【手続補正書】
【提出日】平成28年10月24日(2016.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎細胞癌の治療において医薬として使用するための、
ａ）式Ｉによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも１つの巨大分子であって、前記巨大分子は式Ｉの化合物と共有結合しており、前記少なくとも１つの巨大分子が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量のポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択される、巨大分子、
及び／又は
ｂ）少なくとも１つのアルファ線放射性核種
からなる群から選択される化合物に位置Ｒ１〜Ｒ４のいずれかでコンジュゲートされていることを特徴とする式Ｉによる化合物
【化１】
2016138151.tif 000001
[式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４は、水素、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシはそれぞれ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロからなる群から選択される部分でさらに置換されていてもよい]
又は等モル量の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記放射性核種が、アスタチン−２１１、ビスマス−２１２、ビスマス−２１３、アクチニウム−２２５、鉛−２１２及びテルビウム−１４９からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記放射性核種がアスタチン−２１１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記コンジュゲートされた化合物が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）に相当する単回用量、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩として投与される、又は前記化合物が２回以上の用量で投与され、各用量が０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩に相当する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が２回以上の用量で投与され、及び連続用量が２日から７日の間隔を空けて投与される、又は前記化合物が毎日投与される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸腔内（ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ）、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ）、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮から選択される少なくとも１つの様式により投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）２５〜５０００ｍｇに相当する有効量の請求項１に記載の化合物又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が薬学的に許容される塩である、及び／又は患者への非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸腔内（ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ）、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ）、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮投与のために製剤化されている、請求項７又は請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腎細胞癌に罹っている患者を治療するためのキットであって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、式Ｉによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも１つの巨大分子に結合している、５０〜３，５００ｍｇの量の式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）からなるコンジュゲートされた化合物、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む上記キットであって、前記巨大分子は式Ｉの化合物と位置Ｒ１〜Ｒ４のいずれかで共有結合しており、前記少なくとも１つの巨大分子が、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの平均分子量のポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択され、式Ｉは請求項１に定義される、キット。
【請求項１１】
式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物の量が１００〜１，５００ｍｇである、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記コンジュゲートされた化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体が、投与に関連して、式Ｉによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が前記担体中に完全に又は実質的に溶解しているように、組み合わされる、請求項９又は請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記キットが、少なくとも１つのアルファ線放射性核種が前記コンジュゲートされた化合物に結合するために必要な少なくとも１つの化学試薬をさらに含む、請求項１０又は請求項１１に記載のキット。
【請求項１４】
前記アルファ線放射性核種がアスタチン−２１１である、請求項１３に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
治療の間、患者の腫瘍組織の塊は急速に減少していき、治療の終了時には腎がんは完全に根絶され、腎明細胞癌に対する、非標識物質と比べてはるかに少ない用量の２１１Ａｔ−標識されたオレラニンの有効性を実証している。ＰＥＧへの２１１Ａｔ−標識されたオレラニンのコンジュゲーションは、前記物質の腎臓フィルタリングを減少させており、それによって正常な近位尿細管細胞への接触及び取込みを大いに防いでいた。これは、患者が、自分のがんの治療に成功した後、血液透析／腹腔透析療法に依存しないままでいるほど腎機能を保存することができていることを意味する。
本願発明の一態様を示す。
［請求項１］
それを必要とする患者の腎細胞癌を治療するための方法であって、
式Ｉによる化合物であって、
2016138151.tif 000002
ａ）式Ｉによる前記化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも１つの巨大分子、
及び／又は
ｂ）少なくとも１つの細胞傷害性薬剤
からなる群から選択される化合物にコンジュゲートされていることを特徴とする式Ｉの上記化合物
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４は、水素、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシはそれぞれ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロからなる群から選択される部分でさらに置換されていてもよい]
又は薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む上記方法。
［請求項２］
巨大分子及び／又は細胞傷害性薬剤に結合している式Ｉの化合物を含むコンジュゲートが薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記少なくとも１つの巨大分子が、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択される、請求項１又は２のうちのいずれか一項に記載の方法。
［請求項４］
前記少なくとも１つの細胞傷害性薬剤が、毒素及び放射性核種からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５］
前記毒素が、細菌毒素、植物毒素、真菌毒素、藻類毒素又は毒液からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
前記放射性核種がアルファ線放射性核種である、請求項４に記載の方法。
［請求項７］
前記放射性核種が、アスタチン−２１１、ビスマス−２１２、ビスマス−２１３、アクチニウム−２２５、鉛−２１２及びテルビウム−１４９からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
前記放射性核種がアスタチン−２１１である、請求項６に記載の方法。
［請求項９］
前記コンジュゲートされた化合物が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）に相当する単回用量、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩として投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１０］
前記化合物が２回以上の用量で投与され、各用量が０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩に相当する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１１］
連続用量が２日から７日の間隔を空けて投与される、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
前記化合物が毎日投与される、請求項１０に記載の方法。
［請求項１３］
前記化合物が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸腔内（ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ）、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ）、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮から選択される少なくとも１つの様式により投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１４］
腎細胞癌の治療において医薬として使用するための、
ａ）式Ｉによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも１つの巨大分子、
及び／又は
ｂ）少なくとも１つの細胞傷害性薬剤
からなる群から選択される化合物にコンジュゲートされていることを特徴とする式Ｉによる化合物
[式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４は、水素、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６アルケノール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシはそれぞれ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、リン、並びにフルオロ、クロロ及びブロモを含むハロからなる群から選択される部分でさらに置換されていてもよい]
又は等モル量の薬学的に許容されるその塩。
［請求項１５］
請求項１４に記載の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも１つの巨大分子が、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、デキストラン及びフィコールからなる群から選択される、上記医薬組成物。
［請求項１６］
請求項１４に記載の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤が毒素及び放射性核種からなる群から選択される、上記医薬組成物。
［請求項１７］
前記放射性核種がアルファ線放射性核種である、請求項１６に記載の医薬組成物。
［請求項１８］
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）５０〜３，５００ｍｇに相当する有効量の請求項１４に記載の化合物又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
［請求項１９］
前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２０］
患者への非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸腔内（ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ）、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、関節滑液嚢内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ）、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、又は経皮投与のために製剤化されている、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［請求項２１］
腎細胞癌に罹っている患者を治療するためのキットであって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、式Ｉによる化合物と巨大分子の間のコンジュゲートが腎臓の糸球体濾過を通過し原尿に入るのを実質的に又は完全に妨げるのに十分な分子量及び分子径を有する少なくとも１つの巨大分子に結合している、５０〜３，５００ｍｇの量の式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝水素）からなるコンジュゲートされた化合物、又は等モル量の薬学的に許容されるその塩とを含む上記キット。
［請求項２２］
式Ｉによる非コンジュゲート及び非置換化合物の量が１００〜１，５００ｍｇである、請求項２１に記載のキット。
［請求項２３］
前記コンジュゲートされた化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体が、投与に関連して、式Ｉによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が前記担体中に完全に又は実質的に溶解しているように、組み合わされる、請求項２１又は２２のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２４］
前記キットが、少なくとも１つのアルファ線放射性核種が前記コンジュゲートされた化合物に結合するために必要な少なくとも１つの化学試薬をさらに含む、請求項２１又は２２のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２５］
式Ｉによる前記コンジュゲートされた化合物若しくは薬学的に許容されるその塩及び／又は前記薬学的に許容される担体及び／又は前記少なくとも１つの化学試薬が、投与に関連して、適切な量の新たに作製されたアルファ線放射性核種、及び任意選択で追加の化学試薬を続いて添加することにより、式Ｉの前記化合物に前記放射性核種がカップリングするような化学的条件が生み出されるように組み合わされる、請求項２４に記載のキット。
［請求項２６］
前記アルファ線放射性核種がアスタチン−２１１である、請求項２５に記載のキット。