(57)【要約】  本発明は、レチノイド反応性障害を有する個体の処置方法を提供する。一つの態様において、方法は有効量の選択的CYP26B阻害剤を個体に投与することを伴い、該選択的CYP26B阻害剤はCYP26と比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する。別の態様において、方法は有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを伴い、該選択的CYP26A阻害剤は本明細書中に示した化学式を有する。本発明はさらに、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤を同定するためのスクリーニング方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の選択的CYP26B阻害剤を個体に投与することを含み、前記選択的CYP26B阻害剤は、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項２】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から選択される障害である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記阻害剤が末梢投与される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤が経口投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記個体が人間である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記選択的CYP26B阻害剤が、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも20倍の選択性を有する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記選択的CYP26B阻害剤が、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも100倍の選択性を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記選択的CYP26B阻害剤が、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも500倍の選択性を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的CYP26B阻害剤が、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも1000倍の選択性を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的CYP26B阻害剤が式：
2007515433.tif 000092
（式中、
R＝t-ブチル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、又はN(Me)(cyc-Pr);及び
X＝H又はMe）
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的CYP26B阻害剤が式：
2007515433.tif 000093
（式中、
R＝t-ブチル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、又はN(Me)(cyc-Pr);及び
X＝H又はMe）
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的CYP26B阻害剤が式：
2007515433.tif 000094
（式中、
n＝0又は1;及び
R1＝R2＝Me;
X＝O、S、ここでR＝低級アルキル;及び
Y＝シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、
若しくはハロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝-CH2CH2-;
X＝O若しくはS;及び
Y＝シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、
若しくはハロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝-CHCH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝H、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、低級アルコキシ、ハロ、
若しくはハロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝CMe2;及び
Y＝H、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
低級アルコキシ、ハロ若しくはハロアルキル）
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
式：
2007515433.tif 000095
（式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝R2＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、ハロ、OH、低級アルコキシ、低級アルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-pr);及び
Y＝H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル若しくは
ハロアルキル;又は
R1＝Me、
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル）
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項１６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が経口投与である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
式：
2007515433.tif 000096
（式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;
R1＝R2＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、ハロ、OH、低級アルコキシ、低級アルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル若しくは
ハロアルキル;又は
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル）
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項２１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が経口投与である、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
式：
2007515433.tif 000097
（式中、
R1＝R2＝Me;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、OR、COOR、ここでR＝低級アルキル、  
シクロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝OR、COORここでR＝低級アルキル、若しくはシクロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝アルケニル）、
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくは
ラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項２６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が経口投与である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
式：
2007515433.tif 000098
（式中、
R1＝R2＝Me;
X＝O若しくはS;及び
Y＝低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、OR、
若しくはCOOR、ここでR＝低級アルキル、若しくはシクロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、OR、COOR、
ここでR＝低級アルキル若しくはシクロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝アルケニル、低級アルキル、若しくはシクロアルキル）
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくは
ラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項３１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が経口投与である、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
式：
2007515433.tif 000099
（式中、
R3＝低級アルキル;及び
R1＝R2＝H若しくはMe;又は
R1＝Me;及び
R2＝H）
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくは
ラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項３６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記投与が経口投与である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
式：
2007515433.tif 000100
（式中、
R3＝低級アルキル;及び
R1＝H及びR2＝H;並びに
Y＝アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me及びR2＝H若しくはMe;並びに
Y＝低級アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝H若しくはMe及びR2＝Me;並びに
Y＝低級アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル）
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくは
ラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項４１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記レチノイド反応性障害が自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記投与が経口投与である、請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
式：
2007515433.tif 000101
（式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、低級アルコキシ、低級アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
X＝C＝O;及び
Y＝H、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル）
又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体若しくは
ラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項４６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
前記投与が経口投与である、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
式：
2007515433.tif 000102
（式中、
R３＝Hもしくは低級アルキル；および
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝CH２N(Me)(cyc-Pr)、H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または
R１＝Me；
X＝H(C)CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝H、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル)
またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項５１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が経口投与である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
式：
2007515433.tif 000103
（式中、
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝CH２N(Me)(cyc-Pr)、OR、もしくはCOOR(式中、R＝低級アルキルもしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝H（C）CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝アルケニル、OR、COOR(式中、R＝低級アルキルもしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝アルケニル)
またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項５６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記投与が、経口投与である、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
式：
2007515433.tif 000104
（式中、
Z＝H、MeもしくはCl；および
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝低級アルキル、シクロアルキル、CH２N(Me)(cyc-Pr）、OR、もしくはCOOR(式中、R＝低級アルキル、もしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me、
X＝H（C）CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝低級アルキル、シクロアルキル、OR、もしくはCOOR、(式中、R＝低級アルキル、もしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝アルケニル、低級アルキル、もしくはシクロアルキル）
またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項６１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記投与が、経口投与である、請求項６０記載の方法。
【請求項６４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
式：
2007515433.tif 000105
（式中、
R＝低級アルキル；および
R１＝H、および
R２＝Me；または
R１＝R２＝MeもしくはH）
またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項６６】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
前記投与が、経口投与である、請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
式：
2007515433.tif 000106
（式中、
X＝COOR、C(CH３)２COOR、CH２N(CH３)(cyc-Pr)（式中、R＝低級アルキル；
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；ならびに
R１＝HおよびR２＝Me；または
R１＝R２＝MeもしくはH）
またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物
を有する有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを含む、レチノイド反応性障害を有する個体を処置する方法。
【請求項７１】
前記レチノイド反応性障害が皮膚障害である、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記レチノイド反応性障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害から成る群より選択される障害である、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記投与が、経口投与である、請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
前記皮膚障害が、ざ瘡である、請求項７１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2003年12月17日に出願された米国仮出願第60/530,601号の恩恵を主張する。本出願の全教示は、本明細書中に参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般にレチノイド反応性障害の処置、特に、CYP26A(P450RAI-1)またはCYP26B(P450RAI-2)を選択的に阻害する化合物の治療上の使用に関する。
【０００３】
レチノイン酸（RA）等のレチノイドは、細胞分裂および細胞分化、免疫応答ならびに胚発生の重要なモジュレーターである。これらの分子は細胞中で、レチノイン酸受容体（RARs）に結合し、これを活性化することによって機能し、次にある特定のDNA配列と結合して標的遺伝子発現を調節する。レチノイド薬物は、疾患状態を改善するかまたは予防するために、ある特定の標的遺伝子の発現を有益に調整するよう使用され得る。この理由で、30を超える天然由来及び合成のアナログのレチノイン酸が、治療としての使用のために開発されてきている。現在のレチノイド治療として、急性前骨髄球性白血病（APL）の区別；小瘤嚢胞性（nodulocystic）ざ瘡、炎症性ざ瘡の重篤形態の処置；乾癬の処置；続発性頭頸部癌の予防；尋常性ざ瘡の局所治療；および紫外線媒介の光損傷の逆転（Thacherら, Current Pharm. Design 6:25-58(2000)）が挙げられる。
【０００４】
不運にも、レチノイドは、治療用量にて非常に毒性があり得る。したがって、患者に与えられ得るレチノイドの用量は、有意な副作用（皮膚および粘膜の過敏症および炎症、血清トリグリセリドの上昇、骨形成および再吸収の調節不全、頭痛、甲状腺機能不全、ならびに胎児の奇形を含む）により限定される。レチノイド治療の別の不利な点は、患者、特に癌患者が、時間をかけて治療に対ししばしば耐性になることである。
【０００５】
かくして、疾患を処置するために、体内のレチノイン酸および他のレチノイドの有益なレベルを治療上増大させるか、または維持するための新規の方法を同定する必要性が存在する。本発明はかかる必要性を満たし、ならびに関連する利点を提供する。
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、レチノイド反応性障害を有する個体の処置方法を提供する。一つの態様において、方法は、有効量の選択的CYP26B(P450RAI-2)阻害剤を個体に投与することを伴い、該選択的CYP26B阻害剤は、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する。本発明の方法に使用される選択的CYP26B阻害剤は、CYP26A(P450RAI-1)と比較してCYP26Bに対し少なくとも20倍の選択性、例えば、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも100倍、少なくとも500倍、および少なくとも1000倍の選択性を有し得る。本発明の方法に使用され得る、具体例としての選択的CYP26B阻害剤は、本明細書中に以下式5、15および30〜32として示される。
【０００７】
別の態様において、レチノイド反応性障害を有する個体の処置方法は、有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを伴い、該選択的CYP26A阻害剤は、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有し、本明細書中で以下に示すように、式1〜4、6〜14、16、17および18〜29から選択される式を有する。本発明の方法に使用される選択的CYP26A阻害剤は、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも20倍の選択性、例えば、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも100倍、少なくとも500倍、および少なくとも1000倍の選択性を有し得る。
【０００８】
本発明の方法を使用して処置され得る、例示的なレチノイド反応性障害（disorders than can be treated）としては、ざ瘡等の皮膚障害、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害および肺障害が挙げられる。種々の態様において、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、例えば、末梢または経口投与され得る。一つの態様において、本発明の方法は、レチノイド反応性障害を有するヒトを処置するために使用され得る。
【０００９】
本発明はさらに、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有する選択的CYP26A阻害剤を同定するためのスクリーニング法を提供する。該方法は、CYP26Aを一種類以上の候補化合物と接触させること；該候補化合物からCYP26A活性を阻害する化合物を選択すること；CYP26B活性を阻害するための、選択された化合物の能力を決定すること；およびCYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有する化合物を同定することを含む。本発明はまた、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する選択的CYP26B阻害剤を同定するためのスクリーニングを提供する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
レチノイドは、胚発生の期間中遺伝子発現を調節すること、および成人上皮組織の維持に重要な役割を果たす。所定の時間に体内に存在する、レチノイン酸(RA)等のレチノイドの量は、部分的に、細胞代謝によって調節される。それぞれP450RAI-1およびP450RAI-2としても公知の、シトクロムP450分子CYP26AおよびCYP26Bは、RAをより極性のあるヒドロキシル化および酸化誘導体に代謝し、かくして体内のかかるレチノイドのレベルを低くする。CYP26AまたはCYP26BのRA破壊活性をブロックすることで、細胞中の天然RAまたは投与RAの量は、有益なレベルで維持され得る。したがって、CYP26AまたはCYP26Bの阻害剤は、単独かもしくはレチノイド処置と組み合わせて、個体中のレチノイドのレベルを有益に維持するかもしくは増大させるために使用され得る。
【００１１】
ある特定のCYP26A阻害剤の哺乳動物への投与が、内在性レチノイン酸レベルにおいて有意な増加を引き起こすことが認められている（例えば、米国特許第6,531,599号および第6,495,552号参照）。例えば、CYP26A阻害剤リアロゾールによるヒト患者の処置は、乾癬の改善等の、レチノイドによる処置の際に観察されるものと同様の有益な効果を生じる（Kuijpers,ら, British Journal of Dermatology 139:380-389(1998)）。
【００１２】
明細書中に以下に示すように、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有するCYP26Aの選択的阻害剤が同定され、式1〜4、6〜14、16、17および18〜29として参照される。種々の具体例としての選択的CYP26A阻害剤および選択的CYP26B阻害剤を、以下の表４に示す。表４に示される該選択的CYP26A阻害剤は、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍〜少なくとも888倍の選択性に及ぶ選択性を有する。表4に示される該選択的CYP26B阻害剤は、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍〜少なくとも83倍の選択性に及ぶ選択性を有する。本明細書中で開示される選択的CYP26A阻害剤は、前記のCYP26A阻害剤と構造上関係ないが、これらの化合物は、内在性または投与されるレチノイド（限定されないが、レチノイン酸およびレチノイン酸アナログを含む）の破壊を減少させることによって、同様の有益な効果を提供し得る。CYP26AおよびCYP26Bの選択的阻害剤の同定に基づいて、本発明は、CYP26AまたはCYP26Bの選択的阻害を伴う治療方法を提供する。該方法は、本明細書中の以下に開示される、または他の方法により当該分野で公知の、任意の種々のレチノイド反応性障害を有する個体を有益に処置するために有用である。
【００１３】
本明細書中の実施例Iで開示したように、CYP26A活性またはCYP26B活性を選択的に阻害する化合物は、動物モデルのざ瘡成長における皮脂細胞分化の低減に有効であることを実証した。かかる動物モデル（ハムスターの側腹部器官中の皮脂腺分化の観察を含む）では、レチノイドおよびレチノイン酸受容体アゴニストは分化をブロックし、これはヒト等の哺乳動物におけるざ瘡成長をブロックすることに類似している。さらに、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤での処置によって、ACCUTANE（登録商標）（最も幅広く使用され市販のレチノイン酸ざ瘡薬剤の一つ）と同程度効果的に皮脂細胞分化を低減させた。かくして、一つの態様において、本発明は、式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかを有する有効量の選択的CYP26A阻害剤またはCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤を投与することにより、レチノイド反応性障害を処置する方法を提供する。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、用語「レチノイド反応性障害」とは、レチノイン酸(RA)もしくはRA活性を有する合成レチノイドの投与の際に、改善された、緩和した、始まりを遅延させたもしくは予防した少なくとも一つの症状を通常有する状態または疾患を意味する。種々のレチノイド反応性障害は当業者に周知であり、限定されないが、皮膚癌、口腔癌およびカポジ肉腫等の癌；ざ瘡、乾癬および湿疹等の皮膚障害；ならびに別種の病因の多発性な他の障害（限定されないが、肺気腫およびアルツハイマー病を含む）が挙げられる。
【００１５】
状態もしくは疾患の少なくとも一つの症状を改善し、緩和し、始まりを遅延するかもしくは予防するためのRA活性を有する、RAまたは合成レチノイドの能力は、公知でない場合、周知の方法（本明細書中の以下に記載されるものを含む）を使用して決定され得る。かかる決定のために使用される合成レチノイドは、任意の種々の実験的なレチノイドかまたは臨床的に使用されるレチノイドであり得る。現在、臨床の使用における例示的な合成レチノイドとしては、アシトレチン、イソトレチノイン、トレチノイン、タザロテンおよびアダパレンが挙げられる。
【００１６】
種々のレチノイド反応性皮膚障害は、本発明の方法に従って処置され得る。かかる皮膚障害としては、限定されないが、炎症性および非炎症性ざ瘡、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色ひこう疹、多発性基底細胞癌角化症（multiple basal cell carcinomasactinic keratoses）、ヒ素角化症、魚鱗癬、および他の角質化、ならびに皮膚の過増殖性障害、ダリエ病（Darriers disease）、扁平苔癬、糖質コルチコイド損傷（ステロイド萎縮）、皮膚の細菌感染、皮膚の過剰な色素沈着、並びに皮膚の光損傷が挙げられる。
【００１７】
いくつかの態様において、本発明は、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の投与を伴うざ瘡の処置方法を提供する。ざ瘡は、毛包脂腺の一般的な疾患であり、面皰、丘疹、膿疱、炎症した小節、表在膿嚢胞、および（極端な症例だが）疎通した、かつ深層の、炎症した、時折化膿した嚢によって特徴付けられる。
【００１８】
ざ瘡の多様なカテゴリーまたはタイプは、状態の重篤度に基づき、当該分野において規定されてきた。例えば、「表在性ざ瘡」は、ニキビ（開放面皰）または稗粒腫（閉鎖面皰）、炎症丘疹、膿疱、および表在性嚢胞（時折生じる大きな嚢胞と共に）によって特徴付けられる。別の例として、「深層ざ瘡」は、深層で炎症した小節および膿んだ嚢胞を除いて同様に特徴付けられ、大抵破裂を起こして膿瘍となる。ざ瘡の他のカテゴリーとして、「尋常性ざ瘡（ざ瘡の最も一般的な形態である）」、；「集簇性ざ瘡（大抵皮膚下で結合する膿疱および小節と共に背中、胸、ならびに臀部をおおうざ瘡である）」；「激痛ざ瘡（集簇性ざ瘡の極端な形態であり、膿疱および小節の突発性の徴候、感染した小節、熱、関節痛、ならびに体重または食欲の起こり得る低下を伴う）」；「薬物性ざ瘡（薬物によって引き起こされる）」；「面皰ざ瘡（皮膚外傷の他の形態が無く、ニキビおよび稗粒腫によって特徴付けられるざ瘡である）」、ならびに「嚢胞性ざ瘡（膿疱もしくは小膿疱の感染した内容物が、皮膚の表面上よりも皮膚の下に吹き出る場合に起こる）」が挙げられる。本発明の方法は、穏やかで、適度で、または重篤なざ瘡（限定されないが、上記されたものを含む）の任意の形態を有する個体を有益に処置するために使用され得ることが理解される。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、増殖性障害を有する個体の処置方法を提供し、これはCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤か、または有効量の選択的CYP26A阻害剤（式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかによって表される）を個体に投与することを伴う。本明細書中で使用する場合、用語「増殖性障害」とは、不必要な、もしくは異常な細胞増殖、生存能力もしくは増殖を生じる疾患、または異常状態を意味する。増殖性障害として、癌（細胞が新生形成として形質転換された）等の疾患、および正常細胞の異常増殖から生じる疾患を含む。例えば、細胞増殖性障害としては、種々の線維症疾患（強皮症、関節炎、アルコール性肝硬変、ケロイド、および肥厚性瘢痕（hypertropic scarring）を含む）等の結合組織の異常増殖と関連した疾患；アテローム硬化等の血管増殖性障害；良性腫瘍、ならびに自己免疫性疾患を媒介する細胞の異常増殖が挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語「癌」は、異常細胞の制御不可能な増殖によって特徴付けられた疾患の部類を意味し、全ての公知の癌、および新形成状態を含み、悪性の、良性の、柔組織または固形腫瘍として特徴付けられるかどうかは問わない。本発明の方法を使用して処置され得る特定の癌としては、限定されないが、皮膚、乳、眼、前立腺、頚、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、咽頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、形成異常、新形成、白斑症、粘膜の乳頭腫ならびにカポジ肉腫が挙げられる。
【００２０】
CYP26AもしくはCYP26Bの選択的阻害によって、体内のレチノイドレベルを有益に維持するか、または増加させる化合物は、種々の癌を処置するのに使用され得る。例えば、癌患者の体内におけるレチノイド量の増加は、種々の癌を処置するための成功した戦略である。例えば、レチノイドは、かかる腫瘍の危険にさらされた個体における口腔、皮膚および頭頸部癌を減少させるか、または予防するために使用されてきた（例えば、Bollagら, Ann. Oncol. 3:513-526(1992); Chiesaら, Eur. J. Cancer B. Oral Oncol. 28:97-102(1992); Costaら, Cancer Res. 54:増刊号 7, 2032-2037(1994)参照）。レチノイドはまた、頚部および皮膚の扁平上皮癌（例えば、Verma, Cancer Res. 47:5097-5101(1987); Lippmanら, J. Natl Cancer Inst. 84:235-241(1992); Lippmanら, J. Natl Cancer Inst. 84:241-245(1992)参照）ならびにカポジ肉腫（例えば、Bonhomme,ら, Ann. Oncol. 2:234-235(1991)参照）を処置するために使用され、急性前骨髄球性白血病の治療において有意な使用が見出されている（例えば、Huangら, Blood 72:567-572(1988); Castaigneら, Blood 76:1704-1709(1990); Lo Cocoら, Blood 77:1657-1659(1991); Warrellら, N. Engl. J. Med 324:1385-1393(1991);およびChomienneら, FASEB J.10:1025-1030(1996)参照）。したがって、CYP26AもしくはCYP26Bの選択的阻害によって、体内のレチノイドレベルを有益に維持するか、または増加させる化合物は、本発明の方法を使用して、種々の癌を処置するために使用され得る。
【００２１】
別の態様において、本発明は、レチノイド反応性神経障害を有する個体の処置方法を提供し、これはCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤か、または式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかによって表される有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを伴う。選択的CYP26A阻害剤もしくは選択的CYP26B阻害剤は、個体の神経系組織中のレチノイドレベルを有益に維持し得るか、または増加し得るので、かかる阻害剤は、レチノイドに有益に反応する種々の神経障害を処置するために使用され得る。CYP26AおよびCYP26Bの両方が、脳内で大いに発現され、多数の方面の証拠は、RA等のレチノイドが通常の神経機能および神経疾患において重要な役割を有することを示す。例えば、レチナールアルデヒド、レチナールアルデヒドからレチノイン酸を形成する酵素であるデヒドロゲナーゼは、正常な対照と比べて、アルツハイマー病を患った脳の海馬および頭頂葉皮質中にて、1.5〜2倍のより高い活性を有する（ConnerおよびSidell, Mol Chem Neuropathol 30(3):239-52(1997)）。さらに、レチノイド機能低下および欠陥のあるレチノイド輸送は、アルツハイマー病の要因となることが示されてきた（GoodmanおよびPardee, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 4;100(5):2901-5(2003)）。本発明の方法に従って、選択的CYP26Aまたは選択的CYP26B阻害剤で処置され得る、具体例としてのレチノイド反応性神経障害としては、限定されないが、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、不安、鬱病、薬物中毒、認知障害、嘔吐、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、トゥーレット症候群、ハンチントン病、晩発性運動障害、レッシュ‐ナイハン疾患、レット症候群、またはレチノイド反応である任意の神経障害が挙げられる。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤か、もしくは式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかによって表される有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することによって、レチノイド反応性の炎症性障害または自己免疫性障害を有する個体の処置方法を提供する。本発明の方法は、限定されないが、外傷から生じるもの；細菌、ウイルス、真菌または他の病原体による感染；自己免疫性障害；および他の異常な状態を含む、任意の種々の炎症性障害を処置するために使用され得る。本発明の方法を使用して処置され得る、具体例としてのレチノイド反応性の炎症性障害としては、限定されないが、炎症性皮膚障害（例えば、乾癬）；炎症性胃腸障害（例えば、回腸炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、およびクローン病）；関節炎のリウマチ様形態および他の形態等の自己免疫性障害；臓器移植拒絶反応；ならびにレチノイド反応である任意の炎症性障害または自己免疫性障害が挙げられる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、レチノイド反応性視覚障害を有する個体を処置する方法を提供し、これはCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤か、または式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかによって表される有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを伴う。本発明の方法は、限定されないが、糖尿病網膜症；黄斑浮腫（真性糖尿病または他の状態と関連する黄斑浮腫等）；網膜変性（加齢性黄斑変性または色素性網膜炎等）；網膜の炎症性障害；網膜の血管閉塞性状態（網膜静脈閉塞または網膜枝もしくは網膜中心動脈閉塞等）；早熟の網膜障害；血液障害と関連する網膜障害（鎌状赤血球貧血等）；網膜剥離に続く損傷；硝子体切除手術もしくは網膜手術による損傷または傷害；ならびに治療の損傷を含む他の網膜損傷（例えば、糖尿病網膜症のための汎網膜光凝固法、または、例えば加齢性黄斑変性のための網膜の光線力学的法の、網膜のレーザー処置から生じるもの等）；遺伝性および後天性視神経障害（例えば、中心視力の損失により主として特徴付けられる視神経障害、例えば、レーベルの先天性黒内症（LHON）、常染色体優性遺伝性視神経萎縮（Kjer病）、および他の視神経障害（例えば、ミトコンドリア欠損症、異常型ダイナミン関連タンパク質もしくは不適切なアポトーシスを伴うもの））、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜剥離、眼乾燥、ならびにレチノイド反応である任意の視覚障害を含む種々の視覚障害の処置のために使用され得る。視覚障害に関しては、例えば、Carelliら, Neurochem. Intl. 40:573-584(2002);およびOlichonら, J. Biol. Chem. 278:7743-7746(2003)を参照。
【００２４】
さらなる別の態様において、本発明は、肺障害を有する個体の処置方法を提供し、これはCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する有効量の選択的CYP26B阻害剤か、または式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかによって表される有効量の選択的CYP26A阻害剤を個体に投与することを伴う。レチノイド処置は、例えば、気腫（肺胞間中隔（septae）の進行性破壊から生じる肺障害であり、ラットモデルにおいて、レチノイド酸投与が気腫の解剖学的および生理学的徴候を一変させ得ることを示す（MassaroおよびMassaro, Nature Medicine 3:675-7(1997)）まで、不可逆的であると考えられた）をうまく処置するために使用されてきた。本発明の方法は、気腫またはレチノイド反応である別の肺障害を処置するために使用され得る。肺障害の非限定例としては、限定されないが、気腫、慢性気管支炎、気管支喘息、気管支拡張および嚢胞性線維症等の閉塞性肺障害；ならびに間質性線維症、肺水腫、成人呼吸困難症候群、リウマチ様脊椎炎および胸水等の拘束性肺障害が挙げられる。
【００２５】
個体組織中のレチノイドレベルの増加は、種々の他のレチノイド反応性障害（限定されないが、異脂肪血症および血管形成後の再狭窄を含む脂質代謝と関連ある疾患；および糖尿病等の心臓血管障害を含む）を有する個体に有益な効果を有し得ることが理解される。かくして該方法は、種々のレチノイド反応性障害（限定されないが、皮膚障害、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、神経障害、視覚障害、および肺障害が挙げられる）の処置のために有用であり得る。
【００２６】
レチノイド反応性障害の上記カテゴリーの特定の記載により、当業者は、かかる用語がこれらの障害の全ての部類および型を含むことを理解するであろう。例えば、用語「皮膚障害」は、RAまたはRA活性を有する合成レチノイドの投与の際、改善された、緩和された、始まりが遅延されたもしくは予防された症状を有する任意の皮膚障害を含むことを意図し；増殖性障害、肺障害、自己免疫性障害、炎症性障害、神経障害、および視覚障害等の他の部類の障害についても同様である。当業者は、RAまたはRA活性を有する合成レチノイドの投与の際、改善された、緩和された、始まりが遅延された、もしくは予防された少なくとも一つの症状を障害が有するかどうかを適切に評価する方法を知っているであろう。したがって、本発明の方法は、例えば特定の障害に対応する動物モデルにおいて、公知のレチノイド反応性障害、ならびにレチノイド反応であると決定された障害に適用し得る。
【００２７】
本明細書中の以下で開示するように、CYP26AおよびCYP26Bは、ヒトおよび他の哺乳動物の種々の組織中で、明瞭な発現レベルを有する。かくして、選択的CYP26A阻害剤もしくは選択的CYP26B阻害剤は、例えば選択された組織中で、その組織におけるCYP26Bの活性を実質的に変えることなく、CYP26A等の特定のCYP26の活性を阻害するために使用され得、逆もまた同様である（Visa versa）。選択的CYP26A阻害剤もしくは選択的CYP26B阻害剤はまた、所望の場合、特定の組織中でCYP26の阻害を標的とするために使用され得る。また、選択的CYP26A阻害剤もしくは選択的CYP26B阻害剤は、CYP26阻害のための特定組織を標的とせずに、有益に使用され得る。
【００２８】
ヒトにおいて、CYP26A発現は、肝臓、脳および胎盤中で観察され（Rayら J. Biol. Chem. 272:18702-18708(1997)）；CYP26B発現は、脳内（Whiteら Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:6403-6408(2000)）、ならびに腎臓、肺、脾臓、胎児脾臓、骨格筋、胸腺、末梢血液白血球、リンパ節、骨、胃、胎盤、十二指腸、小腸、および下垂体腺（PCT/CA00/01493）中で観察されている。CYP26AおよびCYP26Bのいずれかまたは両方が、ヒトまたは他の哺乳動物の他の組織中に存在し得ることが理解される。例えば実施例１で示されるように、CYP26AおよびCYP26Bの両方が、ハムスターの皮膚中で発現される。
【００２９】
選択的CYP26Aまたは選択的CYP26B阻害剤は、CYP26AかもしくはCYP26Bのどちらかが発現する組織と関連するレチノイド反応性障害を処置するために有用であり得ることが理解される。例えば、CYP26Aを発現する組織中に癌を有する個体は、選択的CYP26A阻害剤を使用して処置され得る。一方、CYP26Bを発現する組織中に癌を有する個体は、選択的CYP26B阻害剤を使用して処置され得る。かくして、特定の組織中のCYP26AまたはCYP26Bの発現は、選択的CYP26Aもしくは選択的CYP26B阻害剤で特定のレチノイド反応性障害を処置することが適切かどうか評価するために使用され得る。選択的CYP26Aまたは選択的CYP26B阻害剤は、標的組織がCYP26AかもしくはCYP26Bのどちらかを低いレベルの発現で含有する場合でさえ、レチノイド反応性障害を処置するために有用であり得ることが理解される。CYP26AもしくはCYP26B mRNAまたはタンパク質の発現レベルの測定方法は、当業者に周知であり、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York(1992)ならびにAusubelら, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, MD(1998)中に記載されている。
【００３０】
選択的CYP26AおよびCYP26B阻害剤
A.  機能的特徴
本発明の方法は、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤を投与することを伴う。本明細書中で使用する場合、用語「選択的CYP26A阻害剤」は、CYP26Bの発現または活性について阻害剤によって作用された任意の減少よりも、少なくとも10倍より大きくCYP26A発現または活性を減少させる化合物を意味する。選択的CYP26A阻害剤は、例えばCYP26Bと比較して、CYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性、CYP26Bと比較して、CYP26Aに対し少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも80倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも800倍、または少なくとも1000倍の選択性を有し得る。本明細書中で使用する場合、「CYP26B阻害剤」は、CYP26Aの発現または活性について阻害剤によって作用された任意の減少よりも、少なくとも10倍より大きくCYP26B発現または活性を減少させる阻害剤を意味する。選択的CYP26B阻害剤は、例えばCYP26Bと比較して、CYP26Aに対し（selectivity for CYP26A relative to CYP26B）少なくとも10倍の選択性、CYP26Aと比較して、CYP26Bに対し少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも80倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも800倍、または少なくとも1000倍の選択性を有し得る。具体例としての小分子選択的CYP26A阻害剤は、式1〜4、6〜14、16、17、および18〜29として本明細書中に開示されている；具体例としての小分子選択的CYP26B阻害剤は、式5、15、および30〜32として本明細書中に開示されている。選択的CYP26Aまたは選択的CYP26B阻害剤はまた、例えば、タンパク質、ペプチド、疑似ペプチド、リボザイム、核酸分子もしくはオリゴヌクレオチド、オリゴ糖、または小分子もしくはその組み合わせであり得る。
【００３１】
本発明の方法において有用な選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、任意の機構によって作用し得、例えば、特定の酵素の触媒作用を改変し得、その結果、触媒作用を減少させ得るか、もしくはいくつかの場合、触媒作用を中断し得る。選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、したがって、CYP26AもしくはCYP26Bそれぞれの、競合的、非競合的、もしくは競合的でない阻害剤であり得、さらに、可逆的または不可逆的様式で機能し得る。選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤はまた、CYP26AもしくはCYP26BそれぞれのmRNAもしくはタンパク質発現を減少させること、またはダウンレギュレートすることによる等、間接的に作用し得ることが理解される。
【００３２】
本発明の方法において有用な選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26Bは、レチノイン酸受容体（RAR）、もしくはそのサブユニットに結合しない。
【００３３】
B.構造特性
本明細書中に開示されるように、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有する構造的に関係のない様々な化合物は、選択的CYP26A阻害剤であり得る；また、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する構造的に関係のない様々な化合物が、選択的CYP26B阻害剤であり得、したがって、本発明の方法に有用であり得る。選択的CYP26A阻害剤は、例えば、下記の式１〜４、６〜１４、１６、１７および１８〜２９のいずれかに表される有機分子、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物であり得る。選択的CYP26Bは、例えば、下記の式５、１５および３０〜３２のいずれかに表される有機分子、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物であり得る。
【００３４】
本明細書中で表４に開示されるように、同定されたCYP26A阻害剤は、約10倍、約40倍、約60倍、約80倍、約200倍、約300倍、および約900倍の選択性を有する；同定されたCYP26B阻害剤は、約25倍、約50倍および約80倍等の、約10倍の選択性を有する。これらおよび他の選択的CYP26A阻害剤および選択的CYP26B阻害剤が、本発明の方法に従ったレチノイド反応性障害（retinoid responsive disorder）の処置に有用であり得ることが理解される。
【００３５】
本発明の方法に有用な化合物を、下記の２節に示す。第一の節は、一般式１〜１７に包含される式１８〜３２を説明する。第二の節は、式１〜１７を説明する。
【００３６】
Ｉ．式１８〜３２
2007515433.tif 000002
式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝R2＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、ハロ、OH、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-pr);
Y＝H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル若しくはハロアルキル;又は
R1＝Me、
R2＝H;
X＝C＝O;
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル若しくはアルキニル。
【００３７】
2007515433.tif 000003
式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝R2＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、ハロ、OH、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル若しくは
ハロアルキル;又は
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル。
【００３８】
2007515433.tif 000004
式中、
R1＝R2＝Me;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、ORもしくはCOOR、（式中、R＝低級アルキルもしくは  
シクロアルキル）;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝OR、COOR（式中、R＝低級アルキル、若しくはシクロアルキル;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝アルケニル。
【００３９】
2007515433.tif 000005
式中、
R1＝R2＝Me;
X＝O若しくはS;及び
Y＝低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、OR、
COOR、（式中、R＝低級アルキル、シクロアルキル）;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、OR、COOR、
（式中、R＝低級アルキル、若しくはシクロアルキル）;又は
R1＝Me;
R2＝H;
X＝C＝O;及び
Y＝アルケニル、低級アルキル、若しくはシクロアルキル。
【００４０】
2007515433.tif 000006
式中、
R3＝低級アルキル;及び
R1＝R2＝H若しくはMe;又は
R1＝Me;及び
R2＝H。
【００４１】
2007515433.tif 000007
式中、
R3＝低級アルキル;並びに
R1＝H及びR2＝H;並びに
Y＝アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me及びR2＝H若しくはMe;並びに
Y＝低級アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝H若しくはMe及びR2＝Me;並びに
Y＝低級アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル。
【００４２】
2007515433.tif 000008
式中、
R3＝H若しくは低級アルキル;及び
R1＝H、Me若しくはEt;
X＝O若しくはS;及び
Y＝CH2N(Me)(cyc-Pr)、H、低級アルコキシ、低級アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
X＝H(C)CH2N(Me)(cyc-Pr);及び
Y＝H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル;又は
R1＝Me;
X＝C＝O;及び
Y＝H、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル。
【００４３】
2007515433.tif 000009
式中、
R３＝Hもしくは低級アルキル；および
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝CH２N(Me)(cyc-Pr)、H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または
R１＝Me；
X＝H(C)CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝H、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝H、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル。
【００４４】
2007515433.tif 000010
式中、
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝CH２N(Me)(cyc-Pr)、OR、もしくはCOOR(式中、R＝低級アルキルもしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝H（C）CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝アルケニル、OR、COOR、(式中、R＝低級アルキルもしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝アルケニル。
【００４５】
2007515433.tif 000011
式中、
Z＝H、MeもしくはCl；および
R１＝H、MeもしくはEt；
X＝OもしくはS；および
Y＝低級アルキル、シクロアルキル、CH２N(Me)(cyc-Pr）、OR、もしくはCOOR、(式中、R＝低級アルキルもしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me、
X＝H（C）CH２N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝低級アルキル、シクロアルキル、OR、もしくはCOOR、(式中、R＝低級アルキル、もしくはシクロアルキル)；または
R１＝Me；
X＝C＝O；および
Y＝アルケニル、低級アルキル、もしくはシクロアルキル。
【００４６】
2007515433.tif 000012
式中、
R＝低級アルキル；および
R１＝H；および
R２＝Me；または
R１＝R２＝MeもしくはH。
【００４７】
2007515433.tif 000013
式中、
X＝COOR、C(CH３)２COOR、CH２N(CH３)(cyc-Pr)、（式中、R＝低級アルキル；
Y＝H、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；ならびに
R１＝HおよびR２＝Me；または
R１＝R２＝MeもしくはH。
【００４８】
CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する選択的CYP26A阻害剤は、以下の式３０〜３２いずれかに示されるような化学式を有し得る。
【００４９】
2007515433.tif 000014
式中、
R＝t-ブチル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、またはN(Me)(cyc-Pr)；および
X＝HまたはMe。
【００５０】
2007515433.tif 000015
式中、
R＝t-ブチル、CH2N(Me)(cyc-Pr)、またはN(Me)(cyc-Pr)；および
X＝HまたはMe。
【００５１】
2007515433.tif 000016
式中、
n＝0もしくは1；および
R1＝R2＝Me；
X＝O、S、ここでR＝低級アルキル；および
Y＝シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルキル；
または
R1＝Me；
R2＝-CH2CH2-；
X＝OもしくはS；および
Y＝シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルキル；
または
R1＝Me；
R2＝H；
X＝-CHCH2N(Me)(cyc-Pr)；および
Y＝H、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、低級アルコキシ、ハロもしくはハロアルキル；または
R1＝Me；
R2＝H；
X＝CMe2；および
Y＝H、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ハロもしくはハロアルキルである。
【００５２】
II.  式１〜１７
2007515433.tif 000017
式中、
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個又は2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、もしくはIまたは炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
pは0〜4の値を有する整数である；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくはF、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜2の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキル、ただしWが-C(R5)2-の場合は、少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５３】
2007515433.tif 000018
式中、点線は結合、または結合がないことを表す；
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびへテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
Xは炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrもしくはI、OR、SR、NRR7、-CO-ORであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、またはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、COOR8または炭素数1〜6のアルコキシである；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜2の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、もしくは炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-の場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、低級アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6の低級アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５４】
2007515433.tif 000019
式中：
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、SまたはNRであり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキル、C1-6トリアルキルシリルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個また2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、BrまたはIである；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５５】
2007515433.tif 000020
式中：
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはOR7、SR7またはNRR7であり、ここでRはH、炭素数1〜6のアルキルまたはベンジルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は、少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである；
R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５６】
2007515433.tif 000021
式中：
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、Iまたは-COOR1である；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
nは0または1の値を有する整数である；
pは0または1の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5は炭素数1〜3のアルキルである、および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５７】
2007515433.tif 000022
式中：
Aはフェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR2基で置換される；
XはO、S、NRまたはCOであり、ここでRはHまたは炭素数1〜6のアルキルである；
YはH、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で1個または2個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル−アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル−アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である；
Zは-C≡C-、n'が1〜5の値を有する整数である-(CR1=CR1)n'、-CO-NR1-、NR1-CO-；-CO-O-、-O-CO-、-CS-NR1-、NR1-CS-、-CO-S-、-S-CO-、-N=N-；または-NR1-CO-NR1-である；
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである；
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである；
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである；
mは0〜3の値を有する整数である；
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF；炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである；
oは0〜4の値を有する整数である；
Wは-C(R5)2-または-CR5=CR5-である；
R5は、独立して、H、ハロゲン、または炭素数1〜3のアルキルであり、ただしWが-C(R5)2-である場合は少なくとも1つのR5が炭素数1〜3のアルキルであり、R7はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1-6アルキル置換シクロアルキルである、および
R8はH、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1-6アルキル)、CH2OCO(C1-6アルキル)または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５８】
2007515433.tif 000023
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００５９】
2007515433.tif 000024
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６０】
2007515433.tif 000025
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である; Rは、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６１】
2007515433.tif 000026
式中、点線は、結合または結合の非存在を表す;
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、NRR7、またはCOOR8である; 
Yは、H、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、OR7、または-COOR1である;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６２】
2007515433.tif 000027
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、または炭素数4〜6のアルキニル-アルケニルである;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６３】
2007515433.tif 000028
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、-CO-O-、または-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６４】
2007515433.tif 000029
式中、Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Zは、-C≡C-、-CO-O-または-NR1-CO-NR1-である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６５】
2007515433.tif 000030
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
Rは、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６６】
2007515433.tif 000031
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
pは、0〜4の値を有する整数である;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６７】
2007515433.tif 000032
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;および
R8は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６８】
2007515433.tif 000033
式中：
Aは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のR2基で置換されている;
Xは、0またはSである;
Yは、H、炭素数1〜10のアルキル、ベンジル、C1〜6アルキルまたはハロゲン置換ベンジル、炭素数1〜10のフルオロ置換アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数3〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキル、炭素数2〜6で、1個もしくは２個の二重結合を有するアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数4〜6のアルケニル-アルキニル、炭素数4〜6のアルキニル-アルケニル、Cl、Br、I、OR7、CH2-NRR7または-COOR1である;
R1は、独立して、Hまたは炭素数1〜6のアルキルである;
R2は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、または炭素数1〜6のアルキルチオである;
R3は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、F、Cl、Br、I、炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオまたはベンジルである;
mは、0〜3の値を有する整数である;
R4は、独立して、H、炭素数1〜6のアルキル、またはF;
炭素数1〜6のフルオロ置換アルキル、またはハロゲンである;
oは、0〜4の値を有する整数である;
R7は、H、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキルまたは炭素数1〜6のC1〜6アルキル置換シクロアルキルである;および
R8は、H、炭素数1〜6のアルキル、-CH2O(C1〜6アルキル)、CH2OCO(C1〜6アルキル)、または薬学的に許容され得る塩基の陽イオンである。
【００６９】
用語アルキルは、ノルマルアルキルおよび分枝鎖アルキルとして知られる任意のすべての基をいい、これらを包含する。特に記載のない限り、低級アルキルは、ノルマル低級アルキルの場合は1〜6個の炭素を有し、低級分枝鎖アルキル基では3〜6個の炭素を有するアルキル基という上記規定の広い定義を意味する。薬学的に許容され得る塩は、本発明にしたがって使用され、かつ塩を形成し得る官能基（例えば酸官能基）を有する任意の化合物に対して調製され得る。薬学的に許容され得る塩は、親化合物の活性を保持し、投与される被験体に対して、および投与される状況においていかなる有害な影響または悪影響を与えない任意の塩である。
【００７０】
薬学的に許容され得る塩は、有機または無機塩基に由来し得る。塩は、一価または多価イオンであり得る。特に重要なのは無機イオン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩（モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなど）とともに作製され得る。塩はまた、カフェイン、トロメタミンおよび類似の分子とともに形成され得る。酸付加塩を形成できるように充分塩基性である窒素が存在する場合、これは、任意の無機もしくは有機酸またはヨウ化メチルなどのアルキル化剤とともに形成され得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と形成されたものである。任意のいくつかの単純な有機酸（一酸塩基、二酸塩基または三酸塩基）もまた使用され得る。
【００７１】
本発明に従って用いられるいくつかの化合物は、トランスおよびシス（EおよびZ）異性体を有し得る。それぞれの化合物の名前において、および／または構造式において二重結合または環に対する置換基の配向を具体的に示すことによって、二重結合または環に対する置換基の特定の配向が示されていない場合、本発明はトランスならびにシス異性体を含む。
【００７２】
本発明に従って用いられる化合物のいくつかは、一つ以上のキラル中心を含有し得、そのためエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の範囲は、本質的にすべての異性体を、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびにエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物も含むものとする。
【００７３】
本発明に従って用いられる新規な化合物は、上記に与えられる一般式1〜17に包含される。かかる式の各々において、Zと称されるリンカーまたは連結基は、A(R2)-W-COOR8、A(R2)-CH2-COOR8、またはA(R2)-COOR8と称される芳香族または複素環式芳香族部分と共有結合し、かかる式に従う別の環状部分は、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分である。一般にX4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8などの化合物は市販されているか、または化学文献に従って、または公知の化学的方法もしくは有機化学者の実施技術の範囲内である本明細書中に開示される化学的方法の修飾に従って、つくられ得る。基X4はX4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8化合物を、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の誘導体にカップリングさせるのに適する反応性基を表し、そのためカップリングの結果としてリンカーまたは連結部分Zを形成する。多くの場合、基X4は、ハロゲンもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはウィッティヒ反応もしくはホルナー−エモンズ（Horner Emmons）反応に関与し得る基などの脱離基である。いくつかの場合、基X4は、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン（dehydronaphthalene）、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分に結合した脱離基（ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）を用いるカップリング反応を受け得るエチニル基である。基X4はまた、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の活性化カルボキシル誘導体と反応させた場合、それぞれエステル（COO）またはアミド（CONH）リンカーを形成するOHまたはNH2基を表し得る。式X4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8の化合物は、一般に、本明細書中で「カップリング試薬」または単に「試薬」と称され、かかるカップリング試薬のいくつかの例の調製法は、以下の特定の実施例において記載されている。さらなる例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジン、ピラジン、および特定の実施例において記載されるカップリング試薬の他のヘテロアリール類似体である。かかる試薬は化学文献に従って、または公知の化学的方法もしくは有機化学者の実施技術の範囲内である本明細書中に開示される化学的方法のかかる修飾に従って、得られ得る。
【００７４】
なおさらに式1〜17の化合物を与える一般的合成方法論に従って、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分の誘導体が最初に合成され、かつ共有結合したX5基を有する。X5基は、試薬X4-A(R2)-W-COOR8、X4-A(R2)-CH2-COOR8、およびX4-A(R2)-COOR8のX4基と反応し、式1〜17においてZと称されるリンカーを形成する。X5基は、触媒されたカップリング反応に関与し得る基（X4が脱離基である場合のエチニル基など）、または脱離基（X4がエチニル基である場合のハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、または活性化カルボン酸官能基（X4がOHもしくはNH2である場合）である。X5基はまた、X4基が活性化カルボン酸官能基である場合、OH、SH、またはNH2基であり得る。X5官能性を有する、置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン中間体の特定の例は以下に与えられ、化学的な科学文献および特許文献においてもまた入手し得る。一般に、Zと称されるリンカーを含む化合物を形成するために式A(R2)-W-COOR8、A(R2)-CH2-COOR8、およびA(R2)-COOR8の置換アリールまたはヘテロアリール基と、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン中間体を共有結合させる試薬および反応については、米国特許第5,648,503号；第5,723,666号、第5,952,345号、第6,252,090号および第6,313,107号が参照され、その各々の明細は、本明細書中に参照によって明確に援用される。
【００７５】
本発明に従って用いられる新規な化合物の置換フェニル、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、置換クロマン、置換チオクロマン、または置換テトラヒドロキノリン部分は、以下に記載される特定の実施例により例証されるように、A(R2)-W-COOR8、A(R2)-CH2-COOR8、またはA(R2)-COOR8部分が結合され、リンカーZが形成する前または後のいずれかに、本発明の範囲内に包含される特定の置換基（例えばシクロアルキル置換基など）を含むように誘導される。式1〜17の化合物の、W-COOR8、CH2-COOR8、またはCOOR8部分は、なおさらに新規な化合物を得るために修飾され得る。一つのかかる修飾は、R8基がアルキル、CH2O（C1〜6アルキル）またはCH2OCO（C1〜6アルキル）基である化合物のけん化である。別の修飾は、R8基がHまたは陽イオンである場合のカルボン酸官能基のエステル化である。かかるけん化およびエステル化反応は、当該分野で周知であり、有機化学者の実施技術の範囲内である。
【００７６】
式1〜17における記号Aに関して、本発明に従って用いられる好ましい新規な化合物は、Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、またはフリルである化合物である。さらにより好ましいのはAがフェニルである化合物である。A（フェニル）およびA（ピリジル）基の置換に関しては、フェニル基が1,4（パラ）置換であり、ビリジン環が2,5置換である化合物が通常好ましい（「ピリジン」命名法で2,5位の置換は、「ニコチン酸」命名法で6位の置換に相当する。）。本発明に従って用いられる現在好ましい新規な化合物においては、A基にR2置換基がないか、またはR2置換基が好ましくは、W-COOR8、CH2-COOR8、またはCOOR8基を有する炭素に隣接する（オルト）芳香族炭素に好ましくは位置するフルオロ基であるかのいずれかである。
【００７７】
W-COOR8部分に関しては、変化し得るWは好ましくは、-CH=CH-、-CR5=CH-、CH=CR5-（ケイ皮酸誘導体）、C(R5)2、またはCHR5を表す（式中R5は好ましくはメチルである）。R8基については、H、炭素数1〜3の低級アルキル、-CH2O（C1〜3アルキル）および-CH2OCO（C1〜3アルキル）基、ならびにR8がHである場合、遊離酸の薬学的に許容され得る塩が好ましい。低級アルキル、-CH2O（C1〜3アルキル）および-CH2OCO（C1〜3アルキル）基のうち、メチル、エチル、CH2OCH3およびCH2OCOCH3がそれぞれ現在最も好ましい。
【００７８】
本発明に従って用いられる新規な化合物のすべてにおけるリンカー基Zは、好ましくはエチニル（-CC-）、エステル（CO-O）、またはウレイド（NHCONH）である。さらに、クロマン、チオクロマン、およびテトラヒドロキノリン誘導体については、リンカーZは好ましくは6位に結合している（例えば式1参照）。テトラヒドロナフタレン、およびジヒドロナフタレン誘導体については、式2および11においてかかる位置に番号が付けられているようにリンカーZは好ましくは6位に結合している。
【００７９】
R1基は、好ましくは、それがクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の炭素に結合した置換基となる場合、メチルであり、好ましくは、それがリンカーZの部分を形成する場合、水素である。
【００８０】
本発明の化合物のクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の芳香族部分は、好ましくはR3基（変化し得るmはゼロ(0)である）で置換されていないかまたはR3がアルキルもしくはハロゲンのいずれかである。本発明の化合物のクロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロナフタレン、またはジヒドロナフタレン母核の非芳香族部分は、好ましくはR4基（変化し得るoはゼロ(0)である）で置換されていないか、または（R4）oがメチル基、さらにより好ましくは、クロマン母核の2位に結合したジェミナルジメチルもしくはジェミナルジエチル基を表す。
【００８１】
本発明の最も好ましい化合物の構造を表1に示す。表1に示される化合物の大部分はカルボン酸であるが、C1〜3アルキルエステル、CH2OCH3およびCH2OCOCH3エステル、ならびにかかる化合物の薬学的に許容され得る塩もまた好ましいと解されるべきである。
【００８２】
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2007515433.tif 000035
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2007515433.tif 000042
【００８３】
本発明の化合物は、前述の一般的な合成方法を適用すること、ならびに本開示の観点、及び当該分野で利用可能な一般的な知識の面において、合成有機化学者の実施行為に容易に明らかである後述の特定の合成経路のかかる変更により合成され得る。後述に開示される特定の反応スキームは、本発明の例示的であり好ましい化合物の合成に指向されている。これらの図式に示す特定であり例示的な合成経路の各々は、一般式1〜17の一つまたは二つの範囲内でのみ本発明の特定の化合物を記述し得るが、そこで用いられる合成プロセスおよび方法は、有機化学者の実施行為の技術範囲内で適合し得、実施例として本明細書中に具体的に記載されない本発明の化合物の合成のためのかかる適合と共にに用いられ得る。
【００８４】
活性の確認アッセイ
CYP26AまたはCYP26Bを選択的に阻害する化合物の能力は、任意の多様なアッセイを用いることにより決定され得る。例えば、内在性もしくは組換えCYP26AもしくはCYP26Bを発現する細胞または組織において、かかるアッセイが行われ得、一般的に、試験化合物の適用の前後におけるCYP26AもしくはCYP26Bの酵素活性またはCYP26AもしくはCYP26Bの酵素活性の下流の影響の決定を含む。CYP26AもしくはCYP26Bの酵素活性の下流の影響は、限定されないが、細胞のレチノイドのレベルにおける変化であり得る。
【００８５】
CYP26AもしくはCYP26Bの活性の測定方法は、当業者に周知であり、例えば米国特許第6,495,552号；国際公開公報WO 01/44443；Whiteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:6403-6408(2000)；Whiteら, J. Biol. Chem. 272:18538-18541(1997)ならびに実施例IおよびIIにおいて記載されている。CYP26AもしくはCYP26B活性の評価に有用な１つの型のアッセイは、4-ヒドロキシレチノイン酸および4-オキソレチノイン酸を含むより極性な誘導体へのレチノイン酸の異化の測定を含む（Whiteら, 前述 1997）。
【００８６】
天然に存在する細胞および遺伝子操作された細胞を含む多様な細胞の型が、CYP26AもしくはCYP26Bの活性、またはCYP26AもしくはCYP26Bの酵素活性の下流の影響を検出するためのインビトロアッセイにおいて用いられ得る。内在性のCYP26AまたはCYP26Bを発現する天然に存在する細胞は、例えば前述のようなCYP26AまたはCYP26Bを発現する器官から入手した細胞を含む。CYP26Aを発現する細胞株としては、限定されないが、HEK293、LC-T、SK-LC6、MCF、NB4およびU937が挙げられる（Whiteら, 前掲 1997）。CYP26Bを発現する細胞株としては、限定されないが、HPK1a-ras、HeLaおよびMCF-7が挙げられる（Whiteら, 前掲 2000）。CYP26AまたはCYP26Bを発現する他の天然に存在する細胞および細胞株は、本明細書中に開示される方法および当該分野で公知の他の方法を用いることにより、当業者によって同定され得る。CYP26AまたはCYP26Bを選択的に阻害する能力に対する化合物の試験に用いられる細胞は、マウス、ラット、ブタ、ヒツジ、霊長類もしくはヒト等の哺乳動物か、または非哺乳動物から得ることができる。
【００８７】
CYP26AまたはCYP26Bを発現する細胞は、多様な方法を用いることにより調製され得る。内在的にに見られるよりも高いCYP26AまたはCYP26Bの発現レベルを提供するという点において、組換え発現は有利であり得、発現が通常見られない細胞または抽出物における発現もまた可能となる。組換え核酸発現のコンストラクトは、一般的に、宿主細胞もしくは転写-翻訳系に適切であるRNA転写の構成的または誘導性プロモーターを含有し、CYP26AもしくはCYP26Bまたはその活性断片に対応するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に影響を及ぼすように連結される。該発現コンストラクトはDNAまたはRNAであり得、プラスミドベクターまたはウィルスベクター等のベクターに任意に含有され得る。
【００８８】
ヒトCYP26Aのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、当業者にとって例えば、GenBank Accession No. NM_000783およびNM_057157の下で利用可能であり；ヒトCYP26Bのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、当業者にとって例えば、GenBank Accession No. NM_019885の下で利用可能である。他のヒトCYP26AおよびCYP26Bヌクレオチドならびにポリペプチド配列は、ラット、マウスおよび他の種からのオーソロガス（othologous）CYP26AおよびCYP26B配列としてGenBankにより利用可能である。これらのCYP26AまたはCYP26Bヌクレオチド配列のいずれかは、選択的CYP26Aまたは選択的CYP26B阻害剤の活性を確認するアッセイにおいて、CYP26AまたはCYP26Bを組み換え発現させるために用いられ得る。例えば、Sambrookら, 前掲 (1992)およびAusubelら, 前掲 (1998)等の標準的な分子生物学の技術マニュアルに記載される常套的な実験室の方法を用いることにより、当業者は、CYP26AまたはCYP26Bの所望のレベルを組み換えて発現し得る。
【００８９】
組換えCYP26Aおよび／またはCYP26Bの発現に用いられ得る例示的な宿主細胞としては、単離された哺乳類の初代細胞；COS、CHO、HeLa、NIH3T3、HEK293-TおよびPC12等の確立された哺乳動物細胞株；ツメガエル胚および卵母細胞等の両生類細胞；ならびに他の脊椎動物細胞が挙げられる。例示的な宿主細胞のとしてはまた、ショウジョウバエ等の昆虫細胞、S.cerevisiae, S.pombeまたはPichia pastoris等の酵母細胞およびE.coli等の原核細胞も挙げられる。
【００９０】
CYP26AまたはCYP26Bを選択的に阻害する化合物の能力を確認するための、例示的な細胞ベースのアッセイは、米国特許第6,495,552号に記載されている。要するに、CYP26AまたはCYP26BをHeLa細胞において安定的にトランスフェクトし得る。指数関数的に増殖する細胞は、トリプシン中でインキュベートすることにより採取する。次いで、細胞を洗浄し、48ウェルプレートにおいて、試験化合物の増加濃度の存在下または非存在下で10％ FBSおよび0.05μCi [3H]-RAを含む0.2ml MEM培地中で、5 x 105細胞数を平板培養する。100％ DMSOで化合物を希釈し、次いで10、1または0.1μMのいずれかの最終濃度で三つのウェルに加える。RA代謝阻害の陽性対照として、細胞をまた、100、10および1μMのケトコナゾールでインキュベートする。細胞を37℃、3時間培養する。次いで、クロロフォルムの変わりに塩化メチレンを用いることにより改変された、Blighら, Canadian Journal of Biochemistry 37:911-917(1959)の手順を用いて、レチノイドを抽出する。Blighらによるこの刊行物は、参照によって本明細書中に具体的に援用される。水溶性放射能を、βシンチレーションカウンターを用いることで定量化し、IC50値を決定する。
【００９１】
CYP26AまたはCYP26Bを選択的に阻害する化合物の能力を確認するための例示的な動物モデルアッセイもまた、米国特許第6,531,599号に開示される。選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の局所的適用は、レチノイン酸の内在レベルの上昇をもたらし得、無毛マウスの皮膚でレチノイン酸誘導刺激を生じる。このように、無毛マウスのモデルは例示的な動物モデルであり、特定の選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤はインビボで活性を有することを確認するために使用され得る。
【００９２】
選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の確認
個体におけるレチノイド反応性障害の処置において、式1〜4、6〜14、16、17および18〜29のいずれかで表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体（sterioisomer）もしくはラセミ体の混合物等の選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果は、多様な周知の任意の方法を用いて確認され得る。例えば、周知の動物モデルは、皮膚障害、炎症性障害、自己免疫性障害、神経障害、増殖性障害、視覚障害もしくは肺障害等のレチノイド反応性障害の処置における、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の確認に有用であり得る。かかる障害の前症動物モデルは、選択された特定の動物モデルに依存する適切な実験的終点または臨床的もしくは生理学的指標を測定することで処置の効果を確認するのに用いられ得る。本発明の方法に有用な、選択的CYP26A阻害剤もしくは選択的CYP26B阻害剤の効果または有効量を決定するために、どの動物モデルを用い得るかを当業者は知っているであろう。
【００９３】
ざ瘡の処置における選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の確認のための例示的な動物モデルは、実施例Iに開示されている。ざ瘡についての多様な周知の動物モデルを用いて、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果を確認し得る。
【００９４】
レチノイド反応性の炎症性もしくは自己免疫性障害の多様で例示的な動物モデルは、当業者に周知である。これらのモデルのいくつかは、例えば、Progress in Inflammation Research, (M.J.Parnham,編) Birkhaeuser Verlag, Basel, Switzerland (1998)に記載される。当業者は、本発明の方法を用いて処理される特定の障害に部分的に依存して適切な動物モデルを選択し得るだろう。
【００９５】
レチノイド反応増殖性障害の処置における選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の確認のための例示的な動物モデルは、異種の腫瘍細胞での実験動物の接種もしくは移植を一般的に伴い、同時にまたは次の治療的処置の施与が続く。処置の効果は例えば、細胞の大きさまたは腫瘍の成長もしくは腫瘍の転移の測定により、決定され得る。臨床的または生理学的指標の測定は、選択的にまたは付加的に処置効果の指標として評価され得る。例示的な動物腫瘍モデルは、例えば、Bruggeら, Origins of Human Cancer, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plain View, New York,(1991)に記載されている。
【００９６】
レチノイド反応性の神経障害の処置における選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の確認のための動物モデルには、例えば、当該分野で公知の脳卒中または神経の損傷による外傷の動物モデルが含まれる。脳卒中のある実験モデルは、短期間でラットの右中大脳動脈および両頚動脈の閉塞を伴い、その後再灌流を伴う（Mooreら, J. Neurochem. 80:111-118(2002）)。CNS損傷の実験モデルは流動打診損傷（fluid percussion injury）（FPI）モデルであり、頭頂大脳皮質に適度な衝撃（1.5-2.0atm）がかけられる（Akasuら, Neurosci. Lett. 329:305-308(2002)）。当該分野において、脊髄損傷の実験モデルも用いられる（Scheiferら, Neurosci. Lett. 323:117-120(2002)）。酸化ストレス、低酸素症、放射線および毒素による神経損傷に対する適切なモデルは、当該分野で公知であり、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の効果の決定に有用である。
【００９７】
視覚障害の多様な動物モデルは、当業者に公知である。網膜変性の例示的な動物モデルは、例えば、Lewisら, Eye 16:375-387(2002)に記載されている。同様に、肺障害の多様な動物モデルは、当業者に公知である。例示的な気腫の動物モデルは、例えば、Chenら, J. Invest Surg 11:129-137(1998)に記載されている。
【００９８】
他の選択的CYP26AおよびCYP26B阻害剤のスクリーニング
本発明の方法において用いられる選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤はまた、天然由来かもしくは非天然由来の小分子であり得るかまたはペプチド、擬似ペプチド、核酸、炭水化物または脂質等の天然由来かもしくは非天然由来の巨大分子であり得る。選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26A阻害剤は、さらに抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ミニ抗体、二機能性抗体（bifunctional antibody）、単鎖抗体（scFv）、可変部位フラグメント（FvもしくはFd）、FabもしくはF(ab)2）であり得る。選択的CYP26AまたはCYP26B阻害剤はまた、天然に存在する巨大分子、有機もしくは無機小分子の部分的もしくは完全な合成誘導体、アナログまたは擬似体であり得る。
【００９９】
選択的CYP26阻害剤がCYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有することを確認するために、多様な方法が用いられ得る。CYP26AおよびCYP26Bの活性を決定するアッセイは、本明細書中に記載され、当業者に周知である。従って、CYP26B活性の選択的な阻害能を有する公知もしくは新規の合成化合物をスクリーニングによって選択的CYP26B阻害剤が同定され得、本発明の方法に従うレチノイド反応性障害の処置に用いられ得る。
【０１００】
治療投与
本発明の方法は、レチノイド反応性障害の処置のための選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の個体への投与を含む。本明細書中に用いられる際に、用語「処置」は、レチノイド反応性障害の一つ以上の臨床的な症状、生理学的指標もしくは生化学的マーカーの始まりを減じること、遅延することもしくは妨げること、または同時の治療の必要性を減じることを意味する。臨床的症状には、認知し得、外面的または視認し得る疾患の徴候が含まれる。生理学的指標には、身体のプロセスまたは機能に関連する物理的要因および化学的要因の有無の検出が含まれる。生化学的マーカーには、分子レベル、例えば腫瘍マーカー等の疾患マーカーの存在等で観察可能な疾患の徴候が含まれる。当業者は、特定のレチノイド反応性障害に関連する特異的な臨床的症状、生理学的指標および生化学的マーカーを認識し得る。用語「処置」は、少なくとも30％、40％、60％、70％、80％、90％または100％の減少等のレチノイド反応性障害の症状における任意の有意な減少を包含する。
【０１０１】
当業者である臨床医は、特定の皮膚障害、神経障害、自己免疫性障害、炎症性障害、視覚障害もしくは肺障害等の特定のレチノイド反応性障害に関連する適切な臨床的症状、生理学的指標または生化学的マーカーを決定し得るであろう。臨床医はまた、個体が選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤による処置の候補であるかどうかを、障害の型および重篤さ、レチノイド治療に対する障害の反応性の程度、患っている組織ならびに個体の医学的な経歴および状態に部分的に基づいて、決定する方法を知っている。
【０１０２】
当業者は、本明細書中に提供される手引きを用いて該方法の特定の適用に対して投与される適切な有効量を決定し得る。例えば、本明細書に前述のインビトロおよびインビボアッセイから、有効量を推定し得る。個体における障害の臨床的症状、生理学的指標または生化学的マーカーが、治療の経過を通じてモニターされ得、投与される有効量の選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤がそれに応じて調節され得ることを、当業者は理解しているであろう。
【０１０３】
本発明はまた、有効量の選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤を、限定されないが、一つ以上のレチノイドを含む一つ以上の他の薬剤と共に、投与することにより実践され得る。かかる「組み合わせ」治療において、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、同一の医薬組成物もしくは異なる医薬組成物で、一つ以上の他の薬剤として同一の投与経路もしくは異なる投与経路によって、独立的にまたは同時に送達され得ることが理解される。選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は治療により投与されたレチノイドの破壊を有利に減少させ得、これにより、投与されるレチノイド量を減らし得るかまたはレチノイドの投与の頻度を減らし得；レチノイドによる処置を受けた個体におけるレチノイドの効果を増大させ得るか、またはレチノイド抵抗性の発達を減じるかもしくは予防し得る。組み合わせの治療に有用であり得る例示的なレチノイドとしては、限定されないが、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ビタミンA酸）、アリトレチノイン（9-シス-レチノイン酸）、ベクサロテン（タグレチン）、イソトレチノイン（13-シス-レチノイン酸）およびタザロテンが挙げられる。
【０１０４】
修飾と医薬製剤
CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有する選択的CYP26A阻害剤は、式1〜4、6〜14、16、17および18〜29として本明細書中に開示される。CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有する例示的な選択的CYP26B阻害剤は、式5、15および30〜32として本明細書中に開示される。また本発明によって、式18〜32に由来する薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを使用する方法が包含される。本発明に有用な、選択的CYP26A阻害剤および選択的CYP26B阻害剤の適切で薬学的に許容可能な塩には、限定されないが、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸等の適切な酸の溶液とインヒビターの溶液とを混合することで形成され得る酸付加塩が含まれる。
【０１０５】
阻害剤が酸性部分を有する場合に、その適切で薬学的に許容され得る塩としては、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ塩；カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類塩；および適切な有機リガンド、例えば第四級アンモニウム塩と共に形成される塩が挙げられ得る。代表的な、薬学的に許容可能な塩としては、さらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシラート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシラート、エストレート（estolate）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylate）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ミューケート（mucate）、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシラート、トリエチオダイド（triethiodide）、吉草酸塩が挙げられる。
【０１０６】
本発明に有用である選択的CYP26A阻害剤および選択的CYP26B阻害剤の官能基を修飾して、化合物の薬理学的有用性を高め得ることが理解される。かかる修飾は当業化学者の知識範囲内で周知であり、限定されないが、エステル、アミド、エーテル、N-オキシドおよび記載される阻害剤のプロドラッグが挙げられる。阻害剤の活性を高め得る修飾の例としては、例えば、C1〜C6アルキルエステル、好ましくはC1〜C4アルキルエステルの形成等のエステル化が含まれ、ここで該アルキル基は直鎖または分岐鎖である。他の許容され得るエステルには、例えば、ベンジルエステル等のC5〜C7シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルが含まれる。かかるエステルは、有機化学の分野で周知である従来の方法を用いて、本明細書中に開示される選択的CYP26AまたはCYP26B阻害剤から調製され得る。
【０１０７】
他の薬学的に許容され得る修飾にはアミドの形成が含まれる。有用なアミド修飾としては、例えば、アンモニア由来のもの；アルキル基が直鎖または分岐鎖である第一級C1〜C6ジアルキルアミン；および種々の置換基を有するアリールアミンが含まれる。第二級アミンの場合において、該アミンも、5または6員環の形態となり得る。これらおよび他のアミドの調製法は当該分野で周知である。
【０１０８】
本発明に有用である阻害剤が少なくとも一つのキラル中心を有する化合物である場合、該化合物が化学的に明瞭なエナンチオマーとして存在し得ることが理解される。また、化合物が二つ以上のキラル中心を有する場合、該化合物はジアステレオマーとして存在する。かかる異性体およびその混合物の全ては、記載される阻害剤の範囲内に包含される。同様に、構造が互変異性体として存在することが可能な構造的配列を阻害剤が有する場合、かかる互変異性体は記載される阻害剤の範囲内に包含される。さらに、結晶性の形態において、阻害剤は多形体として存在し得；溶剤の存在下において、阻害剤は、例えば水または一般的な有機溶媒により溶媒和物を形成し得る。かかる多形体、水和物および他の溶媒和物はまた、本明細書に規定されるように記載される阻害剤の範囲内に包含される。
【０１０９】
本発明に有用である選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、通常医薬組成物として投与される。かかる医薬組成物は活性な阻害剤を含み、さらに所望の場合、薬学的に許容され得る担体または希釈液等の賦形剤を含み得、これは個体に投与される際に、実質的に長期的または恒久的に有害な効果を有さない任意の担体または希釈液である。かかる賦形剤は、通常活性化合物と混合されるか、または該活性化合物に希釈もしくは封入され得る。担体は活性化合物の賦形剤またはビヒクルとして作用する固形剤、半固形剤または液状剤であり得る。薬学的に許容され得る担体および希釈液の例としては、限定されないが、蒸留または脱イオン水等の水；食塩水；および他の水溶性の媒体が含まれる。活性成分は、可溶性であり得るか、または所望の担体もしくは希釈液の懸濁液として送達され得ることが理解される。
【０１１０】
所望の場合、医薬組成物としてはさらに、乳化剤、保湿剤、甘味料剤または香味料剤、張度調整剤、防腐剤、バッファーまたは抗酸化剤等の一つ以上の薬剤を含み得る。医薬組成物として有用である張度調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容され得る張度調整剤等が挙げられる。本発明の医薬組成物として有用な防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。pHを調節する種々の緩衝液および手段は、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含む医薬組成物の調製に用いられ得る。同様に、本発明の医薬組成物に有用である抗酸化剤は当該分野に周知であり、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。薬理学の分野に公知のこれらおよび他の物質は、本発明に有用な医薬組成物に含まれ得ることが理解される。
【０１１１】
本発明の方法に有用である選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤は、有効量で個体に投与される。かかる有効量は、通常、所望の治療効果をなすために必要な最小用量であり、例えば、レチノイド反応性障害の症状をより快適なレベル、耐えうるレベル、許容され得るレベルまたは改善されるレベルに減少させるために大まかに必要な量であり得る。例えば、レチノイド反応性障害の処置に関して用いられる場合、用語「有効量」は、症状を、例えば少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％または100％減少させるために十分な用量であり得る。かかる用量は、通常、0.1〜1000mg/日の範囲であり、障害の重篤さ、個体の年齢および体重、個体の通常の体調ならびに投与の経路を含む関連状況を考慮する医師により決定された、投与される実際の量により、例えば、0.1〜500 mg/日、0.5〜500 mg/日、0.5〜100 mg/日、0.5〜50 mg/日、0.5〜20 mg/日、0.5〜10 mg/日または0.5〜5 mg/日の範囲であり得る。反復投与が使用される場合に、投与の頻度は、部分的に阻害剤の半減期に依存する。座薬および長期放出製剤は本発明に有用であり、例えば、皮膚パッチ、皮膚上または皮膚下の沈着するための製剤および筋肉注射のための製剤を含む。緩徐放出製剤も本発明の方法に有用であることが理解される。選択的CYP26A阻害剤および選択的CYP26B阻害剤を被る個体は、レチノイド反応性障害を経験し得る任意の哺乳動物または他の脊椎動物、例えば、ヒト、霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ハムスターまたはトリであり得る。
【０１１２】
選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の投与
種々の投与経路は、本発明の方法に従うレチノイド反応性障害の処置に有用であり得、例えば、処置される器官または組織、組成物に含まれる選択的阻害剤または他の化合物、ならびに被験体の病歴、危険因子および症状に依存する。本発明の方法に適した投与の経路には、全身性投与および局所投与の二つが含まれる。非限定例として、レチノイド反応性障害の処置に有用である医薬組成物は経口的か、または皮下ポンプにより；皮膚パッチにより；静脈、皮下もしくは筋肉注射により；局所的な点滴、クリーム、ゲルもしくは軟膏により；座薬により；移植されたもしくは注射された長期放出製剤として；皮下ミニポンプもしくは他の移植装置により；髄膜内ポンプもしくは髄膜内注射により；もしくは硬膜外注射により投与され得る。投薬の頻度および期間は、部分的に所望の軽減および選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の半減期に依存することが理解される。
【０１１３】
特定の態様において、本発明の方法は、選択的CYP26A阻害剤または選択的CYP26B阻害剤の末梢投与により実施される。本明細書で用いる場合、用語「末梢投与」は、中枢神経系の外部から薬剤を被験体内へ導入することを意味する。末梢投与には、脊髄または脳への直接投与以外の任意の投与経路が包含される。従って、髄膜内および硬膜外投与ならびに頭蓋注射または移植は、用語「末梢投与」または「末梢的に投与された」の範囲内ではない。
【０１１４】
末梢投与は局所性または全身性であり得る。局所投与は、遠位の投与部位よりも局所投与の部位へ有意に多くの医薬組成物が送達されることをもたらす。全身投与は、本質的に被験体の末梢神経系全体への医薬組成物の送達を生じ、組成物の特性に依存して、中枢神経系への送達も生じ得る。
【０１１５】
本発明の方法に有用である末梢投与の経路には、限定されないが、経口投与、局所投与、眼内投与、静脈内もしくは他の注射、および移植ミニポンプまたは長期放出装置もしくは製剤が包含される。本発明に有用である医薬組成物は、例えば錠剤、液体、カプセル、粉末等の任意の許容され得る形態において経口的により；静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または非経口注射により；経皮的な拡散または電気泳動により；点滴、クリーム、ゲルまたは軟膏等の任意の許容され得る形態において局所的により；吸入により；ならびにミニポンプまたは他の移植される長期放出装置もしくは製剤により末梢投与され得る。
【０１１６】
局所的な眼への投与は、レチノイド反応性視覚障害の処置のための本発明の方法に有用であり得る。かかる投与は、限定されないが、目薬、眼の軟膏、眼のゲルおよび眼のクリームを用いて達成され得る。かかる眼調製物は容易に適用され、活性成分を効果的に送達し、起こり得る全身性の副作用を回避する。
【０１１７】
局所投与には肺の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸入のためのものを含む局所投与のための組成物は、加圧され得るかまたは非加圧的であり得る乾燥粉末として調製され得る。非加圧的な粉末組成物において、微粉化形態の活性成分は、例えば直径100μmまでの大きさを有する粒子を含むより大きいサイズの薬学的に許容され得る不活性担体との混合物として用いられ得る。適切な不活性担体としてはラクトースなどの糖類を含む。望ましくは、活性成分の少なくとも95重量％の粒子が、0.01〜10μmの範囲において効果的な粒子の大きさを有する。
【０１１８】
合成方法
具体的な実施例
適用可能な実験の記載と共に以下に提供する反応スキームは、本発明の好ましい化合物を調製するための現在好ましい合成経路を開示する。
【０１１９】
カップリング試薬を調製するための合成手法
【０１２０】
2007515433.tif 000043
一般的手法A：プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬１）
無水テトラヒドロフラン（20mL）中の酢酸メチル−４−ヨードフェニル（ここに引用して援用する米国特許第6,252,090号に記載；2.77g、10mmol）の攪拌された冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフランおよびシクロヘキサン（8ｍＬ，12mmol）中のリチウムジイソプロピルアミドの1.5M溶液で処理した。反応混合物を40分間にわたって0℃まで温め、再度78℃まで冷却し、ヨウ化メチル（0.75mＬ、12mmol）で処理した。反応混合物を1時間にわたって室温まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（2.7g、92.7%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.5Hz), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 7.0Hz).
【０１２１】
プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2）
一般的手法Aに従い、かつプロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（1.45g、5mmol）、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフランおよびシクロヘキサン中1.5M、4mL、6mmol）、テトラヒドロフラン（15mL）およびヨウ化メチル（0.5mL、8mmol）を用い、標記化合物を油（1.5g、98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7Hz), 3.66 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
【０１２２】
2007515433.tif 000044
4−ヨード−ベンジルアルコール
アルゴン下の、無水ジクロロメタン（100mL）からのエチル−4−ヨード−ベンゾエート（Lancasterから入手可能、12.9g、45mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をジクロロメタン（100mＬ、100mmol）中の水素化ジ−イソプロピルアルミニウムの1M溶液で処理した。反応混合物を1.5時間以内に0℃まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られたエマルジョンをセライトのベッドで濾過した。濾液中の相を分離し、水性相をジクロロメタン（×1）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、標記生成物を白色固体（9g、85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.6Hz), 4.57 (s, 2H), 2.40 (br s, 1H).
【０１２３】
2007515433.tif 000045
4−ヨード−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（90mL）およびアセトニトリル（10mL）中の4−ヨードベンジルアルコール（9g、38.29mmol）の溶液を、順次、4Aモレキュラーシーブ粉末（9g）、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネート（0.13g）およびN−メチルモルホリン−N−オキサイド（9g、76.6mmol）で処理した。周囲温度にて2時間攪拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.5g純度および4g約95%純度、73%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.5Hz).
【０１２４】
2007515433.tif 000046
エチル−4−ヨード−シンナメート（試薬3）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチルホスホノアセテート（11.1mL、56mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液を、ヘキサン（27mＬ、43.75mmol）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（20ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（6.5g、28mmol）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。反応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の6ないし8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.7g純度、3.2g約95%純度、69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.57 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.1Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz).
【０１２５】
2007515433.tif 000047
4−ヨード−桂皮酸
メタノール（25ｍL）、テトラヒドロフラン（25ｍL）および水（15ｍL）中のエチル−4−ヨード−シンナメート（3.2g、10.5mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（4.2g、100mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2日間にわたって攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、標記生成物を白色固体（2.9g、91%）として得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０１２６】
2007515433.tif 000048
メチル−4−ヨード−シンナメート（試薬4）
メタノール中の4−ヨード−桂皮酸の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、揮発物を真空中で蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１２７】
2007515433.tif 000049
3−（4−ヨード−フェニル）−ブタ−2Z−エノイック酸エチルエステル（試薬5）
無水テトラヒドロフラン（10ｍL）中のトリエチル−2−ホスホノアセテート（4.55g、20mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（12.8mＬ、20.5mmol）中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。30分後、テトラヒドロフラン（5ｍL）中の4−ヨード−アセトフェノン（2.5g、10mmol）の溶液を反応混合物にカニューレで入れた。4時間後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてのヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、続いて、分取用の順相HPLCに付して、標記化合物（0.53g、15%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J=8.2Hz, 2H), 6.94(d, J=8.2Hz, 2H), 5.91(s, 1H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H).
【０１２８】
2007515433.tif 000050
3−ヨード−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（50ｍL）およびアセトニトリル（5ｍL）中の3−ヨードベンジルアルコール（Aldrich, 4.72g、20mmol）の溶液を、順次、4Aモレキュラーシーブ粉末（5g）、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネート（0.1g）およびN−メチルモルホリン−N−オキサイド（2.34g、40mmol）で処理した。周囲温度にて3時間攪拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（3.7g、80%）を得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０１２９】
2007515433.tif 000051
エチル−3−ヨード−シンナメート（試薬6）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチルホスホノアセテート（11.44g、51mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（30mＬ、48mmol）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（20ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（3.7g、16mmol）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。反応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の8ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（4.6g、95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 7.9, 2Hz), 7.53 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7.6, 2Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 7.6, 7.9Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.24 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.34 (t, 3H, J = 6.9Hz).
【０１３０】
2007515433.tif 000052
（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7）
無水テトラヒドロフラン（100ｍL）中のトリエチル−2−ホスホノプロピオネート（10g、41.9mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（25ｍL、40mmol）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（25ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（4.66g、20mmol）の冷却された（-78℃）溶液にカニューレで入れた。30分後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の9ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（6.3g、99%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.08 (d, 3H, J = 1.5Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz).
【０１３１】
2007515433.tif 000053
2−クロロ−3−（4−ヨード−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（試薬8）
無水テトラヒドロフラン（70ｍL）中のクロロ−（ジプロピル−ホスフィノイル）−酢酸エチルエステル（6.1g、23.5mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をヘキサン（14mＬ, 22mmol）中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液で処理した。10分後、反応混合物をテトラヒドロフラン（25ｍL）中の4−ヨード−ベンズアルデヒド（2.61g、11.2mmol）の冷却した（-78℃）溶液にカニューレで入れた。30分後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の4ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をEおよびZ異性体の1:1混合物（3.6g、95%）として得た。
【０１３２】
2007515433.tif 000054
酢酸4−ヨード−tert−ブチルフェニル（試薬10）
無水トルエン（10ｍL）中の4−ヨードフェニル酢酸（Lancaster, 1.31g、5mmol）の溶液を80℃まで加熱し、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタールの溶液で処理した。2時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（23ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.7g、44%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.2Hz), 3.45 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０１３３】
2007515433.tif 000055
（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸アセトキシメチルエステル（試薬11）
無水アセトニトリル（10ｍL）中の2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸（ここに引用して援用する米国特許第6,252,090号に記載；0.82g、2.93mmol）の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.27mL、7.32mmol）、続いて臭化アセトキシメチル／ブロモメチルアセテート（0.896g、5.86mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の10ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.75g、72%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.42(m, 2H), 6.97(dd, J=8.0 & 8.0 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 3.65(s, 2H), 2.08 (s, 3H).
【０１３４】
2007515433.tif 000056
（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸2−トリメチルシリル−エチルエステル（試薬12）
無水ジクロロメタン（5ｍL）中の2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸（0.3g、1.07mmol）および2−（トリメチルシリル）エタノール（0.28mＬ、1.95mmol）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.275g、2.3mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.37g、1.95mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.37g、91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44(m, 2H), 7.02(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 4.20(t, J=8.5Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.98(t, J=8.5Hz, 2H), 0.02(s, 9H).
【０１３５】
好ましい態様の合成
2007515433.tif 000057
【０１３６】
一般的手法B：2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体1）
トリエチルアミン（3mL）中の8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］（米国特許第6,252,090号に記載；0.068g、0.27mmol）、およびプロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.086g、0.3mmol）の溶液をヨウ化銅（I）（0.028g、0.15mmol）で処理し、5分間アルゴンで噴霧した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.057g、0.08mmol）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。それをジエチルエーテルで希釈し、セライト床上で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて茶色の油が得られ、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.072g、56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.68 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.66 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.49(d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 4H).
【０１３７】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物1）
メタノール（5ｍL）中の2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体1、0.072g、0.174mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（1mＬ、1mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを中性になるまで10%塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記化合物が白色固体（0.04g、57%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.74 (q, 1H, J = 7.2Hz), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.51(d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 4H).
【０１３８】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1’−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体2）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.096g、0.38mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2、0.127g、0.41mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.040g、0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.080g、0.11mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を油（0.046g、47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.58 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.51(s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 4H).
【０１３９】
2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物2）
メタノール（5ｍL）中の2−｛4−［（8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル）エチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体2、0.046g、0.107mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（1.2mＬ、1.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記生成物を白色固体（0.067g、89%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1Hz), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.60(s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 4H).  
【０１４０】
2007515433.tif 000058
（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体3）
一般的手法Ｂに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.077g、0.3mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7、0.106g、0.23mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g、0.15mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.064g、0.09mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が得られた（0.06g、45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.82 (d, 1H, J = 1.8Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.14 (d, 3H, J = 1.5Hz), 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 4H).
【０１４１】
（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸（化合物3）
エタノール（2ｍL）中の（E）−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル−フェニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体3、0.06g、0.13mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.5ｍL、0.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に標記生成物を黄色固体（0.044g、82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.1Hz), 2.17 (d, 3H, J = 1.5Hz), 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 4H).
【０１４２】
（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体4）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−6−エチニル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（0.11g、0.436mmol）、（E,Z）−2−クロロ−3−（4−ヨード−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（試薬8、0.162g、0.48mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.041g、0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.092g、0.13mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.09g、45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.36 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.99 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.39 (t, 3H, J = 6.9Hz), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 4H).
【０１４３】
（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸（化合物4）
エタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（Z）−2−クロロ−3−｛4−［8−シクロプロピル−3,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］−6−イル］エチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体4、0.09g、0.19mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.7ｍL、0.7mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー後に標記生成物を黄色固体（0.08g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.8Hz), 1.86 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 4H).
【０１４４】
2007515433.tif 000059
6−アミノ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（中間体5）
7ｍLの無水トルエン中の6−ブロモ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（米国特許第6,252,090号に記載；0.322g、1.049mmol）、ベンゾフェノンイミン（Fluka 0.093mL、1.15mmol）、ナトリウム−tert−ブトキシド（0.142g、1.47mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.023g、0.025mmol）および（S）−（-）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル（Aldrich, 0.047g、0.075mmol）の溶液をアルゴンで噴霧し、95℃にて36時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて濃厚な茶色油（0.73g）を得た。該油をテトラヒドロフラン（3.5mL）に溶解させ、2M塩酸（1.7ｍL）で処理した。周囲温度にて20分間攪拌した後、0.5mＬの2M塩酸および40mＬの水を加え、反応混合物をヘキサン：酢酸エチル（2:1、3×60ｍL）で抽出した。水性相を水酸化カリウムで中和し、ジクロロメタン（3×50ｍL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油が得られ、これをシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を茶色固体（0.15g、58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.46 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.7Hz), 3.28 (br s, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.61-0.59 (m, 4H).
【０１４５】
4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体6）
無水トルエン（5ｍL）中の4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（Aldrich, 0.17g、0.97mmol）の溶液をトルエン（15ｍL）中の6−アミノ−8−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ［2H−1−ベンゾピラン−2,1'−シクロプロパン］（中間体5、0.07g、0.28mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩、および50ないし60℃にて5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.073g、62%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.62 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.88 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.67-0.54 (m, 4H).
【０１４６】
4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸（化合物5）
メタノール（3.4mL）およびテトラヒドロフラン（7ｍL）中の4−｛3−［8−シクロプロピル−3,3−ジヒドロ−4,4−ジメチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,2'−シクロプロパン）−6−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体6、0.072g、0.17mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの0.5M溶液（3.4ｍL、1.7mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを水で希釈し、10%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物が白色固体（0.066g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 8.27 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4Hz), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.57-0.41 (m, 4H).
【０１４７】
2007515433.tif 000060
一般的手法C：6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体7）
ジクロロメタン（10ｍL）およびアセトニトリル（9ｍL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルバルデヒド（米国特許第6,252,090号、2.4g、8.4mmol）の攪拌された冷却（氷浴）溶液をシクロプロピルアミン（1.45ｍL、21mmol）で処理した。5分後、酢酸（1ｍL）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.33g、21mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（1.4g、50%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.73 (s, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 0.43-0.36 (m, 4H).
【０１４８】
6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体8）
ギ酸エチル中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体7、1.4g、4.14mmol）の溶液を6時間還流した。溶媒を真空中で蒸留して、標記化合物を透明な油（1.56g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37, 8.27 (2s, 1H), 7.35, 7.29 (2d, 1H, J = 2.1Hz), 7.13, 7.11 (2d, 1H, J = 2.1Hz), 4.48 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 0.74-0.70 (m, 4H).
【０１４９】
6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体9）
無水テトラヒドロフラン（30ｍL）中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体8、1.46g、4.0mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（5mＬ、10mmol）中のボラン：メチルスルフィド錯体の2M溶液で処理し、得られた反応混合物を2時間還流した。次いで、それを氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を白色固体（1.55g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.64 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.48-0.47 (m, 4H).
【０１５０】
一般的手法D：8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン（中間体10）
トリエチルアミン（5ｍL）および無水テトラヒドロフラン（10ｍL）中の6−ブロモ−8−［（シクロプロピル−ホルミル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体9、1.5g、4.2mmol）の溶液をヨウ化銅（I）（0.32g、1.68mmol）で処理し、アルゴンで5分間噴霧した。次いで、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍL、17.6mmol）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.737g、1.05mmol）を加えた。得られた反応混合物を70℃にて17時間加熱した。次いで、それを周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて油が得られ、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.09 (2s, 12H), 0.25-0.22 (m, 4H), 0.012 (s, 9H).
【０１５１】
一般的手法F：8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11）
メタノール（30ｍL）中の8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン（中間体10、0.729g、1.97mmol）の溶液を炭酸カリウム（1.4g、10.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.571g、98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.66 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１５２】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体12）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.09g、0.3mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号、0.092g、0.33mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g、0.15mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.064g、0.09mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.085g、65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.35 (2s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１５３】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−６−イルエチニル｝フェニル）−酢酸（化合物6）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体12、0.057g、0.13mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.4mＬ、0.4mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（0.046g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.26 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.55-0.50 (m, 4H).
【０１５４】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体13）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.084g、0.28mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号、0.091g、0.3mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.027g、0.14mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.060g、0.085mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.083g、64%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.24 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１５５】
（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸（化合物7）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−2−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（中間体13、0.060g、0.13mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.4mL、0.4mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色油（0.056g、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.37-7.13 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.59-0.57 (m, 2H).
【０１５６】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体14）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.08g、0.27mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.086g、0.29mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.026g、0.14mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.057g、0.08mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を茶色油（0.067g、54%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.72 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.67 (s, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.35 (s, 12H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１５７】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物8）
メタノール（1ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体14、0.057g、0.12mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（0.3mＬ、0.3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これをヘキサンで洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.024g、45%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.23 (2m, 6H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.33 (s, 12H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.50-0.48 (m, 2H).
【０１５８】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体15）
一般的手法Bに従い、かつ8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体11、0.08g、0.27mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.082g、0.27mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を茶色油（0.040g、31%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.28 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 0.50-0.47 (m, 4H).
【０１５９】
2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物9）
メタノール（2.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（2.5ｍL）中の2−（4−｛8−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体15、0.040g、0.084mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1ｍL、2mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で油まで蒸発させた。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いるパルティジル(partisil)10 ODS−3カラムでの分取用逆相HPLCにより、表記化合物（0.008g、27%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.32 (m, 6H), 6.90-6.50 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.36 (2s, 12H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H).
【０１６０】
2007515433.tif 000061
8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A）
無水ジクロロメタン（10mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（1g、3.72mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液を塩化アルミニウム（0.8g、6.8mmol）、続いて塩化アセチル（0.4mL、6.08mmol）で処理した。10分後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、表記化合物を固体（0.78g、67%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.6Hz), 2.60 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１６１】
8−アセトキシ−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体16）
無水ジクロロメタン（30ｍL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A、1.3g、4.18mmol）の溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸（5.75g、33.44mmol）の77%水溶液で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて24時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、表記化合物を油（1.3g、92%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
【０１６２】
6−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体17）
メタノール中の8−アセトキシ−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体16、1.3g、3.98mmol）の溶液を炭酸ナトリウム（0.8g、7.95mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を油（0.95g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
【０１６３】
6−ブロモ−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体18）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体17、1.0g、3.51mmol）、トリエチルアミン（５ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.066g、0.351mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍL、17.6mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.246g、0.351mmolを用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の0.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.08g、約100%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 0.24 (s, 9H).
【０１６４】
6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19）
メタノール（5ｍL）中の6−ブロモ−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体18、0.47g、1.56mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g、1.45mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.35g、99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.70 (br s, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
【０１６５】
［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体20）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.035g、0.15mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.060g、0.23mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.015g、25%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.72 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
【０１６６】
［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体21）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.05g、0.22mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.096g、0.33mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.037g、43%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.68 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１６７】
［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物10）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（1ｍL）中の［2−フルオロ−4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体21、0.037g、0.0493mmol）の溶液を水酸化カリウムの2M溶液（2ｍL、4mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.024g、69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.71 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１６８】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体22）87
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.04g、0.17mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1、0.075g、0.26mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物を茶色油（0.018g、26%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.66 (s, 1H), 3.67 (q, 1H, J = 7.5Hz), 1.87 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).  
【０１６９】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物11）
メタノール（1mL）およびテトラヒドロフラン（0.5ｍL）中の2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体22、0.018g、0.046mmol）の溶液を水酸化カリウムの2M溶液（1ｍL、2mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.017g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.30 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.52 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１７０】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体23）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体19、0.057g、0.25mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.112g、0.37mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.020g、0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g、0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物を茶色油（0.035g、35%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.03(d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 5.67 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１７１】
2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物12）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（1ｍL）中の2−［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体23、0.035g、0.087mmol）の溶液を水酸化カリウムの1M溶液（2ｍL、4mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色固体（0.034g、100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.8Hz), 1.86 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１７２】
［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体24）
アセトン（2ｍL）中の［4−（8−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体20、0.02g、0.076mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.026g、0.19mmol）および2−ヨードプロパン（5ｍL、大過剰）で処理し、得られた反応混合物を30時間還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を油（0.02g、91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.40 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3Hz).
【０１７３】
［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物13）
メタノール（1ｍL）中の［4−（8−イソプロポキシ−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体24、0.02g、0.05mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1ｍL、2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で油まで蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物（0.015g，78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.40 (heptet, 1H, J = 7.5Hz), 3.65 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (d, 3H, J = 7.5Hz).
【０１７４】
2007515433.tif 000062
6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体25）
無水テトラヒドロフラン（20ｍL）中の6−ブロモ−4,4−ジメチル−クロマン−2−オン（米国特許第6,252,090号、4g、15.7mmol）の溶液を臭化エチルマグネシウムの3M溶液（10.5ｍL、31.5mmol）で処理し、周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを50ｍLのベンゼンに溶解させ、p−トルエンスルホン酸（1g、3.92mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、シリカゲル上で濾過し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で油になるまで蒸発させて、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を淡黄色油（3.9g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.4Hz), 1.79 (s, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 0.90 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１７５】
8−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体26）
無水ジクロロメタン（20ｍL）中の塩化アルミニウム（1.1g、8.38mmol）の攪拌した冷却（氷浴）懸濁液を塩化アセチル（0.6ｍL、8.38mmol）で処理した。5分後、ジクロロメタン中の6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体25、1.66g、5.59mmol）の溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（1.6g、84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.1Hz), 2.62(s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 0.93 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１７６】
6−ブロモ−2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体27）
無水テトラヒドロフラン（10mL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジエチル−4,4−ジメチルクロマン（中間体26、1.57g、4.62mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル（3.1mL、9.24mmol）中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで2時間にわたって温めた。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてのヘキサン中に5ないし10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、油（1.41g、86%）を得た。ジクロロメタン（10mL）中の該油（1.4g、3.93mmol）の攪拌された冷却（氷浴）溶液をトリエチルシラン（5mL、31.46mmol）、続いて30分後にトリフルオロ酢酸（2.4mL、31.46mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで温め、3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を透明な油（0.89g、66%）として、およびいくらかの回収された出発物質（0.23g、16.4%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.90 (d, 6H, J = 6.6Hz), 0.92 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１７７】
2,2−ジエチル−8−イソプロピル−6−トリメチル−シラニルエチニル−4,4−ジメチルクロマン（中間体28）
一般的手法Dに従い、かつ6-ブロモ−2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体27、0.89g、2.62mmol）、トリエチルアミン（5mL）、テトラヒドロフラン（10mL）、ヨウ化銅（I）（0.050g、0.26mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2.5mL、17.6mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.184g、0.26mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサンないしヘキサン中の2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、標記化合物（0.73g、79%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 0.95 (d, 6H), 0.68 (t, 6H), 0.00 (s, 9H).
【０１７８】
2,2−ジエチル−6−エチニル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体29）
メタノール（40mL）中の2,2−ジエチル−8−イソプロピル−6−トリメチルシラニルエチニル−4,4−ジメチルクロマン（中間体28、0.73g、2.04mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.15g、1.08mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.56g、96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.31-3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (d, 6H), 0.91 (t, 6H).
【０１７９】
2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体30）
一般的手法Bに従い、かつ2,2−ジエチル−6−エチニル−8−イソプロピル−4,4−ジメチルクロマン（中間体29、0.069g、0.24mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル（試薬2、0.146g、0.48mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.025g、0.13mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.075g、0.107mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.070g、62%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.30(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 -1.57 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.21 (d, 6H, J = 7.0Hz), 0.91 (t, 6H, J = 7.3Hz).
【０１８０】
2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物14）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）中の2−［4−（2,2−ジエチル−8−イソプロピル−4,4−ジメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体30、0.070g、0.15mmol）の溶液を水酸化カリウムの5M溶液（2mL、10mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2日間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、残渣が得られ、これは移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに際して、標記生成物を黄色固体（0.035g、51%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.40-3.20 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.21 (d, 6H, J = 7.2Hz), 0.92 (t, 6H, J = 7.5Hz).
【０１８１】
2007515433.tif 000063
【０１８２】
6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体31）
無水テトラヒドロフラン（40mL）中の8−アセチル−6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体15A,  3.1g,  10mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液（11mL,  44mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これは、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに際して、油（2.85g,  87%）を得た。該油（1.67g,  5.12mmol）を冷却し（氷浴）、トリエチルシラン（10mL,  62mmol）、続いて30分後にトリフルオロ酢酸（5mL,  65mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を透明な油（1g,  63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.3Hz), 3.25 (heptet, 1H, J = 7.1Hz), 1.79 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.15 (d, 6H, J = 7.1Hz)。
【０１８３】
6−エチニル−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体32）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体31,  1g,  3.2mmol）、トリエチルアミン（10mL）、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5mL,  35mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.12g,  0.17mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体トリメチルシリルアセチレンが得られ、これをメタノールに溶解させ、炭酸カリウムで処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.6g,  73%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.50 (heptet, 1H, J = 6.8Hz), 3.00 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J = 6.8Hz)。
【０１８４】
3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体33）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（中間体32,  0.05g,  0.2mmol）、エチル−3−ヨードシンナメート（試薬6,  0.118g,  0.39mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.025g,  0.13mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.075g,  0.107mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.058g,  69%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.22 (m, 6H), 7.14 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.39 (d, 1H, J = 16.1Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.21(heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz).1.13 (d, 6H, J = 6.7Hz)。
【０１８５】
3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物15）
エタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の3−［3−（8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体33,  0.058g,  0.13mmol）の溶液を水酸化カリウムの5N溶液（2mL,  10mmol）で処理し、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物（0.036g,  66%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, 1H, J= 15.8Hz), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.41 (d, 1H, J = 15.8Hz), 3.21(heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.13 (d, 6H, J = 6.7Hz)。
2007515433.tif 000064
【０１８６】
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体34）
無水ジエチルエーテル（10mL）中の6−ブロモ−8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（中間体31,  0.39g,  1.26mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液（1.48mL,  2.516mmol）で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。（ドライアイスから生じた）二酸化炭素を反応混合物に通気した。次いで、反応混合物を10%塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.3,  86%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J= 2Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2Hz), 3.21 (heptet, 1H, J = 7.0Hz), 1.78 (s, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.14 (d, 6H, J = 7.0Hz)。
【０１８７】
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−ベンジルオキシカルボニル−ビニル）−フェニルエステル（中間体35）
無水ジクロロメタン（5mL）中の8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体34,  0.05g,  0.18mmol）および3−（4−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸ベンジルエステル（Journal of Natural Products, 1990, 53（4）,  p821-824, Bankova V.に記載, 0.046g, 0.18mmol）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.052g,  0.27mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.044g,  0.36mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（0.076g,  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 2Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2Hz), 7.66 (d, 1H, J = 16.1Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.39 (d, 1H, J = 16.1Hz), 5.18 (s, 2H), 3.24(heptet, 1H, J = 7.1Hz), 1.80 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.16 (d, 6H, J = 7.1Hz)。
【０１８８】
8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−カルボキシ−ビニル）−フェニルエステル（化合物16）
アルゴン下、無水ジクロロメタン（2mL）中のt−ブチルジメチルシラン（0.3mL,  1.85mmol）、酢酸パラジウム（II）（0.013g,  0.06mmol）およびトリエチルアミン（0.03mL,  0.2mmol）の懸濁液をジクロロメタン（2mL）中の8−イソプロピル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（2−ベンジルオキシカルボニル−ビニル）−フェニルエステル（中間体35,  0.063g,  0.123mmol）の溶液で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して中間体が得られ、これを水（0.3mL）およびテトラヒドロフラン（0.3mL）中の酢酸（1mL）で周囲温度にて1時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣とし、これを移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに付して、標記化合物（0.007g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 2Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.32 (d, 1H, J = 15.8Hz), 3.20(heptet, 1H, J = 6.8Hz), 1.77 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (d, 6H, J = 6.8Hz)。
2007515433.tif 000065
【０１８９】
エチル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体36）
N,N−ジメチルホルムアミド（25mL）、エタノール（20mL）およびトリエチルアミン（7mL）の混合物中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン（米国特許第6,252,090号,  2.2g,  8.08mmol）、酢酸パラジウム（0.145g,  0.65mmol）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.267g,  0.65mmol）の溶液を一酸化炭素の雰囲気下で90℃にて一晩加熱した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.9g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H,J = 2.3Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2.1,8.5Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.5Hz), 4.33(q, 2H, J = 7.1Hz), 1.85 (s, 2H), 1.36(s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.33(m, 3H)。
【０１９０】
8−ホルミル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体37）
無水ジクロロメタン（10mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体36,  0.5g,  1.92mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（0.4mL,  3.26mmol）、続いてジクロロメチルエーテル（0.17mL,  1.92mmol）で処理した。反応を周囲温度まで2日間にわたって温め、氷および水で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.11g,  20%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.46 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 2Hz), 8.20 (d, 1H, J= 2Hz), 4.36 (q, 2H, J = 6.7Hz), 1.93 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 6.7Hz)。
【０１９１】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体38）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（4mL）およびアセトニトリル（2mL）中の8−ホルミル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体37,  0.11g,  0.23mmol）、シクロプロピルアミン（0.08mL,  1.1mmol）、酢酸（0.8mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.072g,  1.1mmol）を用い、続いて仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより中間体を得た。該中間体（0.122g,  0.22mmol）をアセトン（10mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.153g,  1.1mmol）およびヨウ化イソプロピル（0.04mL）で処理した。得られた反応混合物は60℃にて4時間であった。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の15ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（0.09g,  71%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.1Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.72 (s, 2H), 2.97 (heptet, 1H, J = 6.7Hz), 1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.08 (d, 6H, J = 6.7Hz), 0.38-0.30 (m, 4H)。
【０１９２】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体39）
エタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（1mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸エチルエステル（中間体38,  0.09g,  0.26mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1M溶液（3mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物（0.079g,  96%）を得た。それ自体を次の工程で用いた。
【０１９３】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニルエステル（中間体40）
無水ジクロロメタン（5mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体39,  0.079g,  0.25mmol）およびベンジル−4−ヒドロキシ−フェニルアセテート（APIN,  0.06g,  0.25mmol）の溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.06g,  0.5mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.072g,  0.37mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.093g,  69%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 2H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.13(d, 2H, J = 8.5Hz), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.93 (heptet, 1H, J = 6.5Hz), 1.93 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.07 (s, 12H), 1.07 (d, 6H, J = 6.5Hz)。
【０１９４】
8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−カルボキシメチル−フェニルエステル（化合物17）
酢酸エチル（3mL）中の8−［（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニルエステル（中間体40,  0.093g,  0.17mmol）の溶液を酢酸エチル中の炭素（20mg）上の10%パラジウムのスラリーで処理し、得られた反応混合物を水素の雰囲気下で周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物をセライトのベッド上で濾過し、濾液を蒸発させて残渣とし、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
2007515433.tif 000066
【０１９５】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41）
2−メチル−2−プロパノール（30mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルバルデヒド（本明細書中に参照として援用される米国特許第6,303,785号；3.31g,  11.15mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を氷酢酸（30mL）、続いて2−メチル−2−ブテン（12mL,  111.5mmol）で処理した。水（15mL）中の塩化ナトリウム（2.15g,  18.95mmol）の溶液を反応混合物に滴下した。次いで、反応混合物を徐々に周囲温度まで温め、4時間攪拌し、その最後に、それを2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、次いで、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（3.23g,  93%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 1H,J = 2.7Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.7Hz), 1.95 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.39 (s, 6H)。
【０１９６】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体42）
無水ジクロロメタン（15mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.3g,  0.96mmol）の溶液を塩化チオニル（0.7mL,  9.6mmol）で処理し、反応混合物を18時間還流した。次いで、それを周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸留し、残渣をイソプロパノール（15mL）に溶解した。4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.35g,  9.6mmol）を加え、反応混合物を周囲温度にて5時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、2N塩酸（×2）、2N水酸化ナトリウム（×2）、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を茶色油（0.32g,  93%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.23 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 1.84 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0Hz)。
【０１９７】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体43）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体42,  0.32g,  0.89mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.060g,  0.33mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.5mL,  3.56mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.16g,  0.22mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.23g,  69%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.4Hz), 5.18 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 1.80 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.00 (s, 9H)。
【０１９８】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体44）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体43,  0.23g,  0.62mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.85g,  6.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.0246g,  13%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.25 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.02 (s, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.36 (s, 6H)。
【０１９９】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体45）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体44,  0.025g,  0.08mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.027g,  0.1mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.008g,  0.04mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.017g,  0.024mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の40%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.019g,  53%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.49-7.24 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.35 (d, 6H)。
【０２００】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物18）
エタノール（0.3mL）、テトラヒドロフラン（0.3mL）および水（0.3mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸イソプロピルエステル（中間体45,  0.019g,  0.043mmol）の溶液を1N水酸化リチウム（0.086mL,  0.086mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これをヘキサン：酢酸エチル（3:1）で洗浄し、2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を茶色油（0.015g,  80%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.50-7.26 (m, 4H), 5.25 (heptet, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.39-1.35 (d, 6H)。
【０２０１】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体46）
無水ジクロロメタン（5mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.5g,  1.6mmol）、ネオペンチルアルコール（0.35mL,  3.2mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.03g,  0.24mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.36g,  1.76mmol）で処理し、反応混合物を周囲温度まで温めた。2時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.537g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.91 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.95 (s, 9H)。
【０２０２】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体47）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2ジメチルプロピルエステル（中間体46,  0.54g,  1.4mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.10g,  0.52mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.8mL,  5.6mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.25g,  0.35mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.396g,  71%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H,J = 1.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.94 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.002 (s, 9H)。
【０２０３】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体48）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体47,  0.396g,  1mmol）の溶液を炭酸カリウム（1.4g,  10mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を茶色油（0.227g,  70%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H,J = 1.5Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.00 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)。
【０２０４】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体49）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体48,  0.227g,  0.70mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.23g,  0.83mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.39mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.15g,  0.21mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.198g,  60%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J= 2.4Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.01 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.05 (s, 9H)。
【０２０５】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（化合物19）
エタノール（1mL）、テトラヒドロフラン（1mL）および水（1mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル（中間体49,  0.198g,  0.42mmol）の溶液を1N水酸化リチウム（1.5mL,  1.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、緑色がかった黄色固体（0.16g,  84%）として標記生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 2.1Hz), 4.02 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)。
【０２０６】
6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体50）
無水テトラヒドロフラン（3mL）中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸（中間体41,  0.3g,  0.96mmol）およびトリエチルアミン（0.1g,  0.96mmol）の溶液を塩化2,4,6−トリクロロベンゾイル（0.23g,  0.96mmol）で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とし、これをアルゴン下でベンゼン（3mL）に溶解させ、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.47g,  3.84mmol）および2−メチル−2−プロパノール（0.14g,  1.92mmol）で処理した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを溶離剤としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.14g,  40%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 1H,J = 2.4Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.4Hz), 1.84 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
【０２０７】
2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体51）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体50,  0.195g,  0.53mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.040g,  0.2mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.3mL,  2.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.09g,  0.13mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.064g,  32%）を茶色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.1Hz), 1.84 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 0.045 (s, 9H)。
【０２０８】
6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体52）
メタノール（5mL）中の2,2,4,4−テトラメチル−6−トリメチルシラニルエチニルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体51,  0.064g,  0.17mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.23g,  1.7mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を茶色油（0.051g,  97%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 1H,J = 2.1Hz), 7.42 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.93 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
【０２０９】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体53）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体52,  0.051g,  0.16mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.053g,  0.19mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.03g,  0.043mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.014g,  19%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2Hz), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 6H)。
【０２１０】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物20）
エタノール（0.3mL）、テトラヒドロフラン（0.3mL）および水（0.3mL）中の6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体53,  0.014g,  0.03mmol）の溶液を1N水酸化リチウム（0.12mL,  0.12mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色油（0.012g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.26 (d, 2H, J = 2.1Hz), 3.67 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 6H)。
2007515433.tif 000067
【０２１１】
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体54）
ジクロロメタン（6mL）およびアセトニトリル（3mL）中の4,4−ジメチル−6−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オン（米国特許第6,252,090号,  0.85g,  2.64mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（3mL,  43.4mmol）で処理した。5分後、酢酸（3mL）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.66g,  10.55mmol）を加えた。反応を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（20mL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.08g,  7.8mmol）およびヨウ化メチル（1.6mL,  26mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.85g,  87%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 1H,J = 9.0Hz), 7.11 (d, 1H, J= 2.4Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0Hz), 3.92 (t, 1H, J = 8.4Hz), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.52-0.36 (m, 4H)。
【０２１２】
一般的手法E：5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体55）
ジメチルホルムアミド（4mL）、メタノール（4mL）およびトリエチルアミン（2mL）の混合物中のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体54,  0.37g,  0.98mmol）、酢酸パラジウム（0.05g,  0.22mmol）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.096g,  0.23mmol）の溶液を一酸化炭素の雰囲気下で70℃にて一晩加熱した。揮発物を真空中で蒸留し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×3）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.236g,  85%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H,J = 1.8Hz), 7.73 (dd, 1H, J= 1.8,8.1Hz), 7.59 (d, 1H, J= 8.1Hz), 3.96 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.89 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.34(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.54-0.39 (m, 4H)。
【０２１３】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（中間体56）
メタノール（4mL）およびテトラヒドロフラン（4mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体55,  0.236g,  0.83mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（4mL,  8mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を固体（0.22g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.8,8.2Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2Hz), 3.93 (t, 1H, J = 7.8Hz), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.27(s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.52-0.40 (m, 4H)。
【０２１４】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸アジド（中間体57）
無水テトラヒドロフラン（4mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（中間体56,  0.22g,  0.83mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（0.16mL,  1.1mmol）、続いてクロロギ酸エチル（0.10mL,  1.08mmol）で処理した。5時間後、アジ化ナトリウム（0.081g,  1.24mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物が得られ、それ自体を次の反応で用いた（0.24g,  98%）。
1−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−3−（4−ヨード−フェニル）−尿素（中間体58）
無水トルエン（14mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル-5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸アジド（中間体57,  0.12g,  0.4mmol）の溶液をアルゴン下で2時間還流した。4−ヨードアニリン（0.114g,  0.52mmol）を加え、溶液を周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン中の20ないし25%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.13g,  67%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 1.8,8.1Hz), 6.99 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 3.92 (t, 1H, J = 7.2Hz), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.52-0.39 (m, 4H)。
【０２１５】
4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体59）
一般的手法Eに従い、かつ1−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−3−（4−ヨード−フェニル）−尿素（中間体58,  0.13g,  0.267mmol）、酢酸パラジウム（0.02g,  0.09mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.042g,  0.101mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（3mL）、メタノール（3mL）およびトリエチルアミン（1mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の30ないし40%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.045g,  40%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 2.1,8.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.50-0.36 (m, 4H)。
【０２１６】
4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸（化合物21）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の4−｛3−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル（中間体59,  0.045g,  0.106mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体が得られ、これを熱アセトニトリルから再結晶して、標記生成物を白色固体（0.012g,  28%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.09 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 2.1,8.7Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0Hz)), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.60-0.48 (m, 4H)。
2007515433.tif 000068
【０２１７】
4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体60）
無水ジクロロメタン（200mL）中の3−ブロモアニソール（Aldrich,  18.7g,  100mmol）および塩化エチルスクシニル（21mL,  150mmol）の攪拌した冷却（-30℃）溶液を塩化アルミニウム（26.6g,  200mmol）で処理し、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（×2）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とした。放置すると固体は分離された。上清液体をデカントし、固体を1:3ジクロロメタン：ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記化合物を得た。組み合わせた母液および洗浄液を蒸発させて茶色油が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（全体で12g,  38%）ならびにその異性体4−（2−ロモ（romo）−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（11.4g,  36%）、および双方の1:1混合物（2g,  6.3%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.3Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
【０２１８】
4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体61）
トリフルオロ酢酸（72mL,  935mmol）中の4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体60,  14.73g,  46.8mmol）の溶液をトリエチルシラン（30mL,  187mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて4時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（7.4g,  53%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02-6.94 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.88 (quintet, 2H, J = 7.2Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
【０２１９】
5−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体62）
無水テトラヒドロフラン（50mL）中の4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体61,  7.4g,  24.6mmol）の攪拌した冷却（-10℃）溶液を臭化メチルマグネシウムの3M溶液（20.5mL,  61.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を3時間にわたって周囲温度まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（7.3g,  100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92-6.87 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.11 (s, 6H)。
【０２２０】
7−ブロモ−5−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体63）
5−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体62,  7.3g,  24.6mmol）を周囲温度にて85%硫酸（25mL）で処理した。30分後、反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（5.6g,  83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.68 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.71 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 6.3Hz), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。
【０２２１】
6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64）
氷酢酸（20mL）中の7−ブロモ−5−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体63,  5.6g,  20.81mmol）の溶液を0℃まで冷却し、酢酸および水（25mL）中の三酸化クロム（6.16g,  61.6mmol）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、48時間攪拌した。それを水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。組み合わせた有機相を水（×3）、飽和含水炭酸水素ナトリウム（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。溶離剤としてヘキサン中の10ないし20ないし100%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（2g,  33%）を黄色油として得、出発物質（2.2g,  39%）を回収した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.87 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.92 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.33 (s, 6H)。
【０２２２】
6−ブロモ−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体65）
無水ジクロロメタン（4mL）中の6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64,  0.24g,  0.83mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を塩化アルミニウム（0.4g,  3mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。それを水に注ぎ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油とし、それを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を淡黄色固体（0.13g,  56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.85 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.74 (t, 2H, J =6.9Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.36 (s, 6H)。
【０２２３】
8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66）
一般的手法Dに従い、かつ6−ブロモ−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体65,  1.56g,  5.8mmol）、トリエチルアミン（20mL）、ヨウ化銅（I）（0.088g,  0.46mmol）、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21.22mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.325g,  0.46mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン、ないしヘキサン中の2ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.67g,  100%）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.72 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.36 (s, 6H), 0.27 (s, 9H)。
【０２２４】
6−エチニル−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体67）
メタノール（20mL）中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  2.2g,  7.4mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.04g,  14.8mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物を油（1.58g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.76 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.28 (s, 1H), 2.73 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.34 (s, 6H)。
【０２２５】
｛4−［8,8−ジメチル−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体68）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体67,  1.58g,  7.4mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（2.2g,  7.94mmol）、トリエチルアミン（12mL）、ヨウ化銅（I）（0.38g,  1.99mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.2g,  1.71mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の16%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（2.1g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.94 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.71 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.97 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.38 (s, 6H)。
【０２２６】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体69）
無水ジクロロメタン（20mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体68,  2.1g,  5.8mmol）の攪拌した冷却（0℃）溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.21g,  9.9mmol）で処理し、続いて、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（2.2g,  6.16mmol）で処理した。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（2.6g,  91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.2Hz), 3.66 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.99 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.38 (s, 6H)。
【０２２７】
［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70）
無水1−メチル2−ピロリジノン（3mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体69,  0.233g,0.47mmol）の溶液をアルゴンで噴霧し、塩化リチウム（0.061g,  1.45mmol）、トリ−2−フリルホスフィン（0.0071g,  0.031mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.007g,  0.015mmol）で処理した。5分後、トリブチル（ビニル）スズ（0.175g,  0.55mmol）を加え、得られた反応混合物を周囲温度にて2.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.15g,  86%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 2H, J= 7.8Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 10.5, 17.1Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 1.5, 17.1Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 1.5, 10.5Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 6.9Hz), 2.00 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.40 (s, 6H)。
【０２２８】
［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物22）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70,  0.082g,  0.22mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を黄色固体（0.065g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.50 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H, J= 10.8, 17.4Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 1.5, 17.4Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 1.5, 10.8Hz), 3.68 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 6.3Hz), 1.99 (t, 2H, J = 6.3Hz), 1.39 (s, 6H)。
【０２２９】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体71）
ジクロロメタン（4mL）およびアセトニトリル（2mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体70,  0.205g,  0.55mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（1mL,  14.45mmol）で処理した。5分後、酢酸（1mL）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.138g,  2.2mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（10mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.227g,  1.65mmol）、続いてヨウ化メチル（0.54mL,  8.7mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、沈殿した固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の4ないし5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（0.14g,  60%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 10.8, 17.7Hz), 5.47 (dd, 1H, J = 1.5, 17.7Hz), 5.11 (dd, 1H, J = 1.5, 10.8Hz), 4.04 (t, 1H, J = 5.4Hz), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.39-0.31 (m, 3H), 0.21-0.17 (m, 1H)。
【０２３０】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸（化合物23）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体71,  0.14g,  0.327mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を白色固体（0.135g,  96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.99 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 10.8, 17.1Hz), 5.47 (dd, 1H, J = 0.9, 17.1Hz), 5.11 (dd, 1H, J = 0.9, 10.8Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.55 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.42-0.29 (m, 3H), 0.28-0.21 (m, 1H)。
2007515433.tif 000069
【０２３１】
4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体72）
無水ベンゼン中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  1.67g,  5.8mmol）の溶液をトリエチルアミン（1.41g,  11.6mmol）および触媒量の4−（ジメチルアミノ）ピリジン、続いて、塩化2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（1.93g,  11.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を3日間還流した。それを周囲温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色油（1.58g,  66%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.2Hz), 5.28 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.34 (s, 6H), 0.96 (m, 2H),  0.27 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)。
【０２３２】
6−エチニル−4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体73）
メタノール（20mL）中の4,4-ジメチル−8−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体72,  1.58g,  3.79mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.43g,  3.11mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（1.28g,  98%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.19 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.15 (d, 1H, J= 1.2Hz), 5.26 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.67 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.33 (s, 6H), 0.95 (m, 2H), -0.016 (s, 9H)。
【０２３３】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体74）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4−ジメチル−8−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H-ナフタレン−1−オン（中間体73,  1.28g,  3.7mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（1.02g,  3.7mmol）、トリエチルアミン（30mL）、ヨウ化銅（I）（0.095g,  0.5mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.35g,  0.5mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（1.61g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.51 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5Hz), 5.31 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (t, 2H, J= 6.6Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.37 (s, 6H), 0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２３４】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体75）
ジクロロメタン（8mL）およびアセトニトリル（4mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体74,  0.905g,  1.84mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（4mL,  57.8mmol）で処理した。5分後、酢酸（4mL）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.46g,  7.32mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×2）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（15mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.745g,  5.4mmol）で処理し、続いて、ヨウ化メチル（1.2mL,  19mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。沈殿した固体を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の2ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.6g,  63%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.49 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.18 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.5Hz), 5.21 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.40 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.26-0.01 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)。
【０２３５】
4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体76）
テトラヒドロフラン（12mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−（2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体75,  0.37g,  0.73mmol）の溶液をメタノール中の2%硫酸（14mL）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に、標記生成物を白色固体（0.295g,  87%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.26 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.69 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.80-0.45 (m, 4H)。
【０２３６】
4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体77）
無水ジクロロメタン中の4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体76,  0.15g,  0.275mmol）の攪拌した冷却（0℃）溶液を4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.067g,  0.55mmol）、続いて、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.147g,  0.413mmol）で処理した。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.14g,  93%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.28-0.10 (m, 3H), 0.09-0.005 (m, 1H)。
【０２３７】
8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体78）
一般的手法Eに従い、かつ4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体77,  0.14g,  0.26mmol）、酢酸パラジウム（0.013g,  0.06mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.025g,  0.061mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（4mL）、エタノール（1.5mL）およびトリエチルアミン（1.5mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.09g,  75%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.33 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.06-1.93 (2m, 6H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.60-0.40 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.15-0.00 (m, 1H)。
【０２３８】
3−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物24）
エタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（3mL）および水（1.5mL）中の8−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体78,  0.09g,  0.19mmol）の溶液を水酸化リチウム（0.11g,  2.62mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を白色固体（0.085g,  94%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.49 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.32 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H),  3.58 (s, 2H), 2.06-1.93 (2m, 6H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.60-0.40 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.15-0.00 (m, 1H)。
【０２３９】
2007515433.tif 000070
【０２４０】
2−ブロモ−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体79）
ジクロロメタン（8mL）およびアセトニトリル（4mL）中の6−ブロモ−8−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体64,  1.08g,  3.81mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（5mL,  72.3mmol）で処理した。5分後、酢酸（5mL）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.96g,  15.26mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にて2日間攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。該油をアセトン（20mL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.58g,  11.43mmol）、続いてヨウ化メチル（2.1mL,  33mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発して残渣とした。溶離剤としてヘキサン中の2.5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（1.08g,  84%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.08 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.78 (d, 1H, J = 1.8Hz), 3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.65-1.27 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)。
【０２４１】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体80）
一般的手法Dに従い、かつ2−ブロモ−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体79,  1.08g,  3.2mmol）、トリエチルアミン（5mL）、ヨウ化銅（I）(0.061g,  0.32mmol)、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.225g,  0.32mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン−ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.87g,  80%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.09 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.73 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.65-1.26 (2m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.26 (s, 9H), 0.26-0.00 (m, 2H), 0.00- -0.01(m, 2H)
【０２４２】
5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81）
メタノール（20mL）中の5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−4−メトキシ−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体80,  0.87g,  2.45mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.4g,  2.89mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発して、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（0.635g,  92%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J= 1.4Hz), 6.79 (d, 1H, J = 1.4Hz), 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.40-0.20 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)。
【０２４３】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体82）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.065g,  0.23mmol）、メチル-4-ヨードフェニルアセタート（0.063g,  0.23mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.018g,  0.093mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.065g,  0.093mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体として標記化合物（0.09g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.50(d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.17(d, J=1.2Hz, 1H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.04(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.64(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.90-1.80(m 1H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.38-0.20(m, 2H), 0.18-0.02(m, 2H)。
【０２４４】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸（化合物25）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体82,  0.090g,  0.208mmol）の溶液を1.9M水酸化リチウム溶液（1.5mL,  2.8mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、残渣とし、これを溶離液として酢酸エチル中の5-10%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、白色無定形固体として標記生成物（0.062g,  60%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46(d, J=8.2Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.18(d, J=1.2Hz, 1H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.27(bs, 1H), 3.81(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-1.88(m 2H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.45-1.38(m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.75-0.65(m, 1H), 0.55-0.42(m, 2H), 0.25-0.15(m, 1H)。
【０２４５】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体83）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-2-エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.085g,  0.3mmol）、メチル-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアセタート（0.088g,  0.3mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.019g,  0.1mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体（0.12g,  89%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.36-7.17(m, 4H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.12(bs, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.08-1.98(m 2H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.19(s, 3H), 0.35-0.25(m, 2H), 0.15-0.05(m, 1H)。
【０２４６】
{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸（化合物26）
メタノール（4mL）およびテトラヒドロフラン（4mL）中の{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-2-フルオロ-フェニル}-酢酸メチルエステル（中間体83,  0.12g,  0.27mmol）の溶液を2M水酸化リチウム溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチル中の5-8%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、白色無定形固体として標記生成物（0.041g,  35%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 4H), 6.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.31(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-1.88(m 2H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.80-0.70(m, 1H), 0.58-0.40(m, 2H), 0.28-0.18(m, 1H)。
【０２４７】
2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（中間体84）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-2-エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81,  0.085g,  0.30mmol）、メチル-2-(4-ヨードフェニル)プロピオナート（試薬1,  0.087g,  0.3mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）(0.019g,  0.1mmol)、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン中の5-20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体（0.115g,  86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (q, 1H, J = 6.9Hz), 3.67 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.31-0.23 (m, 2H), 0.07-0.008 (m, 2H)。
【０２４８】
2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸（化合物27）
メタノール（3mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2-{4-[5-(シクロプロピル−メチル−アミノ）−4-メトキシ-8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（中間体84,  0.115g,  0.26mmol）の溶液を3M水酸化カリウム溶液（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチル中の8%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、黄色固体として標記生成物（0.062g,  56%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (q, 1H, J = 7.2Hz), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.47 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.38-1.27 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 1H), 0.41-0.35 (m, 2H), 0.17-0.00 (m, 1H)。
【０２４９】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］―フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体85）
一般的手法Ｂに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81, 0.090g,  0.32mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.097g，  0.3mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I ）（0.019g，  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を固体（0.09g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.80 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.31-0.22 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H)。
【０２５０】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物28）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体85、  0.09g,  0.196mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1.5mL,  4.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3日間攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色固体（0.057g,  65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.18 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.81 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 1H), 0.38-0.25 (m, 2H), 0.16-0.00 (m, 1H)。
【０２５１】
2007515433.tif 000071
【０２５２】
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］―フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体86）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81、  0.095g,  0.336mmol）、メチル−4−ヨードシンナメート（試薬4，0.097g,  0.336mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.12g,  80%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.53 (Abq, 4H, J = 8.4Hz), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 15.9Hz), 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.32-0.23 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H)。
【０２５３】
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物29）
メタノール（4ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（E）―3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体86、0.12g,  0.27mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.041g,  35%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.44 (Abq, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 16.2Hz), 4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.30 (m, 2H), 0.20-0.00 (m, 1H)。
【０２５４】
（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチルーアミノ）−4−メトキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−シクロヘキサ−2,4−ジエニル｝−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体87）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体81  0.08g,  0.28mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7,  0.09g,  0.28mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.12g,  90%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 1H, J= 1.2Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.83 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, 3H, J = 1.2Hz), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.20 (s, 3H), 0.32-0.23 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H)。
【０２５５】
(E)−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8，8−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル］−シクロヘキサ−2，4−ジエニル｝−２−メチル−アクリル酸（化合物30）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（２ｍL）中の（E）−3−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−メトキシ−8，8−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル］−シクロヘキサ−２,４−ジエニル｝−2−メチル−アクリル酸メチルエステル（中間体87，0.12ｇ、0.25mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1ｍL,３mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを熱アセトニトリルから再結晶して、標記生成物を白色固体（0.055g，49％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J= 1.2Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.93 および4.70 (2m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40-1.60 (m, 4H), 2.16 (d, 3H, J = 1.2Hz), 1.46-1.23 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.90-0.20 (m, 4H)。
【０２５６】
2007515433.tif 000072
【０２５７】
シクロプロピル−（3−ヨード−ベンジル）−アミン（中間体88）
エタノール（20ｍL）中の3−ヨードベンジルブロミド（Aldrich，3.2ｇ，  10.77mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（7ｍL，  101.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3日間にわたって攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の10ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物（2.4g，81%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.27 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0Hz), 3.78 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.76 (br s, 1H), 0.50-0.35 (m, 4H)。
【０２５８】
シクロプロピル−(３−ヨード−ベンジル）−メチル−アミン（中間体89）
アセトン（20ｍL）中のシクロプロピル−（３−ヨード−ベンジル）−アミン（中間体８８，４．１ｇ，１５mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.07g，15mmol）およびヨウ化メチル（1.4ｍL，22.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（3.3g，77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.61 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 4H)。
【０２５９】
シクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体90）
一般的手法Dに従い、かつシクロプロピル−（3−ヨード−ベンジル）−メチル−アミン（中間体89,  0.97g,   3.4mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.051g,  0.27mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2ｍL，  14mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.19g，  0.27mmol）を用い、溶離剤としてヘキサン−ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.695g，  80%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.50-0.32 (m, 4H), 0.25 (s, 9H)。
【０２６０】
シクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91）
メタノール（10ｍL）中のシクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体90,  0.355g,  1.38mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.13g、  0.95mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.22g,  86%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.35 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 4H)。
【０２６１】
（E）−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（中間体92）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.060g，  0.32mmol）、メチル−4−ヨード−シンナメート（試薬4,  0.093g，  0.32mmol）、トリエチルアミン（８ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.015g，  0.08mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.056g，  0.08mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.11g，  100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H, J= 16.2Hz), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.43 (d, 2H, J = 16.2Hz), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 4H)。
【０２６２】
(E)−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸（化合物31）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（２ｍL）中の（E）−3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（中間体92，  0.11g，  0.32mmol）の溶液を水酸化カリウムの3Ｍ溶液（1ｍL,３mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2日間攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを溶離剤として酢酸エチル中の10%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を黄色固体（0.038g，  36%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.61-7.38 (m, 9H), 6.53 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.93 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 4H)。
【０２６３】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸エチルエステル（中間体93）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.12g，  0．64mmol）、3−（4−ヨード−フェニル）―ブタ−2Z−エン酸エチルエステル（試薬5，  0.2g，  0.64mmol）、トリエチルアミン（８ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.012g，  0.063mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.045g，  0.064mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.17g，  70%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.40(m, 4H), 7.31-7.18(m, 4H), 5.91(s, 1H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.74-1.70(m, 1H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 0.50-0.43(m, 4H)。
【０２６４】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸（化合物32）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−ブタ−2−エン酸エチルエステル（中間体93，  0.17g，  0.46mmol）の溶液を水酸化カリウム（1ｍL,  3.4mmol）の3.4M溶液で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて36時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性相を10%塩酸で中和し、蒸発させて固体とした。固体を溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して標記生成物を白色固体（0.05g,  32%）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.43(m, 4H), 7.32-7.20(m, 4H), 5.93(s, 1H), 3.70(s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.73(m, 1H), 0.50-0.48(m, 4H)。
【０２６５】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体94）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体91，  0.1g，  0.54mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（試薬7.  0.17g,  0.54mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g，  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.071g，  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.15g，  75%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.25 (m, 9H), 4.27(q, J=7.3Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 2.25(s, 3H), 2.13 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.35(t, J=7.3Hz, 3H), 0.50-0.40(m, 4H).
【０２６６】
3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸（化合物33）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−（4−｛3−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−フェニル）−2−メチル−アクリル酸エチルエステル（中間体94，  0.15g，  0.4mmol）の溶液を水酸化カリウム（1mL, 3mmol）の3M溶液で処理し、得られた混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固体とした。該固体を、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を無定形固体（0.115g，  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71-7.25 (m, 9H), 3.81(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.13 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.92-1.80(m, 1H), 0.76-0.66(m, 2H), 0.58-0.48(m, 2H)。
【０２６７】
2007515433.tif 000073
【０２６８】
3−ブロモ−N −シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド（中間体95）
ベンゼン（50mＬ）、ジクロロメタン（10ｍL）およびN,N −ジメチルホルムアミド（0.5ｍL）中の3−ブロモ−4−メチル−安息香酸（Aldrich,5g,  23.25mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を塩化オキサリル（4ｍL,  46.5mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで3時間にわたって温めた。次いで、揮発物を真空中で蒸留し、残渣をアルゴン下で無水ジクロロメタン（50ｍL）で希釈し、冷却し（氷浴）、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（5.67g,  46.5mmol）、続いて、シクロプロピルアミン（1.93mＬ,   27.9mmol）で処理した。3時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（6.0g,  約100％）。
【０２６９】
3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体96）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（100ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド（中間体95,  6ｇ,  23.25mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を少量ずつの水素化ナトリウム（1.6ｇ,  40mmol,  鉱油中60％分散液(dispersion)）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、1時間後、ヨウ化メチル（3.11ｍＬ,  50mmol）を加え、反応混合物を5時間還流した。それを周囲温度まで冷却し、冷水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を濁った茶色固体として得、これをそれ自体次の工程で用いた（6.3ｇ,   約100％）。
【０２７０】
（3−ブロモ−4−メチル−ベンジル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体97）
無水テトラヒドロフラン（50ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−4,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体96,  5.3ｇ,  19.77mmol）の溶液をボラン−硫化メチル錯体（10ｍＬ,100mmol）で処理し、得られた反応混合物を2時間還流した。それを周囲温度まで冷却し、発泡が止まるまで注意深く飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物を油（3.2g,  63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.12 (d, 1H, J= 7.8Hz), 3.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 0.92-0.43 (m, 4H)。
【０２７１】
シクロプロピル−メチル−（4−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体98）
一般的手法Dに従い、かつシクロプロピル−（3−ブロモ−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体97,  2.24g,   8.81mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、テトラヒドロフラン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.4g,  2.1mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5ｍL,  35.4mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.45g,  2.06mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の6ないし10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（2.25g,  94%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 6.84 (2s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.41 (m, 1H), 0.25-0.00 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)。
【０２７２】
シクロプロピル−（3−エチニル−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体99）
メタノール（10ｍL）中のシクロプロピル−メチル−（4−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミン（中間体98,  0.95g,  3.5mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.3g,  16.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（0.67g,  96%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 6.87 (2s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.24-0.00 (m, 4H)。
【０２７３】
（E ）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（中間体100）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−4−メチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体99,  0．095g,  0.48mmol）、エチル−4−ヨード−シンナメート（試薬3,  0.144g,  0.47mmol）、トリエチルアミン（13ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.071g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.14g,  82%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 1H, J= 15.9Hz), 7.53 (Abq, 4H, J = 6.3Hz), 7.41 (s, 1H), 7.15 (2s, 2H), 6.44 (d, 1H, J= 15.9Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.62 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2Hz), 0.49-0.41 (m, 4H)。
【０２７４】
（E）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝−フェニル）−アクリル酸（化合物34）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の（E）−3−（4−｛5−［（シクロプロピル−メチルーアミノ）−メチル］−2−メチル−フェニルエチニル｝-フェニル）−アクリル酸エチルエステル（中間体100,  0.14g,  0.37mmol）の溶液を水酸化カリウムの3M溶液（1mＬ,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を無定形固体として得た（0．071g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H, J= 15.9Hz), 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.19 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.87 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H)。
【０２７５】
2007515433.tif 000074
【０２７６】
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−tert−ブチル−フェニルエステル（中間体101）
無水ジクロロメタン（15ｍL）中の3−tert―ブチルフェノール（Aldrich,  2g,  13.3mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を2−［N,N’−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロピリジン（7.8g,  20mmol）、続いて、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（3.2g,  26.6mmol）で処理した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度にて18時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。溶離剤としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、透明な油（3.06g,  82%）として標記生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.10-7.06 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
【０２７７】
（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（中間体102）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロメタンスルホン酸、3−tert−ブチル−フェニルエステル（中間体101,  2.54g,  9.0mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.63g,  3.33mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5ｍL,  36mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.6g,  2.25mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が茶色油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０２７８】
1−tert―ブチル−3−エチニル−ベンゼン（中間体103）
メタノール（20ｍL）中の3−tert―ブチル−トリメチルシラニルエチニルベンゼン（中間体102,  0.47g,  2.04mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.8g, 20.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して油とした。溶離剤としてヘキサン中の10% 酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を明るい黄色油（0.125g,  39%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.39-7.10 (m, 3H), 2.91 (s, 1H), 1.18 (s, 9H)。
【０２７９】
（E）−3−［4−（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物35）
エタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の（E ）−3−［4−（3−tert−ブチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体103,  0.015g,  0.047mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1ｍL，  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を10%塩酸で中和し、真空中で蒸発させて固体とし、これを、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して標記生成物を白色固体（0.012g，85%）として得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J= 16.2Hz), 7.59-7.26 (m, 8H), 6.47 (d, 1H, J= 16.2Hz), 1.34(s, 9H)。
【０２８０】
2007515433.tif 000075
【０２８１】
4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体104）
無水ジクロロメタン中の3−tert―ブチルフェノール（1.5g,10mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（1.86mＬ,  17mmol）、続いて−ジクロロメチルエーテル（0.9mＬ,  20mmol）で処理した。反応を周囲温度まで1時間にわたって温め、氷および水で注意深く冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、溶離剤としてヘキサン中の2ないし2.5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.37g,  77%）を得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.02(s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.45(d, J=8.2Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 6.99(d, J=1.7 Hz, 1H), 1.31(s, 9H)。
【０２８２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−ホルミル−フェニルエステル（中間体105）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体104,  0.75g，  4.21mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（1.76mＬ,  12.64mmol）、続いて、2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（1.81g,  4.62mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。揮発物を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン中の2ないし2.5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.16g）、ならびに生成物および出発物質の1:1混合物（0.47g）を得た。標記化合物をそれ自体次の工程で用いた。
【０２８３】
5−tert−ブチル−2−ヒドロキシメチル−フェノール（中間体106）
メタノール（8ｍL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−ホルミル−フェニルエステルおよび4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体105,  0.47g）の1:1混合物の攪拌した冷却（氷浴）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（0.1g,  2.64mmol）で処理した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物（0.3g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94-6.84(m, 3H), 4.72(s, 2H), 1.26(s, 9H)。
【０２８４】
5−tert−ブチル−2−メチル−フェノール（中間体107）
酢酸エチル中の5−tert−ブチル−2−ヒドロキシメチル−フェノール（中間体106,  0.215g,  1.19mmol）の溶液を炭素（0.04g）上の5%パラジウムで処理し、得られた反応混合物を水素の雰囲気下で周囲温度にて2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライト床の上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、標記化合物を白色固体（0.19g,  97%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03(d, J=7.9Hz, 1H), 6.86(dd, J=7.9,1.7Hz, 1H), 6.78(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 2.20(s, 3H), 1.25(s, 9H)。
【０２８５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエステル（中間体108）
無水ジクロロメタン（8ｍL）中の5−tert−ブチル−2−メチル−フェノール（中間体107,  0.19g,  1.15mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.28g,  2.3mmol）の溶液をN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.54g,  1.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色油（0.28g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.20(m, 3H), 2.33(s, 3H), 1.30(s, 9H)。
【０２８６】
（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（中間体109）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエステル（中間体108,  0.28g,  0.94mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、トリメチルシリルアセチレン（1mＬ,  7mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（6ｍL）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.053g,  0.076mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.16g,  69%）を得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44(d, J=1.7Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 7.10(d, J=8.2Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 1.28(s, 9H), 0.26(s, 9H)。
【０２８７】
4−tert−ブチル−2−エチニル−1−メチル−ベンゼン（中間体110）
一般的手法Fに従い、かつ（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（中間体109,  0.16g,0.66mmol）、メタノール（5ｍL）および炭酸カリウム（0.05g,  0.36mmol）を用い、標記化合物を得た（0.08g,  67%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2Hz, 1H), 3.16(s, 1H), 2.42(s, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０２８８】
3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体111）
一般的手法Bに従い、かつ4−tert−ブチル−2−エチニル−1−メチル−ベンゼン（中間体110,  0.08g,  0.47mmol）、エチル−4−ヨードシンナメート（0.12g,  0.4mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.09g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J=16.1Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 5H), 7.28(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.16(d, J=8.2Hz, 1H), 6.44(d, J=16.1Hz, 1H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.33( t, J=7.1Hz, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０２８９】
3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物36）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−［4−（5−tert−ブチル−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体111,  0.09g,  0.26mmol）の溶液を3M水酸化カリウム溶液（1ｍL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中でわずかに濃縮し、残渣を希塩酸で中和し、形成された固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥し、標記生成物（0.064 g,  77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78(d, J=16.1Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 5H), 7.29(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9Hz, 1H), 6.47(d, J=16.1Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０２９０】
2007515433.tif 000076
【０２９１】
N−（3−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチルーホルムアミド（中間体112）
ギ酸（20ｍＬ）中の3−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（本明細書中に参照によって援用するLopezら 於Tet.Lett.,1999,40,11,2071〜2074ページに記載されたようにして作成；7.4ｇ,  39.5mmol）の溶液を3時間還流した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を暗い茶色油として得た。
【０２９２】
（3−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体113）
テトラヒドロフラン（40ｍＬ）中のＮ−（3−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−ホルムアミド（中間体112,  2.6ｇ,  9.7mmol）およびチタンテトラ−イソプロポキシド（3.9ｍＬ,  10.67mmol）の攪拌した冷却（0℃）溶液をアルゴン下でエーテル中の臭化エチルマグネシウムの3Ｍ溶液（8.08ｍＬ，  24.25mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、55℃にて一晩還流した。次いで、それを氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチさせ（quenched）、セライトで濾過し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。溶離剤としてヘキサン中の1.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフイーにより、標記化合物（0.321ｇ,  15%）を得た。
【０２９３】
シクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（中間体114）
一般的手法Ｄに従い、かつ（3−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン（中間体113,  0.056ｇ,  0.25mmol）、トリエチルアミン（3ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.025ｇ,  0.13mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2.5ｍＬ,  17.6mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.065ｇ,  0.09mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の1.5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.051ｇ,  84%）を得た。
【０２９４】
シクロプロピル−（3−エチニル−フェニル）−メチル−アミン（中間体115）
メタノール（5ｍＬ）中のシクロプロピル−メチル−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（中間体114,  0.05ｇ,  0.2mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.063ｇ,  0.46mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.035ｇ,  100%）を得た。
【０２９５】
（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−フェニルエチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体116）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（3−エチニル−フェニル）−メチル−アミン（中間体115,  0.035ｇ，  0.2mmol）、エチル−4−ヨード−シンナメート（0.082ｇ,  0.27mmol）、トリエチルアミン（3ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.025g,  0.13mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.033g,  0.047mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてのヘキサン中の10%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.020g,  29%）。
【０２９６】
（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−フェニルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物37）
エタノール（1ｍＬ）中の（Ｅ）−3−｛4−［3−（シクロプロピル−メチル−アミノ）-フェニルエチニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体116,  0.020ｇ,  0.057mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの1Ｍ溶液（1ｍＬ,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて30分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより標記生成物を黄色固体（0.006ｇ,  33%）として得た。
【０２９７】
2007515433.tif 000077
【０２９８】
4−ブロモ−2−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体117）
ベンゼン（75ｍＬ）およびイソプロパノール（75ｍＬ）中の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸（Ａldrich, 5.4g,  25mmol）の溶液を濃硫酸（1.5ｍＬ）で処理し、ディーン−シュタルク水トラップ（Dean-Stark water trap）を用いて、4日間加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物が透明な油（6.12ｇ,  95%）として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた.
【０２９９】
4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体118）
四塩化炭素（120ｍＬ）中の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体117,  6.12ｇ,  23.8mmol）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（4.6ｇ,  26.18mmol）および2.2’−アゾビスイソブチロニトリル（0.6ｇ）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。それを周囲温度まで冷却し、固体を濾過して除去し、1:1のヘキサン:ジエチルエーテルで洗浄し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させ、油（5.1ｇ,  64%）が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０３００】
4−ブロモ−２−シクロプロピルアミノメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体119）
アセトニトリル（25ｍＬ）中の4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体118,  5.1ｇ,  15.17mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をシクロプロピルアミン（2ｍＬ,  28.9mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温めた。2時間後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の4ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物（1.33ｇ,  28%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4Hz), 5.21 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 4.00 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J= 6.3Hz), 0.42-0.34 (m, 4H)。
【０３０１】
4−ブロモ−２−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体120）
アセトン（8ｍＬ）中の4−ブロモ−2−シクロプロピルアミノメチル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体119,  １.33g,  4.26 mmol）の溶液を炭酸カリウム（2.36ｇ,  17.05mmol）およびヨウ化メチル（0.53ｍＬ,  8.52mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル（230ないし400メッシュ）の短いベッド上で濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（1.23ｇ,  70%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4Hz), 5.20 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 3.97 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J= 6.0Hz), 0.46-0.38 (m, 4H)。
【０３０２】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体121）
一般的手法Dに従い、かつ4−ブロモ−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］―安息香酸イソプロピルエステル（中間体120,  1.23ｇ,  3.68mmol）、トリエチルアミン（10ｍＬ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）、ヨウ化銅（I）（0.21g,  1.1mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2．1ｍL,  14．7mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.77g，  1.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（1.2g, 約100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.20 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.95 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.37-0.28 (m, 4H), 0.27 (s, 9H)。
【０３０３】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122）
メタノール（2ｍＬ）中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体121,  0.34ｇ,  1mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.207g,  1.5mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて4時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を油（0.21g,  78％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz), 5.21 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 3.96 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.44-0.33 (m, 4H)。
【０３０４】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体123）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.09g,  0.33mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.09g,  0.33mmol）、トリエチルアミン（2mL)、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g,  0.14mmol）を用い、かつ溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.1g,  72%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.8, 7.8Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1Hz), 5.25 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 4.00 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.44-0.40 (m, 4H)。
【０３０５】
4−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物38）
メタノール（2mL)、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体123,  0.1g,  0.23mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して固体とした。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を白色固体（0.068g,  72%）として得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.66 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.20 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 4.21 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.55-0.43 (m, 4H)。
【０３０６】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体124）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.05g,  0.18mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.07g,  0.24mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.04g,  0.21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、かつ溶離剤としてヘキサン中の15ないし16%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.04g,  50%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8Hz), 7.26-7.17 (m, 3H), 5.16 (heptet, 1H, J= 6.3Hz), 3.93 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.40-0.33 (m, 4H)。
【０３０７】
4−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物39）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体124,  0.04g,  0.09mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体を得た。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を白色固体（0.026g,  54%）として得た。  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.17-7.09 (m, 3H), 5.20 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 4.16 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.50-0.41 (m, 4H)。
【０３０８】
2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体125）
一般的手法Bに従い、かつ2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体122,  0.07g,  0.26mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−プロピオネート（試薬1,  0.081g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（2mL)、ヨウ化銅（I）（0.03g,  0.158mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.09g,  81%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.49 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.4Hz), 5.10 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 3.88 (s, 2H), 3.63 (q, 1H, J = 7.2Hz), 3.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.25 (d, 6H, J = 6.0Hz), 0.35-0.27 (m, 4H)。
【０３０９】
4−［4−（1−カルボキシ−エチル）−フェニルエチニル］−2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸イソプロピルエステル（化合物40）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）の混合液中の2−［（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−4−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体125,  0.09g,  0.21mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（0.042g,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて4時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を白色固体の泡（0.053g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.44-7.25 (m, 5H), 5.13 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 4.18 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.3Hz), 0.52-0.21 (m, 4H)。
【０３１０】
2007515433.tif 000078
【０３１１】
4,4−ジメチル−8−（2−プロポキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体126）
アセトン（20mL）中の8−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体66,  0.32g,  1.12mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.773g,  5.6mmol）および2−ヨードプロパン（2g,  11.76mmol）で処理し、得られた反応混合物を3日間還流した。それを周囲温度まで冷却し、固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を（0.055g,  15%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.57 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.92 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.38 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.33 (s, 6H), 0.27 (s, 9H)。
【０３１２】
4,4−ジメチル−6−エチニル−8−（2−プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体127）
メタノール（5mL）中の4,4−ジメチル−8−（2−プロポキシ）−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体126,  0.055g,  0.167mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.03g,  0.22mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.042g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.56 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 3.19 (s, 1H), 2.67 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.0Hz), 1.34 (s, 6H)。
【０３１３】
｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−プロポキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体128）
一般的手法Bに従い、かつ4,4−ジメチル−6−エチニル−8−（2−プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体127,  0.075g,  0.29mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.081g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（8mL)、テトラヒドロフラン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油（0.07g,  64%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.60 (heptet, 1H, J = 5.8Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.6Hz), 1.41 (d, 6H, J = 5.8Hz), 1.36 (s, 6H)。
【０３１４】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体129）
ジクロロメタン（3mL）およびアセトニトリル（1.5mL）中の｛4−［8,8−ジメチル−5−オキソ−4−（2−プロポキシ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体128,  0.07g,  0.187mmol）の溶液をシクロプロピルアミン（1mL,  14.45mmol）で処理した。5分後、酢酸（1mL）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.12g,  1.91mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、それを水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。該油をアセトン（15mL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）、続いて、ヨウ化メチル（1mL,  15.8mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。沈殿した固体を濾過して除去し、濾液を真空中で蒸発させて残渣とした。溶離剤としてのヘキサン中の2.5ないし6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.045g,  53%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.58 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 4.04 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.39および1.35 (2d, 6H, J = 6.3Hz), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.29-0.22 (m, 2H), 0.083-0.00 (m, 2H)。
【０３１５】
｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸（化合物41）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体129,  0.045g,  0.098mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤として酢酸エチル中の5%メタノールを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記生成物を白色固体（0.027g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1.2Hz), 6.80 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.62 (heptet, 1H, J = 6.0Hz), 4.31 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.14-1.87 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 1H), 1.40および1.34 (2d, 6H, J = 6.0Hz), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.53-0.38 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 1H)。
【０３１６】
2007515433.tif 000079
【０３１７】
2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体130）
2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオニトリル（ここに引用して援用するBarlaam ら. J.Med.Chem., 1999, 42, 23, 4890-4908によって記載されたようにして調製；1.4g,  6.24mmol）をエタノール（40mL)に溶解させ、濃硫酸（1mL）で処理し、得られた反応混合物を36時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物をオレンジ色油（0.77g,  46%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 2.8, 7.7Hz), 7.26 (dd, 1H, J= 2.8, 8.3Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 8.3Hz), 4.12(q, 2H, J = 7.0Hz), 1.55 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３１８】
2−メチル−2−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体131）
一般的手法Dに従い、かつ2−（3−ブロモ−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体130,  0.77g,  2.84mmol）、トリエチルアミン（5mL)、ヨウ化銅（I）（0.044g,  0.23mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2mL,  14.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.159g,  0.23mmol）を用い、続いて、溶離剤として、ヘキサン、ないしヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（0.74g,  90%）をオレンジ色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.56 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.25 (s, 9H)。
【０３１９】
2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132）
エタノール（10ｍL）中の2−メチル−2−（3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体131,  0.74g,  2.56mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の1〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物（0.4g,  72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.14 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３２０】
2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体133）
一般的手法Bに従い、かつ2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132,  0.101g,  0.47mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.129g,  0.47mmol）、トリエチルアミン（8mL)、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.05mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.14g,  82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.25 (m, 8H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３２１】
2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物42）
エタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−［3−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体133,  0.12g,  0.33mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を油（0.11g,  95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.35-7.04 (m, 7H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.32 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３２２】
2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体134）
一般的手法Bに従い、かつ2−（3−エチニル−フェニル）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体132,  0.10g,  0.46mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.136g,  0.46mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.05mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.15g,  85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H) 7.39-7.21 (m, 6H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３２３】
2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸（化合物43）
エタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−［3−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル（中間体134,  0.13g,  0.34mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.125g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H) 7.34-7.06 (m, 6H), 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.41 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３２４】
3−ブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体135）
イソプロパノール（20ｍL）中の3−ブロモ安息香酸（Aldrich,   2.4g,   11.9mmol）の溶液を１mＬの濃硫酸で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を油（2.54g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 1H), 7.95(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.29(t, J=7.6Hz, 1H), 5.24(hept, J=6.1Hz, 1H), 1.35(d, J=6.1Hz, 6H)。
【０３２５】
3−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体136）
一般的手法Dに従い、かつ3−ブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体135,  1.25g,  5.14mmol）、トリエチルアミン（12ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.078g,  0.41mmol）、トリメチルシリルアセチレン（4mL,  28.16mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.288g,  0.41mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（1.25g,  94%）をオレンジ色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09(s, 1H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.35(t, J=7.6Hz, 1H), 5.24(hept, J=6.1Hz, 1H), 1.35(d, J=6.1Hz, 6H), 0.25(s, 9H)。
【０３２６】
3−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体137）
無水テトラヒドロフラン（3mL）中の3−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体136,  0.6g,  2.3mmol）の溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（4.6mL,  4.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を氷浴中で5分間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5%〜30%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固体（0.33g,  76%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15(s, 1H), 8.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 5.25(hept, J=6.1Hz, 1H), 3.13(s, 1H), 1.37(d, J=6.1Hz, 6H)。
【０３２７】
3−（4−エトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体138）
一般的手法Bに従い、かつ3−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体137,  0.099g,  0.53mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル−酢酸エチルエステル（0.164g,  0.53mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.01g,  0.05mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.035g,  0.5mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7〜10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を明るいオレンジ色油（0.08g,  92%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 8.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(t, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.22(m, 3H), 5.21(hept, J=6.1Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 1.38(d, J=6.1Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０３２８】
3−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（化合物44）
イソプロパノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の3−（4−エトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−安息香酸イソプロピルエステル（中間体138,  0.1g,  0.27mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理した。40分後、周囲温度にて、反応混合物を真空中でわずかに濃縮し、10%塩酸で中和し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物（0.09g,  97%）を得た。
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 1H), 7.44(t, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 3H), 5.27(hept, J=6.1Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 1.39(d, J=6.1Hz, 6H)。
【０３２９】
2007515433.tif 000080
【０３３０】
4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール（中間体139）
無水ジクロロメタン（50mL）中の4−ブロモ−3−メチルフェノール（Aldrich, 5.1g, 27.3mmol）の溶液を2−メチル−2−プロパノール（15mL）および濃硫酸（3mL）で処理し、周囲温度にて3ヶ月間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の3〜5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を深黄色油（3.42g,  51%）として得た。それ自体次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０３３１】
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体140）
無水ジクロロメタン（7mL）中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−メチル−フェノール（中間体139,  0.85g,  3.5mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を四塩化チタン（0.64mL,  5.8mmol）、続いて、□.□-ジクロロメチルエーテル（0.3g,  3.5mmol）で処理した。反応混合物を4時間で周囲温度まで温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、ヘキサン中の1%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を黄色固体（0.58g,  61%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.89 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
【０３３２】
3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−イソプロポキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体141）
無水N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）中の3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（中間体140,  0.58g,  2.14mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中60%懸濁液の0.34g,  8.56mmol）で処理した。30分後、2−ヨードプロパン（1.3mL,  12.84mmol）を加え、反応混合物を75℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の2〜4%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記生成物（0.43g,  64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.34 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 2.57 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (d, 6H, J = 6.2Hz)。
【０３３３】
3−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−6−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（中間体142）
一般的手法Dに従い、かつ3−ブロモ−5−tert−ブチル−6−イソプロポキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド（中間体141,  0.43g,  1.37mmol）、トリエチルアミン、ヨウ化銅（I）（0.021g,  0.11mmol）、トリメチルシリルアセチレン（1mL）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.077g,  0.11mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.45g,  〜100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.19 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 2.44 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (d, 6H, J = 6.1Hz), 0.08 (s, 9H)。
【０３３４】
3−tert−ブチル−5−エチニル−2−イソプロポキシ−6−メチル−ベンズアルデヒド（中間体143）
メタノール（5ｍL）およびテトラヒドロフラン中の3−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−6−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（中間体142,  0.45g,  1.37mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.45mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（0.35g,  90%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.38 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 3.48 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6.2Hz)。
【０３３５】
［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144）
一般的手法Bに従い、かつ3−tert−ブチル−5−エチニル−2−イソプロポキシ−6−メチル−ベンズアルデヒド（中間体143,  0.35g,  1.35mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.374g,  1.35mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.072g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を白色固体（0.37g,  75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2Hz), 4.38 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J= 6.1Hz)。
【０３３６】
［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体145）
無水テトラヒドロフラン（3ｍL）をヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液（0.37mL,  0.74mmol）に加え、得られた反応混合物を-78℃まで冷却した。ヘキサン中の1.6M  n−ブチルリチウムの溶液（0.5mL,  0.8mmol）を加え、続いて、30分後に無水テトラヒドロフラン中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−２−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144,  0.2g,  0.49mmol）の溶液を加え、得られた反応混合物を-78℃にて1時間、および0℃にて40分間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを、溶離剤としてヘキサン中の2.5〜4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCに供して、標記生成物を無色油（0.023g,  11.6%）として得た(0.023g, 11.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H, J= 8.0Hz),  7.44 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.0Hz), 5.76 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (d, 6H, J = 6.1Hz)。
【０３３７】
［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物45）
メタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−エチニル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体145,  0.023g,  0.057mmol）の溶液を1M水酸化リチウム（0.5mL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.020g,  91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H, J= 8.0Hz), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J= 8.0Hz), 5.75 (heptet, 1H, J = 6.1Hz), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 6H, J = 6.1Hz)。
【０３３８】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体146）
メチリデントリフェニルホスホランの溶液［0.1M溶液の5mL,  0.5mmol,  50mLのテトラヒドロフラン中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（2.5g,  7mmol）およびヘキサン中の1.6M  n−ブチルリチウム溶液（2.9mL,  4.7mmol）］を、テトラヒドロフラン（１ｍL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体144,  0.052g,  0.13mmol）の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて透明な油が得られ、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に、標記化合物（0.02g,  39%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 7.9Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 11.4, 17.9Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 2.0, 11.4Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 2.1, 17.9Hz), 4.93 (heptet, 1H, J = 6.4Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4Hz)。
【０３３９】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物46）
メタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5ｍL）中の［4−（5−ｔｅｒｔ−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−ビニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体146,  0.02g,  0.049mmol）の溶液を1M水酸化リチウム（0.5ｍL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて45分間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物（0.020g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J= 8.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J= 8.2Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 11.4, 17.9Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 2.0, 11.4Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 2.1, 17.9Hz), 4.92 (heptet, 1H, J = 6.2Hz), 3.64 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.2Hz)。
【０３４０】
2007515433.tif 000081
【０３４１】
［4−（5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体147）
メタノール（4mL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ホルミル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体142,  0.172g,  0.42mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をホウ水素化ナトリウム（0.02g,  0.51mmol）で処理し、得られた反応混合物を1.5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の15〜20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物を白色固体（0.15g,  88%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 8.5Hz), 4.74 (br s, 2H), 4.74-4.60 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J= 6.2Hz)。
【０３４２】
［4−（3−ブロモメチル−5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体148）
無水ジクロロメタン（5ｍL）中の［4−（5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体147,  0.15g,  0.37mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.125g,  0.48mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をアルゴン下でN−ブロモスクシンイミド（0.085g,  0.08mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム希水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、溶離剤としてヘキサン中の4〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.12g,  69%）を無色油として得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０３４３】
｛4−［5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−（3−トリメチルシラニル−プロパ(prop)−2−イニル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体149）
トリエチルアミン（1ｍL）およびN,N−ジメチルホルムアミド（4ｍL）中の［4−（3−ブロモメチル−5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体148,  0.12g,  0.25mmol）の溶液をアルゴンでスパージ（sparged）し、トリメチルシリルアセチレン（0.5ｍL,  3.5mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.025g,  0.036mmol）で処理した。得られた反応混合物を85℃にて一晩加熱し、その最後に、それを周囲温度まで冷却し、溶離剤としてヘキサン中の4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、続いて、移動相としてのヘキサン中の3%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCに供して、標記化合物を油（0.038g,  31%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J= 7.9Hz), 4.89 (heptet, 1H, J = 6.5Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J = 6.5Hz), 0.12 (s, 9H)。
【０３４４】
［4−（5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−プロパ−2−イニル−フェニルエチニル）−フェニル］−酢酸（化合物47）
メタノール（1.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL)中の｛4−［5−tert−ブチル−4−イソプロポキシ−2−メチル−3−（3−トリメチルシラニル−プロパ−2−イニル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（中間体149,  0.038g,  0.078mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させて残渣とし、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.032g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J= 8.1Hz), 4.82 (heptet, 1H, J = 6.4Hz), 3.67 (s, 2H), 3.48 (d, 2H, J= 2.5Hz), 2.58 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, 6H, J = 6.4Hz)。
【０３４５】
2007515433.tif 000082
【０３４６】
4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体150）
無水ジクロロメタン（200mL）中の3−ブロモアニソール（18.7g,  100mmol）および塩化エチルスクシニル（21mL,  150mmol）の攪拌した冷却（-30℃）溶液を塩化アルミニウム（26.6g,  200mmol）で処理し、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて茶色油を得た。固体は放置すると分離した。上清液体をデカントし、固体を1:3のジクロロメタン：ヘキサンで洗浄し、乾燥して、異性体4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステルを得た。合わせた母液および洗浄液を蒸発させて茶色油とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、異性体4−（4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（全12g,  38%）、および標記化合物（11.4g,  36%）、および双方の1:1混合物（2g,  6.3%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 1H,J = 8.8Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.83 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０３４７】
4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体151）
トリフルオロ酢酸（32ｍL,  409mmol）中の4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−4−オキソ−酪酸エチルエステル（中間体150,  6.45g,  20.5mmol）の溶液をトリエチルシラン（14.4mL,  90mmol）で処理し、得られた反応混合物を55℃にて3時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物（5.4g,  88%）を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.76 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.92 (quintet, 2H, J = 7.6Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
【０３４８】
5−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体152）
無水テトラヒドロフラン（100mL）中の4−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体151,  5.4g,  18mmol）の攪拌した冷却（-10℃）溶液を臭化メチルマグネシウムの3M溶液（16mL,  48mmol）で処理し、得られた反応混合物を3時間にわたって周囲温度まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を粘性油（5.16g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H, J= 8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.6, 8.5Hz), 3.77 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J = 7.3Hz), 1.69-1.43 (m, 4H), 1.21 (s, 6H)。
【０３４９】
5−ブロモ−2−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体153）
5−（2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル）−2−メチル−ペンタン−2−オール（中間体152,  5.16g,  17.9mmol）を周囲温度にて85%硫酸（50ｍL）で処理した。30分後、反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（4.63g,  96%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.76 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。
【０３５０】
8−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体154）
氷酢酸（20mL）中の5−ブロモ−2−メトキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体153,  4.6g,  17.1mmol）の溶液を0℃まで冷却し、酢酸および水（各々20mL）中の三酸化クロム（5.5g,  55mmol）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、24時間攪拌した。それを水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水（×3）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×1）およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記化合物（3.9g,  81%）を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.85 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.96 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.35 (s, 6H)。
【０３５１】
6−メトキシ−4,4−ジメチル−8−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155）
無水N,N−ジメチルホルムアミド（30mL）中の8−ブロモ−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体154,  2.83g,  10mmol）およびトリブチル（ビニル）スズ（3mL,  10mmol）の溶液をアルゴンで噴霧し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.3g,  0.26mmol）で処理した。得られた反応混合物を2日間で91℃まで加熱し、その最後に、それを周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水（×1）、およびブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色油とした。溶離剤としてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記生成物（1.7g,  73%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, 1H, J= 10.8, 17.3Hz), 6.85 (s, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 1.4, 17.3Hz), 5.28 (dd, 1H, J= 1.4, 10.8Hz), 3.88 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H)。
【０３５２】
8−シクロプロピル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体156）
ジエチルエーテル（10mL）中の6−メトキシ−4,4−ジメチル−8−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155,  51.7g,  7.4mmol）の攪拌した冷却（-40℃）溶液をエーテル中のジアゾメタンの溶液（50mLのエーテル中40mmol）、続いて、酢酸パラジウム（II）（0.08g）で処理し、発泡が観察されると、得られた反応混合物を-25℃まで温めた。次いで、反応混合物をシリカのプラグを通して濾過し、濾液を蒸発させて暗茶色残渣とし、これを、溶離剤としてのヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（23〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記生成物を淡黄色固体（1.5g,  83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.71 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.69 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H)。
【０３５３】
8−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体157）
無水ジメチルスルホキシド（25ｍL）中の8−シクロプロピル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体156,  1.5g,  6.14mmol）およびシアン化ナトリウム（2g,  40.8mmol）の溶液をアルゴン下で230℃において一晩加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ、希釈した塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗茶色油を得た。溶離剤としてヘキサン中の25%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を固体（1.1g,  78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 8.14 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.02 (m, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.33 (s, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。
【０３５４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体158）
無水ジクロロメタン（20mL）中の8−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体157,  1.1g,  4.78mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（1.22g,  10mmol）の溶液を、アルゴン下にて、周囲温度で2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロ−ピリジン（2.07g,  5.26mmol）で処理した。3.5時間後、反応混合物を溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物を固体（1.76g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, 1H, J= 2.3Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.3Hz), 2.90 (m, 1H), 2.78 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.01 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.38 (s, 6H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)。
【０３５５】
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体159）
一般的手法Bに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2イルエステル（中間体158,  1.09g,  3mmol）、トリエチルアミン（5ｍL）、テトラヒドロフラン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.12g,  0.6mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.42g,  0.6mmol）および（トリメチルシリル）アセチレン（2.2mL,  15mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の7％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオレンジ色油（1.05g,  定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 1H, J= 1.2Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.2Hz), 2.81 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.26 (s, 9H)。
【０３５６】
8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−エチニル−1−テトラロン（中間体160）
一般的手法Fに従い、および8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−1−テトラロン（中間体159,  1.05g,  3.38mmol）、メタノール（20ｍL）および炭酸カリウム（1g,  14.5mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を淡黄色固体として得た（0.57g,  80％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.5Hz), 3.19 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (t, 2H, J= 6.7Hz), 1.97 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H), 1.03-0.86 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H)。
【０３５７】
3−［4−（4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体161）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−エチニル−1−テトラロン（中間体160,  0.1g,  0.42mmol）、（E）−3−（4−ヨード−フェニル）アクリル酸エチルエステル（0.13g,  0.42mmol）、トリエチルアミン（1mL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.070g,  0.1mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.12g,  69％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1H, J= 15.8Hz), 7.52 (ABq, 4H, J = 8.1Hz), 7.37 (d, 2H, J = 1.5Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.45 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 9H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H)。
【０３５８】
3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体162）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（4ｍL）およびアセトニトリル（2mL）中の3−［4−（4−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（中間体161,  0.12g,  0.29mmol）、シクロプロピルアミン（1mL,  14.5mmol）、酢酸（1ｍL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.16g,  2.4mmol）を用い、続いて、仕上げ処理を用い、中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。残渣（粗製0.18g）をアセトン（6ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.28g,  2mmol）およびヨウ化メチル（1mL,  16mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とした。シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いての、移動相としてのヘキサン中の5％酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCにより、標記化合物（0.08g)が透明な油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０３５９】
3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物48）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の3−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（中間体164,  0.08g,  0.17mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて固体とした。移動相としてのアセトニトリル中の10％水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記生成物を固体（0.04g,  50％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J= 15.8Hz), 7.54 (Abq,  4H, J = 8.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.5Hz),  6.96 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.8Hz), 4.31(t, 1H, J = 4.7Hz) 2.27 (s, 3H), 2.40-1.43 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 4H), 0.39-0.13 (m, 4H)。
【０３６０】
8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4,4−ジメチル−（2−トリメチルシラニル）エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体163）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（6ｍL）およびアセトニトリル（3ｍL）中の8−シクロプロピル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体159,  0.77g,  2.5mmol）、シクロプロピルアミン（3ｍL,  45mmol）、酢酸（1mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.63g,  9.5mmol）を用い、続いて、仕上げ処理により中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。残渣（粗製2.5mmol）をアセトン（20ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（1.03g,  7.5mmol）およびヨウ化メチル（1.55gmL,  25mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて2日間にわたって攪拌した。固体を濾去し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させて油とした。移動相としてのヘキサン中の2〜4％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.58g,  75％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31(d, J=1.6Hz, 1H), 6.89(d, J=1.6Hz, 1H), 4.27(br s, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.90-0.75(m, 4H), 0.40-0.25 (m, 3H), 0.26(s, 9H), 0.20-0.10(m, 1H)。
【０３６１】
8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164）
メタノール（10ｍL）中の8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4,4−ジメチル−（2−トリメチルシラニル）エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体163,  0.3g,  0.82mmol）の溶液を炭酸カリウム（0.2g,  1.44mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（0.22g,  92％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=1.6Hz, 1H), 4.38(br s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.00-0.85(m, 4H), 0.50-0.35 (m, 3H), 0.30-0.18(m, 1H)。
【０３６２】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体165）
一般的手法Bに従い、8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164,  0.11g,  0.37mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1,  0.108g,  0.37mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の1％〜4％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物が淡黄色アモルファス固体（0.148g,  87％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.32(bs, 1H), 3.75(q, J=7.0Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H),  2.30-2.20(m,1H), 2.28(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.98-0.80(m, 4H), 0.45-0.25 (m, 3H), 0.20-0.15(m, 1H)。
【０３６３】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物49）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体165,  0.075g,  0.16mmol）の溶液を2M水酸化リチウム（1ｍL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて5時間で攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を黄色固体（0.07g,  96%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.34(bs, 1H), 3.74(q, J=7.0Hz, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.98-0.80(m, 4H), 0.40-0.30 (m, 3H), 0.20-0.15(m, 1H)。
【０３６４】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体166）
一般的手法Bに従い、かつ8−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（中間体164,  0.11g,  0.37mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.118g,  0.39mmol）、トリエチルアミン（10ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の1%〜4%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を淡黄色アモルファス固体（0.125g,  70%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(d, J=1.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.32(bs, 1H), 3.68( s, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.95-0.80(m, 4H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.20-0.10(m, 1H)。
【０３６５】
2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物50）
メタノール（2.5ｍL）およびテトラヒドロフラン（2.5ｍL）中の2−｛4−［4−シクロプロピル−5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体166,  0.125g,  0.266mmol）の溶液を3M水酸化カリウム（1mL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、標記生成物を無定形淡黄色固体（0.12g,  98%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 4.33(bs, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.95-0.80(m, 4H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.20-0.10(m, 1H)。
【０３６６】
2007515433.tif 000083
【０３６７】
シクロプロピル−（4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体167）
一般的手法Cに従い、かつ4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（米国特許第6,252,090号に記載,  1.23g,  4.6mmol）、シクロプロピルアミン（2.5mL,  36mmol）、酢酸（2.5mL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.58g,  8.6mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、および溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、中間体を金黄色固体（1.07g,  76%）として得た。該中間体（0.67g,  2.62mmol）をアセトン（10ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（2.2g,  16mmol）およびヨウ化メチル（0.75mL,  12mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。
【０３６８】
シクロプロピル−（6−エチニル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体168）
メタノール（10mL）中のシクロプロピル−（4,4−ジメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体167,  0.67g,  2.62mmol）の溶液を炭酸カリウム（1g,  7.23mmol）を処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物を明るい黄色油（0.5g,  75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.4Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4Hz), 3.92 (t, 1H, J = 8.2Hz), 3.01 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.53-0.37 (m, 4H)。
【０３６９】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体169）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体168,  0.116g,  0.46mmol）、プロピオン酸メチル−2−（4−ヨードフェニル）（試薬1,  0.17g,  0.59mmol）、トリエチルアミン（0.75mL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.37mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.022g,  0.019mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.08g,  42%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.43 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 4H), 3.94 (t, 1H, J = 7.9Hz), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.00-1.54 (2m, 4H), 1.52-1.46 (2d, 3H, J = 7.4Hz), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.53-0.38 (m, 4H)。
【０３７０】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物51）
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（中間体169,  0.022g,  0.05mmol）の溶液を水酸化ナトリウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCに供して標記化合物（0.008g,  40%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.44 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 4.00 (t, 1H, J = 8.2Hz), 3.74 (q, 1H, J = 7.1Hz), 1H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.51(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.52-0.49 (m, 4H)。
【０３７１】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体170）
一般的手法Bに従い、かつ5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−2−エチニル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン（中間体168,  0.16g,  0.63mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.18g,  0.58mmol）、トリエチルアミン（3mL）、ヨウ化銅（I）（0.048g,  0.25mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.032g,  0.027mmol）を用い、続いて、シリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および移動相としてヘキサン中の6%酢酸エチルを用いる分取用順相相HPLCを用い、標記化合物を得た（0.14g,  56%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.47 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 3H), 3.97 (t, 1H, J = 7.9Hz), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 2.00-1.61 (2m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.56-0.44 (m, 4H)。
【０３７２】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物52）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3ｍL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体170,  0.08g,  0.19mmol）の溶液を水素化ナトリウムの2M溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を一晩還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.07g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.47 (br s, 1H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.39 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 3.97 (t, 1H, J = 7.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 2.00-1.61 (2m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.56-0.44 (m, 4H)。
【０３７３】
2007515433.tif 000084
【０３７４】
6−ヒドロキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171）
無水ジメチルスルホキシド（100mL）中の6−メトキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（ここに引用して援用する2003年9月4日に公開されたUS  2003/0166932に記載；5.5g,  25.6mmol）およびシアン化ナトリウム（6.25g,  127mmol）の溶液を230℃にて48時間アルゴン下で加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ、希塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物が得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（5.2g,  〜100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.24 (s, 3H), 1.97 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.32 (s, 6H)。
【０３７５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸3,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体172）
無水ジクロロメタン（50mL）中の6−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171,  5.2g,  25.6mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（6.1g,  50mmol）の溶液を、アルゴン下で、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（9.54g,  26.7mmol）で処理し、周囲温度にて1時間攪拌した。反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の6〜7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（6.4g,  75%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.74 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.04 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.39 (s, 6H)。
【０３７６】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸3,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体172,  5.04g,  15mmol）、トリエチルアミン（20ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.6g,  3mmol）、トリメチルシリルアセチレン（5.3mL,  37.5mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（2.2g,  3mmol）を用い、続いて、溶離剤としてのヘキサン中の6%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物（4g,  93%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54(s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.42 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.14 (s, 3H), 1.70 (t, 2H, J = 7.0Hz), 1.08 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３７７】
シクロプロピル−（6−エチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体174）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（30ｍL）およびアセトニトリル（10mL）中の4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173,  4g,  14mmol）、シクロプロピルアミン（3.11mL,  45mmol）、酢酸（3.2mL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（2g,  30mmol）を用い、続いて、仕上げ処理、溶離剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体が淡黄色固体として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた（4.1g,  90%）。中間体（4.1g,  13mmol）をアセトン（40mL）に溶解させ、炭酸カリウム（10g,  72mmol）およびヨウ化メチル（2.5ｍL,  40mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（100mL）に溶解させ、炭酸カリウム（10g,  72mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、それをシリカゲル（230〜400メッシュ）の短いプラグ上で濾過して、標記化合物（3.2g,  92%）を透明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.49 (t, 1H, J = 7.0Hz), 3.23 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.97-1.62 (2m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.56-0.28 (m, 4H)。
【０３７８】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体175）
一般的手法Bに従い、かつシクロプロピル−（6−エチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−メチル−アミン（中間体174,  0.1g,  0.29mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.09g,  0.29mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の1〜2%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.035g,  26%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.98-1.85(m, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.60(s, 6H), 1.31(s, 3H), 1.26(s, 3H), 0.58-0.42(m, 4H)。
【０３７９】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物53）
メタノール（2ｍL）およびテトラヒドロフラン（2ｍL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−3,8,8−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体175,  0.035g,  0.08mmol）の溶液を水素化ナトリウムの2M溶液（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を2日間還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を5%塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてのアセトニトリル中の10%の水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.022g,  64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48(d, J=8.5Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34(m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.98-1.85(m, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.56-0.42(m, 4H)。
【０３８０】
2007515433.tif 000085
【０３８１】
8−エチル−4,4−ジメチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体176）
酢酸エチル（10ｍＬ）中の8−ビニル−6−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体155,  1.12g,  4.86mmol）の溶液を炭素（100mg）上の10%パラジウムで処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのベッド上で濾過し、濾液を蒸発させて標記生成物（1.1g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, 1H, J= 2.6Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.87 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.36 (s, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
【０３８２】
8−エチル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体177）
無水ジメチルスルホキシド（20ｍL）中の8−エチル−4,4−ジメチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体176,  1.1g,  4.73mmol）およびシアン化ナトリウム（1.6g,  33mmol）の溶液をアルゴン下で210℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ、10%塩酸を用いて酸性化し（注意！シアン化水素が発生！）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗色オレンジ固体を得た。溶離剤としてヘキサン中の10〜20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体（0.82g,  82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 8.99 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.6Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.34 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
【０３８３】
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8,−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体178）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の8−エチル−6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体177,  0.27g,  1.24mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（0.242g,  1.98mmol）の溶液を2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロ−ピリジン（0.58g,  1.48mmol）でアルゴン下にて周囲温度で5時間処理した。反応混合物を、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（0.43g,  98%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 1H, J= 2.6Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.7Hz), 2.00 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.38 (s, 6H), 1.24 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
【０３８４】
8−エチル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体179）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2イルエステル（中間体178,  0.9g,  2.57mmol）、トリエチルアミン（６ｍL）、無水N,N−ジメチルホルムアミド（５ｍL）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.144g,  0.2mmol）および（トリメチルシリル）アセチレン（２ｍL,  13.64mmol）を用い、反応を密封したチューブ中で90℃にて一晩行った。仕上げ処理、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2〜3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をオレンジ色油（0.82g,  定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.21 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.6Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.35 (s, 6H), 1.20 (t, 3H, J = 7.6Hz), 0.27 (s, 9H)。
【０３８５】
8−エチル−6−エチニル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体180）
一般的手法Fに従い、かつ8−エチル−4,4−ジメチル−6−（トリメチルシラニル）エチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体179,  0.66g,  2.2mmol）、メタノール（10ｍL）および炭酸カリウム（0.4g,  2.9mmol）を用い、標記化合物をオレンジ色油（0.59g,  100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.5Hz), 3.32 (s, 1H), 3.10 (q, 2H, J = 7.3Hz), 2.84 (t, 2H, J = 6.7Hz), 2.08 (t, 2H, J = 6.7Hz), 1.48 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
【０３８６】
2−［4−（4−エチル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体181）
一般的手法Bに従い、かつ8−エチル−6−エチニル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体180,  0.09g,  0.39mmol）、メチル−2−（4−ヨードフェニル）−2−メチル−プロピオネート（試薬2,  0.152g,  0.5mmol）、トリエチルアミン（8mL)、ヨウ化銅（I）（0.024g,  0.12mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.087g,  0.12mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を油（0.095g,  59%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=1.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.30(d, J=1.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.03(q, J=7.3Hz, 2H), 2.73(t, J=6.9Hz, 2H), 1.99(t, J=6.9Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.40(s, 6H), 1.25(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３８７】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体182）
一般的手法Cに従い、かつジクロロメタン（3ｍL）およびアセトニトリル（1.5mL）中の2−［4−（4−エチル−8,8-ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−フェニル］−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体181,  0.095g,  0.23mmol）、シクロプロピルアミン（1mL,  14.5mmol）、酢酸（1ｍL）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.12g,  1.91mmol）を用い、続いて、仕上げ処理により、中間体が油として得られ、これをそれ自体次の工程で用いた。中間体（粗製0.23mmol,  0.13g）をアセトン（6ｍL）に溶解させ、炭酸カリウム（0.23g,  1.66mmol）およびヨウ化メチル（1.5mL,  25mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を濾去し、濾液および洗浄液を真空中で蒸発させて油とした。溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.07g,  65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.78-2.68(m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.65(s, 6H), 1.63-1.53(m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H), 0.50-0.40(m, 3H), 0.30-0.20(m, 1H)。
【０３８８】
2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸（化合物54）
メタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（2mL）中の2−｛4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−4−エチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル］−フェニル｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体182,  0.035g,  0.076mmol）溶液を3M水酸化カリウム（2mL,  4mmol）で処理し、得られた反応混合物を80℃にて2日間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、これを分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.23g,  69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.16(d, J=1.7Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.16(t, J=7.3Hz, 3H), 0.4-0.3(m, 3H), 0.2-0.1(m, 1H)。
2007515433.tif 000086
【０３８９】
トリフルオロ−メタンスルホン酸4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体183）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（10mL）中の4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体173,  0.95g,  3.33mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフラン（5mL,  5mmol）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液で処理した。1時間後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（1.08g,  3.33mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の2ないし4%酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.73g,  52%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.67 (t, 2H, J = 5.0Hz), 2.15 (s, 3H), 2.08 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.00(s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３９０】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体184）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体183,  0.73g,  1.75mmol）、酢酸パラジウム（0.1g,  0.45mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.1g,  0.24mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（3.5ｍL）、エタノール（3.5ｍL）およびトリエチルアミン（3.5ｍL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（0.435g,  73%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.04 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.15 (s, 3H), 2.02 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.97(s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０３９１】
6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185）
一般的手法Fに従い、かつ4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体184,  0.43g,  1.3mmol）、エタノール（4mL）および炭酸カリウム（0.84g,  6.06mmol）を用い、標記化合物を得た（0.33g,  95%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.43 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.23(s, 6H)。
【０３９２】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体186）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185,  0.126g,  0.47mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.13g,  0.47mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.029g,  0.15mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.144g,  74%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.47(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.05 (t, 2H, J= 5.0Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.38 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.27(s, 6H)。
【０３９３】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物55）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体186,  0.144g,  0.35mmol)の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.071g,  50%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.47 (br d, 2H, J = 8.1Hz), 7.41 (s, 1H), 7.21 (br d, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.65 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.24(s, 6H)。
【０３９４】
６−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体187）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体185,  0.2g,  0.75mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.22g,  0.75mmol）、トリエチルアミン（2mL）、ヨウ化銅（I）（0.03g,  0.16mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g,  0.14mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の10ないし12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.23g,  73%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.06 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26(s, 6H)。
【０３９５】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物56）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体187,  0.24g,  0.54mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.05g,  22%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.05 (t, 2H, J = 4.7Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.64 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (d, 2H, J = 4.7Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.25(s, 6H)。
【０３９６】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体188）
アルゴン下、無水N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）中の6−ヒドロキシ−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体171,  2.04g,  10mmol）の溶液をイミダゾール（1g,  14.7mmol）、続いて、塩化tert−ブチルジメチルシリル（1.5g,  10mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、それを水に注ぎ、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の8ないし14%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（2.5g,  79%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.56 (t, 2H, J = 6.8Hz), 2.09 (s, 3H), 1.88 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.24 (s, 6H), 0.93(s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
【０３９７】
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体189）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（25mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体188,  2.53g,  8mmol）の攪拌した冷却（-78℃）溶液をテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液（12mL,  12mmol）で処理した。1時間後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（4.28g,  12mmol）を加え、反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の4%酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.4g,  39%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (t, 2H, J = 5.0Hz), 2.09 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.95 (s, 3H), 1. 01 (s, 6H), 0.78(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３９８】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体190）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体189,  3.4g,  7.55mmol）、酢酸パラジウム（0.36g,  1.62mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.36g,  0.86mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（7mL）、エタノール（7mL）およびトリエチルアミン（7mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の7%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を得た（1.35g,  48%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 6.65 (t, 2H, J = 5.0Hz), 6.65 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0Hz),  2.04 (d, 2H, J = 5.0Hz), 1.96 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.99 (s, 6H), 0.79(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３９９】
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体191）
エタノール中の6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体190,  0.95g,  2.54mmol）の溶液を酢酸エチル（0.5mL）中の炭素（0.3g,）上の5%パラジウムのスラリーで処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。固体をセライトのベッドで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、標記化合物を粘性油（0.95g,  〜100%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.46 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (s, 3H), 0.80(s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０４００】
4,4,7−トリメチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体192）
6−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体191,  0.95g,  2.54mmol）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（4mL,  2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて45分間攪拌した。水を添加し、反応混合物をジエチルエーテル中の10%酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを次の工程で用いた。該油をアルゴン下で無水ジクロロメタンに溶解させ、4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.62g,  5.1mmol）およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（0.91g,  2.54mmol）で処理した。周囲温度において1時間後、反応混合物を溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（0.86g,  86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.73 (t, 1H, J = 5.9Hz), 2.30 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.31-1.25 (2s, 3Hおよび 1t, 3H, オーバーラップ)。
【０４０１】
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体193）
シールしたチューブ中での一般的手法Dに従い、かつ4,4,7−トリメチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体192,  0.86g,  2.2mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.083g,  0.44mmol）、トリメチルシリルアセチレン（2mL,  14mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.306g,  0.44mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、および生成物から回収された出発物質を分離するための移動相としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いる分取用順相HPLCを用い、標記化合物（0.26g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.49 (t, 1H, J = 5.8Hz), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.10-1.00 (2s, 3Hおよび 1t, 3H, オーバーラップ), 0.04 (s, 9H)。
【０４０２】
6−（4−tert−ブトキシカルボニルメチル）フェニルエチニル−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体194）
4,4,7−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体193,  0.26g,  0.76mmol）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液（3ｍL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、これをそれ自体次の工程で用いた。一般的手法Bに従い、かつ該油（0.76mmol）、4−ヨード−tert−ブチルフェニルアセテート（試薬10,  0.23g,  0.72mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.06g,  0.32mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.14g,  0.2mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性の淡黄色油（0.23g,  66%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24 (d, 2H, J= 8.5Hz), 6.98 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J= 7.0Hz), 3.74 (t, 1H, J = 5.8Hz), 3.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-1.99 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.63-1.44 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, buried)。
【０４０３】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物57）
1,4−ジオキサン（1mL）中の6−（4−tert−ブトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4,7−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体194,  0.23g,  0.5mmol）の溶液をギ酸（3ｍL）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて6時間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とした。移動相としてのアセトニトリル中の10%水を用いる分取用逆相HPLCにより、標記化合物（0.15g,  74%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.46 (br d, 2H), 7.23 (br d, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.73 (t, 1H, J = 5.8Hz), 3.54 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-1.95 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, buried)。
2007515433.tif 000087
【０４０４】
6―ヒドロキシ−2,4,4,−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体195）
無水ジメチルスルホキシド（15mL）中の6−メトキシ−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（参照により本明細書中に援用するJournal of Pharmaceutical Sciences, 1970, 59 (6), p869-870, Floydらに記載；1.2g,  5.5mmol）およびシアン化ナトリウム（2g,  41mmol）の溶液をアルゴン下にて230℃で24時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ、希塩酸で酸性化し（注意！シアン化水素発生！）、酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物が得られ、これをそれ自体次の工程（1g,  89%）として得た。
【０４０５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸6,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体196）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の6−ヒドロキシ−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体195,  1g,  5mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.22g,  10mmol）の溶液をN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（1.78g,  10mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上の反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体（1.45g,  86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J= 8.5Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 2.79 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7Hz)。
【０４０６】
2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体197）
一般的手法Dに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸6,8,8−トリメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル（中間体196,  1.45g,  4.3mmol）、トリエチルアミン（5ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.21g,  0.26mmol）、トリメチルシリルアセチレン（3mL,  21mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.75g,  1.07mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（1.28g,  〜100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 7.9, 2.0Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (d, 2H, J = 8.8Hz)), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J= 6.8Hz), 0.00 (s, 9H)。
【０４０７】
トリフルオロ−メタンスルホン酸2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体198）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中の2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体197,  1.28g,  4.5mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液を2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン（2.04g,  9.91mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.52mL,  9mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて5日間攪拌し、その最後に、それを溶離剤としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油（1.59g,  85%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 2.04 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.03 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０４０８】
2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体199）
一般的手法Eに従い、かつトリフルオロ−メタンスルホン酸2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルエステル（中間体198,  1.59g,  3.8mmol）、酢酸パラジウム（0.1g,  0.45mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.1g,  0.24mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（2.4mL）、エタノール（2.4mL）およびトリエチルアミン（2.4mL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油として得た（0.31g,  24%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.2Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.93 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0Hz), 0.99 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
【０４０９】
6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体200）
一般的手法Fに従い、かつ2,4,4−トリメチル−6−トリメチルシラニルエチニル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体199,  0.31g,  0.92mmol）、エタノール（2mL）および炭酸カリウム（0.3g,  2.2mmol）を用い、標記化合物を得た（0.26g,  ＞100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.00 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.16 (s, 6H)。
【０４１０】
6−（4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体201）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体200,  0.106g,  0.38mmol）、4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（0.106g,  0.38mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.02g,  0.105mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡黄色油（0.075g,  47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.45 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J= 7.0Hz), 1.27 (s, 6H)。
【０４１１】
6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物58）
エタノール（2ｍL）中の6−（4−カルボキシメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（0.075g,  0.18mmol）の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて0.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.055g,  76%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H, J= 7.9Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7Hz), 7.23 (br d, 2H, J = 7.7Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.60 (br s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26 (s, 6H)。
【０４１２】
6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体202）
一般的手法Bに従い、かつ6−エチニル−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（0.16g,  0.59mmol）、2−フルオロ−4−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（中間体200,  0.16g,  0.56mmol）、トリエチルアミン（2ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.07g,  0.37mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.11g,  0.16mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の12ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を粘性油（0.15g,  58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5Hz), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J= 7.9Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.27 (s, 6H)。
【０４１３】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物59）
エタノール（2mL）中の6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−2,4,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体202,  0.15g,  0.35mmol）の溶液を水酸化リチウムの1M溶液（1mL,  1mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて0.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて標記生成物（0.1g,  67%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H, J= 1.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J= 7.9Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.66 (br s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.26 (s, 6H)。
【０４１４】
［4−（8,8−ジメチル−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体203）
無水ジクロロメタン（5mL）中の［4−（8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（米国特許第6,252,090号；0.28g,  0.77mmol）の溶液を2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン（0.189g,  0.92mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.136mL,  0.81mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて4時間攪拌し、その最後に、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣が得られ、それを溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を淡オレンジ色油（0.32g,  84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.22(m, 6H), 6.00(t, J=4.8Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.70(s, 2H), 2.41(d, J=4.8Hz, 2H), 1.33(s, 6H)。
【０４１５】
6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体204）
一般的手法Eに従い、かつ［4−（8,8−ジメチル−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−イルエチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（中間体203,  0.32g,  0.65mmol）、酢酸パラジウム（0.015g,  0.064mmol）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.027g,  0.064mmol）、N,N−ジメチルホルムアミド（5ｍL）、エタノール（2ｍL）およびトリエチルアミン（2ｍL）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし15%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を黄色油として得た（0.15g,  55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 3H), 7.08(t, J=4.8Hz, 1H), 4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.34(d, J=4.8Hz, 2H), 1.37(t, J=7.0Hz, 3H), 1.28(s, 6H)。
【０４１６】
6−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（化合物60）
エタノール（3ｍL）およびテトラヒドロフラン（3mL）中の6−（3−フルオロ−4−メトキシカルボニルメチル−フェニルエチニル）−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル（中間体204,  0.15g,  0.36mmol）の溶液を水酸化リチウムの2M溶液（1.5ｍL,  3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて1.5時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、移動相としてのアセトニトリル中の5%水を用いる分取用逆相HPLCによって精製して、標記生成物（0.04g,  27%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81(d, J=8.2Hz, 1H), 7.46(d, J=1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.2 &1.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 3H), 7.07(t, J=4.8Hz, 1H), 4.31(q, J=7.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.33(d, J=4.8Hz, 2H), 1.37(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27(s, 6H)。
2007515433.tif 000088
【０４１７】
3,5−ジブロモ−安息香酸−イソプロピルエステル（中間体205）
ベンゼン（150ｍL）およびイソプロパノール（50mL）中の3,5−ジブロモ安息香酸（Aldrich, 2.4g,  8.6mmol）の溶液を濃硫酸（2ｍL）で処理し、ディーン−シュタルク水トラップを用いて一晩加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて透明な油として標記生成物が得られ、これをそれ自体次の工程（2.7g,  〜100%）で用いた。
【０４１８】
3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206）
一般的手法Dに従い、かつ3,5−ジブロモ−安息香酸イソプロピルエステル（中間体205,  2.7g,  8.6mmol）、トリエチルアミン（30ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.45g,  2.4mmol）、トリメチルシリルアセチレン（6.8mL,  48mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.75g,  2.4mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の3%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、中間体3,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸イソプロピルエステルを得た。中間体（2.8g,  7.85mmol）をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M（25ｍL,  25mmol）で処理し、得られた反応混合物を氷浴中で1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して油とし、これをジエチルエーテル（10mL）に再度溶解させ、ヘキサン（150mL）で処理した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、標記化合物（1.3g,  78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H, J= 1.4Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.4Hz), 5.23 (heptet, 1H, J = 6.3Hz), 3.13 (s, 2H), 1.35 (d, 6H, J = 6.1Hz)。
【０４１９】
3−エチニル−5−［3−フルオロ−4−（3−トリメチルシラニル−プロポキシカルボニルメチル）−フェニルエチニル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体207）
一般的手法Bに従い、かつ3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206,  0.36g,  1.72mmol）、（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル（0.132g,  0.86mmol）、トリエチルアミン（8ｍL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物を無色油（0.15g,  37%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 1H), 8.07(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.19-7.25(m, 3H), 5.24(hept, J=6.2Hz, 1H), 4.19(t, J=8.5Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.14(s, 1H), 1.35(d, J=6.2Hz, 6H), 0.97(t, J=8.5Hz, 2H), 0.00(s, 9H)。
【０４２０】
3−（4−カルボキシメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−5−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（化合物61）
無水ジメチルスルホキシド（4ｍL）中の3−エチニル−5−［3−フルオロ−4−（3−トリメチルシラニル−プロポキシカルボニルメチル）−フェニルエチニル］−安息香酸イソプロピルエステル（中間体207,  0.15g,  0.32mmol）の溶液をフッ化テトラ−n−エチルアンモニウム（0.19mL,  1.3mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて5分間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油とし、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して精製して、標記化合物を白色固体（0.045g,  38%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 5.29(hept, J=6.4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.15(s, 1H), 1.38(d, J=6.4Hz, 6H)。
【０４２１】
3−（4−アセトキシメトキシカルボニルメチル−3−フルオロ−フェニルエチニル）−5−エチニル−安息香酸イソプロピルエステル（化合物62）
一般的手法Bに従い、かつ3,5−ジエチニル−安息香酸イソプロピルエステル（中間体206,  0.27g,  1.27mmol）、（2−フルオロ−4−ヨード−フェニル）−酢酸アセトキシメチルエステル（0.224g,  0.64mmol）、トリエチルアミン（8mL）、ヨウ化銅（I）（0.019g,  0.1mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.07g,  0.1mmol）を用い、続いて、溶離剤としてヘキサン中の2.5ないし20%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、標記化合物をオレンジ色固体（0.09g,  32%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.23-7.32(m, 3H), 5.78(s, 2H), 5.27(hept, J=6.4Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.15(s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38(d, J=6.4Hz, 6H)。
2007515433.tif 000089
【０４２２】
エチル−8−ヨード−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体208）
無水ジクロロメタン（10ｍL）中のエチル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体36,  0.733g,  2.8mmol）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸銀（I）（0.719g,  2.8mmol）およびヨウ素（0.71g,  2.8mmol）で処理し、得られた溶液を周囲温度にて4時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて残渣とし、これを、溶離剤としてヘキサン中の5ないし10%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.88g,  81%）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H,J = 2.0Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.0Hz), 4.34(q, 2H, J = 7.1Hz), 1.87 (s, 2H), 1.40(s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.41-1.35(m, 3H)。
【０４２３】
エチル−8−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体209）
トリエチルアミン（10ｍL）中のエチル−8−ヨード−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体208,  0.88g,  2.26mmol）の溶液をヨウ化銅（I）（0.043g,  0.226mmol）で処理し、アルゴンで5分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン（3ｍL,  21.22mmol）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.159g,  0.226mmol)を加えた。得られた反応混合物をシールしたチューブ中で70℃にて一晩加熱した。次いで、それを周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を真空中で蒸発させて油とし、これを溶離剤としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.803g,  99％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.32(q, 2H, J = 7.0Hz), 1.86 (s, 2H), 1.38(s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.34(m, 3H), 0.24(s, 9H)。
【０４２４】
8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボン酸（中間体210）
エタノール（5mL）中のエチル−８−トリメチルシラニルエチニル−2,2,4,4−テトラメチルクロマン−6−カルボキシレート（中間体209,  0.525g,  1.47mmol）の溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液（5mL,  10mmol）で処理し、得られた溶液を10%塩酸でpH〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、標記生成物を茶色固体（0.316g,  84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02(s, 2H), 3.23(s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.42(s, 6H), 1.38(s, 6H)。
【０４２５】
8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸アジド（中間体211）
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（10mL）中の8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸（中間体210,  0.52g,  2mmol）の攪拌した冷却（氷浴）溶液をトリエチルアミン（0.86mL,  6mmol）で処理し、続いて、クロロギ酸エチル（0.25mL,  2.6mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度まで温め、2時間攪拌した。アジ化ナトリウム（0.19g,  3mmol）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して残渣とし、これをシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体（0.32g,  56%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (ABq, 2H,J = 2.1Hz), 3.24(s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
【０４２６】
4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イル）−ウレイド］−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体212）
無水トルエン中の8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸アジド（中間体211,  0.104g,  0.37mmol）の溶液をアルゴン下で一晩還流した。エチル−4−アミノ−2−フルオロ−ベンゾエート（Tengら, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39,  p3035−3038に記載； 0.114g, 0.622mmol）を加え、反応混合物を5.5時間還流した。反応混合物を周囲温度にて冷却し、溶離剤としてヘキサン中の20ないし33%酢酸エチルを用いるシリカゲル（230ないし400メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、いくらかのエチル−4−アミノ−2−フルオロ−ベンゾエートで汚染した標記化合物を得た。それをそれ自体次の工程で用いた。
【０４２７】
4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ウレイド］−２−フルオロ−安息香酸（化合物63）
メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（1mL）中の4−［3−（8−エチニル−2,2,4,4−テトラメチル−クロマン−6−イル）−ウレイド］−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体212,  0.12g）の溶液を水酸化リチウム（0.177g,  4.2mmol）で処理し、得られた反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を固体（0.07g,  2工程で46%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.86 (dd, 1H, J= 8.8, 8.5Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 13.7, 2.0Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8Hz), 3.50(s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.35 (s, 12H)。
【０４２８】
また、組成物は圧縮し、窒素または液化ガスプロペラントのような圧縮ガスを含有することができる。液化プロペラント媒体および、事実、全組成物は好ましくは、活性阻害剤はいずれの実質的な程度もそこに溶解しないようにする。
【０４２９】
本発明の種々の態様の活性に実質的に影響しない修飾もまた本明細書中に提供された本発明の定義内に含まれると理解される。従って、以下の例は例示的なものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０４３０】
レチノイン酸レセプターシグナリングのブロックによるハムスター脂肪腺分化の阻害
本例は、ハムスターにおいてCYP26Bの阻害剤が皮脂腺の分化をブロックすることを示す。
【０４３１】
ハムスター側腹部器官の皮脂腺の分化は、ざ瘡の発達についてのモデル系である。ざ瘡の処置のための選択的CYP26B阻害剤の効果を決定するために、このモデル系においてかかる阻害剤が試験された。このモデル系がざ瘡の減少において化合物の効果を予想し得ることを確認するために、13-シスレチノイン酸（アクタン（acutane））を陽性対照として用いた。図１に示されるように、13-シスレチノイン酸は、ハムスター腹側部器官における皮脂腺分化の減少において効果的であった。
【０４３２】
ハムスターモデル系について、オスのゴールデンシリアンハムスターにLabDiet♯5002というげっ歯類用の餌を与え、14/10時間の明/暗周期で個別にに飼育した。処置のために、体重に従って動物を無作為化し、また薬物用量が結果的に調製され得るようにそれぞれの処置において体重を量った。一週間当たり6日間を４週間、経口強制栄養法により、動物を毎日処置した。処置の最後に、二酸化炭素吸引により動物を屠殺した。次いで、腹側部器官を切除し、インデックスカードの小断片上で開きこれを10％緩衝ホルムアルデヒドでの固定のために組織カセット中に入れた。パラフィンブロックを作製するために、標本を区切られた部分に５等分し、各ブロックから一枚の5μmのH&E切片を作製した。最も多くの脂肪腺を含有した二枚の切片を用いて、腹側部器官の腺房面積の平均を測定した。４倍の対物レンズを有する標準的な顕微鏡に取り付けられたビデオカメラにより、皮脂腺の映像を捉えた。コンピュータープログラムのビデオショップおよびNIHイメージ1.63を用いて腺房面積を定量化した。二枚の切片中にある認識可能な全皮脂腺を解析し、様々な処置の比較によって手段がもたらされた。全ての研究において、Sigma Chemicals（St. Louis MO）からのトリグリセリドGPO Trinderキットを用いて血清トリグリセリドのレベルを測定するために、血液試料も採取した。
【０４３３】
13-シスレチノイン酸により誘導される、ハムスター腹側部器官の皮脂腺の分化の減少に、レチノイン酸レセプター（RAR）シグナリングが必要であるかどうか決定するために、RARパンアゴニストを試験した。図2に示されるように、RARパンアゴニスト化合物Xは、皮脂腺分化における13-シスレチノイン酸処置の効果をブロックした。
【０４３４】
ハムスター腹側部器官の皮脂腺の分化を減少させる種々のRARアンタゴニストの能力が測定された。図3に示すように、13-シスレチノイン酸（30 mg/kg）およびTTNPB（0.02 mg/kgおよび0.08 mg/kg）は皮脂腺分化の減少に効果的であるが、化合物Y（100 mg/kg）および全トランスレチノイン酸（3 mg/kg）は実質的にビヒクル対照と同等の活性を有した。
【０４３５】
表1は、ハムスター腹側部器官における皮脂腺の分化についての種々のレチノイド化合物の効果を示す実験結果の要約を示す。皮脂腺分化を減少させるためにレチノイン酸レセプターシグナリングの活性化が十分であることが、これらの結果より示される。しかしながら、TTNPB等のRARアンタゴニストの毒性を有効量において観察した。より低い毒性を有する、13-シスレチノイン酸および4-オキソ-13-シスRA等の不活性型プロドラッグはより効果的であった。
【０４３６】
細胞においてCYP26はレチノイン酸レセプターシグナリングを減少させるように機能するため、レチノイン酸レセプターシグナリングを増大させ、およびそれによりハムスターの皮脂腺分化の分化を減少させるCYP26を阻害する効果が検査された。Taqman RT-PCRを用いて、ハムスター腹側部器官の皮脂腺におけるCYP26AおよびCYP26Bの発現を測定した。上記のようにハムスターを処理し、種々の時点（1日〜3週間）で屠殺した。腹側部器官を切除し、解剖用顕微鏡下に配置した。皮脂腺を除去し、速やかに液体窒素中に入れた。製造業者に記載されるように、Trizol試薬（Invitrogen; San Diego, CA）を用いて腺からRNAを単離した。該RNAをDNAアーゼで処理して、汚染されるゲノムDNAを除去し、DNAフリーキット（Ambion; Austin, TX）でさらに精製した。CYP26特異的プライマーおよびプローブを有するInvitrogenのPlatinum qRT-PCRキットを用い、ABI7700機で定量的RT-PCRを行った。
【０４３７】
表２に示されるように、ハムスター腹側部皮脂腺においてCYP26AおよびCYP26Bの両方が発現し、両方の発現は13-シスレチノイン酸に誘導される。CYP26B発現は、分化の後期段階での細胞でより高いと思われる。
【０４３８】
CYP26Bの選択的阻害剤がハムスター腹側部の皮脂腺分化を減少させるかどうかを調べるために、二つのCYP26B阻害剤が試験された。図４に示すように、少なくとも13-シスレチノイン酸（30 mg/kg）と同様に効果的に、化合物A（50 mg/kg）および化合物Y（12.5 mg/kg）はハムスター腹側部の皮脂腺分化を減少させた。化合物Aは、CYP26Bと比較してCYP26Aに対し少なくとも10倍の選択性を有するCYP26Aの選択的阻害剤である。化合物Yは、CYP26Aと比較してCYP26Bに対し少なくとも10倍の選択性を有するCYP26Bの選択的阻害剤である。これらの化合物の化学的構造を以下の表3に示す。従ってCYP26AまたはCYP26Bの選択的阻害剤は、ざ瘡を効果的に減少させるかまたは妨げると予想される。
【０４３９】
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【０４４０】
おおむね、CYP26の選択的阻害剤がハムスター腹側部の皮脂腺分化（ざ瘡の発達のモデル系）の減少に効果的であることを本例は示す。
【実施例２】
【０４４１】
CYP26阻害剤の同定についての細胞ベースの方法
本例は、CYP26AまたはCYP26B活性を選択的に阻害する化合物を同定するための細胞ベースのアッセイについて記載する。
【０４４２】
CYP26AおよびCYP26Bが安定にトランスフェクトされたHela細胞を10％ FBSおよび100μg/mlハイグロマイシンを含有するMEM倍地中の100 mm組織培養皿で保持した。指数的に増殖する細胞をトリプシン中でインキュベートすることにより採取した。次いで、細胞を1 x PBSで洗浄し、48ウェルプレートにおいて、試験化合物の増加濃度の存在下または非存在下で10％ FBSおよび0.05μCi [3H]-RAを含有する0.2ml MEM培地中で、5 x 105細胞数を平板培養した。化合物を100％ DMSOで希釈し、次いで最終濃度の10、1または0.1μMをで三つのウェルに添加した。RA代謝阻害の陽性対照として、細胞を、100、10および1μMのケトコナゾールでもインキュベートした。細胞を37℃にて、3時間インキュベートした。次いで、クロロフォルムに対してメチレンクロライドを用いるよう改変されたBlighおよびDyerの手順（BlighおよびDyer、上記（1959））を用いてレチノイドを抽出し、βシンチレーションカウンターを用いて水溶性放射能を定量化した。ID50 値はRA代謝の阻害に必要な阻害剤の濃度を50％で表示し、対数変換されたデータから手作業で導かれた。
【０４４３】
表４は、CYP26AまたはCYP26Bを選択的に阻害するものとして同定された多様な化合物を示す。実質的なRAR阻害活性を有さないように、列挙された化合物を決定した。CYP26A阻害剤の選択性を決定するために、CYP26Aに関する阻害剤のID50がCYP26Bに関する阻害剤のID50により区分された。CYP26B阻害剤の選択性を決定するために、CYP26Bに関する阻害剤のID50がCYP26Aに関する阻害剤のID50により区分された。
【０４４４】
2007515433.tif 000091
【０４４５】
本発明は、その好ましい態様に関して特に示され、および記載されてきたが、添付の特許請求の範囲で包括した本発明の範囲から逸脱すること無く、形態および詳細における種々の変更が本明細書中でなされ得るということが当業者によって理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０４４６】
【図１】図１は、13−シスレチノイン酸が、ハムスターの側腹部器官中の皮脂腺分化の低減に効果的であることを示す。
【図２】図２は、皮脂腺分化における13−シスレチノイン酸活性が、レチノイン酸受容体アンタゴニストによりブロックされ得ることを示す。
【図３】図３は、合成RAR汎アンタゴニスト(TTMBB)が、ハムスターの側腹部器官中の皮脂腺分化の低減に効果的であることを示す。
【図４】図４は、選択的CYP26Aおよび選択的CYP26B阻害剤の両方が、ハムスターの側腹部器官中の皮脂腺分化の低減に効果的であることを示す。
【図１】
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【図２】
2007515433.tif 000108
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2007515433.tif 000112
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