(57)【要約】  肥満症、太りすぎの状態及び強迫性過食の治療のための医薬組成物が開示される。  本医薬組成物は、ニコチンレセプター部分的アゴニスト及びα２δリガンド及び製薬学的に許容し得る担体の治療上効果的な組合せからなる。これらの化合物の使用方法も同様に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満症、強迫性過食の治療、又は体重減量を容易にする若しくは促進するための医薬組成物であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬上許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬上許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬上許容し得る担体；
を含有し、活性物質（ａ）及び（ｂ）が、肥満症、強迫性過食の治療、又は体重減量を促進する若しくは容易にするために、組成物を有効にする量で存在する、上記医薬組成物。
【請求項２】
α２δリガンドがガバペンチン又はプレガバリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
α２δリガンドが、
3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヘプタン酸；
3−アミノ−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R,4R)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R,4S)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
2−アミノメチル−3−[1−4−メチル−ペンチル]−シクロプロピル]−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4−エチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−3−(1−メチル−シクロプロピル)−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4,4−ジメチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−4−シクロヘキシル−3−メチル酪酸；
2−アミノメチル−4,6−ジメチル−ヘプタン酸；
1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロヘキシル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロペンチル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル) 酢酸；
(S)−3(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘプタン酸又は3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン；
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]へプト−3−イル)−酢酸；
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；及び
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、並びに
それらの製薬上許容し得る塩から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
α２δリガンドが、
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
[(2−｛[4−(アミノメチル)フェニル]スルファニル｝エチル)アミノ]酢酸；
｛[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
(1R,5R,6S)−[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸；
(1α,3α,5α)−[3−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]酢酸；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸エチル；
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸 tert−ブチル；
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸塩酸塩；
[2−(4−ミチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸tert−ブチル；
[2−(4−メチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸塩酸塩；及び
(4−フェニルブチルアミノ)−酢酸メチル；並びに
それらの製薬上許容し得る塩から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
α２δリガンドが、
4−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ブチルアミノ]−酢酸二塩酸塩；
2−アミノメチル−5−クロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−4,5−ジクロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−3−ブロモ−安息香酸；
2−アミノメチル−6−クロロ−安息香酸；
2−(1−アミノエチル)−安息香酸；
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸；及び
3−(2−アミノメチル−5−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；並びに
それらの製薬上許容し得る塩から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ニコチンレセプター部分的アゴニストが、
9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ブロモ−3−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロペニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−オキソ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
5−オキソ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
6−オキソ−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
4,5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−エチニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−メチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
7−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−フェニル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
14−メチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
4−クロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−オール；
7−メチル−5−オキサ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2,4(8),6,9−テトラエン；
4,5−ジクロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザテトラシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,6−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
5−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−(トリフルオロメチル)−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
7−メチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
6−メチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
6,7−ジメチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5−メチル−7−オキサ−6,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
7−メチル−5−オキサ−6,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
4,5−ジフルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−クロロ−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−クロロ−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−(1−エチニル)−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−(1−エチニル)−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5,6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−6−オール；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−オール；
4−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；及び
それらの製薬上許容し得る塩及びそれらの光学異性体から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
ニコチンレセプター部分的アゴニストが、
9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6,13−ジアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
5,6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−オール、及び
それらの製薬上許容し得る塩及びそれらの光学異性体から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類における肥満症、過食の治療、及び／又は、体重減量を容易にする若しくは促進するための方法であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬上許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬上許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬上許容し得る担体；
を含有し、活性物質（ａ）及び（ｂ）が、肥満症、強迫性過食又は太りすぎの状態の治療のために組成物を有効にする量で存在する医薬組成物の、肥満症を軽減するための有効量を哺乳類に投与することを含む、上記方法。
【請求項９】
α２δリガンドがガバペンチン又はプレガバリンである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
α２δリガンドが、
3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S,5R)−3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヘプタン酸；
3−アミノ−8−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R, 4R)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R, 4S)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
2−アミノメチル−3−[1−4−メチル−ペンチル]−シクロプロピル]−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4−エチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−3−(1−メチル−シクロプロピル)−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4,4−ジメチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−4−シクロヘキシル−3−メチル酪酸；
2−アミノメチル−4,6−ジメチル−ヘプタン酸；
1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロヘキシル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロペンチル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル) 酢酸；
(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘプタン酸 又は3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン；
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]へプト−3−イル)−酢酸；
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；及び
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩；並びに
その製薬上許容し得る塩から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
α２δリガンドが、
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
[(2−｛[4−(アミノメチル)フェニル]スルファニル｝エチル)アミノ]酢酸；
｛[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸；
(1R,5R,6S)−[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸；
(1α,3α,5α)−[3−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]酢酸；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸エチル；
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸 tert−ブチル；
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸塩酸塩；
[2−(4−メチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸tert−ブチル；
[2−(4−メチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸塩酸塩；
(4−フェニルブチルアミノ)−酢酸塩メチル；
4−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ブチルアミノ]−酢酸二塩酸塩；
2−アミノメチル−5−クロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−4,5−ジクロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−3−ブロモ−安息香酸；
2−アミノメチル−6−クロロ−安息香酸；
2−(1−アミノエチル)−安息香酸；
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸；及び
3−(2−アミノメチル−5−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン；並びに
その製薬上許容し得る塩から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
ニコチン部分的アゴニストが、
9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ブロモ−3−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロペニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−オキソ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
5−オキソ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
6−オキソ−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
4,5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−エチニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−メチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
7−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−フェニル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
14−メチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
4−クロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−オール；
7−メチル−5−オキサ−6,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2,4(8),6,9−テトラエン；
4,5−ジクロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザテトラシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,6−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
5−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−(トリフルオロメチル)−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
7−メチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
6−メチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
6,7−ジメチル−5,8,15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
5−メチル−7−オキサ−6,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
7−メチル−5−オキサ−6,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
4,5−ジフルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−クロロ−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−クロロ−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−(1−エチニル)−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−(1−エチニル)−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5,6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−6−オール；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−オール；
4−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
5−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン、
並びにその製薬上許容し得る塩及び光学異性体から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
ニコチン部分的アゴニストが、
9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2a][1,5] ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6,13−ジアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,8−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−メチル−5,7,13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン；
5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6,7−ジメチル−5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,5,8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7,14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10),3,6,8−テトラエン；
5,6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−5−オール;
並びにその製薬上許容し得る塩及び光学異性体から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類における肥満症、又は２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、及び死亡率増加を含む太りすぎの状態が顕著な疾患及び病的状態からなる群から選択される疾患又は状態の治療のための請求項１記載の医薬組成物であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬上許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬上許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬上許容し得る担体；
を含有し、活性物質（ａ）及び（ｂ）が、このような疾患又は状態のために組成物を有効にする量で存在する、上記医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類における肥満症、又は２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、及び死亡率増加を含む太りすぎの状態が顕著な疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の請求項８記載の治療の方法であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬上許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬上許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬上許容し得る担体；
を含有し、活性物質（ａ）及び（ｂ）が、このような疾患又は状態のために組成物を有効にする量で存在する医薬組成物を、該哺乳類へ投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳類（例：ヒト）における肥満症、強迫性過食の治療、又は体重減量を容易にするもしくは促進するための、ニコチンレセプター部分的アゴニスト (NRPA) 及びα２δリガンドを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語NRPAは哺乳類の組織における神経型ニコチン性アセチルコリン特異的レセプター部位に結合し、そして部分的なアゴニスト反応を誘発する、全ての化学的物質に言及する。部分的アゴニスト反応はここでは所定の機能的分析において部分的、又は不完全な機能的効果を意味するものと定義される。更に、部分的アゴニストは完全なアゴニスト作用を阻害する能力によりアンタゴニスト活性をある程度示す (Feldman, R.S., Meyer, J.S. & Quenzer，L. F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.)。
【０００３】
いくつかのα２δリガンドが知られている。サイクリックα２δリガンドであるガバペンチンは市販されており (Neurontin(R)、Warner−Lambert Company) そして、てんかん及び神経障害痛の治療に広範囲に臨床使用されている。このようなサイクリック α２δリガンドは、1977年５月17日に発行された米国特許4,024,175、及び1978年５月２日に発行された米国特許4,087,544に記載されている。これらの特許及び出願は参照によりそれらの全体として本願に組み入れられる。本発明は哺乳類（例：ヒト）において、悪心及び／又は胃の不調を引き起す望ましくない副作用の激しさを軽減した、肥満症、太りすぎの状態又は強迫性過食の治療に使用できる。
【０００４】
肥満症は、死亡率増加、並びに２型糖尿病、 高血圧及び脂質代謝異常の発生に繋がる主たる健康リスクである。それはアメリカ合衆国において防ぎ得る死亡の２番目の主因であり、年間３０万人以上の死亡原因となっている。肥満症に基づく直接年間保険医療費 は７００億ドルと推定され、一方、アメリカ合衆国経済に対する総費用は１４００億ドル以上と推定されている。アメリカ合衆国においては成人の５０％以上が太りすぎであり、人口の約１/４は（BMI３０以上の）肥満体と考えられる。更に、アメリカ合衆国において肥満症の罹患率は過去１０年の間に約５０％近く増加した。肥満症の大部分が世界の工業先進国、とりわけアメリカ合衆国とヨーロッパで発生している一方、日本における肥満症の罹患率も増加しつつある。成人の肥満症の罹患率は西欧の殆どの国では１０〜２５％である。肥満症の発生率の増大はWHO が肥満症を重大な疾患と認識するのを促進した。必要なものは中程度の肥満体患者の体脂肪を選択的に下げることにより、治療初期体重の１０〜１５％の持続的な減量を誘導する、経口的に有効な薬剤である。これらの経口的に有効な薬剤はエネルギー消費を上げ、摂食と脂肪組織からの分配エネルギーを下げるはずである。この持続する体重減量の程度は、肥満症により悪化する高血糖症、高血圧および高脂血症のような疾患を含む併存疾患を改善するだろう 。
【０００５】
しかしながら、肥満症の治療において体重減量薬が治療的に有用であっても、体重減量薬の使用には重大な問題がある。特に、ヒトで試験されたこれらの薬剤の多くが悪心、嘔吐、潰瘍、便秘、鼓腸、下痢、高血圧、呼吸抑制及び精神的、身体的依存性を含む消化器系の合併症のような重篤な副作用を場合によっては引きおこすことがあり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、肥満症、強迫性過食の治療及び／又は体重減量を促進する若しくは容易にする医薬組成物であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬学的に許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬学的に許容し得るその塩；及び、
(ｃ)  製薬学的に許容し得る担体；を含有し、
活性物質（ａ）及び（ｂ）は、肥満症、強迫性過食の治療及び／又は、体重減量を容易にする若しくは促進するためにその組成物を有効にする量で存在する、医薬組成物に関する。
【０００７】
より特定の本発明の実施態様では、適切なα２δリガンドは下記から選択される：
3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
(3S，5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S，5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸；
(3S，5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸；
3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S，5R)−3−アミノ−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸；
(3S，5R)−3−アミノ−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸；
3−アミノ−5−メチル−7−(2，4−ジフルオロ−フェニル)−ヘプタン酸；
3−アミノ−8−(2，3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
3−アミノ−8−(2，4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−オクタン酸；
2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R，4R)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
(2R，4S)−2−アミノメチル−4−メチル−ヘプタン酸；
2−アミノメチル−3−[1−4−メチル−ペンチル]−シクロプロピル]−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4−エチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−3−(1−メチル−シクロプロピル)−プロピオン酸；
2−アミノメチル−4，4−ジメチル−8−メチル−ノナン酸；
2−アミノメチル−4−シクロヘキシル−3−メチル酪酸；
2−アミノメチル−4，6−ジメチル−ヘプタン酸；
1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロヘキシル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3−メチルシクロペンチル) 酢酸；
(1−アミノメチル−3，4−ジメチルシクロペンチル) 酢酸；
【０００８】
(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘプタン酸 又は3−(1−アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸；
C−[1−(1H−テトラゾ−ル−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン；
(3S，4S)−(1−アミノメチル−3，4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]へプト−3−イル)−酢酸；
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1，2，4]オキサジアゾ−ル−5−オン；
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1，2，4]オキサジアゾ−ル−5−オン；
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1，2，4]オキサジアゾ−ル−5−オン塩酸塩；
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(2，4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸tert−ブチル；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸tert−ブチル；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
(｛2−[(4−ブロモフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
[(2−｛[4−(アミノメチル)フェニル]スルファニル｝エチル)アミノ]酢酸；
｛[2−(2，4−ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ｝酢酸；
(｛2−[(4−クロロベンジル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸；
(1R，5R，6S)−[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸；
(1α，3α，5α)−[3−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]酢酸；
｛[2−(7−イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ｝酢酸；
(｛2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]エチル｝アミノ)酢酸エチル；
【０００９】
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸 tert−ブチル；
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−酢酸塩酸塩；
[2−(4−メチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸tert−ブチル；
[2−(4−メチルスルファニル−フェニルスルファニル)−エチルアミノ]−酢酸塩酸塩；
(4−フェニルブチルアミノ)−酢酸塩メチル；
4−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ブチルアミノ]−酢酸二塩酸塩；
2−アミノメチル−5−クロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−4，5−ジクロロ−安息香酸；
2−アミノメチル−3−ブロモ−安息香酸；
2−アミノメチル−6−クロロ−安息香酸；
2−(1−アミノエチル)−安息香酸；
2，3−ジヒドロ−1H−イソインド−ル−4−カルボン酸；及び
3−(2−アミノメチル−5−クロロ−フェニル)−4H−[1，2，4]オキサジアゾ−ル−5−オン。
【００１０】
他のより特定の本発明の実施態様では、ニコチンレセプター部分的アゴニストは下記から選択される：
9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−メチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ビニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ブロモ−3−メチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
【００１１】
9−シアノ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロペニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロピル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ −ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2，6−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(4−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3，5−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2，4−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
【００１２】
9−(2，5−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
4，5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−エチニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−メチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
【００１３】
7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
14−メチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
4−クロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−オール；
7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2，4(8)，6，9−テトラエン；
【００１４】
4，5−ジクロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザテトラシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)
，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5，6−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
5−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
6−(トリフルオロメチル)−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
【００１５】
5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
7−メチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
6−メチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
6，7−ジメチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5−メチル−7−オキサ−6，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
7−メチル−5−オキサ−6，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
4，5−ジフルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−クロロ−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−クロロ−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−(1−エチニル)−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
【００１６】
5−(1−エチニル)−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5，6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−6−オール；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−オール；
4−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；及び
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；並びに
それらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの光学異性体。
【００１７】
更に好ましくは、ニコチンレセプター部分的アゴニストは下記から選択される：
9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2，6−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ −1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6，13−ジアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
【００１８】
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
【００１９】
6−メチル−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
5，6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；及び
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−オール; 並びに
それらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの光学異性体。
【００２０】
本発明は、哺乳類における肥満症、過食の治療及び／又は体重減量を促進する若しくは容易にする方法であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬学的に許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬学的に許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬学的に許容し得る担体；を含有し、
活性物質（ａ）及び（ｂ）は、肥満症、強迫性過食又は太りすぎの状態の治療のために化合物を有効にする量で存在する、医薬組成物の、肥満症を軽減するための有効量を該哺乳類に個々に投与することを含む方法。
【００２１】
他の更に特定の本発明の実施態様では、ニコチンレセプター部分的アゴニストが下記から選択される：
9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−メチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ビニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ブロモ−3−メチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
3−ベンジル−9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
【００２２】
9−シアノ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−エチニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロペニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−プロピル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2，6−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(4−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(3，5−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
【００２３】
9−(2，4−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−(2，5−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
5−オキソ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10)，3，8
−トリエン；
6−オキソ−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8] ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
4，5−ジフルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
4−エチニル−5−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−エチニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−メチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
【００２４】
7−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−フェニル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
14−メチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
4−クロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−オール；
【００２５】
7−メチル−5−オキサ−6，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2，4(8)，6，9−テトラエン；
4，5−ジクロロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザテトラシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1
−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7] トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5，6−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
5−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
【００２６】
6−(トリフルオロメチル)−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
7−メチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
6−メチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
6，7−ジメチル−5，8，15−トリアザテトラシクロ[11.3.1.02,11.04,9]ヘプタデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
5−メチル−7−オキサ−6，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
7−メチル−5−オキサ−6，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
4，5−ジフルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−クロロ−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
【００２７】
5−クロロ−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−(1−エチニル)−5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−(1−エチニル)−4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5，6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−6−オール；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−オール；
4−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−ニトロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
5−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；及び
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；並びに
それらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの光学異性体。
【００２８】
更に好ましくは、ニコチンレセプター部分アゴニストは下記から選択される：
9−ブロモ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−クロロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5]ジアゾシン−8−オン；
9−フルオロ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2−a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−アセチル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−ヨード−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−シアノ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボメトキシ−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−カルボキシアルデヒド−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2，6−ジフルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−フェニル−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
9−(2−フルオロフェニル)−1，2，3，4，5，6−ヘキサヒドロ−1，5−メタノ−ピリド[1，2a][1，5] ジアゾシン−8−オン；
6−メチル−5−チア−5−ジオキサ−6，13−ジアザテトラシクロ [9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，8−トリエン；
【００２９】
4−フルオロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−トリフルオロメチル−10−アザ−トリシクロ [6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン；
6−メチル−5，7，13−トリアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2
(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5，8，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ−2(11)，3，5，7，9−ペンタエン；
5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，13−ジアザテトラシクロ[9.3.1.02,10.04,8]ペンタデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イルシアニド；
1−(10−アザトリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−イル)−1−エタノン；
11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−エタノン；
1−[11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−イル]−1−プロパノン；
4−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−カルボニトリル；
【００３０】
5−フルオロ−11−アザトリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−4−カルボニトリル；
6−メチル−7−チア−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6，7−ジメチル−5，7，14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−7−オキサ−5，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，5，8−テトラエン；
6−メチル−5−オキサ−7，14−ジアザテトラシクロ[10.3.1.02,10.04,8]ヘキサデカ−2(10)，3，6，8−テトラエン；
5，6−ジフルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−トリフルオロメチル−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2，4，6−トリエン；
6−メトキシ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；
6−フルオロ−11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン；及び
11−アザ−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2(7)，3，5−トリエン−5−オール；
並びに前述化合物の製薬学的に許容し得る塩、立体異性体（光学異性体を含む）、溶媒和化合物、水和物。
【００３１】
他の更に特定の実施態様においては、α２δ抗肥満症薬、及び／又は体重減量推進薬もしくは促進薬がここで上に記載され、そしてそれらの製薬学的に許容し得る塩、水和物及び溶媒化合物が含まれる。
【００３２】
本発明は又、ヒトを含む哺乳類における肥満症、又は２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、及び死亡率増加を含む太りすぎの状態が顕著な疾患及び病的状態からなる群から選択された疾患又は病的状態の治療のための医薬組成物であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬学的に許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬学的に許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬学的に許容し得る担体；を含有し、
活性物質（ａ）及び（ｂ）が、ヒトを含む哺乳類における肥満症、又は２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、及び死亡率増加を含む太りすぎの状態が顕著な疾患又は病的状態治療のために組成物を有効にする量で存在する医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明は又、ヒトを含む哺乳類における肥満症、又は２型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、及び死亡率増加を含む太りすぎの状態が顕著な疾患及び病的状態からなる群から選択された疾患又は病的状態の治療のための方法であって、
(ａ)  ニコチンレセプター部分的アゴニスト又は製薬学的に許容し得るその塩；
(ｂ)  α２δリガンド又は製薬学的に許容し得るその塩；及び
(ｃ)  製薬学的に許容し得る担体；を含有し、
活性物質（ａ）及び（ｂ）が、この２つの活性物質の組合せがそのような疾患又は病的状態の治療を有効にする量で存在する医薬組成物を該哺乳類へ投与することを含む方法に関する。
【００３４】
ニコチンレセプター部分的アゴニスト及びα２δリガンドは実質的に同時に投与可能である。
【００３５】
ここで使用する“治療する”という用語は疾患又は病的状態の一つ又はそれ以上の症状の改善し、緩和し、抑制し、進行を遅延させ、又は予防するという意味である。ここで使用された“治療”という用語は治療するという行為であり、“治療する”については直前に記述した。
【００３６】
NRPAと一緒に、本発明は肥満症を治療し体重減量を促進するためにα２δを含む。
【００３７】
α２δリガンドと組み合わされたニコチン部分アゴニストは望ましくない副作用の発生を抑制する一方で体重減量を促進することができる。ニコチンは長く食欲抑制という性質を有することが認められて来ていたが、その使用については狭い活性スペクトル、副作用、及び、抗肥満症薬に比べて低い効果から制限されてきた。これは神経筋、神経節、及び中枢神経系レセプターに対するニコチンの特異性の欠如によるものと思われる。特異的レセプターサブタイプ親和性を持つニコチン部分的アゴニストの開発は副作用を減らし効果を上げる可能性のあるアプローチである (参照： Li, Ming D. et al., “Nicotine, Body Weight and Potential Implications in the Treatment of Obesity, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, 899−919)。
【００３８】
過去数年に亘り、肥満症は遺伝的要素を有することが明らかになってきた。肥満症の単一遺伝子性げっ歯類モデルでの科学的検討は、レプチン又はレプチンレセプターを含む体重ホメオターシスの調節における重要な新規なメカニズムを明らかにした。これらの遺伝子のいくつかは、現在、創薬活動の標的となっている。ヒトの肥満症は、しかしながら、単一遺伝子性の原因ということはほとんどなくとむしろ複雑な多遺伝子性及び環境との相互作用の結果である。ヒトの肥満症の素質における遺伝学の重要な役割にもかかわらず、肥満の表現型は、ただ過剰なエネルギー摂取又は不十分なエネルギー消費による長期的な正のエネルギーバランス後にはじめて発症する。反対に体重減量は、ある長い期間にエネルギー消費がエネルギー摂取を上回る時にだけ起きる。体重減量は、エネルギー消費を促進することと、カロリー摂取を下げ、エネルギー吸収を減少し、及び／又はそれが蓄積される脂肪組織にではなく筋肉マスに変換されるような、骨格筋へのエネルギーの好ましい分配を促進することで達成できる。この目標は継続して５〜１５％又はそれ以上の体重減量維持を達成し、それにより、糖尿病でのHbA1c値を２％まで減少させる血糖調節の改善、高血圧での拡張期血圧の９０mm Hgへの降下、及び／又は高脂血症患者でのLDLコレステロール値を１５％以上の減少へ導くことである。α2δリガンドがヒトにおける臨床治験で体重減量を誘導することにより肥満症を治療することが示されてきた。
【００３９】
本発明の試験方法と医薬組成物に使用できる、上記の特定のNRPA物質は、化学の技術分野で知られた方法、例えば、WO 9818798 A1 (米国特許6,235,734)、 WO 9935131−A1 (米国特許6,410,550) 及び WO9955680−A1 (米国特許6,462,035) に記載された方法で製造することができる。本発明の化合物を製造するために有用な製造方法のいくつかは隔れた官能基の保護（すなわち、第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）を必要とする。このような保護の必要性は、隔れた官能基の性質及び製造方法の条件によって変化する。そのような保護の必要性は当業者により容易に決められ、それは上に引用した出願の実施例に詳細に記載されている。本発明に使用されるNRPA化合物のための出発材料及び試薬もまた容易に購入できるか、又は当業者により有機合成の従来方法を用いて簡単に合成することができる。ここで使用される化合物のいくつかは自然界で見つかった化合物に関連するか、又は由来し、そして、それにより、それらの多くの化合物は市場で入手できるか、又は文献中に報告されているか、又は他の一般的に入手可能な物質から文献中で報告されている製法により容易に作られる。
【００４０】
本発明で使用されたNRPA化合物のいくつかは、生理的条件下でイオン化される。このように、例えば本発明のいくつかの化合物は酸性で製薬学的に許容し得るカチオンと塩を形成する。このような全ての塩の使用は本発明の医薬組成物及び方法の範囲内であり、それらは従来型の方法により製造される。例えば、それらは酸性と塩基性の物質を、通常は化学量論的な割合で、必要に応じて、適切な水性、非水性、又は部分的に水性のいずれかのメディウム中で接触させることで容易に製造出来る。この塩は、必要に応じて、ろ過、非溶媒による沈殿とそれに続くろ過、溶媒の蒸発、又は、水溶液の場合は凍結乾燥のいずれかにより適切に回収される。
【００４１】
更に、本発明で使用されたNRPA化合物のいくつかは塩基性であり、そして製薬学的に許容し得る酸とともに塩をつくる。 全てのこのような酸は本発明の範疇であり、そしてそれらは従来型の方法で製造できる。例えば、それらは通常は化学量論的な割合で酸性と塩基性の物質を、必要に応じて、水性、非水性、又は部分的に水性のいずれかのメディウム中で接触させることで容易に製造出来る。この塩は、必要に応じて、ろ過、非溶媒による沈殿とそれに続くろ過、溶媒の蒸発又は水溶液の場合は凍結乾燥のいずれかにより適切に回収される。
【００４２】
本発明において、哺乳類（例：ヒト）における肥満症、強迫性過食、及び太りすぎの状態の治療における医薬品として使用されるNRPAの有用性は、本発明の化合物の活性により従来型の分析方法及びとりわけ下記の分析方法により実証された。このような分析方法は、本発明における化合物の活性をそれらの化合物間、及び、他の既知の化合物の活性と比較することが出来る手段を提供する。これらの比較の結果はヒトを含む哺乳類におけるそのような疾患の治療のための用量を決定するのに有用である。
【００４３】
ガバペンチンのようないくつかのα２δリガンドが知られている。他の一連のα２δリガンドが以下の特許に記載されている；
1996年10月８日発行の米国特許5,563,175、
2001年11月13日発行の米国特許6,316,638、
2002年１月31日出願の米国仮特許出願60／353,632、
2002年11月２日出願の米国仮特許出願60／248,630、
2002年10月28日出願の米国仮特許出願60／421,868、
2002年10月28日出願の米国仮特許出願60／421,867、
2002年９月25日出願の米国仮特許出願60／413,856、
2002年９月16日出願の米国仮特許出願60／411,493、
2002年10月28日出願の米国仮特許出願60／421,866、
2003年１月22日出願の米国仮特許出願60／441,825、
2003年３月７日出願の米国仮特許出願60／452,871、
2001年７月４日公開の欧州公開公報EP1112253、
1999年２月25日公開のPCT公開公報WO99／08671、
1999年12月２日公開のPCT公開公報WO99／61424。
これらの特許と出願は引用によりそれらの全体として本願に組み入れられる。
【００４４】
手法
レセプタ−結合分析法：特異的なレセプタ−部位へのニコチンの結合抑制に関する活性化合物の効果はLippiello, P. M. 及び Fernande, K. G. (in The Binding of L−[3H]Nicotine To A Single Class of High−Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29，448-54, (1986)) 並びに Anderson, D. J. 及び Arneric, S. P. (in Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261−67 (1994))の方法を修正した下記手法によって測定された。Charles River社より入手した雄性Sprague−Dawleyラット（２００〜３００ｇ）をステンレススチールワイヤー製の吊り下げ型ケージでグループ飼育し、１２時間毎の明暗サイクル（朝７時−夜７時照射期間）を維持した。標準的なPurinaラット用固形飼料と水を任意に与えた。ラットは断頭処理で屠殺した。断頭後脳を速やかに取り出した。 Lippiello and Fernandez (Molec Pharmacol、29，448-454，(1986)の方法にいくつか修正を加えた方法により膜を脳組織から調製した。全脳を取り出し、氷冷温度の緩衝液ですすぎ、１０容量のBrinkmann PolytronTMを用い６にセットして３０秒間０℃でホモジナイズした。 緩衝液は室温でｐH７.５でトリス塩酸５０ｍMから成っていた。ホモジネートを遠心分離機（10分; 50,000×ｇ；０〜４℃）で沈殿させた。上澄を捨て、そして膜をPolytronで穏やかに再懸濁し、そして再度遠心分離(10分 50,000×ｇ；０〜４℃) した。２回の遠心分離のあとに膜を分析用緩衝液中に１.０ｇ／100mLの濃度で再懸濁した。標準的な分析用緩衝液の組成は５０mM トリス塩酸、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 塩化マグネシウム、２mM 塩化カルシウムからなり、室温でｐH７.４であった。
【００４５】
ルーチンの分析操作はホウケイ酸塩製のガラス試験管で実施した。分析混合物は１.０mLの最終インキュベーション体積中で０.９ｇの膜蛋白質から成っていた。各セットのそれぞれの試験管中に各５０μLずつのビヒクル、ブランク、試験化合物溶液を含有する３セットを作製した。各試験管に分析用緩衝液中の[3H]−ニコチン２００μLを加え、続いて７５０μLの膜懸濁液を加えた。各試験管中の最終ニコチン濃度は０.９nMであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は１μMであった。ビヒクルは水５０mLあたり３０μLの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水から成っていた。試験化合物とシチシンはビヒクル中に溶解した。分析操作は膜懸濁液を試験管に加えたあと攪拌することにより開始した。試験サンプルは氷冷で攪拌した水浴中で、０〜４℃でインキュベーションした。インキュベーションはBrandelTMのマルチマニホルド組織ハーベスターを使用し、Whatman GF/BTMのガラス繊維フィルターを通した減圧下での急速ろ過により終了した。分析混合物を最初にろ過した後に、フィルターを氷冷の分析用緩衝液で２回（それぞれ５分間）洗浄した。フィルターはその後計量バイアル中に入れ、放射能測定の前にReady SafeTM（Beckman）の２０mLで激しく混和した。サンプルはLKB Wallach RackbetaTMの液体シンチレーションカウンター中で４０〜５０％効率で計測した。 全ての計測は３回実施した。
【００４６】
計算：  膜に対する特異的結合（Ｃ）はビヒクルのみに含有されるサンプル中の総結合（Ａ）とメンブランとシチシンを含有するサンプル中の非特異性結合（Ｂ）の差である、すなわち、
特異的結合 ＝ （Ｃ）＝ (Ａ) − (Ｂ)
試験化合物の存在下での特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下での総結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）の差、すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。
阻害％＝（１−((Ｅ)／(Ｃ)）×１００
上記の分析方法で試験された本発明の化合物は１０μMより少ないIC50値を示した。
【００４７】
ドーパミン代謝回転：
ラットに経口（強制投与）又は皮下注射し、そしてその１又は２時間後のいずれかに断頭した。側坐核を速やかに（２mmスライス、４℃、０.３２Ｍのショ糖液中で）切り出し、０.１Ｎの過塩素酸中に入れた後、ホモジネートした。遠心分離の後、１０μLの上澄をHPLC−ECDを用いて分析した。ドーパミン（ＤＡ）の代謝回転／利用は、ＤＡに対する代謝物([DOPAC]＋[HVA])の組織内濃度の割合として計算され、そしてコントロールに対する百分率として示す。
本発明のα２δリガンドの生物学的活性は[3H]ガバペンチンとブタ脳組織由来のα２δサブユニットを用いた放射能リガンド結合分析方法で測定できる（Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996；271：5776-5879)。
結果はμM又はnMでのα２δ結合親和力として示すことができる。
【００４８】
α２δ化合物の生物学的データ
本発明の化合物をここに記載した放射能リガンド結合分析で試験し、そして以下の結合親和力を持つことが示された：
例                  α２δ    
１                  100nM  
５                  270nM 
２                  435nM 
４                  383nM  
７                    8μM   
９                 1665  
８                  987  
12                 5406  
６                  198  
10                  507  
11                   71   
20                   59  
【００４９】
本発明の組成物の投与は本発明の化合物を全身的及び／又は局所的に送達するいかなる方法によっても可能である。これらの方法は経口経路及び経皮経路等を含む。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、非経口投与も利用できる（例：静注、筋注、皮下、又は骨髄内投与）。本発明の２つの異なる化合物は同時若しくは順番に関係なく連続して併用でき、又は上記のNRPA及び上記のα２δリガンドを製薬学的に許容しうる担体の中に含んでいる単一の医薬組成物を投与出来る。
【００５０】
投与される化合物の量と時間設定は、もちろん、処方する医師の判定に基づく。したがって、患者毎の多様性のために、下記に示す用量はガイドラインであり、そして医師は個々の患者に適切であると考える活性を達成するために薬剤の用量を増減するであろう。希望する活性の度合いを考慮して、医師は、認識機能、患者年齢、先在疾患の存在、及びその他の疾患（例：心臓血管疾患）の存在のような各種ファクターのバランスをはからなければならない。下の段落は本発明の各種構成物質の好ましい用量幅を示している（平均ヒト体重７０kgに基づく）。
【００５１】
一般に、NRPAの有効量の幅は０.００１〜２００mg／kg／日であり、好ましくは０.００５〜１０.０mg／kg／日である。
【００５２】
一般に、本発明の化合物との組合せ及び方法で使用される時のα２δリガンドの有効量は０.０１〜３００mg／kg／日の幅であり、好ましくは０.０１〜１００mg／kg／日である。
【００５３】
本発明の組成物は、一般的に、製薬学的に許容し得るビヒクル又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は個々に又は一緒に、いかなる従来型の経口、非経口又は経皮の剤形ででも投与することができる。
【００５４】
経口投与用の医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態で服用できる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのようないろいろな賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤、並びにスターチ、望ましくはジャガイモ又はタピオカスターチような崩壊剤、及びある種のケイ酸塩複合体と共に使用される。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが滑沢剤として多くの場合錠剤化目的のために非常に有用である。同様の型の固形組成物は、ソフト及びハードのゼラチンカプセル剤にも充填剤として使用される；本件に関連して好ましい材料として、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液及び／またはエリキシールが経口投与で望まれる時は、本発明の化合物はいろいろな甘味剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、乳化剤、及び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリシン及び、そのいろいろな似た組み合わせである希釈剤、と組み合わせることができる。
【００５５】
非経口投与の目的のために、ごま油若しくは落花生油中、又は水性のプロピレングリコール中の溶液、及び対応する水溶性の塩の無菌水溶液が使用できる。そのような水性溶液は、場合によって、適切に緩衝でき、そしてこの液体希釈液は最初に十分な食塩又はブドウ糖で等張性とする。これらの水溶液は特に静注、筋注、皮下注、及び腹腔内投与目的のために適切である。これに関連して、使用された無菌の水性溶媒は全て当業者に周知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５６】
経皮投与目的（例：局所投与）のために、希釈した無菌の、水性又は部分的に水性の溶液（通常約０.１％〜５％濃度）であって、他の部分は上記の非経口用溶液に類似したものが製造された。
【００５７】
活性成分のある量を含有する種との医薬組成物を製造する方法は当業者には知られているか、又は、本開示中に基づいて明らかである。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照すること。
【００５８】
本発明による医薬組成物は本発明の化合物の０.１〜９５％を、好ましくは１〜７０％を含有できる。いずれにしても、投与するための組成物又は剤形は治療されている対象者の肥満症又は強迫性過食の治療のための有効量である本発明の化合物の量を含有している。
【国際調査報告】
2007503384.tif 000002
2007503384.tif 000003
2007503384.tif 000004
2007503384.tif 000005