(57)【要約】  式Ｇ１-Ｌ-Ｇ２で、-Ｇ１がクリプトレピンに構造的に近似した基であり、-Ｌ-が、(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ及び-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-から選択される共有結合ビラジカル又は単共有結合であり；ここで、-Ｒ'''及び-Ｒ''''は同一又は異なっており、Ｈ及び(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルからなる群から選択される基であり；ｒ、ｓ及びｔが１〜３の整数であり；-Ｇ２が、Ｈ又は-Ｇ１と構造的に近似した基である化合物は、インターカレータである。それらはＤＮＡ塩基対間にインターカレートする化合物であり、癌の治療剤、ヒト白血病細胞ジャーカットＥ６-１及びヒト癌腫細胞ＧＬＣ-４を用いた細胞傷害性のインビトロテストによるアッセイに有用である。好ましい化合物は、-Ｇ１がカルボニルアミノを介して-Ｌ-に結合しており、-Ｌ-が-(ＣＨ２)３ＮＣＨ３(ＣＨ２)３又は-(ＣＨ２)２ＮＣＨ３(ＣＨ２)ｓＮＣＨ３(ＣＨ２)２-であり、ｓ＝２又は３であるものである。-Ｇ１は(ＩＩａ)ｙ(ＩＩｂ)から選択される基であり；-Ｇ２はＨ、式(ＩＩａ)の基、式(ＩＩｂ)の基、１,８-ナフタルイミドのＮ基、２-フェニルキノリンのＣ４基、及びアクリジンのＣ９基から選択される基である。2007511573.tif 000024
2007511573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)：
Ｇ１-Ｌ-Ｇ２      (Ｉ)
{上式中、
-Ｇ１は次の式(ＩＩ)：
2007511573.tif 000016
[上式中、-Ｒ'は電子対又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル基であり；但し
(ｉ)-Ｒ'が電子対である場合、ａはＮ=Ｃ二重結合であり、縮合環：
2007511573.tif 000017
は次の式：
2007511573.tif 000018
のビラジカルであり、よって基(ＩＩ)は次の式(ＩＩａ')：
2007511573.tif 000019
のものであり、
(ｉｉ)-Ｒ'が(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル基である場合、ａはＮ-Ｃ単結合であり、縮合環は次の式：
2007511573.tif 000020
のトリラジカルであり、よって基(ＩＩ)は次の式(ＩＩａ'')：
2007511573.tif 000021
のものであり、
ここで-Ｒ１ないし-Ｒ１２は同一又は異なっており、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルアミノ、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、及びニトロからなる群から選択される基を表し、
-Ｂは、-ＣＯＮＨ-、-ＮＲ１３-、-Ｏ-、-(ＣＨ２)ｎＮＨ-、-(ＣＨ２)ｎＯ-、及び-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-からなる群から選択されるビラジカルであり；ここで-Ｒ１３は、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシ及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルアミノからなる群から選択され；-Ｒ''は同一又は異なっており、天然アミノ酸に相当する側鎖基であり；ｎは１〜３の整数であり、またｍは１〜３の整数である]
の基であり；
-Ｌ-は、単共有結合又は
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
から選択される共有結合ビラジカルであり；
ここで、-Ｒ'''及び-Ｒ''''は同一又は異なっており、Ｈ及び(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルからなる群から選択される基であり；ｒは１〜３の整数であり；ｓは１〜３の整数であり；ｔは１〜３の整数であり；
-Ｇ２は、式(ＩＩ)の基、１,８-ナフタルイミドのＮ基、２-フェニルキノリンのＣ４基、及びアクリジンのＣ９基から選択される基である}
の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
(ＩＩ)が次の基(ＩＩａ')
2007511573.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-及び-ＮＲ１３-からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-Ｂ-が-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＝２であり、左側の-Ｒ''がグリシン側鎖であり、右側の-Ｒ''がアルギニン側鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
-Ｌ-が単共有結合である、請求項２ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
-Ｌ-が
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
から選択される共有結合ビラジカルである、請求項２ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
-Ｌがビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-であり、-Ｒ'''がメチルであり、ｒとｓの双方が３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
-Ｌ-が共有結合ビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-であり、-Ｒ'''と-Ｒ''''の双方がメチルであり；ｒとｔの双方が２であり、ｓが２又は３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
(ＩＩ)が次の基(ＩＩａ'')
2007511573.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-及び-ＮＲ１３-からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
-Ｂ-が-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ＝２であり、左側の-Ｒ''がグリシン側鎖であり、右側の-Ｒ''がアルギニン側鎖である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
-Ｒ'がメチルである、請求項１０ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
-Ｌ-が単共有結合である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
-Ｌ-が
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
から選択されるビラジカルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
-Ｌがビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-であり、-Ｒ'''がメチルであり、ｒとｓの双方が３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
-Ｌ-がビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-であり、-Ｒ'''と-Ｒ''''の双方がメチルであり；ｒとｔの双方が２であり、ｓが２〜３の整数である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ-[３-[[３-[(９-アクリジンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉａ)；
Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｂ)；
Ｎ-[３-[３-[[２-(１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリニル]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｃ)；
Ｎ-[３-[[３-[(２-フェニル-４-キノリンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｄ)；
Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｅ)；
Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｆ)；
Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｇ)；
Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｈ)；
Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｉ)；
Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｊ)；
Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｍ)；
Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉｑ)；
Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｙ)；
Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｚ)；
(３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド(Ｉａａ)；
Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉａｂ)；及び
Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン)-１１,１１'-アミン(Ｉａｃ)；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
癌治療薬の調製のための、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
適量の製薬用賦形剤又は担体と共に、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を含有する製薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この発明は、ＤＮＡ塩基対間にインターカレートする新規化合物に関する。
このような化合物は、癌の治療に使用することができる。
【０００２】
(背景技術)
インターカレータは、ＤＮＡ塩基対間に結合する化合物群である。このインターカレーションは、転写、複製及び／又はトポイソメラーゼ活性の阻害を生じさせ得る。インターカレーションによってＤＮＡに結合する多くの化合物が、抗増殖特性及びインビボ抗腫瘍効果を有していることが見出されている。インターカレータは抗癌剤としても使用されている。クリプトレピン(Cryptolepine)は天然に生じるアルカロイドであり、マラリアに対する伝統的な医薬に使用されている。以下に示すその式は、本発明のいくつかの化合物と構造的に近い。クリプトレピンは、非交互ＣＣ部位を含むＤＮＡのＣＧリッチ配列に結合可能であり、有望な抗癌剤として報告されている(例えば、J. N. Lisgarten, 「The antimalarial and cytotoxic drug cryptolepine intercalates into DNA at cytosine-cytosine sites」, Nature Structural Biology 2002, vol.9, pp.57-60)。よって、抗癌活性を有する新規のインターカレータを提供することが、非常に切望されている。
2007511573.tif 000003
【０００３】
(発明の概要)
本発明の一側面では、次の式(Ｉ)：
Ｇ１-Ｌ-Ｇ２      (Ｉ)
{上式中、
−Ｇ１は次の式(ＩＩａ)ｙ(ＩＩｂ)
2007511573.tif 000004
[上式中、
-Ｒ'は電子対又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル基であり；但し
(ｉ)-Ｒ'が電子対である場合、ａはＮ=Ｃ二重結合であり、縮合環：
2007511573.tif 000005
は次の式：
2007511573.tif 000006
のビラジカルであり、よって基(ＩＩａ)及び(ＩＩｂ)はそれぞれ次の式(ＩＩａ')及び(ＩＩｂ')：
2007511573.tif 000007
のものであり、
(ｉｉ)-Ｒ'が(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル基である場合、ａはＮ-Ｃ単結合であり、縮合環は次の式：
2007511573.tif 000008
のトリラジカルであり、よって基(ＩＩａ)及び(ＩＩｂ)はそれぞれ次の式(ＩＩａ''及び(ＩＩｂ'')：
2007511573.tif 000009
のものであり、
ここで-Ｒ１ないし-Ｒ１２は同一又は異なっており、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルアミノ、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選択される基を表し、
-Ｂは、-ＣＯＮＨ-、-ＮＲ１３-、-Ｏ-、-(ＣＨ２)ｎＮＨ-、-(ＣＨ２)ｎＯ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＺ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｚ-及び-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-からなる群から選択されるビラジカルであり；ここで-Ｒ１３は、Ｈ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシ及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルアミノからなる群から選択され；-Ｒ''は同一又は異なっており、天然アミノ酸に相当する側鎖基であり；ｎは１〜３の整数であり；ｍは１〜３の整数であり；ｕは１〜３の整数であり、-Ｚ-は、５'末端又は３'末端でメチレン基に結合し、４及び２３塩基対の長さのリン酸オリゴヌクレオチドのビラジカルである]
から選択される基であり；
-Ｌ-は、単共有結合又は
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
から選択される共有結合ビラジカルであり；
ここで、-Ｒ'''及び-Ｒ''''は同一又は異なっており、Ｈ及び(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルからなる群から選択される基であり；ｒは１〜３の整数であり；ｓは１〜３の整数であり；ｔは１〜３の整数であり；
-Ｇ２は、Ｈ、式(ＩＩａ)の基、式(ＩＩｂ)の基、１,８-ナフタルイミドのＮ基、２-フェニルキノリンのＣ４基、及びアクリジンのＣ９基から選択される基である}
の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩が提供される。但し、(Ｉ)は過去に記載されている(ケミカルアブストラクト登録番号(Chemical Abstracts Registry number, CAS RN)が付与されている)以下に列挙の化合物の一つではないが、本発明の産業上の利用性がないわけではない。また式(Ｉ)の基において次の対応基のものが含まれる：
１０Ｈ-キンドリン(quindoline)-１１-カルボキサミド(CAS RN 367911-30-6；-Ｇ１＝ＩＩａ'；-Ｂ-＝-ＣＯＮＨ-；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ１ないしＲ８＝Ｈ；-Ｌ＝単共有結合；-Ｇ２＝-Ｈ)；
２-ブロモ-１０Ｈ-キンドリン-１１-カルボキサミド(CAS RN 241470-56-4；-Ｇ１＝ＩＩａ'；-Ｂ-＝-ＣＯＮＨ-；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ２＝-Ｂｒ；-Ｒ１、-Ｒ３ないし-Ｒ４、-Ｒ５ないし-Ｒ８＝Ｈ、-Ｌ-＝単共有結合；-Ｇ２＝-Ｈ)；
Ｎ-１０Ｈ-キンドリン-１１-イル-１,３-プロパンジアミン(CAS RN 188630-48-0；-Ｇ１＝ＩＩａ'；-Ｂ-＝-ＮＨ-；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ１ないし-Ｒ４、-Ｒ５ないし-Ｒ８＝Ｈ、-Ｌ-＝-(ＣＨ２)３ＮＨ-；-Ｇ２＝-Ｈ)；
１０Ｈ-キンドリン-１１-アミンモノヒドロクロリド(CAS RN 164406-49-9；Ｇ１＝ＩＩａ'；-Ｂ-＝-ＮＨ；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ１ないし-Ｒ４、-Ｒ５ないし-Ｒ８＝-Ｈ；-Ｌ＝単共有結合；-Ｇ２＝-Ｈ)；
１０Ｈ-キンドリン-１１-メタノール(CAS RN 241470-44-0；Ｇ１＝ＩＩａ'；-Ｂ-＝-ＣＨ２Ｏ-；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ１ないし-Ｒ４、-Ｒ５ないし-Ｒ８＝Ｈ；-Ｌ＝単共有結合；-Ｇ２＝-Ｈ)；又は
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１０Ｈ-キンドリン-４-カルボキサミド(CAS RN 191172-25-5；Ｇ１＝ＩＩｂ'；-Ｂ-＝-ＣＯＮＨ-；-Ｒ'＝電子対；-Ｒ１ないし-Ｒ４、-Ｒ５ないし-Ｒ８＝-Ｈ、-Ｌ-＝-(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２-；-Ｇ２＝-Ｈ)。
【０００４】
好ましい実施態様では、式(Ｉ)の化合物は、(ＩＩａ)が基(ＩＩａ')であるものである。
2007511573.tif 000010
【０００５】
好ましい化合物は、(ＩＩａ)が(ＩＩａ')であり、-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-又は-ＮＲ１３-である、式(Ｉ)のものである。また好ましくは、(ＩＩａ)が(ＩＩａ')であり、-Ｂ-が-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-である式(Ｉ)のもの、さらに好ましくはｍ＝２であり、左側の-Ｒ''がグリシン側鎖であり、右側の-Ｒ''がアルギニン側鎖である化合物である。またさらに好ましい化合物は、(ＩＩａ)が(ＩＩａ')であり、-Ｂ-が-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＺ-又は-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｚ-である、式(Ｉ)のものである。さらに好ましくは、-Ｚ-が３'末端又は５'末端に結合する-ＴＴＣＣＧＧＡＡ-、又は３'末端に結合する-ＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴ-である化合物である。特に好ましくは、-Ｌ-が単共有結合であるものである。またさらに好ましくは、-Ｌ-が
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
のものから選択される共有結合ビラジカルであるものである。
最も好ましくは、-Ｌがビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-であり、-Ｒ'''がメチルであり、ｒとｓの双方が３である化合物、-Ｌ-がビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-であり、-Ｒ'''及び-Ｒ''''がメチルであり；ｒとｔの双方が２であり、ｓが２〜３の整数である化合物である。
【０００６】
他の好ましい実施態様では、式(Ｉ)の化合物は、(ＩＩａ)が次の基であるものである。
【化９】
2007511573.tif 000011
【０００７】
好ましい化合物は、(ＩＩａ)が(ＩＩａ'')であり、-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-又は-ＮＲ１３-であるものである。また好ましくは、-Ｂ-が-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-であり、さらに好ましくはｍ＝２であり、左側の-Ｒ''がグリシン側鎖であり、右側の-Ｒ''がアルギニン側鎖である化合物である。またさらに好ましい化合物は、(ＩＩａ)が(ＩＩａ'')であり、-Ｂ-が-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＺ-又は-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｚ-である、式(Ｉ)のものである。さらに好ましくは、-Ｚ-が３'又は５'末端に結合する-ＴＴＣＣＧＧＡＡ-、又は３'末端に結合する-ＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴ-である化合物である。一層好ましくは、-Ｒ'がメチルであるものである。特に好ましくは、-Ｌ-が単共有結合であるものである。またさらに好ましくは、-Ｌ-が、
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-、
-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-
のものから選択される共有結合ビラジカルであるものである。
最も好ましくは、-Ｌがビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓ-であり、-Ｒ'''がメチルであり、ｒとｓの双方が３である化合物、及び-Ｌ-がビラジカル-(ＣＨ２)ｒＮＲ'''(ＣＨ２)ｓＮＲ''''(ＣＨ２)t-であり、-Ｒ'''及び-Ｒ''''がメチルであり；ｒとｔの双方が２であり、ｓが２〜３の整数である化合物である。
【０００８】
式(Ｉ)の最も好ましい化合物は、以下に列挙するもので、その調製は添付する実施例に初めて記載される：Ｎ-[３-[[３-[(９-アクリジンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉａ)；Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｂ)；Ｎ-[３-[３-[[２-(１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリニル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｃ)；Ｎ-[３-[[３-[２-フェニル-４-キノリンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｄ)；Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｅ)；Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｆ)；Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｇ)；Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｈ)；Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｉ)；Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｊ)；Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｍ)；１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル-グリシン-アルギニン(Ｉｏ)；Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イル)-エタン-１,２-ジアミン(Ｉｐ)；Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉｑ)；Ｎ-１-[(５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＴＴＣＣＧＧＡＡ-３'-ホスファート)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｒ)；Ｎ-１-[(５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＣＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴ-３'-ホスファート)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｓ)；及びＮ-１-[６-(５'-ホスファート-ＴＴＣＣＧＧＡＡ)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｔ)；１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)アミド(Ｉｕ)；１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-プロピル)アミド(Ｉｖ)；Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イル)-プロパン-１,２-ジアミン(Ｉｗ)；Ｎ-[３-[[３-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-４-カルボキサミド]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｘ)；Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｙ)；Ｎ,Ｎ'-(��,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｚ)；(３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド(Ｉａａ)；Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉａｂ)；Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン)-１１,１１'-アミン(Ｉａｃ)。
【０００９】
本発明の他の側面は、癌治療薬の調製のための、上述した式(Ｉ)の化合物の使用にある。本発明のさらなる態様は、適切な製薬用賦形剤又は担体と共に、上述した式(Ｉ)の化合物の治療的有効量を活性成分として含有する製薬用組成物に関する。
【００１０】
-Ｇ１のビラジカル-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-であり、-Ｇ２が１,８-ナフタルイミドのＮ基ではない式(Ｉ)の化合物は、スキームＩに要約したプロセスに従って調製することができ、ここでＧＰはアミノ保護基を表す。プロセスは式(ＩＩＩ)の化合物と式(Ｖｂ)の化合物とのカップリング反応を含む。式(Ｖｂ)の化合物は、式(ＩＩＩ)の化合物と式(ＩＶ)の一保護ビス-アミンとを反応させ、続いてアミノ保護基を除去することにより調製される。式(ＩＶ)の一保護ビス-アミン類は、商業的に入手可能な化合物であり、又は当該技術で公知の方法に調製することができる(例えば、Spicerら, Bioorg. Med. Chem. 2002, vol.10, p.19；Deadyら, Bioorg. Med. Chem. 2000, vol.8, p.977)。アミノ保護基の例はｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である。
スキームＩ；
2007511573.tif 000012
【００１１】
-Ｇ１のビラジカル-Ｂ-が-ＣＯＮＨ-であり、-Ｇ２が１,８-ナフタルイミドである場合、式(Ｉ)の化合物はスキームＩＩに要約したプロセスに従って調節することができる。このプロセスは式(ＩＩＩ)の化合物と式(ＶＩＩｂ)の化合物とのカップリング反応を含む。式(ＶＩＩｂ)の化合物は、１,８-ナフタル酸無水物(ＶＩ)と式(ＩＶ)の一保護ビス-アミンとを反応させ、続いてアミノ保護基を除去することにより調製される。
スキームＩＩ；
2007511573.tif 000013
【００１２】
-Ｂ-が-ＮＲ１３-、-Ｏ-、-(ＣＨ２)ｎＮＨ-、-(ＣＨ２)ｎＯ-等、他の基から選択されるビラジカルである式(Ｉ)の化合物は、このようなタイプの化合物の生産において、当該技術でよく知られている標準的な有機化学プロセスを使用することにより、同様に得ることができる。例えば、-Ｂ-＝-ＮＨ-の場合、スキームＩＩＩのプロセスは、実施例１５の化合物でなされたようにされると理解できる。
スキームＩＩＩ；
2007511573.tif 000014
【００１３】
ビラジカル-Ｂ-が-ＣＯ[ＮＨＣＨＲ''ＣＯ]ｍＯ-であり、-Ｒ''が同一又は異なっており、天然アミノ酸に相当する側鎖基であり、ｍが１〜３から選択される整数である式(Ｉ)の化合物は、固相法により得ることができる。合成は、ｐ-メチルベンズヒドリルアミンレジン(resine)において、Ｎ-保護されたアミノ酸又はペプチドを構築することで実施される。保護基を除去した後、式(ＩＩａ)から選択される１１-アミノカルボキシル基又は式(ＩＩｂ)から選択される４-アミノカルボキシル基は、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ-ホスファート(PyBOP)及びジイソプロピルアミンによりカップリングされ、続いて酸分解される。
【００１４】
-Ｂ-が-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＺ-又は-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｚ-から選択されるビラジカルであり、ｕが１〜６の整数であり、-Ｚ-が５'末端又は３'末端でメチレン基に結合し、４及び２３塩基対の長さのリン酸オリゴヌクレオチドのビラジカルである式(Ｉ)の化合物は、固相又は液相におけるペプチド結合の従来的方法により調製することができる。
式(Ｉ)の化合物は、常法によって、製薬的に許容可能な酸付加塩に転換されてもよく、また該塩は遊離化合物に転換されてよい。例えば酸付加塩は、常法によって、適量の所望する酸と遊離の塩基とを接触させることにより調製されてもよい。
式(Ｉ)の化合物はインターカレータ(すなわちＤＮＡ塩基対間にインターカレートする化合物)であり、実施例３０の生物学的結果に例証されているように癌治療に対して活性がある。
本明細書及び特許請求の範囲において、「含む(含有する)」なる用語及びこの用語の変形例は、他の技術的特徴、添加物、成分又は工程を除外することを意図しているものではない。この出願の要約は出典明示によりここに援用される。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、明細書を読むと当業者には明らかになるであろうし、又は本発明の実施により知得されるであろう。以下の実施例は例証のために提供するものであって、本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００１５】
実施例１：Ｎ-[３-[[３-[(９-アクリジンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉａ)の調製
過去に調製された１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(例えば、Biererら, J. Med. Chem. 1998, vol.41, p.894)(０．２ｇ、０．７６ｍｏｌ)を、５ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。過去に調製された[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(Spicerら, Bioorg. Med. Chem. 2002, vol.10, p.19)(０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．４ｍｌ)が５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製したところ、[２-[[２-[(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)アミノ]エチル]メチルアミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．２６ｇ、７０％)が、粘性のある油として得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．４８(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、７．６４(ｍ, ４Ｈ)、７．３５(ｄｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ)、３．６７(ｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．０７(ｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨＢＯＣ)、２．５６(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．４３(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．２６(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．６６(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))、１．４８(ｓ, ９Ｈ,  Ｃ(ＣＨ３)３)。
【００１６】
ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍｌ)に[２-[[２-[(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)アミノ]エチル]メチルアミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(３ｍｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その時点で反応がＴＬＣにより完了した。全ての溶媒を減圧下で除去したところ、油として次の反応に直接使用される１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-３-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-１１-カルボキサミド(０．０９ｇ、９２％)が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．５１(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．３２(ｍ, ２Ｈ)、８．０２(ｍ, １Ｈ)、７．８４(ｍ, ２Ｈ)、７．６７(ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ)、７．４４(ｍ, １Ｈ)、３．７６(ｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．３１(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨ２)、２．９６(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．２７(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．１５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、１．２６(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００１７】
９-アクリジンカルボン酸(０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を、３ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空除去した。粗酸塩化物を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチル-アミノ]プロピル]-１１-カルボキサミド(０．０７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．２ｍｌ)が４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、融点１０８〜１１０℃の固体として所望の化合物(５５ｍｇ、５０％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．３８(ｍ, １Ｈ)、８．０５(ｍ, ７Ｈ)、７．５８(ｍ, ７Ｈ)、７．２６(ｍ, １Ｈ)、３．５９(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．２６(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．９１(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))；ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)５９５(Ｍ＋＋１)。
【００１８】
実施例２：Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド(Ｉｂ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．０２ｇ、０．０８ｍｏｌ)を、２ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。実施例１で調製された１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-１１-カルボキサミド(０．０３７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．２ｍｌ)が２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、融点１２４〜１２６℃の固体として所望の化合物(３０ｍｇ、５０％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４７(ｍ, ２Ｈ)、８．１７(ｍ, ４Ｈ)、７．５９(ｍ, ８Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、３．６５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．６３(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．３３(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．９９(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))；ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)６３４(Ｍ＋＋１)。
【００１９】
実施例３：Ｎ-[３-[３-[２-[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリニル]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｃ)の調製
１,８-ナフタル酸無水物(０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ)を、無水エタノール(２０ｍｌ)に過去に調製された[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(Spicerら, Bioorg. Med. Chem. 2002, vol.10, p.19)(０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。反応混合物を一晩、還流下で加熱した。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０：１)で精製したところ、泡として[３-[[３-(１,３-ジオキソ-３ａ,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ,３Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリン-２-イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．３７ｇ、９０％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．６２(ｍ, ２Ｈ)、８．２２(ｍ, ２Ｈ)、７．７２(ｍ, ２Ｈ)、４．２３(ｍ, ２Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．２０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨ)、２．５５(ｍ, ４Ｈ, ２(ＣＨ２))、２．２６(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．９３(ｍ, ２Ｈ, (ＣＨ２))、１．６８(ｍ、２Ｈ,  (ＣＨ２))、１．４８(ｓ, ９Ｈ,  Ｃ(ＣＨ３)３)。
【００２０】
ＣＨ２Ｃｌ２(２４ｍｌ)に[３-[[３-(１,３-ジオキソ-３ａ,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ,３Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリン-２-イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(６ｍｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その時点で反応がＴＬＣにより完了した。全ての溶媒を減圧下で除去したところ、油として次の反応に直接使用される、２-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-３ａ,９ｂ-ジヒドロ-ベンゾ[デ]イソキノリン-１,３-ジオン(０．２４ｇ、９２％)が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．６４(ｍ, ２Ｈ)、８．５４(ｍ, ２Ｈ)、７．９２(ｍ, ２Ｈ)、４．４５(ｍ, ２Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．５５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２)、３．３３(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．２２(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．４４(ｍ, ４Ｈ, ２(ＣＨ２))。
【００２１】
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ)を、７ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。２-[３-[(３-アミノプロピル)メチル-アミノ]プロピル]-３ａ,３ｂ-ジヒドロベンゾ[デ]イソキノリン-１,３-ジオン(０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ)とＮＥｔ３(１ｍｌ)が１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、融点２００〜２０４℃の固体として所望の化合物(０．１３ｇ、３０％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．３８-８．０２(ｍ, ７Ｈ)、７．６１-７．３７(ｍ, ７Ｈ)、３．８６(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．６０及び２．４０(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．２２(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．９１及び１．６１(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００２２】
実施例４：Ｎ-[３-[[３-[２-フェニル-４-キノリンカルボニル)アミノ]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｄ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と２-フェニル-キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-４-カルボキサミド(２-フェニル-４-キノリンカルボン酸から実施例１と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、融点が１４４〜１４８℃の固体として、所望の化合物が３６％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．１８(ｍ, ２Ｈ)、８．０８(ｍ, ４Ｈ)、７．６１-７．４４(ｍ, １０Ｈ)、７．２８(ｍ, １Ｈ)、３．６８(ｍ, ２Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．５４(ｍ, ２Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．３４(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．６４(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))；１．９８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２)；ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)６１９(Ｍ＋−１)。
【００２３】
実施例５：Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｅ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ)を、５ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。[２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(Deadyら, Bioorg. Med. Chem. 2000, vol.8, p.977)(０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．４ｍｌ)が５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加した。反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製したところ、粘性のある油として、[２-[[３-[[２-[(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)アミノ]エチル]メチルアミノ]プロピル]メチル-アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．３１ｇ、６２％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４５(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．２５(ｍ, ２Ｈ)、７．６２(ｍ, ４Ｈ)、７．３５(ｄｄ, Ｊ＝８．０, ８．０Ｈｚ, １Ｈ)、３．８５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．２１(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．０７(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨＢＯＣ)、２．７９(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３７-２．１９(ｍ, ４Ｈ, ２(ＣＨ２))、２．１５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))、１．４８(ｓ, ９Ｈ, Ｃ(ＣＨ３)３)。
【００２４】
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)に[２-[[３-[[２-[(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)アミノ]エチル]メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(６ｍｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その時点で反応がＴＬＣにより完了した。全ての溶媒を減圧下で除去したところ、油として直接使用される１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド(０．２３ｇ、９２％)が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．５９(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．４４(ｍ, ２Ｈ)、８．０９(ｍ, １Ｈ)、７．９４(ｍ, ２Ｈ)、７．８７(ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ)、７．５１(ｍ, １Ｈ)、３．６８(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．４６(ｍ, ８Ｈ, ４ＣＨ２)、３．１１(ｍ, ４Ｈ,  ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．９７(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００２５】
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ)を、１０ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸[２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]-エチル]-アミド(０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．５ｍｌ)が１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加した。反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、泡として所望の化合物(０．１４ｇ、５２％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４８(ｍ, ２Ｈ)、８．３０(ｍ, ４Ｈ)、７．７３-７．５４(ｍ, ８Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、３．７７(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)、２．１５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００２６】
実施例６：Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｆ)の調製
９-アクリジンカルボン酸(０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ)を、１５ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド(０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１ｍｌ)が１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加した。反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、泡として所望の化合物(０．３８ｇ、８８％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．１２(ｍ, １Ｈ)、８．０２(ｍ, ７Ｈ)、７．５８(ｍ, ７Ｈ)、７．３３(ｍ, １Ｈ)、３．７７(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．４８(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)、２．２８(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００２７】
実施例７：Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド(Ｉｇ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]-エチル]メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド([２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例５と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として、所望の化合物が３８％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４６(ｍ, ２Ｈ)、８．３０(ｍ, ４Ｈ)、７．７３-７．５４(ｍ, ８Ｈ)、７．１８(ｍ, ２Ｈ)、３．６２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ４Ｈ, ４ＣＨ２)、２．３５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００２８】
実施例８：Ｎ-[(９-アクリジンカルボニル)-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｈ)の調製
９-アクリジンカルボン酸と１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド([２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例５と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として、所望の化合物が４８％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．１２(ｍ, １Ｈ)、８．０２(ｍ, ７Ｈ)、７．５８(ｍ, ７Ｈ)、７．３３(ｍ, １Ｈ)、４．０２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．９８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、３．０１(ｍ, ４Ｈ, ４ＣＨ２)、２．７０(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００２９】
実施例９：Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｉ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と２-[２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]-ベンゾ[デ]イソキノリン-１,３-ジオン(２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例３と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として、所望の化合物が３７％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．５５-８．１１(ｍ, ７Ｈ)、７．７２-７．１７(ｍ, ７Ｈ)、４．０３(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．８０(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．９３-２．６４(ｍ, ４Ｈ, ４ＣＨ２)、２．５５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００３０】
実施例１０：Ｎ-[[１,３-ジオキソ-(２,３-ジヒドロ)-１Ｈ-ベンゾ[デ]イソキノリル]-３,７,１０-トリアザ-３,７-ジメチルデシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｊ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と２-[２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]-ベンゾ[デ]イソキノリン-１,３-ジオン(２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルから実施例３と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として、所望の化合物が４０％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．５９-８．０２(ｍ, ７Ｈ)、７．７７-７．２５(ｍ, ７Ｈ)、４．０５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、３．８２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．７８-２．３４(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)、２．２５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００３１】
実施例１１：(Ｉｍ)調製の中間体である５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸の調製
５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸は、植物抽出物Cryptolepis sanguinolentaの一部として、文献でも公知である(例えば、Pauloら, Planta Medica 2000, vol.66, p.30)。また、次のプロセスにて調製することもできる：
５,１１-ジメチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン(例えば、Yangら, J. Nat. Prod, 1999, vol.62, pp.976)(０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの水に添加した。ＫＭｎＯ４(６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を加熱して１時間還流する。ついで、ＫＭｎＯ４の第２の部分(６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)、続いて１０ｍｌの水を導入し、１時間、加熱し続ける。反応混合物をわずかに冷却し、沈殿したマンガンの酸化物を濾過し、温水で洗浄する。減圧下、濾液を半分の容量まで濃縮し、濾過して濃塩酸で酸性化させる。ついで、この酸性溶液を、減圧下、所定の乾燥度が得られるまで蒸発させたところ、直接使用される所望の化合物(７０ｍｇ、６４％)が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ ,ｐｐｍ]：８．２４(ｍ, ２Ｈ)、７．７９(ｍ, ２Ｈ)、７．５４(ｍ, ４Ｈ)、５．１５(ｓ, ３Ｈ)、ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)２７７(Ｍ＋＋１)。
【００３２】
実施例１２：Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｍ)の調製
実施例１１で調製された５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-１１-カルボキサミド(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸から実施例１と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として、所望の化合物が５０％得られた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４７(ｍ, ２Ｈ)、８．１７(ｍ, ４Ｈ)、７．５９(ｍ, ８Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、５．１５(ｓ, ６Ｈ)、３．６５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．６３(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．３３(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．９９(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００３３】
実施例１３：１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル-グリシン-アルギニン(Ｉｏ)の調製
表題の化合物を固相法により調製した。ｐ-メチルベンズヒドリルアミン樹脂に、Ｂｏｃ-グリシン-アルギニン配列を構成させた後、Ｎ末端を脱保護し、１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸を、ＤＭＳＯ-ＤＭＦ１：１において、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ-ホスファート(ＰｙＢＯＰ)及びジイソプロピルエチルアミン(それぞれ５、５及び１０当量)を用いて１時間カップリングした。ＨＦ／アニソール(９：１、０℃、１時間)を用いた酸分解により、かなり均一な形態(＞９８％、ＨＰＬＣによる)の所望の化合物が得られた。ＭＳ(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)：ＥＭ(予測)：４７４．１；ＥＭ(実測)：４７５．５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００３４】
実施例１４：Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イル)-エタン-１,２-ジアミン(Ｉｐ)の調製
過去に調製された１１-クロロ-５-メチル(metil)-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン(例えば、Biererら, J. Med. Chem. 1998, vol.41, p.2754)(６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(９４ｍｌ、１ｍｍｏｌ)が、２-エトキシエタノール(１０ｍｌ)に入った溶液を、１２０℃で１０分加熱した。溶媒を除去し、アルミナでクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３、１００％)を行ったところ、融点１６２〜１６４℃の黄色固体として所望の化合物(３６ｍｇ、４６％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．２８(ｄ, Ｊ＝８．５Ｈｚ, １Ｈ)、７．８９(ｍ, ２Ｈ)、７．６９-７．６１(ｍ, ３Ｈ)、７．３１(ｍ, ２Ｈ)、４．５８(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、４．３２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．１４(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、２．５１(ｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ３)２)。
【００３５】
実施例１５：Ｎ,Ｎ'-(４-メチル-４-アザヘプタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉｑ)の調製
過去に調製された[[３-[(３-アミノ-プロピル)メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(Spicerら, Bioorg, Med. Chem. 2002, vol.10, p.19)(８４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ)と１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン(例えば、Biererら, J. Med. Chem. 1998, vol.41, p.2754)(６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)が、２-エトキシエタノール(１０ｍｌ)に入った溶液を、１２０℃で１０分加熱した。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、２％)で精製したところ、泡として[３-[メチル-[３-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イル-アミノ)プロピル]-アミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(４９ｍｇ、４９％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．１６(ｄ, Ｊ＝８．５Ｈｚ, １Ｈ)、７．８１(ｍ, ４Ｈ)、７．５５-７．４８(ｍ, ２Ｈ)、７．２１(ｍ, １Ｈ)、４．５１(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、４．２７(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．１２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨＢＯＣ)、２．７６(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．６３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３９(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．３４(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))、１．７３(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))、１．３７(ｓ, ９Ｈ, Ｃ(ＣＨ３)３)。
【００３６】
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)に[３-[メチル-[３-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(１２ｍｌ)を添加した。この混合物を、反応がＴＬＣにより完了する点にて、室温で１６時間攪拌した。減圧下、全ての溶媒を除去したところ、油として直接使用されるＮ１-メチル-Ｎ１-[３-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イルアミノ)プロピル]プロパン-１,３-ジアミン(３８ｍｇ、９２％)が付与された。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．５２(ｄ, Ｊ＝８．５Ｈｚ, １Ｈ)、８．３５-７．７３(ｍ, ４Ｈ)、７．６３-７．６０(ｍ, ２Ｈ)、７．３１(ｍ, １Ｈ)、４．４５(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、３．６０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．０２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．９２(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．３６(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))、２．１４(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、１．９０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００３７】
過去に調製された１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン(例えば、Biererら, J. Med. Chem. 1998, vol.41, p.2754)(４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)とＮ１-メチル-Ｎ１-[３-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イルアミノ)プロピル]プロパン-１,３-ジアミン(３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)が、２-エトキシエタノール(１０ｍｌ)に入った溶液を、１２０℃で１０分加熱した。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３、１００％)で精製したところ、泡として所望の化合物(１７ｍｇ、４６％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．１６-８．２１(ｍ, ４Ｈ)、８．０１(ｍ, ２Ｈ)、７．９３-７．７１(ｍ, ４Ｈ)、７．５０-７．３０(ｍ, ２Ｈ)、７．２３-７．２５(ｍ, ４Ｈ)、４．２６(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、４．２４(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、４．１２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．０３(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、２．８０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．７０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．４４(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．１６(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))、１．７２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００３８】
実施例１６：固相カップリングによるＮ-１-[５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＴＴＣＣＧＧＡＡ-３'-ホスファート)ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｒ)の調製
３'末端でアミノ基を担持している５'ＴＴＣＣＧＧＡＡ-ＮＨ２-３'オリゴニクレオチド配列を、３-Ｏ-ジメトキシトリチロキシ(dimethoxytrityloxy)-２-(Ｎ-９-フルオレンフェニルメトキシカルボニル-４-アミノブチル)-１-プロパニルエステルスクシンアミジル-制御ポアガラス(Glen Research社の３'アミノＣ７修飾因子、ＣＰＧ)を使用して調製した。配列の構成後に得られた固体状支持体を、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン(ＤＢＵ)が乾燥アセトニロリルに入った０．１Ｍ溶液で処理した(２分、室温)。このような方法で、アミノ基を保護するＦｍｏｃ基を、非求核性塩基を用い、選択的に除去する。得られた支持体をアセトニトリルで洗浄し、次のとおり、１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と反応させた。１０モル超の１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸、塩基性触媒として２０モル超のジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、及びカルボキシル活性剤として１０モル超の(ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリスピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(ＰｙＢＯＰ)を含有する混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(０．２ｍｌ)に調製した。混合物を室温で２分放置し、支持体に添加した。室温にて１時間後、混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。支持体を乾燥させ、濃アンモニア(１ｍｌ)を添加した。アンモニア水を５０℃で１時間放置した。混合物を濾過し、アンモニア水を所定の乾燥度になるまで濃縮した。残渣を水に溶解させ、水で溶出したＮＡＰ-１０(SephadexG-25)により脱塩した。最後に、オリゴヌクレオチドフラクションをＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ溶液は次のとおりである。溶媒Ａ：１００ｍＭのトリエチルアンモニウムアセタートに５％のＡＣＮ、ｐＨ６．５、及び溶液Ｂ：１００ｍＭのトリエチルアンモニウムアセタートに７０％のＡＣＮ、ｐＨ６．５。カラム：ＰＲＰ-１(Hamilton)、２５０ｘ１０ｍｍ。流速：３ｍｌ／分。５-３５％で２０分、直線状の勾配。表題の化合物が１４．０分に溶出した。非反応性のアミノ-オリゴヌクレオチドが、約９分に溶出した。所望の生成物をＵＶ-スペクトルにより特徴付けした。ＵＶｍａｘ：２５８，３４８。
収率：７％。
【００３９】
実施例１７：固相カップリングによるＮ-１-[５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＴＴＣＣＧＧＡＡ-３'-ホスファート)ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｒ)の調製
３'末端でアミノ基を担持している５'ＴＴＣＣＧＧＡＡ-ＮＨ２３'オリゴニクレオチド配列を、３'アミノＣ７修飾因子ＣＰＧ(Glen Research)を使用して調製した。配列の構成後に得られた固体状支持体を濃アンモニアを用い、５０℃で１時間処理した。混合物を濾過し、アンモニア水を所定の乾燥度になるまで濃縮した。残渣をDowex 50x4(Na＋形態)カラムに通し、アンモニウムイオンをナトリウムイオンに交換した。得られたアミノ-オリゴヌクレオチドを０．１ｍｌの水に溶解させ、０．１ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム水性バッファー、ｐＨ８-９と混合した。別の容器において、１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(１０モル超)を０．１ｍｌのＤＭＦに溶解させ、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド(１０モル超)及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルカルボジイミド(１０モル超)と混合した。混合物を室温で１０分放置し、アミノ-オリゴヌクレオチド水溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で保持した。混合物を所定の乾燥度になるまで濃縮し、残渣を水に溶解させた。溶液をＮＡＰ-１０カラムに通した。オリゴヌクレオチドを含有するフラクションをＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ溶液は次のとおりである。溶媒Ａ：１００ｍＭのトリエチルアンモニウムアセタートに５％のＡＣＮ、ｐＨ６．５、及び溶液Ｂ：１００ｍＭのトリエチルアンモニウムアセタートに７０％のＡＣＮ、ｐＨ６．５。カラム：ＰＲＰ-１(Hamilton)、２５０ｘ１０ｍｍ。流速：３ｍｌ／分。５-３５％で２０分、直線状の勾配。表題の化合物が１４．０分に溶出した。非反応性のアミノ-オリゴヌクレオチドが、約９分に溶出した。所望の生成物をＵＶ-スペクトルにより特徴付けした。ＵＶｍａｘ：２５８，３４８、及び質量分析(MALDI-TOF)：実測２８６１(Ｍ＋Ｈ＋)予測２８６２。収率：１８％。
【００４０】
実施例１８：固相カップリングによるＮ-１-[５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＣＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴ-３'-ホスファート)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｓ)の調製
アンモニア処理を室温で２時間実施した以外は、実施例１６と同様の方法で、表題の化合物が得られた。表題の化合物は１３．８分に溶出した。ＵＶ-スペクトルにより特徴付けした。ＵＶｍａｘ：２７３，３４９。収率：５％。
【００４１】
実施例１９：液相カップリングによるＮ-１-[５-ヒドロキシメチル-６-(５'-ＣＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴ-３'-ホスファート)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｓ)の調製
実施例１７と同様の方法で、表題の化合物が得られた。表題の化合物は１３．９分に溶出した。ＵＶ-スペクトルにより特徴付けした。ＵＶｍａｘ：２７３，３４９、及び質量分析(MALDI-TOF)：実測３６４６(Ｍ＋Ｈ＋)予測３６４７。収率：２０％。
【００４２】
実施例２０：液相カップリングによるＮ-１-[６-(５'-ホスファート-ＴＴＣＣＧＧＡＡ)-ヘキシル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｔ)の調製
５'末端でアミノ基を担持している５'ＮＨ２-ＴＴＣＣＧＧＡＡ３'オリゴヌクレオチド配列を、６-アミノヘキサノールのＮ６-モノメトキシトリチル(ＭＭＴ)保護された誘導体のホスホラミダイトを使用して調製した(Glen Research)。配列の構成後に得られた固体状支持体を濃アンモニアを用い、５０℃で１時間処理した。５'アミノ-オリゴヌクレオチドと１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸との反応を、実施例１７に記載したようにして実施した。表題の化合物が１６分に溶出した。所望の生成物をＵＶ-スペクトルにより特徴付けした。ＵＶｍａｘ：２６８，３４９。収率：１２％。
【００４３】
実施例２１：１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-エチル)アミド(Ｉｕ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ)を、２０ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。Ｎ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(０．２ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２．２ｍｌ)が１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製したところ、融点が１７５-１７６℃の固体として、所望の化合物(０．３８ｇ、６１％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．１６(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、７．９２(ｍ, ２Ｈ)、７．３５-７．２０(ｍ, ３Ｈ)、７．０４(ｍ, ２Ｈ)、３．６２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、２．５５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)、２．２９(ｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ３)２)、ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)２７７(Ｍ＋＋１)。
【００４４】
実施例２２：１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-ジメチルアミノ-プロピル)アミド(Ｉｖ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ)を、８ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。Ｎ,Ｎ-ジメチルプロピレンジアミン(０．１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１ｍｌ)が１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製したところ、融点が１８８-１８９℃の固体として、所望の化合物(８０ｍｇ、３１％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．１６(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、７．９２(ｍ, ２Ｈ)、７．３５-７．２０(ｍ, ３Ｈ)、７．０４(ｍ, ２Ｈ)、３．６２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、２．５５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)、２．２９(ｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ３)２)、２．２９(ｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ３)２)、１．８８(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)３４７(Ｍ＋＋１)。
【００４５】
実施例２３：Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ'-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イル)-プロパン-１,２-ジアミン(Ｉｗ)の調製
１１-クロロ-５-メチル(metil)-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン(４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジメチルプロピレンジアミン(７８ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ)が、２-エトキシエタノール(５ｍｌ)に入った溶液を、１２０℃で１０分加熱した。溶媒を除去し、アルミナでクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３、１００％)を行ったところ、泡として所望の化合物(２０ｍｇ、３５％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．２８(ｄ, Ｊ＝８．５Ｈｚ, １Ｈ)、７．８９(ｍ, ２Ｈ)、７．６９-７．６１(ｍ, ３Ｈ)、７．３１(ｍ, ２Ｈ)、４．５８(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ３)、４．２３(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．８６(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．５５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、２．５５(ｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ３)２)。ＭＳ(Ｅｌ, ｍ／ｚ)３３３(Ｍ＋＋１)。
【００４６】
実施例２４：Ｎ-[３-[[３-[(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-４-カルボキサミド]プロピル]メチルアミノ]プロピル]-１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボキサミド(Ｉｘ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-４-カルボン酸(０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ)を、５ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．４ｍｌ)が５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水、ＨＣｌ １Ｎ)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。全ての溶媒を減圧下で除去したところ、次の反応で直接使用される油として、１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチルアミノ]プロピル]-４-カルボキサミド(０．１４ｇ、４８％)が付与された。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．７２(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．６３(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．５１(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、７．９７(ｍ, ２Ｈ)、７．７９(ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ)、７．４３(ｍ, ２Ｈ)、３．７５(ｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．３１(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨ２)、２．９６(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、２．２７(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．１５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、１．３５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００４７】
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)を、３ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[３-[(３-アミノプロピル)メチル-アミノ]プロピル]-４-カルボキサミド(０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．２ｍｌ)が２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加し、反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、油として所望の化合物(２７ｍｇ、１７％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ3,  ,ｐｐｍ]：８．４３(ｍ, １Ｈ)、８．２８(ｍ, ７Ｈ)、７．５８(ｍ, ７Ｈ)、７．２６(ｍ, １Ｈ)、３．２０(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．４９(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．０５(ｓ, ３Ｈ, Ｎ(ＣＨ３))、１．６４(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＣＮ(ＣＨ３))。
【００４８】
実施例２５：Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｙ)の調製
５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]-エチル]メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド([２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルと５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸から実施例５と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として所望の化合物(４ｍｇ、１５％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４７(ｍ, ２Ｈ)、８．１７(ｍ, ４Ｈ)、７．５９(ｍ, ８Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、５．１５(ｓ, ６Ｈ)、３．７７(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)、２．１５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００４９】
実施例２６：Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド)(Ｉｚ)の調製
５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸と５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-[２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]-エチル]-メチルアミノ]エチル]-１１-カルボキサミド([２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルと５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸から実施例７と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として所望の化合物(２８ｍｇ、１０％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４７(ｍ, ２Ｈ)、８．１７(ｍ, ４Ｈ)、７．５９(ｍ, ８Ｈ)、７．２５(ｍ, ２Ｈ)、５．１５(ｓ, ６Ｈ)、３．６５(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ４Ｈ, ４ＣＨ２)、２．３５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００５０】
実施例２７：(３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-カルボキサミド(Ｉａａ)の調製
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．０５６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)を、２ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。(２-[３-(２-アミノ-エチルアミノ]-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．０７９ｇ、０．３ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．２ｍｌ)が２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加した。反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製したところ、粘度のある油として、[２-(３-{２-[１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)-アミノ]-エチルアミノ}-プロピルアミノ)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．０２５ｇ、２５％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．４６(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．３０(ｍ, ２Ｈ)、７．６８(ｍ, ４Ｈ)、７．５３(ｄｄ, Ｊ＝８．０, ８．０Ｈｚ, １Ｈ)、３．６５(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．１２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)、３．０７(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨＢＯＣ)、２．０６(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＨ)、１．６７-１．５５(ｍ, ４Ｈ, ２(ＣＨ２))、１．４８(ｓ, ９Ｈ, Ｃ(ＣＨ３)３)。
【００５１】
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)に[２-(３-{２-[１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボニル)-アミノ]-エチルアミノ}-プロピルアミノ)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)を添加した。反応混合物を、反応がＴＬＣにより完了する点にて、室温で１６時間攪拌した。減圧下、全ての溶媒を除去したところ、油として直接使用される、１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-[３-(２-アミノ-エチルアミノ)-プロピルアミノ]-エチル]-アミド(０．０２ｇ、９５％)が付与された。１Ｈ-ＮＭＲ[ＭｅＯＤ,  ,ｐｐｍ]：８．５５(ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ)、８．２６(ｍ, ２Ｈ)、８．００(ｍ, １Ｈ)、７．８０(ｍ, ２Ｈ)、７．６４(ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ)、７．２６(ｍ, １Ｈ)、４．１９(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＯ)、３．５６(ｍ, ８Ｈ, ４ＣＨ２)、３．２０(ｍ, ４Ｈ,  ２ＣＨ２ＮＨ)。
【００５２】
１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(０．００９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ)を、２ｍｌの還流ＳＯＣｌ２に溶解させた。６時間後、透明な溶液が得られ、全ての揮発性物質を真空にて除去した。粗酸塩化物を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。１０Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-カルボン酸(２-[３-(２-アミノ-エチルアミノ)-プロピルアミノ]-エチル]-アミド(０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．２ｍｌ)が２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入った溶液を室温で添加した。反応混合物を１４時間攪拌した。有機相を洗浄し(ＮａＨＣＯ３、鹹水)、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去し、アルミナにおいてクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)で精製したところ、泡として所望の化合物(０．０１５ｇ、６８％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．５６(ｍ, ２Ｈ)、８．３０(ｍ, ４Ｈ)、７．８８-７．６５(ｍ, ８Ｈ)、７．１５(ｍ, ２Ｈ)、３．６２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＯ)、２．３７(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＨ)、２．１７(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)。
【００５３】
実施例２８：Ｎ,Ｎ'-(３,７-ジメチル-３,７-ジアザノナメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉａｂ)の調製
１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリンとＮ-(２-アミノ-エチル)-(Ｎ,Ｎ'-ジメチル-Ｎ'-[２-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イルアミノ)-エチル]-プロパン-１,３-ジアミン([２-[[３-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]プロピル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルと１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリンから実施例１５と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として所望の化合物(１３ｍｇ、１６％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３,  ,ｐｐｍ]：８．５８-８．４０(ｍ, ４Ｈ)、８．０１(ｍ, ２Ｈ)、７．８４-７．６４(ｍ, ４Ｈ)、７．６３-７．５５(ｍ, ２Ｈ)、７．４２-７．２７(ｍ, ４Ｈ)、４．６１(ｓ, ６Ｈ, ＮＣＨ３)、４．１２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＨ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ６Ｈ, ４ＣＨ２)、２．１５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００５４】
実施例２９：Ｎ,Ｎ'-(３,６-ジメチル-３,６-ジアザオクタメチレン)-ジ-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１,１１'-アミン(Ｉａｃ)の調製
１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリンとＮ-(２-アミノ-エチル)-(Ｎ,Ｎ'-ジメチル-Ｎ'-[２-(５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリン-１１-イルアミノ)-エチル]-エタン-１,２-ジアミン([２-[[２-[(２-アミノエチル)メチルアミノ]エチル]メチルアミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルと１１-クロロ-５-メチル-５Ｈ-インドロ[３,２-ｂ]キノリンから実施例１５と同様にして調製)とを活性化させカップリングさせたところ、泡として所望の化合物(２３ｍｇ、５６％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３ ,ｐｐｍ]：８．６６-８．２１(ｍ, ４Ｈ)、８．０１(ｍ, ２Ｈ)、７．８４-７．６４(ｍ, ４Ｈ)、７．６３-７．５５(ｍ, ２Ｈ)、７．４２-７．２７(ｍ, ４Ｈ)、４．９１(ｓ, ６Ｈ, ＮＣＨ３)、４．１２(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２ＮＨ)、２．５８(ｍ, ４Ｈ, ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３))、２．３８(ｍ, ４Ｈ, ４ＣＨ２)、２．３５(ｓ, ６Ｈ, ２Ｎ(ＣＨ３))。
【００５５】
実施例３０：インビトロにおける生物学的テスト
本発明の化合物のインビトロでの細胞傷害性を、それぞれジャーカットクローン(Jurkat clon)Ｅ６-１及びＧＬＣ-４、ヒト白血病及び癌腫株化細胞において、テトラゾール塩(ＭＴＴ)を用いた比色分析アッセイにより評価した。このアッセイは、赤色誘導体において黄色の色調を伴う、ＭＴＴの導入及び還元に対する細胞の生存能力に基づく。この還元は、生存細胞でのみ活性なミトコンドリア酵素スクシナートヒドロゲナーゼの作用によりなされる。観察される色調の強度は、Mosmannら, J. Immunol. Methods 1983, vol.65, p.55に記載されるように、サンプル中の生存細胞の量と直接相関している。全てのケースにおいて、使用された濃度は１００マイクロＭまでであり、インキュベート時間は７２時間までである。表１には、式(Ｉ)のいくつかの化合物の生物活性(ＩＣ５０)が示されている。
2007511573.tif 000015
【国際調査報告】
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2007511573.tif 000027
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