(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規な３,３-ジ置換インドール-２-オンに関する。本発明による化合物は、中枢神経系の障害の予防又は治療に有用である。【化１】2007537225.tif 000018
2007537225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007537225.tif 000012
［ここで、
Ｒ1は、水素、ハロゲン又は炭素数１〜7のアルキル基であり；
Ｒ2は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ3は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ5は、一般式（II）
【化２】
2007537225.tif 000013
（ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ6及びＲ7は、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成できる）で表される基であり；又は、
Ｒ4及びＲ5は、テトラヒドロピリジン環の隣接する炭素原子と一緒になって、フェニル又はヘテロ原子としてイオウを含有する５員又は６員の複素環（任意に、ハロゲン置換基を含有できる）を形成でき；
ｍは、１、２、３又は４である］
で表される新規な３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
［ここで、
Ｒ1が、水素、ハロゲン又は炭素数１〜7のアルキル基であり；
Ｒ2が、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素であり；及び
Ｒ5が、一般式（II）
（ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、各々、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であるか、又はＲ6及びＲ7は、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成する）で表される基であり；
ｍが、１、２、３又は４である］
で表される請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
［ここで、
Ｒ1が、水素、ハロゲン又は炭素数１〜7のアルキル基であり；
Ｒ2が、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4及びＲ5が、テトラヒドロピリジン環の隣接する炭素原子と一緒になって、フェニル又はヘテロ原子としてイオウを含有する５員又は６員の複素環（任意に、ハロゲン置換基を含有できる）を形成しており；
ｍが、１、２、３又は４である］
で表される請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項４】
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項５】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル-]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項６】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項７】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル-]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項８】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-６-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項９】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-６-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１０】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１１】
６-フルオロ-３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１２】
３-{４-[４-(４-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１３】
５-フルオロ-３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１４】
有効成分として、請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤との混合物の形で含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
中枢神経系の障害、特に、うつ病、不安、強迫神経症、パニック障害、対人恐怖症、精神分裂症、気分障害、躁病、精神の衰退、卒中、中枢神経系の特定の領域における細胞の死滅、神経変性に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、痴呆、心的外傷後障害又はストレス病の治療又は予防に有用な請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、（ａ）一般式（III）
【化３】
2007537225.tif 000014
（ここで、Ｌはヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上述のとおりである）で表される化合物を、有機塩基の存在下、塩化アリースルホニル又は直鎖又は分枝状Ｃ1-7アルキルスルホニル塩化物と反応させ、及びこのようにして得られた、一般式（III）において、Ｌがアリール又はアルキルスルホニルオキシ基である化合物を、酸結合剤の存在下、一般式（IV）
【化４】
2007537225.tif 000015
（ここで、Ｒ5及びＲ6は上述のとおりである）で表されるピリジン誘導体と反応させるか、又は
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化５】
2007537225.tif 000016
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上述のとおりである）で表される化合物を、強塩基の存在下、一般式（VII）
【化６】
2007537225.tif 000017
（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びｍは上述のとおりであり、及びＬは離脱基である）で表される化合物と反応させることを特徴とする化合物の製法。
【請求項１７】
医薬品として使用されるものである請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される３-アルキルインドール-２-オン誘導体。
【請求項１８】
中枢神経系の障害、特に、うつ病、不安、強迫神経症、パニック障害、対人恐怖症、精神分裂症、気分障害、躁病、精神の衰退、卒中、中枢神経系の特定の領域における細胞の死滅、小脳細胞の死滅に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、痴呆、心的外傷後障害又はストレス病の治療又は予防に適する医薬品を製造する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、薬学上許容されるキャリヤー及び任意に他の添加剤と混合し、得られた混合物を製剤することを特徴とする、医薬品の製法。
【請求項１９】
中枢神経系の障害、特に、うつ病、不安、強迫神経症、パニック障害、対人恐怖症、精神分裂症、気分障害、躁病、精神の衰退、卒中、中枢神経系の特定の領域における細胞の死滅、小脳細胞の死滅に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、痴呆、心的外傷後障害又はストレス病を治療又は予防する方法であって、治療又は予防を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する医薬組成物を有効量で投与することを特徴とする治療又は予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３-置換インドール-２-オン誘導体、その製法、前記新規インドール-２-オン誘導体を含有する医薬組成物及び疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
【０００２】
さらに詳述すれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007537225.tif 000003
［ここで、
Ｒ1は、水素、ハロゲン又は炭素数１〜7のアルキル基であり；
Ｒ2は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ3は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；
Ｒ4は水素であり；及び
Ｒ5は、一般式（II）
【化２】
2007537225.tif 000004
（ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ6及びＲ7は、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成できる）で表される基であり；又は、
Ｒ4及びＲ5は、テトラヒドロピリジン環の隣接する炭素原子と一緒になって、フェニル又はヘテロ原子としてイオウを含有する５員又は６員の複素環（任意に、ハロゲン置換基を含有できる）を形成でき；
ｍは、１、２、３又は４である］
で表される新規な３,３-ジ置換インドール-２-オン、又はその薬学上許容される酸付加塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第4,452,808号には、選択的Ｄ2受容体活性を有する４-アミノアルキル-インドール-２-オン誘導体が開示されている。これらの化合物は、高血圧症の治療に使用される。前記特許による化合物の１つ、すなわち、４-[２-(ジ-Ｎ-プロピルアミノ)エチル]-２(３Ｈ)-インドールは、パーキンソン病の治療に使用されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許第281,309号は、５位にアリールピペラジニル-アルキル置換基を有するインドール-２-オン誘導体（精神病的状態の治療に適用される）を提供するものである。当該特許に記載された化合物の１つ、すなわち、５-[２-[４-(１,２-ベンズイソチアゾール-３-イル)-１-ピペラジニル]-エチル]-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンは、Ｄ2、5-HT1A及び5-HT2受容体との相互作用によって、その活性を発揮し、臨床治療において、抗精神病薬として使用されている。
【０００５】
ヨーロッパ特許第376,607号は、３位においてアルキルピペラジニル-アリール基によって置換されたインドール-２-オン誘導体を開示しており、当該化合物は、5-HT1A受容体に対して、その活性を発揮し、中枢神経障害の治療に有用である。
【０００６】
国際公開WO 98/008816号には、３位に置換アルキルピペラジニル基、置換アルキル-ピペリジニル基又はアルキル-シクロヘキシル基を含有するインドール-２-オンが開示されている。これらの化合物は抗精神病活性を発揮する。
【０００７】
２０世紀における技術−社会の発展の促進は、人に対して、適応を恒久的に強制するものであり、不運な例では、適応障害の発症を誘発する。適応障害は、精神又は心身起源の疾患、例えば、不安症候群、ストレス障害、うつ病、精神分裂症、胃腸障害又は心疾患の発症における重大な危険因子を構成する。
【０００８】
環境への適応の間の困難性以外に、現代社会の他の重大な問題は、人口の急激な老齢化である。現代医学の結果として、平均寿命は増大しているが、老化によって起こる又は晩年に発現する疾患、特に多数の精神疾患は、急速に増大している。アルツハイマー病、血管性痴呆症及び老人性痴呆症の治療の解決は社会問題となっている。上記臨床パターンの治療に関して、ベンゾジアゼピンシステムに対して、その活性を発揮する医薬品（例えば、ジアゼピン）又は中枢5-HT1A受容体に対して、その活性を発揮する医薬品（例えば、ブスピロン、ジプラシドン）が、最も広く使用されている。精神病疾患のケースでは、抗不安治療は、抗高血圧活性（α1又はα2受容体に作用する）、又は抗胃潰瘍活性（Ｈ1-受容体拮抗薬）を有する医薬品の投与によって、しばしば、補完される。
【０００９】
ベンゾジアゼピンタイプの抗不安薬は、いくつかの不快な副作用を有する。これらは、集中力及び記憶の衰えの原因となり、筋肉弛緩作用を有する。このような副作用は、患者の生活の質に対して不利な態様で影響を及ぼし、このような医薬品の適用の範囲を制限している。
【００１０】
これまで治療において適用されてきた5-HT1A受容体に対して作用する医薬品は、しかしながら、各種の欠点及び望ましくない副作用を伴っていた。欠点の1つは、抗不安薬の作用が、少なくとも１０〜１４日間治療を続けた後にのみ達成されることである。それ以外にも、初期投与後に、不安惹起作用が生ずる。副作用について、睡眠、眠気、めまい、幻覚、頭痛、認知障害又は吐き気の発生が、しばしば、観察される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、5-HT1A受容体に結合する活性剤の上述の欠点及び望ましくない副作用がなく、しかも、同時に、中枢神経系の障害の治療に使用される医薬成分を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される３-アルキル置換インドール-２-オン誘導体が5-HT1Aにかなり結合するとの驚くべき知見に基づくものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の１態様によれば、前記一般式（Ｉ）［ここで、Ｒ1は、水素、ハロゲン又は炭素数１〜7のアルキル基であり；Ｒ2は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；Ｒ3は、水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり；Ｒ4は水素であり；及びＲ5は、一般式（II）
【化３】
2007537225.tif 000005
（ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ6及びＲ7は、一緒になって、エチレンジオキシ基を形成できる）で表される基であり；又はＲ4及びＲ5は、テトラヒドロピリジン環の隣接する炭素原子と一緒になって、フェニル又はヘテロ原子としてイオウを含有する５員又は６員の複素環（任意に、ハロゲン置換基を含有できる）を形成でき；ｍは、１、２、３又は４である］で表される新規な３-置換インドール-２-オン又はその薬学上許容される酸付加塩が提供される。
【００１４】
この明細書を通して使用する用語「アルキル」は、炭素数１〜７、好ましくは１〜４の直鎖又は分枝状の飽和アルキル基（例えば、メチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、ｎ-プロピル、イソブチル又は第３級ブチル基、等）を意味するものである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、４つのハロゲン原子の全て（フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素）を示し、好ましくは、塩素又は臭素を示す。
【００１６】
用語「離脱基」は、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えば，メチルスルホニルオキシ基又はｐ-トルエンスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子、好ましくは、臭素又は塩素を意味する。
【００１７】
用語「薬学上許容される酸付加塩」は、薬学上許容される有機酸又は無機酸とで形成される一般式（Ｉ）で表される化合物の非毒性の塩に関する。塩形成に適する無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸又は硝酸である。有機酸としては、ギ酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マロン酸、シュウ酸、マンデル酸、グリコール酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタル酸又はメタンスルホン酸が使用される。さらに、炭酸塩及び炭酸水素塩も、薬学上許容される塩と考えられる。
【００１８】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法であって、
（ａ）一般式（III）
【化４】
2007537225.tif 000006
（ここで、Ｌはヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上述のとおりである）で表される化合物を、有機塩基の存在下、塩化アリースルホニル又は直鎖又は分枝状Ｃ1-7アルキルスルホニル塩化物と反応させ、及びこのようにして得られた、一般式（III）において、Ｌがアリール又はアルキルスルホニルオキシ基である化合物を、酸結合剤の存在下、一般式（IV）
【化５】
2007537225.tif 000007
（ここで、Ｒ5及びＲ6は、上述のとおりである）で表されるピリジン誘導体と反応させるか、又は
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化６】
2007537225.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上述のとおりである）で表される化合物を、強塩基の存在下、一般式（VII）
【化７】
2007537225.tif 000009
（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びｍは、上述のとおりである）で表される化合物と反応させることを特徴とする製法が提供される。
【００１９】
所望であれば、上述製法のいずれかに従って得られた、一般式（Ｉ）においてＲ2が水素である化合物をハロゲン化するか、又はその塩から遊離塩基を放出させるか又はその薬学上許容される酸付加塩に変換させる。
【００２０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1〜Ｒ5及びｍが上述のとおりである化合物は、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1992, 第４版, vol. E16d (編: D. Klamann); R. C. Larock: 総合的有機変換法, 第２版, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827］から公知の方法によって、一般式（III）において、Ｒ1〜Ｒ3及びｍが上述のとおりであり、Ｌが離脱基である化合物を、一般式（IV）において、Ｒ4〜Ｒ5が上述のとおりである化合物と反応させることによって調製される。
【００２１】
一般式（III）で表される化合物の調製の間に、文献から公知の方法に従って、置換基の形成を、任意に、連続的に行うことができる。一般式（Ｖ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ3）で表される化合物を、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 第４版, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: 総合的複素環化学, 第１版, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (編: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150及び339-366; G. M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597］から公知の方法に従って調製した一般式（VI）
Ｌ−(ＣＨ2)m−L'
（ここで、Ｌ及びｎは上述のとおりであり、及びＬ'は、離脱基又は離脱基に変換される基である）で表される化合物と反応されることによって、一般式（III）で表される化合物を調製することが得策である。
【００２２】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ5及びｍは、上述のとおりである）で表される化合物は、一般式（Ｖ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は上述のとおりである）で表される化合物を、文献［R. J. Sundberg: インドールの化学, Academic Press, New York, 1970, vol. VII; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: 総合的複素環化学, 第１版, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (編: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150及び339-366; G. M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907］から公知の方法によって、一般式（VII）（ここで、Ｒ4〜Ｒ5及びｍは上述のとおりであり及びＬは離脱基である）で表される化合物と反応させることによっても調製される。
【００２３】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ5及びｍは上述のとおりである）で表される化合物は、置換基Ｒ1〜Ｒ8の形成を、最後の反応工程において、各種の連続方式で行うことによっても調製される。この場合、一般式（Ｉ）（ここで、形成される１つ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8から選ばれるいずれかである）を除き、全ての置換基が、上述のとおりである）で表される化合物が、原料物質として使用される。置換基の導入及び変換は、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 第４版, IV/Ia-d; vol. V/2b］から公知の方法に従って行われる。置換基の導入の間に、保護基の適用及び除去が必要となることがある。このような方法は、T. W. Greene, 有機合成における保護基, Jhon Wiley & Sons, 1981に詳述されている。
【００２４】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ5及びｍは上述のとおりである）で表される化合物は、置換基Ｒ1〜Ｒ8の形成を、最後の反応工程において、各種の連続方式で行うことによっても調製される。この場合、原料として、一般式（Ｉ）（ここで、形成される１つ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8から選ばれるいずれかである）を除き、全ての置換基が、上述のとおりである）で表される化合物が使用される。置換基の導入及び変換は、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 第４版, IV/Ia-d; vol. V/2b］から公知の方法に従って行われる。置換基の導入の間に、保護基の適用及び除去が必要であろう。このような方法は、T. W. Greene, 有機合成における保護基, John Wiley & Sons, 1981に詳述されている。
【００２５】
一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）で表される化合物は、文献から公知であるか、又は類似の方法によって調製される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様によれば、有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤との混合物の形で含有する医薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、一般に、有効成分０.１〜９５質量％、好ましくは１〜５０質量％、特に５〜３０質量％を含有する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、マイクロカプセル、丸薬、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内用の注射剤）、直腸投与（例えば、座剤）、経皮投与（例えば、硬膏剤）又は局所投与（例えば、軟膏剤又は硬膏剤）、又は植込錠の形での適用に適している。本発明による固体、軟質又は液体の医薬組成物は、医薬品工業において一般的に適用されている方法によって調製される。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する、経口投与のための固体医薬組成物は、賦形剤又はキャリヤー（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カリウム、微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルバイト、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース、Na-カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン）、打錠補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ケイ酸、二酸化ケイ素）及び表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。
【００２９】
経口投与に適する液体組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンである。このような組成物は、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は保存料（例えば、メチル-４-ヒドロキシ安息香酸）を含有する。
【００３０】
非経口投与に適する液体医薬組成物は、溶媒に加えて、任意に、緩衝剤又は保存料を含有する、一般に、無菌の等張溶液である。
【００３１】
有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する軟質医薬組成物（例えば、座剤）は、座剤用基剤中（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂中）に均質に分散された有効成分を含有する。
【００３２】
本発明による医薬組成物は、医薬品工業の公知の方法によって調製される。有効成分を、薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、混合物を、所望の剤形とする。医薬品工業において使用される方法と共に、キャリヤー及び添加剤は、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990）に開示されている。
【００３３】
本発明による医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。ヒト大人に関する日用量は、一般に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩０.１〜1000 mg/kg（体重）である。このような日用量は、１回又は数回に分けて投与される。実際の日用量は、いくつかの要因に左右され、主治医によって決定される。
【００３４】
本発明のさらなる態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩の、中枢神経系の障害、特に、うつ病、不安、強迫神経症、パニック障害、対人恐怖症、精神分裂症、気分障害、躁病、精神の衰退、卒中、中枢神経系の特定の領域における細胞の死滅、小脳細胞の死滅に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、痴呆、心的外傷後障害又はストレス病の治療又は予防のための使用が提供される。
本発明による化合物の生物活性は、受容体結合実験によって実証された。
【００３５】
ヒトクローン化受容体又は120〜200ｇの雄Wistarラットの前頭皮質調製物を実験に使用した。膜調製物のタンパク質含量を、Lowry（1951）の方法に従って測定した。
【００３６】
5-HT7受容体結合試験において、適用した細胞はCHO細胞培養物であり、リガンドは3H-LSDであり、非特異的結合に関しては、リガンドとして、クロザピン（２５μM）を使用した。セロトニン摂取実験では、組織として皮質を使用した。リガンドとしてトリチウム化セロトニン、非特異的結合リガンドとしてフルオキセチン（100μM）を用いた。
【００３７】
IC50は、セロトニンクレアチニン硫酸塩１０μMの存在下における全結合と非特異的結合との間の差が５０％である場合の濃度である。100 nモルより小のIC50を持つ化合物は、このテストにおいて有効であることが認められた。実験の結果を表１及び２に示す。
【００３８】
【表１】
2007537225.tif 000010
【００３９】
【表２】
2007537225.tif 000011
【００４０】
上記実験の結果から、テスト化合物は、かなり5-HT7受容体に結合し、セロトニンの摂取を阻害することが証明された。
【００４１】
上記実験に基づき、本発明による化合物は、上述の疾患の治療又は予防に好適であるものと思われる。5-HT7受容体及びセロトニン摂取阻害作用の組み合わせは、特に驚くべきことであり、治療における新たな可能性を開くものである。このアタックのダブルポイントは、当該化合物を、特に強迫神経症、パニック障害及び対人恐怖症（これらの疾患は、基本的に、セロトニン摂取阻害剤の適用によって治療される）の治療に好適なものとする。
【００４２】
本発明のさらなる詳細を、下記の実施例において示すが、保護の範囲は、これら実施例に限定されるものではない。
【００４３】
メシルエステルの調製（「プロセスＡ」）
文献［B. Volk, T. Mezei, Gy Simig Synthesis 2002, 595; B. Volg, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996］から公知の方法に従って、３-(４-ヒドロキシブチル)-オキシンドールを調製する。３-(４-ヒドロキシブチル)-オキシンドール５５ミリモルを、THF 150 mlに溶解し、これにトリエチルアミン15.2 ml（110ミリモル）を添加し、溶液を、アセトン‐ドライアイス浴において、−７８℃に冷却する。同じ温度において撹拌しながら、塩化メシル８.５ml（110ミリモル）を滴下し、溶液を室温に加温させる。室温において１時間撹拌し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにて採取し、１０容量％塩酸溶液（水相のｐＨが酸性となる）にて数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥し、蒸発させ、残留する油状物を、ジイソプロピルエーテルでの摩砕にて結晶化させ、ジイソプロピルエーテル100 ml中で撹拌し、濾過し、ヘキサンにて洗浄し、乾燥させる。生成物を溶媒からの再結晶によって精製し、その後、所定の物質の融点を示す。
【実施例１】
【００４４】
３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：８４〜８５℃（ヘプタン−酢酸エチル）
IR（KBr）: 3180, 1705 (C=O) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：9.33 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.05-1.98 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.58-1.40 (2H, m) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：180.5, 141.6, 129.1, 127.9, 123.9, 122.3, 109.9, 69.5, 45.7, 37.2, 29.6, 28.9, 21.6 ppm
【実施例２】
【００４５】
５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：106〜108℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR（KBr）: 3169, 1702 (C=O), 1356, 1175 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 500 MHz）：1.43-1.55 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.50 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.21 (2H, dp, J=1.4, 6.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.3, 8.4 Hz), 6.93 (1H, dt, J=2.3, 9.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 7.3 Hz), 9.22 (1H, s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 125.6 MHz）：180.2, 158.9 (d, J=240.6 Hz), 137.5 (d, J=1.7 Hz), 130.8 (d, J=8.5 Hz), 114.3 (d, J=27.5 Hz), 111.9 (d, J=24.8 Hz), 110.4 (d, J=8.1 Hz), 69.4, 46.2, 37.3, 29.5, 28.9, 21.5 ppm
【実施例３】
【００４６】
６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：106〜108℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3169, 1705 (C=O), 1335, 1313, 1167 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 500 MHz）：1.46-1.51 (2H, m), 1.78 (2H, q, J=6.7 Hz), 2.00 (2H, q, J=8.1 Hz), 2.99 (3H, s), 3.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.21 (2H, dt, J=1.5, 6.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 6.72 (1H, dt, J=2.3, 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J=5.4, 8.1 Hz), 9.15 (1H, br s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 125.6 MHz）：21.6, 28.9, 29.7, 37.3, 45.3, 69.5, 98.6 (d, J=27.4 Hz), 108.7 (d, J=22.5 Hz), 124.5 (d, J=3.0 Hz), 124.9 (d, J=9.5 Hz), 142.8 (d, J=11.8 Hz), 162.6 (d, J=224.6 Hz), 180.7 ppm
【実施例４】
【００４７】
５-メチル-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、３-(４-ヒドロキシブチル)-５-メチル-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：８９〜９０℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3175, 1710 (C=O), 1351, 1176 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：9.13 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=7.9, 0.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.45 (1H, t, J=5.9 Hz), 2.98 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (2H, q, J=7.4Hz), 1.79-1.75 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：180.4, 139.1, 131.7, 129.2, 128.2, 124.7, 109.5, 69.6, 45.8, 37.2, 29.6, 28.9, 21.5, 21.0 ppm
【００４８】
メシルエステルの塩基によるカップリング反応（「プロセスＢ」）
第２級アミンの溶融物（１２ミリモル）を、ゆっくりと撹拌しながら、120℃に温め、同じ温度において、メシル化合物（１２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（1.36ｇ；１２ミリモル）を添加する。混合物を１時間反応させ、溶融物を冷却し、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離させる。有機相を蒸発させ、残留油状物を、溶離液として酢酸エチルを使用する短いカラムでのクロマトグラフィーに供する。主生成物として、所望の化合物を得る。
【００４９】
処理法１：カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物が、ジエチルエーテルでの摩砕の際に結晶化する場合には、結晶を濾取し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶する。所望の生成物が白色結晶の形で得られる。
【００５０】
処理法２：ジエチルエーテルを添加する際、塩基性生成物が結晶化しない場合には、エーテル200 mlに溶解させ、わずかな量の浮遊析出物を濾取し、純粋な溶液に、エーテルに溶解した算定量の（１モル当量）塩化水素（ジエチルエーテル５０mlにて希釈）を、激しく撹拌しながら滴下する。分離した白色の塩を濾取し、エーテル及びヘキサンにて洗浄し、真空ピストルにおいて室温で３時間乾燥させる。
【００５１】
処理法３：ジエチルエーテルを添加する際、塩基性生成物が結晶化されず、塩酸によって、良好に濾過される塩が生成されない場合には、熱い酢酸エチル100 mlに溶解し、熱い酢酸エチル３０ml中にシュウ酸・２水和物１モル当量を含有する溶液を、撹拌しながら、１０分間で滴下する。冷却時、白色のシュウ酸塩が分離する。室温において濾取し、酢酸エチル及びヘキサンにて洗浄し、乾燥させる。
【実施例５】
【００５２】
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノシュウ酸塩
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシ-ブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法３を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：159〜161℃
IR （KBr）: 3421, 1706 (C=O), 1332, 1169, 1125 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.40-1.20 (2H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.96-1.78 (2H, m), 2.77 (2H, br s), 3.03 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.31 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.78 (2H, br s), 6.33 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.95 (1H, dt, J=0.8, 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.7Hz), 7.77 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, m), 9.5 (2H, br s), 10.4 (1H, s) ppm
13C-NMR（DMDO-d6, TMS, 101 MHz）：22.8, 23.9, 24.0, 29.6, 45.1, 48.1, 49.9, 54.8, 109.4, 119.4, 121.4, 121.5 (q, J=3.8 Hz), 124.2, 124.4 (q, J=272.5 Hz), 124.5 (q, J=3.4 Hz), 127.8, 129.1, 129.6 (q, J=31.7 Hz), 129.7, 129.9, 133.1, 139.9, 142.9, 164.6, 179.0 ppm
C26H27F3N2O5（504.51）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.90, Ｈ 5.39, Ｎ 5.55％
測定値：Ｃ 61.50, Ｈ 5.40, Ｎ 5.52％
【実施例６】
【００５３】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル-]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノシュウ酸塩
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法３を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：168〜170℃
IR （KBr）: 1712 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.25 (2H, br s), 2.0-1.6 (4H, br s), 3.06 (4H, br s), 3.39 (2H, br s), 3.45 (1H, br s), 4.18 (2H, br s), 6.0-5.0 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.88 (1H, d, J=4.7 Hz), 6.95 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=4.8 Hz) ppm
13C-NMR（DMDO-d6, TMS, 101 MHz）：178.9, 164.0, 142.9, 131.7, 129.7, 129.7, 127.8, 125.4, 125.1, 124.2, 121.4, 109.4, 55.0, 50.6, 49.4, 45.1, 29.6, 24.0, 22.7, 22.2 ppm
C21H24N2O5S（416.50）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 60.56, Ｈ 5.81, Ｎ 6.73, Ｓ 7.70％
測定値：Ｃ 59.93, Ｈ 5.86, Ｎ 6.67, Ｓ 7.58％
【実施例７】
【００５４】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：192〜194℃
IR （KBr）: 3428, 1706 (C=O), 1187 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.34-1.24 (2H, m), 1.86-1.77 (4H, m), 3.07-3.19 (4H, br s), 3.27-3.39 (1H, br s), 3.51 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.64 (1H, br s), 4.13 (1H, br s), 4.37 (1H, br s), 6.82 (1H, dd, J=4.5, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.00 (1H, dt, J=2.4, 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J=1.8, 8.3 Hz), 7.46 (1H, d, J=5.1 Hz) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：21.8, 22.5, 23.5, 29.3, 45.6, 49.1, 50.1, 54.7, 109.9 (d, J=8.0 Hz), 112.1 (d, J=24.4 Hz), 113.0 (d, J=23.3 Hz), 125.3, 125.3, 128.4, 131.5 (d, J=10.7 Hz), 131.6, 139.2 (d, J=1.5 Hz), 158.1 (d, J=236.1 Hz), 178.7 ppm
C19H22ClFN2OS（380.92）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 59.91, Ｈ 5.82, Cl 9.31, Ｎ 7.35, Ｓ 8.42％
測定値：Ｃ 60.04, Ｈ 5.81, Cl 8.88, Ｎ 7.25, Ｓ 8.38％
【実施例８】
【００５５】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル-]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：103〜106℃
IR （KBr）: 3421, 3168, 2565, 1707 (C=O), 754 cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.40 (2H, m), 1.99 (4H, m), 3.49-2.90 (6H, m), 3.64 (1H, br s), 3.85 (1H, m), 4.43, 4.47 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.02 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.20 (1H, tt, J=1.0, 7.2 Hz), 8.56-8.60 (1H, br s), 12.8 (1H, br s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：179.7, 141.9, 130.3, 129.9, 128.8, 128.0, 125.8, 123.9, 123.7, 122.2, 110.1, 54.7, 49.8, 49.1, 45.4, 29.3, 23.8, 22.7, 21.2 ppm
C19H22Cl2N2OS（397.37）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 57.43, Ｈ 5.58, Cl 17.84, Ｎ 7.05, Ｓ 8.07％
測定値：Ｃ 56.26, Ｈ 5.67, Cl 17.22, Ｎ 6.58, Ｓ 7.57％
【実施例９】
【００５６】
３-[４-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-６-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：194〜197℃
IR （KBr）: 3160, 2566, 1710 (C=O), 1187 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.36-1.23 (2H, m), 1.95-1.78 (4H, m), 3.36-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, br s), 3.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.15 (1H, br s), 4.36 (1H, br s), 6.67 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 6.75 (1H, dt, J=2.4, 9.1 Hz), 6.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J=5.8, 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.6 (1H, s), 11.2 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：21.8, 22.6, 23.5, 29.6, 44.6, 49.1, 50.1, 54.7, 97.6 (d, J=27.1 Hz), 107.3 (d, J=22.1 Hz), 125.2, 125.3, 125.4, 125.5, 128.4, 131.6, 144.5 (d, J=12.2 Hz), 162.1 (d, J=240.7 Hz), 179.2 ppm
C19H22ClFN2OS（380.92）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 59.91, Ｈ 5.82, Cl 9.31, Ｎ 7.35, Ｓ 8.42％
測定値：Ｃ 59.67, Ｈ 5.80, Cl 9.03, Ｎ 7.06, Ｓ 8.18％
【実施例１０】
【００５７】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-６-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：214〜216℃
IR （KBr）: 3413, 2560, 1710 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.29 (2H, br s), 1.93-1.76 (4H, m), 3.35-2.98 (5H, m), 3.45 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.68-3.63 (1H, m), 4.07-4.03 (1H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz), 6.75 (1H, dt, J=2.4, 9.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J=5.9, 8.0 Hz), 10.6 (1H, s), 11.2 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：21.7, 22.5, 23.4, 29.5, 44.5, 48.7, 49.4, 54.6, 97.6 (d, J=27.1 Hz), 107.4 (d, J=22.1 Hz), 125.0, 125.4, 125.4 (d, J=8.4 Hz), 127.3, 128.1, 131.1, 144.5 (d, J=12.6 Hz), 162.1 (d, J=241.1 Hz), 179.2 ppm
C19H21Cl2FN2OS（415.36）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 54.94, Ｈ 5.10, Cl 17.07, Ｎ 6.74, Ｓ 7.72％
測定値：Ｃ 53.76, Ｈ 5.19, Cl 16.50, Ｎ 6.56, Ｓ 7.76％
【実施例１１】
【００５８】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：161〜163℃
IR （KBr）: 3198, 2561, 1706 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.40-1.20 (2H, m), 1.92-1.77 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.65 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.33 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.82 (1H, dd, J=4.5, 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, dt, J=2.7, 9.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J=1.8, 8.3 Hz) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：21.7, 22.5, 23.4, 29.3, 45.6, 48.7, 49.4, 54.6, 110.0 (d, J=8.0 Hz), 112.1 (d, J=24.4 Hz), 114.0 (d, J=22.9 Hz), 125.0, 127.3, 128.1, 131.1, 131.5, 139.2, 158.1 (d, J=235.8 Hz), 178.8 ppm
C19H21Cl2FN2OS（415.36）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 54.94, Ｈ 5.10, Cl 17.07, Ｎ 6.74, Ｓ 7.72％
測定値：Ｃ 54.64, Ｈ 4.93, Cl 16.42, Ｎ 6.52, Ｓ 7.52％
【実施例１２】
【００５９】
６-フルオロ-３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：203〜205℃
IR （KBr）: 3122, 2576, 1714 (C=O), 1336, 1136, 1120 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.35-1.29 (2H, m), 1.96-1.79 (4H, m), 2.84 (2H, br s), 3.11 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.22 (2H, br s), 3.46 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.92-3.46 (3H, br s), 6.34 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz), 6.76 (1H, dt, J=2.4, 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J=6.0, 7.4 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.6 (1H, br s), 11.1 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.6, 23.4, 23.6, 29.6, 44.6, 47.9, 49.4, 54.6, 97.6 (d, J=27.1 Hz), 107.4 (d, J=22.1 Hz), 118.7, 121.5 (q, J=3.8 Hz), 124.4 (q, J=272.4 Hz), 124.6, 125.4, 125.5, 129.1, 129.6 (q, J=31.3 Hz), 129.9, 133.1, 139.6, 144.5 (d, J=1.2 Hz), 162.1 (d, J=240.7 Hz), 179.3 ppm
C24H25ClF4N2O（468.93）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.47, Ｈ 5.37, Cl 7.56, Ｎ 5.97％
測定値：Ｃ 60.89, Ｈ 5.33, Cl 7.46, Ｎ 5.85％
【実施例１３】
【００６０】
３-{４-[４-(４-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(４-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：122〜124℃
IR （KBr）: 3193, 1704 (C=O) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.46-1.38 (2H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.54 (2H, br s), 2.73 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.17 (2H, br s), 3.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.01 (1H, t, J=1.7 Hz), 7.01 (1H, dt, J=0.9, 7.5 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.29-7.23 (4H, m), 9.33 (1H, s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：23.7, 26.7, 27.5, 30.3, 45.9, 49.9, 52.7, 57.7, 109.8, 121.6, 122.1, 124.0, 126.1, 127.8, 128.3, 129.6, 132.7, 134.0, 138.9, 141.8, 180.6 ppm
C23H25ClN2O（380.92）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 72.52, Ｈ 6.62, Cl 9.31, Ｎ 7.35％
測定値：Ｃ 72.08, Ｈ 6.63, Cl 9.07, Ｎ 7.23％
【実施例１４】
【００６１】
５-フルオロ-３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：201〜204℃
IR （KBr）: 3243, 1706 (C=O), 1331, 1162, 1113 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.31-1.17 (2H, m), 2.00-1.78 (4H, m), 2.90-2.76 (2H, m), 3.12 (2H, br s), 3.21-3.18 (1H, m), 3.51 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.99-3.58 (3H, m), 6.34 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=4.6, 8.5 Hz), 7.01 (1H, dt, J=2.5, 9.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.0 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.5, 23.4, 23.5, 45.6, 47.9, 49.4, 54.5, 109.9 (d, J=8.4 Hz), 112.1 (d, J=24.8 Hz), 113.9 (d, J=23.3 Hz), 118.6, 121.5 (q, J=3.8 Hz), 124.3 (q, J=272.4 Hz), 124.6, 129.1, 129.6 (q, J=31.7 Hz), 129.9, 131.5 (d, J=8.4 Hz), 133.1, 139.1, 139.6, 158.1 (d, J=235.8 Hz), 178.7 ppm
C24H25ClF4N2O（468.93）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.47, Ｈ 5.37, Cl 7.56, Ｎ 5.97％
測定値：Ｃ 60.91, Ｈ 5.38, Cl 7.48, Ｎ 5.93％
【実施例１５】
【００６２】
３-[４-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：９８〜100℃
IR （KBr）: 3421, 2571, 1709 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.40-1.27 (2H, m), 1.99-1.78 (4H, m), 3.1 (4H, t, J=8.0 Hz), 3.5-2.8 (2H, m), 3.47 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.30 (2H, br s), 6.85 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.29-7.15 (6H, m), 10.4 (1H, s), 11.2 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.5, 23.2, 24.8, 29.4, 44.8, 48.9, 51.4, 54.8, 109.2, 121.2, 124.0, 126.5, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.5, 131.5, 142.8, 178.7 ppm
C21H25ClN2O（356.90）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 70.67, Ｈ 7.06, Cl 9.93, Ｎ 7.85％
測定値：Ｃ 68.92, Ｈ 7.16, Cl 9.63, Ｎ 7.68％
【実施例１６】
【００６３】
３-[４-(２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル)-ブチル]-５-メチル-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、３-(４-クロロブチル)-３-エチル-５-メチル-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び２-クロロ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：109〜114℃
IR （KBr）: 3185, 2566, 1705 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.31-1.23 (2H, m), 1.92-1.76 (4H, m), 2.26 (3H, s), 3.00 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.14 (3H, m), 3.38-3.27 (1H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J=6.9, 14.6 Hz), 4.32 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, s), 6.97 (1H, dq, J=0.8, 7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 10.31 (1H, s), 11.3 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：20.9, 21.7, 22.7, 23.5, 29.6, 45.1, 48.7, 49.4, 54.6, 109.1, 124.8, 125.0, 127.3, 128.0, 128.1, 129.7, 130.2, 131.1, 140.5, 178.8 ppm
C20H24Cl2N2OS（411.40）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 58.39, Ｈ 5.88, Cl 17.24, Ｎ 6.81, Ｓ 7.79％
測定値：Ｃ 56.54, Ｈ 6.11, Cl 15.64, Ｎ 6.43, Ｓ 7.20％
【実施例１７】
【００６４】
６-フルオロ-３-{４-[４-(４-フルオロフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(４-フルオロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：176〜178℃
IR （KBr）: 3123, 2573, 1717(C=O) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.39-1.25 (2H, m), 2.05-1.90 (4H, m), 4.2-2.5 (8H, m), 3.38 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.93 (1H, s), 6.67 (1H, dt, J=2.3, 8.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.02 (2h, t, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=5.3, 8.1 Hz), 7.33 (H, dd, J=5.3, 8.9 Hz), 9.32 (1H, br s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：22.7, 23.8, 23.9, 29.4, 44.9, 48.5, 49.8, 55.1, 98.7 (d, J=27.5 Hz), 108.5 (d, J=22.5 Hz), 114.4, 115.5 (d, J=21.8 Hz), 124.2 (d, J=3.1 Hz), 124.8 (d, J=9.9 Hz), 126.8 (d, J=8.0 Hz), 134.3 (d, J=3.1 Hz), 135.0, 143.2 (d, J=12.2 Hz), 162.7 (d, J=244.1 Hz), 162.7 (d, J=248.7 Hz), 179.8 ppm
C23H25ClF2N2O（418.92）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 65.95, Ｈ 6.02, Cl 8.46, Ｎ 6.69％
測定値：Ｃ 65.42, Ｈ 6.15, Cl 8.60, Ｎ 6.72％
【実施例１８】
【００６５】
３-[４-(４-フェニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシ-ブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-フェニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：121〜126℃
IR （KBr）: 3191, 1704 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 500 MHz）：1.34-1.22 (2H, m), 1.49-1.42 (2H, m), 1.85-1.77 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 2.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.42 (2H, s), 2.55 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.00 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.43 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.25-7.21 (2H, m), 7.32 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.3Hz), 10.35 (1H, s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz）：23.4, 26.7, 27.6, 29.9, 45.3, 50.1, 52.9, 57.6, 109.3, 121.4, 122.2, 124.1, 124.6, 127.1, 127.7, 128.5, 129.9, 134.1, 140.3, 142.9, 179.1 ppm
C23H26N2O（346.48）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 79.73, Ｈ 7.56, Ｎ 8.09％
測定値：Ｃ 78.64, Ｈ 7.43, Ｎ 8.07％
【実施例１９】
【００６６】
３-{４-[４-(３-クロロフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：９２〜９５℃
IR （KBr）: 3150, 2574, 1708 (C=O), 1100 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 500 MHz）：1.34-1.26 (2H, m), 1.74 (2H, sz), 1.93-1.80 (2H, m), 2.75 (2H, sz), 3.06 (2H, sz), 3.40-3.10 (2H,sz), 3.46 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.7 (2H, sz), 6.27 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.96 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.18 (1H, tt, J=0.9, 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.38 (1H, td, J=1.7, 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.45 (1H, td, J=1.6, 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J=1.6 Hz), 10.40 (1H, s), 10.6 (1H, sz) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz）：22.7, 23.6, 23.8, 29.6, 45.1, 48.0, 49.6, 54.8, 109.4, 121.4, 123.7, 124.2, 124.9, 127.8, 127.8, 129.7, 130.5, 133.1, 133.6, 140.8, 143.0, 178.9 ppm
C23H26Cl2N2O（417.38）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 66.19, Ｈ 6.28, Cl 16.99, Ｎ 6.71％
測定値：Ｃ 64.97, Ｈ 6.58, Cl 16.27, Ｎ 6.51％
【実施例２０】
【００６７】
３-{４-[４-(３-クロロフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-ブチル}-６-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：147〜149℃
IR （KBr）: 3144, 2576, 1716 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 500 MHz）：1.34-1.25 (2H, m), 1.95-1.78 (4H, m), 3.93-2.74 (9H, m), 6.27 (1H, s), 6.78-6.27 (2H, m), 7.54-7.28 (5H, m), 10.63 (1H, s), 11.07 (1H, sz) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz）：22.6, 23.4, 23.6, 29.6, 44.6, 47.9, 49.4, 54.6 97.6 (d,J=26.4 Hz), 107.4 (d, J=22.5 Hz), 118.1, 123.7, 124.9, 125.5, 127.9, 130.6, 133.1, 133.7, 140.7, 144.5 (d, J=12.2 Hz), 162.1 (d, J=241.2 Hz), 179.3 ppm
C23H25Cl2FN2O（435.37）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 63.45, Ｈ 5.79, Cl 16.29, Ｎ 6.43％
測定値：Ｃ 61.93, Ｈ 5.98, Cl 16.24, Ｎ 5.98％
【実施例２１】
【００６８】
３-{４-[４-(３-クロロフェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-ブチル}-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
この題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン及び４-(３-クロロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：９６〜101℃
IR （KBr）: 3391, 2580, 1705 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 500 MHz）：1.33-1.28 (2H, m), 1.95-1.76 (4H, m), 2.74 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.18-3.09 (3H, m), 3.51 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.57 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.94 (1H, m), 6.27 (1H, s), 6.83 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.47-7.37 (3H, m), 7.53 (1H, s), 10.5 (1H, s), 11.0 (1H, sz) ppm
C23H25Cl2FN2O（435.37）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 63.45, Ｈ 5.79, Cl 16.29, Ｎ 6.43％
測定値：Ｃ 63.25, Ｈ 5.70, Cl 15.85, Ｎ 6.51％
【国際調査報告】
2007537225.tif 000019
2007537225.tif 000020
2007537225.tif 000021
2007537225.tif 000022