(57)【要約】  式（１）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグ；ここにおいて、例えば：Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−いずれかであり；Ｒ６及びＲ７は、水素及びハロから独立に選択され；Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、ハロ、シアノ又はカルボキシであり；Ｒ２は、例えばメチルであり；Ｒ３は、例えばハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルから選択され；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、そして従って、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に伴う疾病状態の治療において価値を有する。化合物及びこれらを含有する医薬的組成物の製造のための方法が記載される。2007503420.tif 000079
2007503420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）：
【化１】
2007503420.tif 000075
［式中：
いっしょになったＲ４及びＲ５は、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルカノイルから独立に選択され；
Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｂは０、１、又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
或いはｎが２である場合、二つのＲ１基は、これらが接続しているＡの炭素原子といっしょに、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１又は２個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして一つ又は二つのメチル基によって所望により置換されていてもよい４ないし７員の飽和環を形成することができ；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方はＲＮｂから選択され；
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により治安されていてもよい）、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（ジメチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）；
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）；
ここにおいてＲＮａ及びＲＮｂ中のいずれもの基内のいずれものアルキル又はアルコキシ基は、更に利用可能な炭素原子においてヒドロキシ基で所望により置換されていることもでき（但し、前記炭素原子が、異種原子によって連結された基によって既に置換されていないことを条件とする）；
但し、Ｒ２が、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルキルである場合、Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−３Ｃ）アルキルではないことを条件とする］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が、ＲＮａから選択され、そしてＲ３が、ＲＮｂから選択され、ここにおいてＲＮａ及びＲＮｂは、請求項１において定義されたとおりである、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ａがフェニレンである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７が、水素及びハロから独立に選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７が、水素及びクロロから独立に選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項７】
ＲＮａが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項８】
以下の式（１Ａ）：
【化２】
2007503420.tif 000076
の化合物であり、式中、Ｒ１ないしＲ７及びｎが、請求項１ないし７のいずれか１項において定義されたとおりである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグ。
【請求項９】
プロドラッグが、ｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
療法によるヒトのような温血動物の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグ。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物の、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療における医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグ。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物の、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグの使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物の、２型糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なプロドラッグの使用。
【請求項１６】
以下の式（２）：
【化３】
2007503420.tif 000077
の酸又はその活性化された誘導体を；以下の式（３）：
【化４】
2007503420.tif 000078
のアミンと反応させ、そしてその後必要な場合：
ｉ）式（１）の化合物を、もう一つの式（１）の化合物に転換し；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる、請求項１に記載の式（１）の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、医薬的に受容可能な塩及びそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。これらの複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、そして従って増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に伴う疾病状態の治療において価値を有し、そして従ってヒトのような温血動物の治療の方法において潜在的に有用である。本発明は、更に前記の複素環式アミド誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及びヒトのような温血動物中のグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、吸収後の状態における糖血症を制御する主要な器官である。更に、食事後の血液グルコース水準に対する寄与においては小さい役割を有するが、血漿グルコースの外因的供給源に対する肝臓の反応は、正常血糖を維持する能力に対する鍵である。増加した肝臓グルコース産出量（ＨＧＯ）は、２型糖尿病において見られる上昇した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）水準を維持すること；特にＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）を持つものにおいて重要な役割を演じていると考えられる。（Ｗｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，（１９９９），Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４：７８７−７９４；Ｃｌｏｒｅ  ＆  Ｂｌａｃｋｇａｒｄ（１９９４），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：２５６−２６２；Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，（１９９２）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５；３１８−３５５；Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．（１９９５）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３８；３−１３）。
【０００３】
現時点の経口的抗糖尿病療法が、ＦＰＧ水準を正常な非糖尿病性の範囲にすることが達成できないために、そして上昇したＦＰＧ（及びｇｌｙｃＨｂＡ１ｃ）水準が、大（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ  ３４８，１６５７−１６５８；Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｄｉａｂａｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２；２３３−２４０；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２３，３４−３９）及び微小血管性疾病（ＤＣＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（１９９３）Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９；９７７−９８６）の両方の危険因子であるために；上昇したＦＰＧ水準の減少及び正常化が、２型ＤＭの治療の目的として残る。
【０００４】
一晩の絶食後、ＨＧＯの７５％がグリコーゲン分解から誘導され、残りが糖新生の前駆体から誘導されることが推定されている（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７２：Ｅ１６３）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グルコース−１−リン酸、そして従って肝臓、そして更に筋肉及び神経細胞組織のような他の組織中のグルコースのグリコーゲン分解による生成における鍵となる酵素である。
【０００５】
肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウス及びｆａ／ｆａラットを含む糖尿病の動物モデル中で上昇する（Ａｉｓｔｏｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ  ４３，５８９−５９７）。
【０００６】
肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼの、クロロインドール阻害剤による阻害（ＣＰ９１１４９及びＣＰ３２０６２６）は、グルカゴン刺激性グリコーゲン分解及び肝細胞中のグルコース産出量の両方が減少することを示している（Ｈｏｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４１，２９３４−８；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）ＰＮＡＳ  ９５，１７７６−８１）。更に、血漿グルコース濃度は、これらの化合物による治療後、ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウスで投与量に関連した様式で減少する。
【０００７】
意識のあるイヌにおける、もう一つのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、Ｂａｙ  Ｋ３４０１の非存在及び存在中のグルカゴン攻撃による研究は、更にこのような薬剤の潜在的用途を示し、１型及び２型の両方の糖尿病におけるように上昇したグルカゴンの循環水準が存在する。Ｂａｙ  Ｒ３４０１の存在中で、グルカゴン攻撃後の肝臓のグルコース産出量及び動脈の血漿グルコースは有意に減少した（Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ，（１９９７），Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７３：Ｅ８６８）。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、そして従って２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血及び肥満症、特に２型糖尿病の治療における使用が期待される。
【０００９】
本出願人等の特許出願ＷＯ０２／２０５３０は、活性なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の一つの範囲を開示し、その中に非常に限られた数のアミノ−インダンを含有する化合物がある。
【００１０】
本出願人等の同時系属中の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／００８８３及びＰＣＴ／ＧＢ０３／００８７５は、いくつかは二置換され、そしてＮ−アシル基を一つの置換基として含有しているが、一般的にアミノ−インダン分子中の窒素上に一つのみの置換基を含有する各種の置換されたアミノ−インダングリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を開示している。
【００１１】
驚くべきことに、本出願人等は、Ｎ−二置換されたアミノ−インダンの一つの群が、従来開示された化合物と比較して、改良された物理的特性（例えば溶解度、血漿タンパク質結合）を有し、これが医薬として特に利益があることを見出した。
【００１２】
本発明の一つの側面によれば、以下の式（１）：
【００１３】
【化１】
2007503420.tif 000003
【００１４】
［式中：
いっしょになったＲ４及びＲ５は、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルカノイルから独立に選択され；
Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｂは０、１、又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
或いはｎが２である場合、二つのＲ１基は、これらが接続しているＡの炭素原子といっしょに、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１又は２個の異種原子を所望により含有していてもよく、そして一つ又は二つのメチル基によって所望により置換されていてもよい４ないし７員の飽和環を形成することができ；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方はＲＮｂから選択され；
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により治安されていてもよい）、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（ジメチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）；
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）；
ここにおいてＲＮａ及びＲＮｂ中のいずれもの基内のいずれものアルキル又はアルコキシ基は、更に利用可能な炭素原子においてヒドロキシ基で所望により置換されていることもでき（但し、前記の炭素原子が、異種原子によって連結された基によって既に置換されていないことを条件とする）；
但し、Ｒ２が、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルキルである場合、Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−３Ｃ）アルキルではないことを条件とする］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００１５】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ２及びＲ３の一つが、ＲＮａから選択され、そして他方がＲＮｂから選択され；そしてＲＮａ及びＲＮｂが：
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体；
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてここにおいてＲ１、Ｒ４、Ａ、ｍ及びｎが、本明細書中で先に定義したとおりである；
式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００１６】
Ａがヘテロアリーレンである場合、環Ａを環に接続している橋頭原子が異種原子であることができることは理解されることである。従って、例えば、以下の式：
【００１７】
【化２】
2007503420.tif 000004
【００１８】
の定義は、Ａがヘテロアリーレンである場合、以下の式：
【００１９】
【化３】
2007503420.tif 000005
【００２０】
の構造を包含する。
置換基がアルキル鎖上に二つの置換基を含有し、その両方が異種原子によって連結されている場合（例えば二つのアルコキシ置換基、又は一つのアミノ及び一つのヒドロキシ置換基）、これらの二つの置換基は、アルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないことは理解されることである。
【００２１】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物又は医薬的に受容可能な塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物又はこれらのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適した例は、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。従ってもう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物又はそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。
【００２２】
上記で定義された式（１）の化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の力によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を、その定義中に含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下で言及される標準的な実験室の技術を使用して評価することができる。
【００２３】
本発明内で、式（１）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書内の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして単に式の図面内で使用されたいずれか一つの互変異性の形態に制約されないことは理解されることである。本明細書内の式の図面は、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができ、そして本明細書が、本明細書中に略図的に示すことが可能である描かれたこれらの形態のみではなく、化合物の全ての可能な互変異性の形態を包含することは理解されることである。
【００２４】
式（１）のある種の化合物及びその塩が、溶媒和された、例えば水和された形態並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００２５】
式（１）のある種の化合物が、多形を示すことができ、そして本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する全てのこのような形態を包含することも更に理解されることである。
【００２６】
本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物中で使用するための塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩は、式（１）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩の製造において有用であることができる。本発明の医薬的に受容可能な塩は、例えば、このような塩を形成するために十分に塩基性である本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物の酸付加塩を含む。このような酸付加塩は、例えばハロゲン化水素（特に塩酸又は臭化水素酸、このうち塩酸が特別に好ましい）との、或いは硫酸又はリン酸との、或いはトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩のような医薬的に受容可能なアニオンを与える無機又は有機酸との塩を含む。適した塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩を含む。更に、式（１）の化合物が十分に酸性である場合、医薬的に受容可能な塩は、医薬的に受容可能なカチオンを与える無機又は有機塩基と形成することができる。このような無機又は有機塩基との塩は、例えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩或いは例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
【００２７】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、母体化合物の物理的及び／又は薬物動力学的特性を変更又は改良するために使用することができ、そして母体化合物がプロドラッグを形成するために誘導することができる適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。
【００２８】
各種のプロドラッグの形態が当技術において既知であり、例えば：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．４２：ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００２９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で開裂して、母体酸又はアルコールを生じる医薬的に受容可能なエステルである。
【００３０】
カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００３１】
ヒドロキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル並びに母体ヒドロキシ基／複数のヒドロキシ基を与えるためのエステル分解のｉｎ−ｖｉｖｏの加水分解の結果として関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、（１−１０Ｃ）アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（カルボン酸アルキルエステルを与える）、例えばエトキシカルボニル；ジ−（（１−４Ｃ））アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（（１−４Ｃ））アルキルアミノエチル）−Ｎ−（（１−４Ｃ））アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）；ジ−（（１−４Ｃ））アルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環の置換基の例は、アミノメチル、（（１−４Ｃ））アルキルアミノメチル及びジ−（（（１−４Ｃ））アルキル）アミノメチル、及び環の窒素原子原子からメチレン連結基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結されたモルホリノ或いはピペラジノを含む。他の興味あるｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（（１−６Ｃ））アルキル−ＣＯ−を含み、ここにおいてＲＡは、例えばベンゾイルオキシ−（（１−４Ｃ））アルキル、又はフェニルである）。このようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば４−（（１−４Ｃ））ピペラジノ（（１−４Ｃ））アルキル、ピペラジノ−（（１−４Ｃ））アルキル及びモルホリノ（１−４Ｃ）アルキルを含む。
【００３２】
本明細書中で、包括的用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種に対してのみ特定的である。例えば、“（１−３Ｃ）アルキル”は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含み、“（１−４Ｃ）アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含み、そして“（１−６Ｃ）アルキル”の例は、“（１−４Ｃ）アルキル”の例及び更にペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシルを含む。類似の慣例は、他に包括的用語に適用され、例えば“（２−４Ｃ）アルケニル”は、ビニル、アリル及び１−プロペニルを含み、そして“（２−６Ｃ）アルケニル”の例は、“（２−４Ｃ）アルケニル”の例及び更に１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ペンテニルを含む。“（２−４Ｃ）アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルを含み、そして“（Ｃ２−６）アルキニル”の例は、“（２−４Ｃ）アルキニル”の例及び更に３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−メチルペンタ−２−イニルを含む。
【００３３】
用語“ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル”は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシイソプロピルを含む。用語“ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル”は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシイソプロピルを含む。用語“ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル”は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル及びヒドロキシブチルを含む。用語“ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル”は、更にヒドロキシシクロプロピル及びヒドロキシシクロブチルをも含む。用語“ヒドロキシエチル”は、１-ヒドロキシエチル及び２-ヒドロキシエチルを含む。用語“ヒドロキシプロピル”は、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルを含み、そして類似の慣例は、ヒドロキシブチルのような用語に適用される。用語“ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル”は、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル及びジヒドロキシイソプロピルを含む。用語“ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル”は、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル及びジヒドロキシブチルを含む。用語“ジヒドロキシプロピル”は、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１，３−ジヒドロキシプロピルを含む。類似の慣例は、ジヒドロキシイソプロピル及びジヒドロキシブチルのような用語に適用される。用語ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルは、ジェミナルに二置換され、そしてそれによって不安定な構造を含むことは意図していない。
【００３４】
用語“トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル”は、１，２，３−トリヒドロキシプロピル及び１，２，３−トリヒドロキシブチルを含む。用語トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキルは、ジェミナルに二−又は三−置換され、そしてそれによって不安定な構造を含むことは意図していない。
【００３５】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。用語“ハロ（１−３Ｃ）アルキル”は、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル及びクロロプロピルを含む。用語“ハロ（１−４Ｃ）アルキル”は、“ハロ（１−３Ｃ）アルキル”及び更にフルオロブチルを含む。用語“ジハロ（１−４Ｃ）アルキル”は、ジフルオロメチル及びジクロロメチルを含む。用語“ジハロ（１−３Ｃ）アルキル”は、ジフルオロメチル及びジクロロメチルを含む。用語“トリハロ（１−４Ｃ）アルキル”は、トリフルオロメチルを含む。
【００３６】
“５−及び６−員の環式アセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体”の例は：
１，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イル；である。
【００３７】
“（１−４Ｃ）アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシを含む。“（１−６Ｃ）アルコキシ”の例は、“（１−４Ｃ）アルコキシ”の例並びに更にブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシ及び１,２−（メチル）２プロポキシを含む。“（１−４Ｃ）アルカノイル”の例は、ホルミル、アセチル及びプロピオニルを含む。“（１−６Ｃ）アルカノイル”の例は、“（１−４Ｃ）アルカノイル”の例並びに更にブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル及び１，２−（メチル）２プロピオニルを含む。“（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ”の例は、ホルミルオキシ、アセトキシ及びプロピオンオキシを含む。“（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ”の例は、“（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ”の例並びに更にブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ及び１，２−（メチル）２プロピオニルオキシを含む。“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノ”の例は、“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ”の例並びに更にペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及び３−メチルブチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ”の例は、Ｎ−Ｎ−（メチル）２アミノ、Ｎ−Ｎ−（エチル）２アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２アミノ”の例は、“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノ”の例並びに更にＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ及びＮ，Ｎ−（ペンチル）２アミノを含む。“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル”の例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルである。“Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル”の例は、“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル”の例並びに更にペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル及び１，２−（メチル）２プロピルカルバモイルである。“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２カルバモイル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。“Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２カルバモイル”の例は、“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２カルバモイル”の例並びに更にＮ，Ｎ−（ペンチル）２カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル及びＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルである。“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）スルファモイル”の例は、“Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル”の例並びに更にＮ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル及び１，２−（メチル）２プロピルスルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）２スルファモイル”の例は、“Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２スルファモイル”の例並びに更にＮ，Ｎ−（��ンチル）２スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルスルファモイル及びＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルスルファモイルである。
【００３８】
“シアノ（１−３Ｃ）アルキル”及び“シアノ（１−４Ｃ）アルキル”の例は、シアノメチル、シアノエチル及びシアノプロピルである。“（３−６Ｃ）シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。“（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル”の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを含む。ヒドロキシで置換された“シアノ（１−３Ｃ）アルキル”及び“シアノ（１−４Ｃ）アルキル”の例は、１−（ヒドロキシ）−２−（シアノ）エチルを含む。
【００３９】
用語“アミノ（１−４Ｃ）アルキル”は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル及びアミノブチルを含む。“アミノエチル”は、１−アミノエチル及び２−アミノエチルを含む。用語“アミノプロピル”は、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル及び３−アミノプロピルを含み、そして類似の慣例は、アミノエチル及びアミノブチルのような用語に適用される。
【００４０】
“（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ”の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ及びメトキシエトキシである。“ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ”の例は、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシである。“ヒドロキシプロポキシ”の例は、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシである。“（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル”の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル及びプロポキシメチルを含む。“（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル”の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシエトキシエチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル及びエトキシメトキシメチルを含む。“ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル”の例は、１，２−ジメトキシエチル、２，３，ジメトキシプロピル及び１−メトキシ−２−エトキシ−エチルを含む。
“（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル”の例は、１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル及び１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルを含む。
【００４１】
“−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｂは０、１又は２である）”の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル及びイソプロピルスルホニルを含む。
【００４２】
“（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。
“（アミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル”及び“（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”の例は、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−アミノエチル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロピル及び１−アミノ−２−ヒドロキシプロピルを含む。“（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル”及び“（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”の例は、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノカルボニル）エチル及び１−（ヒドロキシ）−３−（アミノカルボニル）プロピルを含む。“（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”及び（メチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル”の例は、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチルを含む。（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”及び（ジメチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル”の例は、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチルを含む。（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル及び（メチルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル”の例は、１−ヒドロキシ−２−（メチルカルボニルアミノ）エチル及び１−（メチルカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシ）エチルを含む。
【００４３】
“（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”及び“（メチルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル”（ここにおいてｐは０、１又は２である）の例は、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルフィニル）エチル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチルを含む。
【００４４】
ヒドロキシによるＲＮＡ及びＲＮＢの定義内のアルキル又はアルコキシ基上の追加の置換の例は、例えば、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロメチルのような基を与えるジ（ハロ）（１−４Ｃ）アルキル中のヒドロキシの置換；又は例えば、１，２−ジヒドロキシ−３−アミノプロピルのような基を与える（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル基へのヒドロキシの置換；或いは例えば、例えばＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又はＣ２Ｈ５Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−を与える“（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキルへのヒドロキシの置換を意味すると理解されるべきである。
【００４５】
本明細書内で、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルのような一つより多い官能基をを含んでなる基を説明するために、複合用語が使用される。このような用語は、それぞれの成分の部分で、当業者によって理解される意味によって解釈されるべきである。例えば−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルは、−メチルスルホニルメチル、−メチルスルホニルエチル、−エチルスルホニルメチル、及び−プロピルスルホニルブチルを含む。
【００４６】
所望による置換基が、“０、１、２又は３”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。類似の慣例は、“０、１又は２”基及び“１又は２”基から選択される置換基に適用される。
【００４７】
“ヘテロアリーレン”は、ヘテロアリール基のジラジカルである。ヘテロアリール基は、５ないし７個の原子を含有し、その１、２、３又は４個が窒素、硫黄又は酸素から選択される単環式環のアリールである。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレン及びフリレンである。
【００４８】
ヘテロアリール基に対する適した所望による置換基は、他に定義しない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここにおいてｂは０、１又は２である）、Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ及びＮ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）２アミノから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。“ヘテロアリール”基に対する更なる適した所望による置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。
【００４９】
Ａ、Ｒ１ないしＲ７及びｎの好ましい意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義される定義、特許請求の範囲、側面又は態様のいずれにおいても適宜使用されることができる。
【００５０】
本発明の一つの態様において、式（１）の化合物が提供され、別の態様において、式（１）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供され、更なる別の態様において、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、そして更なる別の態様において、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００５１】
本発明の一つの側面において、Ｒ４及びＲ５がいっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−である上記に描写した式（１）の化合物が提供される。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｃ（Ｒ７）＝（Ｒ６）−Ｓ−である。
【００５２】
本発明の更なる側面において、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ又は（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択される。
好ましくはＲ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択される。
【００５３】
特別にＲ６及びＲ７は、水素又はクロロから独立に選択される。
更に特別にＲ６及びＲ７の一つはクロロである。
一つの態様において、Ｒ６及びＲ７の一つはクロロであり、そして他方は水素である。
【００５４】
もう一つの態様において、Ｒ６及びＲ７の両方はクロロである。
本発明の一つの側面において、Ａは、フェニレンである。
本発明のもう一つの側面において、Ａは、ヘテロアリーレンである。
【００５５】
好ましくはＡは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレン及びフリレンから選択される。
【００５６】
Ａに対する更なる適した意義は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン及びイミダゾリレンである。
Ａに対する更なる適した意義は、フェニレン、ピリジレン及びピリミジニレンである。
【００５７】
Ａに対する更なる適した意義は、フェニレン及びピリジレンである。
一つの態様において、Ａがヘテロアリーレンである場合、橋頭位には窒素が存在する。もう一つの態様において、Ａがヘテロアリールである場合、異種原子は橋頭位には無い。好ましい（更に安定な）橋頭位は、以下の式：
【００５８】
【化４】
2007503420.tif 000006
【００５９】
に示すとおりであることは認識されるものである。
本発明の一つの側面において、ｎは０又は１である。
一つの側面において、好ましくはｎは１である。
【００６０】
もう一つの側面において、好ましくはｎは０である。
ｎが２であり、そして二つのＲ１基が、これらが接続しているＡの炭素原子といっしょに、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１又は２個の異種原子を所望により含有していてもよい４ないし７員の飽和環を形成している場合、都合よくはこのような環は、５又は６員の環である。一つの態様において、このような５又は６員の環は、二つのＯ原子を含有する（即ち環式アセタール）。いっしょの二つのＲ１基が、このような環式アセタールを形成する場合、好ましくはこれは置換されていない。最も好ましくはいっしょの二つのＲ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００６１】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００６２】
更なる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００６３】
更なる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＭｅ（ここにおいてｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル及びメトキシから選択される。
【００６４】
更なる側面において、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである。
好ましくはＲ１は、ハロ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
もう一つの態様において、好ましくはＲ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される。
【００６５】
一つの側面において、Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは：
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により治安されていてもよい）、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（ジメチルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル、（メチルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−３Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択され；
そしてＲ３は、ＲＮｂから選択され、ここにおいてＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択され；
但し、ＲＮａが（１−３Ｃ）アルキルである場合、ＲＮｂは（１−４Ｃ）アルキルではないことを条件とする。
【００６６】
もう一つの側面において、Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは：
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
但し、ＲＮａが（１−３Ｃ）アルキルである場合、ＲＮｂは（１−４Ｃ）アルキルではないことを条件とする。
【００６７】
もう一つの側面において、Ｒ３は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは：
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ２は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
但し、ＲＮａが（１−３Ｃ）アルキルである場合、ＲＮｂは（１−４Ｃ）アルキルではないことを条件とする。
【００６８】
もう一つの側面において、Ｒ２は、ＲＮａから選択され、そしてＲ３は、ＲＮｂから選択され、ここにおいてＲＮａ及びＲＮｂは、本明細書中で先に又は以下に定義されるこれらの基のための意義のいずれかから選択される。
【００６９】
一つの態様において、ＲＮＡ及びＲＮＢ中のいずれもの基内のいずれものアルキル及びアルコキシ基は、利用可能な炭素原子においてヒドロキシ基で更に置換されている（但し、前記の炭素原子が、異種原子によって連結された基によって既に置換されていないことを条件とする）。
【００７０】
もう一つの態様において、ＲＮＡ及びＲＮＢ中のいずれもの基内のいずれものアルキル及びアルコキシ基は、利用可能な炭素原子においてヒドロキシ基で更には置換されていない。
【００７１】
一つの側面において、ＲＮａは、（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル及びシアノ（１−３Ｃ）アルキルから選択される。
【００７２】
一つの態様において、ＲＮａは、メチル、エチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル及びシアノメチルから選択される。
【００７３】
もう一つの側面において、ＲＮａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
もう一つの態様において、ＲＮａは：
（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル及び（ヒドロキシ）（メトキシ）エチルから選択される。
【００７４】
もう一つの態様において、ＲＮａは：
メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル及びジメトキシエチルから選択される。
【００７５】
もう一つの態様において、ＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルから選択される。
もう一つの態様において、ＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択される。
【００７６】
もう一つの態様において、ＲＮａは、メチル及びヒドロキシエチルから選択される。
もう一つの態様において、ＲＮａは、メチル及びエチルから選択される。
もう一つの態様において、ＲＮａは、メチルである。
【００７７】
一つの態様において、ＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される。
【００７８】
もう一つの態様において、ＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択される。
【００７９】
もう一つの態様において、ＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される。
【００８０】
もう一つの態様において、ＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択される。
【００８１】
もう一つの態様において、ＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及びジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルから選択される。
もう一つの態様において、ＲＮｂは、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル及び（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【００８２】
一つの側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イルから選択される。
【００８３】
もう一つの側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル及び１，３−ジオキサン−２−イルから選択される。
【００８４】
もう一つの側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１，３−ジヒドロキシプロピルから選択される。
【００８５】
更なる側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（シアノ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノ）エチル、１−（アミノ）−２−（ヒドロキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノカルボニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−３−（アミノカルボニル）プロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル及び１−（メチルカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシ）エチルから選択される。
【００８６】
更なる側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（シアノ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノ）エチル及び１−（アミノ）−２−（ヒドロキシ）エチルから選択される。
【００８７】
更なる側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチルから選択される。
【００８８】
更なる側面において、ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチルから選択される。
【００８９】
更なる側面において、ＲＮｂは、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチルから選択される。
【００９０】
本発明の一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
但し、ＲＮａが（１−３Ｃ）アルキルである場合、ＲＮｂは（１−４Ｃ）アルキルではないことを条件とする；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９２】
本発明の一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ３は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ２は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
但し、ＲＮａが（１−３Ｃ）アルキルである場合、ＲＮｂは（１−４Ｃ）アルキルではないことを条件とする；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９３】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ３は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、
ＲＮａ：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、（ヒドロキシ）（メトキシ）エチル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択され；
そしてＲ２は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは：
ＲＮｂ：（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９４】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方は、ＲＮｂから選択され；
ＲＮａは：（１−３Ｃ）アルキル、ハロ（１−３Ｃ）アルキル、ジハロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−３Ｃ）アルキル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル及び（ヒドロキシ）（メトキシ）エチルから選択され；
ＲＮｂは：ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９５】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方は、ＲＮｂから選択され；
ＲＮａは：メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル及びジメトキシエチルから選択され；
ＲＮｂは：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、ジメトキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方は、ＲＮｂから選択され；
ＲＮａは：メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルから選択され；
ＲＮｂは：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル及び１，３−ジオキサン−２−イルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９７】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素又はクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の一つは、ＲＮａから選択され、そして他方は、ＲＮｂから選択され；
ＲＮａは：メチル及びエチルから選択され；
ＲＮｂは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロピルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９８】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９９】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、５−及び６−員のアセタール並びにそのモノ−及びジ−メチル誘導体、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１００】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、（（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル、及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル（アルキルにおいてヒドロキシで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）［（１−４Ｃ）アルコキシ］（２−４Ｃ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル及び（（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−）（ヒドロキシ）（２−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）から選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（シアノ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノ）エチル、１−（アミノ）−２−（ヒドロキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノカルボニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−３−（アミノカルボニル）プロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、１−（メチルカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシ）エチルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（シアノ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（アミノ）エチル及び１−（アミノ）−２−（ヒドロキシ）エチルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチル、１−（ヒドロキシ）−２−（メチルチオ）エチル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メチルスルホニル）エチルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、
Ａが、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ４及びＲ５は、いっしょに−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素及びクロロから独立に選択され；
Ｒ２は、ＲＮａから選択され、ここでＲＮａは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ３は、ＲＮｂから選択され、ここでＲＮｂは、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシ）−２−（メトキシ）エチルから選択される；
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにそのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０８】
本発明の好ましい化合物は、以下の式（１Ａ）：
【０１０９】
【化５】
2007503420.tif 000007
【０１１０】
のものであり、式中、Ｒ１ないしＲ５及びｎは、本明細書中で先に又は以下に記載されるいずれかの側面或いは態様中で定義されるとおりである。
一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が、カルボニル基に隣接する炭素上に一つのヒドロキシ基を含有する、本明細書中で先に又は以下に定義されるとおりの式（１）或いは（１Ａ）の化合物である。本発明の更なる好ましい化合物は、Ｒ３が、カルボニル基に隣接する炭素上に一つのアミノ基を含有する、本明細書中で先に又は以下に定義されるとおりの式（１）或いは（１Ａ）の化合物である。
【０１１１】
本発明の特別な化合物は、実施例のそれぞれであり、これらのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。本発明の更なる側面において、実施例のいずれもの二つ若しくはそれより多く、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面は、式（１）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいてＡ、Ｒ１ないしＲ５及びｎは、他に規定しない限り、式（１）中で定義したとおりである）は：
ａ）以下の式（２）：
【０１１３】
【化６】
2007503420.tif 000008
【０１１４】
の酸又はその活性化された誘導体を；以下の式（３）：
【０１１５】
【化７】
2007503420.tif 000009
【０１１６】
のアミンと反応させ、そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（１）の化合物を、もう一つの式（１）の化合物に転換し；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる。
【０１１７】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
方法ａ）  式（２）の酸及び式（３）のアミンは、適したカップリング試薬の存在中でいっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは、例えばカルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及びジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン或いは２，６−ルチジン又は２，６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング剤として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１１８】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１１９】
式（２）の化合物は、以下のスキーム１：
【０１２０】
【化８】
2007503420.tif 000010
【０１２１】
によって調製することができる。
式（２ａ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは既知の化合物であるか、或いは当技術において既知の方法によって調製される。
【０１２２】
式（２ｂ）の化合物は、更に以下のスキーム２：
【０１２３】
【化９】
2007503420.tif 000011
【０１２４】
に例示するように調製することもできる。式（４）の化合物の式（５）の化合物への転換は、配向的オルトリチオ反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００１，ｖｏｌｕｍｅ  ６６，３６６２−３６７０）によって、例えばｎ−ブチルリチウム及び（ＣＨＯ）Ｎ（アルキル）２で行うことができる。式（４）の化合物中の保護基Ｐ’は、この反応のために適当に配向する基でなければならず、例えば−ＣＯ２ｔＢｕであることができる。式（５）の化合物の、Ｌが脱離基であるＬＣＨ２ＣＯ２Ｒとの反応、及び標準的方法による保護基Ｐ’の別のＰ’’（例えば−ＣＯアルキル）による置換は、式（６）の化合物を与える。これは、塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドを使用して環化することができる。
【０１２５】
式（３）の化合物は、以下のスキーム３：
【０１２６】
【化１０】
2007503420.tif 000012
【０１２７】
によって調製することができる。
式（３ａ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは既知の化合物であるか、或いは当技術において既知の方法によって調製される。例えば、ＲがＨ又は適した保護基である以下の式（７）：
【０１２８】
【化１１】
2007503420.tif 000013
【０１２９】
の第一アミンから出発して、Ｒ２及び／又はＲ３の一つ又は両方は、アシル化、（例えばアセトキシ酢酸及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩−ＥＤＡＣと反応させる）、アルキル化、還元的アルキル化、スルホン化又は関連する方法、適当な場合それに続くＯの脱保護によって導入することができる。別の方法として、Ｒ２及び／又はＲ３の一つ又は両方は、先に上記のように導入された基中の官能基の、還元、酸化、加水分解（例えばアセトキシ基のヒドロキシ基への転換）、求核的置換、アミド化、又は関連する方法による改変、或いはこれらの方法の組合せによって、適当な場合それに続くＯの脱保護によって得ることができる。このような改変が、式（１）の一つの化合物を式（１）のもう一つの化合物へ転換する改変を含むことができることは認識されるものである。
【０１３０】
式（３）のアミンは、別の方法として、式（３ａ）の化合物の調製のために記載した方法を、Ｗが、ＮＨ２又は一つ又は二つの適した保護基を持つ窒素原子である以下の式（８）：
【０１３１】
【化１２】
2007503420.tif 000014
【０１３２】
の化合物に適用することによって得ることができる。
別の方法として、式（３）のアミンは、更に以下のスキーム３Ａ：
【０１３３】
【化１３】
2007503420.tif 000015
【０１３４】
によっても調製することができる。式Ａの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは既知の化合物であるか、或いは当技術において既知の方法によって調製される。例えば化合物Ａは、フタルアミドで保護された中間体Ｃに標準的な条件下（工程１）で転換することができる。次いでアルキル化は、標準的な条件（工程２：ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＡ）下で行うことができる。次いでフタルアミドの除去は、アミンＤを与える（工程３；ヒドラジン水和物、ＥｔＯＨ）。
【０１３５】
ｒ＝１であり、そしてここにおいてＡがヘテロアリーレンである式（３）の化合物は、適当に官能化されたシクロアルキルが縮合した複素環から調製することができる。例えば、Ａがピリジンである以下の式（３ａ）及び（３ｂ）：
【０１３６】
【化１４】
2007503420.tif 000016
【０１３７】
の化合物は、対応するアザインダノン位置異性体から、以下のスキーム４：
【０１３８】
【化１５】
2007503420.tif 000017
【０１３９】
によって調製することができる。
工程１は、文献（日本公開特許公報、１９９５，１４．特開平０7−０７０１３６号）中で既知の化合物に対して行われる。工程２、３、４、５、６、７及び８は、当技術において既知の標準的技術を使用して行われる。
【０１４０】
以下の式：
【０１４１】
【化１６】
2007503420.tif 000018
【０１４２】
のブロモアザインダノン異性体（２１ａ、２１ｂ及び２１ｃ）が、スキーム４に記載された手段によって、（３）の対応する複素環式変種に転換することができることは認識されるものである。ブロモアザインダノンは、当技術において既知の標準的技術によって対応するアザインダノンから調製することができる。以下の式：
【０１４３】
【化１７】
2007503420.tif 000019
【０１４４】
のアザインダノン（２２ａ、２２ｂ、２２ｃ）は、文献中で既知であるか、又はこれらは当技術において既知の方法によって調製される。
先に記載し、そしてスキーム４に示した方法は、更に一つより多い窒素を含有する他の６員の複素環にも適用することができる。
【０１４５】
同様な方法で、Ａが、橋頭窒素を含有するヘテロアリーレンである式（３）の化合物を、適当に官能化されたシクロアルキルと縮合した適当な複素環から調製することができることは認識されるものである。
【０１４６】
−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３の形成及び改変のために先に記載した方法が、式（２）の酸にカップリングする前の式（３）の化合物を製造するためであるか、又はこのようなカップリングの生成物に対してであるかに関わらず、同様に適用することができることは認識されるものである。
【０１４７】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるもの、例えばＲ１を、標準的な芳香族置換反応によって導入し、或いは上述の方法の前に又は直後のいずれかに慣用的な官能基改変によって生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応は、式（１）の一つの化合物を、式（１）のもう一つの化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化又は塩酸の存在中の加熱を伴う鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１４８】
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい事例及び保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例（例示に対して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）によって使用することができる。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１４９】
アミノ及びアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、又はアルコキシカルボニル基、或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１５０】
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアシル基、アロイル基、例えばベンゾイル、或いはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１５１】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えば、エステル化基、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１５２】
保護基は、合成中のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
式（１）の化合物の調製におけるある種の中間体は新規であり、そして本発明のもう一つの側面を形成する。
【０１５３】
本発明の化合物は、一般的に、従来開示された化合物のそれと比較して、改良された物理的特性（例えば溶解度及び／又は血漿タンパク質結合）を保有し、これは医薬のために特別な利益のあることである。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性との組合せにおいて、このような物理的特性は、本発明の化合物を医薬として特別に有用にする。
【０１５４】
例えば、本発明の化合物は、一般的に、Ｒ２がＨである均等の化合物と比較して、改良された溶解度を示す。この効果は、以下の表に示す実施例８及び１７、並びに参照実施例１の熱力学的溶解度によって例示される。
【０１５５】
【化１８】
2007503420.tif 000020
【０１５６】
上記に与えたような本発明の化合物の熱力学的溶解度のデータは、化合物をｐＨ７．４の０．１Ｍのリン酸塩中で２４時間撹拌し、それに続く既知の濃度の溶液（例えばＤＭＳＯ中）をキャリブラントとして使用する上清の分析（例えばＬＣＵＶ／ＭＳ）によって測定することができる。
【０１５７】
血漿タンパク質結合は、平衡透析技術を使用して測定することができ、これによって化合物が２０μＭの濃度を与えるように１０％の血漿に加えられ、そして等張の緩衝液により１８時間３７℃で透析される。血漿及び緩衝溶液をＬＣＵＶＭＳを使用して分析し、そして一次見掛け結合定数を化合物に対して誘導する。次いで結合定数は、１００％血漿中の遊離％を決定するために使用される。
【０１５８】
透析実験から誘導される結合定数は、化合物及びアルブミン間の１：１の結合のモデルに基づいている。
【０１５９】
【化１９】
2007503420.tif 000021
【０１６０】
式中、Ｐ＝遊離タンパク質、Ｄ＝遊離薬物、ＰＤ＝薬物タンパク質複合体、Ｋ１＝一次見掛け結合定数である。
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義される化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する。この特性は、例えば、以下に記述する手順を使用することによって評価することができる。
【０１６１】
アッセイ
化合物の活性は、グリコーゲン分解に対する化合物の阻害効果を測定することによって決定され、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の産出は、ＥＰ  ０  ８４６  ４６４  Ａ２のＰｅｓｃｅ等の一般的方法（Ｐｅｓｃａ，Ｍ  Ａ，Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ，Ｓ  Ｈ，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ  Ｃ，ａｎｄ  Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｊ  Ｆ（１９７７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２３，１１７１−１７１７）に記載されているような多酵素共役アッセイによってモニターされる。反応は、３８４ウェルのマイクロプレート形式中の５０μｌの体積であった。補助因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの転換による蛍光の変化を、３４０ｎＭの励起、４６５ｎｍの放射において、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで測定する。反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭのＫＣｌ、８ｍＭのＤ−（＋）−グルコースのｐＨ７．２の、０．５ｍＭのジチオトレイトールを含有する緩衝溶液中である。２０ｎＭのヒト組替え肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ  ＧＰａ）を、試薬緩衝液である６．２５ｍＭのＮＡＤ、１．２５ｍｇ  ｍｌ−１の１．２５ｍｇのＩＩＩ型グリコーゲンを伴うアッセイ緩衝溶液中で３０分間プレインキュベートする。カップリング酵素のホスホグルコムターゼ及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を、試薬緩衝液中で、ウェル当り０．２５単位の最終濃度で調製する。２０μｌのｈｒｌ  ＧＰａ溶液を、１０μｌの化合物溶液に加え、そして反応を、２０ｕｌの共役酵素溶液の添加によって開始する。試験される化合物は、アッセイ緩衝液中の１０μｌの５％ＤＭＳＯ中で、アッセイ中の１％ＤＭＳＯの最終濃度で調製する。ＧＰａの阻害されない活性は、１０μｌの、アッセイ緩衝溶液中の５％ＤＭＳＯの存在中で測定し、そして最大阻害は、５ｍｇｓ  ｍｌ−１のＮ−エチルマレイミドの存在中で測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（ＲＦＵ）を、３４０ｎＭの励起、４６５ｎｍの放射で測定する。
【０１６２】
アッセイを、１０μＭ又は１００μＭの阻害剤の試験濃度で行う。これらの濃度の一つ又は両方で有意な阻害を証明した化合物は、酵素反応を５０％阻害すると予測される濃度であるＩＣ５０を決定するための阻害剤の試験濃度の範囲を使用して、更に評価することができる。
【０１６３】
活性は、以下のように：
阻害％＝（１−（化合物のＲＦＵ−換算に阻害されたＲＦＵ）／（阻害されない率のＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ））×１００
で計算された。
【０１６４】
上記のアッセイで試験された場合、本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、１００μＭないし１ｎＭの範囲である。例えば、実施例１は、２６５ｎＭのＩＣ５０を有し、そして実施例８は、１７６ｎｍのＩＣ５０を有することが見出された。
【０１６５】
化合物の阻害活性を、更にラットの初代肝細胞で試験した。ラットの肝細胞を、Ｓｅｇｌｅｎの一般的方法（Ｐ．Ｏ．Ｓｅｇｌｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７６）１３  ２９−８３）のコラゲナーゼ潅流技術によって単離した。細胞を、Ｎｕｎｃｌｏｎの６ウェル培養プレートで、１０％のウシ胎児血清を含有する高水準のグルコース、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００単位／１００ｕｇ）／ｍｌ）を伴うＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で４ないし６時間培養した。次いで肝細胞を、ウシ胎児血清を含まず、そして１０ｎＭのインスリン及び１０ｎＭのデキサメタゾンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。実験は、１８−２０時間の培養後、細胞を洗浄し、そして２．５ｍＭのＣａＣｌ２及び１％のゼラチンを含有するＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓａｌｅｉｔ重炭酸緩衝液を添加することによって開始した。試験化合物を加え、そして５分後、細胞を２５ｎＭのグルカゴンで攻撃した。Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓａｌｅｉｔ溶液を、３７℃の９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で６０分間のインキュベーション後除去し、そしてＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓａｌｅｉｔ溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１６６】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１６８】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な手順によって、慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含むことができる。一つの側面において、本発明の組成物は、経口投与のために適した形態である。
【０１６９】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、並びにアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収の改変又はその安定性及び／又は外観の改良のいずれかのために、いずれの場合も慣用的な被覆剤及び当技術において公知の手順を使用して被覆されていることができる。
【０１７０】
経口使用のための組成物は、その中で、活性成分が、不活性の固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質カプセルの形態、或いはその中で、活性成分が、水又は落花生油、液体パラフィン、或いはオリーブ油のような油と混合されている軟質カプセルであることができる。
【０１７１】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に粉末化された形態で、カルボキシセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような一つ又はそれより多い懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散又は湿潤剤といっしょに含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルタームのような）を含有することもできる。
【０１７２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増濃剤を含有することもできる。上述したもののような甘味剤、及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１７３】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤といっしょに含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、先に既に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も更に存在することができる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズのような天然に存在するリン脂質、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０１７５】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１７６】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これらは、既知の手順によって、先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１７７】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含有するエアゾール、又は液滴のいずれかとして投与するために計画された、慣用的な加圧されたエアゾールの形態であることができる。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、計量された量の活性成分を投与するために都合よく計画される。
【０１７８】
処方の更なる情報に対しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ）Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻中の２５．２章を参照されたい。
【０１７９】
一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせて、単一剤形を製造する活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし２ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与単位の形態は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理の更なる情報に対しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ）Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻中の２５．３章を参照されたい。
【０１８０】
式（１）の化合物は、通常、動物の身体面積の平方メートル当り５−５０００ｍｇ、即ち概略０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に投与されるものであり、そしてこれは、治療的に有効な投与量を与える。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含有するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、特定の投与の経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１８１】
本明細書中で記載されたグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の主題に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療と関連することができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時投与は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えば、２型糖尿病を、予防、遅延又は治療するために、本発明の化合物又はその医薬的に受容可能な塩は、一つ又はそれより多い以下の薬剤（類）：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース制御剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）、及びグルコキナーゼ活性化剤を含むインスリン分泌促進物質
３）インクレチン作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト）
４）ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）；及び組合せたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤を含むインスリン感受性改善剤
５）肝臓のグルコースの均衡を調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）
６）腸からのグルコースの吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）
８）長期の高グリセリン血症の合併症の治療にために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）
９）抗肥満症剤（例えばシブトラミン及びオーリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物性スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）のような抗異脂肪血症剤；
１１）β遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１２）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝結剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンのような止血調節剤；
１３）グルカゴンの作用と拮抗する薬剤；及び
１４）非ステロイド系抗炎症性薬物（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
との組合せで投与することができる。
【０１８２】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒトのような温血動物の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１８３】
本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１８４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療における医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１８５】
本発明のこのもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物の、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８６】
本発明のこのもう一つの側面によれば、ヒトのような温血動物の、２型糖尿病の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（１）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の式（１）の化合物を投与することを含んでなる、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を生じる方法が提供される。
【０１８８】
本発明のこの側面のこの更なる特徴によれば、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の式（１）の化合物を投与することを含んでなる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療の方法が提供される。
【０１８９】
本発明のこの側面のこの更なる特徴によれば、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の式（１）の化合物を投与することを含んでなる、２型糖尿病の治療の方法が提供される。
【０１９０】
先に記述したように、特定の細胞増殖性疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって、必然的に変化するものである。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇの範囲の単位投与量が予想される。
【０１９１】
治療的医薬におけるその使用に加えて、式（１）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の探求の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような研究室動物における細胞周期活性の阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発並びに標準化における薬理学的な道具としても有用である。
【０１９２】
上記において、本明細書中に記載された本発明の化合物の、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、別の及び好ましい態様も更に適用する。
【実施例】
【０１９３】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、その中で、他に記述されない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられる；操作は室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥された；溶媒の蒸発は、回転蒸発機を使用して、減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行はＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は例示のみのために与えられている；
（ｖ）収率は例示のみのために与えられ、そして必然的に入念な過程の開発によって得ることができるものではない；更なる物質が必要な場合、調製を繰返した；
（ｖｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンに対するデルタ値の形態であり、３００ＭＨｚで、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）を使用して決定され、他の溶媒（本文中で示され場合）ジューテリウム化クロロホルムＣＤＣｌ３を含む；
（ｖｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｖｉｉｉ）減圧はパスカル（Ｐａ）の絶対圧力で与えられる；上昇した圧力はバールのゲージ圧力で与えられる；
（ｉｘ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）項で与えられる；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、７０電子ボルトの電子エネルギーで化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接暴露プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクロトスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｘｉ）以下の略語：
ＳＭ          出発物質；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ    ジ−イソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩；
ＥＤＡＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩；
Ｅｔ２Ｏ／エーテル    ジエチルエーテル；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＥＤＡＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
塩酸塩
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＤＭＴＭＭ    塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−４−メチルモルホリニウム
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を使用することができる。
【０１９４】
実施例１：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０１９５】
【化２０】
2007503420.tif 000022
【０１９６】
ＤＩＰＥＡ（１７１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（３１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応物を周囲温度で概略６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そして残留物を摩砕（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１０）し、濾過によって収集し、ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１２６ｍｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d：２．６１（ｓ，１．５Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１．５Ｈ），３．２２（ｓ，１．５Ｈ），３．９９（ｄ，０．５Ｈ），４．１３（ｑ，１Ｈ），４．３１（ｄ，０．５Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，０．５Ｈ），６．０９（ｄ，０．５Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ），８．５２（ａｐ  ｔ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８，４２０。
【０１９７】
以下の実施例を、実施例１と同様な様式で、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１）をアミンとして、そして適当な商業的に入手可能なカルボン酸をカップリングの相手として使用して調製した：
実施例番号２を持つ実施例は無い。
【０１９８】
実施例３：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例４：３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル
実施例５：酢酸２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル
実施例６：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［グリコロイル（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例７：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［グリセロイル（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例８：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例９：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
注記：実施例４は、カルボン酸基を含有する化合物のプロドラッグの例であり、そして実施例５は、ヒドロキシ基を含有する化合物のプロドラッグの例である。
【０１９９】
【化２１】
2007503420.tif 000023
【０２００】
【化２２】
2007503420.tif 000024
【０２０１】
実施例番号１０を持つ実施例は無い。
【０２０２】
実施例１１：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（３−ヒドロキシプロパノイル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２０３】
【化２３】
2007503420.tif 000025
【０２０４】
ＬｉＢＨ４（１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（実施例４；１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。反応物を温め、そして周囲温度で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、６７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d：２．４３（ｍ，１Ｈ，），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，０．５Ｈ），４．５２（ｔ，０．５Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，０．５Ｈ），６．１４（ｄ，０．５Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ），８．４９（ｄ，０．５Ｈ），８．５４（ｄ，０．５Ｈ），１１．８２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８，４２０。
【０２０５】
実施例１２：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［グリコロイル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２０６】
【化２４】
2007503420.tif 000026
【０２０７】
ＬｉＢＨ４（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（アセチルオキシ）アセチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）グリシン酸エチル（中間体１１；６２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の５℃の溶液に加え、そして３０分間撹拌した。反応物を周囲温度まで温まらせ、２０時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）を加え、そして水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４４％）を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d：２．９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ，０．６Ｈ），５．５９（ｍ，０．４Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），１１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２，４３４。
【０２０８】
実施例１３：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２０９】
【化２５】
2007503420.tif 000027
【０２１０】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１；１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−乳酸（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で概略２４時間撹拌し、水（２５ｍＬ）を加え、そして得られた沈殿物を濾過した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）δ：１．１（ｄ，１．５Ｈ），１．２２（ｄ，１．５Ｈ），２．６４（ｓ，１．５Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．８（ｄ，０．５Ｈ），６．１（ｄ，０．５Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６，４１８（Ｍ−Ｈ）。
【０２１１】
以下の実施例を、実施例１３の方法によって、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１）をアミン塩として、そして（Ｓ）−乳酸をカルボン酸として使用して製造した。
【０２１２】
実施例１４：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２１３】
【化２６】
2007503420.tif 000028
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）δ：１．１（ｄ，１．５Ｈ），１．２２（ｄ，１．５Ｈ），２．６４（ｓ，１．５Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．７（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６，４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
実施例１５：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２１６】
【化２７】
2007503420.tif 000029
【０２１７】
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２０；２８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ、２０％水溶液）中に溶解し、そして７０℃で３時間温めた。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（２００ｍｇ、７６％）を粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）δ：２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．９（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｄ，０．５Ｈ），６．１（ｄ，０．５Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），１２．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６，４６８（Ｍ−Ｈ）。
【０２１８】
以下の実施例を、実施例１５の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２１）をアセトニドとして使用して製造した。
【０２１９】
実施例１６：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２２０】
【化２８】
2007503420.tif 000030
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）δ：２．６２（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｓ，１．５Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１．５Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．３（ｍ，０．５Ｈ），５．７５（ｄ，０．５Ｈ），６．２（ｄ，０．５Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），１２．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６，４６８（Ｍ−Ｈ）。
【０２２２】
実施例１７：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１−メチルスクシンアミド
【０２２３】
【化２９】
2007503420.tif 000031
【０２２４】
（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸（ＣＡＳ登録番号：５７２２９−７４−０、１０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１；２８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、そして周囲温度で撹拌した。ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を周囲温度で更に１８時間継続した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５−９５％アセトニトリル／水の勾配、０．２％のＴＦＡを含有）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、１０％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，７Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１。
【０２２５】
以下の実施例を、実施例１７の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６）をアミン源として、そして適当な商業的に入手可能なカルボン酸を使用して製造した。
【０２２６】
実施例１８：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１−メチルスクシンアミド
実施例１９：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例２０：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例２１：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシブタノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例２２：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例２３：｛（２Ｓ）−３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２４：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド。
【０２２７】
【化３０】
2007503420.tif 000032
【０２２８】
実施例２５：Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（Ｎ−アセチルセリル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２２９】
【化３１】
2007503420.tif 000033
【０２３０】
ＤＩＰＥＡ（３０７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルセリン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１；１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応物を周囲温度で概略１６時間撹拌し、そして次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた粗製の生成物を濾過によって回収し、そして逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＯＤＳカラム、アセトニトリル／水の勾配、５−９５％、０．２％のＴＦＡを含有する溶出剤）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，７Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．７（ｄｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄｄ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），１１．８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３，４７５。
【０２３１】
以下の化合物を、実施例２５の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６）をアミンとして、そしてＮ−アセチルセリンをカルボン酸として使用して調製した。
【０２３２】
実施例２６：Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（Ｎ−アセチルセリル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２３３】
【化３２】
2007503420.tif 000034
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．７５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，７Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．７（ｄｄ，０．５Ｈ），６．１１（ｄｄ，０．５Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），１２．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７，５０９。
【０２３５】
実施例２７：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［メチル（Ｌ−セリル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０２３６】
【化３３】
2007503420.tif 000035
【０２３７】
ＤＩＰＥＡ（２６６μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６；２０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応物を周囲温度で概略１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０−８０％）で溶出して精製し、そして次いで４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、そして１時間周囲温度で静置したままにした。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そして得られたゴム状物をエーテルで摩砕して、表題化合物（１１９ｍｇ、５１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．７（ｓ，１．５Ｈ），２．９（ｓ，１．５Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ），８．１（ｍ，３Ｈ），８．８（ｄ，０．５Ｈ），９．３（ｄ，０．５Ｈ），１２．５２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７。
【０２３８】
以下の実施例を、実施例２７の方法によって、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１）をアミンとして、そしてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンをカルボン酸として使用して調製した。
【０２３９】
実施例２８：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［メチル（Ｌ−セリル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０２４０】
【化３４】
2007503420.tif 000036
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．７（ｓ，１．５Ｈ），２．９（ｓ，１．５Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．８（ｄ，０．５Ｈ），６．２（ｄ，０．５Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），８．１（ｍ，３Ｈ），８．７（ｄ，０．５Ｈ），９．１（ｄ，０．５Ｈ），１１．９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３。
【０２４２】
実施例２９：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１−メチルペンタンジアミド
【０２４３】
【化３５】
2007503420.tif 000037
【０２４４】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチル｛［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２２；１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、アンモニア（５ｍＬ、イソプロパノール中の２Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）中に懸濁し、そして混合物をマイクロ波照射によって１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物の蒸発後、粗製の生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＯＤＳカラム、アセトニトリル／水の勾配、５−９５％、０．２％のＴＦＡを含有する溶出剤）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２．０Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．９（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｄ，０．５Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｄ，０．５Ｈ），５．７（ｄ，０．５Ｈ），６．２（ｄ，０．５Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，１．５Ｈ），７．１（ｍ，０．５Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５。
【０２４５】
以下の実施例を、実施例２９の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチル｛［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２３）をラクトンとして使用して調製した。
【０２４６】
実施例３０：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１−メチルペンタンジアミド
【０２４７】
【化３６】
2007503420.tif 000038
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．６（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，０．５Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，０．５Ｈ），５．７（ｄ，０．５Ｈ），６．１（ｄ，０．５Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，１．５Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），１２．４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９。
【０２４９】
実施例３１：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２５０】
【化３７】
2007503420.tif 000039
【０２５１】
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛メチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２４；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（５ｍＬ、メタノール中の０．５Ｍ）中に懸濁し、そしてマイクロ波照射下で１００℃で５分間加熱した。次いで酢酸（０．５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を蒸発した。次いで残留物を逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＯＤＳカラム、アセトニトリル／水の勾配、５−９５％、０．２％のＴＦＡを含有する溶出剤）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．６（ｓ，１．５Ｈ），２．８（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１．５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，１．５Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．７（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），７．０（ｍ，１．５Ｈ），７．１（ｍ，０．５Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．６（ｔ，１Ｈ），１１．８６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８。
【０２５２】
以下の実施例を、実施例３１の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛メチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２５）をオキシランとして使用して調製した。
【０２５３】
実施例３２：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２５４】
【化３８】
2007503420.tif 000040
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．６（ｓ，１．５Ｈ），２．８（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１．５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，１．５Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，０．５Ｈ），６．２（ｄ，０．５Ｈ），６．９５（ｍ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，１．５Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ），１２．４２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２。
【０２５６】
実施例３３：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２５７】
【化３９】
2007503420.tif 000041
【０２５８】
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（実施例２２；２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃で溶解し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（２１８ｍｇ、７０％濃度、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間周囲温度で撹拌してから、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＯＤＳカラム、５−９５％アセトニトリル／水の勾配、０．２％のＴＦＡを含有）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７０％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．８０（ｄ，３Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ），１２．３９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．１。
【０２５９】
実施例３４：Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル］（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０２６０】
【化４０】
2007503420.tif 000042
【０２６１】
｛（２Ｓ）−３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３０；２９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をエーテル（３０ｍＬ）中でスラリーにし、そして濾過して、表題化合物（１９０ｍｇ、７４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．７７（ｄ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，３Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），１２．４８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．９。
【０２６２】
実施例３５：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド
【０２６３】
【化４１】
2007503420.tif 000043
【０２６４】
メチルアミン（１１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ、２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。反応物を周囲温度で概略１６時間撹拌してから、蒸発し、そしてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、６−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。得られたゴム状物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解してから、水（１．５ｍｌ）を加え、そして１時間撹拌した。溶媒を蒸発して、粗製の酸を得た。この酸（４４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６；４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして室温で撹拌した。ＥＤＣＩ（２９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を更に１８時間継続した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＯＤＳカラム、５−９５％のアセトニトリル／水の勾配、０．２％のＴＦＡを含有）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．７１（ｍ，９Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．９。
【０２６５】
以下の実施例を、実施例３５の方法によって、ジメチルアミンをアミンとして使用して製造した。
【０２６６】
実施例３６：（２Ｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリメチルスクシンアミド
【０２６７】
【化４２】
2007503420.tif 000044
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．９３（ｍ，９Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，７Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．９。
【０２６９】
実施例３７：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［グリセロイル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２７０】
【化４３】
2007503420.tif 000045
【０２７１】
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２６；２５０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍＬ、２０％水溶液）中に溶解し、そして６０℃で４時間温めた。反応物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５６％）を、泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマー及びジアステレオ異性体の混合物）δ：２．８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，６Ｈ），４．８（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｄ，０．５Ｈ），５．８（ｄ，０．５Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ４６２，４６４（Ｍ−Ｈ）。
【０２７２】
以下の実施例を、実施例３７の方法によって、２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２７）又は２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２８）を保護されたトリオールとして使用して製造した。
【０２７３】
実施例３８：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
実施例３９：２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０２７４】
【化４４】
2007503420.tif 000046
【０２７５】
中間体：
中間体１：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０２７６】
【化４５】
2007503420.tif 000047
【０２７７】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２；５．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＨＣＬ溶液（ジオキサン中の４Ｎ、４０ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そして残留物を真空中で乾燥して、表題化合物（３．０ｇ、６０％）を粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），９．５５（幅広ｄ，２Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６，３４８。
【０２７８】
中間体２：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７９】
【化４６】
2007503420.tif 000048
【０２８０】
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３；３．５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５；４．５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１７．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２．３２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解し、５分間撹拌し、ＥＤＣＩ（４．１１ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機相を水（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題化合物（５．８ｇ、７６％）を、油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．３（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
中間体３：２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
【０２８２】
【化４７】
2007503420.tif 000049
【０２８３】
水酸化ナトリウム（２Ｎ、１５ｍＬ）を、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（中間体４、７７７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、そして混合物を還流で５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を加え、そして水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（７０５ｍｇ、９７％）を、淡いピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６−１２．７（１Ｈ，ｂ），１２．０−１２．１（１Ｈ，ｂ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  １８３，１８５。
【０２８４】
中間体４：２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２８５】
【化４８】
2007503420.tif 000050
【０２８６】
ナトリウム（６５９ｍｇ、２８．７ｍＬ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）に加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、−２０℃に冷却した。２−クロロチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．３２  １９７６  ｐ．１４０３；１．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びアジド酢酸メチル（３．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）溶液として加え、そして反応物を−２０℃ないし１０℃で１６時間かけて撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をキシレン（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして還流しているキシレン（１５０ｍＬ）中に滴下により加え、そして添加の完了後、更に３０分間還流で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得て、これを再結晶化（２５：７５、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）して、表題化合物（１．０６ｇ、６９％）を、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４−９．２（１Ｈ，ｂｒ），７．０（１Ｈ，ｓ），  ６．９（１Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ２１４，２１６。
【０２８７】
中間体５：［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８８】
【化４９】
2007503420.tif 000051
【０２８９】
乾燥ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の、メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（中間体６；３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、９０℃で７時間加熱した。反応物を冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（６×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。炭素上の１０％パラジウム（４００ｍｇ）を有機溶液に加え、これを水素雰囲気下で４時間撹拌し、セライトを通して濾過し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、そして次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５５％）を、淡褐色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４５（ｍ，９Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４。
【０２９０】
中間体６：メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル
【０２９１】
【化５０】
2007503420.tif 000052
【０２９２】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７；３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に１０℃で溶解した。塩化メタンスルホニル（１．４４ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして３０分撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、８０％）を、無色のシロップ状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２。
【０２９３】
中間体７：［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９４】
【化５１】
2007503420.tif 000053
【０２９５】
メチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８；４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、４−トルエンスルホン酸を加え、そして反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去して、表題化合物（３．０ｇ、９９％）を、油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９６】
中間体８：メチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９７】
【化５２】
2007503420.tif 000054
【０２９８】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９；４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（２５ｍＬ）中に５℃で溶解した。６０％水素化ナトリウム（５７５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで温まらせ、そして更に３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８９６μＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（６×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去して、表題化合物（４．１ｇ、９７％）を、油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４−１．９（ｍ，６Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），２．７（ｄｄ，３Ｈ），２．８５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７−４．０（ｍ，１Ｈ），４．６−４．９（ｍ，２Ｈ），５．５−５．８５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｓ，４Ｈ）。
【０２９９】
中間体９：［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３００】
【化５３】
2007503420.tif 000055
【０３０１】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０；７．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（１００ｍｇ）を加え、そして反応物を４時間周囲温度で撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去して、表題化合物（８．９ｇ、９５％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２５−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．８５−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．３５−５．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
中間体１０：［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０３】
【化５４】
2007503420.tif 000056
【０３０４】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（ＣＡＳ登録番号１３６０３０−００−７；１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１８．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、そして次いで蒸発した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１のイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃの溶出剤）によって精製して、表題化合物（１６．１ｇ、９６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４２（ｍ，９Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０３０５】
中間体１１：Ｎ−［（アセチルオキシ）アセチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）グリシン酸エチル
【０３０６】
【化５５】
2007503420.tif 000057
【０３０７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）グリシン酸エチル（中間体１２；８２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アセトキシ酢酸（２３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、５分間撹拌し、ＥＤＣＩ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下の蒸発によって除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、７５％）を、泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．１（ｔ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，０．７Ｈ），５．９（ｄ，０．３Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），８．４５（ｄ，０．３Ｈ），８．５５（ｄ，０．７Ｈ），１１．８（ｓ，０．３Ｈ），１１．８４（ｓ，０．７Ｈ）。
【０３０８】
中間体１２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）グリシン酸エチル
【０３０９】
【化５６】
2007503420.tif 000058
【０３１０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１３；１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５６μｌ、５．０ｍｍｏｌ）、グリオキサル酸エチル（１．０２ｍｌ、トルエン中の５０％溶液、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３００μｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加え、そして相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、８１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２７（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ０，６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
中間体１３：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０３１２】
【化５７】
2007503420.tif 000059
【０３１３】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４；３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ、８０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し；得られた固体をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）と共沸し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（２．９１ｇ、９７％）を、褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ  ３３０，３３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１４】
中間体１４：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１５】
【化５８】
2007503420.tif 000060
【０３１６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン（中間体１５；３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体３；３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に懸濁し、そして周囲温度で５分間撹拌した。ＥＤＡＣ（３．５７ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（５．３５ｇ、６７％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
中間体１５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン
【０３１８】
【化５９】
2007503420.tif 000061
【０３１９】
Ｃｉｓ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシインダン（中間体１０；１４．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（１１．８ｍｌ、８４．３ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した塩化メタンスルホニル（７．１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加えた。水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶液を蒸発して、ｃｉｓ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−メタンスルホニルオキシインダン（９．７ｇ、９８％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０３２０】
Ｃｉｓ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−メタンスルホニルオキシインダン（１８．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（５．４ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（６×２００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭素上の１０％パラジウムを加え、そして混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。セライトを通した濾過、それに続く蒸発により、表題化合物（２．６ｇ、９８％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ）。
【０３２１】
中間体１６：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩
【０３２２】
【化６０】
2007503420.tif 000062
【０３２３】
この中間体を、中間体１の方法によって：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７）をカルバミン酸として使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．６９（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ）９．５５（ｄ，２Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２。
【０３２４】
中間体１７：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２５】
【化６１】
2007503420.tif 000063
【０３２６】
この中間体を、中間体２の方法によって、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５）をアミンとして、そして５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体１８）をカルボン酸として使用して製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（ｄ，９Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），１２．４２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．２。
【０３２７】
中間体１８：５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３２８】
【化６２】
2007503420.tif 000064
【０３２９】
２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体１９；１．２２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取込み、そして還流下で加熱した。水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ、２．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）４５分かけて分割して加えた。混合物を還流で１時間加熱してから、冷却し、そして濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、そして溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液（５．６６ｍＬ）を使用して中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出し、そして混合した有機層を濃縮して、表題化合物（１．１８ｇ、１００％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４。
【０３３０】
中間体１９：２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３３１】
【化６３】
2007503420.tif 000065
【０３３２】
ナトリウムメトキシド溶液（５ｍＬ、２８重量／容量％溶液、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そして窒素下で−２５℃に冷却した。３，４−ジクロロ−５−カルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２、ｂ］ピロール（ＤＥ  ２８１４７９８；１，２ｇ．６．６３ｍｍｏｌ）及びアジド酢酸メチル（３．０ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、温度を−２５℃に維持しながら滴下により加えた。添加の完了後、溶液を５℃まで概略１６時間かけて温まらせた。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）に加え、そして混合物をＤＣＭを使用して抽出した。混合した有機層を周囲温度で濃縮した。残留物をキシレン（３０ｍＬ）中に取込み、そしてこの溶液を還流下のキシレン（１２０ｍＬ）に滴下により加えた。溶液を還流下で３０分間加熱してから、冷却し、そして濃縮した。表題化合物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．０８ｇ、６５％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２（１Ｈ，ｂｒ），７．０（１Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８。
【０３３３】
中間体２０：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３３４】
【化６４】
2007503420.tif 000066
【０３３５】
無水のＤＭＡ（５ｍｌ）中の、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６；３２０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（２１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌し、水（２５ｍｌ）を加え、そして混合物を濾過した。固体を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、表題化合物（２８５ｍｇ、７３％）を粉末として得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）δ：１．２（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｍ，１．５Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，０．５Ｈ），６．１（ｄ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，０．５Ｈ），８．６（ｄ，０．５Ｈ），１２．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６，５０８（Ｍ−Ｈ）。
【０３３７】
以下の中間体を、中間体２０の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６）をアミンとして、そして（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩をカルボン酸塩源として使用して製造した。
【０３３８】
中間体２１：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３３９】
【化６５】
2007503420.tif 000067
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ロータマーの混合物）：１．２（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，０．５Ｈ），６．１（ｄ，０．５Ｈ），７．１  （ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．６２（ｄ，０．５Ｈ），８．７５（ｄ，０．５Ｈ），１２．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６，５０８  （Ｍ−Ｈ）。
【０３４１】
中間体２２：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチル｛［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３４２】
【化６６】
2007503420.tif 000068
【０３４３】
ＤＩＰＥＡ（１７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１；３８１．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液の加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、ゴム状物を得て、これをエーテルで摩砕して、表題化合物（３３０ｍｇ、７２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．２（ｍ，２Ｈ），２．５（，２Ｈ），２．７（ｓ，１．５Ｈ），２．８（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１．５Ｈ），６．０（ｄ，０．５Ｈ），７．０（ｍ，１．５Ｈ），７．１（ｍ，０．５Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），８．６（ｍ，１．０Ｈ），１１．９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６，４５８。
【０３４４】
以下の化合物を、中間体２２の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６）をアミンとして、そして（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を酸として使用して調製した。
【０３４５】
中間体２３：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチル｛［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３４６】
【化６７】
2007503420.tif 000069
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，１．５Ｈ），３．０（ｓ，１．０Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１．５Ｈ），６．０５（ｄ，０．５Ｈ），７．０（ｍ，０．５Ｈ），７．１（ｍ，１．５Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），１２．４４（ｄ，１．０Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０，４９２。
【０３４８】
中間体２４：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛メチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３４９】
【化６８】
2007503420.tif 000070
【０３５０】
ＥＤＡＣ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１；３８１．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−オキシラン−２−カルボン酸カリウム（３７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌された懸濁液に加えた。２時間周囲温度で撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、そして得られた固体の沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６。
【０３５１】
以下の中間体を、中間体２４の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（中間体１６）をアミンとして、そして（２Ｓ）−オキシラン−２−カルボン酸カリウムをカルボン酸として使用して調製した。
【０３５２】
中間体２５：２，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛メチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３５３】
【化６９】
2007503420.tif 000071
【０３５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２。
【０３５５】
中間体２６：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３５６】
【化７０】
2007503420.tif 000072
【０３５７】
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＡ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で概略２４時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、そして混合物を濾過し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（２７０ｍｇ、９１％）を粉末として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６，５８８（Ｍ−Ｈ）。
【０３５８】
以下の中間体を、中間体２６の方法によって、２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド（中間体２９）をアミンとして、そして（Ｒ）又は（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩をカルボン酸塩源として使用して製造した。
【０３５９】
中間体２７：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
中間体２８：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３６０】
【化７１】
2007503420.tif 000073
【０３６１】
中間体２９：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
【０３６２】
【化７２】
2007503420.tif 000074
【０３６３】
無水のＤＭＡ（１０ｍｌ）中の、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド塩酸塩（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−（２−ヨードエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．８５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、６０℃で概略２４時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、そして水（６×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．６５ｇ、４０％）を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．５（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），１１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８，４６０（Ｍ−Ｈ）。
【国際調査報告】
2007503420.tif 000080
2007503420.tif 000081