(57)【要約】【課題】本発明が解決しようとする課題は、中枢に直接作用しない食欲抑制薬で活性的に満足できる抗肥満薬、および肥満症の予防・治療戦略の提供。【解決手段】ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする食欲抑制薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＧＡＴ（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ）阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する食欲抑制薬。
【請求項２】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化１】
2007519605.tif 000066
[式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり（ここで、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである（ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である））；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）であり（ここで、Ｒ１は、前記と同義であり、各Ｒ２は、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である））；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｗ１は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキレン基、置換されてもよいアリーレン基または置換されてもよいヘテロアリーレン基であり；
Ｗ２は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ１−４ヘテロアルキレン基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
ｍは０または１であり；
ｍが１で、Ｌ２が単結合の時、Ｗ２の置換基はＷ１の置換基と一緒になって、Ｗ１と縮合し、かつＷ２と縮合環若しくはスピロ環を形成する、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキレン−ＯＲａ基であり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＲ３およびＲ４は結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はＷ１と一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＣＯ２Ｒａであり（ここで、Ｒａは前記と同義である）、Ｒ５およびＲ６は結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ５またはＲ６はＲ１と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、そのときＮは、Ｒ５またはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ７はＲ１と一緒になって、５〜７員環を形成してもよく；
【化２】
2007519605.tif 000067
は、単結合または二重結合である；
ただし、以下の化合物は除く
【化３】
2007519605.tif 000068
[ここで、Ｒ８は水素原子、ニトロ基、塩素原子、メトキシ基、メチル基またはフェニル基である]]。
【請求項３】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化４】
2007519605.tif 000069
[式中、
Ｘ’およびＹ’は、同一または異なって、それぞれ単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４ヘテロアルキレン基、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ７’）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）ＳＯ２ＮＲ７’−、−ＮＲ７’Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７’）−またはＮＲ７’ＳＯ２−であり（ここで、Ｒ７’およびＲ８’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｋは、０または１〜２の整数である）；
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’、ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、ニトロ基またはシアノ基であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ２’は、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ１’であり（ここで、Ｗ１’は
【化５】
2007519605.tif 000070
（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、或いはＲ９およびＲ１０は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ１’およびＲ２’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ２’であり（ここで、Ｗ２’は
【化６】
2007519605.tif 000071
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ２’およびＲ３’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ４’は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−４フルオロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’またはＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ５’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲａ’ＣＯ２ＲｃまたはＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’ であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義であり、Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ６’は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍ’Ｒｄである（ここで、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｍ’は、０または１〜２の整数であり（ここで、Ｒｆは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アリールＣ１−４アルキル基またはＣ１−８アルコキシ基である）、或いはＲ６’がＮＲｄＲｅである時、ＲｄおよびＲｅは結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有４〜７員ヘテロ環（該環は、さらに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有してもよい）を形成してもよい）]。
【請求項４】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化７】
2007519605.tif 000072
[式中、Ｒは、Ｃ５−２５アルキル基またはＣ５−２５アルケニル基であり、ＳＣｏＡは補酵素Ａから末端メルカプト基の水素原子が欠如した残基である]。
【請求項５】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化８】
2007519605.tif 000073
[式中、Ｒ１”が水素原子のとき、Ｒ２”はメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ１”がメチル基のとき、Ｒ２”はメチル基である]。
【請求項６】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（５）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化９】
2007519605.tif 000074
[式中、Ｒ’は水酸基またはアセチルオキシ基である]。
【請求項７】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、請求項１記載の食欲抑制薬：
【化１０】
2007519605.tif 000075
［式中、Ｒ１’’’はフェニル基またはハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２’’’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル基またはピロリジノカルボニル基であり、Ｒ３’’’はＣ１−６アルキル基である］。
【請求項８】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、食欲の抑制方法。
【請求項９】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療または予防方法。
【請求項１０】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、高脂血症の治療または予防方法。
【請求項１１】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療または予防方法。
【請求項１２】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、動脈硬化症の治療または予防方法。
【請求項１３】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、冠動脈疾患の治療または予防方法。
【請求項１４】
医薬上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、高血圧症の治療または予防方法。
【請求項１５】
医薬上有効量の他の肥満症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項９記載の肥満症の治療または予防方法。
【請求項１６】
他の肥満症治療薬がマジンドール、オルリスタットおよびシブトラミンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項１５記載の肥満症の治療または予防方法。
【請求項１７】
医薬上有効量の他の高脂血症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１０記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項１８】
他の高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項１９】
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項１８記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２０】
他の高脂血症治療薬がフィブレート系の薬剤である請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２１】
フィブレート系の薬剤がクロフィブレート、クリノフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジルからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項２０記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２２】
他の高脂血症治療薬がプロブコールである請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２３】
他の高脂血症治療薬がニコチン酸である請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２４】
他の高脂血症治療薬がコレステロール吸収抑制剤である請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２５】
コレステロール吸収抑制剤がエゼチマイブ、コレスチミド、コレスチラミンおよびコレスチポールからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項２４記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２６】
他の高脂血症治療薬がMTP阻害剤、ACAT阻害剤およびCETP阻害剤からなる群から選ばれ
る１以上の薬剤である請求項１７記載の高脂血症の治療または予防方法。
【請求項２７】
医薬上有効量の他の糖尿病治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１１記載の糖尿病の治療または予防方法。
【請求項２８】
他の糖尿病治療薬がインスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬およびインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項２７記載の糖尿病の治療または予防方法。
【請求項２９】
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である請求項２７記載の糖尿病の治療または予防方法。
【請求項３０】
医薬上有効量の他の動脈硬化症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１２記載の動脈硬化症の治療または予防方法。
【請求項３１】
医薬上有効量の他の冠動脈疾患治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１３記載の冠動脈疾患の治療または予防方法。
【請求項３２】
医薬上有効量の他の高血圧症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１４記載の高血圧症の治療または予防方法。
【請求項３３】
他の高血圧症治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬およびα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項３２記載の高血圧症の治療または予防方法。
【請求項３４】
他の高血圧症治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノール、塩酸プロプラノール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジルおよびメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である請求項３２記載の高血圧症の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＧＡＴ（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ）阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物の食欲抑制作用に関する。更には、これらのＤＧＡＴ阻害剤（例えば、ＤＧＡＴ１阻害剤）と各種薬剤の併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物における食欲の制御には、脳内におけるさまざまな神経活動、神経伝達物質の関与が知られているが、これらの神経活動は栄養素の消化、吸収、代謝、蓄積の過程で発生する生化学的、神経的あるいは内分泌的なシグナルによって影響を受ける。
栄養素としての糖や脂質はそれ自身、あるいは脂肪、筋肉組織や肝における代謝産物が生化学的なシグナルとなって食欲に関与する脳神経活動に促進的あるいは抑制的に作用する。
また、糖や脂質の消化、吸収の過程で消化管の化学受容器を介したあるいは腸筋神経叢からの内分泌性シグナル（例えばCCK,GLP1,Enterostatin,ApoAIV等）あるいは神経性シグナルが胃腸機能や脳神経活動に影響することが知られている。
さらには、脂肪の蓄積臓器である脂肪組織は脂肪の蓄積や消費に伴ってレプチンやアディポネクチン、遊離脂肪酸といった内分泌的あるいは生化学的なシグナルを発生することが知られている。
これらのシグナルは単独、もしくは複数のシグナルが協調的に作用することで食欲をコントロールする脳神経系に影響すると考えられる。
ＤＧＡＴ１阻害剤は消化管内でのトリグリセリドの再合成を抑制することで、脂肪の吸収を抑制し、消化管機能あるいは脳に影響する上記シグナルを変えると期待される。
また、ＤＧＡＴ１阻害剤は脂肪組織におけるトリグリセリドの再合成を抑制することで、脂肪組織からの生化学的、内分泌的シグナルを変えることが期待される。
さらには、ＤＧＡＴ１欠損マウスは脂肪組織由来の抗肥満因子レプチンに対する脳機能の感受性が亢進すると報告されていることから、ＤＧＡＴ１阻害剤の投与においても同様の効果が期待される。
【０００３】
ところで、ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物としては以下の化合物が知られている。
例えば、下記化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有することが開示されている（例えば、国際公開２００４／４７７５５号  当該特許文献は本願の優先日以降に公開された）。
【０００４】
【化１】
2007519605.tif 000002
【０００５】
該文献にはＤＧＡＴを阻害することが開示されている。しかし、本願のごとくＤＧＡＴを阻害することによる食欲抑制作用を有することの開示は全くない。
【０００６】
また、例えば、下記化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有することが開示されている（例えば、特開平５−２１３９８５号公報）。
【０００７】
【化２】
2007519605.tif 000003
【０００８】
該文献にはＡＣＡＴおよびＤＧＡＴを阻害することが開示されている。しかし、本願のごとくＤＧＡＴを阻害することによる食欲抑制作用を有することの開示は全くない。
【０００９】
さらに、下記化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有することが開示されている（例えば、特開平８−１８２４９６号公報）。
【００１０】
【化３】
2007519605.tif 000004
【００１１】
該文献には、ＤＧＡＴを阻害することが開示されている。しかし、本願のごとくＤＧＡＴを阻害することによる食欲抑制作用を有することの開示は全くない。
【００１２】
さらに、下記化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有することが開示されている（例えば、国際公開００／５８４９１号）。
【００１３】
【化４】
2007519605.tif 000005
【００１４】
該文献には、ＤＧＡＴを阻害することが開示されている。しかし、本願のごとくＤＧＡＴを阻害することによる食欲抑制作用を有することの開示は全くない。
【００１５】
さらに、下記化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有することが開示されている（例えば、特開２００４−６７６３５号公報）。
【００１６】
【化５】
2007519605.tif 000006
【００１７】
該文献には、ＤＧＡＴを阻害することが開示されている。しかし、本願のごとくＤＧＡＴを阻害することによる食欲抑制作用を有することの開示は全くない。
【００１８】
一方、食欲抑制作用を有するものとしてＡｐｏＢ分泌／ＭＴＰ（Microsomal Triglyceride Transfer Protein）阻害剤の開示を示している（例えば、特開２００１−１８１２０９号公報）。例えばそれらの化合物として、以下の一般式
【００１９】
【化６】
2007519605.tif 000007
【００２０】
が開示されている。具体的には以下の化合物が開示されている。
【００２１】
【化７】
2007519605.tif 000008
【００２２】
しかしこの文献には、これらの化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有していることは開示していない。
【００２３】
また同様な化合物が小腸からの脂肪吸収抑制作用を有していることを開示しているが、これらの化合物がＤＧＡＴ阻害作用を有していることは開示していない（例えば、特開２００１−１７２１８０号公報）。
【００２４】
現在、抗肥満薬の開発が進められているが、活性的には未だ満足できるものではない。また、この肥満症を予防、治療するための食欲抑制薬の開発も進められている。しかし、これらの食欲抑制薬のほとんどは中枢に直接作用するため副作用が懸念されることから、中枢に直接作用しない食欲抑制薬の開発が強く望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明が解決しようとする課題は、中枢に直接作用しない食欲抑制薬で活性的に満足できる抗肥満薬、および肥満症の予防・治療戦略を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は上記課題に鑑み、有用な食欲抑制薬を探索すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことにＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物が、顕著な食欲抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、下記［１］〜［３３］に示す通りである。
【００２７】
［１］
ＤＧＡＴ（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ）阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する食欲抑制薬。
【００２８】
［２］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である［１］記載の食欲抑制薬：
【００２９】
【化８】
2007519605.tif 000009
【００３０】
[式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり（ここで、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである（ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である））；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）であり（ここで、Ｒ１は、前記と同義であり、各Ｒ２は、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である））；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｗ１は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキレン基、置換されてもよいアリーレン基または置換されてもよいヘテロアリーレン基であり；
Ｗ２は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ１−４ヘテロアルキレン基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
ｍは０または１であり；
ｍが１で、Ｌ２が単結合の時、Ｗ２の置換基はＷ１の置換基と一緒になって、Ｗ１と縮合し、かつＷ２と縮合環若しくはスピロ環を形成する、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキレン−ＯＲａ基であり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＲ３およびＲ４は結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はＷ１と一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＣＯ２Ｒａであり（ここで、Ｒａは前記と同義である）、Ｒ５およびＲ６は結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ５またはＲ６はＲ１と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、そのときＮは、Ｒ５またはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ７はＲ１と一緒になって、５〜７員環を形成してもよく；
【００３１】
【化９】
2007519605.tif 000010
【００３２】
は、単結合または二重結合である；
ただし、以下の化合物は除く
【００３３】
【化１０】
2007519605.tif 000011
【００３４】
[ここで、Ｒ８は水素原子、ニトロ基、塩素原子、メトキシ基、メチル基またはフェニル基である]]。
【００３５】
［３］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である［１］記載の食欲抑制薬：
【００３６】
【化１１】
2007519605.tif 000012
【００３７】
[式中、
Ｘ’およびＹ’は、同一または異なって、それぞれ単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４ヘテロアルキレン基、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ７’）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）ＳＯ２ＮＲ７’−、−ＮＲ７’Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７’）−またはＮＲ７’ＳＯ２−であり（ここで、Ｒ７’およびＲ８’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｋは、０または１〜２の整数である）；
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’、ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、ニトロ基またはシアノ基であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ２’は、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ１’であり（ここで、Ｗ１’は
【００３８】
【化１２】
2007519605.tif 000013
【００３９】
（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、或いはＲ９およびＲ１０は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ１’およびＲ２’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ２’であり（ここで、Ｗ２’は
【００４０】
【化１３】
2007519605.tif 000014
【００４１】
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ２’およびＲ３’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ４’は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−４フルオロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’またはＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ５’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲａ’ＣＯ２ＲｃまたはＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’ であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義であり、Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ６’は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍ’Ｒｄである（ここで、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｍ’は、０または１〜２の整数であり（ここで、Ｒｆは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アリールＣ１−４アルキル基またはＣ１−８アルコキシ基である）、或いはＲ６’がＮＲｄＲｅである時、ＲｄおよびＲｅは結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有４〜７員ヘテロ環（該環は、さらに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有してもよい）を形成してもよい）]。
【００４２】
［４］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である［１］記載の食欲抑制薬：
【００４３】
【化１４】
2007519605.tif 000015
【００４４】
[式中、Ｒは、Ｃ５−２５アルキル基またはＣ５−２５アルケニル基であり、ＳＣｏＡは補酵素Ａから末端メルカプト基の水素原子が欠如した残基である]。
【００４５】
［５］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である［１］記載の食欲抑制薬：
【００４６】
【化１５】
2007519605.tif 000016
【００４７】
[式中、Ｒ１”が水素原子のとき、Ｒ２”はメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ１”がメチル基のとき、Ｒ２”はメチル基である]。
【００４８】
［６］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（５）で表される化合物である［１］記載の食欲抑制薬：
【００４９】
【化１６】
2007519605.tif 000017
【００５０】
[式中、Ｒ’は水酸基またはアセチルオキシ基である]。
［７］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、［１］記載の食欲抑制薬：
【００５１】
【化１７】
2007519605.tif 000018
【００５２】
［式中、Ｒ１’’’はフェニル基またはハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２’’’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル基またはピロリジノカルボニル基であり、Ｒ３’’’はＣ１−６アルキル基である］。
【００５３】
[８]
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、食欲の抑制方法。
［９］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療または予防方法。
［１０］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、高脂血症の治療または予防方法。
［１１］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療または予防方法。
［１２］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、動脈硬化症の治療または予防方法。
［１３］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、冠動脈疾患の治療または予防方法。
［１４］
医薬上有効量の［１］〜［７］のいずれかに記載の食欲抑制薬を哺乳動物に投与することを含む、高血圧症の治療または予防方法。
【００５４】
［１５］
医薬上有効量の他の肥満症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［９］記載の肥満症の治療または予防方法。
［１６］
他の肥満症治療薬がマジンドール、オルリスタットおよびシブトラミンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である［１５］記載の肥満症の治療または予防方法。
［１７］
医薬上有効量の他の高脂血症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［１０］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［１８］
他の高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［１９］
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である［１８］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２０］
他の高脂血症治療薬がフィブレート系の薬剤である［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２１］
フィブレート系の薬剤がクロフィブレート、クリノフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジルからなる群から選ばれる１以上の薬剤である［２０］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２２］
他の高脂血症治療薬がプロブコールである［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２３］
他の高脂血症治療薬がニコチン酸である［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２４］
他の高脂血症治療薬がコレステロール吸収抑制剤である［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２５］
コレステロール吸収抑制剤がエゼチマイブ、コレスチミド、コレスチラミンおよびコレスチポールからなる群から選ばれる１以上の薬剤である［２４］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２６］
他の高脂血症治療薬がMTP阻害剤、ACAT阻害剤およびCETP阻害剤からなる群から選ばれ
る１以上の薬剤である［１７］記載の高脂血症の治療または予防方法。
［２７］
医薬上有効量の他の糖尿病治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［１１］記載の糖尿病の治療または予防方法。
［２８］
他の糖尿病治療薬がインスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬およびインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である［２７］記載の糖尿病の治療または予防方法。
［２９］
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である［２７］記載の糖尿病の治療または予防方法。
［３０］
医薬上有効量の他の動脈硬化症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［１２］記載の動脈硬化症の治療または予防方法。
［３１］
医薬上有効量の他の冠動脈疾患治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［１３］記載の冠動脈疾患の治療または予防方法。
［３２］
医薬上有効量の他の高血圧症治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、［１４］記載の高血圧症の治療または予防方法。
［３３］
他の高血圧症治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬およびα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である［３２］記載の高血圧症の治療または予防方法。
［３４］
他の高血圧症治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノール、塩酸プロプラノール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジルおよびメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である［３２］記載の高血圧症の治療または予防方法。
【発明の効果】
【００５５】
本発明の下記試験から明らかなとおり、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物、そのプロドラッグおよびそれらの医薬上許容される塩は、強い食欲抑制作用を示した。このようなことからＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は、食欲抑制薬として有用である。食欲抑制薬以外にも、肥満症、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症といった疾患の治療または予防薬としても有用である。
また、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は、他の肥満症治療薬、動脈硬化症治療薬、冠動脈疾患治療薬、高血圧症治療薬、糖尿病治療薬または高脂血症治療薬を併用した治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「ＤＧＡＴ」とは、アシルＣｏＡ、即ち、ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼおよびその変異体を意味する。ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ変異体としては、天然ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼと実質的に同族のプロテインを含む。当該プロテインとしては、例えば、１またはそれ以上の天然または人工的に生じさせたアミノ酸の欠失、挿入または置換を有するプロテイン（例えば、ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ誘導体、同族体およびフラグメント）が挙げられる。ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ変異体のアミノ酸配列は、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％、天然ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼと同一である。
【００５７】
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子である。
【００５８】
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素数１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等である。「Ｃ１−６アルキル基」とは、これらのうち、炭素数が１〜６のものである。「Ｃ１−４アルキル基」とは、これらのうち、炭素数が１〜４のものである。
【００５９】
「Ｃ５−２５アルキル基」とは、炭素数５〜２５個（好ましくは１２〜１４個）の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、デシル基、ウンデシル基、２，２−ジメチルウンデシル基、１１，１１’−ジメチルドデシル基、ドデシル基、１２−メチルトリデシル基、トリデシル基、１２，１２−ジメチルトリデシル基、テトラデシル基、６，６−ジメチルテトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ１−８フルオロアルキル基」とは、フッ素原子が１〜１７個（好ましくは１〜５個）置換している、炭素数１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−または２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１−、２−または３−フルオロプロピル、１−、２−、３−または４−フルオロブチル、１−、２−、３−、４−または５−フルオロペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−フルオロヘキシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−フルオロヘプチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−フルオロオクチル等である。
【００６１】
「Ｃ１−４フルオロアルキル基」とは、フッ素原子が１〜９個（好ましくは１〜５個）置換している、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−または２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１−、２−または３−フルオロプロピル、１−、２−、３−または４−フルオロブチル等である。
【００６２】
「Ｃ２−８ヘテロアルキル基」は、２〜８個（好ましくは２〜６個）の炭素原子と１〜３個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルキル基である。該へテロ原子として、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子および硫黄原子が挙げられ、このうち窒素原子および硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子は末端および結合位置以外のどの位置に存在していてもよい。ケイ素原子は、末端および結合位置を含めてどの位置に存在していてもよい。具体例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３などが挙げられる。尚、ヘテロ原子は２個まで連続して存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などが挙げられる。
【００６３】
「Ｃ２−８ヘテロアルケニル基」は、２〜８個（好ましくは２〜６個）の炭素原子と１〜３個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルケニル基である。該へテロ原子として、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子および硫黄原子が挙げられ、このうち窒素原子および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子は末端および結合位置以外のどの位置に存在していてもよく、ケイ素原子は、末端および結合位置を含めてどの位置に存在していてもよい。具体例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２などが挙げられる。尚、ヘテロ原子は２個まで連続して存在していてもよい。
【００６４】
「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基」は、３〜８個（好ましくは３〜６個）の炭素原子と１〜３個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなり、これらの原子が環状に結合してなる。該へテロ原子として、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子および硫黄原子が挙げられる。このうち窒素原子および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子は結合位置以外のどの位置に存在していてもよく、ケイ素原子は、結合位置を含めてどの位置に存在していてもよい。ヘテロ原子は２個まで連続して存在していてもよい。具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレン基」は、３〜８個（好ましくは３〜６個）の炭素原子と１〜３個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなり、これらの原子が環状に結合してなる。該へテロ原子として、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子および硫黄原子が挙げられ、このうち窒素原子および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子は結合位置以外のどの位置に存在していてもよく、ケイ素原子は、結合位置を含めてどの位置に存在していてもよい。ヘテロ原子は２個まで連続して存在していてもよい。具体例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、モルホリンなどの環由来の２価の基が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１−８アルコキシ基」とは、炭素数１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、これらのうち、炭素数が１〜６のものである。
【００６７】
「Ｃ１−４アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で一置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。
【００６８】
「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で二置換されたアミノ基であり、アルキル部は同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等である。
【００６９】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個（好ましくは３〜７個）のシクロアルキル基である。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などである。
【００７０】
「シクロアルキル基」とは、好ましい炭素数が３〜８個（より好ましくは３〜７個）のシクロアルキル基である。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などである。
【００７１】
「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは、炭素数３〜８個（好ましくは３〜７個）のシクロアルキレン基である。具体的には、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基などである。
【００７２】
「アリール基」は、好ましい炭素数は６〜１２個、より好ましくは６〜１０個である芳香族炭化水素基であり、環数は１〜３（好ましくは１〜２）である。アリール基が複数の環からなる場合、それらは互いに縮合して縮合環を形成してもよく、また共有結合で結合していてもよい。具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニリル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基などが挙げられ、これらに限定されることはない。
【００７３】
「アリーレン基」は、好ましい炭素数は６〜１２個、より好ましくは６〜１０個である芳香族炭化水素の２価の基であり、環数は１〜３（好ましくは１〜２）である。アリーレン基が複数の環からなる場合、それらは互いに縮合して縮合環を形成してもよく、また共有結合で結合していてもよい。具体例としては、フェニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン基などが挙げられ、これらに限定されることはない。
【００７４】
「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１個（好ましくは１〜４個）の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を有するヘテロアリール基である。ヘテロ原子中、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜６員環である。ヘテロアリール基は複数の環から構成されていてもよく、その場合、それらは互いに縮合して縮合環を形成することができる。また、ヘテロアリール基としては、ベンゼン環との縮合環をも包む。具体的には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、５−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリルなどが挙げられる。該へテロアリール基はフェニル基で置換されていてもよい（例えば、２−フェニル−４−オキサゾリルなど）。
【００７５】
「ヘテロアリーレン基」とは、少なくとも１個（好ましくは１〜４個）の、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基である。ヘテロ原子中、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロアリーレン基は、好ましくは５〜６員環である。ヘテロアリーレン基は複数の環から構成されていてもよく、その場合、それらは互いに縮合して縮合環を形成することができる。また、ヘテロアリーレン基としては、ベンゼン環との縮合環をも包む。具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、イソキノリン、キノキサリン、キノリンなどの環由来の２価の基が挙げられる。該へテロアリーレン基はフェニル基で置換されていてもよい（例えば、２−フェニル−４−オキサゾールなど由来の２価の基）。
【００７６】
「アリールＣ１−４アルキル基」とは、アリール部が上記「アリール基」および「ヘテロアリール基」の両方の範囲を含み、かつアルキル部が炭素数１〜４個（好ましくは１〜３個）の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である、アリール基がアルキル基に結合した基である。アルキル部の炭素原子が、例えば、酸素原子で置換された場合も含む。具体的には、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどが挙げられる。
【００７７】
「Ｃ１−４アルキレン基」および「Ｃ１−４アルキレン−ＯＲａ基」におけるＣ１−４アルキレン部は、炭素数１〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基である。具体的には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などが挙げられる。
【００７８】
「Ｃ２−４ヘテロアルキレン基」とは、２〜４個の炭素原子と少なくとも１個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルキレン基である。該へテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が挙げられ、末端に位置していてもよく、一方または両方の末端に位置することができる。具体的には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−などが挙げられる。
【００７９】
「Ｃ１−４ヘテロアルキレン基」とは、１〜４個の炭素原子と少なくとも１個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルキレン基である。該へテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が挙げられ、末端に位置していてもよく、一方または両方の末端に位置することができる。具体的には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−などが挙げられる。
【００８０】
「Ｃ２−８アルケニル基」とは、炭素数２〜８個（好ましくは２〜６個）の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、１または２以上の二重結合を含む。具体的には、ビニル、２−プロペニル、アリル、クロチル、２−イソペンテニル、１，３−ブタジエン−２−イル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエン−３−イルなどが挙げられ、これらの異性体も含む。
【００８１】
「Ｃ５−２５アルケニル基」とは、炭素数５〜２５個（好ましくは１２〜１４個）の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば、１−デセニル、４，７−デカジエニル、１０−メチル−９−ウンデセニル、２−ウンデセニル、４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル、１−ドデセニル、２−トリデセニル、６−トリデセニル、１−テトラデセニル、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル、１−ペンタデセニル、１−ヘキサデセニル等が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ２−８アルキニル基」とは、炭素数２〜８個（好ましくは２〜６個）の直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基であり、１または２以上の三重結合を含む。具体的には、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられ、これらの異性体も含む。
【００８３】
「５〜７員環」とは、飽和または不飽和、芳香族または脂肪族である、炭素環またはヘテロ環のことである。Ｗ２の置換基がＷ１の置換基と一緒になって形成する５〜７員環は、Ｗ１と縮合し、かつＷ２と縮合環若しくはスピロ環を形成する。ヘテロ環を構成するヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などが挙げられ、これらは１〜３個、好ましくは１〜２個含まれる。具体的には、シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、アレーン（例えば、ベンゼン）、ヘテロ環（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物等）が挙げられる。「５〜６員環」とは、これらのうち、５〜６員環のものである。
【００８４】
「環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環」とは、飽和または不飽和、芳香族または脂肪族であってもよく、具体例としては、シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、アレーン（例えば、ベンゼン）、ヘテロ環（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物等）も含まれる。
【００８５】
「環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環」とは、飽和または不飽和、芳香族または脂肪族であってもよく、具体例としては、シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、アレーン（例えば、ベンゼン）、ヘテロ環（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジンおよびその水素添加物等）も含まれる。
【００８６】
「Ｎ含有５〜７員環」は、飽和または不飽和、芳香族または脂肪族であってもよく、環中に少なくとも１つの窒素原子を含んでおり、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい。具体的には、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物などが挙げられる。
【００８７】
「Ｃ２−４アルケニレン基」とは、炭素数２〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルケニレン基である。具体的には１−プロペン−１，３−ジイル、２−プロペン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−１，４−ジイル、３−ブテン−１，４−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００８８】
「３〜６員環」とは、飽和または不飽和、芳香族または脂肪族である、炭素環またはヘテロ環のことである。ヘテロ環を構成するヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などが挙げられ、これらは１〜３個、好ましくは１〜２個含まれる。具体的には、シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、アレーン（例えば、ベンゼン）、ヘテロ環（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物等）が挙げられる。
【００８９】
「Ｎ含有４〜７員ヘテロ環」は、窒素原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和の４〜７員ヘテロ環である。該環は、さらに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有してもよい。具体例としては、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物などが挙げられる。
【００９０】
「ハロゲン置換フェニル基」とは、フェニル基に１〜５個のハロゲン原子が置換した基であり、例えば、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルなどが挙げられる。
【００９１】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００９２】
「Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ置換されたカルバモイル基であり、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルなどが挙げられる。
【００９３】
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」でジ置換されたカルバモイル基であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基などが挙げられる。
【００９４】
Ｗ１における「Ｃ３−８シクロアルキレン基」、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレン基」、「アリーレン基」および「ヘテロアリーレン基」は、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個、特に好ましくは１個の下記置換基で置換されていてもよい。置換基としては、具体的には、ハロゲン原子、Ｒｃ１、−ＯＲｃ１、−Ｎ（Ｒｃ１）２、−ＳＲｃ１、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基などが挙げられる。ここでいうＲｃ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基などを示し、−Ｎ（Ｒｃ１）２におけるＲｃ１は、同一または異なって、一緒になって、５〜６員環を形成してもよい。
【００９５】
Ｗ２における「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の下記置換基で置換されていてもよい。置換基としては、具体的には、ハロゲン原子、Ｒｄ１、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｄ１）２、−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ１、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−８ハロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルコキシ基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、−ＣＨ（Ｒｆ１）−ＣＯ２Ｒｅ１、−Ｃ（Ｒｆ１）２−ＣＯ２Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅ１、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅ１Ｒｆ１、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ３、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆ１ＣＯＲｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＯＲｅ１（ここで、ｔは０〜８の整数であり、ｕは０〜２の整数であり、Ｒｄ１は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり（ここで、脂肪部は水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４ハロアルキル基または−ＣＯ２Ｒｇ（ここでＲｇは、Ｃ１−４アルキル基）で置換されていてもよい）、２個のＲｄ１は、隣接する窒素原子と一緒になって、５〜６員環を形成してもよく、Ｒｅ１およびＲｆ１は同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基であるか、隣接する窒素原子と一緒になって５〜６員環を形成してもよく、Ｒｅ１およびＲｆ１のアルキル部は水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、フェニル基、ジアルキルアミノ基または−ＣＯ２Ｒｇ（Ｒｇは前記と同義）で置換していてもよく、Ｗ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基または置換されていてもよいシクロアルキル基である）などが挙げられる。
【００９６】
「Ｃ１−８ハロアルキル基」とは、ハロゲン原子が１〜１７個（好ましくは１〜５個）置換している、炭素数１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−または２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１−、２−または３−フルオロプロピル、１−、２−、３−または４−フルオロブチル、１−、２−、３−、４−または５−フルオロペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−フルオロヘキシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−フルオロヘプチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−フルオロオクチル等；ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−ブロモエチル、１，１−ジブロモエチル、１，２−ジブロモエチル、１−、２−または３−ブロモプロピル、１−、２−、３−または４−ブロモブチル、１−、２−、３−、４−または５−ブロモペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−ブロモヘキシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−ブロモヘプチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−ブロモオクチル等；クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−または２−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１−、２−または３−クロロプロピル、１−、２−、３−または４−クロロブチル、１−、２−、３−、４−または５−クロロペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−クロロヘキシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−クロロヘプチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−クロロオクチル等；ヨードメチル、ジヨードメチル、トリヨードメチル、１−または２−ヨードエチル、１，１−ジヨードエチル、１，２−ジヨードエチル、１−、２−または３−ヨードプロピル、１−、２−、３−または４−ヨードブチル、１−、２−、３−、４−または５−ヨードペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−ヨードヘキシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−ヨードヘプチル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−ヨードオクチル等である。「Ｃ１−４ハロアルキル基」は、これらのうち、炭素数が１〜４個のものである。
【００９７】
「Ｃ１−８ハロアルコキシ基」とは、ハロゲン原子が１〜１７個（好ましくは１〜５個）置換している、炭素数１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基である。例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−または２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、１−、２−または３−フルオロプロポキシ、１−、２−、３−または４−フルオロブトキシ、１−、２−、３−、４−または５−フルオロペンチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−または６−フルオロヘキシルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−フルオロヘプチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−フルオロオクチルオキシ等；ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキシ、１−または２−ブロモエトキシ、１，１−ジブロモエトキシ、１，２−ジブロモエトキシ、１−、２−または３−ブロモプロポキシ、１−、２−、３−または４−ブロモブトキシ、１−、２−、３−、４−または５−ブロモペンチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−または６−ブロモヘキシルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−ブロモヘプチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−ブロモオクチルオキシ等；クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１−または２−クロロエトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１−、２−または３−クロロプロポキシ、１−、２−、３−または４−クロロブトキシ、１−、２−、３−、４−または５−クロロペンチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−または６−クロロヘキシルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−クロロヘプチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−クロロオクチルオキシ等；ヨードメトキシ、ジヨードメトキシ、トリヨードメトキシ、１−または２−ヨードエトキシ、１，１−ジヨードエトキシ、１，２−ジヨードエトキシ、１−、２−または３−ヨードプロポキシ、１−、２−、３−または４−ヨードブトキシ、１−、２−、３−、４−または５−ヨードペンチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−または６−ヨードヘキシルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−ヨードヘプチルオキシ、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−ヨードオクチルオキシ等である。
【００９８】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルに、上記「ヘテロアリール」が置換したものである。具体的には、例えば、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、インドリルメチル、イソキノリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、ピペリジニルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピリジルエチル、ピリミジルエチル、インドリルエチル、イソキノリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサジアゾリルエチル、ピペリジニルエチル、ピロリルプロピル、イミダゾリルプロピル、オキサゾリルプロピル、イソキサゾリルプロピル、チアゾリルプロピル、フリルプロピル、チエニルプロピル、ピリジルプロピル、ピリミジルプロピル、インドリルプロピル、イソキノリルプロピル、テトラゾリルプロピル、オキサジアゾリルプロピル、ピペリジニルプロピル、ピロリルブチル、イミダゾリルブチル、オキサゾリルブチル、イソキサゾリルブチル、チアゾリルブチル、フリルブチル、チエニルブチル、ピリジルブチル、ピリミジルブチル、インドリルブチル、イソキノリルブチル、テトラゾリルブチル、オキサジアゾリルブチル、ピペリジニルブチルなど（全異性体を含む）が挙げられる。ヘテロアリール部は、オキソ、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチルなど）、水酸基などで置換されていてもよい。
【００９９】
「ジアルキルアミノ基」とは、アルキル基で二置換されたアミノ基であり、各アルキルの炭素数は好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個であり、直鎖状または分枝鎖状である。アルキル部は同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等である。
【０１００】
「Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基にヒドロキシ基が置換したものである。例えば、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−、２−または３−ヒドロキシプロピル、１−、２−、３−または４−ヒドロキシブチル等である。
【０１０１】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ」が上記「Ｃ１−４アルキル基」に置換したものである。具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、１−または２−メトキシエチル、１−または２−エトキシエチル、１−または２−プロポキシエチル、１−または２−イソプロポキシエチル、１−または２−ブトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、１−、２−または３−エトキシプロピル、１−、２−または３−プロポキシプロピル、１−、２−または３−イソプロポキシプロピル、１−、２−または３−ブトキシプロピル、１−、２−、３−または４−メトキシブチル、１−、２−、３−または４−エトキシブチル、１−、２−、３−または４−プロポキシブチル、１−、２−、３−または４−イソプロポキシブチル、１−、２−、３−または４−ブトキシブチルなどが挙げられる。
【０１０２】
「−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基」におけるＣ１−４アルキル部は、上記「Ｃ１−４アルキル基」と同義であり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１０３】
Ｗ３における「アリール基」は、置換されていてもよく、置換基としては、Ｗ２における「アリール基」に置換する基が挙げられる。
【０１０４】
「アラルキル基」とは、好ましい炭素数１〜６（より好ましくは１〜４）である直鎖状または分岐鎖状のアルキル基がアリール基（前記と同義）に結合した基である。具体的には、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−、２−、３−または４−フェニルブチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロ環基」としては、飽和または不飽和の、好ましくは４〜８員、より好ましくは５〜７員のヘテロ環である。該ヘテロ環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含有してなる。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびその水素添加物などが挙げられる。
【０１０６】
Ｗ３における「アラルキル基」、「シクロアルキル基」および「ヘテロ環基」は、置換されていてもよく、置換基としては、たとえばＣ１−８アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−８アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−８ハロアルキル基などが挙げられる。
【０１０７】
「医薬上許容し得る塩」とは、例えばＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物が酸性基を有する場合、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア、有機アミン、マグネシウムなどとの塩、または同様な塩を含む。ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物が塩基性基を有する場合、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水素酸塩、硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、スベリン酸、マンデリン酸、フタル酸、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の各種有機酸付加塩が挙げられ、アルギニン等の各種アミノ酸との塩、グルクロン酸、ガラクツロン酸（galactunoric acid）などの有機酸との塩も含まれる（Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19, 1977）。また塩基性および酸性の基の両方を有する化合物の場合、酸との塩および塩基との塩の両方を含む。また、含水物、水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
【０１０８】
ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物に、種々の異性体が存在する場合にはそれらも含まれる。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、また互変異性体も存在し得る。従って、本発明には、これらすべての異性体及びそれらの混合物が含まれる。さらには、上記化合物のプロドラックおよび代謝物も含まれる。
【０１０９】
本発明における「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、または生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示すＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物の誘導体である。例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基またはＰＯ３Ｈ２等が置換したものや、
化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基またはＰＯ３Ｈ２等が置換したもの、あるいは
化合物のカルボキシ基に対して、アルコキシ基、アリールオキシ基（該アルコキシ基、アリールオキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、ポリエチレングリコール残基またはポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等が置換したもの挙げられる。
【０１１０】
本発明者らは、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物が食欲抑制薬として有用であることを初めて見出した。よって、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は肥満症の治療または予防薬としても有用であると考えられる。さらに、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、冠動脈疾患および高血圧症の治療または予防薬としても有用であると思われる。また、これらの疾患の治療または予防薬として用いる際、他の薬剤と併用することにより、その効果が発揮できることを本発明者らは見出した。
【０１１１】
ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物としては、上記式（１）〜（６）で表される化合物が挙げられる。上記式（１）で表わされる化合物は、商業的に入手可能な原料を用いて、関連技術分野で公知の合成技術を用いることにより製造することができる。上記式（１）で表わされる化合物、例えば、ＸがＮ、ＹがＮ、ＺがＯである場合の製造方法をスキーム１−１に示す。
【０１１２】
【化１８】
2007519605.tif 000019
【０１１３】
（式中、ＬＧは脱離基（例えば、ハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、他の記号は前記と同義である。）
式（ｉｉｉ）の化合物は、スキーム１−１に示すように、式（ｉｉ）の化合物と式（ｉ）の化合物から製造することができる。有機溶媒またはその混合溶媒（水溶性混合物を含む）中、酸（例えば、ＨＣｌなど）または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３など）の存在下もしくは非存在下、式（ｉ）の化合物と式（ｉｉ）の化合物とを縮合し、後処理を行うことにより、式（ｉｉｉ）の化合物を製造することができる。
【０１１４】
スキーム１−２に示すように、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（ｉｉｉ）の化合物を還元することにより、式（ｉｖ）の化合物を製造することができる。
【０１１５】
【化１９】
2007519605.tif 000020
【０１１６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−３ａ〜１−３ｉは、中間体である式（ｉ）の化合物の製造方法について示す。スキーム１−３ａは、ベンゼン誘導体である式（ｖ）の化合物のシクロヘキサン環に所望の置換基を導入する方法を示す。α，β−不飽和エステル基の導入は、Horner-Emmons反応や類似のWittig反応により行うことができ、これにより式（ｖｉ）の化合物を製造することができる（例えば、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で適切なリン酸塩またはリン酸エステルを用いた反応）。式（ｖｉ）の化合物を接触水素化反応に付すことにより、式（ｖｉｉ）の化合物を製造することができる。例えば、比較的極性のある溶媒（例えば、ＴＨＦ、メタノールまたは共溶媒としてアルコールまたはＴＨＦを含む水溶性混合物）中、式（ｖｉ）の化合物を、パラジウム触媒または白金触媒を用いた接触水素化反応に付すことにより、二重結合を還元することができ、これにより式（ｖｉｉ）の化合物を製造することができる。式（ｖｉｉ）の化合物をFriedel-Craftsアシル化反応に付すことにより、式（ｖｉｉ）の化合物のベンゼン環上にハロアセチル基を結合させることができ、これにより式（ｉｘ）の化合物を製造することができる。この一連の反応における脱離基はＣｌまたはＢｒが好ましい。アシル化のための適切なルイス酸としては、例えば、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４などが挙げられ、適切な溶媒は、当該技術分野で公知のものであり、例えば、ＣＳ２、ニトロベンゼン、塩化メチレン、および用いる試薬やルイス酸に対して反応的でない類似の溶媒が挙げられる。当該中間体の製造方法は、上記した方法に限定されることなく、当該技術分野における公知の方法をも含む。例えば、金属化された芳香族化合物（例えば、アリールリチウム、アリールグリニャール試薬など）をアシル化剤（例えば、クロロ酢酸誘導体のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド（一般的にWeinrebアミドと呼ばれている；Nahm and Weinreb (1981) Tetrahedron Lett. 22:3815-3818を参照）または適切なアシルエステルなど）を用いてアシル化する方法が挙げられる。この方法により、官能基化されたアセトフェノン誘導体の他の異性体を製造することができる。
【０１１７】
【化２０】
2007519605.tif 000021
【０１１８】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
また、式（ｖｉｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）を用いて処理し、続いてアルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルキルメタンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルトルエンスルホネートなど）と反応させることによりアルキル化することができ、これにより式（ｘ）の化合物を製造することができる（スキーム１−３ｂ）。所望により、一連の反応を繰り返すことにより、式（ｘｉ）の化合物を製造することができる。式（ｘｉ）の化合物を上記と同様にしてアシル化することにより、式（ｘｉｉ）の化合物を製造することができる。
【０１１９】
【化２１】
2007519605.tif 000022
【０１２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−３ｃに示すように、類似のアプローチを用いることにより、上記以外の置換基を有するアセトフェノン化合物も製造することができる。例えば、式（ｖ）の化合物を２工程でアルデヒドに変換することができる。例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなど）中、メトキシメチルトリフェニルホスホランを用いて、式（ｖ）の化合物をWittig反応に付すことにより、式（ｘｉｖ）の化合物を製造することができ、続いてこれをマイルドな酸加水分解反応に付すことにより、アルデヒドに変換することができる。当該アルデヒドは、適切な溶媒中、（カルボメトキシ）メチレントリフェニルホスホランを用いたWittig反応を行うことにより、α，β−不飽和エステルとなる。所望により、二重結合は、パラジウムカーボンを用いた接触水素化反応を経由して還元し、式（ｘｖ）の化合物を製造することができる。水素化反応に適切な溶媒としては、エタノール、酢酸エチルなどが挙げられる。上記式（ｖｉｉ）の化合物のアシル化と同様にして、式（ｘｖ）の化合物をアシル化することにより、式（ｘｖｉ）の化合物を製造することができる。
【０１２１】
【化２２】
2007519605.tif 000023
【０１２２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−３ｄは、上記以外の式（ｉ）のアセトフェノン化合物の製造方法を示し、当該方法は式（１）の化合物の製造に適切である。
【０１２３】
【化２３】
2007519605.tif 000024
【０１２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−３ｄにおいて、例えば、フェニルグリニャール試薬またはフェニルリチウムを用いて式（ｘｖｉｉ）の化合物にフェニル基を導入することにより、式（ｘｉｉｉ）の化合物を製造することができる。カルボン酸は通常条件下でエステル化することができ、これにより式（ｘｉｘ）の化合物を製造することができる。これを適切な溶媒（例えば、クロロホルム、トルエンなど）中、酸触媒（例えば、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸など）を用いて脱水することにより、式（ｘｘ）の化合物を製造することができる。触媒として一般的にパラジウム触媒を用い、接触水素化条件下でシクロヘキセンの二重結合を還元して、式（ｘｘｉ）の化合物を製造することができる。当該還元により異性体混合物が製造される（cis-およびtrans-ジ置換シクロヘキサンが製造される。）。所望により、メタノールまたはトルエン中、塩基（例えば、アルコキシド、ＤＢＵなど）を用いて、これを異性化することができ、より熱力学的に安定なtrans-ジ置換異性体を主に製造することができる。上記と同様にして、式（ｘｘｉ）の化合物をアシル化することにより、式（ｘｘｉｉ）の化合物を製造することができる。
【０１２５】
Ｗ２としてヘテロ環を含む式（１）の化合物は、ヘテロ環がアシル化反応条件で安定であること以外は、上記に類似の方法にて製造することができる。例えば、Ｗ２がアシル化されたピペリジンである化合物は、スキーム１−３ｅで示した一連の反応により製造することができる。この一連の反応において、当該技術分野で公知の試薬および条件（例えば、ジエチルオキサレート、エチルオキサリルクロライドを用い、マイルドな塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下でのアシル化）を用いて、式（ｘｘｉｉｉ）の化合物の窒素原子上をアルキル化、スルホニル化またはアシル化（下記式では一例を示す）することにより、式（ｘｘｉｖ）の化合物を製造することができる。その後、式（ｘｘｉｖ）の化合物を上記スキーム１−３ｄに示すように脱水および触媒還元に付すことにより、式（ｘｘｖ）の化合物を製造することができる。式（ｘｘｖ）の化合物は、その後、上記と同様なアシル化反応に付すことにより、式（ｘｘｖｉ）の化合物を製造することができる。
【０１２６】
【化２４】
2007519605.tif 000025
【０１２７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
同様に、式（ｘｘｖｉｉ）の化合物の窒素原子上をアルキル化、スルホニル化またはアシル化することにより、式（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物を製造することができる。これを前記と同様にしてアシル化することにより、式（ｘｘｉｘ）の化合物を製造することができる。
【０１２８】
【化２５】
2007519605.tif 000026
（式中、ＲはＲｄ１またはＲｅ１と同義であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０１２９】
スキーム１−３ｇに示すように、Ｗ２としてヘテロ環を有するその他の式（１）の化合物を製造することができる。例えば、アセトフェノン上にヘテロ環基を結合し、その後、アセトフェノンのα炭素をハロゲン化することにより、式（ｉ）の化合物を製造することができる。この一連の反応において、上記したように、一般的なFriedel-Crafts条件下、フルオロベンゼンのアシル化により、式（ｘｘｘ）の化合物を製造することができる。４−フルオロ基をその後、芳香族求核剤置換反応に付す、例えば、スキームに示すように、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、求核的なピペリジンと反応させることにより、置換ピペリジン基で置換することができる。次いで、例えば、極性溶媒（例えば、ＤＭＥ、酢酸エチルなど）中、酸触媒（例えば、酢酸、臭化水素酸など）の存在下、臭素（Ｂｒ２）または塩素（Ｃｌ２）を用いることにより、式（ｘｘｘｉｉ）の化合物を製造することができる。
【０１３０】
【化２６】
2007519605.tif 000027
【０１３１】
（式中、Ｒは、オキソ、ハロゲン原子、Ｒｈ１、−ＯＲｈ１、−Ｎ（Ｒｈ１）２、−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ１、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−８ハロアルキル基、Ｃ１−８ハロアルコキシ基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、−ＣＨ（Ｒｆ１）−ＣＯ２Ｒｅ１、−Ｃ（Ｒｆ１）２−ＣＯ２Ｒｅ１、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅ１、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅ１Ｒｆ１、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ３、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ２Ｒｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆ１ＣＯＲｅ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯＮＲｅ１Ｒｆ１、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＯＲｅ１（ここで、Ｒｈ１はＲｃ１と同義であり、その他の各記号は前記と同義である。）
Ｌ１が単結合である式（１）の化合物の調製に適切な官能基を有するアセトフェノン誘導体は、スキーム１−３ｈに示すように、置換されたアセトフェノン（特にＲ３およびＲ４が同一の場合）から製造することができる。例えば、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエンなど）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルキル化剤（例えば、メチルヨージド、エチルブロマイド、その他の類似のアルキル化剤など）を用いて、式（ｘｘｘｉｉｉ）の化合物をアルキル化することができ、これによりＲ３およびＲ４が同一の式（ｘｘｘｉｖ）の化合物を製造することができる。式（ｘｘｘｉｖ）の化合物をその後、上記スキーム１−３ｇと同様にしてハロゲン化することにより、式（ｉ）で表わされる化合物（式（ｘｘｘｖ）の化合物）を製造することができる。スキーム１−１で示すように、当該化合物を置換されたピリミジンと縮合することにより、式（１）の化合物を製造することができる。
【０１３２】
【化２７】
2007519605.tif 000028
【０１３３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
Ｗ１がヘテロ環を含む式（１）の化合物は、スキーム１−３ｇと類似の方法にて製造することができる。例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなど）中、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドを用いて式（ｘｘｘｖｉ）の化合物（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾールなど）をリチウム化することができる。リチウム化された化合物を、例えば、アミド（例えば、ジメチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドなど）と反応させることにより、式（ｘｘｘｖｉｉ）の化合物を製造することができる。この化合物を上記と同様にしてハロゲン化することができ、これにより式（ｘｘｘｖｉｉｉ）の化合物を製造することができる。同様な一連の反応にて、式（ｘｘｘｉｘ）の化合物をリチウム化およびアシル化することにより、式（ｘｌ）の化合物を製造することができる。この化合物を前記と同様にして、ハロゲン化することができる。これらの変換は、その他のヘテロ環を用いても行うことができる。
【０１３４】
【化２８】
2007519605.tif 000029
【０１３５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−４に示すように、式（ｉｖ）の化合物（Ｗ１として置換されたフェニル基を有し、Ｌ２−Ｗ２として置換されたシクロヘキサン環を有する；例えば、式（ｘｌｉｉ）の化合物）は、式（ｉｉ）の化合物と式（ｉｘ）の化合物から製造することができる。
【０１３６】
【化２９】
2007519605.tif 000030
【０１３７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（ｘｌｉｉ）の化合物は、その他の式（１）の化合物の製造方法に用いることができる。例えば、式（ｘｌｉｉ）の化合物を加水分解することにより、式（ｘｌｉｉｉ）の化合物を製造することができる（スキーム１−５）。エステル加水分解は、式（ｘｌｉｉ）の化合物を溶解し、かつ少なくとも一部が水と混和する大半の溶媒中、式（ｘｌｉｉ）の化合物の溶液を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水を用いて処理することにより行うことができる。カルボキシル基は、当該技術分野で公知の方法により、他の基（例えば、アミド基等）に変換することができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、類似のカルボジイミド試薬、ペプチド結合形成のための種々の試薬などを用い、種々のカップリング剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）など）と縮合することにより、カルボン酸を活性化することができる。当該反応は、当該技術分野で公知の条件で行うことができる。活性化された中間体（例えば、ＨＯＢｔのエステル、ＨＯＳｕのエステルなど）は、例えば、種々の求核試薬（例えば、アミン類、アルコール類、チオール類など）と縮合することができる。スキーム１−５は、求核試薬としてアンモニアを用いた一連の反応による、式（ｘｌｉｉ）の化合物から式（ｘｌｉｖ）の化合物への変換を示す。
【０１３８】
【化３０】
2007519605.tif 000031
【０１３９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（ｘｌｉｖ）の化合物は、種々の方法によって脱水することができ、これにより式（ｘｌｖ）の化合物を製造することができる（上記スキーム１−５参照）。五酸化リンは、当該反応に用いる最も一般的な脱水剤であるが、これ以外の当該技術分野で知られている他の脱水剤も用いることができる。式（ｘｌｖ）の化合物のシアノ基は、当該技術分野で公知の方法にて他の基に変換することができ、例えばテトラゾリル基に変換することにより、式（ｘｌｖｉ）の化合物を製造することができる。例えば、当該変換は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、水など）中、ニトリルとアジド（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化水素酸など）と反応させることにより行うことができる。
【０１４０】
スキーム１−６ａおよび１−６ｂは、式（ｌ）の化合物（Ｗ１はＬ２−Ｗ２以外の置換基を更に有するフェニレンである）の製造方法を示す。スキーム１−６ａに示すように、式（ｘｌｖｉｉ）の化合物は、通常条件（クロロホルム、塩化メチレン、酢酸などの溶媒中またはニートで、硫酸存在下、硝酸等の脱水剤を用いる）でニトロ化することができ、これにより式（ｘｌｖｉｉｉ）の化合物を製造することができる。ニトロ基の還元は、接触水素化またはＳｎＣｌ２を用いると、脱臭素化を伴い（一般的に、アルコール性溶媒中）、式（ｘｌｉｘ）の化合物を製造することができる。アミノ基は、適切な亜硝酸塩または亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウムなど）および溶媒の存在下、塩化銅を用いることにより、クロライドに置換することができ、これにより式（ｌ）の化合物を製造することができる。通常の臭素化条件（例えば、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＣｕＢｒ２）を用いることにより、臭素を再度導入することができ、これにより式（ｌｉ）の化合物を製造することができる。また、当該技術分野で公知の通常の試薬（例えば、スルフリルクロライド、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）および条件を用いて、式（ｘｌｖｉｉ）の化合物を直接塩素化することにより、式（ｌｉ）の化合物を製造することもできる。
【０１４１】
【化３１】
2007519605.tif 000032
【０１４２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
スキーム１−６ｂは、式（ｘｌｉｘ）の化合物から他の化合物を製造する方法を示す。例えば、式（ｌｉｉ）の化合物（Ｘ１０はＦである）は、式（ｘｌｉｘ）の化合物からフッ素化剤（例えば、ニトロソニウム  テトラフルオロボレート、ＤＡＳＴ、ＨＦ、ＣｓＦなど）を用いることにより製造することができる（通常、溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）中で）。続いて、式（ｌｉｉ）の化合物を公知の方法で臭素化することにより、式（ｌｉｉｉ）の化合物を製造することができる。式（ｌｉ）の化合物または式（ｌｉｉｉ）の化合物は、適切に置換されたピリミジンとの縮合を経由して、式（ｌｉｖ）の化合物に変換することができる。
【０１４３】
【化３２】
2007519605.tif 000033
【０１４４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
例えば、式（１）の化合物（ＸがＮ、ＹがＣＨ、ＺがＯ、Ｌ１が単結合およびＷ１が置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンである）は、スキーム１−７で示すように、式（ｌｖ）の化合物と式（ｌｖｉ）の化合物とを、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応に付すことにより、製造することができる。
【０１４５】
【化３３】
2007519605.tif 000034
【０１４６】
（式中、Ａはハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）、トリフレートまたは当該技術分野で公知のその他の適切な基であり、ＭはＢ（ＯＲＸ）、Ｓｎ（ＲＹ）または当該技術分野で公知のその他の適切な金属である。尚、ＡとＭとは入れ替えることもできる。）
【０１４７】
式（ｌｖ）の化合物は、スキーム１−８に示す方法にて調製することができる。適切な溶媒（例えば、酢酸など）中、式（ｌｖｉｉｉ）の化合物を式（ｌｖｉｉ）の化合物と縮合させることにより、式（ｌｉｘ）の化合物を得ることができる。ヒドロキシ部を脱離基に変換し（例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを用いることにより、それぞれ、ヒドロキシ部を塩素原子または臭素原子へ変換）、続いて当該脱離基を−ＮＲ５Ｒ６基で置換することにより、式（ｌｖ）の化合物を製造することができる。
【０１４８】
【化３４】
2007519605.tif 000035
【０１４９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１５０】
上記式（２）で表わされる化合物は、商業的に入手可能な原料を用いて、当該技術分野で公知の合成技術を用いることにより製造することができる。上記式（２）で表わされる化合物、例えば、Ｒ５’が水素原子である場合の製造方法をスキーム２−１に示す。
【０１５１】
【化３５】
2007519605.tif 000036
【０１５２】
（式中、ＬＧ’は脱離基（例えば、ハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０１５３】
スキーム２−１に示すように、式（２−３）の化合物と式（２−４）の化合物とを反応させることにより、式（２−５）の化合物を製造することができる。式（２−３）の化合物と式（２−４）の化合物を、有機溶媒またはその混合物（水溶性混合物を含む）中、塩基（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドなど）の存在下に縮合し、後処理することにより、式（２−５）の化合物を製造することができる。式（２−３）の化合物は、有機溶媒またはその混合物中、式（２−１）の化合物をアルキル化剤である式（２−２）の化合物を用いて処理することにより製造することができる。式（２−１）の化合物は、スキーム２−２〜２−４の方法にて製造することができる。
【０１５４】
スキーム２−２において、式（２−６）の化合物を塩基条件下、グリオキシル酸と縮合させることにより、式（２−７）の化合物を製造することができる。式（２−７）の化合物を酸（例えば、ＨＣl、Ｈ２ＳＯ４／ＨＣＯ２Ｈなど）に付すことにより、式（２−８）の化合物を製造することができる（例えば、Dean et al. (1993) J. Org. Chem. 58:7916-7917を参照）。式（２−８）の化合物をヒドラジンで処理することにより、式（２−９）の化合物を製造することができる。これを塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２など）を用いて処理することにより、式（２−１０）の化合物を製造することができる。式（２−１０）の化合物を、求核試薬（例えば、アミンなど）を用いて処理することにより、式（２−１１）の化合物を製造することができる。比較的極性のある溶媒（例えば、ＴＨＦ、メタノールまたは共溶媒としてアルコールまたはＴＨＦを含む水溶性混合物）中、式（２−１１）の化合物を、パラジウム触媒または白金触媒を用いた接触水素化反応に付すことにより、ハロゲン原子を除去することができ、これにより式（２−１２）の化合物を製造することができる。
【０１５５】
【化３６】
2007519605.tif 000037
【０１５６】
（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、ハロゲン原子またはアリール基であり、ＲＡおよびＲＢは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基、アラルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒｔ（ここで、Ｒｔは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アラルキル基またはＣ１−８アルコキシ基である。）
【０１５７】
スキーム２−３は、式（２−１０）の化合物を、ＮＨ（ＲＡ）（ＲＢ）の代わりにＲＡＯＨを用いる以外は上記式（２−１１）および（２−１２）の化合物の製造方法と同様にして、式（２−１３）および（２−１４）の化合物を製造することを示す。
【０１５８】
【化３７】
2007519605.tif 000038
【０１５９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６０】
その他のアプローチとしては、スキーム２−４に示す方法が挙げられる。例えば、式（２−１５）の化合物を硫酸水中、過硫酸銀（Ｉ）を用いて、カルボン酸の存在下にアルキル化することにより、式（２−１６）の化合物を製造することができる（例えば、Samaritoni (1988) Org. Prep. Proced. Int. 20:117を参照）。式（２−１６）の化合物から式（２−１８）の化合物への変換は、上記式（２−１０）の化合物から式（２−１２）の化合物への変換と同様にして行うことができる。同様に、式（２−１６）の化合物から式（２−２０）の化合物への変換は、上記式（２−１０）の化合物から式（２−１４）の化合物への変換と同様にして行うことができる。
【０１６１】
【化３８】
2007519605.tif 000039
【０１６２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６３】
上記式（２）の化合物は、スキーム２−５〜２−８に示す方法により製造することもできる。スキーム２−５は、式（２−２１）の化合物のエステル基の一方または両方を加水分解することにより、式（２−２２）または（２−２３）の化合物を製造することができることを示す。エステルの加水分解は、式（２−２１）の化合物を溶解するか、あるいは少なくとも一部が水に混和する大半の溶媒中で行い、式（２−２１）の化合物の溶液を塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水を用いて処理することにより行うことができる。
【０１６４】
【化３９】
2007519605.tif 000040
【０１６５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６６】
カルボン酸は、当該技術分野に公知の方法で他の基に変換することができる。スキーム２−６は、式（２−２２）の化合物を式（２−２５）の化合物に変換する１つの方法を示す。当該変換方法はこの方法に限定されず、これ以外の当該技術分野に公知の方法を適用することもできる。例えば、式（２−２２）の化合物はクルチウス転位を経由して式（２−２４）の化合物に変換することができる（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992;pp 1091-1092参照）。塩基（通常
、第３級アミン）の存在下、式（２−２４）の化合物をクロロホルメートで処理することにより、式（２−２５）の化合物を製造することができる。
【０１６７】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、類似のカルボジイミド試薬、ペプチド結合形成のための種々の試薬を用いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を含む種々のカップリング剤と縮合させることにより、式（２−２２）の化合物を活性化させることができる。当該反応は当該技術分野ではよく知られている条件にて行う。活性中間体、例えば、ＨＯＢｔまたはＨＯＳｕのエステルを種々の求核試薬（例えば、アミン類、アルコール類、チオール類など）と縮合させることにより、他のエステル、チオエステルまたはアミドを製造することができる。スキーム２−６は、式（２−２２）の化合物を求核試薬としてアンモニアを用いたこの一連の反応により、式（２−２６）のアミド化合物に変換できることを示している。式（２−２６）の化合物の脱水反応は種々の方法にて行うことができる。当該脱水反応においては、脱水剤として五酸化リンを通常用いるが、これ以外の試薬を用いることもできる。式（２−２７）の化合物におけるシアノ基は当該技術分野に公知の方法により他の置換基、例えばテトラゾリル基（式（２−２８）の化合物）へと変換することができる。例えば、ニトリル化合物とアジド（例えば、ナトリウムアジド、リチウムアジドなど）を反応させることにより、あるいは溶媒（例えば、ＤＭＦ、水など）中、アジ化水素酸と反応させることにより、シアノ基をテトラゾリル基に変換することができる。
【０１６８】
【化４０】
2007519605.tif 000041
【０１６９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１７０】
スキーム２−７に、式（２−２２）の化合物を他の化合物に変換するさらなる例を示す。
【０１７１】
【化４１】
2007519605.tif 000042
【０１７２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１７３】
式（２−２２）の化合物は、オキサリルクロライド、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２などの試薬を用いることにより、式（２−２９）の化合物に変換することができる。式（２−２９）の化合物を例えば、リチウムジアルキル銅試薬を用いて処理することにより、式（２−３０）の化合物を製造することができる。式（２−２９）の化合物は、当該技術分野において公知の方法を用いて、［１，３，４］−オキサジアゾール化合物（式（２−３１）の化合物）、［１，２，４］−オキサジアゾール化合物（式（２−３２）の化合物）、オキサゾール化合物（式（２−３３）の化合物）のようなヘテロ環誘導体を製造するのに用いることもできる。例えば、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、式（２−２９）の化合物をアシルヒドラジドと反応させ、温度を上げ、Ｐ４Ｏ１０で処理することにより、式（２−３１）の化合物を製造することができる。また、式（２−２９）の化合物は、塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシアミジンと反応させ、生成物をテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理することにより、式（２−３２）の化合物を製造することができる。また、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、式（２−２９）の化合物をα−アミノケトンで処理し、続いて硫酸、Ｐ４Ｏ１０、ＰＰｈ３−ジエチル  アゾジカルボキシレートのような脱水条件に付すことにより、式（２−３３）の化合物を製造することができる。
【０１７４】
式（２）の化合物の上記以外の化合物は、スキーム２−８に示すように、式（２−２１）の化合物から製造することができる。例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなど）中、式（２−２１）の化合物をＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＥｔ３Ｈなどの試薬で還元することにより、式（２−３４）の化合物を製造することができる。式（２−３４）の化合物を公知の方法でアルキル化またはアシル化することにより、それぞれ、式（２−３５）の化合物または式（２−３６）の化合物を製造することができる。
【０１７５】
【化４２】
2007519605.tif 000043
【０１７６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１７７】
上記式（３）〜（６）で表わされる化合物は、それぞれ、特開平５−２１３９８５号公報、特開平８−１８２４９６号公報、国際公開第００／５８４９１号パンフレット、特開２００４−６７６３５号公報に開示されている方法に従って、製造することができる。
【０１７８】
本発明を肥満症、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、冠動脈疾患および高血圧症の治療薬若しくは食欲抑制薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に１ｍｇ〜１ｇの範囲で、１日１回〜数回が投与される。
【０１７９】
ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は、経口投与のための固体組成物および液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。
【０１８０】
また、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物はヒトは勿論のこと、ヒト以外の動物、例えば哺乳類の肥満症、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、冠動脈疾患および高血圧症の治療および予防ならびに食欲抑制薬にも用いることができる。
【０１８１】
ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、１剤または複数の他の薬剤と併用することができる。ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物と併用可能な薬剤は種々あり、例えば、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を肥満症治療薬として用いる場合、他の肥満症治療薬と組み合わせて使用することができる。他の肥満症治療薬とは、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物以外で、肥満症治療薬として通常用いられている化合物のことであり、例えば、マジンドール、オルリスタット、シブトラミンなどが挙げられる。
【０１８２】
また、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を高脂血症治療薬として用いる場合、他の高脂血症治療薬と組み合わせて使用することができる。他の高脂血症治療薬とは、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物以外で、高脂血症治療薬として通常用いられている化合物のことであり、例えば、スタチン系の薬剤、フィブレート系の薬剤、プロブコール、ニコチン酸、コレステロール吸収抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤が挙げられる。スタチン系の薬剤としては、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ、これらのうちの１以上の薬剤と組み合わせることができる。フィブレート系の薬剤としては、例えば、クロフィブレート、クリノフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジルなどが挙げられ、これらのうちの１以上の薬剤と組み合わせることができる。コレステロール吸収抑制剤としては、例えば、エゼチマイブ、コレスチミド、コレスチラミン、コレスチポールなどが挙げられ、これらのうちの１以上の薬剤と組み合わせることができる。
【０１８３】
また、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を糖尿病治療薬として用いる場合、他の糖尿病治療薬と組み合わせて使用することができる。他の糖尿病治療薬とは、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物以外で、糖尿病治療薬として通常用いられている化合物のことであり、例えばインスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬およびインスリン抵抗性改善薬が挙げられる。具体的には、例えば、インスリン製剤としてはインスリンなど、スルホニル尿素薬としては、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジドなど、スルホンアミド薬としてはグリブゾールなど、ビグアナイド薬としては、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど、αグルコシターゼ阻害薬としては、ボグリボース、アカルボースなど、インスリン抵抗性改善薬としては、塩酸ピオグリタゾンなど、インスリン分泌促進薬としては、ナテグリニドなどが挙げられる。これらの中から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせることができる。
【０１８４】
また、上記以外に、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を高血圧症治療薬として用いる場合、他の高血圧症治療薬と組み合わせて使用することができる。他の高血圧症治療薬とは、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物以外で、高血圧症治療薬として通常用いられている化合物のことであり、例えばループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬およびα遮断薬が挙げられる。具体的には、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノール、塩酸プロプラノール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル、メシル酸フェントラミンなどが挙げられ、これらの中から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせることができる。
【０１８５】
また、上記以外に、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を動脈硬化症治療薬として用いる場合、他の動脈硬化症治療薬と組み合わせて使用することができ、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物を冠動脈疾患治療薬として用いる場合、他の冠動脈疾患治療薬と組み合わせて使用することができる。
【０１８６】
この際、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物と併用する薬剤の投与時期は限定されず、これらを同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物と併用する薬剤とは、別々の製剤としてもよいし、単一の製剤としてもよい。
【実施例】
【０１８７】
次に、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
各工程で使用する溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できれば特に限定はない。
また、各工程で使用する試薬は、目的とする反応を阻害しない限り、その水和物や塩などを用いることもできる。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
【０１８８】
参考例１
工程Ａ. フェニルマレイン酸無水物（２０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）をヒドラジン１塩酸塩（１５．７ｇ、０．２３０ｍｏｌ）の８０％ＥｔＯＨ水溶液（４０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、得られた析出物を真空濾過により集め、冷やしたＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、４−フェニルピリダジン−３，６−ジオールを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 7.17(s,1H), 7.43(m,5H). 
MS(ESI+)m/e=189.1(M+H).
【０１８９】
工程Ｂ．４−フェニルピリダジン−３，６−ジオール（１９ｇ）をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、氷水（３００ｍＬ）に滴下した。得られた析出物を真空濾過により集め、３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジンを得た。
1H NMR (CDCl3): 7.48-7.55(m,6H). 
MS(ESI+)m/e=225.0(M+H).
【０１９０】
工程Ｃ．３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン（９．０ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（９．３９ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に加えた。モルホリン（３．６０ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空にて除去し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で置換した。この溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮し、４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリンを得た。
1H NMR (DMSO-d6): 3.60(m,4H), 3.71(m,4H), 7.34(s,1H), 7.54(m,5H).
MS(ESI+)m/e=276.1(M+H).
【０１９１】
工程Ｄ．ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン（９．９１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２ＮＨ４（２２．７ｇ、０．３５９ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を４８℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色固体を得た。４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリンをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶にて得た。
1H NMR (DMSO-d6): 3.75(s,8H), 7.64(m,3H), 8.01(m,2H), 8.23(s,1H), 9.63(s,1H). 
MS(ESI+)m/e=242.2(M+H).
【０１９２】
工程Ｅ．４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブテン（２５２μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。溶媒体積を真空にて５ｍＬまで減縮させ、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。得られた析出物を真空濾過にて集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、１−ブタ−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム  ブロマイドを得た。
1H NMR (CDCl3): 2.71(m,2H), 3.83(m,4H), 3.88(m,4H), 4.86(t,J=6.7Hz,2H), 4.99(dd,J=0.7, 17.1Hz,1H), 5.14(dd,J=0.7,10.3Hz,1H), 5.88(m,1H), 7.45(m,3H), 8.13(s,1H), 8.18(m,2H), 10.17(s,1H).
MS(ESI+)m/e=296.1(M-Br).
【０１９３】
工程Ｆ．ジエチル  アセチレンジカルボキシレート（２００μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（９１２μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）溶液を１−ブタ−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム  ブロマイド（３１２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を真空にて除去し、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）にて精製した。得られた残渣を１：１Ｅｔ２Ｏ/ヘキサン中で砕き、析出物を真空濾過にて集め、ヘキサンにて洗浄し、７−アリル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステルをオフホワイト固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 0.92(t,J=7.1Hz,3H), 1.23(t,J=7.1Hz,3H), 3.56(m,6H), 3.74(m,4H),3.95(d,J=6.4Hz,2H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H), 5.04(dd,J=1.7,10.0Hz,1H), 5.11(dd,J=1.7,17.1Hz,1H), 5.97(m,1H), 6.82(s,1H), 7.43(m,2H), 7.49(m,3H). 
MS(ESI+)m/e=464.1(M+H).
【０１９４】
実施例１
【０１９５】
【化４３】
2007519605.tif 000044
【０１９６】
０℃で、トリエチル  ホスホノアセテート（２．６ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル、５１７ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フェニルシクロヘキサノン（１）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間撹拌後、混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／１）にて精製し、化合物２（２．０ｇ）を無色油状物として得た。
【０１９７】
【化４４】
2007519605.tif 000045
【０１９８】
撹拌された化合物２（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、粗生成物３（４９１ｍｇ）を無色油状物として得た。これをさらに精製することなく、次工程に用いた。
【０１９９】
【化４５】
2007519605.tif 000046
【０２００】
０℃で、化合物３（２７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）溶液に、無水ＡｌＣｌ３（４４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を分割添加し、その後、２−ブロモイソブチリル  ブロマイド（０．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／１）にて精製し、化合物４（４０２ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２０１】
【化４６】
2007519605.tif 000047
【０２０２】
４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（６３．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）水（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および化合物４（３９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を１２時間還流した（１０５℃）。反応混合物を体積が半量になるまで濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９−１０に調整した。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で抽出した。水層を１０％クエン酸水溶液でｐＨ３−４に調整し、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物Ａ（５４ｍｇ、ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体の混合物）を得た。第１有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物５（１２６ｍｇ、ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体の混合物）を得た。これを更に精製することなく、次工程に用いた。粗生成物５のＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）の溶液を４０℃で４時間撹拌後、これに２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を体積が半量になるまで濃縮し、水（２ｍＬ）に加え、ＡｃＯＥｔ（２ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％クエン酸水溶液でｐＨ３−４に調整し、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、白色固体（１１３ｍｇ）を得た。白色固体（１１３ｍｇ）および粗生成物Ａ（５４ｍｇ）を合わせ、ＥｔＯＨから再結晶させ、化合物Ａ（９２ｍｇ、ｔｒａｎｓ体）を白色結晶として得た。
融点：＞２７０℃。
IR(cm-1): 3320, 2929, 1702, 1601. 
MS (ESI+): 395(100). 
1H NMR (DMSO-d6,300MHz): 1.10-1.16(m,2H),1.45-1.84(m,13H), 2.15(d,2H,J=6.0Hz), 2.54(m,1H), 6.97(br.s,2H), 7.30(d,2H,J=8.4Hz), 7.64(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(s,1H), 11.95(br.s,1H).
【０２０３】
実施例２
【０２０４】
【化４７】
2007519605.tif 000048
【０２０５】
参考例１のＥ工程と同様な方法で、１−ブチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム  ヨーダイドを４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリンおよび１−ヨード−ブタンから調製した。
1H NMR (DMSO-d6): 1.11(t,3H,J=7.4Hz), 1.52-1.56(m,2H),2.13-2.19(m,2H), 3.94(s,8H), 4.74(t,2H,J=7.4Hz), 7.80-7.82(m,3H), 8.17-8.20(m,2H), 8.40(s,1H), 9.80(s,1H).
参考例１のＦ工程と同様な方法で、２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（Ｂ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): 1.05-1.10(m,6H), 1.39(t,3H,J=7.0Hz), 1.82-1.88(m,2H), 3.33(t,2H,J=7.8Hz), 3.67-3.74(m,6H), 3.88-3.91(m,4H), 4.35(q,2H,J=7.0Hz),6.94(s,1H),7.56-7.59(m,2H), 7.62-7.65(m,3H). 
MS(ES+)m/e=488.2(M+23).
【０２０６】
実施例１と同様の方法、国際公開２００４／４７７５５号パンフレットに開示の方法、あるいはこれらに類似した方法により、表２中の化合物Ｃ〜Ｐを得た。
【０２０７】
【化４８】
2007519605.tif 000049
【０２０８】
【化４９】
2007519605.tif 000050
【０２０９】
【化５０】
2007519605.tif 000051
【０２１０】
【化５１】
2007519605.tif 000052
【０２１１】
【化５２】
2007519605.tif 000053
【０２１２】
【化５３】
2007519605.tif 000054
【０２１３】
【化５４】
2007519605.tif 000055
【０２１４】
【化５５】
2007519605.tif 000056
【０２１５】
【化５６】
2007519605.tif 000057
【０２１６】
【化５７】
2007519605.tif 000058
【０２１７】
【化５８】
2007519605.tif 000059
【０２１８】
【化５９】
2007519605.tif 000060
【０２１９】
【化６０】
2007519605.tif 000061
【０２２０】
【化６１】
2007519605.tif 000062
【０２２１】
薬理試験
試験例（１）
ラットにおける摂餌量に対する化合物の作用の評価
薬理試験には、ＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールズリバー、５−１０週齢、雄性）を用いた。試験前に、照明サイクルを午前１０時消灯、午後１０時点灯に変更した飼育室で個別飼育し、高脂肪食（３５％  ｗ／ｗ）で馴らした。この条件にて試験前に１０日間以上の馴化飼育を行った。
群分けは、馴化飼育中の摂餌量および試験当日の体重を指標にして、群間に差が生じないように群に分けた。
被検化合物は、化合物Ａ〜Ｐを用いた。これらの被検化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた状態で強制経口投与した。
ラットを試験前日から約２４時間絶食させた。消灯時に各用量の被検化合物を経口投与し、その直後から高脂肪食の給餌を再開した。給餌再開後から１、４、８時間後に飼料重量を測定して累積摂餌量を求めた。各群における累積摂餌量から、摂食抑制率を以下の式より求めた。その試験結果を表１および表２に示す。
【０２２２】
摂食抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群／Ｖｅｈｉｃｌｅ群）×１００
【０２２３】
【表１】
2007519605.tif 000063
【０２２４】
【表２】
2007519605.tif 000064
【０２２５】
試験例（２）  ＤＧＡＴ１酵素阻害活性の測定
アッセイに使用した酵素源は、ヒト肝臓cDNA ライブラリーより単離したヒトDGAT1 cDNAを用いて調製した。具体的には、PCR法によりヒトDGAT1 cDNAの5’側に制限酵素切断配列およびflag標識配列を、3’側に制限酵素切断配列を付加した後、Bac-to-Bac Baculovirus Expression System (Invitrogen)を用いてヒトflagtag DGAT1バキュロウイルスを作製した。Sf21昆虫細胞に24-72時間感染させた後、細胞を回収してホモジナイズバッファー中でMicrofluidizerを用いて細胞を破砕した。ホモジネートを45,000rpmで1時間遠心分離を行い、細胞膜画分を回収し、これを酵素源とした。
DGAT阻害活性の測定はScintillation Proximity Assay (SPA) 法を用いて実施した。0.25μg/wellのヒトDGAT1膜画分を種々濃度の化合物および200μMのdioleoyl glycerol（酵素基質）と混合した後、25μMの14C decanoyl CoA（放射性基質）を添加して酵素反応を開始し、室温で10分間反応させた。Wheat Germ Agglutinin (WGA) SPAビーズを懸濁させた6mMのHgCl2を25μL添加して反応を停止し、2時間室温で静置して生成したTGを細胞膜ごとSPAビーズに吸着させた。2,500rpmで5分間遠心分離してSPAビーズを沈殿させ、Top Countを用いて放射活性を測定した。その結果を表３に示す。
【０２２６】
【表３】
2007519605.tif 000065
【産業上の利用可能性】
【０２２７】
ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物、そのプロドラッグおよびそれらの医薬上許容される塩は、食欲抑制薬として有用である。食欲抑制薬以外にも、肥満症、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症といった疾患の治療または予防薬としても有用である。
また、ＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物は、他の肥満症治療薬、動脈硬化症治療薬、冠動脈疾患治療薬、高血圧症治療薬、糖尿病治療薬または高脂血症治療薬を併用した治療に有用である。
【０２２８】
本出願は、日本で出願された特願２００４−２４８１２および米国で出願された６０／５９８０３７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月22日(2006.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＧＡＴ（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ）阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する食欲抑制薬。
【請求項２】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化１】
2007519605.tif 000076
[式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり（ここで、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである（ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である））；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）であり（ここで、Ｒ１は、前記と同義であり、各Ｒ２は、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である））；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｗ１は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキレン基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキレン基、置換されてもよいアリーレン基または置換されてもよいヘテロアリーレン基であり；
Ｗ２は、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ１−４ヘテロアルキレン基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）またはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）であり（ここで、Ｒａは前記と同義である）；
ｍは０または１であり；
ｍが１で、Ｌ２が単結合の時、Ｗ２の置換基はＷ１の置換基と一緒になって、Ｗ１と縮合し、かつＷ２と縮合環若しくはスピロ環を形成する、５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキレン−ＯＲａ基であり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＲ３およびＲ４は結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はＷ１と一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＣＯ２Ｒａであり（ここで、Ｒａは前記と同義である）、Ｒ５およびＲ６は結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ５またはＲ６はＲ１と一緒になって、Ｎ含有５〜７員環を形成してもよく、そのときＮは、Ｒ５またはＲ６で置換されてもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、或いはＸがＣ（Ｒ１）の時、Ｒ７はＲ１と一緒になって、５〜７員環を形成してもよく；
【化２】
2007519605.tif 000077
は、単結合または二重結合である；
ただし、以下の化合物は除く
【化３】
2007519605.tif 000078
[ここで、Ｒ８は水素原子、ニトロ基、塩素原子、メトキシ基、メチル基またはフェニル基である]]。
【請求項３】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化４】
2007519605.tif 000079
[式中、
Ｘ’およびＹ’は、同一または異なって、それぞれ単結合、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４ヘテロアルキレン基、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ７’）ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７’−、−Ｎ（Ｒ８’）ＳＯ２ＮＲ７’−、−ＮＲ７’Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７’）−またはＮＲ７’ＳＯ２−であり（ここで、Ｒ７’およびＲ８’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｋは、０または１〜２の整数である）；
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’、ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、ニトロ基またはシアノ基であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ２’は、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ１’であり（ここで、Ｗ１’は
【化５】
2007519605.tif 000080
（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、或いはＲ９およびＲ１０は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ１’およびＲ２’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基、ＯＲａ’、ハロゲン原子、ニトロ基、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基またはＷ２’であり（ここで、Ｗ２’は
【化６】
2007519605.tif 000081
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である）であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ２’およびＲ３’は一緒になって、環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ４’は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−４フルオロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ＯＲａ’、ＳＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＳＯ２Ｒａ’またはＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義である）；
Ｒ５’は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルキル基、Ｃ２−８ヘテロアルケニル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、ＣＯ２Ｒａ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、ＯＣＯ２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、ＮＲａ’ＣＯ２ＲｃまたはＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’ であり（ここで、Ｒａ’およびＲｂ’は、前記と同義であり、Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基である）；
Ｒ６’は、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍ’Ｒｄである（ここで、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ１−８フルオロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、アリール基またはアリールＣ１−４アルキル基であり、ｍ’は、０または１〜２の整数であり（ここで、Ｒｆは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アリールＣ１−４アルキル基またはＣ１−８アルコキシ基である）、或いはＲ６’がＮＲｄＲｅである時、ＲｄおよびＲｅは結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ含有４〜７員ヘテロ環（該環は、さらに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有してもよい）を形成してもよい）]。
【請求項４】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化７】
2007519605.tif 000082
[式中、Ｒは、Ｃ５−２５アルキル基またはＣ５−２５アルケニル基であり、ＳＣｏＡは補酵素Ａから末端メルカプト基の水素原子が欠如した残基である]。
【請求項５】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化８】
2007519605.tif 000083
[式中、Ｒ１”が水素原子のとき、Ｒ２”はメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ１”がメチル基のとき、Ｒ２”はメチル基である]。
【請求項６】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（５）で表される化合物である請求項１記載の食欲抑制薬：
【化９】
2007519605.tif 000084
[式中、Ｒ’は水酸基またはアセチルオキシ基である]。
【請求項７】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、請求項１記載の食欲抑制薬：
【化１０】
2007519605.tif 000085
［式中、Ｒ１’’’はフェニル基またはハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２’’’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル基またはピロリジノカルボニル基であり、Ｒ３’’’はＣ１−６アルキル基である］。
【請求項８】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療または予防剤。
【請求項９】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項８記載の肥満症の治療または予防剤。
【請求項１０】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高脂血症の治療または予防剤。
【請求項１１】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１０記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項１２】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療または予防剤。
【請求項１３】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１２記載の糖尿病の治療または予防剤。
【請求項１４】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の治療または予防剤。
【請求項１５】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１４記載の動脈硬化症の治療または予防剤。
【請求項１６】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、冠動脈疾患の治療または予防剤。
【請求項１７】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１６記載の冠動脈疾患の治療または予防剤。
【請求項１８】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧症の治療または予防剤。
【請求項１９】
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、請求項２記載の一般式（１）で表される化合物、請求項３記載の一般式（２）で表される化合物、請求項４記載の一般式（３）で表される化合物、請求項５記載の一般式（４）で表される化合物、請求項６記載の一般式（５）で表される化合物、および請求項７記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１８記載の高血圧症の治療または予防剤。
【請求項２０】
他の肥満症治療薬と組合せて使用する、請求項８記載の肥満症の治療または予防剤。
【請求項２１】
他の肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタットおよびシブトラミンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項２０記載の肥満症の治療または予防剤。
【請求項２２】
他の高脂血症治療薬と組合せて使用する、請求項１０記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２３】
他の高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２４】
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項２３記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２５】
他の高脂血症治療薬がフィブレート系の薬剤である、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２６】
フィブレート系の薬剤が、クロフィブレート、クリノフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジルからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項２５記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２７】
他の高脂血症治療薬がプロブコールである、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２８】
他の高脂血症治療薬がニコチン酸である、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項２９】
他の高脂血症治療薬がコレステロール吸収抑制剤である、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項３０】
コレステロール吸収抑制剤が、エゼチマイブ、コレスチミド、コレスチラミンおよびコレスチポールからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項２９記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項３１】
他の高脂血症治療薬が、MTP阻害剤、ACAT阻害剤およびCETP阻害剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項２２記載の高脂血症の治療または予防剤。
【請求項３２】
他の糖尿病治療薬と組合せて使用する、請求項１２記載の糖尿病の治療または予防剤。
【請求項３３】
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬およびインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項３２記載の糖尿病の治療または予防剤。
【請求項３４】
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、請求項３２記載の糖尿病の治療または予防剤。
【請求項３５】
他の動脈硬化症治療薬と組合せて使用する、請求項１４記載の動脈硬化症の治療または予防剤。
【請求項３６】
他の冠動脈疾患治療薬と組合せて使用する、請求項１６記載の冠動脈疾患の治療または予防剤。
【請求項３７】
他の高血圧症治療薬と組合せて使用する、請求項１８記載の高血圧症の治療または予防剤。
【請求項３８】
他の高血圧症治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬およびα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である、請求項３７記載の高血圧症の治療または予防剤。
【請求項３９】
他の高血圧症治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノール、塩酸プロプラノール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジルおよびメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である、請求項３７記載の高血圧症の治療または予防剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明は上記課題に鑑み、有用な食欲抑制薬を探索すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことにＤＧＡＴ阻害作用（例えば、ＤＧＡＴ１阻害作用）を有する化合物が、顕著な食欲抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、下記［１］〜［３９］に示す通りである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
［８］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療または予防剤。
［９］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［８］記載の肥満症の治療または予防剤。
［１０］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高脂血症の治療または予防剤。
［１１］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［１０］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［１２］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療または予防剤。
［１３］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［１２］記載の糖尿病の治療または予防剤。
［１４］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の治療または予防剤。
［１５］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［１４］記載の動脈硬化症の治療または予防剤。
［１６］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、冠動脈疾患の治療または予防剤。
［１７］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［１６］記載の冠動脈疾患の治療または予防剤。
［１８］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ若しくはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧症の治療または予防剤。
［１９］
ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物が、［２］記載の一般式（１）で表される化合物、［３］記載の一般式（２）で表される化合物、［４］記載の一般式（３）で表される化合物、［５］記載の一般式（４）で表される化合物、［６］記載の一般式（５）で表される化合物、および［７］記載の一般式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる、［１８］記載の高血圧症の治療または予防剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
［２０］
他の肥満症治療薬と組合せて使用する、［８］記載の肥満症の治療または予防剤。
［２１］
他の肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタットおよびシブトラミンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［２０］記載の肥満症の治療または予防剤。
［２２］
他の高脂血症治療薬と組合せて使用する、［１０］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２３］
他の高脂血症治療薬がスタチン系の薬剤である、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２４］
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［２３］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２５］
他の高脂血症治療薬がフィブレート系の薬剤である、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２６］
フィブレート系の薬剤が、クロフィブレート、クリノフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブレートおよびゲムフィブロジルからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［２５］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２７］
他の高脂血症治療薬がプロブコールである、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２８］
他の高脂血症治療薬がニコチン酸である、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［２９］
他の高脂血症治療薬がコレステロール吸収抑制剤である、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［３０］
コレステロール吸収抑制剤が、エゼチマイブ、コレスチミド、コレスチラミンおよびコレスチポールからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［２９］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［３１］
他の高脂血症治療薬が、MTP阻害剤、ACAT阻害剤およびCETP阻害剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［２２］記載の高脂血症の治療または予防剤。
［３２］
他の糖尿病治療薬と組合せて使用する、［１２］記載の糖尿病の治療または予防剤。
［３３］
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬およびインスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［３２］記載の糖尿病の治療または予防剤。
［３４］
他の糖尿病治療薬が、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボースおよび塩酸ピオグリタゾンからなる群から選ばれる１以上の薬剤である、［３２］記載の糖尿病の治療または予防剤。
［３５］
他の動脈硬化症治療薬と組合せて使用する、［１４］記載の動脈硬化症の治療または予防剤。
［３６］
他の冠動脈疾患治療薬と組合せて使用する、［１６］記載の冠動脈疾患の治療または予防剤。
［３７］
他の高血圧症治療薬と組合せて使用する、［１８］記載の高血圧症の治療または予防剤。
［３８］
他の高血圧症治療薬が、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬およびα遮断薬からなる群より選ばれる１以上の薬剤である、［３７］記載の高血圧症の治療または予防剤。
［３９］
他の高血圧症治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノール、塩酸プロプラノール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジルおよびメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる１以上の薬剤である、［３７］記載の高血圧症の治療または予防剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
「Ｃ２−４ヘテロアルキレン基」とは、２〜４個の炭素原子と少なくとも１個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルキレン基である。該へテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が挙げられ、末端に位置していてもよく、一方または両方の末端に位置することができる。具体的には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−などが挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
「Ｃ１−４ヘテロアルキレン基」とは、１〜４個の炭素原子と少なくとも１個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原子からなる、直鎖状または分岐鎖状のヘテロアルキレン基である。該へテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が挙げられ、末端に位置していてもよく、一方または両方の末端に位置することができる。具体的には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−などが挙げられる。
【国際調査報告】
2007519605.tif 000086
2007519605.tif 000087
2007519605.tif 000088
2007519605.tif 000089