(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007510692.tif 000063［式中、  −−−−は、単結合または二重結合を示し；  Ｒは、2007510692.tif 000064（式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは、０または１〜３の整数である）から選択される基を示し；  Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；  Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルを示し；  Ｒ４は水素を示すか、またはＲ４とＲ３が一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を示し；  Ｒ５は、フェニル、ナフチル、９〜１０員の縮合二環式複素環式基または５もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；  Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキルを示し；  Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し；  Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；  Ｒ１０は、水素またはＣ３−７シクロアルキルを示し；  ｎは、１または２を示し；  ｑは、０、１または２を示し；  ｒは、０または１〜４の整数を示す］で示される新規な化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、その製法、およびタキキニンによって、および／またはセロトニン再取り込みトランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療におけるその使用に関する。
2007510692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007510692.tif 000054
［式中、
−−−−は、単結合または二重結合を示し；
Ｒは、
【化２】
2007510692.tif 000055
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは、０または１〜３の整数である）
で示される基から選択される基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４は水素を示すか、またはＲ４とＲ３が一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を示し；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、９〜１０員の縮合二環式複素環式基または５もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１０は、水素またはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｎは、１または２を示し；
ｑは、０、１または２を示し；
ｒは、０または１〜４の整数を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが
【化３】
2007510692.tif 000056
［式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは０または１〜３の整数である］
で示される請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＲ１０であり、ここに、Ｒ１０が水素またはＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、ｒが０または１である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素あるいはハロゲンから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがフッ素によって置換されたフェニルであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ４が水素であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはＲ４と一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を形成し、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５がシアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８が水素、メチルまたはシクロプロピルメチルであり、ｎが２である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩（鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩（鎖エナンチオマー１）；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー２）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー２）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー２）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖  エナンチオマー２）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー２）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−５−メチリデン−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
またはその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩）または溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンフマル酸塩；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンクエン酸塩；
またはその結晶性形態である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＶ）
【化４】
2007510692.tif 000057
［式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ８は式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは、請求項１の定義通りである］
で示される化合物の環化により、式（Ｉ）［式中、−−−−は単結合であり、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素である］の化合物を得る工程、または
ｂ）式（ＶＩ）
【化５】
2007510692.tif 000058
[式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは、請求項１の定義通りである］
で示される化合物の環化により、式（Ｉ）［式中、−−−−は単結合であり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ４は水素である］の化合物を得る工程、または
ｃ）式（ＶＩＩ）
【化６】
2007510692.tif 000059
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｌは脱離基であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物の環化により、式（Ｉ）［式中、−−−−は単結合であり、Ｒ３はＲ４と一緒になって、＝Ｏを示す］の化合物を得る工程、または
ｄ）式（ＶＩＩＡ）
【化７】
2007510692.tif 000060
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物と、アルデヒド  ＣＨ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１０（ＶＩＩＩａ）［式中、ｍは、０〜３の整数であり、Ｒ１０は請求項１の定義通りである］との反応により、式（Ｉ）［式中、−−−−は単結合であり、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し、ここに、ｒは１〜４の整数であり、Ｒ３はＲ４と一緒になって、＝Ｏを示す］の化合物を得る工程、または
ｅ）酸の存在下、式（ＶＩａ）
【化８】
2007510692.tif 000061
［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物の環化により、式（Ｉ）［式中、−−−−は二重結合であり、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素である］の化合物を得る工程、または
ｆ）式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2007510692.tif 000062
［式中、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物の、式（ＩＸ）
Ｌ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）        （ＩＸ）
［式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１の定義通りである］
で示される化合物を用いるＮ−アルキル化により、式（Ｉ）［式中、−−−−は単結合である］の化合物を得る工程を含み、次いで、工程（ａ）〜（ｆ）のいずれかの後、
・いずれかの保護基の除去、および／または
・式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換、および／または
・式（Ｉ）の化合物またはその誘導体のそのエナンチオマーへの分離、
・医薬上許容される塩の形成
を行ってもよいことを含む請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１１】
治療において使用するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合した請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の投与を特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ラクタム誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物、およびその医学的使用に関する。
【０００２】
かくして、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007510692.tif 000003
［式中、
−−−−は、単結合または二重結合を示し；
Ｒは、
【化２】
2007510692.tif 000004
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは、０または１〜３の整数である）
で示される基から選択される基を示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４は水素を示すか、またはＲ４とＲ３が一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を示し；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、９〜１０員の縮合二環式複素環式基または５もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１０は、水素またはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｎは、１または２を示し；
ｑは、０、１または２を示し；
ｒは、０または１〜４の整数を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００３】
本発明の別の具体例は、式中、
−−−−は、単結合または二重結合を示し；
Ｒは、
【化３】
2007510692.tif 000005
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは０または１〜３の整数である）
を示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４は水素を示すか、またはＲ４とＲ３が一緒になって＝Ｏを示し；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、９〜１０員の縮合二環式複素環式基、または５もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３はＲ４と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１０は、水素またはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｎは、１または２を示し；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０または１〜４の整数である式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００４】
本発明のさらなる具体例は、式中、
−−−−は、単結合または二重結合を示し；
Ｒは、
【化４】
2007510692.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは０または１〜３の整数である）
を示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４は水素を示すか、またはＲ４とＲ３が一緒になって＝Ｏを示し；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、９〜１０員の縮合二環式複素環式基、または５もしくは６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１０は、水素またはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｎは、１または２を示し；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０または１〜４の整数である式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医学における使用の場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモン酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸；およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、マグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。式（Ｉ）のある特定の化合物は、１当量未満または１当量以上の酸と酸付加塩を形成してもよく、例えば、二塩酸塩を形成してもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法における有用な中間体として使用され、および／または非治療的、例えば、イン・ビトロで使用するためのものである。溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
【０００６】
本発明は、また、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されることがあり、結晶の場合、水和または溶媒和されていてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、別の多形において存在していてもよく、それは本発明に包含される。
【０００８】
ｎが１である式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個のキラル中心（すなわち、式（１ａ）および（１ｂ）において＊として示される炭素原子）を含有し、式（１ａ）および（１ｂ）
【化５】
2007510692.tif 000007
によって示されうることは、当業者に明らかであろう。
くさび型の結合は、該結合が用紙平面の上にあることを示す。破線の結合は、該結合が用紙平面の下にあることを示す。
【０００９】
少なくとも２つの不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物に存在し、ここに、Ｒ９は水素ではなく、式（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）および（１ｆ）
【化６】
2007510692.tif 000008
【化７】
2007510692.tif 000009
によって示されうる。
【００１０】
Ｒ３およびＲ４が同じ基でない場合、および／またはＲ６およびＲ７が同じ基でない場合、および／または−−−−が単結合である場合、および／または−−−−が単結合であって、Ｒ２がＣ１−４アルキルである場合、さらなる不斉炭素原子が可能である。
かくして、例えば、Ｒ６およびＲ７が同じ基ではなく、かつ、−−−−が単結合である場合、少なくとも２個の不斉炭素原子（すなわち、式（１ｇ）において、＊＊および＊＊＊として示される炭素原子）が存在する。
【化８】
2007510692.tif 000010
【００１１】
全てのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体およびその混合物を包含する全ての立体異性形態が本発明の範囲内に包含され、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物に対する言及が全ての立体異性形態を包含すると理解されるべきである。
【００１２】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それらは、１以上の原子が、天然に通常見出される原子量または原子数と異なる原子量または原子数を有する原子によって置き換わっているという事実を除いて、式（Ｉ）以下に示される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００１３】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃを取り込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製および検出の容易性のために、トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ異性体が特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特にＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に有用であり、１２５Ｉは、特にＳＰＥＣＴ（シングルフォトン放出コンピューター断層撮影法）に有用であり、全て、脳画像化に有用である。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少に起因するある種の治療的利益を提供することができ、したがって、ある状況下では好ましい場合もある。同位体標識した本発明の式Ｉ以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示する手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、調製することができる。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「ナフチル」なる語は、単独または別の基の一部として、別記しないかぎり、１−ナフチルおよび２−ナフチル基を示すものである。
本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−４アルキル」なる語は、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１５】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１６】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、３〜７個の炭素原子からなる非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００１７】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロプ−１−オキシ、プロプ−２−オキシ、ブト−１−オキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシであってもよい。
【００１８】
Ｒ５が本発明の５または６員ヘテロアリール基である場合、これは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルなどを包含する。
【００１９】
「９〜１０員の縮合二環式複素環式基」なる語は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５，６または６，６二環式環系をいい、これらは飽和、不飽和または芳香族であってもよい。「９〜１０員の縮合二環式複素環式基」なる語は、また、１つの５または６員複素環式基に縮合したフェニルをいう。かかる基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、イミダゾリルピリジル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３．４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４，５．６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルまたは４−フェニル−［１，２，３］チアゾリルなどを包含する。
【００２０】
ｎが１である式（Ｉ）の化合物において、式（１ｈ）
【化９】
2007510692.tif 000011
によって示されるように、基Ｒ９は、２、４または５位にあってもよい。
【００２１】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物において、式（１ｉ）
【化１０】
2007510692.tif 000012
によって示されるように、基Ｒ９は、ピペリジン環の２、３、５または６位にあってもよい。
【００２２】
一の具体例において、ｎは２である。
【００２３】
一の具体例において、Ｒは
【化１１】
2007510692.tif 000013
［式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ｐは、０または１〜３の整数である］
を示す。
【００２４】
一の具体例において、Ｒは、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルである。
別の具体例において、Ｒは、フッ素によって置換されたフェニルである。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ２は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはＲ４と一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を形成する。
【００２６】
別の具体例において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはＲ４と一緒になって＝Ｏを形成する。
一の具体例において、Ｒ４は水素である。
一の具体例において、Ｒ５は、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。
【００２７】
一の具体例において、Ｒ６は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ７は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｒＲ１０であり、ここに、Ｒ１０は水素またはＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、ｒは０または１である。
一の具体例において、Ｒ９は、水素またはハロゲンから選択される１もしくは２個の基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００２８】
一の具体例において、Ｒは、フッ素によって置換されたフェニルであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ４は、水素であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはＲ４と一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を形成し、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５は、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルであり、ｎは、２である。
【００２９】
別の具体例において、Ｒは、フッ素によって置換されたフェニルであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ４は、水素であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはＲ４と一緒になって＝Ｏを形成し、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５は、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルであり、ｎは、２である。
【００３０】
本発明の化合物の例は：
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩（鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩（鎖エナンチオマー１）；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー２）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー２）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１鎖エナンチオマー２）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２鎖エナンチオマー２）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー２）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−５−メチリデン−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
またはその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩）または溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態を包含する。
【００３１】
本発明の化合物の例は：
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）；
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
およびその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩）および溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態を包含する。
【００３２】
本発明の特定の化合物は：
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンフマル酸塩；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンクエン酸塩；
またはその結晶形態である。
【００３３】
本発明の化合物は、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニン受容体のアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンによって媒介される状態の治療において有用である。
【００３４】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは、下級および高級の両方の生物形態の生理学に活発に関与する。哺乳類の生物形態において、主なタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経調節物質として作用する。哺乳類のタキキニンは、多くのヒト疾患の異常生理学に寄与しうる。
タキキニン受容体の３つの型、すなわち、ＮＫ１（ＳＰ−選択性）、ＮＫ２（ＮＫＡ−選択性）およびＮＫ３（ＮＫＢ−選択性）が同定されており、それらは、中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系において幅広く分布している。
特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００３５】
本発明の化合物は、また、選択的セロトニン再取込阻害剤（以下、ＳＳＲＩｓという）としての活性を有し、かくして、セロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療に有用である。
かくして、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンアンタゴニストとして、およびＳＳＲＩｓとしての二重の活性を合わせ持つ。特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして、およびＳＳＲＩｓとしての二重の活性を合わせ持つ。
【００３６】
ＮＫ１−受容体結合アフィニティーは、イン・ビトロで、結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において、Beattie D.T.ら（Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995）によって記載された方法を修飾して用いることによって調製されたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において安定に発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる化合物の能力を測定することによって決定された。簡単に言うと、ポリスチレン・リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）をアッセイバッファー（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中、ビーズ／膜比５０：１（ｗ／ｗ）で細胞膜と混合した。該混合物を氷上に３０分間置いて、膜／ビーズ複合体を形成させた後、ＢＳＡを最終濃度１％まで加えた。さらに氷上で３０分インキュベーション後、該ビーズ／膜複合体を２回洗浄し、アッセイバッファー中に懸濁した。次いで、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ， PerkinElmer）を最終濃度０．４ｎＭで、ビーズ／膜複合体に加えた。次いで、得られた混合物の３０μｌを、ＤＭＳＯ中において予め分注した１μｌの化合物を含有するＮａｌｇｅｎ  ＮＵＮＣ３８４−ウェルプレートの各ウェルに分注した。次いで、該プレートを密閉し、１１００ｒｐｍで短時間（pulse）遠心分離した。振盪しながら室温で３時間インキュベーション後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間遠心分離し、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）中で５分間、６１８−ｎｍフィルターを用いて測定した。ＮＫ１−受容体に結合する［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰの阻害は、発光シグナルの減少によって測定された。各化合物のＩＣ５０値は、１１−ポイントの３ｘ−希釈阻害曲線によって決定された。ｐＫｉ値は、分離した実験において決定された［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰのＫＤを用いて計算された。
【００３７】
本発明の代表的化合物の場合、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーは、また、上記のように調製されたＣＨＯ細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる該化合物の能力を測定することによって、慣用的なろ過技術を用いてイン・ビトロで決定された。簡単に言うと、リガンド結合を、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０２％ＢＳＡ、０．５ｎＭ［３Ｈ］−サブスタンスＰ（３０−５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Amersham）、最終膜蛋白質濃度３０−５０μｇ／ｍｌおよび試験化合物を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４の０．２ｍｌ中において行った。インキュベーションは室温で４０分間行い、ろ過によって停止させた。非特異的結合は、過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて決定され、全結合の約６−１０％を示す。
【００３８】
本発明の化合物は、さらに、ＦＬＩＰＲ技術を用いて、ヒト−ＮＫ１−ＣＨＯ細胞と、ＮＫ１  ＢａｃＭａｎウイルスで形質導入されたヒトＵ２０Ｓ細胞の両方においてＳＰによって誘導される細胞内カルシウム増加に対する阻害効果の決定のために機能的アッセイにおいて特徴付けられた。簡単に言うと、１０Ｋ−１５Ｋ細胞／ウェルを３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅプレート中に、培養培地（１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ）中で播種し、ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。ヒトＵ２ＯＳ細胞の場合、ＮＫ１遺伝子を担持する１％（ｖ／ｖ）ＢａｃＭａｎウイルスを細胞と混合した後、播種した。培地吸引後、細胞に、細胞質カルシウム指示薬Ｃａｌｃｉｕｍ３ダイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏ．）を３０μｌ／ウェルバッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有するＨａｎｋ平衡塩）中で負荷し、ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、異なる濃度の化合物を含有する１０μｌ／ウェルアッセイバッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有するＨａｎｋ平衡塩）を細胞に加え、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。最終的に、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファー中１０μｌ／ウェルＳＰを細胞に加え、ＦＬＩＰＲ上で蛍光シグナルを読み取った。各化合物のＩＣ５０値は、１１点３Ｘ希釈阻害曲線によって決定した。アンタゴニストの強度（ｆｐＫｉ値またはｐＫＢ値）をｐＩＣ５０からＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によって、またはＳｃｈｉｌｄ’ｓ分析から計算した。
【００３９】
ＳＥＲＴ結合アフィニティーは、イン・ビトロで、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜から［３Ｈ］−シタロプラム（citalopram）を置き換えることのできる化合物の能力によって決定された。結合反応のために、最終濃度０．２５ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Amersham）を３−５μｇ／ｍｌの細胞膜および種々の濃度（７種の濃度点を２連において）の試験化合物と一緒に、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０μＭパルギリン（pargyline）および０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．７中においてインキュベートした。該反応は２２℃で１２０分間行い、セルハーベスター（Tomtec）を用いてＧＦ／Ｂユニフィルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸した）によって停止した。シンチレーション液を各フィルター処理スポットに加え、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射能を決定した。非特異的結合は、パロキセチン（１０μＭ）を用いて決定し、全結合の約２−５％を示す。競合実験は、各ポイントにつき２連の測定を用いて行った。Ｍｓａｔ６０１ソフトウェアパッケージを用いて、競合結合データを処理した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用い、分離した実験において決定された［３Ｈ］シタロプラム（citalopram）のＫＤを用いることによってＫｉ値に変換した。
【００４０】
本発明の好ましい化合物の場合、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）における化合物の阻害活性は、イン・ビトロで、ｈＳＥＲＴで安定にトランスフェクトされたブタＬＬＣＰＫ細胞（ＡＴＣＣ．）（ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ）を用いて決定された。該細胞を９６−ウェルプレート上に置いた（１００００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞を取込バッファー（ハンクス平衡塩溶液＋２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中で洗浄し、３０℃で１０分間、試験化合物を含有するバッファー５０μｌと一緒にプレインキュベートした。５０μｌの５０ｎＭ［３Ｈ］セロトニン（５−ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ［３Ｈ］５−ＨＴ）を加え、プレートを３０℃で７分間インキュベートし、その間、細胞は、放射能標識された５−ＨＴを取り込む。溶液を吸引し、細胞を冷バッファーで迅速に洗浄することにより、取込を停止させた。次いで、細胞中に取り込まれた放射性５−ＨＴの量を、細胞上に直接、シンチレーションカクテルを加え、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔにおいてプレートを読み取ることによって測定した。データをデジタル処理して、取込阻害剤のｐＩＣ５０値を得た。
【００４１】
ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターにおける本発明の化合物の作用は、慣用的な動物モデルを用いることによって決定してもよい。
かくして、ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターへの結合能は、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 および Rupniakら、Neuropharmacology, 2000によって記載されるように、仔モルモット隔離コール（isolation calls）モデルを用いて決定された。
本発明の化合物の投与によって得られた抗−不安活性は、Cheetaら（Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175）によって記載された方法にしたがって、アレチネズミ社会相互作用モデルにおいて明らかにすることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害および精神障害の治療、特に、限定するものではないが、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（ＤＳＭ）第４版および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されるような抑鬱状態および／または不安症の治療または予防において有用である。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００４３】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）；
【００４４】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）を包含する他の気分障害；
【００４５】
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害を包含する。
【００４６】
本発明の化合物は、また、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療において有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、また、物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害の治療において有用である。
【００４８】
本発明の化合物は、また、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療においても有用でありうる。
【００４９】
本発明の化合物は、また、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害の治療においても有用でありうる。
【００５０】
本発明の化合物は、また、摂食障害、例えば、制限型および過食／寫下型サブタイプを包含する神経性無食欲症（３０７．１）；寫下型および非寫下型サブタイプを包含する神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および不特定の摂食障害（３０７．５０）の治療においても有用でありうる。
【００５１】
本発明の化合物は、また、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全の治療においても有用でありうる。
【００５２】
本発明の化合物は、また、鎮痛薬としても有用である。特に、それらは、外傷性疼痛、例えば、術後痛；腕神経叢などの外傷性裂離痛、；慢性疼痛、例えば、骨、リウマチまたは乾癬性関節炎において起こるような関節炎痛；ニューロパシー痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連性ニューロパシー、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛などの神経障害性疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側頭下顎骨疼痛、上顎洞疼痛、群発性頭痛などの種々の型の頭痛；歯痛；癌痛；内臓痛；胃腸痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害痛；月経異常；月経痛；髄膜炎；蜘蛛膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、脊髄狭窄；脱出円板（prolapsed disc）；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛などの視床痛の治療に有用でありうる。
【００５３】
本発明の化合物は、また、認識障害の治療または予防に有用でありうる。認識障害は、認知症、健忘症および特定されない認識障害を包含する。
【００５４】
さらに、本発明は、認識および／または記憶欠損のない健康なヒトにおける記憶および／または認識強化剤としても有用でありうる。記憶および／認識の強化は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における記憶および／認識障害の治療を包含する。
【００５５】
本発明の化合物は、また、抗炎症剤としても有用でありうる。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに歯の炎症における治療に有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、また、急迫性尿失禁を伴った、または伴わない頻尿、夜間頻尿および切迫した症状を包含する過活動膀胱障害の治療にも有用でありうる。
【００５７】
本発明の化合物は、また、アレルギー性障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー性障害、および鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療に有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、また、嘔吐（すなわち、悪心、むかつきおよびもどすこと）の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。本発明の化合物は、いかなる方法で誘導された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびその組み合わせなどの癌化学療法剤などの薬物；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療などにおける胸郭または腹の照射；毒物；代謝障害または感染、例えば、胃炎によって引き起こされる、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素などの毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、眩暈、目まいおよびメニエール病；術後の不調；胃腸閉塞；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、胃酸過多、過度の飲食；酸性胃（acid stomach）、胃もたれ（sour stomach）、呑酸（waterbrash）／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼け、消化不良および機能性消化不良によって誘導されうる。
【００５９】
本発明の化合物は、また、胃腸障害、例えば、過敏性大腸症候群、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、胃酸過多、過度の飲食、酸性胃、呑酸／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば、潰瘍様消化不良、運動障害様消化不良および不特定の消化不良）、慢性便秘；皮膚障害、例えば、乾癬、掻痒および日焼け；血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭痛およびレイノー（Reynaud）病；脳虚血、例えば、蜘蛛膜下出血後の脳血管痙攣；線維症および膠原病、例えば、強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫強化または抑制に関連する障害、例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎；および咳の治療において有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、また、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症において有用である。
本発明の化合物は、慣用的な試験において、抗不安および抗鬱活性を示すことが見出されている。例えば、仔モルモットの隔離誘導発声（Molewijk et al., 1996）において、およびCheetaら（Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175）によって記載された方法によるアレチネズミ社会相互作用モデルにおいて見出された。
【００６１】
したがって、本発明は、治療、特に、ヒトの医学において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
また、本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込の選択的阻害によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
また、本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００６３】
さらなる態様において、鬱病および／または不安の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様において、鬱病および／または不安の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００６４】
別のまたはさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンによって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療のための方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、鬱病および／または不安の治療のための方法が提供される。
当然のことながら、治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の緩和を包含することを意図される。
式（Ｉ）の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよいが、活性成分は、好ましくは、医薬処方として提供される。
【００６６】
したがって、本発明は、また、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの好都合な経路による投与用に処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に、ヒトの医学における使用に適応させた形態であり、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて、慣用的な方法で処方することができる。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（目および鼻を包含する）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹入（口または鼻のいずれかによる）による投与に適当な形態で処方してもよい。
【００６７】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤、（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的な手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）を用いて慣用的な手段によって調製されうる。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有していてもよい。
【００６８】
経口投与用製剤は、活性化合物の制御された放出を提供するように適当に処方されてもよい。
バッカル投与の場合、該組成物は、錠剤の形態をとってもよく、または慣用的な方法で処方されてもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、単位投与形態において、例えば、アンプルまたは多回投与用容器において、保存料を加えて提供されてもよい。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、処方剤（formulatory agent）、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱原不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤または点鼻剤）の形態で局所投与用に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて処方されうる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて、滅菌手法において製造されうる。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、また、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方してもよく、また、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する、座剤または停留浣腸剤などの直腸組成物において処方されてもよい。
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長期作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として、例えば、貧溶性塩として処方されてもよい。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適当な定量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方されてもよい。
【００７２】
本発明の化合物の提唱される投与量は、１日につき、１〜約１０００ｍｇである。当然のことながら、患者の年齢および状態によって投与量をルーチンに変化させる必要があり、正確な投与量は、最終的には、担当の医師または獣医師の裁量による。投与量は、また、投与経路および選択された特定の化合物に依存するであろう。
かくして、非経口投与の場合、１日の投与量は、典型的には、１日につき、１〜約１００ｍｇ、好ましくは、１〜８０ｍｇの範囲である。経口投与の場合、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇの範囲内である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、下記に概説する一般的な方法によって調製されうる。下記の記載において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物について上記した通りの意味を有する。
【００７４】
式中、−−−−が単結合であり、Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化１２】
2007510692.tif 000014
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
で示される化合物を用いる、式（ＩＩＩ）
【化１３】
2007510692.tif 000015
で示される化合物の還元的Ｎ−アルキル化により、アミノ誘導体（ＩＶ）
【化１４】
2007510692.tif 000016
を得、次いで、アルコキシ金属塩、例えば、ナトリウムメトキシの存在下における環化反応、次いで必要な場合、窒素保護基の除去によって調製されうる。
【００７５】
還元的Ｎ−アルキル化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、適当な金属還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行ってもよい。
環化反応は、好都合には、アルカノール、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２０℃〜６０℃で行われる。
所望により、式（ＩＶ）の化合物を単離した後、環化反応を行ってもよい。
【００７６】
式中、−−−−が単結合であり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【化１５】
2007510692.tif 000017
［式中、Ｒ８ａは、式（ＩＩ）の定義通りである］
で示されるアリル誘導体の酸化的開裂により、アルデヒド（ＶＩ）
【化１６】
2007510692.tif 000018
を形成し、次いで、その場での環化、および必要な場合、窒素保護基の除去によって調製されうる。
【００７７】
酸化は、アリル基をカルボニル基に変換するための当該分野で知られた通常の酸化剤を用いて行ってもよい。
【００７８】
かくして、例えば、アルデヒド（ＶＩ）を形成するための酸化的開裂は、通常、四酸化オスミウムまたはカリウムオスミエートを用いて行い、次いで、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）および水中、好ましくは室温にて、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。別法は、オゾンを用いるオゾン分解、次いで、適当な還元剤、例えば、硫化メチルまたは亜リン酸トリメチルでの処理を包含する。
環化は、上記の混合物を室温で一晩、攪拌することによって行ってもよい。
所望により、式（ＶＩ）の化合物を単離した後、環化を行ってもよい。
【００７９】
式中、−−−−が単結合であり、Ｒ３がＲ４と一緒になって＝Ｏを示す式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１７】
2007510692.tif 000019
［式中、Ｒ８ａは式（ＩＩ）の定義通りであり、Ｌは、適当な脱離基である］
で示される化合物の環化によって調製されうる。
【００８０】
該反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９２，  ｐｐ．  ３５１−３５６）のための適当な脱離基は、限定するものではないが、ハロゲン化物、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード；Ｃ１−４アルコキシを包含する。
環化反応は、通常、適当な塩基、例えば、ＮａＨの存在下、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、０℃〜８０℃の範囲で行われる。
【００８１】
別法では、式中、−−−−が単結合であり、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＲ１０を示し、ここに、ｒは１〜４の整数であり、Ｒ３がＲ４と一緒になって＝Ｏを示す化合物は、式（ＶＩＩＡ）
【化１８】
2007510692.tif 000020
で示される化合物の、アルデヒド  ＣＨ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１０    （ＶＩＩＩａ）［式中、ｍは０〜３の整数である］を用いる還元的アルキル化によって調製されうる。
【００８２】
別法では、式中、−−−−が単結合である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１９】
2007510692.tif 000021
[式中、Ｒ８ａは、式（ＩＩ）の定義通りである］
で示される化合物の、式（ＩＸ）
Ｌ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）        （ＩＸ）
［式中、Ｌは、上記で定義した適当な脱離基である］
で示される化合物を用いるＮ−アルキル化によって調製されうる。Ｎ−アルキル化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、好都合には０℃〜４０℃でで行ってもよい。
【００８３】
別法では、式中、−−−−が二重結合であり、Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物の酸化により、式（ＶＩａ）の化合物を得、それを所望により単離し、次いで、２０℃〜８０℃での加熱による硫酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの強酸を用いる環化によって調製されうる。
【化２０】
2007510692.tif 000022
酸化は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するために上記した条件下で行ってもよい。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
かくして、例えば、限定するものではなく例示であるが、式中、−−−−が二重結合であり、Ｒ３が水素を示し、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、式中、−−−−−が単結合であり、Ｒ３がヒドロキシを示し、Ｒ８が式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である式（Ｉ）の化合物と酸、例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸との反応によって調製されうる。
【００８５】
例えば、式中、−−−−が二重結合であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ３がＲ４と一緒になって＝Ｏを示す式（Ｉ）の化合物は、式中、−−−−−が単結合であり、Ｒ８が式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ保護基、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ３がＲ４と一緒になって＝Ｏを示す式（Ｉ）の化合物と適当な臭素化剤との反応、次いで、塩基、例えば、ナトリウムエトキシドまたはメトキシドでの処理、およびいずれかの保護基の除去によって調製されうる。
該反応に使用されるべき適当な臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
【００８６】
例えば、さらなる具体例において、式中、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＲ１０であり、ここに、ｒは１〜４の整数である式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物の、アルデヒド  ＣＨ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１０    （ＶＩＩＩａ）［式中、ｍは０〜３の整数である］を用いる還元的アルキル化によって調製されうる。該還元的Ｎ−アルキル化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行ってもよい。
【００８７】
さらなる具体例において、式中、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＲ１０であり、ここに、ｒは０であり、Ｒ１０がＣ３−７シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物の、化合物Ｌ−Ｒ１０  （ＩＸａ）［式中、Ｌは適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）である］を用いるアルキル化によって調製されうる。
該反応は、好都合には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において行う。
非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどである。
【００８８】
例えば、式中、Ｒ４がＲ３と一緒になって＝ＣＨ２を示す式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物とホルムアルデヒドとの、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下での反応によって調製されうる。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）
【化２１】
2007510692.tif 000023
［式中、Ｒ８ａおよびＲ１１は式（ＩＩ）の定義通りである］
で示されるアリル化合物の酸化的開裂によって調製されうる。
【００９０】
該酸化は、好都合には、四酸化オスミウムの存在下で行い、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。別法は、オゾンを用いるオゾン分解、次いで、適当な還元剤、例えば、硫化ジメチルまたは亜リン酸トリメチルでの処理を包含する。
該反応は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドまたは水性テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜２５℃で行う。
【００９１】
式（Ｖ）の化合物は、式中、Ｒ８ａおよびＲ１１が式（ＩＩ）の定義通りである式（Ｘ）の化合物と強塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムとの反応により、式（ＸＩ）のカルボン酸を得、次いで、その活性化誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させ、
【化２２】
2007510692.tif 000024
次いで、必要な場合、いずれかの窒素保護基を除去することによって調製されうる。
【００９２】
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、ハロゲン化アシル、無水混合物、活性化エステル、例えば、チオエステルまたはカルボン酸基とペプチド化学において使用されるようなカップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはジシクロヘキシルカルボジイミドとの間に形成された誘導体を包含する。
【００９３】
該反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ＮＮ−ジメチルホルムアミド中で行う。
カルボン酸（ＸＩ）の活性化誘導体は、通常の方法によって調製すればよい。該反応で使用するための特定の適当な活性化誘導体は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
該反応は、適当には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行われる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、カルボン酸基を脱離基に変換するための通常の方法によって、（ＸＩＩ）
【化２３】
2007510692.tif 000025
から調製されうる。
【００９５】
かくして、例えば、式中、Ｌが塩素原子である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、所望により第３級有機塩基の存在下、塩化チオニルで処理することによって調製されうる。
【００９６】
式（ＶＩＩＡ）の化合物は、式中、Ｒ８が窒素保護基であり、−−−−が単結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物とＮ２ＳＯ３との、無機酸（例えば、塩化水素）の存在下における反応によって調製されうる。
【００９７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の酸化によって調製されうる。
該酸化は、アリル基をカルボキシル基に変換するための当該分野で知られた通常の酸化剤を用いて、例えば、二酸化マンガンを用いて行ってもよい。
【００９８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化２４】
2007510692.tif 000026
［式中、Ｒ８ａおよびＲ１１は、式（ＩＩ）の定義通りである］
で示される化合物とアリル誘導体ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ３）ＨＣ（Ｒ２）Ｌ  （ＸＩＶ）［式中、Ｌは適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素）である］との反応によって調製されうる。
【００９９】
該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、リチウムビストリメチルシラミドの存在下、−７０℃〜−６０℃で行う。
【０１００】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化２５】
2007510692.tif 000027
［式中、Ｒ８ａは式（ＩＩ）の定義通りである］
で示される化合物の活性化誘導体とメタノールまたはエタノールとの反応によって調製されうる。
【０１０１】
該反応における使用のための特に適当な活性化誘導体は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
【０１０２】
式（ＸＶ）の化合物は、シアノ誘導体（ＸＶＩ）
【化２６】
2007510692.tif 000028
［式中、Ｒ８ａおよびＲ１１は、式（ＩＩ）の定義通りである］
から、酸、例えば、濃硫酸との反応によって調製されうる。該反応は、好都合には、酢酸などの溶媒中、水の存在下で、反応混合物を１５０℃に加熱することによって行う。
【０１０３】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ８ａおよびＲ１１は式（ＩＩ）の定義通りである］で示される化合物と式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｌは適当なハロゲン（すなわち、臭素）である］で示される化合物との反応によって調製されうる。
【化２７】
2007510692.tif 000029
【０１０４】
該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中、０−２５℃で、所望により銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅の存在下で行う。
【０１０５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物とシアノ誘導体（ＸＸ）［式中、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］との反応によって調製されうる。
【化２８】
2007510692.tif 000030
【０１０６】
さらなる具体例において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）
【化２９】
2007510692.tif 000031
［式中、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
で示される化合物とリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基との、触媒量のパラジウム（０）錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下における反応によって調製されうる。
【０１０７】
該反応は、好都合には、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−２５℃〜０℃で行う。
【０１０８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ８ａは式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］の化合物と、式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールとの反応によって調製されうる。
【化３０】
2007510692.tif 000032
該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）またはＮ，Ｎジメチルホルムアミド中、加熱によって行う。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）
【化３１】
2007510692.tif 000033
の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）のグリニャール試薬との反応によって調製されうる。
【０１０９】
該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中、０−２５℃で、所望により銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅の存在下で行う。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物とメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍｓ）酸との、アルコール（例えば、メタノール）などの溶媒中における反応によって調製されうる。
【０１１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）
【化３２】
2007510692.tif 000034
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
で示される化合物の開裂によって調製されうる。
【０１１１】
該反応は、Ｃｅｒｉｏ硝酸アンモニウムの存在下、アセトニトリルなどの非プロトン性有機溶媒中で行ってもよい。
【０１１２】
化合物（ＸＸＶ）は、式（ＸＸＶＩ）
【化３３】
2007510692.tif 000035
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
で示される化合物の環化によって調製されうる。
【０１１３】
環化は、アルコール（例えば、メタノール）等の溶媒中、適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシの存在下で行ってもよい。
式中、Ｒ４が水素である式（ＸＸＶＩ）の化合物は、１−（４  メトキシフェニル）エチルアミン（ＸＸＶＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の還元的Ｎ−アルキル化によって調製されうる。該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、適当な金属還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行う。
【０１１４】
さらなる具体例において、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、−−−−が二重結合である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化３４】
2007510692.tif 000036
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
のアルコール誘導体から、ヒドロキシ基をハライド基に変換し、次いで、それを除去して、対応する二重結合を形成するための通常の手段によって調製されうる。
【０１１５】
（ＸＸＶＩＩＩ）をハロゲン化物に変換するための反応は、例えば、非金属元素のハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、三塩化燐または三臭化燐を用いて行ってもよい。
これらの反応は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、−５℃〜３０℃で行ってもよい。
【０１１６】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ケト誘導体（ＸＸＩＸ）
【化３５】
2007510692.tif 000037
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
の、ケト基をヒドロキシ基に変換するための当該分野で既知の方法を用いる、かくして、例えば、水素化ホウ素還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって調製されうる。該反応は、好都合には、アルカノールなどの溶媒中、例えば、水性イソプロパノール中で行う。
【０１１７】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸ）
【化３６】
2007510692.tif 000038
の化合物の脱カルボキシル化によって調製されうる。
脱カルボキシル化は、水性塩酸などの無機酸の存在下、５８℃〜１０６℃で起こりうる。
【０１１８】
式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）
【化３７】
2007510692.tif 000039
［式中、Ｒ８ａは、式（Ｉ）の定義通りであるか、または窒素保護基である］
の化合物の環化によって調製されうる。
環化反応は、ナトリウムエトキシなどのアルコキシ金属塩基の存在下、アルコール（例えば、エタノール）などのプロトン性溶媒中、０℃〜５℃で行う。
【０１１９】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）
【化３８】
2007510692.tif 000040
で示される酸の、酸をメチルエステルに変換するための通常の方法を用いる、例えば、炭酸カリウムなどの有機塩基の存在下での硫酸ジメチルとの反応による、エステル化によって調製されうる。該反応は、ＮＮジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行ってもよい。
【０１２０】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化３９】
2007510692.tif 000041
の化合物との反応によって調製されうる。
該反応は、適当には、ＮＮジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、５５℃〜５８℃で加熱することによって行う。
【０１２１】
アミン（ＩＩＩ）およびそのエナンチオマー（ＩＩＩ）および式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、または、既知の化合物に関して使用されるのと類似の方法によって調製されうる。
【０１２２】
上記の手法のいくつかの間に、ある特定の反応性置換基を保護する必要がありうることは、明らかであろう。標準的な保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｗｉｌｅｙ  （１９８１）に記載のものを用いることができる。かくして、例えば、Ｒ８ａが窒素保護基である場合、適当な基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルを包含する。カルボン酸基は、エステルとして保護されることができる。適当なヒドロキシ保護試薬の例は、無水酢酸、無水安息香酸、または塩化トリアルキルシリルを包含する。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護されることができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた通常の手法を用いて達成される。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物などの適当な溶媒中で除去されうる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、通常の方法を用いる対応する式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物の分割によって得られうる。
かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いる対応する式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物から得られうる。
【０１２４】
別法では、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、適当な光学活性中間体から、本明細書に記載の一般的な方法のいずれかを用いて合成されうる。
かくして、本発明の一の具体例において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物をアミン（ＩＩＩ）から調製するために上記した方法のいずれかを用いて、キラルアミン（ＩＩＩ）の反応によって調製されうる。
キラルアミン（ＩＩＩ）は、対応するラセミ体アミン（ＩＩＩ）から、適当な光学活性酸、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いる塩形成などのいずれかの通常の手法、またはキラルＨＰＬＣ法を用いて調製されうる。
【０１２５】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物をアミン（ＸＸＶＩＩ）から調製するために上記した方法のいずれかを用いて、キラルアミン（ＸＸＶＩＩ）の反応によって調製されうる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物を塩、例えば、医薬上許容される塩として単離することが望ましい場合、これは、遊離塩基の形態における式（Ｉ）の化合物をアルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）などの適当な溶媒中、適当な量の適当な酸と反応させることによって達成されうる。
【０１２７】
生物学データ
本発明の化合物のＮＫ１受容体に関するアフィニティーは、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる化合物の能力がイン・ビトロで測定されるＮＫ１受容体結合アフィニティー法（シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ））を用いて決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数の対数に負号を付けたもの（ｐＫｉ）として表される。本発明の代表的化合物を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、８．６〜６．６である。特に、実施例番号１、３、５、６、１１、１４、１５および１６を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、８．６５〜８．０７である。
【０１２８】
本発明の好ましい化合物のＮＫ１受容体に関するアフィニティーもまた、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる化合物の能力をイン・ビトロで測定するＮＫ１受容体結合アフィニティー法を用いて決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数の対数に負号を付けたもの（ｐＫｉ）として表される。本発明の代表的化合物を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、９．３２〜８．７２である。
【０１２９】
本発明の化合物のヒトＮＫ１受容体に対する拮抗は、ヒト−ＮＫ１−ＣＨＯ細胞とＮＫ１ ＢａｃＭａｎウイルスで形質導入したヒトＵ２ＯＳ細胞の両方において、ＳＰによって誘導される細胞内カルシウム増加に対する阻害効果を測定するＦＬＩＰＲ技術を用いる機能的アッセイにおいて決定された。アンタゴニストの強度は、ｆｐＫｉまたはｐＫｂとして表される。本発明の代表的化合物を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｆｐＫｉ値は、７．８３〜５．０１である。特に、実施例番号１、３、５、６、１１、１４、１５および１６を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｆｐＫｉ値は、７．８３〜５．７９であり、ｐＫｂ値は、８．６５〜６である。
【０１３０】
本発明の化合物のセロトニントランスポーターに対するアフィニティーは、ｈＳＥＲＴ結合アフィニティー法を用いて、ブタ上皮腎ＬＬＣＰＫ細胞膜に発現させた組み換え型ヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−シタロプラムを置き換えることのできる化合物の能力をイン・ビトロで測定して決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数の対数に負号を付けたもの（ｐＫｉ）として表される。本発明の代表的な化合物を用いた少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、９．４〜６．５である。特に、実施例番号１、３、５、６、１１、１４、１５および１６を用いた少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、８．９０〜８．０４である。
【０１３１】
本発明の化合物のセロトニントランスポーターを介する５−ＨＴ取り込み阻害に関する強度は、ｈＳＥＲＴ取り込み法を用いて、ブタ上皮腎ＬＬＣＰＫ細胞膜に発現させた組み換え型ヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］５−ＨＴを置き換えることのできる化合物の能力をイン・ビトロで測定して決定された。強度は、最大５−ＨＴ応答の５０％阻害を引き起こす置き換わったリガンドの阻害定数の対数に負号を付けたもの（ｐＩＣ５０）として表される。本発明の代表的化合物を用いる少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＩＣ５０値は、７．５〜５．７である。
【０１３２】
製薬実施例
錠剤
錠剤は、直接打錠法または湿式造粒などの通常の方法によって調製されうる。
錠剤は、標準技術を用いて、適当なフィルム形成材料、例えば、Ｏｐａｄｒｙなどで被覆されてもよい。
【０１３３】
実施例Ａ
錠剤（直接打錠）／カプセル
活性材料                    ２０．０ｍｇ
第２リン酸カルシウム      １２３．２５３  ｍｇ
クロスポビドン                ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素        ０．７５ｍｇ
活性材料を他の賦形剤とブレンドする。該ブレンドをゼラチンカプセルに充填することができ、または適当なパンチを用いて該ブレンドを打錠することができる。錠剤は、通常の技術およびコーティングを用いて、被覆することができる。
【０１３４】
実施例Ｂ
錠剤／カプセル（湿式造粒）
活性材料                  ２０．０ｍｇ
ＰＶＰ                      ３ｍｇ
アビセル                １２０．２５ｍｇ
クロスポビドン              ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素          ０．７５ｍｇ
活性材料および粒内賦形剤（ＰＶＰ、アビセル、クロスポビドン）を、高速メイン攪拌機（インペラー）で２、３分間混合する。得られた混合物は、両方の攪拌機、インペラーおよびチョッパーを低速で動かしながら、液体バインダー（水）を該粉末中にスプレーすることにより添加することによって、湿らす。力学的エネルギー供給（両方の攪拌機を高速で動かすこと）の結果として、粒子を大きくし、造粒機チャンバー壁を温めることによって乾燥させる。かくして得られた造粒物を篩にかけ、その他の粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素）を加え、次いで混合する。得られた混合物を打錠するか、またはカプセルに包む。
【０１３５】
実施例Ｃ
錠剤／カプセル（乾式造粒）
活性材料                  ２０．０ｍｇ
ＰＶＰ                      ２ｍｇ
アビセル                １２１ｍｇ
クロスポビドンＸＬ          ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素      １ｍｇ
活性材料および粒内賦形剤（ＰＶＰ、アビセル、クロスポビドン）を混合し、混合物を平面パンチで圧縮することによって、または互いに回転する２つの溝のあるローラーに通すことによって圧縮して、「スラッグ」を得る。その他の粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素）を加え、次いで混合する。得られた混合物を打錠するか、またはカプセルに包む。
【０１３６】
実施例Ｄ
注入剤
活性材料                                    ２−５０ｍｇ／ｍｌ
注入に適当な緩衝溶液ｐＨ４．５              １００ｍｌまで十分量
（例えば、ＮａＣｌ０．９％における塩化ナトリウムまたは５％デキストロース）
処方は、ガラスバイアルまたはプラスチックバッグ中にパックしてもよい。
【０１３７】
別記しないかぎり、中間体および実施例において、
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈａｎ  ｍａｐ．装置で測定し、補正しない。ｒｔは、室温をいう。赤外線スペクトル（ＩＲ）は、クロロホルムまたはｎｕｊｏｌ溶液中、ＦＴ−ＩＲ装置において測定された。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００または５００ＭＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ装置において３００ＭＨｚにて記録され、化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ  シングレット；ｄ  ダブレット；ｔ  トリプレット；ｑ  カルテット；ｍ  マルチプレット；ｂ  幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録され；１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４  ＩＩ三連四重極質量分析計（Micromass UK）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行った。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０ＯＣ；流量＝１ｍＬ／分；
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
本発明の化合物の結晶形態のＸ線粉末回折パターンは、ｑ／ｑゴニオメーター、シンチレーションカウンターおよびグラファイトモノクロメーターを備えた回折計（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００５  Ｘ−線回折計）に試料を負荷することによって得られた。回折計は、下記の機器パラメーターで設定した。
機器パラメーター
単色光：  Ｃｕ−１．５４０５６／１．５４４３９
２θ範囲：  ２°−４５°  ２θ
発電機電圧／電流：  ４０ｋＶ／５０ｍＡ
ステップサイズ：  ０．０２°  ２θ
ステップ毎の時間：  ２秒−１
回転：  オン
発散／飛散防止スリット：  変化可能
試料ホルダー：  円形キャビティーまたは低バックグラウンドプレート
得られたスペクトルは、データ評価ソフトウェアＥＶＡ７．０を用いて分析された。
【０１３８】
旋光度は、２０℃で、Ｊａｓｃｏ  ＤＩＰ３６０装置（ｌ＝１０ｃｍ，セル容量＝１ｍＬ，λ＝５８９ｎｍ）を用いて決定された。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt, Germanyによって供給されたシリカゲル２３０−４００メッシュまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジもしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行った。
Ｔ．ｌ．ｃ．は、０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４  Ｍｅｒｃｋ）での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で視覚化する。相分離の場合、精密ろ過装置：WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを有する相分離カートリッジを用いることによって行う。ＳＣＸは：VarianによるＳＣＸ−カートリッジ（負荷０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を意味する。
溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
塩化メチレンは、水素化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランは、ナトリウムで再蒸留した。
下記の略語が明細書中で使用される。ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ｓｔｄ＝飽和。
【０１３９】
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、その配置が決定されていない単一のエナンチオマーとしての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。
鎖エナンチオマー１または鎖エナンチオマー２は、式（Ｉｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）
【化４０】
2007510692.tif 000042
【化４１】
2007510692.tif 000043
において、Ｒ６およびＲ７が同一の基ではなく、＊＊として示される炭素原子にて単一の決定されていない配置を有する本発明の化合物またはその中間体をいう。
【０１４０】
ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２は、少なくとも２つの立体中心を有し、かつ、−−−−が単結合であり、式（Ｉｃ）
【化４２】
2007510692.tif 000044
において＊＊＊として示される炭素原子において、単一であるが決定されていない配置を有する本発明の化合物またはその中間体をいう。
【０１４１】
中間体１
［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（５４．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−３４０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−３０℃にて滴下した。得られたオレンジ色の混合物を窒素雰囲気中で１時間、攪拌しながら−５℃に温め、次いで、それを−６０℃に冷却し、反応混合物の内温を＜−５５℃に維持しながらメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ溶液−２９０ｍＬ）を加えた。
得られた暗紫色反応混合物を窒素雰囲気下、−６０℃で１時間攪拌し、次いで、それを−６０℃にて、水性２Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）を用いて注意深くクエンし、次いで水性６Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ＝２にした。反応混合物を真空下で濃縮し、水性残渣を１：１  ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、分離した水相を０℃でＮａＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＝１４）にした。塩基性水相をＥｔ２Ｏ（４ｘ４００ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（６０ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，  Ｒｆ＝０．５  （ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ７．２５    ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．０５  （ｑ，  １Ｈ）；  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ）．  
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝  １９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
中間体２および中間体３
［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン（エナンチオマー１）および［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン（エナンチオマー２）
（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（２３ｇ）のアセトン（１４０ｍＬ）中溶液を、中間体１（２５ｇ）のアセトン（１４０ｍＬ）中溶液に加えた。該濃厚な懸濁液を５６℃で１時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。該スラリーをろ過し、固形残渣をアセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。該固体（４７ｇ）をアセトン（５００ｍＬ）中、１時間熱還流することによってトリチュレートし、室温に冷却し、一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、固形残渣（２９ｇ）をアセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、上記のとおり３回トリチュレートして、［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］アミンの（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩（１６．６ｇ）を得た。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合液中で攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体２を無色油として得た（８．２ｇ）。
同じ手法を別中間体１の別個のバッチ（７．５ｇ）で行って、標題化合物中間体２を得た（１．６ｇ）；沈殿由来の母液を真空下で蒸発させて残渣を得（９．５ｇ）、それを水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。かくして得られた無色油（５ｇ）を上記のようにアセトン中における（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（４．３ｇ）で処理して（１回の沈殿および２回のトリチュレーション）、［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］アミンの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（３．２６ｇ）を得た。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合液中で攪拌した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体３を無色油として得た（１．６ｇ）。
【０１４３】
中間体２：（エナンチオマー１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）；４．０５（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（カラム：キラル−ＡＧＰ  １５ｃｍ  ｘ  ２ｍｍ，５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウムバッファー１００ｍＭ  ｐＨ＝４．４／ＭｅＯＨ  定組成  ９９／１％ｖ／ｖ；流速＝０．１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝５．４分：純度（ａ／ａ％）＞９８％
【０１４４】
中間体３：（エナンチオマー２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）；４．０５（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（カラム：キラル−ＡＧＰ  １５ｃｍ  ｘ  ２ｍｍ，  ５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウムバッファー１００ｍＭ  ｐＨ＝４．４／ＭｅＯＨ  定組成９９／１％ｖ／ｖ；流速＝０．１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝６．２分；純度（ａ／ａ％）＞９９％
【０１４５】
中間体４
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン
３−クロロ−ナフタレンカルバルデヒド（１．９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−１０．１ｍＬ）中に、窒素雰囲気下、−３０℃で滴下した。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下、−３０℃〜−５℃で１時間攪拌し、次いで、−６０℃に冷却し、反応混合物の内温を＜−５５℃に維持しながら、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ溶液−１１ｍＬ）を加えた。
得られた暗紫色反応混合物を窒素雰囲気下、−５０℃で４０分間攪拌し、次いで、それを−５０℃にて、水性２Ｎ塩酸溶液（３０ｍＬ）を用いて、ｐＨ＝２まで注意深くクエンした。反応物を真空下で濃縮し、水性残渣を１：１  ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、分離した水相を０℃でＮａＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＝１４）にした。塩基性水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．１２ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．２５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−ＮＨ２］＋
【０１４６】
中間体５および中間体６
［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミンおよび［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン
中間体４（１．１２ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（０．９ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。該濃厚な懸濁液を５６℃で４０分間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。該スラリーをろ過し、固形残渣をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。該固体（０．８７ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中、熱還流することによって１時間トリチュレートし、室温に冷却し、一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、固形残渣（０．６ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、上記のとおりもう１回トリチュレートして、［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミンの（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た（０．４５ｇ）。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体５を無色油として得た（０．２５ｇ）。
沈殿由来の母液および最初のトリチュレーションを集め、真空下で濃縮し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。かくして得られた無色油（１ｇ）を上記のようにアセトン（８ｍＬ）中における（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（０．８ｇ）で処理して（１回の沈殿および２回のトリチュレーション）、［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミンの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た（０．４３ｇ）。該固体の一部（２００ｍｇ）を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体６を無色油として得た（０．１００ｇ）。
【０１４７】
中間体５：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−ＮＨ２］＋
ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／エタノール＋０．１％  イソプロパノール  ９２／８  ｖ／ｖ；流速＝２．５ｍＬ／分；Ｐ＝１８０ｂａｒ；Ｔ＝３５℃；検出：λ＝２２５ｎｍ）：保持時間＝１３．８分；純度（ａ／ａ％）＞９９％
【０１４８】
中間体６：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｑ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−ＮＨ２］＋
ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）分析条件：カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／エタノール＋０．１％  イソプロパノール  ９２／８ｖ／ｖ；流速＝２．５ｍＬ／分；Ｐ＝１８０ｂａｒ；Ｔ＝３５℃；検出：λ＝２２５ｎｍ）：保持時間＝１２．４分；純度（ａ／ａ％）＞９９％
【０１４９】
中間体７
１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）メタンアミン
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した３−クロロ−１−ナフタレンカルバルデヒド（２ｇ）を予め−４０℃に冷却したＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍに滴下した。得られた黄色混合物を−４０℃〜−２０℃で１．５時間攪拌し、次いで、−５０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１０．６ｍＬ）を加え、混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次いで、ＨＣｌ  ２Ｎ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温にした。反応混合物をさらなる水性ＨＣｌ  ２Ｎ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ  １／１（５０ｍＬ）で抽出した。酸性水相を０℃にて、ＮａＯＨペレットでｐＨ＝１４まで塩基性化し、次いで、ジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．７８ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．４３（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ−ＮＨ２］＋
【０１５０】
中間体８
４−（アミノメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（２００ｍｇ）を不活性雰囲気下、還流冷却器を備え付けた３つ口フラスコ中、溶媒混合物ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＣＣｌ４（１ｍＬ）で溶解する。ＰＰｈ３およびＮａＮ３を順に加え、次いで、反応混合物を９０℃で２時間加熱する（出発材料の消失）。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加える。相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。溶媒蒸発後に得られる粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）での希釈およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、次いでブライン（１５ｍＬ）での洗浄によって後処理する。溶媒蒸発後に得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製して、所望の化合物を薄黄色油として得る（０．１３８ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）
【０１５１】
中間体９
４−（ブロモメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（２００ｍｇ）の乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（５４２．８ｍｇ）および（Ｐｈ）３Ｐを加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、４０ｍＬの水でクエンチした。水相をＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜１：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（２１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
中間体１０および１１
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸メチルおよび４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸メチル
ジメトキシエタン（１８ｍＬ）中に溶解したイソアミルニトリル（３．５６ｍＬ）および２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（４．１１ｇ）のジメトキシエタン（１８ｍＬ）中溶液をどちらも、９０分にわたる釣り合った速度の別々の流れで、３−ブロモ−クマリン酸メチルエステル（３ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍＬ）および触媒量のトリフルオロ酢酸（２１ｍｇ）中の還流溶液に加えた。添加完了後、反応混合物をさらに１時間熱還流した。次いで、温度を５０℃に下げ、トルエン（４０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離し、有機物を水性０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、水性５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、水性２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および最後に水（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、減圧下での蒸発により、溶媒を除去して粗生成物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９５：５で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０（６２５ｍｇ）および標題化合物１１（５４７ｍｇ）を黄色油として得た。
【０１５３】
中間体１０
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．６７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｔｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
中間体１１
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｔｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０１５５】
中間体１２
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸
中間体１０（９７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７７ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水性２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（８５０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１３．４（ｂｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．７１（ｔｄ，１Ｈ）
【０１５６】
中間体１３
４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸
中間体１１（３．８９ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水性２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（３．４ｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／−）：ｔＲ＝４．００分
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ−Ｈ］−
【０１５７】
中間体１４
４−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド
中間体１２（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（１．３２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２８６ｍｇ）を加えた。２時間攪拌後、水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、有機相を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白っぽい固体として得た（３６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
中間体１５
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１４（３６０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、フルオロベンゼン（１１ｍＬ）中に懸濁し、三臭化リン（３５８μＬ）を５分かけて該混合物に滴下した。該懸濁液を８０℃で１８時間再還流し、次いで、室温に冷却し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９８：２で溶出するｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色固体として得た（２００ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄｔ，１Ｈ）
【０１５９】
中間体１６
４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１３（３．２ｇ）、ＴＢＴＵ（４．５８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．１９ｍＬ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５．０２ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を水性５％  ＮａＨＣＯ３溶液、水性２Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物中間体（３．１５ｇ）を得、それを塩化チオニル（４５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で２時間還流した。次いで、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を薄茶色固体として得た（１．６６ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ）
【０１６０】
中間体１７
４−エテニル−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１５（２５ｍｇ）、ＴＥＴＲＡＫＩＳ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）、トリブチル（エテニル）スズ（３２μＬ）およびヒドロキノリン１結晶の乾燥トルエン（１ｍＬ）中溶液を１１０℃で４時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液およびＡｃＯＥｔを加えた。有機相を分離し、水性１０％ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。次いでそれを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７０（ｔｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，３Ｈ）；６．０７（ｄ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）
【０１６１】
中間体１８
４−エテニル−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１６（１．６６ｇ）、ＴＥＴＲＡＫＩＳ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８５ｍｇ）、トリブチル（エテニル）スズ（２．３４ｍＬ）およびヒドロキノリン１結晶の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液を１１０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔを加えた。有機相を分離し、水性１０％ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。次いでそれを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜９：１によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２１ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５，Ｒｆ＝０．３９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，１Ｈ）
【０１６２】
中間体１９
７−フルオロ−４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１７（１４ｍｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。水性４％四酸化オスミウム溶液（２２μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、該溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間、勢い良く攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液中における５％溶液を加えた。有機相をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た（１４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）；９．２３（ｄｄ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｔｄ，１Ｈ）
【０１６３】
中間体２０
６−フルオロ−４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１８（１００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し；水性４％四酸化オスミウム溶液（３１０μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２１７ｍｇ）を加え、該溶液を窒素雰囲気下、室温にて４時間、勢い良く攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液中における５％溶液を加えた。有機相をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た（９９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄｄ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔｄ，１Ｈ）
【０１６４】
中間体２１
４−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１９（５４０ｍｇ）を窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１０２ｍｇ）を徐々に加えた。１時間後、水性ＮＨ４Ｃｌ  ｓｔｄ溶液を加え、該溶液を１／２時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物中間体を白色固体として得た｛ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋｝（３８３ｍｇ）。
該化合物の一部（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中に懸濁した。次いで、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ）および四臭化炭素（４９８ｍｇ）を加え、該溶液をこれらの条件下で２時間攪拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２（ｄｄ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５３（ｔｄ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）
【０１６５】
中間体２２
４−（ブロモメチル）−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体２０（８３００ｍｇ）を窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１５８ｍｇ）を徐々に加えた。１時間後、水性ＮＨ４Ｃｌ  ｓｔｄ溶液を加え、該溶液を１／２時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物中間体を白色固体として得た｛ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋｝（３８３ｍｇ）。
該化合物の一部（１８０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、ＤＣＥ中に懸濁した。次いで、トリフェニルホスフィン（４７３ｍｇ）および四臭化炭素（４５０ｍｇ）を加え、該溶液をこれらの条件下で２時間攪拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）
【０１６６】
中間体２３
４−［（１−シアノ−１−エトキシカルボニル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シアノ酢酸エチル（１３．９ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４．６４ｇ）および酢酸（６．９ｍＬ）を窒素雰囲気下、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を備え付けた丸底フラスコ中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｇ）の無水トルエン（２００ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を１１０℃に２時間、次いで、８５℃に一晩、最後に１３０℃に４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１５．５４ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：２２２９（Ｃ≡Ｎ），１７２０および１６９４（Ｃ＝Ｏ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．２９（ｑ，２Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．３６（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
中間体２４
４−（１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４９ｍＬ）を窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した中間体２３（８ｇ）およびヨウ化銅（１．５７ｇ）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下で１時間攪拌し、次いで、室温に温め、２３℃で２時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、水性３Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝５になるまで処理し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（９．８ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３１（ｄｄ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｑ，２Ｈ）；３．８７（ｂｓ，２Ｈ）；３．５４（ｔ，１Ｈ）；２．８５（ｂｔ，２Ｈ）；２．５３（ｄｔ，２Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
中間体２５
４−カルボキシメチル−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２４（０．４４８ｇ）の酢酸（２ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一晩加熱した。該溶液を室温に冷却し、水性２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に滴下した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。それを０℃に冷却し、ｐＨ＝３−４になるまで水性６Ｎ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）によって精製して、標題化合物を薄黄色泡沫として得た（２１０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．２５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ−Ｈ］−
【０１６９】
中間体２６
４−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２５（２０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、ＤＩＰＥＡ（２６ｍＬ）およびＴＢＴＵ（２０．９ｇ）を加えた。該混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、該焦げ茶色混合物を室温で１４時間攪拌した。
反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水性５％炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍＬ）、次いで、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を焦げ茶色油として得た（２８．６ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．７２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７０】
中間体２７
４−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ブテン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
粗中間体２６（３８．７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、−６０℃にて、窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液−１２０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を−１５℃に温め、その温度で２時間攪拌し、次いで、臭化アリル（１１ｍＬ）の添加のために再び−６０℃に冷却した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。反応混合物を５℃にて、水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦを真空下で蒸発させ、残留油をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に溶解し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）、次いで、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、焦げ茶色の残留油（３８．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５Ｌ，  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）によって精製した。標題化合物を黄色油として得た（２６ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７１】
中間体２８
２−［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−４−ペンテン酸
方法Ａ
中間体２７（３８．７ｇ）のイソプロパノール（２００ｍＬ）中溶液に、水性水酸化リチウム溶液（２００ｍＬ中２５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を２４時間還流し、さらに水酸化リチウム（１００ｍＬ水中１２．５ｇ）を加え、該懸濁液をさらに４８時間還流した。
イソプロパノールを真空下で蒸発させ、塩基性水相（ｐＨ＝１４）をＥｔ２Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。水相を０℃にて、水性５Ｎ塩酸溶液（２３０ｍＬ）でｐＨ＝４．５になるまで酸性化した。次いで、酸性水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ６００  ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２９ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．０６（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ４００  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＭＳ  （ＥＳ／−）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７６  ［Ｍ−Ｈ］−
【０１７２】
方法Ｂ
中間体６４（０．７６ｇ）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。該溶液を−２０℃に冷却し、−２０℃〜−１５℃に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２．４１ｍｌ）を１０分かけて滴下した。反応物を−２０℃〜−１５℃で１５分間攪拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ）を一度に加えた。次いで、反応物を室温にし、ＨＰＬＣによってモニターした。
該溶液をエチルエーテル３ｍｌで希釈し、次いで、炭酸カリウムの溶液５ｍｌを加える。有機物を集め、泡沫に濃縮して、標題化合物を得る（０．６２４ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１２．１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｍ，２Ｈ），２．８−２．４（ｂｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
【０１７３】
中間体２９
４−［１−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２８（２９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３ｍＬ）およびＴＢＴＵ（２７．１ｇ）を加え、該溶液は暗色になり、室温で４５分間攪拌後、３，５−ジクロロベンジルアミン（１４．２ｇ）を加えた。反応混合物はオレンジ色に変化した。それを窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（８００ｍＬ）で希釈し、氷／水  １／１（４ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して粗標題化合物を薄オレンジ色の泡沫として得た（３８．８ｇ）。該物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５Ｌ，  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（３８．６ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．４５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７４】
中間体３０
４−［１−（｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（鎖エナンチオマー１）
ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）およびＴＢＴＵ（０．８３５ｇ）を窒素雰囲気下、中間体２８（０．７７ｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に加えた。４５分間攪拌後、中間体２（０．４４ｇ）を加えた。該混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（０．９５５ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝５７１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７５】
中間体３０に記載されるのと同じ手法にしたがって、中間体３１および３２が得られた。
【０１７６】
中間体３１
４−［１−（｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（鎖エナンチオマー２）
中間体２８（０．７７ｇ）から出発し、中間体３を用いて、０．９ｇの標題化合物が得られた。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．３３（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７７】
中間体３２
４−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２８（３１３ｍｇ）から出発して、中間体５を用いて、３２０ｍｇの標題化合物が得られた。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．４５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７８】
中間体３３
４−［１−（｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２８（３２０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９６ｍＬ）およびＴＢＴＵ（３５４ｍｇ）を加え、該溶液が暗色になり、室温で１時間攪拌後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した中間体６（０．１９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌し、次いで、それをＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、氷／水  １／１で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜８：２で溶出する）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．４５１ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．４（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７９】
中間体３４
４−［１−（｛［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２８（４００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ）およびＴＢＴＵ（３７４ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌後、３−クロロナフチルアミン（２１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１４時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で希釈し、氷／ブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．３４（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８０】
中間体３５
４−［１−（｛［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−ブテン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２８（２６９ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（２３０ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌後、３−シアノナフチルアミン（１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１４時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で希釈し、氷／ブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出する）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２７（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８１】
中間体３６
４−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−オキソプロピル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２７（２ｇ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（２．１８ｇ）を加え、茶色っぽい反応混合物を室温で２時間攪拌した。該時間後、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜１：９）によって精製した。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８２】
中間体３７
４−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
３，５−ジクロロベンジルアミン（１１７ｍｇ）を窒素雰囲気下、中間体３６（１８０ｍｇ）の乾燥ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１時間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６９ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５Ｍ，  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：１）によって精製した。Ｒｆ＝０．３６およびＲｆ＝０．５０を有する生成物に対応する２つのフラクション（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，ニンヒドリンで検出）を集めて、蒸発後、油を得（４０ｍｇ）、次いでそれを窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、それに、ナトリウムメトキシド（４．５ｍｇ）を加えた。該混合物を５時間還流し、次いで、室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（３５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／  ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  （ｐｐｍ）７．３１（ｄｄ，２Ｈ）；７．２（ｔ，１Ｈ）；６．９８（ｔ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，２Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｂ，２Ｈ）；３．０１（ｔｄ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｂｍ，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，１Ｈ）；２．４１（ｂ，１Ｈ）；２．１８（ｂｄ，１Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｂ，１Ｈ）；１．８１（ｂ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８３】
中間体３８
４−｛３−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体３６（４５ｍｇ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中溶液に、中間体６（２３．５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５ｍｇ）を徐々に加えた（発熱反応が観察された）。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）、次いでブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７４５ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
中間体３９
４−｛３−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（鎖エナンチオマー１）
中間体３６（３００ｍｇ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、中間体２（１４４．３ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４１．７ｍｇ）を徐々に加えた（発熱反応が観察された）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）、次いでブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜１：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（３５１ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４８（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
中間体４０
４−｛３−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）カルボニル］プロピル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（鎖エナンチオマー２）
中間体３６（３００ｍｇ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、中間体３（１４４．３ｍｇ）を加えた、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４１．７ｍｇ）を徐々に加えた（発熱反応が観察された）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）、次いでブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜１：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（３９０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４８（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
中間体４１
４−（４−フルオロフェニル）−４−［１−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体３６（３１８ｍｇ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル−アミン（１２２ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５７．６ｍｇ）を徐々に加えた（発熱反応が観察された）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、次いでブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を泡沫として得た（４６１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
中間体４２および中間体４３
４−｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体１）、４−｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体２）
中間体３８（４８ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（６．６８ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射によって１５０℃（１２分を２サイクル，１５分を１サイクルおよび３０分を２サイクル）で処理した。次いで、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．６ｍｇ）を該混合物に加えた。室温で１時間攪拌後、ＤＣＭを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、中間体４２（２１ｍｇ）および中間体４３（１９ｍｇ）を得た。
【０１８８】
中間体４２
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２９（ニンヒドリンで検出）
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
中間体４３
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２１（ニンヒドリンで検出）
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．８分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
【０１８９】
中間体４４および中間体４５
４−｛１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体１  鎖エナンチオマー１）、４−｛１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体２  鎖エナンチオマー１）
中間体３９（３５１ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（６７ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射によって、１５０℃（３０分を３サイクル、および２０分を１サイクル）で処理した。次いで、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３５．２ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１３ｍＬ）を該混合物に加えた。室温で１時間攪拌後、ＤＣＭを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜１：１）によって精製して、中間体４４（１２５ｍｇ）｛溶出されるべき第１スポット  ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋を有する｝および中間体４５（１６５ｍｇ）｛溶出されるべき第２スポット  ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋を有する｝を得た。
【０１９０】
中間体４６および中間体４７
４−｛１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体１  鎖エナンチオマー２）、４−｛１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体２  鎖エナンチオマー２）
中間体４０（３９０ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（７４．４ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射によって、１５０℃（３０分を３サイクル、および２０分を１サイクル）で処理した。次いで、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５０．４ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ）を該混合物に加えた。室温で１時間攪拌後、ＤＣＭを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜１：１）によって精製して、中間体４６（１２５ｍｇ）｛溶出されるべき第１スポット  ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋を有する｝および中間体４７（１６５ｍｇ）｛溶出されるべき第２スポット  ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋を有する｝を得た。
【０１９１】
中間体４８および中間体４９
４−（４−フルオロフェニル）−４−（１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ピペリジンカルボキン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体１）、４−（４−フルオロフェニル）−４−（１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ジアステレオ異性体２）
中間体４１（７４０ｍｇ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．１３ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で加熱し、それを該温度で週末にかけて攪拌した。次いで、トルエンを真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、中間体４８（２０１．５ｍｇ）および中間体４９（２１８．５ｍｇ）を得た。
【０１９２】
中間体４８
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．３分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
中間体４９
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
【０１９３】
中間体５０
４−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体２９（０．７２ｇ）のＴＨＦ（３７．５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（１．１５ｇ）を１０分で徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で１２時間攪拌し、かくして、乳白色の懸濁液になった。反応混合物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、茶−灰色泡沫を得た（０．６３５ｇ）。該物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓ，  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４〜１：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．３３５ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３３（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  （ｐｐｍ）７．３２（ｄｄ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｔ，２Ｈ）；６．７８（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｂｔ，１Ｈ）；３．９１（ｄ，１Ｈ）；３．８５−３．６８（ｂｍ，２Ｈ）；３．０５（ｔ，１Ｈ）；２．９５−２．７８（ｂｍ，２Ｈ）；２．２５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．１１−１．６０（ｍ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９４】
中間体５１
４−［１−（｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−オキソプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（鎖エナンチオマー１）
中間体３０（０．０７ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（０．０８２ｇ）を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で１時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．０４７ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３７（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  （ｐｐｍ）  ９．７０（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｄｄ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｔ，２Ｈ）；５．４０（ｂｑ，１Ｈ）；３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；２．７１−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．１１−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．３３（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９５】
中間体５２
４−［１−（｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−オキソプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体３３（０．４５ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（０．３５ｇ）を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で１．１５時間攪拌した。該時間の後、それをＡｃＯＥｔで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜６：４）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．１２８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９６】
中間体５３
４−［１−（｛［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−オキソプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体３４（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３．７５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（０．０５７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（３８８ｍｇ）を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）で希釈し、室温で１．５時間攪拌した。該時間の後、それをＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．１６（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９７】
中間体５４
４−［１−（｛［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−オキソプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体３５（１６５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％水溶液（０．０２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（１３０ｍｇ）を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。該時間の後、それをＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３〜ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．０８（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９８】
中間体５５
４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４８（３０ｍｇ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（９９．４ｍｇ）、シリカゲル（１４２ｍｇ）およびＣＨ３ＣＮ／水の３：１混合物（１．２ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、次いで、水性飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）および水性飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）でクエンチした。該液体を不溶性炭酸セリウム塩からデカントし、水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜０：１０）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（２１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝５．７分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
【０１９９】
中間体５６
４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４９（１９２ｍｇ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６４１．２ｍｇ）、シリカゲル（９２３ｍｇ）およびＣＨ３ＣＮ／水の３：１混合物（８ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、次いで、水性飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）および水性飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。該液体を不溶性炭酸セリウム塩からデカントし、水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜１：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１０５ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝５．５分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ−ｔＢｕｔ］＋
【０２００】
中間体５７
４−｛１−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
ＮａＨ（１２．６ｍｇ）を中間体５５（５７ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体９（４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３５分間攪拌し、次いで、水およびブラインでクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜６：４）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（４１ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ−ＢＯＣ］＋
【０２０１】
中間体５８
４−｛１−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
ＮａＨ（１１．５ｍｇ）を中間体５６（５２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体９（３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３５分間攪拌し、次いで、水およびブラインでクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜６：４）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（４１ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
中間体５９
４−｛１−［（３−シアノ−６−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
ＮａＨ（１１ｍｇ）を中間体２２（４９ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体２１（３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で１／２時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（２８ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．４１分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０３】
中間体６０
４−｛１−［（３−シアノ−７−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
ＮａＨ（１１ｍｇ）を中間体５６（４９ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体２２（３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で１／２時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１９ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．３１分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０４】
中間体６１
４−｛１−［（３−シアノ−６−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
ＮａＨ（９ｍｇ）を中間体５５（４１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体２１（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（５２ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．４３分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０５】
中間体６２
４−｛１−［（３−シアノ−７−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
ＮａＨ（９ｍｇ）を中間体５５（４１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、中間体２２（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（２１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝６．４１分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０６】
中間体６３
１’−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ＮａＩＯ４（２９ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩攪拌し、次の朝、ろ過した。中間体２９（２９ｇ）を反応器に充填し、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、水（４３ｍＬ）中におけるＫ２ＯｓＯ４（２６１ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃（内温）で加熱し、溶液を３０分間攪拌した。次いで、ＮａＩＯ４水溶液を５時間滴下した。
該反応物を室温で冷却した。次いで、水性ｓｔｄ  Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）を加え、溶液をこれらの条件下で１時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を容量１３０ｍＬまで濃縮し、次いで、１４ｍｌのＡｃＯＥｔ中におけるＨＣｌ  ５Ｍ溶液を加えた。混合物を２時間熱還流した。次いで、それを室温で冷却し、水性２．５Ｍ  ＮａＯＨ（３４８ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機物を真空下で濃縮して粗油状物を得た。該油状物を次いで、ＡｃＯＥｔ（１６０ｍＬ）で希釈し、アセトニトリルを０℃で加えた。固体を沈殿させて、６ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｄ＋ｄ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２０７】
中間体６４
４−（４−フルオロフェニル）−４−［２−オキソ−２−（２−プロペン−１−イルオキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１−ピペリジンカルボン酸、４−（２，２−ジメチル−４，６ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエステル（０．２８８ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、アリルアルコール（０．１５ｍｌ）を室温で加える。反応混合物を１００−１０５℃で１６時間加熱する。反応物を室温で冷却し、濃縮して、標題化合物を油として得る（０．１７１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）−７．３９（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０２０８】
中間体６５
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］グリシン酸エチル，塩酸塩
グリシンエチルエステル塩酸塩（３５．７ｇ）のアセトニトリル（９０ｍｌ）中溶液に、圧縮空気駆動式機械的スターラー、温度計、および添加漏斗を備え付けた３つ口フラスコ中、塩化３，５−ジクロロベンジル（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（３５．７ｍｌ）を２０−２５℃にて、よく攪拌しながら加えた。次いで、反応物を攪拌下、３０〜６０分熱還流した（８２±３℃）。反応が完了したとき、２０−２５℃に冷却後、反応混合物をろ過し、ケークをトルエンでリンスした。ろ液およびトルエンリンスを合わせ、９０ｍｌに濃縮した。該溶液を水で洗浄し、次いで、氷−水浴中、約５±３℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２．３ｍｌ）を次いで、５−１０℃にて、約５分かけて滴下した。混合物を５−１０℃にて、約３０−９０分間攪拌した。白色沈殿をろ過し、トルエンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでリンスし、真空下、４０−５０℃で乾燥させて、標題化合物を得た（６．６２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＮＨ／ＮＨ２＋）；７．７１（ｆｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ，２Ｈ）；７．６８（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）；４．１６−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）
【０２０９】
中間体６６
４−｛２−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ピペリジンカルボン酸、４−（２，２−ジメチル−４，６ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエステル（２６．８ｇ）および中間体６５（１８．４ｇ）を圧縮空気駆動式機械的スターラー、温度計、および冷却器を備え付けたフラスコ中のジメチルホルムアミド（１４８ｍｌ）に加えた。該混合物を２０−２５℃で約１５分間攪拌して、よく分散したスラリーを得、次いで、１５−３０分かけて５５±３℃に加熱し、５５±３℃で約２−３時間攪拌した。反応物を２０±５℃に冷却し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ）およびＭｅ２ＳＯ４（１１．７ｇ）を攪拌下、２０±５℃で加えた。反応完了時、反応混合物をセライトでろ過し、セライトをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ，２７６ｍｌ）で洗浄した。ＴＢＭＥを１０％水性ＫＨＳＯ４（１８０ｍｌ）、次いで、水（１８０ｍＬ）で洗浄し、ＴＢＭＥ層（３８．３７ｇｒの標題化合物を含有している）を集め、最少量に濃縮した。
質量分析（ｍ＋Ｎａ＋）＝６６１．２
【０２１０】
中間体６７
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピロリジンジオン，塩酸塩
中間体６６（８５．４６ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ，３１０ｍｌ）中溶液を＜３０℃にて減圧下、最少攪拌量に濃縮し、次いで、エタノール（５１０ｍｌ）を加えた。さらに約４７５ｍＬに濃縮後、混合物を冷却し（０℃）、ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ％，２３ｍｌ）を窒素下で、温度を０−５℃に維持しながら、１０−２０分かけて加えた。混合物を０−５℃でさらに１０−２０分間攪拌した。環化完了時、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍｌ）でｐＨ１−３に酸性化し、その間、温度を２５℃未満に維持した。次いで、混合物を減圧下、約２５−４３℃にて約２５０ｍＬに濃縮した。水（３５０ｍＬ）を添加後、混合物を減圧下、約３５０ｍＬに再濃縮した。３５０ｍｌの濃ＨＣｌを加え、その間、温度を３５℃未満に維持した。混合物を約３０分かけて５８−６３℃に加熱し、さらに３０−４５分間攪拌し、次いで、３０−４５分かけて熱還流し、１００−１０６℃で１−１．５時間攪拌した。脱エトキシカルボニル化完了時、混合物を約３０分かけて約６０℃に冷却し、混合物が透明溶液になるまで、ＴＨＦ（８０ｍｌ）を５７−６０℃で加えた。約１５分かけて５１−５３℃に冷却後、標題化合物の種晶を加えた。混合物を５１−５３℃で約５０分間攪拌し、次いで、２０℃に冷却し、２０℃で一晩攪拌した。得られたスラリーをろ過し、フィルターケークを水（８５ｍｌ）で洗浄した。湿ったケークを真空下、約５０℃で４−６時間乾燥後、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（５４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．６２（ｓ，１Ｈ，Ｏ−Ｈ  ｅｎｏｌ  ｆｏｒｍ）；８．８６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７，４３５［Ｍ＋１］＋
【０２１１】
中間体６８
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
水素化ホウ素ナトリウム（７９４ｍｇ）を、中間体６７（３．３０ｇ）の５０ｍＬの２−プロパノール中における攪拌溶液に、室温で加えた。室温で５分後、混合物を５℃に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）を１０分かけてゆっくりと加え、その間、温度を２０℃未満に維持した。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、３０分間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＯＨ（２５ｗ％）でｐＨ＝１３に塩基性化した。有機層を分離し、次いで、１７ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、油状固体を得た。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で再濃縮して、３．２４ｇの標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｔ，２Ｈ）；４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｏ−Ｈ）；４．４２（ｄ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｔ，１Ｈ）；２．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；２．０４（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９，４３７［Ｍ＋１］＋
【０２１２】
中間体６９
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
中間体６８（２．０１ｇ）を攪拌棒、温度プローブおよび冷却器を備え付けたフラスコ中に入れた。次いで、水（１０ｍｌ）および３７％ホルムアルデヒド溶液（０．７４ｍｌ）を加え、室温で約５分間攪拌した。８８％ギ酸（１２ｍｌ）を反応物にゆっくりと加え、それを約１００℃に４−１２時間加熱した。反応が完了したらすぐに、室温に冷却し、約ｐＨ９になるまで１Ｍ  ＮａＯＨをゆっくりと加え、次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、溶媒蒸発後、標題化合物を黄褐色固体として得た（１．１ｇ）。
分析：質量分析（ｍ＋Ｈ）＝４５１．２
ＮＭＲ：Ｈ１  ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ：７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ），１．６９（ｔ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例１
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
方法Ａ
中間体５０（０．２２ｇ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、該溶液を窒素雰囲気下、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、予め０℃に冷却した水性２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液にゆっくりと加えた。有機相を分離し、塩基性水溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を黄色油として得（０．１７ｇ）、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜７：３）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０４ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．１５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．６８（ｔ，１Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｄｄ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，４Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
方法Ｂ
ＮａＩＯ４（１５Ｋｇ）の１０８Ｌの水中における混合物を一晩攪拌し、次いでろ過した。中間体２９（１５Ｋｇ）を反応器中に充填し、次いで、ＴＨＦ（７５Ｌ）、水（２２．５Ｌ）およびＫ２ＯｓＯ４（０．００１当量，１０．３５ｇ）を加えた。混合物を４０℃で加熱し、３０分間攪拌し、次いで、ＮａＩＯ４（１５Ｋｇ）の水（１０８Ｌ）中溶液を５時間滴下した。反応物を室温で冷まし、次いで、６０ＬのＨ２Ｏを加え、次いで９０ＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を一晩攪拌した。
相を分離した。次いで、０．２５５Ｋｇの機能化シリカゲル（Ｔｈｉｏｌ−３）を加え、混合物を２時間熱還流した。混合物を一度室温に冷ました。次いで、溶液をＣＵＮＯフィルター（Ｒ５５Ｓ）でゆっくりとろ過し、ろ液を４５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
全有機物を集め、清潔な反応器に移し、６７．５Ｌまで濃縮した。次いで、水を加え（７．５Ｌ）、反応物をＮ２下でよく攪拌し、ＴＦＡ（３０Ｌ）を一度に加えた。反応物を２０℃で３０分間攪拌した。さらにＴＦＡ（３０Ｌ）を加え、溶液を５５℃（内温）に加熱し、ＨＰＬＣでモニターした。５時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、ＤＣＭ（１５０Ｌ）およびメタノール（７５Ｌ）を連続的に加え、反応混合物を１０℃に冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、ｐＨ１２−１３まで、５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液を加えた。相を分離し、水層をＤＣＭ（４５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５Ｌ）で洗浄し、集めた有機層を真空下（４００ｍｍＨｇ，２７℃）で６０Ｌに濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ（１２０Ｌ）を加えた。溶液を真空下、５５℃にて６０Ｌに濃縮し、次いで、１０℃に冷却した。種晶を加え、２．２５Ｌの水を滴下した。混合物を一晩攪拌した。固体をろ過し、真空下、４０℃にてオーブン中に置いて、８．３５８Ｋｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．４７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．３５ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ），７．０８ｐｐｍ（ｄ，５Ｈ），４．４６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．９３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．５ｐｐｍ（ｂｍ，２Ｈ），１．９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
実施例２
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩
実施例１（１５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−３９μＬ）を滴下し、得られた濃厚な懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、溶媒を窒素流下で蒸発させ、固形残渣をペンタン（３ｘ１ｍＬ）中でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．５２（ｂｓ，２Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，２Ｈ）；７．２−７．１６（ｍ，５Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，２Ｈ）；３．１２−３．０（ｍ，４Ｈ）；２．７８（ｄ，２Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
【０２１６】
実施例３
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
方法Ａ
実施例１（１６．１ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、水中における３７％ｗｔホルムアルデヒド（６．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．２ｇ）を滴下した（発熱反応が観察された）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、水性５％炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣をさらに水性５％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗白色泡沫を得（１６．５ｇ）、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５Ｌ，  ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８：２）によって精製した。標題化合物を白色固体として得た（１２．７ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．４１（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３５（ｄｄ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；６．９８（ｔ，２Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｂｔ，１Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｄｄ，２Ｈ）；２．７０−２．２５（ｂｍ，８Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
方法Ｂ
塩化チオニル（０．６７ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびピリジン（１．８６ｍｌ）の冷却溶液（約−５℃）に、温度を０℃未満に維持するような速度で加えた。得られた溶液を約−５℃で１０分間攪拌し、温度を０℃未満に維持しながら、中間体６９（２．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を次いで、攪拌し、３０−４０分で室温に温め、次いで、完了するまで、室温でさらに約１時間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）でクエンチした。混合物を静置し、分離させた。ジクロロメタン層に、２５％炭酸カリウム水溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、静置し、分離させた。有機相を濃縮乾固して標題化合物を油として得た（１．５−１．７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．２８（ｂｒ，ｍ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．６６
ＭＳ：Ｍ＋１  ４３３
【０２１８】
実施例４
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩
実施例３（１０．７ｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中懸濁液に、０℃にて、塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−２６ｍＬ）を滴下し、得られた濃厚な懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次いで、それを窒素雰囲気下、Ｇｏｏｃｈフィルターでろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）およびペンタン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、４０℃で３時間および室温で１４時間乾燥させた。標題化合物が白色固体として得られた（１１．２ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．９７（ｂ，１Ｈ）；７．５１（ｂｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，２Ｈ）；３．５５−３．３（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｂｄ，１Ｈ）；２．９６（ｂｄｄ，１Ｈ）；２．７６（ｄ，３Ｈ）；２．５５−２．３（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｂｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
【０２１９】
実施例５
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）
ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を中間体５１（０．０１９ｇ）に加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。該時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した水性２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０１４ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３７（ｄｄ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｔ，２Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；５．４０（ｑ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
実施例６
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
ＴＦＡ（４ｍＬ）を中間体５２（０．１２８ｇ）に加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０４８ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．０２（ｔ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｑ，１Ｈ）；３．８（ｄｄ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ）；３．０５−２．８５（ｂｍ，４Ｈ）；２．６８（ｂｄ，１Ｈ）；２．６（ｂｄ，１Ｈ）；２．２４（ｂｍ，２Ｈ）；１．６９（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
実施例７
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を中間体５３（２１０ｍｇ）に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、次いで、再び、元の容量まで加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜７０：３０）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１４０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．０８（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｂｓ，２Ｈ）；２．９５（ｂｍ，４Ｈ）；２．６２（ｂｍ，２Ｈ）；２．２９（ｂｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例８
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
ＴＦＡ（１２ｍＬ）を中間体５４（１２０ｍｇ）に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、次いで、再び、元の容量まで加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した水性２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（７０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．０６（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｔｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔｄ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；６．９９（ｔｄ，２Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｂｓ，２Ｈ）；２．９２（ｂｍ，４Ｈ）；２．５９（ｂｍ，２Ｈ）；２．２７（ｂｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
実施例９
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）
中間体３１（０．９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、ＮａＩＯ４（１．４ｇ）を加え、茶色がかった反応混合物を室温で１４時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製し、Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，ニンヒドリンで検出）およびＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋を有するフラクションを集めて、中間体（０．４ｇ）を得、それにＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌させた。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した水性２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０６５ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３７（ｄｄ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｔ，２Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；５．４０（ｑ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
実施例１０
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
中間体３２（０．３２ｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中懸濁液に、四酸化オスミウム４％ｗｔ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、ＮａＩＯ４（０．５ｇ）を徐々に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製し、Ｒｆ＝０．７８またはＲｆ＝０．６３（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，ニンヒドリンで検出）を有し、かつ、ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｎａ］＋を有するフラクションを集めて、中間体混合物（０．０６８ｇ）を得、それにＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、予め０℃に冷却した水性２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０５ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．７７（ニンヒドリンで検出）
【０２２５】
実施例１１
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー１）
実施例５（０．２４１ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中溶液に、水中における３７％ｗｔホルムアルデヒド（０．１３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、それを水でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７７ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５，Ｒｆ＝０．５４（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
実施例１２
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
実施例６（０．０２５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、水中における３７％ｗｔホルムアルデヒド（０．０１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０２４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それを水でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機相を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０２２ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｔ，２Ｈ）；６．６７（ｂｓ，１Ｈ）；６．０８（ｑ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，１Ｈ）；３．０９（ｄ，１Ｈ）；３．００−２．５５（ｂｍ，６Ｈ）；２．５２（ｂｓ，３Ｈ）；２．０−１．８（ｂｍ，２Ｈ）；２．２４（ｂｍ，２Ｈ）；１．６９（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
実施例１３
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン  実施例７（５０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、水中における３７％ｗｔホルムアルデヒド（０．０２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温１０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温１．５時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜７０：３０）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｔ，２Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｂｔ，４Ｈ）；２．３６（ｂｔ，４Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例１３に関して記載したのと同じ手法にしたがって、実施例１４、１５および１６を得た。
【０２２９】
実施例１４
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（鎖エナンチオマー２）
実施例９（０．１０ｇ）から出発して、０．０２５ｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５，Ｒｆ＝０．５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．０８−７．０６（ｍ，４Ｈ）；６．８２（ｂｓ，１Ｈ）；５．３６（ｑ，１Ｈ）；３．８９−３．６２（ｄｄ，２Ｈ）；３．３−２．２（ｂｍ，８Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例１５
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
実施例１０（０．０５０ｇ）から出発して、０．０２４ｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５，Ｒｆ＝０．６（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例１６
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
実施例８（０．０４９ｇ）から出発して、０．０３９ｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２  １％のＮＨ４ＯＨを添加，Ｒｆ＝０．５６（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．８−２．３（ｂｍ，８Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
実施例１７
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩（鎖エナンチオマー１）
塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−０．４３ｍＬ）を窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した実施例１１（０．１７６ｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ１ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．１８０ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０．１１／９．９４（２ｂｓ，１Ｈ）；７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｂｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，２Ｈ）；７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）；５．１１（ｍ，１Ｈ）；４．１４−３．７４（ｄｄ，２Ｈ）；３．３−２．１３（ｂｍ，８Ｈ）；２．７７（ｄ，３Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例１８
１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン塩酸塩
塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−５７μＬ）を窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した実施例１５（０．０２４ｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ１ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．０２４ｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．５７（ｂｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｂｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３−６．５（ｂｍ，５Ｈ）；５．８７（ｑ，１Ｈ）；４．１−３．９（ｂｍ，１Ｈ）；３．２−２．０（ｂｍ，１２Ｈ）；１．６１（ｂｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例１９
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
実施例６（０．０１８ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．０１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機相をＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９：１）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（０．０１７ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．５１（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｔ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；５．８９（ｑ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，１Ｈ）；２．８９（ｄ，１Ｈ）；２．７−２．１（ｂｍ，１０Ｈ）；１．５（ｄ，３Ｈ）；０．８（ｂｍ，１Ｈ）；０．４（ｂｓ，２Ｈ）；−０．０１（ｂｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
実施例２０
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
実施例７（５０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．０４３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、残渣を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８０：２０）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｔ，２Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；３．６１（ｄ，２Ｈ）；２．６２（ｂｄ，４Ｈ）；２．３８（ｂｄ，４Ｈ）；２．２２（ｂｓ，２Ｈ）；０．８４（ｂ，１Ｈ）；０．４７（ｄ，２Ｈ）；０．０５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例２１
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン
ＴＦＡ（２００μｌ）を中間体３７（３５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、水性ｓｔｄ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸによって精製して、標題化合物を無色油として得た（２２ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２：８，Ｒｆ＝０．１６（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；５．３４（ｂｓ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｄ，１Ｈ）；２．９４（ｄｄ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，１Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｄｄ，１Ｈ）；２．１６（ｂｄ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例２２
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１）
ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を中間体４２（２１ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１４．５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，２Ｈ）；５．９３（ｑ，１Ｈ）；３．３２（ｂｔ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｂｔ，１Ｈ）；２．６２（ｂｍ，１Ｈ）；２．３−２．５（ｍ，３Ｈ）；２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；１．５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ）
【０２３８】
実施例２３
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２）
ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を中間体４３（１９ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１４．３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，２Ｈ）；６．７１（ｔ，２Ｈ）；５．９９（ｑ，１Ｈ），３．０２（ｂｔ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｂｄ，１Ｈ）；２．６−２．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２２（ｂｔ，１Ｈ）；２．１７（ｂｄ，１Ｈ）；２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）
【０２３９】
実施例２４
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１  鎖エナンチオマー１）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を中間体４４（１２５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（９１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｔ，２Ｈ）；５．２４（ｑ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｂｄ，１Ｈ）；２．７８（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｔｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ）；２．１５−２．３５（ｂｍ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ  １Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｄ，３Ｈ）
【０２４０】
実施例２５
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２  鎖エナンチオマー１）
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を中間体４５（１６５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１０１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．８２（ｄｄ，２Ｈ）；５．２７（ｑ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｔｄ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｔｄ，１Ｈ），２．４（ｔｄ，１Ｈ）；２．１０−２．４（ｂｍ，３Ｈ）；１．９９（ｔｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ  １Ｈ）；１．４１（ｄｄ，３Ｈ）
【０２４１】
実施例２６
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１  鎖エナンチオマー２）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を中間体４６（１３３ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（９７ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２８（ｄｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｑ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｂｄ，１Ｈ）；２．７７（ｔ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔｍ，１Ｈ）；２．０−２．４（ｂｍ，３Ｈ）；１．９４（ｔｄ，１Ｈ）；１．８５（ｍ  １Ｈ）；１．６９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）
【０２４２】
実施例２７
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２  鎖エナンチオマー２）
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を中間体４７（１８０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１１１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．８２（ｄｄ，２Ｈ）；５．２７（ｑ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｔｄ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｔｄ，１Ｈ），２．４（ｔｄ，１Ｈ）；２．１０−２．４（ｂｍ，３Ｈ）；１．９９（ｔｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ  １Ｈ）；１．４１（ｄｄ，３Ｈ）
【０２４３】
実施例２８
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を中間体５７（４０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（２５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６６（ｔｄ，１Ｈ）；７．６１（ｔｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｔｄ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；３．０５（ｂｔ，２Ｈ）；２．９２（ｂｄ，１Ｈ），２．６−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．１８−２．３５（ｍ，３Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例２９
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を中間体５８（３３ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１８．５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６６（ｔｄ，１Ｈ）；７．６１（ｔｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｔｄ，２Ｈ）；４．７（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，１Ｈ）；３．１４（ｂｔ，２Ｈ）；３．１１（ｂｄ，１Ｈ），２．６２−２．９１（ｍ，４Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ，３Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）
【０２４５】
実施例３０
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を中間体５９（２８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１９ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．０８分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１７（ｄｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，２Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｔｄ，２Ｈ）；４．６９（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）；２．９５（ｂｔ，２Ｈ）；２．８５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．５０（ｍ，４Ｈ）
【０２４６】
実施例３１
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を中間体６０（１９ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．０６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｔｄ，１Ｈ）；７．８３（ｂｄ，１Ｈ）；７．４１（ｔｔ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，２Ｈ）；６．８５（ｔｄ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，１Ｈ）；２．９９（ｂｔ，２Ｈ）；２．９０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４−２．１（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．５０（ｍ，４Ｈ）
【０２４７】
実施例３２
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を中間体６１（５２ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（３１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｔ，２Ｈ）；４．７５（ｄ，１Ｈ）；４．６（ｄ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔｄ，１Ｈ）；２．３５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例３３
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を中間体６２（２１ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍ溶液、次いでＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１６ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９５分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ）；７．３６（ｔｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，２Ｈ）；４．６（ｄ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，２Ｈ）；２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔｄ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｂｄ，２Ｈ）；１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例３４
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン
水中における３７％ｗｔホルムアルデヒド（８μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６ｍｇ）を実施例２１のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に加えた。２時間攪拌後、同量の水中における３７％ｗｔホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：６）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：６，Ｒｆ＝０．１５（ニンヒドリンで検出）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  （ｐｐｍ）７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．０３（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｄ，１Ｈ）；２．９（ｄｄ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．４−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｄｄ，１Ｈ）；２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｓ，３Ｈ）；１．８−２．０５（ｍ，５Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
実施例３５
１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，８．５μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２３（９．２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（２．４ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
実施例  ３６
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１  鎖  エナンチオマー１）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，７２μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２４（７８ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．２ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（８０ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；５．２６（ｑ，１Ｈ）；２．９２（ｂ，２Ｈ）；２．６７（ｂ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．６（ｂｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｔ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．５−１．８（ｂ，１Ｈ）；１．１５（ｄ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例３７
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２  鎖  エナンチオマー１）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，８０μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２５（８６．５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．６ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（８２ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；７．０１（ｔ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｑ，１Ｈ）；３．０７（ｄｄ，１Ｈ）；２．９８（ｂ，１Ｈ）；２．７６（ｂｔ，１Ｈ）；２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．１−２．６（ｂｍ，．５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｄ，３Ｈ）
【０２５３】
実施例３８
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体１  鎖  エナンチオマー２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，７２μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２６（８０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（８１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；５．２７（ｑ，１Ｈ）；２．８８（ｂ，２Ｈ）；２．７１（ｂ，１Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．６（ｂｍ，．６Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｂｔ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｄ，３Ｈ）
【０２５４】
実施例３９
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（ジアステレオ異性体２  鎖  エナンチオマー２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，９０μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２７（８０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３．１ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（９１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝４．６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｄｄ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ）；５．２６（ｑ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；２．８３（ｂ，１Ｈ）；２．７５（ｂｔ，１Ｈ）；２．３９（ｔｄ，１Ｈ）；２．２５−２．５（ｂｍ，．５Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｂ，１Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｄ，３Ｈ）
【０２５５】
実施例４０および４１
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー１）、１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ピロリジノン（エナンチオマー２）：
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，１７０μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２１（１７５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３４ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、白色泡沫を得（１６７ｍｇ）、それをセミ分取ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）クロマトグラフィー［セミ分取条件：キラルカラム：  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ，２５ｘ２．１ｃｍ；調整剤：（ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）９０／１０％ｖ／ｖ；流速＝７．０ｍＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；注入量：２０ｍｇ各インジェクション］によって精製して、標題化合物４０［分析条件：キラルカラム：  ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ，２６ｘ０．４６ｃｍ；調整剤：（ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）９０／１０％ｖ／ｖ；流速＝１．０ｍＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝９．５分］（８１ｍｇ）および標題化合物４１［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ，２６ｘ０．４６ｃｍ；調整剤：（ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）９０／１０％ｖ／ｖ；流速＝１．０ｍＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝１１．４分］（８１．５ｍｇ）を得た。
【０２５６】
実施例４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｂｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｂｄ，．１Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｂｔ，１Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ）
【０２５７】
実施例４１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｂｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｂｄ，．１Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｂｔ，１Ｈ）；１．７７（ｍ，１Ｈ）
【０２５８】
実施例４２
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，２０μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２８（２０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．９ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔｄ，１Ｈ）；７．６１（ｔｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｔｄ，２Ｈ）；４．６７（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，１Ｈ）；２．９６（ｂ，１Ｈ）；２．６１−２．８３（ｂｍ，３Ｈ）；２．４（ｂ，１Ｈ）；１．９２−２．３４（ｂｍ，６Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）
【０２５９】
実施例４３
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，１６μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例２９（１５ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔｄ，１Ｈ）；７．６１（ｔｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｔｄ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｂｔ，２Ｈ）；２．８１（ｂｄ，１Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．６０（ｂｍ，７Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．５０−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２６０】
実施例４４
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，１１μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例３０（１２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．５ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｔ，２Ｈ）；４．７５（ｄ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｂ，３Ｈ）；２．４５−２．１５（ｂｍ，５Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．１５−１．９（ｂｍ，３Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）
【０２６１】
実施例４５
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，２０μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例３１（８ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（７ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｔ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．８−２．６（ｂ，３Ｈ）；２．４５−２．２５（ｍ，５Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；１．９７（ｍ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）
【０２６２】
実施例４６
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，２２μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例３２（４ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（２１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９９分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２１（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｔ，２Ｈ）；４．７４（ｄ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，１Ｈ）；２．９（ｂ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｂｔ，４Ｈ）；２．４５−２．２（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，３Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例４７
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，１５μＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、実施例３３（１０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ２Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（８ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ／＋）：ｔＲ＝３．９６分
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｔ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，１Ｈ）；３．００−２．６０（ｂｔ，３Ｈ）；２．５−２．１５（ｂｍ，５Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｂ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）
【０２６４】
実施例４８
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
中間体６３（９２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。完全な溶解後、水性ホルムアルデヒド３７％（２１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｇ）を３０分かけて１０回にわけて加えた。４０分後、反応混合物を真空下で濃縮した（Ｐ＝２５０ｍＢａｒ，内温３７−４０℃）。水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を加えてｐＨ８にした。ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン／水（１／１）で洗浄した。溶液を３００ｍＬまで濃縮し、次いで、４５０ｍｌのＭｅＯＨを加え、溶液を濃縮して油を得た。クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）を用いて、５ｇの標題化合物を単離した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．４６（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．５−２．１（ｂｍ，８Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例４９
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−５−メチリデン−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
実施例３（５ｇ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、１．２５ｍｌの水性ホルムアルデヒド３７％を加えた。２５℃で１０分後、水性ＮａＯＨ  ３Ｍ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で４時間攪拌した。反応をＨＰＬＣによって追跡した。反応混合物を冷却し、ろ過して、０．６ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｍ＋ｓ，５Ｈ）
【０２６６】
実施例５０
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンフマル酸塩
実施例３（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、フマル酸（６７ｍｇ）を加えた。固体結晶化が観察された。スラリーを室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、室温にて、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（２２７ｍｇ）。
ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，２Ｈ）；７．１３（ｔ，２Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；２．７８（ｂｍ，２Ｈ）；２．７０（ｂｍ，２Ｈ）；２．６２（ｂｍ，２Ｈ）；２．２４（ｂｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）
ｍ．ｐ．（ＤＳＣによる）：２０５．８℃
【０２６７】
【表１】
2007510692.tif 000045
2007510692.tif 000046
【０２６８】
実施例５１
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンクエン酸塩（結晶形態１）
方法Ａ
実施例３（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、クエン酸（８８ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。固体結晶化が観察された。該スラリーを室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、真空下、室温にて乾燥させて、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．６−１０．４（ｂ，３Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；３．０６−２．９７（ｂｍ，４Ｈ）；２．８２（ｂｍ，２Ｈ）；２．２９（ｂｍ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｄ，２Ｈ）；２．５２（ｄ，２Ｈ）
ｍ．ｐ．（ＤＳＣによる）：１５６．６℃
【０２６９】
方法Ｂ
実施例１（５Ｋｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した（２５Ｌ）。完全な溶解後、水性ホルムアルデヒド（１．１５Ｌ）を加え、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｋｇ）を３０分かけて、１０回に分けて加えた。４０分後、反応物を真空下で、１５Ｌに濃縮した（Ｐ＝２５０ｍＢａｒ，内温３７−４０℃）。飽和ＮａＨＣＯ３（３０Ｌ）を加えて、ｐＨ８にした（ｐＨ試験紙）。ＡｃＯＥｔ（２５Ｌ）を加え、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン／蒸留水（１／１；１０Ｌ）で洗浄した。該溶液を１５Ｌまで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（２５Ｌ）を加え、実施例３を含有する該溶液を２５Ｌに濃縮し、クエン酸（２．２８５ｇ）を一度に加えた。該溶液を１５分間攪拌し（固体が完全に溶けるまで）、ブタノン（５０Ｌ）を１．５時間で加えた。いくつかの種晶を加え、溶液を１８時間攪拌した。懸濁液を３０Ｌまで濃縮し、４時間攪拌した。固体をろ過し、ＭｅＯＨ／２−ブタノン  １／１（１０ｌ）で洗浄して、標題化合物を得た（２．５Ｋｇ）。
融点（ＤＳＣによる）：１６１℃
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．６−１１．４ｐｐｍ（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．４９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），４．４９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．９５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．１−２．９ｐｐｍ（ｂｍ，４Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｂｍ，２Ｈ），２．６５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．５２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．３０ｐｐｍ（ｂｍ，２Ｈ）
【０２７０】
【表２】
2007510692.tif 000047
2007510692.tif 000048
2007510692.tif 000049
【０２７１】
実施例５２
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンクエン酸塩（結晶形態２）
実施例３（２５ｇ）を窒素下、室温にて、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、クエン酸（１１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を加えた。イソオクタン１２５ｍｌを滴下し、一晩攪拌した。次いで、さらに５０ｍｌのイソオクタンを加え、２時間攪拌した。固体を非常にゆっくりとろ過し、オーブン中、４０℃で乾燥させて、３０．５ｇの標題化合物を得た。
融点（ＤＳＣによる）：１３７℃
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．６−１１．４ｐｐｍ（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．４９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），４．４９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．９５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．１−２．９ｐｐｍ（ｂｍ，４Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｂｍ，２Ｈ），２．６５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．５２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．３０ｐｐｍ（ｂｍ，２Ｈ）
【０２７２】
【表３】
2007510692.tif 000050
2007510692.tif 000051
【０２７３】
実施例５３
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンクエン酸塩（結晶性水和物形態）
実施例５２（０．２００ｇ）を室温にて、水（２ｍｌ）中において、懸濁および攪拌した。該スラリーを５０℃に加熱した。該溶液を２０℃に冷却した。固体沈殿が起こった。該スラリーを２０℃で１６時間攪拌した。固体をろ過し、真空下、室温で乾燥させて、標題化合物を得た（０．１７２ｇ）。
融点（ＤＳＣによる）：１００．２９℃
ＮＭＲ（ｓ２３６４）：（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．８−１０．２（ｂ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６−２．１（ｂｍ，８Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ）
【０２７４】
【表４】
2007510692.tif 000052
2007510692.tif 000053
【国際調査報告】
2007510692.tif 000065
2007510692.tif 000066
2007510692.tif 000067