(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：化合物の医薬組成物、及びとりわけＩＬ−１２関連疾患及び障害の治療のための化合物の使用法を特徴とする。2007510747.tif 000087【選択図】なし
2007510747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグ。
【化１】
2007510747.tif 000072
［式中、Ｒ１は、
【化２】
2007510747.tif 000073
であり、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ４は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか、又はＲ２及びＲ４は、一緒になり＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲであり、
Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり、
Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−ＯＲｐ又は−ＳＲｐであり、かつＲｐは、−Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、
ｎは、各場合に独立して０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲｋであり、
Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）又は存在せず、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ又はＮＣ（ＯＲ）Ｒｍであり、但しＲｍは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
さらに、Ｇは
ヒドラジド、
ヒドラゾン、
ヒドラジン、
オキシム、
アミド、
エステル、
炭酸塩、
カルバミン酸塩、
チオカルバミン酸塩、
−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、
−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、
−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、
−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、
ホスホリル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−
任意に置換された−シクリル−、
任意に置換された−ヘテロシクリル−、
任意に置換された−アリール−、
任意に置換された−ヘテロアリール−、
任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−、
任意に置換された−ヘテロアリール−ＮＲｋ−、
任意に置換された−ヘテロアリール−Ｓ−、
任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、
−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−、
−Ｂ（ＯＲｋ）−、
−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、
−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−、
−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−、
−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−
又はＧは存在せず、かつ
Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他方は各々ＣＲｇであり、かつ各ＣＲｇは、同一又は異なる。
さらに、Ｒは、各場合に独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃであり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｃ及びＲｄは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり、
Ｒｆは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃであり、
Ｒｇは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり、
Ｒｈ及びＲｊは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はＲｈ及びＲｊは、それらが結合されるＮで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ
Ｒｋは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。］
【請求項２】
前記Ｒ１が、
【化３】
2007510747.tif 000074
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方が、Ｎであり、かつ他の２個はＣＲｇであり、ここで各Ｒｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アミノアルキル、及び−ＮＨ２からなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ（ＣＮ）、ＣＣｌ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＦ３）、及びＣ（ＣＦ３）からなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｑ、前記Ｕ及びＶ前記の一方は、Ｎであり、かつ他の２個は、ＣＨ及びＣＦからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＵはＮであり、かつ前記Ｑ及び前記Ｖは各々ＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＺはＮであり、かつ前記ＷはＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｘは、Ｏ又はＮＲｋである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、かつ前記ｎは、０、１、２、３、又は４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｇは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋＣＲｇＲｇＣ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ３は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された１−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ３は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ３は、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペリジニル、任意に置換された２−オキソピロリジニル、任意に置換された４−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された２−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された１，３−ジオキソラニル、任意に置換された［１，４］ジオキソラニル、任意に置換された２−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ３は、−ＯＲｋ又は−ＮＲｈＲｊであり、かつＲｆ、該Ｒｈ及び該Ｒｊは、各々独立してＨ又はアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ３は、請求項９に記載の化合物。
【化４】
2007510747.tif 000075
［式中、
Ａ及びＡ’の各々は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲｙ（式中、Ｒｙは、低級アルキルである）であり、
Ｒｅ及びＲｅ’の各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり、かつ
ｍは、１又は２である。］
【請求項１８】
前記Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒａ又は前記Ｒｂの一方は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、
【化５】
2007510747.tif 000076
である、請求項１９に記載の化合物。
［式中、
Ａ１は、ＮＲｉ、Ｏ、又はＳであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲｉであり、
Ｒｑは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＳＯ２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｈＲｊ、ＳＲｋ、ＮＲｈＲｊ、ＮＲｋＣＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、ＮＲｋＳＯ２Ｒｋ、ＣＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊであり、
Ｒｉは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、
ｙは、０、１又は２であり、かつ
ｚは、０、１、２、３又は４である。］
【請求項２１】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、
【化６】
2007510747.tif 000077
であり、かつ前記Ｒａ及び前記Ｒｂの他方は、Ｈ又はアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒｑは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、前記各Ｒｒは、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２であり、前記Ｒｊは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、かつｚは、０、１、又は２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｕは、Ｎ、前記Ｑ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｑは、Ｎ、前記Ｕ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｖは、Ｎ、前記Ｑ及び前記Ｕは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｘは、ＮＲｋであり、かつ前記Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２であり、かつ前記ｎは、０、１、２、３、又は４である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ３は、Ｒｋ、ニトロ、シアノ、ハロ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ１は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｇは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋＣＲｇＲｇＣ（Ｏ）−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ１は、
【化７】
2007510747.tif 000078
である、請求項３０に記載の化合物。
［式中、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１であり、
各Ｒ５は、独立してフェニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり、
Ｒｔは、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、かつ
ｙは、０、１又は２である。］
【請求項３３】
前記Ｘは、ＮＲｋであり、前記Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｑは、Ｎであり、前記Ｕ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｖは、Ｎであり、前記Ｑ及び前記Ｕは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｕは、Ｎであり、前記Ｑ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、又はＣＨ２であり、かつ前記ｎは、０、１、２、３、又は４である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｒ３は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された１−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ３は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ３は、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペリジニル、任意に置換された２−オキソピロリジニル、任意に置換された４−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された２−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された１，３−ジオキソラニル、任意に置換された［１，４］ジオキソラニル、任意に置換された２−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ３は、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｈＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ３は、
【化８】
2007510747.tif 000079
である、請求項３９に記載の化合物。
［式中、
Ａ及びＡ’の各々は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲｙ（式中、Ｒｙは、低級アルキルである）であり、
Ｒｅ及びＲｅ’の各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつｍは、１又は２である］
【請求項４５】
前記Ｒ１は、
【化９】
2007510747.tif 000080
である、請求項３９に記載の化合物。
［式中、
Ｒｔは、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、
各Ｒｓは、独立してクロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、かつ
ｒは、１又は２である。
【請求項４６】
前記Ｒ１は、
【化１０】
2007510747.tif 000081
であり、
前記Ｒ２および前記Ｒ４の各々は、Ｈであり、
前記Ｒ３は、Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり、
前記Ｇは、存在せず、かつ
前記Ｘは、ＮＲｋである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｘは、ＮＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり、他方はアリール又はヘテロアリールであり、
そこで、該アリール又は該ヘテロアリールは、Ｒｑ及びＲｒ２であり、
前記Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
該Ｒｒは、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである）によって任意に置換され、かつ
前記ｚは、０、１、２、３又は４である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり、かつ他方は
【化１１】
2007510747.tif 000082
である、請求項４８に記載の化合物。
［式中、
Ｒｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロであり、
各Ｒｒは、独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）であり、かつ
ｚは、０、１、２、３又は４である。］
【請求項５０】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｕは、Ｎであり、前記Ｑ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｑは、Ｎであり、前記Ｕ及び前記Ｖは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
前記Ｕは、前記Ｖであり、前記Ｑ及び前記Ｕは、各々ＣＨであり、前記Ｚは、Ｎであり、かつ前記Ｗは、Ｏである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
前記Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
前記Ｒ３は、ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、又は２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記Ｇは存在せず、前記ｎは２であり、かつ前記ＹはＯである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
前記Ｘは、ＮＨである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり、かつ他方は
【化１２】
2007510747.tif 000083
である、請求項５７に記載の化合物。
［式中、
Ｒｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、
各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙであり、
Ｒｙは、低級アルキルであり、
かつｚは、０、１、２、３又は４である。］
【請求項５９】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方は、Ｈ又はメチルであり、かつ他方は
【化１３】
2007510747.tif 000084
である、請求項５８に記載の化合物。
［式中、Ｒｒは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、低級アルコキシ又は低級アルキルである。］
【請求項６０】
前記Ｒｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ又はＦである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記Ｑ、前記Ｕ及び前記Ｖの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記ＱはＮであり、かつ前記Ｕ及び前記Ｖは、各々ＣＨである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ＶはＮであり、かつ前記Ｑ及び前記Ｕは、各々ＣＨである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記ＵはＮであり、前記Ｑ及び前記Ｖは、各々ＣＨである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物は、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン、
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン、
｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン、
｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン、
３−（２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ｝−エチル）オキサゾリジン−２−オン、
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−メチル−Ｎ’（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
３−（２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ｝−エチル）−オキサゾリジン−２−オン、
Ｎ−フラン−３−イルメチレン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニルアミン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
ジメチル−（３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニル）−アミン、
Ｎ−（３−シクロプロピル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−ブロモ−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−ヨード−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（２，５−ジメチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニル、
４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニルアミン、
メチル−（４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニル）−アミン、
ジメチル−（４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニル）−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
３−メチル−ベンズアルデヒド  Ｏ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−オキシム、
３−メチル−ベンズアルデヒド  Ｏ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオオキシム、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１−ｍ−トリル−エチリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１−ｍ−トリル−プロピリデン）−ヒドラジン、
３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−安息香酸エチルエステル、
３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−安息香酸イソプロピルエステル、
３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノ−  エチル｝−安息香酸、
３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンズアミド、
３−メチル−５−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンズアミド、
３−ヒドロキシメチル−５−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［５−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−［５−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−［５−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
酢酸  Ｎ−｛６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジド、
１−［４−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
Ｎ−｛６−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（４−エチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（６−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
１−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
メチル−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
エチル−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
Ｎ−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
１−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン、
１−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジンｅ−２，５−ジオン、
エチル−メチル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
ジエチル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
エチル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
メチル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルアミン、
シクロヘキシル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（オクタヒドロ−インドール−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
シクロヘキス−１−エニル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
シクロペント−３−エニル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン、
シクロヘキシリデン−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸エチルエステル、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸イソプロピルエステル、
１−イソプロピル−３−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−尿素、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−３−フェニル−尿素、
１−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−３−ピリジン−３−イル−尿素、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ピリジン−３−イルエステル、
Ｎ−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ’−プロピル−グアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ’−プロピル−グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ’−プロピル−グアニジン、
Ｎ−ニトロ−Ｎ’−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ’−プロピル−グアニジン、
プロピル−カルバミン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
フェニル−カルバミン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
ジメチル−カルバミン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
１−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−チオン、
１−メチル−３−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−チオン、
１−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン、
Ｎ−［６−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エトキシ）−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
ピペリジン−１−カルボン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
モルホリン−４−カルボン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸  ２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−プロピオン酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル、
３−ジメチルアミノ−プロピオン酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル、
ジメチルアミノ−酢酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル、
ピペリジン−１−イル−酢酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル、
５−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−１−ピペリジン−１−イル−ペンタン−２−オン、
Ｎ−シクロヘキシル−４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチルアミド、
４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル酸シクロヘキシルエステル、
４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル酸  ｓｅｃ−ブチルエステル、
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチルアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチルアミド、
４−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチロニトリル、
Ｎ−（６−ヘキス−４−イニロキシ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
４−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エトキシ）−ブタン−１−ｏｌ、
２−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エトキシ）−エタノール、
Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−［６−（２−エトキシ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（３−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピラジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−チオフェン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−チアゾール−５−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−チアゾール−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−［２−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−［２−（２−メチル−オクサゾール−５−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−［２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−［６−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−エトキシ）−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
１−［３−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−インドール−１−イル］−エタノン、
１−［３−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−（３−メチル−ペント−３−エニロキシ）−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（６−エトキシ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（６−Ｉｓｏプロポキシ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（４−モルホリン−４−イル−６−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン、
Ｎ−（６−ヘプチルオキシ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
４−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エトキシ）−ブタン−２−オン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−フェノキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−｛６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
６−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エトキシ）−ピリジン−３−ｏｌ、
４−（３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−｛６−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピリジン−２−イル−アミン、
メチル−（２−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピリジン−２−イル−アミン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロポキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−ｍエタノン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン、
Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−ナフタレン−２−イルメチレン−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾフラン−５−イルメチレン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチレン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−エチリデン］−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド  Ｏ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−オキシム、
１−（３−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−１０  ヒドラゾノメチル｝−インドール−１−イル）−エタノン、
Ｎ−（１−メタンスルフォニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチレン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチレン−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチレン−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチレン−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−ベンゾフラン−３−イルメチレン−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン、
ジメチル−（３−｛［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン、
３−｛［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（４’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ｂｉピリジンイル−６’−イル）−ヒドラジン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（４−モルホリン−４−イル−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン、
エチル−メチル−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−アミン、
６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸  ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン、
（９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミン、
ジベンゾフラン−２−イル−［６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミン、
３−［６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−９Ｈ−カルバゾールｅ、
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン、
Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ］−エチル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド、
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−アミン、
４−｛２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ］−エチル｝−１−メチル−ピペリジン−２−オン、
（２，３−ジクロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−アミン、
｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン、
［６−モルホリン−４−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン、
［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン、
［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン、
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、及び
［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピラジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン
【請求項６６】
医薬上許容し得る担体と、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６７】
前記Ｒ１は、
【化１４】
2007510747.tif 000085
であり、
前記Ｒ２及び前記Ｒ４の各々は、Ｈであり、
前記Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、かつ
前記Ｘは、ＮＲｋである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方が、Ｈ又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又は該ヘテロアリールは、前記Ｒｑ及び前記Ｒｒｚによって任意に置換され、
前記Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
前記各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）である］であり、かつ
前記ｚは、０、１、２、３又は４である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
有効量の請求項１に記載の化合物を必要とする被検者に投与することを含む、インターロイキン−１２過剰産生関連障害を治療する方法。
【請求項７０】
前記障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７１】
前記障害は、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫媒介真性糖尿病である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記Ｒ１は、
【化１５】
2007510747.tif 000086
であり、前記Ｒ２及び前記Ｒ４の各々は、Ｈであり、
前記Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、かつ
前記Ｘは、ＮＲｋである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂの一方が、Ｈ又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又は該ヘテロアリールは、前記Ｒｑ及び前記Ｒｒzによって任意に置換され、かつ、
前記Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
前記各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）であり、かつ
前記ｚは、０、１、２、３又は４である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量の請求項６５に記載の化合物を必要とする被検者に投与することを含む、インターロイキン−１２過剰産生関連障害を治療する方法。
【請求項７５】
過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む方法。
【請求項７６】
前記障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法であって、前破骨細胞を、有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項７８】
必要とする被検者における破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、被検者に投与することを含む方法。
【請求項７９】
有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む、被検者においてＴＨ１リンパ球の増殖及び／又は発達を阻害する方法。
【請求項８０】
有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することよって、被検者においてＩＬ−１２産生を阻害する、及び／又はＩＬ−１２産生を刺激するか、他の容易にするサイトカイン（例えばＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する方法。
【請求項８１】
ＩＬ−１２産生を刺激するか、他の容易にする前記サイトカインはＩＬ−２３またはＩＬ−２７である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
炎症性障害の治療を必要とする被検者における、該炎症性障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項８３】
免疫疾患の治療を必要とする被検者における、該免疫疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項８４】
神経系障害の治療を必要とする被検者における、該神経系障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項８５】
被検者におけるＩＬ−２３産生を阻害する方法であって有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項８６】
ＩＬ−１２産生を阻害することをさらに含む、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
被検者におけるＩＬ−２７産生を阻害する方法であって有効量の請求項１に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項８８】
ＴＨ１リンパ球の増殖を阻害することをさらに含む、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
ＩＬ−１２産生を阻害することをさらに含む、請求項９１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００３年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／５１８７９１号明細書及び２００４年７月１日に出願された第６０／５８５１２４号明細書の利益を主張する。これらの出願の内容は、全体が、参考として組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、生得的の抵抗及び抗原特異的適応免疫と橋渡しすることにより、免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）である。Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １４：３３５。例えば、これは１型Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）応答、及びそれ故に細胞性免疫を促進する。Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７７：８６９；Ｓｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：１０１８８；Ｍａｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７７：１１９９；及びＨｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：５４７。インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、独立して調節される２つのサブユニットｐ３５及びｐ４０からなるジスルフィド結合されたヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）である。ＩＬ−１２は、細菌、細菌生成物、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）、及び細胞内寄生生物の刺激で、食細胞及び抗体提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。ＩＬ−１２の十分に立証された生物学的機能は、Ｔ及びＮＫ細胞からのインターフェロン−γ発現の誘発、及びＴＨ１Ｔリンパ球型への分化である。その発現が、ＩＬ−１２によって誘発されるＩＦＮ−γは、単球及びマクロファージからのＩＬ−１２産生の強くかつ選択的なエンハンサーである。サイトカインＩＬ−２３は、ＩＬ−１２のｐ１９サブユニット及び同じｐ４０サブユニットからなるヘテロ二量体である。ＩＬ−１２と同じようにＩＬ−２３は、１型免疫防御に関与し、かつＴ細胞からのＩＦＮ−γ分泌を誘発する。ＩＬ−２７は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに関連するポリペプチド、ＥＢＩ３、及びＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連する蛋白、ｐ２８の結合によって形成される。ＩＬ−２７は、Ｔ細胞の成長を促進し、かつＴＨ１細胞の分化に役割を果たすと考えられる。Ｐｆｌａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２）、１６：７７９−７９０。
【０００３】
ＩＦＮ−γの進行中の産生がある、特に慢性疾患において、ＩＬ−１２産生が、ＩＦＮ−γによって増加することが示唆された。ＩＬ−１２産生を引き起こす感染性又は炎症性刺激の後、強力なフィードバックループが、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３誘発ＩＦＮ−γに、ＩＬ−１２産生を更に増加させることを促進し、炎症誘発性サイトカインの結果として生じる過剰産生につながることが推定される。更に、ＩＬ−２７は、主要なＴＨ１特異的転写因子、Ｔ−ｂｅｔ、及びその下流標的ＩＬ−１２Ｒ  β２の発現をＩＦＮ−γと無関係に誘発することが示唆された。その上、ＩＬ−２７は、ＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＩＬ−１２Ｒ  β２及びＳｔａｔ４発現の抑制を介して、ＴＨ１発達を阻害し、かつＩＬ−１２情報伝達の損失を引き起こす。Ｌｕｃａｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＮＡＳ（２００３）、１００：１５０４７−１５０５２。
【０００４】
ＩＬ−１２は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患；リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない多重ＴＨ１優性自己免疫疾患において、決定的な役割を果たす。例えばＧａｔｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５；及びＡｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：７８７を参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＬ−１２過剰産生を阻害すること、又はＩＬ−１２産生及び／又はＴＨ１発達を促進するＩＬ−２３及びＩＬ−２７のようなサイトカインの産生を阻害することは、直前に言及した疾患を治療することへのアプローチである。Ｔｒｅｍｂｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １６：３８３；及びＡｄｏｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｃｈｅｍ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５。例えば、ＩＬ−１２の過剰産生、及び結果として生じる過剰ＴＨ１型応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を変調することによって抑制できる。従って、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生をダウンレギュレートする化合物が、炎症性疾患を治療するために使用できる。Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ  ９：  ５４。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2007510747.tif 000003
の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを特徴とする。式（Ｉ）において、
Ｒ１は、
【化２】
2007510747.tif 000004
任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ４は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか；又はＲ２及びＲ４は、一緒になり＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲであり；
Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり；
Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−ＯＲｐ又は−ＳＲｐであり；かつＲｐは、−Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり；ｎは、各場合に独立して０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲｋであり；Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）又は存在せず；Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ又はＮＣ（ＯＲ）Ｒｍであり、但しＲｍは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
【０００７】
更に、式（Ｉ）において、Ｇは：ヒドラジド；ヒドラゾン；ヒドラジン；ヒドロキシルアミン；オキシム；アミド；エステル；炭酸塩；カルバミン酸塩；チオカルバミン酸塩；−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−；ホスホリン；任意に置換された−シクリル−；任意に置換された−ヘテロシクリル−；任意に置換された−アリール−；任意に置換された−ヘテロアリール−；任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−；任意に置換された−ヘテロアリール−ＮＲｋ−；任意に置換された−ヘテロアリール−Ｓ−；任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−；−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−；−Ｂ（ＯＲｋ）−；−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−であり；その各々は、任意に置換されるか；又はＧは存在せず；かつＱ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他方は各々ＣＲｇであり、かつ各ＣＲｇは、同一又は異なる。
【０００８】
更に、式（Ｉ）において、Ｒは、各場合に独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒａ及びＲｂの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒｃ及びＲｄは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり；Ｒｆは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃであり；Ｒｇは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり；Ｒｈ及びＲｊは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか；又はＲｈ及びＲｊは、それらが結合されるＮで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲｋは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。
【０００９】
もう一つの側面において、本発明は、医薬上許容し得る担体と、本発明のヘテロアリール化合物（例えば、本願明細書の式（Ｉ）の化合物；本願明細書で表されるいずれかの化合物）の少なくとも１種とを含む医薬組成物を特徴とする。
【００１０】
もう一つの側面において、本発明は、有効量の式（Ｉ）（又は本願明細書中の式のいずれか）によって示された化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてＩＬ−１２産生を阻害する、並びに／又はＩＬ−１２産生を刺激するか、他の方法で増加する、及び／若しくはＴＨ１リンパ球の増殖を阻害するサイトカイン（例えばＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する方法を特徴とする。
【００１１】
もう一つの側面において、本発明は、有効量の式（Ｉ）（又は本願明細書中の式のいずれか）の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてＴＨ１細胞の産生及び／又は発達を阻害する方法を特徴とする。
【００１２】
もう一つの側面において、ＩＬ−１２過剰産生関連障害（例えば、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患；リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病）を治療する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者（例えばヒト又は動物）に、本発明の有効量の１種以上のヘテロアリール化合物を投与することを含む。方法は、上記疾患又は障害の治療が必要な被検者を同定するステップも含むことができる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的（例えば意見）又は客観的（例えばテスト又は診断法によって測定可能）であっても良い。
【００１３】
本願明細書中の方法は、本願明細書中の化合物又は組成物を投与された被検者が、ＩＬ−１２過剰産生障害として治療されると同定されることを含む、治療される方法を含むこともできる。
【００１４】
ＩＬ−１２過剰産生関連障害の治療用の、上記１種以上の化合物を含む組成物、及び直前に記載した用途での薬剤製造用のかかる組成物の使用も、本発明の範囲内である。
【００１５】
本発明のその他の特徴、目的及び利点は、説明及び請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2007510747.tif 000005
の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを提供する。式（Ｉ）において、
Ｒ１は、
【化４】
2007510747.tif 000006
任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ４は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか；又はＲ２及びＲ４は、一緒になり＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲであり；
Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり；
Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−ＯＲｐ又は−ＳＲｐであり；かつＲｐは、−Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり；ｎは、各場合に独立して０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲｋであり；Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）又は存在せず；Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ又はＮＣ（ＯＲ）Ｒｍであり、但しＲｍは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
【００１７】
更に、式（Ｉ）において、Ｇは：ヒドラジド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（Ｒｋ）−又は−Ｎ（Ｒｋ）ＮＨＣ（Ｏ）−）；ヒドラゾン（例えば、−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒｋ）−又は＞Ｃ＝Ｎ−ＮＲｈＲｊ又は−Ｎ（Ｒｋ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒｇ）−）；ヒドラジン（例えば、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｎ（Ｒｋ）−）；ヒドロキシルアミン（すなわち、−Ｎ（ＯＨ）−）；オキシム（すなわち、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−）；アミド；エステル；炭酸塩（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）；カルバミン酸塩（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）−又は−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−）；チオカルバミン酸塩（例えば、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｋ）−又は−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−又は−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）−又は−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｓ−）；−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−；ホスホリル；任意に置換された−シクリル−；任意に置換された−ヘテロシクリル−；任意に置換された−アリール−；任意に置換された−ヘテロアリール−；任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−；任意に置換された−ヘテロアリール−ＮＲｋ−；任意に置換された−ヘテロアリール−Ｓ−；任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−；−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−；−Ｂ（ＯＲｋ）−；−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−であり；その各々は、任意に置換されるか；又はＧは存在せず；かつＱ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他方は各々ＣＲｇであり、かつ各ＣＲｇは、同一又は異なる。
【００１８】
更に、式（Ｉ）において、Ｒは、各場合に独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒａ及びＲｂの各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒｃ及びＲｄは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり；Ｒｆは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃであり；Ｒｇは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり；Ｒｈ及びＲｊは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか；又はＲｈ及びＲｊは、それらが結合されるＮで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり；かつは、各場合に独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。
【００１９】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【化５】
2007510747.tif 000007
であり、より好ましくは、式中、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個はＣＲｇであり、ここで各Ｒｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アミノアルキル、及び−ＮＨ２からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ（ＣＮ）、ＣＣｌ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＦ３）、及びＣ（ＣＦ３）からなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は、ＣＨ及びＣＦからなる群から独立して選択される。好ましい実施態様において、ＵはＮであり、かつＱ及びＶは各々ＣＨである。好ましい実施態様において、ＺはＮであり、かつＷはＯであり；好ましい実施態様において、Ｘは、Ｏ又はＮＲｋである。好ましい実施態様において、Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、かつｎは、０、１、２、３、又は４である。好ましい実施態様において、Ｇは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ（例えば、イミン又はオキシム）、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋＣＲｇＲｇＣ（Ｏ）−である。好ましい実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊであり、より好ましくは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。好ましい実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された１−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルである。他の好ましい実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペリジニル、任意に置換された２−オキソピロリジニル、任意に置換された４−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された２−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された１，３−ジオキソラニル、任意に置換された［１，４］ジオキソラニル、任意に置換された２−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである。好ましい実施態様において、Ｒ３は、−ＯＲｋ又は−ＮＲｈＲｊであり、かつＲｆ、Ｒｈ及びＲｊは、各々独立してＨ又はアルキルである。幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ３は、
【化６】
2007510747.tif 000008
［式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲｙ（式中、Ｒｙは、低級アルキルである）であり；Ａｅ及びＡｅ’の各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；かつｍは、１又は２である］である。幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒａ又はＲｂの一方は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。幾つかの好ましい実施態様において、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化７】
2007510747.tif 000009
（式中、Ａ１は、ＮＲｉ、Ｏ、又はＳであり；Ａ２は、Ｎ又はＣＲｉであり；Ｒｑは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり；各Ｒｒは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＳＯ２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｈＲｊ、ＳＲｋ、ＮＲｈＲｊ、ＮＲｋＣＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、ＮＲｋＳＯ２Ｒｋ、ＣＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊであり；Ｒｉは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり；ｙは、０、１又は２であり；かつｚは、０、１、２、３又は４である）である。更なる好ましい実施態様において、Ｒａ及びＲｂの一方は、
【化８】
2007510747.tif 000010
であり、かつＲａ及びＲｂの他方は、Ｈ又はアルキルである。幾つかの好ましい実施態様において、Ｒｑは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり；各Ｒｒは、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２であり；Ｒｊは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；かつｚは、０、１、又は２である。好ましい実施態様において、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨであり、かつより好ましくは、Ｕは、Ｎ、Ｑ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであり；更により好ましい実施態様において、Ｘは、ＮＲｋであり；かつＲｋは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、かつ更により好ましくは、Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２であり；かつｎは、０、１、２、３、又は４であり；なおもより好ましくは、Ｒ３は、Ｒｋ、ニトロ、シアノ、ハロ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊである。他の好ましい実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｕ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎ及びＷは、Ｏであるか；又はＶは、Ｎであり、Ｑ及びＵは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；より好ましくは、これらの実施態様において、Ｇは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋＣＲｇＲｇＣ（Ｏ）−である。幾つかの実施態様において、Ｒ１は、
【化９】
2007510747.tif 000011
［式中、Ｄは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１であり；各Ｒ５は、独立してフェニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり；Ｒ１（ｔ？）は、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり；かつｙは、０、１又は２であり；好ましい実施態様において、Ｘは、ＮＲｋ（式中、Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである）である］である。
【００２２】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様において、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｇは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋＣＲｇＲｇＣ（Ｏ）−である。式（Ｉ）の幾つかの実施態様において、式中、Ｒ１は、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１は、
【化１０】
2007510747.tif 000012
（式中、Ｄは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１であり；各Ｒ５は、独立してフェニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり；かつｙは、０、１又は２であり；好ましい実施態様において、Ｘは、ＮＲｋであり；Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである）である。  
【００２３】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様において、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨであり；より好ましくは、Ｑは、Ｎであり、Ｕ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであるか；又はＶは、Ｎであり、Ｑ及びＵは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであるか；又はＵは、Ｎであり、Ｑ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであり、かつ更に好ましくは、Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、又はＣＨ２であり、かつｎは、０、１、２、３、又は４であり；Ｒ３は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、更により好ましくは、Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された１−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルであるか、又はＲ３は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペラジニル、任意に置換された２−オキソピペリジニル、任意に置換された２−オキソピロリジニル、任意に置換された４−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された２−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された１，３−ジオキソラニル、任意に置換された［１，４］ジオキソラニル、任意に置換された２−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルであるか；又はＲ３は、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｈＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋであり、より好ましくは、Ｒ３は、
【化１１】
2007510747.tif 000013
［式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲｙ（式中、Ｒｙは、低級アルキルである）であり；Ａｅ及びＡｅ’の各々は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；かつｍは、１又は２である］であり、幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【化１２】
2007510747.tif 000014
（式中、Ｒｔは、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルであり；各Ｒｓは、独立してクロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり；かつｒは、１又は２である）である。
【００２４】
式（Ｉ）の幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【化１３】
2007510747.tif 000015
であり；Ｒ２及びＲ４の各々は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり；Ｇは、存在せず、；かつＸは、ＮＲｋであり；更に好ましい実施態様において、Ｘは、ＮＨであり；他の好ましい実施態様において、Ｒａ及びＲｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり；他方はアリール又はヘテロアリール［但し、アリール又はヘテロアリールは、Ｒｑ及びＲｒ２（但し、Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり；Ｒｒは、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである）によって任意に置換される］であり；かつｚは、０、１、２、３又は４であり；なおもより好ましくは、Ｒａ及びＲｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり；かつ他方は
【化１４】
2007510747.tif 000016
［式中、Ｒｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロであり；各Ｒｒは、独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）であり；かつｚは、０、１、２、３又は４である］である。幾つかの実施態様において、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨであり；より好ましくは、Ｕは、Ｎであり、Ｑ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであるか；又はＱは、Ｎであり、Ｕ及びＶは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏであるか；又はＵは、Ｖであり、Ｑ及びＵは、各々ＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、かつＷは、Ｏである。幾つかの実施態様において、Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり；より好ましくは、Ｒ３は、ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、又は２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルであり；なおもより好ましくは、Ｇは存在せず、ｎは、２であり、かつＹは、Ｏであり；更により好ましくは、Ｘは、ＮＨであり；かつなおもより好ましくは、Ｒａ及びＲｂの一方は、Ｈ又はアルキルであり；かつ他方は
【化１５】
2007510747.tif 000017
［式中、Ｒｑは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり；各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）であり；かつｚは、０、１、２、３又は４である］である。より好ましい実施態様において、Ｒａ及びＲｂの一方は、Ｈ又はメチルであり；かつ他方は
【化１６】
2007510747.tif 000018
（式中、Ｒｒは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；より好ましくは、Ｒｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ又はＦである）である。
【００２５】
式（Ｉ）の更に他の実施態様において、Ｑ、Ｕ及びＶの一方は、Ｎであり、かつ他の２個は各々ＣＨであり；より好ましくは、Ｑは、Ｎであり、かつＵ及びＶは、各々ＣＨであるか；又はＶは、Ｎであり、かつＱ及びＵは、各々ＣＨであるか；又はＵは、Ｎであり、Ｑ及びＶは、各々ＣＨである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、Ｙは、Ｏであり、ｎは、２であり、Ｒ２及びＲ４は、全ての場合でＨであり、Ｇは、存在せず、かつＲ３は、Ｒｇ（但しＲｇは、任意に置換されたヘテロシクリルであり、より好ましくはモルホリニルであり、なおもより好ましくは、モルホリン−４−イルである）である。
【００２７】
もう１つの側面において、本発明は、医薬上許容し得る担体と、上記式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【化１７】
2007510747.tif 000019
であり、Ｒ２及びＲ４の各々は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり；かつＸは、ＮＲｋである。幾つかの好ましい医薬組成物において、化合物は、Ｒａ及びＲｂの一方が、Ｈ又はアルキルであり；かつ他方が、アリール又はヘテロアリール｛但し、アリール又はヘテロアリールは、Ｒｑ及びＲｒ２［但し、Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり；各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）である］によって任意に置換される｝であり；かつｚは、０、１、２、３又は４であることを特徴とする。
【００２８】
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は以下を含む。
化合物  １：  Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン
化合物  ２：  Ｎ−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン
化合物  ３  ：  Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン
化合物  ４：  Ｎ−（？）｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン
化合物  ５：  Ｎ−４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン
化合物  ６：  Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン
化合物  ７：  Ｎ−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン  
化合物  ８：  ｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン
化合物  ９：  ｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン
化合物  １０：  ｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン
【００２９】
構造式は以下に示す。
【化１８】
2007510747.tif 000020
2007510747.tif 000021
【００３０】
本発明のさらなる化合物は、以下のとおりである。
【化１９】
2007510747.tif 000022
2007510747.tif 000023
2007510747.tif 000024
2007510747.tif 000025
2007510747.tif 000026
2007510747.tif 000027
2007510747.tif 000028
2007510747.tif 000029
2007510747.tif 000030
2007510747.tif 000031
2007510747.tif 000032
2007510747.tif 000033
2007510747.tif 000034
2007510747.tif 000035
2007510747.tif 000036
2007510747.tif 000037
2007510747.tif 000038
2007510747.tif 000039
2007510747.tif 000040
2007510747.tif 000041
2007510747.tif 000042
2007510747.tif 000043
2007510747.tif 000044
2007510747.tif 000045
2007510747.tif 000046
【００３１】
本発明のさらなる化合物は、以下のとおりである。
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン
【化２０】
2007510747.tif 000047
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−６−モルホリン−４−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン
【化２１】
2007510747.tif 000048
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−ナフタレン−２−イルメチレン−ヒドラジン
【化２２】
2007510747.tif 000049
１−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（Ｎ’−ナフタレン−２−イルメチレン−ヒドラジノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化２３】
2007510747.tif 000050
３−｛２−［３，５−ジフルオロ−６−モルホリン−４−イル−４−（Ｎ’−ナフタレン−２−イルメチレン−ヒドラジノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化２４】
2007510747.tif 000051
３−２−｛４−［Ｎ’−（３，４−ジメチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−３，５−ジフルオロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−オキサゾリジン−２−オン
【化２５】
2007510747.tif 000052
４−｛４−［Ｎ’−（３，４−ジメチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−３，５−ジフルオロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール
【化２６】
2007510747.tif 000053
２−｛３，５−ジフルオロ−４−［Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ｝−エタノール
【化２７】
2007510747.tif 000054
Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン
【化２８】
2007510747.tif 000055
Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン
【化２９】
2007510747.tif 000056
Ｎ−３−（メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
【化３０】
2007510747.tif 000057
【００３２】
もう１つの側面において、本発明は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬上許容し得る担体と、本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれかを含む。従って、１つの実施態様において、医薬組成物は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと、医薬上許容し得る担体を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、ＩＬ−１２産生を阻害する、並びに／又はＩＬ−１２産生及び／若しくはＴＨ１リンパ球の増殖を刺激する、及び／又は他の方法で増加する、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７のようなサイトカインの産生を阻害する際に特に有用である。従って、１つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてＩＬ−１２産生を阻害する、及び／又はＩＬ−１２産生を刺激、又は容易にする、サイトカイン（例えばＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する方法を提供する。
【００３４】
もう１つの側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式若しくは名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む、被検者においてＩＬ−２３産生を阻害する方法を提供する。好ましい実施態様において、方法は、ＩＬ産生を阻害することを更に含む。
【００３５】
もう１つの側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式若しくは名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む、被検者においてＩＬ−２７産生を阻害する方法を提供する。好ましい実施態様において、方法は、ＴＨ１リンパ球の増殖を阻害することを更に含み；更に好ましくは、方法は、ＩＬ−１２産生を阻害することをなおも更に含む。
【００３６】
もう１つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含むインターロイキン−１２産生関連障害を治療する方法を提供する。幾つかの実施態様において、障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患；リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群から選択され、より好ましくは、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫媒介真性糖尿病である。幾つかの好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、
【化３１】
2007510747.tif 000058
であり；Ｒ２及びＲ４の各々は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、又は−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり；かつＸは、ＮＲｋであり；より好ましくは、Ｒａ及びＲｂの一方が、Ｈ又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリール［但し、アリール又はヘテロアリールは、Ｒｑ及びＲｒ２によって任意に置換され、かつ、Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり；各Ｒｒは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ（但し、Ｒｙは、低級アルキルである）である］であり；かつｚは、０、１、２、３又は４である。
【００３７】
もう１つの側面において、本発明は、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む。好ましい実施態様において、障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌である。
【００３８】
もう１つの側面において、本発明は、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供し、方法は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと接触させることを含む。
【００３９】
もう１つの側面において、本発明は、必要とする被検者における破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む。
【００４０】
ＩＬ−１２の機能が、ＴＨ１Ｔリンパ球型の発達を促進するＴ及びＮＫ細胞からのＩＮＦ−γ発現の誘発なので、本発明の化合物は、ＴＨ１細胞産生を阻害するために使用できる。従って、もう１つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することによって、被検者においてＴＨ１細胞の産生及び／又は発達を阻害する方法を特徴とする。
【００４１】
更にもう１つの実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又は本願明細書中の名前付きのいずれかの化合物を、被検者に投与することを含む、被検者においてＴＨ１リンパ球増殖を阻害する方法を提供する。
【００４２】
もう１つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、ＩＬ−１２過剰産生関連障害を治療する方法を提供する。ＩＬ−１２過剰産生障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患；リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない。
【００４３】
もう１つの側面において、本発明は、被検者においてＩＬ−１２産生を阻害する、及び／又はＩＬ−１２産生を刺激するか、他の容易にするサイトカイン（例えばＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する、方法を提供する。方法は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む。
【００４４】
メカニズムは、まだ理解されていないが、本発明の化合物は、破骨細胞の形成を阻害することが発見された（２００４年５月２８日に出願した、共有されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１７０６４を参照、その教示内容全体は、本願明細書に参考として組み込まれる）。破骨細胞は、骨分解及び吸収に関与する骨中の独特な多核細胞である。これらは、この機能が可能であることが知られている、体内の唯一の細胞である。破骨細胞形成及び活性の調節は、部分的にしか理解されていないが、破骨細胞による過剰な骨吸収が、過剰骨量減少に関連する多数のヒト疾患の病変の原因となることが知られている。従って、１つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。過剰骨量減少に関連する障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌を含むが、それらに限定されない。
【００４５】
もう１つの側面において、本発明は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと接触させることを含む、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供する。
【００４６】
もう１つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む、必要とする被検者において、破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。方法は、かかる効果を生み出すために、有効量の本願明細書に記載された化合物、又は本願明細書に記載された組成物を、被検者（かかる治療が必要であると同定された被検者を含む）に投与することを含む。かかる治療が必要である被検者を同定することは、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的（例えば意見）又は客観的（例えばテスト又は診断法によって測定可能）であっても良い。
【００４７】
もう１つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、炎症性障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、炎症性障害は、喘息、成人呼吸促迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫関節炎（リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、突発性血小板減少性紫斑点病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含む）、円形脱毛症、節足動物刺傷反応に起因するアレルギー応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、（スティーヴェンズ−ジョンソン症候群のような）薬疹、らい病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脊髄炎、無形成貧血、赤芽球ろう、突発性血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グレーブス眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎、又は間質性肺線維症である。  
【００４８】
もう１つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、免疫疾患を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、免疫疾患は、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除反転法、アレルギー／アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、ＩＩＩ型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに���定されない）、又は慢性サリチル酸中毒である。
【００４９】
もう１つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、神経系障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、神経系障害は、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合症候群、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患；皮質脊髄系の傷害のような錐体外路及び小脳障害；基底核の障害及び小脳障害；ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような運動過剰性運動障害；ＣＮＳドーパミンレセプターを遮断する薬剤によって誘発されるような、薬剤誘発運動障害；パーキンソン病のような運動低下運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄小脳変性、例えば脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性（Ｍｅｎｃｅｌ、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ及びＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）；全身障害（レフスム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張、及びミトコンドリア多臓器障害）；脱髄性コア障害（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎；及び運動単位の障害、例えば運動因性筋萎縮（前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、小児性棘筋萎縮及び若年棘筋萎縮）；アルツハイマー病；中年におけるダウン症候群；広汎性レーヴィー体疾患；レーヴィー体型の老人性痴呆；ヴェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール中毒；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン−スパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）；又はボクサー痴呆である。
【００５０】
他の実施態様は、本願明細書に表される化合物、中間体、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体若しくはプロドラッグ、又はそれらを含む組成物、並びに疾患の治療及び予防、ＩＬ−１２の阻害、又はＩＬ−１２媒介疾患の変調のためのその使用法を含む。
【００５１】
もう１つの実施態様は、本願明細書に表された反応のいずれか又は組み合わせを使用して、本願明細書中の式のいずれかの化合物を製造する方法である。方法は、本願明細書に表された１種以上の中間体又は化学試薬の使用を含むことができる。
【００５２】
もう１つの側面は、本願明細書に表された式のいずれかの放射性標識化合物である。かかる化合物は、化合物に導入された、１種以上の放射性原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）を有する。かかる化合物は、薬物代謝の研究及び診断に有用である。
【００５３】
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルを含む。アルキル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５４】
用語「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５５】
用語「アルキニル」は、２から１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５６】
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２又はｓｐ炭素は、それぞれ任意にアルケニル基又はアルキル基の結合点であっても良い。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｋを指すか；又は二価基が示される場合、「エステル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−である。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、かつ「Ｎ−アルキル−置換アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋを有し；二価「アミド」基が示される場合、基は、−Ｃ（Ｏ）Ｎｋ又は−ＮｋＣ（Ｏ）−である。
【００５８】
用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【００５９】
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ又は−Ｉを意味する。
【００６０】
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、（全部を含む）１つ以上の水素基が、ハロ基によって置換されるアルキル基を意味し、但し各ハロ基は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ又は−Ｉから選択される。用語「ハロメチル」は、１から３個の水素基が、ハロ基によって置換されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、臭化メチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル等を含む。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素３−８員単環式又は７−１４員二環式環構造を指す。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、又は４個の原子が、置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含む。
【００６２】
用語「シクリル」は、少なくとも１つの非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素３−８員単環式又は７−１４員二環式環構造を指し、但し非芳香族環は、いくらかの不飽和度を有する。シクリル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、シクリル基の各環の０、１、２、３、又は４個の原子が、置換基によって置換され得る。シクリル基の例には、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等を含む。
【００６３】
用語「アリール」は、炭化水素単環式、二環式又は三環式芳香環構造を指す。アリール基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５、又は６個の原子が、置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含む。
【００６４】
本願明細書中で使用されるように、用語「アラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって他の基に結合されたアリール基を意味する。アラルキル基は、アラルキル基のアリール部分又はアラルキル基のアルキレン部分上で、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル等を含む。
【００６５】
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキレン」は、２つの結合点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等を含む。
【００６６】
用語「アリールアルコキシ」は、アリールによって置換されたアルコキシを指す。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１−４個の環ヘテロ原子、二環式ならば１−６個のヘテロ原子又は三環式ならば１−９個のヘテロ原子を有する、芳香族５−８員単環式、８−１２員二環式又は１１−１４員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、残りの環原子は、炭素である（別に示さない限り、適切な水素原子と共に）。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、又は４個の原子が、置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、及びベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル等を含む。
【００６８】
本願明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンによって他の基に結合されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分又はヘテロアラルキル基のアルキレン部分上で、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なヘテロアラルキル基には、２−（ピリジン−４−イル）プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチル等を含む。
【００６９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式ならば１−３個のヘテロ原子、二環式ならば１−６個のヘテロ原子又は三環式ならば１−９個のヘテロ原子を含む、非芳香族の完全に飽和した３−８員単環式、７−１２員二環式又は１０−１４員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｉから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、又は４個の原子が、置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレンを含む。
【００７０】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式ならば１−３個のヘテロ原子、二環式ならば１−６個のヘテロ原子又は三環式ならば１−９個のヘテロ原子を含む、非芳香族５−８員単環式、７−１２員二環式又は１０−１４員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｉから選択され、但し非芳香族環構造は、いくらかの不飽和度を有する。ヘテロシクリル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。１つの実施態様において、ヘテロシクリル基の各環の０、１、２、３、又は４個の原子が、置換基によって置換され得る。これらの基の例には、チイレニル、チアジアジリニル、ジオキサゾリル、１，３−オキサチオリル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジチオリル、オキサチアゾリル、ジオキサジニル、ジチアジニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、オキサジニル、チアジニル、１，４−オキサチイン、１，４−ジオキシン、１，４−ジチイン、１Ｈ−ピラニル、オキサチエピニル、５Ｈ−１，４−ジオキセピニル、５Ｈ−１，４−ジチエピイニル、６Ｈ−イソキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル、７ａＨ−オキサゾロ［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル等を含む。
【００７１】
用語「アルキルアミノ」は、１つ又は２つのアルキル基によって更に置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「メルカプトアルキル」は、１つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアルキル」は、１つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアリール」は、１つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアリール置換基を指す。用語アルキルカルボニルは、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。用語「メルカプトアルコキシ」は、１つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルコキシ置換基を指す。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルによって更に置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００７２】
本願明細書中で使用されるように、用語「置換基」又は「置換」は、化合物又は基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリル基）上の水素基が、化合物の安定性に実質的に悪影響を与えない所望の基によって置換されることを意味する。１つの実施態様において、所望の置換基は、化合物の活性に悪影響を与えないものである。化合物の活性に実質的に影響を与える置換基は、化合物のＩＣ５０に、１００μＭを超えさせるものである。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＩＬ−１２−又はＩＬ−２３−又はＩＬ−２７−関連疾患又は状態の治療に有用な活性を示す、アッセイ又はテスト中でＩＣ５０を有する。かかるアッセイは、当業者に公知であり、かつ例えば本願明細書中に記載されたアッセイ、例えば実施例２２−２５のアッセイを含む。好ましい実施態様において、アッセイは、実施例２２のアッセイであり、かつ化合物は、１．０ｍＭ未満の、より好ましくは１００μＭ未満の、より好ましくは１０μＭ未満の、より好ましくは１μＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、かつより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。用語「置換」は、各々が水素原子を置換する、（同一又は異なっても良い）１つ以上の置換基を指す。置換基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ（すなわちカルボニル）、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらに限定されず、但しアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、及びヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）又はイミノ（＝ＮＲｃ）によって任意に置換される。
【００７３】
他の実施態様において、いずれかの基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル）上の置換基は、その基のいかなる原子にあっても良く、但し置換できるいかなる基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル）も、各々が水素原子を置換する、（同一又は異なっても良い）１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。適切な置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はメルカプトアルコキシを含むが、それらに限定されない。
【００７４】
追加の適切な置換基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓｉ（ＮＲ１５）３、ＯＳｉ（Ｒ１５）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１５、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１５）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、又はＳ（Ｏ）２Ｒ１７を含むが、限定されない。各Ｒ１５は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールによって任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、水素である。各Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１７は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７中の各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、又はＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノによって任意に置換され得る。
【００７５】
本願明細書中で使用されるように、用語「低級」は、６個までの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を指し、かつ「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、それぞれ２から６個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を指す。
【００７６】
別途記載しない限り、１つの結合点を有する上記の基において、いずれかの置換基に示された左の原子が、結合点であることに留意せよ。
【００７７】
式（Ｉ）に示した化合物において、ｎが、２以上である時、本発明の化合物は、２つ以上の異なるＣ（Ｒ２Ｒ４）部分を有することができる。本発明の化合物中に指示（例えばＲｃ−又はＲｄ−含有置換基）を有する１つを超える基がある時、（例えばＲｃ、Ｒｄ）部分は、同一又は異なっても良い。同じ規則が、他のＲ−基（例えばＲ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ等）に適用される。
【００７８】
本願明細書中の変数のいずれかの定義における化学基の一覧の列挙は、一覧に記載された基の単一の基又は組み合わせとしての、その変数の定義を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、本願明細書中、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が、化学構造及び化学名の両方によって呼ばれ、かつ化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定する。
【００８０】
本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本願明細書中で使用されるような、用語「安定した」は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ本願明細書に詳述された目的（例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病）のようなＩＬ−１２過剰産生関連障害を治療する、治療生成物、治療化合物生成用の中間体、分離可能又は貯蔵可能な中間化合物の製剤）に有用であるために十分な期間、化合物の統合性を維持する化合物を指す。本願明細書中の方法によって生成される化合物は、被検者（例えばヒト、動物）に投与するための溶液、カプセル、クリーム又は軟膏を含む組成物に組み込むことができる。かかる組成物（例えば薬剤）は、かかる化合物に関連した、望ましい健康又はその他の生理学的利点を被検者に提供するために有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、化合物自体、及び該当する場合、その塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを含む。本願明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容し得る塩」は、例えば、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物の酸性及び塩基性基から形成された塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ベシレート、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機塩基を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は塩基性官能基、例えばアミノ官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機酸を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な酸には、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸水素酸（ｂｉｔａｒｔｒａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００８２】
本願明細書中で使用されるように、用語「多形体」は、本発明の化合物又はその複合体の固晶形状を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、（例えば熱又は光への）安定性、（製剤及び生成物製造に重要な）圧縮性及び密度、（生物学的利用能に影響を与え得る）溶解率を含むが、それらに限定されない。安定性の差は、化学反応性（例えば、剤形が、一方の多形体からなる時に、他方の多形体からなる時も速く変色するような、差動酸化）、又は機械的特徴（例えば、動力学的に恵まれた多形体が、熱力学的により安定した多形体に変わると、錠剤は、貯蔵時に崩れる）、又は両方（例えば、一方の多形体の錠剤が、高い湿度でより崩壊しやすい）の変化に起因することがある。多形体の異なる物理的特性は、その処理加工に影響を与えることがある。例えば、一方の多形体は、例えばその粒子の形状又は寸法分布によって他方よりも、溶媒和化合物を形成しやすいか、濾過、又は不純物なしで洗浄することが困難である。
【００８３】
本願明細書中で使用されるように、用語「水和物」は、理論量又は非理論量の、非共有分子間力によって結合される水を更に含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８４】
本願明細書中で使用されるように、用語「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒又は水）を有する空間（例えばチャネル）を含む結晶格子の形状の、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８５】
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、（インビトロ又はインビボでの）生物学的条件で、加水分解、酸化、又はその他の方法で反応できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件で、かかる反応後にのみ活性になっても良く、又はその未反応形状で活性を有しても良い。本発明で検討されるプロドラッグの例は、生物学的加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミド、生物学的加水分解性エステル、生物学的加水分解性カルバミン酸塩、生物学的加水分解性炭酸塩、生物学的加水分解性ウレイド、及び生物学的加水分解性リン酸塩類似体のような生物学的加水分解性部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の類似体又は誘導体を含むが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）１７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．、５ｔｈ  ｅｄ）に記載されたような、周知の方法を使用して通常調製できる。
【００８６】
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「生物学的加水分解性アミド」、「生物学的加水分解性エステル」、「生物学的加水分解性カルバミン酸塩」、「生物学的加水分解性炭酸塩」、「生物学的加水分解性ウレイド」、及び「生物学的加水分解性リン酸塩類似体」は、１）化合物の生物活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取り込み、作用持続時間又は作用の発現のような有利な特性を与えるか、又は２）それ自体が生物学的に不活性であるが、生物学的に活性である化合物にインビボで変換される、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、及びリン酸塩類似体をそれぞれ意味する。生物学的加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性カルバミン酸塩の例には、低級アルキルアミン、置換エンチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、それらに限定されない。
【００８７】
その上、本発明の幾つかの複素環式化合物は、１つ以上の二重結合又は１つ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−又はＥ−又はＺ−二重異性体形状として発生できる。これらの化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体形状でも表すことができ、かかる場合、本発明は、本願明細書中に記載された化合物の全ての互変異性体形状を明白に含む（例えば、環構造のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのかかる反応生成物を明白に含む）。かかる化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本願明細書中に記載された化合物の全ての結晶形状は、本発明に明白に含まれる。
【００８８】
更に、前記複素環式化合物は、そのＮ−酸化物も含む。用語「Ｎ−酸化物」は、１個以上の窒素原子が、複素環式又はヘテロアリール化合物中に存在する時、Ｎ−酸化物形状であること、すなわちＮ→Ｏを指す。例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ｑ、Ｕ、又はＶの一方がＮである時、それぞれＱ、Ｕ、又はＶがＮ→Ｏである化合物も含まれる。
【００８９】
用語「炎症性障害」は、ＩＬ−１２産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる炎症性疾患、障害又は状態も含む。かかる炎症性障害は、喘息、成人呼吸促迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫関節炎（リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、突発性血小板減少性紫斑点病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含む）、円形脱毛症、節足動物刺傷反応に起因するアレルギー応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、（スティーヴェンズ−ジョンソン症候群のような）薬疹、らい病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脊髄炎、無形成貧血、赤芽球ろう、突発性血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グレーブス眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎、及び間質性肺線維症を含むことができるが、限定されない。
【００９０】
「炎症性障害」は、急性炎症性障害を明白に含む。急性炎症性障害には、移植片対宿主病、移植拒絶、敗血症性ショック、内毒血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎（例えば、ウイルス、細菌、ライム病関連）、喘息の急性発症及び自己免疫疾患の急性発症を含む。
【００９１】
「炎症性障害」は、慢性炎症性障害を明白に含む。慢性炎症性障害の非限定的な例には、喘息、風疹関節炎、及び全身性紅斑性狼瘡、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びリウマチ関節炎のような慢性自己免疫疾患を含む。
【００９２】
用語「免疫疾患」は、ＩＬ−１２産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる免疫疾患、障害又は状態も含む。かかる免疫疾患は、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除反転法、アレルギー／アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、ＩＩＩ型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒等を含むことができるが、限定されない。例えば、各々、全体が参考として組み込まれる、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、１２ｔｈ−１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐ���ｎｙ、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．（１９７２、１９７７、１９８２、１９８７、１９９２、１９９９）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．（１９９８、２０００）を参照。
【００９３】
用語「骨量減少疾患」は、ＩＬ−１２産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる骨量減少疾患、障害又は状態、例えば歯周病、非悪性骨障害（例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進）、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌も含む。
【００９４】
用語「神経系障害」は、ＩＬ−１２産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる神経系疾患、障害又は状態も含む。かかる神経系障害には、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合症候群、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患；皮質脊髄系の傷害のような錐体外路及び小脳障害；基底核の障害及び小脳障害；ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような運動過剰性運動障害；ＣＮＳドーパミンレセプターを遮断する薬剤によって誘発されるような、薬剤誘発運動障害；パーキンソン病のような運動低下運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄小脳変性、例えば脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性（Ｍｅｎｃｅｌ、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ及びＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）；全身障害（レフスム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張、及びミトコンドリア多臓器障害）；脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎；及び運動単位の障害、例えば運動因性筋萎縮（前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、小児性棘筋萎縮及び若年棘筋萎縮）；アルツハイマー病；中年におけるダウン症候群；広汎性レーヴィー体疾患；レーヴィー体型の老人性痴呆；ヴェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール中毒；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン−スパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）；及びボクサー痴呆等を含むことができるが、限定されない。かかる方法は、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に、少なくとも１種のＴＮＦ抗体又は特定部分又は変異体を含む、有効量の組成物又は医薬化合物を投与することを任意に含むことができる。例えばｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、１６、Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．（１９９２）を参照。
【００９５】
これらの定義が重複する場合、疾患、状態又は障害は、ＩＬ−１２産生関連障害の上記一覧に記載された分類のいずれかの構成要素であると考えられ得る。
【００９６】
更にもう１つの側面において、本発明は、ＩＬ−１２産生関連障害（例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病）を治療する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者（例えばヒト、動物）に、有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグ、又は有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的（例えば意見）又は客観的（例えばテスト又は診断法によって測定可能）であっても良い。
【００９７】
１つの側面において、本発明は、過剰骨量減少に関連する障害、例えば歯周病、非悪性骨障害（例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進）、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌）を治療又は予防する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者（例えばヒト、動物）に、有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的（例えば意見）又は客観的（例えばテスト又は診断法によって測定可能）であっても良い。
【００９８】
もう１つの側面において、本発明は、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を特徴とする。方法は、前破骨細胞（例えば、分化及び／又は融合後に、破骨細胞を形成することが可能な細胞）を、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを含む医薬組成物と接触させることを含む。
【００９９】
更なる側面において、本発明は、必要とする被検者において、破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者（例えばヒト、動物）に、有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的（例えば意見）又は客観的（例えばテスト又は診断法によって測定可能）であっても良い。
【０１００】
ＩＬ−１２産生関連障害（例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病）の治療、過剰骨量減少に関連した障害、例えば、歯周病、非悪性骨障害（例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進）、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌）の治療又は予防、インビトロ又はインビボでの破骨細胞形成の阻害、又は破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害の治療又は予防で用いる１種以上の上記ピリジン化合物を含む組成物、及び直前に記載された用途での薬剤を製造するためのかかる組成物の利用も、本発明の範囲内である。
【０１０１】
上記化合物は、本願明細書中に記載された方法によって調製でき、その幾つかは、当該技術分野において公知である。例えば、ピリジン化合物は、出発原料として２，４，６−トリクロロ−ピリジンを使用して調製できる。３つのクロロ基は、種々の置換基と置き換えられる。より具体的には、第１のクロロ基（例えば、２位又は４位の）は、モルホリニルピリジン、例えば下記スキーム１の化合物Ａ及びＢを形成するために、例えばモルホリンと反応できる。所望の異性体生成物は、例えば、高速液体クロマトグラフィー又はフラッシュクロマトグラフィーによって他から分離できる。第２のクロロ基は、例えば下記スキーム１の化合物Ｃ及びＤを提供するために、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、アルコールのような求核試薬と反応させることによって置換できる。他の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＨ２である（例えば化合物１））の化合物は、触媒として有機パラジウム化合物の存在下で、塩化ピリジンをグリニャール試薬、有機スズ試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸、又は有機亜鉛試薬と反応させることによって調製できる。異性体形状が、生成できる。所望の異性体生成物は、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって他から分離できる。第３のクロロ基は、例えばスキーム１の化合物Ｅを供給するために、例えばヒドラジンによる置換反応を受け、かつ結合ヒドラジン部分の第１アミンは、ヒドラゾン結合、例えばスキーム１の化合物１を形成するために、アルデヒド、例えばインドール−３−カルボキシアルデヒドと更に反応する。従って、本発明のピリジン化合物が得られる。好ましい場合、他の型の結合が、同じような反応によって調製できる。ピリジニル中間体及び求核試薬の高感度部分は、結合前に保護できる。ピリジン化合物は、クロロ置換ピリジン出発原料のパラジウム媒介アミノ化を介しても調製できる。例えば、５−アミノ−２，３−ジメチルインドール及び４−｛２−クロロ−６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル｝−モルホリンは、化合物４を提供するために、還流トルエン中で、酢酸パラジウム、ビナプ（ｂｉｎａｐ）、及び炭酸セシウムの存在下で結合できる。
【０１０２】
【化３２】
2007510747.tif 000059
【０１０３】
上記合成ルートで使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含むことができる。上記の方法は、ピリジン化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。その上、種々の合成ステップが、所望の化合物を与えるために、代替のシーケンス又は順序で実行できる。適用できるピリジン化合物を合成する際に有用な、合成化学変化及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当該技術分野で公知であり、かつ例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）及びその後の版に記載されたものを含む。
【０１０４】
このように得られたピリジン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は結晶化によって更に精製できる。
【０１０５】
本願明細書中の方法において有用な酸及び塩基は、当該技術分野で公知である。酸性触媒は、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）性質でも良い、いずれかの酸性化学物質である。酸は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。塩基は、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）性質でも良い、いずれかの塩基性化合物である。塩基は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。
【０１０６】
アルキル化剤は、問題の官能基のアルキル化を行うことが可能であるいかなる試薬であっても良い（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）。アルキル化剤は、本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野で公知であり、かつハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化又は塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）、又は当該技術分野において公知である他のアルキル基−離脱基の組み合わせを含む。離脱基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から離れることができ、かつ本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野において公知である、いずれかの安定した種であり、かつハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸塩（例えばメシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水又はアルコール（プロトン性状態）等を含む。
【０１０７】
求核剤は、当該技術分野において公知であり、かつ本願明細書中に引用された化学文書及び論文に記載されている。上記方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基及び脱保護基試薬等を含むことができる。上記方法は、本願明細書中に記載された式の化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。本願明細書中に示した方法は、一方の式の化合物を他方の式の化合物に変換することを検討する。変換のプロセスは、インサイチュで又は中間化合物の分離により実行できる、１つ以上の化学変化を参照する。変化には、本願明細書中に引用された参考文献の技術及び手順を含む、当該技術分野において公知である技術及び手順を使用して、出発化合物又は中間体を追加の試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）有り又は無しで使用できる。他の実施態様は、本願明細書中に示す中間化合物、及び本願明細書中に示す方法（例えば、治療、合成）におけるその使用に関する。
【０１０８】
本願明細書中に記載する化合物及び組成物は、いかなるＩＬ−１２産生関連障害も、例えば、炎症性障害、免疫疾患、及び骨量減少疾患を治療及び予防するために有用である。方法は、ＩＬ−１２過剰産生関連疾患の治療が必要な被検者に、有効量の本発明の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む。
【０１０９】
本願明細書中で使用されるように、用語「有効量」は、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の重症度、期間、進行又は発現を減少又は改良し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の前進を予防し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の退行を引き起こし、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患に関連する症候の再発、発達、発現又は進行を予防するか、又は他の療法の予防又は治療効果を強化又は向上させるために十分である本発明の化合物の量を指す。ある種の好ましい実施態様において、本発明による治療は、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％のインビボ又はインビトロで判定される、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３又はＩＬ−２７関連障害（例えば、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患）の少なくとも１つの症候又は徴候の減少又は予防を提供する。
【０１１０】
（体表１平方メートル当たりのミリグラムで）動物及びヒトの投与量の相互関係が、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５０：２１９に記載されている。体表面積は患者の身長体重から概算することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０、５３７を参照。本発明のピリジン化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であるか；又は下端が、０．００１ｍｇ／ｋｇから９００ｍｇ／ｋｇの間の任意の量であり、かつ上端が０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇの間の任意の量である、いかなる範囲（例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ）であっても良い。当業者に理解されるように、有効投与量は、治療する疾患、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の使用などの他の治療法を併用する可能性に応じても変動する。
【０１１１】
本発明の方法を実施するために、本願明細書中に記載された化合物を、医薬組成物の成分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、腟内、又は植え込み貯留器により投与できる。本願明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸腔内、くも膜下腔内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
【０１１２】
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、当該技術分野において公知の技術に従い、適当な分散剤又は加湿剤（例えば、ツイーン８０など）及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であっても良い。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。その上、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として従来用いられる（例えば、合成モノ−又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の医薬上許容し得る油、特にそのポリオキシエチル化体と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤も含むことができる。ツイーン若しくはスパンのような他の一般に使用される界面活性剤又は医薬上許容し得る固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用できる。
【０１１３】
経口投与用組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び液剤を含むが、これらに限定されない、いかなる経口的に許容し得る剤形であっても良い。経口で用いるための錠剤の場合、一般に用いられる担体には乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形状での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤又は乳剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて、油相に懸濁又は溶解しても良い。所望の場合に、ある種の甘味料、着香料、又は着色料を加えることもできる。鼻腔内エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従い調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、炭化フッ素、及び／又は当技術分野において公知の他の可溶化若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製できる。本発明の複素環式化合物は、直腸内投与用の坐剤の形状でも投与できる。
【０１１４】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性であり（及び好ましくはそれを安定化することができ）、治療する被験者に対して有害ではないという意味で、「許容し得る」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特定のより溶解性が高い複合体を形成する、シクロデキストリンなどの可溶化剤、又は１種以上の可溶化剤が、複素環式化合物を送達するための医薬賦形剤として利用できる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０を含む。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、本発明の医薬組成物及び剤形には、所与の医薬組成物又は剤形が、カルシウムの取り込みを阻害するように製剤された、相対量の１種以上の活性成分を含む。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和化合物、又はクラスレート、水和物、多形体を、１種以上の追加の活性薬剤と任意に組み合わせて含む。
【０１１６】
必要とする患者における過剰骨量減少に関連した障害を治療又は予防する方法は、本発明の化合物を投与された患者に、有効量の１種以上の他の治療剤を投与することを更に含むことができる。かかる治療剤には、過剰骨吸収に関連した障害又はその症候を予防又は治療するために従来使用されるような他の治療剤を含むことができる。例えば、かかる他の薬剤は、抗吸収剤、例えばプロゲスチン、ポリホスホン酸塩、二ホスホン酸塩、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、（Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）のような）エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ、及び（エストロン、エストリオール、又は１７α，１７β−エチニルエストラジオールのような）エストロゲン誘導体を含む。
【０１１７】
かかる併用治療法において、本発明の化合物及び他の薬剤の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えばヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は、単一の剤形又は別個の剤形で投与できる。他の治療剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の関与する範囲内にある。他の治療剤が、動物に投与される本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。もう１つの実施態様において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。このようにして、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用を、最小限に抑えられる。（投薬計画改善及び／又は薬剤コスト減少を含む）他の可能な利点は、当業者には、明瞭であろう。
【０１１８】
典型的なプロゲスチンは、商業的供給源から入手可能であり、かつアルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール（ｃｉｎｇｅｓｔｏｌ）、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸ジチノジオール（ｄｔｈｙｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸塩、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチゲストール（ｔｉｇｅｓｔｏｌ）を含む。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。
【０１１９】
典型的な骨吸収阻害ポリホスホン酸塩には、米国特許第３６８３０８０号明細書に開示された型のポリホスホン酸塩を含む。好ましいポリホスホン酸塩は、ジェミナルジポリホスホン酸塩（二ホスホン酸塩とも呼ばれる）である。チルドロン酸二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホン酸塩である。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。アレンドロン酸塩は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。他の好ましいポリホスホン酸塩には、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−二ホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−二ホスホン酸を含む。ポリホスホン酸塩は、酸、又は溶解性アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の形状で投与できる。ポリホスホン酸塩の加水分解性エステルも、同様に含まれる。具体的な例には、
エタン−１−ヒドロキシ  １，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸及びその医薬上許容し得るエステル及び塩を含む。
【０１２０】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせられる。いかなるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、この目的で使用できる。用語エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、エストロゲンレセプターと結合し、骨代謝回転を阻害し、かつ／又は骨量減少を阻害する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ１つ以上の組織中でエストロゲンの作用を模倣可能な化合物と定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ１つ以上の組織中でエストロゲンの作用を遮断可能な化合物と定義される。かかる活性は、エストロゲンレセプター結合アッセイを含む標準アッセイ、標準骨組織形態測定及び密度測定方法、及びＥ．Ｆ  Ｅｒｉｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１−７４（１９９４）；Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ、Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：５０−６２  （１９９６）；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  Ｆｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．、Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、ｐｐ．１−２９６（１９９４））の分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物を、下記に記載及び参照する。
【０１２１】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５０４７４３１号明細書に開示されたドロロキシフェン：（フェノール，３−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）−，（Ｅ）−）及び関連する化合物である。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：３９１１−１１（１９９７）に開示された３−（４−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル−アクリル酸である。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４５３６５１６号明細書に開示されたタモキシフェン：（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））及び関連する化合物である。もう１つの関連する化合物は、米国特許第４６２３６６０号明細書に開示された４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１２２】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４４１８０６８号明細書に開示されたラロキシフェン：（メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）塩酸塩）である。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４９９６２２５号明細書に開示されたトレミフェン：（エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第３８２２２８７号明細書に開示されたセントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリドンである。レボルメロキシフェンも好ましい。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４８３９１５５号明細書に開示されたイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリドンである。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５４８８０５８号明細書に開示された２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５４８４７９５号明細書に開示された６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。もう１つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．に譲渡された国際公開第９５／１０５１３号明細書に、その製法と共に開示された、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、米国特許第５５５２４１２号明細書に記載された化合物を含む。その中に記載された特に好ましい化合物には：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”フルオ���フェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール，及び１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを含む。他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４１３３８１４号明細書に記載されている。米国特許第４１３３８１４号明細書は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドを開示する。
【０１２３】
当業者は、骨量増加剤とも呼ばれる、他の骨同化剤が、本発明の化合物と併せて使用できることを認めるであろう。骨量増加剤は、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４）．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ８４３」に詳述された、骨折閾値を超えるレベルまで骨量を増加させる化合物である。いかなるプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。当業者は、ＩＧＦ−１、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、使用できることを認めるであろう。以下の段落で、本発明の化合物と組み合わせて投与できる典型的な化合物を極めて詳細に記載する。
【０１２４】
プロスタグランジン：用語プロスタグランジンは、骨粗鬆症、及び過剰破骨細胞骨吸収に関連する他の障害の治療に有用な、天然プロスタグランジンＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、及びＰＧＦ２の類似体である化合物を指す。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターに結合する。かかる結合は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される（例えば、Ｓ．Ａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＰ２  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９７（１）：２６３−２７０（１９９３））。
【０１２５】
プロスタグランジンは、塩基性化合物プロスタイン酸に関係する脂環式化合物である。塩基性プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸炭素原子からシクロペンチル環を通って隣接側鎖の末端炭素原子へ順次番号が付けられる。通常、隣接側鎖は、トランス配向にある。シクロペンチル部分のＣ−９でのオキソ基の存在は、Ｅクラス内のプロスタグランジンを示し、他方でＰＧＥ２は、Ｃ１３−Ｃ１４にトランス不飽和二重結合、及びＣ５−Ｃ６位にシス二重結合を含む。
【０１２６】
種々のプロスタグランジンが、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンは、米国特許第４１７１３３１及び３９２７１９７号明細書に開示されている。Ｎｏｒｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ｉｎ  Ｂｏｎｅ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ４１：１３９−１５０（１９９０）は、骨同化プロスタグランジンの概説である。いかなるプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、プロスタグランジンレセプターに結合し（例えば、Ｓ．Ａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＰ２  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９７（１）：２６３−２７０（１９９３））、かつインビボでプロスタグランジンの作用を模倣する（例えば、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加する）化合物を指す。かかる作用は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。Ｅｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、ｐｐ．１−７４；Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ、Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：  ５０−６２（１９９６）；Ｈ．Ｗ．Ｗａｈｎｅｒ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｏｇｅｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、  Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．Ｌｏｎｄｏｎ、ｐｐ．１−２９６（１９９４）。多数のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、以下のように開示されている。米国特許第３９３２３８９号明細書は、骨形成活性に有用な、２−デスカルボキシ（ｄｅｓｃａｒｂｏｘｙ）−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デソキシ−１５−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジンを開示する。米国特許第４０１８８９２号明細書は、骨形成活性に有用な、１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第４２１９４８３号明細書は、骨形成活性に有用な、２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。米国特許第４１３２８４７号明細書は、骨形成活性に有用な、２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。米国特許第４０００３０９号明細書は、骨形成活性に有用な、１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示する���米国特許第３９８２０１６号明細書は、骨形成活性に有用な、１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第４６２１１００号明細書は、骨形成活性に有用な、置換シクロペンタンを開示する。米国特許第５２１６１８３号明細書は、骨形成活性に有用な、シクロペンタノンを開示する。
【０１２７】
フッ化ナトリウムは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語フッ化ナトリウムは、あらゆる形状のフッ化ナトリウムを指す（例えば、緩速放出フッ化ナトリウム、徐放フッ化ナトリウム）。徐放フッ化ナトリウムは、米国特許第４９０４４７８号明細書に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコルの分野の当業者によって容易に判定される。
【０１２８】
骨形成蛋白は、本発明の化合物と組み合わせて使用できる（例えば、Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ１，Ｂｏｎｅ  １９（６）：５８１−５８８（１９９６）を参照）。
【０１２９】
いかなる上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語上皮小体ホルモンは、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加できる上皮小体ホルモン、その断片又は代謝物、及びその構造類似体を指す。上皮小体ホルモン関連ペプチド、並びに上皮小体関連ペプチドの活性断片及び類似体も含まれる（国際公開第９４／０１４６０号明細書参照）。かかる骨同化機能活性は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他の上皮小体ホルモンが、当業者に公知であろう。典型的な上皮小体ホルモンは、次の参考文献に開示されている。「Ｈｕｍａｎ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．、３、（Ｓｕｐｐ  １）：１９９−２０３。「ＰＴＨ  １−３４  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ａｄｄｅｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．１：１６２−１７０。
【０１３０】
いかなる成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語成長ホルモン分泌促進物質は、成長ホルモンの放出を刺激し、かつ成長ホルモンの作用（例えば、骨形成を増加させ、骨量増加に至らせる）を模倣する化合物を指す。かかる作用は、当業者に周知である標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に開示されている：国際公開第９５／１４６６６号明細書；国際公開第９５／１３０６９号明細書；国際公開第９４／１９３６７号明細書；国際公開第９４／１３６９６号明細書；及び国際公開第９５／３４３１１号明細書。しかしながら、他の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質が、当業者に公知であろう。特に、好ましい成長ホルモン分泌促進物質は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６６７である。他の好ましい成長ホルモン分泌促進物質には、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、又はそのＬ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；及び２−アミノ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドを含む。
【０１３１】
他の治療剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であっても良い。有用な非ステロイド性抗炎症剤には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、及びエトドラックを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナック、及びケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；及びナブメトンを含むアルカノン、並びにその医薬上許容し得る塩及びその混合物を含むが、それらに限定されない。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載に関しては、全体が、参考として組み込まれる、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照。
【０１３２】
関節炎、炎症媒介骨量減少、及び炎症成分を有する他の障害に関して、本発明の化合物及び組成物との併用療法で使用する好ましい従来の治療には、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）及びＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ、Ｒｏｃｈｅ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ジクロフェナックナトリウム＋ミソプロスチル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｉｌ）（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ）、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ジクロフェナックカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、スリンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標）、３Ｍ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ナプロキセンナトリウム（ＥＣ  Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）及びＩｎｄｏｃｉｎ  ＳＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、エトドラック（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）及びＬｏｄｉｎｅ  ＸＬ（登録商標）Ｗｙｅｔｈ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｅｌａｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）及びＯｒｕｖａｉｌ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、ＭｃＮｅｉｌ）、三サリチル酸コリンマグネシウム（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（登録商標）、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｒｉｃｋ）、及びロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）を含む（但し限定されない）。
【０１３３】
標的障害の成分中に疼痛が有るいかなる場合でも、他の治療剤は、鎮痛剤であっても良い。有用な鎮痛剤には、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネフォパム、アセトアミドキノン、及びその混合物を含むが、それらに限定されない。
【０１３４】
骨粗鬆症、パジェット病及び骨老化に関連した他の障害に対して使用するために、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用できる、好ましい従来の薬剤には、二ホスホン酸塩、（例えばエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）Ｍｅｒｃｋ））、チルドロネート（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｉｎｃ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標））、エストロゲン（Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）他）、エストロゲン及びプロゲスチン（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（商標）、ＦｅｍＨｒｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）他）、上皮小体ホルモン及びその部分、例えば、テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えばラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））及び現在研究中の治療（例えば他の上皮小体ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンＤ代謝物、及び他の二ホスホン酸塩及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター）を含む（但し限定されない）。
【０１３５】
本発明のいかなる方法も、本発明の少なくとも１種の化合物を含む、有効量の組成物又は医薬組成物を、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に投与することを含むことができる。かかる方法は、投与することが、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ抗体又は断片、溶解性ＴＮＦレセプター又は断片、その融合蛋白、又は小分子ＴＮＦアンタゴニストであるが、限定されない）抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオリンゴ酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ））、筋弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌剤）、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬剤、無機、栄養、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固剤、エリトロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｉｅｉｔｉｎ）（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、リューカイン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換剤、エストロゲンレセプターモジュレーター、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安剤、催眠薬、交感神経興奮剤、覚醒剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬剤、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似体、ドルナーゼアルファ（パルモザイム）、サイトカイン又はサイトカインアゴニストから選択される、少なくとも１種の活性薬剤を、本発明の化合物の前、同時、及び／又は後に投与することを更に含む、ＩＬ−１２産生関連障害を治療するための同時投与又は併用療法を任意で更に含むことができる。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、各々、全体が本願明細書中に参考として組み込まれる、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ、Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照。
【０１３６】
本発明の組成物、併用療法、同時投与、装置、及び／又は方法に適したＴＮＦアンタゴニストには、抗ＴＮＦ抗体（例えば、レミケード（インフリキシマブ）又はヒュミラ（アダリムマブ））、例えば、又はその抗原結合断片、及びＴＮＦに特異的に結合するレセプター分子（例えばエンブレル（エタネルセプト））；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出、又は標的細胞へのその作用を予防及び／又は阻害する化合物、例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリン及びロリプラム）、Ａ２ｂアデノシンレセプターアゴニスト及びＡ２ｂアデノシンレセプターエンハンサー；ＴＮＦレセプターシグナル伝達を予防及び／又は阻害する化合物、例えば有糸分裂活性化蛋白（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；膜ＴＮＦ卵割を遮断及び／又は阻害する化合物、例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＴＮＦ活性を遮断及び／又は阻害する化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル）；及びＴＮＦ産生及び／又は合成を遮断及び／又は阻害する化合物、例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。
【０１３７】
明瞭にするために、「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦ抗体」、又は断片等は、インビトロ、インサイチュ、及び／又は好ましくはインビボでＴＮＦ活性を減少、遮断、阻害、抑止、又は干渉する。例えば、本発明の適切なＴＮＦヒト抗体は、ＴＮＦａを結合でき、かつ抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合断片、ＴＮＦａに特異的に結合するその特定突然変異体又はドメインを含む。適切なＴＮＦ抗体又は断片は、ＴＮＦ  ＲＮＡ、ＤＮＡ又は蛋白合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦレセプター信号伝達、膜ＴＮＦ卵割、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生及び／又は合成を減少、遮断、抑止、干渉、予防、又は阻害することもできる。
【０１３８】
前述の、及び他の有用な併用療法は、当業者が、理解及び認識するであろう。かかる併用療法の潜在的な利点には、有害な副作用を最小限に抑えるために個別の活性成分の各々を少なく使用する能力、相乗的な有効性改善、投与又は使用の容易さの改善、及び／又は化合物調製又は製剤の全体的費用の減少を含む。
【０１３９】
本願明細書中で使用されるように、用語「動物」、「被検者」及び「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒト（好ましくは、ヒト）を含むが、それらに限定されない。
【０１４０】
本願明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容し得る溶媒和化合物」は、１個以上の溶媒分子の、式（Ｉ）の化合物の１つへの会合から形成された溶媒和化合物である。用語溶媒和化合物は、水和物（例えば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【０１４１】
本願明細書中で使用されるように、用語「前破骨細胞」は、分化及び／又は融合すると、破骨細胞を形成することが可能な細胞であり、かつ循環単球及び組織マクロファージを含むが、限定されない（Ｎ．Ｋｕｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２６：２７３３−４１（１９９０））。理論に拘束されることを望まないが、前破骨細胞は、前骨芽細胞によって産生される２つの因子、Ｍ−ＣＳＦ及びＯＤＦを関与させると考えられるプロセスで、活性化破骨細胞に変換される。これらの因子は、前破骨細胞から破骨細胞への変換に必要とされる、ある種の遺伝子を活性化する。
【０１４２】
複素環式化合物の生物活性は、多数の細胞に基づくアッセイによって評価できる。かかるアッセイの１つは、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はヒト単球細胞系統（ＴＨＰ−１）からの細胞を使用して行うことができる。細胞は、テスト化合物の存在下でヒトインターフェロン−γ（ＩＮＦＮγ）とリポ多糖の組み合わせ、又はＩＦＮγと黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉの組み合わせによって刺激される。ＩＬ−１２産生の阻害レベルは、抗ヒトＩＬ−１２抗体によるサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用することにより、ｐ７０の量を判定することによって測定できる。テスト化合物のＩＣ５０が、次に判定される。具体的には、ＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞は、テスト化合物によってインキュベートされる。細胞生存度は、ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の生物還元（ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を使用して評価された。
【０１４３】
化合物は、動物試験によっても評価できる。例えば、かかる試験の１つは、ラットにおけるアジュバント関節炎（すなわちＩＬ−１２過剰産生関連障害）を治療するテスト化合物の能力を含む。
【０１４４】
本発明の化合物及び組成物への特殊な状態、疾患又は障害の応答性は、従来の薬剤に対する比較によって直接測定できるか、又は疾患の原因及び進行の理解に基づいて推論できる。インビボ効果を予測するとして当該技術分野で広く受け入れられている多数の細胞及び骨吸収アッセイシステムがある。骨吸収アッセイは、全ての骨細胞を含む物質を使用するので、それはエクスビボアッセイである。従って、本発明の化合物が、これらのアッセイにおいて骨吸収を阻害するという状況は、過剰骨量減少に関連した状態を治療又は予防するための、これらの臨床的有用性の証拠である。種々の科学出版物（例えば、Ｃａｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８５：４５６−４６１（１９９０）；Ｂｌａｉｒ  ＆  Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｅｄｓ．、Ｇａｙ，Ｃ．Ｖ．ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎ，Ｂ．Ｒ．、ｐｐ．２５９−２８８（１９９２）；及びＶａａｎａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１１：１３０５−１３１１（１９９０））は、かかるアッセイが、インビボ活性を予測するとして受け入れられる事実を裏付けている。更に、骨吸収に対するハービマイシンＡのインビトロ効果は、インビボ活性と相互に関連することが示された（Ｙｏｎｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．９１：２７９１−９５（１９９３））。
【０１４５】
更に詳述しなくとも、上記記載は、本発明を適切に可能にすると考えられる。以下の特殊な実施態様は、従って専ら例示的であり、かつ開示の残り部分をいかなる方法であれ限定しないと解釈されるべきである。本願明細書中に引用された全ての参考文献及び出版物は、全体が、参考としてここに組み込まれる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１．化合物１の調製
下記に参照した化合物Ａ−Ｅの構造は、上記スキーム１に示す。
【０１４７】
２０ｍｌのジオキサン中の２，４，６−トリクロロピリジン（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．７５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、５時間、８５℃に加熱された。室温に冷却した後、反応混合物は、水によって希釈され、かつＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）によって抽出された。有機相は、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、かつ真空中で蒸発され、異性体Ａ及びＢの粗混合物を供給し、それらは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）。化合物Ａ（２．３８ｇ、５１％）が最初に溶出され、化合物Ｂ（１．０５ｇ、２２．５％）が続いた。
【０１４８】
化合物Ａに関する分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏに関するＥＳＭＳの計算値：２３２．０２；実測値：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
窒素下の０℃で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルエチルアルコール（１．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）が添加された。懸濁液は、０℃で０．５時間攪拌され、次に化合物Ａ（１．４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）が、固体として添加された。混合物は、室温に暖められ、かつ１２時間攪拌された。反応物は、氷ブラインによって急冷され、かつＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）によって抽出された。有機相は、ブラインによって洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、かつ真空中で蒸発され、異性体Ｃ及びＤの粗混合物を供給し、それらは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８：２）。化合物Ｃ（０．５５０ｇ、２４％）が最初に溶出され、化合物Ｄ（１．２５ｇ、５４．９％）が続いた
【０１５０】
化合物Ｃに関する分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）、６．８１−６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：３７８．１３；実測値：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
化合物Ｃ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（３ｍｌ）が添加された。混合物は、６時間１３０−１４５℃で加熱され、かつブライン（２ｍｌ）によって急冷され、かつＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）によって抽出された。有機相は、ブライン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ×２）によって洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は、真空中で蒸発され、粗生成物Ｅを与えた。
【０１５２】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物Ｅ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３−インドールカルボキサルデヒド（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸（１滴）が添加された。反応混合物は、１２時間室温で攪拌され、かつ白色の固体が沈殿した。結果として生じた沈殿物は、濾過によって収集され、かつ最小量のメタノールによって洗浄され、２１％の収率で、（５５ｍｇ）のＮ−｛２−［２−（３，４−ジメチトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン（化合物１）を与えた。化合物１に関する分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）、８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，３Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，１０Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：５０１．２４；実測値：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例２．化合物２の調製
化合物２，Ｎ−｛６−［２［（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジンを化合物１と同様の方法で調整した。化合物２に関する分析データ：  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），８．２６−８．４０（ｍ  ２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１０  Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ−６．３  Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：  ５０１．２４；実測値：  ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
実施例３．化合物３の調製
化合物３，Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジンを化合物１と同様の方法で調整した。化合物３に関する分析データ：  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：  ５０１．２４；実測値：  ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例４．化合物４の調製
２５ｍＬの丸底フラスコを乾燥させ、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ビナプ（ｂｉｎａｐ）（３５  ｍｇ，０．０５  ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８ｍＬ）を入れた。フラスコと内容物を５分間窒素でフラッシュさせ、さらに１０分間、窒素存在下で撹拌した。乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸セシウム（０．８８  ｇ，２．７  ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（１００  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ），４−｛２−クロロ−６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリリジン−４−イル｝−モルホリン（２００  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１２  ｍＬ）を上記のパラジウム／ビナプ溶液に加えた。反応混合物を室温まで冷やして濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：  ４  酢酸エチル／ヘキサン）で生成し、化合物４の｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミンを得た。化合物４に関する分析データ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｓ，２Ｈ）；６．１６（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，６Ｈ）；３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ５０２．３；実測値：  ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例５．化合物５の調製
化合物５，Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジンを化合物１と同様の方法で調整した。化合物５に関する分析データ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１０Ｈ）；３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ４７６．２；実測値：  ４７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例６．化合物６の調製
化合物６，Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジンを化合物１と同様の方法で調整した。化合物６に関する分析データ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，１０Ｈ）；３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；３．００（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ４７６．２；実測値：  ４７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例７．化合物７の調製
化合物７，Ｎ−６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジンを化合物１と同様の方法で調整した。化合物７に関する分析データ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，１０Ｈ）；３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；３．００（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ４７６．２；実測値：  ４７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例８．化合物８の調製
化合物８，｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミンを化合物４．と同様の方法で調整した。化合物８に関する分析データ：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；５．８２（ｓ，１Ｈ）；５．６２（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，１０Ｈ）；３．３６（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ５０２．３；実測値：  ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例９．化合物９の調製
化合物９，｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミンを化合物４．と同様の方法で調整した。化合物９に関する分析データ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，１０Ｈ）；３．３６（Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ５０２．３；実測値：  ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例１０．化合物１０の調製
化合物１０，｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル−ｍ−トリル−アミンを化合物４と同様の方法で調整した。化合物９に関する分析データ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，４Ｈ）；６．２４（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４Ｈ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；３．０（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．  （Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）に関するＥＳＭＳの計算値：  ４４９．２；実測値：  ４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例１１．化合物１１の調製
【化３３】
2007510747.tif 000060
【０１６３】
化合物１１，（３−（２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ｝−エチル）オキサゾリジン−２−オン）は、次のように調製された。
【０１６４】
窒素下の０℃で無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．２４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）が添加された。懸濁液は、０℃で０．５時間攪拌され、かつ固体化合物Ａ  ４−（４，６−ジクロロ−ピリジン−２イル）−モルホリン（実施例１参照、１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）が、添加された。混合物が、室温に暖められ、かつ１２時間攪拌された後、反応物は、氷ブラインによって急冷され、かつＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）によって抽出された。有機相は、ブラインによって洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、かつ真空中で蒸発された。異性体Ｆ及びＧは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された（ヘキサンＥｔＯＡｃ、３：１）。異性体Ｆ及びＧ  Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：３２７．１０；実測値：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
窒素下の密封管中で化合物Ｇ  ３−［２−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリン−２−オン（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバジン酸塩（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍｌ）の混合物が、１６時間１００℃に加熱された。反応混合物は、室温に冷却することが可能にされ、ジクロロメタンによって希釈され、濾過され、かつ濃縮された。粗生成物は、次にフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製され（ヘキサンＥｔＯＡｃ、１：１）、化合物Ｈ、Ｎ−｛６−モルホリン−４−イル−４−［２−（２−オキソ−オキソゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリジン−イル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−エステル（１３０ｍｇ、６１％）を得た。
【０１６６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の化合物Ｈ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍｇ）が添加され、混合物は、５時間、５０℃に加熱された。溶媒は、蒸発され、粗３−［２−（２−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリン−２−オントリフルオロ酢酸を与えた。粗生成物は、次にメタノール（４ｍｌ）中で溶解され、かつその溶液にｍ−トルアルデヒド（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）が添加された。混合反応物は、１２時間室温で攪拌され；白色の固体が沈殿した。結果として生じた沈殿物は、濾過によって収集され、かつ小量のメタノールによって洗浄され、８５ｍｇ（７１％）の３−（２−｛２−［Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ｝−エチル）−オキサゾリジン−２−オン（化合物１）を与えた。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：４２５．２１；実測値：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１２．（Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン）。
【化３４】
2007510747.tif 000061
【０１６９】
４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−モルホリン；ペンタフルオロピリジン（３．４ｇ；２０ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解され、氷浴中で冷却された。溶液に、モルホリン（３．４８ｇ；４０ｍｍｏｌ）が添加され、かつ反応物は、一晩攪拌して室温に暖めた。有機相は、飽和塩化アンモニウム溶液（２×２０ｍＬ）によって洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、かつカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−モルホリンを与えた。
【０１７０】
４−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル−］−モルホリン：４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−モルホリン（２．３６ｇ；１０ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ９）中に溶解された。溶液に４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（１．５７ｇ；１２ｍｍｏｌ）、その次に水素化ナトリウム（２８８ｍｇ；１２ｍｍｏｌ）が添加され、一晩攪拌された。溶媒は、次に蒸発され、かつ固体が、カラムクロマトグラフィーによって精製され、４−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル−］−モルホリン（３．３ｇ）を与えた。
【０１７１】
化合物１２：４−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル−］−モルホリン（１．２ｇ：３．５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（２ｇ）は、ジオキサン（１０ｍＬ）に添加され、かつ６時間１００℃に加熱された。溶媒は、蒸発され、かつ残渣は、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解され、１０％炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）によって洗浄された。それは、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、かつカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗［３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジンを与えた。粗生成物は、次にエタノール中に溶解された。溶液に、１滴の酢酸及びｍ−トリルアルデヒド（６００ｍＬ；５ｍｍｏｌ）が添加され、かつ一晩６０℃で加熱された。次に溶媒は蒸発され、かつ残渣は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、化合物１２（８５０ｍｇ）を与えた。
理論質量イオン：４６１．１：観測されたＭＨ＋ピーク：４６２．１。
【０１７２】
実施例１３．Ｎ−［３，５−ジフルオロ−２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジンの合成。
【化３５】
2007510747.tif 000062
【０１７３】
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン；ペンタフルオロピリジン（３．４ｇ；２０ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解され、氷浴中で冷却された。溶液に、ヒドラジン（６４０ｍｇ；２２ｍｍｏｌ）が添加され、かつ一晩攪拌された。溶媒は、蒸発され、かつ残渣は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で溶解され、１０％炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）によって洗浄された。それは、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、粗２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル−ヒドラジンを与えた。粗生成物は、次にエタノール中に溶解された。溶液に、１滴の酢酸及びｍ−トリルアルデヒド（１．４５ｇ；１２ｍｍｏｌ）が添加され、かつ一晩６０℃で加熱された。結果として生じた沈殿物は、濾過され、乾燥され、Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（２．２ｇ）を与えた。
【０１７４】
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン：Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（２．２ｇ；７．８ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解され、かつ溶液に４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（１．３ｇ；１０ｍｍｏｌ）、その次に水素化ナトリウム（４８０ｍｇ；２０ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は、２４時間還流中で攪拌された。溶媒は、次に蒸発され、かつ固体が、カラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン（８３０ｍｇ）を与えた。
【０１７５】
化合物１３：Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［２，３，５−トリフルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ヒドラジン（７８４ｍｇ：２ｍｍｏｌ）は、純モルホリン（２ｍＬ）中で溶解され、かつ１０分間１５０℃にマイクロ波加熱を使用して、密封管中で加熱された。粗溶液は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、化合物１３（５５０ｍｇ）を与えた。
理論質量イオン：４６１．１：観測されたＭＨ＋ピーク：４６２．１。
【０１７６】
実施例１４−２１
本発明による追加の化合物が上記実施例１−１３の方法と類似した方法によって調製された。
【０１７７】
化合物１４：Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
【化３６】
2007510747.tif 000063
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に関するＥＳＭＳの計算値：４２５．２４；実測値：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
化合物１５：
【化３７】
2007510747.tif 000064
｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に関するＥＳＭＳの計算値：４２５．２４；実測値：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
化合物１６：
【化３８】
2007510747.tif 000065
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に関するＥＳＭＳの計算値：４５０．２４；実測値：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
化合物１７：
【化３９】
2007510747.tif 000066
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３に関するＥＳＭＳの計算値：４３９．２６；実測値：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
化合物１８：
【化４０】
2007510747.tif 000067
３−（２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルオキシ｝−エチル）−オキサゾリジン−２−オン
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：４２５．２１；実測値：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
化合物１９：
【化４１】
2007510747.tif 000068
Ｎ−フラン−３−イルメチレン−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：４０１．２１；実測値：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
化合物２０：
【化４２】
2007510747.tif 000069
４−メチル−２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−フェニルアミン
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ３に関するＥＳＭＳの計算値：４４０．２５；実測値：４４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
化合物２１：
【化４３】
2007510747.tif 000070
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に関するＥＳＭＳの計算値：４４１．２４；実測値：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例２２．インビトロアッセイ
試薬．  黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉ（ＳＡＣ）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から、かつリポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｓｃｅｎｃｅｎｓ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られた。ヒト及びマウス組み換えＩＦＮγは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からそれぞれ購入した。
【０１８６】
ヒトインビトロアッセイ  ヒトＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して遠心分離によって分離され、かつ１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇストレプトマイシンを加えられた、ＲＰＭＩ媒質中で調製された。ＰＭＢＣは、９６−ウェルプレートのウェル内で、濃度５×１０５細胞／ウェルで平板培養され、２２時間ＩＦＮγ（３０Ｕ／ｍＬ）を添加することによって準備刺激され、かつＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）又はＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を添加することによって刺激され、かつ次にＳＡＣ（０．０１％）を添加することによって刺激された。テストピリジン化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解され、かつ９６−ウェルプレートのウェル内に添加された。最終ＤＭＳＯ濃度は、無化合物対照を含む、全ての培養において０．２５％に調節された。ヒトＴＨＰ−１細胞は、ウェル内で平板培養され、２２時間ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を添加することによって準備刺激され、かつ異なる濃度のピリジン化合物の存在下で、ＳＡＣ（０．０２５％）を添加することによって刺激された。無細胞上清は、サイトカイン測定のために１８時間後取り出された。細胞生存度は、ＭＴＳの生物還元を使用して評価された。細胞残存は、化合物治療グループ対無化合物対照における吸収度の比を判定することによって評価された。
【０１８７】
上清は、抗ヒト抗体による、サンドイッチＥＬＩＳＡ、すなわちＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ４０ＥＬＩＳＡキット、及びＥｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０ＥＬＩＳＡキットを使用することによってＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０の量に関してアッセイされた。アッセイは、製造業者の指示に基づいた。
【０１８８】
マウスインビボアッセイ  Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）は、結核菌Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）によって免疫化された。脾細胞が、５日間採取され、かつ平底の９６−ウェルプレートのウェル内で、１×１０６細胞／ウェルで１０％ＦＣＳ及び抗生物質を加えられた、ＲＰＭＩ媒質中で調製された。脾細胞は、次にテスト化合物の存在下、ＩＦＮγ（６０ｎｇ／ｍＬ）及びＳＡＣ（０．０２５％）［又はＬＰＳ（２０μｇ／ｍＬ）］の組み合わせによって刺激された。無細胞上清は、サイトカイン測定のために２４時間後取り出された。化合物の調製及び細胞生存度の評価は、上記のように実行された。マウスＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β及びＴＮＦαは、製造業者の指示に基づき、ＥｎｄｏｇｅｎのＥＬＩＳＡキットを使用することによって測定された。
【０１８９】
ピリジン化合物の生物活性は、ヒトＰＭＢＣ又はＴＨＰ−１細胞に関してテストされた。ＩＣ５０データを、下記表１に示す。
【表１】
2007510747.tif 000071
【０１９０】
実施例２３．インビボアッセイ
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療：アジュバント関節炎（ＡＡ）は、ラットにおいて誘発でき、かつ本発明の化合物の、誘発された関節炎を予防、減少又は逆行させる能力が、測定できる（例えば下記実施例２４を参照）。例えば、ＡＡは、粉砕され、不完全フロイントアジュバント中に懸濁した加熱殺菌された結核菌Ｈ３７Ｒａから作られる０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ細菌懸濁液の皮内注射によって誘発できる。ラットは、次にテスト化合物が与えられ、かつ多発性関節炎の発達は、肉眼検査及び例えば臨界期（免疫化後１０から２５日）中の各動物への関節炎指標の割り当てによって毎日観察された。
【０１９１】
ジニトロベンゼンスルホン酸−誘発炎症性腸症候群モデルラットにおけるクローン病の治療：体重２００±２０ｇかつ２４時間絶食させたウィスター由来の雄及び雌ラットが、使用された。遠位大腸炎は、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（０．５ｍＬエタノール３０％中にＤＮＢＳ、２５ｍｇ）の大腸内点滴によって誘発され、その後、溶液が大腸内に確実に残るように、空気（２ｍＬ）が、カニューレを通して穏やかに注射された。テスト化合物及び／又はビヒクルは、ＤＮＢＳ点滴前の２４及び２時間に、かつ次に毎日５日間経口投与された。１つの対照グループが、ビヒクル単独で同様に治療され、一方他のグループは、ビヒクルとＤＮＢＳによって治療された。動物は、テスト化合物投与の最終用量の２４時間後に犠牲にされ、かつ各台帳は、除去され、重量を測定された。大腸の重量対体重の比は、各動物に関して、次の式により計算された：大腸（ｇ）／体重×１００。ビヒクル−対照＋ＤＮＢＳグループ、対ビヒクル−対照グループの比の「純」増加は、テスト物質治療グループとの比較用のベースとして使用され、かつ「減少％」と表現された。
【０１９２】
ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲｂｈｉｇｈＴ細胞再編成ＳＣＩＤ大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療：脾臓細胞が、正常な雌ＢＡＬＢ／ｃマウスから調製される。細胞精製のために、次の抗マウス抗体が、非ＣＤ４＋Ｔ細胞に標識を付けるために使用された：Ｂ２２０  （ＲＡ３−６Ｂ２）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０）及びＣＤ８α（５３−６．７２）。全ての抗体は、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から得られる。Ｍ４５０抗ラットＩｎｇ被覆された磁気ビード（Ｄｙｎａｌ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）は、抗体を結合するために使用され、かつネガティブ選択が、ＭＰＣ−１磁気濃縮器を使用して実行された。濃縮ＣＤ４＋細胞は、次にＦＩＴＣ−複合ＣＤ４５ＲＢ  （１６Ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びＰＥ−複合ＣＤ４（ＣＴ−ＣＤ４、Ｃａｌｔａｇ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）による細胞選別のために、標識が付された。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ細胞は、操作上、上位４０％のＣＤ４５Ｒｂ染色ＣＤ４＋細胞と定義され、かつフローサイトメトリーによって滅菌条件下で選別される。採取された細胞は、ＰＢＳ中で４×１０６／ｍＬで再懸濁され、かつ雌ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウスに腹腔内に１００μＬ注射された。本発明のピリジン化合物及び／又はビヒクルは、伝達に続く日から開始して１日１回、週に５日経口投与された。移植ＳＣＩＤマウスは、毎週体重を測定され、かつその臨床状態が、観察された。
【０１９３】
大腸組織資料は、１０％緩衝ホルマリン中で固定され、かつパラフィン中に埋め込まれた。上行、横行及び下行結腸から収集された切片（４μｍ）は、切断され、かつヘマトキシリン及びエオシンによって染色された。大腸炎の重傷度は、遠位大腸切片の組織検査に基づき判定され、それにより大腸炎症の範囲が、４つの基準の各々で０−３の段階で等級付けされた：陰窩伸長、細胞浸入、杯細胞の減耗及び陰窩膿瘍の数。
【０１９４】
ＬＰリンパ球は、新たに得られた大腸標本から分離された。支払人のパッチを除去した後、大腸は、Ｃａ／Ｍｇの無いＨＢＳＳ中で洗浄され、０．５ｃｍの部片に切断され、かつ１５分間３７℃でＥＤＴＡ（０．７５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及び抗生物質（Ｓｉｇｍａのアンホテリシン２．５μｇ／ｍＬ、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬ）を含むＨＢＳＳ中で２回インキュベートされる。次に組織は、３７℃で０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＤ、０．０１ｍｇ／ｍＬ  ＤＮアーゼ  Ｉ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｈｅｉｍ）及び抗生物質を含むＲＰＭＩ中で更に消化される。ＬＰ細胞は、次に４０−１００％パーコル勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で積層され、かつリンパ球濃縮集団は、４０−１００％の境界で細胞から分離される。
【０１９５】
サイトカイン産生を測定するために、４８−ウェルプレートが、４℃で一晩中炭酸緩衝液（ＰＨ９．６）中で１０μｇ／ｍＬマウス抗ＤＣ３ε抗体（１４５−２Ｃ１１）によって被覆された。５×１０５ＬＰ細胞は、次に１μｇ／ｍＬ溶解性抗ＣＤ２８抗体（３７．５１）の存在下でプレコートウェル内で０．５ｍｌの完全媒質中で培養された。精製された抗体は、Ｐｈａｒｍｉｇｅｎから得られる。培養上清は、４８時間後に除去され、かつサイトカイン産生に関してアッセイされた。マウスＩＦＮγは、製造業者の指示に従い、Ｅｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のＥＬＩＳＡキットを使用して測定された。
【０１９６】
実施例２４：
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、健康なドナーの血液から分離された。細胞は、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０媒質中に、７．５×１０５細胞／ｍｌで複数ウェルプレート内に接種される。破骨細胞形成が、種々の用量のテスト化合物の存在下で、２０ｎｇ／ｍｌのＮＦ−ｋＢ−リガンド（ＲＡＮＫＬ）の組み換えヒトレセプターアクチベーター及び１０ｎｇ／ｍｌのヒトＭ−ＳＣＦによって誘発された。培養の４８時間後、ＲＡＮＫＬ及びＭ−ＣＳＦは、補充され、かつ２日間更に培養される。次に、培養細胞は、タルタレート耐性産生リン酸分解酵素（ＴＲＡＰ）に関して染色される。破骨細胞は、３つを超える核を有するＴＲＡＰ−陽性細胞として同定される。全体的な細胞生存度は、２４時間のインキュベーションでＣＣＫ−８アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ）によって評価された。
【０１９７】
実施例２５：インビボアジュバント関節炎アッセイ：
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療：アジュバント関節炎（ＡＡ）は、粉砕され、不完全フロイントアジュバント中に懸濁した加熱殺菌された結核菌Ｈ３７Ｒａから作られる０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ細菌懸濁液の皮内注射（尻尾の底部）によって雌ルイスラットにおいて誘発された。ラットは、結核菌誘発後７日目から開始する７日間（７−１４日目）１日１回経口でテスト化合物が与えられた。多発性関節炎の発達は、肉眼検査及び臨界期（免疫化後１０から２５日）中の各動物への関節炎指標の割り当てによって毎日顕微鏡で観察された。
【０１９８】
多発性関節炎の強度は、次のスキームによって採点された：（ａ）関節の紅斑、腫れ、及び変形に基づいて０から３に各肢の等級を付ける：紅斑又は腫れがなければ０；少なくとも１つの関節で腫れが検出可能ならば、０．５；軽度の紅斑及び腫れがあれば１；足根及び手根両方の紅斑及び腫れがあれば２；かつ強直及び骨変形ならば３。従って全ての４本の肢の最大得点は、１２である。（ｂ）体の他の部分に関して等級付けをする：各耳に関して、赤さがあれば０．５、かつ隆起が存在すれば更に０．５；結合組織の腫れ（鞍鼻）があれば１；かつ尻尾に隆起又は屈曲が存在すれば１。最も高い関節炎指標は、１６であった。
【０１９９】
ＡＡモデルによる実験は、４回反復された。本発明のピリジン化合物、Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジン、化合物１４）の経口投与は、用量依存的に関節炎の得点を再生可能に減少させ、かつ多発性関節炎の発達を遅れさせた（図１参照）。本モデルで使用された関節炎の得点は、観察された構造の炎症状態の反映であり、従って結果は、テスト化合物の、病変のこの側面での救済を提供する能力を示している。
【０２００】
他の実施態様
本願明細書中に開示された全ての特徴、特定の実施態様及び特殊な置換基は、いかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。本願明細書中に開示された各特徴、実施態様及び置換基は、同じ、等しい又は類似した目的に役立つ代替の特徴、実施態様及び置換基によって置き換えることができる。化合物の場合、特定の値は、安定した構造をもたらすいかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。更に、１つの型の化学構造中の置換基の（好ましいかにせよ、そうでないにせよ）特定の値は、同一又は異なる型の化学構造中の（好ましいかにせよ、そうでないにせよ）他の置換基の値と組み合わせることができる。従って、別途明白に述べない限り、開示された各特徴、実施態様又は置換基は、包括的な一連の同等物又は類似する特徴、実施態様又は置換基の例に過ぎない。
【０２０１】
上記の記載から、当業者は、本発明の必要不可欠な特徴を容易に確認でき、かつその精神及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々の用法及び条件に適合させるために、種々の変更及び修正を行うことができる。従って、他の実施態様も、請求項の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】インビボでの関節炎モデルにおける本発明の化合物の効果を示すグラフである。
【図１】
2007510747.tif 000088
【国際調査報告】
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