(57)【要約】  ５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を有する免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む保存剤システム；抗酸化剤；および任意のキレート化剤を含む、医薬製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム；および
抗酸化剤、
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム；
水素原子を供与する官能基を含む、抗酸化剤；
脂肪酸；および
前記脂肪酸と混和性があり、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を含む、疎水性、非プロトン性成分
を含む、医薬製剤。
【請求項３】
脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
脂肪酸と混和性があり、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を含む、疎水性、非プロトン性成分をさらに含む、請求項１または請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記疎水性、非プロトン性成分が、２未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有している、請求項２または請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記疎水性、非プロトン性成分が、少なくとも１４．２のｐＫａを有する、請求項２、４、および５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記疎水性、非プロトン性成分が、脂肪酸エステル、中鎖トリグリセリド、セチルエステル、８個以上の炭素原子の炭化水素、ワックス、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項２、および４〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記疎水性、非プロトン性成分が、ミスリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジイソプロピルダイマージリノリエート、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記疎水性、非プロトン性成分が、前記製剤の全重量を基準として、１重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項２、および４〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記抗酸化剤が、水素原子を供与する官能基を含む、請求項１、３、４、および請求項５〜９（請求項２に従属するものを除く）のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記抗酸化剤が、水素原子を供与することが可能な芳香族ヒドロキシ基を含む化合物からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１、３、４、および請求項５〜９（請求項２に従属するものを除く）のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、トコフェロール、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記抗酸化剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．００１重量％〜０．３重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記脂肪酸が、６〜２８個の炭素原子を有する、請求項２、３、および４〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸、６〜１８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のカルボン酸、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記脂肪酸が、前記製剤の全重量を基準として、０．０５重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項２、３、および請求項４〜１８（ただし、直接的または間接的に請求項１に従属するものを除く）のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記疎水性、非プロトン性成分対前記脂肪酸の比が、０．０２５：１〜６００：１の範囲内である、請求項２、１９、および請求項４〜１８（ただし、直接的または間接的に請求項１に従属するものを除く）のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記保存剤システムが、ソルビン酸、ソルビン酸イソプロピル、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリエタノールアミン、またはそれらの組合せを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ソルビン酸保存剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．００５重量％〜１重量％の量で存在する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記ソルビン酸保存剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．０２重量％〜０．２重量％の量で存在する、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記ソルビン酸保存剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．０５重量％〜０．１５重量％の量で存在する、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記ソルビン酸保存剤対前記抗酸化剤の重量比が、１：２０〜１０００：１の範囲内である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記保存剤システムが、保存剤可溶性増強剤をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記保存剤可溶性増強剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレート、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
キレート化剤をさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、それらの水和物、それらの塩、それらの塩の水和物、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
前記キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、クエン酸一水和物、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記キレート化剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．００１重量％〜０．２重量％の量で存在する、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】
前記抗酸化剤対キレート化剤の重量比が、１：２００〜３００：１の範囲内である、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３３】
前記保存剤システムが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、またはそれらの組合せ、をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３４】
親水性増粘剤をさらに含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３５】
前記親水性増粘剤が、セルロースエーテルおよびカルボマーから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記親水性増粘剤が、前記製剤の全重量を基準として、０．２重量％〜２．０重量％の量で存在する、請求項３４または請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ｐＨ調節剤、乳化剤、またはそれらの組合せ、をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３８】
以下の：
０．００１重量％〜５．０重量％の、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；
下記の：
０．０２重量％〜０．２重量％の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤；
０〜１０．０重量％の、保存剤可溶性増強剤；および
０．０５重量％〜０．２重量％の、二次的保存剤化合物；
を含む保存剤システム；
０．００１重量％〜０．２重量％の、水素原子を供与する官能基を含む抗酸化剤；
０〜０．１重量％の、キレート化剤；
１重量％〜３０重量％の、脂肪酸；
１重量％〜１５重量％の、中鎖トリグリセリド；
０．２重量％〜２．０重量％の、増粘剤；
０．１重量％〜６．０重量％の、乳化剤；および
水；
を含む、医薬製剤であって、ここで、該製剤は、４．０〜６．０のｐＨを有し、また上記重量パーセントは、前記製剤の全重量を基準としたものである、前記製剤。
【請求項３９】
前記ＩＲＭが、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、イミダゾキノリン−１，４−ジアミン、ピリジンアミンに縮合された１Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、テトラヒドロナフチリジンアミン、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４０】
前記ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヘテロサイクリックエーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−，７−，８−，もしくは９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヘテロサイクリックエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、ヘテロサイクリックエーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、およびそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記ＩＲＭがイミダゾナフチリジンアミンである、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４２】
前記ＩＲＭが、前記製剤の全重量を基準として、０．０３重量％〜０．３重量％の量で存在する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４３】
以下の：
０．００１重量％〜５．０重量％の、イミダゾナフチリジンアミン；
０．０２重量％〜０．２重量％の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤；
０〜１０．０重量％のプロピレングリコール；
０．０５重量％〜０．２重量％のメチルパラベン；
０．００１重量％〜０．２重量％のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組合せ；
０〜０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、またはそれらの組合せ；
１重量％〜３０重量％のイソステアリン酸；
１重量％〜１５重量％の、中鎖トリグリセリド；
０．２重量％〜２．０重量％のカルボマー；
０．１重量％〜６．０重量％のポロキサマー；および
水；
を含む、医薬製剤であって、ここで、該製剤は、４．０〜６．０のｐＨを有し、また上記重量パーセントは、前記製剤の全重量を基準としたものである、前記製剤。
【請求項４４】
前記イミダゾナフチリジンアミンが、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンである、請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
免疫応答調節剤（ＩＲＭ）を皮膚表面および／または粘膜表面に送達するための方法であって、以下の：
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の製剤を選択する工程；および
前記選択された製剤を皮膚表面および／または粘膜表面に適用する工程；
を含む前記方法。
【請求項４６】
皮膚に関連する状態を治療するための方法であって、前記方法が、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の医薬製剤を、治療を必要とする患者の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記皮膚に関連する状態が光線性角化症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
以下の：
５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；および
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム；
を含む医薬製剤を安定化させるための方法であって、前記製剤に抗酸化剤を添加することを含む、前記方法。
【請求項４９】
以下の：
５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム；
脂肪酸；および
前記脂肪酸と混和性があり、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を含む、疎水性、非プロトン性成分；
を含む医薬製剤を安定化させるための方法であって、前記製剤に、水素原子を供与する官能基を含む抗酸化剤を添加することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／５５３１４８号（２００４年３月１５日出願）の優先権を主張するものであり、その仮出願を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
近年、免疫系を調節する化合物を発見するために、多大の努力が払われてきた。サイトカイン誘導および免疫調節活性が実証された、そのような化合物の例は、以下の特許に開示されている：米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許第６，７９７，７１８号明細書；米国特許第６，８１８，６５０明細書；および米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書。
【０００３】
これらの化合物の多くは、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）とも呼ばれ、小さな有機分子、たとえばイミダゾキノリンアミン誘導体（たとえば米国特許第４，６８９，３３８号明細書参照）であるが、その他のタイプの化合物も数多く知られており（たとえば、米国特許第５，４４６，１５３号明細書参照）、さらに多くのものが見いだされつつある。
【０００４】
ＩＲＭ化合物を含む医薬製剤が、米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；および米国特許第６，４２５，７７６号明細書；欧州特許第０  ３９４  ０２６号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書に開示されている。そのような製剤の多くには、メチルパラベン、ソルビン酸、プロピレングリコールなどの保存剤が含まれる。
【０００５】
それらのＩＲＭ化合物の抗ウイルス活性および抗腫瘍活性における機序は、実質的には、様々な重要なサイトカイン（たとえば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子など）の誘導により免疫応答が亢進されることによると考えられている。そのような化合物は、ある種の単球／マクロファージ誘導サイトカインの迅速な放出を刺激して、Ｂ細胞を活性化して抗体を分泌させることができ、そのことが、それらＩＲＭ化合物の抗ウイルス活性および抗腫瘍活性における重要な役割を果たしていることが観察された。それらの化合物に対する主要な免疫活性化レスポンスの一つが、インターフェロン（ＩＦＮ）−α産生の誘導であって、それは、急性の抗ウイルス活性および抗腫瘍活性において極めて重要であると考えられる。さらに、その他のサイトカイン、たとえば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＩＬ−６の上方制御もまた、有益である可能性がある活性であって、それらの化合物の抗ウイルス性能および抗腫瘍性能に寄与していると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、それらの重要性ならびに有益可能性の観点から、それらユニークな化合物の新規な製剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＩＲＭの有益な効果がいくつか知られてはいるが、特定な部位における特定な症状を処置するために、ＩＲＭ化合物を局所投与することにより治療的な効果を得る可能性が、各種の因子により妨害される恐れがある。そのような因子の例を挙げれば、たとえば、その製剤を適用した皮膚の刺激反応；製剤の洗い落とし；製剤におけるそのＩＲＭ化合物の不溶性および／または分解；製剤の物理的不安定性（たとえば、成分の分離、増粘、有効成分の沈降／凝集など）；賦形剤の分解；不十分な浸透性；および局所的に適用したＩＲＭ化合物の、好ましくない全身送達などである。
【０００８】
ソルビン酸と組み合わせた、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含むＩＲＭ化合物の製剤は、ＩＲＭ化合物とソルビン酸の両方の安定性が損なわれる可能性があることが、今や見いだされた。しかしながら、製剤に対して薬学的に許容される抗酸化剤化合物を添加することによって、ＩＲＭ化合物およびソルビン酸の分解を抑制し、それによって高い安定性が得られることもさらに見いだされた。ソルビン酸ならびに関連する塩およびエステルは、保存剤システムとして使用されることが多く、多回投与ディスペンサー製剤において使用するのには特に好適であるが（たとえば、米国特許第６，２４５，７７６号明細書（スクベルチンスキー（Ｓｋｗｉｅｒｃｚｙｎｓｋｉ）ら）参照）、製剤においては安定性が重要な問題となり、製品の有効期間を短縮したり、規制当局の承認が困難とさえなったりする可能性がある。
【０００９】
具体的には、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含むＩＲＭが、ソルビン酸のような保存剤と相互作用して、その結果、ＩＲＭと保存剤の両方の濃度を（新たに調製した製剤における初期濃度に比較して）低下させると共に、望ましくない不純物を生成させる、と考えられる。いかなる特定の理論または機序に拘束されることを望むものではないが、それらのＩＲＭが、ソルビン酸保存剤の自動酸化により生成する中間体および反応生成物と相互作用を有すると仮定される。
【００１０】
抗酸化剤として機能する化合物を添加することにより、安定性を改良することが可能であることが見いだされた。抗酸化剤には、水素原子を供与する官能基を有しているのが、有利である。さらに、抗酸化剤化合物が、ＩＲＭ化合物およびソルビン酸と共に含まれている場合には、キレート化剤を添加することにより、その製剤の安定性をさらに改良することが可能である。
【００１１】
一つの実施態様において、本発明は以下のものを含む医薬製剤を提供する：５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を有する免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；ソルビン酸、そのエステル、その塩、またはそれらの組合せを含む保存剤システム；および抗酸化剤。
【００１２】
本明細書に記載される各種の製剤において、キレート化剤が含まれていれば、さらに有利である。さらに、脂肪酸、その脂肪酸と混和性で、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を有する疎水性、非プロトン性成分、またはそれらの組合せもまた、本明細書に記載される各種の製剤に含まれていてもよい。
【００１３】
たとえば、別な実施態様においては、本発明は、以下のものを含む医薬製剤を提供する：５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を有する免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム；官能基を供与する水素原子を有する、抗酸化剤；脂肪酸；および前記脂肪酸と混和性があり、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を有する、疎水性、非プロトン性成分。キレート化剤が含まれているのも有利である。
【００１４】
別な実施態様においては、本発明は、以下のものを含む医薬製剤を提供する：０．００１重量％〜５．０重量％の、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を有する免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物（好ましくは、イミダゾナフチリジンアミン、より好ましくは、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン）；保存剤システム；０．００１重量％〜０．２重量％の、水素原子を供与する官能基を有する抗酸化剤；０〜０．１重量％の、キレート化剤；１重量％〜３０重量％の、脂肪酸；１重量％〜１５重量％の、中鎖トリグリセリド；０．２重量％〜２．０重量％の、増粘剤；０．１重量％〜６．０重量％の、乳化剤；および水；ここで、その製剤は、４．０〜６．０のｐＨを有し、またその重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。この実施態様においては、保存剤システムには以下のものが含まれる：０．０２重量％〜０．２重量％の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤；０〜１０．０重量％の、保存剤可溶性増強剤；および０．０５重量％〜０．２重量％の、二次的保存剤化合物。
【００１５】
本発明のある種の実施態様には、たとえばセルロースエーテルおよびカルボマーから選択されるような、親水性粘度調節剤（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）が含まれる。使用する場合には、親水性粘度調節剤を０．２重量％〜２．０重量％の量で存在させるのが好ましい。その他の有用な添加物としては、たとえば、ｐＨ調節剤、乳化剤、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００１６】
本発明はさらに、方法も提供する。
【００１７】
一つの実施態様において、本発明は、以下のものを含む医薬製剤を安定化させるための方法を提供する：５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を有する免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物；およびソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択されるソルビン酸保存剤を含む、保存剤システム。その方法には、製剤に抗酸化剤および、場合によってはキレート化剤を添加することも含まれる。
【００１８】
また別な実施態様においては、本発明は、皮膚表面に免疫応答調節剤（ＩＲＭ）を送達させるための方法を提供する。その方法には、本発明の製剤を選択すること、および皮膚表面および／または粘膜表面へその選択された製剤を適用することが含まれる。
【００１９】
また別な実施態様においては、本発明は、皮膚に関連する状態（特に、光線性角化症）を治療する方法を提供する。その方法には、それを必要とする患者の皮膚表面に、本発明の医薬製剤を適用することが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「ソルビン酸保存剤」という用語は、ソルビン酸、ソルビン酸のエステル、ソルビン酸の塩、またはそれらの組合せを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「実質的に一定に保たれる」という用語は、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した場合に、ＩＲＭ含有製剤の中のソルビン酸保存剤の濃度が、その初期濃度（すなわち、最初に製剤したときの濃度）の１５％を超えて減少することがない、ということを意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、「少なくとも１種」と言い換え可能に使用され、そこの表された要素の「１種または複数」を意味する。
【００２３】
上述の本発明についてのまとめは、本発明の開示された実施態様のそれぞれ、またはすべての実施についての記述を意図したものでない。以下の記述において、実施態様の例を挙げてより具体的に説明する。本出願のいくつかの場所においては、例を列挙することによってして見本を示しているが、それらの例を種々組み合わせて使用することも可能である。それぞれの場合において、引用したリストは代表的な群を与えているだけのことであって、すべてを網羅したリストと受け取ってはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン、ソルビン酸保存剤（すなわち、ソルビン酸、ソルビン酸のエステル、ソルビン酸の塩、またはそれらの組合せ）を含む保存剤システムを含む、免疫応答調節剤を含む医薬製剤を提供する。驚くべきことには、そのような製剤は、抗酸化剤、より好ましくは水素原子を供与する官能基を有する抗酸化剤を組み入れることによって、安定化される。追加の安定性、特に抗酸化剤の安定性は、キレート化剤を組み入れることにより得ることができる。
【００２５】
抗酸化剤および任意成分のキレート化剤を使用することによって、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した場合に、ＩＲＭ含有製剤中のソルビン酸保存剤の濃度が、初期濃度（すなわち、最初に製剤したときの濃度）に対して、実質的に一定に保たれる。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「実質的に一定に保たれる」という用語は、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した場合に、ＩＲＭ含有製剤の中のソルビン酸保存剤の濃度が、その初期濃度（すなわち、最初に製剤したときの濃度）の１５％を超えて減少することがない、ということを意味する。少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した場合に、ＩＲＭ含有製剤の中のソルビン酸保存剤の濃度が、初期濃度の１０％を超えて減少しないのが好ましい。少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した場合に、ＩＲＭ含有製剤の中のソルビン酸保存剤の濃度が、初期濃度の５％を超えて減少しないのがより好ましい。
【００２７】
ある種の実施態様においては、本明細書に記載される製剤は、水中油型乳剤たとえばクリーム剤またはローション剤の形態とすることができる。そのような乳剤には、１種または複数のＩＲＭ化合物、そのＩＲＭ化合物（１種または複数）を可溶化させるに充分な量の脂肪酸、疎水性、非プロトン性成分を含む油相；ならびに保存剤システム、および親水性増粘剤を含む水相を含むことができる。そのような成分、さらには本明細書に記載される製剤のその他すべてが薬学的に許容されるものであるのが好ましい。
【００２８】
免疫応答調節剤
一つの態様において、本発明は、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤を含む製剤を提供する。
【００２９】
免疫応答調節剤化合物（「ＩＲＭ」）としては、生理活性の強い免疫調節活性を有する化合物が挙げられ、そのような活性には抗ウイルス活性および抗腫瘍活性が含められるが、それらに限定される訳ではない。ある種のＩＲＭは、サイトカインの産生および分泌を調節する。たとえば、ある種のＩＲＭ化合物は、サイトカイン、たとえば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１の産生と分泌を誘導する。別な例を挙げれば、ある種のＩＲＭ化合物は、ある種のＴH２サイトカイン、たとえばＩＬ−４およびＩＬ−５の産生および分泌を抑制することができる。それらに加えて、いくつかのＩＲＭ化合物はＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００３０】
本発明において使用するのに適したＩＲＭ化合物としては、５員の窒素含有複素環に縮合された２−アミノピリジンを有する化合物が挙げられる。そのような化合物の例としては以下のようなものが挙げられる：たとえばイミダゾキノリンアミンたとえば（これらに限定される訳ではない）、置換イミダゾキノリンアミン、たとえば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヘテロシクリックエーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−、もしくは９−アリール置換またはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミン；テトラヒドロイミダゾキノリンアミンたとえば（これらに限定される訳ではない）、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヘテロシクリックエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン；イミダゾピリジンアミンたとえば（これらに限定される訳ではない）、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、ヘテロシクリックエーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；チアゾロナフチリジンアミン；イミダゾキノリン−１，４−ジアミン；およびピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー。
【００３１】
それらの免疫応答調節剤化合物、それらの製造方法、それらの使用方法、およびそれらを含む組成物は、以下の特許に開示されている：米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第４，９８８，８１５号明細書；米国特許第５，０３７，９８６号明細書；米国特許第５，１７５，２９６号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３６７，０７６号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，３９５，９３７号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，６９３，８１１号明細書；米国特許第５，７４１，９０８号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，０３９，９６９号明細書；米国特許第６，０６９，１４９号明細書；米国特許第６，０８３，５０５号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５５８，９５１号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７４３，９２０号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許第６，７９７，７１８号明細書；および米国特許第６，８１８，６５０号明細書；欧州特許第０  ３９４  ０２６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書；米国特許出願公開第２００２／００５５５１７号明細書；米国特許出願公開第２００２／０１１０８４０号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１３３９１３号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１６１７９７号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書；米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１７５３３６号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１８０９１９号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１８１１３０号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１８１２１��号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１９２５８５号明細書。
【００３２】
上述のように、本発明において有用なＩＲＭ化合物の多くのものは免疫調節活性を示した。本発明のある種の実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式Ｉ〜Ｖの一つにより定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン：
【化１】
2007529537.tif 000002
［式中、
Ｒ11は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル（ここでそのアシルオキシ部分は、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含み；
Ｒ21は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含み；
それぞれのＲ1は独立して、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子のアルキルから選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ1基は合わせて６個以下の炭素原子を含む］
【００３３】
【化２】
2007529537.tif 000003
［式中、
Ｒ12は、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニルおよび置換された２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル（ここで前記置換基は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルおよび３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される）；および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択され；そして
Ｒ22は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個のそのような部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含み；そして
それぞれのＲ2は独立して、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択され、そして、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ2基は合わせて６個以下の炭素原子を含む］
【００３４】
【化３】
2007529537.tif 000004
［式中、
Ｒ23は、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個のそのような部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含み；そして
それぞれのＲ3は独立して、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルから選択され、そしてｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２の場合には、前記Ｒ3基は合わせて６個以下の炭素原子を含む］
【００３５】
【化４】
2007529537.tif 000005
［式中、
Ｒ14は、−ＣＨＲxＲyであるが、ここでＲyは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒyが水素である場合には、Ｒxは、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、または２−、３−、もしくは４−ピリジルであり、そしてさらに、ただし、Ｒyが炭素−炭素結合の場合には、ＲyとＲxが合体して、場合によってはヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または複数の置換基を用いて置換された、テトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ24は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル（ここで、その置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される）から選択され；そして
Ｒ4は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択される］
【００３６】
【化５】
2007529537.tif 000006
［式中、
Ｒ15は、水素；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、および置換された１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル（ここで前記置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される）；
２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、および置換された２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル（ここで前記置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される）；１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）；アシルオキシアルキル（ここでそのアシルオキシ部分は２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含む）、から選択され；
Ｒ25は次式であるが、
【化６】
2007529537.tif 000007
ここで、
ＲSおよびＲTは独立して、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル（ここで、その置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される）から選択され；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド（ここでそのアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む）、アミノ、置換アミノ（ここでその置換基は、アルキルまたは１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルである）、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロジジノ、１〜４個の炭素原子のアルキルチオから選択され；そして
Ｒ5は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択される］
および、上述のすべてのものの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００３７】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩにより定義される６，７縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン：
【化７】
2007529537.tif 000008
［式中、
ｍは、１、２、または３であり；
Ｒ16は、水素；３個、４個または５個の炭素原子のシクリックアルキル；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、および置換された１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル（ここで前記置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される）；１〜１０個の炭素原子と１個または複数のフッ素または塩素原子を含む、フルオロ−またはクロロアルキル；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、および置換された２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル（ここで前記置換基は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される）；１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）；アシルオキシアルキル（ここでそのアシルオキシ部分は、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）、ただし、そのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基はいずれも、窒素原子に直接結合した完全に炭素置換された炭素原子を含まず；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個または２個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が２個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて６個以下の炭素原子を含む）；および−ＣＨＲxＲy
（ここで、
Ｒyは、水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒyが水素である場合には、Ｒxは、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、２−、３−、もしくは４−ピリジルであり、そしてさらに、ただし、Ｒyが炭素−炭素結合の場合には、ＲyとＲxが合体して、場合によってはヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または複数の置換基を用いて置換された、テトラヒドロフラニル基を形成する）から選択され；
Ｒ26は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル；１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル；モルホリノアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル（そのベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基は、場合によっては、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分によって、ベンゼン環の上で置換されている）；および−Ｃ（ＲS）（ＲT）Ｘ，（ここで、ＲSおよびＲTは独立して、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル（ここで、その置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド（ここでそのアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む）、アミノ、置換アミノ（ここでその置換基は、アルキルまたは１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルである）、アジド、１〜４個の炭素原子のアルキルチオ、およびモルホリノアルキル（ここでそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、から選択され；そして
Ｒ6は、水素、フルオロ、クロロ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、ならびに１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のフッ素または塩素原子を含む直鎖または分岐鎖のフルオロ−またはクロロアルキルから選択される］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３８】
別の実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩＩにより定義されるイミダゾピリジンアミン：
【化８】
2007529537.tif 000009
［式中、
Ｒ17は、水素；−ＣＨ2ＲW（ここでＲWは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、またはシクリックアルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）、およびフェニルエチル、から選択される）；および−ＣＨ＝ＣＲZＲZ（ここで、それぞれのＲZは独立して、１〜６個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、またはシクリックアルキルである）、から選択され；
Ｒ27は、水素；１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル；１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル（ここでそのアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む）；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル（そのベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルは、場合によっては、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分によって、ベンゼン環の上で置換されている）；およびモルホリノアルキル（ここでそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、から選択され；
Ｒ67およびＲ77は独立して、水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ67とＲ77は合わせて６個以下の炭素原子を含み、そしてさらに、ただし、Ｒ77が水素である場合には、Ｒ67は水素以外のものであり、またＲ27は水素以外またはモルホリノアルキルであり、そしてさらに、ただし、Ｒ67が水素である場合には、Ｒ77およびＲ27は水素以外のものである］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３９】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＶＩＩＩにより定義される１，２−架橋イミダゾキノリンアミン：
【化９】
2007529537.tif 000010
［式中、
Ｚは、以下のものから選択され、
−（ＣＨ2）p−（ここでｐは１〜４である）；
−（ＣＨ2）a−Ｃ（ＲDＲE）（ＣＨ2）b−（ここで、ａおよびｂは整数であって、ａ＋ｂが０〜３であり、ＲDは、水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであり、ＲEは、１〜４個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲF（ここでＲFは１〜４個の炭素原子のアルキルである）、および−ＮＲGＲ’G（ここでＲGおよびＲ’Gは独立して、水素または１〜４個の炭素原子のアルキルである）から選択される）；および
−（ＣＨ2）a−（Ｙ）−（ＣＨ2）b−（ここで、ａおよびｂは整数であって、ａ＋ｂが０〜３であり、そしてＹは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲJ−（ここで、ＲJは水素または１〜４個の炭素原子のアルキルである）である）；
ｑは、０または１であり；そして
Ｒ8は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００４０】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＩＸで定義される、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミンおよびオキサゾロナフチリジンアミン：
【化１０】
2007529537.tif 000011
［式中、
Ｒ19は、酸素、硫黄およびセレンから選択され；
Ｒ29は、以下のものから選択され、
−水素
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ59）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ59）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
Ｒ39およびＲ49はそれぞれ独立して以下のものであり：
−水素
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ59）2；
または、Ｒ39とＲ49とが合体して、縮合芳香族、ヘテロアロマティック、シクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および単結合から選択され；そして
それぞれのＲ59は独立して、ＨまたはＣ1~8アルキルである］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択することができる。
【００４１】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸおよびＸＩにより定義されるイミダゾナフチリジンアミンおよびイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン：
【化１１】
2007529537.tif 000012
［式中、
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝；または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり；
Ｒ110は以下のものより選択され：
−水素；
非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニル：
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−Ｎ3、
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；および
−Ｃ1~20アルキル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410または−Ｃ2~20アルケニル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410であって、ここでＱは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘは、単結合、−Ｏ−または−ＮＲ310−、そしてＲ410はアリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；または、非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルであり：
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＮＲ310−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｎ3、
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；またはＲ410が
【化１２】
2007529537.tif 000013
（ここでＹは、−Ｎ−または−ＣＲ−）であり；
Ｒ210は以下のものから選択され：
−水素
−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ2~10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニル；および
以下のものより選択される１個または複数の置換基によって置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ310は独立して、水素およびＣ1~10アルキルから選択され；そして
それぞれのＲは独立して、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される］
【００４２】
【化１３】
2007529537.tif 000014
［式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−、または−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−であり；
Ｒ111は以下のものより選択され：
−水素；
非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニル：
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−Ｎ3、
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；および
−Ｃ1~20アルキル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411または−Ｃ2~20アルケニル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411であって、ここでＱは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘは、単結合、−Ｏ−または−ＮＲ311−、そしてＲ411はアリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；または、非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルであり：
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＮＲ311−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル；
−Ｎ3、
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；またはＲ411は
【化１４】
2007529537.tif 000015
（ここでＹは、−Ｎ−または−ＣＲ−）であり；
Ｒ211は以下のものより選択され：
−水素
−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ2~10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10−アルキル；
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニル；および
以下のものより選択される１個または複数の置換基によって置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ311は独立して、水素およびＣ1~10アルキルから選択され；そして
それぞれのＲは独立して、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００４３】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶによって定義される、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン：
【化１５】
2007529537.tif 000016
［式中、
Ｒ112は、−アルキル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412または−アルケニル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412であるが、ここでＲ412は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであって、それらのそれぞれは、非置換であっても、下記のものより選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキニル；
−（アルキル）0~1−アリール；
−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ312）2；
−ＮＲ312−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ハロアルキル；
−Ｏ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および、Ｒ412がアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合には、オキソ；
またはＲ412は次式のもの、
【化１６】
2007529537.tif 000017
ここで、Ｒ512は、アリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換ヘテロアリール）、ヘテロシクリルまたは（置換ヘテロシクリル）基であり；
Ｒ212は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−（置換アリール）；
−ヘテロアリール；
−（置換ヘテロアリール）；
−ヘテロシクリル；
−（置換ヘテロシクリル）；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−（置換アリール）；
−ヘテロアリール；
−（置換ヘテロアリール）；
−ヘテロシクリル；
−（置換ヘテロシクリル）；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ312は独立して、水素；Ｃ1~10アルキル−ヘテロアリール；Ｃ1~10アルキル−（置換ヘテロアリール）；Ｃ1~10アルキル−アリール；Ｃ1~10アルキル−（置換アリール）およびＣ1~10アルキルから選択され；
ｖは０〜４であり；
そして、存在しているそれぞれのＲ12は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００４４】
【化１７】
2007529537.tif 000018
［式中、
Ｒ113は、−アルキル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413または−アルケニル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413であり；
Ｘは、単結合または−ＮＲ513−であり；
Ｒ413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313Ｒ313；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および、Ｒ413がアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ213は以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
それぞれのＲ313は独立して、水素およびＣ1~10アルキルから選択されるか；または、Ｘが単結合の場合には、Ｒ313とＲ413が合体して３〜７員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり；
Ｒ513は、水素およびＣ1~10アルキルから選択されるか、または、Ｒ413とＲ513が合体して３〜７員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり；
ｖは０〜４であり；
そして、存在しているそれぞれのＲ13は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００４５】
【化１８】
2007529537.tif 000019
［式中、
Ｒ114は、−アルキル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414または−アルケニル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414であるが、
ここで、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314Ｒ314；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および、Ｒ414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合には、オキソ；
ただし、Ｘが単結合の場合には、Ｒ414はさらに水素であってもよく；
Ｒ214は以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
それぞれのＲ314は独立して、水素およびＣ1~10アルキルから選択され；そして
Ｒ514は、水素およびＣ1~10アルキルから選択されるか、または、Ｒ414とＲ514が合体して３〜７員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり；
ｖは０〜４であり；
そして、存在しているそれぞれのＲ14は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００４６】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、およびＸＸＶＩによって定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン：
【化１９】
2007529537.tif 000020
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ515−、−ＣＨＲ515−アルキル−、または−ＣＨＲ515−アルケニル−であり；
Ｒ115は以下のものから選択され：
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルキル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アルケニル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−アリール；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロアリール；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｒ615−ヘテロシクリル；
−Ｒ415−ＣＲ315−Ｚ−Ｈ；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルキル；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アルケニル；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−アリール；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロアリール；
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ615−ヘテロシクリル；および
−Ｒ415−ＮＲ715−ＣＲ315−Ｒ815；
Ｚは、−ＮＲ515−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ215は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ515）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ515）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ315は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ415は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ515は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ615は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ715は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか；またはＲ415とＲ715とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ815は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか；またはＲ715とＲ815とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ15は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００４７】
【化２０】
2007529537.tif 000021
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ516−、−ＣＨＲ516−アルキル−、または−ＣＨＲ516−アルケニル−であり；
Ｒ116は、以下のものから選択され：
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルキル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルケニル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アリール；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロアリール；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロシクリル；
−Ｒ416−ＣＲ316−Ｚ−Ｈ；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルキル；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アルケニル；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−アリール；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｚ−Ｒ616−ヘテロアリール；
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ616−ヘテロシクリル；および
−Ｒ416−ＮＲ716−ＣＲ316−Ｒ816；
Ｚは、−ＮＲ516−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ216は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ516）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ516）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ316は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ416は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ516は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ616は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ716は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか；またはＲ416とＲ716とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ816は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるか；またはＲ716とＲ816とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ16は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００４８】
【化２１】
2007529537.tif 000022
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ317−、−ＣＨＲ317−アルキル−、または−ＣＨＲ317−アルケニル−であり；
Ｒ117は、以下のものから選択され：
−アルケニル；
−アリール；および
−Ｒ417−アリール；
Ｒ217は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ317）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ317）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ417は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ317は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ17は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００４９】
【化２２】
2007529537.tif 000023
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ318−、−ＣＨＲ318−アルキル−、または−ＣＨＲ318−アルケニル−であり；
Ｒ118は、以下のものから選択され：
−アリール；
−アルケニル；および
−Ｒ418−アリール；
Ｒ218は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アリール；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ318）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ318）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ418は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ318は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ18は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５０】
【化２３】
2007529537.tif 000024
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ319−、−ＣＨＲ319−アルキル−、または−ＣＨＲ319−アルケニル−であり；
Ｒ119は、以下のものから選択され：
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ419−ヘテロアリール；および
−Ｒ419−ヘテロシクリル；    
Ｒ219は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ319）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ319）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ419は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ319は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ19は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５１】
【化２４】
2007529537.tif 000025
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ320−、−ＣＨＲ320−アルキル−、または−ＣＨＲ320−アルケニル−であり；
Ｒ120は、以下のものから選択され：
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ420−ヘテロアリール；および
−Ｒ420−ヘテロシクリル；
Ｒ220は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ320）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ320）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｒ420は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ320は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ20は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５２】
【化２５】
2007529537.tif 000026
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ521−、−ＣＨＲ521−アルキル−、または−ＣＨＲ521−アルケニル−であり；
Ｒ121は、以下のものから選択され：
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルキル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アルケニル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−アリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロアリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ621−ヘテロシクリル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−Ｒ721；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルキル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アルケニル；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−アリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロアリール；
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＲ521−Ｒ621−ヘテロシクリル；および
−Ｒ421−ＮＲ321−ＳＯ2−ＮＨ2；
Ｒ221は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ521）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ521）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
Ｒ321は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであり；
それぞれのＲ421は独立して、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは、１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；またはＲ321とＲ421とが合体して環を形成することも可能であり；
それぞれのＲ521は独立して、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはＣ2~10アルケニルであり；
Ｒ621は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ721は、Ｃ1~10アルキルであるか；またはＲ321とＲ721とが合体して環を形成することも可能であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ21は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５３】
【化２６】
2007529537.tif 000027
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ522−、−ＣＨＲ522−アルキル−、または−ＣＨＲ522−アルケニル−であり；
Ｒ122は、以下のものから選択され：
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルキル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アルケニル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−アリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロアリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ622−ヘテロシクリル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−Ｒ722；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルキル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アルケニル；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−アリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロアリール；
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＲ522−Ｒ622−ヘテロシクリル；および
−Ｒ422−ＮＲ322−ＳＯ2−ＮＨ2；
Ｒ222は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ522）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ522）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
Ｒ322は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであり；
それぞれのＲ422は独立して、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは、１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；またはＲ322とＲ422とが合体して環を形成することも可能であり；
それぞれのＲ522は独立して、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはＣ2~10アルケニルであり；
Ｒ622は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ722は、Ｃ1~10アルキルであるか；またはＲ322とＲ722とが合体して環を形成することも可能であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ22は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５４】
【化２７】
2007529537.tif 000028
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ323−、−ＣＨＲ323−アルキル−、または−ＣＨＲ323−アルケニル−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｒ123は、以下のものから選択され：
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルケニル；
−Ｒ423−アリール；
−Ｒ423−ヘテロアリール；および
−Ｒ423−ヘテロシクリル；
Ｒ223は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ323）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ323）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ323は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＲ423は独立して、アルキルまたはアルケニルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ23は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５５】
【化２８】
2007529537.tif 000029
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ324−、−ＣＨＲ324−アルキル−、または−ＣＨＲ324−アルケニル−であり；
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｒ124は、以下のものから選択され：
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルケニル；
−Ｒ424−アリール；
−Ｒ424−ヘテロアリール；および
−Ｒ424−ヘテロシクリル；
Ｒ224は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ324）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ324）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ324は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
それぞれのＲ424は独立して、アルキルまたはアルケニルであり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ24は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５６】
【化２９】
2007529537.tif 000030
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ525−、−ＣＨＲ525−アルキル−、または−ＣＨＲ525−アルケニル−であり；
Ｒ125は、以下のものから選択され：
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルキル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アルケニル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−アリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ525Ｒ725；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルキル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アルケニル；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−アリール；
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロアリール；および
−Ｒ425−ＮＲ825−ＣＲ325−ＮＲ925−Ｚ−Ｒ625−ヘテロシクリル；
Ｒ225は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ525）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ525）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ325は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
それぞれのＲ425は独立して、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ525は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ625は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ725は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるが、それらはヘテロ原子によって中断されていてもよく、あるいはＲ725がＲ525と合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ825は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか；またはＲ425とＲ825とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ925は、Ｃ1~10アルキルであるが、それがＲ825と合体して環を形成することも可能であり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
Ｚは、単結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ25は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
【００５７】
【化３０】
2007529537.tif 000031
［式中、
Ｘは、−ＣＨＲ526−、−ＣＨＲ526−アルキル−、または−ＣＨＲ526−アルケニル−であり；
Ｒ126は、以下のものから選択され：
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルキル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アルケニル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−アリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ526Ｒ726；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルキル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アルケニル；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−アリール；
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロアリール；および
−Ｒ426−ＮＲ826−ＣＲ326−ＮＲ926−Ｚ−Ｒ626−ヘテロシクリル；
Ｒ226は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ526）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ526）2；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
それぞれのＲ326は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
それぞれのＲ426は独立して、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
それぞれのＲ526は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ626は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ726は、ＨまたはＣ1~10アルキルであるが、それらはヘテロ原子によって中断されていてもよく、あるいはＲ726がＲ526と合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ826は、Ｈ、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか；またはＲ426とＲ826とが合体して環を形成することも可能であり；
Ｒ926は、Ｃ1~10アルキルであるが、それがＲ826と合体して環を形成することも可能であり；
それぞれのＹは独立して、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
Ｚは、単結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
ｖは０〜４であり；そして
存在しているそれぞれのＲ26は独立して、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される］
および、上述のすべてのものの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００５８】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＸＶＩＩによって定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン：
【化３１】
2007529537.tif 000032
［式中、
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＣＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ127は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ627）2；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−（置換アリール）；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ627−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ227は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ627）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ627）2；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ627）2；
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ627）2；
−ＮＲ627−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ627−ＣＳ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ627−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
Ｒ327およびＲ427は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ527は、ＨもしくはＣ1~10アルキルであるか、または、Ｒ527がＸと合体して、１個または２個のヘテロ原子を含む環を形成することもでき、または、Ｒ127がアルキルの場合、Ｒ527とＲ127とが合体して環を形成することもでき；
それぞれのＲ627は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルである］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００５９】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＸＶＩＩＩによって定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン：
【化３２】
2007529537.tif 000033
［式中、
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＳＯ2−であり；
Ｚは、単結合または−ＮＲ628−であり；
Ｒ128は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ628）2；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−（置換アリール）；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ628−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ228は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ628）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ628）2；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ628）2；
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ628）2；
−ＮＲ628−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ628−ＣＳ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ628−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
Ｒ328およびＲ428は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ528は、ＨもしくはＣ1~10アルキルであるか、または、Ｒ528がＸと合体して環を形成することもできるし、あるいは、Ｒ128がアルキルの場合には、Ｒ528とＲ128とが合体して環を形成することも可能であり；
それぞれのＲ628は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルである］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００６０】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＸＩＸによって定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン：
【化３３】
2007529537.tif 000034
［式中、
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＣＳであり；
Ｚは、−ＮＲ629−、−ＮＲ629−ＣＯ−、−ＮＲ629−ＳＯ2−、または−ＮＲ729−であり；
Ｒ129は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロシクリル）；
−（アルキル）0~1−Ｎ（Ｒ629）2；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−（置換アリール）；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0~1−ＮＲ629−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2；
−Ｎ3、
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ229は、以下のものから選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
以下のものから選択される１個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ629）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ629）2；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ629）2；
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ629）2；
−ＮＲ629−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ629−ＣＳ−Ｃ1~10アルキル；
−ＮＲ629−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
Ｒ329およびＲ429は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ529は、ＨもしくはＣ1~10アルキルであるか、または、Ｒ529がＸと合体して、１個または２個のヘテロ原子を含む環を形成することも可能であり；
それぞれのＲ629は独立して、ＨまたはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ729は、Ｈまたはヘテロ原子によって中断されていてもよいＣ1~10アルキルであるか、またはＲ129がアルキルの場合には、Ｒ729とＲ129とが合体して環を形成することも可能である］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００６１】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＸＸによって定義される、１−位をエーテルまたはチオエーテル置換した１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン：
【化３４】
2007529537.tif 000035
［式中、
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ530）−、−ＣＨ（Ｒ530）−アルキレン−、−ＣＨ（Ｒ530）−アルケニレン−、またはＣＨ（Ｒ530）−アルキレン−Ｙ−アルキレン−であり；
Ｙは、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり；
−Ｗ−Ｒ130は、−Ｏ−Ｒ130-1-5および−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｒ130-6から選択され；
Ｒ130-1-5は、以下のものから選択され；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｃ（Ｒ730）−Ｚ−Ｈ；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｒ1030；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｒ1030；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ530）−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−ＳＯ2−ＮＨ2；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ530）2；
【化３５】
2007529537.tif 000036
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アルキル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アルケニル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−アリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロアリール；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）−Ｑ−Ｒ830−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−Ｎ（Ｒ930）−Ｃ（Ｒ730）−Ｎ（Ｒ1130）Ｈ；
−アルケニル；
−アリール；
−Ｒ630−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｒ630−ヘテロアリール；および
−Ｒ630−ヘテロシクリル；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ530）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｑは、単結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ａは、３個までのヘテロ原子を含む５員または６員の複素環またはヘテロ芳香環を得るのに必要な原子を表し；
Ｒ130-6は、以下のものから選択され：
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルケニル；
−Ｒ630−アリール；
−Ｒ630−ヘテロアリール；および
−Ｒ630−ヘテロシクリル；
それぞれのＲ530は独立して、水素、Ｃ1~10アルキル、またはＣ2~10アルケニルであり；
Ｒ630は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ730は、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｒ830は、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるが、それらは１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていてもよく；
Ｒ930は、水素、Ｃ1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか；または、Ｒ930がＲ630のいずれかの炭素原子と合体して、次式の環を形成することも可能であり；
【化３６】
2007529537.tif 000037
Ｒ1030は、水素またはＣ1~10アルキルであるか；または、Ｒ930とＲ1030とが合体して、以下のものから選択される環を形成することも可能であり；
【化３７】
2007529537.tif 000038
Ｒ1130は、Ｃ1~10アルキルであるか；または、Ｒ930とＲ1130とが合体して、次の構造を有する環を形成することも可能であり；
【化３８】
2007529537.tif 000039
Ｒ1230は、直鎖または分岐状のＣ2~7アルキレンであるが、ここでその分岐が環の形成を妨害することなく；そして
Ｒ230、Ｒ330およびＲ430は独立して、水素および非妨害置換基から選択される］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００６２】
非妨害Ｒ230置換基の例を挙げれば以下のようなものが挙げられる：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキレン−Ｙ−アルキル；
−アルキレン−Ｙ−アルケニル；
−アルキレン−Ｙ−アリール；および
以下のものからなる群より選択される１個または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ530）2；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−Ｃ（Ｏ）−アリール；および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール。
【００６３】
非妨害Ｒ330およびＲ430置換基の例を挙げれば以下のようなものが挙げられる：
Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ2~10アルキニル、Ｃ1~10アルコキシ、Ｃ1~10アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびニトロ。
【００６４】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、式（ＸＸＸＩ）の１Ｈ−イミダゾダイマー：
【化３９】
2007529537.tif 000040
［式中、
Ａは、以下のものからなる群より選択される２価の結合基であり：
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルキレン；
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルケニレン；
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルキニレン；および
−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−；
それぞれのＺは独立して、以下のものからなる群より選択され：
直鎖または分岐鎖のＣ2~20アルキレン；
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルケニレン；および
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルキニレン；
それらのいずれにおいても、場合によっては−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ531）−、または
−Ｓ（Ｏ）2−によって中断されていてもよく、、
それぞれのＹは独立して、以下のものからなる群より選択され：
単結合；
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）−；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−；
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−；
−Ｎ（Ｒ531）Ｓ（Ｏ）2−；
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ531）−；
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−；
−ＯＣ（Ｏ）−；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−；
Ｗは、以下のものからなる群より選択され：
直鎖または分岐鎖のＣ2~20アルキレン；
直鎖または分岐鎖のＣ2~20アルケレン；
直鎖または分岐鎖のＣ4~20アルキニレン；
直鎖または分岐鎖のペルフルオロＣ2~20アルキレン；
Ｃ1~4アルキレン−Ｏ−Ｃ1~4アルキレン；
−Ｃ（Ｏ）−；
−Ｓ（Ｏ）2−；
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−；
【化４０】
2007529537.tif 000041
１，５−ナフチレン；
２，６−ピリジニレン；
１，２−シクロヘキシレン；
１，３−シクロヘキシレン；
１，４−シクロヘキシレン；
トランス−１，４−シクロヘキシレン；
【化４１】
2007529537.tif 000042
トランス−５−ノルボルネン−２，３−ジイル；
ここでｎは０〜４であり；それぞれのＲは独立して、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され；そしてＱは、単結合、−ＣＨ2−、および−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ231は、以下のものからなる群より選択され：
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；および
以下のものからなる群より選択される１個または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル：
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ631）2；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ631）2；
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ631）2；
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ631）2；
−Ｎ（Ｒ631）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ（Ｒ631）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ（Ｒ631）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル；
−Ｎ3、
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｃ（Ｏ）−アリール；
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール；および
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）；
Ｒ331およびＲ431は、それぞれ独立して以下のものからなる群より選択され：
−水素
−ハロゲン；
−アルキル；
−アルケニル；
−Ｘ−アルキル；および
−Ｎ（Ｒ631）2；
または、Ｒ331とＲ431とが合体して、縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、それらの環は非置換であっても、以下のものからなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−ハロゲン；
−アルキル；
−アルケニル；
−Ｘ−アルキル；および
−Ｎ（Ｒ631）2；
または、Ｒ331とＲ431とが合体して、縮合５員〜７員飽和環を形成するが、その環には０〜２個のヘテロ原子を含み、非置換であっても、以下のものからなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく：
−ハロゲン；
−アルキル；
−アルケニル；
−Ｘ−アルキル；および
−Ｎ（Ｒ631）2；
それぞれのＲ531は独立して、以下のものからなる群より選択され：
水素；
Ｃ1~6アルキル；
Ｃ3~7シクロアルキル；および
ベンジル；または
Ｙが、−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ2）Ｎ（Ｒ531）−、−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−であり、Ｎ（Ｒ531）基の窒素がＺに結合している場合には、Ｒ531がＺと合体して、次の構造を有する環を形成することも可能であり；
【化４２】
2007529537.tif 000043
それぞれのＲ631は独立して、水素またはＣ1~10アルキルであり；
Ｒ731は、Ｃ3~8アルキレンであり；そして
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であるが；
ただし、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ531）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ531）−の場合には、それぞれのＹは単結合である］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００６５】
別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物は、以下の式（ＸＸＸＩＩ）の６−、７−、８−、または９−位をアリールまたはヘテロアリール置換した１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン：
【化４３】
2007529537.tif 000044
［式中、
Ｒ32は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ132およびＲ232は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され；そして
Ｒ332は、以下のものからなる群より選択され：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ432、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ532、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ532；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていたりしてもよく；
Ｙは、以下のものからなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−、
【化４４】
2007529537.tif 000045
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択され；
Ｒ432は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ532は、以下のものからなる群より選択され：
【化４５】
2007529537.tif 000046
それぞれのＲ632は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ732は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ932は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ1032は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ432）−からなる群より選択され；
Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
【００６６】
非妨害Ｒ132置換基の例を挙げれば以下のようなものが挙げられる：
−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、および
−Ｘ−Ｒ532；
［式中、
それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていたりしてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下のものからなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−、
【化４６】
2007529537.tif 000047
Ｒ432は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ532は、以下のものからなる群より選択され：
【化４７】
2007529537.tif 000048
それぞれのＲ632は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ732は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ932は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ1032は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ432）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］。
【００６７】
非妨害Ｒ232置換基の例を挙げれば以下のようなものが挙げられる：
−Ｒ432、
−Ｘ−Ｒ432、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ432、および
−Ｘ−Ｒ532；
［式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては１個または複数の−Ｏ−基によって中断されていたりしてもよく；
Ｙは、以下のものからなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ832）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−、
−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−、
【化４８】
2007529537.tif 000049
Ｒ432は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ532は、以下のものからなる群より選択され：
【化４９】
2007529537.tif 000050
それぞれのＲ632は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ732は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ932は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ1032は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ432）−からなる群より選択され；
Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（Ｒ832）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ832）−、−Ｃ（Ｒ632）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ632）−Ｎ（ＯＲ932）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ632）−、−Ｎ（Ｒ832）−Ｃ（Ｒ632）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］。
【００６８】
本明細書においては、「非妨害」という用語は、１種または複数のサイトカインの生合成を調節する（たとえば、誘導するまたは阻害する）ための化合物または塩の性能が、その非妨害置換基によって破壊されることがない、ということを意味する。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞の「ａｌｋ−」は、直鎖基と分枝鎖基の両方を含み、また、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に断らない限り、それらの基には１〜２０個の炭素原子、アルケニル基およびアルキニル基では２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様においては、それらの基には、合計して１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を含む。環状基は単環式であってもよいし、多環式であってもよいが、３〜１０個の炭素原子を含んでいるのが好ましい。環状基を例示すれば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどが挙げられる。
【００７０】
特に断らない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」という用語は、先に定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の２価の形である。たとえば、アリールアルケニル基には、アリール基がついたアルキレン部分が含まれる。
【００７１】
「ハロアルキル」という用語には、ペルフルオロ化された基も含めて、１個または複数のハロゲン原子で置換された基が含まれる。これは、接頭辞「ｈａｌｏ−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環および環状システムが含まれる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルなどが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００７４】
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環または環構造が含まれる。ヘテロアリール基として好適なものを挙げると、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、などがある。
【００７５】
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む非芳香族環または環状システムを含み、そして、上記のヘテロアリール基を完全に飽和させたものおよび部分的に不飽和のある誘導体はすべて含む。ヘテロシクリル基の例を挙げれば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、などがある。
【００７６】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。同様にして、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」という用語は、先に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。たとえば、アルキルアリーレニル基には、アルキル基がついた「アリーレン」部分が含まれる。
【００７７】
特に断らない限り、式ＩＸ〜ＸＸＸのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、あるいは次のものから成る群から独立して選択される、１個または複数の置換基によって置換されていてもよい：アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、アロイルチオ、アロイルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ。他のいずれかの基が「置換」または「場合によっては置換」されているとされた場合には、それらの基が、上に列挙した置換基の１個または複数によって置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書に記載されるＩＲＭ化合物およびその塩には、たとえば異性体（たとえば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）、溶媒和化合物、多形など、薬学的に許容される各種の形態が含まれる。具体的には、化合物が光学活性であるならば、本発明には、具体的には、その化合物の鏡像異性体のそれぞれ、さらには鏡像異性体のラセミ混合物の使用が含まれる。
【００７９】
いくつかの実施態様においては、本発明の外用製剤は、ＩＲＭ化合物の遊離塩基の形態を使用して調製される。
【００８０】
ある種の実施態様においては、そのＩＲＭがイミダゾナフチリジンアミンである。他の実施態様においては、そのＩＲＭが、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンである。
【００８１】
ある状況において治療的に有効なＩＲＭ化合物の量というのは、具体的な化合物の活性、その用法、適用部位、具体的な処方、処置すべき状態などに依存する。そのようなわけで、本明細書において特定の投与量を決定するのは一般論として実際的ではないが、本明細書において与えられる指針、それらの化合物に関連した技術における入手可能な情報、および日常的な試験に基づけば、当業者ならば治療有効量を適切に決めることができる。「治療有効量」という用語は、たとえば、サイトカインの誘導、ＴＨ２免疫応答の阻害、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性、術後瘢痕化の抑制または除去、光線性角化症または前光線性角化症障害の抑制または解消、光線性角化症の再発抑制、またはＵＶ誘導の表皮異常増殖に対する保護のような、治療効果または予防効果を誘導するに充分な化合物の量、または、ＤＮＡ、細胞全体、タンパク質サブユニット、弱毒ウイルス、およびワクチンの送達前、送達中、および／または送達後にその製剤を適用する、その他すべてのワクチンを含めた、治療用および予防用ワクチンのためのアジュバントとしての化合物の量を意味する。
【００８２】
一般的に、本発明の外用製剤中に存在させるＩＲＭ化合物の量は、目標とする病状を処置したり、病状の再発を防止したり、あるいは、病状に対する免疫を促進させたりするのに有効な量である。ある種の実施態様においては、ＩＲＭ化合物の量または濃度は、製剤の全重量を基準にした重量で、少なくとも０．０００１重量％、たとえば、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０３％、少なくとも０．１０％、少なくとも０．２０％、少なくとも０．２５％、少なくとも０．２７％、少なくとも０．３０％、そして少なくとも１．０％である。別な実施態様においては、ＩＲＭ化合物の重量は、製剤の全重量を基準にした重量で、多くとも１０重量％、たとえば、多くとも５．０％、多くとも３．０％、多くとも１．０％、多くとも０．５％、多くとも０．４％、多くとも０．３５％、多くとも０．３３％、そして多くとも０．３％である。
【００８３】
保存剤システム
製剤には、保存剤システムが含まれる。保存剤システムには、（たとえば、生産中および使用中における）製剤の中での微生物の生育（たとえば、真菌および細菌の生育）を禁止する１種または複数の化合物が含まれる。保存剤システムとしては、ソルビン酸、そのエステルまたは塩、たとえば、ソルビン酸イソプロピル、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、およびソルビン酸ナトリウムトリエタノールアンモニウムから選択される少なくとも１種の保存剤化合物などが挙げられる。本発明の製剤においては、それらを組み合わせたものも使用することができる。そのような保存剤は、本明細書に記載するように、製剤の安定性に悪影響を与える。
【００８４】
本発明においては、ソルビン酸保存剤（すなわち、ソルビン酸、そのエステルもしくは塩、またはそれらの組合せ）は、製剤中の量として、製剤の全重量を基準として、好ましくは少なくとも０．００５重量％、より好ましくは少なくとも０．０１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．０２重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．０５重量％、そしてさらにより好ましくは少なくとも０．０８重量％の量で存在させる。ソルビン酸保存剤は製剤中に、製剤の全重量を基準として、好ましくは１重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下、さらにより好ましくは０．２重量％以下、さらにより好ましくは０．１２重量％以下、そしてさらにより好ましくは０．１０重量％以下の量で存在させる。
【００８５】
ある種の実施態様においては、保存剤システムには一般に、ソルビン酸保存剤に加えて、少なくとも１種の追加の（すなわち、二次的）保存剤化合物、たとえば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびフェノキシエタノールが含まれる。保存剤システムには、それらの化合物を種々組み合わせて、加えることができる。本発明のいくつかの実施態様においては、二次的保存剤化合物がメチルパラベンである。
【００８６】
本発明のいくつかの実施態様においては、二次的保存剤化合物を、製剤の全重量を基準にした重量で、少なくとも０．０１重量％、たとえば、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０３％、少なくとも０．０４％、そして少なくとも０．０５％の量で存在させる。本発明の別な実施態様においては、二次的保存剤化合物を、製剤の全重量を基準にした重量で、多くとも０．５％、たとえば、多くとも０．４％、多くとも０．３％、そして多くとも０．２％の量で存在させる。
【００８７】
保存剤システムにはさらに、水相における保存剤の溶解度を上げるための、保存剤可溶性増強剤が含まれていてもよいが、そのようなものの例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレートなどが挙げられる。本発明の製剤においては、そのような可溶性増強剤を組み合わせて使用することも可能である。
【００８８】
本発明のいくつかの実施態様においては、プロピレングリコールを、製剤の全重量を基準にした重量で、少なくとも１．０重量％、たとえば、少なくとも２．０％、少なくとも３．０％、少なくとも４．０％、そして少なくとも５．０％の量で存在させる。本発明の別な実施態様においては、プロピレングリコールを、製剤の全重量を基準にした重量で、多くとも１０．０重量％、たとえば、多くとも８．０％、多くとも６．０％、そして多くとも５．０％の量で存在させる。
【００８９】
抗酸化剤
驚くべきことには、ＩＲＭ／ソルビン酸保存剤を組み合わせた場合の安定性の問題が、１種または複数の抗酸化剤を添加することによって、対処できることが見いだされた。本明細書で用いるのに適した抗酸化剤は、ソルビン酸保存剤の自動酸化を禁止するようなものである。具体的には、官能基を供与する水素原子を有する抗酸化剤が、他のものよりもはるかに大きな改良効果を示した。限定されることを望むものではないが、抗酸化剤がソルビン酸保存剤の自動酸化中間体（典型的には、ラジカル）と反応して、ＩＲＭとは反応しない生成物が形成されると考えられる。
【００９０】
好適な抗酸化剤は、薬学的に許容されるものであって、インターナショナル・コスメチック・イングレディエント・ディクショナリー・アンド・ハンドブック（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、第９版、第４卷、２００２、および米国薬局方ＮＦ２００４：米国薬局方、改訂２７版、および公定医薬品集、２２版に記載されているようなものである。
【００９１】
好適な抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸（Ｄおよび／またはＬ鏡像異性体）、パルミチン酸アスコルビル（Ｄおよび／またはＬ鏡像異性体）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、システイン（Ｄおよび／またはＬ鏡像異性体）、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール（その立体異性体すべてを含む）およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（その立体異性体すべてを含む）などが挙げられる。
【００９２】
好適な抗酸化剤は、水素原子供与性官能基を含むものである。そのような抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、システイン、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、トコフェロール（その立体異性体すべてを含む）およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（その立体異性体すべてを含む）などが挙げられる。
【００９３】
より好ましい抗酸化剤は、水素原子を供与することが可能な芳香族ヒドロキシ基を含むものである。そのような抗酸化剤の例としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、トコフェロール（その立体異性体すべてを含む）およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（その立体異性体すべてを含む）などが挙げられる。
【００９４】
最も好ましい抗酸化剤は、ＢＨＡおよびＢＨＴであり、それらを組み合わせて使用することもできる。
【００９５】
本発明においては、抗酸化剤は、製剤中に、製剤の全重量を基準として、好ましくは少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．００８重量％、そしてさらにより好ましくは少なくとも０．０１重量％の量で存在させる。抗酸化剤は、製剤中に、製剤の全重量を基準として、好ましくは０．３重量％以下、より好ましくは０．２重量％以下、そしてさらにより好ましくは０．０１２重量％以下、さらにより好ましくは０．１重量％以下の量で存在させる。
【００９６】
本発明においては、ソルビン酸保存剤（すなわち、ソルビン酸／エステル／塩）対抗酸化剤の重量比は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１、さらにより好ましくは少なくとも５：１である。ソルビン酸対抗酸化剤の重量比は、好ましくは１０００：１以下、より好ましくは２０：１以下、さらにより好ましくは１０：１以下である。
【００９７】
キレート化剤
本発明のある種の実施態様においては、製剤に少なくとも１種のキレート化剤を含んでいてもよい。キレート化剤は、製剤中に存在する抗酸化剤（１種または複数）を安定化させる機能を有する。
【００９８】
キレート化剤とは、金属イオンと錯体を形成する化合物である。好適なキレート化剤は、薬学的に許容され、インターナショナル・コスメチック・イングレディエント・ディクショナリー・アンド・ハンドブック（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、第９版、第４巻、２００２に記載されているようなものである。
【００９９】
好適なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびクエン酸、それらの水和物、それらの塩、それらの塩の水和物などが挙げられる。そのようなキレート化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、およびクエン酸一水和物などが挙げられる。所望により、キレート化剤を種々組み合わせて使用することもできる。
【０１００】
本発明においては、所望によりキレート化剤は、製剤中に、製剤の全重量を基準として、好ましくは少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．０１重量％、そしてさらにより好ましくは少なくとも０．０５重量％の量で存在させる。キレート化剤は、製剤中に、製剤の全重量を基準として、好ましくは０．２重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下の量で存在させる。
【０１０１】
本発明においては、存在させるならば、抗酸化剤対キレート化剤の重量比を、好ましくは少なくとも１：２００、より好ましくは少なくとも１：１０、さらにより好ましくは少なくとも１：５とする。抗酸化剤対キレート化剤の重量比を、好ましくは３００：１以下、より好ましくは１０：１以下、さらにより好ましくは２：１以下とする。
【０１０２】
脂肪酸
本発明の外用製剤には、脂肪酸をさらに加えてもよい。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、６〜２８個の炭素原子、たとえば１０〜２２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和いずれかのカルボン酸を意味する。そのような脂肪酸の例を非限定的に挙げれば、イソステアリン酸、オレイン酸、および６〜１８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のカルボン酸がある。
【０１０３】
脂肪酸は、製剤中に、そのＩＲＭ化合物を溶解させるに充分な量で存在させるのがよい。ある種の実施態様においては、脂肪酸の量は、製剤の全重量を基準として、少なくとも０．０５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、または少なくとも２５重量％である。ある種の実施態様においては、脂肪酸の量は、製剤の全重量を基準として、多くとも４０重量％、多くとも３０重量％、多くとも１５重量％、多くとも１０重量％、または多くとも８．０重量％である。製剤の脂肪酸成分には、１種または複数の脂肪酸を含むことができる。
【０１０４】
疎水性成分
本発明の外用製剤には、脂肪酸と混和性があり、７個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を含む、少なくとも１種の疎水性、非プロトン性成分がさらに含まれていてもよい。「疎水性」という用語は、水に実質的に不溶性である、すなわち、水には非混和性で、水中でミセルを形成することができず、ポリオキシエチレンまたは酸塩の基を含まない成分を意味する。その疎水性、非プロトン性成分が、２未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有しているのが好ましい。成分のＨＬＢは、たとえば、アトウッド・Ｄ．（Ａｔｔｗｏｏｄ，Ｄ．）、フローレンス・Ａ．Ｔ．（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｔ．）『サーファクタント・システムズ：ゼア・ケミストリー・ファーマシー・アンド・バイオロジー（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｔｈｅｉｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』（ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、チャップマン・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ））、４７１〜４７３、１９８３の記述に従って測定することができる。「非プロトン性」という用語は、その成分が、ＩＲＭに対してプロトンを供与することができず、たとえば、カルボキシル、ヒドロキシ、一級および二級アミノ、一級および二級アミド、または四級アンモニウム基のような基を含んでいないことを意味する。この成分が、少なくとも１４．２のｐＫａを有し、たとえば酸塩基ペアのような錯体、またはＩＲＭ化合物と共に錯体もしくは水素結合錯体を実質的に可溶化したり、形成したりしないのが好ましい。「実質的に」という用語は、ＩＲＭ化合物の親水性、非プロトン性成分中における溶解度と、イソステアリン酸の中における溶解度との比が、１：４０未満である、ということを意味する。
【０１０５】
皮膚用途または局所用途のための製剤には、典型的には、大量の油相と、展延性や感触のような望ましい性質を与えるに充分な、疎水性、非プロトン性成分とが含まれる。
【０１０６】
有用な疎水性、非プロトン性成分としては、脂肪酸エステル、たとえば、ミスリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジイソプロピルダイマージリノリエート；中鎖（たとえば、８〜１４個の炭素原子）トリグリセリド、たとえば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；セチルエステル；炭素原子８個以上の炭化水素たとえば、軽油、白色ワセリン；ならびにワックス、たとえば、蜜ろうなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、疎水性、非プロトン性成分は、ミスリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、およびジイソプロピルダイマージリノリエートの１種または複数から選択される。所望により、それら疎水性、非プロトン性成分を各種組み合わせて使用することができる。
【０１０７】
ある種の実施態様においては、疎水性、非プロトン性成分の量は、製剤の全重量を基準として、少なくとも１．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、または少なくとも１０重量％である。ある種の実施態様においては、疎水性、非プロトン性成分の量は、製剤の全重量を基準として、多くとも３０重量％、多くとも１５重量％、多くとも１０重量％、または多くとも５．０重量％である。
【０１０８】
疎水性、非プロトン性成分対脂肪酸の重量比は、０．０２５：１から６００：１まで、たとえば０．５：１から５０：１まで、そして２：１から３０：１までとすることができる。疎水性、非プロトン性成分と脂肪酸とを合計した量は（外用製剤の全重量の重量パーセントを基準にして）、２％〜５０重量％、たとえば２％〜３０％、５％〜３０％、５％〜２０％、そして１０％〜２０％とすることができる。
【０１０９】
増粘剤
本発明の製剤には、増粘剤を含ませることもできる。水が連続相である場合には、その増粘剤は親水性増粘剤となるであろう。好適な親水性増粘剤を挙げれば、セルロースエーテルたとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース；多糖ガムたとえばキサンタンガム；およびアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリオールを用いて架橋させたアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、たとえば米国薬局方においてカルボマーと命名されているようなポリマー、などがある。好適なカルボマーとしては、たとえば、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９３４Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７１Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４０、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９８０、およびペミュレン（ＰＥＭＵＬＥＮ）ＴＲ−１（米国薬局方／ＮＦモノグラフ；カルボマー１３４２）として入手可能なもの（いずれも、オハイオ州クリーブランド（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）のノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）から入手可能）などが挙げられる。本発明の一つの実施態様においては、増粘剤がカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐおよび９８０から選択される。
【０１１０】
ある種の実施態様においては、増粘剤を使用する場合その量は、製剤の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．９重量％、または少なくとも１．０重量％である。ある種の実施態様においては、増粘剤を使用する場合その量は、製剤の全重量を基準として、多くとも１０重量％、多くとも５．０重量％、多くとも３．０重量％、多くとも２．０重量％、または多くとも１．５重量％である。
【０１１１】
乳化剤
本発明の製剤には、乳化剤がさらに含まれていてもよい。公的な乳化剤としては、ノニオン界面活性剤たとえば、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアレート、ポリグリセリル−４オレエート、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、などが挙げられる。ある種の実施態様においては、乳化剤は、ポロキサマー（たとえば、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ６８、別名ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）１８８、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ドイツ国ルードビッヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＢＡＳＦから入手可能）およびソルビタントリオレエート（たとえば、スパン（ＳＰＡＮ）８５、デラウェア州ニュー・キャスル（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）のユニケマ（Ｕｎｉｑｅｍａ）から入手可能）から選択することができる。
【０１１２】
乳化剤を加えるとすれば、それは一般に、全製剤重量の０．１％〜１０重量％、たとえば０．５％〜５．０重量％、そして０．７５％〜３．５重量％の量で存在させる。ある種の実施態様においては、乳化剤を使用する場合その量は、製剤の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、または少なくとも５．０重量％の量で存在させる。ある種の実施態様においては、乳化剤を使用する場合その量は、製剤の全重量を基準として、多くとも１０重量％、多くとも５．０重量％、または多くとも３．５重量％の量で存在させる。
【０１１３】
ｐＨ調節剤
本発明の製剤には、少なくとも１種のｐＨ調節剤がさらに含まれていてもよい。好適なｐＨ調節剤としては、有機塩基および無機塩基、たとえば、ＫＯＨおよびＮａＯＨ（たとえば、水性配合）などが挙げられる。本発明の外用製剤のｐＨは通常、３．５〜７．０の範囲である。一つの実施態様において、本発明の外用製剤のｐＨを、４．０〜６．０の範囲、好ましくは５．０とすることができる。
【０１１４】
製剤の例示
本発明の好適な製剤は、下記のとおりである。使用する水は、典型的には精製水である。
【０１１５】
本発明の一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．００１重量％〜５．０重量％のイミダゾナフチリジンアミン（好ましくは、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン）；
０．０２重量％〜０．２重量％の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤；
０〜１０．０重量％のプロピレングリコール；
０．０５重量％〜０．２重量％のメチルパラベン；
０．００１重量％〜０．２重量％のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組合せ；
０〜０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、またはそれらの組合せ；
１重量％〜３０重量％のイソステアリン酸；
１重量％〜１５重量％の、中鎖トリグリセリド；
０．２重量％〜２．０重量％のカルボマー；
０．１重量％〜６．０重量％のポロキサマー；および
水；
ここで、その製剤は、４．０〜６．０のｐＨを有し、またその重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１１６】
一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．３重量％の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
０．１５重量％のソルビン酸；
５．０重量％のプロピレングリコール；
０．２重量％のメチルパラベン；
０．１重量％のブチル化ヒドロキシアニソール；
０．０５重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物；
７．０重量％のイソステアリン酸；
４．０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１．０重量％のカルボマー；
３．５重量％のポロキサマー；
０．８重量％の、水中２０重量％のＮａＯＨ溶液；および
７７．９重量％の水；
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１１７】
一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．３０重量％の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
０．１０重量％のソルビン酸；
５．００重量％のプロピレングリコール；
０．２０重量％のメチルパラベン；
０．０１重量％のブチル化ヒドロキシアニソール；
０．０５重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物；
７．００重量％のイソステアリン酸；
４．００重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１．００重量％のカルボマー；
３．５０重量％のポロキサマー；
０．８０重量％の、水中２０重量％のＮａＯＨ溶液；および
７８．０４重量％の水；
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１１８】
一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．３重量％の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
０．１重量％のソルビン酸；
５．０重量％のプロピレングリコール；
０．２重量％のメチルパラベン；
０．０１重量％のブチル化ヒドロキシアニソール；
０．０５重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物；
７．０重量％のイソステアリン酸；
４．０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１．０重量％のカルボマー；
３．５重量％のポロキサマー；
０．８重量％の、水中２０重量％のＮａＯＨ溶液；および
７８．０重量％の水；
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１１９】
一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．０３重量％の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
０．１５重量％のソルビン酸；
５．０重量％のプロピレングリコール；
０．２重量％のメチルパラベン；
０．１重量％のブチル化ヒドロキシアニソール；
０．０５重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物；
５．０重量％のイソステアリン酸；
４．０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１．０重量％のカルボマー；
３．５重量％のポロキサマー；
０．８重量％の、水中２０重量％のＮａＯＨ溶液；および
８０．１７重量％の水；
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１２０】
一つの実施態様において、医薬製剤には以下のものが含まれる：
０．１重量％の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
０．１５重量％のソルビン酸；
５．０重量％のプロピレングリコール；
０．２重量％のメチルパラベン；
０．１重量％のブチル化ヒドロキシアニソール；
０．０５重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物；
５．０重量％のイソステアリン酸；
４．０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１．０重量％のカルボマー；
３．５重量％のポロキサマー；
０．８重量％の、水中２０重量％のＮａＯＨ溶液；および
８０．１重量％の水；
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
【０１２１】
適用方法
本発明による製剤は、各種適切な部位、たとえば皮膚表面および／または粘膜表面に局所的に、あるいは、特定の組織の部位に体内植込みで、適用することが可能である。皮膚適用の場合においては、たとえばＩＲＭ化合物の濃度、処方組成、および皮膚表面に応じて、そのＩＲＭ化合物の治療効果を、皮膚表面の表面層のみに及ぼすことも、あるいは皮膚表面より下の組織に及ぼすことも可能である。したがって、本発明のまた別な態様では、皮膚に前述の製剤の１種を適用することを含む、皮膚および／または粘膜に関連する症状を処置するための方法を対象とする。本明細書で使用するとき、「皮膚および／または粘膜に関連する症状」という用語は、皮膚表面および／または粘膜表面を含むか、または表面に局所的に適用された治療剤によって影響を受ける、皮膚表面および／または粘膜表面に充分に近い部分にある、炎症性、感染性、腫瘍性またはその他の症状を意味する。皮膚および／または粘膜に関連する症状の例としては、疣贅、アトピー性皮膚炎、術後瘢痕、ヘルペスウイルスが原因の病変、および表皮異常増殖、たとえば、光線性角化症、前光線性角化症病変、悪性黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮癌などが挙げられる。
【０１２２】
一つの実施態様において、その製剤は、光線性角化症（ＡＫ）の治療のために皮膚表面に適用することができる。光線性角化症は、生物学的には、上皮内癌または扁平上皮内異常増殖のいずれかであると考えられる前癌性病変である。ＡＫは、最も頻発する表皮腫瘍であり、典型的には日光による、紫外線（ＵＶ）照射によって誘発される。その前癌特性のために、ＡＫは、日光により誘発される皮膚損傷の最も重要な発現であると考えてよい。
【０１２３】
いくつかの実施態様においては、上述の製剤は特に、望ましくないＩＲＭの全身吸収を起こすことなく、所望の治療効果を得るに充分な時間、皮膚および／または粘膜に適用できるという利点を有している。
【０１２４】
皮膚および／または粘膜に関連する症状を処置するために有効な製剤の正確な量は、当業者には公知の因子によって変動するであろうが、そのような因子としてはたとえば、特定のＩＲＭ化合物、特定の製剤、意図する用法、治療される特定の症状病状、患者の免疫系の状態（たとえば、免疫抑制性、日和見性、誘導性）、およびその製剤が投与される種などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、製剤の量は、約０．０２ｍｇ〜約１５ｍｇのＩＲＭ化合物の用量を送達するに充分な量である。別な実施態様においては、製剤の量は、約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇのＩＲＭ化合物の用量を送達するに充分な量である。別な実施態様においては、製剤の量は、約０．５ｍｇ〜約１．７ｍｇのＩＲＭ化合物の用量を送達するに充分な量である。一つの具体的な実施態様においては、０．７５ｍｇのＩＲＭ化合物の用量を送達させる。別の具体的な実施態様においては、１．５ｍｇのＩＲＭ化合物の用量を送達させる。
【０１２５】
用法は、当業者に公知の各種の因子に応じて少なくとも部分的に変化するが、そのような因子としては、たとえば、特定のＩＲＭ化合物、特定の製剤、投与される製剤の量、治療される特定の病状、患者の免疫系の状態（たとえば、免疫抑制性、日和見性、誘導性）、およびその製剤が投与される種などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、製剤は、少なくとも１週間に１回、少なくとも１週間に２回、または少なくとも１週間に３回投与される。別な実施態様においては、製剤は、多くとも１週間に７回、多くとも１週間に６回、多くとも１週間に５回、または多くとも１週間に４回投与される。いくつかの実施態様においては、製剤は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間にわたって投与される。別な実施態様においては、製剤は、多くとも１６週間、多くとも１２週間、または多くとも８週間にわたって投与される。いくつかの実施態様においては、約２００〜約６００ｍｇの製剤を、１週間に２回、８週間にわたって投与される。一つの具体的な実施態様においては、以下の実施例２２に記載される製剤の約２５０ｍｇを、１週間に２回、８週間にわたって投与される。また別な具体的な実施態様においては、以下の実施例２２に記載される製剤の約５００ｍｇを、１週間に２回、８週間にわたって投与される。
【実施例】
【０１２６】
以下の実施例を提供することにより、本発明による種々のＩＲＭ製剤および方法についてさらに説明する。しかしながら、それらの実施例は、それら製剤および方法を本発明の精神と範囲内に限定しようとするものではない。
【０１２７】
試験方法
試験方法１：ＩＲＭ１化合物含量およびソルビン酸含量
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、クリーム剤製剤中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（ＩＲＭ化合物１）およびソルビン酸の量を求めた。
【０１２８】
ＨＰＬＣパラメーター：分析カラム：ゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）ＲＸ−Ｃ８、５．０ミクロン粒子、１５０×４．６ｍｍ（米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）のアギレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能）；カラム温度：３０℃；検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）；流速：１．０ｍＬ／分；注入容積：２５μＬ；移動相Ａ：６２％の水溶液（０．２％の１−オクタンスルホン酸ナトリウム、０．２％のトリエチルアミン、０．２％の８５％リン酸）、２１％のアセトニトリル、１７％のメタノール；移動相Ｂ：２０％の水溶液（０．２％の１−オクタンスルホン酸ナトリウム、０．２％のトリエチルアミン、０．２％の８５％リン酸）、４２％のアセトニトリル、３８％のメタノール；データ取得時間：２３分；ＨＰＬＣ操作時間：約３０分。
【０１２９】
グラジエントプログラム：０分：１００％移動相Ａ、０％移動相Ｂ；２．５分：１００％移動相Ａ、０％移動相Ｂ；１０分：４９％移動相Ａ、５１％移動相Ｂ；１４分：４９％移動相Ａ、５１％移動相Ｂ；２０分：０％移動相Ａ、１００％移動相Ｂ；２３分：０％移動相Ａ、１００％移動相Ｂ；２５分：１００％移動相Ａ、０％移動相Ｂ；３０分：１００％移動相Ａ、０％移動相Ｂ。
【０１３０】
ＩＲＭ化合物１の試料溶液：クリーム剤製剤（０．０１、０．０３、０．０５および０．１％のＩＲＭを含むクリーム剤１０００ｍｇ、ならびに０．３、０．６、および１．０％のＩＲＭを含むクリーム剤２５０ｍｇ）の一部を、メスフラスコ（１０００ｍｇ試料の場合には５０ｍＬ、２５０ｍｇ試料の場合には１００ｍＬ）の中に精確に計り込んだ。約４０ｍＬの希釈剤（２００部のアセトニトリル、７９０部の水、および１０部のリン酸を組み合わせて調製したもの、すべて容積部）を５０ｍＬのフラスコに加えるか、またはその８０ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加えた。そのフラスコを時々振り混ぜながら、２０分またはクリーム剤が完全に分散されるまで、超音波処理した。その溶液を放冷して周囲温度としてから、希釈剤を用いて希釈定容した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターを取り付けた注射筒を用いてその溶液の一部を濾過し、試料溶液に供した。
【０１３１】
ソルビン酸試料溶液：クリーム剤の２５０ｍｇを、１００ｍＬメスフラスコに精確に計り込んだ。約８０ｍＬの希釈剤（２００部のアセトニトリル、７９０部の水、および１０部のリン酸を組み合わせて調製したもの、すべて容積部）をフラスコに加えた。そのフラスコを時々振り混ぜながら、２０分またはクリーム剤が完全に分散されるまで、超音波処理した。その溶液を放冷して周囲温度としてから、希釈剤を用いて希釈定容した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターを取り付けた注射筒を用いてその溶液の一部を濾過し、試料溶液に供した。
【０１３２】
試験方法２：ＢＨＡ含量
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、ＩＲＭ化合物１を含むクリーム剤製剤中のＢＨＡの量を求めた。
【０１３３】
ＨＰＬＣパラメーター：分析カラム：ゾルバックス・ボーナス（ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ）ＲＰ、３．５ミクロン粒子、１５０×３．０ｍｍ；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ（２９０ｎｍ）；流速：０．５ｍＬ／分；注入容積：２０μＬ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸；データ取得時間：１２分；ＨＰＬＣ操作時間：約２０分。
【０１３４】
グラジエントプログラム：０分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ；１０分：５％移動相Ａ、９５％移動相Ｂ；１２分：５％移動相Ａ、９５％移動相Ｂ；１３分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ；２０分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ。
【０１３５】
試料溶液：クリーム剤製剤の一部（約１０００ｍｇ）を精確に１００ｍＬメスフラスコに計り込んだ。約８０ｍＬの希釈剤（６００部のアセトニトリル、４００部の水、および１部のギ酸を組み合わせて調製したもの、すべて容積部）を加え、そのフラスコを、時々振り混ぜながら、１０分またはクリーム剤が充分に分散されるまで、超音波処理した。その溶液を放冷して周囲温度としてから、希釈剤を用いて希釈定容した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターを取り付けた注射筒を用いてその溶液の一部を濾過し、試料溶液に供した。
【０１３６】
試験方法３：ＩＲＭ化合物１の含量
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、クリーム剤製剤中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（ＩＲＭ化合物１）の量を求めたが、ＢＨＡおよびＢＨＴを抗酸化剤として使用した。
【０１３７】
ＨＰＬＣパラメーター：分析カラム：ゾルバックス・ボーナス（ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ）ＲＰ、３．５ミクロン粒子、１５０×４．６ｍｍ（米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）のアギレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能）；カラム温度：３５℃；検出器：ＵＶ（２４０ｎｍ）；流速：１．０ｍＬ／分；注入容積：３０μＬ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；データ取得時間：２５分；ＨＰＬＣ操作時間：３５分。
【０１３８】
グラジエントプログラム：０分：８０％移動相Ａ、２０％移動相Ｂ；５分：８０％移動相Ａ、２０％移動相Ｂ；１５分：７５％移動相Ａ、２５％移動相Ｂ；２５分：３５％移動相Ａ、６５％移動相Ｂ；２８分：１０％移動相Ａ、９０％移動相Ｂ；２９分：８０％移動相Ａ、２０％移動相Ｂ；３５分：８０％移動相Ａ、２０％移動相Ｂ。
【０１３９】
試料溶液：クリーム剤製剤の一部（０．０３％のＩＲＭを含むクリーム剤では２５００ｍｇ；０．１％のＩＲＭを含むクリーム剤では１５００ｍｇ；そして０．３％のＩＲＭを含むクリーム剤では５００ｍｇ）をメスフラスコ（０．０３％のＩＲＭを含むクリーム剤では５０ｍＬ；０．１％または０．３％のＩＲＭを含むクリーム剤では１００ｍＬ）の中に精確に計り込んだ。約４０ｍＬの希釈剤（２００部のアセトニトリル、７９０部の水、および１０部のリン酸を組み合わせて調製したもの、すべて容積部）を５０ｍＬのフラスコに加えるか、またはその８０ｍＬを１００ｍＬのフラスコに加えた。そのフラスコを振り混ぜるかまたはボルテックスして、フラスコの首部分からクリーム剤をすべて洗い落としてから、時々振り混ぜながら、１０分またはクリーム剤が完全に分散されるまで、超音波処理した。その溶液を放冷して周囲温度としてから、希釈剤を用いて希釈定容した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターを取り付けた注射筒を用いてその溶液の一部を濾過し、試料溶液に供した。
【０１４０】
試験方法４：ソルビン酸およびＢＨＡ含量
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して、ＩＲＭ化合物１を含むクリーム剤製剤中のソルビン酸およびＢＨＡの量を求めた。
【０１４１】
ＨＰＬＣパラメーター：分析カラム：ゾルバックス・ボーナス（ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ）ＲＰ、３．５ミクロン粒子、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：３５℃；検出器：ＵＶ（２８５ｎｍ）；流速：１．０ｍＬ／分；注入容積：２５μＬ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；データ取得時間：１２分；ＨＰＬＣ操作時間：１８分。
【０１４２】
グラジエントプログラム：０分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ；１０分：５％移動相Ａ、９５％移動相Ｂ；１２分：５％移動相Ａ、９５％移動相Ｂ；１３分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ；１８分：６０％移動相Ａ、４０％移動相Ｂ。
【０１４３】
試料溶液：クリーム剤製剤の一部（約１０００ｍｇ）を精確に１００ｍＬメスフラスコに計り込んだ。約８０ｍＬの希釈剤（６００部のアセトニトリル、４００部の水、および１部のトリフルオロ酢酸を組み合わせて調製したもの、すべて容積部）を加え、そのフラスコを、時々振り混ぜながら、１０分またはクリーム剤が充分に分散されるまで、超音波処理した。その溶液を放冷して周囲温度としてから、希釈剤を用いて希釈定容した。０．４５ミクロンのＰＴＦＥフィルターを取り付けた注射筒を用いてその溶液の一部を濾過し、試料溶液に供した。
【０１４４】
クリーム剤製剤の調製
下記の実施例におけるクリーム剤製剤は、以下の一般的な方法を用いて調製した。
【０１４５】
油相の調製：ＩＲＭ化合物およびＢＨＡまたはＢＨＴを、イソステアリン酸および中鎖トリグリセリドの中に溶解させたが、必要に応じて加熱を用いた。次いで、一般的にはカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９８０をその油相の中に分散させた。
【０１４６】
水相の調製：エデト酸二ナトリウム二水和物、メチルパラベン、ソルビン酸、プロピレングリコール、およびポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）１８８を水に加え、溶解するまで混合したが、必要に応じて加熱を用いた。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）が油相中に分散しない場合には、それを水相に分散させた。
【０１４７】
相の組合せ：油相を水相に、周辺条件で添加した。次いでそのエマルションをホモジナイズした。水酸化ナトリウムを、相の組合せの前または後のいずれかにおいて添加した。クリーム剤を混合して、滑らかで均質とした。クリーム剤のｐＨを測定し、必要があれば追加の水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調節して、製造工程の目標ｐＨの５に合わせた。
【０１４８】
実施例１〜６
表１に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた（パーセントは、重量−重量基準）。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。
【０１４９】
【表１】
2007529537.tif 000051
【０１５０】
実施例１〜６のクリーム剤を、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した。選択したタイムポイントで、ＩＲＭ１、ソルビン酸（ＳＡ）、およびＢＨＡ含量について、試料の分析を行った。結果を下記の表２に示す。初期値（０ヶ月）は、６個（３本のチューブそれぞれから２試料ずつ）の独立した測定の平均値であり、それより後のタイムポイントにおける値は、２個（１本のチューブから２試料）の独立した測定の平均値である。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行っていない。試験方法１を用いて、ＩＲＭ１含量およびソルビン酸含量を求めた。試験方法２を用いて、ＢＨＡ含量を求めた。
【０１５１】
【表２】
2007529537.tif 000052
【表３】
2007529537.tif 000053
【０１５２】
実施例７および８
表３に、本発明に従って製造した外用製剤についてまとめ（パーセントは、重量−重量基準）、また、抗酸化剤なしで調製した製剤（Ｃ１）を示した。製剤はガラス容器の中に充填した。
【０１５３】
【表４】
2007529537.tif 000054
【０１５４】
実施例７、８およびＣ１のクリーム剤を、４０℃で相対湿度７５％、ならびに５５℃で周辺湿度で貯蔵した。選択されたタイムポイントにおいて、上述の試験方法１を使用して、試料についてＩＲＭ１およびソルビン酸含量の分析を行った。それらの結果を下記の表４に示すが、それぞれの数値は、クリーム剤の一つの容器からの一つの試料についてのものである。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行わなかった。
【０１５５】
【表５】
2007529537.tif 000055
【表６】
2007529537.tif 000056
【０１５６】
実施例９〜１８
表５に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた（パーセントは、重量−重量基準）。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。実施例９〜１８の製剤を、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した。選択したタイムポイントで、ＩＲＭ１、ソルビン酸（ＳＡ）、およびＢＨＡ含量について、試料の分析を行った。それらの結果を下記の表６に示すが、ＩＲＭおよびＳＡの初期値は、６個（３本のチューブそれぞれからの２試料）の独立した測定の平均値であり、ＢＨＡの初期値は、３個（３本のチューブそれぞれからの１試料）の測定の平均値であり、それより後のタイムポイントにおける数値は、１本のチューブからの１試料の値である。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行っていない。試験方法１を用いて、ＩＲＭ１含量およびソルビン酸含量を求めた。試験方法２を用いて、ＢＨＡ含量を求めた。
【０１５７】
【表７】
2007529537.tif 000057
【０１５８】
【表８】
2007529537.tif 000058
【表９】
2007529537.tif 000059
【０１５９】
実施例１９〜２４
表７に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた（パーセントは、重量−重量基準）。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。実施例１９〜２４の製剤を、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵した。選択したタイムポイントで、ＩＲＭ１、ソルビン酸（ＳＡ）、およびＢＨＡ含量について、試料の分析を行った。それらの結果を下記の表８に示すが、ＩＲＭ、ＳＡ、およびＢＨＡの初期値は、３個の独立した測定の平均値であり、それより後のタイムポイントにおける値は、１本のチューブからのものである。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行っていない。試験方法３を使用して、ＩＲＭ１含量を求めた。試験方法４を使用して、ＳＡ含量およびＢＨＡ含量を求めた。
【０１６０】
【表１０】
2007529537.tif 000060
【０１６１】
【表１１】
2007529537.tif 000061
【０１６２】
表９に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた（パーセントは、重量−重量基準）。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。
【０１６３】
【表１２】
2007529537.tif 000062
【０１６４】
本明細書に引用した、特許、特許文書、および公刊物におけるすべての開示を、あたかもそれぞれが個別に援用されたかのように、そのすべてにおいて参照により本明細書に援用するが、ただし、見かけ上なにがしかの矛盾、不一致がある場合には、本発明の開示が優先する。本発明の範囲と精神から外れることなく、本発明の様々な修正および変更が可能なことは当業者には自明であろう。本明細書に記載した、説明のための実施態様および実施例によって、本発明が不当に限定されるものではなく、そのような実施例および実施態様は例示のために提示されたものであり、本発明の範囲は、本明細書の冒頭に記載した特許請求項によってのみ限定されるということは、理解されたい。
【国際調査報告】
2007529537.tif 000063
2007529537.tif 000064
2007529537.tif 000065