(57)【要約】  本発明は、共通な構造的特徴として(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル環を含む、ＡＲＢ(アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはＡＴ１受容体アンタゴニストとも呼ばれる)の製造のために使用されうる、中間体の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007519684.tif 000034
〔式中、Ｙはテトラゾール保護基であり、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルを表すか、または互いに結合してＲ１およびＲ２はＣ２−Ｃ１０−アルキレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって、遷移金属触媒および触媒的に有効量の金属塩添加剤の存在下において、式(IIｂ)
【化２】
2007519684.tif 000035
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
のアリールマグネシウムハライド化合物を式(IIｃ)
【化３】
2007519684.tif 000036
〔式中、Ｘは、フェニル環に結合しているとき、触媒不存在下において、室温で式(IIｂ)のアリールマグネシウムハライド試薬によってほとんど置換されない置換基である。〕
の化合物と反応させること；そして、必要ならば、得られる式(Ｉ)の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項２】
式(IIｂ)のアリールマグネシウムハライド試薬を、適当な溶媒中、式(IIａ)
【化４】
2007519684.tif 000037
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびハロは、請求項１に定義の意味である。〕
の化合物と活性形のマグネシウムを反応させることによって製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物を脱保護することにより、式(ＩＡ)
【化５】
2007519684.tif 000038
の化合物を提供することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
可変基Ｙが１−ブトキシエチル、１−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
遷移金属触媒が、遷移金属または遷移金属塩とトリフェニルホスフィン、トリ(オルト−トリル)ホスフィン、トリ(パラ−トリル)ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(１,１−ジメチルエチル)ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ(１−メチルエチル)ホスファイト、トリシクロペンチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、１,１’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン、１,１’−ビス(ジ−[２−プロピル]−ホスフィノ)フェロセン、１,１’−ビス(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)フェロセン、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビフェニル、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルおよび９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンからなる群から選択される１個、２個または４個までの配位結合している配位子との錯体である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
遷移金属塩が、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)およびアセチルアセトナトニッケル(II)からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
遷移金属触媒が、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)、ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)およびジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]−ニッケル(II)からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
遷移金属塩が、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
遷移金属触媒が、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)、またはそのジクロロメタン付加物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
金属塩添加物が銅(Ｉ)、銅(II)、亜鉛(II)、銀(Ｉ)、カドミウム(II)、水銀(II)、アルミニウム(III)、ガリウム(III)、インジウム(III)、スズ(IV)、チタン(IV)およびジルコニウム(IV)塩からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
使用する金属塩添加物の量が、式(IIｃ)の化合物に対して０.１から８モル％の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素であり；そして遷移金属触媒がニッケル(０)またはニッケル(II)塩と、３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物との錯体であるか；または遷移金属触媒が２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とニッケル(II)との錯体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
遷移金属触媒がジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)であり；そして金属塩添加物がＺｎＣｌ２またはＺｎＢｒ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが臭素であり；そして遷移金属触媒が３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物とパラジウム(０)との錯体、またはパラジウム(II)塩との錯体であるか；または遷移金属触媒が２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とパラジウム(II)との錯体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
遷移金属触媒が、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、またはそのジクロロメタン付加物であり；そして金属塩添加物がＺｎＣｌ２またはＺｎＢｒ２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
遷移金属触媒がニッケル、パラジウム、白金、コバルト、マンガンまたは銅からなる群から選択される錯体ではない遷移金属であるか；または遷移金属触媒が、ニッケル(II)、パラジウム(II)、白金(II)、コバルト(II)、マンガン(II)、銅(Ｉ)または銅(II)の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、酸化物、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アセチルアセトナト、硝酸塩、シアン化物、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される錯体ではない遷移金属塩である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式(Ｉ)
【化６】
2007519684.tif 000039
〔式中、Ｙはテトラゾール保護基を表し、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ１０−アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は互いに結合してＣ２−Ｃ１０−アルキレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって；
(ａ)適当な溶媒中、式(IIａ)
【化７】
2007519684.tif 000040
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物と、活性形のマグネシウムを反応させること；
(ｂ)得られる式(IIｂ)
【化８】
2007519684.tif 000041
のアリールマグネシウムハライド化合物を、遷移金属触媒の存在下において、式(IIｃ)
【化９】
2007519684.tif 000042
〔式中、Ｘは塩素である。〕
の化合物と金属塩添加物の不存在下に反応させること；そして、必要ならば、得られる式(Ｉ)の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項１８】
遷移金属触媒が、３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物とニッケル(０)との錯体またはニッケル(II)塩との錯体であるか；または遷移金属触媒が、２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とニッケル(II)との錯体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式(ＩＣ)
【化１０】
2007519684.tif 000043
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基を表し、そしてＲ３がヒドロキシル保護基を表す。〕
の化合物の製造法であって、遷移金属触媒および触媒的に有効量の金属塩添加物の存在下において、式(IIIｂ)
【化１１】
2007519684.tif 000044
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
のアリールマグネシウムハライド化合物と、式(IIｃ)
【化１２】
2007519684.tif 000045
〔式中、Ｘはフェニル環に結合しているとき、触媒の不存在下において、室温で式(IIIｂ)のアリールマグネシウムハライド試薬によってほとんど置換されない置換基である。〕
の化合物を反応させること；そして、必要ならば、得られる式(ＩＣ)の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項２０】
式(IIIｂ)のアリールマグネシウムハライド試薬を、適当な溶媒中、式(IIIａ)
【化１３】
2007519684.tif 000046
〔式中、Ｒ３およびハロは請求項１９に定義の意味である。〕
の化合物と、活性形のマグネシウムを反応させることにより製造する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式(ＩＣ)の化合物を脱保護し、式(ＩＢ)
【化１４】
2007519684.tif 000047
の化合物を提供することをさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
式(ＩＢ)の化合物を、適当な溶媒の存在下において酸化剤で処理し、式(ＩＡ)
【化１５】
2007519684.tif 000048
の化合物を提供することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
可変基Ｙが１−ブトキシエチル、１−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
遷移金属触媒が、遷移金属または遷移金属塩とトリフェニルホスフィン、トリ(オルト−トリル)ホスフィン、トリ(パラ−トリル)ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(１,１−ジメチルエチル)ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ(１−メチルエチル)ホスファイト、トリシクロペンチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、１,１’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン、１,１’−ビス(ジ−[２−プロピル]−ホスフィノ)フェロセン、１,１’−ビス(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)フェロセン、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビフェニル、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルおよび９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンからなる群から選択される１、２または４個までの配位結合している配位子との錯体である、請求項１９から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
遷移金属塩が、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)およびアセチルアセトナトニッケル(II)からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
遷移金属触媒が、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)、ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)およびジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]−ニッケル(II)からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
遷移金属塩が、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
遷移金属触媒が、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)からなる群から選択される、またはそのジクロロメタン付加物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
金属塩添加物が、銅(Ｉ)、銅(II)、亜鉛(II)、銀(Ｉ)、カドミウム(II)、水銀(II)、アルミニウム(III)、ガリウム(III)、インジウム(III)、スズ(IV)、チタン(IV)およびジルコニウム(IV)塩からなる群から選択される、請求項１９から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
使用する金属塩添加物の量が、式(IIｃ)の化合物に対して０.１から８モル％の間である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｘが塩素であり；そして遷移金属触媒が、ニッケル(０)またはニッケル(II)塩と、３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物との錯体であるか；または遷移金属触媒が２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とニッケル(II)との錯体である、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
遷移金属触媒が、ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)であり；そして金属塩添加物が、ＺｎＣｌ２またはＺｎＢｒ２である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｘが臭素であり；そして遷移金属触媒が、３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物とパラジウム(０)との錯体、またはパラジウム(II)塩との錯体であるか；または遷移金属触媒が、２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とパラジウム(II)との錯体である、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
遷移金属触媒が、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、またはそのジクロロメタン付加物であり；そして金属塩添加物がＺｎＣｌ２またはＺｎＢｒ２である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
遷移金属触媒が、ニッケル、パラジウム、白金、コバルト、マンガンまたは銅からなる群から選択される錯体ではない遷移金属であるか；または遷移金属触媒が、ニッケル(II)、パラジウム(II)、白金(II)、コバルト(II)、マンガン(II)、銅(Ｉ)または銅(II)の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、酸化物、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アセチルアセトナト、硝酸塩、シアン化物、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される錯体ではない遷移金属塩である、請求項１９から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
式(Ｉ)
【化１６】
2007519684.tif 000049
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基を表し、そしてＲ３がヒドロキシル保護基を表す。〕
の化合物の製造法であって；
(ａ’)適当な溶媒中、式(IIIａ)
【化１７】
2007519684.tif 000050
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物を、活性形のマグネシウムと反応させること；
(ｂ’)得られる式(IIIｂ)
【化１８】
2007519684.tif 000051
【化１９】
2007519684.tif 000052
〔式中、Ｘが塩素である。〕
の化合物と、金属塩添加物の不存在下反応させること；そして、必要ならば、得られる式(ＩＣ)の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項３７】
遷移金属触媒が、３価燐を含有する少なくとも１個の有機燐系化合物とニッケル(０)との錯体またはニッケル(II)塩との錯体であるか；または、遷移金属触媒が、２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とニッケル(II)との錯体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式(ＩＣ)
【化２０】
2007519684.tif 000053
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基を表し、そしてＲ３がヒドロキシル保護基を表す。〕
の化合物。
【請求項３９】
ＹおよびＲ３が、互いに独立して、１−ブトキシエチル、１−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロフラニルである、請求項３８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、共通な構造的特徴としてテトラゾール環を含有するＡＲＢ(アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはＡＴ１受容体アンタゴニストとも呼ばれる)の製造のために使用されうる、中間体の製造方法に関する。ＡＲＢは例えば、高血圧ならびに関連する疾患および状態の処置のために使用されうる。
【０００２】
例えば、バルサルタン(参照、EP 443983)、ロサルタン(参照、EP 253310)、カンデサルタン(参照、EP 459136)、エプロサルタン(参照、EP 403159)、イルベサルタン(参照、EP 454511)、オルメサルタン(参照、EP 503785)、およびタソサルタン(参照、EP 539086)、または、いずれの場合にも薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＡＲＢを言及しうる。
【０００３】
より具体的に、すべてのこれらのＡＲＢは、以下の式(Ａ)：
【化１】
2007519684.tif 000002
の共通な構造的要素を含む。
【０００４】
該式(Ａ)の要素に対応する、式(ＩＡ)のアルデヒドの製造は、上記アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの製造における重要なステップである。式(ＩＡ)のアルデヒドにおけるビフェニル基を形成するための、様々なアリール−アリールカップリング反応が、当分野において推奨されている。
【０００５】
EP 550313は、保護された５−(２−ヨードフェニル)−２Ｈ−テトラゾールと有機亜鉛試薬またはアリールボロン酸の遷移金属触媒カップリングを含む、保護された２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの製造を記載している。前者の場合、化学量論的量の亜鉛塩廃物の形成、および、後者の場合、アリールボロン酸製造のために必要であるいくつかの化学的ステップ、および、両方の場合において、化学量論的量のアイオダイド廃物の形成が不利点であると見なされている。
【０００６】
US 5468867は、アリールハライドのアルキルリチウム試薬のような有機金属塩基での金属化、次いで、例えば、保護された５−(２−メトキシフェニル)−２Ｈ−テトラゾールとカップリングすることによる、保護された２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの生成を公開している。この手順の不利点は、化学量論的量の反応性のハロゲン含有廃物の形成である。
【０００７】
本発明の目的は、式(Ｉ)および(ＩＣ)
【化２】
2007519684.tif 000003
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、互いに結合してＣ２−Ｃ１０−アルキレンを形成し、そしてＲ３はヒドロキシル保護基を表す〕
の化合物のための新規合成法を提供する；これは、(１)上記の不利点を有さない、(２)ブレンステッド酸の存在下において容易に除去しうるようなテトラゾール保護基の使用を可能にする、(３)大過剰の試薬を必要としない、(４)高い収量が得られる、(５)廃物の発生が最小限であり、とりわけ化学量論量の反応物のもしくは環境問題となる廃物ではない、および(６)経済的に魅力的である。
【０００８】
式(Ｉ)および(ＩＣ)の化合物は、例えば、国際ＰＣＴ出願WO 04/026847に記載のように、式(ＩＡ)の化合物に容易に変化し得て、それゆえ、式(Ａ)に対応する構造的特徴を有するＡＲＢの生成のための重要な中間体である。
【０００９】
驚くべきことに、本発明の方法が、少なくとも上記目的に合うことを発見した。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化３】
2007519684.tif 000004
〔式中、Ｙはテトラゾール保護基を表し、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ１０−アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は互いに結合してＣ２−Ｃ１０−アルキレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって；
(ａ)適当な溶媒中、式(IIａ)
【化４】
2007519684.tif 000005
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物を、活性形のマグネシウムと反応させること；
(ｂ)得られる式(IIｂ)
【化５】
2007519684.tif 000006
のアリールマグネシウムハライド化合物を、遷移金属触媒および金属塩添加物の触媒有効量の存在下において、式(IIｃ)
【化６】
2007519684.tif 000007
〔式中、Ｘはフェニル環に結合しているとき、金属塩添加物の不存在下において、室温で式(IIＢ)のアリールマグネシウムハライド試薬によってほとんど置換されない置換基である。〕
の化合物と反応させること；そして、必要ならば、得られる式(Ｉ)の化合物を単離することを含む、方法に関する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、式(ＩＣ)
【化７】
2007519684.tif 000008
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基を表し、およびＲ３がヒドロキシル保護基を表す。〕
の化合物の製造法であって、
(ａ’)適当な溶媒中、式(IIIａ)
【化８】
2007519684.tif 000009
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物を、活性形のマグネシウムと反応させること；
(ｂ’)得られる式(IIIｂ)
【化９】
2007519684.tif 000010
のアリールマグネシウムハライド化合物を、遷移金属触媒および金属塩添加物の触媒有効量の存在下において、式(IIｃ)
【化１０】
2007519684.tif 000011
〔式中、Ｘはフェニル環に結合しているとき、触媒の不存在下において、室温で式(IIIＢ)のアリールマグネシウムハライド試薬によってほとんど置換されない置換基である。〕
の化合物と反応させること；そして、必要ならば、得られる式(ＩＣ)の化合物を単離することを含む、方法に関する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、ステップ(ａ)および／または(ｂ)、またはステップ(ａ’)および／または(ｂ’)と、それぞれ式(ＩＡ)または(ＩＢ)
【化１１】
2007519684.tif 000012
の化合物の形成をもたらすための、その後の脱保護ステップ(ｃ)を組み合わせることである。
【００１３】
得られる式(ＩＡ)または(ＩＢ)化合物は、それぞれ、その後に単離され、そして上記のようにＡＲＢの製造における中間体として使用されうる。式(ＩＢ)の化合物は、当業者に既知の方法にしたがって酸化剤と処理することにより、容易に、式(ＩＡ)の化合物に変換しうることは、当業者には明白である。
【００１４】
様々な上記および下記反応は、例えば、適当な溶媒または希釈剤またはその混合物の不存在下または、習慣上、存在下において行い、該反応は必要に応じて、低温、室温または高温、例えば、約−８０℃から反応溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは約−１０℃から約１４０℃において、および必要ならば、密閉容器で加圧下、不活性ガス雰囲気下および／または無水条件下で行う。
【００１５】
保護基、例えば、ＹおよびＲ３を導入する目的は、本発明の方法を行うために使用される条件下で、望まない反応構成成分との反応から官能基、例えば、それぞれテトラゾールおよびヒドロキシル基を保護するためである。保護基の選択は、当業者に既知であり、そして、保護する官能基の性質および反応条件に依存する。
【００１６】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００１７】
テトラゾール保護基(Ｙ)は、例えば、tert−ブチルのような、tert−Ｃ４−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたメチル、例えば、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル；２−テトラヒドロピラニル；２−テトラヒドロフラニル；ベンジルまたはベンズヒドリルまたはトリチルのようなフェニルによってモノ−、ジまたはトリ置換されたＣ１−Ｃ２−アルキル(ここで、該フェニル環は、非置換であるか、または、例えば、tert−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個またはそれ以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)；ピペロニル；１−メチル−１−フェニルエチル；フルオレニル；メチルチオメチル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはtert−ブチル−ジメチルシリルまたは、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリル、例えば、ジメチル−フェニルシリルのようなシリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニルのようなアリールスルホニル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、または、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシからなる群から選択される１個またはそれ以上、例えば２個または３個の置換基によって置換されている)；アセチルまたはバレロイルのような、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル；ならびにＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、例えば、メトキシ−、エトキシ−またはtert−ブチルオキシ−カルボニルのようなエステル化カルボキシから選択される。同様に、テトラゾール保護基(Ｙ)はまた、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、例えば、Ｌｉ(Ｉ)、Ｎａ(Ｉ)、Ｋ(Ｉ)、Ｒｂ(Ｉ)、Ｃｓ(Ｉ)、Ｍｇ(II)、Ｃａ(II)およびＳｒ(II)のカチオンでありうる。
【００１８】
好ましい保護基Ｙの例は、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４ジメトキシベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、トリフェニルメチル、(ｐ−メトキシフェニル)−ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−ブトキシエチル、１−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−メトキシシクロヘキシル、１−エトキシシクロヘキシル、トリメチルシリルおよびトリエチルシリルである。
【００１９】
特に、好ましい保護基Ｙは、１−ブトキシエチル、１−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルである。
【００２０】
ヒドロキシル保護基(Ｒ３)は、例えば、tert−ブチルのような、tert−Ｃ４−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されたメチル、例えば、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル；２−テトラヒドロピラニル；２−テトラヒドロフラニル；ベンジルまたはベンズヒドリルまたはトリチルのようなフェニルによってモノ−、ジまたはトリ置換されたＣ１−Ｃ２−アルキル(ここで、該フェニル環は、非置換であるか、または、例えば、tert−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)；ピペロニル；１−メチル−１−フェニルエチル；フルオレニル；メチルチオメチル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはtert−ブチル−ジメチルシリルまたは、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリル、例えば、ジメチル−フェニルシリルのようなシリル；２,２−ジメチルプロパノイル(すなわちピバロイル)ならびにtert−ブチルオキシ−カルボニルおよびベンジルオキシ−カルボニルのようなエステル化カルボキシからなる群から選択される。
【００２１】
好ましい保護基Ｒ３の例は、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１ブトキシエチルおよび１−エトキシエチルである。
【００２２】
上記および下記で使用する一般的用語は、他に特記しない限り、下記の意味を有する。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたは対応するペンチル、ヘキシルまたはヘプチル残基のような、Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。Ｃ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはエチルが好ましい。
【００２４】
Ｃ２−Ｃ１０−アルキレンは、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、１,２−ジメチルエチレン、２,２−ジメチルプロピレンまたは１,４−ジメチル−１,４−ブチレンのような、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンである。Ｃ２−Ｃ４−アルキレン、とりわけ、エチレンまたはプロピレンが好ましい。
【００２５】
ハロは、特に塩素および臭素を表す。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシ残基である。Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが好ましい。とりわけ、好ましくはメトキシ、エトキシおよびブトキシである。
【００２７】
Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロイル、またはピバロイルのような、Ｃ２−Ｃ５−アルカノイルである。とりわけ、好ましくはアセチルである。
【００２８】
ステップ(ａ)および(ａ’)：
活性形のマグネシウムは、例えば、このような変換に通常使用されるタイプの削り屑状マグネシウム、マグネシウムチップ、マグネシウム粉末または棒状マグネシウムである。
【００２９】
さらに、活性形のマグネシウムは、触媒量のヨウ素、臭素、１,２−ジブロモエタン、ヒドリド試薬または製造が意図されるアリールマグネシウムハライド試薬によって活性化されたマグネシウムである。
【００３０】
適当なマグネシウムの量は、使用する式(IIａ)または(IIIａ)の化合物の量に対して、１.０から１.８モル当量であり、好ましくは１.０から１.２モル当量である。
【００３１】
該反応は、例えば、適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で行う。不活性溶媒は、慣習的に、式(IIａ)または(IIIａ)の対応する出発物質と反応しない。適当な溶媒は、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ブチルエーテル、１,２ジメトキシエタンまたは１,２ジエトキシエタンのような、エーテル溶媒、または、これら溶媒の２種以上の混合物、または、これらの溶媒の１個とトルエンまたはキシレンのような芳香族性溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００３２】
適当な反応温度は、好ましくは０℃から７５℃の間であり、より好ましくは１０℃から３５℃の間である。
【００３３】
ステップ(ｂ)および(ｂ’)：
ステップ(ｂ)または(ｂ’)のカップリングは、遷移金属触媒の存在下において行う。適当な遷移金属は、例えば、ニッケル、パラジウム、白金、コバルト、マンガンまたは銅である。有用な遷移金属塩は、例えば、ニッケル(II)、パラジウム(II)、白金(II)、コバルト(II)、マンガン(II)、銅(Ｉ)または銅(II)塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、酸化物、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アセチルアセトナト、硝酸塩、シアン化物、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３４】
適当な遷移金属触媒は、好ましくは、遷移金属または遷移金属塩と１個、２個または４個までの配位結合している配位子との錯体である。該遷移金属触媒は、予備形成するかまたは反応混合物中、インシツで産生しうる。適当な遷移金属触媒はまた、その元素の形の錯体ではない遷移金属または錯体ではない遷移金属塩である。該錯体ではない遷移金属またはその塩は、炭素、シリカ、アルミナまたは珪藻土上に支持されていてよい。
【００３５】
適当な配位子は、１,５−シクロオクタジエンのようなオレフィン；トリエチルアミンおよびエチル−ジイソプロピルアミンのようなトリ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミン；Ｎ−メチルピペリジンのようなＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ピペリジン；Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、２,２’−ジピリジル、１,１０−フェナントロリンのようなヘテロ環式アミンおよびジアミン(ここで、該環は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、例えば２個または３個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−残基で、例えば、コリジンにおけるように置換されている)；１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、ジ(エチレングリコール)ジメチルエーテルおよび１,２−ジメトキシベンゼンのような、２個以上、例えば３個または４個の酸素原子を含有する線状および環状エーテルである。
【００３６】
特に、適当な配位子は１個または２個の３価燐原子を含有するもの、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(オルト−トリル)ホスフィンおよびトリ(パラ−トリル)ホスフィン、トリメチルホスフィンのようなトリ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)ホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(１,１−ジメチルエチル)ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンのようなトリ(Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキル)ホスフィン、トリメチルホスファイトのようなトリ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)ホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリ(１−メチルエチル)ホスファイト、トリシクロペンチルホスファイトおよびトリシクロヘキシルホスファイトのようなトリ(Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキル)ホスファイト、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(すなわちdppe)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(すなわちdppp)、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(すなわちdppb)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(すなわちdppf)、１,１’−ビス(ジ−[２−プロピル]−ホスフィノ)−フェロセン、１,１’−ビス(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)フェロセン、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ベンゼン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビフェニル(すなわちBIPHEP)、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(すなわちBINAP)、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(すなわちDPEphos)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(すなわちXANTPHOS)である。
【００３７】
遷移金属塩は、上記で特定した遷移金属から誘導される。
【００３８】
好ましい遷移金属塩は、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)およびアセチルアセトナトニッケル(II)である。特に好ましい遷移金属塩は、塩化ニッケル(II)である。
【００３９】
好ましい配位子は、トリフェニルホスフィン、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(すなわちdppe)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(すなわちdppp)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(すなわちdppf)である。特に好ましい配位子は、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(すなわちdppe)である。
【００４０】
好ましい触媒は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)、ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]−ニッケル(II)である。特に好ましい触媒は、ジクロロ[１,２ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−ニッケル(II)である。
【００４１】
使用するニッケル触媒の量は、好ましくは、式(IIｃ)の出発物質のＮ−保護されたテトラゾールに対して０.０５から２モル％の間、好ましくは０.２から１.５モル％である。
【００４２】
同様に、好ましい遷移金属塩は、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)および酢酸パラジウム(II)である。特に好ましい遷移金属塩は、塩化パラジウム(II)である。
【００４３】
好ましい配位子は、トリフェニルホスフィン、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(すなわちdppp)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(すなわちdppf)である。特に好ましい配位子は、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(すなわちdppf)である。
【００４４】
好ましいパラジウム触媒は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)またはそのジクロロメタン付加物である。特に好ましいパラジウム触媒は、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、またはそのジクロロメタン付加物である。
【００４５】
使用するパラジウム触媒の量は、好ましくは出発物質(IIｃ)のＮ−保護されたテトラゾールに対して０.０１から１から％の間であり、好ましくは０.０５から０.３から％の間である。
【００４６】
ステップ(ｂ)または(ｂ’)におけるカップリング反応は、金属塩添加物を含みうる。触媒量で使用される、金属塩添加物の役割は、カップリング反応を促進することである。アリール−亜鉛試薬でのカップリングと比べて、触媒量でのこのような金属塩添加物の使用は、形成される廃物が少ない。加えて、金属塩添加物の存在下において、出発物質(IIｃ)の高い変換が達成できる。有用な金属塩添加物は、銅(Ｉ)、銅(II)、亜鉛(II)、銀(Ｉ)、カドミウム(II)、水銀(II)、アルミニウム(III)、ガリウム(III)、インジウム(III)、スズ(IV)、チタン(IV)およびジルコニウム(IV)塩である。そのような塩の例は、対応する塩化物、臭化物、ヨウ化物、炭酸塩、水酸化物、酸化物、酢酸塩およびプロピオン酸塩のようなＣ１−Ｃ７−アルカン酸塩、メトキシドおよびエトキシドのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシド、トリフルオロ酢酸塩、アセチル酢酸塩、硝酸塩、シアン化物、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００４７】
好ましい金属塩添加物は、塩化亜鉛(II)および臭化亜鉛(II)のような亜鉛(II)塩である。特に好ましい金属塩添加物は、塩化亜鉛(II)である。
【００４８】
使用する金属塩添加物の量は、好ましくは式(IIｃ)の出発物質のＮ−保護されたテトラゾールに対して０.１から８モル％の間であり、好ましくは０.５から６モル％の間である。
【００４９】
置換基Ｘは、遷移金属触媒の不存在下、室温で、式(IIｂ)または(IIIｂ)のアリールマグネシウムハライド試薬によってほとんど置換されない置換基である。特に、Ｘは、例えば、塩素または臭素である。好ましい置換基Ｘは塩素である。
【００５０】
Ｘが塩素である場合、好ましい触媒の遷移金属はニッケルである。
【００５１】
Ｘが臭素である場合、好ましい触媒の遷移金属はパラジウムである。
【００５２】
触媒の選択と無関係に、反応は、例えば、適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で行う。不活性溶媒は慣習的に式(IIｂ)、(IIIｂ)および(IIｃ)の対応する出発物質と反応しない。
【００５３】
該反応における適当な溶媒は、エチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ブチルエーテル、１,２ジメトキシエタンまたは１,２ジエトキシエタンのようなエーテル溶媒；１−メチル−２−ピロリジノン(すなわちＮＭＰ)および１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジンオン(すなわちＤＭＰＵ)のような両極性非プロトン性溶媒；トルエンまたはキシレンのような芳香族性溶媒；または上記の群から選択される２種以上の溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５４】
該反応は、好ましくは−１０℃から６０℃の間の温度で、好ましくは１０℃から３５℃の間の温度で行う。
【００５５】
上記記載のように、本発明は、下記の反応スキーム
【化１２】
2007519684.tif 000013
により例示される、錯体、錯体ではないまたは支持されたニッケル、パラジウム、白金、コバルト、マンガンまたは銅金属または対応するその塩である遷移金属触媒の、および所望により触媒量銅(Ｉ)、銅(II)、亜鉛(II)、銀(Ｉ)、カドミウム(II)、水銀(II)、アルミニウム(III)、ガリウム(III)、インジウム(III)、スズ(IV)、チタン(IV)またはジルコニウム(IV)塩のような金属塩添加物の存在下、不活性溶媒または不活性溶媒の混合物の存在下において、Ｎ−保護フェニルテトラゾール(Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；Ｙ＝テトラゾール保護基)とアリールマグネシウムハライド(ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｒ１、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたは結合してＣ２−Ｃ１０−アルキレン)とのカップリングを含む、保護された式(Ｉ)の２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの製造方法を提供する。
【００５６】
同様に、本発明は、下記の反応スキーム
【化１３】
2007519684.tif 000014
により例示される、錯体、錯体ではないまたは支持されたニッケル、パラジウム、白金、コバルト、マンガンまたは銅金属または対応するその塩である遷移金属触媒の、および所望により触媒量の銅(Ｉ)、銅(II)、亜鉛(II)、銀(Ｉ)、カドミウム(II)、水銀(II)、アルミニウム(III)、ガリウム(III)、インジウム(III)、スズ(IV)、チタン(IV)またはジルコニウム(IV)塩のような金属塩添加物の存在下において、不活性溶媒または不活性溶媒の混合物の存在下において、Ｎ−保護フェニルテトラゾール(Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；Ｙ＝テトラゾール保護基)とアリールマグネシウムハライド(ハロは、＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｒ３＝ヒドロキシル保護基)とのカップリングを含む、保護された式(ＩＣ)のアルコールの製造方法を提供する。
【００５７】
好ましいハロは、例えば、Ｂｒである。
好ましいＲ１およびＲ２は、例えば、メチルである。
好ましいＲ３は、例えば、２−テトラヒドロピラニルである。
好ましいＸは、例えば、Ｃｌである。
【００５８】
Ｘが塩素の場合、好ましい遷移金属触媒は、ニッケル(０)またはニッケル(II)錯体、例えば、３価燐を含有する少なくとも１つの有機燐化合物により配位結合されたニッケル(II)塩の錯体である。２個の有機燐系配位子とのニッケル(II)錯体が、好ましい。ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)(すなわちＮｉＣｌ２(dppe))のような、２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とのニッケル(II)錯体が特に好ましい。
好ましい金属塩添加物は、例えば、ＺｎＣｌ２およびＺｎＢＲ２のような亜鉛(II)塩である。
好ましい溶媒は、エーテル溶媒、特にテトラヒドロフランである。
【００５９】
Ｘが塩素の場合、式(Ｉ)の化合物は、上記方法において金属塩添加物(例えばＺｎＣｌ２)なしに、すなわち、ニッケル触媒単独でのカップリング反応の触媒により、製造しうる。
【００６０】
Ｘが臭素の場合、好ましい遷移金属触媒は、パラジウム錯体、例えば、３価燐を含有する少なくとも１つの有機燐系化合物とパラジウム(０)との錯体またはパラジウム(II)塩との錯体である。２個の有機燐系配位子とのパラジウム(II)錯体が、好ましい。ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(すなわちＰｄＣｌ２(dppf))またはそのジクロロメタン付加物のような、２個の３価燐原子を含有する有機燐系配位子とのパラジウム(II)錯体が、特に好ましい。
好ましい金属塩添加物は、例えば、ＺｎＣｌ２およびＺｎＢｒ２のような亜鉛(II)塩である。
【００６１】
本発明の変形において、本発明の別の態様は、式(Ｉ)
【化１４】
2007519684.tif 000015
〔式中、Ｙはテトラゾール保護基を表し、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ１０−アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は互いに結合してＣ２−Ｃ１０−アルキレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって；
(ａ)適当な溶媒中、式(IIａ)
【化１５】
2007519684.tif 000016
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物を、活性形のマグネシウムと反応させること；
(ｂ)得られる式(IIｂ)
【化１６】
2007519684.tif 000017
のアリールマグネシウムハライド化合物を、遷移金属触媒の存在下において、式(IIｃ)
【化１７】
2007519684.tif 000018
〔式中、Ｘは塩素である。〕
の化合物と金属塩添加物の不存在下において反応させること；そして、必要ならば、得られる式(Ｉ)の化合物を単離することを含む、方法である。
【００６２】
さらに本発明の別の変形は、式(Ｉ)
【化１８】
2007519684.tif 000019
〔式中、Ｙがテトラゾール保護基を表し、およびＲ３がヒドロキシル保護基を表す。〕
の化合物の製造法であって；
(ａ’)適当な溶媒中、式(IIIａ)
【化１９】
2007519684.tif 000020
〔式中、ハロは塩素、臭素またはヨウ素である。〕
の化合物を、活性形のマグネシウムと反応させること；
(ｂ’)得られる式(IIIｂ)
【化２０】
2007519684.tif 000021
のアリールマグネシウムハライド化合物を、遷移金属触媒の存在下において、式(IIｃ)
【化２１】
2007519684.tif 000022
〔式中、Ｘが塩素である。〕
の化合物と金属塩添加物の不存在下において反応させること；そして、必要ならば、得られる式(ＩＣ)の化合物を単離することを含む、方法である。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、それぞれ、反応ステップ(ｂ)または(ｂ’)、すなわち、それぞれ、式(IIｂ)または(IIIｂ)の化合物と、Ｘが塩素である式(IIｃ)の化合物との特異的反応である。本反応において、驚くべきことに、金属塩添加物の触媒的に有効量の添加の必要性なしに、それぞれ、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物がもたらされる。
【００６４】
遷移金属塩および金属塩添加物の両方を省略する場合、Ｘが塩素である式(IIｃ)の出発物質から出発して、それぞれ、かなりの量の式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物は形成されない。
【００６５】
単離ステップ：
式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物の単離は、得られる式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物の反応混合物からの結晶化による、所望によりまたは必要に応じて、後処理後に、とりわけ抽出による、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような習慣的な単離方法または任意の組み合わせた方法にしたがって行う。
【００６６】
ステップ(ｃ)：
この目的のために、それぞれ、ステップ(ｂ)または(ｂ’)で得られる式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物の保護基を、連続的にまたは１段階で、加水分解条件下、好ましくは、ブレンステッド酸の存在下において、除去する。
【００６７】
ステップ(ｃ)は、例えば、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物を水または水と適当な有機溶媒の混合物に溶解させ、その後に酸で、好ましくは高温で処理することにより行う。
【００６８】
適当な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ブチルエーテルのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールのようなアルコール、イソプロピルアセテート、トルエン、キシレン、酢酸またはギ酸である。好ましい溶媒は、メタノールおよびエタノールである。
【００６９】
適当な酸は、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、安息香酸、酢酸、ギ酸ならびにポリマー支持されたブレンステッド酸(例えば酸イオン交換樹脂)のようなブレンステッド酸である。好ましい酸は、硫酸および塩酸である。
【００７０】
使用する酸の量は、好ましくは式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に対して０.０５から２.０当量の間、より好ましくは０.１から１.２当量の間である。
【００７１】
該反応は、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは２５℃から７０℃で行う。
【００７２】
得られる式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物の単離は、式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物を反応混合物から結晶化させることによる、そして所望によりまたは必要に応じて、後処理後に、とりわけ抽出によるまたは反応混合物のクロマトグラフィーによるような習慣的な単離方法またはそれらの任意の組み合わせた方法にしたがって行う。例えば、生成物の結晶化は、有機溶媒のすべてまたは一部を留去し、水を添加し、混合物を冷却することによりまたはこれらの手段の組み合わせにより成し遂げる。
【００７３】
いくつかの式(IIａ)および(IIIａ)の出発物質は、当業者に既知であり、そして当業者に既知の方法にしたがって製造できる。例えば、式(IIａ)の化合物は、アルコールまたはジオールの存在下において、４−ハロベンズアルデヒドの慣習的酸触媒アセタール化により得られうる。例えば、ハロが臭素であり、そしてＲ１およびＲ２がメチルである式(IIａ)の化合物の製造は、Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 4280に記載されている。Ｒ１およびＲ２がエチルである対応する化合物は、トリエチルオルトギ酸塩および酸触媒の存在下においてエタノール中で製造されうる。式(IIIａ)の化合物は、例えば、４−ハロベンジルアルコールと３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランのような適当なアルキル化剤との慣習的酸触媒反応により生成されうる。例えば、ハロが臭素、およびＲ３がテトラヒドロピラン−２−イルである式(IIIａ)の化合物の生成は、Tetrahedron 1983, 39, 2531に記載されている。
【００７４】
異なる保護基Ｙを有する、いくつかの式(IIｃ)の出発物質は、当業者に既知である。いくつかの例の製造は、EP 788487に記載されている。
【００７５】
以下の実施例は、上記の本発明を説明する；しかしながら、それらは、その範囲を、例えば、具体的反応条件に、いかなる方法でも限定する意図はない。
【実施例】
【００７６】
実施例１：
５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾールの製造
【化２２】
2007519684.tif 000023
削り屑状マグネシウム(０.８８２ｇ)に、無水条件下、無水テトラヒドロフラン中(３３mL)中の２−(４−ブロモ−フェニル)−[１,３]ジオキサン溶液(８.０２ｇ；３３mmol)の１２mLを加える。該混合物を約５０℃に温め、５滴の１,２−ジブロモエタンを加える。反応開始後、混合物を還流するまで温め、そして２−(４−ブロモ−フェニル)−[１,３]ジオキサンの溶液の残りを４０分にわたって加える。得られる混合物をさらに１時間、６０℃で撹拌し、そして最後に室温に冷却させる。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４−([１,３]ジオキサン−２−イル)フェニルマグネシウムブロマイドの濃度は、滴定によると０.５０Ｍである。
【００７７】
別のフラスコで、tert−ブチルメチルエーテル(３mL)中にジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)(０.０２２ｇ；０.０４mmol)を懸濁し、そして、約０℃に冷却し、その後テトラヒドロフラン中０.５Ｍの塩化亜鉛溶液(０.４０mL；０.２０mmol)およびtert−ブチルメチルエーテル(１.２mL)中の５−(２−クロロ−フェニル)−２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール(１.２０ｇ；４.０mmol)溶液を加える。激しく撹拌している得られる懸濁液に約０℃で、上記の０.５Ｍ  ４−([１,３]ジオキサン−２−イル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(４.８mmol)の９.６mLを１時間にわたり加える。得られる暗褐色溶液を温め、そしてさらに室温で２０時間撹拌する。混合物を約０℃に冷却し、１０mL、３.８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(２５mL)で希釈する。水性相を分離し、酢酸エチル(２５mL)で抽出する。合わせた有機相を、０.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１０mL)および１０％塩化ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄する。合わせた有機相を、真空蒸発させる。得られる薄緑色固体の少量の酢酸エチル中の溶液を、濾過しそして蒸発させる。得られる薄緑色固体を、tert−ブチルメチルエーテルおよびトルエンの１：１０混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色結晶として５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾールを得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.47-1.52 (m, 1 H), 2.01 (s, 6 H), 2.02-2.07 (m, 1 H), 3.96-4.02 (m, 2 H), 4.17-4.21 (m, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 5 H), 7.51-7.53 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 1 H), 7.65-7.69 (m, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H).
融点の範囲: 102-106℃.
【００７８】
実施例２：
５−(４’−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールの製造
【化２３】
2007519684.tif 000024
削り屑状マグネシウム(２.９２ｇ)に、無水テトラヒドロフラン(８０mL)中の１−ブロモ−４−(ジエトキシメチル)ベンゼン(２５.９ｇ；１００mmol)溶液の１／５を無水条件下で加える。混合物を４０℃に温め、そして１,２−ジブロモエタン(０.０９mL；１.０mmol)を加える。反応開始後、１−ブロモ−４−(ジエトキシメチル)ベンゼン溶液の残りを、１時間にわたり加える。得られる混合物を、さらに４０℃で２時間そして室温で３０分間撹拌し、そして最後に無水テトラヒドロフラン(２５mL)を加え希釈する。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４−(ジエトキシメチル)フェニル−マグネシウムブロマイドの濃度は、滴定によると０.４６Ｍである。
【００７９】
別のフラスコで、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)(０.０２７ｇ；０.０５mmol)をtert−ブチルメチルエーテル(３.８mL)中に懸濁し、そして約０℃に冷却し、その後テトラヒドロフラン中０.５Ｍの塩化亜鉛溶液(０.５０mL；０.２５mmol)、ならびにtert−ブチルメチルエーテル(１.３mL)中の５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(１.３２ｇ；５.０mmol)の混合物の溶液を加える。激しく撹拌している得られる懸濁液に、約０℃で１時間にわたり、上記の０.４６Ｍ  ４−(ジエトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(６.０mmol)の１３mLを加える。得られる黒色−黄色溶液を、約０℃で５時間撹拌し、温め、そして、さらに室温で１９時間撹拌する。混合物を、約０℃に冷却し、そして７.５％塩化アンモニウム水溶液(１０mL)でクエンチする。水性相を分離し、そして酢酸エチル(２５mL)で抽出する。合わせた有機相を水(１０mL)、７.５％炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)および１０％塩化ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄する。合わせた有機相を真空蒸発させる。得られる褐色−黄色油の少量の酢酸エチル中の溶液を、濾過し蒸発させる。得られる油(２.６８ｇ)を、酢酸エチルおよびヘキサンの１：４混合物(０.２容量−％トリエチルアミンの存在下において)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油として、主要な異性体(Ｎ２−異性体)５−(４’−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールを得る。
Ｎ２−異性体の1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.60-1.67 (m, 3 H), 1.86-2.03 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 1 H), 3.50-3.73 (m, 6 H), 5.49 (s, 1 H), 5.97-5.99 (m, 1 H), 7.17-7.20 (m, 2 H), 7.37-7.39 (m, 2 H), 7.43-7.56 (m, 3 H), 7.90-7.92 (m, 1 H).
【００８０】
実施例３：
５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾールの製造
【化２４】
2007519684.tif 000025
無水テトラヒドロフラン中(２０mL)の削り屑状マグネシウム(２.６８ｇ)の懸濁液を、１０℃に冷却し、そして１,２−ジブロモエタンを５滴加える。無水テトラヒドロフラン中(８０mL)、２−(４−ブロモ−フェニル)−[１,３]ジオキサン溶液(２４.３ｇ；１００mmol)の２mLを、激しい撹拌下に１０℃で加える。反応開始後、２−(４−ブロモ−フェニル)−[１,３]ジオキサン溶液の残りを、９０分にわたり加える。得られる混合物を、さらに約１６℃で２時間、そして２５℃で７５分間撹拌する。過剰な削り屑状マグネシウム化合物を超える溶液中の４([１,３]ジオキサン−２−イル)フェニルマグネシウムブロマイドの濃度は、約０.９０Ｍ.である。別のフラスコで、ジクロロ[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)(０.０５４ｇ；０.１０mmol)を、１,２−ジメトキシエタン(７.７mL)中に懸濁し、そして約０℃に冷却し、その後テトラヒドロフラン中０.５Ｍの塩化亜鉛溶液(１.０mL；０.５０mmol)、および１,２−ジメトキシエタン中(２.７mL)の５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(２.６５ｇ；１０.０mmol)の混合物の溶液を加える。激しく撹拌している得られる懸濁液に、１時間にわたり、約０℃で上記の０.９０Ｍ  ４([１,３]ジオキサン−２−イル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(１２.０mmol)の１３.４mLを加える。得られる褐色−黄色溶液を、温め、そしてさらに３時間、室温で撹拌する。混合物を約０℃に冷却し、そして７.５％塩化アンモニウム水溶液(２０mL)でクエンチする。水性相を分離し、そして酢酸エチル(５０mL)で抽出する。合わせた有機相を、水(２０mL)、７.５％炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)および水(２０mL)で洗浄する。合わせた有機相を、真空蒸発させる。得られる油の少量の酢酸エチル中の溶液を濾過しそして蒸発させる。得られる油を、酢酸エチルおよびヘキサン１：２混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油として、主要な異性体(Ｎ２−異性体)５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールを、そして、無色結晶として、少量の異性体(Ｎ１−異性体)５−(４’−[１,３]ジオキサン−２−イル−ビフェニル−２−イル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾールを得る。
Ｎ２−異性体の1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.42-1.47 (m, 1 H), 1.57-1.65 (m, 3 H), 1.79-1.87 (m, 1 H), 1.96-2.03 (m, 1 H), 2.10-2.27 (m, 2 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 3.95-4.01 (m, 2 H), 4.23-4.27 (m, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.98-6.00 (m, 1 H), 7.18-7.21 (m, 2 H), 7.38-7.42 (m, 3 H), 7.46-7.54 (m, 2 H), 7.89-7.91 (m, 1 H).
Ｎ１−異性体の1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98-1.02 (m, 1 H), 1.31-1.36 (m, 1 H), 1.42-1.47 (m, 2 H), 1.51-1.61 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.14-2.26 (m, 1 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 3.70-3.75 (m, 1 H), 3.93-4.00 (m, 2 H), 4.22-4.27 (m, 2 H), 4.84-4.87 (m, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 7.12-7.15 (m, 2 H), 7.40-7.42 (m, 2 H), 7.50-7.68 (m, 4 H).
Ｎ１−異性体の融点の範囲: 125-127℃.
【００８１】
実施例４：
２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
【化２５】
2007519684.tif 000026
削り屑状マグネシウム(６.３１ｇ)の無水テトラヒドロフラン(５９mL)中の懸濁液を１４℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(２.３５mL,２.４mmol)で処理し、そして２０分間撹拌する。１４℃で、１−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ベンゼン(２.７２ｇ；１１.７mmol)を、激しい撹拌下で加える。反応開始後、さらに１ブロモ−４−ジメトキシメチル−ベンゼン(５１.７９ｇ；２２３mmol)を、４５分にわたり加え、その間に混合物を無水テトラヒドロフラン(各５９mL)で２回で希釈する。得られる混合物を、約２５℃で２.５時間さらに撹拌する。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド濃度は、約１.０Ｍである。別のフラスコで、不活性雰囲気下、５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(９８.２％含量；５３.９１ｇ；２００mmol)混合物を、無水テトラヒドロフラン(３７mL)中に溶解し、そしてジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)(０.８６２ｇ；１.６０mmol)およびテトラヒドロフラン中０.５Ｍの塩化亜鉛溶液(６.０mL；３.０mmol)を加える。激しく撹拌している得られる懸濁液を、約１４℃に冷却し、そして外部冷却により、温度を２５℃以下に保ちながら、上記の１.０Ｍ  ４−(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(２２９mL；２３０mmol)を１時間にわたり加える。暗褐色反応混合物を、室温で１７.５時間撹拌する。その後、出発物質の９９％以上が変換しており、そしてメタノール(８.０mL)を、混合物に加える。
【００８２】
溶媒(約１５６mL)の一部を、減圧下留去する。エタノール(合計３０７mL)を、さらに溶媒を留去しながら、加える。得られる褐色混合物に、５０℃で１０分にわたり、２Ｍ水性硫酸溶液(３２mL；６４mmol)および水(７５mL)の混合物を加える。混合物を、さらに５０℃で５０分間、６０℃で１.５時間および３５℃で一晩撹拌する。混合物を、６０℃で、活性炭(５.３ｇ)および濾過助剤(２.７ｇ)と、合計４０分間撹拌し、それから約５５℃で濾過する。オレンジ色濾液を、減圧下で、約２０２mL溶媒を蒸留することにより濃縮する。５０℃で水(４８mL)を加えた後、撹拌している得られる懸濁液を、一晩、室温に冷却し、そしてさらに約１０℃で９０分間撹拌する。固体を濾過して収集し、エタノールおよび水の１：２混合物で洗浄し、そして約６０℃で減圧下乾燥し、薄黄色結晶固体として、２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドを得る。
融点の範囲：188.6-189.9℃.
【００８３】
実施例５：
５−(４’−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールの製造
【化２６】
2007519684.tif 000027
無水テトラヒドロフラン中(４０mL)の削り屑状マグネシウムの懸濁液(５.１１ｇ)に、１,２−ジブロモエタン(０.１０６mL；１.２mmol)を加える。懸濁液を１２℃に冷却し、そして無水テトラヒドロフラン中(１２０mL)の１−ブロモ−４−(ジエトキシメチル)ベンゼン(５３.６ｇ；２００mmol)溶液を６mL、次に２回目の１,２−ジブロモエタン(０.１０６mL；１.２mmol)を加える。反応開始後、１−ブロモ−４−(ジエトキシメチル)ベンゼン溶液の残りを、９０分にわたり加える。得られる混合物を、２０から２５℃で２.５時間、さらに撹拌する。混合物を、２５０mLの総容量まで無水テトラヒドロフランで希釈する。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４−(ジエトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイドの濃度は約０.７８Ｍである。別のフラスコで、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(０.０１２ｇ；０.０１５mmol)に、テトラヒドロフラン中０.５Ｍの塩化亜鉛溶液(０.６mL；０.３０mmol)、そしてテトラヒドロフラン(３０mL)中の５−(２−ブロモフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−ブロモフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(４.９９ｇ；１４.３mmol)の混合物の溶液を加える。撹拌して得られる黄色−オレンジ色溶液に、２時間にわたり、室温で２２.２mLの、上記の０.７８Ｍ  ４−(ジエトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(１７.３mmol)を加える。得られるオレンジ色溶液を室温で１８時間、さらに撹拌する。その後、薄層クロマトグラフィーではもはや出発物質は検出されない。混合物を約０℃に冷却し、そして水(２５mL)および酢酸エチル(３０mL)中の炭酸水素ナトリウム(２.０ｇ)溶液を加える。水性相を分離し、そして酢酸エチル(４０mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム(２.０ｇ)水溶液(２５mL)、そして水(２５mL)で２度洗浄し、その後、それらを真空蒸発させる。得られるオレンジ色油を、酢酸エチルおよびヘキサン(トリエチルアミンの０.３容量％の存在下において)の１：４混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色油として主要な異性体(Ｎ２−異性体)５−(４’−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールを得る。
Ｎ２−異性体の1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.59-1.67 (m, 3 H), 1.85-2.03 (m, 2 H), 2.11-2.18 (m, 1 H), 3.50-3.74 (m, 6 H), 5.49 (s, 1 H), 5.97-5.99 (m, 1 H), 7.17-7.20 (m, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.43-7.56 (m, 3 H), 7.90-7.92 (m, 1 H).
【００８４】
実施例６：
２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
【化２７】
2007519684.tif 000028
５−(４’−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾール(０.４０８ｇ；１.００mmol)に、９４％エタノール(２.５mL)および２Ｎ塩酸水性溶液(０.５mL；１.０mmol)を加える。得られる溶液を、４５℃で３時間温める。水(約２mL)を加え、混合物を室温に冷却し、そして０から５℃で３０分間撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、そして固体を少量の水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、白色の結晶粉末として２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドを得る。
融点: 187.5-190.0℃.
【００８５】
実施例７：
触媒の存在下および亜鉛塩の不存在下での、５−(４’−ジメトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールニッケルの製造
【化２８】
2007519684.tif 000029
無水テトラヒドロフラン中(６６mL)の削り屑状マグネシウム(２.３５ｇ)の懸濁液を、１４℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(１.８mL；１.８mmol)で処理し、そして２０分間撹拌する。１４℃で、１−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ベンゼン(１.０２ｇ；４.４mmol)を、激しい撹拌下に加える。反応開始後、さらに１−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ベンゼン(１９.３２ｇ；８３.６mmol)を、５０分にわたり加える。得られる混合物をさらに約２５℃で２.５時間撹拌する。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４−(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイドの濃度は、約０.９６Ｍである。別のフラスコで、５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(９４％含量；４.２２ｇ；１５.０mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(２.８mL)に溶解し、そしてジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)(８０.８mg；０.１５mmol)を加える。激しく撹拌して得られる懸濁液を、約１５℃に冷却し、そして外部冷却で温度２５℃以下に保ち、上記の０.９６Ｍ  ４−(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(１８mL；１７.３mmol)を１時間にわたり加える。暗褐色反応混合物を、室温で２２.５時間撹拌する。その後、出発物質の約９４％が変換している。メタノール(１.２mL；３０mmol)を混合物に加え、次いでイソプロピルアセテート(３５mL)、塩化アンモニウム(０.４ｇ)水溶液(１０mL)および水(１０mL)を加える。相を分離する。有機相を水(１０mL)で、炭酸水素ナトリウム(１.０ｇ)水溶液(１２mL)で３度および水(１０mL)で２度洗浄し、次いで真空蒸発させる。得られる褐色油を、酢酸エチルおよびヘキサン(トリエチルアミン０.３容量％の存在下において)の１：４混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色油として、主要な異性体(Ｎ２−異性体)５−(４’−ジメトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールを得る。
Ｎ２−異性体の1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59-1.68 (m, 3 H), 1.86-1.93 (m, 1 H), 1.96-2.04 (m, 1 H), 2.12-2.20 (m, 1 H), 3.34 (s, 6 H), 3.65-3.76 (m, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.95-5.98 (m, 1 H), 7.18-7.21 (m, 2 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.44-7.56 (m, 3 H), 7.90-7.92 (m, 1 H).
【００８６】
実施例８：
触媒の不存在下での、５−(４’−ジメトキシメチル−ビフェニル−２−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールの製造の試み
【化２９】
2007519684.tif 000030
不活性雰囲気下、５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(９４％含量；４.２２ｇ；１５.０mmol；実施例７で使用するのと同じバッチ)の混合物を、無水テトラヒドロフラン中(２.８mL)に溶解する。激しく撹拌して得られる懸濁液を、約１５℃に冷却し、そして０.９６Ｍ  ４−(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(１８mL；１７.３mmol；実施例７で使用するのと同じバッチ)を、外部冷却により、２５℃以下の温度を保ちながら、１時間にわたり加える。褐色反応混合物を室温で２２時間撹拌する。その後、ＨＰＬＣ分析を、通常どおり、希塩酸水溶液で加水分解されたサンプルで行う。分析は、主に変換していない出発物質(５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−テトラゾールとして検出された)と、０.２５面積％よりも少ない量のＣ−Ｃ−カップリング生成物(２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドとして検出された)を示す。最後に、メタノール(１.２mL；３０mmol)を混合物に加える時、通常強い発熱が観察され、それはほとんどの４−(ジメトキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイドが、合計２３時間の反応時間後にまだ存在することを示す。
【００８７】
実施例９：
２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−５−[４’−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−ビフェニル−２−イル]−２Ｈ−テトラゾールの製造
【化３０】
2007519684.tif 000031
無水テトラヒドロフラン(１３.５mL)中の削り屑状マグネシウム(０.４８ｇ)の懸濁液を、１４℃に冷却し、トルエン中ジイソブチルアルミニウムヒドリドの２５重量％溶液(０.２４mL；０.３６mmol)で処理し、２０分撹拌する。１４℃で、２−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン(９４.５％含量；０.２６ｇ；０.９０mmol)を激しい撹拌下で加える。反応開始後、さらに２−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−テトラヒドロ−ピラン(９４.５％含量；４.９１ｇ；１７.１mmol)を、４０分にわたり加える。得られる混合物を、約２５℃で２.５時間さらに撹拌する。過剰な削り屑状マグネシウムを超える溶液中の４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイドの理論上の濃度は約０.９５Ｍである。別のフラスコで、不活性雰囲気下、５−(２−クロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イル)−２Ｈ−テトラゾールおよび５−(２−クロロフェニル)−１−(テトラヒドロピラン−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(９４％含量；４.２２ｇ；１５.０mmol)の混合物を無水テトラヒドロフラン(２.８mL)に溶解し、そしてテトラヒドロフラン中(０.４５mL；０.２３mmol)、ジクロロ[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)(８０.８mg；０.１５mmol)および０.５Ｍ塩化亜鉛溶液を加える。激しく撹拌している得られる懸濁液を、約１５℃に冷却し、そして上記の４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)フェニルマグネシウムブロマイド溶液(１９mL；１８mmol)を、外部冷却により温度を２５℃以下を保ちながら、１時間にわたり加える。褐色反応混合物を、室温で１７.５時間、撹拌する。その後、ＨＰＬＣ分析によると出発物質の約９７％が変換している。メタノール(１.２mL；３０mmol)を混合物に加え、次いでイソプロピルアセテート(４０mL)、塩化アンモニウム(０.４ｇ)水溶液(１０mL)および水(１０mL)を加える。相を分離する。有機相を水(１０mL)および３度炭酸水素ナトリウム(１.０ｇ)水溶液(１２mL)で洗浄する。水性相をイソプロピルアセテート(５０mL)で抽出する。合わせた有機相を２度、水(１０mL)で洗浄し、そして真空蒸発させる。得られる緑色がかった油を、酢酸エチルおよびヘキサン(トリエチルアミンの０.３容積％の存在下において)の１：４混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として、主要な異性体(Ｎ２−イオマー)２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−５−[４’−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−ビフェニル−２−イル]−２Ｈ−テトラゾールを得る。
マススペクトル(ESI+): m/z = 421 [M+H]+およびm/z = 438 [M+NH4]+.
【００８８】
実施例１０：
[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メタノールの製造
【化３１】
2007519684.tif 000032
２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−５−[４’−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−ビフェニル−２−イル]−２Ｈ−テトラゾール(３.３６ｇ；８.００mmol)に、９４％エタノール(１２mL)および２Ｍ硫酸水性溶液(１.０mL；２.０mmol)を加える。得られる混合物を４５℃で３.５時間温める。水(１６mL)をゆっくり加え、そして混合物を室温に冷却させる。反応混合物のｐＨを、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液(０.６mL)を加えてｐＨ２から３に調製する。混合物を減圧下濃縮し、イソプロピルアセテート(１５mL)で希釈し、そして水(３mL)で３度洗浄する。有機抽出物を約４mLの容量まで減圧下濃縮し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(合計８mL)をゆっくり加える。混合物を一晩撹拌し、少量のイソプロピルアセテートで希釈し、そしてさらに４.５時間撹拌する。懸濁した、白色固体を濾過し、少量のイソプロピルアセテートで洗浄し、そして減圧下乾燥して、[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メタノールを得る。濾液を減圧下濃縮し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(３mL)およびヘプタン(０.５mL)をゆっくり加える。混合物を室温で一晩、そして０から５℃で１時間撹拌する。懸濁した、白色固体を濾過し、少量のイソプロピルアセテートで洗浄し、そして減圧下乾燥して、[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メタノールの第２の生成物を得る。
融点の範囲: 132.4-134.6℃.
【００８９】
実施例１１：
２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドの生成
【化３２】
2007519684.tif 000033
[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メタノール(１.０３ｇ；４.０mmol)、トリエチルアミン(２.８０mL；２０mmol)およびジメチルスルホキシド(２mL)の混合物を、１２℃に冷却し、そしてジメチルスルホキシド中(６.４mL)の三酸化硫黄ピリジン錯体溶液(１.２７ｇ；８.０mmol)を１０分にわたり加える。得られる透明な溶液を、ほとんど４８時間、室温で撹拌し、その間にトリエチルアミン(０.２８mL；２.０mmol)を加える。該混合物を、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、０から５℃で冷却し、そして２Ｍ水性塩酸溶液(１５mL)でゆっくり処理する。水性相を分離し、そして酢酸エチル(１０mL)で抽出する。合わせた有機相を、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、２Ｍ水性塩酸溶液(１５mL)、２度１Ｍ水性塩酸溶液(１０mL)、そして１０％塩化ナトリウム水性溶液(１０mL)で洗浄する。有機抽出物を４５℃で減圧下、約４から５mLの容量まで濃縮する。得られる懸濁液を、室温で４５分間そして０から５℃で１時間撹拌し、その後濾過する。固体を冷酢酸エチル(２mL)で洗浄し、そして４５℃で減圧下乾燥させ、白色、結晶固体として、２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−カルバルデヒドを得る。第２の生成物を、母液を約１mLの容量に濃縮して、そして形成した固体を濾過することにより得ることができる。
融点の範囲: 188.2-189.3℃.
【国際調査報告】
2007519684.tif 000054
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