(57)【要約】本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、および、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の阻害剤として効果的であることが見出されている。本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関連する。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および、様々な疾患、状態または障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。2007535551.tif 000094
2007535551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2007535551.tif 000068
式中、
環Ｂは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、この場合、環Ｂは０個〜３個のＲ４基により必要に応じて置換される；
Ｚ１およびＺ３はそれぞれが独立して、ＮまたはＣＲＺであり、かつ、Ｚ２はＮまたはＣＲ１であり、この場合、Ｚ２およびＺ３は同時にＮでない；
ＲＺは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’である；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶ（ｍ）Ｒである；
Ｖは、鎖の２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられる、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｇは−ＮＲ２−Ｑ１−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ２はＵ（ｎ）Ｒ’であるか、あるいは、
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は窒素原子と一緒になって、下記の環状基を形成する：
【化２】
2007535551.tif 000069
（式中、ｓは１または２であり、Ｙの各存在は独立して、原子価および安定性が許容する場合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−である）；
Ｒ３はＱ２−Ａｒ１である；
Ｒ４の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒである；
Ｕの各存在は独立して、鎖の２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられる、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖である；
ｍおよびｎはそれぞれが独立して、０または１である；
Ｒの各存在は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
Ｒ’の各存在は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜８員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環、あるいは、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の二環状の環である；あるいは、
ＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環または二環状の環を形成する；
各Ｒ５は独立してＵ（ｎ）Ｒ’である；
Ｑ２およびＱ３はそれぞれが独立して、原子価結合、あるいは、鎖の２つまでのメチレンユニットが、それぞれが必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ’−によって置き換えられ、かつ、１つまたは複数のメチレンユニットにおける任意の炭素原子がＲ６の１つまたは２つの存在により必要に応じて置換されるＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｒ６の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’であるか、あるいは、
Ｒ６の２つの存在、または、Ｒ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれが独立して、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環、あるいは、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の二環状の環系であり、かつ、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれが必要に応じて、かつ、独立して、ＴＲ７の０個〜５個の存在により置換される；
Ｔは原子価結合であるか、あるいは、Ｔの２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられるＣ１〜６アルキリデン鎖である；かつ
Ｒ７の各存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。
【請求項２】
環Ｂが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、かつ、環Ｂが０個〜２個のＲ４基により必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、下記の環：
【化３】
2007535551.tif 000070
のいずれかから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の式ＩＩの化合物：
【化４】
2007535551.tif 000071
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記の式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2007535551.tif 000072
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、下記：
【化６】
2007535551.tif 000073
【化７】
2007535551.tif 000074
【化８】
2007535551.tif 000075
から選択され、
ここで、各ｔは独立して、０、１、２、３、４または５であり、どのＡｒ１も、任意の置換可能な窒素原子または炭素原子を介してＱ２に結合し、また、任意の置換可能な窒素原子または炭素原子における１つまたは複数の水素原子がＴＲ７の１つまたは複数の独立した存在により置換される、請求項４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
下記の式ＩＶの化合物：
【化９】
2007535551.tif 000076
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記の式Ｖの化合物：
【化１０】
2007535551.tif 000077
またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記の式Ｖ−Ａ’、式Ｖ−Ｂ’、式Ｖ−Ｃ’、式Ｖ−Ｄ’または式Ｖ−Ｅ’：
【化１１】
2007535551.tif 000078
あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の式ＶＩ−Ａ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄまたは式ＶＩ−Ｅ：
【化１２】
2007535551.tif 000079
【化１３】
2007535551.tif 000080
あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が窒素原子と一緒になって、下記の環状基：
【化１４】
2007535551.tif 000081
（式中、ＺはＣＨまたはＮであり、ｓは１または２であり、Ｙの各存在は独立して、原子価および安定性が許容する場合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−である）
を形成し、かつ、Ｒ５がＵ（ｎ）Ｒ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の式ＶＩＩ−Ａ、式ＶＩＩ−Ｂ、式ＶＩＩ−Ｃ、式ＶＩＩ−Ｄまたは式ＶＩＩ−Ｅ：
【化１５】
2007535551.tif 000082
あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の式ＶＩＩ−Ａ’、式ＶＩＩ−Ｂ’、式ＶＩＩ−Ｃ’、式ＶＩＩ−Ｄ’または式ＶＩＩ−Ｅ’：
【化１６】
2007535551.tif 000083
あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が窒素原子と一緒になって、下記の環状基：
【化１７】
2007535551.tif 000084
を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が窒素原子と一緒になって、下記の環状基：
【化１８】
2007535551.tif 000085
（式中、Ｗは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＨＲ５である）
を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１の各存在が、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である；
各Ｒ２が独立して水素であるか、または、Ｕ（ｎ）Ｒ’であり、この場合、ｎは１であり、Ｕは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、
各Ｒ’は独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された基であり、あるいは、
ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員または６員の飽和または部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ４の各存在が独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである；
各ｑが独立して、１、２または３である；かつ
各Ｒ６が独立して、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であり、あるいは
Ｒ６の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ２−である；
Ｑ２が直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−（式中、各ｑは独立して、０、１、２または３である）である；かつ
Ａｒ１が、下記：
【化１９】
2007535551.tif 000086
【化２０】
2007535551.tif 000087
から選択され、
ここで、各ｔは独立して、０、１、３、４または５であり、どのＡｒ１も、任意の置換可能な窒素原子または炭素原子を介してＱ２に結合する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、下記：
【化２１】
2007535551.tif 000088
【化２２】
2007535551.tif 000089
のいずれかから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
下記の化合物：
【化２３】
2007535551.tif 000090
【化２４】
2007535551.tif 000091
【化２５】
2007535551.tif 000092
【化２６】
2007535551.tif 000093
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２０】
効果的な量の請求項１に記載される化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤またはビヒクルとを含む、組成物。
【請求項２１】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは、免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼ、ＧＳＫキナーゼまたはＡＧＣキナーゼの活性を、
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル
において阻害する方法であって、該方法は、該患者に、請求項１に記載される化合物または請求項２０に記載される組成物を投与する工程、あるいは、該生物学的サンプルを請求項１に記載される化合物または請求項２０に記載される組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記方法は、ＲＯＣＫ活性を阻害する工程を包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択される疾患、状態または障害を処置するか、あるいは、そのような疾患、状態または障害の重篤度を軽減する方法であって、該方法は、患者に請求項１に記載される化合物または請求項２０に記載される組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは、免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
該さらなる治療剤が、処置されている疾患のために適切であり、かつ
該さらなる治療剤が単一の剤形として前記組成物と一緒に投与されるか、または、複合剤形の一部として該組成物とは別個に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患、状態または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリッグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭、ガン、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管痙攣（脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣）、網膜障害、勃起障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、または、レーノー病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患、状態または障害が、アテローム性動脈硬化、高血圧、勃起障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、または、血管痙攣（脳血管痙攣および冠状動脈血管痙攣）である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００４年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／５６５，８７９号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／５６５，８７９号は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関連する。本ゆうせ発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および、様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療剤についての探索は、近年では、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより明確に理解することによって非常に助けられている。広範囲に及ぶ研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素が、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を司る構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ、Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能が保存されていることにより、共通の祖先遺伝子から進化してきていると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼが、類似する２５０アミノ酸〜３００アミノ酸の触媒作用ドメインを含有する。これらのキナーゼは、キナーゼがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によっていくつかのファミリーに分類することができる。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに一般に対応する配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４  １３，２３５２−２３６１を参照のこと）。
【０００５】
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、ガン、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、かなりの取り組みが、治療剤として効果的であるプロテインキナーゼ阻害剤を見つけるために医薬品化学において行われている。
【０００６】
（ＲＯＣＫプロテインキナーゼ）
注目される１つのキナーゼファミリーがＲｈｏ会合型コイルドコイル形成プロテインセリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ関連スモールＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏのエフェクターであると考えられている。ＲＯＣＫファミリーには、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（Ｉｓｈｉｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９６，１５，１８８５−１８９３）およびＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２９０５１−２９０５４；Ｍａｔｓｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９６，１５，２２０８−２２１６；Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３９２，１８９−１９３）、プロテインキナーゼＰＫＮ（Ａｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１，６４８−６５０；Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１，６４５−６４８）、ならびに、シトロンおよびシトロンキナーゼ（Ｍａｄａｕｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４，４９１−４９４；Ｍａｄａｕｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３７７，２４３−２４８）が含まれる。ＲＯＣＫファミリーのキナーゼは、アクチンストレスファイバーおよびフォーカルアドヒージョンのＲｈｏ誘導による形成（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）を含む様々な機能に関与すること、また、ミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション（非特許文献４）、血小板活性化（非特許文献５）、様々な刺激物質による大動脈平滑筋収縮（非特許文献６）、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導による応答（非特許文献７）、心筋細胞の肥大（非特許文献８）、気管支平滑筋収縮（非特許文献９）、非筋肉細胞の平滑筋収縮および細胞骨格再組織化（非特許文献１０）、体積調節型アニオンチャネルの活性化（非特許文献１１）、神経突起収縮（非特許文献１２）、好中球走化性（非特許文献１３）、創傷治癒（非特許文献１４）、腫瘍浸潤（非特許文献１５）、ならびに、細胞形質転換（非特許文献１６）に関与することが示されている。
【０００７】
より具体的には、ＲＯＣＫは、下記の疾患および障害をはじめとする様々な疾患および障害に関係している：高血圧（Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９４，９４，１３９７−１４０３；Ｍｕｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００１，１５，１０６２−１０６４；Ｕｅｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，９９０−９９４；Ｍａｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８，１３０７−１３１０）、脳血管痙攣（Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２０００，８７，１９５−２００；Ｍｉｙａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００，９３，４７１−４７６；Ｔａｃｈｉｂａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１９９９，１４１，１３−１９）、冠状動脈血管痙攣（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．Ｊ．２０００，６４，１−１２；Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１，１３１９−１３２３；Ｋａｔｓｕｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９７，９６，４３５７−４３６３；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，１７２４−１７３０；Ｍａｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，１０５，１５４５−１５４７）、気管支喘息（Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，１１，、３５１−３５７；Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２７，５９７−６００；Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３３，８８６−８９０；Ｉｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０６，２７３−２７９）、早産（Ｎｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３０，３５６−３５９；Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，９２０−９２９；Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００１，４４３，１１２−１１４）、勃起障害（Ｃｈｉｔａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１，７，１１９−１２２；Ｍｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，９１，１２６９−１２７３）、緑内障（Ｈｏｎｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１，１１７１−１１７８；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００１，４２，１０２９−１０３７）、血管平滑筋細胞増殖（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００１，２１，５４８−５５４；Ｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ��Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｈ１７４４−Ｈ１７５０；Ｓａｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１，２０３０−２０２３；Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１，１０３，２８４−２８９）、心筋肥大（Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７７２５−７７２３０；Ｓａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１１８５−３１１９０；Ｋｕｗａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５２，３１４−３１８；Ｙａｎａｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２．２７７，８６１８−８６２５）、マリグノーマ（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）（Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５，２２１−２２５；Ｇｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，１０２７−１０３６；Ｓｏｍｌｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６９，６５２−６５９）、虚血／再灌流により誘導される傷害（Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．２００３，１０９，１５５−１６０；Ｍｉｚｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２００３，７５，５７９−５８６）、内皮機能不全（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｅｒｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，６１６−６２２；Ｌａｕｆｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，２４２６６−２４２７１；Ｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１，８９，５８３−５９０）、クローン病および大腸炎（Ｓｅｇａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２４（５），１１８０−１１８７）、神経突起成長（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，１４１６−１４２３）、レーノー病（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，３９，３１９−３２７）、狭心症（Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，１７２４−１７３０；Ｍａｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，１０５，１５４５−１５４７；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，４０，７５１−７６１；Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，８７，３４−４０）、アルツハイマー病（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３０２，１２１５−１２１８）、良性前立腺肥大（Ｒｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１７０，２５１７−２５２２）、ならびに、アテローム性動脈硬化（Ｒｅｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６６，７０−７４；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９０，１２３−１３０）。従って、ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関係する障害を処置するための治療剤として有用である。
【０００８】
（ＥＲＫプロテインキナーゼ）
ＥＲＫ２（細胞外シグナル調節型キナーゼ）は、哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）１キナーゼファミリーのメンバーである。（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内のシグナル伝達経路を媒介するセリン／トレオニンキナーゼであり（Ｃｏｂｂ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．１９９５，４２，４５９）、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは配列類似性および保存された構造的ドメインを互いに有しており、また、そのメンバーには、ＥＲＫ２に加えて、ＪＵＫ（ＪｕｎのＮ末端キナーゼ）およびｐ３８キナーゼが含まれる。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、前炎症性サイトカインのＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して、また、細胞ストレス（例えば、熱ショック、高モル濃度、紫外線照射、リポ多糖、および、タンパク質合成の阻害剤など）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９４，７６，１０２５；Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，７４２０；Ｓｈａｐｉｒｏ  ａｎｄ  Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９５，９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫはマイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。
【０００９】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が上流のＭＡＰキナーゼキナーゼＭＥＫ１によってリン酸化されたときに最大の活性を達成する広範囲に分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４７８）。活性化されたとき、ＥＲＫ２は多くの調節タンパク質（これらには、Ｒｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９４，７８，１０２７）が含まれる）および転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０，１０９５２）およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，２１０，１６２）など）をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流側の標的であり（Ｍｏｏｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１６５８）、これらの潜在的に発ガン性のタンパク質からのシグナルの中継を助けている場合がある。ＥＲＫ２は、乳ガン細胞の負の成長制御において役割を果たすことが示されており（非特許文献１７）、また、ヒト乳ガンにおけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されている（非特許文献１８）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリンにより刺激された気道平滑筋細胞の増殖に関係している。このことは、喘息におけるこのキナーゼについての役割を示唆している（非特許文献１９）。
【００１０】
（ＧＳＫ−３プロテインキナーゼ）
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、異なった遺伝子によってそれぞれがコードされるαイソ型およびβイソ型から構成されるセリン／トレオニン型プロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，７，７９３−８０３；Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｋｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，２０００  １０，５０８−５１４］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病性障害および神経変性疾患など）および心筋細胞肥大を含む様々な疾患に関係している［特許文献１および特許文献２；非特許文献２０］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作動に関連する。ＧＳＫ−３は、数多くの調節タンパク質をリン酸化し、それらの活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質には、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成のために必要な律速酵素である）、微小管結合タンパク質のタウ、遺伝子転写因子のβ−カテニン、翻訳開始因子のｅ１Ｆ２Ｂ、ならびに、ＡＴＰシトラートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢαが含まれる。これらの多様なタンパク質標的により、ＧＳＫ−３は、細胞の代謝、増殖、分化および発達の多くの態様に関係している。
【００１１】
ＩＩ型糖尿病の処置のために関係するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘導のシグナル伝達により、細胞のグルコース取り込みおよびグルカゴン合成がもたらされる。この経路に沿って、ＧＳＫ−３はインスリン誘導によるシグナルの負の調節因子である。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３により媒介されるグリコーゲンシンターゼのリン酸化および脱活性化の阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増大したグリコーゲン合成およびグルコース取り込みを生じさせる［Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １９９６，９３，８４５５−８４５９；Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４，３０３，２１−２６）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，２１，５５５−５６７；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９４，２９９，１２３−１２８］。しかしながら、糖尿病患者では、インスリン応答が損なわれている場合、インスリンの血中レベルが比較的高いにもかかわらず、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みが増大しない。このことは、心臓血管疾患、腎不全および失明を究極的には生じさせ得る急性および長期間の作用を伴うグルコースの異常に高い血中レベルをもたらす。そのような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘導による阻害が生じない。ＩＩ型糖尿病患者では、ＧＳＫ−３が過剰発現していることもまた報告されている［特許文献３を参照のこと］。従って、ＧＳＫ−３の治療的阻害剤は、インスリンに対する損なわれた応答を患う糖尿病患者を処置するために潜在的に有用である。
【００１２】
ＧＳＫ−３活性はまたアルツハイマー病にも関連する。この疾患は、広く知られているβ−アミロイドペプチドによって、また、細胞内の神経原線維錯綜の形成によって特徴づけられる。Ａβペプチドは、アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ２によって触媒される連続したタンパク質分解、それに続くプレセニリン依存的なγ−セクレターゼ切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する。β−アミロイド斑に対する抗体がアルツハイマー病患者における認知低下を遅らせることができることが明らかにされており（非特許文献２１）、従って、  他のβ−アミロイド低下戦略（例えば、β−アミロイドペプチドを阻害することができる薬剤の開発）はアルツハイマー病ならびに他の精神病障害および神経変性障害の処置において有用である。加えて、神経原線維錯綜は、タウが異常な部位でリン酸化される過度にリン酸化されたタウタンパク質を含有しており、従って、タウタンパク質の過度なリン酸化を阻害することができる薬剤はアルツハイマー病ならびに他の精神病障害および神経変性障害の処置において有用である。
【００１３】
ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが知られている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞におけるタウの過度なリン酸化を妨げることが示されている［非特許文献２２；非特許文献２３］。従って、ＧＳＫ−３活性は神経原線維錯綜の生成およびアルツハイマー病の進行を促進させる。ＧＳＫ−３がＡＰＰのプロセシングを促進させること、および、ＧＳＫ−３阻害剤（リチウム）がＧＳＫ−３の阻害によってＡβペプチドの生成を阻害することもまた示されている（非特許文献２４）。従って、ＧＳＫ−３の阻害剤の開発は、アルツハイマー病の病理学的特徴であるアミロイド斑および神経原線維錯綜の形成を低下させるために有用であり、また、他の精神病障害および神経変性障害を処置するためにも有用である。
【００１４】
ＧＳＫ−３の別の基質がβ−カテニンであり、これはＧＳＫ−３によるリン酸化の後で分解される。β−カテニンの低下したレベルが統合失調症患者において報告されており、また、ニューロン細胞の死の増大に関係づけられる他の疾患にも関連している［Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９５，６９８−７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １９９３，９０，７７８９−９３；Ｐｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ  １９９７，５６，７０−７８］。
【００１５】
ＧＳＫ−３活性はまた脳卒中にも関連する［Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００，８５９，３８１−５；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１，２３，５８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００２，２７７，３２９８５−３２９９１］。
【００１６】
（ＡＧＣファミリーのプロテインキナーゼ）
ＡＧＣサブファミリーのキナーゼはその基質をセリン残基およびトレオニン残基においてリン酸化し、環状ＡＭＰのシグナル伝達（これに限定されない）を含む様々な広く知られているシグナル伝達プロセス、インスリンに対する応答、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールのシグナル伝達、および、タンパク質翻訳の制御に関係する（非特許文献２５）。このサブファミリーには、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、ＰＲＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＳＧＫ１およびＰＤＫが含まれる。
【００１７】
（ＡＫＴプロテインキナーゼ）
ＡＫＴ（これはまた、ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとして知られている）はセリン／トレオニン型プロテインキナーゼであり、数タイプのガンでは過剰発現することが知られており、また、正常な細胞機能の媒介因子である［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２３２４−２３３０）；（Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，２８７５−２８８６）］。ＡＫＴは、Ｎ末端のプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端の「テール」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのイソ型（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３）がこれまでに報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９，９２６７−９２７１）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，９１３３−９１３６）］。ＰＨドメインは、増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）およびインスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）など）により刺激されたときにホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される様々な３−ホスホイノシチドに結合する［（Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７，１５９５−１６０６）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６２８−６３０）］。脂質がＰＨドメインに結合することにより、原形質膜へのＡＫＴの移動が促進され、また、ＡＫＴのイソ型１、イソ型２およびイソ型３についてそれぞれ、Ｔｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５における別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ（ＰＤＫ１）によるリン酸化が促進される。現時点では未だ不明であるが、第２のキナーゼが、完全に活性化されたＡＫＴ酵素を生じさせるために、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３のＣ末端テールにおけるそれぞれ、Ｓｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化のために要求される。
【００１８】
膜に局在化すると、ＡＫＴは、インスリンの代謝的作用（非特許文献２６）、分化および／または増殖の誘導、タンパク質合成、ならびに、ストレス応答（非特許文献２７）をはじめとする細胞内でのいくつかの機能を媒介する。
【００１９】
変化したＡＫＴ調節の徴候は損傷および疾患の両方において現れ、最も重要な役割はガンにおいてである。ＡＫＴの最初の報告は、ＡＫＴの発現が１５％の症例で増幅されていることが見出されたヒト卵巣ガン腫に関連してであった（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，９２６７−９２７１）。１２％の膵臓ガンにおいて過剰発現していることもまた見出されている（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）。ＡＫＴ−２が１２％の卵巣ガン腫において過剰発現していたこと、および、ＡＫＴの増幅が５０％の未分化腫瘍において特に頻発していたことが明らかにされている。このことは、ＡＫＴが腫瘍攻撃性にも関連し得ることを示唆している（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５，６４，２８０−２８５）。
【００２０】
増大したレベルのＰＩ３Ｋ経路活性が、ヒトの数多くのガンの発生、攻撃的な抵抗性状態（化学療法に対する獲得された抵抗性）への進行、および、不良な予後に直接に関連している。この増大した活性は、負の経路調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮなど）の低下した活性、正の経路調節因子（例えば、Ｒａｓなど）の活性化している変異、および、経路自体の構成成分（例えば、ＡＫＴなど）の過剰発現を含む一連の重要な事象の結果であると考えられている。例には、脳（神経膠腫）、乳房、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が含まれる［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７  ５７，５２２１−５２２５）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５，６４，２８０）、（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００２，６，１０３−１１３）、（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，４３１）］。
【００２１】
加えて、そのような経路の遺伝子ノックアウト研究、遺伝子ノックダウン研究、優性ネガティブ研究および小分子阻害剤による低下した経路機能により、下記のガンをはじめとして、一連の細胞株において、ガン表現型の多くをインビトロで逆戻りさせること（いくつかの研究ではまた、類似する作用がインビボで明らかにされている）、例えば、増殖を阻止すること、生存性を低下させること、および、ガン細胞を、知られている化学療法剤に対して感受性にすることなどが明らかにされている：膵臓ガン［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、肺ガン［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８））、卵巣ガン［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，５９８８−５９９４）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、乳ガン（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００２，１，７０７）、結腸ガン［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２７６１３−２７６２１）］、子宮頸ガン（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、前立腺ガン［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００１，１４２，４７９５）、（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）、（Ｃｈｅｎ，Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１，２０，６０７３−６０８３）］、および、脳ガン（神経膠芽細胞腫）［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）］。
【００２２】
（ＰＫＡプロテインキナーゼ）
ＰＫＡ（これはまた、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとして知られている）は、エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、ニューロン活性、記憶、収縮性および運動性をはじめとする多くの生命機能を調節することが示されている（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２８５−２９４）。ＰＫＡは四量体ホロ酵素であり、ホモ二量体の調節サブユニット（これは、触媒作用サブユニットを阻害するように作用する）に結合した２つの触媒作用サブユニットを含有する。ｃＡＭＰが結合したとき（酵素が活性化されたとき）、触媒作用サブユニットが調節サブユニットから解離して、活性なセリン／トレオニンキナーゼをもたらす（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９８８，４４，ｐｐ．３０７）。触媒作用サブユニットの３つのイソ型（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が今日までに報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２５５０５−２５５１２）、Ｃ−αサブユニットが、主に、原発性メラノーマおよび転移メラノーマにおけるその上昇した発現（非特許文献２８）のために、最も詳しく研究されている。今日まで、Ｃ−αサブユニットの活性を調節するための戦略では、抗体、調節性二量体を標的化することによりＰＫＡ活性を阻止する分子、および、アンチセンスオリゴヌクレオチド発現の使用が伴う。
【００２３】
（Ｐ７０Ｓ６Ｋプロテインキナーゼ）
リボゾームプロテインキナーゼのｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２もまた、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーであり、これらはリボソームタンパク質Ｓ６（これは、タンパク質合成装置の構成成分をコードするｍＲＮＡの翻訳のアップレギュレーションに関係している）のリン酸化およびその後の活性化を触媒する。これらのｍＲＮＡは、５’ＴＯＰと呼ばれるオリゴピリミジン域をその５’転写開始部位に含有しており、これは、翻訳レベルでのそれらの調節のために不可欠であることが示されている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，６５，１０１−１８６）。ｐ７０Ｓ６Ｋに依存するＳ６リン酸化が、主にＰＩ３Ｋ経路を介して、様々なホルモンおよび増殖因子に対する応答において刺激され（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ  １９９４  １９８，７８０−７８６）、これは、ラパマイシンが、具体的にはリボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳のダウンレギュレーションの結果として、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用し、かつ、タンパク質合成を阻止しているので、ｍＴＯＲの調節下にあると考えられる（非特許文献２９）。
【００２４】
（ＳＧＫ１プロテインキナーゼ）
血清／グルココルチコイド誘導プロテインキナーゼ１（ＳＧＫ１）は、至る所で発現しているキナーゼである。ＳＧＫ１は、関連するキナーゼの血清／グルココルチコイド誘導プロテインキナーゼ２（ＳＧＫ２）および血清／グルココルチコイド誘導プロテインキナーゼ３（ＳＧＫ３）とともに、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する。ＳＧＫ１の触媒作用ドメインはプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴとしてもまた知られているＰＫＢ）の触媒作用ドメインと５４％同一である（Ｌａｎｇ，Ｆ．  ａｎｄ  Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｓｃｉ  ＳＴＫＥ．２００１  Ｎｏｖ  １３；２００１（１０８）：ＲＥ１７）。
【００２５】
ＳＧＫ１は、Ｎａ＋の恒常性を調節するために重要である。ＳＧＫ１は、遠位尿細管細胞に位置するアメリオリド感受性上皮のＮａ＋チャネル（ＥＮａＣ）によるＮａ＋の再吸収に影響を及ぼす（Ｐｅａｒｃｅ  Ｄ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００１）  １２：３４１−３４７）。ＳＧＫ１欠損マウスはＮａ＋欠乏時における腎臓のＮａ＋排出を低下させており（非特許文献３０）、その活性はヒトにおける高血圧に関係する（非特許文献３１）。ＥＮａＣのＳＧＫ１調節はまた、細胞体積にも影響を及ぼし得る（Ｂｏｈｍｅｒ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２０００）  １０：１８７−１９４）。
【００２６】
ＳＧＫ１は、ＳＧＫ１がＦＫＨＲＬ１（アポトーシスを制御することに関与する転写因子）をリン酸化することによって細胞の生存を調節することにおいて潜在的な役割を有する（非特許文献３２）。ＳＧＫ１はまたカリウムイオンチャネルの調節にも関与しており（非特許文献３３）、従って、細胞の生存およびニューロンの興奮性において役割を有する。
【００２７】
（ＰＤＫ１プロテインキナーゼ）
インビトロでのＰＤＫ１はｐ７０触媒作用ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５２のリン酸化（これはｐ７０活性のために不可欠である）を触媒する（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９８，８，６９−８１）。ラパマイシンの使用、ならびに、ショウジョウバエからのｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウスからのｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究では、ｐ７０が細胞の成長および増殖の両方のシグナル伝達において中心的な役割を果たすことが明らかにされている。
【００２８】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する数多くのキナーゼの活性を調節することにおいて重要な役割を果たしている（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ  ２００１，２９，１）。これらには、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、これはまたＡＫＴとして知られている）のイソ型、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２６，１１５）、および、ｐ９０リボソームＳ６Ｋキナーゼ（Ｆｒoｄｉｎ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．２０００，１９，２９２４−２９３４）が含まれる。ＰＤＫ１媒介のシグナル伝達は、インスリンおよび増殖因子に対する応答において、また、細胞が細胞外マトリックスに付着すること（インテグリンのシグナル伝達）の結果として活性化される。活性化されると、これらの酵素は、様々なプロセス（例えば、細胞の生存、成長、増殖およびグルコース調節など）を制御する重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多くの多様な細胞事象を媒介する［（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１，１１４，２９０３−２９１０）、（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２，２１，３７２８−３７３８）］。ＰＤＫ１は、Ｎ末端の触媒作用ドメインおよびＣ末端のプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有する５５６アミノ酸のタンパク質であり、これらのキナーゼをそれらの活性化ループにおいてリン酸化することによってその基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ９３−Ｒ９６）。前立腺およびＮＳＣＬをはじめとするヒトの多くのガンが、数多くの異なった遺伝子事象（例えば、ＰＴＥＮ突然変異または特定の重要な調節タンパク質など）から生じるＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を上昇させている［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００２，６，１０３−１１３）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）］。ガンを処置するための潜在的機構としてのＰＤＫ１の阻害が、ＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＰＴＥＮ陰性ヒトガン細胞株（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって明らかにされていた。ＰＤＫ１のタンパク質レベルでの得られた低下は細胞の増殖および生存における低下をもたらした（非特許文献３４）。その結果、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位阻害剤の設計は、他の処置のなかでも、ガン化学療法のための注目される標的を提供している。
【００２９】
ガン細胞の多様な様々な遺伝子型は、細胞生理学における下記の６つの不可欠な変化の発現の結果であると考えられている：成長のシグナル伝達における自給自足、アポトーシスの回避、増殖阻害性のシグナル伝達に対する不感受性、無限の複製能、持続した血管形成、および、転移をもたらす組織浸潤（非特許文献３５）。ＰＤＫ１は、成長、増殖および生存をはじめとする多数の細胞機能を調節するＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の非常に重要な媒介因子である。従って、この経路の阻害は、ガン進行のための６つの特徴づける要求の４つ以上に影響を及ぼし得る。そのため、ＰＤＫ１阻害剤は非常に広範囲の様々なヒトガンの成長に対して作用を有することが予想される。
【００３０】
従って、ＲＯＣＫ、ＥＲＫまたはＧＳＫの活性化、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の活性化に関連する様々な疾患または状態を処置することにおいて有用である、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、および、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の阻害剤を開発することに、特に、これらの障害の大多数について現在利用可能な処置が不十分であることを考えると、大きな必要性が存在している。
【特許文献１】国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／３８６７５号パンフレット
【非特許文献１】Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，ｐ．５３１３−５３２７
【非特許文献２】Ａｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，ｐ．１３０８−１３１１
【非特許文献３】Ｉｓｈｉｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９７，４０４，ｐ．１１８−１２４
【非特許文献４】Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３，ｐ．２４５−２４８
【非特許文献５】Ｋｌａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９，１４４，ｐ．７４５−７５４
【非特許文献６】Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９８，４４０，ｐ．１８３−１８７
【非特許文献７】Ｓｅａｓｈｏｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．１９９９，８４，ｐ．１１８６−１１９３
【非特許文献８】Ｋｕｗａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５２，ｐ．３１４−３１８
【非特許文献９】Ｙｏｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２０，ｐ．１１９０−１２００
【非特許文献１０】Ｆｕｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ２００１，２２，ｐ．３２−３９
【非特許文献１１】Ｎｉｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，５１６，ｐ．６７−７４
【非特許文献１２】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４１，ｐ．１６２５−１６３６
【非特許文献１３】Ｎｉｇｇｌｉ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４４５，ｐ．６９−７２
【非特許文献１４】Ｎｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１４４，ｐ．１２３５−１２４４
【非特許文献１５】Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９９，５，ｐ．２２１−２２５
【非特許文献１６】Ｓａｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，ｐ．１３６−１４５
【非特許文献１７】Ｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５７，ｐ．６２８
【非特許文献１８】Ｓｉｖａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，ｐ．１４７８
【非特許文献１９】Ｗｈｅｌｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，ｐ．５８９
【非特許文献２０】Ｈａｑ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，１５１，ｐ．１１７−１３０
【非特許文献２１】Ｈｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，３８，ｐ．５４７−５５４
【非特許文献２２】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４，４，ｐ．１０７７−８６
【非特許文献２３】Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，ｐ．３２５１〜５５
【非特許文献２４】Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４２３，ｐ．４３５−４３９
【非特許文献２５】Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ５２１
【非特許文献２６】Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，ｐ．７２０１−７２０４
【非特許文献２７】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８，８，ｐ．５５−６２
【非特許文献２８】Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９０，５，ｐ．１１３３
【非特許文献２９】Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５８，ｐ．７０−７３
【非特許文献３０】Ｗｕｌｌｆ，Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００２）１１０：ｐ．１２６３−１２６８
【非特許文献３１】Ｂｕｓｊａｈｎ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２００２）４０：ｐ．２５６−２６０
【非特許文献３２】Ｂｒｕｎｅｔ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）２１：ｐ．９５２−６５
【非特許文献３３】Ｇａｍｐｅｒ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ（２００２）４４５：ｐ．６０−６６
【非特許文献３４】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，ｐ．１４３９−１４４２
【非特許文献３５】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０００，１００，ｐ．５７−７０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３１】
（発明の要旨）
今回、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、および、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の阻害剤として効果的であることが見出されている。本発明の化合物は下記の一般式Ｉを有する：
【００３２】
【化２７】
2007535551.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩（式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＧは下記で定義される通りである）。
【００３３】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、例をいくつか挙げると、アレルギー性障害（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎など）、自己免疫疾患（例えば、ＳＬＥ狼瘡および乾癬など）、臓器移植に関連する状態、増殖性障害（例えば、ガンなど）、炎症性疾患、破壊性骨障害、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、痙攣、網膜障害、勃起障害（ＥＤ）、アルツハイマー病、再灌流／虚血により誘導される障害（例えば、脳卒中）、およびＡＩＤＳをはじめとする様々な障害を処置するために、または、そのような障害の重篤度を軽減するために有用である。
【００３４】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究のために、また、そのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究のために、また、新しいキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（発明の特定の実施形態の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は下記の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連する：
【００３６】
【化２８】
2007535551.tif 000004
式中、
環Ｂは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、この場合、環Ｂは０個〜３個のＲ４基により必要に応じて置換される；
Ｚ１およびＺ３はそれぞれが独立して、ＮまたはＣＲＺであり、かつ、Ｚ２はＮまたはＣＲ１であり、この場合、Ｚ２およびＺ３は同時にＮでない；
ＲＺは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’である；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶ（ｍ）Ｒである；
Ｖは、鎖の２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられる、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｇは−ＮＲ２−Ｑ１−または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ２はＵ（ｎ）Ｒ’である；
Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であるか、あるいは、
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は窒素原子と一緒になって、下記の環状基を形成する：
【００３７】
【化２９】
2007535551.tif 000005
（式中、ｓは１または２であり、Ｙの各存在は独立して、原子価および安定性が許容する場合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−である）；
Ｒ４の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒである；
Ｕの各存在は独立して、鎖の２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられる、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖である；
ｍおよびｎはそれぞれが独立して、０または１である；
Ｒの各存在は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
Ｒ’の各存在は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜８員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環、あるいは、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の二環状の環である；あるいは、
ＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環または二環状の環を形成する；
各Ｒ５は独立してＵ（ｎ）Ｒ’である；
Ｑ２およびＱ３はそれぞれが独立して、原子価結合、あるいは、鎖の２つまでのメチレンユニットが、それぞれが必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ’−によって置き換えられ、かつ、１つまたは複数のメチレンユニットにおける任意の炭素原子がＲ６の１つまたは２つの存在により必要に応じて置換されるＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｒ６の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’であるか、あるいは、
Ｒ６の２つの存在、または、Ｒ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれが独立して、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の単環状の環、あるいは、窒素または酸素またはイオウから独立的に選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の二環状の環系であり、かつ、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれが必要に応じて、かつ、独立して、ＴＲ７の０個〜５個の存在により置換される；
Ｔは原子価結合であるか、あるいは、Ｔの２つまでのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって置き換えられるＣ１〜６アルキリデン鎖である；かつ
Ｒ７の各存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。
【００３８】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上記において一般的に記載される化合物を包含し、本明細書中に開示される実施形態、その具体的な実施形態、および、化学種によってさらに例示される。本明細書中で使用される場合、別途示されない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は元素周期表（ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（７５ｔｈ  Ｅｄ．））に従って特定される。加えて、有機化学の様々な一般的原理が「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；２００１）に記載される（これらの内容全体が本明細書により参考として組み込まれる）。
【００３９】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、上記において一般的に例示されるように、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって具体的に示されるように、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換され得る。表現「必要に応じて置換された」は表現「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が前に置かれるにせよ、または置かれないにせよ、所与の構造における水素ラジカルが、指定された置換基のラジカルにより置き換わることを示す。別途示されない限り、必要に応じて置換された基は置換基をその基のそれぞれの置換可能な位置において有することができ、また、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基により置換され得るとき、置換基は位置毎に同じまたは異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「安定な」は、その製造、検出、ならびに、好ましくは、その回収、精製、および、本明細書中に開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にするために様々な条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を示す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下、少なくとも１週間にわたって４０℃以下の温度で保存されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「脂肪族」または用語「脂肪族基」は、完全に飽和しているか、または、１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有する直鎖（すなわち、枝分かれしていない）または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または、１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有する単環状の炭化水素または二環状の炭化水素であって、芳香族でなく（これは、本明細書中では、「炭素環」、「シクロ脂肪族」または「シクロアルキル」として示される）、分子の残部に対する１つだけの結合点を有するそのような炭化水素鎖を意味する。別途指定されない限り、脂肪族基は１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和または１つまたは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残部に対する１つだけの結合点を有する単環状のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環状のＣ８〜Ｃ１２炭化水素を示し、この場合、前記二環状環系における個々の環はどれも３個〜７個のメンバーを有する。好適な脂肪族基には、直鎖または分枝状の、飽和または不飽和のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および、それらの混成基、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が独立して、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つまたは複数によって置き換えられる脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状、環状または非環状であってもよく、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基または「複素環状」基を含み得る。
【００４３】
本明細書中で使用される用語「複素環」、用語「ヘテロシクリル」、用語「ヘテロシクロ脂肪族」または用語「複素環状」は、１つまたは複数のメンバーが、独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族の単環状、二環状または三環状の環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基または「複素環状」基は３個〜１４個のメンバーを有し、この場合、１つまたは複数のメンバーが、酸素、イオウ、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ、系におけるそれぞれの環が３個〜７個のメンバーを含有する。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」は、（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは、複素環状環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つまたは複数を意味する。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「不飽和の」は、成分が１つまたは複数の不飽和ユニットを有することを意味する。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」または用語「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）またはイオウ原子（「チオアルキル」）を介して炭素主鎖に結合した前記で定義されるようなアルキル基を示す。
【００４７】
用語「ハロアルキル」、用語「ハロアルケニル」および用語「ハロアルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子により置換された該当するようなアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４８】
用語「アリール」は、単独で使用されるか、あるいは、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな成分の一部として使用されるが、合計で５個〜１４個のメンバーを有する単環状、二環状および三環状の環系を示し、この場合、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、系におけるそれぞれの環が３個〜７個のメンバーを含有する。用語「アリール」は用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。用語「アリール」はまた、本明細書中下記において定義されるようなヘテロアリール環を示す。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるか、あるいは、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、より大きな成分の一部として使用されるが、合計で５個〜１４個のメンバーを有する単環状、二環状および三環状の環系を示し、この場合、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における少なくとも１つの環が１個または複数のヘテロ原子を含有し、かつ、系におけるそれぞれの環が３個〜７個のメンバーを含有する。用語「ヘテロアリール」は用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用することができる。
【００５０】
アリール基（アラルキル、アラルコキシおよびアリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は１つまたは複数の置換基を含有することができる。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、ハロゲン；Ｒ０；ＯＲ０；ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０により必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０により必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０により必要に応じて置換された（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ０により必要に応じて置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ＮＯ２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｒ０；Ｃ（Ｏ）Ｒ０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；Ｓ（Ｏ）Ｒ０；ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、この場合、Ｒ０の各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環状環、フェニル、Ｏ（Ｐｈ）、または、ＣＨ２Ｐｈから選択されるか、あるいは、上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２つの独立した存在は、同じ置換基または異なる置換基においてであっても、それぞれのＲ０基が結合する原子と一緒になって、窒素または酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ０の脂肪族基における必要に応じて可能な置換基が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、この場合、Ｒ０の前記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００５１】
脂肪族環またはヘテロ脂肪族環または非芳香族複素環状環は１つまたは複数の置換基を含有することができる。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環状環の飽和炭素における好適な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙された置換基から選択され、また、加えて、下記の置換基を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊、式中、各Ｒ＊は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基における必要に応じて可能な置換基が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、この場合、Ｒ＊の前記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００５２】
非芳香族複素環状環の窒素における必要に応じて可能な置換基は、Ｒ＋、Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、ＣＯ２Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、ＳＯ２Ｒ＋、ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２またはＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（式中、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたＯ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、あるいは、酸素または窒素またはイオウから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のヘテロアリール環または複素環状環である）から選択されるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ＋の２つの独立した存在は、同じ置換基または異なる置換基においてであっても、それぞれのＲ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素または酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における必要に応じて可能な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、この場合、Ｒ＋の前記Ｃ１〜４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００５３】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和していてもよく、あるいは、１つまたは複数の不飽和ユニットを有してもよく、かつ、分子の残部に対する２つの結合点を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を示す。
【００５４】
上記で詳しく記載されたように、いくつかの実施形態において、Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在は、それぞれの変数が結合する原子と一緒になって、窒素または酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在が、それぞれの変数が結合する原子と一緒になるときに形成される例示的な環には、下記が含まれるが、それらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、かつ、その原子と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在、例えば、Ｎ（Ｒ０）２、この場合、Ｒ０の両方の存在は窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合し、かつ、それらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在、例えば、フェニル基が
【００５５】
【化３０】
2007535551.tif 000006
の２つの存在により置換されている場合、Ｒ０のこれら２つの存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、下記の縮合した６員の酸素含有環：
【００５６】
【化３１】
2007535551.tif 000007
を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在が、それぞれの変数が結合する原子と一緒になるとき、様々な他の環が形成され得ること、および、上記で詳しく記載された例は限定であることが意図されないことが理解される。
【００５７】
別に言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、構造のすべての異性形態（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何異性（または立体配座）形態）；例えば、それぞれの不斉中心についてのＲ型およびＳ型の立体配置、（Ｚ）型および（Ｅ）型の二重結合異性体、ならびに、（Ｚ）型および（Ｅ）型の立体配座異性体）を包含することが意味される。従って、本発明の化合物の個々の立体化学的異性体、ならびに、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性（または立体配座）混合物が本発明の範囲に含まれる。別途言及されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。加えて、別途言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子が存在することにおいてだけ異なる化合物を包含することが意味される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは、１３Ｃ濃縮炭素または１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生化学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５８】
（３．例示的な化合物の説明）
一般に、式Ｉの化合物について、Ｒ１の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶ（ｍ）Ｒであり、かつ、ＲＺの各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’である。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基は、水素、ハロゲン、必要に応じて置換された−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−ＯＨ、−ＯＲまたは−ＳＲである。他の実施形態において、Ｒ１基は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＳＣＨ３である。
【００５９】
式Ｉの例示的なＲＺ基はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ’またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である。特定の実施形態において、ＲＺ基はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
【００６０】
１つの実施形態によれば、式ＩのＲ１基は水素である。
【００６１】
別の実施形態によれば、式ＩのＲＺ基は水素である。
【００６２】
上記において一般的に記載されたように、環Ｂは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される５員のヘテロアリール環であり、この場合、環Ｂは０個〜３個のＲ４基により必要に応じて置換される。１つの実施形態によれば、環Ｂは、トリアゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールであり、この場合、前記環Ｂは０個〜２個のＲ４基により必要に応じて置換される。
【００６３】
別の実施形態によれば、本発明は、環Ｂが下記のいずれかから選択される式Ｉの化合物を提供する：
【００６４】
【化３２】
2007535551.tif 000008
【００６５】
【化３３】
2007535551.tif 000009
特定の実施形態において、環Ｂはオキサジアゾールである。
【００６６】
別の実施形態において、環Ｂは、０個〜２個のＲ４基により必要に応じて置換されるイミダゾールである。
【００６７】
さらに他の実施形態において、環Ｂは、０個〜１個のＲ４基により必要に応じて置換されるトリアゾールである。
【００６８】
上記において一般的に記載されたように、式Ｉのそれぞれの環Ｂ成分は必要に応じて、かつ、独立して、原子価が許容する場合、Ｒ４の０個、１個または２個の存在により置換され、この場合、Ｒ４の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲ４基は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｇは−ＮＲ２−Ｑ１であり、かつ、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１である。従って、本発明の別の態様は下記の式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連する：
【００７０】
【化３４】
2007535551.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、環Ｂ、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２およびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【００７１】
他の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１である。従って、本発明のさらに別の態様は下記の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連する：
【００７２】
【化３５】
2007535551.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、環Ｂ、Ｑ２およびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関連する。
【００７４】
一般には、式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびにそのサブセットについて、Ｒ２はＵ（ｎ）Ｒ’である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ｎが１であり、かつ、Ｕが、Ｕの１つまたは２つのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられるＣ１〜６アルキリデン鎖であるＵ（ｎ）Ｒ’である。１つの実施形態によれば、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員または６員の飽和または部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリル環を形成する。別の実施形態によれば、Ｕは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である。例示的なＲ’基には、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいは、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された基が含まれる。
【００７５】
上記において一般的に記載されたように、式Ｉの化合物およびそのサブセットについて、Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または−ＳＯ２ＮＲ２−である。いくつかの実施形態において、Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ２−である。他の実施形態において、Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【００７６】
一般式Ｉの化合物およびそのサブセットについて、Ｑ２は原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖（この場合、鎖の２つまでのメチレンユニットが、それぞれが必要に応じて、かつ、独立して、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ’−によって置き換えられ、かつ、１つまたは複数のメチレンユニットにおける任意の炭素原子がＲ６の１つまたは２つの存在により必要に応じて置換され、この場合、Ｒ６の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒ’であるか、あるいは、Ｒ６の２つの存在、または、Ｒ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する）である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｑ２は直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、この場合、各ｑは独立して、０、１、２または３である。特定の他の実施形態において、Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であり、あるいは、Ｒ６の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の環を形成する。そのようなＲ６基の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
特定の例示的な実施形態において、式ＩのＡｒ１基およびその任意のサブセットは下記に示される通りである：
【００７９】
【化３６】
2007535551.tif 000012
【００８０】
【化３７】
2007535551.tif 000013
この場合、各ｔは独立して、０、１、２、３、４または５であり、かつ、どのＡｒ１も任意の置換可能な窒素原子または炭素原子を介してＱ２に結合し、また、任意の置換可能な窒素原子または炭素原子における１つまたは複数の水素原子がＴＲ７の１つまたは複数の独立した存在により置換され、この場合、ＴＲ７は上記において一般的に定義される。
【００８１】
他の実施形態において、式ＩのＡｒ１成分は、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである。上記において一般的に記載されたように、それぞれのＡｒ１は、必要に応じて、かつ、独立して、ＴＲ７の０個〜５個の独立した存在により置換され、この場合、Ｔは原子価結合であるか、あるいは、Ｔの２つまでのメチレンユニットが、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）−、−ＰＯ２−または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−によって必要に応じて置き換えられるＣ１〜６アルキリデン鎖であり、かつ、Ｒ７の各存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｔは原子価結合であるか、あるいは、１つまたは２つのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−によって置き換えられる必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、かつ、Ｒ７はＲ’またはハロゲンである。他の実施形態において、ＴＲ７の各存在は独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’であり、この場合、それぞれのＲおよびＲ’は上記において一般的に定義された通りである。
【００８３】
さらに他の実施形態によれば、式ＩのＲ３成分は下記のいずれかから選択される：
【００８４】
【化３８】
2007535551.tif 000014
【００８５】
【化３９】
2007535551.tif 000015
別の実施形態によれば、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかのＲ２成分およびＱ１−Ｒ３成分は、窒素原子と一緒になって、下記の環状基を形成する：
【００８６】
【化４０】
2007535551.tif 000016
（式中、ＺはＣＨまたはＮであり、ｓは１または２であり、Ｙの各存在は独立して、原子価および安定性が許容する場合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立して、Ｕ（ｎ）Ｒ’である）。
従って、本発明の別の態様は下記の式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連する：
【００８７】
【化４１】
2007535551.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、環Ｂ、Ｚ、Ｙ、ｓ、Ｑ３およびＡｒ２は上記で定義された通りである）。
【００８８】
特定の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＶのいずれかのＱ３成分は直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、この場合、各ｑは独立して、０、１、２または３である。特定の他の実施形態において、各Ｒ６は独立して、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、あるいは、Ｒ６の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の環を形成する。そのようなＲ６基の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
一般式ＩＶの化合物について、例示的なＡｒ２基には、下記が含まれる：
【００９０】
【化４２】
2007535551.tif 000018
【００９１】
【化４３】
2007535551.tif 000019
この場合、各ｔは独立して、０、１、２、３、４または５であり、かつ、どのＡｒ２も任意の置換可能な窒素原子または炭素原子を介してＱ３に結合し、また、任意の置換可能な窒素原子または炭素原子における１つまたは複数の水素原子がＴＲ７の１つまたは複数の独立した存在により置換され、この場合、ＴＲ７は上記において一般的に定義される。
【００９２】
本発明の他の実施形態は、Ａｒ２が、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである式ＩＶの化合物に関連する。
【００９３】
上記において一般的に記載されたように、Ａｒ２は、ＴＲ７の０個〜５個の独立した存在により必要に応じて置換され、この場合、Ｔは原子価結合であるか、あるいは、Ｔの２つまでのメチレンユニットが、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−によって必要に応じて置き換えられるＣ１〜６アルキリデン鎖であり、かつ、Ｒ７の各存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｔは原子価結合である。
【００９５】
他の実施形態において、Ｔは、１つまたは２つのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−によって置き換えられる必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、かつ、Ｒ７はＲ’またはハロゲンである。他の実施形態において、ＴＲ７の各存在は独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’であり、この場合、それぞれのＲおよびＲ’は一般には上記の通りである。
【００９６】
特定の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＶのいずれかの化合物について、Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｃ１〜４脂肪族である。
【００９７】
上記において一般的に記載されたように、環Ｂは、原子価が許容する場合、Ｒ４の０個、１個または２個の存在により必要に応じて置換され、この場合、Ｒ４の各存在は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ（ｎ）Ｒである。いくつかの実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいずれかのＲ４基はそれぞれが独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４基はそれぞれが水素である。
【００９８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物について、環Ａは、必要に応じて置換されたピリジル環、ピリミジニル環、１，２，４−トリアジニル環、１，３，５−トリアジニル環またはピリダジニル環である。従って、特定の実施形態において、本発明の化合物は、下記に示される式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの構造の１つを有する：
【００９９】
【化４４】
2007535551.tif 000020
またはその薬学的に受容可能な塩（式中、それぞれのＲ１、環Ｂ、ＲＺ、Ｒ３およびＧは、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１００】
特定の実施形態によれば、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、Ｒ３がＱ２−Ａｒ１（式中、Ｑ２およびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なサブセットにおいて定義される）であることもまた理解される。
【０１０１】
さらに他の実施形態によれば、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかが任意の環Ｂ成分と組み合わさっている本発明の化合物が意図される。具体的には、本発明の別の態様が、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物で、環Ｂが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される５員のヘテロアリール環であり、前記環Ｂが０個〜３個のＲ４基により必要に応じて置換される化合物に関連することが理解される。さらに別の実施形態によれば、本発明は、環Ｂが、トリアゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールであり、前記環Ｂが０個〜２個のＲ４基により必要に応じて置換される式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物に関連する。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがオキサジアゾールである式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物に関連する。
【０１０３】
他の実施形態において、本発明は、環Ｂが、０個〜２個のＲ４基により必要に応じて置換されるイミダゾールである式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物に関連する。
【０１０４】
さらに他の実施形態において、本発明は、環Ｂが、０個〜１個のＲ４基により必要に応じて置換されるトリアゾールである式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物に関連する。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−（式中、Ｑ１は−ＣＯ−である）であり、Ｑ２が−ＣＨＲ６−であり、ｑが、１、２または３である式Ｉの化合物に関連し、従って、前記化合物は下記の式Ｖを有する：
【０１０６】
【化４５】
2007535551.tif 000021
またはその薬学的に受容可能な塩（式中、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ｑおよびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１０７】
他の実施形態によれば、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−（式中、Ｑ１は−ＣＯ−である）であり、Ｑ２が−ＣＨＲ６−であり、ｑが、１、２または３である式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物が提供される。従って、式Ｖ−Ａ、式Ｖ−Ｂ、式Ｖ−Ｃ、式Ｖ−Ｄおよび式Ｖ−Ｅの下記の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０１０８】
【化４６】
2007535551.tif 000022
（式中、それぞれのＲ１、ＲＺ、環Ｂ、ｑ、Ｒ２、Ｒ６およびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１０９】
さらに他の実施形態において、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−（式中、Ｑ１は−ＣＯＮＲ２−である）であり、Ｑ２が−ＣＨＲ６−であり、ｑが、１、２または３である式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅのいずれかの化合物が提供される。従って、式ＶＩ−Ａ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄおよび式ＶＩ−Ｅの下記の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０１１０】
【化４７】
2007535551.tif 000023
【０１１１】
【化４８】
2007535551.tif 000024
（式中、それぞれのＲ１、ＲＺ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、ｑおよびＡｒ１は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１１２】
特定の実施形態において、式Ｖ−Ａ、式Ｖ−Ｂ、式Ｖ−Ｃ、式Ｖ−Ｄ、式Ｖ−Ｅ、式ＶＩ−Ａ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄおよび式ＶＩ−Ｅのいずれかの化合物について、化合物の変数は下記の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）Ｒ１の各存在が独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ’またはＳＲ’である；
ｂ）Ｒ１の各存在が独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＳＣＨ３である；
ｃ）各Ｒ２が、独立して水素であるか、または、Ｕ（ｎ）Ｒ’であり、この場合、ｎは１であり、Ｕは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ’基は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された基であり、あるいは、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員または６員の飽和または部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリル環を形成する；
ｄ）Ｒ４の各存在は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｅ）各ｑは独立して、１、２または３である；
ｆ）各Ｒ６は独立して、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であり、あるいは、Ｒ６の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員の飽和または部分的不飽和または完全不飽和の環を形成する；
ｇ）各Ｒ６は独立して、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＯｔ−ブチル、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである；
ｈ）各Ａｒ１は独立して、環ａ、環ｂ、環ｅ、環ｆ、環ｇ、環ｈ、環ｉ、環ｊ、環ｋ、環ｒ、環ｃｃ、環ｄｄ、環ｆｆ、環ｊｊ、環ｌｌまたは環ｐｐであり、この場合、各ｔが独立して、０、１、２または３であり、かつ、各Ｔが独立して原子価結合であるか、あるいは、１つまたは２つのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、かつ、Ｒ７はＲ’またはハロゲンである；または
ｉ）各Ａｒ１は独立して、環ａ、環ｂ、環ｅ、環ｆ、環ｇ、環ｈ、環ｉ、環ｊ、環ｋ、環ｒ、環ｃｃ、環ｄｄ、環ｆｆ、環ｊｊ、環ｌｌまたは環ｐｐであり、この場合、各ｔが独立して、０、１、２または３であり、かつ、ＴＲ７の各存在が独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１１３】
他の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、かつ、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである、式Ｖ−Ａ、式Ｖ−Ｂ、式Ｖ−Ｃ、式Ｖ−Ｄおよび式Ｖ−Ｅのいずれかの化合物に関連する。従って、式Ｖ−Ａ’、式Ｖ−Ｂ’、式Ｖ−Ｃ’、式Ｖ−Ｄ’および式Ｖ−Ｅ’の下記の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０１１４】
【化４９】
2007535551.tif 000025
【０１１５】
【化５０】
2007535551.tif 000026
（式中、それぞれのＲ１、ＲＺ、環Ｂ、ｔ、Ｒ２、Ｒ６、ＴおよびＲ７は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、下記のように定義される式Ｖ−Ａ’、式Ｖ−Ｂ’、式Ｖ−Ｃ’、式Ｖ−Ｄ’および式Ｖ−Ｅ’のいずれかの化合物に関連する：
Ｒ１の各存在は水素である；
Ｒ２は水素であるか、または、Ｕ（ｎ）Ｒ’であり、この場合、ｎは１であり、Ｕは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ’基は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された基であり、あるいは、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員または６員の飽和または部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ４の各存在は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’である；かつ
ｔは、０、１、２または３である；かつ
ＴＲ７の各存在は独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１１７】
他の例示的な実施形態において、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、上記のクラスおよびサブクラスの化合物のそれぞれについて、Ｇは−ＮＲ２−Ｑ１−であり、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３−は、窒素原子と一緒になって、下記の環状基を形成する：
【０１１８】
【化５１】
2007535551.tif 000027
（式中、ＺはＣＨまたはＮであり、ｓは１または２であり、Ｙの各存在は独立して、原子価および安定性が許容する場合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、Ｒ５はＵｎＲ’であり、この場合、Ｑ３、Ａｒ２およびＲ５は、上記において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて記載される）。
【０１１９】
さらに別の実施形態によれば、式ＶＩＩ−Ａ、式ＶＩＩ−Ｂ、式ＶＩＩ−Ｃ、式ＶＩＩ−Ｄおよび式ＶＩＩ−Ｅの下記の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０１２０】
【化５２】
2007535551.tif 000028
【０１２１】
【化５３】
2007535551.tif 000029
（式中、それぞれのＲ１、ＲＺ、環Ｂ、Ｒ５、Ｑ３およびＡｒ２は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１２２】
別の実施形態によれば、式ＶＩＩ−Ａ’、式ＶＩＩ−Ｂ’、式ＶＩＩ−Ｃ’、式ＶＩＩ−Ｄ’および式ＶＩＩ−Ｅ’の下記の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩が提供される：
【０１２３】
【化５４】
2007535551.tif 000030
（式中、それぞれのＲ１、ＲＺ、環Ｂ、Ｒ５、Ｑ３およびＡｒ２は、上記および本明細書中において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて定義される通りである）。
【０１２４】
他の例示的な実施形態において、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、上記のクラスおよびサブクラスの化合物のそれぞれについて、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、下記の環状基を形成する：
【０１２５】
【化５５】
2007535551.tif 000031
（式中、それぞれのＱ３、Ｒ５およびＡｒ２は、上記において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて記載される）。
【０１２６】
なおさらに他の例示的な実施形態において、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、上記のクラスおよびサブクラスの化合物のそれぞれについて、Ｇは−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、それらが結合する原子と一緒になって、下記の６員の環状基を形成する：
【０１２７】
【化５６】
2007535551.tif 000032
（式中、Ｑ３およびＡｒ２は、上記において一般的に、また、上記および本明細書中における様々なクラスおよびサブクラスにおいて記載され、Ｗは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＨＲ５である）。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、上記で記載されたような環を形成する式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、化合物の変数は下記の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）Ｒ１の各存在が独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ’またはＳＲ’である；
ｂ）Ｒ４の各存在は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｃ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｄ）Ｑ３は直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−（式中、ｑは、０、１、２または３である）である；かつ
ｅ）Ａｒ２は、環ａ、環ｂ、環ｅ、環ｆ、環ｇ、環ｈ、環ｉ、環ｊ、環ｋ、環ｎ、環ｒ、環ｃｃ、環ｄｄ、環ｆｆ、環ｊｊ、環ｌｌまたは環ｐｐであり、この場合、ｔは、０、１、２または３であり、かつ、Ｔは原子価結合であるか、あるいは、１つまたは２つのメチレンユニットが、必要に応じて、かつ、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、Ｒ７はＲ’またはハロゲンである。
【０１２９】
特定の他の実施形態において、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、上記で記載されたような環を形成する式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、化合物の変数は下記の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）Ｒ１の各存在は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＳＣＨ３である；
ｂ）Ｒ４の各存在は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｃ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｄ）Ｑ３は直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−（式中、ｑは、０、１、２または３である）である；かつ
ｅ）Ａｒ２は、環ａ、環ｂ、環ｅ、環ｆ、環ｇ、環ｈ、環ｉ、環ｊ、環ｋ、環ｎ、環ｒ、環ｃｃ、環ｄｄ、環ｆｆ、環ｊｊ、環ｌｌまたは環ｐｐであり、この場合、ｔは、０、１、２または３であり、かつ、ＴＲ７の各存在は独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、上記で記載されたような環を形成する式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、Ａｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１３１】
なおさらに他の実施形態において、Ｇが−ＮＲ２−Ｑ１−であり、かつ、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、上記で記載されたような環を形成する式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄおよび式Ｉ−Ｅの化合物について、
Ａｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである；
Ｒ１の各存在は水素である；
Ｒ４の各存在は独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
Ｑ３は直接的な結合であるか、あるいは、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−（式中、ｑは、０、１、２または３である）である；かつ
ｔは、０、１、２または３であり、かつ、ＴＲ７の各存在は独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、―Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニルもしくはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の代表的な例が下記において下記の表１に示される。
【０１３３】
【化５７】
2007535551.tif 000033
【０１３４】
【化５８】
2007535551.tif 000034
【０１３５】
【化５９】
2007535551.tif 000035
【０１３６】
【化６０】
2007535551.tif 000036
（４．使用、配合および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上記で議論されたように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患または骨障害（これらに限定されない）を含む様々な疾患、障害および状態を処置するために有用である。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリッグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭、ガン、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管痙攣（脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣）、網膜障害、勃起障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、ならびにレーノー病を処置するために有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態および障害は、アテローム性動脈硬化、高血圧、勃起障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、または、血管痙攣（脳血管痙攣および冠状動脈血管痙攣）である。
【０１３７】
従って、本発明の別の態様において、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤またはビヒクルを必要に応じて含む薬学的に受容可能な組成物が提供される。特定の実施形態において、このような組成物は、必要に応じて、１つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１３８】
本発明の化合物のいくつかは処置のために遊離型形態で存在し得るか、または、適する場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることもまた理解される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは、必要としている患者に投与されたとき、本明細書中に別途記載されるような化合物、または、その代謝物もしくは残基を直接的または間接的にもたらすことができる任意の他の付加物または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激およびアレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用のために好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に対応するそのような塩を示す。「薬学的に受容可能な塩」は、被投与者に投与されたとき、本発明の化合物あるいはその阻害活性な代謝物または残基を直接的または間接的のいずれかでもたらすことができる、本発明の化合物または本発明の化合物のエステルの任意の非毒性の塩を意味する。本明細書中で使用される用語「その阻害活性な代謝物または残基」は、その代謝物または残基もまた、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の阻害剤であることを意味する。
【０１４０】
薬学的に受容可能な様々な塩がこの分野では広く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，は、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において詳しく記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、好適な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸など）を用いて、あるいは、この分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換など）を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明ではまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化が想定される。水または油に可溶性または分散性の生成物をそのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に受容可能な塩には、適する場合、対イオン（例えば、ハリド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナートなど）を使用して形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが含まれる。
【０１４１】
上記で議論されたように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤またはビヒクルをさらに含み、それらには、本明細書中で使用される場合、所望される特定の剤形に適するようなありとあらゆる溶媒、希釈剤または  他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤および滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に受容可能な組成物を配合するために使用される様々なキャリア、および、その調製のための知られている技術が開示される。任意の通常的なキャリア媒体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、または、そうでない場合には、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本発明の化合物との適合性を有しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐薬用ワックスなど）；オイル（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性生理的食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、および、リン酸塩緩衝溶液が含まれるが、これらに限定されない。同様に、他の非毒性の適合し得る滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０１４２】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の態様において、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するか、あるいは、それらの重篤度を軽減するための方法であって、化合物の効果的な量、または、化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の効果的な量を、その必要性のある対象に投与する工程を包含する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「効果的な量」は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するために、あるいは、それらの重篤度を軽減するために効果的なそのような量である。本発明の化合物および組成物は、本発明の方法によれば、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するために、あるいは、それらの重篤度を軽減するために効果的な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。要求される正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にするために、また、投薬量を均一化するために投薬単位形態物に配合される。本明細書中で使用される表現「投薬単位形態物」は、処置される患者について適切な薬剤の物理的に別個な単位物を示す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総使用法は妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物についての具体的な効果的用量レベルは、処置されている障害、および、障害の重篤度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および、用いられる具体的な化合物の排出速度；処置の持続期間；用いられる具体的な化合物との併用または同時で使用される薬物、および、医学分野で広く知られている同様な要因を含む様々な要因に依存する。本明細書中で使用される用語「患者」は動物を意味し、好ましくは哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末剤、軟膏または滴剤によるように）、口内に、口腔スプレーもしくは鼻腔スプレーとして、または、その他によって投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重の投薬量レベルで、好ましくは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重の投薬量レベルで、１日に１回または複数回、経口投与または非経口投与により投与することができる。
【０１４４】
経口投与用の液体の剤形には、薬学的に受容可能なエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性な化合物に加えて、そのような液体剤形は、この分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびに、それらの混合物などを含有することができる。不活性な希釈剤のほかに、経口用組成物はまた、様々な補助剤を含むことができ、例えば、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などを含むことができる。
【０１４５】
注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）を、好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して、知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口投与に許容され得る非毒性の希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液、懸濁物またはエマルションであってもよく、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてであってもよい。用いることができる許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌の硬化油が溶媒または懸濁用媒体として通常的に用いられる。この目的のために、刺激の少ない任意の固定油を用いることができ、これには、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）が注射剤の調製において使用される。
【０１４６】
注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは、無菌水または他の無菌の注射可能な媒体に使用前に溶解または分散することができる無菌の固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。
【０１４７】
本発明の化合物の作用を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが多くの場合には望ましい。これは、水溶性が良くない結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅れた吸収が、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー剤形態が、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）において形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー剤の注射可能な配合物もまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによって調製される。
【０１４８】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度において固体であり、しかし、体温において液体であり、従って、直腸または膣腔において融解し、活性な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなど）と混合することによって調製することができる。
【０１４９】
経口投与用の固体の剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤化剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など、および、ｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などと混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた緩衝化剤を含むことができる。
【０１５０】
類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに、高分子量のポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質の充填型ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体剤形は、医薬品配合の技術分野で広く知られている被覆剤および外皮（例えば、腸溶性被覆剤および他の被覆剤など）を用いて調製することができる。それらは不透明化剤を必要に応じて含有することができ、また、有効成分のみを、または、有効成分を優先的に、腸管の特定部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成を有し得る。使用することができる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに、高分子量のポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質の充填型ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。
【０１５１】
活性な化合物はまた、上記で示されたような１つまたは複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体剤形は、医薬品配合の技術分野で広く知られている被覆剤および外皮（例えば、腸溶性被覆剤、放出制御剤および他の被覆剤など）を用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性な化合物は少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなど）と混合することができる。そのような剤形はまた、通常的に行われるように、不活性な希釈剤とは異なるさらなる物質、例えば、錠剤化用の滑剤および他の錠剤化用の補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなど）を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた緩衝化剤を含むことができる。それらは不透明化剤を必要に応じて含有することができ、また、有効成分のみを、または、有効成分を優先的に、腸管の特定部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成を有し得る。使用することができる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分が、薬学的に受容可能なキャリア、および、要求され得るような任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼用配合物、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるとして意図される。加えて、本発明では、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用が意図される。そのような剤形は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することによって作製することができる。吸収強化剤もまた、皮膚を横断する化合物の流束を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を提供すること、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはポリマーゲルに分散することのいずれかによって制御することができる。
【０１５３】
上記において一般的に記載されたように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の１つまたは複数の阻害剤であり、従って、何らかの特定の理論によってとらわれることを望まないが、本発明の化合物および組成物は、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の１つまたは複数の活性化が疾患または状態または障害に関係する疾患または状態または障害を処置するために、あるいは、そのような疾患または状態または障害の重篤度を軽減するために特に有用である。ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の活性化が特定の疾患または状態または障害に関係するとき、そのような疾患または状態または障害はまた、「ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫまたはＡＧＣ（ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）により媒介される疾患」または疾患症状として示される場合がある。従って、別の態様において、本発明は、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の１つまたは複数の活性化が疾患状態に関係する疾患または状態または障害を処置するための、あるいは、そのような疾患または状態または障害の重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０１５４】
ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または、細胞株においてアッセイすることができる。インビトロアッセイには、活性化されたＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）のリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を明らかにするアッセイが含まれる。代わりのインビトロアッセイでは、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）に結合する阻害剤の能力が定量される。阻害剤の結合を、阻害剤を結合前に放射能標識し、阻害剤／ＲＯＣＫキナーゼ複合体、阻害剤／ＥＲＫキナーゼ複合体、阻害剤／ＧＳＫキナーゼ複合体または阻害剤／ＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）複合体を単離し、結合した放射能標識の量を求めることによって測定することができる。あるいは、阻害剤の結合を、競合実験を行うことによって明らかにすることができ、この場合、新しい阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）とインキュベーションされる。
【０１５５】
本明細書中で使用される用語「測定可能なほどに阻害する」は、前記組成物、および、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）を含むサンプルと、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）キナーゼを前記組成物の非存在下で含む同等のサンプルとの間での、ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼ、あるいは、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の活性における測定可能な変化を意味する。
【０１５６】
本明細書中で使用される用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または用語「ＡＫＴ媒介性状態」は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介性疾患」または用語「ＡＫＴ媒介性状態」はまた、ＡＫＴ阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。ＡＫＴ媒介性疾患または状態には、増殖性障害、ガンおよび神経変性障害が含まれるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（これはまたプロテインキナーゼＢとして知られている）と様々な疾患との関連が記載されている［Ｋｈｗａｊａ，Ａ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４；Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２３２４−２３３０；Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２０，２８７５−２８８６］。
【０１５７】
従って、本発明の別の実施形態は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、増殖性障害、ガンおよび神経変性障害から選択される疾患または状態を処置するか、あるいは、そのような疾患または状態の重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１５８】
本明細書中で使用される用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または用語「ＰＤＫ１媒介性疾患」は、ＰＤＫ１が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または用語「ＰＤＫ１媒介性疾患」はまた、ＰＤＫ１阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。ＰＤＫ１媒介性疾患または状態には、増殖性障害およびガンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、前記ガンは、膵臓ガン、前立腺ガンまたは卵巣ガンから選択される。
【０１５９】
従って、本発明の別の実施形態は、ＰＤＫ１が役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、膵臓ガン、前立腺ガンまたは卵巣ガンから選択されるガンを処置するか、あるいは、そのようなガンの重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１６０】
本明細書中で使用される用語「ＰＫＡ媒介性状態」または用語「ＰＫＡ媒介性疾患」は、ＰＫＡが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＰＫＡ媒介性状態」または用語「ＰＫＡ媒介性疾患」はまた、ＰＫＡ阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。ＰＫＡ媒介性疾患または状態には、増殖性障害およびガンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
従って、本発明の別の実施形態は、ＰＫＡが役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、ガンを処置するか、または、ガンの重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１６２】
本明細書中で使用される用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患」は、ｐ７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患」はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性の疾患または状態には、増殖性障害（例えば、ガンおよび結節性硬化症など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
従って、本発明の別の実施形態は、ｐ７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、増殖性障害（例えば、ガンおよび結節性硬化症など）から選択される疾患および状態を処置するか、または、そのような疾患および状態の重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１６４】
本明細書中で使用される用語「ＥＲＫ媒介性状態」または用語「ＥＲＫ媒介性疾患」は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性状態」または用語「ＥＲＫ媒介性疾患」はまた、ＥＲＫ阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。そのような状態には、限定されないが、ガン、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患が含まれる。用語「ガン」には、下記のガンが含まれるが、それらに限定されない：乳ガン、卵巣ガン、子宮頸部ガン、前立腺ガン、精巣ガン、尿生殖路ガン、食道ガン、咽頭ガン、神経膠芽細胞種、神経芽細胞種、胃ガン、皮膚ガン、角化棘細胞種、肺ガン、類表皮ガン、大細胞ガン、小細胞ガン、肺腺ガン、骨ガン、結腸ガン、腺腫、膵臓ガン、腺ガン、甲状腺ガン、ろ胞ガン、未分化ガン腫、乳頭状ガン腫、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱ガン、肝臓ガンおよび胆管ガン、腎臓ガン、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞ガン、口腔ガンおよび咽頭（口内）ガン、口唇ガン、舌ガン、口ガン、咽頭ガン、小腸ガン、結腸直腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、脳および中枢神経のガン、ならびに白血病。
【０１６５】
従って、本発明の別の実施形態は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、ガン、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経学的障害およびホルモン関連疾患から選択される疾患または状態を処置するか、あるいは、そのような疾患または状態の重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１６６】
別の実施形態によれば、本発明は、乳ガン、卵巣ガン、子宮頸部ガン、前立腺ガン、精巣ガン、尿生殖路ガン、食道ガン、咽頭ガン、神経膠芽細胞種、神経芽細胞種、胃ガン、皮膚ガン、角化棘細胞種、肺ガン、類表皮ガン、大細胞ガン、小細胞ガン、肺腺ガン、骨ガン、結腸ガン、腺腫、膵臓ガン、腺ガン、甲状腺ガン、ろ胞ガン、未分化ガン腫、乳頭状ガン腫、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱ガン、肝臓ガンおよび胆管ガン、腎臓ガン、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞ガン、口腔ガンおよび咽頭（口内）ガン、口唇ガン、舌ガン、口ガン、咽頭ガン、小腸ガン、結腸直腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、脳および中枢神経のガン、ならびに白血病から選択されるガンを処置する方法に関連する。
【０１６７】
別の実施形態は、その必要性のある患者におけるメラノーマ、乳ガン、結腸ガンまたは膵臓ガンを処置する方法に関連する。
【０１６８】
ＥＲＫ−２プロテインキナーゼおよび様々な疾患におけるその関与が記載されている［Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，１９９６，４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９４，７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，、２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１６５８；Ｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７，５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，５８９］。
【０１６９】
本明細書中で使用される用語「ＧＳＫ３媒介性疾患」または用語「ＧＳＫ３媒介性状態」は、ＧＳＫ３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＧＳＫ３が、役割を果たすことが知られている１つまたは複数の疾患を処置すること、あるいは、そのような疾患の重篤度を軽減することに関連する。具体的には、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性障害、精神医学的障害、糖尿病、血管形成性障害、タウオポシー（ｔａｕｏｐｏｔｈｙ）、神経学的障害もしくは神経変性障害、脊髄傷害、緑内障、禿頭、または心臓血管疾患から選択される疾患または状態を処置するか、あるいは、そのような疾患または状態の重篤度を軽減する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。
【０１７０】
別の実施形態によれば、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリッグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、頭部外傷に起因する傷害、統合失調症、不安、双極性傷害、タウオポシー、脊髄傷害もしくは末梢神経傷害、心筋梗塞、心筋細胞肥大、緑内障、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、うつ病、睡眠障害、再灌流／虚血、脳卒中、血管形成性障害または禿頭から選択される疾患または状態を処置するための、あるいは、そのような疾患または状態の重篤度を軽減するための方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１７１】
１つの実施形態によれば、本発明の方法は、脳卒中を処置すること、または、脳卒中の重篤度を軽減することに関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１７２】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、神経変性障害または神経学的障害を処置すること、あるいは、神経変性障害または神経学的障害の重篤度を軽減することに関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１７３】
本発明のさらに別の実施形態は、うつ病を処置する方法に関連し、この場合、前記方法は、その必要性のある患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１７４】
本発明の別の態様は、男性患者における精子運動性を低下させる方法に関連し、この場合、前記方法は、前記患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１７５】
本明細書中で使用される用語「ＲＯＣＫ媒介性状態」または用語「ＲＯＣＫ媒介性疾患」は、ＲＯＣＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＲＯＣＫ媒介性状態」または用語「ＲＯＣＫ媒介性疾患」はまた、ＲＯＣＫ阻害剤を用いた処置によって緩和されるそのような疾患または状態を意味する。そのような状態には、限定されないが、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、ガン、勃起障害、動脈硬化症、痙攣（脳痙攣血管痙攣および冠状動脈血管痙攣）、網膜障害（例えば、緑内障）、炎症性障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流により誘導される傷害、および、内皮機能不全が含まれる。
【０１７６】
他の実施形態において、本発明は、その必要性のある患者において、グリコーゲン合成を高め、かつ／または、グルコースの血中レベルを低下させる方法に関連し、この場合、前記方法は、式Ｉの化合物を含む組成物の治療効果的な量を前記患者に投与する工程を包含する。この方法は糖尿病患者のために特に有用である。
【０１７７】
さらに別の実施形態において、本発明は、過度にリン酸化されたタウタンパク質の産生をその必要性のある患者において阻害する方法に関連し、この場合、前記方法は、式Ｉの化合物を含む組成物の治療効果的な量を前記患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅くすることにおいて特に有用である。
【０１７８】
なおさらに別の実施形態において、本発明は、β−カテニンのリン酸化をその必要性のある患者において阻害する方法に関連し、この場合、前記方法は、式Ｉの化合物を含む組成物の治療効果的な量を前記患者に投与する工程を包含する。この方法は、統合失調症を処置するために特に有用である。
【０１７９】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は併用治療において用いられ得ることもまた理解される。すなわち、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の他の所望される治療剤または医学的手法と同時に、あるいは、１つまたは複数の他の所望される治療剤または医学的手法の前に、あるいは、１つまたは複数の他の所望される治療剤または医学的手法に続いて投与することができる。併用療法において用いるための治療法（治療剤または手法）の特定の組合せでは、所望の治療剤および／または手法の適合性、ならびに、達成されるべき所望の治療効果が考慮される。用いられる治療法は同じ障害について所望の作用を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与することができる）、または、用いられる治療法は異なる作用（例えば、何らかの有害な作用の抑制）を達成し得ることもまた理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または防止するために通常的に投与される様々なさらなる治療剤が、「処置されている疾患または状態に適切である」として知られている。
【０１８０】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖性薬剤を、増殖性障害およびガンを処置するために本発明の化合物と組み合わせることができる。知られている化学療法剤の例には、が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の抗ガン剤との組合せで使用することができる他の治療法または抗ガン剤には、手術、放射線療法（少数の例を挙げると、ほんの数例ではあるが、ガンマ照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法および全身的放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答修飾剤（少数の例を挙げると、インターフェロン剤、インターロイキン剤および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高体温療法および寒冷療法、何らかの有害な作用を弱めるための薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに、他の承認されている化学療法薬物（これには、アルキル化薬物（メクロレタミン、クロラムブチル、シクロホスファミド、メルファン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア剤（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミド（これらに限定されない）が含まれる）が含まれる。最新のガン治療法のより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ／ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍｌにおけるＦＤＡ承認された腫瘍学薬物のリスト、および、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ（Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９）を参照のこと（これらの内容全体が本明細書により参考として組み込まれる）。
【０１８１】
本発明の阻害剤がまた組み合わせられ得る薬剤の他の例には、限定されないが、下記が含まれる：アルツハイマー病のための処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など；パーキンソン病のための処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンなど；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータ型インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなど；喘息のための処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）など；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスペルダール、セロクエルおよびハロペリドールなど；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド剤、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなど；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミクロフェノラート、モフェチル、インターフェロン剤、コルチコステロイド剤、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなど；好中球因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン剤、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾールおよび抗パーキンソン症候群薬剤など：心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、β−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトラート剤、カルシウムチャネル遮断剤およびスタチン剤など；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド剤、コレスチラミン、インターフェロン剤および抗ウイルス剤など；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド剤、抗白血病剤および増殖因子など；および、免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンなど。
【０１８２】
本発明の組成物において存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物で通常的に投与される量にほかならない。好ましくは、現在開示された組成物におけるさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性な薬剤として含む組成物において通常的に存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１８３】
代わりの実施形態において、さらなる治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、さらなる治療剤を前記患者に別々に投与するというさらなる工程を含む。これらのさらなる治療剤が別々に投与されるとき、さらなる治療剤は、本発明の組成物の投与の前に、または、本発明の組成物の投与と連続して、または、本発明の組成物の投与の後で患者に投与することができる。
【０１８４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、埋め込み可能な医療デバイス（例えば、補綴具、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなど）を被覆するための組成物に組み込むことができる。従って、本発明は、別の態様において、埋め込み可能なデバイスを被覆するための組成物であって、上記において一般的に例示されるような、また、本明細書中の様々なクラスおよびサブクラスに記載されるような本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスを被覆するために好適なキャリアとを含むそのような組成物を包含する。さらに別の態様において、本発明は、上記において一般的に例示されるような、また、本明細書中の様々なクラスおよびサブクラスに記載されるような本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスを被覆するために好適なキャリアとを含む組成物により被覆された埋め込み可能なデバイスを包含する。
【０１８５】
例えば、様々な血管ステントが、再狭窄（傷害後における血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み可能なデバイスを使用する患者は凝血塊形成または血小板活性化の危険性にさらされている。これらの望まれない作用を、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物によりデバイスを事前に被覆することによって防止または緩和することができる。好適な被覆剤、および、被覆された埋め込み可能なデバイスの一般的な調製が、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載される。被覆剤は典型的には生体適合性ポリマー物質であり、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタート、および、それらの混合物などである。被覆は、必要に応じて、組成物における制御された放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの好適なトップコートによってさらに覆うことができる。
【０１８６】
本発明の別の態様は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫまたはＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）の活性を生物学的サンプルまたは患者において阻害することに関連し、この場合、そのような方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、あるいは、前記生物学的サンプルを、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書中で使用される用語「生物学的サンプル」には、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、便、精液、涙液または他の体液あるいはその抽出物が含まれる。
【０１８７】
ＲＯＣＫキナーゼ、ＥＲＫキナーゼ、ＧＳＫキナーゼまたはＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２およびＡＫＴ）キナーゼの活性を生物学的サンプルにおいて阻害することは、当業者に知られている様々な目的のために有用である。そのような目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的試料保存および生物学アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１８８】
下記の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態において、様々な化合物が下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法では、本発明の特定の化合物の合成が示されるが、下記に示されるスキームおよび当業者に知られている他の方法に加えて、下記の一般的方法が、本明細書中に記載されるように、すべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの様々なサブクラスおよび種に適用され得ることが理解される。
【０１８９】
別途示されない限り、それぞれの１Ｈ−ＮＭＲは５００ＭＨｚで得られ、化合物番号は、表１に列挙されるそれらの化合物番号に対応する。
【０１９０】
（実施例１）
５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン：Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．；ＬａＭａｔｔｉｎａ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｏｈｎｋｅ，Ｌ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８（１１），１６２８−１６３６に記載される方法に従って調製した。
【０１９１】
【化６１】
2007535551.tif 000037
（実施例２）
５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン：欧州特許第６４１７９７号に記載されるように調製した。
【０１９２】
【化６２】
2007535551.tif 000038
（実施例３）
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン：欧州特許第６４１７９７号に記載されるように調製した。
【０１９３】
【化６３】
2007535551.tif 000039
（実施例４）
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，３３４２，１９９５に記載されるように調製した。
【０１９４】
【化６４】
2007535551.tif 000040
（実施例５）
Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド：５０ｍＬの酢酸における３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロピオニトリル（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（１．５９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃に一晩加熱した。得られた白色沈殿物を集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中で乾燥して、５．１ｇ（５６％の収率）の表題化合物をアセタート塩として得た。
【０１９５】
【化６５】
2007535551.tif 000041
（実施例６）
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（４．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で一晩加熱した。溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（３．８２ｇ、９６％の収率）を白色の塩酸塩として得た。
【０１９６】
【化６６】
2007535551.tif 000042
（実施例７）
３−ピリジン−４−イルイソオキサゾール−５−イルアミン：２０ｍＬのエタノールにおける３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロピオニトリル（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃で一晩加熱した。得られた白色沈殿物を集め、溶液を濃縮し、真空中で乾燥して、表題化合物（１．２ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
【０１９７】
【化６７】
2007535551.tif 000043
（実施例８）
アミンのアシル化、一般的方法Ａ：
【０１９８】
【化６８】
2007535551.tif 000044
上記に示されるようなアミンおよび酸クロリドを無水ＤＭＦ中で一緒にする。その後、Ｅｔ３Ｎを反応混合物に加え、混合物を周囲温度で撹拌する。反応が完了した後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除いて、式ＩＩの化合物（式中、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−である）を得た。
【０１９９】
アミンのアシル化、一般的方法Ｂ：
【０２００】
【化６９】
2007535551.tif 000045
ＢｔＳＯ２ＣＨ３（下記で記載されるように調製される）と、上記に示される酸と、Ｅｔ３Ｎとの混合物を乾燥ＴＨＦ中で加熱する。その後、上記に示されるアミンを反応混合物に加え、混合物を還流下で加熱する。混合物を濃縮した後、適切な有機溶媒を加え、有機相を２Ｍ  ＮａＯＨにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除いて、式Ｖの化合物を得る。
【０２０１】
アミンのアシル化、一般的方法Ｃ：
【０２０２】
【化７０】
2007535551.tif 000046
上記に示されるアミンおよびカルボン酸と、Ｂｔ−ＳＯ２Ｍｅとを、マイクロ波反応容器において一緒にする。無水ＴＨＦを加え、その後、トリエチルアミンを加え、混合物をマイクロ波照射によって１６０℃で１０分間加熱する。沈殿化または分取用ＨＰＬＣによる単離を行って、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−である）を得る。
【０２０３】
（実施例９）
当業者は、様々な保護基が、本明細書中に記載される方法のために好適であることを認識する。アミノ保護基およびヒドロキシル保護基ならびにその除去はこの分野では広く知られており、また、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓによって刊行）（その全体が本明細書により参考として組み込まれる）に詳しく記載される。
【０２０４】
アミノ基の保護、一般的方法Ｄ：
【０２０５】
【化７１】
2007535551.tif 000047
０．２５ｍｍｏｌの上記に示されるアミンおよび０．２５ｍｍｏｌのＢｏｃ無水物を２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２において混合する。この反応混合物に０．７５ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎを加え、混合物を周囲温度で撹拌する。溶媒を真空下で除いて、上記に示されるＢｏｃ保護アミンを得る。
【０２０６】
Ｂｏｃ保護アミンの脱保護、一般的方法Ｅ：
バイアル内のＢｏｃ保護アミン（０．２５ｍｍｏｌ）に２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。溶媒をエバポレーションして、フリーアミンの生成物を得る。
【０２０７】
フェノールおよびアルコールの保護、一般的方法Ｆ：
【０２０８】
【化７２】
2007535551.tif 000048
上記に示されるヒドロキシ酸（２．５ｍｏｌ）を無水酢酸（０．５７ｍＬ、６ｍｏｌ）とピリジン（５ｍＬ）中で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮する。得られたオイルをＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、得られた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインにより順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして乾固する。
【０２０９】
アセチル化されたフェノールおよびアルコールの脱保護、一般的方法Ｇ：
アセチルにより保護されたアルコールまたはフェノール（０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒をエバポレーションし、得られた残渣を精製のために分取用ＨＰＬＣまたは他の方法に供する。
【０２１０】
（実施例１０）
フェニル酢酸化合物の調製、一般的方法Ｈ：
置換ベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ〜１０ｍＬ）に溶解または懸濁した。トリメチルシリルシアニド（１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションし、残渣を氷酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間〜２時間、加熱還流した。冷却した混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンにより抽出した（１５ｍＬで３回）。抽出液を水（２回）およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、生成物をヘキサンの添加によって析出させる。
【０２１１】
α−ヒドロキシフェニル酢酸化合物の調製、一般的方法Ｉ：
置換ベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ〜１０ｍＬ）に溶解または懸濁した。トリメチルシリルシアニド（１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションし、残渣を氷酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間〜２時間、加熱還流した。冷却した混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンにより抽出した（１５ｍＬで３回）。抽出液を水（２回）およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、生成物をヘキサンの添加によって析出させる。
【０２１２】
いくつかのアミンの調製が下記に記載されるが、様々な代わりのアミンを、下記において一般的に記載されるように調製することができ、かつ、本発明の化合物の調製において利用できることが理解される。
【０２１３】
（実施例１１）
Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（ＢｔＳＯ２ＣＨ３）：ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびピリジン（１２．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（１２０ｍＬ）における氷冷された溶液に、トルエン（３０ｍＬ）におけるメタンスルホニルクロリド（９．３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、続いて水およびブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２１４】
（実施例１２）
３−（３−クロロプロポキシ）フェニル酢酸：
工程Ａ：３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（８７ｇ、０．５２ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を加えた。反応液を還流下で加熱した。２４時間後、さらなる１−ブロモ−３−クロロプロパン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２４時間還流した。混合物を冷却し、ろ過し、ロータリーエバポレーションした。生成物を、シリカゲルの短いカラム（６５０ｇ：直径１３５ｍｍのカラム）に通すことによって精製し、ヘキサン、次いで、３０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、３−（３−クロロプロポキシ）フェニル酢酸メチル（１２０ｇ、９５％）をオイルとして得た。
【０２１５】
【化７３】
2007535551.tif 000049
工程Ｂ：３−（３−クロロプロポキシ）フェニル酢酸メチル（１２．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水により洗浄し、乾燥した。３−（３−クロロプロポキシ）フェニル酢酸（１１．７ｇ、９８％）。
【０２１６】
【化７４】
2007535551.tif 000050
（実施例１３）
３−（２−クロロエトキシ）フェニル酢酸：
工程Ａ：３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１０．８ｇ、６５ｍｍｏｌ）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−２−クロロエタン（５．５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流下で加熱した。２４時間後、さらなる１−ブロモ−２−クロロエタン（１１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２４時間還流した。混合物を冷却し、ろ過し、ロータリーエバポレーションした。生成物を、シリカゲルの短いカラムに通すことによって精製し、ヘキサン、次いで、３０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、３−（３−クロロエトキシ）フェニル酢酸メチルをオイルとして得た。
【０２１７】
工程Ｂ：３−（２−クロロエトキシ）フェニル酢酸メチル（７．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、６Ｎ塩酸（５．５ｍＬ）の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水により洗浄し、乾燥して、３−（２−クロロエトキシ）フェニル酢酸を得た（６．５ｇ、９９％）。
【０２１８】
【化７５】
2007535551.tif 000051
（実施例１４）
３−エトキシフェニル酢酸：
工程Ａ：３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（６．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。臭化エチル（３．５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（６．３７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を還流下で加熱した。２４時間後、さらなる臭化エチル（３．５５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２４時間還流した。混合物を冷却し、ろ過し、ロータリーエバポレーションした。生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬで２回）およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除いて、３−エトキシフェニル酢酸メチルを、放置したときに結晶化したオイルとして得た。
【０２１９】
【化７６】
2007535551.tif 000052
工程Ｂ：３−エトキシフェニル酢酸メチル（７．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水により洗浄し、乾燥して、３−エトキシフェニル酢酸を得た（６．４ｇ、９２％）。
【０２２０】
【化７７】
2007535551.tif 000053
（実施例１５）
３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル酢酸：
工程Ａ：３−アミノフェニル酢酸（１５．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。チオニルクロリド（１１．２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を撹拌下で滴下して加えた。透明なオレンジ色の溶液が得られ、これを４時間撹拌し、その後、エバポレーションした。固体残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、３−アミノフェニル酢酸メチルを褐色のオイルとして得た（１４．１ｇ、８３％）。
【０２２１】
【化７８】
2007535551.tif 000054
工程Ｂ：３−アミノフェニル酢酸メチル（２．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌し、その後、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）およびブラインにより洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル酢酸メチルを得た（３．３６ｇ、１００％）。
【０２２２】
【化７９】
2007535551.tif 000055
工程Ｃ：３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出し（５０ｍＬで３回）、抽出液を一緒にして、水およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除いて、３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル酢酸を得た（２．９０ｇ、９２％）。
【０２２３】
【化８０】
2007535551.tif 000056
（実施例１６）
（３−エチルスルファモイルフェニル）酢酸：
工程Ａ：２−（３−メルカプトフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０滴の濃硫酸を加え、反応混合物を３６時間にわたって加熱還流した。その後、反応混合物を約半分の体積に濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（３−メルカプトフェニル）酢酸メチルをオイルとして得た（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５０％の収率）。
【０２２４】
【化８１】
2007535551.tif 000057
工程Ｂ：２−（３−メルカプトフェニル）酢酸メチル（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、硝酸カリウム（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。この懸濁物にスルフリルクロリド（０．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を加え、その後、酢酸エチルを加えた（それぞれ１００ｍＬ）。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（３−クロロスルホニルフェニル）酢酸メチルをオイルとして得た（０．５９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、７９％の収率）。
【０２２５】
【化８２】
2007535551.tif 000058
工程Ｃ：２−（３−クロロスルホニルフェニル）酢酸メチル（０．２９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に１ｍＬ（２ｍｍｏｌ）の２Ｍエチルアミン／ＴＨＦを加えた。室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、有機層を１０％クエン酸およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（３−エチルスルファモイルフェニル）酢酸メチルエステルをオイルとして得た（０．２８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９３％の収率）。
【０２２６】
【化８３】
2007535551.tif 000059
工程Ｄ：（３−エチルスルファモイルフェニル）酢酸メチルエステル（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水におけるＬｉＯＨ水和物（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび１０％クエン酸により希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（３−エチルスルファモイルフェニル）酢酸を固体として得た（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９９％の収率）。
【０２２７】
【化８４】
2007535551.tif 000060
実施例１７
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル酢酸；
工程Ａ：４−ピリジンプロパノール（１０．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム担持炭素（１．１ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉの水素ガスのもとで６日間にわたって水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒をローターエバポレーションによって除いた。粗生成物の３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（酢酸塩）を取得時のまま使用した。
【０２２８】
【化８５】
2007535551.tif 000061
工程Ｂ：
粗生成物の３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えて、ｐＨ９の溶液を得た。ジオキサン（３５ｍＬ）におけるジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、溶液をほぼｐＨ９で維持するために３Ｎ  ＮａＯＨを同時に加えながら、滴下して加えた。２時間後、残留アミンがＴＬＣ分析（ニンヒドリン染色）によって認められず、反応液を水（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を一緒にして、水およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除いて、２０ｇの粗生成物を得た。これを焼結ガラス漏斗でのシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ）（Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９８５，１８，２５）によって精製し、各５００ｍＬのヘキサン、ヘキサンにおける２０％酢酸エチル、４０％酢酸エチル、６０％酢酸エチルおよび８０％酢酸エチルにより溶出して、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールを透明な無色のオイルとして得た（１４．５ｇ、８２％）。
【０２２９】
【化８６】
2007535551.tif 000062
工程Ｃ：３−ヒドロキシフェニル酢酸（７５．３ｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２ｍＬ）を加え、混合物を５時間還流した。溶媒をエバポレーションし、残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（６００ｍＬで２回）およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒をエバポレーションして、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルをオイルとして得た（８２ｇ、定量的収率）。
【０２３０】
【化８７】
2007535551.tif 000063
工程Ｄ：３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（０．４０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．５０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６４５、２４．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦにおける溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを０℃でゆっくり加え、その後、氷浴を除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムに負荷した。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル酢酸メチルを得た（０．５ｇ、６２％）。
【０２３１】
【化８８】
2007535551.tif 000064
工程Ｅ：３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌し、その後、溶液をｐＨ６．５に調節した。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機相をＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶媒をエバポレーションして、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル酢酸を得た（０．３０ｇ）。
【０２３２】
【化８９】
2007535551.tif 000065
（実施例１８）
本発明の様々な化合物を、本明細書中に記載される方法と実質的に類似する方法によって調製した。本発明のいくつかの化合物が、上記の実施例１、実施例２、実施例３および実施例５で示されるように調製されたアミンのアシル化によって調製される。これらのアミンを、下記の示される一般的方法を使用して、本明細書中に記載される様々なフェニル酢酸化合物によりアシル化した。
【０２３３】
５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンのアシル化：５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍｌ）における溶液を０℃に冷却し、酸クロリド（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレンと水との間で分配し、有機層を水によりさらに２回洗浄した。その後、有機層をエバポレーションして乾固し、生成物をメタノールから再結晶した。必要ならば、生成物を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０２３４】
５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンのアシル化：５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４ｍＬ）における溶液を０℃に冷却し、酸クロリド（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物をエバポレーションして乾固し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水によりさらに２回洗浄した。一部の場合には、生成物が酢酸エチル層から純粋な形態で析出し、これをろ過し、洗浄し、乾燥した。それ以外の場合には、有機層をエバポレーションして乾固し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３５】
５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンのアシル化：５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４ｍＬ）における溶液を０℃に冷却し、酸クロリド（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物をエバポレーションして乾固し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水によりさらに２回洗浄した。一部の場合には、生成物が酢酸エチル層から純粋な形態で析出し、これをろ過し、洗浄し、乾燥した。それ以外の場合には、有機層をエバポレーションして乾固し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３６】
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミンのアシル化：３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４ｍＬ）における溶液に０．６ｍｍｏｌの２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、酸クロリド（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、その後、エバポレーションして乾固した。粗生成物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水によりさらに２回洗浄した。その後、有機層をエバポレーションして乾固し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３７】
（実施例１９）
本発明の様々な化合物を、上記の実施例１〜実施例１９に記載される方法と実質的に類似する方法、および、この分野で知られている方法によって調製した。これらの化合物についての特徴づけデータが下記の表２にまとめられ、それらのデータには、質量分析データ、ＨＰＬＣ保持時間および１Ｈ−ＮＭＲデータが含まれる。表２における化合物番号は、表１で列挙された化合物番号に対応する。
【０２３８】
本明細書中で使用される用語Ｒｔは、示されたＨＰＬＣ法を使用して化合物について得られた保持時間（分単位）を示す。
【０２３９】
別途示されない限り、「Ａ」と示されるＨＰＬＣ法は下記のＨＰＬＣ法を示す：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０％〜９５％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を２．３９分かけて。
【０２４０】
別途示されない限り、「Ｂ」と示されるＨＰＬＣ法は下記のＨＰＬＣ法を示す：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：１５％〜９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を２．３９分かけて。
【０２４１】
【化９０】
2007535551.tif 000066
【０２４２】
【化９１】
2007535551.tif 000067
（実施例２０）
（ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素システム（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８），Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、ＲＯＣＫＩ（ＡＡ６−５５３）活性を阻害するその能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴおよび１．５％のＤＭＳＯを含有する溶液において行った。アッセイにおける最終基質濃度は４５μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００μＭのペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を３０℃および４５ｎＭのＲＯＣＫＩにおいて行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３５０μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルピン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２４３】
本発明の様々な化合物がＲＯＣＫを阻害することが見出された。
【０２４４】
（実施例２１）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
化合物を分光光度法による共役酵素システム（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）によってＥＲＫ２の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、固定された濃度の活性化されたＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、３０℃で１０分間、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬのピルピン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼおよび２００μＭのｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含有する０．１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）において、ＤＭＳＯ（２．５％）における様々な濃度の化合物とインキュベーションした。反応を６５μＭのＡＴＰの添加によって開始した。３４０ｎＭにおける吸光度の減少速度をモニターした。Ｋｉを阻害剤濃度の関数として速度データから求めた。
【０２４５】
本発明の様々な化合物がＥＲＫ２を阻害することが見出された。
【０２４６】
（実施例２２）
（ＧＳＫ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素システム（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ１−４２０）活性を阻害するその能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、３００μＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴおよび１．５％のＤＭＳＯを含有する溶液において行った。アッセイにおける最終基質濃度は２０μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭのペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を３０℃および２０ｎＭのＧＳＫ−３βにおいて行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルピン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２４７】
ＡＴＰおよび目的とする試験化合物を除いて上記で列挙された試薬のすべてを含有するアッセイ用ストック緩衝液溶液を調製した。アッセイ用ストック緩衝液溶液（１７５μｌ）を、９６ウエルプレートにおいて、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度での目的とする試験化合物の５μｌと３０℃で１０分間インキュベーションした。典型的には、１２点の力価測定を、娘プレートにおいて試験化合物のＤＭＳＯによる連続希釈物を（１０ｍＭの化合物ストック溶液から）調製することによって行った。反応を２０μｌのＡＴＰ（最終濃度、２０μＭ）の添加によって開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を３０℃で１０分間にわたって使用して得た。Ｋｉを阻害剤濃度の関数として速度データから求めた。
【０２４８】
本発明の様々な化合物がＧＳＫ３を阻害することが見出された。
【０２４９】
（実施例２３）
（ＰＫＡ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素システム（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，１９９８，７，２２４９）を使用して、ＰＫＡを阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴおよび３％のＤＭＳＯの混合物において行った。アッセイにおける最終基質濃度は５０μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭのペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを３０℃および１８ｎＭのＰＫＡにおいて行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルピン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２５０】
ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて上記で列挙された試薬のすべてを含有するアッセイ用ストック緩衝液溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を９６ウエルプレートに置き、その後、本発明の試験化合物の連続希釈物（典型的には５μＭの最終濃度から始まる）を含有するＤＭＳＯストック溶液の２μｌを加えた。プレートを３０℃で１０分間プレインキュベーションし、反応を５μｌのＡＴＰ（最終濃度、５０μＭ）の添加によって開始した。初期反応速度を、１５分の経時変化にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて求めた。ＩＣ５０およびＫｉのデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ａ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して非線形回帰分析から計算した。
【０２５１】
本発明の様々な化合物がＰＫＡを阻害することが見出された。
【国際調査報告】
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