(57)【要約】  メシル酸フェノルドパム及びその中間体の調製のための方法及び中間体を供する。
2007529569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
2007529569.tif 000017
のフェノルドパムの中間体II、及び
以下の構造
【化２】
2007529569.tif 000018
のその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の構造
【化３】
2007529569.tif 000019
のフェノルドパムの中間体II。
【請求項３】
請求項１に記載の構造
【化４】
2007529569.tif 000020
のフェノルドパムの中間体IIの塩。
【請求項４】
前記式中、ＸがＨＢｒである、請求項４に記載の中間体IIの塩。
【請求項５】
約２０５．２℃の融解温度、約３．１５，３．７５，３．８３，３．８９，４．８２，７．０６，７．１３，７．１４，８．００及び９．１１ｐｐｍにおいてピークを有する1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，７５ＭＨｚ）スペクトル、約２９，４６．３，５１．９，５５．７，５７，６０．０，１１１．６，１１４．３，１２５．４，１２６．４，１２７．２，１２７．３，１３０．６，１４４．９，１５４．２，１６４．２及び１９０．５ｐｐｍにおいてピークを有する13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）スペクトル、及び約（ＥＳＩ+）ＭＨ+３６４においてピークを有するマス・スペクトルから成る群から選択されるデータにより特徴付けられる、請求項１に記載の中間体IIの塩。
【請求項６】
約２０５．２℃の融解温度により特徴付けられる、請求項５に記載の中間体IIの塩。
【請求項７】
約３．１５，３．７５，３．８３，３．８９，４．８２，７．０６，７．１３，７．１４，８．００及び９．１１ｐｐｍにおいてピークを有する1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，７５ＭＨｚ）スペクトルにより特徴付けられる、請求項５に記載の中間体IIの塩。
【請求項８】
図１に示される1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを実質的に有する、請求項７に記載の中間体IIの塩。
【請求項９】
約２９，４６．３，５１．９，５５．７，５７，６０．０，１１１．６，１１４．３，１２５．４，１２６．４，１２７．２，１２７．３，１３０．６，１４４．９，１５４．２，１６４．２及び１９０．５ｐｐｍにおいてピークを有する13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）スペクトルにより特徴付けられる、請求項５に記載の中間体IIの塩。
【請求項１０】
図２に示される13Ｃ−ＮＭＲスペクトルスペクトルを実質的に有する、請求項１に記載の中間体IIの塩。
【請求項１１】
約（ＥＳＩ+）ＭＨ+３６４においてピークを有するマス・スペクトルにより特徴付けられる、請求項５に記載の中間体IIの塩。
【請求項１２】
図４に示されるＭＳスペクトルを実質的に有する、請求項１１に記載の中間体IIの塩。
【請求項１３】
請求項４に記載の中間体IIの結晶塩。
【請求項１４】
式Ｉ
【化５】
2007529569.tif 000021
の２−クロロホモベラトリルアミンと式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３モル当量以下の式II
【化６】
2007529569.tif 000022
の２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンとのアルキル化反応を含んで成る、請求項１に記載の中間体IIの調製方法。
【請求項１５】
前記アルキル化が、混合物を得るために、約１０℃〜約０℃の温度において、式Ｉの遊離塩基、及び水非混和性有機溶媒、及び式Ｉの遊離塩基のモル当量あたり１／３モル当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンを混ぜ合わせること、及び当該混合物を約５〜約２００分間維持することにより行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの遊離塩基が、１モル当量の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンあたり約３〜約５モル当量において使用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの遊離塩基が、１モル当量の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンあたり約３〜約３．３モル当量において使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの遊離塩基が、１モル当量の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンあたり約３モル当量において使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
水非混和性有機溶媒が、Ｃ1-2ハロゲン化炭化水素、Ｃ1-12脂肪族炭化水素、エーテル及びＣ6-8芳香族炭化水素から成る群から選択される、請求項１５、３３、４３、４６、５０、６０及び６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｃ1-12脂肪族炭化水素が、ヘキサン又はヘプタンのいずれかである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｃ1-2ハロゲン化炭化水素が、Ｃ1-2塩素化炭化水素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｃ1-2塩素化炭化水素が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ1-2塩素化炭化水素が、ジクロロメタンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
水非混和性有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンが、２−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン、及び２−ヨード−４’−メトキシアセトフェノンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンが、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
最初に、式Ｉの遊離塩基と溶媒が混合され、その後に式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンが添加される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物が約５℃〜約０℃の温度に冷却される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記混合物が約２℃〜約０℃の温度に冷却される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記混合物が反応中に撹拌される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
前記混合物が約１０〜約１００分間維持される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２に記載の混合物を調製すること、及びこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法。
【請求項３３】
中間体IIの塩の調製方法であって、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解された請求項２に記載の化合物と、酸を混ぜ合わせることを含んで成り、前記式中Ｘが強酸である方法。
【請求項３４】
強酸が、塩酸、過塩素酸、硫酸、臭化水素酸、及びリン酸から成る群から選択される、請求項３３、４３、４６、及び６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
強酸がＨＢｒである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＢｒの濃度が約４８％以下である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＨＢｒの濃度が約３．６５％〜約４８％である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
希釈が水の添加により得られる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記混合物が、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解された中間体IIと酸を混ぜ合わせることにより得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記混合物が約２０℃〜約０℃の温度に冷却される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記混合物が約１０℃〜約０℃の温度に冷却される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記混合物が約４℃〜約２℃の温度に冷却される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
中間体IIの精製方法であって、塩の沈殿を得るために、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解された請求項２に記載の化合物と、強酸を混ぜ合わせること、及び式IIの中間体を得るために塩基を添加することを含んで成る、方法。
【請求項４４】
前記塩が回収され、その後塩基と反応させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物を調製すること、及びこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法。
【請求項４６】
式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの遊離塩基のモル当量あたり１／３当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加することを含んで成る、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項４７】
前記方法が同時に又は段階的に行われる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が同時に行われる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
中間体IIが、更に精製することなく還元工程において使用される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１に記載のフェノルドパムの中間体II又はその塩を還元剤で還元することによる、構造
【化７】
2007529569.tif 000023
のフェノルドパムの中間体III の調製方法。
【請求項５１】
還元工程が行われる前に、中間体IIが中間体IIの塩に変換される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記変換が、塩の完全な溶解を得るために、水非混和性有機溶媒と水の混合物中において、中間体IIの混合物を塩基と反応させること、及び得られた層を分離することにより行われる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記変換が撹拌下において行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基が有機又は無機のいずれかである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記無機塩基が水酸化カリウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記無機塩基が水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化アンモニウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記有機塩基がトリエチルアミン又はトリブチルアミンのいずれかである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基が水酸化アンモニウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記中間体IIが、単離することなく還元工程に使用される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記還元工程が、混合物を得るために、中間体IIを、水非混和性有機溶媒とＣ1-4アルコールの混合物、及び還元剤と混ぜ合わせること、当該混合物を約９０〜約１２０分間維持すること、及びフェノルドパムの中間体III を回収することにより行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合物が撹拌条件下において維持される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記還元剤が、水素化金属錯体から成る群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記還元剤が水素化金属である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記水素化金属が、ＬｉＡｌＨ4、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はＮａＢＨ4である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記還元剤がＮａＢＨ4である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
Ｃ1-4アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、又はイソプロパノールである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
Ｃ1-4アルコールがメタノールである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
フェノルドパムの式III の中間体の調製方法であって、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３モル当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加すること、還元剤で還元すること、及びフェノルドパムの式III の中間体を回収することを含んで成る方法。
【請求項６９】
フェノルドパムの中間体III を調製すること、及びこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、引例として本明細書に組み入れられる、2005年1月24日に出願された米国仮出願第60/646,942号、2005年2月3日に出願された第60/649,801号、及び2005年4月11日に出願された第60/670,419号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、メシル酸フェノルドパム及びその中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
メシル酸フェノルドパムは、化学名６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジオール−メタンスルホン酸、及び以下の構造
【化１】
2007529569.tif 000003
を有し、ドーパミンＤ1様受容体においてアゴニスト作用を有し、そしてα2−アドレナリン作用性受容体に適度な親和性を有する即効型血管拡張剤である。これは、Ｄ1様受容体に対してＳ異性体よりも約２５０倍高い親和性を有するＲ異性体を伴うラセミ混合物である。フェノルドパムは、シナプス前Ｄ2様ドーパミン受容体において、又はα−若しくはβ−アドレナリン作用性受容体においてアゴニスト作用を有さず、そしてアンジオテンシン変換酵素活性に影響するようには見えない。動物において、フェノルドパムは、冠血管、腎臓血管、腸間膜血管、及び末梢血管を拡張するが、血管拡張は全ての血管床において同じではない。正常な及び高血圧患者において、フェノルドパムは腎臓輸出及び輸入細動脈を拡張するようであり、これにより腎臓血流を増大させる。しかしながら心不全又は肝臓若しくは重篤な腎臓疾患を伴う患者における腎機能の有効な臨床効果は未だ示されていない。
【０００４】
メシル酸フェノルドパム（以下ＦＭとする）の調製のための合成は、第一級アミンのアルキル化の重要な工程を含む。米国特許第4,197,297号及び米国特許第4,171,359号において開示される合成は、重要な中間体である中間体III を得るために、等モル量のスチレンオキシドと３，４−ジアルコキシ−２−ハロフェネチルアミンを加熱することにより行われる。
【化２】
2007529569.tif 000004
【０００５】
これらの特許は、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、即ち２−クロロホモベラトリルアミンを、ｐ−メトキシスチレンオキシドでの縮合により中間体III に直接変換することを開示する。しかしながら中間体III は、わずか１９％の収率でしか得られない。
【０００６】
EP 0125053に開示される合成は、所望の中間体III を得るために、ｐ−メトキシ−フェニルグリオキサルメチルヘミメルカプタルと２−クロロホモベラトリルアミンの縮合、続いて生じる化合物のカルボニル官能基及びチオエーテルの還元を含んで成る。しかしながらｐ−メトキシ−フェニルグリオキサルメチルヘミメルカプタルで開始する調製は複雑で時間を消費する。
【０００７】
米国特許第5,292,521号は、２−クロロホモベラトリルアミンとの縮合にマンデル酸メチルの使用を含んで成る合成方法を開示する。しかしながら、当該方法の中間体であるマンデル酸メチルの調製は、非選択性であるジボラン還元工程を必要とし、即ち、縮合後に少なくとも１つの副生成物を導く。２−クロロホモベラトリルアミンでの縮合後、中間体III を得るために更なる還元工程が必要であり、４０％の収率において得られる。
【０００８】
Weinstock et al., J. MED. CHEM., 1986, 29, 2315は、ｐ−メトキシスチレンオキシドの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ブロモ−ｐ−メトキシスチレンの使用を含んで成る合成方法を開示する。しかしながら、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ブロモ−ｐ−メトキシスチレンの調製は、商業的に入手可能な出発物質から４つの工程を必要とする。２−クロロホモベラトリルアミンとの縮合後、中間体III を得るために更なる還元工程が必要である。
【０００９】
従って、既知の方法の制限を克服する、容易に入手可能な出発物質からの他の合成が必要とされる。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
ある観点において、本発明は、式：
【化３】
2007529569.tif 000005
のフェノルドパムの中間体IIの調製方法であって、
式Ｉ
【化４】
2007529569.tif 000006
の２−クロロホモベラトリルアミンの、式Ｉの遊離塩基である式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３モル当量以下の式II
【化５】
2007529569.tif 000007
２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでのアルキル化反応による方法を供する。
【００１１】
他の観点において、本発明は、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体IIを調製することによる、そして更にこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。
【００１２】
更に他の観点において、本発明は、式II−ｓの構造
【化６】
2007529569.tif 000008
の中間体IIの塩の調製方法であって、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解されたフェノルドパムの中間体IIを強酸と混ぜ合わせることを含んで成り、式中Ｘが強酸、好ましくはＨＢｒである、方法を供する。
【００１３】
ある観点において、本発明は、塩の沈殿を得るために、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解されたフェノルドパムの中間体IIを強酸と混ぜ合わせること、及び式IIの中間体を得るために塩基を添加することによる、フェノルドパムの中間体IIの精製方法を供する。
【００１４】
他の観点において、本発明は新規な中間体II及びその塩を供する。
【００１５】
更に他の観点において、本発明は中間体IIの結晶塩を供する。
【００１６】
ＸがＨＢｒである場合、式II−ｓの上記化合物は、以下の構造の中間体IIの臭化水素酸塩に対応する。
【化７】
2007529569.tif 000009
【００１７】
ある観点において、本発明は、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体IIの塩を調製すること、及び更にこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。
【００１８】
他の観点において、本発明は、式II−ｓの中間体IIの塩を調製するための方法であって、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加することを含んで成る方法を供する。
【００１９】
更に他の観点において、本発明は、上記構造のフェノルドパムの中間体III の調製方法を供する。更に他の観点において、本発明は、フェノルドパムの中間体II又はその塩を還元剤で還元することによる、構造
【化８】
2007529569.tif 000010
のフェノルドパムの中間体III の調製方法を供する。
【００２０】
ある観点において、本発明は、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体III を調製すること、及び更にこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。
【００２１】
他の観点において、本発明は、フェノルドパムの式III の中間体の調製方法であって、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３モル当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加すること；還元剤で還元すること、及びフェノルドパムの式III の中間体を回収することを含んで成る方法を供する。
【００２２】
発明の詳細な説明
第一級アミンのアルキル化反応は、通常大規模なジアルキル化及びトリアルキル化副産物を伴う。しかしながら本発明の方法は、フェノルドパムの中間体IIを産出する。
【００２３】
第一級アミンのアルキル化反応は、通常大規模なジアルキル化及びトリアルキル化副産物を伴う。しかしながら本発明の方法は、ハロゲン化アルキルのモル当量あたり３モル当量の式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを使用すること、好ましくは約９：１の割合においてモノアルキル化生成物に誘導することにより、成功的なモノアルキル化反応を介してフェノルドパムの中間体II
【化９】
2007529569.tif 000011
を産出する。当該反応の終了後、当該生成物は、過剰量の出発アミンから簡単な分離によりモノアルキル化生成物の塩として純粋状態において回収され、一方で高価な式Ｉの出発アミンは再利用される。
【００２４】
本発明は、式Ｉ
【化１０】
2007529569.tif 000012
の２−クロロホモベラトリルアミンを、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３モル当量以下の式II
【化１１】
2007529569.tif 000013
の２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化することによる、フェノルドパムの中間体IIの調製方法を供する。
【００２５】
上記アルキル化反応は、例えば、J. Med.Chem. 1986, 29, 1586に開示される方法に従い、塩として入手可能な、遊離塩基、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミン、において行われる。当該アルキル化反応を行う前に、当該塩基を、例えば、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンの塩、好ましくは塩化臭素酸塩をＣ1-2ハロゲン化炭化水素と水の混合物、及び塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと混ぜ合わせることにより、あるいは当業界に既知ないずれかの方法により遊離させる。
【００２６】
上記遊離塩基は、更に精製することなく、アルキル化工程において使用することができる。
【００２７】
好ましくは、上記アルキル化は、混合物を得るために、約１０℃〜約０℃の室温において、式Ｉの遊離塩基を水非混和性有機溶媒及び式Ｉの遊離塩基のモル当量あたり１／３モル当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンと混ぜ合わせることにより行われる。当該混合物は、沈殿を得るために、約５〜２００分間維持される。
【００２８】
好ましくは、式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンは、２−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン、及び２−ヨード−４’−メトキシアセトフェノンから選択される。より好ましくは、式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンは、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンである。
【００２９】
好ましくは、式Ｉの遊離塩基は、１モル当量の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンあたり約３〜約５モル当量において、より好ましくは約３〜約３．３モル当量、そしてより更に好ましくは約３モル当量において使用される。
【００３０】
好ましくは、水非混和性有機溶媒は、Ｃ1-2ハロゲン化炭化水素、Ｃ1-12脂肪族炭化水素、エーテル、及びＣ6-8芳香族炭化水素から成る群から選択される。好ましいＣ1-2ハロゲン化炭化水素は、Ｃ1-2塩素化炭化水素であり、より好ましくはジクロロメタン（以下ＤＣＭとする）、ジクロロエタン、又はクロロホルムである。好ましくはＣ1-12脂肪族炭化水素は、ヘキサン又はヘプタンのいずれかである。好ましいエーテルはジエチルエーテルである。好ましくは、Ｃ6-8芳香族炭化水素はトルエンである。もっとも好ましくは、水非混和性有機溶媒はＤＣＭである。
【００３１】
好ましくは、式Ｉの遊離塩基は、先ず、上記溶媒と組み合わされ、それから式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンが添加され、このように混合物中で過剰量の式Ｉの遊離塩基が維持される。
【００３２】
好ましくは、上記反応物質は約５℃〜約０℃の温度、より好ましくは約２℃〜約０℃の温度において組み合わされる。
【００３３】
好ましくは、上記混合物は、反応中撹拌される。
【００３４】
好ましくは、上記混合物は、約１０〜約１００分間、より好ましくは約１５分間維持される。
【００３５】
本発明は、更に、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体IIを調製すること、及び更にこれをフェノルドパムに変換することよる、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。
【００３６】
本発明はまた、構造
【化１２】
2007529569.tif 000014
の式II−ｓの中間体IIの塩の調製方法であって、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解したフェノルドパムの中間体IIを強酸と混ぜ合わせることを含んで成り、式中Ｘが強酸であり、好ましくはＸがＨＢｒである、方法を供する。
【００３７】
好ましくは、上記水非混和性有機溶媒は、アルキル化反応において使用されるものと同じである。
【００３８】
好ましくは、上記強酸は、メタンスルホン酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、臭化水素酸、及びリン酸から成る群から選択される。最も好ましくは、上記強酸はＨＢｒである。
【００３９】
好ましくは、ＨＢｒの濃度は、約４８％以下、より好ましくは約３．６５％〜約４８％であり、水の添加により希釈を得ることができる。
【００４０】
上記塩は、好ましくは、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解したフェノルドパムの中間体IIを強酸と混ぜ合わせることにより得られた混合物を、約２０℃〜約０℃、より好ましくは約１０℃〜約０℃、そしてより更に好ましくは約４℃〜約２℃の温度冷却し、沈殿を形成することにより得ることができる。
【００４１】
上記塩は、沈殿を回収することにより、好ましくは、フィルター及び真空ポンプを使用すること、続いて沈殿を水及び水非混和性有機溶媒で洗浄すること、そして真空オーブンで乾燥させることにより回収することができる。好ましくは当該塩は、約９２％〜約１００％の純度、より好ましくは約９５％〜約１００％の純度、より更に好ましくは約９６％の純度において回収される。
【００４２】
高価な未反応の式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンは、塩の沈殿を濾過することにより得られた濾液から再利用することができる。従って、濾液を含んで成る２つの相は分離され、そして当該水相を新たな非水非混和性有機溶媒、及び塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと組み合わされる。ｐＨを約１０〜約１１、好ましくは約１０〜約１０．５に調整した後、当該相を再度分離し、そして当該有機相を濃縮し、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを供する。
【００４３】
本発明は、更に、塩の沈殿を得るために、水の存在下において、水非混和性有機溶媒中に溶解したフェノルドパムの中間体IIを強酸と混ぜ合わせることにより得られた混合物を混ぜ合わせること、及び式IIの中間体を得るために塩基を添加することによる、フェノルドパムの中間体IIを精製する方法を供する。
【００４４】
好ましくは、上記塩の沈殿は回収され、その後塩基と反応させる。
【００４５】
本発明はまた、新規な中間体II及びその塩を供する。
【００４６】
本発明は、式II−ｓの中間体IIの結晶塩を供する。
【００４７】
ＸがＢｒである場合、式II−ｓの上記化合物は、以下の構造の中間体IIの臭化水素酸塩に対応する。
【化１３】
2007529569.tif 000015
フェノルドパムの中間体IIの臭化水素酸塩は、以下から選択されるデータにより特徴付けられる；約２０５℃の融解温度、約３．１５，３．７５，３．８３，３．８９，４．８２，７．０６，７．１３，７．１４，８．００及び９．１１ｐｐｍにおけるピークを有する1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，７５ＭＨｚ）スペクトル、約２９，４６．３，５１．９，５５．７，５７，６０．０，１１１．６，１１４．３，１２５．４，１２６．４，１２７．２，１２７．３，１３０．６，１４４．９，１５４．２，１６４．２及び１９０．５ｐｐｍにおけるピークを有する13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）スペクトル、並びに約（ＥＳＩ+）ＭＨ+３６４のピークを有するマス・スペクトル。
【００４８】
本発明は更に、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体IIの塩を調製すること、及び更にこれをメシル酸フェノルドパムに変換することによる、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。
【００４９】
本発明はまた、式II−ｓの中間体IIの塩の調製方法であって、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加することを含んで成る方法を供する。
【００５０】
フェノルドパムの中間体IIの塩を得るための方法は、段階的に又は同時に、即ち塩の調製の前にフェノルドパムの中間体IIを単離することなく行うことができる。好ましくは当該方法は同時に行われる。
【００５１】
フェノルドパムの中間体IIの塩は、更に精製することなく、還元工程において使用することができる。
【００５２】
本発明は、フェノルドパムの中間体II又はその塩を還元剤で還元することによる、構造
【化１４】
2007529569.tif 000016
のフェノルドパムの中間体III の調製方法を供する。
【００５３】
任意的に、フェノルドパムの中間体IIの塩は、還元工程を行う前に、遊離塩基、フェノルドパムの中間体II、に変換することができる。当該変換は、塩の完全な溶解を得るために、水非混和性有機溶媒と水の混合物中のフェノルドパムの中間体IIの塩の混合物と、塩基を反応させることにより行うことができる。完全に溶解した後、２つの相が得られ、そして分離する。
【００５４】
好ましくは、上記変換は撹拌下において行われる。
【００５５】
好ましくは、上記塩基は、有機又は無機のいずれかであってよい。好ましい無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化アンモニウムを含む。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、又はトリブチルアミンのいずれかである。より好ましい塩基は水酸化アンモニウムである。
【００５６】
遊離塩基、フェノルドパムの中間体IIは、単離することなく還元工程に使用することができる。即ち有機相中に溶解され、相の分離後に得られる。
【００５７】
上記還元は、混合物を得るために、好ましくはフェノルドパムの中間体II又はその塩を、水非混和性有機溶媒とＣ1-4アルコールの混合物、及び還元剤と混ぜ合わせることにより行うことができる。それから当該混合物は約９０〜約１２０分間維持され、続いてフェノルドパムの中間体III が回収される。
【００５８】
好ましくは、上記水非混和性有機溶媒は、上記アルキル化反応において使用されるものと同じである。好ましくは、上記Ｃ1-4アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、又はイソプロパノール、より好ましくはメタノールである。
【００５９】
好ましくは、上記混合物は撹拌下において維持される。
【００６０】
好ましくは、上記還元剤は、水素化金属、より好ましくはＬｉＡｌＨ4、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はＮａＢＨ4から成る群から選択され、更により好ましくはＮａＢＨ4である。
【００６１】
上記反応の進行は、ＨＰＬＣによりモニターすることができる。
【００６２】
フェノルドパムの中間体III は、残渣を得るために、上記混合物を水と混ぜ合わせること、続いて約５〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌すること、及び濃縮された有機相を分離することにより回収することができる。それから当該残渣を、Ｃ1-6エステル、Ｃ1-6ケトン、及びＣ1-6ケトンとＣ1-6脂肪族炭化水素の混合物と混合し、続いて当該溶媒を蒸発させ、そして懸濁液を形成する２番目のＣ1-6エステルを添加する。当該懸濁液を好ましくは大気圧かつ加熱下において、約２０分間〜約１時間撹拌し、それから約０℃〜約２０℃の温度に約２０分〜約１時間冷却し、フェノルドパムの中間体III を沈殿させる。それから当該沈殿を濾過により回収し、そしてＣ1-6エステルで洗浄し、好ましくは約０℃〜約５℃の温度に維持し、続いて真空オーブン中で乾燥させる。
【００６３】
好ましくは、上記Ｃ1-6エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、又はプロピオン酸エチルである。好ましいＣ1-6ケトンは、アセトン又はメチルエチルケトンのいずれかである。好ましくは、Ｃ1-6脂肪族炭化水素はヘキサンである。より好ましくは、上記溶媒はＣ1-6エステルであり、最も好ましくは酢酸エチルである。
【００６４】
上記懸濁液は、好ましくは約３０分間撹拌される。
【００６５】
好ましくは、上記冷却は３０分間にわたり行われる。
【００６６】
フェノルドパムの中間体III の調製のための本発明の方法は、製造目的に適当でなく、そして本発明の方法として有効でなく、且つコスト効率の悪い先行技術の方法と比較して、有効且つコストを効率的にし、そして工業規模に適用することも可能とする。
【００６７】
本発明は更に、フェノルドパムの式III の中間体の調製方法であって、式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンを式Ｉの２−クロロホモベラトリルアミンのモル当量あたり１／３当量以下の式IIの２−ハロ−４’−メトキシアセトフェノンでアルキル化すること、及び水と水非混和性有機溶媒の存在下において強酸を添加すること；還元剤で還元すること、及びフェノルドパムの式III の中間体を回収することを含んで成る方法を供する。
【００６８】
本発明はまた、本発明の方法により記載されるとおり、フェノルドパムの中間体III を調製すること、及び更にこれをメシル酸フェノルドパムに変換すること、例えば、米国特許第4,171,359号に開示される方法による、メシル酸フェノルドパムの調製方法を供する。このように、フェノルドパムの中間体III は、フェノルドパムトリメチルエーテルを得るために、トリフルオロ酢酸、濃硫酸、及び水の混合物の存在下において環化させ、これをその後フェノールの存在下における臭素水素酸と反応させ、フェノルドパムの臭素水素酸塩を形成し、そして遊離塩基を遊離し、続いてメタンスルホン酸との塩形成によりフェノルドパム臭素水素酸塩をメシル酸フェノルドパムに変換することにより、メシル酸フェノルドパムに変換することできる。
【実施例】
【００６９】
本発明において使用される２−クロロイソバニリンの製造方法は、その教示が本明細書中のその全体において組み入れられている、Faulkner and Woodcock, JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1962, 4737における開示に基づく。しかしながら、クロロホルムよりも、塩素化はジオキサン溶媒において行われる。更に、本発明において、２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの製造方法は、その教示が本明細書中のその全体において組み入れられている、米国特許第4,160,765号における開示に基づく。
【００７０】
２−クロロ−３，４−ジメトキシ−β−ニトロスチレンの製造のための本発明の方法は、米国特許第4,160,765号における開示に基づく。
【００７１】
水素化リチウムアルミニウムを使用する２−クロロ−３，４−ジメトキシ−β−ニトロスチレンの還元は、米国特許第4,108,989号に記載され、その教示は本明細書中のその全体において組み入れられている。J. MED. CHEM., 1986, Vol 29, 1586に開示される改良された手順において、その教示は本明細書中のその全体において組み入れられており、当該水素化物還元は、無水塩化アルミニウムの存在下において行われる。改変された手順は、より高い収率において、より純粋な生成物に導き、そして本発明の方法のための基礎を形成する。
【００７２】
ＨＰＬＣ
分析は、標準ＲＰ−１８  ２５０*  ４．６ｍｍカラムを使用し、２５％０．０１３％Ｈ3ＰＯ4水溶液と７５％アセトニトリルの混合物の２ｍｌ／ｍの抽出流、２２５ｎｍリベレーターを使用し、生成物は、中間体III の１０％以下の保持時間を伴い約１０分で抽出される。
【００７３】
実施例１：  ２−クロロホモベラトリルアミン遊離塩基の調製
ガラス反応器に５００グラムの２−クロロホモベラトリルアミン・ヒドロブロミド、１８２０グラムの非発熱性蒸留水（distilled apyrogenic water)、及び１８２０グラムのジクロロメタンを入れ、そして撹拌した。当該水相のｐＨを、２２１グラムの３２重量パーセントの水酸化ナトリウム溶液で約１０以下に調整した。二相に分離させ、そして当該有機相を、風袋を計測したBuchiフラスコに入れた。約６０℃の浴温を使用して、大気圧において溶媒を蒸発させ、油状の残渣を得た（１００％の収率）。２−クロロホモベラトリルアミン遊離塩基を３１６０グラムのジクロロメタン中に溶解させた。
【００７４】
実施例２：  縮合によるフェノルドパム中間体IIの調製
ガラス容器に実施例１で得られた２−クロロホモベラトリルアミン遊離塩基を入れた。当該遊離塩基を撹拌し、そして約０℃〜約２℃に冷却した。それからガラス反応器に、更に１２９グラムの２−ブロモ−４’メトキシアセトフェノンを入れた。約１５分後、沈殿が形成し、そして反応器の中身を約０℃〜約５℃において更に４０〜５０分間撹拌した。
【００７５】
実施例３：  フェノルドパム中間体IIヒドロブロミドの単離
実施例２のガラス反応器に、更に３０００グラムの非発熱性蒸留水中の２３７グラムの４８パーセント臭化水素酸の希釈溶液を入れた。生じた混合物を撹拌し、そして約２℃〜約４℃に冷却した。生じた沈殿を、ブフナーフィルター及び酸蒸気に適合する真空ポンプを使用して回収し、そして最初に１２９０グラムの非発熱性蒸留水で、次に３２２グラムのジクロロメタンでリンスした。真空は、母液が除去されなくなるまで適用した。少量の試料を減圧下において約６０℃で乾燥し、そして２０５．２℃の融点が測定された。ＨＰＬＣにより測定された純度は９６％であった。全生成物を乾燥させると、約１８２グラムの中間体IIが得られた（７３％の収率）。
【００７６】
実施例４：  ２−クロロホモベラトリルアミンの回収
実施例３において産生した中間体IIの沈殿を乾燥することなく使用した。実施例３由来の濾液をガラス反応器に入れ、そして二相に分離させた。下位の有機相を流し、廃棄した。それから反応器に１３９０グラムのジクロロメタンを入れ、撹拌し、そして１９９グラムの３２パーセント水酸化ナトリウム溶液でｐＨを少なくとも１０に調整した。二相に分離させ、そして下位の有機相を、風袋を計測したBuchiフラスコに入れた。約６０℃の浴温で大気圧において、ほとんどの溶媒を蒸発させ、そしてそれから減圧を約５０ｍｂａｒ以下の圧力に３０分間適用させ、油状の残渣として２３６グラムの過剰量の２−クロロホモベラトリルアミンを得た。
【００７７】
実施例５：  中間体IIの還元
ガラス反応器に、実施例３において単離したフェノルドパム中間体IIヒドロブロミド、２７２８グラムのジクロロメタン、及び１８２０グラムの非発熱性蒸留水を入れ、そして撹拌した。それから当該反応器に７２．７グラムの２５％水酸化アンモニウム溶液を入れ、そして当該ヒドロブロミドの溶解が完了するまで撹拌を続けた。二相に分離させた。下位の有機相をフラスコに引き抜き、そして上位の水相を廃棄した。
【００７８】
当該有機相を反応器に戻し、そして１５．２グラムの水素化ホウ素ナトリウム、及び９１０グラムのメタノールを添加した。当該混合物を、還元が完了（ＨＰＬＣコントロール、方法９０６２Ｍ．Ｍ、限界０．５％の残留中間体II）するまで、約９０〜約１２０分間撹拌した。
【００７９】
フェノルドパム中間体III の単離
実施例５由来のガラス反応器に２２７０グラムの非発熱性蒸留水を入れ、そして内容物を約１５分間撹拌した。相を分離させ、そして下位の有機相を抜いた。ローターにおけるBuchiフラスコ中で溶液を蒸発させ（大気圧／浴温６０℃）、半結晶の残渣とした。
【００８０】
それからBuchiフラスコに５４５グラムの酢酸エチルを入れ、そして約５０ｍｂａｒ以下の圧力においてローターで当該溶液を再度蒸発させ、半結晶残渣を得た。それから当該Buchiフラスコに３６４グラムの酢酸エチルを入れ、そして生じた懸濁液を濾過性懸濁液が得られるまでローターで約３０分間撹拌した（大気圧／浴温６０℃）。
【００８１】
Buchiフラスコの内容物を氷浴中で約０℃に約３０分間冷却し、そして中間体III の沈殿をブフナーフィルターで回収し、氷浴中で約０℃に前もって冷却した１２７グラムの酢酸エチルでリンスした。回収した中間体III の結晶を真空オーブンにおいて約５５℃〜約６０℃で約１２〜約１６時間乾燥させ、９９．５％のＨＰＬＣ純度（８９％の収率の還元）を伴う１３３グラムが得られた（２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノルドパムノンから全収率６５％）。
【００８２】
中間体II及びIII の生成物は、1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ、並びにマス・スペクトルを使用して特長付けた。結果は図３〜１１に供する。
【００８３】
実施例６：  フェノルドパム・ヒドロブロミドの調製
３リットルのガラス反応器に、実施例６において単離した１０６グラムのフェノルドパム中間体III 、及び５３０グラムのジクロロメタンを入れ、そして約０℃で撹拌した。撹拌した混合物に、２６５グラムのトリフルオロ酢酸、続いて４２グラムの濃硫酸を添加した。２時間後、反応が完了したら、１５００グラムの非発熱性蒸留水、及び５００グラムのジクロロメタン、続いて２８５グラムの２５重量パーセントの水酸化アンモニウム溶液を添加し、その間混合物を冷却しながら室温に維持した。
【００８４】
抽出が完了後、分離した有機相を２リットルのフラスコで蒸発させ、油状の残渣を得た。それから１０６グラムのフェノールを添加し、そして微量のジクロロメタンを除去するために溶媒を再度蒸発させた。蒸発後、１１６６グラムの４８パーセント臭化水素酸を添加した。それから当該混合物を低い窒素噴霧とともに約１０７℃に加熱し、そして当該温度において１６時間継続的に撹拌した。
【００８５】
それから当該混合物を冷却し、そして４７７グラムのテトラヒドロフランを添加した。室温において３０分後、当該混合物をブフナー漏斗で濾過し、沈殿を４７７グラムの酢酸エチルでリンスし、そして減圧下６０℃で３時間乾燥させ、８２．４グラムの生成物を得た（７３．５％の収率）。
【００８６】
実施例７：  メシル酸フェノルドパムの調製
２リットルのガラス反応器に７９グラムのフェノルドパム・ヒドロブロミド、７９０グラムのメタノールを入れ、そして窒素下で３０分間撹拌した。３４５グラムの非発熱性蒸留水中の１８グラムの炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。当該混合物を室温で１５分間撹拌し、５℃に冷却し、そしてブフナー漏斗で濾過した。沈殿を４００グラムの非発熱性蒸留水でリンスし、そして７９０グラムのメタノールと一緒に他のフラスコに移した。生じた混合物を１９グラムのメタンスルホン酸で２．５のｐＨに酸性化した。清澄後、減圧下において溶液を４００グラムに蒸発させ、４００グラムの水を添加し、そして混合物を再度３３３グラムに蒸発させた。
【００８７】
室温において１６時間の撹拌後、沈殿をブフナー漏斗で濾過し、そして先ず４０グラムの非発熱性蒸留水で、次に１６０グラムのイソプロパノールで洗浄した。減圧下において６０℃で１６時間の乾燥後、９９．４パーセントのＨＰＬＣ純度を有する、７０．３グラムのメシル酸フェノルドパム（８５．９％の収率）が得られた。
【００８８】
実施例８：  メシル酸フェノルドパムの精製
実施例８において調製されたタイプの１００グラムのメシル酸フェノルドパムの溶液を、６３００グラムの非発熱性蒸留水、７００グラムのメタノール、及びｐＨを２．２にするために十分な量のメタンスルホン酸の混合物中に溶解させ、４０×３００ｍｍ  Ｃ−１８  ＣＡＲＴＲＩＧＥに入れ、そして約７リットルの１２重量パーセントのメタノール酸溶液で抽出した。
【００８９】
９９パーセント以上の純度を有する画分を貯蔵し、濃縮し、そして実施例８に記載するとおり結晶化させた。生成物を１６００グラムの熱イソプロパノールで粉末化し、冷却し、再度濾過し、そして最後に減圧下において８０℃で１６時間乾燥させた。結果として、８７グラムの非吸湿性結晶である、１００パーセントのＨＰＬＣ純度を有する最初の生成物が得られた。
【００９０】
本明細書中に開示される発明は、上述の対象を満足するために良く計算されていることは明らかであるが、多様な改変及び態様は、当業者により工夫されることができる。このように、付随の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲中に含まれるように、これらの全ての改変及び態様を網羅することは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】フェノルドパム中間体IIのＨＢｒ塩の２次元1Ｈ−ＮＭＲロングレンジＣ−Ｈカップリングスペクトルを示す。
【図２】フェノルドパム中間体IIＨＢｒの詳細な２次元1Ｈ−ＮＭＲ  Ｃ−Ｈカップリングスペクトルを示す。
【図３】フェノルドパム中間体IIＨＢｒの詳細な２次元1Ｈ−ＮＭＲ  Ｃ−Ｈカップリングスペクトルを示す。
【図４】フェノルドパム中間体IIＨＢｒのマス・スペクトルを示す。
【図５】フェノルドパム中間体III ＨＢｒの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】フェノルドパム中間体III ＨＢｒの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】フェノルドパム中間体III ＨＢｒのマス・スペクトルを示す。
【図１】
2007529569.tif 000024
【図２】
2007529569.tif 000025
【図３】
2007529569.tif 000026
【図４】
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【図５】
2007529569.tif 000028
【図６】
2007529569.tif 000029
【図７】
2007529569.tif 000030
【国際調査報告】
2007529569.tif 000031
2007529569.tif 000032
2007529569.tif 000033