(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれを用いる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2007537261.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１−１５アルキル、ハロ置換Ｃ１−１５アルキル、アリールＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、ヒドロキシ置換されたＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲａ、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択されるか；または
Ｒ１は：
【化２】
2007537261.tif 000009
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、複素環、Ｃ１−４アルキル複素環および複素環式Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、アリール、アリールＣ１−１５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１５アルキル、複素環および複素環式Ｃ１−１５アルキル基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；
ｑは、０または１〜１５の整数であり；
ｎは、１〜１４の整数であり；
ｍは、１〜１５の整数であり；
ｐは、１〜４の整数であり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｖは、Ｏ、ＳおよびＮＲｂからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；および
Ｘ−は、生理学上許容されるアニオンである］
で示される化合物。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）
【化３】
2007537261.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−５アルケニル、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、
【化４】
2007537261.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＫおよびＬは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ１−１０アルキルアリールからなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；または
Ｒａは：
【化５】
2007537261.tif 000012
（式中、
Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択されるか、またはいずれかのＭ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱ基のうち２つが一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成し；ここに、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル基は置換されていてもよい）であり；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｎは、１〜９の整数であり；
ｍは、１〜１０の整数であり；
ｐは、１〜４の整数であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＨＲｂからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、およびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される生理学上許容されるアニオンである］
で示される化合物。
【請求項３】
４−［シアノ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル；および
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする、必要とする哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする、アセチルコリンがその受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を治療する方法。
【請求項７】
疾患が慢性閉塞制肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項８】
口または鼻を介する吸入によって投与される請求項５記載の方法。
【請求項９】
リザーバー付きドライパウダー吸入器、多回投与用ドライパウダー吸入器、および定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーによって投与される請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化６】
2007537261.tif 000013
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、複素環、Ｃ１−４アルキル複素環および複素環式Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される］
で示されるアルコールを非プロトン性溶媒中、三塩化アルミニウム、ＦｅＣｌ３、またはＳｎＣｌ４で予め処理する工程を含む、請求項１記載の化合物の合成方法。
【請求項１１】
非プロトン性溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエンおよびベンゼンからなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がジクロロエタンであり、三塩化アルミニウムで処理する請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なキヌクリジン誘導体、医薬組成物、および呼吸管のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体、すなわち、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲｓの５つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布し、生体機能の多くを媒介している。ムスカリン性受容体は、阻害性作用および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３  ｍＡＣｈＲｓは収縮応答を媒介する。参考までに、非特許文献１を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲｓは、気管および気管支における平滑筋、粘膜下腺、および副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体密度は、副交感神経節において最も大きく、次いで、粘膜下腺から気管平滑筋、次いで気管支平滑筋の順に密度が減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんど存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲ発現および機能の参考に、非特許文献２を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲｓの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲｓが、肺において重要なものとして同定された。気道平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲｓは、筋収縮の媒介となる。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓの刺激は、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して、酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、その結果、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェートの遊離を導き、それにより、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓは、また、肺の粘膜下腺にも見られる。該Ｍ３ｍＡＣｈＲｓ集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲｓは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体集団の約５０−８０％を構成する。その正確な機能は今だ不明であるが、それらは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して、気道平滑筋のカテコールアミン媒介性弛緩を阻害する。ニューロンＭ２ｍＡＣｈＲｓは、節後副交感神経に位置する。正常な生理学的条件下で、ニューロンＭ２ｍＡＣｈＲｓは、副交感神経からのアセチルコリン放出を厳格に調節する。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲｓもまた、いくつかの種の肺における交感神経において同定されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経入力を減少させる。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲｓは、肺副交感神経節に見られ、そこで、それらは、神経伝達を増強するように機能する。これらの受容体はまた、末梢性肺実質に局在しているが、該実質におけるその機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす（非特許文献３）。該ｍＡＣｈＲ機能不全は、Ｍ３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介される気道活動過多および応答過多をもたらす。かくして、強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−媒介性病態における療法として有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性気管支梢炎および気腫を包含する種々の進行性の健康問題を包含する不明確な用語であり、それは、世界における死亡および罹患の主要な原因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発症の主要な危険因子であり、アメリカ合衆国だけでほぼ五千万人が紙巻きタバコを吸っており、毎日、概算で三千人が習慣にし始めている。その結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界中の健康負担として上位５つのなかに入ると予想される。現在、吸入による抗−コリン作動薬療法は、ＣＯＰＤの一次療法として「最も基準となるもの（gold standards）」と考えられている（非特許文献４）。
【非特許文献１】Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ、１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｔｈｅｒ．  ５８：３１９−７９
【非特許文献２】、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ、１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ３）  Ｓ  １５４−６０
【非特許文献３】Ｆｒｙｅｒら、１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４  （６−７）  ４４９−５５
【非特許文献４】Ｐａｕｗｅｌｓら、２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
気道過反応性疾患の治療のための抗−コリン作動薬療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、肺の適応症に対する臨床上使用のために入手可能な抗−コリン作動性化合物は、比較的少数である。より詳細には、アメリカ合衆国において、現在、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）；アルブテロールと併用したＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））が気道過反応性疾患の治療のために市販されている唯一の吸入用抗−コリン作動薬である。該化合物は強力な抗−ムスカリン剤であるが、作用が短く、そのため、ＣＯＰＤ患者に緩解を提供するには、１日に４回ほどの多くの投与を必要とする。欧州およびアジアにおいて、近年、長期作用性抗−コリン作動薬チオトロピウム（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）臭化物（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が承認されたが、該製品は、現在、アメリカ合衆国において入手できない。かくして、ｍＡＣｈＲｓにて阻害をもたらすことができる、長期作用性で、かつ、１日１回投与することのできる喘息およびＣＯＰＤのような気道過反応性疾患の治療のための新規な化合物に対する要望が依然としてある。
【００１０】
ｍＡＣｈＲｓは、体内に広く分布しているので、抗−コリン作動薬を呼吸管に局所的に与えることができることが、使用される薬物の低投与量を可能にするので、特に有益である。さらに、長期作用性であり、特に、受容体または肺に保持される局所作用性薬物を設計できることが、全身に抗−コリン作動薬を使用した場合に見られうる望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明は、また、必要とする哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を上記哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１３】
本発明は、また、新規な式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明で有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１】
2007537261.tif 000002
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１５アルキル、ハロ置換Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、ヒドロキシ置換されたＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択されるか；または
【００１６】
Ｒ１は、
【化２】
2007537261.tif 000003
からなる群から選択され、
【００１７】
Ｒ１は、
【化３】
2007537261.tif 000004
からなる群から選択され、
【００１８】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、複素環および複素環式Ｃ１−４アルキル複素環基から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒａは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、アリール、Ｃ１−１５アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリールおよびＣ１−１５アルキル複素環基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、複素環およびＣ１−１５アルキル複素環基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＮＲｂＲｂからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここに、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環式アルキル基は、置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｑは、０または１〜１５の整数であり；
ｎは、１〜１４の整数であり；
ｍは、１〜１５の整数であり；
ｌは、１〜４の整数であり；
ｔは、０または１〜５の整数であり；
ｐは、１〜４の整数であり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｂからなる群から選択され；
【００２２】
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である］
で示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、新規なビ−アリール８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、医薬組成物、その製法、およびｍＡＣｈＲ媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
【００２４】
本発明の好ましい具体例において、化合物は、下記式（Ｉ）
【化４】
2007537261.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ２−５アルケニル、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、フェニルおよびチオフェンからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく；
ｑは、０または１〜５の整数であり；
Ｒ７は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｘ−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である］
で示される。
【００２５】
アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含む基はいずれも、下記のように置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「アリール、ヘテロアリール、および複素環を含む基」なる語は、環およびアルキルの両方を示し、またはもし含まれるならば、アルケニル環を示し、例えば、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニル環を示す。「基」および「環」なる語は、全体を通して、交換可能に使用されうる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特記されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換されたＣ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ここに、ｍ’は０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換されたアルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基；Ｃ１−１０アルキル、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３で１〜２回置換されていてもよい）などの基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。
「ハロ」
全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」
鎖長が限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含する。
【００２９】
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜８個の炭素原子からなる環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含する。
「アリール」
フェニルおよびナフチル。
【００３０】
「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」等のいずれかの組み合わせで）
１以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。
【００３１】
「複素環」（それ自体あるいは「複素環式アルキル」等のいずれかの組み合わせで）
１以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４−１０員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記のとおりのＣ１−１０アルキルを意味する。
【００３２】
「スルフィニル」
対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）。
「チオ」なる語は、スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２基を示す。
【００３３】
「２つのＲ１基（または２つのＹ基）は一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成してもよい」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香環系、例えば、ナフタレンの形成を意味し、または、６員の部分飽和または不飽和環、例えば、Ｃ６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、もしくはＣ５シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテンを結合しているフェニル基である。
【００３４】
式（Ｉ）の例示的化合物は：
４−［シアノ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル；および
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド
を包含する。
【００３５】
製法
式（Ｉ）の化合物は、そのいくつかが下記のスキームで説明される合成手法を応用することによって得てもよい。該スキームに提供される合成は、本明細書中に概説する反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて、種々の異なる反応性Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に応用することができる。その場合、次いで、脱保護により、一般的に開示される性質の化合物を得る。スキームは、式（Ｉ）の化合物だけを用いて示されるが、これは単なる例示目的にすぎない。
【００３６】
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の所望の化合物は、４つの合成工程において、市販のエチル４−ピペリジンカルボキシレート前駆体１から調製することができる。化合物１は、当該分野でよく知られた標準的なアルキル化手法にしたがって、例えば、アセトン中における炭酸カリウム下、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させ、次いで、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、中間体をリチウムジイソプロピルアミドと反応させて、キヌクリジン中間体２を得る。テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬または有機リチウム誘導体を用いて化合物２を縮合し、その結果、式（Ｉ）の第３級アルコール３（Ｒ１＝なし）を形成させる。ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、化合物３をＴＭＳＣＮおよびＡｌＣｌ３と反応させて、式（Ｉ）のニトリル誘導体４（Ｒ１＝なし）を形成させる。さらに、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、適当なハロゲン化アルキルを用いて化合物４をＮ−アルキル化して、式（Ｉ）の化合物５（Ｒ１はある）を得る。
【００３７】
スキーム１
【化５】
2007537261.tif 000006
試薬および条件：ａ）１−ブロモ−２−クロロエタン、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；ｃ）Ｒ２Ｍ、次いで、Ｒ３Ｍ、ＴＨＦ；ｄ）ＡｌＣｌ３、ＴＭＳＣＮ、ＤＣＥ、８５℃；ｅ）Ｒ１Ｘ、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３
【００３８】
合成例
本発明をここに、単なる例示であって、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない下記の実施例を引用して記載する。全ての温度は、℃で示される。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）は、シリカ上で行われ、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ  ９３８５を用いて実施した。
【００３９】
下記に、ＬＣ−ＭＳの実験条件を示す。
ＬＣ−ＭＳ実験条件：
液体クロマトグラフ：
システム：ＳＣＬ−１０ＡコントローラーおよびジュアルＵＶデテクターを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステム
オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクターを備えたＬｅａｐ  ＣＴＣ
カラム：Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  （Ｃ１８  ４０ｘ１  ｍｍ）
注入量（μＬ）：２．０
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ，０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ，０．０１８％ＴＦＡ
勾配：直線状
チャンネルＡ：ＵＶ２１４ｎｍ
チャンネルＢ：ＥＬＳ
2007537261.tif 000007
【００４０】
質量分析計：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０
極性：陽性
獲得様式：プロフィール
【００４１】
Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣを下記の条件で実施した。
カラム：  ７５ｘ３３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ
流速：  ３０ｍＬ／分
注入量：  ０．８００ｍＬ
室温
溶媒Ａ：  水
溶媒Ｂ：  アセトニトリル
【００４２】
別記しない限り、本明細書中で使用される全ての溶媒は、入手可能な最高級の純度であり、全ての反応は、無水条件下、空気雰囲気下で行われる。
【実施例１】
【００４３】
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリルの調製
エチル１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート
ニペコチン酸エチル（２０．０ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）のアセトン（１８０ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（２１．６ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（２７．１２ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／５０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１０．９９ｇ，３８．６％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ＋）  Ｒｔ  （１．２０分）。
【００４４】
エチル１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキシレート
エチル１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート（２０．４２ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液をＡｒ下、−５０℃に冷却した。該溶液に、−５０℃にて２５分かけて、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ，７０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。該反応をＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた有機性油をＣＨ２Ｃｌ２で３回共蒸発させて過剰なエチルベンゼンを除去し、それにより、標題化合物を得た（１６．２９ｇ，９５．７％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８４  （Ｍ＋Ｈ＋）  Ｒｔ（１．０８分）。
【００４５】
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）メタノール
フェニルリチウム（７０  シクロヘキサン／３０  エーテル中１．５−１．７Ｍ，  ２０．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）をＡｒ下、−３０℃に冷やした。該反応混合物に、−３０℃で２５分かけて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるエチル１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキシレート（１．５１ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応は、Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで、真空下で蒸発乾固させた。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、白色固体を析出させた。該固体をろ過して、標題化合物を得た（０．７９ｇ）。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで処理し、ろ過して、より多くの標題化合物を得た（１．４６ｇ，６０．７％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４  （Ｍ＋Ｈ＋）  Ｒｔ  （１．３７分）。
【００４６】
第３級アルコールをニトリル誘導体に変換するための一般的な手法
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．３０５５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１７ｍＬ）中懸濁液に、ＡｌＣｌ３（０．６６７５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１０分間攪拌し、次いで、ＴＭＳＣＮ（０．６８ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉し、一晩、８５℃に加熱した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。水相を分離し、さらに、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）での抽出を行った。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（ｗ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。合わせたフラクションを真空下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た（０．１８５ｇ，５９．７％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３  （Ｍ＋Ｈ＋）  Ｒｔ  （１．７６分）。
【実施例２】
【００４７】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
ＨＰＬＣ精製を用いない塩形成の一般的手法
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．１４６８ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．１０ｍＬ，０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに溶解して、溶液から固体を析出させた。該固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（０．１９８６ｇ，７９．４％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．１７分）。
【実施例３】
【００４８】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例２に概説した一般的手法にしたがって、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９９ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（０．０７６０ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物を得た（０．０５４８ｇ，６６．０％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．２０分）。
【実施例４】
【００４９】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例２に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４７０ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０４５ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０４５７ｇ，６０．９％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．１４分）。
【実施例５】
【００５０】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例２に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および１−ブロモノナン（０．０５０ｍＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０６５２ｇ，７８．６％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．５５分）。
【実施例６】
【００５１】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例２に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ペンテン（０．０３５ｍＬ，０．２９５ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０４３３ｇ，５９．３％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．０３分）。
【実施例７】
【００５２】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
ＨＰＬＣ精製を用いない塩形成の一般的手法
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４６ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ  ／  ３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中溶液に、４−ブロモブチルフェニルエーテル（０．０７８９ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を２．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを用いない）によって精製して、標題化合物を得た（０．０４１９ｇ，５３．７％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．３１分）。
【実施例８】
【００５３】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９７ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３０ｍＬ，０．３１９ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中で反応させて、所望の生成物を得た（０．０１６９ｇ，２３．３％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．８４分）。
【実施例９】
【００５４】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル（０．０５０ｍＬ，０．２８３ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／  ３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０５７９ｇ，６６．６％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．２８分）。
【実施例１０】
【００５５】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エタン（０．０４０ｍＬ，０．２６５ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／  ３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０４３１ｇ，５４．６％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．８５分）。
【実施例１１】
【００５６】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０３０ｍＬ，０．３４３ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／  ３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０４６７ｇ，６４．９％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．９８分）。
【実施例１２】
【００５７】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４９５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０２５ｍＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／  ３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．０４５６ｇ，６８．１％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．８０分）。
【実施例１３】
【００５８】
４−［シアノ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール
２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１３．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ下で−３０℃に冷やした。−３０℃にて４０分かけて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中におけるエチル１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキシレート（０．７７ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと該２−チエニルリチウムに加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡＣで希釈し、ヘキサンおよびＤＣＭを用いて溶液から固体を析出させた。該固体をろ過して、所望の化合物を得た（０．９１３２ｇ，７１．３％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．３３分）。
【００５９】
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジ−２−チエニル）アセトニトリル
実施例１に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール（０．３０６５ｇ，１．００３ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（０．６６１ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（０．６６ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１７．０ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．１０７３ｇ，３４．１％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （１．６５分）。
【００６０】
４−［シアノ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド
実施例７に概説した一般的手法にしたがって、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル（ジ−２−チエニル）アセトニトリル（０．１０７３ｇ，０．３４１２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０７０ｍＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）を２ＣＨ３ＣＮ／  ３ＣＨＣｌ３（６．５ｍＬ）中において反応させて、所望の生成物を得た（０．１２９６ｇ，７２．０％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋）  Ｒｔ  （２．１７分）。
【００６１】
略語
ＤＣＥ      １，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化−質量分析
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００６２】
生物学的実施例
本発明のＭ３ｍＡＣｈＲにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボ機能アッセイによって決定される。
【００６３】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞に発現されたｍＡＣｈＲｓの刺激を、以前に記載されたように（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕら、１９９９．Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５６，６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓを安定に発現しているＣＨＯ細胞を９６ウェル黒壁／透明底プレート中で培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡ−等級ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含有するＥＭＥＭ）で置換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを含有しない）で置換し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（該アッセイ中、最終で１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中に置いて、色素負荷細胞を６ワットアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露した。０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で調製された５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する。全９６ウェル由来の発光した蛍光は、冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
【００６４】
メタコリン誘導性気管支収縮−作用の強度および持続時間
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）において決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている小休止の増加（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（測定単位なし）（２）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中における５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）の鼻腔内投与（ｉ．ｎ．）によって前処理し、次いで、薬物投与から所定時間（１５分〜９６時間）後に、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。強度決定の場合、所定薬物に対する用量応答を実施し、全測定をｉ．ｎ．薬物投与の１５分後に行った。作用持続時間決定の場合、ｉ．ｎ．薬物投与の１５分〜９６時間後に測定を行った。
該チャンバー中では一度、該マウスを１０分間平衡化した後、５分間、ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後５分間続けて、７分間連続的に記録した。各マウスのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。該実験は、投与された化合物の活性持続時間の決定を可能にする。
【００６５】
本発明の化合物は、限定するものではないが、呼吸管障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎を包含する種々の適応症の治療に有用である。
【００６６】
処方−投与
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体（例えば、塩およびエステル）、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により、１以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、「活性成分」なる語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、口または鼻を介する吸入によって投与されるであろう。
【００６７】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器において使用するための、例えばゼラチン製の、カプセルおよびカートリッジ中、または例えば薄層状アルミニウムホイル製の、ブリスター中において提供されうる。粉末ブレンド処方は、一般に、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、単糖類、二糖類または多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）、またはその混合物の吸入用粉末ミックスを含有し、あるいは該吸入用粉末ミックスを１以上の付加的な材料、例えば、下記に論じるように、処方の化学的および／または物理的安定性または性能を改善するために該ブレンド処方中に含ませる添加剤またはその混合物と共に含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、所望により別の治療活性成分と共に、含有していればよい。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いないで提供されてもよく、または例えば共沈もしくはコーティングによって、該化合物、任意の他の治療活性材料および賦形剤を含んでなる粒子に成形してもよい。
【００６８】
適当には、薬剤ディスペンサーは、リザーバー（reservoir）付きドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、多回投与用（multi-dose）ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および定量（metered-dose）吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプのものである。
リザーバー付きドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）は、複数回分の（計量されていない投与量）の乾燥粉末形態の薬剤を含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、該貯蔵器から送達位置へ薬剤投与量を計量しながら供給するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第１の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第２の位置へ移動可能である。
【００６９】
多回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥粉末形態で薬剤を投薬するのに適当な吸入器であって、薬剤が、複数回分の所定の投与量（またはその一部）の薬剤を含有する（または運搬する）マルチドース・パック内に含まれる吸入器を意味する。好ましい態様において、担体は、ブリスターパック形態を有するが、また、例えば、カプセルベースのパック形態や、プリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（vacuum occlusion）を包含するいずれかの適当な加工処理によって、その上に薬剤が負荷された担体含むこともできる。
【００７０】
該処方は、予め計量することができ（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ  ２２４２１３４またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照）、または使用時に計量することができる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ，ＥＰ６９７１５参照）。単位投与用装置の例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒである（ＧＢ  ２０６４３３６参照）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、複数のコンテナを明確にするように（各コンテナはその中に、好ましくはラクトースと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方を有する）、その長さに沿って一定間隔があいた複数の凹部を有するベースシート、およびそれを剥離可能に密閉する蓋シートから形成される細長いストリップを含む。好ましくは、該ストリップは、ロール状に巻かれるように十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに閉じられていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも１つは、巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートとの間の密閉シールは、それらの幅全体にまで及んでいる。蓋シートは、好ましくは、ベースシートから縦方向に、該ベースシートの一方の先端から剥がされる。
【００７１】
一の態様において、マルチドース・パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
【００７２】
好ましくは、マルチドース・ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間で定義される。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般的な種類の薬剤パックを記載する。該態様において、装置は、通常、各薬剤投与量を利用するために、部材を剥離するための剥離手段を含む開封ステーションと共に提供される。適当には、該装置は、剥離可能な部材が、その長さに沿って一定間隔をおいた複数の薬剤コンテナを明確にする細長いシートである場合の使用に適応し、該装置は、各コンテナを順番に表示させるための表示手段と共に提供される。より好ましくは、該装置は、シートの１つが複数のポケットを有するベースシートであり、他方が蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がコンテナの各々を明確にしている場合の使用に適応し、該装置は、蓋シートおよびベースシートを開封ステーションで引き離すための駆動手段を含む。
【００７３】
定量吸入器（ＭＤＩ）は、エーロゾル形態の薬剤を投薬するのに適当な薬剤ディスペンサーを意味し、ここに、該薬剤は、プロペラントベースのエーロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエーロゾルコンテナ中に含まれる。該エーロゾルコンテナは、典型的には、エーロゾル形態の薬剤処方を患者に放出するための計量バルブ、例えば、スライドバルブと共に提供される。該エーロゾルコンテナは、一般に、予め決められた量の薬剤を各作動時にバルブによって送達するように設計され、それは、コンテナを固定したままバルブを押し下げることによって、またはバルブを固定したままコンテナを押し下げることによって開くことができる。
【００７４】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水性溶液または懸濁液として、または適当な液化プロペラントを用いて加圧したパック、例えば、定量吸入器から送達されるエーロゾルとして処方されてもよい。吸入に適当なエーロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであることができ、一般に、所望により別の治療活性成分と組み合わせた式（Ｉ）の化合物および適当なプロペラント、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を含有する。二酸化炭素または他の適当な気体もまた、プロペラントとして使用してもよい。該エーロゾル組成物は、賦形剤を含有していなくてもよく、または所望により、当該分野でよく知られた付加的な処方賦形剤、例えば、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールを含有していてもよい。加圧式処方は、一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉められ、マウスピースと共に提供されるアクチュエーター中に取り付けられたキャニスター（例えば、アルミニウム製のキャニスター）中に保持されるであろう。
【００７５】
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、調整された粒径を有する。肺への局所的送達のための気管支系への吸入に最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは２−５μｍである。肺への全体的送達を達成するための肺胞領域中への吸入に最適な空気力学的粒径は、５−３μｍ、好ましくは１−３μｍである。２０μｍより大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般に、吸入した場合は、大きすぎて末梢気道に到達できない。処方の平均空気力学的粒径は、例えば、カスケードインパクションによって測定されうる。平均幾何学的粒径は、例えば、レーザー回折、光学的手段によって測定されうる。
【００７６】
所望の粒径を達成するために、製造される活性成分の粒子は、通常の手段によって、例えば、調整された結晶化、微粉化またはナノミリングによって、サイズを減少させてもよい。所望のフラクションを空気分級によって分離させてもよい。別法では、所望の大きさの粒子を、例えば、スプレードライし、スプレードライパラメーターを所望の範囲の大きさの粒子を生じるように調節することによって、直接製造してもよい。好ましくは、該粒子は結晶性であるが、所望により、非晶質材料を使用してもよい。ラクトースなどの賦形剤を使用する場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入される薬剤よりもはるかに大きいであろう。そのような「粗大な（coarse）」担体は、呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それは、８５％以下のラクトース粒子がＭＭＤ６０−９０μｍを有し、１５％以上がＭＭＤ１５μｍ未満を有する粉砕されたラクトースとして配合されるであろう。担体のほかに、乾燥粉末ブレンド中の添加材料は、呼吸に適していてもよく（すなわち、空気力学的に１０ミクロン未満）、または呼吸に適さなくてもよい（すなわち、空気力学的に１０ミクロンより大きい）。
【００７７】
使用されうる適当な添加材料は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水溶性または水不溶性の天然または合成界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体状脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸）およびその誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを包含する。添加材料は、また、着色料、味マスキング剤（例えば、サッカリン）、帯電防止剤、滑沢剤（例えば、公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ８７／９０５２１３号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる）、化学的安定化剤、バッファー、保存料、吸収促進剤、および当業者に既知の他の材料を包含しうる。
【００７８】
また、徐放性コーティング材料（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）を活性材料または粒子を含有する活性材料上に使用してもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、英国特許第１，２３０，０８７号、英国特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる）。
【００７９】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルを用いて、増粘剤、バッファー塩あるいはｐＨを調整するための酸またアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して処方されうる。
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルを用いて、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して処方されうる。それらは、ろ過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌されてもよく、あるいは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与量処方は、本明細書中に上記したように、活性成分の有効投与量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
【００８０】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通し、文脈上他の意味に解すべき場合をのぞき、「含む」なる語および「含まれた」「含んでいる」などのそのバリエーションは、示された整数または工程あるいは整数の群を含むものと理解されるべきであるが、いずれの他の整数または工程あるいは整数または工程の群を排除するものではない。
特許および特許出願を含め、本明細書中で引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示するものである。本明細書中に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を制限するものではない。排他的財産または特典が請求される本発明の具体例は、特許請求の範囲のとおり定義される。
【国際調査報告】
2007537261.tif 000014