【手続補正書】
【提出日】平成28年7月25日(2016.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）グルタチオントランスポーターのリガンド、並びに
ｂ）少なくとも1つの
ｉ）グルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、ＧＭ１−ガングリオシド、ＧＭ２−ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリロリゴサッカリド、糖タンパク質、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、Ｏ結合型糖ペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシロリゴサッカリド、マンノシロリゴサッカリド、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド及びセロイドリポフシン色素からなる群から選択される、リソソーム貯蔵物質を減少させる治療剤、及び
ｉｉ）該治療剤を含む薬学的に許容されるナノコンテナーを含み、
ａ）におけるリガンドがｂ）における治療剤及びナノコンテナーの少なくとも１つに結合している複合体。
【請求項２】
治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベラルグルセラーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、アルガルシダーゼベータ、アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、ヘパランスルファミダーゼ、アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、アルファ−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ、アリールスルファターゼＢ、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、アリールスルファターゼＡ、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−ヘキソサミニダーゼＡ、アルファ−ヘキソサミニダーゼＡ、及びグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害剤、好ましくは治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベラルグルセラーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、又はアルファガラクトシダーゼＡからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
グルコシルセラミドシンターゼの基質阻害が、イミノ糖、グルコシルセラミド類似体又はシャペロンである、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
前記シャペロンがミガラスタット塩酸塩である、請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
前記リガンドが、ａ）ＧＳＨトランスポーターの発現を欠く細胞；ｂ）過剰な遊離ＧＳＨで前処理した細胞；及びｃ）ＧＳＨ部分を欠く参照化合物から選択される対照条件と比較して少なくとも１０％高い率でＢＣＥＣ又はＭＤＣＫ標的細胞に特異的に結合する、又は該標的細胞内にエンドサイトーシスされる、若しくは該標的細胞を介してトランスサイトーシスされるリガンドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
前記リガンドが、グルタチオン、Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）グルタチオン、ガンマ−（Ｌ−ガンマ−アザグルタミル）−Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）−Ｌ−システイニルグリシン、Ｓ−ブチルグルタチオン、Ｓ−デシルグルタチオン、還元型グルタチオンエチルエステル、グルタチオンスルホン酸、Ｓ−ヘキシルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−メチルグルタチオン、Ｓ−（４−ニトロベンジル）グルタチオン、Ｓ−オクチルグルタチオン、Ｓ−プロピルグルタチオン、ｎ−ブタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、エタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ヘキサノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、オクタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ドデカノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ＧＳＨモノイソプロピルエステル（Ｎ−（Ｎ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン１−イソプロピルエステル硫酸一水和物）及び以下の式Ｉ
【化３】
2016117754.tif 000001
［式中、Ｚ＝ＣＨ２及びＹ＝ＣＨ２又はＺ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、直鎖又は分枝アルキル（１〜２５Ｃ）、アラルキル（６〜２６Ｃ）、シクロアルキル（６〜２５Ｃ）、複素環（６〜２０Ｃ）、エーテル又はポリエーテル（３〜２５Ｃ）からなる群から独立に選択され、Ｒ１−Ｒ２は、一緒に２〜２０個のＣ原子を有し、式Ｉの残りとマクロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、６〜８Ｃアルキル、ベンジル、ナフチル及び治療上活性な化合物からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ＣＨ３−及びＣＨ２−フェニル又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される］のグルタチオン誘導体からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
式Ｉの誘導体において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５がフェニルである、請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
前記薬学的に許容されるナノコンテナーが
ａ）担体タンパク質、
ｂ）リポソーム、
ｃ）ポリプレックスシステム、
ｄ）リポプレックスシステム、及び
ｅ）ポリエチレングリコール
の少なくとも１つを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるナノコンテナーが陽イオン脂質若しくは両性脂質の少なくとも１つを含むリポプレックスシステム、又はポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリエチレンイミン及びポリアミドアミンの少なくとも１つを含むポリプレックスシステムである、請求項８に記載の複合体。
【請求項１０】
リソソーム貯蔵病の治療、予防又は診断に用いる、請求項１〜９までのいずれかに記載の複合体。
【請求項１１】
リソソーム貯蔵病の治療、予防又は診断用の医薬品の製造のための請求項１〜１０までのいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項１２】
リソソーム貯蔵病が
ａ）ゴーシェ病；
ｂ）ファブリー病；
ｃ）ＭＰＳＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＩＸ；
ｄ）クラッベ病；
ｅ）ニーマン−ピック病Ａ及びＢ又はニーマン−ピック病Ｃ；
ｆ）異染性白質ジストロフィー；
ｇ）ムコリピド症ＩＩ／ＩＩＩ型；
ｈ）ガングリオシド蓄積症；
ｉ）サンドホフ病；
ｊ）テイサックス病；
ｋ）ウォルマン病；
ｌ）ダノン病；
ｍ）ファーバー病；
ｎ）ポンペ病；
ｏ）シンドラー病；及び
ｐ）バッテン病
からなる群から選択される請求項１１に記載の複合体。
【請求項１３】
ｉ）治療剤がイズロネート−２−スルファターゼであり、リソソーム貯蔵病がＭＰＳＩＩである、
ｉｉ）治療剤がアルファガラクトシダーゼＡであり、リソソーム貯蔵病がファブリー病である、又は
ｉｉｉ）治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ若しくはベラルグルセラーゼであり、リソソーム貯蔵病がゴーシェ病である、
請求項１０に記載の複合体又は請求項１１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
本発明の他の実施形態において、リソソーム貯蔵病（ＬＳＤ）は、ベータ−グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより市販されているＣｅｒｅｚｙｍｅ）若しくはベラルグルセラーゼ（Ｓｈｉｒｅにより開発中）、遺伝子活性化ベータ−グルコセレブロシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いたゴーシェ病（グルコセレブロシドの貯蔵）のようなリソソーム貯蔵病におけるグルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、ＧＭ１−ガングリオシド、ＧＭ２−ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリロリゴサッカリド、糖タンパク質、シアリロリゴサッカリド、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、Ｏ結合型糖ペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシロリゴサッカリド、マンノシロリゴサッカリド、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド及びセロイドリポフシン色素のようなリソソーム貯蔵物質の減少をもたらす薬物及び化合物に基づく以下のターゲティング型薬物又は化合物の１つにより、或いはイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルガラクトシルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメトキシペンチル）−デオキシノジリマイシン（ＡＭＰ−ＤＮＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメチキシペンチル）デオキシノジリマイシン（ＡＭＰ−ＤＮＭ）によるグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害により、或いはグルコシルセラミド類似体（例えば、Ｇｅｎｚ１１２６３８：ｄ−トレオエチレンジオキシフェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピリリジノプロパノール）により、或いは（例えば、アルファ−ガラクトシダーゼＡ（例えば、アルガルシダーゼアルファ（Ｓｈｉｒｅにより市販されているＲｅｌａｇａｌ）、アルガルシダーゼベータ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより市販されているＦａｂｒａｚｙｍｅ））によるターゲティング型酵素置換療法を用いたシャペロン療法（例えば、酒石酸イソファゴミン、ＡＴ２１０１（Ａｍｉｃｕｓ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによりＰｌｉｃｅｒａ（商標）として市販される、化学名：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドキシ−５−ヒドロキシメチルピペリジン）；ファブリ（グロボトリアオシルセラミドの貯蔵））により、或いはイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルガラクトシルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメトキシペンチル）（ＡＭＰ−ＤＮＪ）、ＡＭＰ−ＤＮＭ又はＭａｃｒｏｚｙｍｅ製のＭＺ−２１及びＭＺ−３１）によるグリコシルセラミドシンターゼの基質阻害により、或いはグルコシルセラミド類似体（例えば、Ｇｅｎｚ１１２６３８：ｄ−トレオエチレンジオキシフェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピリリジノプロパノール）により、或いはシャペロン療法（ＡＴ１００１、ミガラスタット塩酸塩（���学名３，４，５−ピペリジネトリオ１，２−（ヒドロキシメチル）塩酸塩、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−、（＋）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール塩酸塩、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール塩酸塩を有するＡｍｉｃｕｓ  ＴｈｅｒｐｅｕｔｕｃｓによりＡｍｉｇａｌ（商標）として市販される）により治療し；アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ（例えば、ラロニダーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｂｉｏｍａｒｉｎにより市販されているＡｌｄｕｒａｚｙｍｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩ（Ｈｕｒｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｅ、デルマンタン硫酸、ヘパラン硫酸の貯蔵）；イズロネート−２−スルファターゼ（例えば、イズスルファーゼ（Ｓｈｉｒｅにより市販されているＥｌａｐｒａｓｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩ；ヘパランスルファミダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いたＭＰＳＩＩＩＡ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  Ａ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＢ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  Ｂ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；アルファ−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＣ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  Ｃ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＤ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ  Ｄ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＶ（Ｍｏｒｑｕｉｏ、ケラタン硫酸の貯蔵）；アリールスルファターゼＢ（例えば、ガルスルファゼ（Ｂｉｏｍａｒｉｎにより市販されているＮａｇｌａｚｙｍｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＶＩ（Ｍａｒｏｔｅａｕｘ−Ｌａｍｙ、グリコサミノグリカン（ＧＡＧの貯蔵））；ベータ−グルクロニダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＶＩＩ（Ｓｌｙ、デルマンタン硫酸、ヘパラン硫酸の貯蔵）；ガラクトセレブロイシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてクレッブ（ガラクトシルセラミドの貯蔵）；酸スフィンゴミエリナーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより開発中）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてニーマン−ピックＡ及びＢ（スフィンゴミエリンの貯蔵）；ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）又はシクロデキストリンによるグルコシルセラミドシンターゼのターゲティング型基質阻害を用いてニーマン−ピックＣ（（スフィンゴミエリンの貯蔵）；アリールスルファターゼＡによるターゲティング型酵素置換療法を用いて異染性白質ジストロフィー（スルファチドの貯蔵）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン又はリソソーム酵素Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ（ＧＮＰＴ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてムコ脂質症ＩＩ／ＩＩＩ（シアリロリゴサッカリド、糖タンパク質、糖脂質の貯蔵）；ベータ−ガラクトシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＧＭ１ガングリオシド蓄積症（ＧＭ１ガングリオシドの貯蔵）；ベータ−ヘキソサミニダーゼＡによるターゲティング型酵素置換療法、又はイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）を用いたグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害を用いてサンドホフ病（ＧＭ２ガングリオシドの貯蔵を伴うＧＭ２ガングリオシド蓄積症）；アルファ−ヘキソサミニダーゼＡによるターゲティング型酵素置換療法、又はイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）を用いたグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害を用いてテイサックス病（ＧＭ２ガングリオシド）を治療する。