ｒ１とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジノン環などのピペラジン環を形成することができる。
【００２５】
ｎは、好ましくは１、２、３又は４である。
【００２６】
ｎは、好ましくは１、２又は３である。
【００２７】
ｎは、好ましくは１又は２である。
【００２８】
一実施態様においてはｐは０である。別の実施態様においてはｐは１である。
【００２９】
一実施態様においてはｑは０である。別の実施態様においてはｑは１である。
【００３０】
（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑの特定の実施態様としては、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨなどが挙げられる。一実施態様においては、（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。さらに別の実施態様においては、（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）又は直接結合である。
【００３１】
Ｗは、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。さらに好ましいＷ基はＣ１−６アルコキシである。
【００３２】
一実施態様においてはＷは水素でもＣ１−６アルキルでもない。
【００３３】
Ｗは、上で定義された芳香環であることが好ましい。
【００３４】
Ｗは、好ましくは、非置換であり、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５員環から６員環を形成する。）で置換されている。より好ましくは、Ｗは、非置換であり、又はハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはフェニルで置換されている。さらに好ましい置換基としては、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。置換されている場合には、Ｗは好ましくは一置換されている。Ｗは二置換されていてもよい。特定の置換基としては、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジン、メチル、フェニルなどが挙げられる。さらに特定の置換基はヒドロキシ及びメトキシである。
【００３５】
特定の芳香族Ｗ環としては、ベンゼン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ピリジン、１，２，４−オキサジアゾール、イソオキサゾルなどが挙げられる。さらなる芳香族Ｗ環はチアゾールである。
【００３６】
Ｗの特定の実施態様としては、メチル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、フェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、ピリダ−２−イル、４−フルオロフェニル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルなどが挙げられる。Ｗのさらなる実施態様としては、水素、シクロプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルなどが挙げられる。
【００３７】
Ｗのさらに別の実施態様としては、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル，３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、エトキシ、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル，５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル，５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、シクロブチル、シクロペンチル、２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル、フルオロメチル、４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イル、エチル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、イソプロピルなどが挙げられる。
【００３８】
Ｚは、好ましくは、場合によっては置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【００３９】
Ｚは、好ましくは、非置換であり、又はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている。特定の置換基としては、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、フッ素、エトキシ、トリフルオロメトキシ、臭素、ジメチルアミノ、メトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００４０】
Ｚの特定の実施態様としては、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、フェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−エトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル、４−クロロ−３−シアノフェニルなどが挙げられる。
【００４１】
Ｚは、好ましくは、非置換であり、又はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１個の置換基で置換されている。Ｚは好ましくは一置換である。Ｚは好ましくはフェニル環である。好ましい置換基は塩素及びトリフルオロメチルである。Ｚの特定の実施態様は４−クロロフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。一実施態様においてはＺはトリフルオロメチルで置換されていない。
【００４２】
別の実施態様においてはＺはシアノ又はメチルで置換されている。したがって、前記Ｚはシアノフェニル又はメチルフェニルとすることができる。特にＺは４−メチルフェニル又は４−シアノフェニルである。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）１の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体も提供する。
【００４４】
【化７】
2007511496.tif 000004
式中、
ＢはＮ又はＣＨであり、
ｔは１、２又は３であり、
Ａは、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環であり、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ及びｑは式Ｉに対して定義されたとおりである。）であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合された直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５から６員環を形成する。）で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。
【００４５】
Ｒ７は、好ましくは、水素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、フッ素、エトキシ、トリフルオロメトキシ、臭素、ジメチルアミノ、メトキシ及びイソプロポキシである。
【００４６】
一実施態様においてはＢはＣＨである。別の実施態様においてはＢはＮである。
【００４７】
本発明は、式ＩＡの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体も提供する。
【００４８】
【化８】
2007511496.tif 000005
式中、Ａは、１個を越えるＯ若しくはＳ原子が存在しないことを前提にＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員環芳香族複素環であり、又は１、２若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員環芳香族複素環であり、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１（Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｙは（ＣＲ２Ｒ３）ｎ（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ及びｑは式Ｉに対して定義されたとおりである。）であり、
Ｗは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合された直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５から６員環を形成する。）で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ１及びＲ４がアルキル基であるときには、それらはそれらが結合している窒素原子と一緒にピペラジン環を形成することができる。
【００４９】
一実施態様においては、Ａはハロゲン又はＣ１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよい。
【００５０】
Ａは、好ましくは、縮合ピリジン、チオフェン、チアゾール又はイミダゾールであり、これらは非置換であり、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル若しくはジメチルアミノエチルで置換されている。
【００５１】
Ａは、好ましくは、縮合ピリジン、チオフェン、チアゾール又はイミダゾールであり、これらは非置換であり、又はハロゲン、メチル、エチル、シクロプロピル若しくはフェニルで置換されている。
【００５２】
Ａは、好ましくは、縮合ピリジン、チオフェン、チアゾール又はイミダゾールであり、これらは非置換であり、又はハロゲン若しくはメチルで置換されている。
【００５３】
Ｒ１は、好ましくは水素又はＣ１−２アルキルであり、最も好ましくは水素である。
【００５４】
Ｙは、好ましくはＣＨ２Ｗ、ＣＨ２ＣＯＷ、ＣＨ２ＣＨ２Ｗ若しくはＣＨ２ＣＯＮＨＷであり、又はＸ−Ｙは、
【００５５】
【化９】
2007511496.tif 000006
である。
【００５６】
Ｙは好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗである。
【００５７】
Ｙのさらに好ましい実施態様としては、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｗ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２Ｗ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｗ、Ｗなどが挙げられる。
【００５８】
好ましくはＸ−Ｙは、
【００５９】
【化１０】
2007511496.tif 000007
である。
【００６０】
一実施態様においては、Ｗは、Ｃ１−６アルキル；又はフェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員環芳香族複素環（最高１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１、２若しくは３個のＮ原子を含有する６員環芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環、又は直前に定義された６員環芳香族複素環若しくは直前に定義された５員環芳香族複素環に縮合された直前に定義された６員環芳香族複素環を含有する９若しくは１０員環縮合二環式芳香族複素環であり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は独立にＣ１−４アルキルであり、又はＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和５から６員環を形成する。）で場合によっては置換されていてもよい。
【００６１】
Ｗは、好ましくは、非置換であり、又はハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはフェニルで置換されている。さらに好ましい置換基としては、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。より好ましくは、Ｗは非置換であり、又はフッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジン、メチル若しくはフェニルで一置換されている。
【００６２】
好ましくは、Ｗは非置換であり、又はフッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジン、メチル及びフェニルから独立に選択される群で一置換若しくは二置換されている。さらに好ましい置換基はヒドロキシ及びメトキシである。
【００６３】
Ｗは、好ましくは、ベンゼン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ピリジン、１，２，４−オキサジアゾール又はイソオキサゾル環である。さらに好ましい環はチアゾールである。好ましくは、Ｗは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロヘキシルである。さらに好ましいＷ基としては、フルオロメチル、エトキシ、シクロブチル、シクロペンチル、エチル、イソプロピルなどが挙げられる。
【００６４】
Ｒ７は好ましくは塩素又はトリフルオロメチルである。一実施態様においてはＲ７はトリフルオロメチルでない。別の実施態様においてはＲ７はシアノ又はメチルである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様としては、
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［１−ベンゾチエン−３−イルメチル）チオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−オキソ−２−フェニルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメトキシフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［４−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−クロロベンジルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［ピリジン−２−イルメチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛３−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルチオ｝−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）アセトアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−［３−フルオロベンジルチオ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−フルオロベンジルチオ］−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（メチルチオ）−３−ピリジン−３−イルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−４−クロロフェニル−２−｛２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
又は薬剤として許容されるその塩などが挙げられる。
【００６６】
本発明のさらなる実施態様としては、
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−プロピルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロプロピルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２，２，２−トリフルオロエチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−メチルチオ−９−フェニル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
９−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；及び
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
又は薬剤として許容されるその塩若しくは互変異性体などが挙げられる。
【００６７】
本発明のさらなる実施態様としては、
３−（４−クロロフェニル）−２−メチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛２−（４−３−（クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−３−フェニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−フェニルエチルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（３−クロロフェニル）エチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−［３−フルオロベンジルチオ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−｛２−（４−クロロフェニル）エチルチオ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
２−｛６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［３−クロロ−４−フルオロベンジルチオ］−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメトキシフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２，４−ジクロロベンジルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−メチル−１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−メチル−１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
エチル｛１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝アセタート；
４−［４−オキソ−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−メチル−１−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３−フルオロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［３−クロロ−４−フルオロベンジルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛３−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［３−クロロベンジルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−［２，４−ジクロロベンジルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−３−（４−クロルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−［２−［３−フルオロベンジルチオ］−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−エチル−１−（４−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ］−１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−｛３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルチオ｝−１−［４−ジメチルアミノフェニル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，４−ジクロロベンジルチオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１−（４−フルオロフェニル−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−ペンチルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−メチルブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロヘキシルエチルアミノ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチルアミノ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−フルオロベンジルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメチルチオ｝−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−（２−ヒドロキシエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ｝−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロブチルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−シクロペンチルエチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［シクロペンチルメチルチオ］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルアミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−｛９−メチル−６−オキソ−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛９−エチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロプロピルチオ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−フルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［９−エチル−６−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［４，４，４−トリフルオロブチルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−｛１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−｛１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルチオ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチルチオ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−メチルチオ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル］メチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルアミノ−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛２−メチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−９−エチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−｛４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチル｝チオ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルアミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イルメチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−［２−ジメチルアミノエチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［［５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］（メチル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；及び
２−クロロ−５−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル
又は薬剤として許容されるその塩などが挙げられる。
【００６８】
本明細書では、基又は基の一部として「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖状又は分枝状であることを意味する。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００６９】
本明細書では、「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１個以上（特に、１から３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基であり、特に、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、最も特別にはＣＦ３及びＯＣＦ３である。
【００７０】
本明細書に記載されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルとすることができる。かかる基としては、例えば、シクロプロピルメチル及びシクロへキシルメチルも含まれる。
【００７１】
本明細書では、基又は基の一部として「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、その基が直鎖状又は分枝状であることを意味する。適切なアルケニル基の例としてはビニル及びアリルが挙げられる。適切なアルキニル基はアセチル又はプロパルギルである。
【００７２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素、特に塩素である。
【００７３】
飽和６員環の例は、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンである。
【００７４】
６員環芳香族複素環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【００７５】
５員環芳香族複素環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾル、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【００７６】
９又は１０員環縮合二環式芳香族複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン及びシンノリンが挙げられる。
【００７７】
本発明のさらに別の側面においては、式Ｉの化合物は、薬剤として許容される塩、特に酸付加塩の形で調製することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物の塩は、医薬品に使用される場合には、薬剤として許容される無毒の塩である。しかし、他の塩も、本発明による化合物又はその薬剤として許容される無毒の塩の調製に有用であり得る。薬剤として許容される本発明の化合物の適切な塩としては、本発明による化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合することによって例えば形成することができる酸付加塩などが挙げられる。さらなる塩は、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。薬剤として許容される本発明の化合物の好ましい塩はベシル酸塩である。アミン基の塩は、アミノ態窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル部分などの適切な有機基を有する第４級アンモニウム塩も含むことができる。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、薬剤として許容される適切なその塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩などが挙げられる。
【００７９】
塩は、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は減圧除去若しくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で式Ｉの化合物の遊離塩基体を適切な酸の１当量以上と反応させることによって、既存の塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することによってなど従来の手段によって形成することができる。
【００８０】
本発明は、上記式Ｉの化合物のＮ−酸化物もその範囲内に含む。一般に、かかるＮ−酸化物は、任意の利用可能な窒素原子上で形成することができる。Ｎ−酸化物は、式Ｉの化合物をオキソンとウェットアルミナの存在下で反応させるなど従来の手段によって形成することができる。
【００８１】
本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能的誘導体であり、必要とされる式Ｉの化合物にインビボで容易に変換することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５に記載されている。
【００８２】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体とすることができ、活性な薬物を放出するために体内で変換される必要があり、親薬物分子よりも送達特性が改善されている。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的加水分解又は酵素加水分解、感受性が高い官能基の還元又は酸化などのある代謝過程の結果とすることができる。
【００８３】
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和化合物及びその塩、例えば、水和物をその範囲に含む。
【００８４】
本発明による化合物は１個以上の不斉中心を有することができ、したがって鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在することができる。すべてのかかる異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解される。また、式Ｉの化合物は互変異性型で存在することもでき、本発明は、混合物と別個の個々の互変異性体との両方をその範囲に含む。
【００８５】
本化合物は異なる異性体の形で存在することができ、そのすべてが本発明に包含される。
【００８６】
本発明は、さらに、薬剤として許容される担体又は賦形剤と一緒に１個以上の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物も提供する。
【００８７】
本発明による組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液剤若しくは懸濁液剤、定量エアゾール剤若しくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置、坐剤、クリーム剤又はゲル剤；経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸若しくは局所投与用、又は吸入若しくは吹送投与用などの単位剤形であることが好ましい。錠剤、丸剤、カプセル剤、オブラート剤などの経口組成物が特に好ましい。錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬剤担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ゴムなどの従来の錠剤化成分及び他の薬剤希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称するときには、それは、活性成分が該組成物全体に等しく分散され、該組成物が錠剤、丸剤、カプセル剤などの有効な単位剤形に容易に均等に再分できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する上記タイプの単位剤形に再分される。好都合な単位剤形は、活性成分の１から５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆又は配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内部投与成分と外部投与成分を含むことができ、後者は前者の覆いの形になる。これら２つの成分は、胃の中で分解しないように働き内部成分が損なわれずに十二指腸に入るようにする、又は内部成分の放出が遅延されるようにする腸溶層によって分離することができる。さまざまな材料は、かかる腸溶層又はコーティングに使用することができる。かかる材料としては、いくつかの高分子酸、高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物などが挙げられる。
【００８８】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に混合することができる液体剤形としては、水溶液剤、適切に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油などの食用油を含む香味付けされた乳濁液剤、エリキシル剤、類似の薬剤ビヒクルなどが挙げられる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤としては、トラガカント、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの合成及び天然ゴムなどが挙げられる。
【００８９】
以下に示すものなどの有痛性症状の治療においては、適切な投与量レベルは約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、より好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。本化合物は、１から４回／日の投薬計画で投与することができる。
【００９０】
任意の治療に使用するのに必要な式Ｉの化合物の量は、選択された特定の化合物又は組成物によってだけでなく、投与経路、治療される症状の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変わり、最終的に主治医の判断によることを理解されたい。
【００９１】
本発明は、さらに、ヒト又は動物の体の治療に使用される上で定義された式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩も提供する。前記治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）によって治療に対する感受性が高くなる症状に対するものであることが好ましい。
【００９２】
本発明の化合物は、慢性及び急性痛症状を含めて、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患及び症状の予防又は治療に役立つ。かかる症状としては、リウマチ様関節炎；骨関節炎；術後のとう痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜とう痛症候群；片頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎痛及び上顎洞痛を含めた頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷及び特にそれに付随する一次性痛覚過敏；心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科のとう痛、例えば、月経とう痛、ぼうこう炎に付随するとう痛及び陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症などの深部痛及び内臓痛；末梢神経障害に付随するとう痛、例えば、神経絞やく及び腕神経叢裂離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、くも膜炎などの神経損傷及び根損傷に付随するとう痛；そうよう、血液透析によるかゆみ及び接触性皮膚炎を含めたかゆみ症状；カプサイシン及び催涙ガス、トウガラシ又はコショウスプレーなどの関係する刺激薬への粘膜の暴露（例えば、摂取、吸入又は目の接触による。）によるとう痛（並びに気管支収縮及び炎症）；糖尿病性神経障害、化学療法による神経障害、帯状ほう疹後神経痛などの神経因性とう痛症状；「無痛性」神経障害；複合性局所とう痛症候群；癌とう痛と呼ばれることが多い癌腫に付随するとう痛；脊髄又は脳幹損傷によるとう痛、腰痛、坐骨神経症、強直性脊椎炎などの中枢神経系痛；痛風；傷跡のとう痛；過敏性大腸症候群；炎症性腸疾患；ぼうこう排尿筋反射亢進及びぼうこう過敏症を含めた尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、季節性鼻炎、通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎を含めた鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含めた呼吸器疾患；自己免疫疾患；免疫不全障害などが挙げられる。本発明の化合物は、うつ病の治療にも使用することができる。本発明の化合物は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに付随するとう痛の治療にも使用することができる。
【００９３】
したがって、別の側面によれば、本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
本発明は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法も提供する。
【００９５】
さらなる又は別の側面によれば、本発明は、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防のための医薬品の製造に使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
本発明は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防方法も提供する。
【００９７】
本発明の別の側面によれば、本発明による化合物と特異的な症状の治療に適切である１個以上の他の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせを用いて、上述の症状のいずれかを治療することが望ましいことがある。式Ｉの化合物と他の薬理学的に活性な薬剤は、同時に、順次又は組み合わせて患者に投与することができる。したがって、例えば、とう痛及び／又は炎症の治療又は予防の場合には、本発明の化合物は、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含めた他のＮＳＡＩＤ、並びにオピオイド鎮痛薬、特にモルフィン、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、ブラジキニン拮抗物質、抗片頭痛薬、オキシカルバゼピン、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬、（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗物質などの）抗うつ薬、脊髄ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療（２−アドレナリン受容体作用物質、ロイコトリエンＤ４拮抗物質（例えば、モンテルカスト）などの他の鎮痛薬と併用することができる。
【００９８】
具体的抗炎症剤としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）などが挙げられる。本発明の化合物と併用される適切なオピオイド鎮痛薬としては、モルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン又は薬剤として許容されるそれらの塩などが挙げられる。本発明の化合物と併用される適切な抗片頭痛薬としては、ＣＧＲＰ拮抗物質、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用物質、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタンなどが挙げられる。
【００９９】
したがって、本発明のさらに別の側面においては、薬剤として許容される少なくとも１個の担体又は賦形剤と一緒に本発明の化合物及び鎮痛薬を含む薬剤組成物が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる又は別の側面においては、とう痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は症状の治療又は予防における同時、別個又は逐次使用用の複合調製物として本発明の化合物及び鎮痛薬を含む生成物が提供される。
【０１０１】
ＸがＳである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１０２】
【化１１】
2007511496.tif 000008
式中、Ａ、Ｙ及びＺは上記のとおりであり、Ｌ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基である。反応は、一般に、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で室温から７５℃で２から２４時間実施される。
【０１０３】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１０４】
【化１２】
2007511496.tif 000009
式中、Ａ及びＺは上記のとおりであり、Ｒ１０はメチルなどのＣ１−６アルキル基である。反応は、一般に、アセトニトリル、エタノール、ピリジンなどの溶媒中で４５℃から還流温度で２から２４時間実施される。４−ジメチルアミノピリジンなどの化合物の触媒作用量が一般に添加される。必要に応じて、反応を終結させる閉環は、メタノール、水、テトラヒドロフランなどの溶媒中で室温から還流温度で３０分間から３時間、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を添加することによって実施される。必要に応じて、生成物は、ＨＣｌなどの酸を用いて酸性化されて塩を生成する。
【０１０５】
式ＩＶの化合物は、一般に硫酸などの酸の存在下で式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアルコールと約８０℃で３から７日間反応させることによって調製することができる。
【０１０６】
【化１３】
2007511496.tif 000010
式中、Ａ及びＲ１０は上記のとおりである。
【０１０７】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を次亜臭素酸ナトリウム（これは、臭素を１０％ＮａＯＨ（ａｑ）と約０℃で反応させることによって調製することができる。）などの酸化剤と反応させることによって調製することができる。
【０１０８】
【化１４】
2007511496.tif 000011
式中、Ａは上記のとおりである。反応は、一般に、約８０℃で約４５分間実施される。
【０１０９】
或いは、式ＩＶの化合物は、水素の存在下で一般にエタノール／水混合物などの溶媒中で式ＩＸの化合物をラネーニッケルなどの水素化剤と約４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ）で約１週間反応させることによって調製することができる。
【０１１０】
【化１５】
2007511496.tif 000012
式中、Ａは上記のとおりである。
【０１１１】
或いは、式ＩＶの化合物は、式Ｘの化合物を最初に一般に硫酸などの酸の存在下で硝酸アンモニウムなどの硝化剤と約１００℃で約２日間、次に式ＶＩの化合物との反応の場合に記載された条件下で式ＶＩＩの化合物と、第３に１０％Ｐｄ／Ｃ上の水素などの水素化条件下でエタノールと水の溶媒混合物中で約４時間反応させることによって調製することができる。
【０１１２】
【化１６】
2007511496.tif 000013
式中、Ａは上記のとおりである。
【０１１３】
ＸがＮＲ１（Ｒ１は上記のとおりである。）である式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１１４】
【化１７】
2007511496.tif 000014
式中、Ａ、Ｒ１、Ｙ及びＺは上記のとおりであり、Ｌ２は塩素などの脱離基である。反応は、一般に、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でおよそ還流温度で４又は５時間実施される。
【０１１５】
式ＸＩの化合物は、式ＩＩの化合物をＰＣｌ５のＰＯＣｌ３溶液、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤と約１１０℃で３６時間又はピリジンの存在下で約１００℃若しくは還流温度で６から２４時間反応させることによって調製することができる。式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から出発して同じ条件下で調製することもできる。
【０１１６】
【化１８】
2007511496.tif 000015
式中、Ａ及びＺは上記のとおりである。
【０１１７】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物と同じ方法で、ただし、式ＸＩＶの化合物を使用して、一般に酢酸エチルなどの溶媒中でおよそ還流温度で約８時間、続いて式ＩＩの化合物の調製の場合に記載されたとおりに閉環して調製することができる。
【０１１８】
Ｚ−ＮＣＯ
（ＸＩＶ）
式中、Ｚは上記のとおりである。
【０１１９】
式ＸＩＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で式ＸＶの化合物をナトリウムトリフルオロアセトキシボロハイドライドと反応させることによって調製することができる。
【０１２０】
Ｙ１ＣＮ
（ＸＶ）
式中、Ｙ１は（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１（ＣＯ）ｐ（ＮＲ４）ｑＷであり、ｎは１、２、３又は４である。
【０１２１】
ＸがＯである式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２２】
ＨＯＹ
（ＸＶＩ）
式中、Ｙは上記のとおりである。反応は、一般に、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で約０℃から室温で約１８時間実施される。
【０１２３】
或いは、式ＩＩの化合物は、一般に水などの溶媒中で式ＸＶＩＩの化合物を水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基と約８０℃で反応させることによって調製することができる。
【０１２４】
【化１９】
2007511496.tif 000016
式中、Ａ及びＺは上記のとおりであり、Ｒ１１はエチル、メチルなどのＣ１−６アルキル基である。
【０１２５】
式ＸＶＩＩの化合物は、一般にメチルシアン化物などの溶媒中で式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの化合物と約４０から８０℃で反応させることによって調製することができる。
【０１２６】
【化２０】
2007511496.tif 000017
式中、Ａ、Ｒ１１及びＺは上記のとおりである。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒を使用することができる。
【０１２７】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、一般にジクロロメタンなどの溶媒中で式ＸＸの化合物を１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＴＤＰ）などのチオカルボニル転移試薬と室温で反応させることによって調製することができる。
【０１２８】
【化２１】
2007511496.tif 000018
式中、Ａ及びＲ１１は上記のとおりである。
【０１２９】
式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１３０】
【化２２】
2007511496.tif 000019
式中、Ｙ１及びＬ１は上記のとおりである。反応は、一般に、室温で実施され、続いて約１００℃に約２時間加熱される。
【０１３１】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物をボランジメチルスルフィドなどの還元剤と反応させることによって調製することができる。
【０１３２】
【化２３】
2007511496.tif 000020
式中、Ｙは上記のとおりである。反応は、一般に、テトラヒドロフランなどの溶媒中で室温で実施され、続いて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基が添加される。
【０１３３】
或いは、式ＸＸＩの化合物は、一般に、ジクロロメタン、メタノールなどの溶媒中で約−７８℃で式ＸＸＩＶの化合物を酸素及びオゾンで満たすことによって調製することができる。
【０１３４】
【化２４】
2007511496.tif 000021
式中、Ｙ１は上記のとおりである。続いて、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加することができる。
【０１３５】
或いは、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物をＬ３２（Ｌ３はヨウ素、臭素などのハロゲン基である。）と反応させることによって調製することができる。反応は、一般に、トリフェニルホスフィンの存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で約０℃で実施される。
【０１３６】
或いは、式ＸＸＩの化合物は、一般にテトラヒドロフランなどの溶媒中で式ＸＸＶの化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤と約−７８℃で反応させることによって調製することができる。
【０１３７】
【化２５】
2007511496.tif 000022
式中、Ｒ１０及びＹ１は上記のとおりである。続いて、還元剤のさらなる量を反応混合物に添加し、続いてメタノールなどのアルコールを添加することができる。
【０１３８】
Ｒ１が水素である式ＸＩＩの化合物は、一般にテトラヒドロフラン、エタノールなどの溶媒中で式ＸＸＶＩの化合物をヒドラジン水和物と室温で反応させることによって調製することができる。
【０１３９】
【化２６】
2007511496.tif 000023
式中、Ｙは上記のとおりである。
【０１４０】
中間体及び出発材料の合成が記載されていない場合には、これらの化合物は、市販されているか、又は市販化合物から標準方法によって若しくは本明細書本文及び実施例を拡張することによって調製することができる。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、公知の方法又は本文及び実施例に記載された方法によって式Ｉの他の化合物に転化することができる。
【０１４２】
したがって、ＡがヒドロキシＣ１−６アルキルで置換された式Ｉの化合物は、一般にジクロロメタンなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンとＬ３２（Ｌ３はヨウ素などのハロゲン基である。）の混合物と室温で反応させることによってＡがアミノ部分で置換された化合物に転化することができる。続いて、ジメチルアミンなどのアミンを室温で添加して所望の化合物を生成することができる。
【０１４３】
同様に、ＸがＮＲ１でありＲ１が水素である式Ｉの化合物は、一般にジメチルホルミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）などの溶媒中で水素化ナトリウムなどのアルキル化剤と反応させ、続いてＣ１−６アルキル−Ｌ１（Ｌ１は上記のとおりである。）を添加することによって、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式Ｉの化合物に転化することができる。
【０１４４】
式Ｉの化合物上の臭素などのハロゲン置換基は、シアン化亜鉛と反応させることによってシアノ基に転化することができる。反応は、亜鉛末及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下で実施することができる。
【０１４５】
一続きの上記合成のいずれかの間に、当該分子のいずれかの上の感応性基若しくは反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１に記載されたものなど従来の保護基を用いて実施することができる。これらの保護基は、好都合な後続段階において当分野で公知の方法を用いて除去することができる。
【実施例】
【０１４６】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものである。
【０１４７】
説明１  ３−アミノイソニコチン酸
臭素（３．５ｍｌ、６９．０ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）の溶液に０℃で添加して淡黄色溶液を得た。この溶液に３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４５分間加熱した。反応物を水浴で冷却し、酢酸（１２．５ｍｌ）を添加して酸性化すると沈殿を生じた。固体を回収し、水（５０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗い流し、乾燥してベージュの固体の標記化合物（６．２８ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）、３．１９（２Ｈ，ｂｒｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４８】
説明２  メチル−３−アミノイソニコチナート
説明１（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）を８０℃で３日間加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を水（７５ｍｌ）で希釈し、８０℃に加熱した。泡立ちが止むまで固体炭酸ナトリウムを添加した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮してベージュの固体の標記化合物（２．３６ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、６．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １５３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４９】
説明３  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
説明２（１．８６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−クロロフェニル（２．２８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用量と一緒にアセトニトリル（３０ｍｌ）中で７０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、固体生成物をろ過によって収集し、エーテル（２０ｍｌ）、次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して白色固体の標記化合物（２．１５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．２６（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５０】
説明４  メチル３−アミノピリジン−２−カルボキシラート
３−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ９，  ２０６１）（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（２．７５ｍｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を８０℃で７日間加熱した。反応物を冷却し、メタノールを蒸発除去した。残渣を水（約３０ｍｌ）に注ぎ、泡立ちが止むまで固体炭酸ナトリウムを添加した（ｐＨ約７）。混合物をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出し、混合有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮してベージュの固体の標記化合物（０．８４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．２，１．４）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，４．２）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．４）、５．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １５３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５１】
説明５  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．１０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）とエチル３−アミノピリジン−２−カルボキシラート（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５６，  １０４５）（１．０７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を還流温度で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体をろ過によって回収し、冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して白色結晶性固体の標記化合物（８４ｍｇ、４．５％）を得た。ろ液を１８時間再加熱還流し、次いで室温に冷却して、２回目の結晶を得た。結晶をろ過によって回収し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（３５０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．０９（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．３，１．５）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．５）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，４．３）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９０，２９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５２】
説明６  ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明５（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と５塩化リン（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。次いで、生成したオイルを酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水（５×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて褐色固体を得た。その固体を無水のアセトニトリル溶液としてシリカ上に添加し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４）］にかけて精製して淡黄色固体の標記化合物（５８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．４，１．６）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，１．６）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，  ４．４）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９２，２９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５３】
説明７  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して白色固体のメチル２−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）チオフェン−３−カルボキシラート（０．８３ｇ、４０％）を得た。この固体（０．６３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムのメタノール（２Ｍ、８ｍｌ）溶液を用いて室温で４０分間処理した。反応物を５Ｍ塩酸水溶液で酸性化すると、白色の厚い沈殿物が生成した。そのスラリーを水（２５ｍｌ）で希釈して塩を溶解し、次いでろ過した。生成物を水で洗浄し、乾燥して白色固体の標記化合物（０．４５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９５，２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５４】
説明８  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
メチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（６．７９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸４−クロロフェニル（８．４２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液を説明７の方法によって処理してメチル３−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）チオフェン−２−カルボキシラート（６．１６ｇ、４４％）を得た。この固体（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を説明７のように水酸化カリウムで処理して白色固体の標記化合物（３．４２ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５３（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、７．５３（２Ｈ，ｄ，８．５）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．０７（１Ｈ  ｄ，Ｊ５．２）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９５，２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５５】
説明９  ３−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（５．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）溶液にイソシアン酸４−クロロフェニル（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ））を分割添加した。添加終了後、反応物を８時間加熱還流した。反応物を冷却し、白色固体をろ過によって回収し、水酸化カリウム（３ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０：１；３５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流し、冷却し、５Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、得られた固体をろ過によって回収し、乾燥して白色固体の標記化合物（２．４ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  １２．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）．
【０１５６】
説明１０  ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明９（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２５ｍｌ）とピリジン（２．５ｍｌ）の懸濁液を６時間加熱還流した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧除去し、氷冷水（５０ｍｌ）を添加した。反応物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、混合有機画分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して明るい青色の固体を得た。生成物を充填済みシリカカラムによって精製し（８から２５％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出）て白色固体（１５０ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）．
【０１５７】
説明１１  エチル５−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
エチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８５，  ４１，  ５９８９）（５４４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸４−クロロフェニル（５３６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を還流温度で２０時間加熱した。混合物をろ過して不溶性材料を除去し、ろ液をさらに７２時間再加熱還流した。フラッシュシリカ（約１０ｇ）を添加し、溶媒を蒸発させた。
次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサン（１：３）、次いで（１：１）、次いで（３：１）］にかけて精製して標記化合物（３５８ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．５３（１Ｈ，ｓ）、１１．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３４２，３４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５８】
説明１２  ６−（４−クロロフェニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
説明１１（３５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に室温で懸濁させた。２Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（約５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して酸性化した。１０分間撹拌後、固体をろ過によって回収し、水（３×５ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧乾燥して標記化合物（２０２ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．８７（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）．
【０１５９】
説明１３  メチル４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
メチル４−アミノ−２−メチルチオ−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（６．７４ｇ、３３ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（市販水溶液スラリー、約１５ｍｌ、反応を通して５分割添加された）のエタノール（２００ｍｌ）懸濁液を４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ）で１週間水素化した。触媒をろ過除去し、酢酸エチル及びエタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させた。生成した固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）］にかけて精製して明黄色固体の標記化合物（１．２３ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（１Ｈ，ｓ）、５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １５９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６０】
説明１４  メチル４−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
説明１３（１．２３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用量のアセトニトリル溶液を１００℃で１８時間還流させた。反応物を冷却し、固体をろ過によって回収し、アセトニトリル及びメタノールで洗浄して標記化合物（０．７９ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．９７（１Ｈ，ｓ）．  １０．１３（１Ｈ，ｓ）、９．４１（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）、３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０１６１】
説明１５  ６−（４−クロロフェニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
説明１４（７８８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。次いで、１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液（１０ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。不溶性材料をろ過し、ろ液を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。固体を無水のアセトニトリル／メタノール溶液としてシリカ上に添加し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２．５％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて精製して淡紅色固体の標記化合物（２００ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １４．３７（１Ｈ，ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６２】
説明１６  １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９８７，  ５７（３）、６９２）（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−クロロフェニル（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）中で４５℃で１７時間撹拌した。反応物を冷却し、氷を添加して希釈した。氷が融解してから反応物をろ過し、生成物を水で洗い流し、乾燥してエチル５−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（０．７５ｇ、７５％）を得た。固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）にスラリー化し、８０℃で９０分間加熱した。反応物を冷却し、メタノールで希釈してすべての固体を溶解し、強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジ上に充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出させた。生成物をエタノールと共沸させ、アセトニトリルを用いてすり潰し、乾燥してオフホワイト固体の標記化合物（０．６３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９３，２９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６３】
説明１７  メチル−５−ニトロ−４−イミダゾールカルボキシラート
硝酸アンモニウム（３．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を４−イミダゾールカルボン酸（３．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２４ｍｌ）溶液に１００℃で徐々に添加した。反応物を２日間加熱し、次いで冷却した。激しく撹拌しながらメタノール（１５ｍｌ）を慎重に添加し、次いで反応物を６０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、氷上に注ぐと、微細な白色沈殿物が形成された。３３％アンモニア水を添加して混合物を中和した。固体をろ過除去し、乾燥して標記化合物（１．２４ｇ、２７％）を得た。２回目の結晶をろ液から収集した（０．８２ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １４．２（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）．
【０１６４】
説明１８  メチル−５−アミノ−４−イミダゾールカルボキシラート
説明１７（１．２４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の１：１エタノール：メタノール（６０ｍｌ）溶液を、炭素触媒担持１０％パラジウムを用いて水素風船下で水素化した。４時間後に反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、エタノールと共沸させた。生成物を酢酸エチルを用いてすり潰し、乾燥して白色固体の標記化合物（０．９８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６５】
説明１９  １−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１８（０．９８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．２９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中で１００℃で撹拌した。１５時間後に追加のイソチオシアン酸４−クロロフェニル（０．１２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間加熱し続けた。反応物を冷却し、氷上に注ぎ、得られた固体のメチル５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートをろ過によって回収し、乾燥した（０．４２ｇ、２０％）。その固体を精製せずに１％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）にスラリー化し、８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、ろ過して未反応出発材料を除去した。酢酸を用いてろ液をｐＨ５に酸性化すると、微細な白色沈殿物が形成された。固体を収集し、水で洗い流し、乾燥して微細白色固体の標記化合物（０．２８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６６】
説明２０  ２−チオキソ−３−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
説明４（０．２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（０．３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用量と一緒にアセトニトリル（５ｍＬ）中で７５℃で加熱した。１６時間後に追加のイソチオシアン酸４−（トリフルオロメチル）フェニル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃でさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、生成物をろ過によって回収し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して白色固体の標記化合物（０．２７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．１４（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｍ）、７．９０−７．７６（４Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３２４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６７】
説明２１  ３−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
３−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ９，  ２０６１）（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を説明７の方法によってイソチアン酸３−ピリジルを用いて処理してオフホワイト固体の標記化合物（１．３３ｇ、３８％）を直接得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６１（２Ｈ，ｍ）、７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９）、７．５６（１Ｈ，ｍ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６８】
説明２２  ２−クロロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）アセトアミド
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾル（８６７ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を塩化クロロアセチル（０．７０７ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に０℃で５分間滴下した。溶液を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。次いで、溶液を１：１塩水：水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。生成した残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰して標記化合物（２７５ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．２５（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １７５，１７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６９】
説明２３  １−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−チオキソ−１、２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９６，  １１，  １３２５；２７ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液にオルソギ酸トリエチル（３５ｍＬ、３１．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を９０℃に加熱した。９０分後にその黄緑色溶液を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（１７．３ｍＬ、１４．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を添加すると、溶液はオレンジに変色した。反応物を４５℃で９０分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮して粘ちゅう性オイルとし、次いでジクロロメタン（約２００ｍＬ）にとり、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。各水層を混合し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して褐色固体残渣を得た。残渣を最少のＥｔＯＨでスラリー化し、ろ過し、固体をエーテルで洗い流し、乾燥してベージュの固体のエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（６．４５ｇ、１６％）を得た。ろ液も生成物を含んだ。エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−クロロフェニル（３．４７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（１７ｍｌ）中で４５℃で２４時間撹拌した。その懸濁液を冷却し、氷を添加して希釈した。氷が融解してから反応物をろ過し、生成物を水で洗い流し、乾燥してエチル５−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−カルボキシラート（５．６８ｇ）を得た。その固体を１％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）にスラリー化し、８０℃で２時間加熱した。反応物をろ過して不溶性不純物を除去し、次いで塩酸（５Ｎ）を用いてｐＨ約５に酸性化すると、濃い白色懸濁液が形成された。混合物を３０分間熟成し、水で希釈し、ろ過した。固体を水、次いでエーテルで洗い流し、乾燥してベージュの固体の標記化合物（３．９５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，Ｊ８．６）、７．２２（２Ｈ，Ｊ８．６）、３．４７−３．４５（１Ｈ，ｍ）、１．０８（４Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７０】
説明２４  １−（４−クロロフェニル）−９−フェニル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明２３に記載の手順に従ってエチル３−ニトリロアラニナート及びアニリンから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．６１−７．５３（７Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４００，４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７１】
説明２５  １−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明２３に記載の手順に従ってエチル３−ニトリロアラニナート及びエチルアミンから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２）、１．３５（３Ｈ，Ｊ７．２）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０７，３０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７２】
説明２６  ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明２５（８６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４．５ｍｌ、２０当量）溶液を１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。次いで、生成した粘着性褐色オイルを飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で中和し、生成した固体をろ過によって回収した。その粗製固体をジクロロメタンに溶解し、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）］にかけて精製して淡黄色固体の標記化合物（４２６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３）、１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０９，３１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７３】
説明２７  ２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン
水素化ホウ素ナトリウム（５２８ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（１．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を室温で１０分間滴下してナトリウムトリフルオロアセトキシボロハイドライド［ＮａＢＨ３（ＯＣＯＣＦ３）］溶液を得た。これに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２．８３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を添加し、生成した溶液を室温で２０時間撹拌した。水（１ｍｌ）を添加して反応物をクエンチし、次いで減圧蒸発させ、生成したオイルをジクロロメタンに溶解し、強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジに充填した。カートリッジをジクロロメタンス（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｃｅ）とメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出させた。これによって、褐色オイルの標記化合物（９００ｍｇ、３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ  ７．６５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、５．８９−５．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９８−２．８８（４Ｈ，ｍ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７４】
説明２８  ４−（９−メチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
説明２３に記載の手順に従ってエチル３−ニトリロアラニナート、メチルアミン及びイソチオシアン酸４−シアノフェニルから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １４．００（１Ｈ，ｓ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、３．７７（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７５】
説明２９  ９−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明２３に記載の手順に従ってエチル３−ニトリロアラニナート、メチルアミン及びイソチオシアン酸４−トリルから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７６】
説明３０  臭化フェネチルの一般的調製手順
ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．９ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を適切なフェニル酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に室温で徐々に添加した。反応物を終夜撹拌した後、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍｌ）を徐々に添加することによってクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して適切なアルコールをオイルとして得た（定量）。室温の水浴中で撹拌しながら三臭化リン（０．５０ｍｌ、１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を純粋なアルコールに添加した。次いで、ＨＢｒの発生が止むまで反応物を１００℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、氷／水混合物に滴下した。生成物をへキサンで２回抽出し、混合有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の臭化物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０１７７】
説明３０に記載の一般的手順に従って以下の臭化アルキルが調製された：１−（２−ブロモエチル）−４−トリフルオロメチルベンゼン；１−（２−ブロモエチル）−２，４−ジクロロベンゼン；１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン；４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼン；１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン；１−（２−ブロモエチル）−３クロロベンゼン。
【０１７８】
３−ブロモメチル−６−クロロ−１−ベンゾチオフェンは、Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｃｈｅｍ．  １９８５，  ２３，  １０，  ８１４に従って調製された。
【０１７９】
説明３１  ［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］酢酸
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］アセタート（ＵＳ−Ａ−６６２０８３８；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００２，  １２４，  １２５５７；３．６４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮して約半分の体積にし、追加のＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、キャラクタリゼーションなしで、説明３０に記載の手順に供された（ｔａｋｅｎ  ｏｎ）。
【０１８０】
説明３２  ２−アリル−５−トリフルオロメチルフェノール
アリル−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エーテル（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５１，  ７３，  ２３７５、１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）をＳｍｉｔｈ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２４０℃で９０分間照射して２つの異性体の１：１混合物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて４から１０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出させ、所望の異性体２−アリル−５−トリフルオロメチルフェノール（３．８ｇ、３８％）をより低極性の成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．０４−５．９６（１Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、５．２１−５．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３）．
【０１８１】
説明３３  ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチルフェノール
説明３２（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液にＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、生成した溶液を−７８℃に冷却し、窒素を１０分間バブリングさせた。反応物を酸素で−７８℃で１０分間満たし、次いで、溶液が青色に変わるまでオゾンで満たした。水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を添加し、反応物を−７８℃で撹拌した。８０分後に追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を添加し、反応物を室温に終夜加温した。アセトン、続いて水を添加して反応物をクエンチし、濃縮した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）に分配した。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標記化合物（１．５３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（４Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２）．
【０１８２】
説明３４  ２−（２−ヨードエチル）−５−トリフルオロメチルフェノール
説明３３（０．７５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液をトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）懸濁液に０℃で添加した。その反応物を室温に２時間加温した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と一緒に振とうした。その後、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（１０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出）て、標記化合物（０．８５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）、７．００（１Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｓ）、３．４３−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５）．
【０１８３】
説明３５  エチル２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ（１５．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、６０ｍｌ）溶液を還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでブロモピルビン酸エチル（８ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間還流させた。反応物を冷却し、減圧蒸発させ、生成した粗製材料を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色／オレンジ色のオイルを得た。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、１５％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出させて透明オイルの標記化合物（３ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（１Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）．
【０１８４】
説明３６  ４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍジクロロメタン溶液、２５．２ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を説明３５（２．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、４０ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下した。これを−７８℃で１時間撹拌し、次いで水素化ジイソブチルアルミニウムのさらなる当量（１Ｍジクロロメタン溶液、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。溶液にメタノール（２０ｍｌ）を添加し、室温に加温した。反応物を減圧蒸発させ、ジエチルエーテルで抽出し、酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍｌ）水溶液、次いで塩化アンモニウム（２００ｍｌ）水溶液で洗浄した。ジエチルエーテル層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて淡黄色オイルの粗製アルコール生成物（２．９ｇ）を得た。粗製アルコール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、２０ｍｌ）淡黄色溶液に臭素（約８００μｌ）を色が消えずに残るまで０℃で滴下した。次いで、これを室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて黄色固体を得た。これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（１０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出）て黄色オイルの標記化合物（１．６４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２４（１Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）．
【０１８５】
説明３７  １−［２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−４−イル］メタンアミン
フタルイミドカリウム（４９５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を説明３６（４７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、７ｍｌ）溶液に添加した。生成した懸濁液を室温で終夜撹拌した。生成した固体をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて白色固体（５２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。これをテトラヒドロフラン／エタノール（１０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（６００μｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。生成した懸濁液に塩酸（１０Ｎ、１０ｍｌ）を添加し、混合物をろ過した。ろ液を固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて黄色オイルの標記化合物（１７０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８８（１Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８６】
説明３８  ［４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル］メタノール
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３．２ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）とピバリン酸２−アミノ−２−チオキソエチル（５．３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を還流温度で１８時間撹拌した。その冷却溶液にメタノール（１０ｍｌ）及びＤＢＵ（４．６ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて黒色オイルの粗生成物を得た。これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（３０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出）てオフホワイト固体の標記化合物（３．２ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（１Ｈ，ｓ）、６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８）、４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）．
【０１８７】
説明３９  ２−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール
説明３８（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１０ｍｌ）溶液に臭素（約５００μｌ）を色が消えずに残るまで０℃で滴下した。次いで、これを室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水洗し（×４）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させて黄色オイル／固体を得た。これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（３０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出）て黄色オイルの標記化合物（１．１ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５６（１Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）．
【０１８８】
説明４０  ３−ブロモ−４−クロロアニリン
３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン（２．０１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を鉄粉（２．３７ｇ）と１Ｎ塩酸水溶液（１８ｍｌ）の効率的に撹拌された混合物に４０℃で添加した。次いで、その混合物を８５℃に２時間加温した。室温に冷却後、１０％炭酸カリウム水溶液を添加して混合物を塩基性にした。次いで、酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、その混合物をガラス繊維パッドに通してろ過した。層分離させ、水相をさらに酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、６．９４，（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６５）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２．６５）、３．７０（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ）．
【０１８９】
説明４１  ２−クロロ−５−ニトロフェノール
２−クロロ−５−ニトロアニソール（１０１．８６ｇ、５４３ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（５００ｍｌ）の混合物の酢酸（５００ｍｌ）溶液を還流温度で３日間加熱した。４８時間後にさらに４８％臭化水素酸（２００ｍｌ）を添加した。混合物を冷却し、氷／水（３リットル）上に注いだ。得られた固体をろ過除去した。固体を１Ｎ  ＮａＯＨ（１リットル）にとり、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で洗浄した。冷却しながら濃塩酸を添加して水層を酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出し、混合ＥｔＯＡｃ層を水（５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させてベージュの固体（５１ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １１．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７及び２．５）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）．
【０１９０】
説明４２  １−クロロ−２−エトキシ−４−ニトロベンゼン
説明４１（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイル分散、１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨードエタン（３．４６ｍｌ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３日間続けた。混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて暗色オイル（５．８ｇ、定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２及び０．５）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）．
【０１９１】
説明４３  （４−クロロ−３−エトキシフェニル）アミン
オーバーヘッド撹拌機で混合された氷酢酸（４０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物中の説明４２（６．４９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に鉄粉（８．９９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を冷却し、ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標）に通してろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、さらに水（３００ｍｌ）、飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ジクロロメタン）にかけて精製して暗色オイル（４．０１ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．６）、６．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４及び２．６）、４．０２（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．０）、３．６０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．０）
【０１９２】
説明４４  （４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アミン
説明４２及び４３の手順に従って説明４１及び２−ヨードプロパンから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５）、６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４及び２．５）、４．４５（１Ｈ，七重項，Ｊ６．０）、３．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０）．
（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミンは、Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ２０，  ７，  １３８１に従って調製することができる。
【０１９３】
説明４５  エチル５−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９８７，  ５７（３）、６９２）（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液を室温で２２時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（酢酸エチルで溶出）て、標記化合物（７８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（１Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１）、３．６０（３Ｈ  ｓ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）．
【０１９４】
説明４６  エチル５−イソチオシアナト−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明４５に記載の手順に従って、（説明２３に記載の手順に従ってエチルアミン及びエチル３−ニトリロアラニナートから調製された）エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−カルボキシラート及び１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．３８（１Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２）、３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．４）、１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）．
【０１９５】
説明４７  １−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
ＤＭＡＰの触媒作用量の存在下で説明４５（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−クロロアニリン（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍｌ）溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、得られた固体をろ過によって回収し、エーテルで洗い流した。この固体をさらに精製せずに水酸化ナトリウム溶液（１％水溶液ｗ／ｗ、２ｍｌ）に添加し、８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、セライト（登録商標）に通してろ過して不溶性不純物を除去し、塩酸（５Ｎ）を滴下してろ液をｐＨ約６に酸性化して生成物を沈殿させた。固体をろ過によって回収し、水、次いでエーテルで洗い流し、乾燥して標記化合物（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．４）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，１０．０）、７．１４−７．１２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１３，３１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９６】
説明４８  １−（４−クロロ−３−エトキシフェニル）−９−エチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明４７の手順に従って説明４３及び説明４６から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １３．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、４．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３４（６Ｈ，ｍ）．
【０１９７】
説明４９  １−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）−９−エチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明４７の手順に従って説明４４及び説明４６から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．３１（９Ｈ，ｍ）．
【０１９８】
説明５０  ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
メチル３−イソチオシアナトチオフェン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−アミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰの触媒作用量のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液を７０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、水とＣＨ２Ｃｌ２（２×）に分配した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色オイルを得た。これをさらに精製せずに使用した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９８，２９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９９】
以下に示す以下の説明５１から７４は、上記のものと類似の手順によって調製された。
【０２００】
【表１】
2007511496.tif 000024
2007511496.tif 000025
2007511496.tif 000026
【０２０１】
説明７５  ２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明２６に記載の手順に従って説明１６から調製された。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、３．７６（３Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｓ（ＥＳ＋）  ２９５，２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０３】
説明７６  ２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明７２（１．１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１６．６ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを蒸発除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）にとり、氷（１００ｇ）を添加し、生成した混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて暗色固体（１．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｄ，Ｊ１．１）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０４】
（実施例１）
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルチオ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明３（０．５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及び臭化３−フルオロベンジル（０．３４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。追加の臭化３−フルオロベンジル（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、混合有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し（２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）て、白色固体の標記化合物（１００ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．３，０．８）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８，４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０５】
（実施例２）
３−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルチオ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明５（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）懸濁液を７５℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、水（約７ｍｌ）で希釈して塩を溶解した。固体をろ過によって回収し、水（３ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗い流し、乾燥してオフホワイト固体の標記化合物（４８ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６９（１Ｈ，ｍ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．７５−７．６６（５Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４４２，４４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０６】
（実施例３から４８）
実施例３から４６は、適切なプリノン（ｐｕｒｉｎｏｎｅ）又はピリミジノン核（説明５、７、８、１２、１５、１６、１９、２０、２１、２３から２５、２８及び２９）及び適切なヨウ化、臭化又は塩化アルキルを用いて実施例２に類似の手順で調製された。ヨウ化、臭化及び塩化アルキルは市販されており、又は説明２２に記載されており、又は以下の公知の方法によって調製される：１−（２−ブロモエチル）−４−トリフルオロメチルベンゼン、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ７４，  ４５３；３−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ４５，  ４５５９；４−（２−ブロモエチル）クロロベンゼン、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７７，  ９９，  ３０５９。生成物が反応物から分析的に純粋に沈澱しない場合には、再結晶、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又はマスダイレクテッド（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣによって適宜精製された。
【０２０７】
【表２】
2007511496.tif 000027
2007511496.tif 000028
2007511496.tif 000029
2007511496.tif 000030
2007511496.tif 000031
2007511496.tif 000032
2007511496.tif 000033
2007511496.tif 000034
2007511496.tif 000035
2007511496.tif 000036
【０２０８】
（実施例４９）
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明６（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ），１−フェニルピペラジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ７４５９）（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液を５時間還流させた。反応物を室温に冷却し、塩をろ過除去し、アセトニトリル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、生成した残渣をマスダイレクテッドＨＰＬＣによって精製し、次いで強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジを通過させて標記化合物（８ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．３）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，８．２）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．１，８．４）、７．６４−７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２２（３Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．４３（４Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４３２，４３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０９】
（実施例５０）
３−４−クロロフェニル−２−｛２−４−クロロフェニルエチルアミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明６（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を還流温度で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（２×１５ｍｌ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて精製してベージュの固体の標記化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，４．２）、７．７５−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８）、３．５０−３．４５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４１１，４１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１０】
（実施例５１）
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−フルオロベンジルアルコール（１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＮａＨ（６０％オイル分散、５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温に１０分間加温した。説明１０（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加し、その反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで水（２ｍｌ）とジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、混合物をボルテックス撹拌した。沈降後、混合物を相分離カートリッジに添加し、ジクロロメタン相を分離し、濃縮した。粗製混合物をジメチルスルホキシドに溶解し、マスダイレクテッドＨＰＬＣによって精製して白色固体の標記化合物（１０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）、５．４２（２Ｈ，ｓ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３８７，３８９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１１】
（実施例５２）
３−（４−クロロフェニル）−２−［３−フルオロベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
説明１０（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。溶媒を除去し、次いで反応物を水（２ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加し、その混合物をボルテックス撹拌した。沈降後、混合物を相分離カートリッジに添加し、ジクロロメタン相を分離し、濃縮した。粗製混合物をジメチルスルホキシドに溶解し、マスダイレクテッドＨＰＬＣによって精製して白色固体の標記化合物（９ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）、４．４７（１Ｈ，ｂｒｍ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３８６，３８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１２】
（実施例５３）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１．９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
実施例４９に従って説明２６（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン（国際公開第０３０８０５７８号）（６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製された。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％アンモニアを含む５％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて精製して白色固体の標記化合物（３７ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．５７−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４６２，４６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１３】
（実施例５４）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
実施例４９に従って説明２６（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び説明２７（１５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製された。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％アンモニアを含む酢酸エチル）にかけて精製して白色固体の標記化合物（１１０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ  ７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６０−７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．７）、４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２）、３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．５）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４８０，４８２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１４】
以下に示す実施例５５から２０５は、上記手順に従って適切なプリン又はピリミジノン核を用いて調製された。これらの核の合成は、上記説明５、７、８、１２、１５、１６、１９から２１、２３から２５、２８、２９、４７から７６に記載されている。ヨウ化、臭化、塩化アルキル及びアミンは市販されており、公知の方法又は上記方法によって調製される。生成物が反応混合物から分析的に純粋に沈澱しない場合には、再結晶、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又はマスダイレクテッドＨＰＬＣによって適宜精製された。
【０２１５】
【表３】
2007511496.tif 000037
2007511496.tif 000038
2007511496.tif 000039
2007511496.tif 000040
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2007511496.tif 000050
2007511496.tif 000051
2007511496.tif 000052
【０２１６】
（実施例２０６）
１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルチオ｝−９−［２−ジメチルアミノエチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
実施例１４３（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）懸濁液に添加した。生成した黄色懸濁液を室温で５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、水と飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物（１５ｍｌ）と一緒に振とうした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製ヨウ化物（０．３８ｇ）を得た。このヨウ化物の一部（１２５ｍｇ）をジメチルアミン（５．６Ｍ  ＥｔＯＨ溶液、０．３７ｍｌ）溶液にとり、室温で撹拌した。３時間後に追加のジメチルアミン（５．６Ｍ  ＥｔＯＨ溶液、０．３ｍｌ）を添加した。さらに９０分後、反応物を濃縮し、新しいジメチルアミン（５．６Ｍ  ＥｔＯＨ溶液、２．０ｍｌ）にとり、反応物を封管中で５０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ中の強陽イオン交換カートリッジに充填し、アンモニアメタノール溶液（２Ｍ）を用いて溶出させた。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し（７．５％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）て標記化合物（５１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）、７．２２−７．１４（４Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．３）、３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４）、２．３０（６Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ５２６，５２４，５２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１７】
（実施例２０７）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２−［２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ＮａＨ（オイル中６０％、７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に実施例１１１（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１０μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を強陽イオン交換カートリッジにメタノールと一緒に充填し、次いで生成物をアンモニアメタノール溶液（２Ｍ）で溶出させた。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し（５％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）て標記化合物（５２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）、１．１５−１．１１（２Ｈ，ｍ）、１．１０−１．０４（２Ｈ，ｍ）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ５２１，５２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１８】
（実施例２０８）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１４１（モノＨＣｌ塩、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、２ｍｌ）溶液に室温で添加し、５分間撹拌すると、泡立ちが見られた。ヨウ化メチル（１０ｕｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をさらに２０分間室温で撹拌した。水（２ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させてオイルを得た。そのオイルをジクロロメタンに溶解し、強陽イオン交換（ＳＣＸ）カートリッジに充填した。カートリッジをジクロロメタンとメタノールで洗浄し、次いでその材料を２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出させた。これを減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％飽和アンモニア水を含む２．５％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて精製して標記化合物（１９ｍｇ、４０％）をガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３）、３．４９−３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、２．３３−２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４００，４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１９】
（実施例２０９）
２−［［５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］（メチル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈプリン−６−オン
実施例２０８に記載の手順に従って実施例１３３から調製された。標記化合物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％飽和アンモニア水を含む５％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて精製して固体の標記化合物（２ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３７（５Ｈ，ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）．  Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４８４，４８５，４８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２０】
（実施例２１０）
２−クロロ−５−｛９−メチル−６−オキソ−２−［３，３，３−トリフルオロプロピルチオ］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝ベンゾニトリル
実施例１８８（１１４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（ナノサイズ活性化粉末、２ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）溶液をマイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、水（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗い流した（ｗａｓｈ  ｔｈｒｏｕｇｈ）。層分離させ、水相をさらに酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（３×２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（３１ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，８．６）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．３７−３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．７９−２．６７（２Ｈ，ｍ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４１４，４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２１】
本発明の上記例示化合物は、以下のアッセイにおいて試験され、一般にＩＣ５０＜３００ｎＭであり、多くの場合＜２００ｎＭである。ＨＥＫ細胞中で発現されるラットＶＲ１を用い、さまざまなｐＨレベルにおける活性を測定する電気生理学などの他のアッセイを使用することができる。
【０２２２】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
組換えヒトＶＲ１受容体を安定に発現し、側面が黒色の（ｂｌａｃｋ−ｓｉｄｅｄ）３８４ウェルプレートに蒔かれたＣＨＯ細胞をアッセイ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄し、次いで１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭと一緒に暗所で６０分間インキュベートした。細胞をさらに２回洗浄して過剰の色素を除去し、その後、カプサイシン及び試験化合物を含むプレートと一緒にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ中に配置した。ＦＬＩＰＲは、自動薬物添加を実行し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を同時に記録した。すべての実験において、基底蛍光（ｂａｓａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）が記録され、その後、試験化合物が添加され、続いて最大応答の８０％を誘起するあらかじめ決定されたカプサイシン濃度が添加された。細胞内［Ｃａ２＋］の増加を惹起したカプサイシンの阻害は、試験化合物の非存在下でカプサイシンが添加された同じプレート上のウェルに対比して示された。カプサイシン添加に先立ち試験化合物単独の添加後に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加によって、固有活性あるいは部分活性の存在を確認することができる。
【国際調査報告】
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