(57)【要約】  インスリン様増殖因子１受容体活性をヒトのような温血動物において変調させることに使用するための式（Ｉ）［式中、置換基は本文に定義される通りである］の化合物。2007510626.tif 000064
2007510626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007510626.tif 000050
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、そしてＲ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここでＲ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル又はシアノ基により随意に置換されてよく；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２であり；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又はＲ３は、飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である］。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基を表し、該基のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、又は飽和単環式４〜７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換されてよく｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２である｝；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；  Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより選択される少なくとも１つのの置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より選択される、同じでも異なってもよい１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である］。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素又はハロゲンを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲンを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、そしてＲ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、又はＲ３が、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、又はＲ３が、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、又はＲ３が、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここでＲ３ａとＲ３ｃは、請求項１に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよく、そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（ここでＲ３ａとＲ３ｂは、請求項１に定義される通りである）を表すか、
又はＲ３が、飽和単環式５若しくは６員複素環式環を表し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、
該基又は環のそれぞれは、請求項１に定義される１以上の置換基により随意に置換されてよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を表すか、
又はＲ３が、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、
該基又は環のそれぞれは、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＮＱ１が、１つの窒素ヘテロ原子と、窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、少なくとも１つの追加の環ヘテロ原子を随意に含有する飽和単環式５〜６員環を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＮＱ１がピロリジニル又はピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が、窒素及び酸素より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、そして、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
複素芳香族環がイソオキサゾリル及びテトラゾリルより選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
複素芳香族環がイソオキサゾリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を随意に含んでなる、随意に置換される飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる、随意に置換される不飽和の５〜６員単環式環を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ３が、窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる、随意に置換される不飽和の５〜６員単環式環を表す、請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ３が、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリジルを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；Ｒ２がハロゲンを表し；Ｒ３が水素を表し；−ＮＱ１が、１つの窒素ヘテロ原子と、随意に、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの追加の環ヘテロ原子を含有する飽和単環式５若しくは６員環を表し；Ｑ２が、窒素及び酸素より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる置換される５〜６員複素芳香族環を表し；そしてＱ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる、随意に置換される不飽和の５〜６員単環式環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
−ＮＱ１が、ピロリジニル又はピペリジニルを表し；Ｑ２が、イソオキサゾリル又はテトラゾリルを表し；そしてＱ３が、メチル、シクロプロピル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピリジルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
−ＮＱ１がピロリジニルを表し；Ｑ２がイソオキサゾリルを表し；そしてＱ３が、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリジルを表す、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
−ＮＱ１が、ピロリジニル又はピペリジニルを表し；Ｑ２がイソオキサゾリルを表し；そしてＱ３が、メチル、シクロプロピル、チアゾリル、又はピリジルを表す、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２４】
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；  ５−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；  ５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−ピリミジン；
６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；  ６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン：
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリミジン；
６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル））イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−Ｎ−エチルピペラジニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−Ｎ−メチルピペラジル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
６−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（２−メトキシエチル）アミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−カルバモイル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−アミノカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（モルホリノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（メチルアミノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−アミノメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−ピロリジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；  Ｓ−６−エテニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（１−ホルミル−ピペラジン−４−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（４−テトラヒドロピラニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエチル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ジメチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（アセトアミド）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−アミノエチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−メチルシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−メチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［シクロブチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−メチルプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−エチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−エトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−プロピル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−ピロリジン−１−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−カルバモイル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（メチルチオ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−エトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−モルホリノプロプ−１−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−メトキシプロプ−１−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−メトキシプロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エトキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−メチルピペラジン１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−シクロプロピル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；及び
Ｓ−６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジンの１以上より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することを含む、請求項２５に記載の医薬組成物の製造の方法。
【請求項２７】
療法における使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
インスリン様増殖因子１受容体活性をヒト又は動物において変調させることに使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、インスリン様増殖因子１受容体活性を変調させることに使用の医薬品の製造における使用。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者へ投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
2007510626.tif 000051
［式中、Ｌ１は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007510626.tif 000052
［式中、Ｑ１とＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化４】
2007510626.tif 000053
［式中、Ｌ２は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2007510626.tif 000054
［式中、Ｒ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）：
【化６】
2007510626.tif 000055
［式中、Ｑ１とＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化７】
2007510626.tif 000056
［式中、Ｘは酸素原子を表してｑは１であるか、又はＸは窒素原子を表してｑは２であり、Ｒ２１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２とＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007510626.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＮＱ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物をヒドラジンと反応させること；又は
（ｖ）Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基であり、ｍは０であり、Ｒ３ａとＲ３ｂは、上記に定義される通りである（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）：
【化９】
2007510626.tif 000058
［式中、Ｌ３は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式：Ｈ−Ｘａ［式中、Ｘａは、ＯＲ２２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、ＮＨ２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、及びＳＲ３ａより選択され、ここでＲ２２は、随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３ａとＲ３ｂは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、それぞれ上記に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｖｉ）Ｒ３が、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加のヘテロ原子を随意に含んでなる、随意に置換される飽和単環式５若しくは６員複素環式環である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘｂ）：
【化１０】
2007510626.tif 000059
［式中、Ｑ４は、上記の式に示す窒素原子に加えて、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでなる、飽和単環式５若しくは６員複素環式環であり、該環は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される］の化合物と、又は随意に置換される２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基と反応させること；又は
（ｖｉｉ）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、基：Ｒ３が上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘｃ）又は式（Ｘｃ’）：
【化１１】
2007510626.tif 000060
［式中、Ｒ２３は、水素と、随意に置換される（１−４Ｃ）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基より選択される］の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉｉ）Ｒ３が炭素原子を介してピリミジン環へ付く式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式：Ｍ−Ｒ３［式中、Ｒ３は、上記に定義されるＲ３基より適切に選択され、Ｍは、ＺｎＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣｕＣＮ、又はＳｎＢｕ３のような金属性の基である］の化合物と反応させること；
（ｉｘ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、式（Ｘ）：
【化１２】
2007510626.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を、式：Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換され、どの官能基も必要ならば保護する］の化合物と反応させること；又は
（ｘ）Ｒ３が、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる５員複素芳香族環である（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、適切な出発材料と好適な脱水剤を使用して、内部縮合反応を行うこと｛例えば、Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾール基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＸＩ）：
【化１３】
2007510626.tif 000062
［式中、Ｚは、上記に定義される、Ｒ３に適したあらゆる置換基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムのような、好適な脱水剤と反応させる｝、又は
（ｘｉ）Ｒ３が、上記に定義される少なくとも１つの基により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2007510626.tif 000063
［式中、Ｌ３は、上記に定義される脱離基を表し、Ｗは、随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を、上記に定義される式：Ｈ−Ｘａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）、又はＭ−Ｒ３の化合物と反応させること；
そして随意に、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）又は（ｘｉ）の後で、以下の１以上を行うこと：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物へ変換すること
・上記化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、その製造の方法、それを含有する医薬組成物、及び療法におけるその使用に関する。
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）軸は、リガンド、受容体、結合タンパク質、及びプロテアーゼからなる。２つのリガンド、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩは、有糸分裂誘発性ペプチドであり、１型インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）（ヘテロ四量体の細胞表面受容体）との相互作用を介してシグナル伝達する。いずれのリガンドの結合も、β鎖の細胞内領域中のチロシンキナーゼドメインの活性化を刺激して、いくつかのチロシン残基のリン酸化をもたらし、様々なシグナル伝達分子の動員及び活性化をもたらす。この細胞内ドメインは、有糸分裂、生存、形質転換、及び分化のシグナルを細胞において伝達することが示されている。ＩＧＦ−１Ｒの構造及び機能は、Adams et al（Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000）により概説されている。ＩＧＦ−ＩＩＲ（マンノース６−リン酸受容体としても知られる）はそのようなキナーゼドメインを有さず、有糸分裂をシグナル伝達しないが、細胞表面でのリガンドアベイラビリティを調節するように作用して、ＩＧＦ−１Ｒの作用に対抗する。ＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）は、循環ＩＧＦのアベイラビリティを制御して、ＩＧＦのこれらからの放出は、タンパク分解性の切断により仲介される場合がある。これらＩＧＦ軸の他の成分については、Collett-Solberg and Cohen （Endocrine, 12, 121-136, 2000）により概説されている。
【０００２】
ＩＧＦシグナル伝達を細胞の形質転換や腫瘍の始まり及び進行と関連づけるかなりの証拠がある。ＩＧＦは、癌遺伝子誘発性の細胞死より護る主要な生存因子として同定された（Harrington et al, EMBO J, 13, 3286-3295, 1994）。ＩＧＦ−１Ｒを欠く細胞は、対応する野生型細胞を効率的に形質転換するいくつかの異なる癌遺伝子（ＳＶ４０Ｔ抗原及びｒａｓが含まれる）による形質転換に対して抵抗性であることが示された（Sell et al., Mol. Cell Biol., 14, 3604-12, 1994）。ＩＧＦ軸の成分のアップレギュレーションについては、様々な腫瘍細胞系及び組織、特に、乳房（Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000）、前立腺（Djavan et al, World J. Urol., 19, 225-233, 2001, 及び O’Brien et al, Urology, 58, 1-7, 2001）及び結腸（Guo et al, Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992）の腫瘍において記載されている。逆に、ＩＧＦ−ＩＩＲは、腫瘍サプレッサーとして示唆されて、いくつかの癌では欠失している（DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000）。循環ＩＧＦの増加（又はＩＧＦ−１のＩＧＦＢＰ３に対する比の増加）を癌リスクと関連づける疫学的な研究が増えている（Yu and Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92, 1472-1489, 2000）。トランスジェニックマウスモデルも、腫瘍細胞増殖の始まりにおけるＩＧＦシグナル伝達の意義を示唆している（Lamm and Christofori, Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster et al, Cancer Metas. Rev., 17, 317-324, 1998, 及び DiGiovanni et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 3455-3460, 2000）。
【０００３】
いくつかの in vitro 及び in vivo 戦略は、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害が形質転換された表現型を逆転させて、腫瘍細胞増殖を阻害するという重要証拠を提供してきた。これらには、中和抗体（Kalebic et al Cancer Res., 54, 5531-5534, 1994）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Resnicoff et al, Cancer Res., 54, 2218-2222, 1994）、三重らせん形成オリゴヌクレオチド（Rinninsland et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 5854-5859, 1997）、アンチセンスｍＲＮＡ（Nakamura et al, Cancer Res., 60, 760-765, 2000）、及び優性ネガティブ受容体（D’’’’’’’Ambrosio et al., Cancer Res., 56, 4013-4020, 1996）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＧＦ−１Ｒ発現の阻害が in vivo 細胞中でアポトーシスの誘導をもたらすことを示し（Resnicoff et al, Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995）、ヒトへ服用された（Resnicoff et al, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816, 1999）。しかしながら、これらのアプローチの中で、主要な固形腫瘍疾患の治療に特に魅力的であるものは１つもない。
【０００４】
腫瘍細胞の増殖及び生存にＩＧＦシグナル伝達の増加が関連している可能性があり、ＩＧＦ−１Ｒ機能を妨げるとこれが逆転される可能性があるので、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼドメインの阻害は、癌を治療するのに適した療法である。優性ネガティブＩＧＦ−１Ｒ変異体の使用を伴う in vitro 及び in vivo 試験は、このことを裏付ける。特に、受容体チロシンキナーゼ活性を妨げる、ＡＴＰ結合部位での点突然変異は、腫瘍細胞増殖を防ぐのに有効であることが証明されている（Kulik et al, Mol. Cell. Biol., 17, 1595-1606, 1997）。いくつかの証拠は、ＩＧＦシグナル伝達の阻害により引き起こされるアポトーシスに対して正常細胞がさほど影響されないことを示唆し、そのような治療に治療マージンがあり得ることを示している（Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2,1996）。
【０００５】
選択的ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の報告はほとんどない。Parrizas et al. は、in vitro 及び in vivo でいくらか効力を有したチルホスチン（tyrphostins）について記載した（Parrizas et al., Endocrinology, 138: 1427-33 （1997））。これらの化合物は、インスリン受容体する効力及び選択性が弱かった。Ｔｅｌｉｋ社は、インスリン受容体に対して選択性を有するヘテロアリール-アリール尿素について記載したが、腫瘍細胞に対する in vitro 効力は依然として弱い（公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３５４５５）。
【０００６】
置換アミノ基により２及び４位で置換された、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害活性を有するピリミジン誘導体がＷＯ０３／０４８１３３に記載されている。このアミノ置換基の窒素原子が複素環式環の一部を形成する化合物は開示されていない。
【０００７】
ＷＯ０２／５００６５は、ある種のピラゾリル−アミノ置換ピリミジン誘導体が、特にＡｕｒｏｒａ−２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害剤としてプロテインキナーゼ阻害活性を有し、癌、糖尿病、及びアルツハイマー病のような疾患を治療するのに有用であることを開示する。開示された化合物はピリミジン環の２位に置換アミノ基を有するが、ここでも、このアミノ置換基の窒素原子が複素環式環の一部を形成する化合物の開示はない。
【０００８】
ピリミジン環の２位がＮ連結複素環式環により置換されている、Ａｕｒｏｒａ−２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害活性を有するピラゾリル−アミノ置換ピリミジン誘導体が、包括的に、ＷＯ０２／２２６０１、ＷＯ０２／２２６０２、ＷＯ０２／２２６０３、ＷＯ０２／２２６０４、ＷＯ０２／２２６０５、ＷＯ０２／２２６０６、ＷＯ０２／２２６０７、及びＷＯ０２／２２６０８に開示されている。例示された４００を超える化合物の大多数でピリミジン環は縮合環系の一部として存在するが、例示された化合物のうち１つとして、この位置での複素環式置換基そのものが別の環置換基により置換されているものはない。
【０００９】
ＷＯ０１／６０８１６は、ある種の置換ピリミジン誘導体がプロテインキナーゼ阻害活性を有することを開示する。ＷＯ０１／６０８１６には、ピラゾリル−アミノ置換基をピリミジン環の４位に、置換Ｎ連結飽和単環式環をピリミジン環の２位に有するピリミジン誘導体の開示がない。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2007510626.tif 000003
【００１２】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、そしてＲ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここでＲ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル又はシアノ基により随意に置換されてよく；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；  Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２であり；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【００１３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又はＲ３は、飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である］。
【００１４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基を表し、Ｒ３内の該基のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、又は飽和単環式４〜７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換されてよく｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２である｝；
−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有して、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環を表し；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より選択される、同じでも異なってもよい１以上のさらなる置換基により随意に置換され、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２であり；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和若しくは不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換され、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になる場合、それぞれ独立して、飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である］。
【００１５】
他に示さなければ、用語「アルキル」は、単独で、又は組合せにおいて使用されるとき、直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１〜６の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等が含まれる。故に、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」への言及は、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味すると理解される。「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。
【００１６】
同様に、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、単独で、又は組合せにおいて使用されるとき、１〜６又は１〜４の炭素原子をそれぞれ有する直鎖又は分岐鎖の基を意味すると理解され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシのような基が含まれる。
【００１７】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」基は、ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニルのような、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。同様に、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」基は、エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニルのような、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、単独で、又は組合せにおいて使用されるとき、３〜８の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。故に、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルへの言及は、３〜６の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味すると理解され、その代表例は、上記に列挙されている。
【００１９】
本明細書に使用するように、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
用語「随意に置換される」は、本明細書において、あらゆる好適な利用可能位置で特定される単数又は複数の基による随意の置換を示すために使用する。
【００２０】
本明細書での置換基、例えば、「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１５、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、又はＲ３ｃ）、又は−ＮＱ１、Ｑ２又はＱ３基内の様々な基のいずれにも適した意義には：
ハロゲンについては：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシについては：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、及びブトキシメトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、及びブトキシメチル；
トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルについては：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルエチルシリル、及びメチル−ジエチルシリル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオについては：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、及びアミノブチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル、及びブチルアミノメチル；
ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、及びジイソプロピルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルについては：メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイルについては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルについては：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及びシクロヘプチルメチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシについては：シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、及びシクロヘプチルメトキシ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニルについては：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、及びシクロヘプチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルについては：シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、及びシクロヘキシルメチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノについては：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、及びシクロヘプチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルアミノプロピル、シクロブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロペンチルアミノプロピル、シクロヘキシルアミノエチル、及びシクロヘプチルアミノエチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノについては：シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、及びシクロヘキシルメチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについては：シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノプロピル、シクロプロピルエチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノブチル、シクロペンチルメチルアミノエチル、シクロペンチルメチルアミノブチル、及びシクロヘキシルメチルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノに：メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、及びブトキシアミノ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルについては：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノについては：アセトアミド及びプロピオンアミド；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルについては：メチルスルホニル、及びエチルスルホニル；そして、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニルが含まれる。
【００２１】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子である。環に窒素原子が含まれる場合、これらは、窒素の結合要求性を満たすために必要に応じて置換されても、構造の残りへこの窒素原子を介して連結してもよい。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ２の形態であってよい。
【００２２】
「窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み得る、飽和単環式３、４、５、６又は７員環」は、炭素環式環（環炭素原子だけを有する脂環式環である）であり得るか、又はその少なくとも１つが窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子である３〜７の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結され得る複素環式環である。「窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含み得る、飽和単環式３、４、５、６又は７員環」が複素環式環であるとき、該複素環式環は、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択される、好ましくは、１〜４、より好ましくは１〜３、なおより好ましくは１〜２のヘテロ原子を含有する。他に特定されなければ、複素環式環は、炭素又は窒素連結であり得る。好適な炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。飽和単環式３、４、５、６又は７員複素環式環は、好適には、オキシラニル、アゼチジニル、ジオキサニル、トリオキサニル、オキセパニル、ジチアニル、トリチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピペラジニル（特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピペラジニル）より選択される場合がある。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う飽和複素環式環は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルであり得る。
【００２３】
「飽和単環式５〜６員環」又は「飽和単環式５〜６員複素環式環」への言及がなされる場合、これは、５又は６の環原子を含有する環を意味すると理解され、その代表例は、上記に列挙されている。「飽和単環式４、５又は６員環」又は「飽和単環式４、５又は６員複素環式環」への言及がなされる場合、これは、４、５又は６の環原子を含有する環を意味すると理解され、その代表例は、上記に列挙されている。
【００２４】
「１つの窒素ヘテロ原子を含有し、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加の環ヘテロ原子を随意に含んでなるＮ連結飽和単環式５〜６員環」は、５又は６の環原子を含有する飽和単環式複素環式環であり、この構造の残りへ連結する窒素原子に加えて、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を随意に含む。５又は６の環原子を含有する飽和単環式複素環式環は、好ましくは、この構造の残りへ連結する窒素原子に加えて、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択される１〜３、より好ましくは１〜２のヘテロ原子を含む。このような環系の特別な例には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。
【００２５】
「窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環」は、その少なくとも１つが窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子である５又は６の原子を含有する、完全不飽和の芳香族単環式環であり、該環は、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結され得る。好ましくは、該５〜６員複素芳香族環は、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する。このような環系の特別な例には、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はチエニルが含まれる。
【００２６】
「窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み得る飽和又は不飽和の５〜６員単環式環」は、その少なくとも１つが随意に窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子である５又は６の原子を含有する、飽和又は完全若しくは一部不飽和の単環式環であり、該環は、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結され得る。該環は、脂環式又は芳香族の特性を有する場合がある。芳香族の単環式環は、アリール（フェニルのような）又は複素芳香族であってよく、その代表例は、上記に列挙されている。
【００２７】
本明細書に使用するように、用語「複素環式環」は、１以上の環炭素が窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子に置き換わっている、３〜８の環原子を有する飽和単環式環系を意味する。好ましくは、複素環式環は、１〜４、より好ましくは１〜３、なおより好ましくは１〜２の、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択されるヘテロ原子を含有する。例には、ピロリジニル及びピペリジニルが含まれる。
【００２８】
Ｒ３が２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であるとき、それは、好ましくは、窒素原子を介して、特に、７位の窒素原子を介してピリミジン環へ連結する。２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基が置換基を担う場合、これは、どの利用可能な炭素又は窒素原子にあってもよく、例えば、ピリミジン環へ付かないどの窒素原子にあってもよい。特別な置換２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基は、例えば、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンであり得る。
【００２９】
Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５が飽和複素環式環を形成する場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５が付く窒素原子である。飽和複素環式環は、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５が付く窒素原子を含み、好ましくは４〜７員環である。
【００３０】
Ｒ１は、好適には、随意に置換される（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルのような）であるが、好ましくは、随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（特に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、又は随意に置換される（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基）である。特に、Ｒ１は、無置換（Ｃ１−Ｃ６）（好ましくは（Ｃ１−Ｃ４））アルキル基、又は無置換（Ｃ３−Ｃ８）（好ましくは（Ｃ３−Ｃ６））シクロアルキル基である。
【００３１】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、特別には、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、より特別には、メチル又はｔｅｒｔ−ブチル、なおより特別には、メチルを表す。
【００３２】
別の態様において、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、特に、シクロプロピルを表す。
Ｒ２は、水素又はトリフルオロメチルであり得るが、好ましくは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のような）である。
【００３３】
１つの好ましい態様において、Ｒ２は、塩素又はフッ素（特に、塩素）を表す。別の好ましい態様において、Ｒ２は、水素である。
１つの態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここでＲ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、そしてＲ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、又はＲ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、又はＲ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表す。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上（例えば１又は２、特に１）の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよい。Ｒ３内のどの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う。
【００３４】
別の態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、ｍは０であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表す｝を表すか、又はＲ３は、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、又はＲ３は、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表す。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝、又は飽和単環式３、４、５又は６員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上（例えば１又は２、特に１）の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよい。Ｒ３内のどの飽和単環式環も、１又は２のオキソ置換基を随意に担う。
【００３５】
別の態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表し、ｍは０であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表す｝を表すか、又はＲ３は、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、又はＲ３は、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表す。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、上記に定義される１以上の置換基により、特に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝、又は飽和単環式３、４、５又は６員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上（例えば１又は２、特に１）の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよい。Ｒ３内のどの飽和単環式環も、１のオキソ置換基を随意に担う。
【００３６】
別の態様において、Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を表すか、又はＲ３は、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表す。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、上記に定義される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により、特に、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい。
【００３７】
Ｒ３に適した意義には、例えば、水素、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ又はヨード、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル基が含まれる。これらの基又は環のいずれも、上記に定義される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により随意に置換されてよい。
【００３８】
特に、Ｒ３に適した意義には、例えば、水素、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−アミノプロプ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル、３−アミノプロプ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロプ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ、３−メトキシプロプ−１−イルオキシ、２−メトキシプロプ−１−イルオキシ、３−モルホリノプロプ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、ｃｉｓ−３、４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルが含まれる。
【００３９】
より特別には、Ｒ３に適した意義には、例えば、水素、ヒドロキシル、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−メトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−アミノプロプ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、ペント−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル、３−アミノプロプ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロプ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロプ−１−イルオキシ、２−メトキシプロプ−１−イルオキシ（例えば（２Ｓ）−２−メトキシプロプ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロプ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）、メチルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）、ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルが含まれる。
【００４０】
より特別には、Ｒ３に適した意義には、例えば、水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、モルホリノメチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、エテニル、３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル、３−アミノプロプ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば、（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロプ−１−イルオキシ、２−メトキシプロプ−１−イルオキシ（例えば（２Ｓ）−２−メトキシプロプ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロプ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（メトキシエチル）アミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、メチルチオ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）、及び１−ホルミル−ピペラジン−４−イルが含まれる。
【００４１】
１つの態様において、Ｒ３は、好適には、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｂは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式５若しくは６員複素環式環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む）より選択され、該基又は環のそれぞれは、上記に定義される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基により随意に置換されてよい。
【００４２】
別の態様において、Ｒ３は、好適には、水素又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（好ましくは、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、シクロプロピルメチルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくは、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシのような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）、メチルカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、シクロプロピルカルボニルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、メチルアミノ又はエチルアミノのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａより選択される置換又は無置換の基より選択される。
【００４３】
Ｒ３上の好適な置換基には、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（メトキシエトキシのような）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員（例えば４〜７員）環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）（シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルのような）より独立して選択される、１以上（例えば１、２又は３、特に１又は２、より特別には１）の置換基が含まれる。
【００４４】
基：Ｒ３についての特別な置換基には、それが置換されるとき、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員（例えば４〜７員）環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上（例えば１又は２、特に１）の置換基が含まれる。
【００４５】
Ｒ３が、飽和単環式３、４、５、６又は７員（例えば４〜７員）環である置換基を担うとき、該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよく、その環は、好ましくは、窒素を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１又は２の追加ヘテロ原子を随意に含む。例えば、Ｒ３上の飽和単環式３、４、５、６又は７員（例えば４〜７員）環置換基は、ピロリジンを含む場合がある。
【００４６】
１つの態様において、Ｒ３は、水素を表す。
好ましくは、−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの追加の環ヘテロ原子（例えば、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の環ヘテロ原子）を随意に含有する飽和単環式５若しくは６員環を表す。
【００４７】
１つの態様において、−ＮＱ１の１つの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結飽和単環式５〜６員環は、随意に、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子（同じでも異なってもよい）を含む。
【００４８】
さらなる態様において、−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有する飽和単環式５若しくは６員環を表す。
特に好ましい態様において、−ＮＱ１は、ピロリジニル又はピペリジニル（最も好ましくは、ピロリジニル）を表す。
【００４９】
環ＮＱ１は、環Ｑ２により、環中のどの置換可能位置で置換されてもよい。好ましくは、ＮＱ１は、Ｑ２により、本発明の化合物のピリミジン環へ−ＮＱ１を連結させる窒素原子の隣にある環原子で置換される。
【００５０】
Ｑ２は、好適には、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の環ヘテロ原子）を含んでなる５〜６員複素芳香族環窒素を表し、例えば、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピリジルであり得る。
【００５１】
好ましくは、Ｑ２は、窒素及び酸素より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、又はイソオキサゾリル（特に、テトラゾリル又はイソオキサゾリル）のような、５若しくは６員複素芳香族環を表す、
さらなる態様において、Ｑ２は、窒素及び酸素の環ヘテロ原子を含んでなる、５若しくは６員複素芳香族環を表す。
【００５２】
特に好ましい態様において、Ｑ２は、イソオキサゾリル環を表す。
さらなる態様において、Ｑ２は、１〜４の窒素環ヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員複素芳香族環を表し、例えば、Ｑ２は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピリジルを表す場合がある。
【００５３】
Ｑ２は、好適には、どの利用可能な環原子を介して環ＮＱ１へ連結してもよく、例えばそれは、環炭素又は窒素原子を介して連結してよい。Ｑ２が少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合、好ましくは、Ｑ２は、ヘテロ原子の隣にある環炭素原子を介して環ＮＱ１へ連結する。
【００５４】
Ｑ３により置換されることに加えて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｎ−ヘキシルのような）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、又はｎ−ヘキソキシのような）｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のそれぞれは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のような）、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３又は４の置換基により随意に置換される｝、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のような）、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、特に（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル（エテニルのような）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（シクロプロピルメチルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、又はｎ−ブチルカルボニルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニルアミノのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）、特に（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルのような）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の置換基）により随意に置換される（ここで、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記に定義される通りである）。
【００５５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ、好適には独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、又は好適には、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して、ピロリジニル又はピペリジニルのような飽和複素環式環を形成してよい。
【００５６】
１つの態様において、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される。
【００５７】
Ｑ３は、好適には、メチル、エチル、プロピル、又はブチルのような置換又は無置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）基、シクロプロピルメチルのような（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、又はチエニル（特に、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、又はピリミジニル）のような、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４のヘテロ原子）を随意に含んでなる飽和又は不飽和の５〜６員単環式環である。
【００５８】
１つの態様において、Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を随意に含んでなる置換又は無置換で飽和又は不飽和の５〜６員単環式環、より選択される置換又は無置換の基を表す。例えば、Ｑ３は、メチル、シクロプロピル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、又はピリミジニルより選択される置換又は無置換の基を表す場合がある。
【００５９】
さらなる態様において、Ｑ３は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、又は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、又はチエニル、特にピリジル（好ましくは、ピリド−２−イル又はピリド−３−イル）、又はチアゾリル（特にチアゾール−２−イル又はチアゾール−４−イル）、又はテトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）のような、窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる随意に置換される不飽和５〜６員単環式環、より選択される置換又は無置換基である。
【００６０】
Ｑ３に適した随意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（このいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３又は４の置換基）により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、上記に定義される通りである）より独立して選択される１以上（例えば、１、２、３又は４）の置換基である。
【００６１】
好適には、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又はメチルのような（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ好適には、ピロリジニル又はピペリジニルのような飽和複素環式環を形成してよい。
【００６２】
本発明の化合物中の環上の置換基の数及び種類は、立体的に望まれない組合せを回避するように選択されると理解されよう。
本発明による式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表し；Ｒ２は、ハロゲンを表し；Ｒ３は、水素を表し；−ＮＱ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの追加の環ヘテロ原子を随意に含有する飽和単環式５若しくは６員環を表し；Ｑ２は、窒素及び酸素より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる置換５若しくは６員複素芳香族環を表し；そしてＱ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の環ヘテロ原子を含んでなる、随意に置換される不飽和５〜６員単環式環を表す。
【００６３】
この群内の特に好ましい化合物は、−ＮＱ１がピロリジニル又はピペリジニル（特にピロリジニル）を表し；Ｑ２がイソオキサゾリル又はテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）を表し；そして、Ｑ３が、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピリジルを表すものである。
【００６４】
この群内の他の特に好ましい化合物は、−ＮＱ１がピロリジニル又はピペリジニルを表し；Ｑ２がイソオキサゾリル又はテトラゾリルを表し；そして、Ｑ３が、メチル、シクロプロピル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、又はピリジルを表すものである。
【００６５】
この群内の他の特に好ましい化合物は、−ＮＱ１がピロリジニル又はピペリジニルを表し；Ｑ２がイソオキサゾリルを表し；そして、Ｑ３が、メチル、シクロプロピル、チアゾリル、又はピリジルを表すものである。
【００６６】
この群内の他の特に好ましい化合物は、−ＮＱ１がピロリジニルを表し；Ｑ２がイソオキサゾリルを表し；そして、Ｑ３が、シクロプロピル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリジルを表すものである。
【００６７】
部分式（ｉ）：
【００６８】
【化２】
2007510626.tif 000004
【００６９】
の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位へ付く）に適した意義には、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル、３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル、２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル、２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル、２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル、及び２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イルが含まれる（ここで、疑念の回避のために言えば、式（Ｉ）中のピリミジン環の２位へ付くのは、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル基である）。
【００７０】
特に、上記の部分式（ｉ）の基に適した意義には、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル、及び２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イルが含まれる。
【００７１】
本発明の特別な態様は、式（Ｉａ）：
【００７２】
【化３】
2007510626.tif 000005
【００７３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又は、Ｒ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよく；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２である｝；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【００７４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される［ここで：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２である｝；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝］。
【００７５】
この態様において、Ｑ２は、特に、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を随意に含んでなる５〜６員複素芳香族環を表す。より特別には、Ｑ２は、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を随意に含んでなる５〜６員複素芳香族環を表す。例えば、Ｑ２は、イソオキサゾリル（特に、イソオキサゾール−５−イル）又はテトラゾリル（特に、テトラゾール−５−イル）を表す場合がある。特に、Ｑ２は、イソオキサゾリル（例えばイソオキサゾール−５−イル）である。環Ｑ２は、上記に定義されるＱ３により置換され、随意に、利用可能な環原子上で、上記に定義される１以上のさらなる置換基によりさらに置換される。
【００７６】
本発明の別の特別な態様は、式（Ｉｂ）：
【００７７】
【化４】
2007510626.tif 000006
【００７８】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又は、Ｒ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される［ここで：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和単環式５若しくは６員複素環式環を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝］。
【００８０】
この態様において、Ｑ３は、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環より選択され、そしてここでＱ３は、上記に定義される１以上の置換基により随意に置換される。
【００８１】
本発明の特別な態様は、式（Ｉｃ）：
【００８２】
【化５】
2007510626.tif 000007
【００８３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又は、Ｒ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよく；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２である｝；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【００８４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される［ここで：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４〜７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｑ２は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表し、該環は、Ｑ３により置換され、利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９より独立して選択される１以上のさらなる置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｐは、０、１又は２である｝；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝］。
【００８５】
この態様において、Ｑ２は、特に、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を随意に含んでなる５〜６員複素芳香族環を表す。より特別には、Ｑ２は、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素及び酸素より選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を随意に含んでなる５〜６員複素芳香族環を表す。例えば、Ｑ２は、イソオキサゾリル（特に、イソオキサゾール−５−イル）を表す場合がある。環Ｑ２は、Ｑ３により置換され、随意に、利用可能な環原子上で、上記に定義される１以上のさらなる置換基によりさらに置換される。
【００８６】
本発明の別の特別な態様は、式（Ｉｄ）：
【００８７】
【化６】
2007510626.tif 000008
【００８８】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である［式中：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式４、５又は６員複素環式環を表し、Ｒ３ｃは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる飽和単環式５〜６員複素環式環を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでなる５〜６員複素芳香族環を表すか、
又は、Ｒ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ３ｃは、上記に定義される通りである）、又は飽和単環式３、４、５、６又は７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく、該置換基のいずれも、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又はシアノ基により随意に置換されてよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換され｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝；
そしてここで、どの飽和単環式環も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を随意に担う］。
【００８９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される［ここで：
Ｒ１は、トリフルオロメチル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、該基のそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素又はハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛ここで、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環式５〜６員環を表す｝を表すか、
又は、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、飽和単環式５〜６員複素環式環を表し、
Ｒ３内の該基又は環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、又は飽和単環式４〜７員環（該環は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでよい）より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環を表し、ここでＱ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（そのいずれも、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、及びトリフルオロメチルより独立して選択される１以上の置換基により随意に置換されてよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５より独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される｛ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付く窒素原子と一緒になるとき、それぞれ独立して飽和複素環式環を形成してよく、ｎは、０、１又は２である｝］。
【００９０】
この態様において、Ｑ３は、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む場合がある飽和又は不飽和の５〜６員単環式環より選択され、そしてここでＱ３は、上記に定義される１以上の置換基により随意に置換される。
【００９１】
本発明の特別な化合物には、例えば：
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；  ５−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；  ５−クロロ−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−２−［２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−ピリミジン；
６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；  ６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン：
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリミジン；
６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル））イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−Ｎ−エチルピペラジニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−Ｎ−メチルピペラジル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
６−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（２−メトキシエチル）アミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−カルバモイル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（Ｎ−アミノカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（モルホリノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（メチルアミノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−アミノメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−ピロリジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；  Ｓ−６−エテニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−Ｅ−６−［２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（１−ホルミル−ピペラジン−４−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（４−テトラヒドロピラニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエチル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−ジメチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（アセトアミド）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−アミノエチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−メチルシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−メチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［シクロブチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［２−メチルプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−メトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［４−エチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−エトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−プロピル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−ピロリジン−１−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−カルバモイル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（メチルチオ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−エトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−モルホリノプロプ−１−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−メトキシプロプ−１−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−メトキシプロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エトキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（４−メチルピペラジン１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−シクロプロピル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン；及び
Ｓ−６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン、より選択される式（Ｉ）の１以上の化合物とその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００９２】
本発明による化合物が１以上の不斉に置換された炭素原子を含有する場合、本発明にはすべての立体異性体が含まれ、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそのラセミ混合物を含む混合物が含まれる。互変異性体とその混合物も含まれる。
【００９３】
ラセミ体は、既知の手順（「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第３版：著者 J March, p104-107 を参照のこと）を使用して、個々のエナンチオマーへ分離することができる。好適な手順は、キラル補助剤とラセミ材料の反応によるジアステレオマー誘導体の形成に続く、このジアステレオマーの分離（例えば、クロマトグラフィーによる）、次いで補助分子種の切断を伴う。
【００９４】
式（Ｉ）のある種の化合物は非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、インスリン様増殖因子Ｉ受容体活性をヒト又は動物において変調させるすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００９５】
また、式（Ｉ）のある種の化合物が多形を示す場合があること、そして本発明には、インスリン様増殖因子Ｉ受容体活性をヒト又は動物において変調させるすべてのそのような形態が含まれることを理解されたい。
【００９６】
本発明による化合物は、医薬的に許容される塩として提供してよい。好適な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、又はアミノ酸、例えばリジンのような塩基性塩が含まれる。別の側面において、本化合物が十分に塩基性である場合、好適な塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、並びに、リン酸及び硫酸と形成される塩のような酸付加塩が含まれる。
【００９７】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の製造の方法をさらに提供し、該方法は：
（ｉ）式（ＩＩ）：
【００９８】
【化７】
2007510626.tif 000009
【００９９】
［式中、Ｌ１は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【０１００】
【化８】
2007510626.tif 000010
【０１０１】
［式中、Ｑ１とＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【０１０２】
【化９】
2007510626.tif 000011
【０１０３】
［式中、Ｌ２は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
【０１０４】
【化１０】
2007510626.tif 000012
【０１０５】
［式中、Ｒ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）：
【０１０６】
【化１１】
2007510626.tif 000013
【０１０７】
［式中、Ｑ１とＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【０１０８】
【化１２】
2007510626.tif 000014
【０１０９】
［式中、Ｘは酸素原子を表してｑは１であるか、又はＸは窒素原子を表してｑは２であり、Ｒ２１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２とＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１１０】
【化１３】
2007510626.tif 000015
【０１１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＮＱ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物をヒドラジンと反応させること；又は
（ｖ）Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基であり、ｍは０であり、Ｒ３ａとＲ３ｂは、上記に定義される通りである（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）：
【０１１２】
【化１４】
2007510626.tif 000016
【０１１３】
［式中、Ｌ３は、脱離基（例、ハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を式：Ｈ−Ｘａ［式中、Ｘａは、ＯＲ２２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、ＮＨ２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、及びＳＲ３ａより選択され、ここでＲ２２は、随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３ａとＲ３ｂは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、それぞれ上記に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（ｖｉ）Ｒ３が、少なくとも１つの環窒素を含み、そして、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上の追加のヘテロ原子を随意に含んでなる、随意に置換される飽和単環式５若しくは６員複素環式環である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘｂ）：
【０１１４】
【化１５】
2007510626.tif 000017
【０１１５】
［式中、Ｑ４は、上記の式に示す窒素原子に加えて、窒素、酸素、及び硫黄より選択される１以上のヘテロ原子を随意に含んでなる、飽和単環式５若しくは６員複素環式環であり、該環は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される］の化合物と、又は随意に置換される２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基と反応させること；又は
（ｖｉｉ）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、基：Ｒ３が上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘｃ）又は式（Ｘｃ’）：
【０１１６】
【化１６】
2007510626.tif 000018
【０１１７】
［式中、Ｒ２３は、水素と、随意に置換される（１−４Ｃ）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基より選択される］の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉｉ）Ｒ３が炭素原子を介してピリミジン環へ付く式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸ）の化合物を式：Ｍ−Ｒ３［式中、Ｒ３は、上記に定義されるＲ３基より適切に選択され、Ｍは、ＺｎＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣｕＣＮ、又はＳｎＢｕ３のような金属性の基である］の化合物と反応させること；
（ｉｘ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、式（Ｘ）：
【０１１８】
【化１７】
2007510626.tif 000019
【０１１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を、式：Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換され、どの官能基も必要ならば保護する］の化合物と反応させること；又は
（ｘ）Ｒ３が、窒素、酸素、及び硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる５員複素芳香族環である（そして、基：Ｒ３は、上記に定義される少なくとも１つの基により随意に置換される）式（Ｉ）の化合物については、適切な出発材料と好適な脱水剤を使用して、内部縮合反応を行うこと｛例えば、Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾール基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＸＩ）：
【０１２０】
【化１８】
2007510626.tif 000020
【０１２１】
［式中、Ｚは、上記に定義される、Ｒ３に適したあらゆる置換基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムのような、好適な脱水剤と反応させる｝、又は
（ｘｉ）Ｒ３が、上記に定義される少なくとも１つの基により置換される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＸＩＩ）：
【０１２２】
【化１９】
2007510626.tif 000021
【０１２３】
［式中、Ｌ３は、上記に定義される脱離基を表し、Ｗは、随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、及びＱ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物を、上記に定義される式：Ｈ−Ｘａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）、又はＭ−Ｒ３の化合物と反応させること；
そして随意に、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）又は（ｘｉ）の後で、以下の１以上を行うこと：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物へ変換すること
・上記化合物の医薬的に許容される塩を生成すること
を含む。
【０１２４】
方法（ｉ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール、ブタノール、又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、又はトルエンのような芳香族炭化水素、又はＮ−メチルピロリド−２−オン、の存在下、随意に好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基の存在下に、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１２５】
方法（ｉｉ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール、ブタノール、又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、又はトルエンのような芳香族炭化水素、又はＮ−メチルピロリド−２−オン、の存在下、随意に好適な酸、例えば、無水塩酸のような無機酸の存在下に、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１２６】
方法（ｉ）及び（ｉｉ）は、それぞれ別のやり方で、好都合には、標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下に（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）、例えば酢酸パラジウムの存在下、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えばトルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基とともに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、２５〜８０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１２７】
方法（ｉｉｉ）は、好都合には、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な不活性溶媒又は希釈剤において、１００〜２００℃の範囲、特に１５０〜１７０℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に行う。
【０１２８】
方法（ｉｖ）は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、エタノール又はブタノールのようなアルコールにおいて、５０〜１２０℃の範囲、特に７０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１２９】
方法（ｖ）及び（ｖｉ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、アセトンのようなケトン、又はメタノール、エタノール、ブタノール、又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、又はトルエンのような芳香族炭化水素、又はＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下、随意に好適な塩基の存在下に行うことができる。好適な塩基は、水素化ナトリウム、又はジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基であろう。別の好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであろう。方法（ｖ）及び（ｖｉ）は、好都合には、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。好都合には、これらの方法は、マイクロ波加熱器のような好適な加熱装置を使用して、密封容器において反応体を加熱することによって実施してもよい。
【０１３０】
方法（ｖｉｉ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、又はジオキサンの存在下、好適な塩基と好適な触媒の存在下に行うことができる。好適な塩基は、有機アミン塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであろう。好適な触媒は、例えば、ヨウ化銅／塩化パラジウム（ＩＩ）−ビス（トリフェニル）ホスフィンであろう。方法（ｖｉｉ）は、好都合には、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。好都合には、この方法は、マイクロ波加熱器のような好適な加熱装置を使用して、密封容器において反応体を加熱することによって実施してもよい。
【０１３１】
方法（ｖｉｉｉ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ＴＨＦ又はジオキサンの存在下、好適な触媒の存在下に行うことができる。好適な触媒は、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）であろう。当業者が理解するように、パラジウム（０）触媒は、in situ で製造することができる。方法（ｖｉｉｉ）は、好都合には、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１３２】
方法（ｉｘ）は、好都合には、不活性溶媒又は希釈剤の非存在下に、室温〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。方法（ｉｘ）は、好都合には、好適な酸、例えば濃硫酸の存在下に行う。
【０１３３】
方法（ｘ）は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジオキサンの存在下に行うことができる。方法（ｘ）は、好都合には、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１３４】
方法（ｘｉ）は、好都合には、方法（ｖ）について先に論じた条件下で行うことができる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、ＨＸａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）及びＭ−Ｒ３の化合物は、市販されているか、又は文献に知られているか、又は既知の技術を使用して、例えばＷＯ０３／０４８１３３に記載の方法との類似によって、製造することができる。式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、上記の方法（ｉ）及び（ｉｉ）を使用して、製造することができる。上記化合物のいくつかの製造法の例を下記の実施例に示す。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野の標準手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物へ変換することができる。
使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
【０１３６】
芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、水素化ホウ素ナトリウムを用いたカルボニル基のヒドロキシル基への還元、又はニッケル触媒での接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれ；そして、酸化反応の特別な例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。使用し得る他の変換反応には、アルコールを用いたカルボン酸の酸触媒エステル化が含まれる。
【０１３７】
好適な変換反応の例は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３がジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基によるか又は飽和単環式４〜７員環（該環は、窒素と、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む）により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えば、四酸化オスミウムを用いたアルケニル基のジヒドロキシアルキル基への変換、好適な酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）を用いた対応するケトンへの酸化、並びに、好適な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下に適切なアミンを用いた反応によるケトン基の上記に定義される所望置換基への変換により達成することができる。
【０１３８】
好適な変換反応の別の例は、Ｒ３が随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３が、随意に置換されるカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル又はジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル基、又は随意に置換される−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ基（ここで、Ｒ３ｂは上記に定義される通りである）である式（Ｉ）の化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えば、Ｒ３が随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、アンモニア、随意に置換される１級、２級、又は３級アミン、又は随意に置換されるＨ−Ｒ３ｂ基との反応により達成することができる。当業者が理解するように、この変換は、カルボン酸より出発して、例えば、塩化４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムを使用して活性化エステルを製造して（次いでこれを必要なアミンと反応させてよい）、行うことができる。
【０１３９】
好適な変換反応の別の例は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３がヒドロキシル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えば、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを使用する還元によって達成することができる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の製造は、様々な段階で、１以上の保護基の付加及び除去を伴う場合があると理解されよう。官能基の保護及び脱保護については、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版、T. W. Green 及び P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience（1991）に記載されている。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が必要とされるとき、それは、例えば、慣用手順を使用する、好適な酸と前記化合物の反応によって入手することができる。
【０１４２】
上記に述べたように、本発明による化合物の中には、１以上のキラル中心を含有して、それ故に立体異性体として存在し得るものがある。立体異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ体の分離により、例えば分別結晶化、分割、又はＨＰＬＣにより単離することができる。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの異なる物理特性による分離によって、例えば、分別結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーにより単離することができる。あるいは、特別な立体異性体は、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件下でのキラル出発材料からのキラル合成によって、又はキラル試薬での誘導化によって作製することができる。特定の立体異性体を単離するとき、好適には、他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば、２０％未満、特に１０％未満、そしてより特別には５％未満の重量の他の立体異性体を含有してそれを単離する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の製法に関する上記のセクションにおいて、表現「不活性溶媒」は、所望される生成物の収率に悪影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体、又は生成物と反応しない溶媒を意味する。
【０１４４】
当業者は、本発明の化合物を代わりの、場合によってはより簡便なやり方で入手するには、上記に言及した個別の方法工程を異なる順序で実施しても、及び／又は個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよいことを理解されよう（即ち、上記の特別な反応と関連するものと異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品として、特に、インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）活性の変調剤又は阻害剤としての活性を有し、増殖性及び過剰増殖性の疾患／状態の治療に使用されることができ、その例には、以下の癌が含まれる：
（１）癌腫（膀胱、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、頚部、結腸、甲状腺、及び皮膚のそれが含まれる）；
（２）リンパ様系統の造血系腫瘍（急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる）；
（３）骨髄性系統の造血系腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病が含まれる）；
（４）間葉起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫が含まれる）；並びに
（５）他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫、及び神経膠腫が含まれる）。
【０１４６】
本発明の化合物は、乳房及び前立腺の腫瘍の治療に特に有用である。
故に、さらなる側面によれば、本発明は、ヒト又は動物の身体の療法における使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４７】
特に、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）活性をヒト又は動物において変調させることにおける使用を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、療法に、特にインスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）活性をヒト又は動物において変調させることに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１４９】
「療法」には、他に示さなければ、「予防」も含まれると理解される。用語「療法の」及び「療法的に」は、そのように理解される。
さらなる側面において、本発明は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１５０】
本発明は、さらに、インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）活性を変調させる方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、それ自身で使用してもよいが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩（有効成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒になっている医薬組成物の形態で投与される。投与の形式に依存して、該医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量百分率）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、なおより好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そしてさらにより好ましくは０．１０〜５０％ｗの有効成分を含むものである（重量百分率は、いずれも組成物全体に基づく）。
【０１５２】
本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１５３】
本発明は、さらに、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造の方法を提供する。
【０１５４】
本医薬組成物は、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤、及び乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、皮膚へ、又は肺及び／又は気道へ）投与しても、全身的に（例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、又は顆粒剤の形態で経口投与により；又は、溶液剤又は懸濁液剤の形態で非経口投与により；又は、皮下投与により；又は、坐剤の形態で直腸投与により；又は経皮的に）投与してもよい。
【０１５５】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により得ることができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１５６】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用できる。
【０１５７】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１５８】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤、と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１５９】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１６０】
水の添加による水性懸濁液剤調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１６２】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１６３】
本医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１６４】
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６５】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤のような局所製剤と水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって得ることができる。
【０１６６】
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍ又はずっと小さい平均径の粒子を含有する微細散剤の形態であってよく、散剤それ自体は有効成分を単独で、又は乳糖のような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、通気吸入用の散剤は、好都合には、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有し、既知のクロモグリク酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入デバイスで使用するカプセルに保持される。
【０１６７】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を分配するように整えられた慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、好都合には、目盛り量の有効成分を分配するように整えられる。
【０１６８】
投与する投与量は、利用する化合物、投与の形式、所望される治療、そして適応となる障害に応じて変動するものである。典型的には、分割用量で求められるならば、体重ｋｇにつき０．５ｍｇ〜７５ｍｇの有効成分の範囲にある有効成分の１日用量が服用されるが、服用される化合物の正確な量と投与の経路は、治療される患者の体重、年齢、性別と当該技術分野で知られた諸原理に従って治療される具体的な疾患状態に依存する。
【０１６９】
本明細書に定義される抗増殖治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）、及び他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのように、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０１７０】
こうした併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物と承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１７１】
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と癌の併用治療用の上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
【０１７２】
本発明による化合物の活性及び選択性は、例えば、ＷＯ０３／０４８１３３に記載されて、以下に詳述される適切なアッセイを使用して決定することができる。
【０１７３】
実施例
以下に、本発明を以下の例示の実施例を参照にしてさらに記載するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は常温で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、ＤＭＳＯ−ｄ６において３００ＭＨｚで測定する。以下の略語を使用した：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）用語で示す；そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；所定のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、親の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）以下の略語を使用した；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン；
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリド−２−オン；
ｔＢｕＯＨ    ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；及び
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０１７４】
実施例１
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，５−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ０３／０４８１３３の方法１０）（１５８ｍｇ，０．６４８ミリモル）、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法１２）（２１２ｍｇ，０．９７２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２８２μＬ，１．６２ミリモル）の混合物を撹拌して、窒素下のｎ−ヘキサノール（７．０ｍｌ）中、１４０℃で９時間加熱した。次いで、大部分のヘキサノールを蒸発により除去して、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を分離させて、１．０モル濃度のリン酸緩衝液（ｐＨ４）（ｘ２）に次いで水、そして最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を１０ｇのイソリュート（ｉｓｏｌｕｔｅ）ＳＣＸ２イオン交換カラムに吸着させた。このカラムをＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶出させて中性物質を除去してから、ジクロロメタン／２Ｍメタノール性アンモニア（４：１）で生成物を溶出させた。精製した生成物を最少量のＤＣＭに溶かして、その撹拌溶液へやや過剰の１．０Ｍエーテル性塩酸を加えた。さらなるジエチルエーテルを加え、固体生成物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩（３００ｍｇ，１００％）を得た。
【０１７５】
NMR (DMSO-d6+ d4酢酸、100℃で): 2.13 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H) 6.75 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 423 [MH]+。
【０１７６】
実施例２〜１１は、実施例１と同じ方法を使用して製造した：
【０１７７】
【化２０】
2007510626.tif 000022
【０１７８】
【表１】
2007510626.tif 000023
【０１７９】
【表２】
2007510626.tif 000024
【０１８０】
【表３】
2007510626.tif 000025
【０１８１】
【表４】
2007510626.tif 000026
【０１８２】
実施例１２
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチルピリミジン（方法１９）（２５０ｍｇ，０．７４６ミリモル）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ，１．２ミリモル）、及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液の０．５６ｍｌ，２．２４ミリモル）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷やしてから、イソリュートＳＣＸ２イオン交換カラムへそのまま適用した。このカラムをＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶出させて、中性物質を除去してから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。次いで、この部分精製した生成物をＤＣＭ／メタノール（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテル／ＤＣＭで摩砕し、この固体生成物を濾過により採取して、表題化合物（１００ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
【０１８３】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.33 (s, 1H); m/z 396 [MH]+。
【０１８４】
実施例１３
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
表題化合物は、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）より出発して、実施例１２の記載と同じ方法によって製造した（１３０ｍｇ，４１％）。
【０１８５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 4H), 0.86 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (dd, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.32 (s, 1H); m/z 422 [MH]+。
【０１８６】
実施例１４
５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン（方法１６（ａ））（１３７ｍｇ，０．６ミリモル）を、反応混合物を１４０℃で１８時間加熱してからエチレンジアミノプロピルシリカベースの捕集剤で処理すること以外は、実施例１に記載のように処理して、実施例１に記載のような後処理の後で、表題化合物（３５ｍｇ，１６％）を得た。
【０１８７】
NMR (DMSOd6, 100℃, 400 MHz): 1.53 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.75 (s, 1H); m/z 437 [MH]+。
【０１８８】
実施例１５〜２４
実施例１５〜２４は、実施例１の方法を使用して製造した：
【０１８９】
【化２１】
2007510626.tif 000027
【０１９０】
【表５】
2007510626.tif 000028
【０１９１】
【表６】
2007510626.tif 000029
【０１９２】
【表７】
2007510626.tif 000030
【０１９３】
【表８】
2007510626.tif 000031
【０１９４】
【表９】
2007510626.tif 000032
【０１９５】
実施例２５
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
塩化ホスホリル（７ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３０）（２００ｍｇ，０．６２ミリモル）の混合物を窒素下に７０℃で３０分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。次いで、粗生成物を実施例１２に記載のように、ＮＭＰ（５ｍｌ）中、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）（１２０ｍｇ，０．９８ミリモル）とジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（０．６５ｍｌ）で処理して、表題化合物（１００ｍｇ，３７％）を得た。
【０１９６】
NMR (DMSO): 0.64 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 7H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.30 (s, 1H); m/z 429 [MH]+。
【０１９７】
実施例２６〜３６
実施例２６〜３６は、実施例２５の記載に類似した方法により製造した。
【０１９８】
実施例２６
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３０）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０１９９】
メタノール／ＤＣＭ（８：９２）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ，２２％）を得た。
NMR (DMSO): 1.99-2.15 (m, 10H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 403 [MH]+。
【０２００】
実施例２７
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メチル−２−［２−｛３−（メチル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３１）及び３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）。
【０２０１】
収量：７０ｍｇ，２５％。
NMR (DMSO): 0.62 (m, 2H), 0.89 (d, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 2.0-1.94 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); m/z 364 [MH]-。
【０２０２】
実施例２８
６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−エチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３２）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２０３】
収量：１５０ｍｇ，３８％。
NMR (DMSO): 1.02-1.15 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 417 [MH]+。
【０２０４】
実施例２９
６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３３）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２０５】
収量：５６ｍｇ，１４％。
NMR (DMSO): 1.78-1.82 (m, 1H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 461 [MH]+。
【０２０６】
実施例３０
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３４）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２０７】
収量：２６０ｍｇ，４９％。
NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
【０２０８】
実施例３１
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３４）及び３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）。
【０２０９】
収量：２４５ｍｇ，４８％。
NMR (DMSO): 0.63-0.65 (m, 2H), 0.84-0.9 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 459 [MH]+。
【０２１０】
実施例３２
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３６）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１１】
収量：３２ｍｇ，１２％。
NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.95 (d, 1H); m/z 439 [MH]+。
【０２１２】
実施例３３
６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３５（ａ））及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１３】
収量：３０ｍｇ，２１％。
NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.43 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０２１４】
実施例３４
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３５）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１５】
収量：３４１ｍｇ，５６％。
NMR (DMSO): 1.55 (d, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 3H), 3.68-3.8 (m, 2H), 5.34-5.40 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 457 [MH]+。
【０２１６】
実施例３５
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３７）及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１７】
収量：１１５ｍｇ，３８％。
NMR (DMSO): 2.20 (m, 7H), 3.70 (br m, 2H), 5.42 (br d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.62 (br m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.64 (m, 1H); m/z 457 [MH]+。
【０２１８】
実施例３６
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチルピリミジン
出発材料：４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３７）及び３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）。
【０２１９】
収量：６０ｍｇ，１７％。
NMR (DMSO): 0.70 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.68 (d,1H), 9.58 (br s, 1H), 11.78 (br s, 1H); m/z 483 [MH]+。
【０２２０】
実施例３７〜４２
実施例３７〜４２の以下の単一エナンチオマーは、メタノール又はメタノール／エタノール混合物を溶出液として使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用して、ラセミ化合物のキラルＨＰＬＣによる分離によって製造した。
【０２２１】
実施例３７
Ｓ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例２８）の分離によって製造した。
【０２２２】
実施例３８
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例７）の分離によって製造した。
【０２２３】
実施例３９
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例９）の分離によって製造した。
【０２２４】
実施例４０
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例２６）の分離によって製造した。
【０２２５】
実施例４１
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例１）の分離によって製造した。
【０２２６】
実施例４２
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
表題化合物は、ラセミ化合物（実施例１９）の分離によって製造した。
【０２２７】
実施例４３
６−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例３４）（１００ｍｇ，２．２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）撹拌溶液へ四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５重量％溶液の０．０７０ｍｌ）に続き、水（０．３８ｍｌ）を窒素下に加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（１５０ｍｇ，６．５ミリモル）を加えて、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をメタノール及び酢酸（０．０６６ｍｌ）に溶かして、ジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．５５ｍｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ）を速やかに加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、揮発物質を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルに溶かして、飽和炭酸ナトリウム水溶液に次いでブラインで洗浄した。揮発物質を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から８５：１５：０．３へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８ｍｇ，１１％）を得た。
【０２２８】
NMR (DMSO): 1.28-1.35 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.07-2.10 (m2H), 2.1(s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 472[MH]-。
【０２２９】
実施例４４
６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
実施例４４は、４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例３４）及びピロリジンより出発して、実施例４３の記載に類似した方法によって製造した。
【０２３０】
収量：６ｍｇ，１８％。
NMR (DMSO): 1.55-1.68 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.0-2.17 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.45 (m, 8H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.74 (s, 1H); m/z 500 [MH]+。
【０２３１】
実施例４５
６−メトキシカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法４３）（１００ｍｇ０．２１ミリモル）、メタノール（１０ｍｌ）、及び１滴の９８％硫酸の混合物を還流で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣を水に溶かした。生じる溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりｐＨ１２へ調整してから、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせて、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（１０ｍｇ，８．８％）を得た。
【０２３２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０２３３】
実施例４６
６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
メタノール（４ｍｌ）中の６−メトキシカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例４５）（４９．５ｍｇ，０．１１ミリモル）及びエタノールアミン（２．０ｍｌ，３３．７ミリモル）の混合物を８８℃で２時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性の不純物を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（２７ｍｇ，５７％）を得た。
【０２３４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 476 [MH]+。
【０２３５】
実施例４７
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリミジン
実施例４７は、出発材料を生の（neat）ピロリジンで処理して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を精製すること以外は実施例４６の記載に類似した方法によって製造して、表題化合物（１０ｍｇ，２．８％）を得た。
【０２３６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.75 (m, 4H), 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.55 (S, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 486 [MH]+。
【０２３７】
実施例４８
６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）］イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
メタノール（３ｍｌ）中の６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例１７）（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）、２５％  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．５４ｍｌ，２．３ミリモル）の混合物を密封条件下に１４０℃で１時間加熱した。この混合物を冷やしてから、２Ｍエーテル性塩酸の慎重な添加によりｐＨ７へ調整した。次いで、この混合物を水で希釈し、この水性混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生成物を濾過により採取して、表題化合物（９８ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
【０２３８】
NMR (DMSO): 2.14-2.2 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 5.44 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.63 (m, 1H); m/z 419 [MH]+。
【０２３９】
実施例４９
５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン（方法４６）（１６０ｍｇ，０．６３ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）中に周囲温度で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去して、生じる生成物をｎ−ヘキサノール（４．０ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ０３／０４８１３３の方法２０）（１５２ｍｇ，０．５７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３３０μＬ，１．９ミリモル）の混合物へ加えた。生じる混合物を撹拌して、窒素下に１２０℃で１２時間加熱した。３−（１，２−ジアミノエチル）プロピル官能化シリカゲル（４０ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えてから、この混合物を１４０℃で１２時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過して、濾液をイソリュートＳＣＸ２イオン交換カラムへそのまま適用した。このカラムをＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶出させて中性物質を除去してから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。生成物をジエチルエーテルで摩砕し、この固体生成物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８２ｍｇ，３８％）を得た。
【０２４０】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.72 (m, 2H), 093 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.27 (s, 3H) 5.47 (dd, 1H), 6.11 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H); m/z 387 [MH]+。
【０２４１】
実施例５０
６−Ｎ−エチルピペラジニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）（２５０ｍｇ，０．５９ミリモル）及びＮ−エチルピペラジン（６７４ｍｇ，５．９ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４０分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から８９：２０：１へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を再精製して、表題化合物（２００ｍｇ，６８％）を得た。
【０２４２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.08 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.87 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+。
【０２４３】
実施例５１及び５２
実施例５１及び５２は、実施例５０の記載に類似した方法によって製造したが、順相クロマトグラフィーは必要とされず、化合物は、ジエチルエーテル／ＤＣＭでの摩砕と濾過による採取により単離した。
【０２４４】
実施例５１
６−Ｎ−メチルピペラジル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）及びＮ−メチルピペラジン。
【０２４５】
収量：２０１ｍｇ，７０％。
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 487 [MH]+。
【０２４６】
実施例５２
６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
出発材料：６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）及びモルホリン。
【０２４７】
収量：２３９ｍｇ，８５％。
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.20 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.60-3.75 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+。
【０２４８】
実施例５３
６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン）ピリミジン（方法４９）（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）、塩化パラジウム（ＩＩ）−ビス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ，０．０２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ，０．０２ミリモル）、トリエチルアミン（０．３００ｍｌ，２．１ミリモル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピン（０．０７０ｍｌ，０．６４ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に７５℃で１５分間加熱した。この混合物を酢酸エチルに溶かし、溶液を不溶物よりデカントして、この溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール（９０：１０から８５：１５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（４４ｍｇ，２５％）を得た。
【０２４９】
NMR (DMSO): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.66-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 470 [MH]+。
【０２５０】
実施例５４
６−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）（２５０ｍｇ，０．５９ミリモル）及びメチルアミン（メタノール中２Ｍの４ｍｌ，８．０ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１３０℃で９０分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１２６ｍｇ，５０％）を黄色固体として得た。
【０２５１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.15(s, 3H). 2.35 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 11.33 (br s, 1H); m/z 418 [MH]+。
【０２５２】
実施例５５
６−（２−メトキシエチル）アミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）（２５０ｍｇ，０．５９ミリモル）及び２−メトキシエチルアミン（４４３ｍｇ，５．９ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４０分間加熱した。この反応物を実施例５４に記載のように後処理して、表題化合物（１０８ｍｇ，４０％）をクリーム色の固体として得た。
【０２５３】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH]+。
【０２５４】
実施例５６
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法４３）（１．７３ｇ，４．０ミリモル）、メタノール（３００ｍｌ）、及び９８％硫酸（１ｍｌ）の混合物を還流で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、生じる溶液のｐＨを１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１２へ調整した。この水溶液をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０４ｍｇ，５１％）を得た。
【０２５５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０２５６】
実施例５７
６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（６２．５ｍｇ，０．１４ミリモル）、メチルアミンの２Ｎメタノール溶液（２．０ｍｌ，４．００ミリモル）、及びメタノール（３．０ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射下に６５℃で１時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（２１ｍｇ，３４％）を得た。
【０２５７】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 446 [MH]+。
【０２５８】
実施例５８
６−モルホリノカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水メタノール（５．０ｍｌ）中の６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）及びモルホリン（０．５ｍｌ，５．７３ミリモル）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（１２０ｍｇ，５２％）を得た。
【０２５９】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.47 (m, 8H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 502 [MH]+。
【０２６０】
実施例５９
６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）及び２−メトキシエチルアミン（５ｍｌ，５７．２ミリモル）の混合物を還流で１８時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かして、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（７８ｍｇ，３６％）を得た。
【０２６１】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 490 [MH]+。
【０２６２】
実施例６０
６−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水メタノール（５ｍｌ）中の６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（３４０ｍｇ，４．８６ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．８０ｍｌ，５．４０ミリモル）の混合物を還流で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（４０ｍｇ，２０％）を泡状物として得た。
【０２６３】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 448 [MH]+。
【０２６４】
実施例６１
６−カルバモイル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）及びメタノール中７Ｎアンモニア溶液（７ｍｌ，４９ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に６５℃で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、メタノールに溶かし、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（１８０．０ｍｇ，９３％）を得た。
【０２６５】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 432 [MH]+。
【０２６６】
実施例６２
Ｓ−６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法５０）（１．７３ｇ，４．０ミリモル）、メタノール（３００ｍｌ）、及び９８％硫酸（１ｍｌ）の混合物を還流で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、生じる溶液のｐＨを１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１２へ調整した。この水溶液をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０４．０ｍｇ，５１％）を得た。
【０２６７】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０２６８】
実施例６３
Ｓ−６−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法５０）（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）及び無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物へ塩化４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウム（１４９．３ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌すると、澄明な溶液が形成された（活性化エステルの生成が成功したことを示す）。２−メトキシエチルアミン（０．５０ｍｌ，５．７５ミリモル）を加えて、この反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過により採取して、表題化合物（１３６ｍｇ，５８％）を得た。
【０２６９】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 490 [MH]+。
【０２７０】
実施例６４
Ｓ−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法５０）（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）及び無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物へ塩化４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウム（１４９．３ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌すると、澄明な溶液が形成された。Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、この反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。次いで、精製した生成物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより再精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（９０ｍｇ，３７％）を得た。
【０２７１】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); m/z 504 [MH]+。
【０２７２】
実施例６５
Ｓ−６−［Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法５０）（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物へ塩化４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウム（１４９．３ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌すると、澄明な溶液が形成された。Ｎ−アセチル−１，２−エチレンジアミン（０．２２ｍｌ，２．２９ミリモル）を加えて、この反応物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、揮発物質を蒸発により濾液より除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１１５．７ｍｇ，４９％）を得た。
【０２７３】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.80 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H) 3.35 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.53 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 517 [MH]+。
【０２７４】
実施例６６〜７６
実施例６６〜７６は、Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法５０）と適切なアミンを使用して、実施例６５の記載に類似した方法によって製造した。
【０２７５】
実施例６６
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン。収量：１２３ｍｇ，４９％。
【０２７６】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, 2H) 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 520 [MH]+。
【０２７７】
実施例６７
Ｓ−６−［Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミン。収量：１３７ｍｇ，６１％。
【０２７８】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.05 (d, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 490 [MH]+。
【０２７９】
実施例６８
Ｓ−６−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：４−ヒドロキシブチルアミン。この生成物は、摩砕なしに単離した（１５３ｍｇ，６６％）。
【０２８０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 504 [MH]+。
【０２８１】
実施例６９
Ｓ−６−［Ｎ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミン。この生成物は、水での摩砕により単離した（１３５ｍｇ，５８％）。
【０２８２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 506 [MH]+。
【０２８３】
実施例７０
Ｓ−６−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
この生成物は、グリシンイミド塩酸塩及びトリエチルアミン（７．０当量）を使用して製造して、摩砕なしに単離した（１４１ｍｇ，６２％）。
【０２８４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 506 [MH]+。
【０２８５】
実施例７１
Ｓ−６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：（２Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン。この生成物は、摩砕して単離した（１２９ｍｇ，５６％）。
【０２８６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.70 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 5.40 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 502 [MH]+。
【０２８７】
実施例７２
Ｓ−６−｛Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：２−（メチルチオ）エチルアミン。この生成物は、摩砕して単離した（１４７ｍｇ，６３％）。
【０２８８】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.02 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 506 [MH]+。
【０２８９】
実施例７３
Ｓ−６−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：シクロプロピルアミン。この生成物は、摩砕して単離した（１１３ｍｇ，５２％）。
【０２９０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.50 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 472 [MH]+。
【０２９１】
実施例７４
Ｓ−６−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：シクロペンチルアミン。この生成物は、摩砕して単離した（１６２ｍｇ，７０％）。
【０２９２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.30-1.91 (m, 8H), 2.12 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 500 [MH]+。
【０２９３】
実施例７５
Ｓ−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
アミン出発材料：アゼチジン。この生成物は、摩砕して単離した（１５３ｍｇ，７０％）。
【０２９４】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.10 (s, 5H), 2.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 472 [MH]+。
【０２９５】
実施例７６
Ｓ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
この生成物は、ＴＨＦ中２Ｎメチルアミン溶液（１０．０当量）を使用して製造して、摩砕なしに単離した（１４５ｍｇ，７０％）。
【０２９６】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); m/z 446 [MH]+。
【０２９７】
実施例７７
６−（Ｎ−アミノカルバモイル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
メタノール（２０．０ｍｌ）中の６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（１．５４ｇ，３．４５ミリモル）の混合物へヒドラジン一水和物（１．６ｍｌ，２０．６ミリモル）を周囲温度で加えた。生じる反応混合物を還流で１時間加熱してから、冷やした。生じる固形物を濾過により採取し、メタノールで洗浄して、表題化合物（１．０５ｇ，６８．３％）を得た。
【０２９８】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０２９９】
実施例７８
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５１）（１７０ｍｇ，０．３２ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ，１．０ミリモル）を室温で０．５時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取して、表題化合物（１５０ｍｇ，９６％）を得た。
【０３００】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.88 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 489 [MH]+。
【０３０１】
実施例７９
６−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５１）（５００ｍｇ，０．９４ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（内塩）（９０ｍｇ，３．７６ミリモル）を加えて、この反応物を還流で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）に溶かして、周囲温度で１５分間撹拌した。メタノールを蒸発により除去して、生じる溶液のｐＨを１Ｎ塩酸でｐＨ７へ調整した。揮発物質を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。次いで、精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（２００ｍｇ，５２％）を得た。
【０３０２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 471 [MH]+。
【０３０３】
実施例８０
６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例５６）（４．０ｍｇ，８．９６ミリモル）の混合物へ水素化ホウ素リチウムの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（２２．４ｍｌ，４４．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、還流で１時間加熱した。この混合物を冷やして、発泡が止むまでメタノールを加えてから、ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（３０ｍｌ）を加えて、この混合物を還流で１時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、生じる溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によってｐＨ９へ調整した。この水性混合物をＤＣＭで抽出して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３．４ｇ，９１％）を得た。
【０３０４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.23 (dd, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 419 [MH]+。
【０３０５】
実施例８１
６−（モルホリノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５２）（２１４ｍｇ，０．２９５ミリモル）及びモルホリン（５ｍｌ，８３．２ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣をメタノール（１０ｍｌ）と１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に溶かした。この混合物を６０℃で１時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて、溶媒を蒸発により除去した。ジクロロメタン（１００％）に次いでジエチルエーテル（１００％）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
【０３０６】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 488 [MH]+。
【０３０７】
実施例８２
６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５２）（２１４ｍｇ，０．２９５ミリモル）及び１−メチルピペラジン（３．０ｍｌ，２７．１ミリモル）の混合物を還流で４時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１０７ｍｇ，７１％）を得た。
【０３０８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.60 (m, 8H), 3.34 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 501 [MH]+。
【０３０９】
実施例８３
６−（メチルアミノメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５２）（１９０ｍｇ，０．２６ミリモル）とメチルアミンの２Ｎ  ＴＨＦ溶液（５ｍｌ，１０ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に９０℃で１時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（８７．１ｍｇ，７７％）を得た。
【０３１０】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.92(dd, 2H), 5.53 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 432 [MH]+。
【０３１１】
実施例８４
６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５２）（２１４ｍｇ，０．２９５ミリモル）及びピロリジン（３．０ｍｌ，２７ミリモル）の混合物を９５℃で２４時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（７７．６ｍｇ，５２％）を得た。
【０３１２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 5.49 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 472 [MH]+。
【０３１３】
実施例８５
６−アミノメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５２）（１５９ｍｇ，０．２２ミリモル）の無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液へアジ化ナトリウム（４４ｍｇ，０．６８ミリモル）を加えて、この混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。次いで、トリフェニルホスフィン（２８２．０ｍｇ，１．０８ミリモル）と水（０．１０ｍｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を冷やしてから、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）と１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）に溶かして、１時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、溶媒を蒸発により除去し、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から８０：２０：１へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４８．５ｍｇ，５３％）を固体として得た。
【０３１４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 5.55 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 418 [MH]+。
【０３１５】
実施例８６
Ｓ−６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−メトキシカルボニル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例６２）を実施例８０に記載の方法により処理して、表題化合物を得た。
【０３１６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.23 (dd, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 419 [MH]+。
【０３１７】
実施例８７
Ｓ−６−エトキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水エタノール（３０ｍｌ）中のＳ−６−クロロメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５３）（２４０ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ，５．０ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を１００℃で４８時間加熱して、冷やした。少量の水を加えて、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２９ｍｇ，１６％）を得た。
【０３１８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.20 (dd, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０３１９】
実施例８８
Ｓ−６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中のＳ−６−クロロメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５３）（２４０ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ，５．０ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間加熱した。少量の水を加えて、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６９．０ｍｇ，４３％）を得た。
【０３２０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 477 [MH]+。
【０３２１】
実施例８９
Ｓ−５−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ０３／０４１３３の方法２０）（１９５ｍｇ，０．７２ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）（１７１．５ｍｇ，０．７９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ，１．５８ミリモル）、及びｎ−ヘキサノール（１０．０ｍｌ）の混合物を１２５℃で１８時間加熱した。次いで、３−（２−アミノエチルアミノ）プロピル官能化シリカゲル（５００ｍｇ）を加えて、この反応混合物を１４０℃でさらに２時間加熱した。この反応混合物を５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１００ｍｇ，３１％）を得た。
【０３２２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.28 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.25 (m, 2H), 9.73 (s, 1H); m/z 450 [MH]+。
【０３２３】
実施例９０
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
ｎ−ヘキサノール（５ｍｌ）中のＳ−２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５６）（２５０ｍｇ，１．１２ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）（２６６ｍｇ，１．２３ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，２．５２ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をメタノールに溶かして、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（３１９．６ｍｇ，７１％）を得た。
【０３２４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 404 [MH]+。
【０３２５】
実施例９１
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
ｎ−ブタノール（２５ｍｌ）中のＳ−２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５７）（１．５ｇ，５．５５ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）（１．３２ｇ，６．１１ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｌ，６．６６ミリモル）の混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する９０：１０へ）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７５０ｍｇ，３０％）を得た。
【０３２６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.77(m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 450 [MH]+。
【０３２７】
実施例９２
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例９１）（２１５ｍｇ，０．４８ミリモル）及び２−メトキシエチルアミン（４．０ｍｌ，４６．１ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から極性が減少する０：１００：０．２へ）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（７８ｍｇ，３３％）を得た。
【０３２８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 489 [MH]+。
【０３２９】
実施例９３
Ｓ−６−メチルアミノ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例９１）（２１５ｍｇ，０．４８ミリモル）とメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から極性が減少する０：１００：０．２へ）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１００ｍｇ，５０％）を得た。
【０３３０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.13 (s, 1H); m/z 445 [MH]+。
【０３３１】
実施例９４
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
無水メタノール（２．０ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例９１）（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）の混合物へナトリウムメトキシドの１．３３Ｍ無水メタノール溶液（３．０ｍｌ，２．２５ミリモル）を加えて、この反応混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１２０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（８７．５ｍｇ，４４％）を得た。
【０３３２】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.64 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.15 (s, 1H); m/z 446 [MH]+。
【０３３３】
実施例９５
６−ピロリジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例１７）（２５０ｍｇ，０．５９ミリモル）、ピロリジン（０．５ｍｌ，５．９８ミリモル）、及び無水１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１００℃で１時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１４５ｍｇ，５４％）を得た。
【０３３４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.85 (s, 4H), 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25 (m, 2H) 3.33 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 458 [MH]+。
【０３３５】
実施例９６
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
キシレン（３８０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）（１４．３６ｇ，５９ミリモル）、Ｓ−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法４２）（１２．６９ｇ，５９ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．５ｍｌ，８３ミリモル）の混合物を８０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテルと水で摩砕し、粗製の固体生成物を濾過により採取し、水で洗浄して、乾燥させた。エーテルを濾液より蒸発させて、ＤＣＭを水性混合物へ加えた。不溶性の材料を濾過により除去し、ＤＣＭ層を分離させて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。はじめに単離した粗製の固体生成物をＤＣＭに溶かして、この溶液へ加えた。この溶液を蒸発により濃縮して、２日間静置させた。生じる固形物を濾過により採取し、最少のＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１３．３ｇ，５３％）を白色結晶として得た。
【０３３６】
NMR (DMSO): 2.08 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (br s, 1H), 11.44 (br s, 1H); m/z 423 [MH]+。
【０３３７】
実施例９７
Ｓ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．４ｍｌ，２．３３ミリモル）、及び無水１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１２２ｍｇ，４７％）を得た。
【０３３８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.25-1.45 (m, 12H), 2.01 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); m/z 543 [MH]+。
【０３３９】
実施例９８
Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ヨウ化水素酸（２５ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（２．０ｇ，４．７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（３．９ｇ，２６ミリモル）を５０℃で３日間加熱した。この反応混合物を冷やし、氷上へ注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２ｇ，８３％）を得た。
【０３４０】
NMR (DMSO): 1.9-2.1 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-8.0 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.52(s, 1H); m/z 515 [MH]+。
【０３４１】
実施例９９
Ｓ−Ｅ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
トルエン（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中のＳ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）（３００ｍｇ，０．６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０２ミリモル）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）の混合物へ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イルボロン酸［２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン］エステル（方法５８）（９３８ｍｇ，３．５ミリモル）を加え、この混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１４０℃で１５分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９６：４へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１８８ｍｇ，６０％）を得た。
【０３４２】
NMR (DMSO): 1.45 (s, 9H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.95-3.0 (m, 2H), 3.74-3.9 (m, 4H), 5.5 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6.58-6.71 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.90-8.0 (dd, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 544 [MH]+。
【０３４３】
実施例１００及び１０１
実施例１００及び１０１は、実施例９９の記載に類似した方法によって製造した。
【０３４４】
実施例１００
Ｓ−６−エテニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及びビニルボロン酸［２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン］エステル。生成物をエーテル／ＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して、表題化合物（８２ｍｇ，４７％）を得た。
【０３４５】
NMR (DMSO): 2.02-2.12 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 415 [MH]+。
【０３４６】
実施例１０１
Ｓ−Ｅ−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及び３−アセトキシプロプ−１−エン−１−イルボロン酸［２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン］エステル。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製して、表題化合物（１９ｍｇ，７％）を得た。
【０３４７】
NMR (DMSO): 2.05-2.16 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); m/z 445 [MH]+。
【０３４８】
実施例１０２
Ｓ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−Ｅ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９９）（８４ｍｇ，０．１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２５９ｍｇ，１．４ミリモル）のジメチルエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を温めて還流させ、水（５ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（２４０ｍｇ，２．９ミリモル）を２時間にわたり加えて、この混合物を還流で１８時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノールに溶かして、ＳＣＸ２（１０ｇ）イオン交換カラム上に注いだ。不純物をメタノールで溶出させてから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（８０ｍｇ，９５％）を得た。
【０３４９】
NMR (DMSO): 1.38 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 546 [MH]+。
【０３５０】
実施例１０３
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ＤＣＭ中のＳ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１０２）（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）を約０〜５℃へ冷やした。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）を加えて、この混合物を５℃で１時間、次いで周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をメタノールに溶かして、ＳＣＸ２（１０ｇ）イオン交換カラム上に注いだ。不純物をメタノールで溶出させてから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（４０ｍｇ，６３％）を得た。
【０３５１】
NMR (DMSO): 1.62-1.70 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.73 (s, 1H); m/z 446 [MH]+。
【０３５２】
実施例１０４
Ｓ−Ｅ−６−［３−アミノプロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＳ−Ｅ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９９）（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）を５℃へ冷やした。ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて、この混合物を５℃で１時間、次いで周囲温度で４時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をメタノールに溶かして、ＳＣＸ２（１０ｇ）イオン交換カラム上に注いだ。不純物をメタノールで溶出させてから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、エーテルで摩砕して、表題化合物（２５ｍｇ，６３％）を得た。
【０３５３】
NMR (DMSO): 2.07-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20-6.28 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 444 [MH]+。
【０３５４】
実施例１０５
Ｓ−６−［３−メチルアミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
アセトニトリル（１２ｍｌ）中のＳ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）（５００ｍｇ，０．９７ミリモル）、３−メチルアミノプロプ−１−イン（１３４ｍｇ，１．９ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ミリモル）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ，５ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に７５℃で１５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から８５：１５：１へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１９ｍｇ，５０％）を得た。
【０３５５】
NMR (DMSO): 2.00-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.65-3.8 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); m/z 456 [MH]+。
【０３５６】
実施例１０６〜１１１
実施例１０６〜１１１は、実施例１０５の記載に類似した方法によって製造した。
【０３５７】
実施例１０６
Ｓ−６−［３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及び３−メトキシプロプ−１−イン。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。収量：７０ｍｇ，５３％。
【０３５８】
NMR (DMSO): 2.0-2.18 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 457 [MH]+。
【０３５９】
実施例１０７
Ｓ−６−［３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及びプロプ−２−イン−１−オール。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。収量：５０ｍｇ，３０％。
【０３６０】
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.72-3.8 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 5.04 (t, 1H), 6.04 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 443 [MH]+。
【０３６１】
実施例１０８
Ｓ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及びトリメチルシリルアセチレン。収量：２２５ｍｇ，５０％。
【０３６２】
NMR (DMSO): 0.25 (s, 9H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85-7.98 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); m/z 485 [MH]+。
【０３６３】
実施例１０９
Ｓ−６−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及び３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン（方法５９）。収量：５０ｍｇ，２６％。
【０３６４】
NMR (DMSO): 2.02-2.15 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); m/z 498 [MH]+。
【０３６５】
実施例１１０
Ｓ−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及び３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。収量：３２ｍｇ，１８％。
【０３６６】
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)。
【０３６７】
実施例１１１
Ｓ−６−［３−アセトアミドプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）及び３−アセトアミドプロプ−１−イン（方法５９の記載に類似した方法により製造した）。収量：４４ｍｇ，２４％。
【０３６８】
NMR (DMSO): 1.88 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 484 [MH]+。
【０３６９】
実施例１１２
Ｓ−６−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１ｍｌ）中のＳ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）（７０ｍｇ，０．１４ミリモル）、臭化亜鉛３−（エトキシカルボニル）エチル（１Ｍエーテル溶液の０．８２ｍｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０１ミリモル）を密封容器においてマイクロ波照射下に７０℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（３：９７）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製してから、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から極性が減少する０：１００：０．２へ）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（２０ｍｇ，３０％）を得た。
【０３７０】
NMR (DMSO): 1.12 (t, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H); m/z 489 [MH]+
【０３７１】
実施例１１３
Ｓ−Ｅ−６−［２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）中のＳ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）（２００ｍｇ，０．３９ミリモル）、アクリル酸メチル（０．３３６ｍｌ）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ，０．０８ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２８８ｍｇ，０．７８ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１３０℃で１５分間加熱した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、表題化合物（５０ｍｇ，２８％）を得た。
【０３７２】
NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); m/z 473 [MH]+。
【０３７３】
実施例１１４
Ｓ−６−エチニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１０８）（５０ｍｇ，０．１ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（２１ｍｇ，５０％）を得た。
【０３７４】
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 413 [MH]+。
【０３７５】
実施例１１５
６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法３４）と３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）を実施例２６に記載のように処理して、表題化合物（２４５ｍｇ，４８％）を得た。
【０３７６】
NMR (DMSO): 0.68 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.94 (s, 1H); m/z 459 [MH]+。
【０３７７】
実施例１１６
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノール／エタノール（８５：１５）で溶出させるキラルパック（chiralpak）ＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例１１５）の分離によって製造した。
【０３７８】
実施例１１７
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノール／エタノール（８５：１５）で溶出させるキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例３０）の分離によって製造した。
【０３７９】
実施例１１８
Ｓ−６−［３−アミノプロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ＴＨＦ（１ｍｌ）及びエタノール（０．１ｍｌ）中のＳ−６−［３−（Ｎ−フタルイミド）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（方法６０）（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）へヒドラジン水和物（２４μｌ，０．４９ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、６０℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１５ｍｇ，３９％）を得た。
【０３８０】
NMR (DMSO): 1.25-1.30 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 442 [MH]+。
【０３８１】
実施例１１９
Ｓ−６−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１１２）（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）、メチルアミン（２Ｍメタノール溶液の３ｍｌ）、及び１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．１ｍｌ，０．６７ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１０５℃で１．５時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（２５ｍｇ，３０％）を得た。
【０３８２】
NMR (DMSO): 2.02-2.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 474 [MH]+。
【０３８３】
実施例１２０
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ヘキサノール（１０ｍｌ）中の４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン（方法６５）（２００ｍｇ，０．９ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）（３００ｍｇ，１．２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．４ミリモル）の混合物を１５０℃で２４時間加熱した。残渣を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／メタノール（５０：５０：０から９８：０：２へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１２ｍｇ，５５％）を得た。
【０３８４】
NMR (DMSO): 1.19 (t, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０３８５】
実施例１２１及び１２２
実施例１２１及び１２２は、実施例１２０の記載に類似した方法により製造した。
【０３８６】
実施例１２１
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２６）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）。収量：１４７ｍｇ，４９％。
【０３８７】
NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 419 [MH]+。
【０３８８】
実施例１２２
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２８）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）。収量：１４３ｍｇ，５１％。
【０３８９】
NMR (DMSO): 0.64-0.69 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.48 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); m/z 445 [MH]+。
【０３９０】
実施例１２３
６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸（方法４３）（３００ｍｇ，０．６９ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍｌ）中で撹拌し、アジ化ジフェニルホスホリル（２８６ｍｇ，０．９７ミリモル）を加え、続いてトリエチルアミン（１４０μｌ，０．９９ミリモル）を加え、この混合物を加熱して、９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を２０ｇのＳＣＸ−２カラムに通し、メタノールで溶出させてから、生成物を２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（４０ｍｇ，１２％）を白色粉末として得た。
【０３９１】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.45 (s, 9H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 504 [MH]+。
【０３９２】
実施例１２４
６−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）及び４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（７００ｍｇ，３．５ミリモル）の混合物をジオキサン（４ｍｌ）へ加えて、密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で６０分間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２カラムに通し、メタノールで溶出させてから、生成物を２Ｎメタノール性アンモニアで遊離させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１３４ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
【０３９３】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.34 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 587 [MH]+。
【０３９４】
実施例１２４ａ
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１２４）（１２０ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中で撹拌し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かして２０ｇのＳＣＸ−２イオン交換カラムに通し、メタノールで溶出させて不純物を溶出させてから、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（７９ｍｇ，８１％）をクリーム色の粉末として得た。
【０３９５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.35 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 487 [MH]+。
【０３９６】
実施例１２５〜１３２
実施例１２５〜１３２は、実施例１２４の記載に類似した方法によって製造した。
【０３９７】
実施例１２５
６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１７）及びピペラジン。収量：白色粉末として２０４ｍｇ，７３％。
【０３９８】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 5H), 3.60-3.80 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 473 [MH]+。
【０３９９】
実施例１２６
Ｓ−６−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び２−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン。収量：淡黄色固体として１４２ｍｇ，７９％。
【０４００】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.65 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 561 [MH]+。
【０４０１】
実施例１２７
Ｓ−６−（１−ホルミル−ピペラジン−４−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び１−ホルミルピペラジン。収量：淡黄色固体として５５ｍｇ，３１％。
【０４０２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+。
【０４０３】
実施例１２８も、実施例１２７のＨＬＰＣ精製より単離した。
実施例１２８
Ｓ−６−ピペラジン−１−イル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
収量：淡黄色固体として６４ｍｇ，３８％。
【０４０４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.05(m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 473 [MH]+。
【０４０５】
実施例１２９
Ｓ−６−（４−イソプロピルピペラジン１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び１−イソプロピルピペラジン。収量：クリーム色の粉末として９４ｍｇ，５２％。
【０４０６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.05 (t, 6H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 515 [MH]+。
【０４０７】
実施例１３０
Ｓ−６−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン。収量：クリーム色の粉末として１１０ｍｇ，６１％。
【０４０８】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 6H), 3.55 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 517 [MH]+。
【０４０９】
実施例１３１
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン。収量：紫色の粉末として９２ｍｇ，５５％。
【０４１０】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で) 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+。
【０４１１】
実施例１３２
Ｓ−６−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン。収量：茶褐色の粉末として１２８ｍｇ，７３％。
【０４１２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.75 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 501 [MH]+。
【０４１３】
実施例１３３
Ｓ−６−（４−テトラヒドロピラニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）を４−アミノテトラヒドロピラン（４ｍｌ）へ加えて、密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を２０ｇのＳＣＸ−２カラムに通し、メタノールで溶出させてから、生成物を２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（５２ｍｇ，３０％）を淡褐色の粉末として得た。
【０４１４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.15 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 3H) 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 488 [MH]+。
【０４１５】
実施例１３４〜１３９
実施例１３４〜１３９は、実施例１３３の記載に類似した方法によって製造した。
【０４１６】
実施例１３４
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及びモルホリン。収量：淡ピンク色の粉末として１１９ｍｇ，７１％。
【０４１７】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+。
【０４１８】
実施例１３５
Ｓ−６−（２−メトキシエチル）アミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び２−メトキシエチルアミン。収量：淡黄色の粉末として８５ｍｇ，５３％。
【０４１９】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH]+。
【０４２０】
実施例１３６
Ｓ−６−［（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及びＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン。収量：クリーム色の粉末として１１０ｍｇ，６６％。
【０４２１】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 5H), 3.45 (t, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476 [MH]+。
【０４２２】
実施例１３７
Ｓ−６−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミン。収量：茶褐色の粉末として５２ｍｇ，３２％。
【０４２３】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.10 (d, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH]+。
【０４２４】
実施例１３８
Ｓ−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミン。収量：黄色粉末として１１３ｍｇ，７０％。
【０４２５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.05 (t, 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H0, 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476 [MH]+。
【０４２６】
実施例１３９
Ｓ−６−ジメチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）及びジメチルアミン。収量：茶褐色の粉末として８６ｍｇ，５７％。
【０４２７】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 432 [MH]+。
【０４２８】
実施例１４０
Ｓ−６−メチルアミノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９６）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）をメタノール中２Ｍメチルアミン（４ｍｌ）へ加えて、密封容器においてマイクロ波照射下に１２０℃で９０分間加熱した。この混合物を蒸発により濃縮して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を２０ｇのＳＣＸ−２カラムに通し、メタノールで溶出させてから、生成物を２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（４７ｍｇ，３２％）を白色粉末として得た。
【０４２９】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 418 [MH]+。
【０４３０】
実施例１４１
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
キシレン中のＳ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）（１６６ｍｇ，０．７７ミリモル）、２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）（１７０ｍｇ，０．７０）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４μｌ，０．７７ミリモル）の混合物を撹拌して、７０℃で２日間加熱した。第二当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４μｌ，０．７７ミリモル）を加えて、この混合物をさらに２日間加熱した。この混合物を蒸発により濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０９ｍｇ，３７％）をクリーム色の粉末として得た。
【０４３１】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 424[MH]+。
【０４３２】
実施例１４２
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１４１）（９４ｍｇ，０．２２ミリモル）をモルホリン（４ｍｌ）へ加えて、密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を蒸発により濃縮し、ＤＣＭ／２Ｍメタノール性アンモニア（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ，７２％）を淡黄色の粉末として得た。
【０４３３】
NMR(DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 475 [MH]+。
【０４３４】
実施例１４３
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）（２６２ｍｇ，１．２２ミリモル）をｎ−ブタノール（４０ｍｌ）中で撹拌し、２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５７）（３００ｍｇ，１．１１ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２３３μｌ，１．３３）を加えて、この混合物を６０℃で２日間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２８０ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た。
【０４３５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H0, 6.35 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 449 [MH]+ 
【０４３６】
実施例１４４
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散、７１ｍｇ，１．７８ミリモル）をエチレングリコール（４ｍｌ）へ加えて、この混合物を５分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例１４３）（１６０ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えて、この混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４５分間加熱した。この粗製の混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を２０ｇのＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールに次いで２Ｎメタノール性アンモニアで溶出させて、生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（２３ｍｇ，１４％）を淡黄色の粉末として得た。
【０４３７】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). m/z 475 [MH]+。
【０４３８】
実施例１４５
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１７）（２５０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２２２ｍｇ，６．０ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１６０℃で９０分間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、所望される生成物（８５ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
【０４３９】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.43 (s, 9H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.41 (br s, 1H); m/z 573 [MH]+。
【０４４０】
実施例１４６
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１７）及び４−アセチルピペラジンを使用して、実施例１４５の記載に類似した方法により製造した。収量：１８２ｍｇ，６０％。
【０４４１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.94 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.44 (m, 8H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 514 [MH]+。
【０４４２】
実施例１４７
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［２−（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン（実施例１７）（３００ｍｇ，０．７ミリモル）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（９４９ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１６０℃で１２０分間加熱した。この混合物を冷やして、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から９０：１０：１へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物（２３５ｍｇ，５５％）を藤色の固体として得た。
【０４４３】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.42 (s, 9H), 1.59 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 614 [MH]+。
【０４４４】
実施例１４８
６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１４７）（１１０ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物を周囲温度で６０分間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かして、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、所望される生成物（６６ｍｇ，６８％）を黄色固体として得た。
【０４４５】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.51 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 513 [MH]+。
【０４４６】
実施例１４９
Ｓ−６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピペラジン（１８６ｍｇ，１．４ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１２０分間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生成物を濾過により採取して、表題化合物（６８ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
【０４４７】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 3.40 (t, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 516 [MH]+。
【０４４８】
実施例１５０〜１５９
実施例１５０〜１５９は、実施例１４９の記載に類似した方法によって製造した。
【０４４９】
実施例１５０
Ｓ−６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン。収量：８４ｍｇ，６６％。
【０４５０】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.50 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.42 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H); m/z 531 [MH]+。
【０４５１】
実施例１５１
Ｓ−６−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−（２−シアノエチル）ピペラジン。収量：６９ｍｇ，３６％。
【０４５２】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 2.59 (s, 4H), 3.42 (t, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 527 [MH]+。
【０４５３】
実施例１５２
Ｓ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−（２−メトキシエチル）ピペラジン。収量：８４ｍｇ，４４％。
【０４５４】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 532 [MH]+。
【０４５５】
実施例１５３
Ｓ−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−アセチルピペラジン。収量：６６ｍｇ，３６％。
【０４５６】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.01 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.48 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 515 [MH]+。
【０４５７】
実施例１５４
Ｓ−６−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−（エチルスルホニル）ピペラジン。収量：１２２ｍｇ，６０％。
【０４５８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.96 (t, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.44 (d, 1H); m/z 566 [MH]+。
【０４５９】
実施例１５５
Ｓ−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン。収量：８４ｍｇ，４８％。
【０４６０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.06 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.62 (d, 1H); m/z 496 [MH]+。
【０４６１】
実施例１５６
Ｓ−６−［２−（アセトアミド）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び２−（アセトアミド）エチルアミン。収量：３９ｍｇ，２２％。
【０４６２】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.80 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 489 [MH]+。
【０４６３】
実施例１５７も、同じ反応物よりＨＰＬＣ精製によって単離した：
実施例１５７
Ｓ−６−［２−アミノエチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
収量：１５ｍｇ，９％。
【０４６４】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０４６５】
実施例１５８
Ｓ−６−［４−メチルシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び４−メチルシクロヘキシルアミン。収量：１１２ｍｇ，４８％。
【０４６６】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.84 (dd, 3H), 1.40 (m, 9H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H); m/z 500 [MH]+。
【０４６７】
実施例１５９
Ｓ−６−［４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン。表題化合物は、反応物を１８０℃で６時間加熱すること以外は、実施例１４９に類似した方法により製造した。収量：８３ｍｇ，３５％。
【０４６８】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.16 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.35 (br s, 1H); m/z 502 [MH]+。
【０４６９】
実施例１６０
Ｓ−６−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、ｃｉｓ−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン（２０３ｍｇ，１．４ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１２０分間加熱した。この反応混合物を冷やし、揮発物質を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア水（１００：０：０から９０：１０：１へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をメタノール（４ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に溶かして、周囲温度で１２０分間撹拌した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、所望される生成物（２２ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。
【０４７０】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.38 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z 491 [MH]+。
【０４７１】
実施例１６１
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）（１３４ｍｇ，０．５５ミリモル）、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）（１３０ｍｇ，０．６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６ミリモル）、及びキシレン（５ｍｌ）の混合物を７０℃で３日間加熱した。この粗製反応物をイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００から１００：０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１１０ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
【０４７２】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.90 (d, 2H), 9.21 (s, 1H), 11.62 (br s, 1H); m/z 424 [MH]+。
【０４７３】
実施例１６２
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）（１６２ｍｇ，０．６６ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６８）（１８０ｍｇ，０．７３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ，０．７３ミリモル）及び１−ブタノール（５ｍｌ）の混合物を６５℃で１６時間、次いで８０℃で２時間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し，残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１１７ｍｇ，３９％）をクリーム色の固体として得た；m/z 454 [MH]+。
【０４７４】
実施例１６３
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
モルホリン（３ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１６１）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４０分間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物（５３ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
【０４７５】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 476 [MH]+。
【０４７６】
実施例１６４
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１６２）及びモルホリンより出発して、実施例１６３の記載に類似した方法により作製した。収量：１５ｍｇ，１２％。
【０４７７】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 506 [MH]+。
【０４７８】
実施例１６５も、同じ反応物よりＨＰＬＣ精製によって単離した：
実施例１６５
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
収量：３２ｍｇ，２６％。
【０４７９】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.47(d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H); m/z 492 [MH]+。
【０４８０】
実施例１６６
Ｓ−６−［４−メチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１−メチルピペラジン（３ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４０分間加熱した。この混合物を冷やして、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をヘキサンで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１５２ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
【０４８１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 2.08 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z 488 [MH]+。
【０４８２】
実施例１６７〜１７１
実施例１６７〜１７１は、実施例１６６の記載に類似した方法によって製造した。
【０４８３】
実施例１６７
Ｓ−６−［シクロブチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及びシクロブチルアミン。収量：７９ｍｇ，３７％。      
【０４８４】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.87 (m, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 458 [MH]+。
【０４８５】
実施例１６８
Ｓ−６−［３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び３−イソプロポキシプロプ−１−イルアミン。収量：８９ｍｇ，３８％。
【０４８６】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.04 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 505 [MH]+。
【０４８７】
実施例１６９
Ｓ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン。生成物をエーテルで摩砕した。収量：１００ｍｇ，４１％。
【０４８８】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.41 (t, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 518 [MH]+。
【０４８９】
実施例１７０
Ｓ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び２−（ジメチルアミノ）エチルアミン。収量：９０ｍｇ，４０％。
【０４９０】
NMR (DMSO-d6100℃で): 2.06 (m, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 476 [MH]+。
【０４９１】
実施例１７１
Ｓ−６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロプ−１−イルアミン。収量：２８ｍｇ，１３％。
【０４９２】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.06 (d, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.39 (br s, 1H); m/z 463 [MH]+。
【０４９３】
実施例１７２
Ｓ−６−［２−メチルプロプ−１−イルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）及びイソブチルアミン（２ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷やして、炭酸水素ナトリウム水溶液へ注いだ。生じる沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１７０ｍｇ，７９％）を橙色の固体として得た。
【０４９４】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.85 (dd, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 460 [MH]+。
【０４９５】
実施例１７３〜１７９
実施例１７３〜１７９は、実施例１７２の記載に類似した方法によって製造した。
【０４９６】
実施例１７３
Ｓ−６−［３−メトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び３−メトキシプロピルアミン。収量：１６０ｍｇ，７２％。
【０４９７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H); m/z 477 [MH]+。
【０４９８】
実施例１７４
Ｓ−６−［４−エチルピペラジン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び１−エチルピペラジン。収量：２００ｍｇ，８５％。
【０４９９】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.97 (t, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.31 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 502 [MH]+。
【０５００】
実施例１７５
Ｓ−６−［３−エトキシプロピルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び３−エトキシプロピルアミン。収量：１０５ｍｇ，４６％。
【０５０１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.06 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 491 [MH]+。
【０５０２】
実施例１７６
Ｓ−６−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミン。収量：１９６ｍｇ，８６％。
【０５０３】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.55 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.00 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 488.5 [MH]+。
【０５０４】
実施例１７７
Ｓ−６−（２−イソプロポキシエチルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）及び２−イソプロポキシエチルアミン。収量：１８０ｍｇ，７８％。
【０５０５】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.03 (dd, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 490 [MH]+。
【０５０６】
実施例１７８
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１８０）及びモルホリン。収量：１４５ｍｇ，６６％。
【０５０７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z 502 [MH]+。
【０５０８】
実施例１７９
Ｓ−６−メチルアミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
出発材料：Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１８０）と過剰のメチルアミンの２Ｍエタノール溶液を１２０℃で９０分間加熱した。収量：１２５ｍｇ，６４％。
【０５０９】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.70 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.94 (d, 2H), 11.51 (br s, 1H); m/z 445 [MH]+。
【０５１０】
実施例１８０
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５７）（９１０ｍｇ，３．４ミリモル）、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）（８００ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０ｍｇ，０．３７ミリモル）、及び１−ブタノール（２０ｍｌ）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（８５０ｍｇ，５５％）を得た。
【０５１１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.71 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.94 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H); m/z 450 [MH]+。
【０５１２】
実施例１８１
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５６）（６３ｍｇ，０．２６ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６８）（７０ｍｇ，０．２８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．５２ミリモル）、及び１−ヘキサノール（３ｍｌ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（４９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
【０５１３】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 12.06 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.74 (br s, 1H), 11.51 (br s, 1H); m/z 435 [MH]+。
【０５１４】
実施例１８２
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
水素化ナトリウム（８８ｍｇ，１．１ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）へ加えて、この混合物を５分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１８０）（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、この混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷やして、冷たい塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。生じる沈殿を濾過により採取して、メタノールに溶かした。この溶液を水へ注ぎ、沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（８１ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
【０５１５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49(dd, 1H), 8.88 (d, 2H); m/z 446 [MH]+。
【０５１６】
実施例１８３
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１８０）及び２−メトキシエタノールより出発して、実施例１８２の記載に類似した方法により製造した。収量：８０ｍｇ，３７％。
【０５１７】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.91 (d, 2H), 11.5 (br s, 1H);  m/z 490 [MH]+。
【０５１８】
実施例１８４
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
１−ヘキサノール（１０ｍｌ）中の４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン（方法６５）（２２４ｍｇ，１．０ミリモル）、Ｓ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）（２６８ｍｇ，１．２５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２２ｍｇ，０．４３ｍｌ，２．５ミリモル）の混合物を１５０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に懸濁させて、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取し、乾燥させて、表題化合物（２０２ｍｇ，５０％）を黄褐色の固体として得た。
【０５１９】
NMR (DMSO): 1.18 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (br m, 1H), 6.25 (br m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H), 11.80 (br s, 1H); m/z 403 [MH]+。
【０５２０】
実施例１８５
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン（方法２８）（２２４ｍｇ，１．０ミリモル）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例１８４に記載の方法により処理して、表題化合物（２１０ｍｇ，５０％）を黄褐色の結晶性固体として得た。
【０５２１】
NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.82 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.90 (br m, 1H), 6.20 (br m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.65 (m, 1H), 9.40 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 415 [MH]+。
【０５２２】
実施例１８６
Ｓ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法６９）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例１８４に記載の方法により処理した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（５０：５０から１００：０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（２２１ｍｇ，５３％）を淡黄色の固体として得た。
【０５２３】
NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.80 (br s, 1H), 11.60 (br s, 1H); m/z 421 [MH]+。
【０５２４】
実施例１８７
Ｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法２７）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例１８４に記載の方法により処理した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（５０：５０から１００：０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（１９２ｍｇ，４４％）を淡黄色の固体として得た。
【０５２５】
NMR (DMSO): 0.67 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.66 (d, 1H), 9.45 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０５２６】
実施例１８８
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７０）（２１０ｍｇ，０．８４ミリモル）、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）（２００ｍｇ，０．９２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．１８ミリモル）、及び乾燥１−ヘキサノール（４．０ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を冷やしてから、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物含有分画を１０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ．このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し，残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（２１２ｍｇ，５９％）を得た。
【０５２７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.55 (br s, 1H); m/z 430 [MH]+。
【０５２８】
実施例１８９
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７０）及びＳ−２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）を実施例１８８に記載のように処理して、表題化合物（２１８ｍｇ，７１％）を得た。
【０５２９】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.75 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H); m/z 430 [MH]+。
【０５３０】
実施例１９０
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７０）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例１８８に記載のように処理して、表題化合物（２４２ｍｇ，６６％）を得た。
【０５３１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 7.60 (s, s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H); m/z 429 [MH]+。
【０５３２】
実施例１９１
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（方法７１）（２３０ｍｇ，０．５９６ミリモル）の乾燥ＮＭＰ（３ｍｌ）撹拌溶液へ３−アミノ−１Ｈ−５−メチルピラゾール（８７ｍｇ，０．８９４ミリモル）を加えた。ジオキサン中６Ｍ塩酸（２９８μｌ，１．１９ミリモル）を加え、この反応物を撹拌して、窒素下に１２０℃で２０時間加熱した。この反応物を冷やして、この反応混合物を１０ｇのイソリュートＳＣＸ２イオン交換カラムへ適用した。このカラムをメタノールで洗浄して中性物質を除去してから、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出させて、生成物を溶出させた。生成物含有分画から溶媒を蒸発により除去して、メタノール／ＤＣＭ（５：９５）で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。次いで、精製した生成物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（９９ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
【０５３３】
NMR (DMSO): 1.75 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.2 (s. 1H), 6.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); m/z 447 [MH]+。
【０５３４】
実施例１９２
Ｓ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
実施例１９１のＳ−エナンチオマーを、メタノールを溶出液としてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０５３５】
実施例１９３
Ｓ−６−プロピル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−ヨード−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９８）（２５０ｍｇ，０．４８６ミリモル）の乾燥ジメチルアセトアミド（７．５ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）撹拌溶液へ塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ）を加えた。次いで、臭化ｎ−プロピル亜鉛の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．９ｍｌ，１．９４ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらなる臭化ｎ−プロピル亜鉛の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．９ｍｌ，１．９４ミリモル）を加えて、この反応物をさらに２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物へ水と酢酸エチルを加え、この混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液層を分離させ、この有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、表題化合物（１１５ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
【０５３６】
NMR (DMSO-d6 373Ｋで): 0.9 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.4 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.5 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 431 [MH]+。
【０５３７】
実施例１９４
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７２）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例１４３に記載のように処理して、表題化合物（８０ｍｇ，４８％）を得た；
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.1 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.4 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.25 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H); m/z 438 [MH]+。
【０５３８】
実施例１９５
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１９４）及びエチレングリコールを実施例２０８に記載のように処理して、表題化合物（８０ｍｇ，４９％）を得た。
【０５３９】
NMR (DMSO-d6 100℃): 1.17 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 5.42 (d, 1H), 5,75 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 464 [MH]+。
【０５４０】
実施例１９６
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１９４）及び２−メトキシエタノールを実施例２０８に記載のように処理して、表題化合物（１２２ｍｇ，５６％）を得た。
【０５４１】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.18 (t, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.52 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 5.40 (d, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 478 [MH]+。
【０５４２】
実施例１９７
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１９４）及びモルホリンを実施例１６６に記載のように処理して、表題化合物（６７ｍｇ，３０％）を得た。
【０５４３】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.20 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H); m/z 489 [MH]+。
【０５４４】
実施例１９８
Ｓ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例１９４）及び１−メチルピペラジンを実施例１６６に記載のように処理して、表題化合物（１１０ｍｇ，４９％）を得た。
【０５４５】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00(m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2,55 (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 5.30 (q, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.30 (br s, 1H); m/z 502 [MH]+。
【０５４６】
実施例１９９
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７２）及びＳ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法５５）を実施例１４１に記載のように処理して、表題化合物（８００ｍｇ，４８％）を得た。
【０５４７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.18 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); m/z 439 [MH]+。
【０５４８】
実施例２００〜２０７
以下の単一エナンチオマーは、ラセミ化合物のキラルＨＰＬＣによる分離によって製造した。
【０５４９】
実施例２００
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノールで溶出させるキラルパック（chiralpak）ＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例４８）の分離によって製造した。
【０５５０】
実施例２０１
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノールで溶出させるキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例２１４）の分離によって製造した。
【０５５１】
実施例２０２
Ｓ−６−ピロリジン−１−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノールで溶出させるキラルパックＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例９５）の分離によって製造した。
【０５５２】
実施例２０３
Ｓ−６−メトキシメチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノール／エタノール（８５：１５）で溶出させるキラルパックＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例１３）の分離によって製造した。
【０５５３】
実施例２０４
Ｓ−６−モルホリノカルボニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノール／エタノール（８５：１５）で溶出させるキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例５８）の分離によって製造した。
【０５５４】
実施例２０５
Ｓ−６−カルバモイル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノール／エタノール（８５：１５）で溶出させるキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例６１）の分離によって製造した。
【０５５５】
実施例２０６
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノールで溶出させるキラルパックＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例２０）の分離によって製造した。
【０５５６】
実施例２０７
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
表題化合物は、メタノールで溶出させるキラルパックＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによるラセミ化合物（実施例２３）の分離によって製造した。
【０５５７】
実施例２０８
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
水素化ナトリウム（９４ｍｇ，２．３５ミリモル）をエチレングリコール（４ｍｌ）へ少量ずつ加えた。この混合物を１０分間撹拌して、Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えた。この反応物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。この反応物を２Ｍ塩酸でクエンチ（quenched）してから、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０．２から３０：７０：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールで洗浄して中性の不純物を溶出してから、３Ｎメタノール性アンモニアで溶出させて、生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物（１３１ｍｇ，６２％）を得た。
【０５５８】
NMR (DMSO): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 449 [MH]+。
【０５５９】
実施例２０９〜２３３
実施例２０９〜２３３は、実施例２０８の記載に類似した方法によって製造した。反応時間は、３０分と２時間の間であった。ある場合は、１０当量のアルコールを１〜２ｍｌの２−プロパノールとともに溶媒として使用した。反応は、塩酸の代わりに氷酢酸でクエンチしてよく；そして、反応混合物は、水での後処理をせずにＨＰＬＣ精製へそのまま適用してよい。
【０５６０】
【表１０】
2007510626.tif 000033
【０５６１】
【表１１】
2007510626.tif 000034
【０５６２】
【表１２】
2007510626.tif 000035
【０５６３】
【表１３】
2007510626.tif 000036
【０５６４】
【表１４】
2007510626.tif 000037
【０５６５】
【表１５】
2007510626.tif 000038
【０５６６】
【表１６】
2007510626.tif 000039
【０５６７】
【表１７】
2007510626.tif 000040
【０５６８】
実施例２３４
Ｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
テトラヒドロ−４−ピラノール（３ｍｌ）中のフッ化セシウム（６８１ｍｇ，３．５ミリモル）及びＳ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９６）（３００ｍｇ，０．７１ミリモル）を密封容器においてマイクロ波照射下に２００℃で２時間加熱した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０．２から３０：７０：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールで洗浄してから、７Ｎメタノール性アンモニアで溶出させて、生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１０７ｍｇ，３１％）を得た。
【０５６９】
NMR (DMSO): 1.41 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.29 (t, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 489 [MH]+。
【０５７０】
実施例２３５
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法２７（ｂ））（１７５ｍｇ，０．７７ミリモル）、Ｓ−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７７）（１８７ｍｇ，０．８５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ，１．６ミリモル）の混合物を１３０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１から２：１へ極性が増加する）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（７９ｍｇ，２５％）を得た。
【０５７１】
NMR (DMSO): 2.06 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.82 (br s, 1H), 11.64 (br s, 1H); m/z 413 [MH]+。
【０５７２】
実施例２３６〜２４１
実施例２３６〜２４１は、実施例２３５の記載に類似した方法によって製造した。
【０５７３】
【表１８】
2007510626.tif 000041
【０５７４】
【表１９】
2007510626.tif 000042
【０５７５】
実施例２４２
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）及びＳ−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７７）を実施例９６に記載のように処理した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（０．８９ｇ，５７％）を白色固体として得た。
【０５７６】
NMR (DMSO): 2.09 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); m/z 429 [MH]+。
【０５７７】
実施例２４３
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５７）及びＳ−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７７）を実施例２４２に記載のように処理して、表題化合物（１８３ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
【０５７８】
NMR (DMSO 373K + d4AcOH): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (s, 1H); m/z 455 [MH]+。
【０５７９】
実施例２４４
Ｓ−６−モルホリノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例２４２）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）及びモルホリン（３ｍｌ）を密封容器においてマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９７．５：２．５：０．２から６０：４０：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールで洗浄して中性の不純物を溶出させてから、３．５Ｎメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（７２ｍｇ，４３％）をクリーム色の固体として得た。
【０５８０】
NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); m/z 480 [MH]+。
【０５８１】
実施例２４５〜２４８
実施例２４５〜２４８は、実施例２４４の記載に類似した方法によって製造した。
【０５８２】
【表２０】
2007510626.tif 000043
【０５８３】
実施例２４９
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン（方法５６）（２００ｍｇ，０．８９ミリモル）、Ｓ−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７７）（２１８ｍｇ，０．９８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ，２．１ミリモル）を１−ヘキサノール（４ｍｌ）に懸濁させて、密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で３時間加熱した。水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９７．５：２．５：０．２から６０：４０：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより反応混合物を精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注ぎ、メタノールで洗浄して中性物質を除去してから、３．５Ｎメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（１６４ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
【０５８４】
NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 409 [MH]+。
【０５８５】
実施例２５０
Ｓ−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ペルオキシモノ硫酸カリウム、硫酸水素カリウム、硫酸カリウム複合体（ｏｘｏｎｅＴＭ）（２２７ｍｇ，０．３７ミリモル）の水（１．３ｍｌ）溶液をＳ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−［３−（メチルチオ）プロプ−１−イルオキシ］−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例２２２）（１３０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＴＨＦ（１．３ｍｌ）撹拌溶液へ滴下した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、水で希釈し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液でｐＨ８へ調整した。この混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発により除去して、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０．２から３０：７０：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物含有分画をＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注ぎ、これをメタノールで洗浄してから、３．５Ｎメタノール性アンモニアで溶出させて、生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（４５ｍｇ，３３％）をクリーム色の固体として得た。
【０５８６】
NMR (DMSO): 2.09 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.66 (d, 2H), 11.5 (br s, 1H); m/z 525 [MH]+。
【０５８７】
実施例２５１
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例９１）及び２−メトキシエタノールを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること以外は実施例２０８の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（７０ｍｇ，２１％）を淡黄色の粉末として得た。
【０５８８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 490 [MH]+。
【０５８９】
実施例２５２
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７２）及びＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）を実施例１６１の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（３６４ｍｇ，４９％）を白色粉末として得た。
【０５９０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.15 (m, 3H), 2.00-2.20 (m. 3H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 8.85 (d, 2H); m/z 438 [MH]+。
【０５９１】
実施例２５３
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例２５２）を実施例９４の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（１１８ｍｇ，８０％）をピンク色の粉末として得た。
【０５９２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.85 (d, 2H); m/z 434 [MH]+。
【０５９３】
実施例２５４
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
ヘキサノール（４ｍｌ）中のＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）（１９８ｍｇ，０．９１ミリモル）、６−エチル−２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７９）（２１０ｍｇ，０．８３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミンの混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で６０分間加熱した。この粗製の反応混合物を１０ｇのＳＣＸカラムに通し、メタノールで溶出させてから、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出させて、溶媒を蒸発により除去した。ＤＣＭ／２Ｍメタノール性アンモニア（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７８ｍｇ，２２％）を淡褐色の粉末として得た。
【０５９４】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.00-1.20 (m, 6H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.90 (d, 2H); m/z 432 [MH]+。
【０５９５】
実施例２５５
Ｓ−６−アミノメチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例２５２）を実施例１４０の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２０ｍｇ，１３％）を茶褐色の固体として得た。
【０５９６】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), .35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (, 1H), 8.85 (d, 2H); m/z 433 [MH]+。
【０５９７】
実施例２５６
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−エチル−２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８０）及びＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）を実施例２５４の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２３０ｍｇ，６８％）を茶褐色の粉末として得た。
【０５９８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 8.85 (d, 2H); m/z 444 [MH]+。
【０５９９】
実施例２５７
Ｓ−６−シクロプロピル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−シクロプロピル−２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８１）及びＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）を実施例２５４の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（８９ｍｇ，２７％）を茶褐色の粉末として得た。
【０６００】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 0.65-0.90 (m, 7H), 0.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.90 (d, 1H); m/z 456 [MH]+。
【０６０１】
実施例２５８
Ｓ−６−シクロプロピル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−シクロプロピル−２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８２）及びＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）を実施例２５４の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（８０ｍｇ，４９％）を茶褐色の粉末として得た。
【０６０２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 0.70-0.80 (m, 3H), 0.95 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.90 (d, 2H); m/z 444 [MH]+。
【０６０３】
実施例２５９
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例２５２）及び２−メトキシエタノールを、ＤＣＭ／２Ｍメタノール性アンモニア（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること以外は実施例２０８の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（１１８ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
【０６０４】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00-2.20 m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.85 (d, 2H); m/z 478 [MH]+。
【０６０５】
実施例２６０
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８３）（１０５ｍｇ，０．４４ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６８）（１２０ｍｇ，０．４９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６９ミリモル）、及びヘキサノール（３ｍｌ）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。この粗製の反応混合物をイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／２Ｍメタノール性アンモニア（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８６ｍｇ，４４％）を淡黄褐色の固体として得た。
【０６０６】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.21 (t, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.71(m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.78 (br s, 1H), 11.51 (br s, 1H); m/z 449 [MH]+。
【０６０７】
実施例２６１
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
１−ブタノール（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７２）（５７０ｍｇ，２．２ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６８）（６００ｍｇ，２．４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ，２．４ミリモル）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４５０ｍｇ，４４％）を白色の泡状物として得た。
【０６０８】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.21 (t, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.71(m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.61 (s, 1H); m/z 469 [MH]+。
【０６０９】
実施例２６２
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７０）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６８）を実施例２６０の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（８８ｍｇ，４０％）を得た。
【０６１０】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.68 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.71(m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.50 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.72 (br s, 1H), 11.58 (br s, 1H); m/z 461 [MH]+。
【０６１１】
実施例２６３
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
モルホリン（３ｍｌ）中のＳ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例２６１）（２５０ｍｇ，０．５ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に７０℃で２時間加熱した。この粗製の反応混合物を、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２へ極性が減少する）で溶出させるＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を合わせて、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムに通した。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をヘキサンで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（８１ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
【０６１２】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.20 (t, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.44 (dd, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 11.42 (br s, 1H); m/z 520 [MH]+。
【０６１３】
実施例２６４
Ｓ−６−モルホリノ−２−［２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン
表題化合物は、実施例２６３の製造からの副生成物として単離した（３０ｍｇ，１１％）。
【０６１４】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.20 (t, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H); m/z 505 [MH]+。
【０６１５】
実施例２６５
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
ヘキサノール（５ｍｌ）中の６−メチル−２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５６）（２００ｍｇ，０．９ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）（２６２ｍｇ，１．１ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．２５ミリモル）の混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で１０５分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１６０ｍｇ，４２％）を得た。
【０６１６】
NMR (DMSO): 2.0-2.2 (m, 9H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.40 (dd, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０６１７】
実施例２６６
Ｓ−５−フルオロ−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
ヘキサノール（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法２７）（１５０ｍｇ，０．６ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）（１９４ｍｇ，０．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ，１．６ミリモル）の混合物を１５０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷やし、揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から７０：３０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９５ｍｇ，３５％）を得た。
【０６１８】
NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.35 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.0 (s, 1H); m/z 463 [MH]+。
【０６１９】
実施例２６７
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法６９）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）を実施例２６６の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（６７ｍｇ，２４％）を得た。
【０６２０】
NMR (DMSO): 1.40 (t, 3H), 2.02-2.20 (m, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.38 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 11.70 (s, 1H); m/z 451[MH]+。
【０６２１】
実施例２６８
Ｓ−５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン（方法２７（ｂ））及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）を実施例２６６の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（１４０ｍｇ，３７％）を得た。
【０６２２】
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.38 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 11.65 (s, 1H); m/z 437 [MH]+。
【０６２３】
実施例２６９
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
キシレン（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法５７）（３００ｍｇ，１．１ミリモル）、Ｓ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）（２９９ｍｇ，１．２２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４５：５５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３００ｍｇ，５７％）を得た。
【０６２４】
NMR (DMSO): 0.62-0.70 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.25 (s, 1H); m/z 479 [MH]+。
【０６２５】
実施例２７０
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７２）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）を実施例２６９の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２４０ｍｇ，４４％）を得た。
【０６２６】
NMR (DMSO): 1.2 (t, 3H), 2.02-2.20 (m, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.45 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.65 (s, 1H); m/z 467 [MH]+。
【０６２７】
実施例２７１
Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法２９）及びＳ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６４）を実施例２６９の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２４０ｍｇ，４４％）を得た。m/z 463 [MH]+。
【０６２８】
実施例２７２
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
水素化ナトリウム（１０６ｍｇ，２．６５ミリモル）をエチレングリコール（４ｍｌ）へ加えて、この混合物を１０分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例２７１）（１８０ｍｇ，０．４ミリモル）を加えて、この混合物を密封容器においてマイクロ波照射下に１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を冷やし、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６０ｍｇ，３２％）を得た。
【０６２９】
NMR (DMSO): 2.01-2.18 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.62 (s,1H); m/z 479 [MH]+。
【０６３０】
実施例２７３
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例２６９）及びエチレングリコールを実施例２７２の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（５０ｍｇ，２０％）を得た。
【０６３１】
NMR (DMSO): 0.62-0.70 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 505 [MH]+。
【０６３２】
実施例２７４
Ｓ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例２７０）及びエチレングリコールを実施例２７２の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（３７ｍｇ，１６％）を得た。
【０６３３】
NMR (DMSO): 1.15 (t, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 493 [MH]+。
【０６３４】
実施例２７５
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８３）及びＳ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６６）を実施例２６０の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（７７ｍｇ，５６％）を得た。
【０６３５】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.90 (t, 2H); m/z 418 [MH]+。
【０６３６】
実施例２７６
Ｓ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８３）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例２６０の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（１３４ｍｇ，５１％）を得た。
【０６３７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 417 [MH]+。
【０６３８】
実施例２７７
Ｓ−６−（３−メトキシプロピル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法８７）及びＳ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４２）を実施例２４９に記載のように処理して、表題化合物（６０ｍｇ，１９％）を得た。
【０６３９】
NMR (DMSO): 1.75-1.81 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.43, (dd, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); m/z 461 [MH]+。
【０６４０】
方法
出発材料の製法：
上記実施例の出発材料は、市販品を利用可能であるか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記反応に使用する出発材料のいくつかの例示であって、それを限定するものではない。
【０６４１】
方法１及び２
以下の化合物は、ＷＯ０３／０４８１３３の方法３５における３−メトキシベンズアルデヒドオキシムの記載に類似した方法によって製造した。
【０６４２】
【表２１】
2007510626.tif 000044
【０６４３】
方法３
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾール
表題化合物は、シクロプロピルカルボキシアルデヒドオキシム（方法１）より出発して、ＷＯ０３／０４８１３３の方法６９の記載に類似した方法により製造して、精製せずに使用した。
【０６４４】
方法４
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール
表題化合物は、チアゾール−２−イルカルボキシアルデヒドオキシム（方法２）より出発して、ＷＯ０３／０４８１３３の方法２２及び４３の記載に類似した方法により２工程で製造した。
【０６４５】
NMR: 1.40 (s, 9H), 4.35 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H); m/z 226 [MH-C4H8]+。
【０６４６】
方法５
５−アミノメチル−３−シクロプロピルイソオキサゾール
メタノール（１００ｍｌ）中の粗製５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾール（方法３）（３７．４ｇ，０．１５７モル）及び３Ｍ塩酸（８０ｍｌ）を５０℃で２時間加熱した。メタノールを蒸発により除去して、水性の残渣をＤＣＭで洗浄した。水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりｐＨ１２へ調整してから、ＤＣＭ（ｘ４）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、揮発物質を蒸発により除去して、表題化合物（１１．５ｇ，５３％）をオイルとして得た。
【０６４７】
NMR (CDCl3): 0.80 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 5.78 (s, 1H); m/z 277 [2M+H]+。
【０６４８】
方法６
５−アミノメチル−３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール
表題化合物は、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール（方法４）より出発して、ＷＯ０３／０４８１３３の方法５６の記載に類似した方法によって製造した。
【０６４９】
NMR: 4.41 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.62 (s, 3H); m/z 182 [MH]+。
【０６５０】
方法７
［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル［（１Ｅ）−フェニルメチレン］アミン
新たに蒸留したベンズアルデヒド（３７３ｍｇ，３．５ミリモル）を５−アミノメチル−３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７０）（０．６１４ｍｇ，３．５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１８ｍｌ）溶液へ加えた。次いで、４Å（オングストローム）モレキュラーシーブ（１．７５ｇ）を加えて、この混合物を窒素下に２０時間穏やかに撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去して、濾液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶かして、この溶液を蒸発により濃縮した。生成物は、結晶化して、濾過により採取して、表題化合物（９００ｍｇ，９７％）を得た。
【０６５１】
NMR (CDCl3): 4.97 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); m/z 264 [MH]+。
【０６５２】
方法８〜１１
方法８〜１１は、方法７と同じ方法を使用して製造した：
【０６５３】
【表２２】
2007510626.tif 000045
【０６５４】
方法１２
２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
窒素下に−７８℃で撹拌されている２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．５ｍｌ，１４．９ミリモル）のＴＨＦ（９９ｍｌ）溶液へ、温度が−６５℃未満に維持されるように、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．８２Ｍ溶液の７．５ｍｌ，１３．７４ミリモル）を加えた。次いで、この溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル［（１Ｅ）−フェニルメチレン］アミン（方法７）（３．０ｇ，１１．４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５１ｍｌ）溶液を、温度を−７０℃以下に保ちながら５分にわたり加えて、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．５３ｍｌ，１４．３１ミリモル）を１分にわたり滴下してから、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度へ温めて、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物へジエチルエーテルに続いて水を加え、この混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離させ、有機層を水に次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗製のアルキル化イミンを得た。このイミンをエタノール（２４ｍｌ）に直ちに溶かして、２Ｍ塩酸（４８ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。エタノールを蒸発により除去し、さらなる水を加えて、水層をジエチルエーテル（ｘ２）で洗浄した。この水溶液を固形の炭酸ナトリウムと終点付近での４０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１１．５へ調整した。この水溶液を周囲温度で２時間撹拌し、この時間の間、追加の４０％水酸化ナトリウムを加えて、溶液をｐＨ１１．５に維持した。
【０６５５】
生じる粗生成物の溶液は、２つの方法の１つにより精製する：
精製法Ａ
次いで、この粗生成物の水溶液へＤＣＭ（７０ｍｌ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．７４ｇ，１２．５７ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で２．５時間激しく撹拌した。層を分離させ、有機層を水に次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９３：７）で溶出させるＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍシリカカートリッジのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（１．８１ｇ，５０％）を青白い（waxy）固体として得た。
【０６５６】
NMR (回転異性体の混合物−主要な回転異性体に帰属するピーク): 1.24 (s, 9H), 1.95 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316 [MH]+。
【０６５７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（０．５６ｇ，１．７８ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）の混合物において周囲温度で１８時間撹拌してから、６０℃でさらに２時間加熱した。この反応物を蒸発により濃縮して、水を加えた。この溶液を固形の炭酸ナトリウムと終点付近での４０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１２．５へ調整した。この水溶液をＤＣＭ（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、表題化合物（１８３ｍｇ，４８％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０６５８】
NMR: 1.8 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t, 1H); 7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH]+。
【０６５９】
精製法Ｂ
粗生成物の水溶液をＤＣＭ（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテルに次いでＤＣＭ／メタノール（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０６６０】
方法１３〜１６ａ
方法１３〜１６ａは、方法１２と同じ方法を使用して製造した：
【０６６１】
【表２３】
2007510626.tif 000046
【０６６２】
【表２４】
2007510626.tif 000047
【０６６３】
方法１７
２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド
乾燥メタノール（３０ｍｌ）中の２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法１４）（２．０５ｇ，１１．５ミリモル）及びホルムアミジンスルホン酸（１．４２５ｇ，１１．５ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、残渣を水に溶かした。この水溶液を水で洗浄してから、この水を蒸発により除去した。残渣をエーテル／ＤＣＭで摩砕し、固体生成物を採取し、５０℃の真空で１８時間乾燥させて、表題化合物の一硫酸塩（１．８３９ｍｇ，４１％）を得た；m/z 221 [MH]+。
【０６６４】
方法１８
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチルピリミジン
２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド一硫酸塩（方法１７）（１．８３ｇ，６．０９ミリモル）及び４−メトキシアセト酢酸メチル（０．８６７ｍｌ，６．７ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液へナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の３．６５ｍｌ，７．３ミリモル）を加えて、この混合物を還流で４時間加熱した。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕してから、この固体をメタノールより再結晶させて、表題化合物（５６５ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
【０６６５】
NMR (DMSO- d6 + d4-酢酸): 0.67 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.95 (s, 1H); m/z 317 [MH]+。
【０６６６】
方法１９
４−クロロ−２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−６−メトキシメチルピリミジン
２−［２−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル］−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチルピリミジン（方法１８）（５６３ｍｇ，１．７８ミリモル）及び塩化ホスホリル（１ｍｌ，１０．７ミリモル）の混合物を還流で４５分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ＤＣＭ／ジエチルエーテル（１００：０、そして次いで８０：２０）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５１１ｍｇ，８１％）を黄色いオイルとして得た。
【０６６７】
NMR: 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H); m/z 335 [MH]+。
【０６６８】
方法２１
５−アミノメチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール
この化合物は、適切な出発材料を使用して、方法３及び５の記載に類似した方法により製造した。
【０６６９】
NMR (DMSO): 1.88 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7-3.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 6.25 (s, 1H); m/z 169 [MH]+。
【０６７０】
方法２２
［３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル［（１Ｅ）−フェニルメチレン］アミン
この化合物は、方法２１の化合物より出発して、方法７の記載に類似した方法により製造した。
【０６７１】
NMR (DMSO): 1.99 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)。
【０６７２】
方法２３
［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル［（１Ｅ）−フェニルメチレン］アミン
この化合物は、５−アミノメチル−３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール（ＷＯ０３／０４８１３３に記載のように製造した）より出発して、方法７の記載に類似した方法により製造した。
【０６７３】
NMR (DMSO): 4.02 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.45 (s, 1H); m/z 294 [MH]+。
【０６７４】
方法２４
２−［３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
この化合物は、方法２２の化合物より出発して、方法１２の記載に類似した方法により製造した。
【０６７５】
NMR (DMSO): 1.7 (m, 3H), 1.9-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (br s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 6.04 (s, 1H)。
【０６７６】
方法２５
２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
この化合物は、方法２３の化合物より出発して、方法１２の記載に類似した方法により製造した。
【０６７７】
NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.3 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.28 (d, 1H); m/z 246 [MH]+。
【０６７８】
方法２６
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２．９７ｇ，２０ミリモル）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．１４ｇ，２２ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８２ｇ，２２ミリモル）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、残渣をＤＣＭ（７５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。生じる沈殿を濾過により採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、５０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（１．０８ｇ，２６％）を無色の結晶性固体として得た。
【０６７９】
NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 210 [MH]+。
【０６８０】
方法２７、２７（ｂ）及び２８
方法２７、２７（ｂ）及び２８の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法２６の記載に類似した方法により製造した。
【０６８１】
方法２７
２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン
収量：５４６ｍｇ，２３％。
【０６８２】
NMR (DMSO): 0.7 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); m/z 254 [MH]+。
【０６８３】
方法２７（ｂ）
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン
収量：３．０２ｇ，６６％。
【０６８４】
NMR (DMSO): 2.2 (s, 3H), 6.3 (s 1H), 8.2 (d, 1H), 10.3 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H); m/z 228 [MH]+。
【０６８５】
方法２８
２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
収量：３２３ｍｇ，１４％。
【０６８６】
NMR (DMSO): 0.66 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 5.90 (br m 1H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (br s, 1H), 12.14 (br s, 1H); m/z 236 [MH]+。
【０６８７】
方法２９
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
エタノール（２５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０ｇ，５．４ミリモル）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５３ｇ，５．４ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（０．５７ｇ，５．４ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水を加え、生じる沈殿を濾過により採取し、水と少量のメタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．１５ｇ，８８％）を無色の結晶性固体として得た。
【０６８８】
NMR (DMSO) 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 11.9 (br s, 1H); m/z 244 [MH]+。
【０６８９】
方法３０
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−チオメチルピリミジン（３６２ｍｇ，２．３ミリモル）及び２−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（５００ｍｇ，２．３ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、１５０℃で１８時間加熱した。この混合物をＤＣＭ／メタノール（１００：０から９６：４へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０ｍｇ，５６％）を得た。
【０６９０】
NMR (DMSO): 1.94-2.1 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 1H), 3.45 (q, 1H), 3.75 (q, 1H), 5.42-5.55 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 2H); m/z 324 [MH]+。
【０６９１】
方法３１
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−［２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
適切な出発材料を使用して、方法３０の記載に類似した方法によってこの化合物を製造して、表題化合物（２７０ｍｇ，８１％）を得た。
【０６９２】
NMR (DMSO): 1.84-2.0 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.10 (s, 1H); m/z 261[MH]+。
【０６９３】
方法３２
６−エチル−４−ヒドロキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
ブタノール（１０ｍｌ）中のプロピオニル酢酸エチル（３５０ｍｇ，２．４ミリモル）、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシイミダミドトリフルオロ酢酸塩（方法３８）（９０１ｍｇ，２．４３ミリモル）、ナトリウムメトキシド（１４４ｍｇ，７．７ミリモル）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷やして、イソリュートＳＣＸ２イオン交換カラム上へそのまま注いだ。このカラムをＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶出させて中性物質を除去してから、７Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ／メタノール（９８：２から９５：５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３６０ｍｇ，４６％）を得た。
【０６９４】
NMR (DMSO): 0.99 (t, 3H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); m/z 338 [MH]+。
【０６９５】
方法３３〜３５
方法３３〜３５の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法３２の記載に類似した方法によって製造した。
【０６９６】
方法３３
４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
収量：５７５ｍｇ，３５％。
【０６９７】
NMR (DMSO): 1.60-1.68 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.78 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 11.10 (s, 1H); m/z 382 [MH]+。
【０６９８】
方法３４
４−ヒドロキシ−６−（メトキシメチル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
収量：１ｇ，４８％。
【０６９９】
NMR (DMSO): 2.0-2.14 (m, 3H), 2.13-2.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.78 (t, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 354 [MH]+。
【０７００】
方法３５
４−ヒドロキシ−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
収量：１ｇ，３３％。
【０７０１】
NMR (DMSO): 1.42 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 5H), 2.2-2.38 (m, 3H), 3.52 (q, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 11.05 (s, 1H); m/z 378 [MH]+。
【０７０２】
方法３５（ａ）〜３７
方法３５（ａ）〜３７の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法３０の記載に類似した方法によって製造した。
【０７０３】
方法３５（ａ）
４−ヒドロキシ−６−（メトキシメチル）−２−［２−｛３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−メチルチオピリミジンを出発材料として使用して製造した。
【０７０４】
収量：８０４ｍｇ，６１％。
NMR (DMSO): 2.02 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.02 (s, 1H); m/z 354 [MH]+。
【０７０５】
方法３６
４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−［２−｛３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−メチルチオピリミジンを出発材料として使用して製造した。
【０７０６】
収量：４５１ｍｇ，３１％。
NMR (DMSO): 2.04 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H); m/z 360 [MH]+。
【０７０７】
方法３７
４−ヒドロキシ−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
２−エチルチオ−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジンを出発材料として使用して製造した。
【０７０８】
収量：７１０ｍｇ，３０％。
NMR (CDCl3): 2.30 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 378 [MH]+。
【０７０９】
方法３８
２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシイミダミド（トリフルオロ酢酸塩）
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシイミダミド（方法３９）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）冷却溶液へ０℃でＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度へ温めて、さらに１８時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣をＤＣＭ／エーテル／ヘキサンより摩砕した。生成物を濾過により採取して、表題化合物（２．２ｇ，＞１００％）を得た。
【０７１０】
NMR (DMSO): 1.9-2.2 (m,3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.42 (q, 1H), 3.72 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.7(d, 1H); m/z 258 [MH]+。
【０７１１】
方法３９
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシイミダミド
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ”−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（２．５９ｇ，６．６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９７５ｍｌ）のＤＣＭ溶液へ２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法１２）（１．５ｇ，７ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で８時間撹拌した。次いで、この混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９８：２へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．３ｇ，７０％）を得た。
【０７１２】
NMR (DMSO): 1.32 (s, 18H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０７１３】
方法４０
Ｓ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
−５℃へ冷やしたアセトンオキシム（３６８ｍｇ，５．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ反応温度を０℃未満に維持するように、窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液の６．２９ｍｌ，１０．１ミリモル）を加えた。添加の完了後すぐにこの混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（１．０ｇ，３．８７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、反応温度を０℃未満に維持するような速度で加えた。添加の完了後すぐにこの混合物を０℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、有機溶媒を蒸発により除去して、水性の残渣をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をイソヘキサンで摩砕して、固体の中間体オキシム（６１７ｍｇ）を得た。このオキシム（６１７ｍｇ，２．２８ｍミリモル）とトリエチルアミン（０．４１ｍｌ，２．９６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かして、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍｌ，２．５４ミリモル）を周囲温度で加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、溶媒を蒸発により除去して、中間体のメシレートをオイルとして得た。このメシレートを１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（１５ｍｌ，９０ミリモル）へ加えて、この混合物を還流で３０分間加熱した。この混合物を冷やしてから、５０ｇのイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、ＤＣＭ／メタノール（１００：０から９０：１０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２７３ｍｇ，４６％）をオイルとして得た。
【０７１４】
NMR (CDCl3): 1.90 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.95 (s, 1H); m/z 153 [MH]+。
【０７１５】
方法４１
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（１．０ｇ，５．２ミリモル）及びピリド−２−イルカルボキシアルデヒドオキシム（５７７ｍｇ，４．７２ミリモル）の激しく撹拌したジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へ次亜塩素酸ナトリウムの１３％水溶液（４．６ｍｌ）を−３℃で２時間にわたり加えた。添加が完了した後で、この反応物を０℃で２．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水とジクロロメタンで希釈し、層を分画して、分離させた。有機層を水とブラインで交互に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。１０％イソヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から７５：２５へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（０．６９ｇ，４７％）を青白い固体として得た。
【０７１６】
NMR (DMSO) (主要な回転異性体): 1.4 (s, 9H), 1.95 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316 [MH]+。旋光度αＤ = -104.8 (c=1.0, メタノール)。
【０７１７】
方法４２
Ｓ−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法４１）（０．７４４ｇ，２．３６ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍｌ）撹拌溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）を１０分にわたり加えた。この反応物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣を蒸留水（２３ｍｌ）に溶かした。この溶液を固形の炭酸ナトリウムと終点付近での４０％水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりｐＨ１０．５へ調整した。この水溶液をジクロロメタン（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（０．４４６ｇ，８８％）をゴムとして得た。
【０７１８】
NMR (DMSO): 1.8 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t, 1H); 7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH]+。旋光度αＤ= -15.2 (c=1.0, メタノール)。
【０７１９】
方法４３
２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸ナトリウム塩（方法４４）（５８ｍｇ，０．２１ミリモル）及び２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法１２）（５４ｍｇ，０．２５ミリモル）の水（４ｍｌ）溶液を１１０℃で１８時間加熱した。この固体生成物を熱い反応混合物から濾過により単離し、冷水で洗浄して、乾燥させた。次いで、生成物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（４８．１ｍｇ，５３％）を得た。
【０７２０】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０７２１】
方法４４
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸ナトリウム塩
２，４−ジクロロピリミジン−６−イルカルボン酸（方法４５）（５２８ｍｇ，２．７３ミリモル）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（２７９ｍｇ，２．８７ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５７８ｍｇ，５．４６ミリモル）の混合物を水（１０ｍｌ）中において５０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷やし、生成物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４３０ｍｇ，７７％）を得た。
【０７２２】
NMR (DMSO-d6+ d4-酢酸、100℃で): 2.20 (s, 3H), 6.03 (s,1H), 7.28 (s, 1H); m/z 254 [MH]+。
【０７２３】
方法４５
２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸
２，４−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボン酸（５０ｇ，０．３２モル）、塩化ホスホリル（２９８ｍｌ，３．２モル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４４．７ｍｌ，０．３５モル）の混合物を還流で５時間加熱した。この混合物を冷やし、揮発物質を蒸発により除去し、残渣を氷−水混合物へ注いだ。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、脱色活性炭で処理し、濾過して、揮発物質を蒸発によって濾液より除去した。残渣を温イソヘキサンで処理し、不溶性材料を濾過により除去し、溶媒を濾液の蒸発により除去して、表題化合物（２９．０５ｇ，４７．６％）を得た。
【０７２４】
NMR (DMSO-d6): 8.15 (s, 1H); m/z 191 [MH]-。
【０７２５】
方法４６
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン（方法４７）（５００ｍｇ，２．２ミリモル）、炭酸セシウム（１．４３ｇ，４．４ミリモル）、ヨウ化メチル（０．４１ｍｌ，６．６ミリモル）の混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この溶液を固体材料よりデカントしてから、この溶液を水と酢酸エチルの間に分配した。有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。イソヘキサン／酢酸エチル（１００：０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１７５ｍｇ，３３％）を澄明なオイルとして得た。
【０７２６】
NMR (CDCl3): 1.35 (d, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 5.17 (m, 1H)。
【０７２７】
方法４７
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−シアノピロリジン（３ｇ，１５．３ミリモル）、アジ化ナトリウム（１．４９ｇ，２３．０ミリモル）、及び塩化アンモニウム（１．２２ｇ，２３ミリモル）の混合物を９５℃で４８時間加熱した。次いで、この反応物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（０．７９ｇ，２２％）を白色固体として得た。
【０７２８】
NMR (CDCl3): 1.50 (s, 9H), 2.06 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 5.07 (dd, 1H)。
【０７２９】
方法４８
２，６−ジブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
エタノール（５０ｍｌ）中の２，４，６−トリブロモピリミジン（３．５ｇ，１１ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０７７ｇ，１１ミリモル）、炭酸ナトリウム（１ｇ）の混合物を窒素下に周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣をＤＣＭと最少量のメタノールに溶かした。生じる溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒量を蒸発により減少させた。生成物が沈殿し、これを濾過により採取して、表題化合物（１．７ｇ，４７％）を得た。
【０７３０】
NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); m/z 334 [MH]+。
【０７３１】
方法４９
６−ブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−（３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン）ピリミジン
キシレン（２．５ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法４８）（２３５ｍｇ，０．７ミリモル）、２−（３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法１２）（１６７ｍｇ，０．７７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７２ｍｌ，１．５５ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣を酢酸エチルと最少量のメタノールに溶かした。生じる溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣を最少量のＤＣＭに溶かして、−１０℃で１８時間保存した。生じる沈殿を濾過により採取して、表題化合物（１４０ｍｇ，５０％）を得た。
【０７３２】
NMR (DMSO): 1.98-2.40 (m, 7H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.88-8.0 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); m/z 468 [MH]+。
【０７３３】
方法５０
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸
２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−６−イルカルボン酸ナトリウム塩（方法４４）及びＳ−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法４２）を方法４３に記載のように処理して、表題化合物を得た。
【０７３４】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+。
【０７３５】
方法５１
６−［Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（２−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−ヒドラジド−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例７７）（８００ｍｇ，１．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６ｍｌ，４．１３ミリモル）の混合物へ塩化アセチル（０．２８ｍｌ，３．９４ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を周囲温度へ温めて、さらに１時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水で摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（９１１ｍｇ，９６％）を得た。
【０７３６】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 1.90 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 531 [MH]+。
【０７３７】
方法５２
６−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例８０）（３．１３ｇ，７．４９ミリモル）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ，１８ミリモル）の混合物へ塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．０ｇ，１５．７ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、還流で４時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、溶媒を蒸発により除去した。ＤＣＭ（１００％）に次いでジエチルエーテル（１００％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３１％の６−クロロメチル誘導体が混在する）（１．６９ｇ，３１％）を得た。
【０７３８】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.62 (d, 1H); m/z 727 [MH]+。
【０７３９】
方法５３
Ｓ−６−クロロメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−２−Ｎ−［４−メチルフェニルスルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＳ−６−ヒドロキシメチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（実施例８６）（５７０．４ｍｇ，１．３６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６７ｍｌ，３．４０ミリモル）の混合物へ塩化ｐ−トルエンスルホニル（６２４ｍｇ，３．２６ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、還流で４時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、溶媒を蒸発により除去して、ジクロロメタン（１００％）に次いでジエチルエーテル（１００％）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４０３ｍｇ，５０％）を得た。
【０７４０】
NMR (DMSO-d6 + d4-酢酸、100℃で): 2.05 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.40 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 591 [MH]+。
【０７４１】
方法５４
ピラジン−２−カルボキシアルデヒドオキシム
水素化アルミニウムリチウムの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（７３．８ｍｌ，７３．８ミリモル）をピラジン−２−カルボン酸メチル（２０ｇ，１４５ミリモル）の無水ＴＨＦ（３００．０ｍｌ）懸濁液へ反応温度を−７２℃未満に保ちながら−７８℃で加えた。添加の完了後すぐに、この反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し続けて、氷酢酸（２０．０ｍｌ）でクエンチした。生じる混合物を室温まで温めて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣を３Ｎ塩酸（１１６ｍｌ）に溶かして、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ／ジエチルエーテル（１００：０に次いで、８０：２０、そして次いで０：１００）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ピラジン−２−カルボキシアルデヒド（１５．６７ｇ，１００％）を得た。これを０℃へ冷やしたクロロホルム（２００ｍｌ）にすぐに溶かして、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（１１．０２ｇ，１５９．５ミリモル）とトリエチルアミン（２４．２ｍｌ，１１７．４ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌して、溶媒を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍｌ）に懸濁させて、不溶物を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、ＤＣＭ／ジエチルエーテル（１００：０、次いで８０：２０、そして次いで０：１００）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５．５ｇ，３１％）を固体として得た。
【０７４２】
NMR (DMSO-d6): 8.15 (s, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.99 (s, 1H)。
【０７４３】
方法５５
Ｓ−２−［３−（２−ピラジニル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（１．３４４ｇ，６．８８ミリモル）、ピラジン−２−カルボキシアルデヒドオキシム（７７０ｍｇ，６．２６ミリモル）、及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物へ次亜塩素酸ナトリウムの１３％水溶液（５．９５ｍｌ，１２．５１ミリモル）を、反応温度を−３℃未満に保ちながら加えた。次いで、この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。水を加えて有機層を分離させて、溶媒を蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）に溶かして、この混合物を還流で１時間加熱した。この混合物を冷やし、揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、この溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２へ調整した。この水性混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を合わせて、蒸発させて、ＤＣＭと、次いでジエチルエーテル／ＤＣＭ（２０：８０）、そして最後にメタノール／ＤＣＭ（２：９８から１０：９０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。次いで、精製した生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（３４４ｍｇ，２５％）を得た。
【０７４４】
NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.78 (dd, 2H), 9.21 (s, 1H); m/z 217 [MH]+。
【０７４５】
方法５６
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．７ｇ，１０．３ミリモル）及び５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，１０．３ミリモル）の乾燥エタノール（５０ｍｌ）溶液へ固体炭酸ナトリウム（１．２ｇ，１１．３ミリモル）を加えて、この混合物を４２℃で３日間加熱して撹拌した。この混合物を冷やし、不溶性の材料を濾過により除去して、フィルターパッドをエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。浴温を４０℃未満に保ちながら、揮発物質を濾液から蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（５：９５から２０：８０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣をすぐに精製して、表題化合物（７５８ｍｇ，３３％）を白い固形物として得た。
【０７４６】
NMR (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H); m/z 224 [MH]+。
【０７４７】
方法５７
２，６−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４，６−トリクロロピリミジン及び３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）を方法２９に記載のように処理して、表題化合物（１２ｇ，５５％）を得た。
【０７４８】
NMR (DMSO): 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); m/z 270 [MH]+。
【０７４９】
方法５８
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−エン−１−イルボロン酸［２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン］エステル
α−ピネン（５．４ｍｌ，３４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の８．４ｍｌ）を０℃で滴下して、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌してから、０℃へ冷やした。次いで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イン（２．０ｇ，１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を０℃へ冷やして、アセトアルデヒド（１４．３ｍｌ，０．２５ミリモル）を滴下した。この混合物を５時間撹拌してから、過剰のアセトアルデヒドと溶媒を蒸発により除去した。ヘプタン中の２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン（２．４ｇ，２０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０から１８：８２へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得て、これをそのまま使用した。
【０７５０】
方法５９
３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロプ−１−イン
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（４００ｍｇ，５．８ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ，０．６７ミリモル）のピリジン（１５ｍｌ）溶液へ無水酢酸（１．２ｍｌ，１２．７ミリモル）を滴下した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（５：９５、そして次いで１０：９０）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１３６ｍｇ，２２％）を得た。
【０７５１】
NMR (DMSO): 1.99 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.15 (s, 1H)。
【０７５２】
方法６０
Ｓ−６−［３−（Ｎ−フタルイミド）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン
Ｓ−６−ヨード−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［２−｛３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル］ピリミジン（実施例９８）と３−（Ｎ−フタルイミド）プロプ−１−インを実施例１０５に記載の方法により反応させて、表題化合物（１５０ｍｇ，４５％）を得た。
【０７５３】
NMR (DMSO): 2.00-2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.32- 2.41 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.84-7.96 (m, 7H), 8.65 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 572 [MH]+。
【０７５４】
方法６１
２−クロロピリド−３−イルカルボキシアルデヒドオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３３ｍｇ，７．６ミリモル）の水（１．８ｍｌ）溶液を水酸化ナトリウム（７０８ｍｇ，１７ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液へ滴下した。次いで、生じる溶液を２−クロロピリド−３−イルカルボキシアルデヒド（１ｇ，７ミリモル）のエタノール（７ｍｌ）溶液、水（７ｍｌ）、及び氷（１５ｇ）へ加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ７へ中和した。固体生成物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８００ｍｇ，７３％）を得た。
【０７５５】
NMR (DMSO): 7.45 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H); m/z 157 [MH]+。
【０７５６】
方法６２
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
２−クロロピリド−３−イルカルボキシアルデヒドオキシム（方法６１）（８００ｍｇ，５．１ミリモル）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（１．９９ｇ，１０．２ミリモル）の激しく撹拌したＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液へ次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の５．３ｍｌ）を約０〜５℃で滴下した。この混合物を温めて、周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９５５ｍｇ，５４％）を得た。
【０７５７】
NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 9H), 1.95-2.0 (m, 3H), 2.22-2.38 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H); m/z 350 [MH]+。
【０７５８】
方法６３
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
メタノール（２５ｍｌ）中のＳ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６２）（９５０ｍｇ，２．７ミリモル）及びナトリウムメトキシド（７４０ｍｇ，１３．７ミリモル）の混合物を還流で１８時間加熱した。この反応混合物を冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）で溶出させるシルカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６７５ｍｇ，７２％）を得た。
【０７５９】
NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 2H), 1.88-2.0 (m, 3H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H); m/z 346 [MH]+。
【０７６０】
方法６４
Ｓ−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（方法６３）（６７０ｍｇ，２ミリモル）のメタノール（２５ｍｌ）溶液へ２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で２．５日間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、４０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７へ調整して、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（３００ｍｇ，６５％）をオイルとして得た。
【０７６１】
NMR (DMSO): 1.70-1.82 (m, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.29-4.38 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H); m/z 246 [MH]+。
【０７６２】
方法６５
４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン
乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２．９７ｇ，２０ミリモル）、５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール（２．４４ｇ，２２ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ，２２ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去して、残渣をＤＣＭ及び水の混合物で摩砕した。この固体生成物を濾過により採取し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．５５ｇ，３５％）を無色の結晶性固体として得た。
【０７６３】
NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H); m/z 224 [MH]+。
【０７６４】
方法６６
Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
０℃へ冷やしたＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＳ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（１．４５ｇ，７．４５ミリモル）及びピリミジン−２−カルボアルデヒドオキシム（０．４７ｇ，３．８２ミリモル，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1972), 10, 1422-4）の混合物へ１３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．２５ｍｌ，７．４５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めてから、１２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離させ、溶媒を有機層より蒸発によって除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００から１００：０へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物分画を蒸発させて、金色のオイルを得て、これは、静置時に、固化した（２５０ｍｇ，２０％）。次いで、この固体をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かして、周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶かして、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。生成物含有分画を蒸発させて、表題化合物（１２５ｍｇ，１５％）を橙色の固体として得た。
【０７６５】
NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.96 (d, 2H); m/z 217 [MH]+。
【０７６６】
方法６７
３−メトキシピラジン−２−カルボキシアルデヒドオキシム
３−メトキシピラジン−２−カルボキシアルデヒド（Tetrahedron (1999), 56(2), 265-273）（２．１ｇ，１５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２７ｇ，１８ミリモル）、エタノール（２０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（４．１７ｍｌ，３０ミリモル）の混合物を６０℃で９０分間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７４０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
【０７６７】
NMR (DMSO-d6): 3.96 (s, 3H), 8.22 (s, 2H), 8.23 (m, 1H), 11.89 (s, 1H)。
【０７６８】
方法６８
Ｓ−２−［３−（２−メトキシピラジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン
０℃へ冷やしたＤＣＭ（４０ｍｌ）中のＳ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（１．０７ｇ，５．５０ミリモル）、３−メトキシピラジン−２−カルボキシアルデヒドオキシム（方法６７）（０．７ｇ，４．５８ミリモル）の撹拌混合物へ次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の５．２３ｍｌ，９．１６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を周囲温度へ温めてから、１２時間撹拌した。層を分離させ、溶媒を有機層より除去して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。精製した生成物は、静置時に固化し、これをＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶かして、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭに溶かして、イソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出させて中性物質を溶出させて、続いて７Ｍメタノール性アンモニアにより生成物を溶出させた。溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（２６０ｍｇ，２３％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０７６９】
NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.36 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 8.36 (s, 2H); m/z 247 [MH]+。
【０７７０】
方法６９
２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン
５−アミノ−１Ｈ−３−エチルピラゾール及び２，４−ジクロロ５−フルオロピリミジンを方法６５に記載の方法により処理して、表題化合物（１．８９ｇ，７８％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。
【０７７１】
NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H); m/z 242 [MH]+。
【０７７２】
方法７０
２−クロロ−６−メチル−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３ｇ，１８．４ミリモル）及び３−アミノ−１Ｈ−５−シクロプロピルピラゾール（２．２５ｇ，１８．４ミリモル）の乾燥エタノール（４０ｍｌ）撹拌溶液へ炭酸ナトリウム（２．１５ｇ，２０．２５ミリモル）を加えて、この混合物を４０℃で４日間撹拌した。不溶性の材料を濾過により除去して、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。浴を４０℃未満に保ちながら、揮発物質を濾液から蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（０：１００から２０：８０へ極性が増加する）で溶出させるシルカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣をすぐに精製して、表題生成物（１．９ｇ，４６％）を白色固体として得た。
【０７７３】
NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 5.90 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H); m/z 250 [MH]+。
【０７７４】
方法７１
４−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−クロロ−６−（ペント−３−エン−１−イル）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（実施例３４に記載のように製造した）の激しく撹拌したＴＨＦ（１０．５ｍｌ）及び水（２．８ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％（ｗ／ｖ）四酸化オスミウムの溶液（０．４７ｍｌ）を加えた。次いで、固体過ヨウ素酸ナトリウム（９５１ｍｇ，４．４４ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＴＨＦ（１３．５ｍｌ）及び蒸留水（５．０ｍｌ）に溶かして、水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ，１．５９ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、層を分配して、分離させた。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（１．５：９８．５）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２０５ｍｇ，３６％）を得た。
【０７７５】
NMR (DMSO-d6 / 300MHz): 1.67 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.42 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.4 (d, 1H), 5.4 (d, 1), 6.67(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.66 (d, 1H); m/z 386 [MH]+。
【０７７６】
方法７２
２，６−ジクロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４，６−トリクロロピリミジン及び３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法６）を方法２９に記載のように処理して、表題化合物（２．４８ｇ，５１％）を得た。
【０７７７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.2 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 6.0 (s, 1H), 7.3 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); m/z 259 [MH]+。
【０７７８】
方法７３
Ｓ−２−（３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７４）（３３４ｍｇ，１．０４ミリモル）を方法４２に記載のように処理して、表題化合物（２１７ｍｇ，９４％）を黄色固体として得た。
【０７７９】
NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 4.32 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 222 [MH]+。
【０７８０】
方法７４
Ｓ−Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
０℃へ冷やした、チアゾール−４−クロロカルボキシアルデヒドオキシム（方法７５）（７３０ｍｇ，４．５ミリモル）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（０．９６ｇ，４．９５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液へトリエチルアミン（０．７ｍｌ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を周囲温度へ温めて、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、残渣をＤＣＭと水の間に分配して、不溶性の材料を濾過により除去した。層を分離させ、溶媒を有機層より除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１から３：２へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、回収したアセチレン（６３４ｍｇ）と白色固体としての表題化合物（３３４ｍｇ，２３％）を得た。
【０７８１】
NMR (DMSO): 1.25 (s, 5H), 1.38 (s, 4H), 1.93 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.71 (br d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); m/z 344 [M+Na]+。
【０７８２】
方法７５
チアゾール−４−クロロカルボキシアルデヒドオキシム
０℃へ冷やしたチアゾール−４−カルボキシアルデヒドオキシム（方法７６）（５７９ｍｇ，４．５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（６００ｍｇ，４．５ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度へ温めて、さらに２時間撹拌した。この混合物をエーテルと水で希釈した。エーテル層を分離させ、水とブラインで洗浄し、固体生成物を濾過により採取し、濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、固体生成物を得た。２つのバッチの固体を合わせて、粗製の表題化合物（７３０ｍｇ，１００％）を得た。
【０７８３】
NMR (DMSO): 8.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); m/z 163 [MH]+。
【０７８４】
方法７６
チアゾール−４−カルボキシアルデヒドオキシム
チアゾール−４−カルボキシアルデヒド（Synthesis 1987, 998）を方法６７に記載の方法により処理して、表題化合物を得た。
【０７８５】
NMR (DMSO): 7.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.28 (s, 1H)。
【０７８６】
方法７７
Ｓ−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン（方法７８）（８．３２ｇ，２６ミリモル）のメタノール（２６ｍｌ）溶液へ３Ｍ塩酸（２６ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、水層をＤＣＭで洗浄し、４０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１〜１２へ調整して、ＤＣＭ（ｘ６）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。メタノール／ＤＣＭ（５：９５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．０１ｇ，７０％）を黄色いオイルとして得た。
【０７８７】
NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.03 (d, 1H); m/z 222 [MH]+。
【０７８８】
方法７８
Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピロリジン
−５℃へ冷やしたチアゾール−２−カルボキシアルデヒドオキシム（方法２）（１０．３５ｇ，８０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１０．６ｇ，８０ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応物を−５℃で１時間撹拌し、３時間にわたり周囲温度へゆっくり温めた。この混合物をエーテル、ＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。固体生成物を濾過により採取した。有機層を分離させ、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、浴温を周囲温度に保ちながら、溶媒を蒸発により除去して、固体生成物を得た。２つのバッチの固形物を合わせ、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に直ちに溶かして、この溶液を、０℃へ冷やしたＳ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチニルピロリジン（Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134,141-144 及び J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463 に記載のように製造した）（３１ｇ，１６０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．４ｍｌ，９６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液へ滴下し、この混合物を周囲温度へゆっくり温めて、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣へ水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４から１：１へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、はじめに回収される出発のアセチレンを溶出させてから、表題化合物（８．３２ｇ，３２％）を橙色のオイルとして得た。
【０７８９】
NMR (DMSO): 1.22 and 1.38 (2x br s, 9H), 1.85 (m, 3H), 2.15 (br m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.78 and 6.83 (2x br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.05 (d, 1H); m/z 266 [MH-C4H9]+。
【０７９０】
方法７９
６−エチル−２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−エチル−ピリミジン（J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 78）（１．３３ｇ，７．５３ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で撹拌し、５−エチル−１Ｈ−３−アミノ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法６）（０．８３６ｇ，７．５３ミリモル）を加え、続いて炭酸ナトリウム（１．２５ｇ）を加えて、この混合物を４０℃で４日間、次いで５５℃で一晩撹拌した。不溶性の無機物を濾過により除去し、溶媒を濾液から蒸発により除去した。水（１００ｍｌ）を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００へ極性が増加する）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１０ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
【０７９１】
NMR (DMSO-d6100℃で): 1.20 (m, 6H), 2.50-2.70 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 252 [MH]+。
【０７９２】
方法８０
６−エチル−２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ６−エチル−ピリミジン（J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 78）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−３−アミノ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）を方法７９の記載に類似した方法により処理して、表題化合物（４６４ｍｇ，３２％）を黄色い粉末として得た。
【０７９３】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 5.95 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H); m/z 264 [MH]+。
【０７９４】
方法８１
６−シクロプロピル−２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジン（Chem. Abs. 1969, 71, 61412y）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−３−アミノ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法７）を方法７９の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２００ｍｇ，２３％）をピンク色の固体として得た。
【０７９５】
NMR (DMSO-d6100℃で): 0.85 (m, 2H), 0.95 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H); m/z 276 [MH]+。
【０７９６】
方法８２
６−シクロプロピル−２−クロロ−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジン（Chem. Abs. 1969, 71, 61412y）及び５−エチル−１Ｈ−３−アミノ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法６）を方法７９の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（２００ｍｇ，２３％）をピンク色の固体として得た。
【０７９７】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 0.95 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.60 (q, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 264 [MH]+。
【０７９８】
方法８３
２−クロロ−６−メチル−４−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及び５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０３／０４８１３３の方法６）を方法５６の記載に類似した方法によって処理して、表題化合物（４５０ｍｇ，４２％）を得た。
【０７９９】
NMR (DMSO-d6 100℃で): 1.20 (t, 3H), 2.25 (s, 1H), 3.60 (q, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 238 [MH]+。
【０８００】
方法８４
４−ヒドロキシ−４−メルカプト−６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン
８０℃で加熱したチオ尿素（３．２９ｇ，４３．３ミリモル）及びエタノール中ナトリウムエトキシド（２１％（ｗｔ／ｗｔ）溶液の２２．４ｍｌ）の混合物へ６−メトキシ−３−オキソヘキサン酸メチル（５．３３ｇ，３０．６ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を７５℃で１８時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かして、この溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ３へ調整した。この混合物を氷中で冷やし、沈殿した生成物を濾過により採取し、乾燥させて、表題化合物（２．５２ｇ，４３％）を得た。
【０８０１】
NMR (DMSO): 1.78 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 5.64 (s, 1H); m/z 201 [MH]+。
【０８０２】
方法８５
２，４−ジヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン
４−ヒドロキシ−４−メルカプト−６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン（方法８４）（３．９ｇ，１９．５ミリモル）及びクロロ酢酸（１．８９ｇ，１９．９ミリモル）の水（２０ｍｌ）懸濁液を１２０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷やし、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７へ調整して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１．９ｇ，５５％）を固体として得た。
【０８０３】
NMR (DMSO): 1.78 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 5.29 (s, 1H); m/z 185 [MH]+。
【０８０４】
方法８６
２，４−ジクロロ６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン
２，４−ジヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン（方法８５）（１．９ｇ、１０．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍｌ）の塩化ホスホリル（２０ｍｌ）溶液を９０℃で３０分間加熱した。この混合物を冷やし、氷水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発により除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．５ｇ，６８％）を得た。
【０８０５】
NMR (DMSO): 1.88 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 7.72 (s, 1H); m/z 221 [MH]+。
【０８０６】
方法８７
２−クロロ−６−（３−メトキシプロピル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシプロピル）ピリミジン（方法８６）及び３−アミノ−１Ｈ−５−メチルピラゾールを方法７０に記載のように処理して、表題化合物（２００ｍｇ，３２％）を得た。
【０８０７】
NMR (DMSO): 1.88 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.04, (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.80 (s, 1H); m/z 282 [MH]+。
【０８０８】
薬理学的分析
Ｉｇｆ−１ｒキナーゼ活性及び下流シグナル伝達の阻害とインスリン受容体キナーゼ及びＥｇｆｒシグナル伝達に対する選択性を検出するための方法
使用する略語：
ＰＢＳ（ＰＢＳ／Ｔ）は、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含む）である。
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
ＤＴＴは、ジチオスレイトールである。
ＴＭＢは、テトラメチルベンジジンである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである。
ＡＴＰは、アデノシン三リン酸である。
ＤＭＥＭは、ダルベッコ改良イーグル培地である。
ＦＢＳ／ＦＣＳは、胎仔ウシ／仔牛血清である。
ＨＢＳＳは、ハンクス平衡塩溶液（Hanks Balanced Salts Solution）である。
ＨＲＰは、西洋ワサビペルオキシダーゼである。
ＳＤＳは、ドデシル硫酸ナトリウムである。
ＩＧＦ−Ｉ（ＩＧＦ−１Ｒ）は、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−１受容体）である。
ＥＧＦは、表皮増殖因子である。
【０８０９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ａ）タンパク質のクローニング、発現、及び精製
標準の分子生物学技術（「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular Cloning）」第２版、1989；Sambrook, Fritsch and Maniatis； Cold Spring Harbour Laboratory Press）を使用して、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、トロンビン切断部位、及びＩＧＦ−１Ｒ細胞内ドメイン（アミノ酸９３０〜１３６７）を含有して、以下ＧＳＴ−ＩＧＦＲと呼ぶ、融合タンパク質をコードするＤＮＡ分子を構築して、ｐＦａｓｔＢａｃ１（ライフテクノロジーズ（Life Technologies Ltd）社、イギリス）へクローニングした。
【０８１０】
製造業者のプロトコールに従って、組換えウイルスの産生を実施した。
簡潔に言えば、バキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌ＤＨ１０Ｂａｃ細胞へＧＳＴ−ＩＧＦＲを含有するｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターを形質転換して、細胞中の転座イベントを介して、ゲンタマイシン耐性遺伝子とバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターが含まれるＧＳＴ−ＩＧＦＲ発現カセットを含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域をこのバクミドＤＮＡ中へ直接転座させた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン、及びＸ−ｇａｌに基づいた選択により、生じる白色のコロニーは、ＧＳＴ−ＩＧＦＲをコードする組換えバクミドＤＮＡを含有するはずである。いくつかのＢＨ１０Ｂａｃの白色コロニーの小スケール培養物よりバクミドＤＮＡを抽出して、製造業者の使用説明書に従ってＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ライフテクノロジーズ社、イギリス）を使用して、１０％血清を含有するＴＣ１００培地（ライフテクノロジーズ社、イギリス）中に増殖させた Spodoptera frugiperda Ｓｆ２１細胞へトランスフェクトした。トランスフェクション後７２時間で細胞培地を採取することによってウイルス粒子を採取した。０．５ｍｌの培地を使用して、１ｘ１０７細胞／ｍｌを含有するＳｆ２１の１００ｍｌ懸濁培地に感染させた。感染後４８時間で細胞培地を採取して、標準プラークアッセイ法を使用して、ウイルス力価を決定した。ウイルスストックを使用してＳｆ９及び「Ｈｉｇｈ  ５」細胞に３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させて、組換えＧＳＴ−ＩＧＦＲの発現を確認した。
【０８１１】
ＧＳＴ−ＩＧＦＲタンパク質は、グルタチオン−セファロースでのアフィニティークロマトグラフィーに続くグルタチオンでの溶出により精製した。簡潔に言えば、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５（シグマ、Ｈ３３７５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ（シグマ、Ｓ７６５３）、完全プロテアーゼ阻害剤（Complete Protease Inhibitor）カクテル（ロッシュ、１８７３５８０）、及び１ｍＭ  ＤＴＴ（シグマ、Ｄ９７７９）（以下、溶解緩衝液と呼ぶ）において細胞を溶解させた。澄明になった溶解液上清をグルタチオン−セファロース（アマーシャム・ファルマシアバイオテクＵＫ社）で充填したクロマトグラフィーカラムにロードして通した。２８０ｎｍでのＵＶ吸光度がベースラインに復帰するまで、このマトリックスより溶解緩衝液で共雑物を洗浄した。２０ｍＭ還元型グルタチオン（シグマ、Ｄ２８０４）を含有する溶解緩衝液で溶出を行って、ＧＳＴ融合タンパク質を含有する分画をプールして、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール（ｖ／ｖ）、３ｍＭ還元型グルタチオン、及び１ｍＭ  ＤＴＴを含んでなるグリセロール含有緩衝液へ透析した。
【０８１２】
ｂ）キナーゼ活性アッセイ
精製した酵素の活性は、ＥＬＩＳＡ検出システムを９６ウェルフォーマットで使用して、合成ポリＧｌｕＡｌａＴｙｒ（ＥＡＹ）６：３：１ペプチド（シグマ−アルドリッチカンパニー社、イギリス、Ｐ３８９９）のリン酸化により測定した。
【０８１３】
ｂ．ｉ）使用する試薬
ストック溶液
２００ｍＭ    ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）  ４℃で保存    （シグマ、Ｈ３３７５）
１Ｍ          ＤＴＴ                  −２０℃で保存  （シグマ、Ｄ９７７９）
１００ｍＭ    Ｎａ３ＶＯ４                ４℃で保存    （シグマ、Ｓ６５０８）
１Ｍ          ＭｎＣｌ２                  ４℃で保存    （シグマ、Ｍ３６３４）
１ｍＭ        ＡＴＰ                  −２０℃で保存    （シグマ、Ａ３３７７）
ニート（neat）  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００    室温で保存    （シグマ、Ｔ９２８４）
１０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ                  ４℃で保存    （シグマ、Ａ７８８８）
【０８１４】
酵素溶液
ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ融合タンパク質（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＤＴＴ，０．２５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，０．２５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中７５ｎｇ／ｍｌ、用時調製）。
【０８１５】
補因子溶液
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），６０ｍＭ  ＭｎＣｌ２，５ｍＭ  ＡＴＰ。
【０８１６】
ポリＥＡＹ基質
シグマ基質：ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Ｐ３８９９）。ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌへ調製して、−２０℃で保存した。
【０８１７】
アッセイプレート
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェルイムノプレート（ライフテクノロジーズ社、イギリス）。
【０８１８】
抗体
アップステート・バイオテクノロジー社（Upstate Biotechnology Inc.）（ニューヨーク州、アメリカ）からの抗ホスホチロシン、モノクローナル抗体（ＵＢＩ０５−３２１）。アッセイプレートにつき３μｌを１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％  ＢＳＡに希釈する。
【０８１９】
アマーシャム・ファルマシアバイオテクＵＫ社からのヒツジ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ共役二次抗体（ＮＸＡ９３１）。アッセイプレートにつき２０μｌのストックを１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％  ＢＳＡへ希釈する。
【０８２０】
ＴＭＢ溶液
１ｍｇ  ＴＭＢ錠剤（シグマＴ５５２５）を１ｍｌ  ＤＭＳＯ（シグマ、Ｄ８７７９）へ暗所に室温で１時間溶かす。この溶液を用時調製した５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％過ホウ酸ナトリウムの９ｍｌ［１００ｍｌの蒸留水につき１つの緩衝カプセル剤（シグマ  Ｐ４９２２）］へ加える。
停止溶液は、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）、イギリス、カタログ番号Ｓ／９２００／ＰＢ０８）である。
【０８２１】
試験化合物
ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭとしてから、蒸留水で希釈して、アッセイウェルにおいて、１〜２％  ＤＭＳＯ中２００〜０．００２６μＭの範囲の最終濃度を得る。
【０８２２】
ｂ．ｉｉ）アッセイプロトコール
ポリＥＡＹ基質をＰＢＳ中１μｇ／ｍｌへ希釈してから、９６ウェルプレートへウェルあたり１００μｌの量で分配した。プレートを密封して、４℃で一晩インキュベートした。過剰のＥＡＹ溶液を捨てて、プレートを洗浄し（２ｘＰＢＳ／Ｔ；ウェルにつき２５０μｌ  ＰＢＳ）、洗浄の間、吸い取って乾燥させた（ｂｌｏｔｔｉｎｇ  ｄｒｙ）。次いで、このプレートを再び洗浄し（１ｘ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４；ウェルにつき２５０μｌ）、吸い取って乾燥させた（これは、バックグラウンドのリン酸レベルを消去するために重要である）。１０μｌの試験化合物溶液を４０μｌのキナーゼ溶液とともに各ウェルへ加えた。次いで、５０μｌの補因子溶液を各ウェルへ加えて、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
【０８２３】
プレートを空にして（即ち、中身を捨てて）、ＰＢＳ／Ｔ（ウェルにつき２５０μｌ）で２回洗浄し、各洗浄の間に吸い取って乾かした。１００μｌの希釈した抗ホスホチロシン抗体を各ウェルに加えて、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
【０８２４】
プレートを再び空にして、ＰＢＳ／Ｔ（ウェルにつき２５０μｌ）で２回洗浄し、各洗浄の間に吸い取って乾かした。１００μｌの希釈したヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体を各ウェルに加えて、プレートを室温で６０分間放置した。中身を捨てて、プレートをＰＢＳ／Ｔ（ウェルにつき２５０μｌ）で２回洗浄し、各洗浄の間に吸い取って乾かした。１００μｌのＴＭＢ溶液を各ウェルに加え、プレートを室温で５〜１０分間インキュベートした（溶液は、西洋ワサビペルオキシダーゼ溶液の存在下で青くなる）。
【０８２５】
ウェルにつき５０μｌのＨ２ＳＯ４で反応を止めて（青い溶液が黄色くなる）、プレートをＶｅｒｓａｍａｘプレートリーダー（モレキュラー・デバイス・コーポレーション（Molecular Devices Corporation）、カリフォルニア州、アメリカ）等において４５０ｎｍで読み取った。
【０８２６】
実施例の化合物は、上記の試験において１００μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【０８２７】
ｃ）ＩＧＦ刺激細胞増殖の阻害
ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現するマウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）の構築については、Lammers et al (EMBO J, 8, 1369-1375, 1989) に記載されている。上記の細胞は、ＩＧＦ−Ｉに対する増殖応答を示し、これは、新たに合成されるＤＮＡへのＢｒｄＵ取込みにより測定することができる。化合物の力価をＩＧＦ刺激増殖の阻害を引き起こすこととして以下のアッセイにおいて決定した：
ｃ．ｉ）使用する試薬：
細胞増殖ＥＬＩＳＡ、ＢｒｄＵ（比色測定用）［Boehrinber Mannheim (Diagnosticsand Biochemicals) Ltd、イギリス、カタログ番号１６４７２２９］。
ＤＭＥＭ、ＦＣＳ、グルタミン、ＨＢＳＳ（いずれもライフテクノロジーズ社、イギリスより）。
木炭／デキストラン除去ＦＢＳ（Charcoal/Dextran Stripped FBS）（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ社）。
ＢＳＡ（シグマ、Ａ７８８８）。
ヒト組換えＩＧＦ−１  動物／培地用（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８００８１７６２９８，オーストラリア、カタログ番号：ＩＵ  １００）。
【０８２８】
ＩＧＦの調製及び保存
１００μｇの凍結乾燥ＩＧＦを１００μｌの１０ｍＭ  ＨＣｌにおいて復元した。
４００μｌのＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを加える。
２５μｌのアリコート  即ち、２００μｇ／ｍｌ  ＩＧＦ−１
−２０℃で保存した。
【０８２９】
アッセイ用：
１０μｌのストックＩＧＦ＋１２．５ｍｌ増殖培地で８Ｘストックの１６０ｎｇ／ｍｌを得る。
【０８３０】
完全増殖培地
ＤＭＥＭ，１０％ＦＣＳ，２ｍＭグルタミン。
【０８３１】
飢餓培地
ＤＭＥＭ，１％木炭／デキストラン除去ＦＣＳ，２ｍＭグルタミン。
【０８３２】
試験化合物
はじめに化合物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭとして、続いてＤＭＥＭ＋１％  ＦＣＳ＋グルタミンで希釈して、アッセイウェルにおいて１〜０．０００４５％  ＤＭＳＯ中１００〜０．０．４５μＭの範囲の最終濃度を得る。
【０８３３】
ｃ．ｉｉ）アッセイプロトコール
１日目
指数増殖期のＮＩＨ３Ｔ３／ＩＧＦＲ細胞を採取し、平底９６ウェル組織培養用プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５２５）中の完全増殖培地に１００μｌの容量中１．２ｘ１０４細胞／ウェルで播いた。
【０８３４】
２日目
マルチチャネルピペットを使用して、増殖培地を各ウェルより慎重に除去した。ウェルを２００μｌのＨＢＳＳで３回慎重に濯いだ。１００μｌの飢餓培地を各ウェルへ加えて、プレートを２４時間再インキュベートした。
【０８３５】
３日目
試験化合物の４ｘ濃縮液の５０μｌを適切なウェルへ加えた。ＩＧＦの添加前に、細胞を化合物単独と３０分間インキュベートした。ＩＧＦで処理する細胞では、適正量（即ち、２５μｌ）の飢餓培地を加えて、ウェルあたり２００μｌまでの最終容量として、続いて２５μｌのＩＧＦ−１を１６０ｎｇ／ｍｌで加えた（２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度となる）。ＩＧＦで刺激しない対照細胞にも適正量（即ち、５０μｌ）の飢餓培地を加えて、ウェルにつき２００μｌまでの最終容量とした。プレートを２０時間再インキュベートした。
【０８３６】
４日目
ＢｒｄＵの細胞中での取込み（４時間の取込み時間の後で）を、製造業者のプロトコールに従って、ＢｒｄＵ細胞増殖Ｅｌｉｓａを使用して評価した。
実施例の化合物は、上記の試験において５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【０８３７】
ｄ）作用機序アッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ番号  ＨＴＢ−２２）のＩＧＦ−Ｉ刺激へ応答したＩＧＦ−ＩＲ、Ａｋｔ、及びＭＡＰＫ（ＥＲＫ１及び２）のリン酸化における変化を測定することによって、ＩＧＦ−ＩＲ仲介性シグナル伝達の阻害を決定した。選択性の測定は、同じ細胞系でのＥＧＦへ応答するＭＡＰＫリン酸化に対する効果によって提供された。
【０８３８】
ｄ．ｉ）使用する試薬：
ＲＰＭＩ  １６４０培地、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地、ＦＣＳ、グルタミン（いずれもライフテクノロジーズ社、イギリスより）。
木炭／デキストラン除去ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ社）。
ＳＤＳ（シグマ、Ｌ４３９０）。
２−メルカプトエタノール（シグマ、Ｍ６２５０）。
ブロモフェノールブルー（シグマ、Ｂ５５２５）。
Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｓ（シグマ、Ｐ３５０４）。
Ｔｒｉｓ塩基（ＴＲＩＺＭＡＴＭ塩基、シグマ、Ｔ１５０３）。
グリシン（シグマ、Ｇ７４０３）。
メタノール（フィッシャーサイエンティフィックＵＫ．カタログ番号：Ｍ／３９５０／２１）。
乾燥ミルク粉末（ＭａｒｖｅｌＴＭ，Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｒａｎｄｓ  ＵＫ社）。
ヒト組換えＩＧＦ−１  動物／培地用（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８００８１７６２９８，オーストラリア、カタログ番号：ＩＵ  １００）。
ヒト組換えＥＧＦ（プロメガコーポレーション（Promega Corporation）、ウィスコンシン州、アメリカ  カタログ番号：Ｇ５０２１）。
【０８３９】
完全増殖培地
ＲＰＭＩ  １６４０，１０％  ＦＣＳ，２ｍＭグルタミン
【０８４０】
飢餓培地
フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地、１％木炭／デキストラン除去ＦＣＳ，２ｍＭグルタミン。
【０８４１】
試験化合物
はじめに化合物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭとして、続いて、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地＋１％  ＦＣＳ＋２ｍＭグルタミンで希釈して、アッセイウェルにおいて１〜０．０００４５％  ＤＭＳＯ中１００〜０．０４５μＭの範囲の最終濃度を得る。
【０８４２】
ウェスタントランスファー緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基、４０ｍＭグリシン、０．０４％  ＳＤＳ、２０％メタノール。
【０８４３】
Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液ｘ２：
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８），２０％グリセロール、４％  ＳＤＳ。      
【０８４４】
試料緩衝液ｘ４：
蒸留水中２００ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．２％ブロモフェノールブルー。
【０８４５】
一次抗体：
ウサギ抗ヒトＩＧＦ−１Ｒβ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、アメリカ  カタログ番号：ｓｃ−７１３）
ウサギ抗インスリン／ＩＧＦ−１Ｒ［ｐＹｐＹ１１６２／１１６３］Ｄｕａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、カリフォルニア州、アメリカ  カタログ番号４４−８０４１）。
マウス抗ＰＫＢα／Ａｋｔ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ケンタッキー州、アメリカ  カタログ番号：Ｐ６７２２０）
ウサギ抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、マサチューセッツ州、アメリカ  カタログ番号：＃９２７１）。
ウサギ抗ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、マサチューセッツ州、アメリカ  カタログ番号：＃９１０２）。
ウサギ抗ホスホｐ４４／ｐ４２ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、マサチューセッツ州、アメリカ  カタログ番号：＃９１０１）。
マウス抗アクチンクローンＡＣ−４０（シグマ−アルドリッチ・カンパニー社、イギリス、Ａ４７００）。
【０８４６】
【表２５】
2007510626.tif 000048
【０８４７】
二次抗体
ヤギ抗ウサギ、ＨＲＰ連結（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、マサチューセッツ州、アメリカ、カタログ番号：＃７０７４）。
ヒツジ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ共役（アマーシャム・ファルマシアバイオテクＵＫ社、カタログ番号：ＮＸＡ９３１）。
抗ウサギは、ＰＢＳＴ＋５％ミルクで１：２０００へ希釈する。
抗マウスは、ＰＢＳＴ＋５％ミルクで１：５０００へ希釈する。
【０８４８】
ｄ．ｉｉ）アッセイプロトコール
細胞処理
ＭＣＦ−７細胞を２４ウェルプレートに１ｍｌの完全増殖培地中１ｘ１０５細胞／ウェルでプレート培養した。このプレートを２４時間インキュベートして、細胞を定着させた。培地を除去して、プレートをＰＢＳ  ２ｍｌ／ウェルで３回穏やかに洗浄した。各ウェルへ１ｍｌの飢餓培地を加え、プレートを２４時間インキュベートして細胞を血清飢餓状態にした。
【０８４９】
次いで、２５μｌの各化合物希釈液を加えて、先の細胞と化合物を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物の３０分のインキュベーションの後で、２５μｌのＩＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度用）又はＥＧＦ（０．１ｎｇ／ｍｌの最終濃度用）を各ウェルへ適宜加え、細胞をＩＧＦ又はＥＧＦとともに３７℃で５分間インキュベートした。培地を（ピペッティングにより）除去してから、１００μｌの２ｘＬａｅｍｍｌｉ緩衝液を加えた。プレートは、細胞を採取するまで４℃で保存した（採取は、Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液の細胞への添加後２時間以内に行うべきである）。
【０８５０】
細胞を採取するには、ピペットを繰り返し使用して、Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液／細胞ミックスを吸引及び排出して、１．５ｍｌエッペンドルフ管へ移した。採取した細胞溶解液は、必要とされるまで−２０℃で保存した。各溶解液のタンパク濃度は、ＤＣタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、アメリカ、製造業者の使用説明書に従う）を使用して定量することができた。
【０８５１】
ウェスタンブロット技術
細胞試料を４ｘ試料緩衝液で調製し、２１ゲージ針でシリンジ処理して、５分間煮沸した。試料を等量で、分子量ラダーとともに４〜１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＢＶ，オランダ）にロードして、このゲルをＸｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋＴＭＭｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動した（溶液は、製造業者の使用説明書に従って提供した）。このゲルを、ウェスタントランスファー緩衝液を使用して、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｃ  ＥｘｔｒａＴＭ膜（アマーシャム・ファルマシアバイオテクＵＫ社）へＸｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋＴＭＭｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置において３０ボルトで１時間ブロットさせた。ブロットされた膜を０．１％  Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｓで染色して、移されたタンパク質を可視化してから、分子量標準に従って、多数の抗体インキュベーションのために水平的に切片へ切断した。別々の切片をＩＧＦ−１Ｒ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、及びアクチン対照の検出に使用した。
【０８５２】
上記の膜をＰＢＳＴ＋５％ミルク溶液において室温で１時間ブロックした。次いで、この膜を４ウェルプレート中３ｍｌの一次抗体溶液へ入れて、プレートを４℃で一晩インキュベートした。膜を５ｍｌ  ＰＢＳＴにおいて各洗浄につき５分間、３回洗浄した。ＨＲＰ共役二次抗体溶液を調製し、各膜につき５ｍｌを加えた。この膜を振り混ぜながら室温で１時間インキュベートした。膜を５ｍｌ  ＰＢＳＴにおいて各洗浄につき５分間、３回洗浄した。ＥＣＬ溶液（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＣＬ，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｐｅｒｂｉｏ  ＳｃｉｅｎｃｅＵＫ社）を調製して、先の膜とともに１分間インキュベートし（製造業者の使用説明書に従う）、光感フィルムへの露出と現像を続けた。
【０８５３】
実施例の化合物は、上記の試験において２０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
例示すると、以下の表は本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表のカラム２は、上記に記載した、ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現するマウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）におけるＩＧＦ刺激増殖の阻害についての試験（ｃ）からのＩＣ５０データを示す：
【０８５４】
【表２６】
2007510626.tif 000049
【国際調査報告】
2007510626.tif 000065
2007510626.tif 000066
2007510626.tif 000067