(57)【要約】軽度／中程度の低体温を誘発するためなどの人間の能動的な冷却を、その人間の身体から熱を移動させることによって実現する。血管拡張薬を、好ましくは抗振戦薬および鎮吐薬と組み合わせて投与することで熱の移動を促進する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者において低体温を急速に誘発する方法であって、該方法は、
該ヒト患者を冷却して該ヒト患者の中核温を低下させる工程を備え、
該冷却工程は、２時間以内の期間中に、少なくとも２０分間は毎時２５０キロカロリーを超える熱移動速度で該ヒト患者の身体から２００キロカロリーを超える熱量を移動させ、該熱量が、該身体と熱移動可能な熱交換装置に移動する工程と、
該ヒト患者に血管拡張薬を投与して該ヒト患者の血管を拡張し、該投与の少なくとも一部が、該期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる工程とを備える方法。
【請求項２】
前記移動工程の間、
前記熱交換装置は、前記ヒト患者の身体の外表面と熱移動可能であり、
前記熱量が該身体の外表面全体から該熱交換装置に移動する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な前記身体の外表面全体からの累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり１２５キロカロリーを超える請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な前記身体の外表面全体からの累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり１７５キロカロリーを超える請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記熱量の移動期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な身体の外表面全体からの前記累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり５００キロカロリーを超える請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記移動工程の間、前記熱交換装置が前記ヒト患者の脈管構造内に配置される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記熱量が３００キロカロリーを超えるとともに、前記熱移動速度が毎時３５０キロカロリーを超える請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記熱量の移動時間が１時間以内である請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記ヒト患者の中核温を少なくとも１．０℃低下させる工程を備える請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記中核温を１．０℃〜５．０℃の範囲の量で低下させる工程を備える請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記中核温を３５．０℃超から３５．０℃未満に低下させる工程を備える請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記移動工程が、熱移動流体を、熱交換装置を通して流動させ、それによって前記熱量を該熱移動流体に移動させる工程を備える請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記熱移動装置が接触冷却パッドを備え、前記熱移動流体が液体である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記熱移動流体が水である請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記接触冷却パッドが前記身体の外表面に付着して接触する付着性表面を備えている請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記付着性表面が熱伝導性のヒドロゲル層を備えている請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト患者が、前記期間の少なくとも一部の間に全身性の血管拡張を示す請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒト患者に抗振戦薬を投与する工程を備え、該抗振戦薬の投与の少なくとも一部が、前記期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗振戦薬がオピオイド鎮痛薬を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記オピオイド鎮痛薬がメペリジンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト患者に鎮吐薬を投与する工程を備え、該鎮吐薬の投与の少なくとも一部が、前記期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記鎮吐薬が５−ＨＴ３拮抗薬を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記鎮吐薬を投与する工程が、前記抗振戦薬の投与の開始前、かつ前記血管拡張薬の投与の開始前に開始される請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記血管拡張薬を投与する工程が、該期間に続く前記冷却工程の少なくとも一部の間に前記血管拡張薬の連続的な維持投与を含む請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記血管拡張薬がナイアシンを含む請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記血管拡張薬が、ニトロプルシドおよびニトログリセリンの一方または両方を含む請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記血管拡張薬がマグネシウム塩を含む請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムを含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血管拡張薬を投与する工程が、前記期間が終わる前に少なくとも２グラムの初回量の前記マグネシウム塩の投与を備える請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記血管拡張薬を投与する工程が、該期間に続く前記冷却工程の少なくとも一部の間に前記マグネシウム塩の連続的な維持投与を含み、該マグネシウム塩の連続的な維持投与が、少なくとも毎時１グラムの速度で少なくとも２時間続く請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ヒト患者の身体で低体温を誘発するための該ヒト患者の身体の能動的な冷却による処置のための血管拡張薬の使用方法であって、該冷却が、２時間以内に、少なくとも２０分間は毎時２５０キロカロリーを超える熱移動速度で該ヒト患者の身体から２００キロカロリーを超える熱量を移動させ、該熱量が、該身体と熱移動可能な熱交換装置に移動する工程を備える使用方法。
【請求項３２】
前記移動工程の間、
前記熱交換装置は、前記ヒト患者の身体の外表面と熱移動可能であり、
前記熱量が該身体の外表面全体から該熱交換装置に移動する請求項３１に記載の使用方法。
【請求項３３】
前記期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な前記身体の外表面全体からの累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり１２５キロカロリーを超える請求項３２に記載の使用方法。
【請求項３４】
前記期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な前記身体の外表面全体からの累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり１７５キロカロリーを超える請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記熱量の移動期間中、前記熱交換装置と熱移動可能な前記身体の外表面全体からの前記累積熱移動流量が、該熱交換装置と熱移動可能な該身体の外表面１平方メートルあたり５００キロカロリーを超える請求項３２から３４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３６】
前記移動工程の間、前記熱交換装置が前記ヒト患者の脈管構造内に配置される請求項３１に記載の使用方法。
【請求項３７】
前記熱量が３００キロカロリーを超えるとともに、前記熱移動速度が毎時３５０キロカロリーを超える請求項３１から３６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３８】
前記熱量の移動時間が１時間以内である請求項３１から３７のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３９】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記ヒト患者の中核温を少なくとも１．０℃低下させる工程を備える請求項３１から３８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４０】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記中核温を１．０℃〜５．０℃の範囲の量で低下させる工程を備える請求項３１から３８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４１】
前記冷却工程が、前記熱量の移動期間中に前記中核温を３５．０℃超から３５．０℃未満に低下させる工程を備える請求項３１から４０のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４２】
前記移動工程が、熱移動流体を、前記熱交換装置を通して流動させ、それによって前記熱量を該熱移動流体に移動させる工程を備える請求項３１から４１のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４３】
前記熱移動装置が接触冷却パッドを備え、前記熱移動流体が液体である請求項１２に記載の使用方法。
【請求項４４】
前記熱移動流体が水である請求項４２または請求項４３に記載の使用方法。
【請求項４５】
前記接触冷却パッドが前記身体の外表面に付着して接触する付着性表面を備えている請求項４３または請求項４４に記載の使用方法。
【請求項４６】
前記付着性表面が熱伝導性のヒドロゲル層を備えている請求項４５に記載の使用方法。
【請求項４７】
前記ヒト患者が、前記期間の少なくとも一部の間に全身性の血管拡張を示す請求項１から４６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４８】
前記処置が、前記ヒト患者に抗振戦薬を投与する工程を備え、該抗振戦薬の投与の少なくとも一部が、前記期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる請求項３１から４７のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項４９】
前記抗振戦薬がオピオイド鎮痛薬を含む請求項４８に記載の使用方法。
【請求項５０】
前記オピオイド鎮痛薬がメペリジンである請求項４９に記載の使用方法。
【請求項５１】
前記処置が、前記ヒト患者に鎮吐薬を投与する工程を備え、該鎮吐薬の投与の少なくとも一部が、前記期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる請求項４８から５０のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５２】
前記鎮吐薬が５−ＨＴ３拮抗薬を含む請求項５１に記載の使用方法。
【請求項５３】
前記鎮吐薬を投与する工程が、前記抗振戦薬の投与の開始前、かつ前記血管拡張薬の投与の開始前に開始される請求項５１または請求項５２に記載の使用方法。
【請求項５４】
前記処置が、前記冷却の少なくとも一部の間に、前記期間に続く前記血管拡張薬の連続的な維持投与を含む請求項３１から５３のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５５】
前記血管拡張薬がナイアシンを含む請求項３１から５４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５６】
前記血管拡張薬が、ニトロプルシドおよびニトログリセリンの一方または両方を含む請求項３１から５５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５７】
前記血管拡張薬がマグネシウム塩を含む請求項３１から５４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項５８】
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムを含む請求項５７に記載の使用方法。
【請求項５９】
前記処置が、前記期間が終わる前に少なくとも２グラムの初回量の前記マグネシウム塩の投与を備える請求項５７または５８に記載の使用方法。
【請求項６０】
前記処置が、前記冷却の少なくとも一部の間に前記期間に続く前記マグネシウム塩の連続的な維持投与を含み、該マグネシウム塩の連続的な維持投与が、少なくとも毎時１グラムの速度で少なくとも２時間続く請求項５９に記載の使用方法。
【請求項６１】
前記処置が、前記期間が始まる３０分前と該期間の終わりとの間に行われる血管拡張薬の投与を含む請求項３１から６０のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項６２】
請求項３１から６１のいずれか一項に記載の処置のための医薬の調製のための血管拡張薬の使用方法。
【請求項６３】
請求項４８から５３のいずれか一項に記載の処置のための医薬の調製のための抗振戦薬の使用方法。
【請求項６４】
請求項５１から５３のいずれか一項に記載の処置のための医薬の調製のための鎮吐薬の使用方法。
【請求項６５】
低体温を誘発する処置のための抗振戦薬と血管拡張薬とからなる複合製剤。
【請求項６６】
鎮吐薬をさらに含む請求項６５に記載の複合製剤。
【請求項６７】
前記鎮吐薬が５−ＨＴ３拮抗薬を含む請求項６６に記載の複合製剤。
【請求項６８】
前記血管拡張薬がマグネシウム塩を含む請求項６５から６７のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項６９】
前記血管拡張薬が、ニトロプルシドおよびニトログリセリンの一方または両方を含む請求項６５から６７のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項７０】
前記血管拡張薬がナイアシンを含む請求項６５から６７のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項７１】
前記抗振戦薬がオピオイド鎮痛薬を含む請求項６５から７０のいずれか一項に記載の複合製剤。
【請求項７２】
前記オピオイド鎮痛薬がメペリジンである請求項７１に記載の複合製剤。
【請求項７３】
請求項３１から６１のいずれか一項に記載の処置のための請求項６５から７２のいずれか一項に記載の複合製剤の使用方法。
【請求項７４】
低体温のための処置のための医薬の調製のための抗振戦薬と血管拡張薬とからなる複合製剤の使用方法。
【請求項７５】
前記複合製剤が鎮吐剤を含む請求項７４に記載の使用方法。
【請求項７６】
請求項３１から６１のいずれか一項に記載の処置のための医薬の調製のための抗振戦薬と血管拡張薬との組合せの使用方法。
【請求項７７】
前記組合せが鎮吐薬を含む請求項７６に記載の使用方法。
【請求項７８】
低体温を誘発する処置のための医薬の調製のための血管拡張薬の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療を目的とした低体温の急速な誘発に関する。
【背景技術】
【０００２】
低体温は、体温が正常な体温よりも低いレベルにある状態のことである。治療目的で誘発される軽度〜中程度の低体温は、卒中、心筋梗塞、心停止、および低下した血液供給などの他の状態の人々にとって有益となり得る。体温を低下させる１つの方法は、患者の動脈に冷却装置を挿入し、その装置に冷却流体を導入して患者の体温を内部から冷却することである。このような血管内技術の１つの問題点は、その処置の侵襲性である。体温を低下させるための非侵襲性の技術は、患者の身体の外表面を外から冷却することである。このような外表面冷却は、たとえば、患者の身体を冷却流体に浸し、または患者の身体の周囲に冷却流体の流れを向けるなどして、冷却流体と直接に接触させることで実現され得る。冷却流体は、たとえば冷水または冷気でもよい。外表面冷却の別の技術は、患者の外表面に接触冷却パッドを貼付し、水または水溶液などの冷却流体を接触パッド内に循環させて患者を冷却することである。
【０００３】
治療目的では多くの場合、軽度〜中程度の低体温が非常に急速に誘発されることが望ましい。血管内冷却では、脈管構造に挿入された熱交換装置によって、血管を流れる血液から直接に熱が除去される。温度が下げられた血液は、血管を通って移動して他の身体各部を冷却する。逆に、外表面冷却では、患者の皮膚全体から熱が除去される。皮膚を冷却すると、体内のより深くからの熱伝導が増大し、それによって内部の身体組織が冷却される。身体の冷却された部分にある血管を通って移動する血液も冷却され、冷却された血液の他の身体各部への流通が他の身体各部の冷却に寄与する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
低体温の迅速な誘発では、患者の体温が所望のレベルにまで急速に低下される必要があり、該誘発は身体からの速い熱の移動を伴う。低体温の誘発の障害として、冷却に対する患者の体温調節応答が挙げられる。振戦は、場合によっては身体の熱産生を基礎レベルの６００％にまで増大させることができる一般的な体温調節応答である。振戦応答の抑制を促進するために、抗振戦薬、特にメペリジンが能動的冷却の前または最中に投与されている。振戦を抑制するためのそうした薬による処置は、患者の体温をより急速に低下させて、より迅速に所望の程度の低体温を誘発しており、多くの場合成功を収めている。しかし、一部の患者は、抗振戦処置に十分に応答せず、あるいは首尾よく振戦が抑制されても、所望の程度の低体温を迅速に誘発するのに十分な急速冷却が行われ難い。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、積極的な熱移動の一部または全部と対応する血管拡張の増進と同時に、患者への血管拡張薬の投与と併せてヒト患者からの積極的な熱移動を使用することによって、治療目的の低体温の迅速な誘発が有意に促進されるという、本発明者による認識に基づく。本発明は、積極的な熱移動が外表面冷却によるものであるときに特に好ましい。身体の外表面からの積極的な熱移動は、患者身体の表面付近の領域から熱エネルギーを急速に除去する。血管拡張薬は、表面付近領域の血管の拡張、したがってこれらの血管を通る血流の増加を促進して、身体の他の区域のより急速な冷却を促進する。
【０００６】
身体の冷却、特に身体の外表面を冷却する場合に対する１つの一般的な体温調節応答は、身体の末梢領域の血管が収縮し、そのような身体の末梢領域を通る血流を減少させることである。この血管収縮に伴う血流の減少は、身体の表面付近の末梢領域で冷却される血液が少なく、その結果、血液が身体の他の区域を冷却するための内部熱移動媒体としてそれほど有効に使用されなくなることを意味する。血管拡張薬の使用によって血管が拡張すると、血流の増加が促進されて血管収縮体温調節応答が打ち消される。血管拡張効果が短時間しか持続し得ないことを受け、血管拡張薬の投与が、血管拡張薬の投与の直後に生じる積極的な熱移動と組み合わされて、血管拡張期の利点を利用して身体が迅速に冷却されて低体温が誘発される。本発明の好ましい実施態様では、振戦体温調節応答を抑制するために抗振戦薬も投与され、更なる強化では、患者の悪心、特に抗振戦薬の使用によって起こり得る悪心を軽減するために鎮吐薬も投与される。これらの他の薬物投与も、積極的な熱移動の期間の直前直後であるべきであり、かつ血管拡張効果と重なるべきである。
【０００７】
一態様では、本発明は、ヒト患者において低体温を急速に誘発する方法を提供し、この方法では、患者の冷却工程が、２時間以内の期間中に患者の身体から２００キロカロリーを超える量の熱を移動させる工程を含み、その期間中に、身体から該身体と熱移動可能な熱交換装置への熱移動速度が非常に速く、身体から熱交換装置への熱移動速度が少なくともその期間では毎時２５０キロカロリーを超える少なくとも２０分間の（好ましくは２０分間よりもかなり長い）期間が存在する。この方法は、患者の血管を拡張させるための患者への血管拡張薬の投与工程も含み、血管拡張薬の投与の少なくとも一部を、熱移動速度が非常に速い前記期間が始まる３０分前と前記期間の終わりとの間に行う。患者に投与される別の血管拡張薬は、前記期間が始まる３０分前までに投与されてもよいし、かつ／または前記期間が終わった後に投与されてもよい。この方法の様々な実施態様の改良形態が以下で論じられる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、前記方法の様々な実施態様のすべてを含む血管拡張薬の使用、ならびにその使用のための血管拡張薬の製造もしくは製剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
体温を下げるための患者の冷却工程は、患者の身体から熱を移動させる工程を含む。この熱移動は、たとえば、強制的空気冷却、接触冷却パッドの使用、および／または血管内冷却装置および技術の使用を含む任意の冷却設備および冷却技術の使用によって、またはそのような設備および技術の任意の組み合わせによって実現され得る。
【００１０】
一実施態様では、熱移動は、患者の体温よりも低い温度の熱移動流体の使用によって実現され得る。空気は熱容量が小さく、たとえば強制的空気冷却によって、空気または他の気体を熱移動流体として使用して体温を迅速に低下させることはより難しい。液体は一般に熱容量がより大きく、熱移動流体として使用されることが好ましい。
【００１１】
熱移動を行って患者の身体を冷却するために、熱移動流体は、患者の身体との熱移動を構築することができる。これは、強制的空気冷却では、たとえば空気を身体の少なくとも一部のそばを流動させて身体に直に接触させることで実現され得る。身体からの熱移動をもたらすために、たとえば患者の身体の一部を液体の貯蔵器に浸すことによって、熱移動流体もまた、患者の身体と直に接触され得る。
【００１２】
流体と身体とが直に接触することなく、熱もまた、患者の身体から熱移動流体に移動され得る。たとえば、外皮膚表面との接触といった身体の外面との直接または間接的な接触を通して、身体と熱移動可能な熱移動装置（本願では熱交換装置とも呼ばれる）内に含まれ得る。たとえば、患者の脈管構造内に配置されたカテーテル熱移動装置が使用される際、熱移動液体が装置を通って流動され、熱が患者から装置の一つ以上の壁全体にわたって熱移動流体へと伝導されることができ、熱移動流体が装置から取り出されて患者付近から熱が除去され、所望の熱移動および冷却が行われ得る。
【００１３】
本発明の好ましい一実施態様では、熱移動装置は身体の外表面と接触している。熱移動装置と身体の外表面との良好な熱移動の確立は、たとえば、熱移動装置と皮膚表面との間でのゲル、軟膏、または他の媒質の使用によって促進される。熱移動流体、好ましくは液体は熱移動装置内を循環することができ、熱は、皮膚表面から熱移動装置の一つ以上の壁全体にわたって熱移動流体に伝導される。本発明の好ましい一改良形態では、熱移動装置は、少なくとも０．３平方メートル、好ましくは０．４平方メートル、より好ましくは０．５平方メートルの身体の外表面と熱移動可能であり、かつ熱移動装置は、１．０平方メートル、好ましくは０．８平方メートル、より好ましくは０．７平方メートル未満の身体の外表面と熱移動可能である。
【００１４】
接触パッドは、身体の外表面との接触による冷却のための一つの好ましい熱移動装置である。好ましくは、接触パッドは、患者の皮膚との密な接触を実現するために付着性表面を含む。そのような付着性表面は、流体循環層に近接した熱伝導性層、又はヒドロゲル層によって提供されてもよい。後者に関して、流体循環層は、熱移動能力を増強するために流体の流動特性を変更すべく配置された流体流路および窪みを備えてもよい。接触パッドおよびその運用の例は、「ＣＯＯＬＩＮＧ／ＨＥＡＴＩＮＧ  ＰＡＤ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ」と題された米国特許第６１９７０４５号明細書、「ＣＯＯＬＩＮＧ／ＨＥＡＴＩＮＧ  ＰＡＤ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ」と題された米国特許第６３７５６７４号明細書、および「ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＥＮＥＲＧＹ  ＥＸＣＨＡＮＧＥ  ＰＡＤ」と題され、出願日が２００２年２月２７日である米国特許出願第１０／０８７，５３３号明細書に記載されており、それぞれの内容全体が、本願に完全に記載されるかのように援用される。一つ以上の接触パッドを使用する熱移動システムの一例を以下に述べる。
【００１５】
このシステムは、流体の冷却を行うための少なくとも１台の熱交換器と、熱交換器および一つ以上の相互に連結可能な接触パッドを通って流体を循環させるための循環ポンプとを含む。好ましくは、循環した流体は、負の圧力下で接触パッドを通って取り出される。このような負の圧力は、循環ポンプを接触パッドの下流に配置することによって確立されることができ、流体は、接触パッドから効率的に取り出され、次いで熱交換器を通って接触パッドに戻る。
【００１６】
一つ以上の流体貯蔵器が熱交換器の下流に配置されてもよい。たとえば、第１の流体貯蔵器は、最初に接触パッドを満たし、次いで接触パッドを通って循環するためにそれから移動可能な流体を含むために利用され得る。通常の熱交換作業の際、流体は、第１の流体貯蔵器の通過から実質的に自由な循環ポンプによって、接触パッドおよび熱交換器を通って循環可能である。システムは、通常の熱交換作業の際に、流体が循環する第２の流体貯蔵器を備えてもよい。例として、第１の貯蔵器は、重力によるまっすぐな流体流動を第２の貯蔵器に提供すべく配置され得る。さらに、システムからの気体の除去を促進するために、第１の貯蔵器に排出口が付けられてもよい。
【００１７】
前述の特徴に加えて、システムは、使用者フィードバックおよび自動制御機能を提供するための種々のセンサーをさらに含んでもよく、それによって、患者の体温調整の増強をもたらす。たとえば、このシステムは、循環ポンプの入口側と、相互に連結可能な接触パッドの排出口との間に、流動的に、かつ相互に連結された圧力センサーを含むことができる。このような圧力センサーは、（たとえば処理装置によって）使用可能な出力圧力信号を発信して、循環ポンプ（たとえば、それによる流速）を制御することができ、それによって接触パッド内の負の圧力が、（たとえば、それによって接触パッド内の所望の流速が維持される）所定の範囲内に保たれる。さらに、測定された流体圧力が所定の範囲内であるとき、使用者警報が発せられてもよい。
【００１８】
循環した流体の温度を検知し、それに応答して出力温度信号を発信するために、一つ以上の流体温度センサーが利用されてもよい。熱交換器の運転を制御するために、（たとえば、処理装置によって）出力温度信号が利用されてもよい。流体温度を（たとえば、使用者によって予め設定された）所定の範囲内に調整するために、たとえば流体出力温度信号が利用されてもよい。これに関して、患者の温度がモニターされ、患者温度信号とセンサー出力温度信号とが併せて使用されて循環流体温度が調整されてもよい。認識されるように、このような温度制御機能は本発明に従って、血管拡張薬、ならびに任意の抗振戦薬および鎮吐薬とともに、有利に使用され得る。
【００１９】
上述のシステム特徴および追加のシステム機能は、「ＰＡＴＩＥＮＴ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＳＹＳＴＥＭ  ＷＩＴＨ  ＦＬＵＩＤ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ」と題され、出願日が２００１年１０月１１日である米国特許出願第０９／９７６１９７号明細書、および「ＰＡＴＩＥＮＴ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＳＹＳＴＥＭ  ＷＩＴＨ  ＦＬＵＩＤ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ」と題され、出願日が２００２年９月３日である米国特許出願第１０／２３３８４３号明細書に記載されているように援用されることができ、それぞれの内容全体が後述で完全に記載されるかのように本願に援用される。
【００２０】
患者の体温を低下させる程度は、使用される冷却量に影響を及ぼす。ある実施態様では、患者の身体は少なくとも０．５℃低下され、別の実施形態では少なくとも１℃、また別の実施態様では少なくとも２℃低下される。場合によっては、体温は５℃を超えて低下されない。人間の体温に言及されるとき、末端の温度ではなくその人間の中核温について言及されている。中核温は、たとえば、人間の鼓膜、直腸内、または膀胱内の温度を測定することによって決定され得る。人間の中核温が低下している程度は、たとえば、鼓膜、直腸内、または膀胱内の温度変化をモニターすることによって決定され得る。
【００２１】
本発明の一実施形態では、２時間以内の期間中に、２００キロカロリーより多い量の熱が、患者の身体から該身体と熱移動可能な熱交換装置に移動される。熱量は、好ましくは２５０キロカロリーよりも多く、より好ましくは３００キロカロリーよりも多い。この期間中、患者の中核温は、通常は少なくとも０．５℃低下し、好ましくは少なくとも１．０℃低下し、より好ましくは少なくとも１．５℃低下する。さらに、この期間中に、熱移動速度が非常に速い少なくとも２０分間の期間が存在し、この期間中は、熱移動速度が毎時２５０キロカロリーよりも速い。この期間中の熱移動速度は、好ましくは毎時３００キロカロリーより速く、より好ましくは毎時３５０キロカロリーより速いこ。熱移動可能とは、身体の少なくとも一部と（直接または間接的に）接触している熱移動表面を熱交換装置が備えていることを意味し、熱は、身体から除去されて熱交換器に移動するめに、前記表面全体にわたって伝導によって移動される。
【００２２】
さらに、本発明に係る増強された効果のために、血管拡張薬の投与によって引き起こされる血管拡張、および好ましくはまた抗振戦薬の投与によって引き起こされる振戦の抑制（使用した場合）が、上述の期間の少なくとも一部と重なるべきである。好ましくは、血管拡張、および好ましくはまた振戦の抑制は通常、熱交換装置による身体の冷却の開始直後に続く熱移動速度が非常に速い期間と重なるべきである。したがって、血管拡張薬の投与の少なくとも一部は、熱移動速度が非常に速い期間が始まる３０分前とその期間の終わりとの間に行われるべきである。好ましくは、熱移動速度が非常に速い期間が始まる３０分前とその期間の終わりとの間に血管拡張薬の全負荷量が投与され、より好ましくは、熱移動速度が非常に速い期間が始まる前の１０分以内に血管拡張薬の負荷量の投与が開始されるとともにその期間中に完了する。より一層好ましくは、負荷量の投与は１０〜４５分間かけて行われる。特に好ましくは、熱移動速度が非常に速い期間の少なくとも一部の間に、患者が、該患者の前腕の温度が患者の指先の温度よりも低いことが指標となる血管拡張状態となるように、血管拡張薬の投与の時期が選ばれる。
【００２３】
抗振戦薬および鎮吐薬の片方または両方が使用されるとき、使用されるそのそれぞれの薬物の少なくとも一部の投与は、同様に熱移動速度が非常に速い期間が始まる３０分前とその期間の終わりとの間に行われるべきであり、好ましくは、使用されるそのそれぞれの薬物の負荷量は、熱移動速度が非常に速い期間が始まる前に完了する。鎮吐薬が使用されるとき、その薬物の負荷量が抗振戦薬または血管拡張薬のどちらかの投与が始まる前に完了することが好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態において、熱交換装置は、患者の身体の外表面と熱移動可能であり、患者の身体からの熱移動は、その外表面全体にわたって熱交換装置へと向かう。このことは、たとえば、身体から熱交換装置への熱移動のための区域が、身体の外表面と直接または間接的に接触する冷却パッド表面の区域となる接触冷却パッドの場合に特に当てはまる。身体の外表面冷却の場合において、熱交換は、熱交換区域の全域で高流量であるべきである。上述の熱移動速度が非常に速い期間中、身体の外表面全体から熱移動装置への累積熱交換流量は、熱交換装置と熱移動可能な身体の外表面１平方メートルあたり１２５キロカロリーを超えるべきであり、１平方メートルあたり１５０キロカロリーを超えることがより好ましく、１平方メートルあたり２００キロカロリーを超えることがより一層好ましい。さらに、上述の熱量が移動される期間中、身体の外表面全体から熱交換装置への累積熱移動流量は、熱交換装置と熱移動可能な身体の外表面１平方メートルあたり５００キロカロリーを超えるべきであり、１平方メートルあたり６００キロカロリーを超えることがより好ましい。熱移動流量、または単に流量は、単位時間毎の単位面積の熱移動表面あたりの移動熱量を意味する。累積熱移動流量、または累積流量は、所与の時間にわたる熱移動表面の単位面積あたりの総移動熱量を意味する。
【００２５】
血管拡張薬、抗振戦薬および鎮吐薬は、使用されるときにはそれぞれ治療有効量で投与されるべきである。薬物の「治療有効量」または「有効量」は、問題の薬物を薬理学的に許容される用量および投与計画で投与して、その状況でターゲットとなる状態の治療がなされることを意味する。認識されるように、薬物の「治療有効量」に対する応答は人によって異なる。
【００２６】
血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ）（血管拡張剤（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  ｄｒｕｇ）とも呼ばれる）は、身体の外表面全体からの熱移動によって冷却される際に、血管、好ましくは身体の外表面に近い末梢血管を拡張するのに有効な１種または複数の物質を含有してもよい。様々なそうした血管拡張薬が知られており、または今後同定されるかもしれない。血管拡張薬のいくつかの例としては、（たとえば、ＮＩＰＲＩＤＥ（商標）製品などのニトロプルシドナトリウムの形の）ニトロプルシド、ニトログリセリン、ナイアシン、および（たとえば、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩の形の）マグネシウムが挙げられる。好ましい血管拡張薬はマグネシウムであり、投与に好ましい形態は通常、その水溶液として投与される硫酸マグネシウムである。別の好ましい血管拡張薬はナイアシンである。
【００２７】
マグネシウムの初回量または負荷量は、患者からの積極的な熱移動を始める直前又は直後に投与されるが、通常は、熱交換装置で患者を冷却するまさしく出発の時点で開始される。最初は、その冷却を始める前の１０分以内に開始され、好ましくは１５〜２０分間かけてＩＶ投与され得る。好ましくは、血管拡張薬の維持量は、たとえば連続注入によってなど、負荷量に続いて投与される。負荷量は、所望の血管を拡張する治療有効量であるべきであり、維持量は、患者の冷却の間、血管拡張状態を長引かせるのに十分に速い速度で投与されるべきである。
【００２８】
本発明の一つの強化された実施態様では、血管拡張薬に加えて、抗振戦薬も患者に投与され、患者の冷却の間、振戦応答が抑制される。抗振戦薬は、患者の身体を冷却する一部または全部の期間中に振戦を抑制する治療有効量で投与される。この実施態様の好ましい変形形態では、鎮吐薬も患者に投与され、抗振戦薬の使用に伴うことがある悪心が起こる可能性を低減する。鎮吐薬は、悪心を治療する治療有効量で投与される。
【００２９】
患者の体温が低下している間、または温度が低下状態にある間に振戦を抑制するため、鎮吐薬の少なくとも一部と抗振戦薬の少なくとも一部とが、身体を冷却すべく身体からの熱が移動を始める前に、かつ／または身体の冷却の際に身体からの熱の移動が行われている間に投与されるべきである。投与方法は、たとえば静脈内注射、連続注入、または経口投与など、適切などんな投与技術でもよい。一つの好都合な技術は、必要に応じての静脈内注射によるものである。
【００３０】
鎮吐薬および抗振戦薬は、それぞれを別に投与されてもよい。鎮吐薬および抗振戦薬はそれぞれ、１回量として投与されてもよいし、または初回量に続く１回または複数の連続的で通常はより少ない用量を含む複数回量投与計画を使用して投与されてもよい。抗振戦薬では、複数回量投与計画は、振戦の抑制を開始するための初回量に続き、振戦の抑制を維持するために必要に応じて投与される連続的な用量を含んでもよい。後続の用量を投与するタイミングは、たとえば、振戦の発症が迫っている兆候があるかどうか、患者を視覚によって観察して決定され得る。鎮吐薬については、能動的冷却を始める前、またはそのすぐ後に１回量が与えられれば十分となり得るが、冷却および体温の抑制がかなりの期間延びると予想されるときには複数回量投与計画がより適切である。たとえば、鎮吐薬の初回量に続けて、後から特定の鎮吐薬の薬理学的性質に基づき適宜１回または複数の補足量が投与されることができる。好ましい一実施態様では、鎮吐薬の少なくとも一部が、冷却熱移動を開始する前、又は好ましくは抗振戦薬のいずれかが投与される前に患者に投与される。
【００３１】
抗振戦薬は、振戦の抑制に有効な１種または複数の物質を含んでもよい。様々なそのような抗振戦薬が知られており、または今後同定されるかもしれない。報告されているいくつかの抗振戦薬の例として、ある種の非オピオイド鎮痛薬（たとえば、トラマドールおよびネフォパン（ｎｅｆｏｐａｎ））、ある種のオピオイド鎮痛薬（たとえば、アルフェンタニル、モルフィネ、フェンタニル、メペリジン、ナロキソンおよびナルブフィン）、ある種のα２アドレナリン作動薬（たとえば、クロニジンおよびデキサメデトミジン）、およびある種のセロトニン拮抗薬（たとえば、ケタンセリンおよびオンダンセトロン）が挙げられる。また、薬理学的な適合性が保たれる程度に複数種の抗振戦薬が使用されてもよい。さらに、薬物が、しばしば薬理学的に許容される塩の形で投与されることは承知されるはずであることから、たとえば、抗振戦薬は、前述の列挙した化合物のいずれかの塩でもよい。メペリジンまたはその塩は、抗振戦薬としての使用に特に好ましい。特定の状況によって要求されるものが別段にない限り、請求項を含む本願で薬物化合物に言及されるとき、その言及は、示された化合物および示された化合物の化学的変形形態を含み、特に、ヒト対象への投与が薬理学的に許容されるその化合物の塩を含む。
【００３２】
鎮吐薬は抗振戦薬と異なり、悪心および／または嘔吐の抑制に有効な１種または複数の物質を含んでもよい。様々なそうした鎮吐薬が知られており、または今後同定されるかもしれない。鎮吐薬のいくつかの例として、ある種のＤ２ドーパミン拮抗薬／遮断薬（たとえば、プロクロルペラジン、トリフルプロマジン、クロロプロマジンおよびトリフルオロペラジンなどのフェノチアジン抗精神病薬；ならびにメトクロプラミド）、プロメタジン（Ｄ２ドーパミン拮抗薬でありＨ１ヒスタミン拮抗薬）、抗コリン作動性効果を有するある種の抗ヒスタミン薬（たとえば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートおよびメクリジン）、およびある種のセロトニン拮抗薬（たとえば、５−ＨＴ３拮抗薬であるオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン）が挙げられる。鎮吐薬としての使用に好ましいのは、１種または複数の５−ＨＴ３拮抗薬である。また、薬理学的な適合性が保たれる程度に複数種の鎮吐薬が使用されてもよい。さらに、上述のように、薬物はしばしば、薬理学的に許容される塩の形で投与され、たとえば、鎮吐薬は、前述の列挙した化合物のいずれかの塩でもよい。オンダンセトロンまたはその塩は、鎮吐薬としての使用に特に好ましい。
【００３３】
本発明の好ましい一実施態様では、鎮吐薬は５−ＨＴ３拮抗薬を含み、抗振戦薬はオピオイド鎮痛薬を含む。特に好ましい組合せでは、鎮吐薬がオンダンセトロンまたはその塩を含み、抗振戦薬がメペリジンまたはその塩を含む。特に好ましい一実施態様では、抗振戦薬と併せて鎮吐薬が使用されると、振戦を抑制する処置に必要な抗振戦薬の量が、抗振戦薬の単独での使用と比べて低減される。たとえば、独立に働いて少なくとも若干のレベルの振戦を抑制する鎮吐薬が選択され得る。これには、たとえば、上述のように振戦の抑制が報告されているオンダンセトロンの使用が当てはまる。
【実施例】
【００３４】
軽度の低体温が健常被験者で誘導され、数時間にわたって維持される。表１は、各試験段階の被験者に関するデータを要約したものである（段階１および３ａ、４、５、６）。それぞれの志願者は、接触冷却パッド（Ａｒｃｔｉｃ  Ｓｕｎ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐａｄｓ（商標）、メディバンス社（Ｍｅｄｉｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．）［米国コロラド州ルイビル（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ）所在］）を使用して冷却される。接触冷却パッドを被験者との接触に使用し、温度を制御した水を接触パッドに送りこみ循環させて、各志願者を制御された状態に冷却する。
【００３５】
【表１】
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段階１
各被験者の大腿部と胸部とに４つの接触パッドを貼り付け、中核温を３４〜３５℃に低下させるために各被験者を急速冷却する。中核温は、鼓膜と直腸とで測定する。ふくらはぎおよび大腿部、胸部、上腕の皮膚温度の加重平均から平均皮膚表面温度を決定する。温度調節性血管収縮は、前腕皮膚温度から指先皮膚温度を引いた皮膚温度勾配を用いて評価する。温度は、±０．１℃の精度を有する２チャンネル電子温度計マリンクロッドモデル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｍｏｄｅｌ）６５１０（マリンクロットアネステージアプロダクツ社（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］）に接続した（Ｍｏｎ−ａ−Ｔｈｅｒｍ（商標））熱電対プローブを用いて測定する。冷却開始前（すなわち、ベースライン）および冷却開始後１５分毎に温度を記録する。
【００３６】
被験者１〜５のそれぞれに、処置前２０分以内に単回用量のアセトミオフェン（ａｃｅｔｏｍｉｏｐｈｅｎ）（１０００ｍｇ）を投与し、冷却開始から５分以内に静脈内に（ＩＶ）にメペリジン（デメロール（登録商標）、２５〜７５ｍｇ）をボーラス投与する。さらに、被験者には、初回量のクロルプロマジン（トラジン（登録商標）、１２．５〜２５ｍｇ、ＩＶ）も投与する。能動的冷却を開始し、注入水の温度を調節して、目標の３４℃〜３５℃の鼓膜温を達成する。快適さを維持し、震えを予防するために、メペリジンおよび／またはクロロプロマジンを追加投与する。能動的冷却および低体温の維持は５時間にわたって続き、その後、被験者を能動的に再加温して少なくとも３６℃の鼓膜および直腸温にする。
【００３７】
震えの存在は、身体所見または、連続的な心電図測定（ＥＣＧ）における筋電図のアーチファクト、被験者報告によって認められる。温度に関する快適性全般については、０ｍｍが想像できる限り最悪の寒さを示し、５０ｍｍが中間の温度を示し、１００ｍｍが耐え難い暑さを示す１００ｍｍ長のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いて１５分間隔で評価する。各評価には新しい無記入のスケールを用いる。ＥＣＧおよびパルスオキシメトリーを用いて心拍数とオキシヘモグロビン飽和度をモニターし、オシロメトリーにより１５分間隔で動脈血圧を記録する。
段階３ａ
各被験者の大腿部、背部および腹部に５つの接触パッドを貼り付け、能動的に冷却する。上記のパッドは、被験者身体とパッドと間の熱移動可能な領域であり、被験者の体表面の領域、約０．６平方メートルを覆って接触している。体温は、段階１と同じ方法で測定するが、但し、直腸温プローブを制御モジュールに接続し、該制御モジュールにより直腸温シグナルを用いてフィードバック制御アルゴリズムを介して注入水の温度を調整し、目標の３４．５℃の中核温を達成する。
【００３８】
処置前２０分以内に単回経口用量のアセトアミノフェン（１０００ｍｇ）を投与する。能動的冷却開始から５分以内に、メペリジン（デメロール（登録商標）、５０〜１００ｍｇ）をＩＶでボーラス投与する。快適さを維持し、震えを防ぐために、メペリジンを追加投与する。能動的冷却と低体温との維持を、５時間持続する。段階１と同様に、実験の終了の前に被験者を能動的に再加温して、少なくとも３６℃の鼓膜および直腸温にする。段階１と同様に、震えおよび快適さ、オキシヘモグロビン飽和度、及び動脈圧を記録する。
【００３９】
表２は、段階１および段階３ａの結果を要約したものである。結果は、平均±標準誤差として表わされている。段階１には５人の被験者が参加している。被験者の特性は表１に要約されている。すべての被験者で軽度の低体温が達成されている。３５℃の鼓膜温に到達するまでの平均時間は７７±２３分であり、これは平均冷却速度１．５±０．６℃／時間に相当する。個々の被験者の冷却に対する反応の詳細が表２に示されている。メペリジンの平均総投薬量は２８０±１５５ｍｇである。被験者＃１（３７．５ｍｇ）および被験者＃２（１２．５ｍｇ）のみにクロルプロマジンを投与した。
【００４０】
【表２】
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段階３ａには６人の被験者が参加している。１人の被験者はＩＶ挿入時の血管迷走神経性失神のために冷却開始前に実験から離脱している。残り５人の被験者の特性は表１に示されている。被験者の冷却に対する反応の詳細は表２に示されている。
【００４１】
どの被験者においても、ベースラインと比べて、心拍または最小血圧、血液の酸素負荷に統計学的に有意な変化は認められない。収縮期血圧は、１８０分の時点でのみベースラインと比較して有意に上昇している（１２２±１３ｍｍＨｇに対して１４０±２０ｍｍＨｇ；ｐ＝．０４２）。段階３ａにおけるメペリジン平均総投薬量は、段階１よりも９０ｍｇ多い（２８０ｍｇに対して３７０ｍｇ；ｐ＝０．２８、ｔ検定）。快適性は、（Ｔ＝１３５分を除いて）能動冷却中の全時点でベースラインより統計的に有意に低下しているが、実験の終了を訴える被験者はいなかった。
【００４２】
段階１および段階３ａで、メペリジンが震え抑制と快適性維持とのために用いられる。呼吸機能障害は認められないが、被験者の３０％に吐気が認められている。吐気の症例はすべて段階３ａで起こり、そのために、段階３ａでメペリジン総投薬量が高くなる傾向が目立っている。
段階４
段階４は特に記載されるべき場合を除き、段階３ａに記載のように進められる。被験者には、メペリジン（デメロール（登録商標））に加えて、さらに３０〜６０ｍｇの経口用量のブスピロンを投与する。被験者の特性は表１に要約されている。結果は表３に要約されている。
【００４３】
段階４に５人の被験者が参加している。１人の被験者は、処置期間中に吐気と嘔吐とが続いたため離脱している。個々の被験者の冷却に対する反応の詳細は表３に示されている。表３で分るように、ブスピロンを使用しても４人の被験者の吐気発生率は低下しなかった。
【００４４】
【表３】
2007503266.tif 000005
段階５
段階５は特に記載されるべき場合を除き、段階３ａに記載のように進められる。接触冷却パッドに循環させる水の温度を調節して、目標の３４．５℃の中核温を達成する。被験者には、メペリジン（デメロール（登録商標））に加えて、さらに８ｍｇのＩＶ用量のオンダンセトロン（塩酸塩、グラクソウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））を投与する。被験者の特性は表１に要約されている。結果は表４に要約されている。
【００４５】
段階５には、最初に５人の被験者が参加し、その後２人の被験者を加えて、合計７人の被験者が参加している。１人の被験者は、顔面発疹を引き起こした軽いメペリジンアレルギー反応のため離脱している。すべての被験者で軽度の低体温が達成されている。鼓膜温３５．０℃への平均到達時間は１３１±１００分であり、これは冷却速度１．３℃／時に相当する。個々の被験者の冷却に対する反応の詳細は表４に示されている。メペリジンの平均総投薬量は２７１±７７ｍｇである。
【００４６】
被験者＃２９は、処置終期にひどい暑さを感じ、吐気を催すようになり、処置終了直後に嘔吐した。吐気と嘔吐とは被験者を急速に加温したためと思われる。後続の被験者については加温速度を減少させ、同被験者らは治療中に吐気を催さなくなり、嘔吐もない。したがって、オンダンセトロンを用いることにより、吐気および嘔吐の発生率が段階３ａおよび段階４に比べて低下する。さらに、段階５では段階３ａに比べてメペリジン投与量が減少する傾向がある（ｐ＝０．２６、ｔ検定）。さらにまた、被験者関する平均快適さスコアは、段階５の方が段階１および３ａ、４よりも高い。
【００４７】
【表４】
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さらに、段階５に記載したのと同様の方法で実施したその後の試験の際には、被験者に、初回用量の８ｍｇのオンダンセトロンに続き３．５時間後に追加用量の８ｍｇのオンダンセトロンを投与した。被験者は吐気を催していない。
段階６
段階６は特に記載されるべき場合を除き、段階５に記載のように進められる。ＩＶメペリジン（デメロール（登録商標））およびオンダンセトロン（塩酸塩、グラクソウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））、硫酸マグネシウムが、身体の冷却開始前５分以内に負荷投与量として投与されるが、硫酸マグネシウム負荷投与量の場合は、冷却初期段階に及ぶ１５分間にわたって投与される。上記負荷投与量を投与後に、残りの治療を行う間、硫酸マグネシウムの維持量を持続点滴で投与する。震えを抑制するために必要に応じて、メペリジンを静注で追加投与する。ＩＶ用量のオンダンセトロン（４ｍｇ）を、治療のほぼ中間点で追加投与する。被験者の特性は表１に要約されている。結果は表５に要約されている。段階５および６の被験者の熱移動データを表６に要約する。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
【表６】
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図１〜２３は、前述の段階３ａおよび４、５、６における被験者の冷却中の患者の前腕温度（Ｔｆｏｒｅ）および指先温度（Ｔｄｉｇ）と時間との関係に関するデータを図式化して要約している。段階３ａおよび４、５において、ごく少数の被験者で、初期冷却段階において血管拡張の徴候（ＴｄｉｇはＴｆｏｒｅを超える）が認められる（被験者＃２０および＃２３、＃２５、＃２６、＃３２、＃３４で、その程度は様々である）。段階６では、初期冷却段階で血管拡張の徴候が、８人の被験者のうちの７人で認められる。
【００５０】
本発明の上記論考は例示および説明のために提示されている。上記論考は、本発明を本願に具体的に開示されている形態のみに制限しようとするものではない。本発明の説明には、１つ以上の実行可能な実施形態ならびにいくつかの変形形態および変更形態の説明が含まれているが、他の変形形態および変更形態は、たとえば、本開示を理解した上での当業者の技術と知識の範囲内である場合には、本発明の範囲内である。権利主張されているものに対する代替、交換可能かつ／または均等な構造、機能、範囲またはステップを含む許容される範囲内の代替実施形態を含む権利が、そのような代替、交換可能かつ／または均等な構造、機能、範囲またはステップが本願に開示されているか否かにかかわらず、かつ任意の特許性のある主題を公開することを意図せずに得られるものとする。また、開示されているいずれかの実施形態に関して記載されているあらゆる特徴が、任意の他の実施形態の１つ以上の特徴と任意の組合せで組み合わせられ得る。さらに、本発明は、具体的に言えば、血管拡張薬剤の使用および震え抑制薬および制吐薬の一方または両方の任意選択の組合せでの使用を含み、（ｉ）本願に開示されている低体温を誘導するための任意の実施形態で、（ｉｉ）低体温を誘導するために、本願に開示されている治療に用いられる薬剤の製造または調製、（ｉｉ）低体温を誘導するために、本願に開示されている任意の実施形態における調製に関する任意の他取り扱いまたは加工を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃１８の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図２】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃１９の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図３】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃２０の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図４】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃２２の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図５】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃２３の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図６】実施例の項で論じられた段階３ａ試験における被験者＃２４の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図７】実施例の項で論じられた段階４試験における被験者＃２５の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図８】実施例の項で論じられた段階４試験における被験者＃２６の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図９】実施例の項で論じられた段階４試験における被験者＃２７の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１０】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃２９の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１１】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃３１の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１２】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃３２の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１３】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃３３の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１４】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃３４の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１５】実施例の項で論じられた段階５試験における被験者＃３５の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１６】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃３７の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１７】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃３８の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１８】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃３９の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１９】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃４０の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図２０】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃４１の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図２１】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃４２の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図２２】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃４３の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図２３】実施例の項で論じられた段階６試験における被験者＃４４の経時的な前腕温（Ｔｆｏｒｅ）、および指先温（Ｔｄｉｇ）のプロット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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