(57)【要約】  本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、例えば、高血圧症、うつ病、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避性人格障害、性機能障害、摂食障害、肥満症、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、小脳性運動失調症、胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌、慢性発作性片側頭痛および頭痛からなる群から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物であって、（ｉ）非定型抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩、（ｉｉ）５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩（ここで、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、（Ａ）明細書に記載の式Ｉの化合物および（Ｂ）明細書に記載の式ＩＩの化合物からなる群から選択される）、および場合により（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）非定型抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩、
（ｉｉ）５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩（ここで、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、
（Ａ）式Ｉの化合物、
【化１】
2007537232.tif 000017
［ここで、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６またはＧ７の基であり、
【化２】
2007537232.tif 000018
ａは、０〜８であり、
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素、もしくは環窒素までの、または利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素までの（Ｃ１〜Ｃ４）メチレンブリッジであり、
Ｅは、酸素、イオウ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｔは、０、１または２である）、−ＣＯ２Ｒ１０または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｋ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｋは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢ（ここで、ｍは、０、１、２または３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチルまたは環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、上記のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって５〜７員ヘテロアルキル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロアルキル環の炭素原子のうちのいずれか２個は、窒素、酸素またはイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルからなる群から選択され、前記アリールのいずれかは、Ｘの基のいずれかによって任意の利用可能な結合部位上で独立して置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５およびＲ４は、一緒になって二価の基−Ｙｎ２−を形成し、
Ｙは、（ａ）ＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される）；（ｂ）フェニレン、ナフチレンまたはヘテロアリーレン環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリーレン環（ここで、上記フェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレン環の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、環Ｙの２個の隣接する環原子は、環Ａの環原子でもある）；および（ｃ）結合している原子と一緒に、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１−２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トラジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１−４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、および２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選択されて２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成する置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジ（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持することができるどの炭素原子上でも置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持することができるどの窒素原子上でも置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルである）からなる群から選択され、
ｎ２は、１、２、３または４であるが、ただし、Ｙが、ＣＲ４Ｒ５ではない場合、ｎ２は、１であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｑは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｇは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｒは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノおよび−ＳＯｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｊは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ２〜Ｃ４アルキレン鎖を形成し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ６およびＲ９が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
ｐは、１、２、または３であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、Ｒ２の定義に記載されている基から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
破線は、任意選択の二重結合を示すが、ただし、Ｇ２における破線が二重結合である場合、Ｒ８は、存在しない。］、
（Ｂ）式ＩＩの化合物、
【化３】
2007537232.tif 000019
［ここで、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ８またはＧ６（ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ６は各々、式Ｉについて定義されており、Ｇ８は、以下に示される）の群であり、
【化４】
2007537232.tif 000020
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｄは、酸素、イオウ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
ａは、０〜８であり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｅは、酸素、イオウ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｔは、０、１または２である）、−ＣＯ２Ｒ１０または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｔＢ（ここで、ｔは、０、１、２または３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチルまたは環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、上記のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｊ（ここで、ｑは、０、１、２または３であり、Ｊは、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｋ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｋは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ２−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｑ２は、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｇは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｒは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノおよび−ＳＯｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｊは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ６およびＲ９が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、Ｒ３の定義に記載されている基から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素、もしくは環窒素までの、または利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素までの（Ｃ１〜Ｃ４）メチレンブリッジであるが、
ただし、Ｂが、水素である場合、ｔは、０ではなく、
ただし、式Ｇ２における破線が、二重結合の場合、Ｒ８は、存在しない。］からなる群から選択される）、
および、場合により
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ｒ１が、下式であり、
【化５】
2007537232.tif 000021
Ｒ６が、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、水素である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、Ｒ３が、水素であるか、あるいはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、Ｒ４が、メチルである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉにおいて、Ｒ１が、下式であり、
【化６】
2007537232.tif 000022
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉにおいて、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、およびピペラジンからなる群から選択される５〜７員ヘテロアルキル環を形成する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉにおいて、ｍが、０または１である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
式ＩＩにおいて、Ｒ１が、下式であり、
【化７】
2007537232.tif 000023
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が、水素である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩにおいて、Ｒ１が、下式であり、
【化８】
2007537232.tif 000024
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
５−ＨＴ１Ｂ拮抗薬が、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；および
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記非定型抗精神病薬は、アセナピン、オランザピン、クロザピン、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール、クエチアピン、アリピペラゾール（ａｒｉｐｉｐｅｒａｚｏｌｅ）、アミスルプリド、アセナピン、ジプラシドン、およびミルタザピンからなる群から選択される化合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳類において不安障害、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害；分裂型の人格障害、ハンチントン病、ドーパミン拮抗薬療法に伴うジスキネジア、レストレスレッグ症候群を含む運動障害、その症状として認知の欠如を含む障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に伴う認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、譫妄、健忘性障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／過活動性障害、年齢に関連する認知低下、気分障害、気分エピソード、軽症、中等症または重症型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型性うつ病エピソード、憂鬱性うつ病エピソード、緊張性うつ病エピソード、分娩後発症性気分エピソード、脳卒中後のうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲＩ抵抗性うつ病、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、精神病性障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲ１無効例、自閉症、手術低下、高血圧症、自閉症、うつ病、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、神経性食欲不振症、神経性過食症、肥満症、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、認知症、健忘性障害、年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、遅発性ジスキネジア、内分泌障害、血管攣縮、小脳性運動失調症、胃腸管障害、躁病、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌、慢性発作性片側頭痛、および血管障害に伴う頭痛からなる群から選択される障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳類に、請求項１に記載の成分（ｉ）および（ｉｉ）を投与することを含む方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩を投与することをさらに含み、成分（ｉ）、（ｉｉ）および５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ｉｉ）と５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の組合せが、障害または状態を治療するのに有効であるような量である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
障害または状態が、片頭痛、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および摂食障害からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
成分（ｉｉ）が、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；および
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
成分（ｉ）が、約０．１〜約３００ｍｇの量で存在し、成分（ｉｉ）が、約０．１〜約２００ｍｇの量で存在し、成分（ｉ）および成分（ｉｉ）は各々、１日当たり１〜３回投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類において、セロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療することができる障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の成分（ｉ）および（ｉｉ）を投与することを含む方法。
【請求項１９】
成分（ｉｉ）が、セロトニン受容体に拮抗するか、あるいはセロトニン受容体を作動させるのに有効な量である量で使用される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩を投与することをさらに含み、成分（ｉ）、（ｉｉ）および５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ｉｉ）と５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の組合せが、障害または状態を治療するのに有効であるような量である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
障害または状態が、片頭痛、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および摂食障害からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
成分（ｉ）が、約０．１〜約３００ｍｇの量で存在し、成分（ｉｉ）が、約０．１〜約２００ｍｇの量で存在し、成分（ｉ）および成分（ｉｉ）は各々、１日当たり１〜３回投与される請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非定型抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩および５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩を含有する医薬組成物、ならびに中枢神経系に関係する障害を治療するためのそれらの薬用使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ．５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬：
米国特許第６，４６４，０２８号、第６，２５８，９５３号、第６，３８０，１８６号、第６，３２３，２２９号、第６，１９７，７７３号、第６，４５１，８０３号、第６，４０３，５９２号、第６，４７２，３８８号、第６，５６２，８１３号および第６，６２７，６２７号ならびに米国特許公開第２００２／００９１１１９号および第２００３／００８３３３７号は、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬であり、本発明の組成物において使用されるある種のアラルキルおよびアラルキリデン複素環ラクタムおよびイミドについて記載している。他の５−ＨＴ１受容体拮抗薬は、欧州特許公開７０１，８１９、４３４，５６１および３４３，０５０、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／２１６１９、ＷＯ９５／３１９８８、およびＷＯ９６／００７２０、Ｇｌｅｎｎｏｎ他、「５−ＨＴ１Ｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２２、２５〜３６（１９９１）、ならびにＧ  Ｍａｕｒａ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、６６（１）、２０３〜２０９（１９９６）に記載されている。これらの参考文献は、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含む５−ＨＴ１受容体拮抗薬が、例えば、片頭痛、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および摂食障害、ならびに中枢神経系に関係する他の障害の治療に有用であると記載している。
【０００３】
ＩＩ．非定型抗精神病薬：
典型的な抗精神病化合物は、当技術分野においてよく知られており、チオリダジンおよびペルフェナジンなどのフェノチアジンから誘導される薬物；ハロペリドール（ハルドール）などのブチロフェノン由来の化合物；ならびにピモジドなどのジフェニルブチルピペルジン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）グループの化合物を含む。これらの化合物は、ドーパミン拮抗薬であり、ドーパミン（Ｄ２）受容体と結合し、それによって受容体を遮断して受容体−ドーパミン結合を低減または阻止する。精神病性障害の治療に使用される場合、これらの化合物は、統合失調症の「陽性症状」ならびに妄想および幻覚を含む関連精神病性障害を極めて効果的に低減する働きをする。
【０００４】
非定型抗精神病薬によって引き起こされる副作用は、かなり多く、生命にかかわることがある。患者は、アカシジア、ジストニア、筋硬直およびひきずり歩行に悩むことがあり、それらのいくつかは不可逆的である。顕著な体重増加も、非定型抗精神病薬の使用に伴う副作用である。不快または管理不能な副作用の頻発は、薬物療法へのコンプライアンスの低下、または薬物療法のコストの増加をもたらすことが多い。
【０００５】
最近、精神病性障害の治療に使用するための新たな化合物が開発されている。「定型」抗精神病薬すなわち旧来の抗精神病薬と区別するために「非定型」抗精神病薬と呼ばれるこれらの化合物は、主にベンズイソオキサール（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｌｓ）であり、中枢神経系のセロトニン（５ＨＴ２）受容体およびドーパミン（Ｄ２）受容体を含む複数の受容体に対するそれらの拮抗作用を特徴とする。リスペリドンを含むこれらの化合物のいくつかは、中枢性のアドレナリン作動性受容体の遮断薬としての役割も果たす。非定型抗精神病薬の最新リストは、当技術分野においてよく知られており、アゼナピン（ａｚｅｎａｐｉｎｅ）、クロザピン（クロザリル（登録商標））、オランザピン（ジプレキサ（登録商標））、クエチアピン（セロクエル（登録商標））およびジプラシドン（ゲドン（Ｇｅｄｄｏｎ）（登録商標））を含むが、これらに限定されるものではない。これらの化合物の詳細な化学組成および立体配置は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版に見いだすことができ、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００６】
また、当時術分野においてよく知られている他の非定型抗精神病薬は、Ｂｅｅｒｓｅ、ＢｅｌｇｉｕｍのＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより「リスパダール（登録商標）」の商品名で販売されているリスペリドンである。ベンゾイソオキサゾールと分類される非定型抗精神病薬リスペリドンは、Ｄ２受容体ばかりでなく５ＨＴ２受容体も同様に遮断する特性を有する。この薬物は、そのほとんどが、肝臓内でチトクロームＰ４５０ＩＩＤ６により、主要代謝産物９−ヒドロキシリスペリドンへと代謝される。リスペリドンの他の化学的特性および構造は、「３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，２−ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  １，２−ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ」という表題の１９８９年２月１４日に発行されたＫｅｎｎｉｓ他による米国特許第４，８０４，６６３号で議論されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。リスペリドンの化学名は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【０００７】
それらの「定型」対応物と同様、非定型抗精神病薬は、精神病性障害に悩む個体において「陽性」副作用の発現を低減することが明らかにされている。また、非定型抗精神病薬は、社会的隔離、感情的ひきこもり、意欲低下、ならびに正常以下のコミュニケーションおよび社会的能力を含む統合失調症の「陰性」症状を低減することが明らかにされている。
【０００８】
若干の例外はあるものの、非定型抗精神病薬の副作用プロフィールは、定型抗精神病薬の副作用プロフィールに比べて極めて好ましい。しかしながら、クロザピンは、白血球数を減少させるため、その投与は、死に至る可能性のある顆粒球減少症を監視するための高価な血液検査を伴うに違いない。オランザピンは、場合によっては１週当たり１ポンド（約４５０グラム）までの体重増加を引き起こすことが明らかにされているため、体重増加を具体的に恐れている患者集団における使用にはあまり適していない。クエチアピンは、一部の哺乳類において白内障形成を引き起こすことが明らかにされている。対照的に、リスペリドンは、これらの副作用がほとんどないことが明らかにされている。白血球数は、影響を受けないままであり、体重増加は、最小限である。リスペリドンに起因するわずかな副作用は、容易に監視かつ治療することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＮＳ障害を治療する新たな方法を開発する必要性がある。本発明は、この目標を達成する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＣＮＳ障害を治療するための医薬組成物であって、
（ｉ）非定型抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩、
（ｉｉ）５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩（ここで、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、
（Ａ）式Ｉの化合物、
【００１１】
【化１】
2007537232.tif 000002
［ここで、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６またはＧ７の基であり、
【００１２】
【化２−１】
2007537232.tif 000003
【００１３】
【化２−２】
2007537232.tif 000004
ａは、０〜８であり、
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素、もしくは環窒素までの、または利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素までの（Ｃ１〜Ｃ４）メチレンブリッジであり、
Ｅは、酸素、イオウ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｔは、０、１または２である）、−ＣＯ２Ｒ１０または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｋ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｋは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢ（ここで、ｍは、０、１、２または３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチルまたは環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、上記のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって５〜７員ヘテロアルキル環（ここで、前記ヘテロアルキル環の炭素原子のうちのいずれか２個は、窒素、酸素またはイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい）（例えば、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、ピペラジンなど）を形成することができ、ここで、前記ヘテロアルキル環は、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなど）によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルからなる群から選択され、前記アリールのいずれかは、Ｘの基のいずれかによって任意の利用可能な結合部位上で独立して置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５およびＲ４は、一緒になって二価の基−Ｙｎ２−を形成し、
Ｙは、（ａ）ＣＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される）；（ｂ）フェニレン、ナフチレンまたはヘテロアリーレン環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリーレン環（ここで、上記フェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレン環の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、環Ｙの２個の隣接する環原子は、環Ａの環原子でもある）；および（ｃ）結合している原子と一緒に、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１−２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トラジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１−４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、および２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選択されて２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成する置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジ（ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持することができるどの炭素原子上でも置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持することができるどの窒素原子上でも置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルである）からなる群から選択され、
ｎ２は、１、２、３または４であるが、ただし、Ｙが、ＣＲ４Ｒ５ではない場合、ｎ２は、１であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｑは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｇは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｒは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノおよび−ＳＯｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｊは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ２〜Ｃ４アルキレン鎖を形成し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ６およびＲ９が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
ｐは、１、２、または３であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｒ２の定義に記載されている基から選択されるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
破線は、任意選択の二重結合を示すが、ただし、Ｇ２における破線が二重結合である場合、Ｒ８は、存在しない。］、
（Ｂ）式ＩＩの化合物、
【００１４】
【化３】
2007537232.tif 000005
［ここで、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ８またはＧ６（ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ６は各々、式Ｉについて定義されており、Ｇ８は、以下に示される）の群であり、
【００１５】
【化４】
2007537232.tif 000006
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｄは、酸素、イオウ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
ａは、０〜８であり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｅは、酸素、イオウ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｔは、０、１または２である）、−ＣＯ２Ｒ１０または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｙＢ（ここで、ｙは、０、１、２または３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチルまたは環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、上記のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｊ（ここで、ｑは、０、１、２または３であり、Ｊは、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｋ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｋは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ２−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｑ２は、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯｇ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｇは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アリール（ここで、アリール部分は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｒは、０、１、２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノおよび−ＳＯｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｊは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である）からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ６およびＲ９が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｒ３の定義に記載されている基から選択されるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子の他に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素、もしくは環窒素までの、または利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素までの（Ｃ１〜Ｃ４）メチレンブリッジであるが、
ただし、Ｂが、水素である場合、ｔは、０ではなく、
ただし、式Ｇ２における破線が、二重結合の場合、Ｒ８は、存在しない。］からなる群から選択される）、
および、場合により
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳類において１つまたは複数のＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのようなＣＮＳ障害を治療するのに有効な量で上文に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することによる方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、場合により使用説明書と一緒に、式Ｉの化合物の非定型抗精神病薬との組合せを含むキットに関する。式Ｉの化合物および非定型抗精神病化合物は、医薬品担体と一緒にキット中で混ぜ合わせられているか、あるいはそれらが各々、容器内で別々の区画中にあってよい。後者の場合は、上述の成分のうちの１つが、医薬品担体と混ぜ合わせられているか、あるいは各々が別々の区画内で医薬品担体と混ぜ合わせられていてもよい。
【００１８】
本発明の別の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療することができる、例えば障害または状態を治療するための医薬組成物であって、本明細書で定義した成分（ｉ）、（ｉｉ）、および場合により（ｉｉｉ）を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、前の段落で定義した障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳類に、本明細書で定義した成分（ｉ）および（ｉｉ）を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療することができる障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳類に、本明細書で定義した成分（ｉ）および（ｉｉ）を投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、非定型抗精神病薬と組み合わせて、本明細書で定義した式ＩまたはＩＩの５ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含む。組成物および本発明の方法は、ＣＮＳ障害を治療する量で使用することができる。
【００２２】
本発明の医薬組成物および方法において、前の段落で定義した成分（ｉ）および（ｉｉ）は、５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩と組み合わせることもでき、成分（ｉ）、（ｉｉ）および５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ｉｉ）と５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の組合せが、前の段落で定義した障害または状態を治療するのに有効であるような量である。例えば、本発明の方法は、５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩を投与することをさらに含むことができ、成分（ｉ）、（ｉｉ）および５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の各々の量は、成分（ｉ）、（ｉｉ）と５−ＨＴ１Ａ拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の組合せが、障害または状態を治療するのに有効であるような量である。
【００２３】
第一の成分は、非定型抗精神病薬としての機能を果たす化合物である。非定型抗精神病薬は、治療有効量で存在する場合、ＥＰＳの発生率を低減する。さらに、非定型抗精神病薬は、統合失調症などのＣＮＳ障害の陽性症状のいくつかのみならず、感情面の無応答性、社会的ひきこもりなどの陰性症状のいくつかも同様に軽減することができる。
【００２４】
非定型抗精神病薬は、当業者に十分に理解されている当技術分野の用語である。通常、非定型抗精神病薬は、従来の抗精神病薬と比べて異なりかつ認識できる臨床的および薬理学的プロフィールを示し、従来の抗精神病薬を上回る利点を示す。ハロペリドールなどの従来の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体の貯蔵（ｓｔｏｒａｇｅ）拮抗薬である。非定型抗精神病薬は、Ｄ２拮抗薬特性も有するが、Ｄ２受容体に対する結合反応速度は異なり、Ｄ２受容体に対する拮抗薬活性は、比較的弱い。しかしながら、非定型抗精神病薬はさらに、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２ｃおよび５ＨＴ１ｄなどの他の受容体における活性を有する。非定型抗精神病薬の基本的な特徴は、従来の抗精神病薬と比べて、治療に伴う急性でない錐体外路症状、特にジストニアを示すことである。例えば、非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬に非応答性の統合失調症患者における総合的精神療法の治療における優れた有効性、（２）統合失調症の陰性症状の治療における優れた有効性、（３）治療に伴う血清プロラクチン濃度の低頻度でかつ量的に少ない増加、（４）ＥＰＳまたはＴＤの低リスク、および（５）認識機能の改善を有する。例えば、Ｂｅａｓｌｅｙ、他  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４（２）：１１１、（１９９６）を参照されたい。
【００２５】
本発明において使用することができる非定型抗精神病薬の例には、オランザピン、クロザピン、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール、クエチアピン、アリピペラゾール（ａｒｉｐｉｐｅｒａｚｏｌｅ）、アミスルプリド、アセナピン、ジプラシドン、ミルタザピンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
ジプラシドン、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩は、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２受容体拮抗薬、ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みの阻害薬としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する非定型抗精神病薬である。ジプラシドンは、米国特許第４，８３１，０３１号、第５，３１２，２９５号、第６，３８７，９０４号、第６，２４５，７６５号、および第６，２４５，７６６号および１９９９年３月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ９０１７８１に記載されており、それらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ジプラシドンは、統合失調症、統合失調性感情障害および双極性障害に伴う感情および不安症状のある患者の治療に有効である。
【００２７】
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンであるオランザピンは、米国特許第５，２２９，３８２号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。オランザピンは、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度の不安状態および精神病の治療に有用であるとも記載されている。
【００２８】
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンは、統合失調症の治療において臨床的有効性を有することが分かっている。Ｈａｎｅｓ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．２４、６２（１９９８）を参照されたい。クロザピンは、米国特許第３，５３９，５７３号にも記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００２９】
リスペリドンは、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。リスペリドンおよび精神病性疾患の治療におけるその使用は、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている。
【００３０】
セルチンドールは、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］リミダゾリジン（ｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎ）−２−オンである。セルチンドールは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されており、統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および第５，２３８，９４５号に記載されており、それらのすべての内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【００３１】
クエチアピンは、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノールである。クエチアピンおよび統合失調症の治療における有用性を立証するアッセイにおけるその活性は、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。通常、クエチアピンは、その（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：１）塩として投与される。
【００３２】
アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルすなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬であり、ともに参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，７３４，４１６号および米国特許第５，００６，５２８号に記載されている。
【００３３】
４−アミノ−Ｎ−［１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドであるアミスルプリドは、既知の抗精神病薬である。アミスルプリドは、ラットにおいてドーパミン拮抗薬活性を示す。Ｐ．Ｐｒｏｔａｉｓ、他  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４、８６１（１９８５）を参照されたい。アミスルプリドは、米国特許第４，４０１，８２２号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００３４】
トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールであるアセナピンは、非定型抗精神病薬である。アセナピンの調製および使用は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，１４５，４３４号および第５，７６３，４７６号に記載されている。
【００３５】
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ−ヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］−［２］ベンズアゼピンであるミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）は、大うつ病性障害の治療に有用である。ミルタザピンは、米国特許第４，０６２，８４８号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００３６】
アセナピン、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール。アセナピンの調製および使用は、米国特許第４，１４５，４３４号および第５，７６３，４７６号に記載されている。
【００３７】
最も好ましい非定型抗精神病薬は、ジプラシドンである。
【００３８】
第二の成分である上文に記載の５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を製造する方法は、米国特許第６，４６２，０４８号、第６，２５８，９５３号、第６，３８０，１８６号、および第６，３２３，２２９号、ならびに米国特許公開第２００２／００９１１１９号および第２００３／００８３３３７号に開示されている。これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００３９】
本明細書で使用する「セロトニン作動性神経伝達を増強すること」は、セロトニンが、興奮によってシナプス前細胞により放出され、シナプスを越えてシナプス後細胞を刺激または抑制する神経プロセスを増加または改善することを指す。
【００４０】
「薬物依存」は、ある薬物に対する異常な渇望もしくは欲求、または中毒を意味する。一般に、そのような薬物は、経口、非経口、経鼻を含む様々な投与手段のいずれかによって、または吸入によって罹患者に投与される。本発明の方法によって治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイド作動薬、フェノバルビタールおよび他のバルビツール酸塩、ならびにジアゼパムなどのベンゾジアゼピンなどへの依存である。本明細書で使用する「薬物依存を治療すること」は、そのような依存を低減または軽減することを意味する。
【００４１】
本明細書で使用する「単位剤形」は、非定型抗精神病薬もしくは薬学的に許容できるその塩、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、あるいは非定型抗精神病薬もしくは薬学的に許容できるその塩および式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の単位投与量を含有する任意の形態である。単位剤形は、例えば、錠剤またはカプセルとすることができる。単位投与量は、例えば、医師が予め決めることができる量とすることができる。
【００４２】
本明細書で使用する「哺乳類」は、「哺乳類」種の任意のメンバーを意味する。一例として、治療を必要とする哺乳類は、ヒトとすることができる。別の例として、治療を必要とする哺乳類は、ヒト以外の哺乳類とすることができる。
【００４３】
また、本発明の方法は、２つの別々の医薬組成物の同時投与によって本明細書に記載の疾患または状態を治療することを包含する。この後者の実施形態において、第一の組成物は、非定型抗精神病薬を含み、第二の組成物は、式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含む。これらの第一および第二の組成物は、同時かまたは具体的に時刻を決めて同時投与されることが好ましい。
【００４４】
非定型抗精神病薬、式ＩもしくはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬、または非定型抗精神病薬と５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬双方のプロドラッグも、本発明の組成物および方法において使用することができる。用語「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨにされると、望ましい薬物形態に変換される）。非定型抗精神病薬または５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬のいずれかまたはすべてのプロドラッグは、本発明の方法、キット、および組成物において使用することができる。一般的に、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換可能なこれらの化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されており、当業者によく知られている方法を用いて得ることができる。そのようなプロドラッグはすべて、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットの範囲内にある。
【００４５】
例示的プロドラッグは、切断されることにより、対応する遊離酸を放出し（該当する場合）、本発明のプロドラッグのそのような加水分解性エステル形成残基には、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどによって置き換えられているカルボン酸置換基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
また、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用される酸は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理学的に許容できる陰イオンを含む塩などの非毒性酸付加塩を形成する酸である。
【００４７】
また、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの塩基付加塩に関する。酸性の性質である式Ｉまたは式ＩＩのこれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような非毒性塩基塩には、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属陽イオン、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属陽イオンなどの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導される塩基塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本発明の化合物には、シスおよびトランス異性体などのすべての立体異性体、およびＲおよびＳ鏡像異性体などの式Ｉまたは式ＩＩの化合物のすべての光学異性体、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含むことがある。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置ならびにそれらの混合物として存在する。
【００５０】
他に指示がない限り、本明細書で使用する下記の用語およびそれらの関連変形例は、割り当てられた意味を代表的に有する。
【００５１】
本明細書で言及される用語「アルキル」および「アルケニル」、ならびにアルコキシなどの本明細書で言及される他の基のアルキル部分は、直鎖または分岐であってよく、また、それらは、環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）であるか、あるいは直鎖もしくは分岐であってよく、環状部分を含むことができる。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００５３】
他に指示がない限り、本明細書で使用する用語「環内に１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基」には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはベンゾオキサジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
他に指示がない限り、本明細書で使用する用語「窒素、イオウおよび酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環」には、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、ピペラジンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
下記は、式Ｉの化合物の基Ｇ１およびＧ２のより具体的な実施形態であり、
【００５６】
【化５−１】
2007537232.tif 000007
【００５７】
【化５−２】
2007537232.tif 000008
【００５８】
【化５−３】
2007537232.tif 000009
ここで、各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ１もしくはＧ２のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素、もしくは環窒素までの、または利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素までの（Ｃ１〜Ｃ４）メチレンブリッジである。
【００５９】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１が、下式であり、
【００６０】
【化６】
2007537232.tif 000010
Ｒ６が、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、水素である化合物を含む。
【００６１】
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ３が、水素であるか、あるいはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである化合物を含む。
【００６２】
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ４が、水素またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００６３】
式Ｉのより好ましい化合物には、Ｒ１が、下式であり、
【００６４】
【化７】
2007537232.tif 000011
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００６５】
また、式Ｉの好ましい化合物には、Ｙが、それが結合している原子と一緒に、１，３チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イルまたはモルホリン−３−オン−２−イルからなる群から選択される置換されていてもよい５〜７員複素環を形成する化合物を含む。
【００６６】
また、式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ３が、置換されていてもよいフェニルまたは−（ＣＨ２）−置換されていてもよいフェニルであり、前記フェニル基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにおけるｎは、０、１または２である）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい化合物を含む。
【００６７】
また、式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ５が、水素またはメチルである化合物を含む。
【００６８】
また、式Ｉの好ましい化合物には、Ｘが、水素、フルオロまたはクロロ、好ましくは、Ｘが、水素である化合物を含む。
【００６９】
また、式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、およびピペラジンからなる群から選択される５〜７員ヘテロアルキル環を形成する化合物を含む。
【００７０】
また、式Ｉの好ましい化合物には、ｍが、０または１である化合物を含む。
【００７１】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１が、下式であり、
【００７２】
【化８】
2007537232.tif 000012
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が、水素である化合物を含む。
【００７３】
式ＩＩの他の好ましい化合物には、Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである化合物を含む。
【００７４】
式ＩＩの他の好ましい化合物には、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００７５】
式ＩＩのより好ましい化合物には、Ｒ１が、下式であり、
【００７６】
【化９】
2007537232.tif 000013
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであり、Ｒ４が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物を含む。
【００７７】
成分（ｉｉ）の化合物の好ましい例には、
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−（４−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
１０−［４（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イル］−２−メチル−３，４２−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イウム；
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジオキソチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピパラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３，６−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イリデンメチル］−６−ジメチルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−（４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，５−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−フルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニルチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
下式の化合物の（−）−鏡像異性体
【００７８】
【化１０】
2007537232.tif 000014
または薬学的に許容できるその塩（ここで、Ｒは、ＨまたはＣＨ３である）、
下式の化合物
【００７９】
【化１１】
2007537232.tif 000015
または薬学的に許容できるその塩（ここで、Ｒは、ＨまたはＣＨ３である）、
（−）−３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン、
（−）−３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノンと（＋）−３（Ｒ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノンの鏡像異性混合物、または薬学的に許容できるその塩（ここで、（Ｒ）−鏡像異性体に対する３（Ｓ）−鏡像異性体の比は、２：１、５：１または９９：１を超える）、
式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒは、ＨまたはＣＨ３である）、
【００８０】
【化１２】
2007537232.tif 000016
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロピル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛２−［メチル−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−｛２−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（２−［２−（１，４−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−２−［２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチル−オクタヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（１−エチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−フェニルオキサゾール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４−フルオロナフタレン−１−カルボン酸｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；および
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
を含む。
【００８１】
上記に記載の式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を製造する方法は、例えば、米国特許第６，４６２，０４８号、第６，２５８，９５３号、第６，３８０，１８６号、および第６，３２３，２２９号、米国特許公開第２００２／００９１１１９号および第２００３／００８３３３７号を含む参照により本明細書に組み込まれている上記に列挙した特許および公開された特許出願に開示されている。
【００８２】
本発明の好ましいキットにおいて、非定型抗精神病薬を含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましい非定型抗精神病薬のうちの１つを含む医薬組成物であり、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含む医薬組成物は、上記で定義した特に好ましい５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬のうちの１つを含む医薬組成物である。
【００８３】
本発明の好ましい治療方法は、上記で定義した特に好ましい非定型抗精神病薬および特に好ましい５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を用いる方法である。
【００８４】
また、ＣＮＳ障害を治療するためには、上記で定義した通り、特に好ましい非定型抗精神病薬および特に好ましい５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または本発明の１種または複数の医薬組成物を用いる方法が好ましい。
【００８５】
本発明による治療が企図されているＣＮＳ障害には、不安もしくは精神病性障害、運動障害、薬物依存、その症状として認知の欠如を含む障害、または気分障害もしくは気分エピソードを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
精神病性障害の非限定的例には、例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑うつ型の統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および分裂型の人格障害を含む。
【００８７】
不安障害の非限定的例には、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；または全般性不安障害を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
運動障害の非限定的例には、ハンチントン病およびドーパミン拮抗薬療法に伴うジスキネジア；パーキンソン病またはレストレスレッグ症候群を含む。
【００８９】
薬物依存の非限定的例には、アルコール、アンフェタミン、コカイン、オピエート、またはニコチン中毒を含む。
【００９０】
その症状として認知の欠如を含む障害の非限定的例には、同じ一般年齢集団内の他の個体と比べて、特定の個体における記憶、知性、または学習および論理能力などの１つまたは複数の認知態様における正常以下の機能を含む。また、１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能の低下は、例えば、年齢に関連する認知低下で起きる。本発明に従って治療することができる、症状として認知の欠如を含む障害の例は、認知症、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；アルツハイマー関連認知症；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、算数障害、術後認知低下、または文書表現の障害；注意欠陥／過活動性障害；または年齢に関連する認知低下である。
【００９１】
気分障害または気分エピソードの非限定的例には、軽症、中等症または重症型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型性うつ病エピソード；憂鬱性うつ病エピソード；緊張性うつ病エピソード；分娩後発症性気分エピソード；脳卒中後のうつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；治療抵抗性うつ病、ＳＳＲＩ抵抗性うつ病、月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害を含む。他のＣＮＳ障害には、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲI無効例、自閉症および術後低下が含まれた。
【００９２】
本発明による治療の対象となる他の障害には、高血圧症、自閉症、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および分娩後うつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症および神経性過食症）、肥満症、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン中毒）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、認知症、健忘性障害、および年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に、脳血管系における）、小脳性運動失調症、胃腸管障害（運動性および分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、統合失調性感情障害、強迫性障害、躁病、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛および頭痛（血管障害に伴う）から選択される障害を含む。
【００９３】
また、本発明は、認知機能障害を治療するために本発明の医薬組成物を使用することに関する。本明細書で使用するこの用語「認知機能」は、学習知覚、言語、注意、情報処理空間能力および記憶（図形的および言語的）などの複数の精神過程を指す。用語認知機能障害は、１つまたは複数の認知機能、例えば、記憶機能、問題解決、見当識、および／または個人の独立して機能する能力に対して影響を与える抽象化の欠損を指す。例には、認知症、外傷を受けた脳損傷によって引き起こされる認知障害、アルツハイマー病、年齢に関連する記憶障害、血管性認知症、他の一般的病状、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、頭部外傷、パーキンソン病またはハンチントン病に起因する認知症、物質誘発性認知症、複数の病因に起因する認知症などを含む。例えば、ＤＳＭ−ＩＶ、第４版、ｐｐ．１３５−１８０を参照されたい。
【００９４】
また、本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいてセロトニン作動性神経伝達を変調することによって治療可能な障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、治療有効量の成分（ｉ）および成分（ｉｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明による治療の対象となる他の障害および状態は、ＢｒｉｇｈｔによるＷＯ９９／５２９０７に描かれており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００９６】
また、本発明は、前記障害／状態を治療するための医薬組成物であって、とりわけ、治療有効量の本発明の化合物を含み、式Ｉによって定義される化合物および非定型抗精神病薬ならびに薬学的に許容できる担体を含むことが好ましい医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の医薬活性化合物の組合せは、哺乳類、好ましくはヒトを治療する場合、個々の化合物と比べて、相乗効果を示しかつ／またはあまり副作用を示さないことが好ましい。したがって、特定の用量レベルにおいて特定の疾患を治療する際、本発明の医薬活性化合物の組合せは、個々の化合物を投与する場合に予想される活性よりも優れた活性を、個々の化合物を投与する場合に予想されるよりも少ないか、あるいは重症度の低い副作用を、または個々の化合物を投与する場合に予想されるよりも優れた活性と、少ないか、あるいは重症度の低い副作用の組合せを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９８】
式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに非定型抗精神病薬またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下ではまとめて「活性化合物」とも呼ばれる。「活性化合物」は、不安障害、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害；分裂型の人格障害、ハンチントン病、ドーパミン拮抗薬療法に伴うジスキネジア、レストレスレッグ症候群を含む運動障害、その症状として認知の欠如を含む障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に伴う認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、譫妄、健忘性障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／過活動性障害、年齢に関連する認知低下、気分障害、気分エピソード、軽症、中等症または重症型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型性うつ病エピソード、憂鬱性うつ病エピソード、緊張性うつ病エピソード、分娩後発症性気分エピソード、脳卒中後のうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲＩ抵抗性うつ病、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、精神病性障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲI無効例、自閉症、手術低下、高血圧症、自閉症、うつ病、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、神経性食欲不振症、神経性過食症、肥満症、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、認知症、健忘性障害、年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、遅発性ジスキネジア、内分泌障害、血管攣縮、小脳性運動失調症、胃腸管障害、躁病、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌、慢性発作性片側頭痛、および血管障害に伴う頭痛の治療に有用である。同様に、本発明の組成物は、この段落に列挙した障害または状態の治療に有用である。
【００９９】
様々なセロトニン−１受容体に対する式Ｉの化合物の親和性は、文献に記載されている標準的な放射性リガンド結合アッセイを用いて決定することができる。５−ＨＴ１Ａ親和性は、Ｈｏｙｅｒ他（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、３７６、８５（１９８６））の手順を用いて測定することができる。５−ＨＴ１Ｂ親和性は、ＨｅｕｒｉｎｇおよびＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７、８９４（１９８７））の手順を用いて測定することができる。５−ＨＴ１Ｂ結合部位における式ＩまたはＩＩの化合物の活性、５−ＨＴ１Ａ結合能力についての活性、ならびに５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体における式ＩまたはＩＩの化合物の作動薬および拮抗薬活性は、米国特許第６，３８０，１８６号に記載のように決定することができる。試験されたすべての５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、５−ＨＴ１Ｂ親和性については０．６０μＭ未満のＩＣ５０を、５−ＨＴ１Ａ親和性については１．０μＭ未満のＩＣ５０を示した。同様に、５−ＨＴ１Ｂ結合部位における活性、５−ＨＴ１Ａ結合能力についての活性、ならびに本発明の組成物の作動薬および拮抗薬活性は、米国特許第６，３８０，１８６号における式Ｉの化合物について記載されている手順を用いて決定することができる。
【０１００】
本発明において、式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬および非定型抗精神病薬は、１種または複数の他の治療薬、例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、イソカルボキサジド、フェネルジンもしくはトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）などのモノアミンオキシダーゼ阻害薬またはフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンもしくはパロキセチンなどのモノアミン再取り込み阻害薬などの様々な抗うつ薬と、かつ／またはレボドパなどのドーパミン作動性抗パーキンソン病薬などの抗パーキンソン病薬と、好ましくは、ベンセラジドもしくはカルビドパなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、および／またはミルタザピン、ミアンセリン、ブプロピオン、リチウム塩などのモノアミン取り込みを認めうるほどには遮断せず、モノアミンオキシダーゼに影響を及ぼさない治療薬、カラマゼピン（ｃａｒａｍａｚｅｐｉｎｅ）、パルプロ酸塩、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリンなどの抗てんかん薬と組み合わせて、さらに組み合わせることができる。当然のことながら、本発明は、式ＩもしくはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩の非定型抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩との、および１種または複数のそのような治療薬との組合せを包含する。
【０１０１】
式ＩもしくはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩と非定型抗精神病薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せは、本明細書において「活性な組合せ」とも呼ばれる。
【０１０２】
抗うつ薬としての活性な組合せの活性および関連する薬理学的特性は、Ｋｏｅ，Ｂ．他Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２２６（３）、６８６〜７００（１９８３）に記載されている以下の方法（１）〜（３）により決定することができる。具体的に、活性は、（１）スイムタンクから逃れようとするマウスの労力に影響を及ぼすそれらの能力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス「行動的絶望（ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｅｓｐａｉｒ）」テスト）、（２）ｉｎ  ｖｉｖｏでのマウスにおける５−ヒドロキシトリプトファン誘発性行動症状を増強するそれらの能力、および（３）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのシナプトソームのラット脳細胞によるセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドーパミンの取り込みを遮断するそれらの能力を研究することにより決定することができる。Ｉｎ  ｖｉｖｏでのマウスにおけるレセルピン低体温を解消する活性な組合せの能力は、米国特許第４，０２９，７３１号に記載の方法に従って決定することができる。また、抗うつ薬としての活性な組合せの活性および関連する薬理学的特性は、以下の方法（４）〜（８）により決定することができる。具体的に、活性は、（４）Ｐａｐｐ，Ｍ．他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２６１、１４１〜１４７（１９９４）に記載のげっ歯類におけるスクロース摂取のストレス誘発性減少を逆転するそれらの能力、（５）Ｍａｒｔｉｎ  Ｐ他、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４８、２５０５〜２５１１（１９９１）に記載の学習性無力感パラダイム、（６）Ｂｏｅｋｋａｍｐ  ＣＬ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、１３、６４３〜６４６（１９８０）に記載の嗅球摘除ラットの行動欠陥を逆転すること、（７）Ｍｉｓｈｒａ  Ｒ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９、９８３〜９８７（１９８０）に記載のβアドレナリン作動性受容体のダウンレギュレーションまたは脱感作を増加させること、および（８）Ｍｉｌｌａｎ  ＭＪ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２、１０７９〜１０９５（２０００）に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ透析による自由に行動しているげっ歯類の前前頭皮質におけるセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドーパミンの細胞外レベルを増加させることを研究することにより決定することができる。
【０１０３】
本発明を実施するのに用いられる化合物の非定型抗精神活性を決定するのに使用することができる方法は、米国特許第４，８３１，０３１号および第４，８８３，７９５号に記載されている通りであり、ともに、参照により本明細書に組み込むことができる。
【０１０４】
本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体を用い、従来の方法で製剤化することができる。すなわち、活性化合物または本発明の活性な組合せは、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下のもしくはインプラントを介し）、経鼻、膣内、舌下、直腸もしくは局所投与のためか、あるいは吸入または吹送による投与に適している形態で製剤化することができる。
【０１０５】
経口投与の場合、医薬組成物は、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；乳糖、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウムなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカなどの滑沢剤；ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段によって調製される例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液状調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとるか、あるいは使用前の水または他の適当なビヒクルによる調製用の乾燥製品として提供することができる。そのような液状調製物は、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪などの懸濁化剤；レシチンまたはアカシアなどの乳化剤、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。
【０１０６】
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０１０７】
活性化合物または本発明の活性な組合せは、従来のカテーテル処置技法または注入を用いることを含む注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と一緒に、単位剤形で、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中に提供することができる。活性な組合せを含有する組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化物質を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前の適当なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリーの水による再調製用の粉末形態であってよい。
【０１０８】
また、活性化合物または本発明の活性な組合せは、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することができる。膣内投与のための組成物は、活性物質の他に、カカオ脂または坐剤用ワックスなどの賦形剤を含有することができる坐剤であることが好ましい。また、経鼻または舌下投与のための組成物は、当技術分野においてよく知られている標準的賦形剤と一緒に調製される。
【０１０９】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、活性化合物または本発明の活性な組合せは、患者によって圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器すなわちネブライザーは、活性化合物または活性な組合せの溶液または懸濁液を含有することができる。インヘイラーまたはインサフレーターにおける使用のため、活性化合物と乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックス含有する例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、即時放出特性と制御放出特性の組合せからなっていてよい。そのような組成物は、サイズがナノ粒子から微小粒子まで及ぶ活性成分の組合せの形態をとるか、あるいは放出速度が異なる複数のペレットの形態であってよい。本発明の錠剤またはカプセル組成物は、持続または制御放出形態の式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬および即時放出形態の非定型抗精神病薬を含有することができる。あるいは、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、即時放出形態であってよく、非定型抗精神病薬は、持続または制御放出形態であってよい。
【０１１１】
うつ病などの前記の状態の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口または口腔投与するための本発明の活性な組合せの例示的投与量は、単位投与量当たり式ＩまたはＩＩの活性化合物約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇおよび非定型抗精神病薬約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜４回投与される。
【０１１２】
本発明の組成物は、例えば、非定型抗精神病薬としてのオランザピン、クロザピン、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール、クエチアピン、アリピペラゾール（ａｒｉｐｉｐｅｒａｚｏｌｅ）、アミスルプリド、アセナピン、ジプラシドン、ミルタザピンおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬としての４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、または２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オンを含有することができる。前記の状態の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口、直腸または口腔投与するための本発明の医薬組成物における非定型抗精神病薬例示的１日投与量は、１日当たり１〜３回投与される単位投与量当たり非定型抗精神病薬約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇである。非定型抗精神病薬の例示的かつ好ましい投与量は、化合物ごとに決定される。４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、または２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オンは各々、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で存在することができる。
【０１１３】
平均的な成人したヒトにおける前記の状態、例えば、片頭痛を治療するためのエアゾール製剤は、エアゾールの各一定量すなわち「パフ」が、式ＩまたはＩＩの化合物約２０μｇ〜約１０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。エアゾールによる全１日投与量は、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内とする。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３投与量が投与される。平均的な成人したヒトにおける前記の状態を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物および非定型抗精神病薬を含有するエアゾール製剤は、エアゾールの各一定量すなわち「パフ」が、式ＩまたはＩＩの化合物約１００μｇ〜約１０，０００μｇおよび非定型抗精神病薬約１００μｇ〜約３０，０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。エアゾールによる全１日投与量は、式ＩまたはＩＩの化合物約１００μｇ〜約２０，０００ｍｇおよび非定型抗精神病薬約１００μｇ〜約６０，０００ｍｇの範囲内とする。投与は、１日数回、例えば、１、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３投与量が投与される。
【０１１４】
非定型抗精神病薬および式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、単独で、または薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて、以前に示した経路のどちらかによって投与することができ、そのような投与は、単一用量または複数用量で行うことができる。より詳細には、本発明の活性な組合せは、多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、本発明の活性な組合せは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁液、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で様々な薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。そのような担体には、固形の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などを含む。さらに、そのような経口医薬組成物は、そのような目的で一般に用いられるタイプの様々な試剤により、適当に甘くし、かつ／または味をつけることができる。一般に、式ＩまたはＩＩの化合物は、そのような剤形中に、全組成物の約０．１重量％〜９５重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位用量を提供するのに十分である量で存在し、非定型抗精神病薬は、そのような剤形中に、全組成物の約０．１重量％〜９５重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位用量を提供するのに十分である量で存在する。
【０１１５】
非定型抗精神病薬および式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、一緒に、または別々に投与することができる。別々に投与する場合、非定型抗精神病薬および式ＩまたはＩＩの化合物は、いずれの順序でも投与することができるが、ただし、２つの活性成分のうちの第一の活性成分の投与後、第二の活性成分は、２４時間以下、好ましくは１２時間以下以内に投与される。
【０１１６】
前記の状態を治療するための平均的な成人したヒトに経口、非経口、または口腔投与するための活性な組合せ製剤における式ＩまたはＩＩの化合物に対する非定型抗精神病薬の好ましい投与量比は、約０．００１〜約１０００、好ましくは約０．００１〜約１００である。
【０１１７】
当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の実施形態に限定されるものではない。ここに書かれた教示の利益を得る当業者によって、多くの改良を行うことができる。そのような改良は、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に包含されていると解釈されるべきである。
【０１１８】
これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、活性成分は、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へ容易に再分割できるように組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固形予備処方組成物は、本発明の活性成分の各々０．１〜約２０００ｍｇを含有する上記に記載のタイプの単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、活性成分約１〜約３００ｍｇ、例えば、約１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするか、さもなければ混合し、持続性作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の上の外層の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗する役割を果たし、内部成分を無傷で十二指腸に移行させるか、あるいは内部成分の放出を遅延させる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１１９】
本発明の組成物および方法における活性成分の用量は変動するが、そのような組成物における活性成分の量は、適当な剤形が得られるような量であることが必要である。選択される用量は、望ましい治療効果、投与経路、投与される特定の化合物、治療期間、および他の要素に左右される。本明細書で述べるすべての用量範囲および用量レベルは、本発明の医薬組成物およびキット中に存在する各医薬活性化合物、ならびに本発明の方法において使用される各医薬活性化合物を指す。一般に、ヒトおよび他の動物、例えば哺乳類には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０００１〜約１００ｍｇの用量レベルが投与される。ヒトにおける好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約５．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類における好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１０．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類におけるより好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約５．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、あるいは複数回投与に分割することができる。
【０１２０】
一般に、本発明の医薬組成物、方法およびキットは、単回投与または分割投与における治療有効量の第一および第二の活性化合物の用量で投与されるものとする。本明細書で使用する用語「治療有効量」は、任意の薬物治療に適用できる妥当なベネフィット／リスク比で気分障害および精神病性障害または状態を治療するのに十分な化合物の量を指す。
【０１２１】
任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；年齢を含む様々な要素に左右されるはずである。しかしながら、用量の何らかの変更は、治療されている対象の状態に応じて必ず生じるはずである。いずれにしても、投与を担う人が、個々の対象に適している投与量を決定するものとする。
【０１２２】
本説明および添付の特許請求の範囲に記載されている用量は、例えば、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に使用することができる。熟練した開業医は、対象の病歴に基づき、体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲に入らない対象に必要とされる用量のどのような変化も容易に決定することができるはずである。医薬組合せは、１日６回まで、好ましくは１日２回または１日１回などの１日１〜３回の投与計画で投与することができる。
【０１２３】
また、本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せによる治療を包含する。したがって、本発明は、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。したがって、一実施形態において、キットは、２つの別々の医薬組成物、すなわち非定型抗精神病薬または薬学的に許容できる前記非定型抗精神病薬の塩；および式ＩもしくはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できる前記５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬の塩を含む。また、キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパックなどの別々の組成物を入れるための容器を含むが、別々の組成物は、単一の分割されていない容器内に入っていてもよい。通常、キットは、別々の成分の投与説明書を含む。キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましく、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師が、組合せの個々の成分の漸増を望む場合は特に有利である。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などを含む医薬品単位剤形を包装するために包装産業において使用されるブリスターパックなどのいわゆるブリスターパックである。キット上の記憶補助を、例えば、数字が、指定された剤形を摂取しなければならない投与計画の日数と一致する錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で提供することが望ましいことがある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通り「Ｆｉｒｓｔ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ，Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．ｅｔｃ．．．Ｓｅｃｏｎｄ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ、Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．」などとカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形例は、容易に明らかであろう。「１日投与量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であってよい。また、非定型抗精神病薬、または薬学的に許容できる前記非定型抗精神病薬の塩の１日投与量は、１個の錠剤またはカプセルからなることがあり、式ＩもしくはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬または薬学的に許容できる前記５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬の塩の１日投与量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなることがあり、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映するべきである。
【０１２４】
本発明の別の具体的実施形態において、それらの意図した使用の順序で一度に１日投与量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の一例は、投薬された１日投与量の数を示すメカニカルカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日投与量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の投与量をいつ摂取するかを思い出させる液晶読み出し、または可聴式注意喚起シグナルと一体となった電池式マイクロチップメモリーである。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物、パッケージ、および添付文書を含むキットを含む。これらのキットの医薬組成物は、非定型抗精神病薬かまたは式ＩもしくはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含有する。非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物を含む本発明のキットは、パッケージ上および／またはキットの添付文書上に、その医薬組成物を、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含有する医薬組成物と一緒に投与しなければならないと記述されている点で、非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物を含む既知のキットと異なる。式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含有する医薬組成物を含む本発明のキットは、パッケージ上および／またはキットの添付文書上に、その医薬組成物を、非定型抗精神病薬を含有する医薬組成物と一緒に投与しなければならないと記述されている点で、５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬を含有する医薬組成物を含む既知のキットと異なる。
【０１２６】
直前の段落で使用する用語「一緒に」は、２つの医薬組成物の同時投与を包含することを意図している（例えば、一方の医薬組成物を含有する錠剤は、他方の医薬組成物を注入により投与しながら経口投与しなければならず、２つの錠剤またはカプセルは、一緒に嚥下しなければならない）。また、用語「一緒に」には、具体的に時刻を決めて２つの医薬組成物を投与することを含むことを意図しており、すなわち、一方の医薬組成物は、他方の医薬組成物の投与から一定の時間枠後に投与しなければならない。２つの医薬組成物を投与しなければならない時間枠は、非定型抗精神病薬および式ＩまたはＩＩの５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬が同時に、好ましくは相乗的にそれらの活性を示すように十分短くなければならない。正確な時間枠は、医薬組成物の具体的化合物、適用経路、治療される疾患の種類および重症度、治療される患者の種類、年齢、および状態などに左右され、本発明の開示と組み合わせて知られている方法を用いる医師によって決定することができる。一般に、２つの組成物は、１２時間以下などの２４時間以下以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは２時間以内、より好ましくは１時間以内に投与しなければならない。２つの組成物は、同時に、または相次いで投与されることが最も好ましい。
【０１２７】
本発明の組合せ、すなわち非定型抗精神病薬および５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬は、Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９４、１１２８（１９８８）に記載の手順に従い、例えば、片頭痛、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および摂食障害などの状態について試験することができる。
【０１２８】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、決して限定されるものではない。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
医薬組成物は、薬剤として許容できる担体中で５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬としての４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン、または２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオモルホリン−３−オンを非定型抗精神病薬と合わせることによって調製される。組成物は、毎日送達する５−ＨＴ１Ｂ受容体拮抗薬約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇおよび非定型抗精神病薬約５０ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する。組成物は、うつ病の治療のため、毎日、１日２回または１日３回患者に投与される。
【０１３０】
当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、下記の特許請求の範囲によって規定されるこの新規な概念の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および改良を行うことができる。
【国際調査報告】
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