(57)【要約】  一般的にビス−インドールピロールと呼ばれる式（Ｉ）の化合物（例えば抗菌特性を有する単離天然化合物、その合成及び半合成誘導体）、及び1つ又は複数のビス−インドールピロール及び抗菌特性を有するそれらの誘導体又はアナログを含む抗菌組成物が開示される。このような化合物を含む薬剤組成物、及び開示された化合物又は薬剤組成物を用いた細菌感染の治療方法も開示される。2007519727.tif 000089
2007519727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル。
【化１】
2007519727.tif 000082
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ6は、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、エステル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択されるが、
全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシルである場合、５位のＲ6及び２位のＲ6は同一
のエステル又はカルボン酸ではない。
【請求項２】
式Ｉの構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル。
【化２】
2007519727.tif 000083
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、糖、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アミノアルキル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9）、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアン
トから成る群から選択され、
２つのＲ6は各々、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アミド（−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9）、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択されるが、
全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシルである場合、５及び２位のＲ6は同一ではなく、さらに１）Ｒ5がアルキル基である場合、並びに２）２及び５位のＲ6が水素又は酸素である場合には、Ｒ3及びＲ4は対称的でない。
【請求項３】
式Ｉの構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル。
【化３】
2007519727.tif 000084
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アシル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、炭水化物、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロア
リール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
２つのＲ6は各々、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択されるが、
５及び２位のＲ6は同一ではなく、Ｒ1又はＲ2がアルキルアミンである場合には、Ｒ6に少なくとも１つの非水素置換が存在し、或いはＲ3及びＲ4の組合せ中に少なくとも３つのハロゲンが存在し、環原子は修飾されない。
【請求項４】
前記５つのＲ3のうちの少なくとも２つが水素原子であり、少なくとも２つのＲ4が水素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
前記５つのＲ3のうちの少なくとも１つがハロゲン原子であり、前記インドール環がインドール窒素を含むが、ヘテロ原子を更に含まない、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
前記５つのＲ3のうちの少なくとも１つがハロゲン原子であり、少なくとも１つのＲ4がハロゲン原子である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記５つのＲ3のうちの少なくとも２つがハロゲン原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項８】
前記５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項９】
前記２つのＲ6のうちの１つがアルコキシカルボニルであり、
前記Ｒ6のうちの１つが水素原子であり、
前記５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が各々水素原子である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6の２つの位置のうちの１つがアルコキシカルボニルである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6がメトキシカルボニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ’、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、及びＸＸＸＩ−Ｂを含む群から選択される構造を有する、請求項２記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル。
【請求項１３】
式ＩＩの構造を有する請求項１２記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル。
【化４】
2007519727.tif 000085
【請求項１４】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つがハロゲン原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１５】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つがハロゲン原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１６】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つが塩素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１７】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つが塩素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１８】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つが臭素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項１９】
１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つが臭素原子である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１、２、３又は１２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
抗菌薬をさらに含む、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
固形単位剤型の、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１３記載の化合物を含む、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
微生物感染を治療する方法であって、式Ｉの構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを投与することを含む方法。
【化５】
2007519727.tif 000086
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。
【請求項２５】
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6の置換のうちの少なくとも１つが非対称である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
２つのＲ6の置換が非対称である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
５つのＲ4及び５つのＲ3の置換が非対称である、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも５つのＲ3がハロゲン原子であり、少なくとも１つのＲ4がハロゲン原子であり、インドール環がインドール窒素を含むが、ヘテロ原子を更に含まない、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が５員環を形成するよう互いに直接結合する、請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が６員環を形成するようＲ10を介して互いに結合し、Ｒ10がＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記２つのＲ6のうちの１つがアルコキシカルボニルであり、
前記Ｒ6のうちの１つが水素原子であり、
前記５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が各々水素原子である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
前記アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
抗菌薬の投与が有効である被験者を特定する工程、及び
被験者に対して前記方法を実施する工程
をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項３４】
微生物感染が少なくとも１種のグラム陽性細菌の感染である、請求項２４記載の方法。
【請求項３５】
微生物感染が少なくともエンテロコッカス・フェカリス−Ｖａｎｓの感染である、請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
微生物感染が少なくともヘモフィルス・インフルエンザの感染である、請求項２４記載の方法。
【請求項３７】
微生物感染を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、ＸＸＸＩ−Ｂ及びＶから成る群から選択される構造を有する化合物、並びに１）その薬学的に許容可能な塩又は２）プロドラッグエステルを投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記化合物が式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、及びＸＸＸＩ−Ｂから成る群から選択される構造を有する、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
請求項１、２又は３に記載の化合物を製造する方法であって、
ＮＰＳ０１２７４５株を培地中で増殖させる工程、及び
該培地中から式Ｉの前記化合物を回収する工程
を含む方法。
【請求項４０】
ビス−インドールピロールの単一化合物アナログを単離する工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記単一化合物が請求項１２記載の化合物である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記単一化合物が請求項１３記載の化合物である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
微生物感染を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの構造を有する化合物の使用。
【化６】
2007519727.tif 000087
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々別々に、水素原子、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化ア
ルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。
【請求項４４】
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6の置換のうちの少なくとも１つが非対称である、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
前記２つのＲ6の置換が非対称である、請求項４３記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が５員環を形成するよう互いに直接結合する、請求項４３記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が６員環を形成するようＲ10を介して互いに結合し、Ｒ10がＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択される、請求項４３記載の使用。
【請求項４８】
薬剤として、式Ｉの構造を有する化合物。
【化７】
2007519727.tif 000088
式中：
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々別々に、水素原子、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノ
カルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
本願は、米国特許仮出願第６０／５３９，０５３号（２００４年１月２３日出願）及び米国特許仮出願第６０／６２７，２３５号（２００４年１１月１２日出願）（これらの記載内容は本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
[発明の背景]
[発明の分野]
本発明はある化合物に関し、その化合物の製造法、化学及び医学分野における使用法に関する。さらに具体的には、本発明は、抗菌薬として有用である化合物、並びにその化合物の製造及び使用法に関し、このような化合物を含む薬学的剤型に関する。
【０００３】
[背景技術]
[関連技術の説明]
抗菌薬は一般に、細菌などの微生物を破壊するか又はその繁殖を抑制するために用いられる。抗菌性化合物は、種々の方法で標的微生物に作用を及ぼし得る。例えば抗菌性化合物は、細胞壁透過性を変化させたり、細胞壁合成及び修復能を変化させることにより、ＤＮＡ又はタンパク質合成を阻害し、微生物の細胞壁を変質し得る。
【０００４】
多数の抗菌性化合物、抗菌性化合物が機能し得る多数のメカニズムの存在が既に分かっている一方、細菌感染の初期及び後期段階における、抗生物質による治療の選択肢の利用可能性に対する関心が近年高まってきた。関心が高まったのには多くの理由が存在するが、大きな理由の１つは、耐性分離株の生物兵器利用の可能性、並びに既存の抗生物質に対する耐性の進化的発達に関係する。そのため、新規の抗菌薬、及び抗菌薬の新たな供給源が望まれ、ますます有用なものとなっている。
【０００５】
特定の化合物が抗菌薬として有用であるか否かを判定しようとする場合、関連する複数の特質が存在する。関連する因子としては、特定の微生物に、又は多様な微生物に対する化合物の相対的効果、並びに宿主生物体に侵襲した病原体を標的化する場合の、化合物の抗菌活性の相対的選択性が挙げられるが、これらに限定されない。微生物が1つ又は複数の抗菌性化合物に対する耐性を発達させ得るという可能性を含めて、長期に亘る懸念も存在する。抗菌性化合物に必要なコスト及び商業的利用可能性といったような実際的な懸念も存在する。
【０００６】
抗菌性化合物の供給源として考えられるのは、海洋由来の天然物である。大洋はとてつもなく複雑であり、圧力、塩度及び温度に極端な変動がある環境中で生じる多様な微生物群集を内包する。海洋性微生物は、極限の生息地での生存を確保するだけでなく、陸上微生物には見られない代謝産物を産生する能力を提供する独特の代謝及び生理学的能力を発達させてきた（Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1: 59）。このような代謝産物の代表的な構造分類としては、テルペン、ペプチド、ポリケチド、及び様々な生合成起源を有する化合物が挙げられる。これらの分子の多くは、抗腫瘍、抗細菌、抗真菌、抗炎症又は免疫抑制活性を示し（Bull, A.T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64: 573；Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23: 404；Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9: 1207；Moore, B.S 1999 Nat Prod Rep 16: 653；Faulkner,
D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1；Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:
2489）、治療薬を単離するために、この供給源が実用性を持つことを立証する。さらに、一般に市販されているものに代わる機構的分類となる新規の抗生物質の単離は、バイオ
テロリズム目的の病原体に施されてきた、作用機序に基づいた耐性に対して対応し得る。
【０００７】
その他の非関連研究分野で研究されたこのような分類の化合物は、ビス−インドールピロール、特にクロモピロール酸である。この分類の分子の一部は、Hoshino（Biosci, Biotech, Biochem, 57, 775−781 (1993)）に開示されている。
【０００８】
Hashimoto（Tetrahedron Letters 35: 2559-2560 (1994)）は、特定の誘導体である、ピロールに対称的に結合した２つのメトキシカルボニルを有する二重置換ピロールが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで中程度の抗ＨＳＶ−１ウイルス活性を有する、ということを示唆した。この化合物、そのアナログの機能は十分に理解されていない。その他の参考文献では、これらの化合物に関する同様の誘導体を考察している（Frode et al. Tetrahedron Lett. 35: 1689-1690 (1994)）。
【０００９】
さらに近年、Sodeoka（米国特許第６，５８９，９７７号（２００３年７月８日発行）（この記載内容は、参照により本明細書中に援用される））は、細胞死阻害剤としてのビス−インドールピロール誘導体の役割を示唆した。Sodeokaは、細胞死阻害活性に関していくつかの異なるビス−インドールピロール誘導体を検討した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
[発明の概要]
いくつかの態様において、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2007519727.tif 000003
【００１２】
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルが提供される。
【００１３】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲ
ン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ6は、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、エステル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル及びその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。いくつかの実施の形態では、全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシルである場合、５及び２位のＲ6は同一のエステル又はカルボン酸ではない。いくつかの実施の形態では、さらに、Ｒ3の置換基がＲ4の置換基と同一である場合、５及び２位のＲ6の置換基は同じではない。
【００１４】
別の態様において、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2007519727.tif 000004
【００１６】
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルが提供される。
【００１７】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、
アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、糖、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アミノアルキル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9）、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
２つのＲ6は各々、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アミド（−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9）、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。いくつかの実施の形態では、さらに、全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシルである場合、５及び２位のＲ6は同一ではない。いくつかの実施の形態では、さらに、１）Ｒ5にアルキル基が存在する場合、並びに２）２及び５位のＲ6が水素又は酸素である場合には、Ｒ3及びＲ4は対称的でない。いくつかの実施の形態では、さらに、Ｒ1又はＲ2にアルキルアミンが存在する場合には、Ｒ6に少なくとも１つの非水素置換が存在するか、あるいはＲ3及びＲ4に少なくとも３つのハロゲンが存在する。
【００１８】
別の態様において、式Ｉ：
【００１９】
【化３】
2007519727.tif 000005
【００２０】
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルが提供される。
【００２１】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は各々別々に、水素原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アシル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、炭水化物、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
５つのＲ3及び５つのＲ4は、インドール環上の２、４、５、６又は７位の置換基を表し、５つのＲ3及び５つのＲ4の各々は別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
２つのＲ6は各々、ピロール環上の２又は５位の置換基を表し、２つのＲ6は各々別々に
、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、エステル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。いくつかの実施の形態では、さらに、５及び２位のＲ6は同一ではない。いくつかの実施の形態では、さらに、Ｒ1又はＲ2にアルキルアミンが存在する場合には、Ｒ6に少なくとも１つの非水素置換が存在し、或いはＲ3及びＲ4の組合せ中に少なくとも３つのハロゲンが存在する。いくつかの他の実施の形態では、これらの化合物の環原子は修飾されない。
【００２２】
いくつかの実施の形態では、上記化合物は、５つのＲ3のうちの少なくとも２つが水素原子であり、少なくとも２つのＲ4が水素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、５つのＲ3のうちの少なくとも１つがハロゲン原子であり、インド−ル環がインドール窒素を含むが、更なるヘテロ原子を含まない。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、５つのＲ3のうちの少なくとも１つがハロゲン原子であり、少なくとも１つのＲ4がハロゲン原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、５つのＲ3のうちの少なくとも２つがハロゲン原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、２つのＲ6のうちの１つがアルコキシカルボニルであり、Ｒ6のうちの１つが水素原子であり、５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩化物原子であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が各々水素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、２つの位置のＲ6のうち１つがアルコキシカルボニルである。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、Ｒ6がメトキシカルボニルである。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、式ＩＩ、Ｖ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ’、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、及びＸＸＸＩ−Ｂから成る群から選択される構造、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを有する。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、式ＩＩ：
【００２３】
【化４】
2007519727.tif 000006
【００２４】
の構造、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを有する。
【００２５】
いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つがハロゲン原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つがハロゲン原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つが塩素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つが塩素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも２つが臭素原子である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は、１０のＲ3及びＲ4のうちの少なくとも３つが臭素原子である。
【００２６】
いくつかの態様において、上記化合物は薬剤組成物の一部である。いくつかの実施の形態では、上記化合物は抗菌因子を有する。いくつかの実施の形態では、上記化合物は固体単位剤型である。
【００２７】
いくつかの態様において、微生物感染を治療する方法が提供される。本方法は、式Ｉ：
【００２８】
【化５】
2007519727.tif 000007
【００２９】
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステル
を投与することを含む。
【００３０】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子をさらに含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々独立して、水素原子、ハロゲン、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施の形態では、Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6の置換のうちの少なくとも１つが非対称である。いくつかの実施の形態では、２つのＲ6の置換が非対称である。いくつかの実施の形態では、５つのＲ4及び５つのＲ3の置換が非対称である。いくつかの実施の形態では、少なくとも５つのＲ3がハロゲン原子であり、少なくとも１つのＲ4がハロゲン原子であり、インドール環がインドール窒素を含むが、更なるヘテロ原子を含まない。いくつかの実施の形態では、Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が５員環を形成するよう互いに直接結合される。いくつかの実施の形態では、Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が６員環を形成するようＲ10を介して互いに結合され、Ｒ10がＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択される。いくつかの実施の形態では、２つのＲ6のうちの１つがアルコキシカルボニルであり、Ｒ6のうちの１つが水素原子であり、５つのＲ3のうちの少なくとも１つが塩化物原子であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5が各々水素原子である。いくつかの実施の形態では、アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである。いくつかの実施の形態では、上記方法は、抗菌薬の投与が有効である被験体を特定する工程、及び被験体に対して上記方法を実施する工程をさらに含む。いくつかの実施の形態では、微生物感染が少なくとも１つのグラム陽性細菌の感染である。いくつかの実施の形態では、微生物感染が少なくともエンテロコッカス・フェカリス−Ｖａｎｓの感染である。いくつかの実施の形態では、微生物感染が少なくともヘモフィルス・インフルエンザの感染である。いくつかの実施の形態では、上記化合物又は本明細書において開示されている化合物のいずれかを用いて、微生物感染を治療することができる。
【００３２】
一態様において、微生物感染を治療する方法が提供される。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、及びＸＸＸＩ−Ｂから成る群から選択される構造を有する化合物、並びに１）その薬学的に許容可能な塩又は２）プロドラッグエステルを投与することを含む。いくつかの実施の形態では、化合物が式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩ−Ａ、ＸＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＸＶＩＩ−Ｃ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸ−Ａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩ−Ａ、及びＸＸＸＩ−Ｂから成る群から選択される構造を有する。
【００３３】
いくつかの態様では、上述の化合物の製造法が提供される。本方法は、ＮＰＳ０１２７４５株を培養液中で生育させる工程、及び培養液から式Ｉの化合物を回収する工程を含む。いくつかの実施の形態では、本方法は、ビス−インドールピロールの単一化合物アナログを単離する工程をさらに含む。いくつかの実施の形態では、単一化合物が上述の化合物
である。
【００３４】
当業者に理解されるように、いくつかの実施の形態では、上記化合物のいずれかは、何らかの治療方法に用いられることができる。同様に、いくつかの実施の形態では、開示された方法の化合物のいずれかは、それ自体有用であり得る。
【００３５】
開示された方法は、本明細書中でさらに詳細に記載されるように、上記化合物を得る工程、及び精製する工程も含むことができる。半合成方法及び合成方法も開示される。
【００３６】
いくつかの態様では、微生物感染を治療するための薬剤の製造にける、式Ｉ：
【００３７】
【化６】
2007519727.tif 000008
【００３８】
の構造を有する化合物の使用が提供される。
【００３９】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々独立して、水素原子、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又
は非置換バリアントから成る群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施の形態では、Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6の置換のうちの少なくとも１つが非対称である。いくつかの実施の形態では、２つのＲ6の置換が非対称である。いくつかの実施の形態では、Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が５員環を形成するよう互いに直接結合される。いくつかの実施の形態では、Ｒ8が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ9が−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ8及びＲ9が６員環を形成するようＲ10を介して互いに結合され、Ｒ10がＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから成る群から選択される。
【００４１】
いくつかの態様では、薬剤として、式Ｉ：
【００４２】
【化７】
2007519727.tif 000009
【００４３】
の構造を有する化合物が提供される。
【００４４】
環は、1つ又は複数の、窒素、硫黄又は酸素などのヘテロ原子を更に含んでもよく、硫黄又は酸素などの非窒素ヘテロ原子を、式Ｉ中の窒素の代わりに含んでもよく、
Ｒ1、Ｒ2、５つのＲ3、５つのＲ4、Ｒ5及び２つのＲ6は各々独立して、水素原子、糖、アミノアルキル、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、カルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、ｎが１〜６の整数である、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択され、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は各々別々に、水素原子、ハロゲン原子、並びに以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化ア
ルキルを含むハロゲン化アルキル、５員環、６員環、又はその組合せの一置換、多置換又は非置換バリアントから成る群から選択される。
【００４５】
その他の実施の形態は、本明細書中に開示された化合物並びに本明細書中に開示された化合物を含む組成物を用いた個体の治療方法に関する。
【００４６】
本明細書に組み入れられ、その一部を構成する添付の図面は、本発明の、ある好ましい実施形態を単に例示する。明細書の残りの部分とともに、それらは、当業者に対して本発明のある化合物の好ましい製造法を説明するのに役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
[好ましい実施形態の詳細な説明]
多数の参考文献が本明細書中で引用される。本明細書中で引用される米国特許を含む参考文献は、各々、参照によりその全体が本明細書中に援用されるものとみなされる。本明細書中で提示される定義は、参照により援用された参考文献におけるあらゆる矛盾する定義を規制する。
【００４８】
本発明の実施形態としては、化合物、例えばビス−インドールピロール及びそのアナログのような新規の化合物の調製法を提供すること、及び、例えば薬学的に許容可能な抗菌性組成物の製造法を提供することが挙げられるが、これらに限定されない。該方法は、比較的高収率で該組成物を得ることができ、上記化合物及び／又はそれらの誘導体は、これらの組成物中の有効成分の１つである。その他の実施形態は、一般に利用可能な方法により得ることのできない新規の化合物を提供することに関する。さらに実施形態は、感染性疾患、特にヒト感染性疾患、中でも微生物により引き起こされる疾患の治療方法に関し、新規化合物に分類される化合物を有効量投与する工程を含む。好ましい実施形態は、該化合物、並びに本明細書中に開示されるこのような化合物製造法及び使用法に関するが、本発明の全ての実施形態において、これらの目的が必ずしも満たされるというわけではない。
【００４９】
いくつかの実施形態は、式Ｉにより表される化合物、及びその化合物群の製造法を提供する。
【００５０】
【化８】
2007519727.tif 000010
【００５１】
開示された化合物は、上記の式Ｉの構造を有する。ある実施形態では、環は1つ又は複数のヘテロ原子を更に含み、別のヘテロ原子を窒素の代わりに含んでもよい。環構造は、当業者により自由に置換できる。さらに好ましい実施形態では、Ｒ1〜Ｒ6として明白に特
定される部位のみが置換されるが、複数の置換が可能である。
【００５２】
ある実施形態において、Ｒ1〜Ｒ6の置換として、水素原子又はハロゲン原子の置換、及び以下の残基：Ｃ1〜Ｃ24飽和アルキル、Ｃ2〜Ｃ24不飽和アルケニル又はＣ2〜Ｃ24不飽和アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、及びポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換、又は非置換のバリアントによる置換が挙げられる。また、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｒ7が、水素原子、ハロゲン原子、及びＣ1〜Ｃ24飽和アルキル基、Ｃ1〜Ｃ24不飽和アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、置換ニトロ基、フェニル基、置換フェニル基等から選択されるカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アミド、アルキルアミン、糖、−ＣＯＯ−Ｒ7、及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7の一置換、多置換、又は非置換のバリアントによる置換が挙げられる。ある好ましい実施形態では、全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシのいずれかである場合、５及び２位のＲ6は同一のエステル又は同一のカルボン酸基ではない。或いは、全てのＲ3及びＲ4が水素又はヒドロキシのいずれかである場合、５及び２位のＲ6は同一ではない。或いは、５及び２位のＲ6は同一ではない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、アミド（−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9）は、Ｒ1〜Ｒ6に対して置換可能な基として含まれる。いくつかの実施形態では、アミドは、Ｒ6のみにおける置換基である。いくつかの実施形態では、アミドが存在する場合、Ｒ3及びＲ4の組合せにおいて少なくとも３つのハロゲン化物が存在する。Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6飽和アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6不飽和アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、フェニル基及び置換フェニル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ7において可能な置換基の一覧から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＲ8Ｒ9は環を構成する。すなわち、一緒になって、Ｒ8及びＲ9は環、例えば−（ＣＨ2）4−又は−（ＣＨ2）2−Ｒ10−（ＣＨ2）2−を形成し、Ｎ原子と共に５−又は６員環を形成することができ、Ｒ10はＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ1〜Ｒ6の置換基としては、糖、例えば置換若しくは非置換、単糖、二糖若しくは多糖、又はアミノ糖が挙げられる。いくつかの実施形態では、糖が存在する場合、Ｒ3及びＲ4の置換基は少なくとも３つのハロゲンを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、糖又は置換アルキル基、例えば−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7、アミノアルキル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9）又はその塩を含む、式Ｉ中唯一の置換基である。これらの例において、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ7はＲ7として可能な上記の置換基から選択される。
【００５５】
一つの実施形態では、抗菌薬は任意のビス−インドールピロールを含む。好ましい実施形態では、式Ｉの任意の位置Ｒ1〜Ｒ6における上記の任意の置換が考えられる。好ましい実施形態では、Ｒ1〜Ｒ5は上記の任意の可能な置換基と置換することができるが、各Ｒ6は別々に、アルコキシカルボニル及びカルボキシル基から成る群から選択される。好ましい実施形態では、２つのＲ6は２つのメトキシカルボニルである。その他の好ましい実施形態では、Ｒ6は一つのメトキシカルボニルである。別の実施形態では、Ｒ6は２つのカル
ボキシルである。好ましい実施形態では、Ｒ6は一つのカルボキシル基である。
【００５６】
一つの実施形態では、ビス−インドールピロールの一般的分類及びビス−インドールピロールのアナログとしては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における独立した上記の任意の置換である置換、例えば許容可能である場合、複数の置換が挙げられるが、Ｒ6における置換は非対称の置換に限定される。言い換えれば、ピロールの２及び５位での置換は同一ではない。さらに好ましい実施形態では、非対称置換はアルコキシカルボニルを含む。さらに好ましい置換においては、アルコキシカルボニルはピロール環の２位に存在する。さらに好ましい実施形態では、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニルである。代替的実施形態では、Ｒ6の置換は一つのカルボキシルである。代替的実施形態では、Ｒ6の置換は非対称置換に限定されるだけであるが、２つのインドールの２位間に結合は存在しない。さらに好ましい実施形態では、記号Ｒ1〜Ｒ6により明示される場合を除いて、式Ｉで示される基礎構造は変わらない。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6の置換としては、独立して、上記の任意の置換、例えば許容可能である場合、複数の置換が挙げられるが、Ｒ3及びＲ4の置換は少なくとも１つのハロゲンを含む。別の実施形態では、Ｒ3及びＲ4の唯一の非水素置換は、Ｃｌ原子である。別の実施形態では、Ｒ3はインドリルの５及び６位での２つの塩素原子の置換を表すが、ピロールの２位はアルコキシカルボニルである。一つの実施形態では、Ｒ3及びＲ4の置換は、少なくとも１つのハロゲン原子を含む非対称置換である。別の実施形態では、Ｒ3及びＲ4の置換は対称であるが、しかしこの置換はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲンから選択される。別の実施形態では、置換は対称であるが、各インドリル上の置換が同一ではない。例えばこのような一つの実施形態では、Ｒ3はインドリル環の５位でのＣｌ原子であるが、Ｒ4はインドリル環の５位でのＦ原子である。さらにＲ3及びＲ4は、インドール上の対称又は非対称置換である。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ3及び／又はＲ4の置換の少なくとも１つはハロゲン原子を含み、Ｒ6は非対称置換である。好ましい実施形態では、Ｒ3及び／又はＲ4の少なくとも１つはハロゲン原子を含むが、Ｒ6は、その上に更なる任意の置換を伴う非対称アシル基を含む。別の好ましい実施形態では、Ｒ3及び／又はＲ4の少なくとも１つはハロゲンを含むが、Ｒ6はカルボキシル基を含む。別の好ましい実施形態では、Ｒ3及び／又はＲ4の少なくとも１つはハロゲンを含むが、Ｒ6はアルコキシカルボニルを含む。一つの実施形態では、上記化合物中で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は好ましくは水素原子である。
【００５９】
各々の環に対する番号付けの慣例を以下に示す。ピロールに対する置換に関しては、窒素が１位であり、時計回りでの最初の炭素（分子が式Ｉで示される場合）が、２位である。したがって窒素の左の炭素は、式Ｉで示される場合５位である。式Ｉで示される構造の右側のインドールに対する置換に関しては窒素が１’位であり、インドールを中心として時計回りで最初の炭素が２’位である。３’位はピロールと結合を形成し、次の炭素は３ａ’であり、一方、次の４つの炭素は、３ａ’と単結合を形成する最後の炭素７ａ’を残し、４’〜７’と番号付けされる。左側のインドールに関する番号付けは、分子が式Ｉで示される場合、窒素１”から炭素７ａ”に反時計回りに進む以外は同様である。特定のピロールに言及する場合、「’」記号は、それが参照として必要でない場合、除外される。
【００６０】
別の実施形態では、化合物は式ＩＩの構造を有する：
【００６１】
【化９】
2007519727.tif 000011
【００６２】
式ＩＩの化合物、及び1つ又は複数のインドール環が1つ又は複数のハロゲン原子の置換基を有するその他の化合物（例えば式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物）に関して、分子式が保存されるならば、ハロゲン原子の位置（特にハロゲン原子が塩素原子又は臭素原子である場合）は変更され得る。式ＩＩの化合物は、Ｃ22Ｈ14Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の分子式、及び４５８．７３４７８の分子量を有する。
【００６３】
別の実施形態では、化合物は式ＩＩＩの構造を有する：
【００６４】
【化１０】
2007519727.tif 000012
【００６５】
式ＩＩＩの化合物は、Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の分子式、及び４２４．２８９７５の分子量を有する。
【００６６】
別の実施形態では、化合物は式ＩＶの構造を有する：
【００６７】
【化１１】
2007519727.tif 000013
【００６８】
式ＩＶの化合物は、Ｃ20Ｈ11Ｃｌ4Ｎ3の分子式、及び４３５．１４２７７の分子量を有する。
【００６９】
別の実施形態では、化合物は式ＶＩの構造を有する：
【００７０】
【化１２】
2007519727.tif 000014
【００７１】
式ＶＩの化合物は、Ｃ24Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の分子式、及び４８２．３２６７９の分子量を有する。
【００７２】
別の実施形態では、化合物は式ＶＩＩの構造を有する：
【００７３】
【化１３】
2007519727.tif 000015
【００７４】
式ＶＩＩの化合物は、Ｃ21Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の分子式、及び４１０．２６２６６の分子量を有する。
【００７５】
別の実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩの構造を有する：
【００７６】
【化１４】
2007519727.tif 000016
【００７７】
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｃ22Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の分子式、及び４５４．２７２６１の分子量を有する。
【００７８】
別の実施形態では、化合物は式ＩＸの構造を有する：
【００７９】
【化１５】
2007519727.tif 000017
【００８０】
式ＩＸの化合物は、Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4の分子式、及び４１３．４３６７３の分子量を有する。
【００８１】
別の実施形態では、化合物は式Ｘの構造を有する：
【００８２】
【化１６】
2007519727.tif 000018
【００８３】
式Ｘの化合物は、Ｃ20Ｈ15Ｎ3の分子式、及び２９７．３６２６５の分子量を有する。
【００８４】
別の実施形態では、化合物は式ＸＩの構造を有する：
【００８５】
【化１７】
2007519727.tif 000019
【００８６】
式ＸＩの化合物は、Ｃ24Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ4の分子式、及び４４７．８８１７６の分子量を有する。
【００８７】
別の実施形態では、化合物は式ＸＩＩの構造を有する：
【００８８】
【化１８】
2007519727.tif 000020
【００８９】
式ＶＩの化合物は、Ｃ21Ｈ12Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の分子式、及び４４４．７０７６９の分子量を有する。
【００９０】
別の実施形態では、化合物は式ＸＩＩＩの構造を有する：
【００９１】
【化１９】
2007519727.tif 000021
【００９２】
式ＸＩＩＩの化合物は、Ｃ23Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4の分子式、４４８．０９３８の質量、及び４４８．８５８３の分子量を有する。
【００９３】
別の実施形態では、化合物は式ＸＩＶの構造を有する：
【００９４】
【化２０】
2007519727.tif 000022
【００９５】
式ＸＩＶの化合物は、Ｃ21Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の分子式、４２４．０４９３８の質量、及び４２５．２６７０２の分子量を有する。
【００９６】
別の実施形態では、化合物は式ＸＶの構造を有する：
【００９７】
【化２１】
2007519727.tif 000023
【００９８】
式ＸＶの化合物は、Ｃ22Ｈ15ＢｒＣｌＮ3Ｏ2の分子式、４６７．００３６２の質量、及び４６８．７３０２２の分子量を有する。
【００９９】
別の実施形態では、化合物は式ＸＶＩの構造を有する：
【０１００】
【化２２】
2007519727.tif 000024
【０１０１】
式ＸＶＩの化合物は、Ｃ22Ｈ15Ｂｒ2Ｎ3Ｏ2の分子式、５１０．９５３１０の質量、及び５１３．１８１５２の分子量を有する。
【０１０２】
別の実施形態では、化合物は式ＸＶＩＩの構造を有する：
【０１０３】
【化２３】
2007519727.tif 000025
【０１０４】
式ＸＶＩＩの化合物は、Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2の分子式、４４１．０４４７１の質量、及び４４２．２６９３８の分子量を有する。
【０１０５】
別の実施形態では、化合物は式ＸＶＩＩＩの構造を有する：
【０１０６】
【化２４】
2007519727.tif 000026
【０１０７】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｃ24Ｈ17Ｆ2Ｎ3Ｏ4の分子式、４４９．１１８７１の質量、及び４４９．４０６４１の分子量を有する。
【０１０８】
別の実施形態では、化合物は式ＸＩＸの構造を有する：
【０１０９】
【化２５】
2007519727.tif 000027
【０１１０】
式ＸＩＸの化合物は、Ｃ22Ｈ15ＣｌＦＮ3Ｏ2の分子式、４０７．０８３６８の質量、及び４０７．８２４６２の分子量を有する。
【０１１１】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸの構造を有する：
【０１１２】
【化２６】
2007519727.tif 000028
【０１１３】
式ＸＸの化合物は、Ｃ24Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ4の分子式、４６５．０８９１６の質量、及び４６５．８６０７０の分子量を有する。
【０１１４】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＩの構造を有する：
【０１１５】
【化２７】
2007519727.tif 000029
【０１１６】
式ＸＸＩの化合物は、Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2の分子式、４４１．０４４７１の質量、及び４４２．２６９３８の分子量を有する。
【０１１７】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＩＩの構造を有する：
【０１１８】
【化２８】
2007519727.tif 000030
【０１１９】
式ＸＸＩＩの化合物は、Ｃ24Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4の分子式、及び５００．３０５５の分子量を有する。
【０１２０】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＩＩＩの構造を有する：
【０１２１】
【化２９】
2007519727.tif 000031
【０１２２】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｃ24Ｈ18ＦＮ3Ｏ4の分子式、及び４３１．４１５９の分子量を有する。
【０１２３】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＩＶの構造を有する：
【０１２４】
【化３０】
2007519727.tif 000032
【０１２５】
式ＸＸＩＶの化合物は、Ｃ22Ｈ14ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ2の分子式、及び４２５．８１５１の分子量を有する。
【０１２６】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＶの構造を有する：
【０１２７】
【化３１】
2007519727.tif 000033
【０１２８】
式ＸＸＶの化合物は、Ｃ24Ｈ18ＦＮ3Ｏ4の分子式、及び４３１．４１５９の分子量を有する。
【０１２９】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＶＩの構造を有する：
【０１３０】
【化３２】
2007519727.tif 000034
【０１３１】
式ＸＸＶＩの化合物は、Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ4の分子式、及び４１４．４１３６の分子量を有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物は式ＸＸＶＩＩ又は対応する塩の構造を有する：
【０１３３】
【化３３】
2007519727.tif 000035
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＶＩＩのＲ8及びＲ9は、例えばエチルで、ｎ＝２である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩ−Ａの構造を有し得る：
【０１３５】
【化３４】
2007519727.tif 000036
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＶＩＩのＲ8及びＲ9は、例えばエチルで、ｎ＝３である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩ−Ｂの構造を有し得る：
【０１３７】
【化３５】
2007519727.tif 000037
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＶＩＩのＲ8及びＲ9は、例えば−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−であり、アミン窒素と環を形成することができ、ｎ＝２である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩ−Ｃの構造を有し得る：
【０１３９】
【化３６】
2007519727.tif 000038
【０１４０】
いくつかの実施形態では、化合物は式ＸＸＶＩＩＩ又は対応する塩の構造を有する：
【０１４１】
【化３７】
2007519727.tif 000039
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＶＩＩＩのＲ8及びＲ9は、例えばエチルで、ｎ＝２である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩＩ−Ａの構造を有し得る：
【０１４３】
【化３８】
2007519727.tif 000040
【０１４４】
いくつかの実施形態では、化合物は式ＸＸＩＸ又は対応する塩の構造を有する：
【０１４５】
【化３９】
2007519727.tif 000041
【０１４６】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩＸのＲ8及びＲ9は、例えばエチルで、ｎ＝２である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＩＸ−Ａの構造を有し得る：
【０１４７】
【化４０】
2007519727.tif 000042
【０１４８】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＸの構造を有する：
【０１４９】
【化４１】
2007519727.tif 000043
【０１５０】
別の実施形態では、化合物は式ＸＸＸＩの構造を有する：
【０１５１】
【化４２】
2007519727.tif 000044
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＸＩのＲ8及びＲ9は、例えばそれぞれエチル及び水素である。例えば化合物は、以下の式ＸＸＸＩ−Ａの構造を有し得る：
【０１５３】
【化４３】
2007519727.tif 000045
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＸＩのＲ8及びＲ9は、一緒になって、例えば−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−となり、アミン窒素と環を形成する。例えば化合物は、以下の式ＸＸＸＩ−Ｂの構造を有し得る：
【０１５５】
【化４４】
2007519727.tif 000046
【０１５６】
別の実施形態では、化合物は式Ｖの構造を有する：
【０１５７】
【化４５】
2007519727.tif 000047
【０１５８】
ある実施形態は、式ＩＩ〜ＩＶ、ＶＩ〜ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ、式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＸＩ及び式Ｖの化合物を含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを提供し、本明細書中に開示される方法によるこのような化合物の生成及び精製方法を提供する。
【０１５９】
「プロドラッグエステル」という用語は、特に、本明細書中に開示される方法により合成される式Ｉの化合物のプロドラッグエステルに言及する場合、例えば血液又は組織内での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に転換されて化合物を生じる化合物の化学的誘導体を指す。「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル又はチオエステル生成基のいずれかの付加により生成される、本明細書中に開示された化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、及びチオエステル、並びに当該技術分野で既知のその他のこのような基、例えば（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基が挙げられる。その他のプロドラッグは、例えばチオフェノール、システインのような適切なチオール、若しくはその誘導体又はプロパンチオールと反応させ、その化合物に対応するチオエステルを調製することにより調製される。プロドラッグエステル基のその他の例は、例えばT. Higuchi and V. Stellaの 「新たなデリバリーシステムとしてのプロドラッグ」, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)、及び「医薬デザインにおけるバイオリバーシブルなキャリア：理論と応用」, E.B. Roche編, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)（カルボキシル基を含む化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を提示する）に見出され得る。上記参考文献は各々、参照により全体が本明細書中に援用される。
【０１６０】
「プロドラッグエステル」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えば血液中での加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に転換されて化合物を生じる化合物の化学的誘導体も指す。
【０１６１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中で用いる場合、特に式（Ｉ）及び本明細書中に開示される方法により合成されるような式（Ｉ）を含めた化合物の薬学的に許容可能な塩に言及する場合、化合物の任意の薬学的に許容可能な塩を指し、好ましくは化合物の酸付加塩を指す。薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、アルカリ金属塩（ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウム又はマグネシウム）、又はアンモニアに又は薬学的に許容可能な有機アミン、例えばＣ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘ
キシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン若しくはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンに由来するアンモニウム塩である。この実施形態の方法により合成される塩基性アミン化合物に関して、薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、薬学的に許容可能な無機又は有機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸又は脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸の酸付加塩である。
【０１６２】
本明細書中に開示される好ましい薬剤組成物は、本明細書中に開示される方法により生成し精製された式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む。したがって薬剤処方物の製造が、薬剤賦形剤及びその塩形態での有効成分の均質混合を含む場合には、非塩基性の、すなわち酸性又は中性の薬剤賦形剤を用いるのが好ましい。
【０１６３】
「化合物及びその化合物を含む組成物」という語句又は任意の同様の語句は、本明細書中でさらに詳細に考察されるように、薬剤送達に適した任意の形態の化合物を含むことを意味する、とも理解される。例えばある実施形態では、化合物又はその化合物を含む組成物は、化合物の薬学的に許容可能な塩を含み得る。一つの実施形態では、化合物は微生物性疾患を治療するために用いることができる。疾患とは、感染性疾患、並びに自己免疫疾患、非感染性疾患及び慢性症状も網羅するよう広範の解釈を意味する。好ましい実施形態では、疾患は、細菌などの微生物により引き起こされる。使用方法は、感染性疾患又は癌を有する個体に化合物又はその化合物を含む組成物を投与する工程も包含する。感染性疾患は、バチルス・アンソレイシス及びバチルス・セレウスなどのバチルス属により引き起こされるもの、又はエシェリヒア・コリなどのグラム陰性細菌により引き起こされるものである。それは、ストレプトコッカス・ニューモニエ又はストレプトコッカス・パイオジェネス、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス・エピデルミディス又はスタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム等により引き起こされるものでもある。化合物又は組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤等とともに投与され得る。
【０１６４】
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、元素周期表の第７族の放射線安定原子、すなわちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかを意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１６５】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の非分枝又は分枝の、置換又は非置換、飽和炭化水素を意味し、Ｃ1〜Ｃ6非分枝飽和非置換炭化水素が好ましく、メチル、エチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルプロピル並びにペンチルが最も好ましい。置換飽和炭化水素の中でも、Ｃ1〜Ｃ6一及び二及び過−ハロゲン置換飽和炭化水素及びアミノ置換炭化水素が好ましく、ペルフルオロメチル、ペルクロロメチル、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル及びペルクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルが最も好ましい。
【０１６６】
「置換」という用語は、関連技術における多数の最新の特許に見出されるような、その通常の意味を有する。例えば米国特許第６，５０９，３３１号；第６，５０６，７８７号；第６，５００，８２５号；第５，９２２，６８３号；第５，８８６，２１０号；第５，８７４，４４３号；及び第６，３５０，７５９号に記載され、また、これらは全て参照により全体が本明細書中に援用される。特に、置換の定義は、米国特許第６，５０９，３３１号に提示されたように広範である。ここで「置換アルキル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−−ＳＯ−アルキル、−−ＳＯ−置換アルキル、−−ＳＯ−アリール、−−ＳＯ−ヘテロアリール、−−ＳＯ2−アルキル、−−ＳＯ2−置換アルキル、−−ＳＯ2−アリール及び−ＳＯ2−ヘテロアリールから成る群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基と定義されている。その他の上記に列挙される特許も、当業者に十分に理解される、「置換」という用語に関する標準的な定義を提示する。
【０１６７】
「シクロアルキル」という用語は、任意の非芳香族炭化水素環を指し、該環を構成する好ましくは５〜１２個の原子を有する。「アシル」という用語は、オキソ酸に由来するアルキル基又はアリール基を指し、アセチル基が好ましい。
【０１６８】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の非分枝又は分枝、置換又は非置換の、不飽和炭化水素、例えば多不飽和炭化水素を意味し、Ｃ1〜Ｃ6非分枝、一不飽和及び二不飽和、非置換炭化水素が好ましく、一不飽和、二ハロゲン置換炭化水素が最も好ましい。構造式（Ｉ）の化合物のＲ1及びＲ4の位置においては、ｚ−イソプレニル部分が特に好ましい。「シクロアルケニル」という用語は、任意の非芳香族炭化水素環を指し、好ましくは該環を構成する５〜１２個の原子を有する。
【０１６９】
「アリール」、「置換アリール」、「ヘテロアリール」及び「置換へテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、芳香族炭化水素環を指し、該環を構成する好ましくは５、６又は７個の原子を有し、最も好ましくは６個の原子を有する。「ヘテロアリール」及び「置換へテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素原子が少なくとも１個の炭素原子とともに環中に存在する芳香族炭化水素環を指す。置換アリール及びヘテロアリールは、上記の置換基及び当該技術分野で既知の任意の置換基で置換され得る。
【０１７０】
「アルコキシ」という用語は、任意の非分岐又は分岐、置換又は非置換、飽和又は不飽和のエーテルを指し、Ｃ1〜Ｃ6の非分岐飽和非置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、ジメチル、ジエチル、メチルイソブチル、及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルもまた好ましい。「シクロアルコキシ」という用語は、好ましくは環を構成する５〜１２原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を指す。「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基と結合する任意の直鎖、分岐、環状、飽和、不飽和、脂肪族、又は芳香族アルコキシを指す。例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１７１】
「アミド」という用語は、「−ＣＯＮＲ2」の構造を有する任意の化合物を指す。Ｒ基（独立して、「Ｒ8」及び「Ｒ9」として言及される）は、同一でも異なってもよい。Ｒ基としては、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6飽和アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6不飽和アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、フェニル基及び置換フェニル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、「−ＮＲ2」は、環を構成する。例えばあるＲ基は−（ＣＨ2）2−であり、他のＲ基は−（ＣＨ2）2−であってもよく、２つのＲ基の自由端は連結されて、５員環を形成し得る。同様に、２個のＲ基が直接連結
される代わりに、それらは基、例えばＲ10を介して連結されて、６員環を形成し得る。Ｒ10は、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される。この一例は、式ＸＸＸＩ−Ｂで示される。
【０１７２】
「アルキルアミン」又は「アミノアルキル」という用語は、アミンと結合したアルキル基を指す。したがってアミノアルキルは、ｎが任意の整数、例えば１〜６である式（ＣＨ2）nＮＲ8Ｒ9で表される。Ｒ基（Ｒ8及びＲ9）は、同一でも異なってもよい。Ｒ基としては、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6飽和アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6不飽和アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換へテロアリール基、フェニル基及び置換フェニル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、上記のように、「−ＮＲ8Ｒ9」は環を構成する。この一例は式ＸＸＶＩＩ−Ｃで示される。
【０１７３】
「炭水化物」という用語は、当該技術分野において既知であり、様々な糖を含む。例として、グルコマンナン、キサンタンガム、ペクチン、グアー、寒天、グリコサミノグリカン、キチン、セルロース、グルコース、デンプン、アミラーゼ、アミロペクチン、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、アミノ糖、ウロン酸、グルシトール、グルコサミン、グルクロン酸、Ｄ−グルコース、β−Ｄ−グルコ−ス、α−Ｄ−グルコ−ス、フラノース、ピラノース、Ｄ−セドヘプツロース、へキソース、Ｄ−タガトース、Ｄ−フルクトース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、ペントース（Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、及びＤ−リキソース等）、並びにテトロース（Ｄ−エリスロース及びＤ−スレオース等）が挙げられる。「糖」という用語は、単糖、二糖、三糖等の糖類を表す。幾つかの例示的な糖が、上記の炭水化物の例で列挙されている。
【０１７４】
「非対称置換」という用語は、ピロールの窒素基とピロール基の炭素３及び炭素４間に形成される結合を通る対称線を介して非対称であることを指す。化合物の実際の三次元構造は、化合物が対称であるか否かを確定する際に考慮されない。したがって例えばピロールの５位と２位での置換が同一でなかった場合、Ｒ6の置換は非対称的である。別の例として、両インドール環の２位に異なるＲ3及びＲ4置換を有する化合物も非対称的である。
【０１７５】
「環が1つ又は複数の更なるヘテロ原子を含み得る」という語句、又は同様のこのような語句は、環構造自体を構成する原子の置換を指す。したがって、これらはインドール環又はピロール環を構成する原子の置換を含み得る。別記しない限り、「環」とは、インドール環及び／又はピロール環を意味する。
【０１７６】
「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」及び「単離された」という用語は、本明細書中で用いる場合、化合物が、天然状態で見出された場合、その天然状態で含まれている他の異なる化合物を含有しない実施形態の化合物を指す。本明細書中で「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」及び「単離された」と記載された実施形態では、化合物は、少なくとも０．５％〜１％、１％〜５％、５％〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜５０％、５０％〜７０％、７０％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％及び９９％〜１００％を構成する。いくつかの実施形態では、化合物の量は、試料の質量の少なくとも５０重量％又は７５重量％である。いくつかの実施形態では、ビス−インドールピロール最終生成物は、試料中に存在する最初のビス−インドールピロールより最終的なビス−インドールピロールが多い場合、精製されたと考えられる。したがって最初にビス−インドールピロールが試料中に存在しない場合、この実施形態では、任意の量のビス−インドールピロールで十分である。「機能純度」は、化合物の機能とは逆の影響を及ぼし得る、試料中の他の化合物との関係における試料又は生成物中の特定化合物の量
の測定値である。したがって化合物の活性を阻害しない試料中の他の構成成分（例えば水）は、試料又は生成物の純度の確定に際して用いられない。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される方法により作製される生成物が意図される。したがっていくつかの実施形態では、重要なのは所定の式の構造を有する分子の存在ではなく、目的の特性を有する生成物の作製をもたらす、開示された方法である。
【０１７８】
明記しない限り、「式＃の化合物」及び「化合物＃」という語句は同義である。
【０１７９】
「誘導体」、「バリアント」という用語、又は他の同様の用語は、他の化合物のアナログである化合物を指す。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、本明細書中に記載されるような精製形態により、生成、精製されるか、又は半合成を経て生成される。
【０１８１】
産生生物体
ビス−インドールピロールの製造のために用いることができる微生物の一つは、カリフォルニアのミッション湾で採取された海洋堆積物試料から単離される菌株である。培養物（ＮＰＳ０１２７４５株）を、２００４年１月７日に、American Type Culture Collection（ATCC）（Rockville, MD）に寄託し、ＡＴＣＣ特許寄託番号ＰＴＡ−５７４８を割り当てられた。ＡＴＣＣ寄託物は、ブダペスト条約の要件を全て満たす。培養物は、Nereus
Pharmaceutical Culture Collection （10480 Wateridge Circle, San Diego, CA 92121）でも保持され、そこからも入手可能である。本明細書中に記載される特定の微生物のほかに、Ｘ線などの化学的又は物理的突然変異誘発因子により作製された突然変異体、及び遺伝子構成が分子生物学的手法により修飾された生物体も、ビス−インドールピロール化合物を生成するために培養されると理解される。
【０１８２】
ＮＰＳ０１２７４５株の発酵
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩのビス−インドールピロール化合物の生成は、本明細書中に記載された条件下で、好ましくは水中好気性条件下で、十分な量の化合物が発酵で検出されるまで、適切な栄養培地中でＮＰＳ０１２７４５株を培養し、適切な溶媒で発酵ブロスから活性構成成分を抽出することにより回収し、目的の構成成分を含む溶液を濃縮し、濃縮物質をクロマトグラフィー分離に付して、培養液中に同様に存在する他の代謝産物から化合物を単離することにより実行される。
【０１８３】
化合物の生成は、産生生物体の増殖を十分引き起こす温度、例えば１６℃〜４０℃で達成されるが、２２℃〜３２℃で発酵させるのが好ましい。水性培地は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニターして、化合物の生成が完了するのに必要な時間、好ましくは約２〜１０日間、約５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器でインキュベートされる。
【０１８４】
微生物の増殖は、適切な培地の使用により、当業者により達成される。概して炭素源としては、グルコース、フルクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、マンニトール及びグリセロール、その他の糖並びに糖アルコール、デンプン及びその他の炭水化物、又はデキストラン、セレロースなどの炭水化物誘導体、並びに燕麦粉、コーンミール、アワ、トウモロコシなどの複合栄養素等が挙げられる。培地に利用される炭素源の正確な量は、一部は培地中の他の成分によって異なるが、例えば培地の０．５〜２５重量％の炭水化物が十分量として用いられる。これらの炭素源は独立して用いられるし、このような炭素源のいくつかは例えば同一培地中で併用される。本明細書中に後述されるような特定の炭素源が好ましい。
【０１８５】
窒素源としては、グリシン、アルギニン、スレオニン、メチオニン等のアミノ酸、アンモニウム塩、並びに酵母抽出物、トウモロコシ浸漬液、蒸留可溶物、大豆ミール、綿実ミール、フィッシュミール、ペプトン等の複合源が挙げられる。種々の窒素源は、単独、もしくは組み合わせて、例えば培地の０．５〜２５重量％の範囲の量で用いられる。
【０１８６】
培地中に組み入れられる栄養素無機塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、炭酸塩等のイオンを生じ得る慣例の塩がある。コバルト、マンガン、鉄、モリブデン、亜鉛、カドミウム等の微量金属も含まれる。
【０１８７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩのビス−インドールピロールを含む生物体の１０Ｌバッチを調製するために利用される発酵プロトコルの一例を以下に示す：
【０１８８】
１．１０ｍｌの種培地に初期培養物又は凍結培養物を植菌して、２８℃、２５０ｒｐｍで３日間インキュベートする。
【０１８９】
２．〜５ｍｌの上記の種培養物を５００ｍｌフラスコ中の種培地１００ｍｌ中に移す。回転振盪器を用い、２８℃、２５０ｒｐｍで２日間インキュベートする。
【０１９０】
３．５ｍｌの二次種培養物を、１００ｍｌの種培地を含む１０本の５００ｍｌフラスコ中にそれぞれ植菌する。回転振盪器を用い、２８℃、２５０ｒｐｍで２日間インキュベートする。
【０１９１】
４．５ｍｌの三次種培養物を、１００ｍｌの生産培地を含む１００本の５００ｍｌフラスコ中に植菌する。回転振盪器を用い、２８℃、２５０ｒｐｍで７日間インキュベートする。
【０１９２】
５．培養ブロスを５００ｍｌのアセトンとともに１５分間振盪し、１０ＬのＥｔＯＡｃで抽出する。ビス−インドールピロールの単離に向けて、抽出物を真空乾燥する。
【０１９３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの純粋化合物は、下記のようなＨＰＬＣクロマトグラフィーにより生成される：
カラム：      ＡＣＥ５Ｃ１８−ＨＬ
寸法：        １５ｃｍ×内径２１ｍｍ
流速：        １４．５ｍｌ／分
検出：        ２９０ｎｍ
溶媒：        ６０％ＭｅＯＨ  ４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント（１５分）
【０１９４】
５０ｍｇの粗抽出物をＤＭＳＯ（９００μｌ）中に溶解し、この溶液をＨＰＬＣカラム上に注入する。この溶液を、上記のＨＰＬＣクロマトグラフィー条件を用いて注入し、目的の化合物を図１に示す順序で溶離する。ビス−インドール−ピロールを含む分画は、下記の半分取ＨＰＬＣ法を用いてさらに精製できる：
カラム：      ＡＣＥ５Ｃ１８−ＨＬ
寸法：        １０ｍｍ×内径２５０ｍｍ
流速：        ３ｍｌ／分
検出：        ＵＶ  ＤＡＤ
溶媒：        ６０％ＭｅＯＨ  ４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント（２０分）又は０．１％酢酸アンモニウムを含む６５％ＭｅＯＨ  ３５％Ｈ2Ｏの均一溶媒
【０１９５】
上記の条件を用いて、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの部分的に精製したビス−インドールピロール天然産物を、純粋物質として得ることができる。
【０１９６】
[誘導的生合成]
一つの実施形態は、新規抗生物質化合物又はその薬学的に許容可能な塩、これらは脱塩素化され、臭素化され、フッ素化され；又は式Ｉ化合物産生生物体又はその突然バリアントを用いた誘導的生合成により生成される式Ｉ化合物のアザトリプトファンアナログを提供する。発酵工程は、例えば式ＩＸ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸ’、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＸＶＩの新規の抗生物質及びその他の同様の化合物を生成するために十分な時間、炭素及び窒素栄養素を含む水性培地中で、水中好気性条件下で達成される。
【０１９７】
[半合成誘導体の塩基加水分解による生成]
一つの実施形態は、置換基の１つがエステルである式Ｉの塩基加水分解により生成される、式Ｉのカルボン酸誘導体である新規の抗生物質化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。この工程は、例えば式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物、その塩及びその他の同様の化合物を生成する。
【０１９８】
構造決定
精製もしくは誘導された化合物の構造は、種々の方法、例えばＮＭＲ、ＭＳ及びＵＶにより明らかにされる。図２Ａ〜図２Ｅは、これらの方法によるスペクトルデータを提供する。図２は、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ中の化合物のＵＶスペクトルを示す。図２Ａは、式ＩＩＩの化合物のＵＶスペクトルを示す。図２Ｂは、式ＩＩの化合物のＵＶスペクトルを示す。図２Ｃは、式ＶＩの化合物のＵＶスペクトルを示す。図２Ｄは、式ＩＸの化合物のＵＶスペクトルを示す。図２Ｅは、式ＸＩＩの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【０１９９】
これらの化合物の1Ｈ−ＮＭＲのデータを表１に示す。さらに、図３は、様々な化合物のうちの幾つかの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ａは、ＣＤ2ＣＬ2における式ＸＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｂは、ＤＭＳＯ−ｄ6における式ＸＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｃは、ＤＭＳＯ−ｄ6における式ＸＩＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｄは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＶ’の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｅは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＶＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｆは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＶＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｇは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＶＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｈは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＸの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｉは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＸＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｊは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＸＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｋは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＸＩＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｌは、ＣＤ2Ｃｌ2における式ＸＸＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３Ｍは、ＤＭＳＯ−ｄ6における式ＸＸＶＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０２００】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩＩの化合物の13Ｃ−ＮＭＲデータを、表２に示す。
【０２０１】
【表１】
2007519727.tif 000048
【０２０２】
【表２】
2007519727.tif 000049
【０２０３】
さらに、ＵＶ分光分析及び質量分光分析を用いて、該化合物の異なる実施形態に対して、構造帰属が明示される。以下の節は、このようなデータ及びいくつかの異なるビス−インドールピロール化合物に関する関連データからの構造の例を含む。
式ＩＩの化合物に関して：
【０２０４】
【化４６】
2007519727.tif 000050
【０２０５】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９２ｎｍ
【０２０６】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝４８０．００５９ΔcalcＣ22Ｈ14Ｎ3Ｏ2Ｃｌ3Ｎａ（４８０．００４９）＝１．９ｐｐｍ
【０２０７】
式ＩＩＩの化合物に関して：
【０２０８】
【化４７】
2007519727.tif 000051
【０２０９】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）：λmax＝２３０，２９０ｎｍ
【０２１０】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２４．０６１２ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（４２４．０６２０）＝０．７ｐｐｍ
【０２１１】
式ＩＶの化合物に関して：
【０２１２】
【化４８】
2007519727.tif 000052
【０２１３】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３９，２９９
【０２１４】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３３．９７７１ΔcalcＣ20Ｈ12Ｎ3Ｃｌ4（４３３．９７８５）＝３．４ｐｐｍ
【０２１５】
式ＶＩの化合物に関して：
【０２１６】
【化４９】
2007519727.tif 000053
【０２１７】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２６２，ｓｈ３００
【０２１８】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４８２．０６５７ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2（４８２．０６７４）＝３．７ｐｐｍ
【０２１９】
式ＶＩＩの化合物に関して：
【０２２０】
【化５０】
2007519727.tif 000054
【０２２１】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９０
【０２２２】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１０．０４５３ΔcalcＣ21Ｈ14Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（４１０．０４６３）＝−２．４ｐｐｍ
【０２２３】
式ＶＩＩＩの化合物に関して：
【０２２４】
【化５１】
2007519727.tif 000055
【０２２５】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２６５，ｓｈ３００
【０２２６】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４５４．０３５５ΔcalcＣ22Ｈ14Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2（４５４．０３６１）＝−１．５ｐｐｍ
【０２２７】
式ＩＸの化合物に関して：
【０２２８】
【化５２】
2007519727.tif 000056
【０２２９】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２５，２６９，ｓｈ３２１
【０２３０】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１４．１４４９ΔcalcＣ24Ｈ20Ｎ3Ｏ4（４１４．１４５４）＝１．２ｐｐｍ
【０２３１】
式ＸＩの化合物に関して：
【０２３２】
【化５３】
2007519727.tif 000057
【０２３３】
ＵＶ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ，０．０５％蟻酸）λmax＝２２４，２６６ｎｍ
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４８．１０６８ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｃｌ（４４８．１０６４）＝０．７ｐｐｍ
【０２３４】
式ＸＩＩの化合物に関して：
【０２３５】
【化５４】
2007519727.tif 000058
【０２３６】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９１
【０２３７】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４４．００８５ΔcalcＣ21Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｃｌ3（４４４．００７３）＝２．７ｐｐｍ
【０２３８】
式ＸＩＩＩの化合物に関して：
【０２３９】
【化５５】
2007519727.tif 000059
【０２４０】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９２，ｓｈ２４５
【０２４１】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４９．１０１８ΔcalcＣ23Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｃｌ（４４９．１０１７）＝０．３ｐｐｍ
【０２４２】
式ＸＩＶの化合物に関して：
【０２４３】
【化５６】
2007519727.tif 000060
【０２４４】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２９０
【０２４５】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２５．０５６７ΔcalcＣ21Ｈ15Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2（４２５．２６７０）＝１．２ｐｐｍ
【０２４６】
式ＸＶ’の化合物に関して：
【０２４７】
【化５７】
2007519727.tif 000061
【０２４８】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９２
【０２４９】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６８．０１３２ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2ＣｌＢｒ（４６８．０１１４）＝３．８ｐｐｍ
【０２５０】
式ＸＶ’において、Ｒ10は臭素単独又は塩化物単独であってもよく、Ｒ11は臭素又は塩化物の残りの一方である。例えば一つの実施形態では、式ＸＶ’は式ＸＶで示されるものである：
【０２５１】
【化５８】
2007519727.tif 000062
【０２５２】
式ＸＶＩの化合物に関して：
【０２５３】
【化５９】
2007519727.tif 000063
【０２５４】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９０
【０２５５】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５１１．９６１６ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｂｒ2（５１１．９６０９）＝１．４ｐｐｍ
【０２５６】
式ＸＶＩＩの化合物に関して：
【０２５７】
【化６０】
2007519727.tif 000064
【０２５８】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９１
【０２５９】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４２．０５４１ΔcalcＣ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2ＦＣｌ2（４４２．０５２５）＝３．５ｐｐｍ
【０２６０】
式ＸＶＩＩＩの化合物に関して：
【０２６１】
【化６１】
2007519727.tif 000065
【０２６２】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２４，２６８，ｓｈ３３８
【０２６３】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４５０．１２７９ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｆ2（４５０．１２６５）＝３．１ｐｐｍ
【０２６４】
式ＸＩＸ’の化合物に関して：
【０２６５】
【化６２】
2007519727.tif 000066
【０２６６】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９１
【０２６７】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４０８．０９０７ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2ＣｌＦ（４０８．０９１５）＝２．１ｐｐｍ
【０２６８】
式ＸＩＸ’において、Ｒ12はフッ素単独、塩化物単独、フッ素、塩化物両方であるか又は両方ともなしであってもよく、一方、Ｒ13は、塩化物単独、フッ素単独、塩化物、両方ともなし、又は塩化物、フッ素両方となる。例えば一つの実施形態では、式ＸＩＸ’は式ＸＩＸで示されるものである：
【０２６９】
【化６３】
2007519727.tif 000067
【０２７０】
式ＸＸの化合物に関して：
【０２７１】
【化６４】
2007519727.tif 000068
【０２７２】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２８，２６８，ｓｈ３４０
【０２７３】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６６．０９６６ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ（４６６．０９７０）＝０．９ｐｐｍ
【０２７４】
式ＸＸＩ’の化合物に関して：
【０２７５】
【化６５】
2007519727.tif 000069
【０２７６】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９１
【０２７７】
質量分光分析：ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４２．０５１０Ｃ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2ＦＣｌ2（４４２．０５２５）＝３．４ｐｐｍ
【０２７８】
式ＸＸＩ’において、Ｒ14は２つの塩化物、フッ素単独、３つ全ての置換基であるか、又はハロゲンではない置換基であってもよく、Ｒ15はそれぞれフッ素単独、２つの塩化物、両方ともなし又は塩化物、フッ素両方である。例えば一つの実施形態では、式ＸＸＩ’は式ＸＸＩで示されるものである：
【０２７９】
【化６６】
2007519727.tif 000070
【０２８０】
さらに式ＸＸＩの化合物の合成は、付加的物質、並びに式ＸＸＩ’の物質を含む組成物も生じ得る。
【０２８１】
式ＸＸＩＩの化合物に関して：
【０２８２】
【化６７】
2007519727.tif 000071
【０２８３】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２６２，ｓｈ３００
【０２８４】
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５００．０５８８ΔcalcＣ24Ｈ17Ｎ3Ｏ4ＦＣｌ2（５００．０５８０）＝１．５ｐｐｍ
【０２８５】
式ＸＸＩＩＩの化合物に関して：
【０２８６】
【化６８】
2007519727.tif 000072
【０２８７】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２３，２６８，ｓｈ３２１
【０２８８】
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３２．１３５０ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｆ（４３２．１３６０）＝−２．１ｐｐｍ
【０２８９】
式ＸＸＩＶの化合物に関して：
【０２９０】
【化６９】
2007519727.tif 000073
【０２９１】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）：λmax＝２２７，２９０ｎｍ
【０２９２】
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２６．０８１９ΔcalcＣ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｆ2Ｃｌ2（４２６．０８２１）＝−０．３ｐｐｍ
【０２９３】
式ＸＸＶの化合物に関して：
【０２９４】
【化７０】
2007519727.tif 000074
【０２９５】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２４，２７０，ｓｈ３２０
【０２９６】
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３２．１３４９ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｎ3Ｏ4Ｆ（４３２．１３６０）＝−２．４ｐｐｍ
【０２９７】
式ＸＸＶＩの化合物に関して：
【０２９８】
【化７１】
2007519727.tif 000075
【０２９９】
ＵＶ分光分析（アセトニトリル  ｗ／０．０５％蟻酸／Ｈ2Ｏ  ｗ／０．０５％蟻酸）λmax＝２２３，２７２
【０３００】
ＨＲＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１５．１４０２ΔcalcＣ23Ｈ19Ｎ4Ｏ4（４１５．１４０６）＝−１．０ｐｐｍ
【０３０１】
化合物は、上記の性質により特性付けられ、上記及び実施例におけるデータを用いて明らかにされる構造を有する。
【０３０２】
薬剤組成物
一つの実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、薬剤組成物に用いられる。化合物は、任意に及び好ましくは、本明細書中に開示される方法により製造される。化合物は、例えば保存及びその後の投与のために調製された、薬学的に許容可能な担体を含む薬剤組成物に用いることができる。さらにまたいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中における、上記に開示される生成物及び化合物の薬学的に有効な量に関する。治療目的の使用における許容可能な担体又は希釈剤は製薬分野で既知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro編1985)に記載されており、この記載内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。防腐剤、安定剤、染料、及び風味剤も、薬剤組成物中に加えることができる。例えば安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを、防腐剤として付加することができる。さらに酸化防止剤及び沈殿防止剤を用いることができる。
【０３０３】
ビス−インドールピロール及びアナログ組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル又はエリキシル剤；直腸投与用の座薬；注射投与用の滅菌溶液、懸濁液；経皮投与用のパッチ、及び皮下デポー剤等として処方され、用いることができる。注射液は、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、又は乳濁液として、慣用的形態で調製することができる。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。さらに、必要に応じて、注射用薬剤組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含んでもよい。必要に応じて、吸収増強剤（例えばリポソーム）を利用することができる。
【０３０４】
非経口投与のための薬剤処方物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。適切な親油性溶媒又は媒体としては、ゴマ油、又は大豆、グレープフルーツ若しくはアーモンド油な
どのその他の有機油といった脂肪油、又は、エチルオレエート又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランのような、懸濁液の粘性を増大する物質を含んでもよい。懸濁液は、適切な安定剤、又は化合物の溶解性を増大して、高濃度溶液の調製を可能にする作用物質も含んでもよい。
【０３０５】
経口的使用のための薬剤調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組合せ、その結果生じた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工処理して、錠剤又は糖剤コアを生成することにより得られる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールといった糖や、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）といったセルロース調製物を含む充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤を付加することができる。糖衣剤のコアは、適切なコーティングを施される。このために、濃縮糖溶液を用いることができるが、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特性化するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣剤コーティングに添加することができる。このために、濃縮糖溶液を用いることができるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特性化するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣剤コーティングに添加することができる。このような処方物は、当該技術分野で既知の方法を用いて製造できる（例えば米国特許第５，７３３，８８８号（注射用組成物）；第５，７２６，１８１号（低水溶性化合物）；第５，７０７，６４１号（治療用活性タンパク質又はペプチド）；第５，６６７，８０９号（親油性作用物質）；第５，５７６，０１２号（可溶化高分子作用物質）；第５，７０７，６１５号（抗ウイルス性処方物）；第５，６８３，６７６号（粒状薬）；第５，６５４，２８６号（局所処方物）；第５，６８８，５２９号（経口懸濁液）；第５，４４５，８２９号（持続放出性製剤）；第５，６５３，９８７号（液体製剤）；第５，６４１，５１５号（制御放出性製剤）及び第５，６０１，８４５号（球状製剤）を参照）。これら全ての記載内容は全体が、参照により本明細書中に援用される。
【０３０６】
本明細書中でさらに開示されるのは、眼内、鼻内及び耳内送達を含む使用のための、製薬分野で既知の様々な薬剤組成物である。薬剤処方物としては、点眼薬のような水溶性形態、又はジェランガム（Shedden et al., Clin. Ther., 23(3): 440-50 (2001)）又はヒドロゲル（Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)）中の活性化合物の水性眼用溶液；眼用軟膏；眼用懸濁液、液体担体媒質中に懸濁された微粒子、薬剤含有高分子小粒子（Joshi, A. 1994 J Ocul Pharmacol 10: 29-45）、液体溶解性処方物（Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312: 447-58 (1989)）、及び微小球（Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999)）；並びに眼用挿入物が挙げられる。上記の参考文献は全て、その全体が参照により本明細書中に援用される。このような適切な薬剤処方物は、ほとんどの場合、好ましくは、安定性及び快適性のために、滅菌性であり、等張性であり、且つ緩衝されるよう処方される。薬剤組成物は、正常な繊毛作用の維持を確保するために、多くの点で鼻分泌物を模倣するようしばしば調製された点薬及び噴霧剤も含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing, 18th Edition)（この全体が、参照により本明細書中に援用される）に開示されているように、また当業者に既知であるように、適切な処方物は、ほとんどの場合、好ましくは、等張性であり、ｐＨ５．５〜６．５を維持するためにわずかに緩衝され、またほとんどの場合、好ましくは、抗菌防腐剤及
び適切な薬剤安定剤を含む。耳内送達のための製剤処方物としては、耳における局所適用のための懸濁液及び軟膏が挙げられる。このような耳用処方物のための一般的溶媒としては、グリセリン及び水が挙げられる。
【０３０７】
抗菌性化合物として用いられる場合、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）を含む組成物は、経口又は非経口経路により投与される。経口的に投与される場合、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧剤、シロップ又はその他のこのような形態で投与される。非経口的に投与される場合、水性懸濁液、油性調製物等として、又は点滴、座薬、軟膏剤、軟膏等として投与され、注射により、皮下的に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内等に投与される。
【０３０８】
一つの実施形態では、抗菌薬は有効性を増強するために、他の物質と混合することができる。一つの実施形態では、抗菌薬は他の抗菌薬と組合される。別の実施形態では、抗菌薬は、抗菌薬を摂取中である患者に有効な薬剤又は医薬物と組合される。
【０３０９】
投与方法
代替的実施形態では、開示された化学化合物及び開示された薬剤組成物は、抗菌薬として特定の方法により投与される。このような方法としては、とりわけ、（ａ）カプセル、錠剤、顆粒、噴霧剤、シロップ又はその他の形態での投与を含む経口経路による投与；（ｂ）水性懸濁液、油性調製物等として、又は点滴、座薬、軟膏剤、軟膏等としての投与を含む非経口経路による投与、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉、皮内等への注射による投与；並びに（ｃ）局所的投与、（ｄ）直腸投与、又は（ｅ）本実施形態の化合物を生きた組織と接触させるために当業者が適切であると判断するような膣投与；並びに（ｆ）制御放出性処方物、デポー剤処方物及び注入ポンプ送達による投与が挙げられる。このような投与方式のさらなる例として、且つ投与方式のさらなる開示として本明細書中で開示されるのは、開示された化学化合物及び薬剤組成物の種々の投与方法、例えば眼内、鼻内及び耳内経路による投与方式である。
【０３１０】
一回の投与で必要とされるビス−インドールピロール及びアナログ組成物の薬学的有効量は、投与経路、ヒトなどの治療対象の動物の種類、及び対象としている特定の動物の身体的特質によって異なる。用量は、目的の効果が得られるよう調整されるが、体重、食餌、併用する薬、及び医療分野の当業者が認識するその他の要因等によっている。
【０３１１】
実施形態の方法を実施するに際して、生成物又は組成物は、単独で、又は互いの組合せで、又はその他の治療薬若しくは診断薬との組合せで用いられる。これらの生成物は、通常は哺乳類に、好ましくはヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏで、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで利用される。ｉｎ  ｖｉｖｏで用いる場合、生成物又は組成物は、種々の剤型で、非経口的、静脈内、皮下、筋肉内、結腸、直腸、膣、鼻又は腹腔内などの種々の経路で哺乳類に投与される。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで化学活性を試験するためにも適用される。
【０３１２】
当業者に容易に明らかなように、投与される有用なｉｎ  ｖｉｖｏ投薬量、及び特定の投与方式は、年齢、体重及び治療対象の哺乳類の種、用いられる化合物、及びこれらの化合物が用いられる用途によって変わる。有効投薬量レベル、すなわち目的の効果を得るのに必要な投薬量レベルの決定は、決まった薬理学的方法を用いて当業者により成し遂げられる。典型的には、生成物のヒトに対する臨床適用は低い投薬量レベルから開始され、投薬量レベルは、目的の効果が得られるまで増大される。あるいは、確立された薬理学的方法を用いた、本発明の方法により同定される組成物の有効量及び投与経路を決定するために許容可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験が用いられる。
【０３１３】
非ヒト動物実験において、効果が見込まれる生成物の投与は高投薬量レベルから開始され、投薬量は、目的の効果がもはや得られないか又は有害な副作用がなくなるまで低減さ
れる。投薬量は、目的の効果及び治療指標によって広範な範囲であり得る。典型的には、投薬量は約１０μｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。あるいは、投薬量は、当業者に理解されるように、患者の体表面積に基づき算定することができる。投与は、好ましくは１日１回又は２回の経口的投与である。
【０３１４】
的確な処方物、投与経路及び投薬量は、患者の症状に鑑みて個々の医師により選択される。例えばFingl著、 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975を参照（この全体が、参照により本明細書中に援用される）。主治医は、毒性又は臓器不全の理由から、いつ、どのように投与を終結し、中断し又は調整するかを理解している、ということに留意すべきである。主治医は逆に、臨床応答が適切でない場合に（毒性を防止しながら）治療を高レベルに調整することも理解している。対象の疾患を扱うに際して、投与量の規模は、治療対象の症状の重症度、及び投与経路によって変わる。例えば症状の重症度は、一部は、標準予後評価法により評価される。さらに用量、及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重及び応答によって変わる。上記のものに類似のプログラムは、獣医学においても用いられる。
【０３１５】
治療が行われる特定の条件によって、このような作用物質が処方され、全身又は局所的に投与される。処方及び投与のための種々の手法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（1990）（この全体が、参照により本明細書中に援用される）に見出される。適切な投与経路としては、経口、直腸、経皮、膣、経粘膜又は腸投与；非経口的送達、例えば筋肉内、皮下、髄内注射、並びにくも膜下腔内、直接脳室内(direct intraventricular)、静脈内、腹腔内、鼻内又は眼内注射が挙げられる。
【０３１６】
注射に関しては、該実施形態の作用物質は、水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンガー液、又は生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液中で処方される。経粘膜投与に関しては、浸透されるべきバリアに適した浸透剤が処方物中に用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で一般に既知である。本実施形態の実施のために開示された本明細書中の化合物を全身投与に適した剤型に処方するための薬学的に許容可能な担体の使用は、本実施形態の範囲内である。担体の適正な選択及び適切な製造手法により、本明細書中に開示された組成物、特に溶液として処方されたものは、静脈内注射のように非経口的に投与される。化合物は、当該技術分野で既知の薬学的に許容可能な担体を用いて、経口投与に適した剤型に容易に処方される。このような担体は、治療対象の患者の経口摂取のために、錠剤、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として、本実施形態の化合物を処方させることを可能にする。
【０３１７】
細胞内に投与されるよう意図された作用物質は、当業者に既知の手法を用いて投与される。このような作用物質は、例えばリポソーム中に封入され、上記のように投与される。リポソーム形成の時点で水溶液中に存在する分子は全て、水性の内部に組み入れられる。リポソーム内容物は、外部微小環境から保護され、リポソームが細胞膜と融合するため、細胞質中に効率的に送達される。さらに、疎水性であるため、小有機分子が細胞内に直接投与される。
【０３１８】
有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示の点から見て、十分に当業者の理解の範囲内である。有効成分のほかに、これらの薬剤組成物は、活性化合物から薬学的に利用可能な調製物への加工処理を容易にする賦形剤及び補助剤を含む適切な薬学的許容可能な担体を含んでもよい。経口投与のために処方される調製物は、錠剤、糖衣剤、カプセル又は溶液の形態である。薬剤組成物は、既知の方法、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、浮揚、乳化、封入、閉じ込め又は凍結乾燥法によって製造され得る。
【０３１９】
本明細書中に開示される化合物は、既知の方法を用いて、効果及び毒性に関して評価される。例えば特定化合物、又はある化学部位を共有する化合物群の毒性検査は、哺乳類、好ましくはヒトのような細胞株に対する毒性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定する事により行われる。このような試験の結果から、しばしば、哺乳類、さらに具体的にはヒトのような動物における毒性を予測する。あるいはマウス、ラット、ウサギ、イヌ又はサルのような動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて決定される。特定の化合物の効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル又はヒトにおける臨床試験などの、当該技術分野で認められたいくつかの方法を用いて確立される。当該技術分野で認められたｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、本明細書中に開示される化合物により軽減される、癌、心臓血管性疾患及び種々の免疫機能不全、並びに感染性疾患といった、ほとんど全ての種類の症状に関して存在する。同様に許容可能な動物モデルは、このような症状を治療するための化学物質の効果を確立するために用いられる。効果を確立するためのモデルを選択する場合、当業者は、投与の適切なモデル、用量及び経路並びに投与計画を選択するための最新技術に従ってもよい。もちろん、ヒトにおける臨床試験は、ヒトにおける化合物の効果を決定するためにも用いられる。
【０３２０】
抗菌薬として用いられる場合、本明細書中に開示される化合物は、経口又は非経口経路により投与される。経口的に投与される場合、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧剤、シロップ又はその他のこのような形態で投与される。非経口的に投与される場合、水性懸濁液、油性調製物等として、又は点滴、座薬、軟膏剤、軟膏等として投与されてもよく、注射により、皮下的に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮内に等に投与される。制御放出性処方物、デポー剤処方物及び注入ポンプ送達が同様に考えられる。
【０３２１】
薬剤組成物において本明細書中で開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体も含む。このような組成物は、保存のため、及びその後の投与のために調製される。治療目的の使用のために許容可能な担体又は希釈剤は製薬分野で既知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro編1985)に記載されている。例えばこのような組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル又は溶液；直腸又は膣投与用の座薬；注射投与用の滅菌溶液又は懸濁液として処方され、用いられる。注射液は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、又は乳濁液のような通常用いられる形態で調製される。適切な賦形剤としては、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、必要に応じて、注射用薬剤組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。必要に応じて、吸収促進調製物（例えばリポソーム）が利用される。
【０３２２】
一回の投与で必要とされる組成物の薬学的有効量は、投与経路、治療対象の動物の種類、及び対象の動物の身体的特質によって異なる。用量は、目的の効果が得られるよう調製されるが、しかし体重、食餌、併用薬、及び医療分野の当業者が認識するその他の要因等によって異なる。
【０３２３】
上記のような実施形態の生成物又は組成物は、単独で、又は互いの組合せで、又はその他の治療薬若しくは診断薬との組合せで用いられる。これらの生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで利用される。有効な投薬量及び最も有効な投与方式は、年齢、体重及び治療対象の動物、用いられる化合物、並びにこれらの組成物の用途によって変わる。特定の疾患に対する扱い又は治療における投与量の規模は、治療対象の症状の重症度、並びに投与経路によって、更に疾患の状態及びそれらの重症度によって変わり、組成物は全身的又は局所的に処方、投与される。処方及び投与に関する種々の手法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（1990）に
見出される。
【０３２４】
抗菌薬として式（Ｉ）の化合物を処方するために、既知の界面活性剤、賦形剤、平滑化剤、沈殿防止剤及び薬学的に許容可能な皮膜形成物質及びコーティング補助剤等が用いられる。好ましくはアルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等が界面活性剤として用いられる；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース等が賦形剤として用いられる；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等は、平滑化剤として用いられる；ココヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆は、沈殿防止剤又は滑剤として用いられる；セルロース又は糖のような炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーは、沈殿防止剤として用いられる；及びフタル酸エステルなどの可塑剤は沈殿防止剤として用いられる。上記の好ましい成分のほかに、甘味剤、芳香剤、着色剤、防腐剤等が、特に化合物が経口投与される場合、該実施形態の方法により生成される化合物の投与処方物に添加される。
【０３２５】
化合物及び組成物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日の有効成分、さらに好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の有効成分の量で、好ましくは１日１回、又はそれより好ましくはないが、１日２回〜約１０回にわたって、ヒト患者に、経口的に又は非経口的に投与される。あるいは、好ましくは、該実施形態の方法により生成される化合物は、好ましくは上記の量で、例えば静脈内点滴により、連続的に投与される。したがって体重７０ｋｇの患者の例に関しては、有効成分又は抗感染性成分の１日の好ましい用量は、約０．０７ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日、さらに好ましくは７ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。それにもかかわらず、当業者に理解されるように、ある状況では、特に進行した疾患又は感染を有効に且つ積極的に治療するために、上記の好ましい投薬量範囲を超えるか又ははるかに超える量で、該実施形態の抗感染性化合物を投与する必要がある。
【０３２６】
生化学的試験試薬として該実施形態の方法により生成された抗菌薬を用いる場合、該実施形態の方法により生成された化合物は、有機溶媒又は含水有機溶媒中に溶解され、且つ種々の培養細胞系のいずれかに直接添加される場合、疾患の進行を抑制する。使用可能な有機溶媒としては、例えばメタノール、メチルスルホキシド等が挙げられる。処方物は、例えば粉末、粒状若しくはその他の固体阻害剤、又は有機溶媒若しくは含水有機溶媒を用いて調製された液体阻害剤である。抗菌化合物、抗癌化合物又は抗腫瘍化合物として用いるための該実施形態の方法により生成された化合物の好ましい濃度は、一般に約１〜約１００μｇ／ｍｌの範囲であるが、しかし最も適切な使用量は、当業者により理解されるように、培養細胞系の種類、使用目的によって変わる。さらにある用途において、上記の範囲外の量を用いることは、当業者にとって必要であるか、又は好ましい可能性がある。
【０３２７】
一つの実施形態では、抗菌薬として式Ｉの化合物を使用する方法は、有効量のビス−インドールピロールを投与することを含む。好ましい実施形態では、該方法は、抗菌薬を必要とする患者に、その必要性が効果的に低減されるか又はさらに好ましくはなくなるまで、式ＩＩにより表される化合物を投与することを含む。
【０３２８】
当業者に理解されるように、「必要性」とは、絶対的な用語というわけではなく、患者が使用中の抗菌薬の治療から利益を得ることができる、ということを単に意味する。「患者」とは、抗菌薬の使用により利益を得ることができる生物体を意味する。例えばヘモフィルス・インフルエンザ又はエシェリヒア・コリを有する任意の生物体は、患者に存在する微生物の量を低減し得る抗菌薬を投与することで利益を得ることができる。一つの実施
形態では、患者の健康状態は、抗菌薬が投与される必要はないが、それでも患者は、患者に存在する微生物のレベルの低減により何らかの利益を得ることができる場合は必要とする。一つの実施形態では、抗菌薬は一種の微生物に対して有効で、他の型のものに対しては有効でなく、したがって患者の治療において高い選択性が可能となる。このような抗菌薬の選択に際しては、実施例に開示される方法及び結果は、有用であり得る。代替的実施形態では、抗菌薬は、広範囲の微生物、好ましくは広範囲の異物、さらに好ましくは宿主生物体に有害な細菌に対して有効である。さらに別の実施形態では、抗菌薬は、宿主由来のものであっても、全ての微生物に対して有効である。抗菌薬の標的であり得る微生物の例としては、バチルス・アンソレイシス、バチルス・セレウス、エシェリヒア・コリ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・パイオジェネス、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２９】
「治療的有効量」、「薬学的有効量」又は類似の用語は、対象となる細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を生じさせる薬剤又は薬学的作用物質の量を意味する。好ましい実施形態では、医学的応答は、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床医により研究されるものである。
【０３３０】
「抗菌薬」とは、微生物が生存可能性を低減する化合物を指す。一つの実施形態では、生存可能性は、個々の微生物の関数として決定され、したがって抗菌薬は個々の微生物が死ぬ可能性を増大する。一つの実施形態では、生存可能性は、微生物の個体数の関数として決定され、したがって抗菌薬は微生物の個体数が減少する機会を増大する。一つの実施形態では、抗菌薬とは、抗生物質又はその他の同様の用語を意味する。このような抗菌薬は、細菌などの微生物を破壊するか、繁殖を抑制する。例えばこのような抗菌薬及びその他の抗菌薬は、Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson編1982)及びE. Gale著 The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981)に記載されている。別の実施形態では、抗菌薬は生存可能性を変化させないが、しかし微生物が何らかの方法で宿主に害を及ぼす可能性を変化させる。例えば微生物が宿主に有害な物質を分泌する場合、抗菌薬は微生物が分泌するのを停止させる効果を持つ。一つの実施形態では、抗菌薬は、微生物が死亡する可能性を増大する一方で、周囲の非微生物細胞に対する有害度は最小限である。代替的実施形態では、微生物の生存可能性を低減する限り、抗菌薬が周囲の非微生物細胞にどの程度有害であるかは重要でない。
【０３３１】
一つの実施形態では、ビス−インドールピロールは、微生物の１０％に影響を及ぼすことができれば有効な抗菌薬であると考えられる。さらに好ましい実施形態では、ビス−インドールピロールは、微生物の１０〜５０％に影響を及ぼすことができれば有効である。さらにより好ましい実施形態では、ビス−インドールピロールは、微生物の５０〜８０％に影響を及ぼすことができれば有効である。さらに好ましい実施形態では、ビス−インドールピロールは、微生物の８０〜９５％に影響を及ぼすことができれば有効である。さらにより好ましい実施形態では、ビス−インドールピロールは、微生物の９５〜９９％に影響を及ぼすことができれば有効である。「影響を及ぼす」とは、各化合物の作用メカニズムにより定義される。したがって例えば、化合物が微生物の繁殖を阻害する場合には、影響は繁殖の阻害の測定値で決定される。同様に、化合物が微生物を破壊する場合には、影響は微生物の死の測定値で決定される。全ての作用メカニズムが同一パーセンテージで有効である必要はない。代替的実施形態では、化合物の特異性などの他の要因により有効性の低さが補われる場合、低いパーセンテージの有効性が望ましい場合がある。したがって例えば１０％の有効性を持つが、宿主又は非有害微生物に対する有害副作用はほとんど示さない化合物は、依然として有効であると考えられる。
【０３３２】
一つの実施形態では、本明細書中に記載される化合物は、単に微生物を除去するために投与されるのであって、患者に投与される必要はない。例えば食品中のように、微生物が問題を引き起こす状況では、本明細書中に記載される化合物は、食品中の微生物の危険を低減するためにその食品に直接的に投与され得る。或いは化合物は、周囲環境、例えば作業面に存在する微生物のレベルを低減するために用いられ得る。化合物投与後、それらは除去することもできる。これは、作業面又は食品が、化合物により害される危険がある、他の表面又は生物体と接触するようになる状況において特に望ましい。代替的実施形態では、化合物は食品中又は作業面に残存して、さらなる保護を可能にする。これが当てはまるか否かは、状況に応じた必要性、及び化合物に関連した危険性によって決まり、これは部分的には、以下の実施例に記載されているように決定される。
【０３３３】
以下の非限定的実施例は、本方法の好ましい実施形態を記載するよう意図される。用いられる特定の方法の詳細、及び得られる正確な化学組成の変更は、当業者に確実に理解されるであろう。
【実施例１】
【０３３４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの化合物の製造
発酵
ＮＰＳ０１２７４５株を、海水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む栄養培地１０ｍｌを含有する４０ｍｌ試験管中で増殖させた。培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートさせた。栄養培養物を、脱イオン水１リットル当たり５００ｇのグリセロールを含む抗凍結溶液２ｍｌと混合した。この混合物を１．５ｍｌずつ滅菌極低温管（容量２ｍｌ）に移した。このようにして得た栄養培養物を凍結し、−８０℃で保存した。
【０３３５】
凍結保存培養物１．５ｍｌを、上記と同一の組成を有する滅菌栄養培地１０ｍｌを含む４０ｍｌ試験管に移すことにより、ＮＰＳ０１２７４５化合物の製造のための種培養物を調製した。種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートした。この種培養物５ｍｌを、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラ
スコ中に植菌した。二次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。二次種培養物各５ｍｌを、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。三次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。三次種培養物各５ｍｌを、栄養培地と同一の組成を有する生産培地に植菌した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で７日間インキュベートした。培養ブロスをまず５００ｍｌのアセトンとともに１５分間振盪し、次にＥｔＯＡｃ１０Ｌで抽出して、抽出物を真空乾燥した。次に乾燥抽出物を、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの化合物の回収のために加工処理した。
【０３３６】
精製
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの純粋化合物は、下記のようなＨＰＬＣクロマトグラフィーにより得ることができる。
カラム：      ＡＣＥ５Ｃ１８−ＨＬ
寸法：        １５ｃｍ×内径２１ｍｍ
流速：        １４．５ｍｌ／分
検出：        ２９０ｎｍ
溶媒：        ６０％ＭｅＯＨ  ４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント（１５分）
【０３３７】
５０ｍｇの粗抽出物をＤＭＳＯ（９００μｌ）中に溶解し、この溶液をＨＰＬＣカラム
上に注入する。この溶液を、上記のＨＰＬＣクロマトグラフィー条件を用いて注入し、目的の化合物を図１に示した順序で溶離する。ビス−インドール−ピロールを含む分画を、下記の半分取ＨＰＬＣ法を用いてさらに精製することができる。
カラム：      ＡＣＥ５Ｃ１８−ＨＬ
寸法：        １０ｍｍ×内径２５０ｍｍ
流速：        ３ｍｌ／分
検出：        ＵＶ  ＤＡＤ
溶媒：        ６０％ＭｅＯＨ  ４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント（２０分）、又は０．１％酢酸アンモニウムを含む６５％ＭｅＯＨ  ３５％Ｈ2Ｏ均一溶媒
【０３３８】
上記の条件を用いて、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＸＩの部分精製ビス−インドール−ピロール天然産物を純粋物質として得ることができる。部分精製生成物は、以下の分光特性を有する。
【０３３９】
式ＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９２。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝４８０．００５９ΔcalcＣ22Ｈ14Ｎ3Ｏ2Ｃｌ3Ｎａ（４８０．００４９）＝１．９ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表１参照。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表２参照。
【０３４０】
式ＩＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９０ｎｍ。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２４．０６１２ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（４２４．０６２０）＝０．７ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表１参照。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表２参照。
【０３４１】
式ＩＶの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３９，２９９。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３３．９７７１ΔcalcＣ20Ｈ12Ｎ3Ｃｌ4（４３３．９７８５）＝３．４ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表１参照。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表２参照。
式ＶＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２６２，ｓｈ３００。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４８２．０６５７ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2（４８２．０６７４）＝３．７ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表１参照。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表２参照。
【０３４２】
式ＸＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ、０．０５％ギ酸）λmax＝２２４、２６６ｎｍ。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４８．１０６８ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｃｌ（４４８．１０６４）＝０．７ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ａ参照。
【０３４３】
特異的生合成
一つの実施形態は、新規の抗生物質化合物若しくは脱塩素化、臭素化、フッ素化されたその薬学的に許容可能な塩、又は式Ｉの化合物産生生物体若しくはその突然バリアントを用いた特異的生合成により生成された式Ｉ化合物のアザトリプトファンアナログに関する。発酵工程は、新規の抗生物質を生成するのに十分な時間、炭素及び窒素栄養素を含む水性培地中で、水中好気性条件下で成し遂げられる。
【実施例２】
【０３４４】
式ＩＸの脱塩素化ＮＰＳ０１２７４５化合物の生成
発酵
海水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む滅菌栄養培地１０ｍｌを含む４０ｍｌ試験管に凍結保存培養物１．５ｍｌを移すことにより、ＮＰＳ０１２７４５株の種培養物を調製した。種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた
回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートした。この種培養物５ｍｌを、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。二次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。二次種培養物各５ｍｌを、脱イオン水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む生産培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で７日間インキュベートした。培養ブロスを等容量の酢酸エチルで抽出した。抽出物を真空乾燥した。脱塩素化ＮＰＳ０１２７４５化合物を含む乾燥抽出物を、式ＩＸの新規の脱塩素化ＮＰＳ０１２７４５アナログの回収のために加工処理した。
【０３４５】
精製
２１４ｎｍのＵＶ吸光度による検出を用いて、２１５フラクションコレクターを備えたギルソンＨＰＬＣを用いて、逆相ＨＰＬＣにより、式ＩＸの化合物を得た。粗抽出物を１０ｍｌの純ＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液のアリコート（９００μｌ）を、４０％ＡＣＮ／６０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＡＣＮのグラジエントを用いて、１４．５ｍｌ／分の流速で１５分間に亘って、逆相ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８−ＨＬ、長さ１５０ｍｍ×内径２１ｍｍ）上に注入した。式ＩＸの化合物は１０．５分で溶離し、連続実行で得られた純粋化合物を含有する分画をプールし、乾燥して、純度＞９７％の化合物５．６ｍｇを得た。
【０３４６】
半分取逆相ＨＰＬＣによる更なる精製工程により、試料から褐色変色を排除した。試料（５．６ｍｇ）を１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、２５０μｌを、内径９．４ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法を有し、ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８担体を含むＨＰＬＣカラム上にロードした。溶媒のグラジエントを、６０％ＭｅＯＨ／４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨまで、３ｍｌ／分の流速で１６分間に亘って、直線的に増大させた。次に溶媒の組成を１００％ＭｅＯＨで３分間保持した後、出発溶媒混合物に戻した。式ＩＸの化合物は、最終純度９８．７％で白色固体として、９．５分で溶離した。式ＩＸの化合物の分光特性を以下に挙げる：ＵＶ分光分析法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２５，２６９，ｓｈ３２１；質量分光分析：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１４．１４４９ΔcalcＣ24Ｈ20Ｎ3Ｏ4（４１４．１４５４）＝１．２ｐｐｍ；及び1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、表１参照。
【実施例３】
【０３４７】
フッ素化ＮＰＳ０１２７４５化合物の生成
発酵
海水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む滅菌栄養培地１０ｍｌを含む４０ｍｌ試験管に凍結保存培養物１．５ｍｌを移すことにより、ＮＰＳ０１２７４５株の種培養物を調製した。種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートした。この種培養物５ｍｌを、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。二次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。二次種培養物各５ｍｌを、脱イオン水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；ペプトン２ｇ；及び合成海水塩（Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｏｃｅａｎ, Aquarium Systems）３０ｇを含む生産培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。５−フルオロトリプトファン（０．０１％ＮａＯＨ８ｍｌ中に２５ｍｇ）又は６−フルオロトリプトファン（０．０１％ＮａＯＨ８ｍｌ中に２５ｍｇ）を生産培養物に添加した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で５日間、さらにインキュベートした。培養ブロスを等容量の酢酸エチルで抽出した。抽出物を真空乾燥した。次にフッ素化ＮＰＳ０１２７４５化合物を含む乾燥抽出物を、新規のフッ素化ＮＰＳ０１２７４５アナログの回収のために加工処理した
。
【０３４８】
６−フルオロアナログの精製
複合粗抽出物（２．２８ｇ）から６−フルオロアナログを単離するために、逆相分取ＨＰＬＣ法を初期精製工程に用いた。粗抽出物を、５：４のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ溶媒混合物３６ｍｌ中に溶解し、この溶液の９００μｌアリコートを、ギルソンＨＰＬＣシステム上の逆相ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８−ＨＬ、長さ１５０ｍｍ×内径２１ｍｍ）上に注入した。溶媒グラジエントを５０％ＭｅＯＨ／５０％Ｈ2Ｏで始め、１５分かけて８０％ＭｅＯＨ／２０％Ｈ2Ｏに直線的に増大し、１４．５ｍｌ／分の流速で２分間で１００％ＭｅＯＨになるまで続けた。２１４ｎｍでのＵＶ吸光度を用いて、化合物の溶離を検出し、２１５フラクションコレクターを用いて０．５分ごとに分画を回収した。目的の化合物は１０．５〜１７分で溶離し、それらの組成を決定するために分析的ＨＰＬＣ法を用いて、それらの分画を分析した。
【０３４９】
Ｌ−７１５０配合ポンプを有する日立ＨＰＬＣシステムで展開される順相ＨＰＬＣアイソクラティック法を用いて、個々の化合物のさらなる精製を行った。式ＸＶＩＩの化合物を多く含む分画（９１．０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中に溶解して、最終濃度を１０ｍｇ／ｍｌとし、３００μｌアリコートを順相シリカカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ  Ｓｉ  １０μ、１００Å；長さ２５０ｍｍ×内径２１．２ｍｍ）上にロードした。１４．５ｍｌ／分の流速での６２％Ｈｅｘ／３８％ＥｔＯＡｃの均一溶媒系を含む４５分間のＨＰＬＣ法を用いて、他の化合物から目的の式ＸＶＩＩの化合物を分離した。２１０ｎｍでのＵＶ吸光度によりクロマトグラフ硫黄モニタリングし、ピークを手動で回収した。式ＸＶＩＩの化合物は、２５分後に純度＞９０％で溶離した。式ＸＸＩＩの化合物を多く含む別の分画（３２．３ｍｇ）を、上記と同一の方法及びパラメータを用いて加工処理した。式ＸＸＩＩの化合物は３８分に溶離し、５．３ｍｇの比較的純粋な化合物を得た。
【０３５０】
イソクラティック順相法を、最大流速２００ｍｌ／分でギルソン２１５フラクションコレクターを有するポンプヘッドを装備したギルソンＨＰＬＣで、２１４ｎｍのＵＶ吸光度による検出を用いて行った。粗抽出物の部分精製から得られた、式ＸＸＶの化合物を含む分画（８．８ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中に溶解して、最終濃度を１ｍｇ／ｍｌとし、３５０μｌのアリコートを順相シリカカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ  Ｓｉ  １０μ、１００Å；長さ２５０ｍｍ×内径２１．２ｍｍ）上に注入した。１４．５ｍｌ／分の流速での６２％Ｈｅｘ／３８％ＥｔＯＡｃの溶媒混合物を用いたイソクラティック溶媒グラジエントを用いて、式ＸＸＶの化合物を単離し、これは２７分後に比較的純粋な化合物として溶離した。
【０３５１】
上記の生成物に関するＵＶ分光分析及びＮＭＲデータを、以下に示す。
【０３５２】
式ＸＶＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９１。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４２．０５４１ΔcalcＣ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2ＦＣｌ2（４４２．０５２５）＝３．５ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｆ参照。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）１６１．３６（Ｃ６）、１５４．７０、ＪCF２３９Ｈｚ（Ｃ６’’）、１３４．５２（Ｃ７ａ’）、１３４．３６ＪCF１１Ｈｚ（Ｃ７ａ’’）、１２９．０８（Ｃ３ａ’）、１２６．２７（Ｃ５’）、１２４．８０（Ｃ５’’）、１２４．１２ＪCF１５Ｈｚ（Ｃ５’’）、１２４．０８（Ｃ２’’）、１２２．２３（Ｃ６’）、１２０．９３、１２０．９３（オーバーラップ）、１２０．０１、１１３．６７ＪCF２０Ｈｚ（Ｃ３ａ’’）、１１２．４８、１１０．６１（Ｃ３’’）、１０９．９１（Ｃ３’）、９８．８ＪCF２６Ｈｚ（Ｃ７’’）、５１．４６（Ｃ７）。
【０３５３】
式ＸＸＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２６２，
ｓｈ３００。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５００．０５８８ΔcalcＣ24Ｈ17Ｎ3Ｏ4ＦＣｌ2（５００．０５８０）＝１．５ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｉ参照。
【０３５４】
式ＸＸＶの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２４，２７０，ｓｈ３２０。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３２．１３４９ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｆ（４３２．１３６０）＝−２．４ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｌ参照。
【０３５５】
５−フルオロアナログの精製
５−フルオロアナログを含む粗抽出物の構成成分を分離するために用いた初期逆相精製工程は、６−フルオロアナログの初期精製に関して上記したものと同一であった。１０〜１７分で溶離し、得られた分画をＨＰＬＣ−ＭＳにより分析して、各分画の組成を決定した。
【０３５６】
上記の粗抽出物の部分精製により得られた分画をさらに精製して、純粋化合物を得た。分画の１つは、式ＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物の混合物を含んでいた。６２％ヘキサン／３８％ＥｔＯＡｃを用い、１４．５ｍｌ／分の流速を利用するアイソクラティック順相ＨＰＬＣ法を用いて、この２つの化合物を分離した。分画（２４．８ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中に溶解して、最終濃度を６ｍｇ／ｍｌとし、３５０μｌのアリコートを順相シリカカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｌｕｎａ  Ｓｉ  １０μ、１００Å；長さ２５０ｍｍ×内径２１．２ｍｍ）上に注入した。式ＸＸＩＩＩ及びＸＶＩＩＩの比較的純粋な化合物が、それぞれ２９分及び３５分後に溶離した。
【０３５７】
粗抽出物の部分精製により得られた他の分画を、式ＸＸＩＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物に関して上記したものと同一のイソクラティック法を用いてさらに加工処理して、式ＸＸ、ＸＸＩ’及びＸＸＩＶのアナログを得た。式ＸＸの化合物は、３５分後に純度＞９８％で溶離した。式ＸＸＩ’の化合物は２５分後に溶離した。しかしながら試料は、式ＩＩの化合物を約３０％含有すると思われた。式ＸＸＩＶの化合物は２６分後に溶離した。この化合物を、７５０μｌの２：１のＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ中に溶解し（６．２ｍｇ化合物）、Ｃ−１８Ｓｅｐ−ｐａｋ上に載せ、及び１０ｍｌの７０％ＭｅＯＨ／３０％Ｈ2Ｏで溶離することにより、さらに精製した。種々の式の上記化合物に関する分光分析データを以下に示す。
【０３５８】
式ＸＶＩＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２４，２６８，ｓｈ３３８。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４５０．１２７９ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｆ2（４５０．１２６５）＝３．１ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｇ参照。
【０３５９】
式ＸＸの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２８，２６８，ｓｈ３４０。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６６．０９６６ΔcalcＣ24Ｈ18Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ（４６６．０９７０）＝０．９ｐｐｍ。
【０３６０】
式ＸＸＩ’の化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９１。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４２．０５１０ΔcalcＣ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2ＦＣｌ2（４４２．０５２５）＝３．４ｐｐｍ。
【０３６１】
式ＸＸＩＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２３，２６８，ｓｈ３２１。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３２．１３５０ΔcalcＣ24Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｆ（４３２．１３６０）＝−２．１ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｊ参照。
【０３６２】
式ＸＸＩＶの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２７，２９０ｎｍ。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２６．０８１９ΔcalcＣ22Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｆ2Ｃｌ2（４２
６．０８２１）＝−０．３ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｋ参照。
【実施例４】
【０３６３】
７−アザトリプトファンＮＰＳ０１２７４５化合物の生成
発酵
海水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む滅菌栄養培地１０ｍｌを含む４０ｍｌ試験管に凍結保存培養物１．５ｍｌを移すことにより、ＮＰＳ０１２７４５株の種培養物を調製した。種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートした。この種培養物５ｍｌを、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。二次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。二次種培養物各５ｍｌを、脱イオン水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；ペプトン２ｇ；及び合成海水塩（Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｏｃｅａｎ, Aquarium Systems）３０ｇを含む生産培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。７−アザトリプトファン（０．１５ｍｌＤＭＳＯ中に２５ｍｇ）を生産培養物に添加した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で５日間、さらにインキュベートした。培養ブロスを等容量の酢酸エチルで抽出した。抽出物を真空乾燥した。次に７−アザトリプトファンＮＰＳ０１２７４５化合物を含む乾燥抽出物を、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＸＶＩの新規の７−アザトリプトファンＮＰＳ０１２７４５アナログの回収のために加工処理した。
【０３６４】
精製
シリカゲル上での真空液体クロマトグラフィー（ＶＬＣ）により、７−アザトリプトファンアナログを含む粗抽出物の初期精製を行った。粗抽出物（１ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、順相シリカＶＬＣカラム（直径２５ｍｍ×長さ７０ｍｍ）上に載せた。カラムに乾燥充填して、１００ｍｌ容量の以下の移動相を用いて段階グラジエントで溶離した。
１．３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン
２．３５％ＥｔＯＡｃ／６５％ヘキサン
３．４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン
４．４５％ＥｔＯＡｃ／５５％ヘキサン
５．５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン
６．５５％ＥｔＯＡｃ／４５％ヘキサン
７．６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン
８．７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン
９．８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン
１０．９０％ＥｔＯＡｃ／１０％ヘキサン
１１．１００％ＥｔＯＡｃ
【０３６５】
７−アザトリプトファンアナログの大部分は、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＸＶＩの混合物（総質量１７．１ｍｇ）として、グラジエントの第１０段階で溶離した。ギルソン２１５フラクションコレクターを備えたギルソンＨＰＬＣを用いて、逆相半分取ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、２５０ｍｍ×内径１０ｍｍ、５ミクロン）により、混合物をさらに精製した。試料を、１ｍｇ／ｍｌの濃度で２０％ＤＭＳＯ／８０％メタノール中に溶解し、１００μｌのアリコートをＨＰＬＣ上に注入し、流速３ｍｌ／分で以下の移動相グラジエントを用いて溶離した：２０分間に亘って、０．１％ＴＦＡを含む５０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨまで。２５４ｎｍのＵＶ検出により、精製をモニタリングした。式ＸＸＶＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物は、これらの条件下で溶離した。これらの化合物の分光分析データを以下に示す。
【０３６６】
式ＸＩＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９２，ｓｈ２４５。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４９．１０１８ΔcalcＣ23Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｃｌ（４４９．１０１７）＝０．３ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、図３Ｂ参照。
【０３６７】
式ＸＩＶの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２２９，２９０。質量分析法：ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２５．０５６７ΔcalcＣ21Ｈ15Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2（４２５．２６７０）＝１．２ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、図３Ｃ参照。
【０３６８】
式ＸＸＶＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル  ｗ／０．０５％ギ酸／Ｈ2Ｏ  ｗ／０．０５％ギ酸）λmax＝２２３，２７２。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１５．１４０２ΔcalcＣ23Ｈ19Ｎ4Ｏ4（４１５．１４０６）＝−１．０ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、図３Ｍ参照。
【実施例５】
【０３６９】
式ＸＶ、ＸＶ’及びＸＶＩの臭素化アナログの生成
発酵
海水１リットル当たり、デンプン１０ｇ；酵母抽出物４ｇ；及びペプトン２ｇを含む滅菌栄養培地１０ｍｌを含む４０ｍｌ試験管に凍結保存培養１．５ｍｌを移すことにより、ＮＰＳ０１２７４５株の種培養物を調製した。種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で３日間インキュベートした。この種培養物（５ｍｌ）を、栄養培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。二次種培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で２日間インキュベートした。二次種培養物（５ｍｌ）を、脱イオン水１リットル当たり、グルコース２０ｇ；Ｌ−アルギニン２ｇ；ＫＨ2ＰＯ4  １ｇ；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ  １ｇ；硫酸アンモニウム  １ｇ；ＣａＣＯ3  ２ｇ；及びＮａＢｒ  １０ｇを含む生産培地１００ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に植菌した。生産培養物を、２５０ｒｐｍで作動させた回転振盪器で２８℃で７日間インキュベートした。培養ブロスを等容量の酢酸エチルで抽出し、抽出物を真空乾燥した。
【０３７０】
精製
２１４ｎｍのＵＶ吸光度による検出を用いて、ギルソンの２１５フラクションコレクターを備えたギルソンのＨＰＬＣで２回の逆相ＨＰＬＣを行い、粗抽出物（３７６ｍｇ）から、式ＸＶ、ＸＶ’及びＸＶＩの臭素化アナログを単離した。粗抽出物を、９ｍｌの純ＤＭＳＯ中に溶解し、５００μｌの試料を、実行のたびに逆相ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８−ＨＬ、長さ１５０ｍｍ×内径２１ｍｍ）上に注入した。１４．５ｍｌ／分の流速の２２分間に亘る６０％ＭｅＯＨ／４０％Ｈ2Ｏ〜１００％ＭｅＯＨまでの緩やかな直線グラジエントを利用して、近接して溶離する式ＩＩの化合物から式ＸＶ、ＸＶ’及びＸＶＩの化合物を分離した。
【０３７１】
ＸＶＩの化合物からの式ＸＶ’の化合物の分離は、更なる分取逆相ＨＰＬＣを必要とした。両化合物を含む試料を１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で１：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解し、５００μｌを逆相ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  ５μ  Ｃ１８−ＨＬ、長さ１５０ｍｍ×内径２１ｍｍ）上に載せた。１４．５ｍｌ／分の流速で、３０分間の３５％Ｈ2Ｏ／６５％ＭｅＯＨから成る均一溶媒系を用いると、式ＸＶ’及びＸＶＩの化合物がそれぞれ１８及び２０．５分で溶離した。この２つの化合物はこれらの条件下で式ＶＩの化合物と同時に溶離し、1Ｈ−ＮＭＲにより混合物の存在を検出した。式ＸＶ’の化合物において、式ＶＩの化合物は５％で存在したと思われる。式ＸＶＩの化合物においても、同様のパーセントが確認された。上記の式の化合物の各々の合成における生成物の分光分析的特性を、以下に示す。
【０３７２】
式ＸＶ’の化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９２。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６８．０１２０ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2ＣｌＢｒ（４６８．０１１４）＝１．２ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｄ参照。
【０３７３】
式ＸＶＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９０。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５１１．９６１６ΔcalcＣ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｂｒ2（５１１．９６０９）＝１．４ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）、図３Ｅ参照。
【実施例６】
【０３７４】
塩基加水分解半合成誘導体の生成：エステル加水分解生成物ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩＩの調製
式ＩＩ及びＶＩの化合物の混合物を加水分解して、以下のように対応するカルボン酸を得た。固体試料（２４ｍｇ）をＡＣＮ（６ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液（５ｍｌ）の添加により塩基性にした。これにより、二相性混合物を生じた。混和性溶液を形成するために、メタノール１ｍｌ及び水５ｍｌを添加した。その結果生じた溶液を室温で６０時間撹拌し、その後、５％ＨＣｌ溶液２０ｍｌの添加により、反応物を酸性にした。この溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×３）で抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、真空乾燥した。上記と同一の条件を用いて、式ＩＩＩの化合物の分離試料を加水分解した。
【０３７５】
式ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物を含む有機抽出物を、２５０×１０ｍｍ  ５ｕＡＣＥカラムを用いた逆相ＨＰＬＣにより、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏグラジエントを用いて化合物を溶離、精製した。これらの条件下で、式ＶＩＩＩの化合物（式ＶＩの化合物の加水分解生成物）は、１１．５分で溶離したが、一方、式ＸＩＩの化合物は１６．５分で溶離した。式ＶＩＩの化合物（式ＩＩＩの化合物の加水分解産物）を同様に精製すると、１５．５分で溶離した。特定の式の上記化合物に関する分光分析データを以下に記載する。
【０３７６】
式ＶＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２９０。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１０．１。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１０．０４５３ΔcalcＣ21Ｈ14Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2（４１０．０４６３）＝−２．４ｐｐｍ。
【０３７７】
式ＶＩＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３０，２６５，ｓｈ３００。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４５３．８。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４５４．０３５５ΔcalcＣ22Ｈ14Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2（４５４．０３６１）＝−１．５ｐｐｍ。
【０３７８】
式ＸＩＩの化合物：ＵＶ分光法（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）λmax＝２３１，２９１。ＨＲＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４４４．００８５ΔcalcＣ21Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｃｌ3（４４４．００７３）＝２．７ｐｐｍ。1Ｈ−ＮＭＲ、表１参照。13Ｃ−ＮＭＲ、表２参照。
【実施例７】
【０３７９】
生物学的アッセイ
抗菌アッセイ
米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）の感受性試験ガイドラインＭ７−Ａ５（Ferraro, M. 2001 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard (NCCLS). National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Villanova）にしたがって、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定して、種々の病原性細菌に対する本実施形態の化合物の抗菌活性を定量する。米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに従ったブロス微量希釈により、感受性試験を実施する。この手法は、試験化合物と統一された数の細胞とを組合せ、各生物体に適した温度及び時間でインキュベートし、試験ウエル中に増殖がまったく認められな
い濃度を視覚的に採点することを伴う。試験の対象は、グラム陽性及びグラム陰性細菌の両方の薬剤感受性及び薬剤耐性単離体、例えばスタフィロコッカス・アウレウス（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡの両方）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（野生型及びペニシリン耐性）、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、エシェリヒア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ及びシュードモナス・エルジノーサを含む。
【０３８０】
米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに従ったブロス微量希釈により、感受性試験を実施した。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ’、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ’、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ及びＸＸＶの化合物に関する抗菌データを、表３、４及び５に示す。表５は、エシェリヒア・コリｉｍｐに対するビス−インドールピロール化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を示す。
【０３８１】
【表３】
2007519727.tif 000076
【０３８２】
【表４】
2007519727.tif 000077
【０３８３】
【表５】
2007519727.tif 000078
【０３８４】
上記式の化合物の多くは、薬剤感受性及び薬剤耐性スタフィロコッカス類及びエンテロコッカス類の両方に対して効き目が強く、インフルエンザ桿菌及び大腸菌の一単離体に対して良好な活性を有するが、これは、強力で効果が広い抗生物質であることを示す。上記のデータから観察されるように、ハロゲン化は抗菌活性のために有益であると思われる。このデータは、塩素の存在が抗菌活性に有益であるということも示す。さらに臭素置換はこれらのビス−インドールピロールにおいて認められて、非常に有効な抗菌薬をさらに生成すると思われる。
【実施例８】
【０３８５】
殺菌性
殺菌性を、感受性生物体、好ましくはバチルス・アンソレイシス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカリス、ヘモフィルス・インフルエンザ、エシェリヒア・コリ（これらに限定されない）に関する時間−殺菌速度（Hoellman, D.B. et al. 1998 Antimicrob Agents Chemother 42: 857）を用いて評価する。
【実施例９】
【０３８６】
薬剤相乗作用又は拮抗作用
一般的抗菌療法（シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、クロラムフ
ェニコール、ノルフロキサシン、クリンダマイシン及びバンコマイシン）との薬剤相乗作用又は拮抗作用を、チェックボード（Eliopoulos, G.M. & C.B. Wennersten 2002 Antimicrob Agents Chemother 46: 1319）又は時間−殺菌法により検査する。
【実施例１０】
【０３８７】
先天性又は後天性薬剤耐性
先天性又は後天性薬剤耐性を、自然耐性頻度（Adrian, P.V. et al. 2000 Antimicrob Agents Chemother 44: 3101）及びSub-MIC化合物濃度でスタフィロコッカス・アウレウスを長期連続継代した時に獲得される耐性（Choe, C.H. et al. 2000 Antimicrob Agents Chemother 44: 1766）を測定することにより評価する。本実施形態の化合物は、耐性の出現をほとんど又はまったく示さない（自然耐性頻度＜１×１０-8又は１０-9；亜致死性薬剤濃度で２２連続継代MIC中、＜２希釈シフト）。
【実施例１１】
【０３８８】
最大耐量（ＭＴＤ）の評価
１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇを超えずに可能な限り高い値までの範囲の試験濃度で、試験マウスで、急性ＭＴＤ試験を実施した。これらの試験を実施するために、約１０ｍｇの物質を調製した。単一用量で微生物モデルの投与経路に従って、化合物を導入した。これらの予備試験は、マウス５〜１０匹／用量群で開始し、マウスが生存する場合には、濃度を先行濃度の二倍に上げた。目立った苦痛を伴わずにマウスの７５％が生存する最高濃度をＭＴＤとみなした。
【実施例１２】
【０３８９】
薬剤処方物
点滴、注射等により静脈内投与される処方物
粉末化グルコース５ｇを含むバイアルに、各々無菌的に本実施形態の方法により合成された化合物１０ｍｇを添加し、密封した。窒素、ヘリウム又はその他の不活性ガスを注入後、バイアルを冷暗所で保存した。使用前に、内容物をエタノール中に溶解し、０．８５％生理食塩水溶液１００ｍｌに添加した。その結果生じた溶液を、当業者が適切であると考えるように、静脈内に、点滴、皮下若しくは腹腔内注射により、約１０ｍｌ／日〜約１，０００ｍｌ／日で、癌性腫瘍を有すると診断されたヒトの腫瘍の増殖を抑制する方法として投与した。
【実施例１３】
【０３９０】
経口的等で投与されるべき処方物
本実施形態の方法により生成且つ精製された化合物１ｇ、ラクトース９８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１ｇを十分に配合することにより得られた混合物を、任意の慣用的方法により顆粒にした。顆粒を十分に乾燥し、篩い分けして、ビン中に又は加熱密封による包装に適した顆粒調製物を得た。その結果生じた顆粒調製物を、ヒトにおける癌性腫瘍治療の当業者により理解されると思われるように、症候によって、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｌ／日で経口投与した。
【実施例１４】
【０３９１】
式ＩＩの化合物からの式ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸの化合物の調製
Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨのような塩基の存在下で種々のアミノアルキルハロゲン化物を用いて式ＩＩの化合物を誘導体化して、一般式ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸの種々の化合物を生成した。置換は、式ＩＩの1つ又は複数の窒素で起こり得る。混合物をクロマトグラフィー処理により分離して、純粋化合物を得た。
【０３９２】
【化７２】
2007519727.tif 000079
【実施例１５】
【０３９３】
式ＩＩの化合物からの式ＸＸＸＩの化合物の調製
メチルエステルの加水分解により式ＩＩの化合物のアミド誘導体を調製して、式ＸＩＩのカルボン酸を生成し、次にこれをペプチドカップリングに付して、式ＸＸＸＩの対応するアミドを形成することができる。
【０３９４】
【化７３】
2007519727.tif 000080
【実施例１６】
【０３９５】
式ＩＩの化合物からの式ＸＸＸの化合物の調製
ＰＰｈ3（トリフェニルホスフィン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下、低温で、種々の糖（全て保護された、多少保護された又は保護されていないヒドロキシル基を有する）を用いて式ＩＩの化合物を誘導体化して、種々の糖誘導体、例えば式ＸＸＸの化合物を生成した。置換は、選択性を伴って又は伴わずに、式ＩＩの1つ又は複数の窒素で起こり得る。混合物をクロマトグラフィー処理により分離して、純粋化合物を得た。
【０３９６】
【化７４】
2007519727.tif 000081
【実施例１７】
【０３９７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ及びＶの化合物を調製するための一般的合成方法
種々のハロゲン化インドール構成単位を用いた、ブロモピロールの、既知のカップリング反応、例えばStelle、鈴木及び根岸カップリング反応により、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ及びＶを合成した。図４に示したスキームＩは、根岸カップリング反応を用いた一般的方法である。スキームＩにおいて、構成単位として３−ブロモ−５，６−ジクロロインドールを用いて、式Ｖの化合物を合成した。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルであり、ＰｈＬｉはフェニルリチウムであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンであり、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０３９８】
上記の実施例は、単に当該実施形態の理解に役立つように記述したものである。したがって該方法は化合物の誘導体を提供し得ると当業者は理解するであろう。
【０３９９】
本発明は、目的を実行し、且つ上記の目的物及び利益、並びにそれぞれに固有のものを得るよう、状況に応じて変化されると当業者は容易に理解するであろう。本明細書中に記載される方法及び手法は、現時点で好ましい実施形態の典型例を示し、模範例であり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲における変更及びその他の用途は、当業者が思いつくものであり、本発明の精神に包含される。
【０４００】
本発明の範囲及び精神を逸脱しない限り、本明細書中に開示される実施形態に対して種々の置換及び修正がなされ得る、ということは当業者に容易に明らかであろう。
【０４０１】
本明細書中に記載された特許及び出版物は全て、本発明が関係する当業者のレベルを示す。特許及び出版物は全て、各々の個々の出版物が個別に及び独立して参照により援用される場合と同じ程度に、参照により本明細書中に援用される。
【０４０２】
本明細書中に例示的に記載される発明は、本明細書中に具体的に開示されない任意の要素、制限の非存在下で、好適に実施され得る。用いられている用語及び表現は、制限としてではなく、説明の用語として用いられ、このような用語及び表現の使用により示され、説明された特徴を持つ等価物又はその一部のものの排除を示す意図はない。種々の修正が本発明の範囲内で可能である、と認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及
び任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書中に開示される概念の修正及び変更は、当業者により行われ得ると理解されるべきであり、このような修正及び変更は、本発明の実施形態の範囲内であるとみなされると理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０４０３】
【図１】種々の構造の種々の点を示す本発明の化合物のＨＰＬＣクロマトグラフを描写する図である。
【図２Ａ−Ｂ】本発明のいくつかの化合物のＵＶスペクトルを示す図である。スペクトルはアセトニトリル／Ｈ2Ｏで取得された。
【図２Ｃ−Ｅ】本発明のいくつかの化合物のＵＶスペクトルを示す図である。スペクトルはアセトニトリル／Ｈ2Ｏで取得された。
【図３Ａ】式ＸＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｂ】式ＸＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｃ】式ＸＩＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｄ】式ＸＶ’の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｅ】式ＸＶＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｆ】式ＸＶＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｇ】式ＸＶＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｈ】式ＸＸの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｉ】式ＸＸＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｊ】式ＸＸＩＩＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｋ】式ＸＸＩＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｌ】式ＸＸＶの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３Ｍ】式ＸＸＶＩの化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】根岸カップリング反応を含むスキームＩを示す図である。
【図１】
2007519727.tif 000090
【図２Ａ−Ｂ】
2007519727.tif 000091
【図２Ｃ−Ｅ】
2007519727.tif 000092
【図３Ａ】
2007519727.tif 000093
【図３Ｂ】
2007519727.tif 000094
【図３Ｃ】
2007519727.tif 000095
【図３Ｄ】
2007519727.tif 000096
【図３Ｅ】
2007519727.tif 000097
【図３Ｆ】
2007519727.tif 000098
【図３Ｇ】
2007519727.tif 000099
【図３Ｈ】
2007519727.tif 000100
【図３Ｉ】
2007519727.tif 000101
【図３Ｊ】
2007519727.tif 000102
【図３Ｋ】
2007519727.tif 000103
【図３Ｌ】
2007519727.tif 000104
【図３Ｍ】
2007519727.tif 000105
【図４】
2007519727.tif 000106
【国際調査報告】
2007519727.tif 000107
2007519727.tif 000108
2007519727.tif 000109
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