(57)【要約】  アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、一定の有機溶媒に溶解し、そして前記溶媒を、例えば噴霧乾燥、急速真空蒸発及び/又は薄フィルム蒸発により除去することを包含する、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の新規調製方法が提供される。非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製するためのそれらの方法の好ましい態様は、再生でき、大規模に適用でき、そして炭化水素の使用を包含しない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質アトルバスタチン（atorvastatin）へミ−カルシウム塩の調製方法であって、
ａ）第１ヒドロキシル溶媒と、ケトン、エステル又はその混合物から選択された第２溶媒との混合物である有機溶媒にアトルバスタチンへミ−カルシウム塩を溶解し；そして
ｂ）前記有機溶媒を除去し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得る；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記ヒドロキシル溶媒が、C1-C4アルコールである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシル溶媒が、メタノールである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記第２溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記第２溶媒が、アセトンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記第２溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記第２溶媒が、酢酸エチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、ケトン、エステル及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に、約25％以下又は約40％以上の濃度で溶解し；そして
ｂ）非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために前記溶媒を除去する；
ことを含んで成る方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、アセトンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒が、酢酸エチルである請求項11記載の方法。
【請求項１３】
非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンへミ−カルシウム塩のV, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 及び XIXから成る群から選択された結晶形を、ケトン、エステル、それらの混合物、又はヒドロキシル溶媒とのそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に溶解し；そして
ｂ）非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために前記有機溶媒を除去する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、アセトンである請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項13記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒が、酢酸エチルである請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記溶解段階が、前記有機溶媒中、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の混合物を加熱することを含んで成る請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記溶解段階が、約40℃〜約100℃の温度で行われる請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記溶解段階が、約80℃の温度で行われる請求項19記載の方法。
【請求項２１】
アトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比が、約1ｇ/1ml〜約1g/10mlである請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
アトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比が、約1ｇ/5ml〜約1g/10mlである請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記有機溶媒が酢酸エチルであり、そしてアトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比が約1g/5mlである請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記有機溶媒がアセトンであり、そしてアトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比が約1g/10mlである請求項22記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒が、エステル及びヒドロキシル溶媒の混合物を含んで成り、そして前記混合物におけるエステル：ヒドロキシル溶媒の比が約１：１（体積/体積に基づいて）である請求項21記載の方法。
【請求項２６】
前記有機溶媒が、ケトン及びヒドロキシル溶媒の混合物を含んで成り、そして前記混合物におけるケトン：ヒドロキシル溶媒の比が約１：１（体積/体積に基づいて）である請求項21記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が、噴霧乾燥により除去される請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、薄フィルム蒸発乾燥により除去される請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、急速真空乾燥により除去される請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
真空蒸発が、約３トル〜約250トルの範囲の圧力で行われる請求項29記載の方法。
【請求項３１】
真空蒸発が、約20℃〜約60℃の範囲の温度で行われる請求項29記載の方法。
【請求項３２】
請求項１，８又は13のいずれか１項記載の方法により製造される非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩。
【請求項３３】
請求項32記載の非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩、又はその溶媒化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項３４】
請求項33記載の医薬組成物を投与する段階を含んで成る、高血圧症の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、非晶質アトルバスタチン（atorvastatin）の新規調製方法及びこの方法により生成される非晶質アトルバスタチン材料、並びにそのような材料を用いての組成物及び処理方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
アトルバスタチン、すなわち式（I）においてラクトン形で示される（[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−ヘプタン酸）、及び式（II）のそのカルシウム塩・三水和物（水分子は示されていない）は、当業界において良く知られており、そしてそれ自体、アメリカ特許第4,681,893号；第5,273,995号、及び2000年11月17日に出願されたUSSN60/166,153号（それらのすべては、引用により本明細書に組込まれる）に記載されている。
【０００３】
【化１】
2007515430.tif 000002
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン薬剤は現在、心血管疾患についての危険性の患者の血流における低密度リポタンパク質（LDL）粒子濃度を低めるために利用できる最も治療的に効果的な薬剤である。血流における高レベルのLDLは、血流を遮断し、そして破裂し、そして血栓症を促進する冠動脈損傷の形成に関連している。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において、臨床学的現象の危険性を低めることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
スタチン薬剤の作用の機構は、いくらか詳細に解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル‐グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）を競争阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨げる。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定段階である、HMGのメバロネートへの転換を触媒し、そしてその結果、その阻害は、肝臓におけるコレステロールの濃度の低下を導く。
【０００６】
非常に低い密度のリポタンパク質（VLDL）は、肝臓から末梢細胞へのコレステロール及びトリグリセリドの輸送のための生物学的ビークルである。VLDLは、脂肪細胞に貯蔵されるか、又は筋肉により酸化され得る脂肪酸を開放する末梢細胞において異化される。VLDLは、LDL受容体により除去されるか、又はLDLに転換される、中間密度リポタンパク質（LDL）に転換される。コレステロールの低められた生成は、LDL受容体の数の上昇、及びIDLの代謝によるLDL粒子の生成における対応する低下を導く。
【０００７】
アトルバスタチンは最初に、アメリカ特許第4,681,893号に公開され、そして請求されている。ヘミ−カルシウム塩は、アメリカ特許第5,273,995号に開示されている。その‘995号特許は、ヘミ−カルシウム塩がCaCl2によるナトリウム塩の転位に起因するブライン溶液からの結晶化により得られ、そしてさらに、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（５：３）からの再結晶化により精製されることを教授する。アトルバスタチンカルシウムは、Pfizer, Inc.によりLIPITOR（商標）として市販されている。
【０００８】
明白な結晶形は、いくつかの特許及び特許出願に開示されている。アトルバスタチンカルシウムの結晶形I、II、III 及びIVは、アメリカ特許第5,969,156号及び第6,121,461号（Warner-Lambert）の主題である。フォームV、VI、VIII 、IX、X、XI及びXIIと称するアトルバスタチンの多形及びそれらの新規調製方法は、同一所有者の出願番号WO01/36384号及びUS2002/0183378号（それらは、引用により本明細諸に組み込まれる）に記載されている。
【０００９】
WO03/099785号は、フォームI又は結晶性及び非結晶性アトルバスタチンカルシウムの混合物を、脂肪族非環式ケトンから成る溶媒に溶解し、その溶液を濾過し、そして真空下で40〜50℃で溶媒を除去することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
WO03/093233号は、アトルバスタチンカルシウム塩を、水と混和性の有機溶媒に溶解し、前記溶液を水に、攪拌しながら、徐々に添加し、そして濾過し、そして得られる固形物を真空乾燥することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
【００１０】
WO03/068739号は、アトルバスタチンのヘミ−カルシウム塩を溶液において形成し、そして前記溶液からの非晶質アトルバスタチンを、C5-C12炭化水素（例えば、ヘキサン）又はジアルキルエーテルにより沈殿することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
WO03/078379号は、非晶質及び結晶性アトルバスタチンをヒドロキシル溶媒に溶解し、続いて凍結乾燥又は噴霧乾燥することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
【００１１】
アメリカ特許第6,613,916号は、アトルバスタチンを、それが自由に溶解できる溶媒、例えば低分子量アルコール、ケトン又はエステルに溶解し、そしてアトルバスタチンが不溶性であるか、又は単に非常にわずかに溶解性である溶媒、例えばエーテルにより非晶質アトルバスタチンを沈殿することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
【００１２】
アメリカ特許第6,646,133号は、粗非晶質アトルバスタチンカルシウムを、２〜４個の炭素原子を含む低級アルカノール又はそのようなアルカノールの混合物に加熱下で溶解し、そして冷却の後、沈殿される非晶質アトルバスタチンカルシウムを単離することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
アメリカ特許第6,274,740号は、アトルバスタチンを、テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフラン及びトルエンの混合物に溶解することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。
【００１３】
アメリカ特許第6,528,660号は、（ａ）結晶性アトルバスタチンカルシウムを、非ヒドロキシル溶媒に溶解し；（ｂ）非極性炭化水素抗−溶媒を添加するか、又は溶解されたアトルバスタチンを非極性抗−溶媒に添加し、アトルバスタチンを沈殿し；そして（ｃ）非晶質アトルバスタチンカルシウムを得るために、濾過により溶媒を除去することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウム及びその水和物の調製方法を開示する。
【００１４】
WO02/43732号は、いずれか他の形のアトルバスタチンへミ−カルシウムを、アセトンにより、室温〜還流温度で、数時間〜25時間、処理し、続いて乾燥オーブンにおいて乾燥するか、又はいずれか他の形のアトルバスタチンへミ−カルシウムを、アセトニトリルにおいて室温〜アセトニトリルの還流温度で音波処理することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。いずれかの結晶形のアトルバスタチンへミ−カルシウムをボールミルすることによる、非晶質アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法がまた開示されている。
【００１５】
WO02/057228号は、非ヒドロキシル溶媒に、非晶質及び結晶性アトルバスタチンの混合物を溶解し、続いて、次に単離される生成物を沈殿するために、適切な非ヒドロキシル溶媒を添加することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製方法を開示する。他方では、非ヒドロキシル溶媒中、アトルバスタチンの溶液を、非ヒドロキシル溶媒に添加し、沈殿を誘発する。生成物は、濾過、遠心分離又はデカントのような方法により単離され得る。
【００１６】
WO02/059087号は、ラクトンの形での又は非ヒドロキシル溶媒中、ヒドロキシ及びカルボン酸保護された形でのアトルバスタチンが、遊離ヒドロキシ遊離酸に転換され、そして次に、水、次に水との不混和性の又はわずかに混和性の溶媒により処理される、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法を開示する。
【００１７】
WO02/083637号は、（ｉ）水性酸の存在下でメタノール溶液によりジオール保護されたtert−ブチルエステルを処理し；（ii）水酸化物水溶液を、前記反応混合物に添加し；そして溶媒抽出により未処理のジオール保護されたtert−ブチルエステルを除去し；（iii）粗非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために、塩化カルシウム溶液により、段階（ii）において得られた生成物を処理し；（iv）前記粗塩を単離し；（v）過剰体積のメタノールにより前記粗塩を処理し；（vi）段階（v）の生成物を活性化された炭素により処理し；そして（vii）アトルバスタチンカルシウムのメタノール溶液を水に添加することにより、生成物を沈殿し；そして（viii）純粋な生成物を濾過及び乾燥により回収することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法を開示する。
【００１８】
WO02/083638号は、（ｉ）水性酸の存在下でメタノール溶液によりジオール保護されたtert−ブチルエステルを処理し；（ii）水酸化物水溶液を、前記反応混合物に添加し；そして溶媒抽出により未処理のジオール保護されたtert−ブチルエステルを除去し；（iii）粗非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために、塩化カルシウム溶液により、段階（ii）において得られた生成物を処理し；（iv）前記粗塩を単離し；（v）そのようにして単離された粗生成物を、水性酢酸エチル中、活性化された炭素により処理し；（vi）非極性炭化水素溶媒の添加により生成物を回収し、続いて濾過及び乾燥により、非晶質アトルバスタチンカルシウムを生成することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法を開示する。
【００１９】
WO03/018547号は、ラクトン形のアトルバスタチンを、水性アルカリ又はアルカリ土類金属塩基により加水分解し、反応混合物を有機溶媒により抽出し、生成物を沈殿するために抗−溶媒に前記生成物を添加し、そして最終的に、生成物を濾過することを含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法を開示する。
WO2004/043918号は、アトルバスタチンへミ−カルシウムを、アセトンに室温〜還流温度で溶解し、アセトニトリル中、アトルバスタチンへミ−カルシウムを音波処理し、いずれかの結晶形のアトルバスタチンへミ−カルシウムをボールミルし、そして１−ブタノール及び水の混合物にアトルバスタチンを溶解することを含んで成るアトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法を開示する。
【００２０】
有機溶媒、例えばケトンにアトルバスタチンを溶解した後、非晶質アトルバスタチンを調製するための従来技術の方法は一般的に、長時間、高温でオーブンにおいて生成物を乾燥する段階を包含する。例えば、WO01/28999号は、脂肪族、アクリルケトンにアトルバスタチンを溶解し、続いて、生成物を真空下で45℃〜50℃で10〜15時間、乾燥することを包含する方法を開示する。そのような方法は、高温への長時間の暴露のために、生成物の適切な劣化を引起す危険性を有する。対照的に、本発明は、噴霧乾燥、急速真空蒸発又は薄フィルム蒸発により行われる乾燥段階を包含する。驚くべきことには、それらのより好ましい方法は、ほとんどがか又はまったくの劣化を有さず、そして残留溶液について許容できる範囲内の生成物を提供する。従って、本発明の方法は、従来技術よりも相当な進歩を表す。
【００２１】
いくつかの従来技術は、酢酸エチル中、アトルバスタチンの溶液からの非晶質アトルバスタチンの調製を開示するが、そのような従来技術は一般的に、非晶質アトルバスタチンを沈殿するために非極性溶媒、例えばヘキサンの使用を必要とする（例えば、WO03/068739号を参照のこと）。これは、生成物における汚染量の非極性溶媒の存在、すなわち所望しない結果を導く。本発明の好ましい態様は、そのような好ましくない溶媒の使用を回避する。
【発明の開示】
【００２２】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、ヒドロキシル溶媒と、ケトン、エステル又はその混合物から選択された溶媒との混合物である有機溶媒に溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製するための方法を提供する。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、ケトン、エステル及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に、約25％以下又は約40％以上の濃度で溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製する方法を提供する。
【００２４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩のV, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 及び XIXから成る群から選択された結晶形を、ケトン、エステル、それらの混合物、又はヒドロキシル溶媒とのそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製する方法を提供する。
【００２５】
溶媒は、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために、乾燥技法、例えば噴霧乾燥、薄フィルム蒸発又は急速真空蒸発を用いることにより除去される。噴霧乾燥、薄フィルム蒸発及び急速真空蒸発の段階は、当業界において知られている方法により行われ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
特定の記載：
本明細書において使用される場合、“非晶質”とは、実質的に長い範囲の結晶程度を有さない固形物を意味する。本出願の非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩は好ましくは、約10％以下の結晶性アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を含み、そしてより好ましくは、結晶性アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を実質的に有さない。
【００２７】
本明細書において使用される場合、“結晶性アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を実質的に有さない”とは、結晶性アトルバスタチンへミ−カルシウム塩が、粉末X−線回折の限界内で検出され得ないことを意味する。
本明細書において使用される場合、用語“エステル”とは、特にことわらない限り、式RaCO2Rb（式中、Ra及びRbは、同じであるか又は異なることができるC1-6アルキル基である）で表される化合物を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、用語“ケトン”とは、特にことわらない限り、式RaCORb（式中、Ra及びRbは、同じであるか又は異なることができるC1-6アルキル基である）で表される化合物を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“ヒドロキシル溶媒”とは、特にことわらない限り、式ROH（式中、RはC1-6アルキル基（脂肪族又は枝分れ鎖）である）で表される化合物を意味する。
【００２９】
本発明は、大規模で再生でき、適用でき、そして好都合には、炭化水素の使用を包含しない非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の調製方法を提供する。
１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、ヒドロキシル溶媒と、ケトン、エステル又はその混合物から選択された溶媒との混合物である有機溶媒に溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製するための方法を提供する。
【００３０】
好ましくは、ヒドロキシル溶媒は、C1-C4アルコールである。より好ましくは、ヒドロキシル溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールである。ある態様においては、ヒドロキシル溶媒は、メタノールではない。
【００３１】
上記に記載されるように、ケトン及び/又はエステルとの混合物としてのヒドロキシル溶媒の使用は、ヒドロキシル溶媒のみに比較して、より低い沸点を有する共沸混合物をもたらす。例えば、メタノールの沸点は65℃であり、アセトンを含む混合物においては、沸点は55℃である。酢酸エチルの沸点は77℃であり、そしてアセトンを含む混合物においては、沸点は62℃である。高い温度は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩における劣化生成物の形成を引起す。従って、反応混合物の沸点を低くするほど、そのような劣化生成物の形成を妨げることができる。
【００３２】
もう１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を、ケトン、エステル及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に、約25％以下又は約40％以上の濃度で溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製する方法を提供する。
【００３３】
約40％以上の濃度でのケトン及びエステルは、得られる生成物の機械的損失を低める、より大きな粒子を有するアトルバスタチンへミ−カルシウム塩を形成し、そして結果的に、低い収率をもたらす。約25％以下の濃度でのケトン及びエステルは、材料を溶解するために低い温度を必要とし、そして結果として、熱への暴露が低く、そして生成物はほとんど分解しない。
【００３４】
もう１つの態様においては、本発明は、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩のV, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII, 及び XIXから成る群から選択された結晶形を、ケトン、エステル、それらの混合物、又はヒドロキシル溶媒とのそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒に溶解し、その溶液から有機溶媒を除去し、そして非晶質形を回収する段階を含んで成る、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を調製する方法を提供する。好ましい多形現象形は、従来技術に記載されるフォームIに比較して、低い結晶度を有し、そして結果として、それらは、非ヒドロキシル溶媒、例えばケトン及びエステルにおいて、より溶解性である。
【００３５】
好ましくは、溶解段階は、有機溶媒中、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩の混合物を加熱することを含んで成る。より好ましくは、加熱は、完全な溶解を得るまで、約40℃〜約100℃の温度である。最も好ましくは、加熱は、約80℃の温度である。
アトルバスタチンカルシウムは、アトルバスタチンのいずれかのカルシウム塩、例えばアトルバスタチンへミ−カルシウム（２：１）であり得るが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
好ましくは、ケトンは、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン及びそれらの組合せから成る群から選択される。
好ましくは、エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル及びそれらの組合せから成る群から選択される。
【００３７】
好ましくは、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比は、約1ｇ/1ml〜約1g/10mlである。より好ましくは、前記比は、約1ｇ/5ml〜約1g/10mlである。アトルバスタチン/溶媒比のこの範囲は、好ましくは、約40℃〜約100℃の特定の作業温度範囲のために好ましい。溶媒の量の低下は一般的に、より高い温度の使用を必要とし、そしてこれは、生成物の安定性が損なわれるので、所望されない。この溶解段階は好ましくは、約40℃〜約100℃の温度で行われるが、しかしアトルバスタチンへミ−カルシウム塩が選択された溶媒に十分に溶解する場合、他の温度で行われ得る。通常の実験は、アトルバスタチン/溶媒比の適切な範囲を提供するであろう。
【００３８】
好ましくは、有機溶媒がヒドロキシル溶媒である場合、アトルバスタチンへミ−カルシウム：ヒドロキシル溶媒の比（重量/体積に基づく）は、湿潤材料を溶解する場合、約1g/60ml、及び乾燥材料を溶解する場合、約1g/10mlである。
好ましくは、有機溶媒が酢酸エチルである場合、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比は、約1g/5ml又は約1g/1gである。
【００３９】
好ましくは、有機溶媒がアセトンである場合、アトルバスタチンへミ−カルシウム塩：有機溶媒の比は、約1g/10ml又は約1g/1gである。
好ましくは、有機溶媒がエステル及びヒドロキシル溶媒の混合物である場合、混合物中のエステル：ヒドロキシル溶媒の比は好ましくは、約１：１（体積/体積に基づいて）である。
【００４０】
好ましくは、有機溶媒がケトン及びヒドロキシル溶媒の混合物である場合、混合物中のケトン：ヒドロキシル溶媒の比は好ましくは、約１：１（体積/体積に基づいて）である。
溶媒は、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得るために、例えば噴霧乾燥、薄フィルム蒸発、又は急速真空蒸発により除去され得る。噴霧乾燥、薄フィルム蒸発、及び急速真空蒸発の段階は、当業界における知られている方法により行われ得る。
【００４１】
用語“噴霧乾燥”とは、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧）、そして混合物から溶媒を急速に除去することを包含する方法を意味する。典型的な噴霧乾燥装置においては、乾燥ガスを供給することにより提供され得る、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在する。噴霧乾燥工程及び装置は、Perry's Chemical Engineer's Handbook, pp. 20-54 to 20-57 (6th ed. 1984)に記載されている。
【００４２】
非制限的例によれば、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒包含供給物を乾燥チャンバー中に噴霧するための噴霧手段、噴霧化された溶媒含有供給物から溶媒を除去するために、乾燥チャンバー中に流れる乾燥ガス源、乾燥の生成物のための出口、及び乾燥チャンバーの下流に位置する生成物収集手段を包含する。そのような装置の例は、Niro Models PSD-I, PSD-2, 及び PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)である。噴霧乾燥の市販の装置、例えば製造業者Hosokawa Micron Corporationにより市販されるモデルAGM−2M−SDが使用され得る。
【００４３】
典型的には、生成物収集段階は、乾燥装置に連結されるサイクロンを包含する。サイクロンにおいては、噴霧乾燥の間に生成される粒子、乾燥ガス及び蒸発される溶媒から分離され、粒子の収集を可能にされる。フィルターはまた、噴霧乾燥により生成される粒子を分離し、そして収集するためにも使用され得る。本発明の方法は、上記に記載されるような乾燥装置の使用に制限されない。
【００４４】
噴霧乾燥は、本発明の方法において従来の態様で行われ得る。例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. II, p. 1627 (19th ed. 1995)を参照のこと。本発明において使用される乾燥ガスは、いずれかの適切なガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、窒素に富んでいる空気又はアルゴンであり得る。窒素ガスは、本発明の方法への使用のための特に好ましい乾燥ガスである。
【００４５】
薄フィルム蒸発は、当業界において知られている方法により行われる。好ましい蒸発器は、製造業者Artisan Industries Inc.により市販されるArtisan Rototherm E（商標） Thin Film Evaporatorである。Artisan Rotothermは、水平の機械的に助けられた薄フィルム蒸発器である。Artisan Rotothermは、単一通過において99％以上の蒸発を可能にし、必要なら、希釈溶液を粉末に濃縮することを可能にする。
【００４６】
短い反応時間は、バッチ加工に比較して、卓越した性質及び高い収率をもたらす。特に、水平のまっすぐな面企画は、蒸発される他の薄フィルム又はワイプドフィルムよりも一定の利点を提供し、例えばドライスポット又は付着物がなく、工程壁がすべての蒸発速度及び供給速度で十分に湿潤され、薄フィルムは重力により影響されず、等である。
急速真空蒸発は、当業者において知られている方法により行われ得る。例えば、典型的な実験の真空急速蒸発技法においては、溶液が真空下で予備加熱された反応器中に滴下される。次に、生成物が乾燥粉末として得られる。
【００４７】
用語“急速真空蒸発”とは、溶媒が減圧下で蒸発され、溶媒のすばやい蒸発を達成する技法を包含する。例えば、通常の実験真空蒸発技法は、遠心分離蒸発、回転蒸発及び渦巻き蒸発を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
急速真空乾燥段階は、処理されるアトルバスタチンの量に依存して、適切な時間、温度及び圧力で行われる。例えば、約10gのアトルバスタチンの場合、次の条件が適切であることが見出された：約60±5℃の温度及び30mmHgの圧力で15〜20分、溶液は、室温で乾燥器中に供給される。
【００４８】
好ましくは、加熱は、蒸発チャンバー/容器壁、又はもう１つの外部熱源、例えば赤外ヒーターからサンプルに適用される。圧力は、溶媒が煮沸する温度を調節する。非揮発性溶媒の急速蒸発は、比較的高い圧力で可能であるが、しかし、これは、サンプルが比較的、暖かい場合にのみ生じることができる。サンプルでの圧力は、煮沸が生じ、そして急速な蒸発を提供する溶媒の蒸気圧以下であるべきである。ほとんどの薬剤供給適用においては、サンプル温度は、サンプルの加熱損傷を引起す温度以下に維持されるべきである。サンプル付近でチャンバーにおけるこのレベルを達成するためには、冷却器又は冷トラップ及び真空連結を包含する、真空システムの注意した企画を必要とする。
【００４９】
加熱は種々の段階で適用され得る。蒸発は通常、サンプル温度を低く維持するために、ほぼ完全な真空である圧力で起こる。チャンバーにおける大気を通しての伝導及び対流は、それらの条件下で非常に低い量の熱を運ぶことができる。チャンバーの壁からの放射線はまた、それらが通常、40℃以上に暖められないので、非常に少ない熱を提供する。それらがこのレベル以上に加熱される場合、サンプルは、乾燥する場合、過剰加熱され得る。高温赤外源、例えばフィラメントランプからの放射線は、より高い熱入力を提供することができ、そして加熱される質量は低いので、それらは、サンプルが乾燥している場合、すばやくスイッチが切られ、その結果、過剰加熱が回避され得る。
【００５０】
真空蒸発は好ましくは、約３トル〜約250トルの範囲の圧力、及び約20℃〜約60℃の範囲の温度で行われる。
本発明はまた、本明細書に記載される方法により製造される非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩、及び高血圧症を処理するための医薬組成物及び方法にも関する。本明細書に記載される方法により製造される非晶形は好ましくは、良好な溶解性及び流動性を有し、そして多形現象的に安定している。
【００５１】
本明細書に従って調製される非晶質アトルバスタチンカルシウムは、そのX−線粉末回折パターンにより特徴づけられ得る。非晶質アトルバスタチンのX−線粉末回折は好ましくは、アトルバスタチンの結晶形のピーク特徴を示さず、従って生成物の非晶質質を示す。非晶質アトルバスタチンの適切なX−線粉末回折は、従来技術に記載されている。
【００５２】
非晶質固体アトルバスタチンへミ−カルシウム塩、及びその溶媒化合物は、ヒト及び哺乳類への投与のために種々の組成物に配合され得る。
本発明の医薬組成物は、非晶質固体アトルバスタチンへミ−カルシウム塩、そのプロドラッグ及び/又は溶媒化合物、任意には、及び他の結晶形及び/又は他の活性成分を含む。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。
【００５３】
非晶質固体アトルバスタチンへミ−カルシウム塩及びその溶媒化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチル‐グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）の競争阻害が患者に対して治療効果を付与する身体の部位に活性医薬成分を供給するいずれかの手段により高血圧症の処理のために投与され得る。例えば、投与は、経口、頬、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を包含する）、直腸、吸入及び眼であり得る。最も適切な経路は、いずれの場合においても、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。
【００５４】
非晶質固体アトルバスタチンへミ−カルシウム塩及び/又はその溶媒化合物は、便利には、経口単位用量形で患者に投与され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、香粉、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮された組成物を包含する。活性成分は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形中に配合され得る。
【００５５】
賦形剤は、種々の目的のために組成物に添加される。例としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、風味剤、色素、等を列挙することができる。賦形剤の選択及び使用する量は、標準方法の実験及び考慮、及びこの分野における参照研究に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
錠剤又はカプセル充填のための組成物は、当業界において知られている方法、例えば顆粒化、乾燥顆粒化、直接的圧縮、等により調製され得る。本発明のカプセル充填物は、最終錠剤化段階にゆだねられない、錠剤化に関して記載される前述のブレンド及び粒質物のいずれかを含んで成る。
【００５６】
本発明の液体医薬組成物においては、非晶質固体アトルバスタチンへミ−カルシウム塩、及び溶媒化合物及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
液体医薬組成物は、例えば乳化剤、粘度−増強剤、甘味剤、保存剤、緩衝液、及び/又はキレート化剤を含むことができる。
【００５７】
本発明の新規組成物が経口投与のために又は注入により組込まれ得る液体形は、食用油、例えばトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油、及びエリキシル及び類似する医薬ビークルと共に、水溶液、適切に風味を付けられたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び風味を付けられたエマルジョンを含む。
【００５８】
吸入又は注入のための組成物は、医薬的に許容できる、水性又は有機溶媒、又はその混合物中、溶液及び懸濁液、及び粉末を含む。液体又は固体組成物は、前記のような医薬的に許容できる適切な賦形剤を含むことができる。好ましくは、前記組成物は、局部又は全身性効果のために経口又は鼻呼吸路により投与される。医薬的に許容できる溶媒中、組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接的に吸入され得、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント、又は断続的陽性圧力呼吸機械に取り付けられ得る。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、好ましくは、適切な態様で配合物を供給する装置から、経口又は鼻腔内投与され得る。
【００５９】
本発明への使用のための他の適切な配合物は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)に見出され得る。
【００６０】
患者に投与される化合物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防又は治療、患者の状態、投与の態様及び同様のものに依存して変化するであろう。治療用途においては、組成物は、疾病及びその合併症の症状のさらなる開始を、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、高脂血症及び/又は高コレステロール血症をすでに有する患者に投与される。これを達成するための適切な量は、“治療的有効用量”として定義される。この使用のために効果的な量は、因子、例えば患者における高脂血症及び/又は高コレステロール血症の程度又は重症度、患者の年齢、体重及び一般的状態、及び同様のものに依存して参加する臨床医の判断に依存するであろう。カプセル、錠剤及びロゼンジ、及び他の単位用量形は好ましくは約10mg〜約100mg、より好ましくは約25mg〜約50mgの用量レベルの非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を含む。
【００６１】
予防用途においては、組成物は、疾病の病状の開始を阻害するのに十分な量で、心血管疾患を進行する危険性の患者（例えば、スクリーニングが、家族の形質、等により決定される）に投与される。これを達成するのに適切な量は、“予防的に有効な用量”として定義される。この使用のために効果的な量は、因子、例えば患者の年齢、体重及び一般的状態、及び同様のものに依存して、参加する臨床医の判断に依存するであろう。
【００６２】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的であり、そして一般的に効果的な量で投与され。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、適切な環境、例えば処理されるべき状態、選択された投与路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、及び同様のものに依存して、医者により決定されるであろう。
【００６３】
上記に示されるように、患者に投与される化合物は、上記医薬組成物の形で存在する。それらの組成物は、従来の殺菌技法により殺菌されるか、又は無菌濾過され得る。水溶液が使用される場合、それらは、そのままの使用のために包装されるか、又は凍結乾燥され得、その凍結乾燥された製剤は、投与の前、無菌水性キャリヤーと共に組合される。
次の例は、本発明の例示を提供し、そして本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００６４】
例１：
60gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、40℃でアセトン（600ml）に溶解した。その溶液を、60℃で18分間、噴霧乾燥し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。
【００６５】
例２：
59gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、60℃で酢酸エチル（295g）に溶解した。その溶液を、60℃で５分間、噴霧乾燥し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。
【００６６】
例３：
15gの湿潤アトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、50℃でメタノール（340ml）に溶解した。その溶液を、真空（約80mバール）下で、予備加熱された（60℃）1Lの反応器中に供給し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。乾燥を、約４時間、行った。
【００６７】
例４：
20gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、約50℃でアセトン（20g）に溶解した。その溶液を、噴霧し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。窒素ガスが、150℃の入口温度で存在した。蒸発した溶媒及び窒素は、95〜97℃の温度で噴霧乾燥機に残留した。
【００６８】
例５：
20gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、約50℃でアセトン（80g）に溶解した。その溶液を、噴霧し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。窒素ガスが、150℃の入口温度で存在した。蒸発した溶媒及び窒素は、99℃の温度で噴霧乾燥機に残留した。
【００６９】
例６：
152gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、約50℃でアセトン（798g）に溶解した。その溶液を、噴霧し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。窒素ガスが、150℃の入口温度で存在した。蒸発した溶媒及び窒素は、94〜107℃の温度で噴霧乾燥機に残留した。
【００７０】
例７：
20gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、約75℃で酢酸エチル（80g）に溶解した。その溶液を、噴霧し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。窒素ガスが、100℃の入口温度で存在した。蒸発した溶媒及び窒素は、71〜73℃の温度で噴霧乾燥機に残留した。
【００７１】
例８：
500gのアトルバスタチンへミ−カルシウム塩フォームVを、約75℃で酢酸エチル（50g）に溶解した。その溶液を、噴霧し、非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウム塩を得た。窒素ガスが、150℃の入口温度で存在した。蒸発した溶媒及び窒素は、98〜101℃の温度で噴霧乾燥機に残留した。
【００７２】
上記例は、出発材料としてのアトルバスタチンへミ−カルシウムフォームVの使用に関して例示して来たが、選択された溶媒に溶解するアトルバスタチンのいずれかの結晶形が、アトルバスタチンフォームVの代わりに使用され得る。
前述の記載から、組成物及び方法における種々の修飾及び変更は、当業者に明らかであろう。そのようなすべての修飾は、本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
2007515430.tif 000003
2007515430.tif 000004
2007515430.tif 000005
2007515430.tif 000006
2007515430.tif 000007