(57)【要約】  １以上のステロイド構造を有するグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物の治療的有効量を、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶのようなフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染していると確認されている個体に投与することを含む、感染を防ぐか、またはかかる個体を治療するための医薬組成物および方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染していると確認されている個体に、治療的有効量の１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を投与することを含む、前記個体を治療する方法であって、ここで前記化合物がステロイド構造を有する、前記方法。
【請求項２】
前記化合物が位置１１βにおいてヒドロキシル化された基のないステロイド構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体がＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶに感染していると確認されている、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項４】
ミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択されるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物が前記個体に投与される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
ミフェプリストンが前記個体に投与される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂ、からなる群から選択される、１以上の抗ウイルス化合物が前記個体に投与される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
個体がＨＣＶに感染していると確認されている、請求項１〜６のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項８】
フラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに暴露されていると推測される個体に、予防的有効量の１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を投与することを含む、前記個体におけるそのようなウイルスによる感染を防ぐ方法であって、前記化合物がステロイド構造を有する、前記方法。
【請求項９】
前記化合物が位置１１βにおいてヒドロキシル化された基のないステロイド構造を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ウイルスがＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶである、請求項８〜９のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項１１】
ミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物が前記個体に投与される、請求項８〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
ミフェプリストンが前記個体に投与される、請求項８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂからなる群から選択される、１以上の抗ウイルス化合物が前記個体に投与される、請求項８〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
ウイルスがＨＣＶである、請求項８〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
フラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルス感染を治療するか、または防ぐための治療的有効量において、１以上のステロイド構造を有するグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
ステロイド構造を有する前記化合物が位置１１βにおいてヒドロキシル化された基のない、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶ感染を治療するか、または防ぐための治療的有効量における、請求項１５〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を含有する、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ミフェプリストンを含有する請求項１５〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂからなる群から選択される、１以上の抗ウイルス化合物をさらに含有する、請求項１５〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＨＣＶ感染を治療するか、または防ぐための治療的有効量における、請求項１５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルスに暴露され、感染している個体を治療する方法における、抗ウイルス活性を有する化合物および組成物、およびそのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞およびそれらのウイルスは、ＲＮＡメッセージ翻訳のスタート部位において、リボソームの動員および位置決めのための少なくとも２種の機序を進化させている。主要機序には、４０Ｓリボソームサブユニットおよび真核細胞開始因子３（ｅＩＦ３）を含む４３Ｓ粒子を動員する１組の正準開始因子がｍＲＮＡの５′末端上の７−メチルグアノシンキャップを認識し、４８Ｓプレ開始複合体を形成することが挙げられる（Ｍｅｒｒｉｃｋ＆Ｈｅｒｓｈｅｙ，１９９６；Ｐａｉｎ，１９９６；Ｓａｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。あるいは、多くのウイルスおよびいくつかの真核細胞ｍＲＮＡはキャップ‐非依存的経路を利用し、そこでは、ＲＮＡエレメントである、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）が、スタート部位、またはそのすぐ上流のいずれかにおいて、メッセージ上にリボソームを位置決めすることにより、プレ開始複合体を形成させる。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）では、非‐Ａ、非‐Ｂ肝炎に導く主要な感染因子、最小ＩＲＥＳは、メッセージのほぼ全部の５′非翻訳領域（ＵＴＲ）を含有する（総説としては、Ｒｉｊｎｂｒａｎｄ＆Ｌｅｍｏｎ，２０００を参照されたい）。全ウイルスゲノムのなかで最も保存された領域の１つであるＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡの二次構造は、翻訳開始に必須であり、関連するペスチウイルスおよびＧＢウイルスＢのそれに類似する（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，１９９５；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｒｉｊｎｂｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ａ、１９９６ｂ，１９９９；Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｖａｒａｋｌｉｏｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｐｓａｒｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【０００３】
３４１ヌクレオチド５′非翻訳領域は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ゲノムの中で最も保存された部分である。それは真核細胞では前例のない機序により、ウイルスポリ蛋白質のキャップ‐非依存的翻訳開始を媒介する、高度に構造化された内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。翻訳開始の第１段階は、真核細胞開始因子（ｅＩＦ）３、ｅＩＦ２、ＧＴＰ、イニシエーターｔＲＮＡおよび４０Ｓリボソームサブユニットの４３Ｓプレ開始複合体への会合である（Ｂｕｒａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｋｉｅｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＨＣＶ  ＩＲＥＳはこの複合体を動員し、開始コドンにそれを正確に結合させ、ｅＩＦ４Ａ、４Ｂまたは４Ｆを含有しない過程において、４８Ｓ複合体を形成する。ＩＲＥＳは４３Ｓ複合体のｅＩＦ３および４０Ｓサブユニット成分と独立して結合する部位、およびこれらの結合部位の正しい空間的オリエンテーションを確実にする構造決定因子を含有し、その結果４８Ｓ複合体は正確に開始コドンにおいて集合する。
【０００４】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡは生理的濃度の金属イオンの存在下で、特定の三次元折りたたみを採用する（Ｋｉｅｆｔｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＲＮＡヘリックスは、堅く充填された球状構造を形成するよりもむしろ、２つの折りたたまれたヘリックス状接合部から伸長し、ＩＲＥＳ  ＲＮＡは特に配置された認識部位が翻訳装置を動員する構造足場として作用することを示唆する。このことは、４３Ｓ粒子の２種の最も大きな成分である、ｅＩＦ３および４０ＳリボソームサブユニットがＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡに直接結合するという観察によって支持される（Ｐｅｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ポリオウイルスのような、いくつかの別のＲＮＡウイルスに見出されるＩＲＥＳとは異なり、ＩＲＥＳ  ＲＮＡ・４０Ｓ・ｅＩＦ３３成分プレ開始複合体は他の細胞因子の関与なしに形成される（Ｐｅｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。いくつかの別の蛋白質がＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡと相互作用するようにみえるが、それらはＩＲＥＳへの４３Ｓ結合に必要ではない（Ａｌｉ＆Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，１９９５，１９９７；Ｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｈａｈｍｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｆｕｋｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【０００５】
ＩＲＥＳ／ＥＩＦ／４０Ｓ複合体は別のＲＮＡウイルスにとって重要であると報告されている。フラビウイルス（たとえばＧＢウイルスＢ、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）および西ナイルウイルス（ＷＮＶ））（Ｍａｌａｎｃｈａ＆Ｓｕｄｈａｎｓｈｕ，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ＆Ｂｒｉｎｔｏｎ，２０００）ならびにペスチウイルス（たとえば古典的ブタ発熱ウイルス（ＣＳＦＶ）、ボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）、およびウシウイルス病ウイルス（ＢＶＤＶ）（Ｓｉｚｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｅｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）およびピコルノウイルス［たとえばポリオウイルス、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、および脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）］（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ＆Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，１９８８）。コロナウイルス上の類似のリボソーム結合部位は、ＲＮＡ翻訳、複製、または転写に重要であることが報告されている（Ｏ′Ｃｏｎｎｏｒ＆Ｂｒｉａｎ，２０００，Ｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。
【０００６】
イーストツーハイブリッド系を使用して、ヒトＶｐｒ相互作用蛋白質（ｈＶＩＰ／ｍｏｖ３４）と呼ばれる、Ｖｐｒ‐相互作用細胞因子のｃＤＮＡがクローニングされた（Ｍａｈａｌｉｎｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ｈＶＩＰ／ｍｏｖ３４は報告されたｅＩＦ３複合体のメンバーと完全な相同性を有する（Ａｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。ｅＩＦ３は、転写事象を調節する、大きな多重複合体であり、細胞周期を通じて、Ｇ１／ＳおよびＧ２／Ｍ相進行に必須である。ｈＶＩＰはＧＲ‐反応性蛋白質であると考えられている。実験結果は、ｈＶＩＰが活性化グルココルチコイド受容体複合体に会合していることを強く示唆する。
【０００７】
グルココルチコイドは多様な機能を調節し、中枢神経系、心臓血管、代謝、および免疫ホメオスタシスの維持に重要である。それらはまた、抗炎症および免疫抑制効果を及ぼし、そのことがそれらを多くの疾患における貴重な治療薬にしている（Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，１９９５）。これらのホルモンの作用は、ＧＲのような、それらの特定の細胞内受容体によって媒介される。ＧＲおよび転写開始複合体の成分と直接相互作用し、転写装置へのグルココルチコイドシグナルを強める、いくつかのＧＲの宿主コアクチベーターが記載されている（Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。
【０００８】
ＧＲは、ほとんどすべてのヒト組織および器官にあまねく発現されるステロイド受容体の転移クラスの原型的メンバーである。リガンドが結合していないＧＲは細胞質に見出され、ホルモン刺激に反応して速やかに核に移動する（Ｈｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，ＭｃＮａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ＧＲは細胞質中で、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０を含む、シャペロン蛋白質の複合アレイと相互作用し、これらの蛋白質のリガンド‐依存的置換が移動過程に密接に関わっていると考えられる（Ｂａｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｅａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。ＧＲおよびｈＶＩＰは共に公知のＶｐｒリガンドである。ミフェプリストンのようなステロイドホルモン受容体アンタゴニストは、適切な刺激に反応したＧＲの核への移動を妨げる。さらに、ミフェプリストンはｈＶＩＰのＶｐｒ‐誘導核侵入を遮断する。ｈＶＩＰは潜在的なＶｐｒリガンドとして報告され、この遺伝子のアンチセンスがＧ２／Ｍ相において細胞周期停止を誘導したように、細胞周期調節における役割が示された（Ｍａｈａｌｉｎｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。
【０００９】
グルココルチコイドはＶｐｒの効果を模倣することが示され；ミフェプリストンはＶｐｒのこれらの効果を阻止することが示されている（Ａｙｙａｖｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｙｙａｖｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｋｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｓｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。さらに、ミフェプリストンは細胞においてＶｐｒによって誘導されたｈＶＩＰの核移動を遮断することが示されている。この結果は、ミフェプリストンがＶｐｒの発現により誘導されたｈＶＩＰの移動を阻止することを明確に説明する。
【００１０】
ＨＣＶによる感染は、世界全体にわたり、ヒト肝臓疾患の主要な原因である。ＨＣＶは最も一般的には、血液を介して移され、輸血後非‐Ａ、非‐Ｂ肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な原因因子であると見なされている。米国には、約５００万、そして世界中では２億のＨＣＶに感染した個体が存在すると見積もられている。感染した個体はしばしば非徴候性であるが、米国疾病対策センターは、ＨＣＶ感染者の７５〜８５％は長期感染になり、７０％は慢性肝疾患になり、１０〜２０％は２０〜３０年間にわたって肝硬変になり、そして１〜５％の人は長期感染（肝癌または肝硬変）の結果、死亡する可能性があると報告している。Ｃ型肝炎は肝臓移植の主要な徴候である。米国におけるＨＣＶ感染治療のための見積もりは１年で１〜５０億ドルに及び；そのような経費は、死亡率と共に、多くの感染した個体が症状を示すようになるにつれて、著しく上昇することが予想される。
【００１１】
現在、ペギル化アルファインターフェロンとリバビリンの組み合わせの２４‐または４８‐週コースがＣ型肝炎の標準治療である。アルファインターフェロンは、ウイルス感染に反応して個体により生成される、天然の抗ウイルス活性を有する蛋白質である。ペグインターフェロンの中のペギル化インターフェロンは、取込および分布を変化させ、半減期を延長させるために、大きな不活性分子であるポリエチレングリコールの添加により、化学的に改変されているアルファインターフェロンである。リバビリンは、それ自体はＨＣＶにほとんど効果がない、経口抗ウイルス薬であるが、インターフェロン療法と組み合わせて投与される場合、反応速度を劇的に上昇させる。
【００１２】
多くの有害な副作用（インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、鬱病、貧血など）が治療に付随し；患者の約５０〜８０％だけしか反応しない（血清中ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの低下、肝酵素の標準化）；しかしながら、治療された中で５０〜７０％は治療停止後６ヶ月以内に再発する。
【００１３】
ＨＣＶはフラビウイルスである。他のフラビウイルスには、ＧＢウイルスＢ、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）および西ナイルウイルス（ＷＮＶ）が挙げられる。ペスチウイルスの例としては、古典的ブタ発熱ウイルス（ＣＳＦＶ）、ボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）、およびウシウイルス病ウイルス（ＢＶＤＶ）が挙げられ、そしてピコルノウイルスには、ポリオウイルス、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、および脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）が挙げられる。別のウイルス病原体ファミリーはコロナウイルスである。これらのウイルスのそれぞれは病原性であり、ＲＮＡ翻訳、複製、または転写に重要な、類似したリボソーム結合部位を共有する。
【発明の開示】
【００１４】
ウイルスに感染した患者の治療に使用することができる、抗ウイルス活性を有する化合物を同定するための必要性が依然としてある。
発明の概要
本発明は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶのようなフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染していると確認されている個体を治療する方法に関する。方法は、治療的有効量の１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を上記個体に投与することを含み、ここで上記化合物はステロイド構造を有する。
【００１５】
また、本発明はＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶンのようなフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスによる感染を防ぐ方法に関する。方法は予防的有効量の１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を、上記個体に投与することを含み、ここで上記化合物はステロイド構造を有する。
【００１６】
また、本発明はＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶによる感染のようなフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルス感染を治療するか、または防ぐための治療的有効量において、１以上のステロイド構造を有するグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物がＨＣＶ複製を阻止するという発見から発生している。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、ＨＣＶに感染した個体へのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物の投与により減らされるか、または排除される。Ｃ型肝炎に罹患している個体では、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物の投与後、減らされるか、または排除され、そして血清中ＡＬＴレベルは改善される。ＨＣＶに感染している個体、とりわけＣ型肝炎症状を有するものの治療は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物だけ、または他の抗ウイルス治療薬、たとえばペグインターフェロンを含む、アルファインターフェロンだけ、もしくはペグインターフェロンを含む、アルファインターフェロンとリバビリンの一緒の投与によるものであってもよい。
【００１８】
理論に束縛されることを望まないが、本発明が効果を現す機序は、ＥＩＦ３複合体のメンバーである蛋白質ｍｏｖ３４の破壊を含むと考えられている。ＥＩＦ３／ウイルスＩＲＥＳ／４０Ｓ複合体はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および他のウイルスのウイルス蛋白質翻訳に重要である。ミフェプリストンを含む、ＧＲＩＩアンタゴニスト薬物は、ＥＩＦ３複合体のメンバーである、ｍｏｖ３４の機能／構造を標的とし、そして破壊することができる。したがって、ＥＩＦ３／ｍｏｖ３４を遮断／阻止する薬物化合物（アンチセンス、抗体、抑制性ＲＮＡ）はＨＣＶ感染の治療薬として使用することができる。したがって、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶに暴露または感染していると確認された個体に、ｍｏｖ３４を破壊する治療量の化合物を投与することにより治療されてもよい。Ｃ型肝炎に罹患しているＨＣＶ‐感染個体は、検出可能な量のＨＣＶ  ＲＮＡを減少させるか、または排除するために有効な量において、ｍｏｖ３４を破壊する１以上の化合物を投与されてもよい。本発明の化合物は、相互に作用しあって、Ｒｉｐ−１／ｍｏｖ３４を単独で、または１以上のステロイド受容体もしくは他の成分と一緒に、または１以上のステロイド受容体を単独で遮断するステロイドホルモン受容体アンタゴニストとして作用し、Ｒｉｐ−１および／またはステロイド受容体または他のＥＩＦ成分複合体の形成および移動を妨げるか、または阻止してもよい。
【００１９】
本発明に従って、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物はフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスおよびコロナウイルスに暴露されているというハイリスクの状態である個体、またはそれらに感染していると診断された個体を治療するために使用されてもよい。ウイルス複製を阻止するために効果的なそのような化合物の量がそのような個体に投与される。本発明に従って、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物はＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、およびＥＭＣＶに暴露された、または感染している個体を治療するために使用されてもよい。
【００２０】
抗ウイルス化合物の例としては、グルココルチコイド受容体ＩＩ型アンタゴニスト化合物、とりわけステロイド構造を有するものが挙げられる。本発明に従って、グルココルチコイド受容体アンタゴニストの好ましいグループは、ＲＵ−４８６としてさらによく知られたミフェプリストンが属するものである。この化合物、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ１７β−（プロピル−１−イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンは優れたグルココルチコイドアンタゴニストであり、そしてそれはさらに抗プロゲスチン活性を有する。この、および関連する化合物に関するそれ以上の詳細は、Ａｇａｒｗａｌ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．“Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴＥＲＳ  ２１７，２２１−２２６（１９８７）に見出すことができ、これは参照として本明細書に援用される。記載されるように、アゴニスト活性は１１β位においてアルコール基を必要とする。したがって、本発明で使用されるグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、好ましくは１１β位においてヒドロキシル化されていない。好ましい態様において、本発明で使用されるグルココルチコイド受容体アンタゴニストは好ましくは１１β位においてヒドロキシル化されず、そして１１β位がヒドロキシル化される反応に抵抗性である。このグループに属するグルココルチコイドアンタゴニストを合成し、試験することにおける広範な研究が何年にもわたり行われ、公開された文献は、本発明の範囲内に包含される候補化合物の選択のための十分な指針である。特許文献だけでも十分である。したがって、以下の米国特許（それらのすべてはそのまま参照として本明細書に援用される）が、とりわけ本明細書に記載されているそれらの中に開示された化合物の説明、ならびにウイルスに感染している個体およびウイルス病に罹患している個体の治療、およびウイルスに暴露された個体におけるウイルス感染の防止におけるそれらの使用に関して、参照される：米国特許第４，２９６，２０６号；４，３８６，０８５号；４，４４７，４２４号；４，４７７，４４５号；４，５１９，９４６号；４，５４０，６８６号、４，５４７，４９３号；４，６３４，６９５号；４，６３４，６９６号；４，７５３，９３２号；４，７７４，２３６号；４，８１４，３２７号；４，８２９，０６０号；４，８６１，７６３号；４，９１２，０９７号；４，９４３，５６６号；４，９５４，４９０号；４，９７８，６５７号；５，００６，５１８号；５，０４３，３３２号；５，０６４，８２２号；５，０７３，５４８号；５，０８９，４８８号；５，０８９，４８８号；５，０８９，６３５号；５，０９３，５０７号；５，０９５，０１０号；５，０９５，１２９号；５，１３２，２９９号；５，１６６，１４６号；および５，２７６，０２３号。上記の特許の分析および付随する技術的文献は、１１−位置換基、とりわけその置換基のサイズが抗グルココルチコイド活性の決定に重要な役割を果たすことを明らかにする。Ａ環の特性も重要である。１７−プロピニル側鎖含有化合物に比較して、１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は一般に抗グルココルチコイド活性を低下させること、および一般に９α、１０α−ＣＨ２基は抗グルココルチコイド活性を低下させることも言及している。好ましい態様に従って、本発明の医薬組成物はミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を有する化合物を含有する。Ｄ１は化合物プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンである。Ｄ１は、Ｓｉｇｍａ製品番号：Ｒ１９，７２５−４およびＭＤＬ番号：ＭＦＣＤ００１９９８５８として入手可能であり、ＧＢ９２９２７１および米国特許第３，３６２，９６８号に記載され、それらはそれぞれ参照として本明細書に援用される。ある種の態様では、ＧＢ９２９２７１および米国特許第３，３６２，９６８号に記載された化合物が利用される。Ｄ２は化合物１７α−エチニル−１７−β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オンである。Ｄ２は、Ｓｉｇｍａ製品番号：Ｒ１８，８４１−１およびＭＤＬ番号：ＭＦＣＤ００１９９０１５として入手可能であり、米国特許第３，０２４，２５６号に記載され、それは参照として本明細書に援用される。ある種の態様では、ＧＢ９２９２７１および米国特許第３，０２４，２５６号に記載された化合物が利用される。Ｄ３はインド特許、ＩＮ３３６４９およびＩＮ６７９３２ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ９２／１９６１６に記載され、それらはそれぞれ参照として本明細書に援用される。ある種の態様では、ＩＮ３３６４９およびＩＮ６７９３２ならびにＰＣＴ公開公報ＷＯ９２／１９６１６に記載された化合物が利用される。Ｄ４はＪＰ６２０１２７９１およびＷＯ０１／０１９９６に記載され、それらはそれぞれ参照として本明細書に援用される。ある種の態様では、ＪＰ６２０１２７９１およびＷＯ０１／０１９９６に記載された化合物が利用される。Ｄ５はハイドロコーチゾンアセテートおよびジドブジンの組み合わせである。ハイドロコーチゾンアセテートはＳｉｇｍａ製品番号：Ｈ４１２６として入手可能であり；ジドブジンはＳｉｇｍａ製品番号：１１５４６として入手可能である。
【００２１】
本発明は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染していると確認されている個体に、治療的有効量のそのような組成物を投与することにより、それらを治療する方法を提供する。本発明はさらに、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、およびＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスおよびコロナウイルスに暴露された個体に予防的有効量のそのような組成物を投与することにより、それらにおけるＨＣＶ感染を防ぐ方法を提供する。ウイルス感染の診断は、当業者が慣例に従って行うことができる。
【００２２】
本発明は、ウイルス力価を排除するか、減少させるか、または安定化させるために、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、およびＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスおよびコロナウイルスに感染していると確認された個体を治療的に治療するために有用である。
【００２３】
本発明は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、およびＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスおよびコロナウイルスに感染することから、ハイリスク個体を予防的に治療するために有用である。
【００２４】
低血清中ＡＬＴレベルのような、Ｃ型肝炎の症状がある個体において、本発明による治療が血清中ＡＬＴレベルを改善してもよい。
本明細書で使用する“ハイリスク個体”という用語は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに暴露されていると推測される個体を表すことを意図する。そのような個体には、医療従事者またはその他の個体が挙げられ、かかる個体はたとえば偶然の注射針、救急医療、救助または逮捕中に発生する傷害、および無防護性的接触を介してウイルス感染個体と誤って血液を交換している可能性がある。ハイリスク個体は、少しでもウイルス感染が検出できる前に予防的に治療されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用する“治療的有効量”という用語は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染している個体に治療的有効量の化合物が投与される場合、ウイルス力価の減少または後退として認められる薬用効果を生じる化合物の量を表すことを意図する。ウイルス力価は、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルに基づいて推測されてもよく、それによる個体への治療的有効量の化合物の投与が、検出可能なウイルスの減少または排除を生じる。治療的有効量は一般に、活性成分を全く含まない組成物が同じような状態におかれた個体に投与される場合に認められる効果に比べた、それらが有する効果によって決定される。２以上の抗ウイルス化合物が個体に投与される場合、治療的有効量は、そのように投与された量で、別の抗ウイルス化合物または複数の化合物と組み合わせてウイルス力価の減少または後退として認められる薬用効果を生じるために要求される、１種の化合物の量である。
【００２６】
本明細書で使用される“予防的有効量”という用語は、予防的有効量の化合物がハイリスク個体に投与される場合、個体におけるＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスによる感染の防止として認められる薬用効果を生じる化合物の量を表すことを意図する。予防的有効量は一般に、活性成分を全く含まない組成物が同じような状態におかれた個体に投与される場合に認められる効果に比べた、それらが有する効果によって決定される。
【００２７】
本発明は、ウイルス複製の阻害剤である抗ウイルス化合物を含有する新規医薬組成物を提供する。本発明に従って、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、とりわけステロイド化合物、好ましくは１１β位においてヒドロキシル化されていないものを含有する医薬組成物は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、およびＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスおよびコロナウイルスの複製のような、ウイルス複製の阻害剤である抗ウイルス化合物として有用である。好ましい態様では、本発明の医薬組成物に含有される抗ウイルス化合物は、以下に示すようなミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩またはそれらの組み合わせからなる群から選択される式を有する。本発明は、ウイルス複製を阻止する抗ウイルス組成物を含有する新規医薬組成物を提供する。
【００２８】
ある種の態様では、本発明の方法は、ウイルス感染を治療するための別の手順と組み合わせた、本発明のウイルス複製阻害剤組成物の使用を付加的に包含する。ある種の態様では、ウイルス複製阻害剤はアシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂのような別の抗ウイルス剤と一緒に投与される。ある種の態様では、本発明の方法は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスの感染を治療するための別の手順と組み合わせた、本発明のＨＣＶ複製阻害剤組成物の使用を付加的に包含する。
【００２９】
本発明のＨＣＶ複製阻害剤組成物を含有する医薬組成物は、活性薬物が個体の身体における薬物の作用部位に到達することを可能にするいずれの方法によって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、薬剤的投与の慣用の経路によって投与されてもよい。医薬組成物は、非経口的に、すなわち、静脈内、皮下、筋肉内、真皮下、経皮的に投与されてもよい。ある種の態様では、医薬組成物は経口的に投与される。医薬組成物は、ウイルス力価を排除するか、減少させるか、または安定化させるために有効な期間、個体に投与される。予防的に使用される場合、医薬組成物は感染の形跡のモニタリングが継続する期間、個体に投与される。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、別個の治療薬として、または別の治療薬と組み合わせて、のいずれかで投与されてもよい。それらは単独で投与されてもよいが、一般に選択された投与経路および標準的な薬剤業務に基づいて選択される薬剤的キャリアと一緒に投与される。
【００３１】
投与量は、公知の因子、たとえば具体的な薬物の薬物動態学的特徴、およびその投与様式および経路；受容者の年齢、健康度および体重；症状の性質および程度、共存する治療の種類、治療の頻度、ならびに所望する効果に依存して変化する。通常、活性成分の１日投与量は体重１キログラムにつき約０．００１〜１グラム、ある種の態様では体重１キログラムにつき０．１〜１００ミリグラムであってもよい。通常の投与量は、体重１キログラムにつき０．５〜５０ミリグラム、そして好ましくは１日、１キログラムにつき１〜１０ミリグラムの範囲にある。ある種の態様では、医薬組成物は所望する結果を得るために効果的な、１日１〜６回の分割投与量または持続放出型で投与される。
【００３２】
内部投与に適切な剤形（組成物）は一般に、１ユニットにつき約１ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は通常組成物の総重量に基づいた重量で約０．５〜９５の量で存在することになる。一般に、複数回投与が行われる。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は２００ミリグラム未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は１５０ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では。２４時間で投与される剤形は１００ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は７５ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は６０ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は５０ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は４０ミリグラムまたはそれ未満である。ある種の態様では、２４時間で投与される剤形は３０ミリグラムまたはそれ未満である。これらの医薬組成物では、活性成分は通常組成物の総重量に基づいた重量で約０．５〜９５の量で存在することになる。一般に、複数回投与が実行される。
【００３３】
本発明の好ましい態様に従って、抗ウイルス化合物は、治療的有効量の化合物が、ウイルス力価を本質的に検出不可能なレベルまで、または無症候性の個体が症状を発生しないか、もしくはそのような症状の開始が遅延することになるように本質的に検出不可能なレベルまで減少させるために個体の体内に存在するだけの期間提供される。そのような好ましい態様に従って、薬物力価は、ウイルスに感染していると確認されているか、またはウイルスに暴露されているという高い可能性を有する個体において、抗ウイルスレベルで長期間、たとえば１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日以上、４８日以上、６０日以上、または７５日以上残っている。ミフェプリストンはそれまで臨床的に使用されていたかもしれず、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスに感染している個体に投与されていたかもしれない。そのような偶然に同時に行われる投与は、症状の発症を排除するか、もしくは減少させる、または長期間症状を軽減するのに十分なだけ、ウイルス力価を減少させるために十分な治療的利点を提供するのに十分な期間、薬物力価を維持しない。
【００３４】
医薬組成物は、選択された投与様式に依存して選ばれた組成物により、当業者によって製剤されてもよい。適切な薬剤的キャリアはこの分野における標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載され、そしてそれは参照として本明細書に援用される。
【００３５】
非経口的投与の場合、化合物は薬剤的に受容できる非経口的ベヒクルと一緒に、溶液、懸濁液、乳濁液、または凍結乾燥粉末として製剤されてもよい。そのようなベヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび非水性ベヒクル、たとえば不揮発性油も使用してよい。ベヒクルまたは凍結乾燥粉末は等張性（たとえば、塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性（たとえばバッファーおよび保存剤）を維持する添加物を含有してもよい。製剤は一般に使用される技術により滅菌される。ある種の態様では、注射による投与に適切な非経口組成物は、０．９％塩化ナトリウム溶液中に、重量で１．５％の活性成分を溶解することにより調製される。
【００３６】
本発明のある種の態様に従って、組成物は局所的に、または洗浄により個体の組織に投与される。化合物は、局所投与または潅注（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）のためのクリーム剤、軟膏剤、塗布剤（ｓａｌｖｅ）、膣内洗浄剤（ｄｏｕｃｈｅ）、坐剤または溶液として製剤されてよい。化合物は経皮パッチまたは真皮下挿入物としても製剤されてよい。医薬組成物のそのような経路による投与のための製剤は公知である。一般に、等張性のための添加物には塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースを挙げることができる。
【００３７】
ある場合には、等張性溶液、たとえばリン酸緩衝生理食塩水が使用される。安定化剤には、ゼラチンおよびアルブミンが挙げられる。ある種の態様では、血管収縮剤が製剤に添加される。本発明に記載の医薬組成物は、好ましくは滅菌した、無発熱物質として提供される。注射用として使用されることになる本発明に記載の医薬組成物は、滅菌した、無発熱物質および無粒状物として提供される。
【００３８】
薬剤的に受容できる製剤は、製剤環境および薬物送達系において、剤形の性質および組成、ならびに薬物成分（複数の成分）の特性に適切であるような賦形剤、希釈剤、安定化剤、保存剤および他の成分と一緒に、適切な物理的形状において活性成分（複数の成分）を提供することになる。
【００３９】
ある種の態様では、本発明はＨＣＶ感染を患う患者を治療する方法に関する。ある種の態様では、本発明はハイリスク個体におけるＨＣＶ感染を防ぐ方法に関する。
本発明のある種の態様に従って、患者は本発明に記載の医薬組成物の投与と一緒に別の抗ウイルス療法で治療される。多様な治療方法の使用は、患者に、より広く基礎づけられた介入を提供する。
【００４０】
本発明のある種の側面に従って、ＨＣＶ複製阻害剤を含有する組成物の投与と組み合わせて、個体はさらに別の薬物を投与される。ある種の態様では、組成物の投与と組み合わせて、個体は付加的にアシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂを含有する組成物を投与される。
【００４１】
また、標準薬物、投与量および処方計画を使用した標準プロトコルに従って送達される別の抗ウイルス剤が使用されてもよい。ある種の態様では、医薬組成物は１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物を含有する。ある種の態様では、医薬組成物はミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の化合物を含有する。ある種の態様では、医薬組成物は薬剤的に受容できるキャリアと一緒に、１以上のグルココルチコイド受容体アンタゴニスト化合物およびアシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂからなる群から選択される少なくとも１種の付加的な抗ウイルス剤を含有する。ある種の態様では、医薬組成物は薬剤的に受容できるキャリアと一緒に、ミフェプリストン、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、薬剤的に受容できるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の化合物、およびアシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ラミブジン、リバビリン、インターフェロンアルファ‐２ａ、インターフェロンアルファ‐２ｂ、ペグインターフェロンアルファ‐２ａおよびペグインターフェロンアルファ‐２ｂからなる群から選択される少なくとも１種の付加的な抗ウイルス剤を含有する。
【００４２】
本発明に記載の医薬組成物は、単回投与量として、または複数回投与量で投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、別個の治療薬として、または別の治療薬との組み合わせのいずれかで投与されてもよい。本発明の治療は慣用の治療と組み合わせてもよく、そしてそれらは逐次的に、または同時に投与されてもよい。
【００４３】
ウイルスに感染している個体を治療することに加え、本発明は、たとえばウイルスに暴露されていると推測されるハイリスク個体においてウイルス感染を防ぐ方法に関する。
さらに、本発明は、ＨＣＶ、ＧＢウイルスＢ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、ポリオウイルス、ＦＭＤＶ、またはＥＭＣＶを含むフラビウイルス、ペスチウイルス、ピコルノウイルスまたはコロナウイルスのようなウイルスに陽性であると以前に診断されているが、感染の徴候を示さない患者における感染の再発を防ぐためにとりわけ有用である。
【００４４】
当業者はハイリスク個体を容易に確認することができる。医療従事者は感染した血液と接触し、ウイルスに感染している個体に使用されたシリンジの注射針に直面する。外科医は手術中に自分自身を傷つける。実験室作業者、歯科医および歯科技工士は、救急医療および救助従事者ならびに法執行担当官と同じように、感染した血液と接触する。運動競技に関わる個体および性的に活発な個体もウイルスに暴露される可能性がある。どんな人も一旦感染した血液に接触すると、その個体は高い感染リスクの状態である。
【００４５】
本発明はいずれか特定の理論および作用機序に限定されず、そして現在、本明細書で同定された化合物はＲｉｐ−１／ｍｏｖ３４を含有するステロイド受容体複合体を遮断することにより作用すると考えられているが、そのような作用機序の説明は本発明を限定することを意図しない。本発明は以下の実施例によってさらに説明され、それらはいかなる様式においても限定することを意図しない。
【実施例】
【００４６】
実施例１  経皮薬物送達
皮膚はヒト身体の最も大きく、そして最も接近可能な器官である。皮膚の透過性および血液循環に薬物を送達するその能力が、それを理想的な薬物送達経路にする。経皮薬物送達は、重要性が増している薬物投与方法である。経皮薬物送達装置は一般に、送達されることになる薬物が包含されるキャリア（たとえば液体、ゲル、もしくは個体マトリクス、または圧感受性接着剤）を含む。したがって、薬物含有キャリアは任意のアジュバントおよび賦形剤と共に皮膚に置かれ、皮膚に送達される。
【００４７】
一般に、皮膚と接触しないキャリアの部分は、バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ）により覆われる。バッキングは環境からキャリア（および薬物を含む、キャリアに含有される成分）を保護することに役立ち、環境への薬物送達装置成分の損失を妨げる。経皮薬物送達装置に用途を見出しているバッキング材料には、金属ホイル、金属を被覆したプラスチックフィルム、ならびに単層および複層ポリマーフィルムが挙げられる。
【００４８】
経皮薬物送達は、皮膚の表面からその層を通って、循環系に薬物分子を送達するために皮膚を利用する。経皮薬物送達技術は、皮膚への薬物送達速度を調節する制御系、および吸収速度を制御するために皮膚を使用する別のものからなる。
【００４９】
経皮薬物送達は２種の様式で起こる：受動的および能動的経皮送達。受動系は、駆動力として単純な濃度勾配を使用し、皮膚を介して薬物を血流に拡散させる。能動的送達系は、皮膚を横切る薬物分子の動きを促進するために物理力を必要とする。
【００５０】
最初の経皮パッチは１９８１年に導入された。その後、経皮薬物送達の適用が拡大され、多様な治療領域においてより多くの製品を包含してきた。非常に多くの種類の薬剤、とりわけ乗り物酔いを防ぐためのスコポラミン、習慣性喫煙者から喫煙習慣の継続をやめさせることを意図したニコチン誘導体、およびエストロゲンホルモンがパッチの使用により投与されてきた。
【００５１】
先行技術は経皮経路を介して薬物を負荷し、送達するための方法を教示する。米国特許第５，２２３，２６１号はエストラジオール送達のための経皮送達系の負荷および使用を記載する。米国特許第５，３８０，７６０号はプロスタグランジンを送達するための経皮送達系を記載する。米国特許第５，７０２，７２０号はフルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）を送達するための経皮送達系を記載する。米国特許第６，１３２，７６０号はテストステロンを送達するための経皮送達系を記載する。
【００５２】
治療的有効量を構成する薬物の量は、治療されることになる状態、該薬物と共投与されるいずれかの薬物、所望する治療期間、装置が配置されることになる皮膚の表面積および位置、ならびに経皮送達装置のアジュバントおよび他の成分の選択に従って変化する。したがって、特定の好ましい量を列挙することは実用的ではないが、そのようなものは、これらおよび他の適切な因子を十分に考慮することにより、当業者は容易に決定することができる。しかし、一般に、薬物は接着層の総重量に基づいた重量で、約２〜約９パーセント、好ましくは約２．５〜６．５パーセントの量で接着層に存在する。本発明の装置は、好ましくは接着層に溶解した治療的有効量の薬物を含有する。
【００５３】
また、本発明の装置の接着層は１以上のポリマー、一般には１以上のコポリマーを含有する。本発明の実施において利用されるポリマー（複数のポリマー）は、実質的に薬物に対して化学的に不活性のはずであり、そして好ましくは圧感受性皮膚接着性のものである。適切な型の接着剤の例としては、単独、または組み合わせのいずれかでのアクリレート、天然および合成ゴム、ポリシロキサン、ポリウレタン、および他の当該技術分野で公知の圧感受性皮膚接着剤が挙げられる。好ましくは、接着剤はアクリレートコポリマーである。
【００５４】
経皮パッチを介したミフェプリストン／ＧＲＩＩアンタゴニストの送達
本発明はミフェプリストン、組成物Ｄ１〜Ｄ８または他のＧＲＩＩアンタゴニスト（薬物）を含有する経皮送達装置を提供する。薬物は治療的有効量、すなわち状態の治療において所望する治療結果を得るために十分な量の薬物を装置が送達するために有効な量で、接着層に存在する。
【００５５】
経皮パッチを介したミフェプリストンの送達は、患者が経口的に摂取しなければならない薬物の数を減らし、コンプライアンスを改善することになる。経皮薬物送達は、低い全身および定常状態薬物濃度が好ましい場合に、最も適切であろう。この送達方法は患者のコンプライアンスを高め、潜在的な薬物毒性効果を低下させることができる。
【００５６】
経皮送達系を介した抗ウイルス剤の送達には、いくつかの利点がある。経皮薬物送達は初回通過効果を受けず、経口経路によって送達される薬物に比較して頻繁な薬物濃度変更を引き起こさない。このことは経口薬物送達に比較して、必要とされる投与量を減少させる。皮膚パッチを介して送達される薬物治療は肝代謝を回避し、したがってより低い投与量の薬物治療が見込まれる。また、それは肝臓に対する潜在的な薬物毒性を回避する。さらに、経皮薬物送達は、単に皮膚からパッチを取り除くことにより薬物投与を停止する、という融通性を提供する。この送達系は長期間にわたり制御された薬物の量を放出する。経皮パッチ系は遅く、制御された薬物放出および吸収を提示し、血漿中薬物濃度は時間経過に従って著しく変化しない。この送達方法は患者のコンプライアンス、およびそれによる薬物抵抗性ウイルスの削減を促し、同時に潜在的な薬物毒性の効果を減少させるであろう。
【００５７】
真皮下薬物送達（埋め込み型装置）
持続放出組成物を使用する主な利点は、それを使用しなければ、多くの治療薬が患者の系から速やかに代謝されるか、または取り除かれ、治療的有効濃度を維持するために薬物の頻繁な投与を必要とすることである。
【００５８】
したがって、多様な持続放出装置が経口、直腸内および皮下投与のために設計されている。“マトリクス”型装置は一般に、多孔性または非多孔性、固体または半固体、および活性化合物に対して透過性または半透過性のいずれであってもよいキャリア材料のマトリクス中に分散された活性化合物から構成される。これらの装置はかなり容易に製造される；しかし、それらはある種の薬理学的に活性な化合物の投与に適切でない。さらに、活性化合物の放出速度は時間と共に減少する。“貯蔵所（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）”型装置は速度制御膜（ｒｃｍ）によって囲まれた活性化合物の中心貯蔵所から構成される。ｒｃｍは一般に生体内分解性ではない、多孔性または非多孔性材料である。この型の経皮装置の場合、活性化合物の効果的な濃度を維持するために、速度制御膜は大きな表面積を持たなければならない。したがって、これらの装置の共通の不都合な点は、それらの大きなサイズが投与をかなり不便にしていることである。別の持続放出装置はハイブリッド型装置であり、それらはｒｃｍに囲まれたマトリクスコアを含有する。さらに別の装置は事実上機械仕掛けであり、活性化合物を満たした電気または浸透圧ポンプを包含する。
【００５９】
本発明の真皮植え込み型装置は、具体的な植え込み部位および所望する薬物の放出速度のような因子に適応するように、多様なサイズおよび形で製造されてもよい。薬物が避妊薬である好ましい態様では、装置は実質的に約４．２ｃｍ〜約４．６ｃｍの好ましい全長、および約２．３ｍｍ〜約２．７ｍｍの好ましい全直径を有する形の円柱状である。そのような場合、中心部は棒状であり、約３．８ｃｍ〜約４．２ｃｍの好ましい長さ、および約２．０ｍｍ〜約２．２ｍｍの好ましい直径を有する。これらの大きさは植え込み部位および植え込み方法、対象、治療されることになる状態、薬物、ならびに所望する薬物の放出速度などのような因子に依存して改変されてもよい。たとえば、植え込み型装置の長さは異なる量の薬物を送達するために変更されてもよい。
【００６０】
先行技術は真皮下経路によって薬物を負荷し、そして送達するための方法を教示する。本発明に記載の真皮下植え込み型装置は、標準技術に従って容易に製作することができる。実質的に均一な分散物を得るために、一旦薬物がマトリクス材料と混合されると、結果として生じる所望する形の分散物は、造型、押出し成型、または他の適切な工程によって得られる。マトリクス材料がシリコンエラストマーのようなポリマーを含有する場合、付加的な硬化段階が必要であってもよい。次に中間層は、たとえば公知の技術に従って水中でポリマーチューブを膨潤させるか、被覆するか、またはラミネートし、その後それをマトリクス上に置き、その場で乾燥させることによるか、または機械的ラッピングにより、そのように造型されたマトリクスに適用される。外層は、同様に、機械的伸長、膨潤または浸漬のような多様な方法により適用することができる。たとえば、米国特許第３，８３２，２５２号、３，８５４，４８０号および４，９５７，１１９号を参照されたい。米国特許第５，７５６，１１５号は避妊薬を送達するための真皮下送達系の負荷、および使用を記載する。また、植え込み物の大きさは植え込み方法に基づいて決定される。本発明の装置は標準手順に従って対象に植え込まれてもよい。
【００６１】
本発明はミフェプリストン、組成物Ｄ１〜Ｄ８または別のＧＲＩＩアンタゴニスト（薬物）を含有する真皮下薬物送達装置を提供する。薬物は治療的有効量、すなわち、状態の治療において装置が所望する治療結果を得るために十分な量の薬物を送達するために有効な量で、植え込み型装置に存在する。
【００６２】
持続および調節放出性薬物送達
薬物治療の有効性を改善し、可能性のある全身的副作用を軽減するために、多くの試みが行われ、制御された特性でヒト患者に薬物を送達してきた。調節放出性剤形の好都合な点は、薬学および医学の両方において公知である。調節放出性剤形の治療的利点には、比較的長期間にわたり、予め計画された投与薬物の血中レベルを維持するための薬物動態学的能力が挙げられる。また、治療的利点には同時に起こる患者コンプライアンスの増大および患者に投与される薬物の服用数の減少が挙げられる。
【００６３】
先行技術は、治療に必要とされる血液の生理的および時間薬理学的要求性に適合した薬物放出速度特性を提供しようとする制御放出性剤形の利用を可能にした。たとえば、使用する患者環境に種々の薬物を送達するための浸透圧剤形は、特許所有者Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｕｃｈｉによって発行された米国特許第３，８４５，７７０号、および同じ特許所有者により発行された米国特許第３，９１６，８９９号に提示される。これらの特許に開示された剤形は薬物を含有するコンパートメントを囲み、患者に薬物を送達するために出口を有する側壁を含有するように製造される。米国特許第４，００８，７１９号；４，０１４，３３４号；４，０５８，１２２号；４，１１６，２４１号；および４，１６０，４５２号において、特許所有者Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  ａｎｄ  Ａｙｅｒは、ある量の薬物の送達が必要な患者に、それを送達するための、ポリ（セルロースアシレート）からなる内および外壁を含有する剤形を利用可能にした。
【００６４】
付加的な半透過性ポリマーには、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジアセテートプロピルカルバメート；セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；エチルアクリレートメチルメタクリレート、半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；３，２７６，５８６号；３，５４１，００５号；３，５４１，００６号および３，５４６，８７６号に開示された、ポリアニオンとポリカチオンの共沈降により形成された半透過性架橋選択的ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号にＬｏｅｂ  ａｎｄ  Ｓｏｕｒｉｒａｊａｎにより開示された半透過性ポリマー；半透過性で、わずかに架橋されたポリスチレン；半透過性架橋ポリ（スチレンスルホネートナトリウム）；半透過性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；および半透過性外壁１２を通過する、静水圧、または浸透圧差の気圧毎に表された、２．５ｘ１０−８〜５ｘ１０−２（ｃｍ２／時間  ｍｕｌｔｉｄｏｔ  ａｔｍ）の範囲における流体透過性を有する、半透過性ポリマーが挙げられる。ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｂｙ  Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．１９７１，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにおけるポリマー技術分野に公知である。本製品においてＷａｌｌ  １２は実質的に単一溶媒系、たとえば溶液からコートされる場合はアセトン、または分散物としてコートされる場合は水からコートされてよい。
【００６５】
本発明は、持続放出または制御放出性送達技術による、ミフェプリストン、組成物Ｄ１〜Ｄ８または別のＧＲＩＩアンタゴニスト（薬物）の送達を提供する。
実施例２  ミフェプリストンの効果的臨床投与量
ミフェプリストン［１１β―（４ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−α−（プロピル−イニル）−４，９−ジエン−３−オン］は、分子量４２９．６（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２）を有するグルココルチコイド受容体アンタゴニストである。いくつかの研究は、ミフェプリストンの１日経口投与（複数回投与）に関して報告している（Ｃｒｏｘａｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｆｏｌｄｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．１９８９，１９９３，Ｋｅｋｋｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓａｋａｒ，２００２，Ｓｗａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）。これらの研究で報告された、患者血清中のミフェプリストンの定常状態濃度は図１に示される。これらの臨床研究において、３５〜２３００ｎｇ／ｍｌの定常状態薬物濃度は１〜２００ｍｇ（４〜３０日間）の１日投与量により得られた。
【００６６】
実施例３  主なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗‐ＨＣＶスクリーニング
試験化合物の抗ウイルス活性は、ヒト肝芽細胞腫細胞系統、Ｈｕｈ７のトランスフェクション由来の、安定なＨＣＶ  ＲＮＡ複製細胞系統、ＡＶＡ５（Ｂｌｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｓｃｉ．２９０：１９７２）でアッセイされる。化合物は１日１回、３日間（培地は化合物の添加ごとに交換される）分裂している培養物に添加される。培養物は５０％コンフルエンスにおいてアッセイを開始し、治療の最終日中にコンフルエンスに到達する。細胞内ＨＣＶ  ＲＮＡレベルおよび細胞毒性は化合物の最終投与２４時間後において評価される。
【００６７】
アッセイは試験化合物の単一投与量を使用して行われる。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルに関しては複製培養物（４８‐ウェルプレートで）、細胞毒性に関しては（９６‐ウェルプレートで）三重培養物が使用される。全部で３〜４の未治療対照培養物、ならびに１０ＩＵ／ｍｌ  α‐インターフェロン（およそＥＣ９０、細胞毒性がない）および１００μＭ  リバビリン（およそＣＣ９０、抗ウイルス活性のない）で治療された複製培養物が陽性対照および毒性対照として使用される。
【００６８】
細胞内ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは三重培養物を使用し、標準ブロットハイブリダイゼーション（Ｋｏｒｂａ＆Ｇｅｒｉｎ，１９９２，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９：５５）を使用して測定される。治療された培養物のＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、未治療培養物で検出されるＲＮＡの平均レベルの百分率として表される。β‐アクチンＲＮＡのレベルを使用して、それぞれの試料中のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを正規化する。データは図２に示す。
【００６９】
実施例４  ミフェプリストン代謝産物
非結合ミフェプリストンは、２段階脱メチル、またはヒドロキシル化によって代謝され、初期の代謝段階はシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素ＣＹＰ３Ａ４により触媒される（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：７５３−７６１およびＲｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，これらは参照として本明細書に援用される）。ミフェプリストンの３種の代謝産物が同定されている（Ｓａｒｋａｒ，２００２  Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１０１：１１３−１２０）。この化合物は脱メチルを受け、モノ‐脱メチルおよびジ‐脱メチル誘導体を生じ、同じくプロピニル基をヒドロキシル化され、ヒドロキシル化代謝産物を生じる。モノ‐脱メチルおよびヒドロキシル化代謝産物へのミフェプリストンの代謝は速やかであったが、ジ‐脱メチル誘導体の形成を導く第２メチル基の除去は、第１のものの除去より、ずっと遅く、そしてずっと低い程度に起こった。モノ脱メチル代謝産物の血清中レベルは常にミフェプリストンのそれを超えていた（Ｓａｒｋａｒ，２００２）。ジ脱メチルおよびヒドロキシル化代謝産物の濃度は、摂取された投与量が４００ｍｇ以上であった場合、ミフェプリストンのそれらに等しいか、上回った。モノ脱メチルおよびヒドロキシル化は速やかな高処理能力反応であるが、ジ‐脱メチルは低処理能力反応であった（Ｓａｒｋａｒ，２００２）。
【００７０】
異なる投薬量のそれぞれの群において、６ｈで測定されたミフェプリストンのプラトー濃度に対して、個々の平均アルファ１−酸性糖蛋白質（ＡＡＧ）濃度および１〜２ｈで測定されたピークミフェプリストン濃度間に正相関が見出された。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ研究は、ＡＡＧが２．５マイクロＭを超えるミフェプリストン濃度によって飽和されることを示した。血清中では、４０ｎＭおよび２．５マイクロＭミフェプリストン濃度において、それぞれミフェプリストンの２．７％および２．４％は蛋白質に結合していなかった。これらの結果は、ＡＡＧが部分的にミフェプリストンの血清中濃度を調節し、そして特定の血清輸送能力を超過するミフェプリストンは効果的に代謝されることを示唆する。
【００７１】
ミフェプリストンのように、これらの代謝産物は免疫学的および生物学的に活性であり、抗−プロゲステロンおよび抗−グルココルチコイド特性を保持する。ヒトグルココルチコイド受容体に対する代謝産物の相対的結合親和性は、モノ‐脱メチル、ヒドロキシル化、およびジ脱メチル代謝産物に対して、それぞれ６１、４８および４５％であり；それぞれはデキサメタゾンまたはコルチゾールのそれ（２３％）より高かった。
【００７２】
表１のデータはミフェプリストン代謝産物Ｄ６、Ｄ７およびＤ８に関する相対的抗‐プロゲステロン、および抗−グルココルチコイド活性ならびにそのような活性の相対的関係（ｒａｔｉｏｎ）を示す。低い流産誘発活性を示すミフェプリストン誘導体は、安全性および副作用の排除に関してミフェプリストンに勝る利点を提供する。
【００７３】
【表１】
2007537131.tif 000002
【００７４】
構造
Ｄ１：プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン
【００７５】
【化１】
2007537131.tif 000003
【００７６】
Ｄ２：１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オン
【００７７】
【化２】
2007537131.tif 000004
【００７８】
Ｄ３：エポキシアザジラジオン
【００７９】
【化３】
2007537131.tif 000005
【００８０】
Ｄ４：ＮＳＣ６４１２９５；アストラガロシドＩＩ
【００８１】
【化４】
2007537131.tif 000006
【００８２】
Ｄ５：３′アジド−３′デオキシ−５′−Ｏ−［（１１−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−ベータ−アンドロスト−４−エニル）カルボニル］チミジン（ハイドロコーチゾンアセテートおよびジドブジンの組み合わせ）
【００８３】
【化５】
2007537131.tif 000007
【００８４】
Ｄ６：モノ−脱メチルミフェプリストン代謝産物
【００８５】
【化６】
2007537131.tif 000008
【００８６】
Ｄ７：ジ−脱メチルミフェプリストン代謝産物
【００８７】
【化７】
2007537131.tif 000009
【００８８】
Ｄ８：ヒドロキシル化ミフェプリストン代謝産物
【００８９】
【化８】
2007537131.tif 000010
【００９０】
ミフェプリストン
【００９１】
【化９】
2007537131.tif 000011
【００９２】
参考文献
本明細書に引用された参考文献（以下に示すものを含む）は、参照として本明細書に援用される。
【００９３】
【表２−１】
2007537131.tif 000012
【００９４】
【表２−２】
2007537131.tif 000013
【００９５】
【表２−３】
2007537131.tif 000014
【００９６】
【表２−４】
2007537131.tif 000015
【００９７】
【表２−５】
2007537131.tif 000016
【００９８】
関連する出願への相互参照
本出願は、２００３年６月２０日に出願された、米国仮出願番号６０／４８０，４９９の利益を主張する。本出願の全開示は参照として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】公開された研究において報告された、患者血清中の定常状態ミフェプリストン濃度を示す。これらの臨床研究では、１日投与量１〜２００ｍｇにより、３５〜２３００ｎｇ／ｍｌの定常状態薬物濃度が得られた。
【図２】実施例２に記載の、ミフェプリストンの抗ＨＣＶ活性に関する実験のデータを示す。
【図１】
2007537131.tif 000017
【図２】
2007537131.tif 000018
【国際調査報告】
2007537131.tif 000019
2007537131.tif 000020