(57)【要約】  本発明は、セルロースエステルインターポリマー並びにセルロースインターポリマー及びセルロースエステルインターポリマーの酸化方法を提供する。本発明はまた、高い酸価を有するカルボキシル化セルロースエステル誘導体（前記カルボキシル基は炭素−炭素結合によってセルロース主鎖に直接結合している）を利用する経路を提供する。中間体アルデヒドの官能基化によって、対応するカチオン性又は両イオン性セルロースエステル誘導体を利用することもできる。本発明のインターポリマーは、多数の最終用途を有し、例えば種々の型の被覆組成物中のバインダー樹脂として及び薬物送達剤として使用できる。
2007515515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあるセルロースエステルインターポリマーであって、式：
【化１】
2007515515.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そして、Ｘはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（式中、Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢは前記セルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を有するセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２】
Ｘのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が０．０５〜１．０であり且つＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が少なくとも０．６である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３】
Ｘのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が０．２〜１．０であり且つＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が１．７〜２．８である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項４】
酸価が１０より大きい請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５】
酸価が３０より大きい請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６】
酸価が３０より大きく且つ１５０未満である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項７】
酸価が３０より大きく且つ１３０未満である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項８】
酸価が３０より大きく且つ９０未満である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項９】
Ｘがホルミル、カルボキシ又はそれらの混合物である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１０】
Ｘがカルボキシである請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１１】
Ｘがホルミルである請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１２】
Ｘがアミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−又はそれらの混合物である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立して、水素、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１４】
重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１５】
重量平均分子量が１０，０００ｇ／モル〜９００，０００ｇ／モルの範囲である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１６】
重合度が少なくとも１０である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１７】
重合度が少なくとも２５である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１８】
重合度が２５〜５０である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１９】
重合度が少なくとも２５０である請求項１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２０】
カルボキシ対ホルミルの比がそれぞれ５：１又はそれより大きい請求項９に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２１】
カルボキシ対ホルミルの比がそれぞれ１：５又はそれより小さい請求項９に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２２】
カルボキシ対ホルミルの比がそれぞれ５：１〜１：５である請求項９に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２３】
Ｃ６カルボキシ基を有する複数のアンヒドログルコース単位を含んでなり、且つセルロースエステルインターポリマーが少なくとも０．６のＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度及び１０超の酸価を有するセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２４】
Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が１．７〜２．８である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２５】
Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が１．７〜２．８であり且つ酸価が３０より大きく１５０未満である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２６】
Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が１．７〜２．８であり且つ酸価が３０より大きく１３０未満である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２７】
Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が１．７〜２．８であり且つ酸価が３０より大きく９０未満である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２８】
前記Ｃ2〜Ｃ12アシルがアセチル、プロピオニル、ブチリル又はそれらの混合物である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項２９】
セルロースエステルインターポリマー全体にＣ６カルボキシ基を有するアンヒドログルコース単位のランダム分布を有する請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３０】
重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３１】
分子量範囲が１０，０００ｇ／モル〜９００，０００ｇ／モルである請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３２】
重合度が少なくとも１０である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３３】
重合度が少なくとも２５である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３４】
重合度が２５〜５０である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３５】
重合度が少なくとも２５０である請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３６】
Ｃ６ホルミル基を有する複数のアンヒドログルコース単位を更に含む請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３７】
Ｃ６アミノメチル基を有する複数のアンヒドログルコース単位を更に含む請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３８】
Ｃ６置換アミノメチル基を有する複数のアンヒドログルコース単位を更に含み、且つ前記アミノメチル基がアルキル、アリール及びアルキレンアリールからなる群から選ばれた置換基で置換されている請求項２３に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項３９】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ５：１又はそれより大きい請求項３６に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項４０】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ１：５又はそれより小さい請求項３６に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項４１】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ５：１〜１：５である請求項３６に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項４２】
重合度が少なくとも１０であり、酸価が１０より大きく、且つセルロースインターポリマー全体にＣ６カルボキシ基を有するアンヒドログルコース単位のランダム分布を有するセルロースインターポリマー。
【請求項４３】
酸価が３０より大きい請求項４２に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４４】
酸価が３０より大きく１５０未満である請求項４２に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４５】
重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである請求項４２に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４６】
Ｃ６ホルミル基を有する複数のアンヒドログルコース単位を更に含む請求項４２に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４７】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ５：１又はそれより大きい請求項４６に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４８】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ１：５又はそれより小さい請求項４６に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項４９】
Ｃ６カルボキシ基対Ｃ６ホルミル基の比がそれぞれ５：１〜１：５である請求項４６に記載のセルロースインターポリマー。
【請求項５０】
請求項４６に記載のセルロースインターポリマーとＣ2〜Ｃ12アシル無水物又はその混合物との反応生成物。
【請求項５１】
式：
【化２】
2007515515.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｃ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ；Ｘはヒドロキシメチレンであり；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢは前記セルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成し；Ｃ2〜Ｃ12アシル基のアンヒドグルコース単位当たりの置換度は１．５〜２．５である］
のアンヒドログルコース単位を含んでなるセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５２】
アンヒドログルコース単位Ａ及びＢが、セルロースエステルインターポリマーの総アンヒドログルコース単位の７０％超を構成する請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５３】
アンヒドログルコース単位Ａ及びＢが、セルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の８０％超を構成する請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５４】
アンヒドログルコース単位Ａ及びＢが、セルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の９０％超を構成する請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５５】
Ｃ2〜Ｃ12アシル基の置換度が１．７〜約２．３であり、且つ重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５６】
重合度が少なくとも１０である請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５７】
重合度が少なくとも２５である請求項５１に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５８】
ホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．５〜１．３であり、且つＣ2〜Ｃ12アシルの置換度が１．５〜２．５であるセルロースエステルインターポリマー。
【請求項５９】
ホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．７〜１．２であり、且つＣ2〜Ｃ12アシルの置換度が１．８〜２．３である請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６０】
ホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．９〜１．１であり、且つＣ2〜Ｃ12アシルの置換度が１．９〜２．１である請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６１】
セルロースエステルインターポリマーの総アンヒドログルコース単位の少なくとも７０％が６−Ｏ−ホルメート−２，３−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位及び２，３，６−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位からなる群から選ばれる請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６２】
セルロースエステルインターポリマーの総アンヒドログルコース単位の少なくとも８０％が６−Ｏ−ホルメート−２，３−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位及び２，３，６−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位からなる群から選ばれる請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６３】
セルロースエステルインターポリマーの総アンヒドログルコース単位の少なくとも９０％が６−Ｏ−ホルメート−２，３−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位及び２，３，６−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12アシル置換アンヒドログルコース単位からなる群から選ばれる請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６４】
重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである請求項５８に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項６５】
セルロースポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシル基に転化させる方法であって、
アミノ置換環状ニトロキシル誘導体、一次酸化体及び最終酸化体を、ｐＨ４未満のセルロース混合物に添加して、反応混合物を形成し（ここでセルロース混合物はＣ2〜Ｃ12アルキル酸、水及びＣ６ヒドロキシル基を有するアンヒドログルコース単位を含むセルロースインターポリマーから構成される）；そして
Ｃ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシ基に転化することによって酸化セルロースインターポリマーを生成するのに充分な反応時間を経過させる
ことを含んでなる方法。
【請求項６６】
前記Ｃ2〜Ｃ12アルキル酸が酢酸、プロピオン酸、酪酸又はそれらの混合物を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記セルロース混合物のｐＨが１．５〜３である請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ置換２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−（Ｃ1〜Ｃ4アシルアミド）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体の量がセルロースインターポリマー中のアンヒドログルコース単位モノマーのモル当たり約０．００２５〜約０．１モル当量の範囲である請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記一次酸化体がＮａ、Ｋ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｆｅ若しくはＣｕの塩又はそれらの混合物を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記一次酸化体がＫＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、オキソン（ｏｘｏｎｅ）、Ｍｎ（ＮＯ3）2、Ｍｎ（ＯＡｃ）3、ＫＭｎＯ4、Ｍｎ2Ｏ3、ＭｎＯ2、Ｍｇ（ＮＯ3）2、ＦｅＣｌ3、Ｃｕ（ＮＯ3）2又はそれらの混合物を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記一次酸化体がＭｎ（ＯＡｃ）3である請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
前記一次酸化体がＭｎ（ＯＡｃ）3であり且つ前記最終酸化体が過酢酸である請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記一次酸化体がＫＭｎＯ4である請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
一次酸化体の量がセルロースインターポリマー中のアンヒドログルコース単位モノマーのモル当たり約０．０００１〜約０．１モル当量の範囲である請求項６５に記載の方法。
【請求項７９】
前記最終酸化体がＯ2、オゾン、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、Ｈ2Ｏ2又はＣＨ3ＣＯ3Ｈを含む請求項６５に記載の方法。
【請求項８０】
前記最終酸化体がＣＨ3ＣＯ3Ｈである請求項６５に記載の方法。
【請求項８１】
前記反応混合物の温度が４０℃より高く６０℃未満である請求項６５に記載の方法。
【請求項８２】
水が、反応混合物の総重量に基づき、１〜６０重量％の範囲の量で存在する請求項６５に記載の方法。
【請求項８３】
前記酸化セルロースインターポリマーが１０超の酸価を有する請求項６５に記載の方法。
【請求項８４】
前記酸化セルロースインターポリマーが３０超の酸価を有する請求項６５に記載の方法。
【請求項８５】
前記酸化セルロースインターポリマーが３０〜１３０の酸価を有する請求項６５に記載の方法。
【請求項８６】
酸化セルロースインターポリマーを単離する工程を更に含む請求項６５に記載の方法。
【請求項８７】
前記セルロースインターポリマーをＣ2〜Ｃ12アシル無水物又はその混合物と反応させることを更に含む請求項６５に記載の方法。
【請求項８８】
セルロースエステルポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシル基に転化させる方法であって、
アミノ置換環状ニトロキシル誘導体、一次酸化体及び最終酸化体を、ｐＨ４未満のセルロースエステル混合物に添加して、反応混合物を形成し（ここでセルロースエステル混合物はＣ2〜Ｃ12アルキル酸、水及びＣ６ヒドロキシル基を有するアンヒドログルコース単位を含むセルロースエステルインターポリマーから構成される）；そして
Ｃ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシ基に転化することによって、酸化セルロースエステルインターポリマーを生成するのに充分な反応時間を経過させる
ことを含んでなる方法。
【請求項８９】
前記セルロースエステルインターポリマーが少なくとも０．５のＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記セルロースエステル混合物のｐＨが１．５〜３である請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ置換２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体である請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−（Ｃ1〜Ｃ4アシルアミド）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体の量がセルロースエステルインターポリマー中のアンヒドログルコース単位モノマーのモル当たり約０．００２５〜約０．１モル当量の範囲である請求項８８に記載の方法。
【請求項９６】
前記一次酸化体がＮａ、Ｋ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｆｅ若しくはＣｕの塩又はそれらの混合物を含んでなる請求項８８に記載の方法。
【請求項９７】
前記一次酸化体がＫＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、オキソン、Ｍｎ（ＮＯ3）2、Ｍｎ（ＯＡｃ）3、ＫＭｎＯ4、Ｍｎ2Ｏ3、ＭｎＯ2、Ｍｇ（ＮＯ3）2、ＦｅＣｌ3、Ｃｕ（ＮＯ3）2又はそれらの混合物を含む請求項８８に記載の方法。
【請求項９８】
前記一次酸化体が三酢酸マンガンである請求項８８に記載の方法。
【請求項９９】
前記最終酸化体が過酢酸である請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記一次酸化体がＫＭｎＯ4である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０１】
一次酸化体の量が、セルロースエステルインターポリマー中のアンヒドログルコース単位モノマーのモル当たり、約０．０００１〜約０．１モル当量の範囲である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記最終酸化体がＯ2、オゾン、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、Ｈ2Ｏ2又はＣＨ3ＣＯ3Ｈを含んでなる請求項８８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記最終酸化体がＣＨ3ＣＯ3Ｈである請求項８８に記載の方法。
【請求項１０４】
最終酸化体の量が、セルロースエステルインターポリマー中のアンヒドログルコース単位モノマーのモル当たり、約０．１〜約１０モル当量の範囲である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０５】
前記反応混合物の温度が４０℃より高く６０℃未満である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０６】
前記接触時間が１０超の重合度を有する酸化セルロースエステルインターポリマーを生成することができる持続時間である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０７】
前記接触時間が１０超の重合度を有する酸化セルロースエステルインターポリマーを生成することができる持続時間である請求項８８に記載の方法。
【請求項１０８】
水が、反応混合物の総重量に基づき、１〜６０重量％の量で存在する請求項８８に記載の方法。
【請求項１０９】
前記酸化セルロースエステルインターポリマーが１０超の酸価を有する請求項８８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記酸化セルロースエステルインターポリマーが３０超の酸価を有する請求項８８に記載の方法。
【請求項１１１】
酸化セルロースエステルインターポリマーを単離する工程を更に含む請求項８８に記載の方法。
【請求項１１２】
安定型の蟻酸セルロースエステルインターポリマーの製造方法であって、
（１）第１の接触温度において蟻酸、水及びＣ2〜Ｃ12アシル無水物を混合して混合無水物混合物を形成し；
（２）第２の接触温度において前記混合無水物混合物とセルロース化合物とを接触させて反応混合物を形成し；
（３）前記反応混合物に酸触媒を添加し；
（４）ホルミル化時間を経過させる
ことを含んでなり、得られる蟻酸セルロースエステルインターポリマーが、０．５〜１．５のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する方法。
【請求項１１３】
得られる蟻酸セルロースエステルインターポリマーが、０．７〜１．２のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
得られる蟻酸セルロースエステルインターポリマーが、０．９〜１．１のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記酸触媒が硫酸である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記酸触媒を、セルロース化合物の重量に基づき、約０．２５〜約１５重量％の範囲の量で添加する請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
工程（１）で添加する蟻酸の量が、セルロース化合物のモルに基づき、約４〜約１５モル当量である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１８】
前記第１の接触温度が−１０℃〜１５℃の範囲である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】
前記第２の接触温度が１０〜７０℃の範囲である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２０】
得られる蟻酸セルロースエステルインターポリマーを単離する工程を更に含む請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
安定型のセルロースエステルインターポリマーの製造方法であって、
（１）第１の接触温度において蟻酸、水及びＣ2〜Ｃ12アシル無水物を混合して混合無水物混合物を形成し；
（２）第２の接触温度において前記混合無水物混合物とセルロース化合物とを接触させて反応混合物を形成し；
（３）前記反応混合物に酸触媒を添加し；
（４）ホルミル化時間を経過させ；
（５）反応混合物にＣ2〜Ｃ12アシル無水物を添加し；
（６）反応混合物を第３接触温度に加熱し；
（７）アシル化時間を経過させる
ことを含んでなり、得られるセルロースエステルインターポリマーが約１．５〜約２．５のＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度及び約０．５〜約１．５のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する方法。
【請求項１２２】
得られるセルロースエステルインターポリマーが１．８〜２．３のＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度及び０．７〜１．２のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
得られるセルロースエステルインターポリマーが１．９〜２．１のＣ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度及び０．９〜１．１のホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度を有する請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
前記酸触媒が硫酸である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
前記酸触媒を、セルロース化合物の重量に基づき、０．２５〜約１５重量％の範囲の量で添加する請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
工程（１）で添加する蟻酸の量が、セルロース化合物のモルに基づき、４〜１３モル当量である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
前記第１接触温度が−１０℃〜１５℃の範囲である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２８】
前記第２接触温度が１０〜７０℃の範囲である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２９】
前記第３接触温度が約４０〜約６０℃の範囲である請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３０】
前記Ｃ2〜Ｃ12アシル無水物が無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物又はそれらの混合物を含む請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３１】
セルロースエステル上において置換された蟻酸エステル基を加水分解又はアルコール分解によって除去する工程を更に含む請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３２】
セルロースエステルインターポリマーを単離する工程を更に含む請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３３】
反応混合物に、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体、一次酸化体及び最終酸化体を添加し（ここで反応混合物は４未満のｐＨを有する）；そして、セルロースエステルインターポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６ヒドロキシルの転化を行うのに充分な反応時間を経過させる工程を更に含む請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３４】
第一アルコールをホルミル、カルボキシレート又はそれらの混合物に転化する方法であって、
４−置換ピペリジンニトロキシル誘導体（この置換基は一次酸化体及び最終酸化体を水素結合させることができる）を混合物（前記混合物は約４未満のｐＨを有し、且つ第一アルコール官能基を含む化合物から構成される）に添加して、反応混合物を形成し；
第一アルコール官能基の転化を行うのに充分な反応時間を経過させる
ことを含んでなる方法。
【請求項１３５】
前記第一アルコールがα−１，４グリコシド結合を有する澱粉エステル及び他の多糖類エステル、α−１，３−グリコシド結合を有するプルランエステル及び他の多糖類エステル、β−１，４−グリコシド結合を有するセルロースエステル及び他の多糖類エステル、並びにキチン、キトサン、フルクタン、グラクトマンナン、グルコマンナン、キシログルカン及びアラビノキシランから選ばれたβ―グルカンエステルから選ばれた多糖類上の基である請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記一次酸化体がＭｎ（ＩＩＩ）塩である請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記Ｍｎ塩が三酢酸マンガンである請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記一次酸化体がＣｕ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｎａ、Ｋの塩基又はそれらの混合物を更に含む請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記反応混合物が更に水を含む請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
前記反応混合物が更に水及びＣ2〜Ｃ12アルキル酸を含む請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４１】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ置換２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体である請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４３】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−（Ｃ1〜Ｃ4アシルアミド）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４４】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４５】
前記アミノ置換環状ニトロキシル誘導体が不活性樹脂上に固定されている請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４６】
（ｉ）組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき約０．１〜約５０重量％のセルロースエステルインターポリマー｛前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位はアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーは式：
【化３】
2007515515.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（式中、Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含む｝；
（ｉｉ）前記組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき約０．１〜５０重量％の（ｉ）以外の樹脂；並びに
（ｉｉｉ）有機溶剤又は溶剤混合物［（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量は（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の総重量の５〜７０重量％である］
を含んでなる被覆組成物。
【請求項１４７】
（ｉ）以外の前記樹脂がポリエステル、ポリエステル−アミド、セルロースエステル、アルキド樹脂、ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリアミド、アクリル樹脂、ビニルポリマー、ポリイソシアネート、メラミン樹脂、シリコーン樹脂及びニトロセルロースからなる群から選ばれる請求項１４６に記載の組成物。
【請求項１４８】
レベリング、レオロジー及び流れ調整剤；艶消し剤；顔料湿潤及び分散剤；界面活性剤；紫外線吸収剤；紫外線安定剤；顔料；脱泡及び消泡剤；沈澱防止、垂れ防止及び粘度付与剤；皮張り防止剤；色別れ防止剤；殺真菌剤及び防かび剤；腐蝕防止剤；増粘剤；並びに融合助剤からなる群から選ばれた１種又はそれ以上の被覆添加剤を、組成物の重量に基づき、約０．１〜約１５重量％更に含む請求項１４６に記載の組成物。
【請求項１４９】
（ｉ）組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき０．１〜約５０重量％のセルロースエステルインターポリマー｛前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位はアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーは式：
【化４】
2007515515.tif 000037
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成し；前記インターポリマー上の全遊離カルボキシル基の少なくとも約２５％は塩基で中和されている］
のアンヒドログルコース単位を含んでなる｝；
（ｉｉ）少なくとも１種の相溶性水溶性又は水分散性樹脂；
（ｉｉｉ）水；並びに
（ｉｖ）少なくとも１種の有機溶剤［（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量は総組成物の５〜５０重量％であり、前記有機溶剤は組成物の総重量の２０重量％未満を構成する］
を含んでなる水性被覆組成物。
【請求項１５０】
約４０〜９０重量％の少なくとも１種の顔料及びそれに対応して約１０〜６０重量％のセルロースエステルインターポリマーを含んでなる顔料分散体であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーが式：
【化５】
2007515515.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含んでなる顔料分散体。
【請求項１５１】
セルロースエステルインターポリマーを含む組成物が被覆されたか又はセルロースエステルインターポリマーを含む組成物と混合された治療薬を含んでなる経口医薬組成物であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーが、式：
【化６】
2007515515.tif 000039
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５２】
前記組成物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート又はセルロースアセテートブチレートからなる群から選ばれた水溶性ポリマーを更に含む請求項１５１に記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
少なくとも１種の溶解増強剤を更に含む請求項１５１に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
治療を必要とする哺乳動物を少なくとも１種の治療薬で治療する方法であって、セルロースエステルインターポリマーを含んでなる組成物が被覆されたか又はセルロースエステルインターポリマーを含んでなる組成物と混合された治療薬を含んでなる経口医薬組成物であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり且つ前記セルロースエステルインターポリマーが、式：
【化７】
2007515515.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含んでなる医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項１５５】
前記セルロースエステルインターポリマーが治療薬の通常の放出速度プロファイルを調整する請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記セルロースエステルインターポリマーが少なくとも１種の治療薬の溶解度を増大させ、それによって経口バイオアベイラビリティを増加させる請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
放出速度調整剤として使用するための、請求項１、２３、４２又は５１のいずれか１項に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１５８】
溶解増強剤として使用するための、請求項１、２３、４２又は５１のいずれか１項に記載のセルロースエステルインターポリマー。
【請求項１５９】
請求項１４６に記載の被覆組成物が被覆された製品。
【請求項１６０】
請求項１４９に記載の被覆組成物が被覆された製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースエステルインターポリマー、セルロースインターポリマー並びにセルロースインターポリマー及びセルロースエステルインターポリマーの酸化方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエステルはよく知られた化合物である（非特許文献１）。最も一般的なセルロースエステルは脂肪族Ｃ2〜Ｃ4置換基を有する。このようなセルロースエステルの例としては、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートプロピオネート（ＣＡＰ）及びセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）が挙げられる。このようなセルロースエステルの有用性の例は、非特許文献２に記載されている。セルロースエステルは一般に、最初にセルロースをセルローストリエステルに転化してから、セルローストリエステルを酸性水性媒体中で所望の置換度（ＤＳ，アンヒドログルコースモノマー当たりの置換基の数）まで加水分解することによって製造される。セルローストリアセテートの水性酸触媒加水分解は、最終ＤＳに応じて８種の異なるモノマーからなることができるランダムコポリマーを生成する（非特許文献３）。
【０００３】
セルローストリエステルの加水分解によって非ランダムコポリマーを生成する方法は知られている。完全には置換されていないセルロースエステルへの直接エステル化も知られている。正確な反応条件によるが、この型の方法によれば非ランダムセルロースエステルを得ることが可能である。
【０００４】
最近では、位置選択的に置換されたセルロース誘導体の製造の試みが報告されている。本発明の目的に対して、位置選択的置換は、セルロースのアンヒドログルコースモノマーのＣ２、Ｃ３又はＣ６ヒドロキシルの置換基の排他的又は優先的配置又は除去を意味する。置換基の配置の制御は、特定のモノマー分を有するセルロースのホモポリマー又はコポリマーを生成できる。即ち、アンヒドログルコースモノマー内に特定の置換型を有し且つセルロースポリマー鎖に沿った制御された配列を有するセルロース誘導体が得られる。
【０００５】
位置選択的置換セルロース誘導体の形成をもたらす先行技術の方法は、一時的保護基の使用に依存し、保護基を均質反応混合物中に組み込むことができるようなセルロース溶媒、又は充分な反応性を有するマーセル化セルロース溶媒の使用を必要とする。
【０００６】
炭水化物及び多糖類のいくつかの蟻酸エステルの製造が知られている。蟻酸エステルの不安定性及び他の官能基に対する反応性が報告されているため、単離されたセルロースホルメートは、典型的には次の反応のための不安定な中間体として使用される。その結果、混合セルロースホルメート誘導体の形成はほとんど注目されず、混合セルロース蟻酸エステルの形成の報告はほとんど存在しない。特許文献１は、セルロースを触媒の存在下で酢酸及び蟻酸混合無水物と混合することによって製造されるセルロースアセテートホルメートの製造を教示している。
【０００７】
カルボキシル化セルロースエステルはわずかの種類しか知られていない。この種類のセルロースエステル誘導体の一例は、例えば特許文献２、３及び４に記載されたカルボキシメチルセルロースエステルである。これらのセルロース誘導体は、介在するエーテル結合によってセルロース鎖のアンヒドログルコース単位にカルボキシレートが結合されたセルロースエーテルエステルである。これらの誘導体は、カルボキシメチルセルロース（エーテル）を全置換カルボキシメチルセルロースエステルまでエステル化した後に所望のエステルＤＳまで加水分解することによって形成される。この種類のカルボキシル化セルロースエステルは、非加水分解性カルボキシレート結合という利点を提供する。欠点は、この製造方法が、エステル化の前にカルボキシメチルセルロースの製造及び単離を必要とする２段法であることである。その上、セルロース主鎖に沿ってカルボキシメチル置換基の一貫性のある均一な分布が得られない。
【０００８】
別の種類のカルボキシル化セルロースエステルは、カルボキシレート官能基がエステル結合によってセルロース主鎖に結合されたものである。この種類の一例は、特許文献５に記載されたセルロースアセテートフタレートなどである。一般に、これらのセルロースエステル誘導体は、最初に中性のランダム置換セルロースエステル、例えばＣＡを所望のＤＳで製造することによって形成される。第２の反応において、セルロースエステルを無水フタル酸のような無水物で処理することによって、カルボキシレート官能基が導入される。
【０００９】
更に別の種類のカルボキシル化セルロースエステルは、固体状態のセルロースエステルのオゾン分解によって得られるものである（非特許文献４；特許文献６）。セルロースエステルのオゾン分解は、カルボキシレートだけでなくアルデヒド、ケトン及びペルオキシドをも含むポリマーを生成する。この方法は、ポリマー分子量の著しい低下及び比較的低レベルの酸化をもたらす。更に、この方法は、セルロースエステルヒドロキシルの全てが酸化され得る点で特異的でない。
【００１０】
炭水化物及び多糖類の酸化は、化学工業において非常に重要な方法であり、この転位に有用な触媒は多数開発されている。最も有用な触媒のいくつかは、ニトロキシル又はニトロキシドラジカルと称される化合物の種類に属する。典型的には、これらの化合物は、以下に示される一般構造を有する第二アミンニトロキシドである。
【００１１】
【化１】
2007515515.tif 000003
【００１２】
第二アミンＮ−オキシドのうち、ピペリジン系に属する環状ヒンダードニトロキシルが最も魅力的であることがわかっている。ピペリジン系の環状ニトロキシル誘導体の合成には多くの経路がある。大部分の方法は、共通の出発原料として４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペルジン（トリアセトンアミン）を用い、これは一般にアセトン及びアンモニアの環化縮合によって製造される（非特許文献５）。トリアセトンアミンは、下記スキーム１に示されるような多数の種々の誘導体の合成のための共通中間体となる。スキーム１に示される誘導体のうち、２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−Ｎ−オキシル（５，ＴＥＭＰＯ）は、アルコールの酸化を伴うほとんどの研究に使用される環状ニトロキシルであることがわかっている。
【００１３】
【化２】
2007515515.tif 000004
【００１４】
酸性条件下におけるＴＥＭＰＯによるアルコールの酸化は、第一及び第二アルコールをそれぞれアルデヒド及びケトンに転化する（非特許文献６）。一般に、過酸化は観察されないが、基材モル当たり２モル当量のＴＥＭＰＯがアルコールの酸化に必要とされる。即ち、この反応は触媒によらない。
【００１５】
アルコールの酸化への化学量論量のＴＥＭＰＯ又はその類似体の使用は費用がかかり、生成物の単離の問題を生じる可能性がある。その結果、この分野の研究は、一次及び／最終酸化体の使用によってその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ニトロソニウムを再生する触媒方法に向けられてきた。一次酸化体は、ヒドロキシアミンをニトロソニウムイオンに酸化し戻し、最終酸化体は一次酸化体を再生する働きをする。場合によっては、一次酸化体は、一次酸化体と最終酸化体の両方の役割を果たす。
【００１６】
触媒量のＴＥＭＰＯ又はその類似体を用いて酸性条件下でアルコールを酸化することは可能である。しかし、この方法の溶媒は限られ、酸感受性の基材は典型的には、これらの条件下で破壊される。更に、第一及び第二アルコールは典型的には、カルボン酸にではなく、アルデヒド及びケトンにそれぞれ転化される。
【００１７】
酸性条件下（ｐＨ＜４）における非水反応媒体中における第一アルコールのＴＥＭＰＯ触媒酸化は、対応するアルデヒドをほぼ例外なく生じ得る。水性媒体中においては、アルデヒドのカルボキシレートへのその後の転化が若干観察されるが、アルデヒド対カルボン酸の比は依然として高い。その結果、先行技術のＴＥＭＰＯ触媒条件を用いる酸性条件下における多糖類及び炭水化物の第一アルコールの酸化は、酸化度が限られ且つ反応媒体が多くの基材に適さないという事実のためにあまり役立たない。
【００１８】
このため、ＴＥＭＰＯ及びＴＥＭＰＯ類似体による多糖類及び炭水化物の第一アルコールの酸化に関する研究は、アルカリ性条件下における酸化に向けられてきた。ほとんどの多糖類及び炭水化物は有機溶媒中への溶解度が限られるため、ほとんどの研究は水性反応媒体の使用に向けられてきた。
【００１９】
多糖類、例えば、澱粉のＴＥＭＰＯ触媒酸化に典型的なｐＨ及び温度は、−１０〜２５℃の温度において８．５〜１１．５の範囲である（非特許文献７〜１２、特許文献７、非特許文献１３〜１５、特許文献８並びに非特許文献１７及び１８）。ほとんどの場合、一次酸化体はＮａＢｒであり、最終酸化体はＮａＯＣｌである。
【００２０】
ＴＥＭＰＯの類似体及び他の一次酸化体を用いる、アルカリ性条件下における多糖類及び炭水化物の酸化もまた、研究されている（非特許文献１８〜２２及び特許文献９〜１１）。
【００２１】
アルカリ性条件下におけるＴＥＭＰＯを用いたセルロースエステルの酸化は、不可能ではないが困難である。問題の１つは、ほぼ全てのセルロースエステルが水に不溶であることである。更に、よく使用されるｐＨ及び温度は、アシル置換基の急速で不所望な開裂を引き起こすおそれがある。その上、これらの反応条件下ではポリマー主鎖が急速に切断される。
【００２２】
多糖類のＴＥＭＰＯ触媒酸化を伴う研究のほとんどは、水溶性多糖類、又はＨ2Ｏ中の懸濁液として処理できるように充分に反応性の多糖類を必要としている。ＴＥＭＰＯ介在酸化をセルロースまで拡大する試みは、たいした成果を得られなかった。セルロースは、ＮａＯＨ中におけるマーセル化後に又はセルロースの再生後に、水溶性ポリウロン酸に酸化される可能性がある（非特許文献２３及び２４）。
【００２３】
【特許文献１】英国特許第５６８，４３９号（１９４５）
【特許文献２】米国特許第５，６６８，２７３号
【特許文献３】米国特許第５，７９２，８５６号
【特許文献４】米国特許第５，９９４，５３０号
【特許文献５】米国特許第３，４８９，７４３号
【特許文献６】米国特許第４，５９０，２６５号
【特許文献７】国際出願公開第ＷＯ９６／３８４８４号
【特許文献８】欧州特許第１０７７２２１  Ａ１号
【特許文献９】欧州特許第０９７９８２６  Ａ１号
【特許文献１０】米国特許第５，８３１，０４３号
【特許文献１１】米国特許出願公開２００１／００３４４４２  Ａｌ号
【００２４】
【非特許文献１】”Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｂｅｎ  Ｐ．Ｒｏｕｓｅ，Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．  ４，１９６４，６１６〜６８３
【非特許文献２】Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００１，２６，１６０５〜１６８８
【非特許文献３】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９１，２４，３０５０
【非特許文献４】Ｓａｎｄ，Ｉ．Ｄ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｅｔｅｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１９８７，５７〜６３
【非特許文献５】Ｓｏｓｎｏｖｓｋｙ，Ｇ．；Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ，Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７６，７３５〜７３６
【非特許文献６】Ｂｏｂｂｉｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｍａ，Ｚ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，６１１０〜６１１４
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，４０，１２０１〜１２０２
【非特許文献８】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９６，２９，６５４１〜６５４７
【非特許文献９】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，８０２３〜３２
【非特許文献１０】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｐｏｌｙｍ．２０００，４２，５１〜５７
【非特許文献１１】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２０００，３２７，４５５〜４６１
【非特許文献１２】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９９５，２６９，８９〜９８
【非特許文献１３】Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １９９４，１１３，１６５〜６
【非特許文献１４】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２００１，３３０，２１〜２９
【非特許文献１５】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３，３１〜３８
【非特許文献１６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９，５，８６４〜８７２
【非特許文献１７】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍ．１９９９，１５０，３１〜３６
【非特許文献１８】Ｃａｒｂｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，３２８，３５５−３６３
【非特許文献１９】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ．：Ｃｈｅｍ．２００１，１７０，３５〜４２
【非特許文献２０】Ｊ．Ｃａｔａｌ．２０００，１９４，３４３〜３５１
【非特許文献２１】Ｐｒｏｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，２６０〜７
【非特許文献２２】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９９５，２６８，８５〜９２
【非特許文献２３】Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２００２，９，７５〜８１
【非特許文献２４】Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  １９９８，５，１５３〜１６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
前記の考察に鑑みて、カルボキシル基を炭素−炭素結合によってセルロース主鎖に直接結合させる、高い酸価を有するカルボキシル化セルロースエステル誘導体を利用する経路があれば有用であろう。好ましくは、このような経路は用途が広く、広範囲の酸価を有するカルボキシル化セルロースエステルの利用を可能にするものである。また、カルボキシレートはセルロースエステルポリマー内部にランダムに分布しているのが望ましいであろう。中間体アルデヒドの官能基化によって、対応するカチオン性又は両性イオン性セルロースエステル誘導体も利用できるとよい。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
一つの側面において、本発明は、セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあるセルロースエステルインターポリマーであって、式：
【００２７】
【化３】
2007515515.tif 000005
【００２８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシルである場合には酸価は１０より大きい］
のアンヒドログルコース単位を含んでなり、アンヒドログルコース単位Ａ及びＢがセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成するセルロースエステルインターポリマーを提供する。
【００２９】
別の側面において、本発明は、Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの見掛け置換度が少なくとも約０．６であり且つ酸価が１０より大きい、Ｃ６カルボキシ基を有する複数のアンヒドログルコース単位を含んでなるセルロースエステルインターポリマーを提供する。
【００３０】
別の側面において、本発明は、重合度が少なくとも１０であり、酸価が１０より大きく且つＣ６カルボキシ基を有するアンヒドログリコースがセルロースインターポリマー全体にランダムに分布している酸化セルロースインターポリマーを提供する。
【００３１】
別の側面において、本発明は、式：
【００３２】
【化４】
2007515515.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｃ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ；Ｘはヒドロキシメチルである］
のアンヒドログルコース単位を含んでなり、アンヒドログルコース単位Ａ及びＢがセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成し且つＣ2〜Ｃ12アシル基のアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．５であるセルロースエステルインターポリマーを提供する。
【００３４】
別の側面において、本発明は、ホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．５〜１．３であり且つＣ2〜Ｃ12の置換度が１．５〜２．５であるセルロースエステルインターポリマーを提供する。
【００３５】
別の側面において、本発明は、セルロースポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシル基に転化する方法であって、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体、一次酸化体及び最終酸化体をｐＨ４未満のセルロース混合物（前記セルロース混合物は、Ｃ2〜Ｃ12アルキル酸、水、及びＣ６ヒドロキシル基を有するアンヒドログルコース単位を含むセルロースポリマーから構成される）に添加して反応混合物を形成し；Ｃ６ヒドロキシル基をホルミル基又はカルボキシ基に転化することによって酸化セルロースインターポリマーを生成するのに充分な反応時間を経過させることを含む方法を提供する。別の実施態様においては、酸化セルロースインターポリマーをＣ1〜Ｃ12アシル無水物又はそれらの混合物と反応させることを更に含む前記方法が提供される。
【００３６】
別の側面において、本発明は、セルロースエステルポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６ヒドロキシルをホルミル基又はカルボキシル基に転化する方法であって、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体、一次酸化体及び最終酸化体をｐＨ４未満のセルロース混合物（前記セルロース混合物は、Ｃ2〜Ｃ12アルキル酸、水、及びＣ６ヒドロキシル基を有するアンヒドログルコース単位を含むセルロースエステルポリマーから構成される）に添加して反応混合物を形成し；Ｃ６ヒドロキシル基をホルミル基又はカルボキシ基に転化することによって酸化セルロースエステルインターポリマーを生成するのに充分な反応時間を経過させることを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の更なる側面において、（１）第１の接触温度において蟻酸、水及びＣ2〜Ｃ12アシル無水物を混合して混合無水物混合物を形成し；（２）第２の接触温度において前記混合無水物混合物とセルロース化合物とを接触させて反応混合物を形成し；（３）前記反応混合物に酸触媒を添加し；（４）ホルミル化時間を経過させることを含む、安定な型の蟻酸セルロースエステルインターポリマーの製造方法が提供され、得られる蟻酸セルロースエステルインターポリマーは、ホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約０．５〜約１．５である。
【００３８】
本発明の更なる側面において、（１）第１の接触温度において蟻酸、水及びＣ2〜Ｃ12アシル無水物を混合して混合無水物混合物を形成し；（２）第２の接触温度において前記混合無水物混合物とセルロース化合物とを接触させて反応混合物を形成し；（３）前記反応混合物に酸触媒を添加し；（４）ホルミル化時間を経過させ；（５）反応混合物にＣ2〜Ｃ12アシル無水物を添加し；（６）反応混合物を第３の接触温度に加熱し；（７）アシル化時間を経過させることを含む、安定な型のセルロースエステルインターポリマーの製造方法が提供され、得られるセルロースエステルインターポリマーは、Ｃ2〜Ｃ12アシルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．５で且つホルメートのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約０．５〜約１．５である。
【００３９】
別の側面において、本発明は、第一アルコールをホルミル、カルボキシレート又はそれらの混合物に転化する方法であって、４−置換ピペルジンニトロキシル誘導体（置換基は、一次酸化体及び最終酸化体を水素結合させることができる）を混合物（前記混合物は約４未満のｐＨを有し、且つ第一アルコール官能基を含む化合物から構成される）に添加して、反応混合物を形成し；前記第一アルコール官能基を転化するのに充分な反応時間を経過させることを含んでなる方法を提供する。別の実施態様において、一次酸化体はＭｎ（ＩＩＩ）塩である。
【００４０】
別の側面において、本発明はアニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー；樹脂；有機溶剤；及び場合によっては顔料を含む被覆組成物を提供する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー；樹脂；有機溶剤；水；基材（ｂａｓｅ）；及び場合によっては顔料を含んでなる水性被覆組成物を提供する。
【００４２】
別の側面において、本発明は、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー及び治療活性のある薬剤を含む薬物送達組成物を提供する。
【００４３】
別の側面において、本発明は、酸化セルロースエステルは、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、又は性感染する細菌感染の伝染頻度を低下させる又は抑えるのに有効な薬剤である、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマーを含む治療用組成物を提供する。
【００４４】
別の側面において、本発明は、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー熱可塑性相溶化剤；１種又はそれ以上のセルロースエステル；ポリマー；及び場合によっては天然繊維を含む熱可塑性組成物を提供する。
【００４５】
別の側面において、本発明は、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー熱可塑性相溶化剤；１種又はそれ以上の天然セルロースエステル；及び天然繊維を含む複合材料を提供する。
【００４６】
別の側面において、本発明は、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルインターポリマー；樹脂；溶剤；添加剤；及び場合によっては顔料を含むパーソナルケア組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明は、記載された特定の方法、製剤及び条件には限定されないので、当然変更可能であることを理解されたい。また、本明細書中で使用する用語は、個々の側面の説明のためにのみ使用するのであって、限定することを目的としないことを理解されたい。
【００４８】
本明細書及び添付した「特許請求の範囲」中において、以下の意味を有するものと定義する多数の用語に言及する：
単数形は、前後関係からそうでないことが明白に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００４９】
範囲は、本明細書中では、約を前置した「一方の特定値」から及び／又は約を前置した「もう一方の特定値」までと表すことができる。このような範囲が表される場合、「一方の特定値」から及び／又は「もう一方の特定値」までは別の態様である。同様に、値が、先行詞「約」を用いて近似値として表される場合には、特定値は別の態様を形成することを理解されたい。
【００５０】
本明細書全体にわたって、特許を参照する場合、本発明が関連する最新技術をより詳細に説明するために、これらの特許の開示全体を引用することによって本明細書中に組み入れるものとする。
【００５１】
天然セルロース（Ｉ）から出発する図１によって示されるように、本発明の目的の１つは、全置換セルロースエステル又は混合エステルを形成することにある。適当な置換基又は反応条件を選択することによって、Ｃ６の１級ヒドロキシルに結合されたアシル置換基を一部又は全て除去することができる。Ｃ６置換基の除去後、適当な触媒及び酸化体の使用によって、ＤＳ及び分子量を保持しながら、カルボン酸と水との混合物中においてセルロースエステルを酸化することが可能である。図１に示されるアルデヒド（ＩＩＩ）は、重要な中間体である。適当な反応条件の選択によって、アルデヒドは、図１に示されるカルボキシレート（ＩＶ）に酸化することができる。更に、本発明者らは、中間体アルデヒドをアミンで遮断してカチオン性官能基を導入できるように反応条件を変更することが可能であったことに気付いた。次いで、これにより、図１に示されるカチオン性（Ｖ）又は両性イオン性（ＶＩ）セルロースエステルが生成される。この多段反応の間における中間体の単離は可能であり、場合によっては望ましいが、一実施態様においては、中間誘導体を単離せずにセルロースエステルを酸化セルロースエステルに転化することが特に望ましい。
【００５２】
本発明者らはまた、エステル化によって酸化セルロースエステルを形成する前にセルロースを活性化及び酸化することができる別の方法をも開発しようとしていた。このような方法の重要なポイントは、セルロース鎖により均一に接近できるような酸性環境中におけるセルロースの活性化である。これは、酸価が高く且つ酸化Ｃ６ヒドロキシルの分布が比較的均一なセルロースエステルが得られるように酸化を進行させる。
【００５３】
本発明において加水分解及び酸化させるセルローストリエステルは、炭素数２〜１０のアルカノイルから独立して選ばれた３個の置換基を有することができる。セルローストリエステルの例としては、セルローストリアセテート、セルローストリプロピオネート及びセルローストリブチレート又はセルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレートのようなセルロースの混合トリエステルが挙げられる。これらのセルロースエステルは、当業者に知られた多数の方法によって製造できる。例えば、セルロースエステルは、カルボン酸及び無水物の混合物中でＨ2ＳＯ4のような触媒の存在下で、セルロースの不均一アシル化を行うことによって製造できる。セルローストリエステルはまた、ＬｉＣｌ／ＤＭＡｃ又はＬｉＣｌ／ＮＭＰのような適当な溶媒中に溶解されたセルロースの均一アシル化によっても製造できる。
【００５４】
当業者ならば、セルローストリエステルの商業的用語は、アシル基で完全には置換されていないセルロースエステルを包含することがわかるであろう。例えば、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から商業的に入手可能なセルローストリアセテートは典型的には約２．８５〜約２．９５のＤＳを有する。このため、本発明に有用なセルローストリエステルは、少なくとも２．８５のＤＳを有するセルロースエステルを意味する。
【００５５】
セルロースをトリエステルにエステル化後、アシル置換基の一部を加水分解又はアルコール分解によって除去して、二次セルロースエステルを生成する。前述のように、使用する個々の方法に応じて、アシル置換基の分布はランダム又は非ランダムであることができる。二次セルロースエステルはまた、限界量のアシル化試薬を用いることによって加水分解なして直接製造することもできる。この方法は、セルロースを溶解するであろう溶媒中で反応を実施する場合に特に有用である。これらの方法は全て、酸化セルロースエステルの製造に有用なセルロースエステルを生成する。
【００５６】
一実施態様において、本発明において有用な二次セルロースエステルは、ＧＰＣによって測定した場合に、約５，０００〜約４００，０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。更なる実施態様において、Ｍｗは約１０，０００〜約３００，０００である。更に別の実施態様において、Ｍｗは約２５，０００〜約２５０，０００である。一実施態様において、本発明において有用なセルロースエステルのＤＳは約０．５〜約２．８である。更なる実施態様において、ＤＳは約１．７〜約２．７である。
【００５７】
最も一般的な市販の二次セルロースエステルは、セルロースの最初の酸触媒不均一アシル化によってセルローストリエステルを形成することによって製造される。セルローストリエステルの対応するカルボン酸中の均一溶液を得た後、セルローストリエステルは次に、所望の置換度が得られるまで加水分解に供される。単離後、ランダムに二次的なセルロースエテルが得られる。即ち、各ヒドロキシにおける相対置換度（ＲＤＳ）はほぼ等しい。
【００５８】
図１に示されるように、セルロースエステルを酸化できる程度は、酸化に利用できるＣ６ヒドロキシルの量によって決定される。この意味で、ランダム置換セルロースエステルは、達成できる酸化レベルを制限する。このため、高Ｃ６ヒドロキシル分を有するセルロースエステルを提供する方法があれば有利である。
【００５９】
これに関連して、本発明者らは意外なことに、蟻酸及びアシル無水物からその場で製造された蟻酸無水物又は混合蟻酸無水物でセルロースを最初に処理することによって、位置選択的置換セルロースエステルを容易に且つ迅速に製造できることを見出した。第２の無水物又は無水物混合物を転化し、所望の分子量のトリエステルが形成されるまで反応を続ける。意外なことに、蟻酸エステルは安定であり、この段階で単離及び特性決定が可能である。典型的には、本発明者らはこの段階で、トリエステルが主に２種のモノマー：６−Ｏ−ホルメート−２，３−Ｏ−アシル置換モノマー及び２，３，６−Ｏ−アシル置換モノマーからなることを見出した。より好ましくは、蟻酸セルロースエステルは単離せず、他のアシル置換基に影響を及ぼすことなく、ホルメート置換基を選択的に除去するように水又はアルコールで処理する。単離後、位置選択的置換セルロースエステルが、公知方法に比較して高いＣ６ヒドロキシレベルで得られる。典型的には、本発明者らはこの段階で、セルロースエステルが主に２種のモノマー：２，３−Ｏ−アシル置換モノマー及び２，３，６−Ｏ−アシル置換モノマーを含むことを見出した。２，３，６−Ｏ−アシル置換モノマーに対する２，３−Ｏ−アシル置換モノマーの比は、少なくとも０．６７である、即ち、２，３−Ｏ−アシル置換モノマーが少なくとも約４０％であるのが好ましい。
【００６０】
位置選択的反応に使用できるセルロースは多数の供給源から得ることができる。有用なセルロースの例としては、木材パルプからのセルロース、バクテリアセルロース又は綿若しくはトウモロコシのような一年生植物からのセルロースが挙げられる。本発明においては、エステル化の前にセルロースの水素結合を活性化する、即ち、分裂させるために、水又は別の薬剤でセルロースを処理することは必要ない。しかし、特定の場合には、当業者は、エステル化の前におけるセルロースの活性化の方が好ましいことがあることがわかるであろう。
【００６１】
蟻酸無水物又は混合蟻酸無水物の製造に使用できる蟻酸は市販されており、典型的には１〜１５％のＨ2Ｏを含む。蟻酸及び蟻酸無水物は本質的に安定ではなく、Ｈ2Ｏは蟻酸の安定化に役立つ。本発明においては、蟻酸溶液を約−１０℃〜約１５℃の第１の接触温度まで冷却した後、水のモルに基づき等モル量又はわずかに過剰量のアシル無水物を蟻酸水溶液に添加する。好ましいアシル無水物は２〜１２個の炭素原子を含む。好ましいアシル無水物は、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物又はそれらの混合物である。好ましい温度は約−５℃〜約１０℃である。
【００６２】
その場で形成された無水物は、約１０〜約７０℃の望ましい第２の接触温度に調整する。別の実施態様においては、第２の接触温度は約１５〜約２５℃である。第２の接触温度に達した後、セルロースを無水物溶液に添加する。或いは、無水物溶液をセルロースに添加することもできる。セルロースを無水物溶液と接触させた後、触媒を添加する。触媒は、セルロースのエステル化を促進できる任意の酸である。このような触媒の例としては、Ｈ2ＳＯ4、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ4又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。別の実施態様において、触媒はＨ2ＳＯ4である。触媒の添加量は、セルロースの重量に基づき約０．２５〜約１５重量％である。別の実施態様において、触媒の量は約２．５〜約７．５重量％である。
【００６３】
触媒の添加後、セルロースのスラリーを接触時間の間、第２の接触温度に保持する。一実施態様において、接触時間は約１０〜約６０分である。別の実施態様において、接触時間は約２０〜約４０分である。
【００６４】
その場で形成された無水物溶液との接触時間の完了後、第２のＣ2〜Ｃ12無水物又はＣ2〜Ｃ12無水物の混合物を添加する。一実施態様において、無水物又はその混合物はＣ2〜Ｃ4無水物である。別の実施態様において、無水物は無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物又はそれらの混合物である。
【００６５】
第２の無水物又は無水物の混合物の添加完了後、セルロース含有溶液を第３の接触温度に調整する。一実施態様において、第３の接触温度は約３０〜約９５℃である。別の実施態様において、第３の接触温度は約４０〜約６０℃である。セルロース含有溶液は、所望の分子量のセルローストリエステルが得られるまで第３の接触温度に保持する。別の実施態様において、第２の接触時間は、約０．１〜約２４時間である。別の実施態様において、第２接触時間は約２〜約８時間である。一実施態様において、重量平均分子量は約５，０００〜約６００，０００ｇ／モルである。別の実施態様において、分子量は約２５，０００〜約２５０，０００ｇ／モルである。更に別の実施態様において、分子量は約５０，０００〜約１５０，０００ｇ／モルである。
【００６６】
所望の分子量を有するセルローストリエステルが得られたら、触媒を適当な塩基で中和し且つ非溶媒の添加によって単離することができる。適当な塩基の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＭｇＣＯ3、Ｍｇ（ＯＡｃ）2、ＣａＣＯ3、Ｎａ（ＯＡｃ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。非溶媒の例としては、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｉ−ＢｕＯＨ又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。当業者に知られた方法による濾過及び乾燥により、セルローストリエステルが得られる。
【００６７】
新たに形成されたトリエステルにおいて、好ましくはホルメート置換基をセルロースのＣ６ヒドロキシルに結合させる。一実施態様において、総ホルメートＤＳは約０．７〜約１．３である。更なる実施態様において、総ホルメートＤＳは約０．９〜約１．１である。別の実施態様において、Ｃ６におけるホルメートＲＤＳは少なくとも０．４である。更に別の実施態様において、ホルメートＲＤＳは少なくとも０．６である。
【００６８】
高Ｃ６ヒドロキシル含量を有する位置特異的置換セルロースエステルが望ましい場合には、好ましい接触温度及び時間で、全置換蟻酸セルロースエステルとＨ2Ｏ又はアルコールとを接触させることによって、蟻酸エステルを選択的に除去できる。一実施態様において、アルコールはメタノールである。加水分解又はアルコール分解の前に触媒を中和することは、必要ではないが好ましい。一実施態様において、Ｈ2Ｏ又はアルコールの量は約５〜約３５重量％である。別の実施態様において、Ｈ2Ｏ又はアルコールの量は約１０〜約２５重量％である。一実施態様において、接触温度は約２５〜約９５℃である。別の実施態様において、接触温度は約４０〜約６０℃である。別の実施態様において、接触時間は約４〜約３６時間である。更に別の実施態様において、接触時間は約８〜約２４時間である。いくつかの用途では、二次セルロースエステル中に低レベルの蟻酸エステルを保持するのが望ましい場合がある。二次エステル中の蟻酸エステルのレベルは、適当な接触時間及び温度を選択することによって制御できる。二次位置特異的置換セルロースエステルは、セルローストリエステルと同様にして単離できる。一般に、
二次エステルのＲＤＳは、トリエステル段階で確立されたＲＤＳを反映するであろう。
【００６９】
本発明において酸化できる多糖類エステルは、カルボン酸とＨ2Ｏとの混合物中に可溶であり且つ酸化に利用できる第１級ヒドロキシルを有するものである。このような多糖類エステルの例としては、α−１，４グリコシド結合を有する澱粉エステル及び他の多糖類エステル、α−１，３−グリコシド結合を有するプルランエステル及び他の多糖類エステル、β−１，４−グリコシド結合を有するセルロースエステル及び他の多糖類エステル、並びにβ―グルカンエステル、例えばキチン、キトサン、フルクタン、グラクトマンナン、グルコマンナン、キシログルカン、アラビノキシランなどが挙げられる。最も好ましい多糖類は、酸化に利用可能な第１級ヒドロキシルを有するＣ2〜Ｃ10セルロースエステルである。従って、本発明の更なる側面において、第一アルコールをホルミル、カルボキシレート又はそれらの混合物に転化する方法であって、４−置換ピペルジンニトロキシル誘導体（置換基は、一次酸化体及び最終酸化体を水素結合させることができる）を混合物（前記混合物は、約４未満のｐＨを有し、且つ第一アルコール官能基を含む化合物から構成される）に添加して反応混合物を形成し；第一アルコール官能基（前記第一アルコール基は多糖類エステルの前記列挙に見られる）を転化させるのに充分な反応時間を経過させることを含んでなる方法が提供される。本発明のこの側面の別の実施態様において、一次酸化体はＭｎ（ＩＩＩ）塩である。
【００７０】
一実施態様において、酸化のための反応媒体は、カルボン酸とＨ2Ｏとの混合物である。別の実施態様において、カルボン酸はＣ2〜Ｃ10脂肪族カルボン酸又はそれらの混合物である。更に別の実施態様において、カルボン酸は、多糖類エステルに結合されるアシル基に対応するものである。例えば、セルロースプロピオネートの酸化におけるカルボン酸はプロピオン酸であることができ、セルロースアセテートプロピオネートの酸化におけるカルボン酸混合物はプロピオン酸と酢酸との混合物であることができる。一実施態様において、カルボン酸中の水の量は、液体の総重量に基づき、約１〜約６０重量％である。別の実施態様において、カルボン酸中の水の量は約５〜約３０重量％である。
【００７１】
本発明の一実施態様において、多糖類エステルの酸化のための触媒又はメディエーター（ｍｅｄｉａｔｏｒ）は、α−水素原子を持たない有機ニトロキシル化合物である。一実施態様において、有機ニトロキシル化合物は、ピペリジン又はピロリジン系から得られるものである。更なる実施態様において、有機ニトロキシル化合物は、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペルジンから得ることができるものである。カチオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造に関しては、最も好ましい有機ニトロキシル化合物は２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）である。カチオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造においてＴＥＭＰＯが好ましいのは、適当な一次酸化体との併用時に酸化によって高アルデヒド対カルボキシレート比が得られると言う事実による。カチオン性官能基への以後の転化（以下参照）には、高濃度のアルデヒド官能基が必要である。アニオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造に関しては、一実施態様において、有機ニトロキシル化合物は４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−Ｎ−オキシル及びその誘導体並びに２−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−Ｎ−オキシル及びその誘導体である。別の実施態様において、アニオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造のために最も好ましい有機ニトロキシル化合物は、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−Ｎ−オキシル（ＮＨＡｃＴＥＭＰＯ）である。一実施態様において、有機ニトロキシル化合物の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり約０．０００１〜約０．１モル当量である。別の実施態様において、有機ニトロキシル化合物の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり約０．００２５〜約０．０７５モル当量である。更に別の実施態様において、有機ニトロキシルの量は、選択された反応条件下で所望の酸化度を与える量である。従って、広範囲の有機ニトロキシル化合物が考えられる。
【００７２】
好ましい一次酸化体は、有機ニトロキシルの還元によって生じるヒドロキシアミンを酸化することができる酸化剤である。一次酸化体の例としては、ハロゲン化塩、例えばＫＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩなど；次亜ハロゲン酸塩、例えばＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒなど；金属、例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）など、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アニオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造に関しては、一実施態様において、一次酸化体としては、ＫＭｎＯ4、Ｍｎ（ＯＡｃ）3、Ｍｎ2Ｏ3、ＭｎＯ2、Ｍｎ（ＮＯ3）2、ＭｇＣｌ2、Ｍｇ（ＯＡＣ）2、Ｃｕ（ＮＯ3）2、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ及びＮａＯＣｌが挙げられる。カチオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造に関しては、一実施態様において、一次酸化体としては、Ｍｎ（ＮＯ3）2、Ｃｕ（ＮＯ3）2又はそれらの混合物が挙げられる。ＴＥＭＰＯを用いるカチオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造に関しては、一実施態様において、一次酸化体はＭｎ（ＮＯ3）2とＣｕ（ＮＯ3）2との１／１混合物である。別の実施態様において、一次酸化体の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり、約０．０００１〜約０．１モル当量である。更に別の実施態様において、一次酸化体の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり、約０．００１〜約０．０７５モル当量である。一般に、一次酸化体の量は、選択された反応条件下において所望の酸化度を与える量である。従って、広範囲の一次酸化体が考えられる。
【００７３】
一実施態様において、最終酸化体（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｏｘｉｄａｎｔ）は、有機ニトロキシルの還元によって生じるヒドロキシルアミンを直接酸化できる、又は有機ニトロキシルの還元によって生じるヒドロキシルアミンを次に酸化する一次酸化体を再酸化することができる任意の酸化剤である。最終酸化体の例としては、酸素；オゾン；次亜ハロゲン酸塩、例えば、ＮａＯＣｌなど；過酸化物、例えば、過酸化水素など；過酸、例えば、過酢酸など；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。一実施態様において、最終酸化体は、酸素ＮａＯＣｌ、過酢酸、及びカルボン酸水溶液中過酸化水素などである。一実施態様において、最終酸化体の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり、約０．１〜約１０モル当量である。更なる実施態様において、一次酸化体の量は、多糖類エステルモノマーのモル当たり、約２〜約５モル当量である。更に別の実施態様において、最終酸化体の量は、選択された反応条件下において所望の酸化度を与える量である。従って、広範囲の最終酸化体が考えられる。
【００７４】
セルロースエステル及び他の多糖類エステルの酸化に関しては、広範な接触温度、時間及びｐＨが考えられる。正確な値は、触媒及び酸化体の添加量、必要な酸化度並びに必要とされる他の性質、例えば分子量によって異なる。一実施態様において、酸化における接触温度は約２５〜約８０℃である。別の実施態様において、接触温度は約５０〜約６０℃である。別の実施態様において、接触時間は約０．１〜約３６時間である。更なる実施態様において、接触時間は約３〜約１２時間である。更に別の実施態様において、接触時間は最終酸化体の添加に必要な時間に等しいか又はそれよりわずかに長い（約０．０１〜約１時間）。一実施態様において、最終酸化体の添加時間は、約０．１〜約３５時間である。別の実施態様において、最終酸化体の添加時間は、約２〜約１１時間である。一実施態様において、接触ｐＨは約０．１〜約４の範囲であることができる。正確な値は、カルボン酸のｐＨ、及び多糖類のエステル化又は加水分解に使用される酸が酸化前に中和されていたか否かによって決まる。別の実施態様において、接触ｐＨは約２．０未満である。ｐＨは制御可能であるが、本発明においては、反応の間にはｐＨを特定の値に制御せずに、反応の間中ドリフトさせるのが好ましいことを理解すべきである。
【００７５】
酸化セルロースエステルは、多数の方法によって、例えば非溶媒中における沈澱、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ）、繊維の紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）などによって単離できる。一実施態様において、この方法は、Ｈ2Ｏ、Ｈ2Ｏ／Ｃ2〜Ｃ4カルボン酸混合物、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、酢酸又はプロピオン酸のＣ1〜Ｃ4エステルなどのような非溶媒中への沈澱による。使用溶媒は、酸化度、酸化多糖類の分子量及びアシル置換基中の炭素数によって異なる。酸化セルロースアセテートのような酸化セルロースエステルに関しては、好ましい非溶媒は、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノールのようなＣ2〜Ｃ4アルコールである。酸化セルロースブチレートのような酸化セルロースエステルの場合には、好ましい非溶媒は、約５重量％〜約２５重量％のＣ1〜Ｃ4カルボン酸を含むＨ2Ｏである。
【００７６】
酸化セルロースエステルの場合には、酸化量は、酸価の測定によって測定するのが最も都合良い。酸価は、酸化セルロースエステル１ｇを中和するのに必要な塩基（ＫＯＨ）のｍｇと定義される。セルロースエステルに関しては、酸化セルロースエステルの酸価は、目的とする最終用途によって決まるので、非常に広範な酸価が予想される。一実施態様においては、酸価は１０より大きい。別の実施態様においては、酸価は３０より大きい。別の実施態様においては、酸価は３０より大きく１５０より小さい。別の実施態様においては、酸価は３０より大きく１３０より小さい。別の実施態様において、酸価は３０より大きく９０より小さい。
【００７７】
当業者ならば、多糖類エステルのアシルＤＳの測定に多数の方法を使用できることがわかるであろう。酸化セルロースエステルの場合には、アシルＤＳ値は、ＤＳの測定に使用する方法によっても異なる。セルロースエステルのアシルＤＳの測定には、プロトンＮＭＲが一般的で好ましい方法である。この方法は、セルロースエステルの主鎖領域を積分し、次いでグルコースモノマーに通常結合されるプロトンの数である７でそれを割ることによってグルコースモノマーの量を算出することに基づく。しかし、グルコースモノマーの酸化は、酸化度によってはプロトンの数を減少させるであろう。このため、酸化の間にアシル置換基の加水分解が起こらない場合には、通常のＮＭＲ法は、酸化と共に直線的に増加するアシルＤＳを生じるであろう。アシル置換基の加水分解が起こっている場合には、ＤＳの増加は直線的でないであろう。従って、プロトンＮＭＲは、個々のサンプルに関する酸化の判定の指標となることができる。酸化セルロースエステルに関してプロトンＮＭＲによって得られるアシルＤＳを、見掛けアシルＤＳと称する。
【００７８】
酸化セルロースエステルの見掛けアシルＤＳは、ほとんど全ての用途に関して非常に重要な性質であり、好ましい見掛けアシルＤＳは、目的用途によって異なる。本発明の一実施態様において、見掛けアシルＤＳは少なくとも０．６となる。更なる実施態様において、見掛けアシルＤＳは約１．５〜約３．１である。更なる実施態様において、見掛けアシルＤＳは約１．７〜約２．８である。
【００７９】
酸化セルロースエステルの分子量は、ほとんどの用途に関して重要なもう一つの性質であり、好ましい分子量は目的用途によって異なる。分子量については、セルロースポリマーに結合するアシル基の選択によって、及び適当な反応条件の選択によって最終生成物中のアルデヒド及びヒドロキシル官能基を制御することによって、酸化に使用されるセルロースエステルの分子量よりも小さい又は大きい酸化セルロースエステルの分子量を得ることが可能である。セルロースエステルの出発分子量よりも高い値への分子量の増加は、アセタール又はヘミアセタール結合の形成によって酸化セルロースエステルの効果的な架橋をもたらす小濃度のアルデヒド官能基によると考えられる。酸化セルロースエステルの見掛け分子量については、一実施態様において、重量平均分子量が少なくとも５，０００ｇ／モルである。別の実施態様においては、分子量の範囲は約１０，０００〜約９００，０００ｇ／モルである。更なる実施態様において、この範囲は約２０，０００〜約４００，０００ｇ／モルである。
【００８０】
前述のように、カルボキシレート対アルデヒドの比は、酸化セルロースエステルの分子量測定値の調整に用いることができる。この比はまた、多数の独特の酸化セルロースエステル誘導体への導入に用いることができる。カルボキシレート対アルデヒドの比は、適当な反応条件の選択によって調整できる。この比に影響を与える可能性のある反応パラメーターとしては、反応媒体中の水の濃度、有機ニトロキシル化合物の型及び濃度、一次及び最終酸化体の濃度、反応温度及び時間並びに酸化されるセルロースエステルの型が挙げられる。当業者ならば、これらのパラメーターの間に複雑な相互関係があること、及びこれらのパラメーターを変更することによって同じカルボキシレート対アルデヒド比を得る多くの方法があることがわかるであろう。本発明の開示は、個々のカルボキシレート対アルデヒド値を得る方法を当業者に教示するのに充分なものである。
【００８１】
アニオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルについては、一実施態様において、カルボキシレート対アルデヒドの比は少なくとも５：１となる。別の実施態様においては、カルボキシレート対アルデヒドの範囲は約６：１〜約１００：１である。別の実施態様においては、この範囲は、約１０：１〜約５０：１である場合がある。場合によっては、アルデヒドが存在しないのが望ましいことがある。
【００８２】
カチオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの前駆体としては、一実施態様において、カルボキシレート対アルデヒドの比は１：５未満となる。場合によっては、カルボキシレートが存在しないのが好ましい。一実施態様において、カルボキシレート対アルデヒドの範囲は約１：６〜約１：１００である。別の実施態様においては、カルボキシレート対遊離アルデヒドの範囲は、約１：１０〜約１：５０である。
【００８３】
一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは少なくとも１０の重合度を有する。別の実施態様においては、セルロースエステルインターポリマーは少なくとも２５の重合度を有する。更なる実施態様においては、セルロースエステルインターポリマーは２５〜５０の重合度を有する。更に別の実施態様においては、セルロースエステルインターポリマーは少なくとも２５０の重合度を有する。
【００８４】
両性イオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの前駆体としては、カルボキシレート対アルデヒドの比は約５：１〜約１：５であるのが好ましい。より好ましい範囲は、カルボキシレート対アルデヒドの比が約４：１〜約１：４の場合である。更に好ましい範囲は約２：１〜約１：２である。
【００８５】
カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ10酸化セルロースエステルの製造においては、アルデヒド官能基をカチオン性官能基に転化する。アルデヒド官能基の転化は、酸化の間に又は酸化直後であって酸化生成物の単離の前に行われることができる。或いは、カチオン性又は両性イオン性酸化セルロースエステル前駆体は、単離して、後反応においてカチオン性又は両性イオン性酸化セルロースエステルに転化することができる。カチオン性又は両性イオン性酸化セルロースエステルへの転化の前の酸化セルロースエステルの単離に関しては、還元的アミノ化工程の前に酸化セルロースエステルは乾燥しないのが好ましい。例えば、酸化セルロースエステルは、メタノールのような非溶媒中で沈殿し得る。次いで、酸化セルロースは、使用の直前までメタノールで湿潤した状態で貯蔵する。メタノールは、反応試薬、例えば酢酸及びベンジルアミン中に酸化セルロースエステルを溶解させ、そしてメタノールを除去するために溶液中に空気又はＮ2を通して泡立てることによって除去できる。酸化セルロースエステルの乾燥に比べてアセタール結合の形成が少ないので、この方法では、反応溶媒中への酸化セルロースの溶解がより容易になる。
【００８６】
アルデヒド官能基は、アルデヒドをＮＨ3の供給源又は第一アミンと水素及び水素添加触媒の存在下で処理することによってカチオン性官能基に転化できる（還元的アミノ化）。一実施態様において、ＮＨ3の供給源は、アンモニアガス又はＮＨ4Ｃｌのような他の供給源である。好ましいアミンは、炭素数１〜１４の第一アミンである。アミンの例としては、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。一実施態様において、水素添加触媒は、炭素のような不活性物資上に担持されたＰｄである。シアノ水素化硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウム又は蟻酸のアミン塩のような他の還元剤もまた使用できる。
【００８７】
カチオン性又は両性イオン性酸化セルロースエステル中に存在するアミンの量は、種々の方法によって、例えば、酸価の測定に使用されるのと同様な滴定法によって又はプロトンＮＭＲのような他の方法によって測定できる。本発明に関しては、カチオン性又は両性イオン性酸化セルロースエステル中のアミンの量は、可能であればプロトンＮＭＲで測定するのが好ましい。これに関しては、アミンのＤＳを、前述と同様な理由から見掛けアミンＤＳと称する。本発明の一実施態様において、見掛けアミンＤＳは少なくとも約０．０５である。別の実施態様において、見掛けアミンＤＳは約０．２〜約０．７である。
【００８８】
場合によっては、最初に多糖類を酸化し、次いで酸化多糖類をエステル化するのが好ましいこともある。このため、本発明の別の側面は、カルボン酸とＨ2Ｏとの混合物中における、利用可能な第１級ヒドロキシルを有する多糖類の酸化である。このような好ましい多糖類の例としては、α―１，４グリコシド結合を有する澱粉及び他の多糖類、α−１，３グリコシド結合を有するプルラン及び他の多糖類、β−１，４グリコシド結合を有するセルロース及び他の多糖類並びにキチン、キトサン、フルクタン、グラクトマンナン、グルコマンナン、キシログルカン、アラビノキシランなどからのような他のβ―グルカンが挙げられる。最もこの好ましい多糖類はセルロースである。多糖類エステルに関する前記制限はまた、多糖類の酸化にも適用できる。多糖類の酸化に関する本発明において、一実施態様においては酸化の間のｐＨは約４未満であり、別の実施態様においては約２未満であるのが好ましい。塩基性媒体中におけるセルロースの酸化とは異なり、本発明の方法によるセルロースの酸化のための反応媒体は天然セルロースの結晶性を阻害するのに充分であるので、セルロースの前処理は必要ない。一実施態様において、本発明の方法によって酸化されたセルロースは、少なくとも１０の酸価を有する。別の実施態様において、本発明の方法によって酸化されたセルロースは、少なくとも３０の酸価を有する。また、本発明の方法によって製造された酸化セルロースは水中にほとんど溶解しないのが好ましい。即ち、第１級ヒドロキシルの利用可能性がより均一であり且つ得られるカルボキシレートの分布が均一であるため、生成物は、水溶性の低い又は水不溶性のフラクションのみを有することを特徴とする。本発明の方法は、セルロースのエステル化に一般に使用される方法と相性がいい。即ち、濾過によって液体を除去した後、酸化セルロースは、当業者によく知られた方法によってエステル化できる。
【００８９】
本発明のセルロースエステルインターポリマー及び本明細書中に開示した他の組成物、例えばセルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり且つ式：
【００９０】
【化５】
2007515515.tif 000007
【００９１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；Ｘはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシルである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含むセルロースエステルインターポリマーは、多くの種々の型の用途において有用であることができる。これらのセルロースエステルインターポリマーは、種々の被覆組成物、例えば、医薬品用腸溶コーティング、建築被覆、メインテナンス被覆、工業被覆、自動車被覆、織物コーティング、インキ、接着剤並びに金属、紙、木材及びプラスチック用被覆において、バインダー樹脂として有用であることができる。セルロースエステルインターポリマーは、顔料を含む水性被覆用途において特に有用であることができる。
【００９２】
更に、本発明の酸化セルロースエステルは、薬物送達組成物中で、抗ウイルス剤として、熱可塑性組成物中の相溶化剤として、及びパーソナルケア組成物中で有用であることができる。
【００９３】
従って、１つの側面において、本発明は、本発明の酸化セルロースエステルを含む被覆組成物に関する。本発明の酸化セルロースエステルは、既知のセルロースエステルと同様にして被覆組成物中に混和することができ、このような組成物の常用成分及び／又は添加剤と共に使用する。被覆組成物は透明であってもよいし、又は着色されていてもよい。カルボキシル化セルロースエーテルエステルを含む被覆組成物は、公知であり、例えば米国特許第５，６６８，２７３号に記載されている。この特許を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【００９４】
一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは被覆組成物中で有用であり、被覆組成物は、例えばセルロースエステルのインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり且つ前記セルロースエステルインターポリマーが式：
【００９５】
【化６】
2007515515.tif 000008
【００９６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含む本発明のセルロースエステルインターポリマーを使用する。
【００９７】
従って、一実施態様において、本発明は、
（ｉ）組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％のセルロースエステルインターポリマー｛前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位はアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーは式：
【００９８】
【化７】
2007515515.tif 000009
【００９９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｒ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログリコース単位を含んでなる｝；
（ｉｉ）組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき約５０〜９９．９重量％の、（ｉ）以外の樹脂；並びに
（ｉｉｉ）少なくとも１種の有機溶剤［（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量は（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の総重量の約５〜７０重量％である］
を含んでなる被覆組成物を提供する。
【０１００】
一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、約１０〜約２００の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ8セルロースエステルである。更なる実施態様において、酸化セルロースエステルは、約３０〜約８０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。被覆組成物において、酸化セルロースエステルの濃度は、典型的には、酸化セルロースエステル及び添加樹脂の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％である。別の実施態様において、酸化セルロースエステルの濃度は約３〜３０重量％である。
【０１０１】
セルロースエステルインターポリマーは、被覆及びインキ組成物に使用されるもののような広範な樹脂材料と相溶性であることができる。カルボキシル化セルロースエステルと相溶性である樹脂の種類としては、ポリエステル、ポリエステル−アミド、セルロースエステル、アルキド樹脂、ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリアミド、アクリル樹脂、ビニルポリマー、ポリイソシアネート、メラミン樹脂、シリコーン樹脂及びニトロセルロースが挙げられるが、これらに限定するものではない。典型的には、被覆組成物中のセルロースエステルインターポリマーの濃度は、酸化セルロースエステル及び樹脂の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％である。別の実施態様において、セルロースエステルインターポリマーの濃度は約５〜約３０重量％である。
【０１０２】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、多数の溶剤と相溶性である。これらの溶剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。メタノール；エタノール；塩化メチレン；ジアセトンアルコール；低級アルカン酸；例えば蟻酸、酢酸及びプロピオン酸；低級アルキルケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びメチルｎ−アミルケトン；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸２−エチルヘキシル、酢酸イソブチル、酢酸２−ブトキシエチル、酢酸１−メトキシ−２−プロピル、酢酸２−エトキシ−エチル、エチル−３−エトキシプロピオネート、イソ酪酸イソブチル及び２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールモノイソブチレート；エーテル、例えばエチレングリコールブチルエーテル、プロピレングリコールプロピルエーテル、２−エトキシエタノール、２−プロポキシエタノール及び２−ブトキシエタノール；並びにそれらの混合物。セルロースエステルを含む被覆組成物中の溶剤の濃度は典型的には、酸化セルロースエステル、樹脂及び溶剤の総重量に基づき約３０〜約９５重量％である。当業者ならば、相溶性溶剤の選択は、酸化セルロースエステルのＤＳ、置換基の型、酸化度、分子量などを含む多数の因子に左右されることがわかるであろう。
【０１０３】
本発明のセルロースエステルインターポリマーを含む被覆製剤は、種々の表面、基材又は製品、例えば紙；プラスチック；金属、例えばスチール及びアルミニウム；木材；石膏ボード；コンクリート；れんが；メーソンリー；又は亜鉛メッキシート材料に適用できる。一般に、使用する被覆製剤の型は、被覆される表面、基材又は製品の型によって決まる。被覆製剤は公知の手段を用いて適用できる。例えば、被覆製剤は、噴霧、刷毛塗、ロール塗り又は基材に被覆する任意の他の適用方法によって適用できる。
【０１０４】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、木材被覆の硬化性及び非硬化性仕上げ材料のいずれにおいても主な被覆形成性成分として有用である。従って、本発明はまた、約５〜約２０重量％の本発明の酸化セルロースエステル、約１５〜約２５重量％のアルキド樹脂、約２〜約５重量％のメラミン樹脂又は約５以下〜約１０重量％のユリアホルムアルデヒド樹脂、比較的少量のシリコーン樹脂並びにキシレン、トルエン、エタノール、ｎ−ブチルアルコール及びメチルエチルケトンのような適当な溶剤を含む溶剤系を含んでなる硬化型木材仕上げ材料に関する。艶消し剤、例えばＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅから入手可能なＳＹＬＯＩＤ  ８３及びＳＹＬＯＩＤ  ３７８も使用できる。
【０１０５】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、インキ製剤中にも配合できる。この場合、酸化セルロースエステルは、インキ用顔料を分散させるための媒体の役割をし、また、主な被覆形成性樹脂の役割もする。従って、本発明の別の実施態様は、約３０〜約７０重量％の酸化セルロースエステル、約３０〜約７０重量％のインキ顔料及び所望の条件下でインキ組成物を適用するのに適当な粘度を与えるのに有効な量で存在する溶剤を含むインキ組成物に関する。
【０１０６】
本発明のインキ組成物はまた、個々のインキ又は印刷方法の必要に応じて通常のインキ添加剤を含むことができる。このようなインキ添加剤としては、湿潤剤、レベリング剤、レオロジー添加剤、印刷機上における再溶解性／再湿潤を促進するための添加剤、融合助剤、顔料湿潤剤、分散剤、界面活性剤、ワックス、脱泡剤、消泡剤、及び改質用ポリマー又はコレジンが挙げられるが、これらに限定するものではない。顔料の濃度は、使用する個々の顔料並びにインキ組成物中で求められる色及び被覆度によって異なる。本発明のインキ組成物中で有用な顔料は当業界でよく知られたものであり、例えば、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１１，６１３〜６１５頁に記載されている。本発明のインキ組成物において有用な溶剤もまた、当業界でよく知られており、例えばＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１１，６２１〜６２３頁に記載されている。好ましい溶剤としては、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ジアセトンアルコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１０７】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、顔料分散剤として特に有用である。非酸化セルロースエステルは、セルロースエステル及び顔料を熱及び／又は剪断力によってブレンドして顔料を分散させることによって、顔料分散体中で有用であった。このように、顔料を被覆配合物中に分散させることができるので、最小量の顔料を用いながら、高い着色力及び良好な透明度を実現できる。このような顔料分散体は、従来のセルローステルの代わりに本発明の酸化セルロースエステルを用いることによって改良できる。本発明者らは、本発明の酸化セルロースエステルが、顔料分散体に著しく改善された湿潤性を与えることを見い出した。酸化セルロースエステルと顔料との重量比約２０：８０〜５０：５０の混合物を製造できる。これらの分散体は、二本ロールミル又はボールミル、Ｋａｄｙミル、サンドミルなどで製造できる。
【０１０８】
従って、一実施態様において、本発明は、約４０〜９０重量％の少なくとも１種の顔料及びそれに対応して約１０〜６０重量％のセルロースエステルインターポリマーを含む顔料分散体であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位はアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーが式：
【０１０９】
【化８】
2007515515.tif 000010
【０１１０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含む顔料分散体を提供する。
【０１１１】
酸化セルロースエステル及び顔料分散体は、改善されたアルミニウムフレーク配向性及び改善された硬度を提供するレオロジー改質剤及び／又はバインダー成分として有用であることが期待される場合には、ラッカー又はエナメル型被覆中に配合できる。これらは、有機溶剤溶液、アミン中和水性分散液、完全に中和された水性／有機コロイド分散液の形態で、又はアンモニア水溶液中のゼロＶＯＣ分散液として基材に適用できる。更に、これらは、種々の基材、特に金属及び木材のための無色透明で高光沢度の保護被覆を提供すると予想される。
【０１１２】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、比較的硬質のポリマーであり且つ高いガラス転移温度を有することができる。これらは、被覆の硬度を改善し且つ滑り、垂れ抵抗性、耐擦傷性、流れ、レベリング及び乾燥時間のような性質を改善するために、他の樹脂に添加できる。靭性を更に改善するために、メラミン類又はイソシアネート類のような架橋剤を添加して、ヒドロキシル含有酸化セルロースエステルと又は他の樹脂と反応させることができる。好ましいメラミン架橋剤としては、、ヘキサメトキシメチルアミン、テトラメトキシメチルベンゾ−グアナミン、テトラメトキシメチル尿素、混合ブトキシ／メトキシ置換メラミンなどが挙げられる。典型的なイソシアネート架橋剤及び樹脂としては、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）及びトルエンジイソシアネートが挙げられる。
【０１１３】
本発明の一部のセルロースエステルインターポリマーにはカルボキシレートが存在するため、カルボキシル官能性樹脂、例えばエポオキシ樹脂又はグリシジル官能性樹脂と共に使用される普通の架橋剤及び樹脂を用いることができるであろう。好ましいエポキシ官能性樹脂は一般に、約３００〜約４０００の分子量を有し、樹脂１００ｇ当たり約０．０５〜約０．９９個のエポキシ基（即ち、エポキシ当たりの重量（ＷＰＥ）１００〜２０００）を有する。このような樹脂は広く知られており、Ｓｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＥＰＯＮ（登録商標）として、ＣＩＢＡ−ＧｅｉｇｙからＡＲＡＬＤＩＴＥ（登録商標）として、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＤ．Ｅ．Ｒ．樹脂として市販されている。
【０１１４】
前述のように、本発明のセルロースエステルインターポリマーは、水性被覆組成物中で特に有用である。好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約１０〜約２００の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ8セルロースエステルである。最も好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約３０〜約８０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。
【０１１５】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、有機溶剤中に溶解させ、部分的に中和し、且つ水に分散させることができる。このような有機溶剤の例としては、２−ブタノン、メチルアミルケトン、メタノール、エタノール、３−エトキシプロピオン酸エチル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル及びエチレングリコールモノブチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の変性セルロースエステルの水への分散には、アミンによるペンダントカルボキシレート基の約１０〜約１００％の中和が必要である。典型的なアミンとしては、アンモニア、ピペリジン、４−エチルモルホリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン及びジメチルアミノエタノールが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１１６】
水性被覆組成物において、被覆組成物中の樹脂の濃度は、酸化セルロースエステル及び樹脂の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％である。より好ましいのは、樹脂濃度が約５〜約３０重量％の場合である。セルロースエステルインターポリマーの濃度は、典型的には、酸化セルロースエステル及び添加樹脂の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％である。より好ましいのは、酸化セルロースエステルの濃度が約０．５〜約３０重量％である場合である。総組成物中の樹脂及び酸化セルロースエステルの重量は、約５〜約７０重量％である。より好ましいのは、総組成物中の樹脂及び酸化セルロースエステルの重量が約１０〜約５０重量％の場合である。有機溶剤は好ましくは、総組成物の約０〜約２０重量％を構成する。より好ましいのは、有機溶剤が好ましくは総組成物の約５〜約１５重量％を構成する場合である。
【０１１７】
従って、一実施態様において、本発明は、
（ｉ）組成物中の（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量に基づき、約０．１〜約５０重量％のセルロースエステルインターポリマー｛前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位はアルコール酸化状態にあり、且つ前記セルロースエステルインターポリマーは式：
【０１１８】
【化９】
2007515515.tif 000011
【０１１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成し；前記インターポリマー状の全遊離カルボキシル基の少なくとも約２５％は塩基で中和されている］
のアンヒドログルコース単位を含む｝；
（ｉｉ）少なくとも１種相溶性水溶性又は水分散性樹脂；
（ｉｉｉ）水；並びに
（ｉｖ）少なくとも１種の有機溶剤［（ｉ）及び（ｉｉ）の総重量は総組成物の５〜５０重量％であり、前記有機溶剤は組成物の総重量の２０重量％以下を構成する］
を含んでなる水性被覆組成物を提供する。
【０１２０】
本発明の更なる側面として、前記組成物は更に、１種又はそれ以上の被覆添加剤を含む。このような添加剤は一般に、組成物の総重量に基づき、約０．１〜１５重量％の範囲で存在する。このような被覆添加剤の例としては、以下のものが挙げられる。レベリング、レオロジー及び流れ調整剤、例えばシリコーン樹脂、フルオロカーボン樹脂又はセルロース樹脂；艶消し剤；顔料湿潤及び分散剤；界面活性剤；紫外線（ＵＶ）吸収剤；紫外線安定剤；着色顔料；脱泡及び消泡剤；沈澱防止、垂れ防止及び粘度付与剤；皮張り防止剤；色別れ防止剤；殺真菌剤及び防かび剤；腐蝕防止剤；増粘剤；又は融合助剤。
【０１２１】
更なる被覆添加剤の具体例は、Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎｄｅｘ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎｔ  ＆  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行，１５００  Ｒｈｏｄｅ  Ｉｓｌａｎｄ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｎ．Ｗ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．２０００５）に記載されている。
【０１２２】
艶消し剤の例としては、Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  ＣｏｍｐａｎｙからＳＹＬＯＩＤ（登録商標）として入手可能な合成シリカ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．からＨＥＲＣＯＦＬＡＴ（登録商標）として入手可能なポリプロピレン；Ｊ．Ｍ  Ｈｕｂｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＺＥＯＬＥＸ（登録商標）として入手可能な合成シリケートが挙げられる。
【０１２３】
分散剤及び界面活性剤の例としては、以下のものが挙げられる。ナトリウムビス（トリデシル）スルホスクシネート、ジ（２−エチルヘキシル）ナトリウムスルホスクシネート、ナトリウムジヘキシルスルホスクシネート、ナトリウムジシクロへキシルスルホスクシネート、ジアミルナトリウムスルホスクシネート、ナトリウムジイソブチルスルホスクシネート、二ナトリウムイソデシルスルホスクシネート、スルホコハク酸のエトキシル化アルコール半エステルの二ナトリウム塩、二ナトリウムアルキルアミドポリエトキシスルホスクシネート、四ナトリウムＮ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホスクシナメート、二ナトリウムＮ−オクタスルホスクシナメート、硫酸化エトキシル化ノニルフェノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなど。
【０１２４】
粘度、懸濁及び流れ調整剤の例としては、ポリアミノアミドホスフェート、ポリアミンアミドの高分子量カルボン酸塩、及び不飽和脂肪酸のアルキルアミン塩（全てＢＹＫ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．からＡＮＴＩ  ＴＥＲＲＡ（登録商標）として入手可能）が挙げられる。更なる例としては、ポリシロキサンコポリマー、ポリアクリレート溶液、セルロースエステル、ヒドロキシエチルセルロース、疎水変性ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアミドワックス、ポリオレフィンワックス、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸アンモニウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキシドが挙げられる。
【０１２５】
いくつかの有標消泡剤は、例えばＢｕｃｋｍａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．からＢＲＵＢＲＥＡＫ（登録商標）として、ＢＹＫ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．からＢＹＫ（登録商標）として、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐ．／Ｃｏａｔｉｎｇ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＮＯＰＣＯ（登録商標）として、Ｄｒｅｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＤＲＥＷＰＬＵＳ（登録商標）として、Ｔｒｏｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＴＲＯＹＳＯＬ及びＴＲＯＹＫＹＤ（登録商標）として、並びにＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＳＡＧ（登録商標）として市販されている。
【０１２６】
殺真菌剤、防かび剤及び殺生剤の例としては、以下のものが挙げられる。４，４−ジメチルオキサゾリジン、３，４，４−トリメチルオキサゾリジン、変性メタ硼酸バリウム、カリウムＮ−ヒドロキシメチルーＮ−メチルジチオカルバメート、２−（チオシアノ−メチルチオ）ベントチアゾール、カリウムジメチルジチオカルバメート、アダマンタン、Ｎ−（トリクロロメチルチオ）フタルイミド、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル、オルトフェニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、デヒドロ酢酸、ナフテン酸銅、オクタン酸銅、有機砒素、トリブチル錫オキシド、ナフテン酸亜鉛、及び８−キノリン酸銅。
【０１２７】
紫外線吸収剤及び紫外線安定剤の例としては、置換ベンゾフェノン、置換ベンゾトリアゾール、ヒンダードアミン、及びヒンダードベンゾエート（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名Ｃｙａｓｏｒｂ  ＵＶとして及びＣｉｂａ  ＧｅｉｇｙからＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）として入手可能）、並びにジエチル−３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンジル−ホスホネート、４−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン及びレゾルシノールモノベンゾエートが挙げられる。
【０１２８】
本発明によって想定される被覆組成物への使用に適当な顔料は、表面被覆の業界において通常の技術を有する者によく知られた典型的な有機及び無機顔料、特に、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｄｙｅｒｓ  ａｎｄ  ＣｏｌｏｕｒｉｓｔｓとＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｘｔｉｌｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｒｉｓｔｓによって共同出版されたＣｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｅｘ，３ｄ  Ｅｄ．，２ｄ  Ｒｅｖ．，１９８２によって記載されたものである。例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｗｈｉｔｅ  ６（二酸化チタン）；ＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｒｅｄ  １０１（赤色酸化鉄）；ＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ４２、ＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｂｌｕｅ  １５、１５：１、１５：２、１５：３、１５：４（銅フタロシアニン類）；ＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｒｅｄ  ４９：１及びＣＩ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｒｅｄ  ５７：１。
【０１２９】
本発明はまた、本発明のセルロースエステルインターポリマーを含む経口用薬物送達組成物に関する。一側面において、セルロースエステルインターポリマーは、治療薬を含む固体コアのための腸溶コーティングとして使用する。別の側面において、セルロースエステルインターポリマーは、腸溶コーティングとして使用されるブレンド中の一成分として使用する。更に別の側面において、セルロースエステルインターポリマーは、固体コアからの治療薬の放出速度調整剤又は溶解調整剤として使用する。更に別の側面において、セルロースエステルインターポリマーと溶解調整剤との物理的混合物を、固体コアからの治療薬の放出制御に使用する。更なる側面において、治療薬を含むセルロースエステルインターポリマーの小胞は、固体コアからの治療薬の放出制御において放出速度及び溶解調整剤として働く。更に別の側面において、セルロースエステルインターポリマーは、固体コア中の生体接着剤成分であり、治療薬の生体吸収を増加させる働きをする。
【０１３０】
薬物送達組成物において、一実施態様では、セルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。好ましいセルロースエステルインターポリマーは、経口製剤からの治療薬の送達のために選択される様式によって決定されるであろう。
【０１３１】
一実施態様において、本発明は、１種若しくはそれ以上のセルロースエステルインターポリマーを含む組成物が被覆されたか又は１種若しくはそれ以上のセルロースエステルインターポリマーを含む組成物と混合された１種若しくはそれ以上の治療薬を含んでなる経口医薬組成物であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり且つ前記セルロースエステルインターポリマーが、式：
【０１３２】
【化１０】
2007515515.tif 000012
【０１３３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含んでなる組成物を提供する。
【０１３４】
セルロースエステルインターポリマーを、少なくとも１種の治療薬を含む固体コアの腸溶コーティングとして使用する場合には、一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、約３０〜約１２０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。更なる実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、約４０〜約１００の酸価を有するアニオン性Ｃ2セルロースエステルである。腸溶コーティングは、単一の好ましい酸化セルロースエステル又はセルロースエステルインターポリマーの混合物からなることができる。
【０１３５】
セルロースエステルインターポリマーがブレンドの１種又はそれ以上の成分である腸溶コーティング用のブレンドである場合には、一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、約３０〜約１２０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。更なる実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、約４０〜約１００の酸価を有するアニオン性Ｃ2セルロースエステルである。このブレンドのその他の成分は、腸溶コーティングにおいて有用な１種又はそれ以上の任意の水溶性、ｐＨ感受性又は水不溶性ポリマーであることができる。有用な水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定するものではない。ｐＨ感受性ポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。有用な水不溶性ポリマーの例としては、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、又はセルロースアセテートブチレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。当業者ならば、これらのブレンド成分の比が、個々の製剤及び治療薬の目的とする放出速度によって決まることがわかるであろう。このため、非常に広範囲のブレンド成分及び成分比が考えられる。
【０１３６】
腸溶コーティングにおいては、セルロースエステルインターポリマー又はそのブレンド及び任意の添加剤を、適当な溶剤又は溶剤混合物中に溶解させる。治療薬を含む固体コアには、当業者によく知られた多くの方法によって、例えば流動床又はサイドベント式パン（ｓｉｄｅ  ｖｅｎｔｅｄ  ｐａｎ）法によってこれらのセルロースエステルインターポリマーを被覆することができる。本発明における好ましい溶剤の例としては、アルコール、ケトン、エステル及び塩素化炭化水素が挙げられる。これらの溶剤の具体例としては、エタノール、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロベンゼンなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。任意成分として、これらの溶剤は約０．０１〜約５０重量％のＨ2Ｏを含むことができる。任意の添加剤としては、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、酸化防止剤及びワックスが挙げられる。一般に使用される可塑剤としては、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、トリアセチン、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１３７】
一実施態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物を少なくとも１種の治療薬で治療する方法であって、セルロースエステルインターポリマーを含む組成物が被覆されたか又はセルロースエステルインターポリマーを含む組成物と混合された治療薬を含んでなる経口医薬組成物であって、前記セルロースエステルインターポリマーの各アンヒドログルコース単位のＣ２及びＣ３位がアルコール酸化状態にあり且つ前記セルロースエステルインターポリマーが、式：
【０１３８】
【化１１】
2007515515.tif 000013
【０１３９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素及びＣ2〜Ｃ12アシル基からなる群から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つはＣ2〜Ｃ12アシル基であり；そしてＸはホルミル、ヒドロキシメチレン、アミノメチル、Ｒ6−ＮＨ−ＣＨ2−（ここでＲ6は、アルキル、アリール又はアルキレン−アリールからなる群から選ばれる）若しくはカルボキシ又はそれらの混合物であるが、Ｘの少なくとも一部がカルボキシである場合には酸価は１０より大きく；アンヒドログルコース単位Ａ及びＢはセルロースエステルインターポリマーのセルロース部分の総アンヒドログルコース単位の６５％超を構成する］
のアンヒドログルコース単位を含む組成物を前記哺乳動物に投与することを含む治療方法を提供する。
【０１４０】
セルロースエステルインターポリマーを固体コアからの治療薬の放出速度調整剤として使用する場合には、好ましいセルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ8セルロースエステルである。最も好ましいセルロースエステルインターポリマーは約４０〜約１２０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。放出速度調整剤としては、調整剤は単一の好ましい酸化セルロースエステル又はセルロースエステルインターポリマーの混合物であることができる。
【０１４１】
セルロースエステルインターポリマーは、当業者によく知られた多くの方法によって、治療薬と共に固体コア中に混和することができる。固体コアは、１種又はそれ以上の酸化セルロースエステル、医薬として許容され得る担体、及び治療有効量の治療薬を含む。場合によっては、フィルムコーティングが固体コアを取り囲む。これらの固体コアは、一例としては、チュアブルバー、カプセル、繊維、フィルム、ゲル、顆粒、チュウインガム、ペレット、粉末、錠剤、スティック、ストリップ及びウエハースの形態であることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
対象投与経路としては、経口投与又は口腔投与が挙げられる。本発明の固体コア製剤は一般に、医薬として許容され得る担体又は希釈剤と共に投与し、それらの割合及び性質は、選択される治療薬の溶解度及び化学的性質、選択される剤形並びに標準的製薬技法によって決定される。固体経口剤型は、常用の賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂及び類似材料、矯味矯臭剤、着色剤、緩衝剤、保存料又は安定剤を含むことができる。
【０１４３】
本明細書中で使用する「放出速度調整剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」は、治療薬の放出速度を調整するのに役立つセルロースエステルインターポリマーを意味する。放出速度調整剤は、治療薬の放出の制御を補助するものであり、製剤中の他の成分と協力して、治療薬の遅延送達、持続送達、時限送達、ｐＨ依存的送達、標的送達又は更なる制御送達を実現できる。従って、更なる実施態様において、本発明は、セルロースエステルインターポリマーが治療薬の普通の放出速度プロファイルを調整する方法を提供する。これに関連して、所定の治療薬が吸収される胃腸管の箇所が調整されるであろう。
【０１４４】
これに関連して、本発明者らは、セルロースエステルインターポリマーと共に固体コア中にある種の溶解増強剤を含めることは、治療薬の溶解度及び経口バイオアベイラビリティの増大の実現に役立つことができると予想する。溶解増強剤は、治療薬の水溶性の増大を助ける任意の薬剤であることができる。溶解増強剤は、酸化セルロースエステル放出調整剤及び治療薬と共に物理的混合物として混和できる。或いは、場合によっては、溶解増強剤及び治療薬を、酸化セルロースエステル放出調整剤と共に固体コア中に複合体又は小胞として混和することができる。溶解増強剤の例としては、水溶性シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーが挙げられる。好ましいシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン｛米国特許第６，４７９，４６７号（引用することによって本明細書中に組み入れる）｝及びスルホヒドロキシブテニルシクロデキストリン｛米国特許第６，６１０，６７１号（引用することによって本明細書中に組み入れる）｝が挙げられる。好ましいポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓとして入手できる。
【０１４５】
詳細には、本発明の医薬組成物は、水溶性ＣＤ又はＣＤ誘導体を含むことができる。ＣＤ又はＣＤ誘導体は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン（これらに限定するものではない）を含む任意の環サイズを有するＣＤであるか、又はそれから誘導される。いくつかの実施態様においては、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、ヒドロキシブテニル−α、β又はγ−シクロデキストリンである。また、いくつかの実施態様においては、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン誘導体は、スルホン化ヒドロキシブテニル−α、β又はγ−シクロデキストリンである。また、いくつかの実施態様においては、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンであり、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン誘導体はスルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンである。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、約１〜約１２のモル置換（ＭＳ（ＭＳは、ＣＤに結合した置換基の総数である））を有する。いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、約３〜約１０のＭＳを有するヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンである。いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、水溶性であり、約４〜約７のＭＳを有する。いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、水溶性であり、約４．５〜約５．５のＭＳを有する。いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、水溶性であり、約５のＭＳを有する。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン誘導体は、スルホン化ヒドロキシブテニル−α、β又はγ−シクロデキストリンである。いくつかの実施態様において、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンは、少なくとも１個のヒドロキシブチルスルホネート置換基を含むスルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンである。いくつかの実施態様において、スルホン化ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、約０．０２〜約７のヒドロキシブチルスルホネートのＭＳを有する。いくつかの実施態様において、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリンは、約０．１〜約２のヒドロキシブチルスルホネートのＭＳを有する。スルホン化ヒドロキシブテニル−α、β又はγ−シクロデキストリンの場合には、当業者は、これらのシクロデキストリンエーテルがヒドロキシブテニル置換基とヒドロキシブチルスルホネート置換基を両方含むことがわかるであろう。この場合には、総ＭＳは、ヒドロキシブテニルＭＳとヒドロキシブチルスルホネートの合計によって示される。いくつかの実施態様において、総ＭＳは、約０．０２〜約１２である。いくつかの実施態様において、少なくとも１個のヒドロキシブチルスルホネート置換基を含むシクロデキストリンエーテルは場合よっては更に、更なるアルキル、スルフィネート又はジスルホネート置換基を含む。
【０１４８】
場合によっては、セルロースエステルインターポリマーは、固体コア中の１種又はそれ以上の治療薬の溶解調整剤として働くことができる。
【０１４９】
一実施態様において、セルロースエステルインターポリマーは、治療薬の溶解調整剤として働き、好ましいセルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。より好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約４０〜約１２０の酸価を有する１種又はそれ以上のアニオン性Ｃ2〜Ｃ8セルロースエステルである。より好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約４０〜約１２０の酸価を有する１種又はそれ以上のアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。セルロースエステルインターポリマーが固体コア中で溶解調整剤として働く場合には、酸化セルロースエステル及び治療薬は固体コア中で物理的混合物として合することができる。
【０１５０】
或いは、セルロースエステルインターポリマーが固体コア中で溶解調整剤として働く場合には、治療薬及び酸化セルロースエステルを合してブレンド、ミクロスフェア、ナノスフェア又はヒドロゲルを形成してから、固体コア中に混和することができる。このブレンドは、最初にセルロースエステルインターポリマーを適当な溶媒中に溶解し、そして治療薬を同一の又は第２の溶媒中に溶解することによって形成できる。次に、当業者に知られた方法によって、２つの溶液を混合してから溶媒を除去することによって、ブレンドを形成する。ミクロスフェア、ナノスフェア又はヒドロゲルは、乳化−界面架橋法によって又は反対の極性に帯電している巨大分子間における錯形成によって形成できる。反対の極性に帯電している巨大分子間における錯形成の場合には、セルロースエステルインターポリマーにとって補完的な帯電巨大分子は、補完的帯電セルロースエステルインターポリマーであることができる。例えば、約４０〜約１２０の酸価を有するアニオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルは、治療薬の存在下で本発明のカチオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルと錯形成して、所望のミクロスフェア又はナノスフェアを形成できる。両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルの場合には、所望のミクロスフェア又はナノスフェアの形成をもたらす錯形成は、内部イオン相互作用によって起こることができる。補完的帯電巨大分子は酸化セルロースエステルである必要はない。アニオン性セルロースエステルインターポリマーの補完的帯電巨大分子の例は、約４０％〜約６０％のＮ−アセチル基を有するキトサン及びその誘導体であるが、これに限定するものではない。カチオン性セルロースエステルインターポリマーの補完的帯電巨大分子の例は、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、キサンタン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体であるが、これらに限定するものではない。必要な場合には、ミクロスフェア、ナノスフェア又はヒドロゲルは、噴霧乾燥又は凍結乾燥のような、当業者に知られた方法によって粉末として単離することができる。
【０１５１】
本明細書中で使用する「溶解調整剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」は、それを用いなければ水に難溶性（ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）である治療薬の溶解度を調整する働きをするセルロースエステルインターポリマーを意味する。場合によっては、セルロースエステルインターポリマーは、治療薬の放出速度調整剤及び溶解調整剤のいずれとしても働くことができる。従って、更なる実施態様において、本発明は、少なくとも１種の治療薬の溶解度を増大し、それによってその経口バイオアベイラビリティを増加する方法を提供する。
【０１５２】
本発明の別の側面において、固体コア成分として混和したセルロースエステルインターポリマーは、生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）の役割を果たすことができる。生体接着剤は、粘膜又は皮膚組織のような生体表面に接着する又は生体表面と強く相互作用する材料と定義する。正味の効果は、治療薬を局在化させ、それによってそのバイオアベイラビリティを増大させることである。好ましいセルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。より好ましいのは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ8セルロースエステルである。
【０１５３】
薬物送達組成物に関しては、治療薬とは、経口又は口腔投与時に、必要とされる又は目的とする治療反応を患者から引き出すことができる任意の生物活性剤を意味する。患者は、任意の生きているヒト又は動物である。治療薬の例としては以下のものが挙げられる。抗新生物薬、抗ウイルス剤、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗真菌剤、抗細菌剤、片頭痛薬、抗原虫剤、アンチセンス剤、アンドロゲン、エストロゲン、鎮静剤、セロトニン拮抗薬、麻酔拮抗薬、麻酔作用薬、タンパク質、ペプチド、ステロイド、精神安定剤、抗精神病薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗痙攣薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、かゆみ止め薬、抗凝血剤、催吐薬、制吐薬、鎮痙薬、食欲抑制剤、神経刺激性物質、神経伝達物質作用薬、拮抗薬、受容体遮断薬及び再摂取調節剤、β−アドレナリン遮断薬、カルシウム拮抗薬、ジスルファリン（ｄｉｓｕｌｆａｒｉｍ）及びジスルファリン様薬、筋肉弛緩剤、鎮痛剤、解熱剤、興奮誘発剤、抗コリンエステラーゼ薬、副交感神経興奮薬、ホルモン、抗血栓剤、血栓溶解薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、ホルモン作用薬／拮抗薬、ビタミン類、抗菌剤、抗新生物薬、制酸剤、消化薬、緩下薬、瀉下薬、防腐薬、利尿薬、消毒薬、殺真菌剤、外部寄生虫撲滅薬、抗寄生虫薬、重金属、重金属拮抗薬、キレート化剤、気体及び蒸気、アルカロイド、塩、イオン、オータコイド、ジギタリス、強心配糖体、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗ムスカリン薬、神経説刺激薬、神経節遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用性神経阻害剤、抗酸化剤、化粧品、抗炎症薬、創部ケア製品、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、麻酔薬、抗原、創傷治療薬、植物エキス、成長因子、皮膚軟化剤、保湿剤、拒絶反応／抗拒絶反応剤、殺精子剤、コンディショナー、抗生物質、コレステロール降下剤、パーキンソン病若しくはアルツハイマー病治療薬、ビタミン類／栄養因子、鎮咳薬、ヒスタミン遮断薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は前記のいずれかの医薬として許容され得る塩若しくは代謝産物。いくつかの実施態様において、医薬として活性のある薬物は、疎水性で、水難溶性の薬物である。
【０１５４】
治療薬の非限定的例としては、以下のものの経口で活性のある形態が挙げられる。アバカビル、アカルボーズ、アセブトロール、アセタゾールアミド、アセトヘキサミド、アクリバスチン、アクトレチン（ａｃｕｔｒｅｔｉｎ）、アシクロビル、アラトロフロキサシン、アルベンタゾール、アルブテロール、アルクロフェナック、アレンドロネート、アロプリノール、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルプロスタジル、アマンタジン、アミロリド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモジアキン、アモキサピン、アモキサピン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アムプレナビル、アムリノン、アムサクリン、硝酸アミル、アミロバルビタール、アミロバルビトン、アナストロゾール、アルゾキシフェン、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アトバクオン、アトロピン、オーラノフィン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビタール、バルビトン、ベカプレルミン、ベクラミド、ベクロメタソン、ベンドロフルアジド、ベネタミン、ベネタミンペニシリン、ベネゼプリル、ベニジピン、ベノリレート、ベンタゼパム、ベンズヘキソール、ベンズニダゾール、ベンゾナテート、ベンズトロピン、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ベタメタゾン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビフォナゾール、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ウシ成長ホルモン、ブロマゼパム、ブロムフェナク、ブロモクリピチン、メシル酸ブロモクリピチン、ブロモペリドール、ブロモフェニラミン、ブロチゾラム、ブデソニド、ブメタニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、ブトバルビタール、ブトバルビトン、ブトコナゾール、硝酸ブトコナゾール、カルシフェジオール、カルシプロチエン、カルシトニン、カルシトリオール、カンベンダゾール、カミダゾール、カンプトセカン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａｎ）、カンプトセシン、カンデサルタン、カペシタビン、カプサシン、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルビノキサミン、カルブロマール、カロチン類、セファゾリン、セフォキシチンナトリウム、セレコキシブ、セファドリン、セファレキシン、セリビスタチン、セトリジン、クロフェニラミン、クロフェニサミン、クロプログアニル、クロラムブシル、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチオセン、クロルプロチキセン、クロルタリドン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シノキサシン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、シトリジン、クラリスロマシン、クレマスチン、フマル酸クレマスチン、クレミゾール、クレンブテロール、クリノフィブレート、クリオキノール、クロバザム、クロファジミン、クロフィブレート、クロミフェン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドロゲル、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、コデイン、抱合卵胞ホルモン、酢酸コルチゾン、酢酸コルチゾン、クロマリンナトリウム、クロモグリケート、クロモリン、シクリジン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、デカルバジン、ダナゾール、ダントロレン、ダロジピン、デコキネート、デラビルジン、デメクロサイクリン、デスオキシメタゾン、デキサンフェタミン、デキサナビノール、デクスクロフェニラミン、デクスフェンフルラミン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、ジクマロール（ｄｉｃｏｕｍａｒｏｌ）、ジクマロール（ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）、ジダノシン、ジエチルプロピオン、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミエン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジヨードヒドロキシキノリン、ジリタゼム、ジロキサニドフロエート、ジメンヒドリネート、ジニトルミド、ジフェンヒドラミン、ジフェノオキシレート、ジフェニルイミダゾール、ジフェニルピラリン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ジバルプロエン、ドセタキセル、ドコナゾール、ドキュセート、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキセルカルシフェロール、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドロペリドール、デュタステライド、エコナゾール、硝酸エコナゾール、エディトロネート、エファビレンツ、エラナプリル、エリプチシン、エナラプリル、エンケファリン、エノキサシン、エノキシモン、エンロフロキサシン、エパルレステート、エペリゾン、エフェドリン、エポサルタン、エポサルタンロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エリスロポエチン、必須脂肪酸、エストラムスチン、エタクリン酸、エタンブトール、エチナメート、エチニロエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチオナミド、エトプロパジン、エトトイン、エトドラク、エトペリドン、エトポシド、エトレチネート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファムシクロビル、ファモチジン、フェルバメート、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンブフェン、フェンフルラミン、フェノフィブレート、フェノルクロパム、フェノルドパム、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステライド、フレカイニド、フルコナゾール、フルコルトロン、フルシトシン、フルドロコルチゾン、フルナニゾン、フルナリジン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルプロマジン、フルオキセチン、フルオキシミステロン、デカン酸フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌ）、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルリスロマイシン、フルチカゾン、フルバスタチン、フォルメスタン、フォスカーネット、フォシノプリル、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フルセミド、フルマジリン、フラゾリドン、フロセミド、フルゾリドン、ガバペンチン、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリベンクラミド、グリブリド、ニトログリセリン、グリムピライド（ｇｌｙｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリムプライド（ｇｌｙｍｅｐｒｉｄｅ）、グラニセトロン、顆粒球刺激因子、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、ゴセレリン、グアナベンズ、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、ヒヨスチアミン、イブフェナク、イブプロフェン、イミペネム、イダルビシン、インディナビル、インディビル、インドメタシン、インスリン、インターフェロン、ペグインターフェロン、インターロイキン−３、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イソキサゾール、イスラジピン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケトチフェン、ラベタロール、ラミブジン、ラモトリジン、ラナトシドＣ、ラノスプラゾール、レフルノミド、レトロゾール、レボフロキサシン、レボチロキシン、リシノプリル、リネゾリド、ロンバゾール、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、ロサルタン、ロトリミン、ロバスタチン、Ｌ−トリロキシン、リスリド、マレイン酸リスリド、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾール、メクロフェナム酸、メクロジン、メダゼパム、メジゴキシン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフロキン、酢酸メゲステロール、メロニカム、メロキシカム、メルファラン、メパクリン、臭化メペンゾレート、メプロバメート、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラジン、メソリダジン、メソリジアジン、メストラノール、メトホルミン、メタドン、メタクアロン、メトイン、メトトレキセート、メトキサレン、メトスクシミド、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチルフェノバルビトン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチセルギド、マレイン酸メチセルギド、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モフェチル、モリンドン、モンテルカスト、モルフィン、モルトリプチリン、モキシフロキサシン、ミコフェノレート、ナブメトン、ナドロール、ナルブフィン、ナリジクス酸、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ネドクロミルナトリウム、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネルテポルフィン、ニュートンチン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニクマロン、ニフェジピン、ニルタミド、ニメスリド、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニザチジン、非必須脂肪酸、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリンＨＣｌ、ナイスタチン、エストラジオール、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オミダゾール、オルコナゾール、オスペミフェン、オキサシリン、オキサムニキン、オキサンテル、エンボン酸オクサンテル、オキサプロジン、オキサトミド、オキサゼパム、オキサカルバゼピン、オクスフェンダゾール、オキサコナゾール、オクスメチジン、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシフェンブタゾン、オキシフェンシルシミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パルコナゾール、パリカルシトール、パロキセチン、ペニシリン類、四硝酸ペンタエリスリトール、ペルタゾシン、ペントバルビタール、ペントバルビトン、ペントキシフィリン、ペルクロロペラジン、ペルフロキサシン、ペリシクロビル、ペルフェナジン、ペルフェナジンピモジド、フェナセミド、フェンベンザミン、フェニンジオン、フェニラミン、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェノキシベンザミン、フェンスキシミド、フェンテルミン、フェニルアラニン、フェニルブタゾン、フェニトイン、フィゾスチグミン、フィトノジオン、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピロキシカム、ピゾチフェン、マレイン酸ピゾチフェン、ポサコナゾール、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、プランルカスト、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プリミドン、プロベネシド、プロブコール、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロゲステロン、プログアニル、プロポフォール、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プソイドエフェドリン、ピランテル、エンボン酸ピランテル、ピリドスチグミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キニジン、キニン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラニチジン、ラブコナゾール、組み換え型ヒト成長ホルモン、レフォコキシブ、レミフェンタニル、レパグリニド、レセルピン、レシドロネート、レチノイド、リコベンダゾール、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファンピシン、リファンピン、リファペンチン、リマンタジン、リメキソロン、リスペロドン、リトナビル、リザトリプタン、安息香酸リザトリプタン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サーモン・カルシトニン（ｓＣＴ）、サキナビル、セレギリン、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、シムバスタチン、シロリムス、セファゾリンナトリウム、ソマトスタチン、スパルフロキサシン、スピラマイシン類、スピロノラクトン、スタノゾロール、スタブジン、スタブエリン、スチボエストロール、スルコナゾール、スルファベンズアミド（ｓｕｌｆａｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、スルフ
ァセタミド（ｓｕｌｆａｃｅｔａｍｉｄｅ）、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、スルファドキシン（ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ）、スルファフラゾール（ｓｕｌｆａｆｕｒａｚｏｌｅ）、スルファルネラジン（ｓｕｌｆａｒｎｅｒａｚｉｎｅ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スルファピリジン（ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、スリンダク、スルファベンズアミド（ｓｕｌｐｈａｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、スルファセタミド（ｓｕｌｐｈａｃｅｔａｍｉｄｅ）、スルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）、スルファドキシン（ｓｕｌｐｈａｄｏｘｉｎｅ）、スルファフラゾール（ｓｕｌｐｈａｆｕｒａｚｏｌｅ）、スルファメラジン（ｓｕｌｐｈａｍｅｒａｚｉｎｅ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スルファピリジン（ｓｕｌｐｈａｐｙｒｉｄｉｎｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テマゼパム、テニポシド、テラゾシン、テルビナフィンＨＣｌ、テルブタリン、硫酸テルブタリン、テルコナゾール、テレナジン、テルフェナジン、テストラクトン、テストステロン、テトラサイクリン、テトラヒドロカナビノール、テトラミゾール、チアベンダゾール、チオグアニン、チオリダジン、チアガビン、チボロン、チクリドピン、チクロピジン、チルドロネート、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィブラン、チザニジン、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トルメチン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トラゾドン、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、ツブラゾール（ｔｕｂｕｌａｚｏｌｅ）、腫瘍壊死因子、ウンデセン酸、ウルソデオキシコール酸、バラシルコビル（ｖａｌａｃｙｌｃｏｖｉｒ）、バルコナゾール、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バソプレシン、ベンラファクシンＨＣｌ、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫ、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７、ビタミンＫ−Ｓ（ＩＩ）、ボリコナゾール、ザフィルルカスト、ジレウトン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム及びゾピクロン。
【０１５５】
場合によっては、本発明のセルロースエステルインターポリマーは、治療薬の役割を果たすことができると考えられる。詳細には、高濃度のイオン電荷の局在化のために、セルロースエステルインターポリマーは、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス又は性感染する細菌感染の伝染率低下又は伝染防止において、抗ヒト免疫不全ウイルス量又は抗ヘルペスウイルス量又は抗細菌量の酸化セルロースエステルをヒトに投与することによって有効であることができると考えられる。抗ウイルス又は抗細菌酸化セルロースエステルは、単独で、又は医薬として許容され得る担体若しくは希釈剤と組合せて使用できる。この目的で現在使用されている硫酸デキストラン又はセルロースアセテートフタレート（Ｊ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄ．２０００，１９２，１４９１〜１５００；国際出願公開第０１／０５３７７  Ａ１号、ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００２、２：６；ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００１，１：１７；  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，４４，３１９９〜３２０２；米国特許第６，１６５，４９３号；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９０、３４，１９９１〜１９９５）とは異なり、本発明のセルロースエステルインターポリマーのイオン電荷は、炭素−炭素結合によって多糖類の主鎖に供給結合しており、多糖類誘導体を不活性にするであろう加水分解を受けやすくはない。この利点のため、セルロースエステルインターポリマーは、長い保存寿命及び使用寿命を有する安定製剤へとより簡便に製剤化できる。好ましいセルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。より好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約３０〜約２００の酸価を有するＣ2〜Ｃ8セルロースエステルである。最も好ましいアニオン性セルロースエステルは、約６０〜約１５０の酸価を有する。
【０１５６】
本発明はまた、本発明のセルロースエステルインターポリマーを含む熱可塑性相溶化剤に関する。ポリマーのうち１種がセルロースエステルである２種又はそれ以上のポリマーのブレンド中に混和する場合には、酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤は、イオン相互作用によって有利なエンタルピー効果を提供することによって２種のポリマー間の混和性を改善することが予想される。同様に、酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤は、イオン相互作用によって有利なエンタルピー効果を提供することによってセルロースエステル天然繊維複合材料中における界面接着を改善すると予想される、更に、場合によっては、酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤は、ブレンド又は複合材料の生分解速度を増加させることが予想される。
【０１５７】
熱可塑性相溶化剤としては、好ましいセルロースエステルインターポリマーは、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。より好ましいセルロースエステルインターポリマーは、約４０〜約１２０の酸価を有するＣ2〜Ｃ4セルロースエステルである。最も好ましいアニオン性セルロースエステルは約４０〜約９０の酸価を有し、置換基型はポリマーブレンド又は複合材料中の天然セルロースエステル成分と適合する。
【０１５８】
アニオン性セルロースエステルは、酸型で使用することもできるし、アニオン性官能基が中和された場合には塩で使用することもできる。一実施態様において、アニオン性セルロースエステルは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ＣａＣＯ3、Ｃａ（ＯＡｃ）2、Ｍｇ（ＯＨ）2、ＭｇＣＯ3又はＭｇ（ＯＡｃ）2から選ばれた塩基で中和する。別の実施態様においては、アニオン性セルロースエステルは、中和されており、ブレンド又は複合材料中にＣａ又はＭｇ塩として混和する。
【０１５９】
本発明のセルロースエステルインターポリマーは、ブレンドにおける相溶性及び複合材料における界面接着を改善できると予想される。一実施態様において、酸化セルロースエステルの量は、混合物の総重量に基づき、約１〜約１５重量％である。別の実施態様において、酸化セルロースエステルの量は、混合物の総重量に基づき、約２〜約５重量％である。
【０１６０】
酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤と共に使用できる中性セルロースエステルは、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレートのような二次セルロースエステルである。これらのセルロースエステルは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から市販されている。
【０１６１】
一実施態様において、本発明において有用な中性セルロースエステルは、ＧＰＣによって測定されたＭｗが約５，０００〜約４００，０００である。別の実施態様において、ＭＷは約１００，０００〜約３００，０００である。更なる実施態様において、Ｍｗは約１２５，０００〜約２５０，０００である。一実施態様において、本発明において有用な中性セルロースエステルのＤＳは、約０．７〜約３．０である。別の実施態様において、ＤＳは約１．７〜約２．８である。更なる実施態様において、ＤＳは約１．９〜約２．６である。好ましいＭｗ及びＤＳは、セルロースエステルを用いる用途によって異なる。いくつかの場合には、各アシル置換基のＤＳは、セルロース混合エステルの性質に影響を与える。セルロースのエステルの例としては、セルローストリアセテート（ＣＴＡ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースアセテートプロピオネート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）などが挙げられる。
【０１６２】
酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤を含むポリマーブレンド中の第２のポリマー成分はポリエステル、ポリカーボネート、セルロースエステル、ポリアルカノエート、ポリアミド、ポリエステルアミドから選ばれる。
【０１６３】
酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤及び中性セルロースエステルは、天然繊維複合材料中に混和する前は、粉末、ビーズ、ペレット又は繊維の形態であることができる。
最も好ましいのは、酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤及び中性セルロースエステルが繊維の形態である場合である。
【０１６４】
多くの場合、酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤及び中性セルロースエステルは、繊維の形態で複合材料への混和前に又は複合材料の形成の間に可塑化する。好ましい可塑剤の例としては以下のものが挙げられる。フタル酸エステル（例えばフタル酸ジエチル又はジブチル）、グリセロール、トリアセチン、クエン酸エステル（例えばクエン酸トリエチル）、脂肪族ジエステル、（例えばアジピン酸ジオクチル）、燐酸エステル（例えば燐酸トリフェニル）、低分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのエステル及び炭水化物又はポリオールエステル｛２００３年１月１０日に出願された米国出願第１０／３４０，０１２号及び米国特許出願公開第２００３／０１７１４５８号（これらを引用することによって本明細書中に組み入れる）を参照｝。最も好ましい可塑剤は炭水化物又はポリオールエステルである。適切な可塑剤及び可塑剤量の選択は、可塑剤とセルロースエステルとの相溶性及び最終製品に求められる性質に基づく。これに関連して、各可塑剤の相溶性は各セルロースエステルによって異なることに留意するのが重要である。例えばアジピン酸ジオクチルは、セルロースアセテートとの相溶性は悪いが、ほとんどのセルロースアセテートブチレートとの相溶性は良好である。
【０１６５】
複合構造の天然繊維は大麻、サイザル麻、亜麻、ケナフ麻、綿、アバカ、黄麻、カポック、パピルス、カラムシ、ココナッツ（コイア）、麦わら、稲わら、広葉樹材パルプ、針葉樹材パルプ及び木粉を含むのが好ましい。より好ましくは、天然セルロース繊維は大麻、サイザル麻、亜麻、ケナフ、綿、黄麻及びコイアからなる群から選ばれる。本発明の天然セルロース繊維成分の適当な繊維長は０．０１〜１０．２ｃｍである。
【０１６６】
複合構造は少なくとも約５０重量％の天然繊維を含んでなるのが好ましい。より好ましいのは、天然繊維が約６０〜約７５重量％であり且つ残りが酸化セルロースエステル熱可塑性相溶化剤及び中性セルロースエステルを含んでなる場合である。
【０１６７】
当業者ならば、最も好ましい組成物、複合材料の好ましい形成方法及び好ましい加工条件が、対象とする用途及び求められる物理的性質によって異なることがわかる。このため、広範な組成範囲及び加工ウインドウが考えられる。
【０１６８】
本発明はまた、パーソナルケア製剤における被覆形成剤、増粘剤、レオロジー調整剤、湿潤剤及び分散剤としての本発明のセルロースエステルインターポリマーの使用に関する。パーソナルケア製剤の例としては、ヘアケア、マニキュア、スキングロス及びメークアップ、リップスティック及びリップグロス、デオドラント、マスカラ、並びにアイライナー製剤が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１６９】
パーソナルケア組成物において、好ましいセルロースエステルインターポリマーはアニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ12セルロースエステルである。より好ましいセルロースエステルインターポリマーはアニオン性、カチオン性又は両性イオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。より好ましい酸化セルロースエステルは酸価が約４０〜約１２０のアニオン性Ｃ2〜Ｃ4セルロースエステルである。当業者ならば、最も好ましい酸化セルロースエステルが個々のパーソナルケア製剤及び目的用途によって決定されることがわかるであろう。
【０１７０】
多くのパーソナルケア製剤においては、典型的には、好ましいセルロースエステルインターポリマーのカルボキシル基の一部又は全てを中和して、分散液の溶解度又は透明度を増加させ、連続フィルムを形成する。中和は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム又はそれらの組合せを用いて行うことができる。有機塩基もまた使用でき、その例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−アミノ−２−メチルプロパノール（ＡＭＰ）、モノイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１７１】
中和度（塩基で中和される酸基の％）は、パーソナルケア製剤中の他の成分並びにパーソナルケア製剤の目的とする機能及び性能特性によって異なる。一般に、中和度は、約２０〜１００％である。好ましい中和は約４０〜９０％であり、最も好ましいのは約５０〜８０％である。
【０１７２】
全てではないとしても多くのパーソナルケア製剤が、パーソナルケア製剤の性能を改善及び増強するために、他の樹脂及び添加剤を含む。各添加剤の好ましい量は個々の用途に非常に左右され、このため非常に広範な範囲が予想される。
【０１７３】
本発明のセルロースエステルインターポリマーを含むパーソナルケア製剤に含ませることができる樹脂の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。硝酸セルロース、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）のエチル、イソプロピル若しくはｎ−ブチルエステル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート、ビニルピロリドンとメタクリル酸メチルとのコポリマー、ビニルピロリドンとジメチルアミノプロピルメタクリルアミドとのコポリマー、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー、ポリ（エチルアクリレート／アクリル酸／Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド）、ＰＶＰ／エチルメタクリレート／メタクリル酸ターポリマー、ＰＶＰ／ビニルカプロラクタム／ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドターポリマー、ポリ（ビニルアセテート／クロトン酸）、ビニルアセテート／クロトネート／ビニルネオデカーエートコポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡとクロトン酸とのコポリマー、ＰＶＡと無水マレイン酸とのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアーガム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、オクチルアクリルアミド／アクリレート／ブチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、スルホポリエステル及びそれらの混合物。
【０１７４】
分散剤として働く本発明のセルロースエステルインターポリマーの有効性のため、パーソナルケア組成物中の好ましいセルロースエステルインターポリマーと併用できる樹脂は、実質的に疎水性である。このような疎水性樹脂としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。中性セルロースエステル、例えばセルロースアセテートプロピオネート又はセルロースアセテートブチレート、ワックス；シリコーン樹脂；フルオロカーボン樹脂；紫外線吸収剤；光開始剤；塩素化及び非塩素化ポリオレフィン；ヒドロキシ官能性樹脂、例えばアクリル樹脂、ポリエステル及びポリエーテル；アクリレート官能性樹脂、例えばアクリル化アクリル樹脂、アクリル化ポリエステル、アクリル化ポリエーテル、アクリル化ポリウレタン及びアクリル化エポキシ樹脂；アミン変性アクリル化アクリル樹脂、ポリエステル及びポリエーテル；不飽和ポリエステル；アリル官能性ポリマー；アミノプラスト樹脂など。
【０１７５】
添加剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。可塑剤、融合助剤、シリコーン樹脂、皮膚軟化剤、乳化剤、潤沢剤、浸透剤、例えば種々のラノリン化合物、タンパク質加水分解物、若しくは他のタンパク質誘導体、粘度増加及び低下剤、エチレン付加物及びポリオキシエチレンコレステロール、染料、色味剤及び他の着色剤、パーフューム若しくはフレグランス、保存剤、消泡剤、キレート化剤、ポリマー及び樹脂、コンディショナーなど。
【０１７６】
本発明のセルロースエステルインターポリマーを含むパーソナルケア製剤に含ませることができる添加剤のいくつかの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。ポリシロキサンポリエーテルコポリマー、ポリシロキサンポリジメチルジメチルアンモニウムアセテートコポリマー、アセチル化ラノリンアルコール、ラウリルジメチルアミンオキシド、ステロールエステルのラノリン由来抽出物、ラノリンアルコール濃縮物、ラノリン脂肪酸のイソプロピルエステル、硫黄高含有アミノ酸濃縮物、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ステアロアミドプロピル＝ジメチル＝ミリスチルアセテート、ポリオール脂肪酸、脂肪族アミドアミン、グアーヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、セチル／ステアリルアルコール、ケラチン蛋白誘導体、イソステアロアミドプロピルジメチルアミン、ステアロアミドプロピルジメチルアミン、アミノ官能性シリコーン、エトキシル化（３０）ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンの脂肪族アルコールフラクション、鉱油及びラノリンアルコール混合物、ラノリンの高分子量エステル、Ｎ−ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、大豆ステロールのエチレンオキシド付加物、エトキシル化メチルグルコシドのステアリン酸エステル、ポリヒドロキシカルボン酸のナトリウム塩、ヒドロキシル化ラノリン、コカミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、コカミドプロピル＝ジメチルアミンプロピオネート、コカミドプロピル＝モルホリンラクテート、イソステアロアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、イソステアロアミドプロピル＝モルホリンラクテート、オレアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、リノレアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、ステアロアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、エチレングリコールモノステアレート及びプロピレングリコール混合物、ステアロアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、アセトアミドモノエタノールアミン、ラクトアミドモノエタノールアミン、ステアロアミドモノエタノールアミン、ベヘナルコニウムクロリド、ベへニルトリメチルアンモニウムメトスルフェート及びセテアリルアルコール混合物、セテアリルアルコール、牛脂イミダゾリナムメトスルフェート、混合エトキシル化及びプロポキシル化長鎖アルコール、ステアロアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、オレアミンオキシド、ステアロアミドキシド、大豆エチルジアンモニウムエトスルフェート、リシノールアミドプロピル＝エチルジモニウム＝エトスルフェート、Ｎ−（３−イソステアロアミドプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリコレート、Ｎ−（３−イソステアロアミドプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグルコネート、加水分解動物ケラチン、エチル加水分解動物ケラチン、ステアロアミドエチル＝ジエチルアミン、コカミドプロピル＝ジメチルアミン、ラウリンアミドプロピル＝ジメチルアミン、オレアミドプロピル＝ジメチルアミン、パルミタミドプロピル＝ジメチルアミン、ステアロアミドプロピル＝ジメチルアミンラクテート、アボカド油、アーモンド油、グレープシードオイル、ホホバ油、杏仁油、ゴマ油、ベニハナ油、小麦胚芽油、コカミドアミンラクテート、リシノレアミドアミンラクテート、ステアロアミドアミンラクテート、ステアロアミドモルホリンラクテート、イソステアロアミドアミンラクテート、イソステアロアミドモルホリンラクテート、小麦胚芽アミド＝ジメチルアミンラクテート、小麦胚芽アミドプロピル＝ジメチルアミンオキシド、二ナトリウム＝イソステアロアミド＝モノエタノールアミン＝スルホスクシネート、二ナトリウム＝オレアミドＰＥＧ−２スルホスクシネート、二ナトリウム＝オレアミド＝モノエタノールアミン＝スルホスクシネート、二ナトリウム＝リシノレイル＝モノエタノールアミン＝スルホスクシネート、二ナトリウム＝小麦胚芽アミド＝モノエタノールアミン＝スルホスクシネート、二ナトリウム＝小麦胚芽アミドＰＥＧ−２スルホスクシネート、ステアロアミドアミン、ステアロアミドモルホリン、イソステアロアミドアミン、イソステアロアミドモルホリン、ポリエチレングリコール及びジステアレート、合成珪酸カルシウム、イソステアリン酸アルコールアミド、加水分解動物タンパク質のエチルエステル、セチル及びステアリルアルコールとエトキシル化セチル又はステアリルアルコールとのブレンド、アミドアミン、ポリアミドアミン、プロポキシル化ラノリンアルコール、イソステアロアミドジエタノールアミン並びに加水分解コラーゲンタンパク質。
【０１７７】
可塑剤添加剤の例としては、グリコール、アジピン酸エステル、クエン酸エステル、フタル酸エステル、炭水化物又はポリオールエステル、エポキシ化植物油、グリセリン並びにポリマー可塑剤が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明に係るより好ましい可塑剤は、例えばジエチルヘキシルアジペート、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソノニル、ｎ−ブチルベンジルフタレート、１，３−ブチレングリコール／アジピン酸ポリエステル、燐酸トリクレジル、安息香酸ベンジル、燐酸トリフェニル、ステアリン酸ブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリブチルアセチルシトレート、樟脳、エポキシ化大豆油、プロピレングリコールアジペート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールジイソブチレート（ＴＸＩＢ）、２−アミノ−２−メチルプロパノール、及びセバシン酸ジブチルである。他の可塑剤としては、Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅコポリオール、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、フェニルトメチコン、プロピレングリコール並びにジプロピレングリコールである。
【０１７８】
添加剤の他の例としては、乳化剤、例えばエトキシル化脂肪族アルコール及びエステル、エトキシル化グリセリド、ジメチコンコポリオールエステル、グリセリルエステル、水素添加脂肪族グリセリド、及び脂肪酸のナトリウム塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。保存剤、例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン及びイミダゾリジニル尿素も使用できる。使用できる粘度増加剤としては、１，９−デカジエンで架橋されたメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、カルボマー、アクリレート／アルキルアクリレートクロスポリマー、長鎖脂肪酸のジエタノールアミド、脂肪族アルコール（例えばステアリルアルコール）、セルロースガム、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムが挙げられる。使用できる粘度低下剤としては、例えばエチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール及びエトキシジグリコールが挙げられる。パーソナルケア製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤、例えばクエン酸、コハク酸、水酸化ナトリウム及びトリエタノールアミンを用いて調整できる。パーソナルケア製剤に使用する着色剤は、例えばＦｏｏｄ，Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ（ＦＤ＆Ｃ）又はＤｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ（Ｄ＆Ｃ）染料のいずれかである。漂白剤、例えば過酸化水素、過ホウ酸塩、過硫酸塩及び過炭酸塩も使用できる。香油も多くのパーソナルケア製品によく使用され、本発明でも使用できる。キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）も使用できる。
【０１７９】
本発明のパーソナルケア製剤に有用な溶媒は水、有機溶剤又はそれらの混合物であることができる。本発明の別の側面において、好ましい酸化セルロースエステルは、相溶性溶媒に溶解し、混和するための樹脂又は添加剤を添加し、酸化セルロースエステルを所定の中和度まで中和し、溶剤連続相から水性連続相に溶液を反転させる。この側面において、セルロースエステルインターポリマーはまた、パーソナルケア製剤中の分散剤の役割を果たしている。或いは、好ましい酸化セルロースエステルは、水、基材及び有機溶剤を含む溶液に直接添加して溶液を得ることができる。
【０１８０】
有機溶媒の例としては、アルコール、ケトン、アルキルエステル、ポリオール、エーテル、芳香族炭化水素及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。好ましい有機溶媒の例としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸エチル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレンモノエチルエーテル、トルエン、キシレン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１８１】
本明細書中で使用する用語「インターポリマー」は、２種又はそれ以上の異なるモノマー単位を含んでなるポリマーを含む。インターポリマーは、コポリマー及びターポリマーを含む。更に、インターポリマーは、別のポリマー、例えばポリエチレングリコール（これに限定するものではない）にグラフトされたセルロースポリマーを含んでなるグラフトコポリマーを含む。
【０１８２】
本明細書中で使用する「セルロースポリマー上のカルボキシ基のランダム分布」は、Ｃ６カルボキシ基を有するアンヒドログルコース単位が一方又は両方位置する、Ｃ６カルボキシ基を有するアンヒドログルコース単位による確率が予測不可能なセルロースポリマーと定義する。
【０１８３】
本明細書中で使用する「Ｃ６カルボキシ基」は、アンヒドログルコース単位の６位が−ＣＯ2Ｈ基であって、−ＣＯ2Ｈが遊離酸、アルカリ土類金属の塩並びにアンモニウム及び置換アンモニウム塩を含むことを意味する。
【０１８４】
本明細書中で使用する「Ｃ６ホルミル基」は、アンヒドログルコース単位の６位が−Ｃ（Ｏ）Ｈ基であることを意味する。
【０１８５】
本明細書中で使用する「安定型のセルロースエステルインターポリマー」は、空気中加水分解に対して安定であり、単離可能であり、特性決定でき且つ純粋な化合物として貯蔵可能なものである。更に、これに関連して、一実施態様において、用語「安定（性）」は、それが単離でき且つ６ヶ月以下の期間貯蔵でき、アシル置換基の加水分解が５％未満であることを意味する。
【０１８６】
本明細書中で使用する「アミノ置換環状ニトロキシル誘導体」は、環員の１つとしてニトロキシル基を含み、ニトロキシル基にとってαのプロトンがない炭素環式環を有する化合物を意味し、アミノ置換基はニトロキシル基にとってα以外の、炭素環式環上の位置に位置する。炭素環式環の大きさは、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体がセルロース又はセルロースエステルインターポリマーのアンヒドログルコース単位のＣ６位を酸化するように動作可能ならば特に制限されない。一実施態様において、炭素環式環は６個の原子を含む。別の実施態様において、炭素環式環は５個の原子を含む。アミノ基は、アミン又は置換アミンを含んでなることができ、置換基はアルキル基又はＣ2〜Ｃ12アシル基を含むことができる。別の実施態様において、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体は、４−アミノ置換２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル誘導体である。別の実施態様において、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体は、４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである。別の実施態様において、アミノ置換環状ニトロキシル誘導体は、４−（Ｃ1〜Ｃ4アシルアミド）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである。別の実施態様において、アミノ置換環状ニトロキシル環状誘導体は４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである。
【０１８７】
本明細書中で使用する、「アルコール酸化状態の」Ｃ２、Ｃ３及び／又はＣ６位を有するアンヒドログルコース単位は、アルコール酸化状態の位置がアルデヒド、ケトン又はカルボキシ基でないアンヒドログルコースを含む。その結果、アルコール酸化状態の位置は、ヒドロキシル基及びヒドロキシル基誘導体、例えばアルキルエーテル及びＯ−アシル基を含む。
【０１８８】
本発明に関しては、「ＡＮ」は、酸価を意味し；「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを意味し；「ＰＭアセテート」はプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテートを意味し；「ジアセトンアルコール」は４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノンを意味し；「ＭＰＫ」はメチルプロピルケトンを意味し：「ＥＢ」はエチレングリコールモノブチルエーテルを意味し；「ＥＰ」はエチレングリコールモノプロピルエーテルを意味し；「ＰＭ」はプロピレングリコールモノメチルエーテルを意味し；「ＰＢ」はプロピレングリコールモノブチルエーテルを意味し；「ＥＢアセテート」はエチレングリコールモノブチルエーテルアセテートを意味し；「ＰＰ」はプロピレングリコールモノプロピルエーテルを意味し；「２−ＥＨアセテート」は２−エチル−１−ヘキサノールアセテートを意味し；「ＥＥＰ」は３−エトキシプロピオン酸エチルを意味し；「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し：「ＭＡＫ」はメチルアミルケトンを意味し；「ＩＢＩＢ」はイソブチルイソブチレートを意味し；「Ｔｅｘａｎｏｌ（登録商標）」は２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールモノイソブチレートを意味し；「ＲＤＳ」は、セルロースのアンヒドログルコースモノマーの３つのヒドロキシルの相対置換度を意味し；「Ｅｑｓ」は当量を意味する。
【０１８９】
本明細書中で使用する「アルキル基」は、特に断らない限り、好ましくはＣ1〜Ｃ12直鎖炭化水素基を意味する。
【０１９０】
本明細書中で使用する用語「アリール」は、好ましくはフェニル、ナフチル、フェナントリル、ビフェニルなどのような基を意味する。
【０１９１】
本明細書中で使用する「ヒドロキシメチレン」は式−ＣＨ2ＯＨの基を意味する。
【０１９２】
本明細書中で使用する用語「アルキレンアリール」は好ましくは、アリール基が結合したＣ1〜Ｃ12アルキレン基を意味する。
【実施例】
【０１９３】
例１〜５
機械的撹拌機、還流冷却器、熱電対、添加用漏斗及び温度調節循環浴を装着した５Ｌの５つ口丸底ジャケット付きフラスコに、８８％蟻酸溶液（表Ｉ参照）を添加した。この溶液を５℃に冷却してから、２０分間にわたってＡｃ2Ｏ  ３１８ｍＬを添加した。この溶液に、セルロース１２５ｇ、次いで酢酸５５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  ９．３５ｇの溶液を添加した。Ｈ2ＳＯ4の添加後、フラスコの温度を１５℃に調整した。不均一混合物を同温度で７０分間撹拌してから、分量のＡｃ2Ｏ（表Ｉ参照）をゆっくり添加した（添加３．２時間）。Ａｃ2Ｏの添加の間に、内部反応温度が３７℃に達した。Ａｃ2Ｏの添加完了後、反応温度は５８℃に上昇した。反応混合物は、セルロースの添加後６．８時間で均一混合物になった。均一溶液を得た後、反応温度を更に４時間５８℃に保持した。反応混合物を酢酸５００ｍＬで希釈してから、高速で攪拌しながらＨ2Ｏ  ５Ｌ中にゆっくり注いだ。これによって、白色微粉が得られ、これを濾過によって単離し、乾燥させた。
【０１９４】
【表１】
2007515515.tif 000014
【０１９５】
図４は、例１〜４の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。ホルメート又はアセテート置換基を有する炭素のＣ６プロトンによる共鳴を６Ｆ及び６Ａと表示してある。このデータは、蟻酸の当量数の増加につれて、ホルメートのＤＳ及びＣ６ホルメート／アセテートの比が増加することを示している。蟻酸の濃度が一定に保たれ且つＡｃ2Ｏの量が減少する場合には（例５）、ホルメートのＤＳ及びＣ６ホルメート／アセテートの比はほとんど変わらない。このデータは、蟻酸の濃度が、ホルメートのＤＳ及びホルメートに関するＣ６における選択性を制御する特性の１つであることを示している。
【０１９６】
例６〜８
機械的撹拌機、還流冷却器及び添加用漏斗を装着した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、８８％蟻酸１００ｍＬ（セルロースに基づき１５モル当量）を添加した。この溶液を０℃に冷却してから、１０分間にわたってＡｃ2Ｏ  ６５ｍＬを添加した。周囲温度まで加温した後、この溶液にセルロース２５ｇ、次いで酢酸１５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  １．８８ｇの溶液を添加した。不均一混合物を３０分間撹拌してから、フラスコを３０℃の水浴中に入れた。この不均一混合物に１７２ｍＬのＡｃ2Ｏ（セルロースに基づき９モル当量，添加２０分）を添加した。Ａｃ2Ｏの添加完了後、反応混合物を１０分間攪拌してから、反応温度を５０℃に上昇させた。反応混合物は、セルロースの添加後１．７時間で均一溶液になった。反応温度を５０℃に保持し、種々の時間間隔でアリコートを除去した。各サンプルを、酢酸６．７ｍＬ中Ｍｇ（ＯＡｃ）2  ０．４３ｇで処理してから、サンプルを５重量％酢酸水溶液中に注いだ。これにより、白色固体が得られた。これを濾過によって単離し、充分に洗浄し、乾燥させた。この反応を更に２回繰り返し、反応温度はＡｃ2Ｏ添加後に５８℃及び６５℃に上昇させた。結果を表ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに要約する。
【０１９７】
【表２】
2007515515.tif 000015
【０１９８】
【表３】
2007515515.tif 000016
【０１９９】
【表４】
2007515515.tif 000017
【０２００】
これらの例において、セルロースアセテートホルメートは、反応温度を除いては同一の条件下で製造した。セルロースの完全エステル化を示す均一反応混合物が得られたらすぐに、第１のサンプルを除去し、単離した。いずれの場合にも、セルロースアセテートホルメートが得られ（エントリ６−Ａ、７−Ａ、８−Ａ）、重量平均分子量は約３００，０００〜約１００，０００の範囲であり、ホルメートＤＳは約０．９〜約１．０５であった。表２、３及び４中のデータは、トリエステル段階に達した後に反応を種々の温度に保持する場合の分子量、ホルメートＤＳ及びアセテートＤＳの変化を示す。６５℃（表ＩＩ）においては、ホルメートＤＳは５．８時間では比較的未変化であったが、反応時間が長くなるにつれて低下し、それに対応してアセテートＤＳが増加した。これは、この温度においては長い反応時間ではエステル交換が起こり得ることを示している。重量平均分子量は、６５℃においては調査した時間枠の間に３０２，０００から６，２００まで低下した。５８℃においても、観察は極めて類似していた。５０℃の反応温度においては、ホルメートＤＳは、約２４時間後までほとんど変化しなかった。重量平均分子量もまた、はるかにゆっくりと低下し、２４．８時間の反応時間後に最終的に４２，０００に達した。
【０２０１】
例９
機械的撹拌機、還流冷却器、熱電対、添加用漏斗及び温度調節循環浴を装着した５Ｌの５つ口丸底ジャケット付きフラスコに、８８％蟻酸５００ｍＬ（セルロースに基づき１５モル当量）を添加した。この溶液を４℃に冷却してから、２０分間にわたってＰｒ2Ｏ  ４３０ｍＬを添加した。この溶液を２０℃に加温してから、水活性化セルロース１２５ｇを加えた。この不均一混合物に、プロピオン酸８０．５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  ９．３５ｇの溶液を添加した。Ｈ2ＳＯ4の添加後、フラスコの温度を３０℃に調整してから、Ｐｒ2Ｏ８８５ｍＬ（セルロースに基づき９モル当量，添加３０分）を添加した。Ｐｒ2Ｏの添加の間に達した最大内部反応温度は３７℃であった。セルロースの添加後５５分で、反応混合物は均一溶液になった。反応温度を５０℃に上昇させ、均一溶液を同温度に更に５時間保持してから、プロピオン酸１５０ｍＬ中Ｍｇ（ＯＡｃ）2  ２．５ｇを添加した。７０〜１００μのガラスフリット漏斗を通して濾過後、この透明な溶液を、高速攪拌しながら５重量％の酢酸水溶液５Ｌ中にゆっくりと注いだ。これにより、白色固体が得られ、これを濾過によって単離した。乾燥後、白色微粉２１５．２ｇが得られた。
【０２０２】
1Ｈ  ＮＭＲ及びＧＰＣによるこの材料の特性決定から、生成物はホルメート及びプロピオネートのＤＳがそれぞれ１．０５及び１．７４で且つＭｗが１２０，２９５であるセルロースプロピオネートホルメートであることが明らかになった。炭素１３ＮＭＲは、ホルメートの大部分がＣ６に位置することを示した。少量のホルメートがＣ２に位置したが、Ｃ３には検出されなかった。対応して、プロピオネートのほとんどはＣ２及びＣ３に結合され、Ｃ６には比較的少量のプロピオネートしか位置しなかった。
【０２０３】
例１０
機械的撹拌機、還流冷却器、熱電対、添加用漏斗及び温度調節循環浴を装着した５Ｌの５つ口丸底ジャケット付きフラスコに、８８％蟻酸５００ｍＬ（セルロースに基づき１５モル当量）を添加した。この溶液を４℃に冷却してから、２０分間にわたってＢｕ2Ｏ  ３２５ｍＬを添加した。この溶液を２０℃に加温してから、水活性化セルロース１２５ｇを加えた。この不均一混合物に、酪酸７５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  ９．４ｇの溶液を添加した。Ｈ2ＳＯ4の添加後、フラスコの温度を３０℃に調整し、Ｂｕ2Ｏ１０６０ｍＬ（セルロースに基づき８．４モル当量，添加２５分）を添加した。Ｂｕ2Ｏの添加の間に達した最大内部反応温度は４９℃であった。セルロースの添加後６０分で、反応混合物は均一溶液になった。反応温度を５８℃に上昇させ、均一溶液を同温度に更に４．３時間保持してから、酪酸１５０ｍＬ中Ｍｇ（ＯＡｃ）2  ２．５ｇを添加した。７０〜１００μのガラスフリット漏斗を通して濾過後、この透明な溶液を酢酸１Ｌで希釈し、高速攪拌しながら５ＬのＨ2Ｏ中にゆっくりと注いだ。これにより、白色固体が得られ、これを濾過によって単離した。乾燥後、白色微粉２１１．６ｇが得られた。
【０２０４】
1Ｈ  ＮＭＲ及びＧＰＣによるこの材料の特性決定から、生成物はホルメート及びブチレートＤＳがそれぞれ１．１６及び１．７５で且つ分子量が４９，２２６であるセルロースブチレートホルメートであることが明らかになった。炭素１３ＮＭＲは、ホルメートの大部分がＣ６に位置することを示した。少量のホルメートがＣ２に位置したが、Ｃ３には検出されなかった。対応して、ブチレートのほとんどはＣ２及びＣ３に結合され、Ｃ６には比較的少量のブチレートしか位置しなかった。
【０２０５】
例１１
機械的撹拌機、還流冷却器、及び添加用漏斗を装着した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、８８％蟻酸１００ｍＬ（セルロースに基づき１５モル当量）を添加し、次いでＡｃ2Ｏ  ６５ｍＬを添加した。この溶液に水活性化セルロース２５ｇを添加し、次いで酪酸１５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  １．８８ｇの溶液を添加した。この不均一混合物に３３４ｍＬのＢｕ2Ｏ（セルロースに基づき１３．３モル当量，添加４５分）を添加した。Ｂｕ2Ｏの添加完了後、反応混合物を３５分間攪拌してから、反応温度を５０℃に上昇させた。反応混合物は、セルロースへのＢｕ2Ｏの添加開始後９時間で均一溶液になった。この反応溶液にＨ2Ｏを添加し、濾過し且つ乾燥することによって、セルロースエステルを単離した。
【０２０６】
プロトンＮＭＲは、生成物がＤＳF＝０．９８、ＤＳAc＝１．０７及びＤＳBu＝０．９２のセルロースアセテートブチレートホルメートであることを示した。重量平均分子量は４６，０００であった。
【０２０７】
例１２
セルロースアセテートホルメート（１０ｇ，ＤＳF＝０．９３，ＤＳAc＝２．０）を、６０℃において酢酸１２０ｍＬ中に溶解させた。この溶液に、Ｈ2Ｏ  １３．３ｍＬを添加した。サンプルを異なる時間間隔で除去し、サンプルをＨ2Ｏ中に注ぐことによって単離した。白色固体を濾過によって単離し、洗浄し、乾燥してから、1Ｈ  ＮＭＲによる分析に供して、ホルメート及びアセテートＤＳを算出した。得られたデータを、図３に要約する。図３は、ホルメートＤＳの変化を時間の関数として示す。ホルメートの最初の加水分解は速いが、加水分解速度は経時的に減速する。これらの条件下で、ホルメートの完全な加水分解には約２４時間を要した。1Ｈ  ＮＭＲ分析もまた、アセテートＤＳが未変化であることを示した。
【０２０８】
例１３
ＤＳAc＝１．８０及びＤＳF＝０．６８を有するセルロースアセテートホルメートを、例１２の一般的手順に従って２４時間加水分解させた。このセルロースアセテートの関連する物理的性質を、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙによってＣＡ３２０Ｓとして商業的に製造されたランダム置換セルロースアセテートに比べて表Ｖに示す。
【０２０９】
【表５】
2007515515.tif 000018
【０２１０】
表５のデータは、セルロースアセテートはいずれも、同じＤＳAc及び同様なＭｗを有することを示している。しかし、ＣＡＦから製造されたＣＡは、ＣＡ３２０Ｓのほぼ１／２のＲＤＳ6を有する。ＣＡ３２０Ｓに関しては、３つのヒドロキシルのＲＤＳが１：１：１に非常に近い。これは、ランダム置換ＣＡには典型的である。ＣＡＦから製造されたＣＡの場合には、ＲＤＳ6は、２位及び３位に関して観察される値よりもはるかに小さい。２種のセルロースアセテートに関する13Ｃ  ＮＭＲカルボニル共鳴の比較から、ＣＡＦから製造されたＣＡはランダム置換ＣＡよりも２，３−ジアセテートモノマーを多く有することが示される。
【０２１１】
例１４
例６〜８の一般的手順に従って、セルロースアセテートホルメートを製造し、次いで単離を行わずに、例１２の一般的手順に従って２４時間加水分解させた。Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＣＡ３５５として商業的に製造された非選択的置換セルロースアセテートに比較した、このセルロースアセテートの関連する物理的性質を表ＶＩに示す。
【０２１２】
【表６】
2007515515.tif 000019
【０２１３】
表ＶＩ中のデータは、セルロースアセテートはいずれも、ほぼ同じＤＳ及びほぼ同様なＭｗを有することを示している。しかし、ＣＡＦから製造されたＣＡは、ＣＡ３５５よりも著しく低いＲＤＳ6を有する。ＣＡ３５５に関しては、３つのヒドロキシルにおけるＲＤＳが１：１：１に近い。ＣＡＦから製造されたＣＡに関しては、ＲＤＳ6は、２位及び３位に関して観察される値よりもはるかに小さい。これは、本発明の方法によって製造される位置選択的置換セルロースエステルには典型的である。２種のセルロースアセテートに関する13Ｃ  ＮＭＲカルボニル共鳴の比較から、ＣＡＦから製造されたＣＡはＣＡ３５５よりも２，３−ジアセテートを多く有することが示される。
【０２１４】
例１５
ＤＳPr＝１．７４及びＤＳF＝１．０５を有するセルロースプロピオネートホルメートを、例１２の一般的手順に従って２４時間加水分解させた。プロトンＮＭＲは、ＣＰが１．６７のＤＳを有することを示した。このＣＰのＭｗは９３，４２０であった。第１走査のＤＳＣスペクトルから取ったＴｍは２２９℃であり、第２走査Ｔｇは１８０℃であった。６位、３位及び２位におけるＲＤＳは、それぞれ０．２６、０．６９及び０．７１であった。これは、ＣＰが高量の２，３−ジプロピオネート置換モノマーを含んでいたことを示している。
【０２１５】
例１６
例６〜８の一般的方法に従って製造したＤＳAc＝２．０３を有する位置選択的置換セルロースアセテート２ｇ及びプロピオン酸２０ｍＬを、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。均一な溶液が得られるまで、このＣＡを８０℃において攪拌した。５０℃に冷却後、プロピオン酸無水物２．１２ｇを添加し、次いでプロピオン酸０．５ｍＬ中Ｈ2ＳＯ4  ０．０５ｇを添加した。反応混合物を５０℃において４時間撹拌してから、この溶液を水中に注いだ。生成物を濾過によって単離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。
【０２１６】
プロトンＮＭＲは、生成物がＤＳAc＝１．９３及びＤＳPr＝１．０８を有することを示した。このＣＡＰのＭｗは１０８，８２７であった。炭素−１３  ＮＭＲから、プロピオネートのほとんどが６位に位置するのに対し、アセテートの大部分は２位及び３位に位置することが明らかになった。
【０２１７】
例１７
ＣＡ（例６〜８及び例１２の一般的方法に従って製造）７ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）及び酢酸１１５ｍＬを、３００ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。均一な溶液が得られるまで、この混合物を５０℃において攪拌した。この溶液に、Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬ、次いでＮＨＡｃＴＥＭＰＯ  ３１７．８ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ,０．０５ｅｑ）及びＮａＢｒ  １５３．３ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）をそれぞれ添加した。この溶液に、３２％過酢酸３１．３ｍＬ（１４８．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ，７．２分／ｍＬ）をポンプ輸送した。約４ｍＬの過酢酸の添加後、溶液の粘度が増加するのが観察された。７ｍＬの過酢酸の添加後、粘度は反応の出発時の値に戻った。過酢酸添加の開始から４時間、５．６時間、７．３時間及び８．６時間において反応からアリコートを除去した。各アリコートを冷ＥｔＯＨ中に注ぎ、得られた固体を濾過によって単離し、冷ＥｔＯＨで充分に洗浄し、乾燥させた。
【０２１８】
表ＶＩＩは各サンプルの特性医決定を要約する。
【０２１９】
【表７】
2007515515.tif 000020
【０２２０】
例１７−Ａは、過酢酸の添加開始後４時間で（過酸添加完了の１５分後）採取した第１アリコートである。表からわかるように、例１７−Ａは酸価が９７．５であり、見掛けＤＳが２．０に増加し、観察されたＭｗが４２６，１７３である。反応進行につれて、酸価及びＤＳは比較的一定のままであるが、例１７−Ｄに関してはＭｗが低下し、４３，０６１に達している。比較的一定のＤＳは、これらの条件下では、アシル置換基の加水分解がほとんど又は全く起こっていないことを示している。
【０２２１】
この例は、これらの反応条件下ではセルロースエステルの酸化が急速に起こり得るが、アシル置換基の加水分解がほとんど起こらないことを示している。見掛けＭｗの増加は、アルデヒドの存在によって起こる架橋のためと考えられる。Ｍｗのその後の低下は、著しい鎖の開裂ではなく、アルデヒドの更なる酸化によると考えられる。
【０２２２】
例１８〜１９
例１７の一般的手順に従って、セルロースアセテート（例６〜８及び１２の一般的方法に従って製造）を酸化させた。反応温度及び過酢酸の添加速度のみが異なる２つの実験を行った。反応条件及び生成物の特性決定を表ＶＩＩＩ及びＩＸに要約する。
【０２２３】
【表８】
2007515515.tif 000021
【０２２４】
【表９】
2007515515.tif 000022
【０２２５】
表ＶＩＩＩ及びＩＸ中の結果の比較から、２組の反応条件は共にセルロースアセテートの著しい酸化をもたらしたことが示される。４０℃においては、セルロースアセテートの酸化は、６０℃において得られた値よりもわずかだけ低い酸価を生じた。４０℃におけるセルロースアセテートの酸化は、はるかに高い分子量を有する酸化セルロースアセテートを生じた。いずれの場合にも、見掛けＤＳは２．０超のままであった。これは、セルロースアセテートの加水分解は、あったとしてもほとんど起こらなかったことを示している。
【０２２６】
例１８−Ａ（４０℃において７．４時間）及び例１９−Ａ（６０℃において２．９時間）の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル：例１８−Ａに関する約９．５ｐｐｍにおける共鳴の存在はアルデヒドの共鳴に対応する。この共鳴は、１９−Ａに関する1Ｈ  ＮＭＲスペクトルには存在しない。アルコールの存在下におけるアルデヒドは、アセタールの形成によって架橋点として働き、表ＶＩＩＩ中の例にして観察されたより高い分子量をもたらすことができる。１９−Ａに関する1Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるアルデヒド共鳴の欠如は、アルデヒドが架橋できる前にアルデヒドがカルボキシに酸化されたことを示す。
【０２２７】
表ＶＩＩＩ及びＩＸ中のデータは、４０〜６０℃の反応温度範囲においては、反応時間を２４時間未満に保持しながら１１０より上の酸価を得ることができることを示している。表ＶＩＩＩ及びＩＸのこのデータはまた、４００，０００〜１５，０００の範囲の見掛け分子量を有する酸化セルロースアセテートを生成できることを示している。更にまた、表ＶＩＩＩ及びＩＸのデータは、ポリマー中に存在するアルデヒドの量は、反応条件の選択によって制御できることを示している。
【０２２８】
例２０〜２３
セルロースアセテート（例６〜８及び１２の一般的方法に従って製造）を、例１７の一般的手順に従って５０℃において酸化させた。
【０２２９】
【表１０】
2007515515.tif 000023
【０２３０】
図４は、例２０〜２３に関する13Ｃ  ＮＭＲのＣ６炭素共鳴を示す。Ｃ６置換（約６３．５ｐｐｍ）及び非置換（約５９ｐｐｍ）の炭素に対応する共鳴が示される。図４から、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯを用いた酸化（例２３）では、Ｃ６非置換炭素の酸化によってＣ６非置換炭素ピークのほとんど完全な消失が起こったことがわかる。ＴＥＭＰＯを含む反応（例２０〜２２）では、セルロースアセテートの酸化は、ごく微量しか起こらなかった。
【０２３１】
例２４〜３９
Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＣＡ３２０Ｓとして市販されているセルロースアセテート（ＤＳ＝１．７９）を、種々の一次酸化体を用いて例１７の一般的手順に従って酸化した。各エントリーに関して、反応温度は５０℃であり、１．０当量の過酢酸を最終酸化体として用いた。これらの実験の結果を表ＸＩに要約する。
【０２３２】
【表１１】
2007515515.tif 000024
【０２３３】
一次酸化体としてＮａＢｒを用いたこのＣＡの酸化からは、８６の酸価を有するアニオン性ＣＡが生成された（例２４）。ＮａＢｒをＮａＣｌ又はＮａＯＣｌのような（例２５及び例２６）他の金属ハロゲン化物で置き換えるとまた、このＣＡの著しい酸化が引き起こされた。硫黄をベースとする塩又は酸は、酸価が低い酸化ＣＡを生じた（例３７〜３９）。先行技術はＨ2ＳＯ4のような強酸は多糖類のＴＥＭＰＯに基づく酸化における重要な成分であることを教示しているので、例３７は特に意外である。例２７〜３２は、Ｍｎ塩がセルロースエステルのような多糖類の酸化における一次酸化体として有用であることを示している。即ち、ハロゲンを含まない酸化が可能である。特に興味深いのは、３９．８の酸価を示したＭｎ（ＯＡｃ）3を含む例２８である。この場合には、塩はハロゲンを含まない。アセテートの酸化は、良好な一次酸化体の不存在下では低レベルの酸化しかもたらさない過酢酸を生じる。このため、酸価の観察された増加は、Ｍｎによる。一次酸化体としてのＭｎに関連して、例２９及び３０は特に興味深い。ＫＭｎＯ4は、多糖類の公知の酸化体であるが、高レベルのＫＭｎＯ4が必要であること及びこれが分子量をほとんど減少させずに非選択的酸化を引き起こすこともわかる。例２９は、本発明の方法に従ってＮＨＡｃＴＥＭＰＯを共に用いた場合に、ＫＭｎＯ4が触媒として用いられて、酸化レベルが高く且つ良好な分子量を有するセルロースエステルを生成できることを示している。これに比較して、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯの不存在下（例３０）では、得られる酸価及び分子量ははるかに低い。例３３〜３６は、Ｍｇ、Ｃｕ及びＦｅのような他の金属塩も、セルロースエステルの酸化において一次酸化体として使用できることを示している。
【０２３４】
この例は、ＮａＢｒ以外の一次酸化体が本発明の方法によるセルロースエステルの酸化において有用であることを示している。特に顕著であるのは、ハロゲンを用いない酸化へのＭｎ、Ｍｇ、Ｆｅ及びＣｕをベースとする金属塩の使用である。また、この例は、先行技術において提案されるＨ2ＳＯ4のような強酸の存在が、多糖類エステルの酸化に必要ないことを示している。この場合には、強酸の存在はセルロースエステルの酸化をほとんど引き起こさない。
【０２３５】
例４０〜４６
可変量のＮａＢｒを用いて例１７の一般的手順に従ってセルロースアセテート（例６〜８及び１２の一般的方法に従って製造）を酸化した。各実験において、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯの当量数は０．０５ｅｑであり、反応温度は５０℃であった。これらの実験結果を表ＸＩＩに要約する。
【０２３６】
【表１２】
2007515515.tif 000025
【０２３７】
表ＸＩＩ中のデータは、多数の点を示している。第一に、約５０℃の反応温度においては、酸化を得るのに一次酸化体は必要ない（例４０〜４２参照）。しかし、ＮａＢｒはごく少量であっても添加すると、全く用いなかった場合に比べて酸化レベルが増加した（例４３及び４４参照）。ＮａＢｒの量の増加につれて、酸価及び分子量はいずれも増加することが観察された。酸化セルロースエステルの酸価及び分子量は、一定の温度及びＮＨＡｃＴＥＭＰＯの濃度を保持しながらＮａＢｒの量を変えることによって制御できる。
【０２３８】
例４７〜４９
可変のＮＨＡｃＴＥＭＰＯを用いて例１７の一般的手順に従って、セルロースアセテート（例６〜８及び１２の一般的方法に従って製造）を酸化した。各実験において、ＮａＢｒの当量数は０．０２５ｅｑであり、反応温度は５０℃であった。これらの実験結果を表ＸＩＩＩに要約する。
【０２３９】
【表１３】
2007515515.tif 000026
【０２４０】
例４７〜４９に関する表ＸＩＩＩ中のデータは、一定量のＮａＢｒ及び一定温度を保持しながらＮＨＡｃＴＥＭＰＯ当量数を増加させると、生成物の酸価及び分子量が増加することを示している。
【０２４１】
例５０〜５５
Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からＣＡＰ５０４及びＣＡＢ５５３として市販されているセルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレートを、１．０ｅｑのｐＰＡＡ、０．００５ｅｑのＮａＢｒ及び０．０７５ｅｑのＮＨＡｃＴＥＭＰＯを用いて例１７の一般的手順に従って５０℃において酸化させた。ＣＡＰ５０４の場合には、酢酸の代わりにプロピオン酸を用いた。ＣＡＢ５５３の場合には、酢酸の代わりに酪酸を用いた。酸化セルロースエステルは、５％酢酸水溶液中で沈殿させることによって単離した。これらの実験の結果を表ＸＩＶに要約する。
【０２４２】
【表１４】
2007515515.tif 000027
【０２４３】
これらの実施例に関する表ＸＩＶ中のデータは、ＣＡＰ及びＣＡＢのようなセルロースエステルを本発明の方法に従って酸化できることを示している。
【０２４４】
例５６
水活性化セルロース（１０ｇ）を、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯ（０．９９ｇ）及びＮａＢｒ（０．０３２ｇ）を含む酢酸／Ｈ2Ｏ（８５／１５，ｗｔ．／ｗｔ．）の混合物４００ｇ中に、５０℃において懸濁させた。攪拌しながら、３２％過酢酸溶液２５．９ｍＬをこの混合物に３時間でゆっくり添加することによって酸化を開始させた。４．５時間の反応後に酸化セルロースを濾過によって単離し、洗浄し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。
【０２４５】
酸化セルロースを、触媒として硫酸を用いて無水酢酸によってアセチル化した。詳細には、酸化セルロース（１０ｇ）を水で活性化し、酢酸で脱水し、次いで１３〜１５℃において酢酸（１００ｇ）と無水酢酸（２８ｇ）との混合物中に懸濁させた。前記のセルロース、酢酸及び無水酢酸の低温混合物に激しく混合しながら、硫酸（０．７５ｇ）と酢酸（２０ｇ）との混合物を添加することによって、エステル化を開始させた。この反応混合物を２０〜２３℃に約２０〜３０分間保持し、次いで粘稠な溶液が得られるまで５０℃において加熱した。未反応無水酢酸を、水／酢酸混合物の添加によって破壊した。触媒として用いた硫酸を酢酸ナトリウムで中和した後、アセチル化酸化セルロースを水からの沈澱によって回収した。乾燥後、酸化ＣＡの酸価は１０であることがわかった。可溶化（下記参照）による生成物の減量は観察されなかった。これは、カルボキシレートの分布が均一であることを示唆している。
【０２４６】
例５７（比較例）
最初に、セルロース（Ｐｌａｃｅｔａｔｅ  Ｆ）を０〜１０℃において１０〜２０分間、１０％ＮａＯＨ水溶液で活性化させた。次いで、ＮａＯＨ溶液を、濾過及び蒸留水による洗浄によってセルロースから除去した。この活性化セルロースのｐＨを次に、０．５Ｍ  ＮａＯＨを用いて１０．８〜１０．９に調整した。３口丸底フラスコ中において攪拌しながら活性化セルロース（１０ｇ）、ＴＥＭＰＯ（０．１ｇ）、ＮａＢｒ（３．２ｇ）及び蒸留水（４００ｇ）の混合物にＮａＯＣｌの１１．５％溶液（８５ｍｌ）をゆっくり添加することによって、酸化を開始させた。反応温度は２５℃であり、反応混合物のｐＨは０．５Ｍ  ＮａＯＨによって１０．８〜１０．９に保持した。ＮａＯＣｌ溶液の添加の最後（１２０分）には、セルロースは溶解していた。酸化セルロースを、エタノールからの沈澱によって回収し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。乾燥後、酸化セルロースの酸価は１３３と測定された。
【０２４７】
ＮａＯＣｌを２５．５ｍＬのみ用いる以外は、前記反応を繰り返した。接触時間の最後に、不溶性繊維を濾過によって反応混合物から除去した。可溶性セルロースフラクションを前述のようにして単離した。生成物の３７重量％は可溶性部分であり且つ生成物の６３％は濾過によって除去される不溶性繊維部分であることがわかった。不溶性セルロースフラクションは酸価が５．６であることがわかった。
【０２４８】
総合すると、このデータは、これらの条件下におけるセルロースの酸化が、繊維表面からのセルロースの酸化及び可溶化によって進行することを示している。即ち、この反応は不均一であり、カルボキシレートの分布はランダムでない。
【０２４９】
例５８
Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる市販セルロースエステル（ＣＡ３２０Ｓ、ＣＡ３９８−３０、ＣＡＰ５０４−０．２、ＣＡＢ５５３−０．４）を、例１７及び５０に記載した方法に従って酸化させた。これらの酸化セルロースエステルの溶解度を種々の溶媒中で、溶媒１．８ｇ中に酸化セルロース０．２ｇを約１６時間混合することによって評価した。サンプルを調べ、以下の基準で等級分けした：１＝不溶性；３＝部分溶解性；５＝ゲル化；７＝可溶性であるが濁った溶液；９＝可溶性で透明な溶液。結果を表ＸＶに要約する。非酸化市販セルロースエステルの同一溶媒への溶解度を、各サンプルに関して丸括弧の内側に示す。
【０２５０】
【表１５】
2007515515.tif 000028
【０２５１】
これから、酸化セルロースエステルが、多くの被覆用途に典型的に用いられる種々の溶媒中に可溶であることがわかる。データから示されるように、溶解度は、置換基の型、ＤＳ及び酸価によって異なる。
【０２５２】
例５９
例６〜８及び１２の一般的方法に従って製造した位置特異的置換セルロースアセテート（ＤＳ＝１．７２）の２つのサンプルを、例１７の一般的手順に従って酸化させた。比較のために、ほぼ同一のＤＳ（１．７９）を有するランダム置換セルロースアセテートの２つのサンプルも、例１７の方法によって酸化させた。各実験において、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯの当量数は０．０７５ｅｑであり、ＮａＢｒの当量数は０．００５であり、ＰＡＡの当量数は１．０であり、反応温度は５０℃であり、反応時間は約８時間であった。２つの酸化位置選択的置換セルロースアセテートの酸価は１０９及び１０４であった。２つのランダム置換セルロースアセテートの酸価は７９及び８６であった。
【０２５３】
この例は、同一置換度においては、位置選択的置換セルロースエステルは、同等のランダム置換セルロースアセテートから得られたものよりも高い酸価を有する酸化セルロースアセテートを生成できることを示している。
【０２５４】
例６０
セルロースアセテート（４２．８ｍｍｏｌ，ＤＳ＝１．７９）を氷酢酸１００ｍＬ及び水２０ｍＬ中に溶解させた。５０℃に加温後、０．０２ｅｑのＭｎ（ＮＯ3）2、０．０２ｅｑのＣｕ（ＮＯ3）2、及び０．１０４ｅｑのＴＥＭＰＯをそれぞれ添加した。反応は、環境に開放して、５０℃において攪拌した。ＴＥＭＰＯ添加の約４時間後に、溶液の粘度は劇的に増加した。反応溶液の粘度を低下させるために、７５％酢酸水溶液３２ｍＬを添加した。
【０２５５】
２３時間の反応時間後、反応混合物をオムニ（Ｏｍｎｉ）ブレンダー中に注ぎ、Ｈ2Ｏと氷との混合物を添加した。混合後、酸化ＣＡが沈殿した。生成物を水で２回洗浄してから、エタノールで洗浄した。６０℃で６５時間真空乾燥することによって、白色固体を得た（収率８４％）。乾燥後、生成物は、新しく形成されたアルデヒドと、セルロースエステル中にセルロースエステル中に存在する未反応ヒドロキシルとの間のアセタール形成による架橋のため、ほとんどの溶媒に溶解が極めて困難であった。それにもかかわらず、生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、所望のアルデヒド基による共鳴（９〜１０ｐｐｍ）を示した。６ｐｐｍ近くに中心を有する共鳴は、未反応ヒドロキシルとアルデヒド官能基との反応によって形成されたアセタールによると考えられる。
【０２５６】
前述のようにして製造した酸化セルロースアセテートの一部（８．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍＬ及びベンジルアミン１３ｅｑ中に溶解させた。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを０．４ｇ添加してから、この溶液を４０℃に加熱した。次いで、この溶液をプラスの水素雰囲気でガスシールした。
【０２５７】
２１時間後、反応混合物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。次いで、溶液を水中に注ぎ、一晩中０℃に保持した。生成物を濾過によって単離し、洗浄し、６０℃で１６時間真空乾燥させた（収率＝４４％）。
【０２５８】
生成物の1Ｈ  ＮＭＲを用いて、アセテートの見掛けＤＳ  ２．１４及びアミンの見掛けＤＳ  ０．６０を算出した。定量的炭素１３  ＮＭＲも、ベンジルアミンが成功裏に導入されたことを確認した。これは、芳香族炭素による共鳴（１２２〜１４０ｐｐｍ参照）及びＮＨに結合したＣＨ2による共鳴（４４〜５０ｐｐｍ参照）の存在によって示される。
【０２５９】
例６１
例６０に記載した方法に従って、セルロースアセテート（２４０ｇ，１．０３モル，ＤＳ＝１．７９）を酸化させた。反応の終わりに、酸化セルロースアセテートを、冷ＭｅＯＨ中における沈澱によって単離した。生成物を濾過によって単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に湿潤状態で貯蔵した。存在する固形分を測定し且つ分析サンプルを得るために、一部分を除去して、６０℃において真空乾燥させた。生成物はＭｅＯＨを６８．５重量％含むことがわかった。
【０２６０】
メタノール湿潤酸化セルロースアセテート（６．３５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２５ｅｑ）及び氷酢酸（８２ｍＬ）中に溶解させた。溶液を通してＮ2を泡立てることによってＭｅＯＨを除去した。全てのＭｅＯＨが除去された後、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．４ｇを溶液に添加し、溶液をプラスのＨ2雰囲気下に置いた。反応を２５℃において１６時間撹拌してから、水素をガス抜きした。液体を遠心分離し且つデカントすることによって、Ｐｄ／Ｃを除去した。酢酸の約７０％が真空中で除去された後、冷水を加えて、セルロースアセテートベンジルアミンを沈殿させた。生成物を、濾過によって単離し、洗浄し、６０℃において真空乾燥させた。この材料のプロトンＮＭＲによる分析から、見掛けＤＳアセテートが１．７３であること、見掛けＤＳアミンが０．２６であることがわかった。ＧＰＣは、生成物が２２，７００の重量平均分子量を有することを示した。
例６２
１．４２のヒドロキシル分を有するセルロースアセテートブチレートエステルの製造及び酸化ＣＡＢへの酸化
高ヒドロキシル分を有するランダム置換セルロースエステルを生成するためのセルロースエステルの加水分解：
機械的撹拌機、還流冷却器、温度調節用の再循還浴及び添加用漏斗を装着した１２Ｌの５つ口ジャケット付き丸底フラスコに、ゆっくりと攪拌しながら氷酢酸２４１０．５ｇ、酪酸２１４０．０ｇ、脱イオン水１１９０．０ｇ及びセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ３８１−２０，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）１２６０．１ｇを添加した。ＣＡＢ３８１−２０の添加後、温度を７０〜７１℃に上昇させ、均一溶液が得られるまで混合物を攪拌させた。この混合物に、氷酢酸１００ｇ中硫酸１９ｇを添加した。硫酸混合物の添加後、反応混合物を全反応時間の間、７０℃に保持した。１２時間の反応時間後、脱イオン水２４０ｇを添加した。２４時間の反応時間後、更に４００ｇの脱イオン水をゆっくりと添加した。３６時間の反応時間後、酢酸１５６０．０ｇ、酪酸７２．０ｇ、及び脱イオン水３２４．０ｇ、及び酢酸マグネシウム四水和物１５２．８ｇからなる最終添加を行った。特性決定のために、得られたＣＡＢのごく一部を、反応溶液を脱イオン水に加え、濾過し、固体を水洗し、乾燥することによって単離した。残りのＣＡＢ反応混合物をフラスコから排出し、酸化反応に用いられるまで１０℃で貯蔵した。プロトンＮＭＲは、単離された生成物がＤＳBu＝１．１３、ＤＳAc＝０．４４、及びＤＳOH＝１．４２を有することを示した。重量平均分子量（ＧＰＣ）は１０４，６８１であった。
【０２６１】
高ヒドロキシル分を有するランダム置換セルロースエステルの酸化：
前記で生成したＣＡＢについて、例１７の一般的手順によって６つの酸化実験を行った。２種の異なる型の一次酸化体を３種の異なる濃度で用い、ＮＨＡｃＴＥＭＰＯは一定濃度とした（０．０７５ｅｑ）。これらの実験の結果を表ＸＶＩに示す。
【０２６２】
【表１６】
2007515515.tif 000029
【０２６３】
この例は、ＣＡＢのようなセルロースエステルを酸性水性媒体中で加水分解して、ヒドロキシル分の高いランダム置換セルロースエステルを生成できることを示す。
異なる一次酸化体を用いたこのＣＡＢの酸化は、一定の範囲の酸価（１１〜９８）及び重量平均ＭＷ（約５０００〜３６０００）を有する酸化ＣＡＢを生成した。従って、適当な反応条件を選択することによって、広範囲の酸価ＣＡＢを生成できる。
例６３
１．８１のヒドロキシル分を有するセルロースアセテートブチレートエステルの製造及び酸化ＣＡＢへの酸化
ヒドキシル分の高いランダム置換セルロースエステルを生成するためのセルロースエステルの加水分解：
例６２の手順を用いて、ヒドロキシル分の高いＣＡＢ３８１を生成した。この例は、反応温度を７１℃に保持し且つ３６時間目に添加する液体の組成が酢酸９９０ｇ、酪酸４８ｇ及び脱イオン水５６０ｇ及び酢酸マグネシウム四水和物５１ｇとした点で異なる。特性決定のために、得られたＣＡＢのごく一部を、反応溶液を脱イオン水に添加し、濾過し、固体を水洗し且つ乾燥させることによって単離した。残りのＣＡＢ反応混合物を、フラスコから排出し、酸化反応に用いるまで１０℃において貯蔵した。プロトンＮＭＲから、単離生成物がＤＳBu＝０．９６、ＤＳAc＝０．２２及びＤＳOH＝１．８１を有することが示された。重量平均分子量（ＧＰＣ）は６６，０９７であった。
【０２６４】
ヒドロキシル分の高いランダム置換セルロースエステルの酸化：
ＮＨＡｃＴＥＭＰＯ  ０．０７５ｅｑ及び臭化ナトリウム０．７５ｅｑを用いて例１７の一般的手順によって、前記で生成されたＣＡＢを酸化させた。得られた生成物は、酸価が１０４（ｍｇＫＯＨ／ｇ）及び重量平均分子量が４８４７であった。
【０２６５】
この例は、ＣＡＢを酸性水性媒体中で加水分解して、ヒドロキシ分が高いランダム置換ＣＡＢを生成できることを示している。ＮａＢｒ  ０．７５ｅｑを用いたこのＣＡＢの酸化により、高い酸価及び低い重量平均分子量を有する酸化ＣＡＢが生成された。
【０２６６】
例６４
酸化セルロースエステルの溶解度
いくつかの酸化セルロースエステルの溶解度を、被覆用途に一般に使用される溶剤中における溶解度を測定するために評価した。サンプルを固形分１０重量％で製造し、可溶性（Ｓ）、若干のゲルを有するが可溶性（ＳＧ）、部分溶解性（ＰＳ）、又は不溶性（Ｉ）と表した。この例（表ＸＶＩＩ）から、エステル置換基の組成及びポリマーの酸価はいずれも溶解度に影響を与えることがわかる。
【０２６７】
【表１７】
2007515515.tif 000030
【０２６８】
例６５
酸化セルロース樹脂の水性溶液の製造
カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＣＭＣＡＢ）のような典型的な水性セルロースエステルは、溶剤、水及びアミンの組合せを用いて水中に可溶化することができる。一定固形分においてセルロースエステルの水溶液中の溶剤の割合が増加すると、溶液の粘度は低下する。ジメチルエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて酸官能基を１００％中和させて固形分１０％で製造された酸化セルロースエステルアセテートブチレート（酸価＝１０４）の水溶液は水に直接可溶であり、更に溶剤を添加しなくても粘度が低かった。この例においては、脱イオン水５．４ｇを酸化セルロースアセテートブチレート０．６ｇ及びジメチルエタノールアミン０．０９９ｇと合し、一晩中回転して、透明な、非常に淡い黄色の溶液を低粘度で生成した。
【０２６９】
例６６
酸化セルロースアセテートを含む錠剤からの薬物の溶解
酸化セルロースアセテート（３．７ｇ，酸価＝８８）及びＮＦアスピリン１．５ｇを、ＳＰＥＸ液体窒素フリーザーミル中で７５％の最大速度で６分間微粉砕した。この粉末に、カーボンブラック中に予め分散させたステアリン酸マグネシウム粉末（０．０４ｇ）（ステアリン酸マグネシウム１．０ｇに対してカーボンブラック０．１３ｇ）を加えて、均一な薄い灰色が得られるまで混合した。５０００ｐｓｉでタブレット成形機を用いて、錠剤（０．３４〜０．３７ｇ）を個々にプレスした。同様に、セルロースジアセテート（ＣＡ−３９８−３０）６．０ｇを、ステアリン酸Ｍｇ０．０４ｇ／カーボンブラックを添加したＮＦ  Ｇｒａｄｅアスピリン１．５ｇと共に微粉砕した。錠剤（０．３２〜０．３７ｇ）をまた、５０００ｐｓｉでプレスした。
【０２７０】
テフロン（登録商標）パドルを有するＵＳＰ＃２目盛り付き装置を用いて、溶解試験を行った。緩衝剤溶液を、０．４５ミクロンのナイロンフィルターを通して４１℃において脱ガスし、更に５分間真空下に保持した。溶解容器に溶液を添加した後、溶液を３７．３℃に３０分間保持して、温度を一定にした。錠剤をＵＳＰ  １．２ｐＨ緩衝液９００ｍＬ又はＵＳＰ  Ｈ６．８緩衝液９００ｍＬに添加した。錠剤を、Ｖａｒｉａｎ  ３つ又カプセルウェイトを用いて押し下げた。各実験の最初に、錠剤は１０００ｍｌの容器の底部に沈め、撹拌機を５０ｒｐｍで作動させ、ポリプロピレンシリンジを用いて時間の関数としてサンプルを採取した。サンプルを０．４５ミクロンのフィルターを通して濾過し、直ちに、Ｖａｒｉａｎ  ＵＶ−Ｖｉｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ及び石英吸収セルを用いて溶液中のアスピリンの量に関して分析した。ｐＨ１．２及び６．８においてサリチル酸の量を測定するための波長はそれぞれ、２７８ｎｍ及び２３５ｎｍであった。各実験セットは、定量分析の参照用の適当な標準を有していた。
【０２７１】
実験の最初の１時間の間に、酸化セルロースアセテート（ＣＡＯＸ）錠剤はｐＨ１．２において亀裂を生じたが、ｐＨ６．８においては最初の形状を持ち続けた。３時間後、ｐＨ６．８緩衝溶液中のＣＡＯＸ錠剤はほとんど完全に消失し、透明な溶液を残した。ｐＨ１．２では、ＣＡＯＸ錠剤は、緩衝液中で１０分後の形状と同一の形状を持ち続けた。これら２つと異なり、ＣＡ−３９８−３０の錠剤は、ｐＨ１．２又は６．８における実験過程によって形状を変化させなかった。
【０２７２】
図５は、これらの実験の結果を要約する。ｐＨ１．２において２００分後には、無傷のＣＡＯＸ錠剤から、アスピリン最大量のわずか２３％しか放出されなかった。これに対して、ｐＨ６．８では、利用可能な最大アスピリンの８４％が媒体中に放出された。ＣＡ３９８の錠剤の場合には、２００分にはｐＨ１．３及び６．８においてそれぞれ、利用可能なアスピリンの２７％及び４５％が放出された。これは、ＣＡＯＸがｐＨ１．２においては溶解度が低く、拡散による高水溶性アスピリンのかなりの放出を防ぐのに充分に疎水性でることを示している。ｐＨ６．８においては、ＣＡＯＸは溶解して、マトリックスから薬物を放出した。これに対して、セルロースアセテートから製造された錠剤は、このｐＨ６．８においても依然として無傷であり、拡散制御法によって薬物のわずか４５％しか放出しなかった。
【０２７３】
この例は、本発明の酸化セルロースエステルを用いて圧縮成形によって錠剤を形成できることを示している。錠剤構造はｐＨ感受性であるので、ｐＨ１．２（正常の胃のｐＨ）において放出される薬物の量はより少なく、より高いｐＨ（小腸の正常のｐＨ勾配は４．５〜７．２）では高量の薬物が放出される。この型の製剤は、胃の過酷な環境ではなく、小腸において薬物活性物質の制御された放出を実現するのに特に有用である。
【０２７４】
例６７
水難溶性の薬物との酸化セルロースアセテートブレンド
ＣＡ  ４００ｍｇをｐＨ４．８の０．１Ｎクエン酸塩緩衝液１５ｇに添加することによって、酸化セルロースアセテート（酸価＝８８）の溶液を製造した。不均一な混合物をよく混合してから、ＣＡが溶解して透明な溶液を生成するまで、ｐＨを０．１Ｎ  ＮａＯＨで慎重に調整した。ＣＡ水溶液のｐＨは約３．８であることがわかった。４種の独立したＣＡ水溶液をこの方法によって製造した。同時に、リトナビル、アナストロゾール、タモキシフェン、又はレトロゾール４０〜４１ｍｇを含む独立した溶液を、各薬物を無水エタノール５ｍＬ中に溶解させることによって製造した。これらの薬物はいずれも、水難溶性である。各薬物のエタノール溶液を次に、予め製造したＣＡ水溶液にゆっくりと添加した。各薬物溶液の添加後、各溶液のｐＨを測定し、４．０〜４．３であることがわかった。次いで、酸化ＣＡ：薬物溶液を凍結乾燥させ、各混合物の白色粉末を生成した。
【０２７５】
酸化ＣＡ：薬物混合物のそれぞれの溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（２３．０〜２６．５ｇ／Ｌ）中で製造した。サンプルは全て、測定の前に０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過した。濾過後の各溶液のｐＨは、３．９〜４．1の範囲であった。酸化ＣＡ：薬物混合物のそれぞれの溶液をまた、５０／５０のエタノール／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水中で製造した。酸化ＣＡ：薬物混合物は全て、エタノール／水混合物中に溶解し、透明な溶液を生成したので、各サンプルに関して測定できる薬物の最大量を測定できた。サンプルを全て直ちに、ＵＶ−Ｖｉｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｔｏｍｅｔｅｒを用いて、溶液中の薬物の量に関して分析した。結果を表ＸＶＩＩＩに要約する。表１８は、酸化ＣＡ：薬物混合物を水中に再溶解させた場合に可能な最大量に基づく、可溶化された薬物の％を示す。可溶化された薬物の量（Ｓｗ）対薬物の固有溶解度（Ｓｏ）の比も示す。
【０２７６】
【表１８】
2007515515.tif 000031
【０２７７】
表ＸＶＩＩＩ中に要約された結果は、多数の有効な点を示す。この一組の条件に関して、水中に溶解された場合には医薬製剤中のニトナビル２８％が可溶化され、これは酸化セルロースアセテートの不存在下で測定された場合のニトナビルの溶解度の２４．６倍に相当する。アナストロゾールの場合には、可溶化された薬物の％は９０％であり、Ｓｗ／Ｓｏは１．９であった。タモキシフェンに関しては、可溶化された薬物の％は８９％であり、Ｓｗ／Ｓｏは１８６９であった。タモキシフェンの場合には、このデータは、酸化ＣＡが薬物の可溶化において有効であると同時に、タモキシフェン溶解度の著しい増加を実現した。レトロゾールの場合には、効率（可溶化された薬物７％）及びＳｗ／Ｓｏ（１．２）は比較的低かった。
【０２７８】
これらの塩基性薬物のそれぞれに関するｐＫａも、表ＸＶＩＩＩに示す。ニトナビル及びレトロゾールの場合には、製剤のｐＨ及び水性薬物溶液のｐＨは、薬物のｐＨよりも高かったことに注目されたい。即ち、これらの塩基性薬物はほとんどイオン化されなかった。これらの薬物のいずれに関しても、可溶化薬物の％は比較的低かった。アナストロゾールの場合には、製剤のｐＨ及び薬物水溶液のｐＨは、アナストロゾールのｐＫａにほぼ近い。タモキシフェンの場合には、製剤のｐＨ及び薬物水溶液のｐＨは、他のキシフェンのｐＫａよりも約４．６単位低い。タモキシフェンに関して記載された、可溶化された薬物の％及びＳｗ／Ｓｏは大きい。よく知られたＨｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ式に基づき、この例の塩基性薬物に関して以下の関係を得ることができる：Ｓtotal＝Ｓintrinsic（１＋１０(pKa-pH)）。従って、イオン化型及び非イオン型の薬物の濃度に厳密に基づき、製剤のｐＨと薬物のｐＫａがおよそ等しい場合には、総溶解度は固有溶解度の２倍に等しい。これは、アナストロゾールの場合に観察されることである（Ｓｗ／Ｓｏ＝１．９）。薬物のｐＫａと製剤のｐＨとの間の各単位差のために、総薬物溶解度は１オーダー変化する。タモキシフェンの場合には、これは、可溶化された薬物の％及び大きいＳｗ／Ｓｏ値の両方に反映される。リトナビルの場合には、ｐＫａは、媒体ｐＨよりも小さく、総溶解度へのイオン化種の寄与は小さいが、Ｓｗ／Ｓｏは比較的大きい。この観察は、特定の薬物：酸化セルロースアセテートの相互作用、例えば、水素結合もまた、総溶解度に寄与していることを示唆する。レトロゾールの場合には、ｐＫａはまた、媒体ｐＨよりも小さく、低いＳｗ／Ｓｏ値は、薬物と酸化セルロースアセテートとの間の相互作用が小さいことを示している。
【０２７９】
この例は、適切に製剤化された場合に、本発明のセルロースエステルインターポリマーが水性媒体への薬物の溶解度を調整する働きをすることができることを示している。理論によって拘束するつもりはないが、セルロースエステルインターポリマーは、イオン化種濃度の変化及び薬物と酸化セルロースエステルインターポリマーとの特有の相互作用によって薬物溶解度を調整すると考えられる。
【０２８０】
例６８
酸化セルロースアセテートで被覆されたカプセルからの薬物の溶解
ロックリングデザインを有するＴｏｐａｃ  Ｉｎｃ．ゼラチンカプセル（＃３，０．３０ｍｌ）に、ＵＳＰグレードの純粋なアスピリン約０．１７〜０．１９ｇを充填した。次いで、このカプセルを、セルロースアセテート溶液（ＣＡ３９８−１０ＮＦ  ２ｇ，ＤＥＰ  ０．２２ｇ，アセトン２０ｇ，木炭着色剤０．１０ｇ）又は酸化セルロースアセテート溶液（酸化セルロースアセテート（ＡＮ＝８８）２ｇ，ＤＥＰ  ０．２２ｇ，アセトン１８ｇ，脱イオン水２，木炭着色剤０．１０ｇ）で３回浸漬被覆するか、或いは非被覆のままにしておいた。カプセルが均一に被覆されているか否かを確認するために、木炭粉末を着色剤として用いた。被覆されたカプセルを一晩空気乾燥させた。
【０２８１】
テフロン（登録商標）パドルを有するＵＳＰ＃２目盛り付き装置を用いて、溶解試験を行った。緩衝液を、４１℃において０．４５μのナイロンフィルターを通して脱ガスし、更に５分間真空下に保持した。溶液を溶解容器に加えた後、溶液を３７．３℃に３０分間保持して、温度を一定にした。カプセルをＵＳＰのｐＨ１．２緩衝液９００ｍＬ又はＵＳＰのｐＨ６．８緩衝液９００ｍＬに加えた。錠剤を、Ｖａｒｉａｎ  ３つ又カプセルウェイトを用いて押し下げた。各実験の最初に、錠剤は１０００ｍｌの容器の底部に沈め、撹拌機を５０ｒｐｍで作動させ、ポリプロピレンシリンジを用いて時間の関数としてサンプルを採取した。実験は２１時間連続して行った。サンプルを０．４５ミクロンのフィルターを通して濾過し、直ちに、Ｖａｒｉａｎ  ＵＶ−Ｖｉｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ及び石英吸収セルを用いて溶液中のアスピリンの量に関して分析した。ｐＨ１．２及び６．８においてアスピリン酸の量を測定するための波長はそれぞれ、２８０ｎｍ及び２９８ｎｍであった。各実験セットは、定量分析の参照用の適当な標準を有していた。
【０２８２】
ＣＡ３９８−１０を被覆したカプセルは、実験の過程において物理的に変化しないようであった。図６に示すように、実験の過程においてｐＨ１．２及びｐＨ６．８のいずれにおいて溶解したアスピリンも２％未満であった。ｐＨ１．２及びｐＨ６．８で３００分後に媒体中に放出されたのは、利用可能なアスピリンの０．１％未満であった。
【０２８３】
酸化セルロースアセテートが被覆されたカプセルの場合には、実験のｐＨによって異なる結果が得られた。ｐＨ１．２においては、酸化セルロースアセテート被覆カプセルは物理的に変化しないようであった。ｐＨ１．２において３００分後に無傷の被覆カプセルから放出されたのは、アスピリン最大量の１０％未満であった。ｐＨ６．８においては、酸化セルロースアセテート被覆カプセルは、ｐＨ６．８における非被覆カプセルと同様な挙動をした（図６）。視覚的には、１５分までに、酸化セルロースアセテート被膜が完全に消失し、ゼラチンカプセルが著しく溶解した。ｐＨ６．８において３００分後に、最大利用可能アスピリンの６５％が媒体中に放出され、この量はまさに非被覆カプセルの量である。
【０２８４】
この例は、ｐＨ１．２（胃のｐＨ）における薬物の溶解を防ぐが、小腸の正常ｐＨ（４．５〜７．２）における急速な薬物放出を可能にする腸溶コーティングとして、酸化セルロースインターポリマーを使用できることを示している。セルロースエステルインターポリマーが被覆されたカプセルはｐＨ感受性であるので、正常の胃ｐＨで放出される薬物の量はより低いが、腸のｐＨでは高量の薬物が放出される。即ち、本発明のセルロースエステルインターポリマーは腸溶コーティングの役割を果たす。
例６９
ＣＡ  ４００ｍｇをｐＨ４．８の０．１Ｎクエン酸塩緩衝液１５ｇに添加することによって、酸化セルロースアセテート（酸価＝８８）の溶液を製造した。不均一混合物をよく混合してから、ＣＡの溶解によって透明な溶液が得られるまで、０．１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを慎重に調整した。ＣＡ水溶液のｐＨは約３．８であることがわかった。４種の独立したＣＡ溶液をこの方法で製造した。同時に、リトナビル、アナストロゾール、タモキシフェン又はレトロゾールを４０〜４１ｍｇ含む独立した溶液を、各薬物を無水エタノール５ｍＬ中に溶解させることによって製造した。これらの薬物はいずれも水難溶性である。次いで、各薬物のエタノール溶液を、予め製造したＣＡ水溶液にゆっくりと添加した。各薬物溶液の添加後、各溶液のｐＨを測定し、４．０〜４．３であることがわかった。次に、酸化ＣＡ：薬物溶液を凍結乾燥し、各混合物の白色粉末を得た。
【０２８５】
酸化ＣＡ：薬物混合物のそれぞれの溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水中で製造した。予想薬物濃度が１２〜１２５ｍｇ／Ｌとなるように充分な酸化ＣＡ：薬物混合物を添加した。各溶液のｐＨは４．２〜５．７の範囲であった。リトナビルの場合には、サンプルを、測定前に０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。他のサンプル（目に見える固形分を含まない透明な溶液）については、濾過の必要はなかった。直ちにＵＶ−Ｖｉｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて溶液中の薬物量に関してサンプルを分析した。
【０２８６】
図７は、この実験において得られた結果を要約する。
【０２８７】
例７０
本発明の酸化セルロースエステルを含む水性被覆製剤を、以下のようにして製造した：
【０２８８】
【表１９】
2007515515.tif 000032
【０２８９】
*例６３からの酸化ＣＡＢサンプルを、Ｅａｓｔｍａｎ  ＥＢ溶剤８ｇ／水７７ｇ中に分散させて固形分１５％を生成した（ＤＭＥＡでｐＨ８に調整）
【表２０】
2007515515.tif 000033
【０２９０】
得られた製剤を、ＡＳＴＭ  Ｄ４４００−８９８を用いて垂れ抵抗性について試験した。ペイントは、酸化セルロースエステルを含まない対照に比較して著しく改善された垂れ抵抗性を示した。（ＣＡＢは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるセルロースアセテートブチレートを意味する。）
【０２９１】
本発明を、好ましい実施態様及び実施例に関して記載したが、当業者には明らかなように明白な変更及び修正が行えることは言うまでもない。このような変更及び修正は、添付した「特許請求の範囲」に定義される本発明の限界及び範囲内と見なすことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２９２】
【図１】種々の合成経路を示すスキームである。
【図２】例１〜４に記載されたセルロースエステルインターポリマーの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルの収集である。
【図３】加水分解反応時における、時間の関数としてのアンヒドログルコース単位当たりのホルメートの置換度を示すグラフである。
【図４】例２０〜２３に関するＣ６炭素共鳴の13Ｃ  ＮＭＲスペクトルの収集である。
【図５】３７℃、ｐＨ１．２及び６．８における、酸化セルロースアセテートを含む圧縮錠剤中のアスピリンに関する溶解対時間（分）のプロットである。
【図６】３７℃、ｐＨ１．２及び６．８における、被覆カプセル剤からのアスピリンの溶解を示す。
【図７】酸化セルロースアセテート：薬物混合物からの、水難溶性薬物の溶解を示す。
【図１】
2007515515.tif 000041
【図２】
2007515515.tif 000042
【図３】
2007515515.tif 000043
【図４】
2007515515.tif 000044
【図５】
2007515515.tif 000045
【図６】
2007515515.tif 000046
【図７】
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【国際調査報告】
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