(57)【要約】【課題】糖尿病及び脂質障害の治療のためのクロマンカルボン酸誘導体を提供する。【解決手段】本発明は、インシュリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）及びそれに関連する血管疾患、同様に、肥満症及び脂質障害の治療及びコントロールのために有用な３−クロマンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグに関する。【選択図】図１
2007503431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007503431.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3及びＲ3´は独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし７のアル
キル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基、−Ａｒ及びハロゲン原子｛ここで、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され；
Ａｒはアリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲaＲb、−ＳＯxフェニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（
Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖、分岐を有する直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され；
ｘは１又は２から選択され、アリール基は、炭素環式６ないし１０員の単環性又は２環性の芳香族環系であり、ヘテロアリール基は環の周囲にＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和の又は部分的に不飽和の単環性のヘテロ環（ここで、Ｎは所望によりＮＲaであり得、及びＳは所望によりＳＯ又はＳＯ2であり得る。）であり、ベンゾヘテロ環は、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族性の５又は６員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は環の周囲にＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含み、Ｎは所望によりＮＲaであり得、及びＳは所望によりＳ
Ｏ又はＳＯ2であり得る。）及びベンゼン環を含み；
Ｒa及びＲbは、Ｈ、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、ＳＯ1-2炭素原子数１ないし５のアルキル基、ＳＯ1-2フェニル基、ハロゲン原子及びフェニル基（ここで、全ての場合、アルキル基、アルケニル基及びアル
キニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子（ここで、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。）で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）から独立して選択された１ないし５個の置換基で、どの場合も任意に置換されている。）からなる群より選択される。｝から選択され；
ｍ及びｎは独立して０又は１ないし６の整数から選択され；
Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基、−ＯＨ、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、−Ｏ炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲa
Ｒb、−ＳＯxＡｒ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし２個の基で任意に置換される。）から選択され；
Ｙは−Ｏ、−ＣＲaＲb、−ＮＲa、−ＳＯ及び−ＳＯ2（式中、Ｒa及びＲbは、Ｈ、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、ＳＯ1-2炭素原子数１ないし５のアルキル基、ＳＯ1-2フェニル基、ハロゲン原子及びフェニル基（ここで、全ての場合、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）から選択され；Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基及びＡｒ（ここで、それぞれの場合において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし２個の基で任意に置換され、Ａｒはアリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲaＲb、−ＳＯxフェニル基、−Ｃ
（Ｏ）炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で
任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され、Ｒa及びＲbは上記と同様であり、及びＸは１ないし２の整数から選択される。）から独立して選択された１ないし５個の置換基で、どの場合も任意に置換されている。）からなる群より選択される。）から選択され；及び
Ｗは、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb（式中、Ｒa及びＲbは独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし４のアルキル基及びアリール基（ここで、全ての場合、アルキル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）からなる群より選択される。］で表される化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃ3位の立体配置が（Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）／（Ｒ）混合物である請求項１に記載の式
Ｉで表される化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−Ｏ炭素
原子数１ないし４のアルキル基及び炭素原子数１ないし４のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であり、１ないし３個のハロゲン原子で任意に置換される請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は全て水素原子である請求項１に記載の式Ｉ
で表される化合物。
【請求項５】
ｎが０、１又は２である請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
ＹがＯ又はＳＯ2である請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
ｍが１、２、３又は４である請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
Ｒ6がＨ、Ｍｅ及びＰｈからなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉで表される化合
物。
【請求項９】
Ｒ7がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、２−チオフェニル基、ビフェニル基からなる群より選択さ
れ、前記Ｐｈ、チオフェニル基及びビフェニル基が１ないし３個のハロゲン原子で置換される請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
Ｗが、哺乳類の成体への投与の間又は投与の後に、生理条件下で容易に脱離してカルボン酸を生産する基であり、前記Ｗが−ＯＲa、−ＮＲＲaＲb（式中、Ｒa及びＲbはＭｅ及び
Ｅｔである。）から選択される請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
クロマン環のＣ3位の立体化学がＲである請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合
物。
【請求項１２】
クロマン環のＣ3位の立体化学がＳである請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合
物。
【請求項１３】
式Ｉで表される化合物が以下に示す構造から選択される請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【化２】
2007503431.tif 000030
【化３】
2007503431.tif 000031
【化４】
2007503431.tif 000032
【請求項１４】
クロマン環のＣ3位の立体化学がＲである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
クロマン環のＣ3位の立体化学がＳである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃ3位の立体配置が（Ｓ）／（Ｒ）混合物である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下
【化５】
2007503431.tif 000033
に示すように、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は全て水素原子であり、Ｒ6はメチル基であり、Ｒ7はフェニル基であり、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｗは−ＯＨで
あり、クロマン環のＣ3位はＲである請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下
【化６】
2007503431.tif 000034
に示すように、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は全て水素原子であり、Ｒ6はメチル基であり、Ｒ7はフェニル基であり、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｗは−ＯＨで
あり、クロマン環のＣ3位はＳである請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
カルボン酸基が、その分子を医薬的に許容される塩分子にするために種々のタイプの対カチオンを伴うアニオンとして存在し、ここで対カチオンがＮａ、Ｋ、ビグアニド、アルギニン、リジン及びヒスチジンから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１０の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物又はそれらのプロドラッグの有効量、及び医薬的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１３ないし１６の何れか１項に記載の化合物又はそれらのプロドラッグの有効量、及び医薬的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７ないし１８の何れか１項に記載の化合物又はそれらのプロドラッグの有効量、及び医薬的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物。
【請求項２３】
インシュリン非依存性糖尿病（ＩＩ型）を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２４】
高血糖症を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２５】
脂質障害、高脂血症又は低ＨＤＬを治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２６】
肥満症を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２７】
高コレステロール血症を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２８】
高トリグリセリド血症を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２９】
異常脂質血症及び／又は低ＨＤＬコレステロール血症を治療、コントロール又は予防を必
要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３０】
アテローム性動脈硬化症を治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３１】
インシュリン抵抗性が要因である（１）インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）耐糖能異常、（４）インシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）異常脂質血症、（８）高リポタンパク血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症、（１４）網膜症、（１５）神経障害、（１６）腎症、（１７）シンドロームＸ、及び他の障害からなる群より選択される一つ又はそれ以上の疾患、障害又は病気を治療、コントロール又は予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項３２】
インシュリン抵抗性が要因である、請求項３１に記載の群より選択される一つ又はそれ以上の疾患、障害又は病気を治療、コントロール又は予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物の有効量、及び
（ａ）（ｉ）メトフォルミン及びフェンフォルミンのようなビグアニド、（ｉｉ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びエングリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニスト（ｉｉｉ）プロテインチロシンフォスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、を含むインシュリン感受性改善剤；
（ｂ）インシュリン及びインシュリン様物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリブリドのようなスルホニルウレア；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンのような抗肥満化合物；
（ｇ）ＭＢＸ−１０２のようなシクロオキシナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；及び
（ｈ）オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤
からなる群より選択される一つ又はそれ以上の化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項３３】
アテローム性動脈硬化症を治療、予防又はコントロールを必要とする哺乳類患者における該治療、予防又はコントロール方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン及びリバスタチンからなる群より選択される請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インシュリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）及びそれに関連する血管疾患、同様に、肥満症及び脂質障害の治療及びコントロールのために有用な３−クロマンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、種々の理由による体のホメオスタシスの機能不良に由来して、血漿中のグルコース濃度が正常範囲（空腹状態において＞１２６ｍｇ／ｄＬ）を超えて維持される疾患又は高血糖症を指す。米国内だけで、人口の６．２％（１７００万人）が、冠状動脈性心臓病、脳卒中、高血圧、神経障害、腎症、網膜症のようなマクロ血管疾患及び微小血管疾患に関連する多くの合併症を有する糖尿病にかかっている。米国糖尿病学会により、糖尿病を持つ成人の心臓疾患による死亡率及び脳卒中の危険性が２ないし４倍であることが示された。毎年、糖尿病のために１２０００ないし２４０００人が失明しており、３００００人が下肢を失っている。血中グルコース濃度のコントロールは、糖尿病に関連する病的状態及び合併症を顕著に減少する。
【０００３】
糖尿病には二つの型（タイプ）が存在する。I型は体がβ細胞の破壊のためインシュリ
ンを産生することができない疾患であり、II型は、体が体内のインシュリン抵抗性の増大によりインシュリンを十分に利用できない疾患である。糖尿病患者の９０％以上がII型である。
【０００４】
グリブリド及びグリメピリドのようなスルホニルウレア剤の投与は、膵臓のβ細胞を刺激して、インシュリン抵抗性を埋め合わせる、更なるインシュリンを産生する。これらのインシュリン分泌促進薬の長期使用は、結果として最終的にβ細胞の終局的枯渇と更なる抵抗性の誘導を引き起こす。インシュリンの一時的な過剰による急性低血糖症は、これらの薬剤のもう一つの副作用である。
メトフォルミンやフェノフォルミンのようなビグアニドはある程度までインシュリン感受性を増強させるが、副作用として乳酸アシドーシス、嘔吐及び下痢が報告されている。
【０００５】
ＴＤＺ（チアゾリジンジオン）タイプの薬剤が最近、該市場に追加された。これらは、脂肪細胞の分化と、エネルギーの蓄積及び消費に関与する遺伝子の調節のために重要であるＰＰＡＲγ、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体γ、の活性化によりインシュリン感受性を増強させることが知られている。ＴＤＺ薬剤は顕著にインシュリン感受性を増強し、低血糖症の発生を取り除くが、その一部は重篤な肝毒性問題を有し、そして、レズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）は、２０００年に米国市場から撤収された。現在、研究者は、チアゾリジンジオン官能基に関連する肝毒性活性を回避するために、非ＴＤＺ系薬剤を活発に模索している。
【０００６】
ＰＰＡＲαは、脂肪酸のβ酸化に関与すると報告されている。クロフィブレートやフェノフィブレートのようなＰＰＡＲαのリガンドは、顕著にトリグリセリド及びＬＤＬを減少させることが知られている。多くの糖尿病患者は、合併症を悪化する肥満症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び高ＬＤＬ濃度を伴っているため、血糖異常及び異常脂質血症を同時に直しえるＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを発見するための試みがなされている。例として、ＪＴＴ−５０１（H．シンカイ等、Drugs Future、１
９９９年、２４頁）、２−メチル−２｛４−［２−（５−メチル−２−アリールオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸（ダウン（Dawn）A.ブルークス（Brooks）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁）及び３−［４−（２
−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（P.ソルバーグ（Sauerberg）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁）が挙げられる。
【非特許文献１】H．シンカイ等、Drugs Future、１９９９年、２４頁
【非特許文献２】ダウン（Dawn）A.ブルークス（Brooks）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁
【非特許文献３】P.ソルバーグ（Sauerberg）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、血糖、インシュリン及び脂肪酸を低下するのに効果的であるにも拘らず、典型的なＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ類の構造に属さない新しい分類の化合物である、式Ｉの一般式で表される化合物に関する。式Ｉの一般式で表される化合物は、現行の薬剤及び候補物質を超える有利な効果を有する新しい分類の薬剤としての可能性を有する。
【０００８】
本発明は、式Ｉで表される新規なクロマン−３−カルボン酸及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグに関する。
【化１】
2007503431.tif 000003
ここで、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｙ及びそ
の不斉特性は、以下で定義された通りである。本発明はまた、式Ｉで表される化合物の有効量を医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤と混合して含有する医薬組成物を含む。本発明は糖尿病及びその関連する代謝性疾患の治療、コントロール及び予防において有用である医薬的に活性な化合物の新しいクラスを提供するため、技術の進歩をもたらすものである。
【０００９】
生物学的検定法において、式Ｉで表される化合物はｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウスにおいてグルコース、インシュリン、遊離脂肪酸の顕著な減少を示し、そのため、ヒトにおいて同様の効果を発揮することが期待されるが、それは、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症、血管炎症及びそれらの関連疾患の治療、コントロール及び予防のために適用し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１はインシュリン１００ｎＭの存在下の２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り込みにおける本発明の化合物（５０μＭ）の効果を示したものである。
【図２】図２はインシュリン１００ｎＭの存在下の、本発明化合物の０ないし１００μＭの範囲の用量依存様式における２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り込みでの本発明の化合物の効果を示したものである。
【図３】図３は本発明化合物の５０μＭの存在下におけるインシュリンの０．１ないし１，０００ｎＭの範囲の用量依存様式における２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り込みでの本発明の化合物の効果を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
【化２】
2007503431.tif 000004
ここに示す分類の化合物は、種々の抗糖尿病性化合物に観られる、１，３−チアゾリジンジオン部分を含まず、またα−アルコキシ／アリールオキシ酢酸構造も含まない。しかし、それは、ｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて強力な血中グルコース低下効果を示す。それらは、同様に優れた脂肪酸低下効果を示す。これらの化合物は糖尿病又は高血糖症、神経障害、腎症、網膜症、肥満症のようなその関連疾患及び同様に、高脂血症又はアテローム性動脈硬化症、炎症性疾病のようなその関連疾患の治療及びコントロールのための優れた可能性を有する。本発明は、式Ｉで表される構造を有する化合物及びその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるキャリアにおける式Ｉで表される化合物の混合物並びにこれらの化合物のプロドラッグを含む。
【００１２】
式Ｉで表される化合物において、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3及びＲ3´は独立して、Ｈ、炭
素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基、−Ａｒ及びハロゲン原子｛ここで、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され；
【００１３】
Ａｒはアリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環｛ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲaＲb、−ＳＯxフェニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（
Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され；
【００１４】
ｘは１又は２から選択され、アリール基は、炭素環式６ないし１０員の単環性又は２環性
の芳香族環系であり、ヘテロアリール基は環の周囲にＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する５又は６員の飽和の又は部分的に不飽和の単環性のヘテロ環（ここで、Ｎは所望によりＮＲaであり得、及びＳは所望によりＳＯ又はＳＯ2であり得る。）であり、ベンゾヘテロ環は、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族性の５又は６員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は環の周囲にＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含み、Ｎは所望によりＮＲaであり得、及びＳは所望によりＳ
Ｏ又はＳＯ2であり得る。）及びベンゼン環を含み；
【００１５】
Ｒa及びＲbは、Ｈ、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、ＳＯ1-2炭素原子数１ないし５のアルキル基、ＳＯ1-2フェニル基、ハロゲン原子及びフェニル基（ここで、全ての場合、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子（ここで、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。）で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）から独立して選択された１ないし５個の置換基で、どの場合も任意に置換されている。）からなる群より選択される。｝から選択され；
ｍ及びｎは独立して０又は１ないし６の整数から選択され；
【００１６】
Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基、−ＯＨ、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、−Ｏ炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲa
Ｒb、−ＳＯxＡｒ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし２個の基で任意に置換される。）から選択され；
【００１７】
Ｙは−Ｏ、−ＣＲaＲb、−ＮＲa、−ＳＯ及び−ＳＯ2（式中、Ｒa及びＲbは、Ｈ、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数２ないし５のアルキニル基、ＳＯ1-2炭素原子数１ないし５のアルキル基、ＳＯ1-2フェニル基、ハロゲン原子及びフェニル基（ここで、全ての場合、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された
１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）から選択され；
【００１８】
Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数２ないし７のアルケニル基、炭素原子数２ないし７のアルキニル基及びＡｒ（ここで、それぞれの場合において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし２個の基で任意に置換され、Ａｒはアリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びベンゾヘテロ環は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基、炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−Ｏ炭素原子数１ないし５のアルキル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルケニル基、−Ｏ炭素原子数２ないし５のアルキニル基、−ＳＯx炭素原子数１ないし５のアルキル基、−ＳＯxＮＲaＲb、−ＳＯxフェニル基、−Ｃ
（Ｏ）炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（それぞれの場合において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換され、Ｒa及びＲbは上記と同様であり、及びＸは１ないし２の整数から選択される。）から独立して選択された１ないし５個の置換基で、どの場合も任意に置換されている。）からなる群より選択される。）から選択され；及び
【００１９】
Ｗは、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb（式中、Ｒa及びＲbは独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし４のアルキル基及びアリール基（ここで、全ての場合、アルキル基は直鎖若しくは分岐しており、及び（ａ）１ないし７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基及び（ｉｉ）ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基及び直鎖若しくは分岐し、１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換された−Ｏ炭素原子数１ないし３のアルキル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換されたフェニル基から独立して選択された１ないし３個の基で任意に置換される。）からなる群より選択される。）からなる群より選択される。
【００２０】
本発明に従うＣ3位の立体配置の化合物は、（Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）／（Ｒ）混合物
を含む。好ましくは、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、−Ｏ炭素原子数１ないし４のアルキル基及び炭素原子数１ないし４のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であり、１ないし３個のハロゲン原子で任意に置換される。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ1´、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3´、Ｒ4及びＲ5は全て水素原子である。
【００２１】
以下の説明は式Ｉにより包含される基の定義である。
用語“アルキル基”は１ないし７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し、例えば、他に定義されない限り、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を含む。
【００２２】
用語“ハロゲン原子”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む；より好ましいハロゲン原子は、フッ素原子及び塩素原子である。
【００２３】
用語“アルケニル基”は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、それは直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組合せであり得る。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、イソプレニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等を含む。
【００２４】
用語“アルキニル基”は１つの炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、それは直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組合せであり得る。アルキニル基の例としては、アセチレニル基、アリル基、プロパルギル基、３−メチル−１−ペンチニル基等を含む。
【００２５】
用語“アリール基”は炭素環のみを含む単環又は２環性の芳香環を意味する。
ここで、置換基を有するアリール基は、６ないし１０員の単環性の又は２環性の環系である。アリール基の例としては、フェニル基及びナフチル基、同様に、インダニル基、インデニル基及びテトラヒドロナフチル基を含む。フェニル基が最も好ましい。該用語にはまた、単環性シクロアルキル基又は単環性ヘテロ環基に縮合したアリール基も記載し得る。
【００２６】
用語“ヘテロ環”は、他に定義されない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む完全に又は部分的に飽和された単環性又は多環性の環系を意味し、該環のそれぞれは、３ないし１０個の原子を有する。ヘテロ環基に縮合したアリール基の例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基等を含む。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン及びモルフィンを含む。
【００２７】
用語“ヘテロアリール基”はそれぞれの環が５ないし６個の原子を含む、環の周囲にＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳＯ2を含む。）から選択される１ないし４個の環へテロ原子を含
む単環、２環又は３環性の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、トラジニル基、チエニル基、ピリミジル基、ピリダザニル基、ピラジニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズオキサジリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、インドリル基、イソキノリル基、ジベンゾフラン等を含む。
【００２８】
用語“組成物”は活性成分及びキャリアを構成する不活性成分を含む生成物、並びに、如何なる２種若しくはそれ以上の前記成分の組合せ、複合若しくは凝集からの又は１種若しくはそれ以上の前記成分の解離からの又は１種若しくはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応若しくは相互作用からの、直接的若しくは間接的な結果として得られる如何なる生成物を包含することを意図する。従って、本発明の組成物は本発明の化合物及び医薬的に許容されるキャリアを混合することにより製造される如何なる組成物をも包含する。
【００２９】
用語“医薬的に許容される塩”は無機若しくは有機塩基又は有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸から生成される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導された塩は、１級、２級、３級アミンの塩、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン等のような天然由来の置換アミンを含む置換アミンの塩を含む。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から生成されうる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸
、塩酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が挙げられる。
ここで用いられる、式Ｉで表される化合物の参照例は、その医薬的に許容される塩をも含むことを意図すると理解できる。
【００３０】
合成方法
一つの態様において、本発明の化合物は以下のようにして生成することができる：
クロマン−３−カルボン酸部分はスキーム１に記載されるように２−ヒドロキシ−４−ベンジロキシベンズアルデヒドから出発して合成される。
【化３】
2007503431.tif 000005
環化は炭酸カリウムの存在下、１５５℃において、ＮＭＰ中で達成され、その後の水素化はｔ−ブチル７−ヒドロキシ−クロマン−３−カルボン酸エステルを与える。ブチル７−ヒドロキシ−クロマン−３−カルボン酸エステルは、光延反応又はウイリアムソンのエーテル合成の何れかにより、種々の“左”側分子に連結される。ｔ−ブチル基はその後、脱保護されてカルボン酸（１）を与え、これらの酸は更に対応するアミド又はスルホンアミド化合物へ変性される。ホモカルボン酸（１４）はカルボン酸官能基をメシレートにし、その後のメシレートのシアニドによる求核置換及び加水分解により合成される。
【００３１】
これらの化合物はグルコース及び遊離脂肪酸の低下において有効である。これらの化合物はまた、ＩＴＴ（インシュリン負荷試験）及びＯＧＴＴ（経口グルコース負荷試験）に
おいてインシュリン及びグルコース量の顕著な減少（ＡＵＣ）を示すが、これらはインシュリン感受性化合物で観察される典型的な現象である。これらの化合物はヒトにおけるインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び腎症、神経障害及び網膜症のようなその関連する合併症の治療及びコントロールにおいて、同様に、肥満症及び高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症のようなその関連疾患の治療及びコントロールにおいて有効であることが期待される。
【００３２】
代謝物−プロドラッグ
本発明はまた、クレームされた化合物の活性代謝物を含む。患者に投与されたとき、又は患者に投与された後に、クレームされた化合物へ変換される化合物であるプロドラッグもまた、クレームされた活性化合物の範囲内に含まれる。本発明のカルボン酸のプロドラッグの非限定の例は、カルボン酸基のエステル、例えば直鎖又は分岐鎖であり得る炭素原子数１ないし６のエステル又は患者に投与された後、より容易に加水分解され易くする官能基を有するエステルであり得る。同様に、１級及び２級アミン及び種々の置換アミンのアミドもまた含まれる。
【００３３】
投与及び投与量範囲
全ての好適な投与経路が、本発明の化合物の有効量を、哺乳動物、特にヒトへ提供するために使用される。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、経肺、経鼻等が使用される。投与形態は錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。好ましくは、式Iで表される化合物は経口で投与される。
【００３４】
使用される活性成分の有効投与量は使用される特定の化合物、投与形態、治療される病気及び治療される病気の重症度に依存して変化する。そのような投与量は当業者により容易に確定され得る。糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は他の疾患を治療又は予防する際、式Iで表される化合物が指示されると、本発明の化合物が患者の体
重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし１００ｍｇの１日投与量で投与され、好ましくは１日１回又は分割された用量で２−６回／日として与えられ、又は持続放出形態において投与される場合、通常、好結果が得られる。より大きな哺乳類のためには、総１日投与量は約１ｍｇないし１ｇ、好ましくは約１ないし５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日投与量は通常、約７ｍｇないし３５０ｍｇとなる。この用量は任意の治療反応をもたらすために調整され得る。
【００３５】
医薬組成物
本発明のもう一つの観点として式Iで表される化合物及び医薬的に許容されるキャリア
を含む医薬組成物を提供する。前述のような、経口、経鼻、非経口等のような投与の種々の形態のために、式Iで表される化合物、その塩及び／又はそのプロドラッグは慣用の医
薬品配合技術に従う医薬キャリアの混合物中に活性成分として組み合わせることができる。該キャリアは、投与形態に依存して変化し、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤、甘味料等のような多様なキャリアから選択され得る。キャリアはまた、ハード及びソフトカプセル錠のために、澱粉、糖、セルロース、結合剤等及び懸濁液のために水、アルコール、グリセロール、セルロース、油等を含む。
【００３６】
併用療法
式Ｉで表される化合物は、最適な医薬特性を更に高め得る他の薬剤と併用して使用し得る。併用療法は、前述の目的疾患の有効性を更に高めるために、又は、症状のより広範囲をカバーするために、又は、毒性を低下させるために、又は、薬物速度論的特性を高めるために使用され得る。好ましい効果は、糖尿病疾患に伴う疾患及び合併症の治療及びコントロールのための有効性の増強である。式Ｉで表される化合物と併用して、及び別々に或いは同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例は、限定されないが、以下を含
む：
（ａ）（ｉ）メトフォルミン及びフェンフォルミンのようなビグアニド、（ｉｉ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びエングリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニスト（ｉｉｉ）プロテインチロシンフォスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含むインシュリン感受性改善剤；
（ｂ）インシュリン及びインシュリン様物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリブリドのようなスルホニルウレア；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンのような抗肥満化合物；
（ｇ）ＭＢＸ−１０２のようなシクロオキシナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；及び
（ｈ）オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤。
【００３７】
好ましくは、哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療、予防又はコントロールするために、式Ｉで表される化合物の有効量及びロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン及びリバスタチンを含むスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量が投与され得る。
【００３８】
本発明は更に、上述の何れかの化合物及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬的に許容される組成物を含む。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含む本発明を提示するために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定しないものと解釈される。本発明の範囲は添付のクレームにおいて定義される。
実施例
本発明の化合物の具体例は、以下に名前で列挙された、実施例１ないし１４として提供され、それらの構造は表１に示される。
表１．本発明の化合物の具体例
【表１】
2007503431.tif 000006
【００４０】
実施例１
７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］クロマン−３−カルボン酸の製造
【化４】
2007503431.tif 000007
工程Ａ：下式を有する第三ブチル７−（ベンジロキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートの製造
【化５】
2007503431.tif 000008
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４−ベンジロキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ2雰囲気下で１５５℃に加熱した。ｔ−ブチルアクリレート（３６．５ｍＬ、２５
０ｍｍｏｌ）を４つに分割した（１０、１０、１０及び６．５ｍＬ）。最初の１０ｍＬを反応混合物に添加し、１５５℃で加熱した。残りは２時間間隔の後に添加し、反応混合物は全体で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。生成物は１５０ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル層を水で２回洗い、乾燥した。エーテル層は５０％のヘキサンで希釈し、シリカのパッド（長さ３インチ、直径４インチ）で濾過した。該シリカを５０％エーテル／ヘキサン混合液で洗い、溶媒をエバポレートして生成物を淡黄色固体（１３ｇ、７７％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．４３−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）．
【００４１】
工程Ｂ：下式を有する第三ブチル７−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレートの製造
【化６】
2007503431.tif 000009
第三ブチル７−（ベンジロキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（１３ｇ）を、水素化瓶中で酢酸エチル（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％）（１ｇ）を添加し、反応混合物を１晩、水素化（Ｈ2、７０ｐｓｉ及び室温
（ＲＴ））した。反応が完結した後、触媒を濾過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗った。溶媒をエバポレートし、粗生成物をカラムクロマトグラフィー及び酢酸エチルヘキサン混合液を用いて精製し、純粋な生成物６ｇを得た（２工程の総収率４８．３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：２５１．２（Ｍ+Ｈ）
【００４２】
工程Ｃ：下式を有する第三ブチル７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］クロマン−３−カルボキシレートの製造
【化７】
2007503431.tif 000010
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の、第三ブチル７−ヒドロキシクロマン−３−カルボキシレ
ート（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（４．１ｇ）及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（３．７ｇ）を添加し、反応混合物を１晩還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。希釈された溶液をシリカのパッドで濾過し、シリカを更にエーテルで洗った。該エーテル溶液をエバポレートして乾固し、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を白色固体として単離した（２．８ｇ、６４．３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）．
【００４３】
工程Ｄ：７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］クロマン−３−カルボン酸の製造
第三ブチル７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］クロマン−３−カルボキシレート（５．２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を蟻酸２５ｍＬ中に溶解し、６０℃で１２時間加熱した。蟻酸を真空ポンプで除去し、エーテル（２５ｍＬ）を加え、１０分間加熱した。結果として得られた懸濁液を−２０℃で１時間冷却し、濾過した。固体生成物を２０ｍＬのジエチルエーテルで洗い、乾燥することにより、白色粉末として化合物７−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］クロマン−３−カルボン酸を得た（３．８ｇ、８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．０３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９９−７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ+Ｈ）
【００４４】
実施例２
７-[２-(５-メチル-２-フェニル-(４-フェニル)フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]ク
ロマン-３-カルボン酸の製造
【化８】
2007503431.tif 000011
工程Ａ：第三ブチル７-[２-(５-メチル-２-(４-フェニル)フェニル-４-オキサゾリル)エ
トキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
トルエン(１０ｍＬ)中の第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(７８６.８ｍｇ、３ｍｍｏｌ)及び２-(５-メチル-２-(４-フェニル)フェニル-１,３-オキサゾール-４-イル)エタノール(６７２ｍ
ｇ、２．４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に窒素雰囲気下で１０分間、ジエチルアゾジカルボキシ
レート(３７２.４ｍｇ、３ｍｍｏｌ)でゆっくり処理した。添加完了後、反応混合物を６
０℃で８時間加熱した。トルエンを真空下で除去し、残留物を２０％酢酸エチル及びヘキサンを溶出液として使用してシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(５５０ｍｇ、５５％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０７(ｄ、２Ｈ)、７．７１-７．６５(ｍ
、４Ｈ)、７．４９-７．３７(ｍ、３Ｈ)、６．９６(ｔ、１Ｈ)、６．４３(ｄ、１Ｈ)、６．３５(ｓ、１Ｈ)、４．４２(ｄ、１Ｈ)、４．２２(ｔ、２Ｈ)、４．０４(ｔ、１Ｈ)、３．０２-２．９０(ｍ、５Ｈ)、２．４２(ｓ、３Ｈ)、１．４８(ｓ、９Ｈ)
【００４５】
工程Ｂ：
前工程から得られた第三ブチルエステル(２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)をＨＣＯ2Ｈ(５ｍＬ)に溶解し、４０℃で７時間加熱した。溶媒を真空ポンプで除去し、残留物を分取
用高速液体クロマトグラフィーで精製した(１９０ｍｇ、８７％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ１０．１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８．１０(ｄ、２Ｈ)、７．７５(ｄ、２Ｈ)、７．６７(ｄ、２Ｈ)、７．５３-７．４３(ｍ、４Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．４３(ｄ、１Ｈ)、６．３９(ｓ、１Ｈ)、４．３９(ｄ、１Ｈ)、４．２３-４．１０(ｍ、３Ｈ)、３．１２-２．９９(ｍ、５Ｈ)、２．４８(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４５６．１(Ｍ+Ｈ)
【００４６】
実施例３
７-[２-(５-メチル-２-(４-フルオロ)フェニル)-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
【化９】
2007503431.tif 000012
工程Ａ：第三ブチル７-[２-(５-メチル-２-(４-フルオロ)フェニル)-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
トルエン(１０ｍＬ)中の第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(８６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)及び２-(
５-メチル-２-(４-フルオロ)フェニル-１，３-オキサゾール-４-イル)エタノール(７５２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、窒素雰囲気下で１０分間ジエチルアゾジカルボキ
シレート(５７４.５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)でゆっくり処理した。添加完了後、反応混合
物を６０℃で１７時間加熱した。トルエンを真空下で除去し、残留物を２０％酢酸エチル及びヘキサンを溶出液として使用してシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(５１０ｍｇ、３６％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０１-７．９６(ｍ、２Ｈ)、７．１５(ｄ
、２Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．４８(ｄ、１Ｈ)、６．４１(ｓ、１Ｈ)、４．４０(ｄ、１Ｈ)、４．２０(ｔ、２Ｈ)、４．０４(ｔ、１Ｈ)、２．９９-２．８８(ｍ、５Ｈ)、２．３９(ｓ、３Ｈ)、１．４８(ｓ、９Ｈ)
【００４７】
工程Ｂ：
前工程から得られた第三ブチルエステル(２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)をＨＣＯ2Ｈ(５ｍＬ)に溶解し４０℃で６時間加熱した。溶媒を真空ポンプで除去し、残留物を分取用
高速液体クロマトグラフィーで精製した(１９７ｍｇ、９０％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０１-７．９７(ｍ、２Ｈ)、７．１４(ｔ
、２Ｈ)、６．９８(ｄ、１Ｈ)、６．５１(ｄ、１Ｈ)、６．４３(ｓ、１Ｈ)、４．４１(ｄ、１Ｈ)、４．２１-４．１１(ｍ、３Ｈ)、３．０６-２．９５(ｍ、５Ｈ)、２．３９(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３９８．２(Ｍ+Ｈ)
【００４８】
実施例４
７-[２-(５-メチル-２-チエン-２-イル-１，３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]クロマ
ン-３-カルボン酸の製造
【化１０】
2007503431.tif 000013
工程Ａ：第三ブチル７-[２-(５-メチル-２-チエン-２-イル-１，３-オキサゾール-４-イ
ル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
２-(５-メチル-２-チエン-２-イル-１，３-オキサゾール-４-イル)エチルメタンスルホネート(９４７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)、第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキ
シレート(７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ)をＣＨ3
ＣＮ中で混合し、Ｎ2雰囲気下で一晩還流させた。反応完了(ＴＬＣ)後、反応混合物を室
温まで冷却しジエチルエーテル３０ｍＬで希釈し小さいシリカパッドを通して通過させた。シリカをエーテル１００ｍＬで洗浄し、エーテル溶液を蒸発させ生成物を得、これを酢酸エチル及びヘキサンを溶出液に使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した(６９９ｍｇ、５３％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ７．６０(ｄ、１Ｈ)、７．３９(ｔ、１Ｈ)、
７．１１(ｄ、１Ｈ)、６．９６(ｄ、１Ｈ)、６．４７(ｄ、１Ｈ)、６．４０(ｓ、１Ｈ)、４．４０(ｄ、１Ｈ)、４．２１-４．１６(ｍ、３Ｈ)、４．０４(ｔ、１Ｈ)、２．９８-２．９３(ｍ、５Ｈ)、２．３８(ｓ、３Ｈ)、１．４８(ｓ、９Ｈ)。
【００４９】
工程Ｂ：７-[２-(５-メチル-２-チエン-２-イル-１，３-オキサゾール-４-イル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)を前述の実施例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(３２０ｍｇ、９１％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６):δ７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．６１(ｄ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、１Ｈ)、６．９９(ｄ、１Ｈ)、６．４５(ｄ、１Ｈ)、６．３３(ｓ、１Ｈ)、４．３０(ｄ、１Ｈ)、４．１４-４．０５(ｍ、３Ｈ)、２．９５-２．８５(ｍ、５Ｈ)
、２．３４(ｓ、３Ｈ)。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３８６．２(Ｍ+Ｈ)
【００５０】
実施例５
７-[２，５ジフェニル-４-オキサゾリル]エトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
【化１１】
2007503431.tif 000014
工程Ａ：第三ブチル７-[２，５ジフェニル-４-オキサゾリル]エトキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
トルエン(１５ｍＬ)中の第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ)及び２，５-ジフェニル-(１，３-オキサゾール-４-イル)エタノール(９４６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、窒素雰囲気下で１０分間ジエチルアゾジカルボキシレート(７８３ｍｇ、４
．５ｍｍｏｌ)でゆっくり処理した。添加完了後、反応混合物を６０℃で１９時間加熱し
た。トルエンを真空下で除去し、残留物を２０％酢酸エチル及びヘキサンを溶出液に使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(４５０ｍｇ、２９
．４％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．１２(ｄ、２Ｈ)、７．８２(ｄ、２Ｈ)、
７．５３-７．３６(ｍ、６Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．４８(ｄ、１Ｈ)、６．４３(ｓ、１Ｈ)、４．４１-４．４＝３２(ｍ、３Ｈ)、４．０３(ｔ、１Ｈ)、３．３１(ｔ、２Ｈ)、２．９６−２．８６(ｍ、３Ｈ)、１．４８(ｓ、９Ｈ)
【００５１】
工程Ｂ：７-[２，５ジフェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ)を前述の実施
例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(２１０ｍｇ、８１％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．１１(ｄ、２Ｈ)、７．８１(ｄ、２Ｈ)、
７．５２-７．３６(ｍ、６Ｈ)、６．９７(ｄ、１Ｈ)、６．５１(ｄ、１Ｈ)、６．４５(ｓ、１Ｈ)、４．４４‐４．３５(ｍ、３Ｈ)、４．１７(ｔ、１Ｈ)、３．３２(ｔ、２Ｈ)、
３．０６‐２．９６(ｍ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４４２．２(Ｍ+Ｈ)
【００５２】
実施例６
７-[(２-フェニル-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
【化１２】
2007503431.tif 000015
工程Ａ：第三ブチル-７-[(２-フェニル-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
４-(クロロメチル)-５-メチル-２-フェニル-１，３-オキサゾール(１０３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１３８．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に第三ブチル
７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)を添加し、
反応混合物を室温で４８時間攪拌した。水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿した生成物をジエチルエーテル２５ｍＬで抽出した。エーテル層を水(２５ｍＬ)で２回洗浄し、乾燥した。溶媒をエバポレートし、淡黄色粘性物質として生成物を得た(１５０ｍｇ、３６％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０２(ｄ、２Ｈ)、７．５４(ｓ、３Ｈ)、
７．０２(ｄ、１Ｈ)、６．５５(ｄ、１Ｈ)、６．４８(ｓ、１Ｈ)、５．０４(ｓ、２Ｈ)、４．４１(ｄ、１Ｈ)、４．４０(ｔ、１Ｈ)、３．０２-２．８０(ｍ、３Ｈ)、２．５０(ｓ、３Ｈ)
【００５３】
工程Ｂ：７-[(２-フェニル-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を前述の実施例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(７６ｍｇ、８８％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０４(ｄ、２Ｈ)、７．４８-７．４７(ｍ
、３Ｈ)、７．０２(ｄ、１Ｈ)、６．６０(ｄ、１Ｈ)、６．５２(ｓ、１Ｈ)、４．９６(ｓ、２Ｈ)、４．４３(ｄ、１Ｈ)、３．９９(ｔ、１Ｈ)、３．８０-３．５０(ｂｒｓ、１Ｈ)、３．０８‐２．８０(ｍ、３Ｈ)、２．４７(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３６６．０(Ｍ+Ｈ)
【００５４】
実施例７
７-[３-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)プロポキシ]クロマン-３-カルボン酸
の製造
【化１３】
2007503431.tif 000016
工程Ａ：第三ブチル-７-[３-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)プロポキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
ＣＨ3ＣＮ(１０ｍＬ)中の第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(２
５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にＫ2ＣＯ3(４１４ｍｇ)及び３-(５-メチル-２-フェニル-１，３-オキサゾール-４-イル)プロピルメタンスルホネート(３２５ｍｇ)を添加し、
反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル３０ｍＬで希釈した。希釈された溶液をシリカパッドを通じて通過させ、シリカを更なるエーテルで洗浄した。エーテル溶液をエバポレートして乾固し、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物は白色固体として単離された(３９７ｍｇ、８８％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０５(ｄ、２Ｈ)、７．５５(ｔ、２Ｈ)、
６．９８(ｄ、１Ｈ)、６．４６(ｄ、１Ｈ)、６．３７(ｓ、１Ｈ)、４．４０(ｄ、１Ｈ)、４．０６(ｔ、１Ｈ)、３．９３(ｔ、２Ｈ)、２．９６‐２．８５(ｍ、５Ｈ)、２．３７(
ｓ、３Ｈ)、２．２０‐２．１２(ｍ、２Ｈ)、１．４６(ｓ、９Ｈ)
【００５５】
工程Ｂ：７-[３-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)プロポキシ]クロマン-３-カ
ルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)を前述の実施例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(８９ｍｇ、１００％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．００(ｄ、２Ｈ)、７．４４(ｔ、３Ｈ)、
６．９８(ｄ、１Ｈ)、６．５１(ｄ、１Ｈ)、６．４１(ｓ、１Ｈ)、４．４２(ｄ、１Ｈ)、４．１５(ｔ、１Ｈ)、３．９５(ｔ、２Ｈ)、３．０７‐３．０３(ｍ、３Ｈ)、２．７１(
ｔ、２Ｈ)、２．７１(ｓ、３Ｈ)、２．１４(ｐ、２Ｈ)
Ｍａｓｓ  (ｍ/ｚ):３９４．２(Ｍ+Ｈ)
【００５６】
実施例８
７-[(２-フェニル-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]Ｎ-(フェニルスルホニル)クロマン-３-カルボキサミドの製造
【化１４】
2007503431.tif 000017
ベンゼンスルホンアミド(７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン(１３４
ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)及び７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾール)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸(３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にジイソプロピルカルボジイミド(０．２３４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をジクロロメタン(５ｍ
Ｌ)中で一晩室温で攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残留物をアセトン(５ｍｌ)に溶解し
、濾過した。濾液を分取用ＬＣＭＳにより直接精製した(１８９ｍｇ、３６．４％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．８４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７．９９-７．９７(ｍ、５Ｈ)、７．６６‐７．４４(ｍ、５Ｈ)、６．８９(ｄ、１Ｈ)、６．５０(ｄ、１Ｈ)、６．４０(ｓ、１Ｈ)、４．２９‐４．０６(ｍ、４Ｈ)、３．０３‐２．８５(ｍ、５Ｈ)、２．４１(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  (ｍ/ｚ):５１９．０(Ｍ+Ｈ)
【００５７】
実施例９
７-[(２-フェニル-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]Ｎ-(メチルスルホニル)クロマン-３-カルボキサミドの製造
【化１５】
2007503431.tif 000018
メタンスルホンアミド(４７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン(１３４ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ)及び７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸(３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にジイソプロピルカルボジイミド(０．２３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をジクロロメタン(５ｍＬ)中で一晩室温で攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残留物をアセトン(５ｍｌ)に溶解し、濾過した。濾液を分取用ＬＣＭＳにより直接精製した(２６０ｍｇ、５７％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．２７(ｓ、１Ｈ)、８．０１(ｄ、２Ｈ)、
７．４７(ｔ、３Ｈ)、６．９９(ｄ、１Ｈ)、６．５３(ｄ、１Ｈ)、６．４３(ｓ、１Ｈ)、４．３３‐４．２０(ｍ、４Ｈ)、３．３０(ｓ、３Ｈ)、３．０７‐２．９４(ｍ、５Ｈ)、２．４３(ｓ、３Ｈ)。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４５７．０(Ｍ+Ｈ)
【００５８】
実施例１０
７-[(２-(４-ブロモフェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロ
マン-３-カルボン酸の製造
【化１６】
2007503431.tif 000019
工程Ａ：第三ブチル-７-[(２-(４-ブロモフェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボキシレートの製造
第三ブチル７-ヒドロキシクロマン-３-カルボキシレート(１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ)
及び炭酸カリウム(１．１ｇ、８ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に２-(４-ブロモフェニル)-４-(
クロロメチル)-５-メチル-１，３-オキサゾール(１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ)を添加し、反
応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応完了後、水(４０ｍｌ)を添加し、沈殿した生成物を酢酸エチル(６０ｍｌ)で抽出した。有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し乾燥した。乾燥された溶液をエバポレートし、褐色固体として生成物を得た(１．５５ｇ、７７．４％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ７．９０(ｄ、２Ｈ)、７．５９(ｄ、２Ｈ)、
７．００(ｄ、１Ｈ)、６．５４(ｄ、１Ｈ)、６．５１(ｓ、１Ｈ)、４．９４(ｓ、２Ｈ)、４．４２(ｄ、１Ｈ)、４．０７(ｔ、１Ｈ)、２．９５-２．７５(ｍ、３Ｈ)、２．４５(ｓ、３Ｈ)、１．４９(ｓ、９Ｈ)
【００５９】
工程Ｂ：７-[(２-(４-ブロモフェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を前述の実施例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(３８９ｍｇ、８６％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ７．９０(ｄ、２Ｈ)、７．６２(ｄ、２Ｈ)、
７．０２(ｄ、１Ｈ)、６．５９(ｔ、１Ｈ)、６．５１(ｓ、１Ｈ)、４．９６(ｓ、２Ｈ)、４．４４(ｄｄ、１Ｈ)、４．１２(ｔ、１Ｈ)、３．３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、３．０６‐３．０１(ｍ、３Ｈ)、２．４６(ｓ、３Ｈ)。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４４５．８(Ｍ+Ｈ)
【００６０】
実施例１１
７-[(２-(４-フェニル)-フェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル]メトキシ]
クロマン-３-カルボン酸の製造
【化１７】
2007503431.tif 000020
工程Ａ：第三ブチル-７-[(２-(４-フェニル)-フェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]-クロマン-３-カルボキシレートの製造
１-プロパノール(３ｍＬ)中の第三ブチル-７-[(２-(４-ブロモフェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボキシレート(５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ)及びフェニルボロン酸(１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に水１ｍＬ中のＮａ2ＣＯ3(１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)を添加した。
反応混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。反応完了後、水及びプロパノールを除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。酢酸エチル溶液を水(１００ｍＬ)で洗浄した後、乾燥した。酢酸エチルをエバポレートし、生成物を黒色固体として得た(４００ｍｇ
、８０．４％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．１１(ｄ、２Ｈ)、７．７２‐７．６６(ｍ、４Ｈ)、７．５０(ｔ、１Ｈ)、７．４２(ｄ、１Ｈ)、７．０２(ｄ、１Ｈ)、６．６０(ｄ、１Ｈ)、６．５３(ｓ、１Ｈ)、４．９７(ｓ、１Ｈ)、４．４４(ｔ、１Ｈ)、４．０８(ｔ、１Ｈ)、２．９５‐２．９１(ｍ、３Ｈ)、２．４７(ｓ、３Ｈ)、１．４２(ｓ、９Ｈ)
【００６１】
工程Ｂ：７-[(２-(４-フェニル)-フェニル)-５-メチル-１，３-オキサゾール-４-イル)メトキシ]クロマン-３-カルボン酸の製造
前工程から得られた第三ブチルエステル(２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)を前述の実施例１の工程Ｄにおける手順により、遊離酸に転換した(１７０ｍｇ、７７％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ6):δ８．０３(ｄ、２Ｈ)、７．８４(ｄ、１Ｈ)、７．７５(ｄ、２Ｈ)、７．５３(ｔ、３Ｈ)、７．４２(ｄ、１Ｈ)、７．０３(ｄ、１Ｈ)、６．５６(ｄ、１Ｈ)、６．４８(ｓ、１Ｈ)、４．９４(ｓ、２Ｈ)、４．３０(ｓ、１Ｈ)、４．１１(ｔ、１Ｈ)、３．０３‐２．８９(ｍ、３Ｈ)、２．４６(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４４２．２(Ｍ+Ｈ)
【００６２】
実施例１２
メチル７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボ
キシレートの製造
【化１８】
2007503431.tif 000021
７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸(１８９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に懸濁させた。ＳＯ
Ｃｌ2(０．５ｍＬ)を５分かけて滴下して加えた。結果として得られた溶液を一晩攪拌し
た。ＭｅＯＨをエバポレートし、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)に溶解した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥及びエバポレートして、淡黄色固体としてメチ
ルエステルを得た(１３９ｍｇ、７１％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．００(ｄ、２Ｈ)、７．４６(ｔ、３Ｈ)、
６．９８(ｄ、１Ｈ)、６．４９(ｄ、１Ｈ)、６．４１(ｓ、１Ｈ)、４．４３(ｔ、１Ｈ)、４．２３‐４．１１(ｍ、３Ｈ)、３．７６(ｓ、３Ｈ)、３．０４‐２．９５(ｍ、５Ｈ)、２．４０(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３９４．３(Ｍ+Ｈ)
【００６３】
実施例１３
７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸ア
ミドの製造
【化１９】
2007503431.tif 000022
７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-カルボン酸(１８９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、チオニルクロリド(０．１０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で添加した。結果として得られた懸濁液
を全ての酸が溶解されるまで攪拌した(２時間)。溶媒酸をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物をＴＨＦ５ｍＬに溶解した。ＮＨ3(３５％水溶液、５ｍｌ)を添加し４時
間攪拌した。ＴＨＦをエバポレートした後、残留物は水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(２０ｍ
Ｌ)に分配された。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3５ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃをエバポレートし、白色固体として生成物を得た(１６０ｍｇ、８５％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０５(ｄ、２Ｈ)、７．６３‐７．４６(ｍ
、３Ｈ)、６．９６(ｄ、１Ｈ)、６．４９(ｄ、１Ｈ)、６．４２(ｓ、１Ｈ)、５．７７(ｂｒｓ、１Ｈ)、５．４４(ｂｒｓ、１Ｈ)、４．３８‐４．１４(ｍ、４Ｈ)、３．１０‐２
．８１(ｍ、５Ｈ)、２．０７(ｓ、３Ｈ)
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３７９(Ｍ+Ｈ)
【００６４】
実施例１４
[７-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-クロマン-３-イル]-酢酸の製造
【化２０】
2007503431.tif 000023
工程Ａ：[７-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]クロマン-
３-イル]アセトニトリルの製造
【化２１】
2007503431.tif 000024
ＴＨＦ中の７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]クロマン-３-
カルボン酸(９０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０当量)の攪拌溶液にボラン-ＴＨＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ、２．６３ｍＬ、１．１当量)を-５℃で滴下して加えた。４時間後、更なるボラン-ＴＨＦ(ＴＨＦ中に１Ｍ、２．６３ｍＬ、１．１当量)を反応混合物に室温で添加
し、一晩攪拌した。メタノール(２ｍＬ)を反応混合物に添加し溶媒を真空下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、続いて飽和食塩水で洗
浄した。混合されたＥｔＯＡｃ層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し濃縮してアルコールを得た(８８４ｍｇ)。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３６６．０(Ｍ+Ｈ)
【００６５】
ＭＣ(１０ｍＬ)に溶解されたアルコール(１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量)の攪拌溶液にトリエチルアミン(０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量)を５℃で添加した後、メタンスルホニルクロリド(０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当
量)を添加した。室温で１時間攪拌後、反応を水（５ｍＬ）で停止し、反応混合物をＭＣ(２０ｍＬ ｘ ２)で抽出した。混合された有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過して真空下
で濃縮し粗メシレート(１８０ｍｇ)を得た。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:４４４．０(Ｍ+Ｈ)
【００６６】
無水ＤＭＳＯ(５ｍＬ)に溶解されたメシレート(１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．
０当量)の溶液をＮａＣＮ(１０３ｍｇ、７当量)と混合し、８０℃で３時間攪拌した。反
応混合物をＥｔ2Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、飽和食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下濃縮した。残留物をカラム-クロマトグラフィー(ｈｅｘ:Ｅ
ｔＯＡｃ＝７:３)で精製し生成物６８ｍｇ(６１％)を得た。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３７５(Ｍ+Ｈ)
【００６７】
工程Ｂ：[[７-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-クロマン
-３-イル]-酢酸の製造
[７-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]クロマン-３-イル]アセトニトリル(６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量)の攪拌溶液を１０％ＮａＯ
Ｈ３ｍＬに懸濁させ、続いて更なるＮａＯＨ(１ｇ)を添加した。反応混合物を一晩還流し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮し
た。残留物を逆相の分取用液体クロマトグラフィー(Ｃ-１８カラム、直径５０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、ＣＨ3ＣＮ(０．１％ＴＦＡ):１０分で１５ないし１００％、２５ｍＬ/分)を用いて精製した。カルボン酸化合物を含有する画分を凍結乾燥して白色固体として生成物を得た(９ｍｇ、２３％)。
1Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):δ８．０(ｍ、２Ｈ)、７．４５(ｄ、２Ｈ)、６
．９０(ｄ、１Ｈ)、６．４０(ｍ、４Ｈ)、４．３５(ｍ、３Ｈ)、３．９０(ｍ、１Ｈ)、３．００(ｍ、３Ｈ)、２．５０(ｍ、７Ｈ)。
Ｍａｓｓ  ｍ/ｚ:３９４．１(Ｍ+Ｈ)
【００６８】
実施例１５:生物学的アッセイ
インシュリン抵抗性はＩＩ型糖尿病の基本的な病因的因子である。末梢段階におけるインシュリン抵抗性状態は障害されたグルコース利用を引き起こすが、これは更に、先述の高血糖症、高インシュリン血症、異常脂質血症、肥満症等のような広範囲の他の病態生理学的疾病と連関している。式Ｉで表される化合物は以下に記載されるように、グルコース取り込み(３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞)、血糖低下(ｄｂ/ｄｂ)、経口グルコース負荷及びインシュリン耐性(高脂肪食ラット)のための試験を行った。
【００６９】
ａ)グルコース輸送アッセイ
３Ｔ３-Ｌ１繊維芽細胞(Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｔｉｏｎ)をプレートに接着し、１０％ＦＢＳ、１０μｇ/ｍＬペ
ニシリン及びストレプトマイシンが添加されたダルベッコ変法イーグル培地(Ｄｕｌｂｅ
ｃｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ；４，５００ｍｇ/Ｌグルコース、ＨｙＣｌｏｎｅ)で５％ＣＯ2の雰囲気下で３７℃でコンフレント後
２日間培養した。その次に標準プロトコルを利用して脂肪細胞(ａｄｉｐｏｃｙｔｅ)分化を誘導した。４８時間後、分化培地を１０％ＦＢＳが添加されたＤＭＥＭを含有する維持培地に交替した。上記維持培地は細胞が実験に使用されるまで３日間毎に取り替えた。グルコース輸送活性はインシュリンの存在または非在下で測定され、そのプロトコルはＫｌｅｔｚｉｅｎ、ＲＦ等(１９９２)Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１:３９３-３９８から修正されたものであった。つまり、分化された３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞
はビヒクル(ＤＭＳＯ)、インシュリン(１００ｎＭ)単独、試験化合物(５０μＭ)単独及びインシュリン(１００ｎＭ) ＋ 試験化合物(５０μＭ))で４８時間培養した。培地は化合
物の存在下で一日に２回取り替えた。グルコース取り込みは２-デオキシ-Ｄ-［１-3Ｈ］
グルコースを標識として使用し、各化合物で９０分培養後測定された。５０μＭの試験化合物及び１００ｎＭのインシュリンの個別処理はグルコース輸送において増加をみせた。しかし、グルコース輸送活性は図１に示した通り、１００ｎＭのインシュリンの存在下で５０μＭの試験化合物の添加により著しく増加しており、これはこの化合物の相乗効果を示すものである。
表２．分化された３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞の２-デオキシ-Ｄ-グルコース取り込みにおける式Ｉで表されるの化合物の効果
【表２】
2007503431.tif 000025
*インシュリン１００ｎＭを使用、２-デオキシ-Ｄ-グルコース取り込みにおけるインシュリンの効果は４．０倍未満
【００７０】
一連の化合物において、最も優れた結果の一つは７-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-
オキサゾリル)-エトキシ]-クロマン-３-カルボン酸(実施例１)により得られた。この化合物は１００ｎＭのインシュリン存在下において、０-１００μＭの範囲で、用量-依存的なグルコース取り込みを示した(図２)。明らかに、実施例１の化合物は、それ自体では３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞における基礎グルコース取り込みを活性化せず(実施例１の化合物０．１ないし１００μＭに対して１，８５０ないし２，２１３ｃｐｍ)、ビヒクルコントロール
と同様のレベル(１，８４１ｃｐｍ)に維持されるが、これは該化合物の感受性増強活性を証明する。同様に、実施例１の化合物(５０μＭ)の存在は、インシュリン０．１-１，０
００ｎＭの範囲において、用量依存的にインシュリンのグルコース取り込みを更に増強する(図３)が、これは更に３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞における該化合物のインシュリン感受性改
善効果を評価するものである。
【００７１】
ｂ)血糖低下の効力試験(ｄｂ/ｄｂマウス)
本試験に使用されたマウスはジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）(Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ)により開発されたＩＩ型糖尿病の標準モデルであった。雄、８週齢ｄｂ/ｄｂマウスを標準実験室条件でワイヤ底ハンギングケージ
においてケージ当たり６匹で飼育した。マウスは通常食(Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  
Ｃｈｏｗ)及び水を自由に摂取するようにした。１１ないし１２週齢に、マウスは群間で
のグルコース適合のために尾から採血された(群当たりｎ＝６)。次に群分けされたマウスはビヒクル(ＣＭＣ)または式Ｉで表される化合物(３０ｍｇ/ｋｇ/ｄ)を７日間経口投与された。式Ｉで表される化合物を３０ｍｇ/ｋｇ/ｄで０．５％ＣＭＣ ＋ Ｈ2Ｏ中の０．２
％Ｔｗｅｅｎ８０における懸濁液として投与した。新たなサスペンションを８日間投与のため製造し冷蔵庫に保管した。該サスペンションを毎朝強制経口投与で投与した。対照群にはビヒクル(投与量１０ｍＬ/ｋｇ)を投与した。血糖濃度は４日目及び８日目に基礎及
び投与後３時間でモニターされた。採血のために、マウスを固定台に置き、尾に傷を与え血液滴を得た。血糖濃度は、グルコメータによる分析のためにグルコース試験紙上に血液滴を置くことにより、又は、ＹＳＩ(Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ、ＯＨ)分析器において１０μＬ血漿サンプルを使用することの何れかにより決定さ
れた。結果は絶対血糖濃度(ｍｇ/ｄＬ)及びビヒクル処理された対象群に比較して達成さ
れた減少である％減少で表現された。３００ｍｇ/ｄＬ以上の血糖を有する動物が試験に
使用された。統計学的有意性(ｐ＜０．０５)はビヒクル処理された動物における適切なサンプルに対して与えられた。７日目において、マウスは１８時間一晩絶食させ、グルコース濃度のチェックのため尾から採血した後、試験化合物(３０ｍｇ/ｋｇ/ｄ)を投与した。２時間後、血液試料を採りラットに１０％グルコース水溶液(１０ｍＬ/ｋｇ)を経口投与
し、血糖を、投与後１５、３０、６０、９０及び１２０分にモニターした。血液試料を遠心分離し、血漿試料を採取して、インシュリン、Ｔｇ及びＦＦＡを分析した。
表３．ｄｂ/ｄｂマウスにおける式１で表される化合物の血糖低下効果
【表３】
2007503431.tif 000026
実施例１及び２の化合物は０．５％ＣＭＣビヒクル中に溶解しなかったと考えられる。しかし、実施例１の化合物のマイクロエマルジョンはｄｂ/ｄｂマウスにおいて１１４％(８日、５ｍｇ/ｋｇ)に効果を増加した（データ未提示）。
【００７２】
ｃ)経口グルコース負荷試験
経口グルコース負荷試験(ＯＧＴＴ)が、９日間にわたり、実施例１及び２の化合物の３０ｍｇ/ｋｇ/ｄ投与後のｄｂ/ｄｂマウス及び高脂肪(ＨＦ)ラットにおける双方で行われ
た。ＯＧＴＴ及びＩＴＴ試験のために、Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットが６週間にわたり高脂肪(ＨＦ)食(脂肪から６０％カロリー)を給餌することにより作成された。試験の前に、これらは血糖濃度を基準にして取り合わせて群分けされた。その結果を下記の表４に示した。
表４．実施例１及び２の化合物を用いるＯＧＴＴ処理中の血糖濃度におけるＡＵＣ
【表４】
2007503431.tif 000027
【００７３】
ｄ)インシュリン負荷試験(ＩＴＴ)
インシュリン負荷試験(ＩＴＴ)は、ＯＧＴＴ試験動物と同様の方法で作成されたＨＦラットで行われた。試験日にラットは試験化合物(３０ｍｇ/ｋｇ)を経口投与され、２時間
後にラットは食塩水における０．１％ＢＳＡ溶液中のインシュリン(０．２５Ｕ/ｋｇ、ｉ．ｐ．)を投与された。ラットの血糖は投与後１５、３０、６０、１２０分に測定された
。
表５．実施例１及び２の化合物を用いるＩＴＴ処理中の血糖濃度におけるＡＵＣ
【表５】
2007503431.tif 000028
実施例１及び２の化合物はＳＴＺラットにおける血糖低下効果のために試験され、これは血糖を減少させなかった(データ未提示)が、これは更に、実施例１及び２の化合物がインシュリン様物質ではなくインシュリン感受性改善薬として作用することを裏付けるものである。
【図１】
2007503431.tif 000035
【図２】
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【図３】
2007503431.tif 000037
【国際調査報告】
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2007503431.tif 000039
2007503431.tif 000040