(57)【要約】  本発明は、式Ｉの一クラスの４−シアノ−フェノキシ誘導体、およびそのアンドロゲン受容体モジュレーターとしての使用を対象とする。本発明の他の態様は、過剰な皮脂分泌を減少させ、毛髪の成長を刺激するためのこれら化合物の使用を対象とする。    【化１】2007533726.tif 000052
2007533726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2007533726.tif 000050
［式中、
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、
ｂ）Ａは、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、最高で６個の水素原子が、
ｉ．ハロゲン、
ｉｉ．シアノ、
ｉｉｉ．ヒドロキシ、
ｉｖ．置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖ．置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉ．置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉ．置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖｉｉｉ．アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｘ．（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ１、
ｘ．（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１、
ｘｉ．（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２、
ｘｉｉ．（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ３、および
ｘｉｉｉ．（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４
からなる群からそれぞれ独立に選択された置換基によって置換されていてもよく、
ｃ）Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
ｄ）ｎは、出現するごとに、それぞれ独立に０〜６の整数であり、
ｅ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基であり、
ｆ）Ｒ３は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基であり、
ｇ）Ｒ４は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基である］、その塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がトリフルオロメチルまたはクロロであり、フェニル環の３位に位置している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２が次式
【化２】
2007533726.tif 000051
によって表される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがエチレンまたはプロピレンであり、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって表される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
ａ．４，４’−［（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］）
ｂ．４，４’−［（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｃ．４，４’−［ブト−１−エン−３，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｄ．４，４’−［ペンタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｅ．４，４’−［（３−メトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｆ．４，４’−［（３−エトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｇ．４，４’−［［３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１，２−ジイル］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｈ．４，４’−［（６−メチルヘキサン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｉ．４，４’−［オクタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｊ．４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｋ．４，４’−［プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｌ．４，４’−［（２−メチルプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｍ．４，４’−［ブタン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｎ．４−（｛（３Ｒ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｏ．４−（｛（３Ｓ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｐ．４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２−ジメチルプロポキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｑ．４，４’−［ヘキス−１−エン−４，６−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｒ．４，４’−［（３−メチルブタン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｓ．４−｛［３−（４−シアノフェノキシ）−２−エチルヘキシル］オキシ｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｔ．４，４’−［（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｕ．４，４’−［ヘプタン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｖ．４，４’−［ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｗ．４，４’−［（２Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｘ．４−（｛５−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）−２（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｙ．４，４’−［ヘキサン−１，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｚ．４，４’−［（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ａａ．４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂｂ．４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃｃ．（１Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｄｄ．（１Ｒ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅｅ．（１Ｓ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆｆ．２−クロロ−４−（２−メトキシ−１−フェノキシメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル；
ｇｇ．２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−ブトキシ）−ベンゾニトリル；
ｈｈ．２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｉｉ．２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−ブトキシ）−ベンゾニトリル；
ｊｊ．２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｋｋ．２−クロロ−４−［１−（２−メトキシ−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｌｌ．２−クロロ−４−［１−メチル−フェノキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル；
ｍｍ．４−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｎｎ．４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シクロヘキシル−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｏｏ．４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シクロヘキシル−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｐｐ．４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−クロロ−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｑｑ．４−［８−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−クロロ−４−ヒドロキシ−オクチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｒｒ．４−［１０−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチルシクロペンチル−オクチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｓｓ．４−［１０−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−デシルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｔｔ．４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シアノ−４−メチル−６−ヒドロキシ−ヘプチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｕｕ．４−（３−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖｖ．４−（２−シアノ−４−ジメチルアミノ−８−フェノキシ−オクチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｗｗ．４−（２−ジメチルアミノ−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｘ．４−（１−シクロペンチルオキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
ｙｙ．４−（２−メチル−４−ジメチルアミノ−８−フェノキシ−オクチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項８】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症、にきび、男性型多毛症、過剰な皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺癌、思春期早発症、骨粗鬆症、性腺機能低下症、年齢に関連した筋肉量の減少、および貧血からなる群から選択される状態を改善するための医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
１種または複数の薬学的に許容できる医薬添加剤と混和した、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
皮膚への適用に適する１種または複数の薬学的に許容できる医薬添加剤と混和した、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１２】
にきび、脱毛症、および脂性肌からなる群から選択される状態を改善するための化合物の使用法について消費者に助言する、小売販売向けに包装された請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のクラスの４−シアノ−フェノキシ誘導体、およびアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用を対象とする。本発明の他の態様は、皮脂の分泌を減少させ、毛髪の成長を刺激するためのこれら化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症または薄毛は、医学がやがて解決しなければならない一般的な問題である。アンドロゲンが脱毛と関連付けられているが、この毛髪損失が起こる生理的機序は不明である。しかし、脱毛のある個体では毛髪の成長が変更されていることがわかっている。
【０００３】
毛髪は、継続して成長するのでなく、成長、休止、および脱落の各期間を含む活動周期に従う。ヒトの頭皮は通常、１０万〜３５万本の毛髪線維または毛軸を含み、次の異なる３段階で変化を遂げる。
（ａ）成長期（アナゲン）の間、毛包（すなわち、毛根）は真皮に深く貫通し、毛包細胞は、毛髪の主たる構成成分であるケラチンの合成過程で急速に分裂し分化する。薄毛でないヒトでは、この成長期が１〜５年続く。
（ｂ）退行期（カタゲン）は、有糸分裂の休止を特色とし、２〜３週間続く。
（ｃ）休止期（テロゲン）では、毛髪が、頭皮下からの新しい毛包成長物に取って代わられるまで最高で１２週間頭皮内に保持される。
【０００４】
ヒトでは、この成長周期は同時に発生しない。個体は、これら３期のそれぞれの状態にある何千もの毛包を有することになる。しかし、毛包の大部分はアナゲン期の状態となる。健康な若い成人では、アナゲン対テロゲン比は、９対１まで高くなり得る。脱毛症の個体では、この比は、２：１まで低くなる。
【０００５】
アンドロゲン性脱毛症は、循環するアンドロゲンホルモンに対する遺伝的感受性が活性化されるために起こる。これは、最も一般的なタイプの脱毛症である。この脱毛症は、主として白人系の男性（５０％）および女性（３０％）の両方が罹患する。時間の経過および加齢と共に、一部では時期尚早に、毛軸の幅および長さが徐々に変化する。毛髪の終端は、短く、細く、無色の産毛に徐々に変換される。その結果として、２０代の男性および３０代４０代の女性は、自身の毛髪がより細く、より短くなってきていることに気付き始める。男性では、毛髪損失の大部分は頭頂部で起こる。女性は、頭皮全体にかけて薄くなる。上で論述したように、アナゲン対テロゲン比は有意に低下し、そのために毛髪の成長が乏しくなる。
【０００６】
カリウムチャネル開口薬であるミノキシジルは、毛髪の成長を促進する。ミノキシジルは、米国でＲｏｇａｉｎｅ（登録商標）の商標で市販されている。ミノキシジルの正確な作用機序は不明であるが、毛髪の成長周期に対するその影響は十分に証明されている。ミノキシジルは、毛包の成長を促進し、毛包がアナゲン期にある期間を延長する（すなわち、アナゲン対テロゲン比を増大させる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ミノキシジルは、毛髪の成長を促進するが、その成長の美容有効性は、広い範囲でまちまちになる場合がある。たとえば、Ｒｏｅｎｉｇｋは、３％ミノキシジルの局所溶液を１９ヶ月間使用した８３人の男性を含む臨床試験の結果を報告している。対象の５５％で毛髪の成長が起こった。しかし、その成長を美容的に意味があるとみなしたのは対象の２０％にすぎなかった。（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、第３３巻第４号、９１４Ａページ、１９８５年）。Ｔｏｓｔｉは、その対象の１８．１％で、美容的に許容できる再成長を報告している。（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、第１７３巻第３号、１３６〜１３８ページ、１９８６年）。したがって、当業界では、脱毛症患者において美容的に許容できる毛髪の成長をより高い比率で引き起こすことのできる化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、新規のクラスの４−シアノ−フェノキシ誘導体が発見された。これらの化合物、その塩、溶媒和化合物、およびこれらのプロドラッグは、以下の式Ｉによって表すことができる。
【０００９】
【化１】
2007533726.tif 000003
［式中、
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、
ｂ）Ａは、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、最高で６個の水素原子が、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｘ）（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ１、
ｘ）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１、
ｘｉ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ３、および
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４
からなる群からそれぞれ独立に選択された置換基によって置換されていてもよく、
ｃ）Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
ｄ）ｎは、出現するごとに、それぞれ独立に０〜６の整数であり、
ｅ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基であり、
ｆ）Ｒ３は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基であり、
ｇ）Ｒ４は、水素および置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基である。］
【００１０】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体のモジュレーターである。これらの化合物は、アンドロゲン受容体に対して親和性を有し、この受容体に結合して生物学的効果を生じる。通常、これらの化合物は拮抗薬として働く。選択された実施形態では、これらの化合物は、部分作動薬、完全作動薬、または組織選択的作動薬として働く。これらの化合物をアンドロゲン受容体モジュレーターとして使用すると、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を治療または改善することができる。拮抗薬に関するそのような状態の例としては、その限りでないが、にきび、過剰な皮脂分泌、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌などのホルモン依存性癌、および男性型多毛症が挙げられる。部分作動薬または完全作動薬である化合物を使用すると、骨粗鬆症、性機能不全、貧血を治療し、または特に消耗性疾患で筋肉量の増加を刺激することができる。
【００１１】
本発明はまた、本化合物の少なくとも１種をアンドロゲン受容体の活性化をモジュレートするのに十分な量で含有する医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、これら化合物の少なくとも１種を小売販売向けに包装したものと合わせて、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を改善するための本化合物の使用法について消費者に助言する説明書を含む製造品を対象とする。追加の実施形態は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出するための、診断薬としての化合物の使用を対象とする。
【００１２】
別の実施形態では、本化合物を局所的に使用して、毛髪の成長を誘発および／または刺激し、かつ／または毛髪損失を緩慢にする。過剰な皮脂および／またはにきびの治療において化合物を局所的に使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
この文書内の各項は、読者による概観を円滑にするのに利用されるにすぎない。これらは、いかようにも本発明または特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００１４】
定義および例示
特許請求の範囲を含む本明細書中では、以下の用語は、別段の特別な指摘がない限り、以下で規定する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外に交換可能なものとして扱うべきである。
ａ．「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルキル基を指す。
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルキル基を指す。このようなアルキル基は、置換されていてもよく、その場合、最高で６個の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ１は先に規定したとおりである）からなる群から選択される置換基で置換される。
ｄ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの、１〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルキル基を指す。このようなアルキル基は、置換されていてもよく、その場合、最高で８個の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は先に規定したとおりである）からなる群から選択される置換基で置換される。
ｅ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子、および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが含まれる。このようなアルケニル基は、置換されていてもよく、その場合、最高で８個の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は先に規定したとおりである）からなる群から選択される置換基で置換される。
ｆ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが含まれる。このようなアルキニル基は、置換されていてもよく、その場合、最高で８個の水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、先に規定したとおりである）からなる群から選択される置換基で置換される。
ｇ．「ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている分枝鎖状または直鎖状のアルキル基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）を指す。適切なハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが含まれる。
ｈ．「２〜１０個の炭素原子を含む直鎖アルキレン基」とは、分子内で連結基として働く２〜１０個の炭素原子を含む（すなわち、末端の−ＣＨ３官能基がない）アルキル基を指す。このようなアルキル基の例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）６−ＣＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）８−ＣＨ２−などが含まれる。
ｉ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖状のアルキル基、すなわちメチルまたはエチル（すなわち、たとえばトリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）を指す。
ｊ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖状のアルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシ（すなわち、たとえばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）を指す。
ｋ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を指す。
ｌ．「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）を指す。適切なハロアルコキシの例には、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシなどが含まれる。
ｍ．置換されていてもよい「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を含む環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれる。このようなアリール部分は、最高で４個の非水素置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ５、およびＮＲ５Ｒ６からなる群からそれぞれ独立に選択される。Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素である。これらの置換基は、同じものでも異なるものでもよく、化学的に差し支えない環のどの位置にあってもよい。
ｎ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、各環状部分は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。このようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、その場合、最高で４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ５、およびＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、先に規定したとおりである）からなる群から選択される置換基で置換される。
ｏ．「アンドロゲン」とは、テストステロン、その前駆体および代謝産物、ならびにジヒドロテストステロンを含むがこの限りでない、５−α還元されたアンドロゲンを指す。アンドロゲンとは、精巣、副腎、および卵巣由来のアンドロゲンのみならず、天然、合成、ならびに置換型もしくは変更型のアンドロゲンの全形態を指す。
ｐ．「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物で使用するのに適するという意味である。
ｑ．「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的方法で使用するのに適する塩を指すものである。
ｒ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」を指すものである。
ｓ．「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉによって表される塩基化合物の非毒性の任意の有機酸もしくは無機酸付加塩、またはそのいずれかの中間体に当てはまるものである。適切な塩を形成する具体例となる有機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムなどの酸の金属塩が含まれる。適切な塩を形成する具体例となる有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の具体例は、たとえば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。このような塩は、水和した形で、または実質的に無水の形で存在する。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に溶解性であり、その遊離塩基形態と比べて、一般により高い融点を示す。
ｔ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」とは、式Ｉによって表される化合物の非毒性の任意の有機塩基もしくは無機塩基付加塩、またはそのいずれかの中間体に当てはまるものである。適切な塩を形成する具体例となる塩基には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムの水酸化物などの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア；ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族のアミンが含まれる。
ｕ．「プロドラッグ」とは、たとえば血中での加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年でなされており、この両方の文献を参照により本明細書に援用する。
ｖ．「式１の化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本明細書中で区別なく使用し、同義語として扱うべきである。
ｗ．「患者」とは、たとえば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ベニガオザル、およびヒトなどの温血動物を指す。
ｘ．「治療する」とは、患者の疾患（もしくは状態）または疾患に随伴する任意の組織損傷を緩和し、改善し、またはその進行を緩慢にすることのできる化合物の能力を指す。
【００１５】
式Ｉの化合物の一部は、光学異性体として存在する。本出願では、式Ｉによって表される化合物の１つに対する言及はどれも、（それが特に除外されていない限り）特定の光学異性体または光学異性体の混合物を含む意味である。特定の光学異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィーや、キラル塩生成による分割とその後の選択的結晶化による分離などの、当業者に知られている技術によって分離し、回収することができる。あるいは、特定の光学異性体を出発材料として利用すると、対応する異性体が最終生成物として得られる。
【００１６】
また、本発明の化合物は、溶媒和していない形態のみならず、水やエタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。一般に、溶媒和した形態は、本発明の目的では、溶媒和していない形態と同等であるとみなす。化合物は、１種または複数の結晶状態で、すなわち多形として存在することもあり、または非晶質固体として存在することもある。すべてのこのような形態が特許請求の範囲に含まれる。
【００１７】
式１の化合物はすべて、フェニル環を含んでいる。本発明をより具体的に示すために、フェニル環の番号系およびその置換パターンを以下に示す。
【００１８】
【化２】
2007533726.tif 000004
【００１９】
このフェニル環の４位は、上に示すようにシアノ部分で置換されている。１位は、酸素原子で置換されて、エーテル部分を形成している。フェニル環はさらに、Ｘ１によって示されるように、２位または３位が、ハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロアルコキシ部分、またはハロアルキル部分で置換される。これは通常、３位に配置されるハロゲンまたはハロアルキル部分となる。より一般的には、フェニル環の３位に配置されるトリフルオロメチルとなる。
【００２０】
化合物はすべて、Ａによって描かれる直鎖アルキレン連結基を含んでいる。この連結基は、２〜１０個の炭素原子を含む。通常、この連結基は２〜５個の炭素原子を含み、すなわちエチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンである。より一般的には、Ａはエチレンまたはプロピレンである。このアルキレン基の最高で６個までの水素原子は、（化学的に差し支えなければ）上で指定した置換基のうちの１つによって置換されていてもよい。それらの置換基は同じものでもよいし、または異なっていてもよい。この直鎖アルキレン基の任意の単一の炭素原子は、二置換されていても、一置換されていても、または無置換でもよい。
【００２１】
Ｘ２は、上述のように置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール部分である。通常、このアリール部分は、（置換されていてもよい）フェニル環となる。本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、４位がシアノ部分で置換され、３位がハロゲンまたはハロアルキル部分、通常はトリフルオロメチルで置換されているフェニル環である。
【００２２】
本発明のより詳細な実施形態には、次のような式Ｉの化合物が含まれる。すなわち、
Ｘ１がＣＦ３であり、Ａが、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであり、Ｘ２が、置換されていてもよいフェニルであるもの、
Ｘ１がクロロであり、Ａが、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであり、Ｘ２が、置換されていてもよいフェニルであるもの、
Ｘ１がＣＦ３であり、Ａが、（−ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１で一置換または二置換されている）エチレンまたはプロピレンであり、Ｘ２が４−シアノ−３−ハロ−フェニルであるもの、
Ｘ１がクロロであり、Ａが、（−ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１で一置換または二置換されている）エチレンまたはプロピレンであり、Ｘ２が４−シアノ−３−ハロ−フェニルであるもの、
Ｘ１がＣＦ３であり、Ａが、（−ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１で一置換または二置換されている）エチレンまたはプロピレンであり、Ｘ２が４−シアノ−３−ハロアルキル−フェニルであるもの、および
Ｘ１がクロロであり、Ａが、（−ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１で一置換または二置換されている）エチレンまたはプロピレンであり、Ｘ２が４−シアノ−３−ハロアルキル−フェニルであるもの。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、以下の式Ｉによって表される化合物、詳細には、Ａが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１である１個または２個の置換基で置換されているエチレンまたはプロピレンであり、Ｘ２が、示されるとおりである化合物である。
【００２４】
【化３】
2007533726.tif 000005
【００２５】
式Ｉによって表される化合物のより詳細な例としては、
ａ）（４，４’−［（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］と呼ぶこともできる）（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−プロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
ｂ）４，４’−［（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］と呼ぶこともできる、（１Ｓ，２Ｓ）−４−［２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−プロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
ｃ）４，４’−［ブタ−１−エン−３，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］と呼ぶこともできる、４−［２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタ−３−エニルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
ｄ）４，４’−［ペンタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｅ）４，４’−［（３−メトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｆ）４，４’−［（３−エトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｇ）４，４’−［［３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１，２−ジイル］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｈ）４，４’−［（６−メチルヘキサン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｉ）４，４’−［オクタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｊ）４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｋ）４，４’−［プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｌ）４，４’−［（２−メチルプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｍ）４，４’−［ブタン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｎ）４−（｛（３Ｒ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｏ）４−（｛（３Ｓ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｐ）４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２−ジメチルプロポキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｑ）４，４’−［ヘキス−１−エン−４，６−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｒ）４，４’−［（３−メチルブタン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｓ）４−｛［３−（４−シアノフェノキシ）−２−エチルヘキシル］オキシ｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｔ）４，４’−［（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｕ）４，４’−［ヘプタン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｖ）４，４’−［ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｗ）４，４’−［（２Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｘ）４−（｛５−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）−２（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ｙ）４，４’−［ヘキサン−１，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ｚ）４，４’−［（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］；
ａａ）４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂｂ）４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃｃ）（１Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｄｄ）（１Ｒ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅｅ）（１Ｓ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆｆ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−１−フェノキシメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル；
ｇｇ）２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−ブトキシ）−ベンゾニトリル；
ｈｈ）２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｉｉ）２−クロロ−４−（１−フェノキシメチル−ブトキシ）−ベンゾニトリル；
ｊｊ）２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｋｋ）２−クロロ−４−［１−（２−メトキシ−フェノキシメチル−プロポキシ）−ベンゾニトリル；
ｌｌ）２−クロロ−４−［１−メチル−フェノキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル；
ｍｍ）４−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｎｎ）４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シクロヘキシル−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｏｏ）４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シクロヘキシル−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｐｐ）４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−クロロ−プロピルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｑｑ）４−［８−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−クロロ−４−ヒドロキシ−オクチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｒｒ）４−［１０−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチルシクロペンチル−オクチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｓｓ）４−［１０−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−デシルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｔｔ）４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−シアノ−４−メチル−６−ヒドロキシ−ヘプチルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｕｕ）４−（３−（３−ヒドロキシ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖｖ）４−（２−シアノ−４−ジメチルアミノ−８−フェノキシ−オクチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｗｗ）４−（２−ジメチルアミノ−２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｘ）４−（１−シクロペンチルオキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
ｙｙ）４−（２−メチル−４−ジメチルアミノ−８−フェノキシ−オクチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
が挙げられる。
【００２６】
合成
式Ｉの化合物は、当業界で知られている方法によって調製することができる。それらの化合物の一調製法について以下の反応スキームＩで述べる。
【００２７】
【化４】
2007533726.tif 000006
【００２８】
上で示すように、出発材料の一方は、構造１によって示される保護されたジオールであり、Ａは、最終生成物で必要となるものと同じ置換基であるべきであり、Ｐｒは、適切な保護基である。適切な保護基の例としては、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルエーテル、トリエチルエーテル、シリルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。これらのジオールは、当業界で知られており、既知の市販品供給元から購入することができる。あるいは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３年、第１１５巻、４６０２ページに記載のとおりに調製してもよい。
【００２９】
他方の出発材料は、構造２によって示される４−フルオロ−ベンゾニトリルである。Ｘ１は、最終生成物で必要となるものと同じ部分であるべきである。これらのベンゾニトリルは、当業界で知られており、特開２００１−０９７９３７に記載されているとおりに合成することができる。
【００３０】
上で示した求核置換は、当業界で知られているとおりに実施することができる。構造１のジオールを、水素化ナトリウムなどのわずかに過剰の塩基と接触させて、アルコキシドイオンを生成する。この反応は、温度約０℃の不活性雰囲気（通常は窒素）の中、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で実施する。アルコールを、塩基と共に５〜６０分の範囲の時間をかけて攪拌する。
【００３１】
次いで、反応媒質に構造２の４−フルオロ−ベンゾニトリル１当量を加え、反応物を十分な時間をかけて攪拌して、アルコキシドイオンがベンゾニトリルのフッ素に取って代わるようにする。これには通常、３０分〜２４時間かかる。反応液は通常、室温に温まるようにする。
【００３２】
構造３によって示される、得られるベンゾニトリルは、抽出、蒸発、または当業界で知られている他の技術によって回収することができる。次いでそれを精製し、またはステップＢで示す脱保護反応でそのまま使用する。
【００３３】
脱保護反応は、使用する特定の保護基に応じて、当業界で知られているとおりに実施することができる。通常、保護基は、選択した特定の保護基に応じて、弱酸、弱塩基、またはルイス酸を用いて除去する。よく使用される保護基の除去方法を記載している、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９１年に注目されたい。Ｐｒによって表される保護基が除去されたなら、抽出、蒸発、または当業界で知られている他の技術によって、反応物から構造４のアルコールを回収することができる。次いで、それを精製し、またはステップＣでそのまま使用して、式Ｉの所望の生成物を生成する。
【００３４】
ステップＣで示すエーテル生成も、求核置換反応である。これは、上記ステップＡで述べたのと同じようにして実施することができる。反応物の一方は、ステップＢの脱保護反応によって生成された構造４のアルコールである。他方の反応物は、構造５によって記述されるフッ素付加されたアリール部分である。Ｘ２は、式Ｉの最終生成物で必要となるものと同じ芳香族部分であるべきである。
【００３５】
構造４のアルコールを、水素化ナトリウムなどのわずかに過剰の塩基と接触させて、アルコキシドイオンを生成する。この反応は、温度約０℃の不活性雰囲気（通常は窒素）の中、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で実施する。アルコールを、塩基と共に５〜６０分の範囲の時間をかけて攪拌する。
【００３６】
次いで、反応媒質に構造５のフッ素付加されたアリール１当量を加え、反応物を十分な時間をかけて攪拌して、アルコキシドイオンが芳香環のフッ素原子に取って代わるようにする。これには通常、３０分〜２４時間かかる。反応液は通常、室温に温まるようにする。
【００３７】
式Ｉの所望の生成物は、抽出、蒸発、または当業界で知られている他の方法によって回収することができる。次いで、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、または当業界で知られている他の技術によってこれを精製してもよい。
【００３８】
当業者には言うまでもないことであるが、式Ｉの化合物の調製には、２個のエーテル結合の生成が必要となる。これらのエーテル結合が形成される特定の順序は重大でない。該当するヒドロキシル官能基を保護し、上述の求核置換反応によって、ジオールにＸ２（構造５）またはベンゾニトリル（構造２）を結合させて、所望の生成物を得る。すなわち、ステップＡおよびステップＣを実施する順序は変わり得る。
【００３９】
これも当業者には言うまでもないことであるが、式Ｉの化合物の一部は、１ステップ合成で調製することができる。詳細には、Ｘ２がベンゾニトリル（構造５）であり、置換パターンが、その分子の反対側に結合しているベンゾニトリル（構造２）と同一である式Ｉの化合物。これらの化合物は、以下に示すように単一ステップで調製することができる。
【００４０】
【化５】
2007533726.tif 000007
【００４１】
この求核置換反応は、構造２のベンゾニトリルを通常は２当量使用することを除き、上述のものと全く同じようにして実施する。次いで、所望の生成物を回収し、上述のように精製する。
【００４２】
当業者には理解されるはずであるが、上で論じた、こうした化合物の調製に有用な方法の一部には、特定の官能基を保護して、分子内の他の部位での反応の際にその官能基による妨害を防ぎ、またはその官能基の完全性を保つことが必要な場合もある。このような保護の必要、またはその種類は、当業者によって容易に決定され、たとえば、官能基の性質および選択した調製方法の条件に応じて様々となる。たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【００４３】
本発明の化合物の一部は酸性であり、薬学的に許容できるカチオンを相手に塩を形成する。本発明の化合物の一部は塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンを相手に塩を形成する。このようなすべての塩は、本発明の範囲内であり、水性、非水性、または部分的に水性の媒質中で酸性存在物と塩基性存在物とを通常は化学量論比で合体させるなどの従来の方法によって、適宜調製することができる。塩は、濾過、非溶媒で沈殿させた後の濾過、溶媒の除去、または水溶液の場合では凍結乾燥によって、適宜回収する。化合物は、エタノール、ヘキサン、水／エタノール混合物などの適切な溶媒に溶解させるなどの当業界で知られている手順に従って結晶の形で得る。
【００４４】
医学および美容での用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体モジュレーターである。これらの化合物を使用して、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を改善することができる。アンドロゲン拮抗薬として働く化合物を使用すると、前立腺癌などのホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症、にきび、男性型多毛症、過剰な皮脂、脱毛症、多毛症、思春期早発症、前立腺肥大（ｐｒｏｓｔａｍｅｇａｌｙ）、男性化、および多嚢胞卵巣症候群を治療し、または改善することができる。部分作動薬または完全作動薬として働く化合物を使用すると、男性の性腺機能低下症、男性の性機能不全（インポテンス、男性の精液形成欠如性不妊）、異常な性分化（男性の半陰陽）、男性の思春期の遅れ、男性の不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状細胞貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（術後のもの、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、またはＡＩＤＳによって引き起こされるもの）、女性器末期癌の痛みの寛解、手術不能の乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性の性機能障害、骨粗鬆症、創傷治癒、および筋組織の修復を治療し、または改善することができる。
【００４５】
上述の治療特性を示すために、化合物は、アンドロゲン受容体の活性化をモジュレートするのに十分な量で投与する必要がある。その量は、治療する特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重傷度、患者、投与する特定の化合物、投与経路、および患者の根底にある他の疾患状態の存在などに応じて様々となり得る。全身に投与するとき、化合物は通常、先に挙げた疾患または状態のいずれかについて約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲で効果を示す。毎日の投与を繰り返すことが望ましい場合もあり、上で概略を述べた状態に応じて様々となる。
【００４６】
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。これらの化合物は、経口投与することができる。非経口投与（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、またはくも膜下投与）、直腸投与、または局所投与を行ってもよい。
【００４７】
典型的な実施形態では、化合物は局所的に投与する。局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、にきび、および過剰な皮脂に特に適切である。用量は様々となるが、大まかな指針として、化合物は、皮膚科学的に許容できる担体中に約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より一般的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で存在することになる。皮膚科用製剤は、１日１〜４回患部に塗布される。「皮膚科学的に許容できる」とは、皮膚または毛髪に適用することができ、薬物を作用部位に放散させる担体を指す。より詳細には、その部位とは、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望まれる部位を指す。
【００４８】
別の実施形態では、化合物を局所的に使用して、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を緩和する。アンドロゲンは、毛髪の成長および損失の両方に甚大な影響を及ぼす。有毛皮膚や陰部皮膚などの大抵の身体部位では、アンドロゲンが、毛周期の成長期（アナゲン期）を延長し、毛包サイズを増大させることによって毛髪の成長を刺激する。頭皮での毛髪の成長にはアンドロゲンが必要とならないが、逆説的なことに、遺伝的素因のある個体での頭皮の脱毛（アンドロゲン性脱毛症）にとってはアンドロゲンが必要であり、この脱毛では、アナゲン期の持続期間および毛包サイズが前進的に縮小する。アンドロゲン性脱毛症は、女性でもよくあり、その場合、男性で見られるパターン形成を示すというよりも、通常は散在性の毛髪損失として現れる。
【００４９】
本化合物は、アンドロゲン性脱毛症の改善に最も一般的に使用されることになるが、本発明は、この特定の状態に限定されるものではない。本化合物を使用して、どんな種類の脱毛症をも改善することができる。アンドロゲン性でない脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線療法または化学療法を原因とする脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性脱毛症などが挙げられる。本明細書では、「脱毛症」とは、頭皮の部分的または完全な毛髪損失を指す。
【００５０】
すなわち、本化合物を頭皮および毛髪に局所的に適用して、脱毛を予防または改善することができる。また、頭皮の毛髪の成長を誘発または促進するためにも、本化合物を局所的に適用することができる。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、毛髪の成長が望ましくない領域でそのような毛髪の成長を妨げるために、式Ｉの化合物を局所的に適用する。そのような１つの使用例は、男性型多毛症を改善する。男性型多毛症とは、通常は毛髪をもたない領域（すなわち、女性の顔面）での過剰な毛髪成長である。このような不適切な毛髪の成長は、女性で最もよく起こり、閉経期に頻繁に見られる。本化合物の局所投与はこの状態を改善し、この不適切または望ましくない毛髪成長を衰退させ、または停止させる。
【００５２】
本化合物を局所的に使用して、皮脂の産生を減少させ、より具体的には脂性肌を改善することもできる。同様に、本化合物を局所的に使用して、ニキビを改善することもできる。
【００５３】
別の実施形態では、部分作動薬または完全作動薬として働く化合物を使用して、骨粗鬆症を治療または改善することができる。骨粗鬆症は、骨の損失を特徴とし、４０代から始まり、毎年約１〜４％の速度で生涯にわたって続く、骨吸収（破壊）と骨形成の不均衡の結果として生じる（Ｅａｓｔｅｌｌ、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３３８巻：７３６ページ、１９９８年）。米国では現在、約２億人が骨粗鬆症を原因とする検出可能な椎骨骨折を抱えている。さらに、骨粗鬆症を原因とする股関節部骨折は、毎年約２５００００件にのぼり、これに伴う最初の２年間の死亡率は１２％〜２０％である一方、患者の３０％は、骨折後に介護施設での看護を必要とし、多くが二度と歩行可能にならない。閉経後の女性では、エストロゲンの不足が骨吸収を増大させ、その結果、閉経後直ちに椎骨で毎年５％内外の骨が損失する。したがって、この状態の最も重要な治療／予防は、ビスホスホナート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびカルシトニンによる骨吸収の抑制である。しかし、骨吸収の抑制は、すでにかなりの量の骨を失ってしまった患者では骨量を戻すのに不十分である。ビスホスホナート治療によって獲得される脊髄ＢＭＤの増加は、アレンドロネートによる７年間の治療の後１１％に到達し得る。さらに、骨の代謝回転速度は部位によって異なり、椎骨の骨梁骨では長骨の皮質よりも速いので、骨吸収抑制剤は、股関節部ＢＭＤを増加させ、股関節部骨折を予防する際にはそれほど有効でない。したがって、皮質／骨膜骨の形成を増進し、長骨の骨量を増加させる、骨同化作用のある薬剤は、特に股関節部骨折の危険の高い患者のための骨粗鬆症治療において、満たされていないニーズに対処するはずである。
【００５４】
いくつかの研究は、アンドロゲンが女性および男性において骨同化作用を有することを示している。デカン酸ナンドロロンやスタノゾロールなどのタンパク同化ステロイドは、閉経後の女性の骨量を増加させることが示されている。閉経後骨粗鬆症におけるアンドロゲンの骨に対する有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの混合投与を使用している最近の研究で十分に記録が残されている（Ｈｏｆｂａｕｅｒら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．第１４０巻、２７１〜２８６ページ、１９９９年）。したがって、作動薬活性または部分作動薬活性を示す式Ｉの化合物を使用して、老人性、閉経後、および若年性の骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症もしくは（副腎皮質ホルモン治療による）クッシング症候群、先端巨大症、性腺機能低下症、骨形成不全症、低ホスファターゼ血症を原因とする骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症を治療または改善することができる。取扱いを追加修正できる、骨に関連したアンドロゲン作動薬の他の適応症には、骨粗鬆症による骨折、幼児期の特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨損失、骨破損、骨切断術、歯周炎、または補綴内殖術が含まれる。
【００５５】
作動薬または部分作動約として働く化合物を使用して、ＡＩＤＳ、癌悪液質、熱傷、腎疾患などの消耗性疾患に罹患している患者において筋肉量を刺激することもできる。外傷、褥瘡、老化などに見舞われている患者も、アンドロゲンの同化作用の恩恵を受けることができる。
【００５６】
共投与
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を他の化合物と共投与して、その活性をそれ以上に高め、または起こり得る副作用を最小限に抑えることができる。たとえば、ミノキシジルなどのカリウムチャネル開口剤は、毛髪の成長を刺激し、アナゲンを誘発することが知られている。他のカリウムチャネル開口剤の例には、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、ジアキソジド（ｄｉａｘｏｚｉｄｅ）、およびＬｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発中のＰＯ１０７５が含まれる。このような化合物は、脱毛症の改善のために式Ｉの化合物と共投与することができる。
【００５７】
甲状腺ホルモンも、毛髪の成長を刺激することが知られている。合成の甲状腺ホルモン代用物（すなわち甲状腺模倣物）も、毛髪成長を刺激することがわかっている。このような甲状腺模倣物は、これまでに文献に記載されている。そのような化合物および脱毛症改善のためのその使用についての論述に関しては、その内容が参照により本明細書に援用される欧州特許出願第１２６２１７７号に注目されたい。問題となる特定の一化合物は、２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンである。このような化合物は、脱毛症の改善のために式Ｉの化合物と共投与することができる。
【００５８】
抗アンドロゲン薬は、幾通りかの異なる機序によって作用し得る。たとえば、ある種の化合物は、テストステロンが、多くの組織で生物学的作用を預かる５−α−ジヒドロテストステロンに変換されるのをブロックする。フィナステリドなどの５−α−レダクターゼ阻害剤は、毛髪成長を刺激することがわかっている。フィナステリドは、ＭｅｒｃｋからＰｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）の商品名で市販されている。他の５−α−レダクターゼ阻害剤の例としては、デュタステライド（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）が挙げられる。このような化合物は、脱毛症の改善のために式Ｉの化合物と共投与することができる。
【００５９】
プロテインキナーゼＣ阻害剤も、毛髪成長を刺激し、アナゲンを誘発することがわかっている。プロテインキナーゼＣの選択的阻害剤であるカルホスチンＣは、アナゲンを誘発することがわかっている。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチン塩化物、硫酸ポリミキシンＢなどの他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤も、アナゲンを誘発することがわかっている。Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２０００年５〜８月、第１３巻（３〜４）：１３３〜４２ページ。このようなどのプロテインキナーゼＣ阻害剤も、脱毛症の改善のために式Ｉの化合物と共投与することができる。
【００６０】
イムノフィリンは、細胞質タンパク質の一ファミリーである。イムノフィリンのリガンドには、シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびラパマイシンが含まれる。これらは真菌由来であり、本来はその強力な免疫抑制特性を求めて開発された。シクロスポリンは、タンパク質のシクロフィリンに結合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンは、ＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に結合する。これらの化合物はすべて、毛髪成長を刺激し、アナゲンを誘発することがわかっている。このようなどのイムノフィリンリガンドも、脱毛症の改善のために式Ｉの化合物と共投与することができる。
【００６１】
本明細書では、共投与とは、その患者において毛髪成長を促進する投薬計画を使用して、式Ｉの化合物を、通常は作用機序の異なる第二の脱毛抑制薬と一緒に投与することを指す。これは、同時に投薬する、１日の間の異なる時点で投薬する、または異なる日に規則的に投薬することを指し得る。本化合物は、別々に投与してもよいし、または組み合わせて単一の製剤にしてもよい。以下ではこのような製剤を調製するための技術を述べる。
【００６２】
製剤
所望であれば、本化合物は、担体なしでそのまま投与することができる。しかし、投与を容易にするために、化合物は通常、医薬担体中に製剤される。同様に、化合物を皮膚科用または化粧用の担体中に製剤することが最も一般的である。本明細書では、用語「皮膚科用担体」および「化粧用」担体は、区別なく使用されるものである。これらの用語は、皮膚または毛髪に直接投与すべく設計された製剤を指す。
【００６３】
医薬組成物および化粧用組成物は、当業界で知られている技術を利用して製造することができる。通常、有効量の化合物が、薬学的に／化粧品として許容できる担体と混和される。
【００６４】
経口投与については、本化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解物（ｍｅｌｔ）、粉末、懸濁液、乳濁液などの固体製剤または液体製剤に製剤することができる。固体の単位剤形は、たとえば、界面活性剤、滑沢剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチなどの不活性充填剤を含む普通のゼラチン型のカプセル剤でよく、持続放出製剤にしてもよい。
【００６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプンやアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせたものと共に打錠することができる。液体製剤は、活性成分を薬学的に許容できる水性または非水性の溶媒に溶解させて調製し、当業界で知られているように、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および保存剤を含有していてもよい。
【００６６】
非経口投与については、本化合物は、生理的に許容できる医薬担体に溶解させ、溶液または懸濁液として投与することができる。適切な医薬担体の具体例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物性、植物性、もしくは合成の油である。医薬担体は、当業界で知られているように、保存剤、緩衝剤などを含有していてもよい。本化合物をくも膜下に投与するとき、当業界で知られているように脳脊髄液に溶解させることもできる。
【００６７】
本発明の化合物は、通常は局所的に投与される。本明細書では、局所的とは、化合物（および任意選択の担体）の皮膚および／または毛髪への直接の適用を指す。本発明による局所用組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、または皮膚科学でごく普通に使用される他の任意の製剤の形にすることができる。
【００６８】
したがって、別の実施形態は、上記式Ｉに対応する化合物のうちの少なくとも１種を含む化粧用組成物または医薬組成物、特に皮膚科用組成物に関する。このような皮膚科用組成物は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗの化合物、より一般的には０．１〜５ｗ／ｗ％の化合物を皮膚科学的に許容できる担体と混和された形で含有する。このような組成物は通常、毎日１〜４回適用される。このような製剤の調製方法についての論述に関しては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストンに注目されたい。
【００６９】
本発明による組成物は、化粧石鹸になっている固体製剤からなるものでもよい。本組成物は、通常の方法に従って調製する。
【００７０】
本化合物は、水溶液、アルコール溶液、または水−アルコール溶液の形で、クリーム、ゲル、乳濁液、またはムースの形で、あるいは加圧された噴射剤も含むエアロゾル組成物の形で毛髪に使用することもできる。本発明による組成物は、ヘアケア組成物、詳細にはシャンプー、整髪ローション、トリートメントローション、スタイリング用のクリームまたはゲル、染料組成物、毛髪損失を予防するローションまたはゲルなどでもよい。本発明による皮膚科用組成物の様々な構成成分の量は、対象となる分野で以前から使用されている量である。
【００７１】
本発明の化合物を含有する医薬および化粧品は、通常は小売販売向けに包装される（すなわち製造品）。そのような製造品は、患者に製品の使用法が説明されるような方法でラベルが貼られ、包装される。そのような説明書は、治療対象となる状態、治療期間、投薬スケジュールなどを含む。
【００７２】
式Ｉの化合物は、当業界で知られているように、患者の血清中、尿中などの化合物の濃度を測定するために、任意の不活性担体と混和し、分析検査で利用してもよい。本化合物は、研究ツールとして使用することもできる。
【００７３】
本発明をその特定の実施形態と共に述べてきたが、さらに変更を重ねてよいこと、ならびに本出願は、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する分野内の慣行の範囲内に収まるようなこの開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変形形態、使用法、または改造物をも含むものであることを理解されたい。以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに明らかにするために示すものである。この開示は、いかようにも本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
４，４’−［（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００７５】
【化６】
2007533726.tif 000008
Ｎ２ガス中で１５ｍｌの無水ＴＨＦに０℃でＮａＨを懸濁させ、次いで（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオール（０．２３ｇ、２．４６ミリモル）を加え、この混合物を０℃のＮ２中で１０分間攪拌した後、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いでＲＴ（室温）で１時間攪拌した。これを５０ｍｌの蒸留水で失活させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、溶媒を除去して粗生成物を得、これを、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を溶離液として用いるシリカゲルカラム精製にかけた。
ＭＳ：４２９．０（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．３６分  純度：１００％。
【００７６】
（実施例２）
４，４’−［（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００７７】
【化７】
2007533726.tif 000009
実施例２は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４２９．０（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．３８分  純度：１００％。
【００７８】
（実施例３）
４，４’−［ブタ−１−エン−３，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００７９】
【化８】
2007533726.tif 000010
実施例３は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにブタ−３−エン−１，２−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：３２９．２（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｆ３Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．６５分  純度：１００％。
【００８０】
（実施例４）
４，４’−［ペンタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００８１】
【化９】
2007533726.tif 000011
実施例４は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに１，２−ペンタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４４３．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．２５分  純度：１００％。
【００８２】
（実施例５）
４，４’−［（３−メトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００８３】
【化１０】
2007533726.tif 000012
実施例５は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに３−メトキシ−１，２−プロパンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：３１５．１（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｆ３Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．３１分  純度：１００％。
【００８４】
（実施例６）
４，４’−［（３−エトキシプロパン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００８５】
【化１１】
2007533726.tif 000013
実施例６は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに３−エトキシ−１，２−プロパンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５９．０（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．６２分  純度：９９％。
【００８６】
（実施例７）
４，４’−［［３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１，２−ジイル］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００８７】
【化１２】
2007533726.tif 000014
実施例７は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに３−イソプロピルアミノ−１，２−プロパンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４７２．１（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．０１分  純度：１００％。
【００８８】
（実施例８）
４，４’−［（６−メチルヘキサン−１，２−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００８９】
【化１３】
2007533726.tif 000015
実施例８は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに６−メチル−１，２−ヘプタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４８５．２（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．１１分  純度：１００％。
【００９０】
（実施例９）
４，４’−［オクタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００９１】
【化１４】
2007533726.tif 000016
実施例９は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに１，２−オクタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４８５．１（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．２８分  純度：１００％。
【００９２】
（実施例１０）
４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００９３】
【化１５】
2007533726.tif 000017
２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ペンタン酸をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド（０．１ミリモル）に溶かした０．１Ｍ（モル濃度）溶液１ｍＬに、ＨＯＢＴ、すなわち１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ミリモル）をＤＭＦに溶かした０．３７６Ｍ溶液０．５ｍＬ、Ｃ−フラン−２−イル−メチルアミン（０．１ミリモル）をＤＭＦに溶かした０．１Ｍ溶液０．１ｍＬ、および約１８３ｍｇのシリカ結合カルボジイミド（担持量：１．０９ｇ／ミリモル、０．２ミリモル）を加えた。得られる混合物を振盪し、７０℃で約１８時間加熱した。反応液を濾過し、樹脂をＤＭＦで十分にすすいだ。真空中で溶媒を除去して油状物を得、それをＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって精製した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＢＨＫ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ５μｍ  Ｃ−１８。
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルと３％の１−プロパノール、Ｂ＝水と３％の１−プロパノール
方法：０〜６．５分：１５％Ａ、８５％Ｂ；６．５〜１０．５分：１００％Ａ
ＭＳ：３８１．２（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対するＭ＋１）。ＬＣＭＳ：ＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水と０．１Ｍのギ酸、Ｂ＝アセトニトリルと０．１Ｍのギ酸、方法：０〜３分：９０％Ａ、１０％Ｂ；３〜５．１分：２％Ａ、９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ、１０％Ｂ）、保持時間：３．６４分間。純度：８５．５６％。
【００９４】
（実施例１１）
４，４’−［プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００９５】
【化１６】
2007533726.tif 000018
実施例１１は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに１，３−プロパンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４１５．０（Ｃ１９Ｈ１２Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．５７分  純度：１００％。
【００９６】
（実施例１２）
４，４’−［（２−メチルプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００９７】
【化１７】
2007533726.tif 000019
実施例１２は、該当する出発材料を取り換えて、実施例１と同様にして合成した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＢＨＫ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ５μｍ  Ｃ−１８。
流速：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルと３％の１−プロパノール、Ｂ＝水と３％の１−プロパノール
方法：０〜６．５分：１５％Ａ、８５％Ｂ；６．５〜１０．５分：１００％Ａ
ＭＳ：４１１．２３（Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏに対するＭ＋１）。ＬＣＭＳ：ＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ、３ｍｍカラム（Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ＝水と０．１Ｍのギ酸、Ｂ＝アセトニトリルと０．１Ｍのギ酸、方法：０〜３分：９０％Ａ、１０％Ｂ；３〜５．１分：２％Ａ、９８％Ｂ；５．１〜７分：９０％Ａ、１０％Ｂ）、保持時間：３．８２分間。純度：９８．３８％。
【００９８】
（実施例１３）
４，４’−［ブタン−１，３−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【００９９】
【化１８】
2007533726.tif 000020
実施例１３は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに１，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４２９．１（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．０９分  純度：１００％。
【０１００】
（実施例１４）
４−（｛（３Ｒ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１０１】
【化１９】
2007533726.tif 000021
実施例１４は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに（３Ｒ）−１，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４２９．１（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．０１分  純度：１００％。
【０１０２】
（実施例１５）
４−（｛（３Ｓ）−３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１０３】
【化２０】
2007533726.tif 000022
実施例１５は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに（３Ｓ）−１，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４２９．１（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．８１分  純度：１００％。
【０１０４】
（実施例１６）
４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２−ジメチルプロポキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１０５】
【化２１】
2007533726.tif 000023
実施例１６は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに２−メチル−１，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４４３．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．９１分  純度：１００％。
【０１０６】
（実施例１７）
４，４’−［ヘキス−１−エン−４，６−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１０７】
【化２２】
2007533726.tif 000024
実施例１７は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにヘキス−５−エン−１，３−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５５．０（Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．６１分  純度：１００％。
【０１０８】
（実施例１８）
４，４’−［（３−メチルブタン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１０９】
【化２３】
2007533726.tif 000025
実施例１８は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに３−メチル−１，３−ブタンジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４４３．０（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．６６分  純度：１００％。
【０１１０】
（実施例１９）
４−｛［３−（４−シアノフェノキシ）−２−エチルヘキシル］オキシ｝ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１１１】
【化２４】
2007533726.tif 000026
実施例１９は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに２−エチル−ヘキサン−１，３−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４８５．２（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．４１分  純度：１００％。
【０１１２】
（実施例２０）
４，４’−［（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１１３】
【化２５】
2007533726.tif 000027
実施例２０は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに（２Ｒ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４４３．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．７８分  純度：９８％。
【０１１４】
（実施例２１）
４，４’−［ヘプタン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１１５】
【化２６】
2007533726.tif 000028
実施例２１は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにヘプタン−１，４−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４７１．１（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．４８分  純度：９９％。
【０１１６】
（実施例２２）
４，４’−［ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１１７】
【化２７】
2007533726.tif 000029
実施例２２は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにヘキサン−２，５−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５７．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．１４分  純度：９７％。
【０１１８】
（実施例２３）
４，４’−［（２Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−２，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１１９】
【化２８】
2007533726.tif 000030
実施例２３は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−２，５−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５７．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．２８分  純度：１００％。
【０１２０】
（実施例２４）
４−（｛５−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１２１】
【化２９】
2007533726.tif 000031
実施例２４は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにペンタン−１，５−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４４３．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．０２分  純度：１００％。
【０１２２】
（実施例２５）
４，４’−［ヘキサン−１，５−ジイルビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１２３】
【化３０】
2007533726.tif 000032
実施例２５は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりにヘキサン−１，５−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５７．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．４８分  純度：１００％。
【０１２４】
（実施例２６）
４，４’−［（３−メチルペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル］
【０１２５】
【化３１】
2007533726.tif 000033
実施例２６は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに３−メチル−ペンタン−１，５−ジオールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：４５７．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｆ６Ｏ２のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：２．５２分  純度：１００％。
【０１２６】
（実施例２７）
４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１２７】
【化３２】
2007533726.tif 000034
ステップ１：１−メトキシ−３−フェノキシ−プロパン−２−オールの調製
２−フェノキシメチル−オキシラン（０．１５ｇ、１．００ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．０５４ｇ、１．００ミリモル）を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、次いで反応混合物を３時間還流させた。溶媒のＭｅＯＨを除去し、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、それをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラム（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、以下に示す構造の１−メトキシ−３−フェノキシ−プロパン−２−オールを得た。
【０１２８】
【化３３】
2007533726.tif 000035
【０１２９】
ステップ２：４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの調製
４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルは、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオールの代わりに、上で生成した１−メトキシ−３−フェノキシ−プロパン−２−オールを使用したことを除き、実施例１の方法に従って合成した。所望の生成物は、実施例１と同じ条件を使用してカラム精製にかけた。
ＭＳ：３５２．１（Ｃ１８Ｈ１６ＮＦ３Ｏ３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（５０％Ｈ２Ｏ／５０％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：３．３７分  純度：１００％。
【０１３０】
（実施例２８）
４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３１】
【化３４】
2007533726.tif 000036
実施例２７の生成物である、出発材料の４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．４ミリモル）を１０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、これを−７８℃に冷却した後、ＢＢｒ３（１．０ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液を４．３ｍｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を徐々に室温に温め、４５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で反応を失活させ、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍｌ）で抽出した。精製：シリカゲル
カラム：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１。
カラム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１。
ＭＳ：３３８．０（Ｃ１７Ｈ１４ＮＦ３Ｏ３のＭ＋１）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．１２分  純度：９９．５％。
【０１３２】
（実施例２９）
（１Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３３】
【化３５】
2007533726.tif 000037
実施例２９の生成物は、実施例２８の生成物のキラルＨＰＬＣ分離によって調製した。所望の生成物は、以下で述べるＬＣＭＳによって精製した。
キラル分離カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、２０×２５０ｍｍ。
溶媒：ヘキサン＋０．１％ＴＦＡ。
実施時間：３０分間。
ＭＳ：３３８．０（Ｃ１７Ｈ１４ＮＦ３Ｏ３に対するＭ＋１）  ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．０６分間  純度：９９．０％。
旋光：［ａ］＝＋３０．４（ＥｔＯＨ）
【０１３４】
（実施例３０）
（１Ｒ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３５】
【化３６】
2007533726.tif 000038
実施例３０の生成物は、実施例２７の生成物のキラルＨＰＬＣ分離によって調製した。所望の生成物は、以下で述べるＬＣＭＳによって精製した。
キラル分離カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、２０×２５０ｍｍ。
溶媒：ヘキサン＋０．１％ＴＦＡ。
実施時間：５０分間。
ＭＳ：３５２．１（Ｃ１８Ｈ１６ＮＦ３Ｏ３に対するＭ＋１）  ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、保持時間：１．５５分間  純度：１００％。
旋光：［ａ］＝＋３７．５（ＣＨＣｌ３）
【０１３６】
（実施例３１）
（１Ｓ）−４−（１−メトキシメチル−２−フェノキシ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３７】
【化３７】
2007533726.tif 000039
実施例３１の生成物は、実施例２７の生成物のキラルＨＰＬＣ分離によって調製した。所望の生成物は、以下で述べるＬＣＭＳによって精製した。
キラル分離カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、２０×２５０ｍｍ。
溶媒：ヘキサン＋０．１％ＴＦＡ。
実施時間：５０分間。
ＭＳ：３５２．１（Ｃ１８Ｈ１６ＮＦ３Ｏ３に対するＭ＋１）  ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＣＨ３ＣＮ）、
保持時間：１．５３分間  純度：１００％。
旋光：［ａ］＝−３５．１（ＣＨＣｌ３）
【０１３８】
（実施例３２）
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体に対して親和性を有する。この親和性が、ヒト受容体を使用して選択した化合物で実証された。以下の記述は、どのように検定を実施したかを述べるものである。
【０１３９】
競合結合分析は、異なる濃度の試験薬剤およびトレーサーとしての一定濃度の３Ｈ−ジヒドロテストステロン（３Ｈ−ＤＨＴ）の存在下または不在下、バキュロウイルス／Ｓｆ９によって産生されたｈＡＲ抽出物で実施した。この結合アッセイ法は、これまでに記載されているプロトコル（Ｌｉａｏ  Ｓ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２０巻：１１〜１７ページ、１９８４年）の変法である。簡潔に述べると、累進的に減少する各濃度の化合物を、ｈＡＲ抽出物（Ｃｈａｎｇら、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．第８９巻、５５４６〜５９５０ページ、１９９２年）、ヒドロキシルアパタイト、および１ｎＭ３のＨ−ＤＨＴの存在下、４℃で１時間インキュベートする。その後、結合反応物を３回洗浄して、過剰な未結合３Ｈ−ＤＨＴを完全に除去する。ｈＡＲによって結合された３Ｈ−ＤＨＴのレベルを化合物の存在下で測定し（すなわち競合的結合）、競合相手が存在しないときに結合されたレベル（すなわち最大結合）と比較する。ｈＡＲに対する化合物の結合親和性は、最大結合の２分の１が阻害される化合物の濃度として示す。以下の表ＩＩは、選択した化合物で得られた結果を示すものである（報告するデータは、以下で示すように複数の試験の平均である）。
【０１４０】
【表１−１】
2007533726.tif 000040
【０１４１】
【表１−２】
2007533726.tif 000041
【０１４２】
【表１−３】
2007533726.tif 000042
【０１４３】
【表１−４】
2007533726.tif 000043
【０１４４】
（実施例３３）
本化合物が、アンドロゲンのアンドロゲン受容体に対する作用に拮抗作用を示し得るかどうかを以下で直ちに述べる全細胞アッセイで判定した。
【０１４５】
ＡＲ拮抗薬細胞アッセイの実験手順
細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞系は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンド（アンドロゲン受容体を発現させるヒト乳癌細胞系）を有する、安定に形質移入された細胞系である。まず、ＡＲＥを含むＭＭＴＶ最小プロモーターをホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前にクローン化した。次いで、このカスケードを形質移入ベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏに形質移入した。電子穿孔法を使用して、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の形質移入を行った。ピューロマイシン耐性の安定な細胞系を選択した。
【０１４６】
細胞培地および試薬：
培養培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９６０−０４４）、１０％のＦＢＳ、および１％のＬ−グルタミン
プレーティング培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし）、１０％の木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％のＬ−グルタミン
検定培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし）、１％の木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％のＬ−グルタミン、および１％のペニシリン／ストレプトマイシン
３×ルシフェラーゼ緩衝液：２％のβメルカプトエタノール、０．６％のＡＴＰ、０．０１３５％のルシフェリンの入った細胞溶解緩衝液
【０１４７】
検定手順：
１．細胞を培養培地中で維持し、８０〜９０％の集密度に到達したとき細胞を分配する。
２．化合物を試験するために、不透明な９６細胞培養プレートの１００μｌ／ウェルのプレーティング培地に１００００細胞／ウェルを播き、３７℃の細胞培養インキュベーターで終夜培養する。
３．プレーティング培地を慎重に除去し、次いで予め温めた８０μｌ／ウェルのアッセイ培地を加え、１０μｌ／ウェルの試験化合物（１０００ｎＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、および０．３２ｎＭの最終濃度）を加え、３７℃で３０分間インキュベートする。
４．各ウェルに調製したばかりの１０μｌ／ウェルのＤＨＴ（１００ｐＭの最終濃度）を加え、３７℃で１７時間（終夜）インキュベートする。
５．５０μｌ／ウェルの３×ルシフェラーゼ緩衝液を加え、室温で５分間インキュベートし、次いでＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒでカウントする。
試験化合物なしでの１００ｐＭのＤＨＴによる、バックブラウンドに対する誘発率を１００％として標準化し、実験結果は、試験化合物による阻害のパーセンテージとして示す。
【０１４８】
結果は以下の表ＩＩＩで述べる。これらの結果は、以下に記載するように複数の試験の平均として報告する（試験回数は、脚注に示す）。Ｎ．Ｄ．は、その化合物が試験されなかったことを示す。
【０１４９】
【表２−１】
2007533726.tif 000044
【０１５０】
【表２−２】
2007533726.tif 000045
【０１５１】
【表２−３】
2007533726.tif 000046
【０１５２】
【表２−４】
2007533726.tif 000047
【０１５３】
（実施例３４）
皮脂産生の抑制についての動物モデル
Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔらは、化合物が皮脂分泌を調節し得るかどうかを試験するための動物モデルを記載している。Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍ．Ｒｅｓ．第２５８巻、１８５〜１９１ページ（１９７７年）。このモデルでは、雄性シリアンハムスターを使用しており、この動物の耳が皮脂腺を含んでいる。実施例２４、２７、および２８の生成物をこのモデルでスクリーニングした。
【０１５４】
皮脂抑制についての試験は、次のようにして実施した。９〜１０週齢の雄性シリアンハムスターを実験環境に導入し、試験で使用する前に２週間かけて順化させた。各群は５匹の動物からなり、賦形剤対照および陽性対照と並行して実施した。投与に先立って、トランスクタノール（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｏｌ）、エタノール、およびプロピレングリコール（２０／６０／２０％ｖ／ｖ）からなる１ｍＬの溶媒に、０．５ｗ／ｖ％または３．０ｗ／ｖ％の最終濃度を実現するのに十分な量の各化合物を溶解させた。
【０１５５】
動物に、週に５日、１日２回の局所投与を４週間行った。各用量は、２５マイクロリットルの賦形剤対照または薬物からなる。その用量を左右両耳の内側（ｖｅｎｔｒａｌ）表面に塗布した。最後に投与してから約１８〜２４時間後にすべての動物を屠殺した。各動物から右耳を収集し、皮脂分析に使用した。
【０１５６】
ＨＰＬＣ分析に向けて耳の準備処置を次のようにして行った。解剖学上の耳の「Ｖ」印のすぐ上に１本の８ｍｍ径端部生検パンチを当てて、サンプル区域を標準化した。パンチを引き離した。内側の生検表面（局所投与を直接皮脂腺に行った区域）を試験用に残し、生検パンチの外側表面は廃棄した。
【０１５７】
組織サンプルにＮ２ガスを吹き付け、ＨＰＬＣ分析まで−８０℃の窒素中で保管した。耳のサンプルに加え、ＨＰＬＣ分析に含めるために一定分量の各薬物および賦形剤（少なくとも２５０μｌ）も−８０℃で保管した。
【０１５８】
ＨＰＬＣ分析は、組織サンプルの抽出物で実施した。組織サンプルを３ｍｌの溶媒（２，２，４−トリメチルペンタンとイソプロピルアルコールの４：１混合物）に接触させた。混合物を１５分間振盪し、光から保護して室温で終夜保管した。翌朝、サンプルに１ミリリットルの水を加え、１５分間振盪した。次いで、サンプルを約１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。２ｍｌの有機相（上層）をガラス製バイアルに移し、３７℃の窒素中で約１時間乾燥させ、次いで４８時間かけて凍結乾燥した。次いで、サンプルを凍結乾燥器から取り出し、各バイアルを６００μｌの溶媒Ａ（トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン（９９：１）で復元した。次いでサンプルを再生させ、５分間ボルテックスした。
【０１５９】
次いで、２００μｌの各サンプルを、予めラベルが貼られた、２００μＬ容ガラスインサート付きの２００μｌ容ＨＰＬＣバイアルに移した。ＨＰＬＣバイアルを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣユニット用のオートサンプラートレーに入れた。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステムは、サーモスタット付きオートサンプラー、直交ポンプ、カラムヒーター、およびＡ／Ｄインターフェースモジュールからなるものであった。すべての構成部分がＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御された。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  Ｓ３Ｗ  ４．６×１００ｍｍ分析カラムは、Ａｇｉｌｅｎｔカラムヒーターユニットによって３０℃に保った。ＨＰＬＣオートサンプラーは、運転の間サンプル温度を２０℃に保つように設定した。
【０１６０】
１０μＬの各サンプルを３通りにカラムに注入した。溶媒に勾配をかけるために２種の溶媒を使用した。溶媒Ａは、トリメチルペンタンとテトラヒドロフラン（９９：１）の混合物とした。溶媒Ｂは、酢酸エチルとした。使用した勾配を以下の表に記載する。
【０１６１】
【表３】
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【０１６２】
Ｓｅｄｅｘ７５  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＥＬＳＤ）は、利得を５として４５℃で操作し、Ｎ２圧力を３．１バールに保った。この機器によって得られたアナログ信号は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａ／Ｄインターフェースモジュールに送信され、そこでデジタル出力に変換された。この変換は、１００００ｍＡＵ／ボルトの設定値に準拠し、データ速度は１０Ｈｚ（０．０３分）に設定した。次いで、得られるデジタル出力をＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアに送ってピーク面積を積分した。
【０１６３】
ＨＰＬＣ分析の結果は、以下の表ＩＶで報告する。結果は、賦形剤対照と比較した場合のコレステロールエステル（ＣＥ）およびロウエステル（ＷＥ）産生の減少として報告した。負の値は、皮脂の増加を反映し、正の値は減少を反映している。
【０１６４】
【表４】
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【国際調査報告】
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