(57)【要約】本発明は、組成物、治療学的組み合わせおよび方法を提供する。１つの実施形態において、本発明の組成物は、（ａ）少なくとも１つの脂質調節剤；および（ｂ）血管状態、糖尿病、肥満を処置し、そしてステロールまたは５α−スタノールの血漿レベルを低下させるのに有用であり得る少なくとも１つの置換アゼチジノンまたは置換ラクタムステロール吸収インヒビターを含有する。上記脂質調節剤は、単独あるいはリポソームまたは乳濁液と組み合わせて処方される合成ＨＤＬ、リン脂質、関連するＨＤＬおよびＨＤＬ由来の生物学的に活性なペプチドと組み合わせたリン脂質、逆方向脂質輸送（ＲＬＴ）ペプチド、ＨＤＬに関連する酵素、ならびにアポＥからなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（ａ）少なくとも１つの脂質調節剤であって、単独あるいはリポソームまたは乳濁液と組み合わせて処方される合成ＨＤＬ、リン脂質、関連するＨＤＬおよびＨＤＬ由来の生物学的に活性なペプチドと組み合わせたリン脂質、逆方向脂質輸送（ＲＬＴ）ペプチド、ＨＤＬに関連する酵素、およびアポＥからなる群より選択される、脂質調節剤；および
（ｂ）少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物あるいはその塩または溶媒和物、
を含有する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記置換アゼチジノン化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2007510659.tif 000042
により表されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
上の式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より独立して選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され；
ｑは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立して選択されるが；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であるが；ただし、ｐが０であり、かつｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記置換アゼチジノン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2007510659.tif 000043
により表される、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、前記脂質調節剤は、組み換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉミラノおよび１−パルミトイル−２−オレノイルホスファチジルコリン複合体を含有する合成ＨＤＬ複合体である、組成物。
【請求項５】
以下：
（ａ）少なくとも１つの脂質調節剤であって、単独あるいはリポソームまたは乳濁液と組み合わせて処方される合成ＨＤＬ、リン脂質、関連するＨＤＬおよびＨＤＬ由来の生物学的に活性なペプチドと組み合わせたリン脂質、逆方向脂質輸送（ＲＬＴ）ペプチド、ＨＤＬに関連する酵素、ならびにアポＥからなる群より選択される、脂質調節剤；および
（ｂ）以下の式ＩＩ：
【化３】
2007510659.tif 000044
により表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物
を含有する組成物。
【請求項６】
以下：
（ａ）単独あるいはリポソームまたは乳濁液と組み合わせて処方される合成ＨＤＬ、リン脂質、関連するＨＤＬおよびＨＤＬ由来の生物学的に活性なペプチドと組み合わせたリン脂質、逆方向脂質輸送（ＲＬＴ）ペプチド、ＨＤＬに関連する酵素、ならびにアポＥからなる群より選択される、第１の量の少なくとも１つの脂質調節剤；および
（ｂ）第２の量の少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
を含有する、治療学的組み合わせであって、
ここで、該第１の量および該第２の量は、ともに血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するための、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための、治療有効量を含有する、治療学的組み合わせ。
【請求項７】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するための、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項１、５もしくは６のいずれかに記載の治療有効量の組成物または治療学的組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させる方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１、５、６または７のいずれかに記載の有効量の組成物または治療学的組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、血管状態および脂血症状態（ｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、アテローム硬化症、高コレステロール血症および被験体における他の血管状態に関連する状態）を処置するための、特定の脂質調節剤および置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムを含有する組成物および治療学的組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性冠状動脈心臓病（ＣＨＤ）（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、西洋における死および血管病的状態の主要な原因を代表する。アテローム性冠状動脈心臓病の危険因子としては、高血圧、真性糖尿病、家族暦、男性、喫煙および高血清コレステロールが挙げられる。２２５ｍｇ／ｄｌ〜２５０ｍｇ／ｄｌを超える全コレステロールレベルは、ＣＨＤの危険の有意な上昇に関連する。新しく見直されたＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の目標は、ＣＨＤを有するかまたはＣＨＤの危険性等価物を有する患者については、１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、２つ以上の危険因子を有する個人については、１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、そして２つ未満の危険因子を有する患者については、１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００３】
哺乳動物および動物における全身のコレステロール恒常性の調節は、食事によるコレステロールの調節、およびコレステロール生合成の調節、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化に関する。肝臓は、コレステロールの生合成および異化を担う主要な器官であり、この理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの主要な決定子である。肝臓は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を合成および分泌する部位である。超低密度リポタンパク質は、その後、循環において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に代謝される。ＬＤＬは、血漿中における主なコレステロール輸送リポタンパク質であり、その濃度の増加は、アテローム性硬化症の増加に関連する。腸管のコレステロール吸収が減少した場合、どんなことをしても、肝臓へ送達されるコレステロールは、減少する。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生は減少し、血漿コレステロール（大部分はＬＤＬとして）の肝臓のクリアランスは増加する。従って、腸管のコレステロール吸収を阻害する正味の効果は、血漿コレステロールレベルおよびアテローム性病巣形成の進行の減少である。
【０００４】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、それぞれ、コレステロールを低下させ、そして／または哺乳類の動脈壁のコレステロール含有病巣の形成を阻害するのに有用な、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示する。特許文献６、米国特許出願番号２００２／０１３７６９０、米国特許出願番号２００２／０１３７６８９、およびＰＣＴ特許出願（特許文献７）は、アテローム性硬化症を予防または処置し、そして血漿コレステロールレベルを下げるのに有用な、糖置換アゼチジノンおよびアミノ酸置換アゼチジノンを開示する。
【０００５】
特許文献８および特許文献９は、それぞれ、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（肝臓のコレステロール合成における律速酵素）をブロックするように作用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物と組み合わせて、このようなヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を使用してアテローム性硬化症を阻害し、そして血漿コレステロールレベルを下げる処置を開示する。
【特許文献１】米国特許第５，７６７，１１５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２４，９２０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６６８，９９０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６５６，６２４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６８８，７８７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７５６，４７０号明細書
【特許文献７】国際公開第２００２／０６６４６４号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，８４６，９６６号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６６１，１４５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
血管疾患の処置における近年の改善にもかかわらず、高脂血症、アテローム性硬化症および他の血管状態のための、より効率的な処置の送達を提供する改善された化合物、組成物および処置に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は：
（ａ）少なくとも１つの脂質調節剤；および
（ｂ）少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、
を含む組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態において、以下：
（ａ）少なくとも１つの脂質調節剤；および
（ｂ）以下の式（ＩＩ）：
【０００９】
【化４】
2007510659.tif 000002
により表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物
を含む組成物が提供される。
【００１０】
治療学的組み合わせはまた、以下：
（ａ）第１の量の少なくとも１つの脂質調節剤；および
（ｂ）第２の量の少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
を含む組成物が提供され、ここで上記第１の量および上記第２の量は、ともに血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するための、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための、治療有効量を含有する。
【００１１】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するための、あるいは哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低下させるための、治療有効量の上記組成物または治療学的組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物もまた、提供される。
【００１２】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するための、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための方法（このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の上記組成物または治療学的組み合わせを投与する工程を包含する）もまた、提供される。
【００１３】
操作実施例において以外、またはまたはそうではないと示される場合、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表現する全ての数は、全ての例において用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明の組成物および治療学的組み合わせは、少なくとも１つの「脂質調節剤」を含む。本明細書中で使用される場合、この脂質調節剤は、単独でかまたはリポソームもしくは乳濁液と組み合わせて、ＨＤＬ（合成ＨＤＬ（脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびＨＤＬ関連タンパク質（例えば、アポＡ−Ｉおよびその改変体（アポＡＩ−ミラノ（ａｐｏＡＩ−Ｍｉｌａｎｏ）が挙げられる））およびＨＤＬ由来の生物学的に活性なペプチドと組み合わせた他のリン脂質）を含む）、逆方向脂質輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（ＲＬＴ）ペプチド、ＨＤＬに関連する酵素（例えば、パラオクソナーゼ（ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ））、およびアポＥが挙げられる）として機能する化合物を意味する。米国特許出願番号２００３／０１０９４４２（３−９頁）（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。本明細書中で使用される場合、ＨＤＬ関連タンパク質は、ＨＤＬと結合するＨＤＬ関連タンパク質中に存在する配列、および等価な結合または機能的特徴を有する合成ペプチドを含む。ＨＤＬの機能を増強する化合物としては、ＨＤＬが細胞からリポソームへのシャトルとして作用する点において、リポソームが挙げられる。適切なリポソーム処方物は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａによる国際公開第９５／２３５９２号パンフレットにおいて記載される。
【００１５】
本明細書中に記載される処方物は、代表的にα−へリックスのタンパク質（例えば、アポＡ−Ｉ）、脂質およびキャリアからなる。
【００１６】
血漿アポＡ−Ｉは、２４３個のアミノ酸の一本鎖ポリペプチドであり、その主な配列は公知である（Ｂｒｅｗｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７８年，第８０巻：６２３−６３０頁）。アポＡ−Ｉは、細胞内で２６７個のアミノ酸の前駆体として合成される。このプレプロアポリポタンパク質Ａ−Ｉは、まず細胞内でＮ末端の１８個のアミノ酸の切断によりプロセシングされてプロアポリポタンパク質Ａ−Ｉを生じ、次いで特異的なプロテアーゼの活性により血漿またはリンパ中で６個のアミノ酸をさらに切断されてアポリポタンパク質Ａ−Ｉを生じる。アポＡ−Ｉ分子の主要な構造上の必要なものは、１１個または２２個のアミノ酸の繰り返し単位の存在であると考えられ、これは両親媒性のへリックスコンフォメーションで存在すると推定されている（Ｓｅｇｒｅｓｔら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９７４年，第３８巻：２４７−２５３頁）。この構造は、アポＡ−Ｉの主な生物学的活性（すなわち、脂質結合およびレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）活性）を可能にする。
【００１７】
ヒトアポリポタンパク質ＡＩ−ミラノ（アポＡ−ＩＭ）は、アポＡ−Ｉの天然の改変体である（Ｗｅｉｓｇｒａｂｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １９８０年，第６６巻：９０１−９０７頁）。アポＡ−ＩＭにおいて、アミノ酸のＡｒｇ１７３は、アミノ酸Ｃｙｓ１７３に置き換えられている。アポＡ−ＩＭは、１本のポリペプチド鎖あたり１個のシステイン残基を含むことから、単量体形態、ホモ二量体形態またはヘテロ二量体形態で存在し得る。これらの形態は、化学的に相互変換可能であり、そして用語アポＡ−ＩＭは、本明細書の文脈において、これらの形態の間を区別しない。ＤＮＡレベルにおいて、改変体形態は、その遺伝子配列においてＣからＴへの置換を生じ（すなわち、ＣＧＣコドンは、ＴＧＣコドンに変化され）、１７３位のアミノ酸においてａｒｇのかわりにｃｙｓを翻訳させる。しかし、アポＡ−ＩＭの被験体が、ＨＤＬコレステロールレベルを明らかに減少するが、動脈疾患の危険性は明らかには増加しないことにより特徴付けられるという点において、このアポＡ−Ｉの改変体は、もっとも興味深い改変体の１つである（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １９８０年，第６６巻：８９２−９００頁）。
【００１８】
アポＡ−Ｉの別の有用な改変体は、パリ改変体（Ｐａｒｉｓ  ｖａｒｉａｎｔ）であり、そのアルギニン１５１は、システインで置き換えられている。
【００１９】
実験動物および初期のヒトの臨床研究（Ｎａｎｊｅｅら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９９年，第１９巻：９７９−９８９頁およびＥｒｉｋｓｓｏｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９年，第１００巻：５９４−５９８頁）において、アポＡ−Ｉ単独（Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９５年，第１５巻：１８８２−１８８８頁）、またはＨＤＬ（Ｂａｄｉｍｏｎら，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９年，第６０巻：４５５−４６１頁およびＪ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９０年，第８５巻：１２３４−１２４１頁）の全身注入は、有意な生化学的変化をおこし、そしてアテローム性の病巣の程度および重篤度を低減することを示した。現在、アポＡ−Ｉは、以下でより詳細に議論されかつ以下の実施例において証明されるように、損傷部位において局所投与され、そして狭窄または再狭窄を有意に低減し得ることが発見された。
【００２０】
α−へリックスの特徴を持つほかのＨＤＬ関連アポリポタンパク質が、使用され得る。例としては、アポＥ、プロアポＡ−Ｉ、アポＡ−Ｉパリ、アポＡ−ＩＩ、プロアポＡ−ＩＩ、アポＡ−ＩＶ、アポＣ−Ｉ、アポＣ−ＩＩ、およびアポＣ−ＩＩＩ、これらのタンパク質内のα−ヘリックス配列、および１つ以上のスルフヒドリル基を含むように改変されたアポリポタンパク質が挙げられる（ＢｉｅｌｉｃｋｉおよびＯｄａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２年，第４１巻：２０８９−２０９６頁に記載される）。さらなるＨＤＬ関連タンパク質が、使用され得る。例としては、パラオクソナーゼ、コレステリルエステル転移タンパク質、ＬＣＡＴおよびリン脂質転移タンパク質が挙げられる。上記のタンパク質は、単独でか、組み合わせてか、単独で脂質と複合体化してか、または組み合わせて脂質と複合体化して使用され得る。さらに、複合体の混合物が有用であり得る。例としては、アポＡ−Ｉと脂質とから構成される複合体、および混合物として投与されるパラオクソナーゼと脂質とから構成される複合体がある。別の例としては、１種より多いタンパク質成分から構成される複合体が挙げられる。例えば、アポＡ−Ｉ、パラオクソナーゼおよび脂質から構成される複合体が、有用である。
【００２１】
脂質は、アポＡ−Ｉと複合体を形成し、このことはその効力を増強する。代表的には、脂質は、投与前にアポＡ−Ｉと混合される。アポリポタンパク質および脂質は、適切な比で水溶液中で混合され、そして当該分野で公知の方法（凍結乾燥、界面活性剤による可溶化に続く透析、微小流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、超音波破砕、およびホモジナイゼーション）により複合体化され得る。複合体化の効率は、例えば、圧力、超音波の振動数、または界面活性剤の濃度を変化させることにより、最適化され得る。アポリポタンパク質−脂質複合体を調製するために一般に使用される界面活性剤の例は、コール酸ナトリウムである。
【００２２】
いくつかの場合において、脂質とアポリポタンパク質とを投与前に混合することが望ましい。脂質は、溶液中にかまたは標準的な技術（例えば、超音波破砕または押し出し（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ））を使用して形成されたリポソームまたは乳濁液の形態で存在し得る。超音波破砕は、一般に、氷浴中にて、先端超音波破砕器（ｔｉｐ  ｓｏｎｉｆｉｅｒ）（例えば、Ｂｒａｎｓｏｎ先端超音波破砕器）を用いて実施される。代表的に、懸濁液は、数回の超音波破砕サイクルに供される。押出は、生体膜押し出し機（ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｒ）（例えば、Ｌｉｐｅｘ  Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）により実行され得る。押し出しフィルタの規定された孔のサイズにより、特定のサイズの二層のリポソーム小胞体を生じ得る。リポソームは、非対称性のセラミックフィルタ（例えば、Ｎｏｒｔｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ  Ｍａｓｓ．から市販されるＣｅｒａｆｌｏｗ  Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｅｒ）を通してか、あるいはポリカーボネートフィルタまたは一般に公知の他の型の重合化物質（すなわち、プラスチック）を通して押出することにより形成され得る。
【００２３】
いくつかの場合において、本質的に脂質を含まない、アポリポタンパク質単独を投与して、損傷した動脈を処置することが好ましい。このアポリポタンパク質へ、滅菌水溶液が添加される。溶液中のアポリポタンパク質が投与されて、損傷した動脈を処置し得る。あるいは、複合体の凍結乾燥調製物は、投与前に水溶液で水和され得る。他の場合において、水溶液中の複合体の凍結された調製物は、損傷した血管への投与前に、均質な溶液が達成されるまで解凍される。
【００２４】
好ましい脂質は、リン脂質であり、もっとも好ましくは、少なくとも１つのリン脂質（代表的には、ダイズのホスファチジルコリン、卵のホスファチジルコリン、ダイズのホスファチジルグリセロール、卵のホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンまたはジステアロイルホスファチジルグリセロール）を含むリン脂質である。他の有用なリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、塩化Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、セファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイル−ホスファチジルセリン（ｄｉｍｙｒｓｔｏｙｌ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ）およびジオレイル−ホスファチジルコリンが挙げられる。リンを含まない脂質（ステアリルアミン、ドデシルアミン、アセチルパルミテート、および脂肪酸アミドが挙げられる）もまた、使用され得る。
【００２５】
使用に適切なさらなる脂質は、当業者に周知であり、そして様々な周知の出典において引用される（例えば、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ＥｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓおよびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ａｌｌｕｒｅｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，  Ｎ．Ｊ．、これらの両方は、本明細書中で参考として援用される）。一般に、脂質は、３７℃、３５℃または３２℃において液晶性であることが望ましい。液晶状態の脂質は、代表的には、ゲル状態の脂質よりもより効率的にコレステロールを受容する。患者は、代表的には、約３７℃の核心温度を有することから、３７℃で液晶状態である脂質は、一般に、処置の間液晶状態である。
【００２６】
処方物中の脂質の濃度は、変化し得る。当業者は、異なる脂質成分を用いた処置、または特定の患者の処置を最適化するために、これらの濃度を変えることができる。アポＡＩは、１：０．５〜１：３の間の質量比で脂質と合わされ、より多い脂質が、コレステロールのクリアランスのために好ましい。もっとも均質な集合を生成するために、そして安定かつ再生可能なバッチを製造する目的のために、１：１付近の比が好ましい。
【００２７】
１つの実施形態において、脂質調節剤は、ＥＴＣ−２１６である。この調節剤は、すぐに注射できる溶液または生理食塩水としてスクロース−マンニトール−リン酸緩衝溶液（６ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（Ｅｓｐｅｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）中の滅菌の６．４％スクロース、０．８％マンニトール）中の、１４ｍｇ／ｍＬの組み換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉミラノおよび１３ｍｇ／ｍＬの１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）複合体から構成される合成ＨＤＬ複合体である。
【００２８】
代替の実施形態において、タンパク質ではなく、送達されるべきタンパク質をコードする遺伝子が、投与され得る。遺伝子導入は、プラスミドまたはウイルスベクターでの遺伝子物質の直接導入、あるいは細胞またはキャリア（例えば、カチオン性リポソーム）での遺伝子物質の導入を使用して得られ得る。このような方法は、当該分野で周知であり、そして本明細書中に記載される遺伝子媒介性の毒素療法（ｔｏｘｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）の使用に適合可能である。Ｆｒａｎｃｉｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００１年、第１巻、第１号：５５−６６頁で概説されるように、遺伝子治療は、心血管疾患の予防および処置のために新しいアプローチを提示する。ウイルスベクター系の技術的進歩および融合性の（ｆｕｓｉｇｅｎｉｃ）リポソームベクターの開発は、動物モデルの血管系および筋層に向けた効果的な遺伝子治療ストラテジーの開発に重要である。遺伝子導入技術は、遺伝性閉塞性血管疾患（家族性高コレステロール血症）および後天性閉塞性血管疾患（アテローム性硬化症、再狭窄、動脈血栓症）の両方、ならびに心臓障害（心不全、心筋虚血、移植冠動脈硬化および高血圧が挙げられる）のための潜在的な処置の代替物として評価される。また、Ｔｅｉｇｅｒら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９年、第３３巻、第５号：７２６−７３２頁を参照のこと。
【００２９】
Ｗｏｌｆｆら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９１年、第１１巻：４７４−８５頁による研究は、ネイキッドＤＮＡ（ｎａｋｅｄ  ＤＮＡ）の筋肉への注射は、そのＤＮＡ配列内でコードされるタンパク質の長期の低発現レベルを可能にすることを示す。ネイキッドＤＮＡの平滑筋層への投与は、壁内デバイス（例えば、ＩＮＦＩＬＴＲＡＴＯＲ（登録商標））の使用により達せされ得、そしてそのタンパク質またはそのαへリックスドメインの発現が、損傷した血管を処置することを可能にする。導入ベクターは、遺伝子を細胞内へ送達するのに使用される任意のヌクレオチド構築物（例えば、プラスミド）、または遺伝子を送達するための遺伝子ストラテジーの一部（例えば、組み換えレトロウイルスまたはアデノウイルスの一部）であり得る（Ｒａｍら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３年、第５３巻：８３−８８頁）。トランスフェクションの適切な手段（ウイルスベクター、化学的なトランスフェクタント、または物理学的機構の方法（例えば、エレクトロポレーションおよびＤＮＡの直接拡散））は、例えば、Ｗｏｌｆｆ，Ｊ．Ａ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０年，第２４７号，１４６５−１４６８頁；およびＷｏｌｆｆ，Ｊ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９１年，第３５２巻，８１５−８１８頁に記載される。本明細書中で使用される場合、プラスミドまたはウイルスベクターは、遺伝子を分解することなく細胞内へ輸送する薬剤であり、そして送達される細胞内で遺伝子の発現を生じるプロモーターを含有する。好ましい実施形態において、ベクターは、ウイルス由来またはレトロウイルス由来のどちらかである。好ましいウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、ＡＩＤＳウイルス、神経栄養性ウイルス、シンドビスウイルス、および他のＲＮＡウイルス（ＨＩＶ骨格を有するこれらのウイルスが挙げられる）である。ベクターとして使用するのに適切にするこれらのウイルスの性質を共有する任意のウイルスファミリーもまた、好ましい。好ましいレトロウイルスとしては、モロニーネズミ白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）およびベクターとしてのＭＭＬＶの所望の特性を発現するレトロウイルスが挙げられ得る。
【００３０】
レトロウイルスベクターは、他のウイルスベクターよりも大きな遺伝子の荷重（ｐａｙｌｏａｄ）（すなわち、導入遺伝子、またはマーカー遺伝子）を運ぶことが可能であり、そしてこの理由のために、通常使用されるベクターである。しかし、レトロウイルスベクターは、非増殖性細胞においては有用ではない。レトロウイルスは、レトロウイルス科のウイルスファミリー（任意の型、亜科、属、または親和性が挙げられる）に属する動物ウイルスである。レトロウイルスベクターは、一般に、Ｖｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ．ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ−１９８５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２２９−２３２頁，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，（１９８５）に記載される（これは、本明細書中で参考として援用される）。遺伝子治療のためにレトロウイルスベクターを使用する方法の例は、米国特許第４，８６８，１１６号および同第４，９８０，２８６号；ＰＣＴ出願国際公開第９０／０２８０６号パンフレットおよび国際公開第８９／０７１３６号パンフレット；およびＭｕｌｌｉｇａｎ，（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３年、第２６０号：９２６−９３２頁）に記載される。
【００３１】
アデノウイルスベクターは、作用させるのに相対的に安定かつ容易であり、高い力価を有し、エアロゾル処方物において送達され得、そして非分裂細胞（ｎｏｎ−ｄｉｖｉｄｉｎｇ  ｃｅｌｌ）をトランスフェクトし得る。複製欠損性アデノウイルスの構築は、以下に記載される（Ｂｅｒｋｎｅｒら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９８７年，第６１巻：１２１３−１２２０頁；Ｍａｓｓｉｅら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８６年，第６巻：２８７２−２８８３頁；Ｈａｊ−Ａｈｍａｄら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９８６年，第５７巻：２６７−２７４頁；Ｄａｖｉｄｓｏｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９８７年，第６１巻：１２２６−１２３９頁；Ｚｈａｎｇ「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＰＣＲ  ａｎａｌｙｓｉｓ」ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９３年，第１５巻：８６８−８７２頁）。これらのウイルスをベクターとして使用する利点は、これらのウイルスが他の細胞型に伝染し得る程度に制限されることである。なぜならば、このウイルスは、最初に感染された細胞内で複製することができるが、新しい感染性のウイルス粒子を形成することが出来ないからである。組み換えアデノウイルスは、インビボにおける、気道上皮、肝細胞、血管内皮、ＣＮＳ実質および多くの他の組織部位への直接送達後の効率のよい遺伝子導入を達成することが示されている。（Ｍｏｒｓｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３年，第９２巻：１５８０−１５８６頁；Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３年、第９２巻：３８１−３８７；Ｒｏｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３年，第９２巻：１０８５−１０９２頁；Ｍｏｕｌｌｉｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９３年、第４巻：１５４−１５９頁；Ｌａ  Ｓａｌｌｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３年，第２５９巻：９８８−９９０頁；Ｇｏｍｅｚ−Ｆｏｉｘ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，第２６７巻：２５１２９−２５１３４頁；Ｒｉｃｈ，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １９９３年，第４巻：４６１−４７６頁；Ｚａｂｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９４年，第６巻：７５−８３頁；Ｇｕｚｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３年，第７３巻：１２０１−１２０７頁；Ｂｏｕｔ，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １９９４年，第５巻：３−１０頁；Ｚａｂｎｅｒ，Ｃｅｌｌ  １９９３年，第７５巻：２０７−２１６頁；Ｃａｉｌｌａｕｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３年，第５巻：１２８７−１２９１頁；およびＲａｇｏｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９３年，第７４巻：５０１−５０７）。組み換えアデノウイルスは、特異的な細胞表面レセプターに結合することにより、遺伝子導入（ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を達成する。その後、ウイルスは、野生型または複製欠損性アデノウイルスと同じ様式で、レセプター媒介性のエンドサイトーシスにより内在化される（ＣｈａｒｄｏｎｎｅｔおよびＤａｌｅｓ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ��９７０年，第４０巻：４６２−４７７頁；ＢｒｏｗｎおよびＢｕｒｌｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９７３年，第１２巻：３８６−３９６頁；ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＰｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９８５年、第５５巻：４４２−４４９頁；Ｓｅｔｈら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９８４年，第５１巻：６５０−６５５頁；Ｓｅｔｈら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８４年，第４巻：１５２８−１５３３頁；Ｖａｒｇａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９１年，第６５巻：６０６１−６０７０頁；Ｗｉｃｋｈａｍら，Ｃｅｌｌ  １９９３年，第７３巻：３０９−３１９頁）。
【００３２】
Ｐｏｘウイルスベクターは、巨大であり、遺伝子を挿入する複数のサイトを有し、熱安定性であり、そして室温で保存され得る。好ましい実施形態は、ウイルス抗原により惹起される宿主生物体の免疫応答を抑制するように、操作されたウイルスベクターである。好ましいこの型のベクターは、インターロイキン８またはインターロイキン１０のコード領域を保有する。
【００３３】
ウイルスベクターは、化学的方法または物理学的方法を行って細胞内へ遺伝子を導入するよりも、より高い処理能力（遺伝子を導入する能力）を有する。代表的に、ウイルスベクターは、非構造性の初期遺伝子、構造性の後期遺伝子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ転写産物、複製およびウイルス粒子化（ｅｎｃａｐｓｉｄａｔｉｏｎ）のために必要な挿入された末端の繰り返し、ならびにウイルスゲノムの転写および複製を制御するためのプロモーターを含有する。ベクターとして操作される場合、ウイルスは、代表的に、１つ以上の初期遺伝子を取り除き、そして取り除かれたウイルスＤＮＡの代わりに、遺伝子または遺伝子／プロモーターカセットがウイルスゲノム内に挿入される。この型の構築物は、約８ｋｂの外来性の遺伝子物質を保有し得る。取り除かれた初期遺伝子の必要な機能は、代表的に、トランスでその初期遺伝子の遺伝子産物を発現するように操作された細胞株により供給される。
【００３４】
ウイルスおよびレトロウイルス内に挿入された遺伝子は、通常、所望の遺伝子産物の発現の制御を助けるプロモーターおよび／またはエンハンサーを含む。プロモーターは、通常、転写開始部位に対して相対的に固定された位置にある場合に機能するＤＮＡの配列である。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼと転写因子との塩基の相互作用に必要なコア要素を含み、そして上流エレメントおよび応答エレメントを含み得る。哺乳類の宿主細胞においてベクターからの転写を制御する好ましいプロモーターは、種々の供給源（例えば、ウイルスのゲノム（例えば、ポリオーマ、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびもっとも好ましくはサイトメガロウイルス））、または異種性の哺乳動物のプロモーター（例えば、βアクチンプロモーター）から得られ得る。ＳＶ４０ウイルスの初期プロモーターおよび後期プロモーターは、従来、ＳＶ４０ウイルスの複製起点もまた含む、ＳＶ４０制限フラグメントとして得られる（Ｆｉｅｒｓら，Ｎａｔｕｒｅ，１９７８年，第２７３巻：１１３頁）。ヒトサイトメガロウイルスのもっとも初期のプロモーターは、従来、ＨｉｎｄＩＩＩ  Ｅ制限フラグメントとして得られる（Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｇｅｎｅ  １９８２年，第１８巻：３５５−３６０）。当然、宿主細胞または関連する種由来のプロモーターもまた、本発明において有用である。
【００３５】
エンハンサーは、一般に、転写開始部位から固定されない位置で機能するＤＮＡの配列であり、転写単位に対して５’側（Ｌａｉｍｉｎｓ，Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８１年，第７８号：９９３頁）または３’側（Ｌｕｓｋｙ，Ｍ．Ｌ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．１９８３年，第３巻：１１０８頁）のどちらかであり得る。さらに、エンハンサーは、イントロン内（Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｃｅｌｌ  １９８３年，第３３巻：７２９頁）、およびそのコード配列自体の中（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．１９８４年，第４巻：１２９３頁）に存在し得る。これらは、通常、１０ｂｐ長と３００ｂｐ長との間であり、シスにおいて機能する。エンハンサーは、付近のプロモーターからの転写を増加するように機能する。エンハンサーはまた、しばしば、転写調節を媒介する応答エレメントを含む。プロモーターもまた、転写調節を媒介する応答エレメントを含み得る。エンハンサーは、しばしば、遺伝子発現の調節を決定する。哺乳類遺伝子（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−胎仔タンパク質およびインシュリン）由来の多くのエンハンサー配列は、現在公知であるが、代表的に真核生物細胞のウイルス由来のエンハンサーが使用される。好ましい例としては、複製起点の後部分（１００ｂｐ〜２７０ｂｐ）上のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後部分上のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーがある。
【００３６】
プロモーターおよび／またはエンハンサーは、詳細には、光またはその機能を誘発する特定の化学的事象により活性化され得る。試薬（例えば、テトラサイクリンおよびデキサメタゾン）により、系は調節され得る。また、放射線（例えばγ線）またはアルキル化化学療法薬物に暴露することにより、ウイルスベクターの遺伝子発現を増強する方法が存在する。
【００３７】
プロモーターおよび／またはエンハンサー領域は、転写されるべき転写単位の領域の発現を最大限にする構成プロモーターおよび／またはエンハンサーとして作用することが好ましい。プロモーターおよび／またはエンハンサー領域は、全ての真核細胞型において活性であることがさらに好ましい。この型の好ましいプロモーターは、ＣＭＶプロモーター（６５０塩基対）である。他の好ましいプロモーターは、ＳＶ４０プロモーター、サイトメガロウイルス（全長プロモーター）、およびレトロウイルスベクターＬＴＦがある。全ての特定の調節エレメントはクローン化されて使用され、特定の細胞型で選択的に発現する発現ベクターを構築し得る。
【００３８】
真核生物の宿主細胞において使用される発現ベクターはまた、ｍＲＮＡ発現に影響を及ぼし得る、転写終結のために必要な配列を含み得る。これらの領域は、組織因子タンパク質をコードするｍＲＮＡの未翻訳部分におけるポリアデニル化断片として転写される。３’の未翻訳領域はまた、転写終結部位を含む。この転写単位はまた、ポリアデニル化領域を含むことが好ましい。この領域の１つの利点は、転写された単位が、ｍＲＮＡのようにプロセシングされて輸送される可能性が増加することである。発現構築物中のポリアデニル化シグナルの同定および使用は、十分に確立されている。相同なポリアデニル化シグナルは、導入遺伝子の構築物中で使用されることが好ましい。転写単位の好ましい実施形態において、ポリアデニル化領域は、ＳＶ４０初期ポリアデニル化シグナル由来であり、約４００塩基対からなる。また、転写された単位は、単独でか、あるいはその構築物からの発現を改善するかまたはその構築物の安定性を改善する上の配列と組み合わせて、他の標準的な配列を含むことが好ましい。
【００３９】
ウイルスベクターは、マーカー産物をコードする核酸配列を含み得る。このマーカー産物は、その遺伝子が細胞に送達されて、一度送達されたものが発現されているかどうかを決定するために使用される。哺乳類細胞に適切な選択可能なマーカーの例としては、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、チミジンキナーゼ、ネオマイシン、ネオマイシンアナログＧ４１８、ヒドロマイシンおよびプロマイシンがある。このような選択可能なマーカーは、哺乳類の宿主細胞に首尾よく導入されると、形質転換された哺乳類宿主細胞は、選択圧力下に置かれた場合に生存することができる。
【００４０】
好ましい実施形態において、アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＶ、アポＥ、パラオクソナーゼまたはこれらのタンパク質内のαヘリックス領域をコードするＤＮＡの壁内送達は、脂質とともにかまたは脂質なしで動脈に送達されて損傷した血管を処置する。
【００４１】
多くの異なるタンパク質をコードするＤＮＡもまた、送達され得る。例えば、Ｃｈｅｎら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２年，第８９巻，第４号：３２７−３３６頁に記載されるように、心血管の遺伝子導入は、心血管生物学および心血管病理生物学における特定の遺伝子の機能を研究するための強力な技術であるだけでなく、心血管疾患を処置するための見込みのあるストラテジーである。１９９０年代の中頃から、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）（Ｌ−アルギニンからの一酸化窒素（ＮＯ）の形成を触媒する酵素）は、心血管の遺伝子治療のための潜在的な候補としてかなりの注目を浴びた。なぜならば、ＮＯは、心血管系において重要かつ多様な機能を発揮し、そしてＮＯ生物学の異常性は、多くの心血管疾患のプロセス（脳血管痙攣、アテローム性硬化症、血管形成後の再狭窄（ｐｏｓｔａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、移植による局所投与（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、高血圧、真性糖尿病、勃起不全および創傷治癒の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ）が挙げられる）において明らかであるためである。３つのＮＯＳアイソフォーム（すなわち、内皮（ｅＮＯＳ）、ニューロン（ｎＮＯＳ）および誘導性（ｉＮＯＳ）がある。３つ全てのＮＯＳアイソフォームは、心血管の遺伝子導入の研究において使用されて、有望な結果を伴っている。
【００４２】
Ｋｉｐｓｈｉｄｚｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏ．２００２年，第３９巻，第１０号：１６８６−１６９１頁は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの壁内送達による新生内膜形成の減少を記載する。
【００４３】
Ｔｕｒｕｎｅｎら，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００２年，第６巻，第３号：３０６頁は、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）−２およびＭＭＰ−９に結合し得るペプチドモチーフ（ＨＷＧＦ）に結合された核標的化ｌａｃＺをコードするアデノウイルスおよび核標的化ＴＩＭＰ−１をコードするアデノウイルスを用いた遺伝子治療を記載する。インビボにおいて、局所の脈管内カテーテルにより媒介されるＨＷＧＦ標的化ＴＩＭＰ−１をコードするアデノウイルス（ＡｄＴＩＭＰ−１（ＨＷＧＦ））の遺伝子治療は、コントロールアデノウイルスと比較して、ウサギ動脈のバルーン露出モデル（ｒａｂｂｉｔ  ａｏｒｔｉｃ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｄｅｎｕｄａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）における内膜の肥満を有意に減少させた。
【００４４】
このことは、処置の必要な部位において非常に長い期間にわたる送達および放出を提供し得る。
【００４５】
脂質調節剤は、特定の状態を処置するための治療有効量および治療学的に有効な様式で投与され得る。一般に、処方物は、処置部位において投与される。局所に送達される場合、実際の全用量は、同じ局所用量を達成するために全身に投与されるべき用量よりも有意に少ないが、しかし、局所の濃度は、アポＡ−Ｉが全身投与された以前の研究の濃度よりも非常に高かった。上述のように、アポＡ−ＩＭについての好ましい用量は、４ｍｇアポＡ−ＩＭ／脈管〜１８ｍｇアポＡ−ＩＭ／脈管の間（代表的に、３箇所のまで区域が、約４ｍｇアポＡ−ＩＭ〜１８ｍｇアポＡ−ＩＭの全用量で処置される）、または７０ｋｇの哺乳動物において体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇアポＡ−ＩＭ〜０．３ｍｇアポＡ−ＩＭの間である。脂質に対するタンパク質の好ましい比は、１：０．５〜１：３の間であり、より多い脂質がコレステロールのクリアランスのために好ましい。しかし、脂質に対するタンパク質のより等しい量は、規制認可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｐｐｒｏｖａｌ）についての調製物の安定性および一貫性の目的のために好ましい。アポＡ−ＩＭを含むもの以外の調製物についての、脂質に対するタンパク質の比は、脂質に対するタンパク質の様々な比で試験され、そして安定性および一貫性、ならびに特徴（例えば、複合体のサイズ、およびコレステロールの流出の容量）が、調節認可のために決定される。
【００４６】
単回投与が効果的であることは証明されているが、複数回投薬が、投与されてもよい。例えば、体重１ｋｇあたり２０ｍｇアポＡ−ＩＭの、−１日、０日、１日、２日および３日における静脈内投与により、全ての損傷した脈管が、バルーンにより過剰に伸ばされ、術後４週間でコントロールと比較して、内腔領域の拡大を示した。
【００４７】
しかし、正確な用量は、主治医により決定され、その用量は、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存する。
【００４８】
用語「治療有効量」は、管理者（例えば、研究者、医者または獣医）により探索される被験体、組織、系、動物または哺乳動物の生物学的応答または医学的応答を惹起する、本発明の治療剤（例えば、脂質調節剤、置換アゼチジノン、または置換β−ラクタム）および以下に記載される薬剤または治療剤の量を意味する。この応答としては、処置されようとする状態または疾患の症状の緩和、ならびに予防、１つ以上の状態（例えば、血管状態（例えば、高脂血症（例えば、アテローム性硬化症、高コレステロール血症またはシトステロール血症）、血管炎症）、脳卒中、糖尿病、肥満）の進行の低下または停止、ならびに／または血漿中のステロール（例えば、コレステロール）のレベルを減少させることが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療学的組み合わせ」は、状態（例えば、血管状態（例えば、高脂血症（例えば、アテローム性硬化症、高コレステロール血症、またはシトステロール血症）、血管炎症）、脳卒中、糖尿病、肥満）を予防または処置するため、そして／あるいは血漿または組織中のステロール（例えば、コレステロール）のレベルを低下させるための、２種類以上の治療剤（例えば、脂質調節剤、置換アゼチジノンまたは置換βラクタム）の投与を意味する。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心血管、脳血管およびそれらの組み合わせを包含する。本発明の組成物、組み合わせおよび処置は、任意の適切な手段により投与され得る。この手段は、被験体（哺乳動物、またはヒト、または他の動物）の身体内の作用部位（例えば、血漿、肝臓または小腸）とこれらの化合物との接触をもたらす。このような投与は、実質的に同時の様式（例えば、決まった比の活性成分を有する単一の錠剤もしくはカプセル、または各々治療剤についての複数の別個のカプセル）でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。また、このような投与は、連続した様式における各々の型の治療剤の使用を包含する。いずれかの場合において、組み合わせ治療を使用する処置は、状態の処置における有益な効果を提供する。本明細書中に開示される組み合わせ治療の潜在的な利点は、個々の治療化合物の必要とされる量、またはその状態の処置に有効な治療化合物の全量の減少であり得る。治療剤の組み合わせを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少され得る。このことは、患者のコンプライアンスを改善し得る。また、治療剤は、より広範な相補的効果または相補的な作用形態を提供するように選択され得る。
【００５０】
上で議論されるように、本発明の組成物、薬学的組成物および治療学的組み合わせは、以下に詳細に議論される１つ以上の置換アゼチジノンステロール吸収インヒビターまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターを含む。本明細書中で使用される場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療有効（ステロールおよび／または５α−スタノールの吸収を阻害する）量を哺乳動物またはヒトに投与する場合、１つ以上のステロールの吸収を阻害し得る化合物を意味する。上記ステロールとしては、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）および／またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、以下の式（Ｉ）：
【００５２】
【化５】
2007510659.tif 000003
により表さるか、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
上の式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より独立して選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立して選択されるが；ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であるが；ただし、ｐが０であり、かつｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立して選択される置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１〜３個の独立して選択された置換基である。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル鎖または分枝状アルキル鎖を意味し、「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、およびブチル基が挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」は、鎖の中に共役したかまたは共役していない１つ以上の二重結合を有する直鎖状の炭素鎖あるいは分枝状の炭素鎖を意味する。同様に「アルキニル」は、その鎖の中に１つ以上の三重結合を有する直鎖状の炭素鎖あるいは分枝状の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が、２つの他の変数に結合し、従って二価である場合、用語アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが使用される。
【００５６】
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子からなる飽和炭素環を意味し、一方で、「シクロアルキレン」は、対応する二価の環を指し、ここで、他の基への結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００５７】
「ハロゲノ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルをいう。
【００５８】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００５９】
「フェニレン」は、二価のフェニル基（オルト置換、メタ置換、およびパラ置換を含む）を意味する。
【００６０】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換基からなる群より独立して選択されるという記述は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して選択されるが、しかし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３という変数が、分子中で１回を超えて生じる（例えば、Ｒが、Ｒ６が水素である−ＯＲ６である場合、Ｒ２は、Ｒ６が低級アルキルである−ＯＲ６であり得る）ことを意味する。当業者は、上記置換基の大きさおよび性質が存在し得る置換基の数に影響を及ぼすことを認識する。
【００６１】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物の全ての異性体（エナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異生体およびラセミ化合物が挙げられる）は、（それらが存在する場合）本発明の一部であると企図される。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方においてｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、従来技術（光学的に純粋な出発物質または光学的に富化された出発物質を反応させることによるか、あるいは式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体を分離することによるかのいずれか）を使用して調製され得る。異性体はまた、幾何異性体（例えば、二重結合が存在する場合）を含み得る。
【００６２】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のいくつかについて、一方は、他方の異性体よりもより大きな薬理学的活性を示すことを理解する。
【００６３】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分量の所望の酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、その塩を、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における可溶性）においてそのそれぞれの塩形態と幾分か異なるが、本発明の目的のために、その塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００６４】
本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、これらの化合物は、カルボキシル基をもつ）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金の塩および銀の塩がある。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）など）で形成された塩もまた、挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒の分子もしくは溶媒のイオンと、溶質の分子もしくはイオン（例えば、１種以上の式Ｉ〜ＸＩの化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体または式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグ）との分子性またはイオン性の混合物を意味する。有用な溶媒の非限定的な例としては、極性のプロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」は、薬物の前駆体である化合物を意味する。この薬物前駆体は、患者への投与に続いて、インビボでいくつかの化学的プロセスまたは生理学的プロセスを経て薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨにされるかまたは酵素作用を介して、プロドラッグは、所望される薬物形態に変換される）。
【００６７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである、化合物である。Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくはＲ５−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくはハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれＲ４−置換フェニルおよびＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくはハロゲンまたは−ＯＲ６であり、Ｒ５は好ましくは−ＯＲ６であり、ここでＲ６は低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２の各々が、４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物が特に好ましい。
【００６８】
Ｘ、ＹおよびＺは、各々好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、各々好ましくは水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上に規定されるとおりに−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００６９】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は２、３、または４であり、好ましくは３である。ｍ、ｎおよびｒは、各々０であり、ｑは１であり、そしてｐは２である化合物が好ましい。
【００７０】
ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。ｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、そしてＲが−ＯＲ６である（特に、Ｒ６が水素である場合）式Ｉの化合物が、より好ましい。
【００７１】
ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてＲ２が−ＯＲ６である（特に、Ｒ６が水素である場合）式Ｉの化合物もまた、より好ましい。
【００７２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の基は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３がＲ５−置換フェニルである。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が２、３または４、より好ましくは３である化合物もまた、好ましい。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、そしてここでｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、そしてｐが２であるか、またはここでｐ、ｑおよびｎは各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である化合物が、より好ましい。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な式（Ｉ）の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩ）（エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【００７４】
【化６】
2007510659.tif 000004
により表されるか、または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。式（ＩＩ）の化合物は、無水物形態または水和物形態であり得る。エゼチミブ化合物を含む生産物は、ＭＳＰ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓよりＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として市販されている。
【００７５】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、ＰＣＴ特許出願番号０２／０７９１７４、およびＰＣＴ特許出願国際公開第９３／０２０４８号パンフレットに開示される）（これらの各々は本明細書中で参考として援用される）、および以下の実施例において調製され得る。
【００７６】
本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な代替の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩＩ）：
【００７７】
【化７】
2007510659.tif 000005
により表されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物であり、ここで、上の式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２が、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、ともに＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００７８】
式ＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例としては、米国特許第５，６８８，９９０号に開示される。これは本明細書中で参考として援用される。
【００７９】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（ＩＶ）：
【００８０】
【化８】
2007510659.tif 000006
により表されるか、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物であり、ここで、上の式（ＩＶ）において、
Ａは、Ｒ２−置換へテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合へテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【００８１】
【化９】
2007510659.tif 000007
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、（ｑは２〜６であるが、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、（Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であるが、ただし、ｅとｒとの合計は、１〜６であり）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、（ＶはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であるが、ただし、ｆとｇとの合計は１〜６であり）
より選択され；
Ｒ５は、以下：
【００８２】
【化１０】
2007510659.tif 000008
より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択され；あるいは、Ｒ５は、隣接するＲ６と一緒になってか、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であるが；ただし、両方とも０にはならず；
ただし、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であるが；ただし、Ｒ７が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であるが；ただし、ａが２または３である場合、複数のＲ６は、同じであっても異なっていてもよいが；ただし、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は、同じであっても異なっていてもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１は、以下：
【００８３】
【化１１】
2007510659.tif 000009
から選択され得；
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１はともに＝Ｏであるか；またはＲ１２およびＲ１３はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であるが；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり；そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であるが；ただし、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であるが；ただし、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは独立して１〜５であるが、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２が    ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定されたとおりであるか、あるいは＝Ｏまたは：
【００８４】
【化１２】
2007510659.tif 000010
であり；そして、Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００８５】
【化１３】
2007510659.tif 000011
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基よりなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００８６】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例示としては、米国特許第５，６５６，６２４号（これは、本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（Ｖ）：
【００８８】
【化１４】
2007510659.tif 000012
により表されるか、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物であり、ここで、上の式（Ｖ）において；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、ともに＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４または５であるが；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である。
【００８９】
式Ｖの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例としては、米国特許第５，６２４，９２０号（これは、本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【００９０】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩ）：
【００９１】
【化１５】
2007510659.tif 000013
により表されるか、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物であり、ここで：
Ｒ１は、以下：
【００９２】
【化１６】
2007510659.tif 000014
であり；
Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；または、
Ｒ１は隣接するＲ２と一緒になってかもしくはＲ１は隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であるが、ただし、両方が０にはなることはなく；
ただし、Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であるが；ただし、Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であるが；ただし、ｖが２または３である場合、複数のＲ２は、同じであっても異なっていてもよいが；ただし、ｕが２または３である場合、複数のＲ３は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、（ｍは、０、１、２、３、４または５から選択される）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、（ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、（Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが；ただし、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、（Ｚは上に規定されたとおりであり、そしてｔは０、１、２または３であるが、ただし、ｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であるが、ただし、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、（Ｖおよびｔは上に規定されたとおりであるが、ただし、ｔとこのアルケニレン鎖中の炭素原子の数との合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、（ＺおよびＶは、上に規定されたとおりであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５または６であるが、ただし、ａ、ｂ、およびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり）；あるいは、Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−、（Ｔは、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６であり）；あるいは、
Ｒ１およびＲ４は、ともに：
【００９３】
【化１７】
2007510659.tif 000015
の基を形成し、
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリール、あるいは
【００９４】
【化１８】
2007510659.tif 000016
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群より選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドであり；
Ｗは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【００９５】
【化１９】
2007510659.tif 000017
からなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルケニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジル選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【００９６】
【化２０】
2007510659.tif 000018
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷについて規定される基からなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリール、およびシクロプロピルからなる群より独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、上に規定されたとおりである。
【００９７】
式ＶＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号（これは、本明細書中で参考として援用される）に開示される。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせおよび方法について有用な置換アゼチジノンは、以下の式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）：
【００９８】
【化２１】
2007510659.tif 000019
により表されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここでｐは０、１または２であり；
Ｂは、
【００９９】
【化２２】
2007510659.tif 000020
であり；
Ｂ’は、
【０１００】
【化２３】
2007510659.tif 000021
であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここでｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであって、ここでアルキルは、直鎖状または分枝状の飽和であるかあるいは直鎖状または分枝状の１個以上の二重結合を含有し；
Ｒは、水素、（直鎖状または分枝状の飽和であるかあるいは直鎖状または分枝状の１個以上の二重結合を含有する）Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、
【０１０１】
【化２４】
2007510659.tif 000022
であって、
ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであって、ここで、この置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノ、からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；あるいは、
これらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【０１０３】
【化２５】
2007510659.tif 000023
により表されるか、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩またはこれらの溶媒和物であって、ここで、上の式（ＶＩＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、以下：
【０１０４】
【化２６】
2007510659.tif 000024
からなる群より独立して選択されるが、ただし、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａ、は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３２は共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合された窒素原子およびＲ３２で、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル−基、インドリニル基またはモルホリニル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピペリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換Ｎ−メチルピペラジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換インドリニル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換モルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはこのアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基：
【０１０５】
【化２７】
2007510659.tif 000025
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、（ｑは２〜６であるが、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、（Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であるが、ただし、ｅとｒとの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、（ＶはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であるが、ただし、ｆとｇとの合計は１〜６である）
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
【０１０６】
【化２８】
2007510659.tif 000026
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であるが、ただし、両方が０になることはなく；
ただし、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ただし、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく；そして
ただし、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１は、以下：
【０１０７】
【化２９】
2007510659.tif 000027
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、ともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８は、ともに＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；
ただし、ｐが０であり、かつｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であるが；ただし、ｐが０であり、かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であるが、ただし、ｊ、ｋ、およびｖの合計は、１〜５であり、そしてＱが結合であり、かつＲ１が、
【０１０８】
【化３０】
2007510659.tif 000028
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される独立した１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１０９】
式ＶＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，７５６，４７０号（これは、本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において有用な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＸ）：
【０１１１】
【化３１】
2007510659.tif 000029
により表されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで式（ＩＸ）において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【０１１２】
【化３２】
2007510659.tif 000030
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、各々Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、各々Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各々Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２−置換−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、各々Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３２は共有結合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合された窒素原子およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル−基、インドリニル基またはモルホリニル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチルピペラジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換インドリニル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【０１１３】
【化３３】
2007510659.tif 000031
により表され、ここでＲ３３は、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０１１４】
【化３４】
2007510659.tif 000032
からなる群より独立して選択され、
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各々のＲ３４は、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３５は、ＨおよびＮＨ２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキル、およびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｇ２は、構造：
【０１１５】
【化３５】
2007510659.tif 000033
により表され、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、各々（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各々のＲ２６は：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ
からなる群より独立して選択されるが、ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６は、Ｈでも、−ＯＨでも、−ＯＣＨ３でも、−Ｏ−Ｇでもなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、以下：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｑは１〜６である）；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、（Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であるが、ただし、ｅとｒとの合計は、１〜６である）；
ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、（ＶはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であるが、ただし、ｆとｇとの合計は１〜６である）；および
ｆ）
【０１１６】
【化３６】
2007510659.tif 000034
からなる群より選択され、ここでＭは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、各々−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、各々Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、ともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８は、ともに＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、各々０〜４から独立して選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり；そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であるが；ただし、ｐが０であり、かつｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であるが；ただし、ｐが０であり、かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であるが；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、各々独立して１〜５であるが、ただし、ｊ、ｋ、およびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり（ｑは１〜６であり）、このアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【０１１７】
【化３７】
2007510659.tif 000035
を形成し、ここでＲ１２は、
【０１１８】
【化３８】
2007510659.tif 000036
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、各々独立して０、１、２または３であるが、ただし、両方とも０にはならず；ただし、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であるが；ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であるが；ただし、ａが２または３である場合、複数のＲ１３は、同じであっても異なっていてもよいが；ただし、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
そして、Ｑが結合であり、かつＬが
【０１１９】
【化３９】
2007510659.tif 000037
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、各々Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１２０】
本発明の方法および組み合わせにおいて有用な式（ＩＸ）の化合物の例、ならびにこのような化合物を製造するための方法は、２００２年６月１１日に出願された米国特許出願番号１０／１６６，９４２に開示される（これは、本明細書中で参考として援用される）。
【０１２１】
有用な本発明の化合物の１つの例は、式Ｘ：
【０１２２】
【化４０】
2007510659.tif 000038
により表される化合物であり、ここで、Ｒ１は、上に規定されるとおりである。
【０１２３】
より好ましい化合物は、式ＸＩ：
【０１２４】
【化４１】
2007510659.tif 000039
により表される化合物である。
【０１２５】
別の有用な化合物は、式ＸＩＩ：
【０１２６】
【化４２】
2007510659.tif 000040
により表される。
【０１２７】
他の有用な置換アゼチジノン化合物としては、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示される）、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えば、Ｒａｍら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．  Ｂ．２９Ｂ，１９９０年、第１２巻，１１３４−７頁に開示される）、およびジフェニルアゼチジノンおよび誘導体（米国特許公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号，同第２００２／０１２８２５３号および同第２００２／０１３７６８９号、ならびに国際公開第２００２／０６６４６４号パンフレットに開示される）（これらの各々は、本明細書中で参考として援用される）が挙げられる。
【０１２８】
式Ｉ〜式ＸＩＩの化合物は、上で議論された方法を含めて、公知の方法により調製され得、そして例えば、国際公開第９３／０２０４８号パンフレットは、−Ｒ１−Ｑ−が、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロ原子、フェニレンもしくはシクロアルキレンに割り込まれたアルキレンである化合物の調製を記載し；国際公開第９４／１７０３８号パンフレットは、Ｑがスピロ環式基である化合物の調製を記載し；国際公開第９５／０８５３２号パンフレットは、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載し；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−基または−Ｓ（Ｏ）０〜２基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物の調製を記載し；そして、１９９５年６月５日に出願された米国番号０８／４６３，６１９は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基によりアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記載する。
【０１２９】
被験体に投与されるステロール吸収インヒビターの毎日の用量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．２５〜約５０ｍｇ、そしてより好ましくは１日あたり約１０ｍｇの範囲であり得、単回用量または２〜４回に分割された用量で与えられる。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０１３０】
上の化合物の薬学的に受容可能な塩の投与について、上に示される重量は、この塩由来の治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を指す。
【０１３１】
本発明の１つの実施形態において、組成物または治療学的組み合わせは、１つ以上の医薬品または治療剤あるいは薬物（例えば、以下に議論されるコレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下剤）をさらに含有し得る。
【０１３２】
別の実施形態において、組成物、または処置は、上で議論される脂質調節剤および置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと同時に投与されるか、あるいは組み合わせられる１つ以上のコレステロール生合成インヒビターをさらに含み得る。
【０１３３】
本発明の組成物、治療学的組み合わせ、および方法において使用するためのコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合インヒビター（コレステロール生合成における律速段階）、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼ（ｅｐｏｘｉｄａｓｅ）インヒビターおよびこれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例としては、スタチン（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．より入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フラバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．より入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（ナトリウム  ７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡシンセターゼインヒビター（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデンカンジエン酸））；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン１（ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ  １））；およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’）−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩））；ならびに他のステロール生合成インビター（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。もっとも好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、シンバスタチンである。脂質調節剤と同時に投与され得る、エゼチミブおよびシンバスタチンを含む好ましい組み合わせ生成物は、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より市販されているＶＹＴＯＲＩＮＴＭエゼチミブ／シンバスタチンである。
【０１３４】
一般に、コレステロール生合成インヒビターの毎日の全投薬量は、単回用量または２〜３回に分割された用量において、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であり得る。
【０１３５】
別の好ましい実施形態において、この組成物または処置は、１種以上の脂質調節剤および１種以上のコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含む。この実施形態において、好ましくは、この脂質調節剤は、ＥＴＣ−２１６である。好ましくは、このコレステロール生合成インヒビターは、１つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチン）を含む。より好ましくは、組成物または処置は、シンバスタチンおよびＥＴＣ−２１６と組み合わせて、本発明の式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０１３６】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物、治療学的組み合わせまたは方法は、上で議論された脂質調節剤および置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと同時に投与されるか、あるいは組み合わされる１種以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（不溶性のアニオン交換樹脂）をさらに含む。
【０１３７】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸内で胆汁酸を結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そして尿によるステロイド排泄の増加を引き起こす。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、その非全身性の作用形態のために望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸肝コレステロールを低下させ、そして血漿からＬＤＬを結合するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進し、血中のコレステロールレベルをさらに下げ得る。
【０１３８】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（胆汁酸を結合し得る第四級アンモニウムカチオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）コレスチラミンまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン））、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤））、塩酸コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、三共から入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、そして１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリエチルアンモニウム臭化物でアルキル化されるポリ（アリルアミン塩酸塩）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン（３，３−ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性の第四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機性コレステロール金属イオン封鎖剤としては、サリチル酸ビスマスおよびモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０１３９】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の毎日の全投薬量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で、１日あたり約１ｇ〜約５０ｇ、好ましくは、１日あたり約２ｇ〜約１６ｇの範囲であり得る。
【０１４０】
代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、１種以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（または、回腸端部のナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｐｉｃａｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（「ＡＳＢＴ」インヒビター）をさらに含み得る。ＩＢＡＴインヒビターは、ＬＤＬコレステロールレベルを下げるために胆汁酸輸送を阻害し得る。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定的な例としては、ＰＣＴ特許出願国際公開第００／３８７２７号パンフレット（これは、本明細書中で参考として援用される）に開示されるような（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物のようなベンゾチエピンが挙げられる。
【０１４１】
一般に、ＩＢＡＴインヒビターの毎日の全投薬量は、単回用量かまたは２〜４回に分割された用量において、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、および好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であり得る。
【０１４２】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはこれらの誘導体をさらに含み得る。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」は、ピリジン−３−カルボキシレートの構造またはピラジン−２−カルボキシレートの構造を含む化合物（利用可能な酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む）を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）、ニコフラノースおよびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物のＬＤＬの肝臓産生を阻害し、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを増加する。適切なニコチン酸産物の例としては、Ｋｏｓより入手可能であるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出錠剤）がある。
【０１４４】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の毎日の全投薬量は、単回用量または分割された用量において、１日あたり約５００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１０００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、そしてより好ましくは１日あたり約３０００ｍｇ〜約６０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４５】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、１種以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビターをさらに含み得る。ＡＣＡＴは、ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを低下し得る。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、そしてＶＬＤＬ（これは、コレステロールのエステル化の産物である）の合成、ならびにアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰な産生を低下させ得る酵素である。
【０１４６】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（ＣＩ−１０１１として以前に公知である、［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。Ｐ．  Ｃｈａｎｇら，「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」，Ｄｒｕｇｓ  ２０００年、７月；第６０巻、第１号；５５−９３頁を参照のこと（これは、本明細書中で参考として援用される）。
【０１４７】
一般に、ＡＣＡＴインヒビターの毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４８】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、１種以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターをさらに含み得る。ＣＥＴＰは、コレステリルエステル保有ＨＤＬおよびＶＬＤＬのトリグリセリドの交換または輸送を担う。
【０１４９】
適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願番号国際公開第００／３８７２１号パンフレットおよび米国特許第６，１４７，０９０号明細書に開示される（これらは、本明細書中で参考として援用される）。膵臓のコレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）インヒビター（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、同時に投与され得るか、組み合わせて投与され得る。
【０１５０】
一般に、ＣＥＴＰインヒビターの毎日の全投薬量は、単回用量または分割された用量において、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。
【０１５１】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号明細書および同第６，１４７，２５０号明細書に開示される他の誘導体）をさらに含み得る。プロブコールまたはその誘導体は、ＬＤＬレベルを低下し得る。
【０１５２】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲であり得る。
【０１５３】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤をさらに含み得る。適切なＬＤＬレセプター活性化剤の非限定的な例としては、ＨＯＥ−４０２（ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら，「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３年；第１３巻：１００５−１２頁を参照のこと。
【０１５４】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１５５】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含む魚油をさらに含み得る。ω３脂肪酸は、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドレベルを低下させ得る。一般に、魚油またはω３脂肪酸の毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において１日あたり約１ｇ〜約３０ｇの範囲であり得る。
【０１５６】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、本発明の組成物または処置は、天然の水溶性の繊維（例えば、サイリウム、グアール、エンバクおよびペクチン）をさらに含み得る。この繊維は、コレステロールレベルを下げることができる。一般に、天然の水溶性繊維の毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において１日あたり約０．１ｇ〜約１０ｇの範囲であり得る。
【０１５７】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、植物性ステロール、植物性スタノールおよび／または植物性スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン（ｍａｒｇａｒｉｎｅ）において使用されるシトスタノールエステル）をさらに含有し得る。これらは、コレステロールレベルを低下させ得る。一般に、植物性ステロール、植物性スタノールおよび／または植物性スタノールの脂肪酸エステルの毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約０．５ｇ〜約２０ｇの範囲であり得る。
【０１５８】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、抗酸化剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を、さらに含み得る。一般に、抗酸化剤またはビタミンの毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約０．０５ｇ〜１０ｇの範囲であり得る。
【０１５９】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置は、単球およびマクロファージインヒビター（例えば、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、甲状腺ホルモン（チロキシン（ｔｈｒｏｘｉｎｅ）アナログ（例えば、ＣＧＳ−２６２１４）（フッ素化された環を有するチロキシン化合物））、遺伝子治療および組み換えタンパク質（例えば、組み換えアポＥ）の使用をさらに含む。一般にこれらの薬剤の毎日の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１６０】
また、ホルモン補充薬剤およびホルモン補充組成物をさらに含む組成物または治療学的組み合わせも、本発明で有用である。本発明のホルモン補充治療について有用なホルモン薬剤および組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、これらの薬学的に受容可能な塩およびこれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた、有用である。
【０１６１】
アンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇアンドロゲン、および約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで変化する。例としては、アンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせ（例えば、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，  Ｍａｒｉｅｔｔａ，  ＧＡ，から商品名Ｅｓｔｒａｔｅｓｔで入手可能なエステル化エストロゲン（硫酸ナトリウムエストロンおよび硫酸ナトリウムエキリン）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスタ−４−エン−３−オン）の組み合わせ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６２】
エストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせは、約０．０１ｍｇ〜８ｍｇまで、望ましくは約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で変化し得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例としては、以下が挙げられる：
（ａ）商品名ＣｅｎｅｓｔｉｎでＤｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ，から入手可能な９種の合成エストロゲン物質のブレンド（硫酸ナトリウムエストロン、硫酸ナトリウムエキリン、硫酸ナトリウム１７α−ジヒドロエキリン、硫酸ナトリウム１７α−エストラジオール、硫酸ナトリウム１７β−ジヒドロエキリン、硫酸ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニン、硫酸ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニン、硫酸ナトリウムエキレニンおよび硫酸ナトリウム１７β−エストラジオールを含む）；
（ｂ）商品名ＥｓｔｉｎｙｌでＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪより入手可能なエチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；
（ｃ）商品名ＥｓｔｒａｔａｂでＳｏｌｖａｙより入手可能な、そして商品名ＭｅｎｅｓｔでＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮより入手可能なエステル化されたエストロゲンの組み合わせ（例えば、硫酸ナトリウムエストロンおよび硫酸ナトリウムエキリン）；
（ｄ）商品名ＯｇｅｎでＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪより入手可能な、そして商品名Ｏｒｔｈｏ−ＥＳＴでＷｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手可能なエストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）（ピペラジンエストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−１７−オン、３−（スルホキシ）−エストロン硫酸塩）；および
（ｅ）商品名ＰｒｅｍａｒｉｎでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより入手可能な結合体化エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）。
【０１６３】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、一般に約０．０５ｍｇ〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは約０．１ｍｇ〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲンの種々の投薬量で投与され得る。投薬量および投薬レジメンを変更し得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせの例としては、以下が挙げられる：
（ａ）商品名ＡｃｔｉｖｅｌｌａでＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪより入手可能なエストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）トリエン−３、１７βジオール半水和物（ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ））とノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）との組み合わせ；
（ｂ）商品名ＡｌｅｓｓｅでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能な、商品名ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａでＷａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡより入手可能な、商品名ＮｏｒｄｅｔｔｅでＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能な、そして商品名ＴｒｉｐｈａｓｉｌでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能なレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴナ−４−エン−３−オン）とエチニルエストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉａｌ）との組み合わせ；
（ｃ）商品名ＤｅｍｕｌｅｎでＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬより入手可能な、そして商品名ＺｏｖｉａでＷａｔｓｏｎより入手可能なエチノジオール二酢酸（１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオール二酢酸）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；
（ｄ）商品名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅでＯｒｇａｎｏｎより入手可能な、そして商品名Ｏｒｔｈｏ−ＣｅｐｔでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪより入手可能なデソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−１７−オール）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；
（ｅ）商品名ＥｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔでＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪより入手可能な、商品名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ，  ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−ＮｏｒｉｎｙｌでＷａｔｓｏｎより入手可能な、商品名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−ＮｏｖｕｍでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより入手可能な、そして商品名ＯｖｃｏｎでＷａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪより入手可能なノルエチンドロンとエチニルエストラジオールとの組み合わせ；
（ｆ）商品名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／ＯｖｒａｌでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能な、そして商品名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−ＯｇｅｓｔｒｅｌでＷａｔｓｏｎより入手可能なノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；
（ｇ）商品名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌでＷａｔｓｏｎより入手可能なノルエチンドロン、エチニルエストラジオールとメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）との組み合わせ；
（ｈ）商品名Ｏｒｔｈｏ−ＰｒｅｆｅｓｔでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより入手可能な１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）と微粒子化されたノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）（１７α−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）との組み合わせ；
（ｉ）商品名Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−ＣｙｃｌｅｎでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより入手可能なノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−オキシム，（１７（α）−（＋）−）とエチニルエストラジオールとの組み合わせ；および
（ｊ）商品名ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能な結合体化エストロゲン（硫酸ナトリウムエストロンおよび硫酸ナトリウムエキリン）と酢酸メドロキシプロゲステロン（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグナ−４−エン−３）との組み合わせ。
【０１６４】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、あるいは微粒子化されたプロゲステロンが投与される場合に約２００ｍｇまで変化し得る。プロゲスチンの例としては、以下が挙げられる：商品名ＡｙｇｅｓｔｉｎでＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能な、商品名ＭｉｃｒｏｎｏｒでＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能な、そして商品名Ｎｏｒ−ＱＤでＷａｔｓｏｎより入手可能なノルエチンドロン；商品名ＯｖｒｅｔｔｅでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能なノルゲストレル；商品名ＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍでＳｏｌｖａｙより入手可能な微粒子化されたプロゲステロン（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）；および、商品名ＰｒｏｖｅｒａでＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎより入手可能な酢酸メドロキシプロゲステロン。
【０１６５】
本発明の組成物、治療学的組み合わせ、または方法は、１種以上の肥満制御医薬をさらに含み得る。有用な肥満制御医薬としては、エネルギー摂取を減少させるか、食欲を抑える薬物、エネルギー消費を増加させる薬物、および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。適切な肥満制御薬物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ノルアドレナリン性薬剤（例えば、ジエチルプロピオン、マチンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよびタートレート）；セロトニン薬剤（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロクスチン（ｐａｒｏｘｔｉｎｅ））；発熱剤（ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリンおよび選択的β３−アドレナリンアゴニスト）；α遮断薬；カイニン酸塩またはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチンリポリシス刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター；マホガニー（ｍａｈｏｇａｎｙ）遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、ピルリンドール、アミフラミン、サークロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）およびカロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ））；脂質代謝を増加するための化合物（例えば、エボジアミン（ｅｖｏｄｉａｍｉｎｅ）化合物）；およびリパーゼインヒビター（例えば、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）。一般に、上記の肥満制御医薬の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり１ｍｇ〜３，０００ｍｇ、望ましくは１日あたり約１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、より望ましくは、１日あたり約１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり得る。
【０１６６】
本発明の組成物、治療学的組み合わせ、または方法は、上で議論された置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物（例えば、上の化合物Ｉ〜化合物ＸＩＩ）ならびに脂質調節剤とは化学的に異なる１種以上の血液調節剤（ｂｌｏｏｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）をさらに含み得る。例えば、これらの調節剤は、１個以上の異なる原子を含むか、異なる原子配置を有するか、または上で議論されたステロール吸収インヒビターまたは脂質調節剤よりも１個以上多い異なる数の原子を有する。有用な血液調節剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：抗凝固性因子（アルガトロバン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール、リアポラートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ワーファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；抗血栓性（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン（ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ）、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ））；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板インヒビター（シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン（ｉｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集インヒビター（アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグリラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、ゼミロフィバン）；ヘモレオジー性薬剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（ペントキシフィリン）；リポタンパク質会合凝固インヒビター；第ＶＩＩａ因子インヒビター（４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ホウ素酸誘導ペプチドアナログＴＦＰＩ−誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート）；第Ｘａ因子インヒビター（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール（ａｍｉｄｉｎｏａｚｏｌｅ）、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性第Ｘａ因子インヒビター）。
【０１６７】
本発明の組成物、治療学的組み合わせ、または方法は、上で議論された置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物（例えば、上の化合物Ｉ〜化合物ＸＩ）ならびに脂質調節剤とは化学的に異なる１種以上の心血管薬剤をさらに含み得る。例えば、これらの心血管薬剤は、上で議論されたステロール吸収インヒビターまたはＰＰＡＲレセプター活性化剤よりも１個以上の異なる原子を含むか、異なる原子配置を有するか、または１個以上多い異なる数の原子を有する。有用な心血管薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：カルシウムチャネル遮断薬（マレイン酸クレチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、ホステジル）；アドレナリン遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、塩酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン性興奮薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、塩酸デラプリル、ホシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リジノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ  ｅｒｂｕｍｉｎｅ）；抗高血圧剤（アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズサイアザイド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシラート、ホシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬剤（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン（ｂｕｔｏｐｒｏｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルベジロール、マレイン酸シネパゼド（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ  ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠動脈拡張薬（ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸カルボクロメン（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロニトラート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリトリチル、ニ硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿剤（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ生成物、ならびにヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組み合わせ生成物）。
【０１６８】
本発明の組成物、治療学的組み合わせまたは方法は、ヒトにおいて血中グルコースレベルを下げるために１種以上の抗糖尿病医薬をさらに含有し得る。有用な抗糖尿病医薬としては、エネルギー摂取を減少させるか、食欲を抑える薬物、エネルギー消費を増加させる薬物、および栄養分配剤が挙げられるがこれらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）；メグリチニド（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）；α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、およびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンジン、およびＧＬＰ−１作用性ペプチド）およびその腸管送達のための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記の抗糖尿病医薬の全投薬量は、単回用量または２回〜４回に分割された用量において、１日あたり０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１６９】
上記の任意の医薬品または治療剤の混合物は、本発明の組成物および治療学的組み合わせにおいて使用され得る。
【０１７０】
本発明の組成物および治療学的組み合わせは、１つ以上の状態を処置し、そして／または血漿中のステロールのレベルを減少させるための治療有効量で、そのような処置を必要とする被験体または哺乳動物に投与され得る。このような状態は、例えば、血管状態（例えば、アテローム性硬化症、高脂血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症が挙げられるがこれらに限定されない）、血管炎症）、脳卒中、糖尿病、肥満がある。この組成物および処置は、任意の適切な手段により投与され得る。この手段は、これらの化合物と、身体内の作用部位（例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓、もしくは小腸）との接触をもたらす。
【０１７１】
本発明の薬学的処置用組成物または治療学的組み合わせは、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、１種以上の賦形剤、および／または１種以上の添加剤をさらに含み得る。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例としては、固形物および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。この処置組成物中のキャリアの量は、その処置組成物または治療学的組み合わせの全量の約５重量％〜約９９重量％の範囲であり得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加物の非限定的な例としては、非毒性の適合性の充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、濃化剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、その処置組成物または治療学的組み合わせの全量の約０．１重量％〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（存在する場合）の量が変化し得ることを理解する。
【０１７２】
本発明の処置組成物は、任意の従来の投薬形態、好ましくは、経口投与形態（例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤）で投与され得る。この処方物および薬学的組成物は、薬学的に受容可能な技術を使用して調製され得る。投薬用処方物の調製のいくつかの例が、以下に提供される。
【０１７３】
以下の処方物は、本発明のいくつかの投薬形態を例示する。このような処方物において、用語「活性化合物Ｉ」は、本明細書中の上記の置換アゼチジノン化合物、β−ラクタム化合物または式Ｉ〜ＸＩの化合物のいずれか、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を表し、そして用語「活性化合物ＩＩ」は、本明細書中の上記の脂質調節剤を表す。
【０１７４】
（例）
錠剤
番号    成分                          ｍｇ／錠剤
１      活性化合物Ｉ                      １０
２      ラクトース一水和物ＮＦ            ５５
３      微結晶性セルロースＮＦ            ２０
４      ポビドン（Ｋ２９−３２）ＵＳＰ      ４
５      クロスカルメロースナトリウム        ８
６      ラウリル硫酸ナトリウム              ２
７      ステアリン酸マグネシウムＮＦ        １
計                        １００
本発明において、上記の錠剤は、活性化合物ＩＩ（例えば、ＥＴＣ−２１６の浸剤）の投薬を包含する処置と同時に投与され得る。
【０１７５】
（製造方法）
適切なミキサー中で項目番号４を純水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサ（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）中で項目１、項目２、項目６、および項目５の一部に結合剤溶液を吹きつけ、ついで水を吹き付け、その成分を顆粒にする。流動化を持続して、湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号３および項目５の残りとブレンドする。項目番号７を添加して混合する。この混合物を、適切な錠剤製造機（ｔａｂｌｅｔ  ｍａｃｈｉｎｅ）で圧縮して適切なサイズかつ重量にする。
【０１７６】
２種類の活性成分が、単一の組成物として投与される場合に、置換アゼチジノン化合物またはβラクタム化合物について上に開示された投薬形態は、当業者の知識を使用して容易に改変され得ることが企図される。
【０１７７】
本発明は、活性成分の組み合わせ（この活性成分は、別個に投与され得る）を用いた処置により、上に議論される状態を処置する（例えば、血漿ステロール（特にコレステロール）の濃度もしくはレベルを低下させる）ことに関することから、本発明はまた、キット形態に別個の薬学的組成物を組み合わせることもまた包含する。すなわち、２種類の別個の単位：少なくとも１つのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤を含む薬学的組成物と、上記の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターを含む別個の薬学的組成物とが、組み合わせられるキットが企図される。このキットは、好ましくは、別個の成分を投与するための説明書を備える。このキットの形態は、別個の成分が、異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与されるか、または異なる投薬間隔で投与されなければならない場合に、特に有利である。
【０１７８】
本発明の処置組成物および治療学的組み合わせは、以下の実施例で示されるように、哺乳動物におけるコレステロールの小腸吸収を阻害し得、そして特に哺乳動物において、状態の処置および／または予防、および／または哺乳動物におけるコレステロールの血漿レベルを低下させることにおいて有用である。例えば、血管状態（例えば、アテローム性硬化症、高コレステロール血症、またはシトステロール血症）、脳卒中、糖尿病、肥満が挙げられる。
【０１７９】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療学的組み合わせは、ステロールまたは５α−スタノールの吸収を阻害するか、あるいは、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）および／または５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのステロールの血漿濃度を低下させ得る。この血漿濃度は、上記の少なくとも１種の脂質調節剤および少なくとも１種のステロール吸収インヒビターを含有する。有効量の少なくとも１つの処置組成物または治療学的組み合わせを、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することにより減少され得る。ステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度における低下は、約１％〜約７０％、好ましくは約１０％〜約５０％の範囲であり得る。血清中の全血中コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、そして例えば、ＰＣＴ国際公開第９９／３８４９８号パンフレット（１１頁、これは本明細書中で参考として援用される）に開示される方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを定量する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら，「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」，  Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９９年，第４０巻：５９３−６００（本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【０１８０】
本発明の処置はまた、血管中のプラーク沈着物（ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ）のサイズまたは存在を減少し得る。このプラークの体積は、当業者に周知の様式で（ＩＶＵＳ）を使用して測定され得、この測定において、非常に小さな超音波端子（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｐｒｏｂｅ）は、動脈に挿入されてアテローム硬化症のプラークを直接画像化し、そのサイズを測定する。
【０１８１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を実施例の詳細に限定するとはみなされない。そうではないと示されない限り、以下の実施例おいて、ならびに本明細書全体にわたって、全ての数値および％は、重量によるものである。
【実施例】
【０１８２】
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
（工程１）
（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ，０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍｌ）に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、０℃に冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２溶液（３７５ｍｌ）として１時間にわたって滴下し、その反応混合物を２２℃に暖めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を添加して、その層を分配し、そして有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で連続して洗浄した。その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、半結晶性の生成物を得た。
【０１８３】
（工程２）
０℃のＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６００ｍｌ）に、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍｌ）として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、その反応混合物を、−２０℃に冷却し、そして、４−ベンジルオキシベンジリデン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、固形物として添加した。その反応混合物を、−２０℃で４時間激しく攪拌し、次いで、酢酸を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として１５分間にわたって滴下し、その反応混合物を、０℃に暖め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を添加した。その反応混合物を、さらに１時間攪拌し、その層を分配し、水で洗浄し、分配してその有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０１８４】
（工程３）
５０℃における工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ＴＢＡＦの固形物（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、５０℃にてさらに３時間攪拌した。その反応混合物を、２２℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。その反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）、およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０１８５】
（工程４）
工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液（３ｍｌ）に、水（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。その反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いで、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。合計２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、その有機層を、真空で乾燥して濃縮した。２２℃で、得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間攪拌した。その溶媒を、真空で取り除いた。
【０１８６】
（工程５）
４℃において臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した塩化４−フルオロフェニル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次に工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）として添加した。この反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いで２２℃で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を、油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た（ＨＲＭＳ、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３についての計算値＝４０８．１４２９，実測値４０８．１４１１）。
【０１８７】
（工程６）
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、−２０℃に冷却した。５分後、水素化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって滴下した。合計１．５時間後、ＣＨ３ＯＨを添加し、次にＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、そしてこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出して、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を油状物として得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ、ｄＨ３＝４．６８、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１８８】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの使用により、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を得る。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ、ｄＨ３＝４．６９、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１８９】
化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、その反応混合物を、Ｈ２ガス圧下（６０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して化合物６Ａを得た。Ｍｐ１６４−１６６℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。
【０１９０】
【化４３】
2007510659.tif 000041
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての計算値Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値Ｃ  ７０．２５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．５４。
【０１９１】
化合物６Ｂ−１を同様に処理して、化合物６Ｂを得る。Ｍｐ１２９．５−１３２．５℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての計算値Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値Ｃ  ７０．３０；Ｈ  ５．１４；Ｎ  ３．５２。
【０１９２】
工程６’（代替）：工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、その反応物を、Ｈ２ガス圧下（６０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび化合物６Ｂの１：１混合物を得た。
【０１９３】
改変は、広範な本発明の構想から逸脱することなく上記の実施形態になされ得ることが当業者により理解される。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定されるような、本発明の趣旨および範囲内の改変を含むことが意図されていることが理解される。
【国際調査報告】
2007510659.tif 000045
2007510659.tif 000046
2007510659.tif 000047
2007510659.tif 000048
2007510659.tif 000049