(57)【要約】  ガンに対するヒトの体の治療方法を提供する。１つの態様として、治療量のドキソルビシンを、０．５〜１ｍｇ／ｍ２の用量範囲のＥＴ−７４３との併用で投与する。関連する態様として、治療に有効な量のＥＴ−７４３を、４０〜８０ｍｇ／ｍ２の用量範囲のドキソルビシンとの併用で投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量のドキソルビシンをＥＴ−７４３との併用で投与する工程を含み、かつ、ＥＴ−７４３の投与量が０．５〜１ｍｇ／ｍ２の範囲である、ガンに対するヒトの体の治療方法。
【請求項２】
治療に有効な量のＥＴ−７４３をドキソルビシンとの併用で投与する工程を含み、かつ、ドキソルビシンの投与量が４０〜８０ｍｇ／ｍ２の範囲である、ガンに対するヒトの体の治療方法。
【請求項３】
ドキソルビシンとＥＴ−７４３とを異なる時刻に投与する別個の薬剤として提供する、請求項1または２に記載の方法。
【請求項４】
ドキソルビシンを前記ＥＴ−７４３の投与前に投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ドキソルビシンとＥＴ−７４３とを静脈内注射により投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記静脈内注射の注入時間が、ドキソルビシンについては最長で３時間、ＥＴ−７４３については最長で２４時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記静脈内注射の注入時間が、ドキソルビシンについては約１時間、ＥＴ−７４３については約３時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記注入を１週間から６週間の間隔を置いて実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の双方の薬の注入を２１日ごとに１回実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ドキソルビシンの注入を第１日目に、前記ＥＴ−７４３の注入を第１日目と第８日目に、それぞれ２１日ごとに実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ドキソルビシンを最大６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いてＥＴ−７４３を最大０．７ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
ドキソルビシンを約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いてＥＴ−７４３を約０．７ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ドキソルビシンを約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いてＥＴ−７４３を約０．６ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
患者が、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、結腸直腸癌、中皮腫、腎臓癌、子宮内膜癌、および肺癌から選ばれるガンを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、および乳癌から選ばれるガンを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、ドキソルビシンの使用。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用。
【請求項１８】
ＥＴ−７４３をドキソルビシンとの併用で投与するためのメディカルキットであって、少なくとも１サイクル分の投与量単位のＥＴ−７４３の供給源と、投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含み、各投与量単位が治療のための有効量のＥＴ−７４３と製薬品として許容できる担体とを含む、メディカルキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガン（ｃａｎｃｅｒ）に対する処置の組合せ関し、さらに詳細には併用療法に関するものである。
【０００２】
本発明は、ガンの治療のためのエクテナサイジン７４３の使用、特に、癌の治療のために、エクテナサイジン７４３を他の活性薬剤であるドキソルビシンと併用して使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ガンは、一群の悪性の新生物からなり、臨床で観察される症例の大部分を占める癌腫と、白血病、リンパ腫、中枢神経系腫瘍、および肉腫を含む他のより頻度の少ないガンとの２種類に分けることができる。癌腫は上皮組織が起源であるのに対し、肉腫は中胚葉組織に由来する結合組織とそれらの構造体とから発現する。肉腫は、たとえば、筋肉または骨組織によく発症し、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、脾臓などで発現する。
【０００４】
ガンは侵襲性であり、新たな部位に転移する傾向がある。ガンは、周囲の組織に直接的に伝播し、またリンパ系および循環系を経て播種する可能性もある。
【０００５】
ガンに対しては、外科手術、局所疾患に対する放射線、および薬物を含む多くの治療法を採ることができる。しかし、多くのタイプのガンにおいて採用可能な治療法の有効性は限られていて、臨床的な利点を持つ、新たな、改良された治療方式が求められている。
【０００６】
このことは、進行したおよび／または転移性の疾患を有する患者に特に当てはまる。また、抵抗性の獲得または付随する毒性による投薬治療の制限のため同じ治療法による処置ではほとんど効果がない確立された治療法を以前に受けた後に、進行性の疾患が再発している患者にも当てはまる。
【０００７】
化学療法は、遠隔転移を伴う進行ガンの治療に必要であり、外科手術前に腫瘍を縮小させるのに有用であることが多いため、ガンの治療において重要な役割を果たす。
多くの抗ガン剤が様々な作用機序に基づいて開発されてきた。
【０００８】
最も一般的に用いられる抗ガン剤のタイプとして、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ干渉物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、ホルモン療法剤（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が挙げられる。理想的な抗新生物薬は、非悪性細胞に対する毒性の割に広範な治療指数をもってガン細胞を選択的に死滅させるであろう。また、その薬に長期間曝露した後でも、悪性細胞に対する有効性も保持するであろう。
【０００９】
残念ながら、現在のところ理想的なプロファイルを持つ化学療法は１つもない。大部分の化学療法は治療指数が非常に狭く、実質的にいずれの場合においても、わずかに致死量に満たない濃度の化学療法剤に曝されたガン細胞は、そのような薬剤に対して耐性ができ、さらに他のいくつかの抗新生物薬に対して交差耐性ができることが極めて多い。
【００１０】
エクテナサイジン類（以下、ETｓと略記する。）は、海生被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離された非常に効力のある抗腫瘍剤である。いくつかのエクテナサイジン類については、既に特許および科学論文で報告されている。例えば、熱帯性海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出された新規化合物について記載した米国特許第５，０８９，２７３号を参照されたい。この特許の中で、これらの化合物はエクテナサイジン類７２９、７４３、７４５、７５９A、７５９B、および７７０として名称付けられている。これらの化合物は、哺乳類において抗菌性および／または抗腫瘍性の薬剤として有用である。米国特許第５，４７８，９３２号には、カリブ海の被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出され、リンパ腫Ｐ３８８、黒色腫Ｂ１６、卵巣肉腫Ｍ５０７６、ルイス肺癌、ならびに、ＬＸ−１ヒト肺癌腫およびＭＸ−１ヒト乳房癌腫の異種移植片に対してｉｎ  ｖｉｖｏでの防御効果があるエクテナサイジン類が記載されている。
【００１１】
エクテナサイジン類の１種であるエクテナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでマウスおよびヒトの腫瘍においてかなりの抗腫瘍活性がある新規なテトラヒドロイソキノリンアルカロイドであり、現在臨床試験中である。ＥＴ−７４３は、胸腺欠損マウスで培養された種々のヒト腫瘍の異種移植片（黒色腫、卵巣癌、乳癌を含む。）に対して強力な抗新生物活性がある。
【００１２】
ガン患者でのＥＴ−７４３の臨床開発計画は、１時間、３時間、２４時間、および７２時間の静脈内注入スケジュールと、毎日１時間を５日間の注入スケジュール（ｄｘ５）とを研究する第１相試験から着手された。肉腫、乳癌、および卵巣癌を有する患者に期待できる反応があった。その結果、この新規な薬剤は現在、種々の腫瘍性疾患を患うガン患者でのいくつかの第２相臨床試験により活発に開発されている。
【００１３】
ガンに対する人体への処置のためのＥＴ−７４３の使用についてのさらなる詳細は、その全体が本明細書に組み込まれている国際公開第００／６９４４１号に記載されている。この特許明細書は、８ページおよび９ページにおいて、ＥＴ−７４３を他の薬剤との併用療法で使用しうることを指摘している。併用する他方の薬剤の候補リストが開示され、ドキソルビシンの記載がある。
【００１４】
ＥＴ−７４３についての最近の総説、すなわち、その化学、作用機序、ならびに前臨床および臨床開発については、「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」ｖａｎ  Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁およびその参考文献を参照されたい。
【００１５】
作用機序の異なる複数の薬剤を使用する併用療法は、治療された腫瘍により耐性が生じるのを避けるのに役立つ、一般に認められた治療方法の１つである。他の抗ガン剤との併用でのＥＴ−７４３のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性については既に研究されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第０２／３６１３５号を参照されたい。特に、国際公開第０２／３６１３５号には、ＥＴ−７４３のドキソルビシンとの併用についての記載がある。動物モデルでの試験で相乗的な効力が指摘されている。
【００１６】
Ｍｅｃｏらは、「肉腫におけるＥＴ−７４３とドキソルビシンの効果的な組合わせ−前臨床研究」について報告している（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００３）５２：１３１−１３８）。この組合わせは、肉腫細胞系列およびヒト肉腫が移植されたマウスに対して調べられた。彼らは相加作用を報告しており、さらに、この組合わせが単独に与えられた各薬剤に対しては低い感受性を示す腫瘍に対して有効である可能性を示唆している。
【特許文献１】国際公開第００／６９４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３６１３５号パンフレット
【非特許文献１】ｖａｎ  Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁
【非特許文献２】Ｍｅｃｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００３）５２：１３１−１３８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ドキソルビシンと併用するＥＴ−７４３に基づいたガンの有効な併用療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明に従い本発明者等は、エクテナサイジン７４３とドキソルビシンとを採用するガンの治療のための周期的投与プロトコールを用いた併用療法を提供する。本発明の併用療法のための代表的な投与プロトコールを開示する。第１相臨床試験から、ＥＴ−７４３とドキソルビシンとの併用は耐容性があり、実現可能であり、かつ抗腫瘍活性があると判断した。
【００１９】
本発明者等は、ＥＴ−７４３とドキソルビシンとを投与することを含むガン患者の治療方法も提供する。ＥＴ−７４３とドキソルビシンとを、あらかじめ定めたサイクルで同日に投与することが好ましい。
【００２０】
本発明者等はさらに、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用法を提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、ドキソルビシンの使用法も提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、ＥＴ−４７３およびドキソルビシンの使用法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
ＥＴ−７４３は、下記式
【化１】
2007511498.tif 000002
で表される天然の化合物である。
【００２２】
本明細書で使用したように、用語「ＥＴ−７４３」の意味は天然のおよび合成のＥＴ−７４３にまで及び、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物、または、受容者への投与の都度化合物ＥＴ−７４３を（直接的または間接的に）供給することができるプロドラッグ化合物のいずれにも及ぶ。塩および他の誘導体類ならびにプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００２３】
通常、ＥＴ−７４３は、ＥＴ−７４３と賦形剤とが治療上の使用のために適切な処方、特に、マンニトールおよび適切なｐＨに緩衝されたリン酸塩を含む処方で無菌凍結乾燥された製品として提供され、貯蔵される。
【００２４】
現在のところ、ＥＴ−７４３は注入により投与することが好ましい。注入するステップは、通常、周期的な方式（サイクル）で反復される。例えば１サイクルから３５サイクルにわたる適切なサイクルで反復することができる。このサイクルには、ＥＴ−７４３を注入する期間が含まれ、通常ＥＴ−７４３を注入しない期間も含まれる。概して、このサイクルは、数週間で行われ、したがって、標準的には１週間またはそれ以上のＥＴ−７４３注入期間と、サイクルを完了させるための１週間またはそれ以上の期間とを含む。
【００２５】
１つの実施態様では、１サイクルを３週間とすることが好ましい。あるいは、２から６週間とすることもできる。注入期間は、それ自体を各サイクル中の単回の投与時間、例えば、１〜７２時間、さらに通例は１時間、３時間または２４時間とすることができ、あるいは、好ましくは１〜５時間、特に好ましくは１〜３時間の注入時間で毎日注入する期間とすることもできる。こうして、ＥＴ−７４３は、例えば、３週間の各サイクルのそれぞれ最初の５日間投与することができる。本発明者らは現在のところ、各サイクルの始めに単回の投与をするか、例えば、２１日ごとに１日目と８日目に投与する等、各サイクルで２回の投与をすることを選択している。
【００２６】
投与量は、既存の用量制限毒性データを考慮した投与スケジュールに従って選択する。用量制限毒性データについては、例えば、本明細書に取り込まれた国際公開パンフレット、および、ｖａｎ  Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁の「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」を参照されたい。この文献は、その全文が参照により本明細書に取り込まれている。
【００２７】
各サイクルの始めの単回のＥＴ−７４３投与、または、各サイクルごとに２回のＥＴ−７４３投与の用量は、０．２〜２ｍｇ／ｍ２の範囲が好ましく、より好ましくは０．４〜１．５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは０．５〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲である。本発明の組合わせにおいては特に、０．８ｍｇ／ｍ２を下回る用量が好ましく、より好ましくは約０．２〜約０．７７５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは、約０．５〜約０．７５ｍｇ／ｍ２の用量である。特に、約０．６または約０．７ｍｇ／ｍ２の用量が好適である。
【００２８】
本発明に組み込まれたｖａｎ  Ｋａｓｔｅｒｅｎの文献で指摘されているように、ＥＴ−７４３とデキサメタゾンとの併用には予想外の利点がある。この併用には、肝臓障害予防の役割がある。従って、通常は、ＥＴ−７４３を注入する時刻の前後に患者にデキサメタゾンを投与することが好ましい。例えば、デキサメタゾンを、ＥＴ−７４３の投与前であって同日に投与することが好ましい。デキサメタゾンの投与は、ＥＴ−７４３の投与の前または後に、１日またはそれ以上にわたって行うことができる。
【００２９】
ＥＴ−７４３は、ドキソルビシンとともに併用療法の一部として投与する。
【００３０】
ドキソルビシンは、例えば、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、気管支原性肺癌、甲状腺癌、胃癌、軟部組織の肉腫および骨原性肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、悪性リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連するカポジ肉腫を含む多くのガンの処置に必要とされる。
【００３１】
本発明の１つの実施態様では、ドキソルビシンは、商標「Ｄｏｘｉｌ」のもとに商業的に入手可能なものなどのペグ化されたリポソーム形態のドキソルビシンの形態をとらない。
【００３２】
本発明のために、ドキソルビシンは、患者を処置するサイクルの一部として静脈注射により投与することが好ましい。ドキソルビシンは、塩酸塩などの薬学的に許容できる塩の形態とすることが好適である。慣用語法に従い、本明細書中の用語「ドキソルビシン」はドキソルビシンの塩を含む。
【００３３】
ドキソルビシンはＥＴ−７４３と同日に、その前または後に与えるのが好ましい。これら２種の薬物の投与は間隔を置いて行うことができ、約１時間の間隔が好ましい。サイクルが３週間である場合、第１日目にＥＴ−７４３とともに投与することが好ましい。その他の投与プロトコールは、本実施態様を考慮して設計することができる。
【００３４】
ドキソルビシンの投与量は、３０〜１００ｍｇ／ｍ２／日の範囲が好ましく、より好ましくは４０〜８０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。現在のところ本発明者らは、約５０ｍｇ／ｍ２／日または約６０ｍｇ／ｍ２／日の用量を選択している。ドキソルビシンの注入時間は、通常、最長で６時間であるが、１時間から３時間がより好ましく、１時間が最も好適である。
【００３５】
腫瘍のタイプおよびその疾患の進行段階により、本発明の治療法は腫瘍の成長のリスクを避け、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍の増殖を停止させおよび／または転移を回避するのに有用である。特に、本発明の方法は、ヒト患者、とりわけ再発性のまたは以前の化学療法に対して難治性のヒト患者に好適である。第一選択の治療も想定されている。
【００３６】
本発明の併用療法は、上述したスケジュールおよび投与量に従って、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、直腸結腸癌、中皮腫、腎癌、子宮体癌、および肺癌の治療のために利用することが好ましい。肉腫の患者に最も好適であり、特に、軟部組織肉腫および乳癌を有する患者に好適である。
【００３７】
本発明のさらなる態様として、ＥＴ−７４３をドキソルビシンとの併用で投与するためのメディカルキットを提供する。このキットは、上述の投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書と、少なくとも１サイクル分の用量単位のＥＴ−７４３の供給源とを含み、この場合において、各用量単位は、前述した治療のための有効量のＥＴ−７４３および製薬品として許容できる担体を含む。
【００３８】
用量の指針について上述したが、化合物類の的確な用量は、特定の処方設計、適用方法、ならびに、治療する特定の位置、宿主、および腫瘍によって様々である。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の健康状態、薬剤の組合せ、反応感受性、疾患の重症度などの他の因子も考慮される。投与は、最大耐量の範囲内で、連続的または周期的に実施することができる。
【実施例】
【００３９】
（実施例１：第１相臨床試験）
この研究の目的は、未治療の転移性の軟部組織肉腫（ＳＴＳ）を有する患者および既治療だがアントラサイクリンでは未処置である進行した乳癌を有する患者（ＡＢＣ）で、最小毒性シークエンス（ＬＴＳ）と、ドキソルビシン（ｄｏｘｏ）との併用におけるＥＴ−７４３の至適用量とを明確にすることである。
【００４０】
投与量とＬＴＳを探すこの多施設共同の試験では、患者らは、以下の２１日ごとの用量レベルにおいて、シークエンスＡ（ＥＴ−７４３をＤｏｘｏの前に投与）と、その逆のシークエンスＢとのいずれかで開始する群に連続して割り当てられる。
【００４１】
【表１】
2007511498.tif 000003
【００４２】
両薬剤の薬物動態（ＰＫ）は、上述の２つのシークエンスについて、第１サイクルと、患者が逆の順序の薬剤投与を受ける第２サイクルに測定した。交互のシークエンスは用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察された時点、すなわち初期レベルで３日間を超えてグレード４の血液毒性が観察できた時点で中止した。２種の薬剤投与（ＥＴ−７４３は、３時間の静脈内注入。Ｄｏｘｏは、制吐薬としてのステロイド類及び５ＨＴ３拮抗薬とともに１時間の静脈内注入。）の間隔を１時間置いて、いずれの薬剤も第１日目に投与した。ＥＴ−７４３のための経口のステロイド前投薬は、処置日の２４時間前に４８時間にわたって投与した。Ｄｏｘｏは６０ｍｇ／ｍ２の固定用量で投与したのに対し、ＥＴ−７４３は６００μｇ／ｍ２の投与から開始してその後段階的に増量し、各用量段階は少なくとも新たな３例からなるコホートとした。患者の治療は、進行性疾患（ＰＤ）となるか不耐性となるまで継続し、２サイクルごとに取り組みを再スタートした。
【００４３】
本研究では、患者２２例が参加し、評価が可能であった。この患者らは、正常な肝臓、腎臓、心臓、および血液系の機能を有し、研究への参加に適切なガンの一般状態（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）にある必要がある。参加は乳癌および軟部組織肉腫に限った。以前の化学療法についての制限も適用した。すなわち、以前にしたアジュバント療法（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、再発が終了から６ヶ月以上経過後であって、受容するＤｏｘｏ等価体の最大累積投与量が２８０ｍｇ／ｍ２以下となる場合には許容した。表１は、患者および研究の特徴を示す。
【００４４】
【表２】
2007511498.tif 000004
【００４５】
第１サイクルの用量制限毒性（ＤＬＴ）は以下のとおりに規定される。
ａ）７日間を超えたグレード４の絶対好中球数（ＡＮＣ）
ｂ）熱性好中球減少
ｃ）グレード４の血小板またはヘモグロビン（Ｈｂ）
ｄ）３日間またはそれ以上のグレード３の口内炎
ｅ）肝臓については、グレード３以上のアルカリホスファターゼ（ＡｌｋＰｈｏｓ）ならびに第２８日目までのビリルビン／アミノ基転移酵素／ＡｌｋＰｈｏｓのグレードおよび回復の有無を問わない上昇
【００４６】
表２は用量増量レベルおよび各レベルへの該当患者の発生、ならびに各用量レベルで経験されたＤＬＴの数を示している。
【００４７】
【表３】
2007511498.tif 000005
【００４８】
７００μｇ／ｍ２に達するまでは、患者にはＤＬＴが全く観察されなかった。用量を８００μｇ／ｍ２にまで増量したところ、このレベルではＤＬＴが４例観察された（２例はシークエンスＡであり、７日間を超えるグレード４のＡＮＣおよび熱性好中球減少による。残りの２例はシークエンスＢであり、７日間を超えるグレード４のＡＮＣおよびｒａｄｅ３の無力症および熱性好中球減少である。）。ＥＴ−７４３およびドキソルビシンの血漿中動態についての両シークエンスを受けた患者間の比較では、有意な薬物動態学的相互作用が認められなかった。
【００４９】
抗腫瘍活性が観察された。すなわち、患者５例には部分反応（ＰＲ）が確認され（ＥＴ−７４３の用量レベル６００μｇ／ｍ２で２例、ＥＴ−７４３の用量レベル７００μｇ／ｍ２で１例、ＥＴ−７４３の用量レベル８００μｇ／ｍ２で２例。）、さらに患者５例には（６月間を越える）長期間にわたる病態の安定（ＳＤ）がみられた（ＥＴ−７４３の用量レベル６００μｇ／ｍ２で２例、ＥＴ−７４３の用量レベル７００μｇ／ｍ２で１例、ＥＴ−７４３の用量レベル８００μｇ／ｍ２で２例。）。表３に抗腫瘍活性データを示す。
【００５０】
【表４】
2007511498.tif 000006
【００５１】
本研究の目的に対しては、患者６例のうち２例がＤＬＴを経験した時点で最大耐量（ＭＴＤ）に達した。
【００５２】
ＭＴＤは、８００μｇ／ｍ２のＥＴ−７４３および６０ｍｇ／ｍ２のＤｏｘｏでの長期にわたるグレード４の好中球減少／熱性好中球減少により規定された。最も関連のある非血液系の毒性は、高い用量で複数のサイクル後にトランスアミナーゼ類が可逆的に変換することであった。初回の用量レベルでのグレード４の好中球減少は、同一患者に交互のシークエンスＡおよびＢを適用する効果をなくさせた。毒性は、両シークエンスで類似しており、投与の順番はいずれの薬剤の薬物動態にも影響を与えなかった。抗腫瘍活性はＤｏｘｏとの併用におけるＥＴ−７４３が６００〜７００μｇ／ｍ２の場合に観察された。
【００５３】
（実施例２：第１相臨床試験）
もう一つの第１相研究は、ＥＴ−７４３とドキソルビシンの組合せで行われた。本研究の目的は、ドキソルビシン（ｄｏｘｏ）との併用におけるＥＴ−７４３の安全プロファイルおよび至適用量を、進行した婦人科癌および乳癌ならびに肉腫を有する患者で明らかにすることである。
【００５４】
研究の用量増量段階では、ＥＴ−７４３の用量レベル６種が検討された（３００、４００、５００、６００、７００、および８００μｇ／ｍ２）。これに対し、ドキソルビシンは５０ｍｇ／ｍ２の固定用量で投与した。Ｄｏｘｏは静脈注射により投与し、その後直ちにＥＴ−７４３を３時間の注入により投与した。Ｄｏｘｏは第１日目にのみ投与したが、ＥＴ−７４３はサイクルの第１日目と第８日目に投与した。サイクルは２１日ごとに繰り返した。
【００５５】
患者３例〜６例のコホートを、観察された毒性のタイプと程度にしたがって、各用量レベルで処置した。主要な試験対象患者基準は以下のとおりである。
−進行した固形癌（好ましくは以下のタイプ：婦人科癌および乳癌ならびに軟部組織肉腫）を有する。
−既投与のｄｏｘｏの最大累積投与量が３００ｍｇ／ｍ２以下であり、既投与のエピルビシンの最大累積投与量が５４０ｍｇ／ｍ２以下。
−ＥＣＯＧ一般状態が１以下。
−正常な肝臓、腎臓、心臓、および血液系の機能を有する。
【００５６】
本研究では、患者２０例が参加し、評価が可能であった。表４は、該当患者の発生および用量増量状況を示す。
【００５７】
【表５】
2007511498.tif 000007
【００５８】
この研究の終了時に、ＥＴ−７４３のＭＴＤは７００μｇ／ｍ２、ＤｏｘｏのＭＴＤは５０ｍｇ／ｍ２と規定された。
【国際調査報告】
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