(57)【要約】  本発明は、鏡像異性的に純粋な式(1)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X の基は特許請求の範囲および明細書に定義した通りである）に関する。さらに、前記化合物を製造するための方法、および、製剤、特に呼吸器疾患を治療するための製剤の形体におけるその使用も開示する。前記化合物の合成は式(5)のキラルエポキシドを使用して行われる。  【化１】2007537196.tif 000026
2007537196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物
【化１】
2007537196.tif 000022
（式中、
R1 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R2 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R3 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、OH、-O-C1-C4-アルキレン-COOH または -O-C1-C4-アルキレン-COO-C1-C4-アルキルを表し;
R4 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す）
であって、その互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項２】
式中、
R1 は、水素またはハロゲンを表し;
R2 は、水素またはハロゲンを表し;
R3 は、水素、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R4 は、水素またはハロゲンを表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、
請求項１記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であって、その互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項３】
式中、
R1 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R2 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R3 は、水素、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素、好ましくは水素、メトキシ、エトキシまたはフッ素を表し;
R4 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、
請求項１または２記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であって、その互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項４】
式中、
R1 は、水素またはフッ素を表し;
R2 は、水素を表し;
R3 は、メトキシ、エトキシまたはフッ素を表し;
R4 は、水素を表し;
X- は、クロリド、ブロミド、スルファート、メタンスルホナート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラートおよびスクシナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、
請求項１から３のいずれか１項記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であって、その互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項５】
式中、
R1 は、水素を表し;
R2 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R3 は、水素を表し;
R4 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
X- は、クロリド、ブロミド、スルファート、メタンスルホナート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラートおよびスクシナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、
請求項１から３のいずれか１項記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であって、その互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項６】
結晶性の形体にある請求項１から５のいずれか１項記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であって、その結晶性互変異性体、結晶性水和物または結晶性溶媒和物の形体にあってもよい上記化合物。
【請求項７】
医薬組成物としての、請求項１から６のいずれか１項記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物。
【請求項８】
呼吸器疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１から６のいずれか１項記載の鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか１項記載の式1の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１０】
式5の化合物：
【化２】
2007537196.tif 000023
（式中、OPG は、保護基PGにより保護されたヒドロキシル官能基、好ましくは -O-C1-C4-アルキル、-O-ベンジルおよび -O-CO-C1-C4-アルキルから選択される基を表す。）
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか１項記載の式1の化合物を調製するための出発化合物としての、請求項１０記載の式5の化合物の使用。
【請求項１２】
式7の化合物：
【化３】
2007537196.tif 000024
（式中、
OPG は、保護基PGにより保護されたヒドロキシル官能基、好ましくは -O-C1-C4-アルキル、-O-ベンジルおよび -O-CO-C1-C4-アルキルから選択される基を表し、かつ
R1、R2、R3 および R4 の基は請求項１から５で与えられた意味を有し得る。）
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか１項記載の式1の化合物を調製するための出発化合物としての、請求項１２記載の式7の化合物の使用。
【請求項１４】
式1'の化合物：
【化４】
2007537196.tif 000025
（式中、R1、R2、R3 および R4 の基は請求項１から５で与えられた意味を有し得る。）
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか１項記載の式1の化合物を調製するための出発化合物としての、請求項１４記載の式1'の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋な下記一般式1の化合物、その調製方法、および、特に呼吸器疾患を治療するための医薬組成物としてのその使用に関する。
【化１】
2007537196.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、R4 および X-の基は特許請求の範囲および明細書の中で与えられる意味を有し得る。）
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ベータミメティック(betamimetics)（ベータ-アドレナリン作用物質）は従来技術より知られる。例えば、様々な疾患を治療するためのベータミメティックを提案するUS 4,460,581の開示を参照することができる。
疾患の薬剤治療のためには、多くの場合、活性の持続時間が長い薬剤を調製することが好ましい。これは一般に、頻繁な頻度で薬剤を再投与しなくても、治療効果を達成するために必要な体内における活性物質の濃度が保証されることを確実にする。さらには、より長い時間間隔で活性物質を与えることは、患者の満足度に大きく貢献する。
日に一度の投与（単回投与）により治療的に使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。日に一度の薬剤の使用は、日の特定の時間に薬剤を服用することに患者が比較的早く慣れることができるという利点がある。
本発明の目的は、一方では呼吸器疾患の治療における治療効果を与え、かつ、さらに活性の持続がより長く、それ故活性がより長く持続する医薬組成物の調製に使用し得ることを特徴とするベータミメティックを提供することである。本発明の特別な目的は、その長期持続効果の利点によって、日に一度投与する呼吸器疾患を治療するための薬剤の調製に使用し得るベータミメティックを調製することである。上記のものとは別に、本発明のさらなる目的は、β2-アドレノセプターに関して高度の選択性を有することを特徴とするベータミメティックを調製することである。
本発明のさらなる目的は、その物理化学特性の利点によって、吸入により使用する医薬製剤の調製に特に適したベータミメティックを調製することである。本発明は、上記の特性に加えて、吸入用散剤および懸濁エアゾール剤の調製に特に適していることを特徴とするベータミメティックの調製も提示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の詳細な説明
驚いたことに、これらの目的が一般式1の化合物により達成されることが発見された。
本発明は、鏡像異性的に純粋な下記一般式1の化合物
【化２】
2007537196.tif 000004
（式中、
R1 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R2 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R3 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、OH、-O-C1-C4-アルキレン-COOH または -O-C1-C4-アルキレン-COO-C1-C4-アルキルを表し;
R4 は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す）
に関し、ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００４】
好ましいのは、式中、
R1 は、水素またはハロゲンを表し;
R2 は、水素またはハロゲンを表し;
R3 は、水素、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R4 は、水素またはハロゲンを表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００５】
好ましいのは、式中、
R1 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R2 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R3 は、水素、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素、好ましくは水素、メトキシ、エトキシまたはフッ素を表し;
R4 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
X- は、一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラート、オキシラート、スクシナート、ベンゾアートおよび p-トルエンスルホナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００６】
好ましいのは、式中、
R1 は、水素またはフッ素を表し;
R2 は、水素を表し;
R3 は、メトキシ、エトキシまたはフッ素を表し;
R4 は、水素を表し;
X- は、クロリド、ブロミド、スルファート、メタンスルホナート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラートおよびスクシナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００７】
本発明において同等に重要なのは、式中、
R1 は、水素を表し;
R2 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
R3 は、水素を表し;
R4 は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素を表し;
X- は、クロリド、ブロミド、スルファート、メタンスルホナート、マレアート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラート、タルトラートおよびスクシナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオンを表す、鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００８】
同じく好ましいのは、式中、
X-は、クロリド、メタンスルホナート、マレアート、アセタート、シトラート、サリチラート、トリフルオロアセタート、フマラートおよびスクシナートから選択される一価の負電荷を持つ陰イオン、好ましくはクロリド、マレアート、サリチラート、フマラートおよびスクシナート、特に好ましくはクロリドを表し;
かつ R1、R2、R3 および R4 は、前述の意味を有し得る、鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【０００９】
同じく特に好ましいのは、
- 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド;
- 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド;
- 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド;
- 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン マレアート;
- 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン サリチラート;
- 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン スクシナート;
- 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン フマラート;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート; 
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
- 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート および
- 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート
から選択される一般式1の化合物であり、ここで、前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
【００１０】
同じく特に好ましいのは、結晶性の形体にある鏡像異性的に純粋な一般式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- は前述の意味を有する）であり、ここで前記化合物はその結晶性互変異性体、結晶性水和物または結晶性溶媒和物の形体にあってもよい。特に好ましいのは、単一の結晶形態でのみ存在する結晶性化合物であることを特徴とする、鏡像異性的に純粋な、結晶性の一般式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- は前述の意味を有する）であり、ここで前記化合物はその互変異性体、互変異性体の混合物、水和物または溶媒和物の形体にあってもよい。
“単一の結晶形態(crystal modification)”の表現は、存在し得るあらゆる多形結晶形態の混合物ではない、式1の結晶性化合物を意味する。
【００１１】
本発明の式1の化合物は、治療の分野におけるその用途の汎用性を特徴とする。本発明において、本発明の式1の化合物が、そのベータミメティックとしての医薬的有効性に基づいて好ましく使用され得るところの用途について特に言及されるべきである。
したがって、別の態様において、本発明は、医薬組成物としての、前述の鏡像異性的に純粋な式1の化合物に関する。本発明はさらに、呼吸器疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、前述の一般式1の化合物の使用に関する。
本発明は、好ましくは、様々な由来の閉塞性肺疾患、様々な由来の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）およびすべての形態の肺浮腫から選択される呼吸器疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、前述の一般式1の化合物の使用に関する。
【００１２】
一般式1の化合物を、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作および慢性気管支炎から選択される閉塞性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用することが好ましく、そして、本発明においては、気管支喘息を治療するための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。
一般式1の化合物を、COPD（慢性閉塞性肺疾患）またはα1-プロテイナーゼインヒビター欠乏症に端を発する肺気腫を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
一般式1の化合物を、拘束性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましく、ここで前記肺疾患は、アレルギー性肺胞炎、仕事に関連する有害物質により引き起こされる拘束性肺疾患（例えば石綿病または珪肺症）および肺腫瘍（例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌およびリンパ腫など）により引き起こされる肺拘束から選択される。
一般式1の化合物を、間質性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましく、ここで前記肺疾患は、感染（例えばウィルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫または他の病原体による感染など）により引き起こされる肺炎、様々な要因（例えば嚥下および左心不全など）により引き起こされる肺臓炎、放射線により誘導される肺臓炎または線維症、膠原病（例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症またはサルコイドーシスなど）、肉芽種症（例えばベック病(Boeck's disease)、突発性間質性肺炎または特発性肺線維症(IPF)など）から選択される。
【００１３】
一般式1の化合物を、嚢胞性線維症または膵線維症を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
一般式1の化合物を、気管支炎、例えば細菌性またはウィルス性感染により引き起こされた気管支炎、アレルギー性気管支炎および中毒性気管支炎を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
一般式1の化合物を、気管支拡張症を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
一般式1の化合物を、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
一般式1の化合物を、肺浮腫、例えば有毒物質および生体異物の嚥下または吸入後の中毒性肺浮腫を治療するための医薬組成物を調製するために使用することもまた好ましい。
特に好ましくは、本発明は、喘息またはCOPDを治療するための医薬組成物を調製するための、式1の化合物の使用に関する。同じく特に重要なのは、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の日に一度の治療(once-a-day treatment)、特に喘息またはCOPDの日に一度の治療のための医薬組成物を調製するための、式1の化合物の前述の使用である。
さらには、本発明は、前述の１または２以上の一般式1の化合物が治療有効量で投与されることを特徴とする、前述の疾患を治療するための方法に関する。本発明は、好ましくは、前述の１または２以上の一般式1の化合物が、日に一度、治療有効量で投与されることを特徴とする、喘息またはCOPDを治療するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
別途記載しない限り、アルキル基とは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。以下は例示である：メチル、エチル、プロピルまたはブチル。いくつかのケースでは、Me、Et、PropまたはBuの略語は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルの基を表すために使用される。別途記載しない限り、プロピルおよびブチルの定義は、当該の基の可能なすべての異性体を含む。従って、例えばプロピルは、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、secブチルおよびtert-ブチルを含む等である。
別途記載しない限り、アルキレン基は、分岐および非分岐の、二重結合を有するアルキルブリッジである。例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレンまたはn-ブチレンが挙げられる。
【００１５】
別途記載しない限り、アルキルオキシ基（または-O-アルキル基）の用語は、酸素原子を介して結合した、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。以下の例が挙げられる：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ。いくつかのケースでは、MeO-、EtO-、PropO-またはBuO-の略語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシの基を表すために使用される。別途記載しない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシの定義は、当該の基の可能なすべての異性体を含む。従って、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ-ブチルオキシ、secブチルオキシおよびtert-ブチルオキシを含む等である。いくつかのケースでは、本発明の範囲内において、アルキルオキシの用語の代わりにアルコキシの用語が使用される。従って、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシの基を表すために、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシの用語も使用し得る。
【００１６】
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。別途記載しない限り、フッ素、塩素および臭素が、好ましいハロゲンである。
本発明の範囲内において、鏡像異性的に純粋の用語は、少なくとも85%ee、好ましくは少なくとも90%ee、特に好ましくは ≧ 95%eeの光学純度で存在する式1の化合物について表す。ee（鏡像体過剰率）の用語は当該技術分野において既知であり、キラル化合物の光学純度を表す。
【００１７】
本発明の化合物の調製は、ダイアグラム1に概説した方法により実施し得る。
【化３】
2007537196.tif 000005
【００１８】
ダイアグラム1:
ダイアグラム1に特定される式2から5および7の化合物において、OPGの基は、保護基(PG)により保護されたヒドロキシル官能基を表す。ヒドロキシル基のための適切な保護基の選択肢に関して、ここで、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に示されるような先行技術を参照する。
好ましくは、OPGは、-O-C1-C4-アルキル、-O-ベンジルまたは -O-CO-C1-C4-アルキルから選択される基、好ましくは -O-メチル、-O-ベンジルまたは -O-アセチル、特に好ましくは -O-メチルまたは -O-ベンジル、特に好ましくは -O-ベンジルを表す。
ダイアグラム1に特定される式3および4の化合物において、Lの基は脱離基を表す。好ましくは、L は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートおよびp-トルエンスルホナートから選択される脱離基、好ましくは塩素または臭素、特に好ましくは塩素を表す。
ダイアグラム1に特定される式6および7の化合物において、R1、R2、R3 および R4 の基は前述の意味を有し得る。
【００１９】
8-アセチル-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(2)から出発して、一般式3の化合物は当該技術分野に知られる方法により調製される。次いで、式3の化合物は、キラル遷移金属触媒の存在下で、エナンチオ選択的に一般式4のキラルアルコールに変換され、それは次いで適切な条件下で反応されて式5のキラルオキシランを形成する。オキシランのエナンチオ選択的合成を実施する方法は当該技術分野に知られる（例えばHamada et al.、Org. Letters 2002、4、4373-4376を参照されたい）。
オキシラン5を式6のアミンと反応させることによって式7の化合物が得られ、前記化合物は保護基(PG)が解離された後に式1の塩に変換し得る。
【００２０】
本発明の式1の化合物の合成における中間体生成物としての中心的な重要性に鑑み、別の態様において、本発明は式5の化合物それ自体に関する。
【化４】
2007537196.tif 000006
（式中、
OPG は、保護基PGにより保護されたヒドロキシル官能基、好ましくは -O-C1-C4-アルキル、-O-ベンジルまたは -O-CO-C1-C4-アルキルから選択される基、好ましくは -O-メチル、-O-ベンジルまたは -O-アセチル、特に好ましくは -O-メチルまたは -O-ベンジル、特に好ましくは -O-ベンジルを表す。）
【００２１】
別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）を調製するための出発化合物としての、式5の化合物（式中、OPGは前述の意味を有し得る）の使用に関する。別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）を調製するための、式5の化合物（式中、OPGは前述の意味を有し得る）の使用に関する。
【００２２】
本発明の式1の化合物の合成における中間体生成物としての中心的な重要性に鑑み、別の態様において、本発明は式7の化合物それ自体に関する。
【化５】
2007537196.tif 000007
（式中、
OPG は、保護基PGにより保護されたヒドロキシル官能基、好ましくは -O-C1-C4-アルキル、-O-ベンジルまたは -O-CO-C1-C4-アルキルから選択される基、好ましくは -O-メチル、-O-ベンジルまたは -O-アセチル、特に好ましくは -O-メチルまたは -O-ベンジル、特に好ましくは -O-ベンジルを表し、かつ、
R1、R2、R3 および R4 の基は前述の意味を有し得る。）
【００２３】
別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）の調製における中間体生成物としての、式7の化合物（式中、OPG、R1、R2、R3 および R4 は前述の意味を有し得る）の使用に関する。別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）を調製するための、式7の化合物（式中、OPG、R1、R2、R3 および R4 は前述の意味を有し得る）の使用に関する。
【００２４】
鏡像異性的に純粋な式1の化合物はダイアグラム2に示す方法によっても得ることができる。
【化６】
2007537196.tif 000008
【００２５】
ダイアグラム2:
ダイアグラム1に従って得ることができる式7の化合物は、次いで、場合によりまず式1'の遊離塩基（R1、R2、R3 および R4 の基は前述の意味を有し得る）に変換してもよい。式1'の遊離塩基は、式1の化合物に適切な酸H-Xを反応させることによって変換され、それは適切な溶媒中（例えばアルコールの中、好ましくはイソプロパノール、エタノールまたはメタノールから選択されるアルコール、場合によりそれらの混合物、例えばイソプロパノール/メタノール混合物などの中）への沈殿により結晶形体で得ることができる。
【００２６】
本発明の式1の化合物の合成における（可能性としての）中間体生成物としての中心的な重要性に鑑み、別の態様において、本発明は式1'の化合物それ自体に関する。
【化７】
2007537196.tif 000009
（式中、R1、R2、R3 および R4 の基は前述の意味を有し得る。）
【００２７】
別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）の調製における中間体生成物としての、式1'の化合物（式中、R1、R2、R3 および R4 は前述の意味を有し得る）の使用に関する。
別の態様において、本発明は、式1の化合物（式中、R1、R2、R3、R4 および X- の基は前述の意味を有し得る）を調製するための、式1'の化合物（式中、R1、R2、R3 および R4 は前述の意味を有し得る）の使用に関する。
実施される反応について、この特許出願の以下の実験の項において例示の量により説明する。下に説明する合成の例は本発明の新規化合物を説明する。しかしながら、それらは純粋に本発明の例示を意図するものであり、下に示す対象に限定するものでない。
【実施例】
【００２８】
実施例 1: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド
【化８】
2007537196.tif 000010
【００２９】
a) 1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノン
700 mL 酢酸中の81.5 g (0.34 mol) 1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンの溶液に18 mL 発煙硝酸を滴下し、その際氷槽で冷却して温度が20℃を超えないようにした。次いで、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、氷水上に注ぎ、濾過した。生成物をイソプロパノールから再結晶化し、吸引濾過し、そしてイソプロパノールとジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量: 69.6 g (72%); 質量分析 [M+H]+ = 288
b) 1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン
69.5 g (242 mmol) 1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノンを1.4 L メタノールに溶解し、触媒としての木炭上の14 g ロジウム (10%)の存在下で、3 bar、周囲温度で水素添加した。次いで、触媒を濾過除去し濾液を蒸発乾固(evaporated down)させた。残渣をさらに精製することなくさらに反応させた。
収量: 60.0 g (96%), Rf 値 = 0.45 (ジクロロメタン、シリカゲル上)
【００３０】
c) 8-アセチル-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
氷槽で冷やしながら60.0 g (233 mmol) 1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン および 70.0 g (506 mmol) 炭酸カリウムに21.0 mL (258 mmol) 塩化クロロアセチルを滴下した。次いで、混合物を周囲温度でオーバーナイト、次いで還流温度で６時間撹拌した。熱い反応混合物を濾過し、約400 mL にまで蒸発させ、氷水と混合した。得られた沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、そしてシリカゲルショートカラム上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール = 99:1)により精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固し、イソプロパノール/ジイソプロピルエーテル中に懸濁し、吸引濾過し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量: 34.6 g (50%); 質量分析 [M+H]+ = 298
d) 6-ベンジルオキシ-8-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
13.8 g (46.0 mmol) 8-アセチル-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンおよび 35.3 g (101.5 mmol) ベンジルトリメチルアンモニウム-ジクロリオダート(dichloriodate)を、250 mL ジクロロエタン、84 mL 氷酢酸および14 mL 水の中で、65℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を5％亜硫酸水素ナトリウム溶液と混合し、30分間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量: 13.2 g (86%); 質量分析 [M+H]+ = 330/32
【００３１】
e) 6-ベンジルオキシ-8-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オン
この方法は、文献(Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376)に記載される手順と同様に実施した。
8 mL のギ酸とトリエチルアミンの混合物(モル比 = 5:2) を、40 mL ジメチルホルムアミド中の13.15 g (39.6 mmol) 6-ベンジルオキシ-8-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンおよび25.5 mg (0.04 mmol) Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = ペンタメチルシクロペンタジエニルおよび TsDPEN = (1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン)に-15℃で滴下した。混合物をこの温度で５時間撹拌し、次いで25 mg 触媒を加え、そして混合物を15℃でオーバーナイトで撹拌した。反応混合物を氷水と混合し、濾過した。濾過残渣をジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒から分離した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配)にかけ、そして生成物をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化させた。収量: 10.08 g (76%); Rf 値 = 0.28 (ジクロロメタン:メタノール = 50:1、シリカゲル上)
f) 6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
10.06 g (30.1 mmol) 6-ベンジルオキシ-8-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オンを、200 mL ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液を０℃で40 mL の2モル濃度水酸化ナトリウムと混合し、そしてこの温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、15分間撹拌し、そして濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。
収量: 8.60 g (96%); 質量分析 [M+H]+ = 298
【００３２】
g) 6-ベンジルオキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン
5.25 g (17.7 mmol) 6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと 6.30 g (35.1 mmol) 2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを21 mL イソプロパノールと混合し、密閉反応容器内で、電磁波下、135℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、残渣をクロマトグラフィー(酸化アルミニウム; 酢酸エチル/メタノール勾配)にかけた。このようにして得られた生成物を、ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテル混合物からの再結晶化によりさらに精製した。
収量: 5.33 g (63%); 質量分析 [M+H]+ = 477
h) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン-ヒドロクロリド
120 mL メタノール中の5.33 g (11.2 mmol) 6-ベンジルオキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オンの懸濁物を、木炭上の0.8 g パラジウム(10%)と混合し、50℃に加熱し、そして3 bar水素圧で水素添加した。次いで、触媒を吸引濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。残渣を20 mL イソプロパノール中に溶解し、そして2.5 mL のイソプロパノール中の5 モル濃度塩酸を加えた。生成物を200 mL ジエチルエーテルで沈殿させ、吸引濾過し、乾燥させた。収量: 4.50 g (95%, 塩酸); 質量分析 [M+H]+ = 387
6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (実施例 1, 工程 f)の化合物を対応するアミンと反応させることによって、以下の式1の化合物が同様に得られる。
【００３３】
実施例 2: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-ヒドロクロリド
【化９】
2007537196.tif 000011
質量分析 [M+H]+ = 393
【００３４】
実施例 3: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-ヒドロクロリド
【化１０】
2007537196.tif 000012
質量分析 [M+H]+ = 393
【００３５】
実施例 4: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-ヒドロクロリド
【化１１】
2007537196.tif 000013
質量分析 [M+H]+ = 401
【００３６】
実施例 5: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヒドロクロリド
【化１２】
2007537196.tif 000014
質量分析 [M+H]+ = 375
【００３７】
いくつかのケースにおいて、上に例示として説明した合成方法によって式1の化合物が同一の結晶形態とならない場合には、適切な溶媒から得られる式1の塩を結晶化することが有用であり得る。加えて、それ自体当該技術分野に知られる方法を使用することによって前記の実施例から他の塩を得ることができる。
次の項では、吸入用製剤を調製するのに特に適した式1の化合物の均一な塩を調製するいくつかの例示的な方法について説明する。
【００３８】
実施例 6: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン マレアート
250 mg (0.65 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オンを、固体が完全に溶解するのに十分な量のエタノールと混合した。次いで、75 mg (0.65 mmol) マレイン酸と結晶化助剤を加えた。混合物を氷で冷やし、そして沈殿した固体を濾過し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄した。塩の中で、酸とエタノールアミンは1:1の比で存在する。
収量: 254 mg (78%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 215℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 21.68 Å; 8.62 Å; 5.92 Å; 5.01 Å; 4.59 Å; 4.36 Å; 3.64 Å および 3.52 Å
【００３９】
実施例 7: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン サリチラート
250 mg (0.65 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オンを少量のエタノールに溶解し、そして90 mg (0.65 mmol) サリチル酸を加えた。結晶化助剤を加えた後、混合物をオーバーナイトで静置し、その間に固体が沈殿した。ジエチルエーテルを加え、そして30分後に混合物を濾過した。このようにして得られた白色個体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量: 295 mg (87%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 215℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 9.06 Å; 8.36 Å; 8.02 Å; 6.84 Å; 6.73 Å; 4.48 Å; 4.35 Å および 4.27 Å
【００４０】
実施例 8: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン スクシナート
500 mg (1.2 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン ヒドロクロリドを酢酸エチルと混合し、そして水性炭酸カリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除いた。残渣を少量のエタノールに溶解し、そして140 mg (1.2 mmol) コハク酸と混合した。２時間後、沈殿した固体を吸引濾過し、そして冷エタノールとジエチルエーテルで洗浄した。塩の中で、エタノールアミンと酸は1 から 0.5の比で存在する。
収量: 468 mg (85%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 115℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 14.35 Å; 8.49 Å; 7.37 Å; 7.25 Å; 5.47 Å; 4.78 Å; 4.14 Å および 3.59 Å
【００４１】
実施例 9: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン-フマラート
300 mg (0.71 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン ヒドロクロリドを酢酸エチルと混合し、そして水性炭酸カリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除いた。残渣をエタノール中に溶解し、水を数滴加えた。82 mg (0.71 mmol) フマル酸と種結晶を加え、混合物をオーバーナイトで静置した。白色固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルとエタノールで洗浄し、そして乾燥させた。塩の中で、エタノールアミンと酸は1 から 0.5の比で存在する。
収量: 208 mg (63%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 130℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 14.23 Å; 5.44 Å; 4.76 Å; 4.57 Å; 4.26 Å; 4.12 Å; 3.57 Å および 3.48 Å
【００４２】
実施例 10: 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン (遊離塩基)
前述の方法と同様に、500 mg (1.2 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン ヒドロクロリドをまず酢酸エチルと混合した。有機相を水性炭酸カリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除いた。このようにして得られた遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、水を数滴加えた。沈殿した固体を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量: 168 mg (37%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 128℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 14.96 Å; 9.63 Å; 7.05 Å; 5.57 Å; 5.28 Å; 5.05 Å; 4.63 Å および 3.73 Å
【００４３】
実施例 11: 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン-ヒドロクロリド
300 mg (0.71 mmol) 6-ヒドロキシ-8-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4,]オキサジン-3-オン ヒドロクロリドを、加熱により4 mL イソプロパノールに溶解した。溶液を周囲温度に冷まし、そして氷槽に15分間静置した。沈殿した固体を吸引濾過し、そして乾燥させた。
収量: 180 mg (60%); 質量分析 [M+H]+ = 387; 融点 = 211℃
粉末X-線回析により、高度に結晶性の生成物をさらに詳細に調べた。粉末X-線回析図は以下のように記録した。
本発明の範囲内において、粉末X-線回析図は、LSD (= 位置敏感検出器)を有するブルカー D8 アドバンスド(CuKα線, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA)を使用して記録された。
高度に結晶性の化合物については、特に以下の特性値 dhkl [Å]（Åで測定された格子面距離を与える）が測定された:
d= 5.92 Å; 5.81 Å; 5.51 Å; 5.10 Å; 4.65 Å; 4.50 Å; 4.15 Å および 4.00 Å
実施例6から11で説明した方法を使用して、以下の化合物を同様に得ることができる:
【００４４】
実施例 12: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート;
実施例 13: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート;
実施例 14: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート;
実施例 15: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート;
実施例 16: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
実施例 17: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
実施例 18: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート; 
実施例 19: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート; 
実施例 20: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
実施例 21: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
実施例 22: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート; 
実施例 23: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート; 
実施例 24: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレアート; 
実施例 25: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン サリチラート; 
実施例 26: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン スクシナート; 
実施例 27: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン フマラート;
実施例 28: 8-{(R)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (遊離塩基);
実施例 29: 8-{(R)-2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (遊離塩基); 
実施例 30: 8-{(R)-2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (遊離塩基) または
実施例 31: 8-{(R)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (遊離塩基)。
【００４５】
一般式1の化合物は、それ単独でまたは本発明の他の式1の活性物質と組み合わせて使用し得る。所望であれば、一般式1の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。
好ましくは、本発明はさらに、１または２以上、好ましくは１の式1の化合物に加えて、さらなる活性物質として抗コリン作用薬、PDEIV阻害剤、ステロイド類、LTD4-拮抗薬 および EGFR阻害剤より選択される１または２以上の化合物を含む混合薬に関する。
好ましくは抗コリン作用薬が使用され、陽イオン：チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトオピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウムおよびトロスピウムの臭化物および塩化物から選択される化合物が特に重要である。特に重要なのは、WO 02/30928より知られる臭化チオトロピウム（好ましくは結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形体にある）である。本発明の混合薬において、臭化チオトロピウムが無水物の形体で使用される場合、WO 03/000265より知られる無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施態様において、使用される抗コリン作用薬は
【化１３】
2007537196.tif 000015
の化合物であり、ここで前記化合物はその鏡像異性体の形体にあってもよい。
【００４７】
以下の化合物もまた、抗コリン作用薬として式1の化合物と組み合わせて使用される：
- トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオナート メトブロミド、
- スコピン 2,2-ジフェニルプロピオナート メトブロミド、
- スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メトブロミド、
- トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メトブロミド、
- トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メトブロミド、
- スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メトブロミド、
- トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジラート メトブロミド、
- スコピン 4,4'-ジフルオロベンジラート メトブロミド、
- トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジラート メトブロミド、
- スコピン 3,3'-ジフルオロベンジラート メトブロミド、
- トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- シクロプロピルトロピン ベンジラート メトブロミド、
- シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオナート メトブロミド;
- シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド ; 
- シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- メチル シクロプロピルトロピン 4,4'-ジフルオロベンジラート メトブロミド. 
- トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド;
- トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド; または
- スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メトブロミド。
【００４８】
PDE IV阻害剤が、１または２以上の一般式1の化合物と組み合わされて使用される場合、これらは好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ (シロミラスト)、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン(Pumafentine)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンおよび9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンより選択され、これらはそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形体、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形体にあってもよい。薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアートおよびヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択される塩、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラートおよびヒドロメタンスルホナートを意味する。
【００４９】
ステロイド類が１または２以上の一般式1の化合物と組み合わされて使用される場合、それらは好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオナート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチ 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオナート、および(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオナートから選択され、これらはそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形体にあってもよく、またその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形体にあってもよい。ステロイド類へのいかなる言及も、存在し得るそのいかなる塩または誘導体、水和物または溶媒和物を含む。ステロイド類の可能な塩および誘導体の例は：アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩など）、スルホンベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、ジヒドロゲンホスファート、パルミタート、ピバラートまたはフロアートであり得る。
【００５０】
LTD4-拮抗薬が１または２以上の一般式1の化合物と組み合わされて使用される場合、これらは好ましくは：モンテルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6.7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2- ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、プランルカスト、ザフィルルカスト、[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707およびL-733321より選択され、これらはそのラセミ混合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形体にあってもよく、その薬理学的に許容される酸付加塩の形体にあってもよく、さらにはその塩および誘導体、溶媒和物および/または水和物の形体にあってもよい。LTD4-拮抗薬が形成し得る可能性のある薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアートおよびヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択される塩、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラートおよびヒドロメタンスルホナートを意味する。LTD4-拮抗薬が形成し得る可能性のある塩または誘導体とは、例えば: アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩、スルホンベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、ジヒドロゲンホスファート、パルミタート、ピバラートまたはフロアートを意味する。
【００５１】
EGFR阻害剤が１または２以上の一般式1の化合物と組み合わされて使用される場合、それらは好ましくは：4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンおよび 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンから選択され、これらはそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形体にあってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形体にあってもよい。
【００５２】
前述のEGFR阻害剤が形成し得る可能性のある薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアートおよびヒドロ-p-トルエンスルホナートから選択される塩、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラートおよびヒドロメタンスルホナートを意味する。
【００５３】
式1の化合物を投与するための好ましい調製物としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の割合は、組成物全体の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲にあるべきである。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤、および/または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸ポリビニルなどの徐放化剤と混合することにより得られる。また錠剤はいくつかの層を含んでいてもよい。
コート錠も同様に、錠剤と同じ様に作製された核を、錠剤の被覆に通常使用される物質（例えばコリドンまたはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖）によって被覆することにより調製し得る。徐放を実現するため、または配合忌避を予防するために、核はいくつかの層を含んでもよい。同様に、錠剤コーティングは徐放を実現するために、おそらくは錠剤について前述した賦形剤を使用する、いくつかの層を含んでもよい。
【００５４】
本発明の活性物質またはその組み合わせを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、付加的に、サッカリン、シクラマート、グリセロールまたは糖などの甘味剤および香味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤を含んでもよい。それはさらに、懸濁助剤またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤またはp-ヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含んでもよい。
液剤は通常の方法、例えば等張化剤、p-ヒドロキシベンゾアートなどの保存剤またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を、必要により乳化剤および/または分散剤を使用して、加えることにより調製され、ここで、例えば希釈剤として水を使用した場合には必要により有機溶剤を可溶化剤または溶解補助剤として使用して、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトル移してもよい。
本発明の式1の化合物を含むカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合し、そしてゼラチンカプセル内に充填することにより調製し得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体など）と混合することにより調製し得る。
【００５５】
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油画分）、植物油(例えばラッカセイ油またはゴマ油）、一官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性の珪酸または珪酸塩）、糖（例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のためには、錠剤は当然、前述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な付加的な物質と共に含んでもよい。さらには、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤もまた錠剤製造プロセスに同時に使用し得る。水性懸濁液に場合には、活性物質は、上記賦形剤に加えて様々な香味増強剤または着色剤と混合してもよい。
【００５６】
本発明において特に好ましいように、式1の化合物が使用された場合、呼吸器疾患の治療のためには、吸入により投与することが可能な調製物または医薬製剤を使用することが特に好ましい。適切な吸入用の製剤としては、吸入用散剤、噴射剤により駆動される定量噴霧式エアゾール剤または噴射剤-非含有吸入用液剤が挙げられる。本発明の範囲内において、噴射剤-非含有吸入用液剤という用語は、濃縮液または滅菌化された即使用可能な(ready-to-use)吸入用液剤をも含む。
本発明において結晶形体で特に好ましく使用される式1の化合物は、好ましくは吸入用散剤を調製するために使用される。本発明において使用し得る吸入用散剤は、結晶性の式1の化合物をそれ単独で、または適切な生理学的に許容される賦形剤と混合されて含む。
【００５７】
活性物質が、生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、これらの本発明の吸入用散剤を調製するために以下の生理学的に許容される賦形剤を使用し得る：単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば乳糖、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれら賦形剤の混合物。好ましくは単糖類または二糖類が使用され、ここで乳糖またはグルコースを、特に（ただし、限定をするものではない）その水和物の形で使用することが好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、ここで、乳糖一水和物が最も特に好ましい。
【００５８】
本発明の吸入用散剤の範囲内において、賦形剤は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは 15〜80μmの最大平均粒径を有する。いくつかのケースでは、上記の賦形剤に、平均粒径が1〜9μm のより細かい賦形剤画分を加えることが適切であると考えられ得る。これらのより細かい賦形剤もまた、前述の可能な賦形剤の群より選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するために、好ましくは平均粒径0.5 〜 10 μm、より好ましくは1〜5μmである微紛化した活性物質が、賦形剤の混合物に加えられる。粉砕し、微紛化し、最後に原料を混和することによる、吸入用散剤の調製方法は、従来技術より知られる。
【００５９】
本発明の吸入用散剤は、従来技術より知られる吸入器を使用して投与し得る。
本発明の、噴射剤ガスを含む吸入エアゾール剤は、噴射剤ガスに溶解されて、または分散された形体で含み得る。吸入エアゾール剤を調製するために使用し得る噴射剤ガスは従来技術より知られる。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素より選択される。上記噴射剤ガスは、それ単独で、または一緒に混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a および TG227 およびそれらの混合物より選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、さらに、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤およびpH調整剤などの他の成分を含んでもよい。これらすべての成分は当技術分野に知られる。
上記の本発明の噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、当技術分野に知られる吸入器(MDI = 定量噴霧式吸入器)を使用して投与し得る。
【００６０】
本発明の化合物の投与量は、当然ながら投与方法および治療している疾患に大きく依存する。吸入により投与された場合、前記式の化合物は、μgの領域(range)の投与においてさえも高い効果を有することを特徴とする。前記式の化合物は、μgの領域を超えても有効に使用し得る。その場合、投与量は例えばミリグラムの領域にあってもよい。
別の態様では、本発明は、式1の化合物を含むことを特徴とする上記の医薬調合物そのものに関し、特に好ましくは上記医薬調製物は吸入により投与される。
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明する：
【００６１】
医薬調合物の実施例
A) 錠剤
2007537196.tif 000016
微粉砕した活性物質、乳糖およびいくらかのトウモロコシデンプンを混合した。混合物を篩過し、水中のポリビニルピロリドン溶液で湿潤し、混練し、湿式造粒し、乾燥させた。顆粒、残ったトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを篩過して混合した。混合物を圧縮して、適当な形および大きさの錠剤を作製した。
【００６２】
B) 錠剤
2007537196.tif 000017
微粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、乳糖、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、混合物を篩過し、残ったトウモロコシデンプンと水を処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、篩過した。カルボキシメチルスターチナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ込み、そして混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成した。
【００６３】
C) アンプル液剤
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活性物質を、そのpHまたは必要によりpH 5.5〜6.5において水に溶解し、そして塩化ナトリウムを加えて等張化した。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでそれを滅菌し、接合により密封した。アンプルは、5 mg、25 mgおよび 50 mgの活性物質を含む。
【００６４】
D) 定量噴霧式エアゾール剤
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懸濁剤を、メータリングバルブを有する従来型のエアゾール剤容器に移した。好ましくは、１スプレーあたり50μlの懸濁剤が噴霧される。所望の場合、活性物質より高い投与量で測定し得る（例えば0.02重量％）。
【００６５】
E) 液剤 (mg/100ml)
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この液剤は通常の方法により調製し得る。
【００６６】
F) 吸入用の散剤
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吸入用の散剤は、各成分を混合することにより、通常の方法で作製される。
【国際調査報告】
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