(57)【要約】  本発明は、下記一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト【化１】2007533689.tif 000202（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、及びＲ1〜Ｒ3は請求項１の定義どおり）、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、及び塩、並びに該塩、特に無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、前記化合物を含有する薬物、その使用、及びその製造方法に関する。【選択図】なし
2007533689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、該塩の水和物、又は１個以上の水素原子が重水素と置き換わっている一般式Ｉの当該化合物。
【化１】
2007533689.tif 000192
（式中、
Ａは酸素又はイオウ原子を表し、
Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、
Ｑは、２又は３個の各場合４〜８員縮合環（相互独立的に飽和、一部不飽和若しくは全不飽和）から成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、
このとき、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳの中から相互独立的に選択される合計１〜５個のヘテロ原子を含み、
環員として１若しくは２個のカルボニル基を含んでよく、かつ
該ヘテロ環の環員としての各飽和窒素原子は基Ｒaで置換されていてもよく、また該ヘテロ環の環員としての１若しくは２個の炭素原子は基Ｒbで置換されていてもよく、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ, チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザへテロ環を表し、
このとき、上記へテロ環は、式Ｉ中のピペリジン環に炭素若しくは窒素原子によって結合し、又は
式Ｉ中のピペリジン環に２個の炭素原子、炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルケニル基にて置換されていてもよく、
１若しくは２個の炭素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル若しくはＣ2-6-アルキニル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-イミダゾリル基にて置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-Ｃ1-3-アルキル-ピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基にて置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾール環に縮合し、或いは上記１つの不飽和ヘテロ環の２つのオレフィン性二重結合がフェニル若しくはピリジン環にそれぞれ縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-Ｃ1-3-アルキル-ピラゾリル、イミダゾリル又は1-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-ス��ホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル又は4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
このとき、Ｒ2の上記定義で言及され、又は置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき、前記Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基に結合し、又はＲ2とＲ3が結合している窒素原子を含むＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジル環に結合して４〜７員環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化２】
2007533689.tif 000193
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０、１若しくは２を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又はアミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（各場合該炭素骨格内でハロゲン、又はＣ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-チオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル若しくはＣ1-4-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ置換基は同一又は異なってよい）、
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10員オキサアザ-、チアザ-、S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は、式(II)中のＹ1に窒素若しくは炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式へテロ環並びに該環中の1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜四置換されていてもよく、又は、任意に、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環中でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）でさらに一置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なってよく、かつ環の炭素原子又は環の窒素原子に結合していてよく、
前記Ｒ4の定義として与えた基中に含まれるフェニル及びピリジニル基は、順次ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4がヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基を意味することもあり、
Ｒ5は、水素原子又はヒドロキシ基、
Ｃ1-4-アルキル基（該ω位の不分岐アルキル基は、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル若しくは4-モルフォリニル基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ5はフッ素原子をも意味し、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環を表し（メチレン基が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-、-Ｎ(ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル)-基と置き換わっていてもよい）、
ここで、前記Ｒ4について定義した基中の窒素原子に結合している水素原子が保護基と置き換わっていてもよく、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、フッ素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
さらに、
Ｒaは、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルキル基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）を表し、
Ｒbは、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよく、該ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）を表し、
基Ｑのヘテロ環の環員としての、基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は酸素若しくはイオウ原子に対してα位のメチレン基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基で置換されず、
前記Ｒa、Ｒb、及びＲ1について言及した基に含まれるＣ3-6-アルケニル又はＣ3-6-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、これら基に含まれるいずれのヘテロ原子からも離れており、
かつ、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれる各メチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつ
上記及び後記定義で言及する保護基は、ペプチド化学で周知の保護基を意味し、特に、
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有し、任意に該フェニル核内でハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基、又は１若しくは２個のメトキシ基にて置換されていてもよい）、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分に合計１〜５個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert.-ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニル-メトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。）
【請求項２】
式中、
Ａが酸素又はイオウ原子を表し、
Ｘが酸素又はイオウ原子を表し、
Ｑが、２又は３個の各場合４〜８員縮合環（相互独立的に飽和、一部不飽和若しくは全不飽和）から成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、
このとき、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから相互独立的に選択される合計１〜５個のヘテロ原子を含み、
環員として１若しくは２個のカルボニル基を含んでよく、かつ
該ヘテロ環の環員としての各飽和窒素原子は基Ｒaで置換されていてもよく、また該ヘテロ環の環員としての１若しくは２個の炭素原子は基Ｒbで置換されていてもよく、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ, チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザへテロ環を表し、
このとき、上記へテロ環は、式Ｉ中のピペリジン環に炭素若しくは窒素原子によって結合し、又は
式Ｉ中のピペリジン環に２個の炭素原子、炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルケニル基にて置換されていてもよく、
１若しくは２個の炭素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル若しくはＣ2-6-アルキニル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-イミダゾリル基にて置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-Ｃ1-3-アルキル-ピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基にて置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾール環に縮合し、或いは上記１つの不飽和ヘテロ環の２つのオレフィン性二重結合がフェニル若しくはピリジン環にそれぞれ縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-Ｃ1-3-アルキル-ピラゾリル、イミダゾリル又は1-Ｃ1-3-アルキルイミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル若しくは4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき、前記Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基に結合し、又はＲ2とＲ3が結合している窒素原子を含むＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジル環に結合して４〜７員環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化３】
2007533689.tif 000194
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０、１若しくは２を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（該炭素骨格内で各場合ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-チオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル若しくはＣ1-4-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10-員オキサアザ、チアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は、式(II)中のＹ1に窒素若しくは炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式へテロ環並びに該環中の1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、Ｃ1-6-アルキル基で一〜四置換されていてもよく、或いは任意に、さらにシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環中でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）でさらに一置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なってよく、かつ環の炭素原子又は環の窒素原子に結合していてよく、
前記Ｒ4について述べた基中に含まれるフェニル及びピリジニル基は、順次ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4がヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基を意味することもあり、
Ｒ5は水素原子、
Ｃ1-4-アルキル基（不分岐アルキル基は、ω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル又は4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ5がフッ素原子を意味することもあり、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環を表し（メチレン基が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-基と置き換わっていてもよい）、
ここで、前記Ｒ4について定義した基中の窒素原子に結合している水素原子が保護基と置き換わっていてもよく、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、フッ素原子、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
さらに、
Ｒaは、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルキル基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）を表し、
Ｒbは、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよく、該ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）を表し、
基Ｑのヘテロ環の環員としての、基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は酸素若しくはイオウ原子に対してα位のメチレン基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基で置換されず、
前記Ｒa、Ｒb、及びＲ1について定義した基に含まれるＣ3-6-アルケニル又はＣ3-6-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、これら基に含まれうるいずれのヘテロ原子からも離れており、
かつ、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれる各メチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつ
上記及び後記定義で言及する保護基は、ペプチド化学で周知の保護基を意味し、特に、
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有し、任意に該フェニル核内でハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基、又は１若しくは２個のメトキシ基にて置換されていてもよい）、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分に合計１〜５個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert.-ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニル-メトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、該塩の水和物、又は１個以上の水素原子が重水素と置き換わっている一般式Ｉの当該化合物。
【請求項３】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１又は２で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、一不飽和若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ又はチアザへテロ環を表し、
このとき、上記ヘテロ環は炭素原子若しくは窒素原子によって連結され、又は
炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に連結され、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル基を含み、
炭素原子のところでフェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル若しくは1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基にて置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、チエニル若しくはキノリン環、又は1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでメチル基にて置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル又は1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ1-4-アルキルカルボニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
さらに、特に指定しない限り、前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、窒素原子に結合してる２個のアルキル基及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつ
前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項４】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１又は２で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、一不飽和の５〜７員ジアザ又はトリアザへテロ環を表し、
このとき、上記ヘテロ環は窒素原子を介して連結され、又は
炭素原子と窒素原子若しくは炭素原子と酸素原子によってスピロ環的に連結され、
窒素原子に隣接するカルボニル基を含み、
炭素原子のところでさらにフェニル基にて置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和へテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル基及び該炭素骨格内のベンゾ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ-ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されず、或いはハロゲン原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
さらに、特に指定しない限り、前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべてのアルキル基は直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項５】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１又は２で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、又は式(Ｉ)中のピペリジン環と一緒に1´,2´-ジヒドロ-2´-オキソスピロ-4H-3´,1-ベンゾオキサジン´-4,4´-ピペリジン-1-イル基を表し、
このとき、前記Ｒ1について言及した該炭素骨格内のヘテロ環は、さらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項６】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜５のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子によって縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、このとき、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
４員の飽和若しくは一不飽和炭素環（環員が、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよい）
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえず、かつ任意に、さらに４番目の不飽和環員が窒素原子と置き換わっていてもよい）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２、３若しくは４個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）、又は
８員の飽和、一不飽和、二不飽和、三不飽和若しくは四不飽和炭素環（１、２、３若しくは４個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、
このとき、前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記４員環Ａ及びＢ中の環員としてのメチレン基は、各場合相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記５〜８員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、各場合相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ若しくはＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-6-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-5-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-6-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-5-n-アルキレンブリッジ中、メチレン基がカルボニル基と置き換わっていてもよく、及び／又は１若しくは２個のメチレン基がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子と置き換わっていてもよく、及び／又は炭素原子がＲbで置換されていてもよく（但し、２個の酸素原子及び２個のイオウ原子は一緒に直接結合しない）、
Ｒaが、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよく、前記ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）、
但し、
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計５個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含み、かつ
(iii) 基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は基Ｑの二環式若しくは三環式ヘテロ環の環員としての酸素原子若しくはイオウ原子に対してα位の飽和炭素原子に結合している基Ｒbは、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基の意味を持たないことを条件とする、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項７】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜５のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子を介して縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、このとき、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、或いは
前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記５〜７員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、それぞれ相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ又はＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-6-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-4-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-6-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-4-n-アルキレンブリッジ中、１若しくは２個のメチレン基がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基若しくは酸素原子と置き換わっていてもよく、及び／又は炭素原子がＲbで置換されていてもよく（但し、２個の酸素原子は一緒に直接結合しない）、
Ｒaが、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-アルケニル、Ｃ3-アルキニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキル基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよく、前記ジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して５〜７員環を形成していてもよい）、
但し、
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計３個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含み、かつ
(iii) 基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は基Ｑの二環式若しくは三環式ヘテロ環の環員としての酸素原子若しくはイオウ原子に対してα位の飽和炭素原子に結合している基Ｒbは、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ基の意味を持たないことを条件とする、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項８】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜５のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子を介して縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、但し、Ａが５若しくは６員環であり、かつＢが６若しくは７員環であり、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子（相互に直接結合しえない）を表し、最大１個の環員がイオウ原子を表す）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子（相互に直接結合しえない）を表し、最大１個の環員がイオウ原子を表す）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、或いは
前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記５〜７員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、それぞれ相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ又はＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-4-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-3-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-4-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-3-n-アルキレンブリッジ中、１若しくは２個のメチレン基が相互独立的にＲbで置換されていてもよく、
Ｒaが、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル基を表し（各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル基を表し（各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
但し
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計３個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含む、
ことを条件とする、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項９】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、請求項１〜８のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化４】
2007533689.tif 000195
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意に、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル又はヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ、S,S-ジオキソチアザ若しくはジアザシクロアルキル基及び７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式へテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシシクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で一置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味することもあり、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
さらに、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１０】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、請求項１〜８のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化５】
2007533689.tif 000196
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ若しくはジアザシクロアルキル基及び７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式へテロ環は、一置換又は多置換されていてもよく（例えば、Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜三置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基で一置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキルアミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がＣ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
さらに、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１１】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、請求項１〜８のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化６】
2007533689.tif 000197
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意に、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはピリジル基（各場合ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
６〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式へテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル基若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がＣ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味することもあり、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１２】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、請求項１〜８のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでさらにアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化７】
2007533689.tif 000198
（式中、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子を表し、かつ
(ａ) Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑ及びｒは数０又は１を表し、
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル、4-エチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4,4-ジメチルピペリジン-1-イル、4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1、4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1、4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-アミノスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルエチル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
(ｂ) Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑ及びｒは数１又は２を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル又は1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル基を表し、かつ
Ｒ5は１対の自由電子を表す）、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１３】
式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、請求項１〜８のいずれか１項で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2がフェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基を表し（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化８】
2007533689.tif 000199
（式中、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子を表し、かつ
(ａ) Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑ及びｒは数０又は１を表し、
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル, 3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
(ｂ) Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑ及びｒは数１又は２を表し、
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
Ｒ5は１対の自由電子を表す）、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１４】
式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル, 3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、又は式(Ｉ)中のピペリジン環と一緒に1´,2´-ジヒドロ-2´-オキソスピロ-4H-3´、1-ベンゾオキサジン´-4,4´-ピペリジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ2及びＲ3が請求項１又は２で定義したとおりであり、
このとき、前記Ｒ1について言及したヘテロ環は、該炭素骨格内でさらにメトキシ基にて一置換されていてもよく、
かつ前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれる分子のすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基並びに芳香族部分及びヘテロ芳香族部分は、さらにハロゲン原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１５】
式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が請求項５で定義したとおりであり、
Ｑが請求項８で定義したとおりである、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１６】
式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が請求項５で定義したとおりであり、
Ｑが請求項８で定義したとおりであり、
Ｒ2及びＲ3が請求項１２で定義したとおりである、
請求項１記載の一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、塩、又は該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物。
【請求項１７】
明細書の表で(1)〜(606)に順次番号付けされている請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩。
【請求項１８】
請求項１記載の一般式(Ｉ)の以下の化合物：
(1) (R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(2) (R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(3) (R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(5) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-    エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(6) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(7) (R)-1-(2,7-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(8) (R)-1-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(9) (R)-1-(2-シクロプロピル-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(10) (R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(7-メチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(11) (R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(12)  (R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-キノキサリン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(13) (R)-1-{2-[(Z)-シアニミノ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル}-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(14) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(15) (R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(16) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(17) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(18) (R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(19) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(20) (R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(21) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(22) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(23) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(24) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(25) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(26) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(27) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(28) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(29) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(30) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(31) (R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(32) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(33) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(34) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(35) (R)-2-[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(36) (R)-2-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(37) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(38) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(39) (R)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(40) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(41) (R)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(42) (R)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(43) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(44) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(5-オキソ-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(45) (R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(46) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(47) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(48) (R)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(49) (R)-2-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(50) (R)-2-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(51) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(52) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(53) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(54) (R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(55) (R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(56) (R)-2-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(57) (R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(58) (R)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(59) (R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１９記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛の急性及び予防措置のため、又は非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）、複合局所疼痛症候群（CRPS1）、心臓血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒による下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼けを含む）、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患（関節炎）、口腔粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張に伴う疾患及び結果として起こる血液循環の減少、例えばショック及び敗血症の治療のため、又は一般的な疼痛の軽減のため、又はエストロゲン欠損女性における血管拡張及び血流増加によって起こる閉経期のぼせ並びに前立腺癌を患うホルモン治療患者の症候の予防的若しくは急性治療措置のための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項２０記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物の調製方法であって、
（ａ）すべての基が請求項１で定義したとおりの一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
【化９】
2007533689.tif 000200
（式中、すべての基は請求項１で定義したとおり）のカルボン酸を一般式ＨＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義したとおり）のアミンとカップリングさせ、或いは
（ｂ）すべての基が請求項１で定義したとおりの一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
【化１０】
2007533689.tif 000201
の化合を一般式ＨＮＲ2Ｒ3とカップリングさせ（式中、すべての基は請求項１で定義したとおりであり、かつNuは脱離基を表す）、
このとき、所望により、前記出発化合物中に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も前記カップリング反応の前に通常の保護基で保護し、かつ、使用したいずれの保護基も反応後再び分解し、
所望により、このようにして得た一般式(Ｉ)の化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得た一般式(Ｉ)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式のCGRPアンタゴニスト
【化１】
2007533689.tif 000003
（式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１の定義どおり）、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、並びに１個以上の水素原子が重水素と置き換わっている一般式Ｉの当該化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法に関する。
【０００２】
上記一般式(Ｉ)中、第１態様では、
Ａは酸素又はイオウ原子を表し、
Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、
Ｑは、２又は３個の各場合４〜８員縮合環（相互独立的に飽和、一部不飽和若しくは全不飽和）から成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、
このとき、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳの中から相互独立的に選択される合計１〜５個のヘテロ原子を含み、
環員として１若しくは２個のカルボニル基を含んでよく、かつ
該ヘテロ環の環員としての各飽和窒素原子は基Ｒaで置換されていてもよく、また該ヘテロ環の環員としての１若しくは２個の炭素原子は基Ｒbで置換されていてもよく、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ, チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザへテロ環を表し、
このとき、上記へテロ環は、式Ｉ中のピペリジン環に炭素若しくは窒素原子によって結合し、又は
式Ｉ中のピペリジン環に２個の炭素原子、炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルケニル基にて置換されていてもよく、
１若しくは２個の炭素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル若しくはＣ2-6-アルキニル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-イミダゾリル基にて置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-Ｃ1-3-アルキル-ピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基にて置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾール環に縮合し、或いは上記１つの不飽和ヘテロ環の２つのオレフィン性二重結合がフェニル若しくはピリジン環にそれぞれ縮合していてもよく、
【０００３】
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-Ｃ1-3-アルキル-ピラゾリル、イミダゾリル又は1-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-ス��ホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
Ｒ2は、水素原子、
【０００４】
フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル又は4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
このとき、Ｒ2の上記定義で言及され、又は置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき、前記Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基に結合し、又はＲ2とＲ3が結合している窒素原子を含むＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジル環に結合して４〜７員環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化２】
2007533689.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０、１若しくは２を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又はアミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（各場合該炭素骨格内でハロゲン、又はＣ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-チオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル若しくはＣ1-4-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ置換基は同一又は異なってよい）、
【０００６】
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10員オキサアザ-、チアザ-、S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は、式(II)中のＹ1に窒素若しくは炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式へテロ環並びに該環中の1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜四置換されていてもよく、又は、任意に、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環中でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）でさらに一置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なってよく、かつ環の炭素原子又は環の窒素原子に結合していてよく、
【０００７】
前記Ｒ4の定義として与えた基中に含まれるフェニル及びピリジニル基は、順次ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4がヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基を意味することもあり、
Ｒ5は、水素原子又はヒドロキシ基、
Ｃ1-4-アルキル基（該ω位の不分岐アルキル基は、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル若しくは4-モルフォリニル基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ5はフッ素原子をも意味し、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環を表し（メチレン基が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-、-Ｎ(ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル)-基と置き換わっていてもよい）、
ここで、前記Ｒ4について定義した基中の窒素原子に結合している水素原子が保護基と置き換わっていてもよく、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、フッ素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
【０００８】
さらに、
Ｒaは、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルキル基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）を表し、
Ｒbは、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよく、該ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）を表し、
基Ｑのヘテロ環の環員としての、基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は酸素若しくはイオウ原子に対してα位のメチレン基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基で置換されず、
前記Ｒa、Ｒb、及びＲ1について言及した基に含まれるＣ3-6-アルケニル又はＣ3-6-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、これら基に含まれるいずれのヘテロ原子からも離れており、
かつ、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれる各メチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつ
上記及び後記定義で言及する保護基は、ペプチド化学で周知の保護基を意味し、特に、
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有し、任意に該フェニル核内でハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基、又は１若しくは２個のメトキシ基にて置換されていてもよい）、
【０００９】
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分に合計１〜５個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert.-ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニル-メトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。
上述し、また後述する定義中、ω位で置換されている基とは、末端置換されている基を意味し、
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味し、かつ
ヘテロ原子から隔てられている二重結合又は三重結合とは、少なくとも１個の飽和炭素原子を介してヘテロ原子に連結している二重結合又は三重結合を意味する。
【００１０】
本発明の第２態様は、式中、
Ａが酸素又はイオウ原子を表し、
Ｘが酸素又はイオウ原子を表し、
Ｑが、２又は３個の各場合４〜８員縮合環（相互独立的に飽和、一部不飽和若しくは全不飽和）から成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、
このとき、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから相互独立的に選択される合計１〜５個のヘテロ原子を含み、
環員として１若しくは２個のカルボニル基を含んでよく、かつ
該ヘテロ環の環員としての各飽和窒素原子は基Ｒaで置換されていてもよく、また該ヘテロ環の環員としての１若しくは２個の炭素原子は基Ｒbで置換されていてもよく、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ, チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザへテロ環を表し、
このとき、上記へテロ環は、式Ｉ中のピペリジン環に炭素若しくは窒素原子によって結合し、又は
式Ｉ中のピペリジン環に２個の炭素原子、炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルケニル基にて置換されていてもよく、
１若しくは２個の炭素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル若しくはＣ2-6-アルキニル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-イミダゾリル基にて置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、かつ
【００１１】
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-Ｃ1-3-アルキル-ピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基にて置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾール環に縮合し、或いは上記１つの不飽和ヘテロ環の２つのオレフィン性二重結合がフェニル若しくはピリジン環にそれぞれ縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-Ｃ1-3-アルキル-ピラゾリル、イミダゾリル又は1-Ｃ1-3-アルキルイミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
【００１２】
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル若しくは4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき、前記Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基に結合し、又はＲ2とＲ3が結合している窒素原子を含むＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジル環に結合して４〜７員環を形成していてもよく、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化３】
2007533689.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０、１若しくは２を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（該炭素骨格内で各場合ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-チオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル若しくはＣ1-4-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10-員オキサアザ、チアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
【００１４】
このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は、式(II)中のＹ1に窒素若しくは炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式へテロ環並びに該環中の1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、Ｃ1-6-アルキル基で一〜四置換されていてもよく、或いは任意に、さらにシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環中でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）でさらに一置換されていてもよく、前記置換基は同一又は異なってよく、かつ環の炭素原子又は環の窒素原子に結合していてよく、
前記Ｒ4について述べた基中に含まれるフェニル及びピリジニル基は、順次ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-チオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4がヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基を意味することもあり、
【００１５】
Ｒ5は水素原子、
Ｃ1-4-アルキル基（不分岐アルキル基は、ω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル又は4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ5がフッ素原子を意味することもあり、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環を表し（メチレン基が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-基と置き換わっていてもよい）、
ここで、前記Ｒ4について定義した基中の窒素原子に結合している水素原子が保護基と置き換わっていてもよく、
Ｒ6及びＲ7（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、フッ素原子、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一又は異なってよい）は、各場合水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）
さらに、
Ｒaは、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルキル基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）を表し、
Ｒbは、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基（各水素原子が窒素原子に対してα位でない場合、該水素原子がフッ素と置き換わっていてもよく、該ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）を表し、
基Ｑのヘテロ環の環員としての、基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は酸素若しくはイオウ原子に対してα位のメチレン基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基で置換されず、
前記Ｒa、Ｒb、及びＲ1について定義した基に含まれるＣ3-6-アルケニル又はＣ3-6-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、これら基に含まれうるいずれのヘテロ原子からも離れている、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００１６】
本発明の第３態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、前記第１又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、一不飽和若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ又はチアザへテロ環を表し、
このとき、上記ヘテロ環は炭素原子若しくは窒素原子によって連結され、又は
炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子によってスピロ環的に連結され、
窒素原子に隣接する１若しくは２個のカルボニル基を含み、
炭素原子のところでフェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル若しくは1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基にて置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、チエニル若しくはキノリン環、又は1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでメチル基にて置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル又は1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、ピリド-及びジアジノ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ1-4-アルキルカルボニル基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
さらに、特に指定しない限り、前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、窒素原子に結合してる２個のアルキル基及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつ
前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００１７】
本発明の第４態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、前記第１又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、一不飽和の５〜７員ジアザ又はトリアザへテロ環を表し、
このとき、上記ヘテロ環は窒素原子を介して連結され、又は
炭素原子と窒素原子若しくは炭素原子と酸素原子によってスピロ環的に連結され、
窒素原子に隣接するカルボニル基を含み、
炭素原子のところでさらにフェニル基にて置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和へテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
このとき、Ｒ1に含まれる前記フェニル基及び該炭素骨格内のベンゾ-縮合へテロ環は、さらにハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ-ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されず、或いはハロゲン原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
さらに、特に指定しない限り、前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべてのアルキル基は直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００１８】
本発明の第５態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3は、前記第１又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1は、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、又は式(Ｉ)中のピペリジン環と一緒に1´,2´-ジヒドロ-2´-オキソスピロ-4H-3´,1-ベンゾオキサジン´-4,4´-ピペリジン-1-イル基を表し、
このとき、前記Ｒ1について言及した該炭素骨格内のヘテロ環は、さらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれるすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００１９】
本発明の第６態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子によって縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、このとき、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
４員の飽和若しくは一不飽和炭素環（環員が、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよい）
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえず、かつ任意に、さらに４番目の不飽和環員が窒素原子と置き換わっていてもよい）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２、３若しくは４個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）、又は
８員の飽和、一不飽和、二不飽和、三不飽和若しくは四不飽和炭素環（１、２、３若しくは４個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、各場合、２又は３個の酸素原子若しくはイオウ原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、
【００２０】
このとき、前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記４員環Ａ及びＢ中の環員としてのメチレン基は、各場合相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記５〜８員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、各場合相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ若しくはＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-6-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-5-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-6-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-5-n-アルキレンブリッジ中、メチレン基がカルボニル基と置き換わっていてもよく、及び／又は１若しくは２個のメチレン基がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子と置き換わっていてもよく、及び／又は炭素原子がＲbで置換されていてもよく（但し、２個の酸素原子及び２個のイオウ原子は一緒に直接結合しない）、
Ｒaが、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよく、前記ジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して４〜８員環を形成していてもよい）、
【００２１】
但し、
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計５個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含み、かつ
(iii) 基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は基Ｑの二環式若しくは三環式ヘテロ環の環員としての酸素原子若しくはイオウ原子に対してα位の飽和炭素原子に結合している基Ｒbは、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-6-アルキル-アミノ基の意味を持たないことを条件とする、
上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００２２】
本発明の第７態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子を介して縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、このとき、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、或いは
前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記５〜７員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、それぞれ相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
【００２３】
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ又はＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-6-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-4-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-6-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-4-n-アルキレンブリッジ中、１若しくは２個のメチレン基がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基若しくは酸素原子と置き換わっていてもよく、及び／又は炭素原子がＲbで置換されていてもよく（但し、２個の酸素原子は一緒に直接結合しない）、
Ｒaが、水素原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-アルケニル、Ｃ3-アルキニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキル基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ若しくはジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ基を表し（ここで、各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよく、前記ジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ置換基の２個のアルキル基が一緒に結合して５〜７員環を形成していてもよい）、
但し、
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計３個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含み、かつ
(iii) 基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は基Ｑの二環式若しくは三環式ヘテロ環の環員としての酸素原子若しくはイオウ原子に対してα位の飽和炭素原子に結合している基Ｒbは、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ基の意味を持たないことを条件とする、
上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００２４】
本発明の第８態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
Ｑが、環Ａと、該環Ａに２個の隣接炭素原子又は炭素原子と隣接窒素原子を介して縮合している環Ｂとから成る、炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているヘテロ環を表し、但し、Ａが５若しくは６員環であり、かつＢが６若しくは７員環であり、前記環Ａ及びＢは、以下の環：
５員の飽和、一不飽和若しくは二不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子（相互に直接結合しえない）を表し、最大１個の環員がイオウ原子を表す）、又は
６員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子（相互に直接結合しえない）を表し、最大１個の環員がイオウ原子を表す）、又は
７員の飽和、一不飽和、二不飽和若しくは三不飽和炭素環（１、２若しくは３個の環員がそれぞれ相互独立的に、>ＮＲa基、酸素原子若しくはイオウ原子、又は不飽和環員の場合、窒素原子と置き換わっていてもよく、このとき、最大２個の環員が酸素原子若しくはイオウ原子を表し、これら原子は相互に直接結合しえない）；から相互独立的に選択され、或いは
前記縮合環Ａ及びＢの少なくとも１つは、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
前記５〜７員環Ａ及びＢ中の環員としての１若しくは２個のメチレン基は、それぞれ相互独立的にカルボニル基と置き換わっていてもよく、
前記環Ａ及びＢの環員としての１若しくは２個の炭素原子は、 Ｒbで置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
【００２５】
前記環Ａ又はＢの環員として隣接する炭素原子若しくは窒素原子に結合する２個の水素原子、又は前記環Ａ又はＢの環員としての炭素原子と隣接窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ3-4-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、或いは
前記環Ａの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合している水素原子と、前記環Ｂの環員としての炭素原子若しくは窒素原子に結合しているもう一つの水素原子（上記環員は相互に２つの結合によって隔てられている）がＣ2-3-n-アルキレンブリッジと置き換わることによって三環式基を形成していてもよく、
このとき、上記Ｃ3-4-n-アルキレンブリッジ及びＣ2-3-n-アルキレンブリッジ中、１若しくは２個のメチレン基が相互独立的にＲbで置換されていてもよく、
Ｒaが、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル基を表し（各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
Ｒbが、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-3-アルキル基を表し（各水素原子は、窒素原子に対してα位でない場合、フッ素と置き換わっていてもよい）、
但し
(i) 基Ｑは、環員として最高で合計３個のヘテロ原子を含み、
(ii) 基Ｑは、環員として最高で合計２個のカルボニル基を含み、かつ
(iii) 基Ｒaで置換されている飽和窒素原子に対して、又は基Ｑの二環式若しくは三環式ヘテロ環の環員としての酸素原子若しくはイオウ原子に対してα位の飽和炭素原子に結合している基Ｒbは、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ又はジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ基の意味を持たないことを条件とする、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００２６】
本発明の第９態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化４】
2007533689.tif 000006
【００２７】
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意に、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル又はヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ、S,S-ジオキソチアザ若しくはジアザシクロアルキル基及び７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
【００２８】
上記単環式及び二環式へテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシシクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で一置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味することもあり、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
さらに、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００２９】
本発明の第10態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及され、又は置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
【化５】
2007533689.tif 000007
【００３０】
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ若しくはジアザシクロアルキル基及び７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式へテロ環は、一置換又は多置換されていてもよく（例えば、Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜三置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基で一置換されていてもよい）、
【００３１】
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキルアミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5は１対の自由電子をも意味し、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がＣ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも意味し、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
さらに、特に指定しない限り、前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記定義で言及し、又は前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、シアノ又はヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００３２】
本発明の第11態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化６】
2007533689.tif 000008
【００３３】
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1が窒素原子を意味することもあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、数０若しくは１を意味し、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を表す場合、数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基（任意に、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル-アミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはピリジル基（各場合ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
６〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し（このとき、上記単環式及び二環式へテロ環は式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子によって結合し、
上記単環式及び二環式へテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式へテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル基若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、
【００３４】
或いは、Ｙ1が炭素原子を表す場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも意味し、
Ｒ5が、水素原子を表し、又はＹ1が窒素原子を表す場合、Ｒ5が１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、又はＹ1が炭素原子を表す場合、Ｒ6及びＲ7がＣ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を意味することもあり、かつ
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００３５】
本発明の第12態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでさらにアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化７】
2007533689.tif 000009
【００３６】
（式中、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子を表し、かつ
(ａ) Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑ及びｒは数０又は１を表し、
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル、4-エチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4,4-ジメチルピペリジン-1-イル、4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1、4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1、4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-アミノスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルエチル-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
【００３７】
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
(ｂ) Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑ及びｒは数１又は２を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルエチルカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル又は1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル基を表し、かつ
Ｒ5は１対の自由電子を表す）、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００３８】
本発明の第13態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2がフェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基を表し（ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、包囲された窒素原子と一緒に下記一般式の基を表す、
【化８】
2007533689.tif 000010
【００３９】
（式中、
Ｒ6及びＲ7は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は（同一又は異なってよい）、各場合、水素原子を表し、かつ
(ａ) Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑ及びｒは数０又は１を表し、
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル, 3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
(ｂ) Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑ及びｒは数１又は２を表し、
【００４０】
Ｒ4は水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル又は1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
Ｒ5は１対の自由電子を表す）、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００４１】
本発明の他の好ましい態様は、式中、
Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第10、第11又は第12態様で定義したとおりであり、かつ
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
【００４２】
本発明の第14態様は、式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル, 3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、又は式(Ｉ)中のピペリジン環と一緒に1´,2´-ジヒドロ-2´-オキソスピロ-4H-3´、1-ベンゾオキサジン´-4,4´-ピペリジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ2及びＲ3が第１又は第２態様で定義したとおりであり、
このとき、前記Ｒ1について言及したヘテロ環は、該炭素骨格内でさらにメトキシ基にて一置換されていてもよく、
かつ前記Ｒ1について言及し、又は定義した基に含まれる分子のすべての芳香族基及びヘテロ芳香族基並びに芳香族部分及びヘテロ芳香族部分は、さらにハロゲン原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含み、
かつこの態様及び前述した全態様において、各場合、式中、
Ｑが第11態様で定義したとおりである化合物が格別に重要であり、
Ｑが第８態様で定義したとおりである化合物が特に顕著に重要である。
【００４３】
本発明の第15態様は、式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が前記第５態様で定義したとおりであり、
Ｑが前記第８態様で定義したとおりである、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含み、
かつこの態様及び前述した全態様において、各場合、式中、
Ｒ2及びＲ3が前記第９又は第10態様で定義したとおりの化合物が格別に重要であり、
Ｒ2及びＲ3が前記第11態様で定義したとおりの化合物が特に顕著に重要である。
【００４４】
本発明の第16態様は、式中、
Ａ及びＸがそれぞれ酸素原子を表し、
Ｒ1が前記第５態様で定義したとおりであり、
Ｑが前記第８態様で定義したとおりであり、
Ｒ2及びＲ3が前記第12態様で定義したとおりである、上記一般式(Ｉ)の化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
【００４５】
例えば、Ｑは下表１に挙げた二環式及び三環式ヘテロ環でよく、飽和窒素原子のところで基Ｒa'にて置換されていてもよく、これとは別に、該炭素骨格内で基Ｒbにて置換されていてもよく、
Ｒa'は、メチル、エチル又は2,2,2-トリフルオロエチル基を表し、かつ
Ｒbは、塩素若しくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノ基を表す。
上述した全態様において、Ｑは下表１に示される基を意味し、上述したように、明示されるとおり無置換であり、又は任意に基Ｒa'及び／又はＲbで置換されている。
【００４６】
【表１】
2007533689.tif 000011
【００４７】
【表２】
2007533689.tif 000012
【００４８】
【表３】
2007533689.tif 000013
【００４９】
【表４】
2007533689.tif 000014
【００５０】
【表５】
2007533689.tif 000015
【００５１】
【表６】
2007533689.tif 000016
【００５２】
【表７】
2007533689.tif 000017
【００５３】
【表８】
2007533689.tif 000018
【００５４】
【表９】
2007533689.tif 000019
【００５５】
【表１０】
2007533689.tif 000020
【００５６】
【表１１】
2007533689.tif 000021
【００５７】
【表１２】
2007533689.tif 000022
【００５８】
【表１３】
2007533689.tif 000023
【００５９】
【表１４】
2007533689.tif 000024
【００６０】
【表１５】
2007533689.tif 000025
【００６１】
上記一般式(Ｉ)の最も特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び／又は塩が挙げられる。
【化９】
2007533689.tif 000026
【００６２】
【化１０】
2007533689.tif 000027
【００６３】
【化１１】
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【００６４】
【化１２】
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【００６５】
【化１３】
2007533689.tif 000030
【００６６】
【化１４】
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【００６７】
【化１５】
2007533689.tif 000032
【００６８】
【化１６】
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【００６９】
【化１７】
2007533689.tif 000034
【００７０】
【化１８】
2007533689.tif 000035
【００７１】
【化１９】
2007533689.tif 000036
【００７２】
【化２０】
2007533689.tif 000037
【００７３】
【化２１】
2007533689.tif 000038
【００７４】
【化２２】
2007533689.tif 000039
【００７５】
【化２３】
2007533689.tif 000040
【００７６】
【化２４】
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【００７７】
【化２５】
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【００７８】
【化２６】
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【００７９】
【化２７】
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【００８０】
【化２８】
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【００８１】
【化２９】
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【００８２】
【化３０】
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【００８３】
【化３１】
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【００８４】
【化３２】
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【００８５】
【化３３】
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【００８６】
【化３４】
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【００８７】
【化３５】
2007533689.tif 000052
【００８８】
【化３６】
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【００８９】
【化３７】
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【００９０】
【化３８】
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【００９１】
【化３９】
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【００９２】
【化４０】
2007533689.tif 000057
【００９３】
【化４１】
2007533689.tif 000058
【００９４】
【化４２】
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【００９５】
【化４３】
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【００９６】
【化４４】
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【００９７】
【化４５】
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【００９８】
【化４６】
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【００９９】
【化４７】
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【０１００】
【化４８】
2007533689.tif 000065
【０１０１】
【化４９】
2007533689.tif 000066
【０１０２】
【化５０】
2007533689.tif 000067
【０１０３】
【化５１】
2007533689.tif 000068
【０１０４】
【化５２】
2007533689.tif 000069
【０１０５】
【化５３】
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【０１０６】
【化５４】
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【０１０７】
【化５５】
2007533689.tif 000072
【０１０８】
【化５６】
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【０１０９】
【化５７】
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【０１１０】
【化５８】
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【０１１１】
【化５９】
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【０１１２】
【化６０】
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【０１１３】
【化６１】
2007533689.tif 000078
【０１１４】
【化６２】
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【０１１５】
【化６３】
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【０１１６】
【化６４】
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【０１１７】
【化６５】
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【０１１８】
【化６６】
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【０１１９】
【化６７】
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【０１２０】
【化６８】
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【０１２１】
【化６９】
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【０１２２】
【化７０】
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【０１２３】
【化７１】
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【０１２４】
【化７２】
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【０１２５】
【化７３】
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【０１２６】
【化７４】
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【０１２７】
【化７５】
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【０１２８】
【化７６】
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【０１２９】
【化７７】
2007533689.tif 000094
【０１３０】
【化７８】
2007533689.tif 000095
【０１３１】
【化７９】
2007533689.tif 000096
【０１３２】
【化８０】
2007533689.tif 000097
【０１３３】
【化８１】
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【０１３４】
【化８２】
2007533689.tif 000099
【０１３５】
【化８３】
2007533689.tif 000100
【０１３６】
【化８４】
2007533689.tif 000101
【０１３７】
【化８５】
2007533689.tif 000102
【０１３８】
【化８６】
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【０１３９】
【化８７】
2007533689.tif 000104
【０１４０】
【化８８】
2007533689.tif 000105
【０１４１】
【化８９】
2007533689.tif 000106
【０１４２】
【化９０】
2007533689.tif 000107
【０１４３】
【化９１】
2007533689.tif 000108
【０１４４】
【化９２】
2007533689.tif 000109
【０１４５】
【化９３】
2007533689.tif 000110
【０１４６】
【化９４】
2007533689.tif 000111
【０１４７】
【化９５】
2007533689.tif 000112
【０１４８】
【化９６】
2007533689.tif 000113
【０１４９】
【化９７】
2007533689.tif 000114
【０１５０】
【化９８】
2007533689.tif 000115
【０１５１】
【化９９】
2007533689.tif 000116
【０１５２】
【化１００】
2007533689.tif 000117
【０１５３】
【化１０１】
2007533689.tif 000118
【０１５４】
【化１０２】
2007533689.tif 000119
【０１５５】
【化１０３】
2007533689.tif 000120
【０１５６】
【化１０４】
2007533689.tif 000121
【０１５７】
【化１０５】
2007533689.tif 000122
【０１５８】
【化１０６】
2007533689.tif 000123
【０１５９】
【化１０７】
2007533689.tif 000124
【０１６０】
【化１０８】
2007533689.tif 000125
【０１６１】
【化１０９】
2007533689.tif 000126
【０１６２】
さらに、以下の化合物
(1)(R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(2)(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(3)(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(4)(R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(5)(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(6)(R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(7)(R)-1-(2,7-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(8)(R)-1-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(9)(R)-1-(2-シクロプロピル-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(10)(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(7-メチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【０１６３】
(11)(R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(12)(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-キノキサリン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(13)(R)-1-{2-[(Z)-シアニミノ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル}-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(14)(R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(15)(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(16)(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(17)(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(18)(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(19)(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(20)(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【０１６４】
(21)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(22)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(23)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(24)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(25)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(26)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(27)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(28)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(29)(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(30)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【０１６５】
(31)(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(32)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(33)(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(34)(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(35)(R)-2-[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(36)(R)-2-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(37)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(38)(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(39)(R)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(40)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【０１６６】
(41)(R)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(42)(R)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(43)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(44)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(5-オキソ-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(45)(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(46)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(47)(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(48)(R)-2-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(49)(R)-2-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(50)(R)-2-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【０１６７】
(51)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(52)(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(53)(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(54)(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(55)(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(56)(R)-2-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(57)(R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(58)(R)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(59)(R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩は格別に重要である。
【０１６８】
一般式(Ｉ)の化合物は原則として既知の方法で調製される。本発明の一般式(Ｉ)の化合物を調製するために以下の方法が特に有用であることが判った。
（ａ）一般式(Ｉ)の化合物（すべての基は前記定義どおり）を調製するため、
下記一般式のカルボン酸
【化１１０】
2007533689.tif 000127
（式中、すべての基は前記定義どおり）を一般式ＮＨＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおり）のアミンとカップリングさせる。反応前、式(III)の化合物中及び／又は式ＮＨＲ2Ｒ3のアミンの基Ｒ2及びＲ3中に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護してよく、反応後、用いたいずれの保護基も本技術の当業者に周知の方法で分解することができる。
【０１６９】
カップリングは、好ましくはペプチド化学で知られる方法（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）、例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)若しくはテトラフルオロボレート(TBTU)若しくは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行われる。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することによって反応速度を高めることができる。カップリングは、通常、等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬を用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で行われる。必要な場合、好ましくは追加の補助塩基としてN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)を用いる。
【０１７０】
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法としていわゆる無水プロセスを使用する（以下の文献も参照されたい：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27）。ボーン(Vaughan)変形の混合無水プロセスが好ましい（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951))。このプロセスでは、4-メチルモルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下でイソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングする予定の一般式(III)のカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物を得る。この混合無水物の調製及びアミンとのカップリングは、上記溶媒を用いて、-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度でワンポットプロセスで行われる。
【０１７１】
（ｂ）一般式(Ｉ)の化合物（すべての基は前記定義どおり）を調製するため、
下記一般式の化合物
【化１１１】
2007533689.tif 000128
（式中、すべての基は前記定義どおりであり、Nuは脱離基、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分に１〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはニトロ基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１若しくは２個のメチル基にて置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ(aminyloxy)、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を表す）を一般式ＮＨＲ2Ｒ3のアミンとカップリングさせる。反応前、式(IV)の化合物中及び／又は式ＮＨＲ2Ｒ3のアミンの基Ｒ2及びＲ3中に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護してよく、反応後、用いたいずれの保護基も本技術の当業者に周知の方法で分解することができる。
【０１７２】
ショッテン-バウマン又はアインホルン条件下で反応を行う。すなわち、少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度にて、かつ任意に溶媒の存在下で成分を反応させる。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）、アルカリ金属の酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム）、及び三級アミン（例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジクロロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）であり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を補助塩基として使用する場合、共溶媒として水を反応混合物に添加してもよい。
【０１７３】
本発明の一般式(Ｉ)の新規化合物は、１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心がある場合、化合物は２対のジアステレオ異性対掌体の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体のみならずその混合物をも包含する。
ジアステレオマーは、その異なる物理的-化学的性質に基づいて、例えば、適切な溶媒からの分別結晶により、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーによって、キラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて分離されうる。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば適切なキラル固定相上のHPLCによって分離される（例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD）。塩基性又は酸性官能を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-樟脳スルホン酸と、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルアラニン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成するジアステレオ異性の光学的に活性な塩を介して分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法により、溶媒中、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体を等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基の１つと反応させ、結果として生じる結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性なその塩を、それらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、塩の溶解度の点で十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒を用いても行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又は例えば体積比が50:50のその混合物を使用する。次に、光学的に活性な各塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２種の光学的に活性なジアステレオマー化合物の混合物は、(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分で上記合成を行うことによっても得られる。
【０１７４】
出発化合物として必要な式(III)のヒドロキシカルボン酸は、下記一般式
【化１１２】
2007533689.tif 000129
（式中、Ｒ1は前記定義どおりである）のピペリジンを
下記一般式の炭酸誘導体
【化１１３】
2007533689.tif 000130
【０１７５】
（式中、Ｙ1及びＹ2は、同一又は異なってよい求核基を意味し、好ましくは、Ａが酸素原子を表す場合、塩素原子、p-ニトロフェノキシ若しくはトリクロロメトキシ基、又はＡがイオウ原子の場合、塩素原子を表す）、
及び下記一般式の化合物と反応させる。
【化１１４】
2007533689.tif 000131
【０１７６】
（式中、Ｘ及びＱは前記定義どおりであり、Ｚ1はカルボキシ基の保護基、例えばＣ1-6-アルキル基又はベンジル基を表し、前記アルキル基は直鎖若しくは分岐していてよく、前記ベンジル基は１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｚ1はメチル、エチル、tert-ブチル又はベンジル基である。）反応前、式(Ｖ)の化合物の基Ｒ1中及び／又は式(VII)の化合物中に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護してよく、反応後、用いたいずれの保護基も本技術の当業者に周知の方法で再び分解することができる。
【０１７７】
第１工程で、一般式(Ｖ)の化合物を溶媒中、例えばジクロロメタン、THF、ピリジン又はその混合物中、-20〜50℃の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン若しくはエチルジイソプロピルアミンの存在下、一般式(VI)の炭酸誘導体と反応させる。結果として生じる中間体を精製してもよく、或いは精製せずにさらに反応させてもよい。
また、これら中間体と一般式(VII)の化合物の反応は、上述した溶媒の１つの溶媒中、上述した温度で、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、例えば4-ジメチルアミノピリジンのような活性化試薬を添加し、或いは添加せずに行われる。反応物を活性化するため、例えばNaＨ又はＫＨのような金属水素化物を用いて一般式(VII)の化合物を脱プロトンしてもよく、この場合、塩基又は活性化試薬を省いてよい。
【０１７８】
式(Ｖ)及び(VI)の出発化合物は市販されており、或いは文献公知の方法で調製される。
一般式(VII)の化合物中の基Ｘが酸素原子を意味する場合、合成に必要な下記一般式
【化１１５】
2007533689.tif 000132
のヒドロキシカルボン酸は、下記一般式の化合物から得られる。
【化１１６】
2007533689.tif 000133
【０１７９】
ここで、両式中のＱは前記定義どおりである。
適切なジアゾ化試薬、好ましくは酸媒体中の亜硝酸ナトリウムで一般式(IX)の化合物をジアゾ化することによって、一般式(VIII)の化合物を得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物を使用すると、対応する鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物が得られ、反応が進行するときそのコンフィギュレーションが保持される。
Ｑが窒素によって結合していない場合、一般式(VIII)の化合物を得る代替方法は、溶媒として無水酢酸中、アルカリ金属の酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下、適切な温度、好ましくは80〜130℃の温度で下記一般式(Ｘ)のアルデヒドをN-アセチルグリシンと反応させる工程を含む。
【化１１７】
2007533689.tif 000134
【０１８０】
一次生成物として得られるアズラクトンを単離せずに加水分解して上記一般式(XI)の化合物を形成する。水性無機酸、例えば硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下でのさらなる反応によって下記一般式(XII)の化合物が得られる。次に、これら化合物を適切な還元剤で一般式(VIII)の化合物に変換する。
【化１１８】
2007533689.tif 000135
【０１８１】
適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムのようなアルカリ金属のホウ水素化合物である。他の適切な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えばクロロジシクロヘキシルボランである、例えばB-クロロジイソピノカンフェイルボラン(chlorodiisopinocampheylborane)のようなキラルのクロロジアルキルボランを用いると、鏡像異性的に純粋な形態で一般式(VIII)の化合物を単離しうる。
【０１８２】
Ｑが窒素で結合していない場合、一般式(VIII)の化合物を得る別の方法は、文献公知の方法と同様に（Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]）、下記一般式
【化１１９】
2007533689.tif 000136
の化合物を下記一般式の化合物でアルキル化する工程を含む。
【化１２０】
2007533689.tif 000137
【０１８３】
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素原子を表し、Ｑは前記定義どおりである。）次に、生じたジアステレオマー生成物を物理化学的方法によって、好ましくはクロマトグラフ法又は再結晶法によって分離することができる。キラル補助物の加水分解的切断及びベンジル保護基の切断も一般式(VII)の鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物を得る方法を与える。一般式(VIII)の化合物の一般式(VII)の化合物へのさらなる反応は、アルコール性媒体中、好ましくはメタノール又はエタノール中、適切な酸、例えば塩酸の存在下で行われる。或いは、アルコール性溶媒中、好ましくはメタノール中、塩化チオニルとの反応によって反応を達成することができる。
一般式(VII)の化合物中の基Ｘがイオウ原子を表す場合、合成に必要な下記一般式のチオカルボン酸は、Ｘが酸素原子を意味する場合の一般式(VII)の化合物から得られる。
【化１２１】
2007533689.tif 000138
【０１８４】
（式中、Ｑは前記定義どおりであり、Ｚ1はプロセス(ａ)で述べたとおりのカルボキシ基用の保護基を表す。）
これら化合物の対応するアルキルチオカルボン酸エステルは、一般式(VII)の化合物とＣ1-6-アルキルチオカルボン酸（該アルキル鎖は直鎖若しくは分岐していてよいが、好ましくはメチル基を表す）とのMitsunobu反応によって得られる。それを既知の方法で加水分解して一般式(XV)の化合物を形成することができる（Bert Strijtveen and Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51, 3664-3671 [1986]）。
【０１８５】
一級若しくは二級アミノ官能、ヒドロキシ官能又はヒドロキシカルボニル官能を含む一般式(Ｉ)のすべての化合物は、好ましくは保護基を有する前駆体から得られる。アミノ官能用の保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基（該アルキル部分に合計１〜５個の炭素原子を有する）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又はホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基が挙げられる。
ヒドロキシ官能用の保護基の例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル、tert-ブチルジメチルシリル若しくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル若しくは3,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
ヒドロキシカルボニル官能用の保護基の例として、合計１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、アリル、2,2,2-トリクロロエチル、ベンジル若しくは4-メトキシベンジル基が挙げられる。
【０１８６】
得られた一般式Ｉの化合物が適宜の塩基性官能を含む場合、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。適切な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の新規化合物がカルボン酸官能を含む場合、その無機若しくは有機塩基の付加塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる付加塩に変換することができる。このために好適な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、クロロヘキシルアミン、ジクロロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１８７】
一般式(Ｉ)の化合物が１つだけキラル要素を有する場合、本発明はラセミ体に関する。しかし、本出願は、一般式(Ｉ)の化合物に１つより多くのキラル要素がある場合に得られる、対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも包含する。
１個以上の水素原子、例えば１、２、３、４又は５個の水素原子を重水素と置き換えた、本発明の化合物（その塩を含む）もこの発明の主題に包含される。
一般式(Ｉ)の新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、その選択的なCGRP-拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製法に関する。
上記新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩はCGRP-拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学試験システムでCGRP-拮抗特性を示す。
以下の実験を行って上記化合物のヒトCGRP-受容体に対する親和性及び上記化合物の拮抗特性を実証した。
【０１８８】
Ａ．SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現する)との結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコの変性イーグル培地”で培養する。コンフルエントな培養から培地を除去する。細胞をPBS緩衝液(Gibco 041-04190 M)で２回洗浄し、0.02% EDTAと混合したPBS緩衝液を添加して分離し、遠心分離により単離する。20mlの“平衡塩類溶液(Balanced Salts Solution)”[BSS(mMで)：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース 5.5, HEPES 30, pH 7.40]に再懸濁後、細胞を２回100×gで遠心分離してBSSに再懸濁させる。細胞数を決定した後、Ultra-Turraxで細胞を均質化し、10分間3000×gで遠心分離する。上清を捨て、1% ウシ血清アルブミンと0.1% バシトラシンに富んだトリス緩衝液(10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)内でペレットを再び遠心分離し、再懸濁させる(1ml/1000000細胞)。均質化生成物を-80℃で凍結させる。この膜標本はこれら条件下で６週間より長く安定である。
解凍後、均質化生成物をアッセイ緩衝液(50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)で1:10に希釈し、30秒間Ultra-Turraxで均質化する。230μlの均質化生成物を50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子-関連ペプチド(Amersham)と周囲温度で180分間インキュベートして総体積250μl中の試験物質の濃度を高める。セル-ハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス線維フィルターを通じた急速ろ過によりインキュベーションを終了する。γ計数器を用いてタンパク質-結合放射能を測定する。インキュベーション中、1μMのヒトCGRP-αの存在下で結合した放射能として非特異的結合を定義する。
コンピュータ補助非線形曲線マッチングを用いて濃度結合曲線を解析する。
前記化合物は、上記試験でIC50値≦10000nMを示す。
【０１８９】
Ｂ．SK-N-MC細胞におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(100万個の細胞)を250μlのインキュベーション緩衝液(ハンクスのHEPES, 1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン, 1% BSA, pH 7.4)で２回洗浄し、37℃で15分間予備インキュベートする。濃度上昇(10-11から10-6Mへ)のアゴニストとしてCGRP(10μl)、或いはさらに３〜４種の異なる濃度の物質を添加後、混合物をさらに15分間インキュベートする。
次に、20μlの1M HClの添加及び遠心分離(2000×g,4℃,15分間)により細胞内cAMPを抽出する。上清を液体窒素内で凍結させて-20℃で保存する。
ラジオイムノアッセイ(Messrs. Amersham)で試料のcAMP含量を決定し、グラフを利用して拮抗作用物質のpA2値を決定する。
一般式Ｉの化合物は、上記in vitro試験モデルにおいて10-12〜10-5Mの用量範囲内でCGRP-拮抗特性を示す。
【０１９０】
その薬理学的特性に照らし、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛の急性及び予防治療に適する。さらに、一般式Ｉの化合物は、以下の疾患に対する正の効果をも有する：非インスリン依存性糖尿病("NIDDM")、複合局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome)(CRPS1)、心臓血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒による下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼けを含む）、炎症性疾患、例えば関節の炎症疾患(関節炎)、口腔粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張に伴う疾患及び結果として起こる組織への血液供給の減少、例えばショック及び敗血症。さらに、本発明の化合物は、一般的な疼痛軽減効果を有する。
予防的及び急性治療能力において、本出願のCGRPアンタゴニストは、エストロゲン欠損女性における血管拡張及び血流増加によって起こる閉経期のぼせ並びに前立腺癌を患うホルモン治療患者の症候に有利に作用し、この治療アプローチは、副作用が無いことからホルモン補充療法とは区別される。
対応する効果を果たすために必要な用量は、便宜上、静脈内又は皮下投与の場合0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、経鼻又は吸入による投与の場合、0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)で、各場合１日１〜３回である。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン補充療法に対する補助として与える場合、上述した用量を減らすことが賢明であり、この場合、用量は、上述した下限の1/5から指定した上限の1/1まででよい。
【０１９１】
本発明により調製した化合物は、それぞれ単独で、又は任意的に他の偏頭痛治療用活性物質と併用して、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内経路、吸入、経皮又は経口投与することができ、吸入にはエアゾル製剤が特に好適である。併用は、同時又は逐次的のどちらの投与でもよい。
併用しうる活性物質の分類として、例えば制吐薬、運動促進薬、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニンアンタゴニスト、アンギオテンシン受容体ブロッカー（アンギオテンシンIIアンタゴニスト)、iNOSインヒビター、AMPAアンタゴニスト、抗けいれん薬、ヒスタミン-H1受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1Dアゴニスト又は他の抗偏頭痛薬が挙げられ、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量エアゾル剤又は座剤に製剤化しうる。
ここで、上述した併用療法に使用しうる他の活性物質として、例えば非ステロイド性抗炎症薬アセロフェナク(aceclofenac)、アセマタシン(acemetacin)、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン(sulphasalazine)、テノキシカム(tenoxicam)、ゾメピラック(zomepirac)又はこれらの医薬的に許容しうる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2-インヒビター、例えばロフェコキシブ(rofecoxib)及びセレコキシブ(celecoxib)が挙げられる。
【０１９２】
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン(vigabatrin)、チモロール、イソメテプテン(isometheptene)、ピゾチフェン(pizotifen)、ボトックス(botox)、ギャバペンチン(gabapentin)、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト(montelukast)、リシノプリル、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン(indoramin)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン(amitryptiline)、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えばアルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、ドニトリプタン(donitriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)及びゾルミトリプタン(zolmitriptan)を使用することもできる。
【０１９３】
これら活性物質の用量は、便宜上、最低推奨用量の1/5から通常推奨用量の1/1まで、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明は、さらに、本発明の化合物の、抗体の産生と精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）のための有益なアジュバントとしての使用、並びに適宜の放射標識後、例えば適切な前駆物質のトリチウム化（例えばトリチウムによる触媒的水素化又はハロゲン原子をトリチウムと置き換えることによって）後のRIA及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質の研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０１９４】
〔実験セクション〕
原則として、調製した化合物についてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。
特に規定しない限り、反応溶液を仕上げるために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定した濃度の水系である。
特に規定しない限り、既製のシリカゲルTLCプレート60 F254 (E. Merck, Darmstadt, 品番 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでＲf値を得る。
表題Polygram下で決定されるＲf値はMessrs Macherey-Nagel製(Duren, 品番 805 021)の既製のPolygram SIL G/UV254 TLCフィルム(0.2mmのシリカゲルで被覆)を用いて得られる。
表題Polygram-Aloxで決定されるＲf値はMessrs Macherey-Nagel製(Duren, 品番 802 021)の既製のPolygram Alox N/UV254 TLCフィルム(0.2mmの酸化アルミニウムで被覆)を用いて得られる。
溶出液について与えられる割合は、問題の溶媒の体積単位に関する。NH3について指定される体積単位は、NH3の水中の濃縮溶液を指す。
クロマトグラフ精製では、Millipore製のシリカゲル(MATREXTM,35-70μm)を使用する。クロマトグラフ精製では、酸化アルミニウム 90 (標準化した, E. Merck, Darmstadt, 品番 1.01097.9050)を使用する。
以下に指定したパラメーターを用いて、提供するHPLCデータを測定する。
【０１９５】
方法Ａ：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
2007533689.tif 000139
【０１９６】
方法Ｂ：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：1.6mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
2007533689.tif 000140
【０１９７】
分取HPLC精製では、原則として分析用HPLCデータを収集するために使用したのと同じ勾配を用いる。
質量コントロール下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
コンフィギュレーションについて詳細情報が与えられていない場合、それが純粋なエナンチオマーであるか、或いは部分的又は完全なラセミ化が起こっているか明白でない。
実験の説明では以下の略語を用いる。
abs.  無水
Boc  tert-ブトキシカルボニル
CDI  N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT  1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
Cyc  シクロヘキサン
DCM  ジクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
semiconc.  半濃
HCl  塩酸
HOAc  酢酸
i. vac.  真空中(減圧下)
conc.  濃
LiOH  水酸化リチウム
MeOH  メタノール
NaCl  塩化ナトリウム
NaOH  水酸化ナトリウム
NMP  N-メチル-2-ピロリドン
PE  石油エーテル
RT  周囲温度
TBME  tert-ブチルメチルエーテル
TBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
【０１９８】
Ａ  中間生成物の調製
アミン成分A1：
3-ピペラジン-1-イル-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
【化１２２】
2007533689.tif 000141
【０１９９】
A1a) 3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
300mLのDCM中の5.0g(30.0mmol)の1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(塩酸塩として使用)と5.9mL(33.3mmol)のN-ベンジルピペラジンの溶液をRTで1時間撹拌した。氷で冷却しながら10.0g(65.9mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをバッチ形式にて1時間以内で加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。15% K2CO3溶液を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。水相を分別し、有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM→MeOH/NH3 9:1)で精製した。
収量：2.0g(理論の23%)
ESI-MS：(M+H)+ = 286
Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A1b) 3-ピペラジン-1-イル-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
30mLのMeOH中の2.0g(7.0mmol)の3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンの溶液を400mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせて、理論的な水素取込みが起こるまで50℃及び3バールの水素圧で水素化した。触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートした。
収量：1.0g(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 196
Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
【０２００】
アミン成分A2：
[4,4']ビピペリジニル-1-スルホン酸アミド
【化１２３】
2007533689.tif 000142
【０２０１】
A2a) カルボベンジルオキシスルファモイルクロライド
【化１２４】
2007533689.tif 000143
【０２０２】
窒素雰囲気下、-10℃に冷却した20mLのDCM中の5.0g(35.3mmol)のクロロスルホニルイソシアネートの溶液に、20mLのDCM中の3.63mL(35.0mmol)のベンジルアルコールの溶液を滴加し、この温度で反応混合物を1時間撹拌した。反応溶液を真空中でエバポレートし、残留物をPEと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：6.0g(理論の69%)
A2b)
【化１２５】
2007533689.tif 000144
【０２０３】
窒素雰囲気下、60mLのEtOAc中の6.0g(24.0mmol)のカルボベンジルオキシスルファモイルクロライドの溶液に30mLのEtOAc中の7.67mL(55.0mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで滴加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。生成物を油として得、精製せずにさらに反応させた。
収量：7.8g(理論の98%)
A2c)
【化１２６】
2007533689.tif 000145
【０２０４】
40mLの乾燥THF中の6.2g(18.7mmol)の実施例A2bの粗生成物の溶液に3.5g(13.0mmol)のtert-ブチル [4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートを加え、反応混合物を3時間還流させた。これを真空中でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM/MeOH 50:1→30:1)で精製した。
収量：4.5g(理論の72%)
ESI-MS：(M+H)+ = 482
Rf = 0.39 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50:1)
A2d)
【化１２７】
2007533689.tif 000146
【０２０５】
50mLのMeOH中の1.68g(3.49mmol)の実施例A2cの懸濁液に3.2mLのメタノール性HCl(1.25M)を加え、反応混合物をRTで一晩及び60℃で2時間撹拌した。反応を完了させるため、さらに1mLのメタノール性HClを加え、再び混合物を60℃に1時間加熱した。これを真空中でエバポレートし、残留物をジエチルエーテルと摩砕し、該ジエチルエーテルをデカントし、残留物を乾燥させた。生成物を塩酸塩として得た。
収量：1.51g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 382
A2e) [4,4']ビピペリジニル-1-スルホン酸アミド
40mLのMeOH中の1.5g(3.41mmol)の実施例A2dの懸濁液に0.20gの10% Pd/Cを加え、理論的な水素取込みが起こるまで50℃及び3バールの水素圧で反応混合物を水素化した(3時間)。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。 生成物を塩酸塩として得た。
収量：0.85g(理論の88%)
ESI-MS：(M+H)+ = 248
【０２０６】
アミン成分A3：
4-ヒドロキシメチル-[1,4']ビピペリジニル-4-オール
【化１２８】
2007533689.tif 000147
【０２０７】
A3a) 1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
500mLの水と300mLのtert-ブタノール中の200gのAD-Mix-Alpha(Messrs Aldrich, 品番39,275-8)の溶液を20分RTで撹拌し、0℃に冷却し、13.7g(144mmol)のメタンスルホン酸アミド及び27.0g(144mmol)の1-ベンジル-4-メチレン-ピペリジンと混ぜ合わせ、冷浴の除去後、RTで22時間撹拌した。反応混合物に59gのNa2SO3を加えてRTで1時間撹拌した。2LのEtOAcと500mLの飽和NaHCO3溶液を加え、有機相を分別してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を150mLのEtOAcに溶かし、Aloxでろ過した。ろ液を捨て、生成物をAloxから1LのMeOHで溶出した。溶媒を除去後、生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：26.0g(理論の82%)
ESI-MS：(M+H)+ = 222
保持時間(HPLC)：1.4分(方法Ｂ）
A3b) 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
500mLのMeOH中の26.0g(117mmol)の1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オールと5.0gの10% Pd/Cの懸濁液を、理論的な水素取込みが起こるまで(4時間)50℃及び3バールの水素圧で水素化した。触媒をろ別してMeOHで洗浄した。溶媒を除去後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：15.4g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 132
保持時間(HPLC)：0.5分(方法Ｂ）
A3c) 1'-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-[1,4']ビピペリジニル-4-オール
窒素雰囲気下、300mLのTHF/MeOH混合物(2:1)中の19.9mL(111mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オン、14.6g(111mmol)の4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール及び12.2mL(222mmol)のAcOHの溶液を0℃に冷却し、この温度にて5.87g(89mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムをバッチ形式で加えた。添加終了後、冷浴を除去して反応混合物をRTで一晩撹拌した。30mLの4M HClを加え、混合物をRTで1時間撹拌し、真空中でエバポレートした。残留物を200mLの水及び100mLの15% K2CO3溶液と混ぜ合わせて300mLのEtOAcで抽出した。有機相を蒸発により濃縮し、残留物を150mLのEtOHに溶かし、メタノール性HCl(1.25M)で酸性にした。生じた沈殿をろ過し、100mLのEtOHと100mLのジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：9.6g(理論の23%)
ESI-MS：(M+H)+ = 305
Rf = 0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 70:30:3)
【０２０８】
A3d) 4-ヒドロキシメチル-[1,4']ビピペリジニル-4-オール
300mLのMeOH中の9.6g(25.4mmol,ビス-塩酸塩として使用)の1'-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-[1,4']ビピペリジニル-4-オールと2.0gの10% Pd/Cの懸濁液を、理論的な水素取込みが起こるまで(2.5時間)50℃及び3バールの水素圧で水素化した。触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を200mLのジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、100mLのジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：7.0g(理論の96%)
ESI-MS：(M+H)+ = 215
【０２０９】
〔実施例１〕
(R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２９】
2007533689.tif 000148
【０２１０】
1a) 7-メチル-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、120mLの乾燥THF中の13.5g(64mmol)の5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾールの溶液に2.8g(70mmol,鉱油中55%)のNaHをバッチ形式で加えると、温度が約35℃に上昇した。15分後、反応混合物を-78℃に冷却し、30分以内で100mLのsec. BuLi(140mmol,Cyc中1.4M)を滴加した。混合物をさらに１時間この温度で維持した後、20mLの乾燥THF中の20mLのDMFの溶液を添加した(激しい発熱反応)。反応混合物をRTで一晩撹拌し、0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で140mLの2M HClを滴加した(激しい発熱反応)。この酸溶液を固体NaHCO3でpH 7〜8に調整して500mLのEtOAcで抽出した。有機相を分別し、活性炭でろ過し、真空中でエバポレートした。得られた残留物を70mLのEtOAcから再結晶させ；得られた母液をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc 2:1)で精製した。
収量：6.9g(理論の67%)
ESI-MS：(M+H)+ = 161
Rf = 0.5 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
1b) 7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エタンスルホニル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド
250mLのDCM中の8.5g(53.07mmol)の7-メチル-1H-インダゾール-5-カルバルデヒドの溶液に22.5mL(160mmol)のトリエチルアミンを加えてから、50mLのDCM中の15.96g(79.5mmol)の2-トリメチルシラニル-エタンスルホニルクロライドの溶液をゆっくり滴加し、反応溶液 をRTで一晩撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)で精製した。
収量：14.0 g (81% of theory)
ESI-MS：(M+H)+ = 325 
Rf = 0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
1c) (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸
60mLの無水酢酸中の14g(43.15mmol)の7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エタンスルホニル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド、10.12g(86.4mmol)のN-アセチルグリシン及び7.09g(86.4mmol)のNaOAcの混合物を3時間還流させた。反応混合物を約60℃に冷まし、40mLの水と一滴ずつ混ぜ合わせ、この温度で10分撹拌してから1時間95℃に加熱した。反応溶液を500mLの水上に注ぎ、それぞれ300mLのEtOAcで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をそれぞれ200mLの7% K2CO3溶液で２回抽出し、混ぜ合わせた水相を濃HClで酸性にして200mLのEtOAcで３回以上抽出した。混ぜ合わせた有機相を活性炭でろ過し、真空中でエバポレートした。
【０２１１】
所望生成物と(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(1-アセチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸の混合物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：2.1g(理論の19%)
ESI-MS：(M+H)+ = 260
保持時間(HPLC)：4.2分(方法Ａ）
(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(1-アセチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アクリル酸
収量：2.1g(理論の16%)
ESI-MS：(M+H)+ = 302
保持時間(HPLC)：5.8分(方法Ａ）
1d) 3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
40mLのNMP中の4.25gの上記粗生成物の溶液に70mLの4M HClを加え、反応混合物を100℃の浴温に3時間加熱した。反応溶液を400mLの水上に注ぎ、それぞれ200mLのEtOAcで５回抽出し、混ぜ合わせた有機相を300mLの水で２回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中蒸発により濃縮した。
収量：1.3g(理論の36%)
EI-MS：(M)+ = 218
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ）
1e) エチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオネート
約-25℃に冷却した50mLのTHF中の1.3g(5.96mmol)の3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と0.84mL(7.2mmol)のトリエチルアミンの溶液に、20mLのTHF中の2.31g(7.2mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を30分以内で滴加し、この温度で反応混合物を1.5時間維持してからさらに１時間RTに加熱した。混合物を真空中でエバポレートし、残留物を100mLの4Mエメタノール性HClに取り、RTで一晩撹拌した。200mLのEtOAcと200mLの15% K2CO3溶液を加え、有機相を分別してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をHPLCでクロマトグラフ精製した。
収量：0.45g(理論の30%)
ESI-MS：(M+H)+ = 249
保持時間(HPLC)：5.8分(方法Ａ）
【０２１２】
1f) tert.-ブチル 5-((R)-2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-エチル)-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレート
15mLのDCM中の450mg(1.81mmol)のエチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオネート、55mg(0.45mmol)のDMAP及び0.27mL(1.82mmol)のトリエチルアミンの溶液に、5mLのDCM中の397mg(1.82mmo)のBoc-無水物の溶液をゆっくり滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を50mLのDCMで希釈し、10%クエン酸と15% K2CO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：0.63g(理論の100%)
ESI-MS：(2M+Na)+ = 719
保持時間(HPLC)：8.3分(方法Ａ）
1g) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライド
0℃に冷却した75mLのDCM中の2.5g(10.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.6mL(14.9mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に6g(12.1mmol)のホスゲン(トルエン中20質量％)を加え、この温度で反応混合物を30分撹拌した。これをRTに戻し、真空中で約50mLに蒸発乾固させ、シリカゲルでろ過し、後者を200mLのDCM/EtOAc(1:1)で洗浄し、混ぜ合わせたろ液を再び真空中でエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、真空中で乾燥させた。
収量：2.42g(理論の77%)
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1)
【０２１３】
1h) tert.-ブチル 5-{(R)-2-エトキシカルボニル-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-エチル}-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、0℃に冷却した60mLの乾燥THF中の632mg(1.81mmol)のtert.-ブチル5-((R)-2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-エチル)-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレートの溶液に92mg(2.1mmol,鉱油中55%)のNaHをバッチ形式で加え、この温度でさらに１時間撹拌した。引き続き、冷却しながら800mg(1.82mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドをバッチ形式で加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。これを真空中でエバポレートし、200mLの10%クエン酸溶液と混ぜ合わせ、200mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を200mLの15% K2CO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/PE 2:1)で精製した。
収量：330mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+ = 620
Rf = 0.45 (シリカゲル, EtOAc/PE 2:1)
1i) tert.-ブチル 5-{(R)-2-カルボキシ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-エチル}-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレート
30mLのTHF中の330mg(0.53mmol)のtert.-ブチル5-{(R)-2-エトキシカルボニル-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-エチル}-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレートの溶液に10mLの水中19.2mg(0.8mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液をRTで加え、反応混合物を30分RTで撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物を100mLの水に取り、撹拌しながら10%クエン酸と混ぜ合わせ、100mLのDCMで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：440mg(粗製)
ESI-MS：(M+H)+ = 592
保持時間(HPLC)：8.2分(方法Ａ）
【０２１４】
1k) tert.-ブチル 7-メチル-5-{(R)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピル}-インダゾール-1-カルボキシレート
8mLのDMF中の440mgのtert.-ブチル5-{(R)-2-カルボキシ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-エチル}-7-メチル-インダゾール-1-カルボキシレート、256mg(0.8mmol)のTBTU、146μL(1.0mmol)のトリエチルアミン及び147mg(0.8mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンの溶液をRTで2時間撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに仕上げることなく直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、15% K2CO3溶液でアルカリ性にし、30mLのDCMで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。
収量：160mg(理論の28%)
ESI-MS：(M+H)+ = 757
保持時間(HPLC)：6.6分(方法Ａ）
1l) (R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLの1M HCl中の160mg(0.21mmol)のtert.-ブチル7-メチル-5-{(R)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピル}-インダゾール-1-カルボキシレートの溶液をRTで1時間撹拌した。反応を完了させるため、混合物を10分間50℃に加熱し、RTでさらに１時間撹拌した。混合物を15% K2CO3溶液と混ぜ合わせ、それぞれ30mLのDCMで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を30mLのジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、10mLのジイソプロピルエーテルで再び洗浄して、空気中で乾燥させた。
収量：100mg(理論の72%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657
保持時間(HPLC)：4.9分(方法Ａ）
【０２１５】
〔実施例２〕
(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３０】
2007533689.tif 000149
【０２１６】
2a) メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレート
100mLのアセトニトリルと100mLのトリエチルアミン中の9.0g(39.0mmol)の4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミンと10.0g(69.9mmol)のメチル2-アセチルアミノ-アクリレートの溶液にアルゴン雰囲気下で0.7g(2.9mmol)のPd(OAc)2と0.9g(2.9mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンを加えた。90℃の浴温で反応混合物を24時間撹拌し、真空中でエバポレートし、残留物を200mLの水及び200mLのEtOAcと混ぜ合わせて沈殿をろ別した。500mLのMeOH中で還流させることによって結晶を溶かし、熱ろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。
収量：8.0g(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+ = 294
2b) 3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
60mLの1,4-ジオキサン中8.0g(53.1mmol)のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレートの溶液に60mLの4M HClを計り入れ、撹拌しながら3時間還流させ、反応溶液を真空中でエバポレートし、残留物を氷と混ぜ合わせた。沈殿をろ別し、氷水で洗浄して乾燥させた。
収量：6.5g(理論の95%)
EI-MS：(M)+ = 238 
2c) (R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下、-35℃に冷却した100mLのTHF中の6.5g(26.0mmol)の3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と4.5mL(32.4mmol)のトリエチルアミンの溶液に、40mLのTHF中の12.0g(37.4mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を15分以内で滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。次に、反応溶液を慎重に60mLの1M NaOH及び150mLのジエチルエーテルと5℃で混ぜ合わせて15分撹拌した。有機相を分別し、40mLの1M NaOHで３回、40mLの水で１回抽出した。混ぜ合わせた水相を氷浴で冷却しながら半農HClで酸性にし、それぞれ120mLのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：6.0g(理論の67%)
【０２１７】
2d) メチル (R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
氷/アセトンで冷却しながら、4.0mL(54.8mmol)のSOCl2及び0℃にて10mLのMeOH中の6.0g(17.5mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸をゆっくり90mLのMeOHに滴加した。反応溶液を0℃で1時間及びRTで1時間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物をEtOAcと混ぜ合わせ、飽和NaHSO4溶液で精製し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM/MeOH 100:1→50:1)で精製した。
収量：3.4g(理論の76%)
ESI-MS：(M+H)+ = 255
Rf = 0.43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1)
2e) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、25mLのピリジン中の1.8g(14.7mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを、まず氷浴で冷却しながら2.7g(13.4mmol)の4-ニトロ-フェニルクロロホルメートと混ぜ合わせ、RTで30分撹拌してから15mLのピリジン中の3.4g(13.2mmol)のメチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと混ぜ合わせ、再びRTで2時間撹拌してから3.5g(14.3mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ合わせてRTで5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物をEtOAcと混ぜ合わせ、有機相を10% KHSO4溶液と飽和NaHSO4溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH 25:1)で精製した。
収量：3.7g(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 526
Rf =0.42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1)
【０２１８】
2f) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのTHF中の1.0g(1.8mmol)の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に5mLの水中の120mg(5.0mmol)のLiOHの溶液を計り入れ、反応溶液をRTで4時間撹拌してから真空中エバポレートした。残留物を30mLの水と混ぜ合わせ、30mLのジエチルエーテルで洗浄し、氷浴で冷却しながら4M HClで酸性にし、RTで30分撹拌した。沈殿をろ別し、水洗して乾燥させた。
収量：0.79g(理論の81%)
ESI-MS：(M-H)- = 510
2g) (R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
30mLのTHFと5mLのDMF中の780mg(1.5mmol)の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、520mg(1.6mmol)のTBTU、350μL(2.1mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液をRTで1時間撹拌してから300mg(1.6mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンと混ぜ合わせてRTで4時間撹拌した。反応溶液を100mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせて50mLのEtOAcで２回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物を少量のDCMに溶かし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.0g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 677
Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２１９】
〔実施例2.1〕
(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３１】
2007533689.tif 000150
【０２２０】
260mg(0.37mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを25mLのTHFに溶かして130mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を4.5時間Parr装置内で50℃にて3.4×105Pa(50psi)の水素圧下で水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を少量のDCMに溶かし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：180mg(理論の75%)
ESI-MS：(M+H)+ = 647
保持時間(HPLC)：4.3分(方法Ａ）
【０２２１】
〔実施例2.2〕
(R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３２】
2007533689.tif 000151
【０２２２】
110mg(0.16mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを10mLのTHFに溶かし、1mLのギ酸及び30mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物をParr装置内でRTと3.4×105Pa(50psi)の水素圧で1時間及び50℃と3.4×105Pa(50psi)の水素圧で1.75時間水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を5mLのギ酸に溶かし、1時間還流させてから真空中でエバポレートした。残留物を水と混ぜ合わせ、Na2CO3溶液でアルカリ性にし、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, 勾配 DCM/MeOH 30:1→20:1)で精製した。
収量：40mg(理論の39%)
ESI-MS：(M+H)+ = 655
Rf = 0.28 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２２３】
〔実施例2.3〕
(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３３】
2007533689.tif 000152
【０２２４】
2.3a) (R)-1-メトキシカルボニル-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.2g(2.3mmol)の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを50mLのギ酸に溶かし、300mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を2時間Parr装置内60℃及び3.4×105Pa(50psi)の水素圧で水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(Alox, 勾配 DCM/MeOH 40:1→30:1)で精製した。
収量：880mg(理論の76%)
ESI-MS：(M+H)+ = 506
Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
2.3b) (R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
12mLのTHF中の910mg(1.8mmol)の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、5mLの水中の96mg(4.0mmol)のLiOHの溶液を滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。残留物を1mLの4M HClと混ぜ合わせて真空中で蒸発乾固させた。
収量：980g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 492
【０２２５】
2.3c) (R)-2-(1'-ベンジル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのTHFと1mLのDMF中の120mg(0.22mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、85mg(0.27mmol)のTBTU及び50μL(0.36mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌してから80mg(0.31mmol)の1-ベンジル-[4,4']ビピペリジニルと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応溶液を1mLの飽和Na2CO3溶液と混ぜ合わせて100mLのEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて真空中で蒸発乾固させた。
収量：75mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 732
2.3d) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
75mg(0.09mmol)の(R)-2-(1'-ベンジル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを10mLのMeOHに溶かして30mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を2時間Parr装置内50℃及び3.4×105Pa(50psi)で水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートした。
収量：48mg(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+ = 642
保持時間(HPLC)：4.6分(方法Ａ）
【０２２６】
〔実施例2.4〕
(R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３４】
2007533689.tif 000153
【０２２７】
2.4a) (R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのTHFと1mLのDMF中の120mg(0.22mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、85mg(0.27mmol)のTBTU及び120μL(0.86mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌してから90mg(0.27mmol)の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン(ビス塩酸塩として使用)と混ぜ合わせ、RTで一晩撹拌した。反応溶液を1mLの半飽和NaHCO3溶液と合わせて100mLのEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：67mg(理論の42%)
2.4b) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
67mg(0.08mmol)の(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを10mLのMeOHに溶かして30mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を3時間Parr装置内50℃及び3.4×105Pa(50psi)で水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：18mg(理論の34%)
ESI-MS：(M-H)- = 641
保持時間(HPLC)：4.1分(方法Ａ）
【０２２８】
〔実施例2.5〕
(R)-1-(2,7-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３５】
2007533689.tif 000154
【０２２９】
120mg(0.16mmol)の(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を2mLのAcOH中で2時間還流させてから真空中でエバポレートした。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：59mg(理論の56%)
ESI-MS：(M+H)+ = 671
保持時間(HPLC)：4.3分(方法Ａ）
【０２３０】
〔実施例2.6〕
(R)-1-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３６】
2007533689.tif 000155
【０２３１】
120mg(0.17mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを10mLのTHFに溶かして30mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を2時間Parr装置内50℃及び3.4×105Pa(50psi)で水素化し、触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物を10mLの1,4-ジオキサンに溶かし、30mg(0.18mmol)のCDTと混ぜ合わせ、2時間還流させてから真空中で蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー(Alox, DCM/MeOH 9:1)で精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、MeOHに溶かし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：95mg(理論の82%)
ESI-MS：(M+H)+ = 673
Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 9:1)
【０２３２】
〔実施例2.7〕
(R)-1-(2-シクロプロピル-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３７】
2007533689.tif 000156
【０２３３】
1mLのDMF中120mg(0.16mmol)の(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を20μL(0.27mmol)のシクロプロパンカルバルデヒドと混ぜ合わせてRTで2日間撹拌した。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：85mg(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 697
保持時間(HPLC)：4.4分(方法Ａ）
【０２３４】
〔実施例2.8〕
(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(7-メチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３８】
2007533689.tif 000157
【０２３５】
1mLのDMF中の120mg(0.16mmol)の(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を30mg(0.26mmol)のトリフルオロアセトアルデヒド及び３滴のTFAと混ぜ合わせて100℃で2時間撹拌した。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：39mg(理論の34%)
ESI-MS：(M+H)+ = 725
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ）
【０２３６】
〔実施例2.9〕
(R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３９】
2007533689.tif 000158
【０２３７】
0.5mLのMeOH中の115mg(0.15mmol)の(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を200mg(1.47mmol)のテトラメトキシメタン及び10mgのp-トルエンスルホン酸と混ぜ合わせて4時間還流させた。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。生成物をギ酸塩として得た。
収量：50mg(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 687
保持時間(HPLC)：4.8分(方法Ａ）
【０２３８】
〔実施例2.10〕
(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-キノキサリン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４０】
2007533689.tif 000159
【０２３９】
窒素雰囲気下、20mLのTHF中の120mg(0.16mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート (R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルの溶液を20μL(水中40%,0.78mmol)のグリオキサール及び300mgのNa2SO4と混ぜ合わせ、RTで20時間撹拌し、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：72mg(理論の68%)
ESI-MS：(M+H)+ = 669
保持時間(HPLC)：5.3分(方法Ａ）
【０２４０】
〔実施例2.11〕
(R)-1-{2-[(Z)-シアニミノ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル}-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４１】
2007533689.tif 000160
【０２４１】
10mLのTHF中の120mg(0.16mmol)の(R)-1-(3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を60mg(0.25mmol)のジフェニルシアノカーボンイミダート(carbonimidate)と混ぜ合わせ、撹拌しながら2時間還流させた。次に、EtOAcと飽和NaHCO3溶液を加え、相を分けて有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, DCM/MeOH 25:1→8:1)で精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、少量のMeOHに溶かし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：28mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 697
Rf = 0.24 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２４２】
〔実施例2.12〕
(R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４２】
2007533689.tif 000161
【０２４３】
120mg(0.17mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを10mLのMeOHに溶かして30mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を1時間Parr装置内50℃で3.4×105Pa(50psi)の水素圧で水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を0.5mLの水中の2.5mLの20% AcOH及び15mg(0.22mmol)の亜硝酸ナトリウムと混ぜ、RTで2時間撹拌した。NaHCO3溶液で反応溶液をアルカリ性にしてDCMで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, 勾配 DCM/MeOH 25:1→5:1)で精製した。
収量：22mg(理論の19%)
ESI-MS：(M+H)+ = 658
Rf = 0.25 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２４４】
〔実施例2.13〕
(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４３】
2007533689.tif 000162
【０２４５】
1.5mLのDMF中の120mg(0.22mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、80mg(0.25mmol)のTBTU、40μL(0.29mmol)のトリエチルアミン及び80mg(0.33mmol)の1-メタンスルホニル-[4,4']ビピペリジニルの溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を仕上げることなくHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：67mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 720
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ）
【０２４６】
〔実施例３〕
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４４】
2007533689.tif 000163
【０２４７】
3a) 4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
1LのDCM中の50.0g(0.39mol)の5-アミノ-m-クレゾールと210mL(1.2mol)の溶液に1LのDCM中の76.0g(0.45mol)のCDIを0℃にて滴加した。反応終了後、反応混合物を250mLの水と混ぜ合わせ、有機相を分別し、250mLの1M KHSO4溶液及び250mLの水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、得られた残留物を200mLのEtOAcに溶かし、還流させ、100mLのPEと混ぜ、緩徐にRTに冷まし、生じた沈殿を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：39.2g(理論の67%)
ESI-MS：(M+H)+ = 150
Rf = 0.65 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3b) 6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
200mLのAcOH中の29.5g(197.8mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンの溶液に35.8g(199.1mmol)のN-ブロモスクシンイミドを加え、RTで一晩撹拌した。反応溶液を800mLの水と混ぜ、15分RTで撹拌し、沈殿を吸引ろ過し、水洗し、真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：43.0g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 226/228 (Br) 
Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２４８】
3c) メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下、800mLのアセトニトリルと480mLのトリエチルアミン中の38.3g(168.0mmol)の6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと28.0g(191.7mmol)のメチル2-アセチルアミノ-アクリレートの溶液に5.4g(23.9mmol)のPd(OAc)2と7.5g(24.0mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンを加え、反応混合物を80℃で18時間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を100mLの水及び50mLのEtOAcと混ぜ合わせ、沈殿をろ別した。結晶を還流温度のMeOH/DCM 1:1に溶かし、活性炭と混ぜ、ろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。
収量：31.2g(理論の64%)
ESI-MS：(M+H)+ = 291 
Rf = 0.38 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3d) 3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
320mLの1,4-ジオキサン中の31.2g(107.5mmol)のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレートの溶液に160mLの4M HClを加え、反応溶液を5時間還流させた。混合物を真空中でエバポレートし、沈殿をろ別し、水洗し、真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：24.9g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 236 
Rf = 0.38 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3e) (R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸
窒素雰囲気下、-35℃に冷却した400mLのTHF中の24.9g(105.9mmol)の3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と20.0mL(143.9mmol)のトリエチルアミンの溶液に、200mLのTHF中の60.0g(187.1mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を15分以内で滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。次に、5℃の1M NaOHで反応溶液を慎重にアルカリ性にし、400mLのEtOAcと混ぜ合わせて15分撹拌した。有機相を分別し、100mLの1M NaOHと100mLの水で２回抽出した。混ぜ合わせた水相を半農HClで酸性にして150mLのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：20.8g(理論の83%)
ESI-MS：(M+H)+ = 238
Rf = 0.10 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２４９】
3f) メチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネート
23.0g(97.0mmol)の(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸を200mLのメタノール性HCl(1.3M)に溶かし、RTで一晩撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を200mLのEtOAcと混ぜ合わせ、15% K2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPEと混ぜ合わせ、結晶をろ別して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させた。
収量：14.6g(理論の60%)
ESI-MS：(M+H)+ = 252
Rf = 0.44 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3g) (R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、40mLのピリジンに60℃の浴温にて10分以内で、20mLのTHF中の4.1g(20.1mmol)の4-ニトロフェニルクロロホルメートを計り入れてから5.0g(19.9mmol)のメチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネートと20mLのピリジンを加え、反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を4.9g(20.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ合わせて100℃で2時間撹拌した。反応終了後、150mLのEtOAcを加え、混合物を70mLの1M KHSO4溶液で３回、50mLの15% K2CO3溶液で12回洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を60mLのTHFに溶かし、10mLの水中の250mgのLiOHと混ぜ、反応混合物をRTで3時間撹拌した。真空中でTHFを除去し、水性残留物を60mLのTBMEと混合し、不溶成分をろ別し、有機相を分別し、水相を1M HClで酸性にした。RTで1時間後、生じた沈殿を吸引ろ過し、水洗して真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：2.5g(理論の25%)
ESI-MS：(M-H)- = 507
Rf = 0.10 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２５０】
3h) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80mLのTHF中の510mg(1.0mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、365mg(1.12mmol)のTBTU、230μL(1.31mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液をRTで30分撹拌してから210mg(1.12mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンと混ぜ合わせてRTで22時間撹拌した。反応を完了させるため、混合物を再び100mg(0.3mmol)のTBTU、50mg(0.27mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン及び40mLのTHFと混ぜ合わせてRTでさらに4時間撹拌した。反応溶液を250mLのEtOAcで希釈し、60mLの飽和NaHCO3溶液で2回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過して真空中でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(Alox, DCM/MeOH 50:1→25:1)で精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、ジエチルエーテルと混ぜ、ろ別して乾燥させた。
収量：440mg(理論の65%)
ESI-MS：(M+H)+ = 674
Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２５１】
〔実施例3.1〕
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４５】
2007533689.tif 000164
【０２５２】
60mLのTHF中の510mg(1.0mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、370mg(1.11mmol)のTBTU、230μL(1.31mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液をRTで30分撹拌してから210mg(1.12mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンと混ぜ合わせてRTで22時間撹拌した。反応を完了させるため、混合物を再び80mg(0.24mmol)のTBTU、50μL(0.28mmol)のエチルジイソプロピルアミン、50mg(0.27mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン及び40mLのTHFと混ぜ合わせてRTでさらに2日間撹拌した。反応溶液を10mLのLiOH溶液(0.5M)と混ぜ合わせてRTで30分撹拌した。次に、反応溶液を250mLのEtOAcで希釈し、60mLの飽和NaHCO3溶液で２回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(Alox, DCM/MeOH 50:1→25:1)で精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、ろ別て乾燥させた。
収量：420mg(理論の62%)
ESI-MS：(M+H)+ = 674
Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
【０２５３】
〔実施例3.2〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４６】
2007533689.tif 000165
【０２５４】
1.8mLのDMF中の80mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、58mg(0.18mmol)のTBTU、140μL(1.0mmol)のトリエチルアミン及び59mg(0.16mmol)のtert.-ブチル(4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-カルバメート(ビス-塩酸塩として使用)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
このカップリング生成物を4mLのDCMに取り、0.5mLのTFAと混合し、反応混合物をRTで5時間及び封をせずに一晩振とうさせ、その間にDCMを蒸発させた。残留物を2mLの15% K2CO3溶液と混ぜ合わせて2mLのDCMで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相の溶媒を一晩で蒸発させ、残留物を1mLのDMFに取り、粗生成物をHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：42mg(理論の36%)
ESI-MS：(M+H)+ = 688
保持時間(HPLC)：4.5分(方法Ａ）
【０２５５】
〔実施例3.3〕
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４７】
2007533689.tif 000166
【０２５６】
1.8mLのDMF中の73mg(0.14mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16mmol)のTBTU、42μL(0.3mmol)のトリエチルアミン及び41mg(0.14mmol)の[4,4']ビピペリジニル-1-スルホン酸アミド(塩酸塩として使用)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：22mg(理論の21%)
ESI-MS：(M+H)+ = 738
保持時間(HPLC)：3.5分(方法Ｂ）
【０２５７】
〔実施例3.4〕
(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４８】
2007533689.tif 000167
【０２５８】
10mLのTHF中の110mg(0.22mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、80mg(0.25mmol)のTBTU及び50μL(0.29mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液をRTで50分撹拌した。次に60mg(0.24mmol)の1-メタンスルホニル-[4,4']ビピペリジニルを添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。これを50mLのEtOAcで希釈し、30mLの15% K2CO3溶液で２回抽出して有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を水と摩砕し、吸引ろ過してクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 DCM→DCM/MeOH/NH3 50:45:5)で精製した。
収量：80mg(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 737
Rf = 0.38 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２５９】
〔実施例４〕
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４９】
2007533689.tif 000168
【０２６０】
4a) 3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
200mLのTHF中の10.0g(67.0mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンの溶液を8.0g(70.6mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせ、RTで30分撹拌してから7.0mL(110.3mmol)のヨードメタンと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcと混ぜ合わせ、50mLの飽和NaCl溶液で２回洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発乾固させた。残留物をPE/EtOAc 2:1と混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過して真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：9.0g(理論の82%)
ESI-MS：(M+H)+ = 164
Rf = 0.56 (シリカゲル, PE/ EtOAc 2:1)
4b) 6-ブロモ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
50mLのAcOH中の9.0g(55.2mmol)の3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンの溶液に11.0g(60.0mmol)のN-ブロモスクシンイミドを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液を300mLの水と混ぜ、RTで15分撹拌し、沈殿を吸引ろ過し、水洗して真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：12.7g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 242/244 (Br) 
Rf = 0.52 (シリカゲル, PE/ EtOAc 2:1)
【０２６１】
4c) メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下、250mLのアセトニトリルと160mLのトリエチルアミン中の13.2g(54.5mmol)の6-ブロモ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと9.0g(61.6mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートの溶液に1.8g(8.0mmol)のPd(OAc)2と2.5g(8.0mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンを加え、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応溶液を真空中でエバポレートし、残留物を100mLの水及び50mLのEtOAcと混ぜ合わせ、沈殿をろ別した。後者をMeOH/DCM(1:1)に溶かし、活性炭と混ぜ合わせてろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。
収量：8.7g(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 305 
Rf = 0.47 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4d) 3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
8.7g(28.6mmol)の80mLの1,4-ジオキサン中のメチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレートの溶液に40mLの4M HClを加え、反応溶液を5時間還流させてからRTで一晩放置した。これを真空中でエバポレートし、沈殿生成物をろ別し、水洗して真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：6.6g(理論の93%)
ESI-MS：(M+H)+ = 250 
Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4e) (R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下、-35℃に冷却した100mLのTHF中の6.6g(26.5mmol)の3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と5.0mL(36.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に、50mLのTHF中の15.0g(46.8mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を15分以内で滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。次に、5℃で混合物を60mLの1M NaOH及び100mLのEtOAcと混ぜ、15分撹拌し、有機相を分別して30mLの1M NaOHで２回及び40mLの水で抽出した。混ぜ合わせた水相を半農HClで酸性にして100mLのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：3.4g(理論の51%)
ESI-MS：(M+H)+ = 252
Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２６２】
4f) メチル (R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
3.4g(13.5mmol)の(R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を40mLのメタノール性HCl(1.3M)に溶かし、反応混合物をRTで一晩撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物を200mLのEtOAcに取り、15% K2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：2.5g(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+ = 266
Rf = 0.54 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4g) (R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、10mLのTHF中の2.0g(10.0mmol)の4-ニトロフェニルクロロホルメートの溶液を60℃にて10分以内で20mLのピリジンに加えて10分撹拌した。次に、10mLのピリジン中の2.5g(9.4mmol)のメチル (R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートの溶液を加え、混合物を60℃でさらに2.5時間撹拌してから2.5g(10.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ合わせた。反応溶液を100℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を真空中でエバポレートし、150mLのEtOAcと混ぜ合わせて有機相を40mLの1M KHSO4溶液で３回及び30mLの15% K2CO3溶液で12回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を60mLのTHFに溶かし、10mLの水中の250mgのLiOHと混ぜ合わせて反応混合物をRTで3時間撹拌した。真空中でTHFを除去し、水相を60mLのEtOAcで希釈し、ろ過して不溶成分を除去し、有機相を分別した。水相を15mLの1M HClで酸性にし、50mLのEtOAcで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を80℃で30mLのイソプロパノールに溶かした。溶液を一晩でゆっくり冷まし、沈殿を吸引ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させた。
収量：1.1g(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 523
Rf = 0.31 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２６３】
4h) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.5mLのDMF中の80mg(0.15mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、52mg(0.16mmol)のTBTU、24μL(0.17mmol)のトリエチルアミン及び30mg(0.16mmol)の1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ピペラジンの溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：70mg(理論の66%)
ESI-MS：(M+H)+ = 688
Rf = 0.36 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２６４】
同様に、各場合80mg(実施例4.1及び4.2)又は各場合100mg(実施例4.3〜4.6)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を調製した。
【０２６５】
【化１５０】
2007533689.tif 000169
【０２６６】
〔実施例4.7〕
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(1'-スルファモイル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５１】
2007533689.tif 000170
【０２６７】
2mLのDMF中の75mg(0.14mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16mmol)のTBTU、42μL(0.30mmol)のトリエチルアミン及び41mg(0.14mmol)の[4,4']ビピペリジニル-1-スルホン酸アミド(塩酸塩として使用)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：31mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+ = 752
保持時間：3.7分(方法Ｂ）
【０２６８】
同様に、各場合83mgの(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を調製した。
【化１５２】
2007533689.tif 000171
【０２６９】
〔実施例4.10〕
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５３】
2007533689.tif 000172
【０２７０】
60mg(0.08mmol)の(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例4.3)を20mLのMeOHに溶かして10mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を50℃及び3バールの水素圧で理論的な水素取込みが起こるまで水素化した。次に触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、残留物をMeOH及び水と混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：50mg(理論の94%)
ESI-MS：(M+H)+ = 674
Rf = 0.33 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２７１】
〔実施例4.11〕
(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５４】
2007533689.tif 000173
【０２７２】
40mg(0.05mmol)の(R)-2-(1'-ベンジル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例4.4)から実施例4.10と同様に生成物を得た。
収量：35mg(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 673
Rf = 0.29 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２７３】
〔実施例4.12〕
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５５】
2007533689.tif 000174
【０２７４】
60mg(0.08mmol)の(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例4.5)から実施例4.10と同様に生成物を得た。
収量：45mg(理論の85%)
ESI-MS：(M+H)+ = 674
Rf = 0.22 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２７５】
〔実施例4.13〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５６】
2007533689.tif 000175
【０２７６】
1.8mLのDMF中の80mg(0.15mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、58mg(0.18mmol)のTBTU、140μL(1.00mmol)のトリエチルアミン及び59mg(0.16mmol)のtert.-ブチル (4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-カルバメートの溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。得られた残留物を4mLのDCMに溶かし、0.5mLのTFAと混ぜ合わせて反応溶液をRTで5時間撹拌した。一晩でDCMを蒸発させ、残留物を2mLの15% K2CO3溶液と混ぜ合わせて2mLのDCMで２回抽出した。溶媒を除去した後、残留物を1mLのDMFに取り、HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：40mg(理論の35%)
ESI-MS：(M+H)+ = 702
保持時間(HPLC)：4.6分(方法Ａ）
【０２７７】
〔実施例4.14〕
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５７】
2007533689.tif 000176
【０２７８】
200mg(0.38mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと110mg(0.43mmol)のエチル [4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例4hと同様に生成物を得た。
収量：60mg(理論の21%)
ESI-MS：(M+H)+ = 759
Rf = 0.54 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２７９】
〔実施例4.15〕
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５８】
2007533689.tif 000177
【０２８０】
6mLのTHF中の60mg(0.08mmol)の(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例4.14)の溶液に、3mLの水中の4mg(0.16mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで14時間撹拌した。酸性反応が起こるまで混合物を1M HClと混ぜ合わせ、真空中でエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、粗生成物をHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：20mg(理論の35%)
ESI-MS：(M-H)- = 729
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２８１】
〔実施例4.16〕
(R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５９】
2007533689.tif 000178
【０２８２】
1.0mLのDMF中の70mg(0.13mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、50mg(0.16mmol)のTBTU、25μL(0.18mmol)のトリエチルアミン及び59mg(0.16mmol)の[1,4']ビピペリジニルの溶液をRTで一晩振とうさせた。反応混合物を何らさらに仕上げることなくHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：68mg(理論の75%)
ESI-MS：(M+H)+ = 673
Rf = 0.78 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０２８３】
同様に、各場合70mgの(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5,-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を調製した。
【０２８４】
【化１６０】
2007533689.tif 000179
a 4当量のトリエチルアミンの使用は、アミン成分として、ビス-塩酸塩として用いた。
【０２８５】
〔実施例５〕
(R)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６１】
2007533689.tif 000180
【０２８６】
5a) (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-アクリル酸
50mLの無水酢酸中の15.0g(91.4mmol)の2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒド、16.0g(137mmol)のN-アセチルグリシン及び11.2g(137mmol)のNaOAcの溶液を油浴内で4時間120℃に加熱した。冷却後、35mLの水をゆっくり加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。冷却溶液を350mLの水上に注ぎ、150mLのトルエンと混ぜ合わせた。さらに200mLの水を添加し、相を分け、水相を再びトルエンで抽出した。水相を500mLのDCMと混ぜ合わせ、相を再び分けた。RTで数時間放置後、水相から沈殿が析出し、この沈殿をろ別して乾燥させた。有機相をエバポレートして約100mLとしてRTで放置した。生じた沈殿もろ過して乾燥させた。これら２つの生成物フラクションを一緒にした。
収量：9.3g(理論の38%)
ESI-MS：(M+H)+ = 264
【０２８７】
5b) 3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
100mLのイソプロパノール中の9.25g(35.1mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-アクリル酸の沸騰溶液に110mLの4M HClを加え、反応混合物を2時間還流させ、さらに40mLの4M HClと混ぜ合わせ、さらに4時間還流さｓ、RTで一晩放置した。生じた沈殿をろ過して60℃で乾燥させた。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：4.6g(理論の59%)
ESI-MS：(M-H)- = 221
5c) (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
-35℃に冷却した150mLのTHF中の4.6g(20.7mmol)の3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と3.14mL(23.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に、30分以内で50mLのTHF中の12.4g(23.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を滴加し、反応混合物をこの温度で1時間及びRTで4時間維持した。反応を完了させるため、50mLのTHF中の5.0g(9.3mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌し、粗生成物(2.0g)を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ = 225
保持時間(HPLC)：5.1分(方法Ａ）
【０２８８】
5d) メチル (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例5cで得られた2.0gの粗生成物を150mLのメタノール性HCl(1.25M)に溶かし、反応混合物をRTで70時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物を50mLのEtOAcと50mLの飽和K2CO3溶液に取り、有機相を分別して溶媒を除去した。粗生成物をHPLCで精製した。
収量：0.23g(2工程全体で理論の5%)
ESI-MS：(M+H)+ = 239
保持時間(HPLC)：6.0分(方法Ａ）
5e) (R)-1-カルボキシ-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、0℃の25mLのTHF中の230mg(0.97mmol)のメチル (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートの溶液に55mg(鉱油中55%,1.2mmol)の水素化ナトリウムを加え、反応混合物を30分撹拌してから424mg(0.97mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を20mLのEtOAc及び20mLの10%クエン酸溶液と混ぜ合わせた。相を分け、水相を再び20mLのEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を15% K2CO3溶液で洗浄した。水相を分別し、4M HCLと混ぜ合わせ、生じた沈殿ｗ吸引ろ過して乾燥させた。
収量：35mg(理論の7%)
ESI-MS：(M+H)+ = 496
保持時間(HPLC)：7.3分(方法Ａ）
【０２８９】
5f) (R)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1mLのDMF中の35mg(0.07mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、25mg(0.08mmol)のTBTU、11μL(0.08mmol)のトリエチルアミン及び14mg(0.08mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンの溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：30mg(理論の64%)
ESI-MS：(M+H)+ = 661
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ）
【０２９０】
〔実施例６〕
(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６２】
2007533689.tif 000181
【０２９１】
6a) 3,4-ジヒドロキシ-5-メチル-安息香酸
窒素雰囲気下、50.0g(0.25mol)の3,4-ジメトキシ-5-メチル-安息香酸と170gのピリジン-塩酸塩を160℃の浴温にて2時間撹拌した。反応混合物を1Lのクエン酸溶液上に注ぎ、1LのEtOAcで抽出した。有機相を1Lの水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：38.5g(理論の90%)
ESI-MS：(M-H)- = 167
保持時間(HPLC)：4.2分(方法Ａ）
6b) メチル 3,4-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンゾエート
500mLのメタノール性HCl(1.25M)中の41.5g(0.25mol)の3,4-ジヒドロキシ-5-メチル-安息香酸の溶液をRTで一晩撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物をDIPEと混ぜ合わせ、沈殿をろ別して真空乾燥戸棚内で乾燥させた。
収量：36.0g(理論の80%)
ESI-MS：(M+H)+ = 183
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ）
6c) メチル 8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキシレート
500mLのアセトニトリル中の34.0g(0.19mol)のメチル 3,4-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンゾエート、77.12g(0.56mol)のK2CO3及び32.1mL(0.37mol)のジブロモエタンの混合物を6時間還流させた。固体をろ別し、100mLのアセトニトリルで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。残留物を500mLの水及び500mLのEtOAcと混ぜ合わせ、相を分け、有機相を乾燥させて真空中で蒸発乾固させた。残留物を120mLのDIPEと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過し、50mLのDIPEで洗浄して乾燥させた。
収量：32.5g(理論の84%)
ESI-MS：(M+H)+ = 209
保持時間(HPLC)：4.2分(方法Ｂ）
【０２９２】
6d) 8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
200mLのTHF中の33.60g(0.16mol)のメチル 8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキシレートの溶液に、100mLの水中の6.65g(0.28mol)のLiOHの溶液を計り入れ、反応溶液をRTで一晩撹拌した。反応を完了させるため、150mLの6M NaOHを加え、混合物を50℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物をTHFと混ぜ合わせ、氷で冷却しながら濃HClで酸性にし、沈殿をろ別し、150mLの水で洗浄し、循環空気乾燥器内で50℃にて乾燥させた。
収量：31.1g(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 195
保持時間(HPLC)：3.3分(方法Ｂ）
6e) (8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-メタノール
500mLのTHF中の31.0g(0.16mol)の8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸の溶液を29.2g(0.18mol)のCDIと混ぜ合わせ、40℃で2時間撹拌してから、約20℃の200mLの水中の18.14g(0.48mol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に滴加した。添加終了後、混合物をRTで2時間撹拌してから冷却しながら半農HClで酸性にし、300mLの水及び600mLのEtOAcと混ぜ合わせ、相を分け、有機相を乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 2:1)で精製した。
収量：25.8g(理論の90%)
ESI-MS：(M-H20+H)+ = 163
Rf = 0.55 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
【０２９３】
6f) 8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒド
300mLのDCM中の25.8g(0.14mol)の(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-メタノールの溶液に氷浴で冷却しながら73.9g(0.85mol)の二酸化マンガンを滴加し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。沈殿をろ別し、100mLのDCMで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。
収量：23.6g(理論の93%)
ESI-MS：(2M+Na)+ = 179
Rf = 0.75 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
6g) (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-アクリル酸
60mLの無水酢酸中の15.0g(0.08mol)の8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒド、14.9g(0.13mol)のN-アセチルグリシン及び10.4g(0.13mol)のNaOAcの混合物を120℃の浴温で5時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷まして一滴ずつ40mLの水と混ぜてから再び80℃に1.5時間加熱した。反応溶液を200mLの水と100mLのトルエン上に注ぎ、200mLのEtOAcと混ぜ合わせてRTで30分撹拌し、沈殿を吸引ろ過し、100mLのEtOAcで洗浄して乾燥させた。
収量：11.0g(理論の47%)
ESI-MS：(M-H)- = 276
Rf = 0.1 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
6h) 3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
120mLの1,4-ジオキサン中の11.0g(39.7mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-アクリル酸の溶液に60mLの4M HClを計り入れ、反応溶液を2時間還流させた。反応溶液を真空中でエバポレートし、残留物を100mLの水と混ぜ合わせ、沈殿をろ別し、水洗して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させた。
収量：9.2g(理論の98%)
ESI-MS：(M-H)- = 235
保持時間(HPLC)：3.5分(方法Ｂ）
6i) (R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-プロピオン酸
窒素雰囲気下、-35℃に冷却した100mLのTHF中の9.2g(38.9mmol)の3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と5.4mL(39.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に、50mLのTHF中の15.1g(47.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を15分以内で滴加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応の終了後、反応溶液を真空中でエバポレートし、200mLの1M NaOH及び150mLのTBMEと混ぜ合わせて撹拌し、水相を分別し、2M HClで酸性にして250mLのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、活性炭に通してろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：定量的
ESI-MS：(M-H)- = 237
保持時間(HPLC)：2.8分(方法Ｂ）
【０２９４】
6j) メチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-プロピオネート
11.3g(47.4mmol)の(R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-プロピオン酸を250mLのメタノール性HCl(1.3M)に溶かし、RTで一晩撹拌してから真空中でエバポレートした。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：10.3g(理論の86%)
ESI-MS：(M+H)+ = 253
保持時間(HPLC)：3.4分(方法Ｂ）
6k) (R)-1-(メトキシカルボニル-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、氷浴で冷却しながら20mLのピリジン中の2.7g(21.8mmol)のジメチル-アミノピリジンの溶液に、10mLのTHF中の4.0g(19.8mmol)の4-ニトロフェニルクロロホルメートを滴加し、氷浴を除去して混合物をRTで30分撹拌した。再び0℃に冷却しながら10mLのピリジン中の5.0g(19.8mmol)のメチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-プロピオネートを加え、冷浴を除去して混合物をRTで2時間撹拌した。反応溶液を5.3g(21.8mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ合わせてRTで20時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を真空中でエバポレートし、150mLのEtOAcと混ぜ、有機相を1M KHSO4と飽和K2CO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)で精製した。
収量：5.2g(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 524
保持時間(HPLC)：4.4分(方法Ｂ）
【０２９５】
6l) (R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLのTHF中の2.2g(4.2mmol)の(R)-1-(メトキシカルボニル-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、50mLの水中の151mg(6.3mmol)のLiOHを計り入れ、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応終了後、混合物を真空中で蒸発乾固させた。残留物を100mLの水及び100mLのEtOAcと混ぜ、水相を分別し、2M HClで酸性にし、200mLのEtOAcで抽出して有機相を乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を真空中で蒸発乾固させて精製せずにさらに反応させた。
収量：1.9g(理論の86%)
ESI-MS：(M+H)+ = 510
保持時間(HPLC)：3.9分(方法Ａ）
6m) (R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1mLのDMF中の80mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16mmol)のTBTU、42μL(0.30mmol)のトリエチルアミン及び29mg(0.16mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンの溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：60mg(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 675
保持時間(HPLC)：5.0分(方法Ａ）
【０２９６】
同様に、各場合80mgの(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を調製した。
【化１６３】
2007533689.tif 000182
【０２９７】
【化１６４】
2007533689.tif 000183
【０２９８】
〔実施例6.13〕
(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６５】
2007533689.tif 000184
【０２９９】
35mg(0.04mmol)のベンジル 4-(1-{(R)-3-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例6.12)を10mLのMeOHに溶かし、50mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせた。混合物を50℃及び3バールの水素圧で理論的な水素取込みが起こるまで(3時間)水素化した。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、残留物を2mLのDMFに取り、HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：15mg(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 661
保持時間(HPLC)：2.8分(方法Ａ）
【０３００】
〔実施例6.14〕
(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６６】
2007533689.tif 000185
【０３０１】
85mg(0.11mmol)の(R)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-[4-(1-ベンジルオキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例6.11)から実施例6.13と同様に生成物を得た。
収量：50mg(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 661
保持時間(HPLC)：2.6分(方法Ａ）
【０３０２】
〔実施例6.15〕
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６７】
2007533689.tif 000186
【０３０３】
0.5mLのTHF中の28mg(0.04mmol)の(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例6.5)の溶液に、0.5mLの水中の1.4mg(0.06mmol)のLiOHの溶液を加え、反応溶液をRTで3時間撹拌した。反応混合物を何らさらに仕上げることなく、HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：23mg(理論の85%)
ESI-MS：(M+H)+ = 718
保持時間(HPLC)：3.2分(方法Ｂ）
【０３０４】
〔実施例6.16〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６８】
2007533689.tif 000187
【０３０５】
80mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと59mg(0.16mmol)のtert.-ブチル (4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-カルバメート(ビス-塩酸塩として使用)から実施例3.2と同様に生成物を得た。
収量：50mg(理論の43%)
ESI-MS：(M+H)+ = 689
保持時間(HPLC)：4.9分(方法Ａ）
【０３０６】
〔実施例6.17〕
(R)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１６９】
2007533689.tif 000188
【０３０７】
80mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと39mg(0.16mmol)の1-メタンスルホニル-[4,4']ビピペリジニルから実施例6mと同様に生成物を得た。
収量：90mg(理論の78%)
ESI-MS：(M+H)+ = 738
保持時間(HPLC)：4.2分(方法Ｂ）
【０３０８】
〔実施例6.18〕
(R)-2-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１７０】
2007533689.tif 000189
【０３０９】
80mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと40mgの1-メタンスルホニル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例6mと同様に生成物を得た。
収量：52mg(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 739
保持時間(HPLC)：3.1分(方法Ｂ）
【０３１０】
〔実施例７〕
(R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１７１】
2007533689.tif 000190
【０３１１】
7a) メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下、500mLのブチロニトリル中の33.6g(180mmol)の5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、28.9g(198mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレート、4.42g(14.4mmol)のトリ-o-トリル-ホスファン及び30.9mL(180mmol)のエチルジイソプロピルアミンの混合物に6.58g(7.19mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウムを加え、反応混合物を17時間110℃に加熱した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物を約500mLの水と撹拌した。沈殿をろ過し、アセトニトリルから再結晶させて乾燥させた。水性母液をエバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、残留物を少量のアセトニトリルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて上記生成物フラクションと合わせた。
収量：16.6g(理論の37%)
ESI-MS：(M+H)+ = 250
Rf = 0.46 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
7b) 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
250mLの1,4-ジオキサン中の15.57g(62.46mmol)のメチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリレートの溶液に230mLの4M HClを加え、反応混合物を1.5時間還流させ、RTでさらに16時間撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物をEtOAc/DIPE(1:1)と摩砕し、ろ過して循環空気乾燥器内で乾燥させた。塩酸塩として生成物を得た。
収量：14.4g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 195
保持時間(HPLC)：2.7分(方法Ａ）
【０３１２】
7c) メチル (R)-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
140mLのTHF中の13.8g(59.9mmol)の3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と17.5mL(125.7mmol)のトリエチルアミンの混合物をアルゴン雰囲気下で-35℃に冷却した。次に、210mLのTHF中の40.3g(126mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を、反応温度を-35℃〜-25℃に保つように滴加し；この温度で反応混合物を3時間維持した後、0〜5℃にて150mLの1M NaOHと混ぜ合わせてRTで2時間撹拌した。200mLのTBMEを加え、有機相を分別して200mLの2M HClで酸性にし、水相を分別し、エバポレートし、残留物をTHF/MeOH(1:1)に取り、ろ過してろ液をエバポレートした。このようにして得た粗生成物(12.5g)を300mLのMeOHに溶かし、氷で冷却しながら一滴ずつ4.3mL(59.3mmol)のSOCl2と混ぜ合わせてRTでさらに2時間撹拌した。混合物を真空中でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：5.62g(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 211
保持時間(HPLC)：2.4分(方法Ａ）
7d) メチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-プロピオネート
16mLのMeOH中の800mg(3.81mmol)のメチル (R)-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと1.6mL(12.6mmol,水中50%)のクロロアセトアルデヒドの溶液を窒素雰囲気下で2時間還流させた。これを真空中でエバポレートし、残留物を100mLのDCMに取り、10mLの飽和NaHCO3溶液で抽出し、有機相を分別してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, DCM/MeOH 40:1)で精製した。
収量：610mg(理論の68%)
ESI-MS：(M+H)+ = 235
Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
7e) (R)-1-メトキシカルボニル-2-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
685mg(2.92mmol)のメチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-プロピオネートと800mg(3.26mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例6kと同様に生成物を得、クロマトグラフィーで精製した(第１精製：Alox, 勾配 DCM/MeOH 50:1→40:1；第２精製：シリカゲル,DCM/MeOH 15:1)。
収量：570mg(理論の39%)
ESI-MS：(M+H)+ = 506
【０３１３】
7f) (R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
20mLのTHF中の560mg(1.11mmol)の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、15mLの水中の40.0mg(1.67mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。これを真空中でエバポレートし、残留物を30mLの水に取り、AcOHで酸性にした。沈殿をろ過して乾燥させた。
収量：700mg(理論の100%,生成物はAcOHを含有した)
ESI-MS：(M+H)+ = 492
7g) (R)-1-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのTHFと1mLのDMF中の115mg(0.18mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、70mg(0.22mmol)のTBTU及び40μL(0.29mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に、50mg(0.27mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応を完了させるため、さらに70mgのTBTUと50mgの1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、混合物をRTでさらに65時間撹拌し、再び70mgのTBTU、50mgの1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン、40μLのトリエチルアミン及び1mLのDMFと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物に10mLの半飽和NaHCO3溶液を加え、これを30mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：49mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657
保持時間(HPLC)：2.0分(方法Ｂ）
【０３１４】
同様に、各場合115mgの(R)-1-カルボキシ-2-(8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を調製した。
【化１７２】
2007533689.tif 000191
【０３１５】
以下の実施例は、活性物質として一般式(Ｉ)のいずれかの所望化合物を含む医薬製剤の製法を示す。
〔実施例Ｉ〕
１mgの活性成分を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性成分                 1.0mg
ラクトース              20.0mg
硬ゼラチンカプセル      50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に必要な粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに移す。
【０３１６】
〔実施例II〕
１mgの活性成分を含有するRespimat(登録商標)用吸入溶液
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分                  1.0mg
塩化ベンザルコニウム      0.002mg
エデト酸二ナトリウム      0.0075mg
純水を加えて             15.0μl
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに移す。
【０３１７】
〔実施例III〕
１mgの活性成分を含有する噴霧器用吸入溶液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性成分                  0.1g
塩化ナトリウム            0.18g
塩化ベンザルコニウム      0.002g
純水を加えて             20.0ml
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０３１８】
〔実施例IV〕
１mgの活性成分を含有する噴霧ガス作動型計量エアゾル剤
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分                  1.0mg
レシチン                  0.1%
噴霧ガスを加えて         50.0μl
調製方法：
微細化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物中に均質に懸濁させる。この懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０３１９】
〔実施例Ｖ〕
１mgの活性成分を含有する鼻スプレー
組成：
活性成分                  1.0mg
塩化ナトリウム            0.9mg
塩化ベンザルコニウム      0.025mg
エデト酸二ナトリウム      0.05mg
純水を加えて              0.1ml
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かし、適切な容器に移す。
【０３２０】
〔実施例VI〕
5ml当たり5mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質                  5mg
グルコース              250mg
ヒト血清アルブミン       10mg
グリコフロール          250mg
注射用水を加えて          5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０３２１】
〔実施例VII〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質                                100mg
リン酸二水素一カリウム＝KH2PO4           12mg
リン酸水素ニナトリウム＝Na2HPO4・2H2O     2mg
塩化ナトリウム                          180mg
ヒト血清アルブミン                       50mg
ポリソルベート80                         20mg
注射用水を加えて                         20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウムとリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；アンプルに移す。
【０３２２】
〔実施例VIII〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥剤
組成：
活性物質                10mg
マンニトール           300mg
ヒト血清アルブミン      20mg
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；バイアルに移し；凍結乾燥させる。
凍結乾燥剤用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80      20mg
マンニトール                   200mg
注射用水を加えて                10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
【０３２３】
〔実施例IX〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドン K 25                18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；重量200mgの錠剤とする。
【０３２４】
〔実施例Ｘ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                       20mg
トウモロコシデンプン           80mg
高分散シリカ                    5mg
ステアリン酸マグネシウム        2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で混合物を３号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０３２５】
〔実施例XI〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                                   50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて      1700mg
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；この溶融硬質脂肪に、粉砕した活性物質を均質に分散させ；約35℃に冷ました後、これをチルド型に注ぐ。
【０３２６】
〔実施例XII〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            50mg
ヒト血清アルブミン      10mg
注射用水を加えて         1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；窒素ガス下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
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