(57)【要約】  本発明は、ＩＩ型糖尿病および／または肥満症を治療するために有用な治療のために有用な、式Ｉのメラニン凝集ホルモンアンタゴニスト化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
2007510629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、ラセミ化合物、または鏡像異性体ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物。
【化１】
2007510629.tif 000110
式中、
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、フェニル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、複素環式、およびＣ１−Ｃ８アルキル複素環式から選択される１〜５個の基で置換されていてもよい環状基であり、シクロアルキル、フェニル、アリール、および複素環基は、それぞれ、独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキル複素環式、複素環式、およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、または式Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ３によって表される二価のリンカーであり、Ｘ２は、Ａｒ１に結合しており、かつＸ３は、Ａｒ２に結合しており、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリールから選択され、式中、アルキル、アルケニル、フェニル、およびアリール基は、独立してオキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（ｈａｌａｏａｌｋｙｌ）、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、および（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ６から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ２は、独立して酸素、−ＣＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＮＨＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＣＨＲ６、−ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、または−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｍであり、
Ｘ３は、独立して酸素、−Ｃ、−ＣＨ、−ＣＨＲ６、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ａｒ２は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有する５員の単環式複素環式芳香族基またはこれらの位置異性体であり、かつＡｒ２は、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、フェニル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、およびＣ１−Ｃ８アルキル複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ３は、置換されていてもよい二環式芳香族であるか、または非芳香族基であり、
Ｌ２は、式Ｘ４−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ５によって表される二価のリンカーであり、
式中、Ｘ４は、Ｃ、−ＣＨ、（ＣＨＲ６）、−ＣＯ、Ｏ、−ＮＲ５、−ＮＣ（Ｏ）−、−ＮＣ（Ｓ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ６’Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＮＲ６’Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲＳＯ２Ｒ７、および−ＮＲ６’Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ６からなる群より選択され、
Ｘ５は、Ｏ、−ＣＨ２、−ＣＨ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、およびＳＣＨ２からなる群より選択され、式中、基Ｘ４−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ５は、式（１）化合物に安定性を与え、かつ飽和したかもしくは不飽和の鎖か、または二価のリンカーであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリールである、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、および（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ５であって、式中、それぞれのアルキル、アルケニル、アリールは、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、およびアルキルアリールから選択される１〜５個の基でそれぞれ置換されていてもよく、かつＲ１およびＲ２は、共に、およびこれらが結合している窒素原子と共に、または窒素原子に隣接する０、１、２、または３原子と共に組み合わせて、独立して１つまたは２つの置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、オキソ、ハロ、アミノ、および（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’から選択される窒素含有複素環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ５−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルであり、並びに、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ｍは１から８の整数であり、かつｎは、０から８の整数である。
【請求項２】
前記Ａｒ１基がフェニル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはナフチルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｌ１基が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−からなる群より選択されるリンカーである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａｒ３がインドール、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イソインドリノン、イソキノロン、ベンゾチオフェン、またはベンゾフランからなる群より選択される芳香族基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａｒ２がオキサゾール、オキサジアゾール、またはフランからなる群より選択される４または５員の芳香族基である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記リンカー（Ｌ２）が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が、窒素原子と組み合わされてピペリジニル、ピロリジニル、アゼピン、またはアゼチジニルを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロパン、およびメチルシクロブタンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記Ａｒ３基がナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ａｒ２基がオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ａｒ２基がオキサゾールまたはオキサジアゾールから選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｌ１および前記Ｌ２の少なくとも１つが３〜５原子の鎖長を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、プロドラッグ、ジアステレオマー、もしくは混合物。
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラート
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラート
｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラート
｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミン
ジメチル−｛１−メチル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラート
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラート
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンマレアート
ジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラート
ジメチル−｛４−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−１−イル｝−アミン
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミン
２−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルマレアート
１−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン、
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オン
２−｛［（２−フェノキシエチル）チオ］メチル｝−５−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（（２−ピペリジノエチル）アミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾロ
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オン
【請求項１４】
以下からなる群より選択されるある化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、ラセミ化合物、溶媒和物、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｎｅｒ）、またはジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物。
【化２】
2007510629.tif 000111
【請求項１５】
塩酸塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、これらの必要のある患者に対して請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療方法肥満および関連疾患を治療する方法であって、これらの必要のある患者に対して請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
メラニン凝集ホルモンの放出を阻害する方法であって、これらの必要のある患者に対して請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と薬学的担体とを含む、薬学的製剤。
【請求項２０】
前記ＩＩ型糖尿病、前記肥満症、および／または前記関連疾患を治療および／または防止するための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医学の、特に肥満症、および肥満症によって引き起こされるか、肥満症によって悪化されるか、または肥満症に関連した疾患の治療の分野である。より詳細には、本発明は、肥満および関連した疾患の治療に有用なメラニン凝集ホルモンのアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
食糧生産の指数関数的な増加と共に、特に西洋およびアジア経済における９０年代の豊かさによって、肥満症に至る食糧供給パターンを引き起こした。肥満症は、極端な過体重であることと定義される。使っていないエネルギーは、脂肪組織に脂肪として貯蔵されるので、過剰の体重は、一般に過剰の体脂肪によって特徴づけられる。
【０００３】
しかし、肥満症は、経済的かつ社会的な負担をかかえる。大部分の西洋社会で比率が増大している肥満症の人々は、食習慣を制御できなかったと考えられ、彼らは、自尊心が低いことが多いのかもしれない。さらに、肥満症の人は、過剰な体重に関連するか、または過剰な体重によって悪化する医学的問題を有する可能性がより高い。過剰な体重によって引き起こされるか、悪化するか、またはトリガーされる医学的症状の例は、骨折、膝関節における疼痛、関節炎、高血圧症の危険度の増大、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳卒中、その他を含む。
【０００４】
ＭＣＨノックアウト・マウスによる摂食量は、正常マウスのものよりも有意に少ないこと、およびこれらの体重が正常マウスのものよりも少ないことが報告されていたが、これらは、その他の点では正常マウスのように挙動した（Ｎａｔｕｒｅ：  ｖｏｌ，  ３９６，  ６７０（１９９８）を参照されたい）。肥満症並びにＩＩ型インスリン非依存性糖尿病のための現在の好ましい治療は、減量およびインスリン感度の改善を目的とした食事制限および運動である。しかし、通常、患者への徹底は芳しくない。現在、適切にＩＩ型糖尿病または肥満症を治療する承認された薬物療法がないため、問題が悪化している。
【０００５】
国際公開第０１／２１５７７号（ＪＰ００／０６３７５）明細書は、報告によればＭＣＨ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示する。特に、国際公開第０１／２１５７７号明細書の出願は、式Ａの化合物を主張している。
【化１】
2007510629.tif 000003
式中、
Ａｒは、置換基を有していてもよい環状基であり、
Ｘは、１〜６原子の主鎖を有するスペーサであり、
Ａｒは、４〜８員の芳香環をもつ縮合されていてもよく、かつさらなる置換基を有していていてもよい単環式芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であり、
Ｒ１およびＲ２は共に、隣接した窒素原子およびＹと共に、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環、またはこれらの塩を形成してもよい。
さらに、食習慣をより良好に制御し、肥満症優位を最小化し、例えば糖尿病を含む肥満症の効果を治療または改善するために、メラニン放出ホルモンのアンタゴニスト（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｔ）として有用な新たなおよび／または改善された治療的に有効な薬剤の必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、ラセミ化合物、または鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物に関する。
【化２】
2007510629.tif 000004
式中、
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、フェニル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、複素環式、およびＣ１−Ｃ８アルキル複素環式から選択される１〜５個の基で置換されていてもよい環状基であり、シクロアルキル、フェニル、アリール、および複素環基は、それぞれ、独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキル複素環式、複素環式、およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合か、または式Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ３によって表される二価のリンカーであり、式中、Ｘ２は、Ａｒ１に結合しており、かつＸ３は、Ａｒ２に結合しており、Ｒ３およびＲ４は、独立して結合、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリールから選択され、式中、アルキル、アルケニル、フェニル、およびアリール基は、独立してオキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（ｈａｌａｏａｌｋｙｌ）、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、および（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ６から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ２は、独立して酸素、−Ｃ、−ＣＯＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＮＨＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＣＨＲ６、−ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、または−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｍであり、
Ｘ３は、独立して酸素、−Ｃ、−ＣＨ、−ＣＨＲ６、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、−ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ａｒ２は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有する５員の単環式複素環式芳香族基またはこれらの位置異性体であり、かつＡｒ２は、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、フェニル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、およびＣ１−Ｃ８アルキル複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ３は、置換されていてもよい二環式芳香族であるか、または非芳香族基であり、
Ｌ２は、式Ｘ４−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ５によって表される二価のリンカーであり、
式中、Ｘ４は、Ｃ、−ＣＨ、ＣＨＲ６、−ＣＯ、Ｏ、−ＮＲ５、−ＮＣ（Ｏ）−、−ＮＣ（Ｓ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ６’Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＮＲ６’Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲＳＯ２Ｒ７、および−ＮＲ６’Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ６からなる群より選択され、
Ｘ５は、Ｏ、−ＣＨ２、−ＣＨ、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、およびＳＣＨ２からなる群より選択され、式中、基Ｘ４−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ５は、式（１）化合物に安定性を与え、かつ飽和したかもしくは不飽和の鎖か、または二価のリンカーであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、および（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｒ５であって、式中、それぞれのアルキル、アルケニル、アリールは、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、およびアルキルアリールから選択される１〜５個の基でそれぞれ置換されていてもよく、かつＲ１およびＲ２は、共に、およびこれらが結合している窒素原子と共に、または窒素原子に隣接する０、１、２、または３原子と共に組み合わせて、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、オキソ、ハロ、アミノ、および（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’から選択される１つまたは２つの置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ５−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルであり、並びに、
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ｍは１から８の整数であり、かつｎは、０から８の整数である。
【０００７】
また、本発明は、肥満症治療のための方法に関する。
【０００８】
また、本発明は、式Ｉの化合物を使用してメラニン凝集ホルモンの放出をアンタゴナイズするための方法に関する。
【０００９】
また、本発明は、肥満症を治療するための、並びに例えば、高血圧、脳卒中、糖尿病、高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｄｅｍｉａ）、高血糖、または高リポ蛋白血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｎａｍｉａ）などの肥満症に関連したか、付随するか、もしくは引き起こされる疾患の効果を治療または改善するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関連する。
【００１０】
また、本発明は、糖尿病、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性動脈硬化症、脳血管および末梢動脈の動脈瘤、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ起因性のものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および直腸炎を含む）、並びに胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、うつ病、良性前立腺過形成などの前立腺疾患、過敏性大腸症候群および腸運動性の減少を必要とするその他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼内圧の上昇および緑内障、並びに非特異的下痢ダンピング症候群を含む、肥満症、並びに関連疾患の治療または予防に関する。
【００１１】
もう一つの態様において、本発明の薬学的製剤は、肥満症治療、糖尿病、および関連疾患に使用するために適応されてもよい。
【００１２】
詳細な記載
本発明の目的に関して、本明細書にお開示され、および／または請求したとおり、以下の用語を下記に定義してある。
【００１３】
一般に、結合価は、特に明記しない限り、本明細書において開示され、および／または請求された全ての化合物について保存される。したがって、結合価の要求を満たすための水素原子の要求および有効性は、この文書の特徴であり、当技術分野に公知であるか、または明らかである。
【００１４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ８アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、１〜８炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素部分、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル等を表す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１〜３ハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ結合経由で接続されたＣ１−Ｃ６アルキル部分である。
【００１７】
シクロアルキルという用語は、その共通の意味を有し、そのサイズを定義する炭素原子の数（ｎｙｍｂｅｒ）によって限定され、すなわちＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、シクロブタン（ｃｙｌｃｏｂｕｔａｎｅ）、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンを含む３〜８員（３と８とを含む）の環状アルキル基をいう。
【００１８】
「シクロアルケニル」という用語は、その共通の意味を有し、そのサイズを定義する炭素原子数によって限定され、すなわちＣ３−Ｃ８シクロアルケニルをいう。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの具体例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。
【００１９】
本明細書に使用される「環状の」という用語は、置換されたかまたは非置換の芳香族および非芳香族の炭化水素基、並びに置換されたかまたは非置換の芳香族および非芳香族の複素環基をいう。また、環状基は、単環式でも、二環式（ｂｉｃｙｃｌｃｉｃ）でも、または多環式でもよい。芳香族基の例は、例えばベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含み、環状基のその他の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール（ｔｅｔｒｏｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｅ）、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズ・イソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナスリジン（ｐｈｅｎａｔｈｒｉｄｉｎｅ）、フェノチアジン、フェノキサジン、ナフチリデン、キナゾリン、カルバゾール、ｂ−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、およびチオキサンテンを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。
【００２０】
Ａｒ３のための二環式の芳香族または非芳香族基の例は、任意に置換されて（ｓｕｓｂｓｉｔｕｔｅｄ）いてもよいＣ９−Ｃ１４二環式炭化水素芳香薬または非芳香族基を含む。Ａｒ３のための二環式芳香族複素環は、例えばベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、フェノチアジン、フェノキサジン、ナフチリデン、キナゾリン、カルバゾール、ｂ−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタリミド、およびチオキサンテンを含み、これらの全ては、任意に置換されていてもよい。二環式基Ａｒ３上の任意の置換基は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルを含む。
【００２１】
本明細書に使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基が置換されたアルキル基をいう。メチルシクロプロピル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロヘプチル、エチルシクロプロピルなどは、アルキルシクロアルキル基の例示である。アルキルシクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書に使用される「任意に置換された」という用語は、独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＯＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ２（ＮＲ８Ｒ９）から選択される１〜３、好ましくは１つまたは２つの基の任意の置換を意味し、式中、Ｒ８は独立して、それぞれの存在においてＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ９は独立して、それぞれの存在においてＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００２３】
本明細書に使用される「鎖長」という用語は、基を構成する最初から最後の原子までを直線的に計数して、および分子の主要な、またはより長い長さを横切って、原子の数の最も長い距離をいう。例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−は、５つの鎖長を有し、下記に表した−ＯＣＨ２（４（３−フルオロフェニル）ＣＨ２ＣＨ２−は、
【化３】
2007510629.tif 000005
酸素から末端メチレン基まで計数して８鎖長を有する。
【００２４】
「複素環」または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環式」という用語は、安定な、飽和した、部分的に不飽和の、完全に不飽和の、もしくは芳香族の、４、５、または６員環を表し、前記環は、独立して、硫黄、酸素、および窒素からなる群より選択される１〜４ヘテロ原子を有する。複素環は、安定な構造をもたらす任意の位置に付着させてもよい。代表的な複素環は、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルフォリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、およびトリアゾールを含む。複素環は、独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＯＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ２（ＮＲ８Ｒ９）から選択される１〜３、好ましくは１つまたは２つの基でさらに任意に置換され、式中、Ｒ８は、独立してそれぞれの存在においてＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ９は、独立してそれぞれの存在においてＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００２５】
本明細書に使用される「アルキル複素環」という用語は、複素環基でさらに置換されたアルキル基をいう。アルキル複素環の例は、２−メチルイミダゾリン、２−メチルインドール、および２−エチルチオフェンを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、できる限り、かつ適切な限り、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、クロロエチル、および２−クロロプロピルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
「適切な溶媒」という用語は、進行中の反応に対して不活性で、反応物を十分に可溶化して所望の反応を行う培地を提供する任意の溶媒、または溶媒の混合物をいう。
【００２８】
「患者」という用語は、ヒトおよびコンパニオン・アニマル（イヌおよびネコ等）および家畜動物などのヒト以外の動物を含む。家畜動物は、食糧生産のために育てられる動物である。ウシ、雄牛、雌牛、食用牛、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、およびアンテロープなどの反芻動物または「食い戻し−咀嚼」動物は、家畜の例である。好ましい治療の患者は、ヒトである。
【００２９】
本明細書に使用される「治療」および「治療する」という用語は、これらの一般に受け入れられた意味を、すなわち本明細書に記載された、病状もしくはこれらの続発症の進行または重症度を予防し、禁止し、抑制し、軽減し、改善し、遅らせ、止め、または逆転させることを含む。
【００３０】
「予防すること」、「の予防」、「予防」、「予防の」、および「予防する」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書に記載された任意の病状もしくはこれらの続発症を招き、または発症する可能性を減少させることをいう。
【００３１】
本明細書に使用される「有効な量」という用語は、本明細書に記載された症状もしくはこれらの有害効果を治療することができるか、またはβ３受容体をアゴナイズすることができる式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３２】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において形容詞として使用され、レシピエント患者に対して実質的に非有害なことを意味する。
【００３３】
「製剤」という用語は、薬学的製剤と同様に、活性成分（式Ｉの化合物）と、担体、並びに直接もしくは間接的に、任意の二つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集から、または１つもしくは複数の成分の分離から、または１つもしくは複数の成分の反応もしくは相互作用のその他の型から生じる任意の生成物を構成する不活性成分とを含む生成物を包含することが企図される。したがって、本発明の薬学的製剤は、肥満症、糖尿病、および関連疾患の治療および／または予防のために有用な、本発明の化合物と薬学的担体とを、または式Ｉの化合物と薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｏｉｃａｌｌｙ）許容される共アゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００３４】
「単位用量形態」という用語は、ヒト被験者およびその他のヒト以外の動物（上記の通りの）のための、一体的用量として適切な物理的に分離した単位をいい、それぞれの単位は、適切な薬学的担体と付随して、所望の治療効果を生ずると算出された活性物質の予め定められた量を含む。
【００３５】
本発明のある特定の化合物は、酸性部分（例えば、カルボキシ）を含むので、式Ｉの化合物は、これらの薬学的塩基付加塩として存在してもよい。このような塩は、アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等などの無機塩基に由来するもの、並びに脂肪族化合物および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等の塩基性有機アミンに由来するものを含む。
【００３６】
本発明のある特定の化合物は、塩基性部分（例えば、アミノ）を含むので、式Ｉの化合物は、薬学的酸付加塩として存在してもよい。このような塩は、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブタン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４二酸塩、３−ヘキシン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−ｌ−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および同様の塩を含む。好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩（ｎｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、硫酸水素塩、およびシュウ酸塩を含む。
【００３７】
＜本発明の好ましい化合物＞
本発明のある特定の化合物は、特に興味深く、好ましい。以下のリストには、好ましい化合物のいくつかの群をならべてある。各々のリストをその他のリストと組み合わせて、好ましい化合物のさらなる群を作製してもよいことが理解されるであろう。
【００３８】
好ましいＡｒ１
好ましいＡｒ１基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルからなる群などのシクロアルキル並びにシクロアルケン基から選択される環状基である。また、好ましくは、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、フェニル、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ナフチル、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサメチレンイミンから選択される基であり、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、アリール、カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ６カルボキシアルキルで置換されていてもよい。より好ましいＡｒ１基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたかまたは非置換のフェニル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびナフチルを含む。特に好ましいＡｒ１基は、フェニル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびナフチルを含む。
【００３９】
好ましいＬ１基
主鎖に３〜８の間の炭素原子を有する基は、Ｌ１として好ましい。また、Ｌ１基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２、−ＯＣＨ（ｉＰｒ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ（ＣＦ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＯ２）ＳＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＳＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｏ−、および−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ＣＨ３Ｏ−からなる群より選択されることが好ましい。
【００４０】
好ましいＸ２基
また、式Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ３を有するＬ１基であることが好ましく、式中好ましいＸ２基は、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲ６から選択され、かつＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、およびアリールからなる群より選択される。
【００４１】
好ましいＸ３基
また、Ｌ１がＸ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ３であり、Ｘ３が、−ＯＣＨ２、−ＳＣＨ２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２から選択され、式中、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびアリールからなる群より選択されるＬ１基が好ましい。より好ましくは、−ＯＣＨ２、および−ＳＣＨ２から選択されるＸ３基である。
【００４２】
また、Ｌ１が、Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ３であり、かつＸ２およびＸ３の間の鎖、すなわち−（ＣＲ３Ｒ４）ｍが、３〜８炭素原子のアルキル鎖か、または３〜８炭素原子のアルケニル鎖および任意に側鎖としてアルキル、フェニル、アミノ、またはシクロアルキル基を含む式Ｉの化合物が好ましい。
【００４３】
好ましいＡｒ２基
好ましいＡｒ２基は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５員の単環式芳香族の複素環基である。より好ましくは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２−ピラジリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールから選択される複素環基である。最も好ましいＡｒ２は、オキサジアゾリルまたはオキサゾリル基、およびこれらの位置異性体である。
【００４４】
好ましいＡｒ３基
最も好ましいＡｒ３基は、ナフタレン、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［Ｂ］フラニル、オキソインドール、イソキノロン、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、およびイソキノリニルからなる群より選択される二環式の基であり、式中、それぞれがＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、およびベンジルから選択される１〜３置換基で任意に置換されていてもよい。最も好ましいＡｒ３は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラン、およびこれらの位置異性体から選択される基であり、式中、それぞれが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ２ＳＯ２Ｒ、およびＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲで置換されていてもよい。
【００４５】
好ましいＬ２基
−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、およびＸ４−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｘ５からなる群より選択されるＬ２基が好ましい。最も好ましいＬ２基は、−ＣＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ２である。
【００４６】
好ましいＸ４基
好ましいＸ４基は、二価の基、ラジカル、または式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６の断片を含み、式中、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、およびアリールからなる群より選択される。
【００４７】
また、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６、−ＮＲ６ＳＯ２−から選択されるＸ４基が好ましく、式中Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、およびアリールからなる群より選択される。
【００４８】
好ましいＸ５基
−ＯＣＨ２、−ＳＣＨ２、Ｏ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６、ＮＣ（ＮＲ６）Ｎ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＮＲ６ＳＯ２から選択されるＸ５基が好ましく、式中、Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、およびアリールからなる群より選択される。−ＯＣＨ２、−ＳＣＨ２、およびＯから選択されるＸ５基がより好ましい。
【００４９】
また、Ｘ４とＸ５との間の鎖が、好ましくは２〜８炭素原子のアルキル鎖、または２〜８炭素原子のアルケニル鎖および任意に側鎖としてアルキル、フェニル、またはシクロアルキル基を含む式Ｉの化合物が好ましい。
【００５０】
好ましいＲ１およびＲ２基
好ましいＲ１およびＲ２基は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキルシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９からなる群より選択される。
【００５１】
また、Ｒ１およびＲ２基をこれらが結合している窒素原子と、および炭素原子（窒素原子から除去された１つまたは２つの原子）と組み合わせて、例えばアゼピン、ジアゼピン、ピリジン、ピペリジン、インドリル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピロリジニル、モルフォリノ、ピペリジニルなどの環を形成するＲ１およびＲ２基を有する本発明の化合物が好ましい。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２であって、単独で、または互いに、および／またはこれらが結合している窒素原子と組み合わせて、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−モルフォリノ、アゼパン（ａｚｅｐａｎｅ）、ジアゼピン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、およびＮ−メチルピペラジンから選択される基を形成するＲ１およびＲ２が最も好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、プロドラッグ、ジアステレオマー、または混合物である。
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラート、
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラート、
｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン、
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラート、
｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン、
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミン、
ジメチル−｛１−メチル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラート、
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラート、
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンマレアート、
ジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラート、
ジメチル−｛４−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−１−イル｝−アミン、
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミン、
２−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルマレアート、
１−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン、
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オン、
２−｛［（２−フェノキシエチル）チオ］メチル｝−５−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（（２−ピペリジノエチル）アミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾロ、
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オン。
【００５４】
＜本発明の化合物の調製＞
式Ｉの化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載されているように調製してもよい。本発明の化合物に対する前駆体は、当業者に公知の方法で調製される。本発明の化合物の合成における初期開始材料として使用される化合物は、周知であり、商業的に入手可能でない範囲では、当業者に共通に使用される標準的方法によって容易に合成される。より詳しくは、本発明の化合物は、以下に詳細を記載した一般法１〜５、またはこれに類似する方法に従って生成される。これらの反応は、たいてい、それ自体公知の方法、またはこれに類似する方法に従って実施する。このような公知の方法の例は、以下の一般的な参照テキスト、およびその中に引用した参照などに記載されている方法を含む。
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８９
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，  １９８９
Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１０，  １９７４−２００２，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔ  Ｂ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００
【００５５】
一般的方法１：塩基性基のカップリング
式３の化合物は、一般的スキーム１に記載されている一般的方法１によって、塩基性基を含む式２の化合物の、式１の基とのカップリングを経て調製することができ、この場合、カップリング反応の過程の間に、カップリング基が保持されるか、または失われて、塩基性基とフェニル環との間にリンカーＬ２を形成する。Ａｒ１、Ｌ１、Ａｒ２、Ｌ２、および塩基性基は、上記のとおりに定義される。式ＩのＡｒ３に続くスキームでは、便宜のみのためにナフチル基として示してあり、限定することは企図されない。また、示されたいずれの位置異性体も、同様に限定することは企図されない。また、Ｌａは、カップリング法が生じるときに、上で定義したリンカーＬ２の形成を生じる基として定義される。さらに、以下のスキームにおいて、基Ｌ１は、基Ａｒ１とＡｒ２との間に置かれるか、または連結する基の組み合わせによって示される。同様に、基Ｌ２は、基Ａｒ３と塩基性基との間に置かれるか、または連結する基の組み合わせによって示される。以下のスキームの化合物の塩基性基は、一般に特に明記しない限り基−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）を意味する。一般的方法１の例は、置換法（スキーム１ａ）および還元的アミノ化法（スキーム１ｂ）である。
【００５６】
一般的スキーム１：塩基性基のカップリング
【化４】
2007510629.tif 000006
下記のスキーム１ａにおいて概説したように、一般的方法１のカップリング法は置換法からなっていてもよく、これにより、式５の求核塩基性基による、ハロゲン、トリフレート、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、メシレート、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）、ノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）などの（しかし、これらに限定されるわけではない）式４の脱離基の求核置換により、本発明の化合物を得る。脱離基は、以前に記載された一般的な参照テキストの１つまたは複数において定義されている。
【００５７】
スキーム１ａ：置換法
【化５】
2007510629.tif 000007
１〜５当量の式５の求核塩基性基および１〜５当量の式４の反応性誘導体を不活性溶媒の存在下または非存在下において反応させてもよい。必要に応じて、反応は、触媒量から約５当量の非干渉塩基の存在下において実施してもよい。非干渉塩基は、反応に有害な影響を及ぼさない塩基による企図された反応に適した塩基である。通常、１〜２当量の塩基が好ましい。反応は、通常０℃〜１２０℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜２４時間である。
【００５８】
求核塩基性基は、アンモニア、一級および二級アミン、グアニジン等を含むが、これらに限定されるわけではない。具体的な求核塩基性基は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、チオモルフォリン、ピペラジン、イミダゾール等を含む。上記の求核塩基性基の中では、ジメチルアミン、ピロリジン、およびピペリジンが好ましい。
【００５９】
必要に応じて、反応は、求核塩基性基シントン、すなわち当業者に公知の方法によって塩基性基に容易に変換することができる基で実施することができる。求核塩基性基シントンは、アジ化物、フタルイミド、保護されたアミン、ヘキサメチレンテトラミン、シアナミド、シアニドアニオンなどを含むが、これらに限定されるわけではない。置換反応に続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスキングして塩基性基を得る。例えば、ガブリエル合成と同様に、一級アミンを得るためのカリウムフタルイミドでの置換、続くフタルイミド基の除去（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０、およびその中に引用した参照を参照されたい）。塩基性基と同等のシントンの適用は、一般的方法１〜５の全てに記載されたプロセスに適用される。
【００６０】
「不活性溶媒」の例は、アミド溶媒（好ましくは、ＤＭＦまたはＤＭＡＣ）、スルホキシド溶媒（好ましくは、ＤＭＳＯ）、スルホン溶媒（好ましくは、スルホランまたはジメチルスルホン）、ニトリル溶媒（好ましくは、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）、芳香族溶剤（好ましくは、トルエンまたはベンゼン）、エーテル溶媒（好ましくは、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）、ケトン溶媒（好ましくは、アセトン）、エステル溶剤（好ましくは、酢酸エチル）、アルコール溶媒（好ましくは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）、その他を含む。二つ以上の溶媒を、使用のために適した比率で混合することができる。上記溶媒の中で、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが、好ましい。
【００６１】
「塩基」の例は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、カリウム水素化物など）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）などの無機塩基、アミン塩基（Ｎ−メチルモルフォリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を含む。上記の塩基の中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【００６２】
下記のスキーム１ｂにおいて概説したように、カップリング法は、還元的アミノ化法からなることができる。式６の化合物を脱水／還元条件下でアンモニア、または一級もしくは二級アミンで凝縮する。スキーム１ｂは、例えば「Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９９，  ４７（８），  １１５４−１１５６」、「Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，（１１），  １７８１−１７８３」および「Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９９，  ４２（２６），  ５４０２−５４１４」、並びにその中に引用した参照と類似のプロセスである。
【００６３】
スキーム１ｂ：還元的アミノ化法
【化６】
2007510629.tif 000008
式６のカルボニル化合物を、式８のイミニウム種を形成する条件下で、式７のアミンの不活性溶媒溶液と反応させる。イミニウム種をインサイチューで還元して式３の化合物を形成する。反応は、通常、脱水剤および還元剤の存在下においてなされる。式７のアミンは、アンモニア、一級および二級アミン等を含むが、これらに限定されるわけではない。具体的なアミン基は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、チオモルフォリン、ピペラジン、イミダゾール等を含む。１〜５当量の式７のアミン基と１〜５当量の式６の反応性誘導体を、不活性溶媒の存在下または非存在下において反応させる。通常、過剰の脱水剤を使用することが好ましい。反応は、１〜１００当量の還元剤の存在下において実施する。１〜３当量の還元剤が好ましい。反応は、通常０℃〜１２０℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜２４時間である。上記のアミノ化反応については、不活性溶媒としてＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましい。
【００６４】
「脱水剤」の例は、無水モレキュラーシーブビーズ、無水モレキュラーシーブペレット、粉末状の無水モレキュラーシーブ、支持体（ゼオライトなど）上の無水モレキュラーシーブ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等であってもよい。上記の脱水剤の中で、無水モレキュラーシーブペレット、粉末状の無水モレキュラーシーブが好ましい。
【００６５】
「還元剤」の例は、水素ガスか、または水素ガス前駆体および水素化触媒かを含む。その他の「還元剤」は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを含む、水素化ホウ素ナトリウム／Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、水素化ホウ化−交換樹脂などを含む。「水素ガス前駆体」の例は、ギ酸、１，４−シクロヘキサジエン等を含む。「水素化触媒」の例は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどを含む。金属は、微細な散在性固体として使用するか、または炭素もしくはアルミナなどの支持体上に吸収させることができる。上記の還元剤の中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００６６】
一般的方法２：リンカー基のカップリング
式３の化合物は、一般的スキーム２に記載されている一般的方法２によって、式９のカップリング基の、式１０のカップリング基との反応を経て調製することができる。
【００６７】
一般的なスキーム２
【化７】
2007510629.tif 000009
一般的方法２の例は、エーテル／チオエーテルアルキル化法（スキーム２ａ）、アシル化／スルホニル化法（スキーム２ｂ）、尿素／チオ尿素／グアニジン・カップリング法（スキーム２ｃ１、２ｃ２、２ｃ３）、有機金属法（スキーム２ｄ）、およびウィッティヒ型カップリング（スキーム２ｅ）がある。下記のスキーム２ａに概説したように、一般的方法２のカップリング法は、エーテル／チオエーテルアルキル化法からなることができる。脱離基を含む式１２（または式１２’）の化合物でのアルコールまたはチオールを含む式１１（または式１１’）の化合物による求核置換により、式１３のエーテルおよびチオエーテル化合物を得る。スキーム２ａは、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ」、「Ｐａｔａｉ，  Ｗｉｌｅｙ，  １９６７，  ４４６，  ４６０」に、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０」に記載されたものと類似のプロセスである。
【００６８】
スキーム２ａ：エーテル／チオエーテルアルキル化法
【化８】
2007510629.tif 000010
１〜５当量の式１１（または式１１’）のアルコールまたはチオールと１〜５当量の式１２（または式１２’）の反応性誘導体を、不活性溶媒の存在化、または非存在化において反応させる。必要に応じて、反応は、触媒量から１０当量の非干渉塩基の存在下において実施することができる。通常、１〜３当量の塩基が好ましい。反応は、典型的には０℃〜１２０℃の間で実施する。反応時間は、典型的には４〜２４時間であるが、特定の基質に応じてより長くてもよい。上記反応のための好ましい塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムを含む。必要に応じて、反応は、式１２において塩基性基として組み込まれた塩基性基シントン、すなわち当業者に公知の方法によって塩基性基に容易に変換することができる基で実施してもよい。塩基性基シントンは、ハロゲン、保護されたアミン、ニトリル、アルデヒドなどを含むが、これらに限定されるわけではない。エーテル／チオエーテルアルキル化反応に続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスキングまたは変換して、塩基性基を得る。例えば、１−ヨード−４−クロロ−ブタンでのアルキル化により、化合物１１の４−クロロブタン誘導体を与える。次いで、塩化物を、スキーム１ａにおいて上記した置換法によって、式１３の化合物の塩基性基に変換することができる。不活性溶媒の中で、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが好ましい。
【００６９】
下記のスキーム２ｂに概説したように、一般的方法２のカップリング法は、アシル化／スルホニル化法からなることができる。式１４のアルコールまたはアミン化合物の、式１５のカルボン酸またはスルホ酸化合物でのアシル化またはスルホニル化により、式１６のエステル、アミド、スルホン酸エステル、またはスルホンアミド化合物を得る。あるいは、式１８のアルコールまたはアミン化合物の、式１７のカルボン酸またはスルホン酸化合物でのアシル化またはスルホニル化により、式１９のエステル、アミド、スルホン酸エステル、またはスルホンアミド化合物を得る。必要に応じて、反応は、式１５または式１８において塩基性基として組み込まれた塩基性基シントン、すなわち当業者に公知の方法によって塩基性基に容易に変換することができる基で実施してもよい。塩基性基シントンは、ハロゲン、保護されたアミン、ニトリル、アルデヒドなどを含むが、これらに限定されるわけではない。アシル化／スルホニル化反応に続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスキングまたは変換して、塩基性基を得る。
【００７０】
スキーム２ｂ：アシル化／スルホニル化法
【化９】
2007510629.tif 000011
化合物１５（または化合物１７）のカルボン酸（またはスルホン酸）残基を「反応性アシル化剤」としてカップリングのために活性化する。「反応性アシル化剤」は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔ  Ｂ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ３、およびその中に引用した参照に詳述されている。「反応性アシル化剤」を、形成させて単離し、次いで式１４（または１８）の化合物と反応させるか、またインサイチューで形成させて、式１４（または１８）の化合物と反応させて、式１６（または１９）の化合物を形成させることができる。
【００７１】
１〜５当量の化合物１５（または化合物１７）の「反応性アシル化剤」および１〜５当量の式１４（または１８）の化合物を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、反応は、１〜５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および（または）触媒量から５当量の塩基の存在下で実施してもよい。反応は、通常０℃〜１２０℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜４８時間である。
【００７２】
化合物１５（または化合物１７）の「反応性アシル化剤」の例は、酸ハロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸臭化物など）、混合酸無水物（例えば、Ｃ１−Ｃ６カルボン酸アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボン酸等をもつ酸無水物）、活性化されたエステル（例えば、置換基を有してもよいフェノールをもつエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等）、チオエステル（２−ピリジンチオール、２−イミダゾールチオールなど）、Ｎ−アシルイミダゾール（例えば、イミダゾールなど）などを含む。
【００７３】
また、「反応性アシル化剤」は、化合物１５（または化合物１７）のカルボン酸（またはスルホン酸）残基を脱水剤／縮合剤と反応させて形成してもよい。「脱水剤／縮合剤」の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などを含む。上記反応のための好ましい溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびジクロロメタンを含む。上記反応のための好ましい塩基は、トリエチルアミンを含み、ピリジン、およびジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００７４】
下記のスキーム２ｃ１、スキーム２ｃ２、およびスキーム２ｃ３に概説したように、カップリング法の一般的方法２は、尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング法からなることができる。記載されているプロセスは、米国特許第５，８４９，７６９号明細書および第５，５９３，９９３号明細書、並びにその中の引例に記載されているものと類似している。
【００７５】
スキーム２ｃ１：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１０】
2007510629.tif 000012
１〜５当量のイソシアナート、イソチオシアナート、式２０のカルボジイミドおよび１〜５当量の式２１の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応は、典型的には０℃〜１５０℃の間で実施する。好ましい反応時間は、４〜４８時間の間である。上記反応のための好ましい溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、およびジクロロメタンを含む。
【００７６】
必要に応じて、反応は、以前に（ｅａｌｉｅｒ）記載されているように、塩基性基として組み込まれた塩基性基シントンで実施することができる。尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング法に続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスクまたは変換することによって塩基性基を得る。
【００７７】
スキーム２ｃ２：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１１】
2007510629.tif 000013
約１当量の式２３の化合物および１当量の式２４の化合物および１当量の式２５の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応は、典型的には０℃〜１５０℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜４８時間である。追加の配列は、個々の試薬の反応性に依存する。中間体付加生成物を単離して、その後に第２の試薬と縮合してもよい。反応は、触媒の添加を必要としてもよく、またはしなくてもよい。上記反応のための好ましい溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、イソプロパノール、およびジクロロメタンを含む。以前に記載した酸および塩基を、上記の反応を触媒するために使用してもよい。
【００７８】
スキーム２ｃ１：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化１２】
2007510629.tif 000014
１〜５当量の式２８のイソシアネート、イソチオシアナート、カルボジイミドおよび１〜５当量の式２７の化合物を不活性溶媒中で反応させる。反応は、通常０℃〜１５０℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜４８時間である。
【００７９】
下記のスキーム２ｄに概説したように、一般的方法２のカップリング法は、有機金属のカップリング法から成ってもよい。
【００８０】
スキーム２ｄ：有機金属カップリング法
【化１３】
2007510629.tif 000015
式３０（または式３４）の化合物を有機金属カップリング法で式３１（または式３３）の有機金属化合物（塩基性基または塩基性基前駆体を含む）をカップリングさせて、式３２の本発明の化合物を得る。
【００８１】
「有機金属カップリング法」は、Ｈｅｃｋ型カップリング反応、スズキ型カップリング反応、およびＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応などの「パラジウム接触交差カップリング反応」を含む。その他の有機金属カップリング反応は、有機銅塩カップリング反応、グリニヤールカップリング反応などを含む。有機金属カップリングの一般的な記載は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔ  Ｂ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  ／  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７  ａｎｄ  ８、およびその中に引用された参照において詳細に与えられる。
【００８２】
スキーム２ｄでは、式３０（または式３４）の化合物を、遷移金属触媒、および／またはホスフィンもしくはアルシン、および／または塩基の不活性溶媒溶液の存在下または非存在下において、式３１（または式３３）の有機金属試薬とカップリングさせる。銅塩、銀塩などその他の添加物を添加してもよい。約１当量の式３０（または式３４）の化合物を、適切な添加物と共に、１〜５当量の式３１（または式３３）の化合物の不活性溶媒溶液と反応させる。反応は、通常４〜７２時間の間、−７８℃〜２００℃の間で実施する。
【００８３】
「有機金属試薬」の例は、有機マグネシウム、有機亜鉛、混合有機銅塩、有機スタンナン、または有機ホウ素化合物をなど含む。「遷移金属触媒」の例は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＦ３）２、（ＣＨ３Ｃ４Ｈ５Ｐ）２ＰｄＣｌ２、［（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２、［（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＢｒ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、（Ｃ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ６Ｈ５）３Ｐｄなどのパラジウムおよびニッケル触媒を含む。上記の遷移金属触媒の中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４が好ましい。
【００８４】
「ホスフィンまたはアルシン」の例は、トリイソプロピルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの、トリアルキルまたはトリアリールホスフィンまたはアルシンを含む。上記「ホスフィンおよびアルシン」の中で、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフェニルアルシン、およびトリシクロヘキシルホスフィンが好ましい。
【００８５】
「その他の添加物」の例は、銅塩、亜鉛塩、リチウム塩、アンモニウム塩などを含む。上記「その他の添加物」の中で、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、およびｎ−Ｂｕ４Ｎ+Ｃｌ-が好ましい。必要に応じて、反応は、以前に記載されているように、塩基性基として組み入れらた塩基性基シントンで実施することができる。下記のスキーム２ｅに概説したように、一般的方法２のカップリング法は、ウィティッヒ型カップリング法からなることができる。式３３（または式３７）の化合物を、式３４（または式３６）のリンイレン（またはイリド）試薬とカップリングさせて、本発明の式３５の合成物を得る。ウィティッヒ型カップリング反応の一般的な記載は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔ  Ｂ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２などの一般的な参照テキスト、およびその中に引用された参照において詳細に与えられる。
【００８６】
スキーム２ｅ：ウィティッヒ型カップリング
【化１４】
2007510629.tif 000016
式３３（または式３７）の化合物を塩基の不活性溶媒溶液の存在下または非存在下において式３４（または式３６）のリンイレン（またはイリド）試薬とカップリングさせて、式３５の本発明の化合物を形成させる。リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのその他の添加物を添加してもよい。約１〜５当量の式３３（または式３７）の化合物を適切な添加物と共に、１〜５当量の式３４（または式３６）の化合物の不活性溶媒溶液と反応させる。反応は、通常２〜７２時間の間で、−７８℃〜１２０℃の間で実施する。ウィッティヒ反応産物を還元して、当業者に公知の、および／または以前に記載されている還元剤を使用して、本発明のその他の化合物を形成してもよい。上記有機金属反応のための好ましい塩基は、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドを含む。
【００８７】
一般的方法３：五員環複素環およびフェニル基のカップリング
式３の化合物は、一般的スキーム３に記載された一般的方法３により、式３９の化合物との式３８の化合物のカップリングを経て調製することができる。一般的方法３の例は、アリールカップリング法（スキーム３ａ）である。アリールカップリング反応は、以前に論議した一般的な参照テキストに記載されているものなどのそれ自体公知の方法、またはこれに類似する方法に従って実施する。
【００８８】
一般的スキーム３：アリールカップリング法
【化１５】
2007510629.tif 000017
式４４（または式４５）の化合物をアリールカップリング法で式４３（または式４６）の有機金属化合物とカップリングさせて、式３の本発明の化合物を得る。
【００８９】
一般的なスキーム３ａ：アリールカップリング
【化１６】
2007510629.tif 000018
式４４（または式４５）の化合物を遷移金属触媒、および（または）ホスフィンまたはアルシン、および（または）塩基の不活性溶媒溶液の存在下または非存在下において、式４３（式４６）の有機金属試薬とカップリングさせる。銅塩、銀塩などその他の添加物を添加してもよい。約１当量の式４４（または式４５）の化合物を、適切な添加物と共に、１〜５当量の式４３（または式４６）の化合物の不活性溶媒溶液と反応させる。反応は、通常４〜７２時間の間、−７８℃〜２００℃の間で実施する。「有機金属試薬」、「遷移金属触媒」、「ホスフィンまたはアルシン」、「その他の添加物」、および「塩基」の例は、以前に記載したとおりである。
【００９０】
一般的方法４：複素環形成
式３の化合物は、一般的スキーム４に記載された一般的方法４により、カップリング基を含む式４７の化合物の、カップリング基を含む式４８の化合物との反応を経て調製することができ、この場合、カップリング反応過程の間に、カップリング基は、リンカーＬ１とフェニル環との間に５員環複素環を形成する。Ａｒ１、Ｌ１、Ａｒ２、Ｌ２、および塩基性基は、上記のとおりに定義される。複素環形成反応の例は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，  Ａ．  Ｐ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８４」、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ−Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ，  １９９７」、「Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ，  Ｒ．  Ｍ．  Ａｃｈｅｓｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７６」など、およびその中で引用された参照に挙げられている。一般的方法４の具体例は、オキサジアゾール法（スキーム  ４ａおよび４ｂ）、チアジアゾール法（スキーム  ４ｃ）、およびオキサゾール法（スキーム  ６  ａ−ｅ）を含む。必要に応じて、反応は、塩基性基として組み入れられた塩基性基シントン、すなわち当業者に公知の方法によって塩基性基に容易に変換することができる基で実施することができる。塩基性基シントンは、ハロゲン、保護されたアミン、ニトリル、アルデヒドなどを含むが、これらに限定されるわけではない。複素環形成法に続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスクまたは変換して塩基性基を得る。
【００９１】
一般的スキーム４：複素環形成
【化１７】
2007510629.tif 000019
下記のスキーム４ａに概説したように、一般的方法４のカップリング法は、オキサジアゾール法からなることができる。式５１のジアシルヒドラジド化合物を式４９（または式５４）のカルボン酸誘導体による式５０（または式５３）のアシルヒドラジドのアシル化によって生成する。アシル化法は、上記一般的方法２のアシル化／スルホニル化法に従って実施する。ジアシルヒドラジドを、「Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９９，  ６４（１９），  ６９８９−６９９２」、および「Ｃｈｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｏｍｐｄ  １９９９，  ３５（３），  ２７５−２８０」に記載されたものと類似の脱水法を利用して式５２の本発明のオキサジアゾール化合物に環化する。
【００９２】
スキーム４ａ：オキサジアゾール法
【化１８】
2007510629.tif 000020
１当量の式５１の化合物を、塩基の不活性溶媒溶液の存在下または非存在下において、１当量の脱水剤と反応させる。反応は、通常４〜７２時間の間、２５℃〜２５０℃の間で実施する。「脱水剤」の実施、ＳＯＣｌ２、Ｈ３ＰＯ４、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ5、Ｔｆ2Ｏ、Ａｃ2Ｏ、ＰＰｈ３−Ｉ2、ＰＰｈ３−Ｂｒ２、ＰＰｈ３−Ｃｌ２、ＰＰｈ３−ＣＢｒ４、ＰＰｈ３−ＣＣｌ4、ＰＰＡ、ＮＨ（Ｔｍｓ）２、Ｐ2Ｏ5、Ｍｅ2ＳｉＣｌ２、ＰｈＯＰＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４などを含む。
【００９３】
下記のスキーム４ｂに概説したように、変形例オキサジアゾール法を式５２の本発明のオキサジアゾール化合物を調製するために利用してもよい。式４９（または５４）のカルボン酸誘導体をカップリングのために「反応性アシル化剤」として活性化させる。アシル化法は、上記の一般的方法２のアシル化／スルホニル化法に従って実施する。アシル化された中間体を式５２の本発明のオキサジアゾール化合物に変換する。本方法は、「Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９４，  ２４（１１），  １５７５−１５８２」、「Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９６１，  ２６，  ２３７２」、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２４（１１），１５７５−１５８２（１９９４）」など、およびその中に引用された参照に記載されものと類似する。
【００９４】
スキーム４ｂ：オキサジアゾール法
【化１９】
2007510629.tif 000021
１〜５当量の化合物４９（または化合物５４）の「反応性アシル化剤」および１〜５当量の式５５（または５７）の化合物を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、反応は、１〜５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および（または）触媒量〜５当量の塩基の存在下において実施することができる。式５６（または５８）の反応中間体を単離してもよく、またはしなくてもよい。反応は、通常０℃〜２００℃の間で実施する。反応時間は、通常４〜４８時間である。反応性アシル化薬剤は、論議されており、以前に記載されている化合物４９および／または５５についてと同じように調製してもよい。
【００９５】
スキーム４ｃ：チアジアゾール法
【化２０】
2007510629.tif 000022
１当量の式５１の化合物を塩基の不活性溶媒溶液存在下、または非存在下において１〜５当量のチオール脱水剤と反応させる。反応は、通常４〜７２時間の間、２５℃〜２５０℃の間で実施する。「チオール脱水剤」の例は、Ｐ2Ｓ5、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬などを含む。
【００９６】
一般的方法５：リンカー基Ｌ１のカップリング
式３の化合物は、一般的スキーム５に記載された一般的方法５により、式６３のカップリング基と式６２のカップリング基の反応を経て調製することができ、この場合、カップリング反応過程の間に、カップリング基が保持されるか、または失われて、５員環複素環式基とＡｒ１との間にリンカーＬ１を形成する。Ａｒ１、Ｌ１、Ａｒ２、Ｌ２、および塩基性基は、上記のとおりに定義される。Ｌａは、カップリング法が生じるときに、上で定義したリンカーＬ２の形成を生じる基として定義される。エーテル／チオエーテルアルキル化法（スキーム５ａ）、アシル化／スルホニル化法（スキーム５ｂ）、尿素／チオ尿素／グアニジン・カップリング・法（スキーム５ｃ１、５ｃ２、５ｃ３）、有機金属法（スキーム５ｄ）、およびウィッティヒ型カップリング（スキーム５ｅ）がある。
【００９７】
必要に応じて、下記の反応は、以前に記載されたように塩基性基として組み入れられた塩基性基シントンで実施してもよい。リンカー基（Ｌ１）法のカップリングに続いて、次いでこれらの基を標準状態下でアンマスクまたは変換して塩基性基を得る。
【００９８】
一般的スキーム５：リンカー基Ｌ１のカップリング
【化２１】
2007510629.tif 000023
下記のスキーム５ａに概説したように、一般的方法５のカップリング法は、エーテル／チオエーテルアルキル化法からなることができる。脱離基を含む式６５（または式６７）の化合物でのアルコールまたはチオールを含む式６４（または式６８）の化合物による求核置換により、本発明の式６６のエーテルおよびチオエーテル化合物を得る。本方法は、スキーム２ａに記載された一般的方法２について記載されている方法と類似しており、上記の方法に従って実施する。
【００９９】
スキーム５ａ：エーテル／チオエーテルアルキル化法
【化２２】
2007510629.tif 000024
下記のスキーム５ｂに概説したように、一般的方法５のカップリング法は、アシル化／スルホニル化法からなることができる。式７０のアルコールまたはアミン化合物の、式６９のカルボン酸またはスルホン酸化合物でのアシル化またはスルホニル化により、式７１のエステル、アミド、スルホン酸エステル、またはスルホンアミド化合物を得る。あるいは、式７２のアルコールまたはアミン化合物の、式７３のカルボン酸またはスルホン酸化合物でのアシル化またはスルホニル化により、式７４のエステル、アミド、スルホン酸エステル、またはスルホンアミド化合物を得る。
【０１００】
本方法は、スキーム２ｂに記載された一般的方法２について記載されている方法と類似しており、上記の方法に従って実施する。
【０１０１】
スキーム５ｂ：アシル化／スルホニル化法
【化２３】
2007510629.tif 000025
下記のスキーム５ｃ１、５ｃ２、および５ｃ３に概説したように、カップリング法の一般的方法５は、本発明の式７７、８１、および８４の化合物を得るための、尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング法からなることができる。本方法は、２ｃ１、２ｃ２、および２ｃ３に記載された一般的方法２について記載されている方法と類似しており、上記の方法に従って実施する。
【０１０２】
スキーム５ｃ１：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化２４】
2007510629.tif 000026
【０１０３】
スキーム５ｃ２：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化２５】
2007510629.tif 000027
【０１０４】
スキーム５ｃ３：尿素／チオ尿素／グアニジン／カルバメート型カップリング
【化２６】
2007510629.tif 000028
下記のスキーム５ｄに概説したように、一般的方法５のカップリング法は、有機金属カップリング法から成ってもよい。式８６（または式８７）の化合物を有機金属カップリング法で式８５（または式８８）の有機金属化合物とカップリングさせて、本発明の式３の化合物を得る。本方法は、２ｄに記載された一般的方法２について記載されている方法と類似しており、上記の方法に従って実施する。
【０１０５】
スキーム５ｄ：有機金属カップリング法
【化２７】
2007510629.tif 000029
下記のスキーム５ｅに概説したように、一般的方法２のカップリング法は、ウィッティヒ型カップリング法からなることができる。式８９（または式９３）の化合物を式９０（式９２）のリンイレン（またはイリド）試薬とカップリングさせて、本発明の式９１の化合物を得る。本方法は、２ｅに記載された一般的方法２について記載されている方法と類似しており、上記の方法に従って実施する。
【０１０６】
スキーム５ｅ：ウィッティヒ型カップリング
【化２８】
2007510629.tif 000030
オキサゾールおよびオキサチアゾール化合物の調製
スキーム６ａ〜ｃに概説したように（下記）、オキサゾールおよびチアゾールの形成は、ジメチルホルムアミド（スキーム６ａ＋ｂ）または塩化ホスホリル（スキーム６ｃ）のような溶媒の温度を８０〜１２０℃へ上昇させることが必要である。
【０１０７】
スキーム６ａ：オキサゾールおよびチアゾール法１
【化２９】
2007510629.tif 000031
【０１０８】
スキーム６ｂ：オキサゾール法２
【化３０】
2007510629.tif 000032
【０１０９】
スキーム６ｃ：オキサゾール法３
【化３１】
2007510629.tif 000033
これらの複素環式環化は、クロロメチル置換されたオキサゾールおよびチアゾールにおいて（スキーム６ａ＋ｃ）、またはビニル置換されたオキサゾール（スキーム６ｂ）において、いずれかで生じる。後者のビニル置換されたオキサゾールのシスヒドロキシル化、続くジオール切断の後、当業者に公知のとおり、生じるホルミル置換されたオキサゾールを、還元および置換を経てクロロメチル置換されたオキサゾールに変換することができる（スキーム６ｂ）。α−ブロモケトンのアクリルアミドでの環化は（スキーム６ｂ）、好ましくは、アクリルアミドの重合を防止するために安定剤（２，６ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノールなどの）の存在下において行われる。スキーム６ｃにおいて概説したように、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下におけるα−アミノケトンでの２−クロロ塩化アセチルの縮合により、高収率で生成物を産出し、塩化ホスホリルに環化してオキサゾールの形成を生じるさせることができる。一般的スキーム４とは異なり、これらのオキサゾールおよびチアゾールの複素環形成は、Ａｒ１−Ｌ１−の存在下においても、または−Ｌ２塩基性基の存在下においても、望まれたとおりには作用せず、その結果、これらの基は、スキーム６ｄおよび６ｅにおいて概説したように、後で導入することが必要である。
【０１１０】
スキーム６ｄ：リンカー基Ｌ１の形成
【化３２】
2007510629.tif 000034
【０１１１】
スキーム６ｅ：リンカー基Ｌ２の形成
【化３３】
2007510629.tif 000035
リンカーＬ１の形成を達成するために、スキーム６ａ〜ｃからのクロロメチル置換されたオキサゾールまたはチアゾールを、チオール酸（スキーム６ｄ）のためのアルキル化基質として使用することができる。こうして、チオールをナトリウムエトキシドのエタノール溶液のような塩基で処置し、その後にクロロメチル置換したオキサゾールを添加する。このアルキル化は、保護されていないフェノールの存在下において進行する。保護されていないフェノールは、スキーム６ｅに概説したように、その後の反応において、ジメチルホルムアミドなどの、かつ炭酸カリウムなどの塩基を含む溶媒中でリンカーＬ２に組み込むことができる。スキーム６ｄに概説したように、フェノールは、ルイス酸、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中の三臭化ホウ素での、メチルエーテルのルイス酸を媒介した切断から得てもよい。
【０１１２】
Ａｒ２がオキサゾールである化合物については、オキサゾール基（例えば、イソキサゾール）の位置異性体は、スキーム７に示したように作製してもよい。
【０１１３】
スキーム７
【化３４】
2007510629.tif 000036
ヒドロキシアルデヒドは、ジヒドロピランおよびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）のジクロロメタン溶液を使用して、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）エーテルとして保護されている。アルデヒド官能性は、塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムのエタノール溶液でオキシムに変換される。次いで、オキシムをＮＣＳのＤＭＦ溶液でクロロ−オキシムに変換する。触媒としてＤＩＰＥＡを使用して、クロロオキシムおよび３−クロロプロピンの酢酸エチル溶液の双極子環付加により、中間体クロロメチルイソキサゾールを得る。次いで、これを、２−フェノキシ−エタンチオールをアルキル化するために使用する。この中間体をＰＰＴＳで脱保護してフェノールを得る。フェノールを１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンハイドロクロライドでアルキル化して最終生成物を得る。
【０１１４】
１，２，４−オキサジアゾール異性体は、特定の例のためのスキーム８に示したとおりのスキームの手順に従って調製してもよい。
【０１１５】
スキーム８
【化３５】
2007510629.tif 000037
示したようにに、シアノフェノールを、ジヒロピラン（ｄｉｈｙｒｏｐｙｒａｎ）およびジヒドロピランおよびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）のジクロロメタン溶液を使用してテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）エーテルとして保護する。シアノ官能性を、マイクロ波チャンバー内で、８０℃において、塩酸ヒドロキシルアミンおよびＮａＯＨのエタノール溶液との反応によってアミドキシム官能性に変換する。アミドキシムと酸クロリドのピリジン溶液の混合物を８０℃でマイクロ波処理して、保護されたＴＨＰエーテルと脱保護されたフェノールとの混合物としてイソキサゾール中間体を得る。減圧下でのピリジン除去の後、反応生成物をＰＰＴＳのエタノール溶液で処理して、７５℃にてマイクロ波処理し、あらゆる残留するＴＨＰエーテルを脱保護し、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノールを得る。フェノールを１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンハイドロクロライドでアルキル化して、最終生成物を得る。
【０１１６】
当業者であれば、本発明の範囲内のその他の化合物が、示したとおりに、または煩わしくなく、かつ当技術分野に公知であるか、もしくは当業者に有用な一般的参照テキストもしくは文献において入手しやすい、提供された手順に修飾することによって作製してもよい。さらに、本明細書で考察した手順に加えて、当業者が適切な修飾を行って具体的に例示されていない範囲の化合物に到着するのをさらに補助するであろう、詳細な実施例が提供される。
【０１１７】
＜機能の実証＞
本発明の化合物が、ＭＣＨＲ１の機能に結合して阻害する能力を有することを証明するために、結合および機能的アッセイ法を確立した。これらのアッセイ法に使用される全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬は、市販の供与源から容易に入手可能か、または当業者によって容易に調製することができる。
【０１１８】
ヒトＭＣＨＲ１の全長ｃＤＮＡは、以下のプライマー：センス（５’−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＣＴ  ＧＧＡＡＧＣＣＴＣＧＣＴＧＣ−３’）、アンチセンス（５’−ＴＧＧＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣ−３’）を使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）法によってヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｅｄｇｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｃａｔ．  ３８３５６）からクローン化した。ＰＣＲ反応は、５μｌの１０×原液のＰＣＲ緩衝液、１μｌの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物（２００μＭ最終）、２μｌの５０ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ４）（２ｍＭ最終）、０．５μｌのそれぞれのプライマー（０．２μＭ最終）の２０μＭ溶液、０．５ｎｇのＤＮＡを含む５μｌの鋳型ｃＤＮＡ、０．５μｌのＰｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および３６μｌのＨ２Ｏを含む５０μｌ最終体積で行った。ＰＣＲ増幅は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ９６００サーモ・サイクラーで行った。９４℃での９０秒間の変性、９４℃２５秒間、５５℃２５秒間、および７２℃２分間からなる増幅順序を３０回繰り返し、７２℃１０分間で最終伸長工程を行った。所望のＰＣＲ産物（１．１Ｋｂ）をアガロースゲル電気泳動によって確認し、製造業者の説明書に従ってＧｅｎｅｃｌｅａｎ（Ｂｉｏ１０１）によってゲルからバンドを抽出した。抽出に続いて、ｃＤＮＡ断片をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、同一性および配列を確認した。
【０１１９】
次いで、ＭＣＨＲ１を安定に発現する株化細胞を作製するために、挿入断片をｐｃＤＮＡ（＋）−３．１−ネオマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＸｂａＩおよびＮｏｔＩ部位にサブクローニングした。Ｑｉａｇｅｎ  Ｍａｘｉ−ｐｒｅｐ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，  Ｉｎｃ．）による精製の後、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって、乱交雑Ｇタンパク質Ｇ□１５を事前にトランスフェクトしたＡＶ１２細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をＧ４１８（８００μｇ／ｍｌ）によって１０〜１４日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＭＣＨ刺激されたＣａ２＋過渡応答を測定することによって、Ｇ４１８耐性コロニーをＭＣＨＲ１発現についてさらに選択した。
【０１２０】
典型的には、個々のクローンを、１００μｌの増殖培地（ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン、および０．５ｍｇ／ｍｌ  ジェネテシン）において、ウェルにつき６０，０００細胞で９６ウェル・プレートにプレートにまく。３７℃において２４時間後、培地を除去して５０μｌの色素添加緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎａｔｅ  １２７、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓからの８μＭ  Ｆｌｕｏ３  Ｂｏｔｈを含むハンクス液（ＨＢＳＳ））と置き換える。室温での６０分の添加期間の後、色素添加緩衝液を吸引して、１００μｌのＨＥＰＥＳ／ＨＢＢＳと置き換える。プレートをＦＬＩＰＲに配置して、基礎の読みを１０秒間行い、その時点で、２μＭ  ＭＣＨ（１Ｍ最終）を含む１００μｌの緩衝液を添加し、１０５秒にわたって測定を行う。ウェルあたりの細胞数のクローン間の変動を修正するために、ＭＣＨ反応を、エピネフリンによって誘導される反応に対して規準化する。
【０１２１】
１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイの両方を、クローン４３と命名したクローンから単離した膜に使用した。典型的には、２０個のコンフルエントなＴ２２５フラスコからの細胞を、冷却リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で単層を洗浄すること、細胞を同じ溶液中で掻爬すること、並びに細胞ペレットを３５ｍｌの２５０ｍＭ  ショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２４μｇ／ｍｌ  ＤＮａｓｅ  Ｉ、およびプロテアーゼ阻害剤（調製した５０ｍｌの緩衝液につき、１Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に再懸濁することによってプロセスする。氷上で５分間インキュベーション後、細胞を２０〜２５ストロークのオーバーヘッドモーター付撹拌機に付着されたテフロン／グラスホモジナイザーで破壊し、ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ  Ｔｙｐｅ  ７０．１  Ｔｉ回転子において４０，０００ｒｐｍで遠心した。ペレットを、テフロン／グラス均質化により、２５０ｍＭのショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、およびプロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、〜３〜５ｍｇ／ｍｌ（標準としてウシ血清アルブミンでのＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ法）のタンパク質濃度を達成した。一定分量を−７０℃に貯蔵した。
【０１２２】
ＭＣＨＲ１に対する化合物の結合は、１２５Ｉ−ＭＣＨ、化合物、およびクローン４３膜を使用する競合結合アッセイ法で評価した。簡単には、アッセイ法は、９６ウェルＣｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、０．５％  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４μｇのクローン４３膜、１００ｐＭ  １２５Ｉ−ＭＣＨ（ＮＥＮ）、１．０ｍｇコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容積で実施する。非特異的結合は、１μＭの非ラベルＭＣＨの存在下において評価する。結合した１２５Ｉ−ＭＣＨは、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）に密封したプレートを配置すること、および５時間遅れた後に計数することによって決定する。
【０１２３】
ＩＣ５０値（５０％まで１２５Ｉ−ＭＣＨの特異的な結合を減少させるために必要とされる試験化合物濃度として定義される）は、Ｅｘｃｅｌを使用して４つのパラメーター・モデルに対して濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングすることによって決定される。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２２：  ３０９９−３１０８（１９７３））に記載されている、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値を使用して、ＩＣ５０値から算出される。１２５Ｉ−ＭＣＨについてのＫｄは、飽和結合等温式から独立して決定される。
【０１２４】
ＭＣＨ活性の機能的拮抗は、試験化合物がＭＣＨで刺激されるクローン４３膜に対するＧＴＰγ３５Ｓの結合を阻害する能力を測定することによって評価する。簡単には、アッセイ法は、Ｃｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３μＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ  ＧＴＰγ３５Ｓ、４０ｎＭ  ＭＣＨ（ＥＣ９０とほぼ等しい）、２０μｇ  クローン４３膜、１．０ｍｇコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容積で実施する。プレートを封着し、４℃にて１６〜１８時間放置する。１時間遅れた後にプレートを外界温度に平衡化させて、結合したＧＴＰγ３５ＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）において計数することによって決定する。
【０１２５】
ＩＣ５０値（５０％までＭＣＨで刺激されるＧＴＰγ３５Ｓ結合を減少させるために必要とされる試験化合物濃度として定義される）は、Ｅｘｃｅｌを使用して４つのパラメーター・モデルに対して濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングすることによって決定される。Ｋｂ値は、シルト解析により競合的拮抗を検査した後に、ＬｅｆｆおよびＤｏｕｇａｌ（Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｏｖｅｒ  Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １４：  １１０−１１２（１９９３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値を一部修正したものを使用してＩＣ５０値から算出される。ＭＣＨ単独についてのＥＣ５０は、独立して決定される。オキサジアゾールシリーズ（二回試験した）における２４個の化合物のＭＣＨＲ１結合および機能的活性を表１に示してある。
【０１２６】
【表１−１】
2007510629.tif 000038
【０１２７】
【表１−２】
2007510629.tif 000039
【０１２８】
＜有用性＞
ＭＣＨＲ１結合のアンタゴニストとして、本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１受容体が役割を果たすことが証明されたヒトおよびヒト以外の動物における症状を治療する際に有用である。本発明の化合物が、治療または予防に有用である疾患、障害、もしくは症状は、糖尿病、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性動脈硬化症、脳血管および末梢動脈の動脈瘤、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ起因性のものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および直腸炎を含む）、並びに胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、うつ病、良性前立腺過形成などの前立腺疾患、過敏性大腸症候群および腸運動性の減少を必要とするその他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼内圧の上昇および緑内障、並びに非特異的下痢ダンピング症候群を含む。ＭＣＨ活動を阻害することにより、本発明の化合物は、単独で、またはその他の有効な体重減少薬および／または運動と組み合わせて、重量減少薬として食欲減退作用を提供する。すなわち、本発明の化合物は、食欲抑止剤および／または体重減少薬として有用である。また、本発明の化合物は、ＭＣＨＲのＲ２アイソフォームに対していくらかの親和性を示した。また、本発明の化合物は、肥満症および関連疾患の治療および／または予防のためのその他の承認された治療薬と組み合わせて使用してもよい。この形式において、本発明の化合物は、このような併用化合物のより低用量の潜在的要求により、このような承認された併用治療においてポジティブな効果を示し、一方で副作用を最小にする。このような併用療法は、個々に、または併用製剤で送達してもよい。式Ｉの化合物との併用に潜在的に有用な化合物の例は、体重減少薬（メビディア（Ｍｅｖｉｄｉａ）（商標）、ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（商標））、コレステロール低下薬、グルコースレベル制御薬または調整薬等を含む。
【０１２９】
非ヒト、非コンパニオン・アニマルにおいては、本発明の化合物は、重量増加を減少させて、および／または飼料利用効率を改善して、および／または除脂肪体重を増大するために有用である。
【０１３０】
＜製剤＞
式Ｉの化合物は、好ましくは、投与前に単位用量形態で処方される。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉの化合物と薬学的担体とを含む薬学的製剤である。
【０１３１】
本薬学的製剤は、周知の容易に利用できる成分を使用して公知の手順によって調製される。本発明の製剤を作製する際に、活性成分（式Ｉの化合物）は、通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、または液体、錠剤、カプセル、サッシェ、紙もしくはその他の容器の形態であってもよい担体内に封入されている。担体が希釈液として役立つときには、これは、活性成分のための媒体、賦形剤、もしくは培地として作用する固体、半固体、または液状物質であってもよい。したがって、組成物が、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体培地中）、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射用溶液、および無菌包装粉末の形態であることができる。
【０１３２】
適切な担体、賦形剤、および希釈液のいくつかの例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビア・ゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油を含む。製剤は、加えて、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味料、または香料を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与後に活性成分の迅速、徐放性、または遅放性を提供するように処方してもよい。
【０１３３】
製剤実施例
製剤１
錠剤
2007510629.tif 000040
成分を混合して、圧縮して、錠剤を形成する。
【０１３４】
製剤２
懸濁液
2007510629.tif 000041
医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるい（口径約３５５ミクロン）を通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して、平滑なペーストを形成する。安息香酸溶液、香味、および着色をいくらかの水で希釈して、攪拌しながら添加する。次いで、必要とされる体積を生じさせるために十分な水を添加する。
【０１３５】
製剤３
静脈注射用溶液
2007510629.tif 000042
上記成分の溶液を毎分約１ｍｌの割合で患者に静脈内投与する。
【０１３６】
用量
投与される具体的用量は、それぞれの状況を囲む特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、レシピエントの従来の病歴、治療される病状または徴候、治療される症状／徴候の重篤さ、並びにレシピエントの年齢および性を含む。しかし、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、または非ヒトレシピエントについては獣医師によって決定されることが理解される。
【０１３７】
一般に、式Ｉの化合物の有効な最小１日量は、約５、１０、１５、または２０ｍｇである。典型的には、有効最大量は、約５００、１００、６０、５０、または４０ｍｇである。最も典型的には、用量は、５ｍｇ〜６０ｍｇの間の範囲である。正確な用量は、レシピエントの「用量滴定（ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）」の医術における標準的実務に従って、すなわち、最初に低用量の化合物を投与して、所望の治療的効果が観察されるまで段階的に増大して決定してもよい。
【０１３８】
投与の経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所的、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。
【０１３９】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患もしくは症状の治療／予防／抑制または回復に使用されるその他の薬剤または療法と組み合わせて使用してもよい。このような他剤は、一般に使用される経路により、および量で、したがって、式Ｉの化合物と同時にまたは経時的に投与してもよい。式Ｉの化合物が１つまたは複数の他剤と同時に使用されるときは、式Ｉの化合物に加えて、このような他剤を含む薬学的単位用量形態が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたは複数のその他の活性成分も含むものを含む。式Ｉの化合物と組み合わせられてもよいその他の活性成分の例は、別々に、または同じ薬学的組成物において投与され、以下のものを含むが、これらに限定されるわけではない。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などのＰＰＡＲγアゴニスト、並びに国際公開第９７／２７８５７号明細書、第９７／２８１１５号明細書、第９７／２８１３７号明細書、および第９７／２７８４７号明細書に開示された化合物、（ｉｉ）ビグアナイド（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）を含むインスリン感作物質
（ｂ）インスリンまたはインスリン擬態
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素
（ｄ）糖分解酵素阻害薬（アカルボースなど）
（ｅ）以下のものなどのコレステロール低下薬
ｉ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、およびその他のスタチン）、
ｉｉ．隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、
ｉｉｉ．ニコチニルアルコールニコチン酸、またはこれらの塩、
ｉｖ．増殖因子−活性化因子受容体アゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、
ｖ．コレステロール吸収の阻害剤、例えばβ−シトステロール、および（アシルＣｏＡ：レステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、
ｖｉ．プロブコール、
ｖｉｉ．ビタミンＥ、並びに、
ｖｉｉｉ．チロ擬態（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）
（ｆ）国際公開第９７／２８１４９号明細書に開示されたものなどのＰＰＡＲδアゴニスト
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、およびその他のβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満症化合物
（ｈ）国際公開第９７／１９６８２号明細書、国際公開第９７／２０８２０号明細書、国際公開第９７／２０８２１号明細書、国際公開公報第９７／２０８２２号明細書、および国際公開第９７／２０８２３号明細書に開示したものなどのニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば神経ペプチドＹ５）などの摂食行動改変薬
（ｉ）グラクソによる国際公開公９７／３６５７９号明細書に記載されているものなどのＰＰＡＲαアゴニスト
（ｊ）国際公開第９７／１０８１３号明細書に記載されているようなＰＰＡＲγアゴニスト
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤
（ｌ）例えばオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）などの精神病薬。
【０１４０】
実験の節
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化３６】
2007510629.tif 000043
【０１４１】
ａ）３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸
【化３７】
2007510629.tif 000044
化合物３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸は、Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  １９９５，  １１０３−１１１３に記載されているように合成して、生じた後に白色固体を得た。
【０１４２】
ｂ）３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルエステル
【化３８】
2007510629.tif 000045
化合物３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルエステルは、Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  １９９５，  １１０３−１１１３に記載されているように合成して、生じた後に褐色固体を得た。
【０１４３】
ｃ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルオキサラート
【化３９】
2007510629.tif 000046
３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１当量）の無水物アセトニトリル溶液をヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、および１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３４ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、３当量）で処理した。反応を７０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生じる油を移動相として２．５％のＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを経て精製し、オレンジ／褐色油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸を得た。
【０１４４】
１．２当量のシュウ酸（０．５８ｇ）のアセトン溶液をアミンのアセトン溶液に滴状に添加することによって油をシュウ酸塩に変換し、黄褐色固体として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルオキサラート（１．６３７２ｇ、９４％収率）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｍ，  １Ｈ），  ７．８０（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ４．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０（ｓ，  ６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３８５．５，  ３１１８．４，  ２９９０．１，  ２９４９．６，  ２６９４．１，  ２６０５．４，  １７０４．８，  １６２５．７，  １４３３．８，  １２８５．３，  １２２５．６，  １１９４．７，  ９８９．３，  ７６４．６，  ７０２．９。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］+，  １８９  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。組成物の解析（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ7））  計算値：Ｃ，  ５５．７３；  Ｈ，  ５．３０；  Ｎ，  ４．３３  実測値：Ｃ，  ５５．９５；  Ｈ，  ５．３１；  Ｎ，  ４．３３。Ｍ．Ｐ．  １８５−１８７℃。
【０１４６】
ｄ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジド
【化４０】
2007510629.tif 000047
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（４．２ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液をヒドラジン（２．８８ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、５当量）で処理して、還流のために加熱した。反応が完了したときに、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルに溶解して、水および次いでブラインで２×１５０ｍＬ洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過して、溶媒を除去してオレンジ油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、真空中で溶媒を除去した後にオレンジ油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジド（２．１３ｇ、５１％収率）を残す。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２（ｓ，  １Ｈ），  ４．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］+，  １８９  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。
【０１４８】
ｅ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化４１】
2007510629.tif 000048
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（１．８７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）の２０％  ＴＨＦのＡｃＣＮ溶液をＥＥＤＱ（２．３９ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌させた。次いで、この溶液を固体として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジド（２．０５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、生じる溶液を室温で一晩撹拌させた。
【０１４９】
真空下で溶媒を除去してオレンジ油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製して、オレンジ油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを残す（２．０３ｇ、５４％収率）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５２（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），  ６．９５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．６０（ｓ，  ６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４２６．９，  ３２６２．１，  ３０３７．４，  １６９６．１，  １６５９．５，  １４９６．５，  １２９０．２，  １２４２．９，  ９４７．９，  ７５６．９，  ６９３．３。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２６  ［Ｍ−Ｈ］-。Ｍ．Ｐ．  １６２−１６４℃。
【０１５１】
実施例１
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化４２】
2007510629.tif 000049
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（２．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液をトリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ、３．６当量）、トリフェニルホスフィン（１．４９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭素テトラブロミド（２．０５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌させた。
【０１５２】
溶媒を懸濁液から除去して、褐色油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入したオレンジ油としてジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンを残した。シュウ酸のアセトン溶液をアミンのアセトン溶液に添加することによって油をシュウ酸塩に変換した。濾過によって、オフホワイトの固体としてジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラートを得た（０．５２４４ｇ、４３％収率）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．６０（ｓ，  ６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３９５．１，  ３０２２．９，  ２９８１．５，  ２５４５．６，  １７１９．３，  １６００．６，  １５５３．４，  １４５９．９，  １１９０．８，  ７０２．９。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。組成物の解析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ3Ｏ7Ｓ））  計算値：Ｃ，  ５７．７０  Ｈ，  ５．０４；  Ｎ，  ８．４１。実測値：Ｃ，  ５７．４２；  Ｈ，  ４．９６；  Ｎ，  ８．４０。解析ＨＰＬＣ  １００％純度。Ｍ．Ｐ．  １５０℃で軟化、次いで１６１−１６２℃。
【０１５４】
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドの調整
【化４３】
2007510629.tif 000050
【０１５５】
ａ）４−ヒドロキシ−３−インド−安息香酸メチルエステル
【化４４】
2007510629.tif 000051
メチル４−ヒドロキシ安息香酸（１５．２２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（１４．９９ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）、および水酸化ナトリウム（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬの冷却メタノールに溶解し、次亜塩素酸ナトリウム（５．２５％水溶液、１４２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、温度を３℃以下に保持した。次亜塩素酸ナトリウムの添加が完了したときに、反応を０℃にて撹拌させた。１時間後、１００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウムを添加し、続いてｐＨが約２となるまで５ＭのＨＣｌ水溶液で反応のｐＨを調整した。生じる白色固体を濾過によって収集し、水で洗浄して４−ヒドロキシ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを残した（１９．５２ｇ、７０％収率）。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｍ，  １Ｈ），  ７．８１（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ２７８  ［Ｍ+］。  ＩＲ（ＣＨＣｌ３；  ｃｍ−１）３５７９．３，  ３４８６．７，  ３２０９．０，  ３０３２．６，  ２９５４．５，  １７１６．４，  １５９４．９，  １４３６．７，  １２８３．４，  １１８３．１，  １１１５．６，  ９７２．０。Ｍ．Ｐ．  １４２−１５０℃。
【０１５７】
ｂ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
【化４５】
2007510629.tif 000052
４−ヒドロキシ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（７．７０ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液を１−ジメチルアミノ−２−プロピン（３．４５ｇ、４．４７ｍＬ、４１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびトリエチルアミンで処理して７５℃まで２時間加熱した。反応をジエチルエーテルで希釈して、水および次いで５０％ブラインで洗浄した。有機層を収集して、乾燥して、濾過して、溶媒を除去し、濃褐色の油を残し、これを移動相として２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液の段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィーを精製し、褐色の油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルを得た（５．５８ｇ、８６％収率）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ４．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋，  １８９  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３９０．３，  ３０１０．２，  ２９５４．７，  ２６４２．８，  ２６０４．２，  ２４７７．７，  １７１３．７，  １６１８．９，  １４２７．０，  １３０３．８，  １２４２．８，  １１９１．３，  １１４３．２，  １０８６．４，  ９５４．０，  ８４０．０，  ７６４．９，  ７２０．７。分析用ＬＣ／ＭＳは、１００％の純度を示す（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．  １８２−１８４℃で徐々に暗くなって融解。
【０１５９】
ｃ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸ヒドラジド
【化４６】
2007510629.tif 000053
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール溶液をヒドラジン（３．４３ｇ、１０７．１５ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、溶液を還流するために加熱した。反応が完了したときに、溶媒を真空下で除去して、黄色の残渣を順相クロマトグラフィーを経て精製し、オレンジ油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸ヒドラジドを残した（４．４３ｇ、８９％収率）。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ４．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］+，  １８９  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３６６８．０，  ３４４９．１，  ３３２９．８，  ３００９．６，  ２９５０．９，  ２８２７．３，  ２７８１．０，  １６６６．０，  １６２７．２，  １４９５．９，  １４５８．５，  １３１７．１，  １２６８．９，  １０２２．３，  ８４５．８。Ｍ．Ｐ．  ７５℃で軟化、次いで８２−９２℃で融解。
【０１６１】
ｄ）２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化４７】
2007510629.tif 000054
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（３．６４ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１当量）の２０％ＴＨＦのＡｃＣＮ  溶液をＥＥＤＱ（４．６６ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、溶液を室温にて１時間撹拌した。次いで、この溶液を２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸ヒドラジド（４．０ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、生じる溶液を室温で一晩撹拌させた。
【０１６２】
真空下で溶媒を除去して褐色油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、オレンジ油として２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを残した（４．９８ｇ、６８％収率）。化合物の少しの部分をマレイン酸塩に変換した。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．８０（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４３１．８，  ３２８４．２，  ３２０６．２，  ３０２０．２，  １７０４．７，  １６６１．４，  １５８２．２，  １４９７．１，  １３６４．４，  １２９７．６，  １２３７．１，  １１８０．２，  １１１４．７，  １０１４．５，  ８７４．８，  ７５３．２。組成物の解析（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ3Ｏ8Ｓ）  計算値：Ｃ，  ５７．４５；  Ｈ，  ５．４０；  Ｎ，  ７．７３  実測値：Ｃ，  ５７．２７；  Ｈ，  ５．４１；  Ｎ，  ７．７３  実測値：Ｃ，  ５７．２７；  Ｈ，  ５．４１，  Ｎ，  ７．７４。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％の純度（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１２７−１２９℃。
【０１６４】
実施例２
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化４８】
2007510629.tif 000055
２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（４．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液をトリエチルアミン（３．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ、３．６当量）、トリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭素テトラブロミド（３．７２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌させた。
【０１６５】
溶媒を懸濁液から除去して、褐色油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、トリフェニルホスフィンオキシドの混入したオレンジ油としてジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンを残した。シュウ酸のアセトン溶液をアミンのアセトン溶液に添加することによって油をシュウ酸塩に変換した。濾過により、オフホワイトの固体としてジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラートを得た。濾過によってジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンオキサラート（２．１５５７ｇ、４６％収率）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．７９（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４３２．８，  ２９８９．４，  ２９４０．２，  １７０４．４，  １５８２．６，  １４６２．３，  １３８３．０，  １３５４．３，  １２４４．９，  １１７１．７，  １０７４．６，  １０１６．０，  ９６９．５，  ８６６．７，  ８１９．６，  ７５８．４。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％の純度（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１３８−１４０℃。
【０１６７】
｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンの調製
【化４９】
2007510629.tif 000056
【０１６８】
ａ）３−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化５０】
2007510629.tif 000057
メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（１０ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン溶液を塩化メタンスルホニル（６．２０ｇ、４．２ｍＬ、５４．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）で滴状に処理し、反応を一晩を撹拌した。ピリジンを真空中で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、オレンジ色固体を残した。濾過によってオレンジ固体を収集することによって３−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１２．７９ｇ、９９％収率）が得られた。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｍ，  １Ｈ），  ８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ−Ｈ］-。
【０１７０】
ｂ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルオキサラート
【化５１】
2007510629.tif 000058
３−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（６．８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液を１−ジメチルアミノ−２−プロピン（２．３９ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８ｍＬ）で処理し、暗反応を８０℃にて一晩撹拌させた。セライトを通して反応液を濾過し、Ｐｄを除去して、濾液をジエチルエーテルで希釈した。有機層を水および次いで５０％ブラインで洗浄した。有機層は収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去してオレンジ油を残した。
【０１７１】
油を酢酸エチルのヘキサンの段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィーを経て精製し、オレンジ／褐色の油として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを残し（４．５５ｇ、７７％収率）、これを静置して強固させた。
【０１７２】
２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの少しの部分をシュウ酸塩に変換し、白色固体として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルオキサラートを収集した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］+，  ２６６  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４０８．６，  ３０２７．７，  ３０１３．３，  １７１１．１，  １６１２．０，  １４３３．６，  １３６７．７，  １３０６．６，  １２６７．０，  １２１５．０，  １１６８．３，  １１２７．９，  ９７５．２，  ７７４．９。組成物の解析（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ8Ｓ（シュウ酸塩））  計算値：Ｃ，  ４８．００；  Ｈ，  ５．０３；  Ｎ，  ７．００。実測値：Ｃ，  ４７．６３；  Ｈ，  ５．０３；  Ｎ，  ６．９１。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１９０−１９３℃。
【０１７４】
ｃ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド
【化５２】
2007510629.tif 000059
２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５．９３ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ、１当量）を２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジドについて記載したものと同様の方法で２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドを得た（４．７７ｇ、８０％収率）。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．８０（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（３Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］+，  ２６６  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。  ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３１９．０，  ３２７８．４，  ３０９６．２，  ３０２９．７，  ２９５０．６，  ２８２０．４，  ２７７３．２，  １６５３．７，  １６０９．８，  １５３０．８，  １３４６．３，  １２２４．３，  １１６６．１，  １１４０．１，  １０５４．１，  ９７８．１，  ９６７．１，  ７７５．０。
【０１７６】
ｄ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化５３】
2007510629.tif 000060
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（２．５９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載したものと同様の方法でＥＥＤＱ（３．３２ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）および２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド（３．７９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、オレンジ油として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（５．５７ｇ、９０％収率）。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５０（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．５６（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
ｅ）｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
【化５４】
2007510629.tif 000061
２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（５．１７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載したとおりに｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンに変換した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｍ，  １Ｈ），  ８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ３．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ２．６３（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７  ［Ｍ＋Ｈ］+。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％の純度（ダイオードアレイ検出器）。
【０１８０】
実施例３
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化５５】
2007510629.tif 000062
｛１−メタンスルホニル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン（３．６８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理して、生じる溶液を還流するために加熱した。３時間後に、真空中でＴＨＦを除去し、酢酸エチルで残渣を希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥させ、フラスコにオレンジ油を残して、これを順相クロマトグラフィーを経て精製してオレンジ油を残した。遊離アミンをシュウ酸塩に変換し、ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラートを得た（０．７１ｇ、１９％収率）。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５（ｓ，  １Ｈ），  ４．２９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ２．６７（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］+；  ３６４  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ−Ｈ］-。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３９５．１，  ３２５６．３，  １７２４．１，  １６１７．４，  １５８６．４，  １５９９．６，  １５６１．１，  １５３５．４，  １４９０．８，  １４５６．７，  １２３９．６，  １２２５．９，  ７１１．１。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％の純度（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１４７−１５０℃。
【０１８２】
｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンの調製
【化５６】
2007510629.tif 000063
【０１８３】
ａ）４−ヨード３−ニトロ安息香酸
【化５７】
2007510629.tif 000064
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２５ｇ、１３７．２６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１０．４２ｇ、１５０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の水溶液で処理して、反応を３０分間撹拌した。次いで、反応をヨウ化カリウム（２３．０１ｇ、１３８．６３ｍｍｏｌ、１．０１当量）の水溶液で処理して、反応を４０℃に加熱した。２時間後に、アセトンを真空中で除去して、反応を酢酸エチル２×２５０ｍＬで抽出した。有機物を５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで収集し、乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を移動相として酢酸エチルのヘキサン溶液の段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィーによって精製し、オレンジの固体として４−ヨード−３−ニトロ−安息香酸を得た。この物質をそのままエステル化反応させた。
【０１８４】
ｂ）４−ヨード３−ニトロ安息香酸メチルエステル
【化５８】
2007510629.tif 000065
４−ヨード−３−ニトロ−安息香酸（１０．０ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液を濃硫酸（７ｍＬ）で処理して、反応を還流するために加熱した。６時間後に、酸を固体の炭酸水素ナトリウムで中和して、メタノールを真空中で除去した。残油を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過して、真空中で溶媒を除去し、オレンジ油を残して、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、黄色固体として４−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．０８ｇ、７７％収率）を残した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＴＯＦ  ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ３０７  ［Ｍ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３０２６．８，  ２９５５．４，  １７２９．９，  １５９９．７，  １５３９．９，  １４３７．７，  １２９０．２，  １２４３．９，  １１１９．５，  １０２３。
【０１８６】
ｃ）３アミノ４−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化５９】
2007510629.tif 000066
４−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１７．６ｇ、５７．３２ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル溶液を炭素上の５％硫化した白金を通して水素付加し、３−アミノ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（１４．３ｇ、９０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ２７７  ［Ｍ］+；  ２４６  ［Ｍ−ＯＣＨ３］+。
【０１８７】
ｄ）４−ヨード−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化６０】
2007510629.tif 000067
３−アミノ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（４．２５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン溶液を、３−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステルの合成のために記載したように塩化メタンスルホニルで処理して、黄褐色の固体として４−ヨード−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（５．１６ｇ、９５％収率）を得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ−Ｈ］-。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３０１４．８，  ２９３６．５，  １７１８．９，  １５８８．９，  １４３６．５，  １３７０．８，  １２９０．４，  １２４８．２，  １１５９．２，  １１１５．２，  １００８．６，  ９６６．６，  ９２７．３，  ８７１．５，  ７６０．７，  ６９８．９。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。
【０１８９】
ｅ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
【化６１】
2007510629.tif 000068
４−ヨード−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（４．７５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１当量）を２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルについて記載したものと同じ方法でインドールに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３．０２ｇ、７３％収率）を得た。構造決定は、マレイン酸塩に対して行った。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ），  ６．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］+；  ２６６  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４０８．６，  ３０３９．２，  １７１７．０，  １６２１．６，  １５７５．９，  １４７６．６，  １３７０．４，  １２９９．９，  １２０５．９，  １１７４．２，  １１６０．４，  １０９１．２，  １０４６．８，  ９６２．１，  ８６６．８，  ７５９．６。組成物の解析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ8Ｓ）計算値
：Ｃ，  ５０．７０；  Ｈ，  ５．２０；  Ｎ，  ６．５７。実測値：Ｃ，  ５０．３６；  Ｈ，  ５．０１；  Ｎ，  ６．５０。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．  １５８℃で軟化および次いで１６１−１６２℃。
【０１９１】
ｆ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド
【化６２】
2007510629.tif 000069
２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジドについて記載したものと同じ方法で２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジドに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジドを得た（２．４２ｇ、８７％収率）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５（ｓ，  １Ｈ），  ４．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３０５．４，  ３１４９．１，  ２９４７．０，  ２８２３．４，  ２７８２．６，  １６３０．７，  １６０６．３，  １５２３．３，  １４７１．１，  １３７５．４，  １３５５．０，  １３３０．６，  １２９２．９，  １１６９．７，  １１４１．４，  １０５２．７，  ９５９．８，  ７７１．１。組成物の解析（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ4Ｏ3Ｓ）  計算値：Ｃ，  ５０．３１；  Ｈ，  ５．８５；  Ｎ，  １８．０５。実測値：Ｃ，  ４９．９８；  Ｈ，  ５．５４；  Ｎ，  １７．７１。Ｍ．Ｐ．  １７０−１７３℃。
【０１９３】
ｇ）２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化６３】
2007510629.tif 000070
２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（１．４５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１当量）を２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載されているように、ＥＥＤＱ（２．５３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド（２．１２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、黄色の泡として２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（３．２０ｇ、９３％収率）。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４５（ｓ，  １Ｈ），  １０．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９（ｓ，  １Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３２３７．３，  ３０１９．０，  ２９４９．１，  ２８２３．１，  ２７７７．６，  １６３５．２，  １４９７．６，  １４５６．７，  １３６７．８，  １２８７．７，  １２４３．２，  １１７１．９，  １０５３．４，  １０２０．７，  ９６８．３，  ８５２．０。組成物の解析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ4Ｏ5Ｓ2）  計算値：Ｃ，  ５４．７４；  Ｈ，  ５．５９；  Ｎ，  １１．１０。実測値：Ｃ，  ５５．００；  Ｈ，  ５．５４；  Ｎ，  １０．９２。Ｍ．Ｐ．  ５７℃で軟化、および次いで６４−６７℃。
【０１９５】
ｈ）｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
【化６４】
2007510629.tif 000071
２−ジメチルアミノメチル−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（３．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているようにオキサジアゾ−ルに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄褐色の固体として｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンを得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．７１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．２３（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）２９４２．１，  ２８２４．０，  ２７６９．７，  １５８４．９，  １５６１．７，  １４６４．９，  １３５９．０，  １２９０．４，  １２２８．４，  １１７１．２，  １０５２．１，  １０２７．３，  ９９０．９，  ８３７．３，  ７５９．４。組成物の解析（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ4Ｏ４Ｓ2）  計算値：Ｃ，  ５６．７７；  Ｈ，  ５．３９；  Ｎ，  １１．５１。実測値：Ｃ，  ５６．５９；  Ｈ，  ５．３１；  Ｎ，  １１．３１。Ｍ．Ｐ．１２７−１２９．５℃。
【０１９７】
実施例４
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンの調製
【化６５】
2007510629.tif 000072
｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン（１．２５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）のスルホニル基を、ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンの合成について記載されているものと同様の方法で除去した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後、黄色の結晶質固体としてジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンを得た（０．５５ｇ、５２％収率）。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ），  ４．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ３．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ２．２０（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］+；３６４  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３２３０．３，  ３０６１．９，  ２９４５．７，  ２９１２．２，  ２８１６．２，  ２７６６．５，  １６０２．７，  １５８７．１，  １５５４．９，  １４９９．３，  １４５６．６，  １４０５．６，  １３５５．２，  １２５０．３，  １２１２．８，  １１７３．５，  １０３２．７，  ８１８．７，  ７５２．９。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１２８−１３０℃。
【０１９９】
実施例５
ジメチル−｛１−メチル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化６６】
2007510629.tif 000073
｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９５，  ３６，  ２０２９に概説されたとおりの手順に従ってアルキル化した。メタノール（０．１４ｇ、０．１７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、１．４当量）のトルエン溶液を固体の炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、２当量）および水素化ナトリウム（０．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、３０分間室温で撹拌した。｛１−メタンスルホニル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ジメチル−アミンをトルエンの懸濁液として導入し、反応を１００℃で撹拌した。２時間後に、反応を酢酸エチルと水とに分けた。有機層を収集し、溶媒を真空中で除去し、赤褐色の固体を残し、これを順相クロマトグラフィーによって精製してオレンジ油を残し、これをシュウ酸塩に変換して、黄色の固体としてジメチル−｛１−メチル−６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−アミンオキサラートを得た（０．２７ｇ、１７％収率）。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９（ｓ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ６Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．５８（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］+；  ３７８  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４４２．３，  ３０３７．８，  ２９２８．１，  ２７１０．６，  １７２４．０，  １６００．２，  １５５８．６，  １４９６．０，  １４７０．６，  １４０８．１，  １３５４．６，  １２４０．８，  １１７２．７，  １０１６．２，  ９４２．６，  ８２４．０，  ７５５．３，  ７０６．５。組成物の解析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ4Ｏ6Ｓ）  計算値：Ｃ，  ５８．５８；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  １０．９３。実測値：Ｃ，  ５８．３７；  Ｈ，  ５．４３；  Ｎ，  １０．８１。Ｍ．Ｐ．１２５．５−１２９℃。
【０２０１】
５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
【化６７】
2007510629.tif 000074
【０２０２】
ａ）１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド
【化６８】
2007510629.tif 000075
インドール−５−カルボン酸（３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液を固体のテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、溶液を氷浴中で１５分間冷却した。トリエチルアミン（４．０５ｇ、５．５８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を注射器を経て添加し、続いて水和ヒドラジン（２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。氷浴を取り出して、溶液を２５分間撹拌させた。１００ｍＬの氷水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、濾過して、乾燥し、真空中で溶媒を除去してオレンジ油を残した。油を移動相として１０％  ２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨのクロロホルム溶液を使用する順相クロマトグラフィー精製し、オレンジ結晶質固体として１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドを得た（０．８５ｇ、２４％収率）。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２９（ｓ，  １Ｈ），  ９．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７６  ［Ｍ＋Ｈ］+。Ｍ．Ｐ．  １６９℃で軟化および次いで１７３−１７７℃。
【０２０４】
ｂ）１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化６９】
2007510629.tif 000076
２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（３．６３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１当量）を２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載されているようにＥＥＤＱ（４．６６ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）および１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド（３．０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、移動相としてＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィー後に、黄色の油として１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（５．２０ｇ、８２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
ｃ）５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
【化７０】
2007510629.tif 000077
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（５．０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、上記ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているものと同じ方法で５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールに環化した。順相クロマトグラフィーの後に、白色固体として生成物（１．８５ｇ、３９％収率）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３４７５．８，  ２９９８．８，  １６１９．９，  １６００．７，  １５８７．４，  １５５８．８，  １４９７．６，  １４６３．６，  １４５０．８，  １２４３．８。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１３０−１３２℃。
【０２０７】
実施例６
ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化７１】
2007510629.tif 000078
５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール（１．４７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロエタン溶液を固体としてＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム塩化物（０．４７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、溶液を８０℃に加熱した。反応が完了したときに、ジクロロメタンで反応を希釈して、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を収集して、乾燥して、濾過し、溶媒を除去して、フラスコにオレンジ油を残し、移動相として１０％  ２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液のＥｔ2Ｏ溶液を使用する順相クロマトグラフィーを経て精製した。溶媒を除去し、黄色の油としてジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンを残した（１．６４ｇ、９６％収率）。
【０２０８】
油を、１．１当量のシュウ酸の酢酸エチル溶液をアミンの酢酸エチル溶液に添加することによってシュウ酸塩に変換した。生じる白色固体をメタノールから再結晶されて、オフホワイトの固体としてジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラートを残した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｍ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．７１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］+；  ３６４  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３２１８．７，  ３０２７．７，  １７２２．５，  １６２１．３，  １６０１．４，  １５８５．９，  １５５４．７，  １４８９．６，  １４６５．９，  １４５４．９，  １２５１．５，  ７５８．４。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１５９−１６３℃。
【０２１０】
６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製
【化７２】
2007510629.tif 000079
【０２１１】
ａ）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド
【化７３】
2007510629.tif 000080
インドール−６−カルボン酸（７．４ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ、１当量）を、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドについて記載されているものと同じ方法で１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジドに変換し、生じさせて、精製の後に、黄褐色の固体として１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド（３．２９ｇ、４１％）を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １７６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
ｂ）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化７４】
2007510629.tif 000081
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（３．８８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドついて記載されているように  ＥＥＤＱ（４．９７ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）および１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド（３．２ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、移動相としてＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィーの後に、黄色の油として１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（４．７５ｇ、７０％収率）。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
ｃ）６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
【化７５】
2007510629.tif 000082
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（４．７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているものと同じ方法で６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールに環化した。順相クロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの再結晶の後に、茶色の固体として生成物（３．１２ｇ、７０％収率）を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６（ｓ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ−Ｈ］-。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４５６．１，  ３２７５．６，  ２９８４．６，  ２９２６．１，  ２８７８．０，  １７２８．９，  １６０２．８，  １５８５．２，  １５５３．９，  １４９９．２，  １３５６．５，  １２４５．０，  １１７３．６，  １０３５．９，  ８２２．２，  ７５５．９，  ７３０．４。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．１６２−１６４℃。
【０２１７】
実施例７
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンマレアートの調製
【化７６】
2007510629.tif 000083
６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンについて記載されているものと同じ様式でジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として生成物を得た。マレイン酸の酢酸エチル溶液を添加することによってマレイン酸塩に変換し、オレンジ固体として、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンマレアートを得た（０．６９１２ｇ、２３％収率）。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．７６（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ−Ｈ］-。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３１２６．８，  ３０５７．２，  ２９９７．１，  ２９４３．９，  ２９１２．４，  １６２４．２，  １５８５．５，  １４９０．４，  １４６３．９，  １４２７．８，  １３５７．４，  １２３８．７，  １１１８．７，  １０６３．５，  ９７３．９，  ９２７．８，  ８６０．６，  ７５７．２，  ７２５．２。分析用ＬＣ／ＭＳ：９１％（ダイオードアレイ検出器）。Ｍ．Ｐ．加熱するにつれて段階的に暗くなり、１２７−１２９℃で溶解する。
【０２１９】
１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製
【化７７】
2007510629.tif 000084
【０２２０】
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
2007510629.tif 000085
メチルインドール−５−カルボキシラート（５．０ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液を氷浴中で冷却し、次いで水素化ナトリウム（１．３７ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。０℃で２０分後に、反応をヨウ化メチル（６．０８ｇ、２．７ｍＬ、４２．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。４時間の攪拌の後、反応を水でクエンチした。反応を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去して、黄色の油を残し、これをヘキサンで粉末にして、黄褐色の固体として１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得た（５．２２ｇ、９７％収率）。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ６．５９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９０  ［Ｍ＋Ｈ］+；  １５８  ［Ｍ−ＯＣＨ３］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３０１９．１，  ２９５１．８，  １７０７．６，  １６１４．６，  １５１５．９，  １４３７．６，  １３４４．７，  １３０９．９，  １２６８．６，  １１９７．１，  １１０８．５，  １０８２．８。組成物の解析（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２）  計算値：Ｃ，  ６９．８３；  Ｈ，  ５．８６；  Ｎ，  ７．４０。実測値：Ｃ，  ６９．８５；  Ｈ，  ５．７３；  Ｎ，  ７．３６。Ｍ．Ｐ．１０８−１１０℃。
【０２２２】
ｂ）１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド
【化７９】
2007510629.tif 000086
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸ヒドラジドについて記載されているものと同じ方法で１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドに変換した。生成物をピンクの固体として得て、これをジクロロメタンから再結晶し、オフホワイトの固体として１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドを得た（３．４６ｇ、７７％収率）。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８（ｍ，  １Ｈ），  ６．５１（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３１２．９，  １６６２．２，  １６１０．１，  １５４０．７，  １４８７．２，  １３４１．８，  １２４５．５，  １１４５．７，  １０７４．５，  ９６３．５，  ８９４．９，  ７３５．７，  ７２０．８，  ６８３．１。組成物の解析（Ｃ１０Ｈ１１Ｎ3Ｏ）  計算値：  Ｃ，  ６３．４８；  Ｈ，  ５．８６；  Ｎ，  ２２．２１。実測値：Ｃ，  ６３．４８；  Ｈ，  ５．８１；  Ｎ，  ２２．２４。Ｍ．Ｐ．１４０−１４１℃。
【０２２４】
ｃ）１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化８０】
2007510629.tif 000087
２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（３．３６ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載されているようにＥＥＤＱ（５．８８ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジド（３．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、移動相としてＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の段階的勾配を使用する順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（３．５４ｇ、５８％収率）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２６（ｓ，  １Ｈ），  １０．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３２９２．１，  ３２１８．８，  ３００６．０，  １６８８．０，  １６３１．２，  １５９８．９，  １５１５．６，  １４８６．１２，  １３２９．５，  １２８１．５，  １２５１．１，  １１６９．５，  １１１３．７，  １０３１．４，  ８８７．７，  ７５０．７，  ７２２．８，  ６９０．６。組成物の解析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ3Ｏ3Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６２．６４；  Ｈ，  ５．５２；  Ｎ，  １０．９６。実測値：Ｃ，  ６２．３９；  Ｈ，  ５．１８；  Ｎ，  １０．８２。Ｍ．Ｐ．１３４−１３７℃。
【０２２６】
ｄ）１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
【化８１】
2007510629.tif 000088
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（３．２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているものと同じ方法で１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールに環化した。順相クロマトグラフィーの後に、黄色の固体として生成物を得た（２．２８ｇ、７５％収率）。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３００９．１，  １６０１．１，  １５８８．０，  １５５８．２，  １４９７．５，  １４８０．２，  １４２３．６，  １３４３．１，  １２９５．２，  １２４４．９，  １２２３．４，  １２１２．１，  １１７３．２，  １０８１．６，  １０３３．６。組成物の解析（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ3Ｏ２Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６５．７３；  Ｈ，  ５．２４；  Ｎ，  １１．５０。実測値：Ｃ，  ６５．３４；  Ｈ，  ５．１２；  Ｎ，  １１．２９。Ｍ．Ｐ．１３６−１３９℃。
【０２２８】
実施例８
ジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラートの調製
【化８２】
2007510629.tif 000089
１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンに記載されているものと同じ様式で、ジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンに変換した。生じさせて、順相クロマトグラフィーの後に、黄色の油としてジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンを得た。シュウ酸のアセトン溶液を添加することによってシュウ酸塩に変換し、オフホワイトの固体として、ジメチル−｛１−メチル−５−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミンオキサラートを得た（０．４５ｇ、１６％収率）。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．７１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］+；  ３７８  ［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］+。ＩＲ  ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３０４１．０，  ２９３８．１，  ２７０４．３，  １７２１．４，  １６２２．８，  １６０１．３，  １５５７．５，  １４８３．０，  １３９３．９，  １３０７．６，  １２４７．８，  １２０４．９，  １０８３．４，  １０５７．５，  １０１１．２，  ９２９．０，  ８０３．２，  ７５３．７，  ７０２．８。組成物の解析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ4Ｏ6Ｓ）  計算値：Ｃ，  ５８．５８；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  １０．９３。実測値：Ｃ，  ５８．４１；  Ｈ，  ５．３８；  Ｎ，  １０．８１。Ｍ．Ｐ．１５１−１５４℃。
【０２３０】
４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドの調製
【化８３】
2007510629.tif 000090
【０２３１】
ａ）４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドラジド
【化８４】
2007510629.tif 000091
４−ジメチルアミノナフタレン−１−カルボン酸（５．０５ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ、１当量）を、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドラジドについて記載されているものと同様の方法で、４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドラジドに変換した。移動相として１０％  ２Ｍ  ＮＨ３のメタノールのジエチルエーテル溶液を使用する順相クロマトグラフィーの後に、オレンジ油として４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドラジドを得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
ｂ）４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化８５】
2007510629.tif 000092
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（２．７４ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載されているように、ＥＥＤＱ（３．５１ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）および４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸ヒドラジド（２．９６ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、反応の生じた後に、黄色の油として４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（４．０９ｇ、７５％収率）。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２７（ｓ，  １Ｈ），  １０．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｍ，  １Ｈ），  ８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．３６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．８８（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
実施例９
ジメチル−｛４−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−１−イル｝−アミンの調製
【化８６】
2007510629.tif 000093
４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（４．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されたものと同様の方法で環化した。溶媒の除去の後に、濃褐色の油を得て、これを移動相として１５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用して順相クロマトグラフィー精製した。溶媒を除去することにより、褐色油としてジメチル−｛４−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−１−イル｝−アミンを残した（２．４４ｇ、６４％収率）。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）□  ９．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ８．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．９４（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）３０１０．２，  ２９４６．８，  ２８３８．８，  １６００．７，  １５７７．１，  １５３０．２，  １４９７．６，  １４５５．８，  １４００．３，  １２４３．６，  １０３０．８，  ７５０．４，  ６７２．０。分析用ＬＣ／ＭＳ：１００％（ダイオードアレイ検出器）。
【０２３７】
｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イル｝−メタノールの調製
【化８７】
2007510629.tif 000094
【０２３８】
ａ）（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
【化８８】
2007510629.tif 000095
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（３．５ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を氷浴中で０℃に冷却し、注射器を経て、ボラン−ＴＨＦ錯体（１ＭのＴＨＦ溶液、１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴状に処置した。添加を完了した後、反応を段階的に室温に加熱して、一晩その温度で撹拌させた。残りのボランをクエンチするために、数ミリリットルの水を反応に添加した。反応を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去して、フラスコに白色固体として（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノールを残した（２．５６ｇ、７７％収率）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．１７（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ４．６５（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＴＯＦ  ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ２３６，  ２３８  ［Ｍ］+。
【０２４０】
ｂ）（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−サリン
【化８９】
2007510629.tif 000096
（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（０．８８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（０．５１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．６１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処置し、溶液を室温にて撹拌した。４時間後に、反応を水および次いでブラインで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去し、白い半固体として、（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−サリンを残した（１．４２ｇ、いくらかのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを含む）。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ４．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ０．８２（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ３４９，  ３５１  ［Ｍ−Ｈ］+。
【０２４２】
ｃ）６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【化９０】
2007510629.tif 000097
（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−サリン（３．７８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ溶液を酢酸パラジウム（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）、およびメタノール（５ｍＬ）で処理した。フラスコを空にして、一酸化炭素で満たした。反応を８５℃まで加熱して、ＣＯバルーン下でその温度にて一晩撹拌した。反応をジエチルエーテルで希釈し、水および次いでブラインで２回洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で除去し、褐色油を残し、これを酢酸エチルのヘキサン溶液の段階的勾配を使用して順相クロマトグラフィー精製し、白色固体として６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを残した（４．１７ｇ、８７％収率）。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８１（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＴＯＦ  ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｍ］+。ＩＲ（ＣＨＣｌ３，  ｃｍ−１）２９５４．８，  ２９３０．３，  ２８５７．７，  １７１６．８，  １４３７．０，  １２８３．４，  １２５３．９，  １２３９．８，  １１９９．２，  １１２７．７，  １０９７．９，  ８３９．４。組成物の解析（Ｃ１９Ｈ２６Ｏ3Ｓｉ）  計算値：Ｃ，  ６９．０５；  Ｈ，  ７．９３；  Ｎ，  ０。実測値：Ｃ，  ６９．０７；  Ｈ，  ７．９９；  Ｎ，  ０．０５。Ｍ．Ｐ．５１−５４℃。
【０２４４】
ｄ）６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸ヒドラジド
【化９１】
2007510629.tif 000098
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液をヒドラジン（１．７１ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、５当量）で処理して、反応を還流で撹拌した。反応が完了したときに、反応を冷却して、白い懸濁液を水で処理し、濾過によって白色固体を収集し、水で洗浄した。固体を室温で減圧下において乾燥し、白色固体として６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸ヒドラジドを残した（３．０９２ｇ、８８％収率）。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ４．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３１１．３，  ３２５６．６，  ３１９６．８，  ２９５５．３，  ２８９２．６，  ２８５６．１，  １６５３．８，  １６２６．４，  １５３８．３，  １２５３．８，  １０８７．７  ８４２．９，  ７７６．９。組成物の解析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓｉ）  計算値：Ｃ，  ６５．４２；  Ｈ，  ７．９３，  Ｎ，  ８．４８。実測値：Ｃ，  ６５．４２；  Ｈ，  ７．９３；  Ｎ，  ８．４７。実測値：Ｃ，  ６５．８０；  Ｈ，  ８．０６；  Ｎ，  ８．０１。
【０２４６】
ｅ）６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化９２】
2007510629.tif 000099
（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−酢酸（１．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドについて記載されているように、ＥＥＤＱ（２．３９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）および６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸ヒドラジド（２．９０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１当量）で処理して、白色固体として６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジドを得た（３．６ｇ、７８％収率）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  １０．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．１９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ０．８１（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３２２２．２，  ３０１８．７，  ２９５６．４，  ２９２７．５，  ２８５７．１，  １６８１．０，  １６４１．３，  １５２４．２，  １４９６．９，  １２９９．８，  １２４５．４，  １０９６．９，  ８５５．７，  ７７６．７，  ７５３．０，  ６９０．４。組成物の解析（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ）  計算値：Ｃ，  ６４．０９；  Ｈ，  ６．９２；  Ｎ，  ５．３４。実測値：Ｃ，  ６３．７５；  Ｈ，  ６．４６；  Ｎ，  ５．３０。Ｍ．Ｐ．１２４−１２６℃。
【０２４８】
ｆ）２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−イル］−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ル
【化９３】
2007510629.tif 000100
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−ヒドラジド（３．２８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているものと同様の方法で環化した。生じさせた後に褐色油を得て、酢酸エチルのヘキサン溶液の段階的勾配を使用して順相クロマトグラフィー精製し、茶色の固体として２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−イル］−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルを得た（３．１４ｇ、９９％収率）。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ０．９４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１３（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４４２．５，  ２９５３．４，  ２９２６．９，  ２８５５．９，  １６０２．８，  １５８５．２，  １５５８．４，  １４９９．７，  １４６１．７，  １２５６．１，  １０６６．６，  ８５３．２，  ８４１．５，  ７７６．３。組成物の解析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ3ＳＳｉ）  計算値：Ｃ，  ６６．３７；  Ｈ，  ６．７６；  Ｎ，  ５．５３。実測値：Ｃ，  ６６．３６；  Ｈ，  ６．７６；  Ｎ，  ５．６６。
【０２５０】
ｇ）｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イル｝−メタノール
【化９４】
2007510629.tif 000101
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−イル］−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ル（３．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノールの溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６ｇ、２％の出発原料）で処理した。反応が完了するときに、ここで黄色の懸濁液を真空中で濃縮し、白色固体を濾過によって収集し、｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イル｝−メタノールを残した（２．１８ｇ、９４％収率）た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ５．４２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ４．７１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ４．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３３８１．９，  ２９８０．７，  ２９３０．４，  ２８６６．２，  １６０２．０，  １５７２．３，  １５４６．５，  １４９８．３，  １４６４．２，  １３８５．６，  １２５２．４，  １１５７．２，  １０４５．３，  ８８３．１，  ８２３．８，  ７５３．０，  ６９４．２。組成物の解析（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ3Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６７．３３；  Ｈ，  ５．１４；  Ｎ，  ７．１４。実測値：Ｃ，  ６７．１８；  Ｈ，  ４．９９；  Ｎ，  ７．１２。Ｍ．Ｐ．１３２−１３３℃。
【０２５２】
実施例１０  
２−（６−クロロメチル−ナフタレン−２−イル）−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルおよびメタンスルホン酸６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチルエステルの調製
【化９５】
2007510629.tif 000102
｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イル｝−メタノール（１．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン懸濁液をトリエチルアミン（０．５６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ、１．２当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．６３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ、１．２当量）で処理した。反応を室温にて撹拌させて、黄色溶液にした。完了したときに、反応を０．１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥して、濾過し、溶媒を除去して黄色の油を残し、これを順相クロマトグラフィーを経て精製し、白色固体として２−（６−クロロメチル−ナフタレン−２−イル）−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ル（０．７１ｇ）を、および白色固体としてメタンスルホン酸６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１．０５ｇ）を残した。
【０２５３】
２−（６−クロロメチル−ナフタレン−２−イル）−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ル：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
メタンスルホン酸６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
実施例１１
ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミンの調製
【化９６】
2007510629.tif 000103
メタンスルホン酸６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチルエステル（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液をジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理し、６５℃にて撹拌した。完了したときに、反応をジクロロメタンで希釈し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を収集し、乾燥して、濾過し、溶媒を真空中で除去して、移動相として３．５％  ２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のクロロホルム溶液を使用して順相クロマトグラフィー精製し、黄色の油を残した。透明な油を得て、ジエチルエーテルで粉末にし、白色固体としてジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミンを得た（０．１４２９ｇ、３２％収率）。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４１３．４，  ２９６８．３，  ２９２８．２，  ２８２５．６，  ２７７７．６，  １５９９．４，  １５４５．６，  １４９８．７，  １４６７．９，  １２４１．４，  １０２７．６，  ９０３．３，  ８３４．０，  ７６２．９。組成物の解析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ3Ｏ２Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６８．７１；  Ｈ，  ６．０１；  Ｎ，  １０．０２。実測値：Ｃ，  ６８．５０；  Ｈ，  ６．０４；  Ｎ，  ９．９２。Ｍ．Ｐ．９５−９６℃。
【０２５７】
実施例１２
２−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルマレアートの調製
【化９７】
2007510629.tif 000104
メタンスルホン酸６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチルエステル（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているように、ピロリジン（０．１６ｇ、０．１９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理し、精製後に淡黄色油を得た。油を、マレイン酸の酢酸エチル溶液をアミンの酢酸エチル溶液に添加することによってマレイン酸塩に変換し、白色固体として２−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ルマレアートを得て（０．５５７２ｇ、９３％収率）、濾過することによって収集した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｍ，  １Ｈ），  ８．１４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．０３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  １．９５（ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４０８．６，  ２９７０．１，  ２９３０．２，  ２９０７．５，  ２４７８．５，  １７００．２，  １５８４．５，  １４６９．４，  １４４６．０，  １３７９．１，  １３５３．９，  １２３９．０，  １１９３．０，  １０７３．７，  １０２０．４，  ８６４．３，  ７５５．６，  ７２２．３。組成物の解析（Ｃ３０Ｈ３１Ｎ3Ｏ6Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６４．１６；  Ｈ，  ５．５６；  Ｎ，  ７．４８。実測値：Ｃ，  ６３．７７；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  ７．３８。Ｍ．Ｐ．１３３−１３５℃。
【０２５９】
実施例１３
１−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジンの調製
【化９８】
2007510629.tif 000105
２−（６−クロロメチル−ナフタレン−２−イル）−５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾ−ル（０．６８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を、ジメチル−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミンについて記載されているように、ピペリジン（０．３０ｇ、０．３４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理し、精製後に透明な油を得て、これをジエチルエーテルで粉末にして、白色固体として１−｛６−［５−（２−フェノキシ−エチルスルファニルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジンを生成した（０．５０８１ｇ、６７％収率）。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．３７（ｍ，  ４Ｈ），  １．５２（ｍ，  ４Ｈ），  １．４０（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）２９２９．０，  ２８４９．８，  ２７９５．４，  ２７４８．９，  １６０４．０，  １５４５．１，  １４９９．４，  １４６７．９，  １２９７．７，  １２４５．８，  １１７４．５，  １１１１．４，  １０３４．５，  ８９４．９，  ８３３．４，  ７４８．３。組成物の解析（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ3Ｏ２Ｓ）  計算値：Ｃ，  ７０．５６；  Ｈ，  ６．３６；  Ｎ，  ９．１４。実測値：Ｃ，  ７０．３１；  Ｈ，  ６．３６；  Ｎ，  ９．１１。Ｍ．Ｐ．９３−９４℃。
【０２６１】
実施例１４
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オン
【化９９】
2007510629.tif 000106
ａ）５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝フタリド
【化１００】
2007510629.tif 000107
４−カルボキシフタリド（１７８  ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フェノキシチオアセチックヒドラジドハイドロクロライド（３１６  ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン（９１７  ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０７  ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ）溶液に四塩化炭素（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温にて一晩撹拌して濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）と２Ｍ  のＨＣｌ（３０ｍＬ）とに分けた。有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンから粉末にし、白色固体（１８６ｍｇ、５１％）を得た。反応を３ｍｍｏｌスケールで繰り返し、同じに生成物を得た（６５２ｍｇ、５９％）。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ７．２２−７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ５．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ），  ４．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ｂ）２−｛［（２−フェノキシエチル）チオ］メチル｝−５−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（（２−ピペリジノエチル）アミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾロ
【化１０１】
2007510629.tif 000108
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍエーテル溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）で希釈し、Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン（６４１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を３分にわたって滴状に添加した。生じる混合物を室温で２時間撹拌し、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈して、５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝フタリド（３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温で一晩続けて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、続いて２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサン（１：１）から再結晶し、白色固体を得た（２８０ｍｇ、５６％）。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ７．２２−７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ４．６４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ４．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．２，  ５．５  Ｈｚ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ２．４−２．５２（ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．６６（ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．５０（ｍ，  ２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）３４６５，  ３３１０，  ２９４０，  ２８８８，  ２８５４，  １６３８，  １５５６，  １４９６，  １４２０，  １２９７，  １０２０，  ７５０。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋１）。解析（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ4Ｏ４Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６２．８８；  Ｈ，  ６．４９；  Ｎ，  １１．２８；  Ｓ，  ６．４６。実測値：Ｃ，  ６３．２７；  Ｈ，  ６．４６；  Ｎ，  １１．１４；  Ｓ，  ６．２８。
【０２６５】
２−（２−ピペリジノエチル）−５−｛２−［（（２−フェノキシエチル）チオ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル｝イソインドリン−１−オンの調製
【化１０２】
2007510629.tif 000109
２−｛［（２−フェノキシエチル）チオ］メチル｝−５−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（（２−ピペリジノエチル）アミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾロ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のメチレン塩化物（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。１５分後、冷却浴を取り除いた。混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、所望の生成物（１０ｍｇ、２１％）を得て、ベンジルアルコールから回収した（２１ｍｇ、４２％）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．２２−７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ４．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ４．０６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ２．６０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ２．３９−２．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．６０（ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋１）。解析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ4Ｏ3Ｓ）  計算値：Ｃ，  ６５．２５；  Ｈ，  ６．３２；  Ｎ，  １１．７１；  Ｓ，  ６．７０。実測値：Ｃ，  ６５．１７；  Ｈ，  ６．３１；  Ｎ，  １１．５９；  Ｓ，  ６．５２。
【国際調査報告】
2007510629.tif 000112
2007510629.tif 000113
2007510629.tif 000114