(57)【要約】改良された生物学的効力ならびに長期薬理活性を有する新規ＧＬＰ−１類似体が本明細書で記載される。より詳細には、本発明は以下の位置、すなわち８、２０、２７、３０および３３の１つまたは複数でアミノ酸置換基を含む、ＧＬＰ−１類似体（長さ２８ａａまたは２９ａａ）に関する。
2007537149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の配列を含み、
Ｒ１−Ｈｉｓ−Ｘ８−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ２０−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘ２７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ３０−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ３３
ここで、
Ｒ１は水素、直鎖または分枝の不飽和Ｃ1〜Ｃ6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｘ８はＡｌａ、Ａｉｂ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群から選択され、
Ｘ２０はＬｅｕおよびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を有するＧｌｙからなる群から選択され、
Ｘ２７はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘ３０はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＡｌａからなる群から選択され、
Ｘ３３は
Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2およびＶａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＬｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
ではない、ＧＬＰ−１類似体。
【請求項２】
Ｒ１は２−ヒドロキシベンゾイルまたは水素であり、Ｘ８はＡｌａまたはＧｌｙであり、Ｘ２７はＡｌａまたはＬｅｕであり、Ｘ３０はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ３３はＶａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｒ１は２−ヒドロキシベンゾイルまたは水素であり、Ｘ８はＡｌａまたはＧｌｙであり、Ｘ２７はＡｌａまたはＬｅｕであり、Ｘ３０はＧｌｕであり、Ｘ３３はＬｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｒ１は２−ヒドロキシベンゾイル、トランス−３−ヘキセノイルまたは水素であり、Ｘ８はＡｌａまたはＧｌｙであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ３０はＧｌｕであり、Ｘ３３はＬｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルまたは水素であり、Ｘ８はＡｌａまたはＧｌｙであり、Ｘ２７はＡｌａまたはＬｅｕであり、Ｘ３０はＧｌｕであり、Ｘ３３はＬｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルまたは水素であり、Ｘ８はＡｌａまたはＧｌｙであり、Ｘ２０は（Ｓ）−オクチルグリシンであり、Ｘ２７はＡｌａまたはＬｅｕであり、Ｘ３０はＧｌｕ、ＧｌｎまたはＡｓｐであり、Ｘ３３はＬｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2またはＶａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１）。
【請求項８】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２）。
【請求項９】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2（配列番号３）。
【請求項１０】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号４）。
【請求項１１】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号５）。
【請求項１２】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号６）。
【請求項１３】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号７）。
【請求項１４】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号８）。
【請求項１５】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号９）。
【請求項１６】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１０）。
【請求項１７】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１１）。
【請求項１８】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨｚ（配列番号１２）。
【請求項１９】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１３）。
【請求項２０】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ2（配列番号１４）。
【請求項２１】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１５）。
【請求項２２】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号１６）。
【請求項２３】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１７）。
【請求項２４】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１８）。
【請求項２５】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１９）。
【請求項２６】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２０）。
【請求項２７】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２１）。
【請求項２８】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２２）。
【請求項２９】
以下の配列を有する請求項１に記載のペプチド：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−オクタデシルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号２３）。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の治療有効量を、１つまたは複数の薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項３１】
約１ｍｃｇから約１０ｍｇのＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩を含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
インスリン抵抗性を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
肥満を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
満腹を制御するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病の治療は食後の血漿インスリンレベルを少なくとも１０％増加させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病の治療は空腹時血糖値を少なくとも１０％減少させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病の治療は膵臓のβ細胞量を少なくとも１０％増加させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記肥満の治療は体重を少なくとも１ｋｇ減らす、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記満腹の制御は飢えおよび摂食を少なくとも１０％減らす、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
糖代謝と関連する障害または状態を治療するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項４１】
糖代謝と関連する障害または状態を予防するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項４２】
糖代謝と関連する障害または状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項４３】
糖代謝と関連する障害または状態を予防する薬剤を製造するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項４４】
前記薬剤は皮下、静脈内、経皮、経口、口内および鼻腔内からなる群から選択される経路で投与される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１類似体に関するものである。さらに、本発明は長時間作用性のグルカゴン様ペプチド−１類似体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、その本文全体を参照により援用するそれぞれ２００４年１月８日および２００４年５月１２日に出願された米国仮出願６０／５３４６８２および６０／５７００７３の利益を主張する。
【０００３】
発明の背景
食物の経口摂取は、肝臓、筋肉および脂肪組織によるグルコースおよび遊離脂肪酸の取り込みを増加させ、また肝臓からの糖新生を減少させることによって血糖値を調節しようとする協調体制の中で、インスリンおよび対インスリン調節ホルモンの分泌をもたらす。インスリン分泌は、腸内分泌細胞によって生産されインクレチンと呼ばれる、分泌促進物質ホルモン類によって調整される。グルコース依存性のインスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、インクレチン効果のほぼ全てを占めている。ＧＩＰと対照的に、ＧＬＰ−１は糖尿病患者で有効である。したがって、糖尿病の治療的処置のためにＧＬＰ−１およびその類似体を使用することに対して大いに関心がある（ＧＬＰ−１生理学の詳細な議論については、下記レビューを参照。１）Ｋｉｅｆｆｅｒ  ＴＪおよびＨａｂｅｎｅｒ  ＪＦ．、１９９９、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、２０（６）、８７６〜９１３頁；２）Ｄｏｙｌｅ  ＭＥおよびＥｇａｎ  ＪＭ．、２００１、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、５６：３７７〜９９頁；３）Ｈｏｌｓｔ  ＪＪ．１９９９、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１０（６）、２２９〜２３５頁；４）Ｐｅｒｆｅｔｔｉ  ＲおよびＭｅｒｋｅｌ  Ｐ．、２０００．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１４３：７１７〜７２５頁；５）Ｎａｕｃｋ  ＭＡ．、１９９７、Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔ．、４：２９１〜２９９頁；６）Ｇｕｔｎｉａｋ  ＭＫ．、１９９７、Ｉｎｔｌ．Ｄｉａｂｅｔｉ．Ｍｏｎｉｔｏｒ．、９（２）１〜１２頁；７）Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ．、２００１、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１４２（２）５２１〜５２７頁）。
【０００４】
ＧＬＰ−１は、１６０ａａプロホルモンであるプログルカゴンに由来する、３０ａａ（アミノ酸）ペプチドである。膵臓および腸の異なるプロホルモンコンベルターゼの作用の結果として、グルカゴンおよび他の不明確なペプチドが生産されるが、プログルカゴンの切断は結果としてＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２、ならびに他の２つのペプチドをもたらす。ＧＬＰ−１のアミノ酸配列はこれまで研究されてきた全ての哺乳類で１００％相同であり、重要な生理的役割が示唆される。ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨは、Ｃ末端でトランケーションされ、アミド化されてＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2を形成する。遊離酸ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨおよびアミド、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2の生体影響および代謝回転は、区別できない。慣例により、アミノ酸の番号付けは、プログルカゴンペプチドからの加工されたＧＬＰ−１（１−３７）ＯＨに基づく。生物学的に活性のＧＬＰ−１は、更なる加工の結果である：ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2。したがって、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨまたはＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2の第１のアミノ酸は、Ｈｉｓ７である。
【０００５】
胃腸管では、腔内グルコースによる刺激に応じて、ＧＬＰ−１が腸、結腸および直腸の粘膜のＬ細胞によって生産される。活性ＧＬＰ−１の血漿内半減期は５分未満であり、その代謝クリアランス率は約１２〜１３分である（Ｈｏｌｓｔ  ＪＪ．、１９９４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０７：１８４８〜１８５５頁）。ＧＬＰ−１の代謝に関係する主要なプロテアーゼは、Ｎ末端Ｈｉｓ−Ａｌａジペプチドを切断して代謝産物ＧＬＰ−１（９−３７）ＯＨまたはＧＬＰ−１（９−３６）ＮＨ2を生産するジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ（ＣＤ２６）であり、これらの代謝産物は不活性、ＧＬＰ−１受容体の弱いアゴニストまたはアンタゴニストと様々に記載されている。ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）は、４６３ａａのＧタンパク質結合型の受容体であって、膵臓β細胞、肺、ならびにより少なくは脳、脂肪組織および腎臓に局在する。ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨまたはＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2によるＧＬＰ−１Ｒの刺激の結果として、アデニル酸シクラーゼ活性化、ｃＡＭＰ合成、膜脱分極、細胞内カルシウムの上昇およびグルコース誘導性のインスリン分泌の増加が起こる（Ｈｏｌｚ  ＧＧら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：１７７４９〜５７頁）。
【０００６】
ＧＬＰ−１は、摂食に応じて腸粘膜から分泌される、最も強力なインスリン分泌促進物質である。ヒトにおける免疫活性ＧＬＰ−１の空腹時レベルは５〜１０ｐｍｏｌ／Ｌであって、食後は２５ｐｍｏｌ／Ｌに上昇する（Ｐｅｒｆｅｔｔｉ  ＲおよびＭｅｒｋｅｌ  Ｐ、２０００、前掲）。ＧＬＰ−１の奥深いインクレチン効果は、ＧＬＰ−１Ｒノックアウトマウスがグルコース不耐性であるという事実によって強調される（Ｓｃｒｏｃｃｈｉ  ＬＡら１９９６、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２：１２５４〜１２５８頁）。静脈内注入されたＧＬＰ−１のインクレチン反応は糖尿病患者で保持されているが、これらの患者での経口グルコースに対するインクレチン反応は弱められている。注入またはｓｃ注射によるＧＬＰ−１投与は、糖尿病患者で空腹時グルコースレベルを制御しただけでなく、インスリン分泌のためのグルコース閾値も維持した（Ｇｕｔｎｉａｋ  Ｍら、１９９２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２６：１３１６〜１３２２頁；Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、１９８６、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２９：４６〜５２頁；Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、１９９３、同上３６：７４１〜７４４頁）。したがってＧＬＰ−１は、スルホニル尿素薬剤と関連する低血糖症を避けながらインスリン分泌を生理的に増やすことができる可能性のある治療薬として、非常に大きなポテンシャルを示した。
【０００７】
グルコースホメオスタシスに対するＧＬＰ−１の他の重要なメカニズムは、グルカゴン分泌の抑制および胃運動性の阻害である（Ｔｏｌｅｓｓａ  Ｔら、１９９８、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０２：７６４〜７７４頁）。膵臓のα細胞に対するＧＬＰ−１の抑制作用は、糖新生およびグリコーゲン分解の削減を通した肝臓のグルコース産生の減少をもたらす（Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ  Ｄら、１９９７、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４６（追補１）：２９Ａ）。ＧＬＰ−１のこの抗グルカゴン作用は、糖尿病患者で保持される。
【０００８】
胃運動性および胃液分泌が阻止されるＧＬＰ−１のいわゆる回腸ブレーキ作用は、迷走神経遠心性受容体を通して、または腸平滑筋に対する直接作用を通して実施される。ＧＬＰ−１による胃酸分泌の減少は栄養素利用における遅滞期に寄与し、したがって迅速なインスリン反応を不要にする。要約すると、ＧＬＰ−１の胃腸への作用は、グルコースおよび脂肪酸の吸収の遅延にかなり寄与し、インスリン分泌およびグルコースホメオスタシスを調整する。
【０００９】
ＧＬＰ−１はβ細胞特異遺伝子、例えばＧＬＵＴ−１トランスポータ、インスリン受容体（ＰＤＸ−１とインスリンプロモーターとの相互作用を通して）およびヘキソキナーゼ−１などを誘導することも示された。したがって、齧歯目の実験（Ｐｅｒｆｅｔｔｉ  Ｒ．およびＭｅｒｋｅｌ  Ｐ．、２０００、前掲）で示されているように、ＧＬＰ−１は通常老化と関連している耐糖能障害から回復させる潜在能力を有する。さらに、β細胞機能の回復に加えて、ＧＬＰ−１はβ細胞新生およびβ細胞量の増加に寄与することができる（Ｗａｎｇ  Ｙら、１９９７、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９９：２８８３〜２８８９頁；Ｘｕ  Ｇ．ら、１９９９、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４８：２２７０〜２２７６頁）。
【００１０】
ＧＬＰ−１の中心的な作用としては、視床下部ＧＬＰ−１Ｒの作用を通してもたらされる、摂食の減少を伴う満腹の増大がある。ＩＩ型糖尿病患者におけるＧＬＰ−１の４８時間連続ｓｃ注入は、飢えおよび摂食を減少させて満腹を増大させた（Ｔｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＭＢ．ら、１９９９、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２２：１１３７〜１１４３頁）。これらの食欲減退効果は、ＧＬＰ−１Ｒノックアウトマウスでは見られなかった（Ｓｃｒｏｃｃｈｉ  ＬＡ．ら、１９９６、前掲）。
【００１１】
ＧＬＰ−１の薬物動態学および薬力学（静脈内注射されたペプチドの血清中半減期は約２〜３分［Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ．ら、２００３、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｄ．、８８：２２０］）ならびに血糖降下作用持続時間（２〜３時間［Ｎａｕｃｋ  ＭＡ．ら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３９：１５４６；Ｔｏｄｄ  ＪＦ．ら、１９９８、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．９５：３２５］）は、一日中血糖コントロールが望まれる進行した糖尿病患者に対するｑｄまたはｂｉｄ投与のためには明らかに不十分である。
【００１２】
国際出願公開９９／４３７０６は、少なくとも１つのリジン残基上に親油性置換基を有し、ペプチドがアルブミンに結合してｉｎ  ｖｉｖｏ作用が長続きするようにされているＧＬＰ−１類似体を開示している。リジン残基が修飾されていないＧＬＰ−１類似体は、長時間作用性であるとは記載されていない。
【００１３】
国際出願公開０１／９８３３１は、以下の位置の１つまたは複数が修飾されたＧＬＰ−１類似体を開示している：１１、１２、１６、２２、２３、２４、２５、２７、３０、３３、３４、３５、３６および３７。これらの類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨと比較して凝集する傾向が著しく減少したと記載されている。
【００１４】
国際出願公開０３／１８５１６は、以下の位置の１つまたは複数が修飾されたＧＬＰ−１類似体を開示している：７、８、１２、１６、１８、１９、２０、２２、２５、２７、３０、３３および３７。これらの類似体は効力が増加して、限られた生物学的利用能と関連する送達技術の使用を容易にしたと記載されている。
【００１５】
したがって、ＤＰＰＩＶ抵抗性を示すだけでなく、薬理学的長時間作用性である強力なＧＬＰ−１類似体を開発する必要が残されている。
【００１６】
本発明はこれらのおよび他の必要に応えようとするものである。
【００１７】
本発明はいくつかの文書を参照するが、それらの内容は完全に本明細書で参照により組み込まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の概要
本発明は、改良された生物学的効力ならびに長時間薬理活性を有している、新規ＧＬＰ−１類似体に関する。一実施形態では、本発明は以下の位置、すなわち８、２０、２７、３０および３３の１つまたは複数でアミノ酸置換基を含むＧＬＰ−１類似体（長さ２８または２９のａａ）に関するものである。
【００１９】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｒ１−Ｈｉｓ−Ｘ８−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ２０−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘ２７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ３０−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ３３
ここで、
Ｒ１は水素、直鎖または分枝の不飽和Ｃ1〜Ｃ6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、本発明の一実施形態において、Ｒ１は水素、２−ヒドロキシベンゾイルまたはトランス３−ヘキセノイルであり、
Ｘ８はＡｌａ、Ａｉｂ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群から選択され、
Ｘ２０はＬｅｕおよびＧｌｙからなる群から選択され、ＧｌｙはＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を有し、本発明の一実施形態においてＸ２０はＳ−オクチルグリシンであり、
Ｘ２７はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘ３０はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＡｌａからなる群から選択され、
Ｘ３３は
Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＬｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
ではない。
【００２０】
一実施形態では、本発明は位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は水素および２−ヒドロキシベンゾイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアスパラギン酸（Ａｓｐ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびアスパラギン（Ａｓｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有すＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−アミノイソ酪酸３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有すＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は水素、２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−アミノイソ酪酸３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有すＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は水素およびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）、アラニン（Ａｌａ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有すＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１誘導体に関する。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルであり、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は水素、２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）、アラニン（Ａｌａ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−グリシン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、かつバリン３３−リジン３４−アミノイソ酪酸３５−アルギニン３６−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルであり、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【００３６】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１）。
【００３７】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２）。
【００３８】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2（配列番号３）。
【００３９】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号４）。
【００４０】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号５）。
【００４１】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号６）。
【００４２】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号７）。
【００４３】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号８）。
【００４４】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号９）。
【００４５】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１０）。
【００４６】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１１）。
【００４７】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１２）。
【００４８】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１３）。
【００４９】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１４）。
【００５０】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１５）。
【００５１】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号１６）。
【００５２】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１７）。
【００５３】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１８）。
【００５４】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１９）。
【００５５】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２０）。
【００５６】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２１）。
【００５７】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２２）。
【００５８】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−オクタデシルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号２３）。
【００５９】
本発明は、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を、薬剤として許容される担体、希釈剤および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分と一緒に含む組成物にも関する。一実施形態では、本発明は本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を含む組成物に関し、前記治療有効量とは約１ｍｃｇから約１０ｍｇの範囲である。
【００６０】
本発明は、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の予防的有効量を、薬剤として許容される担体、希釈剤および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分と一緒に含む組成物にも関する。
【００６１】
本発明は、さらに、糖代謝の障害と関連している疾患または状態の治療方法にも関する。さらに、本発明は糖代謝の障害と関連している疾患または状態の予防方法（例えば予防処置）に関する。糖障害の非限定的例としては、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびに体重障害およびそれらと関連する疾患または状態がある。体重障害または関連状態の非限定的例としては、肥満、過体重関連の状態、満腹脱制御、血漿インスリンレベルの低下、血糖値増加および膵臓β細胞量の減少がある。
【００６２】
一実施形態では、本発明はＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療するための、そのような治療を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６３】
一実施形態では、本発明はインスリン抵抗性を治療するための、そのような治療を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は対象の体重を減少させるための、体重減少を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６５】
一実施形態では、本発明は対象の満腹を減らすための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６６】
一実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を減少させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩を投与する方法に関する。前記ペプチドまたはその薬剤として許容される塩を投与する方法の非限定的例としては、皮下、静脈内、経皮、経口、口内および鼻腔内がある。
【００７０】
本発明は、さらに、糖代謝と関連する障害または状態を治療または予防するための、ＧＬＰ−１類似体またはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は対象でＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明は対象でインスリン抵抗性を治療するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は対象の体重を減少させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は対象の満腹を減らすための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を低下させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７８】
他の実施形態では、本発明は対象でＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療する薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００７９】
他の実施形態では、本発明は対象でインスリン抵抗性を治療する薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は対象の体重を減少させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明は対象の満腹を増やす薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を低下させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８４】
他の実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【００８５】
更なる範囲および適用可能性は、以下に示す詳細な説明から明らかになる。しかし、この詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示しているが例示のためだけに提供されており、本発明の精神および範囲の中で様々な変更および修正が当業者にとって明らかになることを理解すべきである。
図面の簡単な説明
このように本発明を一般的に説明したが、添付図面を参照しながら実例としてその好ましい実施形態を示す。
【００８６】
図１は、一晩絶食させて３０分間食物を与えたＣＤ−１マウスの血糖値を示す。本発明のペプチドを含む様々なペプチド（４００μｇ／ｋｇ）を３０分時にｓｃにより投与し、血糖値を次の６時間測定した。データは、平均±ＳＥＭ値として提示されている。
【００８７】
図２は、１５ｍＭの高血糖クランピングを受けたＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血糖値を示す。本発明のペプチドを含む様々なペプチド（１００μｇ／ｋｇ）をｓｃにより投与した。血糖値の変化（デルタグルコース：ｍＭ）は、横座標で示す。データは、平均±ＳＥＭ値として提示されている。
【００８８】
図３は、本発明のＧＬＰ−１類似体による、125Ｉ−ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2の％置換を示す。ＩＣ50値は、放射性標識ペプチドの結合の最大阻止の半分として計算される。
【００８９】
図４は、ＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響を示す。動物は一晩絶食させた後、３０分間食べさせた。食後直ちに、動物は溶媒（２０ｍＭ酢酸）、ＧＬＰ−１類似体（４００μｇ／ｋｇ）およびＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）（４０μｇ／ｋｇ）の皮下注射を受けた。食後６時間の間のＡＵＣグルコースレベルは、バーで表されている（平均±ＳＥＭ；ｎ＝バーの上に提示されている動物数）。平均空腹時グルコースレベルは４．１１±０．０７ｍｍｏｌ／Ｌ（ｎ＝１８９）と測定され、１６１５±２９．７ｍｍｏｌ／Ｌ／６ｈの空腹時ＡＵＣと一致し、これは全てのデータから引かれて正味の食後グルコースレベルを与えた。＊溶媒に対してＰ＜０．０５、ＡＮＯＶＡによる。
【００９０】
図５、６、７および８は、選択された類似体についてのＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響（用量反応）を例示する。ＣＤ−１マウスは一晩絶食させた後、３０分間食べさせた。食後、動物は溶媒（２０ｍＭ酢酸）または異なる用量のＧＬＰ−１類似体（４０〜４００μｇ／ｋｇからの用量反応）の皮下注射を受けた。血糖値は、注射後６時間までの間測定した（平均±ＳＥＭ；上段パネル）。６時間の間のＡＵＣグルコースは、バーで表されている（平均±ＳＥＭ；下段パネル；ｎ＝下段パネルのバーの上に提示されている動物数）。
【００９１】
図９および１０は、クランプグルコース（１５ｍｍｏｌ／Ｌ）Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血糖クリアランスの評価を例示する。Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、実験の前に１２：１２の明：暗サイクルに置き、１２時間（一晩）絶食させた。デルタグルコースの取得は、動物へのグルコース注入の開始から９０分後、血糖値が安定したレベルに達し、動物が溶媒、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体の皮下注射（ＧＬＰ−１、ＴＨ０３８４およびＴＨ０３８５は３００μｇ／ｋｇ、ＴＨ０３９５、ＴＨ０３９６、ＴＨ０４２４およびＴＨ０４２６は１００μｇ／ｋｇ）を受けた時点から開始された。データは平均±ＳＥＭである；ｎは下段パネルバーの上で提示されている動物数である。
【００９２】
図１１は、ストレプトゾトシンを注入したＣＤ−１マウスにおける、高血糖プロフィールの発達を例示する。ＣＤ−１マウスは、実験の間随意に摂取できるように食物を与え、１２：１２の明：暗サイクルに置き、合計５０時間監視した。２群に多少の時間的重複があるようにストレプトゾトシン（４００μｇ／ｋｇ）を投与し、できるだけ完全なグルコースプロフィールを与えた。この糖尿病のモデルで高血糖症の時間依存性発達を評価するために、血糖を携帯用のグルコメーターを使用して測定した（平均±ＳＥＭ；各時点でｎ＝８）。
【００９３】
図１２、１３および１４は、食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する。図１２（２時間）および図１３および１４（６時間）。ＣＤ−１マウスをストレプトゾトシンで治療し、２４時間後（２０ｍｍｏｌ／Ｌを超える血糖症）に類似体で治療し、実験（２および６時間）の間随意に摂取できるように食物を与えた。午前１０時００分に、動物に溶媒またはＧＬＰ−１類似体を皮下注射した。血糖値は、注射後２時間および６時間までの間測定した（平均±ＳＥＭ；上段パネル）。２時間または６時間の間のＡＵＣグルコースは、バーで表されている（平均±ＳＥＭ；下段パネル；ｎは下段パネルのバーの上に提示されている動物数）。
【００９４】
図１５は、食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する。図１５（１２時間）。選択された類似体の効果持続時間を評価するために、ＣＤ−１マウスをストレプトゾトシンで治療し、２４時間後（２０ｍｍｏｌ／Ｌを超える血糖症）に類似体で治療し、実験（１２時間）の間随意に摂取できるように食物を与えた。午前１０時００分に、動物に溶媒またはＧＬＰ−１類似体を皮下注射した。血糖値は、注射後１２時間までの間測定した（平均±ＳＥＭ；上段パネル）。１２時間の間のＡＵＣグルコースは、食物を与えられた通常マウスのグルコースＡＵＣを引いたものを提示している（平均±ＳＥＭ；下段パネル；ｎは下段パネルのバーの上に提示されている動物数）。
【００９５】
図１６は、食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおける１２時間の時点でのＴＨ０３９６およびＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）の比較を例示する。ＴＨ０３９６およびＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）の効果持続時間を比較するために、観察の最後の１時間のグルコースレベルを用量依存的に分析した。ＣＤ−１マウスをストレプトゾトシンで治療し、２４時間後（２０ｍｍｏｌ／Ｌを超える血糖症）にＴＨ０３９６（４０、８０および４００μｇ／ｋｇ）またはＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）（４０および８０μｇ／ｋｇ）で治療し、実験（１２時間）の間随意に摂取できるように食物を与えた。午前１０時００分に、動物に薬剤を皮下注射した。血糖値は、注射後１２時間までの間測定した（平均±ＳＥＭ；上段パネル）。１１および１２時間時の平均グルコースレベルは、食物を与えられた通常マウスのグルコースレベルを引いたものを提示している（ｎは下段パネルのバーの上に提示されている動物数）。
【００９６】
図１７は、ＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおける異なるＧＬＰ−１類似体の影響を例示する。ペプチドは、４００μｇ／ｋｇの用量で皮下注射した；ｎはバーの上部に示すように３または６である。データは、平均±ＳＥＭ値である。
【００９７】
図１８は、ＣＤ−１マウスにおける食後血糖症に及ぼす異なるＧＬＰ−１類似体の影響を例示する。ペプチドは、４００μｇ／ｋｇの用量で皮下注射した；ｎは４〜８である。データは、平均±ＳＥＭ値である。
【００９８】
本発明の他の目的、利点および特徴は、例示的であり本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでない添付図面を参考にして以下の好ましい実施形態の非限定的な記載を読むことにより、より明白になるであろう。
発明の詳細な説明
本明細書を通して以下の略記号を使用している。
【００９９】
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：マトリックス支援レーザ脱離／イオン化質量分析、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＢＨＡ：ベンズヒドリルアミン樹脂、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、Ａｉｂ：アミノイソ酪酸、Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、ＡＵＣ：曲線下面積、Ｎｌｅ：ノルロイシン。
【０１００】
本明細書で使用される「アリール」は、炭素原子数が６から１０の芳香族炭素環式の基または置換された芳香族炭素環式の基を意味する。非限定的な例は、フェニルまたはナフチルである。置換基の非限定的な例は、Ｃ1〜Ｃ6直鎖または分枝のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロゲンである。
【０１０１】
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6脂肪族炭化水素基を意味する。置換基の非限定的な例は、Ｃ1〜Ｃ6直鎖または分枝のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロゲンである。
【０１０２】
本明細書で使用される「不飽和アシル」はアルケニルカルボニル基を意味し、アルケニルは炭素−炭素二重結合または三重結合を含んで線状鎖に２から５の炭素原子を有するアルキル基を意味する。非限定的な例としては、トランス−３−ヘキセノイルがある。
【０１０３】
本明細書で使用される「アラルキル」は、水素がアリール基に置換されているアルキル基を意味する。非限定的な例としては、ベンジルおよび３−フェニルプロピルがある。
【０１０４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、炭素原子数３から１０の非芳香環を意味し、その非限定的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルであり、環式アルキルは部分的に不飽和でもよい。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、用語「担体」、「希釈剤」、「賦形剤」および「薬剤として許容される塩」は、リファレンスマニュアル「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第三版、Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０００年、で定義されている通りであると解釈されるべきである。
【０１０６】
これまで、アルブミンとの非共有結合または共有結合なしでＧＬＰ−１（７−３６）に長時間薬理活性を付与することは不可能であった。本明細書で開示されるように、位置８、２０、２７、３０または３３の１つまたは複数の位置でアミノ酸置換を含み、また任意選択でＮ末端置換基Ｒ１を含むより短いＧＬＰ−１類似体（長さ２８または２９ａａ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏ長時間薬理活性（６ｈ）を有するＧＬＰ−１（７−３４）およびＧＬＰ−１（７−３５）誘導体を提供することが発見された。より短いＧＬＰ−１類似体（長さ２８または２９ａａ）は、天然のＧＬＰ−１（７−３６）アミドにトランケーションおよびアミノ酸置換を加えることによって調製された。位置８、２０、２７、３０および３３の１つまたは複数で修飾されたＧＬＰ−１類似体は、糖尿病患者へのｑｄまたはｂｉｄ投与に適当である。
【０１０７】
本発明は、８、２０、２７、３０および３３の１つまたは複数でアミノ酸置換基を含み、また任意選択でＮ末端置換基Ｒ１を含む新規ＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１０８】
本発明は、改良された生物学的効力ならびに血糖値に対して長時間作用性の新規ＧＬＰ−１類似体に関する。さらに、本発明はＤＰＰＩＶ抵抗性を示すだけでなく、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（商標）と同等の長時間薬理作用を有する新規ＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１０９】
本明細書で記載されているアミノ酸は、下の表１で示され、生化学命名法のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって推奨されているようにペプチド分野では一般に容認されている従来の３文字略記号によって特定されている。
表１：アミノ酸コード
【０１１０】
【表１】
2007537149.tif 000003
【０１１１】
慣例により、活性ＧＬＰ−１の最初のアミノ酸（Ｈｉｓ）は、７の番号が付される。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「対象」は、あらゆる哺乳類を含むものと理解される。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関し：
Ｒ１−Ｈｉｓ−Ｘ８−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ２０−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘ２７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ３０−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ３３
ここで、
Ｒ１は水素、直鎖または分枝の不飽和Ｃ1〜Ｃ6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、本発明の一実施形態において、Ｒ１は水素、２−ヒドロキシベンゾイルまたはトランス３−ヘキセノイルであり、
Ｘ８はＡｌａ、Ａｉｂ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる群から選択され、
Ｘ２０はＬｅｕおよびＧｌｙからなる群から選択され、ＧｌｙはＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を有し、本発明の一実施形態においてＸ２０は好ましくはＳ−オクチルグリシンであり、
Ｘ２７はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘ３０はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＡｌａからなる群から選択され、
Ｘ３３は
Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2およびＶａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＬｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
ではない。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は水素および２−ヒドロキシベンゾイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアスパラギン酸（Ａｓｐ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびアスパラギン（Ａｓｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−アミノイソ酪酸３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１１８】
他の実施形態では、本発明は水素、２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）および、アラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−アミノイソ酪酸３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１１９】
他の実施形態では、本発明は水素およびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）、アラニン（Ａｌａ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２０】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２１】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２２】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２４】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつバリン３３−リジン３４−アスパラギン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置８にアラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルであり、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２７】
他の実施形態では、本発明は水素、２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置８にアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、バリン（Ｖａｌ）、アラニン（Ａｌａ）およびグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびアラニン（Ａｌａ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、かつリジン３３−アスパラギン３４−グリシン３５−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明は２−ヒドロキシベンゾイルおよびトランス−３−ヘキセノイルから選択されるＲ１を有し、位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、かつバリン３３−リジン３４−アミノイソ酪酸３５−アルギニン３６−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明は位置２０にロイシン（Ｌｅｕ）およびＣ6〜Ｃ20アルキル側鎖を含むグリシン（Ｇｌｙ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、前記側鎖は本発明の一実施形態ではオクチル鎖であり、位置２７にアラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、位置３０にグルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）およびグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択されるアミノ酸を有し、Ｒ１はトランス−３−ヘキセノイルであり、かつリジン３３−アスパラギン３４−ＮＨ2のＣ末端アミノ酸配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１）。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２）。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ2（配列番号３）。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号４）。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号５）。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ＮＨ−ヘキセノイル−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号６）。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号７）。
【０１３７】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2−（配列番号８）。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号９）。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１０）。
【０１４０】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１１）。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１２）。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１３）。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１４）。
【０１４４】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号１５）。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
２−ヒドロキシベンゾイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号１６）。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１７）。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１８）。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号１９）。
【０１４９】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
ｔｒａｎｓ−３−ヘキセノイル−ＮＨ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２０）。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２１）。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−［（Ｓ）−オクチルグリシン］−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ2（配列番号２２）。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は以下の配列を有するＧＬＰ−１類似体に関する：
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−オクタデシルグリシン］−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ2（配列番号２３）。
【０１５３】
本発明は本明細書で記載されているペプチド類似体の塩の形態にも関する。本発明のペプチド類似体は、多くの無機塩基または無機および有機の酸のいずれかと反応して塩を形成するのに十分に酸性または塩基性である。
【０１５４】
通常、酸付加塩を形成するために使用される酸としては無機酸が含まれ、例えば、これらだけに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などがあり、また有機酸も含まれ、例えば、これらだけに限定するものではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などがある。そのような塩類の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩などがある。
【０１５５】
塩基付加塩としては無機塩基に由来するものがあり、例えば、これらだけに限定するものではないが、アンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、などがある。そのような塩基には、したがって水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【０１５６】
本明細書で記載されているペプチド類似体の塩形態が特に好ましい。治療目的のために使用される場合は、本発明のペプチド類似体も塩の形態でよいことが理解される。しかし、塩は薬剤として許容される塩でなければならない。
【０１５７】
本発明はまた、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を、薬剤として許容される担体、希釈剤および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分と一緒に含む組成物に関する。特定の実施形態では、本発明は本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を含む組成物に関し、前記治療有効量とは約１ｍｃｇから約１０ｍｇの範囲である。
【０１５８】
本発明はまた、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の予防的有効量を、薬剤として許容される担体、希釈剤および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの成分と一緒に含む組成物に関する。
【０１５９】
本発明は、さらに、糖代謝の障害と関連している疾患または状態の治療方法にも関する。さらに、本発明は糖代謝の障害と関連している疾患または状態の予防方法（予防処置）に関する。糖障害の非限定的例としては、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびに体重障害およびそれらと関連する疾患または状態がある。体重障害または関連状態の非限定的例としては、肥満、過体重関連の状態、満腹脱制御、血漿インスリンレベルの低下、血糖値増加および膵臓β細胞量の減少がある。
【０１６０】
一実施形態では、本発明はＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療するための、そのような治療を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６１】
一実施形態では、本発明はインスリン抵抗性を治療するための、そのような治療を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６２】
一実施形態では、本発明は対象の体重を減少させるための、体重減少を必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６３】
一実施形態では、本発明は対象の満腹を減らすための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６５】
一実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を減少させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６６】
一実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させるための、それを必要とする対象に対して本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６７】
他の実施形態では、本発明は本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の投与方法に関する。前記ペプチドまたはその薬剤として許容される塩の投与方法の非限定的例としては、皮下、静脈内、経皮、経口、口内および鼻腔内がある。
【０１６８】
他の実施形態では、本発明は対象でＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明は対象でインスリン抵抗性を治療するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７０】
他の実施形態では、本発明は対象の体重を減少させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７１】
他の実施形態では、本発明は対象の満腹を減らすための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７３】
他の実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を低下させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７４】
他の実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させるための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７５】
他の実施形態では、本発明は対象でＩ型またはＩＩ型の糖尿病を治療する薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７６】
他の実施形態では、本発明は対象でインスリン抵抗性を治療する薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７７】
他の実施形態では、本発明は対象の体重を減少させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７８】
他の実施形態では、本発明は対象の満腹を増やす薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明は対象で食後の血漿インスリンレベルを上昇させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１８０】
他の実施形態では、本発明は対象で空腹時血糖値を低下させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１８１】
他の実施形態では、本発明は対象で膵臓のβ細胞量を増加させる薬剤を調製するための、本明細書で記載されているペプチドまたはその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１８２】
以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。
【０１８３】
実施例１
ＧＬＰ−１類似体の固相合成およびＨｉｓ７でのＲ１部分の結合
本発明のペプチド類似体は、フルオレニルメトキシカルボニルで保護され、適当な側鎖保護を有するαアミノ酸を使用し、またＢＨＡ樹脂を使用して、標準の自動および／または手動の固相ペプチド合成技術を使用して調製される。合成の完了後、側鎖脱保護と同時にペプチド類似体を固相支持体から切断する。任意選択で、アミノ酸結合のために使用するのと同じ方法を使用して、サリチル酸またはトランス−３−ヘキセン酸をＨｉｓ７のＮ末端に結合した。粗ペプチドを分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、その後真空乾燥および凍結乾燥を行った。ペプチドの純度は分析ＨＰＬＣによって評価し、ペプチドの質量はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析で測定した。ペプチドはＴＦＡ塩として調製し、動物に投与するために２０ｍＭ酢酸に溶解した。ＧＬＰ−１類似体の代表例は、下の表２で例示する。
表２：代表的なＧＬＰ−１類似体
【０１８４】
【表２】
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【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
【表４】
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【０１８７】
【表５】
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【０１８８】
【表６】
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【０１８９】
実施例２
ＣＤ−１マウスにおける食後の血糖値に対するＧＬＰ−１類似体の影響。
【０１９０】
一晩絶食させたＣＤ−１正常雌マウス（６週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）を、３０分間随意摂食させた。ＧＬＰ−１ペプチド（１００〜４００μｇ／ｋｇ）を３０分時にｓｃ注射した。血液サンプルは尾静脈摘出により引き抜き、血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）は次の６時間Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈ（商標）グルコメーターを使用して測定した。「曲線下面積」（ＡＵＣグルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ／１２０分））は、トラペゾイダル法を使用して計算した。
【０１９１】
図１で示すように、天然のＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１のＤＰＰＩＶ抵抗性の類似体（２−ヒドロキシベンゾイル−ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2（ＴＨ０３１８））は２時間血糖降下作用を示したが、修飾された類似体ＴＨ０３２２およびＴＨ０３６８はＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）と同様に少なくとも４時間の低血糖を持続した。
【０１９２】
実施例３
低血糖Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血糖値に及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響。
【０１９３】
動物（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）は、１２：１２の明：暗サイクル下で標準的な飼料で維持した。１２時間の絶食期間の後、動物は麻酔（イソフルラン２％）をかけ、それぞれ採血およびグルコース注射（１．０ｇ／ｋｇボーラスの後１．４ｇ／ｋｇ／ｈｒの注入）のために頸動脈および頸静脈のカテーテルを設置した。動物はグルコースボーラスおよび注入を始めてから９０分後、血糖濃度が安定したレベルに達した時期に、異なる濃度（３００μｇ／ｋｇ）で類似体の皮下注射を受けた。血糖測定は、グルコース注射の前および３０、６０、９０、１００、１１０、１２０、１３５、１５０、１８０、２１０分後、また時には２４０および３００分後に行った。
【０１９４】
グルコースの測定は、試料採取（必要に応じて０．３〜０．４ｍｌ）直後に血液の小滴をグルコメーターストリップに置くことによって行った。グルコースの測定は、インスリンアッセイおよび／または他のいかなるアッセイの実施に必要な血漿分離（遠心分離）の前に行った。
【０１９５】
図２で示されているように、ＧＬＰ−１類似体ＴＨ０３８４は、ＧＬＰ−１または２−ヒドロキシベンゾイル−ＧＬＰ−１類似体ＴＨ０３１８より強力であることがわかった。
【０１９６】
実施例４
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を使用した125Ｉ−ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2のＧＬＰ−１類似体による置換。
【０１９７】
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２０５８）は、製造者の仕様書に従って生育させた。集密的なフラスコからの細胞を、実験前の４日間維持した。次に細胞を掻き取って１５ｍｌ円錐管で収集し、その後超音波処理およびタンパク質レベルの評価を行った。細胞膜を希釈して、アッセイ管につき４００μｇのタンパク質の一定量を得た。
【０１９８】
４００μｇのタンパク質を含むＲＩＮｍ５Ｆ細胞のアリコートを、１０００００ｃｐｍのＩ125ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2（３ｎＭ）の存在下で、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、ミニプロテアーゼインヒビターカクテル（１００ｍｌにつき１錠剤、Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）および様々な濃度のＧＬＰ−１類似体（１０-10から１０-5）を含むリン酸ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）の１００μｌを含むガラス管内で、２２℃（室温）で４５分間インキュベートした。反応は１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（３×３ｍＬ、ｐＨ７．４）を使用して停止させ、溶液はＧＦ／Ｃワットマンガラスマイクロファイバーフィルターを通過させた。その後、後者をガラス管に入れてＰａｃｋａｒｄ  ＣＯＢＲＡ  ＩＩ  Ｇａｍｍａカウンター（商標）で計数した。Ｐｒｉｓｍ（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｃａ）を使用して置換等温線を追跡し、分析した。
【０１９９】
図３で示されているように、ＧＬＰ−１類似体ＴＨ０３２２およびＴＨ０３８４は、Ｒｉｎｍ５Ｆ細胞内での受容体結合リガンドの置換においてＧＬＰ−１よりもかなり強力であった。
【０２００】
実施例５
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を使用した、ＧＬＰ−１および類似体に応答するｃＡＭＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ分泌への影響。
【０２０１】
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２０５８）は、製造者の仕様書に従って生育させた。約９０％の集密性のフラスコからの細胞をトリプシン処理して計数した。次に細胞を培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、０．５％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；１００μｌ）を含む９６穴プレート（透明な平底のＣｌｅａｒ  Ｓａｒｓｔｅｄｔプレート（商標））に播種し、集密到達から４日後に分析した。
【０２０２】
ＧＬＰ−１および類似体の保存溶液は、１ｍｇ／ｍｌの濃度で２０ｍＭ酢酸を使用して調製した。保存溶液の試料を１００μｌ量（１００μｇ）に小分けし、そこに４００μｌの水を加えた。小分けされた量を次に凍結させて、一晩凍結乾燥した。凍結乾燥試料は、使用時まで−８０℃で保存した。試料は１ｍＭの濃度（利用可能な場合ペプチド純度およびペプチド含量を表す）で、実験開始直前に調製した。２倍希釈保存溶液から、用量反応（１０-10Ｍから１０-5Ｍ）を０．１ｍＭのＩＢＭＸを含むＲＰＭＩで測定した。ＧＬＰ−１希釈溶液は、アッセイを開始する３０分未満前に調製した。
【０２０３】
細胞培養培地をウェルから穏やかに吸引した。次に細胞を３７℃で１０分間、０．１ｍＭのＩＢＭＸを含んだ１００μｌのＲＰＭＩでプレインキュベートした。プレインキュベーションの後、各２倍希釈のＧＬＰ−１希釈溶液の１００μｌを３反復でウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、上清を収集し、ラジオイムノアッセイキット（ＤＰＣ）を使用してｃＡＭＰ濃度について分析した。放射カウントは、標準曲線を使用してｃＡＭＰ量に変換した。得られたｃＡＭＰ値は、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  ｂｌｕｅアッセイを使用して測定された対応するウェル内の総タンパクについて補正した。ｃＡＭＰ値は、ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質内の平均±ＳＥＭで表した（表３）。ｃＡＭＰの用量反応は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（商標）を使用してＳ字状曲線モデル（固定勾配）にあてはめた。
【０２０４】
タンパク質アッセイを実施する場合は、ウェルあたりのタンパク量が各試料について分析される。細胞をＮａＯＨ（０．１Ｎ）で溶解し、１０μｌのアリコートを使用してタンパク濃度を分析した。この分析は、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ（Ｐｉｅｒｃｅ）および自動プレートリーダーＥｍａｘ  Ｐｒｏ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して実施される。
【０２０５】
【表７】
2007537149.tif 000009
【０２０６】
実施例６
食物を与えたＣＤ−１マウスにおけるＧＬＰ−１類似体による食後のグルコース低下効果。
【０２０７】
動物（ＣＤ−１マウス）は、１２：１２の明：暗サイクル下で標準的な実験動物飼料で維持した。動物は、ケージにつき４匹のマウスの群で飼育した。１２時間の絶食期間（水は随意摂取させた）の後、動物は３０分間食物を与えられた。摂食された食物の量はモニターされた。次に食物を取り除き、動物は溶媒または試験用のＧＬＰ−１類似体を皮下に注射した。グルコースレベルは、−３０分、０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分時に実験を通して測定した。
【０２０８】
ＣＤ−１マウスの尾の先端の小片をメスで切り、尾の基部から先端方向に親指と人差し指で軽く圧を加えることによって血の小滴を採取した。血の小滴をグルコメーターストリップ（Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ（商標）ｃｏｍｐａｃｔ、Ｒｏｃｈｅ）上に置いて読み取った。かさぶたを取り除き、同じ手順で以降の測定を行った。
【０２０９】
図４で示すように、ＧＬＰ−１類似体ＴＨ０３９５、ＴＨ０３９６、ＴＨ０３９７およびＴＨ０４２４は、食物を与えたＣＤ−１マウスで食後のグルコースを強力に抑制することがわかった。
【０２１０】
実施例７
クランプされたＳｐｒａｑｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットモデルにおけるＧＬＰ−１類似体のグルコース低下作用。
【０２１１】
動物（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）は、１２：１２の明：暗サイクル下で標準的な飼料で維持した。１２時間の絶食期間後、動物に１０分間食物を与えてから麻酔をかけた（イソフルラン２％）。それぞれ採血およびグルコース注射（１．０ｇ／ｋｇボーラスの後１．４ｇ／ｋｇ／ｈｒの注入）のために、頸動脈および頸静脈のカテーテルを設置した。動物はグルコースボーラスおよび注入を始めてから９０分後、血糖濃度が安定したレベルに達した時期に、試験類似体（３００μｇ／ｋｇ）の皮下注射を受けた。血糖測定は、グルコース注入の開始の前および３０、６０、９０、１００、１１０、１２０、１３５、１５０、１８０、２１０分後、また時には２４０および３００分後に行った。
【０２１２】
使用した全ての方法で、グルコース測定は試料採取（必要な場合０．３〜０．４ｍｌ）の直後に実施された。インスリンアッセイまたは他のいかなるアッセイの実施に必要な血漿分離（遠心分離）の前に、血の小滴をグルコメーターストリップ（Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ（商標）ｃｏｍｐａｃｔ、Ｒｏｃｈｅ）上に置いて読み取った。
【０２１３】
図１０および１５に示されているように、グルコースでクランプされたＳｐｒａｑｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットおよびＳＴＺで治療されたＣＤ−１マウスにおいて、類似体ＴＨ０３９５、ＴＨ０３９６およびＴＨ０４２４でグルコースクリアランスの類似のプロフィールが見られた。これらの結果は、ＴＨ０３９５およびＴＨ０３９６の作用持続時間はＴＨ０４２４のそれより長かったことを示す。
【０２１４】
実施例８
食物を与えたストレプトゾトシン誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるＧＬＰ−１類似体のグルコース低下作用。
【０２１５】
動物（ＣＤ−１マウス）は、１２：１２の明：暗サイクル下で標準的な実験動物飼料で維持した。動物は、ケージにつき４匹のマウスの群で飼育した。ＣＤ−１マウスは４００ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンの腹腔内注射を受け、２４時間後に溶媒または選択されたＧＬＰ−１類似体の皮下注射を受けた。実験期間中に摂食された食物の量はモニターされた。グルコースレベルはＧＬＰ−１類似体の投与の前、および投与後６〜１２時間まで以下のスケジュール、すなわち０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２時間に測定した。
【０２１６】
ＣＤ−１マウスの尾の先端の小片をメスで切り、尾の基部から先端方向に親指と人差し指で軽く圧を加えることによって血の小滴を採取した。血の小滴をグルコメーターストリップ（Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ（商標）ｃｏｍｐａｃｔ、Ｒｏｃｈｅ）上に置いて読み取った。かさぶたを取り除き、同じ手順で以降の測定を行った。
【０２１７】
図１２、１３、１４、１５および１６で示すように、本研究により３つの類似体ＴＨ０３９５、ＴＨ０３９６およびＴＨ０４２４は、長時間作用性を有することが明らかになった。これらの類似体は、ストレプトゾトシン誘導性糖尿病マウスのグルコースレベルを、通常飼育のマウスで見られるレベルまで下げた。ＳＴＺ誘導性糖尿病のマウスにおいて、ＴＨ０３９５は試験の最初の少なくとも６時間はＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）よりも強力なように見える点は、興味深い（図１４）。このことは、試験の最初の１２時間におけるＴＨ０３９６の場合も同様である（図１６）。
【０２１８】
本発明を、その好ましい実施形態を通して上で記載したが、本発明は、添付の請求項で規定されている対象発明の精神および性格から逸脱することなく修飾することができる。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】一晩絶食させて３０分間食物を与えたＣＤ−１マウスの血糖値を示す図である。
【図２】１５ｍＭの高血糖クランピングを受けたＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの血糖値を示す図である。
【図３】本発明のＧＬＰ−１類似体による、125Ｉ−ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2の％置換を示す図である。
【図４】ＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響を示す図である。
【図５】選択された類似体についてのＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響（用量反応）を例示する図である。
【図６】選択された類似体についてのＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響（用量反応）を例示する図である。
【図７】選択された類似体についてのＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響（用量反応）を例示する図である。
【図８】選択された類似体についてのＣＤ−１マウスにおける食後のグルコースレベルに対する影響（用量反応）を例示する図である。
【図９】クランプグルコース（１５ｍｍｏｌ／Ｌ）Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血糖クリアランスの評価を例示する図である。
【図１０】クランプグルコース（１５ｍｍｏｌ／Ｌ）Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血糖クリアランスの評価を例示する図である。
【図１１】ストレプトゾトシンを注入したＣＤ−１マウスにおける、高血糖プロフィールの発達を例示する図である。
【図１２】食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１３】食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１４】食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１５】食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおけるグルコースプロフィールに及ぼすＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１６】食物を与えられたＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおける１２時間の時点でのＴＨ０３９６およびＥｘｅｎｄｉｎ−４（商標）の比較を例示する図である。
【図１７】ＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＤ−１マウスにおける異なるＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１８】ＣＤ−１マウスにおける食後血糖症に及ぼす異なるＧＬＰ−１類似体の影響を例示する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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