(57)【要約】  変性網膜疾患の処置用に間接電気刺激を供給するために、このような刺激を眼の表面構造体に印加する。電気刺激信号の発生源は、眼球の第１の内表面構造体と接触するように構成された第１電極に結合されている。眼球の内表面構造体又は外表面構造体のいずれかと接触するように構成することができる第２電極もまた発生源に結合されている。電気刺激信号の発生源は、患者の身体の内部、身体の外部、又は内部／外部の方法を組合わせて実装することができる。第１電極及び第２電極は、発生源、電極、及び介在する生物組織によって生成された回路が、トランス網膜電気刺激を供給し、これにより処置を行うように配置されるのが好ましい。【選択図】図１１【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気刺激の発生源と、
前記発生源に結合され、眼球の第１の内表面構造体と接触するように構成された第１電極と、
前記発生源に結合され、眼球の第２の表面構造体と接触するように構成された第２電極と、
を備える変性網膜疾患の処置用装置。
【請求項２】
前記第２電極は、眼球の第２の外表面構造体と接触するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第２電極は、眼球の第２の内表面構造体と接触するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記第１電極又は前記第２電極のいずれかが、眼球の黄斑に相当する内表面構造体と接触するよう構成されていることを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記第１電極を支持する本体部材を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記第２電極を支持する本体部材を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
電気刺激信号の発生源と、
前記発生源に結合され、眼球の表面構造体と長期接触するよう構成された少なくとも１つの刺激電極と、
前記発生源に結合され、眼球から実質的に遠位にある導電性生物組織と接触するように構成された少なくとも１つのリターン電極と、
を備え、
前記電気刺激信号が、前記少なくとも１つの刺激電極と前記少なくとも１つのリターン電極とを介して眼球に印加されることを特徴とする変性網膜疾患の予防又は治療上の処置用装置。
【請求項８】
電気刺激信号の発生源と、
前記発生源に結合され、眼球の第１の表面構造体と長期接触するよう構成された少なくとも１つの刺激電極と、
前記発生源に結合され、眼球の第２の表面構造体と長期接触するよう構成された少なくとも１つのリターン電極と、
を備え、
前記電気刺激信号が、前記少なくとも１つの刺激電極と前記少なくとも１つのリターン電極とを介して眼球に印加されることを特徴とする変性網膜疾患の予防又は治療上の処置用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、変性網膜疾患の処置に関し、特に外部電気刺激に基づく該変性網膜疾患処置の方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのヒトの網膜疾患は、双方とも眼の解剖学的網膜の外側及び解剖学的網膜の内側部分に栄養分を与える脈絡膜及び脈絡毛細管枝を含む眼の血管板の部分的破壊から完全な破壊までによって失明が生じる。
【０００３】
多くの他の網膜疾患は、２つの解剖学的網膜層の固有の異常により、これらの網膜層の１つ又は両方の部分的又は完全な変性に直接起因して失明を引き起こす。網膜層の構成要素は、「解剖学的網膜の外側層」を構成するブルッフ膜及び網膜色素上皮と、「神経網膜」としても知られている「解剖学的網膜の内側層」を構成する光受容体外節部並びに内節部、外核、外網、内核、内網、アマリン細胞、神経節細胞、及び神経繊維層を含む。神経網膜の外側部分は、光受容体外節部及び内節部、並びに外核層（光受容体の細胞体）から構成され、上記で定義された「解剖学的網膜の外側層」とは区別されるべき「外網膜」としても知られている。外網膜の機能喪失は、通常、外網膜に栄養を与え、及び／又は外網膜自体に直接欠陥をもたらす解剖学的網膜の外側層の機能不全の結果である。しかしながら、一般的な最終結果は、光感知細胞、すなわち光受容体を含む外網膜の機能不全である。これらの「外網膜」疾患の幾つかには、加齢性黄斑変性、網膜色素変性、脈絡膜疾患、長期網膜剥離、糖尿病性網膜症、スタルガルト病、先天性脈絡膜欠如、ベスト病、及び脈絡膜破裂が含まれる。しかしながら、神経網膜の内部は、多くの場合機能的及び解剖学的に完全に損なわれないまま残り、適切な刺激により活性化することができる。
研究者らは、様々な網膜細胞及び網膜層をドナーからレシピエントの網膜下腔に移植することによって、ヒトの視覚機能を回復しようとする取り組みを報告してきたが、このようなレシピエントでの持続的な視覚改善は、医学界で広くは受け入れられていなかった。
【０００４】
電気刺激の発生源に接触又は近接した状態での神経網膜のパターン電気刺激に基づいた人工視覚を製造する種々の方法及び装置は公知である。これらの装置は通常、神経網膜の網膜上側（ガラス体腔に面する網膜表面）又は網膜下側（下側）上に配置されたフォトダイオード又はマイクロフォトダイオードによって動作する刺激電極のアレイを用いる。例えば、Ｃｈｏｗ他は、米国特許第５，０１６，６３３号、第５，０２４，２２３号、第５，３９７，３５０号、第５，５５６，４２３号、第５，８９５，４１５号、第６，２３０，０５７号、第６，３８９，３１７号及び第６，４２７，０８７号において、網膜下腔すなわち内網膜層と外網膜層との間に生成された空間内に挿入されることになるインプラント用の様々な設計を記載している。一般的に、これらの特許に記載されたインプラントは、インプラント上の電極が入射光の光起電力変換から誘起された刺激電流を内網膜に供給するように内網膜の光受容体層と接触した状態で配置される。更に、このようなインプラントを網膜下腔内に挿入するための技術及び装置はまた、これらの特許の種々のもの（例えば、米国特許第５，０１６，６３３号、第５，０２４，２２３号及び第６，３８９，３１７号）にも記載されている。
【０００５】
細胞電気信号はまた、神経細胞を成長させ且つ適切に機能させることが可能な重要な成長の役割を果たす。例えば、神経細胞は、電気信号伝達に関連する成長段階で、たえずリモデリング又は「分枝」を受ける。最初に広範囲な予備のネットワークが形成され、次いで細胞死、選択的成長、神経突起の消失（軸索成長及び樹状突起成長）、並びにシナプスの安定化及び除去（ニーリィ及びニコルス、１９９５年）を含むメカニズムによって「取り除かれ」且つ精製される。分枝中にニューロンが正常な電気活性の変換を示さないか或いは該変換が阻止された場合、軸索は不適切な位置に成長した分枝を退縮させることができない。
【０００６】
眼以外の器官系に電流を印加することによって、骨成長、脊髄成長、及び蝸牛らせん神経節細胞保存を含む特定の細胞機能が促進及び維持されることが知られている（Ａｃｈｅｓｏｎ他、１９９１年；Ｄｏｏｌｅｙ他、１９７８；Ｅｖａｎｓ他、２００１；Ｋａｎｅ、１９８８；Ｋｏｙａｍａ他、１９９７；Ｌａｇｅｙ他、１９８６；Ｌｅａｋｅ他、１９９１；Ｌｅａｋｅ他、１９９９；Ｐｏｌｉｔｉｓ及びＺａｎａｋｉｓ，１９８８ａ；Ｐｏｌｉｔｉｓ及びＺａｎａｋｉｓ，１９８８ｂ；Ｐｏｌｉｔｉｓ及びＺａｎａｋｉｓ，１９８９；Ｐｏｌｉｔｉｓ他、１９８８ａ；Ｐｏｌｉｔｉｓ他、１９８８ｂ）。
【０００７】
他の研究では、成長因子及び神経栄養タイプ因子を適用することにより、特定の網膜細胞機能が促進及び維持されることが分かった。例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、ニューロトロフィン−５（ＮＴ−５）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、及びグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、網膜神経節細胞の神経突起伸長を促進し細胞培養中の生存を高めることを示した。ＧＤＮＦは、網膜変性の動物モデルであるｒｄ／ｒｄマウスにおいて桿体光受容体を保持することを示した。同様に網膜変性のモデルであるＣ３Ｈマウスの眼内領域内に注入した神経成長因子（ＮＧＦ）では、対照標準と比較して生存している光受容体細胞が有意に増大した結果が得られる（Ｂｏｓｃｏ及びＬｉｎｄｅｎ，  １９９９；  Ｃａｌｅｏ他  １９９９  ；Ｃａｒｍｉｇｎｏｔｏ他  １９８９  ；  Ｃｕｉ他  １９９８  ；  Ｆｒａｓｓｏｎ他  １９９９  ；Ｌａｍｌｂｉａｓｅ及びＡｌｏｅ  １９９６  ；Ｒｅｈ他  １９９６）。しかしながら、眼の内部からもしくは眼の表面構造との接触を介して間接的に神経網膜に長期電気刺激を印加することによって、電気刺激の発生源から遠位にある損傷網膜細胞の一般的な固有視覚機能を改善する方法及び装置は知られていない。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，０１６，６３３号公報
【特許文献２】米国特許第５，０２４，２２３号公報
【特許文献３】米国特許第５，３９７，３５０号公報
【特許文献４】米国特許第５，５５６，４２３号公報
【特許文献５】米国特許第５，８９５，４１５号公報
【特許文献６】米国特許第６，２３０，０５７号公報
【特許文献７】米国特許第６，３８９，３１７号公報
【特許文献８】米国特許第６，４２７，０８７号公報
【特許文献９】米国特許第５，１４７，２８４号公報
【特許文献１０】米国特許第５，５２２，８６４号公報
【特許文献１１】米国特許第６，０３５，２３６号公報
【特許文献１２】米国特許第６，２７５，７３５号公報
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、電気刺激を印加することによる変性網膜疾患の予防又は治療上の処置のための技術を提供する。詳細には、本発明は、このような処置のために眼球の表面構造体に加える電気刺激の使用に関する。一般的には、これは、眼球の第１の内表面構造体と接触するように構成された第１電極と、眼球の外部又は内部とすることができる第２の表面構造体と接触するように構成された第２電極とに結合された電気刺激信号の発生源を含む装置を用いて達成される。眼球の表面構造体は、外表面構造体（例えば結膜及び角膜）又は内表面構造体（例えば強膜、上強膜、筋間中隔、テノン鞘、眼球外筋肉又は腱など）のいずれとして分類することができる。電気刺激信号の発生源は、患者の身体の内部、身体の外部、又は内部／外部の方法を組合わせることにより実装することができる。本発明の様々な実施形態による電極は、交互配置された電極を含む１つ又はそれ以上の環状形成で配置することができる。電極は、発生源、電極、及び介在する生物組織によって生成された回路が、トランス網膜電気刺激を供給し、これにより処置を行うように配置されるのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
網膜色素変性により失明したヒトにおいて網膜移植の安全性及び有効性を試験する過程で、予期しない驚くべき観察がなされ、すなわち、網膜下腔（補綴として機能する）内の離散位置にインプラントが配置されたにもかかわらず、予期されたこれらの離散位置だけでなく、網膜の遠位の位置においても視覚が改善された。従って、特定の位置での長期電気刺激により眼全体の網膜細胞機能が高められた。この「ハロー効果」を用いて、外網膜層は損傷を受けたが内網膜層は少なくとも部分的に損傷を受けず残っている疾患、病気及び外傷を患う個体の視覚を改善することができる。損傷又は欠損している網膜細胞を交換するよう設計された補綴電気装置が、外網膜変性によって生じた失明を処置するために用いられてきたが、大きな領域の網膜細胞視覚機能を改善するための電気刺激は新規である。非限定的な説明としては、長期電気刺激による網膜細胞視覚機能改善の促進は、刺激を受けた網膜による成長因子、すなわちより具体的には神経栄養タイプ成長因子の生成及び放出の刺激により説明することができる。このように、栄養因子の合成及び／又は分泌によって、活性が失われることになる病気での網膜細胞機能及び生存が改善されることになる。
【００１１】
従って、本発明は、網膜を電気的に刺激して広い領域の網膜視覚機能を改善し網膜を変性から保護する新規の装置及び方法の両方を開示する。以下により詳細に記載するように、本明細書で開示された装置及び方法は、一般的には間接法として分類することができる。直接法は、介在する生物学的構造体を実質的に通過しない網膜刺激を伴う。逆に、間接法は、１つ又はそれ以上の介在する生物学的構造体を通過する必要がある網膜刺激を包含する。
【００１２】
（被検体／患者）
被検体（患者）は、ヒト又はヒト以外の動物とすることができるが、好ましくはヒトである。通常個体は、ある程度の失明を生じるある種の網膜損傷及び／又は網膜変性を受け、及び／又は網膜損傷及び／又は網膜変性を生じることになる病気を患う。正常な（健康な）被検体は、網膜損傷及び／又は網膜変性を生じることになる病気がなく、及び／又は、網膜損傷及び／又は網膜変性を受けない。
【００１３】
（視覚機能の改善）
視覚機能の改善は、熟練技術者によって選択された目標とする眼の機能の改善を意味し、眼、網膜及び視覚系の以下の機能；すなわち、光の存在下での明るさの知覚、光が存在しない場合の暗さの知覚、コントラスト、色、形状、解像度、動き及び視野サイズの知覚の全てに対するいずれかの改善を含む。
【００１４】
一次視覚低下とは、眼に見られる構造体の機能不良、損傷又は変性による視覚機能の喪失を意味する。二次視覚低下とは、二次的損傷により、典型的には脳の視覚関連部分の使用の欠如による視覚機能喪失を意味する。視覚機能の改善は、一次視覚低下、二次的視覚低下又はその両方の視覚機能を改善することを意味する。
【００１５】
（眼／眼球）
眼（又は眼球）は、当技術分野における通常の定義を有する。眼は、眼の全ての内外の表面、構成要素、内容物並びに腔を含む。眼は、眼瞼又は視神経を含まない。
【００１６】
眼の網膜は、当技術分野で一般的に認められているセクタに分類することができる。このようなセクタは、側頭部、鼻、上方、下方といった用語の使用、時計時間表示、及び黄斑から離れる度数により説明されている。例えば、網膜の側頭部セクタは、１２時の位置から６時の位置で網膜を横断し黄斑を通過する垂直平面に対して側頭部にある網膜である。別の実施例では、上方セクタは、９時の位置から３時の位置で横断し黄斑を通過する垂直平面に対して上方にある網膜である。別の実施例では、上方側頭セクタは、これら２つのセクタの交差部であり、すなわち、周辺網膜の９時の位置から黄斑を通り時計回りで１２時の位置へ線引きされたパイ状領域である。網膜のより具体的な位置は、例えば、３時の（鼻の）位置で黄斑から２０度離れているといった、黄斑から離れる度数と時計時間位置とによって表すことができる。黄斑から離れる度数は、視軸度内にある。これらの軸の全ては眼のレンズを通って交差する。
【００１７】
視野セクタは、当技術分野で通常理解されているように、網膜セクタの位置に対して反対の位置に相当する。例えば、網膜の上方側頭セクタは、視野の下方鼻部分に相当する。
【００１８】
（末梢）
対象物、装置又は他のランドマークに対して末梢であるものには、対象物、装置又はランドマーク以外全ての周囲の部分を含み、すなわち、対象物、装置又はランドマークは末梢部分と共に全体を構成する。
【００１９】
（光）
光は、ヒトが容易に視覚的に知覚することができる電磁スペクトル（およそ４００ナノメートル〜７５０ナノメートル）をさすだけでなく、紫外光（波長＜４００ナノメートル）並びに赤外光（波長＞７５０ナノメートル）を含む。
【００２０】
（適応）
本発明を用いて、疾患、変性、病気、又は外傷により網膜が損傷を受けた被検体の視覚機能を改善すること、及び／又は疾患、変性、病気又は外傷による損傷の進行を遅らせ、もしくは止めることができる。この処置に特に適用できる一般的な疾患、病気、変性又は外傷には、加齢性黄斑変性、網膜色素変性、レーバー先天性黒内障、スタルガルト病、ベスト病（先天性黄斑変性）、糖尿病性網膜症、長期網膜剥離、及び脈絡膜損傷が含まれる。
【００２１】
（眼の構造）
各図面を参照すると、図１は、眼球を通る断面を示している。神経網膜１５０は、多層の細胞及び構造（図２参照）を備える。網膜の光受容体構成要素は、眼の内部後腔を覆い、鋸状縁１６７で前方に終端する神経網膜内部に位置する。毛様体１６８及び虹彩１６２は、網膜の延長部分によって覆われ、光受容体要素が無い。眼の最外層は、強膜１６４及び角膜１５８から成る。強膜は、表出する視神経１６６により貫通されている。レンズ１６０及びガラス体腔１５４も示されている。網膜の黄斑１６９は通常、３ミリメートル×５ミリメートルの楕円領域であり、その中心にあるのが窩１７０である。
【００２２】
後極における内側から外側への眼の層、すなわち、内境界膜４０、神経線維層４２、神経節細胞層４４、内網状層４６、内核層４８、外核層５０、外核細胞層５２、及び光受容体外節並びに内節層５４が図２に示されており、これらの全ては、神経網膜５６として知られる解剖学的内網膜層を構成する。網膜色素上皮５８及びブルッフ膜６０は、外網膜層６２を構成する。脈絡毛細管枝６４及び脈絡膜６６は、脈絡膜血管系６８を構成する。眼の外皮は強膜７０である。光１５６は図のように網膜に入る。
【００２３】
（間接刺激）
先願において出願人は、電気刺激を直接神経網膜に与える、すなわち実質的に介在する生物学的構造体が存在しない共通特性を有する実施形態を開示した。本発明によれば電気刺激は、間接的に、すなわち１つ又はそれ以上の介在する生物学的構造体を介して神経網膜に印加することができる。
【００２４】
当該用語が本明細書で定義されている間接刺激の様々な方法が知られている。図３〜図５は、このような従来技術の概略図である。図３は、眼２０４及び視神経２０６の表面に付加された一対の外科的に埋め込まれた電極２１０、２１２を介して電気刺激が患者２０２の眼２０４に印加される技術（ＦＥＤＯＲＯＶ他に付与された米国特許第５，１４７，２８４号（以下「ＦＥＤＯＲＯＶ」）に記載されている）を示す。電気刺激の発生源２０８は、一対の電極２１０，２１２に結合されて設けられる。実際には、発生源２０８は、患者２０２の側頭領域に印加された磁場の結果として電流が供給されるインダクションコイルを含む。ＦＥＤＯＲＯＶは、患者の視力改善を報告しているが、患者が治療を受けた状況は分かっておらず、同等者検閲を受けたとは思われない。更に、視神経２０６に近接した状態で電極を埋め込むには、高度に侵襲的で複雑な外科処置を必要とすることは、当業者には容易に明らかであろう。
【００２５】
図４は、Ｃｈｏｗにより米国特許第６，４２７，０８７号で提案された最新の技術を示す。詳細には、電極２１０’は、眼２０４の組織と接触した状態で設置されているが、別の電極２１２’は、内境界膜（図１に示したガラス体腔１５４を参照）と接触した状態にすることができるガラス体腔２０５内に設置されている。この構成により結果として得られるトランス網膜刺激は、より有効な刺激をもたらすことになると考えられる。
【００２６】
図５には、眼２０４と直接接触した状態ではなく、刺激２１０’’電極とリターン２１２’’電極とが外部組織２１４、２１６上に配置されている更に別の方法が示されている。この方法（微小電流刺激と呼ばれる場合もある）の実施例は、特に黄斑変性及び網膜色素変性などの変性網膜疾患の処置の目的で、Ｗａｌｌａｃｅ他に付与された米国特許第５，５２２，８６４号、並びにＪａｒｄｉｎｇ他に付与された米国特許第６，０３５，２３６号及び第６，２７５，７３５号において教示されている。典型的には、刺激電極２１０’’は、眼２０４に近接した外部組織（例えば眼瞼）に結合され、リターン電極２１２’’は、患者の後頭葉又は腕などの遠位にある外部組織に結合されている。有効性の事例証拠は、散発的に報告されてきたが、対照が無く、ヒトに関して同等者閲覧研究が実施されたことは知られており、更に、補完療法に関する米国眼科学会の専門調査会は、２０００年９月、「標準治療と比較して、［加齢性黄斑変性］の微小電流刺激治療の有効性を示す有力な証拠は見いだせなかった」と結論づけた。
【００２７】
上述の従来技術とは異なり、本発明は、視神経又は眼瞼などの周辺構造体とは対照的に、眼の表面構造体に１つ又はそれ以上の電極を用いることに基づいた間接刺激法を包含する。本明細書で用いられるように、眼の表面構造体は、以下により詳細に記載する内表面構造体及び外表面構造体の２つのクラスに分けることができる。一般的に、眼の表面構造体は、考慮している眼の特定領域に応じて、幾つかの薄膜（内表面構造体の場合は強膜と共に最内側に始まる）のいずれかとして定義することができ、眼を形成し或いは眼を囲む。
【００２８】
本発明による間接刺激の実施例の概略図が図６に示される。この実施形態では、少なくとも１つの活性又は刺激電極２２６が、眼２２０の表面構造体に付加される。少なくとも１つの活性電極２２６は、眼２２０の表面構造体と長期接触するよう構成されている。本明細書で用いられるように、長期という用語は、連続した時間期間だけでなく反復的及び／又は周期的時間間隔をも包含する。例えば、少なくとも１つの活性電極２２６は、表面構造体に実質的に恒久的に取付けるか、他の方法で結合することができ、或いは、治療過程により設定される時間期間にわたって表面構造体に接触させた後取り外す反復的配置を可能とするように構成することができる。少なくとも１つのリターン又は接地電極２２８は、実質的に眼球２２０から遠位にある、例えば眼の眼窩外の組織２２２に付加するよう構成されている。例えば、この実施形態では、少なくとも１つのリターン電極２２８は、患者の側頭部又は後頭部頭蓋領域に、或いは更に遠位にある患者の首、肩、胸、腕もしくは脚に結合することができる。更に少なくとも１つのリターン電極２２８は、組織２２２に長期に又は一時的に付加するよう構成することができる。例えば、少なくとも１つのリターン電極２２８は、組織２２２に実質的に恒久的に結合された１つ又はそれ以上の埋め込み可能な電極を含むことができ、或いは、接着剤で固定され適切な導電ゲルを用いて電気的に結合された１つ又はそれ以上の一時性皮膚電極を含むことができる。このような方法で位置決めされ、表面構造体に対して相対的に低い硝子体の抵抗が与えられ、眼の組織を取り囲むと、活性電極及び接地リターン電極は、活性電極への電気刺激信号の印加により有利なトランス網膜電流を生じることになるようにトランス網膜回路を構築する。
【００２９】
電極２２６、２２８に加えて、図６に示したシステムはまた、電気刺激信号の発生源を含む。発生源の特定の構成は、発生源が患者に対して完全に内部又は外部、或いは内部と外部の組合わせで実装されているかどうかによって決まる。例えば、活性電極２２６だけが眼の外表面構造体に除去可能に接触するように構成され、リターン電極２２８は、一時的に皮膚接触するよう構成されている場合には、発生源は、電極への電気刺激信号の印加のための１つ又はそれ以上の入力端子２２４を含むことができる。この場合には、電気刺激信号は、眼球外信号発生源２２４’により与えられる。
【００３０】
或いは、発生源２２４’は、埋め込み可能電池、及び任意選択的に信号発生回路（図示せず）の場合のように患者２０２’に対して完全に内部にあるものとすることができる。この場合、少なくとも１つのリターン電極２２８は、患者２０２’内に同様に長期的に埋め込まれていると仮定され、これによりどのような入力端子２２４も必要としない。
【００３１】
更に、発生源は、（患者に対して）内部構成要素２２４’及び外部構成要素２２４’’として実装することができる。例えば、内部発生源構成要素２２４’は、皮下に埋め込んだ受信器インダクションコイルを含むことができ、外部発生源構成要素２２４’’は、正確に受信器インダクションコイルと位置合わせすることができる送信コイルを含むことができる。当技術分野で公知のように、このような送信器／受信器コイルペアを用いて、電気刺激信号を供給するのに用いることができる電力及びデータを伝送することができる。
【００３２】
実際には、発生源によって供給された電気刺激信号は、事実上有利な効果を示すあらゆるタイプの波形を含むことができる。例えば、電気刺激信号は、方形、正弦、三角、鋸歯信号、又はあらゆる他の同様の波形などの、アノードもしくはカソード直流信号又は時間変化波形を含むことができる。好ましくは電気刺激信号は、ある時間期間にわたって網膜に正味ゼロ電荷が印加されているという意味で、平衡状態にある二相波形を含む。これは、非網羅的な例示として、持続時間が等しい二相連続パルス列、休止期により分離された持続時間が等しい二相パルス、持続時間及び振幅が変化する二相電荷平衡パルス、及び上記の組合わせなどを含む信号を用いることにより達成することができる。パルス周波数は、１０キロヘルツから０．００１ヘルツまで、極端な場合、連続単相波形すなわち０ヘルツまでのいずれの範囲であってもよい。当業者であれば、用いた特定のタイプの電気刺激信号は設計選択の課題であり、最大の有利な効果をもたらすように選択されていることが理解されるであろう。
【００３３】
本発明による間接刺激の別の実施形態の概略図を図７に示す。この実施形態では、少なくとも１つの活性電極２２６は、眼２２０の第１の表面構造体に適用され、少なくとも１つのリターン電極２２８は、眼２２０の第２の表面構造体に適用されている。実際には、第１及び第２の表面構造体は、同じか、又は異なる表面構造体とすることができる。この実施形態における電気刺激信号の発生源２２４、２２４’、２２４’’は、図６に対して上述の代替物のいずれかを含むことができる。図７に示した間接刺激の実施形態は、電極が網膜に比較的近接している場合に網膜の刺激が増大することになると予測される。本発明に適用することができる様々な表面構造体は、図８及び図９を参照して以下に詳細に説明する。
【００３４】
ここで図８を参照すると、眼及び周辺構造体が示される。眼窩は、骨構造体２３０、２３１により定められる。眼窩内では、筋円錐外脂肪２３３及び筋円錐内脂肪２３５の層が眼球を取り囲む。脂肪層２３３、２３５は、上外眼筋２３６、下外眼筋２３８及び側外眼筋２４０並びに筋肉を接続している筋間中隔２４２によって定められた錐体によって互いに分離されている。視神経１６６が眼窩後方に出ているが、眼球の前方部分は、強膜及び角膜１５８の一部分によって形成されている。いわゆるテノン鞘２４４（部分的に示す）は、眼球を眼窩脂肪から分離し、眼球が動く範囲内にソケットを形成する。上眼瞼２４６及び下眼瞼２４７は、眼球の前方部分を内包し保護する。結膜は、強膜の前方部分の上にある眼球結膜１５９’と、上眼瞼２４６及び下眼瞼２４７の内表面の上にある眼瞼結膜１５９’’とを含む。眼球結膜１５９’と眼瞼結膜１５９’’との間の襞により結膜円蓋２５０をもたらす。本発明に関連して、外表面構造体は、眼瞼によって定められた瞼裂を介して接近可能な表面構造体、すなわち角膜１５８及び結膜１５９を含む。内表面構造体は、眼球結膜１５９’の後方にある表面構造体として定められ、強膜及びその上にある構造体で始まる様々な薄膜を含み、上にある構造体は考慮している眼球の特定領域によって決まる。
【００３５】
図９は、図８に表した例示的な領域に存在する様々な表面構造体を概略的に示す。図示の寸法は縮尺通りではない。強膜１６４は、最内表面構造体を形成する。強膜１６４から外方に移動すると、上強膜２６０は、強膜１６４の外表面を形成する結合組織の薄い弛緩層である。筋間中隔２４２は、上強膜２６０の上にあり、テノン鞘２４４は筋間中隔２４２の上にある。図１４に示された層の各々は、本発明の目的においては、電極を適用することができる別個の表面構造体を含む。当業者であれば、眼球の他の領域が図９に示したものとは異なる表面構造層を有することができる点を理解するであろう。
【００３６】
図６及び図７の実施形態の様々な例示的な実施を図１０〜図１４に関連して概略的に示している。参照のため、図１０〜図１２の各々は、上外眼筋２３６、下外眼筋２３８及び側外眼筋２４０、上眼瞼２４６及び下眼瞼２４７、並びに角膜１５８を示す。図１０は、コンタクトレンズ本体２６５が１つ又はそれ以上の角膜電極２６６を支持する実施形態を示す。支持体２６５及び少なくとも１つの角膜電極２６６を作るための種々の材料は、当業者には公知である。少なくとも１つの角膜電極２６６は活性電極として用いるのが好ましいが、リターン電極としても同様に用いてもよい。（これは図１１及び図１２に示した他の実施形態についても同様に当てはまる。）少なくとも１つの角膜電極２６６は、例えば支持体２６５の周囲に近接した状態で付加された環状体に配置された複数の離散的電極を含むことができ、又は同様に支持体２６５に付加された単一の環状電極を含むことができる。もしくは、少なくとも１つの角膜電極２６６は、角膜の中央領域に近接して配置してもよい。複数の電極２６６を使用する場合、各電極は、個々に選択可能であり、すなわち電極の各々は別々にアクセス可能であり、電気刺激信号は個々に各電極に加えることができる。電気刺激信号が加えられると、電流は角膜及びガラス体腔を通り、網膜を横断して流れてリターン電極に戻ることになる。ここで注目すべきは、説明を簡単にするために、図１０〜図１２のいずれも相補的電極は示しておらず、図１０〜図１４についても電極と電気刺激信号の発生源との間の電気的接続は示されていないが、該電気的接続は当業者による設計選択の課題として容易に考え出すことが可能であろう。
【００３７】
図１１は、環状支持体２７０が少なくとも１つの上結膜電極２７１用の支持を提供する別の実施形態を示す。この場合もやはり、支持体２７０及び少なくとも１つの上結膜電極２７１を作るための種々の材料は当業者には公知である。図１０の実施形態などの場合、少なくとも１つの上結膜電極２７１は、設計選択の課題として個々に選択可能な複数の電極又は単一の環状電極を含むことができる。図１１に示した実施例では、少なくとも１つの上結膜電極２７１は、角膜１５８に近接した状態で眼球結膜１５９’と接触する。しかしながら、付加的に又は代替として、少なくとも１つの上結膜電極２７１は、角膜１５８からより遠位にあるが依然として眼球結膜１５９’と接触した状態で配置することができる。それでも電流フローは、眼球結膜１５９’、強膜、ガラス体腔、及び網膜を横切ることになる。
【００３８】
図１２は、電極２７５が結膜円蓋２５０内に接触した上結膜内に配置されている更に別の実施形態を示す。実際には、電極２７５は、「ＤＴＬ」電極のような繊維性又はフィラメント状電極を含むことができる。ＤＴＬ電極は、比較的細身のサイズの患者の場合でも良好な耐容性を示すことが知られているので特に有利である。単一電極を下結膜円蓋２５０内に示しているが、電極は、下部電極の代りとして、又はこれに加えて上結膜円蓋内に配置することもできる。更に１つ以上の電極を単一時間に円蓋のいずれにも配置することができる。図１１の実施形態と同様に、図１２の実施形態の電流フローは、眼球結膜１５９’、強膜、ガラス体腔及び網膜を横切ることになる。
【００３９】
図１０〜図１２の各々は、電極が眼の外表面構造体と接触して配置されている実施形態を示す。図１３は、電極が内表面構造体に付加されている実施形態を概略的に示す。詳細には、１つ又はそれ以上の支持リング２８１〜２８３は、内表面構造体と接触して埋め込まれている。第３リング２８３は実質的に眼球の前方部分と接触した状態で配置されているが、該第３リング２８３は、眼球結膜１５９’の真下に埋め込まれている点に留意されたい。しかしながら、ハイブリッド内表面／外表面構造技術は、第３リング２８３が図１１で示したのと同じ方法で眼球結膜１５９’の上に配置された場合に可能とすることができる。（このようなハイブリッド構成を、図１６、図１８及び図１９を参照して以下に更に説明する。）このようなリングを眼窩内に導入し該リングを眼に固定する技術は、特にいわゆる強膜バックルを使用することにより当技術分野で公知である。例えば、各リングは、このような技術に従って所定位置に縫合することができる。第１リング２８１及び第２リング２８２が、公知の技術によって外眼筋２３６，２３８，２４０の真下に配置されるのが好ましい点に留意されたい。
【００４０】
各リングは少なくとも１つの電極２８５を含み、好ましい実施形態では、各リングは複数の電極を含む。支持リング及び電極を作るための適切な材料は、当業者には公知である。各電極は、個々に選択可能であるのが好ましい。更に、各個々の電極は、活性電極又はリターン電極として動作するよう電気的に構成することができる。この方法において、各リング２８１〜２８３は、活性電極及びリターン電極の両方を含むことができる。このような実施形態では、活性電極及びリターン電極を交互に配置し、更に、活性電極及びリターン電極を正反対に配置するのが好ましとすることができる。電極の正反対の配置は、網膜表面に対して実質的に垂直であるトランス網膜電流経路を生じさせることになる。更に個々に選択可能であるので、正反対の電極ペアの各電極は、活性作動とリターン作動との間で周期的に切り替えることができる。更に依然として、リング間の電極を刺激ペアとして活性化することができ、例えば、第１リング２８１からの電極は活性電極として動作することができ、第２リング２８２からの電極はリターン電極として動作することができ、逆の場合も同様である。実質的に垂直方向で位置付けられた特定数の支持リング２８１〜２８３が図１３に示されているが、より多くの又はより少ない数のこのようなリングを用いることができ、更に、このようなリングの方向は実質的に垂直な方向に限定される必要はないことは理解される。極端な場合には、支持リング２８１〜２８３を排除することができ、代わりに、各電極２８５は、特定の内表面構造体上の特定の位置に個々の電極を埋め込むことができるように別個の独立した支持組立体を含むことができる。
【００４１】
内表面構造体と接触を可能にする更に別の実施形態を図１４に示す。この実施形態では、複数の電極２９２から構成される１つ又はそれ以上の支持シース２９０は、眼の内表面構造体と接触した状態で位置決めされ固定される。図１３に対して個々に選択可能な正反対側の電極に関する上述の考察は、同様に図１４の構成にも当てはまる。様々な筋肉２３６、２３８、２４０と強膜との間の結合のような様々な眼の構造体の存在に対応するために、開口部２９４を設けることができる。図１４に示された実施例では、複数のシース２９０は、隣接する筋肉の間の表面を各シース２９０が覆うように備えることができ、これによって埋め込まれた時に開口部２９４がシース２９０の隣接物によって形成される。単一のシース２９０が少なくとも１つの筋肉を取り囲む場合、開口部２９０の前方部分は、単一本体が提供される（点線で示された）ように作ることができ、開口部２９４の後方部分の開口により、筋肉の真下に配置するためにシース２９０が撓むことが可能となる。更に、筋肉の周りのシース２９０を操作しようとするのではなく、他の連続シース２９０の内部に孔を設けることができる。この場合筋肉は、最初に鞘の配置をし、続いて孔に対応する位置に筋肉を再付着させることを可能にするよう機能する必要がある。特定の構成に関係なく、図１４に示した実施形態は、眼の内表面構造体と接触した状態で複数の電極を配置し、網膜の間接刺激を容易にすることができる。
【００４２】
図１３及び図１４の実施形態は、図１５に示した方式の特定の実施例である。図６及び図７に示した方式と同様に、図１５の方式は、眼２２０と接触した状態で電極２２６、２２８に結合された発生源２２４，２２４’、２２４’’を含む。しかしながらこの方式では、両電極は、眼の内表面構造体３００、３０２と接触した状態にある。現在のところ好ましい実施形態では、内表面構造体と接触するように構成されている電極２２６，２２８は、好ましくは、長期埋め込み用に構成され、例えば、極めて良好な生体耐久性、生体適合性などを示す材料から構成される。
【００４３】
別の方式（図１３に関して上述した「ハイブリッド」の実施形態を一般化したもの）を図１６に示す。図１６の方式は、１つの電極２２８が外表面構造体３０４と接触するように構成されているが、他の電極２２６は内表面構造体３００と接触するように構成されている点で図１５の方式とは異なる。この場合もやはり、内表面構造体と接触するように構成された電極２２６は、長期埋め込み用に構成されているのが好ましい。対照的に、外表面構造体と接触するように構成されたこれらの電極２２８は、長期又は急性（すなわち取り外し可能）の接触用に構成することができる。図１５及び図１６に示した実施形態では、全ての前述の実施形態のように、電極２２６、２２８は各々、複数の別個に選択可能な電極を含むことができ、その各々は、刺激電極とリターン電極とで機能的に交互にすることができる。図１５及び図１６の方式の特定の実施を、図１７〜図１９に更に示す。参照のために、図１７〜図１９の各々は、角膜１５８、結膜１５９、強膜１６４並びに、隠れているが、神経網膜１５０、黄斑１６９及び視神経１６６を含む眼球の平面図を示す。
【００４４】
次に図１７を参照すると、図１５の方式の例示的な実施形態を示す。詳細には図１７は、第１の内表面構造体上に置かれた第１電極３１０（この場合は複数の電極）と第２の内表面構造体上の第２電極３２０の配置を示す。電気的発生源３２４への接続が概略的に示されている。この実施形態では、第１の内表面構造体及び第２の内表面構造体は、例えば、強膜組織の別個の領域を含むことができる。図示するように、第１電極を構成する複数の電極３１０は、図１３を参照して前述したように、強膜バンド又はリングの形態で本体部材３２２により支持されている。第２電極３２０は、単一電極として示されているが、複数の電極を含んでもよい。いずれの場合でも、第２電極３２０は、第２電極の配置及び固定を助ける支持本体部材（図示せず）を含むことができる。第１電極及び第２電極にわたり電気刺激信号を印加することにより、網膜を刺激するトランス網膜電流が生じることになる。トランス網膜電流の作用を最大にするために、第２電極３２０は、眼の黄斑１６９に対応する（すなわち整列している）内表面構造体用に構成され且つ外内表面構造体上に位置付けるのが好ましい。
【００４５】
次に図１８及び図１９を参照すると、図１６の方式の例示的な実施形態が示される。図１８は、眼の内表面構造体上の第２電極３２０（図１７に関連して上述した）の配置を示す。しかしながらこの実施形態では、第１電極３３０は、上結膜配置用に、すなわち外表面構造体と接触した状態で構成されている。図示のように、第１電極は、図１１を参照して上述したような支持本体部材３３２を含むことができる。図１９は、強膜リング電極３１０の実施と上結膜電極３３０の実施を組合わせた、更に別の内表面／外表面構造体の実施形態を示す。
【００４６】
（均等物）
特定の実施形態を本明細書で詳細に開示してきたが、これは例証の目的に過ぎず、添付の請求項の技術的範囲に関し制限するものではない。詳細には、請求項によって定義される本発明の精神及び技術的範囲から逸脱することなく、本発明に対して様々な置き換え、変更及び修正を加えることができることを発明者らは企図している。他の態様、利点、及び修正は、添付の請求項の技術的範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ヒトの眼の平面断面図である。
【図２】図１の挿入図で示された内外解剖学的網膜の層を示すヒトの眼の断面図である。
【図３】間接的電気刺激の従来技術の概略ブロック図である。
【図４】間接的電気刺激の別の従来技術の概略ブロック図である。
【図５】間接的電気刺激の更に別の従来技術の概略ブロック図である。
【図６】本発明による間接的電気刺激の技術の概略ブロック図である。
【図７】本発明による間接的電気刺激の別の技術の概略ブロック図である。
【図８】ヒトの眼及び周囲構造体の部分側断面図である。
【図９】図８に示した眼の領域の部分断面拡大図である。
【図１０】本発明の実施形態による角膜電極の適用を示すヒトの眼の側面図である。
【図１１】本発明の実施形態による上結膜電極の適用を示すヒトの眼の側面図である。
【図１２】本発明の実施形態による結膜円蓋内の線維電極の適用を示すヒトの眼の側面図である。
【図１３】本発明の実施形態による内表面構造体に付加された複数の電極アレイの適用を示すヒトの眼の側面図である。
【図１４】本発明の実施形態による内表面構造体に対する電極アレイの適用を示すヒトの眼の側面図である。
【図１５】本発明による間接的電気刺激の内表面構造／内表面構造技術の概略ブロック図である。
【図１６】本発明による間接的電気刺激の内表面構造／外表面構造技術の概略ブロック図である。
【図１７】図１５の実施形態の例示的実施を示すヒトの眼の平面図である。
【図１８】図１６の実施形態の第１の例示的実施を示すヒトの眼の平面図である。
【図１９】図１６の実施形態の第２の例示的実装を示すヒトの眼の平面図である。
【符号の説明】
【００４８】
１５８  角膜
１５９’  結膜
２３６  外眼筋
２３８  下外眼筋
２４０  側外眼筋
２４６，２４７  眼瞼
２７０  環状支持体
２７１  上結膜電極
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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2007521071.tif 000022
2007521071.tif 000023
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