(57)【要約】  ガンに対するヒトの体の治療方法を提供する。１つの態様として、治療に有効な量のパクリタキセルを、０．５〜１ｍｇ／ｍ２の用量範囲のＥＴ−７４３との併用で投与する。関連する態様として、治療に有効な量のＥＴ−７４３を、８０〜１４０ｍｇ／ｍ２の用量範囲のパクリタキセルとの併用で投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量のパクリタキセルをＥＴ−７４３との併用で投与する工程を含み、かつ、ＥＴ−７４３の投与量が０．５〜１ｍｇ／ｍ２の範囲である、ガンに対するヒトの体の治療方法。
【請求項２】
治療に有効な量のＥＴ−７４３をパクリタキセルとの併用で投与する工程を含み、かつ、パクリタキセルの投与量が８０〜１４０ｍｇ／ｍ２の範囲である、ガンに対するヒトの体の治療方法。  
【請求項３】
パクリタキセルとＥＴ−７４３とを異なる時刻に投与する別個の薬剤として提供する、請求項1または２に記載の方法。
【請求項４】
パクリタキセルを前記ＥＴ−７４３の投与前に投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
パクリタキセルとＥＴ−７４３とを静脈内注射により投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記静脈内注射の注入時間が、パクリタキセルについては最長で３時間、ＥＴ−７４３については最長で２４時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記静脈内注射の注入時間がパクリタキセルについては約１時間、ＥＴ−７４３については約３時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記注入を１週間から６週間の間隔を置いて実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記注入を２週間の間隔を置いて実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パクリタキセルを最大１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いてＥＴ−７４３を最大０．７７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
パクリタキセルを約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いてＥＴ−７４３を約０．６５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者が、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、結腸直腸癌、中皮腫、腎臓癌、子宮内膜癌、および肺癌から選ばれるガンを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、肉腫、卵巣癌、および乳癌から選ばれるガンを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、パクリタキセルの使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用。
【請求項１６】
ＥＴ−７４３をパクリタキセルとの併用で投与するためのメディカルキットであって、少なくとも１サイクル分の投与量単位のＥＴ−７４３の供給源と、投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含み、各投与量単位が治療のための有効量のＥＴ−７４３と製薬品として許容できる担体とを含む、メディカルキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、併用療法に関し、さらに詳細には、ガンに対する併用療法に関する。
【０００２】
本発明は、ガン（ｃａｎｃｅｒ）の治療のための、エクテナサイジン７４３の使用と、この化合物を含む製品とに関する。特に、本発明は、ガン治療のための、パクリタキセルとの併用でのエクテナサイジン７４３の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ガンは、一群の悪性の新生物からなり、臨床で観察される症例の大部分を占める癌腫と、白血病、リンパ腫、中枢神経系腫瘍、および肉腫を含む他のより頻度の少ないガンとの２種類に分けることができる。癌腫は上皮組織が起源であるのに対し、肉腫は中胚葉組織に由来する結合組織とそれらの構造体とから発現する。肉腫は、たとえば、筋肉または骨組織によく発症し、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、脾臓などで発現する。
【０００４】
ガンは侵襲性であり、新たな部位に転移する傾向がある。ガンは、周囲の組織に直接的に伝播し、またリンパ系および循環系を経て播種する可能性もある。
【０００５】
ガンに対しては、外科手術、局所疾患に対する放射線、および薬物を含む多くの治療法を採ることができる。しかし、多くのタイプのガンにおいて採用可能な治療法の有効性は限られていて、臨床的な利点を持つ、新たな、改良された治療方式が求められている。
【０００６】
このことは、進行したおよび／または転移性の疾患を有する患者に特に当てはまる。また、抵抗性の獲得または付随する毒性による投薬治療の制限のため同じ治療法による処置ではほとんど効果がない確立された治療法を以前に受けた後に、進行性の疾患が再発している患者にも当てはまる。
【０００７】
化学療法は、遠隔転移を伴う進行ガンの治療に必要であり、外科手術前に腫瘍を縮小させるのに有用であることが多いため、ガンの治療において重要な役割を果たす。
多くの抗ガン剤が様々な作用機序に基づいて開発されてきた。
【０００８】
最も一般的に用いられる抗ガン剤のタイプとして、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ干渉物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、ホルモン療法剤（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が挙げられる。理想的な抗新生物薬は、非悪性細胞に対する毒性の割に広範な治療指数をもってガン細胞を選択的に死滅させるであろう。また、その薬に長期間曝露した後でも、悪性細胞に対する有効性も保持するであろう。残念ながら、現在のところ理想的なプロファイルを持つ化学療法は１つもない。大部分の化学療法は治療指数が非常に狭く、実質的にいずれの場合においても、わずかに致死量に満たない濃度の化学療法剤に曝されたガン細胞は、そのような薬剤に対して耐性ができ、さらに他のいくつかの抗新生物薬に対して交差耐性ができることが極めて多い。
【０００９】
エクテナサイジン類（以下、ETｓと略記する。）は、海生被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離された非常に効力のある抗腫瘍剤である。いくつかのエクテナサイジン類については、既に特許および科学論文で報告されている。例えば、熱帯性海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出された化合物について記載した米国特許第５，０８９，２７３号を参照されたい。この特許の中で、これらの化合物はエクテナサイジン類７２９、７４３、７４５、７５９A、７５９B、および７７０として名称付けられている。これらの化合物は、哺乳類において抗菌性および／または抗腫瘍性の薬剤として有用である。米国特許第５，４７８，９３２号には、カリブ海の被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出され、リンパ腫Ｐ３８８、黒色腫Ｂ１６、卵巣肉腫Ｍ５０７６、ルイス肺癌、ならびに、ＬＸ−１ヒト肺癌腫およびＭＸ−１ヒト乳房癌腫の異種移植片に対してｉｎ  ｖｉｖｏでの防御効果があるエクテナサイジン類が記載されている。
【００１０】
エクテナサイジン類の１種であるエクテナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでマウスおよびヒトの腫瘍においてかなりの抗腫瘍活性がある新規なテトラヒドロイソキノリンアルカロイドであり、現在臨床試験中である。ＥＴ−７４３は、胸腺欠損マウスで培養された種々のヒト腫瘍の異種移植片（黒色腫、卵巣癌、乳癌を含む。）に対して強力な抗新生物活性がある。
【００１１】
ガン患者でのＥＴ−７４３の臨床開発計画は、１時間、３時間、２４時間、および７２時間の静脈内注入スケジュールと、毎日１時間を５日間の注入スケジュール（ｄｘ５）とを研究する第１相試験から着手された。肉腫、乳癌、および卵巣癌を有する患者に期待できる反応があった。その結果、この新規な薬剤は現在、種々の腫瘍性疾患を患うガン患者でのいくつかの第２相臨床試験により活発に開発されている。
【００１２】
癌に対する人体への処置のためのＥＴ−７４３の使用についての詳細は、その全体が本明細書に組み込まれている国際公開第００／６９４４１号に記載されている。この特許明細書は、８ページおよび９ページにおいて、ＥＴ−７４３を他の薬剤との併用療法で使用しうることを指摘している。併用する他方の薬剤の候補リストが開示され、パクリタキセルの記載がある。
【００１３】
ＥＴ−７４３についての最近の総説、すなわち、その化学、作用機序、ならびに前臨床および臨床開発については、「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．Ｖａｎら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁およびその参考文献を参照されたい。
【００１４】
作用機序の異なる複数の薬剤を使用する併用療法は、治療された腫瘍により耐性が生じるのを避けるのに役立つ、一般に認められた治療方法の１つである。他の抗ガン剤との非併用でのＥＴ−７４３のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性については既に研究されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第０２／３６１３５号を参照されたい。
【００１５】
特に、国際公開第０２／３６１３５号には、ＥＴ−７４３のパクリタキセルとの併用についての記載がある。動物モデルでの試験で効力が指摘されている。
【００１６】
Ｔａｋａｈａｓｈｉらは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅｒｃｈ，Ｖｏｌ．７：３２５１−３２５７，２００１で、「ドキソルビシンまたはパクリタキセルとの併用でのエクテナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）による、軟部組織肉腫細胞でのシークエンス依存的な細胞毒性の増強（Sequence-dependent Enhancement of Cytotoxicity Produced by Ecteinascidin 743 (ET-743) with Doxorubicin or Paclitaxel in Soft Tissue Sarcoma Cells.）」について報告している。彼らは、２種の軟部組織肉腫細胞系列を使用し、ＥＴ−７４３およびパクリタキセルが、パクリタキセルをＥＴ−７４３の投与前に投与する場合には細胞毒の強い相乗作用をもたらすが、ＥＴ−７４３をパクリタキセルの投与と同時または投与前に投与する場合には相加毒性より毒性が少ないことを報告している。
【００１７】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅｒｃｈ  Ｖｏｌ．６２：６９０９−６９１５，２００２では、Ｔａｋａｈａｓｈｉらは「エクテナサイジン７４３およびパクリタキセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト乳癌細胞系列でのシークエンス依存的な相乗的細胞毒性（Sequence-dependent Synergistic Cytotoxicity of Ecteinascidin 743 and Paclitaxel in Human Breast Cancer Cell Lines in vitro and in vivo）」についての研究を記述している。彼らは、ＥＴ−７４３投与前のパクリタキセルでの前処置が３種の乳癌細胞系列において最も有効な併用療法であり、パクリタキセル投与後にＥＴ−７４３を投与する逐次的な処置が癌腫の異種移植片を有するヌードマウスで毒性を高めることなく抗腫瘍効果を高めることを見いだした。
【特許文献１】国際公開第００／６９４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３６１３５号パンフレット
【非特許文献１】ｖａｎ  Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁
【非特許文献２】Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅｒｃｈ，Ｖｏｌ．７：３２５１−３２５７，２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、パクリタキセルと併用するＥＴ−７４３に基づいたガンの有効な併用療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明に従い本発明者等は、エクテナサイジン７４３とパクリタキセルとを用いるヒトでのガンの治療のための周期的投与プロトコールを用いた併用療法を提供する。本発明の併用療法のための代表的な投与プロトコールを開示する。第１相臨床試験から、ヒトにおいてＥＴ−７４３とパクリタキセルとの併用は許容でき、実現可能であり、かつ、所与の投薬量および投薬計画において抗腫瘍活性があると判断した。
【００２０】
本発明者等は、ＥＴ−７４３とパクリタキセルとを特定のシークエンスで投与することを含むガン患者の治療方法も提供する。ＥＴ−７４３とパクリタキセルとをあらかじめ定められたサイクルに基づいて適切に投与する。
【００２１】
本発明者等はさらに、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用法を提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、パクリタキセルの使用法も提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、ＥＴ−４７３およびパクリタキセルの使用法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
ＥＴ−７４３は、下記式で表される天然の化合物である。
【００２３】
【化１】
2007511509.tif 000002
【００２４】
本明細書で使用したように、用語「ＥＴ−７４３」は薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物、または、受容者への投与の都度化合物ＥＴ−７４３を（直接的または間接的に）供給することができるプロドラッグ化合物のいずれも包含する。塩および他の誘導体類ならびにプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００２５】
ＥＴ−７４３は、通常、ＥＴ−７４３と賦形剤とが治療上の使用のために適切な処方、特に、マンニトールおよび適切なｐＨに緩衝されたリン酸塩を含む処方で無菌凍結乾燥された製品として提供され、貯蔵される。
【００２６】
ＥＴ−７４３の投与量は、既存の用量制限毒性データを考慮した投与スケジュールに従って選択する。用量制限毒性データについては、例えば、本明細書に取り込まれた国際公開パンフレット、および、Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．Ｖａｎら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁の「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」を参照されたい。この文献は、その全文が参照により本明細書に取り込まれている。
【００２７】
各サイクルの開始前後の単回のＥＴ−７４３投与の用量は、０．２〜２ｍｇ／ｍ２の範囲が好ましく、より好ましくは０．４〜１．４ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍ２の範囲である。１つの実施態様では、ＥＴ−７４３の用量は０．５８〜０．９ｍｇ／ｍ２である。現在のところ、本発明者らは、約０．６５ｍｇ／ｍ２、約０．７７５ｍｇ／ｍ２または約０．９ｍｇ／ｍ２の用量を選択している。毎週または毎日のスケジュールにより繰返し投与する場合には通常より低い量が適切である。
【００２８】
本発明に組み込まれたＫａｓｔｅｒｅｎの文献で指摘されているように、ＥＴ−７４３とデキサメタゾンとの併用には予想外の利点がある。この併用には、肝臓障害予防の役割がある。従って、通常ＥＴ−７４３を注入する時刻の前後に患者にデキサメタゾンを投与することが好ましい。例えば、デキサメタゾンを、ＥＴ−７４３の投与前であって同日に投与する。デキサメタゾンの投与は、ＥＴ−７４３の投与の前または後に、１日またはそれ以上にわたって行うこともできる。
【００２９】
パクリタキセルは、例えば、転移性の乳癌、転移性の卵巣癌、カポジ肉腫、頭部癌および頚部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ならびに膀胱癌を含む多様なガンの治療に使用されている。
【００３０】
パクリタキセルの投与量は、５０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲が好ましく、さらに好ましくは、６０〜１５０ｍｇ／ｍ２の範囲である。現在のところ本発明者らは、約８０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２または約１４０ｍｇ／ｍ２の用量を選択している。
【００３１】
本発明では、ＥＴ−７４３とパクリタキセルとを、抗腫瘍療法の一部として併用で投与する。本発明の併用薬剤は注入で投与することが好ましい。ＥＴ−７４３とパクリタキセルとは、同時に投与または異なる時刻に投与するための別個の薬剤として提供することもできる。好ましくは、ＥＴ−７４３とパクリタキセルとを、異なる時刻に投与するための別個の薬剤として提供する。異なる時刻に別々に投与する場合、パクリタキセルを投与し、その後続けてＥＴ−７４３を投与することが好ましい。
【００３２】
注入する工程は、通常、周期的な方式（サイクル）で反復される。例えば１サイクルから３５サイクルにわたる適切なサイクルで反復することができる。このサイクルには、本発明の併用薬剤を注入する期間が含まれ、本発明の併用薬剤を注入しない期間も通常含まれる。概して、このサイクルは、数週間で行われ、したがって、標準的には１週間またはそれ以上の薬剤の注入期間と、サイクルを完了させるための１週間またはそれ以上の期間とを含む。通常１サイクルは１〜６週間となる。１つの実施態様では、２週間のサイクルが好ましい。注入期間は、それ自体を各サイクル中の単回の投与時間、例えば、１〜７２時間、さらに通例は１時間、３時間または２４時間とすることができる。パクリタキセルとＥＴ−７４３とを異なる時刻に投与する別個の薬剤として提供する場合には、それぞれの注入時間は相違していてもよい。パクリタキセルの注入時間は通常最長で６時間であり、より好ましくは１〜３時間であり、１時間が最も好ましい。ＥＴ−７４３の注入時間は通常最長で２４時間であり、より好ましくは約１時間、約３時間、または２４時間である。短い注入時間では病院での一晩の宿泊を要さずに処置をすることができるため特に望ましい。したがって、例えば、２週間のサイクルにおいて、第１日目にパクリタキセルを単回投与し、引き続き第２日目にＥＴ−７４３を単回投与することが好ましい。その他の投与プロトコールは本明細書を考慮してデザインすることができる。
【００３３】
前投薬および支持薬を施すことができる。ＥＴ−７４３とともに用いるデキサメタゾンが既に報告されているが、さらなる選択肢として、パクリタキセルの前投薬であるデキサメタゾン、パクリタキセルの前投薬であるジフェンヒドラミン、パクリタキセルの前投薬であるラニチジン、ＥＴ−７４３の前投薬または支持薬である５−ＨＴｓ拮抗薬が挙げられる。
【００３４】
腫瘍のタイプおよび疾患の進行段階によって、本発明の治療法は、腫瘍の成長のリスクを避け、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍の増殖を停止させおよび／または転移を回避するのに有用である。特に、本発明の方法は、ヒト患者、とりわけ再発性のまたは以前の化学療法に対して難治性のヒト患者に好適である。第一選択の治療も想定されている。
【００３５】
本発明の併用療法は、上述したスケジュールおよび投与量に従って、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、直腸結腸癌、中皮腫、腎癌、子宮体癌、および肺癌の治療のために使用することが好ましい。肉腫の患者に最も好適であり、特に、軟部組織肉腫を有する患者に好適である。卵巣癌および乳癌も、本発明の併用療法に好適である。
【００３６】
本発明のさらなる態様として、ＥＴ−７４３をパクリタキセルとの併用で投与するためのメディカルキットを提供する。このキットは、上述の投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書と、少なくとも１サイクル分の用量単位のＥＴ−７４３の供給源とを含み、この場合において、各用量単位は、前述した治療のための適切な量のＥＴ−７４３および製薬品として許容できる担体を含む。
【００３７】
用量の指針について上述したが、化合物類の的確な用量は、特定の処方設計、適用方法、ならびに、治療する特定の位置、宿主、および腫瘍によって様々である。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の健康状態、薬剤の組合せ、反応感受性、疾患の重症度などの他の因子も考慮される。投与は、最大耐量の範囲内で、連続的または周期的に実施することができる。
【実施例】
【００３８】
（実施例１：第１相臨床試験）
パクリタキセルとｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（ＥＴ−７４３）とを併用する第１相臨床試験を行った。本研究の目的は、２週間ごとに、パクリタキセルを１時間の注入で投与し引き続きその２４時間後にＥＴ−７４３を３時間の注入により投与する、逐次的投与の最大耐量、安全プロファイル、および忍容性を、進行した固形癌を有する患者で明らかにすることである。
【００３９】
本研究に参加した患者はいずれも以下の基準を満たした。
−進行した固形癌が組織学的に診断されている。
−化学療法、免疫療法、ホルモン療法、またはいずれかの抗腫瘍療法、または、治験薬剤と２５％を超える骨髄の蓄え（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｒｅｓｅｒｖｅ）を残した広範囲放射線療法とによる治療を受けた後少なくとも４週間経過後である（ニトロソウレアおよびマイトマイシンでの化学療法の場合は少なくとも６週間経過後）。
−年齢が少なくとも１８歳。
−絶対好中球計数（ＡＮＣ）が１５００／ｍｍ３以上、血小板数（ＰＬＴ）が１００，０００／ｍｍ３以上、および血色素量（Ｈｇｂ）が８．５ｇ／ｄＬ以上。
−適正な腎機能：クレアチニン・クリアランスの計算値が５０ｍｌ／ｍｉｎ以上。
−適正な肝機能：アルブミン値が２．５ｇ／ｄｌ以上、総ビリルビン値が正常値上限（ＵＬＮ）の１．０倍以下、トランスアミナーゼ値（ＡＳＴおよびＡＬＴ）がＵＬＮの３倍以下、総アルカリフォスファターゼ値（ｔｏｔａｌ  ＡＬＫＰ）がＵＬＮの１．５倍以下。
−中心静脈投与を受けている、または中心静脈投与を受ける意思がある。
−米国東海岸臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態（ＰＳ）スコアが０〜２。
−予期寿命が３ヶ月を超える。
−治療を受けたまたは無症候性の中枢神経系転移がある。
−治療中の患者のリスクを増大させる可能性がある重症の内科的疾患の併発が全くない。
−以前にＥＴ−７４３への曝されておらず、ＥＴ−７４３に対するアレルギーが記録されていない。
−抹消神経障害が１以下。
【００４０】
本研究では、少なくとも３例の患者からなる各コホートを、段階的に増加する用量のＥＴ−７４３およびパクリタキセルで治療した。治療計画は以下のとおりである。
【００４１】
１．パクリタキセルの投与
−前投薬：パクリタキセル投与の３０分〜６０分前に、デキサメタゾン２０ｍｇ静脈注射（ｉ．ｖ．）、ジフェンヒロラミン５０ｍｇ（ｉ．ｖ．）、ラニチジン５０ｍｇ（ｉ．ｖ．）。
−パクリタキセルは、第１サイクルの第−７日目（第１サイクル第１日目の７日前）での投与を除き、各サイクルの第１日目に、１時間の注入により投与した。
【００４２】
２．ＥＴ−７４３の投与
−前投薬：ＥＴ−７４３投与の３０分〜６０分前に、デキサメタゾン１０ｍｇ（ｉ．ｖ．）、５−ＨＴ３拮抗薬（ｉ．ｖ．）。
−ＥＴ−７４３は、各サイクルの第２日目に３時間の注入により中心静脈カテーテルを通して投与した。
−支持薬：５−ＨＴ３拮抗薬を、ＥＴ−７４３投与の２４時間後から３日間投与した。
【００４３】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、最初の２サイクルの治療中の以下の場合と規定した。
−絶対好中球計数（ＡＮＣ）が５日間を超えて５００／μＬ未満。
−熱（３８．５℃以上）を伴い、絶対好中球計数（ＡＮＣ）が１０００／μＬ未満。
−血小板数（ＰＬＴ）が２５，０００／μＬ未満。
−サイクルの延期につながる、７日間を超えてグレード３またはグレード４のトランスアミナイティス（ｔｒａｎｓａｍｉｎｉｔｉｓ）。
−十分に治療されなかった悪心または嘔吐を除き、グレード３または４のいずれかの非血液毒性。
−毒性に起因した、後続サイクル開始の１週間を越えた延期。
−いずれかのグレード４のトランスアミナイティス。
【００４４】
合計１８例の患者が、最初の５用量レベルに参加した。患者の特徴を以下の表に示した。
【００４５】
年齢の中央値（範囲）        ３９（１８−６７）
男性：女性                  １１：７
重：軽（既治療の程度）      １３：５
【００４６】
以前の化学療法の中央数
治療法の数（範囲）                            ３（１−５）
アジュバント化学療法を受けた患者数            ８
ネオアジュバント化学療法を受けた患者数        ４
イホスファミド／ドキソルビシン既治療        １３
以前に自家骨髄移植を受けた患者数              ２
以前に放射線療法を受けた患者数                ６
【００４７】
腫瘍のタイプ
軟部組織肉腫        １７
黒色腫                １
【００４８】
ＥＴ−７４３／パクリタキセルのサイクル数の中央値（範囲）        ４（１−２８）
【００４９】
表１は、各用量のＥＴ−７４３／パクリタキセルに曝された患者数および観察された用量制限毒性を示す。
【００５０】
【表１】
2007511509.tif 000003
【００５１】
表２は、頻繁に報告された薬物に関連する毒性を示す。毒性グレードを規定するために、ＮＣＩの一般的な基準を用いた。
【００５２】
【表２】
2007511509.tif 000004
【００５３】
【表３】
2007511509.tif 000005
【００５４】
本発明の併用薬剤の抗腫瘍活性について、ドキソルビシン／イホスファミド耐性の脂肪肉腫患者１例の第８サイクル後第１６サイクルまで、および、神経上皮腫（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏ−ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ：ｐＮＥＴ）患者１例の第４サイクル後に良好反応が観察された。これに加えて、長期に渡る病態の安定（２４週間を超えるＳＤ）が、神経上皮腫（ｐＮＥＴ）患者１例（２８サイクル）、黒色腫患者１例（２６サイクル）、および脂肪肉腫患者１例（２０サイクル）に観察された。
【００５５】
結論として、コホート５のうちの十分に既治療の平滑筋腫患者１例が、１週間を超えてＡＮＣ値が１．５未満となったことにより、サイクル３が遅延し、ＤＬＴを経験したことを除き、２週間ごとのパクリタキセルおよびＥＴ−７４３の本逐次的併用療法は、非常に忍容性があった。
【００５６】
多少の抗腫瘍活性が、ドキソルビシン／イホスファミド抵抗性の脂肪肉腫患者１例およびｐＮＥＴ患者１例に観察され、長期にわたる病態の安定も、ｐＮＥＴ患者１例、黒色腫１例、および脂肪肉腫患者１例に観察された。
【国際調査報告】
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