(57)【要約】  特許請求の範囲に限定されるとおりに変更可能な式（I）で示される肥満症の治療において有益なヒドロキシルスチレンスルホニル誘導体が提供される。【化1】2007503453.tif 000114
2007503453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグ：
【化１】
2007503453.tif 000111
ここで
各々 R1およびR2 は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、 -S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される1または複数の置換基からで置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1または複数により任意に置換されてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択された1または複数の置換基により任意に置換されていてもよい;
R7およびR8は、 独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを示し、式中前記フェニルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる列挙される置換基から１または複数で置換され；または、R7およびR8が窒素に結合する場合には、当該窒素と共に更にアルキルにより置換され得る５〜８員のヘテロ環を形成する；
R9およびR10 は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または、それらが結合された原子と共に、R4 および R5 は、5、6、7 または 8 員環を構成し、それらは完全にまたは部分的の何れかで飽和していてもよく、または不飽和であってもよく、式中前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる列挙される置換基から１または複数で任意に置換されてもよい；
各々 R11 および R12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す；
p は 0、1、または2 である;
ただし、R5 がフェニルである場合には、前記フェニルは置換されているが、フルオロまたはトリフルオロメチルではない;ただし、R5 はシアノメチルではではない;ただし、 R5 がチエニルまたはピリジルの場合、前記チエニルまたはピリジルは置換されている。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、各々 R1およびR2 は独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、-C(O)OR6,および-S(O)2OR6 からなる列挙から選択される化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中各々 R1およびR2 は、独立してアルキル、ハロゲン、またはニトロを表す化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中各々 R1およびR2 は独立して C1-6アルキルを表す化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、式中 R1およびR2 は共にメチル、イソプロピル、sec.ブチル、tert.ブチル、メトキシまたはブロモを表す化合物。
【請求項６】
請求項１から５の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルアミノを表す化合物。
【請求項７】
請求項１から６の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 は C1-4アルキルを表す化合物。
【請求項８】
請求項１から６の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 が メチルである化合物。
【請求項９】
請求項１から８の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R4 は、ニトロ、シアノ、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、またはS(O)nR6、S(O)2N(R6)2 を表し;およびn は 1または2を表す化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は ニトロを表す化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 はシアノを表す化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)R6 を表す化合物。
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)OR6 を表す化合物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)N(R6)2 を表す化合物。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)2OR6 を表す化合物。
【請求項１６】
請求項９に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)nR6 を表す化合物
【請求項１７】
請求項１１に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)2N(R6)2 を表す化合物。
【請求項１８】
請求項１から８の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R4およびR5 はそれらが結合している原子と共に部分的または完全に飽和しても、または不飽和であってもよい５または６員環を構成し、式中、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、式中 R4およびR5 はそれらが結合している原子と共に、[1,3]ジチオラン 1,1,3,3-テトラオキシド、1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-オン、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-4-オン、1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-3-オン テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、またはテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシドと列挙される中から選択される環を構成し、それらの全ては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２０】
請求項１から１７の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R5 はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7,および-NR7-S(O)n-R7と列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 が C1-12アルキル、例えば、メチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルを表し、式中前記アルキルは、任意にOR7、C(O)R7、またはシクロアリル、例えば、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンで置換される化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、式中 R7 は水素、C1-4ジアルキルエーテルラジカルおよびエチルを表す化合物。
【請求項２３】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 は、C2-8アルケニル、ペント-4-エニルおよびヘキサ-5-エニルを表す化合物。
【請求項２４】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 は、シクロアルキルを表し、これは更に、 C1-6アルキルによって置換されてもよい化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、式中 R5 は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびトリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプチルを表す化合物。
【請求項２６】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 はアリール、フェニル、またはナフチル、これらの全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7と列挙される中から選択される１以上の置換基により任意に置換される化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、式中 R5 はクロロ、ブロモ、またはヨードで置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の化合物であって、式中 R5 は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルで置換されたフェニルを表し、当該置換基は更に-C(O)R7、-OR7およびフェニルで置換されてもよい化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、式中 R7 は、水素、またはC1-6アルキルを表す化合物。
【請求項３０】
請求項２６に記載の化合物であって、式中 R5 は、ヘテロ環で置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項３１】
請求項２６に記載の化合物であって、式中 R5 は、-OR7、-C(O)OR7、または-S(O2)R7で置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、式中 R7 は C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルで置換された水素を表す化合物。
【請求項３３】
請求項２６に記載の化合物であって、式中 R5 は -C(O)R7R8 で置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、式中 R7およびR8 は独立して C1-4ジアルキルエーテルラジカル、C1-4アルキル、またはC1-4ヒドロキシアルキルを表し、または R7およびR8 は、それらが渇仰している当該窒素と共に N および任意の O を含む6員環のヘテロ環を形成し、式中前記ヘテロ環は、更に C1-4アルキル で置換されてもよい化合物。
【請求項３５】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 は
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7 と列挙される中から選択される置換基で任意に置換されたピリジルフラニルおよびイミダゾリルと列挙される中から選択されるヘテロアリールを表す化合物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物であって、前記ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8)と列挙される中から選択された置換で置換される化合物。
【請求項３７】
請求項２０に記載の化合物であって、式中 R5 は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7 と列挙される中から選択される置換基で任意に置換されたピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびアゼパニルと列挙される中から選択されるヘテロ環である化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、式中前記ヘテロ環がフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8) と列挙される中から選択される置換基で置換された化合物。
【請求項３９】
請求項１から３８の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R9およびR10 は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルを表す化合物。
【請求項４０】
請求項１から３９の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R11およびR12 は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルを表す化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、式中 R11 および R12 は独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す化合物。
【請求項４２】
請求項１から４１の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R13 が C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルを表す化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、式中 R13 がメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す化合物。
【請求項４４】
請求項１から４３の何れか1項に記載の化合物であって、式中 n が 2 である化合物。
【請求項４５】
請求項１から４４に記載の化合物であって、式中 p が 1 である化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、以下に列挙されるものから選択される化合物；
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E/Z)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-ブチル-2-エンニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)- 4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(プロパン-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(3,5-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ナフタレン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(フラン-2-イルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-2-メチル-アクリル酸メチルエステル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-スチリル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-イソブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-[4-(2-ブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-エトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(hex-5-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-インド-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロペンタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ノナン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘプタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキサンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E-3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン7-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ブタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(プロパン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(エタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロプロピルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロヘプタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロブチルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロオクタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-インド-5-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペント-4-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(アゼパン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピロリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;および
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(モルフォリン-4-スルホニル)-アクリロニトリル.
【請求項４７】
治療において使用するための請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物。
【請求項４８】
任意の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおける、請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物を単位投与量で含む請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ミトコンドリアの呼吸を増加することから利益が得られる疾患を治療するための方法であって、任意な他の治療学的活性化との組み合わせにおいて請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に対して投与することを具備する方法。
【請求項５１】
請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の治療学的有効量を、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、それを必要とする患者に対して投与することを具備する、肥満、アテローム性動脈硬化、高血圧症、２型糖尿病、異脂肪血症、冠血管性心疾患、変形性関節症、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺若しくは結腸癌の治療、または体重増加の防止、または体重減少の維持、または網膜、腎臓糸球体における糖尿病性微小血管性疾患または末梢性神経細胞のアポトーシスの治療の方法であって、前記他の化合物が同時または経時的の何れかで投与されてもよい方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、ここで当該疾患が、アテローム性動脈硬化、高血圧症、２型糖尿病、異脂肪血症から選択され、且つここで、当該患者が肥満である方法。
【請求項５３】
前記体重増加の防止または体重減少の維持のための請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
請求項５１に記載の方法であって、当該疾患が肥満症である方法。
【請求項５５】
ミトコンドリア呼吸の増加から利益を得られる疾患の治療において使用するための医薬品の製造における請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
肥満症、アテローム性動脈硬化、高血圧症、２型糖尿病、異脂肪血症、冠血管性心疾患、変形性関節症、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺若しくは結腸癌の治療、または体重増加の防止、または体重減少の維持、または網膜、腎臓糸球体における糖尿病性微小血管性疾患または末梢性神経細胞のアポトーシスを治療するための医薬品を製造するための請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
任意に１以上の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを具備する前記対象におけるミトコンドリア呼吸を増加する方法であって、前記他の化合物が、同時または経時的に投与されてよい方法。
【請求項５８】
任意に１以上の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、請求項１から４６の何れか1項に記載の化合物の有効量を対象に対して投与することを具備する前記対象における反応性酸素種の量を減少する方法であって、前記他の化合物が、同時または経時的に投与されてよい方法。
【請求項５９】
肥満症、２型糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、胆嚢疾患の治療、体重増加の防止または体重減少の維持する方法であって、当該方法がそれを必要とする患者に対して以下の式Ｉに従う化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグを、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、治療学的有効量で投与することを具備する方法であって、ここで他の化合物は、同時または経時的に投与される方法；
【化２】
2007503453.tif 000112
ここで、
各 R1およびR2 は、独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ ,アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 はニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、
-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノの中から選択される１以上の置換基で置換されてもよい；
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された１以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換される;
R7およびR8 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを表し、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10) と列挙される中から選択される１以上の 置換基で任意に置換され；または R7およびR8 が窒素と結合している場合には、前記窒素と共に５から８員環のヘテロ環を形成し、これは、更に、アルキルにより置換されてもよい；
R9およびR10 は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または R4およびR5 はそれらが結合する原子と共に部分的または完全の何れかで飽和した、または不飽和の 5、6、7、または8 員環を構成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい;
各 R11およびR12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 を表す。
【請求項６０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグを、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、肥満症、２型糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、胆嚢疾患の治療、体重増加の防止または体重減少の維持のための医薬品の製造における使用；
【化３】
2007503453.tif 000113
ここで
各 R1およびR2 は独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ ,アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 はニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は 水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノの中から選択される１以上の置換基で置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された１以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換される;
R7およびR8 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを表し、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10) と列挙される中から選択される１以上の 置換基で任意に置換され；または R7およびR8 が窒素と結合している場合には、前記窒素と共に５から８員環のヘテロ環を形成し、これは、更に、アルキルにより置換されてもよい；
R9およびR10 は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または R4およびR5 はそれらが結合する原子と共に部分的または完全の何れかで飽和した、または不飽和の 5、6、7、または8 員環を構成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい;
各 R11およびR12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヒドロキシルスチレンスルホニル誘導体および前記誘導体を含む薬学的組成物、医薬品製造における前記誘導体の使用、並びに患者に対して前記誘導体を投与することを具備する治療方法に関する。当該化合物は、アンカップリング活性を発揮するものであり、肥満の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、例えば、アテローム性動脈硬化、高血圧症、２型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病(NIDDM))、異脂肪血症、冠血管性心疾患および変形性関節症並びに多様な悪性疾患などの多くの非常に一般的な疾患の進展に関する危険因子として周知である。また、それは運動性の減少および生活の質の低下を通して考慮されるべき問題のを引き起こす。ヒトにおける肥満とそれによるこれらの疾患は、産業化した世界の全体を通して増加している。
【０００３】
肥満症の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この関係において、肥満症は、ヘルスリスクを付与する過剰な体脂肪蓄積の何れの段階であっても最高の観点である。正常な個体と肥満の個体との間を切り話すことは、僅かな近似でしかないが、しかし、肥満症によって付与されるヘルスリスクは、恐らく、体脂肪蓄積の増加と連続しているものである。本発明に関連して、ボディ・マス・インデックス［BMI =｛体重(キログラム)｝／｛身長（メーター）｝２］が25以上の個体を肥満とみなす。
【０００４】
中度の肥満症であってさえも、早期の死および例えば糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化、胆嚢疾患およびある種の癌などの状態に対する危険性は高い。産業化された西洋世界では、肥満の罹患率は、過去数十年において有意に増加してきている。肥満の高い罹患率とその健康結果のせいで、その予防および治療は、公衆衛生において高優先されるべきである。
【０００５】
患者の非常に多くには不可能である、運動、食事制限および食物の制限は除くと、体重を減らすための効果的で許容される確信できる治療は現在では存在しない。しかしながら、上述したように、肥満に直接的に関係する考慮すべき問題の点からのみならず、また、深刻な、死亡率までにも及ぶ、共通の疾患における危険因子としての肥満の重要な影響のためにも、肥満の防止および／または治療において有用な薬学的化合物を見つけ出すことが重要である。
【０００６】
エネルギー摂取量が消費を上回るとき、その過剰なカロリーは、脂肪組織に優先的に貯蓄され、仮にこの正味の陽性平衡が長く続くことになれば、肥満が結果として生じ、即ち、体重平衡のための２つの成分(摂取または消費)の何れかの側においての異常が、肥満を引き起こすことになる。この過程は、エネルギーの消費(例えば、運動を介する消費など)を増加することにより、またはエネルギー摂取を減少する(例えば、ダイエットによってなど)により対抗することが可能である。最近の入手可能な薬学的な治療は、シブトラミン(Sibutramine)(セロトニン作動性機序を介しての作用)およびオルリスタット(Orlistat)(腸からの取り込みを減少する、Roche Pharm)からなるものだけであり、これらは効果的に体重を減少するものでも、許容されたものでも、その何れでもない。そのため、肥満の防止および／または治療において有用な、例えば、エネルギーの消費を増加するまたはエネルギーの摂取を減少することによる、薬学的な化合物への要求がある。
【０００７】
エネルギー消費の増加の１方法は、代謝率の増加によるものである。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化、グルコース代謝からのエネルギーおよび遊離脂肪酸の酸化が、ADPからATPへのリン酸化を制御するために使用される。当該TCAサイクルにおいて形成されたNADHおよびFADH2が酸化されて NAD+およびFAD にそれぞれ戻り、プロトンが当該ミトコンドリアマトリックスのポンプから出される。その結果、pH勾配(マトリックスではpH 8、および外側はpH 7)およびミトコンドリア膜内側を横切るポテンシャル(〜-170ｍV、負の内側)が電気化学的なプロトン勾配を構成する。１単位のpHの相違の影響は、61.5mV のポテンシャルに相当することから、当該電気化学的なプロトン勾配は、ミトコンドリアのATP合成のための推進力であるおおよそ -230mV のプロトン動因力を発揮する。
【０００８】
当該ATP消費がこのように増加すると、細胞は、当該ATP合成の増加により応答し、結果的に、当該ATPシンターゼを介するプロトンの内向きの流動、ATP合成の原因となる酵素が増加し、それによって、代謝率が増加する。化学的アンカップラーは、プロトンを膜を横切って輸送することの可能な化合物であり、プロトンは、内側のミトコンドリア膜を横切って輸送される際には、当該ATPシンターゼが置き換えられる。当該(アルカリ性)のマトリックス側では、当該プロトンは放出され、脱プロトン化されたアンカップラーは、他のプロトンを拾い上げる膜間のスペースに戻る。当該アンカップラー(またはATP合成)のサイクリングと得られるプロトン輸送は、呼吸鎖による NADHおよびFADH2 の酸化の増加を介してプロトンの外向きのポンピングを増加する。当該マトリックスにおける当該NADHの濃度は、結果的に低下する。NADHフィードバックが、TCAサイクル(NADHは、TCAサイクルの主たるレギュレーターである)における３のステップを阻害することにより、当該TCAサイクルを介する流入が増加する。それ故に、代謝も上昇する。
【０００９】
そのような、代謝を増加することにより作用する、化学的アンカップラーなどの化合物は、従って、肥満症の治療のために使用することが可能であるが、また、アテローム性動脈硬化、高血圧症、２型糖尿病(NIDDM (非インスリン依存性糖尿病))、異脂肪血症、冠血管性心疾患、胆嚢疾患、変形性関節症および多様な種類の癌など、例えば、子宮内膜、乳房、前立腺若しくは結腸癌などの他の状態、および早期の死、並びにミトコンドリアのポテンシャルの減少により改善される状態である疾患や疾病などの治療においても有用である。
【００１０】
更に、化学的アンカップリングは、活性酸素種(ROS)を減少してもよく、ROSは、心組織および神経組織の障害における加齢過程を改善すると考えられる(De Grey et al、Eur J. Biochem 269、1995 ff (2002))。そのため、また、ケミカルアンカップラーによる介入により、ROSにより影響される状況が逆転される、または停止されことも可能である。そのような状態の例は、網膜、腎臓糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管性疾患を含む。
【００１１】
最も知られた化学的アンカップラーは、 2,4-ジニトロフェノール (DNP)であり、これは、ヒトおよび動物におけるエネルギー消費を増加することが示されている。高用量での副作用には、発汗、血管拡張、皮膚発疹、白内障、神経炎および死！である。DNPで治療された最初の10.000人の中で２の致死があり、致死し得る最も少ない用量であっても、望ましい基本の代謝率の50％の増加を得る平均的な用量のたったの２倍であり、これは、他の因子と併用されると非常に狭い安全域であるという事実が、DNPを市場からの除去を導いた。そのようなことから、誰も、肥満症の治療のためのアンカップラーを開発もせず、市場に出す人もいなかった。
【００１２】
DNAは、最もよく知られた化学的アンカップラーである；しかし、他の多くの化合物は、アンカップリングを誘導することが知られている。DNP 誘導体、例えば 4,6-ジニトロ-t-クレゾール(Victoria Yellow)および2,4-ジニトロ-1-ナフトール(Martius Yellow)など、並びに構造的には関係のない化合物、例えば、2,6-ジ-t-ブチル-4-(2’,2’-ジシアノビニル)フェノール)(SF6847)(2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリルとして公知)、カルボニルシアニド m-クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)およびカルボニルシアニドpトリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン(FCCP) (Miyoshi H et al. Quantitative releationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847(2,6-ジ-t-ブチル-4-(2',2'-ジシアノビニル)フェノール)、Biochimica et Biophysica Acta 891、293-299 (1987))がアンカップラーである。
【００１３】
他の種類の化学的アンカップラーは、S-13 が最も強力な化合物であるサリチルアニリドであり、従来の化合物である(Terada H et al. Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of structure- Uncoupling Relationships、Biochimica et Biophysica Acta 936、504-512 (1988))。
【００１４】
テキサス・ファーマシューティカルズ(Texas Pharmacerticals Inc.)へのWO00/06143は、例えば、2,4-ジニトロフェノールなどのミトコンドリアアンカップリング剤を投与するステップを具備する細胞間高熱を誘導する方法に関する。
【００１５】
バッシンスキー(Bachynsky)へのUS 4,673,691は、2,4-ジニトロフェノールの肥満症の治療のための使用に関する。
【００１６】
ヒドロキシスチレンスルホニル誘導体は、多様な活性発揮すると報告されてきた。例として、US 5,792,771およびWO 95/24190 は、ヒドロキシスチレンスルホニル誘導体を、チロシンキナーゼシグナルトランスデューサーのモジュレーターとして開示し、WO 96/40629およびUS 5,789,427 は、ヒドロキシ スチレンスルホニル誘導体を、細胞増殖性の疾患の治療において有用であるとして開示する。
【発明の開示】
【００１７】
本発明者らは、驚いたことに、式Ｉの化合物が、強力な化学的でなアンカップラーであることを見出した。従って、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグ：
に関する：
【化４】
2007503453.tif 000003
【００１８】
各々 R1およびR2 は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、 -S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または−B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される1または複数の置換基からで置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1または複数により任意に置換されてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択された1または複数の置換基により任意に置換されていてもよい;
R7およびR8は、 独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを示し、式中前記フェニルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる列挙される置換基から１または複数で置換され；または、R7およびR8が窒素に結合する場合には、当該窒素と共に更にアルキルにより置換され得る５〜８員のヘテロ環を形成する；
R9およびR10 は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または、それらが結合された原子と共に、R4 および R5 は、5、6、7 または 8 員環を構成し、それらは完全にまたは部分的の何れかで飽和していてもよく、または不飽和であってもよく、式中前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる列挙される置換基から１または複数で任意に置換されてもよい；
各々 R11 および R12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す；
p は 0、1、または2 である;
ただし、R5 がフェニルである場合には、前記フェニルは置換されているが、フルオロまたはトリフルオロメチルではない;ただし、R5 はシアノメチルではではない;ただし、 R5 がチエニルまたはピリジルの場合、前記チエニルまたはピリジルは置換されている。
【００１９】
また、本発明は、治療における化合物の使用、特に前記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００２０】
更なる側面において、本発明は、式Ｉの関するの治療学的有効量をそれを必要とする患者に対して投与することを具備する治療方法に関する。
【００２１】
また更なる側面において、本発明は、医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２２】
定義
本文脈において、当該用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和した一価である、
１から１2までの炭素原子を有する炭化水素を示すことを意図し、C1-12-アルキルとも記載される。典型的なアルキル 基は、1から8まで、または１から６までの炭素原子を有するアルキル 基であり、それぞれ、C1-8-アルキルおよびC1-6-アルキルとも記載される。典型的なC1-6-アルキル基は、これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1,2,2-トリメチルプロピルなどを含み、同時に、典型的な C1-8-アルキル基は、同様な基、並びに７または８の炭素原子を有するアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチル、2,2-ジメチルヘキシルなどを含む。ここで使用される用語「C1-6-アルキル」はまた、第二級 C3-6-アルキルおよび第三級 C4-6-アルキルも含む。ここで使用される用語「C1-8-アルキル」は、第二級 C3-8-アルキルおよび第三級 C4-8-アルキルも含む。ここで使用される用語「C1-12-アルキル」は、第二級 C3-12-アルキルおよび第三級 C4-12-アルキルも含む。
【００２３】
本発明に関連して、当該用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖である一価である、2から6までの炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素ラジカルであり、例えば、C3-5-アルケニルである。典型的なC3-5-アルケニル基は、ビニル、アリル、1-プロペニル、1,3 ブタジエン-1-イル、などを含む。ここで使用される用語「コンジュゲートされたアルケニル」は、単独、または組み合わせにおいて、連続した二重結合を有するアルケニルを指示することを意図し、例えば、1,3 ブタジエン-1-イルなどを含む。
【００２４】
本発明に関して、用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の 一価である、1から6までの炭素原子を有し、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有し、任意に１以上の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを指示することを意図する。例えば、エチニル、プロピニルおよび3,4-ペンタジエン-1-イニルを含む。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、周期系の第7メイン基のメンバー、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指示することを意図する。
【００２６】
本発明に関して、用語「ジアルキルエーテル」は、式 R’-O-R’ の化合物を指示することを意図し、当該式中、各 R’ は独立して上述したようなアルキル示す。ジアルキルエーテルの例は、ジメチル-エーテル、メチルエチル-エーテルおよびジエチルエーテルを含む。
【００２７】
本発明に関して、用語「アリール」は、炭素環式の芳香環ラジカル、または縮合した芳香環系ラジカルを指示することを意図し、式中、当該環の少なくとも1つが芳香族である。典型的なアリール基は、フェニル、ビフェニルイル、インデニル、フルオレン、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)を含む。
【００２８】
ここで使用される当該用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせにおいて、芳香環ラジカルを指し、例えば、5 から 7 メンバーの原子を有する芳香環など、または縮合した芳香環系ラジカルであり、例えば、7 から 18 メンバーの原子を有する芳香環などを含み、式中、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも1の環が芳香族であり、式中、N-オキシドおよび一酸化硫黄および二酸化硫黄は、許容されるヘテロ芳香族置換である。例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジンイル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、チエニル (2-チエニル、3-チエニル)、フラニル (2-フラニル、3-フラニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾニル、チアトリアゾニル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンチニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル (1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピラゾリル (1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾニル (1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル 1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル (イソキサゾ-3-イル、イソキサゾ-4-イル、イソキサゾ-5-イル)、イソチアゾリル (イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル)チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジニル (2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリジニル、ピリダジニル (3- ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリニル (2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル)、イソキノリニル (1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル)、ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾb]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジ���ドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル (1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル (2-ベンズオキサゾリル、3-ベンズオキサゾリル、4-ベンズオキサゾリル、5-ベンズオキサゾリル
、6-ベンズオキサゾリル、7-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル (2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル (1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル (5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル (10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ベンゾ[1,3]ジオキソール (2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール),およびテトラゾリル (5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)を含む。
【００２９】
ここで使用される用語「縮合された芳香環系」とは、単独または組み合わせにおいて、もう1つの炭素環またはヘテロ環ラジカルに対して縮合している炭素環式の芳香環ラジカルをいい、当該２の環は2の原子を共通して有している。典型的な縮合した芳香環系は、これに限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、インドールおよびイソインドールを含む。
【００３０】
本発明に関して、用語「シクロアルキル」は、環状の飽和した一価の、炭化水素ラジカルであり、3、4、5、6、7、または8環の炭素原子を有している。
【００３１】
用語「ヘテロサイクリル」は、環状の非芳香族ラジカルであり、5、6、7、または8 環原子を有し、式中、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素および硫黄 ヘテロ原子からなる群から選択され、式中、N-オキシドおよび一酸化硫黄および二酸化硫黄は、許容されるへテロ環状原子置換基である。ヘテロサイクルの例は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリンおよびピペラジンを含む。
【００３２】
本発明に関して、当該用語「アルコキシ」は、式 -OR' ラジカルを指示することを意図し、式中 R' は、上述したようなアルキルを示す。.
本発明に関して、当該用語「アルキルアミノ」は、 式 -NH-R’、または-N(R')2 のラジカルを示すことを維持し、式中 各 R' は、上述した通りのアルキルを指す。
【００３３】
当該用語「ニトロ」は、ラジカルNO2 を意味する。
【００３４】
当該用語「シアノ」はラジカル-CNを意味する。
【００３５】
本発明に関して、当該用語「ハロアルキル」は、１以上の上記のようなハロゲンで置換された上述された通りのアルキルを示すことを意図する。例は、トリハロメチル、例えば、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル、および2,2,2-トリクロロ-1-エチルなどである。
【００３６】
本発明に関して、用語「ヒドロキシアルキル」は、１以上のヒドロキシル基で置換された上述された通りのアルキルを指示することを意図する。例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよび2-ヒドロキシ-1-エチルを含む。
【００３７】
ここで使用される、用語「溶媒和化合物」は、溶液(これも、本発明に従う化合物である)および溶媒によって形成される定義されたストイキオメトリの複合体である。溶媒は、例、水、エタノール,、または酢酸であってもよく、それらを経由してもよい。
【００３８】
ここで使用される通り、当該用語「プロドラッグ」は、バイオ加水分解可能なエステルを含み、ａ）そのようなプロドラッグにおけるバイオ加水分解可能な機能性が、本発明に従う化合物において包含される化合物、並びに、ｂ）生物学的に問題の官能基が酸化または還元され、本発明に従う薬物性物質が得られる化合物。これらの官能基の例は、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル、などを含む。
【００３９】
ここで使用される通り、当該用語「バイオ加水分解可能なエステル」は、薬物性物質のエステル(これも、本発明に従う化合物)であり、a) 親物質の生物学的活性で干渉されず、しかし、当該物質のインビボにおける有利な性質、例えば、作用の持続、作用の開始などを与える物質、またはｂ）生物学的に不活性であるが、インビボいおいては容易に変換し、例えば、作用の持続、作用の開始などを与える物質、の何れかである。当該利点は、例えば、溶解度の増加、または、バイオ加水分解可能なエステルが、血漿において、腸からの経口吸収が本発明の化合物に変換することなどである。そのような多くの例が当該分野において知られており、例えば、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ1-Ｃ4 など）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルなどであり、例を経由して含まれる。
【００４０】
ここで使用される用語「バイオ加水分解可能アミド」は、薬物性物質（これも、本発明の化合物）であり、ａ）親物質の生物学的な活性を干渉せず、しかし、インビボにおいて、例えば活性の持続、活性の開始などの有利な性質を当該物質に与えること、またはｂ）生物学的不活性であるが、インビボにおいて、当該物質は、生物学的に活性な性向に容易に変換されること、の何れかである。当該利点は、例えば、溶解度の増加またはバイオ加水分解可能アミドが腸を介した経口吸収すること、更に、血漿において本発明の化合物を変換することである。そのような多くの例が当該分野において公知であり、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどの例を介してここに含まれる。
【００４１】
本発明に関して、用語「薬学的に許容される塩」は、患者に対して有害ではない塩を指示することを意図する。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化されたアンモニウム塩を含。酸付加塩は、s of 無機酸の塩、並びに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、リン酸、硫黄の塩、硝酸の塩などを含む。適切な有機酸の代表的な例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シンナム酸（cinnamic）、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレン（bismethlene）サリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、などを含む。更なる薬学的に許容される無機または有機酸付加塩の例は、薬学的に許容される塩であり、以下の文献、J. Pharm. Sci. 1977、66、2、に列挙されており、引用により、それらは本発明に組み込まれる。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などを含む。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
【００４２】
ここで使用される化合物の「治療学的有効量」は、問題の疾患およびその合併症の臨床的な症状を、治療する、緩和するまたは部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するために適切な量を「治療学的有効量」と定義する。各目的のための有効量は、疾患または障害の深刻度、および当該対象の体重および一般的状態に依存するだろう。適切な用量の決定は、ルーチンの実験法を使用して達成することが可能であり、値のマトリックスを構成すること、マトリックスにおける異なる点を試験することなどにより達成することが可能であり、これらは全ては、訓練された医師または獣医師の通常の技術である。
【００４３】
ここで使用される用語「治療」および「治療すること」は、状態、例えば、疾患または障害と戦うことの目的のために患者を管理すること、および世話をすることを意味する。当該用語は、問題の状態のための治療のための範囲を完全に含むものであり、それにより、患者は、症状および合併症の緩和するために、当該疾患、障害および状態の進行を遅延するために、当該症状および合併症を緩和または軽減するために、および/または当該疾患、障害または状態を治癒または排除するために、並びに状態を防止するために当該活性化合物の投与などを受ける、ここで、防止とは疾患、状態または障害と戦うという目的のために、患者の管理および世話をすることと理解されるべきであり、症状または合併症の開始を防止するために活性化合物を投与することを含む。治療されるべき当該患者は、好ましくは、哺乳類、好ましくはヒト、しかしながら、また動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタなども含まれる。
【００４４】
発明の詳細な説明
１態様において、各 R1およびR2 は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6と列挙される中から選択され、特に、 R1およびR2 は独立してアルキル、ハロゲン、またはニトロである。R1およびR2 の詳細な例は、水素、C1-6アルキル、例えば、-ブチル、ブチル、イソプロピル、またはメチル; ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびC1-6アルコキシなど、例えばメトキシなどを含む。
【００４５】
1態様において、R1およびR2 は、共に、メチル、イソプロピル、sec.ブチル、tert.ブチル、メトキシ、またはブロモである。
【００４６】
1態様において、R1 は メチルおよびR2は tert.ブチルである。
【００４７】
1態様においてR1 はヨードおよびR2 はメトキシである。
【００４８】
1態様において、R3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはアルキルアミノを示す。特に、R3 は C1-4アルキル、例えば、メチルである。
【００４９】
1態様においてR4 はニトロ、シアノ、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)nR6、またはS(O)2N(R6)2 であり、式中 n は 1、または2である。特に、R4 はシアノである。
【００５０】
本発明の1態様において、R4およびR5 は、それらが結合する原子と共に、部分的または完全の何れかで飽和した、または不飽和の 5、または6 員環を構成し、式中 前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の任意の置換基で置換されてもよい。前記環の例は、[1,3]ジチオラン 1,1,3,3-テトラオキシド、1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-オン、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-4-オン、1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-3-オン テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシドおよびテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシドである。
【００５１】
1態様において、R5 は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを示し、それらの全ては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7 および -NR7-S(O)n-R7と列記される中から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５２】
1態様においてR5 は、C1-12アルキル、例えば、メチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルであり、式中前記アルキルは、OR7、C(O)R7、またはシクロアリル、例えば、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンで任意に置換されてもよい。この態様において、R7 は、部分的に水素、C1-4ジアルキルエーテルラジカルおよびエチルである。
【００５３】
1態様において、R5は C2-8アルケニル、例えば ペント-4-エニルおよびヘキサ-5-エニルなどである。
【００５４】
1態様において、R5 は、シクロアルキルであり、更に、C1-6アルキルにより更に置換されてもよい。特に例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびトリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプチルを含む。
【００５５】
1態様においてR5 は、アリールであり、特に フェニル、またはナフチルであり、更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7と列記される中から選択された１以上の置換基で任意に置換される。詳細な態様において、前記置換基は、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、NR7R8、-O-R7、C(O)-R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8)の中から選択される。
【００５６】
1態様において、R5 は ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモおよびヨードなどで、置換されたフェニルである。
【００５７】
一つの実施形態において、R5は、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルで置換されたフェニルを表し、ここでの置換基は更に、-C(O)R7、-OR7およびフェニルで置換されてもよい。この実施形態において、R7は、特に、水素およびC1-6アルキル、例えばメチル、2-メチル-プロピルおよびブチルを表してよい。
【００５８】
一つの実施形態において、R5は、2,3-ジヒドロ-フラン-2-イルのようなヘテロ環で置換された.フェニルを表す。
【００５９】
一つの実施形態において、R5は、-OR7、-C(O)OR7、または-S(O2)R7で置換されたフェニルを表す。この実施形態において、R7は、特に、水素、C1-4アルキル（例えばメチル）；またはC1-4ハロアルキル（例えば-CF3）を表す。
【００６０】
一つの実施形態において、R5は、-C(O)R7R8で置換されたフェニルを表す。この実施形態において、R7およびR8は、独立に、C1-4ジアルキルエーテル根、例えば、メチルエチルエーテル根、；C1-4アルキル（例えばメチル）；またはC1-4ヒドロキシアルキル（例えば2-ヒドロキシエチルおよび2-ヒドロキシプロピル）を表してよい。この実施形態において、R7およびR8はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび任意にOを含む6員のヘテロ環（例えばモルホリニル、およびピペラジニル）を形成してもよく、ここでのヘテロ環は、メチルのようなC1-4アルキルで更に置換されてよい。
【００６１】
一つの実施形態において、R5は、ピリジル、フラニル、およびイミダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールを表し、該へテロアリールはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7からなる群から選択された置換基で任意に置換される。特に、前記置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8)からなる群から選択される。
【００６２】
一つの実施形態において、R5は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびアゼピニルからなる群から選択されたヘテロ環を表し、該へテロ環は、任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7からなる群から選択される置換基で任意に置換される。特に、該置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8)からなる群から選択される。
【００６３】
一つの実施形態において、R7およびR8は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフェニルを表す。
【００６４】
一つの実施形態において、R9およびR10は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。
【００６５】
更なる態様において、R11およびR12は 独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドキシアルキル（hydoxyalkyl）、例えば、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す。
【００６６】
更なる態様において、R13 は、 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキル、例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す。
【００６７】
更なる態様において、ｎは２である。
【００６８】
更なる態様において、p は 1である。
【００６９】
本発明のもう1つの態様は、特許請求の範囲から見ることができる。
【００７０】
本化合物の詳細な例は、以下の通りである；
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E/Z)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-ブチル-2-エンニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(プロパン-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(3,5-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ナフタレン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(フラン-2-イルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-2-メチル-アクリル酸 メチル エステル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-スチリル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-イソブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-[4-(2-ブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-エトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(hex-5-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-インド-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロペンタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ノナン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘプタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキサンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E-3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン7-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ブタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(プロパン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(エタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘプタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロブチルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロオクタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-インド-5-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペント-4-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(アゼパン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピロリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;および
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(モルフォリン-4-スルホニル)-アクリロニトリル。
【００７１】
式Iの化合物は、キラル炭素原子、または炭素-炭素 二重結合を含み、それらは、ステレオ異性体形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびジオメトリックアイソマーを生じてもよい。本発明は、全てのそのような異性体に関し、純粋な形態であっても、またはその混合物の何れであってもよい。純粋な異性体形態は、それ自身の純粋な異性体である中間体から、合成後の異性体の混合物の精製によって、または、当該２つの方法の組み合わせによっての何れかによって製造されてもよい。異性体形態の精製は、当該分野において周知であり、例えば、以下の文献に記載される例の通りである（Jaques in Enantiomers、Racemates and Resolution、Wiley、1981）。
【００７２】
本発明の化合物は、はミトコンドリア呼吸の増大が有益である疾患または状態の治療において有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、肥満症の治療、又は体重増加の防止、および肥満種が病因に関与する疾患または障害の治療に特に適していると思われる。従って、1つの態様において、本発明は、代謝症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、肥満症、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の遅発性の合併症（心血管疾患、心血管障害、脂質代謝の障害、神経変性疾患、および精神医学的障害が含まれる）、眼内圧の失調症（緑内障が含まれる）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、膀胱疾患、骨関節症、および癌を治療する方法を提供する。
【００７４】
より具体的には、係るコンディションには、代謝症候群、２型糖尿病（特に、肥満患者における）、肥満症、インシュリン耐性、高血糖、食事高血糖、高インスリン血症、耐糖能障害(IGT)、空腹時グルコース障害(IFG；impaired fasting glucose)、肝臓グルコース産生の増加、１型糖尿病、LADA、小児糖尿病、異脂肪血症（特に肥満患者における）、糖尿病性の異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、ミクロ―／マクロアルブミン尿、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性の潰瘍、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、心肥大、心筋虚血、心臓不全（heart insufficiency）、うっ血性心疾患（congestional heart failure）、発作、心筋梗塞、不整脈、血流の減少、勃起障害（男性または女性）、筋疾患、筋組織の損失、筋肉疲労、筋肉異化（muscle catabolism）、オステオポローシス、線形成長の減少（decreased linear growth）、神経変性および精神医学的疾患、アルツハイマー病、神経細胞の死（neuronal death）、認知機能の損傷、うつ病、不安、食事障害、食欲調節（appetite regulation）、片頭痛、てんかん、化学物質の中毒、眼内圧の障害、細菌感染、ミコバクテリア感染の結果としての糖尿病が含まれる。本発明の内容において、癌には、血液癌、例えば白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または充実性腫瘍形態、例えば線維肉腫、小または非小細胞細胞長癌腫、胃、腸または結腸直腸癌、前立腺の、子宮内膜の、卵巣のまたは胸部癌、脳、頭部または首癌、尿路癌、例えば腎臓または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮および膵臓癌といった癌の形態が含まれる。
【００７５】
他の実施形態において、本発明は、重量損失を維持するための本発明による化学的脱共役剤の使用に関する。
【００７６】
肥満の治療における本発明による化合物の使用は、安全域が狭いDNPおよび他の化学的脱共役剤では肥満の治療から知られている化学的皮膚の炎症、緑内障等といった副作用を著しく減少または除外することができる。
【００７７】
またアンカップラーは、β-細胞からのインスリン放出を低減することもでき、このためβ-細胞休息（rest）を提供する際に有用であり得る。β-細胞休息を誘導することは、β-細胞移植と関連して有用であり得、β-細胞休息を誘導することは、糖尿病を予防する際に有用であり得るという記載がなされている。
【００７８】
食欲を調節し食物摂取を低減する肥満症の薬剤は、治療に応答して体が代謝率を低下させるため、体重減少という観点からしばしば長期効率の欠如に苦しむ。これとは対照的に、本発明の化合物は、代謝を増大させるため、体重減少を維持するのに特に適していると考えられる。
【００７９】
また本発明の化合物は、反応性酸素種（reactive oxygen species）が病因に関与しており、反応性酸素種の量の減少が有益である疾患または障害の治療に特に適していると考えられる。一つの態様において、このため本発明は、心臓、内皮細胞およびニューロン組織、網膜における糖尿病性微小血管疾患、腎臓糸球体および末梢神経細胞に対する老化および損傷を治療する方法、とりわけ予防する方法であって、それを必要とする患者に対して治療的に有効な量の１以上の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
被検体は、ミトコンドリア呼吸の増大から利益を受ける状況に苦しむ任意の哺乳類であり得る。かかる哺乳類には、たとえウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、霊長類、たとえばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００８１】
昆虫および寄生虫に対抗するために使用される多くの化合物、すなわち殺虫薬および殺寄生虫薬が、化学的アンカップラーであることは周知である。このため、本発明によるアンカップラーが、殺虫薬または殺寄生虫薬として使用可能であると考えられる。
【００８２】
本発明の方法において、本発明の化合物は、単独で投与されてもよいし、他の治療的に活性な化合物と組み合わせて、同時または連続して、任意の適切な比率で投与されてもよい。かかる更なる活性な化合物は、抗糖尿病薬、抗高脂質血症薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、および糖尿病に由来するか、または糖尿病と関連した合併症の治療のための薬剤から選択され得る。適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) 誘導体、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)に開示されるもの、並びに経口的に活性な低血糖症薬が含まれる。
【００８３】
適切な経口的に活性な低血糖症薬には、好ましくは、以下のものが含まれる：イミダゾリン、スルホニルウレア、、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β-細胞のATP-依存性カリウムチャンネルで作用する薬剤、たとえばカリウムチャンネルオープナー、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) に開示されるもの、カリウムチャンネルオープナー、たとえばオルミチグリニド（ormitiglinide）、カリウムチャンネルブロッカー、たとえばナテグリニド（nateglinide）またはBTS-67582、グルカゴンアンタゴニスト、たとえばその全てが参照により本明細書に組み込まれるWO 99/01423およびWO 00/39088 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されるもの、GLP-1アゴニスト、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 00/42026 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されるもの、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV) 阻害剤、PTPase (タンパク質チロシンホスファターゼ) 阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター、たとえばWO 02/08209 to Hoffmann La Roche に記載されるもの、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコゲノライシスの刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、GSK-3 (グリコーゲン合成キナーゼ-3) 阻害剤、脂質代謝を改変する化合物、たとえば抗高脂質血症薬および抗脂肪血症薬、食物摂取を低下させる化合物、およびPPAR (ペルオキシソームプロリフェレーター-活性化レセプター)およびRXR (レチノイドXレセプター)アゴニスト、たとえばALRT-268、LG-1268、またはLG-1069。
【００８４】
本方法の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて投与されてもよい。
【００８５】
一つの態様において、本発明の化合物は、スルホニルウレア、たとえばトルブタミド、クロロプロパミド、トルアザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組み合わせて投与されてもよい。
【００８６】
一つの態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、たとえばメトホルミンと組み合わせて投与されてもよい。
【００８７】
本発明の方法の一つの態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、たとえばレパグリニド、またはセナグリニド/ナテグリニドと組み合わせて投与されてもよい。
【００８８】
一つの態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン増感剤、たとえば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037またはT 174、または参照により本明細書に組み込まれるWO 97/41097(例えば、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4ジオン)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292に開示される化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、インシュリン安定剤、例えばGI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940、GW-501516またはWO 99/19313（NN622/DRF-2725）、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193およびWO 00/23425（WO 00/23415）WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189に開示された化合物と組み合わせて投与してもよい（これらの文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボースと組み合わせて投与してもよい。
【００９１】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えばWO 97/09040に記載された化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００９２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性化因子と組み合わせて投与してもよい。
【００９３】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓β細胞のATP依存カリウムチャネル上で活性化する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドと組み合せて投与してもよい。
【００９４】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合せて投与してもよい。
【００９５】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、抗脂肪血症剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与してもよい。
【００９６】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、上述した１以上の化合物と組み合わせて、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニド（nateglinide）およびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インシュリンおよびスルホニル尿素；インシュリンおよびメトホルミン；インシュリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インシュリンおよびトログリタゾン；インシュリンおよびロバスタチン；等と組み合わせて投与してもよい。
【００９７】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与してもよい。
【００９８】
上記薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写物）、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC3（メラノコルチン３）アゴニスト、MC4（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍ネクローシス因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリンアゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイト濃縮ホルモン）アゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤（フルオキセチン、セロキサット（seroxat）またはシタロプラム）、ノルエピネフリン最摂取阻害剤（例えば、シブトラミン（sibutramine））、５HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクトンまたは,胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH（チレオトロピン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2または3（非共役タンパク質２または３）調節因子、レプチンアゴニスト、DA（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドープレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節因子、RXR調節因子、TRβアゴニスト、アドレナリンCNS刺激剤、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、H3阻害剤アンタゴニスト、例えばWO 00/42023, WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されている薬剤（これらは参照によって本明細書中に組み込まれる）、エキセンジン−４、GLP−１アゴニストおよび毛様体神経栄養性因子からなる群から選択されてもよい。さらに、抗肥満剤は、ビュープロピオン（抗降下剤）、トピレメート（topiramate）（抗痙攣薬）、エコミマム（ecopipam）（ドーパミンD1／D5アンタゴニスト）、ナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）、およびペプチドYY3-36（Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002)).である。
【００９９】
１つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンである。
【０１００】
１つの実施形態において、抗肥満剤はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（orlistat）である。
【０１０１】
１つの実施形態において、抗肥満剤は、アドレナリンCNS刺激剤、例えばデキサンフェタミンまたはデキセフェンフルラミンである。
【０１０２】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、１以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与してもよい。抗高血圧剤の例は、β−ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール；ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル； およびα−ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。
【０１０３】
本発明による化合物と、食事および／または運動、１以上の上述した化合物、および任意的な１以上の他の活性物質との任意の適切な組み合わせは、本発明の範囲内にあるとみなされることを理解すべきである。
【０１０４】
本発明はまた、活性成分として、好ましくは薬学的に有効な量で、本発明による任意の方法に適した、本発明の少なくとも１つの化合物を、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。前記薬学的組成物はまた、上述した任意の更なる活性化合物を含んでもよい。
【０１０５】
当該薬学的組成物は、好ましくは、0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの上記方法の何れかに適した化合物を含有する単位投与量形態である。
【０１０６】
本発明はまた、肥満、２型糖尿病、異常脂血症、高血圧、胆嚢疾患を治療する方法、または体重増加を防止する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の下記式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを、任意に上記で述べた他の治療的に活性な化合物と組合せて、それを必要としている患者に投与することを含んでなるものであり、前記他の化合物は同時にまたは逐次的に投与される：
【化５】
2007503453.tif 000004
【０１０７】
ここでの各R1およびR2は独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または -N(C(O)R6)2を表し；
R3は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または-N(C(O)R6)2を表し；
R4は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2 または-B(OR6)2を表し；
R6は、水素、またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの全ては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ およびシアノの中から選択される一以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、0、1または2を表し；
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、これらの全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され；
R7およびR8は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテル根、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルを表し、ここでの前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換されるか；またはR7およびR8は、窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に、アルキルによって更に置換されてよい5〜8員のヘテロ環を形成し；
R9およびR10は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し；
またはR4およびR5は、それらが結合する原子と共に、5、6、7もしくは8員環を構成し、該環は飽和、または部分的もしくは完全に不飽和であってよく、また前記環はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され；
各R11およびR12は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはフェニルを表し；
R13は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表す。
【０１０８】
特に、当該方法は、患者が肥満である２型糖尿病、異常脂血症、高血圧、胆嚢疾患を治療するために使用することができる
更に別の実施形態において、本発明は、肥満、２型糖尿病、異常脂血症、高血圧、胆嚢疾患を治療するため、または体重増加を防止ための医薬の製造における、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグの、任意に上記で述べた他の治療的に活性な化合物と組合せた使用に関する：
【化６】
2007503453.tif 000005
【０１０９】
ここで、各R1およびR2は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、 -S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または-N(C(O)R6)2を表し；
R3は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または-N(C(O)R6)2を表し；
R4は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2 または-B(OR6)2を表し；
R6は、水素またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その全てが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される一以上の置換基で置換されてよく；
ｎは、0、1または2を表し、
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全てが、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および -(CH2)p-N(R7)(R8)からなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され；
R7およびR8は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテル根、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルを表し、ここでの前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され；またはR7およびR8は、窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に、アルキルによって更に置換されてよい5〜8員のヘテロ環を形成し；
R9およびR10は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し；
またはR4およびR5は、それらが結合する原子と共に、5、6、7もしくは8員環を構成し、該環は飽和、または部分的もしくは完全に不飽和であってよく、また前記環はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され；
各R11およびR12は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはフェニルを表し；
R13は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表す。
【０１１０】
薬学的組成物  
本発明に従った方法のための化合物は、単回または複数回投薬の何れかで、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明の薬学的組成物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ,20ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｇｅｎｎａｒｏ,  Ｅｄ.,  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.,  Ｅａｓｔｏｎ,  ＰＡ,  2000」に開示されている技術のような慣用技術に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤並びに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに調合することができる。
【０１１１】
前記薬学的組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下を含む。）、経皮、大槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む。）経路など任意の適切な経路によって投与されるように、特別に調合することができ、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般的な症状および年齢、治療すべき症状の性質並びに選択される活性成分に依存し得ることが理解されるであろう。
【０１１２】
経口投与用の薬学的組成物には、硬または軟カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、粉末および顆粒などの固形剤形が含まれる。適切な場合には、経口投与用の薬学的組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングで調製することが可能であり、または、本分野において周知の方法に従った持続的または長期的な放出など、活性成分の徐放を与えるように調合することが可能である。
【０１１３】
経口投与用の液体剤形には、溶液、エマルジョン、水性または油状懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。
【０１１４】
非経口投与用の薬学的組成物には、無菌水性および非水性注射可能溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに、使用前に、無菌注射可能溶液または分散液中に再構成すべき無菌粉末が含まれる。デポ注射用製剤も、本発明の範囲に属するものとして想定される。
【０１１５】
他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１１６】
典型的な経口投薬量は、約0.001から約100mg/ｋｇ体重／日、好ましくは約0.01から約50mg/ｋｇ体重／日、さらに好ましくは約0.05から約10mg/ｋｇ体重／日の範囲であり、1から3回の投薬など一または複数の投薬で投与される。正確な投薬量は、投与の頻度および様式、治療される患者の性別、年齢、体重および一般的な症状、治療される症状の性質および重症度、治療すべき付随する任意の疾病並びに当業者に自明の他の因子に依存するであろう。
【０１１７】
前記製剤は、当業者に公知の方法によって、単位投薬形態で都合よく与えることができる。一日に一回から三回など、一日に一回または複数回、経口投与するための典型的な単位投薬形態は、約0.05から約1000ｍｇ、好ましくは、約0.1から約500ｍｇ、より好ましくは約0.5ｍｇから約200ｍｇを含有することができる。
【０１１８】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与などの非経口経路の場合、典型的な投薬量は、経口投与に対して使用される投薬量の約半分の桁である。
【０１１９】
本発明に従って使用するための化合物は、一般的には、遊離物質として、または薬学的に許容されるそれらの塩として使用される。例は、遊離塩基を使用する化合物の酸付加塩および遊離酸を使用する化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容される塩」の用語は、遊離塩基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって、または前記酸を適切な有機塩基もしくは無機塩基と反応させることによって、その塩が一般に調製される、本発明に従って使用するための前記化合物の無毒の塩を表す。本発明に従って使用するための化合物が、遊離塩基を含有するときには、このような塩は、前記化合物の溶液または懸濁液を、薬学的に許容される酸の化学的等量で処理することによる慣用的な様式で調製される。本発明に従って使用するための化合物が、遊離酸を含有するときには、このような塩は、前記化合物の溶液または懸濁液を、薬学的に許容される塩基の化学的等量で処理することによる慣用的な様式で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理的に許容される塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンが含まれる。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用な場合があり、これらは、本発明のさらなる側面を構成する。
【０１２０】
非経口投与の場合、無菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油中の、本発明に従って使用するための化合物の溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要であれば、適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースで等張とされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。使用される無菌水性溶媒は全て、当業者に公知の標準的な技術によって、容易に入手することができる。
【０１２１】
適切な薬学的担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、前記担体または希釈剤は、単独または蝋と混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、本分野で公知の任意の徐放性物質を含み得る。本発明に従って使用するための化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成された前記薬学的組成物は、次いで、前記開示された投与経路に適した様々な投薬形態で、容易に投与される。製剤は、薬学の分野で公知の方法によって、単位投薬形態で都合よく与えることができる。
【０１２２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセルまたは錠剤などの分離されたユニットとして投与することができ、各々が所定量の活性成分を含有しており、適切な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に適した製剤は、粉末もしくは顆粒の形態とすることができ、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液とし、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとすることができる。
【０１２３】
経口用途が意図される組成物は、任意の公知の方法に従って調製することができ、薬学的に上品で、味が優れた調製物を与えるために、このような組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。前記錠剤は、コートされていなくてもよく、消化管での分解および吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって持続的な作用を与えるために、公知の技術によってコートされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、徐放用の浸透治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,356,108号；第4,166,452号；および第4,265,874号（参照により本明細書に援用される。）に記載されている技術によってコートすることもできる。
【０１２４】
経口用途の製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または、活性成分が、水または油溶媒（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１２５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された本発明に従って使用するための化合物を含有し得る。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセロロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、または脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、またはエチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキサイドの脂肪酸由来部分エステルとの縮合産物、およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸などのヘキシトール、またはエチレンオキサイドの脂肪酸由来部分エステルとの縮合産物、およびヘキシトール無水物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸である。水性懸濁液は、一以上の着色剤、一以上の着香剤、および一以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有してもよい。
【０１２６】
油性懸濁液は、植物油、例えば菜種油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油中に、または液状パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることによって調合し得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上記されているものなどの甘味剤、および着香剤は、味が優れた経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１２７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の防腐剤と混合された活性化合物を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は、既に上記されているものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。
【０１２８】
本発明に従って使用するための化合物を含む薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは菜種油、または鉱物油、例えば、液状パラフィン、またはそれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。前記エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有し得る。
【０１２９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、並びに着香剤および着色剤も含有し得る。前記薬学的組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および上記懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調合し得る。無菌の注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、都合よく使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを使用して、任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能剤の調製において使用できる。
【０１３０】
前記組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための坐薬の形態とすることもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で溶けて薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と、薬物を混合することによって調製することができる。このような物質には、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３１】
局所用途の場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁物の溶液などが想定される。本出願において、局所適用には、口洗剤およびうがい薬が含まれるものとする。
【０１３２】
本発明の前記化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および複層小胞のような、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１３３】
さらに、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成するものがある。このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含される。
【０１３４】
このように、さらなる実施形態において、本発明に従って使用するための化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される一以上の担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【０１３５】
経口投与のために、固体担体が使用されるのであれば、調製物を錠剤とし、粉末もしくはペレット形態の硬ゼラチンカプセル中に配置するか、またはトローチもしくはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）の形態とすることができる。固体担体の量は、幅広く変動し得るが、通常は、約25ｍｇから約1ｇであろう。液体担体が使用されるのであれば、前記調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性液状懸濁液または溶液などの無菌注射液の形態とすることができる。
【０１３６】
慣用の錠剤化技術によって調製し得る典型的な錠剤は、以下のものを含有することができる。
【０１３７】
コア： 
例２(遊離化合物またはその塩として)        5.0 mg
ヨーロッパ局方乳糖                        67.8 mg
セルロース、微結晶(アヴィセル、Avicel)    31.4 mg
アンバーライト(登録商標)IRP88＊            1.0 mg
ヨーロッパ局方ステアリン酸マグネシウム    q.s.
コーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        約9 mg
ミワセット(Mywacett) 9-40 T＊＊            約0.9 mg
＊ ポラクリリンカリウム NF、錠剤崩壊剤、ロームハース(社)
＊＊ アシル化モノグリセリドはフィルムコーティングのために可塑剤として使用される。
【０１３８】
所望されるならば、本発明に従う使用のための化合物を含有する当該薬学的組成物は、本発明に従う使用のための化合物を、例えば、前述された物質のような更なる活性物質との組み合わせにおいて含有してもよい。
【０１３９】
本発明はまた、本発明に従う使用のための化合物の製造方法も提供する。当該化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣習的な合成手順を用いて、以下の一般的な手順に従って容易に製造することが可能である(ここにおいて、全てのは、そのように明記されずとも、既に定義された通りである)。これらの反応において、また、この分野における当業者にそれ自身公知の可変なものも使用することが可能であるが、これ以上の詳細については言及しない。
【０１４０】
例：
HPLC-MS (方法 A)
以下の機器を使用する：
ヒューレット・パッカード・シリーズ(Hewlett Packard series) 1100 G1312A Bin Pump
ヒューレット・パッカード・シリーズ 1100 カラムコンパートメント
ヒューレット・パッカード・シリーズ 1100 G1315A DAD ダイオードアレイディテクター(diode array detector)
ヒューレット 1100 MSD
セディア(Sedere) 75 蒸発光散乱検出器(エバポレイティブ・ライト・スキャッターリング・ディテクター；Evaporative Light Scattering detector)。
【０１４１】
当該器具は、HP・ケミカル・ソフトウェアによって制御する(HP Chemstation software)。
【０１４２】
当該HPLC ポンプは、以下を含む２の溶出液溜めを連結する:
A: 水中の0.01% TFA 
B: アセトニトリル中の0.01% TFA
当該分析は、40℃で、適切な容量のサンプル(好ましくは 1 μl)をグラジエントをつけたアセトニトリルで溶出する当該カラムに添加することにより実施される。
【０１４３】
使用される当該 HPLC 条件、検出器のセッティング、分光器のセッティング、および質量分析計のセッティングは、以下の表に挙げた。
【０１４４】
カラム:ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）MS C-18 X 3 mm id 5 μm
グラジエント:1.5mL/min で 7.5分の間に 5％-100% アセトニトリルのリニア(linear)
検出: 210 nm (DADからのアナログ出力(analogue output from DAD)(ダイオードアレイ検出器))
ELS (ELSからのアナログ出力(analogue output from ELS))
MS イオンモード API-ES
Scan 100-1000 amu ステップ 0.1 amu。
【０１４５】
当該DADの後、当該流出物は、ELS のために約1 ml/min で、MS のために 0.5 ml/min で分取される。
【０１４６】
出発物質
置換されたスルホニルアセトニトリルの製造のための一般手順
一般手順A
【化７】
2007503453.tif 000006
【０１４７】
テトラヒドロフラン (THF)中のチオール１化合物A（１当量）の溶液に対して、クロロアセトニトリル B (1当量)を添加した。氷浴上で冷却しながら、1N NaOH (1 当量)を添加した。当該反応混合物を、出発物質が消失するまで攪拌した。アルキル化チオールCは、水性のワークアップ(aques work-up)および有機性溶媒での抽出の後に単離しした。化合物Cは、酢酸に溶解し、30％の過酸化水素（６当量）で処理した。当該反応混合物を還流下で４-８時間に亘り加熱した。化合物Dは標準的な手段により単離した。
【０１４８】
一般手順B
【化８】
2007503453.tif 000007
【０１４９】
テトラヒドロフラン (THF)中でチオール化合物A（１当量）の溶液に対して、クロロアセトニトリルB（１当量）を添加した。氷浴上で冷却しながら、1N NaOH (1 当量)を添加した。当該反応混合物を、出発物質が消失するまで攪拌した。アルキル化チオールCは、水性のワークアップおよび有機性溶媒での抽出の後に単離した。化合物Cをメチレンクロライドに溶解し、m-クロロペルオキシ安息香酸(２当量)で著離した。当該反応混合物を室温で24-28時間攪拌した。化合物Dは標準的な手順により単離した。
【０１５０】
一般手順A：
【化９】
2007503453.tif 000008
【０１５１】
エタノール 4mL 中の適切なカルボニル化合物I(１mmole)の溶液に対して、適切なスルホニル化合物II（１mmole）および触媒作用量のピペリジン(0.1mmole)を添加した。当該反応混合物は、還流下で12時間加熱した。当該生成物IIIを以下の何れかによって単離した：
ステップA:冷却濾過および結晶化
または
ステップB:冷却、水での当該化合物の分離、有機溶媒での結晶化
または
ステップC:水性のワークアップ(aquae's work up)とそれに続くカラムクロマトグラフィ。
【０１５２】
一般手順Ｂ：
【化１０】
2007503453.tif 000009
【０１５３】
トルエン10mL中の適切なカルボニル化合物I(１mmole)に対して、適切なスルホニル化合物 II (1 mmole)およびアンモニウム アセテート (1 mmole)を添加した。当該混合部を、灌流下12時間、継続した水の分離を行いながら加熱した。
【０１５４】
生成物IIIは以下の何れかによって単離した：
ステップA:水性のワークアップとそれに続くカラムクロマトグラフィ
または
ステップC：水性のワークアップおよびそれに続く結晶化。
【０１５５】
一般手順C
【化１１】
2007503453.tif 000010
【０１５６】
DMF中の一般式Iの化合物の溶液に対して、1.5モーラー当量の 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよび、1 モーラー当量のヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。当該反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、そこで、一般式の化合物およびトリエチルアミンの1当量を添加した。当該反応混合物を室温で一晩攪拌した。この一般手順合成された当該化合物は、水性のワークアップとそれに続く有機溶媒からの結晶化によって精製した。
【０１５７】
一般手順D
【化１２】
2007503453.tif 000011
【０１５８】
ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中の当該ブロモ化合物I（１当量）の溶液に対して、Pd2(dba)3 (0.01 当量)およびPd(P(t-bu)3)2 (0.02 当量)を添加した。この溶液に対して、適切なビニル化合物II（１当量）とそれに続きジシクロヘキシルメチルアミン(1.1当量)を添加した。当該反応混合物を室温で１から３日間攪拌した。当該化合物IIIを水性のワークアップとそれに続くカラムクロマトグラフィにより単離した。
【０１５９】
例１（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル
【化１３】
2007503453.tif 000012
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびメタンスルホニルアセトニトリルから、35％収率で調製した。
【０１６０】
1H NMR(CDCl3)：δ1.47(s, 18H) 3.18(s, 3H) 6.03(s, 1H) 7.86(s, 2H) 8.04(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+Na)；Rt＝4.79分。
【０１６１】
例２（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化１４】
2007503453.tif 000013
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから、72％収率で調製した。
【０１６２】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.45(s, 18H) 6.01(s, 1H) 7.56(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.83(s, 2H) 7.94(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.12(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝432(M+1)；Rt＝4.88分。
【０１６３】
例３（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピリジン-2-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１５】
2007503453.tif 000014
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびピリジン-2-スルホニルアセトニトリルから、88％収率で調製した。
【０１６４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 7.81(m, 1H) 8.00(s, 2H) 8.23(m, 2H) 8.41(s, 1H) 8.51(m, 1H) 8.81(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝400(M+1)；Rt＝4.9分。
【０１６５】
例４（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル
【化１６】
2007503453.tif 000015
ステップＡ：標題化合物を、3-tert-ブチル-5-ニトロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから、67％収率で調製した。
【０１６６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.30(d, J＝9.10Hz, 1H) 7.83(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.02(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.21(dd, 1H) 8.55(s, 1H) 8.66(d, J＝2.02Hz, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝365(M+1)；Rt＝3.88分。
【０１６７】
例５（一般手順(A)）  (E)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル
【化１７】
2007503453.tif 000016
ステップＡ：標題化合物を、3-tert-ブチル-5-ニトロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびメタンスルホニルアセトニトリルから、57％収率で調製した。
【０１６８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 3.34(m, 3H) 7.28(d, J＝9.10Hz, 1H) 8.20(dd, J＝9.10, 2.53Hz, 1H) 8.27(s, 1H) 8.64(d, J＝2.02Hz, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝269(M+1)；Rt＝2.67分。
【０１６９】
例６（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１８】
2007503453.tif 000017
ステップＣ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび1-メチルイミダゾール-2-イルスルホニルアセトニトリルから、8％収率で調製した。
【０１７０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.29(s, 18H) 3.95(m, 3H) 7.05(s, 1H) 7.44(s, 1H) 7.52(s, 1H) 7.63(s, 2H) 8.22(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝421(M+1)；Rt＝4.6分。
【０１７１】
例７（一般手順(B)）  (E/Z)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-ブチル-2-エンニトリル
【化１９】
2007503453.tif 000018
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-ヒドロキシアセトフェノンおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニル アセトニトリルから、2％収率で調製した。
【０１７２】
1H NMR(CDCl3)：(E)δppm 1.43(s, 18H) 2.69(s, 3H) 5.66(m, 1H) 7.33(s, 2H) 7.59(d, J＝9.04Hz, 2H) 8.00(d, J＝8.67Hz, 2H)；1H NMR(CDCl3)：(Z)δppm 1.41(s, 18H) 2.51(m, 3H) 5.55(s, 1H) 6.92(s, 2H) 7.26(d, 2H) 7.39(d, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝468(M+23)；Rt＝5.6分。
【０１７３】
例８（一般手順(A)）  (E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル1-エン-2-スルホニル]-安息香酸
【化２０】
2007503453.tif 000019
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-カルボキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、90％収率で調製した。
【０１７４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.97(s, 2H) 8.11(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.22(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.48(s, 1H) 8.54(m, 1H) 13.65(m, 1H)。
【０１７５】
例９（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化２１】
2007503453.tif 000020
ステップＣ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-ニトロフェニルスルホニルアセトニトリルから、27％収率で調製した。
【０１７６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.69(s, 1H) 7.98(s, 2H) 8.27(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.49(d, 2H) 8.53(s, 1H)。
【０１７７】
例10（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化２２】
2007503453.tif 000021
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-フルオロニトロフェニルスルホニルアセトニトリルから、37％収率で調製した。
【０１７８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(m, 18H) 7.58(dd, J＝8.84Hz, 2H) 7.95(s, 2H) 8.08(dd, J＝9.10, 5.05Hz, 2H) 8.44(s, 1H) 8.46(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝416(M+1)。
【０１７９】
例11（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化２３】
2007503453.tif 000022
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、69％収率で調製した。
【０１８０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.41(m, 18H) 7.72(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.96(s, 2H) 8.14(d, J＝9.10Hz, 2H) 8.46(s, 1H) 8.50(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝482(M+1)。
【０１８１】
例12  (E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化２４】
2007503453.tif 000023
酢酸中の(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル(250mg, 0.58mmole)の懸濁物中に、クエン酸(72mg, 1.16mmole)を添加した。この反応今後物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に水を添加し、分離した結晶を濾過した。標題化合物を、ジクロロメタンを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製した。収量35mg，14％。
【０１８２】
1H NMR(CDCl3)：δppm 1.46(s, 9H) 7.60(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.96(d, J＝8.67Hz, 2H) 8.15(s, 1H) 8.33(d, J＝1.88Hz, 1H) 8.52(d, J＝2.26Hz, 1H) 12.03(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝444(M+Na)；Rt＝5.4分。
【０１８３】
例13（一般手順(C)）  (E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-bis-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド
【化２５】
2007503453.tif 000024
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびbis(2-メトキシエチル)アミンから、62％収率で調製した。
【０１８４】
1H NMR(CDCl3)：δppm 1.46(s, 18H) 3.27(s, 3H) 3.38(s, 3H) 3.46(m, 4H) 3.67(m, J＝4.55Hz, 2H) 3.75(m, J＝4.55Hz, 2H) 6.02(s, 1H) 7.64(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.84(s, 2H) 8.03(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.13(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝557(M+1)；Rt＝4.92分。
【０１８５】
例14（一般手順(C)）  (E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
【化２６】
2007503453.tif 000025
標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸 ジメチルアミンから、90％収率で調製した。
【０１８６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.46(s,18H) 2.86(s, 6H) 7.72(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.95(s, 2H) 8.03(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.44(s, 1H) 8.47(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝469(M+1)；Rt＝4.99分。
【０１８７】
例15（一般手順(C)）  (E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-bis-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド
【化２７】
2007503453.tif 000026
標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸 ジイソプロパノールアミンから、32％収率で調製した。
【０１８８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.10(d, 6H) 1.38(s, 18H) 3.14(m, 2H) 3.76(m, 1H) 4.00(m, 1H) 4.91(m, 2H) 7.71(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.96(s, 2H) 8.03(d, J＝7.07Hz, 2H) 8.46(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝557(M+1)；Rt＝4.71分。
【０１８９】
例16（一般手順(C)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化２８】
2007503453.tif 000027
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸 N-メチルピペラジンから、38％収率で調製した。
【０１９０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 2.81(s, 3H) 3.53(m, 8H) 7.78(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.97(s, 2H) 8.10(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.47(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝534(M+1)；Rt＝3.85分。
【０１９１】
例17（一般手順(C)）  (E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド.
【化２９】
2007503453.tif 000028
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびエタノールアミンから、28％収率で調製した。
【０１９２】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm1.38(s, 18H) 3.29(m, 2H) 3.51(t, J＝6.06Hz, 2H) 4.77(m, 1H) 7.93(s, 2H) 8.07(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.11(d, 2H) 8.42(s, 1H) 8.49(m, 1H) 8.75(t, J＝5.81Hz, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝486(M+1)；Rt＝4.23分。
【０１９３】
例18（一般手順(C)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル.
【化３０】
2007503453.tif 000029
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸および2,6-ジメチルモルホリンから、65％収率で調製した。
【０１９４】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 0.97(d, J＝5.05Hz, 3H) 1.15(d, J＝5.05Hz, 3H) 1.38(s, 18H) 2.82(t, 1H) 3.32(m, 2H) 3.55(m, 2H) 4.37(d, J＝12.13Hz, 1H) 7.72(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.96(s, 2H) 8.05(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.46(s, 1H) 8.48(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝538(M+1)；Rt＝5.05分。
【０１９５】
例19（一般手順(C)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化３１】
2007503453.tif 000030
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびモルホリンから、83％収率で調製した。
【０１９６】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.39(s, 18H) 3.27(s, 2H) 3.53(s, 2H) 3.65(m, 4H) 7.74(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.97(s, 2H) 8.06(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.47(s, 1H) 8.49(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝511(M+1)；Rt＝4.70分。
【０１９７】
例20（一般手順(A)）  (E)-2-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化３２】
2007503453.tif 000031
ステップＣ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-アミノフェニルスルホニルアセトニトリルから、55％収率で調製した。
【０１９８】
1H NMR(CDCl3)：δppm 1.45(s, 18H) 4.28(s, 2H) 5.92(s, 1H) 6.71(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.74(d, J＝9.10Hz, 2H) 7.81(s, 2H) 8.07(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝413(M+1)；Rt＝4.80分。
【０１９９】
例21（一般手順(A)）  (E)-2-ベンゼンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化３３】
2007503453.tif 000032
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびフェニルスルホニルアセトニトリルから、61％収率で調製した。
【０２００】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.76(m, 3H) 7.95(s, 2H) 8.00(d, J＝7.16Hz, 2H) 8.44(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝399(M+1)；Rt＝5.5分。
【０２０１】
例22（一般手順(A)）  (E)-2-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化３４】
2007503453.tif 000033
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびスルホニルジアセトニトリルから、14％収率で調製した。
【０２０２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.41(s, 36H) 8.03(s, 4H) 8.38(s, 2H) 8.58(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝600(M+23)；Rt＝6.6分。
【０２０３】
例23（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)-アクリロニトリル
【化３５】
2007503453.tif 000034
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびチオフェン-2-スルホニルアセトニトリルから、66％収率で調製した。
【０２０４】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.39(s, 18H) 7.34(dd, J＝4.52Hz, 1H) 7.91(d, J＝3.77Hz, 1H) 7.96(s, 2H) 8.23(d, J＝4.90Hz, 1H) 8.42(s, 1H) 8.46(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝404(M+23)；Rt＝5.3分。
【０２０５】
例24（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化３６】
2007503453.tif 000035
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロベンジルスルホニルアセトニトリルから、17％収率で調製した。
【０２０６】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.39(s, 18H) 4.82(s, 2H) 7.42(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.48(d, 2H) 7.83(s, 2H) 7.92(s, 1H) 8.43(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝469(M+1)；Rt＝5.4分。
【０２０７】
例25（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(プロパン-2-スルホニル)-アクリロニトリル
【化３７】
2007503453.tif 000036
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびプロパン-2-スルホニルアセトニトリルから、34％収率で調製した。
【０２０８】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.32(d, J＝6.78Hz, 6H) 1.41(s, 18H) 3.56(m, 1H) 7.98(s, 2H) 8.16(s, 1H) 8.41(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝464(M+1)；Rt＝5.0分。
【０２０９】
例26（一般手順(C)）  4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド
【化３８】
2007503453.tif 000037
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびジエタノールアミンから、14％収率で調製した。
【０２１０】
1H(400MHz, クロロホルム-D)δppm 1.47(s, 18H) 3.42(m, 2H) 3.74(m, 4H) 4.04(m, 2H) 6.02(s, 1H) 7.74(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.84(s, 2H) 8.04(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.14(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝529(M+1)；Rt＝4.10分。
【０２１１】
例27（一般手順(C)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(3,5-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化３９】
2007503453.tif 000038
ステップＡ：標題化合物を、(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸および3,5-ジメチル-モルホリンから、44％収率で調製した。
【０２１２】
1H(400MHz, クロロホルム-D)δppm 1.15(m, 6H) 1.45(s, 18H) 2.58(m, 1H) 2.84(m, 1H) 3.53(m, 4H) 6.03(s, 1H) 7.59(d, J＝8.59Hz, 2H) 7.84(s, 2H) 8.07(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.14(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝539(M+1)；Rt＝5.21分。
【０２１３】
例28（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化４０】
2007503453.tif 000039
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2,5-ジクロロフェニルスルホニルアセトニトリルから、68％収率で調製した。
【０２１４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.82(d, J＝8.29Hz, 1H) 7.93(dd, 1H) 8.00(s, 2H) 8.16(d, J＝2.26Hz, 1H) 8.50(s, 1H) 8.58(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝465, 467(M+1)；Rt＝6.0分。
【０２１５】
例29（一般手順(A)）  2-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化４１】
2007503453.tif 000040
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-tert-ブチルフェニルスルホニルアセトニトリルから、80％収率で調製した。
【０２１６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.31(s, 9H) 1.38(s, 18H) 7.73(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.91(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.94(s, 2H) 8.41(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝455(M+1)；Rt＝6.3分。
【０２１７】
例30（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ナフタレン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化４２】
2007503453.tif 000041
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびナフタレン-1-スルホニルアセトニトリルから、56％収率で調製した。
【０２１８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 7.77(m, 2H) 7.94(m, 3H) 8.11(d, J＝7.91Hz, 1H) 8.26(m, 2H) 8.43(s, 1H) 8.49(s, 1H) 8.72(d, J＝1.51Hz, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝449(M+1)；Rt＝6.3分。
【０２１９】
例31（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(フラン-2-イルメタンスルホニル)-アクリロニトリル
【化４３】
2007503453.tif 000042
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-(2-フリルメチル)スルホニル)アセトニトリルから、93％収率で調製した。
【０２２０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.40(s, 18H) 4.95(s, 2H) 6.50(m, 1H) 6.55(m, 1H) 7.76(m, 2H) 7.74(s, 1H) 7.89(s, 2H) 8.04(s, 1H) 8.44(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝403(M+1)；Rt＝5.3分。
【０２２１】
例32（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化４４】
2007503453.tif 000043
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3,5-ジクロロフェニルスルホニルアセトニトリルから、68％収率で調製した。
【０２２２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.82(dd, J＝8.48, 2.07Hz, 1H) 8.01(m, 3H) 8.21(d, J＝8.67Hz, 1H) 8.48(s, 1H) 8.55(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝467(M+1)；Rt＝6.1分。
【０２２３】
例33（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-アクリロニトリル
【化４５】
2007503453.tif 000044
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-メチルフェニルスルホニルアセトニトリルから、70％収率で調製した。
【０２２４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 2.43(s, 3H) 7.52(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.87(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.93(s, 2H) 8.41(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝413(M+1)；Rt＝5.8分。
【０２２５】
例34（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化４６】
2007503453.tif 000045
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-イソプロピルフェニルスルホニルアセトニトリルから、75％収率で調製した。
【０２２６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.22(d, J＝6.78Hz, 6H) 1.38(s, 18H) 3.01(m, J＝13.94, 6.78Hz, 1H) 7.59(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.90(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.94(s, 2H) 8.41(m, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝441(M+1)；Rt＝6.1分。
【０２２７】
例35（一般手順(A)）  2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化４７】
2007503453.tif 000046
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-アセトニトリルから、80％収率で調製した。
【０２２８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 1.41(s, 18H) 7.70(s, 2H) 7.92(s, 2H) 8.32(s, 1H) 8.33(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝527(M+1)；Rt＝6.8分。
【０２２９】
例36（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化４８】
2007503453.tif 000047
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびヘキサン-1-スルホニルアセトニトリルから、68％収率で調製した。
【０２３０】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 0.85(t 3H) 1.26(m, 4H) 1.40(m, 2H) 1.40(s, 18H) 1.69(m, 2H) 3.40(m, 2H) 7.95(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝407(M+1)；Rt＝6.4分。
【０２３１】
例37（一般手順(A)）  2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化４９】
2007503453.tif 000048
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-ブロモフェニルスルホニルアセトニトリルから、53％収率で調製した。
【０２３２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 7.93(d, J＝4.52Hz, 6H) 8.41(s, 1H) 8.46(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝475, 477(M+1)；Rt＝5.7分。
【０２３３】
例38（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化５０】
2007503453.tif 000049
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-メタンスルホニルフェニルスルホニルアセトニトリルから、90％収率で調製した。
【０２３４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 3.38(s, 3H) 7.98(s, 2H) 8.26(s, 4H) 8.51(s, 1H) 8.62(m, 1H)。
【０２３５】
例39（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化５１】
2007503453.tif 000050
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、83％収率で調製した。
【０２３６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.88(m, J＝6.03Hz, 2H) 7.96(m, 3H) 8.05(m, 1H) 8.48(s, 1H) 8.56(m, 1H)。
【０２３７】
例40（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化５２】
2007503453.tif 000051
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、75％収率で調製した。
【０２３８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.72(m, 2H) 7.96(m, 3H) 8.19(dd, J＝7.91, 1.88Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 8.57(m, 1H)。
【０２３９】
例41（一般手順(A)）  2-(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化５３】
2007503453.tif 000052
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-アセトニトリルから、13％収率で調製した。
【０２４０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.47(s, 18H) 6.05(s, 1H) 7.89(s, 2H) 7.97(dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H) 8.19(d, J＝8.08Hz, 1H) 8.25(s, 1H) 8.68(d, J＝2.02Hz, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝432, 434(M+1)；Rt＝5.19分。
【０２４１】
例42（一般手順(A)）  2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸
【化５４】
2007503453.tif 000053
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-カルボキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、95％収率で調製した。
【０２４２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.40(s, 18H) 7.77(d, J＝7.58Hz, 1H) 7.87(m, 4H) 8.15(d, J＝7.58Hz, 1H) 8.20(s, 1H) 8.46(s, 1H) 13.87(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝464(M+23)；Rt＝4.2分。
【０２４３】
例43（一般手順(A)）  3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸
【化５５】
2007503453.tif 000054
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-カルボキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、83％収率で調製した。
【０２４４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 7.88(t, J＝7.83Hz, 1H) 7.97(s, 2H) 8.24(d, J＝7.58Hz, 1H) 8.33(d, J＝7.58Hz, 1H) 8.45(s, 1H) 8.49(s, 2H) 13.66(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝442(M+1)；Rt＝4.4分。
【０２４５】
例44（一般手順(C)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化５６】
2007503453.tif 000055
ステップＡ：標題化合物を、(E)-2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびモルホリンから、91％収率で調製した。
【０２４６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 3.12(m, 2H) 3.60(m, 6H) 7.55(d, J＝7.07Hz, 1H) 7.78(t, J＝7.33Hz, 1H) 7.86(m, J＝7.58Hz, 3H) 8.11(d, J＝8.08Hz, 1H) 8.19(s, 1H) 8.46(s, 1H)。
【０２４７】
例45（一般手順(C)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化５７】
2007503453.tif 000056
ステップＡ：標題化合物を、(E)-3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸およびモルホリンから、91％収率で調製した。
【０２４８】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s, 18H) 3.26(m, 2H) 3.52(m, 2H) 3.65(m, 4H) 7.82(m, 2H) 7.98(m, 3H) 8.08(d, J＝7.58Hz, 1H) 8.48(s, 2H)。
【０２４９】
例46（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化５８】
2007503453.tif 000057
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-メトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、42％収率で調製した。
【０２５０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 3.88(s, 3H) 7.91(d, J＝9.10Hz, 2H) 7.92(s, 2H) 8.37(s, 2H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝428(M+1)；Rt＝5.8分。
【０２５１】
例47（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化５９】
2007503453.tif 000058
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-メトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、39％収率で調製した。
【０２５２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(m, 18H) 3.86(m, 3H) 7.38(dd, J＝7.83, 2.27Hz, 1H) 7.44(s, 1H) 7.56(d, J＝8.59Hz, 1H) 7.65(t, J＝7.83Hz, 1H) 7.95(s, 2H) 8.44(s, 1H) 8.44(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝428(M+1)；Rt＝5.8分。
【０２５３】
例48（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化６０】
2007503453.tif 000059
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3,4-ジメトキシフェニルスルホニルアセトニトリルから、44％収率で調製した。
【０２５４】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.41(s, 18H) 7.72(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.96(s, 2H) 8.14(d, J＝9.10Hz, 2H) 8.46(s, 1H) 8.50(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝458(M+1)；Rt＝5.5分。
【０２５５】
例49（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化６１】
2007503453.tif 000060
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよび2,3-ジヒドロ-フランから、18％収率で調製した。
【０２５６】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.38(s, 18H) 2.44(m, 1H) 3.13(m, 1H) 5.01(d, J＝2.02Hz, 1H) 5.67(dd, J＝10.86, 7.83Hz, 1H) 6.63(s, 1H) 7.65(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.94(s, 2H) 7.99(d, J＝8.08Hz, 2H) 8.41(s, 1H) 8.44(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝467(M+1)；Rt＝5.6分。
【０２５７】
例50（一般手順(D)）  3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-2-メチル-アクリル酸 メチルエステル
【化６２】
2007503453.tif 000061
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよびメチル メタクリレートから、10％収率で調製した。
【０２５８】
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)：ZおよびE異性体の混合物：δppm 1.45(s, 36H) 1.61(s, 3H) 2.11(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.57(s, 1H) 5.98(s, 1H) 6.01(s, 1H) 6.30(s, 1H) 7.42(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.56(d, J＝8.08Hz, 2H) 7.83(s, 2H) 7.85(s, 2H) 7.92(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.02(d, J＝8.59Hz, 2H) 8.12(s, 1H) 8.14(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝497(M+1)；Rt＝5.5および5.7分。
【０２５９】
例51（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-スチリル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化６３】
2007503453.tif 000062
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよびスチレンから、23％収率で調製した。
【０２６０】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.40(s, 18H) 7.39(m, 5H) 7.67(d, 2H) 7.94(m, 6H) 8.43(m, 1H) 8.45(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝500(M+1)；Rt＝6.1分。
【０２６１】
例52（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-イソブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル
【化６４】
2007503453.tif 000063
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよびイソブチルビニルエーテルから、5％収率で調製した。
【０２６２】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 0.93(d, J＝6.41Hz, 6H) 1.38(s, 18H) 1.95(m, 1H) 3.70(d, J＝6.41Hz, 2H) 5.96(d, J＝12.81Hz, 1H) 7.49(d, 1H) 7.58(d, J＝7.91Hz, 2H) 7.80(d, J＝7.91Hz, 2H) 7.92(s, 1H) 8.37(s, 1H) 8.46(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝497(M+1)；Rt＝6.1分。
【０２６３】
例53（一般手順(D)）  2-[4-(2-ブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化６５】
2007503453.tif 000064
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよびブチル ビニルエーテルから、34％収率で調製した。
【０２６４】
1H NMR(300MHz, クロロホルム-D)δppm 0.96(t, 3H) 1.45(s, 18H) 1.69(m, 4H) 3.88(t, J＝6.41Hz, 2H) 5.83(d, J＝13.19Hz, 1H) 5.96(s, 1H) 7.16(d, J＝12.81Hz, 1H) 7.36(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.84(m, 4H) 8.10(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝497(M+1)；Rt＝6.1分。
【０２６５】
例54（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化６６】
2007503453.tif 000065
ステップＡ：標題化合物を、2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリルおよびフェニルアセチレンから、9％収率で調製した。
【０２６６】
例55（一般手順(A)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-エトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル
【化６７】
2007503453.tif 000066
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびエトキシエチルスルホニルアセトニトリルから、29％収率で調製した。
【０２６７】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.00(t, J＝6.97Hz, 3H) 1.40(s, 18H) 3.40(q, 2H) 3.63-3.71(m, 2H) 3.72-3.78(m, 2H) 7.93(s, 2H) 8.14(s, 1H) 8.35(s, 1H))；HPLC-MS(方法A)：m/z＝395(M+1)；Rt＝5.0分。
【０２６８】
例56（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル
【化６８】
2007503453.tif 000067
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニルアセトニトリルから、77％収率で調製した。
【０２６９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 0.93(t, J＝6.97Hz, 3H) 1.40(s, 18H) 3.22(q, J＝6.78Hz, 2H) 3.32(t, 2H) 3.44-3.50(t, 2H) 3.69(t, J＝4.90Hz, 1H) 3.80(t, J＝4.90Hz, 2H) 7.93(s, 2H) 8.14(s, 1H) 8.36(s, 1H))；HPLC-MS(方法A)：m/z＝439(M+1)；Rt＝4.9分。
【０２７０】
例57（一般手順(D)）  2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化６９】
2007503453.tif 000068
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、86％収率で調製した。
【０２７１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 0.78(t, 6H) 1.13(d, J＝6.78Hz, 6H) 1.43-1.67(m, 4H) 3.02-3.20(m, 2H) 7.81(d, J＝4.14Hz, 2H) 7.79(s, 2H) 8.00(d, J＝8.67Hz, 2H) 8.39(s, 1H) 9.69(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝432, 434(M+1)；Rt＝5.5分。
【０２７２】
例58（一般手順(A)）  (E)-2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化７０】
2007503453.tif 000069
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-ブロモ-フェニルスルホニルアセトニトリルから、72％収率で調製した。
【０２７３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.42(s, 18H) 7.69(t, J＝7.91Hz, 1H) 7.96(s, 2H) 7.98-8.06(m, J＝6.97, 6.97Hz, 2H) 8.15(d, J＝1.88Hz, 1H) 8.47(s, 1H) 8.49-8.56(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝477, 479(M+1)；Rt＝5.7分。
【０２７４】
例59（一般手順(D)）  3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキシ-5-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化７１】
2007503453.tif 000070
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびヘキシ-5-エンスルホニルアセトニトリルから、48％収率で調製した。
【０２７５】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.40(s, 18H) 1.45-1.56(m, 2H) 1.63-1.78(m, 2H) 2.05(q, J＝6.91Hz, 2H) 3.38-3.47(m, 2H) 4.91-5.07(m, 2H) 5.68-5.86(m, 1H) 7.95(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝405(M+1)；Rt＝5.5分。
【０２７６】
例60（一般手順(A)）  (E)-2-(4-ヨード-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化７２】
2007503453.tif 000071
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-ヨード-フェニルスルホニルアセトニトリルから、79％収率で調製した。
【０２７７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.42(s, 18H) 7.73(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.95(s, 2H) 8.12(d, J＝8.67Hz, 2H) 8.44(s, 1H) 8.48(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝524(M+1)；Rt＝5.7分。
【０２７８】
例61（一般手順(A)）  (E)-2-シクロペンタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化７３】
2007503453.tif 000072
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロペンタンスルホニルアセトニトリルから、66％収率で調製した。
【０２７９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.46(s, 18H) 1.56-1.77(m, 4H) 1.88-2.07(m, 4H) 3.81-3.95(m, 1H) 7.97(s, 2H) 8.19(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝391(M+1)；Rt＝5.3分。
【０２８０】
例62（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ノナン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化７４】
2007503453.tif 000073
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびノナン-1-スルホニルアセトニトリルから、87％収率で調製した。
【０２８１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.83(t, 3H) 1.17-1.31(m, 12H) 1.42(s, 18H) 1.62-1.76(m, 2H) 3.39(t, 2H) 7.94(s, 2H) 8.13(s, 1H) 8.34-8.49(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝448(M+1)；Rt＝5.30分。
【０２８２】
例63（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化７５】
2007503453.tif 000074
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびペンタン-1-スルホニルアセトニトリルから、59％収率で調製した。
【０２８３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.86(t, 3H) 1.25-1.37(m, 4H) 1.44(s, 18H) 1.63-1.77(m, 2H) 3.41(t, 2H) 7.95(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝393(M+1)；Rt＝5.5分。
【０２８４】
例64（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘプタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化７６】
2007503453.tif 000075
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびヘプタン-1-スルホニルアセトニトリルから、73％収率で調製した。
【０２８５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.84(t, 3H) 1.17-1.35(m, 8H) 1.43(s, 18H) 1.62-1.76(m, 2H) 3.40(t, 2H) 7.96(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.39(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝421(M+1)；Rt＝5.9分。
【０２８６】
例65（一般手順(A)）  (E)-2-シクロヘキサンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化７７】
2007503453.tif 000076
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキサンスルホニルアセトニトリルから、80％収率で調製した。
【０２８７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.10-1.37(m, 5H) 1.41(s, 18H) 1.58-1.67(m, 1H) 1.76-1.86(m, 2H) 2.02-2.12(m, 2H) 3.28-3.32(m, 1H) 7.98(s, 2H) 8.12(s, 1H) 8.41(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝405(M+1)；Rt＝5.6分。
【０２８８】
例66（一般手順(A)）  (E-3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸
【化７８】
2007503453.tif 000077
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-(4-シアノメチルスルホニル-フェニル)-プロピオン酸から、92％収率で調製した。
【０２８９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.38(s, 18H) 2.61(t, J＝7.54Hz, 2H) 2.94(t, J＝7.54Hz, 2H) 7.58(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.89(d, J＝8.29Hz, 2H) 7.94(s, 2H) 8.40(s, 1H) 8.44(s, 1H) 12.22(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝471(M+1)；Rt＝4.9分。
【０２９０】
例67（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-スルホニル)-アクリロニトリル
【化７９】
2007503453.tif 000078
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-スルホニル)-アセトニトリルから、92％収率で調製した。
【０２９１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.39(s, 18H) 2.48(s, 3H) 6.64(s, 1H) 7.89-7.99(m, 4H) 8.10(d, J＝8.29Hz, 1H) 8.51(s, 1H) 8.52(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝481(M+1)；Rt＝5.2分。
【０２９２】
例68（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アクリロニトリル.
【化８０】
2007503453.tif 000079
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アセトニトリルから、45％収率で調製した。
【０２９３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.39(s, 18H) 4.88(s, 2H) 7.41(d, 2H) 7.54(d, 2H) 7.84(s, 2H) 7.96(s, 1H) 8.43(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝497(M+1)；Rt＝5.6分。
【０２９４】
例69（一般手順(A)）  (E)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８１】
2007503453.tif 000080
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-シクロヘキサンメタンスルホニルアセトニトリルから、78％収率で調製した。
【０２９５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.05-1.32(m, 6H) 1.41(s, 18H) 1.52-1.73(m, 3H) 1.80-1.99(m, 2H) 3.31(d, 2H) 7.95(s, 2H) 8.18(s, 1H) 8.38(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝419(M+1)；Rt＝5.9分。
【０２９６】
例70（一般手順(A)）  (E)-2-(ブタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８２】
2007503453.tif 000081
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびブタンスルホニルアセトニトリルから、89％収率で調製した。
【０２９７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.89(t, J＝7.35Hz, 3H) 1.41(s, 18H) 1.42-1.49(m, 2H) 1.61-1.74(m, 2H) 3.37-3.45(m, 2H) 7.96(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝379(M+1)；Rt＝5.37分。
【０２９８】
例71（一般手順(A)）  (E)-2-(プロパン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８３】
2007503453.tif 000082
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびプロパンスルホニルアセトニトリルから、85％収率で調製した。
【０２９９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.00(t, J＝7.35Hz, 3H) 1.41(s, 18H) 1.67-1.81(m, 2H) 3.36-3.44(m, 2H) 7.96(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝365(M+1)；Rt＝5.1分。
【０３００】
例72（一般手順(A)）  (E)-2-(エタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８４】
2007503453.tif 000083
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびエタンスルホニルアセトニトリルから、81％収率で調製した。
【０３０１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.26(t, J＝7.35Hz, 3H) 1.40(s, 18H) 3.41(q, J＝7.54Hz, 2H) 7.96(s, 2H) 8.15(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+1)；Rt＝5.19分。
【０３０２】
例73（一般手順(A)）  (E)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８５】
2007503453.tif 000084
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルメタンスルホニルアセトニトリルから、41％収率で調製した。
【０３０３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.32-0.42(m, 2H) 0.56-0.66(m, 2H) 0.98-1.12(m, 1H) 1.40(s, 18H) 3.38(d, J＝7.16Hz, 2H) 7.94(s, 2H) 8.15(s, 1H) 8.38(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝377(M+1)；Rt＝5.0分。
【０３０４】
例74（一般手順(A)）  (E)-2-シクロヘプタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８６】
2007503453.tif 000085
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロヘプタンスルホニルアセトニトリルから、76％収率で調製した。
【０３０５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(s, 18H) 1.45-1.60(m, 6H) 1.62-1.83(m, 4H) 2.08-2.23(m, 2H) 3.38-3.52(m, 1H) 7.97(s, 2H) 8.13(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝419(M+1)；Rt＝5.7分。
【０３０６】
例75（一般手順(A)）  (E)-2-シクロブチルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８７】
2007503453.tif 000086
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロブチルメタンスルホニルアセトニトリルから、71％収率で調製した。
【０３０７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(s, 18H) 1.74-1.94(m, 4H) 2.01-2.16(m, 2H) 2.64-2.82(m, 1H) 3.52(d, J＝7.16Hz, 2H) 7.91(s, 2H) 8.07(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝391(M+1)；Rt＝5.3分。
【０３０８】
例76（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)-アクリロニトリル
【化８８】
2007503453.tif 000087
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)アセトニトリルから、43％収率で調製した。
【０３０９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.27(d, J＝10.55Hz, 1H) 1.33-1.51(m, 4H)1.43(s, 18H) 1.56(t, J＝5.09Hz, 1H) 2.09(d, J＝10.55Hz, 1H) 2.40(s, 1H) 3.45(s, 1H) 7.96(s, 2H) 8.15(s, 1H) 8.39(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝415(M+1)；Rt＝5.4分。
【０３１０】
例77（一般手順(A)）  (E)-2-シクロオクタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化８９】
2007503453.tif 000088
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロオクタンスルホニルアセトニトリルから、25％収率で調製した。
【０３１１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(s, 18H) 1.45-1.62(m, 8H) 1.66-1.85(m, 4H) 2.03-2.19(m, 2H) 3.38-3.50(m, 1H) 7.97(s, 2H) 8.16(s, 1H) 8.41(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝433(M+1)；Rt＝5.9分。
【０３１２】
例78（一般手順(A)）  (E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化９０】
2007503453.tif 000089
ステップＡ：標題化合物を、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドおよび4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、92％収率で調製した。
【０３１３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.36(s, 9H) 2.23(s, 3H) 7.72(d, 2H) 7.73(s, 1H) 7.94(s, 1H) 8.13(d, 2H) 8.36(s, 1H) 9.88(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝440(M+1)；Rt＝5.23分。
【０３１４】
例79（一般手順(A)）  (E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化９１】
2007503453.tif 000090
ステップＡ：標題化合物を、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドおよび3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、56％収率で調製した。
【０３１５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.36(s, 9H) 2.23(s, 3H) 7.73(d, J＝1.88Hz, 1H) 7.84-7.90(m, 2H) 7.92-7.97(m, 2H) 8.01-8.08(m, 1H) 8.37(s, 1H) 9.92(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝440(M+1)；Rt＝5.1分。
【０３１６】
例80（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化９２】
2007503453.tif 000091
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アセトニトリルから、18％収率で調製した。
【０３１７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.83(d, J＝6.41Hz, 6H) 1.11-1.21(m, 2H) 1.24-1.31(m, 2H) 1.40(s, 18H) 1.46-1.54(m, 1H) 1.59-1.74(m, 2H) 3.36-3.45(m, 2H) 7.95(s, 2H) 8.16(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝421(M+1)；Rt＝5.9分。
【０３１８】
例81（一般手順(A)）  (E)-2-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化９３】
2007503453.tif 000092
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-アセトニトリルから、94％収率で調製した。
【０３１９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.83-0.97(m, 2H) 1.07-1.26(m, 4H) 1.31-1.38(m, 1H) 1.40(s, 18H) 1.53-1.77(m, 6H) 3.37-3.45(m, 2H) 7.95(s, 2H) 8.17(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝433(M+1)；Rt＝5.9分。
【０３２０】
例82（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化９４】
2007503453.tif 000093
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アセトニトリルから、37％収率で調製した。
【０３２１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.85(d, J＝6.78Hz, 6H) 1.23-1.34(m, 2H) 1.41(s, 18H) 1.49-1.61(m, 1H) 1.64-1.78(m, 2H) 3.35-3.45(m, 2H) 7.95(s, 2H) 8.18(s, 1H) 8.40(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝407(M+1)；Rt＝5.68分。
【０３２２】
例83（一般手順(A)）  (E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化９５】
2007503453.tif 000094
ステップＡ：標題化合物を、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドおよび(ヘキサン-1-スルホニル)ラセトニトリルから、56％収率で調製した。
【０３２３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.85(t, 3H) 1.18-1.32(m, 4H) 1.36-1.46(m, 2H) 1.36-1.42(m, 9H) 1.61-1.76(m, 2H) 2.23(s, 3H) 3.35-3.43(m, 2H) 7.71(d, J＝1.88Hz, 1H) 7.95(d, J＝2.26Hz, 1H) 8.04(s, 1H) 9.77(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝365(M+1)；Rt＝5.1分。
【０３２４】
例84（一般手順(A)）  (E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化９６】
2007503453.tif 000095
ステップＡ：標題化合物を、3,5 ジイソプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、56％収率で調製した。
【０３２５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.16(d, J＝6.78Hz, 12H) 3.23-3.31(m, 2H) 7.72(d, J＝7.91Hz, 2H) 7.86(s, 2H) 8.14(d, J＝9.04Hz, 2H) 8.41(s, 1H) 9.73-9.92(m, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝454(M+1)；Rt＝5.3分。
【０３２６】
例85（一般手順(A)）  (E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
【化９７】
2007503453.tif 000096
ステップＡ：標題化合物を、3,5 ジイソプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、53％収率で調製した。
【０３２７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.17(d, J＝6.78Hz, 12H) 3.24-3.36(m, 2H) 7.83-7.92(m, 4H) 7.96(s, 1H) 8.06(d, J＝6.41Hz, 1H) 8.45(s, 1H) 9.85(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝454(M+1)；Rt＝5.2分。
【０３２８】
例86（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリロニトリル
【化９８】
2007503453.tif 000097
ステップＡ：標題化合物を、3,5 ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、62％収率で調製した。
【０３２９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.19(s, 6H) 7.73(s, 2H) 7.80(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.99(d, J＝8.67Hz, 2H) 8.27(s, 1H) 9.96(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝349(M+1)；Rt＝5.9分。
【０３３０】
例87（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリロニトリル
【化９９】
2007503453.tif 000098
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、50％収率で調製した。
【０３３１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.82(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.99(d, J＝8.67Hz, 2H) 8.27(s, 2H) 8.36(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝476, 478, 480(M+1)；Rt＝5.6分。
【０３３２】
例88（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化１００】
2007503453.tif 000099
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、50％収率で調製した。
【０３３３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.81(s, 6H) 7.48(s, 2H) 7.82(d, 2H) 7.99(d, 2H) 8.38(s, 1H) 10.22(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝380, 382(M+1)；Rt＝4.9分。
【０３３４】
例89（一般手順(A)）  (E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化１０１】
2007503453.tif 000100
ステップＡ：標題化合物を、3-ヨード-5-メトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4-クロロ-ベンゼンスルホニルアセトニトリルから、77％収率で調製した。
【０３３５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.85(s, 3H) 7.73(d, J＝1.88Hz, 1H) 7.82(d, J＝8.67Hz, 2H) 7.99(d, 2H) 8.10(d, J＝2.26Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 11.26(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝476, 478(M+1)；Rt＝5.2分。
【０３３６】
例90（一般手順(A)）  (E)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-アクリロニトリル
【化１０２】
2007503453.tif 000101
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジイソプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびヘキシルスルホニルアセトニトリルから、56％収率で調製した。
【０３３７】
HPLC-MS(方法A)：m/z＝379(M+1)；Rt＝5.2分。
【０３３８】
例91（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル
【化１０３】
2007503453.tif 000102
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニルアセトニトリルから、25％収率で調製した。
【０３３９】
HPLC-MS(方法A)：m/z＝424(M+1)；Rt＝4.7分。
【０３４０】
例92（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル
【化１０４】
2007503453.tif 000103
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-メトキシ-エタンスルホニルアセトニトリルから、20％収率で調製した。
【０３４１】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.41(s, 18H) 3.22(s, 3H) 3.63-3.78(m, 4H) 7.93(s, 2H) 8.16(s, 1H) 8.37(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝380(M+1)；Rt＝4.7分。
【０３４２】
例93（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(pent-4-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１０５】
2007503453.tif 000104
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびpent-4-エン-1-スルホニルアセトニトリルから、98％収率で調製した。
【０３４３】
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.71-1.87(m, 2H) 2.17(q, J＝6.78Hz, 2H) 3.36-3.44(m, 2H) 4.96-5.11(m, 2H) 5.71-5.89(m, 1H) 7.96(s, 2H) 8.18(s, 1H) 8.41(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝390(M+1)；Rt＝5.4分。
【０３４４】
例94（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１０６】
2007503453.tif 000105
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ピペリジン-1-スルホニル)-アセトニトリルから調製した。
【０３４５】
例95（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(アゼパン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１０７】
2007503453.tif 000106
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(アゼパン-1-スルホニル)-アセトニトリルから調製した。
【０３４６】
HPLC-MS(方法A)：m/z＝419(M+1)；Rt＝5.7分。
【０３４７】
例96（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピロリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１０８】
2007503453.tif 000107
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ピロリジン-1-スルホニル)-アセトニトリルから調製した。
【０３４８】
例97（一般手順(A)）  (E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(モルホリン-4-スルホニル)-アクリロニトリル
【化１０９】
2007503453.tif 000108
ステップＡ：標題化合物を、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(モルホリン-4-スルホニル)-アセトニトリルから調製した。
【０３４９】
薬理学的方法
アッセイ（Ｉ）: ヒト上皮細胞株(FSK-4 細胞)におけるグルコース利用
アッセイの説明：
当該アッセイは、間接的にFSK-4 細胞における呼吸鎖の活性を、 D-(6-3H(N))-グルコースを使用して測定する。3H-プロトンがＴＣＡサイクルにおいて最初に放出され、当該呼吸鎖に輸送され、そこにおいて水に取り込まれる。当該水はその後、D-(6-3H(N))-グルコースから蒸発により分離される。最終的に、当該水の放射能をトップカウンター(Topcounter)を使用して測定する。
【０３５０】
方法
ATCC(メリーランド, USA) から入手した FSK-4 細胞を生育培地(以下を添加された McCoy´s 培地、；100 units/mL ペニシリンおよびストレプトマイシンおよび10 % FCS (ウシ胎仔血清))中、37℃、5％で培養する。全ての培地は他に言及のない限りギブコ(Life Technologies、メリーランド、USA)から入手する。
【０３５１】
ゼロ日目で、当該細胞をトリプシン-EDTA を使用して採取し、アッセイ培地(以下を添加されたMEM 培地； 1x 非必須アミノ 酸(M7145、2 mM グルタミン、100 units/mL ペニシリンおよびストレプトマイシン、0.0075% 重炭酸ナトリウム、1 mM ピロベートナトリウム(sodium pyruvate)および2 % ウマ血清)中で遠心を使用して洗浄する。当該細胞をシングル・ストリップ・プレート・ウェル(single stripPlates wells)(コーニング B.V.ライフ サイエンス、オランダ)に播種され、それは、１ウェル当りに1.5ｘ104 細胞/100μL アッセイ培地の濃度で２４ウェルプレート(コーニング B.V.ライフ サイエンス、オランダ)におかれる。次に、当該細胞を一晩に亘って37℃、5％ CO2 でインキュベートする。
【０３５２】
翌日、試験されるべき化合物を異なる濃度でDMSO(Sigma、Missouri、USA)中に希釈し、100倍の最終濃度にする。次に、それらを10 μCi/ml D-(6-3H(N))-グルコース (PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を含む最終濃度にアッセイ培地中で最終濃度に希釈する。その培地を当該細胞から除去し、200μL の当該化合物希釈液をデュウプリケートで添加する。次に、当該細胞を24時間に亘って37℃、5％ CO2 でインキュベートする。最後に、当該細胞を50μL の10％ TCA(tricholroacetate)を添加することにより、溶解した。次に、300μL 滅菌水をストリップ・プレートを囲むように24ウェルに添加した。当該プレートをトップ・シール・テープ(Top-seal-tape, パッカード、パーキンエルマー・ライフ・サイエンス Inc., ボストン、USA)でシールし、そのプレートを50℃に加温した戸棚でインキュベートし、24ウェルプレート中の水に呼吸鎖において形成された放射性の水が平衡にする。当該プレートを、カップボードの加熱を停止して8時間インキュベートする。当該トップ・シールは、当該サンプルが室温に到達した際に除去する。１mLのシンチレーション液(Packard Microscient、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を全てのサンプルに添加し、当該放射能をトップカウンター(Packard、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を使用して計測する。非特異的活性は、300μLの滅菌水にD-(6-3H(N))-グルコースを含む希釈培地の200μLすることにより計測し、総放射能は、10 μCi/ml D-(6-3H(N))-グルコースを含む5μL のアッセイ培地について計測することにより決定する。
【０３５３】
計算
50％有効濃度(EC50)および最高有効性maximal efficacy (Emax) は、GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software、Inc.)のHillの式を用いて計算される。ライナー・スロープ(linear slope)は、以下の当該化合物の濃度を使用して決定される；5x、3x、2x、1,5x、1,25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2xおよび0x EC50。グルコース利用におけるパーセンテージ増加から、ライナー・スロープが、ミカエリス・メンテン式を使用して計算される。
【０３５４】
アッセイ（II）：単離したミトコンドリアを使用するミトコンドリア呼吸における化学的アンカップラーの影響
このアッセイは、当該グルコース利用アッセイにおいて観察される当該試験化合物を原因とするグルコース利用の増加が、ミトコンドリアの呼吸の増加が原因であるのかどうかということを検討するために使用される。これは、単離されたラット肝ミトコンドリアにおける酸素消費を測定することにより行われる。
【０３５５】
クラーク酸素電極(Clark oxygen electrode)は、酸素消費を測定するために使用される。当該単離されたミトコンドリアは、ロテノン(コンプレックス 1の阻害剤)およびオリゴマイシン(ATPシンターゼの阻害剤)を含むアッセイ培地(D-マンニトール220mM、マグネシウムクロライド 5mM、HEPES 2 mMおよびリン酸カリウム 5mM、pH = 7,4)に添加され、酸素消費の割合を測定され、滅菌された栄養素(例えば、スクシネートなど)が添加される時、酸素消費の割合が増加することが観察される。酸素消費の割合は、再度安定され、当該試験化合物を添加して、当該酸素消費が測定される。仮に、当該化合物が酸消費を刺激するのようであれば、それは化学的アンカップラ-としてみなされる。
【０３５６】
アッセイ（III）：インビボにおけるエネルギー消費を増加する化学的アンカップラ-の同定
インビボでのエネルギー消費(酸素消費)における化学的アンカップラーの効果を間接的に熱量測定法により測定する。即ち、動物を気密な容器に配置する。空気は、持続的に導当該容器に導入出される。当該容器に導入出(注入および排出空気)される当該空気における酸素 (O2)および炭素ジオキシド (CO2)のガス濃度は記録され、酸素の消費およびCO2の産生が計算される。その酸素消費およびCO2の産生の量に基き、エネルギー消費が計算される。明らかな有害な効果なしに、問題の容量で、全身のエネルギー消費を増加する化合物は、エネルギー消化を増加する化学的アンカップラーであると考えられる。
【０３５７】
表1は、本発明の化合物に関するアッセイ結果を示す。
【表１−１】
2007503453.tif 000109
【表１−２】
2007503453.tif 000110
【国際調査報告】
2007503453.tif 000115
2007503453.tif 000116
2007503453.tif 000117
2007503453.tif 000118
2007503453.tif 000119