(57)【要約】【課題】血液検体の非侵襲性生体内測定の技術を提供する。【解決手段】垂体視覚色素のような網膜視覚色素の再生率を測定することにより、繰返し可能かつ非侵襲的に血液グルコースの測定を実行する装置。視覚色素の再生率は、血液グルコース濃度に依存し、視覚色素再生率を測定することにより、血液グルコース濃度を正確に判断することができる。この装置は、選択した分布の選択した波長の光に、網膜をさらし、次に網膜のさらした領域の選択した部分、好ましくは、網膜小窩からの反射（色又は暗さとして）を分析する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）身体の一部によるグルコースの消費率を非侵襲的に測定する段階と、
（ｂ）前記測定した消費率から血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）身体の生化学的過程によるグルコースの消費率を非侵襲的に測定する段階と、
（ｂ）前記測定した消費率から血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）グルコース濃度に依存する生成の物質の生成率を非侵襲的に測定する段階と、
（ｂ）前記測定した生成率から血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）網膜内の視覚色素再生率を測定する段階と、
（ｂ）前記測定した視覚色素再生率から血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）視覚色素に吸収される波長を有し、その強度が網膜内の視覚色素を退色させるように選択された光の初期照明を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）網膜を照射し、該網膜の初期照明に続いて選択した時間に眼の網膜から反射される光を検出する段階と、
（ｃ）前記選択した時間に前記反射した光を分析し、退色後の前記視覚色素の再生率を示す該反射光の変化を判断する段階と、
（ｄ）前記測定した視覚色素再生率を用いて血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）視覚色素に吸収される波長を有し、その強度が網膜内の視覚色素を退色させるように選択された光の初期照明を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）網膜を照射し、該網膜の初期照明に続いて選択した時間に眼の網膜から反射される光を検出し、網膜の少なくとも選択した区域に画像を形成する段階と、
（ｃ）前記選択した時間に前記反射した光の前記画像を分析し、退色後の前記視覚色素の再生率を示す該反射光の変化を判断する段階と、
（ｄ）前記測定した視覚色素再生率を用いて血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
光が、高強度のパルスで眼の中に投影されて視覚色素を退色させ、
前記網膜は、選択した期間にわたってあまり視覚色素を退色させない低強度の一連のパルスの光で照射される、
ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
個体の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
（ａ）視覚色素に吸収される波長を有し、その強度が網膜内の視覚色素を退色させるように選択された光の初期照明を個体の眼の中に投影する投光機と、
（ｂ）前記網膜の初期照明に続いて選択した時間に眼の網膜から反射される光を検出し、網膜の少なくとも選択した区域に画像を形成する光検出器と、
（ｃ）前記選択した時間に前記反射した光の前記画像を分析して、退色後の前記視覚色素の再生率を示す該反射光の変化を判断し、前記検出された光を分析して、該測定された視覚色素再生率を用いて血液グルコース濃度を判断するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項９】
前記照明光は、少なくとも５００ｎｍ〜６４０ｎｍの範囲の波長を含むことを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の方法又は請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記反射光のうち分析される光は、実質的に前記網膜の窩から反射された光のみであることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の方法又は請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記眼の中に投影される退色光は、定常状態光の形態であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の方法又は請求項８に記載の装置。
【請求項１２】
前記眼の中に投影される測定光は、光のパルスの形態であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記退色光は、時間変化光又は変調光の形態であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記測定光は、光の単一パルスの形態であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記光の分析は、光検出器アレイ又は単一光検出器で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記網膜は、その後、視覚色素があまり退色しないように選択された強度の一連のパルスを用いて、選択した期間にわたって光で照射されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）視覚色素に吸収される波長を有し、その強度が網膜内の視覚色素を退色させるように選択された光の第１の照明を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）網膜を照射し、該網膜の初期照明に続いて選択した時間に眼の網膜から反射される第２の光を検出する段階と、
（ｃ）前記光の第１の照明に続いて前記選択した時間に前記反射された第２の光を分析して、退色後の前記視覚色素の再生を示す該反射光の変化を判断する段階と、
を含み、
前記第１の光及び第２の光は、異なる波長であり、
（ｄ）前記測定された視覚色素再生率を用いて血液グルコース濃度を判断する段階、
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記視覚色素再生率は、初期較正手順で特定の患者に対して確立され、該患者のグルコース濃度は、計算によるか又は表検索手順によって判断されることを特徴とする請求項６に記載の方法又は請求項８に記載の装置。
【請求項１９】
網膜の特徴識別を通じて一連の測定画像を整列させることにより、眼の網膜内に一定の測定区域を維持する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
より暗くて反射が少ない窩区域を識別して該暗い窩区域に基づいて画像を整列させることにより、眼の網膜の一定の測定区域を維持する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
直径０．２５ｍｍ〜１．５０ｍｍの範囲とすることができる前記窩の中心領域を表すいくつかのピクセルを合計する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記分析時間中に複数の画像フレームを利用する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のフレームの回帰分析を行って前記視覚色素の再生が進行するときの反射の変化率の最適当て嵌め測定値を得る段階を更に含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＣＤ又は同様の光検出器アレイを利用して前記窩及び周囲の特徴の画像を得る段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
光ダイオードを利用して前記窩から反射した光を測定する段階を更に含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項２６】
前記光ダイオード測定区域は、前記分析時間中の眼及び窩の動きに対処するために、ＣＣＤ又は同様の光検出器アレイによって該窩の中心区域になるように導かれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
眼の特徴の識別を強化するために、可変強度分析光を利用し、前記窩に向けられた光と同じか又は異なる波長で前記窩区域の外側に光のリングを有する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２８】
垂体受容器における再生測定を行いながら、前記網膜を青色光で照射して桿体受容体を退色状態に保持する段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記再生測定を行いながら網膜の特徴を観察するために近赤外線光源を用いる段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項３０】
前記近赤外線光源は、前記窩から空間的に区別された前記網膜のある一定の領域に向けられることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記近赤外線光源は、網膜の特徴にコントラストを与えるが視覚色素の退色を引き起こさない波長を用いることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記測定中に患者の温度測定を行う段階を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項３３】
前記温度測定は、網膜の非接触光学温度測定を用いて行われることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記光学温度は、温度による色素再生率の変動を補正するために用いられることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
個体内の血液グルコース濃度の判断に用いる方法であって、
（ａ）視覚色素によって吸収される波長を有する光の初期照明を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）網膜を照射し、該網膜の初期照明に続いて選択した時間に眼の該網膜から反射される光を検出する段階と、
（ｃ）前記選択した時間に前記反射した光を分析し、前記視覚色素の再生を示す該反射光の変化を判断する段階と、
（ｄ）前記測定された視覚色素再生率を用いて血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
個体内の血液グルコース濃度を判断する方法であって、
視覚色素によって吸収される波長を有する光を個体の眼の中に投影する段階と、
選択した時間に眼の網膜から反射される光を検出する段階と、
眼から反射される光を時間と共に測定する段階と、
前記測定された光に基づいて血液グルコース濃度を判断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３７】
眼の疾患を診断する方法であって、
（ａ）眼の疾患の疑いがある患者に対して視覚色素の再生率を測定する段階と、
（ｂ）眼に既知の疾患がない正常患者に対して前記測定された率を比較する段階と、
（ｃ）前記測定した率と正常患者に対する率との間の差に基づいて疾患を診断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
眼の疾患を診断する方法であって、
（ａ）眼の疾患の疑いがある患者に対して視覚色素の再生率を測定する段階と、
（ｂ）眼に既知の疾患がある正常患者に対して前記測定された率を比較する段階と、
（ｃ）前記測定した率と正常患者の率との間の差に基づいて疾患を診断する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
眼の疾患をスクリーニングする方法であって、
（ａ）患者に対して視覚色素の再生率を測定する段階と、
（ｂ）眼に既知の疾患がある患者及び眼に既知の疾患がない患者に対して前記測定された率を比較する段階と、
（ｃ）前記比較に基づいて疾患をスクリーニングする段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
（ａ）投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有して強度が該網膜内の該視覚色素を退色するのに十分である、個体の眼の中に初期照明光を投影する投光機と、
（ｂ）投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有して強度が該網膜内の該視覚色素を退色するのに必要なものよりも小さい、その後の光の照明を個体の眼の中に投影する投光機と、
（ｃ）投光機による網膜の照射によって眼の網膜から反射される光を検出する光検出器と、
（ｄ）前記検出された光を分析して退色後の前記視覚色素の再生率を判断し、該視覚色素の該判断した再生率を用いて血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項４１】
前記投影光が通過するピンホール絞りを更に含むことを特徴とする請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
投影光を網膜の窩に限定し、同じく反射光を絞りに限定する共焦点絞りを更に含むことを特徴とする請求項４０に記載の装置。
【請求項４３】
個体内の血液グルコース濃度を判断する方法であって、
（ａ）投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有して強度が該網膜内の該視覚色素を退色させるのに十分である初期照明光を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有して強度が該網膜内の該視覚色素を退色させるのに必要なものよりも小さいその後の光の照明を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｃ）投光機による網膜の照射によって眼の網膜から反射される光を検出する段階と、
（ｄ）前記検出された光を分析して退色後の前記視覚色素の再生率を判断し、該視覚色素の該判断した再生率を用いて血液グルコース濃度を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
前記投影光は、円形の範囲を有し、かつ単一スポットを含むことを特徴とする請求項４２に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記投影光は、網膜上に各々が異なる強度を有する多数のスポットを含み、これらのスポットの検出に多数の検出器が用いられることを特徴とする請求項４２に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記多数のスポットは、半径方向に対称なパターンで配置されることを特徴とする請求項４５に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記多数のスポットは、グリッドパターンに配置されることを特徴とする請求項４５に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記視覚色素の再生は、網膜から反射される光が減少する速度によって測定されることを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
個体の眼における屈折誤差を補正するための手段を更に含むことを特徴とする請求項４０に記載の装置。
【請求項５０】
個体による自然遠近調節からもたらされる光学的変化を補正する手段を更に含むことを特徴とする請求項４０に記載の装置。
【請求項５１】
前記視覚色素の再生は、前記反射光のスペクトル分析によって判断されることを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記網膜内の視覚色素の退色は、該視覚色素の２０〜１００％の退色を含むことを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記投影光は、複数の波長を有することを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記初期投影光の強度及び／又は持続時間は、前記視覚色素の少なくとも２０％を退色させるのに十分であることを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記投光機、光検出器、及び前記プロセッサは、個体により着用されるように構成されたユニットに統合されていることを特徴とする請求項４０に記載の装置又は請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ユニットは、眼鏡又はゴーグルの形態を含むことを特徴とする請求項５５に記載の装置。
【請求項５７】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
（ａ）投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する投光機と、
（ｂ）前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
（ｃ）前記検出された光を分析して視覚色素の退色又は再生を示す該検出光の特性を判断し、視覚色素の退色又は再生の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項５８】
個体内の血液グルコース濃度を判断する方法であって、
（ａ）投影光が眼の網膜内の視覚色素に吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する段階と、
（ｂ）前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する段階と、
（ｃ）前記検出された光を分析して視覚色素の退色又は再生を示す該検出光の特性を判断し、視覚色素の退色又は再生の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５９】
前記時間変化光は、光のパルスから成ることを特徴とする請求項５７に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記光のパルスは、変化する振幅のパルスであることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記光のパルスは、一定振幅のパルスであることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記光のパルスは、網膜からの反射率レベルを一定にするように測定中に調節されることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記視覚色素の退色又は再生は、照明光の単一パルスの照射中の反射率の変化によって判断されることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記視覚色素の退色又は再生は、照明光の複数のパルスの照射中の反射率の変化によって判断されることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記視覚色素の退色又は再生は、照明光の複数のパルスの照射間の反射率の変化によって判断されることを特徴とする請求項５９に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記投光機、光検出器、及び前記プロセッサは、個体によって着用されるように構成されたユニットに統合されていることを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項６７】
前記ユニットは、眼鏡又はゴーグルの形態を含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項６８】
前記ユニットは、単眼用機器の形態を含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項６９】
前記ユニットは、両眼用機器の形態を含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項７０】
前記ユニットは、頭部装着型機器の形態を含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項７１】
前記時間変化光は、正弦波、のこぎり波、方形波、又は他の形状のような波形によって変調された光から成ることを特徴とする請求項５８に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記照明光に対する反射光の位相角によって判断されることを特徴とする請求項７１に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７３】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記変調された光の単一期間中の反射率の変化によって判断されることを特徴とする請求項７１に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７４】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記変調された光の複数の期間中又はその間の反射率の変化によって判断されることを特徴とする請求項７１に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】
前記視覚色素の退色又は再生は、変調された光の前記期間の低周波又は直流部分の変化によって判断されることを特徴とする請求項７１に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７６】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記変調された光の高周波又は交流部分の振幅又は波形の変化によって判断されることを特徴とする請求項７１に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７７】
前記時間変化光は、より高い周波数及びより低い周波数の２つの周波数で変調された光から成ることを特徴とする請求項５８に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７８】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記変調された光の低周波部分の振幅又は波形の変化によって判断されることを特徴とする請求項７７に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項７９】
前記視覚色素の退色又は再生は、前記変調された光の高周波部分の振幅又は波形の変化によって判断されることを特徴とする請求項７７に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項８０】
前記視覚色素の退色又は再生は、定常状態の光照射レベル下で網膜反射率を測定することによって判断されることを特徴とする請求項５８に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項８１】
前記視覚色素の退色又は再生は、少なくとも２つの異なる定常状態の光照射レベル下で網膜反射率を測定することによって判断されることを特徴とする請求項５８に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項８２】
前記視覚色素の再生は、グルコースレベルに対応する定常状態の網膜反射率を測定することによって判断されることを特徴とする請求項５８に記載の装置又は請求項５８に記載の方法。
【請求項８３】
前記投影光が通過するピンホール絞りを更に含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項８４】
投影光を網膜の窩に限定し、同じく反射光を絞りに限定する共焦点絞りを更に含むことを特徴とする請求項５８に記載の装置。
【請求項８５】
視覚色素の再生の測定値を利用するグルコースの非侵襲的光学測定のための機器であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、重量が１０オンス未満の統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする機器。
【請求項８６】
視覚色素の再生の測定値を利用するグルコースの非侵襲的光学測定のための機器であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、２０立方インチ未満の容積を占める統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする機器。
【請求項８７】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、時間と共に眼から反射される該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項８８】
視覚色素再生を利用するグルコースの非侵襲的測定のための装置であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、一対の眼鏡又はゴーグルの形態を有する統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする装置。
【請求項８９】
視覚色素再生を利用するグルコースの非侵襲的測定のための装置であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、手持ち型単眼用機器の形態を有する統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする装置。
【請求項９０】
視覚色素再生を利用するグルコースの非侵襲的測定のための装置であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、手持ち型両眼用機器の形態を有する統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする装置。
【請求項９１】
視覚色素再生を利用するグルコースの非侵襲的測定のための装置であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、頭部装着型機器の形態を有する統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする装置。
【請求項９２】
前記視覚色素の再生は、定常状態の光照射レベル下で網膜反射率を測定することによって判断されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９３】
前記視覚色素の再生は、少なくとも２つの異なる定常状態の光照射レベル下で網膜反射率を測定することによって判断されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９４】
前記視覚色素の再生は、網膜電図を用いて測定されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９５】
前記視覚色素の再生は、脳電図を用いて測定されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９６】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
身体の一部によるグルコースの消費率を非侵襲的に測定するための手段と、
前記測定した消費率から血液グルコース濃度を判断するための手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項９７】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
身体の生化学過程によるグルコースの消費率を非侵襲的に測定するための手段と、
前記測定した消費率から血液グルコース濃度を判断するための手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項９８】
個体内の血液グルコース濃度を判断する装置であって、
その生成がグルコースの濃度に依存する物質の生成率を非侵襲的に測定するための手段と、
前記測定した生成率から血液グルコース濃度を判断する手段と、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項９９】
ピンホール絞りを通して光を投影する段階を更に含むことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項１００】
投影光を網膜の窩に限定し、同じく反射光を絞りに限定する共焦点絞りを通して光を投影する段階を更に含むことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項１０１】
ピンホール絞りを通して光を投影する段階を更に含むことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項１０２】
投影光を網膜の窩に限定し、同じく反射光を絞りに限定する共焦点絞りを通して光を投影する段階を更に含むことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項１０３】
視覚色素の再生の測定値を利用するグルコースの非侵襲的光学測定のための機器であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、重量が１６オンス未満の統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする機器。
【請求項１０４】
視覚色素の再生の測定値を利用するグルコースの非侵襲的光学測定のための機器であって、
投影光が眼の網膜内の視覚色素によって吸収される波長を有する、時間変化光を個体の眼の中に投影する投光機と、
前記投光機による網膜の照射によって眼の該網膜から反射される光を検出する光検出器と、
前記検出された光を分析して前記視覚色素を示す該検出光の特性を判断し、該視覚色素の該判断した特性から血液グルコース濃度を計算するようにプログラムされた命令を有するプロセッサと、
を含み、
前記投光機、前記光検出器、及び前記プロセッサは、４０立方インチ未満の容積を占める統合ユニット内に収容されている、
ことを特徴とする機器。
【請求項１０５】
前記プロセッサは、網膜の特徴の識別を通して一連の測定画像を整列させることにより、眼の網膜内の一定の測定区域を維持していることを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１０６】
前記プロセッサは、より暗くて反射の少ない窩区域を識別し、該暗い窩区域に基づいて画像を整列させることによって眼の網膜の一定の測定区域を維持していることを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１０７】
前記プロセッサは、直径０．２５ｍｍ〜１．５０ｍｍの範囲とすることができる前記窩の中心領域を表すいくつかのピクセルを合計することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１０８】
前記プロセッサは、前記分析時間中に複数の画像フレームを利用することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１０９】
前記プロセッサは、前記複数のフレームの回帰分析を実行し、前記視覚色素の再生が進行する時の反射の変化率の最適当て嵌め測定値を得ることを特徴とする請求項１０８に記載の装置。
【請求項１１０】
前記プロセッサは、ＣＣＤ又は同様の光検出器アレイを更に利用して前記窩及び周囲の特徴の画像を得ることを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１１１】
前記投光機は、眼内の特徴の識別を強化するために、可変強度分析光を利用して前記窩に向けられた光と同じか又は異なる波長で前記窩区域の外側に光のリングを生成することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１１２】
前記投光機は、垂体受容体内で前記再生測定を行っている間、青色光で網膜を照射して桿体受容体を退色状態に保持することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１１３】
前記再生測定を行っている間に網膜の特徴を観察するための近赤外線光源を更に含むことを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１１４】
前記近赤外線光源は、前記窩から空間的に区別された網膜のある一定の領域に向けられることを特徴とする請求項１１３に記載の装置。
【請求項１１５】
前記近赤外線光源は、網膜の特徴にコントラストを与えるが視覚色素を退色させない波長を用いることを特徴とする請求項１１３に記載の装置。
【請求項１１６】
前記プロセッサは、前記測定中に患者の温度測定値を得ることを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項１１７】
前記温度測定は、網膜の非接触光学温度測定を用いて行われることを特徴とする請求項１１６に記載の装置。
【請求項１１８】
前記光学温度は、温度による色素再生率の変動を補正するために用いられることを特徴とする請求項１１７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液検体の非侵襲性生体内測定の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病患者による血液グルコースの測定には、従来的に試験管内分析のための血液サンプルの抜き取りが必要であった。血液採取は、通常、指穿刺として患者自身によるか又は幼い小児の場合は大人によって行われる。分析のために血液を抜き取る必要があることは、患者が不快に感じ、グルコース試験消耗品が高価であり、繰返し皮膚を穿刺することにより感染の危険があることを含むいくつかの理由で望ましくないものであり、このために、多くの患者が推奨される頻度ほどは血液を検査しないことになる。
【０００３】
米国の推定３百万人のＩ型糖尿病患者の多くは、インシュリン用量を調節して血液グルコースレベルを細かく制御するために、毎日６回まで又はそれよりも多く血液グルコースを検査するように求められる。不快感のために、このような患者の多くが医者に推奨される通りに検査を行わず、その結果、血液グルコース制御が不良になる。このような制御の不良は、この病気からの合併症の増加をもたらすことが示されている。このような合併症には、失明、心疾患、腎疾患、虚血性四肢疾患、及び卒中が含まれる。さらに、血液グルコースを更に細かく制御することにより、ＩＩ型糖尿病患者（米国では１千万人を超える数である）の糖尿病関連合併症の発生率を低減することができるという最近の事実がある。したがって、このような患者は、Ｉ型糖尿病患者とほぼ同じ頻度で血液グルコースを検査するように求められる場合がある。
【０００４】
したがって、血液グルコース濃度を簡単な非侵襲性検査により迅速に確実に測定する方法を得ることが望ましいと考えられる。非侵襲性の血液グルコース測定法を得るための従来技術の試みには、一般的に、指先、前腕、及び耳垂のような固形組織の光波の通過及びその後の吸収スペクトルの測定が含まれる。このような努力は、主に組織内での吸収の変動性及び光波の散乱のために大半が不成功であった。このような手法は、一般的に、電磁スペクトルの赤外線又は近赤外線部分のグルコースの吸収スペクトルに対応する極めて小さな光信号を検出することによりグルコース濃度を測定しようとするものであり、このスペクトル分析のために光の波長を分離するのに必要な器具類のサイズ要件に苦しんでいる。米国特許第６，２８０，３８１号に示すように、回折光学システムを用いたことを報告しているグループもあり、米国特許第６，２７８，８８９号に示すように、フーリエ変換又は干渉器具を用いたグループもある。手法に関わらず、説明されている器具の物理的サイズ及び重量は、このような装置を手に持つか又は眼鏡として身体に装着することを非現実的なものにしている。眼の前房、涙、及び唾液のような体液中の血液グルコースの非侵襲性測定を試みたグループもある。更に近年になると、眼の網膜から反射される光の分析を用いて血液検体の濃度を判断する方法が開発されている。本明細書においてその開示内容が引用により組み込まれている米国特許第６，３０５，８０４号、第６，４７７，３９４号、及び第６，６５０，９１５号を参照されたい。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，２８０，３８１号
【特許文献２】米国特許第６，２７８，８８９号
【特許文献３】米国特許第６，３０５，８０４号
【特許文献４】米国特許第６，４７７，３９４号
【特許文献５】米国特許第６，６５０，９１５号
【特許文献６】米国特許出願番号２００４００８７８４３Ａ１
【非特許文献１】Ｓ．Ｆｕｔｔｅｒｍａｎ他「グルコース代謝及びレチナールデヒドの網膜受容体の還元」、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９７０年、第１７巻、１４９〜１５６頁
【非特許文献２】Ｓ．Ｅ．Ｏｓｔｒｏｙ他「切除マウス眼でのロドプシン再生の細胞外グルコース依存性」、「Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１９９２年、第５５巻、４１９〜４２３頁
【非特許文献３】Ｏ．Ａ．Ｒ．Ｍａｈｒｏｏ及びＴ．Ｄ．Ｌａｍｂによる論文「退色照射後のヒト明順応レチノグラムの回復：色素再生反応速度論の推定」、「Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、第５５４巻、第２号、４１７〜４３７頁
【非特許文献４】Ｓａｎｄｂｅｒｇ他「網膜色素変性症及びロドプシン突然変異の患者における退色後の鋭敏性回復及び垂体色素再生」、「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９９年、第４０巻、２４５７〜２４６１頁
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、グルコースの消費率、又は個体のグルコース濃度の指示として個体のグルコース濃度に依存する別の物質の生成率を測定することにより反復可能な非侵襲的方法で血液グルコースの測定を行うものである。グルコースの消費率（又は、第２のグルコース濃度依存物質の生成率）は、身体の特定の臓器又は部分により又は身体の特定の生化学過程によりグルコースが消費される結果とすることができる。このような過程の１つは、垂体視覚色素のような網膜視覚色素の再生率である。視覚色素の再生率は、視覚色素再生の速度判断相に用いられる補因子ＮＡＤＰＨの生成率を制限するグルコース濃度により、血液グルコース濃度に依存する。したがって、視覚色素再生率を測定することにより、血液グルコースを正確に判断することができる。本発明の１つの好ましい実施形態は、選択した波長の光に、選択した時間、網膜をさらし、網膜のさらした領域の選択した部分、好ましくは、窩からの反射を（色又は暗さとして）分析する。さらに、グルコース消費率又はグルコース濃度依存物質の生成率は、疾患、病変、又は他の臨床的に有意な個体の健康状態を示すことができるので、本発明の実施形態を用いてこのような状態のスクリーニング又は診断を行うことができる。
【０００７】
照明光を生成するのに用いられる本発明の実施形態による光源は、被験者に前方（例えば、マーカ）を見させることにより網膜上に向けられ、これによって窩が照明の中心区域内に導かれ、続いて分析される。これによって入射光は、自然に垂体（特定の視覚色素を有する）が位置する網膜の領域に当たる。代替的に、非窩網膜を用いて色素再生を測定することもできる。本発明の一実施形態では、ＣＣＤ（又は、同様の光検出器アレイ）のような光検出器アレイを用いて網膜の像を形成し、好ましくは、窩区域からの像内の光を用いて垂体視覚色素のような網膜色素の再生率を判断する。本発明の他の実施形態では、結像は必ずしも必要ではなく、網膜上の関連の領域からの光反射を用いて視覚色素の再生率を計算することができる。これらの実施形態では、アレイの代わりに光ダイオード（例えば）のような光検出器を用いることができるであろう。
【０００８】
本発明の結像又は非結像実施形態の何れかと共に、視覚色素を破壊（枯渇又は「退色」）することができる光の周期的に印加された刺激のような選択された時間的方法で変化する光を用いることができ、その後、網膜から反射される光をある一定の期間にわたって分析し、視覚色素の再生率が判断される。退色中に色素が枯渇するために、網膜の色又は暗さが減少し（すなわち、網膜の色が明るくなり）、その結果、退色網膜により反射される光が多くなる（反射率が増大する）。再生中に色素が回復し、網膜が次第に暗くなって光をあまり反射しなくなり、再生が進行する時に反射率が減少することになる。未知の血液グルコース濃度の測定は、反射光データ（視覚色素再生率を示す）と対応する臨床的に判断された血液グルコース濃度値との間の関係を明らかにすることにより達成される。本発明の結像又は非結像実施形態のいずれかと共に、定常状態の照明光又は変化する照明光を当てて退色を引き起こすことができ、定常状態の照明光又は変化する照明光を当てて視覚色素の再生率を判断することができる。また、視覚色素の再生は連続的に起こるために、再生率の測定は、退色相の間に達成することもできる。さらに、視覚色素再生の測定は、正式な退色イベントなしで行うことができる。装置は、好ましくは、患者によって自己検査モードで用いることができ、又はオペレータによって使用することもできる。正弦波、方形波、又はパルス技術によるなどのいくつかの方法で変調された光を用いて、本発明の詳細説明に説明するいくつかの現象を観察することができる。
【０００９】
本発明の説明に従って、一連の印加された光刺激又は定常状態光の刺激からの反射光内に得られるデータを測定する手持ち型、定置型、又は好ましくは頭部装着型器具は、視覚色素再生率を判断し、続いて血液グルコース値を計算するのに利用することができる。
【００１０】
本発明の更に別の目的、特徴、及び利点は、添付の図面と共に以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ロドプシンは、桿体（かすんだ視覚を考慮した）に含まれる視覚色素であり、垂体視覚色素は、網膜の垂体（中心及びカラー視覚を考慮した）に含まれている。桿体及び垂体の外側セグメントは、瞳を通して入射する光と垂直な層に積み重ねられた大量の視覚色素を含む。視覚色素は光を吸収すると、破壊（退色）されて中間分子の形になり、脳までの神経組織路を進む信号を惹起し、視覚的感覚を可能にする。正常視力の間は、この退色過程は連続的に起こる。視覚色素と反応する光により、これらの色素が破壊される。この現象は、網膜組織が、光がその上に向けられると色の内容を失うために退色と呼ばれる。さらに、視覚色素の再生は、退色過程中にいつでも起こる。桿体視覚色素は、５００ｎｍを中心とした広帯域の光エネルギを吸収し、３つの異なる垂体視覚色素又はオプシンは、それぞれ青色、緑色、及び赤色垂体に対応する４３０、５５０、及び５８５ｎｍをピークとする幅広い重なった吸収帯を有する。
【００１２】
網膜の桿体及び垂体は、眼の背部の特定の部位に配列されている。中心及びカラー視覚をもたらす垂体は、網膜の中心窩区域に最も高密度で位置決めされている。窩は、直径約１．５ｍｍの円形領域を覆っている。桿体は、主に、網膜のより周辺部分に見出され、暗い光中での視覚に寄与している。
【００１３】
視覚色素は、１１−シス−レチナール及び担体タンパク質から成り、垂体又は桿体の外側セグメントの何れかに確実に結合されている。１１−シス−レチナールは、視覚色素の光反応性部分であり、これは、活性吸収帯の光の光子が分子に当たるとオールトランスレチナールに変換される。この過程では、オールトランスレチナールが異性化して１１−シス−レチナールに戻る段階を含む一連の化学反応（視覚色素再生と呼ばれる）が行われる。この一連の化学的段階の最初の部分の間に、この特定の桿体又は垂体に付着した神経線維が刺激され、これが視覚信号として脳に感知される。この過程の間に、網膜電図（ＥＲＧ）又は脳電図（ＥＥＧ）で測定することができる電気信号が生成される。
【００１４】
１１−シス−レチナールをオールトランスレチナールに変換した後、１１−シス−レチナールは、一連の段階により再生され、これによって１１−シス−レチナールは、細胞又は円板膜内のオプシンタンパクと再結合されることになる。再生経路での臨界的（及び律速）段階は、酵素であるオールトランスレチノールデヒドロゲナーゼ（ＡＴＲＤ）を用いて、オールトランスレチナールをオールトランスレチノールに還元する段階であり、これには、直接的還元エネルギ源としてＮＡＤＰＨを必要とする。一連の実験で、Ｆｕｔｔｅｒｍａｎ他は、グルコースがペントースリン酸シャント（ＰＰＳ）経由でこの臨界反応に必要なＮＡＤＰＨを生成するのに必要なエネルギの実質的に全てをもたらすことを証明した。Ｓ．Ｆｕｔｔｅｒｍａｎ他「グルコース代謝及びレチナールデヒドの網膜受容体の還元」、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９７０年、第１７巻、１４９〜１５６頁。グルコース又はその直接の代謝物がなければ、極めて少量のＮＡＤＰＨしか形成されず、視覚色素を再生することはできない。
【００１５】
さらに、Ｏｓｔｒｏｙ他は、細胞外グルコース濃度が視覚色素再生に主な影響を及ぼすことを証明した。Ｓ．Ｅ．Ｏｓｔｒｏｙ他「切除マウス眼でのロドプシン再生の細胞外グルコース依存性」、「Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１９９２年、第５５巻、４１９〜４２３頁。グルコースは、視覚色素再生の主なエネルギ源であるために、本発明の実施形態は、この関係を用いて血液グルコース濃度を測定するものである。
【００１６】
図面を参照すると、図１は、本発明の一般的な実施形態を示している。患者の眼は１０で示され、眼の中に光を向けて眼から放出される光を得る光学システムは１１で示されている。照明システムは１２で示され、瞳を通して網膜上に光を向けて視覚色素再生を破壊する（退色）のに必要な要素を含む。データ捕捉及び分析システム１３には、反射光を測定し、視覚色素再生率を計算し、この情報を血液グルコース値に変換するのに必要な要素が含まれている。
【００１７】
本明細書には、視覚色素再生率を正確に測定するためのいくつかの特定の方法が説明されており、各用途に判断される特定の費用及び性能に応じて１つよりも多い方法を選択することができる。
【００１８】
本発明の結像又は非結像実施形態の何れでも、光を用いて視覚色素を破壊（又は退色）することができ、続いて、ある一定の期間にわたり網膜から反射される光を分析し、視覚色素の再生率を判断することができる。未知の血液グルコース濃度の測定は、反射光データ（視覚色素再生率を含む）と対応する臨床的に判断された血液グルコース濃度値との間の関係を明らかにすることにより達成される。本発明の結像又は非結像実施形態の何れでも、定常状態照明光又は変化する照明光を当てて退色させることができ、定常状態照明光又は変化する照明光を当てて視覚色素の再生率を判断することができる。さらに、再生率の測定は、色素が退色している間でも視覚色素の再生が起こるために、退色相の間に達成することができる。さらに、視覚色素再生の測定は、正式な退色を行わずに行うことができる。装置は、好ましくは、患者が自己検査モードで用いることができ、又はオペレータによって用いることもできる。パルス又は他の光変化技術を用いて視覚色素の再生率を測定することもできる。
【００１９】
図２は、結像を用いる本発明の実施形態を示している。この実施形態では、照明システム１２により、網膜を結像する選択した照明光がもたらされる。照明システム１２は、好ましくは、網膜を結像するための光を与える単色又は複数の別々の波長の光源である。好ましくは、システムは、同軸上に結像するための光を与え、眼の内部又は外部からの不要反射の起こりやすさを低減する。照明システムからの光は、光学システム１１を用いて瞳を通して投影される。この光源の波長は、分析される特定の視覚色素に応じて選択される。光の可視波長の何れも用いることができるが、視覚垂体色素に吸収されることが意図される光は、緑色垂体に対しては５４０ｎｍ、赤色垂体に対しては５８５ｎｍを中心とすることができる。照明光は、キセノンストローブ、複数のレーザダイオード、又は発光ダイオード（ＬＥＤ）のような２つ（又はそれよりも多く）の別々の照明システムから成ることができる。
【００２０】
装置をオペレータが用いる場合には、可視波長で結像する前に網膜に位置合わせするのに用いることができる赤外線結像をフィルタハロゲン又はレーザダイオード光源を用いて行うことができる。光は、眼１０の網膜から反射され、眼の瞳開口部を通って光学システム１１まで通過し、照明システム１２を通って、例えば、電荷結合素子（ＣＣＤ）又は相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）像検出器２２に入る。照明システム１２及び光学システム１１は、現行の非散瞳性眼底カメラに用いられるシステムと同様とすることができる。
【００２１】
オペレータを必要とする代替的な実施形態では、表示システム１４、例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）スクリーンは、実時間で光学システムから得られる画像に基づいて、オペレータが最初に患者の網膜を位置決めするのに用いるための画像データを受け取り、画像を表示することができる。同軸線上の「景色」又は視覚的ターゲットを装置の視野に含むことができ、それによって患者は、眼をこの景色に固定して眼の動きを低減することができる。眼の動きを低減することに加えて、この視覚的ターゲットの位置により、中心窩をＣＣＤ検出器２２のほぼ中心にもってくることができる。小児用の装置では、景色には、馴染みのある動物のような視覚的に心地よいものを含むことができる。さらに、固視光は、他方の眼に用いるための別々の光学システムとして存在させることができる。現在市販されている「Ｎｉｄｅｋ  ＮＭ１００手持ち型非散瞳性眼底カメラ」では、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）（又は、他のディスプレイ）スクリーンは、一般的に、手持ち型カメラにケーブルで取り付けられたデスクトップ電源に位置決めされる。このようなディスプレイを例示的な実施形態に用いることができるが、患者の眼及びＬＣＤスクリーンが同じ視線になるようにオペレータが網膜を更に容易に位置決めすることができるように、ＬＣＤスクリーン（又は、他の表示装置）を手持ち型カメラユニットの背部に位置決めすることができる。照明システム１２及び検出システム２２には、１つ又は２つの波長で画像を捕捉する１つ又は２つの「Ｐｕｌｎｉｘ  ＴＭ−７ＥＸ」ＣＣＤデジタルカメラを含む、「Ｎｉｄｅｋ  ＮＭ１００手持ち型非散瞳性眼底カメラ」、「Ｔｏｐｃｏｎ  ＴＲＣ−５０ＥＸ」（ＴＲＣ−ＮＷ５Ｓ／ＴＲＣ−ＮＷ５ＳＦ）、及び「Ｔｏｐｃｏｎ  ＴＲＣ  ＮＷ６Ｓ非散瞳性網膜カメラ」を含むことができる。好ましくは、装置は、自己検査装置として患者が作動させることができる。患者は、眼を所定の光のスポット又は小さな景色に位置合わせして装置のレンズの近くに置くことができる。この装置は、図３ａに示すように、現在販売されている仮想現実又は暗視ゴーグルと大きさ及び形を同じとすることができる。例示的な実施形態は、拡張型の眼の瞳に用いることができるが、網膜の結像は、測定の速度及び患者の利益のために、瞳の拡張を必要とすることなく行われることが好ましい。カメラには、シールド（図示せず）を含んで周囲の光が光学システム１１に入らないようにし、不要反射及び光学ノイズが導入されるのを最小にすることができる。
【００２２】
再び図２を参照すると、光学システム１１はまた、位置決め及び焦点合わせシステム１６にも接続し、これは、同じく光学システム１１に接続した画像捕捉システム１７からのフィードバックを用いて、網膜を自動的に見つけて焦点を合わせるものである。コンボルバー又は他のパターン認識ソフトウエアを用いて、窩を位置決めすることができる。パターン認識情報を用いて視野の中心に更に正確に窩を位置決めした後、光学システム１１の一連のレンズを用いて像を拡大し、窩がＣＣＤ（又は、他の検出器）の活性領域の大部分を満たすようにすることができる。光学システムは、好ましくは、網膜の動きを追跡し、窩が中心に位置決めされて光学的視野の大部分を占有するようになっている。光学システム１１は、レンズシステムを僅かにジンバルするモータドライブシステムを通して網膜の動きを追跡するように構成することができる。この運動システムは、パターン認識ソフトウエアのフィードバックを用いて閉ループ的に駆動及び制御される。代替的に、患者が測定の間にも眼を保持することができれば、像の位置合わせは必要でなくなる。個々の患者の屈折の変動を調節するために、サムホイール調節器を備えた可変矯正レンズのような屈折調節を装置に組み込むことができる。測定中（例えば、自然遠近調節の間）に患者の焦点が変化すれば、画像処理又は光学素子は補償するように順応することができる。これは、連続する像の焦点を比較し、電気機械サーボシステムを用いて光学システムを補正し、光学素子の焦点位置を調節することによるか、又はコンピュータシステムの公知の画像処理技術によって行うことができる。
【００２３】
画像捕捉システム１７は、ソフトウエアにより（又は、オペレータにより）選択的に制御され、特徴及びパターン認識を用いて位置決め及び自動焦点化システム１６を駆動し、分析に適切な画像を捕捉して記憶するものである。画像捕捉自体は、「デジタルスチールカメラ」によってもたらされる機能に類似している。最初の画像捕捉は、市販ＰＣのようなコンピュータに装着された「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＩ１４０９」のような市販のデータ捕捉基板で行うことができる。画像捕捉システム１７は、特徴及びパターン認識を用いて上述の位置決め及び焦点化システムを駆動し、分析に適切な画像を補足して記憶することができる。ＭＡＴＬＡＢ内の数学ツールを含む市販のパターン認識ソフトウエアを用いることができる。画像分析システム１８は、画像捕捉システム１７に接続されて網膜から反射される光を分析し、存在するグルコースの量を定量的に判断する。結果は、出力システム２０を通じてオペレータに表示することができる。出力システム２０は、データの取得に関連するフィードバックと共に結果を表示し、ＬＣＤディスプレイ画面又は他の表示装置を含むことができる。
【００２４】
図３ａは、図２に１０で図解的に示す患者の眼と併せて分析装置の形状係数の１つを示すものである。分析装置には、直接瞳を通って照明光を網膜に投影し、網膜から瞳を通って反射される光を受け取り、この光の焦点を合わせて信号を生成するか又は像を形成するためのレンズから成る光学システム１１が含まれる。この眼鏡には、好ましくは、網膜に最適な視界が照射されて結像されるように、レンズ体が含まれる。このようなシステムでは、グルコース濃度情報は、眼鏡を着用している間に直接ユーザに表示することができる。この形状係数で用いる場合には、患者が有利に装置を用いるようにするために装置の重量及び体積を最小にすることが特に望ましく、好ましくは、重量を約１０オンス又はそれ未満まで、総体積を約２０立方インチ又はそれ未満までにする。
【００２５】
図３ｂは、図２に１０で図解的に示す患者の眼と併せて分析装置の別の形状係数を示す。分析装置には、直接瞳を通って照明光を網膜に投影し、網膜から瞳を通って反射される光を受け取り、この光の焦点を合わせて信号を生成するか又は像を形成するためのレンズから成る光学システム１１が含まれる。単眼用機器は、好ましくは、網膜に最適な視界が照射されて結像されるようにレンズ体を含む。このようなシステムでは、グルコース濃度情報は、単眼用機器を用いている間に直接ユーザに表示することができる。
【００２６】
図３ｃは、図２に１０で図解的に示す患者の眼と併せて分析装置の別の形状係数を示す。分析装置には、直接瞳を通って照明光を網膜に投影し、網膜から瞳を通って反射される光を受け取り、この光の焦点を合わせて信号を生成するか又は画像を形成するためのレンズから成る光学システム１１が含まれる。両眼用機器は、好ましくは、網膜に最適な視界が照射されて結像されるようにレンズ体を含む。このようなシステムでは、グルコース濃度情報は、両眼用機器を用いている間に直接ユーザに表示することができる。
【００２７】
図３ｄは、図２に１０で図解的に示す患者の眼と併せて分析装置の別の形状係数を示す。分析装置には、直接瞳を通って照明光を網膜に投影し、網膜から瞳を通って反射される光を受け取り、この光の焦点を合わせて信号を生成するか又は像を形成するためのレンズから成る光学システム１１が含まれる。頭部装着型機器は、好ましくは、網膜に最適な視界が照射されて結像されるようにレンズ体を含む。このようなシステムでは、グルコース濃度情報は、頭部装着型機器を用いている間に直接ユーザに表示することができる。
【００２８】
図４に示すように、画像処理及び分析は、有線又は無線インターネットリンク（又は、専用通信リンク）を用いてデータを画像捕捉システム１７から遠隔位置（すなわち、インターネットで連結されたあらゆる場所）の中央コンピュータに送信され、ここで画像分析システム１８を実行することにより、臨床機器から離れた位置で行うことができる。出力システム２０からの出力データは、アクセスリンク２９を通して測定装置の表示システム１４まで又は遠隔診療所（又は、必要に応じて別の場所）まで送信して戻すことができる。
【００２９】
選択した波長の光で視覚色素が退色した後、一実施形態では、関連の領域、好ましくは、網膜の窩（視覚色素を含むあらゆる網膜領域を用いることができるが）から反射される光を測定することを用いて視覚色素再生を測定する。網膜は、光の特定の波長で上述のように照射され、反射光が上述のように検知装置により捕捉される。この検知装置は、ＣＣＤ、ＣＭＯＳ画像装置、光ダイオード、又は退色中又は退色後に視覚色素の再生を測定するために眼から照射される光の量を検知することができるあらゆる他の装置とすることができる。結像を用いる一実施形態では、次に、望ましい測定される視覚色素を含む限定された領域にあるピクセルの光の値（ＣＣＤ又はＣＭＯＳ画像装置の場合）を合計することができる。例示的な実施形態を用いて眼の網膜のあらゆる限定された領域から反射される光の変化を測定することができるが、桿体に比べて垂体が最も高い割合で含まれる窩区域を測定することが好ましい。垂体及び桿体の両方とも視覚色素を含むことができるが、垂体色素の再生は、桿体視覚色素の再生よりも速く、したがって、再生率の測定に好ましいと考えられている。垂体視覚色素は、中心視野域である窩区域に最高濃度で含まれている。本発明のいくつかの例示的な実施形態では視覚色素の再生を測定するので、反射光は、定常光又は一連のパルスの何れかを用いてある一定の時間にわたって測定すべきである。一実施形態では、一連のパルスで視覚色素再生の測定が行われる。この時間的測定は、網膜の同じ領域のパルスからパルスまでの反射照明を比較することにより行うことができる。いくつかのパルスにわたって反射率の変化を平均し、ノイズを最小にすることにより、反射率の変化を更に良好に推定することができる。精度を高めるために多数のパルスを用いることができるが、患者の利益及び快適性のためには、一般的に用いるパルスをできるだけ少なくすることが望ましい。パルスは、網膜の照明のいずれかとして形成され、あらゆる強度、変調、及び周波数の時間的照明とすることができる。さらに、照明は、定常状態照明とすることもできる。
【００３０】
例えば、視覚色素の破壊（退色）を引き起こす光波長のパルス又は一連のパルス、及び次に関連の網膜領域を照明するのに用いられる一連のパルス（恐らく視覚色素を破壊するのに用いたパルスよりも強度が小さい）を含む様々なパルス列を用い、関連の領域の反射の変化、従って、視覚色素の含量を測定することができる。照明光の波長は、最初の退色光と同じとすることができ、又は退色光と異なる波長とすることもできる。１つの例示的なパルス列には、視覚色素を高度に退色させるための１〜４の強力なパルス、及びその後に像を生成するために選択した期間にわたって与えられる一連の低強度のパルスが含まれる。反射光の変化は、これらの像を通じて測定され、図５に示すように、変化対時間が再生率を示している。再生の勾配を測定することにより、グルコース濃度を計算することができる。視覚色素再生の勾配が大きくなれば、グルコース濃度が高くなる。この曲線は、直線である必要はなく、実際に測定した網膜反射率は、再生が進行する時に減少する。
【００３１】
照明パルスに選択する光の波長は、何らかの視覚色素に吸収されることになるあらゆる波長とすることができる。好ましい方法では、緑色視覚色素又は赤色視覚色素の何れかに吸収される狭帯域光を用いることができる。青色光は、長い可視波長よりも白内障により高度に散乱されるために、青色範囲の光は避けることが好ましい。白内障は、糖尿病患者によく見られる病弊である。装置は、パルス列のための多色光（例えば、現在市販されている網膜カメラに含まれる白色光）で次にＣＣＤでフィルタリングされる光か、又は照明光として用いるための特定の視覚色素のために選択された狭帯域光（例えば、緑色視覚垂体色素を退色させるための５４０ｎｍ光）の何れかを用いることができる。狭帯域光には、２つの利点がある。第１に、狭帯域光は、一般的に患者に対して快適であり、第２に、広帯域光に比較して狭帯域光の各パルスに対して瞳がそれほど大きな収縮で反応しないことである。
【００３２】
背景青色光は、桿体視覚色素を一定の退色状態に保持することにより、これらの色素の影響を低減するために検査期間全体で用いることができる。この桿体色素の再生率は、垂体視覚色素よりも遅いと考えられているために、この特徴がなければ、異なる再生時間の色素が付加されることによって測定の精度が低減される可能性がある。
【００３３】
光学システム１１及び照明システム１２の更に別の実施形態が図６に示されている。この構成では、１つの波長の光源と、第２の波長で独自の別々の光源で作動するセンサシステムとが提供される。２つの波長を用いると、感受性測定過程から退色光源が完全に分離されて単離される。したがって、退色波長に応答しないセンサは、退色光を検知せず、その出力は、第２の波長の反射光に対して増幅することができる。
【００３４】
眼１０の水平経路では、パルス光源４０は、センサ／光源光学素子４１及び眼レンズ４３で眼の瞳に結像する。パルス光源に近接するセンサ４５は、パルス光源をフィードバック制御するためにのみ用いられ、ビームスプリッタ４４を通して光を受け取る。パルス光源４０は、５５０ｎｍで干渉フィルタ４６によりフィルタにかけられ、フィルタにかけられた光は、２色性のビームスプリッタ４８を通過し、その後眼光学素子４３を通り、眼１０内に進む。この光源及び経路により、高強度の光で視覚色素の退色が達成される。退色領域は、次に、第２の波長の低強度の光に接続したセンサ５０により長時間にわたってモニタされる。視覚色素の回復率又は再生率は、グルコースレベルを計算するのに用いられるパラメータである。
【００３５】
図６を参照すると、視覚色素再生を測定するための光路（要素５４及び５５を通る光）が、異なる波長とすることができる退色光に干渉されることなく極めて低度の反射光レベルを検知するために設けられる。これは、光源光学素子５３と共に定常光源５１を作動させ、５５０ｎｍパルス光源を全遮断することができる相当異なる波長で眼の背部を照明することにより達成することができる。光源５１の光は、ビームスプリッタ５２を備えたセンサ経路と組み合わされ、光学素子５４を通過し、その後干渉フィルタ５５でフィルタにかけられ、好ましくは６００ｎｍ付近の狭い範囲にされる。光源５１の光は、眼の瞳に焦点を合わせて光を網膜の広い領域に供給するものである。センサ経路は、フィルタ５５を用いて６００ｎｍで又はパルス光源の波長と大幅に異なる波長で作動することができる。垂体の長波長色素は、６００ｎｍで依然として極めて感受性が高く、網膜の血管は相対的にほとんど光を吸収しないために、６００ｎｍ付近の波長を選択することが好ましい。光源５１からの定常光は、ほとんど退色しない低レベルである。センサ５０は、眼の網膜と接合しており、それによって網膜に焦点が合っている。センサ５０は、例えば、ＣＣＤ、ＣＭＯＳ画像装置、又は光ダイオードとすることができる。光ダイオードは、標準ＣＣＤよりも感受性が高い装置とすることができ、周波数領域に用いて、上に参照した米国特許第６，６５０，９１５号に説明するように一次効果の全てをフィルタで除いて高次高調波のみを見ることができ、又は他の時間ベース、周波数ベース、又は相ベースの測定を行うこともできる。
【００３６】
図７を参照すると、本発明の別の実施形態は、網膜の像に関して焦点を共有するように位置決めされたピンホール７５を用いる。光は、このピンホール絞りを通して眼に投影され、網膜からの反射光がこれを通って戻り収集される。共焦点ピンホール７５は、網膜上への光の空間的範囲を限定する役割を果たすものである。ピンホール７５の大きさは、必要に応じて変えることができる。例えば、網膜の窩スポットのみを照明するのが有利であることもある。窩の外側を照明するのを避けることにより、桿体の退色が最小にされることになる。垂体は桿体よりも速く再生するために、これによって測定過程が促進されることになる。代替的に、被験者によっては、窩の外側で測定を行うことが好ましいこともある。これは、黄斑変性症の被験者に特に当て嵌まる場合がある。この場合、共焦点ピンホール７５は、環状の形状であり、窩の外側の空間的リングを測定することができる。さらに、共焦点ピンホール７５は、複数のセグメント又は穴を含むことができる。これによって、網膜の異なる部分を異なる種類又はレベルの光で照明することができることになる。例えば、光の２つのスポットを網膜上に投影することができる。網膜反射率は、この光に応じて変化し、ある一定の期間後に定常状態に達することになる。この平衡過程の間か又は定常状態に達した時の何れかに、これらの２つ又はそれよりも多いスポットからの反射率を測定する。反射率値及びその差は、血液グルコースのレベルと相関関係があり、これを用いて、血液グルコースレベルを測定することができる。多数のスポットをいずれかの任意パターンで、恐らくはグリッドのスポットのアレイとして又は円形スポットのセグメントとして網膜上に投影することができる。光スポットは、個々の検出器で又はＣＣＤアレイのような単一アレイの検出器の何れかで検出することができる。本明細書に説明した測定方法により、血液グルコースを極めて迅速に測定することができる。これは短時間で平衡に達するために、測定のノイズが減少する。さらに、この測定は、明順応（退色）相で行われるものであり、純粋に再生又は暗順応相で行われる測定と比較して比較的高い光レベルで行うことができる。
【００３７】
ＣＣＤ又はＣＭＯＳ結像を用いる実施形態では、ＭＡＴＬＡＢのような市販のソフトウエアパッケージの画像分析ツールを用いることができる。これらのツールを用いれば、正確な領域が繰返し測定されるように画像オーバーレイを達成することができる。最初の画像捕捉は、市販のデータ捕捉基板（例えば、ＰＣにインストールされた「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＩ  １４０９」）で達成することができ、その後、ＭＡＴＬＡＢの数学ツールを用いて再生率の傾向を分析し、これらの値をグルコースレベルに変換することができる。
【００３８】
反射率の光ダイオード測定の１つの変形では、ＣＣＤ又は同様の装置を用いて光ダイオードを関連の領域（例えば、窩）に「向ける」。光ダイオードは、ある一定の領域からの信号を統合し、ＣＣＤが画像を提供する。ＣＣＤに十分な感受性があれば、画像の形成により、測定される領域を定めることができ、この領域を繰返し測定することができるために好ましいものである。光ダイオードを用いるときには、測定されるスポットに位置合わせする必要がある場合があり、これは、公知のサーボ方法で行うことができる。
【００３９】
比較測定を行う時に考慮することは、反復して像を捕捉する間に瞳の大きさが変わり、頭部／眼が動くために、関連領域を照明する光が変化することである。この変化は、眼の背部の変化しないターゲットの測定も行うことにより最小にすることができる。視神経円板は、測定する領域として選択するのに適しており、これを基準として用いることができる。例えば、これは、視神経円板の定められた領域から戻る光に対する測定領域から戻る光の比率を計算することにより行うことができる。視神経円板は、視神経が眼に入る網膜の領域である。これは、神経線維を含むが、垂体も桿体も含まない。基準を確立するための別の方法は、１つの波長は、垂体視覚色素が強く吸収するように選択された例えば５４０ｎｍの緑色、及び第２の波長は、吸収されない点例えば８００ｎｍで２つの波長の光を測定することである。画像安定に用いる網膜の領域は、視覚色素に吸収される波長の外側であり、再生を測定するのに用いられる領域から空間的又はスペクトル的に区別することができる波長の光で照明することができる。例えば、７００ｎｍよりも長い近赤外線波長により、網膜脈管構造の優れたコントラストを得ることができる。このような近赤外線波長を用いた環状リング画像を用いることができる。
【００４０】
結像を用いる実施形態では、退色は、測定される領域よりも大きな領域にわたって行うことができる。退色後の第１の像からデータ点を確立し、データ点に比較して定められた領域の暗さを測定することにより、その後の測定では、データ点を基準にして同じ領域を再び測定することができる。代替的に、第１の像は、次のデータに渡されるフィルタとして用いることができ、平行移動、回転、及びスケーリングという公知の画像処理法により、正確なオーバーレイを得ることができ、それによって同じ領域を位置決めすることができる。定められた領域の明るさの測定は、定められた領域のカメラの全てのピクセルの値を合計することにより達成される。
【００４１】
図７は、ヒト網膜から反射される光を定量的に測定するための例示的な装置を示している。装置には、撮像ＣＣＤカメラ２２を用い、それに網膜の像が配置される。関連の領域は、実験的要件に基づいて選択することができる。例えば、装置は、身体的に直径０．６ｍｍの網膜のスポットを撮像することができる。大きなスポットは、大きなピンホール絞りを用いて撮像することができる。図７は、第２の波長で再生を測定するのに用いることができる第２のＬＥＤ７４を示すが、次の例では、５９３ｎｍ波長の単一のＬＥＤ７３を退色相及び再生相両方のための照明として用いたものである。
【００４２】
頭部を定位置にもってきて、調節可能顎載せ及び前頭ストラップから成るヘッドレストに置く。ヘッドレストを調節し、眼が接眼レンズ６３を覗き込むことができる位置にくるようにする。接眼レンズ６３は、「Ｅｄｍｕｎｄ  ＃Ａ５４−４２６」のような標準１０ｘ広視野顕微鏡接眼レンズとすることができる。網膜は、ＤＣ電源（例えば、「ＣＩＣ  ＰＳ−１９３０」）から制御された強度調節可能な「ＬｕｍｉＬＥＤＳ  ＃ＬＸＨＬＭＬＩＣ  ＬＥＤ」のような５９３ｎｍ波長ＬＥＤ７３からの光で照射される。ＬＥＤ７３の出力は、「Ｍｅｌｌｅｓ  Ｇｒｉｏｔ  １３ＰＤＣ００１」のようなパワーメータ７９で測定することができる。ＬＥＤ発光は、「Ｅｄｍｕｎｄ  ＃３６−１３２」のような１０ｘ顕微鏡対物レンズ７７で収集される。ＬＥＤ７３は、接眼レンズ６３の焦点板上に再結像される。例えば、１ｍｍピンホール絞り７５は、この焦点板に位置決めされ、共焦点絞りとして働く。照明領域は、この絞りにより１ｍｍまで制限される。接眼レンズ６３及びヒトの眼の拡大能力が組み合わされて、網膜上の最終的な画像直径は、この例では０．６ｍｍ直径に等しくなる。パワーメータ７９を用いて、網膜でのＬＥＤ７３からの電力密度を退色又は再生相の何れかに必要なレベルまで、この例ではそれぞれ５．８又は４．２ログ・トロランドまで調節する。（トロランドとは、面積Ａ＝１ｍｍ2の人工瞳を通して見た表面上の１カンデラ／平方メートルと定められた網膜照度の測定の単位である。）
【００４３】
被験者は、ピンホールの像が視野の中心にくるように接眼レンズ６３を覗き込むようになっている。その結果、光は、網膜の窩スポット上に結像される。照明光の一部は、網膜により反射され、眼の瞳を通り、接眼レンズ６３を通って通過し、１ｍｍピンホール上に焦点を共有して結像する。ピンホールにより通過した光は、次に、中継レンズシステムとして働く「Ｅｄｍｕｎｄ  ＃３６−１３１」レンズのような２つの４×顕微鏡対物レンズ６１に当たる。像は、更に送られ、最終的に網膜及びピンホールが「Ｐｕｌｎｉｘ  ＃ＴＭ−１０２０ＣＬ」又は「ＤＶＣ  ＃１４１２ＡＭ」カメラのようなＣＣＤカメラ２２の活性素子上に結像する。
【００４４】
デジタル画像は、ＰＣにインストールされた「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＃１４２８」のような「ＣａｍｅｒａＬｉｎｋ（登録商標）」フレーム・グラバーを用いてカメラ２２から収集される。このファイルは、個々の画像として保存され、多層ファイルを形成する。例示的な分析手順は、次の通りである。カメラ２２を最高ゲイン設定に設定し、ビニングを２×２に設定する。一連の生画像を収集する。最初は、ＬＥＤは低強度である。２〜３秒後には、ＬＥＤは高強度に切り換えられ、退色相のために２０秒間高強度のままにし、それから再び低強度に切り換えられる。再生は、低強度で約４０秒間測定する。データ収集の結果は、一連の画像ファイルになる。４０×４０ピクセルの関連領域（ＲＯＩ）は、退色窩の中心に定められる。各画像に対してＲＯＩ内の平均強度を見出し、この平均強度データを表示して分析するために表計算プログラムに転送する。
【００４５】
図８は、例示的なトレースのグラフを示している。各データ点は、カメラフレームの関連領域内の平均強度である。カメラフレーム速度は、２０フレーム／秒である。ｘ軸は時間（秒）を示している。ｙ軸はカメラユニットの平均ピクセル強度を示している。図８では、ＬＥＤが約３秒の時点で明るい設定に切り換えられると、測定される信号は、まず急速に増大するのが見られるが、その後、網膜反射率の増大が遅くなる（退色のために）のが観察される。ＬＥＤが２３秒で低度に切り換えられると、続いて視覚色素の再生が起こることができる。投入光強度の比率は高精度で公知であるために、光が高強度から低強度に切り換えられる直前及び直後の強度点を用いて測定システムを測光的に補正することができる。反射及び測定光強度の比率は、測定回路網が線形であるとすれば同じ比率である。比率が同じでない場合には、それは、強度軸にオフセットが導入されることによる可能性がある。アルゴリズムを用いてあらゆるオフセットを取り除き、それにより、完全退色のパーセントとしてパーセント反射率の真の分光単位の強度軸を生成することができる。この技術は、完全退色で背景トレースを測定したのと同じ結果を達成すると見なすことができるが、第２のノイズが多い信号で割ることからデータのＳＮ比を低下させることなく測光的に正確な結果に達するものである。
【００４６】
図９は、図８のグラフの一部を示す拡大図であり、低レベルの反射率値をより詳細に示している。上の実験では、被験者のグルコースレベルは、１２３ｍｇ／ｄｌであった。実験開始時には、窩の反射率は比較的低く、約９カメラカウントと測定される。被験者は、実験前には普通に照射された室内にいた。この反射率レベルは、この被験者の普通の室内照明での網膜反射率レベルを示すものと見なすことができる。３秒の時点では、ＬＥＤが高強度に変わって網膜が退色し始め、従って、反射が増加する。ＬＥＤ強度が本来のレベルに戻ると、網膜反射率が以前よりも高くなるのが見られ、約１５カウントと測定される。時間が経つと、５５秒まで比較的線形勾配に従って、反射率が減少し、それは低再生率で進行する。
【００４７】
図１０は、グルコースレベルが低く８１ｍｇ／ｄｌの時に同じ被験者を測定したものを示すグラフを示している。この測定では、再び反射率が低度の８〜９カメラカウントから開始される。退色が起こった後、反射率は、約１１〜１２カメラカウントである。急速に減少する代わりに、残りの約４０秒にわたって反射率はこのレベル近くに留まる。退色後の再生曲線の最初の下方勾配は、グルコースレベルに関連して用いられる量である。退色後の相の開始付近の再生データの直線部分を抽出し、最適当て嵌め線を計算する。図９及び図１０に関して説明した２つのトレースに対しては、直線当て嵌めが図１１に示されており、この場合、上側のグラフは、グルコースの読取値が小さく（８１ｍｇ／ｄｌ）、下側のグラフは、グルコースの読取値が大きい（１２３ｍｇ／ｄｌ）。
【００４８】
パルス技術
試験手順の開始時には、窩は、常に高度退色でもなく完全に暗順応でもない何らかの退色レベルにある。この初期平衡レベルは、「退色レベル」又は「ＬＢ」ということができる。眼は、図１２に示すように、最低レベルがほとんど又は全く光が存在せず、最高レベルがＬＢを遥かに超える時間変化光で照射される場合には、光レベルがＬＢを超えれば常に退色し、低ければ再生する（時間変化光は、正弦波、のこぎり波、方形波、又は他の波形により光変調することができる）。しかし、入力信号が最大値未満に減少すれば依然として退色は存在し（ＬＢ未満に低下するまで）、光がＬＢ未満に低下すれば常に再生が存在する。再生は、グルコースレベル依存性の速度でのみ進行することができるが、退色は、照明の強度に依存して遥かに急速とすることができるために、通常は、反射率が次第に純増加することになる。時間が経つにつれて、時間変化光の最小光度及び最大光度の両方に依存して、全体の反射率レベルは、継続的に増大する可能性があり、図１３に示すように変動が課せられた傾斜が生じるであろう。
【００４９】
また、反射率の変化により、反射光と照明光の間に相シフトも起こり、そのマグニチュードは、退色及び再生率に対応し、これらは両方ともグルコースレベルを示すものである。さらに、傾斜は、長時間にわたる純退色率を示すものであり、信号のこの傾斜（低周波数又は「直流」）部分は、グルコースレベルに関する情報も含んでいる。高調波又は上に参照した米国特許第６，６５０，９１５号に開示したような他の歪みは、波形の高周波数（又は「交流」）部分の一部であり、これも視覚色素退色及び再生率を示すものである。
【００５０】
同様に、照明光がパルスであれば、いくつかの異なる測定を行うことができる。このような１つの方法は、図１５に示すように、ＬＢ未満の照明レベルから開始し、ＬＢ又はそれよりも大きく終了する増大する振幅の一連のパルスである。得られる曲線は、再生のためにパルス間の時間内に減少し、初期の低パルスのピークも光が消された時のように同じ速度で減少する。パルスがパルス中に純退色が存在するのに十分な大きさになれば、反射率の量はパルス中に増大するが、休止期間に減少を続ける。退色による再生のオフセットに対応する光のレベル（Ａ点）、パルス中の退色の量、及びパルス間の再生（図１５の「ハッシュマーク」で表される小さな測定パルス）は、全て、グルコースレベルに関連することができる。
【００５１】
代替的な実施形態では、図１６に示すように全てがＬＢよりも大きい一定レベルのパルスが用いられる。ここでは、パルス中の退色の量（又は速度）（差Ａ）、各パルスからの退色レベルの相対的増大（差Ｂ）、及び再生によるパルス間の減少（ハッシュマーク）は、全て、グルコース濃度に関連することができる。
【００５２】
さらに、照明光の強度は、図１７に示すように高周波及び低周波で二重に変調することができる。例示的に、高周波変調は、１０〜２０ヘルツとすることができ、低周波は、１〜２ヘルツとすることができる。図示のように、低周波サイクルの少なくとも一部分に対してＬＢを超えるように信号が偏っている場合には、図１５のように、ＬＢを超えるサイクルの一部分から得られる退色によりサイクルの一部分の間に反射率の純増加が引き起こされることになる。全信号を用いてグルコースを判断することができ、或いは、公知のハイパスフィルタを用いて信号の高周波部分を単離することもできる。また、網膜の全反射率は、各低周波サイクルの間に起こる純退色から増大し、増大の量がグルコース濃度に依存することになるために、信号の高周波部分の振幅も時間が経つと増大する。信号の低周波数部分の増大率又は信号の高周波部分の振幅の増大率の何れかを用いて、グルコース濃度を判断することができる。
【００５３】
別の例示的な実施形態によれば、グルコースは、退色率を用いて測定される。再生は、眼が完全に暗順応していないときには常に起こっているので、高グルコース濃度で起こる高速再生反応により退色率が遅くなることになる。この関係により、再生率、従って、グルコースを測定する方法が得られる。第１に、光は明るく、従って、廉価なカメラで容易に見える。第２に、反応が速いために、試験時間が恐らくは短くなる。第３に、退色相と再生相の間のフレームの「位置合わせ」の必要がない。最後に、再生は、測定パルスから付加的な退色を引き起こすことなく測定することができる。
【００５４】
図１８に示されている更に別の実施形態では、血液グルコースは、「退色イベント」なしで視覚色素の再生を用いて測定することができる。定常状態の再生測定法と呼ばれる一例においては、グルコースは、異なる光レベルで網膜反射率を判断することにより測定される。これは、米国特許出願番号２００４００８７８４３Ａ１に説明されている色合わせ法の均等物である。所定の光レベルで、グルコース濃度が光による退色率よりも高い率で色素を再生するのに十分なほど高ければ、反射率の固定レベル（各患者に対して較正したもの）が得られる。光レベルが再生することができるよりも退色を引き起こす方が多いレベルの場合には、視覚色素は、作られるよりも速く枯渇し、反射率レベルは、グルコースが高濃度で存在する場合よりも高いレベルまで上昇する。本方法では、網膜は、光レベルの１つで照射され、定常状態に達し、反射率が記録される。網膜は、第２の増大したレベルで照射されて新しい定常状態に達することができる。この反射率は、記録されて第１の読取値に対する比が計算される。光レベルが依然として再生よりも退色を多く引き起こすレベル未満であれば、反射率が増大することが期待される。しかし、新しい光レベルでは、再生よりも退色を多く引き起こし、新しい光レベルでは予想よりも高い反射率が測定されることになる。光レベルが段階的に増大すると、最終的には、光の退色作用が患者のグルコースレベルに対する再生率を超えるレベルに達し、期待されるよりも反射率の増加が大きくなる（閾値効果）。グルコースの推定は、閾値未満及びそれよりも大きい光レベル考慮することにより、及び期待値から判断される比の変化から行うことができる。
【００５５】
「退色イベント」なしで視覚色素を用いて血液グルコースを測定する第２の例では、定常状態の再生測定法において、グルコースレベルに対応する窩反射率の定常状態を生成するためにのみ測定パルスを用いる。第１のパルスにより窩の反射率が増大し、各パルスは、同じ反射率を維持するように調節される。この手順は、第２の照明レベルで繰り返される。最初のパルス及び第２のパルスの間に測定された反射率のレベル、並びに２つのレベルで同じ反射率の読取値を維持するのに必要なパルスのマグニチュードの比は、グルコース濃度に関連する。
【００５６】
グルコース測定が求められるときには、患者間ばらつきが存在する場合があり、このばらつきのために、各装置の較正が必要になるであろう。また、各患者の糖尿病の変化状態が網膜代謝に影響を及ぼす可能性があり、したがって、視覚色素の再生率に影響を及ぼす可能性があるために、定期的間隔で再較正が必要になるであろう。装置を定期的に較正することは、糖尿病患者が彼等の疾病の追跡調査のために保健医療提供者に戻ることを促すので患者ケアに有用である。装置を再活性化するのに追跡調査を必要とするように、装置には、検査の数を制限する方法を装備することができる。
【００５７】
装置の一実施形態では、温度センサを用いて検査中の個体の体温を検知する。温度が視覚色素の退色又は再生率に影響を及ぼす可能性があるために、体温を知ることが重要である場合がある。適切な何れかの温度測定技術を用いることができるが、コア温度をできるだけ近く検知する測定を行うことが好ましく、特に光学測定を行うことが望ましい場合がある。光学的温度測定を行うこのような１つの方法では、発光分光法を用いる。視覚色素を測定するために既に使用中の光学システムを用いて、適切な赤外線感応光検出器で眼から放出されるエネルギを測定することができる。公知のプランクの量子論から予測されるように、温度は、２つの適切に選択した赤外線波長での放出光の比から測定することができる。測定過程は、市販の耳腔温度計に見られるものと同様である。
【００５８】
視覚色素の再生率を測定する説明した光学的技術に加えて、この比に応答する他の技術も用いることができ、これを用いて、グルコース濃度に関連する可能性がある測定を行うことができる。このような技術の１つは、Ｏ．Ａ．Ｒ．Ｍａｈｒｏｏ及びＴ．Ｄ．Ｌａｍｂによる論文「退色照射後のヒト明順応レチノグラムの回復：色素再生反応速度論の推定」、「Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、第５５４巻、第２号、４１７〜４３７頁に説明された「網膜電図」である。この技術では、照明に対する神経系の応答は、眼の周囲の組織に接続した電極での電位の出現により示され、色素退色又は再生のレベルは、退色後に暗い光のパルスに応答する電気活動を測定することにより追跡することができる。この技術により測定された再生率は、光学測定の実施形態に説明したように、グルコース濃度に関連することができる。
【００５９】
同様に、視覚色素再生を示す神経応答の測定は、脳波記録法のための標準技術を用いて行うことができる。この場合には、脳波の電気測定は、電極を頭皮に取り付けることにより行われ、網膜に光の知覚に対応する神経現象が起こると、これを用いて視覚色素の退色又は再生状態を測定することができる。この技術により測定された再生率は、光学測定の実施形態に説明したように、グルコース濃度に関連することができる。
【００６０】
上述の実施形態に用いた簡単な光学システムとスペクトル分析のために光の異なる波長を分離する必要性がないことにより、これらの実施形態を容易に入手可能な軽量の小さな光学部品（例えば、ＣＣＤ及びレンズ）で作り、使用者に快適に着用されるのに十分小さくて軽い眼鏡、ゴーグルの形、又は単眼用器具又は両眼用器具のような小さな手持ち型装置の形に装置を作成することが実際的である。同様に、これらの部品で、使用者が快適に着用するのに十分に軽い重さの少ない頭部装着型機器を作成することができる。
【００６１】
視覚色素の再生率を測定するのに適する上述の実施形態の何れかを用いて被測定者の疾病状態又は健康状態を示す測定を行うことができる。このような状態の１つは、網膜の機能的光受容体が失われることにより視覚及び視野が次第に悪化する遺伝性疾患である網膜色素変性症である。Ｓａｎｄｂｅｒｇ他は、「網膜色素変性症及びロドプシン突然変異の患者における退色後の鋭敏性回復及び垂体色素再生」（「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９９年、第４０巻、２４５７〜２４６１頁）という名称の論文に、この疾患の患者の再生率が正常患者の再生率よりも実質的に低いことを示している。したがって、再生率の測定は、単独か又は独立した方法による血液グルコースの測定と結合させて、この状態又は網膜の視覚色素の再生過程の正常機能からの逸脱を反映する他の状態を診断するための技術として役立たせることができる。
【００６２】
臨床的に許容可能なグルコース測定の例
表１は、３人の異なる被験者を用いて図７に示す装置で６つの異なる日の１６の再生実験について得られる勾配（再生率）を示している。これらの測定では、波長５９３ｎｍの単一のＬＥＤと、初期（退色）照明相に高輝度及び次の再生相の間の反射率の測定に低輝度という両方に対する２つの輝度レベルとを用いた。退色は、２０秒間にわたって行われ、次に、上の図７〜図１１の詳細な説明に説明したように、各再生の勾配をある一定の期間にわたってＣＣＤアレイを用いて記録した。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
これらの勾配（又は、率）を基準グルコース濃度に対してプロットし、最適当て嵌め線を計算する。これらの結果は、図１９に示したグラフに示されている。
【００６５】
今度は、線形当て嵌め線を用いて、所定の勾配（ｙ）に対するグルコース値（ｘ）を計算する。１６の各実験をこのように分析すると、表１の「計算グルコース」列になり、これは、従来の血液グルコース計測器で得られる被験者の値である右の「基準グルコース」列に比較することができる。
【００６６】
これらの全データは、図１３に示す「クラーク誤差グリッド」上にプロットされる。このグラフグリッドシステムは、血液グルコース測定の誤差の臨床的影響を評価するのに用いられるものであり、１６のデータ点のうち１５が領域Ａに含まれ、１つのデータ点が領域Ｂに含まれる。「クラーク誤差グリッド」の各領域は、Ａ：「臨床的に正確」、Ｂ．「良性誤差、臨床的に許容可能」、Ｃ．「過剰矯正」、Ｄ．「検出及び処理の危険な失敗」、及びＥ．「誤処理、重大誤差」と定義されている。したがって、これらの結果は、この技術を用いて血液グルコースを測定するのに臨床的に許容可能な精度である。
【００６７】
さらに、図２０に示すデータは、４月２日から４月１２日までの１１日間にわたって収集されたものである。データの全ては、再生率と対応するグルコース値との間の関係を較正又は再較正することなく、ある一定の期間にわたって測定した反射率の変化のみに基づいてグラフにプロットしている。したがって、少なくとも１１日間にわたって環境又は患者の身体的変化により測定の反応を調節する必要がなかったことが見られ、得られる結果の精度から、装置に対する再較正期間が１１日に等しいか又はそれよりも長いと推定することができる。
【００６８】
本発明は、本発明を示すために本明細書に説明した実施形態には限定されないが、特許請求の範囲に含まれるその全ての形態を包含することは理解されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】網膜視覚色素を用いて血液グルコースを非侵襲的に測定するためのシステムの例示的な実施形態の全体図である。
【図２】例示的な実施形態による血液グルコースを測定するための装置の概略図である。
【図３ａ】例示的な実施形態の可能な形状係数を示す一対のゴーグルの図である。
【図３ｂ】例示的な実施形態の可能な形状係数を示す手持ち型単眼用機器の図である。
【図３ｃ】例示的な実施形態の可能な形状係数を示す手持ち型両眼用機器の図である。
【図３ｄ】例示的な実施形態の可能な形状係数を示す頭部装着型機器の図である。
【図４】遠隔処理システムへの通信リンクを組み込んだ例示的な実施形態による更に別の装置の概略図である。
【図５】照明光パルスを当てて視覚色素を退色させ、次に低強度光のパルスを当てて結像させ、視覚色素の再生率を判断する効果を示す図である。
【図６】図１及び図２の装置に用いることができる更に別の光学照明及び検出システムの概略図である。
【図７】図１及び図２の装置に用いることができる光学照明及び検出システムの概略図である。
【図８】例示的な反射率トレースのグラフである。
【図９】被験者のグルコースレベルが比較的高い場合のトレースを示す図８のグラフの一部分の拡大図である。
【図１０】被験者のグルコースレベルが低い場合の反射率トレースグラフの一部分の近接図である。
【図１１】上側グラフが低グルコース患者からのもので下側グラフが高グルコース患者からのものである、退色後の相の開始近くの再生データの線形部分を有する２つのグラフである。
【図１２】図７の装置に用いられる正弦的に変化する光信号の図である。
【図１３】図７の装置に用いられる反射率のＤＣ成分及び反射率の正弦的に変化する成分の図である。
【図１４】図７の装置に用いられる反射光のＡＣ成分及び差信号の図である。
【図１５】図７の装置に用いられる振幅が増大する光パルスの図である。
【図１６】図７の装置に用いられる一定振幅パルスの図である。
【図１７】図７の装置に用いられる２周波数変調の図である。
【図１８】図７の装置に用いられるグルコース測定の「定常状態」方法の図である。
【図１９】図７の装置を用いたグルコース読取値を手掌採血の血液グルコース測定を用いたグルコース読取値に比較したグラフである。
【図２０】図７の装置を用いた測定及び基準グルコース測定値を有する「クラーク誤差グリッド」を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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