(57)【要約】本発明は、活性ビタミンD化合物を動物に投与することによって、動物における血管形成術後に動脈再狭窄を予防、治療、または改善する方法に関する。本発明はさらに、活性ビタミンD化合物を他の治療薬と組み合わせて動物に投与することによって、動物における血管形成術後に再狭窄を予防、治療、または改善する方法に関する。本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における動脈バイパス移植片の内部および/または周辺における狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の再狭窄または動脈バイパス術後の狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法。
【請求項２】
血管形成術が冠動脈、末梢動脈、またはバイパス移植片において行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
動脈バイパス術が冠動脈または末梢動脈において行われる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
血管形成術の術中または術後にステントを挿入する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
活性ビタミンD化合物が血管形成術またはバイパス術の術前に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
活性ビタミンD化合物が血管形成術またはバイパス術の術後に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
活性ビタミンD化合物が血管形成術またはバイパス術の術前および術後に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
活性ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項1記載の方法。
【請求項９】
活性ビタミンD化合物が、減少した高カルシウム血症作用を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
活性ビタミンD化合物がEB 1089、Ro23-7553、およびRo24-5531からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
活性ビタミンD化合物が約0.5μg〜約5μgの用量で毎日投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
活性ビタミンD化合物が、各パルス量が治療効果を有するのに十分な量である高用量パルス投与(HDPA)によって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
HDPAが3日に1回までの頻度で実施される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
HDPAが4日に1回までの頻度で実施される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
HDPAが週に1回までの頻度で実施される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
活性ビタミンD化合物が約3μg〜約300μgの用量で投与される、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
活性ビタミンD化合物が約15μg〜約260μgの用量で投与される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
活性ビタミンD化合物が約30μg〜約240μgの用量で投与される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
活性ビタミンD化合物が約50μg〜約220μgの用量で投与される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
活性ビタミンD化合物が約75μg〜約200μgの用量で投与される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
活性ビタミンD化合物が、少なくとも0.5 nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を得るために十分な用量で投与される、請求項12記載の方法。
【請求項２２】
活性ビタミンD化合物が経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸内投与、局所投与、鼻内投与、または経皮投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
活性ビタミンD化合物が経口投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
活性ビタミンD化合物が静脈内投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
1つまたは複数の治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
1つまたは複数の治療薬が、抗腫瘍剤、血管拡張剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗トロンビン剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、およびコラーゲン合成酵素阻害剤からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
1つまたは複数の治療薬が、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、硝酸塩・硝酸エステル、カルシウムチャネルブロッカー、ヘパリン、アスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー、ヒルジン、イロプロスト、シロリムス、エベロリムス、A24、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、ハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、17β-エストラジオール、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗剤、酸化窒素、およびアンギオペプチンからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
1つまたは複数の治療薬がタキサンである、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
1つまたは複数の治療薬が活性ビタミンD化合物の前に投与される、請求項25記載の方法。
【請求項３１】
1つまたは複数の治療薬が活性ビタミンD化合物と同時に投与される、請求項25記載の方法。
【請求項３２】
1つまたは複数の治療薬が活性ビタミンD化合物の後に投与される、請求項25記載の方法。
【請求項３３】
活性ビタミンD化合物が、約10μg〜約75μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
単位投与剤形が約45μgのカルシトリオールを含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
単位投与剤形がさらに、酸化防止剤、緩衝剤、消泡剤、粘着性除去剤(detackifier)、保存剤、キレート化剤、粘性調節剤、等張剤(tonicifier)、着香剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、濃化剤、潤滑剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの添加剤を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
添加剤の1つが酸化防止剤である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
単位投与剤形がBHAおよびBHTを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
単位投与剤形がカプセルである、請求項33記載の方法。
【請求項４０】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
カプセル内の成分の総体積が10〜1000μlである、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
単位投与剤形が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、およびBHTを含む、請求項33記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性ビタミンD化合物を動物に投与することによって、動物における血管形成術後に動脈再狭窄を予防、治療、または改善する方法に関する。本発明はさらに、活性ビタミンD化合物を他の治療薬と組み合わせて動物に投与することによって、動物における血管形成術後に再狭窄を予防、治療、または改善する方法に関する。本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における動脈バイパス移植片の内部および/または周辺における狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法である。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
アテローム動脈硬化症は、心血管疾患の主な原因の1つである。血管形成術によるアテローム硬化病変の治療は、バイパス術と比較して費用が安価であること、および回復までの時間のために、ますます一般的になりつつある(Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Eight、「Coronary Angioplasty and Other Therapeutic Applications of Cardiac Catheterization」、Chapter 245、pp.1375-1379、A.S. Fauci et al,(eds.)、McGraw-Hill、New York(1998)（非特許文献1）を参照)。400,000件を上回る経皮的冠動脈形成術(PTCA)が米国で毎年実施されており、これはバイパス手術の数を上回る。
【０００３】
PTCAの初期成功率は高い(90%を超える)が、拡張部分の再狭窄が6か月以内に患者の30〜45パーセントに生じる。このため、血管形成術またはバイパス術の再施行が求められることになる。再狭窄は、損傷に反応した動脈内膜層の平滑筋細胞の過剰増殖に起因するところが大きい。血管形成術後の再狭窄は、動脈で生じるだけでなく、動脈バイパス術に使用された移植片でも生じる。類似の過剰増殖反応は動脈バイパス移植片内に生じる。これは、移植片の内部および/または周辺における狭窄を引き起こす、手術に起因する損傷による可能性が高い。
【０００４】
末梢動脈も、特に高齢男性におけるアテローム動脈硬化症の対象部位である。アテローム硬化病変の最も一般的な部位は、回腸動脈、大腿動脈、および膝窩動脈であるが、病変は他の動脈、例えば大動脈、大脳動脈、頸動脈、肺動脈、および腎動脈にも生じる。これらの動脈における閉鎖部分を対象とした血管形成術は、高い初期成功率(80%超)をもたらすが、再狭窄が高頻度で生じる。
【０００５】
血管形成術のいくつかの場合では、血管の弾性収縮に耐えるために、およびより大きな管腔を確保することで、再狭窄の発生率を患者の20〜30パーセントに抑えるために、管状の金属製またはポリマー製のステントが術後に挿入される。ステントは、ステント内部における再狭窄の予防もしくは改善のために、細胞増殖を阻害する1つもしくは複数の薬剤でコーティングすることができるほか、または薬剤を含浸させることができる(Regar et al, Br. Med. Bull. 59: 227-48(2001)（非特許文献2）)。しかしながら、ステント内部における再狭窄が高頻度で生じる。
【０００６】
ビタミンDは、カルシウム恒常性の正の調節因子として不可欠な脂溶性ビタミンである(Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Thirteen、「Disorders of Bone and Mineral Metabolism」、Chapter 353、pp.2214-2226、A.S. Fauci et al.,(eds.)、McGraw-Hill、New York (1998)（非特許文献3）を参照)。活性型のビタミンDはカルシトリオールとしても知られる1α,25-ジヒドロキシビタミンD3である。活性ビタミンD化合物に対する特異的な核受容体は、カルシウム恒常性に関与しない多様な臓器に由来する細胞に発見されている(Miller et al., Cancer Res. 52: 515-520(1992)（非特許文献4）)。活性ビタミンD化合物は、カルシウム恒常性に影響を及ぼすことに加えて、骨形成、免疫応答の調節、膵臓B細胞によるインスリン分泌の過程の調節、筋肉細胞の機能、ならびに表皮組織および造血組織の分化および成長に関連づけられている。
【０００７】
さらに、過剰増殖性疾患(例えば癌および乾癬)の治療における活性ビタミンD化合物の有用性を示す多くの報告がある。例えば、あるビタミンD化合物および類似体が、悪性細胞(具体的には白血病細胞)の非悪性マクロファージ(単球)への分化を誘導することで強力な抗白血病活性を有し、かつ白血病の治療に有用なことが報告されている(Suda et al.、米国特許第4,391,802号（特許文献1）；Partridge et al.、米国特許第4,594,340号（特許文献2）)。カルシトリオールおよび他のビタミンD3類似体の抗増殖作用および分化作用は、前立腺癌の治療に関しても報告されている(Bishop et al、米国特許第5,795,882号（特許文献3）)。活性ビタミンD化合物は、皮膚癌(Chida et al, Cancer Research 45: 5426-5430(1985)（非特許文献5）)、結腸癌(Disman et al., Cancer Research 47: 21-25(1987)（非特許文献6）)、および肺癌(Sato et al., Tohoku J. Exp. Med. 138: 445-446 (1982)（非特許文献7）)の治療にも関連づけられている。活性ビタミンD化合物の重要な治療用途を示唆する他の報告は、Rodriguez et al.、米国特許第6,034,079号（特許文献4）にまとめられている。
【０００８】
活性ビタミンD化合物は、過剰増殖性疾患の治療に、他の薬物、特に細胞毒性薬と組み合わせて投与されてもいる。例えば、過剰増殖性の細胞を活性ビタミンD化合物で前処理した後に、細胞毒性薬で処理することで、細胞毒性薬の有効性が高まることが報告されている(米国特許第6,087,350号（特許文献5）および第6,559,139号（特許文献6）)。
【０００９】
活性ビタミンD化合物の投与は実質的な治療効果をもたらす可能性があるが、このような化合物による過剰増殖性疾患の治療は、これらの化合物がカルシウム代謝に及ぼす作用によって制限されている。抗増殖薬剤としての有効な使用にインビボで必要なレベルでは、活性ビタミンD化合物は、その固有の血漿カルシウム上昇活性によって、著しく高く潜在的に危険な血中カルシウムレベルを誘導する恐れがある。すなわち、抗増殖薬剤としてのカルシトリオールおよび他の活性ビタミンD化合物の臨床使用は、高カルシウム血症のリスクによって大きく制限されている。
【００１０】
抗増殖作用を維持するが、カルシウム代謝に対する作用は小さいビタミンDの類似体および誘導体の同定のために、数多くの研究が実施されてきた。数百種類の化合物が作製されており、多くが減少した高カルシウム血症作用を有するが、高カルシウム血症作用を完全に除去しながら抗増殖活性を維持する化合物は発見されていない。
【００１１】
全身性の高カルシウム血症の問題が、重度の高カルシウム血症の発生を避けながら抗増殖作用が観察されるような十分な用量の活性ビタミンD化合物の「高用量パルス投与」(HDPA)によって克服可能なことが報告されている。米国特許第6,521,608号（特許文献7）によれば、活性ビタミンD化合物は、3日毎まで、例えば週に1回、1日あたり少なくとも0.12μg/kg(70 kgのヒトに8.4μg)の用量で投与可能である。米国特許第6,521,608号のHDPA療法に使用される薬学的組成物は、5〜100μgの活性ビタミンD化合物を含み、および経口用、静脈内用、筋肉内用、局所用、経皮用、舌下用、鼻腔内用、腫瘍内用の調製物、または他の調製物の形状で投与することができる。
【００１２】
【特許文献１】米国特許第4,391,802号
【特許文献２】米国特許第4,594,340号
【特許文献３】米国特許第5,795,882号
【特許文献４】米国特許第6,034,079号
【特許文献５】米国特許第6,087,350号
【特許文献６】米国特許第6,559,139号
【特許文献７】米国特許第6,521,608号
【非特許文献１】Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Eight、「Coronary Angioplasty and Other Therapeutic Applications of Cardiac Catheterization」、Chapter 245、pp.1375-1379、A.S. Fauci et al,(eds.)、McGraw-Hill、New York(1998)
【非特許文献２】Regar et al, Br. Med. Bull. 59: 227-48(2001)
【非特許文献３】Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Thirteen、「Disorders of Bone and Mineral Metabolism」、Chapter 353、pp.2214-2226、A.S. Fauci et al.,(eds.)、McGraw-Hill、New York (1998)
【非特許文献４】Miller et al., Cancer Res. 52: 515-520(1992)
【非特許文献５】Chida et al, Cancer Research 45: 5426-5430(1985)
【非特許文献６】Disman et al., Cancer Research 47: 21-25(1987)
【非特許文献７】Sato et al., Tohoku J. Exp. Med. 138: 445-446 (1982)
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明の1つの局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の動脈再狭窄を予防、治療、または改善する方法である。本発明の第2の局面では、活性ビタミンD化合物は、減少した高カルシウム血症作用を有することで、高カルシウム血症を誘導することなく、より高用量の化合物の動物への投与が可能となる。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物は、高用量の活性ビタミンD化合物を高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与することができるように、HDPAによって投与される。本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を1つもしくは複数の治療薬と組み合わせて動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の動脈再狭窄を予防、治療、または改善する方法である。本発明の別の局面では、再狭窄の予防、治療、もしくは改善に役立てるために、血管形成術後に動脈内にステントが留置される。本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における動脈バイパス移植片の内部および/または周辺における狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法である。
【００１４】
本発明の好ましい態様では、治療薬の組み合わせが投与される。本発明の1つの態様では、ビタミンDの投与は、1つもしくは複数の治療薬の投与前に開始可能であり、および/または1つもしくは複数の治療薬の投与中および投与後に継続することができる。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物を1つまたは複数の治療薬と組み合わせて投与する方法が複数回繰り返される。
【００１５】
本発明の1つもしくは複数の治療薬と活性ビタミンD化合物の組み合わせは、相加的な効力または相加的な治療効果をもたらす場合がある。本発明は、治療効果が、相加的な場合を上回る相乗的な組み合わせも含む。好ましくは、このような組み合わせはまた、望ましくない作用もしくは有害な作用を減じるか、または回避する。ある態様では、本発明に含まれる併用療法は、活性ビタミンD化合物または任意の治療薬の単独の投与と比べて、改善された総合的治療法を提供する。ある態様では、既存または実験用の治療薬の用量を減じるか、または低頻度で投与することができ（患者のコンプライアンスを高める）、それによって治療法を改善し、かつ望ましくない作用もしくは有害な作用を減じることができる。
【００１６】
さらに本発明の別の方法は、再狭窄の予防、治療、もしくは改善に関して、過去に未治療の患者に有用なだけでなく、現行の標準的および/または実験的な治療法に部分的もしくは完全に抵抗性を示す患者の治療にも有用である。好ましい態様では、本発明は、他の治療法に抵抗性を示すことが明らかにされているか、または抵抗性を示すか、もしくは非反応性である可能性がある、再狭窄または狭窄の予防、治療、もしくは改善のための治療法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の1つの局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の再狭窄を予防、治療、または改善する方法である。本発明の第2の局面では、活性ビタミンD化合物は、減高カルシウム血症を有することで、より高用量の化合物を、高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与することが可能となる。本発明の別の局面は、高用量の活性ビタミンD化合物を高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与することができるように、HDPAによって活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の再狭窄を予防、治療、または改善する方法である。
【００１８】
本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を、再狭窄の予防、治療、もしくは改善に現在使用されているか、過去に使用されたか、または有用なことが知られている、1つもしくは複数の治療薬と組み合わせて動物に投与する段階を含む、動物における血管形成術後の再狭窄を予防、治療、または改善する方法である。
【００１９】
本発明の別の局面では、再狭窄の予防、治療、または改善に役立てるために、血管形成術の術中もしくは術後に、動脈内にステントが留置される。
【００２０】
本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物を動物に投与する段階を含む、動物における動脈バイパス移植片の内部および/または周辺における狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法である。
【００２１】
本明細書に記載された方法は、冠動脈、末梢動脈、およびバイパス移植片において行われる血管形成術後の再狭窄の予防、治療、または改善に有用である。この方法は、バイパス術後のバイパス移植片内に生じる狭窄の予防、治療、もしくは改善にも有用である。
【００２２】
本明細書で用いる「治療的有効量」という表現は、再狭窄もしくは狭窄の予防、再狭窄もしくは狭窄の1つもしくは複数の症状の改善、または再狭窄もしくは狭窄の進行の予防を十分可能とする治療薬の量を意味する。例えば、再狭窄または狭窄の治療に関して、治療的有効量は好ましくは、再狭窄または狭窄の規模を少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%減じる治療薬の量を意味する。再狭窄または狭窄の規模は、血流を画像化する当技術分野で既知の任意の方法で、例えば造影剤使用の血管造影で決定することができる。
【００２３】
本明細書で用いる、「予防する(prevent、preventing)、および予防(prevention)」という表現は、血管形成術の施行後の再狭窄、またはバイパス術の施行後における狭窄の発生率の低下を意味する。予防は完全であってよく、例えば、血管形成術後の6か月以内における再狭窄が全く存在しなくてよい。予防はまた、再狭窄または狭窄の量が、本発明なしの場合に生じたであろう量に満たないような部分的なものであってもよい。例えば、本発明の方法を用いたときの再狭窄または狭窄の規模は、本発明なしの場合に生じたであろう再狭窄または狭窄の量の少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%小さくてもよい。
【００２４】
本明細書で用いる「再狭窄」という表現は、血管形成術後の動脈または動脈バイパス移植片における、血管内の当該位置またはその近傍での任意の狭小化もしくは収縮を意味する。再狭窄は、その大半が、血管形成術によって誘導された損傷後における新内膜の成長に起因する。新内膜は、血管の内腔を狭めるプロテオグリカンマトリックス内における平滑筋細胞の蓄積である。
【００２５】
本明細書で用いる「狭窄」という表現は、バイパス術の施行後における、動脈バイパス移植片の内部および/または周辺における任意の狭小化もしくは収縮を意味する。
【００２６】
本明細書で用いる「治療薬」という表現は、再狭窄もしくは狭窄の予防、治療、または改善に有効であることが当業者に既知である任意の治療薬を意味する。治療薬は、小分子、合成薬剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えばアンチセンスヌクレオチド配列、3本鎖、ならびに生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないDNAおよびRNAのポリヌクレオチド)、抗体、合成または天然の無機分子、模倣薬剤(mimetic agent)、ならびに合成もしくは天然の有機分子を含むが、これらに限定されない。再狭窄もしくは狭窄の予防、治療、もしくは改善に、有用であることが既知であるか、または使用されたことがあるか、もしくは現在使用されている任意の薬剤を、本明細書に記載された本発明によって、活性ビタミンD化合物と組み合わせて使用することができる。再狭窄もしくは狭窄の予防、治療、もしくは改善に使用されたことがあるか、または現在使用されている治療薬に関する情報については例えば、Hardman et al, eds.、1996、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、McGraw-Hill、New York、NYを参照されたい。
【００２７】
本発明の方法および組成物に有用な治療薬は、抗腫瘍薬(例えばアクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン)、血管拡張薬(例えば硝酸塩・硝酸エステル(nitrates)、カルシウムチャネルブロッカー)、抗凝固薬(例えばヘパリン、抗血小板薬(例えばアスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー)、抗トロンビン薬(例えばヒルジン、イロプロスト)、免疫抑制薬(例えばシロリムス、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、エベロリムス、A24)、コラーゲン合成酵素阻害薬(例えばハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬)、抗炎症薬(例えばコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬)、17β-エストラジオール、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害薬、血小板由来増殖因子拮抗剤、酸化窒素、およびアンギオペプチンを含む。1つの態様では、治療薬はタキサン、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルである。
【００２８】
治療薬は、血管形成術またはバイパス術の実施部位における細胞増殖を減じるのに適した放射性材料の場合もある。適切な放射性薬剤の例は、放射性同位元素、例えばコバルト-60、セシウム-137、パラジウム-103、リン-32、イットリウム-90、ストロンチウム-90、およびイリジウム-192を含む。血管形成術の施行における放射性材料の使用の例は、米国特許第6,353,756号、第6,192,271号、第6,179,789号、第6,159,142号、第5,871,437,および第5,871,436号に記載されている。
【００２９】
治療薬は、放射線療法である場合もある。外部照射放射線療法は、細胞増殖を抑えるために、血管形成術またはバイパス術の実施部位を対象とすることができる。一般に外部照射放射線療法は、被験対象の一定体積に高エネルギービームを照射することによって、対象体積中における増殖中の細胞の死を引き起こす段階を含む。外部照射放射線療法に有用な投与法ならびに装置および組成物は、米国特許第6,449,336号、第6,398,710号、第6,393,096号、第6,335,961号、第6,307,914号、第6,256,591号、第6,245,005号、第6,038,283号、第6,001,054号、第5,802,136号、第5,596,619号、および第5,528,652号に記載されている。例えば荷電粒子放射線療法、中性子放射線療法、光線力学療法などの、放射線を用いた他の手法を使用することもできる。米国特許第5,668,371号、第6,400,796号、第5,877,165号、第5,872,107号、第5,653,957号、第6,283,957号、第6,071,908号、第6,011,563号、第5,855,595号、第5,716,595号、および第5,707,401号。
【００３０】
本明細書で用いる「ステント」という表現は、再狭窄を予防、治療、または改善するために、血管形成術の術中もしくは術後に血管内に挿入される任意の構造物を意味する。ステントは典型的には、金属材料またはポリマー材料から作製され、かつさまざまな構造をとり得る。血管形成術に使用されるステントの例は、米国特許第6,491,718号、第6,491,617号、第6,353,756号、第6,315,708号、第6,206,915号、第6,203,536号、第6,192,271号、第6,015,430号、第5,997,563号、第5,871,437号、第5,695,516号、第5,549,635号、第5,443,500号、第5,403,341号、第5,334,201号、第5,266,073号、第5,059,211号、第5,059,166号、第4,990,155号、第4,886,062号、第4,800,882号、第4,795,458号、および第4,733,665号に記載されている。ステントは、血管形成術の実施部位への薬剤の局所輸送を可能とするために、活性ビタミンD化合物および/または上述の治療薬でコーティングするか、もしくは含浸させることができる(Regar et al, Br. Med. Bull. 59: 221-48(2001)；Evers, Drug Market Dev. p.295(November 2003)を参照)。コーティング材料または含浸材料は、薬剤の放出を制御するマトリックスを含む場合がある。薬剤輸送用のステントの例は、米国特許第6,589,546号、第6,335,029号、第6,218,016号、および第5,304,121号に記載されている。
【００３１】
本明細書で用いる、「1つまたは複数の治療薬を組み合わせた活性ビタミンD化合物」という表現は、活性ビタミンD化合物と、1つまたは複数の治療薬の併用投与を意味する(活性ビタミンD化合物は、治療薬の投与前、投与時、投与後に投与可能である)。活性ビタミンD化合物は、治療薬の投与前または投与後の最長3か月間、投与することが可能であり、この場合でも併用療法であると見なされる。
【００３２】
本明細書で用いる「活性ビタミンD化合物」という表現は、被験対象に投与時に、または細胞に接触時に、生物学的に活性のあるビタミンD化合物を意味する。ビタミンD化合物の生物学的活性は、例えばビタミンDによって調節される遺伝子の発現を測定する免疫アッセイ法などの、当業者に周知のアッセイ法で評価することができる。ビタミンD化合物は、体内でさまざまなレベルの活性を有する複数の形状で存在する。例えばビタミンD化合物は、最初に肝臓内で炭素25位に水酸化を受けることで部分的に活性化され、および次に腎臓内でさらに炭素1位が水酸化を受けて完全に活性化されうる。原型の活性ビタミンD化合物は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ヒドロキシビタミンD3である。多数の他の活性ビタミンD化合物が知られており、かつ本発明の実施に使用可能である。本発明の活性ビタミンD化合物は、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、以下の特許に記載されたビタミンD化合物の類似体、相同体、および誘導体を含むが、これらに限定されない：米国特許第4,391,802号(1α-ヒドロキシビタミンD誘導体)；第4,717,721号(コレステロールより17残基長い側鎖すなわちエルゴステロール側鎖を有する1α-ヒドロキシ誘導体)；第4,851,401号(シクロペンタノ-ビタミンD類似体)；第4,866,048号および第5,145,846号(アルキニル側鎖、アルケニル側鎖、およびアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体)；第5,120,722号(トリヒドロキシカルシフェロール)；第5,547,947号(フルオロ-コレカルシフェロール化合物)：第5,446,035号(メチル置換ビタミンD)；第5,411,949号(23-オキサ-誘導体)；第5,237,110号(19-ノル-ビタミンD化合物)；第4,857,518号(水酸化24-ホモ-ビタミンD誘導体)。特定の例は、ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEXカルシトリオール注射液；EB 1089(24a,26a,27a-トリホモ-22,24-ジエン-1αa,25-(OH)2-D3、KH 1060(20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ-1α,25-(OH)2-D3)、MC 1288(1,25-(OH)2-20-エピ-D3)、およびMC 903(カルシポトリオール、1α24s-(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3)を含むLeo Pharmaceuticalsの試験用薬剤；1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、および25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Pharmaceuticalの薬剤；Chugai Pharmaceuticalsの22-オキサカルシトリオール(22-オキサ-1α,25-(OH)2-D3；イリノイ大学の1α-(OH)-D5；ならびにZK 161422(20-メチル-1,25-(OH)2-D3)およびZK 157202(20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3)を含む、Institute of Medical Chemistry-Schering AGの薬剤；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3および1α-(OH)-D4を含む。他の例は、1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3；1α,25-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-D4；1α,24,25-(OH)3-D3；1α,24,25-(OH)3-D2；1α,24,25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α,24-(OH)2-D4；1α,24-(OH)2-D3；1α,24-(OH)2-D2；1α,24-(OH)2-25-FD4；1α,24-(OH)2-25-FD3；1α,24-(OH)2-25-FD2；1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3；1α,25S-(OH)2-26-F3-D3；1α,25-(OH)2-24-F2-D3；1α,25S,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25R,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-24-エピ-D3；1α,25-(OH)2-23-イン-D3；1α,25-(OH)2-24R-F-D3；1α,25S,26-(OH)2-D3；1α,24R-(OH)2-25F-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-イン-D3；1α,25R-(OH)2-26-F3-D3；1α,25,28-(OH)3-D2；1α,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3；1α,24R,25-(OH)3-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-エン-D3；1α,25R-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25S-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3；1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3；および1α,25R-(OH)2-22-エン-D3-26,26,26-d3を含む。他の例は、米国特許第6,521,608号に記載されている。例えば米国特許第6,503,893号、第6,482,812号、第6,441,207号、第6,410,523号、第6,399,797号、第6,392,071号、第6,376,480号、第6,372,926号、第6,372,731号、第6,359,152号、第6,329,357号、第6,326,503号、第6,310,226号、第6,288,249号、第6,281,249号、第6,277,837号、第6,218,430号、第6,207,656号、第6,197,982号、第6,127,559号、第6,103,709号、第6,080,878号、第6,075,015号、第6,072,062号、第6,043,385号、第6,017,908号、第6,017,907号、第6,013,814号、第5,994,332号、第5,976,784号、第5,972,917号、第5,945,410号、第5,939,406号、第5,936,105号、第5,932,565号、第5,929,056号、第5,919,986号、第5,905,074号、第5,883,271号、第5,880,113号、第5,877,168号、第5,872,140号、第5,847,173号、第5,843,927号、第5,840,938号、第5,830,885号、第5,824,811号、第5,811,562号、第5,786,347号、第5,767,111号、第5,756,733号、第5,716,945号、第5,710,142号、第5,700,791号、第5,665,716号、第5,663,157号、第5,637,742号、第5,612,325号、第5,589,471号、第5,585,368号、第5,583,125号、第5,565,589号、第5,565,442号、第5,554,599号、第5,545,633号、第5,532,228号、第5,508,392号、第5,508,274号、第5,478,955号、第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、および第4,248,791号も参照されたい。
【００３３】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物は、ビタミンDと比較して減少した高カルシウム血症作用を有するので、高用量の化合物を、動物に高カルシウム血症を誘導することなく投与することができる。減少した高カルシウム血症作用は、等量の1α,25-ヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)の投与によって誘導される高カルシウム血症作用より小さい作用であると定義される。一例としてEB 1089は、カルシトリオールの高カルシウム血症作用の50%の高カルシウム血症作用を有する。減少した高カルシウム血症作用を有する他の活性ビタミンD化合物は、Hoffman La Rocheから入手可能なRo23-7553およびRo24-5531を含む。減少した高カルシウム血症作用を有する活性ビタミンD化合物の他の例は米国特許第4,717,721号に記載されている。活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症作用の判定は、当技術分野で一般的に行われており、およびHansen et al, Curr: Pharm. Des. 6: 803-828(2000)に記載された手順で実施することができる。
【００３４】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は動物に、血管形成術もしくはバイパス術の術前、術中、および/または術後に投与される。活性ビタミンD化合物は、血管形成術またはバイパス術の1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、12時間前、1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、またはこれ以上の期間の前に投与することができる。活性ビタミンD化合物は、血管形成術またはバイパス術の施行の1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、またはこれ以上の期間の後に投与し、かつ最長6か月間まで継続することができる。ある態様では、活性ビタミンD化合物は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、および術後に投与される。
【００３５】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物に加えて1つまたは複数の治療薬が動物に投与される。活性ビタミンD化合物は、1つもしくは複数の治療薬の投与前(例えば0.5時間前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、36時間前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、7日前、2週間前、3週間前、4週間前、もしくはこれ以上の期間の前)に、投与と同時に、または投与後(例えば0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、36時間後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、2週間後、3週間後、4週間後、もしくはこれ以上の期間の後)に投与することができる。
【００３６】
ある態様では、活性ビタミンD化合物を1つまたは複数の治療薬と組み合わせて投与する方法を少なくとも1回繰り返すことができる。方法は、治療反応を達成または維持するために、必要に応じて数回、例えば1回〜約10回繰り返すことができる。方法の各反復について、活性ビタミンD化合物、および1つもしくは複数の治療薬は、先立つ回の反復に使用されたものと同じか、または異なる場合がある。加えて、活性ビタミンD化合物の投与の期間、および投与される様式(すなわち毎日またはHDPA)は反復毎に変動可能である。
【００３７】
本発明のいくつかの態様では、血管形成術の施行中または施行後に動脈内にステントが挿入される。再狭窄を予防、治療、または改善するために有用であることが当業者に既知の任意のステントを本発明で使用することができる。ある態様ではステントは、活性ビタミンD化合物によって、1つもしくは複数の治療薬によって、またはこの両方によってコーティングされるか、または含浸させることができる。ビタミンD化合物および治療薬は任意で、ステントにコーティングまたは含浸した、薬剤の放出を制御するマトリックス中に含まれる。
【００３８】
使用時には、1つもしくは複数の治療薬が、血管形成術後の再狭窄またはバイパス術後の狭窄を予防、治療、もしくは改善するために、当業者に既知の用量で投与される。1つまたは複数の治療薬が、薬学的組成物に含まれる状態で、かつ有効であることが既知の方法で投与される。例えば治療薬は全身投与(例えば静脈内、経口)、または局所投与することができる。
【００３９】
活性ビタミンD化合物は好ましくは、約0.5μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約200μgの用量で投与される。特定の態様では、活性ビタミンD化合物の有効量は3μg、4μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、もしくは300μg、またはこれ以上である。ある態様では、有効用量の活性ビタミンD化合物は、約3μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約260μg、より好ましくは約30μg〜約240μg、より好ましくは約50μg〜約220μg、より好ましくは約75μg〜約200μgである。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物を約0.12μg/kg体重〜約3μg/kg体重の用量で投与する段階を含む。同化合物は、経口、筋肉内、静脈内、非経口、直腸内、鼻内、局所、または経皮を含む任意の経路で投与することができる。
【００４０】
仮に活性ビタミンD化合物が毎日投与される場合は、高カルシウム血症の誘導を回避するか、または弱めるために、その用量は低く、例えば約0.5μg〜約5μgに維持することができる。仮に活性ビタミンD化合物が、減少した高カルシウム血症作用を有する場合、より高用量、例えば約10μg〜約20μg、またはこれ以上(最大約50μg〜約100μg)を、高カルシウム血症を引き起こすことなく投与することができる。
【００４１】
本発明の好ましい態様では、高用量の活性ビタミンD化合物を高カルシウム血症を誘導することなく投与することができるように、HDPAによって活性ビタミンD化合物が投与される。HDPAは、活性ビタミンD化合物を間欠的に、連続的な間欠投与スケジュールか、または非連続的な間欠投与スケジュールのいずれかのスケジュールで投与することを意味する。高用量の活性ビタミンD化合物は、上記のセクションに記載された約3μgを上回る用量を含む。したがって本発明のある態様では、再狭窄または狭窄を予防、治療、もしくは改善する方法は、高用量の活性ビタミンD化合物を間欠投与する段階を含む。HDPAの頻度は、化合物または製剤の薬物動態学的パラメータ、および活性ビタミンD化合物が動物に及ぼす薬力学的作用を含むが、これらに限定されない、いくつかの因子の制限を受ける場合がある。例えば、腎機能が損なわれた動物は、活性ビタミンD化合物の低頻度の投与を必要とする場合がある。なぜなら、このような動物では、カルシウムを排出する能力が低下しているからである。
【００４２】
以下は単なる例であり、かつHDPAという用語が、当業者によって設計される任意の不連続な投与レジメンを含む場合があることを説明するに過ぎない。
【００４３】
一例では、活性ビタミンD化合物は3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、または10日毎に1回まで投与することができる。投与は1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、または1か月間、2か月間、もしくは3か月間、またはこれ以上の期間、継続することができる。任意で、休止期間後に、活性ビタミンD化合物を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。休止期間は、動物に対する活性ビタミンD化合物の薬力学的作用に従って、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、またはこれ以上の場合がある。
【００４４】
別の例では、活性ビタミンD化合物は、週に1回、3か月にわたって投与することができる。
【００４５】
好ましい態様では、ビタミンD化合物を、4週間のサイクルのうち3週間、週に1回投与することができる。1週間の休止期間後に活性ビタミンD化合物を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。
【００４６】
本発明の方法に使用可能な投与スケジュールの他の例は、参照として全体が本明細書に組み入れられる米国特許第号6,521,608号に記載されている。
【００４７】
上記の投与スケジュールは説明目的でのみ提供されており、制限すると見なされるべきではない。当業者であれば、あらゆる活性ビタミンD化合物が本発明の範囲内にあること、ならびに活性ビタミンD化合物の正確な投与量および投与スケジュールが多くの因子によって変動し得ることを容易に理解するであろう。
【００４８】
疾患または障害の急性期もしくは慢性期の管理における薬物の治療的有効用量は、治療対象の疾患または障害、薬物の種類、および投与経路を含むが、これらに限定されない因子に依存して異なる場合がある。本発明の方法によれば、活性ビタミンD化合物の有効用量は、再狭窄もしくは狭窄を予防、治療、または改善するために有効な任意の用量の化合物である。高用量の活性ビタミンD化合物は、上述したように、約3μg〜約300μgの用量、またはこの範囲内の任意の用量とすることができる。用量、投与頻度、期間、または任意のこれらの組み合わせも、動物の年齢、体重、反応、および既往歴、ならびに薬物の投与経路、薬物動態、および薬力学的作用によって変動する場合がある。これらの因子は、当業者によって日常的に考慮されている。
【００４９】
ビタミンD化合物の吸収およびクリアランスの速度は、当業者に周知のさまざまな因子の影響を受ける。上述したように、活性ビタミンD化合物の薬物動態学的な特性は、高カルシウム血症の発症を誘導することなく血中に得られる可能性のあるビタミンD化合物のピーク濃度を制限する。活性ビタミンD化合物の、組織における吸収、分布、結合、または局在、生体内変換、および排出の速度および規模はいずれも、薬物を投与可能な頻度に影響し得る。
【００５０】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は、約0.1 nM〜約25 nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を達成するために十分な用量で投与される。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物を0.1 nM、0.2 nM、0.3 nM、0.4 nM、0.5 nM、0.6 nM、0.7 nM、0.8 nM、0.9 nM、1 nM、2 nM、3 nM、4 nM、5 nM、6 nM、7 nM、8 nM、9 nM、10 nM、12.5 nM、15 nM、17.5 nM、20 nM、22.5 nM、もしくは25 nM、またはこれらの任意の範囲の濃度のピーク血漿濃度を達成する用量で投与する段階を含む。他の態様では、活性ビタミンD化合物は、約0.5 nMを超える、好ましくは約0.5 nM〜約25 nM、より好ましくは約5 nM〜約20 nM、およびさらにより好ましくは約10 nM〜約15 nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を達成する用量で投与される。
【００５１】
別の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物は、少なくとも約0.12μg/kg体重の用量で、より好ましくは少なくとも約0.5μg/kg体重の用量で投与される。
【００５２】
当業者であれば、これらの標準的な用量が、約70 kgの平均的な大きさの成人に対するものであり、かつ上述したように、日常的に考慮される因子に関して調節可能なことを理解するであろう。
【００５３】
ある態様では、本発明の方法は、ピーク血漿濃度を速やかに、例えば4時間以内に達成する用量の活性ビタミンD化合物を投与する段階をさらに含む。別の態様では、本発明の方法は、速やかに、例えば12時間未満の消失半減期で除去される用量の活性ビタミンD化合物を投与する段階を含む。
【００５４】
高濃度の活性ビタミンD化合物が得られることが有益である一方で、臨床安全性、例えば高カルシウム血症とのバランスをとる必要がある。したがって本発明の1つの局面では、本発明の方法は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、もしくは術後における動物への活性ビタミンD化合物のHDPA、および高カルシウム血症に関連する症状に関する動物のモニタリングを含む。このような症状は、軟組織(例えば心臓組織)の石灰化、骨密度の増加、および高カルシウム腎症を含む。さらに別の態様では、本発明の方法は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、もしくは術後における動物への活性ビタミンD化合物のHDPA、およびカルシウム血漿濃度が約10.2 mg/dL未満であることを確認するための動物のカルシウム血漿濃度のモニタリングを含む。 
【００５５】
ある態様では、ビタミンD化合物の高い血中レベルは、血中へのカルシウム輸送の低下とともに安全に得ることができる。1つの態様において、より高い濃度の活性ビタミンD化合物は、減カルシウム食とともに投与した時に、高カルシウム血症を発症することなく安全に得ることができる。一例では、カルシウムは、小腸を介して血液中に輸送されない吸着剤、吸収剤、リガンド、キレート、または他の結合部分に捕捉される可能性がある。別の例では、溶骨細胞の活性化の速度は例えば、例えばゾレドロン酸塩、パミドロン酸塩、もしくはアレンドロン酸などのビスホスホネート、または例えばデキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、活性ビタミンD化合物とともに投与することによって阻害され得る。
【００５６】
ある態様では、活性ビタミンD化合物の高い血中レベルは、カルシウムのクリアランス速度の最大化とともに安全に得ることができる。一例では、カルシウムの排出は、適切な水分補給および塩類摂取を確保することで高めることができる。別の例では、カルシウムの排出を高めるために利尿療法を用いることができる。
【００５７】
活性ビタミンD化合物が、例えばステントのコーティング剤として局所的に輸送される場合、活性ビタミンD化合物またはカルシウムの血中レベルは、局所的送達が活性ビタミンD化合物の全身的に検出可能なレベルをもたらす可能性、または全身のカルシウムレベルに影響する可能性が低いことから、モニタリングされる必要はない。
【００５８】
活性ビタミンD化合物は、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の一部として投与することが可能であり、このような活性ビタミンD化合物は、意図した目的を達成するために、すなわち抗増殖作用を有するのに有効な量で存在する。薬学的組成物は、当業者に既知かつ本発明の製剤化の方法に関する1つもしくは複数の賦形剤、希釈剤、または任意の他の成分をさらに含んでよい。薬学的組成物は、追加的に再狭窄の予防、治療、もしくは改善における補助剤として典型的に使用される他の化合物を含んでよい。
【００５９】
本明細書で用いる「薬学的組成物」という用語は、個々の構成要素もしくは成分がそれだけで薬学的に許容される、例えば経口投与が考慮される場合には経口使用に許容され、局所投与が考慮される場合には局所的に許容される組成物を定義するものと理解される。
【００６０】
薬学的組成物は、単独の単位投与剤形に調製することができる。投与剤形は、経口的、経粘膜的(経鼻、舌下、経膣、口腔、直腸内)、非経口的(静脈内、筋肉内、動脈内)、または局所的な投与に適している。本発明の好ましい投与剤形は、経口投与剤形および静脈内投与剤形を含む。
【００６１】
静脈内剤形は、ボーラス注入および点滴注入を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、静脈内投与剤形は典型的に混入物に対する被験対象の天然の防御を回避することから、無菌であるか、または被験対象に投与する前に無菌化することができる。静脈内投与剤形の例は、USPの注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンガー注射液を含むが、これらに限定されない水性溶媒；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性溶媒；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを含むが、これらに限定されない非水性溶媒を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物はエマルジョンプレ濃縮物製剤である。本発明の組成物は、患者への投与時に化合物の望ましくない薬物動態学的パラメータを特に含む、当技術分野で遭遇する活性ビタミンD化合物を使用する療法に関連する問題に対処するか、または、こうした問題を実質的に小さくする。
【００６３】
本発明の1つの局面によれば、(a)親油性の相成分、(b)1つまたは複数の界面活性剤、(c)活性ビタミンD化合物、を含む薬学的組成物が提供され；このような組成物は、水による、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上での希釈時に400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成するエマルジョンプレ濃縮物である。本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。
【００６４】
本発明の別の局面では、水(または他の水溶液)およびエマルジョンプレ濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物が提供される。
【００６５】
本明細書で用いる「エマルジョンプレ濃縮物」という表現は、例えば水との接触時にエマルジョンを提供することを可能とする系を意味する。本明細書で用いる「エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含むコロイド状の分散物を意味する。「エマルジョン」という表現は、当業者に理解される従来のエマルジョン、および以下に定義する「サブミクロン液滴エマルジョン」の両方を含むことが意図される。
【００６６】
本明細書で用いる「サブミクロン液滴エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含む分散液を意味し、このような有機成分から形成される液滴または粒子は、約1000 nm未満の平均最大直径を有する。
【００６７】
サブミクロン液滴エマルジョンは、以下の1つまたは複数の特徴を有するものとして同定され得る。サブミクロン液滴エマルジョンは、その成分が接触時に、実質的なエネルギーの供給なしに、例えば、加熱なしに、または高剪断装置(high shear equipment)の使用もしくは他の実質的な攪拌なしに、自然または実質的に自然に生成される。サブミクロン液滴エマルジョンは、熱力学的な安定性を示し、かつ単相である。
【００６８】
サブミクロン液滴エマルジョンの粒子は球状の場合があるが、他の構造、例えば層状、六方晶系、または等方性の対称性を有する液晶が可能である。一般にサブミクロン液滴エマルジョンは、最大寸法(例えば平均直径)が約50 nm〜約1000 nm、および好ましくは約200 nm〜約300 nmである液滴または粒子を含む。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は一般に、水で希釈するとエマルジョンを生成する。エマルジョンは、本発明に従って、エマルジョンプレ濃縮物を水と、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上で希釈すると生成する。本発明によれば、水と組成物の比は例えば1:1〜5000:1の場合がある。例えば、水と組成物の比は、約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1、または5000:1の場合がある。当業者であれば、任意の状況または環境に適した水と組成物の特定の比を容易に確認することができるであろう。
【００７０】
本発明によれば、エマルジョンプレ濃縮物を水で希釈すると、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンが生成する。本発明のエマルジョンプレ濃縮物の1:100の希釈で生成するエマルジョンの400 nmにおける吸光度は例えば0.3〜4.0の場合がある。例えば400 nmにおける吸光度は、約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、または4.0の場合がある。溶液の吸光度を決定する方法は当業者に周知である。当業者であれば、水による希釈によって、本発明の範囲に含まれる任意の特定の吸光度を有するエマルジョンを得るために、本発明のエマルジョンプレ濃縮物の内容物の相対的な割合を調べ、および調節することができるであろう。
【００７１】
本発明の薬学的組成物は例えば、固体状、半固体状、または液体状の剤形の場合がある。本発明の半固体状剤形は、例えばゲル、ペースト、クリーム、および軟膏を含む、当業者に既知である任意の半固体状剤形の場合がある。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、親油性の相成分を含む。親油性の相成分として使用される適切な成分は、水と非混和性の任意の薬学的に許容される溶媒を含む。このような溶媒は適切であれば、界面活性剤の機能を有しないか、または実質的に有しない。
【００７３】
親油性の相成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む場合がある。本発明の範囲で使用可能なモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22の脂肪酸に由来するグリセリドを含む。例示的なジグリセリドは特に、ジオレイン、ジパルミトレイン、および混合型のカプリリン-カプリン(caprylin-caprin)ジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物油、魚油、動物性油脂、水素添加植物油、部分水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画した(fractionated)トリグリセリド、中鎖および長鎖のトリグリセリド、構造トリグリセリド、ならびにこれらの混合物を含む。
【００７４】
上述のトリグリセリドの中で、好ましいトリグリセリドは、アーモンドオイル；ババスオイル；ルリヂサオイル；クロフサスグリ種子油；カノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；コーン油；綿実油；オオマツヨイグサオイル；ブドウ種子油；ラッカセイ油；カラシ種子油；オリーブオイル；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；菜種油；ベニバナ油；ゴマ油；サメ肝臓オイル；ダイズ油；ヒマワリオイル；水素添加ヒマシ油；水素添加ヤシ油；水素添加パーム油；水素添加ダイズ油；水素添加植物油；水素添加綿実油および水素添加ヒマシ油；部分水素添加ダイズ油；水素添加ダイズ油および水素添加綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/リノレン酸グリセリル；ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルを含む。
【００７５】
好ましいトリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他の好ましいトリグリセリドは、中性油、例えば中性植物油、特に製品：MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；およびCAPTEX 355を含む、既知の、およびMIGLYOLの商品名で市販されているようなヤシ油(fractionated coconut oil)を含む。
【００７６】
製品MYRITOL 813を含む、既知の、およびMYRITOLの商品名で市販されているものなどのカプリル酸-カプリン酸のトリグリセリドも適切である。このクラスの他の適切な製品は、CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400である。
【００７７】
親油性の相成分として特に好ましいのは製品MIGLYOL 812である(米国特許第5,342,625号参照)。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。親水性の相成分は例えば、薬学的に許容される、低分子量のモノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオールのC1-5アルキルもしくはテトラヒドロフルフリルジエーテルまたは部分エーテルを含みうる。適切な親水性の相成分は例えば、2〜12個、特に4個の炭素原子を含むモノ-またはポリ-、特にモノ-もしくはジ-オキシ-アルカンジオールのジエーテルまたは部分エーテル、特に部分エーテルを含む。好ましくは、モノ-またはポリ-オキシ-アルカンジオール部分は直鎖状である。本発明に関連して使用される例示的な親水性の相成分は、既知の、ならびにTRANSCUTOLおよびCOLYCOFUROLの商品名で市販されているものである(米国特許第5,342,625号参照)。
【００７９】
特に好ましい態様では、親水性の相成分は1,2-プロピレングリコールを含む。
【００８０】
本発明の親水性の相成分が、追加的に1つまたは複数の追加的な内容物を含む場合があることは言うまでもない。しかしながら好ましくは、任意の追加的成分は、活性ビタミンD化合物の担体媒体(carrier medium)としての親水性相の有効性が大きく損なわれないように、活性ビタミンD化合物が十分に溶解できる材料を含む。可能な他の親水性の相成分の例は、低級(例えばC1-5)アルカノール、特にエタノールを含む。
【００８１】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の界面活性剤も含む。本発明とともに使用可能な界面活性剤は、親水性もしくは親油性の界面活性剤、またはこれらの混合物を含む。特に好ましい界面活性剤は、非イオン性の親水性の界面活性剤、および非イオン性の親油性の界面活性剤である。
【００８２】
適切な親水性界面活性剤は、天然植物油または水素添加植物油とエチレングリコールの反応生成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化された天然植物油もしくは水素添加植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化された天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油を含む。このような生成物は既知の手順で、例えば天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油、またはこのフラクションと酸化エチレンとの例えば約1:35〜約1:60のモル比による反応(任意で生成物から遊離のポリエチレングリコール成分を除去する)によって、例えばGerman Auslegeschriften第1,182,388号および第1,518,819号に開示された方法に従って得られる場合がある。
【００８３】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親水性界面活性剤は、以下の製品を含むポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えば既知の、およびTWEENの商品名で市販されているタイプのモノラウリルエステルおよびトリラウリルエステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、およびオレイル酸エステルも含む：
TWEEN 20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、
TWEEN 60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、
TWEEN 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、
TWEEN 65(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート)、
TWEEN 85(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート)、
TWEEN 21(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 61(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート)、ならびに
TWEEN 81(ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート)。
【００８４】
本発明の組成物に使用される、このクラスの特に好ましい製品は、上記製品のTWEEN 40およびTWEEN 80である(Hauer, et al.、米国特許第5,342,625号参照)。
【００８５】
加えて本発明の薬学的化合物に使用される親水性界面活性剤として適しているのは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および例えば脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロール；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コハク酸ジ-[2-エチルヘキシル]、またはラウリル硫酸ナトリウム；リン脂質、特に例えばダイズレシチンなどのレシチン；例えばジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールのモノ脂肪酸およびジ脂肪酸のエステル、特に好ましくはプロピレングリコールとカプリル・カプリン酸のジエステル；ならびに胆汁酸塩、例えばアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウムである。
【００８６】
適切な親油性界面活性剤は、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；ショ糖グリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー；ならびにこれらの混合物を含む。
【００８７】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤は、天然の植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのトランス-エステル化生成物も含む。このようなトランス-エステル化生成物は当技術分野で既知であり、かつ例えば米国特許第3,288,824号に記載された一般的な手順に準じて得られる場合がある。これらは、さまざまな天然の(例えば非水素添加)植物油、例えばコーン油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブオイル、およびパーム油、ならびにこれらの混合物の、ポリエチレングリコール、特に平均分子量が200〜800のポリエチレングリコールによるトランス-エステル化生成物を含む。好ましい生成物は、2モル部の天然植物油トリグリセリドと、1モル部のポリエチレングリコール(例えば平均分子量が200〜800)のトランス-エステル化によって得られる生成物である。特定のクラスの、さまざまな形状のトランス-エステル化生成物は既知であり、かつLABRAFILの商品名で市販されている。
【００８８】
本発明の薬学的組成物中における使用に適した他の親油性界面活性剤は、脂溶性ビタミンの誘導体、例えばコハク酸トコフェロールPEG-1000(「ビタミンE TPGS」)を含む。
【００８９】
モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、およびモノ/ジ-グリセリド、特にカプリル酸もしくはカプリン酸とグリセロールのエステル化生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリスリトール-ジオレエート、-ジステアレート、-モノラウレート、-ポリグリコールエーテル、および-モノステアレート、ならびにペンタエリスリト-脂肪酸エステル；モノグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、およびモノステアリン酸グリセロール；トリ酢酸グリセロール、または(1,2,3)-トリアセチン；およびステロールおよびこの誘導体、例えばコレステロールおよびこの誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロール、またはスティグマステロール、ならびに、これらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロールおよびこの誘導体を含む生成物も、本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤である。
【００９０】
複数の市販の界面活性剤組成物が、典型的に、例えばトランス-エステル化反応におけるトリグリセリド開始材料の不完全な反応の結果である少量〜中量のトリグリセリドを含むことは、当業者であれば理解する。したがって、本発明の薬学的組成物における使用に適した界面活性剤は、トリグリセリドを含む、このような界面活性剤を含む。トリグリセリドを含む市販の界面活性剤組成物の例は、界面活性剤ファミリーメンバーの一部であるGELUCIRE、MAISINE、およびIMWITORを含む。このような化合物の具体的な例は、GELUCIRE 44/14(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 50/13(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 53/10(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 33/01(C8-C18飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド)；GELUCIRE 39/01(半合成グリセリド)；37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05などの他のGELUCIRE；MAISINE 35-I(リノール酸グリセリド)；ならびにIMWITOR 742(カプリル酸/カプリン酸のグリセリド)(米国特許第6,267,985号参照)である。
【００９１】
有意なトリグリセリド量を有する、さらに他の市販の界面活性剤の組成物が当業者に既知である。トリグリセリドならびに界面活性剤を含む、このような組成物が、本発明の親油性の相成分の全体または一部、ならびに界面活性剤の全体または一部を提供するのに適している可能性があると理解されるべきである。
【００９２】
本発明の組成物中の内容物の相対的な割合が、考慮される特定のタイプの組成物に依存して大きく変動することは言うまでもない。相対的な割合は、組成物の内容物の特定の機能によっても変動する。相対的な割合は、使用される特定の内容物、および生成物の組成物の望ましい物理的特性によっても変動する。例えば、局所投与用の組成物の場合、遊離の流動性の液体またはペーストのいずれかの場合がある。任意の特定の状況における機能し得る割合の決定は一般に当業者の能力の範囲内にある。したがって、後述する全ての割合および相対的な重量範囲は、好ましいか、または個別に本発明の内容を示すだけであって、本発明を、その極めて広い局面に制限しないと理解される。
【００９３】
本発明の親油性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約30%〜約90%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは親油性の相成分は、組成物の総重量を元に約50%〜約85%(重量%)の量で存在すると考えられる。
【００９４】
本発明の界面活性剤または界面活性剤群は適切には、組成物の総重量を元に約1%〜50%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは界面活性剤(群)は、組成物の総重量を元に約5%〜約40%(重量%)の量で存在する。
【００９５】
本発明の組成物中の活性ビタミンD化合物の量が、例えば意図される投与経路、および他の成分が存在する規模に依存して変動することは言うまでもない。しかしながら一般に、本発明の活性ビタミンD化合物は適切には、組成物の総重量を元に約0.005%〜20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、活性ビタミンD化合物は、組成物の総重量を元に約0.01%〜15%(重量%)の量で存在する。
【００９６】
本発明の親水性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約2%〜約20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、親水性の相成分は、組成物の総重量を元に約5%〜15%(重量%)の量で存在する。
【００９７】
本発明の薬学的組成物は、半固体状の製剤である場合がある。本発明の範囲に含まれる可能性のある半固体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約60%〜約80%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約5%〜約35%(重量%)の量で存在する界面活性剤、および組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物を含む場合がある。
【００９８】
本発明の薬学的組成物は、液体の製剤である場合がある。本発明の範囲内の液体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約50%〜約60%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約4%〜約25%(重量%)の量で存在する界面活性剤、組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物、および組成物の総重量を元に約5%〜約10%(重量%)の量で存在する親水性の相成分を含む場合がある。
【００９９】
使用可能な他の組成物は以下を含む。各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物を除く組成物の総重量に基づく重量パーセントである：
a.  Gelucire 44/14  約50%
Miglyol 812    約50%；
b.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
c.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
d.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
e.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
f.  Gelucire 44/14  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
g.  Gelucire 44/14  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
h.  ビタミンE TPGS      約50%
Miglyol 812      約50%；
i.  Gelucire 44/14  約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
j.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約65%；
k.  Gelucire 50/13  約50%
Miglyol 812  約50%；
l.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
m.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
n.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
o.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
p.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
q.  Gelucire 50/13  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
r.  Gelucire 50/13    約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
s.  Gelucire 44/14    約50%
PEG 4000          約50%；
t.  Gelucire 50/13    約50%
PEG 4000          約50%；
u.  ビタミンE TPGS      約50%
PEG 4000          約50%；
v.  Gelucire 44/14  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
w.  Gelucire 50/13  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
x.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
y.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
z.  ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約95%；
aa. ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812   約65%
PEG 4000      約30%；
ab.ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約90%；
ac.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812  約85%
PEG 4000    約10%；および
ad.  ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約80%
PEG 4000      約10%。
【０１００】
本発明の1つの態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物、親油性成分、および界面活性剤を含む。親油性成分は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。親油性成分は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。1つの態様では、親油性成分はMIGLYOL 812であり、および界面活性剤はビタミンE TPGSである。好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812および50%のビタミンE TPGS、90%のMIGLYOL 812および10%のビタミンE TPGS、または95%のMIGLYOL 812および5%のビタミンE TPGSを含む。
【０１０１】
本発明の別の態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物および親油性成分を例えば、約100%のMIGLYOL 812を含む。
【０１０２】
好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812、50%のビタミンE TPGS、ならびに少量のBHAおよびBHTを含む。この製剤は、化学的かつ物理的に意外に安定であることが示されている(実施例3参照)。高められた安定性は、有効期間のより長い組成物を提供する。重要な点は、この安定性によって、組成物の室温保存が可能となることで、冷蔵保存にかかる複雑化および費用を避けられる点である。加えて、この組成物は経口投与に適しており、かつ高用量の活性ビタミンD化合物を可溶化可能なために、過剰増殖性疾患および他の障害の治療に、活性ビタミンD化合物の高用量パルス投与が可能なことが明らかにされている。
【０１０３】
本発明の活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物は、1つまたは複数の添加剤をさらに含む場合がある。当技術分野で周知の添加剤は例えば、粘着性除去剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、およびトコフェロール、例えばα-トコフェロール(ビタミンE))、保存剤、キレート化剤、粘性調節剤(viscomodulator)、等張剤(tonicifier)、着香剤(flavorant)、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物を含む。このような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特性に従って容易に決定することができる。例えば酸化防止剤は、組成物の総重量を元に約0.05%〜約0.35%(重量%)の量で存在させることができる。
【０１０４】
添加剤は濃化剤を含む場合もある。適切な濃化剤は、例えば薬学的に許容されるポリマー材料および無機濃化剤を含む、既知かつ当技術分野で利用されている濃化剤である。本発明の薬学的組成物に使用される例示的な濃化剤は、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸の共重合体樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸/メタクリル酸の樹脂；アルキルセルロース、例えばメチル-セルロース、エチル-セルロース、およびプロピル-セルロースを含むセルロースおよびセルロース誘導体；ヒドロキシアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-セルロース、およびヒドロキシプロピル-メチル-セルロースなどのヒドロキシプロピルアルキル-セルロース；アシル化セルロース、例えばセルロース-アセテート、セルロース-アセテートフタレート、セルロース-アセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート；ならびにナトリウム-カルボキシメチル-セルロースなどのこれらの塩；例えばポリ-N-ビニルピロリドン、およびビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体などのビニルピロリドン共重合体を含むポリビニルピロリドン；例えばポリ酢酸ビニルを含むポリビニル樹脂、およびアルコール、ならびにトラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、例えばアルギン酸およびこの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む他のポリマー材料；ならびに、アタパルジャイト、ベントナイト、および親水性二酸化シリコン製品、例えばアルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン生成物を含むケイ酸塩などの無機濃化剤を含む。
【０１０５】
上記のような濃化剤は例えば、持続的な放出の作用を提供するために含めることができる。しかしながら、経口投与が意図される場合では、前述の濃化剤の使用は一般に必要とされず、かつ一般にそれほど好ましくない。濃化剤の使用は一方で、例えば、局所投与が想定される場合に指示される。
【０１０６】
本発明による組成物を、任意の適切な様式、例えば経口投与、例えば単位投与剤形、例えば溶液状、ゼラチンカプセルを含む硬カプセル状もしくは軟カプセル状での投与、非経口もしくは局所投与、例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布、パップ剤、プラスター、皮膚パッチなどの状態での皮膚への塗布、医用装置、例えばステントのコーティング剤として、または、例えば点眼薬、点眼用ローション、または点眼用ゲル剤の状態での点眼投与に使用することができる。易流動性の形態、例えば溶液およびエマルジョンは、例えば病巣内への注入に使用すること、または例えば浣腸剤として直腸から投与することも可能である。
【０１０７】
本発明の組成物が単位投与剤形に製剤化される場合は、、活性ビタミンD化合物は好ましくは、単位用量あたり1〜200μgの量で存在する。より好ましくは、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は、約1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、もしくは200μg、またはこれらの間の任意の量である。好ましい態様では、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は、約5μg〜約180μg、より好ましくは約10μg〜約135μg、より好ましくは約45μgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含む。
【０１０８】
組成物の単位投与剤形がカプセルの場合、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1000μLである。より好ましくは、カプセル内に存在する内容物の総量は約100〜300μLである。別の態様では、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1500 mg、好ましくは約100〜1000 mgである。1つの態様では、総量は約225 mg、450 mg、675 mg、または900 mgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含むカプセルである。
【０１０９】
本発明によって治療される可能性のある動物は、本発明の化合物の投与による利益が得られる可能性のある、あらゆる動物を含む。このような動物は、ヒト、イヌおよびネコなどのペット、ならびにウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの獣医学的動物を含む。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の方法を説明する目的で示すものであり、制限するものではない。医学的治療および薬理学で一般的に遭遇し、かつ当業者に明らかな、さまざまな条件およびパラメータの他の適切な改変および応用は、本発明の意図および範囲内にある。
【０１１１】
実施例1
半固体状カルシトリオール製剤の調製
5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を、表1に記載された内容物を含むように調製した。最終的な製剤は、1 gの半固体状剤形あたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【０１１２】
（表１）半固体状カルシトリオール製剤の組成
2007537263.tif 000002
量はグラムで示す。
【０１１３】
1．溶媒の調製
表1に列挙した100 g量の5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を以下の手順で調製した。
【０１１４】
カルシトリオールを除く、列挙された成分を、適切なガラス容器内で混ぜ、および均一になるまで混合した。ビタミンE TPGSおよびGELUCIRE 44/14を加熱し、および60℃でホモジナイズ後に秤量し、および製剤に添加した。
【０１１５】
2．活性製剤の調製
半固体状溶媒を加熱し、および60℃以下でホモジナイズした。弱い光の下で12±1 mgのカルシトリオールを秤量して、スクリューキャップ付の別のガラスボトルに、各製剤につき1本のボトルとなるように移した(カルシトリオールは光感受性であり；カルシトリオール/カルシトリオール製剤を扱う際には、弱い光/赤色光を使用すべきである)。正確な重量を0.1 mgと記録した。次に、カルシトリオールをボトル内に入れたら直ちにボトルにキャップをはめた。次に、濃度を0.208 mg/gとするために必要な各溶媒量を以下の式を用いて計算した：
Cw/0.208=溶媒の必要重量
上式でCwは、mgで表したカルシトリオールの重量であり、かつ
0.1208は、カルシトリオールの最終濃度(mg/g)である。
【０１１６】
最後に、適量の各溶媒を、カルシトリオールを含む各ボトルに添加した。製剤を加熱しながら(60℃以下)、カルシトリオールが溶解するように混合した。
【０１１７】
実施例2
他の製剤の調製
実施例1記載の方法に続いて、カルシトリオールに関して12種類の異なる製剤を、表2に示す成分を含むように調製した。
【０１１８】
（表２）製剤の組成
2007537263.tif 000003
量はパーセンテージで示す。
【０１１９】
実施例3
安定な単位投与剤形
カルシトリオールの製剤を調製し、表3に示す組成物を得た。ビタミンE TPGSを約50℃に加温し、およびMIGLYOL 812と適切な比で混合した。BHAおよびBHTを各製剤に添加し、最終調製物中でそれぞれ0.35% w/wとした。
【０１２０】
（表３）カルシトリオール製剤
2007537263.tif 000004
【０１２１】
製剤の調製後に、製剤2〜4を約50℃に加熱し、およびカルシトリオールと混合して0.1μgカルシトリオール/mg全製剤を得た。次に、カルシトリオールを含む同製剤を25 mL容のメスフラスコに添加し(〜250μL)、および脱イオン水を25 mLの印の位置まで添加した。次に同溶液をボルテックスミキサーで激しく混合し、および混合後直ちに(初期)、および混合の10分後に、各製剤の400 nmにおける吸光度を測定した。表4に示すように、全3種類の製剤が水と混合時に乳白色の溶液となった。製剤番号4は、安定な懸濁物を形成したように観察され、10分後の時点で400 nmにおける吸光度に観察可能な変化は認められなかった。
【０１２２】
（表４）水に懸濁した製剤の吸光度
2007537263.tif 000005
【０１２３】
カルシトリオールの製剤をさらに評価するために、溶解性試験を行って、各製剤に溶解しているカルシトリオールの量を評価した。製剤を50℃に加熱後に適量のカルシトリオールを添加することで、0.1〜0.6μgカルシトリオール/mg製剤のカルシトリオール濃度を調製した。次に同製剤を室温まで冷却し、および不溶性のカルシトリオールの存在を、光学顕微鏡で偏光を使用して、および使用せずに決定した。各製剤に関してカルシトリオールは、検討した最高濃度である0.6μgカルシトリオール/mg製剤で溶解していた。
【０１２４】
45μgのカルシトリオール用量は現在、ヒトを対象とした第2相臨床試験に使用されている。この用量のカプセル剤を開発するために、0.2μgカルシトリオール/mg製剤、ならびにそれぞれ0.35% w/wのBHAおよびBHTとなるように各製剤を調製した。バルク製剤混合物でサイズ3を硬ゼラチンカプセルに、225 mg(45μgのカルシトリオール)の量となるように充填した。次にカプセルの安定性を5℃、25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65% RH、および40℃/75% RHで解析した。適切な時点において、安定性試料を、完全なカルシトリオールの含有量、およびカプセルの溶解性に関して解析した。カプセルのカルシトリオール量を、3個の開放カプセルを5 mLのメタノールに溶解し、および5℃に維持してから解析を行うことで決定した。次に、溶解試料を逆相HPLCで解析した。Phemonex Hypersil BDS C18カラムを30℃で、55%アセトニトリル(溶媒は水)〜95%アセトニトリルのアセトニトリル勾配で、溶出時の流速を1.0 mL/分として使用した。ピークが265 nmに検出され、および25μLの試料を、各試行において注入した。試料のピーク面積を参照対象の標準と比較し、カルシトリオール量を表5に示すように計算した。溶解性試験を、1個のカプセルを0.5%ドデシル硫酸ナトリウムを含む50 mLの脱イオン水を含む各6個の低容積溶解用容器中に入れることで実施した。75 rpmで37℃で混合した30分後、60分後、および90分後に試料を回収した。試料のカルシトリオール量を、100μLの試料を、アセトニトリル:水:テトラヒドロフランが50:40:10の移動相を使用して30℃で1 mL/分で操作したBetasil C18カラムに注入して決定した(265 nmでピークを検出)。6個のカプセルを対象とした90分間の溶解性試験の結果から得られた平均値を示す(表6)。
【０１２５】
（表５）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の化学的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
2007537263.tif 000006
a．アッセイ法の結果は、カプセル1個あたり45μgの量に基づく推定値に対するカルシトリオールの%を示す。値は、カルシトリオールの活性異性体であるプレ-カルシトリオールを含む。
【０１２６】
（表６）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の物理的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
2007537263.tif 000007
a．カプセルの溶解を上記の手順で実施し、および%カルシトリオールを、カプセル1個あたり45μgのカルシトリオールの標準量および推定量を元に計算する。活性異性体であるプレ-カルシトリオールは、溶解した%カルシトリオールの計算に含まれない。示した値は、90分の時点の試料のもの。
【０１２７】
化学的安定性の結果は、ビタミンE TPGS量の増加を伴うMIGLYOL 812の量の減少が、表5からわかるように、完全なカルシトリオールの回収率の上昇をもたらしたことを示していた。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)は、25℃/60% RHでの3か月後の時点における完全なカルシトリオールの回収率の低下がわずかしかない、最も化学的に安定な製剤であり、室温保存を可能とした。
【０１２８】
製剤の物理的安定性は、各安定条件における保存後のカプセルの溶解挙動によって評価した。化学的安定性の場合と同様に、MIGLYOL 812量の減少およびビタミンE TPGS量の増加は、製剤の溶解特性を改善した(表6)。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)が、室温保存で適切な安定性を有する最高の溶解特性を示した。
【０１２９】
以上のように本発明を詳細に説明したが、本発明は、広範囲かつ等価な範囲の条件、剤形、および他のパラメータによって、本発明の範囲または本発明の任意の態様に影響を及ぼすことなく実施可能なことが当業者には理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および出版物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月16日(2007.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の活性ビタミンD化合物を含む、血管形成術後の再狭窄または動脈バイパス術後の狭窄の予防、治療、改善用薬学的組成物。
【請求項２】
血管形成術が、冠動脈、末梢動脈、またはバイパス移植片において行われる、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
動脈バイパス術が冠動脈または末梢動脈において行われる、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
再狭窄の予防、治療、または改善が血管形成術の術中または術後にステントを挿入する段階を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的組成物が血管形成術またはバイパス術の術前に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的組成物が血管形成術またはバイパス術の術後に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的組成物が血管形成術またはバイパス術の術前および術後に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項８】
活性ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項９】
活性ビタミンD化合物が、減少した高カルシウム血症作用を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
活性ビタミンD化合物がEB 1089、Ro23-7553、およびRo24-5531からなる群より選択される、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
約0.5μg〜約5μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的組成物が、各パルス量が治療効果を有するのに十分な量である高用量パルス投与(HDPA)によって投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
HDPAが3日に1回までの頻度で実施される、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
HDPAが4日に1回までの頻度で実施される、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
HDPAが週に1回までの頻度で実施される、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
約3μg〜約300μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
約15μg〜約260μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
約30μg〜約240μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
約50μg〜約220μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
約75μg〜約200μgの用量の活性ビタミンD化合物を含む、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
薬学的組成物が、少なくとも0.5 nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を得るために十分な用量で投与される、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
薬学的組成物が経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸内投与、局所投与、鼻内投与、または経皮投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
薬学的組成物が経口投与される、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
薬学的組成物が静脈内投与される、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
予防、治療、または改善が、1つまたは複数の治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
1つまたは複数の治療薬が、抗腫瘍剤、血管拡張剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗トロンビン剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、およびコラーゲン合成酵素阻害剤からなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
1つまたは複数の治療薬が、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、硝酸塩・硝酸エステル、カルシウムチャネルブロッカー、ヘパリン、アスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー、ヒルジン、イロプロスト、シロリムス、エベロリムス、A24、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、ハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、17β-エストラジオール、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗剤、酸化窒素、およびアンギオペプチンからなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
1つまたは複数の治療薬がタキサンである、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
1つまたは複数の治療薬が該薬学的組成物の前に投与される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
1つまたは複数の治療薬が該薬学的組成物と同時に投与される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
1つまたは複数の治療薬が該薬学的組成物の後に投与される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
薬学的組成物が、約10μg〜約75μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
単位投与剤形が約45μgのカルシトリオールを含む、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
単位投与剤形がさらに、酸化防止剤、緩衝剤、消泡剤、粘着性除去剤(detackifier)、保存剤、キレート化剤、粘性調節剤、等張剤(tonicifier)、着香剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、濃化剤、潤滑剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの添加剤を含む、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
添加剤の1つが酸化防止剤である、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)からなる群より選択される、請求項36記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
単位投与剤形がBHAおよびBHTを含む、請求項36記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
単位投与剤形がカプセルである、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
カプセルがゼラチンカプセルである、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
カプセル内の成分の総体積が10〜1000μlである、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
単位投与剤形が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、およびBHTを含む、請求項33記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007537263.tif 000008