(57)【要約】  難吸収性の薬剤の経口投与用組成物を開示する。本発明の組成物は、薬剤、腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高める強化剤、腸粘膜を通しての薬剤吸収を単独では高めないが強化剤の存在下で薬剤の吸収をさらに高める促進剤、および任意に薬剤の胃腸管での物理的または化学的分解又は不活化から保護するための保護剤を含む。例示的強化剤にはスクロース脂肪酸エステルが含まれ、そして例示的促進剤にはアミノ糖およびポリ（アミノ酸）のようなアミノ酸誘導体が含まれる。例示的保護剤には、メチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（ビニルピロリドン）が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤の混合物を含む組成物であり、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり；
前記促進剤はアミノ酸誘導体、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員であり；そして
前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルプロピレン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、保護剤がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項３】
請求項１の組成物であって、強化剤がスクロースステアリン酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、スクロースラウリン酸エステル、スクロースベヘン酸エステル、スクロースオレイン酸エステル、スクロースエルシン酸エステル、およびその混合物からなる群から選択される脂肪酸エステルである、前記組成物。
【請求項４】
請求項１の組成物であって、強化剤が脂肪酸のグリセロールエステルである、前記組成物。
【請求項５】
請求項１の組成物であって、強化剤がリン脂質誘導体である、前記組成物。
【請求項６】
請求項１の組成物であって、強化剤がホスファチジル誘導体である、前記組成物。
【請求項７】
請求項１の組成物であって、強化剤がグリコシルセラミド誘導体である、前記組成物。
【請求項８】
請求項１の組成物であって、強化剤が脂肪酸誘導体である、前記組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物であって、強化剤がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、フッ素含有界面活性剤、オクトキシノール、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー、およびその混合物からなる群から選択される非イオン性界面活性剤である、前記組成物。
【請求項１０】
請求項１の組成物であって、強化剤がビタミンＥトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール誘導体からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項１１】
請求項１の組成物であって、強化剤がグリセリド誘導体からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項１２】
請求項１の組成物であって、促進剤がグルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ムラミン酸、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルガラクトサミン、シアル酸、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（Ｌ／Ｄ−ヒスチジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチルアミン）、グルカゴン、グリシリジン（glycirrizhin）、グルタミン酸誘導体、胆汁酸、ポリ（エチレングリコール）、アシルカルニチン、クエン酸、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項１３】
請求項１２の組成物であって、促進剤がポリ−Ｌ−リジン、グルコサミン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項１４】
請求項１の組成物であって、医薬物質がペプチドまたはタンパクを含む、前記組成物。
【請求項１５】
請求項１の組成物であって、医薬物質がアミノグリコシド抗生物質を含む、前記組成物。
【請求項１６】
請求項１の組成物であって、医薬物質が親水性または両親媒性薬剤を含む、前記組成物。
【請求項１７】
請求項１の組成物であって、医薬物質がインスリンを含む、前記組成物。
【請求項１８】
請求項１の組成物であって、医薬物質がヒト成長ホルモンを含む、前記組成物。
【請求項１９】
請求項１の組成物であって、医薬物質がカルシトニンを含む、前記組成物。
【請求項２０】
請求項１の組成物であって、医薬物質がイセパマイシンを含む、前記組成物。
【請求項２１】
請求項１の組成物であって、医薬物質がネチルマイシンを含む、前記組成物。
【請求項２２】
請求項１の組成物であって、医薬物質がテイコプラニンを含む、前記組成物。
【請求項２３】
請求項１の組成物であって、医薬物質がカテキンを含む、前記組成物。
【請求項２４】
請求項１の組成物であって、医薬物質がアズトレオナムを含む、前記組成物。
【請求項２５】
請求項１の組成物であって、医薬物質がパクリタキセルを含む、前記組成物。
【請求項２６】
経口投与後に腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、前記組成物は有効量の医薬物質；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤、ここで前記強化剤はスクロース脂肪酸エステルを含み；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はグルコサミンまたはポリ（Ｌ−リジン）を含み；および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤、ここで前記保護剤はメチルセルロースまたはポリ（ビニルアルコール）を含む、
を含む、前記組成物。
【請求項２７】
請求項２６の組成物であって、スクロース脂肪酸エステルがスクロースステアリン酸エステルを含む、前記組成物。
【請求項２８】
請求項２６の組成物であって、スクロース脂肪酸エステルがスクロースパルミチン酸エステルを含む、前記組成物。
【請求項２９】
請求項２６の組成物であって、促進剤がグルコサミンを含む、前記組成物。
【請求項３０】
請求項２６の組成物であって、促進剤がポリ（Ｌ−リジン）を含む、前記組成物。
【請求項３１】
請求項２６の組成物であって、保護剤がメチルセルロースを含む、前記組成物。
【請求項３２】
請求項２６の組成物であって、保護剤がポリ（ビニルアルコール）を含む、前記組成物。
【請求項３３】
親水性または両親媒性薬剤の経口投与のための組成物であって、前記薬剤；
および腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり；および
腸粘膜を通しての前記薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はポリ（アミノ酸）、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員である、
を含む組成物。
【請求項３４】
請求項３３の組成物であって、さらに薬剤を分解または不活化から保護するための保護剤を含み、ここで前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルプロピレン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、水溶性セルロースエーテル、ヒドロプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。
【請求項３５】
請求項３４の組成物であって、保護剤がメチルセルロースであり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。
【請求項３６】
請求項３４の組成物であって、保護剤がポリ（ビニルアルコール）であり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。
【請求項３７】
請求項３４の組成物であって、保護剤がポリビニルピロリドンであり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。
【請求項３８】
請求項３３の組成物であって、促進剤がグルコサミンまたはポリ（Ｌ−リジン）である、前記組成物。
【請求項３９】
腸で難吸収性の薬剤の経口投与のための剤形であって、有効量の薬剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤を含む剤形。
【請求項４０】
請求項３９の剤形であって、前記剤形が錠剤を含む、前記剤形。
【請求項４１】
請求項４０の剤形であって、錠剤がさらに希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、甘味剤、およびその混合物からなる群から選択される員を含む、前記剤形。
【請求項４２】
請求項４０の剤形であって、前記剤形がカプセルを含む、前記剤形。
【請求項４３】
請求項３９の剤形であって、さらに腸溶コーチングを含む、前記剤形。
【請求項４４】
難吸収性薬剤の腸吸収を高める方法であって、
前記薬剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤；
の混合物を含む組成物を経口投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、薬剤投与に関する。より特定的には、本発明は難吸収性薬剤の経口投与のための組成物および方法に関する。
【０００２】
胃腸管、特に小腸は、栄養分とほとんどの生物活性剤の吸収のための主要な部位である。吸収プロセスを都合良くするために、小腸の表面部分の量は、絨毛と微絨毛の存在により大きくなっている。しかし、生物活性化合物が腸管腔から血液に移行される前に、前記化合物は管腔の様々な成分によって分解または非活性化にさらされるかもしれない。さらに、前記化合物は粘液層および腸刷子縁膜のようないくつかの吸収バリアーを通過することが要求される。多くの化合物は容易にそれらのバリアーを通過するが、それらのバリアーが重大な障害となる多くの栄養素や生物活性剤が存在する。
【０００３】
胃腸管での薬剤の経口バイオアベイラビリティーに影響を与える多くの因子が存在する。それらには、例えば、能動または受動輸送、水溶解性、分子量、化学安定性、イオン化、ｐＨなどのような薬剤自身に関する因子；脱アミノ反応、加水分解（またはイオン化）、酸化、ラセミ化、β脱離、ジスルフィド交換等のような化学反応に関する因子；および凝集、沈殿、変性、吸着等のような物理的プロセスに関する因子が含まれる。
【０００４】
使用される先行技術物および方法は知られており、一般的には限定された目的には適しているが、それらは経口投与による難吸収薬剤を送達するにおいて全体的な有用性を損なうという固有の欠陥を有している。すなわち、それらの先行技術物および方法は、薬剤の物理的および／または化学的分解または不活化を防止しつつ、薬剤の腸吸収を増加させることはできない。
【０００５】
これらの点から、難吸収性の薬剤の効率的な経口投与のための組成物および方法を提供することは、当業界において顕著な進歩であることは予期される。
発明の概要
経口ルートで投与される薬剤の腸吸収を高め、そして同時に物理および／または化学的因子による薬剤の分解または不活化を減ずるまたは阻害する組成物、およびその使用方法、および調製方法を提供することは、本発明の例示的態様の特徴である。
【０００６】
それらおよび他の目的は、腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤の混合物を含み、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンＥトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり；
前記促進剤はアミノ酸誘導体、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員であり；そして
前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルプロピレン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、
前記組成物を提供することによって取り組むことができる。
【０００７】
本発明の他の例示的態様には、経口投与後に腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質、腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤（ここで強化剤がスクロース脂肪酸エステルを含む）；腸粘を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤（ここで促進剤がグルコサミンまたはポリ（Ｌ−リジン）を含む）；および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤（ここで保護剤がメチルセルロースまたはポリ（ビニルアルコール）を含む）の混合物を含む組成物が含まれる。
【０００８】
本発明のさらに例示的な態様には、親水性または両親媒性薬剤の経口投与のための組成物であって、前記薬剤および
腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤の混合物を含み、前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンＥトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり；および
腸粘膜を通しての前記薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はポリ（アミノ酸）、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員である、を含む組成物が含まれる。
【０００９】
本発明の更なる他の例示的態様には、腸で難吸収性の薬剤の経口投与のための剤形であって、有効量の薬剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤、を含む剤形が含まれる。
【００１０】
本発明の更なる例示的態様には、難吸収性薬剤の腸吸収を高める方法であって、薬剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤；腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤；および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤、の混合物を含む組成物を経口投与することを含む方法が含まれる。
【００１１】
詳細な説明
本発明の組成物および方法を開示し述べる前に、本発明は本明細書に開示されたある程度変更された形態、プロセス工程、および材料のような特定の形態、プロセス工程、および材料に限定されないことは理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその均等範囲に限定されるものではないので、本明細書で使用されている用語は特定の態様のみを述べる目的で使用しており、限定する意図ではないことも理解されるべきである。
【００１２】
本発明の背景を述べるため、およびその実施の関する追加の詳細を提供するために本明細書中で言及された出版物および他の参照資料を本明細書に参照として援用する。本明細書で述べている参照資料は、本出願の出願前のそれらの開示としてのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、先行技術のそのような開示が先行するという理由で、本発明者らが先行するものとされないことを容認したとは解釈されない。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲中に使用されているように、文脈で明らかに記載していなければ、単数形である“a”、“an”および“the”は複数物を含むことは注意しなければならない。このように、例えば、“薬剤”（a ｄｒｕｇ）を含む経口薬剤含有組成物に関しては、そのような薬剤の２つまたはそれ以上の混合物を含み、“強化剤”（an enhancer）に関しては、そのような強化剤の一つ又はそれ以上を含み、そして“保護剤”（ a protector）に関してはそのような保護剤の２つまたはそれ以上の混合物を含む。
【００１４】
本発明を開示しクレームするにおいて、以下の用語は以下に示した定義に従って使用される。
ここで使用されている“含む”（comprising）、“含む”（including）、“含む”（containing）、“特徴とする”（characterized by）、およびその文法的均等表現は、追加物、列挙されていない要素または方法工程を排除しない、包含的またはオープンエンドな用語である。“含む”（Comprising）は、“からなる”（consisting of）および“本質的に〜からなる”（consisting essentially of）というより限定的な用語を含むものとして理解されるべきである。ここで使用されている“からなる”（consisting of）およびその文法的に均等な表現は、クレームに特定されていない要素、工程、または成分を排除する。ここで使用される“本質的に〜からなる”（consisting essentially of）およびその文法的に均等な表現は、クレームの範囲を、特定の要素または工程、およびクレームされた発明の基本的で新規な特徴に本質的に影響を与えないものに制限する。
【００１５】
ここで使用される“保護剤”は、小腸で出くわす条件のために薬剤が分解または不活化するのを防ぐのに役立つバイオポリマーを意味する。保護剤は、薬剤と複合体を形成せず、そして薬剤と共有結合もしない。本発明の例示的保護剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、およびその混合物が含まれる。
【００１６】
ここで使用される“強化剤”は、経口ルートによる薬剤または医薬物質の投与後に、腸粘膜を通過する薬剤または他の医薬物質の吸収を高めるまたは増加させる物質を意味する。例示的強化剤には、スクロースエステル類のような界面活性剤などが含まれる。
【００１７】
ここで使用される“促進剤”は、経口ルートによる薬剤又は医薬物質の投与後に、腸粘膜を通過する薬剤又は他の医薬物質の吸収を高める又は増加させる効果は僅かであるか、あるいは効果はないが、薬剤または医薬物質が強化剤と促進剤を組み合わせてまたは共に投与されたときに、強化剤の吸収強化効果を高める物質を意味する。このように、例えば、薬剤または他の医薬物質、強化剤、および促進剤の混合物を含む組成物の経口投与は、促進剤を含まない同様の組成物の経口投与よりも、腸粘膜を通しての薬剤または医薬物質のかなり高い吸収をもたらす。例示的促進剤には、アミノ糖およびポリ（アミノ酸）のようなアミノ酸誘導体が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用されている“誘導体”は、化合物または分子が変化されたものを意味する。例えば、そのような変化されたものには、限定的でなく、化合物または分子のポリマー、コポリマー、エステル、アルキル化されたもの、アリール化されたもの、アラルキル化されたもの等が含まれる。
【００１９】
ここで使用されている“界面活性剤”または“表面活性剤”は、例えば、数ある中で湿潤剤、洗浄剤、浸透剤、展着剤、分散剤および発泡剤を含む、表面活性を示す合成有機化合物のような、界面でのエネルギー関係を変える物質を意味する。本発明にて有用な界面活性剤の例示的な例は、非イオン性界面活性剤である。
【００２０】
ここで使用される“HLB”は、“親水−親油性バランス”を意味し、それは任意のスケールでの実験値で、界面活性剤または界面活性剤の混合物の極性の測定である。P. Becherらの“非イオン性界面活性剤物理化学（Nonionic Surfactant Physical Chemistry ）439-56 (Marcel Dekker、NY 1987)参照。それは広く知られ用いられている用語である。米国特許No. 5,707,648参照。
【００２１】
ここで使用される“有効量”は、非毒性であるが、医療処置を生じつつ合理的な利益／リスク比で望ましい局所または全身効果および性能を十分に提供する薬剤または薬理的活性剤の量を意味する。
【００２２】
ここで使用される“ペプチド”は、いかなる長さのペプチドをも意味し、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパクを含む。本発明に従い使用されうるペプチドまたはタンパク製剤の唯一の限定は、機能である。
【００２３】
ここで使用される“難吸収性薬剤”および類似の用語は、経口投与後に腸粘膜を通して血流にすみやかに吸収されない薬剤または他の薬理的活性剤を意味し、そのような薬剤または医薬物質は普通は経口ルートでは投与されない。言い換えれば、“難吸収性薬剤”には、上述のように、経口投与後に血流へのわずかな吸収のために、または物理的および／または化学的因子による分解または不活化のために、通常注射、経皮または経粘膜にて投与される薬剤を含む。難吸収性薬剤の例は、ペプチドまたはタンパク製剤、アミノグリコシド抗生物質等である。そのような難吸収性薬剤は、親水性、両親媒性、または疎水性でありうる。
【００２４】
本発明は、腸膜を通して速やかに吸収されない多種類の治療的および診断的に有効な分子を投与するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、大きくそして高水溶解性の治療的分子のための薬剤担体として働く分子、およびそれらの担体を含む医薬的成分に関する。
【００２５】
本発明は、活性薬剤の物理的および／または化学的分解または不活化を減少または阻害するよう働き、そして同時に効率的に腸吸収と血管への分配を増加させ、薬剤の細胞中および組織への移行を増加させるように働く。それによって、本発明の医薬成分は、経口投与に特に有効である。この強化系は、ペプチドおよび／またはタンパク製剤（例えばインスリン、カルシトニン、およびヒト成長ホルモン(HGH)）、または高い水溶性のため、または胃腸管の条件下で分解または不活化されるために、胃腸管にて難吸収である他の薬剤の輸送に特に有効である。ペプチドおよび／またはタンパク製剤に加えて、本発明により効率的に輸送される他の難吸収性薬剤には、アミノグリコシド抗生物質、糖ペプチド抗生物質、カルバペネム、およびカテキン等が含まれる。
【００２６】
本発明に従い経口投与することができる難吸収性薬剤の例には、様々なカテゴリーの薬剤が含まれる。タンパクおよびペプチド製剤には、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、高密度リポ蛋白(HDL)、エリスロポエチン(EPO)等が含まれる。アミノグリコシド抗生物質には、ネチルマイシン、イセパマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン等、およびその混合物が含まれる。糖ペプチド抗生物質には、テイコプラニン、バンコマイシン、およびブレオマイシン等、およびその混合物が含まれる。種々の（Miscellaneous）薬剤には、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ラモプラニン、カテキン、アズトレオナム、イミペネム、シラスタチン等、およびその混合物が含まれる。抗癌剤には、パクリタキセル等が含まれる。
【００２７】
本発明に従い投与することができる薬剤には、以下が含まれる。ペプチド製剤には、アデノシンデアミナーゼ、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)およびそのフラグメント、アンジオテンシンおよび関係ペプチド、抗体フラグメント、抗原およびそのフラグメント、心房性ナトリウム利尿因子、アルギナーゼ、アスパラギナーゼ、バイオアドヒーシブペプチド（bioadhesive peptide）、ブラジキニンおよび関連ペプチド、カルシトニンおよび関連ペプチド、細胞表面受容体タンパクフラグメント、走化性ペプチド、シクロスポリン、キモトリプシン、サイトカイン、ダイノルフィンおよび関連ペプチド、エンドルフィンおよびβ−リドトロピン（lidotropin）断片、エンケファリンおよびその種のペプチド、酵素阻害剤、エリスロポエチン、フィブロネクチンフラグメントおよび関連ペプチド、胃腸ペプチド（gastrointestinal peptide）、成長ホルモン放出ペプチド、免疫促進ペプチド、インターロイキン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)およびその関連ペプチド、メラニン細胞刺激ホルモンおよび関連ペプチド、モノクローナル抗体(例えば、Remicade（登録商標）)、核局在化シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよび関連ペプチド、神経伝達ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、パパイン、バソプレシンおよび関連ペプチド、副甲状腺ホルモンおよびその断片、プロラクチン、プロテインキナーゼ関連ペプチド、リボヌクレアーズ、ソマトスタチンおよび関連ペプチド、サブスタンスＰおよびその関連ペプチド、スーパーオキシドジスムターゼ、トランスフォーミング成長因子(TGF)および関連ペプチド、甲状腺刺激ホルモン、トリプシン、腫瘍壊死因子フラグメントおよび毒素および／または変性毒素、作用ペプチド（functional peptide）(アンジオスタチン、抗癌ペプチド)、抗高血圧ペプチド、抗血液凝固ペプチド、抗菌ペプチド等、およびその混合物が含まれる。タンパク製剤には、イムノグロブリン、アンジオジェニン、骨形態形成蛋白質、ケモキネシス、コロニー刺激因子(CSF)および関連ペプチド、サイトカイン、成長因子、インターフェロン、インターロイキン類、レプチン、白血病抑制因子、幹細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、腫瘍壊死因子等、およびその混合物が含まれる。本発明に従い使用できる親水性、両親媒性、または疎水性薬剤には、抗ウィルス剤、ステロイド抗炎症剤、非−ステロイド抗炎症剤、抗生物質 (特に、ネチルマイシン、イセパマイシン、テイコプラニンのようなアミノグリコシド))、抗菌薬、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン類、プロスタシクリン、抗ガン剤(例えば、タモキシフェン)、代謝拮抗剤、縮瞳薬、アドレナリンアンタゴニスト、コリン様作用剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗精神病薬、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド、エストロゲン、リポペプチド抗生物質(例えば、ダプトマイシン)、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、免疫増強薬等、およびその混合物が含まれる。
【００２８】
本発明に使用することができる強化剤には、スクロースステアリン酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、スクロースラウリン酸エステル、スクロースベヘン酸エステル、スクロースオレイン酸エステル、スクロースエルシン酸エステル等、およびその混合物のようなスクロース脂肪酸エステル；リン脂質誘導体、ホスファチジル誘導体、グリコシルセラミド誘導体、脂肪酸誘導体、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール(TPGS)誘導体、Gelucire（登録商標）シリーズ界面活性剤、グリセリド誘導体等、およびその混合物が含まれる。
【００２９】
リン脂質には、ホスホグリセリドが含まれる。グリセリドには、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリ−エステルが含まれる。脂肪酸は、一般的には３〜１８炭素の範囲の直鎖カルボン酸化合物である。脂肪酸には、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸のような飽和脂肪酸、および一分子当たり一つまたはそれ以上の２重結合を含む不飽和酸が含まれる。不飽和脂肪酸の最も一般的なものは、オレイン酸、リノレイン酸、およびリノレン酸である。セラミドは、スフィンゴシンの脂肪酸誘導体であり、このようにグリコシルセラミドは糖基がセラミドに結合したものである。
【００３０】
GELUCIRE（登録商標）シリーズ界面活性剤(Gattefosse S.A.、Saint Priest、フランス)は、脂肪酸のグリセロールエステルを含む。例えば、GELUCIRE（登録商標）33/01は、飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点３３−３７℃でＨＬＢ１である。GELUCIRE（登録商標）39/01は、飽和Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点３７．５−４１．５℃、ＨＬＢ１である。GELUCIRE（登録商標）４３／０１は、飽和Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点４２−４６℃、ＨＬＢ１である。GELUCIRE（登録商標）４４／１４は、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドおよびポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの明確な混合物を含む。それは、原料として水添パーム核油およびＰＥＧ１５００を使用して、アルコール分解／エステル化反応によって合成される。主要な脂肪酸はラウリン酸(C12)である。それは、融点42-46℃、ＨＬＢ１４である。それはまた、ラウロイルマクロゴル（lauroyl macrogol）−32グリセリドとしても知られている。GELUCIRE（登録商標）50/13は、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドと、ポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの明確な混合物である。それは、水添パーム油とＰＥＧ１５００を出発原料として使用したアルコール分解／エステル化によって合成される。主要な脂肪酸は、パルミトステアリン酸(C16-C18)である。それは、融点46-51℃であり、HLBは13である。それは、ステアロイルマクロゴル（stearoyl macrogol）−32 グリセリドとしても知られている。
【００３１】
本発明の例示的ホスファチドには、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジアラキドニルホスファチジルコリン(DAPC)を含むホスファチジルコリンと飽和および不飽和脂質；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)；ホスファチジルセリンのようなホスファチジルエタノールアミン；ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)を含むホスファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)およびジステアロイルホスファチジン酸 (DSPA)を含むホスファチジン酸；など；およびその混合物が含まれる。
【００３２】
本発明の例示的脂肪酸には、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキドン酸、等、およびその混合物が含まれる。本発明の例示的非イオン界面活性剤には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、およびフッ素含有界面活性剤が含まれる。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマーの例は、α−ヒドロキシ−ω−ヒドロキシポリ(オキシエチレン)−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーである。それらの後者のブロックコポリマーは、一般的にポロキサマーコポリマーと呼ばれる。本発明に特に好適に使用されるポロキサマーコポリマーの例には、例えばポロキサマーF68、ポロキサマーL61、およびポロキサマーL64が含まれる。それらのポロキサマーコポリマーは、Spectrum1100(ヒューストン、テキサス)から市販されている。
【００３３】
ソルビタン脂肪酸エステルの例は、例えばソルビタンの高級アルキルエステルのポリ（オキシ−1,2,−エタンジイル）誘導体である。そのようなソルビタンのエステルの例には、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、およびソルビタンモノステアレートが含まれる。それら、並びに他の誘導体は、典型的には、例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80を含むポリソルベートと呼ばれるものである。種々のポリソルベートは、Spectrum 1100(ヒューストン、テキサス)から市販されている。
【００３４】
フッ素含有界面活性剤の例は、一つまたはそれ以上のフッ素原子を含む界面活性剤である。そのような界面活性剤の例には、DuPont Chemicals (Wilmington、Delaware)から市販されていて商標ZONYL（商標）で売られている、例えばZONYL（商標）FSN-100およびZONYL（商標）FSO-100が含まれる。
【００３５】
本発明での更なる非イオン性界面活性剤には、オクトキシノール(例えば、TRITON-X（登録商標）界面活性剤)、ポリオキシエチレンソルビタン(例えば、TWEEN（登録商標）界面活性剤)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、BRIJ（登録商標）界面活性剤)、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー(例えば、PLURONIC（登録商標）界面活性剤)、フルオロ界面活性剤(例えば、ZONYL（登録商標）界面活性剤)、およびFLUORAD（登録商標）界面活性剤が含まる。
【００３６】
本発明にて使用しうる促進剤には、アミノ酸誘導体（ポリ（アミノ酸）のような）、アミノ糖等、およびその混合物が含まれる。本発明にて使用しうる促進剤には、グルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ムラミン酸、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルガラクトサミン、シアル酸、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（Ｌ／Ｄ−ヒスチジン）、（ポリ）Ｌ−アルギニン、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチルアミン）、グルカゴン、グリシリジン（glycirrizhin）、グルタミン酸誘導体 (例えば、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル)、胆汁酸、ＰＥＧ誘導体、アシルカルニチン、クエン酸等、およびその混合物が含まれる。本発明にて使用しうる例示的促進剤には、ポリ−Ｌ−リジン、グルコサミン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン等、およびその混合物が含まれる。
【００３７】
本発明にて使用しうる保護剤には、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類 (カッパ、イオタ、ラムダ)、ペクチン、セルロースおよびその誘導体(メチルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその誘導体のような)、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルプロピレン）、ポリ（ビニルピロリドン）(PVP)、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、Eudragit（登録商標）にて販売されているもののようなメタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、および合成シリカ誘導体(例えば、2酸化ケイ素等)、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート (HPM)アセテートサクシネート／フタレート誘導体、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル等、およびその誘導体、およびその混合物が含まれる。本発明による例示的保護剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびその混合物が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用されている“ＰＥＰ”は、本発明の担体組成物を意味し、それは任意の保護剤、強化剤、および促進剤を含む。その担体は薬剤と混合され、薬剤混合組成物となる。
【００３９】
製剤は、薬剤、強化剤、促進剤、および任意に保護剤を混合して溶液を形成させることにより調製される。前記溶液は、通常、凍結乾燥、スプレー乾燥等の当業者に知られた方法に従って乾燥され、乾燥産物とされるであろう。この乾燥産物は、それから、当業者に知られた方法により錠剤またはカプセルのような選択された剤形に加工される。それらの剤形は、その剤形が酸性条件の胃を通過して腸へ届くように腸溶コーティングでコートされ、ここで腸粘膜を通して吸収されやすく、そして血流に入るように、そのコーティングは腸で成分を放出するように崩壊する。
【００４０】
ここで使用される“錠剤”は、薬剤物質と適当な希釈剤を共に含むか、あるいは希釈剤は含まない固体医薬剤形であって、当業者によく知られた圧縮または成形のいずれかによって調製される。錠剤は、製造業者に与えられる利点(例えば、調製の単純さおよび経済性、安定性、パーケージングの便利さ、輸送および調剤)と、患者に与えられる利点(例えば、投与量の正確さ、コンパクトさ、持ち運び便利さ、味の刺激の少ない、および投与の容易さ)のために、剤形として依然として一般的である。錠剤は最も普通には円盤状の形態であるが、錠剤は球形、卵形、長楕円形、円柱状、または三角形状であってもよい。それらは、存在する薬剤物質の量および意図された投与方法に応じて、サイズおよび重量は大いに異なるであろう。それら錠剤は、２つの一般的クラスに分けられる：(1)圧縮錠剤、および(2)成形錠剤または錠剤粉砕。単一または複数の活性または治療成分に加えて、錠剤は多くの不活性物質または添加剤を含む。そのような添加剤の第一のグループには、希釈剤、結合剤、および 潤滑剤を含む製剤に満足する圧縮特性を与えるのに助けとなる物質を含む。そのような添加剤の第二のグループは、崩壊剤、着色剤、着香剤、および甘味剤のような、最終錠剤にさらなる望ましい物理的特性を与えるのに役立つ。
【００４１】
ここで使用されている“希釈剤”は、錠剤を圧縮のための実際的な大きさにするために調剤のバルクを増加させるために添加される不活性物質である。よく使用される希釈剤には、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、シリカなどが含まれる。
【００４２】
ここで使用されている“結合剤”は、粉末状物質に粘着性を与えるために使用される物質である。結合剤（またはそれらは時に“粒状剤”として知られている）は、錠剤製剤に粘着性を与え、それは錠剤を圧縮後も活性のままとすること、並びに望ましい固さとサイズの粒状製剤によって粉状流（free-flowing)性能を改善するのを確実にする。結合剤としてよく使用される物質には、デンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（panwar gum）、ガティガム、イサポールハスク（isapol husks）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーガム（Veegum）、微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、およびラーチアラボガラクタン（larch arabogalactan）のような天然および合成ガム等が含まれる。ここで使用されている“潤滑剤”は、錠剤造粒の流速を改善するため、ダイスおよびパンチ（punches）の表面に錠剤物質が吸着しないように、粒子間摩擦を減少させるため、およびダイス孔からの錠剤の取り出しを容易にするためのような、錠剤製造における多くの機能を発揮する物質である。よく使用される潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される“崩壊剤”または“分解剤”は、投与後に錠剤が壊れるまたは崩壊するのを容易にする物質である。崩壊剤として働く物質は、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、またはガムとして化学的に分類されている。他の崩壊剤には、ビーガム（Veegum）HV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材産物、天然スポンジ、カチオン−交換樹脂、アルギン酸、グァーガム、柑橘類果肉、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等が含まれる。
【００４４】
ここで使用される“着色剤”は、錠剤により感じのいい外観を与え、そして加えて製造業者にその調製の間に産物のコントロールを助け、使用者に産物を特定するのを助ける物質である。認可されたす水溶性FD&C着色料、その混合物、またはその相当するレーキを錠剤を着色するのに使用することができる。着色レーキは、水溶性着色料を重金属の含水のオキシドに吸着することによって組み合わせ、着色料の不溶性形態をなる。
【００４５】
本明細書で使用されている“着香料”は、その化学構造的に、簡単なエステル、アルコール、およびアルデヒドから炭水化物およびコンプレックス揮発性オイルに至る、極めて多岐にわたる。ほとんどいかなる望ましいタイプの合成着香剤も、現在は利用可能である。
【００４６】
カプセルは、薬剤物質がハードまたはソフトな溶解性容器、またはゼラチンのような適当な物質のからに封じ込められた固体剤形である。医薬剤の封じ込めは、薬剤投与の一般的な方法であり、それはカプセルは味がなく、容易に投与され、そして容易に充填されるからである。中には錠剤よりもカプセルの方が飲み込み易く、可能なときはカプセルで飲みたいという患者がいる。この好みは、製剤製造業者に、その産物がすでに錠剤として製造された場合でさえ、カプセルであると印付けするのを助長する。
【００４７】
腸溶コーティングは、胃では顕著な量の薬剤の放出は許さず、しかし剤形が腸に到達した場合には薬剤を速やかにそして完全に放出するフィルムである。Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されているように、多くのタイプの腸溶コーティングが当業者に知られている。
【００４８】
本発明の１つの例示的態様では、薬剤（任意に保護剤と共に）は１つの錠剤またはカプセルに含まれ、そして強化剤と促進剤は他の錠剤またはカプセルに含まれる。この態様において、薬剤を含む錠剤またはカプセルは、薬剤の経口投与を実施するために、強化剤／促進剤含有錠剤またはカプセルとともに投与される。
【００４９】
以下の実施例は本発明のある側面の例示であり、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。
実施例１
凝集試験
組換えヒト成長ホルモン(rhGH)(0.5 mg/mL)の溶液を20mM リン酸バッファー中で調製した。そのリン酸バッファーは、三重蒸留（triple-distilled）、ろ過水(0.22μm filter)で調製し、そしてそのpHは水酸化ナトリウム溶液で７．４に調整した。RhGHの溶液は、使用の前に新しく調製し、そして濃度をUV278 nmでの吸収を測定することにより決定した。そのUV278 nmでの吸収は、0.1から1mg/mLの範囲で濃度と直線的に相関していた。
【００５０】
そのrhGH (0.5 mg/mL)の溶液をボルテックスミキサー(Scientific Industries Inc.)にて高速で１分間振盪した。振盪後、サンプルを室温にて３０分間平衡化した。その得られた混濁した溶液の吸光度を400 nmにて測定し、不溶凝集の量をチェックした。本検討は、保護剤 (例えばポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびメチルセルロース(MC) )添加と添加なしで実施した。
【００５１】
0.5mgのrhGHと1mgのメチルセルロースの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.07であった。０.5mgのrhGHと20mg のPVAの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.10であった。0.5 mgのrhGHと25mgのPVPの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.14であった。それゆえ、保護剤は界面での薬剤の吸着を減少させることによって、凝集を最小限にすることができる。このように、保護剤の使用は、薬剤の物理的安定性を改善することができる。
【００５２】
実施例２
分解試験
rhGH(5ng/mL)の溶液を20 mMリン酸バッファー中で調製した。そのリン酸バッファーは、三重蒸留（triple-distilled）ろ過水(0.22μm filter)にて調製し、そしてそのpHを 水酸化ナトリウム溶液にてpH7.4 に調整した。RhGHの溶液をボルテックスミキサー(Scientific Industries Inc.)にて高速で1分振盪した。振盪後、サンプルを室温にて特定の時間間隔で平衡化した。RhGHの濃度は、当業者に良く知られた方法に従い、ELISAにて決定した。結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
2007535545.tif 000002
a  グルコサミンとスクロースラウリン酸エステル16
b  Gelucire（登録商標）44/14
c  ポリビニルピロリドン
d  ポリビニルアルコール
e メチルセルロース
それらの結果は、本発明は薬剤の分解を減少させることを示す。
実施例３
促進剤 (グルコサミンまたはポリ−Ｌ−リジン)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル16)、および保護剤(メチルセルロース)を含むRhGH溶液を、表２に示した割合に従って水中で調製した。
【００５４】
【表２】
2007535545.tif 000003
【００５５】
腸からの吸収を測定するため、水に自由にアクセルできるようにした雄ＳＤラット（Sprague-Dawley rats）を約12時間絶食させた。実験の日、それらのラットに麻酔をかけ、腹部の毛を剃った。２ｃｍの正中線切開を筋肉を通してつくり、そして胃を丸い鉗子にて外面化させた。小さな切開を血液供給がまばらである噴門洞部位に作り、ポリエチレンチューブを十二指腸中部に向けて挿入し、その露出している端をコックで閉じて、十二指腸からの薬剤の流出を防いだ。このチューブは胃と幽門括約筋を通って十二指腸へ導かれ、約５ｃｍ括約筋を通り過ぎ、胃で固定した。腹筋を皮膚の下で縫合した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。４匹のラットをそれぞれの処置グループとした。約50 μgの血清をELISAテストキットで解析し、そしてrhGHの濃度を計算した。その結果を表３に示す。ＰＥＰ溶液なしにrhGHを投与した場合、rhGHは検出されなかった。
【００５６】
【表３】
2007535545.tif 000004
【００５７】
実施例４
腸からの吸収を決定するために、水へのアクセスを自由とした２５０−３００ｇの雄ＳＤラット（Sprague Dawley rats）を実験の前約１８時間断食させた。それらのラットにケタミン/キシラジン((60 gm/kg)/(80 mg/kg))を腹腔内注射して、麻酔をかけ維持した。小腸を正中線腹部切開によって露出させた。小さな切開を胃に作り、ポリエチレンチューブ(内径0.76 mm、外径1.22 mm、Clay Adams)を十二指腸中部へ向けて挿入し、その露出している端をコックで閉じて、十二指腸からの薬剤の流出を防いだ。血液サンプルをヘパリン化シリンジ（heparinized syringe）であらかじめ決められた時間間隔で頚静脈カテーテルを通して採取した。採取後、サンプルを約９０分間凝固させ、それから１０分間6000rpmにて遠心分離した。その上清を除去し、−２００℃で保存した。サンプルを、ヒト成長ホルモンELISAキット(コートされたプレート、ICN Diagnostics)にて、製造者のプロトコールに従って、hGHタンパクレベルを解析した。
【００５８】
コントロールとして、グルコサミン40mg/kg、プラススクロースラウリン酸エステル40mg/kg(即ち、担体100ユニット)または10 mg/kgのrhGH (Advanced Protein Technologies Inc.、Suwon、韓国)のいずれかを十二指腸内に投与した。皮下投与は0.1 mg/kg rhGHで、それはピーク血清rhGH濃度73 ng/MLでTmax４０分を示した。投与される担体の量の変化の影響を評価するために、rhGHの量を3 mg/kg rhGHに保ち、Tmaxを測定した。Tmaxは、すべての投与量で２０分を下回り、rhGHの吸収は担体投与量に比例しなかった。しかし、そのデータは、１０ユニットの固定担体投与にて、rhGH投与量とrhGHの血漿濃度間の関係を示した。皮下投与の場合（図１）、血清血漿濃度プロファイルは、投与量に依存することが示された。十二指腸内投与の場合、コントロールは１０ユニット担体に固定された。RhGHの量は、1、3、および10 mg/kgのrhGHを含むように変えられた。十二指腸内の検討にて、濃度の相違は投与量依存的であった（図２）。バイオアベイラビリティーについては、3 mg/kgのrhGHは7.1％(10 ユニット投与担体)を示し、そして１０mg/kg rhGHは6.1％ (10 ユニット投与担体)を示した。
【００５９】
この実験は、担体量が一定であるときは、rhGHレベルは投与量依存的であることを示した（図２）。RhGHが3 mg/kgで固定で、担体量が100、50、20、10、と5 ユニットと変えられたとき、その結果は少量の担体(10-20 ユニット)は、高投与量担体と比較して増加したrhGH吸収を示した（図３）。最後に、担体自体の効果を評価するために、rhGH のレベルを3 mg/kg)に保って担体のタイプを変えた。ポリ（L−リジンとスクロースラウリン酸エステル16を含有する担体は、グルコサミンとスクロースラウリン酸エステル 16を含有する担体と比較して、高い吸収を示した（それぞれ計算されたアベイラビリティーとして２１．３％と６．６％）（図４）。このように、本発明の担体系は、薬剤の修飾なしに、rhGHの十二指腸内吸収を顕著に改善した。本発明の担体系は、薬剤の治療レベルに基づいて、rhGHの経口投与に有効である。
【００６０】
実施例５
インスリンを0.01 N HClに溶解し、それからラットへの投与前に水中の保護剤 (メチルセルロース)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル 16)、および促進剤 (グルコサミン)と混合した。そのインスリン/PEP溶液を、室温にてマグネティックスターラーで混合した。そのインスリン/PEP溶液の組成物を個々の投与が50 IU/kgのインスリン、400 mg/kgのスクロースラウリン酸エステル 16、グルコサミンをインスリンとグルコサミンの重量比で１：４で、そしてメチルセルロースをインスリンとメチルセルロースの重量比で１：０．５で含むように調剤した。そのインスリン/PEP組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をグルコースメーターとラジオイムノアッセイ試験キット(ICN pharmaceuticals)にて、血中グルコースとインスリン濃度を決定するために測定した。その結果を図５−７に示した。
【００６１】
糖尿病ラットでは、本発明の担体中にてインスリン投与の後に、血中で血清インスリンが検出され（図５）、そして顕著な血糖降下効果が観測された（図６）。非糖尿病ラットでは、同様な処置で、顕著な血糖降下応答は記録されなかった（図７）。非糖尿病ラットでは、インスリン分泌の自己制御と反調節ホルモン（counter-regulatory hormones）が供給された外来性インスリンの活性を相殺したかもしれない。
【００６２】
このように、本発明の担体は、薬剤の修飾なしに、顕著にインスリンの十二指腸内吸収を改善した。
実施例６
カルシトニンを水に溶解し、それからラットに投与前に水中の保護剤 (メチルセルロース)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル 16)、および促進剤 (グルコサミン)と混合した。そのインスリン/PEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合した。そのカルシトニン/PEP溶液の組成物を個々の投与が2 mg/kgのカルシトニン、４０mg/kgのスクロースラウリン酸エステル16、グルコサミン をカルシトニンとグルコサミンの重量比が１：４にて、そしてメチルセルロースがカルシトニンとメチルセルロースの重量比が１：０．５にて含むように調剤した。そのカルシトニン/PEP組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿を当業者に良く知られた方法に従ったELISAによって解析した。その結果を表４に示した。
【００６３】
【表４】
2007535545.tif 000005
【００６４】
実施例７
イセパマイシン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、得られた混合物をラットに投与前に水中のグルコサミンおよびスクロースステアリン酸エステル16 溶液と混合した。イセパマイシンおよびPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーにて混合し、イセパマイシン−PEP溶液を調製した。イセパマイシン／PEPの含量は、個々の投与で75 mg/kg イセパマイシン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン（イセパマイシンとグルコサミンは１：４のモル比）、およびメチルセルロース （イセパマイシンとメチルセルロースのモル比１：０．５）を含んでいた。そのイセパマイシン／PEP組成物は、実施例３の手順にてラットに投与された。特定の時間間隔で、それぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をＨＰＬＣで分析し、バイオアベイラビリティーを計算した。その結果を表５に示した。
【００６５】
【表５】
2007535545.tif 000006
【００６６】
実施例８
ネチルマイシン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースステアリン酸エステルの溶液に添加した。そのネチルマイシンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、ネチルマイシン−PEP溶液を調製した。ネチルマイシン／PEPの含量は、個々の投与に80 mg/kg ネチルマイシン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン（ネチルマイシンとグルコサミンのモル比１：４）、およびメチルセルロース（ネチルマイシンとメチルセルロースのモル比１：０．５）で含んでいた。そのネチルマイシン／PEP 組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。結果を表６に示す。
【００６７】
【表６】
2007535545.tif 000007
【００６８】
それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは７３．０５％であったことを示している。
実施例９
テイコプラニン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースステアリン酸エステルの溶液に添加した。そのテイコプラニンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、テイコプラニン／PEP溶液を調製した。テイコプラニン／PEPの含量は、個々の投与に６４mg/kgテイコプラニン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン（テイコプラニンとグルコサミンのモル比１：４）、およびメチルセルロース（テイコプラニンとメチルセルロースのモル比１：０．５）で含んでいた。そのテイコプラニン／PEP 組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。結果を表７に示す。
【００６９】
【表７】
2007535545.tif 000008
【００７０】
それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは３５．０７％であったことを示している。
実施例１０
カテキン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。そのカテキンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、カテキン／PEP溶液を調製した。カテキン／PEPの含量は、個々の投与に３００mg/kgカテキン、400 mg/kg スクロースパルミチン酸エステル、グルコサミン（カテキンとグルコサミンのモル比１：４）、およびメチルセルロース（カテキンとメチルセルロースのモル比１：０．５）で含んでいた。そのカテキン／PEP 組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。結果を表８に示す。
【００７１】
【表８】
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【００７２】
実施例１０
アズトレオナム溶液(アルギニンをpH調整剤として含む)をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。そのアズトレオナムとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、アズトレオナム／PEP溶液を調製した。アズトレオナム／PEPの含量は、個々の投与に４０mg/kgアズトレオナム、400 mg/kg スクロースパルミチン酸エステル、グルコサミン（アズトレオナムとグルコサミンのモル比１：４）、およびメチルセルロース（アズトレオナムとメチルセルロースのモル比１：０．５）、およびアルギニン（アズトレオナムとアルギニンのモル比１：０．６）で含んでいた。そのアズトレオナム／PEP 組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。結果を表９に示す。
【００７３】
【表９】
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【００７４】
それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは91.1 ± 14.6％であったことを示している。
実施例１２
パクリタキセル溶液をSolutolまたはTPGS(安定剤)を添加することによって調製し、そしてメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。そのパクリタキセルとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、パクリタキセル／PEP溶液を調製した。パクリタキセル／PEPの含量を表１０に示したように設定した。
【００７５】
【表１０】
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ａパクリタキセル：メチルセルロースモル比＝１：０．５
そのパクリタキセル／PEP組成物を実施例３の手順に従ってラットに投与した。特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。結果を表１１に示す。
【００７６】
【表１１】
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【００７７】
ＰＥＰ１０とＰＥＰ１１のバイオアベイラビリティーは、それぞれ２０．７％と２１．３％であった。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、0.1 mg/kg rhGH (▲)または0.5 mg/kg rhGH (◆)での皮下注射後の経時的な血清組換えヒト成長ホルモン(rhGH)濃度を示す。
【図２】図２は、1 mg/kg rhGH (▲)、3 mg/kg rhGH (■)、または10 mg/kg rhGH (◆)および固定量の担体(10ユニット) ；n = 3−4ラットでの十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す。
【図３】図３は、3 mg/kgのrhGHを5ユニット（Ｘ）、１０ユニット（●）、２ユニット（▲）、５０ユニット（■）、または１００ユニット（◆）担体とともに十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す；n = 3−4ラット。
【図４】図４は、3 mg/kg rhGH をポリ（Ｌ−リジン）／スクロースラウリン酸エステル 16担体 (◆)またはグルコサミン/スクロースラウリン酸エステル 16担体 (■)とともに十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す。
【図５】図５は、糖尿病誘導ラットにインスリンを十二指腸内投与後の経時的血清インスリン濃度を示す：インスリンコントロール、2 IU/kg (●)；インスリン (50 IU/kg) ／担体(100ユニット) (■)；n = 2。
【図６】図６は、糖尿病誘導ラットに（亜鉛とともに）インスリンを十二指腸内投与後の経時的血清グルコース濃度を示す：インスリンコントロール、2 IU/kg (◆)；インスリン (50 IU/kg) ／担体 (100 ユニット) (■)；n = 2。
【図７】図７は、非−糖尿病ラットにインスリンを十二指腸内投与後の経時的血清グルコースレベルを示す：インスリンコントロール、2 IU/kg (皮下、n = 3) (●) ； インスリン (50 IU/kg)／担体 (100 ユニット) (I.D.、n = 5) (■)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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