(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物を少なくとも１種、好ましくは１種（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基は特許請求項及び明細書に記載の定義を有する）に加えて、少なくとも１種の有効成分（２）を含む新規な医薬組成物に関する。また、本発明は、この組成物の製造方法及び薬剤としての使用に関する。
2007533683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される化合物：
【化１】
2007533683.tif 000042
（式中、
ｎは１又は２を表し、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3は、C1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す）の１種以上と、少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記一般式１で表される化合物１種以上に加えて、別の有効成分２として、抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥIV阻害剤（2b）、ステロイド（2c）、ＬＴＤ４−拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）のカテゴリーから選択される１種以上の化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式１の化合物を１種以上含み、式１中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ3が、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式１の化合物を１種以上含み、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3が、C1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式１の化合物１種以上が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含まれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式１の化合物１種以上が薬理学的に許容される酸との酸付加塩の状態で含まれ、また、その溶媒和物及び／又は水和物の状態で含まれてもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式１の化合物１種以上にくわえて、別の有効成分２として抗コリン作用薬（2a）を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式１の化合物１種以上にくわえて、チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）、フルトロピウム塩（2a.3）、イプラトロピウム塩（2a.4）、グリコピロニウム塩（2a.5）、トロスピウム塩（2a.6）を含む群から選択される抗コリン作用薬（2a）を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.7で表される抗コリン作用薬：
【化２】
2007533683.tif 000043
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.8で表される抗コリン作用薬とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【化３】
2007533683.tif 000044
（式中、Ｒはメチル（2a.8.1）又はエチル（2a.8.2）のいずれかを示し、Ｘ-は請求項９記載の定義を有する。）
【請求項１１】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.9で表される抗コリン作用薬：
【化４】
2007533683.tif 000045
（式中、
Ａは下記の群から選択される二重結合基を表し、
【化５】
2007533683.tif 000046
Ｘ-は、請求項９で定義した１個の負電荷を有するアニオンの１つを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.10で表される抗コリン作用薬：
【化６】
2007533683.tif 000047
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、請求項１１記載の定義を有し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.11で表される抗コリン作用薬：
【化７】
2007533683.tif 000048
（式中、
Ａ及びＸ-は、請求項１１記載の定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.12で表される抗コリン作用薬：
【化８】
2007533683.tif 000049
（式中、Ｘ-は請求項１１記載の定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2のいずれか１つを示す）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式１の化合物１種以上と、式2a.13で表される抗コリン作用薬：
【化９】
2007533683.tif 000050
（式中、Ｘ-は請求項１１記載の定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化１０】
2007533683.tif 000051
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）であって、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式１の化合物１種以上と、別の有効成分２としてＰＤＥIV-阻害剤（2b）を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＤＥIV-阻害剤2bが、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325、366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記式１の化合物１種以上と、別の有効成分２としてステロイド（2c）を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ステロイド2cが、プレドニゾロン（2c.1）、プレドニゾン（2c.2）、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）（2c.3）、ＲＰＲ−１０６５４１（2c.4）、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記式１の化合物１種以上と、別の有効成分２としてＬＴＤ４拮抗薬（2d）を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＬＴＤ４拮抗薬2dが、モンテルカスト（2d.1）、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル（2d.2）、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル（2d.3）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル（2d.6）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式１の化合物１種以上と、別の有効成分２としてＥＧＦＲ阻害剤（2e）を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲ阻害剤2eが、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ
-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ABX-EGF及びMab ICR-62を含む群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物１の治療有効量と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の抗コリン作用薬（2a）の治療有効量と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載のＰＤＥIV-阻害剤（2b）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物１の治療有効量と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の抗コリン作用薬（2a）の治療有効量と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載のステロイド（2c）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物１の治療有効量と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の抗コリン作用薬（2a）の治療有効量と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載のＬＴＤ４拮抗薬（2d）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物１の治療有効量と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の抗コリン作用薬（2a）の治療有効量と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載のＥＧＦＲ-阻害剤（2e）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物１の治療有効量と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載のＰＤＥIV-阻害剤（2b）の治療有効量と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載のステロイド（2c）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物１の治療有効量と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載のＰＤＥIV-阻害剤（2b）の治療有効量と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載のＬＴＤ４拮抗薬（2d）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物１の治療有効量と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載のＰＤＥIV-阻害剤（2b）の治療有効量と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載のＥＧＦＲ阻害剤（2e）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物１の治療有効量と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載のステロイド（2c）の治療有効量と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載のＬＴＤ４拮抗薬（2d）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物１の治療有効量と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載のステロイド（2c）の治療有効量と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載のＥＧＦＲ阻害剤（2e）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物１の治療有効量と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載のＬＴＤ４拮抗薬（2d）の治療有効量と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載のＥＧＦＲ阻害剤（2e）の治療量を含み、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記有効成分１及び２の治療有効量と、さらに医薬的に許容される担体とを含む、請求項１〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記有効成分１及び２の治療有効量の他には、医薬的に許容される担体を含まない、請求項１〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
吸入に適した調剤形態であることを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、吸入可能粉末、噴射剤駆動型定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を含む群から選択される製剤であることを特徴とする、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記製剤が、前記有効成分１及び２と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物を含む群から選択される生理的に許容される適当な賦形剤とを共に含む吸入粉末製剤であることを特徴とする、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記製剤が、前記有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む噴射剤駆動型エアロゾル製剤であることを特徴とする、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記吸入エアロゾルが、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含むことを特徴とする、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記噴射剤ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はその混合物であることを特徴とする請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記製剤が噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液であり、水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を溶媒として含む、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４３】
炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、特に好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４７】
アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる石綿症又は珪肺症等の拘束性肺疾患、及び、癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫等の肺の腫瘍が原因となる拘束（restriction）から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４８】
ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体等で感染する肺炎、誤嚥や左心室不全等の様々な要因による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス等の膠原病、ベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４９】
嚢胞性繊維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５０】
細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５１】
気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５２】
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５３】
肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物：
【０００２】
【化１】
2007533683.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基はクレーム及び明細書に記載の定義を有する）の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含有する新規な医薬組成物、ならびにその製造方法と医薬組成物としての使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般式１で表される化合物：
【０００４】
【化２】
2007533683.tif 000004
【０００５】
（式中、
ｎは１又は２を表し、好ましくは１を表し、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3は、C1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す）の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明は、一般式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、さらに別の有効成分２として抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥIV阻害剤（2b）、ステロイド類（2c）、ＬＴＤ４−拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）というカテゴリーから選択される１種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
式１の化合物の式中、
ｎが１又は２を表し、好ましくは１を表し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ3が、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が好ましい。
【０００６】
また、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3が、C1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物も好ましい。
また、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ3が、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が好ましい。
また、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、
Ｒ3が、メチル、OH、メトキシ、-O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が好ましい。
【０００７】
本発明による好ましい医薬組成物は、式１の化合物の式中、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、Ｒ1、Ｒ2及びｎが前記記載の定義を有する化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物である。
また、本発明は、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、水素、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2が、水素、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
また別の好ましい態様では、本発明は、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
また、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ3が、OH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が特に好ましい。
また、式１の化合物の式中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表し、
Ｒ3が、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が好ましい。
別の好ましい態様では、本発明は、式１中、ｎが１を表し、Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3基が前記記載の定義を有する化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
また別の好ましい態様では、本発明は、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1及びＲ2が水素を表し、
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
また、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1及びＲ2が水素を表し、
Ｒ3が、OH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表し、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が特に好ましい。
また、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1及びＲ2が水素を表し、
Ｒ3が、フッ素、塩素、メトキシ又はエトキシを表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
【００１０】
また、本発明は、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
Ｒ3が水素を表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
また、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ3が水素を表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物が好ましい。
また、本発明は、式１中、
ｎが１を表し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
Ｒ3が水素を表す化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
式１で表される化合物において、Ｒ1基及びＲ2基が水素を表さない場合、これらはそれぞれベンジル型「-CH2」基への結合に対してオルト位又はメタ位にあるとよい。Ｒ1基及びＲ2基がいずれも水素でない場合、本発明の医薬組成物に用いる式１で表される化合物は、式中、Ｒ1及びＲ2基２つのいずれかがオルト位にあるか、あるいは、Ｒ1及びＲ2基両方がメタ位の構造である化合物が好ましく、なかでもＲ1基及びＲ2基両方がオルト位にある化合物が特に重要である。
式１中、Ｒ1基及びＲ2基の片方が水素ではない式１の化合物において、その基はベンジル型「-CH2」基への結合に対してオルト位又はメタ位にあるとよい。この場合、本発明の医薬組成物のための式１で表される化合物は、式中、水素を表さないＲ1又はＲ2基がオルト位にある化合物がとりわけ好ましい。
また、下記の化合物から選択される式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
【００１２】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.1)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.2)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.3)、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.4)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.5)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.6)、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.7)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.8)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.9)、
【００１３】
8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.10)、
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.11)、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.12)、
8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.13)、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 (1.14)、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.15)、
8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.16)、
8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.17)、
8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.18)、
【００１４】
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.19)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.20)、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.21)、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.22)、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.23)、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.24)、
8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.25)、
8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.26)、
8-{2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.27)、
【００１５】
8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.28)、
8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.29)、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.30)、
8-{2-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.31)、
8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.32)及び
8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.33)。
さらに、下記化合物から選択される式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の別の有効成分２を含む医薬組成物がとりわけ好ましい。
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.1)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.2)、
【００１６】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.3)、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.4)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.5)、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.6)、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.7)、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.12)、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 (1.14)及び
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.15)。
【００１７】
本発明の医薬組成物において、式１の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で存在していてもよい。医薬組成物中、式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種が鏡像異性的に純度の高い化合物の状態であること、好ましくはＲ鏡像異性体の状態である医薬組成物が特に好ましい。ラセミ体を様々な鏡像異性体に分離する方法については当該分野で公知であり、その方法を用いて式１の化合物の鏡像異性的に純度の高いＲ鏡像異性体又はＳ鏡像異性体を同様にして調製することができる。
本発明の別の態様は、式１で表される上記化合物が、薬理学的に許容される酸との酸付加塩の状態、ならびに溶媒和物及び／又は水和物の状態で含有されていてもよい医薬組成物に関する。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
【００１８】
好ましい医薬組成物は、付加的有効成分としての式１で表される化合物を１種以上、好ましくは１種にくわえて、抗コリン作用薬2aを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を共に含んでもよい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2aは、チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）、フルトロピウム塩（2a.3）、イプラトロピウム塩（2a.4）、グリコピロニウム塩（2a.5）、トロスピウム塩（2a.6）及び式2a.7〜2a.13で表される化合物から好ましくは選択される。
前記の塩2a.1〜2a.6では、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンが薬理学的に有効な構成成分である。明らかに前記カチオンに言及する場合は、記号数字2a.1'〜2a.6'で示す。前記塩2a.1〜2a.6に言及する場合、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）及びトロスピウム（2a.6'）を当然のことながら含むものである。
【００１９】
塩2a.1〜2a.6は、本発明によると、カチオンであるチオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）及びトロスピウム（2a.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味するが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
トロスピウム塩（2a.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の2a.1〜2a.5の塩の中ではメタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）又はイプラトロピウム塩（2a.4）を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム（2a.1）が重要である。本発明の医薬組成物中、前記の塩は、溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の状態で存在するとよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含有することが好ましく、ＷＯ02/30928から公知である。本発明の医薬組成物において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、ＷＯ03/000265から公知であるが、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
【００２０】
式１で表される好ましい化合物と前記抗コリン作用薬2a.1〜2a.6との本発明による医薬組成物の好ましい例としては、化合物1.1と2a.1、1.1と2a.2、1.1と2a.3、1.1と2a.4、1.1と2a.5、1.1と2a.6、1.2と2a.1、1.2と2a.2、1.2と2a.3、1.2と2a.4、1.2と2a.5、1.2と2a.6、1.3と2a.1、1.3と2a.2、1.3と2a.3、1.3と2a.4、1.3と2a.5、1.3と2a.6、1.4と2a.1、1.4と2a.2、1.4と2a.3、1.4と2a.4、1.4と2a.5、1.4と2a.6、1.5と2a.1、1.5と2a.2、1.5と2a.3、1.5と2a.4、1.5と2a.5、1.5と2a.6、1.6と2a.1、1.6と2a.2、1.6と2a.3、1.6と2a.4、1.6と2a.5、1.6と2a.6、1.7と2a.1、1.7と2a.2、1.7と2a.3、1.7と2a.4、1.7と2a.5、1.7と2a.6、1.12と2a.1、1.12と2a.2、1.12と2a.3、1.12と2a.4、1.12と2a.5、1.12と2a.6、1.14と2a.1、1.14と2a.2、1.14と2a.3、1.14と2a.4、1.14と2a.5、1.14と2a.6、1.15と2a.1、1.15と2a.2、1.15と2a.3、1.15と2a.4、1.15と2a.5、1.15と2a.6を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記の組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2aとして化合物2a.1、2a.2又は2a.4の１つを含む組合せが本発明では好ましく、化合物2a.1を含む組合せが本発明では特に重要である。
前記抗コリン作用薬は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含むことができ、鏡像異性的に純度の高い抗コリン作用薬の使用が好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.7で表される塩： 
【００２１】
【化３】
2007533683.tif 000005
【００２２】
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物の状態である式2a.7の化合物を含む。
式2a.7-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が特に重要である。
【００２３】
【化４】
2007533683.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｘ-は前記定義を有する。）
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.7との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.7、1.1と2a.7-en、1.2と2a.7、1.2と2a.7-en、1.3と2a.7、1.3と2a.7-en、1.4と2a.7、1.4と2a.7-en、1.5と2a.7、1.5と2a.7-en、1.6と2a.7、1.6と2a.7-en、1.7と2a.7、1.7と2a.7-en、1.12と2a.7、1.12と2a.7-en、1.14と2a.7、1.14と2a.7-en、1.15と2a.7及び1.15と2a.7-enを含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2aとして化合物2a.7-enを含む組合せが本発明では好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.8で表される塩から選択される。
【００２５】
【化５】
2007533683.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒはメチル（2a.8.1）又はエチル（2a.8.2）のいずれかを示し、
Ｘ-は前記定義を有する。）また別の実施形態では、式2a.8の化合物が遊離塩基2a.8-baseの形で存在する。
【００２７】
【化６】
2007533683.tif 000008
【００２８】
本発明による医薬組成物には、式2a.8（又は2a.8-base）で表される抗コリン作用薬を鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有していてもよい。式2a.8（又は2a.8-base）で表される抗コリン作用薬は、Ｒ鏡像異性体の状態で存在することが好ましい。
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.8との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.8.1、1.1と2a.8.2、1.2と2a.8.1、1.2と2a.8.2、1.3と2a.8.1、1.3と2a.8.2、1.4と2a.8.1、1.4と2a.8.2、1.5と2a.8.1、1.5と2a.8.2、1.6と2a.8.1、1.6と2a.8.2、1.7と2a.8.1、1.7と2a.8.2、1.12と2a.8.1、1.12と2a.8.2、1.14と2a.8.1、1.14と2a.8.2、1.15と2a.8.1、1.15と2a.8.2を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.9で表される化合物から選択される。
【００２９】
【化７】
2007533683.tif 000009
【００３０】
（式中、
Ａは下記の群から選択される二重結合基を表し、
【００３１】
【化８】
2007533683.tif 000010
【００３２】
Ｘ-は、１個の負電荷を有する前記アニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す。）
式2a.9の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
【００３３】
本発明による医薬組成物の範囲において、式2a.9の好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7は、水素、メチル又はフッ素を示す化合物である。
式2a.9の式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
【００３４】
【化９】
2007533683.tif 000011
【００３５】
を示す化合物を含む医薬組成物がとりわけ重要である。
式１の化合物に加え、式2a.9で表される下記化合物：
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.9.1）、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.9.2）、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2a.9.3）及び
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2a.9.4）の１つを含む医薬組成物が特に重要である。
式2a.9の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.9との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.9.1、1.1と2a.9.2、1.1と2a.9.3、1.1と2a.9.4、1.2と2a.9.1、1.2と2a.9.2、1.2と2a.9.3、1.2と2a.9.4、1.3と2a.9.1、1.3と2a.9.2、1.3と2a.9.3、1.3と2a.9.4、1.4と2a.9.1、1.4と2a.9.2、1.4と2a.9.3、1.4と2a.9.4、1.5と2a.9.1、1.5と2a.9.2、1.5と2a.9.3、1.5と2a.9.4、1.6と2a.9.1、1.6と2a.9.2、1.6と2a.9.3、1.6と2a.9.4、1.7と2a.9.1、1.7と2a.9.2、1.7と2a.9.3、1.7と2a.9.4、1.12と2a.9.1、1.12と2a.9.2、1.12と2a.9.3、1.12と2a.9.4、1.14と2a.9.1、1.14と2a.9.2、1.14と2a.9.3、1.14と2a.9.4、1.15と2a.9.1、1.15と2a.9.2、1.15と2a.9.3、1.15と2a.9.4を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.9として化合物2a.9.1又は2a.9.2のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.9.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.10で表される化合物から選択される。 
【００３６】
【化１０】
2007533683.tif 000012
【００３７】
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、前記記載の定義を有し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない。）
式2a.10の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.10の好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００３８】
【化１１】
2007533683.tif 000013
【００３９】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではない、化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.10で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.1）、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.2）、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.3）、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.4）、
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.5）及び
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.6）。
式2a.10の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００４０】
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.10との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.10.1、1.1と2a.10.2、1.1と2a.10.3、1.1と2a.10.4、1.1と2a.10.5、1.1と2a.10.6、1.2と2a.10.1、1.2と2a.10.2、1.2と2a.10.3、1.2と2a.10.4、1.2と2a.10.5、1.2と2a.10.6、1.3と2a.10.1、1.3と2a.10.2、1.3と2a.10.3、1.3と2a.10.4、1.3と2a.10.5、1.3と2a.10.6、1.4と2a.10.1、1.4と2a.10.2、1.4と2a.10.3、1.4と2a.10.4、1.4と2a.10.5、1.4と2a.10.6、1.5と2a.10.1、1.5と2a.10.2、1.5と2a.10.3、1.5と2a.10.4、1.5と2a.10.5、1.5と2a.10.6、1.6と2a.10.1、1.6と2a.10.2、1.6と2a.10.3、1.6と2a.10.4、1.6と2a.10.5、1.6と2a.10.6、1.7と2a.10.1、1.7と2a.10.2、1.7と2a.10.3、1.7と2a.10.4、1.7と2a.10.5、1.7と2a.10.6、1.12と2a.10.1、1.12と2a.10.2、1.12と2a.10.3、1.12と2a.10.4、1.12と2a.10.5、1.12と2a.10.6、1.14と2a.10.1、1.14と2a.10.2、1.14と2a.10.3、1.14と2a.10.4、1.14と2a.10.5、1.14と2a.10.6、1.15と2a.10.1、1.15と2a.10.2、1.15と2a.10.3、1.15と2a.10.4、1.15と2a.10.5、1.15と2a.10.6を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.10として化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3又は2a.10.4のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.10.1又は2a.10.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.11で表される化合物から選択される。 
【００４１】
【化１２】
2007533683.tif 000014
【００４２】
（式中、
Ａ及びＸ-は、前記記載の定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式2a.11の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.11の好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００４３】
【化１３】
2007533683.tif 000015
【００４４】
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを表し、好ましくは臭化物を表し、
Ｒ15がヒドロキシ、メチル又はフッ素を表し、好ましくは、メチル又はヒドロキシを表し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.11の特に好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００４５】
【化１４】
2007533683.tif 000016
【００４６】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.11で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.1）、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.2）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.3）、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.4）、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.5）及び
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.6）。
式2a.11の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００４７】
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.11との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.11.1、1.1と2a.11.2、1.1と2a.11.3、1.1と2a.11.4、1.1と2a.11.5、1.1と2a.11.6、1.2と2a.11.1、1.2と2a.11.2、1.2と2a.11.3、1.2と2a.11.4、1.2と2a.11.5、1.2と2a.11.6、1.3と2a.11.1、1.3と2a.11.2、1.3と2a.11.3、1.3と2a.11.4、1.3と2a.11.5、1.3と2a.11.6、1.4と2a.11.1、1.4と2a.11.2、1.4と2a.11.3、1.4と2a.11.4、1.4と2a.11.5、1.4と2a.11.6、1.5と2a.11.1、1.5と2a.11.2、1.5と2a.11.3、1.5と2a.11.4、1.5と2a.11.5、1.5と2a.11.6、1.6と2a.11.1、1.6と2a.11.2、1.6と2a.11.3、1.6と2a.11.4、1.6と2a.11.5、1.6と2a.11.6、1.7と2a.11.1、1.7と2a.11.2、1.7と2a.11.3、1.7と2a.11.4、1.7と2a.11.5、1.7と2a.11.6、1.12と2a.11.1、1.12と2a.11.2、1.12と2a.11.3、1.12と2a.11.4、1.12と2a.11.5、1.12と2a.11.6、1.14と2a.11.1、1.14と2a.11.2、1.14と2a.11.3、1.14と2a.11.4、1.14と2a.11.5、1.14と2a.11.6、1.15と2a.11.1、1.15と2a.11.2、1.15と2a.11.3、1.15と2a.11.4、1.15と2a.11.5、1.15と2a.11.6を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5又は2a.11.6のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.11.5又は2a.11.6の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.12で表される化合物から選択される。 
【００４８】
【化１５】
2007533683.tif 000017
【００４９】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2のいずれか１つを示す。）
式2a.12の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064418）。
【００５０】
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.12の好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合、又は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ−及びＣＨ2から選択される二重結合基を示す化合物である。
【００５１】
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.12の特に好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを表し、好ましくは臭化物を表し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏを示す化合物である。
【００５２】
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.12のとりわけ好ましい別の化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ基を示す化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.12で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.12.1）、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.12.2）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.3）、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.4）、
【００５３】
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.5）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.6）及び
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.12.7）。
式2a.12の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.12との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.12.1、1.1と2a.12.2、1.1と2a.12.3、1.1と2a.12.4、1.1と2a.12.5、1.1と2a.12.6、1.1と2a.12.7、1.2と2a.12.1、1.2と2a.12.2、1.2と2a.12.3、1.2と2a.12.4、1.2と2a.12.5、1.2と2a.12.6、1.2と2a.12.7、1.3と2a.12.1、1.3と2a.12.2、1.3と2a.12.3、1.3と2a.12.4、1.3と2a.12.5、1.3と2a.12.6、1.3と2a.12.7、1.4と2a.12.1、1.4と2a.12.2、1.4と2a.12.3、1.4と2a.12.4、1.4と2a.12.5、1.4と2a.12.6、1.4と2a.12.7、1.5と2a.12.1、1.5と2a.12.2、1.5と2a.12.3、1.5と2a.12.4、1.5と2a.12.5、1.5と2a.12.6、1.5と2a.12.7、1.6と2a.12.1、1.6と2a.12.2、1.6と2a.12.3、1.6と2a.12.4、1.6と2a.12.5、1.6と2a.12.6、1.6と2a.12.7、1.7と2a.12.1、1.7と2a.12.2、1.7と2a.12.3、1.7と2a.12.4、1.7と2a.12.5、1.7と2a.12.6、1.7と2a.12.7、1.12と2a.12.1、1.12と2a.12.2、1.12と2a.12.3、1.12と2a.12.4、1.12と2a.12.5、1.12と2a.12.6、1.12と2a.12.7、1.14と2a.12.1、1.14と2a.12.2、1.14と2a.12.3、1.14と2a.12.4、1.14と2a.12.5、1.14と2a.12.6、1.14と2a.12.7、1.15と2a.12.1、1.15と2a.12.2、1.15と2a.12.3、1.15と2a.12.4、1.15と2a.12.5、1.15と2a.12.6、1.15と2a.12.7を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5又は2a.12.7のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.12.1又は2a.12.2の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.13で表される化合物から選択される。 
【００５４】
【化１６】
2007533683.tif 000018
【００５５】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００５６】
【化１７】
2007533683.tif 000019
【００５７】
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式2a.13の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064417）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の好ましい化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００５８】
【化１８】
2007533683.tif 000020
【００５９】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の特に好ましい化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００６０】
【化１９】
2007533683.tif 000021
【００６１】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.13で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.1）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.2）、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.3）、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.4）、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.5）、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.6）及び
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.7）。
式2a.13の化合物は、それぞれの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００６２】
式１で表される好ましい化合物と、前記抗コリン作用薬2a.13との新規な医薬組成物の例としては、化合物1.1と2a.13.1、1.1と2a.13.2、1.1と2a.13.3、1.1と2a.13.4、1.1と2a.13.5、1.1と2a.13.6、1.1と2a.13.7、1.2と2a.13.1、1.2と2a.13.2、1.2と2a.13.3、1.2と2a.13.4、1.2と2a.13.5、1.2と2a.13.6、1.2と2a.13.7、1.3と2a.13.1、1.3と2a.13.2、1.3と2a.13.3、1.3と2a.13.4、1.3と2a.13.5、1.3と2a.13.6、1.3と2a.13.7、1.4と2a.13.1、1.4と2a.13.2、1.4と2a.13.3、1.4と2a.13.4、1.4と2a.13.5、1.4と2a.13.6、1.4と2a.13.7、1.5と2a.13.1、1.5と2a.13.2、1.5と2a.13.3、1.5と2a.13.4、1.5と2a.13.5、1.5と2a.13.6、1.5と2a.13.7、1.6と2a.13.1、1.6と2a.13.2、1.6と2a.13.3、1.6と2a.13.4、1.6と2a.13.5、1.6と2a.13.6、1.6と2a.13.7、1.7と2a.13.1、1.7と2a.13.2、1.7と2a.13.3、1.7と2a.13.4、1.7と2a.13.5、1.7と2a.13.6、1.7と2a.13.7、1.12と2a.13.1、1.12と2a.13.2、1.12と2a.13.3、1.12と2a.13.4、1.12と2a.13.5、1.12と2a.13.6、1.12と2a.13.7、1.14と2a.13.1、1.14と2a.13.2、1.14と2a.13.3、1.14と2a.13.4、1.14と2a.13.5、1.14と2a.13.6、1.14と2a.13.7、1.15と2a.13.1、1.15と2a.13.2、1.15と2a.13.3、1.15と2a.13.4、1.15と2a.13.5、1.15と2a.13.6、1.15と2a.13.7を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2a.11として化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4又は2a.13.5のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2a.13.3又は2a.13.4の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬1'に言及する際は、様々な塩の薬理学的に有効なカチオンに言及しているとみなされる。これらのカチオンは、チオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）、トロスピウム（2a.6'）及び下記に示すカチオンである。
【００６３】
【化２０】
2007533683.tif 000022
【００６４】
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、もう一つの有効成分としてＰＤＥIV-阻害剤2bを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ＰＤＥIV-阻害剤2bは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325、366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００６５】
特に好ましい医薬組成物では、ＰＤＥIV阻害剤2bは、エンプロフィリン（2b.1）、ロフルミラスト（2b.2）、アリフロ（シロミラスト）（2b.3）、AWD-12-281（GW-842470）（2b.4）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド（2b.5）、T-440（2b.6）、T-2585（2b.7）、アロフィリン（2b.8）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]（2b.9）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2b.10）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2b.11）、PD-168787（2b.12）、アチゾラム（2b.13）、V-11294A（2b.14）、Cl-1018（2b.15）、CDC-801（2b.16）、D-22888（2b.17）、YM-58997（2b.18）、Z-15370（2b.19）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.20）及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.21）を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００６６】
とりわけ好ましい医薬組成物においては、ＰＤＥIV阻害剤2bは、ロフルミラスト（2b.2）
、アリフロ（シロミラスト）（2b.3）、AWD-12-281（GW-842470）（2b.4）、アロフィリン（2b.8）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2b.10）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2b.11）、アチゾラム（2b.13）、Z-15370（2b.19）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.20）及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.21）を含む群から選択されるが、ロフルミラスト（2b.2）、Z-15370（2b.19）及びAWD-12-281（2b.4）がとりわけ重要であり、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2bが形成することができる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【００６７】
式１で表される好ましい化合物と、前記ＰＤＥIV阻害剤2ｂとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2b.1、1.1と2b.2、1.1と2b.3、1.1と2b.4、1.1と2b.5、1.1と2b.6、1.1と2b.7、1.1と2b.8、1.1と2b.9、1.1と2b.10、1.1と2b.11、1.1と2b.12、1.1と2b.13、1.1と2b.14、1.1と2b.15、1.1と2b.16、1.1と2b.17、1.1と2b.18、1.1と2b.19、1.1と2b.20、1.1と2b.21、1.2と2b.1、1.2と2b.2、1.2と2b.3、1.2と2b.4、1.2と2b.5、1.2と2b.6、1.2と2b.7、1.2と2b.8、1.2と2b.9、1.2と2b.10、1.2と2b.11、1.2と2b.12、1.2と2b.13、1.2と2b.14、1.2と2b.15、1.2と2b.16、1.2と2b.17、1.2と2b.18、1.2と2b.19、1.2と2b.20、1.2と2b.21、1.3と2b.1、1.3と2b.2、1.3と2b.3、1.3と2b.4、1.3と2b.5、1.3と2b.6、1.3と2b.7、1.3と2b.8、1.3と2b.9、1.3と2b.10、1.3と2b.11、1.3と2b.12、1.3と2b.13、1.3と2b.14、1.3と2b.15、1.3と2b.16、1.3と2b.17、1.3と2b.18、1.3と2b.19、1.3と2b.20、1.3と2b.21、1.4と2b.1、1.4と2b.2、1.4と2b.3、1.4と2b.4、1.4と2b.5、1.4と2b.6、1.4と2b.7、1.4と2b.8、1.4と2b.9、1.4と2b.10、1.4と2b.11、1.4と2b.12、1.4と2b.13、1.4と2b.14、1.4と2b.15、1.4と2b.16、1.4と2b.17、1.4と2b.18、1.4と2b.19、1.4と2b.20、1.4と2b.21、1.5と2b.1、1.5と2b.2、1.5と2b.3、1.5と2b.4、1.5と2b.5、1.5と2b.6、1.5と2b.7、1.5と2b.8、1.5と2b.9、1.5と2b.10、1.5と2b.11、1.5と2b.12、1.5と2b.13、1.5と2b.14、1.5と2b.15、1.5と2b.16、1.5と2b.17、1.5と2b.18、1.5と2b.19、1.5と2b.20、1.5と2b.21、1.6と2b.1、1.6と2b.2、1.6と2b.3、1.6と2b.4、1.6と2b.5、1.6と2b.6、1.6と2b.7、1.6と2b.8、1.6と2b.9、1.6と2b.10、1.6と2b.11、1.6と2b.12、1.6と2b.13、1.6と2b.14、1.6と2b.15、1.6と2b.16、1.6と2b.17、1.6と2b.18、1.6と2b.19、1.6と2b.20、1.6と2b.21、1.7と2b.1、1.7と2b.2、1.7と2b.3、1.7と2b.4、1.7と2b.5、1.7と2b.6、1.7と2b.7、1.7と2b.8、1.7と2b.9、1.7と2b.10、1.7と2b.11、1.7と2b.12、1.7と2b.13、1.7と2b.14、1.7と2b.15、1.7と2b.16、1.7と2b.17、1.7と2b.18、1.7と2b.19、1.7と2b.20、1.7と2b.21、1.12と2b.1、1.12と2b.2、1.12と2b.3、1.12と2b.4、1.12と2b.5、1.12と2b.6、1.12と2b.7、1.12と2b.8、1.12と2b.9、1.12と2b.10、1.12と2b.11、1.12と2b.12、1.12と2b.13、1.12と2b.14、1.12と2b.15、1.12と2b.16、1.12と2b.17、1.12と2b.18、1.12と2b.19、1.12と2b.20、1.12と2b.21、1.14と2b.1、1.14と2b.2、1.14と2b.3、1.14と2b.4、1.14と2b.5、1.14と2b.6、1.14と2b.7、1.14と2b.8、1.14と2b.9、1.14と2b.10、1.14と2b.11、1.14と2b.12、1.14と2b.13、1.14と2b.14、1.14と2b.15、1.14と2b.16、1.14と2b.17、1.14と2b.18、1.14と2b.19、1.14と2b.20、1.14と2b.21、1.15と2b.1、1.15と2b.2、1.15と2b.3、1.15と2b.4、1.15と2b.5、1.15と2b.6、1.15と2b.7、1.15と2b.8、1.15と2b.9、1.15と2b.10、1.15と2b.11、1.15と2b.12、1.15と2b.13、1.15と2b.14、1.15と2b.15、1.15と2b.16、1.15と2b.17、1.15と2b.18、1.15と2b.19、1.15と2b.20、1.15と2b.21を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００６８】
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2bとして化合物2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20又は2b.21のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2b.2、2b.4又は2b.19の化合物を含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、もう一つの有効成分としてステロイド2cを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ステロイド2cは、プレドニゾロン（2c.1）、プレドニゾン（2c.2）、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）（2c.3）、ＲＰＲ−１０６５４１（2c.4）、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（BNP-166、2c.17）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００６９】
特に好ましい医薬組成物では、ステロイド2cは、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、ステロイド2cは、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７０】
ステロイド2cに言及する際は、存在可能ないずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物も含む。ステロイド2cの存在可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
式１で表される好ましい化合物と、前記ステロイド2cとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2c.1、1.1と2c.2、1.1と2c.3、1.1と2c.4、1.1と2c.5、1.1と2c.6、1.1と2c.7、1.1と2c.8、1.1と2c.9、1.1と2c.10、1.1と2c.11、1.1と2c.12、1.1と2c.13、1.1と2c.14、1.1と2c.15、1.1と2c.16、1.1と2c.17、1.2と2c.1、1.2と2c.2、1.2と2c.3、1.2と2c.4、1.2と2c.5、1.2と2c.6、1.2と2c.7、1.2と2c.8、1.2と2c.9、1.2と2c.10、1.2と2c.11、1.2と2c.12、1.2と2c.13、1.2と2c.14、1.2と2c.15、1.2と2c.16、1.2と2c.17、1.3と2c.1、1.3と2c.2、1.3と2c.3、1.3と2c.4、1.3と2c.5、1.3と2c.6、1.3と2c.7、1.3と2c.8、1.3と2c.9、1.3と2c.10、1.3と2c.11、1.3と2c.12、1.3と2c.13、1.3と2c.14、1.3と2c.15、1.3と2c.16、1.3と2c.17、1.4と2c.1、1.4と2c.2、1.4と2c.3、1.4と2c.4、1.4と2c.5、1.4と2c.6、1.4と2c.7、1.4と2c.8、1.4と2c.9、1.4と2c.10、1.4と2c.11、1.4と2c.12、1.4と2c.13、1.4と2c.14、1.4と2c.15、1.4と2c.16、1.4と2c.17、1.5と2c.1、1.5と2c.2、1.5と2c.3、1.5と2c.4、1.5と2c.5、1.5と2c.6、1.5と2c.7、1.5と2c.8、1.5と2c.9、1.5と2c.10、1.5と2c.11、1.5と2c.12、1.5と2c.13、1.5と2c.14、1.5と2c.15、1.5と2c.16、1.5と2c.17、1.6と2c.1、1.6と2c.2、1.6と2c.3、1.6と2c.4、1.6と2c.5、1.6と2c.6、1.6と2c.7、1.6と2c.8、1.6と2c.9、1.6と2c.10、1.6と2c.11、1.6と2c.12、1.6と2c.13、1.6と2c.14、1.6と2c.15、1.6と2c.16、1.6と2c.17、1.7と2c.1、1.7と2c.2、1.7と2c.3、1.7と2c.4、1.7と2c.5、1.7と2c.6、1.7と2c.7、1.7と2c.8、1.7と2c.9、1.7と2c.10、1.7と2c.11、1.7と2c.12、1.7と2c.13、1.7と2c.14、1.7と2c.15、1.7と2c.16、1.7と2c.17、1.12と2c.1、1.12と2c.2、1.12と2c.3、1.12と2c.4、1.12と2c.5、1.12と2c.6、1.12と2c.7、1.12と2c.8、1.12と2c.9、1.12と2c.10、1.12と2c.11、1.12と2c.12、1.12と2c.13、1.12と2c.14、1.12と2c.15、1.12と2c.16、1.12と2c.17、1.14と2c.1、1.14と2c.2、1.14と2c.3、1.14と2c.4、1.14と2c.5、1.14と2c.6、1.14と2c.7、1.14と2c.8、1.14と2c.9、1.14と2c.10、1.14と2c.11、1.14と2c.12、1.14と2c.13、1.14と2c.14、1.14と2c.15、1.14と2c.16、1.14と2c.17、1.15と2c.1、1.15と2c.2、1.15と2c.3、1.15と2c.4、1.15と2c.5、1.15と2c.6、1.15と2c.7、1.15と2c.8、1.15と2c.9、1.15と2c.10、1.15と2c.11、1.15と2c.12、1.15と2c.13、1.15と2c.14、1.15と2c.15、1.15と2c.16、1.15と2c.17を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよくまた、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７１】
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2cとして化合物2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15、2c.16又は2c.17のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.15又は2c.17の化合物の１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、もう一つの有効成分としてＬＴＤ４拮抗薬2dを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
このような医薬組成物において、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル（2d.2）、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル（2d.3）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル（2d.6）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７２】
好ましい医薬組成物では、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）及びMEN-91507 (LM-1507)（2d.9）を含む群から選択され、なかでもモンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）及びザフィルルカスト（2d.5）が特に好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2dが形成することができる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【００７３】
化合物2dが形成することができる存在可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
式１で表される好ましい化合物と、前記ＬＴＤ４拮抗薬2dとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2d.1、1.1と2d.2、1.1と2d.3、1.1と2d.4、1.1と2d.5、1.1と2d.6、1.1と2d.7、1.1と2d.8、1.1と2d.9、1.1と2d.10、1.1と2d.11、1.1と2d.12、1.2と2d.1、1.2と2d.2、1.2と2d.3、1.2と2d.4、1.2と2d.5、1.2と2d.6、1.2と2d.7、1.2と2d.8、1.2と2d.9、1.2と2d.10、1.2と2d.11、1.2と2d.12、1.3と2d.1、1.3と2d.2、1.3と2d.3、1.3と2d.4、1.3と2d.5、1.3と2d.6、1.3と2d.7、1.3と2d.8、1.3と2d.9、1.3と2d.10、1.3と2d.11、1.3と2d.12、1.4と2d.1、1.4と2d.2、1.4と2d.3、1.4と2d.4、1.4と2d.5、1.4と2d.6、1.4と2d.7、1.4と2d.8、1.4と2d.9、1.4と2d.10、1.4と2d.11、1.4と2d.12、1.5と2d.1、1.5と2d.2、1.5と2d.3、1.5と2d.4、1.5と2d.5、1.5と2d.6、1.5と2d.7、1.5と2d.8、1.5と2d.9、1.5と2d.10、1.5と2d.11、1.5と2d.12、1.6と2d.1、1.6と2d.2、1.6と2d.3、1.6と2d.4、1.6と2d.5、1.6と2d.6、1.6と2d.7、1.6と2d.8、1.6と2d.9、1.6と2d.10、1.6と2d.11、1.6と2d.12、1.7と2d.1、1.7と2d.2、1.7と2d.3、1.7と2d.4、1.7と2d.5、1.7と2d.6、1.7と2d.7、1.7と2d.8、1.7と2d.9、1.7と2d.10、1.7と2d.11、1.7と2d.12、1.12と2d.1、1.12と2d.2、1.12と2d.3、1.12と2d.4、1.12と2d.5、1.12と2d.6、1.12と2d.7、1.12と2d.8、1.12と2d.9、1.12と2d.10、1.12と2d.11、1.12と2d.12、1.14と2d.1、1.14と2d.2、1.14と2d.3、1.14と2d.4、1.14と2d.5、1.14と2d.6、1.14と2d.7、1.14と2d.8、1.14と2d.9、1.14と2d.10、1.14と2d.11、1.14と2d.12、1.15と2d.1、1.15と2d.2、1.15と2d.3、1.15と2d.4、1.15と2d.5、1.15と2d.6、1.15と2d.7、1.15と2d.8、1.15と2d.9、1.15と2d.10、1.15と2d.11、1.15と2d.12を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７４】
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2dとして化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11又は2d.12のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8又は2d.9の化合物の１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要であり、さらに、2d.1、2d.4又は2d.5の化合物を含む組成物が格別に重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、もう一つの有効成分としてＥＧＦＲ阻害剤2eを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【００７５】
このような医薬組成物において、ＥＧＦＲ阻害剤2eは、例えば、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン��4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-��トキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キ
ナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ABX-EGF及びMab ICR-62を含む群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７６】
このような医薬組成物におけるＥＧＦＲ阻害剤2eは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニ���-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キ��ゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4
-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及びセツキシマブを含む群から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７７】
とりわけ好ましくは、本発明の医薬組成物の範囲において使用するＥＧＦＲ阻害剤2aは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キ���ゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピ��リジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンを含む群から選択されることがとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００７８】
本発明によるとりわけ好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤2ｅとして下記の群から選択される化合物を含み、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2e.1）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン（2e.2）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.3）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2e.4）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン（2e.5）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2e.6）、
【００７９】
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン（2e.7）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.8）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.9）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.10）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.11）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.12）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.13）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.14）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.15）、
【００８０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2メトキシ-エチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.16）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.17）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.18）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.19）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.20）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.21）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.22）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2e.23）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.24）及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.25）。
【００８１】
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2eが形成することができる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
式１で表される好ましい化合物と、前記ＥＧＦＲ阻害剤2eとの新規で好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2e.1、1.1と2e.2、1.1と2e.3、1.1と2e.4、1.1と2e.5、1.1と2e.6、1.1と2e.7、1.1と2e.8、1.1と2e.9、1.1と2e.10、1.1と2e.11、1.1と2e.12、1.1と2e.13、1.1と2e.14、1.1と2e.15、1.1と2e.16、1.1と2e.17、1.1と2e.18、1.1と2e.19、1.1と2e.20、1.1と2e.21、1.1と2e.22、1.1と2e.23、1.1と2e.24、1.1と2e.25、
1.2と2e.1、1.2と2e.2、1.2と2e.3、1.2と2e.4、1.2と2e.5、1.2と2e.6、1.2と2e.7、1.2と2e.8、1.2と2e.9、1.2と2e.10、1.2と2e.11、1.2と2e.12、1.2と2e.13、1.2と2e.14、1.2と2e.15、1.2と2e.16、1.2と2e.17、1.2と2e.18、1.2と2e.19、1.2と2e.20、1.2と2e.21、1.2と2e.22、1.2と2e.23、1.2と2e.24、1.2と2e.25、1.3と2e.1、1.3と2e.2、1.3と2e.3、1.3と2e.4、1.3と2e.5、1.3と2e.6、1.3と2e.7、1.3と2e.8、1.3と2e.9、1.3と2e.10、1.3と2e.11、1.3と2e.12、1.3と2e.13、1.3と2e.14、1.3と2e.15、1.3と2e.16、1.3と2e.17、1.3と2e.18、1.3と2e.19、1.3と2e.20、1.3と2e.21、1.3と2e.22、1.3と2e.23、1.3と2e.24、1.3と2e.25、1.4と2e.1、1.4と2e.2、1.4と2e.3、1.4と2e.4、1.4と2e.5、1.4と2e.6、1.4と2e.7、1.4と2e.8、1.4と2e.9、1.4と2e.10、1.4と2e.11、1.4と2e.12、1.4と2e.13、1.4と2e.14、1.4と2e.15、1.4と2e.16、1.4と2e.17、1.4と2e.18、1.4と2e.19、1.4と2e.20、1.4と2e.21、1.4と2e.22、1.4と2e.23、1.4と2e.24、1.4と2e.25、1.5と2e.1、1.5と2e.2、1.5と2e.3、1.5と2e.4、1.5と2e.5、1.5と2e.6、1.5と2e.7、1.5と2e.8、1.5と2e.9、1.5と2e.10、1.5と2e.11、1.5と2e.12、1.5と2e.13、1.5と2e.14、1.5と2e.15、1.5と2e.16、1.5と2e.17、1.5と2e.18、1.5と2e.19、1.5と2e.20、1.5と2e.21、1.5と2e.22、1.5と2e.23、1.5と2e.24、1.5と2e.25、1.6と2e.1、1.6と2e.2、1.6と2e.3、1.6と2e.4、1.6と2e.5、1.6と2e.6、1.6と2e.7、1.6と2e.8、1.6と2e.9、1.6と2e.10、1.6と2e.11、1.6と2e.12、1.6と2e.13、1.6と2e.14、1.6と2e.15、1.6と2e.16、1.6と2e.17、1.6と2e.18、
【００８２】
1.6と2e.19、1.6と2e.20、1.6と2e.21、1.6と2e.22、1.6と2e.23、1.6と2e.24、1.6と2e.25、1.7と2e.1、1.7と2e.2、1.7と2e.3、1.7と2e.4、1.7と2e.5、1.7と2e.6、1.7と2e.7、1.7と2e.8、1.7と2e.9、1.7と2e.10、1.7と2e.11、1.7と2e.12、1.7と2e.13、1.7と2e.14、1.7と2e.15、1.7と2e.16、1.7と2e.17、1.7と2e.18、1.7と2e.19、1.7と2e.20、1.7と2e.21、1.7と2e.22、1.7と2e.23、1.7と2e.24、1.7と2e.25、1.12と2e.1、1.12と2e.2、1.12と2e.3、1.12と2e.4、1.12と2e.5、1.12と2e.6、1.12と2e.7、1.12と2e.8、1.12と2e.9、1.12と2e.10、1.12と2e.11、1.12と2e.12、1.12と2e.13、1.12と2e.14、1.12と2e.15、1.12と2e.16、1.12と2e.17、1.12と2e.18、1.12と2e.19、1.12と2e.20、1.12と2e.21、1.12と2e.22、1.12と2e.23、1.12と2e.24、1.12と2e.25、1.14と2e.1、1.14と2e.2、1.14と2e.3、1.14と2e.4、1.14と2e.5、1.14と2e.6、1.14と2e.7、1.14と2e.8、1.14と2e.9、1.14と2e.10、1.14と2e.11、1.14と2e.12、1.14と2e.13、1.14と2e.14、1.14と2e.15、1.14と2e.16、1.14と2e.17、1.14と2e.18、1.14と2e.19、1.14と2e.20、1.14と2e.21、1.14と2e.22、1.14と2e.23、1.14と2e.24、1.14と2e.25、1.15と2e.1、1.15と2e.2、1.15と2e.3、1.15と2e.4、1.15と2e.5、1.15と2e.6、1.15と2e.7、1.15と2e.8、1.15と2e.9、1.15と2e.10、1.15と2e.11、1.15と2e.12、1.15と2e.13、1.15と2e.14、1.15と2e.15、1.15と2e.16、1.15と2e.17、1.15と2e.18、1.15と2e.19、1.15と2e.20、1.15と2e.21、1.15と2e.22、1.15と2e.23、1.15と2e.24、1.15と2e.25を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００８３】
上記組合せのなかでは、式１の化合物として化合物1.1、1.5、1.6又は1.12のいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.1又は1.12のいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記組合せのなかでは、化合物2eとして化合物2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24又は2e.25のいずれか１つを含む組合せが本発明では好ましく、2e.2、2e.3又は2e.4の化合物の１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。
式１の化合物と、他の少なくとも１種の有効成分２とを一緒に含む新規な医薬組成物は、２成分系の有効成分の組合せに限定されるものではない。一部例を挙げたが、前記組合せは、式１の化合物に加えてもう一つの別の有効成分２を含むものであり、この組合せには、第３又は第４の有効成分、好ましくは第３の有効成分を含むことができ、これも、前述の抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ステロイド（2c）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）からなる群から選択される。
式１の化合物に加えて他の２種の有効成分を含む、とりわけ好ましい組合せとしては、下記に挙げる有効成分組合せから選択される。例えば、
【００８４】
Ａ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）；
Ｂ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ステロイド（2c）
Ｃ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｄ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｅ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ステロイド（2c）
Ｆ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｇ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｈ）式１の化合物、ステロイド（2c）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｉ）式１の化合物、ステロイド（2c）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｊ）式１の化合物、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
を含むことができる医薬組成物である。
【００８５】
前記グループＡの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2a.1と2b.2、1.1と2a.1と2b.4、1.1と2a.1と2b.11、1.1と2a.1と2b.19、1.1と2a.9.1と2b.2、1.1と2a.9.1と2b.4、1.1と2a.9.1と2b.11、1.1と2a.9.1と2b.19、1.1と2a.9.2と2b.2、1.1と2a.9.2と2b.4、1.1と2a.9.2と2b.11、1.1と2a.9.2と2b.19、1.1と2a.10.1と2b.2、1.1と2a.10.1と2b.4、1.1と2a.10.1と2b.11、1.1と2a.10.1と2b.19、1.1と2a.10.2と2b.2、1.1と2a.10.2と2b.4、1.1と2a.10.2と2b.11、1.1と2a.10.2と2b.19、1.1と2a.11.1と2b.2、1.1と2a.11.1と2b.4、1.1と2a.11.1と2b.11、1.1と2a.11.1と2b.19、1.1と2a.11.6と2b.2、1.1と2a.11.6と2b.4、1.1と2a.11.6と2b.11、1.1と2a.11.6と2b.19、1.12と2a.1と2b.2、1.12と2a.1と2b.4、1.12と2a.1と2b.11、1.12と2a.1と2b.19、1.12と2a.9.1と2b.2、1.12と2a.9.1と2b.4、1.12と2a.9.1と2b.11、1.12と2a.9.1と2b.19、1.12と2a.9.2と2b.2、1.12と2a.9.2と2b.4、1.12と2a.9.2と2b.11、1.12と2a.9.2と2b.19、1.12と2a.10.1と2b.2、1.12と2a.10.1と2b.4、1.12と2a.10.1と2b.11、1.12と2a.10.1と2b.19、1.12と2a.10.2と2b.2、1.12と2a.10.2と2b.4、1.12と2a.10.2と2b.11、1.12と2a.10.2と2b.19、1.12と2a.11.12と2b.2、1.12と2a.11.12と2b.4、1.12と2a.11.12と2b.11、1.12と2a.11.12と2b.19、1.12と2a.11.6と2b.2、1.12と2a.11.6と2b.4、1.12と2a.11.6と2b.11、1.12と2a.11.6と2b.19を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００８６】
前記グループＢの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2a.1と2c.8、1.1と2a.1と2c.9、1.1と2a.1と2c.10、1.1と2a.1と2c.11、1.1と2a.1と2c.17、1.1と2a.9.1と2c.8、1.1と2a.9.1と2c.9、1.1と2a.9.1と2c.10、1.1と2a.9.1と2c.11、1.1と2a.9.1と2c.17、1.1と2a.9.2と2c.8、1.1と2a.9.2と2c.9、1.1と2a.9.2と2c.10、1.1と2a.9.2と2c.11、1.1と2a.9.2と2c.17、1.1と2a.10.1と2c.8、1.1と2a.10.1と2c.9、1.1と2a.10.1と2c.10、1.1と2a.10.1と2c.11、1.1と2a.10.1と2c.17、1.1と2a.10.2と2c.8、1.1と2a.10.2と2c.9、1.1と2a.10.2と2c.10、1.1と2a.10.2と2c.11、1.1と2a.10.2と2c.17、1.1と2a.11.1と2c.8、1.1と2a.11.1と2c.9、1.1と2a.11.1と2c.10、1.1と2a.11.1と2c.11、1.1と2a.11.1と2c.17、1.1と2a.11.6と2c.8、1.1と2a.11.6と2c.9、1.1と2a.11.6と2c.10、1.1と2a.11.6と2c.11、1.1と2a.11.6と2c.17、1.12と2a.1と2c.8、1.12と2a.1と2c.9、1.12と2a.1と2c.10、1.12と2a.1と2c.11、1.12と2a.1と2c.17、1.12と2a.9.1と2c.8、1.12と2a.9.1と2c.9、1.12と2a.9.1と2c.10、1.12と2a.9.1と2c.11、1.12と2a.9.1と2c.17、1.12と2a.9.2と2c.8、1.12と2a.9.2と2c.9、1.12と2a.9.2と2c.10、1.12と2a.9.2と2c.11、1.12と2a.9.2と2c.17、1.12と2a.10.1と2c.8、1.12と2a.10.1と2c.9、1.12と2a.10.1と2c.10、1.12と2a.10.1と2c.11、1.12と2a.10.1と2c.17、1.12と2a.10.2と2c.8、1.12と2a.10.2と2c.9、1.12と2a.10.2と2c.10、1.12と2a.10.2と2c.11、1.12と2a.10.2と2c.17、1.12と2a.11.12と2c.8、1.12と2a.11.12と2c.9、1.12と2a.11.12と2c.10、1.12と2a.11.12と2c.11、1.12と2a.11.12と2c.17、1.12と2a.11.6と2c.8、1.12と2a.11.6と2c.9、1.12と2a.11.6と2c.10、1.12と2a.11.6と2c.11、1.12と2a.11.6と2c.17を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００８７】
前記グループＣの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2a.1と2d.1、1.1と2a.1と2d.4、1.1と2a.1と2d.5、1.1と2a.1と2d.8、1.1と2a.9.1と2d.1、1.1と2a.9.1と2d.4、1.1と2a.9.1と2d.5、1.1と2a.9.1と2d.8、1.1と2a.9.2と2d.1、1.1と2a.9.2と2d.4、1.1と2a.9.2と2d.5、1.1と2a.9.2と2d.8、1.1と2a.10.1と2d.1、1.1と2a.10.1と2d.4、1.1と2a.10.1と2d.5、1.1と2a.10.1と2d.8、1.1と2a.10.2と2d.1、1.1と2a.10.2と2d.4、1.1と2a.10.2と2d.5、1.1と2a.10.2と2d.8、1.1と2a.11.1と2d.1、1.1と2a.11.1と2d.4、1.1と2a.11.1と2d.5、1.1と2a.11.1と2d.8、1.1と2a.11.6と2d.1、1.1と2a.11.6と2d.4、1.1と2a.11.6と2d.5、1.1と2a.11.6と2d.8、1.12と2a.1と2d.1、1.12と2a.1と2d.4、1.12と2a.1と2d.5、1.12と2a.1と2d.8、1.12と2a.9.1と2d.1、1.12と2a.9.1と2d.4、1.12と2a.9.1と2d.5、1.12と2a.9.1と2d.8、1.12と2a.9.2と2d.1、1.12と2a.9.2と2d.4、1.12と2a.9.2と2d.5、1.12と2a.9.2と2d.8、1.12と2a.10.1と2d.1、1.12と2a.10.1と2d.4、1.12と2a.10.1と2d.5、1.12と2a.10.1と2d.8、1.12と2a.10.2と2d.1、1.12と2a.10.2と2d.4、1.12と2a.10.2と2d.5、1.12と2a.10.2と2d.8、1.12と2a.11.12と2d.1、1.12と2a.11.12と2d.4、1.12と2a.11.12と2d.5、1.12と2a.11.12と2d.8、1.12と2a.11.6と2d.1、1.12と2a.11.6と2d.4、1.12と2a.11.6と2d.5、1.12と2a.11.6と2d.8を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００８８】
前記グループＤの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2a.1と2e.2、1.1と2a.1と2e.3、1.1と2a.1と2e.4、1.1と2a.1と2e.10、1.1と2a.9.1と2e.2、1.1と2a.9.1と2e.3、1.1と2a.9.1と2e.4、1.1と2a.9.1と2e.10、1.1と2a.9.2と2e.2、1.1と2a.9.2と2e.3、1.1と2a.9.2と2e.4、1.1と2a.9.2と2e.10、1.1と2a.10.1と2e.2、1.1と2a.10.1と2e.3、1.1と2a.10.1と2e.4、1.1と2a.10.1と2e.10、1.1と2a.10.2と2e.2、1.1と2a.10.2と2e.3、1.1と2a.10.2と2e.4、1.1と2a.10.2と2e.10、1.1と2a.11.1と2e.2、1.1と2a.11.1と2e.3、1.1と2a.11.1と2e.4、1.1と2a.11.1と2e.10、1.1と2a.11.6と2e.2、1.1と2a.11.6と2e.3、1.1と2a.11.6と2e.4、1.1と2a.11.6と2e.10、1.12と2a.1と2e.2、1.12と2a.1と2e.3、1.12と2a.1と2e.4、1.12と2a.1と2e.10、1.12と2a.9.1と2e.2、1.12と2a.9.1と2e.3、1.12と2a.9.1と2e.4、1.12と2a.9.1と2e.10、1.12と2a.9.2と2e.2、1.12と2a.9.2と2e.3、1.12と2a.9.2と2e.4、1.12と2a.9.2と2e.10、1.12と2a.10.1と2e.2、1.12と2a.10.1と2e.3、1.12と2a.10.1と2e.4、1.12と2a.10.1と2e.10、1.12と2a.10.2と2e.2、1.12と2a.10.2と2e.3、1.12と2a.10.2と2e.4、1.12と2a.10.2と2e.10、1.12と2a.11.12と2e.2、1.12と2a.11.12と2e.3、1.12と2a.11.12と2e.4、1.12と2a.11.12と2e.10、1.12と2a.11.6と2e.2、1.12と2a.11.6と2e.3、1.12と2a.11.6と2e.4、1.12と2a.11.6と2e.10を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００８９】
前記グループＥの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2c.8と2b.2、1.1と2c.8と2b.4、1.1と2c.8と2b.11、1.1と2c.8と2b.19、1.1と2c.9と2b.2、1.1と2c.9と2b.4、1.1と2c.9と2b.11、1.1と2c.9と2b.19、1.1と2c.10と2b.2、1.1と2c.10と2b.4、1.1と2c.10と2b.11、1.1と2c.10と2b.19、1.1と2c.11と2b.2、1.1と2c.11と2b.4、1.1と2c.11と2b.11、1.1と2c.11と2b.19、1.1と2c.17と2b.2、1.1と2c.17と2b.4、1.1と2c.17と2b.11、1.1と2c.17と2b.19、1.12と2c.8と2b.2、1.12と2c.8と2b.4、1.12と2c.8と2b.11、1.12と2c.8と2b.19、1.12と2c.9と2b.2、1.12と2c.9と2b.4、1.12と2c.9と2b.11、1.12と2c.9と2b.19、1.12と2c.10と2b.2、1.12と2c.10と2b.4、1.12と2c.10と2b.11、1.12と2c.10と2b.19、1.12と2c.11と2b.2、1.12と2c.11と2b.4、1.12と2c.11と2b.11、1.12と2c.11と2b.19、1.12と2c.17と2b.2、1.12と2c.17と2b.4、1.12と2c.17と2b.11、1.12と2c.17と2b.19を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９０】
前記グループＦの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2d.1と2b.2、1.1と2d.1と2b.4、1.1と2d.1と2b.11、1.1と2d.1と2b.19、1.1と2d.4と2b.2、1.1と2d.4と2b.4、1.1と2d.4と2b.11、1.1と2d.4と2b.19、1.1と2d.5と2b.2、1.1と2d.5と2b.4、1.1と2d.5と2b.11、1.1と2d.5と2b.19、1.1と2d.8と2b.2、1.1と2d.8と2b.4、1.1と2d.8と2b.11、1.1と2d.8と2b.19、1.12と2d.1と2b.2、1.12と2d.1と2b.4、1.12と2d.1と2b.11、1.12と2d.1と2b.19、1.12と2d.4と2b.2、1.12と2d.4と2b.4、1.12と2d.4と2b.11、1.12と2d.4と2b.19、1.12と2d.5と2b.2、1.12と2d.5と2b.4、1.12と2d.5と2b.11、1.12と2d.5と2b.19、1.12と2d.8と2b.2、1.12と2d.8と2b.4、1.12と2d.8と2b.11、1.12と2d.8と2b.19を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
前記グループＧの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2e.2と2b.2、1.1と2e.2と2b.4、1.1と2e.2と2b.11、1.1と2e.2と2b.19、1.1と2e.3と2b.2、1.1と2e.3と2b.4、1.1と2e.3と2b.11、1.1と2e.3と2b.19、1.1と2e.4と2b.2、1.1と2e.4と2b.4、1.1と2e.4と2b.11、1.1と2e.4と2b.19、1.1と2e.10と2b.2、1.1と2e.10と2b.4、1.1と2e.10と2b.11、1.1と2e.10と2b.19、1.12と2e.2と2b.2、1.12と2e.2と2b.4、1.12と2e.2と2b.11、1.12と2e.2と2b.19、1.12と2e.3と2b.2、1.12と2e.3と2b.4、1.12と2e.3と2b.11、1.12と2e.3と2b.19、1.12と2e.4と2b.2、1.12と2e.4と2b.4、1.12と2e.4と2b.11、1.12と2e.4と2b.19、1.12と2e.10と2b.2、1.12と2e.10と2b.4、1.12と2e.10と2b.11、1.12と2e.10と2b.19を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９１】
前記グループＨの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2c.8と2d.1、1.1と2c.8と2d.4、1.1と2c.8と2d.5、1.1と2c.8と2d.8、1.1と2c.9と2d.1、1.1と2c.9と2d.4、1.1と2c.9と2d.5、1.1と2c.9と2d.8、1.1と2c.10と2d.1、1.1と2c.10と2d.4、1.1と2c.10と2d.5、1.1と2c.10と2d.8、1.1と2c.11と2d.1、1.1と2c.11と2d.4、1.1と2c.11と2d.5、1.1と2c.11と2d.8、1.1と2c.17と2d.1、1.1と2c.17と2d.4、1.1と2c.17と2d.5、1.1と2c.17と2d.8、1.12と2c.8と2d.1、1.12と2c.8と2d.4、1.12と2c.8と2d.5、1.12と2c.8と2d.8、1.12と2c.9と2d.1、1.12と2c.9と2d.4、1.12と2c.9と2d.5、1.12と2c.9と2d.8、1.12と2c.10と2d.1、1.12と2c.10と2d.4、1.12と2c.10と2d.5、1.12と2c.10と2d.8、1.12と2c.11と2d.1、1.12と2c.11と2d.4、1.12と2c.11と2d.5、1.12と2c.11と2d.8、1.12と2c.17と2d.1、1.12と2c.17と2d.4、1.12と2c.17と2d.5、1.12と2c.17と2d.8を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
前記グループＩの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2c.8と2e.2、1.1と2c.8と2e.3、1.1と2c.8と2e.4、1.1と2c.8と2e.10、1.1と2c.9と2e.2、1.1と2c.9と2e.3、1.1と2c.9と2e.4、1.1と2c.9と2e.10、1.1と2c.10と2e.2、1.1と2c.10と2e.3、1.1と2c.10と2e.4、1.1と2c.10と2e.10、1.1と2c.11と2e.2、1.1と2c.11と2e.3、1.1と2c.11と2e.4、1.1と2c.11と2e.10、1.1と2c.17と2e.2、1.1と2c.17と2e.3、1.1と2c.17と2e.4、1.1と2c.17と2e.10、1.12と2c.8と2e.2、1.12と2c.8と2e.3、1.12と2c.8と2e.4、1.12と2c.8と2e.10、1.12と2c.9と2e.2、1.12と2c.9と2e.3、1.12と2c.9と2e.4、1.12と2c.9と2e.10、1.12と2c.10と2e.2、1.12と2c.10と2e.3、1.12と2c.10と2e.4、1.12と2c.10と2e.10、1.12と2c.11と2e.2、1.12と2c.11と2e.3、1.12と2c.11と2e.4、1.12と2c.11と2e.10、1.12と2c.17と2e.2、1.12と2c.17と2e.3、1.12と2c.17と2e.4、1.12と2c.17と2e.10を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９２】
前記グループＪの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せを含む群から選択される。化合物1.1と2d.1と2e.2、1.1と2d.1と2e.3、1.1と2d.1と2e.4、1.1と2d.1と2e.10、1.1と2d.4と2e.2、1.1と2d.4と2e.3、1.1と2d.4と2e.4、1.1と2d.4と2e.10、1.1と2d.5と2e.2、1.1と2d.5と2e.3、1.1と2d.5と2e.4、1.1と2d.5と2e.10、1.1と2d.8と2e.2、1.1と2d.8と2e.3、1.1と2d.8と2e.4、1.1と2d.8と2e.10、1.12と2d.1と2e.2、1.12と2d.1と2e.3、1.12と2d.1と2e.4、1.12と2d.1と2e.10、1.12と2d.4と2e.2、1.12と2d.4と2e.3、1.12と2d.4と2e.4、1.12と2d.4と2e.10、1.12と2d.5と2e.2、1.12と2d.5と2e.3、1.12と2d.5と2e.4、1.12と2d.5と2e.10、1.12と2d.8と2e.2、1.12と2d.8と2e.3、1.12と2d.8と2e.4、1.12と2d.8と2e.10を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
式１の化合物がＲ鏡像異性体の形で含まれる、本発明の範囲に開示するすべての医薬組成物が本発明では極めて重要である。
特に記載のない限り、アルキル基は炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分岐のアルキル基である。以下、メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
【００９３】
特に記載のない限り、シクロアルキル基は炭素原子３〜６個を有する脂環式基である。これらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。シクロプロピルが本発明の範囲において特に重要である。
特に記載のない限り、アルキレン基は炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合アルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはジ置換）されているものである。そこで、特に記載のない限り、アルキレン−ＯＨ基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ヒドロキシルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、アルキルオキシという用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することがある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ基という名前で呼ぶこともある。
【００９４】
特に記載のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、-O-CO-アルキル基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲンという用語についても同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
本発明の範囲では、成分１及び２の医薬組成物は、単一調剤又は処方にして両方の有効成分を一緒に投与することを意味するか、あるいは、２種の有効成分を別々の処方で別個に投与することを意味する。有効成分１及び２を別個の処方で投与する場合は、同時に投与してもよいし、別々に（即ち、順次）投与してもよい。
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、医薬的に許容される担体を含む前記医薬的組合せに関するものである。もう１つの態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２の他には医薬的に許容される担体を含まない前記医薬組成物に関する。
【００９５】
また、本発明は、炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての、有効成分２を１種以上、好ましくは１種含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好適な態様において、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、有効成分２を１種以上、好ましくは１種含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記に記載したような本発明の医薬組成物を使用することが好ましく、気管支喘息やＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
【００９６】
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
【００９７】
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、肺浮腫、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後による毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物類の使用もとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の前記医薬組成物の使用が特に重要である。
本発明は、前記疾患のなかの１つの治療用として医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分と治療上有効量の有効成分２とを組み合わせて使用することに関する。
また、本発明は、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２と組み合わせて投与することを特徴とする、前記疾患のなかの１つを治療する方法に関するものである。
【００９８】
本発明の医薬組成物の範囲においては、例えば、0.1〜1000μｇの式１の化合物を一回の投与ごとに投与すればよい。好ましくは１〜500μｇ、特に好ましくは３〜100μｇの式１の化合物を一回の投与ごとに投与することができ、投与量の範囲は５〜75μｇ、好ましくは７〜50μｇが本発明では好ましい。式１の化合物の一回ごとの投与量が９〜40μｇ、特に好ましくは11〜30μｇ、とりわけ好ましくは12〜25μｇになるように本発明の医薬組成物を投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、５μｇ、7.5μｇ、10μｇ、12.5μｇ、15μｇ、17.5μｇ、20μｇ、22.5μｇ、25μｇ、27.5μｇ、30μｇ、32.5μｇ、35μｇ、37.5μｇ、40μｇ、42.5μｇ、45μｇ、47.5μｇ、50μｇ、52.5μｇ、55μｇ、57.5μｇ、60μｇ、62.5μｇ、65μｇ、67.5μｇ、70μｇ、72.5μｇ又は75μｇの量の式１の化合物が一回ごとに投与されるとよい。
前記投与量は、式１の化合物が遊離塩基の状態である。式１の化合物を医薬的に許容される酸付加塩の状態で投与する場合は、当業者であれば、使用する酸の分子量を考慮して前記記載の投与量範囲から酸付加塩用の対応する投与量範囲を容易に算出することができる。特に好ましいのは、式１の化合物を鏡像異性的に純度の高い化合物の状態、特にＲ鏡像異性体の状態で、前記の投与量範囲で投与することがよい。
式１の化合物を抗コリン作用薬2aとともに投与する場合、使用する抗コリン作用薬の量は有効成分の選択に応じてかなりの幅で変動する。
【００９９】
本発明を限定するものではないが、チオトロピウム2a.1'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.1'）を0.1〜80μg、好ましくは0.5〜60μg、特に好ましくは約１〜50μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、各投与ごとに2.5μg、５μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2a.1'が投与されるとよい。これに対応する塩2a.1の量又はそれぞれの場合において使用される水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。本発明による好ましいチオトロピウム塩2a.1として、例えば臭化チオトロピウムを使用する場合、本願明細書前記に例を挙げて記載したように、各投与ごとに投与する有効成分2a.1'の量は、各投与回における以下の2a.1の量、即ち、３μg、６μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2a.1に対応する。チオトロピウム2a.1'の場合は、上記の投与量を１日１回又は２回投与することが好ましく、とりわけ、１日１回の投与が本発明では好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.2'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.2'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.2'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.2の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。オキシトロピウム2a.2'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【０１００】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.3'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.3'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.3'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.3の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。フルトロピウム2a.3'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.4'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.4'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.4'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.4の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。イプラトロピウム2a.4'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、さらに、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましく、1日３回投与が特に好ましい。 
【０１０１】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.5'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.5'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.5'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.5の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。グリコピロニウム2a.5'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.6'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.6'）を1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、とりわけ4000〜5000μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの2a.6'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.6の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。トロスピウム2a.6'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【０１０２】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.7'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.7'）を50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、とりわけ300〜600μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの2a.7'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.7の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.7'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.9'及び2a.10'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.9'又は2a.10'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.9'又は2a.10'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.9'又は2a.10'の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.9'又は2a.10'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【０１０３】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.11'〜2a.13'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.11'、2a.12'又は2a.13'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.11'、2a.12'又は2a.13'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.11、2a.12もしくは2a.13の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.11、2a.12又は2a.13の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【０１０４】
式１の化合物をＰＤＥIV-阻害剤2bと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2bを約１〜10000μg投与するとよい。投与ごとに10〜5000μg、好ましくは50〜2500μg、特に好ましくは100〜1000μgの2bを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの2bを投与ごとに投与すればよい。2bの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１０５】
式１の化合物をステロイド2cと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2cを約１〜10000μg投与するとよい。投与ごとに５〜5000μg、好ましくは５〜2500μg、特に好ましくは10〜1000μgの2cを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの2cを投与ごとに投与すればよい。2cの塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１０６】
式１の化合物をＬＴＤ４拮抗薬2dと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2dを約0.0１〜500mg投与するとよい。投与ごとに0.1〜250mg、好ましくは0.5〜100mg、特に好ましくは１〜50mgの2dを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、１mg、2.5mg、５mg、5.5mg、７mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg又は50mgの2dを一回の投与で投与すればよい。2dの酸付加塩、塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
式１の化合物をＥＧＦＲ阻害剤2eと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2eを約100〜15000μg投与するとよい。投与ごとに500〜10000μg、好ましくは750〜8000μg、特に好ましくは1000〜7000μgの2eを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、1000μg、1115μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg又は7000μgの2eを投与ごとに投与すればよい。2eの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１０７】
２種の有効成分１及び２は一緒に又は別個に投与することができ、いずれの場合も吸入又は経口、非経口もしくは他の経路から公知の方法で、例えば、錠剤もしくは被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、粉末及び溶液等の実質的に従来からの調剤の形態で、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を使って投与することができる。
式１及び２の化合物を投与するための好適な調剤としては、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。医薬的に有効な化合物１種以上の割合は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び／あるいは、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤は、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用されている物質を用いて、錠剤と同様にして作製したコアを被覆することによって調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤の被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
【０１０８】
本発明の有効成分又は有効成分の組合せを含むシロップ又はエリキシルには、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味剤、ならびに、例えばバニラ又はオレンジ抽出物のような香味料等の香味剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有することもできる。
溶液調剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶媒和物形成剤（solvating agent）又は溶解剤として任意に使用し、溶液調剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に移す。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製される。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
【０１０９】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油またはゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えばエタノール又はグリセロール）等の医薬的に許容される有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散された珪酸及びシリケート類）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）等の担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中に前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくはジャガイモデンプン）やゼラチン等の様々な添加剤と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤形成工程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な香味剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
２種の有効成分１及び２を別個に投与する場合であっても、少なくとも成分１は吸入による投与が好ましい。２種の有効成分１及び２を別個に摂取する場合、成分１を吸入で投与すれば、成分２は、錠剤又は被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、粉末及び溶液等といったこの分野での従来からの製剤を使って、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を用いて、例えば、経口あるいは非経口で投与することができる。
【０１１０】
しかしながら、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２の両方を含む単一の調剤を用いて、あるいは、有効成分１及び２の一方のみをそれぞれに含む吸入投与に適した別々の調剤を用いて、吸入で投与することが好ましい。
吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の製剤は、有効成分１及び２の組合せを１つの調剤中に一緒に含有するか、２つの別個の調剤にするかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分の組合せを含む吸入粉末：
本発明の吸入粉末は１及び２のみを含むか、又は、生理的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
【０１１１】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択することができる。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明による吸入粉末は、有効成分１及び２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、又は、１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態に調製し投与することができる。
本発明の吸入粉末は従来の技術から公知である吸入器を使って投与することができる。有効成分１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２を含み、さらに生理的に許容される賦形剤を任意で含んでもよい本発明の吸入粉末は、「タービュヘーラー（Turbuhaler: 登録商標）」という名称で知られる吸入器、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
【０１１２】
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器「ハンディヘラー（Handihaler：登録商標）」は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい投与方法に従って本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は１〜30mgがよい。本発明では、本願明細書で記載した有効成分１及び２についての一回の投与あたりの投与量をカプセル中に一緒に又は別々に含む。
Ｂ）本発明による有効成分の組合せを含む噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、有効成分１及び２を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。１及び２は別個の処方でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分１及び２は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びその混合物が好ましい。
【０１１３】
また、本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を、例えば、0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
本発明による前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。
更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【０１１４】
Ｃ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含まない吸入性溶液には、例えば水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましく、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合することもできる。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくはエタノールが60容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１及び２を別々に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【０１１５】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として処方に含有させる必要はない。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
【０１１６】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方としては、溶剤としての水及び有効成分１と２に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
【０１１７】
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
有効成分２の前記の例は、当該分野では公知である。それに対して、式１の化合物は当該分野では公知ではない。
本願明細書記載の合成例は、式１の新規な化合物を合成するのに可能な方法を示すために挙げるものである。しかしながら、これらの合成例は、本発明の説明として単に手順を例示することを意図するものであって、例として記載のものに本発明を限定するものではない。
実施例１．１
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１１８】
【化２１】
2007533683.tif 000023
【０１１９】
ａ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
7.5gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物を、3.6gの1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミンを含む100mLのエタノール溶液に70℃で添加し、混合物を15分間攪拌する。その後、１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを10〜20℃で30分以内で添加する。これを１時間攪拌して10mLのアセトンと合わせ、さらに30分間攪拌する。反応混合物を150mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮する。残渣をメタノール50mL及び酢酸エチル100mLに溶解し、濃塩酸で酸性化する。100mLのジエチルエーテルを添加すると、生成物が結晶化する。その結晶を濾別し、洗浄して50mLのエタノールから再結晶させる。
収量：７g（68％；塩酸塩）、融点：232〜234℃
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた6.8gのベンジル化合物を、125mLのエタノール中で、１ｇのパラジウム−木炭（５％）を加えて周囲温度及び常圧で水素添加する。触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。残渣をアセトン50mL及び幾分かの水から再結晶させると固形物が得られ、これを濾別し洗浄する。
収量：5.0g（89％；塩酸塩）、融点：155〜160℃
【０１２０】
実施例1.1のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（カラム：アステック社製のChirobiotic T、250x22.1mm、５μm）によりラセミ体から得ることができる。移動相として、トリエチルアミン0.05％及び酢酸0.05%を含むメタノールを用いることができる。Ｒ鏡像異性体又はＳ鏡像異性体の保持時間は、流量により35〜65分であるが、Ｒ鏡像異性体が最初に溶離する。実施例1.1のＲ鏡像異性体が、本発明ではとりわけ重要である。
実施例１．２
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１２１】
【化２２】
2007533683.tif 000024
【０１２２】
ａ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．１ａ）で記載した方法と同様にして、15gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物及び11.8gの1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミン塩酸塩から標記化合物が得られる。
収量：16.5g（69％、塩酸塩）、融点：212〜214℃
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた８gのベンジルアルコールを、エタノール100mL、メタノール100mL及び水10mLに溶解し、１ｇのパラジウム−木炭（５％）の存在下で水素添加する。理論的計算量の水素が吸収された後、触媒を濾取し、濾液を蒸発濃縮する。溶媒の蒸留により結晶化した生成物を吸引濾過して洗浄する。
収量：5.5g（81％；塩酸塩）、融点：137〜140℃
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．３
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１２３】
【化２３】
2007533683.tif 000025
【０１２４】
11gの8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシエチル-アセテート)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩（実施例４ａ）を125mLのメタノールに溶解し、１ｇのパラジウム−木炭（５％）の存在下で水素添加する。理論的計算量の水素が吸収された後、触媒を濾取する。2.6gの水酸化ナトリウムを溶解した20mLの水を濾液に添加する。混合物を30分間還流し、メタノールを留去し、水10mL、n-ブタノール20mL及び酢酸3.9mLを加える。析出した固形物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：７g（87％）0.5モル濃度の塩酸で再結晶させることにより塩酸塩が得られる。融点：152℃
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．４
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１２５】
【化２４】
2007533683.tif 000026
【０１２６】
ａ）1-(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルイミノ]-エタノン
7.2gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物と3.6gの1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミンとを、100mLのエタノール中、l70℃で１時間加熱する。冷却後、析出した結晶を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：8.6g（94％）、融点：175℃
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記手順１．４ａ）で得た8.6gのシッフ塩基を、エタノール100mL及びＴＨＦ20mLに溶解し、10〜20℃で0.7gの水素化ホウ素ナトリウムと30分以内で混合し、１時間攪拌する。10mLのアセトンを添加したのち、混合物を30分間攪拌して酢酸エチルと水で希釈する。濃塩酸による酸性化工程中に結晶化する生成物を濾別し洗浄する。
収量：7.4g（80％、塩酸塩）、融点：235℃（分解）
ｃ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
工程ｂ）で得られた7.4gのベンジル化合物を、125mLのメタノール中、1ｇのパラジウム−木炭（５％）を添加して周囲温度及び常圧で水素添加する。その後、触媒を濾取し濾液を蒸発濃縮する。アセトンを加えて結晶化した生成物を吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：5g（78％、塩酸塩)）、融点：160℃（分解）
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．５
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１２７】
【化２５】
2007533683.tif 000027
【０１２８】
ａ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．１ａ)で規定した手順と同様にして、10gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物及び4.6gの1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミンから標記化合物を調製する。
収量：9.0g（64％、塩酸塩）、融点：255〜258℃
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
前記より得られた5.7gのカップリング生成物を、100mLのメタノール中、0.6gのパラジウム−木炭（５％）の存在下で水素添加する。理論的計算量の水素が吸収された後、触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。加熱しながら残渣をエタノールに溶解した後、ジエチルエーテルと混合する。析出した生成物を吸引濾過し、水で一回再結晶させる。
収量：3.6g（72％、塩酸塩）、融点：159〜162℃
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．６
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１２９】
【化２６】
2007533683.tif 000028
【０１３０】
ａ）1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
20g（119mmol）の塩化4-イソプロピルベンジルから調製されるグリニャール化合物と、11.4ml（155mmol）のアセトンとの反応により、標記化合物を無色の油状物として得る。収量：13.0g（57％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 193
ｂ）N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
実施例１．７ｂ）記載の方法で、10.2g（53mmol）の1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを用いてリッター反応を行う。反応混合物を氷水に投入し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にすると、その間に固形物が析出する。これを吸引濾過して乾燥させる。
収量：9.90g（80％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 234
ｃ）2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例１．７ｃ）規定の同様の手順による、9.80g（42mmol）のN-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドの反応。
収量：7.00g（71％、塩酸塩）、融点：202〜206℃
【０１３１】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
2.18g（6.1mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1.1g（5.8mmol）の2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、40mLのエタノール中、50〜80℃で１時間攪拌する。周囲温度に冷却後、0.24g（6.3mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を１時間攪拌し５mLのアセトンで希釈し、さらに30分間攪拌する。反応混合物を塩酸で酸性化させ、水100mL及び酢酸エチル80mLと混合し、アンモニアでアルカリ性にする。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。残渣を酢酸エチル20mL及び水10mLに溶解し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈する。結晶化助剤を加えて、析出した固形物を吸引濾過して洗浄する。白色固体。
収量：1.7g（52％、塩酸塩）、融点：220〜222℃
ｅ）6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.6g（3.0mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンをメタノールに溶解し、パラジウム−木炭触媒を用いて常圧、周囲温度で水素添加する。触媒を吸引濾過し、溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで再結晶させる。白色固体。
収量：1.1g（85％、塩酸塩）、融点：248〜250、質量スペクトル：[M+H]+ = 399
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．７
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１３２】
【化２７】
2007533683.tif 000029
【０１３３】
ａ）1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
14.8g（90mmol）の1-(4-エチル-フェニル)-プロパン-2-オンをジエチルエーテルに溶解したものを、3モル濃度の臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液39mLに滴下し、その間、温度が30℃を超えないように氷浴で冷却する。滴下終了後、反応混合物を1.5時間還流し、10％塩化アンモニウム溶液で加水分解する。有機相を分取し、水性相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。こうして得られた油状物をさらに直接反応させる。収量：15.5g（90％）
ｂ）N-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
温度を65℃に上げたまま、15.5g（87mmol）の1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを含むアセトニトリル4.8mL（91mmol）及び氷酢酸15mLに、6.2mLの濃硫酸を15分以内で滴下する。その後、混合物を１時間攪拌し、氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。さらに30分間攪拌してから、析出した固形物を吸引濾過して水で洗浄する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残留している油状物を石油エーテルと混合すると、この間に固形物が析出する。これを濾別し乾燥させる。収量：16.3g（85％）、融点：90〜92℃
ｃ）2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
16.3g（74mmol）のN-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドと、8.0gの水酸化カリウムとを、60mLのエチレングリコール中で還流温度で15時間加熱する。反応混合物を氷水と混合し、ジエチルエーテルで３度抽出する。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。塩酸塩を生成するために、粗生成物をアセトニトリルに溶解し、エーテル含有塩酸及びジエチルエーテルと順次混合する。析出した固形物を吸引濾過し乾燥させる。収量：11.0g（69％、塩酸塩）、融点：165〜167℃
【０１３４】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．６ｄ）に規定した手順と同様にして、2.14g（6.0mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1.0g（5.6mmol）の2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから標記化合物を調製する。白色固体。収量：1.7g（54％、塩酸塩）、融点：210〜214℃
ｅ）8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.45g（2.75mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、実施例１．６ｅ）記載の方法にしたがって水素化分解し、標記化合物を白色固形物で得る。収量：1.07g（92％、塩酸塩）、融点：266〜269℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 385
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．８
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１３５】
【化２８】
2007533683.tif 000030
【０１３６】
ａ）1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼン
0.5モル濃度の4-フルオロ-3-メチル-臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液100mLを、温度を45℃に上げた状態で30分かけて4.7mL（50mmol）のイソプロピルアルデヒドと混合する。混合物を30分間攪拌して１時間還流した後、10％塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解する。有機相を分取した後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発濃縮する。こうして得られたアルコールを100mLのトルエンに溶解し、１gのp-トルエンスルホン酸一水和物と混合して、水分離器を使って３時間還流する。反応混合物を水に投入し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を分取した後、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。残渣を分留し、無色液体の生成物を得る（沸点：80〜85℃／10mbar）。
収量：4.1g（50％）
ｂ）N-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
4.9mLの濃硫酸を、1.5g（31mmol）のシアン化ナトリウムを含む５mLの氷酢酸に５〜15℃で滴下する。その後、混合物を3.9g（24mmol）の1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼンと混合し、10mLの氷酢酸に溶解して50〜60℃で１時間攪拌する。反応混合物を氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。こうして得られた薄い黄色の油状物をさらに直接反応させる。収量：4.3g（87％）
ｃ）2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
4.3g（20.6mmol）のN-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドと、20mLの濃塩酸と20mLの水とを２時間還流する。反応混合物を水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル含有塩酸と混合して冷却する。析出した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させる。白色固体。
収量：3.9g（87％、塩酸塩）、融点：196〜198℃
【０１３７】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．６ｄ）に記載の手順と同様にして、1.10g（3.1mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.50g（2.8mmol）の2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを反応させ処理した。白色固体。収量：0.75g（47％、塩酸塩）、融点：228〜230℃
ｅ）8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g（1.4mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素添加して、白色固形物の標記化合物を得る。
収量：0.50g（87％、塩酸塩）、融点：278〜280℃、質量スペクトル： [M+H]+ = 389
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．９
8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１３８】
【化２９】
2007533683.tif 000031
【０１３９】
ａ）1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-酢酸プロピル
実施例１．８ａ）と同様にして、0.5モル濃度の4-フルオロ-6-臭化メチルフェニルマグネシウムの溶液500mLと、23.2mL（260mmol）のイソプロピルアルデヒドとを反応させる。10％塩化アンモニウム溶液で加水分解してから、水性相を分取してジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。こうして得られたアルコールを50mLの無水酢酸に溶解し、１mLの濃硫酸と混合し、還流温度で３時間攪拌する。その後、反応混合物を水に投入し、さらに１時間攪拌してアルカリ性にする。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣を分留することにより、無色液体の生成物を得る（沸点：105〜110℃／８mbar）。
収量：29.0g（52％）
ｂ）N-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例１．８ｂ）記載の手順と同様にして、29.0g（130mmol）の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-酢酸プロピルを反応させ処理する。黄色油状物。収量：27.0g（99％）
ｃ）2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
アミンを調製するために、実施例１．８ｃ）の手順に記載のごとく、27.0g（130mmol）のN-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドを反応させる。白色固体。収量：15.5g（55％、塩酸塩）、融点：277〜280℃
【０１４０】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．６ｄ）の手順と同様にして、0.95g（2.66mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.43g（2.37mmol）の2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから調製する。
収量：0.75g（55％、塩酸塩）、融点：233〜236℃
ｅ）8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g（1.36mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化を行うことによって、白色固形物の標記化合物を得る。
収量：0.50g（87％、塩酸塩）、融点：278〜280℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 389
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１０
8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１４１】
【化３０】
2007533683.tif 000032
【０１４２】
ａ）1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
11.0mLのアセトンを50mLのジエチルエーテルで希釈し、0.25モル濃度の2,4-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液500mLに20分以内で滴下する。その後、混合物を還流温度で1.5時間攪拌し、10％塩化アンモニウム溶液で加水分解する。エーテル相を分取し、水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残渣を分留することにより、無色液体状のアルコールを得る（沸点：70〜73℃／２mmbar）。
収量：20.0g（86％）
ｂ）N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例１．８ｂ）記載の方法による、20g（110mmol）の1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールとのリッター反応。黄色の油状物。収量：22.0g（94％）
ｃ）2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例１．８ｃ）の手順と同様の、22.0g（100mmol）のN-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。
収量：16.0g（72％。塩酸塩）、融点：201〜203℃
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．６ｄ）に記載の方法による、0.89g（2.49mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.40g（2.16mmol）の2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとの反応。
収量：0.80g（62％、塩酸塩）、融点：245〜247℃
【０１４３】
ｅ）8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g（1.35mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素化分解することにより、白色固形物の標記化合物を得る。
収量：0.48g（83％、塩酸塩）、融点：279〜280℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 393
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１１
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１４４】
【化３１】
2007533683.tif 000033
【０１４５】
ａ）1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
25.0g（121mmol）の3,5-ジフルオロベンジルブロミドから調製したグリニャール化合物を12.6mL（171mmol）のアセトンと反応させることによって、標記化合物を得る。黄色油状物。収量：13.5g（60％）
ｂ）2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
5.5g（29.5mmol）の1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールと1.8gのシアン化ナトリウムとのリッター反応により、7.0gのホルムアミドを得る。このホルミル基の開裂のために塩酸で処理する。薄い黄色の油状物。収量：4.6g（75％）
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.73g（4.84mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと0.80g（4.32mmol）の2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとから従来の方法により調製。
収量：1.50g（58％、塩酸塩）、融点：240〜244℃
ｄ）8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.30g（2.43mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素化分解により、白色固形物の標記化合物を得る。
収量：0.90g（86％、塩酸塩）、融点：150〜158℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 393
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１２
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１４６】
【化３２】
2007533683.tif 000034
【０１４７】
ａ）ベンジル[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメート
15.0g（50mmol）のベンジル[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメートを、7.5mL（92mmol）のヨウ化エチルと21g（150mmol）の炭酸カリウムとともに90〜100℃で10時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと混合し、水で２回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を留去した後、黄色い油状物が残り（15.0g、92％）、これをさらに直接反応させる。
ｂ）2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
15.0g（49mmol）のベンジル[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメートを含む100mLの氷酢酸溶液を、２gのパラジウム−木炭（10％）と混合し、圧力５bar温度40〜50℃で水素添加する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を取り除く。残渣を少量の水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。粗生成物をアセトニトリルに溶解しエーテル含有塩酸で酸性化する。ジエチルエーテルの添加後に析出する固形物を吸引濾過し乾燥する。
収量：8.8g（塩酸塩、84％）、融点：198〜200℃
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
2.14g（6.0mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1.0g（5.2mmol）の2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、40mLのエタノール中で50〜80℃で１時間攪拌する。周囲温度に冷却してから0.23g（6.0mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物をさらに１時間攪拌する。反応混合物を５mlのアセトンと混合し30分間攪拌し、氷酢酸で酸性化し蒸発濃縮する。残渣を水及び酢酸エチルと混合してアルカリ性にする。有機相を分取し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下溶媒を取り除く。残渣を再度酢酸エチル及び水中に溶解し、濃塩酸と混合しジエチルエーテルで希釈する。析出した固形物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。白色固体。
収量：2.0g（61％、塩酸塩）、融点：214〜216℃
【０１４８】
ｄ）8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.5g（2.8mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを含む80mLのメタノールを、周囲温度及び常圧で250mgのパラジウム−木炭（10％）を触媒として水素添加する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残渣を加熱しながら５mLのエタノールに溶解し、酢酸エチルを添加し希釈する。析出した固形物を濾取して洗浄する。白色固体。
収量：1.0g（83％、塩酸塩）、融点：232〜235℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 401
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１３
8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１４９】
【化３３】
2007533683.tif 000035
【０１５０】
ａ）1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オール
エチル(3,5-ジメチル-フェニル)-アセテートと臭化メチルマグネシウムとの反応から得る。
ｂ）2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
6.00g（34mmol）の1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オールと2.00g（41mmol）のシアン化ナトリウムとのリッター反応により、2.40gの2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルホルムアミドを得る（収率：35％）。アミンを遊離するために、ホルムアミド（2.40g、11.7mmol）を塩酸で処理する。調製及び処理は実施例１．８ｃ）の手順と同様にして行われる。油状物質。
収量：1.70g（82％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 178
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．６ｄ）の手順と同様にして、1.47g（4.1mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.65g（3.7mmol）の2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから調製される。
収量：1.1g（51％、塩酸塩）、融点：220〜222℃
【０１５１】
ｄ）8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.90g（1.71mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを水素化分解し、粗生成物をイソプロパノールで再結晶することにより、標記化合物が得られた。白色固体。
収量：0.50g（69％、塩酸塩）、融点：235〜238℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 385
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１４
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
【０１５２】
【化３４】
2007533683.tif 000036
【０１５３】
ａ）エチル4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレート
4.5g（15.0mmol）のベンジル[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバメート、2.3mL（16.0mmol）のエチル4-ブロモ-ブチレート、2.3g（16.6mmol）の炭酸カリウム及び0.3g（1.8mmol）のヨウ化カリウムを、20mLのジメチルホルムアミド中、120℃で13時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水酸化ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製する（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル = 9:1）。5.0gの黄色い油状物質を単離し、これを50mLの酢酸に溶解し、1.0gのパラジウム−木炭を触媒として40℃で３barにして水素添加する。触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除く。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテル含有塩酸と混合する。析出した固形物を吸引濾過して乾燥する。収量：2.9g（２工程後66％、塩酸塩）、融点：103〜105℃
ｂ）エチル4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレート
1.20g（3.36mmol）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、0.90g（3.22mmol）のエチル4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレートとを実施例１．６ｄ）記載の方法で反応させる。粗生成物を酢酸エチル10mL及び水10mLに溶解し、攪拌しながらシュウ酸と混合する。溶液をジエチルエーテルで希釈し、析出した固形物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：1.20g（54％、シュウ酸塩）、融点：223〜227℃
【０１５４】
ｃ）4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
1.00g（1.73mmol）のエチル4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレートを含む25mLのメタノール溶液を、2.5mLの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、30分間還流した後、１Ｎ塩酸で中和させる。溶液を蒸発濃縮し、残留している油状物を加熱によって５mLのn-ブタノールに溶解させる。結晶化助剤を添加すると固形物が析出し、この固形物を吸引濾過してアセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：0.75g（79％）、融点：216〜218℃
ｄ）4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
0.70g（1.28mmol）の4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸をメタノール25mL及び酢酸２mLに溶解し、150mgのパラジウム−木炭（10％）の存在下、周囲温度及び常圧で水素添加する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を取り除く。メタノール／アセトン混合物から結晶化して生成物を得る。
収量：0.40g（68％）、融点：201〜204℃、質量スペクトル：[M+H]+ = 459
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１５
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１５５】
【化３５】
2007533683.tif 000037
【０１５６】
ａ）1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
グリニャール試薬を23.0g（111mmol）の3,4-ジフルオロベンジルブロミドから調製し、11.6mL（158mmol）のアセトンと反応させる。薄い黄色の油状物。
収量：9.7g（47％）、Rf値：0.55（酢酸エチル／石油エーテル = 1:3）
ｂ）N-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
4.0g（21.5mmol）の1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールとのリッター反応により、標記化合物を得る。薄い黄色の油状物。
収量：4.0g（87％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 214
ｃ）2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
4.00g（18.5mmol）のN-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドをエタノールに溶解し、濃塩酸と合わせて還流温度で一晩加熱する。反応溶液を氷水に投入し、水酸化ナトリウムでアルカリにしてt-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発濃縮する。黄色の油状物。
収量：3.2g（92％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 186
【０１５７】
ｄ）8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと185mg（１mmol）の2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを、５mLのテトラヒドロフラン中、周囲温度で30分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、２モル濃度の水素化ホウ素リチウムを含む1.5mLのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。得られた混合物を30分間周囲温度で攪拌し、10mLのジクロロメタン及び３mLの水と混合し、さらに１時間攪拌して、「Extrelut（登録商標）」で濾過する。エタノールアミンを含む溶離液から溶媒を取り除く。残渣をメタノールに溶解し、パラジウム−木炭（10％）を触媒として周囲温度及び2.5barで水素添加する。その後、触媒を分取し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。白色固体。
収量：31mg（６％、トリフルオロアセテート）、質量スペクトル：[M+H]+ = 393
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１６
8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１５８】
【化３６】
2007533683.tif 000038
【０１５９】
ａ）1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
実施例１．６ａ）の手順と同様にして、20g（97mmol）のメチル(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセテート及び3モル濃度の臭化メチルマグネシウムの溶液98mLから調製する。
ｂ）N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例１．８ｂ）記載の手順にしたがって、7.5g（37mmol）の1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを反応させ処理した。こうして得られた油状物を短いシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけてさらに精製した（石油エーテル／酢酸エチル = 9:1）。油状物。収量：7.4g（87％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 230/232
ｃ）2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例１．１５Ｃ）の手順に記載のような、7.4g（32mmol）のN-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。茶色油状物。
収量：5.14g（79％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 202/204
ｄ）8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．８ｄ）の手順と同様に、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び202mg（１mmol）の2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、水素化ホウ素リチウムと反応させる。こうして得られたエタノールアミンの脱ベンジル化を行うために、３mLのジクロロメタンに溶解して-78℃に冷却する。この温度で、１モル濃度の三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液２mLを滴下し、混合物を放置して徐々に室温に戻す。反応混合物をジクロロメタン10mL及び水３mLと混合し、「Extrelut（登録商標）」で濾過する。溶離液から溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製する。白色固体。
収量：70mg（13％、トリフルオロアセテート）、質量スペクトル：[M+H]+ = 409/11
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１７
8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１６０】
【化３７】
2007533683.tif 000039
【０１６１】
300mg（0.91mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び200mg（1.09mmol）の2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンとを含む３mLのエタノール溶液をモレキュラーシーブと混合し、80℃で90分間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、35mg（0.91mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、できた混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にかけたところ、305mgのエタノールアミンを得た。これを３mLのジクロロメタンに溶解し、アルゴン雰囲気下で-78℃まで冷却した。１モル濃度の三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液３mLを滴下し、混合物を-78℃で１時間、さらに周囲温度で20分間攪拌した。その後、３mLの濃アンモニア溶液を-78℃で滴下し、混合物を５分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて蒸発濃縮し、残渣をクロマトグラフィーでさらに精製した（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール + １％アンモニア）ベージュ色の固体：93mg（26％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 391
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にして、ラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１８
8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１６２】
【化３８】
2007533683.tif 000040
【０１６３】
実施例１．１７に記載のようにして、300mg（0.91mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び250mg（1.09mmol）の2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンからエタノールアミンを調製し、脱ベンジル化を行った。ベージュ色の固体。収量：54mg（14％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 435、437
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
実施例１．１９
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１６４】
【化３９】
2007533683.tif 000041
【０１６５】
300mg（0.91mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び183mg（1.09mmol）の2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを３mlのエタノールに溶解した。モレキュラーシーブを加え、混合物を30分間80℃に加熱した。周囲温度まで冷却した後、35mg（0.91mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にかけた。こうして得られたエタノールアミン（223mg）を、ベンジル保護基の開裂のためにメタノールに溶解し、150mgの水酸化パラジウムを触媒として、周囲温度及び常圧で水素添加を行った。「Celite（登録商標）」で濾過を行い触媒を濾別し、濾液から溶媒を取り除き残渣をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）。ベージュ色の固体。
収量：76mg（22％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 375
この実施形態のＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体は、この分野で公知の一般的な方法と同様にしてラセミ体の分離により得ることができる。
本願明細書前記記載の合成例と同様にして、下記の式１で表される本発明の化合物も得ることができる。
【０１６６】
実施例１．２０
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２１
8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２２
8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２３
8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２４
8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２５
8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２６
8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１６７】
実施例１．２７
8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２８
8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．２９
8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．３０
8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．３１
8-{2-[2-(3,4.5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．３２
8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例１．３３
8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
2007533683.tif 000052
【国際調査報告】
2007533683.tif 000053
2007533683.tif 000054
2007533683.tif 000055
2007533683.tif 000056
2007533683.tif 000057
2007533683.tif 000058