(57)【要約】  フェンセリン化合物およびその薬学的に許容しうる塩が，糖尿病および／または合併症，例えば，糖尿病に伴う血管性痴呆，およびインスリン耐性の管理または治療に有用であることが見いだされた。本発明のフェンセリン化合物は，アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害するカルバメートである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者において糖尿病を治療する方法であって，
少なくとも１つのフェンセリン化合物またはフェンセリン様化合物およびその塩またはエステルと，薬学的に許容しうる希釈剤，担体または賦形剤とを混合して，医薬製剤を形成し；そして
医薬製剤を被験者に投与し，このことにより前記被験者において糖尿病を治療する，
ことを含む方法。
【請求項２】
フェンセリン化合物が，（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリン，（３ａＳ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカルバメート；（−）−２’−メチルフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−２’−４’−ジメチルフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−４’メチルフェニルアルバモイルエセロリン，（−）−２’−エチルフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−フェニルカルバモイルエセロリン，（−）−（−）−２’，４’，６’−トリメチルフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−２’−クロロフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−２’，６’−ジクロロフェニルカルバモイルエセロリン，（−）−フィゾベノール，（−）−５−Ｏ−（２’−メチルフェニルカルバモイル）フィゾベノール，（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］インドール−５−オールブチルカルバメート，（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オールヘプチルカルバメート，（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オールフェニルカルバメート，（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル，−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オール２’−メチルフェニルカルバメート，（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オール２’−イソプロピルフェニルカルバメート，（−）−チアフィゾベニン，（−）−フェニルチアフィゾベニン，および（−）−２’，４’−ジメチルフェニル−チアフィゾベニンからなる群より選択される，請求項１記載の方法。
【請求項３】
フェンセリン様化合物が，ドネペジル，ガランタミン，リバスチグムおよびタクリンからなる群より選択される，請求項２記載の方法。
【請求項４】
フェンセリン化合物が，（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリンまたはその塩またはエステルを含む，請求項２記載の方法。
【請求項５】
糖尿病の治療が，糖尿病に伴う認知障害の開始を遅らせることを含む，請求項１，２，３または４に記載の方法。
【請求項６】
糖尿病の治療が，妊娠糖尿病を治療することを含む，請求項１−５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
糖尿病の治療が，糖尿病の予防的治療を含む，請求項１−６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
糖尿病の治療が脳血管障害の治療を含む，請求項１−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
被験者が６０歳以上のヒトである，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
さらに，前記フェンセリン化合物またはフェンセリン様化合物を食事前に投与することを含む，請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
スルホニルウレア，メグリチニド，ビグアニド，チアゾリジンジオン，アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物からなる群より選択される血糖降下薬を一緒に投与することをさらに含む，請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
糖尿病の治療が，高血糖症，低血糖症，血糖降下薬に対する応答，糖尿病性ニューロパシー，糖尿病性網膜症，腎臓機能，血管性痴呆，ケトンレベル，高脂血症，および冠状動脈疾病からなる群より選択される少なくとも１つの状態の治療を含む，請求項１−１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
糖尿病の治療がインスリン耐性の治療を含む，請求項１−５，７，および９−１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
糖尿病に伴う合併症の治療に有用な医薬品の製造におけるアセチルコリンエステラーゼアンタゴニストの使用。
【請求項１５】
アセチルコリンエステラーゼアンタゴニストがフェンセリンである，請求項１４記載のアセチルコリンエステラーゼアンタゴニストの使用。
【請求項１６】
血管性痴呆の治療に有用な医薬品の製造における，請求項１４または１５記載のアセチルコリンエステラーゼアンタゴニストの使用。
【請求項１７】
糖尿病に伴う認知障害の開始を遅らせるのに有用な医薬品の製造における，請求項１４または１５記載のアセチルコリンエステラーゼアンタゴニストの使用。
【請求項１８】
インスリン耐性の治療に有用な医薬品の製造における，請求項１４または１５記載のアセチルコリンエステラーゼアンタゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願へのクロスリファレンス
本出願は，米国仮出願６０／５４０，７２２（２００４年１月３０日出願）に基づく優先権を主張し，この出願の全体を本明細書の一部としてここに引用する。
【０００２】
技術分野
本発明は一般に医薬化合物に関し，特に，糖尿病および付随する続発症の治療のための種々の方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
フィゾスティグミン類（"エセリン"とも称される）は，既知のコリンエステラーゼ阻害剤である。これらの化合物はまた，緑内障，重症筋無力症，およびアルツハイマー病の治療に，および有機リンを有する毒物の解毒剤としても有用である。
【０００４】
フィゾスティグミンの天然の異性体は，神経筋アセチルコリンレセプター（ＡＣｈＲ）においてブロッキング特性，ならびにアゴニスト特性を有する。これに対し，（＋）−フィゾスティグミンは，コリンエステラーゼ（ＣｈＥ）に対して無視しうる阻害しか示さない。Ｂｒｏｓｓｉら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２０１，ｐ１９０−１９２（１９８６））を参照。
【０００５】
（＋）−フィゾスティグミンは，ＣｈＥ阻害剤としての活性は無視しうる程度しか有しないが，多数回の致死量のサリンに対する保護的前治療薬として有効である（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｃａｌｔｏｘｉｃｏｌ．，Ｖｏｌ．５，ｐ１８２−２０３（１９８５）を参照）。観察された有益な保護効果は，カルバメートとシナプス後のニコチン性ＡＣｈＲとの直接相互作用によるものであるようである。カルバメートの有機リンに対する保護効果は，神経伝達物質の蓄積により引き起こされる過反応を直接低下させるカルバメートの能力と関連するようである。
【０００６】
真正糖尿病は，米国で約１７００万人の市民に影響を及ぼし，米国で疾病による死亡の第５位である。糖尿病を原因とする直接的および間接的な医療支出は１３２０億米ドルと見積もられている（Ｈｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｃｏｓｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＵＳ  ｉｎ  ２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２６（３）：９１７−９３２を参照)。直接医療支出のみの合計は９１８億米ドルであり，その内訳は，糖尿病治療に２３２億米ドル，糖尿病に起因する慢性合併症に２４６億米ドル，一般的疾病の余分の発症に４４１億米ドルである（同上）。Ｈｏｇａｎらは，２００２年において，糖尿病は米国においてヘルスケアのコストを２倍以上にしたと報告している。
【０００７】
すなわち，糖尿病は，社会に，特に，糖尿病を有する個人およびその家族に実質的な経済的負担を与えている。Ｈｏｇａｎらは以下のように述べている"予防的治療へのアクセス容易性，より広範な診断，より強い疾病管理，および新たな臨床技術の出現などの因子により糖尿病に起因する健康上の問題を排除または減少させられれば，糖尿病を有する人およびその家族の生活の質を顕著に改善することができ，同時に，ヘルスケアサービスに対する国家の支出を減少させ，米国経済の生産性を増加させる可能性がある"（同上，９１７）。したがって，改良された疾病管理，特に新たな改良された治療が長い間必要とされてきた。
【０００８】
真正糖尿病はまた，アルツハイマー病（ＡＤ）等の血管性痴呆の発症のリスク因子であると考えられている。脳における神経調節剤としてのインスリンの役割が明らかになり始め，ＡＤに対するその意義に関する問題を提起している。インスリン脱制御（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は，以下のいくつかのメカニズムによりＡＤの病因に寄与しうる：特に海馬および内側嗅領皮質における皮質グルコース利用の低下；進行した糖化末端産生物の形成による酸化的ストレスの増加；Ｔａｕリン酸化および神経細線維もつれの形成の増加；およびインスリン分解酵素の阻害によるβ−アミロイド（Ａβ）凝集の増加。すなわち，真正糖尿病の有効な治療はまた，糖尿病に付随する続発症の発症を予防するかまたは遅らせることができる。
【０００９】
糖尿病において赤血球膜蛋白質グリコシル化が３．４倍増加していることが報告されている（Ｄａｖｅ，Ｐａｔｅｌ，Ｋａｔｙａｒｅ，（２００１）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６（１）：８１−８８）．しかし，インスリンまたはスルホニルウレアによる治療がグリコシル化の程度を低下させることは報告されていない（同上）。これらの著者はまた，赤血球膜アセチルコリンエステラーゼ活性は，スルホニルウレア処置群においてのみ低下したことを報告している（同上）。特に，アセチルコリンエステラーゼのＶｍａｘは，スルホニルウレア処置群においてのみ低下した（同上）。血清ブチリルコリンエステラーゼ活性は，糖尿病群およびインスリン処置糖尿病群において比較的低かったが，糖尿病状態は血清ブチリルコリンエステラーゼの成分ＩおよびＩＩのＶｍａｘの低下を示した（同上）。さらに，これらの著者は，インビトロでインスリンとともにインキュベートすると，Ｎａプラス，Ｋプラス−ＡＴＰａｓｅおよび血清ブチリルコリンエステラーゼの活性が異なるように影響を受けたことを報告している（同上）。
【００１０】
さらに，赤血球膜アセチルコリンエステラーゼ活性がインスリン依存性真正糖尿病において有意に低下しており，活性は絶食血液グルコースレベルと負に相関することが報告されている（Ｓｕｈａｉｌ  ａｎｄ  Ｒｉｚｖｉ，（１９８９），Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ１  （ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５９：８９７-８９９を参照）。この報告は，糖尿病においては活性な酵素分子（ＡＣｈＥ）の数が減少していることを示唆している。
【００１１】
先の研究はまた，ＰＫＣ依存性のプロセスがＡＣＨ誘導性Ｃａ2+−シグナリングおよびインスリン分泌の両方に関与していることを示した。例えば，神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）はサイトゾルの遊離カルシウムを増加させ，ホスファチジルイノシトール分解と合わせたレセプターの活性化により膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激し，このことによりＩＰ３およびジアシルグリセロールを生成し，これらが蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を活性化すると考えられている。
【００１２】
最後に，ＡＣｈが肝臓インスリン感作物質の放出およびインスリン耐性の治療に役割を果たすことが報告されている。この報告は，非肝臓特異的メカニズム（血管内）によるＡＣｈの投与は，外科的脱神経により誘導されたインスリン耐性を逆転させなかったと述べている。
【００１３】
すなわち，文献は，アセチルコリン，アセチルコリンエステラーゼおよび糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）の間の関連性の可能性について，不明確かつ相反する報告を提供している。
【００１４】
したがって，真正糖尿病およびこれに付随する合併症を治療するための，許容しうる治療濃度域および最小の副作用を有する，インビボで作用しうる選択的薬剤が求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の開示
本発明は，被験者を治療する方法に関し，この方法は，有効量の本発明のフェンセリン化合物またはフェンセリン様化合物，または有効量の本発明にしたがう医薬組成物を，そのような治療を必要とすると考えられる被験者，例えばヒトなどの哺乳動物に投与することを含む。
【００１６】
本発明はまた，有効量のフェンセリン化合物，例えば，フェンセリン，（（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリン），および／またはフェンセリンの（＋）異性体，および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはエステルで被験者を治療することを含む，真正糖尿病および／または付随する続発症を治療する方法，例えば，付随する血管性痴呆のリスクを低減するかまたはそのような合併症の発症を遅らせる方法に関する。薬学的に許容しうる塩は，好ましくは，酒石酸塩，リン酸塩またはフマル酸塩である。
【００１７】
本発明はまた，フェンセリン様化合物，例えば，ドネペジル，ガランタミン，リバスチグムおよび／またはタクリンで被験者を治療することにより，真正糖尿病および／または付随する続発症を治療する方法に関する。フェンセリンおよび／またはフェンセリン様化合物は，インスリン耐性を予防または低減するために，および／またはＡβ蛋白質および神経細線維もつれに伴う痴呆を治療するために用いることができる。
【００１８】
本発明はまた，有効量のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはエステルを含む医薬組成物，および真正糖尿病に付随する続発症および／または血管性痴呆のリスクを治療する方法に関する。
【００１９】
本発明はまた，有効量のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはエステルを含む医薬組成物，および真正糖尿病に付随する続発症および／またはインスリン耐性を治療する方法に関する。
【００２０】
本発明はまた，被験者に有効量の本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物または本発明にしたがう医薬組成物を，スルホニルウレア，メグリチニド，ビグアニド，チアゾリジンジオン，アルファ−グルコシダーゼ阻害剤，および／またはこれらの混合物からなる群より選択される血糖降下薬と組み合わせて投与することを含む，本発明にしたがう方法に関する。
【００２１】
本発明はまた，被験者に有効量の本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物または本発明にしたがう医薬組成物を投与することにより，糖尿病状態または合併症，例えば，被験者の血液グルコースレベル（高血糖症または低血糖症），炭水化物摂取レベル，血糖降下薬に対する応答性または非応答性，糖尿病性ニューロパシー，糖尿病性網膜症，血管性痴呆，腎臓機能，妊娠，ケトンレベル，高脂血症，および／または冠状動脈疾病を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明はさらに，本発明の医薬化合物を，糖尿病および／または糖尿病に付随する続発症の治療用の医薬品の製造において使用することに関する。本発明はまた，真正糖尿病および／または付随する続発症，例えば，血管性痴呆および／またはインスリン耐性のリスクの治療のための，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物の製造に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
驚くべきことに，本発明にしたがうフェンセリン化合物およびフェンセリン様化合物は，糖尿病および／または糖尿病に伴う合併症の管理，治療および／または予防に有用である。本発明のフェンセリン化合物および他の化合物は，当該技術分野において知られる他のカルバメート類似体より望ましくない副作用が少ない。さらに，フェンセリン化合物は身体の他の部位と比べて脳をより標的としており，他のＡＣｈＥＩｓより速やかに血液中から排出される。したがって，本発明にしたがう化合物を用いて，疾病，例えば，糖尿病および／または付随する続発症（例えば，血管性痴呆，インスリン耐性，血糖降下薬への応答性または非応答性の高血糖症，および／または糖尿病性ニューロパシー）を治療する方法は，従来技術と比較して顕著な進歩である。
【００２４】
真正糖尿病は，身体がインスリンを産生せず，および／またはインスリンを適切に利用しない疾病である。インスリンの不適切な使用（例えば，インスリン耐性）は，ＩＩ型糖尿病の原因の１つであり，膵臓細胞がこれに与えられるインスリン分泌の要求のために機能しなくなると，Ｉ型糖尿病につながりうる。インスリン耐性は，身体が既に産生されているインスリンに適切に応答できないときに生ずる。ＩＩ型糖尿病を有する人の９０％はある程度インスリン耐性であると考えられている。さらに，インスリン耐性は６０００万人以上のアメリカ人に影響を与えており，４人に１人はＩＩ型糖尿病を発症するであろう。さらに，研究により，インスリン耐性が心臓疾病および発作のリスクの増加と関連することが示されている。
【００２５】
インスリンは，糖，デンプンおよび他の食物を日常生活に必要なエネルギーに変換するのに必要なホルモンである。糖尿病の最も一般的な型はＩ型糖尿病（"インスリン依存性糖尿病"または"若年性糖尿病"とも称される），またはＩＩ型糖尿病（"インスリン非依存性糖尿病"または"成人発症糖尿病"とも称される）であるが，他の分類，例えば，典型的には鉄の堆積により引き起こされる膵臓傷害の結果として生ずる青銅色糖尿病，および典型的には妊娠中に現れ出産後消失する妊娠糖尿病も存在する。
【００２６】
現在のところ，ＩＩ型糖尿病の治療に利用可能な５種類の血糖降下薬が存在し，それぞれの分類は独特の薬理学的特性を示す。これらの分類は，スルホニルウレア，メグリチニド，ビグアニド，チアゾリジンジオンおよびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である。本発明は，糖尿病，例えばＩＩ型糖尿病の治療に有用な別の種類の薬剤（例えば，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物）を提供する。フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，単独で投与してもよく１またはそれ以上の血糖降下薬と組み合わせて投与してもよい。
【００２７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤，例えばフェンセリンおよびフェンセリン様化合物は，インスリン耐性の治療に有用でありうる。しかし，インスリン耐性は肝臓において発達し，したがって，アセチルコリンエステラーゼアゴニストの脊髄および脳への拡散を最小限とすることが望ましいと推測される。特に，肝臓を標的としたＡＣｈの投与は，脳および脊髄とは異なり，論理的な選択である。すなわち，化合物（例えば，フェンセリン）は，身体の他の部位より脳を標的としており，他のＡＣｈＥＩｓより急速に血液から排出されるため，肝臓におけるインスリン耐性の発達は，本発明の化合物の使用を遠ざける教示である。
【００２８】
本明細書において用いる場合，"糖尿病の治療"および"糖尿病の管理"は互換的に用いられ，必ずしも完全な治癒を意味しない。基礎をなす疾病の症状または合併症が減少すること，および／または症状または合併症を引き起こす基礎をなす細胞，生理学的，または生化学的な原因またはメカニズムの１またはそれ以上が減少することを意味する。この文脈において用いる場合，"低下した"とは，未治療の状態の疾病との比較であり，疾病の生理学的状態のみならず疾病の分子状態をも含むことが理解される。糖尿病の治療との用語はまた，無症状の被験者，例えば，糖尿病を発症するリスクを有すると考えられる哺乳動物，特にヒトの予防的治療もその範囲内に含む。
【００２９】
本明細書において用いる場合，"有効量"とは，患者において疾病状態または付随する合併症を改善し，防止し，開始を遅らせ，または治療するのに有用であろう，患者に投与される活性成分の量を意味する。
【００３０】
フェンセリン，（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリンは以下の構造を有する：
【化１】
2007519738.tif 000002
【００３１】
フェンセリン，すなわち，（（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリン）は，コリンエステラーゼの長期作用阻害剤であるフィゾスティグミン（Ｐｈｙ）のカルバメート類似体である。フェンセリンは最初にＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ（（１９１６），Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９，４６−５９）によって製造され，技術的な詳細はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ  ｅｄｎ．ｖｏｌ  ２３．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｐｐ３３３（１９５４）にまとめられている。これは，文献には特定の用途なしで報告されている。
【００３２】
さらに，本発明のフェンセリン化合物は，フェンセリンの（＋）異性体を含み，これは以下の構造を有する：
【化２】
2007519738.tif 000003
（３ａＳ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカルバメート
【００３３】
本発明のフェンセリン化合物は，例えば，当該技術分野において知られる方法により合成することができる。例えば，米国特許６，４９５，７００，５，４０９，９４８，５，１７１，７５０，５，３７８，７２３，および５，９９８，４６０，および国際公開ＷＯ０３／０８２２７０Ａ１（これらはすべてその全体を本明細書の一部としてここに引用する）は，本発明のフェンセリン化合物の製造および本発明の化合物を試験するために用いることができるアッセイを記載する。本発明のフェンセリン化合物には，アセチルコリンエステラーゼの阻害および／またはβ−ＡＡＰ合成の阻害について特異性を有するカルバメートが含まれ，例えば，限定されないが，（−）−Ｎ−フェニルカルバモイルエセロリン（（３ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカルバメートまたはフェンセリンとも称される）；（３ａＳ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカルバメートまたはＰｏｓｉｐｈｅｎ（商標）（−）−２’−メチルフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−２’４’ジメチルフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−４’−メチルフェニルアルバモイルエセロリン；（−）−２’−エチルフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−フェニルカルバモイルエセロリン；（−）−（−）−２’，４’，６’トリメチルフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−２’−クロロフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−２’，６’−ジクロロフェニルカルバモイルエセロリン；（−）−フィゾベノール；（−）−５−Ｏ−（２’−メチルフェニルカルバモイル）フィゾベノール；（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］インドール−５−オールブチルカルバメート；（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オールヘプチルカルバメート；（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オールフェニルカルバメート；（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル；−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オール２’−メチルフェニルカルバメート；（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−３ａ，８−ジメチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］インドール−５−オール２’−イソプロピルフェニルカルバメート；（−）−チアフィゾベニン，（−）−フェニル−チアフィゾベニン；（−）−２’，４’−ジメチルフェニル−チアフィゾベニンおよび／またはこれらの薬学的に許容しうる塩が挙げられる。本発明において用いることができる別の化合物としては，（３ａＳ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロール［２，３−ｂ］インドール−５−イルＮ−４’−イソプロピルフェニルカルバメート；（３ａＲ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロール［２，３−ｂ］インドール−５−イルＮ−４’−イソプロピルフェニルカルバメート���挙げられる。
【００３４】
本発明のフェンセリン様化合物には，機能的に関連する化合物，例えば，ドネペジル，ガランタミン，リバスチグムおよび／またはタクリンが含まれる。これらの化合物は，糖尿病の治療に，例えば，インスリン耐性の予防または低減に，および／またはＡβ蛋白質および神経細線維もつれに伴う痴呆の治療に用いることができる。さらに，他のＡＣｈＥ阻害剤は当該技術分野において知られており，これらも本発明の方法にしたがって用いることができる。
【００３５】
本発明の化合物の塩，エステルおよび遊離塩基は，本発明の範囲内であり，１またはそれ以上の化合物に言及する場合にはこれに含まれる。したがって，フェンセリンまたはドネペジルに言及する場合，これらの薬学的に許容しうる塩および／またはエステルが含まれる。薬学的に許容しうる塩は当該技術分野において知られており，例えば，フェンセリンの塩が含まれ，例えば，限定されないが，酒石酸塩，リン酸塩，およびフマル酸塩が挙げられる。
【００３６】
潜在的コリンエステラーゼ剤は，薬剤を電気ウナギおよびヒト赤血球アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）およびヒト結晶ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）に対して試験することにより，インビトロでの効力について評価することができる（米国特許６，４９５，７００；５，４０９，９４８；５，１７１，７５０；５，３７８，７２３；および５，９９８，４６０も参照）。
【００３７】
本発明のコリンエステラーゼ剤の効果は，当該技術分野において知られる方法を用いて，例えば，米国特許５，５６１，１６５に記載される方法，ＲＩＳＴ，ＩＴＴおよびＨＩＥＣ試験を用いて，インスリン耐性を低下させる効力について試験することができる（Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２），Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｅｓｔ  （ＲＩＳＴ），ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ  （ＩＴＴ），  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｌａｍｐ  （ＨＩＥＣ）  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：８１１−８１８を参照）。  インスリン耐性を有すると考えられる被験者は，当該技術分野において知られる方法を用いて，例えば，グルコース耐性試験，３時間グルコース耐性試験，または当該技術分野において知られる他の試験により，試験することができる。
【００３８】
本発明のフェンセリンおよびフェンセリン様化合物はまた，血管性痴呆の治療に有用である。例示的態様においては，１またはそれ以上のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物を用いて，血管性痴呆および／または神経細線維もつれに伴うＡβ蛋白質の存在および／または蓄積を治療する。
【００３９】
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の２つの基質であるアミロイドβ−蛋白質（Ａβ）およびインスリンは，それぞれ，アルツハイマー病およびＩＩ型真正糖尿病の病因に非常に重要である。ＩＤＥは，神経細胞および小グリア細胞においてＡβレベルの主要なレギュレータとして同定された。変異ＩＤＥアレルは，ＩＩ型糖尿病のラットモデルにおいて高インスリン血症およびグルコース不耐性と関連づけられている（Ｆａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ，  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００（７）：４１６２−４１６７）。ヒトの遺伝的研究は，ＡＤおよびＩＩ型糖尿病の両方における染色体１０のＩＤＥ領域の関与を示唆している（同上）。
【００４０】
ＩＩ型糖尿病は，痴呆のリスク因子でありうるが，関連する病原メカニズムはまだ不明である。しかし，糖尿病は，総合痴呆，アルツハイマー病，および血管性痴呆との関連性が増加している。ＩＩ型糖尿病とＡＰＯＥイプシロン４アレルの両方を有する個人は，いずれのリスク因子も有しない者と比較して，ＡＤのほぼ２倍のリスクを有する。ＩＩ型糖尿病およびイプシロン４アレルを有する被験者は，皮質および海馬における海馬神経炎性プラークおよび神経細線維もつれの数が多く，脳アミロイド血管障害のリスクが高い。すなわち，糖尿病とＡＤとの間の関係は，ＡＰＯＥイプシロン４アレルの保持者の間で特に強い（Ｐｅｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＡＰＯＥ  ｇｅｎｅ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ：  Ｔｈｅ  Ｈｏｎｏｌｕｌｕ−Ａｓｉａ  Ａｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１（４）：１２５６−６２）。本発明は，例えば，インスリン耐性および／または糖尿病に伴う神経学的状態を治療する方法を提供する。
【００４１】
本発明の範囲内の組成物には，活性成分が意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が含まれる。有効濃度は，０．００１ｗｔ％−１．０ｗｔ％の範囲内であろう。化合物は，任意の薬学的に許容しうる量で，例えば，体重１ｋｇあたり０．００１グラム−約１グラムの範囲の量で投与することができる。有効量の決定は，本明細書に記載される情報に基づいて，当業者の通常の能力の範囲内である。さらに，通常の技術者であれば，治療中の糖尿病の状態に適するように投与計画用量を処方することができる。例えば，低血糖症または高血糖症の場合，本発明の組成物は，炭水化物摂取の前に経口で投与することができる。本発明の化合物を炭水化物の摂取の前に投与する場合，化合物は，１日に約３回投与することができる。
【００４２】
化合物は，一般に，組成物中に活性成分を約０．１−９９ｗｔ％，好ましくは約２５−８５ｗｔ％の量で，担体，ベヒクル，希釈剤および／または賦形剤とともに含む医薬組成物（ｗｔ％）中で用いられる。医薬組成物は，当該技術分野において知られる担体，希釈剤および／または賦形剤を用いて製剤することができる。例えば，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）を参照。化合物は，任意の所望の形で投与することができ，例えば，既知の方法を用いて，非経口，経口，注入，経皮または座薬として投与することができる。
【００４３】
経口投与用には，液体または固体の単位投与量形態のいずれも，容易に製造することができる。例えば，活性化合物は，医薬賦形剤または担体として，リン酸二カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，ステアリン酸マグネシウム，硫酸カルシウム，デンプン，タルク，ラクトース，アカシアゴム，メチルセルロースおよび機能的に類似する物質などの慣用の成分と混合することができる。適当であるかまたは望ましい場合には，持続放出製剤を任意に用いることができる。カプセルは，化合物を不活性な医薬希釈剤と混合し，この混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに挿入することにより製剤することができる。軟質カプセルが望ましい場合には，化合物と許容しうる植物油，軽質石油または他の不活性な油とのスラリーを，ゼラチンカプセルに中に入れて形成することによりカプセル封入することができる。
【００４４】
液体単位投与形態の経口投与には，懸濁液，シロップおよびエリキシルを用いることができる。油可溶性形については，オイルを含む液体製剤を用いることができる。植物油，例えば，コーン油，ピーナッツ油またはヒマワリ油を，例えば，香味剤，甘味料および任意の保存剤とともに用いて，許容しうる液体製剤を製造することができる。水に界面活性剤を加えて，液体単位投与量用のシロップを形成してもよい。許容しうる甘味料（例えば，砂糖，サッカリンまたは生物学的甘味料，好ましくは低級炭水化物甘味料，例えばマンニトールまたはソルビトール）および香味剤をエリキシルの形で有する含水アルコール医薬製剤を用いてもよい。
【００４５】
また，当該技術分野において標準的な手法を用いて，非経口および座薬投与用の医薬組成物を得ることができる。例示的態様においては，本発明の化合物は，経口投与に適した医薬品として投与される。別の例示的態様においては，本発明の化合物は，ゴマ油等の適当なベヒクル中で注入により投与することができる。
【００４６】
本発明の目的のために許容しうる医薬担体には，薬剤，宿主，または薬剤デリバリー装置またはベヒクルなどの材料に有意な有害効果を示さない，当該技術分野において認識されるすべての担体が含まれる。適当な医薬担体としては，滅菌水，食塩水，ソルビトール，スクラロース，マンニトール，水または食塩水中のマンニトール，ひまし油１モルあたり約３０−３５モルのエチレンオキサイドを組み合わせたひまし油とエチレンオキシドとの縮合製品，液体の酸，低級アルカノール，油，例えばコーン油，ピーナッツ油，ごま油等（脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリド等の乳化剤とともに）；またはホスファチド，例えばレシチン等；グリコール，ポリアルキレングリコール，懸濁剤の存在下での水性媒体，例えば，カルボキシメチルセルロースナトリウム，アルギン酸ナトリウム，ポリ（ビニルピロリドン）等を，単独で，または適当な分散剤，例えば，レシチン，ポリオキシエチレンステアレート等とともに含むものが挙げられる。担体はまた，アジュバント，例えば，保存剤，安定化剤，湿潤剤，乳化剤等を，浸透促進剤および本発明の化合物とともに含んでいてもよい。
【００４７】
哺乳動物用の有効投与量は，治療する被験者の年齢，体重，活性レベルまたは状態などの因子により様々でありうる。典型的には，本発明にしたがう化合物の有効投与量は，経口または直腸のいずれかで毎日１−３回投与する場合，約１−８００ｍｇである。これは，被験者の体重あたり１日あたり約０．００２−約５０ｍｇ／ｋｇの投与である。好ましくは，成人ヒトの場合，約１０−約３００ｍｇを１日に１−３回，経口または直腸で投与する。非経口的に投与する場合，必要な投与量は通常はかなり少ない。好ましくは，成人ヒトについて，１日に１−３回，筋肉に約０．０１−約１５０ｍｇを投与することができる。
【００４８】
例示的態様においては，本発明にしたがう方法は，有効量の本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物および／または有効量の本発明の医薬組成物を，そのような治療を必要とすると考えられる被験者，例えば，哺乳動物に投与することを含む。例えば，本発明により利益を受けることができる被験者は，インスリン耐性，糖尿病および／または血管性痴呆に罹患した被験者である。別の例示的態様においては，本発明にしたがう方法は，被験者に有効量の本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物および／または本発明にしたがう医薬組成物を，スルホニルウレア，メグリチニド，ビグアニド，チアゾリジンジオン，アルファ−グルコシダーゼ阻害剤またはこれらの混合物からなる群より選択される血糖降下薬との組み合わせで投与することを含む。さらに別の例示的態様においては，本発明は，糖尿病および／または血管性痴呆の治療に有用な医薬品を製造する方法を提供する。
【００４９】
別の例示的態様においては，本発明は，予防的治療，例えば，妊娠糖尿病の発症のリスクを低下させるかまたは遅らせるための，または糖尿病の発症前にインスリン耐性を治療するための予防的治療を提供する。糖尿病の発症前，またはＩＩ型糖尿病患者におけるＩ型糖尿病の発症前にインスリン耐性を治療することは，高齢の被験者において特に利点がある。高齢の被験者は，認識の減退を経験する場合があり，２以上の利益，例えば，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物のコリン作動性効果による認識の改良，インスリン耐性の低下，および／またはＡβの蓄積の低下を得る可能性がある。高齢の被験者には，約４５歳より高い，約５０歳より高い，約５５歳より高い，約６０歳より高い，約６５歳より高い，約７０歳より高い，約７５歳より高い，および約８０歳より高いヒトが含まれる。
【００５０】
例示的態様においては，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，インスリンレベルの上昇との組み合わせで投与される。例えば，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，インスリン注入またはインスリンの放出を刺激する薬剤の作用のいずれかによるインスリンのボーラスと組み合わせて投与することができる。別の例示的態様においては，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は各食事の前に投与する。
【００５１】
当業者には認識されるように，糖尿病，例えば，Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療は，多くの条件により影響を受ける。これらには，例えば，被験者の血液グルコースレベル（高血糖症または低血糖症），炭水化物摂取レベル，血糖降下薬に対する応答，糖尿病性ニューロパシー，糖尿病性網膜症，血管性痴呆，腎臓機能，妊娠，ケトンレベル，高脂血症，および冠状動脈疾病がある。
【００５２】
Ｉ型糖尿病の研究に有用なマウスは，例えば，Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｙｐｅ１  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（Ｔ１ＤＲ）（ストックはオンラインで入手可能  ｊａｘ．ｏｒｇ／ｔ１ｄｒ／ｈｏｌｄｉｎｇｓ．ｈｔｍｌ）から入手することができる。マウスモデルを用いて糖尿病を研究するためのプロトコルは当該技術分野において知られており，例えば，Ｌｅｉｔｅｒ，Ｅ．Ｈ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  §§１５．９．１−１５．９．２３（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ｅｄｓ．１９９７）に記載されている。ＩＩ型糖尿病のマウスモデルは，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＧＦ−Ｉ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（１５）：１９２６−３４）により記載されている。
【００５３】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが，本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害し，アセチルコリンレベルを上昇させ，このことにより被験者によるインスリンの利用に影響を及ぼすと考えられる。さらに，本発明の化合物は，神経細線維もつれの形成を低下させ，β−アミロイド凝集を減少させ，このことにより，糖尿病に伴う血管性痴呆（例えば，脳アミロイド血管障害）の発達のリスクを低下させる。
【００５４】
血液中におけるインスリンの存在は，肝臓副交感神経の反射を引き起こし，肝臓においてＡＣｈの放出を刺激する。ＡＣｈの放出は，酸化窒素を放出させ，これは，肝臓から放出されたホルモンである肝臓インスリン感作物質（ＨＩＳＳ）の作用を介して，骨格筋のインスリンに対する感受性を制御するよう作用する。ＨＩＳＳは選択的にグルコース取り込みおよび骨格筋等の組織でのグリコーゲンとしての保存を促進する。ＨＩＳＳがなければ，筋肉細胞はインスリンに対して耐性であり，インスリンにより促進される骨格筋によるグルコースの保存は減少する。
【００５５】
インスリンに応答したＨＩＳＳ放出は，被験者の絶食状態により影響を受ける。特に，絶食状態では，ＨＩＳＳ放出は最小であり，インスリンは最小の代謝効果を生ずる。食後では，副交感神経の反射メカニズムが増幅され，ＨＩＳＳを放出させて，骨格筋中にグルコースを保存するためにインスリンをより有効に利用できるようにする。
【００５６】
ＨＩＳＳの放出の減少により重症のインスリン耐性が生じる場合があり，これは，ＨＩＳＳ依存性インスリン耐性（"ＨＤＩＲ"）と称される。ＨＩＳＳがないと，膵臓は実質的により多い量のインスリンを分泌して耐性を補う必要がある。持続するインスリン耐性は，ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真正糖尿病）の主要な原因であり，膵臓の完全な疲労につながり，したがって，患者がインスリン注入の手段をとることが必要になる場合がある。
【００５７】
本発明のフェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，インスリン耐性を低下させ，このことにより糖尿病の治療を与える能力を提供する。さらに，本発明の化合物は，糖尿病にしばしば伴う認識障害を予防するか，または血管性痴呆のリスクを低下させるために用いることができる。
【実施例】
【００５８】
実施例Ｉ
インスリン耐性に及ぼす影響を判定するための実験プロトコル：
試験動物，例えば，非肥満性糖尿病マウスを麻酔し，当該技術分野において知られる方法にしたがって，動物に動脈−静脈バイパスを導入する。動脈−静脈バイパスにより，血液のサンプリングおよび試験化合物の注入を行うことができる。
【００５９】
手術の後，ベースラインの血液グルコースレベルを確立する。次に，インスリンを動物に導入し，インスリン活性の期間を通して一定のグルコースレベルが維持されるよう，グルコースを注入する。実験期間を通してグルコース注入速度を測定することにより，インスリンの影響を測定する。
【００６０】
化合物は，インスリン投与に対して適当な時間に試験化合物を導入し，グルコース注入に対する効果を測定することにより，試験する。本発明の化合物は，対照動物と比較して，グルコース注入の速度を増加させる。
【００６１】
例えば，インスリンの投与の約３０分前に投与されたフェンセリンは，グルコース注入の速度を増加させることが見いだされる。すなわち，フェンセリン化合物および／またはフェンセリン様化合物は，インスリン耐性を低下させ，投与されるインスリンの効力を増加させることが認められる。
【００６２】
実施例ＩＩ
絶食させた被験者において血液グルコースレベルを確立する。次に，予め決定された用量のインスリンを患者に投与し，次に患者に一定の炭水化物含量を有する食事を与える。インスリン投与の前，間および後の少なくとも４時間の間，血液グルコースレベルをモニターする。
【００６３】
次に患者を絶食させ，インスリンを投与する前に試験化合物を投与して，実験を繰り返す。試験化合物を投与された被験者および投与されていない被験者について，血液グルコースレベルを比較して，試験化合物が患者によるインスリン利用に及ぼす影響を判定することができる。
【００６４】
低血糖症エピソードを回避するよう注意し，通常はそのようなエピソードを経験しない被験者において低血糖症エピソードが生ずることは，化合物がインスリン耐性に及ぼす影響の証拠であると考えられる。
【００６５】
実施例ＩＩＩ
β−ＡＰＰの合成は，当該技術分野において知られる方法により，例えばＥＬＩＳＡアッセイまたはウエスタンにより，インビトロでまたはインビボで測定することができる。インビボ試験のためには，試験化合物を被験者に投与し，種々の時点においてβ−ＡＰＰレベルをアッセイすることができる。
【００６６】
あるいは，標識したアミノ酸のパルスの存在下で細胞を培養し，標識を洗い流し，試験化合物を細胞に加える。次に，β−ＡＰＰ蛋白質中に取り込まれた標識を定量して，化合物がβ−ＡＰＰの合成に及ぼす影響を判定する。
【００６７】
試験化合物が蛋白質合成または蛋白質の安定性に及ぼす影響はまた，当該技術分野において知られる他の方法によって判定することができる。
【００６８】
本明細書において引用される，刊行物，特許，および特許出願などのすべての参考文献は，各参考文献が個別に特定的に本明細書の一部としてここに引用されその全体が本明細書に記載されているものと同じ程度に，本明細書の一部としてここに引用する。
【００６９】
本発明をある種の態様で説明してきたが，本発明は，本開示の精神および範囲でさらに改変することができる。したがって，本出願は，本発明の一般的原則を用いる本発明のすべての変種，用途，または適用をカバーすることが意図されている。さらに，本出願は，本発明の属する技術分野における既知のまたは一般的な実務の範囲内であり，添付の特許請求の範囲の範囲内で本明細書の開示から離れているものもカバーすることが意図されている。
【国際調査報告】
2007519738.tif 000004
2007519738.tif 000005