(57)【要約】  本発明は、次の式を有する新規な化合物、およびそれらの医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。これら新規な化合物は、癌の処置を提供する。 2007533717.tif 000043
2007533717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007533717.tif 000030
［式中、Ａは、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、該Ｃ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、該任意の置換基は、１個またはそれを超えるＲ１４より選択され；
Ｒ６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１６より選択される基で置換されていてもよく；または
二つの隣接した基Ｒ６は、それらが結合しているフェニル結合と一緒になって、５員または６員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここにおいて、該環は、式（Ｉ）のフェニルに縮合し；そしてここにおいて、該炭素環式環または複素環式環は、１個またはそれを超えるＲ１７で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１９で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが直接結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ｃがカルボシクリルである、請求項１または請求項２のどちからに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２が、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０がヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ６が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択され；ここにおいて、Ｒ６が、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１５が、ヒドロキシより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ｍが、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味が、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化２】
2007533717.tif 000031
（式中、Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニルであり；
Ｒ１は、ｔ−ブチル、イソプロポキシおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルより選択され；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノおよび２−ヒドロキシエチルアミノより選択され；
ｎは、１であり；
ｍは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３】
2007533717.tif 000032
を有する化合物であって、
Ｎ１−（３−シクロプロピルピラゾール−５−イル）−Ｎ３−（α−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−フルオロベンジル）−６−クロロベンゼン−１，３−ジアミン；
（Ｒ）−２−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン；
（Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロフェニルアミノ）エタノール
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）式（II）：
【化４】
2007533717.tif 000033
（式中、Ｐｇは、窒素保護基である）
を有する化合物と、式（III）：
【化５】
2007533717.tif 000034
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；
方法（ｂ）Ｒ２がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物について；式（II）の化合物と、式（IV）：
【化６】
2007533717.tif 000035
を有するエポキシドとの反応；
方法（ｃ）式（Ｖ）：
【化７】
2007533717.tif 000036
を有する化合物と、ヒドラジンとを反応させること；
方法（ｄ）式（VI）：
【化８】
2007533717.tif 000037
（式中、Ｐｇは、窒素保護基であり、そしてＬは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【化９】
2007533717.tif 000038
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｅ）式（VIII）：
【化１０】
2007533717.tif 000039
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（IX）：
【化１１】
2007533717.tif 000040
（式中、Ｐｇは、窒素保護基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【化１２】
2007533717.tif 000041
を有する化合物と、式（XI）：
【化１３】
2007533717.tif 000042
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＰｇは、窒素保護基である）
を有する化合物とを反応させること；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）除去すべき保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｔｒｋ活性の阻害に用いる薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
癌の処置または予防に用いる薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫より選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物の癌、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に用いる薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
抗増殖作用の生成に用いる薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｔｒｋ活性を阻害する方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
癌の処置または予防の方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒトなどの温血動物の癌、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防の方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
医薬組成物であって、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物であって、癌の処置または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物であって、癌、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３０】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
癌の処置または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
ヒトなどの温血動物の癌、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
抗増殖作用の生成に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾール誘導体、それらの医薬組成物および使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および防止の治療的方法、および癌の処置および防止に用いる薬剤の製造におけるこれらピラゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングにおいて臨界的な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞増殖、生存、血管新生および転移を含めたいろいろな癌関連過程に関与している。現在のところ、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含めた１００種類までの異なったＲＴＫが識別された。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と称される一群の可溶性成長因子によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、三つのメンバー、すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ＮＴの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ii）ＴｒｋＢを活性化する脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、および（iii）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋ受容体は各々、細胞外ドメイン（リガンド結合性）、膜貫通領域および細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含めた）を含有する。リガンドに結合すると、キナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路を引き起こす。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経細胞組織中において、その発生の際に広く発現されるが、そこにおいて、Ｔｒｋは、これら細胞の維持および生存に臨界的である。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（または経路）についての胎生期後の役割は、依然として問題になっている。Ｔｒｋは、神経系の発生および機能双方に重要な役割を果たしているということを示す報告がある（Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272−280）。
【０００５】
過去１０年間で、Ｔｒｋシグナリングを癌と関連させるかなり多数の参考文献資料が公表された。例えば、Ｔｒｋは、成人の場合、神経系外において低レベルで発現されるが、Ｔｒｋ発現は、後期前立腺癌において増加する。正常な前立腺組織も、アンドロゲン依存性前立腺腫瘍も、低レベルのＴｒｋＡおよび検出されないレベルのＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋ受容体の全イソ型、更には、それらのコグネイトリガンドは、後期の非アンドロゲン依存性前立腺癌においてアップレギュレーションされる。これら後期前立腺癌細胞は、それらの生存についてＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存した状態になるということが、更に証明されている。したがって、Ｔｒｋ阻害剤は、非アンドロゲン依存性前立腺癌に特異的なクラスのアポトーシス誘発剤を生じることがありうる（Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48）。
【０００６】
更に、ごく最近の参考文献も、Ｔｒｋの過発現、活性化、増幅および／または突然変異が、分泌性乳癌（Cancer Cell, 2002, 2, 367−376）、結腸直腸癌（Bardelli et al Science, 2003, 300, 949−949）および卵巣癌（Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248−2259）に関連しているということを示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤についていくつか報告がある。Cephalon は、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395−2341）および他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０号）をＴｒｋ阻害剤として記載した。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ７５１は、外科的にまたは化学的に誘発されるアンドロゲン除去と組み合わされた場合、単一療法単独と比較して、より良い効力を与えることが分かった。GlaxoSmithKline は、ＷＯ０２２０４７９号およびＷＯ０２２０５１３に、ある種のオキシインドール化合物をＴｒｋＡ阻害剤として開示した。最近になって、Japan Tobacco は、ピラゾリル縮合環状化合物をＴｒｋ阻害剤として報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ号）。
【０００８】
上記に加えて、Vertex Pharmaceuticals は、ＷＯ０２５００６５号、ＷＯ０２６２７８９号およびＷＯ０３０２７１１１号に、ピラゾール化合物をＧＳＫ３、Aurora 等の阻害剤として記載し；そして AstraZeneca は、ピラゾール化合物をＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤として報告した（ＷＯ０３４８１３３）。
【発明の開示】
【０００９】
本発明により、出願人は、ここに、新規なピラゾール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩であって、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗増殖および／またはプロアポトーシス（抗癌などの）活性についておよびヒトまたは動物体の処置方法に有用である化合物を発見した。本発明は、更に、これらピラゾール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
更に、本発明により、出願人は、このようなピラゾール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、癌の処置に使用する方法を提供する。
本発明の請求の範囲に記載されている化合物の性質は、癌（充実性腫瘍および白血病を含めた）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖に関連した疾患状態の処置に価値があると考えられる。
【００１１】
更に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫および白血病；具体的には、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および肺癌−ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；より具体的には、前立腺癌；そしてより具体的には、ホルモン治療不応性前立腺癌より選択される癌の処置または予防に価値があると考えられる。
【００１２】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2007533717.tif 000003
【００１４】
［式中、Ａは、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、このＣ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、この任意の置換基は、１個またはそれを超えるＲ１４より選択され；
Ｒ６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１６より選択される基で置換されていてもよく；または
二つの隣接した基Ｒ６は、それらが結合しているフェニル結合と一緒になって、５員または６員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここにおいて、この環は、式（Ｉ）のフェニルに縮合し；そしてここにおいて、この炭素環式環または複素環式環は、１個またはそれを超えるＲ１７で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１９で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）に含有される可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、該当する場合、本明細書中の前にまたは以下に明記されるいずれの定義、クレイムまたは態様にも、用いることができる。
【００１６】
Ａは、直接結合である。
Ａは、Ｃ１−２アルキレンである。
Ａは、Ｃ１−２アルキレンであり；ここにおいて、このＣ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよい。
【００１７】
環Ｃは、カルボシクリルである。
環Ｃは、ヘテロシクリルである。
環Ｃは、フェニルまたはピリジルである。
【００１８】
環Ｃは、フェニルである。
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素およびカルボシクリルより選択される。
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素およびシクロプロピルより選択される。
【００１９】
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリルより選択される。
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ｔ−ブチル、イソプロポキシおよびシクロプロピルより選択される。
【００２０】
Ｒ４は、水素である。
Ｒ１は、シクロプロピルである。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリルより選択される。
【００２１】
Ｒ１は、ｔ−ブチル、イソプロポキシおよびシクロプロピルより選択される。
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はヒドロキシである。
【００２３】
Ｒ２は、水素またはメチルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素またはメチルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はヒドロキシである。
【００２４】
Ｒ２は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルより選択される。
Ｒ２は、水素またはヒドロキシメチルより選択される。
Ｒ３は、ハロである。
【００２５】
Ｒ３は、フルオロである。
Ｒ５は、水素である。
Ｒ６は、ハロである。
【００２６】
Ｒ６は、クロロである。
Ｒ６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１５は、ヒドロキシより選択される。
【００２７】
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノおよびエチルアミノより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１５は、ヒドロキシより選択される。
【００２８】
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノおよび２−ヒドロキシエチルアミノより選択される。
ｎは、０または１である。
【００２９】
ｎは、０である。
ｎは、１である。
ｍは、０または１である。
【００３０】
ｍは、０である。
ｍは、１である。
ｍは、２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３１】
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｍは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ａが直接結合であり；
環Ｃがカルボシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４が、独立して、水素およびカルボシクリルより選択され；
Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はヒドロキシであり；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がハロであり；
ｎが１であり；
ｍが、０または１である、式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ａが直接結合であり；
環Ｃがカルボシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボシクリルより選択され；
Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；
ｎが１であり；
ｍが、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１０がヒドロキシであり；
Ｒ１５が、ヒドロキシより選択される、式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ａが直接結合であり；
環Ｃがフェニルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素またはヒドロキシメチルより選択され；
Ｒ３がフルオロであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がクロロであり；
ｎが１であり；
ｍが、０または１である、式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３５】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ａが直接結合であり；
環Ｃがフェニルであり；
Ｒ１が、ｔ−ブチル、イソプロポキシおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２が、水素、メチルまたはヒドロキシメチルより選択され；
Ｒ３がフルオロであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、独立して、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノおよび２−ヒドロキシエチルアミノより選択され；
ｎが１であり；
ｍが、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例３、実施例９、実施例１０、実施例１３、実施例１４または実施例１７のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３７】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であって、式（Ｉａ）：
【００３８】
【化２】
2007533717.tif 000004
【００３９】
（式中、Ｒａは、アミノまたはニトロであり、その他の基は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物であるものを提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であって、式（Ｉｂ）：
【００４１】
【化３】
2007533717.tif 000005
【００４２】
（式中、Ｒｂは、アミノまたはニトロであり、その他の基は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物であるものを提供する。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に用いる薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いる薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いる薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病を含めた）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に用いる薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用の生成に用いる薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性を阻害する方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防の方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病を含めた）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防の方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、癌の処置または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、癌（充実性腫瘍および白血病を含めた）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病を含めた）、線維増殖および分化の障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５９】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用の生成に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
Ｔｒｋ活性の阻害が論じられている場合、具体的には、これは、ＴｒｋＢ活性の阻害を意味する。
【００６０】
癌の処置（または予防）が論じられている場合、具体的には、それは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置（または予防）を意味する。より具体的には、それは、前立腺癌を意味する。更に、より具体的には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を意味する。もう一つの側面において、それは、ホルモン治療不応性前立腺癌を意味する。
【００６１】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）式（II）：
【００６２】
【化４】
2007533717.tif 000006
【００６３】
（式中、Ｐｇは、窒素保護基である）
を有する化合物と、式（III）：
【００６４】
【化５】
2007533717.tif 000007
【００６５】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；
方法（ｂ）Ｒ２がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物について；式（II）の化合物と、式（IV）：
【００６６】
【化６】
2007533717.tif 000008
【００６７】
を有するエポキシドとの反応；
方法（ｃ）式（Ｖ）：
【００６８】
【化７】
2007533717.tif 000009
【００６９】
を有する化合物と、ヒドラジンとを反応させること；
方法（ｄ）式（VI）：
【００７０】
【化８】
2007533717.tif 000010
【００７１】
（式中、Ｐｇは、窒素保護基であり、そしてＬは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【００７２】
【化９】
2007533717.tif 000011
【００７３】
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｅ）式（VIII）：
【００７４】
【化１０】
2007533717.tif 000012
【００７５】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（IX）：
【００７６】
【化１１】
2007533717.tif 000013
【００７７】
（式中、Ｐｇは、窒素保護基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【００７８】
【化１２】
2007533717.tif 000014
【００７９】
を有する化合物と、式（XI）：
【００８０】
【化１３】
2007533717.tif 000015
【００８１】
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＰｇは、窒素保護基である）
を有する化合物とを反応させること；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）除去すべき保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法を提供する。
【００８２】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適する意味は、例えば、ハロ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８３】
Ｐｇは、窒素保護基である。Ｐｇの適する意味は、本明細書中の下に記載されている。
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）式（II）および式（III）の化合物は、標準的な求核付加反応の下で、例えば、炭酸カリウムなどの適する塩基およびＤＭＦなどの適する溶媒の存在下において２５〜１００℃の範囲内の温度で互いに反応させることができる。
【００８４】
式（II）の化合物は、スキーム１：
【００８５】
【化１４】
2007533717.tif 000016
【００８６】
（式中、Ｐｇは、窒素保護基である）
にしたがって製造することができる。Ｐｇの適する意味は、下に定義されるが、ここにおいて、Ｌは、上に定義の置換可能な基である。
【００８７】
式（III）、式（IIａ）および式（IIｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００８８】
方法（ｂ）式（II）および式（IV）の化合物は、エポキシド開環反応条件下で、例えば、ＬｉＣｌＯ４、ＮａＣｌＯ４、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２などの適する触媒およびＣＨ３ＣＮなどの適する溶媒の存在下において２５〜８０℃の範囲内の温度で互いに反応させることができる。
【００８９】
式（IV）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００９０】
方法（ｃ）この反応は、適する溶媒、例えば、エタノールまたはブタノールなどのアルコール中において５０〜１２０℃の範囲内、具体的には、７０〜１００℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００９１】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２：
【００９２】
【化１５】
2007533717.tif 000017
【００９３】
にしたがって製造することができる。
式（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００９４】
方法（ｄ）式（VI）および式（VII）の化合物は、方法（ａ）について与えられた条件下で互いに反応させることができる。
式（VI）の化合物は、スキーム３：
【００９５】
【化１６】
2007533717.tif 000018
【００９６】
にしたがって製造することができる。
式（VII）および式（VIａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００９７】
方法（ｅ）式（VIII）および式（IX）の化合物は、方法（ａ）について与えられた条件下で互いに反応させることができる。
式（VIII）の化合物は、スキーム４：
【００９８】
【化１７】
2007533717.tif 000019
【００９９】
にしたがって製造することができる。
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【０１００】
方法（ｅ）式（Ｘ）および式（XI）の化合物は、方法（ａ）について与えられた条件下で互いに反応させることができる。
式（Ｘ）の化合物は、スキーム５：
【０１０１】
【化１８】
2007533717.tif 000020
【０１０２】
にしたがって製造することができる。
式（XI）の化合物は、商業的に入手可能な化合物である、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【０１０３】
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のあるものは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下における、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下におけるアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加、または塩酸の存在下における加熱を伴った鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０４】
更に、本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護するのが必要でありうるおよび／または望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護することは、望まれることがありうる。
【０１０５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【０１０６】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１０７】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１０８】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階において、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
定義
本明細書中、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の基に当てはまる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１０９】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、特定の基の内の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える特定の基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【０１１０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の更なる例および適する意味は、モルホリノ、ピペラジニルおよびピロリジニルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【０１１１】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。
【０１１２】
「二つの隣接した基Ｒ６は、それらが結合しているフェニル結合と一緒になって、５員または６員の炭素環式環または複素環式環を形成し」ている場合、この環は、５個または６個の原子を含有する部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり、その内の２個の原子は、式（Ｉ）のフェニル環と共有され；その内の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素より選択され；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。この環は、式（Ｉ）のフェニル環に縮合して、９員または１０員の二環式環を作る。「二つの隣接した基Ｒ６は、それらが結合しているフェニル結合と一緒になって、５員または６員の炭素環式環または複素環式環を形成し」の適する意味は、ナフチル、キノリオニルおよびキナゾリニル、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、イソキノリン、シンノリン、フタラジンおよびキノキサリンである。
【０１１３】
単独でまたは接頭辞として用いられる「Ｃｍ−ｎ」または「Ｃｍ−ｎ基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を意味する。
「置換されていてよい」という用語は、置換されている基、構造または分子、および置換されていない基、構造または分子のどちらも意味する。
【０１１４】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシイミノ」の例には、Ｃ１−４アルコキシイミノ、Ｃ１−３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノおよびプロポキシイミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノ（ethylsulphsulphonylamino）が含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
【０１１５】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１１６】
本発明の請求の範囲に記載されているピラゾールは、異なった共鳴構造で存在しうるということが注目されるはずであり、したがって、本発明の請求の範囲に記載されているピラゾールには、全ての可能性のある共鳴構造、例えば、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体および全ての互変異性体が含まれる。
【０１１７】
更に、式（Ｉ）のある化合物は、溶媒和の形、更には、例えば、水和した形のような非溶媒和の形で存在しうるということが理解されるはずである。本発明は、このような溶媒和の形を全て包含するということが理解されるはずである。
【０１１８】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口で、口腔内、膣、直腸に、吸入、吹入で、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および注射によって関節中に投与することができる。
【０１１９】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、そして特定の患者に最も適当なように個々の治療方式および投薬レベルを決定する場合に、担当医師が普通に考える他の因子に依存するであろう。
【０１２０】
癌の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて癌の症状を症候的に軽減する、癌の進行を遅らせる、または癌の症状を有する患者において悪化の危険を減少させるのに充分な量である。
【０１２１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０１２２】
固形担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうるし；それは、カプセル封入材料でもありうる。
【０１２３】
散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と一緒に、適する比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１２４】
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ、凝固させる。
【０１２５】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【０１２６】
本発明の若干の化合物は、いろいろな無機および有機の酸および塩基で塩を形成することができ、このような塩も、本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル硫酸塩；ジアミル硫酸塩；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアラルキルハロゲン化物等のような薬剤で第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。
【０１２７】
それら塩は、生成物の遊離塩基形と、１当量またはそれを超える適当な酸とを、塩が不溶性である溶媒または基剤中において、または水などの溶媒であって、真空中でまたは凍結乾燥によって、または適するイオン交換樹脂上で既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによって除去される溶媒中において反応させることによるような、慣用的な手段によって形成することができる。
【０１２８】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用するためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化する。
【０１２９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中に挙げられた一つまたはそれを超える疾患状態を処置するのに価値がある一つまたはそれを超える薬剤を更に含有してよい、または一緒に（同時にまたは逐次的に）共投与してよい。
【０１３０】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分またはその薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入用の微粉散剤またはエアゾール剤またはネブライザー、および非経口使用の（静脈内、筋肉内または注入を含めた）滅菌水性または油状液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形に製剤化することができる。
【０１３１】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤は、非経口投与に適する液状製剤の一例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のような適する着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然／合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および当製薬技術分野において知られている他の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１３２】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形の組成物は、適当量の活性成分を含有する単位用量に分割される。その単位剤形は、包装された製剤でありうるが、その包装には、不連続量の製剤、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤が入っている。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかのこれら包装された形の適当な数でありうる。
【０１３３】
組合せ
本明細書中に規定された抗癌処置は、単独の療法として与えられてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１３４】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene−directed enzyme pro−drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０１３５】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０１３６】
合成
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、有機合成の業者に周知の多数の方法で製造することができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、合成有機化学の技術分野において知られている合成法、またはそれについて当業者に理解されるような変法と一緒に、下記の方法を用いて合成することができる。このような方法には、下に記載されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。本明細書中に引用される参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【０１３７】
本発明の新規な化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に記載の反応および技法を用いて製造することができる。それら反応は、用いられる試薬および材料に適当な溶媒中で行われ、生じている変換に適している。更に、下に記載される合成法の説明において、溶媒の選択肢、反応雰囲気、反応温度、実験時間および処理手順を含めた考えられる反応条件は全て、その反応に標準的な条件であるように選択され、それが、当業者に容易に理解されるはずであるということは理解されるはずである。分子のいろいろな部分に存在する官能基は、考えられる試薬および反応に適合しうるべきであるということは、有機合成の業者に理解される。それら反応条件に適合しうる置換基へのこのような制約は、当業者に容易に明らかであろうし、次に、代替法が用いられるはずである。
【０１３８】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行う；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過を、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）で追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中において３００ＭＨｚで決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのδ値の形である；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられた；
（ｘ）化合物の精製は、次の一つまたはそれを超える方法を用いて行った：
（ａ）レギュラーシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー；
（ｂ）Isco Combiflash（登録商標）分離システム：
ＲｅｄｉＳｅｐ標準相フラッシュカラム、３０〜４０ｍｌ／分の流速
を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー；
（ｃ）Gilson セミプレプＨＰＬＣ分離システム：
ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラム、１００ｘ２０ｍｍ、Ｓ  ５μｍ  １２ｎｍ、溶媒として水（０．１％トリフルオロ酢酸）およびアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０分実行；
（ｄ）マイクロ波条件を伴う化学反応を、Smith Synthesizer において、Personal Chemistry バイアルで行った；そして
（xvi）次の略語を用いた：
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン；および
ＤＣＭ      ジクロロメタン。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
Ｎ１−（３−シクロプロピルピラゾール−５−イル）−Ｎ３−（４−フルオロベンジル）ベンゼン−１，３−ジアミン
マイクロ波バイアル（Personal Chemistry）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）（Wolfe, J. P. et al J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174）およびＮａＯｔＢｕ（８５ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルを、排気させ、窒素を再充填した。その混合物に、トルエン（２ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アニリン（方法１，１００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（２ｍｌ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５２ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、バイアルを密封し、そして混合物を９５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、その溶液を、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。Combiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物（１７ｍｇ，１５％収率）を生じた。
【０１４０】
NMR (CDCl3) d 0.67 (m, 2 H), 0.93 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 6.15 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1 H), 6.39 (m, 2 H), 7.01 (m, 3 H), 7.30 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 2 H).
実施例２〜４
実施例１に類似の手順にしたがって、次の化合物を、適する臭化アリール（方法も挙げられている）および適するアミンの反応によって合成した。
【０１４１】
【表１】
2007533717.tif 000021
【０１４２】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法６；０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．７２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍｌ，１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中において２３０℃で２３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、標題化合物を黄色固体（０．３８ｇ，９７％）として生じた。
【０１４３】
NMR (400mHz) 12.25 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.70 (m 2H).
ＭＳ：理論値：３８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。
【０１４４】
実施例６〜８
実施例５に類似の手順にしたがって、次の化合物を、適するピラゾールから、それを適するアミンと反応させることによって合成した。
【０１４５】
【表２】
2007533717.tif 000022
【０１４６】
実施例９
（Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（方法８；３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．６０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中において２３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、標題化合物を黄色固体（４．１ｇ，９７％）として生じた。
【０１４７】
NMR (400mHz) 12.41 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m 2H).
ＭＳ：理論値：４０６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７。
【０１４８】
実施例１０
実施例９に類似の手順にしたがって、次の化合物を、適するピラゾールから、それを適するアミンと反応させることによって合成した。
【０１４９】
【表３】
2007533717.tif 000023
【０１５０】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１０；０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．２０９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７３ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中において１６０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、標題化合物を橙色固体（０．４０ｇ，７０％）として生じた。
【０１５１】
NMR (400mHz)  11.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
【０１５２】
実施例１２
（Ｒ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１０；０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．２５７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７３ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中においてマイクロ波下、１８０℃で１５０分間加熱した。次に、それを油浴中に１６０℃で更に４時間入れた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標題化合物を橙色固体（０．２３ｇ，３９％）として生じた。
【０１５３】
NMR (400mHz)  11.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：４１５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６。
【０１５４】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１１；０．３００ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１６４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８０ｍｌ，１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中において１６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を橙色固体（０．３６０ｇ，８４％）として生じた。
【０１５５】
NMR (400mHz) 12.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：３９９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
【０１５６】
実施例１４
（Ｒ）−２−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１１；０．３００ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．１８３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８０ｍｌ，１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封試験管中において１６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標題化合物を橙色固体（０．２５０ｇ，５６％）として生じた。
【０１５７】
NMR (400mHz)  12.29 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41 (m, J = 6.4 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：４１５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６。
【０１５８】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１２，０．３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１５４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６３ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で設定された油浴中に入れた密封試験管中において８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を橙色固体（０．３０ｇ，７１％）として生じた。
【０１５９】
NMR (400mHz) 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：４１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８。
【０１６０】
実施例１６
実施例１５に類似の手順にしたがって、次の化合物を、適するピラゾールから、それを適するアミンと反応させることによって合成した。
【０１６１】
【表４】
2007533717.tif 000024
【０１６２】
実施例１７
（Ｓ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロフェニルアミノ）エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）エタノール（方法１３，０．４７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で２５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を赤色固体（０．３５ｇ，５４％）として生じた。
【０１６３】
NMR (400mHz) 12.18 (s, 1H), 10.81 (b, 1H), 9.04 (b, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.66 (b, 1H), 5.22 (b, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.63 (b, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.03-3.18 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：４４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１。
【０１６４】
実施例１８
（Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロベンゾニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（方法１５，３．５０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（１．８７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で１１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を橙色固体（４．４０ｇ，８９％）として生じた。
【０１６５】
NMR (400mHz) 12.38 (s, 1H), 10.12 (b, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89 (b, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.64 (b, 1H), 4.55 (b, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：４０６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７。
【０１６６】
実施例１９〜２８
本明細書中に記載のニトロ化合物は、標準的な還元条件下で還元して、該当するアミノ化合物を形成することができる。例えば、それらは、活性炭上のパラジウムでのＨ２（大気中）を用いて、またはＮＨ４Ｃｌを含む亜鉛末を用いることによって還元することができる。
【０１６７】
例えば、次のアミノ化合物を、該当するニトロ化合物を還元することによって製造した。
【０１６８】
【表５−１】
2007533717.tif 000025
【表５−２】
2007533717.tif 000026
【０１６９】
出発物質の製造：
本明細書中にある実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準的な方法によって既知の材料から容易に製造される。例えば、次の反応は、本明細書中で用いられる実施例および若干の出発物質の製造を例示するものであるが、制限するものではない。
【０１７０】
方法１
３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アニリン
マイクロ波バイアル（Personal chemistry）に、Ｋ２ＣＯ３（６０１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。その混合物に、３−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（５４８ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、バイアルを密封し、Smith Synthesizer（１４０℃，９００秒）に供した。その混合物に、ＥｔＯＡｃを加えた。次に、混合物を水で洗浄し、濃縮した。Combiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡ）は、所望の生成物（１９１ｍｇ，４７％収率）を生じた。
【０１７１】
NMR (CDCl3) d 4.06 (br s, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 6.50 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.00 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H).
方法２
２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（６９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（１．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）（Chini,M. et al J. Org. Chem. 1991, 56, 5939-5942）を加え、その溶液を、塩が溶解するまで撹拌した。その溶液に、３−ブロモ−４−クロロアニリン（８６０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。Combiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物を油状物（１．２６ｇ，８２％）として生じた。
【０１７２】
NMR (CDCl3) d 3.65 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H).
方法３
３−ブロモ−４−クロロアニリン
ＥｔＯＡｃ（３８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１９ｍｌ）中の３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（１２．０ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）（Keana, J. F. W. et al J.Med. Chem. 1995, 38, 4367-4379）の懸濁液を、７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、砕氷に加え、そしてＮａ２ＣＯ３で注意深く中和した。次に、その懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物（２．１４ｇ，９９％）を生じた。
【０１７３】
NMR (CDCl3) d 3.70 (br s, 2 H), 6.55 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.18 (m, 1 H).
方法４
（２Ｒ）−２−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（方法５，４７０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（７２５ｍｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、塩が溶解するまで撹拌した。その溶液に、３−ブロモ−４−クロロアニリン（方法３；７０１ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。Combiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物を油状物（９１８ｍｇ，７８％）として生じた。
【０１７４】
NMR (CDCl3) d 3.74 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.04 (m, 3 H), 7.30 (m, 2 H).
方法５
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン
トルエン（２ｍｌ）中の［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミネアト（cyclohexanesdiamineato）（２−）］コバルト（II）（８７．５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）（Schaus, S. E. et al J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315）の溶液に、酢酸（８３μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で（空気に開放して）３０分間撹拌させた。溶液の色は、橙色から褐色になった。その溶液を真空中で濃縮して、褐色固体を生じた。次に、その固体を、２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．７ｍｌ）中に室温で溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．１４ｍｌ，７．９６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温に暖め、４８時間撹拌した。次に、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。Combiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物（５００ｍｇ，理論収率の５０％）を生じた。
【０１７５】
NMR (CDCl3) d 2.88 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H).
生成物のｅｅは、キラルＧＣ分析：ＳＵＰＥＬＣＯ  ＡＬＰＨＡ  ＤＥＸ  １２０ Fused Silica Capillary Column（３０ｍｘ０．２５ｍｍｘ０．２５μｍ）；流速１．０ｍｌ／分；温度、８０℃〜１５０℃へ３℃／分；保持時間（主要）：１２．１８分、保持時間（微小）：１２．３１分により、９０％であると決定した。
【０１７６】
方法６
５−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９３ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．９１ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で滴加した。添加後、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体（０．６２ｇ，３２％）として生じた。
【０１７７】
NMR (400mHz)  12.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
方法７
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．８０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９３ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−イソプロポキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３０ｇ，８０％純粋な７．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。添加後、反応混合物を１０５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体（０．２２ｇ，６６％純粋，７％）として生じた。
【０１７８】
ＭＳ：理論値：２８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１。
方法８
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（方法９，５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．４ｍｌ，３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体（５．５ｇ，７４％）として生じた。
【０１７９】
NMR (400mHz) 12.54 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：２８７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８８。
【０１８０】
方法９
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
硝酸カリウム（１６．４ｇ，１４７．４ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（８５ｍｌ，１５８２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた後、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１．０ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その懸濁液を、この温度で更に４時間撹拌し、氷／水（８００ｍｌ）で急冷した。得られた固体を、濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物（１３．８ｇ，９５％）を白色固体として生じた。
【０１８１】
NMR (400mHz, CDCl3) 8.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
方法１０
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：２）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびヘキサン（約１００ｍｌ）からの再結晶は、標題化合物を赤色結晶（１．５ｇ，３３％）として生じた。
【０１８２】
NMR (400mHz) 11.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.89 (m, 2 H), 0.65 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：２８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１。
【０１８３】
方法１１
５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次に、それを４０℃に４０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：２）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびヘキサン（約１００ｍｌ）からの再結晶は、標題化合物を赤色結晶（０．８ｇ，１８％）として生じた。
【０１８４】
NMR (400mHz)  12.36 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：２８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１。
【０１８５】
方法１２
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製した。次に、これをＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）およびヘキサン（約１５０ｍｌ）から再結晶させて、標題化合物を赤色結晶（０．６５０ｇ，１６％）として生じた。
【０１８６】
NMR (400mHz) 11.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.89 (m,2 H), 0.65 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：２９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９９。
【０１８７】
方法１３
２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１４，０．５０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．１２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７時間撹拌した。２５℃に冷却後、エーテル（５ｍｌ）を加えた。得られた固体を、濾過によって集め、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を赤色固体（０．４８ｇ，８４％）として生じた。
【０１８８】
NMR (400mHz) 12.34 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 14.4 Hz & 2.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 0/94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
ＭＳ：理論値：３２１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２。
【０１８９】
方法１４
５−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（６．５０ｇ，３７ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．５０ｇ，２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．４ｍｌ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で８０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体（４．９ｇ，６２％）として生じた。
【０１９０】
NMR (400mHz) 12.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
方法１５
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（方法１６；５．８０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４．６６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．５ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体（５．５０ｇ，６１％）として生じた。
【０１９１】
NMR (400mHz) 12.43 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
Ｒｔ  ３．１９分。
【０１９２】
ＭＳ：理論値：２８７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８８。
方法１６
３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル
濃硫酸（３４ｍｌ，６３３ｍｍｏｌ）中の硝酸カリウム（６．５６ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。それに、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（４．４０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた懸濁液を、この温度で更に３時間撹拌した。氷水（５００ｍｌ）を加えた。得られた固体を、濾過によって集め、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（５．５５ｇ，９５％）として生じた。
【０１９３】
1H NMR (400mHz, CDCl3) δ 7.42-7.44 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H).
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害することにより、癌の処置に有用性を有する。処置方法は、いろいろな癌関連過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、Ｔｒｋ活性、より具体的には、ＴｒｋＡ活性およびＴｒｋＢ活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌のような新生物疾患、更には、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫のような他の腫瘍タイプに対して活性であると考えられる。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、Ｔｒｋ阻害剤、より具体的には、ＴｒｋＡ阻害剤およびＴｒｋＢ阻害剤は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置にも有用であると考えられる。
【０１９４】
本発明の化合物は、本明細書中に記載のＴｒｋＢ検定によって決定されるように、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害することが分かった。
【０１９５】
本発明によって提供される化合物は、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害する可能性のある薬剤の能力を決定する場合に、標準および試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む商用キットで提供されると考えられる。
【０１９６】
ＴｒｋＢ検定形式
ＴｒｋＢキナーゼ活性を、Amplified Luminescent Proximity Assay（Alphascreen）技術（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston,MA）を用いて、包括的なポリペプチド基質中の合成チロシン残基をリン酸化するその能力について測定した。
【０１９７】
ＴｒｋＢキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳで標識されたヒトＴｒｋＢキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＢのアミノ酸４５５〜８２２，Swiss-Prot Primary Accession Number Ｑ１６６２０）を、ＳＦ９細胞中で発現させ、標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と一緒に室温で４５分間インキュベーション後、キナーゼ反応を、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって止めた。その反応は、３８４ウェル微量滴定プレート中で行ったが、反応生成物は、ストレプアビジン（strepavidinb）被覆ドナービーズおよびホスホチロシン特異的抗体被覆アクセプタービーズの添加で、室温で一晩インキュベーション後に、EnVision Multilabel Plate Reader を用いて検出した。
【０１９８】
【表６】
2007533717.tif 000027
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲内のＩＣ５０濃度（５０％阻害に達する濃度）または用量で示すことができる。
【０２００】
ＴｒｋＡ検定形式
ＴｒｋＡキナーゼ活性を、Amplified Luminescent Proximity Assay（Alphascreen）技術（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston,MA）を用いて、包括的なポリペプチド基質中の合成チロシン残基をリン酸化するその能力について測定した。
【０２０１】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳで標識されたヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２〜７９６，Swiss-Prot Primary Accession Number Ｐ０４６２９）を、ＳＦ９細胞中で発現させ、標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と一緒に室温で２０分間インキュベーション後、キナーゼ反応を、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって止めた。その反応は、３８４ウェル微量滴定プレート中で行ったが、反応生成物は、ストレプアビジン被覆ドナービーズおよびホスホチロシン特異的抗体被覆アクセプタービーズの添加で、室温で一晩インキュベーション後に、EnVision Multilabel Plate Reader を用いて検出した。
【０２０２】
【表７】
2007533717.tif 000028
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲内のＩＣ５０濃度（５０％阻害に達する濃度）または用量で示すことができる。
【０２０４】
上のin-vitro 検定で調べた場合、次の実施例のＴｒｋＡ阻害活性は、次のＩＣ５０で測定された。
【０２０５】
【表８】
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【国際調査報告】
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