(57)【要約】  式［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐ（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｍは、ＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である）の遷移金属触媒を利用する、コデイン、モルヒネまたはそれらの類似体の、ヒドロコドン、ヒドロモルホンまたはそれらの類似体への触媒的変換方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体を利用して式ＩＩの化合物に触媒的に変換することを含む方法。
【化１】
2007537144.tif 000007
式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｍは、ＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン（halide）または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが固体により支持されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが、ポリマーに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、シリカに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、樹脂に結合した（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該金属錯体が、第三級のスチレン、ジビニルベンゼンおよびジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンからなる群から選択されるコポリマーに結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該コポリマーが、エチレンジメタクリレート、ｐ−ブロモスチレン、ジビニルベンゼン、ブタジエン、ジアリルマレエート、ジアリルフタレート、グリコールジメタクリレート、ジオレフィン化合物およびトリオレフィン化合物からなる群から選択されるモノマーにより置換されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐ（式中、ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である）のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｎが、１、２または３であり；ｐが少なくとも１であり；そしてＸが、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該金属錯体が、式［ＲｕＸＹ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ］ｐ（式中、ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、Ｈ、ハロゲンまたは陰イオンであり；Ｙは、Ｈ、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式中、ｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｃｌ；またはｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｈ；または、ｎ＝４、ｐが少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、そしてＸ＝Ｙが、ＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物を少なくとも１種の第三級ハロゲン化ホスフィンの遷移金属錯体を利用して式ＩＩの化合物に触媒的に変換することを含む方法。
【化２】
2007537144.tif 000008
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり；該金属錯体は、式［Ｍ（ＰＲ２３）ｎＸｍ］ｐ（式中、ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｐは少なくとも１であり；そしてｍは１または２である）のものである。
【請求項１２】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＸ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２または３であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＹ］ｐを有し、式中、ｎは１、２または３であり；ｐは少なくとも１であり；そしてＹは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該金属錯体が、式［ＲｕＸ２（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該金属錯体が、式［ＲｕＹＸ（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり、式中、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｃｌ；または、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｈ；または、ｎ＝４、ｐは少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、そしてＸ＝Ｙは、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される）のものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐ（式中、ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そしてｐは、少なくとも１である）の遷移金属錯体の存在下で、コデインをヒドロコドンに変換することを含む、ヒドロコドンの製造方法。
【請求項１８】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが、固体により支持されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが、ポリマーに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、シリカに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、樹脂に結合した（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＸ］ｐ（式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２または３であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＹ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；ｎは、１、２または３であり；ｐは少なくとも１であり；そしてＹは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される）のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
該金属錯体が、式［ＲｕＸ２（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
該金属錯体が、式［ＲｕＹＸ（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり、式中、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｃｌ；または、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝Ｈ、そしてＸ＝Ｈ；または、ｎ＝４、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、そしてＸ＝Ｙは、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される）のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の触媒の存在下でコデインをヒドロコドンに変換することを含み、該触媒がＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３または［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２を含む、ヒドロコドンの製造方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の第三級ホスフィンの遷移金属錯体の存在下で、モルヒネをヒドロモルホンに変換することを含み、該金属錯体が、式［Ｍ（ＰＲ２３）ｎＸｍ］ｐ（式中、ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属であり、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｐは少なくとも１であり；そして、ｍは１または２である）のものである、ヒドロモルホンの製造方法。
【請求項２６】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＸ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２または３であり；そしてｐは少なくとも１である）のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該金属錯体が、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＹ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；ｎは、１、２または３であり；ｐは少なくとも１であり；そして、Ｙは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される）のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
該金属錯体が、式［ＲｕＸ２（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり；Ｘは、ハロゲンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｐは少なくとも１である）のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
該金属錯体が、式［ＲｕＹＸ（ＰＲ２３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり、ここで、ｎ＝３、Ｙ＝ＨおよびＸ＝Ｃｌ；または、ｎ＝３、Ｙ＝Ｈ、ｐは少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ；または、ｎ＝４、ｐは少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、Ｘ＝Ｙは、ＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される）のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１種の触媒の存在下で、モルヒネをヒドロモルホンに変換することを含み、該触媒には、ＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３または［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２が含まれる、ヒドロモルホンの製造方法。
【請求項３１】
金属触媒の改良された回収方法であって：
ａ）式Ｉの化合物を少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐ（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｍは、ＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である）の第三級ホスフィンの遷移金属錯体を利用して、式ＩＩの化合物に触媒的に変換すること、
【化３】
2007537144.tif 000009
および、
ｂ）該金属含有固体触媒を回収すること、
を含む方法。
【請求項３２】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが固体により支持されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎが、ポリマーに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、シリカに支持された（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎ、樹脂に結合した（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００３年１１月５日に出願された米国特許出願番号１０／４９５,５０３の一部継続出願である。米国特許出願番号１０／４９５,５０３は、２００２年１１月１１日に出願された米国仮特許出願番号６０／４２５,３６０の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ヒドロコドン（hydrocodone）、ヒドロモルホン（hydromorphone）およびそれらの類似体の触媒的製法に、より具体的には、コデインおよびモルヒネを、各々ヒドロコドンおよびヒドロモルホンに触媒的に変換する方法に関する。
【０００３】
ヒドロコドンおよびヒドロモルホンは、コデインおよびモルヒネに類似の特質を有するオピオイド鎮痛剤である。ヒドロコドンおよびヒドロモルホンを産生するための従来法は、典型的にはコデインおよびモルヒネからの２段階の酸化／還元経路を含む。残念ながら、これらの方法は高価かつ非効率的である。効率を改良する試みには、触媒的方法の使用が含まれた。既知方法には、金属、典型的には活性炭上のＲｕ、Ｒｈ、ＰｄおよびＰｔ、並びに金属錯体の使用が含まれる。これらの触媒の調製は困難であり、収量は乏しく、生成物の単離はしばしば煩わしい。
【０００４】
酸性媒体中の細かく分割された白金またはパラジウムの使用を含む他の触媒的方法は、環境的に望ましくない。酵素的変換方法も試みられたが、先に議論した触媒法と同様に、これらの方法は高くつき、スケールアップし難い。
【０００５】
従って、容易にスケールアップされ、製造目的のために経済的である、改良された変換方法に対する要望がある。
【０００６】
発明の要旨
本発明の一態様は、少なくとも１種の遷移金属錯体を触媒として利用する、式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物への触媒的変換方法を提供することである。
【化１】
2007537144.tif 000002
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである。
【０００７】
本発明のある態様では、遷移金属錯体は、式［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｍは、ＶＩＩＩ族の遷移金属である；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択される；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンである；ｎは、１、２、３または４である；ｍは、１または２である；そして、ｐは少なくとも１である。
【０００８】
本発明の別の態様は、コデインまたはモルヒネを各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンに一段階で変換するための方法を提供することである。
【０００９】
これらは、本発明の例示的態様にすぎず、本発明に関係する無数の態様を全て包含する列挙とみなされるべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。
【００１０】
詳細な説明
式Ｉで示される化合物から式ＩＩで示される化合物への変換方法が提供される。
【化２】
2007537144.tif 000003
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである。
【００１１】
本発明の方法は、Ｒ１がメチルまたはＨである場合、即ち、各々コデインまたはモルヒネである場合に、特に有用であり、各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンの形成を導く。
【００１２】
本発明のある実施態様では、本発明の遷移金属触媒は、遷移金属錯体［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐを含み、式中、Ｍは、好ましくはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリールおよびアルコキシル、フェノキシル基から独立して選択され；Ｘは、ハロゲン（halide）または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｍは１または２である。これらの錯体は、重合可能であり、従って、ｐは少なくとも１である。Ｒ基の３つ全部がアルコキシル、フェノキシルまたはこれらの組合せである場合、その錯体リガンドを、第三級ホスファイトと呼ぶ。Ｒ基の少なくとも１つがアルコキシルまたはフェノキシルでない場合、その錯体のリガンドを第三級ホスフィンと呼ぶ。好ましい金属には、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＰｔが含まれる。ハロゲンのＸは、典型的にはＣｌまたはＢｒである。陰イオンには、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｒ２はアルキルまたはアリール基であり、フェニルが好ましい。これらの触媒の多くは購入できるか、または、当分野で知られている通りに容易に製造される。
【００１３】
本発明の別の実施態様では、本発明の遷移金属触媒は、第三級ハロゲン化ホスフィンの遷移金属錯体、［Ｍ（ＰＲ２３）ｎＸｍ］ｐを含み、式中、Ｍは好ましくはＶＩＩＩ族の遷移金属であり；Ｒ２はアルキルまたはアリールであり；Ｘはハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｍは１または２である。これらの錯体は、重合可能であり、従ってｐは少なくとも１である。好ましい金属には、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＰｔが含まれる。ハロゲンＸは、典型的にはＣｌまたはＢｒである。陰イオンには、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｒ２は、アルキルまたはアリール基であり、フェニルが好ましい。これらの触媒の多くは購入できるか、または、当分野で知られている通りに容易に製造される。式［Ｍ（ＰＲ２３）ｎＸｍ］ｐの触媒は、より広範な触媒群［Ｍ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐの下位群であることが留意される。
【００１４】
本発明の錯体は、固体に支持された第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物からなってもよく、これには、ポリマーに支持された第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物、シリカに支持された第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物および樹脂に結合した第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。固体に支持された第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物の場合、当分野で周知の通り、Ｒ基の１つは、典型的にはホスフィン／ホスファイトと固体相を連結する結合基を含有する。本発明で有用な固体に支持された第三級ホスフィンの非限定的な例は、ジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンとしても知られるモノマーのｐ−スチリルジフェニルホスフィンから、シリカを（ＥｔＯ）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２で処理して作成されたスチレンまたはシリカに支持された第三級ホスフィン化合物により製造される、コポリマーである。購入可能な固体に支持された第三級ホスフィン化合物／ホスファイト化合物がある。
【００１５】
式Ｉおよび式ＩＩ中、これらにおいて有用なアルキル基には、典型的には約１個ないし約１０個の炭素原子を有するものが含まれる。式Ｉおよび式ＩＩ中のアリール基には、フェニルおよび置換フェニル基が含まれる。
【００１６】
本発明のある実施態様では、金属はＲｈであり、錯体は式［Ｒｈ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、遷移金属はＲｈであり、金属錯体は、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＸ］ｐのものであり、式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり、Ｘは、ハロゲンであり、ｎは、１、２または３であり、ｐは少なくとも１であるか、または、式［Ｒｈ（ＰＲ２３）ｎＹ］ｐのものであり、式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり、ｎは１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、そして、Ｙは陰イオンであり、好ましくは、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４またはＨ２ＰＯ４を含む。
【００１８】
本発明のまた別の実施態様では、遷移金属はＲｕであり、金属錯体は式［Ｒｕ（ＰＲ３Ｒ４Ｒ５）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【００１９】
別の実施態様では、遷移金属はＲｕであり、金属錯体は式［ＲｕＸ２（ＰＲ２３）ｎ］ｐのものであり、式中、Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｐは少なくとも１であるか、または、式［ＲｕＹＸ（ＰＲ２３）ｎ］ｐのものであり、式中、Ｒ２はアルキルまたはアリールであり、ここで、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝ＨおよびＸ＝Ｃｌである；ｎ＝３、Ｙ＝ＨおよびＸ＝Ｈ；ｎ＝４、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、Ｘ＝Ｙ＝ＣｌＯ４、ＣＦ３ＳＯ３、ＰＦ６またはＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４またはＨ２ＰＯ４。
【００２０】
例示的な本発明のＲｕ錯体を産生するのに適する方法は、Ｒｕ塩、例えばＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏを、過剰のトリフェニルホスフィンと、アルコール中で還流し、錯体［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３Ｃｌ２］ｐを形成させることを含む。
【００２１】
例示的な本発明のＲｈ錯体はまた、購入可能であるか、または、三塩化ロジウムをトリフェニルホスフィンと、アルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール中で還流することにより製造できる。
【００２２】
本発明の別の例示的実施態様では、Ｒｈ−、Ｒｕ−および／またはＩｒ−錯体は、スチレン、ジビニルベンゼン、およびｐ−スチリルジフェニルホスフィンとしても知られ、式ＩＩＩ：
【化３】
2007537144.tif 000004
式ＩＩＩ
に図解される第三級ジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンのコポリマーに結合していてもよい。
【００２３】
場合により、全体的な重合性触媒のある種の物理的特性を最適化するために、他のモノマーを置換または添加してもよい。例示的な例には、エチレンジメタクリレート、ｐ−ブロモスチレン、および、架橋剤、例えばジビニルベンゼン、ブタジエン、ジアリルマレエート、ジアリルフタレート、グリコールジメタクリレート、および他のジ−またはトリオレフィン化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。他のスチレン環に結合したホスフィン含有モノマーは、ジアリール置換に加えて、ジアルキル、分枝または環状ジアルキル、ジアルコキシルまたはこれらの混合置換を有し得る。スチレンを利用する例示的な例は、式ＩＶおよびＶで示される。
【化４】
2007537144.tif 000005
【００２４】
この重合性錯体は、本来的に多孔性の固体有機スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーにより本質的に構成される物質の組成物を形成する；置換基のホスフィン基は、リンを介して該ポリマーの炭素原子に化学的に結合しており；そして、ＶＩＩＩ族の金属は、該置換基のホスフィンに化学的に結合しており、その組成物は、実質的に溶媒（複数も可）に不溶性である。
【００２５】
ある例示的実施態様では、重合性支持体は、２ないし２０モルパーセントのジビニルベンゼンを含有するスチレンジビニルベンゼンコポリマーで構成され、ここで、コポリマー化したスチレン由来のペンダント（pendant）フェニル基の０.５ないし７モルパーセント、好ましくは５ないし６モルパーセントが、パラ位にジフェニルホスフィン部分を含有する。ポリマー支持体の組成は、７５ないし９７.６モルパーセントのスチレン、２ないし２０パーセントのジビニルベンゼンおよび０.４ないし６パーセントのｐ−ジフェニルホスフェノスチレンである。
【００２６】
触媒中のルテニウム錯体の量に関して、典型的には、Ｒｕ／ペンダント原子比は、好ましくは少なくとも０.００１であり、より好ましくは約０.５ないし、ポリマー支持体がもはや錯体を取り込まない点により設定される上限、例えば約１.２である。
【００２７】
重合性錯体は、溶液中のＶＩＩＩ族金属塩錯体の溶液を、ポリマー支持体と接触させることにより作成し得る。実際の適用には、金属錯体を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物を含むがこれらに限定されるものではない、適する溶媒に溶解する。ＶＩＩＩ族金属錯体溶液は、ルテニウム錯体で少なくとも１０−６Ｍ、しかし、好ましくはルテニウム錯体で約１０−３Ｍであるべきである。
【００２８】
この例示的実施態様では、触媒のポリマー部分は、本来的に多孔性である。触媒のポリマー部分の多孔性は、触媒に活性の増加をもたらす。本来的に多孔性ではない有機ポリマー部分を有する触媒では、溶媒の膨潤によりポリマー部分に多孔性を誘導し得る。当分野で周知の通り、上記の溶媒の組合せを操作して、触媒のポリマー部分の様々な程度の膨潤をもたらすことができる。
【００２９】
本発明の触媒的変換は、コデインまたはモルヒネの塩、例えばコデイン塩酸塩またはモルヒネ塩酸塩を、各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンに変換できるというさらなる経済的利点を有する。
【００３０】
さらに、本発明の触媒は、金属含有固体触媒からの高価値金属（high value metal）の回収を容易にする。当分野で知られている従来法で回収しても、本発明触媒の金属は、回収割合が改善される。これは、材料および労働の費用をさらに低減し、同時に加工／後処理を簡潔にする。本明細書のために、回収の用語は、金属の回収、再利用および／または再生を包含する意味を有する。
【００３１】
触媒が支持体に固定されている実施態様では、この触媒／支持体を、ループリアクターの一部として、カラムまたはコンテナ中に入れることができる。非限定的な例示的な例では、リアクター中で加熱されるアルコール中のコデインは、触媒床を通してポンプで押し出すか重力で流し、所望のヒドロコドンへの変換が得られるまで、リアクターに循環させて戻してもよい。この方法の利点には、生成物の多数回のサイクル（恐らく数バッチ）を、所定の一床で獲得し得ることが含まれる。それから、触媒価値（catalyst value）を容易に回収し、再加工に送り戻すことができる。触媒が溶液中に存在しないので、精製の後処理は簡潔化される。実用上の理由で、ＶＩＩＩ族金属の濃度は、生成物中で約１０ｐｐｍより低くなければならない。冷却すると、生成物が溶液から高純度で晶出し、これを濾過または遠心分離により回収する。
【００３２】
当分野で周知の通り、多数のプロセス設計を本発明のプロセスで利用できる。
【００３３】
本発明の反応は、任意の従来のプロセスにより達成し得る。適するプロセスには、反応容器中で式Ｉの反応物を適する溶媒に溶解することが含まれる。適する溶媒には、アルコール化合物、好ましくは第一級および第二級低級アルキルアルコール化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。次いで、反応容器を、不活性気体、典型的には窒素でフラッシュする。触媒を添加し、変換が本質的に完了するまで、典型的には少なくとも約１時間、反応混合物を不活性気体雰囲気下で還流する。反応混合物を冷却し、生成物の結晶を収集する。当分野で周知の通り、生成物を適する溶媒中での再結晶により、または任意の他の適する従来の精製法により、精製してもよい。
【００３４】
代替的実施態様では、好ましいＲｕ錯体触媒を使用するとき、第三級アミン、例えばトリエチルアミンを、反応混合物に添加する。第三級アミンは、副生成物、主に、好ましいＲｕ触媒を利用する本発明の反応で生じ得る副生成物であるアルカロイドのネオピン（neopine）の形成を低減させる。
【００３５】
他の代替的実施態様では、アルカロイド化合物を、触媒を形成する反応物に添加し、触媒形成反応をアルカロイドの存在下で行う。触媒を形成し、続いて触媒的変換を同じ反応容器中で達成する能力は、さらに反応の経済性を高める。
【００３６】
実施例
実施例１
コデイン５０.００ｇを、三口フラスコ中でメタノール２００ｍｌに室温で溶解した。フラスコは、コンデンサーおよび窒素を備えていた。フラスコを窒素で５分間、１つの口を開けたままフラッシュした。触媒のＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.５０ｇを溶液に添加した。次いで、フラスコを窒素でさらに５分間フラッシュし、開いている口を閉じた。反応混合物を窒素下で撹拌し、４時間還流に加熱し、次いで０℃に３０分間冷却した。得られる結晶を濾過により取り出した。収集された結晶を、冷却メタノール（５℃）１０ｍｌで４回洗浄し、空気中で１時間乾燥させ、淡黄色結晶を得た（４１.５０ｇ、収率８３％）。濾液を乾燥するまでポンプで引き、６.１４ｇの黄色固体を得た。固体残渣を４０ｍｌの還流メタノールに溶解し、３０分間０℃に冷却し、濾過した。収集した結晶を３ｍｌずつの冷却メタノール（５℃）で４回洗浄し、２時間空気乾燥させ、３.４１ｇ（６.８％）の白色結晶を得た。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲスペクトルは、生成物が純粋なヒドロコドンであることを裏付ける。
【００３７】
実施例２
モルヒネ５０.００ｇを、コンデンサー並びに窒素入口および出口を備えた三口フラスコ中でメタノール５００ｍｌに懸濁した。窒素下で５分間還流した後、フラスコの１つの口を開けた。触媒のＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.５０ｇをコンテナに添加した。開いている口をストッパーで閉じた。反応混合物を窒素下で撹拌し、６時間還流に加熱し、０℃に３０分間冷却し、濾過した。収集した固体を冷却メタノール（５℃）で４回洗浄し、空気中で２０分間乾燥させた。固体を真空下（１５ｍｍＨｇ）、室温で１時間維持し、白色粉末を得た（３８.８３ｇ、収率７７.７％）。濾液を、２００ｍｌだけの溶液が残るまで窒素下で蒸留した。それを０℃に３０分間冷却し、濾過し、白色粉末を得た。生成物を冷却メタノール（５℃）２０ｍｌずつで２回、次いで１０ｍｌで１回洗浄し、空気中で４０分間乾燥させ、白色粉末生成物３.４８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲスペクトルは、生成物が純粋なヒドロモルホンであることを裏付ける。
【００３８】
実施例３
ＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ１ｇを、３当量のＰ（Ｃ６Ｈ５）３と、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中で終夜還流することにより、ルテニウムダイマーを調製した。生じる触媒［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２を、黒色沈殿として濾過後に収率６３％で得た。
【００３９】
実施例４
実施例３の触媒を、コデインと、ＭｅＯＨ中で、下表に示す比のトリエチルアミンの存在下で反応させた。反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、Ｎ２下で還流に加熱し、０℃に冷却し、濾過した。回収した結晶をＭｅＯＨ５ｍｌで２回洗浄し、空気乾燥させ、白色沈殿を得た。
【００４０】
表１
【表１】
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【００４１】
実施例５
コデイン５.０ｇおよび触媒のＲｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３Ｃｌ２０.１１７ｇを、ＥｔＯＨ２５ｍｌに溶解した。混合物を窒素で５分間フラッシュした。窒素下で２時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。収集した結晶を５ｍｌずつのＭｅＯＨで２回洗浄し、空気中で１時間乾燥させ、白色結晶、即ち収率７０％のヒドロコドンを得た。
【００４２】
実施例６
モルヒネ１.０ｇおよび［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２８０ｍｇを、ＭｅＯＨ１０ｍｌに懸濁した。反応混合物をＮ２で３分間フラッシュし、その後トリエチルアミン０.２５ｍｌを添加し、混合物をＮ２でさらに３分間フラッシュした。反応混合物を撹拌しながらＮ２下で７２時間還流に加熱した。得られた固体はヒドロモルホンであると判明した。
【００４３】
実施例７
コデイン５.０９ｇ、ＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ２５.４ｍｇおよびＰ（Ｃ６Ｈ５）３９５.９ｍｇを、三口フラスコ中の２５ｍｌエタノールに添加した。フラスコをＮ２で５分間フラッシュした。混合物を反応物が溶解するまで加熱し、次いで窒素下で終夜還流した。得られた溶液を５ｍｌずつのＭｅＯＨで２回洗浄し、空気乾燥し、生成物３.３１ｇを得た。分析により、ヒドロコドンおよびＲｕ触媒の存在が測定された。
【００４４】
実施例８
コデイン−ＨＣｌ１.１ｇおよびＲｕＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.１ｇを、ＭｅＯＨ１０ｍｌ中で撹拌し、Ｎ２を５分間フラッシュした。反応混合物をＮ２下で終夜還流し、室温に冷却し、真空下で乾燥させ、ヒドロコドンを含有する茶色固体１.１６ｇを得た。
【００４５】
実施例９
ヒドロコドンへのＲｕポリマー触媒変換：
コデイン５０.００ｇを、コンデンサー並びに窒素入口および出口を備えた三口フラスコに入ったメタノール２００ｍｌに添加する。混合物を窒素下で還流させる。ポリマーのホスフィンに繋がれたＲｕ触媒５ｇ（１モル％Ｒｕ）をコンテナに添加する。反応混合物を窒素下、還流で数時間撹拌する。さらにメタノール８００ｍｌを添加し、加熱を３０分間継続する。ポリマー触媒を再利用のために熱い液体の濾過により回収する。メタノール約８００ｍｌを蒸留により濾液から除去する。次いで液体を０℃に冷却し、この温度で少なくとも約３０分間維持する。生成物を濾過により収集し、冷却メタノール（５℃）で４回洗浄し、空気乾燥させる。生成物を真空下（＜１５ｍｍＨｇ）に室温で少なくとも１時間置く。生成物を、３８グラムを超える重量の白色粉末として収率＞７５％で得る。純度およびヒドロコドンの同定は、ＨＰＬＣ、Ｈ１およびＣ１３ＮＭＲ並びにＭＳ分析により裏付けられる。
【００４６】
上記から、当業者は、コデインまたはモルヒネを各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンに触媒的に変換するための経済的かつ効率的な方法が提供されることを理解するであろう。
【００４７】
本発明を詳細に記載したので、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、その改変を成し得ると理解するであろう。従って、本発明の範囲が記載した特定の実施態様に限定されることを意図しない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物が、本発明の範囲を決定すると意図している。
【国際調査報告】
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