(57)【要約】  本発明は哺乳類において癌を治療する方法およびかかる治療に有用な薬剤の組合せに関する。特に、上記方法は、erbファミリー阻害剤およびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤を癌に冒された哺乳類に投与することを含む癌治療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法。
【請求項２】
哺乳類に治療上有効な量の(i)式(I)
【化１】
2007510667.tif 000051
[式中、
YはCR1であり、VはNであり；
または、YはCR1であり、VはCR2であり；
R1は、基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-を表し、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、それらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノを含む群より選択され；
Uは、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表し、それらはR3基により置換され、また、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
R3は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルを含む群より選択され；
または、R3はトリハロメチルベンジルまたはトリハロメチルベンジルオキシを表し；
または、R3は、式
【化２】
2007510667.tif 000052
（式中、それぞれのR5は独立して、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され；nは0〜3である）
の基を表し；
それぞれのR4は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-( C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、生理的に機能性の誘導体、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法。
【請求項３】
哺乳類に治療上有効な量の(i)式(II):
【化３】
2007510667.tif 000053
[式中、Rは-Clまたは-Brであり、XはCH、N、またはCFであり、Zはチアゾールまたはフランである]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法。
【請求項４】
哺乳類に治療上有効な量の(i)式(III):
【化４】
2007510667.tif 000054
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法。
【請求項５】
治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せ。
【請求項６】
治療上有効な量の(i)式(I)
【化５】
2007510667.tif 000055
[式中、
YはCR1であり、VはNであり；
または、YはCR1であり、VはCR2であり；
R1は、基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-を表し、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、それらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノを含む群より選択され；
Uは、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表し、それらはR3基により置換され、また、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
R3は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルを含む群より選択され；
または、R3はトリハロメチルベンジルまたはトリハロメチルベンジルオキシを表し；
または、R3は、式
【化６】
2007510667.tif 000056
（式中、それぞれのR5は独立して、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され；nは0〜3である）
の基を表し；
それぞれのR4は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-( C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せ。
【請求項７】
治療上有効な量の(i)式(II):
【化７】
2007510667.tif 000057
[式中、Rは-Clまたは-Brであり、XはCH、N、またはCFであり、Zはチアゾールまたはフランである]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せ。
【請求項８】
治療上有効な量の(i)式(III):
【化８】
2007510667.tif 000058
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せ。
【請求項９】
治療に使用するための、治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せ。
【請求項１０】
感受性の癌の治療に用いる医薬品の調製における、治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における癌の治療法およびかかる治療法に有用な薬剤の組合せに関する。特に、上記方法は、癌に冒されている哺乳類に、erbB-2および／またはEGFR阻害剤をPI3KまたはAkt阻害剤と共に投与することを含む癌の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療のための有効な化学療法は、腫瘍学の分野における継続的な目標である。一般的に、癌は、細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの脱制御に起因する。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに変性神経疾患、心循環器疾患および癌などのさまざまな疾病の発病に重要な役割を果たしている。アポトーシスのキナーゼ調節が関係する最も広く研究された経路の一つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(CrewsおよびErikson, 1993)。特に、erbBファミリーの成長因子受容体からの細胞内シグナル伝達である。
【０００３】
これらの受容体により仲介される細胞効果を調節するErbBファミリーの間には顕著な相互作用が存在する。EGFRに結合する6個の異なるリガンドには、EGF、形質転換成長因子、アンフィレギュリン、ヘパリン結合性EGF、ベータセルリンおよびエピレグリンが含まれる ADDIN ENRfu (AlroyおよびYarden, 1997; BurdenおよびYarden, 1997; Klapperら、1999)。別のクラスのリガンドであるヘレグリンは、直接HER3および／またはHER4に結合する ADDIN ENRfu (Holmesら、1992; Klapperら、1997; Pelesら、1992)。特異的リガンドの結合は、erbBファミリーのメンバー内の受容体のホモまたはヘテロ二量化を誘導する ADDIN ENRfu (CarrawayおよびCantley, 1994; LemmonおよびSchlessinger, 1994)。他のErbB受容体メンバーとは対照的に、ヘテロ二量化後に転写活性化されると思われるHER2に対する可溶性リガンドはまだ同定されていない。erbB-2受容体のEGFR、HER3およびHER4とのヘテロ二量化は、ホモ二量化よりも生じやすい ADDIN ENRfu (Klapperら、1999; Klapperら、1997)。受容体の二量化の結果、ATPが受容体の触媒部位に結合し、受容体のチロシンキナーゼが活性化し、C-末端チロシン残基の自己リン酸化が起こる。次に、リン酸化したチロシン残基が、Grb2、Shc、およびホスホリパーゼCなどのタンパク質のドッキング部位として働き、その結果、Ras/MEK/ErkおよびPI3K/Akt経路を含む下流のシグナル伝達系路を活性化する（図7参照）。上記シグナル伝達系路は転写因子、ならびに増殖、細胞運動、血管形成、細胞生存、および分化などの生物学的反応に関与する他のタンパク質を調節する ADDIN ENRfu (AlroyおよびYarden, 1997; BurgeringおよびCoffer, 1995; Chanら、1999; Lewisら、1998; Liuら、1999; Muthuswamyら、1999; RieseおよびStern, 1998)。
【０００４】
AktのErbB仲介活性化には、PI3Kの活性化が必要である ADDIN ENRfu (Knuefermannら、2003)。これは、直接 ADDIN ENRfu (Fediら、1994)、または受容体と細胞内アダプターGab1との相互作用により ADDIN ENRfu (Rodriguesら、2000) PI3Kと結合することができるErbB2またはEGFRのHER3との二量化により起こる。活性化すると、PI3Kは、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PIP2)をホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PIP3)に変換する。この脂質はAktのプレクストリン相同(PH)ドメインを原形質膜に補充し、そこでそのキナーゼドメインが活性化される ADDIN ENRfu (Chanら、1999)。Aktまたはタンパク質キナーゼBは、よく解析されたセリン／スレオニンキナーゼであって、細胞生存を促進し、3つのイソ型、Akt1、Akt2、およびAkt3を有する。3つのイソ型の活性化はすべて同様で、完全な活性のためには2つの部位、1つは活性化ドメインおよび1つはCOOH末端疎水性モチーフにおけるリン酸化が必要である。Akt1については、ホスホイノシチド依存キナーゼ1による活性化ドメインにおけるT308のリン酸化はPI3-Kの産物に依存する。細胞レベルのPIP2およびPIP3は腫瘍サプレッサー、PIP2およびPIP3を3’位で脱リン酸化する二重ホスファターゼPTENにより制御される。
【０００５】
活性化された後、Aktは、いくつかの主要な下流のエフェクターと相互作用し、また、これらをリン酸化することによりアポトーシスを抑制することができる。たとえば、Aktは、細胞生存因子であるBcl-xに結合してその活性を遮断する、プロアポトーシスBcl-2のパートナーであるBadをリン酸化し ADDIN ENRfu (del Pesoら、1997)；カスパーゼ-9の開始を不活性化し ADDIN ENRfu (Cardoneら、1998)；アポトーシス誘導性Fasリガンドの発現の調節因子であるフォークヘッド転写因子FKHRL-1を抑制し ADDIN ENRfu (Brunetら、1999)；IκBをリン酸化し、IκBの分解を促進し、それにより周知の細胞生存因子であるNFκBの活性を増大する ADDIN ENRfu (Ozesら、1999; RomashkovaおよびMakarov, 1999)。アポトーシスに関与することが公知であるこれらの分子に加えて、細胞周期の調節、タンパク質合成、およびグリコーゲン代謝に関与する数多くの基質もまたAktによりリン酸化される（NicholsonおよびAnderson, 2002による最近の総論を参照されたい）。
【０００６】
MAPキナーゼであるERK1およびERK2は、ErbBシグナル伝達に応答して活性化されるシグナル伝達キナーゼの中心グループをなす（総論としては、ChangおよびKarin, 2001を参照されたい）。ERKの最もよく理解された活性化メカニズムは成長因子受容体またはRasのチロシンキナーゼ活性化によるものである。ERKは、細胞増殖に不可欠な遺伝子の発現に重要な多くの転写因子のリン酸化に関与している ADDIN ENRfu (ChangおよびKarin, 2001)。ERKがアポトーシスから細胞を保護するメカニズムは複雑であって、強力なERK活性化物質であるRasはアポトーシスを促進もする ADDIN ENRfu (Kauffmann-Zehら、1997)。小脳顆粒細胞において、生存因子によるERKの活性化は、プロアポトーシスタンパク質であるBadを不活性化するRSKによりアポトーシスを防止する ADDIN ENRfu (Bonniら、1999)。ERKは、細胞生存を促進する成長因子をも誘導する。
【０００７】
ErbBファミリー受容体を標的とし、ガン細胞におけるそれらの活性化を遮断するために、モノクローナル抗体(Mab)、免疫抱合体、抗EGFワクチン、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含むいくつかの戦略が開発された ADDIN ENRfu (総論として、Sridharら、2003)。ErbB2含有ヘテロ二量体は最も安定で、シグナル伝達を開始するのに好ましいので、ErbB2およびEGFRの両方を同時に妨害することは魅力的な治療戦略である。癌の前臨床モデルに有効性を有する一連のキナゾリン二重ErbB-2/EGFR TK阻害剤が合成されている ADDIN ENRfu (Cockerillら、2001; Rusnakら、2001a; Rusnakら、2001b)。GW572016は、経口活性な、EGFRおよびErbB2キナーゼの両方のキナゾリン可逆性二重キナーゼ阻害剤である ADDIN ENRfu (Rusnakら、2001b)。ヒトの異種移植の研究において、GW572016は用量依存性キナーゼ阻害を示し、EGFRまたはErbB2を過剰発現する腫瘍細胞を選択的に阻害する ADDIN ENRfu (Rusnakら、2001b; Xiaら、2002)。
【０００８】
本発明者らは、AktキナーゼおよびErk1/2 MAPキナーゼの両方の阻害がGW572016による腫瘍細胞のアポトーシスの最適な誘導に必要であるという仮説を立てた。また、まずGW572016がErk1/2 MAPキナーゼによる可逆的成長阻害を起こした腫瘍にAktキナーゼ阻害剤を加えると、臨床的に望ましい反応であるGW572016の細胞死を誘導する能力を増大すると考えられられた。Aktキナーゼ阻害剤とGW572016または他のErbBシグナル伝達阻害剤との組合せは、相乗的アポトーシスを作り出すと考えられた。これらの知見は、腫瘍細胞の死またはアポトーシスによる腫瘍の退行が好ましいGW572016の臨床への適用に重要な意味を有する。その結果、ここで、erbファミリーとPI3Kおよび／またはAkt阻害剤との組合せは、それらのどちらか一方による治療と比べて効果が高いことが分かってきた。そこで、本発明者らは新規の薬剤の組合せを用いる、感受性の癌を選択的に治療することができる癌治療の新しい方法を発見した。特に、二重EGFR/erbB-2阻害剤およびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤の新規の組合せは上記の腫瘍の増殖を効果的に阻害することが分かり、時には二重EGFR/erbB-2阻害剤およびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤の組合せは相乗的に作用する可能性がある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明の第１の態様では、哺乳類に治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明の第2の態様では、哺乳類に治療上有効な量の(i)式(I)
【化１】
2007510667.tif 000002
【００１１】
[式中、
YはCR1であり、VはNであり；
または、YはCR1であり、VはCR2であり；
R1は、基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-を表し、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、それらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノを含む群より選択され；
Uは、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表し、それらはR3基により置換され、また、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
R3は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルを含む群より選択され；
または、R3はトリハロメチルベンジルまたはトリハロメチルベンジルオキシを表し；
または、R3は、式
【化２】
2007510667.tif 000003
【００１２】
（式中、それぞれのR5は独立して、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され；nは0〜3である）
の基を表し；
それぞれのR4は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-( C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、生理的に機能性の誘導体、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明の第3の態様では、哺乳類に治療上有効な量の(i)式(II):
【化３】
2007510667.tif 000004
【００１４】
（式中、Rは-Clまたは-Brであり、XはCH、N、またはCFであり、Zはチアゾールまたはフランである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の第4の態様では、哺乳類に治療上有効な量の(i)式(III):
【化４】
2007510667.tif 000005
【００１６】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を投与することを含む、哺乳類における感受性の癌を治療する方法を提供する。
【００１７】
本発明の第5の態様では、治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００１８】
本発明の第6の態様では、治療上有効な量の(i)式(I)
【化５】
2007510667.tif 000006
【００１９】
[式中、
YはCR1であり、VはNであり；
または、YはCR1であり、VはCR2であり；
R1は、基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-を表し、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、それらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノを含む群より選択され；
Uは、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表し、それらはR3基により置換され、また、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
R3は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルを含む群より選択され；
または、R3はトリハロメチルベンジルまたはトリハロメチルベンジルオキシを表し；
または、R3は、式
【化６】
2007510667.tif 000007
【００２０】
（式中、それぞれのR5は独立して、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され；nは0〜3である）
の基を表し；
それぞれのR4は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-( C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００２１】
本発明の第7の態様では、治療上有効な量の(i)式(II):
【化７】
2007510667.tif 000008
【００２２】
[式中、Rは-Clまたは-Brであり、XはCH、N、またはCFであり、Zはチアゾールまたはフランである]
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００２３】
本発明の第8の態様では、治療上有効な量の(i)式(III):
【化８】
2007510667.tif 000009
【００２４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および
(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤
を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００２５】
本発明の第9の態様では、治療に使用するための、治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００２６】
本発明の第10の態様では、感受性の癌の治療に用いる医薬品の調製における、治療上有効な量の(i)少なくとも1種のerbファミリー阻害剤および(ii)少なくとも1種のPI3KおよびAkt阻害剤を含む癌治療用の組合せを提供する。
【００２７】
発明の詳細な説明
本明細書において、「新生物」という用語は、細胞または組織の異常な増殖を指し、良性、すなわち非癌性の増殖、および悪性、すなわち癌性の増殖を含むものと理解される。「新生物の」という用語は新生物に関連することを意味する。
【００２８】
本明細書において、「薬剤」という用語は、組織、系、動物、哺乳類、ヒト、または他の被験体に望まれる効果を生じさせる物質を意味するものと理解される。したがって、「抗新生物薬」という用語は、組織、系、動物、哺乳類、ヒト、または他の被験体に抗新生物効果を生じさせる物質を意味するものと理解される。また、「薬剤」は単一の化合物であるか、または2種以上の化合物の組合せもしくは組成物であると理解されるべきである。
【００２９】
本明細書において、「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトの、例えば研究者または医師が求めている生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、その量を与えられていない相当する被験体と比較して、疾病、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは緩和、または疾病もしくは障害の進行速度の減少が得られるような量を意味する。上記用語はまた、正常な生理機能を増大するのに有効な量も含む。
【００３０】
本明細書において、「Cx〜Cy」または「Cx-y」[式中、xおよびyは整数の値を表す]という用語は、それが付けられている特定の化学用語の中の炭素原子の数を表す。たとえば、「C1〜C4アルキル」または「C1-4アルキル」という用語は、少なくとも1個、最高で4個の炭素原子を含有する本明細書に定義された通りのアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書において、「アルキル」という用語は、場合により、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはC1〜C6パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によりにより置換された（多重の置換も可能である）、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。本明細書において使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、場合により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、およびC1〜C6パーフルオロアルキルを含む群より選択される置換基により置換された（多重の置換も可能である）、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の2価の炭化水素基を指す。本明細書において使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、場合により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、およびC1〜C6パーフルオロアルキルを含む群より選択される置換基により置換された（多重の置換も可能である）、2〜10個の炭素および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素基を指す。本明細書において使用される「アルケニル」の例には、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、およびイソブテニルが含まれる。
【００３４】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、場合により、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、アリール、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、およびC1〜C6パーフルオロアルキルを含む群より選択される置換基により置換された（多重の置換も可能である）、2〜10個の炭素および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する炭化水素基を指す。本明細書において使用される「アルキニル」の例には、アセチレニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、および1-ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)を指し、「ハロ」という用語は、ハロゲン基、すなわちフルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、およびヨード(-I)を指す。
【００３６】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個の本明細書に定義された通りのハロ基により置換された、上で定義された通りのアルキル基を指す。本発明に有用な上記の分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の例には、独立して1個以上のハロ、たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素により置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、場合によりそれを介して結合しているC1〜C6アルキルリンカーを含む、非芳香族炭化水素環を指す。本発明に有用な「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において使用される「複素環基」という用語、または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和であるかまたは1度以上の不飽和度を有し、S、S(O)、S(O)2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を含有する3〜12員の非芳香族複素環を指し、これらは場合によりC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはC1〜C6パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基により置換されている（多重の置換も可能である）。上記環は場合により1個以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環」基の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、2,4-ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、場合により置換されたベンゼン環、または1個以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合した場合により置換されたベンゼン環系、たとえばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を指す。場合による置換基の例には、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルもしくはアシル置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、場合によりアリール、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルもしくはC1〜C6アルキルスルホニル置換されたアリール、ウレイド、アリール尿素、アルキル尿素、シクロアルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリールオキシ、またはアルアルコキシが含まれる（多重の置換も可能である）。「アリール」基の例には、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、C1〜C3アルキレンリンカー（C1〜C3アルキレンは本明細書に定義された通りである）を介して結合する、本明細書に定義された通りのアリールまたはヘテロアリール基を指す。「アラルキル」の例には、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソキサゾリルメチル、5-メチル、3-イソキサゾリルメチル、および2-イミダゾリルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単環の5〜7員芳香族環、または2個の上記単環の5〜7員芳香族環を含む縮合二環または三環芳香族環系を指す。これらのヘテロアリール環は1個以上の窒素、イオウ、および／または酸素ヘテロ原子を含有する。ここで、N-オキシドおよびイオウオキシドおよびジオキシドはヘテロ原子置換として許容される。上記へテロアリール環は、場合によりC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキル置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキル置換されたカルバモイル、場合によりアルキル置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より選択される3個以下の置換基により置換されていてもよい（多重の置換も可能である）。本発明に使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換型が含まれる。
【００４２】
本明細書において使用される、「アルコキシ」という用語は、基RaO- [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。本発明に有用なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、およびt-ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、基-NH2を指す。
【００４４】
本明細書において使用される「アルキルアミノ」という用語は、基-NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００４５】
本明細書において使用される「アリールアミノ」という用語は、基-NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「アラルキルアミノ」という用語は、基-NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアラルキル基である]を指す。
【００４７】
本明細書において使用される「アルアルコキシ」という用語は、基RbRaO- [式中、Raは上で定義された通りのアルキルであり、Rbは上で定義された通りのアリールまたはヘテロアリールである]を指す。
【００４８】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、基RaO- [式中、Raは上で定義された通りのアリールまたはヘテロアリールである]を指す。
【００４９】
本明細書において使用される「ウレイド」という用語は、基-NHC(O)NH2を指す。
【００５０】
本明細書において使用される「アリール尿素」という用語は、基-NHC(O)NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００５１】
本明細書において使用される「アリールチオ尿素」という用語は、基-NHC(S)NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００５２】
本明細書において使用される「アルキル尿素」という用語は、基-NHC(O)NHRa [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００５３】
本明細書において使用される「シクロアルキル尿素」という用語は、基-NHC(O)NHRa [式中、Raは上で定義された通りのシクロアルキルである]を指す。
【００５４】
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」という用語は、基RaO- [式中、Raは上で定義された通りのシクロアルキルである]を指す。本発明に有用なシクロアルコキシ基の例には、シクロブトキシおよびシクロペントキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、基RaO- [式中、Raは上で定義された通りのハロアルキルである]を指す。本発明に有用なハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシが含まれるが、これに限定されない。
【００５６】
本明細書において使用される「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」という用語は同じ意味であり、基RaS- [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００５７】
本明細書において使用される「ハロアルキルスルファニル」という用語は、基RaS- [式中、Raは上で定義された通りのハロアルキルである]を指す。
【００５８】
本明細書において使用される「アルキルスルフェニル」という用語は、基RaS(O)- [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００５９】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、基RaS(O)2- [式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００６０】
本明細書において使用される「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、基-NHS(O)2Ra[式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００６１】
本明細書において使用される「アリールスルホニルアミノ」という用語は、基-NHS(O)2Ra[式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００６２】
本明細書において使用される「アルキルカルボキサミド」という用語は、基-NHC(O)Ra[式中、Raは上で定義された通りのアルキル、アミノ、またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換されたアミノである]を指す。
【００６３】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、基=Oを指す。
【００６４】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、基-SHを指す。
【００６５】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、基-C(O)OHを指す。
【００６６】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、基-CNを指す。
【００６７】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、基-CNRa[式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。本発明に有用な「シアノアルキル」基の例には、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノイソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書において使用される「アミノスルホニル」という用語は、基-S(O)2NH2を指す。
【００６９】
本明細書において使用される「カルバモイル」という用語は、基-C(O)NH2を指す。
【００７０】
本明細書において使用される「スルファニル」という用語は、基-S-を指す。
【００７１】
本明細書において使用される「スルフェニル」という用語は、基-S(O)-を指す。
【００７２】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、基-S(O)2-または-SO2-を指す。
【００７３】
本明細書において使用される「アシル」および「アルキルカルボニル」という用語は同じ意味であり、基RaC(O)-[式中、Raは上で定義された通りのアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである]を指す。
【００７４】
本明細書において使用される「アルカノイルアミノ」という用語は、基RaC(O)NH-[式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００７５】
本明細書において使用される「アロイル」という用語は、基RaC(O)-[式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００７６】
本明細書において使用される「アロイルアミノ」という用語は、基RaC(O)NH-[式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００７７】
本明細書において使用される「ヘテロアロイル」という用語は、基RaC(O)-[式中、Raは上で定義された通りのヘテロアリールである]を指す。
【００７８】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、基RaOC(O)-[式中、Raは上で定義された通りのアルキルである]を指す。
【００７９】
本明細書において使用される「アシルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-[式中、Raは上で定義された通りのアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである]を指す。
【００８０】
本明細書において使用される「アロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-[式中、Raは上で定義された通りのアリールである]を指す。
【００８１】
本明細書において使用される「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-[式中、Raは上で定義された通りのヘテロアリールである]を指す。
【００８２】
本明細書において使用される「場合により」という用語は、その後に記載される事象が起こっても起こらなくてもてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００８３】
本明細書において使用される「生理的に機能性の誘導体」という用語は、哺乳類に投与された場合に本発明の化合物またはその活性代謝物を与えることができる（直接的または間接的に）本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、たとえば、エステルまたはアミドを指す。このような誘導体は、「Burger の医化学および薬物の発見」(Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery)、第5版、第1巻、「原理と実践」の記載を参照することにより、多くの実験をしなくても当業者には明白である。この文献を生理的に機能性の誘導体に関する記載の範囲で参照により本明細書に組み入れる。
【００８４】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式(I)、(I’)、(Ia)、(I”)、(II)、(III)、(III’)、(III”)または(IV)の化合物、またはその塩もしくは生理的に機能性の誘導体）および溶媒により形成されたさまざまな化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためには、上記の溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例には、限定するものではないが、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される最も好ましい溶媒は水である。
【００８５】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、記載された置換基（1個または複数個）による置換で、他に記載されない限り多重の置換をも含むものを指す。
【００８６】
本明細書に記載された化合物のあるものは、1個以上のキラル原子を含有する場合があり、またはそれ以外に2つのエナンチオマーとして存在する可能性がある。本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物、ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマーが濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の範囲には、式(I)、(I’)、(Ia)、(I”)、(II)、(III)、(III’)、(III”)または(IV)により表される化合物の個々の異性体、ならびにそれらの完全にまたは部分的に平衡化された混合物が含まれる。本発明はまた、その1個以上のキラル中心が反転した異性体との混合物としての、上記の式により表される化合物の個々の異性体を含む。また、式(I)、(I’)、(Ia)、(I”)、(II)、(III)、(III’)、(III”)または(IV)の化合物のいかなる互変異性体および互変異性体の混合物も式(I)、(I’)、(Ia)、(I”)、(II)、(III)、(III’)、(III”)または(IV)の化合物の範囲に含まれるものと理解される。
【００８７】
上で説明したように、一つの実施形態では、治療上有効な量の少なくとも1種のerbファミリー阻害剤およびPI3KおよびAkt阻害剤の少なくとも一方を投与することを含む癌の治療方法が提供される。
【００８８】
好ましくは、erbファミリー阻害剤は、erbB-2およびEGFRの二重阻害剤である。一般的に、特異的erbB-2および／またはEGFR阻害活性を有する薬剤であるEGFR/erbB-2阻害剤であればすべて本発明に利用することができる。このようなerbB-2/EGFR阻害剤は、たとえば、米国特許第5,773,476; 5,789,427; 6,103,728; 6,169,091; 6,174,889;および6,207,669号、ならびに国際特許出願 WO 95/24190; WO 98/0234; WO 99/35146; WO 01/04111;およびWO 02/02552に記載されている。上記の特許および特許出願を、それらのerbB-2および／またはEGFR阻害剤化合物ならびにそれを製造する方法に関する開示の範囲で参照により本明細書に組み入れる。
【００８９】
本発明の一実施形態では、二重EGFR/erbB-2阻害剤化合物は、式(I)
【化９】
2007510667.tif 000010
【００９０】
[式中、
YはCR1であり、VはNであり；
または、YはCR1であり、VはCR2であり；
R1は、基CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-を表し、ここで、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、それらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノおよびジ[C1-4アルキル]アミノを含む群より選択され；
Uは、フェニル、ピリジル、3H-イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表し、それらはR3基により置換され、また、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
R3は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、ベンゾイル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシならびにベンゼンスルホニルを含む群より選択され；
または、R3はトリハロメチルベンジルまたはトリハロメチルベンジルオキシを表し；
または、R3は、式
【化１０】
2007510667.tif 000011
【００９１】
（式中、それぞれのR5は独立して、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され；nは0〜3である）
の基を表し；
それぞれのR4は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルアミノ、N-( C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体である。
【００９２】
そこで、YおよびVの定義により、式(I)の化合物には2つの可能な基本的な環系が存在する。特に、上記化合物は下記の基本的な環系：キナゾリン(1)およびピリドピリミジン(2):
【化１１】
2007510667.tif 000012
【００９３】
を含む。
【００９４】
好ましい実施形態では、環系は環(1)である。
【００９５】
R1、R2、R4およびR5の定義の範囲に含まれるものとして上に挙げたさまざまな基の中で好適なものは下記の通りである：
ハロは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素または塩素であり；
C1-4アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、より好ましくはメチルであり；
C2-4アルケニルは、たとえば、エテニル、プロパ-1-エニルまたはプロパ-2-エニルであり；好ましくはエテニルであり；
C2-4アルキニルは、たとえば、エチニル、プロパ-1-イニルまたはプロパ-2-イニルであり；好ましくはエチニルであり；
C1-4アルコキシは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシまたはtert-ブトキシであり；好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであり；より好ましくはメトキシであり；
C1-4アルキルアミノは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノであり、好ましくはメチルアミノであり；
ジ[C1-4アルキル]アミノは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノまたはジプロピルアミノであり；好ましくはジメチルアミノであり；
C1-4アルキルチオは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはイソプロピルチオであり、好ましくはメチルチオであり；
C1-4アルキルスルフィニルは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルまたはイソプロピルスルフィニルであり、好ましくはメチルスルフィニルであり；
C1-4アルキルスルホニルは、たとえば、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルまたはイソプロピルスルホニルであり、好ましくはメタンスルホニルであり；
C1-4アルキルカルボニルは、たとえば、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたはプロピルカルボニルであり；
C1-4アルコキシカルボニルは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニルであり；
C1-4アルカノイルアミノ（炭素原子の数はCO官能基を含む）は、たとえば、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドまたはブチルアミドであり；
N-(C1-4アルキル)カルバモイルは、たとえば、N-メチルカルバモイルまたはN-エチルカルバモイルであり；
N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイルは、たとえば、N,N-ジメチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイルまたはN,N-ジエチルカルバモイルである。
【００９６】
好ましい実施形態では、YはCR1であり、VはCR2である（上記の環系(1)）。
【００９７】
別の実施形態では、YはCR1であり、VはNである（上記の環系(2)）。
【００９８】
ある実施形態では、R2は水素またはC1-4アルコキシを表す。
【００９９】
好ましい実施形態では、R2は水素またはメトキシを表す。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、R2はハロを表し；より好ましいR2はフッ素である。
【０１０１】
好ましい実施形態では、基Arは、1個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されている。
【０１０２】
より好ましい実施形態では、基Arは、C1-4アルキル基により置換されている。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、基Arは場合による置換基を有しない。
【０１０４】
さらに好ましい実施形態では、Arは、それぞれ場合により上記の通りに置換されていてもよいフラン、フェニルまたはチアゾールを表す。
【０１０５】
さらに好ましい実施形態では、Arは、それぞれ場合により上記の通りに置換されていてもよいフランまたはチアゾールを表す。
【０１０６】
最も好ましい実施形態では、Arは置換されていないフランまたはチアゾールを表す。
【０１０７】
側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2はAr基のどの好適な位置に結合してもよい。同様に、基R1は、それを担持する炭素原子に、基Arのいかなる好適な位置から結合してもよい。
【０１０８】
好ましい実施形態では、Arがフランを表す場合、側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2はフラン環の4-位にあり、基R1を担持する炭素原子への結合フラン環の2-位にある。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、Arがフランを表す場合、側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2はフラン環の3-位にあり、基R1を担持する炭素原子への結合はフラン環の2-位にある。
【０１１０】
最も好ましい実施形態では、Arがフランを表す場合、側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2はフラン環の5-位にあり、基R1を担持する炭素原子への結合はフラン環の2-位にある。
【０１１１】
別の最も好ましい実施形態では、Arがチアゾールを表す場合、側鎖CH3SO2CH2CH2NHCH2はチアゾール環の2-位にあり、基R1を担持する炭素原子への結合はチアゾール環の4-位にある。
【０１１２】
R3およびR4基は、環系の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかにより環系Uに結合し得る。環系そのものは炭素原子またはヘテロ原子のどちらかによって橋かけNH基に結合してもよいが、好ましくは炭素原子により結合する。R3およびR4基は、Uが二環系を表す場合にはどちらの環に結合してもよいが、そのような場合、好ましくはこれらの基は橋かけNH基に結合していない環に結合する。
【０１１３】
好ましい実施形態では、Uは、R3基により置換された、また場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されたフェニル、インドリル、または1H-インダゾリル基を表す。
【０１１４】
より好ましい実施形態では、Uは、R3基により置換された、また場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されたフェニルまたは1H-インダゾリル基を表す。
【０１１５】
より好ましい実施形態では、Uがフェニル基を表す場合、基R3は、Uから連結NH基への結合に対してパラ位に存在する。
【０１１６】
別のより好ましい実施形態では、Uが1H-インダゾリル基を表す場合、基R3はインダゾリル基の1-位に存在する。
【０１１７】
好ましい実施形態では、R3はベンジル、ピリジルメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ジハロおよびトリハロベンジルオキシ、ならびにベンゼンスルホニルを表す。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、R3はトリハロメチルベンジルオキシを表す。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、R3は、式
【化１２】
2007510667.tif 000013
【０１２０】
[式中、HalはBrまたはCl、特にClであり、より特定的には、Hal置換基は図示された環の星印の位置に存在する]
の基を表す。
【０１２１】
より好ましい実施形態では、R3は、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ（特に3-フルオロベンジルオキシ）、ベンジル、フェノキシおよびベンゼンスルホニルを表す。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、R3は、ブロモベンジルオキシ（特に3-ブロモベンジルオキシ）およびトリフルオロメチルベンジルオキシを表す。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、環UはR4基により置換されていない。特に好ましい実施形態では、UはR4基により置換されていないフェニルまたはインダゾリルである。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、環Uは、ハロまたはC1-4アルコキシ、特に塩素、臭素またはメトキシから選択されるR4基により置換されている。
【０１２５】
より好ましい実施形態では、環Uは、ハロ、特に3-フルオロを表すR4基により置換されている。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、UはR4と共にメトキシフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニルまたはクロロフェニルを表す。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、UはR4と共にメトキシフェニルまたはフルオロフェニルを表す。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、基Uは置換基R3およびR4と共に、ベンジルオキシフェニル、(フルオロベンジルオキシ)フェニル、(ベンゼンスルホニル)フェニル、ベンジルインダゾリルまたはフェノキシフェニルを表す。
【０１２９】
さらに別の好ましい実施形態では、基Uは置換基R3およびR4と共に、ベンジルオキシフェニル、(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル、(ベンゼンスルホニル)フェニルまたはベンジルインダゾリルを表す。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、基Uは置換基R3およびR4と共に、(3-ブロモベンジルオキシ)フェニル、(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル、または(3-フルオロベンジルオキシ)-3-メトキシフェニルを表す。
【０１３１】
より好ましい実施形態では、基Uは置換基R3およびR4と共に、3-フルオロベンジルオキシ-3-クロロフェニル、ベンジルオキシ-3-クロロフェニル、ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチルフェニル、(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル、(3-フルオロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニルまたは(3-フルオロベンジル)インダゾリルを表す。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、基Uは置換基R3およびR4と共に、ベンジルオキシフェニルまたは(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルを表す。
【０１３３】
好ましい実施形態では、VがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフェニル、フランまたはチアゾールであり；Uがフェニルまたはインダゾールであり；R3がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ブロモベンジルオキシ、トリフルオロメチルベンジルオキシ、フェノキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）またはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、VがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがフェニルであり；R3がベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）またはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３５】
好ましい実施形態では、VがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがインダゾールであり；R3がベンジルまたはフルオロベンジルであり；R4が存在しない式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；VがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフェニル、フランまたはチアゾールであり；Uがフェニルまたはインダゾールであり；R3がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ブロモベンジルオキシ、トリフルオロメチルベンジルオキシ、フェノキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）もしくはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；VがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがフェニルであり；R3がベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）もしくはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；VがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがインダゾールであり；R3がベンジルまたはフルオロベンジルであり；R4が存在しない式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2が水素、ハロ（特にフルオロ）またはC1-4アルコキシ（特にメトキシ）であり；VがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがフェニルであり；R3がフェノキシであり；R4が存在しない式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１４０】
別のより好ましい実施形態では、VがNであり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフェニル、フランまたはチアゾールであり；Uがフェニルまたはインダゾールであり；R3がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ブロモベンジルオキシ、トリフルオロメチルベンジルオキシ、フェノキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）もしくはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１４１】
別の最も好ましい実施形態では、VがNであり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがフェニルであり；R3がベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシまたはベンゼンスルホニルであり；R4が存在しないか、またはハロ（特にクロロまたはフルオロ）もしくはメトキシである式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１４２】
別の最も好ましい実施形態では、VがNであり；YがCR1であって、R1が上で定義された通りであり、ここでArが置換されていないフランまたはチアゾールであり；Uがインダゾールであり；R3がベンジルまたはフルオロベンジルであり；R4が存在しない式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１４３】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)：
【化１３】
2007510667.tif 000014
【０１４４】
[式中、Rは-Clまたは-Brであり、XはCH、N、またはCFであり、Zはチアゾールまたはフランである]
の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物である。
【０１４５】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)：
【化１４】
2007510667.tif 000015
【０１４６】
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０１４７】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)の化合物のジトシレート塩およびその無水物または水和物型である。式(III)の化合物のジトシレート塩は、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンジトシレートという化学名を有する。一つの実施形態では、式(I)の化合物は式(III)の化合物の無水ジトシレート塩である。別の実施形態では、式(I)の化合物は式(III)の化合物のジトシレート塩一水和物である。
【０１４８】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)において、RがClであり；XがCHであり；Zがチアゾールである化合物である。好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)において、RがClであり；XがCHであり；Zがチアゾールである化合物のジトシレート塩、およびその無水物または水和物型である。上記の式(II)の化合物の化学名は(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンであり、式(III’)の化合物である。
【化１５】
2007510667.tif 000016
【０１４９】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)において、RがBrであり；XがCHであり；Zがフランである化合物である。好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)において、RがBrであり；XがCHであり；Zがフランである化合物のジトシレート塩、およびその無水物または水和物型である。上記の式(II)の化合物の化学名は(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンであり、式(III”)の化合物である。
【化１６】
2007510667.tif 000017
【０１５０】
式(I)、(II)、(III)、(III’)および(III”)の化合物の遊離塩基、HCl塩、およびジトシレート塩は、1999年1月8日付けで出願された国際特許出願番号PCT/EP99/00048（1999年7月15日にWO 99/35146として公開された）の方法に従って、上記および2001年6月28日付で出願された国際特許出願番号PCT/US01/20706（2002年1月10日にWO 02/02552として公開された）を参照して、また下記の該当する実施例に従って調製することができる。式(III)の化合物のジトシレート塩を調製する方法の一つを下記のスキーム1に示す。
【化１７】
2007510667.tif 000018
【０１５１】
スキーム1において、式(III)の化合物のジトシレート塩の調製は4つの段階で進行する：段階1：図示された二環化合物とアミンの反応により図示されたヨードキナゾリン誘導体を得る；段階2：対応するアルデヒド塩の調製；段階3：キナゾリンジトシレート塩の調製；および段階4：ジトシレート塩一水和物の調製。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、EGFR/erbB-2阻害剤化合物は式I’：
【化１８】
2007510667.tif 000019
【０１５３】
[式中、
XはCR1であり、YはNであり；
またはXはCR1であり、YはCR2であり；
R1は、基R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p-Ar-を表し、ここで、Arはフェニル、フラン、チオフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、これらはそれぞれ場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよく；ZはO、S、NHまたはNR6を表し；pは1、2、3または4であり；
R5は、場合により1個以上のR8基により置換されたC1-6アルキルであり；
または、R5は、基Hetまたは基Cbc（それぞれが場合により1個以上のR8基により置換されていてもよい）により置換されたC1-6アルキルであり；
または、R5は、基Hetまたは基Cbc（それぞれが場合により1個以上のR8基により置換されていてもよい）から選択され；
それぞれのR8は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ニトリル、NH2またはNR6R7から選択され；
R6は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ- C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、CF3C(O)またはCH3C(O)であり；
R7は、水素またはR6であり；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択され；
R3は、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-またはトリハロベンジルオキシから選択され；
R4は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルキニルまたはシアノから選択される]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体である。
【０１５４】
好ましい実施形態では、R4は式(Ia)に示されたフェニル環上に位置する。
【化１９】
2007510667.tif 000020
【０１５５】
一つの実施形態では、基R5はHetまたはCbc基に連結するアルキレン基であり、上記アルキレン基は、好ましくはC1-4アルキレンであり、より好ましくはC1-3アルキレン、最も好ましくはメチレンまたはエチレンである。
【０１５６】
そこで、XおよびYの定義により、式(I’)の化合物には2つの可能な基本的環系が存在する。特に、上記化合物は下記の基本的環系：キナゾリン(1)およびピリドピリミジン(2)
【化２０】
2007510667.tif 000021
【０１５７】
を含む。
【０１５８】
環系(1)が好ましい。
【０１５９】
基Hetは、飽和、不飽和、または芳香族であり、独立して1個以上の窒素、酸素、またはイオウヘテロ原子を含有しうる1個以上の環を含む。ここで、N-オキシドおよびイオウモノオキシドおよびイオウジオキシドは、それぞれの環における複素環置換として許容される。
【０１６０】
好適なHet基の例には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキサラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナプチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、またはトリチアンが含まれる。
【０１６１】
好ましいHet基は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールから選択される芳香族基である。
【０１６２】
より好ましいHet基は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジンから選択される芳香族基である。
【０１６３】
最も好ましいHet基は、ピリジンおよびイミダゾールから選択される芳香族基、特に、ピリド-2-イルおよびイミダゾール-2-イルである。
【０１６４】
Cbc基は、1個以上の環を含み、これらの環は独立して飽和、不飽和、または芳香族であってよく、また、炭素と水素のみを含有する。
【０１６５】
好ましいCbc基には、フェニル、ビフェニル、ナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）およびインデニルから選択される芳香族基が含まれる。
【０１６６】
さらなる好適なCbc基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラリン、デカリン、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１６７】
より好ましいCbc基はフェニルである。
【０１６８】
一つの実施形態では、基R5の範囲に含まれるHet基およびCbc基は置換されていない。
【０１６９】
好ましい実施形態では、XはCR1であり、YはCR2である（上記の環系(1)）。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、XはCR1であり、YはNである（上記の環系(2)）。
【０１７１】
好ましい実施形態では、R2は水素、ハロゲンまたはC1-4アルコキシを表す。より好ましい実施形態では、R2は水素、フッ素またはメトキシを表す。最も好ましい実施形態では、R2は水素またはフッ素を表す。
【０１７２】
好ましい実施形態では、ZはNH、NR6またはOを表す。より好ましい実施形態では、ZはNHまたはOを表す。最も好ましい実施形態では、ZはNHを表す。
【０１７３】
好ましい実施形態では、pは1、2または3である。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、基Arは場合による置換基を有しない。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、Arはフランまたはチアゾールを表す。
【０１７６】
好ましい実施形態では、R5は、場合によりC1-4アルキル基（特にメチル基）により置換された芳香族HetまたはCbc基を表す。
【０１７７】
より好ましい実施形態では、R5はピリジル（特にピリド-2-イル）、フェニル、イミダゾリルまたはN-メチルイミダゾリル（特に、イミダゾール-2-イル）を表す。
【０１７８】
好ましい実施形態では、R5は、場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ニトリル、NH2またはNR6R7 [式中、R7はHまたはR6を表し、R6は上で定義された通りである]から選択される1個以上の基により置換されたC1-6アルキルを表す。
【０１７９】
より好ましい実施形態では、R5は、場合によりヒドロキシ、C1-4アルコキシ、NH2またはNR6R7 [式中、R7はHまたはR6を表し、R6はC1-4アルキルを表す]から選択される1個以上の基により置換されたC1-6アルキルを表す。
【０１８０】
最も好ましい実施形態では、R5は置換されていないC1-6アルキル；特に、置換されていないC1-4アルキルを表す。
【０１８１】
側鎖R5SO2CH2CH2Z-(CH2)pは、基Arのいかなる好適な位置に結合していてもよい。同様に、基R1は、それを担持する炭素原子に、基Arのいかなる好適な位置から結合してもよい。
【０１８２】
より好ましい実施形態では、Arがフランを表す場合、側鎖R5SO2CH2CH2Z-(CH2)pはフラン環の5-位に存在し、R1を担持する炭素原子への結合はフラン環の2-位に存在する。
【０１８３】
別のより好ましい実施形態では、Arがチアゾールを表す場合、側鎖R5SO2CH2CH2Z-(CH2)pはチアゾール環の2-位に存在し、R1を担持する炭素原子への結合はチアゾール環の4-位に存在する。
【０１８４】
好ましい実施形態では、R3はベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシ（特に3-フルオロベンジルオキシ）を表す。
【０１８５】
特に好ましい実施形態では、R4は塩素、臭素、または水素を表す。
【０１８６】
最も好ましい実施形態では、R3はベンジルオキシまたは3-フルオロベンジルオキシを表し、R4は塩素または臭素を表す。
【０１８７】
より好ましい実施形態では、YがCR2 であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、 R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素である式(I’)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１８８】
別のより好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素である式(I’)の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１８９】
最も好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素または臭素である式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９０】
別の最も好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素もしくは臭素である式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９１】
より好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素であり；R5が置換されていないC1-6アルキルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９２】
別のより好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素であり；R5が置換されていないC1-6アルキルである式(I’)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１９３】
最も好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素または臭素であり；R5が置換されていないC1-6アルキルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９４】
別の最も好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素もしくは臭素であり；R5が置換されていないC1-6アルキルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９５】
より好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素であり；R5がピリジン、イミダゾール、またはフェニルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９６】
別のより好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシであり；R4が水素であり、または塩素もしくは臭素であり；R5がピリジン、イミダゾール、またはフェニルである式(I’)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０１９７】
最も好ましい実施形態では、YがCR2であって、R2は水素、フッ素またはメトキシであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素または臭素であり；R5がピリジン、イミダゾール、またはフェニルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９８】
別の最も好ましい実施形態では、YがNであり；XがCR1であって、R1は上で定義した通りであり、ここで、Arは置換されていないフランまたはチアゾールであり；R3がフルオロベンジルオキシであり；R4が塩素もしくは臭素であり；R5がピリジン、イミダゾール、またはフェニルである式(I’)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１９９】
式(I’)の化合物の好ましい種の群は次の通りである：
【化２１】
2007510667.tif 000022
【０２００】
式(I’)および(Ia)の化合物は、2000年6月30日付で出願された国際特許出願番号PCT/US00/18128号（2001年1月18日にWO 01/04111として公開された）の方法に従って、上記を参照して、および下記の該当する実施例に従って調製することができる。
【０２０１】
本発明の別の実施形態では、二重EGFR/erbB-2阻害剤化合物は式I”
【化２２】
2007510667.tif 000023
【０２０２】
[式中、
Raは水素またはC1-8アルキル基であり；
R1は独立して、アミノ、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C4-8アルキルシクロアルコキシ、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アルコキシカルボニル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、ヒドロキシアミノ、C1-4アルコキシアミノ、C2-4アルカノイルオキシアミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、4-ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル、ジオキソラニル、C1-8アルキルチオ、アリールチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロゲノ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C2-4アルキルアルカノイルオキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、カルボキシ-C1-4アルキル、ホルミル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキル、カルバモイル-C1-4アルキル、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキル、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C1-4アルキル、イミダゾール-1-イル-C1-4アルキル、ピペリジノ-C1-4アルキル、モルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オキシド-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C1-4アルキル、ピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、フェノキシ-C1-4アルキル、アニリノ-C1-4アルキル、フェニルチオ-C1-4アルキル、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲノ-C2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ、カルボキシ-C1-4アルコキシ、ホルミル-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルコキシ、カルバモイル-C1-4アルコキシ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルコキシ、アミノ-C2-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル-C2-4アルコキシ]アミノ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C1-4アルコキシ、フェノキシ-C2-4アルコキシ、アニリノ-C2-4アルコキシ、フェニルチオ-C2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、ピペリジノ-C2-4アルコキシ、ピロ���ジン-1-イル-C2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C2-4アルコキシ、モルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1-オキシド-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルコキシ、ピペラジン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4アルコキシ、ハロゲノ-C2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルアミノ、カルボキシ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキルアミノ、カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、アミノ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルキルアミノ、フェニル-C1-4アルキルアミノ、フェノキシ-C2-4アルキルアミノ、アニリノ-C2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1-イル-C2-4アルキルアミノ、ピペリジノ-C2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキシド-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルキルアミノ、ピペラジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、4-(C1-4アルキル)ピペラジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、フェニルチオ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3-フェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ハロゲノ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルアミノ、カルボキシ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルカノイルアミノを含む群より選択され、ここで、上記ベンズアミドもしくはベンゼンスルホンアミド置換基またはR1置換基上のすべてのアニリノ、フェノキシもしくはフェニル基は、場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換基を有していてもよく；またここで、Het環を含有するすべての置換基は、場合により1または2個のハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換基を上記環上に有していてもよく；またここで、Het環を含有するすべての置換基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を上記環上に有していてもよく；
または、R1は、M1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3’-M6から選択される基を表し、ここで、
M1は、C1-4アルキル基を表し、ここで、CH2基は場合によりCO基に置き換えられ；
M2は、NR12またはCR12R13を表し、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し；
M3は、C1-4アルキル基を表し；
M3’は、C1-4アルキル基を表すか、存在せず；
M4は、CN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13またはCO2R13を表し、ここで、R12、R13およびmは上記で定義された通りであり、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し、またはR14およびR15はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりさらに1または2個のN、OまたはS(O)mから選択されるヘテロ原子を含有する5または6員環を表し、上記環において、存在する窒素原子はすべて、場合によりC1-4アルキル基により置換されていてもよく、上記環は場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく；
M5は、基NR14R15を表し、ここで、R14およびR15は上で定義された通りであり、またはM5は基
【化２３】
2007510667.tif 000024
【０２０３】
（式中、tは2〜4を表し、R16はOH、OC1-4アルキルまたはNR14R15を表す）
を表し；
M6は、C3-6シクロアルキル基、基NR14R15 （式中、R14およびR15は上で定義された通りである）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員Het環系を表し；
pは0〜3であり；またはpが2または3である場合、2つの隣接するR1基は一緒になって場合により置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し；
R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシを含む群より選択され；
Uは、5から10員の単環または二環系を表し、ここで、場合により、1個以上の炭素原子が独立してN、OおよびS(O)m （式中、mは0、1または2である）から選択されるヘテロ原子により置き換えられており、また、ここで、環系は少なくとも1個の独立して選択されるR6基により置換されており、場合により少なくとも1個の独立して選択されるR4基により置換されており；
それぞれのR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、カルバミル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；
それぞれのR6は独立して基ZR7であり、ここで、Zは(CH2)p基を介してR7に結合し、pは0、1または2であり、Zは基V(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR’)、V(CHR)またはVを表し、RおよびR’はそれぞれC1-4アルキルであり、Vは0、1または2個の炭素原子を含有するヒドロカルビル基、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、スルホンアミド、アミド、O、S(O)mまたはNRbであり、Rbは水素またはC1-4アルキルであり；R7は場合により置換されたC3-6シクロアルキル、または場合により置換された5、6、7、8、9または10員CbcもしくはHet部分であり；
または、R6は基ZR7であり、ZはNRbであり、NRbおよびR7は一緒になって場合により置換された5、6、7、8、9または10員炭素環または複素環部分を形成する]
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体である。
【０２０４】
Het基は1個以上の環を含み、上記環は飽和、不飽和、または芳香族であってよく、また、それぞれの環に独立して1個以上のヘテロ原子を含有してよい。
【０２０５】
Cbc基は、独立して飽和、不飽和、または芳香族であってよく、炭素および水素のみを含有する1個以上の環を含む。
【０２０６】
好適には、5、6、7、8、9または10員Het部分は、フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよびケタールを含む群より選択される。
【０２０７】
好適には、5、6、7、8、9または10員Cbc部分は、フェニル、ベンジル、インデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを含む群より選択される。
【０２０８】
ある実施形態では、R1は、Het環を有する置換基がすべて該環上に1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有する点を除いて上で定義された通りであり；R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員環を表し、該環が1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有する点を除いて上で定義された通りであり；R1は4-ピリドン-1-イル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1-イルまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イルであってよい点を除いて上で定義された通りである。
【０２０９】
別の実施形態では、R1は、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルスルホニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ジオキソラニル、ベンジルオキシまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノを含む群より選択される。
【０２１０】
好ましい実施形態では、R1は、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ、特に、ジC1-4アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノまたはメチルエチルアミノを含む群より選択される。
【０２１１】
別の実施形態では、R1は、上で定義された通りのM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3’-M6から選択され、pは1である。
【０２１２】
別の実施形態では、基M2-M3-M4は、α-、β-またはγ-アミノカルボン酸、スルフィン酸もしくはスルホン酸、またはそのC1-4アルキルエステル、アミドまたはC1-4アルキル-もしくはジ-(C1-4アルキル)-アミドを表す。
【０２１３】
好ましくは、M1は、CH2、CO、CH2CH2またはCH2CO、より好ましくはCH2を表す。
【０２１４】
好ましくは、M2は、NR12を表し、ここで、R12は上で定義された通りであり；より好ましくはR12はHまたはメチルを表す。
【０２１５】
好ましくは、M3は、CH2、CH2CH2またはプロピルを表す。
【０２１６】
好ましくは、M3’は、CH2、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、存在しない。
【０２１７】
好ましくは、M4は、SOR13、SO2R13、NR12SO2R13、CO2R13またはCONR14R15を表し、ここで、R12およびR13は上で定義した通りであり、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し；より好ましくはR12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはメチルを表す。
【０２１８】
好ましくは、M5は、基NR14R15を表し、ここで、R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNまたはOから選択されるさらなるヘテロ原子を含有する6員環を表し、その環において、存在する窒素原子はいずれも、場合によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基により置換されていてもよく；または、M5は基
【化２４】
2007510667.tif 000025
【０２１９】
[式中、tは2または3を表し、R16はOH、NH2、N(C1-4アルキル)2またはOC1-4アルキルを表し；より好ましくは、R16はNH2またはN(CH3)2を表す]
を表す。
【０２２０】
また、好ましくは、M5は基NR14R15を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキル、より好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。
【０２２１】
好ましくは、M6は、基NR14R15を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立してC1-4アルキル、より好ましくはメチルを表し、または、R14およびR15はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNまたはOから選択されるさらなるヘテロ原子を含有する5または6員環を表し、その環において、存在する窒素原子はいずれも、場合によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基により置換されていてもよく；または、M6は、NまたはOから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員Het環系を表す。
【０２２２】
別の好ましい実施形態では、M2-M3-M4は、α-アミノカルボン酸またはそのメチルエステルもしくはアミドを表す。
【０２２３】
別の好ましい実施形態では、M2-M3-M4は、α-、β-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン酸、より好ましくはβ-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン酸、最も好ましくはβ-アミノスルホン酸、またはそのメチルエステルを表す。
【０２２４】
特に好ましい実施形態では、M2-M3-M4は、メチルスルホニルエチルアミノ、メチルスルフィニルエチルアミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィニルプロピルアミノ、メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、グリシン、グリシンアミド、グリシンメチルエステルまたはアセチルアミノエチルアミノ基を表す。
【０２２５】
別の特に好ましい実施形態では、M5は、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、プロリンアミドまたはN,N-ジメチルプロリンアミド基を表す。
【０２２６】
別の特に好ましい実施形態では、M5は、イソプロピルアミノまたはN-モルホリニル基を表す。
【０２２７】
別の特に好ましい実施形態では、M1-M5は、イソプロピルアセトアミドまたはN-モルホリノアセトアミド基を表す。
【０２２８】
別の特に好ましい実施形態では、M2-M3’-M6は、ピリジルアミノ、シクロプロピルアミノ、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノプロパ-2-イルアミノ、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノまたはテトラヒドロフラノメチルアミノ基、好ましくはピリジルアミノ基を表す。
【０２２９】
別の実施形態では、それぞれのR1は独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルスルホニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノを含む群より選択される。
【０２３０】
一つの実施形態では、R2は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲン、好ましくはメチルまたは水素、より好ましくは水素である。
【０２３１】
別の実施形態では、R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチル、好ましくは水素、ハロゲンまたはメチル、より好ましくは水素である。
【０２３２】
好ましい実施形態では、R7は、場合により置換されたフェニル、ジオキソラニル、チエニル、シクロヘキシルまたはピリジル基である。
【０２３３】
別の実施形態では、Zは存在しないか、または酸素、CH2、NRb、NRb(CH2)、(CH2)NRb、CH(CH3)、O(CH2)、(CH)CN、O(CF2)、(CH2)O、(CF2)O、S(CH2)、S(O)m、カルボニルまたはジカルボニルを表し、ここで、Rbは水素またはC1-4アルキルである。
【０２３４】
好ましい実施形態では、Zは酸素、ジカルボニル、OCH2、CH2(CN)、S(O)mまたはNRbであり、ここで、Rbは水素またはC1-4アルキルである。
【０２３５】
別の好ましい実施形態では、R6は、ベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、α-メチルベンジル、フェニル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、ピリジルメトキシ、チエニルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシ、C1-4アルコキシベンジルオキシ、フェニルオキサリルまたはベンゼンスルホニル、より好ましくはベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ピリジルメチル、フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシである。
【０２３６】
別の実施形態では、R6は、アニリンのNに対してパラ位に存在する。
【０２３７】
基Zが存在しない場合、R6 = R7である。
【０２３８】
単環または二環系Uを含む環の一方または両方は、芳香族または非芳香族である。R4およびR6基は、環系の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかにより環系に結合する。環系そのものは炭素原子またはヘテロ原子により橋かけ基に結合する。Uが二環系を表す場合、R4およびR6基はいずれの環に結合してもよいが、このような場合、これらの基は橋かけ基Yに結合していない環に結合するのが好ましい。
【０２３９】
好適な単環または二環式基Uの例には、イソインデニル、インデニル、インダニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチルもしくは1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、2H-ピラニル、チオフェニル、1H-アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、アゾシニル、2H-オキソシニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チアナフテニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリジニル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、ベンズオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[c]フラニル、ベンゾ[c][1,2,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、4H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジニル、4H-1,4-ベンゾチアジニルまたは2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジニルが含まれる。
【０２４０】
好適なUは、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表す。
【０２４１】
ある実施形態では、CbcまたはHet部分の場合による置換基は、上記部分のいずれの可能な位置に存在してもよいが、下記の群：
(CH2)qS(O)m-C1-4アルキル、(CH2)qS(O)m-C3-6シクロアルキル、(CH2)qSO2NR8R9、(CH2)qNR8R9、(CH2)qCO2R8、(CH2)qOR8、(CH2)qCONR8R9、(CH2)qNR8COR9、(CH2)qCOR8、(CH2)qR8、NR8SO2R9およびS(O)mR8
[式中、
qは0〜4の整数（0および4を含む）であり；mは0、1または2であり；
R8およびR9は独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、5または6員の飽和または不飽和Het環（同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子を含むが、Het環は2個の隣接するOまたはS(O)m原子を含有しない）を含む群より選択される]
から選択される。
【０２４２】
別の実施形態では、CbcまたはHet部分の場合による置換基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、オキソチオランおよびそのオキシド、ジチオランおよびそのオキシド、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフラン、ピロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾールならびにチアジアゾールを含む群より選択される。
【０２４３】
CbcまたはHet部分、および他の場合により置換された基の、他の場合による置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルカルボニル、カルボン酸塩およびC1-4アルコキシカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
別の好ましい実施形態では、Raが、水素またはC1-4アルキルであり；R1基が水素、ハロ、C1-4アルキル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、ベンジルオキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルカノイル(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル、メチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルホニルエチルアミノカルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノメチル、メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル、メチルスルホニルプロピルアミノメチル、メチルスルフィニルプロピルアミノメチル、メチルスルホニルプロピルアミノカルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノカルボニル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノメチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノメチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチルプロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロパ-2-イルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミド、またはテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択され；R2が水素を表し；R4が水素またはメチルを表し；Uがインドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリル、より好ましくはインダゾリルを表し；R6がフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す、式(I”)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０２４５】
別の特に好ましい実施形態では、Raが水素またはC1-4アルキルであり；R1基が水素、ハロ、ベンジルオキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル(C1-4アルキル)アミノ、より好ましくはジメチルアミノから選択され；R2が水素を表し；R4が水素またはメチルを表し、Uがインダゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリル、より好ましくはインダゾリルを表し；R6がベンジル、フルオロベンジル、ピリジニルメチルまたはベンゼンスルホニルを表す、式(I”)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【０２４６】
式(I”)の化合物の好ましい種は：
【化２５】
2007510667.tif 000026
【０２４７】
である。
【０２４８】
式(I”)の化合物は、米国特許第6,174,889号の方法に従って、また、下記の該当する実施例に従って調製することができる。
【０２４９】
上記のように、本発明の方法および治療の組合せは、少なくとも1種類のPI3KおよびAkt阻害剤をも含む。一般的に、いかなるAkt阻害剤をも、すなわち、特異的Akt阻害活性を有するいかなる薬物をも本発明に利用することができる。このようなAkt阻害剤は、例えば、WO2002083064、WO2002083138、WO2002083140、WO2002083139、WO2002083675、WO2003010281、WO200198290、WO03014090、WO200248114、WO2003013517、WO200230423、WO2002057259、WO200222610、WO2003011854、WO2003084473、およびWO2003011855に記載されている。上記の特許出願を、それらのAkt阻害剤化合物およびその製造および使用方法の開示の範囲で参照により本明細書に組み入れる。
【０２５０】
本発明の一つの実施形態では、Akt阻害剤は式IV:
【化２６】
2007510667.tif 000027
【０２５１】
[式中、
R1は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N-アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N-アシルアミノおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたシクロアルキル；1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N-アシルアミノおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換された1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル；C1〜C12アリール；およびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N-アシルアミノおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたC1〜C12アリールから選択され；
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、および3〜16個の炭素原子を含有し、場合により1個以上のヘテロ原子を含有する環式または多環式芳香族環から選択され、ただし、炭素原子の数が3である場合、上記芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、また、炭素原子の数が4である場合、上記芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、また、場合により、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2および保護された-OHからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されており、
nは0〜2であり、
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1-C12アリールであり、
R5およびR6は独立して、水素、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1-C12アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護された-OHからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたアルキルであり、
または、R5およびR6はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個以下の他のヘテロ原子を含有する5〜6員飽和環を表し、上記環は場合によりアミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換され、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1-C12アリールであり、
nは0〜2であり；
R7は水素、-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10および-(CH2)nOR8から選択され、
nは0〜2であり；
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ピペリジルおよびピロリジニルであって、それらは場合により、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護された-OHからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されており、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1-C12アリールであり、
nは0〜2であり、
R9およびR10は独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1-C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1-C12アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護された-OHからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたアルキルであり、
または、R9およびR10はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個以下の他のヘテロ原子を含有する5〜6員飽和環を表し、該環は場合によりアミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換され、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1-C12アリールであり、
nは0〜2である]
の化合物、またはその製薬上許容される塩および溶媒和物である。
【０２５２】
本発明の式(IV)の化合物に含まれるのは、
[式中、
R1が、アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N-アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたアルキル；1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1-C12アリールから選択され；
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1-C12アリール、ならびにアルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されるC1-C12アリールから選択され；
R7が、水素、-C(O)NR9R10および-(CH2)nOR8から選択され、
nは0〜2であり、
R8は、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであって、それらは場合により、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンおよびC1-C12アリールからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されており、
R9およびR10は独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1-C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1-C12アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、-NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されたアルキルであり、
または、R9およびR10は  それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個以下の他のヘテロ原子を含有する5〜6員飽和環を表し、上記環は場合によりアミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換され、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1-C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1-C12アリールである]
の化合物、およびその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。
【０２５３】
好ましい式(IV)の化合物の群は、下記の群：
4-{1-エチル-4-フェニル-7-[(3-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテート；
4-{4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテート；
4-[7-[(4-アミノブチル)オキシ]-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテート；
4-{7-[(3-アミノプロピル)オキシ]-1-エチル-4-フェニル-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテート；
2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボキサミド；および
4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミン
およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能性の誘導体から選択される。
【０２５４】
式(IV)の化合物に関して：
「アリール」という用語は上で定義された通りである。
【０２５５】
式IVにおいて使用される「C1〜C12アリール」という用語は、他に定義しない限り、フェニル、ナフタレン、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【０２５６】
式IVにおいて使用される「置換」されたという用語は、他に定義しない限り、対象の化学部分が、-CO2R20、アリール、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、-C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-アシルアミノ、ヒドロキシ、-(CH2)gC(O)OR23、-S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護された-OHからなる群[式中、gは0〜6であり、R23は水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1〜C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は独立して、水素、C1〜C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、nは0〜2である]より選択される1個以上の置換基を有することを意味する。
【０２５７】
「アルコキシ」という用語は上で定義された通りであり、-OCH3および-OC(CH3)2CH3を含む。
【０２５８】
「シクロアルキル」という用語は上で定義された通りである。
【０２５９】
本明細書において式IVに使用されるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例には、シクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-エチルシクロヘキシル、プロピル4-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが含まれる。
【０２６０】
「アシルオキシ」という用語は上で定義された通りである。本明細書において式(IV)に使用されるアシルオキシ置換基の例には、-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2および-OC(O)(CH2)3CH3が含まれる。
【０２６１】
本明細書において使用される「N-アシルアミノ」という用語は、-N(H)C(O)アルキルを意味し、アルキルは本明細書中に記載された通りである。本明細書において使用されるN-アシルアミノ置換基の例には、-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2および-N(H)C(O)(CH2)3CH3が含まれる。
【０２６２】
「アリールオキシ」という用語は、上記の通りであって、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、N-アシルアミノ、ヒドロキシ、-(CH2)gC(O)OR25、-S(O)nR25、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された-OHからなる群[式中、gは0〜6であり、R25は水素またはアルキルであり、nは0〜2である]より選択される1個以上の置換基により置換されている。式(IV)において使用されるアリールオキシ置換基の例には、フェノキシ、4-フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが含まれる。
【０２６３】
式(IV)において使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素またはイオウを意味する。
【０２６４】
「アルキル」という用語は上で定義された通りである。式(IV)において使用されるアルキル置換基の例には、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH=CH2、および-C≡C-CH3が含まれる。
【０２６５】
式(IV)の化合物は、下記の実施例8〜13と同様にして調製される。
【０２６６】
本発明に有用なさらなるAkt阻害剤は、4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミンである。
【０２６７】
少なくとも1種のPI3K阻害剤はいかなる好適なPI3K阻害剤であってもよく、すなわち、特異的PI3K阻害活性を有するいかなる薬剤を本発明に利用してもよい。
【０２６８】
本発明に有用に使用される一つのPI3K阻害剤化合物はウォルトマンニン(Wortmannin)である。ウォルトマンニンは、ペニシリウム・フミクロスム(Penicillium fumiculosum)から得られる真菌の代謝物である。ウォルトマンニン(CAS [19545-26-7])は、428.4の分子量を有するオフホワイトから淡黄色の固体である。上記化合物は、たとえば、A.G. Scientific, Inc.から購入することができる。
【化２７】
2007510667.tif 000028
【０２６９】
本発明に有用に使用されるさらなるPI3K阻害剤化合物はLY294002である。LY294002 (CAS[15447-36-6])は、307.3の分子量を有する選択的PI3K阻害剤であり、例えばCayman Chemicalから購入することができる。
【化２８】
2007510667.tif 000029
【０２７０】
erbファミリー阻害剤、例えば、二重EGFR/erbB-2阻害剤およびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤は、本発明に従って、(1)両方の化合物を含有する単一の医薬組成物、または(2)それぞれ一方の化合物を含有する別々の医薬組成物の形で同時に投与することにより組み合わせて使用される。あるいは、上記組合せは、連続的な方式により別々に投与してもよく、例えば、まずPI3KもしくはAkt阻害剤または二重EGFR/erbB-2阻害剤を投与し、次に他方を投与する。このような連続的投与は近接した時間内におこなっても、離れた時間内におこなってもよい。
【０２７１】
典型的には、本発明の塩は製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の毒性のない塩を指す。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含む。代表的な塩には以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が含まれる。製薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様を構成する。
【０２７２】
治療に用いる場合、治療上有効な量の二重EGFR/erbB2、PI3KまたはAkt阻害剤、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体を化学物質そのものとして投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することも可能である。したがって、本発明はさらに、治療上有効な量の二重EGFR/erbB2および／またはPI3KまたはAkt阻害剤およびそれらの塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体、ならびに1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と共存可能であり、その受容者に有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。本発明の他の態様によれば、二重EGFR/erbB2および／またはPI3KまたはAkt阻害剤またはその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の調製方法が提供される。
【０２７３】
医薬製剤は、単位用量あたりあらかじめ決定された量の活性成分を含有する単位用量剤形として提供することができる。上記の単位は、例えば、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、より好ましくは5 mg〜100 mgのEGFR/erbB2および／またはPI3KまたはAkt阻害剤を含有する。または、医薬製剤は、単位用量あたりあらかじめ決定された量の活性成分を含有する単位用量剤形として提供される。好ましい単位用量剤形は、上記のような1日あたりの用量もしくはその分割量、またはそれらの何分の一かの活性成分を含有するものである。さらに、上記の医薬製剤は製薬の技術分野において公知の方法により調製することができる。
【０２７４】
二重EGFR/erbB-2阻害剤およびPI3KまたはAkt阻害剤はいかなる適切な経路により投与されてもよい。好適な経路には、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下を含む）、腟内、および非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜内を含む）が含まれる。好ましい経路が、例えば、上記組合せの受容者の状態により変化し得ることは理解されるであろう。また、投与される個々の薬物を同一または異なる経路により投与してよいこと、およびerbB-2およびPI3KまたはAkt阻害剤を医薬組成物／製剤中に混合してもよいことも理解されるであろう。
【０２７５】
本発明の方法は、他の癌の治療法と共に使用してもよい。特に、抗新生物治療において、上で述べられたもの以外の、他の化学療法、ホルモン療法、抗体薬ならびに外科的および／または放射線療法との併用療法が想定されている。抗新生物治療については、例えば、2002年1月14日付で出願された国際特許出願番号PCT US 02/01130に記載されており、上記の出願を、その抗新生物治療に関する開示の範囲で参照により本明細書に組み入れる。したがって、本発明の併用療法は、少なくとも1種のerbB-2阻害剤および少なくとも1種のPI3Kおよび／またはAkt阻害剤の投与、ならびに他の抗新生物剤を含む他の治療法の場合による使用を含む。上記の薬剤の組合せは、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時におこなっても連続しておこなってもよく、連続しておこなう場合にはいかなる順番でもよく、時間的に近接していても離れていてもよい。erbB2、PI3K、およびAkt阻害剤ならびに他の薬理活性剤の量、ならびに投与の相対的な時間は、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。
【０２７６】
経口投与に適合した医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤などの不連続単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；食用フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。
【０２７７】
たとえば、錠剤またはカプセルの剤形による経口投与用には、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の経口用の、毒性のない製薬上許容される不活性担体と混合することができる。粉末は化合物を好適な微細なサイズまで粉砕し、食用炭水化物、たとえばデンプンまたはマンニトールなどの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤も加えることができる。
【０２７８】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンの鞘に充填することにより製造される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を充填作業の前に粉末混合物に加えることができる。また、カプセルが摂取された時の医薬のアベイラビリティーを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【０２７９】
さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた顆粒化することができる。粉末混合物を打錠機に通すと、不完全に形成されたスラグが得られるので、これを顆粒に粉砕する。顆粒を潤滑化して混合物に混合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、限定的ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤される。粉末混合物は、化合物を、好ましくは粉砕して、上記の希釈剤または基剤、および場合によりカルボキシメチルセルロース、アリギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース性もしくは高分子材料の溶液などの結合剤を用いて湿らせて、ふるいを通すことにより顆粒化することができる。別の方法として、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより打錠金型への付着を防ぐことができる。次に、潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物を流動性の不活性担体と混合して、顆粒化またはスラッグ化の段階を経ずに直接錠剤に圧縮することもできる。セラックの密閉コートからなる透明または半透明の保護コーティング、砂糖または高分子材料のコーティング、およびロウの光沢のあるコーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０２８０】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用の液体は、与えられた量があらかじめ決定された量の上記化合物を含有するように、単位用量剤形に調製することができる。シロップは、上記化合物を好適な風味を付けた水溶液に溶解することにより調製することができる。一方、エリキシルは、無毒のアルコール媒体を使用して調製される。懸濁液は、上記化合物を無毒の媒体に分散することにより製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの風味添加物、または天然甘味料、またはサッカリンもしくは他の人工甘味料等を加えることもできる。
【０２８１】
適切な場合には、経口投与のための単位用量製剤はマイクロカプセル化できる。また、製剤は、たとえば、ポリマー、ロウ等による粒子化した材料のコーティングまたは埋め込みにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【０２８２】
また、本発明に従って使用するための薬剤は、小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム、および多重膜リポソームなどのリポソーム送達系の剤形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。
【０２８３】
本発明に従って使用するための薬剤はまた、個別の担体として、上記化合物分子が結合したモノクローナル抗体を使用して送達してもよい。上記化合物はまた、標的化薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。さらに、上記化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生物分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させてもよい。
【０２８４】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長時間緊密な接触を保つように作られた分離パッチとして提供することができる。たとえば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるように、活性成分をパッチからイオン導入により送達することができる。
【０２８５】
局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
【０２８６】
目または他の外部組織、たとえば口および皮膚の治療用には、好ましくは製剤を局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏に製剤される場合、活性成分をパラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームに製剤される。
【０２８７】
目への局所投与に適合した医薬製剤には、活性成分が好適な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
【０２８８】
口への局所投与に適合した医薬製剤には、トローチ、パステル剤、および口腔洗浄剤が含まれる。
【０２８９】
肛門投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【０２９０】
鼻内投与に適合した、担体が固体である医薬製剤には、たとえば20〜500ミクロンの粒径を有する粗末が含まれ、上記粗末は、吹入剤を投与する方法により、すなわち、鼻の近くに持ち上げた粉末の容器から鼻道を通して急速に吸入することにより投与される。鼻内スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である場合の好適な製剤には、活性成分の水または油溶液が含まれる。
【０２９１】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、さまざまなタイプの定量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いて生成し得る微粒子粉剤またはミストが含まれる。
【０２９２】
腟内投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供することができる。
【０２９３】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤をその想定される受容者の血液と等張にするための溶質を含有してもよい水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。上記の製剤は一回投与量または複数回投与量容器、たとえば、密閉されたアンプルおよびバイアル瓶に入れて提供することができる。また凍結乾燥した状態で保存し、使用の直前に無菌の液体の担体、たとえば、注射用の水を加えるのみでよい。即席注射溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
【０２９４】
上で特に述べた成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当業者が従来使用している他の物質を含んでもよい、たとえば、経口投与に適した製剤は着香剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【０２９５】
また、本発明において、二重erbB-2/EGFR阻害剤などの少なくとも1種のerbファミリー阻害剤、および少なくとも1種のPI3Kおよび／またはAkt阻害剤を含む医薬の組合せが意図されている。別の実施形態では、医薬の組合せは、erbB-2阻害剤、PI3K阻害剤および／またはAkt阻害剤、および場合により少なくとも1種のさらなる抗新生物薬を含む。erb阻害剤、PI3KおよびAkt阻害剤、およびさらなる抗新生物治療は上記の通りである。
【０２９６】
上記の通り、治療上有効な量の特異的erbファミリー阻害剤およびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤は哺乳類に投与される。一般的に、本発明において投与される薬物の一つの治療上有効な量は、例えば、哺乳類の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くのファクターに依存する。最終的には、治療上有効な量は治療する医師の裁量による。
【０２９７】
一般的に、erbファミリーおよびPI3Kおよび／またはAkt阻害剤は、1日あたり0.1〜100 mg/受容体（哺乳類）の体重kgの範囲、より一般的には、1日あたり1〜10 mg/体重kgの範囲で与えられる。
【０２９８】
上記の通り、本発明の癌治療の方法は、いかなる感受性の癌にも使用される。典型的には、上記癌は、EGFR、erbB-2、Aktおよび／またはPI3Kの阻害に影響を受けやすい癌である。本発明の方法および治療の組合せによる治療に好適な癌の例には、頭部および頸部、乳、肺、大腸、卵巣、および前立腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
下記の実施例は、説明のみを意図するものであって、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０３００】
本明細書において、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献、たとえば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。一般的に、標準的な1文字または3文字の略語を、他に記載しない限りL-配置を有するアミノ酸残基を示すために使用する。他に記載しない限り、すべての出発物質は販売者から購入し、それ以上精製せずに使用した。特に、以下の略語が実施例および明細書全体で使用される。
【０３０１】
2007510667.tif 000030
* 150 mM NaCl、50 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.25% (W/V)-デオキシコール酸塩、1% NP-40、5 mMオルトバナジウム酸ナトリウム、2 mMフッ化ナトリウム、およびプロテアーゼ阻害剤混合物。
【０３０２】
他に指示しない限り、すべての温度は℃（セ氏温度）で表す。他に記載しない限り、すべての反応は、不活性雰囲気下、室温でおこなった。
【０３０３】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300により記録した。化学シフトは100万分の1(ppm、δユニット)で表す。結合定数はヘルツ(Hz)を単位とする。分裂パターンは明白な多重度を記載し、s（一重線）、d（二重線）、        t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、またはbr（幅広）と表す。
【０３０４】
低解像度質量分析(MS)は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii質量分析装置により記録した。高解像度MSは、JOEL SX-102A質量分析装置を用いて得た。すべての質量分析は、電子スプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝撃(EI)または高速原子衝撃(FAB)法によりおこなった。赤外線(IR)スペクトルは、Nicolet 510 FT-IR分光計により、1-mm NaClセルを用いて得た。すべての反応を、0.25 mm E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)を用いた薄層クロマトグラフィーにより、紫外線、5%リンモリブデン酸エタノール溶液、またはp-アニスアルデヒド溶液により可視化してモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230-400 mesh、Merck)を用いておこなった。旋光度は、Perkin Elmer Model 241旋光計を用いて得た。融点は、Mel-Temp II装置を用いて測定し、補正していない。
【０３０５】
実施例1〜7には本発明に有用な特異的erbB-2/EGFR阻害剤の調製について記載する。
【０３０６】
（実施例１）
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル) エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのジトシレート塩一水和物（式(III)の化合物のジトシレート塩一水和物）
1(a) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル) エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン（式(III)の化合物の遊離塩基）の調製
【化２９】
2007510667.tif 000031
【０３０７】
表題の化合物は、国際特許出願WO 02/02552: 16ページ19行〜17ページ3行の方法D、およびWO 99/35146: 56ページ20〜32行、および100ページ18〜29行の実施例29に従って、5-(4-{3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ}-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒド(0.6当量)および2-メタンスルホニルエチルアミン(1当量)から調製された。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.60 (bs, 1H); 9.32 (bs, 1H); 8.82 (bs, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.34-7.23 (m, 4H); 7.17 (m, 1H); 6.83 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.40 (m, 2H, 水のピークにより不明瞭); 3.12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H+)。
【０３０８】
1(b) N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのジトシレート塩一水和物（式(III)の化合物のジトシレート塩一水和物）の調製
【化３０】
2007510667.tif 000032
【０３０９】
段階1：N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-ヨード-4-キナゾリンアミンの調製
【化３１】
2007510667.tif 000033
【０３１０】
4-クロロ-6-ヨードキナゾリン (1重量) を、約20℃で、フルオロベンジルオキシアニリン(0.894重量、1.03当量)のN-メチルピロリジノン(8.26重量、8体積)溶液に加え、最初の発熱が収まった後に、得られた溶液を20〜25℃で少なくとも30分間撹拌した。暗色の溶液をトリエチルアミン(0.58体積、1.2当量)により処理し、混合物を20〜30分間撹拌した。イソプロパノール(2.5体積)を加えて、混合物を約50℃に加熱した。温度を約50℃に保ちながら、容器に水（3体積まで）をゆっくりと10〜15分間かけて加えた。結晶化が始まったら添加を止め、得られたスラリーを約50℃で30〜45分間熟成させた。残りの水（3体積からの）を加えた後、温度を約50℃に維持しながらさらに水(5体積)を約30分間かけて容器に加えた。得られたスラリーを約30分間かけて約20℃に冷却し、約20℃で少なくとも30分間熟成させた。濾過により固体を回収し、水(2×5体積)、次いでイソプロパノール(5体積)により順に洗浄した。生成物を約60℃で減圧乾燥して、表題の化合物をクリーム色の結晶性の固体として得た。
【０３１１】
段階2： 5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒド4-メチルベンゼンスルホネートの調製
【化３２】
2007510667.tif 000034
【０３１２】
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-ヨード-4-キナゾリンアミン(1重量)、ボロン酸(0.37重量、1.35当量)、および炭素担持10%パラジウム(0.028重量、50%水湿潤)の混合物をIMS (15体積)中にスラリー化した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(0.39体積、1.15当量)により処理した後、反応が完了するまで（HPLC分析により測定した）、約3時間、約70℃に加熱した。混合物をテトラヒドロフラン(THF、15体積)により希釈した後、濾過（熱いままでGFA濾紙を通して）により触媒を除去した。容器をIMS (2体積)によりすすいだ。
【０３１３】
濾過した溶液を65℃に維持しながら、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.54重量、4.1当量)の水(3体積)溶液を5〜10分間かけて加えた。結晶化の後、懸濁液を60〜65℃で1時間攪拌し、1時間かけて約25℃に冷却し、この温度でさらに2時間攪拌した。濾過により固体を回収し、IMS (3体積)により洗浄した後、約50℃で減圧乾燥して、表題の化合物を黄橙色の結晶性の固体として得た。
【０３１４】
段階3：N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのジトシレート塩無水物（式(III)の化合物のジトシレート塩無水物）の調製
【化３３】
2007510667.tif 000035
【０３１５】
5-(4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒド4-メチルベンゼンスルホネート(1重量)および2-(メチルスルホニル)エチルアミンヒドロクロリド(0.4重量、1.6当量)をTHF (10体積)中に懸濁した。次に、酢酸(0.35体積、4当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.08体積、4当量)を加えた。得られた溶液を30〜35℃で約1時間攪拌した後、約23℃に冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.66重量、2当量)をおよそ15分間かけて連続的に加えた（この時点でいくらかの沸騰が見られる）。得られた混合物を約22℃で約2時間攪拌した後、サンプリングしてHPLC分析をおこなった。5M水酸化ナトリウム水溶液(5体積)を加えて反応を止め、約30分間撹拌した（水酸化ナトリウムを加え始めた時にいくらかの沸騰が見られる）。
【０３１６】
次に、水相を分離し、THF (2体積)により抽出した後、THF抽出物を合わせて10% w/vの塩化ナトリウム水溶液(4体積)により洗浄した。p-トルエンスルホン酸一水和物(pTSA、1.77重量、6当量)のTHF (7体積)1溶液を調製し、約55℃に暖めた。N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのTHF溶液を、バッチの温度を約55±3℃2に維持しながら、少なくとも30分間かけてpTSA溶液に加えた。得られた懸濁液を約55℃で2時間攪拌し、約60分間かけて20〜25℃に冷却し、この温度で約30分間熟成した。固体を濾過により回収し、THF (2×2体積)により洗浄し、約40℃で減圧乾燥して、目的の化合物を淡黄色の結晶性の固体として得た。
【０３１７】
段階4：N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのジトシレート塩一水和物（式(III)の化合物のジトシレート塩一水和物）の調製
【化３４】
2007510667.tif 000036
【０３１８】
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンのジトシレート塩無水物(1重量)の、テトラヒドロフラン(THF、14体積)および水(6体積)中の懸濁液を、約55〜60℃に30分間加熱して溶液を得た。これを濾過により透明にして、ラインをTHF/水(7:3、2体積)により洗浄して結晶化容器に入れた。得られた溶液を加熱還流して、テトラヒドロフラン(9体積、水との95% W/W共沸混合物)を大気圧で蒸発させた。
【０３１９】
溶液に、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンジトシレート一水和物(0.002重量)の種を入れた。結晶化が成立した後、反応温度を55℃以上に保ちながら、水(6体積)を加えた。混合物を約2時間かけて5〜15℃に冷却した。濾過により固体を回収し、テトラヒドロフラン/水(比3:7、2×2体積)により洗浄し、45℃で減圧乾燥して、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンジトシレート一水和物を、明るい黄色の結晶性の固体として得た。
【０３２０】
（実施例２）
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-(5-{[2-(メチルスルホニル) エトキシ]メチル}-2-フリル)-4-キナゾリンアミン
【式３５】
【０３２１】
2007510667.tif 000037
WO 01/04111 （上記参照）の方法Oに従って、DMF (3 mL)中の3-[5-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-6-キナゾリニル)-2-フリル]-2-メテンアルコール(66.8 mg、0.141 mmol)、メチルビニルスルホン(0.015 mL、0.169 mmol)および水素化ナトリウム(60% 鉱油中、0.7 mg、0.017 mmol)を反応させ、クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物(51 mg)を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.95 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.76-7.68 (2 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.29-7.22 (3 H, m), 7.11 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 5.21 (2 H, s), 4.55 (2 H, s), 3.81 (2 H, t), 3.37 (2 H, t), 2.94 (3 H, s). LC/MS m/z 582 (M+H+)。
【０３２２】
（実施例３）
2-{{[5-(4-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリノ}-6-キナゾリニル)-2-フリル]メチル}[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}アセトニトリル
【化３６】
2007510667.tif 000038
【０３２３】
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-エチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン(116 mg、0.2 mmol)、クロロアセトニトリル(0.014 mL、0.22 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.07 mL、0.2 mmol)を、 WO 01/04111の方法Pに記載された通りに混合して、表題の化合物(110 mg)を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.84 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.29-7.22 (3 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 5.22 (2 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.81 (2 H, s), 3.37 (2 H, t), 2.98 (3 H, s), 2.96 (2 H, t). LC/MS m/z 620 (M+H+)。
【０３２４】
（実施例４）
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-イソプロピルスルホニルエチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-キナゾリン-4-イル)-アミン
【化３７】
2007510667.tif 000039
【０３２５】
表題の化合物およびその塩酸塩を、WO 01/047111 (97ページ)の方法Dに従って、 5-{4-[4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロアニリノ]-6-キナゾリニル}-2-フルアルデヒド(0.317 mmol, 0.15 g)、イソプロピルスルホニルエチルアミン塩酸塩(0.475 mmol、0.105 g)を、Et3N (0.95 mmol、0.13 mL)およびNaBH4 (1.1 mmol、0.041 g)の存在下、THF/MeOH中で反応させることにより調製した。1H NMR (DMSO-d6) 11.74 (bs, 1H); 9.90 (bs, 2H); 9.63 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.37 - 7.28 (m, 4H); 7.18 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.72 - 3.39 (m, 5H); 1.26 (d, 6H). 電子スプレーMS 609。
【０３２６】
（実施例５）
N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
【化３８】
2007510667.tif 000040
【０３２７】
(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(0.5g)の33%ジメチルアミン水溶液(5ml)中の溶液を反応バイアル中で撹拌しながら130℃で17時間加熱した。冷却した混合物をクロロホルムに溶解し、シリカに吸着させてクロマトグラフィーをおこない、表題の化合物を黄色の固体として得た(方法C: 米国特許第6,174,889の20段、10-16行)。δH [2H6]-DMSO 9.00(1H,s), 8.51(1H,s), 8.09(2H,d), 7.55(1H,dd), 7.25(7H,m), 6.39(1H,m), 5.60(2H,s) 3.20 (6H,s); m/z (M + 1)+ 396。
【０３２８】
（実施例６）
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンジトシレート（式(III”)の化合物のジトシレート塩）の調製
【化３９】
2007510667.tif 000041
【０３２９】
5-(4-[3-ブロモ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-アニリノ]-6-キナゾリニル)-フラン-2-カルバルデヒドのHCl塩（WO 99/35146、56ページの方法Cに従って調製された）を実施例1、段階2の方法に従ってトシレート塩に変換した。得られたトシレートフラン2-カルバルデヒド生成物を使用して、実施例1、段階3の方法に従って (4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンジトシレートを調製した。
【０３３０】
（実施例７）
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)アミンジトシレート（式III’の化合物のジトシレート塩）の調製
【化４０】
2007510667.tif 000042
【０３３１】
(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)アミンのHCl塩をWO 99/35146、57〜59ページの方法Fに従って調製した後、実施例1の方法に従って(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)アミンジトシレート塩に変換した。
【０３３２】
実施例8〜9に本発明に有用な特異的Akt阻害剤の調製を記載する。
【０３３３】
（実施例８）
2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
a) シクロプロピルメチル-(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン
4-エトキシ-3-ニトロピリジンヒドロクロリド(14.5 g、70.8 mmol)の酢酸エチル溶液を1N NaHCO3により2回洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、11.8 gの淡褐色の固体を得た。EtOH中のこの遊離アミン(11.8 g、69.9 mmol)およびシクロプロパンメチルアミン(5.00 g、70.3 mmol)を、密閉されたチューブの中で80℃で12時間加熱した。室温に戻した後、溶媒を減圧除去して黄色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いでヘキサン／Et2O (1:1:1)、次いでEt2O/CH2Cl2 (1:1)、次いでCH2Cl2）により、13.1gの目的物質を得た。MS (ES) m/z 194.2 [M+H]+。
【０３３４】
b) (3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)シクロプロピルメチルアミン
氷酢酸(20 mL)中の実施例8(a)の化合物(13.1 g、68.0 mmol)およびNaOAc (25.1 g、305.5 mmmol)に臭素(15.6 g、97.6 mmol)を加えた。反応液を20時間100℃に維持した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2により希釈して濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、0%〜20% EtOAc/ヘキサン）により精製して9.81 gの目的物質を黄色のオイルとして得た。MS (ES) m/z 272.2 [M+H]+。
【０３３５】
c) 5-ブロモ-2-クロロ-N4-シクロプロピルメチルピリジン-3,4-ジアミン
実施例8(b)の化合物(3.11 g、11.43 mmol)をエタノール(25 mL)に溶解して0℃に冷却した。反応液を0℃に維持しながら濃塩酸(25 mL)を加えた。15分後、塩化スズ(II) (6.55 g、34.5 mmol)を加えた。0℃に3時間維持した後、反応混合物をNaOH (24 g、600 mmol)の氷水(75 mL)溶液に注いだ。混合物をEtOAcにより抽出し、有機抽出物を合わせてMgSO4により乾燥した。溶媒を減圧除去して3.05 gの目的物質を得た。これをさらに精製することなく使用した。MS (ES) m/z 276.0 [M+H]+。
【０３３６】
d) [7-ブロモ-4-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]アセトニトリル
シアノ酢酸エチル(10.6 g、93.8 mmol)中の実施例8(c)の化合物(2.60 g、9.40 mmol)を190℃に3時間加熱した。反応液を室温に冷却した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、50% Et2O/CHCl3）により1.62 gの目的物質を得た。MS (ES) m/z 325.0 [M+H]+。
【０３３７】
e) (7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ヒドロキシイミノアセトニトリル
MeOH (30 mL)および2N HCl (15mL)中の実施例8(d)の化合物(1.32 g、4.65 mmol)に亜硝酸ナトリウム(0.59 g、8.55 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、濾過により沈殿を回収し、減圧乾燥して1.35 gの目的物質を黄色の粉末として得た。これをさらに精製することなく使用した。MS (ES) m/z 354.0 [M+H]+。
【０３３８】
f) 2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル-N-ヒドロキ-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミジン
THF (20 mL)中の実施例8(e)の化合物(1.35 g、3.80 mmol)およびEt3N (1.46g、14.4 mmol)にヒドロキシルアミン(0.70 mL、10.6 mmol)を加えた。反応液を90℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をEtOAcにより希釈して、H2Oおよび食塩水により洗浄した。有機抽出物をMgSO4により乾燥し、溶媒を減圧除去して1.56 gの目的物質を黄色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく使用した。MS (ES) m/z 387.0 [M+H]+。
【０３３９】
g) 4-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)フラザン-3-イルアミン
1,4-ジオキサン中の実施例8(f)の化合物(1.57 g、3.80 mmol)およびEt3N (2.18 g、21.5 mmol)を密閉されたチューブの中で150℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、0%〜20% EtOAc/ヘキサン）により精製して0.90 gの目的の生成物をクリーム色の固体として得た。MS (ES) m/z 368.8 [M+H]+。
【０３４０】
h) [4-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)フラザン-3-イル]ジ-tert-ブトキシカルボニルアミン
CHCl3 (20mL)中の実施例8(g)の化合物(0.90 g、2.43 mmol)に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.12 g、5.14 mmol)およびジメチルアミノピリジン(67.7 mg、0.55 mmol)を加えた。反応液を1時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去した。熱MeOH中で粉砕して、1.06 gの目的物質を白色の粉末として得た。MS (ES) m/z 569.2 [M+H]+。
【０３４１】
i) 4-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボン酸
実施例8(h)の化合物(0.84 g、1.48 mmol)の無水THF (25 mL)溶液を脱ガスした後、-78℃に冷却した。冷却した溶液にn-ブチルリチウム(2.50 Mヘキサン溶液を1.50 mL、3.75 mmol)を加えた。5分後、反応液を-78℃に維持しながら、反応液にCO2ガスを1時間通した。反応液を室温に戻し、EtOAcにより希釈した。有機層を1N NaOHにより洗浄し、MgSO4により乾燥した。溶媒を減圧除去した。分取逆相HPLC (PhenomenexR Synergi MaxRP 80Aカラム、10% AcCN/H2Oから80% AcCN/H2O + 0.1% TFAの勾配)により、0.14 gの目的物質を灰色の固体として得た。MS(ES) m/z 435.4 [M+H]+。
【０３４２】
j) 4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボン酸
実施例8(i)の化合物(100 mg、0.23 mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(47.5 mg、0.30 mmol)のEtOH (10 mL)およびトルエン(10 mL)中の溶液に、2M Na2CO3 (0.70 mL、1.40 mmol)を加えた。混合物を脱ガスし、(Ph3P)4Pd (48.1 mg、0.04 mmol)を加えた。反応液を6時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10%〜25% EtOH/CHCl3）により、135 mgの目的物質を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 511.4 [M+H]+。
【０３４３】
k) 1,1-ジメチルエチル(4-{4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-[({2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)カルバメート
CH2Cl2およびDMF中の実施例8(j)の化合物(37.2 mg、0.073 mmol)に、N-ベンジルエチレンジアミン(20 mg、0.13 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(17.5 mg、0.13 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ヒドロクロリド(27.8 mg、0.15 mmol)およびトリエチルアミン(43.7 mg、0.43 mmol)を加えた。室温で6日置いた後、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5% MeOH/CHCl3）により27.4 mgの目的物質を褐色のオイルとして得た。MS (ES) m/z 643.4 [M+H]+。
【０３４４】
l) 2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
実施例8(k)の化合物(27.4 mg)をCH2Cl2 (10 mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した。室温で1時間置いた後、溶媒を減圧除去した。Et2Oを加えて粉砕して、13.8 mgの表題の化合物を白色の粉末として得た。MS (ES) m/z 543.4 [M+H]+。
【０３４５】
（実施例９）
4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミンの調製
a) エチル(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン
4-メトキシ-3-ニトロピリジン(15.0 g、97.3 mmol)およびエチルアミン(70%水溶液を46.5 mL、584 mmol)のエタノール(30 mL)溶液を、密閉したフラスコ中、85℃で2時間攪拌した。すべての揮発成分を減圧除去して表題の化合物(16.2 g、99 %)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 168。
【０３４６】
b) エチル(3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン
酢酸(140 mL)中のエチル(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン(11.76 g、70 mmol)、酢酸ナトリウム(28.7 g、350 mmol)および臭素(13.44 g、84 mmol)の混合物を、密閉したフラスコ中で100℃で18時間加熱した。溶媒の大部分を減圧除去し、残渣をCH2Cl2および水により分配して、水相をNaHCO3により塩基性にした。有機抽出物を水、次いで食塩水により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、すべての揮発成分を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(2:8)により溶離した）により精製して、表題の化合物(10.4 g、60%)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 246。
【０３４７】
c) 5-ブロモ-N4-エチルピリジン-3,4-ジアミン
酢酸(100 mL)中のエチル(3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン(7.0 g、28.4mmol)および鉄粉末(<50ミクロン、9.51 g、170 mmol)の混合物を75℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、EtOAc:CH2Cl2 (1:4)により希釈し、セライトにより濾過した。濾液を減圧濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール(96:4)により溶離した）により精製して、表題の化合物(5.68 g、92.7%)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 216。
【０３４８】
c) (7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
5-ブロモ-N4-エチルピリジン-3,4-ジアミン(5.68 g、26.3 mmol)のシアノ酢酸エチル(5.6 mL、52.6 mmol)中の溶液を190℃で1時間攪拌した。冷却してEtOAc(50 mL)を加えると生成物が結晶化した。固体を回収してEtOAcにより洗浄した後、乾燥して、表題の化合物(4.15 g、59%)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 265。
【０３４９】
e) 4-(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-[1,2,5]オキサジアゾリジン-3-イルアミン
(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-アセトニトリル(3.2 g、12.1 mmol)のメタノール(40mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.67 g、24.2 mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を2時間攪拌した後、50% NaOH水溶液によりpH 12に調節した。これに50% NH2OH水溶液(33 mL)を加えて、混合物を90℃で2時間攪拌した。冷却して生成した固体を濾過により回収して、表題の化合物(2.50 g、67%)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 309。
【０３５０】
f) [4-(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)フラザン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-[1,2,5]オキサジアゾリジン-3-イルアミン(2.14 g、6.95 mmol)、ジ-t-ブチルジカーボネート(2.27 g、10.43 mmol)およびDMAP (0.85 g、6.95 mmol)の塩化メチレン(10 mL)およびピリジン(20 mL)中の溶液を、密閉されたチューブ中、90℃で2.5時間攪拌した。さらにジ-t-ブチルジカーボネート(2.27 g、10.43 mmol)を加えて、90℃で18時間攪拌を続けた。生成物混合物をEtOAcおよび水により分配し、相を分離して有機抽出物を水、次いで食塩水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発成分を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc）により精製して表題の化合物(1.60 g、58.4%)を白っぽい固体として得た。MS: (M+H)+ = m/z 409。
【０３５１】
g) [4-(1-エチル-7-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-フラザン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)フラザン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(205 mg、0.5 mmol)のTHF (4 mL)溶液を-78℃、N2雰囲気下で撹拌しながら、n-BuLi (2.5 Mのヘキサン溶液を0.5 mL、1.25 mmol)を加えた。これを-78℃で20分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(168 uL、1.5 mmol)をTHF (1 mL)と共に加えた。1.5時間撹拌を続けながら反応混合物を室温に暖めた。得られた混合物に3N NaOH (0.35 mL)中に30% H2O2 (1.1 mL)を含む溶液を加えて、室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcにより希釈した後、1N NaOH (3×)により洗浄した。水性抽出物を合わせて6N HClにより酸性化し、生成物をEtOAcにより抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、すべての揮発成分を減圧除去して、生成物を橙色の固体(144 mg、83%)として得た。MS: (M+H)+ = m/z 347。
【０３５２】
h) 4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フラザン-3-イル)-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
CH2Cl2 (25 mL)中のトリフェニルホスフィンポリスチレン(2.4 g、1.2 mmol/g、2.88 mmol)の混合物を撹拌しながら、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.15 g、5.76 mmol)、次いでアゾジカルボン酸ジエチル(0.45 mL、2.88 mmol)を加えた。室温に10分間置いた後、混合物を0℃に冷却し、[4-(1-エチル-7-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-フラザン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200 mg、0.58 mmol)のCH2Cl2 (15mL)溶液を加えた。これを0℃で1.5時間攪拌した後濾過した。樹脂をCH2Cl2により洗浄し、有機抽出物を合わせて1N NaOH溶液、次いで水により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、すべての揮発成分を除去した。残渣を分取HPLC（CH3CN/H2O/0.1% TFAにより溶離した）により精製して、表題の化合物(131 mg、43%)を白っぽい固体として得た。MS: (M+H)+ = m/z 530。
【０３５３】
i) 4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミン
4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フラザン-3-イル)-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(130 mg、0.25 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)溶液をTFA (0.75 mL)とともに室温で40分間撹拌した。すべての揮発成分を除去した後、分取HPLC（CH3CN/H2Oにより溶離した）により精製して、表題の化合物(80 mg、97%)を得た。MS: (M+H)+ = m/z 330。
【０３５４】
（実施例１０）
4-{1-エチル-4-フェニル-7-[(3-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートの調製
a) エチル(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン
4-エトキシ-3-ニトロピリジン(15.0 g、97.3 mmol)およびEtNH2 (46.5 mL、70%水溶液、584 mmol)のEtOH (30 mL)溶液を加圧容器中、85℃で2時間攪拌した。すべての揮発成分を減圧除去して、表題の化合物(16.2 g、99%)を得た。MS (ES+) m/z 168(M+H)+。
【０３５５】
b) エチル(3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン
エチル(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン(11.8 g、70.0 mmol)、酢酸(140 mL)、酢酸ナトリウム(28.7 g、0.35 mol)および臭素(13.4 g、84.0 mmol)の混合物を加圧容器中、100℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2および水に分配した。水層をNaHCO3により塩基性(pH〜8)にして、さらにCH2Cl2により抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン、シリカゲル）により精製し、10.4 g (60%)の目的の化合物を得た。MS (ES+) m/z 246(M+H)+。
【０３５６】
c) 5-ブロモ-2-クロロ-N4-エチルピリジン-3,4-ジアミン
エチル(3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン(22.0 g、89.4 mmol)の濃塩酸(250 mL)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(60.5 g、270 mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、氷(300 g)の上に注いだ。EtOAc (500 mL)を加えて、混合物を固体のNaOHにより塩基性(pH〜10)にした。水層をEtOAcにより抽出し、有機層を合わせて、水および食塩水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25% EtOAc/ヘキサン、シリカゲル）により精製して、17.8 g (80%)の目的の化合物を得た。MS (ES+) m/z 250(M+H)+。
【０３５７】
d) N-(5-ブロモ-2-クロロ-4-エチルアミノピリジン-3-イル)-シアノアセトアミド
5-ブロモ-2-クロロ-N4-エチルピリジン-3,4-ジアミン(17.7 g、70.9 mmol)のDMF (100 mL)溶液に、0℃でシアノ酢酸(9.06 g、106 mmol)、N-メチルモルホリン(39 mL、350 mmol)およびEDCI (20.3 g、106 mmol)を加えた。冷却浴を除去して3時間攪拌を続けた。反応液をEtOAc (300 mL)により希釈し、水および食塩水により洗浄した。溶媒を減圧除去して固体を得た。EtOAc/ヘキサンから再結晶して目的の化合物(22.5 g)を得た。MS (ES+) m/z 317(M+H)+。
【０３５８】
e) (7-ブロモ-4-クロロ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
N-(5-ブロモ-2-クロロ-4-エチルアミノピリジン-3-イル)-シアノアセトアミド(35.6 g、112 mmol)の酢酸(300 mL)溶液を90℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して目的の化合物(29.5 g)を得た。これをさらに精製することなく使用した。MS (ES+) m/z 299(M+H)+。
【０３５９】
f) (7-ブロモ-4-クロロ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ヒドロキシイミノアセトニトリル
(7-ブロモ-4-クロロ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-アセトニトリル(29.5 g、98 mmol)の2N HCl (400 mL)中の混合物に、亜硝酸ナトリウム(14.0 g、203 mmol)を室温で20分間かけて少しずつ加えた。さらに30分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、目的の化合物(32 g)を得た。これをさらに精製することなく使用した。MS (ES+) m/z 328(M+H)+。
【０３６０】
g) 4-(7-ブロモ-4-クロロ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン
実施例10(f)の化合物(前段階の粗生成物98 mmol)、Et3N (40mL)および50%ヒドロキシルアミン水溶液(16 mL)のTHF (250 mL)溶液を密閉した加圧容器中で1.5時間、90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応液を水中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧除去した。粗ビスオキシムをジオキサン(200 mL)およびEt3N (35 mL)に溶解し、密閉した加圧容器中で1.5時間、150℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧除去して固体を得た。CH2Cl2から再結晶して、目的の化合物(17.3 g)を得た。MS (ES+) m/z 343(M+H)+。
【０３６１】
h) 1,1-ジメチルエチル[4-(7-ブロモ-4-クロロ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]カルバメート
実施例10(g)の化合物(8.50 g、24.7 mmol)、ピリジン(70 mL)、ジ-t-ブチルジカーボネート(21.5 g、98 mmol)およびDMAP (3.01 g、24.7 mmol)の1,2-ジクロロエタン(140 mL)中の溶液を、密閉したフラスコ中、85℃で1時間攪拌した。生成物混合物をEtOAcおよび 1N HClにより分配した。相を分離して有機抽出物を1N HClおよび食塩水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧除去し、得られた固体にEtOAcを加えて粉砕して目的の化合物をベージュの固体(5.06 g)として得た。元の混合液を蒸発乾固させて、CH2Cl2 (100 mL)中で2%トリフルオロ酢酸により20時間処理した。反応混合物を飽和NaHCO3により中和し、食塩水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン、シリカゲル）により精製して、さらに目的の化合物(2.45 g)を得た。目的の化合物の合計の収量は8.55 g (78%)であった。MS (ES+) m/z 443(M+H)+。
【０３６２】
i) 1,1-ジメチルエチル[4-(4-クロロ-1-エチル-7-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]カルバメート
実施例10(h)の化合物(2.00 g、4.51 mmol)のTHF (60 mL)溶液に、-100℃でn-BuLi (4.50 mL、ヘキサン中2.5 M、11.3 mmol)を滴下した。5分後、B(OMe)3 (1.50 mL、13.5 mmol)のTHF (2 mL)溶液を加えた。10分後、冷却浴を除去した。1.5時間後、3M NaOH (3mL)および30% w/w H2O2 (9mL)を反応液に加えた。さらに1時間後にEtOAcを加えて反応を止め、1N HCl、H2Oおよび食塩水により順に洗浄した後、Na2SO4により乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣にEtOAcを加えて粉砕して目的の化合物(1.45 g)を得た。MS (ES+) m/z 381(M+H)+。
【０３６３】
j) 1,1-ジメチルエチル[4-(1-エチル-7-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]カルバメート
実施例10(i)の化合物(1.40 g、3.67 mmol)、フェニルボロン酸(0.90 g、7.34 mmol)およびPd(PPh3)4 (0.24 g)を1,4-ジオキサン(40 mL)および2M Na2CO3 (4.04 mL、8.1 mmol)に加えた。反応容器に窒素を満たし、密閉して18時間、90℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（75% EtOAc/ヘキサン、シリカゲル）により精製して、目的の化合物(1.16 g)を得た。MS (ES+) m/z 423 (M+H)+。
【０３６４】
k) 4-{1-エチル-4-フェニル-7-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン
高分子に結合したPPh3 (0.96 g、1.2 mmol/g結合、1.15 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の懸濁液に、1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.50 g、2.30 mmol)およびDEAD (0.18 mL、1.15 mmol)を滴下した。30分後、懸濁液を0℃に冷却した。実施例10(j)の化合物(0.10 g、0.23 mmol)のCH2Cl2 (5mL)溶液を加えた。0℃で1時間置いた後、濾過により固体を除去し、CH2Cl2により徹底的に洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（35% EtOAc/ヘキサン、シリカゲル）により精製して、目的とする表題の化合物をジ-t-ブチルカルバメートとして得た。MS (ES+) m/z 620 (M+H)+。
【０３６５】
上で得られたジ-t-ブチルカルバメートをTFA (2 mL)およびCH2Cl2 (2mL)に溶解した。2時間後、溶媒を減圧除去して、残渣を分取逆相HPLC (CH3CN/水勾配、0.1% TFA)により精製して、34 mgの表題の化合物を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z 420 (M+H)+。
【０３６６】
（実施例１１）
4-{4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートの調製
表題の化合物は、実施例10と同様の方法により、段階(j)においてフェニルボロン酸の代わりに3-クロロフェニルボロン酸を用いて調製した。MS (ES+) m/z 454.0 [M+H]+。
【０３６７】
（実施例１２）
4-[7-[(4-アミノブチル)オキシ]-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートの調製
表題の化合物は、実施例10と同様の方法により、段階(j)においてフェニルボロン酸の代わりに3-クロロフェニルボロン酸を用い、段階(k)において1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの代わりに1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシブチル)カルバメートを用いて調製した。MS (ES+) m/z 428.0 [M+H]+。
【０３６８】
（実施例１３）
4-{7-[(3-アミノプロピル)オキシ]-1-エチル-4-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートの調製
表題の化合物は、実施例10と同様の方法により、段階(k)において1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートの代わりに1,1-ジメチルエチル4-(ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて調製した。MS (ES+) m/z 380.0 [M+H]+。
【０３６９】
（実施例１４）
4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミンの調製
a) エチル-(3-ニトロピリジン-4-イル)アミン
エタノール(75 mL)中の4-メトキシ-3-ニトロピリジンヒドロクロリド(11.2 g、58.9 mmol)を70%エチルアミン水溶液(32 mL)により処理し、1時間加熱還流した。さらにエチルアミン溶液(32 mL)を加えて、混合物をさらに2時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去して残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し(×3)硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮して表題の化合物を得た(8.7 g、88%); MS (ES+) m/e 168 [M+H]+。
【０３７０】
b) (3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)エチルアミン
14(a)の生成物(3.0 g、17.9 mmol)の酢酸(40mL)溶液に臭素(3.12 g、1 mL、19.7 mmol)を加えて、混合物を100℃に20分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液により分配した。有機相を水(×3)により洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、50%ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物(1.9 g、43%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.73 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.0 (1H, br), 3.25 (2H, m), 1.16 (3H, t, J 7.2Hz)。
【０３７１】
c) 5-ブロモ-N4-エチルピリジン-3,4-ジアミン
14(b) 1 の生成物(0.5g、2mmol)のエタノール(8mL)/水(10mL)中の溶液を60℃で撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム(2.12g、12.2mmol)を少しずつ加えた。10分後、混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンにより希釈した。有機相を乾燥して減圧蒸発させ、残渣を次の反応に直接使用した。1H NMR (DMSO-d6) 7.76 (1H, s), 7.75 (1H, s), 5.0 (2H, br), 4.46 (1H, t, J9.6Hz), 3.26 (2H, m), 1.06 (3H, t, J7.2Hz)。
【０３７２】
d) 4-(7-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)フラザン-3-イルアミン
14(c)の生成物(500 mg、3.6 mmol)およびシアノ酢酸エチル(620 mg、5.5 mmol)を混合して、190℃に20分間加熱した。室温に冷却した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（10%メタノール／酢酸エチルにより溶離した）により精製した。
【０３７３】
得られた生成物(200 mg、1.1 mmol)をメタノール(4 mL)および2N塩酸(4 mL)に入れて、亜硝酸ナトリウム(150 mg、2.2 mmol)を少しずつ加え、室温で2時間攪拌した。50%水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物のpHを12に調節し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(3mL)を加えた。混合物を90℃で2.5時間加熱し、反応液を室温に冷却した。得られた沈殿を濾過して減圧乾燥し、この段階14(d)の表題の化合物を得た。MH (ES+) m/e 309/311 [M+H]+。
【０３７４】
e) 2-(4-アミノフラザン-3-イル)-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-オール
14(d)の生成物(2.6 g、8.41 mmol)のテトラヒドロフラン(180 mL)溶液を、-78℃で、2.5M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(8.41 mL、21.03 mmol)により処理した。添加が完了した後、混合物をトリメチルボラート(2.62 g、25.23 mmol)により処理し、室温に戻した。室温で1.5時間置いた後、反応液に3M NaOH水溶液(12.5 mL)を注意深く加えて反応を止め、次いで30%過酸化水素水溶液(4.3 mL)を加えた。45分後、2M塩酸により反応液を酸性化した後、SCXイオン交換カラムに適用し、メタノール、次いでメタノール/0.880アンモニア(9:1)混合物により溶離した。次に、塩基性のフラクションを煮詰め、固体の残渣にジクロロメタンを加えて粉砕し、濾過して、この段階14(e)の表題の化合物(1.2 g、58%)を得た。MS (ES+) m/e 247 [M+H]+。
【０３７５】
f) 4-[2-(4-アミノフラザン-3-イル)-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
14(e)の生成物(0.1 g、0.406 mmol)およびK2CO3 (0.112 g、0.812 mmol)のアセトン(3 mL)中の混合物を、-78℃で4-ヨードメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Villalobos, Aら、J. Med. Chem.,1994, 37(17), 2721) (0.145 g、0.447 mmol)により処理して18時間加熱還流した。次に、さらに、4-ヨードメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.145g、0.447mmol)を加えて、さらに6時間加熱を続けた。次に、反応液を冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出し、NaSO4により乾燥し、煮詰めた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルにより溶離した）により精製し、表題の化合物(0.071 g、39%)を得た。MS (ES+) m/e 444 [M+H]+。
【０３７６】
g) 4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミン
14(f)の生成物(0.071 g、0.16 mmol)をトリフルオロ酢酸(0.5 mL)およびジクロロメタン(1 mL)中、室温で1時間攪拌した後、溶液をジクロロメタンと共に3回同時蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0.880アンモニア：メタノール：ジクロロメタン(1:9:90)により溶離した）により精製して、表題の化合物(0.046g、83%)を得た。MS (ES+) m/e 334 [M+H]+。
【０３７７】
（実施例１５）
方法
GW572016は、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンジトシレート一水和物である。
【０３７８】
GW589522は、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンである。
【０３７９】
GW583340は、(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミンである。
【０３８０】
LY294002は、2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オンであって、Biomol Research Laboratoriesより入手した。
【０３８１】
ウォルトマンニンは、Penicillium fumiculosumから得られた真菌の代謝物であり、Biomol Research Laboratoriesより入手した。
【０３８２】
実施例8の化合物は、2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[(フェニルメチル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩である。
【０３８３】
実施例9の化合物は、4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミンである。
【０３８４】
実施例10の化合物は、4-{1-エチル-4-フェニル-7-[(3-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートである。
【０３８５】
実施例11の化合物は、4-{4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートである。
【０３８６】
実施例12の化合物は、4-[7-[(4-アミノブチル)オキシ]-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートである。
【０３８７】
実施例13の化合物は、4-{7-[(3-アミノプロピル)オキシ]-1-エチル-4-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミントリフルオロアセテートである。
【０３８８】
実施例14の化合物は、4-[1-エチル-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-フラザン-3-イルアミンである。
【０３８９】
HN5細胞は、LICR-LON-HN5頭部および頸部癌細胞であり、the Institute of Cancer Research, Surrey, U.K.から贈与されたものである。
【０３９０】
T47D細胞は、the American Type Culture Collectionによりもともと得られたヒト乳管癌細胞である。
【０３９１】
MDA-MB468細胞は、 the American Type Culture Collectionによりもともと得られたヒト乳腺癌細胞である。
【０３９２】
細胞系は、25 mM HEPES、10 mMグルタミンおよび10%ウシ胎仔血清を補足したRPMI-1640中で、多湿のインキュベーター中、37℃および5% CO2を維持しながら増殖させた。アッセイは、それぞれの細胞系に最適な播種密度で、96ウェルマイクロタイタープレート中でおこなった。
【０３９３】
アポトーシスは、アポトーシスの最中に生成する断片化したヌクレオソームDNAを検出するRoche Cell Death ELISAPlusキット(カタログ1 774 425)を用いて測定した。第2のアッセイは、アポトーシスカスケードの初期に起こるカスパーゼ活性化(Promega Apo-ONETM Homogeneous Caspase-3/7 Assay、カタログG7791)を実証するために使用される。
【０３９４】
化合物間の相乗的相互作用は、ChouおよびTalalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984)により記載されたメジアン効果法により分析した。簡単に述べると、2つの化合物がChouの相互排他的モデルに適合する場合に、式
CI = ((D)1/(Dx)1) + ((D)2/(Dx)2)           (1)
を用いて組合せ指数(CI)を計算する。式中、(D)1は、xパーセントのアポトーシスを与える組合せの薬物1の濃度であり、(D)2は薬物2の同じものであり、(Dx)1および(Dx)2は単独で用いた場合にxパーセントのアポトーシスを与える薬物1または2の濃度である。(D)1および(D)2は組合せの組成から知られ、(Dx)1および(Dx)2は、方程式
Dx = Dm * [fa/(1-fa)]1/m                   (2)
から計算することができる。式中、Dmは50%効果を与える薬物濃度であり、faは影響を受けるフラクションであり、mはlog (fa/fu)（fuは影響を受けないフラクションである）対log (D)のメジアン効果プロット（median effect plots）の傾きである。1未満のCIは相乗性を示し、1に等しい場合には相加性を、1よりも大きい場合には拮抗作用を示す。
【０３９５】
増感は、AKTキナーゼ阻害剤およびEGFR/erb阻害剤の組合せによるアポトーシスまたはカスパーゼ活性化の観測値と予想値の比として測定する。活性(Ae)の予想値は、
Ae = 1-((1-A1) * (1-A2))                             (3)
により計算される。式中、A1およびA2は組合せて使用された濃度における薬物1および2の単独の活性である(Harvey, R.J., J. Theor. Biol. 74: 411-437, 1978)。1.0の増感比(SR)は2つの阻害剤が独立して作用していることを示唆し、1.0より大きい値は増感を示す。
【０３９６】
（実施例１６）
GW572016およびPI3キナーゼ阻害剤LY294002の投与
GW572016およびLY294002を単独で、および1:2または1:10のモル比(GW572016対LY294002)で、HN5細胞と共に24時間、共インキュベートした。Roche Cell Death ELISAPlusキットを用いて細胞死を測定し、メジアン効果分析をおこなった。図1に1:2の組合せ、図2に1:10の組合せについてメジアン効果プロットを示す。表1に1:2および1:10の組合せに対するDmおよびCIの計算を示す。2つの組合せに対する0.78および0.80のCI値は、アポトーシスの誘導における相乗性を示している。
【表１】
2007510667.tif 000043
【０３９７】
また、GW572016およびLY294002の相乗性を、増感比法を用いて実証した。T47D細胞を、さまざまな濃度のGW572016と共に24時間インキュベートした後、さまざまな濃度のLY294002を加えてさらに4時間インキュベートした。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定した。増感比を上記のように計算し、表2に記載した。10μM GW572016を20、50または100μM LY294002と組み合わせた場合、SR値は、それぞれ3.2、7.3および9.0であって、有意な相乗性を示した。低濃度のGW572016では、より低い程度の相乗性が観察された。図6に、別々に投与した場合にはほとんど効果を有しない10μM GW572016および100μM LY294002の組合せにより誘導された有意なアポトーシスを図示する。MDA-MB468細胞系を用いても同様の結果が見られた（データを示さない）。
【表２】
2007510667.tif 000044
【０３９８】
（実施例１７）
GW589522およびPI3キナーゼ阻害剤LY294002の投与
GW589522およびLY294002を単独で、および1:2または1:10のモル比(GW5789522対LY294002)で、HN5細胞と共に24時間、共インキュベートした。Roche Cell Death ELISAPlusキットを用いて細胞死を測定し、メジアン効果分析をおこなった。図3に1:2の組合せ、図4に1:10の組合せについてメジアン効果プロットを示す。表3に1:2および1:10の組合せに対するDmおよびCIの計算を示す。2つの組合せに対する0.68および0.64のCI値は、アポトーシスの誘導における相乗性を示している。
【表３】
2007510667.tif 000045
【０３９９】
（実施例１８）
GW583340およびPI3キナーゼ阻害剤LY294002の投与
GW583340およびLY294002の相乗性を、増感比法を用いて実証した。MDA-MB468細胞を、さまざまな濃度のGW583340と共に24時間インキュベートした後、さまざまな濃度のLY294002を加えてさらに4時間インキュベートした。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定した。増感比を上記のように計算し、表4に記載した。1、2、または5μM GW583340を100μM LY294002と組み合わせた場合、SR値は、それぞれ3.4、4.2および5.0であって、有意な相乗性を示した。低濃度のLY294002では、より低い程度の相乗性が観察された。T47D細胞系を用いても同様の結果が見られた。
【表４】
2007510667.tif 000046
【０４００】
（実施例１９）
GW572016および実施例9のAKT阻害剤の投与
GW572016および実施例9の化合物の相乗性を、増感比法を用いて実証した。HN5細胞を、さまざまな濃度のGW572016と共に24時間インキュベートした後、さまざまな濃度の実施例9の化合物を加えてさらに4時間インキュベートした。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定した。増感比を上記のように計算し、表5に記載した。2μMという低い濃度のGW572016を8μMの実施例9の化合物と組み合わせた場合に有意な相乗性が観察された(SR = 11)。2つの化合物の濃度が高くなると、相乗性の程度が増加した。
【表５】
2007510667.tif 000047
【０４０１】
また、GW572016および実施例9のAkt阻害剤の相乗性を、メジアン効果分析を用いて実証した。HN5細胞を、さまざまな濃度のGW572016を存在させて、または存在させずに、24時間インキュベートした後、実施例9の化合物を単独で、または1:2、1:10および1:20のモル比（GW572016対実施例9の化合物）で加えて、さらに4時間インキュベートした。Roche Cell Death ELISAPlusキットを用いて細胞死を測定した。図5に1:10の組合せについてメジアン効果プロットを示す。それぞれの組合せに対する0.29、0.26および0.29のCI値は、アポトーシスの誘導における相乗性を示している。細胞死アッセイの代わりにカスパーゼ活性を用いた場合にも同様の結果が得られ、1:2、1:10および1:20の組合せに対してそれぞれ0.42、0.37および0.39のCI値が得られた。
【０４０２】
（実施例２０）
GW589522およびPI3キナーゼ阻害剤ウォルトマンニンの投与
GW589522およびウォルトマンニンの相乗性を、増感比法を用いて実証した。HN5細胞を、0、5または10μMのGW589522と共に24時間インキュベートした後、40μMのウォルトマンニンを加えてさらに4時間インキュベートした。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定した。増感比を上記のように計算した。5μM GW589522の存在下では、4つのプレートの平均SRは7.9±0.9であり；10μM GW589522の存在下では平均SRは5.8±0.4であった。T47D細胞を用いても同様の結果が得られ、平均SRは5μM GW589522で 3.4±0.7、10μM GW589522で11.7±3.8であった。
【０４０３】
（実施例２１）
GW589522および実施例9のAKT阻害剤の投与
GW589522および実施例9の化合物の相乗性を、増感比法を用いて実証した。HN5細胞を、さまざまな濃度のGW589522と共に24時間インキュベートした後、さまざまな濃度の実施例9の化合物を加えてさらに4時間インキュベートした。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定した。増感比を上記の通りに計算し、表6に記載した。1.6μMという低い濃度のGW589522を8μMの実施例9の化合物と組み合わせた場合に有意な相乗性が観察された(SR = 3.7)。
【表６】
2007510667.tif 000048
【０４０４】
（実施例２２）
GW589522およびさまざまなAKT阻害剤は相乗性である
GW589522およびいくつかのAKTキナーゼの阻害剤の相乗性を、増感比法を用いて示した。HN5を5μM GW589522に24時間曝露した後、細胞を、さまざまな濃度の、表7に示したAKTキナーゼに対する阻害活性が実証されているいくつかの化合物に4時間曝露した。アポトーシスをRoche Cell Death ELISAPlusキットを用いて測定し、それぞれの組合せについてアポトーシスの相対的パーセンテージを決定し、増感比を上記のように計算した。表8に記載したSR値は、HN5におけるアポトーシスの誘導に関して、GW589522がそれぞれの化合物と相乗効果を有することを示している。T47D細胞系においては、相乗性の示し方はより少なく、実施例8の化合物は25μMで7.1のSRを与えた。
【表７】
2007510667.tif 000049
【表８】
2007510667.tif 000050
【図面の簡単な説明】
【０４０５】
【図１】HN5細胞における1:2のGW572016およびLY294002のメジアン効果分析を示す図である。
【図２】HN5細胞における1:10のGW572016およびLY294002のメジアン効果分析を示す図である。
【図３】HN5細胞における1:2のGW589522およびLY294002のメジアン効果分析を示す図である。
【図４】HN5細胞における1:10のGW589522およびLY294002のメジアン効果分析を示す図である。
【図５】HN5細胞における1:10のGW572016および実施例9の化合物のメジアン効果分析を示す図である。
【図６】GW572016およびLY294002のT47D細胞にアポトーシスを誘導する相乗効果を示す図である。
【図７】PI3K/Akt経路を示す図である。
【図１】
2007510667.tif 000059
【図２】
2007510667.tif 000060
【図３】
2007510667.tif 000061
【図４】
2007510667.tif 000062
【図５】
2007510667.tif 000063
【図６】
2007510667.tif 000064
【図７】
2007510667.tif 000065
【国際調査報告】
2007510667.tif 000066
2007510667.tif 000067