(57)【要約】  本発明は、式(I)のスルホンアミド誘導体に関し、ここで、Rcは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、Rcは、それが結合するフェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成するか、またはRcは、NR1R2であり、RAは、式(A)、(B)もしくは(C)を有する基であり、RBは、水素またはアルキルである。本発明はまた、式(I)の誘導体をコラーゲン受容体インテグリンの阻害剤として使用すること、および式(I)のスルホンアミドを製造する方法に関する。2007529477.tif 000047
2007529477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007529477.tif 000044
（ここで、
Rcは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
Rcは、それが結合するフェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成するか、または
Rcは、-NR1R2であり、ここで、
R1は、水素またはアルキルであり、
R2は、アルキルもしくは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、その複素環式基は、OおよびNから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができるか、または
R1およびR2は不在であり、窒素原子が隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し、その複素環は、N、OおよびSから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができ、
RAは、式
【化２】
2007529477.tif 000045
[ここで、nは0または1であり、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、任意的に置換されたアリールまたは複素環式基である]
を有する基である）
のスルホンアミド誘導体またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
R1およびR2がメチルを表し、R3が2-クロロであり、かつR4が4-クロロである請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
R1が水素であり、R2が4,6-ジメチルピリミジン-2-イルであり、R3がクロロであり、かつR4がクロロである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4が3,4-ジメトキシフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4が4-フルオロフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項６】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4がブロモである請求項１記載の誘導体。
【請求項７】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項８】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項９】
2,4-ジクロロ-N-(1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１０】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノフェニル)-メチル-アミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１１】
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-3-スルホンアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１２】
コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１３】
α2β1インテグリンの阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１４】
α2β1インテグリンIドメイン阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１６】
血栓症および癌の展開を治療するための薬剤として使用するための、請求項15記載の誘導体。
【請求項１７】
血栓症および癌の展開に関連する疾患を治療するための薬剤組成物を製造するために、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩を使用する方法。
【請求項１８】
製薬上許容される担体と混合されて、有効量の請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩を含む薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１記載のベンゼンスルホンアミドを製造する方法であって、式(II)
【化３】
2007529477.tif 000046
（ここで、RB、RCおよびmは前記と同義である）
の化合物を、式(III)
RA -SO2hal      (III)
（ここでRAは前記と同義であり、halはハロゲンである）
の化合物と反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式(I)
【化１】
2007529477.tif 000003
（ここで、
Rcは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
Rcは、それが結合するフェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成するか、または
Rcは、-NR1R2であり、ここで、
R1は、水素またはアルキルであり、
R2は、アルキルもしくは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、その複素環式基は、OおよびNから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができるか、または
R1およびR2は不在であり、窒素原子が隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し、その複素環は、N、OおよびSから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができ、
mは0または1であり、
RAは、式
【化２】
2007529477.tif 000004
[ここで、nは0または1であり、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、任意的に置換されたアリールまたは複素環式基である]
を有する基であり、
RBは、水素またはアルキルである）
のスルホンアミド誘導体およびその生理学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、式(I)の誘導体をコラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特にα2β1インテグリン阻害剤、より正確にはα2β1インテグリンI-ドメイン阻害剤として、例えば、コラーゲン受容体を発現する細胞および血小板の作用を含む疾患および医学的状態に関連して使用すること、それらを、例えば血栓症および癌の展開の治療のために薬剤として使用すること、それらを含む薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インテグリンは、細胞表面受容体の大系統群であり、細胞外マトリックスへの細胞の付着を仲介する。それらは、１個のαおよび１個のβサブユニットからなり、これは、非共有結合した二量体を形成する。ヒトにおいては、８個のβおよび18個のαサブユニットがあり、これは、24通りの異なる組合せを形成することができる。インテグリンは、３個のサブカテゴリーに分けることができる。すなわち、(i)  フィブロネクチンおよびビトロネクチン受容体（それらのリガンド中のRGD-モチーフを認識する）、(ii)  ラミニン受容体、ならびに(iii)  αサブユニット中に特別挿入ドメイン(I-ドメイン)を有するインテグリンである。I-ドメインインテグリンは、脊索動物（脊椎動物を含む）においてのみ見出されているが、線虫または節足動物においては見出されていない（ハイネス(Hynes)ら、J. Cell Biol., 2000, 150:F89-96）。９個のI-ドメインインテグリンのうちの４個、すなわちα1β1、α2β1、α10β1およびα11β1がコラーゲン受容体である（グルベルグ(Gullberg)ら、Prog Histochem Cytochem., 2002, 37:3-54）。コラーゲンは、最も豊富な細胞外マトリックスタンパク質である。26のコラーゲンサブタイプ（タイプI-XXVI）が目下知られている（ミリー-ハージュ(Mylly-harju)およびキビリッコ(Kivirikko)、2001、Ann. Med. 33:7-21）。ヒトにおいては、４個のコラーゲン受容体インテグリンの全てが、異なる発現パターンを有する。インテグリンα2β1は、上皮細胞、血小板、内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞（ズッター(Zutter)およびサントロ(Santoro)、Am. J. Pathol., 1990, 137:113-120）、リンパ球、肥満細胞（クルーガー-クラサガケス(Kruger-Krasagakes)ら、J. Invest. Dermatol., 1996, 106:538-543）、および好中性顆粒球（ウェル(Werr)ら、Blood, 2000, 95:1804-1809）で発現される。インテグリンα2β1欠損ノックアウト動物は生存可能であるが、それらの血小板は、コラーゲンでの刺激に対して反応しない（チェン(Chen)ら、Am. J. Pathol., 2002, 161:337-344：ホルトコッター(Holtkotter)ら、J. Biol. Chem., 2002, 277:10789-10794）。動物モデルにおいては、α2β1はまた、癌に関連する血管形成（センガー(Senger)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1997, 94:13612-13617；センガー(Senger)ら、Am. J. Pathol., 2002, 160:195-204）および慢性炎症（ドゥ  フージェロール(de Fougerolles)ら、J. Clin. Invest., 2000, 105:721-729）に関与するようである。疫学研究は、ヒトにおいて血小板表面上の高濃度のα2β1インテグリンは、脳卒中および心筋梗塞の危険因子であることを示した（モシュフェフ(Moshfegh)ら、Lancet, 1999, 353:351-354；カールソン(Carlsson)ら、Blood, 1999, 93:3583-3586）。その上、インテグリンα2β1は、変動性の癌細胞タイプで発現され、黒色腫（クライン(Klein)ら、J. Invest. Dermatol., 1991, 96:281-284）、卵巣癌（フィシュマン(Fishman)ら、Invasion Metastasis, 1998, 18:15-26）、前立腺癌（ボンクホフ(Bonkhoff)ら、Hum. Pathol., 1993, 24:243-248）および胃癌（カワムラ(Kawamura)ら、Int. J. Oncol., 2001, 18:809-815）の浸潤および進行に関連する。
【０００３】
コラーゲン受容体インテグリンは、リガンドの認識および結合においてそのαI-ドメインを使用する。ヒト組換えαI-ドメインは、結合のメカニズムの分子的な詳細の分析に使用された（エムズリー(Emsley)ら、Cell, 2000, 101:47-56）。４個のコラーゲン結合αI-ドメインの全て（α1I、α2I、α10I、α11Iと呼ぶ）において、基本構造は非常に似ている。しかしながら、αI-ドメイン結合アッセイは、それらのリガンド結合メカニズム、例えば異なるコラーゲンサブタイプへ結合するそれらの能力が異なることを示した（グルベルグ(Gullberg)ら、Prog Histochem Cytochem., 2002, 37:3-54）。
α2I-ドメイン結合の１つの公知の阻害剤は、国際特許出願公報WO 9902551に開示された環状化合物である。
驚くべきことに、発明に従う式(I)の化合物が、コラーゲン受容体インテグリン、特にα2β1インテグリンのよく効く阻害剤であり、ヒトの疾患、例えば血栓症、癌、繊維症および炎症の治療において使用することができることがここで見出された。式(I)の化合物はまた、イン  ビトロおよびイン  ビボの両方での診断方法に使用することができる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、式(I)
【化３】
2007529477.tif 000005
（ここで、
Rcは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
Rcは、それが結合するフェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成するか、または
Rcは、-NR1R2であり、ここで、
R1は、水素またはアルキルであり、
R2は、アルキルもしくは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、その複素環式基は、OおよびNから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができるか、または
R1およびR2は不在であり、窒素原子が隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し、その複素環は、N、OおよびSから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができ、
mは0または1であり、
RAは、式
【化４】
2007529477.tif 000006
[ここで、nは0または1であり、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、任意的に置換されたアリールまたは複素環式基である]
を有する基であり、
RBは、水素またはアルキルである）
のスルホンアミド誘導体およびその生理学的に許容される塩に関する。
さらに本発明は、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特にα2β1インテグリン阻害剤、より正確にはα2β1インテグリンI-ドメイン阻害剤として使用するための式(I)の誘導体に関する。
本発明はまた、薬剤として使用するための式(I)の誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
さらに本発明は、式(I)の誘導体を、血栓症および癌の展開に関連する疾患を治療するための薬剤組成物を製造するために使用することに関する。
本発明はまた、製薬上許容される担体と混合されて、有効量の式(I)の誘導体またはそれらの生理学的に許容される塩を含む薬剤組成物に関する。
さらに本発明は、式(I)のベンゼンスルホンアミド誘導体を製造する方法であって、式(II) 
【化５】
2007529477.tif 000007
（ここで、RB、RCおよびmは前記と同義である）
の化合物を、式(III)
RA -SO2hal      (III)
（ここでRAは前記と同義であり、halはハロゲンである）
の化合物と反応させることを含む方法に関する。
発明の詳細な説明
式(I)の化合物群の定義において、RCについて「１個以上のN原子を含む、任意的に置換された4〜6員環の複素環」という語の意味は、例えば式
【化６】
2007529477.tif 000008
を有する基である。
RCはまた、フェニル環において２個の隣接炭素原子に結合した式-O-CH2-O-の２価基を表すことができ、かくして、フェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成する。
RCが-NR1R2であるときには、R1およびR2について「アルキル」の意味は、適当には1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖のアルキル基、特にメチルをいう。
R2について「１個以上のN原子を含む4〜6員環の複素環」の意味の例は、ピリジルおよびピリミジニルである。
それらが結合するN原子と一緒になってR1およびR2により形成される複素環式基の典型的な例は、任意的に置換されたピロールおよびピラゾール基であり、例えば
【化７】
2007529477.tif 000009
または、
【化８】
2007529477.tif 000010
を有する基である。
R1およびR2が不在のとき、N原子は、フェニル環中の隣接する炭素原子と一緒になって、例えば、式
【化９】
2007529477.tif 000011
の縮合環を形成することができる。
RCの定義における典型的な任意的置換基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンおよびオキソである。
式(A)、(B)および(C)において、「n」の意味は、好ましくは0である。R3およびR4は適当には、ハロゲン、ハロアリールまたはアルコキシアリールである。アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルの意味を有するR3およびR4の例は、アルコキシ部分に1〜6個の炭素原子を含むものおよび、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を含むものである。任意的に置換されたアリールおよび複素環式基の例は、以下である。
【化１０】
2007529477.tif 000012
【０００５】
RBについて「アルキル」の意味は、適当には1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖のアルキル基、特にメチルをいう。
好ましい化合物の特定の例は、
3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド)、
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-1’,1’-ビフェニル-3-スルホンアミド、
2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル) ベンゼンスルホンアミド、
2,4-ジクロロ-N-[4-(2,6,6-トリメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-1-イル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド、
2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)] ベンゼンスルホンアミド、
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-(1-ナフチル) ベンゼンスルホンアミド、
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミド、
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミド、
2,4-ジクロロ-N-(1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド、
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノフェニル)-メチル-アミド、
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-3-スルホンアミドである。
【０００６】
典型的な生理学的に許容される塩は、製薬分野で慣用的に使用される、例えば酸付加塩（例えばHCl、HBr、メシレート等）ならびに、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（Na、K、Ca、Mg等）である。
式(I)の化合物は、式(II) 
【化１１】
2007529477.tif 000013
（ここで、RB、RCおよびmは前記と同義である）
の化合物を、式(III)
RA -SO2hal      (III)
（ここでRAは前記と同義であり、halはハロゲンである）
の化合物と反応させることにより、製造することができる。
反応は、当業者によく知られた方法を用いて、慣用のやり方で行なうことができる。
【０００７】
薬剤組成物は、１種以上の本発明のスルホンアミドを含むことができる。投与は、非経口、皮下、静脈内、関節内、鞘内、筋肉内、腹腔内または皮内注入であるか、または経皮、口内、口腔粘膜、目の経路によるか、または吸入によることができる。交互または同時に、投与は経口経路によることができる。必要とされる投与量は、例えば患者の状態のひどさならびに、患者の体重、性、年齢および医療歴のような基準に依存する。投与量はまた、獣医学的設定において動物へ投与すべきか、またはヒトの患者へ投与すべきかに依存して変化し得る。
非経口投与の目的のために、本発明のスルホンアミドを含む組成物は好ましくは注射用の蒸留水に溶解され、pHは好ましくは約6〜8に調整され、溶液は好ましくは等張性に調整される。スルホンアミドが凍結乾燥形態で提供されるなら、ラクトースまたはマンニトールを膨張剤(bulking agent)として溶液に添加することができ、必要なら、緩衝液、塩、凍結防止剤および安定剤をまた組成物に添加して、凍結乾燥プロセスを促進することができ、溶液はその後ろ過され、ビンに導入され、凍結乾燥される。
非経口投与のための本発明の組成物に有用な賦形剤はまた、滅菌された水性および非水性の溶媒を包含する。本発明の化合物はまた、製薬形態として懸濁物およびエマルジョンを用いることによって、非経口的に投与することができる。有用な非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油および注入可能な有機エステルを包含する。水性担体の例としては、水、水-アルコール溶液、エマルジョンまたは懸濁物を包含し、それらは、塩水および緩衝された医療用非経口賦形剤を含み、それらは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース溶液、デキストロースおよび塩化ナトリウムの溶液、ラクトースを含むリンゲル溶液または不揮発性油を含む。静脈内注入賦形剤の例は、流体および栄養リプレニッシャー(replenisher)、電解質リプレニッシャー、例えばリンゲルデキストロースに基づくもの等を包含する。
【０００８】
注入可能な調製物、例えば溶液、懸濁物またはエマルジョンは、必要なときには適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって処方することができる。活性化合物が水溶性形態、例えば水溶性の塩の形態であるときには、滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を、例えば注射用の水(USP)として使用することができる。使用することができる他の許容される賦形剤および溶媒の中には、5％デキストロース溶液、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液（Ph.Eur.に記載されているようなもの/USP）がある。活性化合物が非水溶性形態であるときには、滅菌された適当な親油性溶媒または賦形剤、例えば脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドが使用される。あるいは、粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含み、任意的にまた安定剤を含む、水性の注射用懸濁物を使用することができる。
経口（であるが、全身への）投与のための薬剤調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、任意的に、得られた混合物を粉砕し、そして混合物もしくは顆粒または粉砕しない固体混合物を、所望なら、または必要なら適当な補助剤を添加した後、加工処理して、錠剤を与えるか、または硬質カプセルに詰めた後カプセルを与えることによって得ることができる。
【０００９】
適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトースまたはショ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロースおよび／またはデンプン調製物および／または、リン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ならびにバインダー、例えばデンプンおよびそれらの誘導体、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンもしくはジャガイモデンプンを使用したペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン、誘導体および／または、所望なら崩壊剤、例えば上記したデンプン、およびまた、カルボキシメチル-デンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、上記の全て、流れ調節剤および滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムであり、所望なら胃液に耐性な適当なコーティングを有し、この目的のためには、それはとりわけ、濃縮糖溶液であり、これは、任意的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含むが、またセルロース誘導体、ポリエチレングリコールおよび／またはPVP誘導体を用いた膜コーティングを使用することができる。胃液に耐性のコーティングを製造するために、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が、コーティングのために使用される。色素または顔料を、識別のために、または活性化合物の投与の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、粉末および顆粒を包含する。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。そのような投与形態はまた、通常の実施のように、製薬上の補助物質、例えばステアレート滑剤または風味剤を含むことができる。固体経口調製物はまた、活性成分の放出を調節する腸溶性もしくは他のコーティングを用いて製造することができる。
経口投与のための液体投与形態は、不活性な非毒性の当技術分野で通常使用される希釈剤、例えば水およびアルコールを含む、製薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルを包含する。そのような組成物はまた、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤および風味剤を含むことができる。
本発明の組成物はまた、ポンプによって、または徐放性形態で投与することができる。本発明の化合物はまた、適当に挿入されたカテーテルによって、または特定の臓器を標的にするように設計されたキメラ分子（または複合体）の一部としてそのような分子を提供することによって、特定の臓器に高濃度で投与することができる。
徐放性形態での投与は、長期間の繰り返しの注入が指示されるときに、患者を最大に楽にするように、患者のためにより便利である。徐放性調製物は、本発明のペプチドを錯体にするか、または吸着するポリマーの使用によって達成することができる。徐放性の投与は、適当な高分子（例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミン亜鉛およびプロタミンサルフェート）ならびに放出を制御するための組み込み方法を選択することによって達成することができる。徐放性調製物による作用の持続時間を制御する別の可能な方法は、所望のペプチドを、ポリマー物質、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）またはエチレン-酢酸ビニルコポリマーの粒子に組み込むことである。あるいは、スルホンアミドをこれらのポリマー粒子に組み込む代わりに、スルホンアミドを、例えばコアセルベーション技術によって、または界面重合によって製造された微粒子、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-ミクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）ミクロカプセルに、またはコロイド状薬剤放出系、例えばリポソーム、アルブミン微小球、ミクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルに、またはマクロエマルジョンに閉じ込めることができる。上記した技術は、薬剤処方物の非経口投与および経口投与の両方に適用することができる。
【００１０】
本発明の組成物および方法において使用されるスルホンアミドは、物質の生物学的活性が消化プロセスによって破壊されないなら、かつ化合物の特性が腸管組織で吸収されるなら、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、粉末サシェ、または経口投与のための液体溶液のような投与形態で使用することができる。
本発明の薬剤組成物は、自体公知のやり方、例えば慣用の混合、粒状化、、糖衣錠形成、溶解、凍結乾燥または同様のプロセスによって製造することができる。
本発明の化合物は、よく効くコラーゲン受容体阻害剤であり、イン  ビトロ(in vitro)またはイン  ビボ(in vivo)で、コラーゲンへの細胞の付着または、コラーゲンによる細胞の移動および浸潤を抑制または防止するのに有用である。本明細書で記載された化合物は、悪性細胞の移動を妨げ、かくして、α2β1インテグリン依存性細胞の付着／浸潤／移動が悪性のメカニズムに寄与する場合には特に、癌（前立腺を含む）および黒色腫のような疾病の治療のためになる。
本発明の化合物はまた、血小板のコラーゲンへの付着およびコラーゲンが誘発する血小板の凝集を抑制する。かくして本発明の化合物は、コラーゲンへの血小板の付着およびコラーゲンが誘発する血小板の凝集を防止することを必要とすることによって特徴づけられる状態または疾病、例えば心臓血管疾患のための予防的または改善的治療を必要とする患者、例えば脳卒中患者または脳卒中の危険のある患者を治療するのに有用である。
【００１１】
薬理学的試験
細胞浸潤アッセイを使用して、イン  ビトロ(in vitro)での阻害剤の抗癌の可能性を証明した。
細胞外マトリックス基部膜と相互作用する能力は、悪性癌細胞表現型および癌の展開に不可欠である。α2β1の濃度は、発癌性細胞において上方調節されることが知られている。過剰発現は、細胞外マトリックスへの細胞の付着および移動ならびに細胞外マトリックスによる浸潤を調節する。細胞外マトリックス成分、例えばコラーゲンとα2β1との間の相互作用を封鎖することによって、イン  ビトロ(in vitro)で癌細胞の移動および浸潤を妨げることが可能である。α2β1を内因的に発現する前立腺癌細胞(PC-3)を使用して、本発明の阻害剤のイン  ビトロ(in vitro)での抗癌の可能性を試験した。
【００１２】
実験の手順
マトリゲル(Matrigel)によるPC-3細胞(CRL-1435、ATCC)の浸潤を、BDバイオコート(Biocoat)浸潤インサート（BD  バイオサイエンシーズ(Biosciences)）を用いて研究した。インサートは、-20℃にて貯蔵した。実験前に、インサートを室温に調整しておいた。500μlの血清を含まない培地（ハムのF12K培地(Ham’s F12K medium)、2mMのL-グルタミン、1.5g／ｌの重炭酸ナトリウム）をインサートに添加し、37℃にて細胞インキュベータ中で2時間再水和させた。残った培地を吸引した。PC-3細胞を引き離し、ペレットで取り、血清を含まない培地に懸濁させた（50,000個の細胞／500μl）。300μlの細胞懸濁物を、本発明の阻害剤の不在下（対照）または存在下でインサートに添加した。インサートを24-ウェルのプレートに入れた：各ウェルは、誘引物質として3％のウシ胎児血清を有する700μlの細胞培養培地を含んでいた。細胞を、細胞インキュベータ中で37℃にて72時間浸潤させた。インサートを700μlのPBSで洗浄し、4％パラホルムアルデヒドにて10分間固定した。パラホルムアルデヒドを吸引し、細胞を700μlのPBSで洗浄し、インサートを、ヘマトキシリンと共に1分間インキューベートすることによって染色した。インサートを700μlのPBSで洗浄することによって、染料を除去した。インサートを乾燥した。固定された浸潤細胞を顕微鏡下で算定した。浸潤率％を、対照に対する比較として計算した。
細胞浸潤アッセイは、イン  ビトロ(in vitro)の癌転移モデルとして使用される。スルホンアミド分子は、イン  ビトロ(in vitro)で腫瘍細胞の浸潤を妨げることが示された。幾つかの構造は、マイクロモル以下の濃度ですら浸潤を抑制する。そのような分子は、化合物131、161、176、183、222、239、242、281、285、298（以下の表１を見よ）および（EC50が≦1μm）を包含する。図２においては、浸潤アッセイにおける化合物161の投与量応答が示される。化合物161は、浸潤アッセイにおいて最大のEC50値（0.3μM）を与えた。浸潤アッセイは、ヒト前立腺癌細胞系、PC-3を用いて行なわれた。
【００１３】
血小板機能分析器PFA100を使用して、α2β1阻害剤の抗-血栓症の可能性を証明した。
血小板機能分析器PFA100を使用して、α2β1阻害剤の可能な抗-血栓症効果を証明した。PFA100は、小管の損傷後に一次止血を刺激する高剪断誘発装置である。この系は、コラーゲンおよびADPでコーティングされた生物学的に活性な膜を含む試験カートリッジを含む。抗凝固全血試料を、一定の減圧下でキャピラリー中を通した。膜上の血小板作用物質(ADP)および高剪断速度は、血小板凝集の活性化を生じ、安定な血小板の栓での開口部の閉塞へと導いた。開口部の完全な閉塞を得るのに必要とされる時間は、「閉鎖時間」と呼ばれた。各１服の化合物が全血試料に添加され、PFA100を用いて閉鎖時間が測定された。対照試料と比べたときに閉鎖時間が増加したら、その１服の化合物は、抗血栓症活性を有することが示された。
【００１４】
実験手順
一人のドナーから、静脈穿刺により、抗凝固剤としてリチウムヘパリンを含む排気された血液採取管へと血液を集めた。30分以内に、血液を50mLのファルコン(falcon)管に分取し、阻害化合物（例えば mAbs P1H5, 5E8, P1E6）または、対照として非特異的ラットIgGもしくはPBSのみで、pH7.4にて処理した。全ての実験化合物および対照化合物は、添加前にPBSで希釈して0.5％全体積（すなわち、PBS中15.92mLの血液および80μlの化合物）にした。実験の持続時間中、回転させながら、試料を室温に保持した。２重試料体積（800μl）をPFAコラーゲン／ADPカートリッジに分配し、個々の閉鎖時間を測定した。
対照および実験試料は、抜き取りから60〜180分の間隔中、２または３個の配列で試験した。この実施により、時間にわたって阻害効果が増加することが観察された。
閉鎖時間が機器の測定範囲（>300秒）を超えて取得されたものは、300秒の値とされた。各処理について平均および標準偏差を計算し、平均の±2SDの外にあるデータ点は除外された。スチューデントのt検定を、得られたデータに適用した。結果を、添付の図１に示す。
【００１５】
図１は、符号をつけた化合物BTT-3001（化合物50）=  2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミドを用いた結果を含む。
さらに、以下の表１に列挙された化合物を試験した。活性化合物についてのそれぞれの結果を表2に示す。
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【表１】
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【表２】
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【００１６】
試験結果は、本発明の化合物が、イン  ビトロ(in vitro)で抗癌および抗血栓症活性を有することを示した。
【００１７】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１
3-ブロモ-N-[4(ジメチルアミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（20mL）中の4-ジメチルアミノアニリン（2g、0.0147モル）およびトリエチルアミン（2.25mL、0.0162モル、1.1当量）の溶液に、0℃、窒素下で、アセトニトリル（5mL）中の3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（3.94g、0.0154モル、1.05当量）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（100mL）に再溶解した。有機層を飽和水性NaHCO3（2 x 200mL）、水（2 x 200mL）、塩水（200mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。生成物を茶色の固体（3.5g、67.0％）として得、さらに精製はしなかった。
1H NMR(300 MHz d6 DMSO) δ7.78-7.76(s,2ff)、7.61-7.58(d,1H)、7.48-7.43(t,1H)、6.84-6.80(d,2H)、6.57-6.54(d,2H)、2.78(s,6H)；13C NMR (300 MHz d6 DMSO)δ148.84、142.15、135.70、131.65、129.46、126.12、125.66、124.77、122.24、112.95；LCMS Rt15.44分；m/z-353.3。MP  187-189℃。
【００１８】
実施例２
3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド(BTT-3002＝化合物102）
トルエン（200mL）中の3-ブロモ-N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（2.14g、6.02ミリモル）および3,4-ジメトキシフェニルホウ酸（1.09g、6.02ミリモル）の溶液および水性炭酸ナトリウム溶液（2M、100mL）に、N2下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(80mg)を添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をカラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル／シクロヘキサン=4/6）により精製して、1.8g(73%)の化合物102を淡黄色の結晶として生じた。ｍｐ43℃。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ2.93(6H,s)、3.94(6H,s)、6.19(1H,bs)、6.60(2H,d,J=9Hz)、6.9(4H,m)、7.09(1H,d,J=9Hz)、7.46(1H,t,J=8.8Hz)、7.64(1H,d,J=9Hz)、7.5(1H,d,J=8.8Hz,CH)、7.87(1H,s)；13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ40.88、56.42、56.45、110.77、112.01、113.04、120.05、124.97、125.76、125.87、126.80、129.59、131.18、132.61、140.21、142.15、149.76、149.81；MS(ES+)m/z  413.5(M+H)
【００１９】
実施例３
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-3-スルホンアミド（BTT-3003＝化合物119）
実施例１の粗製化合物（3.98g、11.2ミリモル）、4-フルオロベンゼンホウ酸（1.57g、11.2ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（160mg、0.14ミリモル）を、トルエン（150mL、脱気したもの）および2Mの重炭酸ナトリウム溶液（100mL、脱気したもの）中で、106℃にて１晩撹拌した。この時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、有機溶液を水性溶液から分離し、水性溶液は酢酸エチルで洗浄し、有機溶媒を合わせた。粗製の暗褐色／黒色の物質を活性炭で脱色し、イソプロパノールから再結晶して、生成物（1.8324g、44％）をオフホワイト／ベージュ色の物質として与えた。mp  158-160℃。
1H NMR(CDCl3) δ3.03(s,6H)、6.69(s,1H)、6.72(s,2H)、7.05-7.08(d,J=9Hz,2H)、7.19-7.24(t,J=8.7Hz,2H)、7.52-7.62(m,3H)、7.79-7.81(m,2H)、7.94-7.95(m,1H)；13C NMR (CDCl3)δ40.93、113.14、116.085、116.372、125.02、126.23、126.71、129.28、129.73、131.35、135.81、140.25、141.30、149.86、161.64、164.93、LCMS  Rf=15.0分、(ES)=m/z 371.3(M+1)。
【００２０】
実施例４
2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(BTT-3001＝化合物50）
アセトニトリル（30mL）中のN-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-N-メチルベンゼン-1,4-ジアミン（2g、0.0088モル）およびトリエチルアミン（1.35mL、0.0097モル、1.1当量）の溶液に、0℃、窒素下で、アセトニトリル（10mL）中の2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（2.26g、0.0092モル、1.05当量）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（100mL）に再溶解した。有機層を飽和水性NaHCO3（2 x 100mL）、水（2 x 100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（1：4  AcOEt：シクロヘキサン）により精製して、1.26gの黄色オイル（ビススルホンアミド）および1.77g(46.2%)の淡緑色固体（モノスルホンアミド）を生じた。
ビススルホンアミド：1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.13-8.10(d,2H)、7.52-7.51(d,2H)、7.43-7.38(dd,1H)、7.37-7.34(d,2H)、7.26-7.22(d,2H)、6.43(s,1H)、3.56(s,3H)、2.29(s,6H)。
モノスルホンアミド：1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.88-7.85(d,1H)、7.46（ｄ、111）、7.26-7.22(dd,1H)、7.18-7.14(d,2H)、7.01-6.98(d,2H)、6.87(s,NH)、6.29(s,1H)、3.40(s,3H)、2.18(s,6H)；13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ167.35、144.51、140.29、135.53、133.39、131.78、131.59、127.97、126.99、123.02、110.88、38.46、24.39；LCMS  Rt=18.71分、m/z-437.4。
【００２１】
実施例５
2,4-ジクロロ-N-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-｛4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミドの加水分解
エタノール（50mL）中のビススルホンアミド（1.26g、0.002モル）の溶液に、NaOEt（653mg、0.0097モル、5当量）を添加し、反応を65℃に5時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶かした。水性層をCHCl3（50mL）で２回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（1：4〜2：3  AcOEt：シクロヘキサン）により精製して、ベージュ色の固体（550mg、64.7％、2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド）を生じた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.88-7.87(d,1H)、7.46(d,1H)、7.26-7.22(dd,1H)、7.18-7.14(d,2H)、7.02-6.97(d,2H)、6.90(s,NH)、6.28(s,1H)、3.40(s,3H)、2.17(s,6H)；13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ167.36、144.49、140.28、135.54、133.39、131.72、131.61、127.97、127.00、123.00、110.88、38.47、24.39；LCMS  Rt=18.71分、m/z-437.4。
LCMS  条件：水中0-97％アセトニトリル、C18、エレクトロスプレー+ve。
【００２２】
実施例６
N-[4-（ジメチルアミノ）フェニル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（2mL）中の4-ジメチルアミノアニリン（0.05g、0.367ミリモル）およびトリエチルアミン（0.056mL、0.404ミリモル、1.1当量）の溶液に、窒素下で、アセトニトリル（2mL）中の3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホニルクロリド（0.0997g、0.385ミリモル、1.05当量）を添加した。混合物を室温で18時間振とうした。溶媒を減圧除去した。残渣をAcOEtに再溶解し、有機層を飽和水性NaHCO3で洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣をLCMSにより分析し、主生成物であることが示された（Rt9.97分；m/z-359.3）。残渣をMS-導入分離用HPLCによって精製して、スルホンアミドを黒色固体として与えた(5.6mg)。
1H NMR(300 MHz  CDCl3/d4  MeOH（２滴）) δ8.29-8.27(m,1H)、8.04-8.01(m,1H)、7.97-7.94(m,1H)、7.81-7.75(m,1H)、7.52-7.46(t,1H)、7.02-6.97(m,4H)、2.96(s,6H)、2.67(s,3H)；純度＞95％。
【００２３】
実施例７
2,4-ジクロロ-N-[4-(2,6,6-トリメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
DMF（4mL）中のブロモワン(wang)樹脂に、1-(4-アミノフェニル)-2,6,6-トリメチル-5,6,7-トリヒドロインドール-4-オン（0.375g、1.40ミリモル、5当量）、ヨウ化ナトリウム（0.210g、1.40ミリモル、5当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0.500mL、2.80ミリモル、10当量）を添加した。樹脂を90℃で24時間振とうした。樹脂をろ過し、5mLのDMF、DCM、DMF、DCM、MeOH、DCM、MeOHおよび最後にEt2Oで洗浄した。樹脂を減圧乾燥した。
樹脂に、ピリジン（3mL）、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.430g、1.75ミリモル、5当量）およびDMAP（0.085g、0.700ミリモル、2当量）を添加した。樹脂を60℃で18時間振とうし、5mLのDMF、DCM、DMF、DCM、MeOH、DCM、MeOHおよび最後にEt2Oで洗浄した。
樹脂を95％TFA／5％H2O(3mL)の溶液中で24時間振とうし、ろ過し、樹脂をDCM(1mL)およびMeOH(1mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣を、MS-導入分離用HPLCによって精製して、スルホンアミド(1.1mg)を与えた。
LCMS  Rt=11.46分；m/z-478；純度-85％。
【００２４】
実施例８
2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（2mL）中の2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン（0.05g、0.211ミリモル、1当量）の溶液に、トリエチルアミン（0.059mL、0.232ミリモル、1.1当量）および2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.054g、0.222ミリモル、1.05当量）を添加した。混合物を室温で18時間振とうした。溶媒を減圧除去し、残渣をAcOEtに溶かした。AcOEtを飽和水性NaHCO3で洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣を、MS-導入分離用HPLCによって精製して、スルホンアミド(3.1mg)を生じた。
LCMS  Rt=11.15分；m/z-374；純度-95％。
【００２５】
実施例９
4-ブロモ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（20mL）中の4-ジメチルアミノアニリン（2g、0.0147モル）およびトリエチルアミン（2.25mL、0.0162モル、1.1当量）の溶液に、0℃、窒素下で、4-ブロモ-ベンゼンスルホニルクロリド（3.94g、0.0154モル、1.05当量）を添加した。混合物を0℃に30分間冷却した後、室温に暖めた。反応を18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（100mL）に再溶解した。有機層を飽和水性NaHCO3（2 x 200mL）、水(2 x 200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をDCMに溶かし、シリカのパッドを通してろ過し、パッドをDCM(100mL)で2回洗浄した。ろ液を合わせ、減圧濃縮した。スルホンアミドが、オレンジ色に着色した固体として得られた（4.0g、76.6％）。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.47(s,4H)、6.83-6.71(d,2H)、6.50-6.46（d,2H)、6.31(bs,1H)、2.83(s,6H)；13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ149.92、138.83、132.47、129.32、128.00、126.77、124.40、113.07、40.86；LCMS  Rt=11.57分；m/z-356:358（1：1比）。
【００２６】
実施例10
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-(1-ナフチル) ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド（25mg、0.07ミリモル）および1-ナフチルホウ酸（17.2mg、0.07ミリモル、1当量）をN2下でトルエン（2mL）に溶かした。飽和水性Na2CO3（1mL）を添加した後、パラジウム  テトラキス（トリフェニルホスフィン）（1mg、触媒）を添加した。反応を4時間還流した後、室温にて18時間撹拌しておいた。反応をAcOEt（4mL）で希釈し、有機層をデカンテーションした。有機層をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣をLCMSで分析し、スルホンアミド生成物であることを確認した（17.2mg、60.4％）。
LCMS  Rt=12.91分；m/z-404；純度-95％。
【００２７】
実施例11〜71の化合物を、以下の一般的手順に従って製造した。
スルホニルクロリドカップリング手順１：アセトニトリル中でのスルホニルクロリドのアミンへのカップリング
無水アセトニトリル（1mL）中のアミン（0.75ミリモル）およびトリエチルアミン（0.75ミリモル）の撹拌溶液に、0℃にて、アセトニトリル（1mL）中の2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.50ミリモル）を添加した。混合物をこの温度で2〜3時間撹拌し、および／または環境温度に暖め、TLCによって反応が終了するまで撹拌した。
溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（25mL）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（25mL）間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（2 x 25mL）、塩水（2 x 25mL）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上でシクロヘキサン/酢酸エチル溶離剤）、分離用HPLC（C18シリカカラム上でアセトニトリル／水）によって、シリカカートリッジ（シリカ上でシクロヘキサン/酢酸エチル溶離剤）、分離用HPLC（逆相C18もしくは通常のシリカ）を用いて、またはメタノールからの再結晶によって精製した。
【００２８】
スルホニルクロリドカップリング手順２：ピリジン中スルホニルクロリドのアミンへのカップリング
0℃で撹拌しているピリジン（5mL）中のアニリン（0.6ミリモル）に、ピリジン（5mL）中のスルホニルクロリド（１当量）を添加し、反応を１晩室温に暖めた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEtOAcに取り、塩基の水性溶液で洗浄した。処理の残りは、スルホニルクロリド手順１についてと同様であった。
【００２９】
スズキ(Suzuki)カップリング手順１
トルエン（4mL）および2Mの水性Na2CO3（2mL）の脱気した混合物に、ブロモスルホンアミド（0.26ミリモル）、フェニルホウ酸（0.28ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(3〜5モル％)を添加した。混合物を48時間還流した。反応を冷却し、セライトを通してろ過し、セライトケーキをAcOEt（3 x 50mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、残渣を精製した。
【００３０】
スズキ(Suzuki)カップリング手順2
トルエン（2.5mL）中の3-ブロモ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド（100mg、0.28ミリモル）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(10mg、3モル％)、エタノール（1mL）中のピリジルホウ酸（38mg、0.28ミリモル）および水（1mL）中の炭酸ナトリウム（150mg、1.41ミリモル）を添加した。反応を48時間還流した。処理の手順は、スズキ(Suzuki)カップリング手順１についてと同様であった。
【００３１】
メチル化手順1
N,N-ジメチルホルムアミド溶媒（0.7mL/ミリモル）中のインドール（1当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（0.20当量）および炭酸ジメチル（2.1当量）を添加した。混合物を還流下で2〜3時間撹拌した後、１晩室温で撹拌しておいた。混合物を冷却（5℃）し、氷冷水（1.5mL/ミリモル）をゆっくりと添加した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水洗し、減圧乾燥して、対応するN-メチル化インドールを与え、これはその後精製した。
【００３２】
メチル化手順2
スルホンアミド（0.14ミリモル）をDMF（無水、10mL）中で0℃にて、水素化ナトリウム（1当量）と共に30分間撹拌した。ヨウ化メチル（1当量）を添加し、反応を、撹拌しながら室温に上げた。TLCによって反応を監視し、必要なら、さらにヨウ化メチルを添加した。次に反応溶液を蒸留水中に希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを繰り返し蒸留水で洗浄し、次いで塩水で洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固し、その後精製した。
【００３３】
メチル化手順3
スルホンアミド（1当量）および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（0.2当量）を、DMF／炭酸ジメチル（1/10混合物、10mL）中で95℃にて1〜3日間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（15mL）および水（15mL）間に分配した。有機層を分離し、水（10mL）、10%クエン酸（2 x10mL）および再び水（2 x10mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。
【００３４】
ニトロ基の還元
エタノール（7.5mL）中のニトロインドール（1.0ミリモル）およびラネーニッケル（36.5mg）の懸濁物に、水素化ヒドラジン（365mL）を滴下して加えた。混合物を還流下で25分間加熱した後、冷却し、ろ過し、蒸発させて、アミノインドールを、次の反応を行なうのに十分純粋な状態で与えた。
【００３５】
実施例11
化合物131  2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.38(3H,s,2’-CH3)、6.11(1H,m,3’-H)、6.84(1H,dd,J2.1および8.5Hz)、6.96(1H,s)、7.09(1H,d,J8.5Hz)、7.16(1H,dd,J2.0および8.5Hz)、7.23(1H,d,J2.0Hz)、7.50(1H,d,J2.0Hz)、7.77(1H,d,J8.5Hz)、7.93（1H,br,N-H)
13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ13.69(CH3)、100.66(3’-CH)、110.75(CH)、115.44(CH)、117.83(CH)、127.14、127.45(CH)、129.35、131.17(CH)、132.24、132.99(CH)、134.74、135.07、136.80、139.51
実際の質量：354.95
LCMS：検出された質量[M-H]-  353.00；保持時間17.2分；純度87％
【００３６】
実施例12
化合物132  2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.79(3H,s,2’-CH3)、7.18-7.28(3H,m,3xAr-H)、7.49(1H,d,J2.0Hz)、7.67(1H,d,J8.6Hz)、7.94（1H,d,J11.5Hz)
13C NMR (300 MHz、CDCl3)δ20.19（CH3)、115.59(CH)、119.82(CH)、122.13(CH)、127.65(CH)、131.46(CH)、132.26、133.04(CH)、133.44、134.61、140.08、153.89、169.12
実際の質量：404.85
LCMS：検出された質量[M-H]-  402.85；保持時間16.6分；純度96％
【００３７】
実施例13
化合物133  2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.78(3H,s,2’-CH3)、7.12（1H,dd,J2.2および8.7Hz)、7.15(1H,br,N-H)、7.27（1H,dd,J2.0および8.5Hz)、7.52（1H,d,J2.0Hz)、7.67(1H,d,J2.2Hz)、7.76（1H,d,J8.7Hz)、7.88(1H,d,J8.5Hz)
実際の質量：373.00
LCMS：検出された質量[M-H]-  370.95；保持時間13.2分；純度97％
【００３８】
実施例14
化合物134  2,4-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.04(3H,s,2’- CH3)、6.45-6.46(1H,m)、6.94(1H,dd,J2.0および8.6Hz)、7.00(1H,s)、7.17-7.25(3H,m)、7.38(1H,d,J1.6Hz)、7.52(1H,d,J2.0Hz)、7.80(1H,d,J8.5Hz)、8.25(1H,br, ,N-H)
実際の質量：341.00
LCMS：検出された質量[M-H]-  339.05；保持時間13.2分；純度96％
【００３９】
実施例15
化合物138  2,4-ジクロロ-N-(ベンゾチアゾール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ7.22(1H,dd,J2.2および8.7Hz)、7.28(1H,dd,J2.0および8.5Hz)、7.51(1H,d,J2.0Hz)、7.56(1H,br, N-H)、7.82(1H,d,J2.1Hz)、7.94(2H,dd,J8.7および13.3Hz)、8.94(1H,s,2’-H)
実際の質量：358.90
LCMS：検出された質量[M-H]-  356.90；保持時間12.2分；純度88％
【００４０】
実施例16
化合物139  N-ベンゾチアゾール-6-イル-3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
NMR-精製し、測定されるべきである。
実際の質量：369
LCMS：イオン化せず；保持時間10.3分；純度93％
【００４１】
実施例17
化合物140  3-ブロモ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.80(3H,s,2’-CH3)、7.18(1H,dd,J2.1および8.6Hz)、7.26(1H,dd,J2.7および10.6Hz)、7.33(1H,br,N-H)、7.60-7.72(4H,m,4xAr-H)、7.94（1H,m,Ar-H)
実際の質量：383
LCMS：イオン化せず；保持時間17.1分；純度93％
【００４２】
実施例18
化合物156  2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.59(3H,s, 2’-CH3)、7.07(1H,br,N-H)、7.11(1H,dd,J2.2および8.6Hz)、7.24(1H,dd,J2.0および8.6Hz)、7.34(1H,d,J8.6Hz)、7.38(1H,d,J2.0Hz)、7.52(1H,d,J2.0Hz)、7.84(1H,d,J8.6Hz)
実際の質量：356.80
LCMS：検出された質量[M-H]-  355.00；保持時間17.6分；純度80％
【００４３】
実施例19
化合物157  N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ5.92(2H,s, 2’-CH2)、6.50(1H,dd,J2.1および8.3Hz)、6.61(1H,d,J8.3Hz)、6.70(1H,d,J2.1Hz)、6.93(1H,br,N-H)、7.30(1H,dd,J2.2および8.5Hz)、7.53(1H,d,J2.0Hz)、7.86(1H,d,J8.5Hz)
実際の質量：345.95
LCMS：検出された質量[M-H]-  343.80；保持時間14.3分；純度97％
【００４４】
実施例20
化合物158  3-ブロモ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.62(3H,s, 2’-CH3)、6.70(1H,br,N-H)、7.06(1H,dd,J2.2および8.6Hz)、7.25-7.31(2H,m,2xAr-H)、7.37(1H,d,J8.6Hz)、7.59-7.64(2H,m, 2xAr-H)、7.90(1H,t,J1.8Hz)
実際の質量：367.00
LCMS：検出された質量[M-H]-  365.00；保持時間11.1分；純度86％
【００４５】
実施例21
化合物159  N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ5.95(2H,s, 2’-CH2)、6.44(1H,dd,J2.2および8.3Hz)、6.65(1H,d,J8.3Hz)、6.67(1H,d,J2.2Hz)、6.80(1H,br,N-H)、7.32(1H,t,J7.9Hz)、7.65(2H,dt,J0.9および7.9Hz)、7.90(1H,t,J1.8Hz)
実際の質量：356.00
LCMS：検出された質量[M-H]-  353.95；保持時間13.4分；純度98％
【００４６】
実施例22
化合物160  2,4-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.59(3H,s, 2’-CH3)、7.00(1H,dd,J3.1および6.4Hz)、7.26(1H,dd,J2.0および8.5Hz)、7.39(1H,d,J2.0Hz)、7.43(1H,d,J4.7Hz)、7.49(1H,d,J2.0Hz)、7.67(1H,br, N-H)、8.17(1H,d,J8.5Hz)
実際の質量：357.00
LCMS：検出された質量[M-H]-  355.00；保持時間11.7分；純度99％
【００４７】
実施例23
化合物169  3-ブロモ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ2.62(3H,s, 2’-CH3)、6.91(1H,dd,J2.0および8.4Hz)、7.28(1H,t,J7.9Hz)、7.38-7.40(2H,m)、7.47(1H,d,J8.5Hz)、7.61-7.66(2H,m)、7.9(1H,t,J1.8Hz)
実際の質量：366.95
LCMS：検出された質量[M-H]-  364.90；保持時間10.6分；純度89％
【００４８】
実施例24
化合物161  2,4-ジクロロ-N-(1H-インドール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ6.47(1H,m)、6.76(1H,dd,J1.9および8.4Hz)、7.50(1H,s)、7.18-7.26(3H,m)、7.32(1H,s)、7.44(1H,d,J8.4Hz)、7.51(1H,d,J2.0Hz)、7.82(1H,d,J8.5Hz)、8.21(1H,br,N-H)
実際の質量：341.05
LCMS：検出された質量[M-H]-  339.05；保持時間14.1分；純度99％
【００４９】
実施例25
化合物162  3-ブロモ-N-(1H-インドール-6-イル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ6.51(1H,m)、6.57(1H,s)、6.64(1H,dd,J1.9および8.4Hz)、7.22(1H,dd,J2.4および5.6Hz)、7.33(1H,s)、7.47(1H,d,J8.4Hz)、7.55-7.62(2H,m)、7.91(1H,t,J1.8Hz)、8.22(1H,br, N-H)
実際の質量：350.90
LCMS：検出された質量[M-H]-  348.90；保持時間12.9分；純度98％
【００５０】
実施例26
化合物130  4-ブロモ-2-クロロ-N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 300 MHz；δH(CDCl3) 7.73(1H,d,J8.4Hz,ArH)、7.69(1H,d,J2.0Hz,ArH)、7.41(1H,dd,J2.0,8.4Hz,ArH)、6.97(2H,d,J8.8Hz,ArH)、6.54(2H,d,J8.8Hz,ArH)、2.90(6H,s,N(CH3)2)
ESMS+ve計算値389.7、[M+H]+  389.17。見積もられた純度＞90％
【００５１】
実施例27
化合物141  4-ブロモ-N-(2,4-ジクロロ-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 400 MHz；δH(DMSO) 7.93(4H,m,ArH)、7.75(2H,dd,J2.0,7.2Hz)、7.32(1H,J7.2Hz,ArH)
実際の質量：381.08
LCMS：検出された質量[M-H]-  イオン化せず；保持時間16.25分；純度95.2％
【００５２】
実施例28
化合物167  4-ブロモ-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1に従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 400 MHz；δH(DMSO)7.92(2H,d,J8.8Hz,ArH)、7.67(2H,d,J8.8Hz,ArH)、7.66(1H,d,ArH)、7.50(1H,d,J2.0Hz,ArH)、7.04(1H,dd,J2.0,7.6Hz,ArH)
実際の質量：381.08
LCMS：検出された質量[M-H]-  380.10；保持時間21.57分；純度92.1％
【００５３】
実施例29
化合物135  [4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-メチル-アンモニウム；クロリド
化合物50、2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（75mg、1.7mM）を、撹拌しながら酢酸エチル（10mL）に溶かした。この溶液に、ジエチルエーテル（1mL）中の2M塩酸の溶液を注意深く添加した。その後、白色沈殿が観察された。この固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥した。製造された塩を、最少量のアセトニトリルを有する蒸留水に再溶解して、完全に溶解させ、凍結乾燥して、オフホワイトの固体を生じた。
1H NMR 300 MHz；δH(CD3OD)9.37(1H,d,J8.4Hz,ArH)、8.98(1H,d,J2.0Hz,ArH)、8.83(1H,dd,J2.0,8.4Hz,ArH)、8.57(4H,m,ArH)、7.94(1H,s,ピリミジル)、3.50(6H,AcCH3)
見積もられた純度>90%
【００５４】
実施例30
化合物136  メタンスルホネート[4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-( 4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-メチル-アンモニウム
化合物50、2,4-ジクロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（75mg、1.7mM）を、撹拌しながら酢酸エチル（10mL）に溶かした。この溶液に、酢酸エチル中のメタンスルホン酸の溶液（1M、2mL）を添加し、次にこの溶液を減圧で乾固させて、薄茶色のオイルを生じた。このオイルを乾燥ジエチルエーテル中に繰り返し懸濁させ、溶媒をデカンテーションで除いて、過剰の酸を除去した。製造された塩を、最少量のアセトニトリルを有する蒸留水に再溶解して、完全に溶解させ、凍結乾燥して、茶色のオイルを生じた。
1H NMR 300 MHz；δH(CD3OD)9.46(1H,d,J8.4Hz,ArH)、9.01(1H,d,J2.0Hz,ArH)、8.88(1H,dd,J2.0,8.4Hz,ArH)、8.74(2H,d,ArH)、8.66(2H,d,ArH)、8.24(1H,s,ピリミジル)、4.83(3H,s)、3.75(6H,ArCH3)
見積もられた純度>90%
【００５５】
実施例31
化合物142  [4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-フェニル]-ジメチルアンモニウム；クロリド
出発物質として化合物102を用いて、化合物135と同じ手順を使用した。
1H NMR 400 MHz；δH(CDCl3)7.94(1H,s,ArH)、7.89(1H,d,J7.6Hz、ArH)、7.65(1H,d,J7.6Hz,ArH)、7.58(1H,t,J7.6Hz,ArH)、7.05-7.16(7H,m,ArH)、3.83(3H,s,OCH3)、3.79(3H,s, OCH3)、2.92(6H,s,N(CH3)2)
見積もられた純度>90%
【００５６】
実施例32
化合物137  4-ブロモ-2-クロロ-N-｛4-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ]フェニル｝-ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 400 MHz；δH(CDCl3)7.78(1H,d,J8.8Hz,ArH)、7.69(1H,s)、7.48(1H,d,J8.8Hz,ArH)、7.25(2H,d,J8.7Hz,ArH)、7.06(2H,d,J8.7Hz,ArH)、6.37(1H,s,ピリミジル)、3.48(3H,s)、2.25(6H,s)
実際の質量：481.80
LCMS：検出された質量[M-H]-  481.30；保持時間16.58分；純度96.6％
【００５７】
実施例33
化合物164  2,4-ジクロロ-N-[4-(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 300 MHz；δH(CDCl3)8.6(2H,d,J7.6Hz,ArH)、7.98(1H,d,J8.5Hz,ArH)、7.49(1H,d,J2.0Hz,ArH)、7.30(1H,dd,J2.0,8.5Hz,ArH)、7.18(2H,d,J7.5Hz,ArH)、7.14(1H,br s,NH)、5.93(1H,s,ピリミジル)、4.00(6H,s,OCH3）
実際の質量：440.30
LCMS：検出された質量[M-H]-  イオン化せず；保持時間16.04分；純度96.9％
【００５８】
実施例34
化合物165  2,4-ジクロロ-N-[4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 300 MHz；δH(CDCl3)7.91(1H,d,J8.5Hz,ArH)、7.54(1H,d,J2.0Hz,ArH)、7.31(1H,dd,J2.0,8.5Hz,ArH)、7.12(4H,m,AB d)、6.96(1H,br s,NH)、6.76(1H,s,ピリミジル)、2.37(6H,s)
実際の質量：424.31
LCMS：検出された質量[M-H]-  422.40；保持時間13.59分；純度97.0％
【００５９】
実施例35
化合物168  2,4-ジクロロ-N-[4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルスルホニル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR 400 MHz；δH(CDCl3)7.95(1H,d,J8.5Hz,ArH)、7.49(1H,d,J2.0Hz、ArH)、7.45(1H,d,J8.4Hz,ArH)、7.30(1H,dd,J2.0,8.4Hz,ArH)、7.11(2H,d,J8.4Hz,ArH)、6.67(1H,br s,NH)、2.27(6H,s,CH3)
実際の質量：440.37
LCMS：検出された質量[M-H]-  438.40；保持時間16.25分；純度>95％
【００６０】
実施例36
化合物163  2,4-ジクロロ-N-(4-ピロール-1-イル-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、分離用HPLCにより精製した。
1H NMR 300 MHz；δH(CDCl3)7.90(1H,d,J8.4Hz,ArH)、7.54(1H,d,J2.0Hz,ArH)、7.30(1H,dd,J2.0,8.4Hz,ArH)、7.25(2H,d,ArH)、7.17(2H,d,ArH)、6.98(2H,t,J2.0Hz,ピロール)、6.31(2H,t,J2.0Hz,ピロール)
実際の質量：367.27
LCMS：検出された質量[M-H]-  365.20；保持時間16.55分；純度96.8％
【００６１】
実施例37
化合物166  ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド
一般的カップリング手順1にしたがって合成し、分離用HPLCにより精製した。
1H NMR 400 MHz；δH(CDCl3)7.82(1H,t,ArH)、7.73(1H,td,J7.8Hz,ArH)、7.64(1H,td,J7.8Hz,ArH)、7.33-7.49(6H,m,ArH)、6.90(2H,d,J8.8Hz,ArH)、6.56(2H,d,ArH)、6.12(1H,br s,ArH)、2.90(6H,s,N(CH3)2)
実際の質量：352.46
LCMS：検出された質量[M-H]-  351.4；保持時間  分；純度98.5％
【００６２】
実施例38
化合物262  2’,6’-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノフェニル)-アミド
スズキカップリング手順1にしたがって合成した。分離用HPLCによる精製は、（化合物262）（6.9mg）を固体として与えた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.78(s,1H)、7.57-7.25(m,4H)、6.96-6.92(m,2H)、6.64-6.56(m,4H)、6.15(br s,1H)、3.69(s,6H)、2.92(s,6H)；LCMS  Rt14.36分；純度91％；MS m/z 413.3[M+H]+
【００６３】
実施例39
化合物197  3-ブロモ-N-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
スルホニルクロリドカップリング手順2aに従って合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：77％
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.13(br,1H)、7.89(m,1H)、7.63-7.53(m,2H)、7.26-7.19(m,3H)、7.13(d,1H,J=8.5Hz)、6.76(dd,1H,J=2.1および8.5Hz)、6.49(s,1H)、6.14(m,1H)、2.42(s,3H)
LCMS  Rt8.38分；純度96.7％；MS m/z 363[M-H]-
【００６４】
実施例40
化合物184  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(1H-インドール-5-イル)-アミド
スルホニルカップリング手順1に従って5-アミノインドールを3-ブロモベンゼンスルホニルクロリドに結合し、スズキカップリング手順1に記載されたようにして、4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率78％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.71-7.62(m,3H)、7.53-7.47(m,1H)、7.32-7.21(m,4H)、7.08-7.02(m,2H)、6.83(dd,1H,J=2.1および8.6Hz)、6.34(dd,1H,J=0.6および3.1Hz)。
LCMS  Rt18.88分；純度78.5％；MS m/z 365[M-H]-
【００６５】
実施例41
化合物185  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(1H-インドール-6-イル)-アミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物262を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率57％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.73-7.67(m,3H)、7.51-7.47(m,1H)、7.39-7.29(m,3H)、7.21-7.19(m,2H)、7.11-7.07(m,2H)、6.69(dd,1H,J=1.9および8.6Hz)、6.38(dd,1H,J=0.9および3.2Hz)。
LCMS  Rt19.35分；純度78.0％；MS m/z 365[M-H]-
【００６６】
実施例42
化合物186  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物159を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率65％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.92-7.79(m,2H)、7.70-7.68(m,1H)、7.58-7.53(m,3H)、7.22-7.16(m,2H)、6.66-6.63(m,2H)、6.47(dd,1H,J=2.1および8.3Hz)、5.88(s,2H)。
LCMS  Rt15.39分；純度77.0％；MS m/z 370[M-H]-
【００６７】
実施例43
化合物187  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物169を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率69％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.89-7.87(m,1H)、7.80-7.78(m,1H)、7.73-7.69(m,1H)、7.56-7.49(m,3H)、7.42(d,1H,J=8.5Hz)、7.38(m,1H)、7.18-7.13(m,2H)、7.02(dd,1H,J=2.0および8.5Hz)、2.56(s,3H)。
LCMS  Rt14.16分；純度71.9％；MS m/z 381[M-H]-
【００６８】
実施例44
化合物188  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物140を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率76％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.88(m,1H)、7.78-7.71(m,3H)、7.62(d,1H,1.3Hz)、7.55-7.46(m,3H)、7.22-7.12(m,3H)、2.76(s,3H)。
LCMS  Rt19.78分；純度69.0％；MS m/z 397[M-H]-
【００６９】
実施例45
化合物189  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸ベンゾチアゾール-6-イルアミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物139を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率50％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ9.14(s,1H)、7.93-7.85(m,3H)、7.79-7.72(m,2H)、7.55-7.45(m,3H)、7.27(dd,1H,J=2.2および8.8Hz)、7.16-7.11(m,2H)。
LCMS  Rt14.15分；純度54.0％；MS m/z 383[M-H]-
【００７０】
実施例46
化合物190  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物158を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率87％。
1H NMR(300 MHz；CDCl3) δ7.90(s,1H)、7.67(dd,2H,J=1.8および7.7Hz)、7.49-7.32(m,5H)、7.15-7.09(m,3H)、6.98(br,1H)、2.37(s,3H)。
LCMS  Rt14.46分；純度69.6％；MS m/z 381[M-H]-
【００７１】
実施例47
化合物191  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミド
スズキカップリング手順1に記載されたようにして、化合物197を4-フルオロホウ酸と反応させた。最終生成物は、HPLCにより精製した。収率57％。
1H NMR(300 MHz；(CD3)2C=O) δ8.64(s,1H)、7.82-7.79(m,2H)、7.69-7.67(m,1H)、7.57-7.49(m,4H)、7.25(m,1H)、7.23-7.17(m,4H)、6.88-6.86(m,1H)、6.06(m,1H)、2.37(s,3H)。
LCMS  Rt15.47分；純度63.8％；MS m/z 379[M]-
【００７２】
実施例48
化合物192  5-ブロモ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（30mL）中のN,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン２塩酸塩（500mg、2.39ミリモル）およびトリエチルアミン（1.0mL、7.17ミリモル）の溶液に、0℃、N2下で、アセトニトリル（10mL）中の5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（697mg、2.39ミリモル）の溶液を滴下して添加した。混合物を30分間撹拌し、１晩暖めた。溶媒を減圧除去し、残渣をAcOEt（50mL）に再溶解し、飽和水性NaHCO3、水、塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[AcOEt：シクロヘキサン(2:8)]によって精製して、マスタード色の固体を生じた（547.3mg）。
【００７３】
実施例49
化合物219  N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-ピリジン-4-イルベンゼンスルホンアミド
それぞれのブロモスルホンアミドおよびホウ酸から、スズキカップリング手順2に従って合成した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（AcOEt）によって精製した。
1H NMR(300 MHz；CDCl3+CD3OD) δ8.51(d,2H)、7.79(s,1H)、7.72-7.68(m,2H)、7.51-7.26(m,4H)、6.85(d,2H,J=6.84Hz)、6.52(d,2H,J=6.86Hz)、2.81(s,6H)。
LCMS  Rt11.67分；純度96.3％；MS m/z 354.3[M+H]+
【００７４】
実施例50
化合物220   N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-ピリジン--3-イルベンゼンスルホンアミド
それぞれのブロモスルホンアミドおよびホウ酸から、スズキカップリング手順2に従って合成した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(AcOEt)により精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.73(br s, 1H)、8.61(d,1H,J=3.76Hz)、7.85-7.83(m,1H)、7.74-7.69(m,3H)、7.51(t,1H,J=7.79Hz)、7.37-7.30(m,2H)、6.95(d,2H,J=6.84H)、6.57(d,2H,J=6.87Hz)、2.89(s,6H)。
LCMS  Rt11.67分；純度96.3％；MS m/z 354.3[M+H]+
【００７５】
実施例51
化合物221  3-(｛[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝スルホニル)-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド
N,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン２塩酸塩（100mg、0.48ミリモル）に、3-(クロロスルホニル)安息香酸（106mg、0.48ミリモル）、ピリジン（154μl、1.91ミリモル）およびジクロロメタン（5mL）を添加した。反応を室温で18時間撹拌し、DCM（20mL）で希釈し、1Mの水性NaHCO3で２回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカートリッジカラムクロマトグラフィー(AcOEt)により精製して、茶色固体を生じた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.14(br s,1H)、8.07(d,1H,J=7.86Hz)、7.98(br s,1H)、7.71(d,1H,J=7.92Hz)、7.48-7.42(m,3H)、6.95(s,1H)、6.87(d,2H,J=6.92Hz)、6.68(d,2H,J=9.04Hz)、6.52(d,2H,J=9.06Hz)、2.92(s,6H)、2.87(s,6H)。
LCMS  Rt13.19分；純度95.7％；MS m/z 439.4[M+H]+
【００７６】
実施例52
化合物222  N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-3-スルホンアミド
それぞれのブロモスルホンアミドおよびホウ酸から、スズキカップリング手順1に従って合成した。分離用HPLCにより精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.72-7.70(m,1H)、7.54-7.44(m,3H)、7.02-6.89(m,5H)、6.57(d,2H,J=7.89Hz)、6.23(br s,1H)、2.91(s,6H)、2.08(s,3H)。
LCMS  Rt15.27分；純度94.4％；MS m/z 385.24[M+H]+
【００７７】
実施例53
化合物223  2,4-ジクロロ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
この生成物は、2,4-ジクロロ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミドから、メチル化手順1を用いて得られた。この生成物は、分離用薄層クロマトグラフィー[シクロヘキサン／EtOAc(7:3)]により精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.74(d,1H,J=8.5Hz)、7.52(d,1H,J=2.0Hz)、7.22(dd,1H,J=8.6Hz,2.1Hz)、7.00(d,2H,J=9.1Hz)、6.56(d,2H,J=8.9Hz)、3.38(s,3H)、2.92(s,6H)。
LCMS  Rt15.82分；純度97％； m/z=359.2。
【００７８】
実施例54
化合物223の合成における中間体
化合物26  2,4-ジクロロ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミド
スルホニルクロリド手順1に従って合成した。粗製残渣を、ジクロロメタンおよび水間に分配し、有機画分を集め、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シクロヘキサン／EtOAc(8:2〜7:3)]により精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.91(d,1H,J=8.4Hz)、7.54-7.51(m,1H)、7.27-7.24(m,1H)、6.95(d,2H,J=9.0Hz)、6.74(s,1H)、6.53(d,2H,J=8.8Hz)、2.88(s,6H)。
LCMS[3-97−10分] Rt10.2分、m/z=345.3。
【００７９】
実施例55
化合物224  2,4-ジクロロ-N-(4-イソプロピルフェニル) ベンゼンスルホンアミド
それぞれのスルホニルクロリドおよび１級アミンから、スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成した。粗製残渣を、フラッシシリカカラムクロマトグラフィー[シクロヘキサン／EtOAc(24:1〜47:3)]により精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.91(d,1H,J=8.5Hz)、7.29(dd,1H,J=8.5Hz,2Hz)、7.09-6.98(m,5H)、2.81（7重線、1H,J=6.9Hz)、1.116(d,6H,J=6.9Hz)。
LCMS  Rt15.85分；純度92％； m/z=イオン化せず。 
【００８０】
実施例56
化合物225  3-ブロモ-N-(4-イソプロピル-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
それぞれのスルホニルクロリドおよび１級アミンから、スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成した。粗製残渣を、フラッシシリカカラムクロマトグラフィー[シクロヘキサン／EtOAc(24:1〜47:3)]により精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.87(t,1H,J=1.8Hz)、7.66(dd,2H,J=7.9Hz,1.8Hz)、7.31(t,1H,J=8.1Hz)、7.12(d,2H,J=8.4Hz)、6.97(d,2H,J=8.5Hz)、6.55（ｓ、1H)、2.85(7重線、1H,J=6.9Hz)、1.20(d,6H,J=6.9Hz)。
LCMS  Rt15.55分；純度96％； m/z=イオン化せず。 
【００８１】
実施例57
化合物226  N-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ナフタレン-2-スルホンアミド
それぞれのスルホニルクロリドおよび１級アミンから、スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成した。粗製物質をCH2Cl2に取って、沈殿した黄色固体を精製し、これは、調べてみると、純粋な生成物であることが示された。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.37(d,1H,J=1.5Hz)、7.97-7.89(m,4H)、7.78(dd,1H,J=8.7Hz,1.9Hz)、7.62-7.59(m,2H)、7.40(s,1H)、7.35(d,2H,J=9.0Hz)、7.25(d,2H,J=8.9Hz)、7.05(s,1H)。
LCMS  Rt11.72分；純度93％； m/z=350.2、イオン化せず。 
【００８２】
実施例58
化合物227  3-ブロモ-N-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)- ベンゼンスルホンアミド
それぞれのスルホニルクロリドおよび１級アミンから、スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成した。LCMS  Rt11.20分；純度95.0％；MS m/z 379.9 [M+H]+ 
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.02(br s,1H)、7.92(dd,1H,J=9.0Hz)、7.72(dt,2H,J=2.5,7.5Hz)、7.46-7.36(m,4H)、7.22(d,2H,J=7.7Hz)、7.09(s,1H)。
【００８３】
実施例59
化合物241   N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル) ベンゼンスルホンアミド
DMF（2.5mL）中の3-シアノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミド（500mg、1.66ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（119mg、1.82ミリモル）およびNH4Cl（9mg、0.166ミリモル）を添加した。混合物を125℃で18時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をH2O（100mL）に溶かし、ろ過し、AcOEt（3 x 100mL）で抽出し、pHを7に調整し、水性層から化合物を塩析した。薄茶色固体を減圧乾燥し、25mgをメタノール（0.5mL）に溶かし、逆相分離用tlcプレート（MeOH：H2O  1：1）により精製して、薄ベージュ色の固体として与えた（化合物241）(7mg)。
1H NMR(300 MHz、d3 MeOD) δ8.42(s,1H)、8.20-8.17(m,1H)、7.60-7.47(m,2H)、6.88(d,2H,J=9.02Hz)、6.58(d,2H,J=8.97Hz)、2.81(s,6H)。
LCMS  Rt7.76分；純度95％；MS m/z 345.3[M+H]+
【００８４】
実施例60
化合物242  2,4-ジクロロ-N-(1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
メチル化手順3に従って化合物161をメチル化し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：42％。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.69(d,1H,J=8.5Hz)、7.52(m,1H)、7.16(dd,1H,J=2.0および8.6Hz)、7.12(d,1H,J=8.7Hz)、6.93(dd,1H,J=2.0および8.7Hz)、6.17(m,1H)、3.62(s,3H)、3.48(s,3H)、2.39(s,3H)。
LCMS  Rt19.70分；純度87.7％；イオン化せず。
【００８５】
実施例61
化合物243  2,4-ジクロロ-N-メチル-N-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)- ベンゼンスルホンアミド
メチル化手順3に従って化合物131をメチル化し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：29％。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.90(br,1H)、7.70(d,1H,J=8.6Hz)、7.53(m,1H)、7.19-7.14(m,2H)、6.89(dd,1H,J=2.0および8.6Hz)、6.15(m,1H)、3.48(s,3H)、2.42(s,3H)。
LCMS  Rt18.65分；純度91.0％；イオン化せず。
【００８６】
実施例62
化合物282  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸（4-ジメチルアミノフェニル）-メチルアミド
2当量のホウ酸を用いて、スズキカップリングの手順1に従って反応を行なった。LCMSは、ブロモスルホンアミドが残っていないことを示す。上記の手順において、水の代わりに水性炭酸水素ナトリウムを使用した。分離用HPLCによって精製した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.73(d,1H,J=7.3Hz)、7.66-7.65(m,1H)、7.60-7.40(m,4H)、7.11(t,2H,J=8.7Hz)、6.94(d,2H,J=9.1Hz)、6.61(d,2H,J=9.0Hz)、3.16(s,3H)、2.95(s,6H)。
LCMS  Rt16.2分；純度98％； m/z＝385.2。
【００８７】
実施例63
化合物283  2-クロロ-4-トリフルオロメチル-N-[4-(2,6,6-トリメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-インドール-1-イル)フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
スルホン化の手順2に記載されたように、反応を行なった。精製は必要なかった。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.24(d,1H,J=8.3Hz)、7.81(m,1H)、7.71(s,1H)、7.64-7.68(m,1H)、7.29-7.26(m,2H)、7.11-7.08(m,2H)、6.33(s,1H)、2.33(s,2H)、2.27(s,2H)、1.93(s,3H)、1.02(s,6H)。
LCMS  Rt14.1分；純度91％； m/z＝511.3。
【００８８】
実施例64
1-メチル-6-アミノインドール
メチル化の手順1に記載されたように、6-ニトロインドールをメチル化し、前記と同様に、ヒドラジンおよびラネーニッケルを用いて還元した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.42-7.39(1H,m)、6.86(1H,m)、6.61-6.56(2H,m)、6.37(1H,m)、3.68(3H,s)、3.61(2H,br)。
【００８９】
実施例65
化合物284  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミド
スルホニルクロリドカップリング手順2aを用いて、1-メチル-6-アミノインドールを結合させ、スズキカップリング手順1に記載されたようにして4-フルオロホウ酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率59％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.69-7.66(m,3H)、7.51-7.47(m,1H)、7.38-7.27(m,3H)、7.12-7.03(m,4H)、6.75-6.70(m,1H)、6.36-6.34(m,1H)、3.64(s,3H)。
LCMS  Rt17.27分；純度92.9％；MS m/z 380[M]-
【００９０】
実施例66
化合物285  4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-アミド
メチル化の手順1に記載されたように、5-ニトロインドールをメチル化し、前記と同様に、ヒドラジンおよびラネーニッケルを用いて還元し、スルホニルクロリドカップリング手順2aを用いて結合し、スズキカップリング手順1に記載されたようにして4-フルオロホウ酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率79％。
1H NMR(300 MHz；CD3OD) δ7.66-7.64(m,3H)、7.45(d,1H,J=8.0Hz)、7.33-7.25(m,3H)、7.17(d,1H,J=8.7Hz)、7.11-7.01(m,3H)、6.90-6.87(m,1H)、6.30(m,1H)、3.69(s,3H)。
【００９１】
実施例67
化合物239  3-(5-アセチルチエン-2-イル)-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミド
脱気したDMF（10mL）中の3-ブロモ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ベンゼンスルホンアミド（100mg、0.28ミリモル）の溶液に、5-アセチル-2-チエニルホウ酸（72mg、0.422ミリモル）、K2CO3（117mg、0.845ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（7mg、0.028ミリモル）およびH2O（57μl、3.19ミリモル）を添加した。反応を、室温で18時間撹拌した。反応をDCM（20mL）で希釈し、飽和水性NH4Cl（30mL）、H2O（30mL）、塩水（30mL）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣の半量をカートリッジカラムクロマトグラフィー（AcOEt：シクロヘキサン7：3）によって精製して、（化合物239）(5mg)を緑色固体として与えた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.89-7.87(m,1H)、7.76-7.73(m,1H)、7.66-7.61(m,2H)、7.45(t,1H,J=7.83Hz)、7.26(d,1H,J=3.95Hz)、6.91(d,2H,J=8.98Hz)、6.67(br s,1H)、6.57(d,2H,J=8.88Hz)、2.89(s,6H)、2.58(s,3H)。
LCMS  Rt10.07分；純度94％；MS m/z 401.2[M+H]+
【００９２】
実施例68
化合物277  5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸[4-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-フェニル]アミド
スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成し（注：反応は、３級アミンの不在下で行なった）、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物277をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.40(br d,2H,J=8.81Hz)、7.32(d,1H,J=4.06Hz)、7.22(br d,2H,J=8.81Hz)、6.83(d,1H,J=4.05Hz)、5.95(s,1H)、7.16(br d,2H,J=8.73Hz)、4.02(s,6H)。
LCMS  Rt15.69分；純度97％；MS m/z 412[M+H]+
【００９３】
実施例69
化合物286  5-オキサゾール-5-イル-チオフェン-2-スルホン酸[4-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-フェニル]アミド
スルホニルクロリドカップリング手順1に従って合成し（注：反応は、３級アミンの不在下で行なった）、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物286をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ8.42-8.37(m,2H)、7.32(d,1H,J=4.06Hz)、8.27(d,1H,J=1.89Hz)、7.50(d,1H,J=3.98Hz)、7.34(d,1H,J=3.98Hz)、7.28-7.21(m,2H)、6.47(d,1H,J=1.88Hz)、5.94(s,1H)、4.01(s,6H)。
LCMS  Rt14.86分；純度96％；MS m/z 445[M+H]+
【００９４】
実施例70
化合物316  5-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-スルホン酸(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド
トルエン（2mL）、エタノール（2mL）および2Mの水性Na2CO3（2mL）の脱気した混合物に、4-ブロモ-5-クロロ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-スルホンアミド（50mg、0.126ミリモル）、アリールホウ酸（0.139ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（7.3mg、5モル％）を添加した。混合物を90℃で18時間加熱した。反応を冷却し、セライトを通してろ過し、セライトケーキをAcOEt（3 x 50mL）で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣を、分離用HPLCにより精製して、以下を生じた：
スズキ手順5。（化合物316）（8.98mg）を茶色オイルとして与えた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.43-7.37(m,2H)、7.29(s,1H)、7.13-7.01(m,4H)、6.63(d,2H,J=8.51Hz)、6.44(br s,1H)、2.94(s,6H)。
LCMS  Rt16.36分；純度96％；MS m/z 411.2[M+H]+
【００９５】
実施例71
化合物324  N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,4-ジクロロ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
メチル化手順2に従って化合物157をメチル化し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：64％。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ7.79(d,1H,J=8.6Hz)、7.52(d,1H,J=2.0Hz)、7.31-7.24(m,1H)、6.71-6.59(m,3H)、5.95(s,2H)、3.36(s,3H)。
LCMS  Rt17.56分；純度98.2％；イオン化せず。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
原文記載なし。
【図１】
2007529477.tif 000048
【図２】
2007529477.tif 000049
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月2日(2005.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007529477.tif 000050
（ここで、
Rcは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
Rcは、それが結合するフェニル環と一緒にベンゾジオキソリル基を形成するか、または
Rcは、-NR1R2であり、ここで、
R1は、水素またはアルキルであり、
R2は、アルキルもしくは、１個以上のN原子を含む任意的に置換された4〜6員環の複素環であるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、その複素環式基は、OおよびNから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができるか、または
R1およびR2は不在であり、窒素原子が隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し、その複素環は、N、OおよびSから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含むことができ、かつ置換されることができ、ただし、窒素原子はベンゼン部分と一緒になってイソキノリンまたはインドール-7-イル環を形成せず、
mは0または1であり、
RAは、式
【化２】
2007529477.tif 000051
[ここで、nは0であり、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、任意的に置換されたアリールまたは複素環式基である]
を有する基であり、
RBは、水素またはアルキルである）
のスルホンアミド誘導体またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
R1およびR2がメチルを表し、R3が2-クロロであり、かつR4が4-クロロである請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
R1が水素であり、R2が4,6-ジメチルピリミジン-2-イルであり、R3がクロロであり、かつR4がクロロである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4が3,4-ジメトキシフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4が4-フルオロフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項６】
R1およびR2がメチルを表し、R3が水素であり、かつR4がブロモである請求項１記載の誘導体。
【請求項７】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項８】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項９】
2,4-ジクロロ-N-(1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１０】
4’-フルオロ-ビフェニル-3-スルホン酸(4-ジメチルアミノフェニル)-メチル-アミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１１】
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4’-フルオロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-3-スルホンアミドである請求項１記載の誘導体。
【請求項１２】
コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１３】
α2β1インテグリンの阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１４】
α2β1インテグリンIドメイン阻害剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１６】
血栓症および癌の展開を治療するための薬剤として使用するための、請求項15記載の誘導体。
【請求項１７】
血栓症および癌の展開に関連する疾患を治療するための薬剤組成物を製造するために、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩を使用する方法。
【請求項１８】
製薬上許容される担体と混合されて、有効量の請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体またはその生理学的に許容される塩を含む薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１記載のベンゼンスルホンアミドを製造する方法であって、式(II)
【化３】
2007529477.tif 000052
（ここで、RB、RCおよびmは前記と同義である）
の化合物を、式(III)
RA -SO2hal      (III)
（ここでRAは前記と同義であり、halはハロゲンである）
の化合物と反応させることを含む方法。
【国際調査報告】
2007529477.tif 000053
2007529477.tif 000054
2007529477.tif 000055
2007529477.tif 000056