(57)【要約】  弁胴；第１弾性材料を含む第１軸シール；第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む第２軸シール；及び前記第１軸シール及び第２軸シールの少なくとも１つと摺動可能に係合する弁軸を含む、定量噴霧式吸入器中で使用するための計量弁、並びに開口を有する容器；前記容器中の開口を覆うキャップ；前記キャップに隣接し、第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含む計量弁；及び密封容器を与えるため前記キャップと前記容器の間に位置し、第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含むキャップシールを含む、エアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器が開示されている。【選択図】  図２2007503873.tif 000004
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
弁胴；第１弾性材料からなる第１軸シール；第２弾性材料からなる第２軸シール；及び前記第１軸シール及び第２軸シールの少なくとも１つと摺動可能に係合している弁軸を含む、定量噴霧式吸入器中に使用するための計量弁であって、前記弁胴と第１軸シール及び／または第２軸シールとが計量チャンバを画定し、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる材料である前記計量弁。
【請求項２】
第１弾性材料及び第２弾性材料が同一の弾性ポリマーからなり、ただし異なる抽出剤プロファイルを有している請求項１に記載の計量弁。
【請求項３】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第１抽出剤プロファイルを有し、第２弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第２抽出剤プロファイルを有している請求項２に記載の計量弁。
【請求項４】
第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性ポリマーからなる請求項１に記載の計量弁。
【請求項５】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、第２弾性材料がＥＰＤＭポリマーからなる請求項４に記載の計量弁。
【請求項６】
計量チャンバが１０〜１００μｌの容量を有する請求項１に記載の計量弁。
【請求項７】
計量弁を作動させたとき、弁軸が、計量チャンバから計量弁の外部にある空間への通路を与える請求項１に記載の計量弁。
【請求項８】
弁胴、第１弾性材料からなる第１軸シール、第２弾性材料からなる第２軸シール及び弁軸を組み立てて、計量弁を提供することを含む、定量噴霧式吸入器中で使用するための計量弁の作製方法であって、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である前記方法。
【請求項９】
開口を有する容器；前記容器中の開口を覆うキャップ；前記キャップに隣接し、第１弾性材料からなる少なくとも１つの軸シールを含む計量弁；及びエアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器を得るための、前記キャップと容器の間に位置する、第２弾性材料からなるキャップシール；を含む、エアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器であって、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である前記密封容器。
【請求項１０】
第１弾性材料及び第２弾性材料が同一の弾性ポリマーからなり、ただし異なる抽出剤プロファイルを有する請求項９に記載の密封容器。
【請求項１１】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第１抽出剤プロファイルを有し、第２弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第２抽出剤プロファイルを有している請求項１０に記載の密封容器。
【請求項１２】
第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性ポリマーからなる請求項９に記載の密封容器。
【請求項１３】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、第２弾性材料がＥＰＤＭポリマーからなる請求項１２に記載の密封容器。
【請求項１４】
計量弁が第１軸シール及び第２軸シールを含む請求項９に記載の密封容器。
【請求項１５】
第１軸シール及び第２軸シールの各々がニトリルポリマーからなる請求項１４に記載の密封容器。
【請求項１６】
第１軸シール及び第２軸シールの各々が類似の抽出剤プロファイルを有している請求項１５に記載の密封容器。
【請求項１７】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、第２弾性材料がＥＰＤＭポリマーからなる請求項１４に記載の密封容器。
【請求項１８】
開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、第１弾性材料からなる少なくとも１つの軸シールを含む計量弁、及び第２弾性材料からなるキャップシールを組み立てて、エアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器を提供することを含む、エアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器の作製方法であって、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である前記方法。
【請求項１９】
密封容器及び前記密封容器内に収容されているエアゾール医薬製剤からなる薬物ディスペンサーであって、前記密封容器が、開口を有する容器；前記容器中の開口を覆うキャップ；前記キャップに隣接し、第１弾性材料からなる少なくとも１つの軸シールを含む計量弁；及びエアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器を得るための、前記キャップと容器の間に位置する、第２弾性材料からなるキャップシール；を含み、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である前記薬物ディスペンサー。
【請求項２０】
第１弾性材料及び第２弾性材料が同一の弾性ポリマーからなり、ただし異なる抽出剤プロファイルを有する請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２１】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第１抽出剤プロファイルを有し、第２弾性材料がニトリルポリマーからなり、且つ第２抽出剤プロファイルを有している請求項２０に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２２】
第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性ポリマーからなる請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２３】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、第２弾性材料がＥＰＤＭポリマーからなる請求項２２に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２４】
計量弁が第１軸シール及び第２軸シールを含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２５】
第１軸シール及び第２軸シールの各々がニトリルポリマーからなる請求項２４に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２６】
第１軸シール及び第２軸シールの各々が類似の抽出剤プロファイルを有する請求項２５に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２７】
第１弾性材料がニトリルポリマーからなり、第２弾性材料がＥＰＤＭポリマーからなる請求項２４に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２８】
医薬製剤が１，１，１，２-テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項２９】
医薬製剤が肺における局所的治療作用及び／または血液中に吸収後の全身作用を有する抗喘息薬を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３０】
医薬製剤が鎮痛薬、狭心症薬、抗アレルギー薬、抗感染薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン、キサンチン並びに治療用タンパク質及びペプチドからなる群から選択される薬物を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３１】
医薬製剤が抗炎症薬、気管支拡張薬、抗コリン作用薬及びその混合物からなる群から選択される薬物を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３２】
医薬製剤が抗炎症薬を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３３】
抗炎症薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド並びにその塩、溶媒和物及び水和物からなる群から選択される請求項３２に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３４】
医薬製剤が気管支拡張薬を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３５】
気管支拡張薬がサルメテロール、サルブタモル、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、（-）４-アミノ-３，５-ジクロロ-α-（６-（２-（２-ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）アミノ-メチル-ベンゼンメタノール並びにその塩、溶媒和物及び水和物からなる群から選択される請求項３４に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３６】
医薬製剤が抗コリン作用薬を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３７】
抗コリン作用薬がチオトロピウム、イプラトロピウム、アトロピン、オキシトロピウム並びにその塩、溶媒和物及び水和物からなる群から選択される請求項３６に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３８】
医薬製剤が抗炎症薬及び気管支拡張薬を含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項３９】
医薬製剤がキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンを含む請求項１９に記載の薬物ディスペンサー。
【請求項４０】
開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、第１弾性材料からなる少なくとも１つの軸シールを含む計量弁、及び第２弾性材料からなるキャップシールを含む密封容器に、エアゾール医薬製剤を充填して、薬物ディスペンサーを提供することを含む薬物ディスペンサーの作製方法であって、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である前記方法。
【請求項４１】
請求項１９に記載の薬物ディスペンサーと、該薬物ディスペンサーと係合し且つ該薬物ディスペンサーから医薬製剤を分配するように構成されているアクチュエーターとを含む定量噴霧式吸入器。
【請求項４２】
開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、第１弾性材料からなる少なくとも１つの軸シールを含む計量弁、第２弾性材料からなるキャップシール、及び前記容器内に収容される医薬製剤を含み、前記第１弾性材料及び第２弾性材料が異なる弾性材料である薬物ディスペンサーと、該薬物ディスペンサーと係合し且つ該薬物ディスペンサーから医薬製剤を分配するように構成されているアクチュエーターとを組み立てて、定量噴霧式吸入器を提供することを含む定量噴霧式吸入器の作製方法。
【請求項４３】
請求項４１に記載の定量噴霧式吸入器、及び前記定量噴霧式吸入器を収容する密閉容積を形成する包装材料を含む医薬製品。
【請求項４４】
包装材料が大気水分の密閉容積への侵入に対して実質的に不透過性である材料からなる可撓性ラッパーである請求項４３に記載の医薬製品。
【請求項４５】
可撓性ラッパーがさらに噴射剤ガスの密閉容積からの放出に対して実質的に透過性である請求項４３に記載の医薬製品。
【請求項４６】
請求項４１に記載の定量噴霧式吸入器を包装材料で包装して医薬製品を提供することを含む医薬製品の作製方法。
【請求項４７】
請求項９に記載の密封容器を少なくとも１マイルの距離運搬することを含む密封容器の配送方法。
【請求項４８】
密封容器の運搬が、航空輸送業者を介して密封容器を運搬することを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
密封容器の運搬が、陸上輸送業者を介して密封容器を運搬することを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
呼吸器疾患の治療のために適応される薬物を含む医薬製剤をその治療を要する対象者に投与する方法であって、請求項４１に記載の定量噴霧式吸入器を作動させ、前記医薬製剤を対象者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具並びに前記器具の作製及び使用方法に関する。前記医療器具は呼吸器疾患または他の疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
薬物を投与するためにエアゾールを使用することは数十年間にわたり公知である。そのようなエアゾールは通常、１以上の薬物、１以上の噴射剤及び場合により１以上の添加剤、例えば界面活性剤またはエタノールのような共溶媒を含んでいる。今まで、薬物用エアゾール噴射剤として噴射剤１１（ＣＣｌ３Ｆ）、噴射剤１１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）、噴射剤１２（ＣＣｌ２Ｆ２）またはその組み合わせが最も一般的に使用されてきた。しかしながら、これらの噴射剤の大気中への放出が成層圏オゾンの破壊の原因となると現在考えられており、よって所謂“オゾンにやさしい”噴射剤を用いる薬物用エアゾール製剤の提供が要望されている。
【０００３】
エアゾール製剤用容器は、通常バイアル本体（例えば、缶またはキャニスター）からなり、この本体に弁が連結されている。前記弁は弁軸を含み、この弁軸を通って製剤が分配される。通常、弁は、容器からの噴射剤の漏れを防止する弁軸を往復運動させることができるように意図された１つ以上のゴム弁シールを含む。定量噴霧式吸入器は、計量された量のエアゾール製剤を１回の作動毎にレシピエントにデリバリーするように設計されている弁を含む。そのような計量弁は通常、所定容量を有し、１回の作動あたりの用量を正確な所定量とする計量チャンバを含む。
【０００４】
容器中の計量弁は、典型的には、接合箇所で容器外への噴射剤及び／または薬物の漏れを防止するためにシーリングガスケットを介してキャニスターに接触・連結している。前記ガスケットは典型的には、弾性材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンからなる。そのような弾性材料はカーボンブラックまたは無機充填剤入りであってもよい。
【０００５】
ＭＤＩ中で使用するための弁はエアゾール業界で知られている様々な製品から入手可能である。例えば、フランスのＶａｌｏｉｓ（例：ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のＢｅｓｐａｋ  ｐｌｃ（例：ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）、または英国の３Ｍ-Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（例：ＳｐｒａｙｍｉｓｅｒＴＭ）から入手可能である。計量弁は、エアゾール医薬製剤をデリバリーするのに適している市販のキャニスター、例えばアルミニウム製キャニスターのような金属製キャニスターと共同して使用されている。
【０００６】
上記したような弁シールまたはシーリングガスケットを組込んだＭＤＩは、一般的に、噴射剤１１（ＣＣｌ３Ｆ）、噴射剤１１４（ＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃｌ）、噴射剤１２（ＣＣｌ２Ｆ２）のようなＣＦＣ噴射剤によって十分に機能する。しかしながら、上記したように、エアゾール中のＣＦＣ噴射剤は所謂オゾンにやさしい噴射剤に置き換えなければならない。従来のクロロフルオロカーボン類に比してオゾン枯渇作用がごく小さいと考えられている噴射剤の種類は、フルオロカーボン類及び水素含有クロロフルオロカーボン類を含む。この種の噴射剤にはヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（ＨＦＡ２２７）及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、ＨＦＡ噴射剤を用いて製造したエアゾール医薬製剤の場合、いろいろな問題、特に製剤の安定性に関する問題が生じている。
【０００７】
エアゾール医薬製剤は一般的に溶液または懸濁液を含む。懸濁液と少量の溶解した薬物との混合物も可能であるが、（下記のように）通常望ましくない。幾つかの溶液製剤は、その製剤中に含まれる薬物が固体形態中にある場合に比してより分解を受けやすいという欠点を有している。さらに、溶液製剤は、液滴サイズのコントロールの問題も伴い、言い換えると治療プロファイルに影響を与える恐れがある。従って、懸濁液製剤が通常好ましい。
【０００８】
規制承認を得るためには、エアゾール医薬製剤製品は厳しい規格を満足しなければならない。通常は満足しなければならず、そのレベルが通常規定されている１つのパラメーターは、粒子状物質量（ＦＰＭ）である。ＦＰＭは、特定範囲内（通常５ミクロン未満）の直径を有する薬物粒子の割合に基づく、内肺（細気管支及び肺胞）に到達する可能性がある薬物の量の尺度である。ＭＤＩからの作動によるＦＰＭは通常、標準的なＨＰＬＣ分析により測定されるアンダーセン型カスケードインパクションスタックの３段、４段及び５段上に沈着した薬物の量の合計に基づいて計算される。ＦＰＭが薬物の総量のできるだけ多くのパーセンテージを占めるならば、起こり得る副作用は最小限に抑えられ、無駄になる薬物はより少量となる。
【０００９】
懸濁液製剤の場合、放出される薬物の粒径は、製造中に、通常微粉化により固体薬物が縮小されるサイズによってコントロールされる。しかしながら、幾つかの薬物懸濁液はＨＦＡ中に貯蔵する間に、ＦＰＭを低下させる効果がある各種変化が起こることが判明している。ＦＰＭの低下は、患者が利用可能な薬物の治療有効量が少なくなることを意味する。このことは望ましくなく、最終的には薬物の有効性に影響を及ぼし得る。この問題は、分配しようとする用量が少ない場合、すなわち気管支拡張剤である長時間作用性β-アゴニストのような特定の強力薬物の場合には特に深刻である。
【００１０】
ＦＰＭの低下が起こり得るメカニズムはいろいろ提案されている。懸濁させた薬物が噴射剤中で十分な溶解性を有しているならば粒子サイズの成長が起こり得る。これはオストワルド熟成として知られるプロセスである。あるいはまたは加えて、小さい粒子は凝集したり、キャニスターまたは弁のようなＭＤＩの内側の部品に付着する傾向を有し得る。また、小粒子は弁のゴム部品中に吸収されたり、弁のゴム部品上に吸着され得る。付着及び吸収プロセスは小粒子の間でより優勢であるので、これらのプロセスにより投与された薬物の画分としてのＦＰＭが減少し、患者が利用し得るキャニスターの総薬物含量（ＴＤＣ）が減少する。さらに、付着及び吸収プロセスにより、利用可能な薬物が損失するだけでなく、デバイスの機能が悪影響を受けて弁がくっついたり、またはオリフィスが詰まったりするようになる恐れがあることが知見されている。
【００１１】
ＭＤＩから患者にデリバリーされるエアゾール薬物の処方用量は、常に製造業者が規定する規格を満たし、ＦＤＡ及び他の規制当局の要件に従うことが必須である。すなわち、ＭＤＩから分配される各用量は精密許容差の範囲内で同じでなければならない。従って、製剤が、キャニスター、及び計量弁の作動時の投与用量の全体を通して実質的に均一であること、並びに貯蔵後でも実質的同一性を保持していることが重要である。
【００１２】
上記した問題に対処するため各種アプローチが取られている。１つのアプローチは、薬物懸濁液への１以上のアジュバントの添加である。例えば、アルコール、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例：フッ素化または非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレート等）から選択されるアジュバント、及び少量（起こり得るオゾン破壊を最小に保つことを意図した量）の従来のクロロフルオロカーボン噴射剤がＦＰＭ問題の解決に若干の効果を有していることが示されている。そのようなアプローチは、例えば欧州特許出願公開第０３７２７７７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレット、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、国際公開第９１／１１４９５号パンフレット及び国際公開第９１／１４４２２号パンフレットに開示されている。国際公開第９２／０００６１号パンフレットは、フルオロカーボン噴射剤と併用するための非フッ素化界面活性剤を開示している。フッ素化界面活性剤は、１，１，１，２-テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（Ｐ２２７）のようなフルオロカーボン噴射剤中の微粉化薬物懸濁液を安定化するために使用され得る。例えば、米国特許第４，３５２，７８９号明細書、米国特許第５，１２６，１２３号明細書、米国特許第５，３７６，３５９号明細書、米国出願第０９／５８０，００８号、国際公開第９１／１１１７３号パンフレット、国際公開第９１／１４４２２号パンフレット、国際公開第９２／０００６２号パンフレット及び国際公開第９６／０９８１６号パンフレットを参照されたい。
【００１３】
国際公開第９６／３２３４５号パンフレット、国際公開第９６／３２１５１号パンフレット、国際公開第９６／３２１５０号パンフレット及び国際公開第９６／３２０９９号パンフレットには、場合により１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされ、キャニスター中に収容されている医薬代替的な噴射剤エアゾール製剤の薬物粒子の前記キャニスター壁への沈着を減じたエアゾールキャニスターが開示されている。
【００１４】
国際公開第０３／０４９７８６号パンフレットには、弾性シール上への薬物の沈着、及び弾性シールの潤滑化、可撓性及びシーリング能力に関連する幾つかの他の問題が、シール表面に有機チタンの低摩擦バリヤーコーティングを付加することにより解消され得ることが記載されている。ここには、下記のような弾性シールを処理する予備処理ステップも開示されている。すなわち、アルコール及びアルカリ性材料を含み、処理に有効な浴温度を有する浴中に弾性基材を配置し、この浴に対して処理に有効な周波数及びパワーレベルで弾性基材を処理するのに十分な時間超音波エネルギーを与え、処理した弾性基材を脱イオン水ですすぎ、その処理及びすすいだ弾性基材を乾燥させる。この予備処理ステップは、有機チタンをベースとするコーティングをより良く付着、結合させ得ると言われている。しかしながら、通常、追加の材料コーティングステップにより最終医薬製品の製造費用が高くなり、コーティングが存在すると追加の毒性・安全性試験が必要となることがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、中に収容されている医薬製剤の安定性を改善し得る医療器具及びその部品、例えば定量噴霧式吸入器及び／または計量弁に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願人は、驚くことに、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）のネック（または、キャップ）シールが、（ＭＤＩの）計量弁中の軸シールに対して使用されている材料とは異なる弾性材料からなる場合に、ＭＤＩ中に収容されている医薬製剤がキャップシール及び軸シールが同一の弾性材料からなるＭＤＩに比して安定性が改善される（例えば、貯蔵後のＦＰＭが減少）し得ることを知見した。従来のＭＤＩの計量弁が異なる材料からなる２つの軸シールを有している場合にも同様の有利な結果が観察され得る。
【００１７】
本発明の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器中で使用される計量弁は、弁胴；第１弾性材料を含む第１軸シール；前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む第２軸シール；及び前記第１軸シール及び第２軸シールの少なくとも１つと摺動可能に係合している弁軸を含む。幾つかの実施形態では、弁胴と第１軸シール及び／または第２軸シールとが計量チャンバを画定する。
【００１８】
本発明の他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器中で使用するための計量弁の作製方法は、弁胴、第１弾性材料を含む第１軸シール、前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む第２軸シール及び弁軸を組み立てて、計量弁を提供することを含む。
【００１９】
本発明のさらに他の実施形態によれば、エアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器は、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うキャップ、前記キャップに隣接する計量弁、及びエアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器を提供するための、前記キャップと容器の間に位置するキャップシールを含む。前記計量弁は第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含み、前記キャップシールは前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む。
【００２０】
本発明のさらに他の実施形態によれば、エアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器の作製方法は、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含む計量弁、及び前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含むキャップシールを組み立て、エアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器を提供することを含む。
【００２１】
本発明の他の実施形態によれば、薬物ディスペンサーは、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うキャップ、前記キャップに隣接する計量弁、及びエアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器を得るための、前記キャップと容器の間に位置するキャップシールを含む密封容器；及び前記密封容器内に収容されているエアゾール医薬組成物を含む。前記計量弁は第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含み、前記キャップシールは前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態によれば、薬物ディスペンサーの作製方法は、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、計量弁、及びキャップシールを含む密封容器に、エアゾール医薬製剤を充填して、薬物ディスペンサーを提供することを含む。前記計量弁は第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含み、前記キャップシールは前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む。
【００２３】
本発明のさらに他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器は、本発明の実施形態の薬物ディスペンサー；及び該薬物ディスペンサーと係合し且つ該薬物ディスペンサーから医薬組成物を分配するように構成されているアクチュエーターを含む。
【００２４】
本発明の他の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器の作製方法は、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、計量弁、第２弾性材料からなるキャップシール、及び前記容器内に収容されている医薬組成物を含む薬物ディスペンサーを、該薬物ディスペンサーと係合し且つ薬物ディスペンサーから医薬組成物を分配するように構成されているアクチュエーターと組み立てて、定量噴霧式吸入器を提供することを含む。前記計量弁は第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含み、前記キャップシールは前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む。
【００２５】
本発明のさらに他の実施形態によれば、医薬製品は、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器、及び前記定量噴霧式吸入器を収容する密閉容積を形成する包装材料を含む。
【００２６】
本発明のさらに他の実施形態によれば、医薬製品の作製方法は、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器を、包装材料内に包装して、医薬製品を提供することを含む。
【００２７】
本発明の他の実施形態によれば、密封容器の配送方法は、本発明の実施形態による密封容器を少なくとも１マイルの距離運搬することを含む。
【００２８】
本発明のさらに他の実施形態によれば、呼吸器疾患または他の疾患もしくは状態の治療のために適応される薬物を含む医薬組成物を、その治療を要する対象者へ投与する方法は、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器を作動させ、前記対象者に対して前記医薬組成物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明を本明細書に記載されている好ましい実施形態に関して説明する。しかしながら、これらの実施形態は本発明を例示するためであって、特許請求の範囲により規定される発明の範囲を限定するものと解釈されないことは理解されよう。同じ参照番号は本明細書中で同じ要素を指す。
【００３０】
まず図１を参照すると、本発明の実施形態の密封容器２１０が図示されている。密封容器２１０は容器２０を含む。図１に図示されている容器２０は缶またはキャニスターの形状であるが、当業者は容器２０が球形または長方形を非限定的に含めた各種の他の形状を有し得ることを理解するであろう。容器２０は当業者に理解されるような各種材料から作製され、該材料にはプラスチック、プラスチックコーティングを有するガラス及び金属が含まれるが、これらに限定されない。前記金属は当技術分野で理解されるような各種金属であり得、該金属にはアルミニウム及びステンレス鋼が含まれるが、これらに限定されない。好ましい金属はアルミニウムまたはその合金であり、場合により陽極酸化、ラッカーコーティング、及び／または（例えば、缶の内面の一部または全部が場合により１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている米国特許第６，１３１，５６６号明細書、同第６，１４３，２７７号明細書、同第６，１４９，８９２号明細書、同第６，２５３，７６２号明細書、同第６，５１１，６５２号明細書、同第６，５１１，６５３号明細書、同第６，５２４，５５５号明細書、同第６，５３２，９５５号明細書及び同第６，５４６，９２８号明細書に記載されているように）プラスチックコーティングが施されていてもよい。密封容器２１０を例えば定量噴霧式吸入器中でエアゾール医薬製剤を収容するために使用する場合、容器は好ましくは使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることができる材料から作られる。そのような材料には、上記したようなプラスチック、プラスチックコーティングを有するガラス及び金属材料が含まれる。
【００３１】
容器２０はその中に開口を有し、この容器２０中の開口を覆うキャップ２を有している。弁軸を有する計量弁が密封容器２１０内に配置されている。弁軸の一部８はキャップ２から突出している。キャップ２は当技術分野で理解されるような各種材料から作ることができ、該材料にはプラスチック及び金属が含まれるが、これらに限定されない。キャップは、好ましくは金属材料（例えば、ステンレス鋼、アルミニウムまたはアルミニウム合金）製である。キャップを溶接（例えば、超音波溶接またはレーザー溶接）、スクリュー嵌合またはクリンプ加工によりキャニスター上に固定することができる。好ましくは、容器２０に、計量弁がキャップ２中にあるキャップアセンブリを取り付け、キャップ２を適所にクリンプする。
【００３２】
本発明の実施形態によれば、エアゾール医薬製剤を収容するように構成されている密封容器の作製方法は、開口を有する容器、前記容器中の開口を覆うように構成されているキャップ、第１弾性材料を含む少なくとも１つの軸シールを含む計量弁、及び前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含むキャップシールを組み立てて、エアゾール医薬組成物を収容するように構成されている密封容器を提供することを含む。幾つかの実施形態では、その組み立て操作は、キャップに連結されている計量弁を含むキャップアセンブリを用意し、計量弁が容器内に位置し、キャップシールがキャップと容器の間に位置し、キャップが容器の開口を覆うように前記キャップアセンブリを容器に連結させることを含む。キャップアセンブリは当業者に理解されるような各種プロセスにより容器に連結することができ、該プロセスには溶接（例えば、超音波溶接またはレーザー溶接）、スクリュー嵌合またはクリンプ加工が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、計量弁をキャップに連結してキャップアセンブリが提供される。計量弁のキャップへの連結は各種プロセスにより実施することができ、該プロセスには弁をキャップ中へクリンプすることが含まれるが、これに限定されない。
【００３３】
幾つかの実施形態では、薬物ディスペンサーが提供される。この薬物ディスペンサーは、医薬製剤を収容している本発明の密封容器、例えば密封容器２１０を含む。前記医薬製剤は、好ましくはエアゾール医薬製剤（例えば、容器中に収容されているときには液相及び／または気相中に存在するが、患者に対してエアゾールとしてデリバリーされる製剤）である。医薬製剤はエアゾール製剤で投与することができ、及び／または吸入治療において有用である１以上の薬物を含むことができ、該薬物には鎮痛薬、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症薬、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケート（例えば、ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えば、ナトリウム塩として）；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホナミド、テトラサイクリン及びペンタミジン；抗ヒスチミン薬、例えばメタピリレン；抗炎症性ステロイドのような抗炎症薬、例えばベクロメタゾン（例えば、ジプロピオネートとして）、フルチカゾン（例えば、プロピオネートとして）、フルニソニド、ブデソニド、チプレダン、ロフレポニド、モメタゾン（例えば、フロエートとして）、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニドまたは６α，９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオ酸（例えば、（２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３-イル）エステル）として）または６α，９α-ジフルオロ-１７α-［（２-フラニルカルボニル）オキシ］-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオ酸（例えば、フルオロメチルエステルとして）；鎮咳薬、例えばノスカピン；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；気管支拡張薬、例えばアルブテロール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルブタモル、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えば、フマレートとして）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、４-ヒドロキシ-７-［２-［［２-［［３-（２-フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル-２（３Ｈ）-ベンゾチアゾロンまたは（-）４-アミノ-３，５-ジクロロ-α-［［［６-［２-（２-ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラストまたはロフルミラスト；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカストまたはザフィルルカスト；利尿薬、例えばアミロリド；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリン、テオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれるが、これらに限定されない。当業者には自明のように、適当ならば１以上の薬物を塩（例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として）の形態、エステル（例えば、低級アルキルエステル）の形態、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態として使用することができる。幾つかの実施形態では、薬物の活性及び／または安定性を最適化するため、及び／または噴射剤中の薬物の溶解性を最小とするために、１以上の薬物を塩、エステルまたは溶媒和物の形態で使用することができる。適用可能ならば、１以上の薬物をラセミ体の形態（等しいまたは等しくない比率で）、またはＲ-サルメテロールもしくはＳ-サルメテロールのような純粋異性体の形態で使用することができる。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態では、医薬製剤は上記した薬物の２つ以上、好ましくは上記した薬物の２、３または４つ、より好ましくは上記した薬物の２または３つ、さらに好ましくは上記した薬物の２つを含む。好ましい実施形態では、２つ以上の薬物は、気管支拡張薬、抗炎症薬、抗コリン作用薬及び抗アレルギー薬からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、医薬製剤中の薬物は気管支拡張薬及び抗炎症薬から構成される。気管支拡張薬は好ましくはサルブタモル（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）である。抗炎症薬は好ましくはベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルとして）またはブデソニドである。キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンもしくはジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組み合わせ、またはサルブタモルとプロピオン酸フルチカゾンもしくはジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組み合わせが好ましく、キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンもしくはサルブタモルとジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組み合わせが特に好ましい。
【００３５】
幾つかの実施形態では、医薬製剤はキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせを含み、さらなる薬物を存在させない。
【００３６】
医薬製剤中に薬物が粒状薬物として存在していることが好ましい。粒状（例えば、微粉化）薬物の粒子サイズは、エアゾール製剤の投与時に実質的にすべての薬物が肺中に吸入可能となるようなサイズとするべきであり、よって１００ミクロン未満、望ましく２０ミクロン未満、好ましくは１〜１０ミクロンの範囲（例えば、１〜５ミクロン）であろう。
【００３７】
製剤中の薬物の濃度は、通常０．０１〜１０％、例えば０．０１〜２％、具体的には０．０１〜１％、特に０．０３〜０．２５％ｗ／ｗである。キシナホ酸サルメテロールが唯一の薬物の場合、製剤中のその濃度は通常０．０３〜０．１５％ｗ／ｗである。
【００３８】
本発明の実施形態によるエアゾール医薬製剤は噴射剤を含む。噴射剤は当業者が理解しているようなエアゾール医薬製剤中に使用するのに適した各種噴射剤から選択され、該噴射剤にはクロロフルオロカーボン類及びハイドロフルオロカーボン類の噴射剤が含まれるが、これらに限定されない。噴射剤は、好ましくは１，１，１，２-テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロ-ｎ-プロパン（ＨＦＡ２２７）及びその混合物からなる群から選択されるハイドロフルオロカーボン噴射剤である。幾つかの実施形態では、噴射剤はＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７から選択される単一噴射剤である。他の実施形態では、噴射剤はＨＦＡ１３４ａである。クロロフルオロカーボン噴射剤が本発明のエアゾール医薬製剤中に使用され得るが、本発明の製剤は成層圏オゾンの破壊を引き起こす恐れがある成分を含まないことが望ましい。特に、製剤がＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２やＣＦ３ＣＣｌ３のようなクロロフルオロカーボン類を実質的に含まないことが望ましい。所望により、噴射剤はさらに揮発性アジュバント、例えば飽和炭化水素（例：プロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン）またはジアルキルエーテル（例：ジメチルエーテル）を含み得る。通常、噴射剤の最高５０％ｗ／ｗ、例えば１〜３０％ｗ／ｗまで揮発性炭化水素を含み得る。しかしながら、揮発性アジュバントを実質的に含まない製剤が好ましい。特定の場合、適量の水を配合することが望ましいことがある。水は噴射剤の誘電特性を変化させるのに有利となり得る。
【００３９】
本発明の製剤は、場合によりエアゾール医薬製剤の技術分野で慣用されている追加成分を１以上含み得る。そのような任意成分には、味覚マスキング剤、糖、緩衝剤、酸化防止剤、水及び化学安定剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
所望により本発明の製剤中に配合してもよい極性アジュバントの例には、Ｃ２-６脂肪族アルコール及びポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコール）、並びにその混合物が含まれる。好ましくはエタノールが使用されよう。通常少量（例えば、０．０５〜３．０％ｗ／ｗ）のみの極性アジュバントが必要であり、５％ｗ／ｗを越える量を使用すると薬物を溶解させる傾向を呈する恐れがあり不利である。好ましくは、製剤は１％ｗ／ｗ未満（例えば、約０．１％ｗ／ｗ）の極性アジュバントを含有する。極性は、例えば欧州特許出願公開第０３２７７７７号明細書に記載されている方法により測定され得る。幾つかの実施形態では、本発明の製剤が極性アジュバントを実質的に含まないことが望ましい。通常、「実質的に含まない」は、製剤の重量に基づいて０．０１％未満、特に０．０００１％未満しか含有しないことを意味すると理解されよう。
【００４１】
本医薬製剤は適切な界面活性剤を含むことができる。しかしながら、本発明の製剤は界面活性剤を実質的に含まないことが好ましい。
【００４２】
本発明で使用するための製剤は、薬物を適切な容器中の選択された噴射剤中に、例えば音波処理または高剪断ミキサーを用いて分散させることにより調製され得る。このプロセスは制御湿度条件下で実施することが望ましい。
【００４３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、薬物ディスペンサーの作製方法は、密封容器（例えば、密封容器２０）にエアゾール医薬製剤を充填して薬物ディスペンサーを提供することを含む。充填操作は、充填キャニスターを商業的に製造するための大規模バッチを作製するため医薬エアゾール製造における当業者に知られた従来のバルク作製方法及び装置を使用して実施することができる。粒状薬物を充填ベッセルに添加し、液化噴射剤を界面活性剤を含有する液化噴射剤と一緒に充填ベッセルを介して製造ベッセルに圧入する。薬物懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、その後薬物懸濁液のアリコートを計量弁を通して密封容器に充填する。
【００４４】
代替方法では、液化製剤のアリコートを、該製剤が気化しないように十分に冷たい条件下で開いている容器に加え、その後計量弁をキャニスター上にクリンプする。
【００４５】
典型的には、医薬用に作製したバッチでは、各充填キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号を付し、放出試験前に貯蔵用トレーに詰める。
【００４６】
図２を参照すると、本発明による密封容器の下部分の、図１に示す線Ｉ-Ｉに沿った断面図が図示されている。キャップ２は容器２０の開放端を覆っている。キャップシール３が容器２０の開放端とキャップ２の間に位置している。本明細書中で使用される場合、用語「シール」は、用語「シーリングガスケット」または「ガスケット」と同義的に使用される。弁胴１はキャップ２に隣接して位置している。弁胴１は、その下部部分が計量チャンバ４を画定し、その上部がリターンスプリング６用ハウジングとしても機能するサンプリングチャンバ５を画定するように形成されている。“上部”及び“下部”の語は、使用時に、容器２０のネック部及び容器の下部端部の弁が、図２に示すような弁の向きに相当する方向に向いている容器に対して使用される。計量チャンバは、好ましくは１０〜１００μｌ、より好ましくは２０〜８０μｌの容量を有する。弁胴は当業者に理解されるような各種材料から構成することができ、該材料にはプラスチック材料及び金属材料が含まれるが、これらに限定されない。弁胴の内側には弁軸７が配置されており、その一部８は下部軸シール９及びキャップ２を通って弁の外側に延びている。弁軸７の上部部分は、上部軸シール１２中の開口を通って摺動可能であり且つ前記開口の周囲と十分に係合してシールを与えるような直径を有している。弁軸は当業者に理解されるような各種材料から構成することができ、該材料にはプラスチック材料及び金属材料が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の第１態様によれば、計量弁は第１弾性材料からなる上部軸シール及び前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料からなる下部軸シールを有している。第１弾性材料は当業者に理解されるような各種ポリマーから構成することができ、該ポリマーには低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンが含まれるが、これらに限定されない。第２弾性材料は当業者に理解されるような各種ポリマーから構成することができ、該ポリマーには低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明のこの態様による幾つかの実施形態では、第１弾性材料及び第２弾性材料は異なるポリマーからなる。例えば、第１弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーからなり第２弾性材料はＥＰＤＭポリマーからなる。
【００４９】
本発明のこの態様による他の実施形態によれば、第１弾性材料及び第２弾性材料は同一ポリマーからなるが、異なる抽出剤プロファイルを有している。例えば、第１弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーからなり、且つ第１抽出剤プロファイルを有することができ、第２弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーからなり、且つ前記第１抽出剤プロファイルとは異なる第２抽出剤プロファイルを有することができる。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、用語「抽出剤プロファイル」は、１以上の抽出性材料の量、及び／またはシールの厚さ方向への１以上の抽出性材料の勾配を含む。抽出性材料には弾性ガスケット材料中に典型的に存在し、該材料から水性または有機溶媒を用いて抽出され得るような各種化合物が含まれる。そのような化合物には脂肪酸、酸化防止剤、光安定化化合物、ゴム合成副生成物及び他のゴム抽出物が含まれるが、これらに限定されない。そのような化合物のより具体的な例としては、ノニルフェノール異性体、２，２’-メチレンビス（６-ｔｅｒｔブチル-４-メチルフェノール）、２，２，４，６，６-ペンタメチルヘプタ-３-エン、３’-オキシビスプロパニトリル、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。異なる抽出剤プロファイルを有するシールは当業者に理解されるような各種方法により提供することができ、前記方法には２００３年８月１１日に出願された同時係属の共同出願である米国仮特許出願（発明の名称“Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto”）に記載されている方法、及び２００３年７月３１日に出願された同時係属の共同出願である米国仮特許出願（発明の名称“Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto”）に記載されている方法が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、シール中の１以上の抽出性材料の量は、シールの重量に対して０．００１、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５または０．９％の下限値から０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％の上限値の間である。他の実施形態では、シール中の抽出性材料の全てまたは実質的に全ての量は、これらの下限値と上限値の間である。
【００５１】
本発明のこの態様によるさらに他の実施形態では、第１弾性材料及び第２弾性材料は異なるポリマーからなり、且つ異なる抽出剤プロファイルを有する。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、キャップシール３は第１弾性材料からなり、下部軸シール９及び／または上部軸シール１２は前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料からなる。第１弾性材料は当業者に理解されるような各種ポリマーから構成することができ、該ポリマーには低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンが含まれるが、これらに限定されない。第２弾性材料は当業者に理解されるような各種ポリマーから構成することができ、該ポリマーには低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明のこの他の態様による幾つかの実施形態では、第１弾性材料及び第２弾性材料は異なるポリマーからなる。例えば、第１弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーから構成することができ、第２弾性材料はＥＰＤＭポリマーからなる。別の例として、第１弾性材料は４５〜９５、好ましくは５５〜８５、より好ましくは６０〜８０のショアＡ硬度を有するポリマーから構成することができ、第２弾性材料は５０〜９５、好ましくは６０〜８５、より好ましくは７０〜７５のショアＡ硬度を有するポリマーからなる。
【００５４】
本発明のこの他の態様による他の実施形態では、第１弾性材料及び第２弾性材料は同一ポリマーからなり、ただし異なる抽出剤プロファイルを有する。例えば、第１弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーからなり、且つ第１抽出剤プロファイルを有することができ、第２弾性材料はアクリロニトリルブタジエンポリマーからなり、且つ前記第１抽出剤プロファイルとは異なる第２抽出剤プロファイルを有することができる。
【００５５】
本発明のこの他の態様による幾つかの他の実施形態では、第１弾性材料及び第２弾性材料は異なるポリマーからなり、且つ異なる抽出剤プロファイルを有する。
【００５６】
本発明のこの他の態様による幾つかの実施形態では、キャップシールは第１弾性材料からなり、上部軸シール及び下部軸シールの各々は第２弾性材料からなる。好ましい実施形態では、キャップシールはＥＰＤＭポリマーからなり、上部軸シール及び下部軸シールの各々はニトリルポリマー（例えば、アクリロニトリルブタジエンゴム）からなる。
【００５７】
本発明のさらに他の態様によれば、キャップシール３は第１弾性材料からなり、下部軸シール９は前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料からなり、上部軸シール１２は前記した第１弾性材料とも第２弾性材料とも異なる第３弾性材料からなる。第１、第２及び第３弾性材料は各種ポリマーからなり得、該ポリマーには低密度ポリエチレン、クロロブチル、アクリロニトリルブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマー、ネオプレンまたはクロロプレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明のこのさらに他の態様による幾つかの実施形態では、第１弾性材料、第２弾性材料及び第３弾性材料の各々が異なるポリマーからなる。
【００５９】
本発明のこのさらに他の態様による他の実施形態では、第１弾性材料、第２弾性材料及び第３弾性材料の各々が同一ポリマーからなり、ただし各々が異なる抽出剤プロファイルを有する。
【００６０】
本発明のこのさらに他の態様によるさらに他の実施形態では、第１弾性材料、第２弾性材料及び第３弾性材料の各々が異なるポリマーからなり、且つ異なる抽出剤プロファイルを有する。
【００６１】
さらに図２を参照すると、上部軸シール１２は、スリーブ１４により弁胴１中の下部と上部間に形成されているステップ１３に対して適所に保持されている。前記スリーブ１４は、下部軸シール９及び上部軸シール１２間の計量チャンバ４を画定している。軸部分８は、軸の外側端で開放されており且つ半径方向の通路１１と連通している内軸または縦路１０を有して形成されている。弁軸７は通路１５を有しており、この通路１５は、弁軸が図示する作動不能位置にあるときに、それぞれオリフィス３０及び３１を介して計量チャンバ４とサンプリングチャンバ５間の流体連通を与える。サンプリングチャンバ５は弁胴１の側面に形成されているオリフィス２６を介して容器２０の内部と流体連通している。
【００６２】
弁軸７は、リターンスプリング６により作動不能位置へ下向きに付勢されており、下部軸シール９に接する肩部１７を備えている。図２に示すような作動不能位置では、肩部１７は下部軸シール９に接しており、半径方向の通路１１が下部軸シール９の下で開放され、従って計量チャンバ４が管１０から離れており、容器２０内に含有される医薬製剤は漏れ出すことができない。
【００６３】
半径方向に延びているＵ形断面を有するリング１８は、弁胴の周りにトラフ１９を形成するようにオリフィス２６の下の弁胴の周りに配置されている。図２に示すように、リングは弁胴１の上部全体に摩擦密着を与えるのに適した直径の内側環状接触リムを有する別の部品として形成されている。リングはオリフィス２６の下のステップ１３に対して設置されている。図２ではリング１８が弁胴１とは別に図示されているが、当業者はリング１８が弁胴１の一体成形部品として形成されてもよいことを理解するであろう。幾つかの実施形態では、弁軸、弁胴及び／または計量チャンバ壁の少なくとも一部が、（例えば、国際公開第９９／４２１５４号パンフレット、国際公開第９７／１６３６０号パンフレット及び国際公開第９９／５０１５６号パンフレットに記載されているように）医薬製剤に対して、その医薬製剤中の１以上の薬物が粘着しないような表面を備えている。例えば、計量チャンバ（特に、プラスチック材料から構成されている場合）を、実質的にフッ素化された表面が製剤に向かうように表面処理することができる。あるいは、計量チャンバ（特に、プラスチック材料から構成されている場合）が、シロキサン（例えば、ジメチルシロキサン）で表面処理されていてもよい。さらなる代替例として、計量チャンバは、適切な実質的にフッ素化されている材料から構成することによって実質的にフッ素化されている表面を製剤に向けている。適切な計量チャンバ及び計量チャンバに対する表面処理は、例えば国際公開第０２／５１４８３号パンフレットの７ページ、１５行目〜１１ページ、１８行目に記載されている。適切な弁軸及び弁軸に対する表面処理は、例えば国際公開第０２／５１４８３号パンフレットのページ１１、２１行目〜１２ぺージ、３行目に記載されている。
【００６４】
図２に示すデバイスを使用するためには、密封容器をまず振って、その容器２０内の懸濁液をホモジナイズする。次いで、使用者はスプリング６の力に抗って弁軸７を押し下げる。弁軸を押し下げると、弁軸７上の肩部３２がスリーブ１４の表面３３上で静止するようになる。オリフィス３０が計量チャンバ４から離れた上部軸シール１２の面の上に位置するようになり、計量チャンバ４がサンプリングチャンバ５から隔離される。半径方向の通路１１は計量チャンバ４中へと移動し、計量チャンバ４と弁軸７中の出口管１０との間で流体連通が生ずる。こうして、計量チャンバ４中に保持された計量用量が半径方向の通路１１及び出口管１０を通って出ることができる。
【００６５】
弁軸７をゆるめると、スプリング６の力で図示した位置に戻る。その後、通路１５によって再び計量チャンバ４とサンプリングチャンバ５間の流体連通が与えられる。従って、この段階で、液体医薬製剤は加圧下で容器２０からオリフィス２６、オリフィス３１、通路１５、オリフィス３０を通り計量チャンバ４に流れて、計量チャンバ４が充填される。
【００６６】
本発明の実施形態による計量弁は当業者に理解されるような各種方法により作製することができる。本発明の幾つかの実施形態によれば、計量弁の作製方法は、弁胴、第１弾性材料を含む第１軸シール、前記第１弾性材料とは異なる第２弾性材料を含む第２軸シール、及び弁軸を組み立て、計量弁を提供することを含む。前記弁胴、第１軸シール、第２軸シール及び弁軸は、図２を参照して上記したものと類似もしくは同じであることが好ましい。
【００６７】
図３を参照すると、本発明の密封容器の下部部分の断面図が図示されている。参照番号１０２、１０３、１０４、１０５、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１４、１１７、１２０、１３０、１３１、１３２及び１３３で示す要素は、上記図２の参照番号２、３、４、５、７、８、９、１１、１２、１４、１７、２０、３０、３１、３２及び３３で言及した要素と同一であり、さらなる説明はしない。弁胴１０１は、その下部が計量チャンバ１０４を画定し、その上部が弾性部材１０６用ハウジングとしても機能するサンプリングチャンバ１０５を画定し、弁胴１２２の一部はキャップシール１０３を支えるように形成されている。弁胴は各種材料、例えば図２中の弁胴１に関して上述したような材料から構成することができる。弾性部材１０６は、下部軸シール１０９の上面に対して弁軸１０７を付勢するために使用される。弾性部材１０６は当業者に理解されるような各種弾性部材から構成することができ、該部材にはスプリング及び可撓性ブッシングが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
図４を参照すると、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器４００が図示されている。この定量噴霧式吸入器４００は、アクチュエーターハウジング４４０内に嵌め込まれた密封容器４１０を有する薬物ディスペンサーを含む。密封容器４１０は容器４２０を含み、前記容器４２０は開口を有し、容器４２０の開口を覆うキャップ４０２を有している。弁軸４０８を有する計量弁は密封容器４１０内に位置している。弁軸４０８は、アクチュエーターハウジング４４０と一体成形されているノズルブロック４４２と係合している。図４ではノズルブロック４４２がアクチュエーターハウジング４４０と一体成形されているように図示されているが、当業者であればノズルブロックがアクチュエーターハウジングとは別個に成形してもよいことは理解されよう。アクチュエーターハウジング４４０は経口吸入アクチュエーターハウジングとして図示されているが、当業者であれば本発明の定量噴霧式吸入器が例えば鼻投与用に設計されているような他のタイプのアクチュエーターハウジングを含み得ることは理解されよう。本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器は、１作動または１“吹き”毎に一定の単位用量の薬物、例えば１吹き毎に２．５〜５０００μｇの薬物、好ましくは１吹き毎に５．０〜２５００μｇの薬物がデリバリーされるように設計されている。
【００６９】
本明細書中に教示されているＭＤＩは、当業者に理解されるような各種方法（例えば、上掲したＢｙｒｏｎ及び国際公開第９６／３２１５０号パンフレット参照）により作製することができる。本発明の実施形態によれば、定量噴霧式吸入器の作製方法は、本発明の薬物ディスペンサー（例えば、上述した本発明の実施形態による薬物ディスペンサー）を、薬物ディスペンサーと係合し且つ薬物ディスペンサーから医薬組成物を分配するように構成されているアクチュエーターと組み立て、定量噴霧式吸入器を提供することを含む。本薬物ディスペンサーは各種方法により作製することができ、該方法には本発明の実施形態に関して上述した方法が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、喘息、鼻炎またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の治療のために適応される薬物を含む医薬組成物を、その治療を要する対象者へ投与する方法は、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器を作動させ、医薬組成物を対象者に投与することを含む。例えば、図４を参照すると、患者が口をアクチュエーターの開口４４４に位置させ、吸入しながら密封容器４１０を方向Ａに沿ってアクチュエーターハウジング４４０中に押すことによって、計量された用量の医薬製剤が定量噴霧式吸入器４００から投与され得る。密封容器４１０をアクチュエーターハウジング４４０中に押すと、弁軸４０８の端部がノズルブロックに係合し、これによって密封容器４１０中の計量弁が作動する。次いで、計量された用量の医薬製剤がオリフィス４４３を介してノズルブロックを出ていき、円筒状または円錐状の通路４４５を介してアクチュエーターを出ていき、薬物は充填キャニスターから計量弁を介して方向Ｂに沿って患者の口にデリバリーされ、患者の肺中に引き込むことができる。
【００７１】
幾つかの実施形態では、呼吸器疾患の発症の治療及び／または予防方法は、呼吸器疾患の治療または予防を要するヒトに対して有効量のエアゾール医薬製剤を本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器から投与することを含む。本発明の実施形態を呼吸器疾患の発症の治療または予防について説明してきたが、当業者であれば本発明の方法が薬物ディスペンサーの実施形態を参照して上述した薬物が適応される各種疾患または状態を治療または予防するために使用することができることは理解されよう。
【００７２】
本発明の実施形態による容器またはＭＤＩ中の薬物の投与は、軽度、中程度もしくは重度な急性または慢性症状を治療するため、または予防処置のために適応され得る。正確な投与用量は患者の年齢及び状態、使用する特定の粒状薬物及び投与頻度に依存し、最終的には担当医の裁量であることは理解されよう。薬物の組み合わせを用いる場合、その組み合わせの各成分の用量は通常単独で使用するときの各成分の使用量である。典型的には、例えば毎回１、２、３または４吹きを与えるとして１日１回以上（例えば、１〜８回）投与することができる。
【００７３】
適切な１日の用量は、例えば病気の重篤度に応じて、５０〜２００μｇのサルメテロールまたは５０〜２０００μｇのプロピオン酸フルチカゾンの範囲とすることができる。例えば、１回の弁作動で２５μｇのサルメテロールまたは２５、５０、１２５もしくは２５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンをデリバリーすることができる。他の薬物についての適切な用量処方は当業者に公知であるかまたは容易に入手することができる。典型的には、定量噴霧式吸入器中で使用するための各充填キャニスターは、６０、１００、１２０、１６０または２４０回分の計量用量または一吹きの薬物を収容している。
【００７４】
本発明のさらに他の実施形態によれば、医薬製品は本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器、及び前記定量噴霧式吸入器を収容する密閉容積を形成する包装材料を含んでいる。
【００７５】
包装材料は当業者に理解されるような各種包装材料とすることができ、該材料にはカートンまたは可撓性ラッパー含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、包装材料は（例えば、米国特許第６，１１９，８５３号明細書、同６，１７９，１１８号明細書、同６，３１５，１１２号明細書、同６，３５２，１５２号明細書及び同６，３９０，２９１号明細書に記載されているような）大気水分の侵入に対して実質的に不透過性であり、場合により噴射剤ガスの退出に対して実質的に透過性である材料から構成した可撓性ラッパーである。好ましくは、包装にはその中に当業者に理解されるような乾燥物質をも含まれよう。この乾燥物質はＭＤＩの内側及び／またはＭＤＩの外側に存在させ得る。
【００７６】
本発明のさらに他の実施形態によれば、医薬製品の作製方法は、本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器を包装材料内に包装して、医薬製品を提供することを含む。包装操作は当業者に理解されるような各種方法により実施することができ、前記方法には米国特許第６，１１９，８５３号明細書、同第６，１７９，１１８号明細書、同第６，３１５，１１２号明細書、同第６，３５２，１５２号明細書及び同第６，３９０，２９１号明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の実施形態による薬物ディスペンサー（及び／またはＭＤＩ）の場合、缶シール及び１つ以上の軸シールについて同一の弾性材料を用いる従来の薬物ディスペンサー（及び／またはＭＤＩ）の場合と比して、（貯蔵前または貯蔵後の）絶対ＦＰＭ測定値がより高いことが知見されている。特定の理論に束縛されないが、出願時では、本発明の実施形態は次のような１つ以上の効果、すなわち薬物沈着の減少、貯蔵後でもＦＰＭの安定性が改善すること、貯蔵中の平均質量空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）の増加の抑制、及び／またはＧＳＤ（幾何標準偏差）の減少によって、エアゾール製剤の有利な安定化を与えるものと仮定される。
【００７８】
さらなる態様において、本発明の実施形態は、上記した本発明の実施形態による薬物ディスペンサーを含む定量噴霧式吸入器を組み立て、同一の弾性材料からなるキャップシール及び軸シールを含む従来の定量噴霧式吸入器の貯蔵寿命よりも長い貯蔵寿命を有する定量噴霧式吸入器を提供することを含む、定量噴霧式吸入器の貯蔵寿命の延長方法を提供する。幾つかの実施形態では、貯蔵寿命は、２５、３０または４０℃／５０、６０、７５または８５％の相対湿度（ＲＨ）のような条件下（好ましい条件は、２５℃／６０％ＲＨ、２５℃／７５％ＲＨ、３０℃／５０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨまたは４０℃／８５％ＲＨである）で、例えば１、４、１２、２６または５２週間貯蔵した後の医薬製剤のＦＰＭを測定し、測定したＦＰＭを初期ＦＰＭと比較することによって判定される。これらの実施形態では、同一または類似の貯蔵条件で測定ＦＰＭが所定のレベルに至るまでより長い時間がかかるならば、貯蔵寿命は長いであろう。例えば、従来のＭＤＩでは２０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵した後のＦＰＭが２０％の低下を示し、本発明のＭＤＩでは２０℃／７５％ＲＨで２６週間貯蔵した後のＦＰＭが２０％の低下を示したならば、本発明のＭＤＩは長い貯蔵寿命を有する。幾つかの実施形態では、貯蔵寿命は少なくとも１、２、４、８または１２週間延長される。
【００７９】
本発明の他の実施形態によれば、粒状薬物を含み、そのＦＰＭが４０℃／相対湿度７５％で４、８及び好ましくは１２週間貯蔵した後で元の値の１５％以内、より好ましくは１０％以内、特に５％以内に維持される薬物ディスペンサー、例えば上述した本発明の実施形態による薬物ディスペンサーが提供される。
【００８０】
本発明によるエアゾール製剤の化学的／物理的安定性及び医薬許容性は、当業者に良く知られた技術により測定され得る。すなわち、成分の化学的安定性は、例えば製品を長期間貯蔵した後のＨＰＬＣアッセイによって測定され得る。物理的安定性データは、他の従来の分析技術、例えば漏れ試験、弁デリバリーアッセイ（平均射出重量／作動）、用量再現性アッセイ（活性成分／作動）、及びスプレー分布分析から得ることができる。
【００８１】
本発明のエアゾール製剤の懸濁安定性は、従来の技術により、例えばバックライト散乱機器を用いて凝集サイズ分布を測定することによって、あるいはカスケードインパクション、次世代インパクター、多段液体インピンジャー、または“ツインインピンジャー”分析方法により空気力学的粒子サイズ分布を測定することによって調べることができる。本明細書中で使用する場合、“ツインインピンジャー”アッセイの言及は英国薬局方（１９８８年）、ページＡ２０４-２０７、付録ＸＶＩＩ  Ｃに規定されている“Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A”を意味する。そのような技術により、エアゾール製剤の“呼吸可能分”を計算することができる。“呼吸可能分”を計算するために使用される１つの方法では“微粒子割合”を参照する。この“微粒子割合”は、１回の作動で下部衝突チャンバ中に集められた活性成分の量であり、上記したツインインピンジャー法を用いた１回の作動あたりにデリバリーされる活性成分の総量に対するパーセンテージとして表される。上述のように、絶対“粒子状物質量”（ＦＰＭ）は本発明に関連する重要なパラメーターである。ＦＰＭは同一装置を用いて微粒子割合として評価され得る。
【００８２】
本発明の他の実施形態によれば、密封容器の配送方法は、上述した本発明の実施形態による密封容器を、少なくとも１ヤード（または、１メーター）、好ましくは少なくとも１マイル（または、１キロメーター）の距離運搬することを含む。運搬操作は当業者に理解されるように各種方法により実施することができ、該方法には航空運送業者による運搬及び／または陸上運送業者による運搬が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書に記載されている本発明の幾つかの実施形態は、薬物を患者の肺にデリバリーするために有用な器具及び／または方法に重点を置いているが、当業者であれば本発明が（例えば、薬物ディスペンサーが図４に示されている経口アクチュエーターの代わりに鼻アクチュエーターを含む場合には）薬物を患者の鼻腔にデリバリーするためにも有用であることを理解するであろう。
【００８４】
別段の記載がある場合を除いて、本明細書中で言及した特許公報及び特許出願公開公報を含む全ての参考文献は、参照によりその全体を本明細書中に組み入れるものとする。
【実施例】
【００８５】
下記実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためであって、限定するものと意図されない。
【００８６】
（実施例１）
バージニア州ハリソンバーグに所在のＣＣＬ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒより供給されたＰＴＦＥ-ＰＥＳコーティングを施した（ノースカロライナ州ケアリーに所在のＰｒｅｓｓｐａｒｔ  Ｉｎｃ．製）８ｍｌアルミニウムキャニスター、ネック（または、キャップ）シール、キャップ（または、フェルール）、及び下部軸シール及び上部軸シールを有する（フランスのＬｅ  Ｖａｕｄｒｅｕｉｌに所在のＶａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍ製）ＤＦ６０  Ｍｋ４２計量弁（部品番号８０３３０９）を含む密封容器を、当技術分野で知られた従来の技術を用いて組み立てた。密封容器の各々におけるネックシール、下部軸シール及び上部軸シールについて使用した材料は以下の表に従って変化させた。
【表１】
2007503873.tif 000003
【００８７】
ＥＰＤＭシールは、Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍから入手した型番８０８ＴＳ１及び／または８０８ＴＳ１  ＥＸ２シールであり、エタノールで抽出済みであった。ニトリルシールは、Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍから入手した型番４０３Ｂ及び／または４０４Ｂのアクリロニトリルブタジエンゴムシールであった。
【００８８】
その後、密封容器に、１３４ａ噴射剤（１２ｇ）中プロピオン酸フルチカゾン（８ｍｇ）及びキシナホ酸サルメテロール（５．８ｍｇ）を含有する医薬製剤を計量弁を通して充填した。充填後、密封容器を発射し、各容器について製剤の初期微粒子物質量（ＦＰＭ）をアンダーセン型カスケードインパクションを用いて測定した。ＦＰＭは３段、４段及び５段の値の合計である。
【００８９】
初期ＦＰＭを測定した後、密封容器を４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵した。次いで、ＦＰＭを上記した手順を用いて再測定した。相対ＦＰＭ結果（変動を伴う）を以下のチャート１（図５）に示す。
【００９０】
チャート１に示すように、ＥＰＤＭ製ネックシール及び少なくとも１つのニトリル製軸シールを有する密封容器２、３及び４は、シールの全てがニトリルである従来の密封容器８と比較したときに改善された安定性（例えば、貯蔵後のＦＰＭ低下が少ない）を示した。
【００９１】
（実施例２）
弁を、（フランスのＬｅ  Ｖａｕｄｒｅｕｉｌに所在のＶａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍ製）ＤＦ６０  Ｍｋ４２計量弁（部品番号１０００２７１５）とした以外は、実施例１に使用したものと同一の医薬製剤及び実施例１に使用したものと同一の密封容器を用いて、上記実施例１で行った手順を繰り返した。相対ＦＰＭ結果（変動を伴う）を以下のチャート２（図６）に示す。
【００９２】
チャート２に示すように、ＥＰＤＭ製ネックシール及び少なくとも１つのニトリル製軸シールを有する密封容器２、３及び４は、全てのシールがニトリルである従来の密封容器８と比較したときに改善された安定性（例えば、貯蔵後のＦＰＭの低下が少ないかまたは無視できる）を示した。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】本発明の実施形態による密封容器を示す。
【図２】図１に示す密封容器の一部の線Ｉ-Ｉに沿った断面図を示す。
【図３】本発明の実施形態による密封容器の一部の断面図を示す。
【図４】本発明の実施形態による定量噴霧式吸入器を示す。
【図５】相対ＦＰＭ結果（変動を伴う）を示すチャート１である。
【図６】相対ＦＰＭ結果（変動を伴う）を示すチャート２である。
【符号の説明】
【００９４】
１      弁胴
２      キャップ
３      キャップシール
４      計量チャンバ
５      サンプリングチャンバ
６      リターンスプリング
７      弁軸
８      弁軸の一部
９      下部軸シール
１０    出口管
１１    通路
１２    上部軸シール
１３    ステップ
１４    スリーブ
１５    通路
１７    肩部
１８    リング
２０    容器
２６    オリフィス
３０    オリフィス
３１    オリフィス
３２    肩部
２１０  密封容器
【図１】
2007503873.tif 000005
【図２】
2007503873.tif 000006
【図３】
2007503873.tif 000007
【図４】
2007503873.tif 000008
【国際調査報告】
2007503873.tif 000009