(57)【要約】癌、ならびに望ましくない血管形成を伴う、もしくはそれを特徴とする疾患、及び障害の治療、予防、及び／又は管理方法を開示する。具体的な方法は、サリドマイドを単独で、又は第２の活性成分と組み合わせて投与することを包含する。本発明さらに、サリドマイドを投与することを含む、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、又は免疫療法に関連する有害な副作用の軽減、又は回避方法に関する。本発明での使用に適した薬剤組成物、単一の単位剤形、及びキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の癌の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
特定の癌の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上、又は予防上有効な量の第２の活性成分、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、又は免疫療法とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
望ましくない血管形成を伴う疾患の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
望ましくない血管形成を伴う疾患の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上、又は予防上有効な量の第２の活性成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記癌が、脊髄腫瘍、褐色細胞腫、進行悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、局在性もしくは転移性黒色腫、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、脊髄腫瘍、褐色細胞腫、進行悪性疾患、アミロイド症、局在進行性膀胱癌、転移性移行細胞膀胱癌、再発性脳腫瘍、進行性脳腫瘍、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、転移性乳癌、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、局在性もしくは転移性黒色腫、ＩＩＩＢ期非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記疾患、又は障害が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥性角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス、梅毒、脂質変性症、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、マリジナル角質溶解、関節リウマチ、全身性ループス、多発性動脈炎、トラウマ、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、ペリフィゴイド放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性ビトライチス、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スタルガート病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、癌関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、又は５ｑ−症候群である、請求項３、又は４記載の方法。
【請求項８】
前記第２の活性成分が、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、又はその薬理学的に活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはその組合せである、請求項２、又は４記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性成分が、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテア、イリノテカン、ＣＯＸ−２阻害剤、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、又はその薬理学的に活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはその組合せである、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（1. 発明の分野）
本発明は、特定の癌、及びそれだけには限定されないが、サリドマイドの単独投与、もしくはサリドマイド投与と他の治療法との組合せによる、望ましくない血管形成を伴う、もしくはそれを特徴とする疾患を含めた他の疾患の治療、予防、ならびに／又は管理方法に関する。詳細には、本発明は、特定の組合せ、すなわち薬物と他の治療、たとえば従来の治療に不応性である癌を含めた特定の癌を治療するための放射線との「カクテル」の使用を包含する。本発明は、また薬剤組成物、及び投薬レジメンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
（2. 発明の背景）
（２．１  癌、及び他の疾患の病理生物学）
癌は、所定の正常組織由来の異常細胞数の増加、このような異常細胞による隣接組織の侵襲、又はリンパもしくは血液による悪性細胞の所属リンパ節、及び遠位への伝播（転移）を主に特徴とする。臨床データ、及び分子生物学研究により、癌とは、軽微な新生物発生前の変化に始まり、特定の条件下で新形成へと進行し得る多段階プロセスであることが示されている。新生物病変は、特に新生細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下において、クローン状に発達し、侵襲、増殖、転移、及び異種性のより一層高い能力を生じ得る。Roitt, I., Brostoff, J、及びKale, D.の著書（Immunology, 17.1-17.12 (第3版、Mosby、St. Louis, Mo.、1993）。
【０００３】
癌には莫大な種類が存在し、それらは医学文献に詳述されている。例には、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、及び腸管の癌が含まれる。癌の発生率は、一般集団が加齢するにつれて、新しい癌が発現するにつれて、及び感受性のある集団（たとえば、ＡＩＤＳに感染した人や日光に過剰に曝された人）が増大するにつれて、上昇し続けている。癌に罹患している患者を治療するために用いることができる新しい方法、及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
【０００４】
癌の種類の多くが、新しい血管の形成、すなわち血管形成として知られるプロセスに関連している。腫瘍に誘発される血管形成に関与している機構のいくつかが解明されている。これらの機構のうち最も直接的なものは、腫瘍細胞による、血管形成特性を有するサイトカインの分泌である。このようなサイトカインの例には、酸性、及び塩基性線維芽細胞成長因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ならびにＴＮＦ−αが含まれる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生、次いで一部のサイトカイン（たとえばｂ−ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外基質の分解によって、血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）の召集、次いで血管形成サイトカイン（たとえばＴＮＦ−α、ｂＦＧＦ）の放出によっても、間接的に誘導することができる。
【０００５】
様々な他の疾患、及び障害も、望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴としている。たとえば、亢進された、又は制御されていない血管形成は、それだけには限定されないが、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、網膜の血管新生病、ルベオーシス（隅角（angle）の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含めたいくつかの疾患ならびに病状に関連づけられている。このような疾患、及び状態の例には、それだけには限定されないが、糖尿病性網膜症；未熟児網膜症；角膜移植拒絶；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖症；、及び増殖性硝子体網膜症が含まれる。
【０００６】
したがって、血管形成を制御することができる、又はＴＮＦ−αを含めた特定のサイトカインの産生を阻害することができる化合物が、様々な疾患、及び状態の治療、及び予防に有用であるかもしれない。
【０００７】
（２．２  癌の治療方法）
現在の癌の治療は、患者において新生細胞をさせるための手術、化学療法、ホルモン療法、及び／又は放射線療法を含み得る（たとえば、Stockdaleの著書（1998、Medicine、第3巻、Rubenstein、及びFederman編、第12章、セクションIV）参照）。最近では、癌の治療は生物療法、又は免疫療法も含み得る。これらの手法はすべて、患者にとって顕著な不利益をもたらす。たとえば手術は、患者の健康状態が原因で禁忌であるか、患者に許容されないかもしれない。さらに、手術によって新生物組織が完全に除去されないかもしれない。放射線療法は、新生物組織が正常組織よりも放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。また、放射線療法は重篤な副作用を誘発させる場合もしばしばある。ホルモン療法を単独の薬剤として与えることは稀である。ホルモン療法は有効な場合があるが、多くの場合、他の治療によって大多数の癌細胞が除去されたあと、癌の再発を予防、又は遅延させるために用いる。生物療法、及び免疫療法は数が限られており、発疹や腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含めたインフルエンザ様の症状、消化管の問題、又はアレルギー反応などの副作用を生じ得る。
【０００８】
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。癌の化学療法剤の大多数が、直接、又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって間接的にＤＮＡ合成を阻害することによって作用し、ＤＮＡ複製、及びそれに伴う細胞分裂を阻止する。Gilmanらの著書「グッドマン、及びギルマン：治療学の薬学的基礎」、第10版(McGraw Hill、New York)。
【０００９】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの不利点がある。Stockdaleの著書（Medicine、第3巻、Rubenstein、及びFederman編、第12章、セクション10、1998）。ほぼすべての化学療法剤に毒性があり、化学療法は重篤な嘔気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含めた顕著かつ多くの場合危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤を組み合わせて投与した場合でも、多くの腫瘍細胞がそれらの化学療法剤に耐性がある、又は耐性を生じる。実際、治療プロトコルで用いた特定の化学療法剤に耐性がある細胞は、多くの場合他の薬物にも耐性があることが判明し、これは、これらの薬剤が、特定の治療で用いた薬物の機構とは異なる機構によって作用する場合でもそうである。この現象は多面発現性薬物耐性、又は多剤耐性と呼ばれる。薬物耐性が原因で、多くの癌が標準的な化学療法の処置プロトコルに負旺盛であることが判明している。
【００１０】
望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする他の疾患もしくは状態も、治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパイン（hepain）、及びステロイドなどの一部の化合物が、特定の具体的な疾患の治療に有用であることが提案されている。Taylorらの論文（Nature 297:307 (1982)）；Folkmanらの論文（Science 221:719 (1983)）；、及び米国特許第5,001,116号、及び第4,994,443号。サリドマイド、及びその特定の誘導体も、このような疾患、及び状態を治療するために提案されている。D'Amatoの特許（米国特許第5,593,990号、第5,629,327号、第5,712,291号、第6,071,948号、及び第6,114,355号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかし依然として、従来の治療に関連する毒性、及び／又は副作用を軽減もしくは回避すると同時に、癌ならびに他の疾患、及び状態、特に手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法などの標準の治療に不応性である疾患の安全かつ有効に治療、予防、及び管理する方法の顕著な必要性が存在する。
【００１２】
（２．３  サリドマイド）
サリドマイドとは、商品名Thalomid（登録商標）の下で販売されているラセミ化合物であり、化学名はα−（Ｎ−フタルイミド）グルタルイミド、又は２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンである。化合物の構造は以下のとおりである。
【００１３】
【化１】
2007510670.tif 000002
【００１４】
サリドマイドは、当初つわりを治療するために１９５０年代に開発されたが、その催奇形効果が原因で使用が取りやめられた。サリドマイドは、米国で、ハンセン病における癩性結節性紅斑の皮膚症状の急性期治療用に認可されている。医師用卓上参考書、1153-1157 (第57版、2003)。サリドマイドを妊娠女性に投与することにより先天性欠損症が引き起こされる場合があるので、その販売は厳密に管理されている。同上。サリドマイドは、慢性移植片対宿主疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、いくつかの炎症性皮膚疾患、及び炎症性腸疾患などの他の疾患の治療における研究が報告されている。一般に、Koch, H.P.の論文（Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985)）を参照されたい。また、Moller, D.R.らの論文（J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)）；Vasiliauskas, E.A.らの論文（Gastroenterology 117:1278-1287 (1999)）；Ehrenpreis, E.D.らの論文（Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)）も参照されたい。さらに、サリドマイドは、冠状動脈閉塞症、及び脳主幹動脈閉塞症（cerebral occlusion）に関連する虚血／浮球感を治療するために他の薬物と組み合わせることができると主張されている。本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第5,643,915号を参照されたい。
【００１５】
サリドマイドは、不応性多発性骨髄腫、脳、黒色腫、乳房、結腸、中皮腫、及び腎細胞癌など、特定の種類の癌の治療について臨床的に調査されていることが報告されている。たとえば、Singhal, S.らの論文（New England J. Med. 341(21):1565-1571 (1999)）；、及びMarx, G.M.らの論文（Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)）を参照されたい。サリドマイドをドキソルビシンに引き起こされるラットにおける慢性心筋症の発生の予防に用いることができることが、さらに報告されている。Costa, P.T.らの論文（Blood 92(10:補遺1):235b (1998)）。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する他の報告には、多形性膠芽細胞腫の治療においてサリドマイドとカルボプラチンとを組み合わせることが含まれる。McCann, J.の論文（Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)）。また、サリドマイドは星細胞腫を治療する間に制吐剤として用いられていることも報告されている。Zwart, D.の論文（Arzneim.-Forsch. 16(12):1688-1689 (1966)）。
【００１６】
サリドマイドが一部の癌の治療を援助することに一般的な機構が存在するとしても、その性質は依然として不明確である。たとえば、Moreira, A.L.らの論文（J. Expr. Med. 177:1675-1680 (1993)）；McHugh, S.M.らの論文（Clin. Exper. Immunol. 99:160-167 (1995)）；、及びMoller, D.R.らの論文（J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)）を参照されたい。しかし、サリドマイドは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、及びインターロイキン１２（ＩＬ−１２）の産生を抑制することができる抗血管形成剤であることが報告されている。たとえば、Moller, D.R.らの論文（J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)）；Moreira, A.L.らの論文（J. Exp. Med. 177:1675-1680 (1993)）；D'Amatoの特許（米国特許第5,593,990号、第5,629,327号、及び第5,712,291号）ならびにKaplanの特許（米国特許第5,385,901号）を参照されたい。また、インビトロ研究により、サリドマイドは様々な他のタンパク質の産生に影響を与えることが示唆されている。たとえば、McHugh, S.M.らの論文（Clin. Exp. Immunol. 99:160-167 (1995)）を参照されたい。サリドマイドは、上皮、又は内皮の機能、又は増殖に関連する機構にも影響を与え得る。D'Amato M.らの論文（Proc. Natl. Acad. Sci. 91:4082-4085(1994)）。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（3. 発明の要旨）
本発明は、原発性癌、及び転移癌、ならびに従来の化学療法に不応性、又は耐性がある癌を含めた特定の種類の癌の治療、及び予防方法を包含する。これらの方法は、そのような治療、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明は、またそのような管理を必要としている患者に、予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、特定の癌を管理する（たとえば、その再発を予防もしくは延期させる、又は寛解期間を延長する。）方法を包含する。
【００１８】
本発明の特定の方法では、癌を治療、予防、又は管理するために従来用いられている治療と組み合わせてサリドマイドを投与する。このような従来の治療の例には、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、及び免疫療法が含まれる。
本発明は、また望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする癌以外の疾患、及び障害の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、管理、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００１９】
本発明の他の方法では、望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患もしくは障害を治療、予防、又は管理するために従来用いられている治療と組み合わせてサリドマイドを投与する。このような従来の治療の例には、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、及び免疫療法が含まれる。
本発明は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、第２の、すなわち追加の活性薬剤とを含む薬剤組成物、単一の単位剤形、投薬レジメン、及びキットを包含する。第２の活性薬剤には、薬物の特定の組合せ、すなわち「カクテル」が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（4. 発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、癌の治療、管理、又は予防方法であって、そのような治療、又は予防を必要としている患者に、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本実施態様が包含する特定の方法では、サリドマイドを、別の薬物（「第２の活性薬剤」）、又は癌の治療、管理、もしくは予防方法と組み合わせて投与する。第２の活性薬剤には、その例を本明細書中に提供する小分子、及び大分子（たとえばタンパク質や抗体）、ならびに幹細胞が含まれる。サリドマイドの投与と組み合わせて用いることができる方法、又は治療には、それだけには限定されないが、手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、及び癌を治療、予防、又は管理するために現在用いられている他の非薬物系治療が含まれる。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、望ましくない血管形成を特徴とする癌以外の疾患、及び障害の治療、管理、又は予防方法を包含する。このような方法は、治療上、又は予防上有効な量のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２２】
望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害の例には、それだけには限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、網膜の血管新生病、及びルベオーシス（隅角の血管新生）が含まれる。望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害の具体的な例には、それだけには限定されないが、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、癌関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ−症候群が含まれる。
【００２３】
本実施態様が包含する特定の方法では、サリドマイドを、第２の活性薬剤、又は疾患もしくは状態の治療、管理、もしくは予防方法と組み合わせて投与する。第２の活性薬剤には、その例を本明細書中に提供する小分子、及び大分子（たとえばタンパク質や抗体）、ならびに幹細胞が含まれる。サリドマイドの投与と組み合わせて用いることができる方法、又は治療には、それだけには限定されないが、手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、ならびに望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び状態治療、予防、又は管理するために現在用いられている他の非薬物系治療が含まれる。
本発明は、また本明細書中に開示した方法で用いることができる薬剤組成物（たとえば単一の単位剤形）を包含する。特定の薬剤組成物は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、第２の活性薬剤とを含む。
【００２４】
（４．１  本発明の化合物）
本発明で用いる化合物には、サリドマイドのラセミ体、立体異性的に濃縮されている、又は立体異性的に純粋なサリドマイド、ならびにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、及びプロドラッグが含まれる。
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体、及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体、及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００２５】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に濃縮されている」とは、約６０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、好ましくは約７０重量％を超える、より好ましくは約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の、立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に濃縮されている」とは、１つのキラル中心を有する化合物の、立体異性的に濃縮されている 組成物を意味する。
【００２６】
サリドマイドは、購入するか（Celgene Corp.、New Jerseyから）、又は周知の方法に従って調製することができる。たとえば、I. D. Frattaらの論文（Toxicol. Appl. Pharmacol. 7, 268 (1965)）、及びそれ中に開示されている参考文献を参照されたい。鏡像異性的に純粋なサリドマイドは、周知の分割剤、又はキラルカラム、ならびに他の標準の合成有機化学技術を用いて分割することができる。たとえば、Blaschkeの論文（Arzneimittelforschung 29: 1640-1642 (1979)）；Shealyらの論文（Chem. Indus. 1030 (1965)）；、及びCasiniらの論文（Farmaco Ed. Sci. 19:563 (1964)）を参照されたい。
【００２７】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「医薬として許容し得る塩」には、その用語が指す化合物の酸性、又は塩基性部分の塩が含まれる。塩基性部分は様々な無機、及び有機酸と様々な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の調製に用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸である。適切な有機酸には、それだけには限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic）、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はパモン酸（pamoic）（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）酸が含まれる。適切な無機酸には、それだけには限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、又は硝酸が含まれる。アミン部分を含む化合物は、上述した酸に加えて、様々なアミノ酸とも医薬として許容し得る塩を形成することができる。
【００２８】
酸性性質の化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために用いることができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、それだけには限定されないが、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウム塩などの薬理学的に許容される陽イオンを含む塩を形成する塩基である。適切な有機 塩基には、それだけには限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、及びプロカインが含まれる。
【００２９】
化合物、又は化学部分を説明するために本明細書中で使用する用語「誘導体」とは、少なくとも１つの結合の飽和度が変更されている（たとえば単結合が二重結合もしくは三重結合に変更されている）化合物、又は化学部分、あるいは少なくとも１つの水素原子が異なる原子もしくは化学部分で置き換えられている化合物、又は化学部分を意味する。異なる原子、及び化学部分の例には、それだけには限定されないが、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄、ヒドロキシ、メトキシ、アルキル、アミン、アミド、ケトン、及びアルデヒドが含まれる。
【００３０】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、生体条件下（インビトロもしくはインビボ）で加水分解、酸化、又は他の方法で反応してその化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性部分を含むサリドマイドの誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又はＯＮＯ２部分を含むサリドマイドの誘導体が含まれる。
【００３１】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性リン酸塩」とは、１）化合物の生物活性を阻害しないが、取り込み、作用持続時間、もしくは作用開始などインビボにおける有利な特性をその化合物に与えることができる；、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性のある化合物へと変換される、それぞれ化合物のカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、又はリン酸塩を意味する。生加水分解性カルバミン酸塩の例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式、及び芳香族複素環式アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【００３２】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「生加水分解性エステル」とは、１）化合物の生物活性を阻害しないが、取り込み、作用持続時間、もしくは作用開始などインビボにおける有利な特性をその化合物に与えることができる；、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性のある化合物へと変換される、化合物のエステルを意味する。生加水分解性エステルの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。
【００３３】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「生加水分解性アミド」とは、１）化合物の生物活性を阻害しないが、取り込み、作用持続時間、もしくは作用開始などインビボにおける有利な特性をその化合物に与えることができる；、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性のある化合物へと変換される、化合物のアミドを意味する。生加水分解性アミドの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００３４】
（４．２  第２の活性薬剤）
サリドマイドは、本発明の方法、及び組成物中で他の薬理学的に活性のある化合物（「第２の活性薬剤」）と組み合わせることができる。特定の組合せが、特定の種類の癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする特定の疾患、及び状態の治療において相乗的に働くと考えられている。サリドマイドはまた、特定の第２の活性薬剤に関連する有害作用を緩和させるように働くことができ、一部の第２の活性薬剤は、サリドマイドに関連する有害作用を緩和させるために用いることができる。
１つもしくは複数の第２の活性成分、又は薬剤を、本発明の方法、及び組成物中で、サリドマイドと共に用いることができる。第２の活性薬剤は、大分子（たとえばタンパク質）、又は小分子（たとえば合成の無機、有機金属、もしくは有機分子）であることができる。
【００３５】
大分子活性薬剤の例には、それだけには限定されないが、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル、及びポリクローナル抗体が含まれる。活性薬剤の具体的な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（たとえばＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（たとえばＳＡＨＡ、及びＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（たとえば１７−ＡＡＧなど）；インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（たとえばＰＴＫ７８７など）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ（acyltransrerase）阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（たとえばゲフィチニブ、及びエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（たとえばトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、及びペルツズマブ（Omnitarg（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（たとえばベバシズマブ（Avastin（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（たとえばｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、SU5416、及びptk787/zk222584など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（たとえばワートマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（たとえばＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクローナル抗体（たとえばリツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、エドレコロマブ（Panorex（登録商標））、及びＧ２５０など）；ならびに抗ＴＮＦ−α抗体が含まれる。
【００３６】
典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在するタンパク質、又は人工的に作製したタンパク質などの生体分子である。本発明で特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞、及び免疫学的に活性のある造細胞（poietic cell）の生存ならびに／又は増殖をインビトロもしくはインビボで刺激するタンパク質が含まれる。他のものは、分化が決定した（committed）赤血球前駆体の、細胞内のインビトロ、又はインビボでの分裂、及び分化を刺激する。具体的なタンパク質には、それだけには限定されないが、ＩＬ−２（組換えＩＬ−１１（「ｒＩＬ２」）、及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが含まれる。
【００３７】
本発明の方法、及び組成物で用いることができる特定のタンパク質には、それだけには限定されないが、米国で商品名Neupogen（登録商標）（Amgen、Thousand Oaks, CA）の下で販売されているフィルグラスチム；米国で商品名Leukine（登録商標）（Immunex、Seattle, WA）の下で販売されているサルグラモスチム；、及び米国で商品名 Epogen（登録商標）（Amgen、Thousand Oaks, CA）の下で販売されている組換えＥＰＯが含まれる。
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型、及び変異型は、すべて本明細書中に参照として組み込まれている米国特許第5,391,485号；第5,393,870号；、及び第5,229,496号に記載のように調製することができる。Ｇ−ＣＳＦの組換え型、及び変異型は、すべて本明細書中に参照として組み込まれている米国特許第4,810,643号；第4,999,291号；第5,528,823号；、及び第5,580,755号に記載のように調製することができる。
【００３８】
本発明は、ネイティブタンパク質、天然に存在するタンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含する。本発明は、さらにそれが基づいているタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで示す、天然に存在するタンパク質の突然変異体、及び誘導体（たとえば修飾された形）も包含する。突然変異体の例には、それだけには限定されないが、天然に存在する形のタンパク質中の対応する残基とは異なるアミノ酸残基を１つ、又は複数有するタンパク質が含まれる。また、用語「突然変異体」には、その天然に存在する形には通常存在する炭水化物部分を欠くタンパク質（たとえばグリコシル化されていない形）が包含される。誘導体の例には、それだけには限定されないが、ｐｅｇ化誘導体、及びＩｇＧ１、又はＩｇＧ３を目的タンパク質もしくは目的タンパク質の活性部分に融合させることによって形成したタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。たとえば、Penichet, M.L.、及びMorrison, S.L.の論文（J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)）を参照されたい。
【００３９】
大分子活性薬剤は抗癌ワクチンの形で投与し得る。たとえば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、又はその分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、薬剤組成物、ならびにキットで用いることができる。たとえば、Emens, L.A.らの論文（Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)）を参照されたい。
本発明の一実施態様では、大分子活性薬剤は、サリドマイドの投与に関連する有害作用を軽減させる、排除する、又は予防する予防する。治療を開始した疾患、又は障害に応じて、有害作用には、それだけには限定されないが、眠気、及び傾眠、眩暈、及び起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症から生じる感染症、ＨＩＶウイルス量の増加、徐脈、スティーブンス−ジョンソン症候群、及び中毒性表皮壊死症、ならびに発作（たとえば痙攣大発作）が含まれることができる。具体的な有害作用は好中球減少症である。
【００４０】
小分子である第２の活性薬剤も、サリドマイドの投与に関連する有害作用を緩和させるために用いることができる。しかし、一部の大分子と同様に、その多くは、サリドマイドと共に（たとえばその前に、後に、又はそれと同時に）投与した場合に相乗効果をもたらすことができると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例には、それだけには限定されないが、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれる。
【００４１】
抗癌剤の例には、それだけには限定されないが、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナール ナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；アクチノマイシンＣ；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；アクチノマイシンＤ；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロメート（enpromate）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン（fosquidone）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン（ilmofosine）；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン（mitogillin）；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（prednimustine）；塩��プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテア；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンエピジン（vinepidine）；硫酸ビングリシネート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；、及び塩酸ゾルビシン（zorubicin）が含まれる。
【００４２】
他の抗癌薬には、それだけには限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス（amidox）；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク質−１；前立腺癌抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタシン２；アキシナスタシン３；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（balanol）；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン（alethine）；βクラマイシン（betaclamycin）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルリン（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン（crambescidin）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン（cryptophycin）８；クリプトファイシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（cycloplatam）；サイペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニン（dehydrodidemnin）Ｂ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニン（didemnin）Ｂ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール（dihydrotaxol）；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；���ストラムスチン類似体；エストロゲン作用剤；エストロゲン拮抗剤；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン（fluasterone）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン（texaphyrin）；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブ（たとえばGleevec（登録商標））、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作用剤；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポミアノール；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（kahalalide）Ｆ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸；レプトールスタチン（leptolstatin）；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン性エルビタックス；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア（myobacterium）細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド（pycaperoxide）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニツルリン（nitrullyn）；オブリマーセン（Genasense（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリス���ン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類プロテインキナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノン（rubiginone）Ｂ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；スチピアミド（stipismide）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；過剰活性性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomene）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体作用剤；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニ���ックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリン（variolin）Ｂ；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルジン（verdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；、及びジノスタチン スチマラマーが含まれる。
【００４３】
他の第２の活性薬剤には、それだけには限定されないが、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）、アンドロゲン、パミドロン酸、D1/3-MAGE3ペプチドワクチン、NY-ESO-1/ISCOMATRIXワクチン、プロテアソーム阻害剤ＰＳ−３４１、エタネルセプト、メスナ、ボルテゾミブ、アザシチジン、及び糖質コルチコイドが含まれる。
【００４４】
具体的な第２の活性薬剤には、それだけには限定されないが、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導剤（たとえばＴＲＡＩＬなど）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル（gliadel）、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテア、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ｐｅｇ化インターフェロンα（たとえばPEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーマルダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（doxetaxol）、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート（palmitronate）、バイアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれる。
【００４５】
（４．３  治療、及び予防方法）
本発明の方法は、様々な種類の癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害の治療、予防、及び／又は管理方法を包含する。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「治療する」とは、特定の疾患もしくは障害の症状が発症した後に本発明の化合物、又は他の追加の活性薬剤を投与することをいう。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「予防する」とは、症状が発症する前に、特に癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする他の疾患、及び障害の危険性がある患者に投与することをいう。用語「予防」には、特定の疾患、又は障害の症状の阻害も含まれる。癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害の家族歴を有する患者が、予防レジメンの好ましい候補である。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「管理する」は、特定の疾患もしくは障害に罹患していた患者においてその再発を予防すること、及び／又はその疾患もしくは障害に罹患していた患者が寛解中である期間を延長させることを包含する。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「癌」には、それだけには限定されないが、固形腫瘍、及び血液伝播腫瘍が含まれる。用語「癌」とは、それだけには限定されないが、膀胱、骨、又は血液、脳、乳房、子宮頚部、胸部、結腸、エンドロメトリウム（endrometrium）、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、及び子宮の癌を含めた、皮膚組織、器官、血液、ならびに血管の疾患をいう。具体的な癌には、それだけには限定されないが、脊髄腫瘍、褐色細胞腫、進行悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性ギオルマ（giolma）、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（karotype）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、局在性、又は転移性黒色腫（それだけには限定されないが、眼球黒色腫を含めた任意の種類のもの）、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ（scelroderma）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれる。具体的な実施態様では、癌は転移性である。別の実施態様では、癌は不応性であるか、又は化学療法もしくは放射線に耐性がある。
【００４７】
癌以外の疾患、及び状態をいうために本明細書中で使用する用語「望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患もしくは障害」、「望ましくない血管形成に関連する疾患、又は障害」、及び「望ましくない血管形成を特徴とする疾患、又は障害」とは、望ましくない、所望しないもしくは非制御の血管形成によって引き起こされる、それに媒介される、又はそれを伴う疾患、障害、及び状態をいい、それだけには限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、及び網膜の血管新生病が含まれる。
【００４８】
このような望ましくない血管形成に関連する疾患、又は障害の例には、それだけには限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥性角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス（phylectenulosis）、梅毒、脂質変性症、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、マリジナル（mariginal）角質溶解、関節リウマチ、全身性ループス、多発性動脈炎、トラウマ、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、ペリフィゴイド（periphigoid）放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性ビトライチス（vitritis）、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スタルガート（Stargarts）病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコダイシス（sarcodisis）、硬化症、ソリアチス（soriatis）、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆汁スローシス（srosis）、特発性肺繊維症、アルコール性肝炎、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、癌関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、５ｑ−症候群、及びネコ科動物免疫不全ウイルス、ウマ科動物感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルス、又はレンチウイルスによって引き起こされる獣医学的障害が含まれる。
【００４９】
本発明の具体的な実施態様では、望ましくない血管形成に関連する疾患、又は障害には、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、心筋梗塞、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、リウマチ様脊椎炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、炎症性−腸疾患、多発性硬化症、全身性ループスエリトレマトーサス（erythrematosus）、ハンセン病における癩性結節性紅斑、放射線障害、喘息、過酸素症肺胞傷害、マラリア、マイコバクテリア感染、及びＨＩＶにより生じる日和見感染症は含まれない。
【００５０】
本発明は、以前に癌、あるいは望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患もしくは障害を治療したが、標準の治療に非応答性である患者、ならびに以前に治療したことがない患者の治療方法を包含する。一部の疾患、又は障害は特定の年齢グループでより一般的であるが、本発明は、患者の年齢にかかわらない患者の治療方法も包含する。本発明は、さらに問題の疾患、又は状態を治療する試みで手術を受けた患者、ならびに手術を受けていない患者の治療方法を包含する。癌、ならびに望ましくない血管形成を特徴とする疾患、及び障害に罹患している患者の臨床症状は不均一であり、かつ臨床転帰が様々なであるので、患者に与える治療はその予後診断に応じて変化し得る。熟練した臨床家は、癌、及び他の疾患、又は障害に罹患している個々の患者を治療するために有効に用いることができる具体的な第２の薬剤、手術の種類、ならびに非薬物系の標準の治療の種類を、必要以上の実験を行わずに容易に決定することができるであろう。
【００５１】
本発明が包含する方法は、投与すること １つあるいは複数のサリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、癌、又は望ましくない血管形成に媒介される疾患もしくは障害に罹患している、あるいは罹患する可能性がある患者（たとえばヒト）を含む。
本発明の一実施態様では、サリドマイドは、毎日約５０〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約５０〜８００ｍｇの量で経口投与する。好ましい実施態様では、サリドマイドの所要量は約２００ｍｇ〜約８００ｍｇである。
【００５２】
具体的な実施態様では、サリドマイドを、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ／日の量で、再発性多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。別の具体的な実施態様では、サリドマイドを、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で、固形腫瘍を有する患者に投与する。特定の実施態様では、サリドマイドを、神経膠腫に罹患している患者に投与する。
具体的な実施態様では、サリドマイドを、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ／日の量で、又は隔日に、それだけには限定されないが、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、癌関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ−症候群を含めた望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患もしくは障害に罹患している患者に投与する。
【００５３】
（４．３．１  併用療法）
本発明の具体的な方法は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、１つもしくは複数の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ／又は放射線療法、輸血、もしくは手術と組み合わせて投与することを含む。第２の活性薬剤の例は本明細書中に開示されている（たとえばセクション４．２を参照）。
サリドマイド、及び第２の活性薬剤の患者への投与は、同時に、又は逐次的に、同一の、又は異なる投与経路によって行うことができる。特定の活性薬剤に用いた特定の投与経路が適切であるかどうかは、活性薬剤自体（たとえば、血流に入るまで分解せずに経口投与することができるかどうか）、及び治療する疾患に依存する。サリドマイドの好ましい投与経路は経口である。本発明の第２の活性薬剤、又は成分の好ましい投与経路は当業者に周知である。たとえば、医師用卓上参考書、1755-1760 (第56版、2002)を参照されたい。
【００５４】
本発明の一実施態様では、第２の活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量を１日１回、又は２回、静脈内、又は皮下投与する。第２の活性薬剤の具体的な量は、用いた具体的な薬剤、治療、又は管理する疾患の種類、疾患の重篤度、及び段階、ならびにサリドマイドの量、及び患者に同時に投与した任意選択の追加の活性薬剤があればその量に依存する。特定の実施態様では、第２の活性薬剤は、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、タキソテア、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、又はその組合せである。
【００５５】
特定の実施態様では、第２の活性薬剤はトポイソメラーゼ阻害剤（たとえばイリノテカン）ではない。特定の実施態様では、第２の活性薬剤はテモゾマイドではない。
特定の実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、又はＥＰＯを、約５日間かけた４、又は６週間のサイクルで、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日の量、好ましくは約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の量、より好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の量、最も好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の量で皮下投与する。特定の実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量を２時間かけて静脈内投与するか、又は約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日を皮下投与し得る。具体的な実施態様では、Ｇ−ＣＳＦを、最初は約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与し得、全顆粒球数の上昇に応じて調節することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持量は、約３００（より小さい患者）、又は４８０ｍｃｇの量を皮下投与し得る。特定の実施態様では、ＥＰＯを１０，０００単位の量で週に３回皮下投与し得る。
【００５６】
別の実施態様では、サリドマイドを約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ／日の量で、及びダカルバジンを約２００〜１，０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、転移性黒色腫に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、サリドマイドを、その疾患がダカルバジン、ＩＬ−２、又はＩＦＮを用いた治療で進行した、転移性黒色腫に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、サリドマイドを、デキサメタゾンと組み合わせて、再発性、又は不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、メルファラン、及びデキサメタゾンと共に、アミロイド症に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、サリドマイド、及びステロイドを、アミロイド症に罹患している患者に投与することができる。
【００５７】
別の実施態様では、サリドマイドを、ゲムシタビン、及びシスプラチンと共に、局在進行性、又は転移性の移行細胞膀胱癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、以下の第２の活性成分と組み合わせて投与する：再発性もしくは進行性の脳腫瘍、又は再発性神経芽細胞腫に罹患している小児患者にはテモゾマイド；再発性、又は進行性のＣＮＳ癌にはセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性もしくは進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、又は新しく診断された多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはテモダール；再発性膠芽細胞腫に罹患している患者にはイリノテカン；脳幹神経膠腫に罹患している小児患者にはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫に罹患している小児患者にはプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新しく診断された、又は再発性の多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはシクロホスファミド；ハイグレード再発性悪性神経膠腫にはGliadel（登録商標）；未分化星細胞腫にはテモゾマイド、及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽細胞腫、未分化星細胞腫、又は未分化乏突起神経膠腫にはトポテカン。
【００５８】
別の実施態様では、サリドマイドを、メトトレキサート、及びシクロホスファミドと共に、転移性乳癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、テモゾマイドと共に、神経内分泌腫瘍に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ゲムシタビンと共に、再発性、又は転移性の頭部、又は頚部癌に罹患している患者に投与する。別の実施態様では、サリドマイドを、ゲムシタビンと共に、膵臓癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、Arisa（登録商標）、タキソール、及び／又はタキソテアと組み合わせて、結腸癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、カペシタビンと共に、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者、あるいは結腸もしくは直腸腺癌の最初の治療が失敗した、又は成果が乏しかった患者に投与する。
【００５９】
別の実施態様では、サリドマイドを、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌に罹患している患者、又は転移性結腸直腸癌を以前に治療したことがある患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、カペシタビン、ゼローダ、及び／又はＣＰＴ−１１と組み合わせて、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、カペシタビン、及びイリノテカンと共に、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者、又は切除不能もしくは転移性の結腸直腸癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、単独で、又はインターフェロンαもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能、又は転移性の肝細胞癌に罹患している患者に；あるいはシスプラチン、及びチオテパと共に、原発性、又は転移性の肝臓癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ｐｅｇ化インターフェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫に罹患している患者に投与する。
【００６０】
別の実施態様では、サリドマイドを、フルダラビン、カルボプラチン、及び／又はトポテカンと組み合わせて、不応性もしくは再発性、又はハイリスクの急性骨髄性白血病に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、リポソーマルダウノルビシン、トポテカン、及び／又はシタラビンと組み合わせて、望ましくないカロタイプ急性骨髄芽球性白血病に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ゲムシタビン、及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施態様では、サリドマイドを、カルボプラチン、及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施態様では、サリドマイドを、ドキセタキソールと共に、非小細胞肺癌に罹患しており、以前にカルボ／ＶＰ１６、及び放射線療法で治療したことがある患者に投与する。
【００６１】
別の実施態様では、サリドマイドを、カルボプラチン、及び／もしくはタキソテアと組み合わせて、又はカルボプラチン、パシリタキセル（pacilitaxel）、及び／もしくは胸部放射線療法と組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、サリドマイドを、タキソテアと組み合わせて、ＩＩＩＢ期、又はＩＶ期の非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、オブリマーセン（Genasense（登録商標））と組み合わせて、小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【００６２】
別の実施態様では、サリドマイドを、単独で、あるいはビンブラスチン、又はフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、それだけには限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は再発性もしくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含めた様々な種類のリンパ腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、タキソテア、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／又はダカルバジンと組み合わせて、様々な種類、又は段階の黒色腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、単独で、又はビノレルビンと組み合わせて、胸膜移植を伴うＩＩＩＢ期の非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【００６３】
別の実施態様では、サリドマイドを、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート（palmidronate）、プレドニソン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、又はその組合せと組み合わせて、様々な種類、又は段階の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、ビンクリスチン、及び／又はデキサメタゾン（Decadron（登録商標））と組み合わせて、再発性、又は不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
【００６４】
別の実施態様では、サリドマイドを、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、又はその組合せと組み合わせて、腹膜癌、漿液性乳頭癌、不応性卵巣癌、又は再発性卵巣癌などの様々な種類、又は段階の卵巣癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテア、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Emcyt、又はその組合せと組み合わせて、様々な種類、又は段階の前立腺癌に罹患している患者に投与する。
【００６５】
別の実施態様では、サリドマイドを、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Celebrex（登録商標）、又はその組合せと組み合わせて、様々な種類、又は段階の腎細胞癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、ＩＦＮ、Celebrex（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、及び／又はスリンダクと組み合わせて、様々な種類、又は段階の婦人科、子宮、又は軟組織の肉腫癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン（apecitabine）、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて、様々な種類、又は段階の固形腫瘍に罹患している患者に投与する。
【００６６】
別の実施態様では、サリドマイドを、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はその組合せと組み合わせて、セルロデルマ（scelroderma）、又は皮膚血管炎に罹患している患者に投与する。
本発明は、また患者（たとえばヒト）にサリドマイド、又はその医薬として許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、安全かつ有効に患者に投与することができる抗癌薬、又は抗癌剤の容量を増加させる方法を包含する。この方法によって利益を得ることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸管、結腸、心臓、膵臓、副腎の、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸の特定の癌、又はその組合せを治療するための抗癌薬に関連する有害作用を患う可能性がある患者である。サリドマイドを投与することにより、そうしなければ抗癌薬の量を制限してしまうほどの重篤度の有害作用が緩和、又は軽減される。
【００６７】
一実施態様では、サリドマイドを、毎日約５０〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約８００ｍｇの量で、抗癌薬を患者に投与することに関連する有害作用が発生する前に、その間に、又はその後に、経口投与することができる。特定の実施態様では、サリドマイドは、それだけには限定されないが好中球減少症、又は血小板減少症などの抗癌薬に関連する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、又はＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与する。
一実施態様では、サリドマイドを、それだけには限定されないが、抗癌薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン、抗生物質、及びステロイドを含めた追加の活性成分と組み合わせて、望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害に罹患している患者に投与することができる。
【００６８】
別の実施態様では、本発明は、癌の治療、予防、及び／又は管理方法であって、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、又は癌を治療、予防もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系治療を含めた従来の治療と共に（たとえばその前、その間、又はその後に）投与することを含む方法を包含する。サリドマイドと従来の治療とを組み合わせて用いることにより、特定の患者において予想外に有効な独特の治療レジメンが提供され得る。理論に限定されずに、サリドマイドは、従来の治療と同時に与えた場合に相加、又は相乗効果をもたらし得ると考えられている。
【００６９】
別の実施態様では、本発明は、望ましくない血管形成に関連する、又はそれを特徴とする疾患、及び障害の治療、予防、及び／又は管理方法であって、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、又は望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患、及び障害を治療、予防もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系治療を含めた従来の治療と共に（たとえばその前、その間、又はその後に）投与することを含む方法を包含する。サリドマイドと従来の治療とを組み合わせて用いることにより、特定の患者において予想外に有効な独特の治療レジメンが提供され得る。理論に限定されずに、サリドマイドは、従来の治療と同時に与えた場合に、相加、又は相乗効果をもたらし得ると考えられている。
【００７０】
本明細書中の別の箇所に記述したように、本発明は、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、及び免疫療法を含めた従来の治療に関連する有害もしくは望ましくない効果の軽減、治療、及び／又は予防方法を包含する。サリドマイド、及び他の活性成分は、従来の治療に関連する有害作用が発生する前に、その間に、又はその後に、患者に投与することができる。
一実施態様では、サリドマイドは、毎日約５０〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約８００ｍｇの量で、単独で、又は本明細書中に開示した第２の活性薬剤（たとえばセクション４．２を参照）と組み合わせて、従来の治療を用いる前に、その間に、又はその後に経口投与することができる。
本方法の具体的な実施態様では、サリドマイド、及びドキセタキソールを、非小細胞肺癌に罹患しており、以前にカルボ／ＶＰ１６、及び放射線療法で治療したことがある患者に投与する。
【００７１】
（４．３．２  移植治療との使用）
本発明の化合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を軽減させるために用いることができる。したがって、本発明は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、移植治療と共に投与することを含む、癌の治療、予防、及び／又は管理方法を包含する。
当業者には知られているように、癌の治療は多くの場合、疾患の段階、及び機構に基づいている。たとえば、癌の特定の段階において回避不能な白血病性形質転換が発生するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄の移植が必要となり得る。サリドマイドと移植治療とを組み合わせて用いることにより、独特かつ予想外の相乗作用がもたらされる。具体的には、サリドマイドは、癌に罹患している患者に移植治療と同時に与えた場合に、相加、又は相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を示す。
【００７２】
サリドマイドは、移植治療と組み合わせて作用し、移植の侵襲性手順に関連する合併症、及びＧＶＨＤの危険性を軽減させることができる。本発明は、癌の治療、予防、及び／又は管理方法であって、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間、又はその後に患者（たとえばヒト）を投与することを含む方法を包含する。本発明の方法での使用に適した幹細胞の例は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれているR. Haririらの特許（2003年4月11日出願の米国特許出願第10/411,655号）に開示されている。
【００７３】
別の実施態様では、本発明は、望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患、及び障害の治療、予防ならびに／又は管理方法であって、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間、又はその後に患者（たとえばヒト）に投与することを含む方法を包含する。
本方法の一実施態様では、サリドマイドを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己末梢血前駆細胞を移植する前に、その間、又はその後に投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、再発性多発性骨髄腫に罹患している患者に、幹細胞を移植した後に投与する。
別の実施態様では、サリドマイド、及びプレドニソンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己幹細胞を移植した後に、維持療法として投与する 。
【００７４】
別の実施態様では、サリドマイド、及びデキサメタゾンを、危険性の低い移植後経過のために、多発性骨髄腫に罹患している患者に、救済療法として投与する。
別の実施態様では、サリドマイド、及びデキサメタゾンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己骨髄を移植した後に、維持療法として投与する。
別の実施態様では、サリドマイドを、化学療法に応答性の多発性骨髄腫に罹患している患者に、高用量のメルファランを投与し、かつ自己幹細胞を移植した後に投与する。
別の実施態様では、サリドマイド、及びPEG INTRO-Aを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己ＣＤ３４で選択した末梢血幹細胞を移植した後に、維持療法として投与する。
別の実施態様では、抗血管形成を評価するために、サリドマイドを、移植後の地固め療法化学療法と共に、新しく診断された多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、サリドマイド、及びデキサメタゾンを、多発性骨髄腫に罹患している６５歳以上の患者を高用量のメルファランを用いて治療し、かつ末梢血幹細胞を移植した後に、ＤＣＥＰ地固め療法後の維持療法として投与する。
【００７５】
４．３．３  サイクリング療法
特定の実施態様では、本発明の予防剤、又は治療剤を患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、活性薬剤を一定期間の間投与し、次いで一定期間の間休止すること、及びこの逐次的な投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つもしくは治療に対する耐性の発生を軽減させるか、治療の１つの副作用を回避もしくは軽減させか、かつ／又は治療の有効性を向上させることができる。
【００７６】
したがって、本発明の具体的な一実施態様では、毎日単一、又は分割した用量で、４〜６週間のサイクルで、約１週間、又は２週間の休止期間を用いて、サリドマイドを投与する。本発明ではさらに、投薬サイクルの頻度、数、及び長さを増やすことができる。したがって、本発明の別の具体的な実施態様は、単独で通常投与するよりも多いサイクル数でサリドマイドを投与することを包含する。本発明のさらに別の具体的な実施態様では、第２の活性成分を一緒に投与しない患者において通常は用量規制毒性を引き起こすようなサイクル数よりも多いサイクル数で、サリドマイドを投与する。
【００７７】
一実施態様では、３、又は４週間の間サリドマイドを毎日かつ連続的に投与し、次いで１、又は２週間の休止を行う。特定の実施態様では、サリドマイドを、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ／日の量で３〜４週間の間投与し、次いで１週間、又は２週間の休止を行う、４、又は６週間のサイクルで投与する。
本発明の一実施態様では、サリドマイド、及び第２の活性成分は経口投与する。サリドマイドの投与は第２の活性成分の３０〜６０分間前に行い、４〜６週間のサイクルで行う。本発明の別の実施態様では、サリドマイドと第２の活性成分との組合せを、各サイクルで約９０分間かけて、静脈点滴によって投与する。典型的には、患者にコンビナトリアル治療を投与するサイクル数は約１〜約２４サイクルであり、より典型的には約２〜約１６サイクル、でありさらにより典型的には約４〜約３サイクルである。
【００７８】
（４．４  薬剤組成物、及び剤形）
薬剤組成物は、個別の、単一の単位剤形の調製に用いることができる。本発明の薬剤組成物、及び剤形は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本発明の薬剤組成物、及び剤形は、１つ、又は複数の賦形剤をさらに含むことができる。
本発明の薬剤組成物、及び剤形は、１つ、又は複数の追加の活性成分も含むことができる。したがって、本発明の薬剤組成物、及び剤形は、本明細書中に開示した活性成分（たとえばサリドマイド、及び第２の活性薬剤）を含む。任意選択の第２の、すなわち追加の活性成分の例は、本明細書中に開示されている（たとえばセクション４．２を参照）。
【００７９】
本発明の単一の単位剤形は、患者への経口投与、経粘膜投与（たとえば経鼻、舌下、経膣、頬側、もしくは直腸）、非経口投与（たとえば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内）、局所投与（たとえば点眼薬もしくは他の眼用調製物）、経真皮（transdermal）投与、又は経皮膚（transcutaneous）投与に適している。剤形の例には、それだけには限定されないが、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐薬；散剤；エアロゾル（たとえば経鼻スプレー、又は吸入器）；ゲル；懸濁液（たとえば水性もしくは非水性の液体懸濁液、水中油乳剤、又は油中水液体乳剤）、液剤、及びエリキシルを含めた、患者への経口、又は経粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；局所投与に適した点眼薬、又は他の眼用調製物；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができ無菌的固体（たとえば結晶性、又は非結晶質固体）が含まれる。
【００８０】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、典型的にはその使用に応じて変化する。たとえば、疾患の急性期治療で用いる剤形は、同じ疾患の慢性治療で用いる剤形よりも、活性成分の１つ、又は複数をより大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患の治療で用いる経口剤形よりも、活性成分の１つ、又は複数をより少ない量で含み得る。これら、及び本発明が包含する具体的な剤形が互いに異なる他の様式は、当業者には容易に明らかであろう。たとえば、「レミントン製薬学」、第18版、Mack Publishing、Easton PA (1990)を参照されたい。
【００８１】
典型的な薬剤組成物、及び剤形は、１つ、又は複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は製薬分野の技術者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書中に提供する。特定の賦形剤が薬剤組成物、又は剤形へ取り込ませるのに適しているかどうかは、それだけには限定されないが、剤形を患者に投与する方法を含めた、当分野で周知の様々な要素に依存する。たとえば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤が適切であるかどうかは、剤形の特定の活性成分にも依存し得る。たとえば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、又は水に曝された場合に加速され得る。一次、又は二次アミンを含む活性成分は、特にこのような加速された分解を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース他の単糖もしくは二糖を僅かにしか含まないか、又は含まない薬剤組成物、及び剤形を包含する。本明細書中で使用する用語「ラクトースを含まない」とは、ラクトースが存在する場合でも、その量が活性成分の分解速度を実質上増加させるのに不十分であることを意味する。
【００８２】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当分野で周知であり、かつたとえば米国薬局方（U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)）に記載の賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を、製薬上適合性があり、かつ製薬上許容される量で含む。好ましいラクトースを含まない剤形は、活性成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００８３】
水は一部の化合物の分解を促進することができるので、本発明はさらに活性成分を含む無水の薬剤組成物、及び剤形を包含する。たとえば、水（たとえば５％）を加えることは、配合物の経時的な貯蔵寿命、又は安定性などの特徴を決定するための長期貯蔵のシミュレーション手段として、製薬分野で広く認められている。たとえば、Jens T. Carstensenの著書「薬物安定性：原理、及び慣行」、第2版、Marcel Dekker、NY, NY、1995、379-80頁を参照されたい。実際には、水、及び熱が一部の化合物の分解を加速する。したがって、製造、取扱い、梱包、貯蔵、輸送、及び配合物の使用中に一般に水分、及び／又は湿度に接触するので、配合物に対する水の作用は非常に顕著である可能性がある。
【００８４】
本発明の無水の薬剤組成物、及び剤形は、無水、又は低含水量の成分を用いて、低水分、又は低湿度条件で調製することができる。ラクトース、及び一次、又は二次アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬剤組成物ならびに剤形は、製造、梱包、及び／又は貯蔵中に相当の水分、及び／又は湿度との接触が予測される場合は、無水であることが好ましい。
【００８５】
無水の薬剤組成物は、その無水性質が維持されるように調製、及び貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は、適切な配合キットに含めることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて梱包することが好ましい。適切な梱包材の例には、それだけには限定されないが、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップ包装が含まれる。
本発明は、さらに活性成分が分解する速度を低下させる１つ、又は複数の化合物を含む薬剤組成物、及び剤形を包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物には、それだけには限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれる。
【００８６】
賦形剤の量、及び種類と同様に、剤形中の活性薬剤の量、及び具体的な種類は、それだけには限定されないが、患者に投与する経路などの要素に応じて変化し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを約３０〜約２，０００ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、約５０、１００、２００、３００、又は４００ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、第２の活性薬剤を約１〜約３，５００ｍｇ、約５〜約２，５００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇ、又は約２５〜約２５０ｍｇの量で含む。もちろん、第２の活性薬剤の具体的な量は、用いた特定の薬剤、治療、又は管理する疾患の種類、ならびにサリドマイド、及び患者に同時に投与した任意選択の追加の活性薬剤があればその量に依存する。
【００８７】
４．４．１  経口剤形
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、錠剤（たとえば咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（たとえば味付シロップ）などの個別の剤形として提供することができる。このような剤形は事前に決定した量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製し得る。一般に、「レミントン製薬学」、第18版、Mack Publishing、Easton PA (1990)を参照されたい。
【００８８】
本発明の典型的な経口剤形は、活性成分を少なくとも１つの賦形剤と従来の製薬化合技術に従って密接混合することによって調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製物の形態に応じて様々な形態をとることができる。たとえば、経口液体剤形、又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、それだけには限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、及び着色料が含まれる。固体経口剤形（たとえば散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に適した賦形剤の例、それだけには限定されないが、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【００８９】
錠剤、及びカプセルは投与が容易であるので、これらが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体賦形剤を用いる。所望する場合は、標準の水性、又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。このような剤形は、製薬方法のうち任意のものによって調製することができる。一般に、薬剤組成物、及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一かつ密接に混合し、その後、必要な場合は生成物を所望の体裁（presentation）に形作ることによって調製する。
【００９０】
たとえば、錠剤は圧縮、又は成型によって調製することができる。圧縮錠は、任意選択で賦形剤と混合した粉末、又は顆粒などの易流動性の形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【００９１】
本発明の経口剤形で用いることができる賦形剤の例には、それだけには限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれる。薬剤組成物、及び剤形での使用に適した結合剤には、それだけには限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアルゴムなどの天然、及び合成ゴム、セルロース、及びその誘導体（たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば第２２０８号、第２９０６号、第２９１０号）、結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００９２】
結晶セルロースの適切な形態には、それだけには限定されないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質（FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook,PAから入手可能）、及びそれらの混合物が含まれる。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。適切な無水もしくは低水分の賦形剤、又は添加剤には、AVICEL-PH-103（商標）、及びStarch 1500LMが含まれる。
【００９３】
本明細書中に開示した薬剤組成物、及び剤形での使用に適した充填剤の例には、それだけには限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（たとえば顆粒、又は粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が含まれる。本発明の薬剤組成物中の結合剤、又は充填剤は、典型的には薬剤組成物、又は剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【００９４】
崩壊剤は、水性環境に曝された際に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中で用いる。崩壊剤を多く含みすぎる錠剤は貯蔵中に崩壊することがあり、一方、含む量が少なすぎる錠剤は所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、多すぎたり少なすぎたりして活性成分の放出を不利に変更しない、十分な量の崩壊剤を、本発明の固体経口剤形の形成に用いるべきである。用いる崩壊剤の量は配合物の種類に基づいて変化し、当業者には容易に認識されるであろう。典型的な薬剤組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
【００９５】
本発明の薬剤組成物、及び剤形で用いることができる崩壊剤には、それだけには限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ、又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が含まれる。
【００９６】
本発明の薬剤組成物、及び剤形で用いることができる潤滑剤には、それだけには限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（たとえばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリエート（laureate）、寒天、及びそれらの混合物が含まれる。さらなる潤滑剤には、たとえば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、W.R.Grace Co.、Baltimore,MDが製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co.、Plano,TXが販売）、CAB-O-SIL（Cabot Co.、Boston,MAが販売している発熱性二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物が含まれる。使用する場合は、潤滑剤は、典型的にはそれらを取り込ませる薬剤組成物、又は剤形の約１重量％未満の量で使用する。
【００９７】
本発明の好ましい固体経口剤形は、サリドマイド、無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。たとえば、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている2003年6月30日出願の米国特許出願第10/608,077号を参照されたい。
【００９８】
（４．４．２  遅延放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者に周知の徐放性手段、又は送達装置によって投与することができる。例には、それだけには限定されないが、それぞれが本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；ならびに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが含まれる。このような剤形を用いて、たとえばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、隔膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はその組合せを用いた１つもしくは複数の活性成分の持続放出、又は徐放性をもたらし、様々な割合の所望の放出プロフィールを提供することができる。本明細書中に記載したものを含めた、当業者に周知の適切な徐放性配合物は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、本発明は、それだけには限定されないが、徐放性に適応させた錠剤、カプセル、ジェルカプセル、及びカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
【００９９】
すべての徐放性の製薬製品は、非徐放性のものによって達せられるよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医療において最適に設計された徐放性調製物を使用することは、最小限の薬物を用いて、最小限の期間で病状を治癒、又は制御することを特徴とする。徐放性配合物の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の軽減、及び患者コンプライアンスの増進が含まれる。さらに、徐放性配合物を用いて作用開始時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特徴に影響を与えることができ、したがって、副作用（たとえば有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０１００】
ほとんどの徐放性配合物は、最初は即座に所望の治療効果を生じる薬物（活性成分）の量を放出し、この治療効果、又は予防効果のレベルを長期間維持するために薬物の残りの量を徐々にかつ連続的に放出するよう設計されている。体内に薬物のこの一定レベルを維持するためには、薬物は、代謝されて体内から排出される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放性は、それだけには限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含めた様々な条件によって刺激することができる。
【０１０１】
（４．４．３  非経口剤形）
非経口剤形は、それだけには限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含めた様々な経路によって患者に投与することができる。その投与により汚染物質に対する患者の自然の防御が迂回されるので、非経口剤形は、無菌的であるか、患者に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例には、それだけには限定されないが、すぐに注射可能な液剤、注射用にすぐに医薬として許容し得るベヒクルに溶解、又は懸濁可能な乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁液、及び乳剤が含まれる。
【０１０２】
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる適切なベヒクルは当業者に周知である。例には、それだけには限定されないが、注射用水ＵＳＰ；それだけには限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル液などの水性ベヒクル；それだけには限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ベヒクル；ならびにそれだけには限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ベヒクルが含まれる。
【０１０３】
本明細書中に開示した活性成分の１つ、又は複数の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形中に取り込ませることができる。たとえば、シクロデキストリン、及びその誘導体を用いてサリドマイド、及びその誘導体の溶解度を増加させることができる。たとえば、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１０４】
（４．４．４  局所剤形、及び経粘膜剤形）
本発明の局所剤形、及び経粘膜剤形には、それだけには限定されないが、スプレー、エアロゾル、液剤、乳剤、懸濁液、点眼薬もしくは他の眼用調製物、又は当業者に周知の他の形態が含まれる。たとえば、「レミントン製薬学」、第16版、及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980、及び1990)；ならびに「製薬剤形入門」、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口液、又は経口ゲルとして配合することができる。
【０１０５】
本発明に包含される局所剤形、及び経粘膜剤形を提供するために用いることができる適切な賦形剤（たとえば担体、及び希釈剤）ならびに他の材料は製薬分野の技術者に周知であり、所定の薬剤組成物、又は剤形を施用する特定の組織に依存する。このことを考慮すると、典型的な賦形剤には、それだけには限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びそれらの混合物が含まれ、無毒性かつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲルを形成する。所望する場合は、保湿剤、又は湿潤剤も薬剤組成物、及び剤形に加えることができる。このような追加の成分の例は当分野で周知である。たとえば、「レミントン製薬学」、第16版、及び第18版、Mack Publishing、Easton PA (1980、及び1990)を参照されたい。
【０１０６】
薬剤組成物、又は剤形のｐＨも、１つ、又は複数の活性成分の送達を改善するために調整し得る。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は等張性も、送達を改善するために調整することができる。ステアリン酸塩などの化合物も、１つもしくは複数の活性成分の親水性、又は親油性を有利に変更して送達を改善するために、薬剤組成物、又は剤形に加えることができる。この点において、ステアリン酸塩は、配合物の脂質ベヒクルとして、乳化剤、又は界面活性剤として、及び送達促進剤、又は浸透促進剤として役割を果たすことができる。生じる組成物の特性をさらに調整するために、活性成分の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を用いることができる。
【０１０７】
（４．４．５  キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同じ投与経路によって患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者が使用した場合に、適切な量の活性成分を患者に投与することを容易にすることができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、サリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくはクラスレートの剤形を含む。本発明によって包含されるキットはさらに、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテア、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３ｃｉｓレチノイン酸、又はその薬理学的に活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはその組合せなどの追加の活性成分を含むことができる。追加の活性成分の例には、それだけには限定されないが、本明細書中に開示したものが含まれる（たとえばセクション ４．２を参照）。
本発明のキットは、活性成分の投与に用いる装置をさらに含むことができる。このような装置の例には、それだけには限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
【０１０８】
本発明のキットはさらに、移植用の細胞、又は血液、ならびに１つ、又は複数の活性成分を投与するために用いることができる医薬として許容し得るベヒクルを含むことができる。たとえば、非経口投与用に再構成しなければならない固体形態で活性成分を提供する場合は、キットは、活性成分を溶かして、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌的な溶液を形成することができる適切なベヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るベヒクルの例には、それだけには限定されないが、注射用水ＵＳＰ；それだけには限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル液などの水性ベヒクル；それだけには限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ベヒクル；ならびにそれだけには限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ベヒクルが含まれる。
【実施例】
【０１０９】
（5. 実施例）
サリドマイドが発揮する生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−α合成の低減である。サリドマイドはＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を亢進する。サリドマイドによるヒトＰＢＭＣのＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α産生の阻害を、インビトロで調査した。ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α産生の阻害におけるサリドマイドのＩＣ５０は、〜１９４μＭ（５０．１μｇ／ｍＬ）であった。
本発明の上述の実施態様は単に例示的であることを意図し、当業者は、日常的な実験以上のことを行わずに、具体的な化合物、材料、及び手順の数々の均等物を認識、又は確定できるであろう。このような均等物はすべて本発明の範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2007510670.tif 000003