(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物に関し、式中、Ｒ１からＲ４およびＡｒは本明細書において定義される通りである。このような新規のピリミジン誘導体は、哺乳類における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療でのこのような化合物の使用方法およびこのような化合物を含む医薬組成物にも関する。    【化４６】 2007537238.tif 000048
2007537238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１からなる化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ：
【化１】
2007537238.tif 000038
式中、
Ａｒは、
【化２】
2007537238.tif 000039
から選択され、
かつ環Ｂは：
【化３】
2007537238.tif 000040
からなる群から選択され、ここでｍは０から２の整数であり、
Ｒａは置換可能な任意の芳香族炭素に結合する置換基であり、ここでＲａは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される置換基であり；
ここでｎは１から３の整数であり；
各Ｒ１は、水素、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ１置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ２置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルＲ２部分は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と共に環式基、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ３は、下記からなる群から選択される置換基であり：
（ａ）  水素；
（ｂ）  −（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｃ）  −（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；ここで、該−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｄ）  −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
かつ、ここで各Ｒ３（ｂ）から（ｄ）置換基、基、または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される１つから３つのラジカルによって置換されていてもよく；かつ、ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６基のＲ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり；ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルＲ４置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ８基のＲ５およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ５またはＲ６置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；ここで、該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択される１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基は、１つから３つのＲ７基により置換されていてもよく、かつ該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ７置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２２および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ８ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、ＯＲ９、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；ここで、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ１２置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよい。
【請求項２】
前請求項のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ａｒは：
【化４】
2007537238.tif 000041
【化５】
2007537238.tif 000042
【化６】
2007537238.tif 000043
【化７】
2007537238.tif 000044
【化８】
2007537238.tif 000045
【化９】
2007537238.tif 000046
【化１０】
2007537238.tif 000047
からなる群から選択される。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、Ｒ３が−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい化合物。
【請求項５】
前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、Ｒ３が−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい化合物。
【請求項６】
前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１個から３個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい化合物。
【請求項７】
Ｒａが水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒｃが独立して、水素、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基を表し、あるいは２つのＲｃ置換基がそれらが結合する原子と共に、環式基、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルを形成してもよい、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される化合物：
５−ブロモ−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−ｐ−トリル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−Ｎ４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド。
【請求項１１】
哺乳類における異常細胞増殖の治療方法であって、請求項１の化合物の異常細胞増殖の治療に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物の、異常細胞増殖の治療に有効な量を含む、哺乳類における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物および薬学的に許容できる担体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、哺乳類における、癌などの異常細胞増殖の治療に有用である新規のピリミジン誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療でのこのような化合物の使用方法およびこのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部が腫瘍遺伝子(すなわち、活性化の際に悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子)に形質転換することで癌化する可能性があることが知られている。多くの腫瘍遺伝子が、細胞の形質転換を引き起こす能力のある異所性チロシンキナーゼであるタンパク質をエンコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現も増殖性疾患を引き起こし、時として悪性の表現型を引き起こす。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にわたって存在し、上皮細胞増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分を有する酵素であり、このために細胞増殖に影響を及ぼす。その他の受容体チロシンキナーゼとしては、ｃ−ｅｒＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒおよびＶＥＧＦＲが挙げられる。このようなキナーゼは、乳癌および結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的ヒト癌においてしばしば異所的に発現されることが公知である。チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科および甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌において、突然変異および／または過剰に発現することも示されてきた。
【０００４】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。例えばチロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現するヒト乳癌を移殖した胸腺欠損ヌードマウスにおける増殖を選択的に弱めるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌腫の増殖への効果はない。従って、特定の受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。受容体チロシンキナーゼのほかに、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、Ｉｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌまたはセリン／トレオニンキナーゼ（例えば：サイクリン依存性キナーゼ）などの特定の非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。ＦＡＫは、タンパク質−チロシンキナーゼ２であるＰＴＫ２としても知られている。
【０００５】
細胞質の非受容体チロシンキナーゼであるＦＡＫは、細胞−マトリックスシグナル伝達径路において重要な役割を果たし(Clark and Brugge
1995, Science 268: 233-239)、その異常活性化は腫瘍の潜在的転位の増加と関係があること(Owensら 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)が説得力のある証拠により示されている。ＦＡＫは、ｖ−Ｓｒｃにより形質転換された細胞において高度にチロシンリン酸化された１２５ｋＤａタンパク質として、最初に確認された。ＦＡＫはその後、接着斑に局在するチロシンキナーゼであることが発見され、その接着斑は培養細胞とそれらの下に横たわる下層との間の接着部位であり、かつチロシンリン酸化を多く受ける部位である。ＦＡＫは、インテグリンとの細胞外マトリックス（ＥＣＭ）−結合に応じてリン酸化され、そして、このようにして活性化される。近年、腫瘍の侵襲性形質転換に付随して起こるＦＡＫのｍＲＮＡレベルの増加およびＦＡＫの発現の減衰（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することが研究で証明されている(Xuら 1996, Cell
Growth and Diff. 7: 413-418)。ＦＡＫは大概の組織型で発現されることに加えて、大概のヒト癌、特に高度に侵襲性の転移において高いレベルで発見される。
【０００６】
スチレン誘導体などの種々の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されてきた。５つの欧州特許公告、すなわちＥＰ  ０  ５６６  ２２６  Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ  ０  ６０２  ８５１  Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ５０７  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ４９８  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ  ０  ５２０  ７２２  Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。
【０００７】
同様に、国際特許出願国際公開番号ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の阻害に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願国際公開番号ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、国際公開番号ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、国際公開番号ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）および国際公開番号ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同一目的のために有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式へテロ芳香族誘導体に言及している。さらに、下記の公報は、チロシンキナーゼ阻害剤として使用してもよいビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関連する：国際公開番号ＷＯ０３／０３０９０９号、国際公開番号ＷＯ０３／０３２９９７号、米国特許出願第２００３／０１８１４７４号、米国特許出願第２００３／０１６２８０２号、米国特許第５，８６３，９２４号、国際公開番号ＷＯ０３／０７８４０４号、米国特許第４，５０７１４６号、国際公開番号ＷＯ９９／４１２５３号、国際公開番号ＷＯ０１／７２７４４号、国際公開番号ＷＯ０２／４８１３３号、米国特許出願第２００２／１５６０８７号、国際公開番号ＷＯ０２／１０２７８３号および国際公開番号ＷＯ０３／０６３７９４号。
【０００８】
米国特許出願第１０／７３４，０３９号（出願提出２００３年１２月１１日、代理人整理番号ＰＣ２５３３９Ａ）は、キナーゼ阻害剤、より具体的にはＦＡＫの阻害剤である、広い範囲の新規なピリミジン誘導体に関する。また、米国特許出願第１０／７３３，２１５号（出願提出２００３年１２月１１日、代理人整理番号ＰＣ２５９３７Ａ）は、より具体的には一部のピリミジン誘導体、すなわち、５−アミノオキシインドールを有する誘導体であり、それはチロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはＦＡＫ阻害剤に関する。それらの化合物は異常細胞増殖の治療に有用である。
【０００９】
したがって、哺乳類における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である、特定の受容体および非受容体チロシンキナーゼのさらなる選択的阻害剤のニーズが存在する。本発明は、キナーゼ阻害剤および非受容体チロシンキナーゼＦＡＫの阻害剤であり、かつ異常細胞増殖の治療に有用である、新規のピリミジン誘導体を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式１からなる化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する：
【化１１】
2007537238.tif 000003
式中、
Ａｒは、
【化１２】
2007537238.tif 000004
から選択され、
かつ環Ｂは：
【化１３】
2007537238.tif 000005
からなる群から選択され、ここでｍは０から２の整数であり、
Ｒａは置換可能な任意の芳香族炭素に結合する置換基であり、ここでＲａは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される置換基であり；
ここでｎは１から３の整数であり；
各Ｒ１は、水素、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ１置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ２置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルＲ２残基は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と共に環式基、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル残基は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ３は、下記からなる群から選択される置換基であり：
（ａ）  水素；
（ｂ）  −（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｃ）  −（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、該−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｄ）  −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
かつ、ここで各Ｒ３（ｂ）から（ｄ）置換基、残基、または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される１つから３つのラジカルによって置換されていてもよく；かつ、ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６基のＲ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり；ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルＲ４置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ８基のＲ５およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ５またはＲ６置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択される１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル残基は、１つから３つのＲ７基により置換されていてもよく、かつ該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ７置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２２および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；  ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ８ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、ＯＲ９、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ１２置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよい。
【００１１】
他の実施形態において、本発明は下記式２の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する：
【化１４】
2007537238.tif 000006
式中、
Ａｒは、
【化１５】
2007537238.tif 000007
から選択され、
かつ環Ｂは：
【化１６】
2007537238.tif 000008
からなる群から選択され、ここでｎは１から３の整数を表し；
各Ｒ１は、水素、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ１置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；
各Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される置換基であり；ここで該Ｒ２置換基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルＲ２残基は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と共に環式基、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル残基は１個から３個のＲ１２基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ３は、下記からなる群から選択される置換基であり：
（ａ）  水素；
（ｂ）  −（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、−−Ｓ−−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｃ）  −（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、該−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
（ｄ）  −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
かつ、ここで各Ｒ３（ｂ）から（ｄ）置換基、残基または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｏ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される１つから３つのラジカルによって置換されていてもよく；かつ、ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６基のＲ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり；ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルＲ４置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ５Ｒ８基のＲ５およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ５またはＲ６置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択される１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル残基は、１つから３つのＲ７基により置換されていてもよく、かつ該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよく；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ７置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２２および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ８ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、ＯＲ９、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつ、
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり；ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールＲ１２置換基は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と共に−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してもよい。
【００１２】
本発明は同位体標識化合物も含み、それらは通常自然界に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって、１つかそれ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式１に挙げた化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少などの、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし、従って、いくつかの状況において好適である可能性がある。本発明の式１の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に換えることによって、以下のスキームおよび/または実施例および調製において開示する手順を行うことにより、通常、調製することができる。
【００１３】
本発明は、式１の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。前述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの、薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
【００１４】
本発明は、式１の塩基付加塩にも関する。本質的に酸性である、式１の化合物の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するための試薬として使用できる化学塩基は、このような化合物と毒性のない塩基の塩を形成するものである。このような毒性のない塩基の塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）およびより低級のアルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容できる有機アミンの塩基の塩が挙げられるが、例えば例えばこれらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書において使用される「薬学的に許容できる塩」という用語は、特に指定のない限り、本発明の化合物中に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することが可能な酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容できるアニオンを形成するものである。アミノ基などの塩基性残基を含有する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００１６】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も含む。遊離アミノ基、アミド基、水酸基またはカルボキシル基を有する式１の化合物は、プロドラッグへの変換が可能である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上の（例えば、２、３または４つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離アミノ基、水酸基またはカルボン酸基へのペプチド結合を通して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号で示される２０種の天然アミノ酸を含み、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通して式１の上記置換基に共有結合する炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドとアルキルエステルを有する化合物も含む。
【００１７】
本発明は、保護基を含む式１の化合物も含む。当業者は、本発明の化合物が、精製または保管に有用で、かつ患者への投与の前に除去することができる特定の保護基を有して調製することも可能であることも、十分理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)編著“Protective
Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in
Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００１８】
本発明の化合物は、式１の化合物の全ての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、Ｒ体およびＳ体エナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物を包含する。
【００１９】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノール型およびイミン型、ならびにケト型およびエナミン型ならびに幾何異性体およびその混合物を含む、複数の互変異性型で存在することができる。全てのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が主体となる。１つの互変異性体が記載されている場合でも、本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
【００２０】
本発明は、本発明のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することが可能な式１の化合物を指す。
【００２１】
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含んでいてもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシスおよびトランス型立体配置として、ならびにその混合物として存在する。
【００２２】
「割り込まれる」という用語は、環内炭素原子が、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される部分により置き換えられる化合物を指す。例えば、置換基が下記のような−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである場合、
【化１７】
2007537238.tif 000009
環内炭素がへテロ原子窒素により置き換えられるように、該環は窒素へテロ原子により割り込まれるかまたは置き換えられて以下の環を形成することが可能である。本発明の化合物は、３個までのこのような置換または割り込みを含むことができる。
【化１８】
2007537238.tif 000010
【００２３】
本発明の化合物は、以下に示すＡｒ基を含有することができる：
【化１９】
2007537238.tif 000011
この一般式で表される化合物は縮合二環系を指し、ここで環Ｂに隣接する芳香環が１つもしくはそれ以上の窒素原子を該環中に有している。例えば、このような構造は１つもしくはそれ以上の下記の環系を指すことができる：
【化２０】
2007537238.tif 000012
【００２４】
「適切な置換基」とは、化学的および薬学的に許容できる官能基、すなわち、発明の化合物の生物活性を打ち消さない残基を意味することを目的とする。このような適切な置換基は、当業者によって日常的に選択されることが可能である。適切な置換基の説明のための例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、水酸基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル-およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙げられるが、それらに限定するものではない。当業者は、多くの置換基がさらなる置換基により置換されることが可能であることを十分理解するであろう。適切な置換基のさらなる例としては、以上で定義されたように、Ｒ１からＲ１２を含む式１の化合物の定義に列挙されているものが挙げられる。
【００２５】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、本明細書において示される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル残基と同様に、直鎖または分枝鎖であってもよく（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃｏｎｄａｒｙ−ブチルおよびｔｅｒｔｉａｒｙ−ブチル）；以上で定義されたように、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの、１から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。本明細書において使用される「それぞれの該アルキル」という用語は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノなどの群基内での任意の前記アルキル残基を指す。好ましいアルキルとしては（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、そして最も好ましくはメチルおよびエチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を指し；１つまたは２つの二重結合を含んでいてもよく、かつ、上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素あるいはフッ素化合物、塩素化合物、臭素化合物またはヨウ素化合物を含む。
【００２８】
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがそれらに限定されるものではなく；上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味するものとして本明細書において使用され、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むがそれら限定するものではなく;上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において用いられる「カルボニル」または「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルなどの語句に使用される）という用語は、＞Ｃ＝Ｏ残基のアルキルまたはアミノ基（すなわち、アミド基）などの第２の残基への結合を指す。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−)は、アルキルカルバメート基を指す。カルボニル基は本明細書において（Ｃ＝Ｏ）と同等にも定義される。アルキルカルボニルアミノはアセトアミドなどの基を指す。
【００３１】
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族ラジカルを意味し;上記で定義されたように１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という用語は、通常、環中にＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環式基を指す。該ヘテロ原子に加えて、その芳香族基は環中に４個までのＮ原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられ；上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において用いられる「ヘテロ環」という用語は、１から９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲから選択される１から４個のヘテロ原子を含む環式基を指す。このような環の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。該単環式飽和または部分飽和環系の例としては、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどが挙げられ；上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１個から３個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において用いられる窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎおよび−ＮＨを指し；ここで−Ｎ＝は窒素二重結合を指し；＞Ｎは２つの結合部を含む窒素を指し、また−Ｎは１つの結合を含む窒素を指す。
【００３５】
本明細書において用いられる実施形態は、化合物の特定の分類または別々の亜属での使用を指す。このような亜属は、Ｒ１またはＲ３基などの１個の特定の置換基により認識できる可能性がある。他の亜属は、例えば、Ｒ２が水素であり、かつＲ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである全ての化合物などのように、種々の置換基の組み合わせにより認識できる。
【００３６】
従って、本発明は式１の化合物を提供するものであり、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合環系である：
【化２１】
2007537238.tif 000013
【００３７】
式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合へテロアリール環系である、式１の化合物も提供する：
【化２２】
2007537238.tif 000014
【００３８】
さらに、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合環系である、式１の化合物を提供する：
【化２３】
2007537238.tif 000015
【００３９】
本発明の他の実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合へテロアリール環系である、式１の化合物である：
【化２４】
2007537238.tif 000016
【００４０】
本発明のさらなる実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合環系である、式１の化合物である：
【化２５】
2007537238.tif 000017
【００４１】
本発明の他の実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合へテロアリール環系である、式１の化合物である：
【化２６】
2007537238.tif 000018
【００４２】
本発明の他の実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合環系である、式１の化合物である：
【化２７】
2007537238.tif 000019
【００４３】
本発明は、式中のＡｒが以下からなる群から選択される縮合ヘテロアリール環系である、式１の化合物も意図する：
【化２８】
2007537238.tif 000020
【００４４】
本発明は、式中のＡｒが以下からなる群から選択されるヘテロ環式縮合環系である、式１の化合物も意図する：
【化２９】
2007537238.tif 000021
【００４５】
さらに、式中のＡｒが以下からなる群から選択されるヘテロ環式縮合環系である、式１の化合物を提供する：
【化３０】
2007537238.tif 000022
【００４６】
さらに、本発明の他の実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択されるヘテロ環式縮合環系である、式１の化合物である：
【化３１】
2007537238.tif 000023
【００４７】
本発明の他の実施形態は、式中のＡｒが以下からなる群から選択されるヘテロ環式縮合環系である、式１の化合物である：
【化３２】
2007537238.tif 000024
【００４８】
本発明は、式中のＲ３が水素である、式１の化合物を提供する。
【００４９】
さらに、式中のＲ３が以下からなる群から選択される、式１の化合物を提供するものである：−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、−−Ｓ−−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい。
【００５０】
さらに、本発明は、式中のＲ３が以下からなる群から選択される式１の化合物を提供する：−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく；ここで、該−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい。
【００５１】
さらに、本発明は、式中のＲ３が以下である式１の化合物を提供する：−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（C１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１個から３個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２からなる群から選択される１つから３つの基が介在していてもよい。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態は、式中のＲａが水素、ハロゲン、水酸基、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される式１の化合物である。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態は、式中のＲｂが水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される式１の化合物である。
【００５４】
さらに、本発明は式１の化合物を提供し、式中、Ｒｃが水素、水酸基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基を独立して示し、あるいは２個のＲｃ置換基は、それらが結合する原子と共に環式基、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルを形成してもよい。
【００５５】
以下に、本発明による化合物のリストを記載するが、本発明はそれらに限定するものではない：
５−ブロモ−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−ｐ−トリル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；および
５−ブロモ−Ｎ４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００５６】
さらに、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−Ｎ４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００５７】
さらに、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
６−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００５８】
さらに、本発明は以下からなる群から選択される化合物を提供する：
７−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００５９】
さらに、本発明は以下から選択される化合物も提供する：
７−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド。
【００６０】
本発明は、上記で定義した式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を該哺乳類へ投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖の治療方法にも関する。この方法の１つの実施形態において、異常細胞増殖は以下に挙げる癌を含み、しかしこれらに限定するものではない：肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳幹膠腫、下垂体腺腫、または１種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌。１つの実施形態において、この方法は、式１の化合物の前記固形腫瘍の治療に有効な量を哺乳類へ投与することを含む。１つの好ましい実施形態において、この固形腫瘍は乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌（黒色腫）、内分泌系の癌、子宮癌、睾丸癌および膀胱癌である。
【００６１】
前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これらに限定するものではないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００６２】
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関し、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳類へ式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を投与することを含む治療方法に関する。
【００６３】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物に関し、上記で定義した式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。前記組成物の１つの実施形態において、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳幹膠腫、下垂体腺腫、または１種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌を含む癌であるが、これらに限定するものではない。前記医薬組成物の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００６４】
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関し、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された他の抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳類へ式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を投与することを含む治療方法に関する。本発明はさらに、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図するものであり、前記組成物は、異常細胞増殖の治療に有効な上記で定義した式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびに、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された他の抗腫瘍剤を含む。
【００６５】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における血管形成関連疾患の治療方法に関し、上記の１種またはそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて、上記で定義された式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、血管形成関連疾患の治療に有効な量を前記哺乳類へ投与することを含む治療方法に関する。このような疾患としては、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群および増殖性糖尿病網膜症による網膜新生血管などの眼疾患；慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット病、悪性の液性高カルシウム血症、腫瘍骨転移による高カルシウム血症および糖質コルチコイド治療によって誘発された骨粗鬆症などの骨量減少障害；冠状動脈再狭窄；およびアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリー、エルシニア属、百日咳菌およびＡ群連鎖球菌から選択された微生物病原体に関連するものを含む特定の微生物感染が含まれる。
【００６６】
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法（および治療のための医薬組成物）に関し、式１の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量を、抗血管形成剤、シグナル変換阻害剤、増殖抑制剤から選択される１種またはそれ以上の物質の量を組み合わせて含み、その量が合わせて前記異常細胞増殖の治療に有効である治療方法に関する。
【００６７】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において、式１の化合物と共に用いることができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）およびアルコキシア（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開番号ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開番号ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開番号ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、国際公開番号ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらはすべてその全体を本明細書に引用して援用する。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど、またはまったく持たないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較して選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害するものである。
【００６８】
本発明の化合物との組み合わせにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および以下のリストに挙げた化合物である：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに
前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００６９】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（米国カリフォルニア州南サンフランシスコＳｕｇｅｎ社）も、式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば国際公開番号ＷＯ９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、国際公開番号ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、国際公開番号ＷＯ９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、国際公開番号ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、国際公開番号ＷＯ  ９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、国際公開番号ＷＯ９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）および国際公開番号ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらはすべてその全体を本明細書に引用して援用する。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（米国ワシントン州カークランドＣｙｔｒａｎ社）；米国カリフォルニア州南サンフランシクコＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体のアバスチン；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）およびＣｈｉｒｏｎ社（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）の合成リボザイムであるａｎｇｉｏｚｙｍｅである。
【００７０】
ＧＷ−２８２９７４（グラクソ・ウェルカムｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（米国テキサス州Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ  Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ社）は、式１の化合物と組み合わせて投与してもよい。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ハーセプチン、２Ｃ４およびパーツズマブが挙げられる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、国際公開番号ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開番号ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、国際公開番号ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが含まれ、それぞれの全体を本明細書に引用して援用する。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、いずれもその全体を本明細書に引用して援用する。他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業）およびＧＷ−５７２０１６（グラクソ・ウェルカムｐｌｃ）が挙げられる。
【００７１】
スチレン誘導体などの種々の他の化合物においてもチロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されてきており、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤はｅｒｂＢ２受容体阻害剤として確認されてきた。さらに最近、５件の欧州特許公開、すなわちＥＰ  ０  ５６６  ２２６  Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ  ０  ６０２  ８５１  Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ５０７  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ４９８  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ  ０  ５２０  ７２２  Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有することに言及している。さらに、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）は、特定のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願国際公開番号ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、国際公開番号ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、国際公開番号ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開番号ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）および国際公開番号ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式へテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及する他の特許出願は、国際特許出願国際公開番号ＷＯ００／４４７２８号（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）および国際公開番号ＷＯ０１／９８２７７号（２００１年１２月１２日公開）であり、いずれもその全体を本明細書に引用して援用する。
【００７２】
本発明の化合物と共に使用されることが可能な他の抗増殖剤としては、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられ、以下の米国特許出願に開示され、かつ権利を請求されている化合物：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）；ならびに以下の米国特許仮出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）；および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示され、権利を請求されている化合物を含む。前述の各特許出願および特許仮出願は、その全体を本明細書に引用して援用する。
【００７３】
式１の化合物は、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に用いることもでき、抗腫瘍免疫反応を高めることのできる薬剤、例えばＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４をブロックすることのできる他の薬剤；ならびに抗増殖剤、例えば他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記の「背景」の項に挙げた文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば「Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ」ｓｅｃｔｉｏｎのｓｕｐｒａに引用されている参考文献に記載されているファネシルタンパク質トランスフェラーゼなどが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明で用いることのできる特定のＣＴＬＡ４抗体には、米国特許仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものが含まれ、その全体を本明細書に引用して援用する。
【００７４】
式１の化合物は、単独療法として適用されてもよく、または１つまたはそれ以上の他の抗腫瘍物質、例えば以下から選択されたもの、例えば：有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、例えばＣａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤を含んでもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、単独で、または１種かそれ以上の多様な抗癌剤または補助治療薬と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、カンプトテシン、塩酸イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ、ＳＵ−１１２４８、ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（グリベック）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（Ｉｒｅｓｓａ）およびその組み合わせからなる群から選択される１種かそれ以上の細胞毒性薬と共に使用することができる。本発明は、ホルモン療法、例えば、ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびその組み合わせとともに本発明の化合物の使用も意図する。さらに、本発明は、単独で、または１種かそれ以上の補助治療薬と組み合わせた本発明の化合物を提供し、該補助治療薬としては、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤である。このような併合療法は、個々の治療成分の同時投与、連続投与、または分離投与によって行うことができる。
【００７６】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物反応修飾物質と共に使用することができる。これに関連して、以下に、本発明の化合物と共に使用することができる補助的な薬剤の例のリストを示すが、これらに限定しない。
・  アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ、ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファマイド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）およびミトラクトール）が挙げられるが、これらに限定しない；白金配位アルキル化化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプァチン（Ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定しない；
・  代謝拮抗剤としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ、ペントスタチン、ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ、ラルチトレキセド、ｔｒｉａｐｉｎｅ、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；あるいは例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ;が挙げられるが、これらに限定しない；
・  抗生物質としては、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ、エピルビシン、ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチン；が挙げられるが、これらに限定しない；
・  ホルモン療法剤としては、例えばエキセメスタン(アロマシン)、ルプロン、アナストロゾール（アリミデクス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）およびフルベストラントなどの抗エストロゲン剤、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマラ）、または抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定しない；
・  植物由来の抗腫瘍物質としては、例えば有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）およびパクリタキセルが挙げられる；
・  細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、ａｃｌａｒｕｂｉｃｎ、ａｍｏｎａｆｉｄｅ、ｂｅｌｏｔｅｃａｎ、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ、塩酸イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ｇｉｍａｔｅｃａｎ、ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ、ミトキサントロン、ピラルビシン、ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ、ｒｕｂｉｔｅｃａｎ、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅおよびトポデカンからなる群から選択される１種以上の薬剤およびその組み合わせが挙げられる；
・  免疫学的薬剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進剤が含まれる。インターフェロンとしては、
インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が挙げられる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、ｓｉｚｏｆｉｌａｎ、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ社）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ、ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ、ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、オレゴボマブ、ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、プロベンジが挙げられる；
・  生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる；
・  他の抗癌剤としては、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン  ベキサロテン、ボルテゾミブ、  ボセンタン、カルシトリオール、ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ｔａｚａｒｏｔｎｅ、ＴＬＫ−２８６、ベルケード、タルセバ、またはトレチノインが挙げられる；
・  他の抗血管形成化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、ａｐｌｉｄｉｎｅ、ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ、ｒｅｍｏｖａｂ、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびバイタクシンが挙げられ；
・  白金配位化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定しない；
・  カンプトテシン誘導体としては、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定しない；
・  チロシンキナーゼ阻害剤はイレッサまたはＳＵ５４１６である；
・  抗体としては、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチン、またはリツキシマブが挙げらる；
・  インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が挙げられ；
・  生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる；ならびに、
他の抗腫瘍剤としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
【００７７】
本明細書において使用される「異常細胞増殖」は、特に指定のない限り,正常な調節機構に依存しない（例えば、接触阻止の欠損）細胞増殖を指す。これは、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（５）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；および（６）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常増殖を含む。
【００７８】
本発明の化合物は、ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、従って、哺乳類、特にヒトにおける、抗増殖剤(例えば、抗癌剤）、抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に効果のある）、抗血管形成剤(例えば、血管の増殖の停止または阻止）としての治療的使用に全て適する。特に、本発明の化合物は、肝、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌種、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部の良性および悪性腫瘍などの種々のヒトの高増殖性疾患、ならびに、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成疾患の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、白血病およびリンパ性悪性疾患の範囲に対して活性を有する可能性があることが予想される。
【００７９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、ガストリック、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系の癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、へん平上皮癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳腫瘍、下垂体腺腫、または１種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌、から選択される。
【００８０】
より好ましい実施形態において、癌は、これらに限定されるものではないが、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌（黒色腫）、内分泌系の癌、子宮癌、睾丸癌および膀胱癌などの固形腫瘍から選択される。
【００８１】
本発明の化合物は、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関する異常発現リガンド／受容体相互作用または活性化またはシグナル化事象が関与するさらなる疾患の治療においても有用である可能性がある。このような疾患は、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化、またはシグナル化が関与する神経、神経膠、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔性のものを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、同定された、およびまだ同定されていない両方のチロシンキナーゼが関係する、炎症性、血管形成性および免疫性疾患における治療の有用性を有する可能性がある。
【００８２】
本発明の特別な態様は、低骨量を発現している状態の治療を必要としている哺乳類への、治療量の式１の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩の投与を含む、哺乳類（ヒトを含む）における低骨量を発現している状態を治療または予防するための方法に向けられている。
【００８３】
本発明は、特に、低骨量に伴う状態が骨粗鬆症、脆弱性（ｆｒａｉｌｔｙ）、骨粗鬆性骨折、骨欠損、小児性特発性骨量減少、歯槽骨骨量減少、下顎骨骨量減少、骨折、截骨、歯周炎または人工のイングロース（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｉｎｇｒｏｗｔｈ）である、このような方法に向けられている。
【００８４】
本発明の特別な態様は、治療を必要としている哺乳類への、骨粗鬆症の治療に有効な量の式１の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類（ヒトを含む）における骨粗鬆症の治療方法に向けられている。
【００８５】
本発明の他の態様は、治療を必要としている哺乳類への、骨折または骨粗鬆性骨折の治療に有効な量の式１の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類における骨折または骨粗鬆性骨折の治療方法に向けられている。
【００８６】
「骨粗鬆症」という用語は、第１に骨粗鬆症、例えば老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症および若年性骨粗鬆症、ならびに第２の骨粗鬆症、例えば甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイドの服用に起因する）による骨粗鬆症、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全および低ホスファターゼ血症などを含む。
【００８７】
本明細書において使用される「治療する」という用語は、特に指定のない限り、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１種かそれ以上の症状の、進行を逆行、軽減、阻害すること、または予防することを意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特に指定のない限り、直前で定義した「治療する」のように治療する行為を指す。
【００８８】
本発明は、薬学的に許容できる補助薬、希釈剤または担体と関連して以上で定義されたように、式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００８９】
本発明は、さらに、薬学的に許容できる補助薬、希釈剤または担体と共に前記で定義されたように、式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法も提供する。
【００９０】
上述の治療使用のために投与する用量は、もちろん、使用する化合物、投与方法、望まれる治療および適応疾病により変わるであろう。式１の化合物／塩／溶媒和物の１日投与量（有効成分）は、１ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲にあるであろう。
【００９１】
本発明は、持続放出組成物も含む。
（発明の詳細な説明）
【００９２】
式１の化合物は、スキーム１に概説した合成ルートを用いて調製することができる。スキーム１における置換基は、式１に定義された置換基と同じ意味を有する。
【化３３】
2007537238.tif 000025
【００９３】
式１の化合物は、縮合芳香族アミン（２）およびピリミジン（３）から出発して調製することができる。不活性溶媒（または混合溶媒）中、−１５から４５℃の範囲の温度で１０ｋら６０分間、３とルイス酸とを混合し、ついで２ａと適切な塩基を加えると１から２４時間後に中間体４−クロロピリミジン（４）が高収率で得られる。不活性溶媒の例としては、これらに限定されないが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが挙げられる。使用される適切な塩基の例としては、これらに限定されないが、（ｉ）非求核有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、（ｉｉ）無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、あるいは（ｉｉｉ）ＭＰ−カルボネートなどのレジン結合塩基が挙げられる。
【００９４】
ルイス酸の例としては、これらに限定されないが、マグネシウム、銅、亜鉛、スズまたはチタニウムのハロゲン化塩が挙げられる。次の反応で、中間体４を、溶媒を用いないかまたは不活性溶媒（または混合溶媒）存在下かのどちらかで、０から１５０℃の範囲の温度で式５のアミンと反応させて、式１の化合物を得る。場合によっては、この反応は適切な塩基の存在下で行うことができる。この反応に適切な溶媒の例としては、これらに限定されないが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルが挙げられる。適切な塩基は上記の通りである。
【００９５】
上記の式２に示したような、本発明の臭素の置換したピリミジンの調製に関しては、米国特許出願第１０／７３４，０３９号、２００３年１２月１１日出願（代理人整理番号ＰＣ２５３３９Ａ）および、特に明細書の３２から３３頁の説明、ならびにそこに記載されている一般的な方法および実施例を参照されたい。
【００９６】
本発明の化合物は、当業者に公知の技術によって、合成により他の本発明の化合物に変えることができる。簡単な説明のために以下の方法を挙げるが、これらに限定されない：
ａ）  T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic
Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に概説されている方法による保護基の除去；例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸を用いるＢＯＣ保護基の除去；
ｂ）  離脱基（ハロゲン化物、メシラート、トシレート、など）の、官能基、例えば、これにより限定されるものではないが、第１級または第２級アミン、チオールまたはアルコールなどでの置換で、それぞれ第２または第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成する；
ｃ）  第１級または第２級アミンを用いたフェニル（または置換フェニル）カルバメートの処理で、Thavonekham, Bら、 Synthesis (1997), 10, p1189に記載のように、対応するウレアを生成する；
ｄ）  Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 or
van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994),
368-370に記載のように、プロパルギルまたはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護第１級アミンを、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理して、対応するＥ−アリル、またはＥ−ホモアリル誘導体に還元する；
ｅ）  Tomassy, B. ら、Synth. Commun. (1998), 28,
p1201に記載のように、アルキンを、水素ガスおよびＰｄ触媒で処理して、対応するＺ−アルケン誘導体に還元する；
ｆ）  第１級および第２級アミンを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するウレア、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドを得る；
ｇ）  アルデヒドまたはケトンおよび適切な還元剤を使用する第１級および第２級アミンの還元アミノ化；
ｈ）  アルコールを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、炭酸塩、またはスルホン酸エステルを得る。
【００９７】
式５のアミンは購入して直接使用するか、あるいは通常の化学変化を用いて当業者により調製されてもよい。例えば、アリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンは、Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケルなどの触媒を用いた接触水素化によって、あるいは水素化アルミニウムリチウム還元により、対応するニトリルから調製することができる。（Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic
Press, 1979を参照されたい）。
【化３４】
2007537238.tif 000026
【００９８】
出発物質のニトリルは、購入するか、あるいはTschaen, D. M. ら、 Synthetic Communications
(1994), 24, 6, pp 887-890に記載のように、対応するアリール／ヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートおよびＺｎ（ＣＮ）２から、Ｐｄカップリング条件で調製できる。
【化３５】
2007537238.tif 000027
【００９９】
ヘテロアリールニトリルは、不活性溶媒中、２２から１００℃の温度範囲で、アルカリ金属シアン化物のアルキルスルホニル化ヘテロ環式芳香族系への求核付加反応によりにより調製することができる。
【化３６】
2007537238.tif 000028
【０１００】
別法として、ニトリルは、不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸無水物およびピリジンを用いて対応する１級アミド誘導体の脱水により調製することができる。
【化３７】
2007537238.tif 000029
【０１０１】
ベンジルまたはヘテロアリールメチルアミンは、適切なアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および（ＢＯＣ）２ＮＨのカリウム塩を反応させ、続いてＢＯＣ基を酸で除去して調製することができる。
【化３８】
2007537238.tif 000030
【０１０２】
式５のアミン、アミンの保護形態、アミンの前駆体およびアミンの保護形態の前駆体は、Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons
1999およびその引用文献に記されるように、適切なアルキン、またはアルケニルスタンナン、アルケニルボラン、アルケニルボロン酸、ボロン酸エステルを、適切なアリールまたはヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、Ｐｄカップリング条件で混合することにより調製することができる。
【化３９】
2007537238.tif 000031
【０１０３】
適切に保護された式５のアミンは、当業者によく知られる方法により、式５の異なるアミンへ変換することが可能であり、以下に例を挙げるが、これにより限定されるものではない：
（ａ）  チオエーテルの、スルホキシドまたはスルホンへの酸化、
【化４０】
2007537238.tif 000032
（ｂ）  スルファニリドのＮ−アルキル化は、Brehme, R. “Synthesis”, (1976), pp113-114に記載の条件を用いて相間移動により達成することができる。
【化４１】
2007537238.tif 000033
【０１０４】
Ｎ−アリールスルホンアミドは、不活性溶媒中、２２から１００℃の温度で、適切な置換基を有する２−フルオロベンジルニトリルを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いて、スルホンアミドと反応させることにより調製することができる。
【化４２】
2007537238.tif 000034
【０１０５】
Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドは、不活性溶媒中、２２から１００℃の温度で、適切な置換基を有するハロゲン化ピリジン、ピリミジンまたはピラジンを、炭酸セシウムを用いてスルホンアミドと反応させることにより調製することができる。
【化４３】
2007537238.tif 000035
【０１０６】
別法として、Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドは、シールド管で不活性溶媒中、７０℃で、ヘテロ環式芳香族Ｎ−オキシドを、炭酸セシウムを用いてスルホンアミドアニオンと共に、ハロゲンの置換により調製することができる。
【化４４】
2007537238.tif 000036
【０１０７】
当業者に理解されるように、アリールハライドまたはトリフレートまたはヘテロアリールハライドまたはトリフレートを、芳香族またはヘテロ環式芳香族アミンに変換させる化学変換は、現在、以下の文献において概説されている条件を用いて行うことができる：Hartwig, J. F.: “Angew. Chem. Int. Ed.” (1998), 37, pp. 2046-2067,
Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; “Acc. Chem. Res.”,
(1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; “J. Org. Chem.”, (2000),
65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; “Topics in Current
Chemistry”  (2002), pp131-209およびその引用文献。さらに、当業者に理解されるように、それらの同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化化学転換は、別法として、ニトリル（またはアミド）還元後に式５のアミンを提供する、ニトリル（または１級アミド）前駆体において行うことができる。
【化４５】
2007537238.tif 000037
【０１０８】
式１の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順により求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、式１の化合物が触媒構造  ＦＡＫ（４１０−６８９）のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを測定する方法を提供する。アッセイはＥＬＩＳＡをベースにしたフォーマットであり、ＦＡＫ（４１０−６８９）によるｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒリン酸化反応の阻害を測定するものである。
【０１０９】
アッセイプロトコールには３つの部分がある：
Ｉ.  Ｈｉｓ−ＦＡＫ（４１０−６８９）の精製および開裂
ＩＩ．  ＦＡＫ４１０−６８９（別名：ＦＡＫｃｄ）活性化
ＩＩＩ．  ＦＡＫｃｄ  キナーゼ  ＥＬＩＳＡ
（材料）：
−Ｎｉ−ＮＴＡ  アガロース  （Ｑｉａｇｅｎ）
−ＸＫ−１６  カラム  （Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
−３００  ｍＭ  イミダゾール
−Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅ  カラム  （Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
−抗体：    抗ホスホチロシンＨＲＰ−複合化  Ｐｙ２０  （Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｓ）
−ＦＡＫｃｄ：    内部で精製および活性化
−ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  ペルオキシダーゼ  基質  （Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃ＣＬ０７）
−ＢＳＡ：    Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ３２９４
−Ｔｗｅｅｎ−２０：    Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ１３７９
−ＤＭＳＯ：    Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ−５８７９
−Ｄ−ＰＢＳ：    Ｇｉｂｃｏ  ＃１４１９０−０３７
（精製用試薬）：
−緩衝液  Ａ：  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．０
５００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
完全なＴＭプロテアーゼ阻害剤  カクテル錠  （Ｒｏｃｈｅ）
−緩衝液  Ｂ：  ２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．０
４００ｍＭ  ＮａＣｌ
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
−緩衝液  Ｃ：  １０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５，
２００ｍＭ硫酸アンモニウム
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ
（活性化のための試薬）
−ＦＡＫ（４１０−６８９）：  １５０ｕｌ／  管の凍結したアリコートを３本の管で、１．４８  ｍｇ／ｍｌ  で  合計４５０ｕｌ  （６６０ｕｇ）  
−Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）：  １０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ２００ｍＭ  （ＮＨ４）２ＳＯ４にから０．７４  ｍｇ／ｍｌ  ストック
−Ｓｒｃ  反応緩衝液  （Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：
１００  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２
１２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２５  ｍＭ  ＭｎＣｌ２
２ｍＭ  ＥＤＴＡ
２５０  ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２  ｍＭ  ＤＴＴ
−Ｍｎ２＋／ＡＴＰ  カクテル  （Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２
５００  ｕＭ  ＡＴＰ
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７．２
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
２５ｍＭ  グリセリンリン酸
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
１ｍＭ  ＤＴＴ
−ＡＴＰ：  １５０ｍＭ  ストック
−ＭｇＣｌ２：  １  Ｍ  ストック
−ＤＴＴ：  １Ｍ  ストック
（ＦＡＫｃｄ  キナーゼ  ＥＬＩＳＡ用試薬）
−リン酸化反応緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ  ７．５
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
４８ｍＭ  ＭｇＣｌ２
−洗浄緩衝液：    ＴＢＳ  ＋  ０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０
−ブロッキング  緩衝液：
Ｔｒｉｓ緩衝食塩水
３％  ＢＳＡ
０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０，  濾過済み
−プレートコーティング緩衝液：
リン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中、５０ｍｇ／ｍｌ  Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ０２７５）
−ＡＴＰ：  Ｈ２ＯまたはＨＥＰＥＳにおいて０．１Ｍ  ＡＴＰ，ｐＨ７
Ｎｏｔｅ：  ＡＴＰアッセイ緩衝液：
ＰＢＳ  中で７５ｕＭ  ＡＴＰとして作製、それにより
１２０ｕｌ反応液容量中に８０ｕｌ  ＝５０ｕＭ  最終ＡＴＰ濃度
（Ｉ．  Ｈｉｓ−ＦＡＫｃｄ（４１０−６８９）の精製）
１．  緩衝液Ａの３容量（４００ｍｌ）の過剰発現のＨｉｓ−ＦＡＫｃｄ４１０−６８９組み換えタンパク質を含んだバキュロ・ウイルス細胞のペースト１３０ｇを再縣濁する。
２．  ミクロフルイダイザーにおいて１つのパス（ｐａｓｓ）で細胞を溶解する。
３．  細胞残屑を、４Ｏ℃で３５分間、Ｓｏｒｖａｌ  ＳＬＡ−１５００  ｒｏｔｏｒに１４，０００ｒｐｍで遠心分離する。
４．  上清を清浄なチューブに移し、Ｎｉ−ＮＴＡ  アガロース  （Ｑｉａｇｅｎ）を６．０ｍｌ加える。
５．  懸濁液を４０Ｃで１時間、静かな振動でインキュベートする。
６．  懸濁液を、ｓｗｉｎｇｉｎｇ  ｂｕｃｋｅｔ  ｒｏｔｏｒに  ７００ｘｇで、遠心分離機にかける。
７．  上清を捨てて、アガロースビーズを  ２０．０ｍｌの緩衝液Ａで再縣濁する。
８．  ビーズを、ＦＰＬＣＴＭに接続しているＸＫ−１６  カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）へ移す。
９．  アガロース−ビーズを５カラム容量の緩衝液Ａで洗浄し、３００ｍＭ  イミダゾールを含む緩衝液Ａのｓｔｅｐ  ｇｒａｄｉｅｎｔで、カラムを溶離する。
１０．  溶離したフラクションの緩衝液を交換して緩衝液Ｂにする。
１１．  緩衝液の交換の後に、フラクションをためて、トロンビンを１：３００（ｗ／ｗ）の比率で加え、１３℃で1晩インキュベートし、Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｈｉｓ−ｔａｇ  （Ｈｉｓ−ＦＡＫ４１０−６９８→ＦＡＫ４１０−６８９（別名：ＦＡＫｃｄ））を除去する。
１２．  緩衝液Ａで平衡化されたＮｉ−ＮＴＡ  カラムに反応混合物を加え、流出物を集める。
１３．  流出物を１．７ｍｌまで濃縮し、緩衝液Ｃで平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅ  カラムに直接搭載する。所望のタンパク質は８５から９５ｍｌで溶離する。
１４．  ＦＡＫｃｄタンパク質をアリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
（ＩＩ．  ＦＡＫ活性化）
１．    １．４８  ｍｇ／ｍｌ（６６０ｕｇ）で４５０ｕｌのＦＡＫ（４１０−６８９）に、以下を加えた：
３０ｕｌの０．０３７ｍｇ／ｍｌ（１ｕＭ）  Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）
３０ｕｌの７．５ｍＭ  ＡＴＰ
１２ｕｌの２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０ｕｌ  Ｍｎ２＋／ＡＴＰ  カクテル（ＵｐＳｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
４ｕｌの６．７ｍＭ  ＤＴＴ
６０ｕｌ  Ｓｒｃ反応緩衝液  （ＵｐＳｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
２．  反応物を室温で少なくとも３時間インキュベートする。
時間  ｔ０で、はぼ全てのＦＡＫ（４１０−６８９）が単独でリン酸化する。２番目のリン酸化反応は遅い。ｔ１２０（ｔ  ＝１２０分）で、１０ｕｌの１５０ｍＭ  ＡＴＰを加える。
Ｔ０  ＝  （開始）９０％単独でリン酸化された  ＦＡＫ（４１０−６８９）（１  ＰＯ４）
Ｔ４３  ＝  （４３  分）６５％単独でリン酸化（１  ＰＯ４）、３５％二重にリン酸化された（２  ＰＯ４）
Ｔ９０  ＝  （９０  分）４５％  １  ＰＯ４，  ５５％  ２  ＰＯ４
Ｔ１５０  ＝  １５％  １  ＰＯ４，  ８５％  ２  ＰＯ４
Ｔ２１０  ＝  ＜１０％  １  ＰＯ４，＞９０％  ２  ＰＯ４脱塩された試料
３．  脱塩された試料の１８０  ｕｌ  アリコートをＮｉＮＴＡ  ｓｐｉｎ  カラムに加え、ｓｐｉｎ  カラムにインキュベートする。
４．  １０ｋ  ｒｐｍ（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）で５分間回転させ、流出物（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＦＡＫ（４１０−６８９））を単離および収集し、Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（カラム上に捕獲した）を除去する。
（ＩＩＩ．  ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ）
１．  ９６−ウエル  Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ  プレートをｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（ｐＧＴ）で１０ｕｇ／ウエルでコートし：ＰＢＳ中１０ｕｇ／ｍｌのｐＧＴを調製し、１００ｕｌ／ウエルをアリコートする。プレートを３７℃で１晩インキュベートし、上清を吸引し、洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄し、すばやく乾燥させ４℃で保存する。
２．  １００％  ＤＭＳＯで２．５ｍＭの化合物ストック溶液を調製する。ストックは、１００％ＤＭＳＯで最終濃度６０Ｘに希釈し、ついでキナーゼリン酸化反応緩衝液で１：５に希釈する。
３．  キナーゼリン酸化反応緩衝液で、７５ｕＭ  使用ＡＴＰ溶液を調製する。各ウエルに８０ｕｌを加え、最終ＡＴＰ濃度５０ｕＭとする。
４．  １０ｕｌの希釈された化合物（０．５ｌｏｇ連続希釈法）を、同じプレートに３回、各化合物をｐＧＴアッセイプレートの各ウエルへ移す。
５．  氷で希釈し、ＦＡＫｃｄタンパク質をキナーゼリン酸化反応緩衝液で１：１０００にする。各ウエルに３０  ｕｌを分注する。
６．  注意：直線性および適切な希釈は、タンパク質の各バッチであらかじめ決められていなくてはならない。選択された酵素濃度は、アッセイシグナルの定量がＯＤ４５０で約０．８−１．０および反応速度の直線領域にあるようにすべきである。
７．  ＡＴＰのない対照（Ｎｏｉｓｅ）および化合物のない対照（Ｓｉｇｎａｌ）の両方を調製する。
８．  １つのウエルの（Ｎｏｉｓｅ）ｂｌａｎｋ  ｒｏｗに、ＤＭＳＯで１：５希釈した１０ｕｌの化合物、８０ｕｌのリン酸化反応緩衝液（ＡＴＰを含まない）および３０ｕｌＦＡＫｃｄ溶液を加える。
９．  （Ｓｉｇａｎｌ）対照ウエルに、１０ｕｌの１：５希釈されたＤＭＳＯ（化合物を含まない）のキナーゼリン酸化反応緩衝液、８０ｕｌの７５ｕＭ  ＡＴＰおよび３０ｕｌの１：１０００ＦＡＫｃｄ酵素を加える。
１０．  反応液を室温で１５分間、プレートシェーカーで穏やかに振盪しながらインキュベートする。
１１．  反応混合物を吸引して反応を終了させて、洗浄緩衝液で３回洗浄する。
１２．  ホスホ−チロシンＨＲＰ−複合化（ｐＹ２０ＨＲＰ）抗体を、ブロッキング緩衝液で０．２５０ｕｇ／ｍｌ（１：１０００のストック）に希釈する。１００ｕｌを各ウエルに分注し、そして室温で３０分間振盪しながらインキュベートする。
１３．  上清を吸引し、洗浄緩衝液で３回プレートを洗浄する。
１４．  室温のＴＭＢ溶液を各ウエルに１００ｕｌ加え、着色を開始させる。着色は、各ウエルに１００ｕｌの０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えることで、約１５から３０秒後に終了する。
１５．  シグナルは、ＢｉｏＲａｄ  マイクロプレートリーダまたは、ＯＤ４５０で読み取り可能なマイクロプレートリーダで、４５０ｎｍでの吸収を測定することで定量する。
１６．  チロシンキナーゼ活性の阻害は、結果として吸収シグナルの減少として生じるであろう。シグナルは通常、０．８−１．０  ＯＤ  単位である。測定値はＩＣ５０、ｕＭ濃度で報告する。
（ＦＡＫ誘導可能細胞をベースにしたＥＬＩＳＡ：最終プロトコール）
材料：
Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ  ヤギ抗ウサギプレート  ９６−ウエル  （Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃１５１３５ＺＺ  ＠１１５．００  ＵＳＤ）
ＦＡＫｐＹ３９７  ウサギポリクローナル抗体  （Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃４４６２４  ＠３１５．００  ＵＳＤ）
ＣｈｒｏｍｅＰｕｒｅ  Ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ，  全分子  （Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃００１−０００−００３  ＠６０／２５ｍｇ  ＵＳＤ）
ＵＢＩ  αＦＡＫ  ｃｌｏｎｅ  ２Ａ７  マウスモノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ＃０５−１８２  ＠２８９．００  ＵＳＤ）
ペルオキシダーゼ−複合化  ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ  ヤギ抗マウスＩｇＧ  （Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃１１５−０３５−１４６  ＠９５／１．５ｍｌ  ＵＳＤ）
ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ  （Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃３７５３５ＺＺ  ＠９９  ＵＳＤ）
ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ−９６４７  ＠１１７．９５／１００ｇ  ＵＳＤ）
ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃ＣＬ０７−１００ｍｌ  ＠４０．００  ＵＳＤ）
Ｎａ３ＶＯ４  オルトバナジン酸ナトリウム  （Ｓｉｇｍａ  ＃Ｓ６５０８  ＠４３．９５／５０ｇ  ＵＳＤ）
ＭＴＴ基質（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−２１２８  ＠２５．９５／５００ｍｇ  ＵＳＤ）
成長培地：  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ，  Ｐ／Ｓ，  Ｇｌｕ，  ７５０ｕｇ／ｍｌ  Ｚｅｏｃｉｎおよび５０ｕｇ／ｍｌ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  （Ｚｅｏｃｉｎ  ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｒ２５０−０５  ＠  ７２５  ＵＳＤおよびＨｙｇｒｏｍｙｃｏｎ  ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｒ２２０−０５  ＠  １５０  ＵＳＤ）
Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ  ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ＃  Ｈ１１０−０１  ＠  １２５  ＵＳＤ
ＥＤＴＡを含まない完全なＴＭ  プロテアーゼ阻害剤ペレット  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＃１８７３５８０
キナーゼ依存性のホスホＦＡＫＹ３９７の選択性のための、ＦＡＫ細胞をベースにしたプロトコール
（手順:）
【０１１０】
チロシンキナーゼの特異的阻害を同定するための化学物質のスクリーニング用にＥＬＩＳＡで誘導可能のＦＡＫ細胞をベースにしたアッセイを開発した。細胞をベースにしたアッセイは、ｔｈｅ  ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈＴＭ  ｓｙｓｔｅｍ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）のメカニズムを有効に使い、ＦＡＫの発現およびリン酸化反応ならびに残基  Ｙ３９７のキナーゼ依存性の自動リン酸化部位を外から調節する。
【０１１１】
Ｙ３９７のキナーゼ依存性の自動リン酸化の阻害は、ＯＤ４５０での吸収シグナルの減少の結果をきたした。シグナルは通常、０．０８から０．１  ＯＤ４５０  単位の範囲でのノイズの低下を伴い、０．９から１．５  ＯＤ４５０  単位である。測定値はＩＣ５０、ｕＭ濃度で報告する。
【０１１２】
１日目、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔをＴ１７５フラスコで培養した。ＦＡＫ細胞アッセイを始める前に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔ  細胞を９６−ウエルＵ−底プレートの培養基に播種した。ＦＡＫ誘導の前に、細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２で６から８時間置いた。１００％エタノールで１０  ｕＭの  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ  ストック溶液を調製する。ついでストック溶液は、培養基において、１０  Ｘ最終濃度まで希釈した。この希釈液（０．１  ｎＭ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅの最終濃度）１０ｕｌを、各ウエルへ移した。細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２  で１晩（１２から１６時間）置いた。さらに、ＦＡＫ発現およびリン酸化反応のＭｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ誘導なしで、対照ウエルを調製する。
【０１１３】
２日目、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋＴＢＳ緩衝液中で調製した３．５ｕｇ／ｍｌのホスホ特異性ＦＡＫｐＹ３９７ポリクローナル抗体で、ヤギ抗ウサギ  プレートをコートし、プレートシェーカーでプレートを室温で２時間振盪した。対照ウエルは、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ  ＴＢＳ中で調製した３．５  ｕｇ／ｍｌのｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃａｐｔｕｒｅ  抗体（ウサギＩｇＧ  全分子）でコートすることができる。過剰のＦＡＫｐＹ３９７抗体を緩衝液で３回洗浄した。抗−ＦＡＫｐＹ３９７コート済みプレートを、各ウエル２００ｕｌの３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎ  ブロッキング緩衝液で、室温で１時間、プレートシェーカー上でブロックした。プレートをブロックする間、１００％ＤＭＳＯ中、５ｍＭの化合物ストック溶液を調製した。ついでストック溶液は、１００％ＤＭＳＯ中、１００Ｘ最終濃度まで連続的に希釈した。１００Ｘ溶液を用いて１：１０希釈液を作成し、１０ｕｌの適切な化合物希釈液を、３０分間３７℃、５％ＣＯ２で、ＦＡＫ誘導または誘導されていない対照Ａ４３１細胞のどちらかを含む各ウエルに移した。ＲＩＰＡ溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１％  ＮＰ−４０，０．２５％  デオキシコール酸ナトリウム，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＮａＦおよびＥＤＴＡを含まない完全なＴＭプロテアーゼ阻害剤ペレットを各５０ｍｌ溶液ごとに1つ）を調製した。化合物処理の終わりの３０分に、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて化合物を３回洗浄した。細胞を、１００  ｕｌ／ウエルのＲＩＰＡ緩衝液で溶解させた。
【０１１４】
コートしたプレートにおいて、ブロッキング緩衝液を除去し、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液で３回洗浄した。９６−ウエル自動化マイクロディスペンサを用いて、ホスホＦＡＫＹ３９７タンパク質を捕らえるために、１００ｕｌの全細胞溶解物  （ステップ６より）を抗−ウサギＦＡＫｐＹ３９７コート済みプレートへ移した。室温で２時間振盪した。ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液で、未結合のタンパク質を３回洗浄した。３％ＢＳＡ／０．５％Ｔｗｅｅｎブロッキング緩衝液で、０．５ｕｇ／ｍｌ（１：２０００希釈）のＵＢＩαＦＡＫ検出抗体を調整した。１００ｕｌのＵＢＩαＦＡＫ溶液を各ウエルに分注し、室温で３０分間振盪した。過剰のＵＢＩαＦＡＫ抗体をＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液で３回洗浄した。０．０８ｕｇ／ｍｌ（１：５０００希釈）の第２の抗−マウス  ペルオキシダーゼ（抗−２ＭＨＲＰ）複合化抗体を調製した。各ウエルに１００ｕｌの抗−２ＭＨＲＰ溶液を分注し、室温で３０分間振盪した。過剰の抗−２ＭＨＲＰ抗体を、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液で３回洗浄した。各ウエルに、１００ｕｌの室温のＴＭＢ基質溶液を加え、発色させた。各ウエルに１００ｕｌのＴＭＢ停止液（０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）でＴＭＢ反応を終了させ、ＢｉｏＲａｄ  マイクロプレートリーダで、４５０ｎｍでの吸収を測定してシグナルを定量した。
【０１１５】
さらなるＦＡＫ細胞アッセイについては、Ｐｆｉｚｅｒ代理人整理番号  ＰＣ１１６９９から表題「誘導可能な接着斑キナーゼ細胞アッセイ」を本願に引用して援用する。
【０１１６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼアッセイで測定されたように、例えば本明細書において記載されたように、５００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する。好ましくは、化合物は、キナーゼアッセイで２５ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。さらに好ましい実施形態において、本化合物は、ＦＡＫ細胞をベースとしたアッセイで、例えば本明細書において記載されたように、１μＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満の、もっとも好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０１１７】
本発明の化合物(以下、「活性化合物」)の投与は、化合物を作用部位へ運ぶことができる任意の方法によりなされることができる。それらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所または直腸投与が挙げられる。
【０１１８】
活性化合物の投与量は、処置を受ける患者、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態および医師の処方の判断によって異なるであろう。しかしながら、有効用量は、体重１ｋｇ当たり１日約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、１回または分割して投与する。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日の量となるであろう。場合によっては前述の範囲の下限未満の用量で十分以上のこともあり、他の場合には、さらに高用量でも、それを一日通して投与するために幾つかの小用量に分割するのであれば何らの有害な副作用を起こすことなく使用することができる。
【０１１９】
活性化合物は単独療法として適用されることができ、または一つ以上の他の抗腫瘍物質と組み合わせて適用することができ、他の抗腫瘍物質としては、例えば分裂阻害剤（例えばビンブラスチン）；アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド）；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア、または、例えば欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンから選ばれるものが挙げられる。このような併用療法は、個々の治療成分の同時投与、連続投与、または分離投与によって達成することができる。
【０１２０】
医薬組成物は、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射剤のためには、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、局所投与のためには、軟膏またはクリームとして、あるいは直腸投与のためには坐剤としてなど、投与に適する形態であることができる。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適切な単位投薬形態であることができる。医薬組成物には従来の医薬担体または賦形剤および活性成分として本発明の化合物が含まれる。さらに、他の医薬または医薬剤、担体、補助剤などが含まれてよい。
【０１２１】
非経口投与の形態の例は、例えば水性プロピレングリコール又はデキストロース水溶液などの無菌水溶液中で、活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような投薬形態は、所望であれば適切に緩衝化することができる。
【０１２２】
適切な医薬用担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、香料、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含むことができる。従って、経口投与の場合、クエン酸のような各種賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と共に、またショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤も、錠剤化の目的にはしばしば有用である。同様の種類の固体組成物は軟質及び硬質ゼラチンカプセルにも使用できる。そのための好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルを所望の場合、それに含まれる活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せのような希釈剤と共に、各種の甘味剤または香味剤、着色剤または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
【０１２３】
特定量の活性化合物を含む種々の医薬組成物の製造方法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
【０１２４】
以下に提供する実施例および調製は、さらに本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法を具体的に説明する。本発明の範囲が、以下の実施例および調製の範囲によってまったく制限を受けないことを理解すべきである。以下の実施例で、1個のキラル中心を有する分子は、特に指定のない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、特に指定のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは当業者に公知の方法によって得ることができる。
【０１２５】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが以下の調製および実施例中で言及されている場合、使用されている一般条件は、特に指定のない限り、以下の通りである。使用カラムは長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（登録商標）  ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製）である。試料はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムで流す。グラジエント溶媒法を使用し、１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルを１０分間かけて流す。ついでシステムは１００％アセトニトリルを１．５分間、ついで１００％緩衝溶液を３分間の洗浄サイクルに進む。この間の流速は一定の３ｍｌ／分である。
【０１２６】
以下の実施例及び調製において、“Et”はエチル、“Ac”はアセチル、“Me”はメチル、および“Bu”はブチルを意味する。
【実施例】
【０１２７】
（一般方法：）
６−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥの５０／５０混合物の３０ｍＬ中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（９６３ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）溶液に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ；４．４３ｍＬ中、１Ｍ）溶液を加えた。１時間後に、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８０ｍｇ；２．９５ｍｍｏｌ）を加え、ついで２ｍＬのｔ−ＢＵＯＨ／ＤＣＥ中のトリエチルアミン（０．６１７ｍｌ，４．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて減圧下で溶媒を除去し、反応粗製物をメタノールから粉末にし、生成物をろ過して黄色固体７２３ｍｇ（７２  ％  収率）を得た。  1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.39
(t, J = 12Hz; 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz; 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz; 1H), 7.35 (d, J =
8 Hz; 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).  ＨＰＬＣ  保持．時間：  ６．０７４  （９６％  純度），  ＬＲＭＳ  （Ｍ＋）  ３４３．２／３４５．２．
（実施例１）
【０１２８】
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製：
６−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのＮＭＰに加え、３−メタンスルホニル−ベンジルアミン一塩酸塩（３２ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍｌ，０．４３５ｍｍｏｌｅｓ）を反応液に加え、１時間、１００℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、０．５ｍＬのＮＭＰを加えた。ついで反応物をろ過し、分取逆相ＨＰＬＣ  ３０Ｘ５０  ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ｐｒｅｐカラム、１５分間勾配  １５−６０％（アセトニトリル中０．１％  ＮＨ４ＯＨ）および（水中０．１％  ＮＨ４ＯＨ）），流速４０ｍＬ／分により精製した。所望の生成物は溶離し（保持時間８．４１分）、濃縮して固体を得た（３８ｍｇ、５４％収率）。1 H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 2.52 ( m,
2H), 2.80 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),  6.73 (d, J = 9 Hz; 1H),
7.22 (d, J =  9 Hz; 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz; 1H), 7.64 (d, J
= 8 Hz;1H),  7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). HPLC 保持 時間: 5.390, LRMS (M+)
492.12.
【０１２９】
実施例１の方法により調製した他の化合物を以下に挙げるが、これらに限定するものではない：
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−Ｎ４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［５−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド，；
７−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸の３−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−［４−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド。
【０１３０】
本発明は本明細書において記載される具体的な実施形態の範囲に限定されることはない。実際に、本明細書において記載されるものに加えて種々の本発明の変更されたものは、前述の説明および添付の図から、当業者に明らかになるだろう。このような変更されたものは、添付の請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
本明細書において引用されたすべての特許、出願、公報、試験方法、文献および他の材料のすべてを、本願に引用して援用する。
【国際調査報告】
2007537238.tif 000049
2007537238.tif 000050
2007537238.tif 000051