(57)【要約】  本発明は、抗真菌剤として有用である一般式（Ｉ）の新規化合物、それらのＮ−オキシド形態、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩及びそれらの立体化学異性体、活性成分としてそれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物及び関連する医薬組成物の製造方法に関する。【化１】2007533638.tif 000019
2007533638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有するアゾール誘導体から成る群から選択される化合物であって、
前記アゾール誘導体が、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、それらのＮ−オキシド形態、及びそれらの立体化学異性体を含むことを特徴とする化合物。
【化１】
2007533638.tif 000013
（式中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
Ｈｅｔは一つ以上のＯ、Ｎ、若しくはＳ原子を含む芳香族複素環基であって、任意選択的に一つ以上の五員芳香環又は六員芳香環により置換された複素環基であり、
Ｂは１〜６の炭素原子を含むアルカン酸残基か、又は下記の式の残基であり、
【化２】
2007533638.tif 000014
式中、
Ｒ１は、水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基により置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、個々に水素若しくは１〜４の炭素原子を有するアルキルであるか、又は一体にして式  −ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価の基である。）
【請求項２】
前記Ａ）は窒素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｈｅｔは、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チオアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、及び二つ以上の環を有するか、又は一つ以上のベンゼン環を有する対応する任意の縮合誘導体の中から選択されることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｂ）は、ホルミル、アセチル、またはプロパノイルであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｂは下記の式を有することを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2007533638.tif 000015
（式中、
Ｒ１は水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基で置換されている。）
【請求項６】
シス−４−｛４−［４−｛４−［２−（２−ピリジニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２−（１−メチル）−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、及びそれらの立体化学異性体からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
真菌性感染及びバクテリア感染を治療する薬剤調合物を製造するために請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法。
【請求項９】
鵞口瘡カンジダ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、アスペルギウス・フミガーツスによる感染の治療のための請求項８に記載の使用する方法。
【請求項１０】
請求項１から請求項６に記載の化合物を単独で又は少なくとも一つの他の活性成分と併用して、一つ以上の薬学的許容可能な添加剤及び／又は補助物質と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることを特徴とする請求項１から請求項６に記載の化合物の製造方法。
【化４】
2007533638.tif 000016
（式（ＩＩＩ）中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
Ｈｅｔは一つ以上のＯ、Ｎ若しくはＳ原子を含む芳香族複素環基であって、任意選択的に一つ以上の五員芳香環若しくは六員芳香環で置換された複素環基である、
化合物であり、
【化５】
2007533638.tif 000017
式（ＩＶ）中、Ｂは１〜６の炭素原子を含むアルカン酸残基か、又は以下の式の残基であって、
【化６】
2007533638.tif 000018
式中、
Ｒ１は水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基により置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、別々に水素若しくは１〜４の炭素原子を有するアルキル基であるか、又は一体にして式  −ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価の基である、
残基の化合物である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤として有用な一般式（Ｉ）の新規化合物、それらのＮ−オキシド形態、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、及びそれらの立体化学異性体と、活性成分としてそのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物及び関連する医薬組成物の製造方法とに関する。
【０００２】
【化１】
2007533638.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
多数の１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体が、その抗真菌特性について記載され、使用されてきた。特に、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール型の誘導体は、特許文献１に記載されており、一方で、１−（４−フェニル−１−ピペラジニル−アリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール型の誘導体は、特許文献２に記載されている。
【０００４】
イトラコナゾールは、臨床業務で最も広く使用される抗真菌剤の一つで、この種の分子に属する。この種の他の抗真菌剤のように、イトラコナゾールの中には、ジオキサリン環の２位に結合したジクロロフェニル（又はジフルオロフェニル）残基がある。
【０００５】
今回、我々は、複素環式芳香族残基がジオキソラン環の２位に結合した新種の抗真菌剤を見出した。この新種の分子は、従来の分子の抗真菌特性を保持すると同時に、代謝シトクロムと相互作用する程度がより少ない。この特性は、毒性プロファイルを改善し、そして他の薬物との相互作用を低減させることを示している。さらに、本発明により提供される分子は、良好な水溶性を有し、より容易に調合され、経口及び／又は非経口で投与することができる。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４１４４３４６号明細書
【特許文献２】米国特許第４２６７１７９号明細書
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ，ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ、ｐａｇｅ８５（１９７２）
【非特許文献２】Ｍ３７（１９９７）
【非特許文献３】Ｍ３８−Ｐ（１９９８）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、以下の式を有する新規な１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、それらのＮ−オキシド形態及びそれらの立体化学異性体を提供する。
【０００８】
【化２】
2007533638.tif 000004
【０００９】
式中、
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｈｅｔは一つ以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む芳香族複素環基であって、任意選択的に一つ以上の五員芳香環又は六員芳香環により置換された複素環基であり、前記基は、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、チオアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、及び二つ以上の環を有するか、又は一つ以上のベンゼン環を有する任意の対応する縮合誘導体の中から選択されてもよく、
Ｂは１〜６の炭素原子を含むアルカン酸残基（ａｌｋａｎｏｉｃ  ｒｅｓｉｄｕｅ）（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイルなど）か、又は以下の式の残基である。
【００１０】
【化３】
2007533638.tif 000005
【００１１】
式中、
Ｒ１は、水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル型基により置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、別々に、水素若しくは１〜４の炭素原子を有するアルキルであってもよく、又は、一体にして、式  −ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−である二価の基であってもよい。
【００１２】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）のこれらの化合物は、互変異性形態を生じさせてもよく、このことも本発明の特許請求の範囲内である。
【００１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は水和又は溶媒和した形態で存在してもよく、そのような形態も本発明の特許請求の範囲内である。
【００１４】
また、本発明は、立体化学異性体の混合物として、及び活性成分のみとして単離された異性体の形態の両方で、あるいは局部的及び／又は全身的投与による真菌症が原因の疾患（例えば膣のカンジダなど）の治療を意図した医薬組成物の製造のために他の薬物と組合せた式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１５】
本発明により提供される化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体（式中Ａ及びＨｅｔは上記に定義したとおりである）と、式（ＩＶ）の中間体（式中Ｂは上記に定義したとおりである）との結合により、作成してもよい。
【００１６】
【化４】
2007533638.tif 000006
【００１７】
【化５】
2007533638.tif 000007
【００１８】
中間体（ＩＩＩ）のヒドロキシル基を、当業者に既知の方法により活性基（トシル、メシル、トリフラートなど）に変換してもよい。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の中間体を当業者に既知の方法を用いて作成してもよい。例えば、相当するブロモアセチル複素芳香族誘導体から出発して、以下に示すスキーム１に記載の方法に従ってもよい。
【００２０】
【化６】
2007533638.tif 000008
【００２１】
式（ＩＶ）の中間体は商業的に入手可能であり、又は既知の合成方法により作成してもよい。
【００２２】
式（Ｉ）に基づき、本発明により提供される化合物が少なくとも二つの不斉炭素原子、詳細にはジオキソラン環の２位及び４位にその原子を含むことは明らかである。したがって、前記化合物は、個々に又は混合物であろうとも、異なる立体異性形態で存在してもよく、それらは本発明の特許請求の範囲内である。ジオキソラン環に関しては、二つの位置異性形態が識別され、非特許文献１で述べられている規則によると、それぞれシス形及びトランス形と表示される一組の鏡像異性体を各々含んでいる。当業者に既知の方法を使用することにより、二つのラセミ形態を別々に得ることができる。有用に使用されうる方法は、選択的結晶化及びクロマトグラフィーによる分離を含む。また、ジオキソラン環の立体化学配置が定められれば、そのような方法を式（ＩＩＩ）の中間体の製造中に、有用に利用してもよい。また、場合によっては、複素環基の性質次第で、位置選択的第二反応が起こり、その結果として二つの形態のうち一つが除去される結果となることもある。このことは、例えば、複素環核が２−ピリジンを含む場合に起こる。この場合、中間体（ＩＩＩ）の活性化中にトランス形が分子内位置選択性反応にかけられ、反応混合物からのトランス形の除去が促進される（スキーム２参照）。
【００２３】
【化７】
2007533638.tif 000009
【００２４】
二つの位置異性形態の光学異性体（シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）、及びトランス（−））を、当業者に既知の方法を使用して、好ましくは式（ＩＩＩ）の中間体を作成する間と同程度に早い段階に、順に別々に得ることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩は、真菌性及び細菌性感染の治療に有益な治療剤である。実際、これらの化合物は、鵞口瘡カンジダ、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギウス・フミガーツスなどの様々な種類の菌類に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、著しい抗真菌活性を示した。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい特性は、対照的に、他のアゾール型抗真菌剤によって阻害されることが多い種々の代謝酵素（例えば、シトクロム  ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）を限定的に阻害する活性に関する。実際に、そのような酵素の阻害が、種々の毒性作用及びこの種の薬物により示される他の薬物との相互作用を引き起こしている。
【００２７】
後述する実験で得られたデータは、式（Ｉ）の化合物の抗真菌効果及び抗菌効果と、それらがより重要なシトクロムをほとんど阻害しないことを示す。これらの実施例は、単にこの種の化合物の有用性を説明することを意図しており、効果的に除去しうる微生物の種類に関しても、又は一般式（Ｉ）の非制限的な範囲に関しても、本発明の特許請求の範囲を制限するものではない。
【００２８】
実験Ａ：式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性は、様々な品種の酵母菌及び糸状菌を用いて決定された。ＩＣ５０値（約５０％の阻害をもたらす最小濃度）はＮＣＣＬＳ（米国臨床検査標準化協会：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）からの非特許文献２及び非特許文献３中に明記されたとおりの微量液体希釈法（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて決定された。表１は本発明の化合物のＩＣ５０値（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００２９】
【表１】
2007533638.tif 000010
【００３０】
実験Ｂ：式（Ｉ）の化合物によるヒトシトクロムの阻害
式（Ｉ）の化合物によるヒトシトクロムの最も重要なアイソホームの酵素活性の阻害は、特定のシトクロムアイソホームの代謝活動の結果として蛍光を発することとなる特定の基質を用いて測定された。個々のアイソザイム（Ｇｅｎｔｅｓｔ）及び各々の基質は、本発明の化合物の存在下又は不存在下に、ＮＡＤＨを含む緩衝液中、３７℃で９６ウエルプレートにおいてインキュベートされた。実験終了時に、このプレートを「Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ」装置において適正な波長で読み取り、ＩＣ５０値（約５０％阻害をもたらす最小濃度）を計算した。また、既知の阻害物質による各個々のアイソザイムの阻害の程度を、陽性対照として評価した。表２は本発明のいくつかの化合物から得られたＩＣ５０値（μＭ）を示す。
【００３１】
【表２】
2007533638.tif 000011
【００３２】
実験Ｃ：全身性カンジダ症のマウスモデルにおける式（Ｉ）の化合物の有効性の調査
免疫性ＣＤ１マウス（約２０ｇ）に、予めｉｎ  ｖｉｔｒｏでのイトラコナゾールに対する感受性（ＮＣＣＬＳ標準法）及びマウスに関するＬＤ５０値について調査されている臨床起源（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｒｉｇｉｎ）の鵞口瘡カンジダの菌株を接種した。
【００３３】
鵞口瘡カンジダ分離株を、酵母菌デキストロース培養液中で２４時間培養した。分芽胞子を遠心分離により回収し、滅菌生理食塩水で繰り返し洗浄し、次いで接種材料を所望の濃度に調整した。この接種材料を、サブロープレート上のその後のＣＦＵ／ｍＬの数により確認した。
【００３４】
次いで、マウスに静脈内へ接種した（０．２ｍＬ／マウス）。
【００３５】
鵞口瘡カンジダを接種してから２４時間後、これらの動物を以下の処置グループに無作為に抽出した（１０マウス／グループ）。
１．イトラコナゾール：５０ｍｇ／ｋｇ／日（１２時間の間隔を空け、２５ｍｇ／ｋｇの処置を１日に２回）
２．本発明に基づく化合物：５０ｍｇ／ｋｇ／日（１２時間の間隔を空け、２５ｍｇ／ｋｇの処置を１日に２回）
３．本発明に基づく化合物：１０ｍｇ／ｋｇ／日（１２時間の間隔を空け、５ｍｇ／ｋｇの処置を１日に２回）
４．対照（偽薬）
【００３６】
化合物は経口（ＰＥＧ２００に懸濁、０．２ｍＬ／マウス）で連続して１０日間投与され、これらの動物を３０日まで観察した。種々の処置グループの間及びこれらのグループと対照グループとの間の生存曲線を、カプラン−マイヤー法を用いて評価した。
【００３７】
【表３】
2007533638.tif 000012
【００３８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の請求の範囲を説明することを意図するが、どのような点もそれを限定すると考慮してはならない。
【００３９】
（Ａ）式（ＩＩＩ）の中間体の作成
（実施例１)
Ａ）２−ブロモアセチル−ピリジン・臭化水素塩の合成
１００ｇの２−アセチルピリジンを３６６ｍｌの３３％臭化水素酸酢酸に溶解した。この溶液を４０℃まで加熱し、２６４ｇの三臭化ピリジニウムを５００ｍｌの酢酸に溶かした溶液を加えた。この混合物を一晩４０℃に保った。
【００４０】
反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過して取り出し、２００ｍｌの酢酸で洗浄した。この沈殿物を４００ｍｌのＴＨＦ中に再懸濁させ、次いでろ過して取り出し、乾燥させ、２００ｇの２−ブロモアセチル−ピリジン・臭化水素塩を生じさせた（収率８７％）。
【００４１】
Ｂ）２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス）の合成
３１６ｍｌのグリセロールを２リットルのトルエンに溶解し、１３．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸と１９５ｇの２−ブロモアセチル−ピリジン・臭化水素塩をこの溶液に加えた。
【００４２】
反応混合物を、共沸混合物中に存在する水を除去しながら２４時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却させた時点で、２リットルの５％ＮａＨＣＯ３を加え、この二相混合物を５分間攪拌し、次いで相を分離させた。この水相を６００ｍｌのトルエンで６回抽出し、その有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させて、８０ｇの（シス／トランス）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを生じさせた（収率４２％）。
【００４３】
Ｃ）シス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ベンズオキシメチル−１，３−ジオキソランの合成
前項で得た８０ｇの（シス／トランス）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと４７ｍｌのピリジンを８００ｍｌの塩化メチレンに溶解した。この溶液に、２００ｍｌの塩化メチレンに溶解した３４ｍｌの塩化ベンゾイルを加え、それを氷浴中で冷却した。添加が完了した時点で、反応混合物を一晩周囲温度で保ち、次いで、５００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして、乾燥するまで蒸発させた。
【００４４】
この粗生成物を、ｎ−ヘキサン傾斜（１０〜４０％まで）した酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製した。２２．１ｇのシス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ベンズオキシメチル−１，３−ジオキソランが得られた（収率１９．９％）。また、４１．２ｇの「トランス」生成物も得られ、合計で６３．３ｇの２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ベンズオキシメチル−１，３−ジオキソランを与えた（全体収率５７％）。
【００４５】
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル；１：１  体積／体積）：シス位置異性体のＲｆ＝０．５５、トランス位置異性体のＲｆ＝０．６４
【００４６】
Ｄ）シス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの合成
前項で得られた６ｇのシス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ブロモメチル−４−ベンズオキシメチル−１，３−ジオキソランを１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、この溶液に３．４ｇの１，２，４−トリアゾール・カリウム塩を加え、そして混合物を２４時間１３０℃まで加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を１３０ｍｌのＴＨＦ／水（５：１；体積／体積）と２０．４ｍｌの３２％ＮａＯＨで希釈して、この混合物を３時間還流した。反応混合物が冷却した時点で、存在する相が分離し、その塩基性水相を２０ｍｌのＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し、蒸発させた。得られた残留物を２００ｍｌのＴＨＦで再溶解させ、溶解しなかった固体をろ過により除去した。
【００４７】
溶液を蒸発させ、その残留物を、酢酸エチル／メタノールの混合物（８５：１５；体積／体積）で溶出させながらシリカゲル上で精製した。第二生成物シス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８／２におけるＴＬＣ；Ｒｆ＝０．１２）をこの精製ステップで除去し、２．９８ｇのシス（±）−２−ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８／２におけるＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２７）を得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．６８（ｄ  １Ｈ）；８．１（ｓ  １Ｈ）；７．９（ｓ  １Ｈ）；７．７２（ｄｄｄ  １Ｈ）；７．５８（ｄｄ  １Ｈ）；７．３（ｄｄｄ  １Ｈ）；４．９５（ｄｄ  １Ｈ）；４．７（ｄｄ  １Ｈ）；４．３（ｍ  １Ｈ）；４（ｄｄ  １Ｈ）；３．７（ｍ  ３Ｈ）；３．３２（ｄｄ  １Ｈ）ｐｐｍ
【００４８】
（実施例２）
実施例１に記載された方法に従い、４−アセチルピリジンを用いて、中間体シス（±）−２−（ピリジン−４−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．６（ｄ  ２Ｈ）；８．１（ｓ  １Ｈ）；８．０（ｓ  １Ｈ）；７．２（ｄ  ２Ｈ）；４．９（ｔ  １Ｈ）；４．５（ｓ  ２Ｈ）；４．２（ｍ  １Ｈ）；３．８（ｍ  １Ｈ）；３．６（ｍ  １Ｈ）；３．１（ｍ  ２Ｈ）ｐｐｍ
【００４９】
（実施例３）
実施例１に記載された方法に従い、３−アセチルピリジンを用いて、中間体シス（±）−２−（ピリジン−３−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．５５（ｍ  ２Ｈ）；８．４（ｓ  １Ｈ）；７．９（ｓ  １Ｈ）；７．７（ｍ  １Ｈ）；７．２(ｍ  １Ｈ)；４．８５（ｔ  １Ｈ）；４．６５（ｓ  ２Ｈ）；４．０（ｍ  １Ｈ）；３．８（ｍ  １Ｈ）；３．６（ｍ  １Ｈ）；３．２５（ｍ  １Ｈ）；３．１（ｍ  １Ｈ）ｐｐｍ
【００５０】
（実施例４）
実施例１に記載された方法に従い、２−アセチルチアゾールを用いて、中間体シス（±）−２−（チアゾール−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．２（ｄ  １Ｈ）；７．９（ｍ  ２Ｈ）；７．４（ｄ  １Ｈ）；５．０５（ｄ  １Ｈ）；４．８（ｍ  １Ｈ）；４．４５（ｍ  １Ｈ）；４．１５（ｔ  １Ｈ）；３．８５（ｍ  ３Ｈ）；３．３（ｄｄ  １Ｈ）ｐｐｍ
【００５１】
（実施例５）
３ｇのシュードモナスセパシア・リパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ  ｌｉｐａｓｅ：ＰＣＬ）を、実施例１に記載のとおりに得られた５ｇのシス（±）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと１７ｍＬの酢酸ビニルとを１００ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に加えた。この懸濁液を、反応中の変化をキラルカラム（キラルセル  ＯＪ、溶離液  エタノール／ｎ−ヘキサン  ５５：４５）を用いてＨＰＬＣにより測定しながら、７日間攪拌した。
【００５２】
酵素をろ過して取り出し、溶液を濃縮してシリカゲルカラム（溶離液  ジクロロメタン／メタノール、９５：５）中に導入した。１．５ｇのシス（−）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを単離した。
（[α]Ｄ２５℃＝−１３．６（ｃ＝２，３；ＥｔＯＨ）；ｅｅ＝８５％）。
【００５３】
（実施例６）
実施例５から得られた、部分的にシス（＋）異性体が豊富なシス（±）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−アセトキシメチル−１，３−ジオキソランを、メタノール中ＮａＯＨで加水分解させ、鏡像体過剰率３７％を有する３ｇのシス（＋）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを生じさせた。後者を８０ｍｌのジクロロメタンで溶解し、その溶液に４ｇのＰＣＬと１５ｍＬの酢酸ビニルを加えた。この懸濁液を、反応中の変化をキラルカラム（キラルセル  ＯＪ、溶離液  エタノール／ｎ−ヘキサン  ５５：４５）を用いてＨＰＬＣにより測定しながら、３０時間攪拌した。
【００５４】
酵素をろ過して取り出し、溶液を濃縮させ、シリカゲルカラム（溶離液  ジクロロメタン／メタノール、９５：５）中に導入した。１，２４ｇのシス（＋）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−アセトキメチル−１，３−ジオキソランを単離した。このエステルを、メタノール中ＮａＯＨを用いて加水分解させ、残留物をシリカゲル（溶離液  ジクロロメタン／メタノール、９７：３）上で精製し、１．０５ｇのシス（＋）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを生じさせた。
（[α]Ｄ２５℃＝＋１４．０（ｃ＝２．１；ＥｔＯＨ）；ｅｅ＝８２％）
【００５５】
（Ｂ）式（ＩＶ）の中間体の作成
種々の式（ＩＶ）の中間体を、商業的に得てもよく（例えば、４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｒ／Ｓ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；Ｎｏｓｃｈ  Ｌａｂｓ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、インド）、又は既知の方法（例えば、特許文献２参照）に従い、作成してもよい。キラル中心を含む中間体（ＩＶ）の個々の鏡像異性体を、以下の実施例に見られるような特定のキラル反応物を用いて作成してもよい。
【００５６】
（実施例７）
Ａ）  ５ｇのトルエンスルホン酸（１，Ｒ）−１−メチルプロピルエステルを、６ｇの４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンと１．１２ｇのＫＯＨを１５０ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた懸濁液に添加した。反応混合物を４０℃で４日間攪拌し、その後、この溶液を４００ｍｌの水に注ぎ、沈殿物をろ過して取り出して、乾燥させた。この固体を２００ｍｌの塩化メチレン中に懸濁させ、不溶性の断片をろ過により除去した。ろ過した溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８：２、体積／体積）上で精製し、３．２ｇの４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを生じさせた（収率５１％）。
【００５７】
Ｂ）  前項で得られた３．２ｇの４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを、３３ｍｌの４８％臭化水素酸に溶解し、この溶液を６時間還流させた。完了時に、混合物を冷却し、結晶化した生成物をろ過により収集した。この固体を１００ｍｌのメタノール／水（１：１、体積／体積）に溶解し、この溶液に、固体のＮａＨＣＯ３を添加して飽和させた。この懸濁液を７０ｍｌの水で希釈し、８０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を７０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中に懸濁させ、１５分間攪拌した。固体をろ過して取り出し、２．１ｇの４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを生じさせた（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．８８（ｓ  １Ｈ）；８．３４（ｓ  １Ｈ）；７．５（ｄ  ２Ｈ）；７．１（ｄ  ２Ｈ）；６．８８（ｄ  ２Ｈ）；６．７（ｄ  ２Ｈ）；４．１２（ｍ  １Ｈ）；３．３３（ｍ  ４Ｈ）；３．１（ｍ  ４Ｈ）；１．７（ｍ  ２Ｈ）；１．３（ｄ  ３Ｈ）；０．８（ｔ  ３Ｈ）
【００５８】
（実施例８）
実施例７に記載された方法に従い、４−トルエンスルホン酸（１，Ｓ）−１−メチルプロピルエステルを用いて、中間体４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｒ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．８８（ｓ  １Ｈ）；８．３４（ｓ  １Ｈ）；７．５（ｄ  ２Ｈ）；７．１（ｄ  ２Ｈ）；６．８８（ｄ  ２Ｈ）；６．７（ｄ  ２Ｈ）；４．１２（ｍ  １Ｈ）；３．３３（ｍ  ４Ｈ）；３．１（ｍ  ４Ｈ）；１．７（ｍ  ２Ｈ）；１．３（ｄ  ３Ｈ）；０．８（ｔ  ３Ｈ）
【００５９】
（Ｃ）式（Ｉ）の最終生成物の作成
（実施例９）
Ａ）  シス（±）−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル］４−トルエンスルホナートの合成
２．７２ｇのシス（±）−２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを８．１６ｍｌのピリジンに溶解させ、この溶液を氷浴中で冷却した。２．３６ｇの４−トルエンスルホン酸クロリドをこの溶液に少量ずつ添加し、添加が完了した時点で、反応混合物を周囲温度に調節し、約２時間攪拌した。
【００６０】
次いで、この反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、最初に５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで５０ｍｌの水で洗浄した。
【００６１】
有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶離液  酢酸エチル／メタノール、１０：１、体積／体積）上で精製し、３．３４ｇのシス（±）−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル］  ４−トルエンスルホナートを生じさせた（収率７８％）。
【００６２】
Ｂ）  シス（±）−４−{４−[４−{４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル}−１−ピペラジニル]−フェニル}−２−（１−（Ｒ，Ｓ）メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの合成
０．８１８ｇのカリウムｔｅｒｔ．−ブチラートを、２．８３５ｇの２，４−ジヒドロ−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（１−（Ｒ，Ｓ）メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを６０ｍｌのＤＭＦ中に溶かした溶液に添加した。５分後、前項で得られた３ｇのシス（±）−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル］４−トルエンスルホナートを６０ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液を添加した。反応混合物を１３０℃に調節し、３時間攪拌させた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を６０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで再懸濁させた。この混合物を１２０ｍｌのトルエンで３回抽出した。合わせた有機相をろ過し、６０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、次いで１２０ｍｌの５％ＮａＣｌで洗浄した。この有機相を脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を１３．５ｍｌのメチルエチルケトンに懸濁させ、この懸濁液を１時間攪拌した。完了時に、ろ過により固体を回収し、乾燥させ、１．２７５ｇのシス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｒ／Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを生じさせた（収率２８％；融点＝１６６〜１６７℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．７２（ｄ  １Ｈ）；８．２２（ｓ  １Ｈ）；７．９１（ｓ  １Ｈ）；７．７５（ｄｄｄ  １Ｈ）；７．６０（ｍ  ２Ｈ）；７．３７（ｍ  ３Ｈ）；６．９２（ｍ  ６Ｈ）；４．８２（ｓ  ２Ｈ）；４．４５（ｍ  １Ｈ）；４．３（ｍ  １Ｈ）；４．０３（ｄｄ  １Ｈ）；３．８２（ｍ  ２Ｈ）；３．７８（ｍ  ９Ｈ）；１．７８（ｍ  ２Ｈ）；１．３９（ｄ  ３Ｈ）；０．９１（ｔ  ３Ｈ）
【００６３】
（実施例１０）
実施例９に記載の方法に従い、実施例２で得られたシス（±）−２−（ピリジン−４−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを用いて、生成物シス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２−（１−（Ｒ，Ｓ）メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た（融点＝１６８〜１７２℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．６５（ｄ  ２Ｈ）；８．２０（ｓ  １Ｈ）；７．９５（ｓ  １Ｈ）；７．６０（ｓ  １Ｈ）；７．４５（ｍ  ４Ｈ）；６．９０（ｍ  ５Ｈ）；６．７５（ｄ  １Ｈ）；４．５２（ｓ  ２Ｈ）；４．３（ｍ  ２Ｈ）；４．１（ｍ  １Ｈ）；３．８５（ｍ  ３Ｈ）；３．３（ｍ  ８Ｈ）；１．７５（ｍ  ２Ｈ）；１．４０（ｄ  ３Ｈ）；０．９０（ｔ  ３Ｈ）
【００６４】
（実施例１１）
実施例９に記載の方法に従い、実施例３で得られたシス（±）−２−（ピリジン−３−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを用いて、生成物シス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２−（１−（Ｒ，Ｓ）メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た（融点＝１６６〜１６７℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．８０（ｓ  １Ｈ）；８．６５（ｄ  １Ｈ）；８．２４（ｓ  １Ｈ）；７．９２（ｓ  １Ｈ）；７．８２（ｄ  １Ｈ）；７．６２（ｓ  １Ｈ）；７．３８（ｍ  ３Ｈ）；６．９９（ｍ  ４Ｈ）；６．８（ｄ  ２Ｈ）；４．５６（ｓ  ２Ｈ）；４．３３（ｍ  ２Ｈ）；３．３８（ｍ  ３Ｈ）；３．４２（ｍ  ９Ｈ）；１．７８（ｍ  ２Ｈ）；１．３９（ｄ  ３Ｈ）；０．９０（ｔ  ３Ｈ）
【００６５】
（実施例１２）
実施例９に記載の方法に従い、実施例４で得たシス（±）−２−（チアゾール−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを用いて、生成物シス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２−（１−（Ｒ，Ｓ）メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た（融点＝１５５℃分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．２（ｓ  １Ｈ）；７．９（ｍ  ２Ｈ）；７．６１（ｓ  １Ｈ）；７．４２（ｍ  ３Ｈ）；６．９９（ｍ  ４Ｈ）；６．８０（ｄ  ２Ｈ）；４．９０（ｓ  ２Ｈ）；４．５８（ｍ  １Ｈ）；４．２５（ｍ  ２Ｈ）；３．８１（ｍ  ２Ｈ）；３．３８（ｍ  １０Ｈ）；１．７５（ｍ  ２Ｈ）；１．３７（ｄ  ３Ｈ）；０．８９（ｔ  ３Ｈ）
【００６６】
（実施例１３）
実施例５で得られた中間体シス（−）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと、実施例７で得られた中間体４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとを用いて、実施例９に記載のとおりに実施して、シス（−）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。
キラルＨＰＬＣ［キラルセル  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）；溶離液  エタノール／ヘキサン（７５：２５、体積／体積）；０．６ｍｌ／分］：Ｒｔ＝９１．７３分
【００６７】
（実施例１４）
実施例６で得られた中間体シス（＋）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと、実施例７で得られた中間体４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとを用いて、実施例９に記載のとおりに実施して、シス（＋）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。
キラルＨＰＬＣ［キラルセル  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）；溶離液  エタノール／ヘキサン（７５：２５、体積／体積）；０．６ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１１９．０４分
【００６８】
（実施例１５）
実施例５で得られた中間体シス（−）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと、実施例８で得られた中間体４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｒ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとを用いて、実施例９に記載のとおりに実施して、シス（−）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルーメトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。
キラルＨＰＬＣ［キラルセル  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）；溶離液  エタノール／ヘキサン（７５：２５、体積／体積）；０．６ｍｌ／分］：Ｒｔ＝６８．２８分
【００６９】
（実施例１６）
実施例６で得られた中間体シス（＋）２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランと、実施例８で得られた中間体４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジヒドロ−２−［（１，Ｒ）−１−メチルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとを用いて、実施例９に記載のとおりに実施して、シス（＋）−４−｛４−［４−｛４−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。
キラルＨＰＬＣ（キラルセル  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）；溶離液  エタノール／ヘキサン（７５：２５、体積／体積）；０．６ｍｌ／分）：Ｒｔ＝７９．３１分
【００７０】
（実施例１７）
Ａ）  実施例９の項Ａ）に記載のとおりに得られた０．１ｇのシス（±）−［２−（ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル］４−トルエンスルホナートを、４ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却したこの溶液に、４８ｍｇのメタクロロ過安息香酸を少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で３０時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（溶離液：酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（８：２、体積／体積）まで傾斜）上で精製し、１００ｍｇのシス（±）−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル］４−トルエンスルホナートを生じさせた（収率６２％）。
Ｂ）  上記の項で得られた活性化された中間体を用いて、実施例９の項Ｂ）に記載のとおりに実施して、シス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｒ／Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（融点＝２０６〜２１０℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．３（ｄ  １Ｈ）；８．２５（ｓ  １Ｈ）；７．９（ｓ  １Ｈ）；７．６５（ｓ  １Ｈ）；７．６（ｄ  １Ｈ）；７．４５（ｄ  ２Ｈ）；７．３（ｍ  ２Ｈ）；７．０５（ｄ  ２Ｈ）；６．９５（ｄ  ２Ｈ）；６．８５（ｄ  ２Ｈ）；５．２５（ｄｄ  ２Ｈ）；４．５（ｍ  １Ｈ）；４．４０（ｍ  １Ｈ）；４．３０（ｍ  １Ｈ）；４．１０（ｍ  １Ｈ）；４．０５（ｍ  １Ｈ）；３．９５（ｍ  １Ｈ）；３．７０（ｍ  １Ｈ）；３．４（ｍ  ４Ｈ）；３．２５（ｍ  ４Ｈ）；１．７０（ｍ  ２Ｈ）；１．４０（ｄ  ３Ｈ）；０．９０（ｔ  ３Ｈ）
【００７１】
（実施例１８）
実施例２に記載のとおりに得られた活性化された中間体シス（±）−［２−（ピリジン−４−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル］４−トルエンスルホナートを用いて、実施例１７に記載のとおりに実施して、シス（±）−４−｛４−［４−｛４−［２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−［（１，Ｒ／Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（融点＝２１３〜２１６℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
δ（ＣＤＣｌ３）＝８．２５（ｓ  １Ｈ）；８．１５（ｄ  ２Ｈ）；７．９５（ｓ  １Ｈ）；７．６０（ｓ  １Ｈ）；７．４５（ｄ  ２Ｈ）；７．３５（ｄ  ２Ｈ）；７．１５（ｄ  ２Ｈ）；６．９０（ｄ  ２Ｈ）；６．６５（ｄ  ２Ｈ）；４．５（ｓ  ２Ｈ）；４．３（ｍ  ２Ｈ）；４．１（ｍ  １Ｈ）；３．９（ｍ  ３Ｈ）；３．３５（ｍ  ４Ｈ）；３．２５（ｍ  ４Ｈ）；１．８（ｍ  ２Ｈ）；１．４０（ｄ  ３Ｈ）；０．９０（ｔ  ３Ｈ）
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月6日(2005.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有するアゾール誘導体から成る群から選択される化合物であって、
前記アゾール誘導体が、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、それらのＮ−オキシド形態、及びそれらの立体化学異性体を含むことを特徴とする化合物。
【化１】
2007533638.tif 000020
（式中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
Ｈｅｔは一つ以上のＯ、若しくはＮ原子を含む芳香族複素環基であって、任意選択的に一つ以上の五員芳香環又は六員芳香環により置換された複素環基であり、
Ｂは１〜６の炭素原子を含むアルカン酸残基か、又は下記の式の残基であり、
【化２】
2007533638.tif 000021
式中、
Ｒ１は、水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基により置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、個々に水素若しくは１〜４の炭素原子を有するアルキルであるか、又は一体にして式  −ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価の基である。）
【請求項２】
前記Ａ）は窒素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｈｅｔは、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、及び二つ以上の環を有するか、又は一つ以上のベンゼン環を有する対応する任意の縮合誘導体の中から選択されることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｂ）は、ホルミル、アセチル、またはプロパノイルであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｂは下記の式を有することを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
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（式中、
Ｒ１は水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基で置換されている。）
【請求項６】
シス−４−｛４−［４−｛４−［２−（２−ピリジニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ］フェニル｝−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２−（１−メチル）−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、薬学的に許容可能な酸とのそれらの塩、及びそれらの立体化学的異性体からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
真菌性感染及びバクテリア感染を治療する薬剤調合物を製造するために請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法。
【請求項９】
鵞口瘡カンジダ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、アスペルギウス・フミガーツスによる感染の治療のための特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１から請求項６に記載の化合物を単独で又は少なくとも一つの他の活性成分と併用して、一つ以上の薬学的許容可能な添加剤及び／又は補助物質と一緒に含むことを特徴とする製薬剤。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることを特徴とする請求項１から請求項６に記載の化合物の製造方法。
【化４】
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（式（ＩＩＩ）中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
Ｈｅｔは一つ又はそれ以上のＯ、若しくはＮ原子を含む芳香族複素環基であって、任意選択的に一つ以上の五員芳香環若しくは六員芳香環で置換された複素環基である、
化合物であり、
【化５】
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式（ＩＶ）中、Ｂは１〜６の炭素原子を含むアルカン酸残基か、又は以下の式の残基であって、
【化６】
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式中、
Ｒ１は水素であるか、１〜６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル残基であり、任意選択的に一つ以上の位置をヒドロキシル基により置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、別々に水素若しくは１〜４の炭素原子を有するアルキル基であるか、又は一体にして式  −ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価の基である、
残基の化合物である。）
【国際調査報告】
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