(57)【要約】  立体特異的な生成物をもたらすためのネペタル酸中間体経由のジヒドロネペタラクトンの製造方法、ならびに該生成物から製造される組成物および物品が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）構造Ｉとして図式的に示されるネペタラクトンを水性塩基と接触させ、
（ｂ）段階（ａ）の生成物を酸と接触させて構造ＩＩＩとして図式的に示されるネペタル酸を生成せしめ、
（ｃ）ネペタル酸を還元剤と接触させてジヒドロネペタラクトンを生成せしめる
ことを含んでなる構造ＩＩとして図式的に示されるジヒドロネペタラクトンの製造方法。
【化１】
2007515491.tif 000007
【請求項２】
酸が鉱酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ネペタル酸を還元剤との接触の前に非水性塩基と接触させる段階をさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２５℃未満の温度でメタノール中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ネペタラクトンが構造Ｉ（ａ）
【化２】
2007515491.tif 000008
で示されるシス、トランス・ネペタラクトン（（３Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−１（３Ｈ）−オン）であり、そのように製造されるジヒドロネペタラクトンが構造Ｆ
【化３】
2007515491.tif 000009
で示される（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（ａ−１）ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、または（ａ−２）その少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物と、（ｂ）担体とを含んでなる組成物。
【請求項８】
ジヒドロネペタラクトンを組成物の総重量の約０．００１重量％〜約８０重量％の量で含んでなる請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
担体がシリコーン、ペトロラタム、ラノリン、液体炭化水素、農業スプレーオイル、パラフィンオイル、トール油、液体テルペン炭化水素およびテルペンアルコール、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、ケトン、鉱油、高級アルコール、微粉砕有機および無機固体材料よりなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
担体が圧縮ガスを用いてジヒドロネペタラクトンを環境中へ分散させるように適合されたエアゾール組成物を含んでなる請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
担体が粉末またはダストを含んでなる請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
添加剤、ジヒドロネペタラクトンではない昆虫忌避化合物、またはそれらの混合物をさらに含んでなる請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
添加剤が増粘剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、香料、酸化防止剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、エモリエント、着色剤、アロエ、ワックス、および治療的もしくは美容的に活性な成分よるなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
コロン、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴もしくはシャワージェル、発泡製品、メークアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアラッカーもしくはリンスまたは化粧石鹸の形態にある請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
空気清浄剤、ろうそく、芳香品、繊維、シート、クロス、紙、ペイント、インク、粘土、木材、家具、網、カーペット、衛生用品、プラスチック、およびポリマーよりなる群から選択される物品中に組み込まれる請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ−１）ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、または（ａ−２）その少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物と、（ｂ）担体とを含んでなる組成物に昆虫をさらすことを含んでなるヒト、動物または無生物宿主からの１種もしくはそれ以上の昆虫の忌避方法。
【請求項１７】
組成物がコロン、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴もしくはシャワージェル、発泡製品、メークアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアラッカーもしくはリンスまたは化粧石鹸の形態にある請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
担体が圧縮ガスを用いてジヒドロネペタラクトンを環境中へ分散させるように適合されたエアゾール組成物を含んでなる請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
担体が粉末またはダストを含んでなる請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
昆虫がブヨ、緑頭ハエ、サシバエ、ノサシバエ、蚊、ダニ、ツツガムシ類、ノミおよびシラミよりなる群の１員もしくはそれ以上から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、もしくはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物から組成物を形成するか、またはそれを物品中に導入することを含んでなる、昆虫忌避組成物、または昆虫忌避製品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、あらゆる目的のために本明細書の一部としてその全体が援用される、２００３年１２月２２日出願の米国仮特許出願第６０／５３１，７７５号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、立体特異的生成物をもたらすためのネペタル酸（ｎｅｐｅｔａｌｉｃ  ａｃｉｄ）中間体経由のジヒドロネペタラクトンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
族シソ科植物（ラミアセアエ（Ｌａｍｉａｃｅａｅ））に属する多くの植物種は精油（芳香オイル）を生産し、それらの幾つかは昆虫忌避剤および芳香化学薬品の天然源として使用されてもよい（非特許文献１）。属ネペタ（Ｎｅｐｅｔａ）の植物（キャットニップ（ｃａｔｍｉｎｔ））はこの族の一員として含まれ、主として猫おもちゃでキャットニップの形で商業の副品目である精油を生産する。この油は、イリドイドとして知られるモノテルペノイド化合物（非特許文献２）、より具体的にはメチルシクロベンタノイド・ネペタラクトン（非特許文献３）および誘導体の類に非常に富んでいる。
【０００４】
ネペタラクトンの４つの立体異性体が公知であり、それらは図１に示される構造で示される。該４つのうち３つが天然に存在することが知られている。シス、トランス異性体、図１（ａ）はネペタ・カテリア（ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔｅｒｉａ）の精油の主成分であり、約８０％まで存在する。属ネペタの他の化学種は主としてトランス、シス異性体を有すると考えられる。
【０００５】
ネペタラクトンはジヒドロネペタラクトン（ＤＨＮ）に変換されてもよく、ネペタラクトンの接触水素化によるＤＨＮの製造方法は非特許文献４に記載されている。マンザー（Ｍａｎｚｅｒ）らは、特許文献１で、ネペタラクトンからのＤＨＮへのさらなる触媒ルートを開示している。ＤＨＮの８つの可能な立体異性体は図２に示される。
【０００６】
ＤＨＮは昆虫忌避特性を示すことが知られている。例えば、非特許文献５を参照されたい。フェフソン（Ｊｅｆｓｏｎ）は、前掲の非特許文献５で、ある種のカブトムシの分泌物からＤＨＮを単離し、得られた１つの特異な立体異性体を（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン（図２の構造Ｆ）と同定している。ジェフソンはまた、ウォリンスキイ（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ）らの技法を用いて実験室ルートにより同じジアステレオマーを合成している。
【０００７】
ハラハン（Ｈａｌｌａｈａｎ）は、特許文献２で、ＤＨＮが人間社会の一般的な昆虫害虫に対して忌避効果を発揮することを開示している。ＤＨＮの異なる立体異性体、およびその混合物が異なる種の昆虫に対して異なる程度の昆虫忌避性を示すこともまたハラハンによって開示されている。任意の特定目的のために最適程度の昆虫忌避性を達成することは従って、分離しておよび様々な割合の混合物で様々な立体異性体をスクリーニングすることを必要とする。
【０００８】
しかしながら、ＤＨＮのある種の立体異性体が通常の方法によって入手可能であるに過ぎない。例えば、図２について言及すると、トランス、シス・ネペタラクトンの接触水素化は高収率のＤＨＮ構造Ｂ、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン−２−オンを生み出すことが分かった。一方、シス、トランス・ネペタラクトン、最も主要な、容易に精製される異性体の接触水素化は、それぞれ、構造Ｅ｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン−２−オン｝および構造Ｆ｛（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン−２−オン｝のおおよそ７：１混合物をもたらすこともまた分かった。このジアステレオマー混合物は容易に分離できない。
【０００９】
このように、ネペタラクトンからのＤＨＮの製造技術で教示される合成ルートはシス、トランス立体異性体を主として含有するネペタラクトンの混合物の接触水素化をベースにしていることが分かるかもしれない。より少ない程度で、当該技術はまた、再び、このケースでトランス、シス・ネペタラクトンを主として含有するネペタラクトンの混合物からの、トランス、シス立体異性体の水素化を教示している。当該技術の方法によるシス、トランス・ネペタラクトンの水素化は、図２に、それぞれ、構造ＥおよびＦとして示される異性体の７：１ジアステレオマー混合物を生み出す。この混合物は、普通の方法による分離を受けにくい。トランス、シス・ネペタラクトンの水素化は、図２に構造Ｂとして示される単一のジアステレオマーを生み出す。
【００１０】
上記の異性体への触媒ルートは、それらの特定のＤＨＮ異性体への高程度の選択性で製造の経済性および効率性を提供する。しかしながら、用途のその全範囲へのＤＨＮの適用は２、３の異性体より多くが商業量で容易に入手可能であることを必要とするであろうから、より様々なＤＨＮ異性体を容易に製造できることが望ましいであろう。公知の触媒法は、焦点がある種の異性体だけに限定されることに加えて、最終製品の可能な汚染、および触媒を回収しリサイクルする必要性のような、触媒の典型的な、望ましくない態様をも有する。このように、ＤＨＮの様々な異性体を容易におよび効率的に製造するために触媒反応に依存しない方法に対するニーズは依然としてある。
【００１１】
本発明の方法は、これまで天然由来ネペタラクトンから入手できなかった、ネペタラクトンからＤＨＮジアステレオマー、およびその混合物への新奇な合成ルートであって、それによって香料および昆虫忌避剤のようなＤＨＮの多くの用途で有用である実用的な調合物の数を大きく拡大する合成ルートを提供する。
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０３／０８４９４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０７９７８６号パンフレット
【非特許文献１】ヘイ、アール．ケー．エム．（Ｈａｙ，Ｒ．Ｋ．Ｍ．）、ウォーターマン、ピー．ジー．（Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｇ．）編、「揮発性油作物：それらの生物学、化学および生産（Ｖｏｌａｔｉｌｅ  Ｏｉｌ  Ｃｒｏｐｓ：ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）」中のヘイ、アール．ケー．エム．、スブボダ、ケー．ピー．（Ｓｖｏｂｏｄａ，Ｋ．Ｐ．）著、「植物学（Ｂｏｔａｎｙ）」、ロングマン・グループ英国社（Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｇｒｏｕｐ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、１９９３年
【非特許文献２】イノウエ、エッチ．（Ｉｎｏｕｙｅ，Ｈ．）著、イリドイド、植物生化学における方法（Ｉｒｉｄｏｉｄｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、７（１９９１）、９９〜１４３ページ
【非特許文献３】クラーク、エル．ジェー．（Ｃｌａｒｋ，Ｌ．Ｊ．）ら著、植物雑誌（Ｔｈｅ  Ｐｌａｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１１（１９９７）、１３８７〜１３９３ページ
【非特許文献４】レニエ、アール．イー．（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｒ．Ｅ．）ら著、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６（１９６７）、１２８１〜１２８９ページ
【非特許文献５】ジェフソン、エム．（Ｊｅｆｓｏｎ，Ｍ．）ら著、Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｃｏｌｏｇｙ  ９（１９８３）、１５９〜１８０ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明の一実施形態は、
（ａ）構造Ｉとして図式的に示されるネペタラクトンを水性塩基と接触させ、
（ｂ）段階（ａ）の生成物を酸と接触させて構造ＩＩＩとして図式的に示されるネペタル酸を生成せしめ、
（ｃ）ネペタル酸を還元剤と接触させてジヒドロネペタラクトンを生成せしめる
ことによる、反応スキームで構造ＩＩのように図式的に示されるジヒドロネペタラクトンの製造方法である。
【００１４】
【化１】
2007515491.tif 000003
【００１５】
ネペタラクトンは、例えば、構造Ｉ（ａ）で示される、シス、トランス・ネペタラクトン（（３Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−１（３Ｈ）−オン）であってもよく、
【００１６】
【化２】
2007515491.tif 000004
【００１７】
そのように製造されたジヒドロネペタラクトンは構造Ｆで示される（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであってもよい。
【００１８】
【化３】
2007515491.tif 000005
【００１９】
本発明の別の実施形態は、（ａ−１）ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、または（ａ−２）その少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物と、（ｂ）担体とを含む組成物である。この組成物は昆虫忌避剤および香料用途で有用である。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物を導入している製品である。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態は、ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンに、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物に、またはそれらの組成物に昆虫をさらすことによるヒト、動物または無生物宿主からの１種もしくはそれ以上の昆虫の忌避方法である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態は、ヒト、動物または無生物宿主から昆虫を忌避するための、（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物の使用である。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態は、香料化合物としてのまたは皮膚ための局所処理剤としての、（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物の使用である。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態は、ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物から組成物を形成するか、またはそれらを物品中に導入することによる昆虫忌避組成物、または昆虫忌避製品の製造方法である。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、ジヒドロネペタラクトンの単一ジアステレオマー（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オン、またはその少なくとも５０％が（９Ｓ，１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンであるジヒドロネペタラクトンのジアステレオマーの混合物から組成物を形成するか、またはそれらを物品中に導入することによる、皮膚に適用されることになる組成物、または芳香製品の製造方法である。皮膚に適用されることになる組成物は芳香性または他の治療性を有してもよい。
発明の詳細な記述
【００２６】
本発明は、ＤＨＮの様々な異性体の立体特異的な製造のための合成ルートに関する。本発明の方法から得ることができる生成物内には、図２の構造Ｆ、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンとして表されるＤＨＮのジアステレオマー形が含まれる。この異性体は、図１に構造Ｉ（ａ）として示される天然に豊富なシス、トランス・ネペタラクトンに本発明の方法を適用することによって得られてもよい。
【００２７】
本発明の方法から得られてもよい別の生成物は、図２に構造ＥおよびＦとして示されるＤＨＮのジアステレオマー形のおおよそ１：１ジアステレオマー混合物、または構造ＦのＤＨＮ異性体が少なくとも５０％の量で存在する混合物である。ジアステレオマーのこの混合物は、図１に構造Ｉ（ｂ）として示される、天然に豊富なトランス、シス・ネペタラクトンから製造されてもよい。シス、シスおよびトランス、トランス・ネペタラクトンから入手可能なもののような、ＤＨＮの他の異性体は、本発明の方法によって得られてもよい。
【００２８】
ネペタラクトンは本発明の方法での出発原料とみなされてよい。それは、属ネペタの植物（キャットニップ）から様々な方法によって単離される精油から比較的純粋な形で便利に得ることができる天然由来材料である。かかる油の単離は当該技術では公知であり、油抽出のための方法論の例には、限定なしに、水蒸気蒸留、有機溶媒抽出、マイクロ波アシスト有機溶媒抽出、超臨界流体抽出、機械的抽出およびアンフルラージュ（脂肪への最初の冷抽出、引き続く有機溶媒抽出）が挙げられる。
【００２９】
異なるネペタ種から単離された精油は、異なる割合の図１に示されるネペタラクトンの天然由来立体異性体のそれぞれを有する［レニエ、エフ．イー．（Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ｆ．Ｅ．）ら著、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６（１９６７）、１２８１〜１２８９ページ；デプーター、エッチ．エル．（ＤｅＰｏｏｔｅｒ，Ｈ．Ｌ．）ら著、Ｆｌａｖｏｕｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、３（１９８８）、１５５〜１５９ページ；ハンドジーバ、エヌ．ヴィ．（Ｈａｎｄｊｉｅｖａ，Ｎ．Ｖ．）、ポポフ、エス．エス．（Ｐｏｐｏｖ，Ｓ．Ｓ．）、Ｊ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ  Ｒｅｓ．、８（１９９６）、６３９〜６４３ページ］。本発明の方法はネペタラクトンの混合物を含有する抽出油で行われてもよいが、高いジアステレオマー選択性の生成物を得るために、ネペタラクトンの分離留分を先ず精製することが好ましい。シス、トランス・ネペタラクトン［式１（ａ）］はネペタの抽出油の分留によって約９５％もしくはそれ以上の純度まで容易に精製されることが分かる。
【００３０】
トランス、シス・ネペタラクトン［図１（ｂ）］は、加熱するとシス、トランス立体異性体へのエピマー化を受けることが観察されたので、蒸留はトランス、シス・ネペタラクトン異性体を精製するための好ましい方法ではない。しかしながら、分別晶析は、９９％より高い純度でトランス、シス・ネペタラクトンを製造するのに非常に有効であることが分かった。
【００３１】
シス、トランスおよびトランス、シス・ネペタラクトンは、植物属ネペタに由来することができる天然由来の圧倒的に最も主要な特有の立体異性体であり、天然由来源からの合成ルートが常により望ましい。しかしながら、ネペタラクトンのシス、シスおよびトランス、トランス形もまた本発明の方法に使用されてもよい。
【００３２】
本発明の方法に使用されるネペタラクトンは、このように抽出または他の方法によって提供されてもよく、異性体の混合物であってもまたは精製されてもよい。その源または純度の程度にかかわらず、ネペタラクトンは本発明の方法では水性塩基と接触させられる。好適な塩基には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム水酸化物が含まれる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、および水酸化テトラアルキルアンモニウムが好ましい。水酸化ナトリウムが最も好ましい。
【００３３】
好ましくは、ネペタラクトンは先ず、水溶性非プロトン溶媒に溶解されて溶液を形成する。代表的な溶媒には、特に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、およびジメトキシエタン、ならびにそれらの混合物が含まれる。ＴＨＦが好ましい。生じた溶液は次にかき混ぜで水性塩基に分散させられる。撹拌しながら反応が進行するにつれて、均一の水溶液が形成される。
【００３４】
その次の段階でのネペタル酸の結晶化を妨げる可能性のために、いかなる反応不純物もこの段階で除去することが有利であることが分かった。従って、上記のように形成された塩基性溶液は次に、特に、酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、またはジエチルエーテル、およびそれらの混合物のような有機溶媒の１つもしくはそれ以上のアリコートでの抽出にかけられてもよい。酢酸エチルが好ましい。
【００３５】
塩基性混合物の形成段階に次にネペタル酸を生成するための酸での酸性化の段階が続く。上記のような、抽出された水溶液はこの段階で約４より下のｐＨ、好ましくは３もしくはそれより下のｐＨへの徐々の酸性化にかけられる。酸性化は、濃酸よりもむしろ１モル濃度のようなそれらの適度の濃度を使用することが好ましいが、塩酸、硝酸、または硫酸のような強い鉱酸を使用して好ましくは達成される。元々無色透明な溶液は、酸の添加後に不透明な白色になるであろう。ｐＨは１より上に維持されるべきである。
【００３６】
このように酸性化された溶液は次に、必要ならば、特に、酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、またはジエチルエーテル、およびそれらの混合物のような有機溶媒の１つもしくはそれ以上のアリコートで再び処理されてもよい。酢酸エチルが好ましい。有機抽出物は次に組み合わせられ、いかなる残留水分をも除去するために硫酸ナトリウムのような無機乾燥剤と接触させられる。有機溶媒は次に任意の通常の方法によって除去される。減圧の適用が満足できる。
【００３７】
シス、トランス・ネペタラクトンが出発原料である本明細書の実施形態に従って製造された単一ジアステレオマー・シス、トランス・ネペタル酸（構造ＩＶ、上記）のケースでは、生じたオイルは室温に放置すると結晶化するだろうし、該過程を加速するために冷却されてもよい。オイルを炭化水素溶媒、または混合物でのトリチュレーションにかけることが好都合であることが分かる。石油エーテルが満足できることが分かる。
【００３８】
トランス、シス・ネペタラクトンが本発明の方法にかけられる、本明細書の代わりの実施形態では、生じた生成物オイルは、ここで構造Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のように示される、カルボキシアルデヒドのジアステレオマー混合物である。
【００３９】
【化４】
2007515491.tif 000006
【００４０】
構造Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）で描かれるジアステレオマー混合物は結晶化を受けない。
【００４１】
本発明の方法でのさらなる段階で、上記のように製造されたネペタル酸は、脱プロトン化に、およびその生成物のＤＨＮへの還元にかけられる。この目的のために、ネペタル酸は、一実施形態では、０℃〜室温（例えば約２５℃）の範囲の温度で脱プロトン化を達成するために水素化物のような非水性塩基と接触させられ、室温が満足できることが分かる。この目的のために使用されるべき好適な水素化物には、アルカリ金属水素化物、特にＮａ、Ｋ、またはＬｉ水素化物が含まれる。ＬｉＡｌＨ４は明確に避けられるべきである。ＫＨが好ましい。アミン、特にトリエチルアミンもまた脱プロトン化に有用である。
【００４２】
好ましくは脱プロトン化段階、およびより好ましくはその次の還元もまた、ネペタル酸溶液で行われる。好適な溶媒は、ネペタル酸を溶媒和し、かつ、用いられる塩基に対して非反応性である非プロトン溶媒である。好適な溶媒には、ＴＨＦおよびジメトキシエタンが含まれる。ＴＨＦが好ましい。
【００４３】
脱プロトン化段階の後、生じた塩は還元剤と接触させられてＤＨＮ生成物を生成する。好適な還元剤には、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビス（メトキシエトキシ）アルミノヒドリド、水素化テトラブチルアンモニウム、リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミノヒドリド、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化シアノホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリブチルホウ素リチウム、水素化トリブチルホウ素カリウム、水素化トリブチルホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ビスジフェニルホスフィンホウ素第一銅、水素化ビスジフェニルホスフィンシアノホウ素第一銅、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、およびテトラブチルアンモニウムトリアセトキシボランのような水素化ホウ素およびジアルキルボランが含まれる。
【００４４】
一般に、テトラアルキルアンモニウム・カチオンをナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属カチオンの代わりに還元剤に使用することができ、幾つかの場合には親油性のために金属対応品より良好な性能を与えるかもしれない。テトラブチルアンモニウムが一般的であり、商業的に入手可能なカチオンであるが、より小さなテトラアルキルアンモニウム基も同様に好適である。同様に、水素化トリブチルホウ素が水素化トリアルキルホウ素として使用されてもよいが、メチル、エチルおよびｎ−プロピルのような他の水素化トリアルキルホウ素も同様に好適である。水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドリド、ボラン、およびボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、またはボラン−アミン錯体のような）は還元剤として所望の性能未満を与えることが分かった。好ましい還元剤はＮａＢＨ４のような水素化ホウ素アルカリ金属である。
【００４５】
好ましい実施形態では、別個の脱プロトン化段階は、過剰の還元剤（ＮａＢＨ４のような）−すなわち、単一段階で脱プロトン化および還元の両方を達成するために１当量より多い、好ましくは２当量より僅かに多い還元剤−を用いることによって排除される。
【００４６】
本発明の実施で、メタノールが反応体にとって優れた溶媒であるが、室温でＮａＢＨ４と非常に反応性であることが分かる。これは結局有益であることが分かる。メタノールが溶媒として用いられる場合、ネペタル酸の溶液は、ＮａＢＨ４の添加の前に、約０℃にのような、室温（例えば２５℃）より下に冷却されなければならない。反応が完了し、溶液が暖められるままにした後、メタノール溶媒は残存するＮａＢＨ４と反応し、こうして反応混合物を効果的にきれいにし、正確な化学量論量のＮａＢＨ４を用いる必要性を排除するであろう。
【００４７】
反応が完了すると、ジヒドロネペタラクトン・ジアステレオマー生成物は蒸留によってもしくは結晶化によって、または分取液体クロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００４８】
特に明記される場合を除き、本発明の方法の化学反応は、加熱するためにまたは冷却するために講じられる特別な措置なしに、室温で便利に行われてもよい。このように２０〜３０℃の範囲の温度が満足できるものであることが分かった。一般に、３０℃より上への加熱は、望ましくない副反応を回避するために避けられるべきである。しかしながら、２０℃より下の、０℃までの温度が上記の目的のためにまたは別に望まれる場合に用いられてもよい。本発明の方法が実施されてもよい具体的な方法および手段に関して何の制限もない。一般に用いられる装置を用いる連続処理だけでなく回分処理も両方とも実行可能な処理ルートである。
【００４９】
本発明の方法は高収率反応であり、典型的な収率は所望生成物の８５〜９０％の範囲にある。シス、トランス・ネペタラクトンが本発明の方法にかけられて先ず構造ＩＶを、次に構造Ｆ（図２の）を生成するケースでは、収率は単一ジアステレオマーに適用される。トランス、シス・ネペタラクトンが本発明の方法にかけられるケースでは、生成物は構造ＥおよびＦ（図２の）のおおよそ１：１ジアステレオマー混合物である。このジアステレオマー混合物は普通の方法では分離できない。
【００５０】
本発明の方法によって製造されたＤＨＮは、様々な昆虫種の忌避に有効な量での使用のような、または香料組成物中の香料化合物のような、または皮膚のための局所処理剤のような、多様な目的のために使用されてもよい。例えば、本明細書の化合物は、昆虫忌避性または快い香りもしくは芳香を与えるために、局所的なやり方でヒトもしくは動物皮膚に、毛皮もしくは羽毛、または成長中の植物もしくは作物に適用されてもよい。
【００５１】
ＤＨＮは、ＤＨＮが担体と混合されている組成物にかかる目的のために典型的には使用される。好適な担体には、スキンまたは昆虫忌避製品を調合するのに使用できる、様々な商業的に入手可能な有機および無機液体、固体、もしくは半固体担体または担体調合物の任意の１つが含まれる。スキン製品または局所昆虫忌避剤を調合する場合、皮膚科学的に許容できる担体を選択することが好ましい。例えば、担体には、水、アルコール、シリコーン、石油、ラノリンまたは多くの幾つかの他の周知の担体成分が含まれる。有機液体担体の例には、液体脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカンおよびそれらの類似体）ならびに液体芳香族炭化水素が挙げられる。
【００５２】
他の液体炭化水素の例には、石油の分留によって得られる灯油をはじめとする、石炭の蒸留ならびに様々なタイプおよびグレードの石油化学素材の蒸留によって生産されるオイルが挙げられる。他の石油オイルには、農業スプレーオイルと一般に言われるもの（例えば、石油の蒸留での中間留分よりなる、かつ、わずかに揮発性であるに過ぎない、いわゆる軽いおよび中程度スプレーオイル）が含まれる。かかるオイルは通常高度に精製されており、微量の不飽和化合物を含有するに過ぎないかもしれない。さらに、かかるオイルは一般にパラフィン油であり、従って水および乳化剤で乳化させる、より低い濃度に希釈する、およびスプレーとして使用することができる。パラフィン油のように、木材パルプの硫酸塩蒸解から得られるトール油を同様に使用することができる。他の有機液体担体には、アルファ−ピネン、ジペンテン、テルピネオールなどのような液体テルペン炭化水素およびテルペンアルコールが含まれ得る。
【００５３】
他の担体には、シリコーン、ペトロラタム、ラノリン、液体炭化水素、農業スプレーオイル、パラフィン油、トール油、液体テルペン炭化水素およびテルペンアルコール、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、ケトン、鉱油、高級アルコール、微粉砕有機および無機固体材料が含まれる。上述の液体炭化水素に加えて、担体は、ジヒドロネペタラクトン化合物を最終用途向けに水中に分散させ、および水で希釈させるために使用することができる通常の乳化剤を含有することができる。さらに他の液体担体には、脂肪族および芳香族アルコール、エステル、アルデヒド、およびケトンのような有機溶媒が含まれ得る。脂肪族一価アルコールには、メチル、エチル、ノルマル-プロピル、イソプロピル、ノルマル−ブチル、第二ブチル、および第三ブチルアルコールが含まれる。好適なアルコールには、グリコール（エチレンおよびプロピレングリコールのような）およびピナコールが含まれる。好適な多価アルコールには、グリセロール、アラビトール、エリスリトール、ソルビトールなどが含まれる。最後に、好適な環式アルコールには、シクロペンチルおよびシクロヘキシルアルコールが含まれる。
【００５４】
通常の芳香族および脂肪族エステル、アルデヒドおよびケトンは、担体として使用することができ、時々上述のアルコールと組み合わせて使用される。さらに他の液体担体には、鉱油および高級アルコール（例えばセチルアルコールなど）のような比較的高沸点の石油製品が含まれる。さらに、通常のまたはいわゆる「安定剤」（例えば、第三ブチルスルフィニルジメチルジチオカーボネート）を、本発明の組成物を含んでなる担体と併せて、または担体の成分として使用することができる。
【００５５】
局所昆虫忌避物品の望ましい特性には、低毒性、水浸または発汗による損失に対する抵抗性、低臭気もしくは臭気なしまたは少なくとも快い香り、適用の容易さ、および宿主の皮膚上での乾燥した粘着性なし表面フィルムの速い形成が含まれる。これらの特性を得るために、局所昆虫忌避物品のための調合物は、昆虫感染動物（例えば、ノミ持ち犬、シラミ持ち家禽、ノサシバエまたはダニ持ち雌牛、およびヒト）が動物宿主から昆虫を忌避するために有効な量の忌避剤とかかる動物の皮膚、毛皮または羽毛を接触させることによって昆虫忌避剤（その組成物を含む）で処理されるのを可能にするべきである。
【００５６】
忌避剤を空気中へ分散させるまたは忌避剤を液体ミストとして分散させるまたは粉末もしくはダストへ組み込むと、こうして忌避剤が所望の宿主表面上に落ちることを可能にするであろう。スプレーの形での適用のための一過性ビヒクル入り組成物を形成するためにＤＨＮを組み込むことによって昆虫忌避剤を調合することもまた望ましいかもしれない。かかる組成物は、圧縮ガス、または機械ポンプスプレーによってジヒドロネペタラクトンを環境中へ分散させるように適合されたエアゾール組成物であってもよい。同様に、宿主への液体／半固体／固体忌避剤の直接散布は、宿主の表面を有効量の忌避剤と接触させる有効な方法である。
【００５７】
ＤＨＮはまた、Ｎ，Ｎ−ジエチル−メタ−トルアミド（ＤＥＥＴ）のような他の昆虫忌避物質と組み合わせられてもよい。
【００５８】
ＤＨＮに加えて、昆虫忌避組成物はまた１つもしくはそれ以上の精油および／または精油の活性成分を含んでもよい。「精油」は、植物の臭いおよび他の特性を有する植物から得られる任意のクラスの揮発性オイルと定義される。有用な精油の例には、アーモンド苦油、アニス油、ノボウキ油、ベイ油、カラウェー油、カルダモン油、セダー油、セロリ油、カモミール油、桂皮油、シトロネラ油、丁子油、コリアンダー油、クミン油、ジラ油、ユーカリ油、ウィキョウ油、ジンジャー油、グレープフルーツ油、レモン油、ライム油、ミント油、オランダセリ油、ハッカ油、コショウ油、ローズ油、スペアミント油（メントール）、スイート・オレンジ油、タイム油、ターメリック油、および冬緑樹の油が挙げられる。精油の活性成分の例は、シトロネラール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸プロピル、シトロネロール、サフロール、およびリモネンである。
【００５９】
本発明の化合物によって忌避されるかもしれない昆虫には、成虫状態で（非成虫状態には、幼虫およびサナギが含まれる）、頭、胸部、および腹部、３対の脚、ならびにしばしば（しかし必ずしもそうとは限らない）２対の膜質の翼へのボディの分割によって特徴づけられる大集団の無脊椎動物の任意メンバーが含まれるかもしれない。この定義には、それ故、様々な刺す昆虫（例えば、アリ、ハチ、ツツガムシ類、ノミ、蚊、ダニ、カリバチ）、刺すハエ［例えば、ブヨ、緑頭ハエ、サシバエ、ノサシバエ（ハエマトビア・イリタンス（ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）］、木喰虫（例えば、シロアリ）、有害昆虫（例えば、イエバエ、コックローチ、シラミ、ゴキブリ、木シラミ）、および家庭害虫（例えば、コクヌストモドキおよびビーンビートル、チリダニ、ガ、セイヨウシミ、ゾウムシ）が含まれる。昆虫を忌避することが望ましいかもしれない宿主には、昆虫によって影響を受ける任意の植物または動物（ヒトを含む）が含まれるかもしれない。典型的には、宿主は、昆虫許容性食餌源または昆虫許容性生息場所であると考えられる。
【００６０】
別の実施形態では、ＤＨＮは香料化合物としてまたは香料組成物に使用され、スキンローションおよび香水中でのように、快い芳香を与えるためにヒトまたは動物皮膚または毛髪に局所的なやり方で適用されてもよい。
【００６１】
特に本明細書の化合物に関連した快い芳香のため、本発明のさらなる実施形態は、１つもしくはそれ以上のＤＨＮが他の基本目的を指向する製品としての使用のための組成物へ調合されているものである。これらの製品の芳香および／または昆虫忌避性は、その中での本発明の化合物の存在によって高められるであろう。かかる製品の中には、コロン、ローション、スプレー、クリーム、ジェル、軟膏、入浴およびシャワージェル、発泡製品（例えば、ひげ剃りクリーム）、メークアップ、デオドラント、シャンプー、ヘアラッカー／ヘアリンス、ならびに化粧石鹸組成物（例えば、ハンドソープおよび入浴／シャワーソープ）が含まれる（がそれらに限定されない）。化合物は勿論、快い芳香を単に与えるためにかかる製品中に導入されてもよい。当該技術で実施されるような導入の任意の方法が満足できる。
【００６２】
上に議論された多種多様な製品の対応する態様は、本発明のさらなる代わりの実施形態であり、それは、１つもしくはそれ以上のＤＨＮ、またはその立体異性体の混合物を、組成物として提供すること、または組成物、スキントリートメントもしくは物品中に導入することによる組成物、皮膚のための局所処理剤、または製品の製造方法である。かかる製品、および上記の方法およびプロセスは、香料化合物もしくは香水としての、または香料組成物もしくは調合物での、または皮膚のための局所処理剤での、または製品でのＤＨＮの使用を例示する。
【００６３】
昆虫忌避剤、芳香製品、または他のパーソナルケア製品として調製された本発明の化合物を含有する組成物はまた、パーソナルケア業界で典型的であるような他の治療的もしくは美容的に活性な添加剤または成分を含有してもよい。これらの例には、殺菌剤、日焼け止め剤、日焼け防止剤、ビタミン、なめし剤、植物抽出物、抗炎症剤、酸化防止剤、ラジカル除去剤、レチノイド、アルファ−ヒドロキシ酸、消毒剤、抗生物質、抗菌剤、抗ヒスタミン剤；増粘剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、エモリエント、着色剤、アロエ、ワックス、および浸透促進剤のような添加剤；ならびにそれらの任意の２つもしくはそれ以上の混合物が挙げられる。
【００６４】
組成物に含有される本発明の化合物の量は、一般に、最終製品の重量を基準にして約８０重量％を超えないであろうが、より多い量がある種の用途では用いられてもよく、この量は制限されない。より好ましくは、化合物の好適な量は、組成物または物品の重量を基準にして、少なくとも約０．００１重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約５０重量％以下、より好ましくは約０．０１重量％〜約２０重量％であろう。具体的な組成物は意図される用途に依存するであろう。
【００６５】
本発明のさらなる実施形態では、ＤＨＮは昆虫忌避効果を生み出すために物品中に導入される。本実施形態内に入ると考えられる物品には、衣料のような繊維製品、蚊帳のような屋外設置機器または軍装備品、材木のような天然製品をはじめとする商品、または昆虫被害を受けやすい植物の葉が含まれる。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、ＤＨＮは、あるヒトに快い芳香を生み出すために物品中に導入されるか、またはＤＨＮは香りを与えるために物体の表面に適用される。適用の特定のやり方は、問題の表面および必要な強度の香りを与えるために必要とされる濃度に依存するであろう。これらの実施形態内に入ると考えられる物品には、繊維製品、空気清浄剤、ろうそく、様々な芳香品、繊維、シート、紙、ペイント、インク、粘土、木材、家具（例えば、パティオおよびテラス用の）、カーペット、衛生用品、プラスチック、ポリマーなどをはじめとする商品が含まれる。
【００６７】
ＤＨＮのための他の用途またはＤＨＮの組成物は、そのそれぞれが本明細書の一部としてその全体が援用される、米国特許出願公開第２００３／０６２，３５７号明細書、米国特許出願公開第２００３／０７９，７８６号明細書、および米国特許出願公開第２００３／１９１，０４７号明細書に開示されているようなものである。
【実施例】
【００６８】
本発明は次の具体的な実施形態に従ってさらに説明されるが、本明細書の範囲はそれらに限定されない。
【００６９】
すべての反応および操作は、標準的な実験室ヒュームフードで標準的な実験室ガラス器具中で実施する。ネペタラクトンは、ベルジェ（ニュージャージー州ブルームフィールド（Ｂｅｒｊｅ（Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ，ＮＪ））から入手した、キャットニップからの商業的に入手可能なキャットニップ油の水蒸気蒸留によって得る。シス、トランス−ネペタラクトンは減圧蒸留によってさらに精製し、トランス、シス−ネペタラクトンは石油エーテルおよびヘキサンからの０℃での結晶化によって精製する。すべての無機塩および有機溶媒はＶＷＲサイエンティフィック（ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から入手した。実施例で使用するすべての他の試薬は、シグマ−アルドリッチ・ケミカル（ウィスコンシン州ミルウォーキー）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））から入手し、受け取ったまま使用した。ｐＨの測定は、マイクロ・エッセンシャル・ラボラトリー（Ｍｉｃｒｏ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）製のピーヒドリオン・ペーパー（ｐＨｙｄｒｉｏｎ  ｐａｐｅｒ）で行う。ジヒドロネペタラクトン生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＭＲ分光分析法によってキャラクタリゼーションする。ＮＭＲスペクトルはブルッカーＤＲＸアドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  Ａｄｖａｎｃｅ）（５００ＭＨｚ  １Ｈ、１２５ＭＨｚ  １３Ｃ）でケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した重水素化溶媒を用いて得る。
【００７０】
実施例１
ネペタル酸を、シス、トランス・ネペタラクトン、（３Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−１（３Ｈ）−オンから次の手順に従って製造する。
【００７１】
５ｍＬのテトラヒドロフラン中のシス−トランス・ネペタラクトンの溶液を水酸化ナトリウム（５ｍＬの水中１．０ｇ）で処理して最初は２相の混合物をもたらし、それは１時間後に均一の黄色溶液になる。そのように形成された塩基性溶液を、新鮮な２０ｍＬアリコートの酢酸エチルで２回抽出する。この抽出からの水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に滴々酸性にし、白色の不均一混合物になる。このように形成された水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去は黄色オイルをもたらし、それを石油エーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、放置して白色固体を結晶化させる。白色固体を濾過し、冷たい石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下に乾燥して６７℃の融点［文献値：７１℃、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４６（１９８１）、Ｎｏ．１６、３３０２−３３０５ページ］のネペタル酸（１．９ｇ、６９％）を与える。生成物の絶対立体化学は単結晶分析によって検証され、単一ジアステレオマー、（３Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，７−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−１（３Ｈ）−オン（構造ＩＶ、上記）と一致する。
【００７２】
オーブン乾燥した５００ｍＬ３つ口丸底フラスコを定常流れの窒素下に室温に冷却する。１００ｍＬのメタノール中のそのように製造した５ｇのネペタル酸の溶液をフラスコに加え、次に０℃に冷却する。当該溶液に、１．４５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを定常流れの窒素下に０℃のまま３０分間にわたって滴加する。滴加が完了した後、溶液を室温に暖める。３時間後に、反応物を１ＮのＨＣｌの滴加によってｐＨ＝３．０に酸性にし、生じた溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出する。組み合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下の溶媒の除去は、生成物を淡色オイル（４．３５ｇ）として与え、それをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有分画をＴＬＣ分析によって特定し、組み合わせ、溶媒を減圧下に除去して生成物（２．６４ｇ）を与える。生成物の１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分析は（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンの構造（図２の構造Ｆ）を裏付ける。
【００７３】
実施例２
ネペタル酸を、シス−トランス・ネペタラクトンの代わりにトランス、シス・ネペタラクトンを使用することを除いて実施例１で使用したネペタル酸について用いた同一手順によってトランス、シス・ネペタラクトンから製造する。次の量の試薬および溶媒を使用する；
８．９３ｇのトランス、シス・ネペタラクトン
３．２ｇの水酸化ナトリウム
２０ｍＬのＴＨＦ
２０ｍＬの水
【００７４】
９ｇの生成物を淡黄色オイルとして得、さらなる精製なしに使用する。得られた生成物のＮＭＲ分析は、構造Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のジアステレオマーで示されるような、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸と（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸との１：１混合物と一致する。
【００７５】
オーブン乾燥した５０ｍＬ３つ口丸底フラスコを定常流れの窒素下に室温に冷却する。１０ｍＬのメタノール中のそのように製造した１８４ｍｇのネペタル酸ジアステレオマー混合物の溶液をフラスコに加え、次に０℃に冷却する。当該溶液に、５４ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを定常流れの窒素下に０℃のまま一度に加え、内容物を次に室温に暖める。３時間後に、反応物を１ＮのＨＣｌの滴加によってｐＨ＝３．０に酸性にし、生じた溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出する。組み合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下の溶媒の除去は、生成物を無色透明なオイル（１７１ｍｇ）として与え、それをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有分画をＴＬＣ分析によって特定し、組み合わせ、溶媒を減圧下に除去して生成物（６４ｍｇ）を与える。生成物の１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分析は（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−５，９−ジメチル−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンの構造（構造Ｆ）を裏付ける。
【００７６】
実施例３
実施例１の生成物を、先行技術方法によって製造されたＤＨＮ立体異性体との比較試験で、および主要な市販の昆虫忌避組成物、ＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）に対して昆虫忌避性について評価する。対照として、ニートのイソプロパノール（ＩＰＡ）を同様に用いる。
【００７７】
実施例１として試験される組成物に含有されるＤＨＮは構造Ｆの単一ジアステレオマーである。
【００７８】
比較例１として試験される組成物に含有されるＤＨＮは、本明細書で上に記載したように精製した、精製シス、トランス・ネペタラクトンを使用して、前掲したハラハン、およびマンザーの方法に従って製造する。生じた生成物は、図２で、それぞれ、構造ＥおよびＦとして示されるジアステレオマーの７：１混合物である。
【００７９】
比較例２として試験される組成物に含有されるＤＨＮは、本明細書で上に記載したように精製した、精製トランス、シス・ネペタラクトンを使用して、ハラハンの前掲国際公開第０３／０７９７８６号パンフレット、およびマンザーの前掲国際公開第０３／０８４９４６号パンフレットの方法に従って製造する。生じた生成物は、図２の構造Ｂとして示される単一ジアステレオマーである。
【００８０】
比較例１として試験される組成物はこのようにジアステレオマーの混合物を含有し、その１つは副成分として存在する構造Ｆのジアステレオマーである。実施例１として試験される組成物は、それに反して、唯一の活性成分として構造Ｆのジアステレオマーを含有する。
【００８１】
忌避性は、インビトロ・グプタ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｇｕｐｔａ）箱着陸アッセイでネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）蚊に対して測定する。この方法ではチャンバーは、それぞれがバウンドルッチェ（Ｂａｕｄｒｕｃｈｅ）（動物腸）膜でカバーされた、５つのウェルを含有する。各ウェルを、クエン酸ナトリウム（凝固を防ぐための）およびＡＴＰ（２６ｍｌの血液当たり７２ｍｇのＡＴＰ二ナトリウム塩）を含有するウシ血液で満たし、３７℃に加熱する。１つの試験検体または対照を含有する２５μｌの容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を各膜に適用する。濃度は、特に明記しない場合を除いてすべてＩＰＡ中１％である。対照はニートのＩＰＡ、未処理膜表面、またはＤＥＥＴの１％溶液で処理した膜表面のどれかである。
【００８２】
５分後に、おおよそ２５０匹の４日齢雌ネッタイシマカ蚊をチャンバー中へ導入する。各処理剤について膜をプローブする蚊の数を２０分にわたって２分間隔で記録する。各データは３つの繰り返し実験の平均を表す。
【００８３】
結果は、着陸の平均数を縦軸目盛に記録し、経過時間を横軸目盛に記録する図３に示す。図３からＤＨＮ構造Ｆ（実施例１として試験された組成物に含有されるような）が様々な先行技術方法で製造されたＤＨＮ材料と忌避効能の点で十分に匹敵することが分かるかもしれない。
【００８４】
本発明の組成物または方法がある種の成分または段階を含んでなる、含む、含有する、有する、それらよりなるまたはそれらによって構成されるとして述べられるまたは説明される場合、該記述または説明がそれと反対に明白に規定しない限り、明白に述べられるまたは説明されるもの以外の１つもしくはそれ以上の成分または段階が組成物または方法に存在してもよいと理解されるべきである。しかしながら、代わりの実施形態では、本発明の組成物または方法はある種の成分または段階より本質的になるとして述べられてもまたは説明されてもよく、その実施形態では組成物または方法の操作の原理または際立った特徴を実質的に変えるであろう成分または段階はその中には存在しないであろう。さらなる実施形態では、本発明の組成物または方法はある種の成分または段階よりなるとして述べられてもまたは説明されてもよく、その実施形態では述べられたようなもの以外の成分または段階はその中に存在しないであろう。
【００８５】
不定冠詞「ａ」または「ａｎ」が本発明の、組成物中の成分、または方法での段階の存在の記述または説明に関して用いられる場合、該記述または説明がそれと反対に明白に規定しない限り、かかる不定冠詞の使用は組成物中の成分の、または方法での段階の存在を数の上で１つに限定しないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】天然由来イリドイド（メチルシクロペンタノイド）ネペタラクトンの化学構造を示す。
【図２】ジヒドロネペタラクトン（ＤＨＮ）の８つの可能なジアステレオマーを示す。
【図３】実施例３の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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