(57)【要約】  式（Ｉ）：2007537978.tif 000024  （式中、可変基は明細書中に記載のようなものである）で表されるアリール置換されているベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物は生体内及び生体外において、特異的な受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、特にヒト、ペット及び家畜における病理学上の受容体活性に関連する病気の治療に有用である。本発明は、医薬組成物及びこのような化合物を用いてこのような病気を治療する方法、さらに受容体局在化研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供するものである。
2007537978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007537978.tif 000022
（式中、Ｗ、Ｙ及びＺは、独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれがハロゲン、シアノ、ニトロ及び式ＬＲａの基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の芳香族炭素環及び複素環から独立して選ばれ；
Ｌは、独立して、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒｘ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれ（式中、ｍはそれぞれ独立して０、１及び２から選ばれ；ＲＸはそれぞれ独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれる）；そして
Ｒａは、独立して、（ｉ）水素、及び（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨ；及び（ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド及び（５から７員の複素環）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２】
Ａｒ２が、それぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及び（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３】
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４】
Ａｒ２が、結合部位に対して環のパラ位にある１個の置換基を有する、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５】
Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項６】
Ａｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、２−ピリジルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項７】
Ａｒ１が、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項８】
ＷがＣＨであり；そしてＹ及びＺが独立してＮ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項９】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又は２−ピリジルであり；そしてＡｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化２】
2007537978.tif 000023
（式中、ＡはＮ又はＣＨであり、Ｒｂはそれぞれ独立してはハロゲン、シアノ、ニトロ又はＬＲａである）：
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２】
化合物が：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−［４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン：
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において検出可能な作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６】
請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項１７】
カプサイシン受容体を発現する細胞を、請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態と接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含む、細胞内のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項１８】
細胞を動物の体内でインビボで接触させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
細胞が神経細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
化合物を５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
化合物を１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項２６】
化合物又は塩を経口で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能に阻害する十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体に請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を接触させることを含む、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体にインビトロで結合することを阻害する方法。
【請求項２８】
カプサイシン受容体のクローンをインビトロで発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能に阻害する十分な量の、請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させ、それにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合することを阻害する方法。
【請求項２９】
患者がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、それにより患者の症状を軽減することからなる、患者のカプサイシン受容体調節に応答する症状を治療する方法。
【請求項３２】
患者が（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症、に罹っている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
病気が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項３５】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者が神経因性疼痛に罹っている、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる病気に関連している、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
患者がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、
それにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、
それにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物又はその形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、
それにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項４５】
化合物又はその形態が放射性標識されている、請求項１に記載の化合物又はその形態。
【請求項４６】
（ａ）カプサイシン受容体への当該化合物の結合が可能な条件下で、請求項１又に記載の化合物又はその形態と試料を接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を確定する；
工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を確定する方法。
【請求項４７】
化合物が請求項４５に記載の放射性標識された化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
工程からなる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
（ａ）容器中の請求項１６に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）この化合物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項４９】
（ａ）容器中の請求項１６に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）この化合物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項５０】
（ａ）容器中の請求項１６に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）この化合物を肥満の治療に用いるための説明書；
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項５１】
（ａ）容器中の請求項１６に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）この化合物を尿失禁又は過活動膀胱治療に用いるための説明書；
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項５２】
カプサイシン受容体調節に敏感な病気に罹っている患者を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物又はその形態の使用。
【請求項５３】
病気が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷又は炎症、光への暴露による火傷又は炎症、催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は酸への暴露による火傷又は炎症である、請求項５２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、カプサイシン受容体の調節剤である、アリール基で置換されたベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン類縁体、及びこのような化合物をカプサイシン受容体活性に関連する病気の治療に使用することに関する。本発明はさらに、このような化合物をカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛をを生じさせる。
【０００３】
神経因性疼痛は、刺激がないのに疼痛信号の伝達を伴うもので、通常、神経系の損傷に起因するものである。ほとんどの場合、このような疼痛は（例えば、直接の損傷又は全身性疾患による）末梢系の初期損傷後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経因性疼痛は、通常その強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には痛みの原因となった初期損傷又は病状を凌ぐほどのものである。
【０００４】
神経因性疼痛の既存の治療法は、殆ど効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、さらには呼吸障害、情緒変調、付随性の便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用があるので限られたものとなっている。さらに、神経因性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は、急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少させるが、これらの薬剤は副作用があるため症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経因性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われる。カプサイシンに対する応答は、末梢組織に存在する侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られており、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味し、本明細書では同義的に用いられている。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対する応答が低下している、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常、約４５℃以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開公報第ＷＯ０２／０８２２１号を参照のこと）。
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用はするが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経因性疼痛を含む慢性及び急性の疼痛の治療に対して望まれている。この受容体の拮抗薬は疼痛、さらに催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような病気の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、カプサイシン受容体活性を変化させる、好ましくは阻害するカプサイシン受容体調節剤を提供する。ある態様においては、本明細書で提供される化合物は式Ｉ：
【００１２】
【化３】
2007537978.tif 000003
又はその薬学的に許容されるその形態（form）によって、特徴付けられる。
【００１３】
式中；
Ｗ、Ｙ及びＺは、独立してＮ又はＣＲ１である。
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいハロＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいハロＣ１−Ｃ６アルコキシ及び置換されていてもよいモノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから選ばれる。
【００１４】
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれが置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ及び式ＬＲａの基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の芳香族炭素環及び複素環から選ばれる。
【００１５】
Ｌは、それぞれ独立して、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒｘ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれる（式中、ｍはそれぞれ独立して０、１及び２から選ばれ；そしてＲｘはそれぞれ独立して水素及び置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれる）。そして
【００１６】
Ｒａは、それぞれ独立して、（ｉ）水素、及び（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨ；及び（ｂ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド及び（５から７員の複素環）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、からそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）−Ｃ０−Ｃ４アルキル；から選ばれる。
【００１７】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉ値を示し、及び／又はカプサイシン受容体作動活性又は拮抗活性を測定する試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
【００１８】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗剤であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において検出可能な作動活性を示さない。
ある態様においては、本明細書に記載されているＶＲ１調節剤は、検出可能なマーカー（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
ある態様においては、本明細書に記載されているＶＲ１調節剤及びその薬学的に許容される形態（form）は、検出可能なマーカー（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１９】
他の態様によると、本発明はさらに本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤（すなわち、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される形態）を生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。
【００２１】
バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法もさらに提供される。このような態様においては、阻害はインビトロで起こる。このような方法は、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害することを検出できる十分な条件下及び量で、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体に接触させることを含んでなる。その他のこのような態様では、カプサイシン受容体は患者の体内で発現している。このような方法は、バニロイドリガンドが、カプサイシン受容体のクローンをインビトロで発現する細胞に結合するのを阻害することを検出できる十分な量で、本発明に記載の１つ以上のＶＲ１調節剤を、患者体内のカプサイシン受容体発現細胞と接触させて、これにより患者に於いて、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００２２】
本発明はさらに、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体の調節に敏感な病気を治療する方法を提供する。
他の態様において、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００２３】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を、投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法がさらに提供される。
本発明はさらに、肥満患者に、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
【００２４】
さらなる態様によれば、本発明は（ａ）カプサイシン受容体へのＶＲ１調節剤の結合が可能な条件で、試料に本明細書に記載されているＶＲ１調節剤を接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合しているＶＲ１調節剤の濃度を検出することからなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されている医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節に敏感な１つ又はそれ以上の病気を治療するためのこの化合物の使用説明書を含む、包装された医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらに他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明確となるであろう。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明はアリール基で置換されたベンゾ［ｂ］イソチアゾール−３−イルアミン類縁体である、カプサイシン受容体調節剤を提供する。このような調節剤はインビトロ又はインビボで、カプサイシン受容体活性を調節（好ましくは阻害）するために様々な状況下で使用できる。
【００２９】
（用語）
化合物は一般に、本明細書に標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むように意図されている。ある化合物は、可変基（例えば、Ｒ３、Ａ１、Ｘ）を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。
【００３０】
本明細書で用いられているような用語、「アリール基で置換されたベンゾ［ｂ］イソチアゾール−３−イルアミン類縁体」は、本明細書の式Ｉを充たす全ての化合物、さらに本明細書で提供される他の式の化合物及びそのような化合物の薬学的に許容される形態をも包含する。このような化合物は、ベンゾ［ｂ］イソチアゾール骨格が、環員複素原子の数及び／又は位置を変更した類縁体、また以下により詳細に記載されているような、多種の置換基がこのような核構造に付加した類縁体を包含する。例えば、本発明の範囲を限定しないが、以下の核構造を有する化合物（さらに環置換があっても無くても）が、アリール基で置換されたベンゾ［ｂ］イソチアゾール−３−イルアミン類縁体の範囲に含まれる。
【００３１】
【化４】
2007537978.tif 000004
【００３２】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される形態」は、このような化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形体、キレート、非−共有複合体、エステル、包接体及びプロドラッグである。本明細書で用いられているような、薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると当該技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本明細書で提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985) に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、
イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００３３】
「プロドラッグ」とは、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全には充たしていないが、患者へ投与した後に、生体内で修飾されて、式Ｉ、又は本明細書で提供される他の式の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグは本明細書で提供されるような化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本明細書で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含する。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。
【００３４】
本明細書で用いられているような「アルキル」という用語は、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。ある態様においては、好ましいアルキル基は直鎖又は分枝鎖である。本明細書中のある場合には、アルキル基の置換基は具体的に示されている。例えば、「シアノＣ１−Ｃ４アルキル」は、１つ以上のＣＮ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。代表的な分枝鎖シアノアルキル基は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである。
【００３５】
同様に、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖又は環状のアルケン基で、そこに１つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖又は環状のアルキン基で、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの１つ以上は三重結合である。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個及び２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。ある態様においては、好ましいアルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分枝鎖である。
【００３６】
「アルコキシ」として本明細書で用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
【００３７】
同様に、「アルキルチオ」は硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基はアルキル基が複素原子結合を介して結合しているものである。
本明細書で用いられているような用語「オキソ」は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。オキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−への変換をもたらす、非芳香族炭素原子の置換基である。
【００３８】
用語「アルカノイル」は、直状又は分枝状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）基を示す（ここにおいて結合はケト基の炭素を介する）。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。Ｃ１アルカノイルは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」の語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００３９】
「アルカノン」は、炭素原子が直状又は分枝状にアルキル配列しているケトン基である。Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ３−Ｃ６アルカノン及びＣ３−Ｃ４アルカノンは、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノイル基は構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４０】
同様に、「アルキルエーテル」は直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」という語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、用語「Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル」の範囲に入る。
【００４２】
本明細書で用いられている「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合するアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
【００４３】
「アルキルスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含し、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の１具体例である。
【００４４】
「アルキルスルホンアミド」は式−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、そしてＲは独立して水素又はアルキルである。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」は、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルで、他方のＲが水素又は独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルであるような基を示す。
【００４５】
「アルキルアミノ」は一般構造−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいてそれぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいては、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００４６】
「アルキルアミノアルキル」はアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、それぞれのアルキル基は独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノＣ１−Ｃ６アルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここにおいてそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。「モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００４７】
【化５】
2007537978.tif 000005
【００４８】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝又は直鎖のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１から８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は１から６個の炭素原子をする）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル；及び１，２，２，２、−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合した、上記で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は１から８個の炭素原子を有する。
【００５０】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００５１】
「炭素環」又は「炭素環基」は、１つ以上の、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を含有してなり、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１環又は２個の縮合環を有している。通常は、それぞれの環は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例はシクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルのような、飽和及び／又は部分飽和の環からなる基、及びシクロヘキセニルのような前述のものの部分飽和変異体）である。他の炭素環はアリール（すなわち、１つ以上の芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
【００５２】
本明細書で述べられているある炭素環は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、１つ以上の芳香族環よりなる炭素環が直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものの一方がＣ１−Ｃ８アルキルを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している基をも包含している。直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と表すことができる。
【００５３】
「複素環」又は「複素環基」は、１つ以上の環が複素環（すなわち、１つ以上の環員原子が複素原子で残りの環員原子が炭素である）である、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有する。一般に、複素環は１、２、３又は４個の複素原子からなり；ある態様によれば、それぞれの複素環は環当り１又は２個の複素原子を有する。それぞれの複素環は、一般に３から８個の環員原子を含み（４又は５から７個の環員原子を有する環がある態様で述べられている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有してなり；ある態様では、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環が飽和又は不飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の１つ以上の環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合している。
【００５４】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００５５】
「複素環−Ｃ０−Ｃ６アルキル」は直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合している複素環基である。（３から１０員の複素環）−Ｃ０−Ｃ６アルキルは、単共有結合又は１から６個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している、３から１０個の環員原子を有する複素環基である。複素環がヘテロアリールの場合、（５から１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−Ｃ８アルキルを表す。（５から７員の複素環）−Ｃ０−Ｃ８アルキルは単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している、５から７個の環員原子を有する複素環基である。
【００５６】
ある複素環基は、置換されていてもよい、１個の複素環又は２個の縮合環又はスピロ環を含む、４から１０員の、５から１０員の、３から７員の、４から７員の又は５から７員の基である。４から１０員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。このような基は示されたように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
【００５７】
本明細書で用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で述べられている他の基のような残基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００５８】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外で１つ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なってもよい）で置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−スルホンアミドを、さらに炭素環及び複素環基をも含有する。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここにおいてＸは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個の独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００５９】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらも１型のバニロイド受容体を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、さらに他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００６０】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示す）とは、ＶＲ１の活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で特に提供されるＶＲ１調節剤は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される形態である。ＶＲ１調節剤はＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例３に提供されている。
【００６１】
調節剤は、バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害することを検出できれば、及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例４で提供されている代表的な試験を用いて）を阻害するのを検出できれば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１の活性化を、実施例４に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬はニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００６２】
ＶＲ１の「逆作動薬」とは、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はＶＲ１にバニロイドリガンドが結合するのも阻害できる。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害する化合物の能力は、実施例３で示されるような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、またＶＲ１拮抗薬の存在によるＶＲ１活性の減少は、実施例４に示されるような、カルシウム非固定化試験によって測定することができる。
【００６３】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例４に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００６４】
本明細書で用いられている「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」とは、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例４で示される代表的な試験を用いて同定可能である。一般に、このような作動薬は実施例４で示される試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００６５】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する炭素原子（この炭素原子のうちの１つはフェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ（本明細書で述べられているように測定）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００６６】
「カプサイシン受容体調節量」とは、患者に投与したときに、患者中のカプサイシン受容体におけるＶＲ１調節剤の濃度が、インビトロでＶＲ１へのバニロイドリガンドの結合（実施例３で提供されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例４で提供されている試験を用いて）を変化させるのに十分な濃度になるようにした量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液中に存在する。
【００６７】
「治療有効量」とは、投与により、治療している病気から患者の苦痛を検出可能な程度軽減するのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ以上の症状の緩和を含む、適当な基準を用いて確認することができる。
【００６８】
「患者」とは、本明細書で提供されるようなＶＲ１調節剤で治療される個人である。患者とは、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のような他の動物をも包含する。患者はカプサイシン受容体調節に敏感な病気の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）に悩んでいるか、又はこのような症状がなくてもよい（すなわち、治療は予防でもよい）。
【００６９】
（ＶＲ１調節剤）
上で述べたように、本発明は、疼痛（例えば神経因性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できるＶＲ１調節剤を提供する。ＶＲ１調節剤は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００７０】
本明細書で提供されるＶＲ１調節剤はアリール基で置換されたベンゾ［ｄ」イソチアゾール−３−イルアミン類縁体で、ＶＲ１へのカプサイシンの結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、よりに好ましくは１００ピコモル未満、又はさらに２０ピコモル未満の濃度で、検出可能な程度に調節する。このような調節剤はバニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例４に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。ある態様においては、このような調節剤はさらに高い選択性でＶＲ１と結合し、またヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００７１】
本発明は、一般式Ｉを有する低分子化合物（その薬学的に許容される形態もまた）が、ＶＲ１活性を調節するという発見に、部分的に、基づいている。式Ｉ：
【００７２】
【化６】
2007537978.tif 000006
の可変基は上で述べたようなものである。
【００７３】
上で述べたように、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して、置換されていてもよい炭素環又は複素環である。ある置換基は式ＬＲａの基から選ばれる。上で述べたように、Ｌはそれぞれ独立して下記のものから選ばれる；
【００７４】
単共有結合、Ｏ、
【化７】
2007537978.tif 000007
【００７５】
ある態様においては、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい６員の芳香族複素環である。このようなＡｒ２基は、これに限定されないが、それぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル及びピリミジルを包含する。代表的なＡｒ２基は、フェニル及びピリジル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）を包含する。ある態様においては、Ａｒ２の１個の置換基は結合部位に対してパラ位に位置している。すなわち、Ａｒ２がフェニルなら、置換基は４位に位置している。同様に、Ａｒ２が２−ピリジルなら、置換基は５位に位置している。
【００７６】
ある態様においては、Ａｒ１が、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである。ある態様においては、Ａｒ１が結合部位に対してオルト位に１置換されている（すなわち、Ａｒ１が置換フェニルなら２位；Ａｒ１が置換２−ピリジルなら３位）。好ましいＡｒ１基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、２−ピリジルである。このようなＡｒ１基のあるものは、３位が置換されている２−ピリジル基であり、そのような基の例は、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル及び３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。
【００７７】
Ｗ、Ｙ及びＺは、ある態様において、独立してＮ又はＣＨである。例えば、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つがＮで、他のものがＣＨであってもよい。また、Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つがＣＨで、他のものがＮであってもよい。ある化合物においては、ＷがＣＨであり、そしてＹ及びＺが独立してＮ又はＣＨである。
【００７８】
式Ｉの化合物においては、Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又は２−ピリジルであり；そしてＡｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである。
【００７９】
本明細書で提供される特定の化合物はさらに式ＩＩ：
【００８０】
【化８】
2007537978.tif 000008
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は置換フェニル、置換ピリジル及び置換ピリミジルから独立して選ばれ、そしてＹ及びＺは式Ｉについて記載されているようなものである）で表されるものである。
【００８１】
本明細書で提供されるある化合物はさらに式ＩＩＩ：
【００８２】
【化９】
2007537978.tif 000009
（式中、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒｂはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ又はＬＲａであり、そして他の可変基は式Ｉについて記載されているようなものである）で表されるものである。
【００８３】
式Ｉの代表的な化合物は、本明細書の実施１及び表１に記載されているものを包含するがこれに限定されるものではない。本明細書で具体的に示されている化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明確であろう。さらに、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として又は酸付加塩のような、薬学的に許容される形態として存在していてもよい。
【００８４】
本発明のアリール基で置換されているベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イルアミン類縁体は、インビトロでのＶＲ１リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボでの疼痛緩和試験のような機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」への言及は、実施例３で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験のことを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は実施例４に記載されているように行うことができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養する、競合試験をしてもよい。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってもよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度に調節する化合物と共に培養すると、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【００８５】
上述のように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様に於いては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例４で示されているような、標準のインビトロＶＲ１介在カルシウム非固定化試験で測定可能である。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、それぞれ、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光信号を発生するＦｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（両方とも、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、Ｅｕｇｉｎｅ社、ＯＲ社等から購入可能））と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する、緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。細胞から過剰な染料を除去するために洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、通常、ＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は、一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【００８６】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は、一般に実施例４に記載されているようにして測定できる。細胞を１マイクロモルのＶＲ１作動薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【００８７】
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例７に示されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例８に示されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明で提供される化合物は好ましくは、本明細書で示される１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意に特異な効果を有している。
【００８８】
ある態様においては、本発明で提供されるＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的には調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的には阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程度で阻害しない。パンベラ社（Panvera：Madison, WI）から入手できるチロシンキナーゼ試験キットを含めて、細胞表面受容体の活性を測定するアッセイは市販されている。
【００８９】
本明細書で提供される好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例８に示されているモデルのような）において無痛覚をもたらすに足る最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２の時間だけ持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすに足る最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【００９０】
必要に応じて、本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤はカプサイシン受容体調節量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及びインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を包含する。さらに、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定な使用のための優れた化合物を同定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は本明細書の実施例５で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【００９１】
上述のように、本明細書で提供される好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的な意識で理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されているか、又は、判定基準を保持しつつ、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することが意図されている。さらに、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を満たすものである。
【００９２】
本明細書で用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤は実施例６で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例６で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【００９３】
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１調節剤とは、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的に有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【００９４】
ＶＲ１調節剤は、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に５〜１０日間毎日、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与する治療を施しても、対応する対照の１００％以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさず、「実質的な肝肥大をもたらさない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照に対して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％未満の、好ましくは２５％未満のそしてより好ましくは１０％未満の肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【００９５】
同様にＶＲ１調節剤は、実験用齧歯動物に治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させず、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照の７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１調節剤は、インビトロ肝細胞試験において、化合物の最小インビボ治療濃度の２倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液の濃度）が、対応する偽治療を施した対照細胞と較べて培養液中に基礎レベルを超えて、このような酵素を培養液中に検出可能な程放出せず、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小インビボ治療濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【００９６】
他の態様において、特定の好ましいＶＲ１調節剤は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【００９７】
特定の好ましいＶＲ１調節剤は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、染色体異常を誘発しない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて決定されるような）。他の態様において、特定の好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【００９８】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本明細書で提供される化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療利点をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【００９９】
（ＶＲ１調節剤の調製）
置換ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イルアミン類縁体は、一般的に、Kwon et. al. (1996) Arzneim. Forsch. 46: 966-971; Boshagen (1967) Chem.Ber.100:954-960; Boshagen (1967) Chem. Ber. 100: 3326-3330; 及びYevich et. al. (1986) J. Med. Chem.29: 359-369 に記載されているような、標準的な合成法を用いて製造できる。一般に出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で製造することできる。１例として、以下のスキーム１〜３に示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に一致した基を示す。
【０１００】
以下のスキームにおいて、「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属を示すがこれに限定されるものではない。さらに、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができるが、これらに限定されるものではなく、更に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は温度を上げて、これらに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチル−ピロリジノン、エチレグリコール、ジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）、アリール トリアルキルスズ／パラジウム（０）（シュティレ反応；T. N. Mitchell (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【０１０１】
「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」という用語は、アミド基のカルボニルを適当な脱離基（Ｌ）に変える合成的な変換を示す。この変換を行うのに適当な試薬は有機合成分野の当業者によく知られており、これに限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３及びトリフルオロ無水酢酸を包含する。以下のスキーム中の「Ｌ］で示される脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３を包含する。
本明細書で用いられている他の定義は次のとおりである。
【０１０２】
ＣＤＣｌ３          重水素化クロロホルム
ｄ                  ケミカルシフト
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＥ              エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
１Ｈ ＮＭＲ         プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ                ヘルツ
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ                質量分析
（Ｍ＋１）          質量＋１
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０１０３】
【化１０】
2007537978.tif 000010
【０１０４】
【化１１】
2007537978.tif 000011
【０１０５】
【化１２】
2007537978.tif 000012
【０１０６】
ある態様においては、ＶＲ１調節剤は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性体の形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上述したように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、１つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。１つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１０７】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いてトリチウムガスと、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又は不均一系触媒交換を介して触媒作用によって製造することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロントリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の調製は、放射性標識プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易になすことができる。
【０１０８】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、１つ又はそれ以上の水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよい（しかし必要ではない）。
【０１０９】
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与：intravesicular administration）は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１１０】
経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸系における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１１１】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１１２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてよい。
【０１１３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油
又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１１４】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な、分散性の粉末又は顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の保存剤との混合剤とすることを提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で述べたようなもので例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
【０１１５】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１１６】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてよい。
【０１１７】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（非−揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, Lomdon 1993) 及び Martin (ed.),  Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１１８】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強しうる他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強しうる他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で製造できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強うる他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強うる他の活性成分を含有していることが多い。
【０１１９】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非−イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含するがこれらに限定されるものではない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルビタン６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウレス硫酸アンモニウム（ammonium laureth sulfate）の１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【０１２０】
好ましい防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含するがこれらに限定されるものではない。適当な保湿剤は、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含するがこれらに限定されるものではない。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含するがこれらに限定はされない。
【０１２１】
ゲルの製剤化のために適する局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオターニウム５２(Quaternium 52)（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１２２】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上述の適する分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１２３】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１２４】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する病気の性質によって決まる。
【０１２５】
さらに又は上記投与方法と共に、調節剤は便利に食物又は飲料水に添加することができる（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与）。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても便利に提供できる。
【０１２６】
調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１２７】
単回投与単位を調製するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１２８】
医薬組成物はＶＲ１調節に応答する病気の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物は、本明細書で述べられている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び中に入っている組成物は患者のＶＲ１調節に応答する病気を治療するために使用するものであることを指摘している使用説明書（例えば、ラベル)を包含することができる。
【０１２９】
（使用方法）
本発明で提供されるＶＲ１調節剤はインビトロ及びインビボの両方で、多岐に亘る状況下におけるカプサイシン受容体の活性化及び／又は活性を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいてカプサイシン受容体にバニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）が結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合する他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、カプサイシン受容体を接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、その水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、この類縁体が動物の１つ以上の体液に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、さらに好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在するような量で動物に投与される。例えば、このような化合物は２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与量で投与可能である。
【０１３０】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本明細書で提供される１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養したか単離した細胞の調合液中、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル送達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル送達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を見ることによっても評価することができる。
【０１３１】
本発明で提供されるＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１のシグナル伝達活性を調節している間に、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１のシグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１３２】
本発明はさらにＶＲ１調節に応答する病気を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方（どちらも予防（すなわち、症状の発現前に、症状の重症度を阻止し、遅らせ、減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適正な活性によって特徴付けられ且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの病気又は症状の緩和をもたらすならば、病気は「ＶＲ１調節に応答する」。このような病気は例えば、以下に詳細に説明されるように、ＶＲ１活性化刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの病気は当該技術で確立されている評価基準を用いて診断及び観察ができる。上記の用量で治療される患者はヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１３３】
治療養生方法は、使用する化合物、及び治療すべき特定の病気によって変わる。しかし、殆どの病気の治療には、一日に４回以下の投与が望ましい。一般に、一日に２回の投与養生がさらに望ましく、一日に１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、有効濃度に急速に到達する単回投与が望ましい。しかし、特定の患者に対する特定の投与量レベル及び治療養生方法は、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によって変わる。一般に、効果的な治療を提供できるに十分な量の最少の投与量が望ましい。患者は、一般に治療される又は予防される病気に対して適した、医療の又は獣医の判断標準を使用して治療の効果をモニターされる。
【０１３４】
カプサイシン受容体活性化刺激への暴露による症状に罹っている患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷のある個人及び粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス又は汚染物質のような関連刺激に暴露（例えば、摂食、吸入又は目の接触を介して）している者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）は例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症を包含する。
【０１３５】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性で、これに限定されないが、末梢神経介在の疼痛（特に、神経因性疼痛）を包含する。本明細書で提供される化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ−関連神経因性疼痛、ＭＳ−関連神経因性疼痛、及び脊髄損傷−関連疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書で述べられている様に治療できる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明で提供される化合物を投与することによって阻止することができる。ここに記載されている様に治療することができる更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛−癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を包含する。ここ
に記載されている様に治療することができる更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１３６】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている「機械的疼痛」という語は、神経因性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１３７】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、さらに過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本明細書で提供される化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１３８】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症性要素を含む病気の治療のための併用療法で使用することができる。このような病気には、これに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、包含する炎症要素を有するものと知られている例えば、自己免疫疾患及び病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓−及び脳−血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０１３９】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類はさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びナトリウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロンリン酸ナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１４０】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば Physician's Desk Reference 中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、さらに好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、さらに最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１４１】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤をパッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるか、して同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の少なくとも１つを含有しているものである。
【０１４２】
さらなる態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は１つ又はそれ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１４３】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン（dimethylthiamubtene）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１４４】
さらに特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York、 NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals、 Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk、 CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。さらなる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Gabapentin）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δに結合する化合物を包含する。
【０１４５】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば Physician's Desk Reference 中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１４６】
ＶＲ１作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、さらに使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０１４７】
別の態様によると、本発明は本明細書で提供される化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。本明細書で提供される化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するためのスタンダードとして、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子 としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、ここに記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識）、そして試料と適当な培養時間（例えば、結合の時間的経過の最初の測定によって決定された）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用された標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる）を用いて検出する。対照実験として、標識化化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）非標識化化合物を含有する対応試料を同様の方法で処理することができる。試料中に、対照実験中よりも多い量の検出可能な標識が残っていることは、試料中にカプサイシン受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織飼料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1 から 8.19 中の Kuhar による記載のようにして行うことができる。
【０１４８】
本発明の調節剤は、よく知られた各種細胞分離方法においても使用できる。例えば、調節剤を、固定化のためのアフィニティーリガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、それによってインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）することができる。一つの好ましい態様によると、蛍光発光のような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は分離）する。
【０１４９】
以下の実施例は説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明を何ら制限するものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、さらに精製することなく使用した。通常の改変方法で、出発物質を改変してもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供される他の化合物を製造してもよい。
（実施例）
【実施例１】
【０１５０】
代表的化合物の調製
本実施例は代表的な置換アリール ベンゾ[ジ]イソチアゾール−３−イルアミン類縁体の製造を示す。
Ａ．  ［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル]−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
１．  ２−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０１５１】
【化１３】
2007537978.tif 000013
【０１５２】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．２６ミリモル）、４−メチル−フェニルボロン酸（２．４９ミリモル）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（５．６５ミリモル）の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ミリモル）を加える。混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン/ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
２．  ２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５３】
【化１４】
2007537978.tif 000014
【０１５４】
氷水で冷却したクロロスルホン酸（２１１ミリモル）に、注意深く２−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（４２ミリモル）を加える。混合物を６０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、３０分間ＮＨ３ガスを通じてバブリングし、混合物を室温で１時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶すると、２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
３．  １，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
【０１５５】
【化１５】
2007537978.tif 000015
【０１５６】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（４.７５ミリモル）のＩＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（１４．２ミリモル）を加える。混合物を８０℃で５時間撹拌する。室温まで冷やし、
ろ過し、ろ液をｐＨ３まで酸性化する。その沈殿物を採取すると、１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンが得られる。
４．  ３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール）−１，１−ジオキシド
【０１５７】
【化１６】
2007537978.tif 000016
【０１５８】
１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（１．５ミリモル）、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）及びＰＣｌ５（２．０ミリモル）の混合物を１６０℃で１６時間加熱する。氷でを加えて反応を止め、 ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮すると、３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール）−１，１−ジオキシドが得られる。
５．  ［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル]−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
【０１５９】
【化１７】
2007537978.tif 000017
【０１６０】
ピリジン（４ｍｌ）中の３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１ジオキシド（０．３３ミリモル）及び４−トリフルオロメチルアニリン（０．３３ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間加熱し、濃縮して、クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製すると、[１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが得られる。
【０１６１】
Ｂ．  ［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル−２−イル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル]−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−アミン
１．  ６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−１，１−ジオキシド
【０１６２】
【化１８】
2007537978.tif 000018
【０１６３】
６−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ −１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（Kwon et al. (1996) Arzneim. Forsh. 46 (10): 966-971；１．５ミリモル）、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）及びＰＣｌ５（２．０ミリモル）の混合物を１６０℃で１６時間加熱する。氷を加えて反応を止め、 ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮すると、６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール）−１，１−ジオキシドが得られる。
２．  （６−ブロモ−１，１−ジオキシド−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０１６４】
【化１９】
2007537978.tif 000019
【０１６５】
ピリジン（４ｍｌ）中の６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１ジオキサイド（０．３３ミリモル）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（０．３３ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。濃縮して、クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製すると、（６−ブロモ−１，１−ジオキシド−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンが得られる。
３．  ［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０１６６】
【化２０】
2007537978.tif 000020
【０１６７】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（６−ブロモ−１，１−ジオキシド−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（０．３２ミリモル）、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（０．４０ミリモル）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８０ミリモル）の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ミリモル）を加える。混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン/ＥｔＯＡｃ）で精製すると、［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−λ６−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンが得られる。
【０１６８】
Ｃ．追加の化合物
通常の変法を用い、本明細書で提供される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表１に載っている化合物は、このような方法を用いて製造された。本明細書に記載されているように測定された、表１に載っている化合物のＩＣ５０は、１マイクロモル以下である。
【０１６９】
「ＭＳ］と標記されている欄の質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Adcanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｓｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０−３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
【０１７０】
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ。
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
総ランタイムは注入から注入まで２分であった。
【０１７１】
【表１】
2007537978.tif 000021
【実施例２】
【０１７２】
ＶＲ１導入細胞及び膜の調合液
本実施例は結合試験（実施例３）で用いるためのＶＲ１−導入細胞及びＶＲ１−含有の膜調合液の製造を説明するものである。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene, La Jolla, CA）にサブクローンした。
【０１７３】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０１７４】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０１７５】
凍結する前に細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１つのアリコートをブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)］による蛋白濃度測定に用いた。
【実施例３】
【０１７６】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は実質的には、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888 に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ミリモル）は Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ）。
【０１７７】
実施例２の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４から１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性ＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０１７８】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０１７９】
平衡結合変数は、Szllasi, et. al. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本明細書で提供される化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例４】
【０１８０】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例２に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904、 BECTON-DICKINSON、 Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェル毎に希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１〜２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で１度洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０１８１】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対してカプサイシン受容体を発現している細胞中で、カルシウム非固定化応答に対する試験化合物の作動又は拮抗する能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）器具のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用しから３０秒後〜６０秒後に得られたデータを、８点濃度の反応曲線を作るために、１ｎＭから３ｎＭの最終カプサイシン濃度と共に使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光信号であり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０１８２】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解してＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度）も同様の９６ウェルプレートに陽性対照として加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０１８３】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の程度も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０１８４】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことが証明されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０１８５】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応の対照試験（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、当該応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０１８６】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことが証明されたように、実質的に作動薬活性がない。
【実施例５】
【０１８７】
ミクロソームインビボ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期値（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０１８８】
プールされたヒト肝ミクロソームは、XenoTech LLC（Kansas City, KS）から入手する。このような肝ミクロソームはIn Vitro Technologies（Baltimore, MD）又はTissue Transformation Technologies（Edison、 NJ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム：DIAZPAM又はクロザピン：CLOZAPINE）の１００μＭ溶液５μｌを含有するポジティブ対照試験として７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０１８９】
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及びポジティブ対照試験に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これをネガティブ対照試験として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有している９６ウェルのディープウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge、 H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本明細書で提供される好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分より長くて４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例６】
【０１９０】
ＭＤＣＫ毒性試験
本実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照のウェルに加える。
【０１９１】
ＭＤＣＫ細胞であるＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。希釈した細胞１００μｌを５個以外の各ウェルに加え、５個は標準曲線用の対照試験ウェルで、細胞を含まない温培地１００μｌを含有している。プレートを３７℃で、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０１９２】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは、一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照試験ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照試験ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例７】
【０１９３】
脊髄後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を１回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を１回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１に依存して細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光信号を算定する。
【０１９４】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。発光信号を化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻止するのに必要な濃度、又はＩＣ５０を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０を有している。
【０１９５】
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１に依存する細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０又はカプサイシン−活性化応答のための最大信号の５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
【実施例８】
【０１９６】
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０１９７】
（機械的異痛症）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63 及び  Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3): 511-518 に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげると、直ちに足を舐めるか振る、よりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０１９８】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方、又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与する時は、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０１９９】
（機械的痛覚過敏症）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Koch et al. Analgesia 2 (3): 157-164 に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０２００】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
【０２０１】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreaves et al. (1988) Pain. 32 (1): 77-88 に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
【０２０２】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本明細書で提供される化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０２０３】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Field et al. (1997) Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 に記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３乃至４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０２０４】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 及び Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（Complete Freund's Adjuvant：加熱死させ乾燥したM.Tuberculosis０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０２０５】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与がポジティブ対照試験として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与として、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０２０６】
（慢性神経因性疼痛モデル）
慢性神経因性疼痛は本質的に、Benett and Xie (1988) Pain 33: 87-107 に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０２０７】
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前数日間に亘り１日当り１回、２回又は３回投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇを経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年7月5日(2007.7.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される形態」は、このような化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形体、キレート、非共有複合体、エステル、包接体及びプロドラッグである。本明細書で用いられているような、薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると当該技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985) に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノ
ール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
本明細書で用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はここで述べられている他の基のような残基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つはフェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ以下のＫｉ（本明細書で述べられているように測定）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
本明細書で提供されるＶＲ１調節剤は置換複素環式ジアリールアミン類縁体で、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、よりに好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。この調節剤はカプサイシン類縁体（すなわち、これらは隣接する環の炭素原子に結合している２つの酸素原子を有するフェニル環を含有していない）でないことが好ましい。好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。ある態様においては、このような調節剤はさらに高い親和性でＶＲ１と結合して、ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
上述のように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、それぞれ、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光信号を発生するＦｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（両方とも、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から購入可能）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する、緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本明細書で提供されるＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
ＶＲ１調節剤は、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に５〜１０日間毎日、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与する治療を施しても、対応する対照の１００％以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさず、「実質的な肝肥大をもたらさない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照に対して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を越える、好ましくは２５％を越えるそしてより好ましくは１０％を越える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
以下のスキームにおいて、「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属を示すがこれに限定されるものではない。さらに、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができるが、これらに限定されるものではなく、更に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は温度を上げて、これらに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチル−ピロリジノン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）、アリール トリアルキルスズ／パラジウム（０）（シュティレ反応；T. N. Mitchell (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又はトリチウムガスと不均一系触媒交換を介する触媒作用によって製造することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロントリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の調製は、放射性標識プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易になすことができる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レシチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の防腐剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてよい。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非−イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含するがこれらに限定されるものではない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウレス硫酸アンモニウム（ammonium laureth sulfate）の１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２３】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールを包含する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２６】
調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３５】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性で、これに限定されないが、末梢神経介在の疼痛（特に、神経因性疼痛）を包含する。本明細書で提供される化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ−関連神経因性疼痛、ＭＳ−関連神経因性疼痛、及び脊髄損傷−関連疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書で述べられている様に治療できる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明で提供される化合物を投与することによって阻止することができる。ここに記載されている様に治療することができる更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、陣痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛−癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を包含する。ここに
記載されている様に治療することができる更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３６】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている「機械的疼痛」という語は、神経因性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３９】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類はさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４１】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤をパッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるか、して同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の少なくとも１つを含有しているものである。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４２】
さらなる態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は１つ又はそれ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
さらに特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York、 NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals、 Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk、 CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。さらなる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Gabapentin）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δに結合する化合物を包含する。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７５】
以前に凍結させた細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１つのアリコートをブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)］による蛋白濃度測定に用いた。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７９】
平衡結合変数は、Szallasi, et. al. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本明細書で提供される化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９２】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは、一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に平衡化する。平衡化したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照試験ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照試験ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９４】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。蛍光信号を化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻止するのに必要な濃度、又はＩＣ５０を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０を有している。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９８】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方、又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与する時は、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月6日(2007.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007537978.tif 000025
（式中、Ｗ、Ｙ及びＺは、独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれがハロゲン、シアノ、ニトロ及び式ＬＲａの基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の芳香族炭素環及び複素環から独立して選ばれ；
Ｌは、独立して、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒｘ）］Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれ（式中、ｍはそれぞれ独立して０、１及び２から選ばれ；ＲＸはそれぞれ独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれる）；そして
Ｒａは、独立して、（ｉ）水素、及び（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨ；及び（ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド及び（５から７員の複素環）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から選ばれる）：
の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２】
Ａｒ２が、それぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及び（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３】
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４】
Ａｒ２が、結合部位に対して環のパラ位にある１個の置換基を有する、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５】
Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項６】
Ａｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、２−ピリジルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項７】
Ａｒ１が、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項８】
ＷがＣＨであり；そしてＹ及びＺが独立してＮ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項９】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又は２−ピリジルであり；そしてＡｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化２】
2007537978.tif 000026
（式中、ＡはＮ又はＣＨであり、Ｒｂはそれぞれ独立してはハロゲン、シアノ、ニトロ又はＬＲａである）：
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２】
化合物が：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−［４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；及び
［１，１−ジオキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン：
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において検出可能な作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６】
化合物又はその形態が放射性標識されている、請求項１に記載の化合物又はその形態。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を含有してなる、カプサイシン受容体調節に応答する症状を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
カプサイシン受容体調節に応答する症状が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を含有してなる、疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる病気に関連している、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物又はその形態を含有してなる、痒みを治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物又はその形態を含有してなる、咳又はしゃっくりを治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物又はその形態を含有してなる、尿失禁又は過活動膀胱を治療するための医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物又はその形態を含有してなる、肥満患者の減量を促進するための医薬組成物。
【請求項２８】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１７〜２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１７〜２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項１７〜２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
カプサイシン受容体のクローンをインビトロで発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能に阻害する十分な量の、請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させ、それにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合することを阻害するための、請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を含有してなる阻害剤。
【請求項３２】
インビトロ又はインビボ（ヒトを除く）でカプサイシン受容体を発現する細胞を、請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態と接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含む、細胞内のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項３３】
細胞を動物（ヒトを除く）の体内でインビボで接触させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
細胞が神経細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
化合物又は塩を経口で投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能に阻害する十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体に請求項１に記載の１つ以上の化合物又はその形態を接触させることを含む、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体にインビトロで結合することを阻害する方法。
【請求項３９】
（ａ）カプサイシン受容体への当該化合物の結合が可能な条件下で、請求項１に記載の化合物又はその形態と試料を接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を確定する；
工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を確定する方法。
【請求項４０】
化合物が請求項１６に記載の放射性標識された化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
工程からなる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３２〜４０に記載の方法。
【請求項４２】
化合物を５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３２〜４０に記載の方法。
【請求項４３】
化合物を１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３２〜４０に記載の方法。
【請求項４４】
カプサイシン受容体調節に敏感な病気に罹っている患者を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物又はその形態の使用。
【請求項４５】
病気が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷又は炎症、光への暴露による火傷又は炎症、催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は酸への暴露による火傷又は炎症である、請求項４４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ｒａは、それぞれ独立して、（ｉ）水素、及び（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨ；及び（ｂ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド及び（５から７員の複素環）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、からそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）−Ｃ０−Ｃ４アルキル；から選ばれる。
【国際調査報告】
2007537978.tif 000027
2007537978.tif 000028
2007537978.tif 000029