(57)【要約】【課題】  生物学的又は化学的光学センシングデバイスは、少なくとも１つの平面状の微小共振器構造を備える。微小共振器構造は、発光導波路内に配される。生物学的又は化学的光学センシングデバイスは、更に、少なくとも１つの生物学的又は化学的プローブを備える。プローブは、微小共振器構造の少なくとも一部に結合する。プローブは、特異的且つ選択的に対応する対象物質と結合することが可能である。これにより、特異的且つ選択的結合が、導波路から放出された光のパラメータ変化をもたらすこととなる。ある実施形態において、微小共振器は直線状である。いくつかの実施形態において、センシングデバイスは、アクティブであり、導波路は、少なくとも１つのフォトルミネッセント材料を備える。この導波路は、離れた場所にある光源により遠隔的にポンピングされる。パラメータ変化は、スペクトル変化や線質係数の変化を含むが、この変化は、光学的読取器により遠隔的に読み取られる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１の屈折率を有する基板と、
（ｂ）前記基板上に形成されるとともに、前記第１の屈折率よりも大きな第２の屈折率を有する平面状の導波路からなり、
前記導波路は、少なくとも１つの微小共振器構造を前記基板と対向する導波路表面に備え、
前記微小共振器構造は、光信号を出力可能であり、
該光信号は、対象とする物質と前記微小共振器間の相互作用に対するスペクトル反応を有することを特徴とするセンサ。
【請求項２】
前記微小共振器は、２つの反射部に束縛される中央部分を備えることを特徴とする請求項１記載のセンサ。
【請求項３】
各反射部分が、分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）を有することを特徴とする請求項２記載のセンサ。
【請求項４】
前記導波路がゾルゲル導波路を有し、、前記センサが、
（ｃ）少なくとも１つのプローブを備え、該プローブが少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造の少なくとも一部に固定されることを特徴とする請求項２記載のセンサ。
【請求項５】
前記微小共振器構造が直線状であることを特徴とする請求項２記載のセンサ。
【請求項６】
前記ＤＢＲが複数であり、複数のＤＢＲが同一のものであることを特徴とする請求項３記載のセンサ。
【請求項７】
前記ゾルゲル導波路のうち少なくとも一部が少なくとも１つの発光物質を有し、該発光物質が前記光信号を作り出すことを特徴とする請求項４記載のセンサ。
【請求項８】
前記発光物質がフォトルミネッセンス材料（ＰＬ材料）を有することを特徴とする請求項７記載のセンサ。
【請求項９】
前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載のセンサ。
【請求項１０】
前記ＤＢＲが、前記導波路中に形成された波状部を含むことを特徴とする請求項３記載のセンサ。
【請求項１１】
前記微小共振器構造が直線状であるとともに中央部分を束縛する２つの反射部分を備え、
該反射部分は、導波路上に形成された周期的な摂動部を有し、
前記導波路はゾルゲル導波路を含み、
前記センサが更に、
（ｃ）少なくとも１つのプローブを備え、該プローブは、少なくとも１つの対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、
前記プローブが前記微小共振器構造のうち少なくとも一部に固定されることを特徴とする請求項１記載のセンサ。
【請求項１２】
前記微小共振器構造が、前記ゾルゲルと異なる材料の薄い層により少なくとも部分的に被覆された部分を備えることを特徴とする請求項４記載のセンサ。
【請求項１３】
前記ゾルゲルと異なる材料が少なくとも１つの金属を有することを特徴とする請求項１２記載のセンサ。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの金属が金を有することを特徴とする請求項１３記載のセンサ。
【請求項１５】
前記周期的な摂動部が、ソフトリソグラフィプロセスを用いて前記導波路上に形成されることを特徴とする請求項１１記載のセンサ。
【請求項１６】
前記周期的な摂動部が、プローブ及び少なくとも１つの金属からなる群から選択される材料を含むことを特徴とする請求項１１記載のセンサ。
【請求項１７】
（ａ）発光導波路中に設けられる少なくとも１つの直線的な平板状微小共振器構造と、
（ｂ）少なくとも１つの微小共振器構造の少なくとも一部に結合する少なくとも１つのプローブ材料からなり、
前記プローブ材料は、対応する対象物質に対して特定的に且つ選択的に結合可能であり、
前記特定的且つ選択的な結合が、前記導波路から放出された光のパラメータ変化を生じせしめることを特徴とするセンシング・デバイス。
【請求項１８】
各直線的な平板状微小共振器構造が、２つの分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）により束縛される中央部分を含み、
前記ＤＢＲが、波部山頂部と波部谷頂部を有し、
前記微小共振器が、少なくとも１つの横モードを有することを特徴とする請求項１７記載のセンシング・デバイス。
【請求項１９】
前記発光導波路が、フォトルミネッセント材料（ＰＬ材料）でドープされたゾルゲル材料を含み、これにより、前記センシング・デバイスがアクティブとなることを特徴とする請求項１８記載のセンシング・デバイス。
【請求項２０】
前記導波路が、ゾルゲル材料を含み、これにより前記センシング・デバイスがパッシブになることを特徴とする請求項１８記載のセンシング・デバイス。
【請求項２１】
前記パラメータ変化が、計測可能な線質係数（Ｑ）の変化を含むことを特徴とする請求項１９記載のセンシング・デバイス。
【請求項２２】
前記パラメータ変化が、計測可能なスペクトル変化を含むことを特徴とする請求項１９記載のセンシング・デバイス。
【請求項２３】
前記スペクトル変化が波長シフトを含むことを特徴とする請求項２２記載のセンシング・デバイス。
【請求項２４】
前記パラメータ変化が、計測可能な線質係数（Ｑ）の変化を含むことを特徴とする請求項２０記載のセンシング・デバイス。
【請求項２５】
前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９記載のセンサ。
【請求項２６】
前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０記載のセンサ。
【請求項２７】
少なくとも１つの微小共振器構造のうち少なくとも一部が、全てのＤＢＲ波状部の山頂部、全てのＤＢＲ波状部の谷頂部、波状部の山頂部の一部及び波状部の谷頂部の一部からなる群から選択される部分を含むことを特徴とする請求項１８記載のセンシング・デバイス。
【請求項２８】
前記微小共振器構造に結合する少なくとも１つの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）要素を更に備えることを特徴とする請求項１９記載のセンシング・デバイス。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの横モードが複数のＮ個の横モードを含み、
前記デバイスが更に、複数の長手方向の面内波状部を備え、
該波状部が、前記ＤＢＲの波状部に直角であり、前記複数のＮを少なくともＮ−１まで低減可能であることを特徴とする請求項１８記載のセンシング・デバイス。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのプローブ材料が、少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載のセンシング・デバイス。
【請求項３１】
プローブと対象物質の間の相互作用を離れた距離でセンシングする光学的センシング方法であって、
該方法は、発光導波路と結合する少なくとも１つの平面状の微小共振器を用意する段階を備え、前記微小共振器のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの微小共振器表面部分に結合した少なくとも１つのプローブを備え、
前記方法は更に、前記少なくとも１つのプローブと前記対象物質の間の特定的且つ選択的な結合を促進する段階と、
遠隔的に導波路をポンピングし、これにより、前記微小共振器の少なくとも一部を通じて導波路から放出された光のパラメータ変化を生じさせる段階と、
遠隔的に前記パラメータ変化を読み取る段階を備えることを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの平面状の微小共振器を用意する段階が、直線状の平面状微小共振器を用意する段階を備えることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記パラメータ変化を読み取る段階が、スペクトル変化を読み取る段階を含むことを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記スペクトル変化を読み取る段階が、波長シフトを読み取る段階を含むことを特徴とする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記パラメータ変化を読み取る段階が、線質係数（Ｑ）の変化を読み取る段階を含むことを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
Ｑの変化を読み取る段階が、放出スペクトルバンド幅の変化及び発光緩和時間の変化からなる群から選択される変化を読み取る段階を含むことを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの直線型の平板状微小共振器を用意する段階が、少なくとも２つの微小共振器を用意する段階を備え、
少なくとも１つの微小共振器が、少なくとも１つの微小共振器の部分に結合された少なくとも１つのプローブと、プローブを備えない他のもう１つの微小共振器を備え、
前記遠隔的にパラメータ変化を読み取る段階が、示差的にパラメータ変化を読み取る段階を備えることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つのプローブが、少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的センサの一般的分野に関する。特に、平面状の小型化された電気光学化学バイオセンサに関し、このバイオセンサは、ゾルゲルフォトルミネッセンス共振器構造を備える。
【背景技術】
【０００２】
電磁放射線の振幅、位相、周波数及び極性状態に基づいた効果を利用する光学的センサ機器が知られている（例えば、「T. Hirschfeld, J. Callis and B Kowalski, 「Chemical sensing in process analysis」, Science, vol. 226 (1984) 312  318」を参照）。化学バイオセンサにおいて、放射線と分光（屈折率）、反射（乱反射及び正反射）、散乱（ラマン散乱）、透過率又は蛍光消光との間の生じうる可能性のある相互作用が、検体／センサの相互作用をモニタするために応用されてきた。全内部反射とエバネセント場効果に基づいた機器も知られている（「O.S. Wolfbeis, 「Analytical chemistry with optical sensors」, Fresenius Z. Anal. Chem., vol. 325 (1986) 387  392」参照）。この技術分野における装置開発のほとんどの目的は、標識を要することのない単純で安価なセンサであって、高感度且つ高い選択性を備えるセンサを達成することである。
【０００３】
化学的又は生物学的（レセプタ）材料（「プローブ」とも称される）いずれかを備える検知層は、化学バイオセンサ・システムの必要不可欠な部分である。化学センサとバイオセンサの差異は、主に、この検知層の特徴にあるが、検知原理は同一である。本明細書において、本発明に係るセンサを単に「バイオセンサ」と称するが、本発明は化学センサにも等しく適用することが可能であると理解されるべきである。
様々な種類の光学的バイオセンサ並びに検知原理に関する近年なされた良好な説明として、米国特許出願第２００４００７８２１９号（出願人：Kaylor et al.）を挙げることができる。
【０００４】
標識を要さないセンサ（Label-Free Sensor: ラベルフリーセンサ）は、特に、導波路格子に基づくバイオセンサを含み、これらセンサのうちいくつかは、市販されている（例えば、Micro Vacuum Ltd社（ハンガリ国ブダペスト）により製造されるOW2400センサチップを参照）。これらの種類のセンサは、導波路層内のレーザ光線を結合させる。この内結合角は、吸収された分子の存在及びチップ表面を被覆する媒体の屈折率の変化に対して非常に影響を受けやすい。格子上に吸収された物質の量は、内結合角の正確な測定（「角度検出」）からきめ細かく決定することができる。
代わりに、格子上に吸収された物質の量が、内結合波長の正確な測定（「スペクトル検出」）によりきめ細かく決定することができる。調節可能な光源が、このような測定を実行するために必要とされ、このような光源は複雑で且つ高価なものである。導波路格子センサが、フォトルミネセンス（PL: photoluminescent）でないことが知られている。したがって、吸収された分子の検出に際して、放出された光の波長シフトを生じさせない。
【０００５】
角度検出原理を利用する二重格子センサは、既知のものである（例えば、I. Szendro, Proc. SPIE vol. 4284 (2001) pp. 80  86）。強度可変の誘起ブラッグ格子を備える光学的導波路を用いる標識を要さないバイオセンサが近年提案された（「AV. Dotsenko et al. Sensors and Actuators B, vol. 94 (2003) pp. 116 -121, 2003」参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
共鳴微小共振器構造（これは、単純に、共鳴微小共振器又は微小共振器とも称される）の光学的バイオセンサへの応用は既知のものである。特に、光輝性の多孔質シリコン微小共振器は、Chan et alにより、様々な刊行物（Phys. Stat. Sol. (a) vol. 182, (2000) p. 541; Proc. SPIE, vol. 3912 (2000) p. 23; Comput. Phys. Vol. 12, (1998); J. Am. Chem. Soc. Vol. 123, (2001) p. 11797; 及び米国特許出願20020192680号）で開示されている。Chanの装置は、「大型」の装置（バルク型装置）であり、多孔質の半導体構造を備える。半導体構造は、中央層を備え、中央層は、上層と下層の間に配される。上層と下層それぞれは、多孔性の交互層の階層を備える。１若しくはそれ以上のプローブは、多孔質性半導体構造に結合される。また、１若しくはそれ以上のプローブは、標的分子に結合する。これにより、１若しくはそれ以上のプローブの標的分子への結合が生じると、バイオロジカルセンサ（生物学的センサ）の屈折率における検知可能な変化が生ずる。それゆえ、この種のセンサは、放出光を用いたスペクトル検出に基づくものとなる。このような構造の主要な問題は、検知された物質がセンサ構造体（センサ体積）中に拡散する必要があることである。結果として、センサの応答は遅く、標的物質の分子サイズは、孔部の大きさと比して非常に小さなものに限定される（孔部の大きさは典型的には、10 nm以上20 nm以下の範囲である）。加えて、多孔質シリコンからの光の放出は、十分なものでないことはよく知られている。
【０００７】
近年出願された米国特許出願第20040223881号において、Cunningham et alは、比色分析型共振光学的バイオセンサのピーク波長値を検出する装置及び方法を開示している。この装置及び方法は、調整可能なフィルタ及び調整可能なレーザを用いるものである。生体分子の相互作用が、バイオセンサ表面に向けられたコリメート光により、バイオセンサ上で検知される。バイオセンサ上の分子結合は、バイオセンサから反射された又は伝達された光のピーク波長の変化により示される。その一方で、波長の増加は、分子吸収の増加に対応する。調製可能なレーザ光源は、コリメート光を作り出すことができる。調整可能なフィルタは反射された光又は伝達された光を受光するとともにフォトダイオードセンサに向けて光を通過させる。その後、フォトダイオードセンサは、調製可能なフィルタを通じて反射された又は伝達された光の量を、調整可能なフィルタの調整電圧の関数として定量化する。この検知形態の主要な欠点は、調整可能なフィルタが各方向に異なる波長を伝達することである。それゆえ、もしフィルタと分光計の間の媒体が拡散性（生物学的細胞抽出物又は細胞組織のように）であるならば、計測を行うことができない。加えて、この種の検知をするための準備は複雑で、高価なものとなる。
【０００８】
ディスク共振器光子バイオセンサは既知のものである（例えば、「RW Boyd and J.E.Heebner, Applied Optics, vol. 40 (2001) pp.5742  5747」参照）。これらバイオセンサは、非常に精緻なWhispering-Gallery-Modeのディスク共振器に基づき、生物学的物質がその活性領域に落下するときのディスク共振器の伝達特性の変化を観察することにより操作される。ディスク構造内の光の共振再循環に起因して、光波が、多数回、各病原体と相互干渉するので、高い感度が達成できる。抗体又は他の結合物質の層が、共振器の活性領域上に配されると、検知された物質の特異性が達成される。
【０００９】
放射状のブラッグのリング共振器（環状ブラッグ共振器又はABR (annular Bragg resonator)とも称される）は既知のものであり、例えば、米国特許出願第20040247008号（出願人：J. Scheuer及びA. Yariv）に開示される。また、関連する刊行物（例えば、J. Scheuer et al. Proc. SPIE. Vol. 5333 (2004) pp. 183  194; WMJ. Green et al. Applied Physics Letters vol. 85, (Oct. 2004) pp. 3669  3671; J. Scheuer et al., Optics Letters, vol. 29 (Nov. 2004) pp. 2641  2643; J. Scheuer and A. Yariv, Physical Review E, vol. 70 (Sept. 2004) paper No. 036603 part 2; and WMJ Green et al, J. Vac. Sci. Technol. B, vol 22, (Nov/Dec. 2004) pp. 3206  3210）にも開示されている。
このような構造は、閉ループ型共振器を備え、この閉ループ型共振器は、分布ブラッグ反射器を備える。分布ブラッグ反射器は、案内核内の光を閉じ込める。
ある実施形態において、案内チャネルを形成する装置の内側及び外側から閉じ込められる（異常な場合）。または、単に、光がディスク共振器を形成する外側により閉じ込められる。完全な円形であることが一般的には好ましいが、共振器は、楕円などといったあらゆる閉ループであってもよい。ブラッグ反射器は、任意の種類の分布反射器であり、例えば、フォトニックバンドギャップ結晶である。ブラッグ反射器は、誘電材料の連続穴により構成される。共振器は、レーザ光を得るために用いられる。このような共振器の１つの限界は、閉ループを必要とすることである。また、Proc. SPIE. Vol. 5333 (2004)中で報告されているように、250 nmのInGaAsP膜内で形成された共振器は、共振器の動作モードの良好な光学的閉じ込めを得るために、サファイア基板上に伝達され、載置される必要があり、これらの事項は非常に複雑で、高価なプロセスとなる。本出願の優先日より前にセンシングのためにABRを使用する利用可能な記述は存在しない。
したがって、遠方からスペクトル的に検出可能なバイオセンサに対する必要性が認識されるとともに、そのようなバイオセンサを有することは有益なことである。また、感度が高く、高い選択性・特異性を備え、廉価であり簡単に製造並びに使用可能なバイオセンサが必要であるとともに有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、微小共振器構造に基づく小型化された電気光学的バイオセンシング・デバイスである。微小共振器構造に基づくセンサは、以下において、「ＭＲＢＳ」（micro-resonator based sensor）と称される。特に、本発明にしたがう１若しくはそれ以上のＭＢＲＳデバイスは、ゾルゲル導波路内に実装される。
更に特定的に述べると、好適な実施形態において、本発明にしたがう「アクティブ（能動的）」ＭＢＲＳデバイスは、平面状のフォトルミネッセント微小共振器を備える。フォトルミネッセント微小共振器は、分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）の形態であり、中央部分と２つの隣接する反射部分を備える。好適な実施形態において、微小共振器構造は直線状である。他の実施形態において、微小共振器構造は、非直線形状、例えば、環状である。「パッシブ（受動的）」ＭＢＲＳは、フォトルミネッセント材料を含まない。アクティブ並びにパッシブ両方の場合において、微小共振器構造は、マイクロメータ単位及びナノメータ単位に収められる。
特定の対象結合リンカ（以下において、レセプタ、リンカ又は「プローブ」と称する）が、生物化学的及び／又は表面化学的プロセスにより、これら微小共振器構造中に埋設される。この埋設がなされるとき、プローブ（例えば、抗体、オリゴヌクレオチド或いは他の生物学的又は化学的リンカ）がデバイスの不可欠な部分となり、デバイスの「前部」として機能する。プローブを備えないＭＢＲＳは、ダミーセンサとリアルセンサ（プローブを備えるセンサ）を含む示差測定における「ダミー」としての役割を担う。プローブが埋設され、対象物質とプローブの特定の関係性が、装置全体の光学的特性を変化させる。この変化は、装置からの発光変調に反映される。この変調は、変化したスペクトル（例えば、放出された光の波長シフト、スペクトル幅、分布又は形状の変化）を含む。変調の程度は、プローブに対する対象物質の関係の比率（量）に依存する。装置に固定されるプローブの数は一定であるので、放出された光の変化は、対象物質の濃度を「知らせる」ものとなる。
光学的読取は、好適には、微小センサから少し離れて実行される。小さなサイズ及び頑健な光学的検知形態を備えるこの主要な特性は、生体外並びに生体内での使用態様に対して、本発明を理想的なものとする。
【００１１】
ある実施形態において、ＤＢＲの波状部は、その波形周期が変化する。また、ＤＢＲの波状部は、選択的なプローブの固定を備える場合と備えない場合がある。これらＤＢＲの波状部は、感度やダイナミックレンジといったセンサ特性を向上させる。
他の実施形態において、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ：surface plasmon resonance）要素が、ＭＢＲＳ内に埋設される。微小共振器は、十分な広さのバンド幅を備えるように設計される。導電性材料（例えば、金や銀）が、デバイス内に埋設される。これにより、特定の波長で励起する表面プラズモン波（ＳＰＷ：surface plasmon wave）を作り出すことが可能となる。対象物質の特異的吸収は、ＳＰＷの励起スペクトルを変化させる。これにより、放出スペクトルのＳＰＲディップの変化が生ずることとなる。
【００１２】
更に他の実施形態として、薄い導電性パッチ（又は帯体）が反射波状部に埋設され、ＳＰＷを励起させるものとしてもよい。この形態は、対象物質の結合に対する反射波状部の応答を改善する。例えば、フィールド反射係数の変化（振幅及び／又は位相）を改善する。
他の実施形態において、ＭＢＲＳは、特異的に且つ選択的に対象物質と結合するいくつかの基礎構造を備える。これら基礎構造は、対象物質と結合すると、微小共振器全体の線質係数（Ｑ）が変化するように設計される。この線質係数の変化を媒介とするセンシングは、以下において、「ＱＦＡＭＳ」（quality factor alteration mediated sensing）と称される。この線質係数の変化は、アクティブＭＢＲＳ及びパッシブＭＢＲＳの両方に用いられる。
以下の説明で更に述べるように、アクティブＭＢＲＳにおいて、Ｑの変化は、放出スペクトルのバンド幅の変化として表現される。或いは、Ｑの変化は、発光緩和時間（時間領域）の変化として表現される。パッシブＭＢＲＳにおいて、Ｑの変化は、外部光源を使用している間のＭＢＲＳスペクトル転送行列の変化として表現される。或いは、Ｑの変化は、外部光源を用いた励起後の緩和時間の変化として表現される。
【００１３】
本発明によれば、第１の屈折率を有する基板と、前記基板上に形成されるとともに、前記第１の屈折率よりも大きな第２の屈折率を有する平面状の導波路からなり、前記導波路は、少なくとも１つの微小共振器構造を前記基板と対向する導波路表面に備え、前記微小共振器構造は、光信号を出力可能であり、該光信号は、対象とする物質と前記微小共振器間の相互作用に対するスペクトル反応を有することを特徴とするセンサが提供される。
好ましくは、センサにおいて、前記微小共振器は、２つの反射部に束縛される中央部分を備える。
好ましくは、センサにおいて、各微小共振器の反射部分がＤＢＲを備える。
好ましくは、センサにおいて、前記導波路がゾルゲル導波路を有し、、前記センサが、少なくとも１つのプローブを備え、該プローブが少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造の少なくとも一部に固定される。
好ましくは、センサにおいて、前記微小共振器構造が直線状に形成される。
好ましくは、センサにおいて、前記ＤＢＲが複数であり、複数のＤＢＲが同一のものである。
好ましくは、センサにおいて、前記ゾルゲル導波路のうち少なくとも一部が少なくとも１つの発光物質を有し、該発光物質が前記光信号を作り出す。
好ましくは、センサにおいて、前記発光物質がフォトルミネッセンス材料を有する。
好ましくは、センサにおいて、前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、センサにおいて、前記ＤＢＲが、前記導波路中に形成された波状部を含む。
いくつかのセンサの実施形態において、前記微小共振器構造が直線状であるとともに中央部分を束縛する２つの反射部分を備え、該反射部分は、導波路上に形成された周期的な摂動部を有し、前記導波路はゾルゲル導波路を含み、前記センサが更に、少なくとも１つのプローブを備え、該プローブは、少なくとも１つの対象とする生物学的結合材料及び少なくとも１つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造のうち少なくとも一部に固定される。
いくつかのセンサの実施形態において、前記微小共振器構造が、前記ゾルゲルと異なる材料の薄い層により少なくとも部分的に被覆された部分を備える。
いくつかのセンサの実施形態において、前記ゾルゲルと異なる材料が少なくとも１つの金属を有する。
いくつかのセンサの実施形態において、前記少なくとも１つの金属が金を有する。
いくつかのセンサの実施形態において、前記周期的な摂動部が、ソフトリソグラフィプロセスを用いて前記導波路上に形成される。
いくつかのセンサの実施形態において、前記周期的な摂動部が、プローブ及び少なくとも１つの金属からなる群から選択される材料を含む。
【００１４】
本発明によれば、発光導波路中に設けられる少なくとも１つの直線的な平板状微小共振器構造と、少なくとも１つの微小共振器構造の少なくとも一部に結合する少なくとも１つのプローブ材料からなり、前記プローブ材料は、対応する対象物質に対して特定的に且つ選択的に結合可能であり、前記特定的且つ選択的な結合が、前記導波路から放出された光のパラメータ変化を生じせしめることを特徴とするセンシング・デバイスが提供される。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、各直線的な平板状微小共振器構造が、２つの分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）により束縛される中央部分を含み、前記ＤＢＲが、波部山頂部と波部谷頂部を有し、前記微小共振器が、少なくとも１つの横モードを有する。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、前記発光導波路が、フォトルミネッセント材料（ＰＬ材料）でドープされたゾルゲル材料を含み、これにより、前記センシング・デバイスがアクティブとなる。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、前記導波路が、ゾルゲル材料を含み、これにより前記センシング・デバイスがパッシブになる。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、前記パラメータ変化が、計測可能な線質係数（Ｑ）の変化を含む。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、前記パラメータ変化が、計測可能なスペクトル変化を含む。
好ましくは、センシング・デバイスにおいて、前記スペクトル変化が波長シフトを含む。
【００１５】
変更形態において、前記微小共振器構造に結合する少なくとも１つの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）要素を更に備える。
好ましくは、前記少なくとも１つの横モードが複数のＮ個の横モードを含み、前記デバイスが更に、複数の長手方向の面内波状部を備え、該波状部が、前記ＤＢＲの波状部に直角であり、前記複数のＮを少なくともＮ−１まで低減可能である。
【００１６】
本発明によれば、様々な実施形態において、プローブと対象物質の間の相互作用を離れた距離でセンシングする光学的センシング方法が提供され、該方法は、発光導波路と結合する少なくとも１つの平面状の微小共振器を用意する段階を備え、前記微小共振器のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの微小共振器表面部分に結合した少なくとも１つのプローブを備え、前記方法は更に、前記少なくとも１つのプローブと前記対象物質の間の特定的且つ選択的な結合を促進する段階と、遠隔的に導波路をポンピングし、これにより、前記微小共振器の少なくとも一部を通じて導波路から放出された光のパラメータ変化を生じさせる段階と、遠隔的に前記パラメータ変化を読み取る段階を備える。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、前記少なくとも１つの平面状の微小共振器を用意する段階が、直線状の平面状微小共振器を用意する段階を備える。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、前記パラメータ変化を読み取る段階が、スペクトル変化を読み取る段階を含む。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、前記スペクトル変化を読み取る段階が、波長シフトを読み取る段階を含む。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、前記パラメータ変化を読み取る段階が、線質係数（Ｑ）の変化を読み取る段階を含む。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、Ｑの変化を読み取る段階が、放出スペクトルバンド幅の変化及び発光緩和時間の変化からなる群から選択される変化を読み取る段階を含む。
好ましくは、いくつかの方法の実施形態において、少なくとも１つの直線型の平板状微小共振器を用意する段階が、少なくとも２つの微小共振器を用意する段階を備え、少なくとも１つの微小共振器が、少なくとも１つの微小共振器の部分に結合された少なくとも１つのプローブと、プローブを備えない他のもう１つの微小共振器を備え、前記遠隔的にパラメータ変化を読み取る段階が、示差的にパラメータ変化を読み取る段階を備える。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のセンサの有利な特徴は、デバイスにより消費されるエネルギが、ＰＬ材料の光学的ポンピングにより好適にもたらされることである。エネルギ源は、デバイスから離れた位置に配される。
ある実施形態において、センサの出力が、放出された光の波長分布によりコード化される。出力の読取りは、この光の遠隔的スペクトル伝搬により実行される。様々な種類の遠隔読取器を利用することができ、遠隔読取器として、分光器、検知器付きの単色分光器或いは、検知器付きの適切に設計された波長フィルタを例示できる。スペクトル伝搬の頑健性のある特性のため、いくつかの実施形態において、遠隔的読取には、強度を主体とする測定に典型的な極端に正確な位置決めを要することがない。加えて、読取は、いくつかのシステムパラメータの変化、実際の使用において不可避な変化に影響されない。パラメータは、センサと分光計の距離、塵、皮膚の色／透明度（生体内での使用）の変化、湿気、埃、或いは最適な位置及び方向からの読取システムの特定の偏差を含むものであってもよい。スペクトル伝搬は、核酸媒体により分散した光に対する角度伝搬に比べて非常に影響を受けにくい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明について、以下に図面を参照しつつ説明するが、単に本発明の一例を示すものにすぎない。
図１ａ乃至図１ｃは、本発明に係る直線状のＭＢＲＳ（micro-resonator based sensor: 微小共振器を主要構成とするセンサ）の好適な実施形態を概略的に示す。ＭＢＲＳは、屈折率n2及びを備える案内層（導波路）（１０２）と基台（１０４）上に形成された厚肉部tを備える。基台（１０４）は、小さな屈折率n3を有する。
平面状の微小共振器構造（１０５）は、導波路（１０２）内に形成される。微小共振器構造（１０５）は、長さLinを備える中央部分（１０６）を備える。中央部分（１０６）は、反射格子又はＤＢＲ（distributed Bragg reflector: 分布ブラッグ反射器）により結合される。ＤＢＲは、案内層（１０２）の輪郭中の摂動（perturbation）を現わす。また、ＤＢＲは、以下において、モデル中で詳細に説明するように、共振電磁気モードの反射を支持するように設計される。
各ＤＢＲは、波形構造を備え、波形構造のパラメータは、周期Λ及び波部深さaで定義される。波部深さaは、波部山頂部（１１０）と波部谷頂部（１１２）間の距離を定義する。格子構造並びに導波路全体は、屈折率n1を備える表板（１１４）媒体に対向して、基板の媒体と反対側に設けられる。
【００１９】
導波路層（１０２）は、好適にはゾルゲル材料からなる。しかしながら、SiO2, TiO2, SiO2/TiO2,Ta2O3及びこれらの混合体に限られるものではない。他の形態として、導波路（１０２）が、ポリマ材料や半導体材料といった他の材料からなるものであってもよい。導波路（１０２）がゾルゲル材料からなるとき、導波路層（１０２）は、周知のゾルゲル法を用いて作成される（以下の詳細な例を参照のこと）。本発明に係る「アクティブセンサ」の実施形態において、ゾルゲル層（１０２）は、好適には、ネオジム（Nd: Neodymium）やエルビウム（Er: Erbium）（可能ならば、アルミニウム（Al: Aluminum）又は他の材料とコドープされる）といったＰＬ材料（フォトルミネセンス材料）を組み込むものである。または、ゾルゲル層（１０２）は、ローダミン６Ｇのような有機染料を組み込むものである。ローダミン６Ｇは、非常に強い光学的増幅作用をもたらすものとして知られている（例えば、I. Finkelstein et al, Opt. Mater. Vol. 7 (1997), p.9を参照）。後者のローダミン６Ｇは、全体的に良好な信号−ノイズ比（ＳＮ比）を得るのに重要である。
ＰＬ材料は、共振器全体（導波路体を含む）に埋設され、専ら非波状の中央部分（１０６）又はＤＢＲ領域に配される。結果として、導波路（１０２）は、ＰＬ源（フォトルミネセンス源）の広がりを有するものとなる。尚、ＰＬ源はポンピングされてもよい。これにより、反転分布がなされると、自発的な放出及び／又は誘導放出を得ることができる。
【００２０】
ゾルゲル材料中のＤＢＲは、様々な技術により形成される（例えば、「I. Szendro, Proc. SPIE, vol. 4284 (2001) pp. 80  86」で示されるようなエンボス加工や、例えば、Y.Xia and G.M.Whitesides, Ann. Rev. mater Science, vol. 28 (1998) pp 153  184）に説明されるような他のソフトリソグラフィや、本出願人のラボラトリで実施されるとともに図５に示されるような格子構造のリソグラフィ及びエッチングを挙げることができる）。
【００２１】
多数の横モードを低減するために（ある状況下において、単一横モードのレージング操作を達成するために）、長手方向の波状部（１１６）は、図１ｄに示す如くｚ軸に沿って提供される。下記のモデルにて詳細に説明される共振器パラメータを参照して、波状部（１１６）の典型的な距離は、約２又は３ミクロンから約１０ミクロンの単位である。典型的な波状部（１１６）のスロット幅は、約２００又は３００ナノメートルからそれ以上の範囲である。典型的な波状部の深さは、約１００ナノメートルからそれ以上の範囲である。波状部（１１６）の追加は、従来の平面状の導波路と比較して伝搬定数βを若干変化させる（下記のモデルを参照）。この変化については、例えば周知の実効屈折率法を用いて簡単に算出可能である。他の方法として、高い横モードは、ＤＢＲの回折損失を増加させることにより（例えば、大きなLinに隣接する狭いＤＢＲを用いることにより）、回避することができる。
【００２２】
プローブ（生物学的レセプタ又は化学的リンカ）が、共振器構造全体にわたってセンサに結合してもよい（「全共振器結合」）。または、単にＤＢＲ部分においてのみプローブがセンサと結合してもよい（「選択的結合」）。下記において「全ＤＢＲ結合」として参照される如く、ＤＢＲに結合することは、全てのＤＢＲの波状表面に結合することを含む（即ち、波状部の山頂部及び谷頂部）。また、ＤＢＲに結合することは、選択的にＤＢＲの波状部の山頂部又は谷頂部のいずれかと結合することを含む（「選択的ＤＢＲ山頂部結合」及び「選択的ＤＢＲ谷頂部結合」とそれぞれ称する）。また更に、ＤＢＲに結合することは、波状部の山頂部または谷頂部のいくつかにのみ選択的に結合することを含む（「選択的部分的ＤＢＲ結合」と称する）。例えば、各第２のＤＢＲ周期または山頂部または谷頂部に結合する形態である。図２は、このような選択的なＤＢＲ山頂部結合構造を示す。
【００２３】
構造（１０５）及び／又は中央部分（１０６）及び／又はＤＢＲ（１０８）上のプローブへの対象材料分子の特定の吸収は、光学的周波数の関数として伝搬定数βを変化させる（例えば、エバネセント場との相互作用を介して）。このことは、共振器のスペクトル特性の変化を生じせしめる。共振波長及び線幅は、導波路の輪郭の適切な設計及びＤＢＲの摂動パラメータの設計により形成される。このことは、対象材料吸収に対するＭＢＲＳの感度の最適化を可能とする。
【００２４】
図３ａ及び図３ｂは他の例を示す。図３ａ及び図３ｂは、波状型の摂動が平坦な導波路表面に直接的に形成される形態を示す。この形態は、（ａ）プローブ自身（例えば、マイクロスタンピングにより）又は（ｂ）追加の層（１１８）（例えば、リンカ又は金属）に結合したレセプタのいずれかを用いるものである。これらの「積上げられた」波形の摂動は、反射を支持するように、即ち、ＤＢＲとして作用するように設計される。図３（ｂ）において、リンカ又は金属（例えば、金）の層が、まず、導波路上に均一に配され、必要とされる厚さをなす。その後、パターン化加工及びエッチング加工を施され、波状のパターン（金属ストライプとも称される）を生じさせる。好適な加工は、例えば、「H. Zhang et al. Nano Letters Vo.3 (1), pp. 43  45, 2003」で説明される。
更なる変更形態として、金ストライプが、リフトオフ技術により形成されてもよい。他の形態として、金の層が、既存の（予め形成された）ＤＢＲ波状部の山頂部又は谷頂部に形成されてもよい。このような薄い金のストライプが、予め形成されたＤＢＲ波状部の選択的に全ての山頂部、全ての谷頂部、山頂部と谷頂部の両方又は選択された山頂部及び／又は谷頂部のみに形成されてもよいことは当業者にとって明らかである。更に、金属層が、１種以上の金属、例えば、まず、山頂部の金の上にクロムを備えるものであってもよい。金属層は極端に薄く（ナノメートル・サイズ）してもよく、これにより、導波路中の電磁波伝搬に小さな影響を与えられる。金のストライプは、直接的に生物学的分子を結合するために用いることができる。この結合は例えば、周知のチオール−金化学結合を介するものであってもよい。このことは、例えば、「S. Busse et al, in Sensors and Actuators B, vol. 60 (1999) p. 148  154」で説明される。これらの金のストライプは、それゆえ、センサ表面上の特定の領域を定義するために用いることができる。プローブは、専ら、センサ表面の特定領域に結合することとなる。金以外の好適な化学的性質を有する材料も、使用することができる。
【００２５】
プローブに結合する単一の対象材料は、対象材料の有効屈折率を備える層を追加するのと同様の効果をもたらす。選択的にＤＢＲの山頂部に結合させた場合において、このことは、波状部の有効深さを拡大し、それゆえ、ＤＢＲの反射率を増加させることとなる。選択的にＤＢＲの谷頂部に結合させた場合において、このことは、波状部の有効深さを低減させ、それゆえ、ＤＢＲの反射率を低減させることとなる。これらの効果は、以下に示すモデルにて、詳細に示される。
【００２６】
図４ａは、格子構造の一例を示す。格子構造は、マイクロエンボス加工とマイクロスタンピング加工を組み合わせた加工により得られる。ＤＢＲは、まず、導波路層上の第１の材料を用いて形成される。そして、その後、交互に現れるＤＢＲの部位（波状部山頂部（１１０））が、生物学的レセプタ又はリンカを用いてスタンプされる。これにより、交互に現れる結合部位を備えるＤＢＲ構造が得られることとなる。この交互の結合構造は、ＭＢＲＳの感度の更なる増大を予測させるものであり、ＱＦＡＭＳ機構（線質係数変更媒介センシング：quality factor alteration mediated sensing）中で説明される。更なる変更例として、波状部の歯部が、第１の材料（例えば、スタンピング）を用いて導波路表面上に立設されてもよい。その後、他のもう１つのスタンピング加工が施され、プローブを歯部の上部に結合させる。
【００２７】
図４ｂは、微小共振器の実施形態を示す。この微小共振器は、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴：surface plasmon resonance）／ＳＰＷ（表面プラズモン波: surface plasmon wave）センシング用に設計される。
センサは、少なくとも１つのＳＰＲ要素（１２０）を備える。ＳＰＲ要素（１２０）は、微小共振器の中央部分に結合した薄い金属ストライプの形態であり、ＤＢＲ波状部に対して平行に配される。ＳＰＲ要素は、センシングのための追加の機構を備える。もし金属ストライプの上表面上に何らかの変更が生じるならば、ＳＰＲ要素を導波路構造の部分に追加することは、案内された光の伝搬定数を変化させることとなる（J. Dostalek et. Al. Sensors and Actuators B, vol. 76 (2001) pp. 8  12）。伝搬定数の変化は、導波路構造により放出された共振波長の変化並びに共振波長の線幅の変化をもたらすこととなる。
【００２８】
図２、３及び４ａ中の実施形態において、ＤＢＲ反射率の変化は、以下において説明するが如く、共振器全体のＱ（線質係数：quality factor）の変化につながるものである。線質係数の変更により媒介されたセンシング、即ち、ＱＦＡＭＳは、アクティブ及びパッシブのＭＢＲＳ両方に適用可能である。以下の数式１７及び２０−２２を参照して説明する如く、ＱＦＡＭＳは、多数の異なる方法を用いて実行される。
アクティブＭＢＲＳにおいて、Ｑの変化は、放出スペクトルのバンド幅（周波数領域）の変化として表現（及び測定）される（例えば、「W. Koechner, Solid-State Laser Engineering, 4th Ed. P83 Springer, 1966」を参照）。または、アクティブＭＢＲＳにおいて、Ｑの変化は、発光緩和時間（時間領域）の変化によって表現（及び測定）される（例えば、「D. Hofstetter and R. L. Thoronton Proc. SPIE, vol. 3285 (1998) pp. 66  77」参照）。
パッシブＭＢＲＳにおいて、Ｑの変化は、外部光源が用いられる間の透過係数又は反射係数のいずれかのスペクトルの変化として表現される。或いは、Ｑの変化は、外部光源を用いて例示した後の、光子（フォトン：photon）緩和時間の変化として表される。
【００２９】
更に、図２、図３及び図４ａに示す結合構造は、ＤＢＲ構造への電磁波の浸透の有効深さを変化させる（標的物質の結合を生じるとすぐに）。そして、結果として、共振器の有効長さを変化させる。ＤＢＲ反射での高い横モードの回折損失は、この結果、変化し、これらモードに対する共振器の振動状態が変化する。共振器中の横（横方向）モードの量に対する周知の見積は、Fresnel数により与えられる。
【００３０】
【数１】
2007537439.tif 000003
【００３１】
ここで、dは、共振器の幅である（本出願人の場合では、略ＤＢＲの幅である）。λは波長であり、Ｌは共振器の長さである。変化は、各縦モードの系列当たりの横モードの振動数の低減に反映される。各縦方向の系列の横方向のピークがスペクトル的に結合されると、上述の現象は、各長手方向の共振ピークのスペクトルのバンド幅の変化となる。後者２つの効果は、センサが示す値として用いられる。
【００３２】
図５ａは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ: atomic force microscope）のトポグラフィ・スキャン画像の３次元立体イメージ図であり、微小共振器装置を示す。微小共振器装置は、中央部分を備え、中央部分は、２つのナノスケールの格子（ＤＢＲ）に隣接する。装置は、ゾルゲル導波路中で、本出願人のラボラトリで作り出されたものである。ゾルゲル導波路は、ローダミン６Ｇレーザ用染料を含有し、装置の形成には、ＰＭＭＡ媒介電子ビームリソグラフィを用いている。そして、その後、反応性イオンエッチング加工が施されている。図５（ｂ）は、ＤＢＲ波状部の詳細を示し、図５（ｃ）は、ＤＢＲ波状部のＡＦＭ輪郭を示す。
本発明のアクティブＭＢＲＳの好適な実施形態のスペクトル検出センシングの原理は、更に、以下のモデルを参照しつつ説明される。
【００３３】
（物理モデル、数学式及びコンピュータ・シミュレーション）
上述の如く、アクティブＭＢＲＳの実施形態（例えば、図１に示す実施形態）において、導波路内のＰＬ材料の外的な光学的ポンピングを用いてエネルギ伝達が生ずる。各媒体内の波動方程式を解き、適切なフィールド成分の連続性を要求することにより、固有値方程式を得る（ＴＥモードの場合が示されるが、ＴＭモードであっても同様である）。
【００３４】
【数２】
2007537439.tif 000004
【００３５】
解となるフィールド関数は、以下の式で与えられる。
【００３６】
【数３】
2007537439.tif 000005
【００３７】
ここで、βmは、モードmにおける伝搬定数である。hm, qm, pmは以下の如く定義される。
【００３８】
【数４】
2007537439.tif 000006
【００３９】
ここで、c0は、光の真空中の速度であり、ωは光周波数であり、t’は時間依存性であり、tは案内層の厚さである。Ey(x)の関数は、以下に示される。
【００４０】
【数５】
2007537439.tif 000007
【００４１】
ここで、cmは、m番目の規格化係数であり、以下の式で与えられる。
【００４２】
【数６】
2007537439.tif 000008
【００４３】
屈折率中の周期的摂動に関する波形をxとzの関数として扱い、zの関数依存性をテイラ展開する。
【００４４】
【数７】
2007537439.tif 000009
【００４５】
結合モードの摂動理論を用いて（A. Yariv, 「Optical Electronics in Modern Communications」, Oxford University Press, 1997）、後方伝搬するm番目のモードと前方伝搬するm番目のモードの結合を得る（これらの大きさは、A-mとA+mでそれぞれ表される）。
【００４６】
【数８】
2007537439.tif 000010
【００４７】
lは、位相一致条件を満たすための展開階数である。
【００４８】
【数９】
2007537439.tif 000011
【００４９】
本明細書中で明示的に定義されていない用語は、Yarifの参考文献（例えば、p.492）に示されている。位相一致条件を満たさない残りの展開項は無視することができる。なぜなら、これらの展開項の振動における振幅を誘発し、また、低減するものであり、これらの結合の寄与は平均でゼロとなるためである。これらの偏差の変化は小さい。なぜなら、これらは短い距離で、同期しなくなるためである。波形に対して、インデックス摂動のzの関数は、周期的なステップ関数である。したがって、下記の式が得られる。
【００５０】
【数１０】
2007537439.tif 000012
【００５１】
【数１１】
2007537439.tif 000013
【００５２】
ここで、第１階数に対して、（q=1）の設定をすると下式を得ることができる。
【００５３】
【数１２】
2007537439.tif 000014
【００５４】
同一の処理が、後方伝搬モードから前方伝搬モードへのエネルギ結合に対しても実行される。これにより、基本的に２つの結合されたモードの方程式の組を得ることができる。
【００５５】
【数１３】
2007537439.tif 000015
【００５６】
ここで、下記の式を定義する。
【００５７】
【数１４】
2007537439.tif 000016
【００５８】
z = 0で開始する波状の格子の長さＬに対して、モーダル波が振幅Am+(0)で進入し、結合したモードの方程式の組の解が以下の式で表される。
【００５９】
【数１５】
2007537439.tif 000017
【００６０】
【数１６】
2007537439.tif 000018
【００６１】
ゆえに、反射係数の項は、以下の式で表される。
【００６２】
【数１７】
2007537439.tif 000019
【００６３】
それゆえ、全体のフィールドは、エコーの無限級数を備える自発的な／励起された放出の空間的スペクトル要素の自己干渉となる。もしρ1、τ1及びρ2、τ2によりＤＢＲ１及びＤＢＲ２それぞれの反射係数及び透過係数を表し、LinによってＤＢＲ間の内部共振器を現わすならば、ＤＢＲの外側表面の全フィールドの数学的表現は下記の如くとなる。
【００６４】
【数１８】
2007537439.tif 000020
【００６５】
ここでzは、発光ＰＬ源の位置である（z軸の原点は、ＤＢＲ１の内表面に位置する）。自発的放出（発光）だけの場合には、装置内に広がるＰＬ源の全ての自発的発光の貢献を含むために、異なるＰＬ源間の絶対的非干渉性を仮定して出力レベルを積分する。
【００６６】
【数１９】
2007537439.tif 000021
【００６７】
Matlabコードが、上記演算を実行するために書かれた。導波路のパラメータを与え、コードは大きな数の波長に対するλの関数として伝搬係数β（及び実効屈折率）を数値的に見出す。コードは、パラメータとして、所望の中心操作波長λ0を許容する。これに対応する伝搬係数β0が、その後、演算される。続いて、波形周期Λが位相一致β0=π／Λの要求により見出される。最後に、フィールド反射係数並びに共振器スペクトル伝達関数が、波長の関数として数値演算される。これら演算は、スパン内のサンプル波長全てについて特定の方式で実行される。各波長の演算ポイントにおいて、結合係数κm-mは、この特定波長で再度演算され、演算精度を向上させる。
【００６８】
Matlabコードは、センサの作動全体のシミュレーションを実行するために用いられた。表板（表層）に対して、屈折率が1.333（水溶液）であると仮定され、ゾルゲル導波路に対して1.75であると仮定され、基板に対して1.47（パイレックス（登録商標）ガラス）と仮定された。案内されたモードの実行屈折率は、neffで表され、吸収層の厚さは、dadで表される。最大感度（δneff /δdad）maxは、切断厚さの２乃至１．５倍の案内層厚さを用いて達成された（W. Lukosz and K. Tiefenthaler, Sensors and Actuators, vol. 15, pp.273  284, 1998参照）。
この形態において、約1.45の屈折率を備えるタンパク質の吸収は、吸収された層の各ナノメートル当たりΔneffー2.5*10-4の実効屈折率の変化を引き起こす。ゆえに、4nmの厚さの吸収された層においては、Δneffー10-3となる。したがって、200nmの導波路の厚さがシミュレーションにおいて用いられた。
微小共振器の他のパラメータの設計は、スペクトル検出の事項により定められる。例えば、0.5nmの単位で微小共振器の線幅が設計される。波状部の深さは、導波路の全厚さの0.2倍とする（即ち、a/t = 0.2）。格子間の微小共振器の長さは6.01ミクロンとし、格子周期数は50とされる。
【００６９】
図６は、この格子の出力反射係数を示す。図７は、フィールド反射係数の位相を示す。出力反射係数は、8nmの半値幅（FWHM: full width at half maximum）を備える。図８は、微小共振器全体の放出スペクトルを示す。尚、作動波長は632.8 nmとして設計されている。図示の如く、ＦＷＨＭは0.6nmである。図８は、4nmの厚さのタンパク質層の吸収後の微小共振器の放出スペクトル（波長633.4nmにおける）を示す。共振ピークの0.6nmのスペクトルの変化が正確に計測可能であり、例えば、この計測はスペクトル解析機により実行可能である。
【００７０】
波形パラメータと形状の関数としてフィールド反射係数を用いて、数式（１７）並びに出力反射係数R=ρm2は共振器線質係数Ｑを評価するために用いられる。
【００７１】
【数２０】
2007537439.tif 000022
【００７２】
光子の空洞部の寿命τcは、閾値操作に対して、以下の式で与えられる。
【００７３】
【数２１】
2007537439.tif 000023
【００７４】
lは空洞部の長さである。αは、共振器内の全体的な損失を示す。ω0は、光学的角周波数である。T0は、対応する周期であり、R1,R2は、ＤＢＲの出力反射係数である。他の操作条件の下、出力反射係数に対するτcの関数依存性は若干相違する。
【００７５】
図９は、屈折率n3=1.44の基板（溶融石英）、屈折率n2=1.81の案内層（ゾル−ゲル）及び屈折率n1=1.33の表板（表層）（水）を備える200nmの厚さの導波路に、4nmの厚さのタンパク質層を結合させることに対するＲの変化を示す。ＤＢＲは６００周期を有し、波状部の深さは3nmである。Ｒの値は、結合前において0.54の値であったのに対し（図９（ａ）参照）、結合後においては、0.925の値をとり、急激な変化が見て取れる（図９（ｂ）参照）。上記数式２０及び２１にて説明したように、この変化は共振器全体の線質係数（Q-factor：Ｑファクタ）に現れる。Ｑの値は、共振器のバンド幅に現れる。
【００７６】
【数２２】
2007537439.tif 000024
【００７７】
ここでΔω0は光学的バンド幅である。Ｑファクタの変化は、上述の方法を用いて、アクティブ及びパッシブＭＲＢＳを用いたセンシングに使用できる。
【００７８】
（センサ製造例）
（ゾル−ゲル導波路製造プロセス）
本発明で使用されるチタニア−シリカ導波路が、ゾル−ゲル法（sol-gel technique）を用いて形成された。ゾルゲル・プロセスは、無機重合に基づくものであり、この無機重合は、アルコール環境における有機金属組成物の加水分解反応及び縮合反応により形成される。研究された多くのシステムは、シリコン−アルコキシドの重合である。
【００７９】
【化１】
2007537439.tif 000025
【００８０】
好適な実施形態において、前駆体はエタノール、酢酸、チタニウムエトキシド及びGLYMO((3-GLYcidoxypropyl)triMethOxysilane:3-（グリシドキシプロピル）トリメトキシシラン）である。
【００８１】
このような反応システムは、例えば、文献「Y. Sorek et al. Appl. Phys. Lett. 63(24)1993」である。前駆体溶液は、２−４時間還流される。その間、以下の反応が生ずる。
【００８２】
【化２】
2007537439.tif 000026
【００８３】
ＰＬ材料（フォトルミネセンス材料）（例えば、ローダミン６Ｇ染料或いはAl2O3をコドープしたNd2O3）がこの化学反応システムに追加される。そして、溶液が濾過され、冷却される。生成物の溶液が、スピンコーティング、スピン処理のために用意される。そして、生成物の溶液は、層の質の低下をさせることなしに数週間保存される。
【００８４】
導波路は、高い屈折率を備え、薄くなるように設計される。これにより、出力充填ファクタが低減することとなる。この間、導波路は、案内モードを支持している。これら条件の下、表板（表層）中のエバネセント場が、モードの光学的出力の大部分を伝搬する。したがって、表板（表層）中の屈折率変化に対するモードの伝搬係数の感度が向上する（特に、生分子（或いは他の対象材料）の層の吸収に対して）。本出願人のラボラトリで製造されたゾルゲル導波路は、偏光解析器により測定されたところでは、1.83もの高い屈折率を備えるものとなった。
【００８５】
図１０は、上記のプロセスにしたがって製造されたゾルゲル導波路の測定されたＰＬスペクトル（フォトルミネッセンス・スペクトル）を示す。導波路は、１％のNd+3イオンでドープされるとともに１０％のAl+3イオンでコドープされる。そして、810nmのレーザダイオードで光学的にポンピングする。
【００８６】
（生物学的レセプタのデバイスへの固定）
図１１は、センサのシリカ表面をビオチニル化するための手順を例示的に示す。
典型的な手順は、N-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン（ADE: N-2-aminoethyl-3-aminopropyltrimethoxysilane）フィルムをシリカ表面に形成する段階を備える。この形成は、室温で３０分間１％のシランの酸性溶液中への含浸により行われる。表面はその後洗浄され、３分間１２０℃の温度まで加熱される。これにより、シランの共有結合縮合体が得られる。シランフィルムは、乾燥ジメチルスルホキシド（dry DMSO）中において、1mMのビオチン-N-ヒドロキシスクシンイミド・エステル（NHS-biotin: Biotin-N-hydroxysuccinimide）内に含浸される。NHS-ビオチン（NHS-biotin）は、その後、ＡＤＥの１級アミンと反応する。
【００８７】
端的に述べると、本発明は、平面状のゾルゲル導波路中で製造された平板状の微小共振器センサを開示するものである。いくつかの実施形態において、ゾル−ゲルは、ＰＬ材料（フォトルミネッセンス材料）でドープされる。本出願人のセンサにおいて、対象材料はセンサ表面に吸収される。これは、Chanにより開示されるような微小共振器のバルクセンサとは対照的なものである。なぜなら、Chanにより開示されるような微小共振器のバルクセンサにおいては、対象材料は、長く狭い（10nm）のナノチャネルを通じて、センサのバルク内に拡散する必要があるからである。したがって、本出願人のセンサの応答は素早く、対象材料の分子の大きさに関する制限は存在しない。
【００８８】
本発明は、限られた数の実施例に関連して説明されてきたが、本発明の多くの変更、改良及び他の応用形態を構築することが可能である。特に、当業者は、１以上の微小共振器を、導波路を備える基板に形成することが可能である。ＭＢＲＳと同一であるが、レセプタ（プローブ）層を有さない１若しくはそれ以上の参照用ダミー微小共振器が、１若しくはそれ以上のＭＢＲＳとともに用いられ、示差的スペクトル伝搬又はＱ測定をもたらすことができる。このような示差測定は、例えば、生物付着（生体内測定において）に起因して生ずる不自然な結果全てを除去することが可能となる。放出光のスペクトル測定は、周知のシステム（図示せず）で実行される。この周知のシステムには、光学的ポンピング・メカニズム（例えば、レーザ）及びリモート光学的リーダ（例えば、分光計、単色光分光計／検知器の組み合わせ或いは検知器を備える適切に設計された波長フィルタ）を含む。光学的ポンピング・メカニズムとリモート光学的リーダの両方がセンサ或いはセンサとそのダミーに結合される。
ＭＢＲＳアレイと測定（放出光のスペクトル伝搬とＱ測定の両方）において、１以上の対象物質が、異なるプローブを備えるセンサのアレイを用いて検出される。ＭＢＲＳアレイと測定は、本発明の技術的範囲に属するものとして解釈されるべきである。
【００８９】
本発明のセンサは、直線的平面状微小共振器の実施例を参照しつつ詳細に説明されてきた。しかしながら、当業者は非線形設計に基づき、同様のセンサを作ることが可能である。例えば、環状構造（例えば、Scheuer et alによる開示）、楕円形状構造、マルチミラータイプ及び他の安定的又は不安定な共振構造に基づくものである。センサはパッシブタイプ（受動タイプ）（例えば、センサの作動の結果に応じて透過又は反射スペクトル応答を変化させるもの）又はアクティブタイプ（能動タイプ）（ＰＬ材料を含む）の共振器いずれに基づくものであってもよい。これにより、デバイスの放出スペクトル上の変化をモニタすることでセンシングが可能となる。光学的ポンピング及び光学的モニタリングを表板（表層）側から行うことができることは有益である。
【００９０】
本明細書で述べられた全ての特許公開公報、特許登録公報、特許出願は、個々の特許公開公報、特許登録公報、特許出願が、特別に且つ個別に本明細書中に参照として組み込まれたのと同様の程度で、本明細書中に参照として組み込まれる。加えて、本出願のあらゆる参考文献の引用又は表示は、本出願の前に利用可能な参考文献であることを自認するものとして解釈されるべきものでもない。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明の直線状導波路を備えるＭＢＲＳの好適な実施形態の概略図である。
【図２】選択的なＤＢＲの上面レセプタの結合構造を示す。
【図３】導波路表面上部上で、「立設」する摂動部を概略的に示す。（ａ）は、例示的に、導波路上の薄いレセプタ物質をマイクロスタンピングすることによるものであり、（ｂ）は、専らプローブを結合する特定の物質で被覆された領域を予め定義する（例えば、リソグラフィ及び／又はリフトオフ加工）ことによるものである。
【図４ａ】マイクロエンボス加工及びマイクロスタンピング加工を組み合わせた加工により得られた格子構造を例示的に示す。
【図４ｂ】ＳＰＲ／ＳＰＷセンシング用に構成された微小共振器の一例を示す。
【図５】（ａ）は、出願人のラボラトリで形成された微小共振器装置の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ： atomic force microscope）のトポグラフィ・スキャンの３次元イメージ図である。（ｂ）は、ナノスケールの格子構造の拡大図である。（ｃ）は、ナノスケールの格子構造の断面図である。
【図６】8 nmの半値幅（FWHM: full width at half maximum）でシミュレートされた格子の出力反射率を示す。
【図７】図６のシミュレートされた格子のフィールド反射率の位相を示す。
【図８】微小共振器の発光スペクトルを示す。微小共振器は、4 nmの厚さのタンパク質層のシミュレートされた吸収の前後において、作動波長632.8 nmを得るように設計される。この吸収は、モードの実効屈折率の10-3単位の変化を引き起こす。
【図９】4 nmのタンパク質層の結合に反応する出力反射率Ｒの変化を示す。
【図１０】出願人のラボラトリで形成されたゾルゲル導波路の測定されたフォトルミネセンスのスペクトルを示す。
【図１１】センサのシリカ表面をビオチニル化する例示的手順を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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