(57)【要約】  本発明は、式Ｉのジアシルヒドラジン誘導体、式Ｉの化合物のｒａｆキナーゼの阻害薬としての使用、医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用および前記医薬組成物を患者に投与することを含む処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのジアシルヒドラジン誘導体ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
（式中、
Ｄは、二価のジアシルヒドラジン部分、またはその誘導体であり、
Ａは、式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの最大で４０個の炭素原子を有する非置換または置換部分であり、Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択される５、６または７員環構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される少なくとも５員を有する置換されていてもよい環状部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは、１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含み、Ｌ’は、−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換され、
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含むＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員環構造を含む最大で３０個の炭素原子を有する最大で３環の置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分であって、前記Ｄに直接結合している環構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｒyは、水素であるかまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、最高でパーハロまでハロ置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
Ｒzは、水素であるかまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で３０個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbは、
ａ）独立に、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲンで任意に置換される、最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で３０個の炭素原子を有する炭素系部分、または
−ＯＳｉ（Ｒf）3であり、Ｒfは、水素であるかまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲンで任意に置換される、最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
あるいは
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜７員複素環構造を形成しているか、あるいは
ｃ）ＲaまたはＲbの１つが、Ｌ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基からなる群から選択され、
Ｂが、置換されている場合、Ｌが置換されているかまたはＬ’がさらに置換されており、置換基は、パーハロまでのハロゲン、およびＷγ（γは、０〜３である）からなる群から選択され、
各Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−ＡｒならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5および最高でパーハロまでのハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立に選択され、各Ｒ5は、Ｈ、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、ハロゲンによって置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分から独立に選択され、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンであり、
Ａｒは、最高でパーハロまでのハロゲンによって置換されていてもよく、Ｚδ１によって置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のメンバーを含む５または６員環芳香族構造であり、δ１は、０から３であり、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立に選択される）
【請求項２】
各Ｍが、互いに独立して結合を表すかまたは（ＣＲ5Ｒ5）hもしくは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iからなる群から選択される端かけ基であり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、ＣＨ15Ｈ16、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、
Ｒ5は、いずれの場合も上で示した意味、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５、または６であることを特徴とする請求項１に記載のジアシルヒドラジン誘導体。
【請求項３】
式ＩＩの化合物から選択される請求項１または２に記載のジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【化１】
2007515412.tif 000083
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いに独立して、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ならびに３個から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いに独立して、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合しているという条件で、炭素原子および窒素原子から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、ＯＡ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から独立に選択され、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択されるか、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員の複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい５個から１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａ，および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から選択され、ただし、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、
Ｑは、Ｔ、ＣＨ15Ｈ16、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15から選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ／Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、
Ｏ／Ｓは、Ｏ、Ｓから選択され、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14について示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12について示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
ｕは、０、１、２または３であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）
【請求項４】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗおよびＩＩｘの化合物から選択される請求項１から３の一項に記載のジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【化２】
2007515412.tif 000084
【化３】
2007515412.tif 000085
【化４】
2007515412.tif 000086
【化５】
2007515412.tif 000087
【化６】
2007515412.tif 000088
【化７】
2007515412.tif 000089
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙ、Ｘ，Ｒ9およびｑは、請求項３で定義の通りであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項３で定義の通りである）
【請求項５】
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＵおよびＱが、炭素原子であり、
Ｘが、Ｏまたは結合であり、
Ｙが、Ｏであり、
Ａｒ1が、フェニルまたはインドリルであり、
Ａｒ2が、ピリジニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
Ｒ10が、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｐが、０、１、２または３であり、
ｑが、０であり、
ｒが、１である、
請求項３または４で定義した式ＩＩの化合物から選択されるジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ10が、ＣＯＮＣＨ3である、
請求項５に記載のジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが、結合であり、
Ｒ10が、Ｈである、
請求項５に記載のジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項８】
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＵおよびＱが、炭素原子であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ15であり、
Ｙが、Ｏである、
請求項３または４で定義した式ＩＩの化合物から選択されるジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項９】
表１の化合物（１）から（２２４）および表２の化合物（２２５）から（３８４）から選択される請求項１、２または３の一項に記載のジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項１０】
薬剤としての請求項１から９の一項に記載のジアシルヒドラジン誘導体。
【請求項１１】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から９の一項に記載のジアシルヒドラジン誘導体。
【請求項１２】
キナーゼが、ｒａｆキナーゼから選択されることを特徴とする請求項１１に記載のジアシルヒドラジン誘導体。
【請求項１３】
請求項１から９の一項に記載の１つまたは複数の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
生理的に許容される賦形剤、助剤、補助剤、担体および請求項１から９の一項に記載の化合物以外の医薬有効成分からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる化合物を含むことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から９の一項に記載の１つまたは複数の化合物ならびに担体、賦形剤、助剤および請求項１から９の一項に記載の化合物以外の医薬有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を、機械的手段により、患者に適用および／または投与するための剤形として適する医薬組成物に加工することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１から９の一項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項１７】
請求項１から９の一項に記載の化合物の障害の治療および／または予防における使用。
【請求項１８】
請求項１から９の一項に記載の化合物の障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１９】
障害が、ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播することを特徴とする請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
障害が、過剰増殖性および非過剰増殖性障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７、１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、癌であることを特徴とする請求項１７、１８、１９または２０に記載の使用。
【請求項２２】
障害が、非癌性であることを特徴とする請求項１７、１８、１９または２０に記載の使用。
【請求項２３】
障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染症、Ａ型インフルエンザ、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７から２１の一項に記載の使用。
【請求項２５】
障害が、関節炎、再狭窄、線維障害、メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝障害、炎症、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７から２２の一項に記載の使用。
【請求項２６】
障害が、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管障害、循環器疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７から２０の一項に記載の使用。
【請求項２７】
ｒａｆキナーゼ阻害剤としての請求項１から９の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１からなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
障害の治療および／または予防のための方法であって、請求項１から９の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、前記治療を必要としている患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１から９の一項に記載の１つまたは複数の化合物を、請求項１３または１４に記載の医薬組成物として投与することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
障害が、請求項１９から２６の一項において定義の通りであることを特徴とする請求項３０に記載の障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項３２】
障害が、ｒａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖であることを特徴とする請求項３１に記載の治療のための方法。
【請求項３３】
式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【化８】
2007515412.tif 000090
（式中、Ｙ、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、請求項３で定義の通りである）の化合物を、
ｂ）ＩＶ
【化９】
2007515412.tif 000091
（式中、
ＬＧ1は、脱離基、好ましくはＯＲ25（Ｒ25は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素環芳香族残基からなる群から選択される）および（Ｏ）2Ｓ−Ｒ26（Ｒ26は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）から選択される脱離基であり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、請求項３で定義の通りである）
の化合物と反応させ、
場合によって
ｃ）前記反応によって得られた式ＩＩの化合物を、酸で単離および／または処理することによってその塩を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
Ｙ、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1が、請求項３で定義の通りである、式ＩＩＩの化合物。
【化１０】
2007515412.tif 000092
【請求項３５】
式ＩＶの化合物。
【化１１】
2007515412.tif 000093
（式中、
ＬＧ1が、脱離基であって、好ましくはＯＲ25（Ｒ25は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素環芳香族残基からなる群から選択される）および（Ｏ）2Ｓ−Ｒ26（Ｒ26は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換アルキル残基から選択される）から選択される脱離基でありＥ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、請求項３で定義の通りである）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルヒドラジン誘導体、薬剤としてのジアシルヒドラジン誘導体、ｒａｆ−キナーゼの阻害剤としてのジアシルヒドラジン誘導体、薬剤を製造するためのジアシルヒドラジン誘導体の使用、前記ジアシルヒドラジン誘導体を含む医薬組成物を製造するための方法、前記方法により得られる医薬組成物、および前記医薬組成物を投与することを含む処置の方法、に関する。
【０００２】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【０００３】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(ｒａｓＨ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(ＲａｓＫ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、ネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【０００４】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。発癌性Ｒａｓ突然変異は例えば胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および血液癌において同定されている(Ｄｄｊｅｉ等，(２００１），Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.９３(１４），１０６２−７４；Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｒ．Ｓ．およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｊ．（２００２）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃ／ｈｅｍａｔｏｌ ４４，１０９−１２０；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｊ.(２００３），Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ３，１１−２２）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【０００５】
生化学的に、ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。それは活性であるＲａｓのＧＴＰに結合した状態である。癌細胞中のｒａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、その結果、そのタンパク質は、例えば酵素ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体のおよび非受容体のチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。
【０００６】
Ｃ−ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したｒａｓが必要であるが、ｒａｓがｒａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＥＲＫとも呼ばれている）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照。
【０００７】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５);Ｇｅｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．(１９９７),Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３(７)：１１７９−８５；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ.(２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄ.Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.１２(１)：１１−２０；Ｍｃ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ.(２００１)，Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ ８５(１１)：１７５４−８)。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者) Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ, ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【０００９】
３つのアイソザイム：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも名付けられている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性突然変異体は、さまざまなタイプのヒト癌において同定されている。例えば、結腸、卵巣、メラノーマおよび肉腫を挙げることができる（Ｄａａｖｉｅｓ，Ｈ．等、（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ４１７，９４９−９４５；オンライン出版、２００２年６月９日、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ００７６６）。主な突然変異体は、１つのキナーゼ活性化ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）におけるリン様置換であり、構成的なキナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換をもたらす。
【００１１】
したがって、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００１２】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００１３】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転移する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００１４】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有する１つおよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起される２番目が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００１５】
血管形成の工程は、脈管構造が存在する前から新しい血管、一般には毛細血管の発達である。血管形成は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管浸透の増加、（ｉｉｉ）続く、基底膜の溶解および仮の線維素ゲル細胞外マトリックスの形成を導く血漿成分の血管外遊走、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および授動、（ｖ）授動内皮細胞を再組織化し、機能的な毛細血管の形成、（ｖｉ）ループ状毛細血管の形成、および（ｖｉｉ）基底膜の沈着および血管周囲細胞の補充により新しい血管の形成、を含むことを定義している。
【００１６】
通常の血管形成は、胎児の発達から成熟する間の組織の成長の間に活性化され、続いて成人期の比較的無活動である期間に入る。通常の血管形成は、また、創傷治癒および女性の生殖周期のある段階において活性化される。不適切なまたは病的な血管形成は、種々の網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症疾患；関節リウマチ、および癌を含むさまざまな症状に関連する。各症状における血管形成の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ.１６：５４ ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７−３１に記載されている。
【００１７】
癌において、固形腫瘍の成長は血管形成依存であると見られている（Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ., Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ., １９９０,８２,４−６を参照）。血管形成前の経路の標的は、この領域においてすばらしく、まだ見つけられない、医療需要のある新規治療を提供するために広く追及されている戦略である。
【００１８】
Ｒａｆは血管形成工程に関与している。内皮成長因子(例えば、血管内皮増殖因子：ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子：ｂＦＧＦ)は受容体チロシンキナーゼ(例えばＶＥＧＦＲ−２)を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを示し、アポトーシスに対して内皮細胞を保護する(Ａｌａｖｉら、(２００３），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１，９４−９６；Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６，２４０４；Ｍｉｋｕｌａ，Ｍ．ら、(２００１)ＥＭＢＯ Ｊ．２０，１９５２；Ｈａｕｓｅｒ，Ｍら、(２００１)ＥＭＢＯ Ｊ．２０，１９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら（１９９７）， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１６，２９３）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は腫瘍の血管形成を開始するシグナル伝達経路において重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に対して構成的であり、ある種の刺激に反応して上方に調節することができる。そのような刺激の１つは低酸素であり、そこではＶＥＧＦ発現が腫瘍および関連するホスト組織の両方において上方調節される。そのＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位へ結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これによりＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるＶＥＧＦＲの受容体二量化およびチロシン残基での受容体自己リン酸化を導く。このキナーゼドメインはＡＴＰからそのチロシン残基へとリン酸塩の転移を導く。したがって、結合部位にＶＥＧＦＲ−２のタンパク質下流を信号で伝え、最後には血管形成の開始を導く（ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.,Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ,Ｖｏｌ.５,Ｎｏ.９０００１,３−１０，２０００年４月）。
【００１９】
Ｂ−Ｒａｆ遺伝子中の標的を破壊したマウスは成長中に血管障害のために死亡する(Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ,Ｌ.ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６, ２９３−２９６頁）。これらのマウスは脈管系の形成および血管形成において欠陥、例えば血管の肥大および差別化された内皮細胞のアポトーシス死の増加、を示す。
【００２０】
シグナル伝達経路の同定、および他のシグナル経路とのクロストークの検出のために、適切なモデルとモデル系が多くの科学者により行われている。例えば、細胞培養モデル(例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７，１６，２７８３−９３)およびトランスジェニック動物のモデル(例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４−７０７２）。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップを試験するためには、妨害化合物を用いてシグナル調整をすることができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．、２０００，３５１、９５−１０５）。本発明の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本明細書において言及されている臨床疾患において、キナーセ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００２１】
キナーゼ活性の測定は、当業者にとってはよく知られている技術である。ヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９，３、３３３−３３８頁)またはミエリン塩基性タンパク質などの基質を用いてキナーゼ活性を定量するための一般的な試験系は文献によく記載されている(例えば、Ｃａｍｐｏｓ-Ｇｏｎｚａｌｅｚ, Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ.,Ｊ．Ｒ. １９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００２２】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる(例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら, Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３,２；２５９−２６６）。例えば、シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら, Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ, ２００２, ７, １１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら,Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００２３】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら,２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２００２，３６６．９７７−９８１)。
【００２４】
本発明は好ましくはキナーゼ阻害剤、より好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体を含むジアシルヒドラジン誘導体として一般に示される化合物を供給する。酵素は、ｐ２１rasの下流エフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物での使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害する治療に対して敏感であるからである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、病的血管新生および転移細胞遊走等の固形癌を含む特に癌の治療のために投与される。該化合物は、その上、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)、感染症、インフルエンザＡウイルス(Ｐｌｅｓｃｈｋａ,Ｓ.ら(２００１），Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ．，３(３）：３０１−５)およびヘリコバクターピロリ感染(Ｗｅｓｓｌｅｒ,Ｓ.ら(２００２),ＦＡＳＥＢ Ｊ.,１６(３)：４１７−９)の治療に適している。
【００２５】
したがって、本発明の対象は、式Ｉのジアシルヒドラジン誘導体、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての割合のそれらの混合物を含む）であり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００２６】
Ａ−Ｄ−Ｂ      （Ｉ）
（式中、
Ｄは、ＡおよびＢに直接結合している二価のジアシルヒドラジン部分であり、前記ジアシルヒドラジン部分のカルボニル基は、好ましくは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)−ＣＮまたはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2の基に誘導体化されていてもよく、
Ａは、式−Ｌ−(Ｍ−Ｌ')αの最大で４０個の炭素原子を有する非置換または好ましくは置換部分であり、Ｌは、Ｄに直接結合しているアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択される５、６または７員環構造であり、Ｌ’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択される少なくとも５員を有する置換されていてもよい環状部分を含み、Ｍは、結合または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは、１から４の整数であり、ＬおよびＬ’の各環構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含み、Ｌ’は、−ＳＯβＲx、−Ｃ(Ｏ)Ｒxおよび−Ｃ(ＮＲy)Ｒzからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって好ましくは置換され、
Ｂは、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個のメンバーを含むＤに直接結合している少なくとも１個の５、６または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含む最大で３０個まで、好ましくは最大で２０個の炭素原子を有する最大で３環の置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分であって、前記Ｄに直接結合している環構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから好ましくは選択され、
Ｒyは、水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、最高でパーハロまでハロ置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
Ｒzは、水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み、ハロゲンで任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で３０個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbは、
ａ）独立に、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲンで任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で３０個の炭素原子を有する炭素系部分、または
−ＯＳｉ(Ｒf)3であり、Ｒfは、水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み、ハロゲンで任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されていてもよい最大で３０個の炭素原子を有する炭素系部分であり、
あるいは
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲンにより任意で置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜７員複素環構造を形成しているか、あるいは
ｃ）ＲaまたはＲbの１つが、Ｌ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、ハロゲンで任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系置換基からなる群から選択され、Ｂが置換されている場合、Ｌが置換されているかまたはＬ’がさらに置換されており、置換基は、最高でパーハロまでのハロゲン、およびＷγ（γは、０〜３である）からなる群から選択され、
各Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｑ−ＡｒならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意で含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5および最高でパーハロまでのハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立に選択され、各Ｒ5は、Ｈ、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み、ハロゲンによって任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分から独立に選択され、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−(ＣＨ2)β、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)β−、−(ＣＨ2)βＳ−、−(ＣＨ2)βＮ(Ｒ5)−、−Ｏ(ＣＨ2)β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−(ＣＨ2)−および−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2)β−であって、β＝１〜３、Ｈａｌはハロゲンであり、
Ａｒは、最高でパーハロまでのハロゲンによって任意に置換され、Ｚδ1によって置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のメンバーを含む５または６員環芳香族構造であり、δ１は、０から３であり、各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5(Ｒ5は、上で定義の通りである）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換される最大で２４個の炭素原子を有する炭素系部分からなる群から独立に選択される）。
【００２７】
より好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｒyは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリールまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであり、Ｒｙが、置換されている基である場合、それは最高でパーハロまでのハロゲンによって置換されており、
Ｒzは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｃ7〜24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アルカリールまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであって、Ｒzが、置換されている基である場合、それは、最高でパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、最高でパーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、最高でパーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、最高でパーハロまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘタリール、最高でパーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ(Ｏ)Ｒgにより置換されており、。
【００２８】
ＲaおよびＲbは、
ａ）独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールからなる群から選択される炭素系部分であって、ＲaおよびＲbが置換されている基である場合、それらは、最高でパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、最高でパーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、最高でパーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、最高でパーハロまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、最高でパーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ(Ｏ)Ｒgにより置換されており；または
−ＯＳｉ(Ｒf)3であり、Ｒfは、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリールであって、ＲaおよびＲbが置換されている基である場合、それらは、最高でパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、最高でパーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、最高でパーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、最高でパーハロまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、ヘテラリール、最高でパーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ(Ｏ)Ｒgにより置換されており、。
【００２９】
あるいは
ｂ）ＲaおよびＲbは、共に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造または、最高でパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ，ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリールからなる群から選択される置換基を有するＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の５〜７員の置換複素環構造を形成しており、ＲaおよびＲbが置換されている基である場合、それらは、最高でパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、最高でパーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、最高でパーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、最高でパーハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、最高でパーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ(Ｏ)Ｒgにより置換されており、。
【００３０】
あるいは
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基またはＬ部分に結合して少なくとも５員の環構造を形成する置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であって、その場合、該置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、最高でパーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、最高でパーハロヘテラリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、最高でパーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ(Ｏ)Ｒgからなる群から選択され、
ただしＲgは、Ｃ1〜10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒd、−ＯＲd、−ＳＲd、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｒe、−ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ(Ｏ)ＯＲeおよび−ＮＲd(ＣＯ)Ｒeであり、ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、最高でパーハロまで置換されているＣ1〜10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロまで置換されているＣ3〜10シクロアルキル、最高でパーハロまで置換されているＣ6〜14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロまで置換されているＣ3〜Ｃ12ヘタリール、最高でパーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および最高でパーハロまで置換されているＣ7〜Ｃ24アラルキルからなる群から独立に選択され、。
【００３１】
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、および−Ｑ−Ａｒからなる群から独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＣおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ13ヘタリール、Ｃ7〜Ｃ14アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、最高でパーハロまで置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロまで置換されているＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、最高でパーハロまで置換されているＣ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する最高でパーハロまで置換されているＣ3〜Ｃ13ヘタリール、最高でパーハロまで置換されているＣ7〜Ｃ24アラルキル、最高でパーハロまで置換されているＣ7〜Ｃ24アルカリール、および最高でパーハロまで置換されているＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリールからなる群から独立に選択され；Ｚが、置換されている基である場合は、その１つまたは複数の置換基が、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｒ5からなる群から選択される。
【００３２】
本発明によれば、各Ｍは、互いに独立して、結合を表すか、または、(ＣＲ5Ｒ5)hまたは(ＣＨＲ5)h−Ｑ−(ＣＨＲ5)i
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、(ＣＨａｌ2)j、(Ｏ−ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5−Ｏ)j、ＣＲ5＝ＣＲ5、(Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5)j、(ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ(ＯＲ5）、Ｃ(ＯＲ5)(ＯＲ5）、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ）、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ）Ｎ(Ｒ5）、Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ）、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ5）、Ｎ(Ｒ5)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ5は、いずれの場合も、上で示した意味、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから、独立に選択され、
ｈ，ｉは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３である）からなる群から選択される架橋基である。
【００３３】
より好ましくは、各Ｍは、互いに独立して、結合を表すか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ5)−、−(ＣＨ2)β−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)βＯ−、−(ＣＨ2)βＳ−、−(ＣＨ2)βＮ(Ｒ5)−、−Ｏ(ＣＨ2)β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−(ＣＨ2)β−および−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2)β(βは１から６、特に好ましくは１から３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ5は上で定義の通りである)からなる群から選択される架橋基である。より好ましくは、式Ｉの基Ｂは、置換または非置換の６員のアリール部分または６員のヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素である。
【００３４】
さらにより好ましくは、式Ｉの基Ｂは、
ａ）非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル、非置換インドール基、ハロゲンおよびＷγ(Ｗおよびγは、請求項１で定義されているものである)からなる群から選択される置換基により置換されているフェニル基、ハロゲンおよびＷγ(Ｗおよびγは、上で定義されているものである）からなる群から選択される置換基により置換されているピリミジニル基、またはハロゲンおよびＷγ(Ｗおよびγは、上で定義されているものである)からなる群から選択される置換基により置換されている置換ピリジル基；あるいは置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアルコキシ、−ＯＨ、最高でパーハロまで置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、最高でパーハロまで置換されているＣ1〜Ｃ10アルコキシもしくは最高でパーハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数個の置換基によって１回から３回置換されている置換ピリジル基であるか、あるいは
ｂ）置換フェニル基、置換ピリミジル基、または、−ＣＮ、ハロゲン、アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＯＨ、アシル、特にアセチル、最高でパーハロまで置換されているアルキル、特に最高でパーハロまで置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、最高でパーハロまで置換されているアルコキシ、特に最高でパーハロまで置換されているＣ1〜Ｃ4アルコキシもしくは最高でパーハロまでのハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数個の置換基によって１回から３回置換されている置換ピリジル基または置換インドール基である。
【００３５】
式Ｉにおいて、Ｄに直接結合している基Ｌは、好ましくは置換または非置換の６員のアリール部分または置換または非置換の６員のヘタリール部分であって、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素であり、１個または複数個の置換基は、ハロゲンおよびＷγ(Ｗおよびγは、上で定義の通りである)からなる群から選択される。より好ましくは、基Ｌは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリミジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル基である。
【００３６】
式Ｉにおいて、基Ｌ’は、５から６員のアリール部分またはヘタリール部分を含み、前記ヘタリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を含む。より好ましくは、基Ｌ’は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピロリルである。
【００３７】
したがって、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ
Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ      Ｉａ
であって、ＡおよびＢが、上文／下文で定義されているものであり、式Ｉａのカルボニル部分が、上文／下文に記載されているように誘導体化することができるもの、ならびにそれらの塩および溶媒和物である。特に好ましいのは、カルボニル部分が誘導体化されていない式Ｉａの化合物である。
【００３８】
好ましくは、ＡまたはＢは、上文／下文に記載されている１つまたは複数の置換基によって置換されている。より好ましくは、ＡおよびＢが、それぞれに、上文／下文に記載されている１つまたは複数の置換基によって置換されている。さらにより好ましくは、Ａが、上文／下文に記載されている複数の置換基によって置換されている。
【００３９】
好ましくは、本発明の対象は、本発明による化合物の、光学異性体、ジアステレオマー、および／またはすべての割合のそれらの混合物等の光学的に活性な形態または立体異性体、例えば、立体化学的に均一な化合物またはラセミ化合物などである。
【００４０】
好ましくは、本発明のさらなる対象は、本発明による化合物の溶媒和物および水和物である。好ましくは、本発明のさらなる対象は、本発明による化合物の薬学的に許容される誘導体または生理的に機能する誘導体である。より好ましくは、本発明のさらなる対象は、本発明による化合物の塩、特に薬学的におよび／または生理的に許容される本発明による化合物の塩である。
【００４１】
本明細書で使用する用語の「有効量」とは、例えば研究者または臨床家が探求中の組織、系、動物または人の生物学的または医学的反応が顕在化する薬または医薬品作用物質の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、当該量を受けたことがない対応する被検者と比較して、疾病、障害、または副作用の改善された、治療、治癒、阻害、または回復、あるいは疾病または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、その範囲の中に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００４２】
本明細書で使用する用語の「アルキル」とは、１個から１２個までの炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または複数段階の置換が許容されるＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合により置換されている直線または枝分かれした鎖状炭化水素を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を有する上記定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明において有用な分鎖または直鎖「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する用語の「アルキレン」とは、１個から１０個までの炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換が許容される直線または枝分かれした鎖状二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、少なくとも１個そして最大で６個の炭素原子を有する上記定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明において有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する用語の「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましくは指す。
【００４７】
本明細書で使用する用語の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、ハロゲンが本明細書で定義したものである少なくとも１種のハロゲンにより置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有している上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分かれまたは直鎖状「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１種または複数種のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードにより独立に置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」とは、３個から７個までの炭素原子を有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含んでおり、それにより結合させることができる非芳香族環状炭化水素環を好ましくは指す。そのＣ1〜Ｃ6アルキル基は上で定義したものである。「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基の例としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用する用語の「シクロアルキル」は、また、飽和複素環基を挙げることができ、好ましくは上記定義したシクロアルキル基から選択され、そこで１個または２個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される。
【００４９】
本明細書で使用する用語の「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換された複数段階の置換が許容される３個から７個までの炭素原子を有する非芳香族脂環式二価の炭化水素基を好ましくは指す。本明細書で使用する「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル、などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する用語の「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」とは、１つまたは複数の不飽和の度合いを有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子置換を含有しており、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていて、複数段階の置換が許容される、３から１２員の複素環式環を好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数の他の「複素環式」環(１つまたは複数)またはシクロアルキル環(１つまたは複数)と場合により縮合していてもよい。「複素環式」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する用語の「ヘテロシクリレン」とは、１つまたは複数段階の不飽和を有しており、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択された置換基によって場合によって置換されていて、複数段階の置換がされていてもよい３から１２員の複素環式環ジラジカルを好ましくは指す。上記環は、１つまたは複数のベンゼン環または１つまたは複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、などが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する用語の「アリール」とは、場合により置換されているベンゼン環、または１つまたは複数の場合により置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成している場合により置換されているベンゼン環系を好ましくは指す。典型的な場合による置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが挙げられ、複数段階の置換も許容される。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用する用語の「アリーレン」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを含む群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容されるベンゼン環ジラジカルまたは１つまたは複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを好ましくは指す。「アリーレン」の例としては、非限定で、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、などが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する用語の「アラルキル」とは、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを介して結合している本明細書で定義されているアリールまたはヘテロアリール基を指し、ただしＣ1〜Ｃ6アルキルは本明細書で定義されているものである。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルメチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５から７員の芳香族環、または該単環式５から７員の芳香族環の１つと少なくとも１つの芳香族５から７員の環とを含む縮合二環式芳香族環系を好ましくは指す。これらのヘテロアリール環は、Ｎ酸化物および硫黄酸化物ならびに二酸化物が、許容されるヘテロ原子置換型である１つまたは複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択された３員までにより場合によって置換されていてもよく、複数段階の置換も許容される。本件で使用される「ヘテロアリール」の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソフラニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリルおよびそれらの置換型変形が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する用語の「ヘテロアリーレン」とは、Ｎ酸化物および一酸化硫黄ならびに二酸化硫黄が許容される複素環式芳香族置換型である、１つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄のへテロ原子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合によって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されているカルバモイル、アルキルにより場合により置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択された置換基によって場合により置換されており、複数段階の置換も許容される５から７員の芳香環ジラジカル、または多環式複素環式芳香族環ジラジカルを好ましくは指す。多環式芳香環系ジラジカルは、１つまたは複数の環が、１つまたは複数のへテロ原子を含有することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、などである。
【００５７】
本明細書で使用する用語の「アルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する用語の「ハロアルコキシ」とは、基ＲaＯ−であってＲaが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的なＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基としては、非限定で、１つまたは複数のハロ基例えばトリフルロメトキシにより置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する用語の「アラルコキシ」とは、基ＲCＲBＯ−であって、ＲBがアルキルであり、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００６０】
本明細書で使用する用語の「アリールオキシ」とは、ＲCＯ−であって、ＲCが上で定義したアリールである基を好ましくは指す。
【００６１】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲAＳ−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００６２】
本明細書で使用する用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲDＳ−であって、ＲDが上で定義したハロアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも２個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００６３】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲAＳ(Ｏ)−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００６４】
本明細書で使用する用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲAＳＯ2−であって、ＲAが上で定義したアルキルである基を好ましくは指し、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００６５】
本明細書で使用する用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００６６】
本明細書で使用する用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲBＣＮであって、ＲBが上で定義したアルキレンである基を好ましくは指す。本発明において有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用する用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指す
本明細書で使用する用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)−を指す
本明細書で使用する用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)2−または−ＳＯ2−を指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語の「アシル」とは、基ＲFＣ(Ｏ)−であって、ＲFが本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「アロイル」とは、基ＲCＣ(Ｏ)−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲEＣ(Ｏ)−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲAＯＣ(Ｏ)−であって、ＲAが本明細書で定義したアルキルである基を好ましくは指す。
【００６９】
本明細書で使用する用語の「アシルオキシ」とは、基ＲFＣ(Ｏ)Ｏ−であって、ＲFが本明細書で定義した、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲCＣ(Ｏ)Ｏ−であって、ＲCが本明細書で定義したアリールである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲEＣ(Ｏ)Ｏ−であって、ＲEが本明細書で定義したヘテロアリールである基を好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す
本明細書で使用する用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【００７０】
本明細書で使用する用語の「アミノ」、「アミノ基」または「アミノ部分」とは、好ましくは基ＮＲGＲG'であって、ＲGおよびＲG'が互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGおよびＲG'の両方が水素である場合、ＮＲGＲG'はまた、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」とも呼ばれる。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外である場合、ＮＲGＲG'はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」とも呼ばれる。
【００７１】
本明細書で使用する用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＮＲGであって、ＲGが、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択された基を指す。ＲGが水素である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「非置換イミノ部分」とも呼ばれる。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGはまた「置換イミノ部分」とも呼ばれる。
【００７２】
本明細書で使用する用語の「エテン−１，１−ジイル部分」とは、好ましくは基Ｃ＝ＣＲKＲLであって、ＲKおよびＲLが互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される基を指す。水素ＲKおよびＲLが両方とも水素である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「非置換のエテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。ＲKおよびＲLの１つまたは両方が水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＣＲKＲLはまた、「置換エテン−１，１−ジイル部分」と呼ばれる。
【００７３】
本明細書で使用する用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基類」、「残基類」および「ラジカル類」とは、当該技術分野の習慣で、それぞれ同義語として通常使用される。
【００７４】
本明細書で使用する用語の「場合によって」とは、続いて記載される事象(１つまたは複数）が、起こるかも起こらないかもしれず、かつ、起こる事象(１つまたは複数）および起こらない事象の両方を含むことを意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語の「薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物の何らかの生理的に機能する誘導体、例えば哺乳動物に投与した際、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を(直接または間接的に)提供することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。該誘導体は、必要以上の実験をすることなく、かつ、生理的に機能する誘導体についての教示に関して参照により本明細書に組み込む、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５編、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば当業者には明らかである。該誘導体は、いわゆるプロドラッグ化合物、例えば、アルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチド等のペプチドにより誘導体化され、容易に分解または代謝されて本発明による活性化合物となる本発明による化合物を好ましくは含む。該誘導体としては、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体類が好ましくは含まれる。適当なポリマーおよび生物分解性ポリマー誘導体類を製造するための方法は、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ. １１５, ６１〜６７(１９９５)から技術的に知られている。
【００７６】
本明細書で使用する用語の「溶媒和物」とは、溶質(本発明においては、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩あるいは生理的機能性のある誘導体)と溶媒とにより形成される様々な化学量論性の複合体を好ましくは指す。本発明の目的にかなう該溶媒は溶質の生物活性を妨げない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは使用する溶媒は薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される適当な溶媒の例としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用する溶媒は水であることが最も好ましい。適当な溶媒和物の例は、本発明による化合物の一水和物または二水和物あるいはアルコラートである。
【００７７】
本明細書で使用する用語の「置換された」とは、特に明記しない限り複数段階の置換が許容される１個または複数の指名された置換基による置換を好ましくは指す。
【００７８】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル原子を含有することができ、またはさもなければ、通常は光学異性体および／またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物、特に光学異性体、ならびに精製した立体異性体、特に精製した光学異性体の混合物、または立体異性的に濃縮した混合物、特に光学異性的に濃縮した混合物を含む。さらに本発明の範囲には、上の式ＩおよびＩＩにより表される化合物の個々の異性体ならびにそれらの任意の完全または部分平衡混合物が含まれる。本発明は、また、上の式により表される化合物の１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体による混合物としての個々の異性体も対象とする。また、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物のすべての互変異性型および互変異性型の混合物が、式(Ｉ)および(ＩＩ)の好ましくはそれに対応する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれるのは当然である。
【００７９】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法により機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、ラセミ混合物から光学活性分割剤による反応によって好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性の酸、または、β−カンファースルホン酸等の様々な光学活性のカンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる光学異性体分割が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００８０】
ジアステレオマーの分割は、また、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出等の標準的な精製方法によって実施することもできる。
【００８１】
式ＩまたはＩＩの光学活性化合物を、既に光学活性にされた出発材料を使用することにより、上記／下記の方法によって得ることも勿論可能である。
【００８２】
他に指摘がない限り、式Ｉの化合物に対する言及は、式ＩＩの化合物に対する言及を好ましくは含むことを理解すべきである。他に指摘がない限り、式ＩＩの化合物に対する言及は、それに対応するサブ式、例えばサブ式ＩＩ.１からＩＩ.１１および好ましくは式ＩＩａからＩＩｘ、に対する言及を好ましくは含むことを理解すべきである。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉについて説明されるが、式ＩＩ、サブ式ＩＩ．１からＩＩ.１１および好ましくは式ＩＩａからＩＩｘにもまた好ましくは適用できることは明らかである。
【００８３】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての割合のそれらの混合物を含む）であり、より好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくは生理的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物である。
【００８４】
【化１】
2007515412.tif 000002
【００８５】
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いに独立して、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ならびに３個から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いに独立して、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合しているという条件で、炭素原子および窒素原子から選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、Ａ、ＯＡ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)2、Ｃ(Ｈａｌ)3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＮ、(ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＯＲ11、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＲ13、(ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＳＯ2Ａ、(ＣＨ2)nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ13、(ＣＨ2)nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、(ＣＨ2)nＮＨＯＡ、（ＣＨ2)nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(ＣＨ2)nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2)nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＯＲ12、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)Ｃ(Ｒ13)ＨＣＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｒ12)ＣＨ2ＣＯＯＲ11、(ＣＨ2)nＮ（Ｒ11)ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＯＲ13)ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＯＲ13、(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2ＣＯＮＨ2)ＣＯＮＨ2、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、(ＣＨ2)nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、(ＣＨ2)nＯＣＮおよび(ＣＨ2)nＮＣＯからなる群から独立に選択され、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から独立に選択されるか、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意に含む５、６または７員の複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ4および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から独立に選択され、。
【００８６】
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により任意に置換される５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により任意に置換される飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａ，および(ＣＨ2)mＡｒ6からなる群から選択され、ただし、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基により任意に置換される５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すかまたは、(ＣＲ11Ｒ12)hもしくは(ＣＨＲ11)h−Ｑ−(ＣＨＲ12)iであり、
Ｑは、Ｔ、ＣＨ15Ｈ16、Ｎ−Ｒ15、(ＣＨａｌ2)j、(Ｏ−ＣＨＲ18)j、(ＣＨＲ18−Ｏ)j、ＣＲ18＝ＣＲ19、(Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19)j、(ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ)j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ(ＯＲ15）、Ｃ(ＯＲ15)(ＯＲ20）、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ）、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15）、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ）、ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ15）、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15から選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ／Ｓ、ＮＲ21、Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ(Ｒ22)−ＣＮおよびＣ(ＣＮ)2から選択され、ここで、
Ｏ／Ｓは、Ｏ、Ｓから選択され、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14について示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12について示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される）。
【００８７】
本発明の対象は、特に式ＩおよびＩＩの化合物であって、１つまたは複数の置換基または基、好ましくは置換基または基の主要部分が、好ましい、より好ましいまたは特に好ましいとして指摘されている意味を有するものである。
【００８８】
式ＩＩの化合物において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と共に、二価の芳香族６員環または窒素を含む複素環式芳香環を構成している。好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたは複数、より好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２つ以上、特にＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３つ以上が炭素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのなしまたは１つが窒素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と共に、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンからなる群から選択される芳香族６員環または窒素を含む複素環式芳香環を構成しており、Ｘは、好ましくは炭素原子に結合している。置換基Ｒ9は、好ましくは炭素原子に結合している。
【００８９】
式ＩＩの化合物として特に好ましいのは、式ＩＩ’、
【００９０】
【化２】
2007515412.tif 000003
【００９１】
（この場合、式ＩＩのＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵが炭素原子であり、式ＩＩのＲ9がＨである）の化合物である。
【００９２】
式ＩＩの化合物において、アルキルという用語は、好ましくは非枝分れまたは枝分れしたアルキル残基を指し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を含む好ましくは非枝分れのアルキル残基、あるいは、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分れしたアルキル残基を指す。そのアルキル残基は、特に１つまたは複数のハロゲン原子により、例えば最高でパーハロアルキルまで、１つまたは複数のヒドロキシ基により、あるいは１つまたは複数のアミノ基により場合によって置換されていてもよく、そのすべては場合によってアルキルによって置換されていてもよい。アルキル残基がハロゲンによって置換されている場合、それはそのアルキル残基の炭素原子の数によって、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を通常含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を含むことができ、エチル基(２個の炭素原子を含むアルキル残基)は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合、それは１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を通常含む。そのヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンによって置換されており、より好ましくは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を通常含む。そのアミノ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかまたはハロゲンによって置換されており、より好ましくは非置換である。式ＩＩの化合物に照らして、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から選択され、さらに好ましくは２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルからなる群から選択され、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００９３】
式ＩＩの化合物において、アルケニルは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニルからなる群から好ましくは選択され、さらにより好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルから選択される。
【００９４】
式ＩＩの化合物において、アルキレンは、好ましくは非枝分れのものであり、より好ましくはメチレンまたはエチレン、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【００９５】
式ＩＩの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチルであり、さらに代わりになるものは、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【００９６】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキルの基を含み、そのアルキルは、上で定義したアルキル基である。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特にパーハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいパーハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ(ＣＣｌ3)3およびＯ−Ｃ(ＣＦ3)3からなる群から選択される。
【００９７】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−(ＣＨ2)v（ｕおよびｖは、互いに独立して１から６である）の枝分れおよび非枝分れの残基、より好ましくは非枝分れの残基である。特に好ましくは、ｕ＝１であり、ｖが１から４である。
【００９８】
式ＩＩの化合物において、用語の「アルコキシアルキル」は、上で定義したアルコキシアルキルを含み、１個または複数個の水素原子が、例えば最高でパーハロアルコキシアルキルまでハロゲンによって置換されているものを含む。
【００９９】
式ＩＩの化合物において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を好ましくは有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」は、また、１個または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ(Ａは、上文／下文で定義したものと同じである)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。
【０１００】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されるフェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
【０１０１】
式ＩＩの化合物において、Ｈｅｔは、好ましくは置換されていてもよい芳香族複素環残基であり、さらにより好ましくは置換されていてもよい飽和の複素環残基であり、その置換基はＡ、ＣＮおよびＨａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−(２−メチル)−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルもしくは１−(３−メチル)−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。特に、チオフェニルおよびピリジル残基は、場合によって１個または複数個のシアノ基によって置換されていてもよい。
【０１０２】
式ＩＩの化合物において、飽和複素環は、好ましくは置換または非置換の飽和複素環残基、より好ましくは非置換の飽和複素環残基であり、Ｈｅｔの定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される。
【０１０３】
式ＩＩの化合物において、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素および３個から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔについて本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルであり、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソフラニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールとは、より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、あるいは１つまたは複数の置換をされていてもよいベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成している場合によって置換されているベンゼン環系を指す。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１０４】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から好ましくは選択され、特に、フェニル、インドリル、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾジオキソリルから選択される。
【０１０５】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ2は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から好ましくは選択され、特に好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択される。
【０１０６】
好ましくは、ｈとＩの和は０を超える。
【０１０７】
本発明の１つの好ましい態様は、ｎが０または１であり、特に０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１０８】
本発明の別の好ましい態様は、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10において、特にＲ10において、ｎが０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１０９】
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが、(ＣＲ11Ｒ12)hまたは(ＣＨＲ11)h−Ｑ−(ＣＨＲ12)iから選択される架橋基を表す式ＩＩの化合物に関する。
【０１１０】
本発明の別の好ましい態様は、ｑが１である、すなわち、ジアシルヒドラジン部分のメチレン基に結合しているフェニル基が、１個の置換基、好ましくは上で定義した置換基、より好ましくは、アルキルおよびハロから選択され、特にＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびＨａｌから選択される１個の置換基により置換されている式ＩＩの化合物に関する。
【０１１１】
本発明は、特に、少なくとも１つの前記ラジカルが、上で示した好ましい意味の１つを有する式ＩＩの化合物に関する。
【０１１２】
化合物のいくつかのより好ましい基は、式ＩＩに対応する以下のサブ式ＩＩ.１からＩＩ.１１によって表すことができ、その場合より詳細に示されていないラジカルは、式ＩＩ中で定義の通りであり、それ以外は、
ＩＩ．１）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
ＩＩ．２）  Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ＩＩ．３）  Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏまたは結合であり、。
【０１１３】
ＩＩ．４）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ＩＩ．５）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏまたは結合であり、。
【０１１４】
ＩＩ．６）  Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏまたは結合であり、
ＩＩ．７）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏまたは結合であり、。
【０１１５】
ＩＩ．８）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏであり、
ＩＩ．９）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｒは、１であり、
Ｘは、結合であり、。
【０１１６】
ＩＩ．１０）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり
Ａｒ2は、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、Ａｒ2が、ピリジニルである場合、Ｒ10は、該ピリンジイル残基の窒素原子に近い位置に好ましくは結合しており、
ｒは、１であり、
Ｘは、Ｏであり、
ＩＩ．１１）  Ａｒ1は、フェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
ｐは、１または２であり、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕは、炭素原子であり、
Ｒ9は、Ｈであり
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピロリルであり、
Ｒ10は、Ｈであり、
Ｘは、結合である。
【０１１７】
本発明の別のより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、ＹがＯ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関する。
【０１１８】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、ＹがＯおよびＳからなる群から選択される好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関する。
【０１１９】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、ＹがＯである好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.２０）の化合物に関する。
【０１２０】
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、Ａｒ2が、ピリジニルである好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.２０）の化合物に関する。
【０１２１】
Ａｒ2が、ピロリルである場合、前記残基は、窒素原子を介して好ましくはＸに結合している。
【０１２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および、(Ｒ8)p−Ａｒ1が、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル(２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル(３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル(４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｎ−ブチル−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−ｎ−ブトキシ−フェニルおよび４−tert−ブトキシフェニルからなる群から選択される好ましくは１つまたは複数の式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関する。
【０１２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関し、そこでＸはジアシルヒドラジン部分に直接結合しているフェニル残基に対してパラ(ｐ−)またはメタ(ｍ−）位に結合する。
【０１２４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関し、そこでＡｒ2はピリジニル残基であり、前記ピリジニル残基は、該ピリジニル残基の窒素原子に対して３位または４位、好ましくは４位にあるＸに結合する。
【０１２５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関し、そこでＡｒ2は１個または複数個の置換基Ｒ10を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10が、非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24から、好ましくはＣＯＮＨＲ23が選択され、ただし、Ｒ23およびＲ24はＲ8について示した定義から独立に選択され、より好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＯＲ12（Ｒ11、Ｒ12およびｎは、上で定義の通りである）から選択される。この実施形態において、ｎは、好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23についての好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１２６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）の化合物に関し、Ａｒ2は、１個または複数個の置換基Ｒ10を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ10が、置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、ＣＯＮＨＲ23から好ましくは選択され、Ｒ23は、好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルである。
【０１２７】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物、および好ましくは１つまたは複数のサブ式ＩＩ．１）からＩＩ．１１）の化合物に関し、上文および下文で述べた実施形態の１つまたは複数の特徴が１つの化合物に結集している。
【０１２８】
本発明の対象は、したがって好ましくは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ，ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ，ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗおよびＩＩｘ
【０１２９】
【化３】
2007515412.tif 000004
【０１３０】
【化４】
2007515412.tif 000005
【０１３１】
【化５】
2007515412.tif 000006
【０１３２】
【化６】
2007515412.tif 000007
【０１３３】
【化７】
2007515412.tif 000008
【０１３４】
【化８】
2007515412.tif 000009
【０１３５】
であって、式中、Ａｒ1、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒが、上文および下文で定義されているものであり、好ましくは、サブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）および／またはそれらと関連する実施形態で定義されているものであるいずれか１つの式による式ＩＩの化合物である。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＵおよびＱが、炭素原子であり、
Ｘが、Ｏまたは結合であり、
Ｙが、Ｏであり、
Ａｒ1が、フェニルまたはインドリルであり、
Ａｒ2が、ピリジニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｈａｌ、ＣＨａｌ3またはＯＣＨａｌ3であり、
Ｒ10が、ＨまたはＣＯＮＣＨ3であり、
ｐが、０、１、２または３であり、
ｑが、０であり、
ｒが、１であり、
ＸがＯである場合、Ｒ10は、特に好ましくはＣＯＮＣＨ3であり、
Ｘが結合である場合、Ｒ10は、特に好ましくはＨである
化合物に関する。
【０１３７】
さらに別の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＵおよびＱが、炭素原子であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ15であり、
Ｙが、Ｏである
化合物に関する。
【０１３８】
１つの残基、例えば、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14またはＲ23が、１つまたは複数の式Ｉ、ＩＩおよびそれらに対応するサブ式において２回以上含まれているとき、それは、それぞれの場合に、互いに独立して、それぞれの残基に対して与えられている意味から選択されることが理解されよう。例えば、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から独立に選択されるものと規定される。そのとき、(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)mＮＲ12Ｒ12は、(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈの場合）ならびに(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａの場合）または(ＣＨ2)nＮＡ(ＣＨ2)mＮＨ(ＣＨ2)mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝(ＣＨ2)mＨｅｔの場合）であることができる。したがって、式ＩＩの化合物が、１個の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含む場合、例えば、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、すべて(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13であることができ、その場合すべての残基Ｒ13は、同じ（例えば、ＣＨ2ＨａｌであってＨａｌがＣｌであり、そのとき、すべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じである）であるか、または異なり（例えば、ＣＨ2Ｈａｌであって、Ｒ8においてＨａｌはＣｌであり、Ｒ9においてＨａｌはＦであり、Ｒ10においてＨａｌはＢｒであって、そのときすべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）；あるいは、例えば、Ｒ8は(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9はＮＯ2であり、Ｒ10は(ＣＨ2)nＳＲ11であり、その場合Ｒ11およびＲ13は同じ（例えば、両方ともＨであることができ、または両方ともＡであってメチルであることができる）であるか、または異なる（例えば、Ｒ11はＨであることができ、Ｒ13はＡであってメチルであることができる）。
【０１３９】
他に言及がない場合、式Ｉおよび式ＩＩに対する参照としては、それらと関連するサブ式、特にサブ式ＩＩ.１）からＩＩ.１１）およびＩＩａからＩＩｘもまた含まれる。
【０１４０】
本発明の対象は、特に、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物であって、前記式中に記されている少なくとも１つの残基が、上文および下文で示されている好ましいかまたは特に好ましい意味の１つを有しているものである。
【０１４１】
本発明は、さらに、式Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂであって、ＡおよびＢが、以下の表に示されている化合物の（１）から（２２４）に関する。
【０１４２】
【表１−１】
2007515412.tif 000010
【０１４３】
【表１−２】
2007515412.tif 000011
【０１４４】
【表１−３】
2007515412.tif 000012
【０１４５】
【表１−４】
2007515412.tif 000013
【０１４６】
【表１−５】
2007515412.tif 000014
【０１４７】
【表１−６】
2007515412.tif 000015
【０１４８】
【表１−７】
2007515412.tif 000016
【０１４９】
【表１−８】
2007515412.tif 000017
【０１５０】
【表１−９】
2007515412.tif 000018
【０１５１】
【表１−１０】
2007515412.tif 000019
【０１５２】
【表１−１１】
2007515412.tif 000020
【０１５３】
【表１−１２】
2007515412.tif 000021
【０１５４】
【表１−１３】
2007515412.tif 000022
【０１５５】
【表１−１４】
2007515412.tif 000023
【０１５６】
【表１−１５】
2007515412.tif 000024
【０１５７】
【表１−１６】
2007515412.tif 000025
【０１５８】
【表１−１７】
2007515412.tif 000026
【０１５９】
【表１−１８】
2007515412.tif 000027
【０１６０】
【表１−１９】
2007515412.tif 000028
【０１６１】
【表１−２０】
2007515412.tif 000029
【０１６２】
【表１−２１】
2007515412.tif 000030
【０１６３】
【表１−２２】
2007515412.tif 000031
【０１６４】
【表１−２３】
2007515412.tif 000032
【０１６５】
【表１−２４】
2007515412.tif 000033
【０１６６】
【表１−２５】
2007515412.tif 000034
【０１６７】
【表１−２６】
2007515412.tif 000035
【０１６８】
【表１−２７】
2007515412.tif 000036
【０１６９】
【表１−２８】
2007515412.tif 000037
【０１７０】
【表１−２９】
2007515412.tif 000038
【０１７１】
【表１−３０】
2007515412.tif 000039
【０１７２】
【表１−３１】
2007515412.tif 000040
【０１７３】
【表１−３２】
2007515412.tif 000041
【０１７４】
【表１−３３】
2007515412.tif 000042
【０１７５】
【表１−３４】
2007515412.tif 000043
【０１７６】
【表１−３５】
2007515412.tif 000044
【０１７７】
【表１−３６】
2007515412.tif 000045
【０１７８】
【表１−３７】
2007515412.tif 000046
【０１７９】
本発明は、さらに、以下の表に示されている化合物の（２２５）から（３８４）に関する。
【０１８０】
【表２−１】
2007515412.tif 000047
【０１８１】
【表２−２】
2007515412.tif 000048
【０１８２】
【表２−３】
2007515412.tif 000049
【０１８３】
【表２−４】
2007515412.tif 000050
【０１８４】
【表２−５】
2007515412.tif 000051
【０１８５】
【表２−６】
2007515412.tif 000052
【０１８６】
【表２−７】
2007515412.tif 000053
【０１８７】
【表２−８】
2007515412.tif 000054
【０１８８】
【表２−９】
2007515412.tif 000055
【０１８９】
【表２−１０】
2007515412.tif 000056
【０１９０】
【表２−１１】
2007515412.tif 000057
【０１９１】
【表２−１２】
2007515412.tif 000058
【０１９２】
【表２−１３】
2007515412.tif 000059
【０１９３】
【表２−１４】
2007515412.tif 000060
【０１９４】
【表２−１５】
2007515412.tif 000061
【０１９５】
【表２−１６】
2007515412.tif 000062
【０１９６】
【表２−１７】
2007515412.tif 000063
【０１９７】
【表２−１８】
2007515412.tif 000064
【０１９８】
【表２−１９】
2007515412.tif 000065
【０１９９】
【表２−２０】
2007515412.tif 000066
【０２００】
【表２−２１】
2007515412.tif 000067
【０２０１】
【表２−２２】
2007515412.tif 000068
【０２０２】
【表２−２３】
2007515412.tif 000069
【０２０３】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用した命名法は、化合物および特に有機化合物についてのＩＵＰＡＣ組織のルールに全般的に基づいている。
【０２０４】
特定の実施形態において、サブ式ＩＩａからＩＩｘおよび／または化合物（１）から（２２４）、および／または化合物（２２５）から（３８４）による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体は、Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ12およびＮＲ11(ＣＨ2)nＯＲ12
（式中、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ2)mＡｒ3および(ＣＨ2)mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有している５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である）
からなる群から選択される１個または２個の置換基をさらに含んでいる。
【０２０５】
この特定の実施形態において、その置換基は、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2および式
【０２０６】
【化９】
2007515412.tif 000070
【０２０７】
の化合物および／または式
【０２０８】
【化１０】
2007515412.tif 000071
【０２０９】
の化合物からなる群から好ましくは選択される。
【０２１０】
さらなる特定の実施形態において、サブ式ＩＩａからＩＩｘおよび／または化合物（１）から（２２４）、および／または化合物（２２５）から（３８４）による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体は、(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＮＲ11Ｒ12および(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13（式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で定義の通りであり、ｎは上で定義の通りであり、好ましくは、ｎは、０、１または２であって、特に０であり、ｕは、好ましくは２または３である）からなる群から選択される１個または２個の置換基をさらに含む。この実施形態において、その残基は、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2および４−モルホリノ−スルホニルから好ましくは選択される。
【０２１１】
これらの特定の実施形態において、さらなる置換基は、ジアシルヒドラジン部分および／またはピリジニル残基に直接結合している芳香族残基の１つに好ましくは結合している。より好ましくは、１個または２個のさらなる置換基は、式ＩＩによる残基Ａｒ1に結合している。
【０２１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【０２１３】
【化１１】
2007515412.tif 000072
【０２１４】
（式中、Ｙ、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、上文および下文で定義されているものである）の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【０２１５】
【化１２】
2007515412.tif 000073
【０２１６】
（式中、
ＬＧ1は、脱離基、好ましくは、ＯＲ25（Ｒ25は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素環式芳香族残基からなる群から選択される）および(Ｏ)2Ｓ−Ｒ26（Ｒ26は、非置換または置換芳香族残基および非置換または置換アルキル残基から選択される）から選択される脱離基であり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、上文および下文で定義されているものである）
の化合物と反応させ、
場合により、
ｃ）前記の反応によって得られた式ＩＩの化合物を、単離してかつ／または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
【０２１７】
式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＩの化合物、またそれらの調製のための出発材料は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０２１８】
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちにそれぞれ式ＩまたはＩＩの化合物にさらに転化するように、原位置で形成させることもできる。別法として、その反応を段階的に行うことも可能である。
【０２１９】
式Ｉの化合物および特に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
【０２２０】
式ＩＶの化合物において、ＬＧ1は、適当な脱離基である。適当な脱離基は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから、当技術分野では知られている。好ましくは、脱離基は、ＯＲ25（Ｒ25は、非置換または置換芳香族残基、非置換または置換複素環式芳香族残基からなる群から選択される）および(Ｏ)2Ｓ−Ｒ26（Ｒ26は、非置換または置換芳香族残基および非置換または置換アルキル残基から選択される）から選択される。
【０２２１】
ＬＧ1が好ましい選択枝のＯＲ25である式ＩＶの化合物においては、Ｒ25は、非置換もしくは置換フェニル部分、好ましくは、置換基として、１つまたは複数のニトロ基(−ＮＯ2)および／または１つまたは複数のスルホン酸基(−ＳＯ3Ｈ)および／または１つまたは複数のフルオロ基(Ｆ)あるいはそれらの塩を含む置換フェニル部分である。Ｒ25は、好ましくは、Ｐｈ(Ｈａｌ)xから選択され、その場合、ｘは１〜５であり、Ｈａｌは互いに独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され、さらにより好ましくは、ｘは３、４または５であり、Ｈａｌはフッ素と塩素であり、特に好ましくは、Ｈａｌはフッ素である。したがって、好ましくはＰｈ(Ｈａｌ)xはＰｈ(Ｆ)xから選択され、特に好ましくはＰｈ(Ｈａｌ)xはＰｈ(Ｆ)5である。
【０２２２】
ＬＧ1が(Ｏ)2Ｓ−Ｒ26である式ＩＶの化合物においては、Ｒ26は、非置換または置換フェニル部分、好ましくはアルキル置換フェニル部分、および非置換または置換アルキル残基、好ましくは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル部分、特に非置換または置換メチル部分から選択される。置換アルキル部分は、１個または複数個の最高でパーハロまでのハロゲン置換基を好ましくは含む。
【０２２３】
ＹがＯとは異なる式ＩＩの化合物が望まれる場合、しかしながら、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物と本発明による式ＩＶの化合物との反応を行ってＹがＯである式ＩＩの化合物を獲得し、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから当技術分野で知られている方法により、式ＩＩの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（すなわち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ22)−ＣＮまたはＣ＝Ｃ(ＣＮ)2の基に変性もしくは転化することが有利であり得る。
【０２２４】
詳細には、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下で、−２０℃と２００℃、好ましくは０℃と１５０℃の間、特に室温（２５℃）と１２０℃の間の温度で行う。多くの場合に有利なのは、式ＩＩＩの１つの化合物を式ＩＶの１つの化合物と、前記の与えられた温度範囲の下端の温度、好ましくは−２０℃と７５℃の間、より好ましくは０℃と６０℃の間、特に１０℃と３０℃の間、例えば、室温で混合し、その混合物を前記の与えられた温度範囲の上端の温度、好ましくは２０℃と１２０℃の間、より好ましくは３０℃と９０℃の間、特に４０℃と７０℃の間、例えば約４０℃、約５０℃または約６０℃まで加熱することである。
【０２２５】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との間の反応は、ＬＧ1がＯＰｈ(Ｈａｌ)xである場合は、酸と結合させる手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で行うことができる。適当な酸と結合させる手段は当技術分野で知られている。酸と結合させる手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基についての例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基についての例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン(ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用される場合、反応中に採用する最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ＤＢＵおよびＤＩＰＥＡである。ＤＩＰＥＡは、ＬＧがＯＲ25である場合に特に好ましい。
【０２２６】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分と数日の間の範囲内である。適当な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定することができる。上で示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、１時間と１２０時間、好ましくは１０時間と１００時間、特に３０時間と９０時間の範囲内にあり、例えば、約４８時間、約５０時間、約７２時間または約８４時間である。
【０２２７】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒類の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタン、スルホキシド類、特にＤＭＳＯ、およびケトン類、特にＤＭＦである。
【０２２８】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、不活性溶媒中で、好ましくは、与えられた温度範囲の下端よりも高温で沸騰する溶媒例えばケトン、例えばＤＭＦ中で、４０℃と７０℃の温度範囲内、好ましくは約５５℃で行う。反応時間は、一般に３０時間から９０時間の範囲にあり、例えば約７２時間である。好ましくは酸と結合させる手段は存在しない。
【０２２９】
一般に式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は、新規であるが、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【０２３０】
したがって、本発明のさらなる目的は、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物である。
【０２３１】
式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で知られている方法によって得ることができる。それらは、以下に示す１つまたは複数の反応経路により、有利な方式で容易に得ることができる。
【０２３２】
式ＩＩＩの化合物は、アリールヒドラジドを製造する既知の手順に従う適当な抽出物から容易に得ることができる。例えば、対応する低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステルを、ヒドラジン一水和物と反応させることができる。必要に応じて、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で知られている手順に従って、ＹがＳである式ＩＩＩの化合物に容易に誘導体化することができる。
【０２３３】
式ＩＶの化合物は、式Ｖ、
【０２３４】
【化１３】
2007515412.tif 000074
【０２３５】
（式中、Ｙ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9およびｑは、上文／下文で定義されているものである）の化合物を、式ＶＩ、
ＬＧ1−Ｈ      ＶＩ
（式中、ＬＧ1は上で定義した脱離基である）と、縮合反応で反応させ、
場合により反応生成物を単離することによる有利なやり方で容易に得ることができる。
【０２３６】
縮合反応の方法および反応条件は、当技術分野で知られている。一般に、その反応は、水結合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で行うのが有利である。一般に、上記の縮合反応は適当な溶媒中で行う。縮合反応用の適当な溶媒は、当技術分野で知られている。適当な溶媒は、例えば、不活性溶媒、好ましくはエーテル類、特にジオキサンである。好ましくはその反応は不活性ガス雰囲気中で行う。一般に、その縮合反応は、常圧付近または高圧、例えば常圧と１０バール圧の間、好ましくは常圧で行う。その反応は、−２０℃と１２０℃、好ましくは＋０℃と５０℃の間の温度範囲内、例えば室温で通常は行う。一般に、その縮合反応のための適当な反応時間は、１時間と１００時間、好ましくは５時間と５０時間の間、特に１０時間と２０時間の間の範囲で、例えば約１５時間である。
【０２３７】
反応物が酸化されやすい場合、反応は不活性ガス雰囲気中で行うのが賢明であり得る。
【０２３８】
ＸがＯである場合、式Ｖの化合物は式ＶＩＩａ、
【０２３９】
【化１４】
2007515412.tif 000075
【０２４０】
（式中、Ｙ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9およびｑは、上文／下文で定義されているものであり、
ＬＡは、Ｈまたは低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチルまたはｔ−ブチル、好ましくはエチルであり、
Ｘは、Ｏである）
の化合物を式ＶＩＩＩ、
Ｌ10−Ａｒ2−（Ｒ10）r      ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ10は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはジアゾニウム部分、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、さらにより好ましくはＢｒおよびＣｌである）
の化合物と縮合反応で反応させ、
場合によって反応生成物を単離することによる有利なやり方で容易に得ることができる。
【０２４１】
式ＶＩＩａとＶＩＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０℃と２５０℃、より好ましくは、５０℃と２２０℃の間の温度範囲、例えば約９０℃、約１２０℃、約１６０℃、約１８０℃または約２００°で行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に、１０分と３６時間の間の範囲、好ましくは６０分と２４時間、より好ましくは３時間と２０時間の間にあり、例えば、約６時間、約１２時間、約１５時間または約１８時間である。
【０２４２】
その反応は、溶媒の非存在下、または溶媒がそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は当技術分野で知られている。適当な溶媒の例は、高級脂肪族炭化水素類、芳香族炭素類、例えばトルエンおよびキシレン、高沸点塩素化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなど；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)など；ニトリル類、例えば、アセトニトリルなど、アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)など；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)など；または前記溶媒類の混合物である。
【０２４３】
多くの場合、反応を触媒の存在下で行うのが有利である。適当な触媒は当技術分野で知られている。
【０２４４】
しばしば、反応を酸結合手段、好ましくは上記有機塩基、およびより好ましくは無機塩基の存在下で行うのが有利である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましいのはＫ2ＣＯ3である。
【０２４５】
Ｘが、結合である場合、式Ｖの化合物は、式ＶＩＩｂ、
【０２４６】
【化１５】
2007515412.tif 000076
【０２４７】
（式中、Ｙ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ＬＡおよびｑは、上文／下文で定義されているものであり、
Ｘは、Ｏであり、
ＬＧ2は、当技術分野で知られている適当な脱離基であって、好ましくは、ＬＧ2はボロン酸残基Ｂ(ＯＨ)2である）
の化合物を式ＶＩＩＩ、
Ｌ10−Ａｒ2−（Ｒ10）r      ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ10は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはジアゾニウム部分、より好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、さらにより好ましくは、ＢｒおよびＣｌである）
の化合物と縮合反応で反応させ、
場合によって反応生成物を単離することによる有利なやり方で容易に得ることができる。
【０２４８】
式ＶＩＩｂとＶＩＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０℃と１６０℃、より好ましくは４０℃と１２０℃の間の温度範囲、例えば約６０℃、約８０℃、または約１００°で行う。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に１０分と３６時間の間の範囲、好ましくは６０分と２４時間、より好ましくは３時間と２０時間の間にあり、例えば、約６時間、約１２時間、約１５時間または約１８時間である。
【０２４９】
多くの場合反応を触媒の存在下で行うのが有利である。適当な触媒は当技術分野で知られている
反応物が酸化されやすい場合、反応は不活性ガス雰囲気中で行うのが賢明であり得る。
【０２５０】
その反応は、溶媒の非存在下、または溶媒がそれぞれの反応条件下で不活性であることが好ましい溶媒の存在下で行うことができる。その反応を行うための適当な不活性溶媒は当技術分野で知られている。適当な溶媒の例は、高級脂肪族炭化水素類、芳香族炭素類、例えばトルエンおよびキシレン、高沸点塩素化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなど；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)など；ニトリル類、例えば、アセトニトリルなど、アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)など；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)など；または前記溶媒類の混合物である。
【０２５１】
しばしば、反応を酸結合手段、好ましくは上記有機塩基、およびより好ましくは無機塩基の存在下で行うのが有利である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましいのはＫ2ＣＯ3である。
【０２５２】
選択した反応経路とは無関係に、多くの場合、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を上記の１つまたは複数の化合物中に導入すること、または、その化合物が１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を既に含んでいる場合は、さらなる残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を前記化合物中に導入することが可能であり、あるいは適切でさえある。そのさらなる残基の導入は、当技術分野で知られている方法、特に芳香族置換、例えば、求核芳香族置換または求電子芳香族置換により容易に実行することができる。例えば、Ａｒ1を含み、Ａｒ1が１つまたは複数のハロゲン置換基、好ましくは、フッ素置換基を含む化合物においては、１つまたは複数のそのハロゲン／フッ素置換基は、好ましくは、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ13、ＨＯ(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＯＲ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＮＲ11(ＣＨ2)kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12およびＨＮＲ11(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)uＲ13（ただし、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上と同様に定義され、ｎは上と同様に定義され、好ましくは、ｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である）からなる群から好ましくは選択されるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素類によって容易に置換することができる。この実施例において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いに独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、該ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素類は、ＮＨ3、ＨＮ(ＣＨ3)2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ(Ｃ2Ｈ5)2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０２５３】
【化１６】
2007515412.tif 000077
【０２５４】
の化合物からなる群またはそれらの塩、特に金属塩から選択される。
【０２５５】
他方、多くの場合、１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を、もともと存在していたもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に変性または誘導体化することが可能であり、あるいは適切でさえある。例えば、ＣＨ3基は、酸化してアルデヒド基または炭酸基にすることができ、チオ原子を含む基、例えば、Ｓ−アルキルまたはＳ−アリールは、酸化してそれぞれＳＯ2アルキルまたはＳＯ2アリール基にすることができ、炭酸基は、炭酸エステル基またはカルボンアミド基に誘導体化することができ、炭酸エステル基またはカルボンアミド基は、加水分解して対応する炭酸基にすることができる。上記変性または誘導体化を行う方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから、当技術分野で知られている。
【０２５６】
本明細書に記載されているすべての反応ステップは、場合により、１つまたは複数のワーキングアップ手順および／または単離手段を後に続けることができる。適当な上記手段は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物から当技術分野で知られている。上記手段についての例としては、非限定で、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手段、洗浄手段、温浸手段、濾過手段、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手段、特に真空中および／または高温での乾燥手段が挙げられる。
【０２５７】
式Ｉまたは式ＩＩの塩基は、酸を用いて、例えば等価量の塩基と酸とを、好ましくは、エタノール等の不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、関連する酸付加塩に転化することができる。この反応に対する適当な酸は、特に、生理的に許容される塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、例えば、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸類、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース−１−リン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的に許容される酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に転化することができる。適当な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピル−アンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
【０２５８】
他方、必要に応じて、式Ｉまたは式ＩＩの遊離塩基は、それらの塩から塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させることができる。
【０２５９】
本発明は、薬剤としての式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物に関する
本発明は、また、キナーゼ阻害剤としての式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物に関する。
【０２６０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物の医薬組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的手法による調製のための使用に関する。本発明は、さらに、式ＩＩの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および／または溶媒和物の医薬組成物および／または医薬品製剤の特に非化学的手法による調製のための使用に関する。この場合、本発明による１つまたは複数の化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半固体の賦形剤または助剤と共に、および、必要に応じて、１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に転化することができる。
【０２６１】
本発明は、さらに、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩、遊離塩基としての式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の溶媒和物、式ＩＩの化合物の塩からなる群から選択される１つまたは複数の本発明の化合物の、医薬組成物および／または医薬品製剤の、特に非化学的経路による製造のための、使用に関する。一般に、医薬組成物および／または医薬品製剤の製造のための非化学的経路は、当技術分野で知られている適切な機械的手段に基づく加工ステップを含み、それにより本発明による１つまたは複数の化合物は、そのような治療を必要としている患者に投与するのに適した剤形に移行される。通常、本発明による１つまたは複数の化合物の上記剤形中への移行は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物の添加を含む。適当な加工ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および非活性成分を、一体化、製粉、混合、顆粒化、溶解、分散、均一化、成型および／または圧搾することを含む。この点において、活性成分は、好ましくは、少なくとも１つの本発明による化合物および有用な医薬品特性を示す本発明による化合物以外の１つまたは複数のさらなる化合物、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそうした薬剤活性作用物質である。
【０２６２】
医薬組成物および／または医薬品製剤を調製する方法は、一体化、製粉、混合、顆粒化、溶解、分散、均一化および圧搾からなる群から選択される１つまたは複数の加工ステップを好ましくは含む。その１つまたは複数の加工ステップは、好ましくは本発明による医薬組成物および／または医薬品製剤を形成する１つまたは複数の成分について好ましくは実行する。さらにより好ましくは、前記加工ステップは、医薬組成物および／または医薬品製剤を形成する２つ以上の成分について行い、前記成分は、本発明による１つまたは複数の化合物および、さらに、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の化合物を含む。前記加工ステップを実行するための機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５編などから当技術分野で知られている。
【０２６３】
好ましくは、本発明による１つまたは複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および／または半固体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、および、必要に応じて、１つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に転化する。
【０２６４】
適当な剤形としては、非限定で、錠剤、カプセル剤、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられ、それらは例えば以下に示す当技術分野で知られている方法により製造することができる。
【０２６５】
錠剤    活性成分(１つまたは複数)と助剤を混合し、前記混合物を圧搾して錠剤にする(直接圧搾）。場合により、混合物を一部顆粒化した後圧搾する
カプセル剤    活性成分(１つまたは複数)と助剤を混合し、流動性粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルに蓋をする
半固体(軟膏、ジェル、クリーム)    水性または脂肪担体中で活性成分(１つまたは複数)を溶解／分散させる。その後、水相／脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する(クリームのみ)
座薬(直腸および膣)    加熱して液化した担体材料中に活性成分(１つまたは複数）を溶解／分散させ(直腸：担体の材料は通常ワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液)、前記混合物を座薬の型に注ぎ込み、アニールして型から座薬を引き出す
エアロゾル    推進剤中に活性成分(１つまたは複数)を分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に瓶詰めする。
【０２６６】
本発明は、したがって、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物および／または医薬品製剤に関し、特に少なくとも１つの式ＩＩの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物および／または医薬品製剤に関する。
【０２６７】
好ましくは、本発明による医薬組成物および／または医薬品製剤は、本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量を含む。前記本発明による１つまたは複数の化合物の治療上の有効量は、当業者には知られている方法、または当技術分野で知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似のやり方、特に、ＷＯ００／４２０１２(Bayer)に記載されている化合物と類似のやり方により患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適切な投与量は、１投与量単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間の範囲にあり、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間である。１日当たりの投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超えまたは１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは７５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満、例えば、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０２６８】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と経路、排泄速度、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組み合わせ、ならびにその治療が関係する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、日常的な実験により、例えば、その治療上の処置に助言または参加する医者または内科医により容易に決定され得る。
【０２６９】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびにその治療を適用する特定の疾病の重症度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０２７０】
これらの組成物および／または製剤は、ヒトにおける薬剤または獣医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適した有機または無機物質であり、該新規な化合物と反応しない、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。直腸投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口的投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくは、油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。該新規化合物は、また、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を準備するために使用することができる。当該組成物および／または製剤は、殺菌し、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝物質、染料および香味料といった助剤ならびに／または１つまたは複数のさらなる活性成分、例えば１つまたは複数のビタミンを含むことができる。
【０２７１】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を、１つの噴霧ガスまたは噴霧ガスの混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるかまたは懸濁させたスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは、微細化した形で有利に使用され、この場合、１つまたは複数のさらなる生理的に許容される溶媒、例えばエタノールを存在させることができる。吸入溶液は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０２７２】
式Ｉの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物、特に式ＩＩの化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物は、１つまたは複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に有効である。
【０２７３】
一般に、本発明による物質は、好ましくは、１投与単位当たり１と５００ｍｇの間、特に５と１００ｍｇの間の投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２と１０ｍｇの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびにその治療を適用する特定の疾病の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０２７４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩は、また、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理学的過程においても使用される。
【０２７５】
当業者であれば容易に理解することであるが、投与量水準は、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用の感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他よりも一層効能がある。与えられた化合物についての好ましい投与量は、当業者により、さまざまな手段によって簡単に決定することができる。１つの好ましい手段は、与えられた化合物の生理的効能を測定することである。
【０２７６】
対象とする方法における使用に対して、その対象とする化合物は、本発明による化合物以外の薬剤活性作用物質、特に転移抑制性、制癌性または抗血管新生性作用物質と共に製剤化することができる。重要な血管新生抑制性化合物としては、アンジオスターチン、エンクロスターチン(enclostatin）、コラーゲンα（ＸＶ）のカルボキシ末端ペプチド、その他が挙げられる。重要な細胞障害性および細胞増殖抑制作用物質としては、アドリアマイシン、アレラン(aleran）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５ＦＵ、ハイドレア、イホスファミクル(ifosfamicle）、メトトレキサート、ミトラマイシン、ミトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タクソール、タクソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
【０２７７】
本発明の化合物は、インビボ異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。対象の化合物は、過剰増殖性障害を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復による組織不適合性または神経障害を抑制するために投与される。当該化合物は、予防または治療目的に対して有用である。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾病の予防、および既存の状態の治療の両方を指す。増殖の阻止は、顕在的な疾病の進展の前に対象化合物を投与することによって達成され、例えば、腫瘍の再生の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関係する再狭窄の軽減等がもたらされる。別法では、その化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾病を治療するために使用される。
【０２７８】
宿主、または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ；その他出身であり得る。動物モデルは、ヒトの疾病の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０２７９】
対象化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液を対象化合物とさまざまな濃度で、活性な作用物質が細胞死を誘発するか遊走を阻止することを可能にする十分な時間、通常約１時間と１週間の間にわたって混合する。インビトロ試験に対しては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。処理した後に残った生存細胞を次に数える。
【０２８０】
投薬量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変化する。一般的に、薬用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少し、その間ずっと患者の生存を維持するのに十分なものである。治療は、一般に、実質的な減少、例えば少なくとも５０％の細胞負荷の減少があるまで継続し、体内で検知される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けることができる。
【０２８１】
本発明による化合物は、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは哺乳類の動物、特にヒトに投与される。
【０２８２】
該化合物には、また、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル経路の特定的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要な細胞活性に対するシグナル経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出すること等のこれらのシグナル経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達に異常があるさまざまな病理的または臨床的状態を伴う。上記状態としては、細胞周期の調節または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、その他を含み得る過剰増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害する活性を示し、例えば、該化合物の存在下では特定基質のリン酸化の減少が存在する。本発明の化合物は、また、シグナル伝達またはこの出願書類を通して記載されている臨床的障害のいずれかを研究するための試薬としても有用である。
【０２８３】
細胞増殖の調節不全を伴う多くの障害が存在する。重要な状態としては、非限定で以下の状態が挙げられる。対象化合物は、平滑筋細胞、および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走が存在して、その血管中の血液の流れの抑制、例えば新生内膜閉塞性損傷をもたらすようなさまざまな状態の治療に役立つ。重要な閉塞性の血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【０２８４】
生殖組織の過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復が存在する疾病、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、対象化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０２８５】
腫瘍細胞は、無制御成長、周囲組織への侵入、および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。成長と拡大は、増殖することだけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し、血管新生を活発にして腫瘍新生血管系をも生み出す能力を必要とする。
【０２８６】
治療についての重要な腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、乳管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞に富む皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、その他、および同種のものが挙げられる。
【０２８７】
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経腫などは、特に重要である。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌類が挙げられる。非浸潤性乳管癌は、非侵襲性乳癌の最も普通のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は、管の壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は、管の壁を通って転移しており、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、ＩＤＣと類似しており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性を有する。侵襲性乳癌の約１０％から１５％が、侵襲性小葉癌である。
【０２８８】
同様に重要なのは非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の３つの一般的なサブタイプにより構成されている。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は、より大きい気管支の１つで始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは、ごく小さいものからかなり大きいものまで変動し得る。腺癌は、肺の外層近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方はさまざまであり得る。ゆっくり成長する腺癌のあるものは、肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は、診断する時点で通常はかなり大きくなっている。その他のあまり一般的ではない肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌、および悪性中皮腫である。
【０２８９】
黒色腫はメラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面または神経堤細胞が遊走するその他の部位においても起こり得る。黒色腫は、大部分が成人で発生し、半分を超える場合で、皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床および組織学的要因ならびに損傷の解剖学的位置により影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび／または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球、および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が、局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾病については、黒色腫の局所侵入の厚さおよび深さが大きければ大きいほど、リンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は、局所拡大(リンパ管を介する)および／または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
【０２９０】
その他の重要な過剰増殖性疾病は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の外皮性ケラチノサイトならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関連している。
【０２９１】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫性およびリンパ増殖性障害を伴う。重要な疾病としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の発病の一翼を担っていることが示されている。その他のリンパ増殖状態としては、１つの自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性大腸炎もまた、本発明の化合物により緩和することができる。
【０２９２】
意外にも、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはｒａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用することができることが見出された。本発明によるジアシルヒドラジン誘導体は、例えば酵素に基づくアッセイによる当技術分野で知られている方法に従って容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から当技術分野で知られているか、またはそれと類似のやり方で展開し、かつ／または実行することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体は、通常、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲である適当な範囲のＩＣ50値により通常は記録される好ましくは調節および特に阻害効果である効果を示す。
【０２９３】
一般に、本発明による化合物は、それらが、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して、ＩＣ50値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲にある効果または活性を示す場合、本発明による適切なキナーゼ調節物質、特に、適切なキナーゼ阻害剤として認識すべきである。本発明による使用に対して特に好ましいのは、上文／下文で定義されているキナーゼ阻害剤であり、それはＩＣ50値として測定した活性が、好ましくは、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むか、またはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなり、より好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むか、またはｃ−ｒａｆ１からなる０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲の１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して活性を示す。多くの場合与えられた範囲の下端のＩＣ50値が有利であり、場合によってその１つのＩＣ50値ができるだけ小さいこと、またはその複数のＩＣ50値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般に、上で示した上限と下限の間で、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌ超さえ含む範囲にあるＩＣ50値が、所望の薬剤活性を示すには十分である。しかしながら、測定される活性度は、それぞれの試験システムまたは選択されるアッセイ法によって変動し得る。
【０２９４】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から当技術分野で知られているか、または以下に記載のように実行することができ、またはそれと類似のやり方で展開し、かつ／または実行することができる。
【０２９５】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含むＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性成長の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ(米国メリーランド州、ロックビル)から市販されており、当技術分野で知られている方法により、例えば、１０％の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ(ドイツ、カールスルーエ)および／またはＱＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ(米国カンザス州、レネクサ)から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０3個の細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含む新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、当技術分野で知られている方法、例えば、１μＣｕの3Ｈチミジンによる８時間の培養の後の3ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、細胞を、セルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、またはクリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって3Ｈチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも当技術分野で知られている。
【０２９６】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含む底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に１×１０3個から３×１０3個を蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、化合物を含む新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。例えばイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用するなど当技術分野で知られている方法により、コロニー形成および全体の細胞集団を、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。イメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアはイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス(media Cybernetics）等である。
【０２９７】
本明細書で明らかにしたように、これらのシグナル経路はさまざまな障害に対して関係する。したがって、１つまたは複数の前記シグナル経路と相互に作用させることによって、ジヒドラジン誘導体は、前記シグナル経路と従属関係にある障害の予防および／または治療に役立つ。
【０２９８】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によれば、キナーゼとしては、非限定で、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０２９９】
Ｒａｆキナーゼは、この点において、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかそれらからなるものであるのが好ましい。
【０３００】
Ｔｉｅキナーゼは、この点において、好ましくはＴｉｅ２キナーゼを含むかそれからなる。
【０３０１】
ＶＥＧＦＲキナーゼは、この点において、好ましくはＶＥＧＦＲ２キナーゼを含むかそれからなる。
【０３０２】
本発明による化合物のキナーゼを調節または阻害する特性により、本発明による化合物は、好ましくは細胞シグナル経路である１つまたは複数のシグナル経路と、前記シグナル経路を好ましくは下方制御または阻害することによって、好ましくは相互作用をする。上記シグナル経路についての例としては、非限定で、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が挙げられる。
【０３０３】
ｒａｆキナーゼ経路の調節は、さまざまな癌性および非癌性障害、どちらかといえば癌性障害、例えば、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮ガンおよび／または前立腺癌などにおいて重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、ｒａｆキナーゼ依存性シグナル経路の恒常的な活性を示すさまざまな癌のタイプ、例えば、黒色腫、直腸結腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などにおいてさらに一層重要な役割を演じる。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、また、感染症であって、どちらかといえば、上文／下文で述べられている感染症、特に消化性潰瘍疾患中のヘリコバクターピロリ感染症等のヘリコバクターピロリ感染症において重要な役割を演ずる。
【０３０４】
上文／下文で述べられている１つまたは複数のシグナル経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演ずる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性によって、本発明による化合物は、血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または増殖される病理学的過程または障害を、例えば抗血管新生を誘発することによって予防および／または治療するために適している。血管新生により引き起こされ、媒介されかつ／または増殖される病理学的過程または障害としては、非限定で、腫瘍、特に固形腫瘍、関節炎特にリウマチ性関節炎または関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性疾患が挙げられ、特に、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０３０５】
ｐ３８シグナル経路の調節は、さまざまな癌性疾患において、また、さまざまな非癌性障害、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、循環器疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生、特に、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎等の非癌性疾患において、重要な役割を演じる。
【０３０６】
ＰＤＧＦシグナル経路の調節は、さまざまな癌性疾患において、また、さまざまな非癌性障害、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性大腸炎、特に、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、循環器疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生等の非癌性疾患において、重要な役割を演じる。
【０３０７】
本発明の対象は、したがって、本明細書に記載のシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明の好ましい対象は、したがって、ｒａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明のより好ましい対象は、したがって、ｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明のさらにより好ましい対象は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明の特に好ましい対象は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。
【０３０８】
したがって、本発明の対象は、薬剤としての本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明の対象は、医薬有効成分としての本発明によるジアシルヒドラジン誘導体である。本発明のさらなる対象は、医薬品としての１つまたは複数の本発明によるジアシルヒドラジン誘導体の使用である。本発明のさらなる対象は、障害、好ましくは本明細書に記載されている障害、より好ましくは、本明細書で論じられているシグナル経路によって、引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、さらにより好ましくは、ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されるｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害の治療および／または予防における１つまたは複数の本発明によるジアシルヒドラジン誘導体の使用である。通常、本明細書で論じられている障害は、２つのグループ、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害に分けられる。なお、乾癬(psioarsis）、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害として見なされるものであり、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非過剰増殖性障害として通常は見なされる。なお、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害として見なされるものであり、そのすべてが過剰増殖性障害として通常は見なされる。特に癌細胞の成長、特にｒａｆキナーゼにより媒介される癌細胞の成長は、本発明の標的とする障害である。本発明の対象は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または医薬有効成分としての本発明によるジアシルヒドラジン誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるジアシルヒドラジン誘導体を使用することと、さらに本発明による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療の方法である。本発明の対象は、したがって、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または医薬有効成分としての本発明によるジアシルヒドラジン誘導体と、前記障害の治療および／または予防のための医薬品の製造に本発明によるジアシルヒドラジン誘導体を使用することと、さらに本発明による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体の投与を必要としている患者に投与することを含む前記障害の治療の方法である。
【０３０９】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体を含む医薬組成物である。本発明の対象は、特に、本発明による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体ならびに生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体、および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される、１つまたは複数のさらなる化合物(当発明の化合物以外の)を含む医薬組成物である。
【０３１０】
したがって、本発明の対象は、本発明による１つまたは複数のジアシルヒドラジン誘導体ならびに担体、賦形剤、助剤、アジュバント、および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の化合物(当発明の化合物以外の)を含む医薬組成物を製造するためのプロセスである。
【０３１１】
したがって、過剰増殖性障害の治療における本発明による化合物の使用は、当発明の一つの対象である。
【０３１２】
したがって、過剰増殖性障害の治療のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、当発明の一つの対象である。
【０３１３】
本発明は、式Ｉのジアシルヒドラジン誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および前記医薬組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【０３１４】
化学合成についての実施例
上文および下文において、温度はすべて℃で示す。以下の実施例において、「通常のワークアップ」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相分離をして有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー、分離用ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【０３１５】
１）(４−クロロピリジン−２−カルボン酸)−メチルアミド（２）の合成
【０３１６】
【化１７】
2007515412.tif 000078
【０３１７】
６０ｍｌの塩化チオニルをＮ2雰囲気下で４５℃に加熱し、１．８３ｍｌのジメチルホルムアミドとゆっくり混合する。この溶液に、２０ｇのピリジン−２−カルボン酸を分割して加える。その反応混合物を、さらに４５℃で１５分間攪拌し、その後８０℃で２４時間保つ。その反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を、無水のトルエンで数回ストリップする。この手順により得られた油状物をトルエンに溶解し、０℃に冷却して、メタノールとゆっくり混合し、１時間攪拌する。沈殿した固体を吸引濾過により分離し、トルエンで洗浄し、アセトンから再結晶させる
収量：１５ｇ（４４％）の１、無色の結晶
１３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の１を、２．９８ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の無水の塩化マグネシウムと共にＴＨＦ中に溶解する。５分後、１１０ｍｌのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）を１０分以内で滴下して加える。この懸濁液を室温で２時間攪拌する。その反応混合物を、１２０ｍｌの水および６３ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥する
収量：１０．５ｇ（９８．５％）の２、無色の油状物。
【０３１８】
２）３−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−安息香酸（４）の合成
【０３１９】
【化１８】
2007515412.tif 000079
【０３２０】
５．０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の２および９．７４ｇ（５８．６ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの溶融混合物を、１６０℃で１５時間攪拌する。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルと混合し、２回それぞれ１Ｎの苛性ソーダ溶液と水とで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥する。反応生成物３は、濾過して溶媒を留去すると得られる
収量：５．８０ｇ（５６．５％）の３、褐色がかった油状物
５．８０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の３を、１００ｍｌのエタノールに溶解し、２００ｍｌの１Ｎの苛性ソーダ溶液と混合する。室温で１時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水相のｐＨ値を塩酸でｐＨ４に調整する。沈殿した固体を濾別する
収量：２．８５ｇ（６３．２％）の４、白色の固体。
【０３２１】
３）３−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（５）の合成
【０３２２】
【化１９】
2007515412.tif 000080
【０３２３】
２．８０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の４を、５０ｍｌの１，４−ジオキサンに不活性ガス雰囲気中で溶解し、１．９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノールおよび２．１３ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと混合する。室温で１５時間攪拌した後、沈殿した固体を濾別し、溶媒を留去する。得られた粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製する
収量：３．６０ｇ（７９．２％）の５、黄色っぽい固体。
【０３２４】
４）４−[３−[Ｎ’−(３−ブロモ−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−フェノキシ]−ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミド（６）の合成
【０３２５】
【化２０】
2007515412.tif 000081
【０３２６】
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の５を、２．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンズヒドラジドと混合する。その混合物を５５℃で７２時間攪拌する。真空式遠心分離機を用いて溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／ｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させる
収量：７７．０ｍｇ（７０．７％）の６、ベージュ色の結晶
類似のアリールヒドラジドを、標準操作手順に従って対応するメチルエステルからヒドラジニウムヒドロキシドとの反応によって得ることができる。
【０３２７】
５）４−ピリジン−４−イル−安息香酸ナトリウム塩（７）の合成
【０３２８】
【化２１】
2007515412.tif 000082
【０３２９】
５．０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の４−カルボキシベンゼンボロン酸を、１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５．７ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−ピリジニウムクロリド、１．７２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)および１５０ｍｌの０．５Ｍの炭酸ナトリウム溶液と不活性ガス雰囲気中で混合する。
【０３３０】
その反応混合物を１５時間還流させる。反応を停止後、溶媒を留去し、残留物を水中に懸濁させ、ｐＨ値を塩酸で７に合わせる。最後に沈殿した結晶を濾別する
収量：４．７８ｇ（８８．８％）の７、白色の粉末。
【０３３１】
誘導体７を用いるさらなる合成を、上記のようにして、合成例３）および４）と同じように実施する。
【０３３２】
送達系についての実施例
実施例Ａ：注射剤バイアル
１００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、３ｌの二重蒸留した水中で２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射剤バイアル中に分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各注射剤バイアルは５ｍｇの活性化合物を含む。
【０３３３】
実施例Ｂ：座薬
２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に融解し、型に流し込み放冷する。各座薬は２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０３３４】
実施例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇのベンズアルコニウムクロリドの９４０ｍｌの二重蒸留した水中の溶液を用意する。それをｐＨ６．８に調整し、１ｌにして照射殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
【０３３５】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
【０３３６】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモでんぷん、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように、通例のやり方で圧搾して錠剤を生じさせる。
【０３３７】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして錠剤をプレスし、次に、通例のやり方で、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて被覆する。
【０３３８】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、硬カプセル中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように通例のやり方で分注する。
【０３３９】
実施例Ｈ：アンプル剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物の、６０ｌの二重蒸留した水中の溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
【国際調査報告】
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