(57)【要約】  本発明は、強力なバニロイドレセプターのアンタゴニストとしての新規な４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログおよびこれを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患および緊急性の尿失禁を含む痛み疾患または炎症性疾患を予防、緩和、または治療するための鎮痛剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体であって、
【化１】
2007521288.tif 000037
式中、ＡはＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは
【化２Ａ】
2007521288.tif 000038
【化２Ｂ】
2007521288.tif 000039
から選択される基であり、
ここでＲ７からＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン原子、および１つより多くのハロゲン原子で任意に置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される少なくとも１つであり、Ｃは、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基から選択される基であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは０〜３の整数であり、
星印＊はキラル炭素原子を示し、実線と破線の二重線は二重結合または単結合鎖を示す、化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項２】
以下の一般式（ＩＩ）によって表され、
【化３】
2007521288.tif 000040
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、請求項１に示す一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項３】
前記化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５１、ＫＭＪ−３７２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５２、ＫＭＪ−４７０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５３、ＳＨ−１７３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ヨード−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５４、ＳＨ−１６８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５５、ＳＨ−２８５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−シアノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５６、ＳＨ−２１９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（１−５７、ＫＭＪ−８０６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−カルボキシル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５８、ＫＭＪ−７８８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシカルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５９、ＫＭＪ−８３８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ベンジルアミノ）カルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６０、ＫＭＪ−８３６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペリジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６１、ＹＳ−６５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−モルホリノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６２、ＹＳ−４９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６３、ＹＳ−７６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６４、ＹＳ−７９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６５、ＣＨＫ−７１７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６６、ＫＭＪ−７０８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６７、ＫＭＪ−６９８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−７、ＫＭＪ−７５０）、Ｎ−（４−クロロ）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−８、ＹＳ−８５）、Ｎ−（３，４−ジクロロ）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−９、ＹＳ−９７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−５、ＳＵ−８３４）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−６、ＳＵ−８２４）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１、ＳＨ−２９１）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２、ＳＨ−２９０）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−３、ＳＨ−３３５）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−４、ＳＨ−９４）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−５、ＳＨ−２８６）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−６、ＳＨ−３３７）、Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−７、ＳＨ−３５１）、Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−８、ＫＭＪ−９２８）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−９、ＳＨ−３５３）、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１０、ＳＨ−９３）、Ｎ−（４−フェニルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１１、ＫＭＪ−４９８）、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１２、ＳＨ−９２）、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１３、ＳＨ−１１２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１４、ＫＭＪ−３７４）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１５、ＳＵ−７７０）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１６、ＳＵ−７７４）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１７、ＳＵ−７７６）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１８、ＫＭＪ−６８６）、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１９、ＫＭＪ−５１８）、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２０、ＫＭＪ−７３２）、Ｎ−ベンジルオキシ−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２１、ＳＨ−１０９）、Ｎ−（ベンズヒドリル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２２、ＳＨ−１３０）、Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２３、ＳＨ−１１６）、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２４、ＫＭＪ−３７８）、Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２５、ＫＭＪ−７２４）、Ｎ−（３，３−ジ（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２６、ＫＭＪ−９０８）、Ｎ−（３，３−ジ（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２７、ＳＨ−１３５）、Ｎ−（２−（１０，１１）−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２８、ＳＨ−１９９）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−１、ＣＨＫ−５１２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−２、ＣＨＫ−５１４）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］プロピオンアミド（５−３、ＳＵ−５４２）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル］−３−ピバロキシプロピル］プロピオンアミド（５−４、ＳＵ−５６４）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−５、ＣＨＫ−４７９）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−６、ＣＨＫ−４９９）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−７、ＫＮＪ−４７２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−８、ＫＭＪ−６９０）、Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１、ＳＵ−７３０）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−２、ＳＵ−６３４）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−３、ＳＵ−６３６）、Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−４、ＳＵ−７２８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−５、ＳＵ−８２６）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−６、ＳＵ−８３０）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−７、ＳＵ−８３８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−８、ＳＵ−８１８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−９、ＭＫ−２７１）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４
−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１０、ＭＫ−２７２）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１１、ＭＫ−４５０）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１２、ＭＫ−４５２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１３、ＭＫ−４５３）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１４、ＭＫ−４５１）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４、ＣＨＫ−６２４）、２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１）、２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−１、ＣＨＫ−５２０）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−２、ＣＨＫ−５４３）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−３、ＣＨＫ−４９３）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−４、ＣＨＫ−５９１）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−５、ＣＨＫ−６５６）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−６、ＣＨＫ−６００）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−７、ＣＨＫ−７１５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−８、ＣＨＫ−６５５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−９）、１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−５）、１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７、ＣＨＫ−５３０）、１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−１、ＣＨＫ−５３３）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−２、ＣＨＫ−５３８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−３、ＣＨＫ−５４１）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−４、ＣＨＫ−５９０）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−５）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−６、ＣＨＫ−６３２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−７、ＣＨＫ−７１９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−８、ＣＨＫ−６５９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−９、ＣＨＫ−７１８）
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の一般式（ＩＩＩ）によって表され、
【化４】
2007521288.tif 000041
式中、Ｒ１からＲ４は、Ｒ１からＲ４の全てが同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、請求項１に示す一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項５】
前記化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−１、ＬＪＯ−３２８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−２、ＣＨＫ−９９２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−３、ＣＨＫ−５７５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−４、ＹＨＳ−１８７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−カルボキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−５、ＹＨＳ−２０９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−５、ＳＵ−３８８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−６、ＳＵ−４００）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−３、ＣＪＵ−０３２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−６、ＣＪＵ−０３９）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１、ＭＫ−２２９）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−２、ＭＫ−２０２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−３、ＭＫ−２３０）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−４、ＭＫ−２２８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−５、ＬＪＯ−３８８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−６、ＳＵ−４７２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−７、ＳＵ−５１２）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−８）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−９、ＬＪＯ−４０１）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１０、ＭＫ−２９６）、Ｎ−［２（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１１、ＭＫ−３３４）、Ｎ−［２（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１２、ＭＫ−２９８）、Ｎ−［２−（３，４−（ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１３、ＬＪＯ−３４４）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１４、ＬＪＯ−３６６）、Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１３、ＳＵ−６９２）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１４、ＳＵ−７０４）、Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１５、ＳＵ−７２０）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１６、ＳＵ−７１０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］プロピル｝チオウレア（２０−１２、ＬＪＯ−３９９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−メチルプロピル｝チオウレア（２０−１３、ＬＪＯ−４０２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝チオウレア（２０−１４、ＬＪＯ−４０３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−フェニルエチル｝チオウレア（２０−１５、ＬＪＯ−３９５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミ���）−フェニル］エチル｝チオウレア（２１−７、ＣＨＫ−５９３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−８、ＣＨＫ−６６０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−７、ＣＨＫ−５７９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−９、ＣＨＫ−６３１）
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の一般式（ＩＶ）によって表され、
【化５】
2007521288.tif 000042
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、請求項１に示す一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項７】
前記化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−１、ＭＫ−８２）、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−２、ＭＫ−２０５）
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の一般式（Ｖ）によって表され、
【化６】
2007521288.tif 000043
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、請求項１に示される一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体。
【請求項９】
前記化合物が、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（２４−１、ＫＭＪ−５８６）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（２４−２、ＫＭＪ−５５２）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−３、ＫＭＪ−５７０）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパンアミド（２４−４、ＣＨＫ−６０２）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−５、ＣＨＫ−６５１）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）プロペンアミド（２４−６、ＫＭＪ−５３４）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペンアミド（２４−７、ＫＭＪ−５５８）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）ブタンアミド（２４−８、ＣＨＫ−６４７）
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ１からＲ４が、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つである、請求項１、２、４、６および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つである、請求項１、２、４、６および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに、活性成分として請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物をバニロイドレセプターのアンタゴニストのための有効量で含む医薬組成物。
【請求項１３】
痛み疾患が、バニロイドレセプターのアンタゴニスト性活性によって引き起こされる、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、咳、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに、活性成分として請求項１、２、４、６、および８のいずれか一項の化合物を鎮痛剤および抗炎症剤のための有効量で含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優秀な鎮痛作用を示すバニロイドアンタゴニストとしての新規な４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログおよびこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイドレセプター（ＶＲ１）は、一過性レセプターポテンシャル（ＴＲＰ）スーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは、感覚生理学から血管緊張低下および雄性不稔までの範囲にわたるプロセスにおいて決定的な役割を果たす、非電位型活性化カチオンチャネルタンパク質である。これらは、６個の膜貫通セグメントおよびオリゴマー構造などの構造的類似性を共有する（Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１０８，ｐ５９５，２００２）。バニロイドレセプターおよびカプサイシンレセプター（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）は、ラット、ヒト、ニワトリ、モルモット、およびウサギの後根神経節（ＤＲＧ）からクローニングされている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５１，ｐｌ５９，１９９９；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐ８１６，１９９７；Ｈａｙｅｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，８８，ｐ２０５，２０００；Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１０８，ｐ４２１，２００２；Ｓａｖｉｄｇｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４３，ｐ４５０，２００２；Ｇａｖｖａ，Ｎ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，印刷中、２００４）。薄い、ミエリンのない感覚神経線維（Ｃ線維）ならびに後根、三叉神経、および結節の神経節における小さなＡ線維において優先的に発現され、侵害性の刺激の分子インテグレーターであるバニロイドレセプターホモログもまた、クローニングされているが、バニロイドに対して感受性であると考えられていない（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２３，ｐｌ８３，２００２）。薄い、ミエリンのない感覚神経線維（Ｃ線維）ならびに後根、三叉神経、および結節の神経節における小さなＡ線維において優先的に発現されるＶＲ１は、侵害性の刺激の分子インテグレーターである。ＶＲ１は、プロトン、熱、カプサイシン（ＣＡＰ）またはレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）などの天然の外因性リガンド、ならびにアマンダミドおよびリポキシゲナーゼ生成物１２−ＨＰＥＴＥなどの内因性物質によって活性化される（Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２１，ｐ５３１；１９９８；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐ８１６，１９９７；Ｗａｌｐｏｌｅ  Ｃ．Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．，ｐ６３，１９９３；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６０，ｐ６８１，１９９７；Ｚｙｇｍｕｎｔ，Ｐ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４００，ｐ４５２，１９９１；Ｈｗａｎｇ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７，ｐ６１５５，２０００）。ＶＲ１は、高いＣａ２＋透過性を有する非選択的カチオンチャネルとして機能し、これらの薬剤によるその活性化は、主要な感覚ニューロンの励起および最終的には痛みの中心的知覚を生じる細胞内Ｃａ２＋の増加をもたらす。ＶＲ１の慢性的な刺激は、ニューロンの脱���作／脱機能化をもたらし、おそらく複数のメカニズムを反映する。
【０００３】
病理学的条件と生理学的条件の両方におけるＶＲ１の関与は、脱感作または拮抗作用によるこのレセプターのブロッキングが、顕著な治療的有用性を有することを示唆する。その治療的標的の中では、痛みが特に興味の持たれるものである。慢性の痛みの治療のための分子標的としてのＶＲ１の確証は、機能的ＶＲ１レセプターを欠くトランスジェニックマウスを使用して確認された。これらのマウスは、熱的および炎症性の痛みの知覚において障害を示した（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，ｐ３０６，２０００）。
【０００４】
作用に引き続く脱感作に対するＶＲ１拮抗作用の治療的利点は、これが脱感作に先立つ初期の興奮効果を回避することである。カプサイシン処理に関連する初期の急性の痛みは、限定的な毒性であることが判明した。最初のＶＲ１アンタゴニストとしてのカプサゼピンの発見後（Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｃ．Ｓ．Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，ｐｌ９４２，１９９４）、多数のアンタゴニストが、アゴニストに関連する構造と関連しない構造の両方で報告されてきた（Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｃ．Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，ｐｌ９４２，１９９４）。これらの中で、５−ヨード−ＲＴＸ、ＳＣ００３０、ハロゲン化カプサイシンアナログ、ＢＣＴＣ、ＳＢ−３６６７９１、７−ヒドロキシナフタレン−１−イルウレア、およびＩＢＴＵが、強力なＶＲ１競合アンタゴニストとして詳細に特徴付けられた（Ｗａｈｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，ｐ９，２００１；Ｓｅａｂｒｏｏｋ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０３，ｐｌ０５２，２００２；Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２，ｐ９４７，２００２；Ｓｕｈ，Ｙ−Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，ｐ４３８９，２００３；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９，ｐｌ４１７，２００３；Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０６，ｐ３７７，２００３；Ｐｏｍｏｎｉｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０６，ｐ３８７，２００３；Ｓｕｎ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，ｐ３６１１，２００３；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．，４６，ｐｌ３３，２００４；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，ｐ５３１，２００４；Ｔｏｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，６５，ｐ２８２，２００４）。
【０００５】
本発明者らは、強力なバニロイドレセプターアゴニスト（Ｌｅｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．，９，ｐ１９，２００１）におけるフェノール性ヒドロキシル基の、アルキルスルホンアミド基での置換が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において異種発現されるラットＶＲ１に対するカプサイシンの作用に対する有効なアンタゴニストである一連の化合物を提供することを以前に報告した。プロトタイプとして、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−Ｎ’−［４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１）は、［３Ｈ］ＲＴＸ結合の阻害について２９．３ｎＭのＫｉ値での高い結合親和性、およびカプサイシンに応答した４５Ｃａ２＋の取り込みの阻害について、６７ｎＭのＩＣ５０値を有する強力な拮抗作用を示し、部分的に作用すること示した（Ｗａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．，６４，ｐ３２５，２００３）。化合物２，３−フルオロアナログは、ＩＣ５０＝７．８ｎＭの非常に強力な拮抗作用および苦悶試験における鎮痛活性を示した（Ｌｅｅ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ３１１６，２００３）。
【０００６】
【化１】
2007521288.tif 000002
【０００７】
本発明者らは、新規な鎮痛剤を発見するために上記の研究に基づいて広範に努力を行い、最終的に、新規な４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログおよびこれを含む医薬組成物を、優秀な鎮痛剤活性を示すバニロイドアンタゴニストとして合成することによって、本発明を完成した。
【発明の開示】
【０００８】
従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体を提供する。
【０００９】
【化２】
2007521288.tif 000003
【００１０】
式中、ＡはＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは以下から選択される基であり、
【００１１】
【化３Ａ】
2007521288.tif 000004
【化３Ｂ】
2007521288.tif 000005
【００１２】
式中Ｒ７からＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン原子、および１つより多くのハロゲン原子で任意に置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される少なくとも１つであり、Ｃは、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基から選択される基であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは０〜３の整数であり、
星印＊はキラル炭素原子を示し、実線と破線の二重線は二重結合または単結合鎖を示す。
【００１３】
本明細書において使用される「アルキル基」の例には、メチル、エチル、プロピルなどが含まれるがこれらに限定されない。本明細書において使用される「複素環」の例には、ピロール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ピリジン、ピペラジン、ピペリジン、チアゾール、モルホリン、ジオキサンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）における好ましい基は、Ｒ５またはＲ６がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ７またはＲ８がイソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチル基であるがこれらに限定されない。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ基の定義に従って、以下の式（Ｉ）から（Ｖ）によって表される全ての化合物を含む。
【００１６】
従って、本発明は、以下の一般式（ＩＩ）によって表される新規な化合物、その薬学的に受容可能な塩、または異性体を提供する。
【００１７】
【化４】
2007521288.tif 000006
【００１８】
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す。
【００１９】
一般式（ＩＩ）における好ましい実施形態において、最も好ましい化合物は以下からなる群より選択される１つである。
【００２０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５１、ＫＭＪ−３７２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５２、ＫＭＪ−４７０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５３、ＳＨ−１７３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ヨード−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５４、ＳＨ−１６８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５５、ＳＨ−２８５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−シアノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５６、ＳＨ−２１９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（１−５７、ＫＭＪ−８０６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−カルボキシル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５８、ＫＭＪ−７８８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシカルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５９、ＫＭＪ−８３８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ベンジルアミノ）カルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６０、ＫＭＪ−８３６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペリジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６１、ＹＳ−６５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−モルホリノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６２、ＹＳ−４９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６３、ＹＳ−７６）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６４、ＹＳ−７９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６５、ＣＨＫ−７１７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６６、ＫＭＪ−７０８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６７、ＫＭＪ−６９８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−７、ＫＭＪ−７５０）、Ｎ−（４−クロロ）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−８、ＹＳ−８５）、Ｎ−（３，４−ジクロロ）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−９、ＹＳ−９７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−５、ＳＵ−８３４）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−６、ＳＵ−８２４）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１、ＳＨ−２９１）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２、ＳＨ−２９０）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−３、ＳＨ−３３５）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−４、ＳＨ−９４）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−５、ＳＨ−２８６）、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−６、ＳＨ−３３７）、Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−７、ＳＨ−３５１）、Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−８、ＫＭＪ−９２８）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−９、ＳＨ−３５３）、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１０、ＳＨ−９３）、Ｎ−（４−フェニルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１１、ＫＭＪ−４９８）、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１２、ＳＨ−９２）、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１３、ＳＨ−１１２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１４、ＫＭＪ−３７４）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１５、ＳＵ−７７０）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１６、ＳＵ−７７４）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１７、ＳＵ−７７６）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロフェニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１８、ＫＭＪ−６８６）、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１９、ＫＭＪ−５１８）、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロフェニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２０、ＫＭＪ−７３２）、Ｎ−ベンジルオキシ−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２１、ＳＨ−１０９）、Ｎ−（ベンズヒドリル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２２、ＳＨ−１３０）、Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２３、ＳＨ−１１６）、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２４、ＫＭＪ−３７８）、Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２５、ＫＭＪ−７２４）、Ｎ−（３，３−ジ（４−メチルフェニル）−２−プロフェニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２６、ＫＭＪ−９０８）、Ｎ−（３，３−ジ（４−フルオロフェニル）−２−プロフェニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２７、ＳＨ−１３５）、Ｎ−（２−（１０，１１）−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２８、ＳＨ−１９９）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−１、ＣＨＫ−５１２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−２、ＣＨＫ−５１４）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］プロピオンアミド（５−３、ＳＵ−５４２）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル］−３−ピバロキシプロピル］プロピオンアミド（５−４、ＳＵ−５６４）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−５、ＣＨＫ−４７９）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−６、ＣＨＫ−４９９）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−７、ＫＮＪ−４７２）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−８、ＫＭＪ−６９０）、Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１、ＳＵ−７３０）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−２、ＳＵ−６３４）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−３、ＳＵ−６３６）、Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロキシ）エチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−４、ＳＵ−７２８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−５、ＳＵ−８２６）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−６、ＳＵ−８３０）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−７、ＳＵ−８３８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−８、ＳＵ−８１８）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−９、ＭＫ−２７１）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フ
ルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１０、ＭＫ−２７２）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１１、ＭＫ−４５０）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１２、ＭＫ−４５２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１３、ＭＫ−４５３）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−３−（ピバロキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１４、ＭＫ−４５１）、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４、ＣＨＫ−６２４）、２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１）、２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−１、ＣＨＫ−５２０）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−２、ＣＨＫ−５４３）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−３、ＣＨＫ−４９３）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−４、ＣＨＫ−５９１）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−５、ＣＨＫ−６５６）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−６、ＣＨＫ−６００）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−７、ＣＨＫ−７１５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−８、ＣＨＫ−６５５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−９）、１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−５）、１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７、ＣＨＫ−５３０）、１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−１、ＣＨＫ−５３３）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−２、ＣＨＫ−５３８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−３、ＣＨＫ−５４１）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−４、ＣＨＫ−５９０）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−５）、Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−６、ＣＨＫ−６３２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−７、ＣＨＫ−７１９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−８、ＣＨＫ−６５９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−９、ＣＨＫ−７１８）。
【００２１】
そして、本発明は、以下の一般式（ＩＩＩ）によって表される新規な化合物を提供する。
【００２２】
【化５】
2007521288.tif 000007
【００２３】
式中、Ｒ１からＲ４は、Ｒ１からＲ４の全てが同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す。
【００２４】
一般式（ＩＩＩ）における好ましい実施形態において、最も好ましい化合物は以下からなる群より選択される１つである。
【００２５】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−１、ＬＪＯ−３２８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−２、ＣＨＫ−９９２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−３、ＣＨＫ−５７５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−４、ＹＨＳ−１８７）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−カルボキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−５、ＹＨＳ−２０９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−５、ＳＵ−３８８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−６、ＳＵ−４００）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−３、ＣＪＵ−０３２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−６、ＣＪＵ−０３９）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１、ＭＫ−２２９）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−２、ＭＫ−２０２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−３、ＭＫ−２３０）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−４、ＭＫ−２２８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−５、ＬＪＯ−３８８）、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−６、ＳＵ−４７２）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−７、ＳＵ−５１２）、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−８）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−９、ＬＪＯ−４０１）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１０、ＭＫ−２９６）、Ｎ−［２（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１１、ＭＫ−３３４）、Ｎ−［２（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１２、ＭＫ−２９８）、Ｎ−［２−（３，４−（ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１３、ＬＪＯ−３４４）、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１４、ＬＪＯ−３６６）、Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１３、ＳＵ−６９２）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１４、ＳＵ−７０４）、Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１５、ＳＵ−７２０）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１６、ＳＵ−７１０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］プロピル｝チオウレア（２０−１２、ＬＪＯ−３９９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−メチルプロピル｝チオウレア（２０−１３、ＬＪＯ−４０２）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝チオウレア（２０−１４、ＬＪＯ−４０３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−フェニルエチル｝チオウレア（２０−１５、ＬＪＯ−３９５）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミ���）−フェニル］エチル｝チオウレア（２１−７、ＣＨＫ−５９３）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−８、ＣＨＫ−６６０）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−７、ＣＨＫ−５７９）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−８）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−９、ＣＨＫ−６３１）。
【００２６】
そして、本発明は、以下の一般式（ＩＶ）によって表される新規な化合物を提供する。
【００２７】
【化６】
2007521288.tif 000008
【００２８】
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す。
【００２９】
一般式（ＩＶ）における好ましい実施形態において、最も好ましい化合物は以下から選択される１つである。
【００３０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−１、ＭＫ−８２）、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−２、ＭＫ−２０５）。
【００３１】
そして、本発明は、以下の式（Ｖ）によって表される新規な化合物を提供する。
【００３２】
【化７】
2007521288.tif 000009
【００３３】
式中、Ｒ１からＲ４は、独立して、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルアミン、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、カルボン酸、ヒドロオキサミド酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキルエステル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミド基、ベンジルアミド基、５員環または６員環の複素環から選択される少なくとも１つであり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６の両方が同時に水素原子ではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、ならびにハロゲン原子、アミン基、および１〜６個の炭素を有するアルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニル基またはベンジル基から選択される少なくとも１つであり、
Ｂは、一般式（Ｉ）において規定される基（Ｉ−１）から（Ｉ−６）から選択される基であり、
星印＊はキラル炭素原子を示す。
【００３４】
一般式（Ｖ）における好ましい実施形態において、最も好ましい化合物は以下からなる群より選択される１つである。
【００３５】
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（２４−１、ＫＭＪ−５８６）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（２４−２、ＫＭＪ−５５２）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−３、ＫＭＪ−５７０）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパンアミド（２４−４、ＣＨＫ−６０２）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−５、ＣＨＫ−６５１）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）プロペンアミド（２４−６、ＫＭＪ−５３４）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペンアミド（２４−７、ＫＭＪ−５５８）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）ブタンアミド（２４−８、ＣＨＫ−６４７）。
【００３６】
本明細書で使用される用語「塩」は、当分野において周知である全ての薬学的な塩を含む。
【００３７】
一般式（Ｉ）から（Ｖ）によって表される本発明の化合物は、当分野において周知である従来的な方法によって、それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒に転換され得る。塩については、その薬学的に受容可能な遊離酸によって形成されるその酸付加塩が有用であり、かつ従来的な方法によって調製され得る。例えば、過剰量の酸溶液中に化合物を溶解した後、塩が、その酸付加塩を調製するために、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルなどの水混和性有機溶媒によって沈殿され、さらに、等価量の化合物および水またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテルなど）で希釈した酸の混合物は、加熱され得、引き続いてエバポレーションによって乾燥させるか、または減圧下で濾過してその乾燥した塩形態を得る。
【００３８】
上記の方法の遊離酸として、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸（carbonylic acid）、バニリン酸、ヨウ化水素酸などの有機酸、および塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などの無機酸が本発明において使用され得る。
【００３９】
さらに、本発明の化合物の薬学的に受容可能な金属塩型が塩基を使用することによって調製されてもよい。そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、従来的な方法によって調製され得、例えば、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属の過剰量の溶液中に化合物を溶解した後に、不溶性塩類を濾過し、残存する濾過物をエバポレーションおよび乾燥に供して、その金属塩を得る。本発明の金属塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩が薬学的に適切であり、対応する銀塩が、硝酸銀などの適切な銀塩とアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を反応させることによって調製され得る。
【００４０】
一般式（Ｉ）から（Ｖ）によって表される化合物の薬学的に受容可能な塩は、それが具体的に本明細書で示されない場合、化合物において存在する可能性のある全ての酸性塩または塩基性塩を含む。例えば、本発明の薬学的に受容可能な塩は、そのナトリウム塩、カルシウム塩、およびカリウム塩などのヒドロキシル基の塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、ジヒドロリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）塩、およびｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）塩などのアミノ基の塩を含み、これらは、当分野において周知である従来的な方法によって調整され得る。
【００４１】
本明細書において使用される用語「異性体」は、当分野において周知である全ての異性体、例えば、立体異性体、光学活性異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体などを含む。
【００４２】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心（＊）を有し、従って、本発明の化合物は全ての光学的に活性な異性体、ＲまたはＳ立体異性体およびその混合物を含むので、光学的に異なるジアステレオマーの型で存在することができる。本発明はまた、ラセミ混合物、１つ以上の光学活性異性体、およびその混合物の全ての使用、ならびに異性体を調製するための調製方法（例えば、不斉合成）および異性体を単離するための単離方法（例えば、当分野において周知である分配再結晶法、クロマトグラフィー法、または本明細書に開示される方法）を含む。
【００４３】
そして、本発明は、以下の好ましい実施形態または実施例によって説明される方法を含む、本明細書に記載される一般式（Ｉ）から（Ｖ）によって表される新規な化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００４４】
式（Ｉ）から（Ｖ）の本発明の化合物は、本明細書以下の反応スキームによって説明される方法（これは単に例示であって本発明をいかなる場合においても限定することを意図しない）によって化学的に合成されてもよい。これらの反応スキームは、本発明の代表的な化合物を調製するための工程を示し、他の化合物もまた、当業者によって想定される、試薬および出発物質の適切な改変を用いる以下の工程によって製造され得る。
【００４５】
［一般的合成手順］
スキーム１
【化８】
2007521288.tif 000010
【００４６】
上記のスキーム１に示されるように、反応は以下のように５つの工程からなる。第１工程において、種々のＲ１からＲ４置換基を有するニトロベンゼンおよびエチル−２−ハロゲンプロピオネート（例えば、エチル−２−クロロプロピオネートなど）が、ＤＭＦ中で滴下して溶解したｔ−ブトキシドカリウムなどの金属塩アルコキシド溶液と、０℃〜室温の範囲の温度で、３〜３０分間の範囲の時間、好ましくは１０分間反応させられる。この反応は、水で希釈した酸（例えば、１Ｎ  ＨＣｌ）によって停止され、ジエチルエーテルで反復して抽出され、有機溶媒層を得る。有機溶媒層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー法でさらに精製し、フェニル環における４位のアルキル化を通してのエチル２−（３−ハロ−４−ニトロフェニル）プロピオネート中間体化合物（１−１から１−１２）を得る。第２工程において、プロピオン酸中間体化合物（１−１から１−１２）は、還元剤、例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ（水素付加反応、方法Ａ）または酢酸の存在下でのＦｅイオンを用いて還元される（方法Ｂ）。得られる生成物は濾過され、濾過物は真空下で乾燥され、フラッシュカラムクロマトグラフィー法を用いて精製され、ニトロ基のアミノ基への還元を通して、エチル２−（４−アミノ−３−ハロフェニル）プロピオネート中間体化合物（１−１３から１−２５）を得る。第３工程において、プロピオネート化合物（１−１３から１−２５）は、ハロゲン化スルホニル、好ましくは、ピリジン溶媒中に溶解したメタンスルホニルクロライドと攪拌しながら反応させ、得られる生成物を水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー法で精製して、スルホニル化プロセスを通して、エチル２−（３−ハロ−４（メチルスルホニルアミノ）フェニル）プロピオネート中間体化合物（１−２６〜１−３７）を得る。第４工程において、水およびＴＨＦと混合した溶媒混合物中に溶解したプロピオネート化合物（１−２６〜１−３７）は、水酸化リチウムなどの金属水酸化物と滴下して攪拌しながら反応し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液などの酸性溶液で酸性化され、有機層を得る。この有機層は抽出され、乾燥されて加水分解プロセスを通してカルボン酸化合物（１−３８〜１−５０）を産生する。第５工程において、２−［３−ハロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオネートが、４−ｔ−ブチルベンジルアミンなどのアミン化合物を含むＥＤＣ溶液に、０℃から室温までの範囲で滴下して加えられ、攪拌され、濾過され、濃縮され、そして得られた残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー法でさらに精製され、アミン基とのカップリングを通して、Ｂ基（１−２）を有する一般式（ＩＩ）によって表される誘導体である、提案される最終生成物、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−２−［２または３−置換−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド化合物（１−５１または１−６７）を得る。
【００４７】
スキーム２
【化９】
2007521288.tif 000011
【００４８】
上記のスキーム２に示されるように、Ａ基（ＮＨＣＯ）、Ｒ５（メチル）、およびＲ６（Ｈ）を有する一般式（ＩＩ）によって表される化合物は以下の手順によって調製され得る。従来的に利用可能な２（４−ニトロフェニル）プロピオン酸はアミン（ＲＮＨ２）とカップリングされてアミドを産生し（２−１〜２−３）、このアミドは還元されてアミン化合物（２−４〜２−６）を産生する。最後に、このアミンは、メチルスルホン化に供せられ、最終生成物（２−７〜２−９）を得る。
【００４９】
一般式（ＩＩ）によって表される化合物は、キラル炭素を含むＢ部分に従う種々の異性体（例えば、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーなど）を含み得、そして種々の異性体は、以下のスキーム３および４によって説明される手順によって合成および単離され得る。
【００５０】
スキーム３
【化１０】
2007521288.tif 000012
【００５１】
上記のスキーム３に示されるように、スキーム１において得られるカルボン酸（１−１９）は、ＥＤＣの存在下でＬ−フェニルアラニノールと反応されて、アミド（３−１）を産生する。このアミドは、硫酸などの強力な酸で加水分解され、特定のＲ型（３−３）またはＳ型（３−４）の異性体を得、さらにアミンと反応されて、Ｂ部分（Ｉ−１）を有する一般式（ＩＩ）によって表される光学活性Ｒ型（３−５）またはＳ型（３−６）エナンチオマーを産生する。
【００５２】
スキーム４
【化１１】
2007521288.tif 000013
【００５３】
上記のスキーム４に示されるように、スキーム１において得られるカルボン酸（１−３８〜１−４０）は、ＥＤＣの存在下で適切なＢ置換基を有するアミンと反応され、Ｂ部分（Ｉ−２）を有する一般式（ＩＩ）によって表される提案されるアミド化合物を産生する。
【００５４】
スキーム５
【化１２】
2007521288.tif 000014
【００５５】
上記のスキーム５に示されるように、スキーム１において得られるカルボン酸は、ＥＤＣの存在下で適切なＢ置換基を有するアミンと反応され、Ｂ部分（Ｉ−２）を有する一般式（ＩＩ）によって表される提案されるアミド化合物を産生する。
【００５６】
スキーム６
【化１３】
2007521288.tif 000015
【００５７】
上記のスキーム６に示されるように、スキーム１において得られるカルボン酸は、ＥＤＣの存在下で適切なＢ置換基を有するアミンと反応され、キラル炭素を含むＢ部分（Ｉ−２）を有する一般式（ＩＩ）によって表される提案される光学活性アミド化合物を産生する。
【００５８】
２位のキラル炭素に起因する（Ｒ）型または（Ｓ）型のエナンチオマーを有するＢ−ＮＨ２部分（Ｉ−２）は、スキーム１において得られるカルボン酸の（Ｒ）型または（Ｓ）型と反応されて、種々の光学活性立体異性体、すなわち、（１Ｓ、２Ｒ）、（１Ｓ、２Ｓ）、（１Ｒ、２Ｒ）、および（１Ｒ、２Ｓ）を生じる。
【００５９】
Ｒ５およびＲ６において低級アルキル基を有する化合物は、スキーム７およびスキーム８において示される以下の手順によって調製され得る。
【００６０】
スキーム７
【化１４】
2007521288.tif 000016
【００６１】
例えば、上記のスキーム７において示されるように、Ｒ１およびＲ４のいずれかにおいてハロゲン原子を有する化合物は、以下のように調製され得る。
【００６２】
エステル（Ｉ−１３）は、適切なアルキル化剤（すなわち、ヨウ化メチル）と、ＤＭＦおよび水素化金属（例えば、ＮａＨ）の存在下で反応されてジメチル化合物（７−１）を得、スキーム１における第２工程から第４工程までの範囲の工程と同様の反応がさらに実行されて、ジメチル基（７−４）を有する一般式（ＩＩ）によって表される化合物を産生する。
【００６３】
スキーム８
【化１５】
2007521288.tif 000017
【００６４】
例えば、Ｒ１およびＲ４のいずれかにおいて低級アルコキシ基またはハロゲン原子を、ならびにＲ５およびＲ６の両方においてメチル基を有する化合物は、上記のスキーム８において示される手順によって調製され得る。
【００６５】
スキーム９
【化１６】
2007521288.tif 000018
【００６６】
例えば、Ａ部分においてＮＨＣＯ基を、ならびにＲ５およびＲ６の両方においてメチル基を有する化合物は、上記のスキーム９において示される手順によって調製され得る。
【００６７】
上記のスキーム９において示されるように、カルボン酸（８−１１、７−４、８−１２）は、適切なＢ置換基を有するアミンと、ＥＤＣの存在下で反応されて、Ｂ部分においてＮＨＣＯ基を有する一般式（ＩＩ）によって表される提案された化合物を産生する。
【００６８】
スキーム１０
【化１７】
2007521288.tif 000019
【００６９】
Ｒ５およびＲ６においてシクロアルカン基を、ならびにＲ１およびＲ４のいずれかにおいてハロゲン原子を有する一般式（ＩＩ）によって表される化合物は、上記のスキーム１０において示される手順によって調製され得る。
【００７０】
スキーム１１
【化１８】
2007521288.tif 000020
【００７１】
Ｒ５およびＲ６においてシクロアルカン基を、ならびにＲ１およびＲ４のいずれかにおいてメトキシ基を有する一般式（ＩＩ）によって表される化合物は、スキーム１１において示される手順によって調製され得る。
【００７２】
例えば、エステル（８−３、８−４）は、１，２−ジブロモエタンなどのジハロアルカン試薬と、金属水素化物（例えば、ＮａＨ）の存在下で反応され、シクロアルキル中間体（１１−１、１１−２）を産生し、還元、メシル化、およびアルキル化反応を含む連続工程が実行されて、最終カルボン酸生成物（１１−７、１１−８）を得る。
【００７３】
スキーム１２
【化１９】
2007521288.tif 000021
【００７４】
スキーム１２に示されるように、カルボン酸生成物（１１−７、１１−８）は、適切なＢ部分を有するアミンと、ＥＤＣの存在下で反応され、Ｒ５およびＲ６においてシクロアルキル基を有する一般式（ＩＩ）によって表される最終化合物を得る。
【００７５】
Ｒ５およびＲ６においてメチル基および水素を有する一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）によって表される化合物は、スキーム１３から１５において示される手順によって調製され得る。
【００７６】
スキーム１３
【化２０】
2007521288.tif 000022
【００７７】
上記のスキーム１３において示されるように、反応は、以下の４工程からなる。第１工程において、ピリジン中に溶解した４−ヨードアミン化合物（１３−１〜１３−２）はスルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロライド）と攪拌しながら反応される。得られる有機溶媒層は、抽出し、乾燥し、真空中で濃縮し、そして残渣をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー法で精製し、アミンからスルホニル基への還元を通してスルホニルアミン化合物（１３−３〜１３−４）を得る。第２工程において、ＤＭＦ中に溶解したスルホニルアミン化合物（１３−３〜１３−４）が酢酸金属、好ましくはＰｄ（ＩＩ）アセテートまたはＴＩ（Ｉ）アセテートと、ＤＰＰＰ（１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン）およびブチルビニルエーテルの存在下で、６０〜１１０℃の範囲の温度で、５〜２４時間の範囲の時間、反応され、この反応混液を、０℃から室温の範囲の温度で冷却する。１０％ＨＣｌなどの酸性溶液をそこに加え、かつ攪拌する。この反応混液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー法で精製し、ケトン化合物（１３−５〜１３−７）を得る。第３工程において、このケトン化合物および酸ハライド塩がピリジン中に溶解され、４０〜９０℃の範囲の温度、好ましくは７０℃に、３０分間から５時間の範囲の時間、加熱される。この反応混液は冷却され、希釈され、そして得られる有機層がフラッシュカラムクロマトグラフィー法を用いて精製されて、ケトンをオキシム基で置換することを通してオキシム誘導体（１３−８〜１３−１０）を得る。第４工程において、オキシム誘導体は、還元剤（例えば、低級アルコール（例えば、メタノール）中に溶解された１０％Ｐｄ／ｃ）で水素化される。生成物は濾過され、この濾過物はフラッシュカラムクロマトグラフィー法で精製され、スキーム１３において見られ得るようなニトロ基からアミン基への還元を通して、アミン中間体化合物（１３−１１〜１３−１３）を得る。
【００７８】
スキーム１４
【化２１】
2007521288.tif 000023
【００７９】
Ｒ１からＲ４のいずれかにクロロ基またはメトキシ基を有する化合物は、スキーム１４において示される手順によって調製され得る。
【００８０】
スキーム１５
【化２２】
2007521288.tif 000024
【００８１】
一般式（ＩＩＩ）によって表されるチオウレア化合物および一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物（ＩＶ）は、スキーム１５において示される手順によって調製され得る。
【００８２】
スキーム１５として示されるように、スキーム１４において得られるアミン化合物および適切なＢ部分を有するイソチオシアネート化合物（Ｂ−ＮＣＳ）またはシアネート化合物（Ｂ−ＮＣＯ）はＤＭＦ中に溶解され、０℃から室温の範囲の温度で、３０分間から４時間の時間、好ましくは２時間、攪拌される。この反応混液は水で希釈され、有機溶媒層が抽出され、乾燥され、真空中で濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー法で精製されて、カップリング反応を通して、提案されるチオウレア化合物またはウレア化合物（１５−１〜１５−５、１８−１〜１８−６、１９−５〜１９−１２、２３−１〜２３−２）を得る。
【００８３】
スキーム１６
【化２３】
2007521288.tif 000025
【００８４】
Ｒ１からＲ４の全てに水素原子を有する、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）によって表される化合物の立体異性体は、スキーム１６に示される手順によって調製され得る。
【００８５】
スキーム１７
【化２４】
2007521288.tif 000026
【００８６】
Ｒ１からＲ４のいずれかにハロゲン原子を有する一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）によって表される化合物の立体異性体は、スキーム１７および１８に示される手順によって調製され得る。
【００８７】
上記のスキーム１７に示されるように、３’−フルオロ−４（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンは、光学活性Ｒ型またはＳ型のスルホンアミンとそれぞれカップリングされ、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で還元され、Ｒ型またはＳ型のスルホンアミン異性体（１７−１および１７−４）をそれぞれ合成する。これらのアミン異性体は、酸性条件下でさらに加水分解されて、光学活性アミン（１７−２、１７−５）を得る。
【００８８】
スキーム１３における方法と同様の手順は実行されて、一般式（ＩＩＩ）によって表される光学活性（Ｒ）または（Ｓ）チオウレアまたは一般式（ＩＶ）によって表されるウレア（１７−３および１７−６）を得る。
【００８９】
スキーム１８
【化２５】
2007521288.tif 000027
【００９０】
スキーム１８として示されるように、アミンはＥＤＣの存在下でベンジルアミンと反応されて、Ｂ部分において（Ｉ−２）基を有する一般式（ＩＩ）によって表される最終チオウレア化合物を得る。
【００９１】
スキーム１９
【化２６】
2007521288.tif 000028
【００９２】
上記のスキーム１９において示されるように、アルコールがピバロイルハライド（例えば、ピバロイルクロライド（Ｍｅ３ＣＣＯＣｌ））と酸性条件下で反応されて、アミン（１９−１および１９−２）を得る。このアミンは、ＤＭＦ溶媒の存在下で１，１−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤ）とさらに反応されて、イソチオシアネート（１９−３、１９−４）を産生する。このイソシアネートは、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、（Ｒ）または（Ｓ）α−メチル−４−ニトロベンジルアミンＨＣｌと反応され、還元剤、例えば、Ａｌ−Ｈｇで還元され、そしてメシル化されて、一般式（ＩＩＩ）によって表される（１Ｓ、２Ｒ）、（１Ｓ、２Ｓ）、（１Ｒ、２Ｒ）、および（１Ｒ、２Ｓ）チオウレアまたは一般式（ＩＶ）によって表されるウレア（１９−１３〜１９−１６）を得る。
【００９３】
アミン中間体化合物（１３−１１〜１３−１３）は、以下のスキーム２０において示される手順によって調製され得る。
【００９４】
スキーム２０
【化２７】
2007521288.tif 000029
【００９５】
上記のスキーム２０において示されるように、２−フルオロ−４−ヨードアニリンは、触媒量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの存在下で、ｔｅｒｔａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリブチルビニルチンと反応され、２−フルオロ−４−ビニルアミン（２１−１）を得る。得られる化合物は、ピリジン溶媒の存在下で、スルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロライド）と反応され、Ｎ−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−２）を産生し、そしてアセトン−水混合溶媒の存在下で、酸化剤（例えば、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム）で、アルデヒド中間体（２０−３）まで酸化される。アルデヒド化合物は、グリニヤール試薬で反応され、アルコール中間体（２−４〜２０−７）を得て、さらにトルエン溶媒の存在下でＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン）と反応されて、アジド化合物（２０−８〜２０−１１）を産生する。このアジド中間体は、最終的に、還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ）と反応され、提案されるアミン誘導体（１３−１１〜１３−１３）を選択的に産生する。
【００９６】
Ｒ５およびＲ６の両方においてメチル基を有する、一般式（ＩＩＩ）によって表されるチオウレア化合物または一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物は、以下のスキーム２１において示される手順によって調製され得る。
【００９７】
スキーム２１
【化２８】
2007521288.tif 000030
【００９８】
スキーム２１として示されるように、カルボン酸化合物（８−１１、７−４、８−１２）はＤＤＤＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）およびモレキュラーシーブと、塩基（例えば、ＴＥＡ）および有機溶媒の存在下で反応され、ベンジルアルコールが反応混液に加えられて、クルチウス反応を通してカルバメート（２１−１〜２１−３）を得る。このカルバメート化合物は、Ｈ２ガス中で、還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いる還元プロセスに供され、アミン中間体（２１−４〜２１−６）を得、スキーム１５に示されるカップリング反応が、提案されるアミンを得るためにさらに供せられ、ＥＤＣの存在下でベンジルアミンと反応されて、最終的な、一般式（ＩＩＩ）によって表されるチオウレア化合物または一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物を得る。
【００９９】
スキーム２２
【化２９】
2007521288.tif 000031
【０１００】
Ｒ５およびＲ６においてシクロプロピルを有する、一般式（ＩＩＩ）によって表されるチオウレア化合物または一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物は、スキーム２２において示される手順によって調製され得る。
【０１０１】
スキーム２２として示されるように、カルボン酸化合物（８−１１、７−４、８−１２）は、ＤＤＤＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）およびモレキュラーシーブと、塩基（例えば、ＴＥＡ）および有機溶媒の存在下で反応され、ベンジルアルコールが反応混液に加えられて、クルチウス反応を通してカルバメート（２１−１〜２１−３）を得る。このカルバメート化合物は、Ｈ２ガス中で、還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いる還元プロセスに供され、アミン中間体（２１−４〜２１−６）を得、スキーム１５に示されるカップリング反応が、提案されるアミンを得るためにさらに供せられ、ＥＤＣの存在下でベンジルアミンと反応されて、最終的な、一般式（ＩＩＩ）によって表されるチオウレア化合物または一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物を得る。
【０１０２】
スキーム２３
【化３０】
2007521288.tif 000032
【０１０３】
Ｒ５およびＲ６においてメチルまたは水素を有する、一般式（ＩＶ）によって表されるウレア化合物は、スキーム２３において示される手順によって調製され得る。
【０１０４】
本発明はまた、バニロイドレセプターのアンタゴニストのための活性成分として、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明に従う式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、強力な鎮痛活性および抗炎症活性を有し、従って、本発明の医薬組成物は、急性、慢性、もしくは炎症性の痛みを緩和または和らげるため、または炎症を抑制するため、および緊急性の尿失禁を処置するために利用される可能性がある。
【０１０６】
本発明はまた、痛み疾患または炎症性疾患を予防および治療するための、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
痛み疾患または炎症性疾患は、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、咳、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患などからなる群より選択される少なくとも１つを含む。
【０１０８】
本発明はまた、緊急性の尿失禁を予防および治療するための、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、組成物の総重量ベースで、本発明の化合物を重量で０．０００１〜１０％の間、好ましくは重量で０．０００１〜１％の間を含む。
【０１１０】
本発明はまた、バニロイドレセプターのアンタゴニストとしての、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物の使用を提供する。
【０１１１】
本発明の別の態様に従って、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患、または緊急性の尿失禁を緩和または治療するために利用される医薬の製造のための化合物（Ｉ）から（Ｖ）の使用もまた提供される。
【０１１２】
本発明に従う式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含む医薬組成物として提供され得る。例えば、本発明の化合物は、注射液を製造するために一般的に使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解され得る。適切なキャリアの例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、イソプロピルミリスチン酸などが含まれるがこれらに限定されない。局所的投与のために、本発明の化合物は、軟膏およびクリームの形態で製剤化され得る。
【０１１３】
本発明の別の態様に従って、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患、または緊急性の尿失禁を緩和または治療する方法もまた提供され、本明細書でこの方法は、（Ｉ）から（Ｖ）の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を含む。
【０１１４】
本明細書以下では、以下の製剤方法および賦形剤は単なる例示であって、本明細書を限定するものではない。
【０１１５】
薬学的投薬量形態における本発明の化合物はそれらの薬学的に受容可能な塩の形態において使用されてもよいし、そして単独でまたは適切な関連付けで、ならびに他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用されてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、水性溶媒、例えば、通常の生理食塩水、５％デキストロース、または非水性溶媒、例えば、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコール中で溶解、懸濁、または乳化することによって注射のための調製物に製剤化されてもよい。この製剤は、慣用的な付加物、例えば、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１７】
本発明の化合物の所望される用量は、対象の状態および体重、重篤度、薬物の形態、経路ならびに投与の期間に依存して変化し、当業者によって選択され得る。しかし、所望の効果を得るために、本発明の化合物の重量／日で０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与することが一般的には推奨される。この用量は、単回で、または１日あたり数回に分けられて投与されてもよい。組成物によって、この化合物は、組成物の総重量に基づいて、重量で０．０００１〜１０％の間、好ましくは重量で０．０００１〜１％であるべきである。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、種々の経路を介して、哺乳動物（ラット、マウス、家畜、またはヒト）などの対象動物に投与され得る。全ての様式の投与が意図され、例えば、投与は、経口的に、直腸に、または静脈内、筋肉内、皮下、クモ膜下腔内、硬膜外、もしくは脳室内の注射によってなされ得る。
【０１１９】
本発明の別の目的は、ヒトまたは哺乳動物においてバニロイドレセプターアンタゴニスト活性を示すことによって、痛み疾患または炎症性疾患を予防および治療するための治療剤の調製のために、本発明の上記に言及した化合物の使用を提供することである。
【０１２０】
さらに、本発明の目的は、本発明の上記に言及した化合物の有効量を、その薬学的に受容可能なキャリアとともに、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるバニロイドレセプターアンタゴニスト活性を示すことによって痛み疾患および炎症性疾患を治療または予防する方法を提供することである。
【０１２１】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の組成物、使用、および調製物において、種々の改変およびバリエーションがなされ得ることは当業者には明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
本発明は、以下の実施例によってより具体的に説明される。しかし、本発明は、いかなる様式においてもこれらの実施例に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例１】
【０１２３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ］フェニル］プロピオンアミド（１−５１、ＫＭＪ−３７２））
工程１−１．  ２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（１−１、ＳＵ−６５４）の調製。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブトキシド（２０ｍｍｏｌ）カリウムの攪拌溶液に、２−フルオロ−ニトロベンゼン（１０ｍｍｏｌ）およびエチル−２−クロロプロピオン酸（１０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で滴下して加えた。０℃での１０分間の攪拌後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、そして数回エチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（１−１、ＳＵ−６５４）を得た。
【０１２４】
６８％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。
【０１２５】
工程１−２．  ２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル（１−１３、ＳＵ−６５６）の調製。
２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（１−１、５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）の懸濁物を、水素のバルーン下で１時間水素化し、セライトを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸化合物（１−１３、ＳＵ−６５６）を得た。
【０１２６】
９４％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１１．９Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）。
【０１２７】
工程１−３．  ２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル化合物（１−２６、ＳＵ−６５８）の調製。
２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸（１−１３、４ｍＭ）およびピリジン（１０ｍｌ）の溶液にメタンスルホニルクロライド（６ｍＭ）を溶解し、０℃で１０分間攪拌した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル化合物（１−２６、ＳＵ−６５８）を得た。
【０１２８】
９１％収率、白色固体、ｍｐ＝８１℃。
ＩＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１２９】
工程１−４．  ２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸化合物（１−３８、ＳＵ−６６０）の調製。
Ｈ２ＯおよびＴＨＦ（１：２、３０ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル（１−２６、２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌する。この混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンによって結晶化して、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸化合物（１−３８、ＳＵ−６６０）を得た。
【０１３０】
９７％収率、白色固体、ｍｐ＝１２０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１３１】
工程１−５．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５１、ＫＭＪ−３７２）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８、１０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンジルアミン（１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混液を濾過し、この濾過物を濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５１、ＫＭＪ−３７２）を得た。
【０１３２】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝５２〜５４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，），７．３２（ｂｄ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【０１３３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５２、ＫＭＪ−４７０）の調製）
出発物質として２−クロロニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１３４】
６８％収率、白色固体、ｍｐ＝１２６〜１２９℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３４（ｂｄ，２Ｈ，），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２Ｈｚ），７．１４（ｂｄ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【０１３５】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５３、ＳＨ−１７３）の調製）
出発物質として２−ブロモニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１３６】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝６６〜６７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ  （ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０１３７】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ヨード−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５４、ＳＨ−１６８）の調製）
出発物質として２−ヨードニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ヨード−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１３８】
７５％収率、白色固体、ｍｐ＝７１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚｒ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｔ，１Ｈ），４．３９（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０１３９】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５５、ＳＨ−２８５）の調製）
出発物質として２，６−ジフルオロニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１４０】
７０％収率、白色固体、ｍｐ＝８０〜８１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄｔ，２Ｈ），７．１５（ｂｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄｔ，２Ｈ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２５（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【０１４１】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−シアノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５６、ＳＨ−２１９）の調製）
出発物質として２−シアノニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−シアノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１４２】
３０％収率、白色固体、ｍｐ＝１０２〜１０５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｄ，２Ｈ），７．１５（ｂｄ，２Ｈ），５．７３（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０１４３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５７、ＫＭＪ−８０６）の調製）
出発物質として２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１４４】
５３％収率、白色固体、ｍｐ＝７５〜７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３３（ｂｄ，２Ｈ），７．１３（ｂｄ，２Ｈ），５．７４（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋）。
【実施例８】
【０１４５】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−カルボキシル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５８、ＫＭＪ−７８８）の調製）
化合物１−５８を、トリフルオロ酸加水分解によって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５７）から調製した。
【０１４６】
７４％収率、白色固体、ｍｐ＝１８０〜１８３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４５（ｂｔ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３０（ｂｄ，２Ｈ），７．１１（ｂｄ，２Ｈ），４．２９（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ＋）。
【実施例９】
【０１４７】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔ−メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５９、ＫＭＪ−８３８）の調製）
出発物質として２−メトキシカルボニルニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ｔ−メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−５９）を合成した。
【０１４８】
７９％収率、白色固体、ｍｐ＝１４２〜１４４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３３（ｂｄ，２Ｈ），７．１３（ｂｄ，２Ｈ），５．６９（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）。
【実施例１０】
【０１４９】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ベンジルアミノ）カルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６０、Ｊ−８３６）の調製）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（ベンジルアミノ）カルボニル−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６０）は、ベンジルアミンを用いる一般的なアミノカップリングによって１−５８から調製した。
【０１５０】
８５％収率、白色固体、ｍｐ＝７９〜８１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｂｄ，２Ｈ），５．８４（ｂｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３５（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ＋）。
【実施例１１】
【０１５１】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペリジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６１、ＹＳ−６５）の調製）
出発物質として２−ピペリジンニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペリジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１５２】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝１２５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｂｓ，１Ｈ，），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｂｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（ｂｄ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ），５．５９（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。
【実施例１２】
【０１５３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−モルホリノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６２、ＹＳ−４９）の調製）
出発物質として２−モルホリンニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−モルホリノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１５４】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝７８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９  （ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｂｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【実施例１３】
【０１５５】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（Ｎ−ｂｏｃ）ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６３、ＹＳ−７６）の調製）
出発物質として２−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペラジンニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（Ｎ−ｂｏｃ）ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１５６】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝１０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｂｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７３（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０１５７】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６４、ＹＳ−７９）の調製）
出発物質として２−ピペラジンニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−ピペラジノ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１５８】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝９２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（ｂｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７３（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０１５９】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６５、ＣＨＫ−７１７）の調製）
出発物質として２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
８３％収率、白色固体、ｍｐ＝７４〜７６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１−７．５（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｔ，１Ｈ），４．３９（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【０１６０】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６６、ＫＭＪ−７０８）の調製）
出発物質として３−フルオロニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１６１】
６３％収率、白色固体、ｍｐ＝１１１〜１１３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｄ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．８８（ｂｔ，１Ｈ），４．４１（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【０１６２】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１−６７、ＫＭＪ−６９８）の調製）
出発物質として３−フルオロニトロベンゼンを使用すること以外は、実施例１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１６３】
４６％収率、白色固体、ｍｐ＝１３４〜１３６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｂｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１５（ｂｄ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．８８（ｂｔ，１Ｈ），４．４０（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【０１６４】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−７、ＫＭＪ−７５０）の調製）
工程１８−１．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−（ニトロフェニル）プロピオンアミド（２−１、ＫＭＪ−７３８）の調製。
出発物質として２−（４−ニトロフェニル）−プロピオンアミドを使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを合成した。
【０１６５】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝１４６〜１４８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄｔ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，２Ｈ），５．８６（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，２Ｈ），３．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
工程１８−２．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−（アミノフェニル）プロピオンアミド（２−４、ＫＭＪ−７４０）の調製。
出発物質としてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−（アミノフェニル）プロピオンアミドを合成した。
【０１６７】
９５％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄｔ，２Ｈ），７．０５−７．１（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｔ，２Ｈ），５．６６（ｂｔ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，２Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６８】
工程１８−３．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−７、ＫＭＪ−７５０）の調製。
出発物質としてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（４−アミノフェニル）プロピオンアミドを使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１６９】
９３％収率、白色固体、ｍｐ＝７７〜７９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄｔ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，２Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋）。
【実施例１９】
【０１７０】
（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−８，ＹＳ−８５）の調製）
出発物質として４−クロロベンジルアミンを使用すること以外は、実施例１８におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−クロロベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１７１】
９４％収率、白色固体、ｍｐ＝１６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｔ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，２Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，２Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋）。
【実施例２０】
【０１７２】
（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（２−９，ＹＳ−９７）の調製）
出発物質として３，４−ジクロロベンジルアミンを使用すること以外は、実施例１８におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１７３】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｔ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋）。
【実施例２１】
【０１７４】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−５、ＳＵ−８３４）の調製）
工程２１−１．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−１、ＳＵ−６３２−Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニノール（７１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２０：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを得た。
【０１７５】
ｍｐ＝１５０〜１５３℃、［α］＝−２０．３６（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），２．９−３．０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）。
【０１７６】
工程２１−２．  （２Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（３−３、ＳＵ−６６８）。
３Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５時間加熱し、室温まで冷却する。この溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（２Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を得た。
【０１７７】
７３％収率。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
［α］＝＋２９．７６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
【０１７８】
工程２１−３．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−５、ＳＵ−８３４）。
出発物質として（２Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１７９】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝５２〜５４℃。
［α］＝−１５．５（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，１４．６Ｈｚ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例２２】
【０１８０】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−６、ＳＵ−８２４）の調製）
工程２２−１．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−２、ＳＵ−６３２−Ｌ）。
実施例１０におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１８１】
ｍｐ＝１６４〜１６６℃、［α］＝−２５．４８（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９−７．１２（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）。
【０１８２】
工程２２−２．  （２Ｒ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（３−４、ＳＵ−７３２）。
出発物質として（２Ｒ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を使用すること以外は、実施例１０−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する（２Ｒ）−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を合成した。
【０１８３】
この化合物のスペクトルデータは３−３のそれと同一である。
［α］＝−２９．２５（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
【０１８４】
工程２２−３．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（３−６、ＳＵ−８２４）。
実施例１０−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１８５】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝５２〜５４℃。
［α］＝＋１８．４（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
この化合物のスペクトルデータは３−５のそれと同一である。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例２３】
【０１８６】
（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１、ＳＨ−２９１）の調製）
出発物質として、対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３９）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−クロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１８７】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝１２９〜１３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ−Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１８８】
（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２、ＳＨ−２９０）の調製）
出発物質として、対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３９）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−クロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１８９】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝１３４〜１３５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【実施例２５】
【０１９０】
（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−３、ＳＨ−３３５）の調製）
出発物質として、対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−４０）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１９１】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝１４７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４６（ＭＨ＋）。
【実施例２６】
【０１９２】
（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−４、ＳＨ−９４）の調製）
出発物質として、対応する３，４−ジクロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１９３】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝１３０〜１３３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｂｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄ，２Ｈ），３．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【実施例２７】
【０１９４】
（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−５、ＳＨ−２８６）の調製）
出発物質として、対応する３，４−ジクロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３９）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１９５】
８５％収率、白色固体、ｍｐ＝１２９〜１３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｔ，１Ｈ），４．３５（ＡＢのｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋）。
【実施例２８】
【０１９６】
（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−６、ＳＨ−３３７）の調製）
出発物質として、対応する３，４−ジクロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−４０）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［３−ブロモ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１９７】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝１６１〜１６２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８および８．２Ｈｚ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ＡＢのｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８１（ＭＨ＋）。
【実施例２９】
【０１９８】
（Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−７、ＳＨ−３５１）の調製）
出発物質として、対応する４−メチルベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−メチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０１９９】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１６６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）。
【実施例３０】
【０２００】
（Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−８、ＫＭＪ−９２８）の調製）
出発物質として、対応する４−イソプロピルベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−イソプロピルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２０１】
６９％収率、白色固体、ｍｐ＝１３７〜１３９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
【実施例３１】
【０２０２】
（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−９、ＳＨ−３５３）の調製）
出発物質として、対応する４−メトキシベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−メトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２０３】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１３８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｔ，１Ｈ），４．３３（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）。
【実施例３２】
【０２０４】
（Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１０、ＳＨ−９３）の調製）
出発物質として、対応する４−トリフルオロメトキシベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２０５】
８１％収率、白色固体、ｍｐ＝１５０〜１５２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｔ，１Ｈ），４．４６（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０２０６】
（Ｎ−（４−ビフェニルメチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１１、ＫＭＪ−４９６）の調製）
出発物質として、対応する４−フェニルベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ビフェニルメチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２０７】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝１５５〜１５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１−７．５８（ｍ，１２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｔ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，２Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【実施例３４】
【０２０８】
（Ｎ−（１−ナフチルメチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１２、ＳＨ−９２）の調製）
出発物質として、対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（１−ナフチルメチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２０９】
７９％収率、白色固体、ｍｐ＝１５９〜１６１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５−７．９（ｍ，３Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｂｄ，１Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｔ，１Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，２Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋）。
【実施例３５】
【０２１０】
（Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１３、ＳＨ−１１２）の調製）
出発物質として、対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２１１】
７３％収率、白色固体、ｍｐ＝１１６〜１１７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８−７．２（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｄ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）。
【実施例３６】
【０２１２】
（Ｎ−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１４、ＫＭＪ−３７４）の調製）
出発物質として、対応する２−（４−ｔ−ブチル）エチルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２１３】
６４％収率、白色固体、ｍｐ＝１２４〜１２６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｂｄ，２Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｔ，１Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【実施例３７】
【０２１４】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１５、ＳＵ−７７０）の調製）
出発物質として、対応する３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピルラセミアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２１５】
９５％収率、白色固体、ｍｐ＝１２８〜１３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，１１．２Ｈ），７．０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例３８】
【０２１６】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１６、ＳＵ−７７４）の調製）
出発物質として、対応する３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル−Ｒ−アミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２１７】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１２８〜１３０℃。
化合物４−１６のスペクトルデータは化合物４−１５のそれと同一である。
［α］＝−４．２３（ｃ  ０．２５，ＣＨＣｌ３）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例３９】
【０２１８】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１７、ＳＵ−７７６）の調製）
出発物質として、対応する３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル−Ｓ−アミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２１９】
９５％収率、白色固体、ｍｐ＝１２８〜１３０℃。
化合物４−１７のスペクトルデータは化合物４−１５のそれと同一である。
［α］＝＋４．３４（ｃ  ０．２５，ＣＨＣｌ３）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例４０】
【０２２０】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１８、ＫＭＪ−６８６）の調製）
出発物質として、対応する３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペニルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２２１】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝１４４〜１４６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８Ｈｚ），５．５７（ｂｔ，１Ｈ），３．９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ＋）。
【実施例４１】
【０２２２】
（Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−１９、ＫＭＪ−５１８）の調製）
出発物質として、対応する３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２２３】
７０％収率、白色固体、ｍｐ＝１４１〜１４３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｔ，１Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２４（ｄｄｄ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１３（ＭＨ＋）。
【実施例４２】
【０２２４】
（Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２０、ＫＭＪ−７３２）の調製）
出発物質として、対応する３−（４−クロロフェニル）プロペニルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２２５】
７２％収率、白色固体、ｍｐ＝１５１〜１５３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．０８−７．３（ｍ，６  Ｈ），６．６０（ｂｓ，１  Ｈ），６．３７（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１５．８  Ｈｚ），６．１０（ｄｔ，１  Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８  Ｈｚ），５．６１（ｂｔ，１  Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２  Ｈ），３．５４（ｑ，１  Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），３．０２（ｓ，３  Ｈ），１．５２（ｄ，３  Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４１０（ＭＨ＋）。
【実施例４３】
【０２２６】
（Ｎ−ベンジルオキシ−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２１、ＳＨ−１０９）の調製）
出発物質として、対応するベンジルオキシアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−ベンジルオキシ−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２２７】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝１８２〜１８３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１１．２Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．２Ｈｚ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ＋）。
【実施例４４】
【０２２８】
（Ｎ−ベンジルヒドリル−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２２、ＳＨ−１３０）の調製）
出発物質として、対応するベンジルヒドリルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−ベンジルヒドリル−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２２９】
７９％収率、白色固体、ｍｐ＝１６０〜１６１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｂｔ，１Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【実施例４５】
【０２３０】
（Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２３、ＳＨ−１１６）の調製）
出発物質として、対応する２，２−ジフェニルエチルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−ベンジルヒドリル−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２３１】
６４％収率、白色固体、ｍｐ＝１２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１−７．３（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
【実施例４６】
【０２３２】
（Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２４、ＫＭＪ−３７８）の調製）
出発物質として、対応する２，２−ジフェニルプロピルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２３３】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝６６〜６８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．３（ｍ，１２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｔ，１Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２１（ｄｄｄ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【実施例４７】
【０２３４】
（Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２５、ＫＭＪ−７２４）の調製）
出発物質として、対応する３，３−ジフェニル−２−プロペニルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２３５】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝１５５〜１５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．４（ｍ，１２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４４（ｂｔ，１Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【実施例４８】
【０２３６】
（Ｎ−［３，３−ジ（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２６、ＫＭＪ−９０８）の調製）
出発物質として、対応する３，３−ジ（４−メチルフェニル）−２−プロペニルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３，３−ジ（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２３７】
７２％収率、白色固体、ｍｐ＝１６３〜１６５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．２（ｍ，１０Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５６（ｂｔ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８１（ＭＨ＋）。
【実施例４９】
【０２３８】
（Ｎ−［３，３−ジ（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２７、ＳＨ−１３５）の調製）
出発物質として、対応する３，３−ジ（４−フルオロフェニル）−２−プロペニルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３，３−ジ（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２３９】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝５７〜６０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋）。
【実施例５０】
【０２４０】
（Ｎ−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（４−２８、ＳＨ−１９９）の調製）
出発物質として、対応する２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチルアミン化合物とともに、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（１−３８）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを合成した。
【０２４１】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝６７〜６９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｂｔ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【実施例５１】
【０２４２】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−１、ＣＨＫ−５１２）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２４３】
７５％収率、白色固体、ｍｐ＝１１２〜１１５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）。
【実施例５２】
【０２４４】
（Ｎ−［２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−２、ＣＨＫ−５１４）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２４５】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝９７〜１００℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，４Ｈ，），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）。
【実施例５３】
【０２４６】
（２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］プロピオンアミド（５−３、ＳＵ−５４２）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］プロピオンアミドを調製した。
【０２４７】
６７％収率、白色固体、ｍｐ＝４６〜４８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｔ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（ＭＨ＋）。
【実施例５４】
【０２４８】
（２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］プロピオンアミド（５−４、ＳＵ−５６４）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］プロピオンアミドを調製した。
【０２４９】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝１１３〜１１５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．０２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．００（ｂｔ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，４Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１  Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
【実施例５５】
【０２５０】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−５、ＣＨＫ−４７９）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２５１】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝５４〜５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｂｔ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３３（ＭＨ＋）。
【実施例５６】
【０２５２】
（Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−６、ＣＨＫ−４９９）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２５３】
８０％収率、白色固体、ｍｐ＝５４〜５７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｔ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ＋）。
【実施例５７】
【０２５４】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−７、ＫＭＪ−４７２）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２５５】
６２％収率、白色固体、ｍｐ＝１２７〜１２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｔ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３７（ＭＨ＋）。
【実施例５８】
【０２５６】
（Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（５−８、ＫＭＪ−６９０）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２５７】
５８％収率、白色固体、ｍｐ＝１４２〜１４４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｄ，１Ｈ），５．９８（ｂｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋−１）。
【実施例５９】
【０２５８】
（Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１、ＳＵ−７３０）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２５９】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１１５℃、［α］＝−１．７５（ｃ  １．００，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ＡＢのｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【実施例６０】
【０２６０】
（Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−２、ＳＵ−６３４）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２６１】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝１２５〜１２６℃、［α］＝−１２．５６（ｃ  １．００，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【実施例６１】
【０２６２】
（Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−３、ＳＵ−６３６）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２６３】
９５％収率、白色固体、ｍｐ＝１１７〜１１９℃、［α］＝＋１．４６（ｃ  １．００，ＣＨＣｌ３）。
化合物６−３のスペクトルデータは６−１のそれと同一である。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【実施例６２】
【０２６４】
（Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−４、ＳＵ−７２８）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピバロイルオキシ）エチル］−（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２６５】
９３％収率、白色固体、ｍｐ＝１２４〜１２６℃、［α］＝＋１１．８（ｃ  １．００，ＣＨＣｌ３）。
化合物６−４のスペクトルデータは６−２のそれと同一である。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【実施例６３】
【０２６６】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−５、ＳＵ−８２６）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２６７】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝４０〜４２℃。
［α］＝＋８．２（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｔ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３６（ｄｔ，１Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９３（ＭＨ＋）。
【実施例６４】
【０２６８】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−６、ＳＵ−８３０）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２６９】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝９２〜９４℃。
［α］＝＋５．８（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．０６−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｔ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（ｄｔ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９３（ＭＨ＋）。
【実施例６５】
【０２７０】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−７、ＳＵ−８３８）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２７１】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝４０〜４２℃。
［α］＝−１０．５（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）。
化合物６−７のスペクトルデータは化合物６−５のそれと同一である。
【実施例６６】
【０２７２】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−８、ＳＵ−８１６）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２７３】
８９％収率、白色固体、ｍｐ＝９２〜９４℃。
［α］＝−１２．５（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）。
化合物６−８のスペクトルデータは化合物６−６のそれと同一である。
【実施例６７】
【０２７４】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−９、ＭＫ−２７１）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２７５】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝４４〜４６℃。
［α］＝＋６．６（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−１１．２，１．８Ｈｚ），７．０３−７．１（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｔ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
【実施例６８】
【０２７６】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１０、ＭＫ−２７２）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２７７】
９２％収率、白色固体、ｍｐ＝４３〜４５℃。
［α］＝＋１１．０（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｔ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
【実施例６９】
【０２７８】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１１、ＭＫ−４５０）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２７９】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝４４〜４６℃。
［α］＝−８．１（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
化合物６−１１のスペクトルデータは、化合物６−９のそれと同一である。
【実施例７０】
【０２８０】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１２、ＭＫ−４５２）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２８１】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝４３〜４５℃。
［α］＝−６．７（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
化合物６−１２のスペクトルデータは、化合物６−１０のそれと同一である。
【実施例７１】
【０２８２】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１３、ＭＫ−４５３）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２８３】
９２％収率、白色固体、ｍｐ＝６１〜６３℃。
［α］＝−３．１８（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｔ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．３Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ），３．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
【実施例７２】
【０２８４】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（６−１４、ＭＫ−４５１）の調製）
上記の実施例１−５において記載されたものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−（２Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製した。
【０２８５】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝５５〜５７℃。
［δ］＝＋３．２４（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｔ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１．３Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１．３Ｈｚ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
【実施例７３】
【０２８６】
（２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４、ＣＨＫ−６２４）の調製）
工程７３−１．  ２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−１、ＣＨＫ−６２３）の調製。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル化合物（１−１３、１０ｍｍｏｌ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。０℃で１０分間攪拌した後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってクエンチし、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−１、ＣＨＫ−６２３）を得た。
【０２８７】
８４％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．５Ｈｚ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２８８】
工程７３−２．  ２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−２、ＣＨＫ−６３３）の調製。
２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−１）を使用する以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチルを合成した。
【０２８９】
９８％収率、赤みがかった油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２９０】
工程７３−３．  ２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−３、ＣＨＫ−６５４）の調製。
２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−２）を使用する以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチルを合成した。
【０２９１】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝７１〜７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｓ、１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２９２】
工程７３−４．  ２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオン酸（７−４、ＣＨＫ−６２４）の調製。
２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドエチル（７−３）を使用する以外は、実施例１−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオン酸を合成した。
【０２９３】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝１５２〜１５３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｓ、１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７４】
【０２９４】
（２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１、ＣＨＫ−５１８）の調製）
工程７４−１．  ４−ニトロベンゾニトリル（８−１）の調製。
４−ニトロベンゾニトリルは市販されている（ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｎｏ．Ｎ１，２００−７）。
【０２９５】
工程７４−２．  （４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−３、ＣＨＫ−５００）の調製。
ＭｅＯＨ中の４−ニトロベンゾニトリル（８−１）の攪拌溶液に、ＨＣｌを３〜４滴加えた。１０時間の還流後、この混合物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−３、ＣＨＫ−５００）を得た。
【０２９６】
８２％収率、黄色固体、ｍｐ＝４９〜５０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｂｄ，２Ｈ），７．４３（ｂｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
工程７４−３．  ２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−５、ＣＨＫ−５０８）の調製。
（４−ニトロフェニル）酢酸エチルメチル（８−３）を使用すること以外は、実施例３８−１に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−５、ＣＨＫ−５０８）を合成した。
【０２９８】
９５％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｂｄ，２Ｈ），７．５０（ｂｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０２９９】
工程７４−４．  ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−７、ＣＨＫ−５０９）の調製。
２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−５）を使用すること以外は、実施例１−２に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−７、ＣＨＫ−５０９）を合成した。
【０３００】
８０％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｂｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｄ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０３０１】
工程７４−５．  ２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−９、ＣＨＫ−５１６）の調製。
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−７）を使用すること以外は、実施例１−３に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−９、ＣＨＫ−５１６）を合成した。
【０３０２】
９６％収率、黄色固体、ｍｐ＝１２３〜１２５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｂｄ，２Ｈ），７．１８（ｂｄ，２Ｈ），６．６７（ｂｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０３０３】
工程７４−６．  ２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１、ＣＨＫ−５１８）の調製。
２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−９）を使用すること以外は、実施例１−４に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１、ＣＨＫ−５１８）を合成した。
【０３０４】
９２％収率、黄色固体、ｍｐ＝１４８〜１５１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｂｄ，２Ｈ），７．１９（ｂｄ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７５】
【０３０５】
（２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル)-2-メチルプロピオン酸(８−１２、ＣＨＫ−４９１）の調製)
工程７５−１．  ３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（８−２、ＣＨＫ−７８）の調製。
市販されている３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（８−２）を、以前の文献の手順（Ｇａｌｌａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ，ｐｐ４９−６２，１９９５）によって３−メトキシベンゾニトリルから調製した。
【０３０６】
４４％収率、黄色固体、ｍｐ＝８７〜８９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０３０７】
工程７５−２．  （３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−４、ＣＨＫ−１４３）の調製。
３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（８−２）を使用すること以外は、実施例７４−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−４、ＣＨＫ−１４３）を合成した。
【０３０８】
７９％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
工程７５−３．  ２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−６、ＣＨＫ−４６９）の調製。
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−４）を使用すること以外は、実施例７３−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−６、ＣＨＫ−４６９）を合成した。
【０３１０】
８２％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【０３１１】
工程７５−４．  ２−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−８、ＣＨＫ−４８１）の調製。
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（８−６）を使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−８、ＣＨＫ−４８１）を合成した。
【０３１２】
８２％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【０３１３】
工程７５−５．  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−１０、ＣＨＫ−４８９）の調製。
２−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−８）を使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−１０、ＣＨＫ−４８９）を合成した。
【０３１４】
９０％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０３１５】
工程７５−６．  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオン酸（８−１２、ＣＨＫ−４９１）の調製。
金属塩として、２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオンアミドメチル（８−１０）のＮａＯＨを使用すること以外は、実施例１−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオン酸（８−１２、ＣＨＫ−４９１）を合成した。
【０３１６】
８９％収率、白色固体、ｍｐ＝１２２〜１２４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７６】
【０３１７】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−１、ＣＨＫ−５２０）の調製）
２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−１，ＣＨＫ−５２０）を合成した。
【０３１８】
８９％収率、黄色固体、ｍｐ＝１２６〜１３０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３，１Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３，１Ｈｚ），６．８−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）。
【実施例７７】
【０３１９】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−２、ＣＨＫ−５４３）の調製）
２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−２，ＣＨＫ−５４３）を合成した。
【０３２０】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝５３〜５５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄｔ，１Ｈ），６．８−７．２（ｍ，５Ｈ），５．７４（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｄｔ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３５（ＭＨ＋）。
【実施例７８】
【０３２１】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−３、ＣＨＫ−４９３）の調製）
２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロイルオキシプロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−３、ＣＨＫ−４９３）を合成した。
【０３２２】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝１００〜１０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２Ｈｚ），６．８−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４７（ＭＨ＋）。
【実施例７９】
【０３２３】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−４、ＣＨＫ−５９１）の調製）
２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−４、ＣＨＫ−５９１）を合成した。
【０３２４】
８３％収率、白色固体、ｍｐ＝１３８〜１３９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｔ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）。
【実施例８０】
【０３２５】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−５、ＣＨＫ−６５６）の調製）
２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−フルオロ−４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−５、ＣＨＫ−６５６）を合成した。
【０３２６】
８９％収率、白色固体、ｍｐ＝１４５〜１４６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｔ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【実施例８１】
【０３２７】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−６、ＣＨＫ−６００）の調製）
２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−６、ＣＨＫ−６００）を合成した。
【０３２８】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝９３〜９５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７５−７．０５（ｍ，６Ｈ），５．１８（ｂｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ＋）。
【実施例８２】
【０３２９】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−７、ＣＨＫ−７１５）の調製）
２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−２−［３−メトキシ−４−（メトキシスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−６、ＣＨＫ−６００）を合成した。
【０３３０】
９２％収率、白色固体、ｍｐ＝１４１〜１４３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）。
【実施例８３】
【０３３１】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−８、ＣＨＫ−６５５）の調製）
２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−８、ＣＨＫ−６５５）を合成した。
【０３３２】
７４％収率、白色固体、ｍｐ＝４８〜５１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【実施例８４】
【０３３３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−９、ＣＨＫ−１００１）の調製）
２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１２）を使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド（９−９、ＣＨＫ−１００１）を合成した。
【０３３４】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝５６〜５８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【実施例８５】
【０３３５】
（１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−５、ＣＨＫ−９９６）の調製）
工程８５−１．  ２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１０−１、ＣＨＫ−９４７）の調製。
ゆっくりと攪拌した硝酸（１１．４８ｍＭ、０．４９ｍＬ）に、市販の３−フルオロフェニル酢酸（１１．４８ｍＭ、１９３０ｍｇ）およびＨ２ＳＯ４の混合物を０℃で滴下して加えた。２時間攪拌した後、この混合物を、氷冷した水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１０−１、ＣＨＫ−９４７）を得た。
【０３３６】
７６％収率、３２１ｍｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３７】
工程８５−２．  １−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）シクロプロファンカルボキシレートメチル（１０−２、ＣＨＫ−９８７）の調製。
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１０−１、３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（１４．１ｍＭ、３３８ｍｇ）をゆっくりと加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（７．０５ｍＭ、０．６ｍＬ）を加えた。この反応混液を、３０分間室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチした。水相が浮き上がった後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）シクロプロファンカルボキシレートメチル（１０−２、ＣＨＫ−９８７）を得た。
【０３３８】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝５６〜５８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄｔ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｄ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３３９】
工程８５−３．  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロファンカルボキシレートメチル（１０−３、ＣＨＫ−９９３）の調製。
対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０−２）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロファンカルボキシレートメチル（１０−３、ＣＨＫ−９９３）を合成した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｄ，２Ｈ），１．１８（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３４１】
工程８５−４．  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１０−４）の調製。
対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロファンカルボキシレートメチル（１０−３）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０−４）を合成した。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３４３】
工程８５−５．  １−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１０−５）の調製。
対応する４−クロロベンジルアミン化合物とともに、１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１０−４）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１０−５）を合成した。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【実施例８６】
【０３４５】
（１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−１、ＣＨＫ−５２１）の調製）
工程８６−１．  １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−１、ＣＨＫ−５２１）の調製。
（４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−３）を出発物質として使用すること以外は、実施例８５−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−１、ＣＨＫ−５２１）を合成した。
【０３４６】
７１％収率、黄色固体、ｍｐ＝８９〜９１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｂｄ，２Ｈ），７．５１（ｂｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３４７】
工程８６−２．  １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−３、ＣＨＫ−５２５）の調製。
１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−１）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−３、ＣＨＫ−５２５）を合成した。
【０３４８】
９３％収率、黄色固体、ｍｐ＝６２〜６５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｂｄ，２Ｈ），６．６３（ｂｄ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３４９】
工程８６−３．  １−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−５、ＣＨＫ−５２７）の調製。
１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−３）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）］シクロプロパンカルボンキシレートメチル（１１−５、ＣＨＫ−５２７）を合成した。
【０３５０】
８８％収率、黄色固体、ｍｐ＝１１８〜１２０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｂｄ，２Ｈ），７．１５（ｂｄ，２Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５１】
工程８６−３．  １−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）］シクロプロパンカルボン酸メチル（１１−７、ＣＨＫ−５３０）の調製。
１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）］シクロプロパンカルボンキシレートメチル（１１−５）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）］シクロプロパンカルボン酸メチル（１１−７、ＣＨＫ−５３０）を合成した。
【０３５２】
９８％収率、黄色固体、ｍｐ＝２２０〜２２４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．２６（ｂｄ，２Ｈ），７．１０（ｂｄ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄｄ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，２Ｈ）。
【実施例８７】
【０３５３】
（１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８、ＣＨＫ−５３９）の調製）
工程８７−１．  １−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−２、ＣＨＫ−５２８）の調製。
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（８−４）を出発物質として使用すること以外は、実施例８５−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−２、ＣＨＫ−５２８）を合成した。
【０３５４】
７０％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｄ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５５】
工程８７−２．  １−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−４、ＣＨＫ−５３１）の調製。
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボンキシレートメチル（１１−２）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−４、ＣＨＫ−５３１）を合成した。
【０３５６】
９２％収率、赤色がかった油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６−６．８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５７】
工程８７−３．  １−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−６、ＣＨＫ−５３４）の調製。
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−４）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−６、ＣＨＫ−５３４）を合成した。
【０３５８】
９２％収率、赤色がかった油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６−６．８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５９】
工程８７−４．  １−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８、ＣＨＫ−５３９）の調製。
１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１１−６）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８、ＣＨＫ−５３９）を合成した。
【０３６０】
９２％収率、赤色がかった油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６−６．８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，２Ｈ）。
【実施例８８】
【０３６１】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−１、ＣＨＫ−５３３）の調製）
１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−１、ＣＨＫ−５３３）を合成した。
【０３６２】
８０％収率、白色固体、ｍｐ＝５４〜５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ＋）。
【実施例８９】
【０３６３】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−２、ＣＨＫ−５３８）の調製）
１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−６）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−２、ＣＨＫ−５３８）を合成した。
【０３６４】
白色固体、ｍｐ＝５５〜５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｔ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｂｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３３（ＭＨ＋）。
【実施例９０】
【０３６５】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−３、ＣＨＫ−５４１）の調製）
１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−６）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ピバロキシプロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−３、ＣＨＫ−５４１）を合成した。
【０３６６】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝６６〜６８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），６．７５−７．０５（ｍ，６Ｈ），５．６５（ｂｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，９Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）。
【実施例９１】
【０３６７】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−４、ＣＨＫ−５９０）の調製）
１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−４、ＣＨＫ−５９０）を合成した。
【０３６８】
８１％収率、白色固体、ｍｐ＝１２７〜１２８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋）。
【実施例９２】
【０３６９】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−５）の調製）
１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−６）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−５）を合成した。
【０３７０】
８１％収率、白色固体、ｍｐ＝１２７〜１２８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），６．８−７．１（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【実施例９３】
【０３７１】
（Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−６、ＣＨＫ−６３２）の調製）
１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−６、ＣＨＫ−６３２）を合成した。
【０３７２】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝８８〜８９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７５−７．０５（ｍ，６Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，２Ｈ），１．０１（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）。
【実施例９４】
【０３７３】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−７、ＣＨＫ−７１９）の調製）
１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−７、ＣＨＫ−７１９）を合成した。
【０３７４】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝２００〜２０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋）。
【実施例９５】
【０３７５】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−８、ＣＨＫ−９９８）の調製）
１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキシレートメチル（１０−５）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−８、ＣＨＫ−９９８）を合成した。
【０３７６】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝２００〜２０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋）。
【実施例９６】
【０３７７】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−９、ＣＨＫ−７１８））
１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２−９、ＣＨＫ−７１８）を合成した。
【０３７８】
９０％収率、白色固体、ｍｐ＝２００〜２０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｂｄ，２Ｈ），７．０９（ｂｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｄ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）。
【実施例９７】
【０３７９】
（１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１１、ＬＪＯ−３０２）の調製）
工程９７−１．  ４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−５、ＬＪＯ−２９８）の調製。
０℃のピリジン（１０ｍＬ）中の４’−アミノアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、塩化メタンスルホニル（１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。この反応混液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−５、ＬＪＯ−２９８）を得た。
【０３８０】
９５％収率、ｍｐ＝１６１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ，），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
工程９７−２．  ４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−８、ＬＪＯ−２９９）の調製。
ピリジン（５ｍＬ）中の４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−５、５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間加熱した。この反応混液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−８、ＬＪＯ−２９９）を得た。
【０３８２】
９１％収率、白色固体、ｍｐ＝１８０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，６．６Ｈｚ，），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
工程９７−３．  １−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１１、ＬＪＯ−３０２）の調製。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−８、５ｍｍｏｌ）および炭素（１５０ｍｇ）上の１０％パラジウムの懸濁物を、水素のバルーン下で、６時間、濃塩酸（１０滴）で処理した。この反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１１、ＬＪＯ−３０２）を得た。
【０３８４】
９９％収率、白色固体、ｍｐ＝２１１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例９８】
【０３８５】
（１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１２、ＭＫ−２３２）の調製）
工程９８−１．  Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３、ＳＨ−１４）の調製。
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１３−１）を出発物質として使用すること以外は、実施例９７−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３、ＳＨ−１４）を合成した。
【０３８６】
９６％収率、白色固体、ｍｐ＝１２３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｂｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程９８−２．  ３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−６、ＬＪＯ−３６３）の調製。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３、５ｍｍｏｌ）ならびに酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｎＭ、０．０３４ｇ）、１，３−ビスフェニルホスフィノプロファン（０．３ｍＭ、０．１２４ｇ）、酢酸タリウム（Ｉ）（５．５ｍＭ、１．４５０ｇ）およびブチルビニルエーテル（１０ｍＭ、１．３ｍＬ）の混合物を９５℃で１９時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈し、１０％  ＨＣｌで処理し、そして室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウム溶液で３回洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−６、ＬＪＯ−３６３）を得た。
【０３８７】
７８％収率、黄色固体、ｍｐ＝１４１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
工程９８−３．  ３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−９、ＬＪＯ−３２７）の調製。
３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−６）を出発物質として使用すること以外は、実施例９７−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−９、ＬＪＯ−３２７）を合成した。
【０３８９】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝１７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
工程９８−４．  １−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１２、ＭＫ−２３２）の調製。
３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−９）を出発物質として使用すること以外は、実施例９７−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する３’−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１２、ＭＫ−２３２）を合成した。
【０３９１】
９８％収率、白色固体、ｍｐ＝１６０〜１６７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，２Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２Ｈｚ），４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例９９】
【０３９２】
（１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１３、ＹＨＳ−１８１）の調製）
工程９９−１．  Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３、ＳＨ−１４）の調製。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ヨード安息香酸（１１ｍＭ）の溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、一晩還流および濃縮し、ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＭｇＳＯ４で数回濾過した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３、ＳＨ−１４）を得た。
【０３９３】
５０％収率。
（１３−２）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
（１３−４）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９４】
工程９９−２．  ３−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−７、ＹＨＳ−１７６）の調製。
Ｎ−［４−ヨード−２−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３−４、ＹＨＳ−２７）を出発物質として使用すること以外は、実施例９８−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する３−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−７、ＹＨＳ−１７６）を合成した。
【０３９５】
６０％収率、淡黄色固体、ｍｐ＝１１２〜１１５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．６Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
工程９９−３．  ３’−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−１０、ＹＨＳ−１８０）の調製。
３−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１３−７）を出発物質として使用すること以外は、実施例９７−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する３’−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−１０、ＹＨＳ−１８０）を合成した。
【０３９７】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝１３６〜１３７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
工程９９−４．  １−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１３、ＹＨＳ−１８１）の調製。
３’−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−１０）を出発物質として使用すること以外は、実施例９７−３におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１３、ＹＨＳ−１８１）を合成した。
【０３９９】
６５％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【実施例１００】
【０４００】
（１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−３、ＣＨＫ−５７０）の調製）
工程１００−１．  ベンジルＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−１、ＣＨＫ−５６７）の調製。
トルエン（４ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ）プロピオン酸（２６０ｍｇ）に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流し、ベンジルアルコール（１．５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を５時間還流した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−１、ＣＨＫ−５６７）を得た。
【０４０１】
７２％収率、黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．３４（ｂｓ，５Ｈ），６．９０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ＡＢのｄｄ，２Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４０２】
工程１００−２．  １−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−３、ＣＨＫ−５７０）の調製。
ベンジルＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−１）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−３、ＣＨＫ−５７０）を合成した。
【０４０３】
９７％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【実施例１０１】
【０４０４】
（１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−４）の調製）
工程１０１−１．  ベンジルＮ−｛１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−２）の調製。
ベンジルＮ−｛１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−２）を、上記の実施例１００−１に記載されるのと同様の手順によって調製した。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，５Ｈ），６．９０（ｂｄ，１Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ＡＢのｄｄ，２Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。
【０４０６】
工程１０１−２．  １−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−４）の調製。
ベンジルＮ−｛１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（１４−２）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する１−［３−クロロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−４）を合成した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
【実施例１０２】
【０４０８】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−１、ＬＪＯ−３２８）の調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１１、１ｍｍｏｌ）およびイソチオシアネート（１ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−１、ＬＪＯ−３２８））を得た。  
【０４０９】
９３％収率、白色固体、ｍｐ＝１７５℃。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０２（ｓ，３  Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ＋）。
【実施例１０３】
【０４１０】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−２、ＣＨＫ−９９２）の調製）
メチル２−アミノ−５−ヨードベンゾエート（１３−２）を出発物質として使用すること以外は、実施例１０２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−２、ＣＨＫ−９９２）を合成した。
【０４１１】
９２％収率、白色固体、ｍｐ＝１６５℃。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【実施例１０４】
【０４１２】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−３、ＣＨＫ−５７５）の調製）
１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１４−３）を出発物質として使用すること以外は、実施例６７におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−３、ＣＨＫ−５７５）を合成した。
【０４１３】
９１％収率、白色固体、ｍｐ＝８０〜８２℃。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｂｓ，２Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【実施例１０５】
【０４１４】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−４、ＹＨＳ−１８７）の調製）
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（１３−３）を出発物質として使用すること以外は、実施例１０２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−４、ＹＨＳ−１８７）を合成した。
【０４１５】
７０％収率、白色固体、ｍｐ＝１３２〜１３５℃。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
【実施例１０６】
【０４１６】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−カルボキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−５、ＹＨＳ−２０９）の調製）
Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−（メトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−４）を出発物質として使用すること以外は、実施例１−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−カルボキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１５−５、ＹＨＳ−２０９）を合成した。
【０４１７】
７２％収率、白色固体、ｍｐ＝１８９〜１９２℃。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
【実施例１０７】
【０４１８】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−５、ＳＵ−３８８）の調製）
工程１０７−１．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］チオウレア（１６−１、ＳＵ−３５４）の調製。
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（ＲまたはＳ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混液が清澄になった後、イソチオシアネート（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーターによってエバポレートし、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−５、ＳＵ−３８８）を得た。
【０４１９】
９８％収率、粘着性無色油。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．３４（ｂｄ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２１（ｂｓ，２Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０４２０】
工程１０７−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］チオウレア（１６−３、ＳＵ−３５８）の調製。
アルミニウムホイル（０．０５ｍｍ厚、４０６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、サンドペーパーで粗面処理し、０．５ｃｍ四方に切断し、そして反応フラスコ中で秤量した。このアルミニウムを、５％  ＫＯＨ水酸化物溶液で、激しいＨ２の発生が起こるまでエッチング処理し、次いで、塩基性溶液をデカンテーションによって除去した。ＡｌをＨ２でリンスし、０．５％  ＨｇＣｌ２溶液で２分間覆った。ＨｇＣｌ２溶液を流し、ＡｌをＨ２Ｏで洗浄した。ＨｇＣｌ２溶液を２分間再導入し、溶液をデカントした。ＡｌをＨ２Ｏで、続いてエタノールおよびジエチルエーテルで数回洗浄した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のニトロ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を新鮮に調製したアマルガムに加え、次いでＨ２Ｏ滴を導入し、混合物を１０分間還流した。反応の完了をＴＬＣで確認後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］チオウレア（１６−３、ＳＵ−３５８）を得た。
【０４２１】
６７％収率、かすかな黄色油。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８６  Ｈｚ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０４２２】
工程１０７−３．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−５、ＳＵ−３８８）の調製。
０℃のピリジン（２ｍＬ）中のＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］チオウレア（１６−３、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、塩化メタンスルホニル（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間攪拌した。水相が浮き上がった後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４２３】
７５％収率、白色固体、ｍｐ＝１０１℃。
化合物１６−５のスペクトルデータは、化合物１５−１のそれと同一であった。
［α］＝−１３．３４（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．０７５）。
【実施例１０８】
【０４２４】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−６、ＳＵ−４００）の調製）
工程１０８−１．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］チオウレア（１６−２、ＳＵ−３６６）の調製。
Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］チオウレア（１６−２、ＳＵ−３６６）を、上記の実施例１０７−１に記載されるものと同様の手順によって調製した。
【０４２５】
粘着性白色油。
化合物１６−２のスペクトルデータは、化合物１６−１のそれと同一であった。
【０４２６】
工程１０８−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］チオウレア（１６−４、ＳＵ−３９４）の調製。
Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］チオウレア（１６−４、ＳＵ−３９４）を、上記の実施例１０７−１に記載されるものと同様の手順によって調製した。
【０４２７】
かすかな黄色油。
化合物１６−４のスペクトルデータは、化合物１６−３のそれと同一であった。
【０４２８】
工程１０８−３．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−６、ＳＵ−４００）の調製。
Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１６−６、ＳＵ−４００）を、上記の実施例１０７−１に記載されるものと同様の手順によって調製した。
【０４２９】
７５％収率、白色固体、ｍｐ＝１０１℃。
化合物１６−６のスペクトルデータは、化合物１５−１のそれと同一であった。
［α］＝＋１０．６０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．０７５）。
【実施例１０９】
【０４３０】
（（Ｒ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−３、ＣＪＵ−０３２）の調製）
工程１０９−１．  （Ｒ）−スルホンアミド（１７−１）の調製。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴｉ（ＯＥｔ）４の０．５Ｍ溶液（０．３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）−（＋）−２−プロパンスルファミド（０．０８７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱した（７０℃）。ＴＬＣによって決定されるように、反応の完了後、この混合物を室温まで、次いで−４０℃まで冷却し、その後これに、挿管してＮａＢＨ４（０．１０９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で滴下した。この混合物を、１２時間−４０℃にて攪拌し、次いで、ＭｅＯＨを、ガスが発生しなくなるまで滴下して加えた。得られる懸濁物を、セライトのプラグを通して濾過し、この濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾過物をブラインで洗浄し、ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後、（Ｒ）−スルホンアミド（０．１０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３６％）を単離した。  
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０４３２】
工程１０９−２．  （Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（１７−２）の調製。
（Ｒ）−スルホンアミド（０．１０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、１：１（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨおよびＨＣｌジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ほぼ乾燥まで濃縮した。ジエチルエーテルを加えて、アミン塩酸塩を沈殿させた。次いで、沈殿物を濾過して除き、ジエチルエーテルで洗浄して、分析的に純粋な（Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（１７−２、０．０５９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７０％、９６．１１ｅｅ％）を提供した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１１．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０４３４】
工程１０９−３．  Ｎ−｛４−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−チオレイド］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１７−３、ＣＪＵ−０３２）の調製。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソチオシアナトメチルベンゼン（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を書いた順番に加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、この反応溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後、Ｎ−｛４−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−チオレイド］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８５％）を単離した。  
【０４３５】
［α］−１９．２４（ｃ０．７，ＣＨＣ１３），ｅｅ％  ９８．４１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．４５−６．１０（ｂｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【実施例１１０】
【０４３６】
（（Ｓ）Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−６、ＣＪＵ−０３９）の調製）
工程１１０−１．  （Ｓ）−スルホンアミド（１７−４）の調製。
化合物１７−４を、実施例１０９−１に記載されるものと同様の以下の手順によって、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドから調製した。
【０４３７】
３１％収率。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０４３８】
工程１１０−２．  （Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（１７−５）の調製。
化合物１７−５を、実施例１０９−２に記載されるものと同様の以下の手順によって、（Ｓ）−スルホンアミド（１７−４）から調製した。
【０４３９】
８８％収率、９７．９ｅｅ％。
スペクトルデータは１７−２のそれと同一である。
【０４４０】
工程１１０−３．  （Ｓ）−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１７−６、ＣＪＵ−０３９）の調製。
化合物１７−６を、実施例１−５に記載されるものと同様の以下の手順によって、（Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（１７−５）から調製した。
【０４４１】
８８％収率、［α］＝１６．０４（ｃ０．７，ＣＨＣ１３），９７．７６ｅｅ％。
スペクトルデータは１７−３のそれと同一である。
【実施例１１１】
【０４４２】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１、ＭＫ−２２９）の調製）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４４３】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝６２〜６４℃。
［δ］＝−１０．８  （ＣＨＣｌ３，ｃ１．０）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１−７．３５（ｍ，９Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｔ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ），３．６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．２９（ｂｓ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋）。
【実施例１１２】
【０４４４】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−２、ＭＫ−２０２）の調製）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−２）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４４５】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝５８〜６２℃。
［δ］＝＋２．０４  （ＣＨＣｌ３，ｃ１．０）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１−７．３５（ｍ，９Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．７−３−９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，２Ｈ），２．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋）。
【実施例１１３】
【０４４６】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−３、ＭＫ−２３０）の調製）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−３）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４４７】
８１％収率、白色固体、ｍｐ＝５８〜６２℃。
［α］＝−２．４８  （ＣＨＣｌ３，ｃ１．０）。
化合物１８−３のスペクトルデータは、化合物１８−２のそれと同一であった。
【実施例１１４】
【０４４８】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−４、ＭＫ−２２８）の調製）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−４）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４４９】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝６２〜６４℃。
［α］＝＋１１．６１（ＣＨＣｌ３，ｃ１．０）。
化合物１８−３のスペクトルデータは、化合物１８−１のそれと同一であった。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋）。
【実施例１１５】
【０４５０】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−５、ＬＪＯ−３８８）の調製）
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−５）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４５１】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１５−７．３５  （ｍ，４Ｈ），６．８−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｂｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，７Ｈ），１．４−１．５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋）。
【実施例１１６】
【０４５２】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−６、ＳＵ−４７２）の調製）
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−６）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４５３】
白色固体。
化合物１８−６のスペクトルデータは、化合物１８−５のそれと同一であった。
【実施例１１７】
【０４５４】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−７、ＳＵ−５１２）の調製）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−７）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．３４（ｂｄ，２Ｈ），７．１９（ｂｄ，２Ｈ），６．７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，７Ｈ），１．４−１．５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｍ，９Ｈ）。
【実施例１１８】
【０４５６】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−８）の調製）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−８）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．３３（ｂｄ，２Ｈ），７．１８（ｂｄ，２Ｈ），６．７２−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，７Ｈ），１．４−１．５（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋）。
【実施例１１９】
【０４５８】
（Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−９、ＬＪＯ−４０１）の調製）
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−９）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４５９】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝８７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．０−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｂｓ，３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋）。
【実施例１２０】
【０４６０】
（Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１０、ＭＫ−２９６）の調製）
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１（Ｒ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１０）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４６１】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝８８〜９０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．５−３．９（ｍ，３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋）。
【実施例１２１】
【０４６２】
（Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１１、ＭＫ−３３４）の調製）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１１）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４６３】
８８％収率、白色固体、ｍｐ＝８５〜８７℃。
［α］＝−１７．３（ｃ１．００，ＣＨＣ１３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．２８−７．３６（ｄｄ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｔ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１１．７Ｈｚ），３．５５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋）。
【実施例１２２】
【０４６４】
（Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１２、ＭＫ−２９８）の調製）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１２）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４６５】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝８８〜９０℃。
［α］＝−３．７７（ｃ１．００，ＣＨＣ１３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．２５−７．３５（ｄｄ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６２（ＭＨ＋）。
【実施例１２３】
【０４６６】
（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１３、ＬＪＯ−３４４）の調製）
Ｎ−［２−（３，４−（ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１３）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４６７】
７６％収率、白色固体、ｍｐ＝７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８−７．２（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１ＨＨ），６．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，７Ｈ），１．４−１．５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５２（ＭＨ＋）。
【実施例１２４】
【０４６８】
（Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１４、ＬＪＯ−３６６）の調製）
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（１８−１４）を、上記の実施例１−５に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【０４６９】
７３％収率、白色固体、ｍｐ＝７８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｔ，１Ｈ），６．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５８０（ＭＨ＋）。
【実施例１２５】
【０４７０】
（Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１３、ＳＵ−６９２）の調製）
工程１２５−１．  （２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−１、ＹＨＳ−４３）の調製。
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の市販の（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニオール（３．３２３ｇ）の溶液にトリエチルアミン（７．４ｍＬ）および塩化ピバロイル（２．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温、５０℃で４時間攪拌し、次いで室温で１０分間、攪拌した。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を使用するカラムクロマトグラフィーによって直接的に精製し、エステル化合物を得た。次いで、反応化合物を、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えて攪拌した。この混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮して、（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−１、ＹＨＳ−４３）を得た。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．２２（ＡＢのｄｄ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０４７２】
工程１２５−２．  （２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルイソチオシアネート（１９−３、ＳＵ−６８４）の調製。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−１，１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１．２ｍｍｏｌ）のあらかじめ溶解した溶液に、５０℃で１分間にわたって滴下して加えた。この混合物を５０℃で１分間、次いで室温で１０分間攪拌した。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって直接的に精製し、（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルイソチオシアネート（１９−３、ＳＵ−６８４）を得た。
【０４７３】
８９％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１０Ｈｚ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０４７４】
工程１２５−３．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−５、ＳＵ−６８８）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（ＲまたはＳ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。反応混液が清澄になった後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のイソチオシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２〜１：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４７５】
８１％収率、黄色油。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１１．８Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１１．８Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８５，１３．５Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１３．５Ｈｚ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０４７６】
工程１２５−４．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−９、ＳＵ−６９０）の調製。
アルミニウムホイル（０．０５ｍｍ厚、３２８ｍｇ、１２．１７４ｍｍｏｌ）を、砂州で粗面処理し、０．５ｃｍ四方に切断し、そして５％  ＫＯＨ水酸化物溶液で、激しいＨ２の発生が起こるまでエッチング処理した。塩基性溶液をデカンテーションによって除去し、ＡｌをＨ２Ｏで２回リンスし、０．５％  ＨｇＣｌ２溶液で２分間覆った。塩化第二水銀を流し、ＡｌをＨ２Ｏで２回洗浄し、ＨｇＣｌ２溶液を２分間再導入した。再度、ＨｇＣｌ２溶液をデカントした。ＡｌをＨ２Ｏで数回、続いてエタノールおよびジエチルエーテルで数回洗浄した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−５、１８０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液を新鮮に調製したアマルガムに加え、次いでＨ２Ｏ（３滴）を導入し、混合物を３０分間還流した。反応の完了をＴＬＣで確認後、混合物を室温まで冷却し、セライト５４５（０．７ｃｍ）上のＭｇＳＯ４（０．７ｃｍ）を広げたガラス漏斗を通して濾過した。この濾過物を、真空ポンプによって乾燥されるうように、ロータリーエバポレーターによってエバポレートした。
【０４７７】
９６％収率、無色油。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１１．２Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８５，１３．９Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１３．９Ｈｚ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０４７８】
工程１２５−５．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１３、ＳＵ−６９２）の調製。
０℃のピリジン（２ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−９、０．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、０℃で１０分間攪拌した。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１３、ＳＵ−６９２）まで直接的に精製した。
【０４７９】
９２％収率、淡黄色固体、ｍｐ＝５９〜６１℃、［α］＝＋１８．１（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１−７．３５  （ｍ，９Ｈ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｂｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），２．９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１３．４Ｈｚ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）  ４９２（ＭＨ＋）。
【実施例１２６】
【０４８０】
（Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１４、ＳＵ−７０４）の調製）
工程１２６−１．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−６、ＳＵ−６９８）の調製。
上記の実施例１２５−１、１２５−２、および１２５−３に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−６）を調製した。
【０４８１】
９４％収率、淡黄色固体、ｍｐ＝９９〜１００℃。
この化合物のスペクトルデータは１９−５のそれと同一であった。
【０４８２】
工程１２６−２．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１０、ＳＵ−７０２）の調製。
出発物質としてＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−６）を使用すること以外は、実施例１２５−４に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１０、ＳＵ−７０２）を合成した。
【０４８３】
９７％収率、黄色油。
この化合物のスペクトルデータは１９−９のそれと同一であった。
【０４８４】
工程１２６−３．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１４、ＳＵ−７０４）の調製。
出発物質として３’−（メトキシカルボニル）−４’−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノンオキシム（１３−１０）を使用すること以外は、実施例１２５−５に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｒ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１４、ＳＵ−７０４）を合成した。
【０４８５】
５１％収率、黄色固体、ｍｐ＝６１〜６４℃、［α］＝−１０．９（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
この化合物のスペクトルデータは１９−１３のそれと同一であった。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【実施例１２７】
【０４８６】
（Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１５、ＳＵ−７２０）の調製）
工程１２７−１．  （２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−２、ＹＨＳ−４５）の調製。
上記の実施例１２５−１に記載されるものと同様の手順によって、（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−２、ＹＨＳ−４５）を調製した。
【０４８７】
９４％収率、淡黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．２２（ＡＢのｄｄ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０４８８】
工程１２７−２．  （２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルイソチオシアネート（１９−４、ＳＵ−６８６）の調製。
出発物質として（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−２）を使用すること以外は、実施例９２−２に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルイソチオシアネート（１９−４、ＳＵ−６８６）を合成した。
【０４８９】
８９％収率、無色油。
化合物１９−４のスペクトルデータは１９−３のそれと同一であった。
【０４９０】
工程１２７−３．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−７、ＳＵ−７１４）の調製。
出発物質として（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピルアミン（１９−２）を使用すること以外は、実施例１２５−３に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−７、ＳＵ−７１４）を合成した。
【０４９１】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝１００〜１０１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．３（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１１．６Ｈｚ），４．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．６Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３４，１３．４Ｈｚ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０４９２】
工程１２７−４．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１１、ＳＵ−７１６）の調製。
出発物質としてＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−７）を使用すること以外は、実施例９２−４に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１１、ＳＵ−７１６）を合成した。
【０４９３】
８６％収率、淡黄色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ６．９５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１１．７Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．７Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１３．７Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０４９４】
工程１２７−５．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１５、ＳＵ−７２０）の調製。
出発物質としてＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１１）を使用すること以外は、実施例１２５−５に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｒ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１５、ＳＵ−７２０）を合成した。
【０４９５】
９３％収率、淡黄色固体、ｍｐ＝６１〜６４℃、［α］＝＋１１．５（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４５（ｂｓ、１Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１１．７Ｈｚ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．７Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ），２．５５（ｂｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【実施例１２８】
【０４９６】
（Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１６、ＳＵ−７１０）の調製）
工程１２８−１．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−８、ＳＵ−７００）の調製。
上記の実施例１２７−１、１２７−２、および１２７−３に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−８、ＳＵ−７００）を調製した。
【０４９７】
８２％収率、黄色油。
この化合物のスペクトルデータは化合物１９−７のそれと同一であった。
【０４９８】
工程１２８−２．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１２、ＳＵ−７０６）の調製。
出発物質としてＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジル］チオウレア（１９−８）を使用すること以外は、実施例１２５−４に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１２、ＳＵ−７０６）を合成した。
【０４９９】
９３％収率、黄色油。
この化合物のスペクトルデータは化合物１９−１１のそれと同一であった。
【０５００】
工程１２８−３．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１６、ＳＵ−７１０）の調製。
出発物質としてＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−アミノベンジル］チオウレア（１９−１２）を使用すること以外は、実施例１２５−５に記載されるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［（２Ｓ）−３−フェニル−１−ピバロイルオキシ−２−プロピル］−Ｎ’−［（Ｓ）−α−メチル−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア（１９−１６、ＳＵ−７１０）を合成した。
【０５０１】
８５％収率、白色固体、ｍｐ＝５９〜６１℃、［α］＝−１８．２（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）。
この化合物のスペクトルデータは化合物１９−１５のそれと同一であった。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【実施例１２９】
【０５０２】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］プロピル｝チオウレア（２０−１２、ＬＪＯ−３９９）の調製）
工程１２９−１．  ２−フルオロ−４−ビニルアニリン（２０−１、ＬＪＯ−３２４）の調製。
トルエン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルチン（３．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、および触媒量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールで処理した。１時間１００℃で加熱した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−ビニルアニリン（２０−１、ＬＪＯ−３２４、１．２７５ｇ、９３％）を黄色油として得た。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，１２．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，８．０４Ｈｚ），６．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．５Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０５０４】
工程１２９−２．  Ｎ−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−２、ＬＪＯ−３２５）の調製。
０℃のピリジン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ビニルアニリン（２０−１、０．９６ｇ、７ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、塩化メタンスルホニル（０．６４４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−２、ＬＪＯ−３２５、１．３７２ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０５０５】
ｍｐ＝８２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，１７．５Ｈｚ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０５０６】
工程１２９−３．  Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３、ＬＪＯ−３２６）の調製。
アセトンおよび水（１：１、２０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−２、１．０７６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の四酸化オスミウム（ヒドロキシ過酸化物中４重量％溶液）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．１３９ｇ」、１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、この混合物を真空中で少量に濃縮した。この残渣をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３、ＬＪＯ−３２６、０．５２１ｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０５０７】
ｍｐ＝１５１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ９．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５０８】
工程１２９−４．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−４、ＬＪＯ−３３７）の調製。
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３、０．４２４ｇ、２ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、グリニヤール試薬（４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間０℃で攪拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−４、ＬＪＯ−３３７）を得た。
【０５０９】
９２％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１１．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０５１０】
工程１２９−５．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−アジドプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−８、ＬＪＯ−３９７）の調製。
０℃のトルエン（１０ｍＬ）中のアルコール（１ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（０．２６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間攪拌した。室温で２０時間のさらなる攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を５％  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−アジドプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−８、ＬＪＯ−３９７）を得た。
【０５１１】
９１％収率、無色油。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０５１２】
工程１２９−６．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］プロピル｝チオウレア（２０−１２、ＬＪＯ−３９９）の調製。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアジド（１ｍｍｏｌ）および炭素（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムの懸濁物を、水素のバルーン下で、１時間水素化した。この反応混合物を濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルイソチオシアネート（０．２０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］プロピル｝チオウレア（２０−１２、ＬＪＯ−３９９）を得た。
【０５１３】
８２％収率、白色固体、ｍｐ＝８５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｓ，２Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【実施例１３０】
【０５１４】
（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−メチルプロピル｝チオウレア（２０−１３、ＬＪＯ−４０２）の調製）
工程１３０−１．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−５、ＬＪＯ−３９６）の調製。
出発物質としてＮ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３）を使用すること以外は、実施例１２９−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−５、ＬＪＯ−３９６）を合成した。  
【０５１５】
９０％収率、無色油。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，１１．２Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈｚ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。  
【０５１６】
工程１３０−２．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−９、ＬＪＯ−３９８）の調製。
出発物質としてＮ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−５）を使用すること以外は、実施例１２９−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−９、ＬＪＯ−３９８）を合成した。  
【０５１７】
８５％収率、無色油。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。  
【０５１８】
工程１３０−３．  Ｎ’−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−メチルプロピル｝チオウレア（２０−１３、ＬＪＯ−４０２）の調製。
出発物質としてＮ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−メチルプロピル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−９）を使用すること以外は、実施例１２９−６におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ’−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−メチルプロピル｝チオウレア（２０−１３、ＬＪＯ−４０２）を合成した。  
【０５１９】
８７％収率、白色固体、ｍｐ＝８４℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ，４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【実施例１３１】
【０５２０】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝チオウレア（２０−１４、ＬＪＯ−４０３）の調製）
工程１３１−１．  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−６、ＬＪＯ−３３０）の調製。
出発物質としてＮ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３）のグリニヤール試薬（Ｒ＝Ｐｈ）を使用すること以外は、実施例１２９−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−｛２−フルオロ−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−６、ＬＪＯ−３３０）を合成した。  
【０５２１】
１００％収率、白色固体、ｍｐ＝９１℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
工程１３１−２．  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［アジド（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−１０、ＬＪＯ−３３５）の調製。
出発物質としてＮ−｛２−フルオロ−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−６）を使用すること以外は、実施例１２９−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−｛２−フルオロ−４−［アジド（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−１０、ＬＪＯ−３３５）を合成した。  
【０５２３】
８４％収率、白色固体、ｍｐ＝６０℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０５２４】
工程１３１−３．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝チオウレア（２０−１４、ＬＪＯ−４０３）の調製。
出発物質としてＮ−｛２−フルオロ−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（２０−６）を使用すること以外は、実施例１２９−６におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝チオウレア（２０−１４、ＬＪＯ−４０３）を合成した。  
【０５２５】
９２％収率、白色固体、ｍｐ＝１９１℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．２５−７．４（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
【実施例１３２】
【０５２６】
（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−フェニルエチル｝チオウレア（２０−１５、ＬＪＯ−３９５）の調製）
工程１３２−１．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−７、ＬＪＯ−３３６）の調製）
出発物質としてＮ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２０−３）のグリニヤール試薬（Ｒ＝Ｐｈ）を使用すること以外は、実施例１２９−４におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−７、ＬＪＯ−３３６）を合成した。  
【０５２７】
９４％収率、黄色固体、ｍｐ＝１２３℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２  Ｈｚ），７．１−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。
【０５２８】
工程１３２−２．  Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−１１、ＬＪＯ−３９４）の調製。
出発物質としてＮ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−７）を使用すること以外は、実施例１２９−５におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−１１、ＬＪＯ−３９４）を合成した。  
【０５２９】
９４％収率、白色固体、ｍｐ＝７４℃。  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．０−７．３（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ＡＢのｄｄｄ，２Ｈ）。
【０５３０】
工程１３２−３．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−フェニルエチル｝チオウレア（２０−１５、ＬＪＯ−３９５）の調製。
出発物質としてＮ−［２−フルオロ−４−（１−アジド−２−フェニルエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２０−１１）を使用すること以外は、実施例１２９−６におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）−３−フルオロフェニル］−２−フェニルエチル｝チオウレア（２０−１５、ＬＪＯ−３９５）を合成した。
【０５３１】
９３％収率、白色固体、ｍｐ＝１１６℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１４（ＭＨ＋）。
【実施例１３３】
【０５３２】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−７、ＣＨＫ−５９３）の調製）
工程１３３−１．  ベンジルＮ−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−１、ＣＨＫ−５８２）の調製。
トルエン（６ｍＬ）中の２−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（８−１１、１ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間１１０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＢｎＯＨ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。その後この混合物を１１０℃で１２時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルＮ−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−１、ＣＨＫ−５８２）を得た。
【０５３３】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．４（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｂｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０５３４】
工程１３３−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−７、ＣＨＫ−５９３）の調製。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−１、０．５ｍｍｏｌ）および炭素（１００ｍｇ）上の５％パラジウムの懸濁物を、水素のラバーバルーン下で、１時間水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させた後で、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで４−ｔ−ブチルベンジルイソチオシアネート（０．５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、混合物は水相に浮き上がり、そして残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−７、ＣＨＫ−５９３）を得た。
【０５３５】
９４％収率、白色固体、ｍｐ＝１６１〜１６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，４Ｈ），６．８３（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｔ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｎ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【実施例１３４】
【０５３６】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−８、ＣＨＫ−６６０）の調製）
工程１３４−１．  ベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−２、ＣＨＫ−６５７）の調製。
出発物質として２−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（７−４）を使用すること以外は、実施例１３３−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有する、ベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−２、ＣＨＫ−６５７）を合成した。
【０５３７】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｂｓ，５Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０５３８】
工程１３４−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−８、ＣＨＫ−６６０）。
出発物質としてベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−２）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−２，ＣＨＫ−６５７）を合成した。
【０５３９】
８０％収率、白色固体、ｍｐ＝８３〜８５℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＮａ＋）。
【実施例１３５】
【０５４０】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］−エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）の調製）
工程１３５−１．  ベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−３、ＣＨＫ−６４６）の調製。
出発物質として２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロピオン酸（８−１２）を使用すること以外は、実施例１３３−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−３、ＣＨＫ−６４６）を合成した。
【０５４１】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｂｓ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．３Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０５４２】
工程１３５−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）の調製。
出発物質としてベンジルＮ−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝カルバメート（２１−３）を使用すること以外は、実施例１３５−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）を合成した。
【０５４３】
６９％収率、白色固体、ｍｐ＝１４８〜１５０℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，３Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
【実施例１３６】
【０５４４】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−７、ＣＨＫ−５７９）の調製）
工程１３６−１．  ベンジルＮ−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−１、ＣＨＫ−５７７）の調製。
出発物質として１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７、ＣＨＫ−５３０）を使用すること以外は、実施例１３５−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−メチル−１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝チオウレア（２１−９、ＣＨＫ−６２９）を合成した。
【０５４５】
７７％収率、白色固体、ｍｐ＝１４２〜１４３℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｂｓ，５Ｈ），７．２４（ｂｄ，２Ｈ），７．１３（ｂｄ，２Ｈ），６．３２（ｂｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０５４６】
工程１３６−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−７、ＣＨＫ−５７９）の調製。
出発物質として１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−７、ＣＨＫ−５３０）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−７、ＣＨＫ−５７９）を合成した。
【０５４７】
７８％収率、白色固体、ｍｐ＝１１０〜１１３℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋＋２）。
【実施例１３７】
【０５４８】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−８）の調製）
工程１３７−１．  ベンジルＮ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−２）の調製。
出発物質として１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１０−６）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するベンジルＮ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−２）を合成した。
【０５４９】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，５Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＳ０２），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３（ｍ，４Ｈ）。
【０５５０】
工程１３７−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−８）の調製。
出発物質としてベンジルＮ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−２）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−８）を合成した。
【０５５１】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【実施例１３８】
【０５５２】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−９、ＣＨＫ−６３１）の調製）
工程１３８−１．  ベンジルＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−３、ＣＨＫ−６２７）の調製。
出発物質として１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１１−８）を使用すること以外は、実施例１３３−１におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するベンジルＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−３、ＣＨＫ−６２７）を合成した。
【０５５３】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝１００〜１０３℃。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｂｓ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３（ｍ，４Ｈ）。
【０５５４】
工程１３８−２．  Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−９、ＣＨＫ−６３１）の調製。
出発物質としてＮ−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート（２２−３）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝チオウレア（２２−９、ＣＨＫ−６３１）を合成した。
【０５５５】
８６％収率、白色固体、ｍｐ＝１００〜１０３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋＋２）。
【実施例１３９】
【０５５６】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−１、ＭＫ−８２）の調製）
出発物質として１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１１）を使用すること以外は、実施例１３３−２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−１、ＭＫ−８２）を合成した。
【０５５７】
８３％収率、白色固体、ｍｐ＝９５〜９８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ，），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋）。
【実施例１４０】
【０５５８】
（Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−２、ＭＫ−２０５）の調製）
出発物質として１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチルアミン（１３−１２）を使用すること以外は、実施例１０２におけるものと同様の手順を通して、以下の物理化学的特性を有するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−｛１−［４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝ウレア（２３−１、ＭＫ−８２）を合成した。
【０５５９】
７０％収率、白色固体、ｍｐ＝１５２〜１５４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）。
【実施例１４１】
【０５６０】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（２４−１、ＫＭＪ−５８６）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（２４−１）を調製した。
【０５６１】
３６％収率、白色固体、ｍｐ＝１３４〜１３６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【実施例１４２】
【０５６２】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（２４−２、ＫＭＪ−５５２）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（２４−２）を調製した。
【０５６３】
２９％収率、白色固体、ｍｐ＝１５２〜１５４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２１  （ＭＨ＋）。
【実施例１４３】
【０５６４】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−３、ＫＭＪ−５７０）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−３）を調製した。
【０５６５】
６７％収率、白色固体、ｍｐ＝１５４〜１５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，４Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）。
【実施例１４４】
【０５６６】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパンアミド（２４−４、ＣＨＫ−６０２）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパンアミド（２４−４）を調製した。
【０５６７】
７０％収率、白色固体、ｍｐ＝１７６〜１７７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９−７．１（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９（ｄｔ，２Ｈ），２．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
【実施例１４５】
【０５６８】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−５、ＣＨＫ−６５１）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロペンアミド（２４−５）を調製した。
【０５６９】
７４％収率、白色固体、ｍｐ＝２１２〜２１３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｓ，６Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）。
【実施例１４６】
【０５７０】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）プロペンアミド（２４−６、ＫＭＪ−５３４）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）プロペンアミド（２４−６）を調製した。
【０５７１】
６３％収率、白色固体、ｍｐ＝１７０〜１７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２−７．０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）。
【実施例１４７】
【０５７２】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペンアミド（２４−７、ＫＭＪ−５５８）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペンアミド（２４−７）を調製した。
【０５７３】
５７％収率、白色固体、ｍｐ＝２１９〜２２１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）。
【実施例１４８】
【０５７４】
（Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）ブタンアミド（２４−８、ＣＨＫ−６４７）の調製）
上記の実施例１−５に記載されるものと同様の手順によって、Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）ブタンアミド（２４−８）を調製した。
【０５７５】
８１％収率、ｍｐ＝１５２〜１５４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５−７．１（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
【０５７６】
（実験実施例１：レセプター結合親和性アッセイ、バニロイドレセプター１結合アッセイ）
（細胞培養）
ｐＵＨＧ１０２  ＶＲ１プラスミドを、ｐＴｅｔ  Ｏｆｆ調節プラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含むＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。これらの細胞において、ＶＲ１の発現はテトラサイクリンの存在下で抑制されるが、抗生物質の除去に際して誘導される。安定なクローンを、ピューロマイシン（１０μｇ／ｍＬ）を含む培養培地中で単離し、テトラサイクリン（１μｍ／ｍＬ）、５μｇ／ｍＬジェネティシン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳを補充したＨＡＭ  Ｆ１２培地中で維持した。アッセイのために利用する細胞を、使用の４８時間前に抗生物質なしの培養培地中で増殖された。細胞を、Ｔ７５細胞培養フラスコ中で、抗生物質を含まない培地中に播種し、ほぼ９０％コンフルエンスまで増殖させた。次いで、このフラスコをＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で収集した。細胞を、穏やかな遠心分離によってペレット化し、アッセイまで−２０℃に保存した。
【０５７７】
（競合結合アッセイ）
［３Ｈ］レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合アッセイを、以前に記載されたように（Ｓｚａｌｌａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）、わずかな改変を伴って実行した。結合アッセイ混液は氷上に設定され、これは５０〜１００ｐＭ［３Ｈ］ＲＴＸ、種々の濃度の競合リガンド、０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（Ｃｏｈｎ  フラクションＶ）および約５×１０５ＶＲ１−トランスフェクト細胞を含んだ。最終容量を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含むＤＰＢＳ、ならびに０．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを用いて３５０μｌに調整した。非特異的結合は、１００ｎＭ非放射性ＲＴＸの存在下で決定した。結合反応を、３７℃ウォーターバスにアッセイ混液を移すことによって開始し、６０分間のインキュベーション時間の後、氷上でチューブを冷却することによって終結させた。非特異的結合を減少させるために、２００μｇ／ｍｌ  α−糖タンパク質を加えた。膜結合ＲＴＸは、Ｂｅｃｋｍａｎ１２ベンチトップ遠心分離機中で膜をペレット化することによって（最大速度で１５分間）、遊離のＲＴＸから単離され、ペレットを含むチューブの先端が切断され、そして放射能がシンチレーション計数によって決定された。平衡結合パラメーター（Ｋｉおよび協同作用）は、プログラムＭｉｃｒｏＣａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ  ６．０の補助を伴って、測定値に対してＨｉｌｌ方程式を適応させることによって決定した。
【０５７８】
（化合物の調製）
最初のストックをＤＭＳＯに溶解した。結合アッセイのために、化合物を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含むＤＰＢＳ、ならびに０．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン中に希釈した。カルシウム取り込みアッセイのために、化合物は、０．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを有するＤＭＥＭ中に希釈した。
【０５７９】
（実験実施例２：アゴニスト／アンタゴニスト活性についての機能的特徴付け）
（４５Ｃａ２＋−取り込みアッセイ）
完全なアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアンタゴニストであるか否かを決定するために分子を特徴付けした。ＣＨＯ／ＶＲ１細胞（Ｔｅｔ−ｏｆｆ細胞）による４５Ｃａ２＋取り込みの研究のために、細胞を２４ウェルプレート中に配置して、コンフルエンスが生じることが要求される密度の２０〜４０％の細胞密度を生じた。翌日、培地を交換してテトラサイクリンを除去してＶＲ１発現を誘導した。実験を、誘導後約３６〜４０時間実行した。４５Ｃａ２＋取り込みアッセイのために、細胞を、総量４００μＬの無血清ＤＭＥＭ（１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む）中で、０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、１μＣｉ／ｍＬ４５Ｃａ２＋（５〜３０Ｃｉ／ｇ、ＩＣＮ，ＣＡより）、増加濃度の試験される化合物の存在下で、３７℃で５分間インキュベートした。インキュベーションの直後、細胞外４５Ｃａ２＋を、コールドＤＰＢＳ（１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む）で３回細胞を洗浄することによって除去した。次いで、細胞を溶解するために、４００μｌ  ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．１％  ＳＤＳ；１％  デオキシコール酸ナトリウム）を各ウェルに加えた。プレートを２０分間ゆっくりと振盪させた。次いで、３００μＬの細胞溶解物を、各ウェルからシンチレーションバイアルに移し、シンチレーション計数によって放射能を測定した。各実験における各データ点について、４ウェルをアッセイした。これらの実験からのデータを、Ｈｉｌｌ方程式に適応させたコンピューターによって分析した。少なくとも３回の独立した実験を、各化合物について実行した。アンタゴニスト活性を決定するために、４５Ｃａ２＋取り込みを刺激するために５０ｎＭカプサイシンをアッセイ混液に加えた以外は正確に同じ様式で、研究を行った。
【０５８０】
（実験実施例３：鎮痛剤アッセイ）
（酢酸誘導苦悶試験）
本研究において動物を含む実験プロトコールは、「実験動物の世話の原理」のＮＩＨガイドライン（ＮＩＨ刊行物番号８５−２３、１９８５年改定）に準拠する、ソウル大学、薬学部の動物保護および使用委員会によって審査された。雄性ＩＣＲマウス（Ｂｉｏ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｋｏｒｅａ）（〜２５ｇ体重）を、１２時間の明−暗サイクルに維持し（６：００ｐ．ｍ．〜６：００ａ．ｍ．の間に点灯）、自由に食物および水にアクセス可能にした。飼育室の温度および湿度は、２２±２℃および５０±５％にそれぞれ維持した。マウスを、実験の日に、実験室中で約３０分間馴化させた。次いで、動物は、０．３ｍＬの酢酸溶液（１．２％、０．９％生理食塩水で希釈）の腹腔内注射を受け、透明なアクリル製ケージ中に配置した。５分後、苦悶動作の数（異常な引っ掻き）を２０分間計数した。動物（１０匹／投与量）は、酢酸の注射の３０分前に試験化合物またはビヒクル（０．２ｍＬ、腹腔内）で前処理した。試験化合物は、エタノール／Ｔｗｅｅｎ−８０／生理食塩水（１０／１０／８０）混合物またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＤＭＳＯ／蒸留水（１０／１０／８０）混合物のいずれかに溶解した。各試験化合物の効果を、４〜７の異なる用量で試験した。ビヒクル処理群（この群における苦悶動作の平均数は３５であった）と比較した苦悶動作の数の減少は、化合物の痛覚抑制効果の指標と見なされた。痛覚抑制効率（ｅｆｆ）のパーセンテージは、以下のように計算された：ｅｆｆ％＝１００−［（苦悶動作の数）／（苦悶動作の対照の数）×１００］。
【０５８１】
データは、所定の化合物が、ビヒクル処理群の苦悶の数と比較して５０％苦悶の数を減少した濃度を示すＥＤ５０値として表現される。ＥＤ５０値は、平均データを使用して用量応答曲線に基づいて得られ、非線形回帰分析（Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎバージョン３．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ，ＣＡ）によってＰＣ上で適応される。
【０５８２】
表１は、ラットＶＲ１への結合について、およびＣＨＯ／ＶＲ１細胞中でのカルシウム流入を誘導することについてのバニロイドリガンドの効力を示す。
【０５８３】
【表１Ａ】
2007521288.tif 000033
【表１Ｂ】
2007521288.tif 000034
【表１Ｃ】
2007521288.tif 000035
【表１Ｄ】
2007521288.tif 000036
【０５８４】
（実験実施例４：毒性試験）
ＩＣＲマウス（平均体重２５±５ｇ）およびＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２３５±１０ｇ）に対する急性毒性試験を、化合物３５および３７を使用して実行した。３匹のマウスまたはラットからなる各群に、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇの試験化合物または溶媒（０．２ｍｌ、腹腔内）でそれぞれ腹腔内投与し、２４時間観察した。
【０５８５】
死亡、臨床的徴候、体重の変化、および全体的な知見について、いずれの群またはいずれの性別においても、処理に関連する効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において調製された化合物が強力かつ安全であることを示唆した。
【０５８６】
以下では、製剤方法および賦形剤の種類が記載されるが、本発明はこれらに限定されない。代表的な調製例が以下に記載される。
【０５８７】
（粉末調製物）
化合物３５          ５００ｍｇ。
コーンスターチ      １００ｍｇ。
ラクトース          １００ｍｇ。
タルク              １０ｍｇ。
【０５８８】
粉末調製物は、上記の成分を混合すること、およびシールされたパッケージに充填することによって調製された。
【０５８９】
（錠剤調製物）
化合物３７                １００ｍｇ。
コーンスターチ            １００ｍｇ。
ラクトース                １００ｍｇ。
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ。
【０５９０】
錠剤調製物は、上記の成分を混合すること、および錠剤化することによって調製された。
【０５９１】
（カプセル調製物）
化合物３５                  ５０ｍｇ。
ラクトース                  ５０ｍｇ。
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ。
【０５９２】
錠剤調製物は、上記の成分を混合すること、および従来的なゼラチン調製法によってゼラチンカプセルを充填することによって調製された。
【０５９３】
（注射調製物）
化合物３７          １００ｍｇ。
注射用蒸留水        適量。
ｐＨ調整剤          適量。
【０５９４】
注射調製物は、上記の活性成分を溶解すること、ｐＨをほぼ７．５に調整すること、次いで、２ｍｌのアンプルに全ての成分を充填すること、および従来的な注射液調製法によって滅菌することによって調製された。
【０５９５】
（液体調製物）
化合物３５          １ｇ。
糖質                １０ｇ。
クエン酸            ０．０５〜０．３％。
ビタミンＣ          ０．１〜１％。
レモン香料          適量。
蒸留水              適量。
【０５９６】
液体調製物は、活性成分を溶解すること、レモン香料および蒸留水を添加すること、次いで１００ｍｌの褐色ビンに全ての成分を充填すること、および従来的な液体調製法によって滅菌することによって調製された。
【０５９７】
本発明はこのように記載されてきたが、これは多くの方法において変化されてもよいことが明らかである。このような変形例は、本発明の精神および範囲からの逸脱とは見なさず、このような全ての改変は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【０５９８】
バニロイドアンタゴニストとしての新規な４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルアナログ、および本発明に従うこのアナログを含む医薬組成物は、バニロイドレセプター−１アンタゴニストおよび鎮痛剤として働き、従って、本発明の化合物は、痛み、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、神経症性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、眼、または粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患または緊急性の尿失禁などの予防、緩和、または治療において有用である。
【国際調査報告】
2007521288.tif 000044