(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物はまた、物質乱用障害の治療、肥満もしくは摂食障害の治療、ならびに喘息、便秘、慢性腸擬似閉塞および肝硬変の治療においても有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007510649.tif 000104
［式中、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲ５Ｒ６、
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
（８）シクロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）アリールおよび
（１１）ヘテロアリール
から選択され、
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）アリール、
（８）アリールＣ１−６アルキル−、
（９）アリールＣ２−６アルケニル−、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、
（１２）ヘテロアリールＣ２−６アルケニル−、
（１３）シクロアルキル、
（１４）シクロヘテロアルキル−および
（１５）−ＯＲｄ
から選択され、
この場合に各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；各アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ１とＲ２が一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し、未置換であるか炭素または窒素上で独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって置換されている４〜７員環を形成しており、前記炭素置換基のうちの１または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか、不飽和度１を有し；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキルオキシ−、
（４）トリフルオロメチル、
（５）トリフルオロメトキシ−、
（６）ハロおよび
（７）Ｃ３−７シクロアルキル
から選択され；
この場合に、前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル部分は未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素および
（２）−ＣＨ２−Ｒ８
から選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル−、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、
（９）シクロアルキル、
（１０）シクロアルキルＣ１−４アルキル−、
（１１）トリフルオロメチル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃおよび
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ
から選択され；
この場合に、各アルキル、アルケニル、アルキニル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており、各シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分は未置換であるか１または２個のＲｂ置換基で置換されており；
あるいはＲ５およびＲ６が一体となって＝ＣＨ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）を形成しており；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１３）−ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｄＲｅ、
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅおよび
（１６）−ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ
から選択され；
この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）Ｃ２−８アルケニル、
（５）Ｃ２−８アルキニル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル−、
（８）シクロヘテロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル−、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）アリール−Ｃ１−８アルキル−および
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−
から選択され；
この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール
から選択され；
この場合に、各アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立に、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｃ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｆ、
（９）−ＮＲｅＲｆ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｅＲｆ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
（１７）ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１８）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（２０）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、
（２１）−ＣＦ３、
（２２）−ＯＣＦ３、
（２３）Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（２４）シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に、各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは独立に、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）シクロアルキルＣ１−４アルキル−、
（４）シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル−、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヘテロアリールおよび
（８）ヘテロアリールＣ１−４アルキル−
から選択され；
この場合に、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ１−８パーフルオロアルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）シクロヘテロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−および
（１４）−ＮＲｄＲｄ
から選択され；
この場合に、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか１または２個のＲｈ置換基で置換されており、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは炭素または硫黄原子上で１または２個のオキソ置換基によって置換されていても良く；
各Ｒｄは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル−、アリール、アリールカルボニル−、アリールスルホニル−およびＣ１−１０アルキルスルホニル−から選択され；この場合に、各アルキルおよびアリール部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは各場合で独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され；あるいは
同一原子に結合している場合、ＲｅおよびＲｆはこれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄および窒素から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しており；
各ＲｅおよびＲｆ部分は、未置換であるか炭素または窒素原子上でＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｈは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル−、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、
（９）−ＯＲｉ、
（１０）−ＮＲｋＳ（Ｏ）ｍＲｉ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
（１２）−ＳＲｉ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｉ、
（１４）−ＮＲｉＲｉ、
（１５）−Ｏ（ＣＲｋＲｋ）ｎＮＲｉＲｉ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、
（１７）−ＣＯ２Ｒｉ、
（１８）−ＣＯ２（ＣＲｋＲｋ）ｎＣＯＮＲｉＲｉ、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、
（２２）−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、
（２４）−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、
（２５）−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、
（２６）−ＣＦ３および
（２７）−ＯＣＦ３
から選択され；
各Ｒｉは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ２−８アルケニル、
（４）Ｃ２−８アルキニル、
（５）Ｃ１−６パーフルオロアルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、
（８）シクロヘテロアルキル、
（９）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）アリール−Ｃ１−６アルキル−および
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−
から選択され；
この場合に、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されており；各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは炭素または硫黄原子上で１または２個のオキソ置換基によって置換されていても良く；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはメチルで置換されていても良く；
各Ｒｋは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル−、アリールＣ１−３アルキル−およびアリールカルボニル−から選択され；この場合に前記アルキルおよびアリール部分は未置換であるか独立にヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、アリールはメチルで置換されていても良く；
ｍは１および２から選択され；
ｎは１、２および３から選択される。］
【請求項２】
Ｒ３が、
（１）水素および
（２）メチル
から選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ、未置換であるか独立にＲｂから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒａが独立に、
（１）−ＯＲｅ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＮＲｅＲｆ、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３および
（９）−ＯＣＦ３
から選択され；
各Ｒｂが独立に、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキルメチル−、
（４）シクロヘテロアルキルメチル−、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、
（７）ピリジルおよび
（８）ピリジルメチル−
から選択され；
この場合に、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃが独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−メチル−、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−メチル−、
（８）フェニル、
（９）ピリジル、
（１０）ベンジル、
（１１）ピリジルメチル−および
（１２）−ＮＲｄＲｄ
から選択され；
この場合に、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は１または２個のＲｈ置換基で置換されていても良く、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルが炭素または硫黄原子上で１または２個のオキソ置換基によって置換されていても良く；
各Ｒｄが独立に、水素およびアルキルから選択され；この場合に、前記アルキル基は未置換であるか独立にＲｈから選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｆが各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロメチル、フェニル、ピリジル、ベンジルおよびピリジルメチルから選択され；あるいは
同一原子に結合している場合、ＲｅおよびＲｆがそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄および窒素から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各ＲｅおよびＲｆ部分が、未置換であるか炭素または窒素原子上でＲｈから選択される１、２または３個の置換基によって置換されていても良く；
各Ｒｈが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）メトキシ、
（５）−ＮＲｉＲｉ［Ｒｉは、水素およびメチルから選択される］、
（６）メチルカルボニルオキシ、
（７）ＣＦ３および
（８）−ＯＣＦ３
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＯＲ７、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲ５Ｒ６および
（７）シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）−ＯＲｄ
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；各フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；各シクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ１およびＲ２は一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有し、未置換であるか炭素または窒素上で独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって置換された４〜７員環を形成しており；前記炭素置換基のうちの１または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）トリフルオロメチルおよび
（４）メチルカルボニル−
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており；
Ｒ６がそれぞれ、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル、
（４）ベンジル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、
（７）−ＣＯ２Ｒｃおよび
（８）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており、各フェニル部分は未置換であるか１または２個のＲｂ置換基で置換されており、
あるいはＲ５およびＲ６が一体となって＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２を形成しており；
Ｒ７が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）−ＯＲｅ、
（９）−ＮＲｄＲｅおよび
（１０）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅ
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるかＲｂ置換基で置換されており；
Ｒ８が、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）フェニルおよび
（７）ヘテロアリール
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）ハロゲン、
（２）未置換であるかヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ１−３アルキル、
（３）−ＣＮ、
（４）メチルオキシカルボニル−、
（５）メチルカルボニル−、
（６）イソプロピルオキシカルボニル−、
（７）ブロモメチルカルボニル−、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（９）メトキシ−、
（１０）−ＮＲ５Ｒ６［Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６がそれらの結合している窒素と一体となって、５員シクロヘテロアルキル環を形成している。］および
（１１）シクロヘテロアルキル
から選択され；
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素、メチルおよびメチルカルボニル−から選択され；Ｒ６が水素、メチルベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択され；
あるいはＲ１およびＲ２が一体となって、
【化２】
2007510649.tif 000105
から選択される４〜７員環を形成しており；
Ｒ４が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−５アルキル、
（３）ベンジル、
（４）ピリジルメチル−、
（５）シクロアルキル−メチル−、
（６）シクロヘテロアルキル−メチル−
から選択され；
この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａｒ１が、独立にハロゲンおよびメチルから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２が、未置換であるか１または２個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
下記構造式ＩＡの請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2007510649.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項２で定義の通りである。］
【請求項７】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
３−アセチル−４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，４，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５−オン；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
３−アセチル−４−（ベンジルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ′−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−１−ベンジル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−１−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
２−｛［３−アセチル−４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジニウム・トリフルオロ酢酸塩；
３−｛［３−アセチル−４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジニウム・トリフルオロ酢酸塩；
酢酸２−［３−アセチル−４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−｛［３−アセチル−４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジニウム・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−アセチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−アセチルアセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−アセチルアセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
酢酸２−｛［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル；
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−アセチル−７−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
１−アセチル−８−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］ブタンアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
酢酸２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル；
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ２−メチルグリシンアミド；
Ｎ１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］グリシンアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−プロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ１−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
酢酸２−｛［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル；
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−アセチルアセトアミド；
Ｎ−｛６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ′−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
Ｎ′−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
Ｎ′−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
Ｎ′−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５−オン；
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−ベンジル−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチル−４，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５（３Ｈ）−オン；
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；
４−（Ｎ−アセチルアセトアミド）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピル；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミド［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
から選択される化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療方法。
【請求項９】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病；記憶障害；認識力障害；片頭痛；神経症；神経炎症障害；脳血管発作；頭部外傷；不安障害；ストレス；癲癇；パーキンソン病；統合失調症；アルコール依存症、ニコチン中毒および薬物中毒から選択される物質乱用障害；便秘；慢性腸擬似閉塞；肝硬変；喘息；および肥満；ならびに過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、肥満、過食症および強迫性摂食障害から選択される過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
肥満の危険性がある人物における肥満の予防方法であって、前記人物に対して、請求項１に記載の化合物約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療を必要とするヒト患者におけるカンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病；記憶障害；認識力障害；片頭痛；神経症；神経炎症障害；脳血管発作；頭部外傷；不安障害；ストレス；癲癇；パーキンソン病；統合失調症；アルコール依存症、ニコチン中毒および薬物中毒から選択される物質乱用障害；便秘；慢性腸擬似閉塞；肝硬変；喘息；および肥満；ならびに過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、肥満である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
肥満の危険性がある人物における肥満予防のための医薬製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（カンナビス・サティバ・エル）およびこの誘導体は、医療および娯楽を目的として数世紀にわたって使用されてきた。マリファナおよび大麻における主要有効成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが決定されている。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド類の他の構成員の生理活性が、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質共役受容体を介して起こることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系で認められ、それより少ないが末梢臓器でも認められる。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞で認められる。アラキドン酸から誘導されるカンナビノイド受容体に対する３種類の内因性リガンドが確認されている（アナンドアミド、２−アラキドノイルグリセリンおよび２−アラキドニルグリセリンエーテル）。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、痛覚抑制、無覚消失、強硬症、鎮吐および食欲刺激など、Δ９−ＴＨＣと同様の活性を有する作働薬である。
【背景技術】
【０００２】
現時点で摂食障害の治療における臨床試験では、逆作働薬または拮抗薬として特徴付けられる少なくとも１種類のＣＢ１調節剤があり、それはＮ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ、リモナバント、ＡＣＯＭＰＬＩＡ）である。ヒト用医薬としての使用に好適な薬物動態的および薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１調節剤が、現在もなお必要とされている。
【０００３】
他のカンナビノイド受容体調節化合物は、米国特許第４９７３５８７号、同５０１３８３７号、同５０８１１２２号、同５１１２８２０号、同５２９２７３６号、同５５３２２３７号、同６３５５６３１号、同６４７９４７９号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ  ９７／２９０７９、９８／３７０６１、９９／０２４９９、００／１０９６７、００／１０９６８、０１／５８８６９、０１／６４６３２、０１／６４６３３、０１／６４６３４、０１／７０７００、０２／０７６９４９、０３／０２６６４７、０３／０２６６４８、０３／０２７０６９、０３／０２７０７６、０３／０２７１１４および ０３／０７７８４７に開示されている。ＷＯ  ０４／０８７８８０は、抗糖尿病性ナフチリジノン化合物に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の調節剤であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。特に本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。本発明は、ＣＢ１受容体を調節する上でのこれら化合物の使用に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用な下記一般式Ｉの新規な置換ナフチリジノン誘導体およびそれの製薬上許容される塩に関する。
【０００６】
【化４】
2007510649.tif 000002
【０００７】
本発明は、選択的にＣＢ１受容体に拮抗する上でのこれら新規化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、（多発性硬化症およびギランバレー症候群などの）神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン（禁煙を含む）に対する物質乱用障害の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害ならびにこれらに関連する合併症（左室肥大など）の治療、ならびにイヌおよびネコのようなペットなどの他の哺乳動物種での肥満の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は、肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は、喘息の治療においても有用である。
【０００８】
本発明は、これら状態の治療、ならびにこれらの状態を治療する上で有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに他の現在入手可能な医薬によるこれらの状態の治療に関するものでもある。
【０００９】
本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。
【００１０】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、さらにはこれの製薬上許容される塩である。
【００１２】
【化５】
2007510649.tif 000003
【００１３】
本発明の１実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；この場合にアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１もしくは２を有している。
【００１４】
本実施形態の１分類では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；この場合に、アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１もしくは２を有している。
【００１５】
この分類の１下位分類では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６およびシクロヘテロアルキルから選択され；この場合に、アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、シクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００１６】
この分類の１下位分類では、Ｒ１は、水素；ハロゲン；未置換であるかヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ１−３アルキル；−ＣＮ；メチルオキシカルボニル−；メチルカルボニル−；イソプロピルオキシ−カルボニル−；ブロモメチルカルボニル−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；メトキシ；−ＮＲ５Ｒ６［Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素と一体となって５員シクロヘテロアルキル環を形成している。］；およびシクロヘテロアルキルから選択され；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は、独立にメチル、イソプロピル、メチルカルボニル、ベンジル、ヒドロキシルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって、炭素もしくは窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は不飽和度１を有している。
【００１７】
この分類の別の下位分類では、Ｒ１は、水素；ハロゲン；未置換であるかヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ１−３アルキル、；−ＣＮ；メチルオキシカルボニル−；メチルカルボニル−；イソプロピルオキシカルボニル−；ブロモメチルカルボニル−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；メトキシ−；−ＮＲ５Ｒ６［Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素と一体となって５員シクロヘテロアルキル環を形成している。］；およびシクロヘテロアルキルから選択され；あるいはＲ１がＲ２と一体となって、
【００１８】
【化６】
2007510649.tif 000004
から選択される４〜７員置換ヘテロアルキル環を形成している。
【００１９】
本発明の１実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；この場合に、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１または２を有している。
【００２０】
この実施形態の１分類では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；この場合にアルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００２１】
この分類の１下位分類では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲｄ、−ＮＲ５Ｒ６およびシクロヘテロアルキルから選択され；この場合にアルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；シクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００２２】
この分類の１下位分類では、Ｒ１はハロゲン；未置換であるかヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ１−３アルキル；−ＣＮ；メチルオキシカルボニル−；メチルカルボニル−；イソプロピルオキシ−カルボニル−；ブロモメチルカルボニル−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；メトキシ；−ＮＲ５Ｒ６［Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素と一体となって５員シクロヘテロアルキル環を形成している。］；およびシクロヘテロアルキルから選択され；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、独立に窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は独立にメチル、イソプロピル、メチルカルボニル、ベンジル、ヒドロキシルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は不飽和度１を有している。
【００２３】
この分類の別の下位分類では、Ｒ１はハロゲン；未置換であるかヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ１−３アルキル；−ＣＮ；メチルオキシカルボニル−；メチルカルボニル−；イソプロピルオキシカルボニル−；ブロモメチルカルボニル−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；メトキシ−；−ＮＲ５Ｒ６［Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素と一体となって５員シクロヘテロアルキル環を形成している］；およびシクロヘテロアルキルから選択され；
あるいはＲ１がＲ２と一体となって、
【００２４】
【化７】
2007510649.tif 000005
から選択される４〜７員置換ヘテロアルキル環を形成している。
【００２５】
この分類のさらに別の下位分類では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）およびピロリジニルから選択される。
【００２６】
さらに別の下位分類では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃｌから選択される。
【００２７】
本発明の１実施形態では、Ｒ２は水素、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル−アリールＣ２−６アルケニル−ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ２−６アルケニル−、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよび−ＯＲｄから選択され；この場合にアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；前記シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ２がＲ１と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１または２を有している。
【００２８】
この実施形態の１分類では、Ｒ２は水素、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、シクロヘテロアルキル、−ＯＲｄから選択され；この場合にアルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；前記シクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
あるいはＲ２がＲ１と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００２９】
この分類の１下位分類では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６およびＣ１−６アルキルから選択され；この場合にアルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
あるいはＲ２がＲ１と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００３０】
この分類の別の下位分類では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ２がＲ１と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は飽和であるか不飽和度１を有している。
【００３１】
この分類のさらに別の下位分類では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−６アルキルであり；この場合にＲ５は水素、メチルおよびメチルカルボニル−から選択され、Ｒ６は水素、メチルベンジル、Ｃ（＝Ｏ）ＲｃおよびＳＯ２ＣＨ３から選択され；
あるいはＲ２がＲ１と一体となって、独立に窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成しており；この環は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素上で置換されており、前記炭素置換基のうちの１個または２個がオキソであっても良く、前記環は不飽和度１を有している。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ−、ハロおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル部分は未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３３】
この実施形態の１分類では、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル，、メチルオキシ−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ−、ハロおよびシクロプロピルから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１個または２個で置換されている。
【００３４】
この分類の１下位分類では、Ｒ３は水素およびメチルから選択される。
【００３５】
本発明の１実施形態では、Ｒ４は水素および−ＣＨ２Ｒ８から選択される。
【００３６】
この実施形態の１分類では、Ｒ４は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、ピリジルメチル−、シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル−メチル−から選択され；この場合にアルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の１実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｃから選択され；この場合に前記アルキル、アルケニル、アルキニル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分は未置換であるか１または２個のＲｂ置換基で置換されており；
あるいはＲ５およびＲ６が一体となって＝ＣＨ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）を形成している。
【００３８】
この実施形態の１分類では、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニル−から選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており；Ｒ６はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、この場合に前記アルキル部分は未置換であるか１または２個のＲａ置換基で置換されており、前記フェニル部分は未置換であるか１または２個のＲｂ置換基で置換されており；
あるいはＲ５およびＲ６が一体となって＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２を形成している。
【００３９】
この分類の１下位分類では、Ｒ５は水素、メチルおよびメチルカルボニル−から選択され；Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、メチルベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃおよび−ＳＯ２ＣＨ３であり；あるいはＲ５およびＲ６がこれらが結合している窒素と一体となって、５員シクロヘテロアルキル環を形成している。
【００４０】
この分類の別の下位分類では、Ｒ５は水素、メチルおよびメチルカルボニル−から選択され；Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、メチルベンジルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃであり；あるいはＲ５およびＲ６がこれらが結合している窒素と一体となって、５員シクロヘテロアルキル環を形成している。
【００４１】
本発明の１実施形態では、Ｒ７は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＯＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅおよび−ＮＲｄＳＯ２Ｒｅから選択され；この場合に前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００４２】
この実施形態の１分類では、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＯＲｅ、−ＮＲｄＲｅおよび−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるかＲｂ置換基で置換されている。
【００４３】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００４４】
この分類の別の下位分類では、Ｒ７は未置換であるかハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル；−ＯＲｅ；および−ＮＲｄＲｅから選択され；この場合にＲｄは水素およびメチルから選択され、Ｒｅは水素およびＣ１−３アルキルから選択される。
【００４５】
本発明の１実施形態では、Ｒ８は水素、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−８アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−から選択され；この場合に前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００４６】
この実施形態の１分類では、Ｒ８は水素、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００４７】
この分類の１下位分類では、Ｒ８は水素、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジルから選択され；この場合に前記アルキル部分は未置換であるか独立に−ＯＲｅから選択される１または２個の置換基で置換されており、前記テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｅＲｆ−ＣＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＮおよびＣ１−３アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００４８】
本発明の１実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリールおよびヘテロアリールから選択され；この場合にアリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００４９】
この実施形態の１分類では、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にフェニルおよびピリジルから選択され；この場合にフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００５０】
この分類の１下位分類では、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、未置換であるか独立にＲｂから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５１】
さらに別の下位分類では、Ａｒ１は、独立にハロゲンおよびメチルから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。別の下位分類では、前記置換基は塩素およびメチルから選択される。
【００５２】
さらに別の下位分類では、Ａｒ２は、未置換であるか１または２個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。別の下位分類では、前記置換基はフッ素および塩素から選択される。
【００５３】
本発明の１実施形態では、各Ｒａは独立に、−ＯＲｅ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｃ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され；この場合にシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００５４】
この実施形態の１分類では、各Ｒａは独立に、−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、メチルチオ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびシクロプロピルから選択され；この場合にシクロプロピルは未置換であるか独立にＲｈから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００５５】
この分類の１下位分類では、各Ｒａは独立に−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
【００５６】
この分類の別の下位分類では、各Ｒａは独立にヒドロキシ、メトキシ−、ハロゲン、メチルカルボニル−、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
【００５７】
本発明の１実施形態では、各Ｒｂは独立に、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル−、アリール、アリールＣ１−４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル−から選択され；この場合にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００５８】
この実施形態の１分類では、各Ｒｂは独立に、Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルメチル−、シクロヘテロアルキルメチル−、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチル−から選択され；この場合にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００５９】
この分類の１下位分類では、各Ｒｂは独立に、−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、メチルチオ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルメチル−、シクロヘテロアルキルメチル−、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチル−から選択され；この場合にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびピリジル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００６０】
この分類のさらに別の下位分類では、各Ｒｂは独立に、−ＯＲｅ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルから選択され；この場合にフェニル部分は未置換であるか独立にＲｈから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００６１】
本発明の１実施形態では、各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルおよび−ＮＲｄＲｄから選択され；この場合に各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１または２個のＲｈ置換基で置換されていても良く、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは１または２個のオキソ置換基により炭素または硫黄原子上で置換されていても良い。
【００６２】
この実施形態の１分類では、各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル−および−ＮＲｄＲｄから選択され；この場合に各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は１または２個のＲｈ置換基で置換されていても良く、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは１または２個のオキソ置換基により炭素または硫黄原子上で置換されていても良い。
【００６３】
この分類の１下位分類では、各Ｒｃは独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲｄＲｄから選択され；この場合に各アルキル部分はＲｈおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていても良い。
【００６４】
本発明の１実施形態では、各Ｒｄは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル−、アリール、アリールカルボニル−、アリールスルホニル−およびＣ１−１０アルキルスルホニル−から選択され；この場合に前記アルキルおよびアリール基は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００６５】
この実施形態の１分類では、各Ｒｄは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−、フェニル、フェニルカルボニル−、フェニルスルホニル−およびＣ１−６アルキルスルホニル−から選択され；この場合に前記アルキルおよびフェニル基は未置換であるか独立にＲｈから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００６６】
この分類の１下位分類では、各Ｒｄは独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；その場合に前記アルキル基は未置換であるか独立にＲｈから選択される１または２個の置換基で置換されていても良い。
【００６７】
この分類の別の下位分類では、各Ｒｄは独立に、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【００６８】
本発明の１実施形態では、ＲｅおよびＲｆは各場合で独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から選択され；あるいは
同一原子に結合している場合は、ＲｅおよびＲｆがそれらの結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄および窒素から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しており；
各ＲｅおよびＲｆ部分は、未置換であるかＲｈから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素原子上で置換されていても良い。
【００６９】
この実施形態の１分類では、ＲｅおよびＲｆは各場合で独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロメチル−、フェニル、ピリジル、ベンジルおよびピリジルメチル−から選択され；あるいは
同一原子に結合している場合は、ＲｅおよびＲｆがそれらの結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄および窒素から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しており；
各ＲｅおよびＲｆ部分は、未置換であるかＲｈから選択される１、２または３個の置換基によって炭素または窒素原子上で置換されていても良い。
【００７０】
この分類の１下位分類では、ＲｅおよびＲｆは独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；この場合にアルキルは未置換であるかＲｈから選択される１または２個の置換基によって炭素または窒素原子上で置換されている。
【００７１】
別の下位分類では、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素およびＣ１−３アルキルから選択される。
【００７２】
本発明の１実施形態では、各Ｒｈは独立に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル−、−ＯＲｉ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）ｍＲｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｉ、−ＮＲｉＲｉ、−Ｏ（ＣＲｋＲｋ）ｎＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−ＣＯ２（ＣＲｋＲｋ）ｎＣＯＮＲｉＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
【００７３】
この実施形態の１分類では、各Ｒｈは独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル−、−ＯＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｉ、−ＮＲｉＲｉ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒｉ、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｉＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
【００７４】
この分類の１下位分類では、各Ｒｈは独立にハロゲン；Ｃ１−３アルキル；ヒドロキシ；メトキシ−；−ＮＲｉＲｉ［Ｒｉは、水素およびメチルから選択される。］；メチルカルボニルオキシ−；−ＣＦ３；および−ＯＣＦ３から選択される。
【００７５】
本発明の１実施形態では、各Ｒｉは独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−から選択され；この場合に各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されており；各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル部分は、１または２個のオキソ置換基によって炭素または硫黄原子上で置換されていても良く；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはメチルで置換されていても良い。
【００７６】
この実施形態の１分類において、各Ｒｉは独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択され；この場合に各アルキルおよびシクロアルキル部分は未置換であるかオキソ、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００７７】
この分類の１下位分類では、各Ｒｉは独立に水素およびメチルから選択される。
【００７８】
本発明の１実施形態では、各Ｒｋは独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル−、アリールＣ１−３アルキルおよびアリールカルボニルから選択され；この場合に前記各アルキルおよびアリール部分は未置換であるか独立にヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、アリールはメチルで置換されていても良い。
【００７９】
この実施形態の１分類では、各Ｒｋは独立に、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；この場合にアルキルは未置換であるか独立にヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００８０】
この分類の１下位分類では、各Ｒｋは独立に、水素およびメチルから選択される。
【００８１】
本発明の１実施形態では、ｍは１および２から選択される。本発明の１分類では、ｍは１である。本発明の別の分類では、ｍは２である。
【００８２】
本発明の１実施形態では、ｎは１、２および３から選択される。この実施形態の１分類では、ｎは１である。
【００８３】
本発明のさらに別の実施形態は、構造式ＩＡの化合物を含む。
【００８４】
【化８】
2007510649.tif 000006
【００８５】
「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００８６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００８７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００８８】
「シクロアルキル」は、それぞれの炭素原子数が３〜１０個である単環式もしくは二環式または架橋の飽和炭化水素環を意味する。この用語には、結合点が非芳香族部分にあるアリール基に縮合した単環式の環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。
【００８９】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式の芳香環を意味する。この用語には、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキルまたは単環式シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルなどがある。好ましいアリール置換基はフェニルである。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニルなどがある。ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルおよびフラニルである。この実施形態の１分類では、ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニルおよびフラニルである。
【００９１】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または架橋の飽和環であって、この各環が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であることができるものを意味する。この用語は架橋環も指し、それには結合点が非芳香族部分であるアリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式の複素環も含まれる。この用語には、窒素を介して結合した２−または４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。「シクロヘテロアルキル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、ピラニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンゾオオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソチアゾリンジニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、２，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３，２．２］ノニル、２Ｈ−ピロリル、４，４−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，３−イル］ピペリジニル、４，４−スピロ［インドール−３，３−イル］ピペリジニルなどがある。本発明の１実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチンジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、イソチアゾリジニルおよびアザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである。
【００９２】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００９３】
いずれかの可変項（例：Ｒ１、Ｒｄなど）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および／または可変項の組合せは、このような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００９４】
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
【００９５】
【化９】
2007510649.tif 000007
【００９６】
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性および安定性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを選択すべきであることは明らかであろう。
【００９７】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、この置換化合物は１以上の開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、置換基（２個以上）が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
【００９８】
式Ｉの化合物は不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての異性体を包含するものである。
【００９９】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【０１００】
互変異体は、化合物の１個の原子からこの化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なる互変異体として存在し得る。このような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１０１】
【化１０】
2007510649.tif 000008
【０１０２】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたは酢酸エチルもしくはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性アミンの使用またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。
【０１０３】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬によって得ることができる。
【０１０４】
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって、個々のエナンチオマーに分離することができる。この方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物についての結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【０１０６】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩などがある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。「製薬上許容される塩」という用語にはさらに、溶解度または加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンテル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容される塩が含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物について言及する場合は、製薬上許容される塩を含むことは明らかである。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の調節剤である。特に構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。
【０１０９】
「作働薬」とは、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性変化などの内因性調節化合物の効果を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」とは、内因性作働薬の結合を妨害するか、あるいは作働薬の活性を阻害することで効果を発揮する、固有の調節活性を持たない化合物である。「逆作働薬」とは、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作働薬によって生じる逆の効果を生じさせる化合物である。
【０１１０】
本発明の化合物はＣＢ１受容体の調節剤であることから、それ自体が精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、特にはオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチンに対する物質乱用障害の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害および左室肥大などのそれに関連する合併症の治療、ならびにイヌ類およびネコ類などの他の哺乳動物種での肥満の治療または予防においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は喘息の治療においても有用である。
【０１１１】
化合物を「投与」および／または「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１１２】
本発明の方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、この疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
【０１１３】
これら疾患または障害における本発明の化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下は、このような動物疾患モデルの例である。すなわち、ａ）ラットにおける食物摂取の抑制とこの結果生じる体重減量（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニングの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30）；ｅ）マウスにおける自発的自発運動量（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与における減少（Sci. 1999, 283, 401-404）；ｇ）喘息の各種相についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応高進（例えば、see W. M. Abraham et al., ″α4−Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″ J. Clin. Invest. 93, 776 (1993)およびA. A. Y. Milne and P. P. Piper, ″Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig.″ Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)参照）；ｈ）四塩化炭素誘発の進行肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）；ｉ）緩下剤の評価において有用なカニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘（Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9）；ｊ）小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理および小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理に関係する動物モデル（Journal of Pathology (England), 2001, 194(3), 277-88）がある。
【０１１４】
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変動するものであり、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。一般に、１日用量範囲は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇであり、１実施形態ではこの範囲は０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態ではこの範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれが単独投与または分割投与することができる。他方、場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要がある可能性がある。
【０１１５】
静脈投与用の組成物を用いる使用の場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、１実施形態では０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、別の実施形態では０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１６】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日であり、１実施形態ではこの範囲は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇ含む状態の形態で提供される。
【０１１７】
許容される眼科製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【０１１９】
哺乳動物、特にはヒトまたはイヌもしくはネコのようなペットに有効用量の本発明の化合物を提供するのに、好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし所定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。この医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１２１】
吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与することができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまたは加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１２２】
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体と混合して、活性化合物を約０．００５重量％〜５重量％含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。当然のことながら、経皮投与系の形態で投与するには、用量の投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。
【０１２３】
実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、この場合は、固体医薬用担体を用いる。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる。
【０１２４】
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【０１２５】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル（持続性製剤および徐放製剤を含む）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液など）として提供することができる。このような組成物は、いかなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはこれら両方とを均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤、カシェ剤またはカプセルには、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇ含有させる。
【０１２６】
本発明の化合物の別の好適な投与手段には、閉鎖を行う場合と行わない場合での、注射、静脈ボラスまたは注入などがあり、腹腔内、皮下、筋肉および局所でのものである。
【０１２７】
本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物もある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【０１２８】
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなる。
【０１２９】
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または連続静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
【０１３０】
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。このような他薬剤は、これら薬剤が通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、このような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、別個または同一医薬組成物で投与可能な抗精神病薬、認識力強化剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、不安緩解剤、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害薬および他の抗肥満薬、ならびに抗糖尿病薬、脂質低下剤および抗高血圧剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明はまた、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防方法であって、そのような治療を必要とする患者またはＣＢ１受容体調節剤介在疾患を生じる危険性がある患者に対して、協同で効果的な緩解を生じるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の１以上の有効成分を投与する段階を有する方法をも提供する。
【０１３４】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む医薬組成物が提供される。
【０１３５】
従って本発明のさらに別の態様によれば、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防用の医薬製造における、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分の使用が提供される。従って本発明のさらに別の態様では、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防における同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む製造品が提供される。このような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０１３６】
肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用することが可能であることは明らかであろう。
【０１３７】
さらに本発明は、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の食欲抑制剤を投与する段階を有する方法も提供する。
【０１３８】
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
【０１４０】
本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１４１】
本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の肥満および肥満関連状態を治療する上で有用な別の薬剤を投与する段階を有する方法も提供する。
【０１４２】
本発明の化合物との併用に好適な薬剤には、
（ａ）（１）グリタゾン類（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン（darglitazone）；エングリタゾン；イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤおよびＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）ならびにＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５、０３／０２７１１２、０３／０３５６０２、０３／０４８１３０、０３／０５５８６７などに開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（２）ブホルミン、メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（３）ＩＳＩＳ１１３７１５およびＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３に開示のものなどのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（４）アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グリペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；トラザミド；およびトルブタミドなどのスルホニル尿素類；（５）レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）などのメグリチニド類；（６）アカルボース；アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４などのα−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬；（７）テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）およびＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害薬；（８）リノグリリド（linogliride）およびＡ−４１６６などのなどのインシュリン分泌促進剤；（９）クロモキシル（clomoxir）およびエトモキシル（etomoxir）などの脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール（midaglizole）；イサグリドール（isaglidole）；デリグリドール（deriglidole）；イダゾキサン（idazoxan）；エアロキサン（earoxan）；およびフルパロキサン（fluparoxan）などのＡ２拮抗薬；（１１）ビオタ（biota）、ＬＰ−１００、ノバラミド（novarapid）、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリンあるいはインシュリン模倣薬；（１２）ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（farglitazar）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン類；（１３）ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４、マルグリタザーおよびレグリタザル（ＪＴＴ−５０１）ならびにＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３／０５３９７６に開示のものなどのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；および（１４）他のインシュリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体作働薬；（１６）ＷＯ０３／０１５７７４に開示のものなどのＧＬＫ調節剤；（１７）ＷＯ０３／０００２４９に開示のものなどのレチノイド調節剤；（１８）４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジンならびにＷＯ０３／０２４４４７、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５などに開示の化合物などのＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬；（１９）ＷＯ０３／０３７８６４に開示のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬；（２０）ＷＯ０３／００７９９０に開示のものなどのＡＴＰ消費促進剤；（２１）ＴＲＢ３阻害薬；（２２）ＷＯ０３／０４９７０２に開示のものなどのバニロイド受容体リガンド、（２３）ＷＯ０３／０１５７８１、ＷＯ０３／０４０１１４に開示のものなどの血糖降下剤；（２４）ＷＯ０３／０３５６６３に開示のものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬；（２５）ＷＯ９９／５１２２５およびＵＳ２００３０１３４８９０ならびにＷＯ０１／２４７８６、ＷＯ０３／０５９８７０に開示のものなどの薬剤；（２６）ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されたインシュリン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−１）；（２７）ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０３／０３５６４０などに開示のものなどのアデノシンＡ２拮抗薬のような抗糖尿病薬；
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベラム（colesevelum）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）；およびクエストラン（登録商標）などの胆汁酸封鎖剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびＺＤ−４５２２など、そしてＷＯ０３／０３３４８１に開示の化合物、特にはシンバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬；（５）アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７などのアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害薬；（７）スクアレン合成酵素阻害薬；（８）プロブコールなどの抗酸化剤；（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン（gemcabene）およびゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricor（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体、そしてＷＯ０３０３３４５６、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０４８１１６、ＷＯ０３／０５３９７４、ＷＯ０３／０５９８６４、ＷＯ０３／０５８７５などの開示のものなどのＰＰＡＲα作働薬；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などのＦＸＲ受容体調節剤；（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８ならびにＵＳ２００３０１２５３５７、ＷＯ０３／０４５３８２、ＷＯ０３／０５３３５２、ＷＯ０３／０５９８７４などに開示のものなどのＬＸＲ受容体調節剤；（１２）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害薬；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害薬；（１４）ＷＯ０３／０２４３９５に開示のものなどのＰＰＡＲδ部分作働薬；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害薬；（１６）ＧＷ５０１５１６およびＧＷ５９０７３５など、そしてＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３に開示のものなどのなどのＰＰＡＲδ作働薬；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）インプリタピド（inplitapide）、ＬＡＢ６８７およびＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬；（１９）転写調節剤；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発剤；（２２）血小板凝集阻害薬���（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害薬；および（２４）ナイアシン受容体作働薬；（２５）ＷＯ９９／０７３５７、ＷＯ９９／１１２５５、ＷＯ９９１２５３４、ＷＯ９９／１５５２０、ＷＯ９９／４６２３２、ＷＯ００／１２４９１、ＷＯ００／２３４４２、ＷＯ００／２３６３３１、ＷＯ００／２３６３３２、ＷＯ００／２１８３５５、ＷＯ００／２３８５５３、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／１００４０３、ＷＯ０２／１０２７８０、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４２１９４、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０６６５８１などに開示のものなどのＰＰＡＲ調節剤；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示のようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示の置換酸誘導体；（２８）ＷＯ０２／０９０３４７、ＷＯ０２／２８８３５、ＷＯ０３／０４５９２１、ＷＯ０３／０４７５７５に開示のものなどのアポリポタンパク質Ｂ阻害薬；（２９）ＷＯ０３／０４７５１７、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０３／０４８０８１などに開示のものなどの因子Ｘａ調節剤のような脂質低下剤；
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール（tilisolol）およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム、エフォニジピン（efonidipine）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル（benazepril）；カプトプリル；シラザプリル（cilazapril）；デラプリル（delapril）；エナラプリル；フォシノプリル（fosinopril）；イミダプリル（imidapril）；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル（moexipril）；キナプリル（quinapril）；キナプリラト（quinaprilat）；ラミプリル（ramipril）；ペリンドプリル（perindopril）；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル（spirapril）；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル（trandolapril）およびゾフェノプリル（zofenopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；（５）オマパトリラト（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル（ecadotril）、フォシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト（sampatrilat）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬；（６）テゾセンタン（tezosentan）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９などのエンドテリン拮抗薬；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬；（８）カンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル（naftopidil）、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、チザニジンおよびグアノベンズなどのα２作働薬；ならびに（１２）アルドステロン阻害薬；（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示のものなどのアンギオポイエチン−２結合剤などの抗高血圧剤；
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンならびにＷＯ０３／００６６３に開示のものなどの５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬；（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ・シンセラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））およびＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ならびに米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５５３２２３７号、５６２４９４１号、６０２８０８４号および６５０９３６７号；ならびにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４２１７４、ＷＯ０３／５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／０７７８４７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３；および米国特許第６５０９３６７号、ＥＰＯＮｏ．ＥＰ−６５８５４６に開示のものなどのＣＢ１（カンナビノイド−１）拮抗薬／逆作働薬；（４）ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン拮抗薬；（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）およびＡ３３１４４０およびＷＯ０２／１５９０５に開示のもの；ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作働薬、ならびにＵＳ２００３／０１３４８３５、米国特許第６３１６４７５号、ＷＯ０２／０７４７５８、ＷＯ０２／４０４６１、ＷＯ０３／０２４９２８、ＷＯ０３／０２４９２９、ＷＯ０３／０３１４３２、ＷＯ０３／���４４０５９、ＷＯ０３／０５９３４１、ＷＯ０３／０６６６０４に開示のものなどのヒスタミンＨ３受容体調節剤；（６）Ｔ−２２６２９６（Takeda）、ＳＮＰ−７９４１（Synaptic）ならびにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０３／３５０５５、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０４５３１３、ＷＯ０３／０４５９２０、ＷＯ０３／０４７５６８、ＷＯ０３／０４５９１８、ＷＯ０３／０５９２８９、ＷＯ０３／０６０４７５；米国特許第６５６９８６１号および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９およびＪＰ１４３７０５９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；ならびに米国特許第６００１８３６号；およびＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、ＷＯ０１／８９５２８、ＷＯ０３／０６２２０９などに開示のものなどのＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬；（９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６２５８８３７号、６３１３２９８号、６３２６３７５号、６３２９３９５号、６３３５３４５号、６３３７３３２号、６３２９３９５号および６３４０６８３号；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＥＰ１３０６０８５；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４��、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０３／０５９９０５、ＷＯ０３／０６６０５５；およびノルマンの報告（Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000)）に開示の化合物などのＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬；（１０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman LaRoche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（１１）特許第５５５２５２４号；５５５２５２３号；５５５２５２２号；５５２１２８３号；およびＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（１２）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９、ＷＯ０３／０６４３７５に開示のものなどのオピオイド拮抗薬；（１３）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１に開示のものなどのオレキシン拮抗薬；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６号に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（１６）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ならびにＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（１７）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５ならびに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７；およびＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどのＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）作働薬；（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５およびＹＭ３４８ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０３／０３３４７９、ＷＯ０３／０５７１６１、ＷＯ０３／０５７２１３、ＷＯ０３／０５７６７３、ＷＯ０３／０５７６７４、ＷＯ０３／０１５３５７６などに開示の��のなどの５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作働薬；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作働薬；（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）；ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５およびＨＳ−１３１（Melacure）ならびにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／０１２５１９２、ＷＯ０１／５２８８０、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６２７６、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／１８３２７、ＷＯ０２／３８５４４、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０８１４３０、ＷＯ０３／０６６０４、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７などに開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（２２）シブトラミン（メリジア（Meridia；登録商標）／レズクチル（Reductil；登録商標））およびそれらの塩ならびに米国特許第４７４６６８０号、４８０６５７０号および５４３６２７２号および米国特許公開２００２／０００６９６４およびＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（２３）デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許第６３６５６３３号およびＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作働薬；（２５）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；（２６）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（２７）ＷＯ０２／０２１０１、ＷＯ０３／０５７２５５、ＷＯ０３／０５９８７１に
開示のものなどのＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Nisshin Kyorin）、ＬＹ−３７７６０４（Lilly）およびＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５７０５５１５号、米国特許第５４５１６７７号；およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３５６２０、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０３／０９４６、ＷＯ０３／０４４０１６、ＷＯ０３／０４４０１７、ＷＯ０３／０５９３４８に開示のものなどのβ３（β−アドレナリン受容体３）作働薬；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）ならびにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に記載のものなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（３３）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸ならびにＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化剤；（３５）文献（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（３６）グルココルチコイド拮抗薬；（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２、３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、ＷＯ０２／０７２０８４、ＷＯ０３／０４３９９９、ＷＯ０３／０４４０００、ＷＯ０３／０４４００９、ＷＯ０３／０６５９８３などに開示のものなどの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害薬；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬；（３９）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＷＯ０１／３５９８８、ＷＯ０１／６２２６６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３５０５７、ＷＯ０３／０３５６７、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０５７２００、ＷＯ０３／０５７６６６、ＷＯ０３／０６８７４８、ＷＯ０３／０６７５７およびＥＰ１２５８４７６に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（４０）テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）およびジエチルアンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン（esteracin）、エベラクトン（ebelactone）Ａ、エベラクトンＢ、ＡＴＬ−９６２およびＲＨＣ８０２６７、ならびにＷＯ０１／７７０９４および米国特許第４５９８０８９号、４４５２８１３号、５５１２５６５号、５３９１５７１号、５６０２１５１号、４４０５６４４号、４１８９４３８号および４２４２４５３号に開示のものなどのリパーゼ阻害薬；（４１）脂肪酸輸送体阻害薬；（４２）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４３）グルコース輸送体阻害薬；および（４４）リン酸輸送体阻害薬；（４５）１４２６（Aventis）および１９５４（Aventis）ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７およびＷＯ０３／０１５７６９に開示の化合物などの食欲抑制性二環式化合物；（４６）ＷＯ０３／０２６５９１に開示のものおよびＰＹＹ３−３６などのペプチドＹＹおよびＰＹＹ作働薬；（４７）マスリニン酸、エリスロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、ならびにＷＯ０３／０１１２６７に開示の化合物などの脂質代謝調節剤；（４８）ＷＯ０３／０２６５７６に開示のものなどの転写因子調節剤；（４９）ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示のものなどのＭｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）調節剤；（５０）ＷＯ０３／４０１０７に開示のものなどの食欲抑制剤；（５１）ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７などに開示のものなどの５ＨＴ６受容体調節剤；（５２）ＷＯ０３／０３１４３９などに開示のものなどの５ＨＴ１ａ調節剤；（５３）ＷＯ０３／０２９２１���、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などのに開示のものなどのｍＧｌｕＲ５調節剤；（５４）ＷＯ０３／０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などに開示のもののような５ＨＴ拮抗薬；（５５）ＷＯ０３／０５３４５１などに開示のもののような脂肪再吸収阻害薬；（５６）ＷＯ０３／０５７２３７などに開示のもののようなインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびこの調節剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の化合物と併用される具体的なＮＰＹ５拮抗薬には、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリニル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミドならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがある。
【０１４４】
本発明の化合物と併用される具体的なＤＰ−ＩＶ阻害薬は、
【０１４５】
【化１１】
2007510649.tif 000010
2007510649.tif 000011
2007510649.tif 000012
2007510649.tif 000013
およびこれらの製薬上許容される塩から選択される。
【０１４６】
「肥満」とは、過剰の体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の面では健常な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。
【０１４７】
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者を指す。アジア諸国では、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義の全てを包含するものである。
【０１４９】
肥満誘発または肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（lumbodynia）、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
【０１５１】
「（肥満および肥満関連障害の）治療」とは、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を低減または維持することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。治療のさらに別の結果は、糖尿病関連疾患の発生および／または重度の低下である場合がある。この治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物もしくは脂肪などの食事の具体的な成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要のある患者での減量を好適に生じさせることができる。この治療はまた、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての代謝速度の上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減少によって生じる代謝抵抗性の低減を生じさせることもできる。
【０１５２】
「（肥満および肥満関連障害の）予防」とは、本発明の化合物を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を低減または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満の危険性がある被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。予防のさらに別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止があり得る。予防の別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生および／または重度の低下があり得る。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、このような治療は、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または純度を防止することができる。
【０１５３】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満に原因としているかあ、あるいは肥満の結果である。肥満関連障害の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度上昇およびインシュリン耐性上昇、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに急性リンパ芽球性白血病小児などの代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがある。肥満関連のさらに別の例には、症候群Ｘとも称される代謝症候群、インシュリン耐性症候群、不妊などの性的および生殖機能不全、男性における性腺機能低下症および女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性傷害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系の全身炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の化合物は、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
【０１５４】
本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも称される）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも称される）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、インシュリン依存型ではない糖尿病）は多くの場合、インシュリンレベルが正常または高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。この化合物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
【０１５５】
片頭痛の治療または予防において、本発明の化合物をエルゴスタミン類または５−ＨＴ１作働薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの他の抗片頭痛薬と併用することができることは明らかであろう。
【０１５６】
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱剤または抗不安剤と併用することができることは明らかであろう。
【０１５７】
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。
【０１５８】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５９】
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミンおよびセルトラリン、ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６０】
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６１】
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびこれの製薬上許容される塩などがある。
【０１６２】
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン、およびＷＯ０３／０３７９０５に開示のもの、ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６３】
好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。
【０１６４】
さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬を、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好ましく用いることができる。本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、���９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３および同０２／１６３４４；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。
【０１６５】
本発明で使用される具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（aperpitant）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６６】
好適な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６７】
好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
【０１６８】
好適なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６９】
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１７０】
好適なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、上記で記載のものなどがある。
【０１７１】
本明細書で使用される場合に「薬物乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。これらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。
【０１７２】
特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。
【０１７３】
他の「薬物乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
【０１７４】
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコ消費の停止を助ける上で有用であり、ニコチン依存症およびニコチン禁断症状の治療において有用である。式Ｉの化合物は、タバコ喫煙者などのニコチンの消費者において、喫煙からの完全または部分的な禁欲を生じさせる。さらに、禁断症状症候群が軽くなり、通常タバコ消費停止に伴う体重増加を減少させたり、起こさないようにする。禁煙に関して、式Ｉの化合物は、ニコチン作働薬もしくは部分ニコチン作働薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、あるいはタバコ消費の停止を助ける上で効力を示す別の有効成分；例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン（ornortriptyline）などの抗鬱剤；またはブスピロンもしくはクロニジンなどの抗不安薬と併用することができる。
【０１７５】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗精神病薬の併用によって、躁病の治療効果が高まり得ることは明らかであろう。このような併用は、躁病発症を治療するための作用を迅速に開始することで、「随時」処方が可能になると期待されるものと考えられる。さらに、このような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。このような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０１７６】
そこで本発明のさらに別の態様によれば、躁病の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬の使用が提供される。
【０１７７】
本発明はさらに、躁病の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の抗精神病薬を、そのような治療を必要とする患者または躁病発症の危険性がある患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１７８】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む医薬組成物が提供される。
【０１７９】
ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として存在することができることは明らかであろう。このような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０１８０】
従って、本発明のさらなるあるいは別の態様では、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤としての、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む製造品が提供される。
【０１８１】
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は同じ製薬上許容される担体に入っていることができ、従って同時に投与することができることは明らかである。それらは、同時に服用される従来の経口製剤などの別の医薬担体に入ったものとすることができる。「組合せ」という用語は、これらの化合物が別の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、抗精神病薬は錠剤として投与することができ、妥当な期間内で、ＣＢ１受容体調節剤を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速溶解経口製剤として投与することができる。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌の上に乗せた時に、約１０秒以内に溶ける経口投与剤である。
【０１８２】
本発明の範囲には、軽躁病の治療または予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体調節剤の使用が含まれる。
【０１８３】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体調節剤との組合せが、統合失調障害の治療において高い効果を提供し得ることは明らかであろう。このような併用は、統合失調症症状を治療するための作用を急速に開始することで、「随時」での処方が可能となると期待されるものと考えられる。さらに、このような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。このような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０１８４】
本明細書で使用される場合の「統合失調障害」という用語は、妄想性統合失調症、解体性分裂病、緊張型統合失調症、未分化統合失調症および残存性統合失調症；統合失調症様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；二人組精神病；物質誘発精神病；および不特定の精神病を含む。
【０１８５】
統合失調障害に一般に関連する他の状態には、自傷行動（例：レッシュナイハン症候群）および自殺のそぶりなどがある。
【０１８６】
ＣＢ１受容体調節剤との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。
【０１８７】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンｍ１受容体作働薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンｍ１受容体作働薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。
【０１８８】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、この例にはＭＤＬ１００９０７、ＳＢ−２４７８５３およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）もＣＢ１受容体調節剤との併用で有用であり、この例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。
【０１８９】
さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬が、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好適に用いることができる。本発明での使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、前述の種類の化合物群から選択される。
【０１９０】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗喘息薬との組合せが喘息の治療または予防における効果を高めることができ、喘息の治療または予防用の医薬製造において用いることが可能であることは明らかであろう。
【０１９１】
本発明はさらに、喘息の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用で効果的な改善をもたらすような量の本発明の化合物およびそのような量の抗喘息薬を投与する段階を有する方法も提供する。
【０１９２】
本発明の化合物と併用する上で好適な抗喘息薬には、（ａ）ナタリズマブ（natalizumab）および米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類およびコルチコステロイド類；（ｃ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、デスクロラタジン（descloratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｄ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol）、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３など）およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）およびＢＡＹ−１００５など）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）などの抗コリン作動薬；（ｆ）ＷＯ０３／０６８７５９などに開示のものなどのケモカイン受容体、特にＣＣＲ−３の拮抗薬；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療または予防の効果を高めることが可能であり、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療もしくは予防用の医薬製造において用いることが可能であることは明らかであろう。
【０１９４】
本発明はさらに、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１９５】
本発明の化合物との併用で使用される好適な抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下剤および洗浄緩下剤（または湿潤剤）、充填剤および刺激剤；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の緩下剤および洗浄緩下剤には、マグネシウムおよびドキュセートナトリウム；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の充填剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の刺激剤には、アントロキノン類（anthroquinones）およびフェノールフタレイン；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９６】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗肝硬変薬の組合せが肝硬変の治療もしくは予防の効果を高めることが可能であり、肝硬変の治療または予防のための医薬製造で使用可能であることは明らかであろう。
【０１９７】
本発明はさらに、肝硬変の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗肝硬変薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１９８】
本発明の化合物との併用で使用するのに好適な抗肝硬変薬には、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなどの他の抗炎症薬および抗代謝薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
本発明の治療方法は、他のＣＢまたはＧ蛋白結合受容体より優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
【０２００】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状緩和を含む研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には公知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびにイヌおよびネコなどのペットが含まれる。
【０２０１】
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作働薬と併用する場合、式Ｉの化合物のβ−３作働薬に対する重量比は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組合せも上記範囲に含まれるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２０２】
下記の図式および実施例で使用される略称：Ａｃ：アシル；ブライン：飽和塩化ナトリウム溶液；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチル−ホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｇまたはｇｍ：グラム；ｈまたはｈｒ：時間；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析；ｉｎｖａｃｕｏ：ロータリーエバポレータ留去；ＬＣ−ＭＳまたはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトラム；Ｍｅ：メチル；ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロマイド；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳまたはｍｓ：質量分析スペクトラム；Ｎ／Ａ：該当なし；Ｐｈ：フェニル；ｒｂ：丸底；ｒｔまたはＲＴ：室温；Ｒｔ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ｕＬ、ｕｌ、μＬまたはμｌ：ミクロリットル；ＵＶ：紫外線。
【０２０３】
下記の反応図式は、本発明に記載の構造式Ｉの新規な１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン類の合成に用いることができる方法を示したものである。別段の断りがない限り、置換基はいずれも上記で定義の通りである。有機合成の文献で公知の合成的変換に基づくいくつかの戦略を、一般式Ｉの標題の化合物の製造に用いることができる。反応図式１で逆合成的に示した好ましい合成方法は、Ｘで表示された置換基が下記に記載の官能基である一般式２の好適に置換された２−ピリドンを介して進行する。そして、一般式２の２−ピリドンは、一般式１の１，２−ジアリールエタノンから誘導される。反応図式２〜１１には、反応の進行方向に一般式Ｉの標題の化合物の好ましい合成方法を詳細に示してある。
【０２０４】
【化１２】
2007510649.tif 000014
【０２０５】
一般式１の１，２−ジアリールエタノン類は市販されているか、あるいは有機合成の業界で公知のいくつかの方法のいずれかを用いて合成することができる。図式２には、一般式１の１，２−ジアリールエタノンの合成に関する２つの方法を示してある。第１の例（反応式１）では、室温から溶媒の還流温度までの温度で、ＴＨＦなどの溶媒中にて金属マグネシウムを用いて、一般式３の置換アリールメチルブロマイドをグリニャル試薬に変換する。次に、得られたグリニャル試薬を一般式４の置換アリールニトリルに加える。反応混合物の酸性加水分解、次に有機生成物の抽出によって、示したように一般式１の１，２−ジアリールエタノンを得る。アリール基Ａｒ１またはＡｒ２のいずれかがグリニャル試薬と反応性である官能基で置換されていても良い場合に好ましい１，２−ジアリールエタノン類１の別途合成を、反応図式２の下部分に示してある（反応式２）。ここで、一般式５の置換アリール酢酸を低温で（−７８°℃〜−５０℃）、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて２当量のリチウムビス（トリメチルシリルアミド）などの強塩基と反応させる。これはアリール酢酸５を二重に脱プロトン化して、ジアニオンを発生させ、これは一般式６の置換アリールカルボン酸エステルを加えるとディークマン反応を受ける。ディークマン反応のこの変法では、中間体であるケト酸は円滑に脱炭酸して、一般式１の１，２−ジアリールエタノンが生成する。
【０２０６】
【化１３】
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【０２０７】
反応図式３には、一般式１の１，２−ジアリールエタノンを３位の置換基（式２、図式１でのＸ）がシアノ基である一般式２の２−ピリドンに変換する２通りの方法を示してある。この変換は、反応図式３に示した２つの方法のいずれかを用いて行い、好ましい方法は、得られた２−ピリドン（２）での置換基Ｒ３の選択によって決まる。Ｒ３置換基が水素原子であることが望まれる場合、最初に一般式１の１，２−ジアリールエタノンを、反応式１に示したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって一般式７のビニル系アミドに変換する。この縮合反応は、高温、代表的には室温〜１５０℃の温度で反応溶媒としてＤＭＦアセタールを用いて行い、ビニル系アミド７はＥおよびＺジアステレオマー異性体の混合物として得られる。この手順の第２段階では、ビニル系アミド７をシアノアセトアミドと縮合させて、一般式２の２−ピリドン（Ｘ＝ＣＮ）を得る。この反応は通常、アルカリ金属の水素化物またはアルコキシドなどの強塩基存在下にＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。
【０２０８】
反応図式３の下部分にある反応式２には、一般式２の２−ピリドン類の別途製造手順を示してあり、Ｒ３置換基が水素原子以外の基となるように選択される場合には、これによって優れた全体収率が得られる。この反応手順では、１，２−ジアリールエタノン１を最初に一般式８のオルト−エステルと縮合させて、一般式９のビニル系エステルをＥおよびＺジアステレオマー異性体の混合物として得る。次に、上記の方法に従って、一般式９のビニル系エステルをシアノアセトアミドと縮合させて、一般式２の２−ピリドン類を得ることができる。
【０２０９】
【化１４】
2007510649.tif 000016
【０２１０】
一般式Ｉの新規化合物の合成の最終段階についてのいくつかの方法を、反応図式４〜１１に示した。
【０２１１】
反応図式４には、一般式２の化合物を一般式１の標題化合物に変換する方法を示してある。この反応手順では、最初に一般式２の２−ピリドンを塩素化して、一般式１０の２−クロロピリジン誘導体を得る。この塩素化反応は、いくつかの塩素化試薬を用いて行うことができる。例えば、塩化メチレンなどの不活性溶媒中でオキサリルクロライドで２を処理することで、２−クロロピリジン１０を得る。この塩素化は代表的には、室温から溶媒還流温度の温度で行い、１〜２４時間にわたって用いる。別法で、室温から１０５℃の温度で、溶媒非存在下にて、２−ピリドン２をオキシ塩化リンとともに加熱することによっても、一般式１０の２−クロロピリジンが得られる。次に、得られた２−クロロピリジン（１０）について、Ｒ４置換基を有する一般式１１のアミンを用いる求核芳香族置換反応を行い、一般式１２の２−置換ピリジンを得る。この反応は、室温から溶媒還流温度の温度で、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦまたはハロカーボン溶媒などの好適な非プロトン性溶媒中で行う。一般構造１２のアミンのアシル化は、２位でのアミノ基が反応性に乏しいために非常に困難である場合が多い。しかしながら、アシル化に先立って２−アミノ基の脱プロトン化を行うことで収率を高めることができ、温和な反応条件（例えば、比較的低い反応温度）を用いることが可能となる。この脱プロトン化は、室温以下にてＮａＨまたはＭｅＭｇＢｒなどの各種塩基を用いて行うことができる。アミンアニオンを一般式１３のアシル化剤で処理することで、所望のアミド１４が得られる。このアミドを単離および精製することができるか、あるいはＮａＨなどの別の塩基で直接処理することで環化を行うことができる。カルボニルに隣接するメチレンが脱プロトン化されたら、これは隣接するニトリル上での分子内求核攻撃を生じることができ、Ｗがアミノ基である一般式Ｉの標題化合物が得られる（１５）。この工程は、アミド開裂を防止する上で好適な温度、代表的には室温以下で、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ハロカーボンまたはそれらの混合物などの好適な非プロトン性溶媒中で行う。
【０２１２】
【化１５】
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【０２１３】
アシル化剤１３が塩素などのＲ１に好適な脱離基を有する場合、アミン類またはシアン化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の各種求核剤を用いて求核置換を行うことができる。これらの反応は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な非プロトン性溶媒中で行う。この反応は、テトラエチルアンモニウムブロマイドなどの相間移動触媒を使用することで、あるいはＸが偶然塩素である場合に、ＫＩを添加することで最初に塩素を置換して、より良好な脱離基を形成することで促進することができる。反応基質が十分に塩基性である場合、アミド１４は自発的に環化して１５を与える場合があり、あるいは中間体１４を単離し、次に図式４で前述した方法で、塩基で処理することができる。
【０２１４】
【化１６】
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【０２１５】
１２から一般式１７の置換ナフチリジノンを形成する新規な別途手法を図式６に示した。本願人の知る限り、この変換については文献で報告されておらず、Ｎ−（３−アセチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド核構造（例：１７）の製造を非常に容易にするものである。このワンポット工程の途中で、２−アミノピリジンを、無希釈またはピリジンなどの適切な溶媒とともに、３当量より多い無水酢酸で処理する。場合によってはＤＭＡＰなどの塩基も、酢酸ナトリウムと組み合わせて用いるが、常に用いるとは限らず、反応液を加熱して５０℃〜１５０℃とするが、より好ましくは８０℃〜１１０℃である。必要な反応条件は部分的に、置換基Ａｒ２、Ａｒ１、Ｒ３および特にはＲ４によって決まる。メチルなどの小さいＲ４基は、アシル化／環化を行うのに相対的に低い温度を必要とする。Ｒ４の立体障害が大きくなるに連れて、同じ変換を行うのに、より高温およびより長い反応時間が必要となる。４〜１２時間の代表的な反応時間が一般的であるが、１２時間を超える時間が必要になる場合もある。有機合成の当業者であれば、アミンおよびこのアシル化条件の通常予想される生成物がアセトアミド生成物であって、１７ではないと考えられることから、これが複雑な工程であることは理解できよう。
【０２１６】
【化１７】
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【０２１７】
図式７には、一般式１７の新規化合物の製造へのいくつかの別途手法を示してある。しかしながら、これら各手法では、図式６で示した１段階とは対照的に、少なくとも２段階が必要とされる。さらに、図式７で用いられる試薬は、安価で比較的無害な無水酢酸と比較して、非常に反応性が高く、毒性で、高価で、製造が困難であり、あるいは安定性の問題を有する場合がある。ジケテン（１８）、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１９）、５−アセチル−「メルドラムス（Meldrums）酸」（２０）およびアセトアセチルクロライド（２１）はそれぞれ、同じ主要なアセトアセトアミド中間体２２を得るのに若干異なる手法を提供する。クレメンスらの報告（Clemens and Hyatt, J. Org. Chem., 1985, 50, 2431-2435；この文献における参考文献が、試薬１８〜２１のそれぞれの使用に関する情報を提供する）では、簡便に取り扱われるジケテン代替物を提供する１９の使用について記載されている。化合物１９は、触媒を用いることなく、立体障害のある芳香族アミンをアセトアセチル化して揮発性の副生成物のみを生じる能力を有すると謳われていることから、使用する上で最も実用的な試薬であることがわかるであろう。１９を加熱して１００℃を超える温度とすると、それが分解してアセトンおよびアセチルケテンを与え、これは活性なアセトアセチル化種である。１２の存在下では中間体２２が形成されるはずであり、これは塩基存在下に環化を受けて、一般式１５の化合物（Ｒ１＝アセチル）を与える。１５を無水酢酸に曝露すると、所望の一般式１７の化合物が得られる。
【０２１８】
【化１８】
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【０２１９】
図式６に示した化学を考慮すると、一般式２３の他の無水物が同様の条件下でどのような挙動を示すかがわかることは興味深かった。この場合、一般式２４の化合物が得られた。例えば、図式６の条件を用いて、無水プロピオン酸を１２と反応させると、４−ジ−Ｎ−プロピオンイミドが形成される。このイミドをメトキシドで処理することで、４−Ｎ−プロピオンアミドを形成することができる。
【０２２０】
【化１９】
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【０２２１】
上記の内容から、反応図式４および５に示したように一般式２の化合物における３位の置換基がシアノ基である場合、一般式Ｉの標題化合物での得られる置換基Ｒ２は１級アミノ基（Ｒ２＝ＮＨ２）となることがわかる。さらに、Ｒ２がアミド官能基（Ｒ２＝ＮＨＣＯＲｃ）を有する場合（図式６〜８）、例えば高温で塩酸またはトリフルオロ酢酸の水溶液を用いる酸加水分解などの標準的な方法を用いて、アミドを加水分解して１級アミンに戻すことができる。これらの手順を用いて誘導される一般式１５の化合物の１級アミノ基は、有機合成の業界で公知の方法を用いて、上記で定義の置換基Ｒ２の定義の範囲内である各種の別の官能基に変換することができる。例えば一般式１５の化合物におけるアミノ基は、反応図式９に示したように、それぞれ適切なアシル化試薬（例：ＲｃＣＯＣｌ）またはスルホニル化試薬（例：ＲｃＳＯ２Ｃｌ）との反応によって、アミド、カーバメートまたは尿素（２５）およびスルホンアミドまたはスルホニル尿素（２６）に変換することができる。一般式１５の化合物を、反応図式６に示したように過剰のアシル化試薬またはスルホニル化試薬と反応させると、このアミノ基が２回アシル化またはスルホンル化されて、カルボキシイミド（２７）またはスルホンイミド（２８）誘導体が形成される場合がある。
【０２２２】
【化２０】
2007510649.tif 000022
【０２２３】
一般式１５の化合物における１級アミノ基は、アルキル化反応、還元的アミノ化、マイケル付加などを用いて、置換基Ｒ２の定義の範囲内である他の基とすることもできる。例えば、塩基存在下に一般式２９のアルキル化剤を用いて、一般式１５の化合物をアルキル化することで、反応図式１０の反応式１に示したように、一般式３０のモノアルキル化またはジアルキル化誘導体が得られる。反応図式９に示したアシル化またはスルホニル化反応を反応図式１０に示したアルキル化反応と組み合わせる手順で、一般式１５の化合物を用いることが可能であることも明らかであろう。例えば、一般式２５の化合物についてＮ−アルキル化反応を行う場合、一般式３２のＮ−アルキルカルボキサミドは、反応図式１０の反応式２に示した生成物である。同様に、一般式２６の化合物をアルキル化することで、一般式３３のＮ−アルキルスルホンアミドが得られる（反応式３）。一般式２５および２６の化合物は、ミツノブ反応手順における有用な基質でもある。従って、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルの存在下に、これら化合物（２５および２６）を一般式３１のアルコールと反応させることでも、Ｎ−アルキル化生成物３２および３３が得られる。
【０２２４】
最後に、一般式２５または２６の化合物がそれのＲｃ置換基において好適な脱離基またはヒドロキシル基を有する場合、反応図式１０の反応式２および３に記載の条件を用いて、分子内アルキル化または分子内ミツノブ反応を行うことが可能である。これらの場合、アルキル化試薬２９またはアルコール３１は反応混合物に含まれず、置換基Ｒ５およびＲｃが閉じて環を形成している一般式３２または３３の複素環化合物が生成物である。
【０２２５】
【化２１】
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【０２２６】
反応図式９および１０に示した方法以外に、一般式１５の化合物の１級アミノ基を、有機合成で公知の各種方法を用いて、さらに修飾することができる。一般式１５の化合物のアミノ基は、アリールボロン酸の銅介在カップリング（Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R. -P. ; Winters, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936）またはアリールハライドのパラジウム介在カップリング（Muci, A. R. Buchwald, S. L. Topics in Current Chemistry 2002, 219 (Cross-Coupling reactions), 131-209参照）などの方法を用いてＮ−アリール化することができる。一般式１５の化合物のアミノ基をこれらの方法のいずれかを用いて修飾する場合、反応図式１１の上部分に示したように、Ｒ５が芳香族またはヘテロ芳香族環である一般式３４の化合物が得られる。一般式１５の化合物をジアゾ化して、一般式３５のジアゾニウム塩を得ることもできる。次に、反応図式１１の下部分に示したように、３５などのジアゾニウム塩を、Ｒ２が上記で定義の通りである一般式Ｉの化合物の別の例に変換することができる。例えば、ジアゾニウム塩（３５）を、サンドマイヤー反応あるいはスズキ交差カップリング、ヘック反応、シュティレ反応などの各種パラジウム（０）触媒交差カップリング反応およびパラジウム介在のアルコキシ化もしくはアミノカルボニル化反応で利用することができる。
【０２２７】
【化２２】
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【実施例】
【０２２８】
（実施例１）
【０２２９】
【化２３】
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【０２３０】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａ：３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
４−クロロベンジル２，４−ジクロロフェニルケトン（４．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（７．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、７５℃で２０時間加熱した。揮発分を減圧下に除去して粗生成物を得て、これを直接次の段階で用いた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５４（Ｍ＋１）、３５６（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４７分。
【０２３１】
段階Ｂ：６−（２．４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ニトリル
段階Ａからの３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１４．４ｍｍｏｌと仮定）、シアノアセトアミド（１．３３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（１．４５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中懸濁液に室温で滴下した。この緩やかな添加が完了した後、反応液を加熱して９５℃として２．５時間経過させた。ほとんどのＤＭＦを減圧下に除去してから、反応液を１８％クエン酸水溶液で希釈した。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。固体残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、風乾して生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）、３７７（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４７分。
【０２３２】
段階Ｃ：２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ニトリル（４．７５ｇ）に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して１００℃として１３時間経過させた。冷却して室温とした後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に除去してから、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、３０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３９２．９（Ｍ＋１）、３９４．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４５分。
【０２３３】
段階Ｄ：６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
２−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（２．０３ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＮＣＨ３（１３ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を密閉容器中にて加熱して６７℃として９時間経過させてから、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３８７．８（Ｍ＋１）、３８９．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２６分。
【０２３４】
段階Ｅ：Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ｄの生成物３５５ｍｇのピリジン（７．２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ）および無水酢酸（２．６７ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して９０℃としてから３時間４５分間経過させ、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液と次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１３．９（Ｍ＋１）、５１５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８７分。
【０２３５】
（実施例２）
【０２３６】
【化２４】
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【０２３７】
３−アセチル−４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１の生成物１６ｍｇの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液０．５ｍＬを加えた。反応液を５０℃で５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物がほとんど生成していないことを示したことから、追加の濃ＨＣｌ溶液０．２ｍＬを加えた。９０℃まで昇温させて４．５時間経過させ、この時点で反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７１．９（Ｍ＋１）、４７３．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３２分。
【０２３８】
（実施例３）
【０２３９】
【化２５】
2007510649.tif 000027
【０２４０】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例１の生成物（６５ｍｇ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（９．６ｍｇ）を室温で合わせた。７分後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かしてから、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、ＥｔＯＡｃで展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１５．９（Ｍ＋１）、５１７．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６８分。
【０２４１】
（実施例４）
【０２４２】
【化２６】
2007510649.tif 000028
【０２４３】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３の生成物（２１ｍｇ）を、１，４−ジオキサン２．８ｍＬおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液１ｍＬと合わせた。室温で１５時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、ＥｔＯＡｃで展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３０．０（Ｍ＋１）、４３２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７７分。
【０２４４】
（実施例５）
【０２４５】
【化２７】
2007510649.tif 000029
【０２４６】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例４の生成物（１８ｍｇ）を、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。反応液を加熱して８５℃として１時間経過させ、この時点でのＬＣ／ＭＳはかなりのイミド形成を示していた。反応液を濃縮し、１，４−ジオキサンに再溶解させてから、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で１５時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、ＥｔＯＡｃで展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７１．９（Ｍ＋１）、４７３．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７９分。
【０２４７】
（実施例６）
【０２４８】
【化２８】
2007510649.tif 000030
【０２４９】
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，４，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５−オン
実施例１の生成物（５９．５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｅＭｇＢｒ溶液０．５２ｍＬ（１．４Ｍ、７５％トルエン／２５％ＴＨＦ）を加えた。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液、次にＮａＨＣＯ３／ＮａＯＨ水溶液（４：１）で洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１２．０（Ｍ＋１）、５１４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝５．１４分。
【０２５０】
（実施例７）
【０２５１】
【化２９】
2007510649.tif 000031
【０２５２】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エト−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（０．１９ｇ）、無水酢酸（０．８９ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６９．２ｍｇ）およびピリジン（４ｍＬ）を代わりに用いた以外は、実施例１に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。反応液を９０℃で４時間、１００℃で３．５時間加熱した。２５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２７．９（Ｍ＋１）、５２９．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１９分。
【０２５３】
（実施例８）
【０２５４】
【化３０】
2007510649.tif 000032
【０２５５】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（０．１３ｇ）、無水酢酸（１．１ｇ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびピリジン（２．６ｍＬ）を代わりに用いた以外は、実施例１に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。反応液を９０℃で６時間加熱した。２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行う別の分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製を行って、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２７．９（Ｍ＋１）、５２９．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９０分。
【０２５６】
（実施例９）
【０２５７】
【化３１】
2007510649.tif 000033
【０２５８】
３−アセチル−４−（ベンジルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２からの生成物（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ）および臭化ベンジル（１２μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を終夜攪拌した。反応の進行が全く認められなかった。反応混合物を冷却して０℃とし、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（４ｍｇ）を加えた。反応液を１０分間攪拌し、臭化ベンジル（１２μＬ）を加えた。懸濁液を室温とし、終夜攪拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。４５％酢酸エチル／ヘキサンで展開を行う分取シリカＴＬＣプレートでの精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６１．９（Ｍ＋１）、５６３．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝５．０９分。
【０２５９】
（実施例１０）
【０２６０】
【化３２】
2007510649.tif 000034
【０２６１】
３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２からの生成物（６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（５ｍｇ）で処理した。懸濁液を１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（１５μＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、７時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで展開を行う分取シリカＴＬＣプレートでの精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５００．０（Ｍ＋１）、５０２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６７分。
【０２６２】
（実施例１１）
【０２６３】
【化３３】
2007510649.tif 000035
【０２６４】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例２からの生成物（７０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（７ｍｇ）で処理した。懸濁液を１０分間攪拌してから、ジメチルカルボアミルクロライド（１５μＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行う分取シリカＴＬＣプレートでの精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４３．０（Ｍ＋１）、５４５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２７分。
【０２６５】
（実施例１２）
【０２６６】
【化３４】
2007510649.tif 000036
【０２６７】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２からの生成物（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を窒素下に、ヨウ化メチル（７３μＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ）で処理した。懸濁液を終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行う分取シリカＴＬＣプレートでの精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２８．１（Ｍ＋１）、５３０．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０８分。
【０２６８】
（実施例１３）
【０２６９】
【化３５】
2007510649.tif 000037
【０２７０】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド
実施例２からの生成物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を窒素下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（１０ｍｇ）で処理した。懸濁液を５分間攪拌し、メトキシアセチルクロライド（４０μＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４３．８（Ｍ＋１）、５４５．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１９分。
【０２７１】
実施例１段階Ｃの生成物を原料とし、適切なアミンで処理して、反応図式１〜１１に記載の、そして前記の実施例に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２７２】
（実施例１４〜実施例２５）
【０２７３】
【表２】
2007510649.tif 000038
2007510649.tif 000039
2007510649.tif 000040
【０２７４】
（実施例２６）
【０２７５】
【化３６】
2007510649.tif 000041
【０２７６】
Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａ：１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン１３．２ｇのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール２３．８ｇを加えた。混合物を７５℃で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、これ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７７】
段階Ｂ：６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
段階Ａからの粗生成物をメタノール４．４ｍＬおよびシアノアセトアミド４．６１ｇ含有ＤＭＦ８０ｍＬに溶かした溶液を、ＮａＨ（４．９８ｇ、鉱油中６０％分散品、使用直前にヘキサンで洗浄することで過剰のオイルを含まない）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液の入ったフラスコに、カニューレで移し入れた。溶液を加熱して９５℃として２．５時間経過させてから、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液で２回、水で２回洗浄してから、濃縮して固体を得た。この固体を温エタノールに懸濁させ、冷却し、次に標題化合物を濾過によって単離し、真空乾燥した。
【０２７８】
段階Ｃ：２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル
段階Ｂの生成物（１．５ｇ）に、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して１００℃として１７時間経過させた。冷却して室温とした後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に除去し、次に残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５８．９（Ｍ＋１）、３６０．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０７分。
【０２７９】
段階Ｄ：６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
段階Ｃの生成物（３００ｍｇ）に、Ｈ２ＮＣＨ３（３．３４ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５３．９（Ｍ＋１）、３５５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２１分。
【０２８０】
段階Ｅ：Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ｄの生成物（２５２ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ）および無水酢酸（１．３４ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して９０℃として５時間経過させてから、濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かした。得られた溶液を１．３Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーと、次に６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８０．０（Ｍ＋１）、４８２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５７分。
【０２８１】
（実施例２７）
【０２８２】
【化３７】
2007510649.tif 000042
【０２８３】
Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａ：６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
実施例２６段階Ｃの生成物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（０．８３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌したところ、この時点でのＬＣ／ＭＳは反応が完了していないことを示した。昇温させて５０℃としてから６時間経過させ、この時点で反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋１）、３９８．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．７７分。
【０２８４】
段階Ｂ：Ｎ−［３−アセチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａの生成物（２６９ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（９９．５ｍｇ）および無水酢酸（１．２８ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して９５℃として１４時間経過させ、その後ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３に溶かした。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、次に３３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２２．１（Ｍ＋１）、５２４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１３分。
【０２８５】
下記の実施例は、実施例２３の反応副生成物である。
【０２８６】
【表３】
2007510649.tif 000043
2007510649.tif 000044
【０２８７】
（実施例３０）
【０２８８】
【化３８】
2007510649.tif 000045
【０２８９】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例２３からの生成物（１６ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を約４８時間攪拌した。反応混合物を氷／水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行う分取シリカＴＬＣプレートでの精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５００．０（Ｍ＋１）、５０２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４１分。
【０２９０】
（実施例３１）
【０２９１】
【化３９】
2007510649.tif 000046
【０２９２】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例２２の生成物（６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ）およびメタノール（０．７５ｍＬ）を加えた。約２時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していないことを示した。Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加え、反応液をさらに１時間攪拌してから、これを部分的に濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄してから、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を４２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４４．０（Ｍ＋１）、５４６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０２分。
【０２９３】
（実施例３２）
【０２９４】
【化４０】
2007510649.tif 000047
【０２９５】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
実施例１１の条件を用いて、実施例２の生成物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４９．９（Ｍ＋１）、５５１．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２４分。
【０２９６】
（実施例３３）
【０２９７】
【化４１】
2007510649.tif 000048
【０２９８】
酢酸２−｛［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル
実施例２の生成物（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アセトキシアセチルクロライド（０．２ｍＬ）を加えた。反応液をＣＥＭマイクロ波リアクタ中にて加熱して９０℃とし、合計で３４分間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７２．１（Ｍ＋１）、５７４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０６分。
【０２９９】
（実施例３４）
【０３００】
【化４２】
2007510649.tif 000049
【０３０１】
Ｎ−［３−アセチル−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例３３の生成物（７７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液をブラインおよび１０％ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、０％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３０．１（Ｍ＋１）、５３２．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８５分。
【０３０２】
（実施例３５）
【０３０３】
【化４３】
2007510649.tif 000050
【０３０４】
Ｎ−［３−アセチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−５−ｐ−トリルピリジン−３−カルボニトリル（０．２６ｇ）、無水酢酸（３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ）およびピリジン（５ｍＬ）を代わりに用いた以外は、実施例１に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。反応液を９０℃で終夜加熱した。２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製することで、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９３．９（Ｍ＋１）、４９５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８９分。
【０３０５】
（実施例３６）
【０３０６】
【化４４】
2007510649.tif 000051
【０３０７】
Ｎ−［３−アセチル−７−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例１段階Ｅの一般的手順を用いて、５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリルを無水酢酸およびＤＭＡＰのピリジン溶液で処理して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１４．０（Ｍ＋１）、５１６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１１分。
【０３０８】
（実施例３７）
【０３０９】
【化４５】
2007510649.tif 000052
【０３１０】
１−アセチル−８−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−オン
段階Ａ：Ｎ−［３−（ブロモアセチル）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例１の生成物（２５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（０．２０ｍＬ）およびＢｒ２（４滴）を加えた。反応液を加熱して５０℃として３０分間経過させ、Ｂｒ２（３滴）を加えた。約９０分後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５９２．０（Ｍ＋１）、５９４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２６分。
【０３１１】
段階Ｂ：１−アセチル−８−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−オン
段階Ａの生成物（２５ｍｇ）に、ＮａＯＡｃ（６０ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応液を終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水およびブラインで洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１２．０（Ｍ＋１）、５１４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１８分。
【０３１２】
（実施例３８）
【０３１３】
【化４６】
2007510649.tif 000053
【０３１４】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］プロパンアミド
段階Ａ：Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−プロピオニルプロピオンアミド
実施例１段階Ｄの生成物（１．２５ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（３９３ｍｇ）およびプロピオンアルデヒド（６．１９ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して９０℃として６．７５時間経過させ、反応の主生成物がＮ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−プロピオニルプロピオンアミドとなったことがＬＣ／ＭＳによって示されるまで１００℃で加熱した。反応液を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かした。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ブライン（１：１）、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５６．０（Ｍ＋１）、５５８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４６分。
【０３１５】
段階Ｂ：Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］プロパンアミド
段階Ａの生成物（１．５６ｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、メタノール（３ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９９．８（Ｍ＋１）、５０１．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９５分。
【０３１６】
（実施例３９）
【０３１７】
【化４７】
2007510649.tif 000054
【０３１８】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］ブタンアミド
実施例３８に記載のものと同様の手順を用いて、実施例１段階Ｄの生成物を無水酪酸と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２８．０（Ｍ＋１）、５３０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２９分。
【０３１９】
（実施例４０）
【０３２０】
【化４８】
2007510649.tif 000055
【０３２１】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（９２ｍｇ、実施例３８の反応副生成物として単離）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１６ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加え、１５分後に、追加のＮａＨ（２９ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加えた。酢酸数滴で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ブライン（１：１）で洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４４．０（Ｍ＋１）、４４６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０８分。
【０３２２】
（実施例４１）
【０３２３】
【化４９】
2007510649.tif 000056
【０３２４】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例４０の生成物（７２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、鉱油中６０％分散品）、次にアセチルクロライド（３０μＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、ＮＥｔ３（４５μＬ）を加えた。さらに１時間の反応時間後、ＴＬＣでは反応が完結していないことが示された。アセチルクロライド（１５μＬ）およびＮＥｔ３（４５μＬ）を反応液に加えたが、それによってイミド（Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド）が生じた．メタノールおよびＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。溶液を濃縮し、残留物の２：１ＴＨＦ：メタノール（８ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ）で処理した。ＴＬＣでは、室温で約１０分後に、イミドのアミドへの変換が示された。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄した。濃縮溶液を、０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８６．０（Ｍ＋１）、４８８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２４分。
【０３２５】
（実施例４２）
【０３２６】
【化５０】
2007510649.tif 000057
【０３２７】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ：Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルプロピオンアミド
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル［実施例１段階Ｃの生成物をイソブチルアミンと反応させることで製造］（０．２６ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．４７ｍＬ、１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ３：１溶液）を加え、次にプロピオニルクロライドを加えた。１時間４５分後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。脱水した溶液（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）、４８８．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６０分。
【０３２８】
段階Ｂ：４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４０の一般的手順を用い、段階Ａの生成物をＮａＨで処理して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）、４８８．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５６分。
【０３２９】
（実施例４３）
【０３３０】
【化５１】
2007510649.tif 000058
【０３３１】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例４２の生成物（２８ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（５ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加えた。反応液を１０分間攪拌してから、アセチルクロライド（７μＬ）を加えた。２時間後、追加のアセチルクロライド２０μＬを加え、さらに９０分後に再度加えた。さらに１時間の反応時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２８．０（Ｍ＋１）、５３０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２７分。
【０３３２】
（実施例４４）
【０３３３】
【化５２】
2007510649.tif 000059
【０３３４】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１２の一般的手順を用いて、実施例４３の生成物をヨウ化メチルと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋１）、５４４．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４０分。
【０３３５】
実施例４２の生成物を用い、ＮａＨおよび適切な酸塩化物もしくはエチルイソシアネート（最後の実施例）で処理して、反応図式１〜１１に記載の、および前記の実施例に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０３３６】
（実施例４５〜実施例４８）
【０３３７】
【表４】
2007510649.tif 000060
2007510649.tif 000061
【０３３８】
（実施例４９）
【０３３９】
【化５３】
2007510649.tif 000062
【０３４０】
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例３１の一般的な脱保護手順を用い、実施例４５の生成物をＣｓ２ＣＯ３およびメタノールと反応させて酢酸エステルを開裂させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４４．１（Ｍ＋１）、５４６．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１６分。
【０３４１】
（実施例５０）
【０３４２】
【化５４】
2007510649.tif 000063
【０３４３】
Ｎ１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
実施例４６の生成物（４６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＮ（ＣＨ３）２（０．５０ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）およびＫＩ（５０ｍｇ）を加えた。３時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。脱水した溶液（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮し、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７１．０（Ｍ＋１）、５７２．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５６分。
【０３４４】
実施例４６の生成物を用い、ＮＨ３またはＨ２ＮＣＨ３で処理して、実施例５０に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０３４５】
（実施例５１〜実施例５２）
【０３４６】
【表５】
2007510649.tif 000064
【０３４７】
（実施例５３）
【０３４８】
【化５５】
2007510649.tif 000065
【０３４９】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ：Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルブチルアミド
実施例４２段階Ａの手順を用い、実施例１段階Ｄの生成物をＭｅＭｇＢｒと、次にブチリルクロライドと反応させて、標題化合物を得た。
【０３５０】
段階Ｂ：４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４０に記載の手順を用いて、段階Ａの生成物をＮａＨと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５７．９（Ｍ＋１）、４５９．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２９分。
【０３５１】
（実施例５４）
【０３５２】
【化５６】
2007510649.tif 000066
【０３５３】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ：Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
実施例４２段階Ａの手順を用い、実施例１段階Ｄの生成物をＭｅＭｇＢｒ、次に３−メチルブタノイルクロライドと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋１）、４７４．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４３分。
【０３５４】
段階Ｂ：４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４０に記載の手順を用いて、段階Ａの生成物をＮａＨと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋１）、４７４．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４５分。
【０３５５】
（実施例５５）
【０３５６】
【化５７】
2007510649.tif 000067
【０３５７】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−プロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ：Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミド
実施例４２段階Ａの手順を用い、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（実施例２６段階Ｄの手順を用いて、実施例１段階Ｃの生成物をプロピルアミンと反応させることで製造）をＭｅＭｇＢｒと、次にプロピオニルクロライドと反応させて標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７２．１（Ｍ＋１）、４７４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４０分。
【０３５８】
段階Ｂ：４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−プロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４０に記載の手順を用いて、段階Ａの生成物をＮａＨと反応させて標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７２．０（Ｍ＋１）、４７４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４３分。
【０３５９】
実施例４３に記載のものと同様の手順を用いて、実施例５３、実施例５４、実施例５５の生成物を用い、それらをアセチルクロライドと反応させて、下記の実施例化合物を製造した。
【０３６０】
【表６】
2007510649.tif 000068
【０３６１】
（実施例６０）
【０３６２】
【化５８】
2007510649.tif 000069
【０３６３】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２．４−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３の生成物（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロライド（１５μＬ）およびトリエチルアミン（２７μＬ）と０℃で合わせた。反応液を１５分間攪拌し、この時点でメタノール（２ｍＬ）を加えた。反応液を４．５時間攪拌してから、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８８．０（Ｍ＋１）、４９０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４５分。
【０３６４】
（実施例６１）
【０３６５】
【化５９】
2007510649.tif 000070
【０３６６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロ−Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（３０５ｍｇ）［実施例４２段階Ａの方法を用いて、実施例２７段階Ａの生成物をクロロアセチルクロライドと反応させることで製造］のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌してから、これを酢酸数滴で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃからの再結晶によってさらに精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０６．０（Ｍ＋１）、５０８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５６分。
【０３６７】
（実施例６２）
【０３６８】
【化６０】
2007510649.tif 000071
【０３６９】
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａ：２−クロロ−Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１段階Ｄの生成物（５４３ｍｇ）のＴＨＦ（６．３ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．１０ｍＬ、１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ３：１溶液）を０℃で加えた。この反応液を５分間攪拌してから、クロロアセチルクロライド（０．１２２ｍＬ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。脱水した溶液（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮し、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋１）、４６６．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６９分。
【０３７０】
段階Ｂ：Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａの生成物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を０℃で加えた。約１０分後、アセチルクロライド（６１．４μＬ）を加えた。追加のアセチルクロライド（３０μＬ）を加えた。反応溶液の分析で、４−アミノ、４−Ｎ−アセトアミドおよび４−ジ−Ｎ−アセトアミドの間での分布が示された。Ｃｓ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）のメタノール（約５ｍＬ）溶液を加えることでイミドを開裂させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０６．０（Ｍ＋１）、５０８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５０分。
【０３７１】
（実施例６３）
【０３７２】
【化６１】
2007510649.tif 000072
【０３７３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を実施例６２の副生成物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６４．０（Ｍ＋１）、４６６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１３分。
【０３７４】
（実施例６４）
【０３７５】
【化６２】
2007510649.tif 000073
【０３７６】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
実施例６１の生成物（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して６０℃とした。約１時間後、反応液を冷却して室温とし、メタノール（１ｍＬ）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１：１）で洗浄した。有機層を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５９０．０（Ｍ＋１）、５９２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５９分。
【０３７７】
（実施例６５）
【０３７８】
【化６３】
2007510649.tif 000074
【０３７９】
Ｎ−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例６４の生成物（４０ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）と室温で合わせた。１時間後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４７．９（Ｍ＋１）、５４９．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３２分。
【０３８０】
実施例６１の生成物を原料とし、反応図式１〜１１および前記の実施例に記載の手順を用いて、下記の別の化合物を製造した。
【０３８１】
【表７】
2007510649.tif 000075
2007510649.tif 000076
【０３８２】
（実施例６９）
【０３８３】
【化６４】
2007510649.tif 000077
【０３８４】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
段階Ａ：２−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
実施例２７段階Ａの生成物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．９２ｍＬ、１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ３：１溶液）を０℃で加えた。反応液を５分間攪拌してから、クロロアセチルクロライド（０．０８ｍＬ）を加えた。反応液を約７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。脱水した溶液（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮し、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７１．９（Ｍ＋１）、４７３．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３２分。
【０３８５】
段階Ｂ：Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
段階Ａの生成物（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を室温で加えた。２０分後、無水酢酸（０．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して６０℃として約２．５時間経過させた。メタノール（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５５．９（Ｍ＋１）、５５７．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３７分。
【０３８６】
（実施例７０）
【０３８７】
【化６５】
2007510649.tif 000078
【０３８８】
Ｎ−［３−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例６９の生成物（８５ｍｇ）を、室温でメタノール（７ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）水（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）と合わせた。１．５時間後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１３．９（Ｍ＋１）、５１５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０５分。
【０３８９】
（実施例７１）
【０３９０】
【化６６】
2007510649.tif 000079
【０３９１】
Ｎ−［３−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ａ：６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
実施例２７段階Ａの条件を用い、２−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（実施例１段階Ｃと同様の条件を用いて６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボニトリルから製造）をイソブチルアミンと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４１４．１（Ｍ＋１）、４１５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６８分。
【０３９２】
段階Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
実施例６２段階Ａと同様の条件を用いて、段階Ａの生成物をクロロアセチルクロライドと反応させて標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８９．９（Ｍ＋１）、４９１．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４０分。
【０３９３】
段階Ｃ：Ｎ−［３−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
段階Ｂの生成物（８０ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を室温で加えた。約２０分後、無水酢酸（０．１７ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して５５℃とした。ＬＣ／ＭＳは、Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミドが形成されたことを示している。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製取得物について実施例６５と同様の条件で処理を行って、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３１．９（Ｍ＋１）、５３３．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１３分。
【０３９４】
（実施例７２）
【０３９５】
【化６７】
2007510649.tif 000080
【０３９６】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ：Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６２段階Ａの生成物（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＮ（ＣＨ３）２（１．５０ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）およびＫＩ（２９ｍｇ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ブライン（１：１）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。脱水した溶液（Ｎａ２ＳＯ４）を濃縮して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７３．０（Ｍ＋１）、４７５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝２．７０分。
【０３９７】
段階Ｂ：４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａの生成物（７６．３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、鉱油中６０％分散品）を加えた。４５分後、反応が完結した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７３．１（Ｍ＋１）、４７５．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝０．８８分（超高速ＬＣ／ＭＳ法を使用）。
【０３９８】
（実施例７３）
【０３９９】
【化６８】
2007510649.tif 000081
【０４００】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
実施例７２の生成物（４８．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して１０５℃とした。約１時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１：１）で洗浄した。有機層を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５７．１（Ｍ＋１）、５５９．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４０分。
【０４０１】
（実施例７４）
【０４０２】
【化６９】
2007510649.tif 000082
【０４０３】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例７３の生成物（４４ｍｇ）を、室温でメタノール（６ｍＬ）、水（０．６５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ）と合わせた。２．５時間後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１５．０（Ｍ＋１）、５１７．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５５分。
【０４０４】
実施例６２段階Ａの生成物を原料とし、反応図式１〜１１および前記の実施例に記載の手順を用いて、ピロリジンまたはＮ−メチルプロパン−２−アミンのいずれかとの初期反応によって、下記の追加の化合物を製造した。
【０４０５】
【表８】
2007510649.tif 000083
【０４０６】
（実施例８０）
【０４０７】
【化７０】
2007510649.tif 000084
【０４０８】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３６８．５ｍｇ、実施例６２段階Ａの条件を用いて、実施例１段階Ａの生成物を２−メトキシアセチルクロライドと反応させることで製造）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮａＨ（４８ｍｇ、鉱油中６０％分散品）と合わせた。１５分後、酢酸（０．２ｍＬ）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。濃縮残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびアセチルクロライド（０．５ｍＬ）に懸濁させた。ＬＣ／ＭＳでアシル化が完了したことが示された時点で、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。濃縮残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０２．０（Ｍ＋１）、５０４．００（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９２分。
【０４０９】
（実施例８１）
【０４１０】
【化７１】
2007510649.tif 000085
【０４１１】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メトキシアセトアミド（実施例６２段階Ａの条件を用いて、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソブチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリルを２−メトキシアセチルクロライドと反応させることで製造）を、実施例８０の条件を用いてＮａＨと反応させて、４−アミノ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、それを実施例６４の手順に従ってアシル化して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５８６．０（Ｍ＋１）、５５８７．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６４分。
【０４１２】
（実施例８２）
【０４１３】
【化７２】
2007510649.tif 000086
【０４１４】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例８１の生成物を実施例６５の条件で処理して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４４．０（Ｍ＋１）、５４５．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３６分。
【０４１５】
（実施例８３）
【０４１６】
【化７３】
2007510649.tif 000087
【０４１７】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
標題化合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を、実施例４３の副生成物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋１）、５４３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６５分。
【０４１８】
（実施例８４）
【０４１９】
【化７４】
2007510649.tif 000088
【０４２０】
Ｎ′−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
標題化合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を、実施例５９の副生成物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５５．２（Ｍ＋１）、５５７．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７３分。
【０４２１】
（実施例８５）
【０４２２】
【化７５】
2007510649.tif 000089
【０４２３】
Ｎ′−［３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
実施例６１の生成物（５０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）と合わせた。反応液を加熱して９５℃とし、９０分間攪拌し、この時点で溶液を減圧下に濃縮した。０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６０．９（Ｍ＋１）、５６２．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４８分。
【０４２４】
（実施例８６）
【０４２５】
【化７６】
2007510649.tif 000090
【０４２６】
Ｎ′−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メトキシアセトアミド（実施例６２段階Ａの条件を用い、実施例２７段階Ａの生成物を２−メトキシアセチルクロライドと反応させることで製造）を、実施例８０の条件を用いてＮａＨと反応させて４−アミノ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−３−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを実施例８５の条件で処理して、標題化合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５７．０（Ｍ＋１）、５５８．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７０分。
【０４２７】
（実施例８７）
【０４２８】
【化７７】
2007510649.tif 000091
【０４２９】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例６０の生成物を実施例６４の条件、次に実施例６５の条件で処理して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２９．９（Ｍ＋１）、５３１．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１５分。
【０４３０】
（実施例８８）
【０４３１】
【化７８】
2007510649.tif 000092
【０４３２】
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５−オン
標題化合物を、実施例６０の副生成物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９８．０（Ｍ＋１）、５００．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．８３分。  （実施例８９）
【０４３３】
【化７９】
2007510649.tif 000093
【０４３４】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５４の生成物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（５ｍｇ、鉱油中６０％品）と合わせた。懸濁液を１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（３７μＬ）を加えた。反応液を室温で約６．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）、４８８．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．７２分。
【０４３５】
（実施例９０）
【０４３６】
【化８０】
2007510649.tif 000094
【０４３７】
３−ベンジル−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４，６−トリメチル−４，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−５（３Ｈ）−オン
実施例１の生成物（８０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を、ベンジルアミン（１６μＬ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２ｍｇ）および酢酸（８．５μＬ）と合わせた。反応液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。濃縮残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５８７．１（Ｍ＋１）、５８９．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８６分。
【０４３８】
（実施例９１）
【０４３９】
【化８１】
2007510649.tif 000095
【０４４０】
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
段階Ａ：２−（Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）酢酸メチル
実施例１段階Ａの生成物（１ｇ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２３．５ｍｇ、鉱油中６０％品）、次に２−（クロロカルボニル）酢酸メチル（０．４１４ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、約３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。溶液を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８７．９（Ｍ＋１）、４９０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２７分。
【０４４１】
段階Ｂ：４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
段階Ａの生成物を実施例１段階Ｅの条件で処理して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３０．０（Ｍ＋１）、５３２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７６分。
【０４４２】
（実施例９２）
【０４４３】
【化８２】
2007510649.tif 000096
【０４４４】
４−（Ｎ−アセチルアセトアミド）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
標題化合物を、実施例９１の副生成物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７２．０（Ｍ＋１）、５７４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１２分。
【０４４５】
（実施例９３）
【０４４６】
【化８３】
2007510649.tif 000097
【０４４７】
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例９１の生成物（１０ｍｇ）のイソプロパノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ）を加えた。反応液を５０℃で約１４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していないことを示したので、溶液を圧力管中にて９０℃で３時間加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、溶液を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮残留物を、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５８．０（Ｍ＋１）、５６０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．９３分。
【０４４８】
（実施例９４）
【０４４９】
【化８４】
2007510649.tif 000098
【０４５０】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
実施例９１段階Ａの生成物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＨ３のメタノール溶液（７Ｍ）２ｍＬを加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌してから、これを濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８８．０（Ｍ＋１）、４９０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０５分。
【０４５１】
（実施例９５）
【０４５２】
【化８５】
2007510649.tif 000099
【０４５３】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例９１の生成物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＨ３のメタノール溶液（７Ｍ）３ｍＬを加えた。反応液を室温で約１５時間攪拌してから、これを濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。濃縮残留物を、１００％ＥｔＯＡｃで展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７３．０（Ｍ＋１）、４７５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１９分。
【０４５４】
（実施例９６）
【０４５５】
【化８６】
2007510649.tif 000100
【０４５６】
４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２．４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ジメチルアミン塩酸塩（２６．１ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（０．１６ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を約３０分間攪拌してから、実施例９１の生成物（８５ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液を５０℃で３．５時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。濃縮残留物を、６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４３．０（Ｍ＋１）、５４５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５１分。
【０４５７】
（実施例９７）
【０４５８】
【化８７】
2007510649.tif 000101
【０４５９】
９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−２，６−ジメチルピリド［５，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
イソプロピルアミン（２７．３μＬ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（０．１６ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を約１５分間攪拌してから、実施例９１の生成物（８５ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液を５０℃で３．５時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。濃縮残留物を、８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で展開を行うシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３９．０５４１．０（Ｍ＋１）、５４５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４７分。
【０４６０】
（実施例９８）
【０４６１】
【化８８】
2007510649.tif 000102
【０４６２】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
実施例６２段階Ａの生成物（８０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（８４ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（５５．４ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、これをＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５５．０（Ｍ＋１）、４５７．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．００分。
【０４６３】
（実施例９９）
【０４６４】
【化８９】
2007510649.tif 000103
【０４６５】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド
実施例９８の生成物（４３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（６５μＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約４時間攪拌してから、これをＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アセトアミドを得て、それについて実施例６５の条件での処理を行って、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９６．８（Ｍ＋１）、４９８．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９４分。
【０４６６】
（生物実施例１）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された組換えヒトＣＢＡ受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。総アッセイ容量は２５０μＬ（ＣＢ１受容体膜溶液２４０μＬ＋被験化合物溶液５μＬ＋［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液５μＬ）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０、シグマ（Sigma）社から）を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液５μＬを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら３０℃で５時間インキュベートする。９６ウェルハーベスタを用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、ＩＣ５０値から計算する（DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989）。
【０４６７】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイも、同様にＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて行う。
【０４６８】
本発明のＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１結合アッセイで１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１アッセイの場合と比べてＣＢ２結合アッセイで１００倍のＩＣ５０値を有しており、通常はＣＢ２結合アッセイで１μＭより大きいＩＣ５０を有する。
【０４６９】
（生物実施例２）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、ＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートで被験化合物および０．３４ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液７０μＬと混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μＬ／ウェルの０．５Ｍ  ＨＣｌを加えることで停止する。総細胞内ｃＡＭＰレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート（New England Nuclear Flashplate）およびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
【０４７０】
被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には０．５ｎＭの作働薬ＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。別法として、ＣＰ５５９４０についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。
【０４７１】
ＣＢ２受容体についての機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０４７２】
本発明のＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１機能アッセイで１０μＭ未満のＥＣ５０を有しており、本発明の好ましいＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物はＣＢ２機能アッセイで１μＭ未満のＥＣ５０を有する。好ましい選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬は、ＣＢ２機能アッセイで１μＭより大きいＥＣ５０値を有する。
【０４７３】
（生物実施例３）
ラットまたはマウスでの急性飼料摂取試験 ：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。動物施設条件（湿度および温度を制御し、２４時間中１２時間の明期）に少なくとも２日間馴致させた後、齧歯類ケージから飼料を取り出す。実験化合物またはそれの媒体を、経口投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与してから、既知量の飼料をケージに戻す。投与と飼料提供の間の至適な時間間隔は、前記化合物の脳内濃度が最も高くなる時点を基準にした化合物の半減期に基づいたものとする。数回の時間間隔で、飼料残留を測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果を媒体の効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウスもしくはラットならびにいくつかの種類の標準的な齧歯類飼料を用いることができる。
【０４７４】
（生物実施例４）
ラットまたはマウスでの慢性体重低下試験：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。離乳の時点または離乳から間もなく、対照飼料より脂肪およびショ糖の割合が高い飼料のみ摂取できるようにすることで、ラットまたはマウスを肥満状態とする。一般に使用されるラット系統には、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）で繁殖させたスプレーグ・ドーリーなどがある。いくつかのマウス系統を用いることが可能であるが、ｃ５７Ｂ１／６マウスが、他の系統より肥満および高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる一般的な飼料には、研究用飼料（Research Diet）Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）またはＤ１２４５１ （４５％脂肪）およびバイオサーブ（BioServ）Ｓ３２８２（６０％脂肪）などがある。対照ラットと比較して、有意に重くなり、体脂肪率が高くなるまで（多くの場合、９週間）、齧歯類に飼料を摂取させる。この齧歯類には、経口、腹腔内、皮下または静脈のいずれかで、実験化合物またはそれの媒体の注射（１〜４回／日）または連続注入による投与を行う。飼料摂取量および体重を、１日１回以上の頻度で測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果および体重低下効果を媒体の効果と比較する。
【０４７５】
（生物実施例５）
尾懸垂試験
尾懸垂試験は、マウス（Steru et al., 1987）、ラット（Izumi et al, 1997）およびアレチネズミ（Varty et al., 2003）での化合物の抗鬱薬様効果のスクリーニングを行うのに広く用いられている。これは、動物を標準的な持続的嫌悪状態に曝した場合に無力感が生じるという原理に基づくものである。すなわち、動物を尾で吊り下げた場合に、この動物が、いくつかの逃避指向的行動を示し、一時的に不動の期間があって、時間が経過すると完全に不動状態となる。三環系化合物、モノアミン取り込み遮断薬またはセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）などの非常に広い範囲の抗鬱剤を予め投与しておくと、試験と通じて不動の期間が有意に減少するが、不安緩解剤や抗精神病薬ではそれは起こらない（Wong et al., 2000; Oxenkrug 1999）。
【０４７６】
被験者
温度（２２℃）および湿度（３０〜７０％）を一定に維持したコロニー室で雄マウスを飼育し、飼料（ハーラン・テクラド（Harlan Teklad）飼料＃７０１２、５％脂肪；３．７５ｋｃａｌ／ｇ）および飲料水は自由に摂取させる。挙動実験に関しては、マウスを逆明／暗周期（２１：００に点灯し、０９：００に消灯）下で群飼育し（１０匹／ケージ）、試験は１０：００〜１４：００で行う。
【０４７７】
薬剤
式（１）の化合物を、１％Ｔｗｅｅｎ８０−生理食塩水溶液に溶かし、溶解度を上げるためにＤＭＳＯを加えても良い。化合物を、０．１ｍＬの容量で腹腔内投与する。
【０４７８】
尾懸垂試験
精密直線負荷セルに接続された尾ハンガーのある自動尾懸垂装置（TSE Systems, Bad Homburg, Germany）を用いる。マウスの尾１ｃｍを尾ハンガーに挿入し、非刺激性粘着テープで固定する。マウスを、テーブル天板から３５ｃｍの高さに６分間にわたって尾で懸垂させる。この間、負荷セルがマウスの動きを記録し、このデータを中央コンピュータに送り、そこで期間内での不動率を記録し、合計不動期間を計算する。合計不動期間を、処置に関する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で従属変数として用いる。
【０４７９】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述および説明したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2007510649.tif 000107
2007510649.tif 000108
2007510649.tif 000109