(57)【要約】  マイクロニードル装置を使用して生体関門を越えた１つもしくはそれ以上の免疫応答修飾物質（ＩＲＭ）の送達。
2007503268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＲＭ化合物送達用に構成されたＩＲＭ送達装置であって、ＩＲＭ化合物がワクチンと共にマイクロニードル装置のリザーバ内に入っているか該装置にコーティングされているときに、該ＩＲＭ化合物がイミキモドまたはレシキモドでないことを条件として、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを有する前記マイクロニードル装置と、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を含む、前記装置。
【請求項２】
前記マイクロニードル装置が複数のマイクロニードルを含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項３】
前記マイクロニードル装置が少なくとも５本のマイクロニードルを含む、請求項２に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項４】
前記マイクロニードル装置が少なくとも１００本のマイクロニードルを含む、請求項３に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項５】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が前記マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングされる、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項６】
前記マイクロニードル装置が、少なくとも１つのマイクロニードルと流体連通するリザーバであって、前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物を含む前記リザーバを含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項７】
ポンプおよび／またはマイクロプロセッサをさらに含む、請求項６に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項８】
少なくとも１本のマイクロニードルが中空である、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項９】
少なくとも１本のマイクロニードルが多孔性である、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１０】
２つ以上のＩＲＭ化合物を含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の薬物をさらに含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１２】
前記追加の薬物がワクチンである、請求項１１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物と前記追加の薬物の両方が、前記マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングされる、請求項１１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、前記マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングされ、ここで、前記ワクチンが前記ＩＲＭ送達装置に接触しない、請求項１２に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１５】
前記ワクチンがＤＮＡワクチンである、請求項１２に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１６】
前記ワクチンが細胞ベースのワクチンである、請求項１２に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１７】
前記追加の薬物がＴＮＦレセプタアゴニストである、請求項１１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１８】
前記ＴＮＦレセプタアゴニストがＣＤ４０アゴニストである、請求項１７に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項１９】
前記追加の薬物がワクチンとＴＮＦレセプタアゴニストの両方を含む、請求項１１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が一体化した対を形成するようにワクチンに物理的または化学的に連結される、請求項１２に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２１】
前記ＩＲＭ化合物が非ＴＬＲ７アゴニストである、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２２】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８アゴニストである、請求項２１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２３】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ９アゴニストである、請求項２１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２４】
前記ＩＲＭ化合物がＣＴＬ細胞活性剤である、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２５】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、以下の：
アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないイミダゾキノリンアミン；
アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン；
アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミン；
１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；
６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；
イミダゾナフチリジンアミン；
テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；
オキサゾロキノリンアミン；
チアゾロキノリンアミン；
オキサゾロピリジンアミン；
チアゾロピリジンアミン；
オキサゾロナフチリジンアミン；
チアゾロナフチリジンアミン；ならびに
これらの薬学的に許容可能な塩；そして
これらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２６】
前記ＩＲＭが、
アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミン；
アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン；
アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミン；
１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；
６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；
イミダゾナフチリジンアミン；
テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；
オキサゾロキノリンアミン；
チアゾロキノリンアミン；
オキサゾロピリジンアミン；
チアゾロピリジンアミン；
オキサゾロナフチリジンアミン；
チアゾロナフチリジンアミン；ならびに
これらの薬学的に許容可能な塩；
そして、これらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２７】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、プリン、イミダゾキノリンアミド、ベンズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾピリジン、アデニン、およびそれらの誘導体よりなる群から選択される、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２８】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、五員環窒素含有複素環に融合された２−アミノピリジンを含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項２９】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、五員環窒素含有複素環に融合された４−アミノピリミジンを含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項３０】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、ＣｐＧ化合物またはその誘導体を含む、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項３１】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項３２】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載のＩＲＭ送達装置。
【請求項３３】
ＩＲＭ化合物送達用に構成されたＩＲＭ送達装置であって、ＩＲＭ化合物の投与前にワクチンがマイクロニードル装置と接触しないことを条件として、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１つの前記マイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを有する前記マイクロニードル装置を含む、前記装置。
【請求項３４】
ＩＲＭ化合物送達用に構成されたＩＲＭ送達装置であって、生体関門を５００μｍ以下だけ貫通する少なくとも１本のマイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストであるが、ＴＬＲ７アゴニストではない少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを有するマイクロニードル装置を含む、前記装置。
【請求項３５】
生体関門の中かまたは生体関門を越えてＩＲＭ化合物を送達する方法であって、以下のステップ：
生体関門と、５００μｍ以下だけ前記関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを含むマイクロニードル装置とを接触させること；
ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を、前記生体関門の中または前記生体関門を越えて投与すること；及び
場合によりワクチンを投与すること；
を含み、ここで、前記ＩＲＭ化合物が前記ワクチンと共にリザーバの中に入っているかまたはマイクロニードル装置上にコーティングされているとき、前記ＩＲＭ化合物がイミキモドまたはレシキモドではないことを条件とする、前記方法。
【請求項３６】
前記生体関門が皮膚であり、前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が皮内送達される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記皮膚とマイクロニードル装置の接触が、前記皮膚と少なくとも１つの前記ＩＲＭ化合物の接触前に行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触が、前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物を局所的に前記皮膚に適用することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、溶液、軟膏、ゲル、泡、またはエマルジョン中に含まれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触が、前記皮膚とマイクロニードル装置の接触前に行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触が、前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物を局所的に前記皮膚に適用することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、溶液、軟膏、ゲル、泡、または、エマルジョン中に含まれる請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記皮膚とマイクロニードル装置の接触が、前記皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触と同時に行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、前記マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングされる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ワクチンの皮内投与をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が小分子免疫反応修飾物質である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、
アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないイミダゾキノリンアミン；
アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン；
アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミン；
１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；
６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；
イミダゾナフチリジンアミン；
テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；
オキサゾロキノリンアミン；
チアゾロキノリンアミン；
オキサゾロピリジンアミン；
チアゾロピリジンアミン；
オキサゾロナフチリジンアミン；
チアゾロナフチリジンアミン；ならびに
これらの薬学的に許容可能な塩；そして
これらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＩＲＭが、
アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミン；
アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン；
アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミン；
１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；
６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；
イミダゾナフチリジンアミン；
テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；
オキサゾロキノリンアミン；
チアゾロキノリンアミン；
オキサゾロピリジンアミン；
チアゾロピリジンアミン；
オキサゾロナフチリジンアミン；
チアゾロナフチリジンアミン；ならびに
これらの薬学的に許容可能な塩；そして
これらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、プリン、イミダゾキノリンアミド、ベンズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾピリジン、アデニン、およびこれらの誘導体よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、五員環窒素含有複素環に融合された２−アミノピリジンを含む請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つのＩＲＭ化合物が、五員環窒素含有複素環に融合された４−アミノピリミジンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
生体関門の中かまたは生体関門を越えてＩＲＭ化合物を送達する方法であって、以下のステップ：
生体関門と、５００μｍ以下だけ前記関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを含むマイクロニードル装置とを接触させること；
ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を、前記生体関門の中または前記生体関門を越えて投与すること；及び
場合によりワクチンを投与すること； 
を含み、ここで、前記ワクチンが前記ＩＲＭ化合物の投与前に前記マイクロニードル装置と接触しないことを条件とする方法。
【請求項５３】
生体関門の中かまたは生体関門を越えてＩＲＭ化合物を送達する方法であって、以下のステップ：
前記生体関門と、５００μｍ以下だけ前記関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを備えたマイクロニードル装置とを接触させること；
ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストであるがＴＬＲ７アゴニストではない、少なくとも１つのＩＲＭ化合物を、前記生体関門の中または前記生体関門を越えて投与すること；
を含む前記方法。
【請求項５４】
皮膚または粘膜上の病変を治療する方法であって、少なくとも１つのＩＲＭ化合物の適用と共に、前記病変にマイクロニードル装置を適用することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記病変が新生物状態である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記病変がメラノーマに随伴する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記病変が基底細胞癌、紫外線角化症、または、扁平上皮癌に随伴する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記病変がウイルス感染に随伴する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記病変が疣贅である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
マイクロニードル装置と、前記マイクロニードル装置とは別の１つもしくはそれ以上のＩＲＭ化合物とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月２５日に出願された米国仮出願第６０／４９７，６２８号明細書で優先権を主張するものである。同出願の内容は全体として本明細書に組み込まれている。
【０００２】
近年、免疫系の主な要素を刺激し他の要素を抑制することによって作用する新規医薬品化合物を発見するために、大変な努力が払われ、大きな成果が上がった（米国特許第６，０３９，９６９号明細書と第６，２００，５９２号明細書を参照）。本明細書ではこれらの化合物を免疫反応修飾物質（ＩＲＭ）と呼ぶが、Ｔｏｌｌ様レセプタとして知られる基本的な免疫系の機序を介して作用し、選択的なサイトカインの生合成を誘発すると考えられ、幅広い疾患や臨床状態の治療に使用できるであろう。たとえば、一部のＩＲＭは、ウイルス性疾患（ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペスなど）、異常増殖（たとえば、基底細胞癌、扁平上皮癌、紫外線角化症、メラノーマなど）、ＴＨ２媒介性疾患（たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症など）の治療、および、ワクチン補助薬としても有用である。ＩＲＭ化合物の多くは小分子の有機分子であるイミダゾキノリンアミン誘導体（米国特許第４，６８９，３３８号明細書を参照）である。しかし、多くの他の化合物クラスも知られており（米国特許第５，４４６，１５３号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、および同第６，１１０，９２９号明細書を参照）、さらにまだ多くの化合物が発見されている。他のＩＲＭは、ＣｐＧを含むオリゴヌクレオチドなど、より大きな分子量を有する（米国特許第６，１９９４，３８８号明細書を参照）。ＩＲＭの大きな治療可能性を考慮して、すでに重要な研究が行われているが、ＩＲＭの使用と治療効果を高めるためにＩＲＭ送達と活性を制御する新しい手段は依然として必要性が高い。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
特に免疫応答修飾物質（ＩＲＭ）の有用性は、これらを、マイクロニードル装置で生体関門を越えて送達することにより拡大、改善することができる。生体関門を越える送達はたとえば、皮膚の角質層内またはその角質層を越えてＩＲＭ化合物を送達することを含む。これは、ＩＲＭが作用する体の免疫系細胞が皮内部位に豊富なため、特に有益である。さらにこれらの細胞を活性化させるが、実質的な全身的曝露は必要としない。また、疣贅や種々の皮膚癌などの場合のように、他の方法ではケラチン化した皮膚の厚くなった層のために局所的なＩＲＭ製剤の透過が低下する部位へ、直接送達するためにも有用である。
【０００４】
米国公開特許第２００２／０１９３７２９号明細書は、２種類の別のＩＲＭ化合物の詳細なリストを開示している。これらは、イミキモドとレシキモド（４−アミノ−α、α―ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）であり、マイクロニードルのコーティングまたはリザーバでワクチンと共に組み合わせて送達することが可能である。しかし、これらの化合物の使用例はなく、マイクロニードルを使用してこれらのＩＲＭおよび他のＩＲＭを送達することによって得られる実質的な利点の認識もなく、また、ＩＲＭがワクチンと共にマイクロニードル内にコーティングされるかまたは保存される必要もないという認識もない。さらに、所定の適切なＩＲＭおよび以下の組み合わせ―たとえば所定の使用について主にＴＲＬ８および／または９を活性化するＩＲＭ、およびＣＴＬ細胞応答を活性化するＩＲＭなどの非ＴＬＲ７アゴニスト―は明らかに確認されていない。
【０００５】
たとえば、強い細胞障害性リンパ球（ＣＴＬ）反応を活性化するＩＲＭ化合物は、特に治療用ウイルスおよび／または癌ワクチンについて、ワクチン補助薬として特に望ましい。ＴＬＲ８アゴニストであるＩＲＭ化合物は、治療用癌ワクチンと共に使用することが特に望ましい。ＴＬＲ７アゴニストおよび／またはＴＬＲ９アゴニストであるＩＲＭ化合物は、特に予防用ワクチン剤と共に使用することが特に望ましい。ＴＬＲ７アゴニストでありＴＬＲ８アゴニストでもあるＩＲＭ化合物は、治療用ウイルスワクチンおよび／または癌ワクチンと共に使用することが特に望ましい。非ＴＬＲ７アゴニストであり実質的な量のインターフェロンαを誘導しないＩＲＭ化合物は、細菌性ワクチンなどの所定のワクチンと共に使用することが望ましい。ワクチン抗原に共役するＩＲＭ化合物は特に強力である。ＣＤ４０アゴニストなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レセプタと組み合わせてＩＲＭ化合物を投与することは特に強力で、ワクチン抗原と組み合わせて使用することができる。必ずしも必要ではないが、上述のＩＲＭ化合物のタイプと組み合わせは、マイクロニードル装置を使用して有利に送達させることができ、皮膚の角質層などの生体関門の中への透過またはこれを越えた透過を改善する。異なるＴＬＲを活性化するＩＲＭ化合物とこれらの同定方法は、たとえば係属中の出願国際公開第０３／０４３５７３号パンフレット、米国出願第６０／４４７１７９号明細書、同第６０／４３２６５０号明細書、同第６０／４３２６５１号明細書、および同第６０／４５０４８４号明細書に開示されている。また、ワクチン抗原と共役するＩＲＭは、米国出願第６０／４０３８４６号明細書、およびＴＮＦレセプタアゴニストと組み合わせたＩＲＭは、米国出願第６０／４３７３９８号明細書に開示されている。従って本発明は、マイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを含むＩＲＭ送達デバイスを提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１つのマイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを有するマイクロニードル装置を含む。ただし、ＩＲＭがワクチンと共にリザーバに入れられるかマイクロニードルにコーティングされる場合は、ＩＲＭ化合物はイミキモドまたはレシキモド以外である。すなわち、ワクチンは装置と関連づける必要はなく、リザーバ内に入れるか装置にコーティングして使用される場合、ＩＲＭ化合物は、イミキモドおよびレシキモドを除くＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである任意の化合物であってよい。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを有するマイクロニードル装置を含む、ＩＲＭ化合物送達用に構成されたＩＲＭ送達装置を提供する。ただし、ワクチンはＩＲＭ化合物投与前にはマイクロニードル装置とは接触しない。
【０００８】
したがってワクチンはＩＲＭと共に投与してもしなくてもよい。ワクチンを使用する場合、装置に接触してもよいししなくてもよい。すなわち、ワクチンはリザーバ内になくてもよいし、装置にコーティングしなくてもよい。ワクチンがリザーバにあるかまたは装置にコーティングされる場合、ＩＲＭ化合物はイミキモドまたはレシキモド以外の化合物である。
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物とを有するマイクロニードル装置を含むＩＲＭ化合物送達用に構成されたＩＲＭ送達装置を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、ＩＲＭ送達装置は複数のマイクロニードルを有してもよい。この複数のマイクロニードルはアレイに配置してもよい。
【００１１】
ＩＲＭ送達装置の一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングしてもよい。
【００１２】
一部の実施形態では、マイクロニードル装置は、少なくとも１本のマイクロニードルと流体連通するリザーバを含んでいてもよい。このリザーバは少なくとも１つのＩＲＭ化合物を含んでいてもよい。この実施形態のＩＲＭ送達装置はさらに、ポンプまたはマイクロプロセッサ、あるいは両方を含んでいてもよい。「ポンプ」はＩＲＭをおよび／または薬物をマイクロニードルを介して、たとえば機械的なポンプまたはイオン導入など、皮膚の中に輸送するか、または皮膚を介して輸送する、任意の拡散を用いない機構を含む。
【００１３】
ＩＲＭ送達装置の一部の実施形態では、少なくとも１本のマイクロニードルは中空であってよい。
【００１４】
ＩＲＭ送達装置の一部の実施形態では、少なくとも１本のマイクロニードルは中実であってもよい。
【００１５】
ＩＲＭ送達装置の一部の実施形態では、少なくとも１本のマイクロニードルは多孔性であってよい。
【００１６】
一部の実施形態では、ＩＲＭ送達装置は１つ以上のＩＲＭ化合物を含んでいてよい。１つ以上のＩＲＭ化合物は、マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングしてもよい。
【００１７】
一部の実施形態では、ＩＲＭ送達装置はさらに、追加の薬物を含んでいてもよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物および追加の薬物は、マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングしてもよい。追加の薬物は，ＤＮＡワクチン、または細胞ベースワクチンなどを含むワクチンであってよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、１ユニットを形成するようにワクチンに物理的または化学的にリンクしてもよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物とワクチンの両方は、マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングしてもよい。追加の薬物は、たとえばＣＤ４０アゴニストを含むＴＮＦレセプタアゴニストであってよい。追加の薬物はワクチンとＴＮＦレセプタアゴニストの両方を含んでいてもよい。
【００１８】
また、本発明の別の態様では、ＩＲＭ化合物を生体関門の中または生体関門を越えて送達する方法を提供する。この方法は、関門を５００μｍ以下だけ貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを有するマイクロニードル装置と生体関門を接触させることと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を生体関門の中または生体関門を越えて投与することと、場合によりワクチンを投与することとを含み、ＩＲＭ化合物がワクチンと共にリザーバ内に入っているかまたはマイクロニードル装置上にコーティングされている場合、ＩＲＭ化合物はイミキモドまたはレシキモド以外であることを条件とする。
【００１９】
本発明の別の態様では、ＩＲＭ化合物を生体関門の中または生体関門を越えて送達する方法が提供され、この方法は、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを有するマイクロニードル装置と生体関門を接触させることと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を生体関門の中または生体関門を越えて投与することと、場合により、ワクチンがＩＲＭ化合物投与前にマイクロニードル装置と接触していないことを条件に、ワクチンを投与することとを含む。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、ＩＲＭ化合物を生体関門の中または生体関門を越えて送達する方法を提供し、この方法は、５００μｍ以下だけ生体関門を貫通する少なくとも１本のマイクロニードルを有するマイクロニードル装置と、生体関門とを接触させることと、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである少なくとも１つのＩＲＭ化合物を、生体関門の中または生体関門を越えて投与することとを含む。この方法の好ましい実施形態では、生体関門は皮膚であって、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は皮内的に送達してもよい。
【００２１】
本方法の一部の実施形態では、皮膚とマイクロニードル装置の接触は、皮膚が少なくとも１つのＩＲＭ化合物と接触する前に起きる。皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触は、少なくとも１つのＩＲＭ化合物を局所的に皮膚に適用することによって行ってもよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、溶液、軟膏、ゲル、泡、エマルジョン中に含んでもよい。
【００２２】
本方法の一部の実施形態では、皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触は、皮膚をマイクロニードル装置と接触する前に起きる。皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触は、少なくとも１つのＩＲＭ化合物を局所的に皮膚に適用することによって行ってもよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、溶液、軟膏、ゲル、泡、エマルジョンに含まれていてもよい。
【００２３】
マイクロニードルの前または後に局所的に適用できるＩＲＭ化合物の例は、イミキモドクリーム（たとえばアルダーラ（商標登録））およびレシキモドゲル製剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、皮膚とマイクロニードル装置の接触は、皮膚と少なくとも１つのＩＲＭ化合物の接触と同時に起きてもよい。少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、マイクロニードル装置の少なくとも一部にコーティングしてもよい。本方法の一部の実施形態はさらに、ワクチンの皮内投与を含む。
【００２５】
また本発明の別の態様では、皮膚または粘膜の病変を、病変へのマイクロニードルの適用と、少なくとも１つのＩＲＭ化合物の適用とによって治療する方法を提供する。一部の実施形態では、病変は、メラノーマに随伴する腫瘍状態、基底細胞癌、紫外線角化症、扁平上皮癌に伴う腫瘍状態であってもよく、または、病変は、たとえば疣贅を含むウイルス感染に随伴してもよい。
【００２６】
本発明の別の態様では、マイクロニードル装置と、１つまたは複数の免疫応答修飾（ＩＲＭ）化合物とを含むキットを提供する。
【００２７】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、好ましくはＴＬＲ６アゴニスト、または、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストである少なくとも１つのＴＬＲのアゴニストであってよい。また、場合によっては、ＩＲＭは、ＴＬＲ９アゴニストであってもよい。本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、小分子免疫応答修飾物質（たとえば約１０００未満ダルトンの分子量）であってもよい。本発明の他の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物はＣｐＧ化合物またはＣｐＧ化合物の誘導体であってもよい。
【００２８】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、五員環窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジン、または、五員環窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンを含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物はイミダゾキノリンアミンであってよい。この中には、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複員環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含む。この中には、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリルエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンンアミン、複員環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むが、これらに限定されるものではない。また、イミダゾピリジンアミンを含む。この中には、アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むが、これらに限定されるものではない。また、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、これらの薬理学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせを含む。
【００３０】
一部の実施形態では、少なくとも１つのＩＲＭ化合物は、プリン、イミダゾキノリンアミド、ベンゾイミダゾール、１Ｈ−イミダゾピリジン、アデニン、またはこれらの誘導体であってよい。
【００３１】
「含む」という用語およびこの変化形は、これらの用語が説明および請求項にあるときには限定的な意味を有しない。
【００３２】
本明細書では、単数を表す不定冠詞「ａ」と「ａｎ」、定冠詞「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは複数の」という用語は、相互交換可能に使用される。
【００３３】
さらに本明細書で起点と終点で示した範囲で数字を列挙した場合、その範囲に含まれるすべての数字が含まれる（たとえば１から５という表記は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【００３４】
本発明の上記の要約は、本発明の各開示された実施形態あるいはすべての実装について記載することを意図したものではない。本発明の種々の他の特徴と利点は、次の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付する図面を参照すると容易に明らかになるであろう。明細書全体で、いくつかの点では、実施例を一覧して指針を提供する。それぞれの場合で、列挙されたリストは代表的なグループとしての役割を果たすだけであって、排他的なリストとして解釈すべきではない。
【００３５】
本発明は、種々の生体関門を越えてサイトカイン誘導および／または抑制免疫反応修飾（ＩＲＭ）化合物を送達するために使用するＩＲＭ送達装置を提供する。図１から図３に示すように、好ましい実施形態では、本発明のＩＲＭ送達装置は、角質層（皮膚の一番外側の層）を越えて皮内空間にＩＲＭ化合物を送達するために使用してもよい。所望の場合、ＩＲＭは、全身投与のために皮膚を介して経皮的に送達することもできる。
【００３６】
また本発明は、マイクロニードル装置の使用を介して、生体関門を越えてＩＲＭ化合物を単独または種々の他の薬剤と組み合わせて送達する方法を提供する。マイクロニードル装置は、ＩＲＭ化合物が単独または他の薬剤と組み合わせて生体関門を通過し、その下の組織に通過できるように生体関門を効果的に貫通する。マイクロニードル装置は、１つまたは複数のＩＲＭ化合物を目的の部位に適用する前または後に、目的の部位に使用してもよい。または、マイクロニードル装置は、１つまたは複数のＩＲＭ化合物を目的の部位に接触させるのと同時に、目的の部位に使用してもよい。
【００３７】
生体関門は、皮膚（またはその一部）、粘膜組織（たとえば口、鼻、眼、膣、尿道、胃腸、および呼吸器の表面）、血液脳関門、歯根膜の表面、血管、リンパ管、あるいは細胞膜を含むが、これらに限定されるものではない。標的の生体関門は通常の無傷の組織内にあってもよい。標的の生体関門は、創傷または病変など、障害または病変組織の中にあってもよい。生体関門内部への送達が望ましい場合、所望の送達部位への外科的到達法を提供してもよい。内部部位への到達も、腹腔鏡および／またはカテーテルを介して提供してもよい。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態は、１つまたは複数のＩＲＭ化合物を単独または種々の他の薬剤と組み合わせて、角質層を介して皮内に送達する方法を提供する。本発明の方法では、マイクロニードル装置とＩＲＭ送達装置を使用して生体関門を貫通する。典型的には、マイクロニードル装置またはＩＲＭ送達装置を角質層に押し付け、角質層を効果的に貫通し、ＩＲＭ化合物を単独または他の薬剤との組み合わせで、角質層を通過させてその下にある組織に送達する。マイクロニードルの長さを調節し、所望の貫通の深さを達成することができる。
【００３９】
本明細書に開示するマイクロニードル装置とＩＲＭ送達装置は任意の生体関門に適用することができるが、典型的には皮膚に適用する。哺乳類の皮膚は２つの層、すなわち表皮および真皮を含んでいる。表皮は５つの層、すなわち角質層、透明層、顆粒層、有棘層、および、胚芽層を含む。真皮は２つの層、すなわち上部の真皮乳頭層およびより深い真皮網状層を含む。角質層は外側の層で、一般に１０〜５０個の細胞からなり、または厚さが１０〜２０マイクロメートルである。角質層は身体の他の組織と異なり、脂質の細胞間マトリックスに囲まれた、架橋したケラチンとケラトヒアリンの束で満たされた細胞（ケラチン細胞と呼ばれる）を含む。この構造によって皮膚が関門としての特性を有するので、治療のために経皮投与または皮内投与される多くの薬剤が妨害される。角質層の下には、表皮の他の４つの層があり、これらは典型的には厚さ５０〜１００マイクロメートルである。生存表皮は血管を含まない。表皮の下には真皮があり、厚さは１ミリメートルと３ミリメートルの間で、血管、リンパ管、および神経を含む。真皮と表皮の厚さは人によって異なり、また、同じ人でも体の部位によって異なる。たとえばヒトでは、表皮の厚さは約４０マイクロメータから約９０マイクロメータの厚さまでさまざまで、真皮の厚さは身体の一部の部位では表皮の真下から１ミリメートル未満であり、別の部位では２ミリメートル未満から約４ミリメートルである。
【００４０】
本明細書では「皮内」という用語は薬物を角質層の中か、または角質層を介して皮膚に投与することを意味する。皮内送達は、表皮への送達（また表皮送達とも呼ぶ）または真皮への送達（また皮内送達とも呼ぶ）を含んでいてもよい。このような皮内送達の例を図１に示す。ここではマイクロニードル（図示せず）は皮膚を貫通し、マイクロニードルはすでに取り除かれて、微小な穿孔１０を残し、ＩＲＭ化合物１２はこの穿孔を介して局所用製剤１４を介して送達される。皮内送達される薬剤は、薬剤の物理的および化学的性質に依存して、長期間にわたって送達部位近くにとどまるか、あるいは、毛細血管および／またはリンパ管に急速に吸収されて、全身的に使用可能になる。皮内送達された薬剤は皮膚内の細胞が直接摂取してもよい。この中にはたとえば、表皮ランゲルハンス細胞および皮膚の樹状細胞などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）が含まれる。本明細書では「経皮的」という用語は、全身送達のために、皮膚を介して薬剤を投与することを意味する。
【００４１】
本明細書では「マイクロニードル装置」は、少なくとも１本、通常は複数本の、基板面に接着されるかまたは基板面から突出するマイクロニードルを含む。マイクロニードル装置は１〜２本のマイクロニードルを有してもよいが、典型的にはマイクロニードル装置は２本以上のマイクロニードルを有し、通常は数十、数百、または数千のニードルを有する。マイクロニードルは基板面上で任意の所望のパターンに構成することができる。たとえば、マイクロニードルはアレイパターンに構成してもよいし、マイクロニードルは基板面上でランダムに分布してもよい。本明細書ではマイクロニードル装置の「基板」は、マイクロニードルが接着されるかまたは一体として形成されたベースを含む。このような基板は、たとえば、金属、セラミックス、半導体、有機物、ポリマ、および合成物を含む種々の材料から構成することができる。基板および／またはマイクロニードルは他の構成要素と同様に柔軟な材料から形成することができ、装置は生体関門の輪郭に沿うようにフィットする。
【００４２】
本明細書では「マイクロニードル」という用語は、マイクロニードルが約５００マイクロメートル未満だけ突出する基板面の上の高さを有する任意の針状の構造を指す。一部の例では、マイクロニードルの高さは約２５０マイクロメートル、約１００マイクロメートル、またはこれ以下であってよい。本発明のマイクロニードルをＩＲＭ化合物の経皮送達に使用するとき、マイクロニードルの高さは好ましくは、角質層を介して真皮に入るのに十分である。しかしまたマイクロニードルの高さは、送達部位に挿入したときに深い組織内にある神経を刺激せず、痛みを起こさない高さであると好ましい。マイクロニードルをＩＲＭ化合物の皮内送達のためにこのように使用することは多くの利点を有する。たとえば、ＩＲＭ化合物を痛みや出血なしに送達することができる。したがって、本発明の方法およびＩＲＭ送達装置は、侵襲性が最小の方法で患者にＩＲＭ化合物を送達することを可能にする。ＩＲＭ化合物の送達において、ＩＲＭ化合物を角質層を介して輸送するために拡散に頼る必要がなくなる。したがって、ＩＲＭ化合物の投与量を低減し、皮内投与されたＩＲＭ化合物がより急速に吸収されることが可能になる。
【００４３】
ＩＲＭ化合物送達に使用するマイクロニードルの選択は、本発明の範囲内で幅広く変わってもよい。マイクロニードルは種々の材料から製造されてもよい。材質の選択は種々の因子に基づいていてもよい。たとえば、材料が正確に所望のパターンを再生できる機能、材料がマイクロニードルに形成されたときの強度と硬さ、たとえばヒトまたは動物の皮膚との適合性、マイクロニードル装置と接触すると予想される任意の流体との適合性などの要因が含まれる。マイクロニードルはたとえば、ガラス質の材料、金属、セラミックス、半導体、有機物、生分解性高分子を含むポリマ、合成材、およびこれらの材料の組み合わせから構成することができる。好ましい構成材料は医薬品グレードのステンレススチール、金、チタン、ニッケル、鉄、金、錫、クロム、銅、これらの金属または他の金属の合金、シリコン、二酸化ケイ素、およびポリマを含んでいてもよい。代表的な生分解性高分子は、乳酸とグリコール酸ポリラクチドなどのヒドロキシ酸、ポリグリコリド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ＰＥＧを有するコポリマー、ポリアニドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）のポリマを含む。代表的な非生分解性ポリマはポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））、およびポリエステルを含む。高分子材料の中では、マイクロニードルを熱可塑性材料で製造すると望ましい。本発明のマイクロニードルに適した高分子材料は、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、ポリフェニルスルフィド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アセタール、アクリル樹脂、ポリエーテルイミド、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートなどを含んでいてよいが、これらに限定されるものではない。ポリマのマイクロニードルは単一のポリマで作成してもよいし、２種類または２種類以上のポリマの混合／混合物から作成してもよい。
【００４４】
一般に、マイクロニードルは皮膚に挿入する間および皮膚から抜く間、変形しない機械的な強度を有していなければならない。さらに一部の実施形態では、マイクロニードル装置を皮膚に接着して、ＩＲＭ化合物を持続的に送達することが望ましい。このような持続的な送達のために、マイクロニードルは最高で数日間装着部位にとどまっている間変形しないことが望ましい。他の方法は、たとえば生分解性材料を使用する場合など、マイクロニードルの一部または全部を皮膚から分離し残す方法である。
【００４５】
本発明のマイクロニードル装置の構造は、多孔性、中実、または中空であってもよい。本明細書では、「多孔性」という用語は、マイクロニードル構造の少なくとも一部を介した、十分に大きく十分に相互接続して、流体および／または固体はマイクロニードルを介して通過できる空洞を有することを意味する。本明細書では「中空」という用語は、マイクロニードル構造の内部を介し、流体および／または固体がマイクロニードルを介して通過できる十分な直径を有する１つまたは複数の実質的に環状の孔またはチャネルを有することを意味する。環状の穴は先端から基部に向かう方向でニードルの全部または一部を介して伸び、必要に応じて、ニードルの方向に対して平行に伸びるか、または分岐するか、あるいはニードルの側面から出てもよい。中実または多孔性のニードルは中空であってもよい。当業者であれば、特定の用途で求められる適切な多孔性および／または穴機構を選択することができる。
【００４６】
一部のマイクロニードル装置では、マイクロニードルに向かうかまたはマイクロニードルから離れる流体の動きは、毛細ウィッキング作用によって行われる。たとえばこのような例では、毛細ウィッキング作用を強化する親水性のコーティングなどのコーティングを備えてもよい。
【００４７】
マイクロニードルはまっすぐであってもよいし、または図２から図３に示すように、それぞれテーパ状のシャフト２０と３０を有してもよい。マイクロニードルは、垂直方向に円形の断面を有するシャフトで形成してもよいし、断面は円形でなくてもよい。断面の大きさは１０ナノメートルと１ミリメートルの間であってよく、好ましくは１マイクロメートルと２００マイクロメートルの間であり、より好ましくは１０マイクロメートルと１００マイクロメートルの間である。マイクロニードルは基板に対して垂直方向であってもよいし、一定の角度を有してもよい。
【００４８】
図２は、マイクロニードル２０が基板２４から伸び、送達されるＩＲＭ化合物２２でコーティングされている構成を示す。
【００４９】
図３に示すように、マイクロニードル装置は、ＩＲＭ化合物３２を皮内送達するために、マイクロニードル３０との間で液体が連絡し、基板３４に接着された流体リザーバ３６を含む。図示するように中空のマイクロニードルを使用する場合、中空の中心は流体リザーバとの間で流体が連絡する。流体リザーバは、１つまたは複数のＩＲＭ化合物および／または、たとえばワクチンまたは他の薬剤など他の薬剤を含んでいてもよい。マイクロニードル装置はまた、ポンプおよび／またはマイクロプロセッサ（図示せず）を含んでいてもよい。
【００５０】
２つ以上のＩＲＭ化合物を送達するために、ＩＲＭ化合物を流体リザーバに入れるか、ＩＲＭ化合物をマイクロニードル装置にコーティングするか、またはこれを組み合わせた方法を使用してもよい。組み合わせた方法では、１つまたは複数のＩＲＭ化合物をリザーバ内にいれ、１つまたは複数のＩＲＭ化合物をマイクロニードル装置にコーティングする。２つ以上のＩＲＭ化合物を送達するとき、種々のＩＲＭ化合物について、同じまたは異なる濃度およびタイミングの送達を使用してもよい。
【００５１】
本発明のマイクロニードル装置は、標準の方法で滅菌することができる。マイクロニードル装置は、装置を使ったら廃棄する使い捨てとして設計してもよい。別法としては、本発明の装置は繰り返して使うように設計してもよい。
【００５２】
マイクロニードル装置の例は、たとえば米国特許第２，８９３，３９２号明細書、同第３，０３４，５０７号明細書、同第３，１６７，０７３号明細書、同第３，０７２，１２２号明細書、同第３，９６４，４８２号明細書、同第５，２５０，０２３号明細書、同第５，５９１，１３９号明細書、同第５，８４８，９９１号明細書、同第５，８７９，３２６号明細書、同第５，９２８，２０７号明細書、同第６，２５６，５３３号明細書、同第６，３１２，６１２号明細書、同第６，３３１，２６６号明細書、同第６，３３４，８５６号明細書、同第６，３７９，３２４号明細書、同第６，４７１，９０３号明細書、同第６，５０３，２３１号明細書、同第６，５１１，４６３号明細書、同第６，５３３，９４９号明細書、同第６，５５８，３６１号明細書、米国特許公開第２００２／０１２８５９９号明細書、同第２００２／０１９３７２９号明細書、同第２００３／００４５８３７号明細書、同第２００３／０１３５１６１号明細書、米国仮出願第６０／４２４，７７４号明細書、国際公開第００／３５５３０号パンフレット、および、国際公開第０３／２０３５９号パンフレットに開示される。
【００５３】
本発明のＩＲＭマイクロニードル送達装置は、マイクロニードル装置と少なくとも１つのＩＲＭ化合物を含む。本発明のＩＲＭ送達装置のマイクロニードル装置は、本明細書に記載されたマイクロニードル装置のうち任意の装置を含むだけではなく、知られた任意のマイクロニードル装置または今後知られるようになる任意のマイクロニードル装置を含んでいてもよいし、本明細書に開示された特定のマイクロニードル装置の使用に必ずしも限定されるものではないことを理解されたい。
【００５４】
本明細書で有用な免疫応答修飾物質（「ＩＲＭ」）は、サイトカインの生合成を誘導および／または抑制することにより免疫系に作用する化合物を含む。ＩＲＭ化合物は、強力な免疫刺激作用を有する。この中には、抗ウイルスおよび抗ガン作用を含むがこれらに限定されるものではない。また、免疫応答のほかの側面のダウンレギュレーションをすることができ、たとえば、免疫応答をＴＨ−２免疫応答からシフトさせることが含まれる。これは幅広いＴＨ−２仲介疾患の治療に有効である。ＩＲＭ化合物はまた、Ｂ細胞の抗体産生を刺激することにより、液性免疫を調節するためにも使用できる。さらに種々のＩＲＭ化合物がワクチン補助薬として有効であることが示されている（たとえば米国特許第６，０８３，５０５号明細書、同第６，４０６，７０５号明細書、および国際公開第０２／２４２２５号パンフレットを参照）。
【００５５】
特に、一部のＩＲＭ化合物はたとえば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ―α、および／または、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１などのサイトカインの産生と分泌を誘導することによって免疫刺激活性を行い、また、ＩＬ−４およびＩＬ−５などの一部のＴＨ−２サイトカインの産生と分泌を抑制することができる。一部のＩＲＭ化合物はＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００５６】
一部の実施形態については、好ましいＩＲＭ化合物はいわゆる小分子ＩＲＭである。これは、比較的小さな有機化合物である（たとえば大きな生体タンパク質、ペプチドなどとは異なり、分子量は約１０００ダルトン以下であり、好ましくは約５００ダルトン以下である）。任意の単一の作用理論に限定されるものではないが、一部のＩＲＭは少なくとも１つのＴｏｌｌ様レセプタ（ＴＬＲ）のアゴニストであることが知られている。ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストから選択されたＴＬＲのアゴニストであるＩＲＭ化合物は一部の用途では特に有用である。たとえば一部の用途では、ＩＲＭ化合物をマイクロニードル装置にコーティングするかまたはこのリザーバ内に入れたワクチンと共に投与する時、好ましいＩＲＭ化合物はＴＬＲ７アゴニストではなく、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ９アゴニストである。一部の小分子ＩＲＭ化合物はＴＬＲ６、ＴＬＲ７、および／または、ＴＬＲ８などのアゴニストであるが、オリゴヌクレオチドＩＲＭ化合物はＴＬＲ９または他のアゴニストである。したがって一部の実施形態では、ＩＲＭ送達装置に含まれるＩＲＭは、１つまたは複数のＴＬＲアゴニストとして同定された化合物であってよい。
【００５７】
たとえば、特定の作用理論または作用機序に限定されるものではないが、強力な細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）応答を活性化するＩＲＭ化合物は、とりわけ治療用ウイルスおよび／または癌ワクチンに関するワクチン補助薬として特に望ましい。この状況での治療効果は、細胞性免疫の活性化に依存するためである。たとえば、所与の患者におけるＴ細胞免疫の活性化は、当該患者の予後に顕著な好ましい効果を有することが研究によって示されている。したがって、Ｔ細胞免疫を増強する機能はこういった疾患の場合に治療効果を上げるために重要であると考えられる。
【００５８】
ＴＬＲ８アゴニストであるＩＲＭ化合物は治療用癌ワクチンと共に使用することが特に望ましい。これはＴＬＲ８を発現している抗原提示細胞はＴＬＲ８を介して刺激を受けるとＩＬ−１２を産生することが示されているためである。ＩＬ−１２はＣＴＬの活性化に重要な役割を果たすと考えられる。これは上記のような治療効果を仲介するために重要である。
【００５９】
ＴＬＲ７アゴニストおよび／またはＴＬＲ９アゴニストであるＩＲＭ化合物は、予防用ワクチンと共に使用すると特に望ましい。これらのＴＬＲを介した刺激で誘発されるＩ型インターフェロンは、Ｔｈ１様液性応答および細胞性応答の中和の形成に寄与すると考えられるためである。
【００６０】
ＴＬＲ７アゴニストでありまたＴＬＲ８アゴニストであるＩＲＭ化合物は、治療用ウイルスワクチンおよび／または癌ワクチンと共に使用すると特に望ましい。これは、ＴＬＲ７の刺激はＩ型ＩＦＮの産生と、マクロファージおよびＮＫ細胞などの先天性の細胞の活性化とを誘発すると考えられ、かつＴＬＲ８の刺激は、抗原提示細胞を活性化し、上記の細胞性適応免疫を開始すると考えられるためである。これらの細胞型はウイルス排除および／または新生物に対する治療的成長抑制効果を仲介することができる。
【００６１】
非ＴＬＲ７アゴニストであり、実質的な量のインターフェロンαを誘発しないＩＲＭ化合物は、細菌性ワクチンなど一部のワクチンと共に使用することが望ましい。これは、ＴＬＲ７はＩ型ＩＦＮ産生を誘発し、Ｉ型ＩＦＮはマクロファージおよびＤＣからのＩＬ−１２の産生をダウンレギュレーションするためである。ＩＬ−１２はその後の、マクロファージ、ＮＫ細胞、および、ＣＴＬの後の活性化に寄与する。これらのすべては抗バクテリア免疫に寄与する。したがって、一部の種類のバクテリアに対する抗バクテリア免疫の誘導は、ＩＦＮａがない状態で強化することができる。
【００６２】
本出願の目的のために、ＩＲＭ化合物が特定のＴＬＲのアゴニストと考えられるかどうかを決定する１つの方法は、これが、コントロールトランスフェクタントに対して、たとえばＨＥＫ２９３またはナマルバ細胞などのＴＬＲトランスフェクトされた宿主細胞で、約１．５倍、通常は少なくとも約２倍、ターゲット種からこのＴＬＲを介したＮＦｋＢ／ルチフェラーゼレポータの構成を活性化するかどうかである。ＴＬＲ活性化に関する情報については、たとえば国際公開第０３／０４３５７３号パンフレット、米国出願第６０／４４７１７９号明細書、同第６０／４３２６５０号明細書、同第６０／４３２６５１号明細書、同第６０／４５０４８４号明細書、国際公開第０３／０４３５８８号パンフレット、および本明細書に開示された（参照により本明細書に組み込まれている）他のＩＲＭ特許および出願を参照されたい。
【００６３】
好ましいＩＲＭ化合物は、五員環窒素含有複素環に融合された２−アミノピリジンを含む。
【００６４】
小分子ＩＲＭ化合物のクラスの例として、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複員環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンを含むが、これらに限定されるものではない、イミダゾキノリンアミンの誘導体；アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリルエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンンアミン、複員環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むが、これらに限定されるものではない、テトラヒドロイミダゾキノリンアミンの誘導体；アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンを含むが、これらに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンの誘導体；１，２−架橋イミダゾキノリンアミンの誘導体；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンの誘導体；イミダゾナフチリジンアミンの誘導体；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンの誘導体；オキサゾロキノリンアミンの誘導体；チアゾロキノリンアミンの誘導体；オキサゾロピリジンアミンの誘導体；チアゾロピリジンアミンの誘導体；オキサゾロナフチリジンアミンの誘導体；およびチアゾロナフチリジンアミンの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、たとえば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第４，９８８，８１５号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，２３８，９４４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，６９３，８１１号明細書、同第５，７４１，９０８号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第５，９３９，０９０号明細書、同第６，０３９，９６９号明細書、同第６，０８３，５０５号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，２４５，７７６号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，５５８，９５１号明細書、および同第５，５７３，２７３号明細書、欧州特許第０３９４０２６号明細書、米国特許公開第２００２／００５５５１７号明細書、および国際特許公開第０１／７４３４３号パンフレット、同第０２／４６１８８号パンフレット、同第０２／４６１８９号パンフレット、同第０２／４６１９０号パンフレット、同第０２／４６１９１号パンフレット、同第０２／４６１９２号パンフレット、同第０２／４６１９３号パンフレット、同第０２／４６７４９号パンフレット、同第０２／１０２３７７号パンフレット、同第０３／０２０８８９号パンフレット、同第０３／０４３５７２号パンフレットおよび同第０３／０４５３９１号パンフレットに開示される。
【００６５】
インターフェロン（特に）を誘導すると言われている小分子ＩＲＭの別の例として、プリン誘導体（たとえば米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および第６，０２８，０７６号明細書に記載されている）、イミダゾキノリンアミド誘導体（たとえば米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載されている）、および、ベンゾイミダゾール誘導体（たとえば米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載されている）が挙げられる。１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（たとえば米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載されている）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインを阻害すると言われている。
【００６６】
五員環窒素含有複素環に融合された４−アミノピリミジンを含む小分子ＩＲＭの例は、アデニン誘導体を含む（たとえば米国特許第６，３７６，５０１号明細書、同第６，０２８，０７６号明細書、および同第６，３２９，３８１号明細書、および、国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載されたものなど）。
【００６７】
一部の用途では、たとえば、ＩＲＭ化合物をワクチンと共に、マイクロニードル装置のコーティングまたはリザーバから投与する場合、好ましいＩＲＭ化合物は、イミキモドまたはＳ−２８４６３（すなわちレシキモド：４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）以外である。
【００６８】
特定のＩＲＭ化合物の例として、主にＴＬＲ８アゴニストと考えられる（かつ実質的なＴＬＲ７アゴニストではない）、２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、主にＴＬＲ７アゴニストと考えられる（かつ実質的なＴＬＲ８アゴニストではない）４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、およびＴＬＲ７とＴＬＲ８のアゴニストである、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールが挙げられる。４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールは、ＴＬＲ７活性（およびＴＬＲ６活性も有するがＴＬＲ８活性は低い）に加え、全身に送達したときにイミキモドと比べるとはるかに低いＣＮＳ作用を有することを含む、有利な特徴を有する。特定のＩＲＭ化合物の他の例として、たとえば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシルウレア、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル｝メタンスルホンアミド、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−ブチル−１−｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］エチル｝―１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ―｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−｛２−４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチル｝−Ｎ’−イソプロピルウレアが挙げられる。レシキモド，４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールも、ＴＬＲ７アゴニストとＴＬＲ８アゴニストの組み合わせが望ましい場合に特定の状況において使用することができる。たとえば、マイクロニードル装置をウイルスまたは新生物病変に適用する場合、または、特定の治療用ウイルスまたは癌ワクチンと組み合わせて使用するとき、または、マイクロニードル装置適用前後に局所用製剤を介して送達す��場合などである。
【００６９】
他のＩＲＭ化合物は、オリゴヌクレオチドシーケンスなどの生体高分子を含む。たとえば、一部のＩＲＭオリゴヌクレオチドシーケンスはシトシングアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含んでおり、たとえば米国特許第６，１９９４，３８８号明細書、同第６，２０７，６４６号明細書、同第６，２３９，１１６号明細書、同第６，３３９，０６８号明細書、および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。一部のＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、たとえば米国特許第６，４２６，３３４号明細書および同第６，４７６，０００号明細書などに記載されるような合成免疫調節構造モチーフを含んでいてもよい。他のＩＲＭヌクレオチドシーケンスにはＣｐＧがなく、たとえば、国際特許公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００７０】
本明細書に記載されるような１つまたは複数のＩＲＭ化合物は、本発明の装置および方法を用いて、生体関門を越えて送達できる。当業者であればよく理解されているように、このようなＩＲＭ化合物は任意の薬理学的に許容可能な形態であってよい。
【００７１】
マイクロニードル装置はＩＲＭ化合物をすぐに放出する場合もあるし、または一部の実施形態では、マイクロニードル装置は一定期間（たとえば３０秒以上、通常は５分から２０分、または２０分以上）、その場所に留置してＩＲＭ化合物を送達することもできる。ここでＩＲＭ化合物はマイクロニードルを介するかまたはマイクロニードルの周囲を伝って移動し、貫通部位を介して標的組織に送達される。たとえば、１つまたは複数のＩＲＭ化合物をマイクロニードルの少なくとも一部にコーティングしてもよいし、または、１つまたは複数のＩＲＭ化合物をマイクロニードル装置の流体リザーバコンポーネント内に入れてもよい。いずれの場合でも、たとえば共にコーティングするかまたはリザーバに入れたワクチンを含む１つまたは複数の他の薬剤を含めることができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のワクチンを１つまたは複数のＩＲＭ化合物と共に送達するとき、ワクチンはＩＲＭ送達装置と関連していなくてもよいし、また接触していなくてもよい。たとえば１つまたは複数のワクチンはＩＲＭ送達装置に共にコーティングしなくてもよいし、また流体リザーバ内に含めなくてもよい。
【００７２】
一部の実施形態では、マイクロニードル装置は、角質層などの生体関門を貫通したあと、皮膚などの標的部位から取り除いてもよい。ついで、単独または、１つまたは複数のワクチンを含む別の薬剤と組み合わせたＩＲＭ化合物を、ＩＲＭ化合物および他の薬剤（複数可、存在する場合）が貫通した生体関門を通過できるように、貫通部位に適用することができる。ＩＲＭ化合物は任意の便利な方法で適用することができ、媒介物のタイプと適用時間は特定の望ましい治療転帰に依存する。たとえばＩＲＭ化合物は、治療標的部位に綿棒で塗る溶液の形状で適用することができる。または治療部位に局部適用できるたとえばクリーム、ガーゼ、エマルジョン、泡、ゲル、またはローションなどの配合であってもよい。別法としては、ＩＲＭ化合物は一定期間にわたって標的部位と接触を続けるように、泡の形状で表面に適用してもよい。たとえば、このような接触の延長は、標的部位に付着した経皮送達パッチの形状でＩＲＭ化合物を適用することで可能である。
【００７３】
また、ＩＲＭ化合物、およびワクチン（複数可）を含む他の薬品（複数可、使用する場合）は、上記と同様な方法で、マイクロニードル装置で貫通する前に適用することもできる。別法としては、ＩＲＭ化合物はマイクロニードル装置による貫通の前後に適用することができ、別の薬品はマイクロニードル装置自体から送達してもよい（すなわち、ニードルのコーティングとして、または、リザーバまたは他の貯蔵場所から）。または逆に、マイクロニードル装置にＩＲＭをコーティングするか、貯蔵するか、あるいは付着させ、別の薬品をマイクロニードル装置の貫通前後に部位に送達してもよい。
【００７４】
したがって本発明の方法は、標的部位を１つまたは複数のＩＲＭ化合物と接触する前、または接触と同時に、または接触後に、皮膚などの標的部位とマイクロニードル装置を接触させることを含むが、これに限定されるものではない。１つまたは複数のＩＲＭ化合物に加えて、本発明の装置および方法は追加の薬品を含んでもよい。このような追加薬品は、たとえばワクチンまたは腫瘍壊死因子レセプタ（ＴＮＦＲ）アゴニストを含む追加の薬品であってよい。１つまたは複数のＩＲＭ化合物とマイクロニードル装置と共に送達されるワクチンは、液性免疫反応および／または細胞仲介免疫反応のいずれかを生じる任意の物質を含む。たとえば、生きたまたは減弱されたウイルスとバクテリア由来免疫原、不活性化ウイルス免疫原、腫物抽出免疫原、原生動物性免疫原、生物由来免疫原、菌由来免疫原、バクテリア由来免疫原、トキソイド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、樹状細胞などを使用する細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン剤、組み換えタンパク質、糖タンパク質、および、ペプチドなどを含む。これらは、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎ワクチン、肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス（デング熱）、ネコの白血病、鶏ペスト、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、ＲＳウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、炭疽病、および黄熱病と共に使用することができる。このような追加薬品はたとえば、抗ウイルス剤またはサイトカインなどの薬品を含むが、これらに限定されるものではない。ワクチンは別でもよいし、または、ワクチンとＩＲＭがユニットとして送達されるように、化学的な共役または他の方法などでＩＲＭと物理的または化学的にリンクさせてもよい。マイクロニードルを使用してＩＲＭと共に送達できるＴＮＦＲアゴニストはＣＤ４０レセプタアゴニストを含むが、これに限定されるものではない。またＩＲＭをマイクロニードル装置、ワクチン、およびＴＮＦＲアゴニストと共に送達することも可能である。
【００７５】
本発明の装置および方法を使用し、ＩＲＭ化合物とワクチンを生体関門の中または生体関門を越えて送達することができる。この中にはＩＲＭ化合物とワクチンの皮内送達を含む。場合によっては、ＩＲＭ化合物とワクチンを共にコーティングするかまたはマイクロニードル装置のリザーバから送達するために、ＩＲＭ化合物はイミキモドまたはレシキモドなどのＴＬＲ７アゴニストではなく（すなわちＳ−２８４６３または４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１−１−エタノール）、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、および／またはＴＬＲ９アゴニストである。より好ましくはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アゴニストである。場合によっては、本発明の装置および方法によるＩＲＭ化合物とワクチンの皮内送達は、従来の皮下注射または筋肉注射で送達するＩＲＭ化合物とワクチンと同じまたはより多い量の送達によって引き起こされる免疫反応と等しいかまたはこれより大きな免疫反応を引き起こすことができる。
【００７６】
本発明の装置および方法は、病的状態の症状を治療するために、ＩＲＭ化合物の皮内送達を含む、生体関門を越えてＩＲＭ化合物を送達するために使用することができる。本発明の装置および方法によるＩＲＭ化合物の皮内送達の一部の例では、局所投与のみで病的状態の同じ症状を治療するために必要な有効量と比べて、病的状態の症状を治療するのに必要なＩＲＭ化合物の有効量をより少なくすることができる。
【００７７】
アルダーラ（商標登録、３Ｍ製薬、セントポール、ＭＮ）として市販される小分子イミダゾキノリンＩＲＭであるイミキモドなどのＩＲＭは、疣贅などの治療、および、一部の癌性または前癌性秒息の治療に有効であることが示されている（たとえば、ガイセら（Ｇｅｉｓｓｅ），Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４７（３）：３９０−３９８（２００２）、シュマックら（Ｓｈｕｍａｃｋ）、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３８：１１６２−１１７１（２００２）、および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットを参照）。
【００７８】
ＩＲＭ化合物を治療用に使用できる疾患としては次のような疾患が含まれるが、疾患はこれらに限定されるものではない。
【００７９】
性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｉ型およびＩＩ型の単純ヘルペスウイルス、伝染性軟疣、痘瘡、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウィルス性疾患；
【００８０】
結核、およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；
【００８１】
菌類病、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス性髄膜炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ伝染、皮膚リーシュマニア症などの他の感染症；
【００８２】
上皮内新形成、子宮頚部形成異常、紫外線角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、ヘアリー細胞白血病、カボシ肉腫、メラノーマ、腎癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびその他の癌；
【００８３】
アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オメン（Ｏｍｅｎｎ）症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成および他のタイプの瘢痕化の阻害、および慢性の創傷を含む傷の治癒などのＴＨ−２仲介性、アトピー性、および自己免疫疾患；および
【００８４】
ＩＲＭ化合物の皮内送達を含む生体関門を越えたＩＲＭ化合物の送達は、ＨＩＶ  ＡＩＤＳ、移植患者、癌患者など、免疫機能が低下した患者に特に有益である。
【００８５】
所与の治療および予防用途に有効なＩＲＭ化合物の量は、目的とする治療または予防用途を達成するために十分な量である。使用するＩＲＭ化合物の正確な量は、当業界で知られた因子によって変わる。たとえば因子としては、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、目的の用量、患者の免疫系の状態（たとえば免疫抑制、免疫不全、免疫過敏）、ＩＲＭ化合物の投与法、製剤を投与する種類、投与する製剤のタイプ、治療すべき状態、およびＩＲＭと共に投与される他の活性物質などが含まれるが、因子はこれらに限定されるものではない。従って、すべての可能な用途について有効なＩＲＭ化合物の量を構成する量を一般に既定することは現実的ではない。しかし当業者であれば、このような因子を考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【００８６】
本発明は一部の実施形態では、少なくとも１つのマイクロニードル装置と少なくとも１つのＩＲＭ化合物を含むキットを含む。このようなキットは、たとえばワクチンを含む追加の薬物を含んでいてもよい。またキットは、１つまたは複数のＩＲＭ化合物を生体関門を越えて送達するためのマイクロニードル装置の使用法に関する印刷ラベルまたは印刷物の指示を含んでいてもよい。
【００８７】
本発明の方法、材料、および物品は、任意の適切な患者に使用可能である。適切な患者は、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、トリ、または魚類などの動物を含むが、動物はこれらに限定されるものではなく、また動物に限定されるものでもない。
【００８８】
本明細書に引用された特許、特許文書、出版物の完全な開示は、個別に組み込まれているように、全体として参照により本明細書に組み込まれている。矛盾がある場合、本明細書は定義を含め、管理する。当業者であれば、本発明の範囲および精神から離れることなく、本発明へ種々の修正および変更を行うことが可能であろう。例示的な実施形態および例は例としてのみ提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の範囲は添付する特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】マイクロニードル装置が貫通し、続いてＩＲＭ化合物が適用された皮膚の断面を図式的に示す図である。
【図２】マイクロニードル装置と、ニードルにコーティングされたＩＲＭ化合物が貫通した皮膚の断面を図式的に表す図である。
【図３】マイクロニードル装置が貫通し、リザーバからチャネルを介してＩＲＭ化合物が送達されている皮膚の断面を図式的に表す図である。
【図１】
2007503268.tif 000003
【図２】
2007503268.tif 000004
【図３】
2007503268.tif 000005
【国際調査報告】
2007503268.tif 000006