(57)【要約】本発明は、リン置換キナーゼ阻害性化合物、このような化合物および結合体を含有する組成物、およびこのような化合物および結合体を投与する工程を包含する治療方法、ならびに、このような化合物および結合体を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。さらに、本発明は、キナーゼ活性に関連する疾患（例えば、癌）に対する治療活性を有し得る、少なくとも１つのキナーゼを阻害するのに有用な組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のホスホネートおよび式Ｉの下部構造：
【化１】
2007529421.tif 000144
またはその薬学的に受容可能な塩を含む化合物であって、
ここで、Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；そして
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである、
化合物。
【請求項２】
以下の式の下部構造：
【化２】
2007529421.tif 000145
を含む、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｌ１およびＬ２は、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項３】
式ＩＩの下部構造：
【化３】
2007529421.tif 000146
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、または式Ｖａの下部構造：
【化４】
2007529421.tif 000147
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式１、式２、式３、または式４：
【化５】
2007529421.tif 000148
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで：
Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は：
【化６】
2007529421.tif 000149
であり；
Ａ３は：
【化７】
2007529421.tif 000150
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【化８】
2007529421.tif 000151
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または-ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項６】
Ａ１は、以下の式：
【化９】
2007529421.tif 000152
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１は、以下の式：
【化１０】
2007529421.tif 000153
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１は、以下の式：
【化１１】
2007529421.tif 000154
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１は、以下の式：
【化１２】
2007529421.tif 000155
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１は、以下の式：
【化１３】
2007529421.tif 000156
であり、そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍ１２ａが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１は、以下の式：
【化１４】
2007529421.tif 000157
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１は、以下の式：
【化１５】
2007529421.tif 000158
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１は、以下の式：
【化１６】
2007529421.tif 000159
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１は、以下の式：
【化１７】
2007529421.tif 000160
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１は、以下の式：
【化１８】
2007529421.tif 000161
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１は、以下の式：
【化１９】
2007529421.tif 000162
であり、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１は、以下の式：
【化２０】
2007529421.tif 000163
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ３は、以下の式：
【化２１】
2007529421.tif 000164
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ３は、以下の式：
【化２２】
2007529421.tif 000165
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ３は、以下の式：
【化２３】
2007529421.tif 000166
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３は、以下の式：
【化２４】
2007529421.tif 000167
であって、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３は、以下の式：
【化２５】
2007529421.tif 000168
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ３は、以下の式：
【化２６】
2007529421.tif 000169
であって、
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍ１２ｄが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ３は、以下の式：
【化２７】
2007529421.tif 000170
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ３は、以下の式：
【化２８】
2007529421.tif 000171
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ５が炭素環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３は、以下の式：
【化２９】
2007529421.tif 000172
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ５がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｍ１２ｂが１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ３は、以下の式：
【化３０】
2007529421.tif 000173
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３は、以下の式：
【化３１】
2007529421.tif 000174
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ３は、以下の式：
【化３２】
2007529421.tif 000175
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｍ１２ｄが１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ３は、以下の式：
【化３３】
2007529421.tif 000176
であって、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａ３は、以下の式：
【化３４】
2007529421.tif 000177
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルである、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ３は、以下の式：
【化３５】
2007529421.tif 000178
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ３は、以下の式：
【化３６】
2007529421.tif 000179
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ３は、以下の式：
【化３７】
2007529421.tif 000180
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ３は、以下の式：
【化３８】
2007529421.tif 000181
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ３は、以下の式：
【化３９】
2007529421.tif 000182
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ３は、以下の式：
【化４０】
2007529421.tif 000183
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ３は、以下の式：
【化４１】
2007529421.tif 000184
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして、
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ３は、以下の式：
【化４２】
2007529421.tif 000185
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ３は、以下の式：
【化４３】
2007529421.tif 000186
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ３は、以下の式：
【化４４】
2007529421.tif 000187
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ３は、以下の式：
【化４５】
2007529421.tif 000188
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ３は、以下の式：
【化４６】
2007529421.tif 000189
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ３は、以下の式：
【化４７】
2007529421.tif 000190
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ３は、以下の式：
【化４８】
2007529421.tif 000191
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ３は、以下の式：
【化４９】
2007529421.tif 000192
であり、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ３は、以下の式：
【化５０】
2007529421.tif 000193
であって、ここで各々のＲは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒａは、水素または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、シクロアルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒｂは水素であり、そしてＲｃは、置換アルキル、または置換アリールであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、置換シクロアルキル、または置換アラルキルであり；
Ｒ２２は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２３は、水素、置換アリール、または置換シクロアルキル、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する、化合物。
【請求項５７】
薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、単位投薬形態。
【請求項５９】
インビトロまたはインビボでキナーゼを阻害するための方法であって、このような処理を必要とするサンプルを、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記接触させる工程が、インビボにおいてである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
動物においてキナーゼを阻害する方法であって、該動物に、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに処方される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記処方物は、第２の活性成分をさらに含有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の方法であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、方法。
【請求項６５】
癌の処置を必要とする動物において、癌を処置する方法であって、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の有効量の化合物を、該動物へ投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
医学的療法において使用するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
動物においてキナーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
請求項６７に記載の使用であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、使用。
【請求項６９】
動物において、癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるとおりの、化合物を調製する方法。
【請求項７１】
薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を混合する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００４年１０月２６日に出願された、米国仮特許出願番号６０／６２２，９６２に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張し、本出願は、２００３年１２月２２日に出願された、米国仮特許出願番号６０／５３１９３２に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張し、そして本出願はまた、両方とも２００４年４月２６日に出願された、米国特許出願番号１０／８３２８１１およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３０６２に対する優先権の利益を主張する。上記の各々は、その全体が本明細書により参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、キナーゼ阻害活性を有するホスホネート含有化合物（すなわち、少なくとも１つのキナーゼを阻害する化合物）に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
標的細胞および標的組織への薬物ならびに他の薬剤の送達を改善することは、多年にわたり、考慮すべ調査の焦点であった。インビボおよびインビトロの両方において、生物学的に活性な分子を細胞内へ輸送するために有効な方法を開発するために、多くの試みがなされてきたが、全体的に満足するものであることは、まだ証明されていない。阻害薬物の、その細胞内標的との会合を最適にしながら、その薬物の（例えば、隣接する細胞に対する）細胞内の再分布を最小限にすることは、しばしば、困難であり、また非効率的である。
【０００４】
現在、患者へ非経口的に投与されるほとんどの薬剤は、標的化されず、これにより、その薬剤が必要でなく、そしてしばしば、所望されない、体の細胞および組織への薬剤の全身送達をもたらす。この全身送達は、副作用をもたらし得、そしてしばしば、投与され得る薬物（例えば、グルココルチコイドおよび他の抗炎症薬剤）の用量を制限する。比較すると、薬剤の経口投与は、一般に、従来のかつ経済的な投与方法として認識されている。しかし、薬剤の経口投与は、（ａ）所望されない全身分布をもたらす、細胞障壁および組織障壁（例えば、血液脳関門、内皮細胞、もしくは細胞膜）を介した薬物の摂取、および／または（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的な残留をもたらし得る。したがって、主要な目標は、細胞および組織を特異的に標的化する薬剤のための方法を開発することであった。このような処置の有益性は、他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への、このような薬剤の不適切な送達の全体的な生理学的効果を避けることを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、治療剤（例えば、改善された薬理学的性質を有する、少なくとも１つのキナーゼを阻害する薬剤、改善されたキナーゼ阻害活性および薬物動態学的性質（改善された経口バイオアベイラビリティー、より大きな効力、およびインビボにおける延長された有効な半減期が挙げられる）を有する薬物）に対する必要性が存在する。このようなインヒビターは、治療用途（例えば、抗癌剤）を有する。したがって、新規のキナーゼインヒビターは、より少ない副作用を有し、より簡便な投薬スケジュールを有し、そして経口的に活性であるべきである。特に、より面倒でない投薬レジメン（例えば、１日１回の１個の丸薬）に対する必要性が存在する。
【０００６】
キナーゼ阻害の存在、不在、またはその量を決定可能なアッセイ方法は、キナーゼインヒビターの探索において、ならびにキナーゼ活性に関連する状態の存在を診断するために、実際的に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
細胞内の標的化は、生物学的に活性な薬剤の、細胞の内側への蓄積および保持を可能にする、方法ならびに組成物により達成され得る。本発明は、キナーゼ阻害化合物の新規のアナログ（すなわち、少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害する化合物）を提供する。このような新規のキナーゼ阻害アナログは、キナーゼ阻害化合物の有用性を有し、そして必要に応じて細胞内の蓄積を提供する。さらに、本発明は、キナーゼ活性に関連する疾患（例えば、癌）に対する治療活性を有し得る、少なくとも１つのキナーゼを阻害するのに有用な組成物および方法を提供する。
【０００８】
本発明は、一般に、細胞内での治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、より詳細には、標的細胞内の、高濃度のホスホネート含有分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および治療手順に適用可能であり得る。
【０００９】
本発明の化合物は、少なくとも１つのホスホネート基を有するキナーゼ阻害化合物を含む。したがって、１つの実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネート基に連結されたキナーゼ阻害化合物を含む結合体を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネートおよび式Ｉ：
【００１１】
【化５１】
2007529421.tif 000002
の下部構造を含む化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；そしてＲａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネートおよび式ＩＩ：
【００１３】
【化５２】
2007529421.tif 000003
の下部構造を含む化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネートおよび式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、または式Ｖａ：
【００１５】
【化５３】
2007529421.tif 000004
の下部構造を含む化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネートおよび式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖ：
【００１７】
【化５４】
2007529421.tif 000005
の下部構造を含む化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式１〜４：
【００１９】
【化５５】
2007529421.tif 000006
のいずれか１つの化合物を提供し、ここで：
Ａ０は、Ａ１であり；
Ａ１は：
【００２０】
【化５６】
2007529421.tif 000007
であり；
Ａ３は：
【００２１】
【化５７】
2007529421.tif 000008
であり、
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そして、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【００２２】
【化５８】
2007529421.tif 000009
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または-ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、薬物化合物の細胞内での蓄積および保持を増加し、したがって、その治療的価値および診断的価値を改善する方法を提供し、この方法は、１つ以上（例えば、１、２、３または４）のホスホネート基に上記化合物を連結する工程を包含する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）において少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物をその動物に投与する工程を包含する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む単位投薬形態を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいて、キナーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とするサンプルと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する必要のある動物（例えば、哺乳動物）において、癌を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物を、その動物に投与する工程を包含する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、医療における使用（好ましくは、キナーゼ活性に関連する（例えば、キナーゼ活性の上昇）状態の処置における使用）のための本発明の化合物、ならびにキナーゼ活性に関連する（例えば、キナーゼ活性の上昇に関連する）状態の処置に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）において、キナーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）において、癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるような、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、薬学的組成物を調製する方法を提供し、この方法は、薬学的に受容可能な賦形剤と本発明の化合物とを合わせる工程を包含する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規の中間体を提供する。このプロセスおよび中間体は、本発明の化合物を調製するために有用である。本発明のいくつかの化合物は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
【００３５】
本発明の別の局面において、キナーゼの活性は、キナーゼを含むと推測されるサンプルを、本発明の化合物または組成物で処置する工程を包含する方法により、阻害される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態に対して、参照が詳細になされ、その実施例が、添付の構造および式で例示される。本発明は、列挙された実施形態と組み合わせて記載されるが、これらの実施形態に対して、本発明を限定することは意図されない。反対に、本発明は、全ての代替物、改変物および等価物を包含することが意図され、これらは、実施形態により規定されるとおりの本発明の範囲内に包含され得る。
【００３７】
細胞増殖疾患（例えば、乾癬および癌）についての現在の処置レジメンの多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。このような化合物は、細胞全体に対して毒性であるが、迅速に分裂する細胞（例えば、腫瘍細胞）に対するその毒性効果は、有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構により作用する、坑増殖薬剤に対する代替的なアプローチは、作用の選択性の増加を示す潜在性を有する。
【００３８】
近年、ＤＮＡの一部の、癌遺伝子（すなわち、活性化の際に、悪性腫瘍細胞の形成を誘導する遺伝子）への変換により、細胞が癌性となり得ることが発見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  １９８６，１，９１）。このようないくつかの癌遺伝子は、増殖因子についてのレセプターであるペプチドの産生を、起こす。増殖因子レセプター複合体は、その後、細胞増殖の増加を導く。例えば、いくつかの癌遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素をコードし、そして特定の増殖因子レセプターは、チロシンキナーゼ酵素でもあることが、公知である（Ｙａｒｄｅｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，Ｃｈｐｔ．１３）。
【００３９】
レセプターチロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、増殖因子（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ））のための細胞外結合ドメイン、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分を有し、それゆえ細胞増殖に影響を及ぼす。種々のクラスのレセプターチロシンキナーゼが、様々なレセプターチロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて公知である（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、６０、４３−７３）。その分類としては、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦファミリー（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＨＥＲおよびｌｅｔ２３レセプター）を含むクラスＩレセプターチロシンキナーゼ、レセプターチロシンキナーゼのインスリンファミリー（例えば、インスリン、ＩＧＦＩおよびインスリン関連レセプター（ＩＲＲ）レセプター）を含むクラスＩＩレセプターチロシンキナーゼ、およびレセプターチロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリー（例えば、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）レセプター）を含むクラスＩＩＩレセプターチロシンキナーゼが挙げられる。
【００４０】
クラスＩキナーゼ（例えば、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦファミリー）が、以下のような一般的なヒトの癌において高頻度で存在することが公知である：乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８、５８、４５８；Ｇｕｅｒｉｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８８、３、２１およびＫｌｉｊｉｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４、２９、７３）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（腺癌（Ｃｅｒｎｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６、５４、２６５；Ｒｅｕｂｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０、４５、２６９；およびＲｕｓｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３、５３、２３７９）、ならびに肺の扁平上皮細胞癌（Ｈｅｎｄｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，１９８９、７、３４７）を含む）、膀胱癌（Ｎｅａｌら、Ｌａｎｃｅｔ，１９８５、３６６）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａら、Ｃａｎｃｅｒ，１９９１、６８、１４２）、消化管癌（例えば、結腸、直腸）もしくは胃癌（Ｂｏｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８７、１、１４９）、前立腺の癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉら、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２、２４、４８１）、白血病（Ｋｏｎａｋａら、Ｃｅｌｌ，１９８４、３７、１０３５）、ならびに卵巣癌、気管支癌もしくは膵臓癌（欧州特許明細書番号０４００５８６）。さらにヒト腫瘍組織がレセプターチロシンキナーゼのＥＧＦファミリーについて試験されるにつれて、それらの広範な存在が、さらなる癌（例えば、甲状腺癌および子宮癌）で立証されることが期待される。ＥＧＦ型チロシンキナーゼ活性が、正常細胞でほとんど検出されないのに対して、悪性細胞でより高頻度に検出されることもまた公知である（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１９８７、５０、８２３）。チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦレセプターが、多くのヒト癌（例えば、脳腫瘍、肺扁平上皮細胞腫瘍、膀胱腫瘍、胃の腫瘍、乳房の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、食道腫瘍、婦人科の腫瘍および甲状腺腫瘍）で過剰発現されている（Ｗ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１９９１４７、８７）。
【００４１】
従って、レセプターチロシンキナーゼのインヒビターは、哺乳類の癌細胞の増殖の選択的インヒビターとしての価値がある（Ｙａｉｓｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８、２４２、９３３）。この概念に対する支持は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターであるエルブスタチンが、胸腺欠損ヌードマウスにおいてＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現する移植ヒト乳癌の増殖を特異的に弱めるが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現しない別の癌腫の増殖に影響を及ぼさないことの実証によって提供される（Ｔｏｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９０、２６、７２２）。スチレンの種々の誘導体もまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有すること（欧州特許出願番号０  ２１１  ３６３、同０  ３０４  ４３および同０  ３２２  ７３８）、そして抗腫瘍剤として役立つことが述べられている。ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターである２つのそのようなスチレン誘導体のインビトロ阻害効果が、ヌードマウスに接種されたヒト扁平上皮細胞癌の増殖に対して示されている（Ｙｏｎｅｄａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１、５１、４４３０）。種々の公知のチロシンキナーゼインヒビターが、Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ  Ｊｒ．によるより最近の概説（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２、１７、１１９）で開示されている。
【００４２】
キナーゼインヒビターは、貴重な薬理学的性質を有し、そして、例えば、抗腫瘍薬物として、およびアテローム性硬化症に対する薬物として使用され得る。タンパク質リン酸化は、細胞の分化および増殖における重要な工程として長い間公知である。リン酸化は、プロテインキナーゼにより触媒され、プロテインキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼと、チロシンキナーゼとに分けられる。セリン／スレオニンキナーゼとしては、プロテインキナーゼＣが挙げられ、チロシンキナーゼとしては、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）レセプターチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼが挙げられる。
【００４３】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、フィラデルフィア染色体として公知の、特定の染色体の転座に伴う血液学的幹細胞（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）障害である。フィラデルフィア染色体は、ＣＭＬを有する患者の９５％、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の２０％において検出される。分子の転座の結果は、ａｂｌ前癌遺伝子のｂｃｒ遺伝子への融合であり、Ａｂｌチロシンプロテインキナーゼの活性化形態の産生をもたらす。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質は、マウスにおいて白血病を誘導可能であり、したがって、これらの疾患の原因であるタンパク質に関連する。したがって、キナーゼインヒビターは、疾患状態に関する細胞のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）を阻害する。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質のチロシンキナーゼ活性は、その形質転換能力に不可欠であることから、インヒビターは、これらの障害に対する有用な治療である。
【００４４】
さらに、キナーゼインヒビターは、他の化学療法薬物を用いる癌の処置において、耐性の発達（多剤耐性）を防ぐか、または他の化学療法薬物に対する既存の耐性を取り除く。
【００４５】
２つのプロセス、胚の発達中の内皮細胞および血管芽細胞の分化からの血管の新規形成（脈管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ））、ならびに既存の血管からの新規の毛細血管の増殖（新脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ））は、動物の器官および組織の血管系の発達に関する。新規血管形成（新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ））の遷移相もまた、成体において（例えば、月経周期、妊娠、および創傷治癒の間に）起こる。一方で、多くの疾患（例えば、網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および腫瘍性疾患（例えば、固形腫瘍））は、新脈管形成の脱調節に関連することが公知である。脈管形成および新脈管形成の複合プロセスは、全ての範囲の分子、特に脈管形成増殖因子および内皮レセプター、ならびに細胞接着分子に関する。
【００４６】
近年の発見は、血管系およびその構成要素の増殖および分化を制御するネットワークの中枢で、胚の発達および正常な増殖、ならびに多数の病理学的奇形および疾患の両方の間において、細胞レセプターとともに血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）として公知の脈管形成因子が存在することを示す（Ｂｒｅｉｅｒ，Ｇ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６，４５４−６（１９９６）およびその中で引用される参考文献を参照のこと）。
【００４７】
ＶＥＧＦは、ダイマーのジスルフィド結合した４６ｋＤａの糖タンパク質であり、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）に関係する。ＶＥＧＦは、正常細胞株および腫瘍細胞株によって産生され、内皮細胞特異的マイトジェンであり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において新脈管形成活性を示し、内皮細胞および単球に対して走化性であり、プラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞に誘導し、このことは次いで、毛細血管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解性分解に関連する。ＶＥＧＦの多数のアイソフォームが匹敵する生物活性を示すが、アイソフォームを分泌する細胞の型およびアイソフォームのヘパリン結合能の点で異なることが公知である。さらに、胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃのような、ＶＥＧＦファミリーの他のメンバーが存在する。
【００４８】
ＶＥＧＦレセプターは、膜貫通レセプターチロシンキナーゼである。それらは、７つの免疫グロブリン様ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを含む細胞外ドメインによって特徴付けられる。種々の型のＶＥＧＦレセプター（例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３）が公知である。
【００４９】
多数のヒト腫瘍、特に、神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびそのレセプターを発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン様式で毛細血管の増殖および腫瘍内皮の増殖を刺激し、従って、血液の供給の改善を通して腫瘍増殖が加速するという仮説を導いた。ＶＥＧＦ発現の増加は、神経膠腫を有する患者における脳水腫の発生を説明し得る。インビボでの腫瘍新脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害されたという研究から得られている。これは、ＶＥＧＦ活性を阻害する抗体、シグナル変換を阻害されたドミナントネガティブなＶＥＧＦＲ−２変異体、またはアンチセンスＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術の使用により達成された。すべてのアプローチは、阻害された腫瘍新脈管形成の結果として、インビボで神経膠腫細胞株または他の腫瘍細胞株の増殖の減少をもたらした。
【００５０】
さらに、低酸素症、多数の増殖因子およびサイトカイン（例えば、上皮細胞増殖因子、トランスホーミング増殖因子ａ、トランスホーミング増殖因子Ａ，インターロイキン１、およびインターロイキン６）は、細胞実験においてＶＥＧＦの発現を誘導する。脈管形成は、約１〜２ｍｍの最大直径を超えて増殖する腫瘍についての必要条件と見なされ；この限度までは、酸素および養分が拡散によって腫瘍細胞に供給され得る。従って、いかなる腫瘍も、その起源および原因にかかわらず、特定のサイズに達した後は、その増殖に関して新脈管形成に依存する。
【００５１】
３つの主要な機構が、腫瘍に対する脈管形成インヒビターの活性において、以下の重要な部分の役割を果たす：１）脈管（特に、毛細管）の無血管休止細胞へと増殖を阻害し、その結果としてアポトーシスと増殖との間で達成される均衡のために正味の腫瘍増殖がなくなる；２）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流の非存在のために腫瘍細胞の移動が防止される；そして３）内皮細胞増殖が阻害され、従って、通常は脈管の内側を覆う内皮細胞によって周辺組織に及ぼされるパラクリン増殖刺激効果を回避する。
【００５２】
サイクリン依存性キナーゼのインヒビター（例えば、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（米国特許第４，９００，７２７号；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）としてもまた公知））は、種々の癌（消化管腫瘍および結腸腫瘍、白血病および骨髄腫が挙げられる）に対して潜在的に有用な治療剤として同定されている（例えば、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９６、９、１１４３）。
【００５３】
Ｂｃｒ−Ａｂ１を含むチロシンキナーゼのインヒビター（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置に有用であり、これらのキナーゼを発現する他の癌（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および特定の固形腫瘍が挙げられる）の処置に潜在的に有用である。Ｇｌｅｅｖｅｃは、手術不可能かつ／または転移性の悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に関して承認された。
【００５４】
Ｆｌｔ３チロシンキナーゼのインヒビター（例えば、ＣＥＰ−７０１（米国特許第４，９２３，９８６号）およびＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（米国特許第５，０９３，３３０号））は、種々の癌の処置に関して潜在的な有用性を有する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９、５９、１０）。
【００５５】
ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼのインヒビター（例えば、ＰＤ−１８４３５２（米国特許第６，２５１，９４３号））は、種々の腫瘍学的障害（結腸癌、乳癌、膵臓癌および非小細胞肺癌が挙げられる）に関して潜在的に有用な治療剤として同定されている（例えば、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００３、２２、要約８１６を参照のこと）。
【００５６】
他のキナーゼインヒビター（例えば、ドラマピモド（ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ）（米国特許第６，３１９，９２１号））は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬およびクローン病）の処置に関して潜在的に有用な治療剤として同定されている。
【００５７】
他のキナーゼインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６（米国公開番号２００２／０１６５３９４））は、種々の癌（胃腸腫瘍および結腸腫瘍、白血病ならびに癌腫が挙げられる）に対して潜在的に有用な治療剤として同定されている（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，２００２、８、２２６９）。
【００５８】
サイトカインレセプターは、免疫細胞の発達およびホメオスタシスに関して重要である。これらのレセプターは、すべて、シグナル伝達のために細胞質チロシンキナーゼＪＡＫ３を必要とする（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３、３０２、８７５）。ＣＰ−６９０，５５０（ＷＯ  ０２，０９６，９０９）は、移植拒絶および乾癬の潜在的処置のために、経口で利用可能なＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）−３インヒビターである。
【００５９】
従って、改善された薬理学的特性を備えたキナーゼインヒビターである治療剤（例えば、改善されたキナーゼ阻害活性ならびに薬物反応速度論特性（改善された経口バイオアベイラビリティー、より高い効力、および延長されたインビボ有効半減期を包含する）を有する薬物）の必要性が、存在する。そのようなインヒビターは、例えば、抗癌剤として、治療能力を有する。このキナーゼ阻害化合物は、本明細書において提供され、そのような必要性を満たし、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、肺扁平上皮細胞癌、食道癌、胃腸の癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、膵臓癌、甲状腺癌、子宮癌、脳の癌、肺扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、頭部および頚部の癌、婦人科腫瘍および甲状腺腫瘍を処置するため、他の化学療法剤を用いる癌処置において耐性（多剤耐性）の発生を防ぐため、または他の化学療法剤に対する既存の耐性を除去するため、網膜症、血管芽細胞腫、血管腫、および新生物疾患、神経膠腫の処置のため、腫瘍脈管形成、骨髄腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、手術不可能かつ／または転移性の悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を阻害するため、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、クローン病）の処置、細胞増殖性疾患の処置、ならびに移植拒絶および乾癬の処置のために使用され得る。
【００６０】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
【００６１】
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量に対して、この薬学的に活性な薬剤のより多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【００６２】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）別のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る）を含有する分子内の官能基または官能部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または官能部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）別の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または官能部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または官能部分を含む。本発明の別の特定の１実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）別の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または官能部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または官能部分を含む。
【００６３】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に改変された類似物または潜在形態である。
【００６４】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性インヒビター化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
【００６５】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高めるために使用された。アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおいて、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００６６】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【００６７】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（Ｄｅ  Ｌａｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００６８】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、順序立てた、計画した様式で化学結合を作製し、切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【００６９】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００７０】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせたその化合物のアニオンが挙げられる。
【００７１】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途が見出され得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「下部構造」とは、ホスホネート基を含む基の置換のための開放した原子価を提供するために、任意の水素原子または置換可能な基が除去されているか除去され得る残基をいう。例えば、下部構造は、置換基、−結合Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、が結合された骨格である。下部構造は、さらなる結合された基を有し得る。少なくとも１つのホスホネート基と下部構造とを含むキナーゼ阻害化合物について、この化合物が、上記下部構造を、この化合物の全体の構造の少なくとも一部として含むことが理解される。
【００７３】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、または第三級炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００７４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００７５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００７６】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝鎖または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００７７】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝鎖または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００７８】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００７９】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む）は、１個〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子である。
【００８１】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００８２】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義した「炭素環」を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【００８３】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００８４】
【化５９】
2007529421.tif 000010
。
【００８５】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらにより典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００８６】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらにより典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００８７】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環をいう。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらにより典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００８８】
用語「シクロアルキル」とは、一以上の環を含むＣ１〜Ｃ１８炭化水素をいう。
【００８９】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００９０】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００９１】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００９２】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な鏡像の化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００９３】
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／あるいは疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【００９４】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００９５】
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【００９６】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＧ基は、もし、その化合物が複数のＰＧで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【００９７】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で考察するように、アミドと共に含まれる。
【００９８】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【００９９】
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０１００】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または改変を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ジアルキルホスホネート（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０１０１】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（ＦｒｅｅｍａｎおよびＲｏｓｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【０１０２】
【化６０】
2007529421.tif 000011
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る；ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてそのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである場合、乳酸エステルが形成され、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
【０１０３】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書において記載される。またＲｘは、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０１０４】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、ならびに２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、ならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０１０５】
【化６１】
2007529421.tif 000012
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含めて）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含めて）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含めて）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含めて）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）；
【０１０６】
【化６２】
2007529421.tif 000013
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−、ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を含む脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書における親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、そのリン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０１０７】
【化６３】
2007529421.tif 000014
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０１０８】
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護するべき化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【０１０９】
【化６４】
2007529421.tif 000015
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０１１０】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０１１１】
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０１１２】
【化６５】
2007529421.tif 000016
、−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）（（ＣＯ）Ｒ３８）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）。ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８号を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与のためのプロドラッグによる特定の用途を有する。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０１１３】
【化６６】
2007529421.tif 000017
、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０１１４】
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要な残基である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０１１５】
酸性官能基を保護するための典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸性基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページで（Ｒとして）規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
【０１１６】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路に効果的に投与するために、この酸性基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂され得、遊離の酸を生じる。
【０１１７】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性ヒドロキシルを保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０１１８】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
・エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
・置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
・置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
・ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
・置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
・シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
・エステル（ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸エ、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、ｐ−ポリ−フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸、ピバリン酸、アダマントエート、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
・カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
・開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブロモメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
・スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０１１９】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０１２０】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【０１２１】
【化６７】
2007529421.tif 000018
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
・カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
・置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
・開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
・光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
・雑多なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
・アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
・開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
・環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
・Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
・イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
・エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
・Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
・Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
・Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
・Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０１２３】
さらに典型的には、保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０１２４】
【化６８】
2007529421.tif 000019
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０１２５】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０１２６】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはリン酸アルキルが挙げられる。Ｒ１０はまた、アミノ酸αＮと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１０には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０１２７】
保護基の別のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基の残基、−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応し（すなわち、カップリングし）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応し、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００  ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０１２８】
天然に存在するアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）中に自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に存在するアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。一般に遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０１２９】
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、本発明の化合物における置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノ基またはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノ基またはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（しかし、これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る）。
【０１３０】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０１３１】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステル結合またはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）条件下または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または遊離塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
【０１３２】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、任意のそのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素加水分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０１３３】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−モノカルボン酸または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−アルキルまたはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、γ−ヒドロキシ酸またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他の硫黄含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニルアミノ酸またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄またはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−フェニルアラニン、ｐ−クロロ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、ｏ−メチル−フェニルアラニン、ｍ−メチル−フェニルアラニンまたはｐ−メチル−フェニルアラニン、２，４，６−トリメチル−フェニルアラニン、２−エトキシ−５−ニトロ−フェニルアラニン、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニルアラニンおよびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−アラニン、チエニル−アラニン、ピリジル−アラニン、ピリミジニル−アラニン、プリニル−アラニンまたはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシアミノ酸および置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０１３４】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ）、または免疫応答を高めることが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０１３５】
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を高める際に、免疫原として有用である。
【０１３６】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の産生を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を産生するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０１３７】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素およびその基質要件は、一般的に周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである実施形態において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルを脱離して、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
【０１３８】
適切なジペプチジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
【０１３９】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０１４０】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティーを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い（ｐｏｏｒ）基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０１４１】
（本発明の特定の実施形態）
遊離基、置換、および範囲について記載される特定の値、ならびに本明細書中で記載される特定の実施形態は、例示のみの目的であり；これらは、他の規定された値、または規定された範囲内の他の値を除外しない。
【０１４２】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１４３】
【化６９】
2007529421.tif 000020
である。
【０１４４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１４５】
【化７０】
2007529421.tif 000021
である。
【０１４６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１４７】
【化７１】
2007529421.tif 000022
である。
【０１４８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１４９】
【化７２】
2007529421.tif 000023
である。
【０１５０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１５１】
【化７３】
2007529421.tif 000024
であり、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される。Ｍ１２ａについての特定の値は、１である。
【０１５２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１５３】
【化７４】
2007529421.tif 000025
である。
【０１５４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１５５】
【化７５】
2007529421.tif 000026
である。
【０１５６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１５７】
【化７６】
2007529421.tif 000027
であり、Ｗ５ａは、０または１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である。
【０１５８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１５９】
【化７７】
2007529421.tif 000028
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１６１】
【化７８】
2007529421.tif 000029
であり、Ｗ５ａは、０または１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である。
【０１６２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１６３】
【化７９】
2007529421.tif 000030
であり、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される。
【０１６４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は、次式：
【０１６５】
【化８０】
2007529421.tif 000031
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１６７】
【化８１】
2007529421.tif 000032
である。
【０１６８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１６９】
【化８２】
2007529421.tif 000033
である。
【０１７０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１７１】
【化８３】
2007529421.tif 000034
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである。
【０１７２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１７３】
【化８４】
2007529421.tif 000035
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である。
【０１７４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１７５】
【化８５】
2007529421.tif 000036
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１７７】
【化８６】
2007529421.tif 000037
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
【０１７９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１８０】
【化８７】
2007529421.tif 000038
である。
【０１８１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１８２】
【化８８】
2007529421.tif 000039
である。
【０１８３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｗ５は炭素環である。
【０１８４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１８５】
【化８９】
2007529421.tif 000040
である。
【０１８６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｗ５はフェニルである。
【０１８７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１８８】
【化９０】
2007529421.tif 000041
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである。
【０１８９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１９０】
【化９１】
2007529421.tif 000042
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）である。
【０１９１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１９２】
【化９２】
2007529421.tif 000043
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１９４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１９５】
【化９３】
2007529421.tif 000044
であり、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される。
【０１９６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１９７】
【化９４】
2007529421.tif 000045
である。
【０１９８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０１９９】
【化９５】
2007529421.tif 000046
である。
【０２００】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２０１】
【化９６】
2007529421.tif 000047
である。
【０２０２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２０３】
【化９７】
2007529421.tif 000048
である。
【０２０４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２０５】
【化９８】
2007529421.tif 000049
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである。
【０２０６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２０７】
【化９９】
2007529421.tif 000050
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２０８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２０９】
【化１００】
2007529421.tif 000051
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２１０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２１１】
【化１０１】
2007529421.tif 000052
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２１２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２１３】
【化１０２】
2007529421.tif 000053
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である。
【０２１４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２１５】
【化１０３】
2007529421.tif 000054
である。
【０２１６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２１７】
【化１０４】
2007529421.tif 000055
である。
【０２１８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２１９】
【化１０５】
2007529421.tif 000056
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである。
【０２２０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２２１】
【化１０６】
2007529421.tif 000057
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２２２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２２３】
【化１０７】
2007529421.tif 000058
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２２４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２２５】
【化１０８】
2007529421.tif 000059
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２２６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２２７】
【化１０９】
2007529421.tif 000060
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である。
【０２２８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２２９】
【化１１０】
2007529421.tif 000061
であり、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２３０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２３１】
【化１１１】
2007529421.tif 000062
であり、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される。
【０２３２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２３３】
【化１１２】
2007529421.tif 000063
であり、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される。
【０２３４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２３５】
【化１１３】
2007529421.tif 000064
である。
【０２３６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は、次式：
【０２３７】
【化１１４】
2007529421.tif 000065
であり、各々のＲは，独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２３８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、独立してＨ、Ｒ１、Ｗ３、保護基、または式
【０２３９】
【化１１５】
2007529421.tif 000066
であり、
ここで：
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子において一緒になり、２個のＲ２基は、３〜８個の炭素からなる環を形成し、そしてこの環は、０〜３個のＲ３基で置換される。
【０２４０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２４１】
【化１１６】
2007529421.tif 000067
であり、ここでＹ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２４２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２４３】
【化１１７】
2007529421.tif 000068
であり、Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そしてＹ２ｄは、Ｏ、またはＮ（Ｒｙ）である。
【０２４４】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２４５】
【化１１８】
2007529421.tif 000069
である。
【０２４６】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｙは、水素、または１〜１０個の炭素原子からなるアルキルである。
【０２４７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２４８】
【化１１９】
2007529421.tif 000070
である。
【０２４９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２５０】
【化１２０】
2007529421.tif 000071
である。
【０２５１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２５２】
【化１２１】
2007529421.tif 000072
である。
【０２５３】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｏ、またはＳである。
【０２５４】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２５５】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、次式：
【０２５６】
【化１２２】
2007529421.tif 000073
であり、ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、独立して０または１であり；
ｍ１２ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であるが；
ただし：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０である場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、およびｍ１ｅは、０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、かつｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１２ｃが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１つは、０であり；
ｍ１ａが０であり、かつｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、かつｍ１ａが０でない場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、およびｍ１ｅの少なくとも２つは、０であり；
ｍ１２ｃが０であり、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１つは０ではなく；そして
ｍ１ｄが０であり、かつｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でない場合、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１つは０である。
【０２５７】
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
【０２５８】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る；または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列される）；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列される）。このＷ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、硫黄または他の原子を介して、Ｙ２に結合され得る。
【０２５９】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２６０】
【化１２３】
2007529421.tif 000074
Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基（上で定義した通りのもの）で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【０２６１】
【化１２４】
2007529421.tif 000075
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０２６２】
【化１２５】
2007529421.tif 000076
（連結基およびリンカー）
本発明は、直接（例えば、共有結合を介して）または連結基（すなわち、リンカー）を介してのいずれかで、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結されたキナーゼ阻害化合物を含有する結合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能をこのリンカーは妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または任意の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開いた原子価を提供することにより、その化合物上の任意の合成が実行可能な位置で、この化合物（例えば、１００〜１０３の化合物）に連結できる。
【０２６３】
本発明の１実施形態では、この連結基またはリンカー（これは、「Ｌ」と表わすことができる）は、本明細書中で記述したＡ０、Ａ１、Ａ２またはＷ３基の全部または一部を含むことができる。
【０２６４】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
【０２６５】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
【０２６６】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ＤＲＵＧとＰ（＝Ｙ１）残基とを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（両端を含む）の長さだけ分離する。
【０２６７】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、その炭化水素鎖は、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、その炭素原子の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）は、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、その鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されており、その置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
【０２６８】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２６９】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
【０２７０】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
【０２７１】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである。
【０２７２】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１と約１０との間である；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２７３】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【０２７４】
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、そのリンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
【０２７５】
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい作用部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物における末端エステル群の切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０２７６】
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性の有意な変化、または他の物理的特性の適切な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は網羅的であるとは解釈されず、単に例示であると解釈されることが理解できるはずである。
【０２７８】
（キナーゼ阻害性化合物）
本発明の化合物には、キナーゼ阻害活性を有するものが挙げられる。本発明の化合物は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のホスホネート基（これらは、プロドラッグ部分であり得る）を備えている。
【０２７９】
「キナーゼ阻害性化合物」との用語は、少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する化合物を包含する。特に、これらの化合物には、ＣＰ−６９０、５５０、ＡＰ２３４６４、Ａ−４２０９８３およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）が挙げられる。
【０２８０】
典型的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施形態では、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより高い分子量を有する。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、典型的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施形態では、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして他の実施形態では、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２８２】
本発明の化合物内の選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基が自然に他の場合を列挙し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０２８３】
限定ではなく例として、特定の実施形態では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定の実施形態において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定の実施形態において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜４回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０２８４】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の多能性を理解している。本発明の実施形態において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０２８５】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【０２８６】
本発明の１実施形態では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、血液、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；他の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；他の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、エキソビボ）本発明の化合物または結合体を提供する。
【０２８７】
本発明の１実施形態では、上記化合物は、抗炎症性化合物ではない；他の実施形態では、上記化合物は、抗感染性ではない；他の実施形態では、上記化合物は、免疫媒介性状態に対して活性な化合物ではない；他の実施形態では、上記化合物は、代謝性疾患に対して活性な化合物ではない；他の実施形態では、上記化合物は、抗ウイルス剤ではない；別の実施形態では、上記化合物は、ヌクレオシドではない；他の実施形態では、上記化合物は、ＩＭＰＤＨインヒビターではない；他の実施形態では、上記化合物は、代謝拮抗物質ではない；他の実施形態では、上記化合物は、ＰＮＰインヒビターではない；他の実施形態では、上記化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インスリンレセプターチロシンキナーゼ、またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する；他の実施形態では、上記化合物は、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、アルボシディブ（ａｌｖｏｃｒｉｄｉｂ）、ＣＥＰ−７０１、ＧＬＥＥＶＥＣ、ミドスタウリン（ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ＭＬＮ−５１８、ＰＤ−１８４３５２、ドラマピモド（ｄｒａｍａｐｉｍｏｄ）、ＢＡＹ−４３−９００６またはＣＰ−６９０、５５０ではない；他の実施形態では、上記化合物は、式１〜４のいずれか１つの置換化合物ではない。
【０２８８】
１つの実施形態において、本発明は、１つ以上のホスホネート基に連結されたキナーゼ阻害化合物；またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、キナーゼ阻害化合物は、ゲフィチニブ、イマチニブ、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、アルボシニブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ＣＥＰ−７０１、ＧＬＥＥＶＥＣ、ミドスタウリン、ＭＬＮ−５１８、ＰＤ−１８４３５２、ドラマピモド、ＢＡＹ−４３−９００６およびＣＰ−６９０，５５０が挙げられる。
【０２８９】
別の実施形態において、本発明は、式５００〜式５１１：
【０２９０】
【化１２６】
2007529421.tif 000077
【０２９１】
【化１２７】
2007529421.tif 000078
のいずれか１つの化合物を提供し、この化合物は、１つ以上の基Ａ０で置換され、
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、ただし、結合体は、少なくとも１つのＡ１を含み；
Ａ１は：
【０２９２】
【化１２８】
2007529421.tif 000079
であり；
Ａ２は：
【０２９３】
【化１２９】
2007529421.tif 000080
であり；
Ａ３は：
【０２９４】
【化１３０】
2007529421.tif 000081
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【０２９５】
【化１３１】
2007529421.tif 000082
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されるか、炭素原子において一緒になり、２個のＲ２基は、３〜８個の炭素からなる環を形成し、そしてこの環は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。さらに別の実施形態において、本発明は、このような化合物を除くキナーゼ阻害結合体を提供する。
【０２９６】
別の実施形態において、本発明は、式：［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
ＤＲＵＧは、式５００〜式５１１のいずれか１つの化合物（上に例示される）であり；
ｎｎは、１、２または３であり；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、ただし、結合体は、少なくとも１つのＡ１を含み；
Ａ１は：
【０２９７】
【化１３２】
2007529421.tif 000083
であり；
Ａ２は：
【０２９８】
【化１３３】
2007529421.tif 000084
であり；
Ａ３は：
【０２９９】
【化１３４】
2007529421.tif 000085
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【０３００】
【化１３５】
2007529421.tif 000086
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されるか、炭素原子において一緒になり、２個のＲ２基は、３〜８個の炭素からなる環を形成し、そしてこの環は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。  別の実施形態において、本発明は、式１〜３６：
【０３０１】
【化１３６】
2007529421.tif 000087
【０３０２】
【化１３７】
2007529421.tif 000088
【０３０３】
【化１３８】
2007529421.tif 000089
【０３０４】
【化１３９】
2007529421.tif 000090
【０３０５】
【化１４０】
2007529421.tif 000091
のいずれか１つの化合物を提供し、
ここで：
Ａ０はＡ１であり、
Ａ１は：
【０３０６】
【化１４１】
2007529421.tif 000092
であり；
Ａ３は：
【０３０７】
【化１４２】
2007529421.tif 000093
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【０３０８】
【化１４３】
2007529421.tif 000094
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ５ａは、独立して１〜１８個の炭素原子からなるアルキレン、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニレン、２〜１８個の炭素原子からなるアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｘ５０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｘ５１は、ＨまたはＣｌである。さらに別の実施形態において、本発明は、このような化合物を除くキナーゼ阻害結合体を提供する。
【０３０９】
別の実施形態において、本発明は、式５００ａ〜式５１１ａ：
【０３１０】
【化１４４】
2007529421.tif 000095
【０３１１】
【化１４５】
2007529421.tif 000096
のいずれか１つの化合物を提供し、この化合物は、１つ以上のＡ０で置換され；
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、ただし、結合体は、少なくとも１つのＡ１を含み；
Ａ１は：
【０３１２】
【化１４６】
2007529421.tif 000097
であり；
Ａ２は：
【０３１３】
【化１４７】
2007529421.tif 000098
であり；
Ａ３は：
【０３１４】
【化１４８】
2007529421.tif 000099
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【０３１５】
【化１４９】
2007529421.tif 000100
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されるか、炭素原子において一緒になり、２個のＲ２基は、３〜８個の炭素からなる環を形成し、そしてこの環は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。さらに別の実施形態において、本発明は、このような化合物を除くキナーゼ阻害結合体を提供する。
【０３１６】
別の実施形態において、本発明は、式１ａ〜式３６ａ：
【０３１７】
【化１５０】
2007529421.tif 000101
【０３１８】
【化１５１】
2007529421.tif 000102
【０３１９】
【化１５２】
2007529421.tif 000103
【０３２０】
【化１５３】
2007529421.tif 000104
【０３２１】
【化１５４】
2007529421.tif 000105
のいずれか１つの化合物を提供し；
Ａ０はＡ１であり、
Ａ１は：
【０３２２】
【化１５５】
2007529421.tif 000106
であり；
Ａ３は：
【０３２３】
【化１５６】
2007529421.tif 000107
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【０３２４】
【化１５７】
2007529421.tif 000108
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ５ａは、独立して１〜１８個の炭素原子からなるアルキレン、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニレン、２〜１８個の炭素原子からなるアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｘ５０は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｘ５１は、ＨまたはＣｌである。さらに別の実施形態において、本発明は、このような化合物を除くキナーゼ阻害結合体を提供する。
【０３２５】
（細胞蓄積）
１実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形の白血球および単球を有する血液細胞をいう。生理学的にＰＢＭＣは、感染に対する機構に関して重要な成分である。ＰＢＭＣは、正常な健常ドナーのヘパリン化全血または軟膜から、標準的な密度勾配遠心分離によって単離され得、そして界面から収集され、（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水で）洗浄され、そして凍結培地中に保存される。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点で、上清が評価のために取り出され得るか、または細胞が収集されて分析されるかのいずれかである（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら、（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より代表的には、上記ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載されるように、構造Ａ３を有し得る。
【０３２６】
代表的には、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないその化合物の類似物と比較した場合に、ヒトＰＢＭＣにおいてその化合物の細胞内半減期、またはその化合物の細胞内代謝産物の改善を示す。代表的には、半減期は、少なくとも約５０％まで、より代表的には少なくとも５０〜１００％の範囲、さらにより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％よりもなお大きく改善される。
【０３２７】
本発明の１実施形態では、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の代謝産物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないその化合物の類似物と比較した場合に、改善されている。そのような実施形態において、代謝産物は細胞内で生成され得る（例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成され得る）。その代謝産物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグの切断産物であり得る。ホスホネートプロドラッグは、切断されて生理学的ｐＨにおいて少なくとも１価の負の電荷を有する代謝産物を形成し得る。ホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
【０３２８】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物は、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）を包含する。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての不斉キラル原子における、富んだ鏡像異性体または分割された鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離、その後の、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０３２９】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０３３０】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０３３１】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、より溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０３３２】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状で、および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０３３３】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見出される天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０３３４】
（キナーゼを阻害する方法）
本発明の他の局面は、少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する方法に関し、その方法は、キナーゼを含むことが疑われたサンプルを、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
【０３３５】
本発明の組成物は、キナーゼインヒビター、このようなインヒビター用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、少なくとも１種のキナーゼに結合する。キナーゼを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、キナーゼの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、キナーゼを含むことが疑われたサンプルにおける少なくとも１つのキナーゼを検出する方法に関し、その方法は、以下の工程を包含する：キナーゼを含むことが疑われたサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；およびその標識の活性に対するそのサンプルの効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、安定な遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光群および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０３３６】
本発明の脈絡の中で、少なくとも１種のキナーゼを含むことが疑われたサンプルには、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物）；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、細胞の抽出物（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、このサンプルは、キナーゼを含むことが疑われている。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。サンプルには、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０３３７】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記サンプルに添加する工程を包含するか、またはその組成物の前駆体をそのサンプルに添加する工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を構成する。
【０３３８】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のキナーゼの活性は、キナーゼ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。キナーゼ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全て考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０３３９】
多くの有機体は、キナーゼを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるキナーゼ活性に関連した状態の治療または予防で有用である。
【０３４０】
しかしながら、キナーゼを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
【０３４１】
（キナーゼインヒビター用のスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、キナーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の脈絡の中で、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのキナーゼの阻害についてスクリーニングされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビトロで使用するのに好ましい。
【０３４２】
有用なインビトロスクリーニングは、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，２７７５で詳細に記述されている。
【０３４３】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これは、通常の慣行に従って、選択される）とともに処方される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０３４４】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品処方物として提示することが、好ましくあり得る。本発明の処方物（これらは、動物およびヒトの両方に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらのキャリアは、その処方物の他の成分と相溶性であり、かつ、そのレシピエントに生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０３４５】
これらの処方物には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および処方物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分をキャリア（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を液状キャリアまたは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０３４６】
経口投与に適当な本発明の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として、投与され得る。
【０３４７】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりと放出するかまたは徐放するように処方される。
【０３４８】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与には、これらの処方物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０３４９】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））を含み得る。これらの局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０３５０】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルあるいは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０３５１】
本発明の処方物で使用するのに適当なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３５２】
この処方物に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の表面的（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当なコンシステンシーを備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）が、使用される。
【０３５３】
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０３５４】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０３５５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の矯味矯臭剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０３５６】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および矯味矯臭剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０３５７】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０３５８】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。この乳濁液はまた、甘味料および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【０３５９】
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性懸濁液または無菌の注射可能油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、処方され得る。この無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切なビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０３６０】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切かつ好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０３６１】
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０３６２】
口に局所投与するのに適切な処方物には、ロゼンジ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０３６３】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０３６４】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲の、数ミクロンずつ（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）の粒径を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、キナーゼ感染に関連した状態の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０３６５】
膣内投与に適切な処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物として提供され、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０３６６】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁剤（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０３６７】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な画分を含有するものがある。
【０３６８】
上で具体的に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、矯味矯臭剤を含有し得ることが理解できるはずである。
【０３６９】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、そのための獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０３７０】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、これらはそれ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０３７１】
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方され得る。従って、本発明はまた、持続放出または徐放用に処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供した。
【０３７２】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する状態の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）に使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量段階的増大研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０３７３】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する状態に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０３７４】
（併用療法）
本発明の活性成分はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する状態、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。
【０３７５】
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上の投与で、投与され得る。
【０３７６】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」を提供し得、すなわち、それらの活性成分を併用したときに達成された効果が、化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによるとき。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別々の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別々の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の活性成分の有効投薬量が共に投与される。
【０３７７】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識されるので、容易に単離される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基に結合できる抗体を使用することにより、単離される）。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、他で特にインビボで見出されない限り、それ自身のキナーゼ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０３７８】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると定義される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注意されたい。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、通常、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【０３７９】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，編集長（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０３８０】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法を、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０３８１】
（スキームおよび実施例）
これらの例示的な方法の一般局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスでの使用の前に、分離、単離および／または精製される。
【０３８２】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０３８３】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０３８４】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０３８５】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０３８６】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触させこと、混合すること、反応させること、接触を起こすことを意味し、また、１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１を化合物２と反応させること」と同義であること、また、化合物１を化合物２で「処理し」、「反応し」、「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、あるいは、酸素または水に感受性の反応には窒素もしくはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０３８７】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０３８８】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０３８９】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかまたはそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０３９０】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０３９１】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０３９２】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０３９３】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、そのラセミ混合物のキラルエステル（例えば、塩基の存在下でのメンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート）またはＭｏｓｈｅｒエステル、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従う順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０３９４】
（実施例一般セクション）
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供される。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
【０３９５】
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写する。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０３９６】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０３９７】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９８】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。別の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡張できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０３９９】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素担持パラジウム触媒を使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
【０４００】
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０４０１】
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のように（スキーム７）、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、このモノエステルをＲ１がアルケニルまたはアリールアルキルであるハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換され、ここで、導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物であるＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
【０４０２】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９。
【０４０３】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  Ｓ３２．３は、カップリング剤（例えば、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換される。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
【０４０４】
（スキーム３２）
【０４０５】
【化１５８】
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（ホスホネートカルバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバメート連鎖を含有し得る。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１  ａｎｄ  Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０４０６】
スキーム３３は、このカルバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カルバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カルバメートを調製する代替的な反応を図示している。
【０４０７】
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
【０４０８】
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリジドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
【０４０９】
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で示された化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、含エーテル溶媒中での、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
【０４１０】
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
【０４１１】
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
【０４１２】
スキーム３３、例６は、カルバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
【０４１３】
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
【０４１４】
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
【０４１５】
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
【０４１６】
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カルバメートＳ３３．７が得られる。
【０４１７】
（スキーム３３．カルバメートの調製）
（一般的な反応）
【０４１８】
【化１５９−１】
2007529421.tif 000110
（例）
【０４１９】
【化１５９−２】
2007529421.tif 000111
【０４２０】
【化１６０】
2007529421.tif 000112
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０４２１】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０４２２】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
【０４２３】
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
【０４２４】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数のさらなるカップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０４２５】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０４２６】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０４２７】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム３４）、ホスホロアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
【０４２８】
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホンビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または変性アミノ酸に存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０４２９】
（スキーム３４）
【０４３０】
【化１６１】
2007529421.tif 000113
この手順の一例は、スキーム３４、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニンエチルエステルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８が得られ、これは、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２よれば、不安定であるかも知れない。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシンエチルエステルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０が得られる。
【０４３１】
上記手順を使用するが、ロイシンエチルエステルＳ３４．１９またはアラニンエチルエステルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４３２】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
【０４３３】
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニンエチルエステルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
【０４３４】
上記手順を使用するが、フェニルアラニンエチルエステルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４３５】
さらに別の例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性化誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリンＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０４３６】
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリンブチルエステルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
【０４３７】
上記手順を使用するが、セリンブチルエステルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４３８】
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニンエチルエステルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニンエチルエステルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
【０４３９】
上記手順を使用するが、アラニンエチルエステルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニンエチルエステルＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４４０】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルＳ３４．２を活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））に最初に変換することにより、モノエステル３４．２から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
【０４４１】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、５％炭素担持パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニンブチルエステルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
【０４４２】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニンブチルエステルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４４３】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物Ｓ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ編集、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０４４４】
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、還流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
【０４４５】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４４６】
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシンプロピルエステルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシンプロピルエステルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０４４７】
上記手順を使用するが、チロシンプロピルエステルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０４４８】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
【０４４９】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０４５０】
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニンエチルエステルと反応されて、アミデートＳ３５．１を生じる。
【０４５１】
上記手順を使用するが、アラニンエチルエステルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１０が得られる。
【０４５２】
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
【０４５３】
（スキーム３４、例１）
【０４５４】
【化１６２−１】
2007529421.tif 000114
（スキーム３４、例２）
【０４５５】
【化１６２−２】
2007529421.tif 000115
（スキーム３４、例３）
【０４５６】
【化１６３−１】
2007529421.tif 000116
（スキーム３４、例４）
【０４５７】
【化１６３−２】
2007529421.tif 000117
（スキーム３４、例５）
【０４５８】
【化１６３−３】
2007529421.tif 000118
（スキーム３４、例６）
【０４５９】
【化１６３−４】
2007529421.tif 000119
（スキーム３４、例７）
【０４６０】
【化１６４】
2007529421.tif 000120
この方法の例は、スキーム３５、例１〜３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニンエチルエステルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、５％炭素担持パラジウム触媒で触媒的水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５が生じる。
【０４６１】
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
【０４６２】
上記手順を使用するが、アラニンエチルエステル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４６３】
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
【０４６４】
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０４６５】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
【０４６６】
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシンエチルエステルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
【０４６７】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシンエチルエステルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４６８】
（スキーム３５）
【０４６９】
【化１６５−１】
2007529421.tif 000121
（スキーム３５、例１）
【０４７０】
【化１６５−２】
2007529421.tif 000122
（スキーム３５、例２）
【０４７１】
【化１６５−３】
2007529421.tif 000123
（スキーム３５、例３）
【０４７２】
【化１６６−１】
2007529421.tif 000124
（スキーム３５、例４）
【０４７３】
【化１６６−２】
2007529421.tif 000125
（スキーム３５、例５）
【０４７４】
【化１６６−３】
2007529421.tif 000126
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０４７５】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０４７６】
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
【０４７７】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
【０４７８】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延カップリング反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４７９】
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
【０４８０】
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４８１】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５の中間体を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
【０４８２】
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０４８３】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０４８４】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
【０４８５】
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
【０４８６】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４８７】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０４８８】
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
【０４８９】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４９０】
（スキーム３６）
【０４９１】
【化１６７】
2007529421.tif 000127
（スキーム３６、例１）
【０４９２】
【化１６８−１】
2007529421.tif 000128
（スキーム３６、例２）
【０４９３】
【化１６８−２】
2007529421.tif 000129
（スキーム３６、例３）
【０４９４】
【化１６８−３】
2007529421.tif 000130
（スキーム３６、例４）
【０４９５】
【化１６９−１】
2007529421.tif 000131
（スキーム３６、例５）
【０４９６】
【化１６９−２】
2007529421.tif 000132
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０４９７】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０４９８】
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
【０４９９】
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０５００】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３６で記述したようにして、実行される。
【０５０１】
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
【０５０２】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０５０３】
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３６で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０５０４】
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０５０５】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０５０６】
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０５０７】
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０５０８】
（スキーム３７）
【０５０９】
【化１７０】
2007529421.tif 000133
（スキーム３７、例１）
【０５１０】
【化１７１−１】
2007529421.tif 000134
（スキーム３７  例２）
【０５１１】
【化１７１−２】
2007529421.tif 000135
（スキーム３７、例３）
【０５１２】
【化１７１−３】
2007529421.tif 000136
（スキーム３７、例４）
【０５１３】
【化１７１−４】
2007529421.tif 000137
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム３８の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンと縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトでアジリジンを開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
【０５１４】
（スキーム３８ａ）
【０５１５】
【化１７２−１】
2007529421.tif 000138
（スキーム３８ｂ）
【０５１６】
【化１７２−２】
2007529421.tif 000139
本発明は、以下の非限定的な実施例により、例示される。
【０５１７】
（実施例１）
（式１〜式４の代表的な化合物の合成）
【０５１８】
【化１７３】
2007529421.tif 000140
本発明の代表的な化合物（例えば、上記）を、以下の方法にしたがって合成し得る。ＣＰ−６９０，５５０（３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル）を、ＷＯ  ０２／０９６，９０９およびＷＯ  ０３／０４８，１６２に記載されるとおりに調製し得る。２当量以上の塩基を使用して、α−シアノアミド位においてエノレートを形成し、次にジエチルホスホノメチルトリフラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７にしたがって，調製した）を添加することより、上に示す所望の化合物１．１を得る。溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは他の無水溶媒）を、この反応のために使用し得る。ピロール窒素が所望のアルキル化に干渉する場合において、保護基（例えば、ＢＯＣ）を、アルキル化反応前に導入し得る。ＢＯＣ基の除去を、この反応生成物のＴＦＡへの曝露により達成し得る（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載される）。
【０５１９】
本発明の別の特定の化合物を、以下のとおりに合成し得る：
【０５２０】
【化１７４】
2007529421.tif 000141
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、化合物２．１（ＷＯ  ０２／０９６，９０９に記載されるとおりに調製した）を、最初にトシル基を用いて、ピロール窒素において保護する。次にＳａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，２９１９）により報告された手順を使用するホルミル化により、化合物２．３を提供する。次いで、この第１級アルコールを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理する。発泡が停止したとき、ジエチルホスホノメチルトリフラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７にしたがって，調製した）を添加し、所望の生成物２．４を得る。ピペリジン窒素の脱ベンゼン化、次にシアノ−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルとのカップリングにより、化合物２．５を得る。トシル保護基の除去により、所望の化合物２Ａを提供する。
【０５２１】
本発明の別の特定の化合物を、以下のとおりに合成し得る：
【０５２２】
【化１７５】
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２−アミノ−６−クロロプリンを、米国特許出願第２００２／００６８７２１号に記載される手順と同様の手順に従い、ＤＭＦ中の３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェネチルヨウ化物および水素化ナトリウムとともに加熱することより、Ｎ−９位をアルキル化する。２−アミノ基を、従来の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５７６３に記載される）により、ヨード基に変換する。得られたヨウ化物を、パラジウム触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下で、臭化シクロペンチル亜鉛と交差カップリングした（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，１４４５）。所望の（４−｛２−シクロペンチル−９−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）フェノキシメチル）ホスホン酸ジエチルエステルへの変換を、反応条件下（例えば、米国特許出願第２００２／００６８７２１号に記載される反応条件）で、６−クロロ置換体を、対応するホスホネート含有すアニリンで置き換え、次いで、フッ素化テトラブチルアンモニウムに曝露することにより、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去することにより、達成する。
【０５２３】
本発明の別の特定の化合物を、以下のとおりに合成し得る：
【０５２４】
【化１７６】
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Ａ−４２０９８３を、溶媒（例えば、クロロホルム）中で、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下で、α−クロロエチルクロロホルメートと縮合し、次に酸性メタノール中で簡単に加熱することにより、脱メチル化する。得られた遊離ピペラジンを、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、ジエチル２−ブロモエチルホスホネートでアルキル化し、所望の生成物を提供する。
【０５２５】
本明細書中の文献および特許引用は、その引用された箇所において本明細書により明示的に参考として援用される。上の引用された研究の特に引用された節または頁は、特に参考として援用される。本発明は、当業者が、以下の実施形態の主題を実施および使用することが十分可能であるように、詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神内でなされ得ることは明らかである。
【０５２６】
本明細書の実施形態において、所与の変数の下付きおよび上付きは、異なる。例えば、Ｒ１は、Ｒ１とは異なる。
【国際調査報告】
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