(57)【要約】  本発明は、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）、2007511572.tif 000036の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の統合失調症治療のための使用に関する。本発明の統合失調症は、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害であることが意図される。さらに本発明は、上で定義される統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた、ＣＯＸ−２阻害剤として知られているピリミジン誘導体の使用に関する。
2007511572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式（Ｉ）
【化１】
2007511572.tif 000031
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ４Ｒ５）ｎおよびＢ（ＣＲ４Ｒ５）ｎよりなる群から選択され、
Ｒ２は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＲ７ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ａは非置換の５−または６−員環ヘテロアリール、非置換の６−員環アリール、１つ以上のＲ６で置換された５−または６−員環ヘテロアリール、および１つ以上のＲ６で置換された６−員環アリールよりなる群から選択され、
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２、およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂは
【化２】
2007511572.tif 000032
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択される環であり、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項２】
統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式（ＩＩ）
【化３】
2007511572.tif 000033
（式中、
Ｚ０はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、およびＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５よりなる群から選択され、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５よりなる群から選択されるが、ただしＺ０が４−位にあってハロゲンである場合、少なくとも１つのＺ１およびＺ２はＣ１〜６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であり、
Ｚ３はＣ１〜６アルキルまたはＮＨ２であり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ同一または異なり、独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、またはＺ４およびＺ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜８員環飽和複素環を形成し、
ｎ１は１〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項３】
統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2007511572.tif 000034
（式中、
Ｘは酸素またはＮＱ２よりなる群から選択され、
ＹはＣＨまたは窒素よりなる群から選択され、
Ｑ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ、およびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎよりなる群から選択され、
Ｑ２はＨおよびＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、または
Ｑ１およびＱ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員環飽和複素環または５−員環ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は非置換または１個のＲ８で置換され、
Ｑ３はＣ１〜５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ４はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＲ９ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｑ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１〜３アルキルＳ、およびＣ１〜３アルキルＯ２Ｓよりなる群から選択され、
Ｑ６およびＱ７は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ａ１は非置換の５−または６−員環ヘテロアリール、非置換の６−員環アリール、１つ以上のＲ８で置換された５−または６−員環ヘテロアリール、および１つ以上のＲ８で置換された６−員環アリールよりなる群から選択され、
Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２、およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂ１は
【化５】
2007511572.tif 000035
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択される環であり、
Ｑ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ１０はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項４】
分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症およびチック障害などの統合失調症治療のための医薬品の調製における、神経弛緩薬と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用。
【請求項５】
統合失調症治療のための医薬品の調製における、
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
よりなる群から選択される化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用。
【請求項６】
前記化合物が２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記神経弛緩薬がリスペリドンまたはアリピプラゾールである、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症およびチック障害などの統合失調症治療のための医薬品の調製における、それぞれ０．８〜３．０ｍｇ／ｋｇおよび２〜６ｍｇの量でリスペリドンと組み合わせた、２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、またはその医薬品許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
リスペリドンが４〜５ｍｇの量で投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
経口投与のための医薬品調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第１の剤形、および請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物を含んでなる第２の剤形、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害などの統合失調症治療において使用するのに適したパーツのキット。
【請求項１３】
前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のパーツのキット。
【請求項１４】
セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、デラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、クロメン誘導体、クロマン誘導体、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メチルスルホンアミド、ＣＯＸ１８９、ＡＢＴ９６３またはＪＴＥ−５２２、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物よりなる群から選択される化合物をさらに含んでなる、請求項１２および１３のいずれか一項に記載のパーツのキット。
【請求項１５】
前記化合物が、２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩であり、前記神経弛緩薬がリスペリドンである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のパーツのキット。
【請求項１６】
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩およびリスペリドンが、それぞれ０．８〜３．０ｍｇ／ｋｇｍｇおよび２〜６ｍｇの量である、請求項１５に記載のパーツのキット。
【請求項１７】
哺乳類に請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療的有効量の化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。
【請求項１８】
前記哺乳類がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記哺乳類に、治療的有効量の
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
よりなる群から選択される化合物、その薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。
【請求項２３】
前記哺乳類がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳類に治療的有効量の２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。
【請求項２８】
前記哺乳類がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩であり、前記神経弛緩薬がリスペリドンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物および前記神経弛緩薬が、それぞれ０．８〜３．０ｍｇ／ｋｇｍｇおよび２〜６ｍｇの量で存在する、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、選択的ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤である、統合失調症治療のための化合物の使用に関する。
本発明の統合失調症としては、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病および一時的な急性精神病性障害が挙げられる。
さらに、本発明は、上述の統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
（発明の開示）
一実施態様では、本発明は、
式（Ｉ）、
【化１】
2007511572.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、およびＢ（ＣＲ４Ｒ５）ｎよりなる群から選択され、
Ｒ２は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＲ７ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ａは非置換の５−または６−員環ヘテロアリール、非置換の６−員環アリール、１つ以上のＲ６で置換された５−または６−員環ヘテロアリール、および１つ以上のＲ６で置換された６−員環アリールよりなる群から選択され、
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂは
【化２】
2007511572.tif 000004
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択される環であり、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
【０００３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【０００４】
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【０００５】
５−員環ヘテロアリールという用語は、
【化３】
2007511572.tif 000005
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【０００６】
６−員環ヘテロアリールという用語は、
【化４】
2007511572.tif 000006
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【０００７】
６−員環アリールという用語は、
【化５】
2007511572.tif 000007
を意味する。
【０００８】
本発明は、全ての幾何的、互変異性、および光学的形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）をはじめとする、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびそれらの薬学上許容可能な誘導体を包含するものと理解される。特に環Ｂが対称面を欠く場合、式（Ｉ）の化合物は、その中に星印＊によって示されるようにキラル中心を含有する。さらに当業者は、式（Ｉ）のＲ４およびＲ５が異なる場合、対応する化合物は、その近くに画定される非対称性炭素原子のおかげで、少なくとも１つのキラル中心を含有し、このような化合物は１組の光学的異性体（すなわち鏡像異性体）の形態で存在することを理解する。
【０００９】
本発明の一態様では、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキルおよびＢ（ＣＲ４Ｒ５）ｎよりなる群から選択される。
【００１０】
本発明の別の態様ではＲ１は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜２アルキルである。別の態様ではＲ１はＣ２〜６アルキル（例えばｎ−ブチル）である。
【００１１】
本発明の別の態様では、Ｒ１はＣ３〜１０シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）などのＣ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキルである。別の態様では、Ｒ１はＣ３〜７シクロアルキルメチル（例えばシクロペンチルメチル）などのＣ３〜１０シクロアルキルメチルである。
【００１２】
本発明の別の態様では、Ｒ１はＡ（ＣＲ４Ｒ５）ｎである。
【００１３】
本発明の別の態様では、Ｒ２はＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３である。別の態様ではＲ２はＣＦ３である。
【００１４】
本発明の別の態様では、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）などのＣ１〜６アルキルである。
【００１５】
本発明の別の態様では、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはメチルから選択される。
【００１６】
別の態様ではＲ４およびＲ５はどちらもＨである。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ａは、
【化６】
2007511572.tif 000008
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ａは非置換のまたは１または２個のＲ６によって置換されている。
【００１８】
本発明の別の態様では、Ｒ６はハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、１〜３個のフッ素原子によって置換されたＣ１〜３アルキル（例えばＣＦ３）、およびＣ１〜３アルコキシ（例えばメトキシ）よりなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の態様では、Ｒ７はＣ１〜６アルキル（例えばエチル）、フェニルおよびアミノメチルよりなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様では、ｎは１〜４である。
【００２１】
本発明の別の態様では、ｎは０〜２（例えば０）である。
【００２２】
本発明は、上述の本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含するものと理解される。
【００２３】
本発明内で、１群の式（Ｉ）の化合物（Ａ群）が提供され、式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル（例えばｎ−ブチル）であり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）などのＣ１〜６アルキルである。
【００２４】
本発明内で別の群の式（Ｉ）の化合物（Ｂ群）が提供され、式中、Ｒ１はＣ３〜１０シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）などのＣ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）などのＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
本発明内で別の群の式（Ｉ）の化合物（Ｃ群）が提供され、式中、Ｒ１はＣ３〜７シクロアルキルメチル（例えばシクロペンチルメチル）などのＣ３〜１０シクロアルキルメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）などのＣ１〜６アルキルである。
【００２６】
本発明内で別の群の式（Ｉ）の化合物（Ｄ群）が提供され、式中、Ｒ１はＡ（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチル）などのＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはメチルから選択され、Ａは、
【化７】
2007511572.tif 000009
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ａは非置換または１または２個のＲ６によって置換され、Ｒ６はハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルキル（例えばＣＦ３）、およびＣ１〜３アルコキシ（例えばメトキシ）よりなる群から選択され、ｎは０〜２（例えば０）である。
【００２７】
Ｄ群内で、さらに別の化合物群（Ｄ１群）が提供され、式中、Ｒ１はＡ（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はどちらもＨであり、Ａは、
【化８】
2007511572.tif 000010
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ａは非置換または１または２個のＲ６で置換され、Ｒ６はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ３、およびメトキシよりなる群から選択され、ｎは０または１である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和化合物については、２００２年１２月５日に公開された国際公開第０２／０９６８８５号パンフレット、および２００４年９月２日に公開された米国特許出願第１０／４７７５４７号明細書で述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。式（Ｉ）の化合物は、国際公開第０２／０９６８８５号パンフレット、米国特許出願第１０／４７７５４７号明細書、および同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
【００２９】
さらに別の実施態様では、本発明は、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
【００３１】
一実施様態では、本発明は、式（ＩＩ）、
【化９】
2007511572.tif 000011
式中、
Ｚ０はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、およびＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５よりなる群から選択され、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６、アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５よりなる群から選択されるが、ただしＺ０が４−位にあってハロゲンである場合、少なくとも１つのＺ１およびＺ２はＣ１〜６アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であり、
Ｚ３はＣ１〜６アルキルまたはＮＨ２であり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ同一または異なり、独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、またはＺ４およびＺ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜８員環飽和複素環を形成し、
ｎ１は１〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
【００３２】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００３３】
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３４】
好ましくは、Ｚ０は式（Ｉ）で画定されるようにフェニル環の３−または４−位にある。
【００３５】
好ましくは、Ｚ１は式（Ｉ）で画定されるようにピリダジン環の６−位にある。
【００３６】
好ましくは、Ｚ０はＦ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）１〜３ＮＺ４Ｚ５である。より好ましくは、Ｚ０はＦ、Ｃ１〜３アルコキシまたは１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシである。
【００３７】
好ましくは、Ｚ１はＣ１〜４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＳＣ１〜４アルキル、（ＣＨ２）１〜３ＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）１〜３ＳＣ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であり、またはＺ０がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよい。より好ましくはＺ１は、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルコキシであり、またはＺ０がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよい。
【００３８】
好ましくは、Ｚ２はＨである。
【００３９】
好ましくは、Ｚ３はメチルまたはＮＨ２である。
【００４０】
好ましくはＺ４およびＺ５は独立してＣ１〜３アルキルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜６員環飽和環を形成する。
【００４１】
好ましくは、ｎは１〜３であり、より好ましくは１または２である。
【００４２】
本発明内で１群の式（Ｉ）の化合物（Ａ群）、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、式中、Ｚ０はＦ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５であり、Ｚ１はＣ１〜４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であり、またはＺ０がＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５である場合、Ｈであってもよい。Ｚ２はＨであり、Ｒ３はメチルまたはＮＨ２であり、Ｚ４およびＺ５は独立してＣ１〜３アルキルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜６員環飽和環を形成し、ｎは１〜３である。
【００４３】
Ａ群内で、別の群の化合物（Ａ２群）、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、式中、Ｚ０はＦ、メチル、Ｃ１〜２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５であり、Ｚ１はメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＺ４Ｚ５、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５であり、またはＺ０がメチル、Ｃ１〜２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２である場合、Ｈであってもよく、Ｚ２はＨであり、Ｚ３はメチルまたはＮＨ２であり、Ｚ４およびＺ５はどちらもメチルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜６員環飽和環を形成し、ｎは１〜２である。
【００４４】
Ａ群内で、さらに別の群の化合物（Ａ３群）、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、Ｚ０はＦ、Ｃ１〜３アルコキシまたは１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシであり、Ｚ１はＣ１〜４アルキルスルホニル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルコキシであり、Ｚ０が１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシまたはＣ１〜３アルコキシである場合、Ｈであってもよく、Ｚ２はＨであり、Ｚ３はメチルまたはＮＨ２である。
【００４５】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３群内で、Ｚ０は好ましくはフェニル環の３−または４−位にあり、Ｚ１は好ましくはピリダジン環の６−位にある。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物については、１９９９年３月１８日に公開された国際公開第９９／１２９３０号パンフレット、および米国特許第６，４５１，７９４号明細書、米国特許出願公開第２００３−００４０５１７号明細書、および米国特許出願公開第２００３−０００８８７２号明細書で述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９９／１２９３０号パンフレット、米国特許第６，４５１，７９４号明細書、米国特許出願公開第２００３−００４０５１７号明細書、および米国特許出願公開第２００３−０００８８７２号明細書、および同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
【００４７】
さらに別の実施態様では、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式（ＩＩ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供される。
【００４８】
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
【００４９】
一実施態様では、本発明は、
式（ＩＩＩ）、
【化１０】
2007511572.tif 000012
（式中、
Ｘは酸素またはＮＱ２よりなる群から選択され、
ＹはＣＨまたは窒素よりなる群から選択され、
Ｑ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ、およびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎよりなる群から選択され、
Ｑ２はＨおよびＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、または
Ｑ１およびＱ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの４〜８員環飽和複素環、または非置換のまたは１個のＲ８で置換された５−員環ヘテロアリール環を形成し、
Ｑ３は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜５アルキルおよびＣ１〜２アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ４はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＲ９ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｑ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１〜３アルキルＳ、およびＣ１〜３アルキルＯ２Ｓよりなる群から選択され、
Ｑ６およびＱ７は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ａ１は非置換の５−または６−員環ヘテロアリールまたは非置換の６−員環アリール、または１つ以上のＲ８で置換された５−または６−員環ヘテロアリールまたは６−員環アリールであり、
Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２、およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂ１は
【化１１】
2007511572.tif 000013
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ｑ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ１０はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００５１】
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００５２】
「飽和複素環式」という用語は、炭素以外の少なくとも１つの原子を含有する飽和環を意味する。
【００５３】
「５−員環ヘテロアリール」という用語は、
【化１２】
2007511572.tif 000014
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００５４】
「６−員環ヘテロアリール」という用語は、
【化１３】
2007511572.tif 000015
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００５５】
「６−員環アリール」という用語は、
【化１４】
2007511572.tif 000016
を意味する。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＩＩＣ）、
【化１５】
2007511572.tif 000017
（式中、
Ｘは酸素またはＮＲ２よりなる群から選択され、
ＹはＣＨまたは窒素よりなる群から選択され、
Ｑ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＱ６Ｑ７）ｎおよびＢ（ＣＱ６Ｑ７）ｎよりなる群から選択され、
Ｑ２はＨおよびＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、または
Ｑ１およびＱ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの４〜８員環飽和複素環を形成し、
Ｑ３はＣ１〜５アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ４はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＱ９ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｑ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１〜３アルキルＳ、およびＣ１〜３アルキルＯ２Ｓよりなる群から選択され、
Ｑ６およびＱ７は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ａ１は非置換５−または６−員環ヘテロアリールまたは非置換６−員環アリール、または１つ以上のＱ８で置換された５−または６−員環ヘテロアリールまたは６−員環アリールであり、
Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２、およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂ１は
【化１６】
2007511572.tif 000018
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ｑ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ１０はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＩＩＤ）、
【化１７】
2007511572.tif 000019
の化合物またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよく、式中、全ての置換基は上で式（ＩＩＩ）の化合物について定義したとおりである。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＩＩＥ）、
【化１８】
2007511572.tif 000020
（式中、
Ｘは酸素またはＮＱ２よりなる群から選択され、
ＹはＣＨまたは窒素よりなる群から選択され、
Ｑ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜１２架橋シクロアルキル、Ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎおよびＢ（ＣＲ６Ｒ７）ｎよりなる群から選択され、
Ｑ２はＨおよびＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、または
Ｑ１およびＱ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員環飽和複素環または５−員環ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は非置換または１個のＲ８で置換され、
Ｑ３は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜５アルキルおよびＣ１〜２アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ４はＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、およびＲ９ＣＯＮＨよりなる群から選択され、
Ｑ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜３アルキル）２ＮＣＯ、Ｃ１〜３アルキルＳ、およびＣ１〜３アルキルＯ２Ｓよりなる群から選択され、
Ｑ６およびＱ７は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ａ１は非置換の５−または６−員環ヘテロアリール、非置換の６−員環アリール、１つ以上のＲ８で置換された５−または６−員環ヘテロアリール、および１つ以上のＲ８で置換された６−員環アリールよりなる群から選択され、
Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＮＨ２ＳＯ２、およびＣ１〜６アルキルＳＯ２よりなる群から選択され、
Ｂ１は
【化１９】
2007511572.tif 000021
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択される環であり、
Ｑ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯ、Ｈ２ＮＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルＣＯＮＨＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ１０はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され、
ｎは０〜４である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
【００５９】
本発明の別の態様では、Ｙは炭素である。
【００６０】
本発明の別の態様では、Ｑ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシで置換されたＣ５〜６シクロアルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルキルＯＣ１〜３アルキルおよびＣ１〜２アルキルよりなる群から選択される。
【００６１】
Ｑ１の代表的な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチルおよびエチルが挙げられる。
【００６２】
Ｑ１のさらに別の代表的な例としては、１−メチルエチル、１−エチルプロピル、シクロヘプチル、シス−４−メチルシクロヘキシル、トランス−４−メチルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンタンメチル、およびトランス−４−（エトキシ）シクロヘキシルが挙げられる。
【００６３】
本発明の別の態様では、Ｑ１はＡ１（ＣＱ６Ｑ７）ｎおよびＢ１（ＣＱ６Ｑ７）ｎよりなる群から選択される。
【００６４】
Ｑ１のさらに代表的な例としては、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フリルメチル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジル、２−クロロフェニル、３，５−ジフルオロベンジル、３−ピリジルメチル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、（Ｓ）−α−メチルベンジル、（Ｒ）−α−メチルベンジル、６−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−（５−メチルフリル）メチル、４−メチルベンジル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、２−（６−メチルピリジン）メチル、２−チオフェニルメチル、４−ピラニルメチル、２−テトラヒドロフリルメチル、２−（５−メチルピラジン）メチルおよび４−エトキシベンジルが挙げられる。
【００６５】
Ｑ１のさらに代表的な例としては、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、２−ピラジニルメチル、（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−メチル−５−イソチアゾリル）メチル、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル、（３−メチル−４−イソチアゾリル）メチル、［１−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル、（２−メチル−３−ピリジル）メチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（５−クロロ−２−ピリジル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、４−エトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、（５−クロロ−２−ピリジル）メチル、（６−メチル−３−ピリジル）メチル、２−メチル−３−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、２−ピラジニルメチル、２，６−ジメチル−３−ピリジル、３，４−ジクロロベンジル、５−クロロ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリダジニル、３，５−ジクロロベンジル、２−カルボキシフェニル、（５−メチル−２−ピリジル）メチル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル、（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル、（４−ブロモ−４−ピリジル）メチル、（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル、５−ピリミジニルメチル、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルおよび（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルが挙げられる。
【００６６】
本発明の別の態様では、Ｑ１はＣ３〜６アルケニルおよびＣ３〜６アルキニルよりなる群から選択される。
【００６７】
Ｑ１のさらに代表的な例としては、プロパルギルおよびアリルが挙げられる。
【００６８】
本発明の別の態様では、Ｑ２はＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【００６９】
Ｑ２の代表的な例としては、Ｈ、メチル、およびエチルが挙げられる。
【００７０】
本発明の別の態様では、Ｑ３はＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣ１〜４アルキルである。
【００７１】
Ｑ３の代表的な例としては、ＣＦ３、ＣＨ３、およびエチルが挙げられる。
【００７２】
さらに代表的なＱ３の例としては、ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００７３】
本発明の別の態様では、Ｑ４はＣ１〜３アルキルなどのＣ１〜６アルキルである。
【００７４】
Ｑ４の代表的な例としては、ＣＨ３が挙げられる。
【００７５】
本発明の別の態様では、Ｑ４はＮＨ２である。
【００７６】
Ｑ４のさらに代表的な例としては、ＮＨ２が挙げられる。
【００７７】
本発明の別の態様では、Ｑ５は水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００７８】
Ｑ５の代表的な例としては、ＨまたはＣＨ３が挙げられる。
【００７９】
本発明の別の態様では、Ｒ５はＣＮ、ハロゲンまたはＣＯ２Ｅｔである。
【００８０】
Ｑ５のさらに代表的な例としては、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔが挙げられる。
【００８１】
本発明の別の態様では、Ｑ６およびＱ７は独立してＨまたはメチルから選択される。
【００８２】
別の態様ではＱ６およびＱ７はどちらもＨである。
【００８３】
本発明の別の態様では、Ａ１は、
【化２０】
2007511572.tif 000022
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択され、
Ａ１は非置換または１または２個のＱ８で置換される。
【００８４】
本発明の別の態様では、Ａ１は、
【化２１】
2007511572.tif 000023
（式中、）は環の結合点を画定する）よりなる群から選択される。
【００８５】
本発明の別の態様では、Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルキル（例えばＣＦ３）、およびＣ１〜３アルコキシよりなる群から選択される。
【００８６】
Ｑ８の代表的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００８７】
Ｑ８のさらに代表的な例としては、エチル、フルオロメチル、ＣＦ３、およびＢｒが挙げられる。
【００８８】
Ｂ１の代表的な例としては、
【化２２】
2007511572.tif 000024
が挙げられる。
【００８９】
本発明の別の態様では、Ｑ９はＣ１〜６アルキル（例えばエチル）、フェニル、およびアミノメチルよりなる群から選択される。
【００９０】
本発明の別の態様では、Ｑ１０はＨである。
【００９１】
本発明の別の態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＣ）、および（ＩＩＩＤ）の化合物中でｎは０〜２（例えば１）であり、または式（ＩＩＩＥ）化合物中でｎは１または２である。
【００９２】
別の態様では本発明は、
式（ＩＩＩ）、
（Ｘは酸素であり、
ＹはＣＨであり、
Ｑ１はＡ１（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｑ３は１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜５アルキルおよびＣ１〜２アルキルよりなる群から選択され、
Ｑ４はＣ１〜６アルキルであり、
Ｑ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキルＯ２Ｃ、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルＳよりなる群から選択され、
Ａ１は非置換の５−または６−員環ヘテロアリールまたは非置換の６−員環アリール、または１つ以上のＲ８で置換された５−または６−員環ヘテロアリールまたは６−員環アリールであり、
Ｑ８はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および１つ以上のＦで置換されたＣ１〜６アルコキシよりなる群から選択され、
Ｑ１０はＨおよびハロゲンよりなる群から選択され、
ｎは０である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物については、２００４年３月２５日に公開された国際公開第２００４／０２４６９１号パンフレットで述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。
【００９４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００４／０２４６９１号パンフレットおよび同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
【００９５】
さらに別の実施態様では、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式（ＩＩＩ）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供される。
【００９６】
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
【００９７】
一実施態様では、本発明は、上で定義するような統合失調症の治療、および統合失調症治療のための医薬品の調製において使用するための
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６］（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（４−メトキシフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（メチルスルホニ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−（シクロヘキシルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ピリジンアミン、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−エチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−｛４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、
４−メチル−Ｎ−［（３−メチル−４−イソキサゾリル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル、
４−エチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、
４−エチル−２−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
よりなる群から選択される式の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用を提供する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様では、化合物は、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン、２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン、Ｎ−シクロヘキシル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物よりなる群から選択される。
【００９９】
都合良く、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基の形態でのワークアップに続いて単離される。薬学上許容可能な本発明の化合物の酸付加塩は、従来の手段を使用して調製してもよい。
【０１００】
本願明細書中での特定の化合物への言及は、これらの化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグもまた用いてよいことを意味するものとする。
【０１０１】
典型的に、薬学上許容可能な塩は、適宜に所望の酸または塩基を使用して、容易に調製してもよい。塩を溶液から沈殿させ濾過により収集してもよく、または溶剤の蒸発により回収してもよい。
【０１０２】
適切な付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびイセチオン酸塩である。
【０１０３】
さらに本発明の文脈には、プロドラッグも含まれる。
【０１０４】
ここでの用法では、「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によって体内で医療効果を有する活性形態に転換する化合物を意味する。薬学上許容可能なプロドラッグについては、それぞれ本願明細書に援用する、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびＶ．ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）著、「新しい薬剤デリバリシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、エドワードＢ．ロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻「薬剤デザインにおけるバイオリバーシブル・キャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．フライシャー（Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）、Ｓ．ラモン（Ｓ．Ｒａｍｏｎ）、およびＨ．バーブラ（Ｈ．Ｂａｒｂｒａ）「改善された経口薬剤デリバリ：プロドラッグ使用による溶解度限界の克服（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５〜１３０で述べられる。
【０１０５】
プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与されると、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物を放出するあらゆる共有結合したキャリアである。プロドラッグは、概して日常的操作により、または生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、修飾変性が開裂して親化合物が生じるように官能性基を修飾して調製される。プロドラッグとしては、例えば患者に投与されると開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するあらゆる基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合する本発明の化合物が挙げられる。したがってプロドラッグの代表的な例としては、酢酸塩、アルコールのギ酸および安息香酸誘導体、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物のスルフヒドリルおよびアミン官能性基が挙げられる（が、これに限定されるものではない）。
【０１０６】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の非対称性炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。このような全ての異性体形態はそれらの混合物を含めて、本発明内に含まれる。
【０１０７】
さらに本発明は、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害などの統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＣＯＸ−２阻害剤の使用に関する。
【０１０８】
本発明はまた、上で定義されたような統合失調症治療で使用するのに適した新しいパーツのキットに関し、キットは同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第１の剤形と、ＣＯＸ−２阻害剤を含んでなる第２の剤形を含んでなる。
【０１０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物は、医薬組成物の形態で都合良く投与される。このような組成物は、従来の様式で使用するために、１つ以上の生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤との混合物中で都合良く提供されてもよい。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、あらゆる適切な様式で投与するために調合されてもよい。それらは、例えば局所性投与または吸入による投与のために、またはより好ましくは経口、経皮または非経口投与のために調合されてもよい。医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体の徐放をもたらすことができるような形態であってもよい。
【０１１１】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば従来の手段によって許容可能な賦形剤と共に調製される錠剤（舌下錠剤をはじめとする）、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。
【０１１２】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン注入パッチなどの経皮パッチの形態で提供されてもよい。
【０１１３】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続輸液（例えば静脈内、脈管内または皮下）として提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態であってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの配合薬を含有してもよい。注射による投与のためには、これらは単位用量体裁、または好ましくは防腐剤を添加した複数用量体裁の形態であってもよい。
【０１１４】
非経口投与のための代案としては、活性成分は、適切なビヒクルによって水戻しするための粉末の形態であってもよい。
【０１１５】
本発明の化合物は、徐放性製剤として調合されてもよい。このような長時間作用型調合物は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって例えば本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂を使用して、または例難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調合されてもよい。
【０１１６】
上述のように本発明の化合物は、その他の治療薬と共に組み合わせで使用してもよい。したがって本発明は、さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容可能な誘導体と共に、さらに別の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１１７】
上で言及される組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために都合良く提供されてもよく、したがって薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に上で定義されるような組み合わせを含んでなる医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤中で、逐次または同時のいずれかで投与されてもよい。
【０１１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の提案されるヒトの治療のための１日投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．８〜３．０ｍｇ／ｋｇのような０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、それは１〜４回の用量で都合良く投与されてもよい。用いられる正確な用量は、患者の年齢と病状および投与経路に左右される。したがって例えばの全身投与のために、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日量が適切かもしれない。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、経口投与のための錠剤の形態で使用される。
【０１２０】
本発明のさらに別の実施態様に従って、本発明のＣＯＸ−２阻害剤は、上で定義されるような統合失調症治療のための医薬品を製造するために、神経弛緩薬と組み合わせて使用される。
【０１２１】
組み合わせとしては、本発明の１つ以上のＣＯＸ−２阻害剤の混合物、または本発明の１つのＣＯＸ−２阻害剤と、例えば市販される（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標））または概してＣＯＸ−２阻害剤として知られている別のＣＯＸ−２阻害剤と、１つ以上の神経弛緩薬、気分安定剤または抗躁薬との混合物も含むが挙げることができる。
【０１２２】
本発明のさらに特定の実施態様では、ＣＯＸ−２阻害剤と神経弛緩薬との組み合わせが分裂症治療のために有用である。
【０１２３】
古典的なおよび典型的な神経弛緩薬の双方、特に典型的な神経弛緩薬が、本発明に従ったアドオン使用のために使用できる。
【０１２４】
本発明で有用な神経弛緩薬の例としては、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノンと、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジンと、チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテンと、チエノベンゾジアゼピンと、ジベンゾジアゼピンと、ベンゾイソオキサゾールと、ジベンゾチアゼピンと、イミダゾリジノンと、ベンズイソチアゾリル−ピペラジンと、ラモトリギンなどのトリアジンと、ロキサピンなどのジベンゾキサゼピンと、モリンドンなどのジヒドロインドロンと、アリピプラゾールと、抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１２５】
本発明で使用するために選択してもよい神経弛緩薬の例を表１に示す。
【０１２６】
【表１−１】
2007511572.tif 000025
【表１−２】
2007511572.tif 000026
【表１−３】
2007511572.tif 000027
【０１２７】
神経弛緩薬の商品名および供給元の選択的な例は次のとおりである。クロザピン（ミラン（Ｍｙｌａｎ）、ゼニス・ゴールドライン（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ）、ＵＤＬ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から商品名クロザリル（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）（登録商標）の下に入手できる）、オランザピン（リリー（Ｌｉｌｌｙ）から商品名ザイプレックス（ＺＹＰＲＥＸ）（登録商標）の下に入手できる）、ジプラシドン（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）から商品名ジオドン（ＧＥＯＤＯＮ）（登録商標）の下に入手できる）、リスペリドン（ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）から商品名リスパダール（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）（登録商標）の下に入手できる）、フマル酸クエチアピン（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から商品名セロクエル（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）（登録商標）の下に入手できる）、ハロペリドール（オーソ・マクニール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）から商品名ハルドール（ＨＡＬＤＯＬ）（登録商標）の下に入手できる）、クロルプロマジン（スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）（ＧＳＫ）から商品名ソラジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、フルフェナジン（アポセコン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）、コプリー（Ｃｏｐｌｅｙ）、シエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、テバ（Ｔｅｖａ）、およびアメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ）、パサデナ（Ｐａｓａｄｅｎａ）から商品名プロリキシン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ）（登録商標）の下に入手できる）、チオチキセン（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）から商品名ネーベン（ＮＡＶＡＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、スミスクライン・ビーチャム（Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）から商品名ステラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、ペルフェナジン（シエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から商品名トリラホン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ）（登録商標）の下に入手できる）、チオリダジン（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロクサン（Ｒｏｘａｎｅ）、ハイテック（ＨｉＴｅｃｈ）、テバ（Ｔｅｖａ）、およびアルファーマ（Ａｌｐｈａｒｍａ）からメラリル（ＭＥＬＬＡＲＩＬ）（登録商標）の下に入手できる）、モリンドン（エンド（Ｅｎｄｏ）から商品名モバン（ＭＯＢＡＮ）（登録商標）の下に入手できる）、およびロキサピン（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）から商品名ロキシタン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）。さらに、ベンペリドール（グリアニモン（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ）（登録商標））、ピラジン（タキシラン（Ｔａｘｉｌａｎ）（登録商標））またはメルペロン（ユーネルパン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ）（登録商標）））を使用してもよい。
【０１２８】
その他の入手できる神経弛緩薬としては、プロマジン（商品名スパリン（ＳＰＡＲＩＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、トリフルプロマジン（商品名ベスプリン（ＶＥＳＰＲＩＮ）（登録商標）の下に入手できる）、クロルプロチキセン（商品名タラクタン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ）（登録商標）の下に入手できる）、ドロペリドール（商品名イナプシン（ＩＮＡＰＳＩＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、アセトフェナジン（商品名チンダール（ＴＩＮＤＡＬ）（登録商標）の下に入手できる）、プロクロルペラジン（商品名コンパジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ）（登録商標）の下に入手できる）、メトトリメプラジン（商品名ノジナン（ＮＯＺＩＮＡＮ）（登録商標）の下に入手できる）、ピポチアジン（商品名ピポトリル（ＰＩＰＯＴＲＩＬ）（登録商標）の下に入手できる）、ジプラシドン、およびホペリドンが挙げられる。
【０１２９】
その他の神経弛緩薬としては、本発明の同一出願人によって出願された国際公開第０３／０９９７８６号パンフレットで開示される化合物が挙げられる。その中でも化合物７−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその薬学上許容可能な塩が特に好ましい。
【０１３０】
本発明のさらに特定の神経弛緩薬の実施態様としては、ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からのリスペリドンおよびアリピプラゾールが挙げられる（例えばシュタール（Ｓｔａｈｌ）ＳＭ著、「ドーパミン系安定剤、アリピプラゾールおよび次世代抗精神病薬（Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｓｙｓｔｅｍ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）、第１部「ドーパミン受容体におけるゴルディロックス作用（ｇｏｌｄｉｌｏｃｋｓ−ａｃｔｉｏｎｓ  ａｔ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１、６２、１１：８４１〜８４２を参照されたい）。
【０１３１】
本発明の特別の実施態様では、本発明内の神経弛緩薬はリスペリドン（リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）（登録商標））であり、その製造および薬理活性についてはＥＰ  ０  １９６  １３２号明細書で述べられる。リスペリドンは、神経伝達物質、特にドーパミンに対する拮抗薬として作用し、精神病治療のために使用される。
【０１３２】
本発明内で、神経弛緩薬リスペリドンは、２〜６ｍｇ／日、好ましくは４〜５ｍｇの用量で投与できる。化合物（Ｉ）のための用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．８ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。好ましくは投与は日に１回である。
【０１３３】
本発明に従ったアドオン使用のために、様々なタイプの気分安定剤が使用できる。本発明で有用な気分安定剤の例としては、リチウム、バルプロアート、カルバマゼピン、ガバペンチン、トプラメート、オクスカルバゼピン、ラモトリジンが挙げられるが、これに限定されるものではない。特にリチウムが選択されてもよい。
【０１３４】
本発明はまた、同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第１の剤形と、本発明で定義されるようなＣＯＸ−２阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第２の剤形を含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、などの統合失調症治療において使用するのに適した新しいパーツのキットに関する。
【０１３５】
さらに特定の実施態様に従って、神経弛緩薬を含んでなる剤形、および本発明で定義されるようなＣＯＸ−２阻害剤を含んでなる第２の剤形が、同時に投与される。
【０１３６】
対象医薬品パーツのキットは、経腸的（経口的）または非経口的に投与されてもよい。非経口投与としては、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および技術分野で既知のその他の方法が挙げられる。経腸投与としては、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶コーティングカプセル、およびシロップが挙げられる。さらに本発明の特定の実施態様では、医薬品キットの投与は、本発明で定義されるようなＣＯＸ−２阻害剤および経腸的（経口的）神経弛緩薬を錠剤形態で含んでなる。
【０１３７】
単独または神経弛緩薬と組み合わせた、本発明で定義されるようなＣＯＸ−２阻害剤による統合失調症の治療は、さらに別の薬物療法に加えて行ってもよい。
【０１３８】
したがって、激昂、不安または睡眠障害の治療のために精神安定剤を使用してもよい。好ましくはベンゾジアゼピンのクラスに属するロラゼパムが使用される。
【０１３９】
実験的部分
続く中間体および実施例は本発明を実証するが、本発明をどのようにも制限しない。全ての温度は摂氏である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５シリカを使用して実施した。アナケム（Ａｎａｃｈｅｍ）からのバリアン・メガボンド・エリュット（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ）（Ｓｉ）カートリッジを１５ｍｍＨｇの真空下で使用して、固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーを実施した。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）は、シリカプレート上で実施した。既に定義したものに加えて以下の略語を使用した。Ｍｅ、メチル；Ａｃ、アシル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＤＭＥ、ジメトキシエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＮＭＰ、Ｎ−メチルピロリドン；およびＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル。
【０１４０】
実施例１
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第０２／０９６８８５号パンフレット、米国特許出願第１０／４７７５４７号明細書、および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製してもよい。
【０１４１】
中間体１
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン
ＭＴＢＥ（１２５ｍｌ）中のエチルトリフルオロ酢酸塩（７．９５ｍｌ、１．１当量）溶液に、メタノール（１６ｍｌ、１．２当量）中の２５％ナトリウムメトキシドを滴下して添加した。４−メチルチオアセトフェノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を小分けして添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を注意深く添加して有機相を分離させ、鹹水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、オレンジ色の固形物を得た。オレンジ色の固形物を熱イソプロパノールから再結晶させ、表題化合物を黄色結晶性固形物として得た（１１．２５ｇ、７１％）。
ＭＨ−２６１
【０１４２】
中間体２
２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
酢酸（１００ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（５ｇ）および２−メチル−２−チオプソイド尿素スルフェート（５．１ｇ、０．９８当量）混合物に、酢酸ナトリウム（３ｇ、２当量）を添加し、加熱して８時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、水（１００ｍｌ）を添加して固形物を得て、それを濾過して単離し、標題化合物を黄色固形物として得た（５．８ｇ、定量的）。
ＭＨ＋３１７
【０１４３】
中間体３
２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．７８ｇ）溶液に、水（２００ｍｌ）中のＯＸＯＮＥＴＭ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５６．２３ｇ、５当量）溶液を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮して残留物を水および酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、真空中で乾燥させて濃縮し、灰色がかった固形物を得て、それを熱イソプロパノールで粉砕して、標題化合物を白色固形物として得た（５．６ｇ、８０％）。
ＭＨ＋３８１
ＴｌｃＳｉＯ２酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）Ｒｆ０．４５
【０１４４】
実施例１．１
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
窒素雰囲気下で、撹拌される乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）溶液に、水酸化ナトリウム（６０％油中分散体、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。撹拌される反応混合物に、２−（メチルスルホニル）−４［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−トリフルオロメチル）ピリミジン（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を一度に添加し、撹拌を２時間継続した。溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび２Ｎ水酸化ナトリウム間で分割した。乾燥させた有機相を蒸発させて乾燥させた。残留物をシリカゲルＳＰＥカートリッジ上で精製し、クロロホルムで溶出して、標題化合物を無色の固形物として得た（９９ｍｇ、８０％）。
ＭＨ＋４１３。
【０１４５】
実施例１．２〜１．１０
続く表１に示すように、実施例１．２〜１．１０は実施例１．１で述べられるようにして調製した。
【表２】
2007511572.tif 000028
【０１４６】
実施例１．１１
２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
ナトリウムメトキシド（６．６ｋｇのメタノール中３０％ｗ／ｗ溶液）を少なくとも３０分間かけてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０Ｌ）中の４−（メチルチオ）アセトフェノン（５．０ｋｇ）およびメチルトリフルオロ酢酸塩（４．２５ｋｇ）の溶液に４０±３℃で添加した。溶液を少なくとも３時間、４０±３℃に加熱した。酢酸（５５Ｌ）、続いてＳ−メチル２−チオプソイド尿素硫酸塩（５．４５ｋｇ）を添加し、混合物を約４５Ｌに濃縮した。混合物を少なくともさらに８時間（一晩）、約１１０℃に加熱して、次に酢酸（２０Ｌ）を添加してから５０±３℃に冷却した。水（２．５Ｌ）中のタングステン酸ナトリウム二水和物（０．２ｋｇ）溶液を添加し、続いて水素過酸化物（２０．７ｋｇの３０％ｗ／ｖ溶液）を少なくとも３時間かけて添加し、温度を約５０℃に保った。混合物を少なくとも１２時間、約５０℃に加熱してから２０±３℃に冷却した。次に水（２８Ｌ）中の亜硫酸ナトリウム（３．４５ｋｇ）溶液を温度を２０±３℃に保ったまま少なくとも３０分間かけて添加した。混合物を２０±３℃で約１時間エージングさせて、２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを濾過によって収集し、水（３ｘ１５Ｌ）で洗浄して、真空中で最高６０℃の温度で乾燥させた。収量９．９６ｋｇ、理論値の９０％。
【０１４７】
ｎ−ブタノール（５．２５Ｌ）中の２−（メチルスルホニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（５２５ｇ）懸濁液を２０±５℃で炭酸カリウム（２１０ｇ）で処理した。ＨＰＬＣにより反応が完了するまで、混合物を一晩５０±５℃に加熱した。酢酸（１．５７Ｌ）を滴下して添加し、ガス生成を制御して温度を５０±５℃に保った。次に温度を５０±５℃に保ちながら水（３．６７Ｌ）を３０分間かけて添加して、完全に結晶化させた。次にスラリーを２０〜２５℃に冷却し、少なくとも１時間エージングした。次に得られた生成物を真空下で濾過して、ｎ−ブタノール（７８７ｍＬ）、酢酸（２３６ｍＬ）、および水（５５１ｍＬ）の混合物、続いて水（２ｘ１．５７Ｌ）で洗浄した。次に生成物を真空下で最高約５０℃の温度で乾燥させ、標題化合物を得た。収量４５７ｇ、理論量の８８．４％。標題化合物は、実施例１０のものと同一であることが分かった。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（２Ｈ，ｄ，ｐａｒａ−ジ−置換ＣＨ）；８．１１（２Ｈ，ｄ，ｐａｒａ−ジ−置換ＣＨ）；７．７０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）；４．５４（２Ｈ，ｔ，ブチルＣＨ２）；３．１２（３Ｈ，ｓ，スルホンＣＨ３）；１．８８（２Ｈ，ｍ，ブチルＣＨ２）；１．５５（２Ｈ，ｍ，ブチルＣＨ２）；１．０１（３Ｈ，ｔ，ブチルＣＨ３）。
【０１４９】
実施例２
式（ＩＩ）の化合物の調製
式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第９９／１２９３０号パンフレット、米国特許第６，４５１，７９４号明細書、米国特許出願公開第２００３−００４０５１７号明細書、および米国特許出願公開第２００３−０００８８７２号明細書および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製されてもよい。
【０１５０】
実施例２．１
６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３９ｍＬ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−イノック酸メチルエステル（３．３６ｇ）および１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジン−１−イウムメシチレンスルホネート１（６．１４１９ｇ）混合物に添加し、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。最初の２時間の間に反応に空気流を通過させた。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解して水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させて、標題化合物（４．７７ｇ）を褐色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）６．９−７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）４．１（ｓ，３Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋３０２
参考文献：１  Ｔ．  Ｔｓｕｃｈｉｙａ，  Ｊ．  Ｋｕｒｉｔａ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｔａｋａｙａｍａ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ２８（９）  ２６７６−２６８１  （１９８０）。
【０１５１】
（ｉｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４６９ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、およびメタノール（９０ｍＬ）の混合物を加熱して２時間還流した。冷却した溶液を２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）に添加して、濾過によって標題化合物（３．６３９ｇ）をベージュの固形物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）８．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８−７．９（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）４．０（ｓ、３Ｈ）
ＭＨ＋２８８
【０１５２】
（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８６９ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（７５６ｍｇ）の混合物をＮ−ブロモスクシンイミド（５８７ｍｇ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に添加して酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られた褐色固形物（１．６１２ｇ）を１，２ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（６６０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）と共に添加し、混合物を加熱して２０時間還流した。反応を水（５０ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、褐色固形物（１．１１６ｇ）を得て、それをシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１次に２：１）で溶出して、標題化合物（３９０ｍｇ）を黄色固形物として得た。
Ｔｌｃ、ＳｉＯ２、Ｒｆ  ０．３（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、検出ＵＶ
ＭＨ＋３９８
【０１５３】
（ｉｖ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オール
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３２１ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（１．４ｇ）の混合物を密封容器（リアクティバイアル（Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ）ＴＭ）内で２００℃に３時間加熱した。冷却した反応を水（２０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれをジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物（１１９ｍｇ）をベージュ固形物として得た。
Ｔｌｃ、ＳｉＯ２、Ｒｆ  ０．０７（１：２シクロヘキサン／酢酸エチル）、検出ＵＶ。
ＭＨ＋３８４
【０１５４】
（ｖ）６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オール（０．２ｇ）溶液を水酸化ナトリウム（０．０４６ｇ、６０％ミネラルオイル中分散体）で処理し、泡立ちが収まった後に、ブロモジフルオロメタンガスの流れを周囲温度で３０分間、混合物に通過させた。次に反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（０．１７ｇ）を白色固形物として得た。
ＭＨ＋＝４３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，２Ｈ）８．０−７．９５（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，１Ｈ）７．６−７．５（ｍ，４Ｈ）７．８−７．２（ｔ，Ｊ＝７０ＨＺ，１Ｈ）７．１−７．０５（ｔ，Ｊ＝１１ＨＺ，２Ｈ）６．９−６．８５（ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ，１Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）
Ｔｌｃ，ＳｉＯ２，Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））
【０１５５】
実施例２．２
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル中のメチル３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イノイック酸１（１４．４６ｇ、７６ｍＭ）および１−アミノピリダジンイウムヨウ化物２（２当量）の溶液に、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２．７６ｍＬ、２当量）を滴下して添加し、６時間撹拌した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製、トルエン、次にトルエン：酢酸エチル（９：１）による溶出から、標題化合物（２．７６ｇ）を褐色固形物として得た。
ＭＨ＋２８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８７（３Ｈ、ｓ）３．９（３Ｈ、ｓ）７．０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９＆４Ｈｚ）７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）８．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４＆２Ｈｚ）８．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９＆２Ｈｚ）
参考文献：１  Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｗｉｓｈｋａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９４），  （１），  ４３−６参考文献：２  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  （１９７１），  １９  （１０），  ２１０６−１５
【０１５６】
（ｉｉ）３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．７６ｇ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、３０ｍＬ）の混合物を窒素下で２時間還流した。冷却した混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、得られた白色固形物（２．５３ｇ）をに濾過よって単離した。この固形物をＤＭＦ中に溶解し、重炭酸ナトリウム（２．６７ｇ、３．３当量）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１．８８ｇ、１．１当量）を小分けして添加した。窒素下で１時間の撹拌後、水を添加して酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）中に抽出した。乾燥させた有機相を濃縮して、残留物をＤＭＥ（６０ｍＬ）に取り込んだ。水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、１５ｍＬ）、続いて４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（３．１２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素下で加熱して１８時間還流し、冷却し、水中に注いで酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相をシリカゲル上で乾燥させ濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーをトルエン：酢酸エチル（８：１）で溶出して、濃縮時に標題化合物（３．５８ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
ＭＨ＋３８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２５（３Ｈ，ｓ）３．７５（３Ｈ，ｓ）６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）
【０１５７】
実施例２．３
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３．５８ｇ）に、ホウ素三臭化物（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、２．１当量）を−７０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次に０℃に加温して０℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にして、次に塩酸（２Ｍ）で酸性化し、水中に注いでＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（１．８７ｇ）を黄色固形物として得た。
ＭＨ＋３６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３０（３Ｈ，ｓ）６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）９．７５（１Ｈ，ｓ）
【０１５８】
（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（６６３ｍｇ、１．８２）、ヨードエタン（１当量）および炭酸カリウム（２当量）を窒素下で加熱して１８時間還流した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分割した。有機相を収集し、乾燥させてクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５４７ｍｇ）をクリーム色のフォームとして得た。
ＭＨ＋３９４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．１０（３Ｈ，ｓ）４．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆５Ｈｚ）７．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ）８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆２Ｈｚ）
【０１５９】
実施例２．４
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
固体ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１（７．８ｇ）を小分けして撹拌しながらＴＦＡ（２５ｍＬ）に１０分間かけて添加し、次にさらに２０分間撹拌した。溶液を氷（約２００ｍＬ）上に注いで、氷が溶けるまで放置した。得られた白色固形物を濾過して、水で洗浄し、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を４Ａ分子ふるい上で１．５時間乾燥させ、濾過して、次にジクロロメタン（３５ｍＬ）中の３−メチルチオ−ピリダジン２（２．６ｇ）溶液に添加して、反応を室温で２０時間撹拌した。中間体塩を濾過によって淡褐色結晶（３．８７ｇ）として単離し、アセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁し、メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イノック酸（２．０２ｇ）を添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．１ｍＬ）を滴下して添加し、反応を室温で２０時間撹拌した。得られた結晶性沈殿物を濾過して洗浄し、乾燥させた（７７０ｍｇ）。濾液の濃縮から第２の収穫物（４３０ｍｇ）を得た。残留物を水および酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）の間で分割し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、鹹水で洗浄し乾燥させた。溶剤を除去して、褐色油を得て、それをシリカ上（３００ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して、さらに多くの生成物（２４７ｍｇ）を得た。３つの収穫物を合わせて、標題化合物（１．４５ｇ）を淡褐色固形物として得た。
ＭＨ＋３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ）７．８４（２Ｈ，ｍ）８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
参考文献：１  Ｋ  Ｎｏｖｉｔｓｋｉｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｉｌ  Ｓｏｅｄｉｎ，  １９７０  ２，  ５７−６２
参考文献：２  Ｂａｒｌｉｎ  Ｇ．  Ｂ．，  Ｂｒｏｗｎ，  Ｗ．  Ｖ．，  Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  （１９６８），  （１２），  １４３５−４５
【０１６０】
（ｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
メタノール（４０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４５ｇ）炭酸カリウム（６９０ｍｇ）の混合物を窒素下で撹拌し、加熱して２０時間還流した。溶剤を除去して、得られた固形物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の間で分割した。水性層をｐＨ１に酸性化し（２Ｍ  ＨＣｌ）、固形物を濾過した（１．０ｇ、ＭＨ＋３０４）。固形物（１．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（５５７ｍｇ）、およびＮＢＳ（５９４ｍｇ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ濃縮した。得られた固形物（１．０１５ｇ、ＭＨ＋３３８，３４０）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７４０ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）を窒素下で撹拌し、加熱してＤＭＥ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で４８時間還流した。反応を水中に注いで酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去して褐色固形物を得た。これをシリカ（３００ｇ）上で精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル（１：１）で溶出して、標題化合物（０．７１３ｇ）を黄色固形物として得た。
ＭＨ＋４１４
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）２．６５（３Ｈ，ｓ）３．２８（３Ｈ，ｓ）７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ）７．５５（２Ｈ，ｍ）７．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．９５−８．０５（３Ｈ，ｍ）
【０１６１】
（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、０．１４５）の懸濁液をオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（１９６ｍｇ、０．３２）と共に２０時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）中に注いで、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去した。残留物のメタノールからの結晶化によって、標題化合物（６０ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＭＨ＋４４６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（３Ｈ，ｓ）３．５３（３Ｈ，ｓ）７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．６２（２Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＴＬＣＳｉＯ２ヘキサン：酢酸エチル（１：１）Ｒｆ  ０．２４ＵＶ
【０１６２】
実施例２．５
２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、６０％油中分散体、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。ブロモジフルオロメタンガスを穏やかに泡立てて溶液に２０分間通過させ、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。水性ワークアップとそれに続くＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（３：１）を溶出剤としてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー、次にＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（１０：１）を溶出剤としてのクロマトグラフィーによって、標題化合物（６３ｍｇ、２８％）を白色固形物として得た。
ＭＨ＋４１６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８７−６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１６３】
実施例２．６
４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−エトキシ−フェニル）−プロプ−２−イノック酸（１．０ｇ）および１−アミノピリダジンイウムヨウ化物２（２．１９ｇ）の溶液に、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４７ｍＬ、２当量）を滴下して添加し、５時間撹拌した。濃縮および水性ワークアップによって、標題化合物（１．２ｇ）を粘着性の褐色固形物として得た。
ＭＨ＋２９８
【０１６４】
（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物を８０℃に１．５時間加熱した。混合物を冷却して、２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。標題化合物を濾過によって褐色固形物として単離した（７１６ｍｇ、６３％）。
ＭＨ＋２８４
【０１６５】
（ｉｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７１０ｍｇ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７８ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム（７１７ｍｇ）の混合物を４時間撹拌した。さらに多くのＮ−ヨードスクシンイミド（１００ｍｇ）を添加して、撹拌を２時間継続した。水性ワークアップにより濃褐色固形物を得て、それをジクロロメタンを溶出剤としてＳＰＥによって精製した。これによって標題化合物をオレンジ〜褐色の固形物として得た（４２９ｍｇ、４７％）。
ＭＨ＋３６６
【０１６６】
（ｉｖ）４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ヨードベンゼンスルホンアミド（０．３１１ｇ）、ジピナコールジボラン１（０．２７９ｇ）、酢酸カリウム（４８６ｍｇ）、および［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）との塩素錯体（０．４５ｇ）の混合物を窒素下で８０℃に２時間加熱した。
冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１，２ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中に懸濁して、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（０．４ｇ）を２Ｎ炭酸ナトリウム（４ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）と共に添加し、混合物を窒素下で加熱して１８時間還流した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注いで、懸濁液を酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶出して標題化合物を黄色固形物として得た（０．１１６ｇ、２７％）。
ＭＨ＋３９５
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４＆２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆２Ｈｚ），７．５４（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９＆４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
参考文献：１  Ｒ．  Ｍｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０。
【０１６７】
実施例２．７
６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（ｉ）１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン
温度を１０℃以下に保ちながら、撹拌され冷却される（氷／塩、０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の四臭化炭素（４８．８２ｇ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７７．１ｇ）を３分間かけて小分けして添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を０℃で１時間撹拌してから、それに３−フルオロベンズアルデヒド（７．８ｍＬ）を添加した。添加な完了後、完全な、懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に水（７５ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機相を分離して、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて完全に乾燥させた。残留ガムをシクロヘキサン（１Ｌ）中に注いで、３０分間撹拌した。有機相をデカントし、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込んで、シクロヘキサン（１Ｌ）中に注いだ。この手順をさらに２回反復し、合わせた有機相を約１００ｍＬに濃縮し、シリカゲルに通過させた。濾液を濃縮して標題化合物を可動性の黄色油として得た（２４ｇ、１００％）。
ＭＨ＋２８０，ＭＨ−２７９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．３（３Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｓ）
【０１６８】
（ｉｉ）（３−フルオロ−フェニル）−プロプイノック酸メチルエステル
−７８℃に冷却された撹拌される無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン（２３．８ｇ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２当量、ヘキサン中の１．６Ｍ）を３０分間かけて滴下して添加した。混合物を−７８℃でさらに３０分撹拌してから、クロロギ酸メチル（１１．６ｇ、９．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物が０℃に暖まるまで１時間放置してから、１：１飽和水性重炭酸ナトリウム：塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、完全に乾燥するまで蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た（１６．７ｇ、１００％）。
ＭＨ−１７３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．１（４Ｈ，ｍ）３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｍｅ）
【０１６９】
（ｉｉｉ）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌され冷却されるアセトニトリル（８０ｍＬ）中の（３−フルオロ−フェニル）−プロプイノック酸メチルエステル（２．６７ｇ）および１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジン−１−イウムメシチレンスルホネート（４．８９ｇ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５ｍＬ）を添加して、混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）間で分割した。水性相を分離して、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれを無水エーテル：石油エーテル（１：０．５）で粉砕し、標題化合物を褐色固形物として得た（２．４ｇ、５３％）。
ＭＨ＋３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）７．７−７．６（２Ｈ，ｍ）７．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ）７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８＆３Ｈｚ）６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）４．１（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）
【０１７０】
（ｉｖ）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
無水エタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を加熱して３時間還流した。撹拌される２Ｎ塩酸（３００ｍＬ）溶液中に、冷却した反応混合物を緩慢に注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過して濾過ケークを水で洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させ、標題化合物を灰色がかった固形物として得た（２．０ｇ、９１％）。
ＭＨ＋２８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．６７（２Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ）；７．３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７＆２Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；４．０（３Ｈ，ｓ）
【０１７１】
（ｖ）３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）の撹拌される溶液に、ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ）を添加して、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、逐次水（１０ｘ１００ｍＬ）および飽和鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を淡黄褐色固形物として得た（２．１ｇ、９３％）。
ＭＨ＋３２３，ＭＨ−３２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９（２Ｈ，ｍ）７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）；７．１９１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８＆２Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；４．１（３Ｈ，ｓ）
【０１７２】
（ｖｉ）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
磁気撹拌棒を装着した個々のリアクティバイアル（Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ）に、３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、合計２．１ｇ）のポーションを入れた。ピリジン塩酸塩（１０当量）をそれぞれバイアルに添加して、バイアルを密封し、２００℃に３時間加熱した。バイアルを約１４０℃に冷却させてから開けて、内容物を氷／水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（７ｘ７５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させてデス−ブロモフェノールを褐色固形物（１．０ｇ、ＭＨ＋２３０）として得た。この固形物を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６０％ミネラルオイル中分散体、２００ｍｇ）を小分けして添加した。周囲温度で２０分間の撹拌後、溶液を小型の冷却したオートクレーブに移し、ブロモジフルオロメタン（５ｍＬ、ｘｓ、−３０℃で濃縮）を添加した。次にオートクレーブを密封し、周囲温度になるまで放置して、３６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留ガムをシクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶出剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を固形物として得た（６５２ｍｇ、６０％）。
ＭＨ＋２８０ＭＨ−２７８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｓ）７．２５（１Ｈ，ｍ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）
【０１７３】
（ｖｉｉ）３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９５ｍｇ）を添加し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｘ２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して標題化合物を固形物として得た（２９３ｍｇ、９１％）。
ＭＨ＋３５９，ＭＨ−３５６／３５７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ，ＯＣＨＦ２）７．７７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ１０Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８＆６Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９＆２Ｈｚ）７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）
【０１７４】
（ｖｉｉｉ）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
撹拌されるＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２８６ｍｇ）溶液に、２Ｎ水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。この混合物に、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（１８０ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を撹拌して加熱し１８時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、有機溶液を水（１０ｘ３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させて、粘性物質を得て、それをクロロホルム：酢酸エチル（５０：１〜５：１）を溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わて濃縮し、標題化合物を灰色がかった固形物として得た（１３２ｍｇ、３７％）。
ＭＨ＋４３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７０Ｈｚ）；７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）
【０１７５】
実施例３
式（ＩＩＩ）の化合物の調製
式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００４／０２４６９１号パンフレットおよび同等特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
【０１７６】
実施例３．１
Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
（ｉ）２−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン
窒素雰囲気下で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（２１．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）、１Ｍ水性炭酸ナトリウム（１８０ｍＬ）、および１，２−ジメトキシエタン（２７０ｍＬ）の混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃に１４時間加熱した。冷却および真空中での濃縮後、残留物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（４００ｍＬ）の間で分割し、分離した。水性層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルパッド（２００ｇ）を通過させて濾過し、シクロヘキサン中の酢酸エチル勾配で溶出して、標題化合物（２９．４ｇ）を得た。ＬＣ滞留時間３．６２分、ＭＳｍ／ｚ２６９（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（ｉｉ）２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン
０℃で撹拌されるメタノール（４００ｍＬ）中の中間体（ｉ）（２９．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）懸濁液に、水（２００ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）ＴＭ（１３４ｇ）懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、１４時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物（３２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を得た。ＬＣ滞留時間２．９０、ＭＳｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
（ｉｉｉ）２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
還流されるジクロロメタン（４００ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（３２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（４１．７ｇの５７〜８６％等級材料）を１５分間かけて小分けして添加した。還流させて１４時間の撹拌後、反応を冷却し、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含有する飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）、および水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空中で濃縮して、ＬＣ滞留時間２．３４、ＭＳｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）の２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−Ｎ−ｏｘｉｄｅ（３７．２ｇ、微量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩を含有する）を得た。この粗製物質およびオキシ塩化リン（１１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で４時間加熱した。冷却後、オキシ塩化リンの大部分を真空中で除去し、冷却しながら残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を２−プロパノールから再結晶して、標題化合物（２２．０ｇ）を得た。ＬＣ滞留時間３．２３分間、ＭＳｍ／ｚ３３６／３３８（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（ｉｖ）Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
撹拌される中間体（ｉｉｉ）（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１７５ｍＬ）の混合物を１１０℃に１４時間加熱した。冷却後、反応を水（１Ｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で酸性化して濾過し標題化合物（６．４８ｇ）を得た。ＬＣ滞留時間３．８１分、ＭＳｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．８６（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例３．２
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
（ｉ）４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピリドン
０℃で撹拌されるＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５１．１ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、８１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間の撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−ブテン酸（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。反応を室温に暖めて、３０分間撹拌してから０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）ベンゾニトリル（２．９１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。添加完了後、反応を加熱して１４時間還流した。冷却後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、１：１酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出して、標題生成物（２．４３ｇ）を得た。ＬＣ滞留時間３．１０分、ＭＳｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（ｉｉ）４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリドン
０℃で撹拌されるメタノール（１００ｍＬ）中の中間体（ｉ）（２．４３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）混合物に、水（６０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）ＴＭ懸濁液（１５．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、１４時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）間で分割して分離した。水性層をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物（１．７２ｇ）を得た。ＬＣ滞留時間２．５７分、ＭＳｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（ｉｉｉ）２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
クロロホルム（８０ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２−ピリジニルメタノール（０．３８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．９３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１４時間の撹拌後、反応を濃縮し、残留物をメタノールで希釈し、メタノールで順化した１０ｇのバリアン（Ｖａｒｉａｎ）結合−エリュット（ｅｌｕｔ）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。カートリッジをメタノール（２ｘ４０ｍＬ）、続いて９：１のメタノール／２Ｎ塩酸溶液で洗浄した。合わせた酸性画分を濃縮し、残留物をメタノールで粉砕して、標題化合物を塩酸塩（３４８ｍｇ）として得た。ＬＣ滞留時間３．３５分、ＭＳｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２８（３Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０１８３】
実施例３．３
４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンアミン
（ｉ）４−メチル−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピリドン
窒素雰囲気下で−７８℃で撹拌されるＴＨＦ（５０ｍＬ）の中のリチウムジイソプロピルアミド（５０ｍＬの０．１ｍｏｌのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−２−ブテン酸（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。反応を０℃に３０分間加温した。−７８℃に冷却後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）ベンゾニトリル（７．４５ｇ、０．０５ｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。添加完了後、反応を室温に暖めて３時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加して、得られた沈殿物を濾過して酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題化合物（４．９６ｇ、４３％）を得た。ＬＣ滞留時間２．７５分、ＭＳｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）。
【０１８４】
（ｉｉ）４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリドン
０℃で撹拌されるメタノール（１５０ｍＬ）中の中間体（ｉ）（３．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）混合物に、水（１００ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）ＴＭ（２９．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、１４時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｌ）およびクロロホルム（５００ｍＬ）間で分割して分離した。水性層をクロロホルム（３ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物（３．２０ｇ、７６％）を得た。ＬＣ滞留時間２．２０分、ＭＳｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（ｉｉｉ）４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−トリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下で０℃で撹拌されるピリジン（１５０ｍＬ）中の中間体（ｉｉ）（３．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）溶液に、ピリドントリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で１時間の撹拌後、ピリジンを真空中で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、標題化合物（４．２７ｇ、８９％）を得た。ＬＣ滞留時間３．４８分、ＭＳｍ／ｚ３９６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｉｖ）Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
撹拌されるＮＭＰ（１０ｍＬ）中の中間体（ｉｉｉ）（１．２５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミン（０．７０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃に１４時間加熱し、冷却して、５個のメタノール順化１０ｇバリアン（Ｖａｒｉａｎ）結合−エリュット（ｅｌｕｔ）ＳＣＸ−２カートリッジに均一に装填した。カートリッジをメタノール（各２ｘ４０ｍＬ）、続いて９：１のメタノール／濃水酸化アンモニウム（各２ｘ４０ｍＬ）溶液で洗浄した。アンモニアの画分を濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶出して標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。ＬＣ滞留時間２．３２分、ＭＳｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２３（３Ｈ、ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１８７】
実施例４
生物学的データ
ヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２のためのｃＤＮＡで安定して形質移入されたＣＯＳ細胞において、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を評価した。実験の２４時間前に、以下の手順を使用して、ＣＯＳ細胞を生育させている１７５ｃｍ２フラスコから、２４−ウェル細胞培養プレートに移した。培養液（熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびジェネテシン（６００μｇ／ｍｌ）を補った、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））をコンフルエント細胞のフラスコ（コンフルエントな１本のフラスコはおよそ１ｘ１０７個の細胞を含有する）から取り除いた。１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をフラスコに添加して、細胞を洗浄した。ＰＢＳを廃棄して、次に細胞を１０ｍｌトリプシン中で２０秒間すすいで、その後トリプシンを除去し、細胞がフラスコから脱着するまで、フラスコをインキュベーター（３７℃）に１〜２分間入れた。次にフラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を１０ｍｌの新鮮な培養液に再懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅菌容器に移し、引き続いて培養液の容積を１００ｍｌにした。ピペットで１ｍｌの細胞懸濁液を４ｘ２４−ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次にプレートをインキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に一晩入れた。フラスコ２本分以上の細胞が必要ならば、２４−ウェルプレートに分配する前に個々のフラスコからの細胞を合わせた。
【０１８８】
一晩の培養に続いて、２４−ウェル細胞培養プレートプレートから培養液を完全に除去して、２５０μｌの新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）で置き換えた。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要とされる試験濃度の２５０倍に作り、ウェルに１μｌの容積で入れた。次にプレートを回旋させて穏やかに混合し、次にインキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に１時間入れた。インキュベート期間に続いて、１０μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を各ウェルに添加して、最終アラキドン酸濃度３０μＭを得た。次にプレートをさらに１５分間インキュベートし、その後、培養液をプレートの各ウェルから取り出して、酵素イムノアッセイを使用したプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベルの判定に先だって−２０℃に保存した。試験化合物の阻害効力は、細胞から放出されるＰＧＥ２を５０％阻害するのに必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値として表される。ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２の阻害の選択性比率は、それぞれのＩＣ５０値を比較して計算される。
【０１８９】
以下のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値が、本発明の化合物について得られた。
【０１９０】
【表３】
2007511572.tif 000029
【０１９１】
実施例５
ミクロソームのアッセイ
バキュロウイルス感染ＳＦ９細胞からのミクロソーム調製物について、ミクロソームｈ−ＣＯＸ２に対する阻害活性を評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上で緩慢に解凍し、それからアッセイ緩衝液（滅菌水、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）含有アルゴンで脱気、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェノール、１ｍＭ還元グルタチオン、２０ｍｇ／ｍｌのゼラチン、および０．００１ｍＭのヘマチン）中で１／４０，０００希釈を調製した。酵素溶液をひとたび希釈すると、次に確実に均質な懸濁液が得られるように５秒間超音波処理した（ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）超音波処理器、設定４、１ｃｍチップ）。次に１５５μｌの酵素溶液を５μｌの試験化合物（必要な試験濃度の４０倍）または対照のための５μｌのＤＭＳＯいずれかを含有する９６−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。次にプレートを混合し、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、４０μｌの０．５μＭアラキドン酸を各ウェルに添加し、最終濃度０．１μＭを得た。次にプレートを混合し、反応停止のための各ウェルへの２５μｌ  １ＭＨＣｌ（塩酸）の添加に先だって、正確に１０分間（室温）インキュベートした。次に酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）によるＰＧＥ２レベルの判定に先だって、２５μｌの１Ｍ  ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を各ウェルに添加して溶液を中和した。
【０１９２】
以下のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値が、本発明の化合物についてのミクロソームアッセイから得られた。
【０１９３】
【表４】
2007511572.tif 000030
【０１９４】
実施例３．１、３．２、３．３は、０．５μＭ以下のＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０値を有し、各ＩＣ５０比較に基づいて、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対して少なくとも１００倍選択性であった。
【０１９５】
実施例６
患者研究
以下では患者研究に関連して本発明をより詳細に考察する。本願明細書で開示される本発明の明細書または実施を考察すれば、本願明細書の請求の範囲内のその他の実施態様は、当業者には明らかである。患者研究の結果は添付図のグラフで表され、以下でより詳細に考察する。
【０１９６】
研究は、リスペリドン対リスペリドンプラスプラセボと組み合わせた化合物１〜３の多施設二重盲検プラセボ対照無作為化平行群有効性判定として実施されてもよい。
【０１９７】
患者は、以前の抗精神病薬物の短いウォッシュアウト期間後に、２〜６ｍｇ／日のリスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（Ｅ））、および所属群次第で、治療的有効量の２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを日に１回、またはプラセボを１２週間にわたり投与される。
【０１９８】
ウォッシュアウト期間中、必要ならばベンゾジアゼピン調製（大部分がロラゼパム）が処方されてもよい。激昂、不安または睡眠障害がある患者は、研究中にもロラゼパムで薬物治療してよい。
【０１９９】
以下の終点を使用して、化合物２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン／リスペリドン対プラセボ／リスペリドンの有効性および耐容性を評価する。陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）、ＡＩＭＳ、シンプソン・アンド・アンガス（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｇｕｓ）、バーンズ・アカシジア（Ｂａｒｎｅｓ  Ａｋａｔｈｉｓｉａ）、カルガリー鬱尺度（Ｃａｌｇａｒｙ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）および認識終点。
【０２００】
抗精神病薬物療法の副作用の可能な目安として、ビペリデンの使用をモニターしてもよい。
【０２０１】
２群間の治療有効性における可能な違いが、リスペリドン治療中の服薬不履行、またはリスペリドン代謝の差である可能性を除外するために、研究中にリスペリドンまたは９−ＯＨ−リスペリドンの血漿レベルをモニターしてもよい。
【０２０２】
統計は「最後の測定値繰り越し」（ＬＯＣＦ）の基準に従って実施されてもよく、すなわち研究終了前に脱落した患者の最後のＰＡＮＳＳスコアを全ての引き続く観察日に繰り越してもよい。
【０２０３】
主要有効性パラメーターの比較のために、２つの治療群間のＰＡＮＳＳの平均変化である独立サンプルのためのｔ検定を用いてもよい。根底にある化合物１−３リスペリドン基のより良い成果の仮説に準拠して、片側ｔ−試験でｐ＜０．０５の有意さを計算して、サンプルサイズ推定（統計的検出力）および群比較のための基準として使用してもよい。その他の全ての比較では、両側ｔ検定を使用してもよい。
【０２０４】
リスペリドン単独治療法と比べて、２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン／リスペリドンとの組み合わせ治療法の改善された有効性は、２〜１２週間の治療後の顕著により低いＰＡＮＳＳグローバルスコアによって明らかに示される。
【０２０５】
したがって２群間の治療有効性において観察された違いは、リスペリドン治療中の配合禁忌またはリスペリドン代謝の違いに起因することが除外される。
【０２０６】
本発明に従った２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン／リスペリドンとリスペリドンの組み合わせは、分裂症治療における有効性に関して、単一調剤リスペリドンと比べて改善された結果を示すかもしれない。
【０２０７】
したがって上で定義されるＣＯＸ−２阻害剤と本発明に従ったリスペリドンの組み合わせは、分裂症治療における有効性に関して、単一調剤リスペリドンと比べて改善された結果を示すかもしれない。
【０２０８】
本願明細書に引用する特許および特許出願をはじめとするが、これに限定されるものではない全ての公報は、あたかも個々の公報が具体的に個別に組み込まれていると示されているかのように、その内容全体を本願明細書に援用したものとする。
【０２０９】
本発明は上述の特定のそして好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解される。
【０２１０】
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する出願は、引き続くあらゆる出願に関する優先権の根拠として使用してもよい。このような引き続く出願の特許請求の範囲は、本願明細書で述べられるあらゆる特徴または特徴の組み合わせに向けたものであってもよい。それらは製品、組成物、プロセス、または使用請求の形態であってもよく、例示のため制限なしに冒頭の特許請求の範囲を含んでもよい。
【国際調査報告】
2007511572.tif 000037
2007511572.tif 000038
2007511572.tif 000039
2007511572.tif 000040
2007511572.tif 000041