(57)【要約】  試料をテラヘルツ放射線によって照射し、非鏡面放射線を検出して、試料の内部構造を特徴付ける方法及び装置。表面によって鏡面反射されるテラヘルツ放射線が、試料の内部構造から生じる弱い信号をマスキングしないように最小にされる。
2007503576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料を調査する方法であって、
25GHz以上100THz以下の範囲において少なくとも１つの周波数を有する放射線によって前記試料を照射する工程と、
前記試料に対して、鏡面放射線の検出を低減させるように配置された検出器を用いて前記試料によって散乱する放射線を検出する工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項1記載の方法であって、前記検出放射線を解析して前記試料の特性を判定する工程を更に備えることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項1又は2の何れかに記載の方法であって、前記検出放射線は実質的に非鏡面の放射線であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項1乃至3の何れかに記載の方法であって、前記検出放射線が後方散乱放射線であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項1乃至4の何れかに記載の方法であって、非鏡面放射線を検出する1つ又は複数から離れる方向に鏡面放射線を誘導するように前記試料を配置させる工程を更に備えることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項2記載の方法であって、前記解析する工程が、
時間領域波形を前記検出放射線から得る工程と、
周波数スペクトルを前記時間領域波形から得る工程と、
前記試料を特徴付ける情報を前記周波数スペクトルから導き出す工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項6記載の方法であって、前記試料は、散乱スペクトルにおいて図表によって特徴付けられることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項7記載の方法であって、前記散乱スペクトルは平均散乱スペクトルであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項6、7又は8記載の方法であって、前記導き出される情報は、前記試料の内部構造を特徴付けることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項6乃至9の何れか１つに記載の方法であって、前記導き出される情報は前記試料の粒子度及び/又は密度を特徴付けることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項6乃至9の何れか１つに記載の方法であって、前記導き出される情報は前記試料中の不純物又は欠陥を特徴付けることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項1乃至11の何れかに記載の方法であって、前記試料を試料表面上のいくつかの点で照射して、前記試料全体、又は前記試料の領域を特徴付ける情報を得る工程を更に備えることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項1乃至12の何れか記載の方法であって、前記試料をラスタ走査して、前記試料を特徴付ける3次元分布情報を導き出す工程を更に備えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項1乃至13記載の方法であって、前記試料を照射するよう構成される放射源に向けてもう一度鏡面放射線が誘導されるように前記試料を配置させる工程を更に備えることを特徴とする方法。
【請求項１５】
方法であって、医薬試料を特徴付けるうえで請求項1乃至14の何れか記載の方法を用いることを特徴とする方法。
【請求項１６】
試料を調査する装置であって、
25GHz以上100THz以下の範囲において少なくとも１つの周波数を有する放射線によって前記試料を照射する放射源と、
前記試料に対して、鏡面放射線の検出を低減させるように、使用中、配置された、前記試料によって非鏡面散乱する放射線を検出する検出器とを備えることを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項16記載の装置であって、前記検出器は、実質的に非鏡面の放射線を検出するように配置されることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項16又は17記載の装置であって、第１の領域にわたって前記試料を使用中、照射するように前記放射源が配置され、前記放射線は第２の領域にわたって前記試料によって鏡面反射され、前記検出器は、第３の領域が前記第１の領域とも前記第２の領域とも別であるように、第３の領域にわたって前記試料によって散乱する放射線を受けるように配置されることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項18記載の装置であって、前記第３の領域は前記第１の領域や前記第２の領域と重ならないことを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項18又は19記載の装置であって、前記第２の領域は前記第１の領域に等しいことを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項16乃至20の何れか１つに記載の装置であって、前記試料によって散乱する非鏡面放射線を検出する1つ又は複数の更なる検出器を更に備えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
方法であって、医薬試料を特徴付けるうえで請求項16乃至21の何れか1つに記載の装置を用いることを特徴とする方法。
【請求項２３】
方法であって、実質的に、添付図面を参照して本明細書及び特許請求の範囲に記載されているものであることを特徴とする方法。
【請求項２４】
装置であって、実質的に、添付図面を参照して本明細書及び特許請求の範囲に記載されているものであることを特徴とする装置。
【請求項２５】
試料を調査する方法であって、
25GHz以上100THz以下の範囲において少なくとも１つの周波数を有する放射線を備える前記試料を照射する工程と、
試料表面によって反射される放射線としてスネルの法則によって想定される角度範囲の外の領域に配置された1つ又は複数の検出器を用いて、前記試料によって散乱する放射線を検出する工程とを備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、試料の組成についての情報の取得などの、試料の調査を行う装置及び方法の分野に関する。特に、本発明は、医薬品試料の解析と、25GHz以上100THz以下の範囲における赤外線（TR）及びテラヘルツの周波数範囲における放射線を用いた、試料の組成についての情報の取得とに関する。しかし、この種の撮像技術では、そうした放射線は全て、具体的には、25GHz以上100THz以下の範囲において、更に具体的には、５０GHz以上84THz以下の範囲において、特に、100GHz以上50THz以下の範囲において、THz放射線として口語的には表す。
【背景技術】
【０００２】
物体の内部構造又は内部テクスチャを特徴付けることが望ましい分野は種々存在する。一例には、医薬錠剤がある。
【０００３】
医薬品を生産することは、費用がかかり、複雑な手順である。一般的に、この手順には、４つの主要段階、すなわち、
薬品開発と、
製品開発と、
製品を製造するうえでのプロセス開発と、
製造が関係する。
薬品開発の１つの局面には、医薬品由来であり得る結晶多形・塩の識別が関係する。これには、スループットが高い、結晶多形の検出及びスクリーニングのプロセスが関係する。考えられる医薬品候補がこのスクリーニングにおいて明確化され、こうした候補は次に製品開発段階に進み、そこではこうした候補は臨床試験を経る。臨床試験では、1つ又は複数の活性成分を、ラクトースやスクロースなどの特定の不活性添加剤と化合させる。化合形態における活性成分の構造及び分布の均一性が次に評価される。例えば、組成は、それを剤形中で圧縮し、結合する方法によって評価される。種々の添加物をこの段階で、最も適切な添加物が判定されるまで試験し得る。よってこの段階で、化学組成を撮像することができることが望ましい。3次元画像を短期間に、かつ高いスループットで得ることが特に望ましいものである。
【０００４】
プロセス開発段階は、1つ又は複数の活性成分を添加物とともに生産ライン上で処理する方法を評価する。例えば、活性成分が錠剤に形成される場合、成分を打錠機において混ぜ込み、圧縮するうえで適切なプロセスを開発する必要がある。これは医薬品開発における重要な段階であるが、それは、同一の成分を備える一見単純な配合が、成分が混ぜ込まれる方法によって劇的に違ったふうに機能し得るからである。例えば、特に投薬濃度が低い場合に剤形中の活性成分が不均一に分布し、凝集塊になることは珍しいことではない。これは望ましいことでないが、それは錠剤の治療効果が、多くの場合、活性成分の分布によって変わってくるからである。この問題は、高活性成分を含む医薬品によって複雑化しており、複雑なデリバリー・システムによって投与されるものによっても複雑化している。したがって、粒子度及び密度は、医薬錠剤の重要なパラメータである。
【０００５】
医薬品開発手順の最後の段階は、製造段階である。この段階では、製造される製品の組成を監視して品質基準を維持することが望ましい。
【０００６】
したがって、医薬製品開発プロセスにおけるこれらの段階全てにおいて、医薬製品の組成についての情報が取得可能である必要性が存在する。医薬製品が撮像可能であり、かつ、製品の組成の3次元画像が取得可能である必要性も存在する。
【０００７】
医薬製品、特に高毒性又は高反応性のものを、非侵襲的で効率的に、かつ最小の接触で調査する必要性も存在する。
【０００８】
医薬品の組成を評価する公知の手法には、錠剤粉砕、活性成分の添加物からの溶解及びクロマト分離などの侵襲的試料作製手順を必然的に伴う錠剤分析を行うことが含まれる。しかし、成分の物理的状態に関する情報及び、それらがどのようにしてお互いに関係しているかに関する情報が全て、その侵襲性によって事実上失われるので、こうした手法の価値は限定的である。この点で、配合の品質は、製造プロセスの間に発展するマトリクス構造によって評価することができる。したがって、医薬錠剤の粒子度及び密度を特徴付け、かつ、マトリクス構造をなお維持することができる非侵襲的手法を有することが望ましい。
【０００９】
錠剤の含量均一性評価に用いられている手法には、試料を染色して、活性成分と添加物との間の画像コントラストを発生させることが関係する。この手法はマトリクス構造を維持するが、染色プロセスは侵襲的である。
【００１０】
近赤外(NIR）分光法は、「NIR News Vol. 12, No. 3 (2001)」において公表された「A
near infrared view of pharmaceutical formulation analysis」と題するLewis、Carroll及びClarkeによる論文記載のように、医薬品を撮像するのに用いられている。しかし、この手法は、表面の画像しか得ることができないので、どのようにして活性成分が錠剤にわたって不均一に分布しているかを容易に示すことはできない。
【００１１】
別の手法はラマン分光法を用いる。この手法は、ラマン画像データを取得し、それに対して多変量画像処理を施す。このことによって、成分の空間分布を示す表面マップを備えることができる。これは一般的に、活性物質及び添加剤物質を、何れも白色粉末である場合にもマッピングすることができるという点で、NIRコントラスト強調手法よりも好適な手法である。しかし、この場合も又、錠剤の表面の画像のみを得ることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
よって、NIR分光法もラマン分光法も、化学的特異性を識別する画像を備えることができるが、散乱の問題によって、試料の表面よりずっと下まで深く調査することができない。
【００１３】
ラマン分光法は、別の問題として、蛍光を発する化学薬品に対しては、これがラマン信号をマスキングするので用いることができない。更に、高電力照射はラマン分光法の特徴であり、このことは解析する試料の化学的性質における加熱及び変化につながり得る。
【００１４】
マイクロ・コンピュータ・トモグラフィ（マイクロCT）及び磁気共鳴撮像は、試料を内部的に調査することができるが、これらの手法は、画像を生成するうえで長い期間を必要とする。更に、これらの手法のコントラスト・メカニズムは、特定の種類のコントラストに限定される。例えば、X線CT手法は原子密度にのみ敏感である一方、MRIは水素や燐などの少数の原子種に敏感である。何れの手法も、物質の分子構造に直接敏感でない。
【００１５】
テラヘルツ放射線は、欧州特許第0727671号明細書記載のように、試料を内部的に撮像するのに用いられている。しかし、この手法は、鏡面反射放射線を解析して、屈折率の変化による試料内の界面を撮像することに注力する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一局面では、本発明は、
25GHz以上100THz以下の範囲において少なくとも１つの周波数を有する放射線によって試料を照射する工程と、
試料に対して、鏡面放射線の検出を低減させるように配置された検出器を用いて試料によって散乱する放射線を検出する工程とを備える、試料を調査する方法を備える。
【００１７】
好ましくは、検出放射線は、実質的に非鏡面放射線のみである。検出放射線が後方散乱放射線であることも好ましい。
【００１８】
非鏡面放射線は、試料中の粒子度、密度分布、不純物及びキャビティによる特徴などの、試料の内部構造的特徴によって散乱する放射線である。そうした散乱は、特徴の寸法がTHz波長に匹敵するかTHz波長よりも小さい場合に広い角度範囲にわたって生じる。したがって、非鏡面テラヘルツ放射線を検出することによって、試料のこうした内部的特徴を示す情報を得ることができる。
【００１９】
理想的には、この検出は、鏡面THz放射線、特に、試料表面によって反射された鏡面放射線を除外するか少なくとも最小にするように行うべきである。これは、THz放射線が表面上に入射する場合、高い割合のものが、試料の表面によって鏡面反射し、したがって、弱い非鏡面信号をマスキングする傾向にある。更に、THz鏡面反射は、主に試料の表面から生じるので、内部的な試料特徴を示すものでない。したがって、試料表面によって反射される放射線としてスネルの法則によって想定される角度範囲の外に受信器を配置させることによって、よりクリアな非鏡面信号を得ることが可能である。
【００２０】
好ましくは、非鏡面散乱した検出放射線レベルは、検出し得る何れかの他の放射線レベルよりも高い。
【００２１】
一般的に、試料が反射/透過する鏡面放射線レベルは、非鏡面放射線レベルよりも大きいので、鏡面放射線が検出される度合いを最小にして、内部的な試料特徴を示す、よりクリアな非鏡面信号を得ることが望ましい。検出表面鏡面放射線量は、検出非鏡面放射線信号がより大きく、この鏡面放射線によってマスキングされないように最小であるべきである。
【００２２】
好ましくは、表面鏡面放射線は何ら検出されない。このことは、表面鏡面反射経路の外に検出器を配置させることによって達成し得る。あるいは、試料は、1つ又は複数の検出器から離れる方向に表面鏡面放射線を誘導するように配置させ得る。
【００２３】
好ましくは、検出放射線を解析して試料の特性を判定する。
【００２４】
好ましくは、解析は、
時間領域波形を検出放射線から得る工程と、
周波数スペクトルを時間領域波形から得る工程と、
試料を特徴付ける情報を周波数スペクトルから導き出す工程とに関係する。
【００２５】
導き出される情報は、試料の内部構造を特徴付ける。例えば、導き出される情報は、試料の粒子度及び/若しくは密度、又は試料中の不純物若しくは欠陥を特徴付け得る。更に、試料を特徴付ける3次元分布情報を導き出し得る。この点で、導き出される情報は、試料を撮像するのに用い得る。
【００２６】
この解析は、試料表面のうちの、照射波長に対して大きな領域を照射することによって行ってよく、試料表面上のいくつかの点で試料を照射して試料全体、又は試料の領域を特徴付ける情報を得るようにラスタ走査によって行ってもよい。
【００２７】
別の局面によれば、本発明は、
25GHz以上100THz以下の範囲における周波数を有する放射線によって試料を照射する放射源と、
試料に対して、鏡面放射線の検出を低減させるように配置される検出器とを備える、試料を調査する装置を備える。
【００２８】
好ましくは、検出器は、放射源に対して、実質的に非鏡面の放射線を検出するように配置される。
【００２９】
装置は、試料によって散乱する非鏡面放射線を検出する1つ又は複数の更なる検出器を備え得る。1つ又は複数の検出器は、好ましくは、散乱非鏡面放射線の検出を最大にするように構成するべきである。非鏡面放射線は大きな領域にわたって散乱するので、1つ又は複数の検出器は、好ましくは、できる限り大きな領域におよぶが、鏡面放射線が反射される領域を包含しないで放射線を検出するよう構成される。
【００３０】
この点で、好ましくは、第１の領域にわたって試料を照射するように放射源が配置され、この放射線は、第２の領域にわたって試料によって鏡面反射され、検出器は、第３の領域が第１の領域とも第２の領域とも別であるように、第３の領域にわたって試料によって散乱する放射線を受けるよう配置される。
【００３１】
更に、好ましくは、第３の領域は、第１の領域及び第２の領域と重ならない。
【００３２】
試料表面に対して垂直方向に放射線を誘導するよう放射源が構成される場合、第１の領域は第２の領域と同じになる。試料表面に対して（ちょうど垂直方向にではないが）ほぼ垂直方向に放射線を誘導するよう放射源が構成される場合、第１の領域と第２の領域との間には重なる領域が存在し得る。
【００３３】
装置は、例えば、試料又は照射領域の照射を増加させるために、1つ又は複数の更なる放射源を備え得るものでもある。この配置では、非鏡面放射線を検出するのに用いる検出器は全て、放射源全てから生じる鏡面反射放射線が実質的にないようにするよう配置される。
【００３４】
試料に対して、鏡面放射線の検出を低減させるよう配置される少なくとも１つの検出器に加えて、装置は、鏡面放射線を検出する検出器を備え得る。
【００３５】
なお、本明細書を通して、非鏡面放射線の語は、物質中のばらつきによって散乱する、物質上に入射する何れかの放射線に関して用いる。散乱は、後方散乱及び/又は前方散乱であり得る。すなわち、非鏡面放射線は、散乱放射線全てを包含するが、一般的に、最大の反射放射線の源である、物質の表面によって直接反射される放射線は包含しない。
【００３６】
本発明のこれらの局面は、医薬試料を特徴付けるうえで特に有用である。
【００３７】
よって、本発明は、内部的特徴の情報を物体から得ることを可能にするテラヘルツ照射を用いることと、物体の内部特性の更に正確に表すために非鏡面放射線を検出することとを組み合わせている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明はここで、添付図面を参照しながら説明する。
【実施例】
【００３９】
図1を参照すれば、非鏡面放射線を測定する配置を略示する。配置は、この場合には錠剤試料である試料12の表面に隣接して配置されるTHz放射源を備える。この実施例では、放射源11は、試料上の点を照射するよう構成されているが、他の実施例では、更に広い領域を照射し得る。
【００４０】
THz放射源は、試料に対する如何なる角度で配置してもよいが、好ましくは、放射される放射線の一次方向が試料の表面に対して垂直であるように配置される。放射源からの放射線が一角度範囲にわたって放射される場合、一次方向は、放射される放射線の中心軸方向を表す。図1では、放射される放射線の一次方向は、試料表面に対して垂直である。
【００４１】
第1のTHz受信器13及び第2のTHz受信器14は、非鏡面放射線を受けるように試料12の表面に隣接して配置される。特に、受信器13及び14は、後方散乱非鏡面放射線を測定するように配置される。好ましくは、受信器13及び14は、後方散乱THzの集束を。鏡面THzの集束を同時に最小にする一方で最大にするよう配置される。
【００４２】
この点で、ファンネル15は、放射源11から試料12に向けた、放射される放射線の波経路を表す。放射線を、試料上の点にレンズ（図示せず）によって集束させる。
【００４３】
表面上のこの点で、かなりの入射放射線が、表面から鏡面反射される(18)ことになる。入射放射線の一次方向は試料表面に対して垂直であるので、この鏡面放射線18は、入射放射線と逆方向であるという以外は入射放射線と同じ波経路15で放射源11に向けてもう一度反射されることになる。
【００４４】
表面から鏡面反射されない入射放射線は、試料12内に進むことになる。図1に示すように、試料は不純物17を含む。この不純物上に入射する放射線は、この不純物17によって種々の方向に散乱する。これは、非鏡面反射と呼ばれ、前方散乱であっても後方散乱であってもよい。後方散乱する、すなわち、後方反射される放射線は、弧16によって示す。試料の表面上の焦点からみれば、この弧は、
0<arc<180°
の角度範囲を包含し得る。THz放射線は、試料中の不純物、屈折率のばらつき及び/又は吸収特性の差によるものなどの試料物質中のばらつきによって非鏡面散乱することになる。THz放射線の屈折率と、THzの吸収は、物質の局所密度によって変わってくるものであり、物質の化学組成によっても変わってくる。
【００４５】
利用されるTHz波長に匹敵するか、利用されるTHz波長よりも小さい寸法の欠陥は、散乱中心としてふるまうことになる。欠陥は、化学的変化又は構造的変化を含む、被験物質の組成における何れかの局所的な変化を備え得る。したがって、不純物がなければ純粋な錠剤に埋め込まれた小さな粒子状不純物を検出することができ、必要であれば、可視化することができる。図1に示す放射源/受信器構成は、こうした判定を可能にするよう構成される。
【００４６】
なお、本明細書を通して、非鏡面放射線の語は、物質中のばらつきによって散乱する、物質上に入射する何れかの放射線に関して用いる。散乱は、後方散乱及び/又は前方散乱であり得る。すなわち、非鏡面放射線は、散乱放射線全てを包含するが、一般的に、最大の反射放射線の源である、物質の表面によって直接反射される放射線は包含しない。
【００４７】
この点で、標準的な反射検出システムは、最大限の後方反射鏡面THz放射線を集束させるよう構成される。通常の条件下では、最大の反射THz放射線源は、物体へのTHz入口点の領域において生じる、被験錠剤や他の被験物体の外部表面から生じる。この表面反射THzの強度は、錠剤の内部構造から生じる弱い信号をマスキングする傾向にある。
【００４８】
図1の実施例はよって、後方反射放射線ではなく後方散乱放射線を測定するよう構成されるという点でこの標準的な配置とは異なる。好ましくは、図1におけるTHz受信器13及び14は、試料の表面から鏡面反射されたTHz放射線を全て排除するように構成される。これによって、受信器が代わりに、弱い内部散乱信号をよりはっきりと検出することが可能になる。すなわち、鏡面反射THzをTHz検出システムから除外することによって、小さな欠陥による散乱によるThz信号を分離し得る。
【００４９】
図1のこの装置は、試料が不純物を有するか否かを判定するのに用いることができる。この点で、図1の例は、非鏡面放射線を受信するよう受信器13及び14を配置し得る方法を示す。好ましくは、THz受信器13及び14は、検出信号の強度が高くなるように、広い検出角度範囲を包含する広い領域にわたって散乱放射線を検出する。
【００５０】
図2は、体積が不純物を何ら含んでいないという点で均一の試料体積上に、放射された放射線15が入射する同じ装置を示す。前述と同様に、試料の表面上の焦点19で、かなりの入射放射線が、表面によって鏡面反射され(18)、放射源(11)に向けてもう一度反射される。入射THz放射線の残りは、試料体積において不純物や粒子を何ら検知せず、よって、散乱なしで試料を透過する。よって、受信器13及び14は、この場合、非鏡面放射線を何ら検出せず、このことは、試料が均一であるということを示す。よって、公称では均一の、医薬錠剤などの物質中の欠陥を検出して何れかの不純物が錠剤中にあるか否かを判定するよう本発明のこの実施例を用い得る。
【００５１】
試料又は試料の一部の画像を獲得するために、THz焦点が、錠剤表面にわたってラスタ走査され、試料が複数の点で照射される。THz受信器13及び14は、点毎に何れかの受信THz信号を記録する。放射源/検出器装置及び/又は試料自体を、ラスタ走査において移動させ得る。
【００５２】
図1及び図2は２つのTHz受信器13及び14を示しているが、本発明の別の実施例では、１つのTHz受信器のみを用いればよい。しかし、複数の受信器によってシステムの信号対雑音特性全体が向上するので、２つ以上のTHz受信器を有することが好ましい。
【００５３】
図1の他のアプリケーションには、非均一試料を調査して試料の特性を判定することが含まれ、試料を撮像して特性を視覚的に示すことも含まれる。
【００５４】
この点で、非均一物質の散乱スペクトルは、物質の構造の、詳細な関数である。試料物質のうちの大きな領域が照射される場合、散乱スペクトルは、物質によってもたらされる散乱ポテンシャルの統計平均の関数となる。屈折率分布及び吸収係数分布は併せて、物質散乱ポテンシャルを構成する。散乱ポテンシャルは、試料中の位置の関数でもあり、（物質は、周波数に依存する屈折率及び吸収を有し得るので）THz周波数の関数でもある。他の一般的な散乱ポテンシャル源の１つに、何れかの粒子状物質において固有の、物質の密度分布がある。よって、THz放射線が物質に印加される場合、物質中の低密度の領域又はキャビティは、低減された屈折率の領域に同等である。
【００５５】
THz受信器13及び14は、公知のTHz検出器が鏡面放射線を検出することと同様に非鏡面放射線を検出し、本明細書及び特許請求の範囲では更に説明しないこととする。生データは、光遅延（すなわち、時間）の関数として測定される信号電圧の形式を呈する。このことは。図7の第１のグラフに概念的に示す。好ましくは、この時間領域波形は、図7の第２のグラフに示すように、フーリエ変換によって周波数領域THz電力スペクトルに変換される。試料の構造又は組成は、その物質に特有である、散乱スペクトルにおける特徴につながることになる。よって、物質の粒子度、テクスチャ又は組成の変化が、図7の散乱スペクトルにおいてみられるピーク及びトラフにおいてみることができるので、スペクトルは事実上、被験物質の「指紋」である。
【００５６】
試料の特性に後方散乱分光法を応用することを示すために、図3及び図4は、２つの医薬錠剤X及びYによる非鏡面THz散乱に関する測定を示す。錠剤Xは粉砕された錠剤であり、錠剤Yは粒子状錠剤であった。各錠剤は、直径が12.5mmであり。厚さが約5mmである。錠剤は、酒石酸と、微結晶性セルロースと、ポリエチレンとの（比率2:3:1での）混合物を含んでいた。錠剤Xの場合、酒石酸は、8トンの圧力で錠剤に加圧する前に細かく粉砕された。錠剤Yは、錠剤に直接ではあるが同じ条件下で加圧されたものであるので、酒石酸は、粒子状になっており、通常の粒子寸法の範囲は、0.1,mm以上0.5mm以下である。微結晶性セルロース及びポリエチレンは、何れの場合も細かく粉砕された。
【００５７】
非鏡面測定を得るためには、THz波長に対して大きな、錠剤表面の領域をTHzビームによって照射することが望ましい。これによって、物質の「平均」散乱スペクトルを、局所散乱特性が平均化されるように得ることが可能になる。散乱スペクトルは、錠剤全体を表す。
【００５８】
利用される放射装置が大きな領域を照射するようにするものでない場合、いくつかの試料位置にTHzを集束させることが、大きな領域の測定をシミュレートすることの代替案となる。これは、図3及び図4のデータを得るのに用いた手法であった。特に、図6を参照すれば、錠剤の表面にわたる９つの別々の位置を用いて測定を得た。
【００５９】
図3を参照すれば、錠剤X及びYの後方散乱測定の結果を示す。錠剤毎の９つのスペクトルを全て示す。図示する領域A及びBは、粉砕された錠剤と、粒子状錠剤との間で顕著な差を示している。スペクトルにおけるこうした差は、２つの錠剤試料間の差を示している。
【００６０】
これらの９つの測定の結果を、次にお互いに平均化して、図4に示す散乱スペクトルを得た。垂直方向のエラー・バーは、各点に関連した標準誤差を示す。
【００６１】
図4は、２つの試料間の差を更に明確に示す。点Aでは、粉砕された錠剤は、粒子状錠剤よりもはっきりと高い電力を有しており、点Bでは、粒子状錠剤が、粉砕された錠剤よりも高い電力を有しているという点で逆のことが生じている。
【００６２】
粒子状錠剤と、粉砕された錠剤は各々、0.9THzと1.8THzとで散乱最小値を有する。２つの錠剤タイプ間の差は、値に対する統計的不確実性のこれらの点で、3倍以上である。このことは、非鏡面THz放射線の測定を用いて、試料の構造的組成における差を判定することができるということを示す、
他の周波数領域にわたって、２つの錠剤タイプは、概して同様な散乱特性を有しているようにみえる。このことは、試料が、粉砕された酒石酸を一方が備え、粒子状酒石酸を他方が備える以外は同様な組成のものであることによる。
【００６３】
散乱最小値の周波数における差が大きいことは、２つの錠剤の異なる粒子度の直接的な結果である。このようにして、THz後方散乱測定を用いて、錠剤の粒子度における異常を検出し得る。
【００６４】
本発明の別の実施例では、非鏡面放射線を測定する手法を、高速特徴付けツールにおいて利用する。例えば、大領域THzビームを用いて、医薬錠剤の組成を調査し得る。大領域THzビームを用いることによって、錠剤全体を調査することが可能になる。
【００６５】
この原理を、生産環境又はオンライン環境、例えば、錠剤が調査される生産環境において利用し、非鏡面放射線を、特徴付け、目標の特徴付け又は理想的な特徴付けと比較し得る。錠剤の特徴付けが、目標の特徴付けに一致しないか、目標の特徴付けの所定の閾値内に入らない場合、錠剤又はそのバッチが、適切な標準のものでないという決定を行い得る。
【００６６】
大領域THzビームは、THz放射源が試料に対して固定されているので1次元手法である。あるいは、スキャナ、及び/又は調査されている物体を、お互いに対して2次元で移動させるラスタ走査機能を測定装置に付加することによって3次元測定を取得し得る。すなわち、x軸やy軸などの２つの軸を中心とした回転によって、3次元の測定が可能になる。
【００６７】
改変及び追加が、当業者に明らかになるように、可能である。例えば、本発明は標準的な円形錠剤に関して説明したが、本発明の手法は、経口で投与されるか他の手段によって投与される他の固形、半固形又は粒子状の投与デリバリー形態に同様に適用可能である。更に、本発明は、成分の解析を必要とする何れかの固形、半固形又は粒子状の化学組成に適用し得る。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】システムの動作を試料の不純物に関して示す、本発明の実施例によるTHz生成/検出システムの図である。
【図２】試料の均一部分に関する、図1のTHz生成/検出システムの動作の図である。
【図３】粉砕された錠剤試料及び粒子状錠剤試料について、後方放射線の周波数スペクトルを比較する図である。
【図４】２つの試料についての図3のスペクトルの平均周波数スペクトルを比較する図である。
【図５】鏡面放射線を検出するうえでの標準的な放射源及び検出器の幾何形状（上）と、本発明の実施例による、非鏡面放射線を検出する配置（下）とを示す図である。
【図６】錠剤試料を略示し、図3及び図4に示すスペクトルを得るプロセスにおいてTHzを集束させた、試料表面上の9つの別々の位置を近似する図である。
【図７】時間の関数として測定されるデータ（左）と、相当する周波数スペクトル（右）とを比較し、示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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