(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける重症の鬱病の治療、特に従来の抗鬱薬治療に対して抵抗性がある患者の治療および睡眠覚醒サイクル障害の治療、のための、１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オールの新規な治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大鬱病の治療（major depression）もしくは予防用、および／または睡眠覚醒サイクル障害の治療用の医薬組成物の製造のための、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用：
【化１】
2007519690.tif 000010
［式中、３位の水素原子と１６位の水素原子はトランスであり、１４位のヒドロキシル基がおそらくαまたはβ配置である］。
【請求項２】
治療または予防しようとする、大鬱病に罹患している患者が、従来の抗鬱薬による治療に対して部分的または完全に抵抗性がある、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
鬱病がＤＳＭ  ＩＶの分類による双極性型鬱病である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
双極性型鬱病が反復性大鬱病性障害（ＭＲＤＤ）である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
従来の抗鬱薬治療に対して抵抗性がある、大鬱病に罹患している患者を治療して、その患者をこれらの治療に対して感受性にする医薬組成物の製造のための、請求項１に記載のような化合物の使用。
【請求項６】
前記睡眠覚醒サイクル障害が、睡眠発作、過剰睡眠および慢性的低覚醒状態の中から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが、ラセミ混合物または光学活性混合物形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが、下記式（Ｉ）を有する以下の化合物の中から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用：
ａ）（３α）（±）１４，１５−ジヒドロ  ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール、および
ｂ）（１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ  ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール
［ここで、これらの化合物ａ）およびｂ）において存在する２種類の（＋）ジアステレオ異性体と（−）ジアステレオ異性体の混合物は等モル比であるか、または等モル比ではない］。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが、下記式（Ｉ）を有する以下の化合物の中から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用：
ａ）（３α，１４α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール、
ｂ）（３α，１４β）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール、
ｃ）（１４α，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール、および
ｄ）（１４β，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール。
【請求項１０】
医薬組成物が、経口投与されるか、静脈投与されるか、または腹膜内もしくは筋肉内投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
治療しようと患者において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが毎日２０〜６０ｍｇ投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明の目的は、ヒトにおける大鬱病（major depression）の治療、特に、従来の抗鬱薬による治療に対して抵抗性がある患者の治療、または睡眠覚醒サイクル障害（wakening-sleep cycle disorders）の治療のための、１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールの新規治療用途である。
【０００２】
鬱病は、最も多い心理学的問題の１つである。フランスでは、鬱病の人の割合は１４．９％であり、そのうちの３分の１の人が医学的な治療を受けていない。女性の５人に１人が罹患している。
【０００３】
公表されている鬱病の有病率は、１９７０年から６倍に高まっている。１９９２〜１９９７年の間では、鬱病に罹患している人の割合が２０歳〜２９歳の若者層で特に増加した（＋６５％）（この期間においてこの若者層での失業率も２０％増加した）。
【０００４】
生涯の間に大鬱病を患う危険性は、調査によって異なり、女性では１０〜２５％、男性では５〜１２％である。
【０００５】
大鬱病は、ＤＳＭ  ＩＶ（米国の精神疾患の分類）に記載されている鬱病のカテゴリーの１つであり、鬱病の症状によって特徴付けられる。特に、大鬱病（以前はメランコリー型鬱病と呼ばれていた）は、他の臨床分類群（反応性抑鬱状態、極度の疲労が原因での鬱病、フィールドに関連した鬱病（子供、妊婦、高齢者の鬱病）または季節性鬱病など）とは区別する必要がある。
【０００６】
従って、特に、一部の患者が従来の抗鬱薬に応答しないことから、このタイプの鬱病に適する治療を見つけることが特に重要である。
【０００７】
２０，２１−ジノルエブルナメニン誘導体（dinoreburnameine）（１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールを含む）は、それらの血管拡張作用（特に、脳）や青斑核でのチロシンヒドロキシラーゼの調節におけるそれらの活性ですでに知られている(Bourde et al., Neurochem. Int., 23 (6), 567-574, 1993)。それらは、脳血管障害や循環の変化が原因で起こる総ての症候群に使用される。
【０００８】
これらの誘導体と初めて明らかになったそれらの治療用途が、１９７８年９月１５日に公開された特許出願ＦＲ２３８１０４８において記載された。この特許出願は、１９８０年３月１４日に公開された追加特許出願ＦＲ２４３３５２８の対象であった。
【０００９】
さらに詳しく言えば、出願ＦＲ２３８１０４８には、２０，２１−ジノルエブルナメニンの誘導体とそれらの調製方法が記載されている。これらの化合物の薬理学的特性も記載されている。これらの化合物は、脳微小循環における脳血流を特に増加させる有用な脳酸素供給因子因子および血圧調節因子である。
【００１０】
また、出願ＦＲ２４３３５２８には、２０，２１−ジノルエブルナメニンから得られる特定の異性体の調製のための方法と、その方法によって得られる異性体も記載されている。
【００１１】
１９８９年６月１日に公開された出願ＷＯ８９／０４８３０には、２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規置換誘導体、それらの製造のための方法および医薬、特に抗鬱薬としてのそれらの用途が記載されている。
【００１２】
鬱病は、ストレスの多い情緒の変化と知的活動およびモトリシティ(motricity)の低下を併せ持つ病的精神状態である。鬱病は、事実上長期の病的状態であり、ある種の悲哀と気力の減退によって特徴付けられる。
【００１３】
ヒトにおいて鬱病を診断するために使用される主な症状は：
抑鬱気分、
興味または喜びの著しい減退、
摂食における問題、
睡眠問題、
焦燥またはサイコモトリシティ(psychomotricity)の低下、
疲労感または気力の喪失、
自尊心の欠如または過剰な罪責感、
思考力または集中力の低下、あるいは決断困難、
病的思考（症例の６０％）、
自殺念慮（症例の１５％において）
である。
【００１４】
鬱病の原因としては、以下のものが挙げられる：
１）遺伝要因
近親者が鬱病に罹患しているか、または鬱病に罹患したことがある人は、罹患する可能性が最も高い。近親者が鬱病ではない人が鬱病を発症する危険性がわずか２〜３％である一方で、このような人が鬱病を発症する危険性は１５％である。
２）生化学的要因
鬱病についての現在の研究は、神経伝達物質を対象としている。このことによって、セロトニンの欠乏またはアンバランスが睡眠不足や食欲減退を引き起こすこと、さらにノルアドレナリンの減少が気力の喪失、喜びの喪失に影響を及ばしていることも分かった。
３）環境要因
愛する人（親などの）を失うという経験をした子供は、以後の人生において鬱病を発症する可能性がより高い。関係、コミュニケーションの問題および家庭での衝突、職業上の衝突またはその他の衝突で起こる困難もまた、孤独、疎外感の一因となり、鬱病につながることもある。経済的困難や他の緊張状態もまた、重大な影響を及ぼし得る。
【００１５】
季節的要因も軽視してはならない。鬱病の割合は日照が最も少ない月に高くなっている。
先行技術には、鬱病についての２つの主要なタイプの治療が記載されている。
【００１６】
まず第１に、あらゆる種類の鬱病に適する、抗鬱薬を用いる医薬による治療。これらの薬剤は神経伝達物質の平衡に作用する。
抗鬱薬は、重症の鬱病を患っている人の７５％において効果的である。
第２に、精神療法−単独療法としては使用できないが患者を助ける。
【００１７】
行動療法または認知療法(cognitic therapies)（特に、神経症性鬱病に適用できる）、シスモセラピー(sismotherapy)および電気ショック（最終手段として使用）のような他の種類の治療もある。
【００１８】
鬱病の発症は、極めて様々であり、多くのパラメーターに依存する：病因、患者の人格など。
治療を受けていないと、鬱病が６ヶ月以上続き、時には、自殺という極端な結果に終わるということが多く起こる。重症の鬱病性障害(depression disorder)を有する患者の１５％までが自殺をする。
【００１９】
鬱病は、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, American Psychiatric Association Publisher; Washington DC)を用いて診断される。このＤＳＭ  ＩＶは、American Psychiatry Associationによって作成された、精神疾患の診断と統計の基準である。
【００２０】
ＤＳＭ  ＩＶ判定基準によれば、大鬱病（「大鬱病」(Major Depressive Disorder)はＭＤＤとも呼ばれる）は、特に気分変調性障害（dysthymic disorders）（小鬱病）とは異なっている。この気分変調性障害の特徴は、慢性的な鬱病であり、大鬱病よりも重症度は低いが、そのエピソードは少なくとも２年続くこともあり、総ての症例の３分の２を超える症例では大鬱病へと移行する。
【００２１】
ＤＳＭ  ＩＶ判定基準によれば、重症の鬱病は、重度の、最も一般的な臨床型の鬱病であり、この鬱病に関しては患者のほんの１０〜２５％しか治療を模索していない。この鬱病の特徴は、少なくとも２週間の情緒の変化または興味の喪失という１つまたはいくつかのエピソードであり、少なくとも４つのさらなる鬱病症状を伴う；これらの症状は、例えば、食欲、体重、睡眠もしくはサイコモトリシティ活性(psychomotricity activity)の変化；気力の減退、自尊心の低下感もしくは罪責感、思考困難、集中困難、決断困難、または死についての反復思考、あるいは自殺計画もしくは自殺企図の思考過程であり得る。
【００２２】
大鬱病エピソードを特徴付けるためには、以前は現れていなかった新たな症状、またはこれまでのエピソード中の人の状態と比べて悪化した新たな症状が現れていなければならない。症状は、少なくとも２週間連続で、ほぼ毎日、一日中続かなければならない。このエピソードは、重大な臨床的困難または社会的行動および職業的行動の低下を伴っていなければならない。より良性のエピソードを有する一部の人では、行動が正常に見えるが、極めて大きな努力が必要である。
【００２３】
定義によれば、大鬱病エピソードは、薬物乱用による直接の生理学的影響（例えば、アルコールまたはコカイン中毒による禁断症状／依存に関して）によって起こるものではなく、医薬または治療（例えば、ステロイド）を受けた場合の二次的影響によって起こるものでもなく、毒素への曝露によって起こるものでもない。同様に、このエピソードは、一般に医学的状態（例えば、甲状腺機能亢進症）の直接の生理学的影響によって起こるものでもない。
【００２４】
大鬱病は、従来の抗鬱薬による治療に抵抗する鬱病（「治療抵抗性鬱病」(Treatment Resistant Depression)はＴＲＤと呼ばれる）を包含する。鬱病に罹患している患者の３０〜４６％は、抗鬱薬に対して部分的に反応するか、または全く反応しない(Fava et al., Psychiatric Clin. North Am., 19, 2, 179-200, 1996)。
【００２５】
現在、よく販売されている従来の抗鬱薬は、以下の主な種類に属する：
三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、
モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯ）（ＭＡＯＩ）、
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、
セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、
ノルアドレナリンおよび選択的セロトニン抗鬱薬（ＮＡＳＳＡ）、
およびセロトニン受容体モジュレーター。
【００２６】
治療抵抗性鬱病（ＴＲＤ）は、より不利な状況にある慢性型のＭＤＤである(Kornstein et al., J. Clin. Psychiatry, 62, suppl. 16, 18-25, 2001)。Thase et al.(Thase et al., J. Clin. Psychiatry, 58, suppl. 13, 23-29, 1997)によって提案されたモデルによれば、ＴＲＤの病期は以下のように評価される：
Ｉ期：主な種類の抗鬱薬についての少なくとも１種類の適当な試験の失敗；
II期：Ｉ期での失敗に加えて、Ｉ期で使用したものと異なる種類の抗鬱薬についての適当な試験の失敗；
III期：II期での失敗に加えて、三環系抗鬱薬についての適当な試験の失敗；
ＩＶ期：III期での失敗に加えて、ＭＡＯ阻害薬についての適当な試験の失敗；および
Ｖ期：ＩＶ期での失敗に加えて、両側性電気ショック療法（ＥＣＴ）による治療の失敗。
【００２７】
Massachusetts General Hospital (MGH) Bostonは、以下の項目からＴＲＤ過程を分類する方法を見つけ出した：
項目１：グローバルな抵抗性スコアを与える市販の抗鬱薬についての各試験に対して反応なし（各試験につき１ポイント）（抗鬱薬の適切な用量で少なくとも６週間）；
項目２：配分の最適化、各試験の期間および増加／組合せの最適化（ＭＧＨまたは抗鬱薬治療質問事項への回答に基づく）（各試験につきおよび各最適化／戦略につき０．５ポイント）；および
項目３：ＥＣＴは合計を３ポイント増やす。
【００２８】
ＴＲＤが臨床実践において比較的一般的な事象であるという事実は注目すべきであり、患者の５０〜６０％を超える人が抗鬱薬治療に反応しない。
これらの大鬱病は、軽躁病エピソードを伴う「反復性大鬱病性障害」(Major Recurrent Depressive Disorder)（ＭＲＤＤ）を包含する。
【００２９】
これらの鬱病性障害の重篤度（軽症型〜重症型）は、古典的で、有効な数値的評価尺度（ＨＡＭＤ（「ハミルトン鬱病評価尺度」(Hamilton Depression Scale)）評価尺度または最も多く用いられているＭＡＤＲＳ（モンゴメリー−アズバーグ鬱病評価尺度(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)）評価尺度など）を用いて評価され得る。これらの評価尺度に従って、鬱病の症状が、ＨＡＭＤ評価尺度では２６より高いスコアとなり、またはＭＡＤＲＳ評価尺度では３５より高いスコアとなる場合にその鬱病は重症と考えられる。
【００３０】
睡眠障害は、増加している人口の比率に影響を与える。ヨーロッパ、アメリカおよびオーストラリアにおいて睡眠障害を患っている人口の比率は、少なくとも２０％であると推定される。フランスの人口の大標本を扱う２つの調査から有病率が２２％であることが分かる。フランス人の６人に１人が睡眠障害を訴えている（９百万人を超える）。
【００３１】
睡眠障害の重篤度および慢性化は年齢とともに高まり、催眠薬および精神安定薬常用者の６０〜７０％が４０歳を超えている。しかしながら、子供の不眠症の重篤度については、調査が通常、障害を軽く見る親の評価に基づいているために、まだ理解が遅れている。１６歳〜１９歳のティーンエージャーに対して行った睡眠についての質問事項から、ティーンエージャーの１４％が入眠困難を経験し、８％が夜間目覚めることが多く、６％が朝非常に早く目覚めることが示され得る。
【００３２】
従って、患者において大鬱病性障害を治療することが可能である化合物を有すること、または上記のような従来の抗鬱薬を用いた治療に対して抵抗性がある、鬱病、特に、大鬱病に罹患している「ＴＲＤ」患者を治療することおよび／もしくは睡眠覚醒サイクル障害の治療に先だって処置することが重要である。
【発明の概要】
【００３３】
これが、以下に記載され、特許請求する本発明の目的である。
驚くべきことに、１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール（本書ではＢＣ１９と呼ばれる）は、ラセミ混合物形態である場合には、大鬱病および／もしくはＴＲＤに罹患している患者を治療するため、ならびに／または睡眠覚醒サイクル障害の治療に先だって処置するために使用することができるということが判明した。
【００３４】
驚くべきことに、１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールは、従来の抗鬱薬治療に対して抵抗性がある、大鬱病に罹患している患者に使用することができ、その患者をこれらの治療に対して感受性にすることも証明された。
【００３５】
従って、本発明の目的は、大鬱病（ＭＤＤ）の治療もしくは予防用、および／または睡眠覚醒サイクル障害の治療用の医薬組成物の調製のための、下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用である。
【化１】
2007519690.tif 000002
【００３６】
好ましくは、前記睡眠覚醒サイクル障害は、睡眠発作（narcolepsy）、過剰睡眠（hypersomnia）および慢性的低覚醒状態（chronic hypo-arousal conditions）の中から選択される。
【００３７】
もう１つの態様によれば、本発明の目的は、従来の抗鬱薬（三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、ノルアドレナリンおよび選択的セロトニン抗鬱薬（ＮＡＳＳＡ）もしくはセロトニン受容体モジュレーターからなる種類に属する抗鬱薬など）による治療に対して部分的または完全に抵抗性がある、鬱病に罹患している患者（ＴＲＤに罹患している患者）の治療または予防用の医薬組成物の調製のための式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用である。
【００３８】
好ましい一態様によれば、本発明は、従来の抗鬱薬による治療に対して部分的または完全に抵抗性がある、大鬱病に罹患している患者（ＭＤＤおよびＴＲＤに罹患している患者）の治療用または予防用の医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用に関する。
【００３９】
特定の一態様によれば、本発明は、大鬱病がＤＳＭ  ＩＶの分類による双極性型鬱病、詳しくは、反復性大鬱病性障害（major recurrent depressive disorder）（ＭＲＤＤ）であることを特徴とする、本発明の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用に関する。
【００４０】
特定の一態様によれば、本発明は、鬱病の重篤度が、ＨＡＭＤ（「ハミルトン鬱病」(Hamilton Depression)）評価尺度を用いて評価した場合に２６より高いスコアを有し、またはＭＡＤＲＳ（モンゴメリー−アズバーグ鬱病評価尺度(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)）評価尺度を用いて評価した場合に３５より高いスコアを有することを特徴とする、本発明の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用に関する。
【００４１】
さらにもう１つの態様によれば、本発明の目的は、従来の抗鬱薬治療に対して抵抗性がある、大鬱病に罹患している患者を治療して、その患者をこれらの治療に対して感受性にする医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用である。
【００４２】
医薬上許容される付加塩としては、例えば、無機酸または有機酸を含む付加塩、詳しくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸(alkoylmonosulfonic acids)（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸(alkoyldisulfonic acids)（メタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸など）ならびにアリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）およびアリールジスルホン酸を用いて生成される塩（これらの塩は例示を目的としてのみ記載されており、限定するものではない）が挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）を有する化合物は２種類のエナンチオマー３αおよび１６αを特徴とし、これらのエナンチオマーは、各々、炭素１４の配置に応じたジアステレオ異性体対によって特徴付けられる：
−（３α，１４α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールと（３α，１４β）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールの対；および
−（１４α，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールと（−）（１４β，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールの対。
【００４４】
回転性を測定して、各異性体に（＋）および（−）記号を付けた。
【００４５】
種々の化合物が、Bourde et al. (Neurochem Int., 1993, 23, 567-574)によって公開された論文の図１に記載されている。
【００４６】
従って、本発明の特定の一態様の目的は、ラセミ混合物または光学活性混合物形態である式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つである。
【００４７】
本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが、式（Ｉ）を有する以下の化合物：
ａ）（３α）（±）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール、および
ｂ）（１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール
（ここで、これらの化合物ａ）およびｂ）において存在する２種類の（＋）ジアステレオ異性体と（−）ジアステレオ異性体の混合物は等モル比であるか、または等モル比でない）
の中から選択されることを特徴とする本発明の使用である。
【００４８】
本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つが、式（Ｉ）を有する以下の化合物：
ａ）（３α，１４α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール、
ｂ）（３α，１４β）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール、
ｃ）（１４α，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール、および
ｄ）（１４β，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン  １４−オール
の中から選択されることを特徴とする本発明の使用である。
【００４９】
さらに詳しく言えば、本発明の目的は、経口投与され得るか、静脈投与され得るか、または腹膜内もしくは筋肉内投与され得るか、あるいは他の任意の方法によって投与され得る、本発明の抗鬱作用を得るか、または従来の抗鬱薬治療に対して抵抗性がある、大鬱病に罹患している患者を、これらの治療に対して感受性にすることを目的とした医薬組成物の製造のための、本発明の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩のうちの１つの使用である。
【００５０】
本発明の医薬組成物の有効物質は、錠剤、カプセル剤および液体製剤（種々の色、風味および安定マスキング物質を含有するエリキシル剤および懸濁剤など）をはじめとする通常使用される経口剤形のいずれであってもよい。
【００５１】
本発明の経口剤形を製造するために、有効物質を種々の従来の物質（デンプン、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロースおよび第二リン酸カルシウムなど）と混合して、カプセル封入工程を容易にしてもよい。必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム（添加剤として）により、有用な潤滑機能を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物の有効物質は、医薬上許容される滅菌液（滅菌水、滅菌有機溶媒またはこれらの２種類の液体の混合物など）中に溶解していてもよいし、その滅菌液中の懸濁液として存在していてもよい。そのような液体は非経口注入に適していることが好ましい。
【００５３】
有効物質が十分に溶解する場合には、その有効物質を生理食塩水（医薬上許容される滅菌液など）に溶かし、有効物質が十分に溶解しない場合には、好適な有機溶媒（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）の水溶液に溶かす。１０〜７５重量％のグリコールを含有するプロピレングリコール水溶液が通常好適である。他の例では、有効物質を極めて純度の高い濃縮物として、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボキシメチルナトリウムの水溶液中または好適な油（例えば、落花生油）中に分散させることによって、他の組成物を得ることができる。
【００５４】
液体医薬組成物（滅菌溶液または懸濁液など）は、筋肉内注射、腹腔内(intraperitonal)注射または皮下注射用に使用され得る。
【００５５】
好ましくは、医薬組成物は単位用量形（例えば、錠剤またはカプセル剤など）である。この形式では、組成物が好適な量の有効物質を含有する単位用量に細分される。この単位用量はパッケージングされた組成物（例えば、散剤、フラスコ入りまたは薬瓶入り）であり得る。組成物の単位用量中の有効物質の量は、有効物質の特定の必要性および活性に応じて、２ｍｇ以下または５０ｍｇ以上変更または調整し得る。
【００５６】
ヒトに対する１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オールの推奨経口用量は２０〜６０ｍｇ／日であってよく、この用量は２分割または３分割した用量で、好ましくは、食事中に投与され得る。最も抵抗性があるメランコリー患者は用量２０ｍｇ／日に対して反応するが、４０ｍｇまたは６０ｍｇは必要であり得る。
【００５７】
当業者はまた、本発明の化合物の投与方法が大きく変化してもよいことも分かっている。他の経口投与とは異なり、徐放性組成物が好ましいであろう。他の投与方法としては、限定されるものではないが、静脈注射、筋肉内注射および腹膜内注射、皮下埋め込み、ならびに口腔投与、舌下投与、経皮投与、局所投与、直腸投与および経鼻投与が挙げられ得る。
【００５８】
特定の一実施形態によれば、本発明の目的は、成人の１日用量が２０〜６０ｍｇであることを特徴とする、本発明の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容される塩の使用である。
【００５９】
専門医ならば、各患者に対して好適な用量を決定することができる。この用量は、患者の年齢、体重および治療に対する反応の関数として変動し得る。上記の用量例は平均値である。しかしながら、この平均値よりも低用量または高用量を投与してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）を有する化合物の製造方法
本発明によれば、式（Ｉ）により定義される化合物と類似した化合物は、以下の方法を用いて、式（II）
【化２】
2007519690.tif 000003
を有する光学活性化合物の還元剤による処理から出発して、製造し得る。その結果として、式（Ｉ）を有する２種類のジアステレオ異性体対［（３α，１４α）、（３α，１４β）］および［（１４α，１６α）、（１４β，１６α）］、またはそれらの混合物を得、さらに必要に応じて、その反応生成物を無機酸または有機酸により処理して、塩を形成する。
【００６１】
式（II）および（II’）を有する生成物は、例えば、仏国特許出願番号ＦＲ２１９０１１３に記載のとおり製造し得る。
式（II）を有する化合物のラセミ混合物は、スプリッティングにより分割し得る。
【００６２】
式（Ｉ）を有するジアステレオ異性体対（±）またはその２種類のジアステレオ異性体の混合物（極めて種々の割合で含む）は、式（II）を有する２種類のエナンチオマーの一方の種類を還元することによって得られ得る。仏国特許出願番号ＦＲ２６２３５０３に記載されている試験では、実際には、２種類のジアステレオ異性体のうちの一方の種類だけが得られることを示している（実施例Ｂ参照）。
【００６３】
使用される式（II）の化合物は、ラセミ体または光学活性体であり得る。
式（II）を有する生成物から得られた式（Ｉ）を有する還元化合物は、明らかにその対応する立体化学形態である。
【００６４】
式（II）を有する化合物は、無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩のうちの１つの形態で使用され得る。この場合には、式（Ｉ）を有する生成物は、選択される作業条件に応じて、加塩化または非加塩化形態で得られ得る。
【００６５】
一般式（Ｉ）を有する化合物のラセミ混合物または光学活性混合物はまた、第ＦＲ２３８１０４８号として公開された仏国特許出願および第ＦＲ２４３３５２８号として公開された仏国追加特許出願に記載のとおり製造され得る。
【００６６】
上記の方法は、本発明の実施形態の好ましい条件下において、以下のように実施される。
使用される還元剤は、水素化物、特に、混合水素化物（例えば、リチウムとアルミニウムの混合水素化物）、ナトリウムおよびアルミニウムの水素化ジエチルなど）、水素化ホウ素ナトリウム(sodium hydroboride)、水素化ホウ素リチウム(lithium hydroboride)、水素化ジイソブチルアルミニウムであり得る。
【００６７】
還元反応は、有機溶媒または溶媒混合物（例えば、エーテル様エチル性エーテル、テトラヒドロフランまたは芳香族炭化水素（トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いて行われる。
【００６８】
還元反応は、−２０℃〜反応媒質の還流温度までの種々の温度において行われ得る。有利には、この反応は周囲温度において行われる。
【００６９】
還元剤として金属水素化物を使用する場合、式（Ｉ）を有する化合物は、アルカリ性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム溶液など）の添加により、現行の実施によって水素化物とともに形成された中間体複合体から放出される。
【００７０】
トランス  ３α化合物（II）を還元することにより、（＋）（３α，１４α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール化合物がもたらされ得る。
【００７１】
トランス１６α化合物（II’）を還元することにより、（−）（１４β,１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール化合物がもたらされ得る。
【００７２】
これらの化合物を、酸（例えば、塩酸）によって処理して、それぞれ、最も一般的な（−）（３α，１４β）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール形態および（＋）（１４α，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール形態を得ることができる（下記ダイアグラムおよび図２を参照）。
【００７３】
式（II）を有する化合物（第ＢＥ７６４１６６号として公開されたベルギー特許出願に記載されている式（II）を有する化合物）から式（Ｉ）を有する化合物の光学活性異性体を合成するための一般的な方法を示すダイアグラム
【化３】
2007519690.tif 000004
ジアステレオ異性体(disatereoisomers)の１つ、またはジアステレオ異性体(disatereoisomer)の混合物は、通常の方法によって単離され得る：クロマトグラフィー、直接結晶化、可溶化分画（例えば、熱トルエンでの可溶化分画など）。
図面および以下の実施例の説明は、本発明を例示するものであって、その範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００７４】
実施例１：本発明の化合物の製造のための方法
実施例Ａ：本発明のラセミ混合物（ＢＣ１９など）または光学活性混合物の製造のための方法
一般式（Ｉ）を有する化合物のラセミ混合物または光学活性混合物は、特に、仏国特許出願番号ＦＲ２３８１０４８またはＦＲ２４３３５２８として公開された仏国追加特許出願に記載のとおり製造され得る。
【００７５】
実施例Ｂ：本発明のジアステレオ異性体の製造のための方法
本発明の式（Ｉ）を有する（３α，１４α）、（３α，１４β）、（１４α，１６α）および（１４β，１６α）ジアステレオ異性体は、仏国特許出願番号ＦＲ２６２３５０３に記載のとおり得られ得る。これらの方法は、以下で簡単に記載する。
【００７６】
実施例Ｂ１：（１４β，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール（Ｉ’Ａ）
（１６α）（＋）２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）１０．８ｇを無水トルエン１１０ｍｌに溶かし、トルエン中、不活性雰囲気下で１０分間、２５％アルミニウム−ナトリウムジエチルジヒドリド１８．９ｍｌを加え、この溶液を周囲温度にて１時間攪拌する。５Ｎソーダ２０ｍｌを加え、９０℃で２時間加熱することにより、加水分解を行う。トルエンを蒸留し、同時に水１００ｍｌを加える。温度を周囲温度にし、得られた生成物を脱水し、水で洗浄し、低圧にて乾燥させ、予測された生成物１０．７ｇを回収する。この予測生成物をメタノールで再結晶させる。この予測生成物は２５４℃で融解する。［α］Ｄ＝−３６°±１°（ｃ＝０．６％ＤＭＦ）。
【００７７】
円偏光二色性（ジオキサン）：最大２２５ｎｍ  Δε＝−８
最大２３７ｎｍ  Δε＝＋９，５
最大２８０ｎｍ  Δε＝−２
ＮＭＲスペクトル  １Ｈ（ピリジン）  ２５０ＭＨｚ  δ（ｐｐｍ）：５．７８（Ｃ１４が有するＨ）。赤道結合のＯＨを有する予測構造（軸結合のＯＨは検出されず）。
【００７８】
【化４】
2007519690.tif 000005
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ
Ｍ＝２６８．３６ｇ／ｍｏｌ
Ｆ＝２５４℃
【００７９】
実施例Ｂ２：（３α，１４α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール（ＩＡ）
手順は実施例１での手順と同じであり、（３α）（−）（２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン１５ｇから出発し、および予測生成物１５ｇ（微量の軸結合のＯＨを有する生成物を含む）を得る。メタノールで再結晶させた後、２５４℃で融解する生成物を得る。
［α］Ｄ＝＋３２．５°±１°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
円偏光二色性（ジオキサン）：
最大２２７ｎｍ  Δε＝＋１０
最大２３８ｎｍ  Δε＝−１０
最大２８８ｎｍ  Δε＝＋２
ＮＭＲスペクトル  １Ｈ（ピリジン）  ２５０ＭＨｚ  δ（ｐｐｍ）：５．７９Ｃ１４が有するＨ）。赤道結合のＯＨを有する予測構造（軸結合のＯＨは検出されず）。
【００８０】
【化５】
2007519690.tif 000006
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ
Ｍ＝２６８．３６ｇ／ｍｏｌ
Ｆ＝２５４℃
【００８１】
実施例Ｂ３：（１４α，１６α）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール（Ｉ’Ａ１）
実施例１により得られた生成物２．７５ｇを２Ｎ塩酸５５ｍｌ中懸濁液に入れ、５０℃で１時間、さらに３０分間加熱する。得られた溶液に冷水５５ｍｌを加え、２２Ｂｅのアンモニア１０ｍｌを加えてアルカリ性ｐＨとし、この溶液を周囲温度にて１５分間攪拌する。沈殿物を脱水し、水で洗浄し、５０℃にて低圧乾燥させ、２．７５ｇの生成物（軸結合のＯＨと赤道結合のＯＨの混合）を得る。この生成物を加圧下で、シリカでのクロマトグラフに付し、酢酸エチル−メタノール−アンモニア混合物（９７−３−０．３）により溶出する。結果として、生成物（軸結合のＯＨ）．１．７０ｇを得る。
Ｆ＝２３４℃。
［α］Ｄ＝＋１５０°±２°（ｃ＝１％ＤＭＦ）。
円偏光二色性（ジオキサン）：
最大：２３０ｎｍ  Δε＝＋１９
最大：２９０ｎｍ  Δε＝−１，７５
ＮＭＲスペクトル  １Ｈ（ピリジン）  ２５０ＭＨｚ  δ（ｐｐｍ）：６．２６（Ｃ１４が有するＨ）。赤道結合のＯＨを有する予測構造（軸結合のＯＨは検出されず）。
【００８２】
【化６】
2007519690.tif 000007
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ
Ｍ＝２６８．３６ｇ／ｍｏｌ
Ｆ＝２３４℃
【００８３】
実施例Ｂ４：（３α，１４β）１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール（Ｉ’Ａ）
実施例３で記載される手順に従い、実施例２により得られた生成物１３．３ｇから出発し、生成物（軸結合のＯＨ）７．７ｇを得る。Ｆ＝２３４℃  ［α］Ｄ＝−１５２．５°±２．５°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
円偏光二色性（ジオキサン）：
最大：２２８ｎｍ  Δε＝−２０
最大：２９０ｎｍ  Δε＝＋１．５
ＮＭＲスペクトル  １Ｈ（ピリジン）  ２５０ＭＨｚ  δ（ｐｐｍ）：６．２３（Ｃ１４が有するＨ）。赤道結合のＯＨを有する予測構造（軸結合のＯＨは検出されず）。
【化７】
2007519690.tif 000008
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ
Ｍ＝２６８．３６ｇ／ｍｏｌ
Ｆ＝２３４℃
【００８４】
実施例２：医薬剤形
ａ）錠剤：錠剤は以下の処方により製造される：
１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール（ＢＣ１９）：３０ｍｇ
錠剤用賦形剤適量（賦形剤の詳細：ラクトース、コムギデンプン、処理デンプン、コメデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク）
【００８５】
ｂ）カプセル剤：錠剤は以下の処方により製造される：
１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン１４−オール（ＢＣ１９）：３０ｍｇ
賦形剤：サッカロース（１１５ｍｇ／カプセル剤）、デンプン、ステアリン酸、ラクトース、タルク、セラック、ポビドン、メタクリルポリマー。
【００８６】
実施例３：薬理学的研究；ＢＣ１９、すなわち、１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オールの急性毒性の判定
前日の晩から絶食状態の１０匹の雄および雌マウス（体重２０〜２２ｇ）のバッチにおいて、急性毒性を判定する。
生理食塩水に溶かした生成物（この溶液には数滴の塩酸が添加されている（よって、試験すべき生成物は塩酸溶液としてある））を静脈内投与する。
【００８７】
１週間、毎日、死亡数を記録する。Lichfield J. T. and Wilcoxon F. (J. Pharm. Exp. Therap.96:99, 1949)によって提供された方法を用いて、５０％致死量（ＬＤ５０）値を求めた。得られた結果からは、ＢＣ１９化合物の有効量において毒性は示されなかった。
【００８８】
実施例４：ＢＣ１９、すなわち、１４，１５−ジヒドロ２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４−オールの睡眠覚醒サイクル障害の治療への適用
以下の表１に示される解剖学的データは、単回注射の３日後または５回の注射による連続処置（３日おきに注射を実施）の３日後に得たものである。試験した脳領域において、免疫細胞化学によりチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）に対する免疫陽性細胞およびノルアドレナリンを含有する繊維が確認された。１０匹のＢａｌｂ／ｃマウス群において睡眠記録を行った。睡眠覚醒サイクルについての基礎データを獲得するために、各動物の脳波を５日間連続して記録した。その後、５匹の動物を、試験５日目から１７日目まで３日おきに５回のＩＰ注射により処置した。
【００８９】
同時に、別の５匹の動物には賦形剤を注射した。最後の注射後、総てのマウスを６時間断眠させ、さらに２日間連続して記録を続けて、完全ＲＥＭ睡眠覚醒を測定した。これら総ての試験において、与えたＢＣ１９用量は１回の注射につき２０ｍｇ／ｋｇである。
【００９０】
【表１】
2007519690.tif 000009
【００９１】
これらの結果は、Ｂａｌｂ／ｃマウスに注射した場合に、ＢＣ１９化合物は、
かなりの数の青斑核においてノルアドレナリン作動性表現型を回復させること、
前前頭皮質においてノルアドレナリン作動性神経支配を回復させること、
視床下部のニューロン亜集団においてヒポクレチン(hypocretine)表現型を回復させること、および
これら血族マウスの睡眠欠乏後のＲＥＭ（「急速眼球運動」(Rapid Eye Movement)）睡眠覚醒能力の低下を回復させること（ＲＥＭ睡眠は逆説睡眠（paradoxical sleep）とも呼ばれている）
が可能であることを示している。
【００９２】
従って、この化合物は、睡眠覚醒サイクル障害（特に、睡眠発作、過剰睡眠および慢性的低覚醒状態を含む）の治療において有効であることが関心深い。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】酸性溶液中ラセミ混合物  ＢＣ１９に存在する４種類の形態を示す図である。図のように、これらの４種類の形態は、１６α配置または３α配置のいずれかである２種類のジアステレオ異性体対に相当する。配置３α（左）から配置１６α（右）への自然転換は起こり得ない。
【図２】酸の作用によって、ジアステレオ異性体（３α，１４α）からジアステレオ異性体（３α，１４β）を得る反応とジアステレオ異性体（１４β，１６α）からジアステレオ異性体（１４α，１６α）を得る反応を示す図である。
【図１】
2007519690.tif 000011
【図２】
2007519690.tif 000012
【国際調査報告】
2007519690.tif 000013
2007519690.tif 000014
2007519690.tif 000015
2007519690.tif 000016
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2007519690.tif 000018
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