(57)【要約】  本発明の化合物は、式Ｉに記載の構造又はこの塩若しくは水和物の形態を有する。2007533707.tif 000014  （式中、  Ｘは、Ｓ又はＳＯ２であり；Ｒ１が、（１Ｃ−６Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）アルケニル又は（３Ｃ−６Ｃ）アルキニルであり（それぞれ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ホルミル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＳ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで必要に応じて置換されている。）；Ｒ２は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は、Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；Ｒ４は、オルト位において、１−ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基又は芳香族６員複素環であり；Ｒ５は、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；又は、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素又は（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７は、水素又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、水素、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである。）
2007533707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はこの塩。
【化１】
2007533707.tif 000013
（式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、（１Ｃ−６Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）アルケニル又は（３Ｃ−６Ｃ）アルキニルであり（それぞれ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ホルミル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＳ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで必要に応じて置換されている。）；
Ｒ２は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４は、オルト位において、１−ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は、
Ｒ４は、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル又はハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素又は（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、水素、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである。）
【請求項２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３が、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は
Ｒ４は、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳであり；
Ｒ１が、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）アルケニル又は（３Ｃ−６Ｃ）アルキニルであり（それぞれ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ホルミル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換されている。）；
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３が、メチル、ＣＦ３、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＨで置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、フルオロ若しくはクロロで必要に応じて置換された２−ピリジルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＨで置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、３−、４−又は５位において、フルオロ又はクロロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、シアノ又はニトロで置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＯＨ、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が２−ニトロフェニル基であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン；
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−アセトニトリル；
１−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−プロパン−２−オン；
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−エタノール；及び
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＯＨ、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が２−シアノフェニル基であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、メチル、ＣＦ３、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はＣＨ＝ＮＯＨで置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、メチル、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、シアノ又はニトロで置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、それぞれ、メチル、フルオロ、クロロ又はシアノで必要に応じて置換された、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル及びチアゾール−４−イルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びピリミジン−５−イルからなる群から選択され；並びに
Ｒ４が２−ニトロフェニル基であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン；又は
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、それぞれ、メチル、フルオロ又はクロロで必要に応じて置換された、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル及びチアゾール−４−イルからなる群から選択され；並びに
Ｒ４が、２−ニトロフェニル基であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がフラン−２−イル又はフラン−３−イルであることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
［１−フラン−２−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン；又は
［１−フラン−３−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
アンドロゲンで治療可能な、疾病、疾患又は症状を治療するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
アンドロゲン受容体関連疾病、疾患又は症状を治療するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
雄性避妊のための請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
雄性避妊薬の製造のための、請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記医薬がアンドロゲンで治療可能な、症状、疾患又は疾病を治療するための医薬である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬がアンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病を治療するための医薬である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量を、アンドロゲンで治療可能な、症状、疾患又は疾病の治療を必要としている対象に投与することを含む、アンドロゲンで治療可能な、症状、疾患又は疾病を治療する方法。
【請求項３２】
請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量を、アンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病の治療を必要としている対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病を治療する方法。
【請求項３３】
請求項１ないし２１の何れか１項に記載の化合物の薬学的有効量を、雄性避妊を必要としている対象に投与することを含む、雄性避妊の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、雄性及び雌性ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、雄性避妊並びにアンドロゲン受容体関連症状、疾患及び疾病の治療、及びその他のアンドロゲン関連治療の分野に関する。
【０００２】
本発明は、新規非ステロイド系アンドロゲン、これらの調製のための方法及び治療におけるこれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
アンドロゲン活性を有する化合物は、アンドロゲン関連治療並びに加齢に伴う晩発性性腺機能低下症を含む雄性性腺機能低下症などのアンドロゲン受容体関連症状、疾患及び疾病の治療において有用である。アンドロゲン活性を有する化合物は、雄性避妊のための黄体ホルモンと組み合わせて（又は組み合わせずに）使用することも可能である。
【０００４】
現在、ステロイド系アンドロゲンは、アンドロゲン受容体関連症状の治療のために使用可能な唯一の薬剤である。しかしながら、効力、薬物動態学的特性及び安全性に関する著しい制約によって、これらの化合物の治療的成功が損なわれている。
【０００５】
非ステロイド系アンドロゲンの例は、例えば、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  （２００３），  １３（ｌ）：５９−６６（Ｃｈｅｎｇａｌｖａｌａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｔ）」に記載されている。他の非ステロイド系アンドロゲンは、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ／ＥＰ０３／５０７８３に記載されている。
【０００６】
本発明は、新規インドール誘導体、これらの調製並びにアンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病の治療及びその他のアンドロゲン関連治療のためのこれらの使用に関する。
【０００７】
ＷＯ９９／４３６７２及びＷＯ９９／４３６５１は、ホスホリパーゼＡ２の阻害剤であり、本発明の化合物と比べて異なる置換パターンを有するインドール化合物を記載している。
【０００８】
ＵＳ  ２００３／１９５２４４は、同じく、本発明の化合物と比べて異なる置換パターンを有する抗癌活性を伴うインドール化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、インドール誘導体、これらの調製並びにアンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病の治療及びその他のアンドロゲン関連治療のためのこれらの使用に関する。
【００１０】
本発明は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する非ステロイド系化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物は、式Ｉに記載の構造又はこの塩若しくは水和物形態を有する。
【００１２】
【化２】
2007533707.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、（１Ｃ−６Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）アルケニル又は（３Ｃ−６Ｃ）アルキニルであり（それぞれ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ホルミル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＳ（Ｏ）２（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで必要に応じて置換されている。）；
Ｒ２は、水素、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３は、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４は、オルト位において、１−ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は、
Ｒ４は、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル又はハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素又は（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立に、水素、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである。）
【００１３】
本発明のより特定の実施形態は、上記定義に従うが、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素である。
【００１４】
一実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ２が、水素、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３が、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は
Ｒ４が、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；並びに
Ｒ７が、水素又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ＸがＳであり；
Ｒ１が、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）アルケニル又は（３Ｃ−６Ｃ）アルキニルであり（それぞれ、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ホルミル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換されている。）；
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ３が、メチル、ＣＦ３、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＨで置換された、フェニル基若しくは芳香族６員複素環であり；又は
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、フルオロ若しくはクロロで必要に応じて置換された２−ピリジルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００１６】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ２が水素であることを特徴とする。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シアノ若しくはニトロで必要に応じて置換されたフェニル基であり、及びＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はＣＨ＝ＮＯＨで置換されたフェニル基であり、及びＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、３−、４−若しくは５位において、フルオロ又はクロロで必要に応じて置換されたフェニル基であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、シアノ又はニトロで置換されたフェニル基であり；及び
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２０】
Ｒ１が、ＯＨ、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が２−ニトロフェニル基であり、並びに
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする本発明の化合物も本発明の一実施形態である。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン；
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−アセトニトリル；
１−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−プロパン−２−オン；
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−エタノール；及び
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；からなる群から選択される。
【００２２】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ＯＨ、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が２−シアノフェニル基であり、並びに
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリルである。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が、メチル、ＣＦ３、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり、及びＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はＣＨ＝ＮＯＨで置換されたフェニル基であり、及びＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ＯＨ、（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−２Ｃ）アルキル又はＣＯ２（１Ｃ−２Ｃ）アルキルで必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、メチル、フルオロ、クロロ若しくはシアノで必要に応じて置換された５員若しくは６員の芳香族複素環式環構造であり；
Ｒ４が、オルト位において、ヒドロキシメチル、シアノ又はニトロで置換されたフェニル基であり；及び
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が、それぞれ、メチル、フルオロ、クロロ又はシアノで必要に応じて置換された、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル及びチアゾール−４−イルからなる群から選択され、並びにＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びピリミジン−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ４が２−ニトロフェニル基であり、並びに
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン又はメチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンである。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、メトキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＯ２ＣＨ３で必要に応じて置換された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、それぞれ、メチル、フルオロ又はクロロで必要に応じて置換された、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル及びチアゾール−４−イルからなる群から選択され；
Ｒ４が２−ニトロフェニル基であり、並びに
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が、フラン−２−イル又はフラン−３−イルであり、及びＲ８、Ｒ９、Ｒ１０が水素であることを特徴とする。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、［１−フラン−２−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン又は［１−フラン−３−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミンである。
【００３３】
本発明の記述において使用されている用語は、以下の意味を有する。
【００３４】
アルキルとは、分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルなどである。
【００３５】
アルケニルとは、分岐又は非分岐アルケニル基、例えば、エテニル、アリル、メタリル、ブテニルなどである。
【００３６】
アルキニルとは、分岐又は非分岐アルキニル基、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどである。
【００３７】
フルオロアルキルとは、１又は複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。
【００３８】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの環状化された非分岐アルキル基である。
【００３９】
アルコキシとは、分岐又は非分岐アルコキシ基、例えば、メチルオキシ（メトキシ）、エチルオキシ（エトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどである。
【００４０】
フルオロアルコキシとは、１又は複数のフッ素原子で置換されたアルコキシ基である。
【００４１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００４２】
接頭語（１Ｃ−６Ｃ）、（３Ｃ−６Ｃ）などは、表記の基の意味を、１ないし６個、３ないし６個などの炭素原子を有する基に限定する一般的な意味を有する。
【００４３】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、このような置換が安定な化合物をもたらすのであれば、１又は複数の水素原子が、表記置換基の１又は複数によって置換されてもよいことを意味する。
【００４４】
Ｒ３が、５員又は６員の芳香族複素環式環構造である場合には、Ｒ３は、複素環の炭素原子を通じて結合される。
【００４５】
同様に、Ｒ４が芳香族６員複素環である場合には、Ｒ４は、炭素原子を通じて、インドールのＣ−３に結合されたＸリンカーに結合される。
【００４６】
本発明の化合物は、上記定義の化合物、この塩、この水和物又はこのプロドラッグである。
【００４７】
本発明の化合物が適切な塩基性の窒素原子を含有する場合には、この化合物は、遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として使用してもよい。
【００４８】
薬学的に許容される塩という用語は、医学的な判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び／又は動物の組織と接触させて使用するのに適しており、且つ合理的なベネフィット／リスク比と相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は、本分野において周知である。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に取得してもよく、又は、遊離塩基官能基を、塩酸、リン酸若しくは硫酸などの適切な無機酸と、若しくは、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって別個に取得してもよい。
【００４９】
プロドラッグとは、インビボで、上記式の親化合物へと迅速に転換される化合物を表す。
【００５０】
そのアンドロゲン受容体親和性及び効力のため、本発明の化合物は、アンドロゲン関連治療並びにアンドロゲン受容体関連症状、疾患及び疾病の治療において使用するのに適している。
【００５１】
アンドロゲン活性を有する本発明の化合物は、雄性避妊のために、黄体ホルモンと組み合わせて（又は組み合わせずに）使用することも可能である。
【００５２】
典型的なアンドロゲン受容体関連治療は、アンドロゲン不足、又は雄性若しくは雌性ホルモン補充療法、例えば、加齢に伴う晩発性性腺機能低下症を含む雄性性腺機能低下症のための治療である。
【００５３】
このため、本発明は、本発明の化合物の何れかの有効量を、雄性又は雌性のヒト又は動物に投与することによって、アンドロゲン不足を治療する方法に関する。
【００５４】
本発明において、「アンドロゲン不足」という用語は、雄又は雌が低テストステロンレベルで苦しむ疾病、疾患、症状及び症候の全種類に関するものと理解されるべきである。具体的には、本発明の化合物によって治療されるべきアンドロゲン不足は、老齢の雄で起り得る（次いで、本発明の化合物が、雄性ホルモン補充療法のために使用される。）、又は雄が雄性避妊を行われている場合に起こり得るテストステロンレベルの減少である。
【００５５】
雄性避妊に関して、本発明の化合物は、特に、黄体ホルモン又はＬＨＲＨ（乳汁分泌ホルモン放出モルモン）などの不妊化剤（ｓｔｅｒｉｌｉｔａｎｔ）が使用される雄性ホルモン避妊の投薬計画のアンドロゲン低下効果を正常化する役割を果たし、又は、単独の雄性避妊物質として使用される。
【００５６】
本発明の化合物は、さらに、骨粗鬆症、骨折の修復、加齢性筋肉減弱症、虚弱、皮膚の老化、雄性性腺機能低下症、雌性性的機能不全、雌性閉経後症候、心血管疾患、再生不良性貧血、筋萎縮、脂肪異栄養症、筋肉強度と機能の減少、化学療法の副作用、慢性疲労症候群、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、悪液質、慢性異化状態、認知障害並びにその他の治療又は予防において有用であり得る。
【００５７】
このように、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物の任意の１つを提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、該薬学的組成物は、アンドロゲンで治療可能な、疾病、疾患又は症状を治療するための薬学的組成物である。別の実施形態において、該薬学的組成物は、アンドロゲン受容体関連疾病、疾患又は症状を治療するための薬学的組成物である。さらに別の実施形態において、前記薬学的組成物は、雄性避妊のための薬学的組成物である。
【００５９】
本発明は、さらに、医薬の製造のための本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、前記使用は、雄性避妊薬の製造のための使用である。別の実施形態において、前記使用は、アンドロゲンで治療可能な、症状、疾患又は疾病の治療用医薬の製造のための使用である。さらに別の実施形態において、前記使用は、アンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病の治療用医薬の製造のための使用である。
【００６０】
本発明は、さらに、本発明の化合物の薬学的有効量を、アンドロゲンで治療可能な症状、疾患又は疾病の治療を必要としている対象に投与することを含む、アンドロゲンで治療可能な症状、疾患又は疾病を治療する方法を想定する。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物の薬学的有効量を、アンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病の治療を必要としている対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体関連症状、疾患又は疾病を治療する方法も提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物の薬学的有効量を、雄性避妊を必要としている対象に投与することを含む、雄性避妊の方法を包含する。
【００６３】
本発明の化合物は、エストロゲン、アンドロゲン、黄体ホルモン及び葉酸、ビタミン、ミネラルなどの他の適切な化合物と一緒に投与してもよい。
【００６４】
受容体の活性化を測定するための方法及び化合物の生物活性を測定するためのインビトロアッセイは周知である。一般的には、発現された受容体（又は機能的なその一部）は、本発明の化合物で処理され、機能的応答の刺激が測定される。
【００６５】
機能的応答を測定するために、アンドロゲン受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離されたＤＮＡは、適切な宿主細胞中で発現される。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であってもよいが、他の細胞も適切である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源である。組換えアンドロゲン受容体発現細胞株を構築するための方法は、本分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。
【００６６】
部位特異的突然変異導入、追加配列の連結、ＰＣＲ及び適切な発現系の構築のための技術は、全て、現在までに本分野で周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全部は、好ましくは、連結を容易にするための制限部位を導入するために、標準的な固相技術を用いて合成的に構築することが可能である。導入されたコード配列の転写及び翻訳のための適切な調節要素は、ＤＮＡコード配列を通じて提供することが可能である。周知のように、現在では、細菌などの原核生物宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核生物宿主を含む、多様な宿主と適合的な発現系が利用可能である。
【００６７】
次いで、受容体を発現する細胞は、機能的応答の刺激を観察するために本発明の化合物と接触される。
【００６８】
あるいは、本発明の化合物の結合を測定するために、発現された受容体を含有する単離されたサイトゾルを使用してもよい。
【００６９】
結合の測定のために、放射能又は蛍光標識された化合物を使用してもよい。基準化合物として、固有のホルモン又は受容体に結合する他の化合物を使用することが可能である。あるいは、競合結合アッセイを行うことも可能である。
【００７０】
別のアッセイは、受容体によって媒介される天然の標的遺伝子ｍＲＮＡの制御を決定することによって（すなわち、遺伝子のプロモーター領域中への受容体の結合を通じて受容体によって制御される遺伝子）、本発明の化合物をスクリーニングすることを含む。受容体への結合時における、本発明の化合物の阻害又は刺激効果に応じて、標的遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、減少又は増加するであろう。
【００７１】
曝露された細胞中でのｍＲＮＡレベルの直接的な測定に加えて、ＤＮＡをコードする受容体による形質移入のほかに、レポーター遺伝子（その発現は、当該レポーター遺伝子のプロモーター中の応答性要素への受容体の結合に応答する。）をコードする第二のＤＮＡも形質移入された細胞を使用することが可能である。このような応答性要素は、本分野において周知であり、例えば、「Ｂｅａｔｏ，  Ｍ，  Ｃｈａｌｅｐａｋｉｓ，  Ｇ，  Ｓｃｈａｕｅｒ，  Ｍ，  Ｓｌａｔｅｒ，  ＥＰ  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ５  （１９８９）７３７−４７」に記載されている古典的なホルモン応答性要素であってもよく、又は応答性要素は新規応答性要素に接続されているように構築してもよい。一般的に、レポーター遺伝子発現は、アンドロゲン受容体結合に対して反応する任意の応答要素によって調節され得る。適切なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。基本的には、生じ得る受容体活性化についての情報を与えることができる。
【００７２】
哺乳動物細胞（細胞株又は一次培養）中での任意のトランス活性化アッセイを、強力且つ適切なリガンドを選択する目的で使用することが可能である。細胞が異なる臓器に由来する複数細胞系を使用することの付加価値は、リガンドが有し得る組織特異性に関する情報が得られることであろう。ＣＨＯ細胞以外に、この目的でしばしば使用される細胞の例は、例えば、ＣＶ１細胞、ＭＣＦ７細胞、Ｔ４７Ｄ細胞、マウス筋肉細胞株Ｃ２Ｃ１２並びにヒト前立腺細胞株ＬＮＣａＰ、ＰＣ３、ＭＤＡ  ＰＣａ２ａ及びＰＣａ２ｂ、ＨｅＬａ細胞及び下垂体細胞であるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
さらに、当業者であれば、本発明の化合物の選択はこれらの化合物の効力に依存することを認識できるであろう。約０．１％（例えば、ジヒドロテストステロンが１００％を表す場合）の効力を有する化合物が、一般的に、薬物選択のための候補と考えられる。一実施形態において、この値は約１％を上回る。さらに特定の実施形態では、化合物は、約１０％以上の効力を有する。
【００７４】
本発明の化合物（活性成分とも称される。）の適切な投与経路は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口内及び舌下を含む。）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む。）投与又はインプラントを介した投与である。特定の実施形態において、この化合物は、経口的に投与することが可能である。
【００７５】
活性成分又はこの薬学的組成物の投与の正確な用量及び投薬計画は、必然的に、達成されるべき治療効果（例えば、避妊、ＨＲＴ）に依存し、具体的な化合物、投与の経路、並びに医薬が投与されるべき各被験者の年齢及び症状に応じて変動してもよい。
【００７６】
ヒトに対する投薬量は、０．０００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重を含有するものと思われる。所望の用量は、１回用量として、又は１日若しくは複数日を通じて適切な間隔で投与される複数の部分用量として与えてもよい。
【００７７】
このため、本発明は、薬学的に許容される補助剤と混合して、及び必要に応じて他の治療剤と混合して、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物にも関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性があり、且つ、その服用者に対して無害であるという意味で「許容され」なければならない。
【００７８】
薬学的組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口内及び舌下を含む。）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む。）投与又はインプラントを介した投与に適した薬学的組成物が含まれる。組成物は、例えば、「Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０，  特に、Ｐａｒｔ  ８：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）」に記載されている方法などの方法を用いて、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。
【００７９】
このような方法は、活性成分を、任意の補助剤と合わせる工程を含む。補助剤（補助成分とも称される。）には、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、抗酸化剤及び湿潤剤などの、本分野において慣用の補助剤が含まれる（Ｇｅｎｎａｒｏ、上記）。
【００８０】
経口投与に適した薬学的組成物は、丸薬、錠剤、糖衣錠若しくはカプセルなどの分離した投薬単位として、又は粉末若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として与えてもよい。活性成分は、ボーラス又はペーストとして与えてもよい。組成物は、さらに、直腸投与のための坐剤又は浣腸に加工することが可能である。
【００８１】
本発明は、さらに、前述されているように使用するための前記組成物の使用説明書など同封物と組み合わせた、前述のような薬学的組成物を含む。
【００８２】
非経口投与の場合、適切な組成物には水性及び非水性無菌注射が含まれる。組成物は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば、密封された容器及びアンプル中に与えてもよく、使用前に、無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライされた（凍結乾燥された）条件で保存してもよい。経皮投与の場合、例えば、ゲル、パッチ又はスプレーを想定することが可能である。経肺投与（例えば、経鼻吸入による）に適した組成物又は製剤には、定量噴霧加圧エアロゾル、噴霧器又は吸入器を用いて生成されてもよい微細な粉塵又は飛沫が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、放出速度制御膜によって包装された、活性材料の殻からなる装置の形態で投与することも可能である。このようなインプラントは、皮下又は局所に適用されるべきであり、比較的長期間、例えば、週から年にわたって、ほぼ一定の速度で活性成分を放出するであろう。そのままインプラント可能な薬学的装置を調製する方法は、本分野において公知であり、例えば、ＥＰ３０３，３０６に記載されている。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、ＥＰ８７６８１５に記載されているような膣リングの形態で投与することも可能である。
【００８５】
本発明の化合物は、一般的に、有機化学の分野で公知の様々な方法によって製造することが可能である。より具体的には、以下のスキーム及び実施例に示されているような合成の経路を使用することが可能である。スキーム及び実施例では、以下の略号が使用される。
【００８６】
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｍ：モル濃度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【００８７】
本発明の化合物は、本分野において公知の標準的な方法を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することが可能である。便利な出発材料は、例えば、６−ニトロインドールである。本化合物は、公知の方法によって容易に調製することが可能である（例えば、Ｔｅｒｅｎｔ’ｅｖ，  Ａ．  Ｐ．  ｅｔ  ａＪ，  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９５９），  ２９  ２５４１−５１；  ＣＡＮ  ５４：５６３８６）又は商業的に取得することが可能である。６−ニトロインドールは、様々な経路で本発明の化合物へと加工することが可能であり、調製の方法の多くは、置換基の正確な性質によって記述される。
【００８８】
本発明の化合物の記述において、以下の付番が使用される。
【００８９】
【化３】
2007533707.tif 000004
【００９０】
本発明の化合物の調製の代表的な方法は、スキーム１−６に記載されている。
【００９１】
スキーム１  本発明の化合物の一般的な合成の例
【００９２】
【化４】
2007533707.tif 000005
【００９３】
条件（記載されている試薬は、例にすぎない。）：Ａ：Ｒ３ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｂ：パラジウム炭素／水素気体又は塩化スズ（ＩＩ）／塩酸、又は鉄粉末／塩化アンモニウム。Ｃ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル／塩基。Ｄ：ＣｌＳＲ４又はＨＳＲ４／塩素又はＨＳＲ４／塩化スルフリル。Ｅ：Ｒ１Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｆ：トリフルオロ酢酸。Ｇ：Ｒ２Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｈ：ｍ−クロロ過安息香酸。
【００９４】
スキーム１は、本発明の化合物を６−ニトロインドール  ２から調製することができる一般的な合成経路の例を表している。Ｒ４が、オルト位において、例えば、（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、シアノ若しくはニトロで置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル若しくは芳香族６員複素環であり、又はＲ４が、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じて置換された２−ピリジルである化合物に対して、この手順を使用することができる。
【００９５】
スキーム２  Ｒ１がメチルである化合物；Ｒ３のバリエーション。
【００９６】
【化５】
2007533707.tif 000006
【００９７】
条件（記載されている試薬は、例に過ぎない）：Ａ：ｎ−ブチルリチウム／ｔｉｐｓＣｌ（ｔｉｐｓ＝トリイソプロピルシラニル）。Ｂ：パラジウム炭素／水素気体、又は塩化スズ（ＩＩ）／塩酸、又は鉄粉末／塩化アンモニウム。Ｃ：クロロギ酸エチル／ジイソプロピルエチルアミン。Ｄ：水素化アルミニウムリチウム。Ｅ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル／塩基。Ｆ：ＣｌＳＲ４又はＨＳＲ４／塩素又はＨＳＲ４／塩化スルフリル。Ｇ：テトラブチルフッ化アンモニウムＨ：Ｒ３ＣＨ２Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｉ：トリフルオロ酢酸。
【００９８】
記載されている反応工程は、本分野において公知の標準的な方法を用いて実施することが可能である。第一の工程では、Ｒ３−ＣＨ２基が導入される。６位のニトロ基の還元及び得られたアミン４の保護により中間体５が得られ、中間体５は、３位にＲ４スルファニル基を導入するための出発材料としての役割を果たし得る。６中の６−ＮＨＢｏｃ基のＮ−アルキル基によって７が得られ、次いで、７は、脱保護されて、式１の本発明の化合物（Ｘ＝Ｓ；Ｒ２＝Ｈ）を与えることが可能である。必要に応じて、脱保護は、化合物８を介したＮ−アルキル化の前に実施することが可能である。
【００９９】
あるいは、Ｒ１Ｙによる５中の６−ＮＨＢｏｃ基のＮ−アルキル化は、３位のＲ４スルファニル基を導入する前に実施することが可能である。この場合には、化合物７は、化合物９を介して得ることができる。
【０１００】
スキーム３。Ｒ４のバリエーション（パート１）
【０１０１】
【化６】
2007533707.tif 000007
【０１０２】
条件（記載されている試薬は、例に過ぎない）：Ａ：Ｒ１Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｂ：２−メルカプト−安息香酸メチルエステル／塩素。Ｃ：水酸化リチウム／水。Ｄ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／塩化アンモニウム／ジイソプロピルエチルアミン。Ｅ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物。Ｆ：トリフルオロ酢酸。Ｇ：水素化アルミニウムリチウム。
【０１０３】
６−ＮＲ１Ｂｏｃ化合物７は、ＸがＳＯ２である本発明の化合物に対する出発材料として使用することが可能である。酸化によって、スルホン１０が得られ、スルホン１０は脱保護して、本発明の化合物１（Ｘ＝ＳＯ２；Ｒ２＝Ｈ）とすることが可能である。必要に応じて、本発明の化合物１（Ｒ２＝Ｈ）は、Ｒ２＝（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキルである本発明の化合物を製造するためにＮ−アルキル化又はアシル化によってさらに加工してもよい。必要とされるアルキル化剤は市販されており、又は一般的な方法によって得ることが可能である。幾つかの事例では、それらは、一時的な保護を必要とする官能基を含有する。同様に、Ｒ４スルファニル基の導入に必要とされる試薬、例えば、スキーム１の脚注に挙げられているＣｌＳＲ４化合物は、市販されており、又は、容易に入手可能な出発材料から、一般的な方法によって取得することが可能である。
【０１０４】
スキーム２は、様々な基Ｒ３を有する式１の化合物（Ｒ１＝メチル；Ｒ２＝Ｈ）の調製を可能とする想定可能な合成経路の例を表している。重要な工程には、カルバメート１３の、Ｎ−メチル化合物１４への還元、及び置換基Ｒ３−ＣＨ２の全種類の導入のために使用可能な合成中間体１７のＮ−アルキル化を含む。
【０１０５】
スキーム３、スキーム４及びスキーム５は、Ｒ４が、オルト位において、１−ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ニトロ若しくはＣＨ＝ＮＯＲ７で置換され、及び（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、（１Ｃ−２Ｃ）フルオロアルキル若しくはハロゲンで必要に応じてさらに置換された、フェニル基又は芳香族６員複素環である、本発明の化合物１の調製を可能とする合成経路の例を表す。例えば、６−ＮＲ１Ｂｏｃ化合物９は、Ｒ４が２−（メトキシカルボニル）フェニル基、２−（ヒドロキシメチル）フェニル基、２−（カルバモイル）フェニル基又は２−シアノフェニル基（スキーム３）である本発明の化合物１に対する出発材料として役割を果たし得るメチルエステル１９へと変換することが可能である。化合物のこれらの種類は、それぞれ、６−ＮＨＢｏｃ基のＮ−アルキル化の後、保護基の除去によって、中間体２３、２４、２５及び２６から得ることも可能である。化合物２７中のヒドロキシメチル基は、Ｒ４が２−ホルミルフェニルである化合物２８を作製するために酸化してもよい（スキーム４）。後者は、有機金属剤［例えば、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル臭化マグネシウム］と反応させて、化合物２９（Ｒ４は、オルト位において、１−ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されるフェニル基である。）とすることが可能であり、続いて、化合物２９は、Ｒ４がオルト位においてＣ（Ｏ）（１Ｃ−３Ｃ）アルキルで置換されたフェニルである化合物３０へと酸化することができる。２９及び３０中の６−アミノ官能基の脱保護によって、本発明の化合物が得られる。例えば、（４Ｃ）アルキル臭化マグネシウムによる２８の還元の後、酸化及び脱保護によって、Ｒ４がオルト位においてＣ（Ｏ（４Ｃ）アルキルで置換されたフェニルである本発明の方法が得られる。化合物２８中のホルミル基は、ヒドロキシイミノメチル基へと変換してもよく、水酸基はさらにアセチル化してもよい（スキーム５）。それぞれ、３１及び３２中の６−ＮＲ１Ｂｏｃ基の脱保護によって、Ｒ４が、オルト位において、ＣＨ＝ＮＯＲ７［Ｒ７＝Ｈ又はＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル］で置換されたフェニル基である本発明の化合物が得られる。
【０１０６】
スキーム４  Ｒ４のバリエーション（パート２）。
【０１０７】
【化７】
2007533707.tif 000008
【０１０８】
条件（記載されている試薬は、例に過ぎない。）：Ａ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／４−メチルモルホリンＮ−オキシド。Ｂ：（１Ｃ−３Ｃ）アルキル臭化マグネシウム。Ｃ：トリフルオロ酢酸。
【０１０９】
スキーム５  Ｒ４のバリエーション（パート３）。
【０１１０】
【化８】
2007533707.tif 000009
【０１１１】
条件（記載されている試薬は、例に過ぎない。）：Ａ：ヒドロキシルアミン塩酸塩。Ｂ：脱保護。Ｃ：（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ又はＢｒ）。
【０１１２】
スキーム６は、Ｒ４がオルト位においてＣ（Ｏ）（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル又はシアノで置換された、フェニル又は芳香族６員複素環である本発明の化合物１の調製を可能とする合成経路の別の例を表す。この手順での重要な工程は、ブロモ化合物３３又は３５のパラジウム触媒された反応である。
【０１１３】
スキーム６  Ｒ４のバリエーション（パート４）。
【０１１４】
【化９】
2007533707.tif 000010
【０１１５】
条件（記載されている試薬は、例に過ぎない。）：Ａ：Ｒ１Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）／塩基。Ｂ：２−ブロモ−ベンゼンチオール／塩化スルフリル。Ｃ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）／シアン化亜鉛（ＩＩ）［Ｇ＝ＣＮ］；又は１）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）／（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ、２）ＨＣｌ［Ｇはアセチルである。］又はパラジウム触媒／一酸化炭素（１Ｃ−４Ｃ）アルキルＯＨ［Ｇ＝ＣＯ２（１Ｃ−４Ｃ）アルキル］。Ｄ：トリフルオロ酢酸。
【０１１６】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、独立に、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである本発明の化合物は、例えば、適切に置換された６−ニトロインドール化合物から調製することが可能である。例えば、４−メチル−６−ニトロインドールについては、ＷＯ  ９２１８０９３、ＥＰ  ４６０９９６を参照；４−クロロ−６−ニトロインドールについては、米国特許第５９６９１５５号を参照。あるいは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、独立に、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである本発明の化合物は、適切に置換された６−アミノインドール化合物から調製することが可能である。６−アミノ−４−メチルインドールについては、例えば、ＷＯ  ９２１８０９３、ＥＰ  ４６０９９６を参照；６−アミノ−５−メチルインドールについては、ＷＯ９２１８０９３、ＥＰ４６０９９６を参照；６−アミノ−７−メチルインドールについては、ＷＯ  ９８２３６１０を参照；６−アミノ−５−フルオロインドールについては、ＷＯ  ９２１８０９３；ＥＰ  ４６０９９６；ＥＰ  ４０９０２５、ＪＰ  ６３３１３７７０を参照。４−、５−又は７−置換された６−アミノインドールは、標準的な方法を用いて、本発明の化合物へと加工することが可能である。例えば、適切に置換された６−アミノインドール化合物は、６−アミノ基の選択的保護、インドール窒素のアルキル化及び６−アミノの脱保護を介して、スキーム１の化合物４へと変換することが可能であり、次いで、記載されているように、化合物４はさらに加工することが可能である。同様に、それらは、選択的な保護及び脱保護を介して、スキーム２の化合物１２へと変換してもよく、次いで、化合物１２はさらに加工することが可能である。あるいは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、独立に、（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、フルオロ又はクロロである本発明の化合物は、適切に置換された６−ブロモインドール化合物から調製することが可能である。例えば、６−ブロモ−５−フルオロインドールについては、ＵＳ２００４２２４９７３、ＷＯ２００００１２４７５を参照；６−ブロモ−５−メチルインドールについては、「Ｄｏｂｂｓ，  Ａ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９）（１０）１５９４−１５９６」を参照。４−、５−又は７−置換された６−ブロモインドールは、標準的な合成方法（例えば、Ｂａｃｈｗａｌｄ化学）を介して４−、５−又は７−置換された６−アミノインドールへと変換することが可能であり、ついで、上述のように、本発明の化合物へと加工することが可能である。
【０１１７】
本発明は、以下の実施例においてさらに記載されているが、以下の実施例は、いかなる意味においても、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−無水ジメチルホルムアミド（７５０ｍＬ）中の６−ニトロインドール（１５．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５０％分散液、４．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（１９．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間継続し、反応混合物を水で反応停止した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ろ過によって集められた白色固体を産生するために、粗生成物をヘプタンとともに撹拌して、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３３ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１１９】
ｉｉ）−パラジウム炭素（１０％、４．０ｇ）を含有する、テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）と２−プロパノール（７５０ｍＬ）の混合物中の、前工程で得られた生成物（３３ｇ）の溶液を、一晩、水素下で撹拌した。セライト上で混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（２３ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１２０】
ｉｉｉ）−１−メチル−２−ピロリジノン（７５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２．６、１２５ｍｍｏｌ）の混合物中の、前工程で得られた生成物（２３ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止した。生成物をトルエン中に抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．５ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１２１】
ｉｖ）−ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（１６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（８．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．５ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１２２】
ｖ）−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、前工程で得られた生成物（１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、０℃まで冷却した。３０分の撹拌後、ヨードメタン（１．３４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を継続した。混合物を水で反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９ｇ）が得られた。
【０１２３】
ｖｉ）−ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（６．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１９．５ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び固体炭酸水素ナトリウムで反応を停止した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（５．２ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Η，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．７４（Ｉｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び２．３Ｈｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．０Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例２）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−１−メチル−２−ピロリジノン（１０００ｍＬ）中の６−ニトロインドール（２３．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５．５ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。４５分の撹拌後、２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（２８．２ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。撹拌を１時間継続し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に反応混合物を注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル）によって、６−ニトロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（３０ｇ）が得られた。
【０１２５】
ｉｉ）−エタノール（９６％、５００ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（２８．０ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で加熱した。濃塩酸（１８．２ｍＬ、２２１．２ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３３ｇ、５８６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び固体炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル４：６→２：８）によって、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１９ｇ）が得られた。
【０１２６】
ｉｉｉ）−実施例１のｉｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２：８、若干のトリエチルアミンを含有）後、（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．５ｇ）を得た。
【０１２７】
ｉｖ）−前工程で得られた生成物（２２．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（８００ｍＬ）を、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１３．３ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１→３：７、若干のトリエチルアミンを含有）によって、［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．６ｇ）を得た。
【０１２８】
ｖ）−実施例１のｖで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（７．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をメチル化し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル６：４→１：１）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９４ｇ）を得た。
【０１２９】
ｖｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（６．９４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル４：６）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（５．１３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．４Ｈｚ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び２．０Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９及び１．０Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
（実施例３）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−実施例２のｉで記載した手順と類似の手順に従って、６−ニトロインドール（２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）後に、６−ニトロ−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール（３７．５ｇ）を得た。３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩をアルキル化剤として使用した。
【０１３１】
ｉｉ）−前工程で得られた生成物（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（７６４ｍＬ）及び水（１９６ｍＬ）の混合物中に溶解した。固体塩化アンモニウム（３０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３２５メッシュ、９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。固体塩化アンモニウム（３０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３２５メッシュ、１８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の追加の一部を添加し、一晩、加熱を継続した。反応混合物を冷却し、ダイカライト上でろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。減圧下でろ液を濃縮して、残留物を、水と酢酸エチルの混合物とともに撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１２．５ｇ）が得られた。
【０１３２】
ｉｉｉ）−実施例１のｉｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１２．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル）後、（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０ｇ）を得た。
【０１３３】
ｉｖ）−実施例２のｉｖで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１１．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール８：２）後に、［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）を得た。
【０１３４】
ｖ）−無水ジメチルホルムアミド（２７８ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（１５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．５５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、０℃まで冷却した。３０分の撹拌後、ヨードメタン（２．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水の中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン→トルエン／アセトン８：２）によって、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ）が得られた。
【０１３５】
ｖｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１０．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン８：２）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（５．８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１及び１．８Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．９Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び１．９Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
（実施例４）
合成中間体メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ｉ）−無水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中の６−ニトロインドール（２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、６７．０ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分の撹拌後、クロロ−トリイソプロピル−シラン（３３．０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５：５）によって、６−ニトロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（４１．５ｇ）が得られた。
【０１３７】
ｉｉ）−実施例３のｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、鉄粉末／塩化アンモニウムで還元し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１）後に、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（６．０９ｇ）を得た。
【０１３８】
ｉｉｉ）−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（２９．５ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（５．６８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１．８９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−カルバミン酸エチルエステル（７．５８ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１３９】
ｉｖ）−無水テトラヒドロフラン（４８．８ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（７．５８ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間及び４０℃で２時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止した。ダイカライト上でこの混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）によって、メチル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（４。７３ｇ）が得られた。
【０１４０】
ｖ）−実施例１のｉｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（２．５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９８：２）後に、メチル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０６ｇ）を得た。
【０１４１】
ｖｉ）−ピリジン（１．４ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（３．５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド（１．６７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止した。ジクロロメタンを一部除去し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２８ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１４２】
ｖｉｉ）−無水テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（５．２８ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）によって、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０及び１．５Ｈｚ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，７．０及び１．５Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
（実施例５）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４）を出発材料（以降、出発インドールと称される。）として用いて、以下の生成物を調製した。
【０１４４】
（実施例５ａ）
［１−ベンジル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の出発インドール（０．１２６ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．０２５３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。３０分の撹拌後、ブロモメチル−ベンゼン（０．０４５４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）によって、［１−ベンジル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４６ｇ）が得られた。
【０１４５】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．１４６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を脱保護して、［１−ベンジル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．０８８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），７．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び５．９Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４及び２．０Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ）３３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
（実施例５ｂ）
［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の出発インドール（０．２００ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、炭酸セシウム（０．１８０ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（０．０６０ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、この混合物を反応停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０５ｇ）を得た。この生成物は、さらなる精製を行わずに、以下の工程で使用した。
【０１４７】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．１００ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）後に、［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．０５８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例５ｃ）
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼンをアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．４Ｈｚ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
（実施例５ｄ）
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
実施例５ｂで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（１．５当量）をアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．１３−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
（実施例５ｅ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
実施例５ｂで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。塩基２当量を用いてアルキル化反応を行った。アルキル化剤として４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩を使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（Ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，及び２．３Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例５ｆ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。２−ブロモメチル−ピリミジン（２．７当量）をアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，２Η，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），５．５０（Ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例５ｇ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリミジン−５−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。５−ブロモメチル−ピリミジンをアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（Ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
（実施例５ｈ）
［１−フラン−２−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。２−ブロモメチル−フラン（３当量）をアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０及び１．５Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５及び２．０Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例５ｉ）
［１−フラン−３−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。３−ブロモメチル−フラン（３当量）をアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例５ｊ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−オキサゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の、オキサゾール−４−イルメタノール（０．２００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１７８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後、臭化リチウム（０．４８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。反応混合物を水で反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ブロモメチル−オキサゾールを得た。この生成物は、以下の工程で直ちに使用した。
【０１５６】
ｉｉ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、出発インドール（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、前工程で得られた臭化物でアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル６：４）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルフェニル）−１−オキサゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５５ｇ）を得た。
【０１５７】
ｉｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．３５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−オキサゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（０．１２５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．５５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例５ｋ）
［１−イソオキサゾール−３−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
実施例５ａで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。３−ブロモメチル−イソオキサゾールをアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
（実施例５ｌ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）無水１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）中の出発インドール（０．２００ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、炭酸セシウム（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、４−クロロメチル−チアゾール塩酸塩（０．０８５２ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液で、この混合物を反応停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）によって、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ）が得られた。
【０１６０】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．２１０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン９：１）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（０．１３７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）。
【０１６１】
（実施例５ｍ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−無水テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中のオキサゾール（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９．０６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間の撹拌後、ジメチルホルムアミド（１１．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温まで加温した。混合物を室温で４時間撹拌し、水で反応を停止し、塩酸（２Ｍ）で酸性にした。酢酸エチルを用いて、水層を抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オキサゾール−２−カルバルデヒドを得た。この生成物は、以下の工程で直ちに使用した。
【０１６２】
ｉｉ）−ジエチルエーテル（７．４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（３．６ｍＬ）中の前工程の生成物（０．４１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止し、ダイカライト上でろ過した。硫酸ナトリウム上でろ液を乾燥させ、減圧下で濃縮して、オキサゾール−２−イル−メタノールを得た。
【０１６３】
ｉｉｉ）−実施例５ｊのｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた粗生成物（０．１００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル及び臭化リチウムで処理し、２−ブロモメチルオキサゾールを得て、これを以下の工程で直ちに使用した。
【０１６４】
ｉｖ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、前工程で得られた臭化物（１ｍｍｏｌ）で出発インドール（０．２００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８／２→１／１）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１３ｇ）を得た。
【０１６５】
ｖ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル６／４→１／１）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（０．０３３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．３Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２及び１．３Ｈｚ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２及び１．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．２Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．７Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０１６６】
（実施例５ｎ）
［１−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−エタノール中の塩酸（５Ｍ）の溶液中に、イソオキサゾール−５−カルボン酸（０．５００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を溶かし、５時間還流した。混合物を減圧下で濃縮して、イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得て、以下の工程で直ちにこれを使用した。
【０１６７】
ｉｉ）−ジエチルエーテル（５．５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ジエチルエーテル中の前工程で得られた生成物（０．４５０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温及び還流温度で４時間撹拌した後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応混合物を反応停止し、ダイカライト上でろ過した。減圧下でろ液を濃縮し、出発材料と生成物の混合物を得た。反応を完結するために、上記手順を繰り返し、イソオキサゾール−５−イル−メタノール（０．３００ｇ）を得た。
【０１６８】
ｉｉｉ）−実施例５Ｊのｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた粗生成物（０．２００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル及び臭化リチウムで処理し、５−ブロモメチル−イソオキサゾールを得て、これを以下の工程で直ちに使用した。
【０１６９】
ｉｖ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、前工程で得られた臭化物（２ｍｍｏｌ）で出発インドール（０．４００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）によって、［１−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ）が得られた。
【０１７０】
ｖ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．１４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３→６：４）後に、［１−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．０９９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．３Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２及び１．３Ｈｚ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２及び１．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．２Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．７Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０１７１】
（実施例５ｏ）
メチル−［１−（３−メチル−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、出発インドール（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０２８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−メチル臭化ベンジル（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）でアルキル化して、メチル−［１−（３−メチル−ベンジル），−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この生成物は、以下の工程で直ちに使用した。
【０１７２】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．２５ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７５：２５）後に、メチル−［１−（３−メチル−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（０．０７０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．２及び１．２Ｈｚ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例５ｐ）
［１−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−クロロベンジルブロミド（０．０３７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で出発インドール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）の後、［１−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５ｇ）が得られた。
【０１７４】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０４５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）後に、［１−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．０２４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．２Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２及び１．２Ｈｚ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．３Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．６Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０１７５】
（実施例５ｑ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
ｉ）−実施例５ａのｉで記載した手順と類似の手順に従って、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０４３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で出発インドール（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）によって、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９９ｇ）が得られた。
【０１７６】
ｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０９９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル７：３）後に、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（０．０６８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．５Ｈｚ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．２及び１．２Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．２Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例５ｒ）
３−［６−メチルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
実施例５ｂで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。３−ブロモメチル−ベンゾニトリルをアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．５Ｈｚ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び１．３Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．１及び１．３Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．３Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び１．８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
（実施例５ｓ）
５−［６−メチルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−インドール−１−イルメチル］−イソフタロニトリル。
実施例５ｂで記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。５−ブロモメチル−イソフタロニトリル（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｔ．；Ｄｅｒｓｈｅｍ，Ｓ．；Ｐｒｅｗｉｔｔ，Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５５；３；１９９０，ｐａｇｅｓ  １０４０−１０４３を参照）をアルキル化剤として使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．３Ｈｚ），７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２及び１．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２及び１．３Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．３Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．９Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
（実施例６）
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
方法１
ｉ）−実施例１の工程ｖで記載した手順と類似の手順に従って、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程ｉｉｉ；１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をメチル化し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル８：２）後に、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ）を得た。
【０１８０】
ｉｉ）−ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（０．１８６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）を０℃まで冷却し、この溶液に塩素気体を２分間通気した。混合物を室温で１５分間撹拌した。窒素を通気し、減圧下で混合物を濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）を、新たに調製された塩化スルフェニルに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中にこの混合物を注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（０．６４４ｇ）が得られた。
【０１８１】
ｉｉｉ）−水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．３２２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（０．５４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、次いで、クエン酸の水溶液（３％）で中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル１：１）によって、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（０．１９５ｇ）が得られた。
【０１８２】
ｉｖ）−ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（０．１９５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１７９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、固体塩化アンモニウム（０．０６０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に混合物を注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル３：７）によって、［３−（２−カルバモイル−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４４ｇ）が得られた。
【０１８３】
ｖ）−トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を含有する、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の前工程で得られた生成物（０．１４４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中にこの混合物を注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル３：７）によって、［３−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６１ｇ）が得られた。
【０１８４】
ｖｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０６１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル６：４）後に、２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル（０．０２６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．５Ｈｚ），６．６７（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０１８５】
方法２
ｉ）−ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−ベンゼンチオール（１．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルフリル（１．０８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中の［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、方法１、工程ｉ；２．５０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１→８：２）によって、［３−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ）が得られた。
【０１８６】
ｉｉ）−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、前工程で得られた生成物（０．８５１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．２１４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５３ｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波装置（１７５Ｗ、１５０℃）中で８分間加熱した。反応混合物を水で反応停止した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５：５→６：４）によって、［３−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２７ｇ）が得られた。
【０１８７】
ｉｉｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．８２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８５：１５→８：２）及び凍結乾燥（ジオキサン）後に表題化合物（０．３８８ｇ）を得た。
【０１８８】
（実施例７）
２−（６−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
ｉ）−実施例６、方法２の工程ｉで記載した手順と類似の手順に従って、（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程ｉｉｉ、１．４４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、２−メルカプト−安息香酸メチルエステル／塩化スルフリルと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）後に、２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（０．９４７ｇ）を得た。
【０１８９】
ｉｉ）−実施例６、方法１の工程ｉｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．８４７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を鹸化して、２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（０．８４７ｇ）を得た。
【０１９０】
ｉｉｉ）−実施例６、方法１の工程ｉｖで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．８４７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をアミドに変換し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）後、［３−（２−カルバモイル−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１５ｇ）を得た。
【０１９１】
ｉｖ）−実施例６、方法１の工程ｖで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．５１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をシアノ化合物に変換し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）後に、［３−（２−シアノ−フェニルスルフェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ）を得た。
【０１９２】
ｖ）−実施例２の工程ｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメチル化し、カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン８：２）後に、［３−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４４ｇ）を得た。
【０１９３】
ｖｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０４４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン８：２）及び凍結乾燥（アセトニトリル）後に、２−（６−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（０．０１８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例８）
１−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−エタノン
ｉ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）及び（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（０．８２４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を含有する、トルエン（無酸素、２５ｍＬ）中の［３−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、方法２、工程ｉ；１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で一晩加熱した。冷却後、塩酸（２Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、この混合物を反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１→８５：１５）によって、［３−（２−アセチル−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４５ｇ）が得られた。
【０１９５】
ｉｉ）−アニソール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物中の、前工程で得られた生成物（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水  ４：６→９：１）によって、１−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−エタノン（０．０１０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．０Ｈｚ），６．７２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．５Ｈｚ），６．６７（ｂｄ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
（実施例９）
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（実施例６、方法１、工程ｉｉ；０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９６：４）後に、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た。１Η−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，１Η，Ｊ＝７．８及び１．６Ｈｚ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び０．８Ｈｚ），６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１０）
｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル−フェニル｝−メタノール
ｉ）−ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物中の、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（実施例６、方法１、工程ｉｉ；０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後、反応混合物を、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応停止した。混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１→２：８）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４６ｇ）が得られた。
【０１９８】
ｉｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．１４６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル１：１）後に表題化合物（０．０４４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４及び１．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２及び１．６Ｈｚ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２及び１．６Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び１．４Ｈｚ），６．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び２．０Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１９９】
（実施例１１）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピリジン−２−チオール（０．０７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）を０℃まで冷却し、この溶液に塩素気体を２分間通気した。混合物を室温で１５分間撹拌した。窒素を通気し、減圧下で混合物を濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、方法１、工程ｉ；０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、新たに調製された塩化スルフェニルに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中にこの混合物を注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル１：１）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．２７９ｇ）の混合物が得られた。
【０２００】
ｉｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた混合物（０．２３４ｇ）を、トリフルオロ酢酸で処理し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル９：１→６：４）及び凍結乾燥後に表題化合物（０．１２０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び２．０Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．０及び１．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．５Ｈｚ），６．６６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１２）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）−無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６、方法１、工程ｉ；０．５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ溶媒（１ｍＬ）中の３−ニトロ−２−ピリジン−２−イルスルファニルクロリド（０．０３１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。７０℃で、１０分間、マイクロ波装置中で反応混合物を加熱し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→６／４）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ）が得られた。
【０２０２】
ｉｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．０５１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を脱保護し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水４：６→８：２）後に表題化合物（０．０１１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５及び１．５Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び４．５Ｈｚ），６．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１３）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン
ｉ）無水ジクロロメタン（８２ｍＬ）中の［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程ｖ；２．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（約７５％、２．０３ｇ、約８．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温での１０分の撹拌後、反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１→６：４）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９６ｇ）が得られた。
【０２０４】
ｉｉ）−実施例１の工程ｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１．８６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）後に表題化合物（１．０３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．２７−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２及び２．２Ｈｚ），７．０４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０２０５】
（実施例１４）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルホニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
それぞれ、実施例１３のｉ及び実施例１のｖｉで記載した手順と同様の手順に従って、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程ｖ）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び１．４Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，５．１及び０．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１５）
実施例１のｖｉに記載した手順と同様の手順に従って、以下の合成中間体を作製した。
【０２０７】
（実施例１５ａ）
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程ｉｖ；２３．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）の後、表題化合物（１５．２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び２．５Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び２．０Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１５ｂ）
３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程ｉｖ；３．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２：８→酢酸エチル、若干のトリエチルアミンを含有）の後、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び２．０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．０及び１．０Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０及び１．０Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１５ｃ）
３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、工程ｉｖ；５．９６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／エタノール４：４：１）の後、表題化合物（１．５０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０及び１．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）。
【０２１０】
（実施例１６）
合成中間体２−［６−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル−ベンゾニトリルの調製
ｉ）−実施例６、方法２のｉで記載した手順と類似の手順に従って、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程ｉｉｉ；４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモベンゼンスルフェニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５：５→９：１）後に、［３−（２−ブロモ−フェニルスルフェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５５ｇ）を得た。
【０２１１】
ｉｉ）−実施例６、方法２のｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（２．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、シアン化亜鉛（ＩＩ）／テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５：５→７：３）後に、［３−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ）を得た。
【０２１２】
ｉｉｉ）−実施例１のｖｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（１．１９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を脱保護し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１→６３：３５）後に表題化合物（０．４２６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄｄ，１Η，Ｊ＝７．７及び０．５Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び０．５Ｈｚ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．２Ｈｚ），６．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．０及び０．５Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ），６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１７）
合成中間体２−（６−アミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリルの調製
ｉ）−実施例６、方法２のｉで記載した手順と類似の手順に従って、（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程ｉｉｉ；１．４４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモベンゼンスルフェニルクロリドと反応し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル６：４）後に、［３−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１５ｇ）を得た。
【０２１４】
ｉｉ）−実施例６、方法２のｉｉで記載した手順と類似の手順に従って、前工程で得られた生成物（０．７１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、シアン化亜鉛（ＩＩ）／テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、マイクロ波装置（２２５Ｗ、２００℃）中で２０分間反応させ、カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン８：２）後に表題化合物（０．２１７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−６．５０（ｍ，１１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２１５】
（実施例１８）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−ジメチル−アミン
炭酸ナトリウム（０．６５７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を含有するエタノールとテトラヒドロフランの混合物中の１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ａ；２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．５６８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で一晩、反応混合物を加熱し、濃縮した。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミン（０．６４７ｇ）及び［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−ジメチル−アミン（０．８１５ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４８（４，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１９）
実施例１８で記載した手順と同様の手順に従い、及び１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ａ）又は３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ｂ）又は３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ｃ）を出発材料として使用して、以下の生成物を調製した。
【０２１７】
（実施例１９ａ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−エチル−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．１８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４及び２．７Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．９Ｈｚ），５．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２１８】
（実施例１９ｂ）
アリル−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．４Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び２．４Ｈｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６及び５．５Ｈｚ），５．２７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４及び１．６Ｈｚ），５．２６（Ｓ３２Ｈ），５．１５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６及び１．６Ｈｚ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
【０２１９】
（実施例１９ｃ）
ジメチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び２．０Ｈｚ），７．３４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び４．７Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．２Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１９ｄ）
エチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び１．２Ｈｚ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び２．０Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び５．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．８及び１．２Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２２１】
（実施例１９ｅ）
ジメチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１及び１．２Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び２．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２２２】
（実施例２０）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−アセトニトリル
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ａ；３．２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、炭酸セシウム（３．８、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分の撹拌後、ブロモアセトニトリル（７．４ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を水で反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン９５：５）及びアセトニトリルからの結晶化によって、表題化合物（０．４２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４及び１．６Ｈｚ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４及び１．６Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），６．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２２３】
（実施例２１）
実施例２０で記載した手順と同様の手順に従い、及び１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ａ）又は３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ｂ）又は３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ｃ）又は２−［６−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル−ベンゾニトリル（実施例１６）又は２−（６−アミノ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（実施例１７）を出発材料として使用して、以下の生成物を調製した。
【０２２４】
（実施例２１ａ）
１−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−プロパン−２−オン
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、クロロアセトン（２．５当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．６Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例２１ｂ）
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−エタノール
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、８０−１００℃で、２−ブロモエタノール（２．２当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２２６】
（実施例２１ｃ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、１００℃で、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．１当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２２７】
（実施例２１ｄ）
［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−アセトニトリル
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、ブロモアセトニトリル（１．５当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．８及び１．０Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９及び１．８Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７．１及び１．５Ｈｚ），７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．８及び１．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．３及び１．５Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．２Ｈｚ），６．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．２Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２２８】
（実施例２１ｅ）
（２−メトキシ−エチル）−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
アルキル化は、１．０当量の塩基を用いて、ジメチルアセトアミド中、１００−１４０℃で、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．１当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び２．０Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９及び１．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．，１Ｈｚ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．５８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例２１ｆ）
（２−メトキシ−エチル）−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
アルキル化は、１．２当量の塩基を用いて、トルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−エチルエステル（１．７当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び２．０Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ），７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０及び１．０Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２３０】
（実施例２１ｇ）
２−［６−（シアノメチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、ブロモアセトニトリル（１．５当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄｄ，１Η，Ｊ＝７．３及び１．５Ｈｚ）７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．０Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．０Ｈｚ），６．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ。
【０２３１】
（実施例２１ｈ）
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、２−ブロモエタノール（１．５当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び１．５Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．２Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．４Ｈｚ），６．６０−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例２１ｉ）
２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
アルキル化は、１．１当量の塩基を用いて、トルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−エチルエステル（２．２当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び１．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び２．５Ｈｚ），６．６５（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９及び２．０Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０２３３】
（実施例２１ｊ）
［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−アセトニトリル
アルキル化は、塩基１．５当量を用いて、ブロモアセトニトリル（２当量）によって行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６−８．６５（ｍ，２Η），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．５０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．２及び１．０Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３及び１．０Ｈｚ），６．５９−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．１３（Ｓ，２Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２１ｋ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（実施例１５ａ；０．１０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（０．０２３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置（２００Ｗ、１００℃）中で、１時間加熱した。トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール反応混合物の別の当量の添加後、マイクロ波装置（２００Ｗ、１００℃）中で、さらに１時間加熱した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル中に注ぎ、塩酸水溶液（０．１Ｍ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸４７／５０／３→９７／０／３）によって、［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（０．００８ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．２及び１．１Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．１Ｈｚ），６．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び２．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０２３５】
（実施例２２）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程ｉｖ）、［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程ｉｖ）又は［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、工程ｉｖ）を出発物質として使用し、実施例１の工程ｖ及びｖｉに記載されている手順と同様の手順に従い、以下の生成物を調製した。
【０２３６】
（実施例２２ａ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−プロピル−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５（ｈｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２３７】
（実施例２２ｂ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−プロプ−２−イニル−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０２３８】
（実施例２２ｃ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（２−メチル−アリル）−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
（実施例２２ｄ）
シクロプロピルメチル−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び１．６Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び２．３Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９及び４．７Ｈｚ），０．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９及び４．７Ｈｚ），０．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），０．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。
【０２４０】
（実施例２２ｅ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−酢酸メチルエステル。
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４及び１．６Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），６．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２３）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンの塩酸塩
アセトン（３５０−４００ｍＬ）中のメチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミン（実施例２、５．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（メタノール中の２Ｍ溶液；２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、直ちに沈殿を始める。ろ過により結晶を集めて、アセトン及びペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンの塩酸塩（５．６２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．６Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４及び１．６Ｈｚ），７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４及び１．５Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），５．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２４）
実施例２３に記載した手順と同様の手順に従って、以下の生成物を調製した。
【０２４４】
（実施例２４ａ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メチル−アミンの塩酸塩
遊離塩基から調製した（実施例１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８及び２．０Ｈｚ），６．９２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４及び２．３Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び１．６Ｈｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
（実施例２４ｂ）
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−ジメチル−アミンの塩酸塩
遊離塩基（実施例１８）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２及び２．０Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２４ｃ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンの塩酸塩
遊離塩基から調製した（実施例３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．６Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び５．８Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７．８及び１．６Ｈｚ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７．８及び１．６Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．９Ｈｚ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
（実施例２４ｄ）
メチル−［３−（２−ニトロ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミンの塩酸塩
遊離塩基から調製した（実施例５ｅ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び１．５Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び１．５Ｈｚ），５．６９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２５）
アンドロゲン活性。
【０２４９】
その中でＭＭＴＶプロモーターがルシフェラーゼレポーター遺伝子に連結されている、ヒトアンドロゲン受容体発現プラスミドとレポータープラスミドを安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のインビトロバイオアッセイ中で、本発明の化合物のアンドロゲン活性（効力）を測定した。細胞株ＣＨＯ−ＡＲ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣＩＧ１２−Ａ５−ＣＡは、Ｓｃｈｏｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２；  ７４：  ２１３−２２２）に記載されている。化合物のアンドロゲン受容体活性は、０．１μｍｏｌ／Ｌのオナプリストンの存在下で測定した。１００ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴの存在下での最大効力を１００％として設定した。効力は、ＤＨＴ活性のパーセントとして表される。結果は、表１にまとめられている。
【０２５０】
【表１】
2007533707.tif 000011
2007533707.tif 000012
【国際調査報告】
2007533707.tif 000015
2007533707.tif 000016
2007533707.tif 000017
2007533707.tif 000018