(57)【要約】プラミペキソールの製造に有用な中間体およびそのような合成におけるその使用。
2007529446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物として、または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
2007529446.tif 000016
［式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、アステリスク＊は立体中心炭素原子を示す］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；および
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル
から選択される、ラセミ（Ｒ，Ｓ）混合物としての請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ基がアシルアミノ、カルバモイル、アリールメチルアミノ、フタルイミドまたはシリルアミノ基の形態にて保護されたアミノ基である、請求項１記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩。
【請求項４】
単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としての請求項１または３記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩。
【請求項５】
単一の（Ｓ）鏡像異性体としての請求項１または３記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩。
【請求項６】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（Ｓ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または
（Ｒ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項７】
少なくとも９６％の鏡像異性体純度を有する、請求項４、５または６記載の化合物。
【請求項８】
プラミペキソールまたはその医薬的に許容される塩の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【請求項９】
単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）：
【化２】
2007529446.tif 000017
［式中、Ｒａは遊離アミノ基または保護されたアミノ基であり、Ｒ３は水素またはＲ４−Ｏ−ＣＯ−基（ここに、Ｒ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである）であり、アステリスク＊は請求項１と同じ意味を有する］
で示される化合物をアルキル化して、式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2007529446.tif 000018
［式中、Ｒａ、Ｒ３およびアステリスク＊は上記定義のとおりである］
で示される化合物を得、必要ならば、
ａ）単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは保護されたアミノ基であり、Ｒ３は上記定義のとおりである）が、イソシアネートの形成と、それに続く求核溶媒の付加もしくは酸性試薬の存在下における水中での反応停止処理を経由した、単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物の転位により製造されること；または
ｂ）単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは遊離アミノ基であり、Ｒ３は水素である）が、イソシアネートの形成と、それに続く水の付加を経由した、単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物の転位により製造されること
により特徴付けられる、第一級アミノ保護基および／またはＲ４−ＯＲ−ＣＯ−基の第二級アミノ基からの除去、および所望ならばその医薬的に許容される塩への変換により、式（Ｉｅ）：
【化４】
2007529446.tif 000019
［式中、Ｒ’は上記定義のＲと同じ意味を有する］
で示される化合物を得、次いで加水分解することを特徴とする、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ａ）における酸性試薬の存在下における水中での反応停止処理により、Ｒ３が水素である請求項９に定義の式（ＶＩＩ）の化合物が製造される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ａ）におけるＲ３がＲ４−Ｏ−ＣＯ−基（ここに、Ｒ４は請求項９に定義のとおりである）である請求項９に定義の式（ＶＩＩ）の化合物を得るための求核溶媒がＣ１−Ｃ４アルカノールである、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
ａ）における転位反応が式（Ｉａ）：
【化５】
2007529446.tif 000020
［式中、ＹはＮ３である］
で示される化合物および式（Ｉｄ）：
【化６】
2007529446.tif 000021
［式中、Ｒ５は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である］
で示される化合物の形成を経由し、中間体を回収しないで、求核溶媒中クルチウス転位により行われる、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
転位が式（Ｉｃ）：
【化７】
2007529446.tif 000022
［式中、Ｒは保護されたアミノ基である］
で示されるイソシアネートの形成と、それに続く求核溶媒の付加、または酸性試薬の存在下における水中での反応停止処理を経由して起こる、請求項９記載の使用。
【請求項１４】
単一の（Ｓ）鏡像異性体または（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物としての式（ＶＩＩ）：
【化８】
2007529446.tif 000023
［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒａは遊離アミノ基または保護されたアミノ基である］
で示される化合物をプロピオン酸無水物との反応によりアシル化し、次いで得られた式（ＩＸ）：
【化９】
2007529446.tif 000024
［式中、Ｒａは上記定義のとおりである］
で示される化合物を、水素化ホウ素アルカリ金属およびヨウ素分子での処理により還元して式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2007529446.tif 000025
［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒａは上記定義のとおりである］
で示される化合物を得、次いで必要ならば第一級アミノ基を脱保護し、および／または（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物を単一の（Ｓ）鏡像異性体に分割し、そして所望ならばプラミペキソールをその医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする、プラミペキソールまたはその医薬的に許容される塩の製造方法。
【請求項１５】
水素化ホウ素アルカリ金属が式（ＩＸ）の化合物のモルあたり１〜５モルの量の水素化ホウ素ナトリウムであり、ヨウ素の量が式（ＩＸ）の化合物のモルあたり０．５〜３モルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であり、Ｒａは遊離アミノ基または保護されたアミノ基である）のアルキル化が請求項１４または１５記載の方法により行われる、請求項９記載の使用。
【請求項１７】
（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｅ）：
【化１１】
2007529446.tif 000026
［式中、ＹはＮＨＯＣＯＲ４（ここに、Ｒ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、Ｎ３またはＮＨ２であり、Ｒは保護されたアミノ基である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラミペキソールまたは（Ｓ）−２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールの製造およびその製造のための新規な方法に有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ａ）：
【化１】
2007529446.tif 000003
で示されるプラミペキソールは、米国特許US 4,843,086により知られており、二塩酸塩一水和物の形態にてパーキンソン病の治療に用いられるドーパミン作動薬である。
【０００３】
US 2002/0103240は、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールの単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、特に（Ｓ）鏡像異性体への分割または濃縮のための方法を開示する。同出願は、特に米国特許US 4,886,812、EP 186087、EP 207696およびJ. Med. Chem. 30. 494 (1987)に記載のプラミペキソールの製造のために知られている合成経路を詳細に説明する。報告されていることから、現在までに使用可能な合成経路は工業規模のプラミペキソールの生産のための要求を達成しない合成工程を利用するものであることが示されている。それゆえ実行するためにより単純かつ容易であり、プラミペキソールの工業的生産のための要求に合う改良された方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の概要
新規中間体を用い、工業規模の量の生産のための要求を達成するプラミペキソールの製造方法が現在発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の詳細な開示
本発明は（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物として、および単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての両方の式（Ｉ）：
【化２】
2007529446.tif 000004
［式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、アステリスク＊は立体中心炭素原子を示す］
で示される化合物またはその塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、有機または無機の塩基または酸との塩であることができる。塩基との塩の好ましい例は、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩などの無機塩基との塩、またはＮ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−およびトリエチル−アンモニウム塩、ベンジルアンモニウム、α−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、シンコニジンもしくはシンコニン塩などの第一級、第二級もしくは第三級アミンとの塩である。酸との塩の好ましい例は、塩酸、硫酸、酢酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸との塩、好ましくは酒石酸またはカンファースルホン酸などの光学活性な酸との塩である。
【０００７】
好ましい式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、特に単一の（Ｓ）鏡像異性体の形態であり、典型的には少なくとも約９６％、より好ましくは少なくとも約９９％の鏡像異性体純度を有する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（Ｓ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；および
（Ｒ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
である。
【０００９】
（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物として、または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての上記定義の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物として、または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＩＩ）：
【化３】
2007529446.tif 000005
［式中、Ｒ１は適宜フェニルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、アステリスク＊およびＲは上記定義の意味を有する］
で示されるエステルまたはその塩を加水分解し、所望ならば、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物を分割して単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を得ることを特徴とする方法により得ることができる。
【００１０】
Ｒ１は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にエチルもしくはプロピルなどのＣ１−Ｃ４アルキル基；またはベンジルもしくはフェニルエチルである。
【００１１】
式（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば鉱酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸もしくは臭化水素酸との塩、または酢酸、シュウ酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸、好ましくは酒石酸もしくはカンファースルホン酸などの光学活性な酸との塩である。
【００１２】
本発明によれば、保護されたアミノ基Ｒは、例えばアシルアミノ、カルバモイル、アリールメチルアミノ、フタルイミドまたはシリルアミノ基の形態の保護されたアミノ基であることができる。
【００１３】
アシルアミノ基において、アシルは例えば、ホルミルまたはＣ１−Ｃ６−ＣＯ−アルキル、好ましくは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素などの１〜３のハロゲン原子で適宜置換されていてもよいアセチル、プロピオニルまたはピバロイルである。
【００１４】
カルバモイル基において、アミノ基は例えば、適宜フェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基（ここに、アルキル残基は直鎖または分枝鎖である）に連結している。アルキル残基は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェニルエチル、特にｔｅｒｔ−ブチルなどの適宜フェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００１５】
アリールメチルアミノ基、例えばモノ、ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基において、アリール部分は好ましくは、フェニル基である。そのような基は例えば、ベンジル−、ジフェニルメチル−またはトリチル−アミノ；より具体的には１−メチル−１−フェニル−エチルアミノ基である。
【００１６】
シリルアミノ基は例えば、トリメチルシリルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルアミノ基である。
【００１７】
保護されたアミノ基Ｒは好ましくは、アシルアミノまたはアリールメチルアミノ基、特にアシルアミノ（ここに、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイルであり、後者３つは適宜塩素、フッ素、臭素またはヨウ素などの１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよい）などの保護されたアミノ基である。より好ましいＲ基は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはピバロイルアミノである。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物の加水分解は、約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくは約１０〜５０℃、特に約２０℃における、極性プロトン性溶媒、例えば水またはＣ１−Ｃ４アルカノール、特にメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、またはその混合物中での約１〜４当量、好ましくは１．５〜２．５当量のアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応により行うことができる。
【００１９】
本発明によれば、（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物は、二つの単一の鏡像異性体を互いにいずれかの割合で含むことができる。鏡像異性体純度は一般に、「鏡像体過剰率」として表され、例えば（Ｓ−Ｒ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００（ここに、ＳおよびＲはそれぞれ（Ｓ）および（Ｒ）鏡像異性体の量である）として（Ｓ）鏡像異性体について定義される。本発明によれば、単一の（Ｓ）または（Ｒ）鏡像異性体という表現は、鏡像異性体純度が通常少なくとも約９６％、好ましくは少なくとも約９９％であることを意味する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物の単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体への任意の分割は、例えば光学活性な、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との反応により得られる式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー塩の分別結晶により行うことができる。例としては、塩の形成を促進することができる溶媒中における式（Ｉ）の化合物と、鏡像異性的に純粋な脂肪族もしくは芳香族アミン、例えばα−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、シンコニジンおよびシンコニン；または鏡像異性的に純粋な酸、例えば酒石酸もしくはカンファースルホン酸との反応、続く所望のジアステレオマーの析出が挙げられる。上記溶媒の例としては、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールなどのＣ１−Ｃ４アルカノール；アセトンなどのケトン；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；酢酸エチルなどのアルキルエステル；ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド；またはその混合物もしくはそれらのうちの一つ以上のものと水との混合物が挙げられる。温度は室温から溶媒の還流温度までの範囲であることができる。あるいは分割は、「シミュレート移動床」（ＳＭＢ）法などのキラル、光学活性固定相を用いた分取用クロマトグラフィーを用いて行うことができる。さらなる別法は、式（ＩＩ）のエステルの一方の立体異性体の式（Ｉ）の酸への選択的加水分解、または式（Ｉ）の酸の一方の立体異性体の式（ＩＩ）のエステルへの選択的エステル化による酵素的分割から成る。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のその塩への変換は、知られている方法により得ることができる。
【００２２】
本発明の目的はまた、（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物および単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＩＩ）の化合物およびその塩である。
【００２３】
好ましい式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、特に単一の（Ｓ）鏡像異性体、典型的には少なくとも約９６％、より好ましくは少なくとも約９９％の鏡像異性体純度を有する形態である。
【００２４】
米国特許US 4,988,699は一般に、（Ｒ，Ｓ）混合物としての式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（ここに、置換基Ｒは適宜種々の基、とりわけ低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基である）を開示する。一方、この特許は非置換アミノ基を有する化合物のみを記載する。次の具体的な酸およびエステル並びにその塩は、米国特許US 4,988,699の一般式の範囲内に含まれるが、新規であると考えるべきであり、本発明のさらなる目的である：
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；および
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物およびその塩は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007529446.tif 000006
［式中、Ｒ１およびアステリスク＊は上記の意味を有する］
で示される化合物のアミノ基を上記定義の保護されたアミノ基Ｒに変換し、得られた式（ＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物をその単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体および／またはその加塩体（salification）に適宜分割することにより得ることができる。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物のアミノ基の、保護されたアミノ基Ｒ、好ましくはアシルアミノ、カルバモイル、アリールメチルアミノ、フタルイミドまたはシリルアミノ基への変換、並びに加塩は知られている方法により行うことができる。アシルアミノまたはカルバモイル基としての保護は好ましくは、例えばアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンまたはトルエンから選択される溶媒中、塩基性試薬、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンの存在下での対応する無水物、特に無水酢酸、または塩化アシルもしくは塩化アルコキシカルボニル、特に塩化アセチルもしくは塩化メトキシカルボニルもしくは塩化エトキシカルボニルとの反応により行う。本反応は、約−１５℃から溶媒の還流温度、好ましくは約０℃から５０℃、特に室温にて行う。式（ＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物の単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体への適宜の分割は、例えば式（Ｉ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物の分割のための上記手順により、有機酸との反応により得ることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2007529446.tif 000007
［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される化合物とチオウレアとの反応により製造することができる。環化反応は、有機溶媒、例えばＣ１−Ｃ４アルカノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはその混合物中、約０℃から溶媒の還流温度の範囲にて、１〜８時間、特に２〜５時間で行う。式（ＩＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩をまず形成させ、次いでこれを例えば水、Ｃ１−Ｃ６アルカノールまたはアセトン、好ましくはメタノールまたはエタノール中、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度にて懸濁化させ、１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量の無機塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを加えることにより遊離塩基形態に変換する。ろ過し、式（ＩＩＩ）の化合物を遊離塩基として分離する。
【００２７】
特に、上記定義の式（ＩＩ）の化合物（ここに、保護されたアミノ基Ｒはアシルアミノまたはカルバモイル基の形態である）は、上記定義の式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）：
【化６】
2007529446.tif 000008
［式中、Ｒ２はそれぞれ、適宜フェニルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基である］
で示される化合物との反応により製造することができる。
【００２８】
Ｒ２は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはフェニルエチル、特にメチルなどの、適宜フェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。あるいは好ましくは、適宜フェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはベンジルオキシ、特にメトキシである。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩がまず得られ、次いでこれを遊離塩基形態に変換する。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）との化合物の反応は、式（ＩＶ）の化合物とチオウレアとの反応による上記手順により行うことができる。式（ＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩は、式（ＩＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩の遊離塩基形態への変換のための上記手順により遊離塩基形態に変換することができる。
【００３１】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、知られている方法により製造することができる。例えば式（ＩＶ）の化合物は、例えばジクロロメタン、トルエン、酢酸またはＣ１−Ｃ４アルカノールから選択される溶媒中、およそ０〜０．２当量の範囲の量における臭化水素酸の存在下、０．８〜１．５当量、好ましくは１当量の臭素による式（ＶＩ）：
【化７】
2007529446.tif 000009
［式中、Ｒ１は上記定義のとおりである］
で示される対応するケトンのモノブロモ化により製造することができる。反応は約−１５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜１５℃の範囲の温度にて、１〜６時間、好ましくは２〜５時間で行う。式（ＶＩ）の化合物は市販されている。
【００３２】
特に単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物は、プラミペキソールの製造に特に有用である。米国特許US 4,843,086に開示される合成経路により、上記化合物は転位を受け、それによりプラミペキソールの製造に有用な中間体が得られる。
【００３３】
それゆえ本発明のさらなる目的は、プラミペキソールの製造方法における、典型的に単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用である。
【００３４】
特に、好ましくは単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）：
【化８】
2007529446.tif 000010
［式中、Ｒａは遊離アミノ基または保護されたアミノ基であり、Ｒ３は水素またはＲ４−Ｏ−ＣＯ−基（ここに、Ｒ４は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである）であり、アステリスク＊は上記定義の意味を有する］
で示される化合物をアルキル化して、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2007529446.tif 000011
［式中、Ｒａ、Ｒ３およびアステリスク＊は上記定義のとおりである］
で示される化合物を得、必要ならば、
ａ）単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは保護されたアミノ基であり、Ｒ３は上記定義のとおりである）が、イソシアネートの形成と、それに続く求核溶媒の付加もしくは酸性試薬の存在下における水中での反応停止処理を経由した、単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物の転位により製造されること；または
ｂ）単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは遊離アミノ基であり、Ｒ３は水素である）が、イソシアネートの形成と、それに続く水の付加を経由した、単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉ）の化合物の転位により製造されること
により特徴付けられる、第一級アミノ保護基および／またはＲ４−Ｏ−ＣＯ−基の第二級アミノ基からの除去、および所望ならば、その医薬的に許容される塩への変換により、式（Ｉｅ）：
【化１０】
2007529446.tif 000012
［式中、Ｒ’はＲと同じ意味を有する］
で示される化合物を得、次いで加水分解することを特徴とする方法におけるものである。
【００３５】
酸性試薬は例えば、鉱酸または有機酸、特に塩酸、硫酸、ギ酸または酢酸である。
【００３６】
求核溶媒は例えば、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、典型的にメタノール、エタノールまたはｉ−プロパノールであることができる。
【００３７】
上記工程ａ）に従い、酸性試薬の存在下または求核溶媒の付加において水中の反応停止処理によりそれぞれ、上記定義の式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であるか、またはＲ３は上記定義のＲ４−Ｏ−ＣＯ−基である）を得る。
【００３８】
転位は例えばシュミット反応、ロッセン反応、ホフマン反応またはクルチウス反応により達成することができる。
【００３９】
転位反応の間に形成される一連の生成物は以下の反応式：
【化１１】
2007529446.tif 000013
［式中、ＹはＮＨＯＣＯＲ４（ここに、Ｒ４は上記定義のとおりである）、Ｎ３またはＮＨ２であり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＲおよびＲ３は上記定義のとおりである］
のとおりである。
【００４０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物は反応中に適宜単離することができる。（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体としての式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｅ）の化合物は、新規化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００４１】
すべてのシュミット反応、ロッセン反応、ホフマン反応およびクルチウス反応は上記定義の式（Ｉｃ）のイソシアネートを利用する。
【００４２】
式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を硫酸の存在下アジ化水素酸で処理して式（Ｉａ）の化合物（ここに、ＹはＮ３であり、Ｒは上記定義のとおりである）を得、これを加熱して対応する式（Ｉｃ）の化合物に変換する、シュミット反応により製造することができる。
【００４３】
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物とハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応、それに次ぐアシル−ヒドロキシルアミン、好ましくはアセチル−ヒドロキシルアミンとの反応により、それぞれのアシル化されたヒドロキサム酸、すなわち式（Ｉａ）の化合物（ここに、ＹはＮＨＯＣＯＲ４であり、Ｒは上記定義のとおりである）を得る、ロッセン反応により製造することができる。後者の、アルカリ水酸化物での処理により式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【００４４】
また、式（Ｉｃ）の化合物は、知られている方法によりカルボン酸をアミド、すなわち式（Ｉａ）の化合物（ここに、ＹはＮＨ２であり、Ｒは上記定義のとおりである）に変換し、次いでこれをアルカリ・ハイポハロゲナイト（alkali hypohalogenite）、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムで処理する、ホフマン反応により製造することができる。
【００４５】
最後に、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物をハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させ、続いてアジ化ナトリウムで処理して式（Ｉａ）のそれぞれのアジ化アシル（ここに、ＹはＮ３であり、Ｒは上記定義のとおりである）を得るか；または有機塩基、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドで直接処理することによる、クルチウス反応により製造することができる。式（Ｉａ）のアジ化アシルは、加熱により対応する式（Ｉｃ）の化合物に変換される。
【００４６】
上記転位反応は知られている方法、例えば約１０℃から還流温度までの範囲の温度にて、２時間から１５時間、好ましくは５時間から１０時間の範囲の時間で行う。
【００４７】
より具体的には、式（Ｉａ）の化合物（ここに、ＹはＮ３である）を、酸性試薬の存在下、水に注ぎ、それにより上記式（Ｉｄ）の化合物に変換する。酸性試薬は例えば、約２〜５モル、好ましくは約２．５〜３．５モルの範囲の量の無機酸または有機酸、特に塩酸、硫酸、ギ酸または酢酸である。反応は、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度、好ましくは約５０〜約８０℃にて行う。求核溶媒が例えば水であるとき、得られた式（Ｉｄ）の化合物においてＲ５は水素である。あるいは、求核溶媒が例えばＣ１−Ｃ４アルカノール、特にメタノール、エタノールまたはｉ−プロパノールであるとき、得られた式（Ｉｄ）の化合物においてＲ５はアルキルである。
【００４８】
好ましい態様により、式（Ｉａ）のアジ化アシル（ここに、ＹはＮ３である）を形成する転位反応は、上記定義の求核溶媒中クルチウス反応により行う。本反応は式（Ｉｄ）の化合物（ここに、Ｒ５は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である）の形成までいずれの中間体の単離も必要としないで進行する。
【００４９】
式（Ｉｄ）の化合物（ここに、Ｒ５は水素である）は、式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは保護されたアミノ基であり、Ｒは上記定義のとおりであり、Ｒ３は水素である）に自然に変換する。式（Ｉｄ）の化合物（ここに、Ｒ５はアルキルである）は式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は上記定義のとおりＲ４−Ｏ−ＣＯ−基であり、Ｒａは保護されたアミノ基である）となる。
【００５０】
あるいは式（Ｉａ）の化合物（ここに、ＹはＮ３である）を水に注ぐか、またはその逆の場合、式（Ｉｅ）：
【化１２】
2007529446.tif 000014
［式中、ＲおよびＲ’は上記定義のとおりである］
で示される化合物を得、これを加水分解して式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒａは遊離アミノ基であり、Ｒ３は水素であり、アステリスク＊は上記定義の意味を有する）とする。加水分解は典型的に、例えば知られている方法により塩酸で処理することによる酸加水分解である。
【００５１】
式（ＶＩＩ）の化合物のアルキル化、およびその場合の第一級アミノ基の保護基の除去、および存在するならば式（ＶＩＩＩ）の化合物に存在する第二級アミノ基からのＲ４−Ｏ−ＣＯ−基の除去は、米国特許US 4,886,812により行うことができる。
【００５２】
式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であり、Ｒａは上記定義のとおりである）への変換のための特に有利な方法が現在発見されている。式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であり、Ｒａは−ＮＨ２である）はプラミペキソールであると強調すべきである。それゆえ、本発明は、（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物または単一の（Ｓ）鏡像異性体としての式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であり、Ｒａは上記定義のとおりである）をプロピオン酸無水物との反応によりアシル化し、続いて得られた式（ＩＸ）：
【化１３】
2007529446.tif 000015
［式中、Ｒａは上記定義のとおりである］
で示される化合物を水素化ホウ素アルカリ金属およびヨウ素分子で処理することにより還元して式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ３は水素であり、Ｒａは上記定義のとおりである）を得、次いで必要ならば第一級アミノ基を脱保護し、および／または（Ｒ，Ｓ）鏡像異性体の混合物を単一の（Ｓ）鏡像異性体に分割し、そして所望ならばプラミペキソールをその医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする、プラミペキソールまたはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００５３】
アシル化は好ましくは、単一の（Ｓ）鏡像異性体としての、特に本発明により得られる鏡像異性体純度を有する式（ＶＩＩ）の化合物にて行う。式（ＶＩＩ）の化合物のプロピオン酸無水物によるアシル化は、知られている方法により行うことができる。
【００５４】
水素化ホウ素アルカリ金属は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。還元に用いられる水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウムの量は、式（ＩＸ）の化合物のモルあたり約１〜５モル、好ましくは約２〜４モルであり、一方ヨウ素のモル量は式（ＩＸ）の化合物のモルあたり約０．５〜３モル、好ましくは約１〜２である。式（ＩＸ）の化合物の還元は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル、特にテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中にて行う。本反応は約０℃から還流温度の範囲の温度、好ましくは約２０〜４０℃にて行うことができる。
【００５５】
プラミペキソールの医薬的に許容される塩は、例えば米国特許US 4,886,812に記載の有機酸または無機酸との付加塩、好ましくは二塩酸塩であり、知られている手順で得ることができる。
【００５６】
本発明のプラミペキソールの製造方法は、特に工業規模の生産に有利である。実際に、鏡像異性体の分割は最初の合成工程中に起こり、さらに不要な鏡像異性体はラセミ化により回収し、再利用することができる。これにより、より高価な最終生成物の副生成物の減少および高収率を達成する。
次の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００５７】
実施例１  ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩［（ＩＩＩ）、Ｒ１＝エチル］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた３リットル反応容器にエタノール１５００ｍｌおよび４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２００ｇを充填した。０℃まで冷却した後、これに臭素１８８ｇを約１時間にて滴下した。温度を１０℃まで昇温させ、次いで脱色後、室温まで昇温させた。１時間後、チオウレア８９．３２ｇを少しずつ加えて懸濁液を得、これを還流して固体を段階的に溶解させた。４時間後、溶液を少量の容積に濃縮して固体塊を得、これをアセトン８００ｍｌ中にて懸濁させ、還流して溶液を得た。次いで溶液を室温まで冷却し、固体を析出させた後、０℃まで冷却し、４時間後固体をろ過し、冷アセトン１００ｍｌで２回洗浄し、乾燥して標記生成物１７０ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.20 ppm (t,3H); 1.79 ppm (m,1H); 2.05 ppm (m,1H); 2.43 ppm (t,2H); 2.70 ppm (m,3H); 4.08 ppm (q,2H); 6.63 ppm (s,2H).
【００５８】
実施例２  ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル［（ＩＩＩ）、Ｒ１＝エチル］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた２リットル反応容器に水６００ｍｌ、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩［（ＩＩＩ）、Ｒ１＝エチル］１１０ｇおよびメタノール１２０ｍｌを充填した。混合物を還流し、セライトベッドにて熱ろ過した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム３２ｇの水３００ｍｌ溶液（最終ｐＨ＝７〜８）を加えた。室温にて２時間後、析出した白色固体をろ過し、水１００ｍｌで洗浄し、乾燥して標記生成物７２ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.20 ppm (t,3H); 1.79 ppm (m,1H); 2.05 ppm (m,1H); 2.43 ppm (t,2H); 2.70 ppm (m,3H); 4.08 ppm (q,2H); 6.63 ppm (s,2H).
【００５９】
実施例３  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル［（ＩＩ）、Ｒ１＝エチル、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器にアセトニトリル２８０ｍｌ、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル［（ＩＩＩ）、Ｒ１＝エチル］７１ｇおよび無水酢酸３８．７５ｇを充填した。トリエチルアミン３８．０３ｇを約１０分にて得られた懸濁液に滴加した。懸濁液を還流し、７０〜７５℃の範囲の温度にて完全な溶解物を得た。約２時間３０分後、溶液を濃縮して乾燥し、残渣をイソプロパノール４５０ｍｌで結晶化し、２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル７４．５ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.19 ppm (t,3H); 1.80 ppm (m,1H); 2.09 ppm (s,3H); 2.11 ppm (m,1H); 2.61 ppm (t,2H); 2.82 ppm (m,3H), 4.08 ppm (q,2H).
【００６０】
同じ手順により、次の化合物が得られる：
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；および
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル。
【００６１】
実施例４  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩［（ＩＩ）、Ｒ１＝エチル、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器に塩化メチレン２００ｍｌ、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２０ｇ、４８％臭化水素酸２ｇを充填した。得られた透明溶液を０℃まで冷却し、臭素１８．８８ｇを約２時間にて滴加した。添加完了の２時間後、水１００ｍｌを加え、相を分離し、水相を廃棄した。水８０ｍｌを加え、混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に中和した。有機相を分離し、濃縮してもとの容積の３分の１とした後、エタノール１５０ｍｌおよびアセチルチオウレア１３．９５ｇを加え、懸濁液を得た。還流して、固体を徐々に溶解させて透明溶液を得た。３時間後、溶液を少量の容積に濃縮し、固体塊を得、これをｉ−プロパノール２００ｍｌで結晶化し、固体１５．９ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.2 ppm (t,3H); 1.81 ppm (m,1H); 2.09 ppm (m,1H); 2.11 ppm (s,3H); 2.60 ppm (t,2H); 2.81 ppm (m,3H); 4.08 ppm (q,2H).
【００６２】
同じ手順により、臭化水素酸塩として次の化合物が得られる：
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；および
２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸プロピルエステル。
【００６３】
実施例５  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器に、固体を徐々に可溶化させる添加中溶解が完了するまで温度を３０℃以下に保ちながら、水２００ｍｌ、２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル［（ＩＩ）、Ｒ１＝エチル、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］３０ｇおよび３０％水酸化ナトリウム５２．２ｇを充填した。２時間後、氷酢酸をｐＨ４．５〜５．５まで加え、約１時間後析出した白色固体をろ過し、水７０ｍｌで洗浄し、乾燥して２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸２４．８ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.75 ppm (m,1H); 2.09 ppm (s,3H); 2.11 ppm (m,1H); 2.58 ppm (m,3H); 2.78 ppm (m,2H).
DMSO中13C-NMR: 22.48 ppm; 24.72 ppm; 25.04 ppm; 25.5 ppm; 39.37 ppm; 119.77 ppm; 143.4 ppm; 155.27 ppm; 167.99 ppm; 175.69 ppm.
【００６４】
同じ手順により、２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸が得られる。
【００６５】
実施例６  Ｎ−（６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩［（ＶＩＩ）、Ｒａ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、Ｒ３＝−Ｈ］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４６ｍｌ中にて懸濁化させた２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］１０ｇを充填し、トリエチルアミン４．６３ｇを加えた。その後、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解したジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）１２．５７ｇからなる溶液を２時間にて滴下した。反応混合物を添加中完全な溶解まで、段階的に可溶化させた。５時間後、３７％塩酸１４ｍｌを含む水溶液１．３リットルに反応溶液を６０℃にて滴下した。混合物を放置して冷却させた後、塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出し、有機相を廃棄した。水相を濃縮して残渣を得、これをｉ−プロパノール−水で結晶化し、白色固体４．５ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.91 ppm (m,1H); 2.17 ppm (s,3H); 2.19 ppm (m,1H); 2.73 pm (m,3H); 3.07 ppm (dd,1H); 3.49 ppm (s,broad,1H); 8.39 ppm (s,broad,2H).
DMSO中13C-NMR: 22.50 ppm; 23.64 ppm; 26.49 ppm; 26.66 ppm; 46.56 ppm; 117.39 ppm; 142.89 ppm; 156.06 ppm; 168.28 ppm.
【００６６】
同じ手順により（Ｓ）  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸から出発して、（Ｓ）  Ｎ−（６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩が得られる。
【００６７】
実施例７  （２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸メチルエステル塩酸塩［（ＶＩＩ）、Ｒａ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中にて懸濁化させた２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］５ｇを充填した後、トリエチルアミン２．３２ｇを加える。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解させたジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）６．３ｇからなる溶液を２時間にて滴下する。添加中完全な溶解まで反応混合物を徐々に可溶化させる。６時間後、３７％塩酸８ｍｌを含むメタノール溶液１リットル中に反応溶液を６０℃にて滴下する。混合物を放置して冷却した後、塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、有機相を廃棄する。水相を濃縮して残渣を得、これをｉ−プロパノール−水で結晶化して白色固体３．６ｇを得る。
【００６８】
同じ手順により（Ｓ）  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸から出発して、（Ｓ）  （２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸メチルエステル塩酸塩が得られる。
【００６９】
実施例８  （Ｓ）  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］の分割
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた１リットル反応容器に、メタノール２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中にて懸濁化させた２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］５０ｇを充填する。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン３７．３ｇを加えて混合物を溶解するまで加熱した後、２５℃まで冷却する。析出した生成物をろ別し、メタノールで洗浄し、乾燥して固体４２．８ｇを得る。これをメタノール２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中にて懸濁化させ、加熱し、１時間溶解させ、室温まで冷却する。懸濁させた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して鏡像異性体純度＞９９．５％を有する（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸３２．３ｇを得る。
【００７０】
同じ手順により、（Ｓ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸が鏡像異性体純度＞９９．５％で得られる。
【００７１】
実施例９  （Ｒ）  ２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］の分割
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた１リットル反応容器にメタノール２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中にて懸濁化させた２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］５０ｇを充填する。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン３７．３ｇを加えて溶解するまで混合物を加熱し、２５℃まで冷却し、析出した生成物をろ別し、メタノールで洗浄し、乾燥して固体４２．８ｇを得る。これをメタノール２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中にて懸濁化させ、１時間加熱して溶解させ、室温まで冷却する。懸濁化させた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して鏡像異性体純度＞９９．５％を有する（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸３２．３ｇを得る。
【００７２】
同じ手順により、（Ｒ）−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸が鏡像異性体純度＞９９．５％で得られる。
【００７３】
実施例１０  Ｎ−｛６−［３−（２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）ウレイド］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド、［（Ｉｅ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた５００ｍｌ反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４６ｍｌ中にて懸濁化させた２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］１０ｇを充填し、トリエチルアミン４．６５ｇを加えた。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させたジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）１２．５２ｇからなる溶液を２時間にて滴下した。反応混合物を完全に溶解するまで添加中、徐々に可溶化させた。５時間後、反応混合物を水溶液１．３リットルに６０℃にて滴下した。混合物を放置して冷却し、分離した固体を水５０ｍｌで２回洗浄しながらろ過し、白色固体５．９ｇを得た。
DMSO中1H-NMR: 1.72 ppm (m,1H); 1.86 ppm (m,1H); 2.07 ppm (s,3H); 2.4 ppm (dd,1H); 2.59 ppm (m,2H); 2.8 ppm (dd,1H); 3.93 ppm (m,1H), 5.96 ppm (d,1H), 11.84 ppm (s,1H).
DMSO中13C-NMR: 22.30 ppm; 23.74 ppm; 26.55 ppm; 26.59 ppm; 44.36 ppm; 118.42 ppm; 144.02 ppm; 156.13 ppm; 157.98 ppm, 169.18 ppm.
【００７４】
実施例１１  Ｎ−（６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン二塩酸塩［（ＶＩＩ）、Ｒａ＝−ＮＨ２、Ｒ３＝−Ｈ］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた１リットル反応容器に水５００ｍｌ中にて懸濁化させたＮ−｛６−［３−（２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）ウレイド］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド、［（Ｉｅ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］７０ｇを充填し、３７％塩酸１５１ｇを加える。混合物は４０時間還流させた後、放置して冷却する。水相を濃縮して残渣を得、これをｉ−プロパノール−水で結晶化し、白色固体５３ｇを得る。
【００７５】
鏡像異性体純度９６％の（Ｓ）−Ｎ−｛６−［３−（２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）ウレイド］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド、［（Ｉｅ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］から出発して同じ手順により、鏡像異性体純度＞９７％の（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン二塩酸塩、［（ＶＩＩ）、Ｒａ＝−ＮＨ２、Ｒ３＝−Ｈ］を得る。
DMSO中1H-NMR: 1.91 ppm (m,1H); 2.17 ppm (s,3H); 2.19 ppm (m,1H); 2.73 ppm (m,3H); 3.07 ppm (dd,1H); 3.49 ppm (s,broad,1H); 8.39 ppm (s,broad,2H).
DMSO中13C-NMR: 22.50 ppm; 23.64 ppm; 26.49 ppm; 26.66 ppm; 46.56 ppm; 117.39 ppm; 142.89 ppm; 156.06 ppm; 168.28 ppm.
【００７６】
実施例１２  （Ｓ）  Ｎ−（６−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン、［（ＩＸ）Ｒａ＝Ｈ］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた１リットル反応容器に、（Ｓ）  Ｎ−（６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン４３．７ｇおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）２２０ｍｌを窒素雰囲気下充填する。２８〜３２℃に加熱し、約２８〜３２℃の温度に保ちながらプロピオン酸無水物約３３．６ｇを２時間にて滴下する。溶液を約０〜５℃に冷却し、１０％水性水酸化ナトリウム１０９ｇを加える。水相を分離し、有機相をトルエン６０ｍｌで希釈し、約４０〜４５℃にて減圧下濃縮する。これらの条件下、生成物を結晶化し始める。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、撹拌しながら１時間放置する。析出物を吸引ろ過し、トルエン１０ｍｌで洗浄する。
（Ｓ）  Ｎ−（６−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン５４．２ｇが得られる。
【００７７】
実施例１３  中間体（ＶＩＩＩ）Ｒａ＝Ｈ；プラミペキソール遊離塩基
２リットル反応容器に（Ｓ）  Ｎ−（６−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン５３．３ｇ、９５％水素化ホウ素ナトリウム３３．０ｇおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２６０ｍｌを窒素雰囲気下充填する。これにヨウ素９８．７ｇのＴＨＦ１６０ｍｌ溶液を約２０〜２５℃の温度を保ちながら約３時間滴下する。反応混合物を約２０〜２５℃にてさらに２時間撹拌する。反応混合物を３７％塩酸６０．０ｇの水２６０ｍｌ溶液に注ぐ。混合物を５０〜５５℃まで加熱し、撹拌しながら１時間放置する。ボラン錯体の完全な開裂をＨＰＬＣによりチェックする。約２０〜２５℃にて温度を保ちながら、混合物に５０％水性水酸化ナトリウム２５０ｇを加える。その後、トルエン３１５ｍｌを加え、混合物を約３０〜３５℃まで加熱する。撹拌を中断し、二相を分離する。有機相を洗浄し、濃縮して残渣を得、酢酸エチル４２０ｍｌに溶解する。
【００７８】
溶液を５０℃以下の温度にて減圧濃縮し、約１５０ｍｌの容積とする。得られた懸濁液を還流した後、約１０〜１５℃まで冷却し、さらに１〜２時間撹拌し、次いで吸引ろ過し、析出物を酢酸エチル３０ｍｌで２回洗浄する。生成物を４０℃にて真空乾燥する。（Ｓ）−２−アミノ−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール３２ｇを得る。
【００７９】
実施例１４  イソプロピル  （Ｓ）−（２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）カーバメート［（ＶＩＩ）、Ｒａ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３Ｈ７］
メカニカルスターラー、サーモメーターおよびコンデンサーを備えた２０００ｍｌ反応容器に、イソプロパノール７００ｍｌ中にて懸濁化した９７％鏡像異性体純度の（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ＝−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３］１００ｇを充填し、トリエチルアミン８４．１６ｇを加える。混合物を還流（約８０℃）し、これにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）１２０．４２ｇからなる溶液を２時間にて滴下する。２時間後、反応混合物を２０〜３０℃まで冷却し、水５００ｍｌおよび水酸化ナトリウム１．６ｇを加える。イソプロパノールを減圧留去した後、酢酸エチル４００ｍｌを加える。混合物を１５分間還流した後、熱懸濁液をセライトろ過する。溶液を２０〜３０℃まで冷却し、水１８００ｍｌを加える。相を分離し、有機相を濃縮して乾燥する。残渣をアセトニトリル２００ｍｌで取る。懸濁液を５０℃にて１時間加熱した後、２０℃まで冷却し、ろ過して９７％鏡像異性体純度のイソプロピル（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）カーバメート７５ｇを得る。
【国際調査報告】
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