(57)【要約】  本発明は、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト単独、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストをノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と組み合わせたもの（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）と組み合わせたもの（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）、ならびに血管運動症状の治療におけるそれらの使用法に関する。
2007515395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる有効量の活性成分を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項５】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）を選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと同時に投与するところの、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）を選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと連続して投与するところの、請求項４記載の方法。
【請求項７】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストとノルエピネフリン再取り込み阻害剤が単一の化合物であるところの、請求項４記載の方法。
【請求項８】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が実質的にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）活性を有しないところの、請求項４記載の方法。
【請求項９】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）がマプロチリン；レボセチン；ノルプラミン；デシプラミン；ニソセチン；アトモセチン；アモキサピン；ドキセピン；ロフェプラミン；アミトリプチリン；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（３−クロロフェニル）１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール；あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデシプラミンであるところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールの純粋なエナンチオマーであるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つの二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）が選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと同時に投与されるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）が選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと連続して投与されるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストおよび二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤が単一の化合物であるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）がベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（ＤＶＳ−２３３またはＯＤＶ）、ミルナシプラン、デュロキセチンあるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
血管運動症状が体熱感であるところの、請求項１、４または１５記載の方法。
【請求項２３】
対象がヒトであるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ヒトが女性であるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
女性が月経閉止前であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
女性が閉経前後であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
女性が閉経後であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
ヒトが男性であるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
男性が自然に、化学的に、または術的に男性更年期であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる活性成分と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）がマプロチリン；レボセチン；ノルプラミン, デシプラミン；ニソセチン；アトモセチン；アモキサピン；ドキセピン；ロフェプラミン；アミトリプチリン；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（３−クロロフェニル）１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール；あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項３３記載の組成物。
【請求項３７】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデシプラミンであるところの、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項３６記載の組成物。
【請求項３９】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールの純粋なエナンチオマーであるところの、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４１】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）がベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（ＤＶＳ−２３３またはＯＤＶ）、ミルナシプラン、デュロキセチンあるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】
その必要とする対象における血管運動症状の治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための併用製剤としての、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩とを含む、生成物。
【請求項４５】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストが２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４４記載の生成物。
【請求項４６】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストがイミロキサンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項４４記載の生成物。
【請求項４７】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）がマプロチリン；レボセチン；ノルプラミン, デシプラミン；ニソセチン；アトモセチン；アモキサピン；ドキセピン；ロフェプラミン；アミトリプチリン；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（３−クロロフェニル）１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール；あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４４ないし４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４８】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデシプラミンであるところの、請求項４４ないし４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４９】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項４４ないし４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５０】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールの純粋なエナンチオマーであるところの、請求項４４ないし４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５１】
二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）がベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（ＤＶＳ−２３３またはＯＤＶ）、ミルナシプラン、デュロキセチンあるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩であるところの、請求項４４ないし４６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５２】
血管運動症状が体熱感であるところの、請求項４４ないし５１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５３】
対象がヒトであるところの、請求項５２記載の生成物。
【請求項５４】
ヒトが女性であるところの、請求項５３記載の生成物。
【請求項５５】
女性が月経閉止前であるところの、請求項５４記載の生成物。
【請求項５６】
女性が閉経前後であるところの、請求項５４記載の生成物。
【請求項５７】
女性が閉経後であるところの、請求項５４記載の生成物。
【請求項５８】
ヒトが男性であるところの、請求項５３記載の生成物。
【請求項５９】
男性が自然に、化学的に、または術的に男性更年期であるところの、請求項５８記載の生成物。
【請求項６０】
対象での血管運動症状の治療にて用いるための医薬の製造における、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる活性成分の使用。
【請求項６１】
対象での血管運動症状の治療にて用いるための医薬の製造における、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項６２】
対象での血管運動症状の治療にて用いるための医薬の製造における、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の使用であって、その医薬が少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）または少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩をも含むところの、使用。
【請求項６３】
対象での血管運動症状の治療にて用いるための医薬の製造における、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）または少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩の使用であって、その医薬が少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容されるをも含むところの、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、（ａ）２００３年１０月１４日付け出願の米国出願番号６０／５１０８９７、（ｂ）２００３年１０月１４日付け出願の米国出願番号１０／５８５８１２、および（ｃ）２００３年１０月１５日付け出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／３２７５９の利益を主張する、２００４年１０月１２日付け出願の米国出願番号１０／ に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、とりわけ、血管運動症状（ＶＭＳ）の治療のためにノルエピネフリンのレベルを調節する化合物の使用および該化合物の組成物に関する。特に、本発明はノルエピネフリン系を調節するためのアドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト活性を有する化合物の使用および化合物の組成物に関する。
【０００３】
（従来技術）
体熱感および寝汗と称される、血管運動症状（ＶＭＳ）は更年期に伴う最も一般的な症状であり、天然または術誘発の更年期に続き、女性すべての６０％ないし８０％にて発生する。ＶＭＳは中枢神経系（ＣＮＳ）の性ステロイドの減少に対する適応反応である可能性がある。今日まで、ＶＭＳの最も効果的な療法は、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンを含む、ホルモンを基礎とする療法である。ホルモン療法はＶＭＳの緩和に極めて効果的であるが、すべての女性に適合するものではない。ＶＭＳは性ステロイドの濃度が変動することで惹起され、それが男性および女性の両方にて破壊的かつ無効化であることが十分に認識されている。体熱感は最大３０分間続き、その頻度は一週間に数回から一日に複数回の発生まで、変化する。患者は、顔から胸および背中へと、ついで体の残りの部分に急速に広がる、突然の熱い感覚としての体熱感を経験する。それは、通常、大量の発汗の惹起を伴う。時には１時間に数回起こる可能性もあり、夜に起こることも多い。夜間に生じる体熱感および発汗は睡眠不足を引き起こしうる。緊張感、疲労、神経過敏、不眠症、鬱病、記憶喪失、頭痛、不安、神経質または集中力の欠如などの精神的および情緒的な観察される症状は、体熱感および寝汗に伴う睡眠不足により引き起こされると考えられる（Kramerら、In：Murphyら、３版  Int’l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment−Proceedings、Paris、France：SCI：３−７（１９９２））。
【０００４】
体熱感は、いくつかの理由：（１）乳癌の手術をした患者の多くはタモキシフェンを服用しており、その最も一般的な副作用が体熱感である；（２）乳癌の治療を受けた女性の多くは化学療法に由来する初期更年期を経験する；（３）乳癌の病歴のある女性は、乳癌の再発を心配するため、一般にエストロゲン療法を拒絶する（Loprinziら、Lancet、２０００、３５６（９２４７）：２０５９−２０６３）から、乳癌の治療を受けた女性ではなおのこと厳しいものである。
【０００５】
男性もステロイドホルモン（アンドロゲン）の使用中止後に体熱感を経験する。このことは、加齢に伴ったアンドロゲン減少のケースにおいて（Katovichら、Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine、１９９０、１９３（２）：１２９−３５）ならびに前立腺癌の治療に付随するホルモン不足の極端なケースにおいて（Berendsenら、European Journal of Pharmacology、２００１、４１９（１）：４７−５４）実際に起こる。これらのうち三分の一もの患者は著しい不快および不便を引き起こすのに十分な強度の持続的かつ頻出な症状を経験するであろう。
【０００６】
ＶＭＳの正確な作用機序は不明であるが、一般に、体温調節および血管運動活性を制御する正常な恒常性維持機構に対して障害を示すと考えられる（Kronenbergら、"Thermoregulatory Physiology of Menopausal Ｈot Flashes：A Review" Can. J. Physiol. Pharmacol.、１９８７、６５：１３１２−１３２４）。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン置換療法）が該症状を緩和するという事実が、これら症状とエストロゲン欠乏との間の関係を確立している。例えば、更年期は広範囲に及ぶ上記の他の急性症状と関係しており、これらの症状は一般にエストロゲンに対して感受的である。
【０００８】
エストロゲンがノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）系の両方の活性を刺激していると可能性があると示唆されている（J. Pharmacology & Experimental Therapeutics、１９８６、２３６（３）  ６４６−６５２）。エストロゲンがＮＥおよび５−ＨＴレベルを制御し、視床下部の体温調節中枢にて恒常性を付与すると仮定されている。視床下部から脳幹／脊髄および副腎を介して皮膚に至る下行経路は皮膚の温度を正常に維持するのに関係している。ＮＥおよび５−ＨＴ再吸収阻害剤の作用がＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の両方にて影響を及ぼすことが知られている。ＶＭＳの病態生理学には中枢機構および末梢機構の両方が介在し、したがって、ＣＮＳとＰＮＳの間にある相互作用により体温調節機能不全の治療における二元作用性のＳＲＩ／ＮＲＩの効能が説明されうる。実際、ＶＭＳにおける生理学的観点およびＣＮＳ／ＰＮＳの関係により、鬱病の行動的側面を治療するのに使用される用量と比べて、ＶＭＳを治療するのに提案される用量が低いことが説明されうる（Loprinziら、Lancet、２０００、３５６：２０５９−２０６３；Stearnsら、JAMA、２００３、２８９：２８２７−２８３４）。ＶＭＳの病態生理学におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用およびこの書類に示されるデータは、ＶＭＳを治療するのにノルエピネフリン系を標的としうる、主張を支持するのに使用された。
【０００９】
ＶＭＳの患者は、通常、（経口、経皮またはインプラントを介する）ホルモン療法で治療されるが、患者の何人かはエストロゲン治療に耐えることができない（Berendsen、Maturitas、２０００、３６（３）：１５５−１６４、Finkら、Nature、１９９６、３８３（６５９８）：３０６）。加えて、ホルモン置換療法は、一般に、ホルモン活性に感受的な癌（例えば、乳癌または前立腺癌）の、あるいはその危険のある男性または女性には薦められない。かくして、臨床的には、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が評価されている。ＷＯ９９４４６０１はフルオキセチンを投与することで女性の体熱感を減少させる方法を開示する。ステロイド、アルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、およびベータブロッカーを含む、体熱感の治療について、成功の程度が様々な別の選択肢も研究されてきた（Waldingerら、Maturitas、２０００、３６（３）：１６５−１６８）。
【００１０】
α２−アドレナリン作動性受容体が体温調節機能不全にて一の役割を果たすことが報告されている（Freedmanら、Fertility & Sterility、２０００、７４（１）：２０−３）。これらの受容体はシナプス前部および後部の両方に存在し、中枢および末梢神経系における阻害作用を媒介する。アドレナリン作動性α２受容体には４種のサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄがある（Mackinnonら、TIPS、１９９４、１５：１１９；French、Pharmacol. Ther.  １９９５、６８：１７５）。非選択的α２−アドレノセプターアンタゴニスト、ヨヒンビンが紅潮を誘発し、α２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、クロニジンがヨヒンビンの作用を軽減すると報告されている（Katovichら、Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine  １９９０、１９３（２）：１２９−３５、Freedmanら、Fertility & Sterility  ２０００、７４（１）：２０−３）。体熱感を治療するのにクロニジンが使用されてきた。しかしながら、かかる治療法の使用は、本明細書に記載され、かつ関連する分野にて知られている体熱感を和らげるのに高用量を必要とするため望ましくない多くの副作用を惹起する。
【００１１】
体温調節の複雑な多面的性質および体温調節の恒常性の維持におけるＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用を考慮すれば、血管運動症状を標的として複数の療法および解決法を開発することもできる。本発明は、これらのおよび他の重要な使用に向けられる、方法に焦点を当てるものである。
【００１２】
発明の開示
本発明は血管運動症状を患っている対象を治療する方法を提供する。
【００１３】
一の実施形態において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる有効量の活性成分を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１４】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１５】
さらにもう一つ別の実施形態において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つの二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１６】
さらにもう一つ別の実施形態において、本発明は、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる活性成分と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００１７】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００１８】
さらにもう一つ別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００１９】
（図面の簡単な記載）
本発明は、本願の一部を形成する、以下の詳細な記載および添付した図面を用いてさらに理解されうる。
【００２０】
図１は、モルヒネ依存性の体熱感のラット実験（ＭＤ実験）における、イミロキサン（imiloxan）である、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストに対する用量応答を示す。イミロキサンＥＤ５０＝１５ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）。＊はビヒクル対照と比べてｐ＜０．０５であることを示す。実施例１にて言及する。
【００２１】
図２は、卵巣切除誘発の体温調節機能不全のテレメトリーラット実験において、イミロキサン、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストを２種の用量（３０および６０ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ））で投与した場合の結果を示す。実施例２にて言及する。
【００２２】
図３は、ラットの視索前野視床下部におけるＮＥおよび５−ＨＴの細胞外レベルにおける、イミロキサン、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストの効果を測定する微小透析実験の結果を示す。イミロキサン  １０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）。＊はビヒクル対照と比べてｐ＜０．０５であることを示す。実施例３にて言及する。
【００２３】
（発明の詳細な記載）
アドレナリン作動性α２受容体は体熱感を誘発することが知られている。意外にも、本発明者らは、選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストを単独で、あるいはＮＲＩ化合物と一緒に投与した場合に、ナロキソン誘発の紅潮が用量依存的に軽減することを見出した。さらには、本発明者らは、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与した場合に、ＮＲＩの効能が強化されうることを見出した。本発明の記載は、血管運動不安定および／または症状の治療、軽減、阻害および／または予防の分野にて実質的な飛躍的進歩をもたらすと考えられる。
【００２４】
本発明はノルエピネフリンの活性の減少を回復することで血管運動症状を患っている対象を治療する方法を提供する。視床下部または脳幹におけるノルエピネフリンの活性は、（ｉ）アドレナリン作動性α２Ｂ受容体の活性をアンタゴニストで遮断する、および／または（ｉｉ）ＮＥ輸送体の活性を遮断することにより亢進されうる。
【００２５】
さらに詳しくは、本発明は、血管運動症状を患っている対象を治療する方法であって、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを単独で、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストをノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と組み合わせて（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）と組み合わせて（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、活性成分として、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを単独で、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストをノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と組み合わせて（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）と組み合わせて（単一の化合物として、または２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）含む医薬組成物を包含する。
【００２６】
以下の定義は本願明細書にて使用される用語および略語を最大限理解するために提供される。
【００２７】
本願明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される場合の単数形は、その内容を明記しない限り、複数形を包含するものである。かくして、例えば、「一のアンタゴニスト」への言及は複数のかかるアンタゴニストを含むものであり、「一の化合物」への言及は一またはそれ以上の化合物および当業者に公知の均等物等に言及するものである。
【００２８】
本明細書中の略語は、以下のように、尺度、技法、性質または化合物の単位に相当するものである。「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメーターを意味し、「ＳＥＭ」は平均の標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔＴＳＴはナロキソンで紅潮を誘発する前にベースラインのＴＳＴから１５分間常態とした尾皮膚温度の変化を意味する。「ＥＤ５０値」は観察される症状または作用を５０％減少させる用量（５０％平均最大終点）を意味する。
「尾皮膚温度」をＴＳＴと略する。
「ノルエピネフリン輸送体」をＮＥＴと略する。
「ヒトノルエピネフリン輸送体」をｈＮＥＴと略する。
「セロトニン輸送体」をＳＥＲＴと略する。
「ヒトセロトニン輸送体」をｈＳＥＲＴと略する。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」をＮＲＩと略する。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」をＳＮＲＩと略する。
「セロトニン再取り込み阻害剤」をＳＲＩと略する。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」をＳＳＲＩと略する。
「ノルエピネフリン」をＮＥと略する。
「セロトニン」を５−ＨＴと略する。
「皮下」をｓｃと略する。
「腹腔内」をｉｐと略する。
「経口」をｐｏと略する。
「高性能液体クロマトグラフィー」をＨＰＬＣと略する。
【００２９】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」なる語は、限定するものではないが、とりわけ、体温調整機能不全により惹起される、体熱感、不眠症、睡眠障害、気分障害、過敏症、過度の発汗、寝汗、倦怠感などを包含する。
【００３０】
「体熱感」なる語は専門用語であり、典型的には、対象にて一般に発汗を伴う、突然の皮膚の紅潮からなる体温の一過性障害をいう。「体熱感」なる語は、血管運動症状、血管運動不安定症状、血管運動機能不全、寝汗、血管運動障害および一過性熱感と互換的に使用されうる。
【００３１】
本明細書で使用する「月経閉止前」なる語は月経閉止以前をいい、本明細書で使用する「閉経前後」なる語は月経閉止の間をいい、本明細書で使用する「閉経後」なる語は月経閉止以後をいう。
【００３２】
「早発閉経」または「人工閉経」なる語は、４０歳前に生じる可能性のある原因が不明の卵巣障害をいう。喫煙、高所での生活または栄養不良状態と関連しているかもしれない。人工閉経は卵巣摘除術、化学療法、骨盤への照射または卵巣血液供給を害するいずれかの工程に由来する可能性がある。
【００３３】
本明細書で使用する「卵巣摘除」なる語は、Merchenthalerら、Maturitas  １９８８；３０（３）：３０７−３１６に従って行うことができる、卵巣の摘出を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト」なる語は、アドレナリン作動性α２Ａ受容体またはアドレナリン作動性α２Ｃ受容体と比較してアドレナリン作動性α２Ｂ受容体と選択的に結合するアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストの化合物をいい、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体でのアンタゴニスト活性に関するインビトロまたはインビボでのＩＣ５０値を、アドレナリン作動性α２Ａまたはアドレナリン作動性α２Ｃ受容体でのアンタゴニスト活性に関するＩＣ５０値で除した割合で測定することができる。選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストは、その割合が約１よりも大きい、好ましくは約２よりも大きい、より好ましくは約５よりも大きい、さらに好ましくは約１０よりも大きい、その上より好ましくは約５０よりも大きい、およびその上さらにより好ましくは約１００よりも大きい、いずれのアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニストでもある。
【００３５】
本明細書で使用する「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」なる語は、中枢および／または末梢神経系のニューロンを介してＮＥの取り込みを阻害することでノルエピネフリン（ＮＥ）のレベル、および／または末梢系を変更し、ＥＣ５０値またはヒト輸送体と特異的に結合したＮＥ取り込みの％を測定した場合に、少なくとも約１：１のＳＥＲＴ：ＮＥＴ活性の選択比を有する化合物をいう。好ましくは、ＳＥＲＴ：ＮＥＴの選択比は約１０００：１を超えない。好ましくは、ＳＥＲＴ：ＮＥＴの選択比は約２：１よりも大きい。より好ましくは、ＳＥＲＴ：ＮＥＴの選択比は約５：１よりも大きい。さらにより好ましくは、ＳＥＲＴ：ＮＥＴの選択比は約１０：１よりも大きい。
【００３６】
「実質的にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）活性を有しない」なる語は、ＥＣ５０値またはヒト輸送体と特異的に結合したＮＥ取り込みの％を測定した場合に、約２：１より大きな、好ましくは約５：１より大きな、より好ましくは約１０：１よりも大きな、ＳＥＲＴ：ＮＥＴ活性の選択比を有するノルエピネフリン再取り込み阻害剤をいう。
【００３７】
本明細書にて使用する「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤」および「（ＮＲＩ／ＳＲＩ）」なる語は、セロトニン再取り込み阻害剤として、およびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての二元的活性有する単一の化合物をいう。本明細書で用いる場合、二元的活性を有する化合物とは二つの作用を有する化合物である。
【００３８】
本明細書にて使用する「治療」なる語は防御的（例えば、予防的）、治癒的または緩和的治療を含み、本明細書で使用する「治療する」なる語もまた防御的、治癒的または緩和的治療を包含する。
【００３９】
本明細書にて使用する「投与する」なる語は、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、または体内にて等価量の活性化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体またはアナログをいう。
【００４０】
本明細書で使用する「有効量」なる語は、所望の結果を得るのに必要な投与量および期間で、有効な量をいう。特に、「有効量」とは、ノルエピネフリン濃度を増加させ、血管運動症状を患っている対象におけるステロイド利用能の欠如を部分的または全体的に補う、化合物または化合物の組成物の量をいう。ホルモン濃度の変化は本発明にて必要とされる化合物の量に影響するであろう。例えば、更年期前の状態は更年期の状態よりもホルモン濃度が高いため化合物の濃度は少なくてもよい。
【００４１】
本発明の成分の有効量は、選択される個々の化合物、成分または組成物で、投与経路で、個体にて所望の応答を惹起するための成分（単独で、あるいは１またはそれ以上の併用薬剤との組み合わせでの成分）の能力で変化するだけでなく、緩和されるべき病態または症状の重度、個体のホルモン濃度、年齢、性別、体重、患者の状態、治療される病理学的症状の重度、個々の患者により遂行される同時薬物療法または特別な食事、および当業者ならば理解するであろう他の因子で、患者毎に変化し、その適量は最終的には顧問医が判断する。投与方法を調整し、治療応答を改良することもできる。有効量はまた、治療上効果的な作用が成分の毒性または有害な作用を上回る量でもある。
【００４２】
治療を開始する前の体熱感の人数と比べて体熱感の人数が減少するように、本発明の化合物を一定の用量で、一定期間投与することが好ましい。かかる治療はまた、治療を開始する前の体熱感の重度と比べて依然として経験している体熱感の全体としての重度または強度の分配を減少させるのに有益である。
【００４３】
「成分」、「薬物」または「薬理学的に活性な物質」または「活性物質」あるいは「医薬」なる語は、本明細書中、互換的に、生物（ヒトまたは動物）に投与されると、局所的および／または全身的作用により所望の薬理学的および／または生理学的作用を誘発する、内容の化合物または化合物類あるいは組成物をいうのに用いられる。本明細書における成分はノルエピネフリン再取り込み阻害活性またはセロトニン再取り込み阻害活性を合して含有してもよく、ノルエピネフリン再取り込み阻害活性を含有してもよい。さらには、該成分はノルエピネフリン再取り込み阻害活性とアドレナリン作動性α２受容体アンタゴニスト活性を合して含有してもよい。
【００４４】
「調節」なる語は、生物学的活性の機能特性または工程、例えば、受容体結合またはシグナル化活性を強化または阻害するかのいずれかの能力をいう。かかる強化または阻害は、信号変換経路の活性化などの特異的な事象の発生に付随してもよく、および／または特定の細胞型においてのみ出現するものであってもよい。調節物質は、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは蛋白、好ましくは小分子またはペプチドを含むことを意図とする。
【００４５】
「併用療法」なる語は、本明細書に開示の病態または障害、例えば、体熱感、発汗、温度調節関連の症状または障害、あるいはその他の症状を治療するのに２種またはそれ以上の治療薬または化合物を投与することをいう。かかる投与は、ＮＲＩ／アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト活性を有する単一の化合物にて、あるいは複数の、別々の化合物、各々、ＮＲＩ、ＮＲＩ／ＳＲＩまたはアドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物（別々の化合物を単一の投与単位にて投与することを含む）にて、同時投与の形態にて、これら治療薬または化合物を共同投与することを包含する。加えて、かかる投与はまた、各々の型の治療薬を共同投与の形態にて用いることを包含する。いずれのケースにおいても、治療法は本明細書に記載の症状または障害の治療にて薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【００４６】
「対象」または「患者」なる語は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒトを含む動物をいう。「対象」なる語は、特に一の性を特定しない限り、雄および雌の両方の性に言及することを意図とする。したがって、「患者」なる語は、ヒトなどの、特に哺乳動物が雌の場合、月経閉止前、閉経前後または閉経後のいずれかの血管運動障害の治療または予防より利益を受けうるいずれの哺乳動物をも含む。さらには、患者なる語は、ヒトを含む雌の動物、とりわけヒトを含み、更年期を経験した年輩の女性だけでなく、子宮摘出術を受けた女性、あるいは他の理由から、エストロゲン産生が抑制されている女性、例えばコルチコステロイドを長期間投与している女性、クッシング症候群を患っている女性または性腺発育障害のある女性を包含する。しかしながら、「患者」なる語は女性に限定されることを意図とはしない。
【００４７】
本明細書にて用いられる「副作用」なる語は、一の試薬または対策を用いる組織または器官系以外での一の結果であって、一の薬物により、特にその投与により益を得たいと考える組織または器官系とは異なるところで生じる有害な作用としての、結果をいう。例えば、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物を単独で高用量で用いる場合には、「副作用」なる語は、例えば、嘔吐、吐き気、発汗および紅潮などのかかる状態をいう（Janowskyら、Journal of Clinical Psychiatry、１９８４、４５（１０Ｐｔ２）：３−９）。
【００４８】
本明細書で使用される「阻害剤」なる語は、哺乳動物、好ましくはヒトのノルエピネフリン再取り込み、またはセロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方に対して、部分的な、完全な、競合的な、および／または阻害的な作用を示し、そうして内因的ノルエピネフリン再取り込みあるいはセロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的作用をある程度またはすべて減少させるか、または遮断する、好ましくは減少させる、いずれの化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは蛋白、好ましくは小分子またはペプチドをも含むことを意図とする。
【００４９】
本明細書にて使用される「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩および有機塩を含む、医薬上許容される非毒性の酸より調製される塩をいう。適当な非毒性塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機および有機酸を含む。塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸が特に好ましく、塩酸塩が最も好ましい。
【００５０】
さらには、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態にて、ならびに水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒で溶媒和されている形態にて存在してもよい。一般に、溶媒和されている形態は本発明の目的として溶媒和されていない形態と均等であると考えられる。
【００５１】
本明細書にて使用される「プロドラッグ」なる語は、代謝作用により（例えば、加水分解により）インビボにてアドレナリン作用性α２Ｂ受容体アンタゴニスト、ＮＲＩおよびＮＲＩ／ＳＲＩに変換可能な化合物を意味する。例えば、Bundgaard（編）、Design of Prodrugs、Elsevier（１９８５）；Widderら（編）、Methods in Enzymology、vol. ４、Academic Press（１９８５）；Krogsgaard−Larsenら（編）、「Design and Application of Prodrugs」  Textbook of Drug Design and Development、第５章、１１３−１９１（１９９１）；Bundgaardら、Journal of Drug Deliver Reviews、１９９２、８：１−３８、Bundgaard、J. of Pharmaceutical Sciences、１９８８、７７：２８５  以下参照；およびHiguchiおよびStella（編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society（１９７５）に開示されるように、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて知られている。
【００５２】
一の態様において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる有効量の活性成分を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００５３】
もう一つ別の態様において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【００５４】
特定の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の別の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと連続して投与される。
【００５５】
特定の実施形態において、選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストとノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は単一の化合物である。特定の実施形態において、選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストとノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は別個の化合物である。
【００５６】
特定の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は実質的にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）活性を有しない。
【００５７】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、その必要とする対象における血管運動症状の治療方法であって、該対象に、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の有効量、および少なくとも一つの二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【００５８】
特定の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）は選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の別の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）は選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストと連続して投与される。
【００５９】
特定の実施形態において、選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤は単一の化合物である。特定の実施形態において、選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤は別個の化合物である。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、本質的に少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩からなる活性成分と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００６１】
もう一つ別の態様において、本発明は、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００６２】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、少なくとも一つの選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００６３】
適当な選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストは、２−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ）−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩を包含するが、これに限定されるものではない。
【００６４】
適当なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は、マプロチリン；レボセチン；ノルプラミン；デシプラミン；ニソセチン；アトモセチン；アモキサピン；ドキセピン；ロフェプラミン；アミトリプチリン；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール；１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール；１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール；１−［２−ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール；１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール；あるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
好ましいＮＲＩは、デシプラミンおよび１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、特に１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノールの純粋なＲ−およびＳ−エナンチオマーである。そのジメチルアミン誘導体は、例えば、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国特許第４５３５１８６号に記載されるように合成されうる。そのピペラジン誘導体は、例えば、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国特許第４８２６８４４号に記載されるように合成されうる。
【００６６】
適当な二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）化合物は、ベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（ＤＶＳ−２３３またはＯＤＶ）、ミルナシプラン、デュロキセチンあるいはその組み合わせまたは医薬上許容される塩である。二元的作用のＮＲＩ／ＳＲＩ化合物の場合、該化合物はよりＳＲＩ活性を示すか、略等しくＲＮＩおよびＳＲＩ活性を示すか、あるいは好ましくはよりＮＲＩ活性を示す。
【００６７】
本発明の範囲内において、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト、ＮＲＩおよびＳＲＩは医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの形態にて調製されてもよい。
【００６８】
本発明の化合物のいくつかは不斉中心を有していてもよく、かかる化合物は立体異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態において存在してもよい。本発明はかかるすべての立体異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物を含むものである。立体異性体のラセミ混合物ならびに実質的に純粋な立体異性体は本発明の範囲内にある。本明細書中で使用する「実質的に純粋な」なる語は、他の可能な立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が存在することをいう。好ましいエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によりラセミ混合物より単離されてもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製されてもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）；Wilen、S.H.ら、Tetrahedron、３３：２７２５（１９７７）；Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds、（McGraw−Hill、NY、１９６２）；Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、２６８頁（E.L. Eliel編、University of Notre Dame Press、Notre Dame、IN １９７２）を参照のこと。
【００６９】
本発明の組成物は、活性成分として、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを単独で、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストをノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（単一の化合物として、あるいは２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）と組み合わせて、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）（単一の化合物として、あるいは２種またはそれ以上の化合物の組み合わせとして）と組み合わせて含有する。本発明の組成物はまた、少なくとも一つの医薬上許容される担体、アジュバント、および／または賦形剤等（本明細書中、包括的に「医薬上許容される担体」という）を含んでいてもよく、それは、例えばHand Book of Pharmaceutical Excipients, second edition, American Pharmaceutical Association, １９９４（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるように、当該分野にて周知である。
【００７０】
選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの化合物は、単独療法にて、またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）との併用療法にて、患者に、約０．１から約５００ｍｇ／日の範囲の日用量にて、体熱感の回数および／または重度を減少させる、および／または実質的に消滅させるのに十分な時間、投与されてもよい。より好ましい範囲は約１ないし約３００ｍｇ／日であり、最も好ましい日用量は約１０ないし約２００ｍｇ／日である。
【００７１】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの化合物との併用療法にて、患者に、約０．１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日の範囲の日用量にて、体熱感の回数および／または重度を減少させる、および／または実質的に消滅させるのに十分な時間、投与されてもよい。より好ましい範囲は約１ｍｇ／日ないし約３００ｍｇ／日であり、最も好ましい日用量は約１ないし約２００ｍｇ／日である。
【００７２】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤の化合物（ＮＲＩ／ＳＲＩ）は、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの化合物との併用療法にて、患者に、約０．１０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲の日用量にて、体熱感の回数および／または重度を減少させる、および／または実質的に消滅させるのに十分な時間、投与されてもよい。より好ましい範囲は約１ｍｇ／日ないし約１００ｍｇ／日であり、最も好ましい日用量は約１０ｍｇ／日ないし約５０ｍｇ／日である。
【００７３】
本発明の単独療法または併用療法の選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの化合物、例えば、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストをノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と組み合わせて含む、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストを二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）と組み合わせて含む医薬組成物は、本明細書に記載されているような、いずれの剤形であってもよく、本明細書に記載されるように種々の方法にて投与することもできる。好ましい実施形態において、本発明の組み合わせ製剤は、単一の剤形（すなわち、一のカプセル、錠剤または液剤などにて一緒に組み合わせた剤形）にて、一つに処方される。組み合わせ製剤が単一の剤形にて一つに処方されない場合、選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と共に、あるいは選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストは二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）と共に、同時に、または一緒に投与されてもよく、あるいは任意の順序で投与されてもよい。同時に、または一緒に投与されない場合、すなわち、連続して投与される場合、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）との選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの投与は、あるいは二元的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤／セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ／ＳＲＩ）との選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニストの投与は、好ましくは約１時間未満の間隔で、より好ましくは約３０分未満の間隔で、さらにより好ましくは約１５分未満の間隔で、その上さらに好ましくは約５分未満の間隔で行う。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版、Alfonoso R. Gennaro、Mack Publishing Company、Easton、PA（１９８５）に開示されているような、許容される製剤操作に従って調製される。医薬上許容される担体はその処方中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。
【００７５】
本発明の化合物および組成物は、ニートにて、あるいは通常の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口的に投与されてもよい。適用しうる固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化材料としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含しうる。散剤においては、担体は微細化活性成分と混合される微細化固体である。錠剤においては、活性成分は必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は９９％までの活性成分を含有することが好ましい。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００７６】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いられてもよい。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、その混合物または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な添加剤を含有しうる。経口または非経口投与用の液体担体の適当な例として、水（特に、上記した添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、および油類（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形態の組成物に用いられる。
【００７７】
滅菌溶液または懸濁液である、液体医薬処方は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与されうる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもできる。経口投与用組成物は液体または固体のいずれかの形態の組成物でありうる。
【００７８】
医薬組成物は単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤であることが好ましい。かかる形態において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分割されており、単位剤形は包装組成物、例えば小包散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体含有のサッシェでありうる。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形態のかかる組成物を適当な数からなるものであってもよい。
【００７９】
一般に、活性成分（選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩあるいはその医薬上許容される塩）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％ないし約９０重量％の濃度で存在し、医薬上許容される担体は、存在するとすれば、医薬組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％ないし約９０重量％の濃度で存在するであろう。好ましくは、活性成分（選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩあるいはその医薬上許容される塩）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約１重量％ないし約９０重量％の濃度で存在し、医薬上許容される担体は、存在するとすれば、医薬組成物の全重量に基づいて、約１重量％ないし約９０重量％の濃度で存在するであろう。より好ましくは、活性成分（選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩあるいはその医薬上許容される塩）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約５重量％ないし約９０重量％の濃度で存在し、医薬上許容される担体は、存在するとすれば、医薬組成物の全重量に基づいて、約５重量％ないし約９０重量％の濃度で存在するであろう。さらにより好ましくは、活性成分（選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩあるいはその医薬上許容される塩）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約１０重量％ないし約９０重量％の濃度で存在し、医薬上許容される担体は、存在するとすれば、医薬組成物の全重量に基づいて、約１０重量％ないし約９０重量％の濃度で存在するであろう。その上さらにより好ましくは、活性成分（選択的アドレナリン作動性α２Ｂアンタゴニスト、ＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩあるいはその医薬上許容される塩）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約２５重量％ないし約９０重量％の濃度で存在し、医薬上許容される担体は、存在するとすれば、医薬組成物の全重量に基づいて、約２５重量％ないし約９０重量％の濃度で存在するであろう。
【００８０】
投与形路は、活性成分を適当なまたは所望の作用部位に効果的に送達する、経口、経鼻、経肺、経皮、例えば、受動的またはイオン導入デリバリー、あるいは非経口、例えば、経直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの、いずれの経路であってもよい。
【００８１】
本発明の化合物のいくつかは不斉中心を有していてもよく、かかる化合物は立体異性体（すなわち、エナンチオマー）の形態において存在してもよい。本発明はかかるすべての立体異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物を含むものである。立体異性体のラセミ混合物ならびに実質的に純粋な立体異性体は本発明の範囲内にある。本明細書中で使用する「実質的に純粋な」なる語は、他の可能な立体異性体に対して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が存在することをいう。好ましいエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によりラセミ混合物より単離されてもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製されてもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）；Wilen、S.H.ら、Tetrahedron、３３：２７２５（１９７７）；Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds、（McGraw−Hill、NY、１９６２）；Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、２６８頁（E.L. Eliel編、University of Notre Dame Press、Notre Dame、IN １９７２）を参照のこと。
【００８２】
投与形路は、活性なノルエピネフリン再取り込み阻害剤またはセロトニン再取り込み阻害剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤を適当なまたは所望の作用部位に効果的に送達する、経口、経鼻、経肺、経皮、例えば、受動的またはイオン導入デリバリー、あるいは非経口、例えば、経直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの、いずれの経路であってもよい。さらには、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤の投与は併用または同時であってもよい。
【００８３】
実施例
本発明はさらには以下の実施例にて特定される。その中で、特に限定しない限り、すべての部および％は重量によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を表すが、単なる例示に過ぎないと理解すべきである。上記およびこれらの実施例から、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の必要不可欠な特徴を解明することができ、該発明が種々の使用および条件に合致するように種々変形および修飾しうる。
る。
【００８４】
一般的方法
試薬：イミロキサンは購入可能である（TocrisCookson Inc., Ellisville, MO）。デスプラミンは米国特許第３４５４５５４号の記載に従って調製されうる。以下の試薬は購入した：モルヒネ・アルカロイド・ペレット（Murty Pharmaceuticals, Lexington, KY）、ケタミン（Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA）およびナロキソン（Research Biochemicals International, St.Louis, MO）。
【００８５】
用量：用量はすべてｍｇ／ｋｇで調製した。化合物を滅菌水または２．０％ツィーン／メチルセルロースのいずれかに溶かし、以下の投与量：イミロキサン（１、１０、１５および３０ｍｇ／ｋｇ）、デシプラミン（０．０１、１．０、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射し、尾皮膚温度の変化を惹起しないが、穏やかに鎮痛作用を示すと測定された投与量（４０ｍｇ／ｋｇ）のケタミン（Ketaject, Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA）を後肢にて筋肉内に注射した。
【００８６】
動物：卵巣切除したスプレーグ−ドーリー・ラット（１８０−２２ｇ）を市販業者（Taconic, Germantown, NY）より入手し、個々に、２５℃に維持された部屋で１２時間の明／暗サイクル下にて飼育した。微小透析実験のために、雄のスプレーグ−ドーリー・ラット（２７５−３５０ｇ）をチャールス・リバー（Wilmington, MA）より入手し、外科処置の時まで集団で飼育した。動物は標準的なラットの餌および水を自由に提供された。
【００８７】
モルヒネ−依存性実験：ストレス応答を最小とするのに、卵巣切除したラットに、一日に１回、８−９日間、ビヒクルを注射し、ついで試験日に化合物を投与した。投与して４日目に、背側肩甲領域に２つの遅延放出性モルヒネペレット（７５ｍｇ／ペレット）を皮下移植することでモルヒネ依存を惹起した。この実験は、エストロゲン治療により改善可能な、確立されたモルヒネ依存性ナロキソン誘発の紅潮のパラダイムに基づくものである（Katovichら、Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, １９９０、１９３（２）：１２９−３５頁）。移植して４日ないし６日後に、モルヒネ禁断をＴＳＴの一過的上昇をもたらすオピオイド拮抗薬（ナロキソン）で誘発した。典型的な実験においては、ナロキソン注射を行う４０−６０分前に、試験化合物の最終用量をラットに投与した。ケタミンを用いてラットを穏やかに落ち着かせ、MacLabデータ獲得システムに連結したサーミスターを尾部のベースにテープで貼り付けた。尾皮膚温度を３５分間連続してモニター観察し、ベースライン温度を確立した。その後、ナロキソンを投与し、ＴＳＴをさらに３５−６０分間測定した（記録時間、合計７０−９５分）。
【００８８】
テレメトリー実験：この実験は日周ＴＳＴパターンのエストロゲン制御について記載する以前に報告されているプロトコルを修飾したものである（Berendsenら、２００１）。２４時間にわたって、無傷のサイクルラットは活性（暗）期の間にＴＳＴを減少させ、不活性（明）期の間、ＴＳＴは上昇を続ける。ＯＶＸラットにおいては、２４時間全体にわたって、ＴＳＴは上昇し、かくして活性（暗）期の間にある通常のＴＳＴの減少は失われ、そこで活性期の間にこのＴＳＴの減少を回復させる化合物の能力を試験した。温度および物理活性トランスミッター（PhysioTel TA10TA-F40、Data Sciences International）を背側肩甲領域に皮下移植し、温度プローブの先端を尾のベースを超えて皮下２．５ｃｍに設置した。７日間の回復期間の後、ＴＳＴの読みを残りの研究のために連続して記録した。１０秒間のサンプリング時間で得られる数値の尾皮膚温度の読みを各動物から５分毎に集めた。試験日前に、平均基線ＴＳＴ値を１２時間の活性（暗）期の間に記録された温度の読みを平均化することで各動物について計算した。これらの実験においては、暗サイクルに入る約１時間前に動物に投薬した。
【００８９】
インビボ微小透析：今までにこれらの微小透析操作を用いた仕事が報告されている（Beyerら、２００２）。２−３％ハロタン（Fluothane；Zeneca, Cheshire, UK）を用いて麻酔をかけ、耳および切歯棒（ear and incisor bars）を設けた定位フレームに動物を固定した（David Kopf, Tujunga, CA）。微小透析用ガイドカニューレ（CMA/12；CMA Microdialysis, Stockholm, Sweden）を以下の座標を用いて視床下部の視索前野に対して方向付けた：ブレグマの前方−０．４ｍｍ、ミッドラインから側面方向に−１．０ｍｍ、および平坦な頭蓋骨の硬膜に向かって腹面方向に−６．９ｍｍ（PaxinosおよびWatson、１９８６）。ガイドカニューレを２本のステンレス製のネジ（Small Parts, Roanoke, VA）およびデンタルアクリル（Plastics One, Roanoke, VA）を用いて頭蓋骨に固定した。術後、動物を個々に約２４時間アクリルケージ（４５ｃｍ２）に収容し、餌を食べることおよび水を飲むことは自由にさせた。
【００９０】
２ｍｍの活性膜（ＯＤ  ０．５ｍｍ）と１４ｍｍのステンレス製シャフト（ＯＤ  ０．６４ｍｍ）とから構成されている、微小透析プローブ（CMA/12；２０ｋＤカットオフ）をＣＭＡ／Microdialysisより購入した。使用説明書に従って、プローブを人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、０．７５ｍＭ  ＭｇＳＯ４および１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で灌流した。実験の日に、微小透析プローブをガイドカニューレを介して視床下部に挿入し、１μｌ／分の流速でａＣＳＦで灌流した。プローブを挿入した後、安定期間を３時間設け、その後、２０分毎に、ＣＭＡ／１４２マイクロフラクションコレクターに設置したプラスチック管（ＣＭＡ）に透析物を集めた。
【００９１】
まず、薬物を注入する前に６個の透析サンプルを取り、安定したベースラインを明らかにした。次に、動物にイミロキサン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）またはビヒクルを注入し、注入後、少なくとも３時間、透析サンプルを集めた。実験の最後に、動物を殺し、プローブの配置を組織学的に検証した。
【００９２】
ＮＥおよび５−ＨＴを含有する透析物（１０μｌ）をＨＰＬＣ（Ｃ１８ＯＤＳ３カラム、１５０ｘ３．０ｍｍ、Metachem、Torrance、CA）で分離し、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して電圧を０．６５Ｖに設定し、ＡＮＴＥＣ電気化学的検出器（ＡＮＴＥＣ、Netherlands）を用いて検出した。移動相（０．１５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．７５ｍＭ  １−オクタンスルホン酸、２％イソプロパノールおよび４％メタノール、ｐＨ＝４．８）をＪａｓｃｏ  ＰＵ１５８０ＨＰＬＣポンプ（Jasco Ltd、Essex, U.K.）を用い、０．５ｍｌ／分の流速で供給した。神経化学データを外部標準曲線と比較し、すべてのデータをＰＣ用のアトラス・ソフトウェア・パッケージ（Thermo Labsystems、Beverley、MA）を用いて獲得した。
【００９３】
統計分析：モルヒネ依存性ラットにてナロキソンにより誘発されるＴＳＴの変化を解析するために、すべてのデータを「処理」と「時間」について２つの因子を繰り返し測定する（two factors repeated measure）ＡＮＯＶＡを用いて解析した。実験は処理群の間の応答において有意な差があるかどうかを試験するのに適当であった。ナロキソン投与を時間０と指定し、ついで５分間隔でデータを解析した。最初の３つの読みを平均し、ベースラインＴＳＴ評点として用いた。データはすべてΔＴＳＴ（各時点のＴＳＴ−ベースライン）として解析した。各時点での処理群の間の多重比較（ＬＳＤ  ｐ−値）を解析に用いた。ナロキソン投与した１５分後のピーク応答時間での統計的差を評価し、その際のＴＳＴの最大変化を観察することで体熱感軽減の効能を決定する。カスタマイズされたＳＡＳ−エクセル（SAS Institute、Cary、NC）アプリケーションを用いて４変数ロジスティックモデルをアプライし、ＥＤ５０値を決定した。ロジスティック用量変換をΔＴＳＴで行った。解析には最大体熱感（ナロキソン投与後１５分のΔＴＳＴ）を用い、最小値を０に固定した。ＥＤ５０値をナロキソン誘発の紅潮を５０％軽減する試験化合物の用量として報告される。Biometrics Department（Wyeth Research、Collegeville、PA）の統計学の専門家がカスタマイズされたＪＭＰアプリケーションを開発した。
【００９４】
テレメトリー実験にてＴＳＴの正常な降下を回復する化合物の能力を評価し、各動物について１時間当たりその記録時間にわたって５分毎に得られる１２個の温度の読みを平均することで算定されたＴＳＴ値を用いて解析した。テレメトリー実験におけるΔＴＳＴを解析するために、２つの因子を繰り返し測定するＡＮＯＶＡを行った。解析に使用されるモデルはΔＴＳＴ＝ＧＲＰ（群）＋ＨＲ（時間）＋ＧＲＰ＊ＨＲ＋ベースラインであった。このように、報告される最小二乗平均はまるで両方の群が同じベースライン値を有するかのように予想される平均値である。１時間当たりのＧＲＰ＊ＨＲサンプルのポスト−ｈｏｃ試験は各時間の群間の違いのｔ−試験である。慎重を期すために、ｐ−値が＜０．０２５でないならば、結果は有意でないと考えた。解析はすべてＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを用いて行った（SAS、Carey、NC）。
【００９５】
イミロキサンの神経化学的効果を、変数を繰り返し測定（時間）で２方向解析に付して解析した。ベースラインサンプルの間のＮＥおよび５−ＨＴのｆｍｏｌ濃度を平均し、この値を１００％として示した。その後のサンプルの値をこの注入前のベースライン値のパーセント（ベースラインの％）として表した。多重比較のためにBonferroni/Dunns修正を用いてポスト−ｈｏｃ解析を行った。すべての統計的算定はＰＣ用のStatview software application（Abacus Concepts Inc.、Berkeley、CA）を用いて行った。
【００９６】
実施例１：選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストの、ラットでのナロキソン誘発の紅潮実験を用いる血管運動不安定性の軽減における効果
次のことを除いては、モルヒネ−依存性ラット実験の一般的方法のセクションに記載されている方法を用いた：ラットにビヒクル（２％ツィーン／０．５％メチルセルロース）を皮下注射するか、またはナロキソンを投与する１時間前に、２％ツィーン／０．５％メチルセルロースに溶かしたイミロキサン（Tocris）を１．０、１０および３０ｍｇ／ｋｇにて皮下投与した。結果を図１に示す。イミロキサンは１５ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）の推定ＥＤ５０値で最大紅潮時（ナロキソン投与後１５分；Δ℃ＴＳＴ、平均＋ＳＥＭ）のナロキソン誘発を、用量依存的に軽減した。
【００９７】
実施例２：選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストの、ラットでのナロキソン誘発の紅潮実験を用いる血管運動不安定性の軽減における効果
次のことを除いては、テレメトリーラット実験の一般的方法のセクションに記載されている方法を用いた：ラットにビヒクル（２％ツィーン／０．５％メチルセルロース）を皮下注射するか、または２％ツィーン／０．５％メチルセルロースに溶かしたイミロキサン（Tocris）を３０または６０ｍｇ／ｋｇにて皮下投与した。イミロキサンの効果は、この実験において、以下の変数を評価することで測定された：作用の開始、ＴＳＴでの効果の持続時間、ＴＳＴにおける最大変化、およびイミロキサンの効果の持続している間のＴＳＴにおける変化の平均。結果を図２に示す。
【００９８】
イミロキサン（アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト）はＯＶＸ誘発の体温調節機能不全のテレメトリー実験（テレメトリー実験）（３０ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ））にて正常なＴＳＴを回復した。＊はビヒクル対照と比較してｐ＜０．０５である。
【００９９】
実施例３：アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト活性およびＮＲＩ活性を有する化合物の効果
次のことを除いては、モルヒネ−依存性ラット実験の一般的方法のセクションに記載されている方法を用いた：ラットにビヒクル（２％ツィーン／０．５％メチルセルロース）を皮下注射するか、またはナロキソン誘発の紅潮の４０分前に、２％ツィーン／０．５％メチルセルロースに溶かしたイミロキサンを１５ｍｇ／ｋｇにて、またはデスプラミンを１ｍｇ／ｋｇにて皮下投与した（最大紅潮（ナロキソン投与後１５分；Δ℃ＴＳＴ、平均＋ＳＥＭ））。イミロキサンとデスプラミンの組み合わせは効果的にその誘発された紅潮を軽減した。結果を図３に示す。
【０１００】
ＭＤ実験においてナロキソン誘発の紅潮に対してＮＲＩ（デスプラミン）と組み合わせたアドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニスト（イミロキサン）の付加的な効果が観察された。
【０１０１】
実施例４：：選択的アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストの、ラット視床下部の視索前野のＮＥおよび５−ＨＴのレベルにおける効果
インビボでの微小透析の一般的方法のセクションに記載されている方法を用いた：ラットにビヒクル（水）またはイミロキサン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、微小透析およびＨＰＬＣ技法を介してＮＥおよび５−ＨＴレベルをモニターした。イミロキサンの急性投与は注射した６０分後にラット視床下部の視索前野におけるＮＥの濃度を有意に上昇させた。反対に、イミロキサン治療は同じラットにおける５−ＨＴレベルに影響を及ぼさなかった。
【０１０２】
本明細書において分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について一定の範囲がある場合、その中の具体的な形態のいずれのコンビネーションおよびサブコンビネーションも包含されるものである。
【０１０３】
本願明細書中に引用されているか、または開示されている特許、特許出願および刊行物の開示は、各々、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０４】
当業者であれば、数値の変形および修飾が本発明の好ましい実施形態を作り出し得ることを、本願発明の精神を逸脱することなく、かかる変形および修飾をなし得ることを理解するであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本願発明の真の精神および範囲内にあるような、かかるすべての均等なバリエーションを含むことを意図とするものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】モルヒネ依存性の体熱感のラット実験（ＭＤ実験）における、イミロキサン（imiloxan）である、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストに対する用量応答を示す。
【図２】卵巣切除誘発の体温調節機能不全のテレメトリーラット実験において、イミロキサン、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストを２種の用量（３０および６０ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ））で投与した場合の結果を示す。
【図３】ラットの視索前野視床下部におけるＮＥおよび５−ＨＴの細胞外レベルにおける、イミロキサン、アドレナリン作動性α２Ｂ受容体アンタゴニストの効果を測定する微小透析実験の結果を示す。
【図１】
2007515395.tif 000003
【図２】
2007515395.tif 000004
【図３】
2007515395.tif 000005