(57)【要約】プロトンポンプ阻害剤、一つまたは複数の緩衝剤、および睡眠剤を含む薬学的組成物について記載する。プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および睡眠剤を含む薬学的組成物を用いて、胃酸関連障害を治療して睡眠を誘発するための方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；
（b）胃液のpHを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および
（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度が投与後約30分以内の任意の時期に約0.1μg/mlよりも高い、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランゾプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール；またはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、代謝物またはそれらのプロドラッグからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、または遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、代謝物またはそれらのプロドラッグである、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
約15mg、20mg、30mgまたは40mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
プロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度が薬学的組成物の投与後約1分以内の任意の時期に約0.5μg/mlよりも高い、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
組成物の投与後約15分から約1時間まで約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度を維持する量で投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
対象に経口投与した際に、プロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）全体の少なくとも約50％が対象への組成物の単回投与後約2時間以内に起こるような薬物動力的プロフィールを示す、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
対象に経口投与した際に、プロトンポンプ阻害剤が組成物の単回投与後約1時間以内に最大血清中濃度に達するような薬物動力的プロフィールを示す、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
プロトンポンプ阻害剤が薬学的組成物の有効期限を向上させる材料と共にマイクロカプセル化される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
薬学的組成物の有効期限を向上させる材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテル、低置換度ヒドロキシプロピルエーテル、セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、エチルセルロースポリマー、エチルセルロースおよびそれらの混合物、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、モノグリセリド、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、加工デンプン、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム、シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害剤の少なくともいくつかがコーティングされる、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングが胃耐性コーティング、制御放出コーティング、酵素的制御コーティング、フィルムコーティング、持続放出コーティング、速放性コーティング、および遅延放出コーティングから選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
緩衝剤がアルカリ金属の塩、または、IA群金属の重炭酸塩およびIA群金属の炭酸塩から選択されるIA群の金属である、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
緩衝剤が、アミノ酸、アミノ酸の酸性塩、アミノ酸のアルカリ塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム／炭酸カルシウム共沈殿物、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム共沈殿物、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、グリシン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、L-アルギニン、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ハイドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、トロメタモル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
緩衝剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
緩衝剤が重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
緩衝剤がプロトンポンプ阻害剤に対して約0.1mEq/mg〜約5mEq/mgの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項１９】
緩衝剤が少なくとも約5mEqの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
緩衝剤が少なくとも約10mEqの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
緩衝剤が約10〜40mEqの量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項２２】
約200〜3000mgの緩衝剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
約1000〜約2000mgの緩衝剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２４】
睡眠剤が睡眠薬である、請求項1記載の組成物。
【請求項２５】
睡眠薬が速効性、中間作用型または長時間作用型である、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
睡眠薬が、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、抗ヒスタミン系睡眠薬、抗うつ剤睡眠薬、ハーブ抽出液、バルビツール酸塩、またはペプチド睡眠薬である、請求項24記載の組成物。
【請求項２７】
睡眠薬が速効性ベンゾジアゼピン、中間作用型ベンゾジアゼピンまたは長時間作用型ベンゾジアゼピンである、請求項24記載の組成物。
【請求項２８】
速効性ベンゾジアゼピンがトリアゾラム、ブロチゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパムまたはクアゼパムである、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
中間作用型ベンゾジアゼピンがエスタゾラム、テマゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ジアゼパム、ハラゼパムおよびプラゼパムである、請求項27記載の組成物。
【請求項３０】
長時間作用型ベンゾジアゼピンがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシドまたはクロラゼベートである、請求項27記載の組成物。
【請求項３１】
非ベンゾジアゼピン系睡眠薬がイミダゾピリジンまたはピラゾロピリミジン睡眠薬である、請求項26記載の組成物。
【請求項３２】
イミダゾピラジンがゾルピデムまたは酒石酸ゾルピデムである、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
ピラゾロピリミジンがゾピクロン、エスゾピクロンまたはザレプロンである、請求項31記載の組成物。
【請求項３４】
非ベンゾジアゼピン系睡眠薬がインジプロンである、請求項26記載の組成物。
【請求項３５】
抗ヒスタミン睡眠薬がジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニルトロキサミンまたはピリラミンである、請求項26記載の組成物。
【請求項３６】
抗うつ剤睡眠薬がドキセピン、アミトリプチリン、トリミプラミン、トラゾドン、ネファゾドン、ブプロプリオン、またはブプラミチプチリンである、請求項26記載の組成物。
【請求項３７】
ハーブ抽出液がカノコソウ抽出物である、請求項26記載の組成物。
【請求項３８】
ペプチド睡眠薬がガバペプチンである、請求項26記載の組成物。
【請求項３９】
睡眠薬が制御放出のために製剤化される、請求項24記載の組成物。
【請求項４０】
睡眠薬がパルス放出のために製剤化される、請求項24記載の組成物。
【請求項４１】
粉末、タブレット、噛み砕くタブレット、咀嚼タブレット、カプセル、カプレット、発泡性粉末、短時間崩壊性タブレット、または粉末から作成される水性懸濁液剤から選択される投与剤形である、請求項1記載の組成物。
【請求項４２】
壁細胞活性化剤、侵食促進剤、香料剤、甘味料剤、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗粘着剤、および消泡剤から選択される担体物質からなる群より選択される一つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項４３】
対象の胃酸関連障害を治療し睡眠を誘発するための方法であって、対象に以下を含む薬学的組成物を投与する段階を含み、
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；
（b）胃液のpHを、プロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および
（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量、
ここで、プロトンポンプ阻害剤が対象における胃酸関連障害を治療し、睡眠剤が睡眠を誘発する、方法。
【請求項４４】
組成物がプロトンポンプ阻害剤の胃送達のために製剤化される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
胃酸関連障害が十二指腸潰瘍疾患、胃潰瘍疾患、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、低応答性症候性胃食道逆流疾患、病理学的消化管過分泌性疾患、ゾリンジャー・エリソン症候群、胸焼け、食道障害または胃酸過多性消化不良である、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
プロトンポンプ阻害剤が、対象が眠っている際の胃酸関連障害を防止する、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
不眠または不眠症に苦しむ対象において、プロトンポンプ阻害剤が胃酸関連障害を治療し、睡眠剤が睡眠を誘発する、請求項43記載の方法。
【請求項４８】
不眠症が初期不眠症、睡眠維持障害、または早期覚醒不眠症である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
睡眠剤が初期不眠症に苦しむ対象において入眠を誘発する、請求項43記載の方法。
【請求項５０】
組成物が対象の就寝前に投与される、請求項43記載の方法。
【請求項５１】
睡眠剤が睡眠維持障害に苦しむ対象において睡眠維持を誘発する、請求項43記載の方法。
【請求項５２】
睡眠剤が早期覚醒不眠症に苦しむ対象において覚醒を防止する、請求項43記載の方法。
【請求項５３】
睡眠剤が胃酸関連障害に伴う困難によって対象が覚醒した後に対象において睡眠を誘発する、請求項43記載の方法。
【請求項５４】
組成物が粉末、タブレット、噛み砕くタブレット、咀嚼タブレット、カプセル、カプレット、発泡性粉末、短時間崩壊性タブレット、または粉末から作成される水性懸濁液剤から選択される投与剤形である、請求項43記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および睡眠剤を含む薬学的組成物に関する。この薬学的組成物の製造および疾患の治療におけるこの薬学的組成物の使用のための方法を開示する。なお、本出願は、2003年11月5日に出願されて全体が本明細書に参照として組み入れられる米国特許仮出願第60/517,743号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロトンポンプ阻害剤
プロトンポンプ阻害物質（PPI）は、胃酸分泌経路を遮断する酸に不安定な一群の薬学的化合物である。例示的プロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール（プリロセック（登録商標））、ランソプラゾール（プレバシド（登録商標））、エソメプラゾール（ネキシウム（登録商標））、ラベプラゾール（アシフェックス（登録商標））、パントプラゾール（プロトニクス（登録商標））、パリプラゾール、テンタプラゾール、およびレミノプラゾールが含まれる。このクラスの薬剤は、消化管旁細胞の分泌表面においてH+／K+-ATPアーゼ酵素系（プロトンポンプ）の特異的阻害によって消化管の酸分泌を抑制する。大半のプロトンポンプ阻害剤は酸分解を受け易く、従って、胃の酸性pH環境では速やかに破壊される。従って、プロトンポンプ阻害剤は、しばしば、胃を通過した後に十二指腸において薬剤を放出させるために、腸溶性投与剤形として投与される。これらの製剤化された製品の腸溶コーティングが破壊されると（例えば、液体投与剤形を調合するための滴定中、または腸溶コーティングされた顆粒状のカプセルまたはタブレットの咀嚼によって）、または同時に投与される緩衝剤が消化管pHを十分に中和することができない場合、脱コーティングした薬剤が胃酸に曝されて、分解する可能性がある。
【０００３】
置換型二環式アリル-イミダゾールである5-メチル-2-[（4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル）メチル］スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールのオメプラゾールは、消化管の酸分泌を阻害するプロトンポンプ阻害剤である。Lovgrenらに対する米国特許第4,786,505号によると、オメプラゾールの薬学的経口固形投与剤形はその薬学的活性を維持するために腸溶コーティングによって酸性の消化管液との接触から保護されなければならず、コア物質と腸溶コーティングの間に一つまたは複数のサブコーティングを含む腸溶性オメプラゾール調製物について説明している。非腸溶性の薬学的組成物についても記載されており、それらは胃内での薬学的に活性な成分の速やかな放出を促進して、薬学的物質の胃取り込みを可能とする。腸溶コーティングされていない組成物の使用は、一つまたは複数の緩衝剤および酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の投与を伴う。緩衝剤は、胃pHを上昇させるによって酸に不安定な薬学的物質の胃の酸性環境中での実質的な分解を防止すると考えられる。例えば、米国特許第5,840,737号および第6,489,346号を参照されたい。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤は、典型的には、活動性十二指腸潰瘍、胃腸潰瘍、胃食道逆流疾患（GERD）、重度びらん性食道炎、低応答性症候性GERD、およびゾリンジャー・エリソン症候群のような病理学的分泌亢進状態の短期治療のために処方される。これらの上記の状態はすべての年齢の健康または危険な状態の疾病患者において広く発現して、顕著な上部消化管出血を伴い得る。
【０００５】
オメプラゾール、ランソプラゾールおよびその他のプロトンポンプ阻害物質は、消化管酸分泌の最後の一般的経路である旁細胞のH+/K+-ATPアーゼを阻害することによって消化管の酸産生を抑制すると考えられる。例えば、Fellenius et al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastrointestinal Acid Secretion by BlockingH+/K+- ATPase, Nature, 290: 159-161 (1981)；Wallmark et al., The Relationship Between Gastrointestinal Acid Secretion and Gastrointestinal H+/K+-ATPase Activity, J. Biol. Chem., 260: 13681-13684 (1985);およびFryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H+/K+-ATPase Blockade, Am. J. Physiol., 254 (1988)を参照されたい。
【０００６】
プロトンポンプ阻害剤は、血液から旁細胞に到達して分泌小管に拡散して弱塩基として作用する能力を持つ。そこで、この薬剤はプロトン付加されて、それによって捕捉される。続いて、プロトン化された化合物は再配置して、膜貫通H+/K+-ATPアーゼの細胞外（管腔）ドメインの重要な位置でスルフヒドリル基と共有結合によって相互作用できるスルフェンアミドを形成することができる。例えば、Hardman et al., Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 907 (9th ed. 1996)を参照されたい。このように、プロトンポンプ阻害剤は、有効となるために旁細胞内で活性化されなければならないプロドラッグである。プロトンポンプ阻害物質の効果の特異性はさらに以下に依存する：（a）H+/K+-ATPアーゼの選択的分布；（b）反応性阻害剤の産生を触媒するために酸性条件を必要とすること；および（c）酸性小管内および標的酵素に隣接する位置でのプロトン化された薬剤および陽イオン性スルフェンアミドの捕捉。
【０００７】
睡眠剤
不眠は広く見られる愁訴である。リラクゼーション、鎮静、および／または睡眠を誘発するために、多くの医薬品が開発されている。睡眠を誘発する医薬品は、一般に「睡眠薬」として公知である。その他の睡眠剤は、リラックスまたは鎮静効果によって睡眠を促進する。睡眠薬には、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、抗ヒスタミン系睡眠薬、バルビツール酸塩、ペプチド睡眠薬およびハーブ抽出物が含まれる。睡眠薬は、即効性、中間作用型および長時間作用型としてさらに分類される。速効性睡眠薬（短時間作用型睡眠薬とも呼ばれる）は対象を速やかに眠りに就かせるまたは眠りに戻し（睡眠期間を完了するために）、従って、入眠障害のような入眠または睡眠復帰が困難な睡眠障害を治療するために有用である。中間作用型睡眠薬は睡眠の維持を誘発し、従って、睡眠状態を保つことができないことを治療するために有用である。長時間作用型睡眠薬は、例えば、睡眠オフセット不眠（sleep offset insomnia）に見られるような完全睡眠期間の完了を中断する早朝覚醒を防ぐことによって睡眠を誘発する。カノコソウ（valerian）、カモミレ、ラベンダー油、ホップおよび／またはトケイソウのハーブ抽出液は睡眠誘発性睡眠薬として作用する可能性があり、またはリラクゼーションを誘発することによって睡眠を促進する可能性がある。ペプチド睡眠薬は、米国特許第6,372,792号に記載されるようにガバペプチンを含む。睡眠剤として有用なペプチド系ホルモンには、メラトニンが含まれる。アミノ酸のトリプトファンは鎮静効果があることが公知である。睡眠剤は、患者への投与後の睡眠薬の放出速度を制御するために、米国特許第6,485,792号に記載されるように、制御放出または間欠放出のように一定の放出プロフィール用に製剤化することができる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本明細書では（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHをプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤、および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含む薬学的組成物が提供される。本発明の薬学的組成物を用いて、胃酸関連障害を治療し睡眠を誘発するための方法を提供する。
【０００９】
プロトンポンプ阻害物質には、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テンタプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ランゾプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール；またはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、もしくはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤はオメプラゾール、またはその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、もしくはプロドラッグである。組成物は、プロトンポンプ阻害剤の約5mg〜約200mg、具体的にはプロトンポンプ阻害剤の約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、または約60mgを含むことができる。
【００１０】
組成物は、プロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度が製剤の投与後約30分以内の任意の時点で約0.1μg/mlよりも高くなるように提供される。プロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度は、投与後約1時間以内の任意の時点で約0.5μg/mlよりも高く、投与後約45分以内の任意の時点で約0.3μg/mlよりも高く、または組成物の投与後少なくとも約30分から約1時間まで約0.1μg/mlよりも高い値を維持することができる。
【００１１】
組成物は、約0.1μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度が少なくとも約15分から約30分まで維持できるように提供される。約0.1μg/mlよりも高い血清中濃度は少なくとも約30分から約45分まで維持することができる。約0.25μg/mlよりも高い血清中濃度は少なくとも約30分から約1時間まで維持することができる。約0.25μg/mlよりも高い血清中濃度は少なくとも約30分から約45分まで維持することができる。約0.25μg/mlよりも高い血清中濃度は少なくとも約15分から約30分まで維持することができる。
【００１２】
本発明の組成物は、約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度を投与後約15分から約1時間まで維持する量で投与することができる。本発明の組成物は、約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度を投与後約15分から約1.5時間まで維持する量で投与することができる。本発明の組成物は、約0.1μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度を投与後約15分から約1.5時間まで維持する量で投与することができる。本発明の組成物は、投与後約5分から約30分までの任意の時期に約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度を達成する量で投与することができる。本発明の組成物は、約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度を投与後約15分から約30分まで維持する量で投与することができる。本発明の組成物は、投与後約30分以内の任意の時期に約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度を達成する量で投与することができる。本発明の組成物は、投与後約15分以内の任意の時期に約0.1μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度を達成する量で投与することができる。本発明の組成物は、投与後約15分以内の任意の時期に約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害剤の初期血清中濃度を達成する量で投与することができる。
【００１３】
対象に経口投与した際に、プロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）全体の少なくとも約50％が対象への組成物の単回投与後約2時間以内に生じるような薬物動力的プロフィールを示す組成物を提供する。対象に経口投与した際に、最初の2時間におけるプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）が総面積の少なくとも約60％である組成物を提供する。最初の2時間におけるプロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）が総面積の少なくとも約70％である組成物を提供する。
【００１４】
プロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）全体の少なくとも約50％が組成物の対象への単回投与後約1.75時間以内に生じる組成物を提供する。プロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）全体の少なくとも約50％が組成物の対象への単回投与後約1.5時間以内に生じる組成物を提供する。プロトンポンプ阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）全体の少なくとも約50％が組成物の対象への単回投与後約1時間以内に生じる組成物を提供する。
【００１５】
対象に経口投与した際に、プロトンポンプ阻害剤が組成物の単回投与後約1時間以内に最大血清中濃度に達するような薬物動力的プロフィールを示す組成物を提供する。組成物の投与後約45分以内に最大血清中濃度に達する組成物を提供する。組成物の投与後約30分以内に最大血清中濃度に達する組成物を提供する。最大血清中濃度が少なくとも約0.25μgプロトンポンプ阻害剤/mlである組成物を提供する。最大血清中濃度が少なくとも約0.5μgプロトンポンプ阻害剤/mlである組成物を提供する。
【００１６】
プロトンポンプ阻害剤が薬学的組成物の有効期限を向上させる物質と共にマイクロカプセル化される組成物を提供する。薬学的組成物の有効期限を向上する物質には、セルロースヒドロキシプロピルエーテル、低置換度ヒドロキシプロピルエーテル、セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、メチルセルロースポリマー、エチルセルロースおよびそれらの混合物、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールコポリマー、モノグリセリド、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、加工デンプン、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム、シクロデキストリン；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。セルロースヒドロキシプロピルエーテルは、Klucel（登録商標）、Nisswo HPC またはPrimaFlo HP22とすることができるが、これらに限定されるものではない。セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテルは、Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、BenecelMP824、またはBenecelMP843とすることができるが、これらに限定されるものではない。メチルセルロースならびにヒドロキシプロピルおよびメチルセルロースポリマーの混合物は、Methocel（登録商標）、Benecel-MC、またはMetolose（登録商標）とすることができるが、これらに限定されるものではない。エチルセルロースまたはその混合物は、Ethocel（登録商標）、BenecelMO43、Celacal、Cumibak NCおよびE461とすることができるが、これらに限定されるものではない。ポリビニルアルコールはOpadry AMBとすることができるが、これらに限定されるものではない。組成物は、ヒドロキシエチルセルロースがNatrosol（登録商標）であり、カルボキシメチルセルロースがAqualon（登録商標）-CMCであり、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマーがKollicoat IR（登録商標）であり、アクリルポリマーがEudragits（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）RD100およびEudragits（登録商標）E100から選択される混合物を含むことができる。薬学的組成物の有効期限を向上する物質は、抗酸化剤、可塑剤、緩衝剤またはそれらの混合物をさらに含むことができる。
【００１７】
（a）少なくともプロトンポンプ阻害剤の一部がコーティングされている、酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHを、プロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤、および（c）コーティングされ得る少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含む組成物が提供される。適切なコーティングには、腸溶性コーティングのような胃耐性コーティング、制御放出コーティング、酵素的制御コーティング、フィルムコーティング、持続放出コーティング、速放性コーティングおよび遅延放出コーティングが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHをプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤、および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含む薬学的組成物が提供され、緩衝剤はアルカリ金属の塩、またはIA群金属の重炭酸塩、IA群金属の炭酸塩から選択されるIA群の金属である。緩衝剤は、アミノ酸、アミノ酸の酸性塩、アミノ酸のアルカリ塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム／炭酸カルシウム共沈殿物、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム共沈殿物、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、グリシン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、L-アルギニン、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ハイドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、トロメタモル、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。特に、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびそれらの混合物とすることができる。
【００１９】
本明細書に記載するように、約0.1mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する重炭酸ナトリウムを含む組成物を提供する。本明細書に記載するように、緩衝剤が重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムの混合物であり、各緩衝剤が約0.1mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する組成物が提供される。本明細書に記載されるように、緩衝剤が重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムの混合物であり、各緩衝剤が約0.1mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する組成物が提供される。
【００２０】
本明細書に記載されるように、緩衝剤が約0.1mEq/mg〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、または約0.5mEq/mg〜約3mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.8mEq/mg〜約2.5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.9mEq/mg〜約2.0mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.9mEq/mg〜約1.8mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する組成物が提供される。本明細書に記載されるように、緩衝剤が少なくとも1.0mEq/mg〜約1.5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、または少なくとも0.5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する組成物が提供される。本明細書で記載されるように、緩衝剤の約200〜3000mg、または緩衝剤の約500〜約2500mg、もしくは緩衝剤の約1000〜約2000mg、もしくは緩衝剤の約1500〜約2000mgを含む組成物が提供される。
【００２１】
本明細書で記載されるように、プロトンポンプ阻害剤に対する緩衝剤の割合が少なくとも10：1、少なくとも12：1、少なくとも15：1、少なくとも20：1、少なくとも22：1、少なくとも25：1、少なくとも30：1、少なくとも35：1および少なくとも40：1である組成物が提供される。
【００２２】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHを、プロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤、および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含み睡眠剤が睡眠薬である組成物が提供される。睡眠薬は速効性、中間作用型または長時間作用型であることができるが、これらに限定されるものではない。睡眠薬は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、抗ヒスタミン系睡眠薬、抗うつ剤睡眠薬、ハーブ抽出液、バルビツール酸塩、またはペプチド睡眠薬であることができるが、これらに限定されるものではない。睡眠薬は、速効性ベンゾジアゼピン、中間作用型ベンゾジアゼピンまたは長時間作用型ベンゾジアゼピンを含むがこれらに限定されないベンゾジアゼピン系睡眠薬であることができる。睡眠薬は、トリアゾラム、ブロチゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパムまたはクアゼパムを含むがこれらに限定されない速効性ベンゾジアゼピンであることができる。睡眠薬は、エスタゾラム、テマゼパム、オキサゼパム、ジアゼパム、ハラゼパムおよびプラゼパムを含むがこれらに限定されない中間作用型ベンゾジアゼピンであることができる。睡眠薬は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドまたはクロラゼペートを含むがこれらに限定されない長時間作用型ベンゾジアゼピンであることができる。
【００２３】
本明細書で記載されるように、睡眠薬が非ベンゾジアゼピン系睡眠薬である組成物が提供される。非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、イミダゾピリジンまたはピラゾロピリミジン系睡眠薬であることができるが、これらに限定されるものではない。イミダゾピリジン系睡眠薬は、ゾルピデムまたは酒石酸ゾルピデムであることができるが、これらに限定されるものではない。ピラゾピリミジン系睡眠薬は、ゾピクロン、エスゾピクロンまたはザレプロンであることができるが、これらに限定されるものではない。非ベンゾジアゼピン系睡眠薬はインジプロンであることができる。
【００２４】
本明細書に記載されるように、睡眠薬がジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェニルトロキサミンまたはピリラミンを含むがこれらに限定されない抗ヒスタミン系睡眠薬である組成物が提供される。本明細書に記載されるように、睡眠薬がドキセピン、アントリプチリン、トリミプラミン、トラゾドン、ネファゾドン、ブプロプリオン、またはブプラミチピチリンを含むがこれらに限定されない抗うつ剤睡眠薬である組成物が提供される。本明細書に記載されるように、睡眠薬がカノコソウ抽出物またはアメントフラボンを含むがこれらに限定されないハーブ抽出物である組成物が提供される。本明細書に記載されるように、睡眠薬がメラトニンを含むがこれらに限定されないホルモンである組成物が提供される。本明細書に記載されるように、睡眠薬がガバペプチンを含むがこれらに限定されないペプチド睡眠薬である組成物が提供される。本明細書で記載されるように、睡眠薬が制御放出のために製剤化される組成物が提供される。本明細書で記載されるように、睡眠薬が間欠的放出のために製剤化される組成物が提供される。
【００２５】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHを、プロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤、および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含み、粉末、タブレット、噛み砕くタブレット、咀嚼タブレット、カプセル、発泡性粉末、短時間崩壊性タブレット、または粉末から作成される水性懸濁剤から選択される投与剤形である組成物が提供される。
【００２６】
本明細書に記載されるように、壁細胞活性化剤、侵食促進剤、香料剤、甘味料剤、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗粘着剤、および消泡剤から選択される担体材料を含むがこれらに限定されない一つまたは複数の賦形剤をさらに含む組成物が提供される。
【００２７】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHをプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含む薬学的組成物を含み、プロトンポンプ阻害剤が対象における胃酸関連障害を治療し、睡眠剤が睡眠を誘発する、対象における胃酸関連障害を治療して睡眠を誘発するための方法を提供する。本明細書に記載される組成物がプロトンポンプ阻害剤の胃送達のために製剤化される方法を提供する。本明細書に記載される組成物がプロトンポンプ阻害剤のいくつかの十二指腸送達のために製剤化される方法を提供する。
【００２８】
十二指腸潰瘍疾患、胃潰瘍疾患、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、低応答性症候性胃食道逆流疾患、病理学的分泌亢進性の疾患、ゾリンジャー・エリソン症候群、胸焼け、食道障害および胃酸過多性消化不良を含むがこれらに限定されない胃酸関連障害を治療するための方法を提供する。プロトンポンプ阻害剤が胃酸関連障害のエピソードを治療する方法を提供する。プロトンポンプ阻害剤が、対象が眠っている際の胃酸関連障害を防止または治療する方法を提供する。プロトンポンプ阻害剤が、対象が眠っている際の胃酸関連障害を防止または治療し、さらにプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部がコーティングされ、任意で腸溶コーティングされる方法を提供する。
【００２９】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHをプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含み、不眠または不眠症に悩む対象において、プロトンポンプ阻害剤が胃酸関連障害を治療し、睡眠剤が睡眠を誘発する薬学的組成物を対象に投与するための方法を提供する。不眠症が初期不眠症（sleep onset insomnia）、睡眠維持障害（sleep maintenance insomnia）または早期覚醒不眠症（sleep offset insomnia）を含むがこれらに限定されない方法を提供する。睡眠剤が初期不眠症に苦しむ対象において入眠を誘発する方法を提供する。組成物が初期不眠症に苦しむ対象に対して就寝前に投与されて、睡眠剤が速効性睡眠薬である方法を提供する。睡眠剤が睡眠維持障害に苦しむ対象において睡眠維持を誘発し、プロトンポンプ阻害剤が対象が寝ている際の胃酸関連障害を防止または治療する方法を提供する。睡眠剤が睡眠維持障害に苦しむ対象において睡眠維持を誘発し、睡眠剤が中間作用型睡眠薬である方法を提供する。睡眠剤が早期覚醒不眠症に苦しむ対象において覚醒を防止する中間作用型睡眠薬である方法を提供する。睡眠剤が早期覚醒不眠症に苦しむ対象において覚醒を防止する中間作用型睡眠薬であり、プロトンポンプ阻害剤が対象が寝ている際の胃酸関連障害を防止または治療する方法を提供する。睡眠剤が早期覚醒に苦しむ対象において覚醒を防止し、睡眠剤が長時間作用型睡眠薬である方法を提供する。睡眠剤が胃酸関連障害に伴う困難によって対象が覚醒した後に対象において睡眠を誘発する方法を提供する。
【００３０】
（a）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量、（b）胃液のpHをプロトンポンプ阻害剤の少なくとも一部の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（c）少なくとも一つの睡眠剤の治療上有効量を含み、プロトンポンプ阻害剤が胃酸関連障害を治療し、睡眠剤が対象において睡眠を誘発し、粉末、タブレット、噛み砕くタブレット、咀嚼タブレット、カプセル、発泡性粉末、短時間崩壊性タブレット、または粉末から作成される水性懸濁剤を含むがこれらに限定されない投与剤形である薬学的組成物を対象に投与することによって、対象における胃酸関連障害を治療し睡眠を誘発するための方法を提供する。組成物が壁細胞活性化剤、侵食促進剤、香料剤、甘味料剤、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗粘着剤、および消泡剤から選択される担体材料を含むがこれらに限定されない一つまたは複数の賦形剤をさらに含む方法を提供する。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および睡眠剤を含み、疾患、状態または障害の治療に有用である薬学的組成物を目的とする。本発明の薬学的組成物を用いた治療の方法も記載する。
【００３２】
（1）酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を（2）一つまたは複数の緩衝剤および（3）睡眠剤と共に含む薬学的組成物は胃酸関連障害の緩和を提供し、睡眠を誘発することによって不眠を治療することが発見されている。（1）薬学的組成物の有効期限を向上させる物質と共にマイクロカプセル化された酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を（2）一つまたは複数の緩衝剤および（3）睡眠剤と共に含む薬学的組成物が胃酸関連障害の緩和を提供し、睡眠を誘発することによって不眠を治療し、製造および保存中の薬学的組成物の貯蔵安定性を高めることによって優れたパフォーマンスをさらに提供することが見出されている。
【００３３】
用語解説
本発明およびその好ましい態様に関する理解をより容易に促進するために、本明細書で用いられる用語の意味は、様々な用語の一般的使用および以下の用語集またはその後の記載において示されるその他の用語の明確な定義を考慮して、本明細書の文脈から明らかとなるであろう。
【００３４】
本明細書で用いられるように、「含む（comprising）」、「含む（including）」および「・・・のような」という用語は、排他的でない非限定的な意味合いで用いられる。
【００３５】
「約（about）」という用語は「約（approximately）」という用語と同義に用いられる。例として、「約」という用語の使用は、値が記載される値を若干、即ち、プラスまたはマイナス0.1％〜20％逸脱するが、なお有効かつ安全であることを示す。従って、このような投与量は「約（about）」および「約（approximately）」という用語が用いられる特許請求の範囲に含まれる。
【００３６】
「酸に不安定な薬学的物質」という語句は、酸に触媒される分解を受ける任意の薬学的に活性な薬剤を指す。
【００３７】
「抗粘着剤」、「潤滑剤」または「抗付着」物質は、製剤のコンポーネントが凝集または固着することを防ぎ、物質の流動特性を高める。このような化合物には、例えば、Cab-o-sil（登録商標）のようなコロイド二酸化シリコン；三塩基性リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粉化無定形二酸化シリコン（Syloid（登録商標））などが含まれる。
【００３８】
「抗うつ剤睡眠薬」という用語は、通常、睡眠誘導（催眠）作用を示すには十分であり、抗うつ作用に必要な量より少ない量で睡眠薬として用いることができる物質を示す。
【００３９】
「消泡剤」は、水性分散物の凝集、完成した薄膜における気泡、または一般的な加工処理の劣化を生じる可能性がある加工処理中の発泡を抑制する。例えば、消泡剤にはシリコンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。
【００４０】
「抗ヒスタミン系睡眠薬」は、睡眠を誘発する抗ヒスタミン剤（ヒスタミンレセプターH1アンタゴニスト）を示し、代替の用語は「鎮静作用のある抗ヒスタミン」である。抗ヒスタミン系睡眠薬の例には、ジフェンヒドラミン（ベナドリール）、ヒドロキシジン（アタラックス）、ドキシラミン、フェニルトロキサミン、またはピリラミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「抗酸化剤」には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールが含まれる。
【００４２】
「バルビツール酸塩」という用語は一群の睡眠剤を示す。バルビツール酸塩の例には、ペントバルビタール（ネンブタール）およびセコバルビタール（セコナール）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「ベンゾジアゼピン系睡眠薬」という用語は、類似の化学構造を持ち、中枢神経系全体の多シナプス性経路に選択的に作用する一群の睡眠薬を示す。約2000のベンゾジアゼピンが合成されている。ベンゾジアゼピンレセプター部位は脳において特定されている。この理論によって制限されるものではないが、ベンゾジアゼピン作用メカニズムはガンマアミノ酪酸（GABA）の代謝に関連する可能性がある。ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、時に、作用モードに基づいて三つの分類の一つまたは複数に分類される：速効性、中間作用型、および長時間作用型。いくつかのベンゾジアゼピン系睡眠薬は一つよりも多い分類に割り付けられる。速やかに睡眠を誘発する速効性ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、不眠または初期不眠症の治療に適切であり得る。中間作用型ベンゾジアゼピン系睡眠薬は対象が睡眠を維持することに役立ち、頻繁な覚醒に関連する問題、例えば、睡眠維持障害の治療に適切であり得る。長時間作用型ベンゾジアゼピン系睡眠薬は対象が睡眠を長時間維持することに役立ち、十分な回復性睡眠期間が完了する前の覚醒に関連する問題、例えば、早期覚醒不眠症または早朝覚醒の治療に適切であり得る。ベンゾジアゼピン系睡眠薬には、ジアゼパム（バリウム（登録商標））、クロルジアゼポキシド（リブリューム（登録商標））、オキサゼパム（セラックス（登録商標））、ロラゼパム（アチバン（登録商標））、アルプラゾラム（ザナックス（登録商標））、クロナゼパム（クロノピン（登録商標））およびその他のような薬剤が含まれる。フルラゼパム（ダルマン（登録商標））、アルプラゾラム（ザナックス（登録商標））、およびトリアゾラム（ハルシオン（登録商標））のようないくつか。
【００４４】
「結合剤」は粘着性を付与し、例えば、アルギン酸およびその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メトセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））のようなセルロース誘導体；微結晶性デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;多糖類の酸;ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル酢酸コポリマー；クロスポビドン；ポビドン；Eugradit（登録商標）NE30DおよびRS30Dのようなポリメタクリル酸塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクトースのような糖；アカシア、トラガカント、ガッチゴム、イサポール外皮の粘液、ポリビニルピロリドンのような天然または合成のゴム（例えば、ポリビドン（登録商標）CL、ポリビドン（登録商標）、コリドン（登録商標）CL、ポリプラスドン（登録商標）XL、ポリプラスドン（登録商標）XL-10）、およびカラマツアラボガラクタン、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、水、アルコールなどが含まれる。
【００４５】
「生物学的利用能」は、例えば、薬剤または代謝物のような活性分子が全身循環に吸収されて、体内の薬剤作用部位に到達する程度を示す。
【００４６】
「担体材料」とは医薬品において一般的に使用される任意の賦形剤を含み、プロトンポンプ阻害剤との適合性および所望の投与剤形の放出プロフィール特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合可能な担体材料」は、例えば、アカシア、ゼラチン、コロイド二酸化シリコン、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レクチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどを含み得る。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York N.Y., 1980;および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins l999)を参照されたい。
【００４７】
「キャラクターノート」は、例えば、芳香、基本的な味および感触の要因を含む。キャラクターノートの強度は、0−なし、1−軽微、2−中等度、または3−強度から判定されることができる。
【００４８】
「誘導体」は、もう一つの適切な原子、分子または基によって原子、分子または基の置換の置き換えによって類似の構造のもう一つの化合物から生成される化合物である。例えば、化合物の一つまたは複数の水素原子が、その化合物の誘導体を産生するために一つまたは複数のアルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキル基によって置換され得る。
【００４９】
「拡散促進剤」および「分散剤」は、コーティングにおける水性液体の拡散を制御する物質を含む。例示的な拡散促進剤／分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸、Tween（登録商標）60または80、PEGなどが含まれる。一つまたは複数の侵食促進剤と一つまたは複数の拡散促進剤の組み合わせも本発明において使用することができる。
【００５０】
「希釈剤」は、圧縮を促進するために組成物の体積を増やす。このような化合物には、ラクトース；デンプン；マンニトール；ソルビトール；デキストロース；アビセル（登録商標）のような微結晶性セルロース；二塩基性リン酸カルシウム；リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム；リン酸カルシウム；無水ラクトース；噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン；Di-Pac（登録商標）（Amstar）のような圧縮性の糖（compressible sugar）；マンニトール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ショ糖を基剤とする希釈剤；精製糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物;硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物;デキストレート；イノシトール；加水分解したシリアルソリッド；アミロース；粉末化セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；カオリン；マンニトール；塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイトなどが含まれる。
【００５１】
「崩壊」とは、消化管液と接触した際の投与剤形の溶解および分散の双方を含む。
【００５２】
「崩壊剤」は物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、例えば、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプンのような天然のデンプン、National 1551またはAmijel（登録商標）のようなアルファ化デンプン、Promogel（登録商標）またはExplotab（登録商標）のようなグリコール酸デンプンナトリウム；木製品、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tie（登録商標）、およびSolka-Floc（登録商標）のようなメチル結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、またはPrimogel（登録商標）およびExplotab（登録商標）のようなカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；架橋結合したカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋結合したカルボキシメチルセルロース、または架橋結合したクロスカルメロースのような架橋結合したセルロース；グリコール酸デンプンナトリウムのような架橋結合したデンプン；クロスポビドンのような架橋結合したポリマー；架橋結合したポリビニルピロリドン；カルシウム；アルギン酸のようなアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸の塩；ビーガム（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）のような粘土;寒天、グアル、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンまたはトラガカントのようなガム；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；天然の海綿;界面活性剤；陽イオン交換樹脂のような樹脂；柑橘類の果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンの併用などが含まれる。
【００５３】
「薬剤吸収」または「吸収」は、薬剤の投与部位から、例えば、対象の血流中への全身循環に移動するプロセスを指す。
【００５４】
「侵食促進剤」は、消化管液中での特定の物質の侵食を制御する物質を含む。侵食促進剤は、当業者に一般的に公知である。例示的な侵食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸が含まれる。
【００５５】
「充填剤」には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース；デキストレート；デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
【００５６】
本発明の薬学的組成物において有用な「香料剤」または「甘味料」には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファームK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、イチゴ類、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、サクランボ、チェリークリーム、チョコレート、桂皮、風船ガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、冷蔵チェリー、冷蔵柑橘類、シクラミン酸塩、シラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、甘草シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、ウスベニタチアオイ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、または、例えば、アニス-メントール、サクランボ-アニス、桂皮-オレンジ、サクランボ-桂皮、チョコレート-ミント、ハチミツ-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびその混合物のこれらの香料成分の任意の組み合わせが含まれる。
【００５７】
「消化管液」は、本発明の組成物の経口投与後の対象の胃分泌の液体もしくは対象の唾液、またはその同等物である。「胃分泌の同等物」には、例えば、1％ドデシル硫酸ナトリウム液または0.1N Hcl水溶液のような胃分泌と同様の内容および／またはpHを持つを含むインビトロの液体が含まれる。
【００５８】
「半減期」は、血漿中薬剤濃度または体内の量が最大濃度から50％減少するのに必要な時間を示す。
【００５９】
「睡眠薬」という用語は、睡眠を誘発する、または睡眠を阻止もしくは中断する疼痛に対する無感覚を引き起こす物質である。睡眠薬には、鎮静剤、鎮痛薬、麻酔薬および酔わせる物質が含まれて、睡眠を誘発するために用いられる際には催眠薬（somnifacient）および催眠薬（soporific）と呼ばれることもある。睡眠薬は、速効性、中間作用型または長時間作用型としてさらに分類される。
【００６０】
「不眠症」は、入眠および／または夜間の期間中の睡眠維持の不能を特徴とし、不十分な睡眠量をさらに特徴とする急性または慢性の睡眠障害を示す。不眠症は、落ち着きのなさまたは睡眠障害から正常な睡眠期間の短縮または絶対的な覚醒状態までの程度で変動し得る。不眠症は、光、音、または疼痛のような二次的要因によって悪化し得る。不眠症は、初期不眠症、睡眠維持障害、早期覚醒不眠症、および非回復性不眠症の少なくとも4つも主なタイプに分類されている。例えば、Czeislet et al. Harrison's Principles of Internal medicine, 15th Ed. Vol.1, Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Editors; McGraw-Hill: New York, Vol 1, pp 155-163を参照されたい。
【００６１】
「潤滑剤」は、物質の固着または摩擦を防止、抑制または阻害する化合物である。例示的な潤滑剤には、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；フメル酸ステアリルナトリウム；鉱油のような炭化水素または硬化大豆油（Sterotex（登録商標））のような硬化植物油；高級脂肪酸、ならびにそれらのアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはCarbowax（商標）のようなメトキシポリエチエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、Syloid（商標）、Carb-O-Sil（登録商標）のようなコロイドケイ酸、コーンスターチのようなデンプン、シリコン油、界面活性剤などが含まれる。
【００６２】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、典型的には血液血清のml、dlまたはl当たりの治療物質のmg、μgまたはngの単位で測定される、投与後に血流中に吸収される治療物質の血液血清中または血液血漿中濃度を説明する。当業者は、プロトンポンプ阻害剤または睡眠剤の血清中濃度または血漿中濃度を測定することができるであろう。例えば、Gonzalez H., et al., J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., vol. 780, pp 459-65, (Nov. 25, 2002)を参照されたい。
【００６３】
「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」という用語は、化学構造がベンゾジアゼピン群の睡眠薬とは異なる一群の睡眠薬を示す。構造的な相違点に関わらず、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬もベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニスト（BzRA）である、または関連する部位に作用すると思われる。非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の主な群には、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリミジンが含まれる。例えば、インジプロン（indiplone）のその他の非ベンゾジアゼピンが公知である。ベンゾジアゼピン系睡眠薬と同じく、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬も作用機序によって分類することができる。速効性非ベンゾジアゼピン系睡眠薬には、ジピクロン、ゾルビデムまたは酒石酸ゾルピデム（アンビエン（登録商標））、およびザレプロン（ソナタ（登録商標））が含まれる。
【００６４】
「壁細胞活性化剤」または「活性化剤」は旁細胞を刺激して、プロトンポンプ阻害剤の薬学的活性を高める。壁細胞活性化剤には、例えば、チョコレート；重炭酸ナトリウムのようなアルカリ性物質；炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびグリセロリン酸カルシウムのようなカルシウム；ペパーミントオイル；スペアミントオイル；コーヒー；茶およびコーラ（カフェイン除去された場合であっても）；カフェイン；テオフィリン；テオブロミン；アミノ酸（特に、フェニルアラニンおよびトリプトファンのような芳香族アミノ酸）；ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６５】
「薬動力」は、作用部位において薬剤の濃度に関連して認められる生物学的反応を決定する要因を示す。
【００６６】
「薬物動力」は、作用部位における薬剤の適切な濃度の到達および維持を決定する要因を示す。
【００６７】
「血漿中濃度」は、対象の血液血漿または血液血清中の物質の濃度を示す。治療用物質の血漿中濃度は、治療用物質の代謝に関する変動のために、対象間で何倍も異なる可能性があることが理解される。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤および／または睡眠剤の血漿中濃度は対象によって変動し得る。同様に、最大血漿中濃度（Cmax）もしくは最大血清中濃度到達時間（Tmax）の値、または濃度曲線下面積（AUC）も対象によって変動し得る。この変動のため、プロトンポンプ阻害剤、睡眠剤またはその他の治療用物質の「治療上有効量」を構成するために必要な量は対象によって異なり得る。対象集団について平均血漿中濃度が開示される場合、これらの平均値は大幅な変動を含み得ることが理解される。
【００６８】
「可塑剤」は、脆性を抑えるために、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化するために用いられる化合物である。適切な可塑剤には、例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800のようなポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンが含まれる。
【００６９】
「防止する（Prevent）」または「防止（prevention）」は、消化管の障害または疾患が生じたことがない場合は発症しないこと、または消化管の障害もしくは疾患が既に発症したことがある場合は消化管の障害もしくは疾患がさらに発症しないことを意味する。消化管の障害または疾患に関連する一部またはすべての症状を防止することも一つの能力と考えられる。
【００７０】
「プロドラッグ」は、薬学的作用が体内での代謝プロセスによる転換によって生じる薬剤または化合物を指す。プロドラッグは、一般に、対象への投与およびその後の吸収の後、代謝経路による転換のようにいくつかのプロセスを介して活性またはより活性な化学種に転換される薬剤前駆体である。いくつかのプロドラッグは、活性を低めて、かつ／または薬剤に溶解性またはいくつかのその他の特性を付与する、プロドラッグに存在する化学基を持つ。化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性プロドラッグが生成する。プロドラッグは、部位特異的組織に対する薬剤輸送を亢進するための修飾因子として用いられるために、可逆性の薬物誘導体として設計され得る。今日までのプロドラッグの設計は、水を主たる溶媒とする領域へのターゲティングに備えて治療用化合物の効果的な水溶性を高めるように行われている。Fedorak, et al., Am. J. Physiol, 269: G210-218 (1995); McLoed, et al., Gastroenterol.  106: 405-413 (1994); Hochhaus, et al., Biomed. Chrom. , 6: 283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37,87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47,103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181- 210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたい
【００７１】
「血清中濃度」は、対象の血液血漿または血液血清中の治療用物質のような物質の濃度を指す。治療用物質の血清中濃度は、治療用物質の代謝に関する変動のために、対象間で何倍も異なる可能性があることが理解される。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤および／または睡眠剤の血清中濃度は対象によって変動し得る。同様に、最大血清中濃度（Cmax）もしくは最大血清中濃度到達時間（Tmax）の値、または濃度曲線下面積（AUC）全体も対象によって変動し得る。この変動のため、プロトンポンプ阻害剤、睡眠剤またはその他の治療用物質の「治療上有効量」を構成するために必要な量は対象によって異なり得る。対象集団について平均血清中濃度が開示される場合、これらの平均値は大幅な変動を含み得ることが理解される。
【００７２】
「初期不眠症」という用語は、入眠不能を指す。初期不眠症は、就寝から入眠までに30分よりも多くを必要とすることを特徴とする。
【００７３】
「睡眠維持障害」という用語は、入眠後の睡眠維持不能を指す。睡眠維持障害は、睡眠サイクル中の定期的覚醒を特徴とする。覚醒は、その原因によって、数時間間隔または20秒毎に頻繁に生じ得る。
【００７４】
「早期覚醒不眠症」という用語は「早朝覚醒不眠症」とも呼ばれて、日内睡眠期間の中断または短縮を示す。早朝覚醒不眠症は、正常な覚醒時刻の2〜3時間前に覚醒する睡眠期間を特徴とする。この型の不眠症の罹患者は、しばしば、睡眠に戻ることができない。
【００７５】
「不眠」という用語は、入眠、睡眠維持、または十分な睡眠期間の達成における任意の困難を指す。本明細書で用いられる不眠は、不眠症（不十分な睡眠量）を含む。いくつかのケースにおいて、不眠は、対象が入眠または睡眠に復帰すると、十分な睡眠量を達成し得る点で、不眠症とは異なる。不眠は、例えば胃酸障害といったその他の障害を伴う可能性がある。例えば、対象は、入眠能力に干渉したり、既に睡眠している対象において覚醒を引き起こしたりし得る胃酸関連障害に引き起こされる困難を経験して、不眠を経験することがある。胃酸関連障害を解決して睡眠を誘発する療法は、両問題からの緩解を提供する。または、対象は、例えば、健康に関する心配、胃酸関連障害からの苦悶の将来のエピソードについての予測的不安など胃酸関連障害に関連して不眠（または不眠症）を経験することがある。不眠が胃酸関連障害によって引き起こされるのではなく、胃酸障害に関連する場合、対象は同様に胃酸障害および不眠の双方を解決する療法から恩典を得ることができる。不眠（不眠症）は、その他の障害の有無に関わらず、生じ得る。不眠は、もう一つの障害に関する心配に起因し得る。これらおよびその他のケースにおいて、対象は胃酸障害および不眠の双方を解決する併用療法から恩典を受ける。
【００７６】
「可溶化剤」には、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタール酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが含まれる。
【００７７】
「安定剤」には、任意の抗酸化物質、緩衝剤などのような化合物が含まれる。
【００７８】
「懸濁剤」または「増粘剤」には、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30のようなポリビニルピロリドン；例えば、約300〜約6000、または約3350〜約4000、もしくは約7000〜約5400の分子量を持つことができるポリエチレングリコール；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース；ポリソルベート-80；ヒドロキシエチルセルロース；アルギン酸ナトリウム；例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのようなゴム；グアルゴム；キサンタンゴムを含むキサンタン；糖；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース；ポリソルベート-80；アルギン酸ナトリウム；モノラウリル酸ポリエトキシルソルビタン；モノラウリル酸ポリエトキシルソルビタン；ポビドンなどのような化合物が含まれる。
【００７９】
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、例えば、プルロニック（登録商標）（BASF）の酸化エチレンおよび酸化プロピレンのコポリマーなどが含まれる。
【００８０】
「治療上有効量」または「有効量」は、薬学的効果を達成するための薬学的物質の量である。プロトンポンプ阻害剤の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬学的効果または治療上の改善を達成するために有効な量である。例えば、プロトンポンプ阻害剤の有効量は、酸分泌を抑制し、または消化管液のpHを上昇させ、もしくは消化管の出血を抑制し、もしくは輸血の必要性を抑制し、もしくは生存率を改善し、もしくは胃酸関連障害からのより速やかな回復を提供するプロトンポンプ阻害剤の量を指す。睡眠剤の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく、対象の睡眠に対して所望の薬学的効果を達成するために有効な量である。例えば、速効性ベンゾジアゼピン系睡眠薬の有効量は、過度の「反跳」または残留効果を伴うことなく、睡眠を誘発するための十分な量を示す。薬学的物質の有効量は、当業者によって、特定の患者および疾患の程度に応じて選択されるであろう。「有効量」または「治療上有効量」は、プロトンポンプ阻害剤および／または睡眠剤のような治療用物質の代謝における変動のため、対象によって異なることがある。
【００８１】
「芳香の総強度」は芳香の強さに関する全体的な直接の印象であり、芳香および鼻が感じる感覚の双方を含む。
【００８２】
「香料の総強度」は、芳香、基本的な味、および口が感じる感覚を含む香料の強度に関する全体的な直接の印象である。
【００８３】
「治療する（treat）」または「治療（treatment）」は、障害または疾患に対する素因を持っている可能性があるがまだその疾患であると診断されたことのない対象においてその障害または疾患が発症することを防ぐこと；障害または疾患の発症を静止させる、障害または疾患を緩解させる、障害または疾患の退行を引き起こす、または障害または疾患によって引き起こされる状態を軽減する、もしくは疾患または障害の症状を停止させるといった障害または疾患を阻害するような、消化管障害に関連する障害または疾患の任意の治療を指す。
【００８４】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどのような化合物が含まれる。
【００８５】
併用療法
併用療法のための組成物および方法を本明細書で提供する。一つの局面に従って、本明細書で開示される薬学的組成物は、プロトンポンプ阻害剤を用いた治療が指示された際の胃酸関連障害を治療するため、および対象において睡眠を誘発するために用いられる。一つの態様において、本明細書で開示される薬学的組成物は、胃酸関連障害および不眠、特に不眠症に苦しむ対象を治療するために用いられる。
【００８６】
本発明によって意図される併用療法は、プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤の同時作用から有益な効果を提供することを意図する具体的治療計画の一環として用いることができる。緩解が求められる状態を治療、防止または改善するための投与計画は様々な要因に従って変更できることが理解される。これらの要因には、対象が患う胃酸障害のタイプおよび不眠のタイプ、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態が含まれる。従って、実際に用いられる投与計画は大きく変動することができて、よって、本明細書に示される投与計画から逸脱することができる。
【００８７】
一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は、送達部位へのプロトンポンプ阻害剤の放出を誘導すると共に、プロトンポンプ阻害剤の酸分解を実質的に防止または阻害するように設計される。本発明は、対象に本発明の組成物を投与することによって、胃酸関連障害が臨床的に発現した際の進行を治療、防止、逆行、停止もしくは遅らせる、または胃酸関連障害に付随または関連する症状を治療するための組成物および方法を含む。投与時に対象が既に胃酸関連障害を呈していてもよく、または胃酸関連障害発症のリスクがあってもよい。対象における胃酸関連障害の症状または状態について、当業者は測定することができ、標準的な指導書に記載されている。方法は、必要とする対象に対する本発明の一つまたは複数の組成物の有効量の経口投与を含む。本発明の組成物および方法を用いた治療に適した胃酸関連障害には、十二指腸潰瘍疾患、胃腸潰瘍疾患、胃食道逆流疾患（GERD）、びらん性食道炎、低応答性症候性胃食道逆流疾患、病理学的分泌亢進性の疾患、ゾリンジャー・エリソン症候群、胸焼け、食道障害および胃酸過多性消化不良が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
もう一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は、各態様において選択される睡眠剤のメカニズムによって睡眠が誘発されるように睡眠剤を送達するために設計される。本発明は、本発明の組成物を対象に投与することによって、不眠、特に不眠症を治療するための組成物および方法を含む。「不眠」には、入眠困難、不眠症（睡眠量不十分）、およびその他の睡眠障害が含まれる。不眠症は散発性または慢性であり得る。投与時に対象が既に不眠症を呈していてもよく、または不眠症発症のリスクがあってもよい。対象が患う不眠症のタイプの症状または状態について、当業者は測定することができ、標準的な指導書に記載されている。
【００８９】
一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は胃酸関連障害および関連する不眠を患う対象の治療に有用である。一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を患う対象を治療して、胃酸障害の困難が対象の入眠に干渉する場合に睡眠を誘発するために用いられる。もう一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を患う対象を治療して、対象が胃酸関連障害によって覚醒した場合に睡眠を誘発するために用いられる。もう一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を患う対象を治療して、胃酸関連障害の心配が対象の入眠に干渉する場合に睡眠を誘発するために用いられる。これらおよび関連する態様において、組成物は対象が就寝しようとする前に投与される。特定の対象について、本発明の組成物の最も適切な調製または使用方法は、胃酸障害のタイプ、プロトンポンプ阻害剤が胃酸関連障害を治療するために作用する期間、および睡眠剤が睡眠を誘発する期間に依存し得る。
【００９０】
もう一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害、および一般的に睡眠の不十分な量を示すと理解される不眠症を患う患者を治療するために有効である。対象は胃酸関連障害に引き起こされるまたは関連する不眠症を患っていてもよい。または、対象は胃酸関連障害に引き起こされないまたは関連しない不眠症を患っていてもよい。一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を治療して、初期不眠症（入眠困難）を患う対象において睡眠を誘発するために用いられる。もう一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を治療して、睡眠維持障害（頻繁または持続性の覚醒）を患う対象において睡眠を誘発するために用いられる。もう一つの態様において、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を治療して、早期覚醒または早朝覚醒不眠症（早朝の覚醒）を患う対象において睡眠を誘発するために用いられる。以下に開示するように、異なるタイプの不眠症を治療するための睡眠剤は当技術分野において公知であり、本発明の組成物は特定のタイプの不眠症の治療に適したメカニズムによって睡眠を誘発するように製剤化することができる。
【００９１】
もう一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害、および胃酸関連障害に関連しない不眠、特に不眠症を患う対象の治療に有用である。従って、本発明の組成物および方法は、胃酸関連障害を患い、不眠症をさらに患う患者の治療に有用である。
【００９２】
本発明の組成物は、緩解が求められる状態の一つまたは双方に従って、胃酸関連障害を治療し睡眠を誘発するように製剤化することができる。以下に開示するように、プロトンポンプ阻害剤は胃酸関連障害の速やかな緩解および持続的緩解を達成するように製剤化することができる。以下に開示するように、睡眠剤、特に睡眠薬の製剤は、それらの作用メカニズムに基づいて異なる種類の不眠症を治療するように選択することができる。
【００９３】
一つの態様において、対象は、胃酸関連障害のエピソードに対して速やかな緩解を与えるように製剤化されたプロトンポンプ阻害剤および直ちに睡眠を誘発するための速効性睡眠薬を含む組成物を投与される。本発明の方法に従って、この組成物は睡眠開始前に投与してもよく、または対象が胃酸関連障害のエピソードによって覚醒した後に投与してもよい。さらに、対象が覚醒した場合は、睡眠剤の選択は対象が睡眠に復帰した後の睡眠のための時間の長さによって影響を受ける可能性がある。
【００９４】
もう一つの態様において、対象は、速やかな緩解を提供するために製剤化されたコーティングされていないプロトンポンプ阻害剤、および睡眠中の胃酸関連障害の再発性のエピソードを防止または治療するためのコーティングされたプロトンポンプ阻害剤を含む組成物を投与されて、この組成物は睡眠維持を誘発するために中間作用型睡眠薬をさらに含む。本発明の方法に従って、この組成物は睡眠を開始する前に投与され、対象は睡眠を持続する。
【００９５】
もう一つの態様において、長時間作用型睡眠薬を含む組成物は胃酸関連障害を患い早期覚醒不眠症（早朝覚醒）をさらに患う対象に投与される。本発明の方法に従って、プロトンポンプ阻害剤の製剤は対象が患う胃酸関連障害のタイプに基づいて選択される。
【００９６】
本明細書に開示される併用療法を構成する薬学的物質は、配合剤、または実質的に同時投与のために意図された別々の投与剤形であってよい。併用療法を構成する薬学的物質は連続的に投与してもよく、いずれの治療用化合物も二段階投与を必要とする投与計画によって投与される。このように、投与計画は別々の活性物質の連続投与、間欠投与を必要とする場合がある。多くの投与段階の間隔は、薬学的物質の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期およびキネティクス特性のような各薬学的物質の特性に応じて、数分から数時間の範囲であり得る。至適投与間隔は標的分子濃度の概日変動によっても決定され得る。
【００９７】
プロトンポンプ阻害剤
「プロトンポンプ阻害剤」、「PPI」および「プロトンポンプ阻害物質」という用語は、H+/K+-ATPアーゼの阻害剤としての薬学的活性を持つ酸に不安定な任意の薬学的物質を記載するために互換的に用いることができる。遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、プロドラッグ、または任意のその他の薬学的に適切な誘導体が治療上活性であるならば、プロトンポンプ阻害剤は、所望ならば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、プロドラッグ、多型、誘導体などの型であってもよい。
【００９８】
様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は置換型二環式アリルイミダゾールであることができて、アリル基は、例えば、ピリジン、フェニル、またはピリミジン基であることができて、イミダゾール環の4位および5位に連結する。置換型二環式アリルイミダゾールを含むプロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、およびテンタプラゾール、ランゾプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、またはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、プロドラッグもしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（例えば、The Merck Index, Mersk & Co. Rahway, N.J. (2001)を参照されたい）。
【００９９】
その他のプロトンポンプ阻害剤には以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：
ソラプラザン（Altana）；イラプラゾール（米国特許第5,703,097号）（I1-Yang）；AZD-0865（AstraZeneca）；YH-1885（PCT Publication WO 96/05177）（SB-641257）（2-ピリミジンアミン,4-(3,4-ジヒドロ-1-メチル-2(1H)-イソキノリニル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジメチル-,一塩酸塩）（YuHan）；BY-112（Altana）；SPI-447（Imidazo（1,2-a）チエノ（3,2-c）ピリジン-3-アミン,5-メチル-2-(2-メチル-3-チエニル）（Shinnippon）；3-ヒドロキシメチル-2-メチル-9-フェニル-7H-8,9-ジヒドロ-ピラノ(2,3-c)-イミダゾ(1,2-a)ピリジン（PCT Publication WO 95/27714）（AstraZeneca）；Pharmaprojects No.4950（3-ヒドロキシメチル-2-メチル-9-フェニル-7H-8,9-ジヒドロ-ピラノ(2,3-c)-イミダゾ(1,2-a)ピリジン）（AstraZeneca、終了）WO 95/27714；Pharmaprojects No. 4891（EP 700899）（Aventis）；Pharmaprojects No. 4697（PCT Publication WO 95/32959）（AstraZeneca）；H- 335/25（AstraZeneca）；T-330（Saitama 335）（Pharmacological Research Lab）；Pharmaprojects No. 3177（Roche）；BY-574（Altana）；Pharmaprojects No.2870（Pfizer）；AU-1421（EP 264883）（Merck）；AU-2064（Merck）；AY-28200（Wyeth）；Pharmaprojects No.2126（Aventis）；WY-26769（Wyeth）；プマプラゾール（PCT Publication WO 96/05199）（Altana）；YH-1238 （YuHan）；Pharmaprojects No.5648 （PCT Publication WO 97/32854）（Dainippon）；BY-686 （Altana）；YM-020（Yamanouchi）；GYKI-34655（Ivax）；FPL-65372（Aventis）；Pharmaprojects No.3264（EP 509974）（AstraZeneca）；ネパプラゾール（ToaEiyo）；HN-11203（Nycomed Pharma）；OPC-22575；プミラシジンA（BMS）；サビプラゾール（EP 234485）（Aventis）；SKandF-95601（GSK、中止）；Pharmaprojects No.2522（EP 204215）（Pfizer）；S-3337（Aventis）；RS-13232A（Roche）；AU-1363（Merck）；SKandF-96067（EP 259174）（Altana）；SUN 8176（Daiichi Phama）；Ro-18-5362（Roche）；ウフィプラゾール（EP 74341）（AstraZeneca）；およびBay-p-1455（Bayer）；またはこれらの化合物の遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【０１００】
本発明によって意図されるさらにその他のプロトンポンプ阻害剤は、以下の米国特許に記載されるものを含む：米国特許第4,628,098号；第4,689,333号；第4,786,505号；第4,853,230号；第4,965,269号；第5,021,433号；第5,026,560号；第5,045,321号；第5,093,132号；第5,430,042号；第5,433,959号；第5,576,025号；第5,639,478号；第5,703,110号；第5,705,517号；第5,708,017号；第5,731,006号；第5,824,339号；第5,855,914号；第5,879,708号；第5,948,773号；第6,017,560号；第6,123,962号；第6,187,340号；第6,296,875号；第6,319,904号；第6,328,994号；第4,255,431号;第4,508,905号；第4,636,499号；第4,738,974号；第5,690,960号；第5,714,504号；第5,753,265号；第5,817,338号；第6,093,734号；第6,013,281号；第6,136,344号；第6,183,776号；第6,328,994号；第6,479,075号；第6,559,167号。
【０１０１】
その他の置換型二環式アリルイミダゾール化合物ならびにそれらの塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、アイソマー、互変異性体、多型、プロドラッグおよび誘導体は、合成有機化学に関する技術分野の業者に公知の標準的方法で調製することができる。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)；Leonard et al., Advanced Practical Organic Chemistry, (1992)；Howarth et al, Core Organic Chemistry (1998)；およびWeisermel et al., Industrial Organic Chemistry (2002)を参照されたい。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」または「塩」は、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic acid）、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製されたプロトンポンプ阻害剤の塩を含む。
【０１０３】
一つの態様において、酸付加塩は遊離塩基と適切な酸の反応を伴う慣例的方法を用いて遊離塩基から調製される。酸付加塩の調製に適切な酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が含まれる。
【０１０４】
その他の態様において、酸付加塩は適切な塩基での処理によって遊離塩基に戻される。さらなる態様において、プロトンポンプ阻害剤の酸付加塩は、塩酸または臭化水素酸を用いて調製されるハロゲン塩である。さらにその他の態様において、塩基性塩は、例えば、ナトリウム塩および銅塩のアルカリ金属の塩である。
【０１０５】
プロトンポンプ阻害物質の塩の型は以下を含むが、これらに限定されるものではない：エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムのようなナトリウム塩；または米国特許第5,900,424号に記載されるエソメプラゾールマグネシウムもしくはオメプラゾールマグネシウムのようなマグネシウム塩；米国特許出願第02/0198239号および米国特許第6,511,996号に記載されるエソメプラゾールのカリウム塩のようなカリウム塩型。エソメプラゾールのその他の塩は米国第4,738,974号および米国第6,369,085号に記載されている。パントプラゾールおよびランソプラゾールの塩の型は、それぞれ、米国特許第4,758,579号および第4,628,098号に記載されている。
【０１０６】
一つの態様において、エステルの調製は、薬剤の分子構造内に含まれ得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の機能化を伴う。一つの態様において、エステルは例えばRCOOR1の式のカルボン酸から派生する分子など、フリーアルコール基のアシル置換型誘導体であり、この場合、R1は低級アルキル基である。エステルは、所望ならば、水素化分解または加水分解のような慣例的な操作を用いることによって遊離酸に戻すことができる。
【０１０７】
「アミド」は、当業者に公知の技術または関連する文献に記載された技術を用いて調製してよい。例えば、アミドは適切なアミン反応体を用いてエステルから調製することができ、またはアンモニアまたは低級アルキルアミンのようなアミン基との反応によって無水物または酸塩化物から調製することもできる。
【０１０８】
置換型二環式アリルイミダゾールの「互変異性体」には、例えば、以下の米国特許に記載されるようなオメプラゾールの互変異性体が含まれる：米国特許第6,262,085号；第6,262,086号；第6,268,385号；第6,312,723号；第6,316,020号；第6,326,384号；第6,369,087号；および第6,444,689号；ならびに米国特許公開第02/0156103号。
【０１０９】
置換型二環式アリルイミダゾールの例示的な「アイソマー」は、以下に記載されるアイソマーを含むがこれらに限定されないオメプラゾールのアイソマーである：Oishi et al., Acta Cryst. (1989), C45,1921-1923；米国特許第6,150,380号；米国特許公開第02/0156284号；およびPCT Publication No.WO 02/085889。
【０１１０】
例示的な「多型」には、PCT公開第WO 92/08716号、ならびに米国特許第4,045,563号；第4,182,766号；第4,508,905号；第4,628,098号；第4,636,499号；第4,689,333号；第4,758,579号；第4,783,974号；第4,786,505号；第4,808,596号；第4,853,230号；第5,026,560号；第5,013,743号；第5,035,899号；第5,045,321号；第5,045,552号；第5,093,132号；第5,093,342号；第5,433,959号；第5,464,632号；第5,536,735号；第5,576,025号；第5,599,794号；第5,629,305号；第5,639,478号；第5,690,960号；第5,703,110号；第5,705,517号；第5,714,504号；第5,731,006号；第5,879,708号；第5,900,424号；第5,948,773号；第5,997,903号；第6,017,560号；第6,123,962号；第6,147,103号；第6,150,380号；第6,166,213号；第6,191,148号；第5,187,340号；第6,268,385号；第6,262,086号；第6,262,085号；第6,296,875号；第6,316,020号；第6,328,994号；第6,326,384号；第6,369,085号；第6,369,087号；第6,380,234号；第6,428,810号；第6,444,689号；および第6,462,0577号に記載される多型が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
微粉化プロトンポンプ阻害剤
プロトンポンプ阻害剤の粒子サイズは、多くの方法で固形投与剤形に影響を及ぼすことができる。粒子径が小さくなると表面積（S）が大きくなるので、以下のNoyes-Whitneyの式に表されるように、粒子径の減少は溶解速度（dM/dt）の増大をもたらす：
dM/dt = dS/h(Cs-C)
M＝溶解する薬剤の質量；t＝時間；D＝薬剤の拡散係数；S＝薬剤粒子の有効表面積；H＝定常状態での層厚；Cs＝飽和時の溶液の濃度；およびC＝時刻tにおける溶液の濃度。
【０１１２】
オメプラゾールは、その他のプロトンポンプ阻害剤同様、水溶性が低いので、薬剤製品の早期吸収を助けるため、本発明の異なる態様では薬剤製品の製剤化において微粉化されたプロトンポンプ阻害剤が用いられる。
【０１１３】
いくつかの態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも約90％の平均粒子径は約40μmよりも小さく、または約35μmよりも小さく、もしくは約30μmよりも小さく、もしくは約25μmよりも小さく、もしくは約20μmよりも小さく、もしくは約15μmよりも小さく、もしくは約10μmよりも小さい。その他の態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも80％の平均粒子径は約40μmよりも小さく、または約35μmよりも小さく、もしくは約30μmよりも小さく、もしくは約25μmよりも小さく、もしくは約20μmよりも小さく、もしくは約15μmよりも小さく、もしくは約10μmよりも小さい。さらにその他の態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも70％の平均粒子径は約40μmよりも小さく、または約35μmよりも小さく、もしくは約30μmよりも小さく、もしくは約25μmよりも小さく、もしくは約20μmよりも小さく、もしくは約15μmよりも小さく、もしくは約10μmよりも小さい。
【０１１４】
微粉化プロトンポンプ阻害剤がプロトンポンプ阻害剤の75％よりも多くを溶解試験の約1時間以内、または約50分以内、もしくは約40分以内、もしくは約30分以内、もしくは約20分以内、もしくは約10分以内もしくは約5分以内に放出させるサイズである組成物を提供する。本発明のもう一つの態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤はプロトンポンプ阻害剤の90％よりも多くを溶解試験の約1時間以内、または約50分以内、もしくは約40分以内、もしくは約30分以内、もしくは約20分以内、もしくは約10分以内もしくは約5分以内に放出させるサイズである。2003年7月18日に出願された米国仮出願第60/488,324号、およびこの出願に対する任意の後続の出願請求優先を参照されたい。これらはすべて、参照により全体が組み入れられる。
【０１１５】
緩衝剤
本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の緩衝剤を含む。本発明において有用な緩衝剤の分類には、弱塩基または強塩基として薬学的活性を持つ緩衝剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。一つの態様において、緩衝剤はプロトンポンプ阻害剤と共に製剤化または送達されると、ある期間、例えば投与されたプロトンポンプ阻害剤の生物学的利用能を保持するために十分な期間、消化管液によるプロトンポンプ阻害剤の酸分解を実質的に防止または阻害するように機能する。緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の送達前、送達中および／または送達後に送達されることができる。本発明の一つの局面において、緩衝剤には、例えば、IA群の金属の重炭酸塩、IA群の金属の炭酸塩を含むIA群の金属の塩、アルカリ土類金属の緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、またはマグネシウム緩衝剤が含まれる。
【０１１６】
本発明に適したその他の緩衝剤には、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸および炭酸ナトリウムまたはカリウムのような、アルカリ（ナトリウムおよびカリウム）またはアルカリ土類（カルシウムおよびマグネシウム）の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸、コハク酸塩などが含まれる。
【０１１７】
様々な態様において、緩衝剤は、アミノ酸、アミノ酸の酸性塩、アミノ酸のアルカリ塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム／炭酸カルシウム共沈殿物、物、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム共沈殿物、物、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、物、グリシン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、カホウ酸ルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、L-アルギニン、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸マアルミン酸グネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、およびトロメタモールを含む。（例えば、The Merek Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)に示される一覧を参照されたい）。一部のタンパク質、または酸を速やかに中和するタンパク質加水分解物は、本発明の緩衝剤として用いることができる。上記の緩衝剤の組み合わせは、本明細書に記載される薬学的組成物において使用することができる。
【０１１８】
本発明において有用な緩衝剤は、さらに、プロトンポンプ阻害剤がHCl（または関心対象の環境中のその他の酸）と相互作用するよりも速く同一の酸と相互作用する緩衝剤または緩衝剤の組み合わせを含む。水のような液相に投入した場合、これらの緩衝剤はプロトンポンプ阻害剤のpKaよりも高いpHを生じて維持する。
【０１１９】
様々な態様において、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される。もう一つの態様において、緩衝剤は重炭酸ナトリウムであり、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。さらにもう一つの態様において、緩衝剤は重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムの混合物であり、重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムはそれぞれ、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。さらにもう一つの態様において、緩衝剤は重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムの混合物であり、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムはそれぞれ、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。
【０１２０】
本発明の様々なその他の態様において、緩衝剤は、約0.1mEq/mg〜約5mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、または約0.5mEq/mg〜約3mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.6mEq/mg〜約2.5mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.7mEq/mg〜約2.0mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、もしくは約0.8mEq/mg〜約1.8mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、もしくは約1.0mEq/mg〜約1.5mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤、もしくは少なくとも0.5mEq/mgのプロトンポンプ阻害剤の量で存在する。
【０１２１】
一つの態様において、緩衝剤は、用量当たり約1mEq〜約160mEq、または用量当たり約5mEq、もしくは約10mEq、もしくは約15mEq、もしくは約20mEq、もしくは約25mEq、もしくは約30mEq、もしくは約35mEq、もしくは約40mEq、もしくは約45mEq、もしくは約50mEq、もしくは約60mEq、もしくは約70mEq、もしくは約80mEq、もしくは約90mEq、もしくは約100mEq、もしくは約110mEq、もしくは約120mEq、もしくは約130mEq、もしくは約140mEq、もしくは約150mEq、もしくは約160mEqの量で本発明の薬学的組成物に存在する。
【０１２２】
一つの態様において、薬学的組成物は、約5mEq〜約20mEq、または約5mEq〜約15mEq、もしくは約5mEq〜約12mEq、もしくは約7mEq〜約12mEqの緩衝剤を含み、この薬学的組成物は実質的にアミノ酸から遊離している。もう一つの態様において、薬学的組成物は、約5mEq、または約7mEq、もしくは約10mEq、もしくは約12mEq、もしくは約15mEq、もしくは約17mEq、もしくは約20mEqの緩衝剤を含み、この薬学的組成物は実質的にアミノ酸から遊離している。
【０１２３】
もう一つの態様において、緩衝剤は、重量対重量（w/w）に基づいて、プロトンポンプ阻害物質の量の約5倍よりも多く、または約10倍よりも多く、もしくは約20倍よりも多く、もしくは約30倍よりも多く、もしくは約40倍よりも多く、もしくは約50倍よりも多く、もしくは約60倍、もしくは約70倍よりも多く、もしくは約80倍よりも多く、もしくは約90倍よりも多く、もしくは約100倍よりも多い量で組成物に存在する。
【０１２４】
もう一つの態様において、薬学的組成物に存在する緩衝剤の量は、200〜3500mgである。その他の態様において、薬学的組成物に存在する緩衝剤の量は、約200mg、または約300mg、もしくは約400mg、もしくは約500mg、もしくは約600mg、もしくは約700mg、もしくは約800mg、もしくは約900mg、もしくは約1000mg、もしくは約1100mg、もしくは約1200mg、もしくは約1300mg、もしくは約1400mg、もしくは約1500mg、もしくは約1600mg、もしくは約1700mg、もしくは約1800mg、もしくは約1900mg、もしくは約2000mg、もしくは約2100mg、もしくは約2200mg、もしくは約2300mg、もしくは約2400mg、もしくは約2500mg、もしくは約2600mg、もしくは約2700mg、もしくは約2800mg、もしくは約2900mg、もしくは約3000mg、もしくは約3200mg、もしくは約3500mgである。
【０１２５】
睡眠剤
睡眠剤は、睡眠薬（睡眠誘発化合物）、および別の方法で睡眠を補助または促進する睡眠剤に分類される。睡眠薬には、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、抗ヒスタミン系睡眠薬、バルビツール酸塩、ペプチド睡眠薬およびハーブ抽出物が含まれるが、これらに限定されるものではない。睡眠薬は、速効性、中間作用型および長時間作用型としてさらに分類される。速効性睡眠薬（短時間作用型睡眠薬とも呼ばれる）は対象を眠りに就かせるまたは眠りに戻し（睡眠期間を完了するために）、従って、初期不眠症のような入眠または睡眠復帰困難に関連する睡眠障害を治療するために有用である。特に、速効性睡眠薬は、睡眠を妨害または中断する胃酸関連障害の一回または複数回のエピソードに関連する睡眠障害の治療に有用である。中間作用型睡眠薬は睡眠の維持を誘発し、従って、睡眠状態を保つことができないことを治療するために有用である。特に、中間作用型睡眠薬は、睡眠維持能力に干渉する胃酸関連障害に関連する不眠の治療に有用である。長時間作用型睡眠薬は、例えば、早期覚醒不眠症に見られるような十分な睡眠期間の完了を中断する早朝覚醒を防ぐことによって睡眠を誘発する。特に、長時間作用型睡眠薬は、早朝覚醒を引き起こす胃酸関連障害に関連する不眠の治療に有用である。
【０１２６】
カノコソウ、カモミレ、ラベンダー油、ホップおよび／またはトケイソウのハーブ抽出液は睡眠誘発性睡眠薬として作用する可能性があり、またはリラクゼーションを誘発することによって睡眠を促進する可能性がある。ペプチド睡眠薬は、米国特許第6,372,792号に記載されるようにガバペプチンを含む。睡眠剤として有用なペプチドホルモンには、メラトニンが含まれる。アミノ酸のトリプトファンは鎮静効果があることが公知である。
【０１２７】
睡眠剤は、所望の治療効果を達成するように製剤化することができる。特に、睡眠剤は、例えば、米国特許第6,485,792号に記載されるように、制御放出または間欠放出のように一定の放出プロフィール用に製剤化することができる。制御放出製剤は、患者への投与後に睡眠薬の放出速度を制御する少なくとも一つの放出遅延剤を含み得る。間欠放出製剤は、例えば、就寝前に投与される単回用量を用いて、速やかな入眠および睡眠維持の双方を促進するために、特定の時期に睡眠薬の複数の用量を送達するために使用することができる。製剤化の目的は、好ましくない副作用の防止を更に含み得る。一つの態様において、短期作用性睡眠薬の間欠放出製剤は速やかに睡眠を誘発するばかりでなく睡眠を維持して、睡眠維持のために広く用いられる長時間作用型睡眠薬においてしばしば見られる翌日の残留効果（「宿酔」効果とも呼ばれる）を避ける。一つの態様において、速やかな入眠の促進に有用な速効性睡眠薬は、睡眠薬の一回目の最大血漿中濃度が投与後0.1〜2時間に生じて、最小血漿中濃度が投与後2〜4時間に生じて、二回目の最大血漿中濃度が投与後4〜6時間に生じて、投与後6〜8時間の睡眠薬の濃度が極めて低くなるような「間欠的」血漿プロフィールを示すように製剤化されている。
【０１２８】
広く用いられる睡眠剤：
以下の表は、本発明に適した睡眠剤の一部のリストである。当業者は、ヒトにおける使用に関して承認されている任意の睡眠剤が本発明の組成物および方法において使用できることを理解するであろう。
(表１)代表的な睡眠剤およびそれらの有効投与量*
2007510733.tif 000002
2007510733.tif 000003
2007510733.tif 000004
*  その他の投与量については、任意の最近のPhysician's Desk Referenceを参照されたい。
【０１２９】
安定促進剤
安定促進剤は、参照により全体が本明細書に組み入れられる2004年7月16日出願の米国出願第10/893,203号に記載されている。
【０１３０】
本発明の一つの局面に従って、組成物は以下の一つまたは複数のマイクロカプセル剤を含み得る：プロトンポンプ阻害剤；睡眠剤；または組成物の有効期限を向上するための緩衝剤。本発明の薬学的組成物の有効期限の延長に有用な材料は、その他の非適合性の賦形剤からプロトンポンプ阻害剤を十分に単離する薬学的組成物のプロトンポンプ阻害剤と適合可能な材料を含む。本発明のプロトンポンプ阻害剤と適合可能な材料は、プロトンポンプ阻害剤の分解を遅延または停止することによってプロトンポンプ阻害剤の有効期限を向上する材料である。
【０１３１】
プロトンポンプ阻害剤を含む薬学的組成物の有効期限を向上するために有用な例示的マイクロカプセル化材料には以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：Klucel（登録商標）、 Nisswo HPCおよびPrimaFlo HP22のようなセルロースヒドロキシエーテル（HPC）；低置換度ヒドロキシエーテル（L-HPC）；Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、Benecel MP824、およびBenecel MP843のようなセルロースヒドロキシメチルエーテル（HPMC）；Methocel（登録商標）およびMetolose（登録商標）のようなメチルセルロースポリマー；エチルセルロース（EC）、およびE461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）のようなその混合物；Opadry AMBのようなポリビニルアルコール（PVA）；Natrosol（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース、およびAqualon（登録商標）-CMCのようなカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩；Kollicoat IR（登録商標）のようなポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、加工デンプン、アクリルポリマー、ならびにEudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）RD100、およびEudragit（登録商標）E100のようなアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；HPMCおよびステアリン酸、シクロデキストリンの混合物のようなセピフィルム（sepifilm）；ならびにこれらの材料の混合物。
【０１３２】
様々な態様において、重炭酸ナトリウムのような緩衝剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。その他の態様において、BHTのような抗酸化剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。さらにその他の態様において、例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800のポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンのような可塑剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。その他の態様において、薬学的組成物の有効期限の延長に有用なマイクロカプセル化材料はUSPまたは国民医薬品集（National Formulary (NF)）から得られる。
【０１３３】
さらなる態様において、一つまたは複数のその他の適合性材料がマイクロカプセル化材料に加えられる。例示的な材料には、pH調整物質、壁細胞活性化剤、侵食促進剤、拡散促進剤、抗粘着剤、消泡剤、抗酸化剤、香料剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤のような担体材料が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および／または睡眠剤はコーティングされる。コーティングは、例えば、腸溶コーティングのような胃耐性コーティング（例えば、W091/16895およびW091/16886を参照されたい）、制御放出コーティング、酵素的制御コーティング、フィルムコーティング、持続放出コーティング、速放性コーティング、または遅延放出コーティングであり得る。本発明のもう一つの局面に従って、コーティングは本発明の薬学的組成物の安定性を亢進するために有用であり得る。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物は、例えば、マイクロカプセル化されたプロトンポンプ阻害剤が室温で1カ月間保存後に約0.5％分解よりも少ない、または室温で1カ月後に約1％分解よりも少ない、もしくは室温で1カ月間保存後に約1.5％分解よりも少ない、もしくは室温で1カ月保存後に約2％分解よりも少ない、もしくは室温で1カ月間保存後に約2.5％分解よりも少ない、もしくは室温で1カ月間保存後に約3％分解よりも少ない場合、有効期限安定性が亢進している可能性がある。
【０１３６】
その他の態様において、本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物が含む総不純物が約3年間保存後、または約2.5年間保存後、もしくは約2年間保存、もしくは約1.5年間保存、もしくは約1年間保存、または約11カ月間保存後、もしくは約10カ月間保存後、もしくは約9カ月間保存後、もしくは約8カ月間保存後、もしくは約7カ月間保存後、もしくは約6カ月間保存後、もしくは約5カ月間保存後、もしくは約4カ月間保存後、もしくは約3カ月間保存後、もしくは約2カ月間保存後、もしくは約1カ月間保存後に約5％よりも少ない場合、有効期限安定性が亢進している可能性がある。
【０１３７】
さらなる態様において、時に「裸」と表現されるマイクロカプセル化されていない同一製剤のプロトンポンプ阻害剤よりも、本発明の薬学的組成物のプロトンポンプ阻害剤の分解が少ない場合、有効期限安定性が亢進している可能性がある。例えば、薬学的組成物中の裸のプロトンポンプ阻害剤が1カ月保存後に約2％よりも多く室温で分解し、かつ、マイクロカプセル化された材料が1カ月保存後に約2％よりも少なく室温で分解したとすると、プロトンポンプ阻害剤は、薬学的組成物の有効期限を向上させる適合可能な材料と共にマイクロカプセル化されている。
【０１３８】
いくつかの態様において、薬学的組成物の有効期限を向上させるために有用なマイクロカプセル化材料は、室温で少なくとも約5日間、または室温で少なくとも約10日間、もしくは室温で少なくとも約15日間、もしくは室温で少なくとも約20日間、もしくは室温で少なくとも約25日間、もしくは室温で少なくとも約30日間、または室温で少なくとも約2カ月間、もしくは室温で少なくとも約3カ月間、もしくは室温で少なくとも約4カ月間、もしくは室温で少なくとも約5カ月間、もしくは室温で少なくとも約6カ月間、もしくは室温で少なくとも約7カ月間、もしくは室温で少なくとも約8カ月間、もしくは室温で少なくとも約9カ月間、もしくは室温で少なくとも約10カ月間、もしくは室温で少なくとも約11カ月間、または室温で少なくとも約1年間、もしくは室温で少なくとも約1.5年間、もしくは室温で少なくとも約2年間、もしくは室温で少なくとも約2.5年間、もしくは室温で約3年間、薬学的組成物の有効期限安定性を増大させる。
【０１３９】
本発明のいくつかの態様において、薬学的組成物の最終製剤はタブレットの形であり、ミクロスフェアの少なくとも約50％、または少なくとも約55％、もしくは少なくとも約60％、もしくは少なくとも約65％、もしくは少なくとも約70％、もしくは少なくとも約75％、もしくは少なくとも約80％、もしくは少なくとも約85％、もしくは少なくとも約90％、もしくは少なくとも約92％、もしくは少なくとも約95％、もしくは少なくとも約98％、もしくは少なくとも約99％がタブレット化のプロセスに残存し、製造プロセスを残存したミクロスフェアが本明細書に記載される所望の特性を提供するミクロスフェアである。
【０１４０】
その他の態様において、経口懸濁剤のための粉末状の薬学的組成物の製剤化およびプロトンポンプ阻害剤を包むマイクロカプセル化材料は、撹拌して、または撹拌せずに、1時間よりも短い時間、または50分よりも短い時間、もしくは40分よりも短い時間、もしくは30分よりも短い時間、もしくは25分よりも短い時間、もしくは20分よりも短い時間、もしくは15分よりも短い時間、もしくは10分よりも短い時間、もしくは5分よりも短い時間、もしくは1分よりも短い時間で水に十分に溶解する。十分な溶解とは、カプセル化材料の少なくとも約50％が溶解したことを意味する。
【０１４１】
様々な態様において、薬学的組成物の有効期限を向上するための有用なマイクロカプセル化材料は、プロトンポンプ阻害剤を胃の消化管液内に放出するために、消化管液への暴露後、約1.5時間よりも短い時間内、または約10分以内、もしくは約20分以内、もしくは約30分以内、もしくは約40分以内、もしくは約50分以内、または約1時間以内、もしくは約1.25時間以内、もしくは約1.5時間以内に十分に崩壊する。十分な崩壊とは、マイクロカプセル化材料の少なくとも約50％が溶解したことを意味する。
【０１４２】
味覚マスキング材料
味覚マスキング材料は、参照により全体が本明細書に組み入れられる2004年7月16日出願の米国出願第10/893,203号に記載されている。
【０１４３】
もう一つの局面に従って、本発明の組成物および方法は組成物の味を高めるために味覚マスキング材料を含んでよい。プロトンポンプ阻害剤は、元々、苦味を持ち、これらの苦いプロトンポンプ阻害剤は本発明の一つの態様において味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化される。薬学的組成物の味覚のマスキングに有用な材料には、プロトンポンプ阻害剤をマイクロカプセル化することができる材料を含み、これによって知覚がその苦味から保護される。本発明の味覚マスキング材料は、例えば、薬学的組成物に比してより嗜好性の高い薬学的組成物を作成することによって、および／または従来よりも少ない香料剤を必要とする投与剤形を作成することによって、優れた薬学的組成物を提供する。
【０１４４】
嗜好性の高い製品を開発するために用いられる「フレーバーリーダーシップ（flavor leadership）」基準は、（1）香料の識別に対する直接的影響、（2）バランスのとれた完全な香料の速やかな発生、（3）適合可能な食感の要因、（4）「異」臭がないこと、および（5）後味が短いことが含まれる。例えば、Worthington, A Matter of Taste, Pharmaceutical Executive (April 2001)を参照されたい。本発明の薬学的組成物はこれらの基準の一つまたは複数を改善する。
【０１４５】
試料間の違いを調べるためおよび具体的な性状の順に一連の試料をランク付けするための識別試験；香料および外観のような具体的な製品の特性をスコア化するために用いられるスケーリング試験；具体的な試料を量的および質的に評価するために用いられるエキスパートテースター；二つの製品間の反応を測定、製品または具体的な特性に関する好き嫌いの度合いを測定、または具体的な特性の適切さを調べるための感情試験（affective test）；および製品の客観的説明を提供するための香料プロファイリングに用いられる記述説明的方法のように味覚マスキング材料の効果を調べるためには、多くの公知の方法があり、すべての方法が当技術分野で用いられている。
【０１４６】
芳香、香料、キャラクターノート、および後味のような薬学的組成物の異なる知覚的特質は、当技術分野において公知の検査を用いて測定することができる。例えば、Roy et al., Modifying Bitterness : Mechanism, Ingredients, and Applicatiois (1997)を参照されたい。例えば、製品の後味は時間対強度の知覚的測定を用いることによって測定することができる。さらに、最近では、製剤の加工業者に一部の物質の苦味に対する注意を喚起するための最新のアッセイが開発されている。当業者に公知の情報を用いて、本発明の薬学的組成物の一つまたは複数の知覚的な質が味覚マスキング材料の使用によって改善されているかどうかを容易に調べることができる。
【０１４７】
薬学的組成物の味は、患者の遵守を高めるためにも、また同様の疾患、状態および障害に用いられるその他の市販製品と競合するためにも重要である。子供は口の中の苦味のような当面の不快によって、良くなることを考えられなくなり、苦い薬剤を拒否する可能性が非常に高いので、小児用の薬学的組成物では、味、特に苦味は特に重要である。従って、小児用の薬学的組成物については、苦味をマスキングすることがさらに重要となる。プロトンポンプ阻害剤のマイクロカプセル化は、（1）嗜好性の高い製品を作成するために必要な香料剤の量を減少させて、および／または（2）薬剤を味覚レセプターから隔てることによってプロトンポンプ阻害剤の苦味をマスキングすることができる。
【０１４８】
味覚マスキング材料には以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：Klucel（登録商標）、Nisswo HPCおよびPrimaFlo HP22のようなセルロースヒドロキシエーテル（HPC）；低置換度ヒドロキシエーテル（L-HPC）；Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、 Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、Benecel MP824、およびBenecel MP843のようなセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（HPMC）；Methocel（登録商標）およびMetolose（登録商標）のようなメチルセルロースポリマー；エチルセルロース（EC）、およびE461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）のようなその混合物；Opadry AMBのようなポリビニルアルコール（PVA）；Natrosol（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース、およびAqualon（登録商標）-CMCのようなカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩； Kollicoat IR（登録商標）のようなポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、加工デンプン、アクリルポリマー、ならびにEudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）RD100、およびEudragit（登録商標）E100のようなアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；HPMCおよびステアリン酸、シクロデキストリンの混合物のようなセピフィルム、ならびにこれらの材料の混合物。
【０１４９】
本発明のその他の態様において、意図されるさらなる味覚マスキング材料は米国特許第4,851,226号、第5,075,114号および第5,876,759号に記載されるものである。味覚マスキング材料のさらなる例については、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980);およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)を参照されたい。
【０１５０】
様々な態様において、重炭酸ナトリウムのような緩衝剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。その他の態様において、BHTのような抗酸化剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。さらにもう一つの態様において、塩化ナトリウムが味覚マスキング材料に組み入れられる。さらにその他の態様において、ポリエチレングリコールおよび／またはステアリン酸のような可塑剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。
【０１５１】
さらなる態様において、一つまたは複数のその他の適合性材料がマイクロカプセル化材料に加えられる。例示的な材料には、例えば、pH調整物質、壁細胞活性化剤、侵食促進剤、拡散促進剤、抗粘着剤、消泡剤、抗酸化剤、香料剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤のような担体材料が含まれる。
【０１５２】
本明細書で記載されるようにプロトンポンプ阻害剤と味覚マスキング材料のマイクロカプセル化に加えて、本発明の薬学的組成物は一つまたは複数の香料剤を含んでもよい。
【０１５３】
本明細書の薬学的組成物において有用な「香料剤」または「甘味料」には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファームK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、イチゴ類、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、サクランボ、チェリークリーム、チョコレート、桂皮、風船ガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、冷蔵チェリー、冷蔵柑橘類、シラミン酸塩、シクラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、ウスベニタチアオイ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、または、例えば、アニス-メントール、サクランボ-アニス、桂皮-オレンジ、サクランボ-桂皮、チョコレート-ミント、ハチミツ-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物のこれらの香料成分の任意の組み合わせが含まれる。その他の態様において、塩化ナトリウムが薬学的組成物に組み入れられる。プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および賦形剤、ならびにそれぞれの量に基づいて、当業者は、消費者の需要および遵守にとって最適な風味の製品を提供するために最も適切な香料の組み合わせを決定することができるであろう。例えば、Roy et al.. Modifying Bitterness: Mechanism, Ingredients, and Applications (1997)を参照されたい。
【０１５４】
一つの態様において、一つまたは複数の香料剤がプロトンポンプ阻害剤のマイクロカプセル化に先立って味覚マスキング材料と混合されて、従って、それ自体が味覚マスキング材料の一部である。その他の態様において、香料剤は製剤化のプロセスにおいて非適合性の賦形剤と混合されて、従って、プロトンポンプ阻害剤とは接触せず、しかもマイクロカプセル化材料の一部でもない。もう一つの態様において、重炭酸ナトリウムのような緩衝剤も一つまたは複数の味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化される。
【０１５５】
もう一つの態様において、味覚マスキング材料の重量画分は、例えば、約98％またはそれよりも少ない、約95％またはそれよりも少ない、約90％またはそれよりも少ない、約85％またはそれよりも少ない、約80％またはそれよりも少ない、約75％またはそれよりも少ない、約70％またはそれよりも少ない、約65％またはそれよりも少ない、約60％またはそれよりも少ない、約55％またはそれよりも少ない、約50％またはそれよりも少ない、約45％またはそれよりも少ない、約40％またはそれよりも少ない、約35％またはそれよりも少ない、約30％またはそれよりも少ない、約25％またはそれよりも少ない、約20％またはそれよりも少ない、約15％またはそれよりも少ない、約10％またはそれよりも少ない、約5％またはそれよりも少ない、約2％、または約1％もしくはそれよりも少ない。
【０１５６】
本発明のその他の態様において、マイクロカプセル化されていないプロトンポンプ阻害剤を含む薬学的組成物に比べて嗜好性の高い製品を作成するために必要な香料剤の量は、5％もしくはそれよりも少ない量、または5％〜10％、もしくは10％〜20％、もしくは20％〜30％、もしくは30％〜40％、もしくは40％〜50％、もしくは50％〜60％、もしくは60％〜70％、もしくは70％〜80％、もしくは80％〜90％、もしくは90％〜95％、または98％よりも多く減量される。さらにその他の態様において、マイクロカプセル化されていないプロトンポンプ阻害剤を含む同様の薬学的組成物に比べてより嗜好性の高い薬学的組成物を作成するために香料剤は不要である。
【０１５７】
本発明の様々な態様において、薬学的組成物に加えられる香料剤の総量は、20gよりも少ない、または15gよりも少ない、もしくは10gよりも少ない、もしくは8gよりも少ない、もしくは5gよりも少ない、もしくは4gよりも少ない、もしくは3.5gよりも少ない、もしくは3gよりも少ない、もしくは2.5gよりも少ない、もしくは2gよりも少ない、もしくは1.5gよりも少ない、もしくは1gよりも少ない、または500mgよりも少ない、もしくは250mgよりも少ない、もしくは150mgよりも少ない、もしくは100mgよりも少ない、もしくは50mgよりも少ない。
【０１５８】
マイクロカプセル化の方法
プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および／または睡眠剤は、当業者に公知の方法によってマイクロカプセル化してよい。このような公知の方法には、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転盤-溶媒プロセス、熱溶融プロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押し出し、回転懸濁分離、液体-気体または固体-気体界面での重合、加圧押し出し、または噴霧溶媒抽出槽が含まれる。これらに加えて、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸留、ポリマー-ポリマー不適合、液体媒質中での界面重合、インサイチューにおける重合、液中乾燥、および液体媒質中での脱溶媒和の複数の化学的技術も用いることができる。
【０１５９】
回転盤法は、以下を可能とする：1）高い削り速度および原材料液中の高い固形物収容率の使用に起因する高い産生率、2）より球形の粒子の産生、3）より均質なコーティングの産生、および4）加工中の噴霧ノズルの目詰まりの抑制。
【０１６０】
噴霧乾燥は、しばしば、極めて容易にスケールアップのために使用することができる。様々な態様において、噴霧乾燥カプセル化プロセスで用いられる材料は、例えば、10〜60％固形物の濃縮型としてコア物質に乳化または分散される。一つの態様において、マイクロカプセル化材料は、約1〜3μmの小滴が得られるまで乳化される。プロトンポンプ阻害剤およびカプセル化材料が分散したら、乳濁液を噴霧乾燥装置の加熱チャンバーに小滴として投入する。いくつかの態様において、小滴はチャンバー内に噴霧されて、または回転盤にはね飛ばされる。続いて、ミクロスフェアは加熱チャンバー内で乾燥されて、噴霧乾燥チャンバーの底部に降下し、そこで回収される。
【０１６１】
本発明のいくつかの態様において、ミクロスフェアは不規則な形状を持つ。その他の態様において、ミクロスフェアは小さめの粒子の凝集物である。
【０１６２】
様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は、薬学的組成物または味覚マスキング材料の安定性を高めるために用いられるマイクロカプセル化材料に対して、1％よりも多い、2.5％よりも多い、5％よりも多い、10％よりも多い、15％よりも多い、20％よりも多い、25％よりも多い、30％よりも多い、35％よりも多い、40％よりも多い、45％よりも多い、50％よりも多い、55％よりも多い、60％よりも多い、65％よりも多い、70％よりも多い、75％よりも多い、80％よりも多い、85％よりも多い、90％よりも多い、95％よりも多い、または98％よりも多いプロトンポンプ阻害剤の重量パーセントの量でミクロスフェアに存在する。
【０１６３】
コーティング
本発明のもう一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および／または睡眠剤のすべてまたは一部をコーティングしてもよい。本発明によって意図される様々な態様において、例えば、コーティングは腸溶コーティングのような胃耐性コーティング、制御放出コーティング、酵素的制御コーティング、フィルムコーティング、持続放出コーティング、速放性コーティング、遅延放出コーティングまたは湿潤防止コーティングである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)を参照されたい。
【０１６４】
本発明のもう一つの局面に従って、コーティングは腸溶コーティングである。適切な腸溶コーティング材料には、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマーC NF型、酪酸セルロース、フタル酸塩、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル（PVAP）、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸トリメリト酸セルロース（CAT）、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、酢酸ヒドロキシメチルセルロース、コハク酸ジオキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルからアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを用いて形成されるようなアクリル酸のポリマーおよびコポリマー（例えば、Eudragit NE、Eudragit RL、Eudragit RS）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤のすべてまたは一部をコーティングしてよい。本発明によって意図される様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は、例えば、コーティングは腸溶コーティングのような胃耐性コーティング、制御放出コーティング、酵素的制御コーティング、フィルムコーティング、持続放出コーティング、速放性コーティング、遅延放出コーティングまたは湿潤防止コーティングでコーティングされる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)を参照されたい。
【０１６５】
本発明のもう一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤または睡眠剤のいずれかがコーティングされる。本発明のその他の局面において、プロトンポンプ阻害剤のいくつかまたはすべて、および睡眠剤のいくつかまたはすべてがコーティングされる。本発明のもう一つの局面に従って、（タブレット、カプレットまたはカプセルのような）投与剤形は嚥下を促進するようにコーティングされる。プロトンポンプ阻害剤は、睡眠剤のコーティングに用いられた同一の材料または異なる材料でコーティングすることができる。さらに、（フィルムコーティングのように）投与剤形全体のコーティングに使用したコーティングは、プロトンポンプ阻害剤および／または睡眠剤のコーティングに用いられたコーティングと同一であってよく、または異なってもよい。
【０１６６】
本明細書において、プロトンポンプ阻害剤の多部位吸収特性を持つ薬学的組成物を提供する。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤のいくつかは速放性のために製剤化されて、プロトンポンプ阻害剤の部分のいくつかは遅延放出のために製剤化される。本発明の一つの局面に従って、遅延放出コーティングは腸溶コーティングである。本発明のもう一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤はこの腸溶コーティングでコーティングされる。
【０１６７】
睡眠剤の多部位吸収特性を持つ薬学的組成物も、本明細書において提供される。本発明の一つの局面に従って、睡眠剤のいくつかは速放性のために製剤化されて、睡眠剤の部分のいくつかは遅延放出のために製剤化される。本発明の一つの局面に従って、遅延放出コーティングは腸溶コーティングである。本発明のもう一つの局面に従って、睡眠剤はこの腸溶コーティングでコーティングされる。
【０１６８】
投与量
プロトンポンプ阻害剤を含む本発明の薬学的組成物は、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与スケジュール、ならびに医療担当者に公知のその他の要因を考慮して、優良医療規範(Good medical practice)に従って投与される。ヒト治療の場合、インビボにおいて各治療用物質の必要な治療用量を送達し、治療物質を速やかに生物学的に利用可能とする投与剤形を提供することが重要である。
【０１６９】
プロトンポンプ阻害物質
プロトンポンプ阻害物質は、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与スケジュール、ならびに医療担当者に公知のその他の要因を考慮して、優良医療規範に従って投与される。ヒト治療の場合、インビボにおいて薬剤の必要な治療用量を送達して、薬剤を速やかに生物学的に利用可能とする投与剤形を提供することが重要である。本明細書に記載される投与剤形に加えて、Philipsらによって米国特許第6,489,346号に記載される投与剤形が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７０】
対象への薬学的組成物の投与後に治療上の障害有効量、例えば、消化管障害に有効量のプロトンポンプ阻害物質が吸収される限り、血流中に吸収される完全薬剤のパーセントは厳密には重要でない。タブレット中の消化管障害有効量は米国特許第5,622,719号で見出すことができる。対象に投与されるプロトンポンプ阻害物質および／または緩衝剤の量は、例えば、対象の性別、全般的な健康状態、食事、および／または体重に依存することが理解される。
【０１７１】
例示的には、置換型二環式アリルイミダゾールを幼児、またはイヌのような小動物に投与すると、比較的少量のプロトンポンプ阻害剤、例えば、約1mg〜約30mgによって、しばしば、治療的有効性に一致する血清中濃度が得られる。対象が成人またはウマのような大動物である場合、治療上有効な血液血清中濃度の達成には、例えば、成人では約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約80mg、もしくは約120mg、または加齢ウマでは約150mg、もしくは約200mg、もしくは約400mg、もしくは約800mg、もしくは約1000mg用量、もしくは約1500mg用量、もしくは約2000mg用量、もしくは約2500mg用量、もしくは約3000mg用量、もしくは約3200mg用量、もしくは約3500mg用量の多量の投与単位が必要であろう。
【０１７２】
本発明の様々なその他の態様において、対象に投与されるプロトンポンプ阻害剤の量は、例えば、約0.5〜2mg/kg体重、または約0.5mg/kg体重、もしくは約1mg/kg体重、もしくは約1.5mg/kg体重、もしくは約2mg/kg体重である。
【０１７３】
投与量は、一般に、安全性および効果を至適とするために滴定され得る。典型的には、インビトロおよび／またはインビボ試験から得られる投与量−効果相関性より、対象投与のための適切な用量に関する有用な案内が得られる。動物モデルにおける試験は、一般に、本発明に従って消化管の障害または疾患の治療のための有効投与量に関する案内として用いられ得る。治療プロトコールに関して、投与されるべき投与量は投与される特定の物質、投与のために選択される経路、特定の対象の状態を含む複数の要因に依存することが認識されるべきである。
【０１７４】
様々な態様において、ヒトの単位投与剤形は、約1mg〜約120mg、または約1mg、もしくは約5mg、もしくは約10mg、もしくは約15mg、もしくは約20mg、もしくは約30mg、もしくは約40mg、もしくは約50mg、もしくは約60mg、もしくは約70mg、もしくは約80mg、もしくは約90mg、もしくは約100mg、もしくは約110mg、もしくは約120mgのプロトンポンプ阻害剤を含む。
【０１７５】
本発明のさらなる態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物の投与後約30分以内に約0.1μg/mlよりも高い酸分解しないプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成するための量で投与される。本発明のもう一つ態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物の投与後約15分以内に約0.1μg/mlよりも高い酸分解しないまたは酸と反応しないプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成するための量で対象に投与される。さらにもう一つ態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物の投与後約10分以内に約0.1μg/mlよりも高い酸分解しないまたは酸と反応しないプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成するための量で対象に投与される。
【０１７６】
本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約15分以内に約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約15分から約1時間まで0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約15分以内に約0.25μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約15分から約1時間まで0.25μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約15分以内に約0.35μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約15分から約1時間まで0.35μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約15分以内に約0.45μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約15分から約1時間まで0.45μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。
【０１７７】
本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約30分以内に約0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約30分から約1時間まで0.15μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約30分以内に約0.25μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約30分から約1時間まで0.25μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約30分以内に約0.35μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約30分から約1時間まで0.35μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約30分以内に約0.45μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成し、約30分から約1時間まで0.45μg/mlよりも高いプロトンポンプ阻害物質の血清中濃度を維持する量で対象に投与される。
【０１７８】
本発明のさらにもう一つ態様において、組成物は、組成物の投与後約1時間以内に約0.5μmg/mlよりも高い酸分解しないまたは酸と反応しないプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成するための量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つ態様において、組成物は、組成物の投与後約45分以内に約0.3μg/mlよりも高い酸分解しないまたは酸と反応しないプロトンポンプ阻害物質の測定可能な血清中濃度を達成するための量で対象に投与される。
【０１７９】
本発明の意図される組成物は、投与後約5分から約24時間の期間を通してプロトンポンプ阻害物質医用薬としての治療効果を提供して、所望ならば、例えば、1日1回、1日2回、1日3回などの投与を可能とする。
【０１８０】
一般に、治療効果を示すために有効な期間にわたって、インビボにおいて有効であることが明らかである濃度に見合う血清中濃度を達成するために有効な化合物の量を投与することが望まれる。これらのパラメータの決定は、十分に当技術分野の範囲内である。これらの検討は十分に当技術分野の範囲内であり、標準的指導書に記載されている。
【０１８１】
本発明の一つの態様において、組成物は消化管障害に有効な量で対象に投与されて、つまり、組成物は所望の治療効果を発揮するための期間にわたって、対象の血液血清においてプロトンポンプ阻害物質の治療上有効量を達成する量で投与される。例示的には、空腹状態の成人（一般的には少なくとも10時間絶食）の場合、組成物は組成物の投与後約45分以内に対象の血液血清中においてプロトンポンプ阻害物質の治療上有効量を達成するように投与される。本発明のもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害物質の治療上有効量は対象への組成物の投与時から約30分以内に対象の血液血清中において達成される。本発明のさらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害物質の治療上有効量は対象への投与時から約20分以内に対象の血液血清中において達成される。本発明のさらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害物質の治療上有効量は対象への組成物の投与時から約15分で対象の血液血清中において達成される。
【０１８２】
さらなる態様において、血流に吸収される薬剤の約98％よりも多い量、または約95％よりも多い量、もしくは約90％よりも多い量、もしくは約75％よりも多い量、もしくは約50％よりも多い量が酸分解しないまたは酸と反応しない型である。
【０１８３】
その他の態様において、薬学的組成物はUSP溶解法を用いてプロトンポンプ阻害剤の放出特性を示し、それによって、プロトンポンプ阻害剤の約50％よりも多くが消化管液への暴露後約2時間以内に組成物から放出されて、またはプロトンポンプ阻害剤の約50％よりも多くが約1.5時間以内に組成物から放出されて、もしくはプロトンポンプ阻害剤の50％よりも多くが1時間以内に組成物から放出される。もう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の約60％よりも多くが消化管液への暴露後約2時間以内に組成物から放出されて、またはプロトンポンプ阻害剤の約60％よりも多くが約1.5時間以内に放出されて、もしくはプロトンポンプ阻害剤の約60％よりも多くが約1時間以内に放出される。さらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の約70％よりも多くが消化管液への暴露後約2時間以内に組成物から放出されて、またはプロトンポンプ阻害剤の約70％よりも多くが約1.5時間以内に放出されて、もしくはプロトンポンプ阻害剤の約70％よりも多くが約1時間以内に放出される。
【０１８４】
睡眠剤
睡眠剤は、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与スケジュール、ならびに医療担当者に公知のその他の要因を考慮して、優良医療規範に従って投与される。ヒト治療の場合、インビボにおいて必要な薬剤の治療用量を送達して、薬剤を速やかに生物学的に利用可能とする投与剤形を提供することが重要である。本明細書に記載される投与剤形に加えて、Philipsらによって米国特許第6,489,346号に記載される投与剤形が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８５】
様々な睡眠剤の有効量を表1に示す。推奨投与量は特定の睡眠剤によって変動し、典型的には、典型的なベンゾジアゼピンの場合が約0.1mg〜30mg、典型的な非ベンゾジアゼピンの場合が5〜20mg、典型的な抗ヒスタミンの場合はやや多くて10〜100mgの範囲であることが容易に明らかとなる。
【０１８６】
投与剤形
本発明の薬学的組成物はプロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および睡眠剤の所望の量を含み、タブレット（懸濁タブレット、咀嚼タブレット、ファストメルト（fast-melt）タブレット、噛み砕くタブレット、短時間崩壊性タブレット、または発泡性タブレットを含む）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、小分け可能な粉末、または発泡性粉末を含む）、カプセル（動物由来のゼラチンまたは植物由来のHPMCから作成されるソフトまたはハードカプセルの双方を含む）、口内錠、サッシュ、トローチ、ペレット剤、顆粒またはエアロゾルの剤形であることができる。本発明のこれらの薬学的組成物は、慣例的な薬学的技術によって製造することができる。
【０１８７】
慣例的な薬学的技術には、例えば、以下の方法の一つまたは組み合わせが含まれる：（1）乾燥混合、（2）直接圧搾、（3）粉砕、（4）乾燥または非水性顆粒化、（5）湿潤顆粒化、または（6）融合。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。その他の方法には、例えば、小球状化、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融顆粒化、顆粒化、ウェルスターコーティング、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー法、錠剤化、押し出し法、コアセルベーション法などが含まれる。
【０１８８】
一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤は、上記の一つの剤形に製剤化される前にマイクロカプセル化される。もう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤のみが、上記の一つの剤形に製剤化される前にマイクロカプセル化される。もう一つの態様において、緩衝剤の一部またはすべておよび睡眠剤も、上記の一つの剤形にさらに製剤化される前にマイクロカプセル化される。もう一つの態様において、睡眠剤の一部またはすべても、上記の一つの剤形にさらに製剤化される前にマイクロカプセル化される。さらにその他の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されるような標準的コーティング操作を用いて、薬学的組成物の周りがフィルムコーティングされる。
【０１８９】
その他の態様において、薬学的組成物は、薬学的に適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香料剤、甘味料剤、崩壊剤、界面活性剤、保存料、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、安定剤、湿潤剤、抗粘着剤、壁細胞活性化剤、消泡剤、抗酸化剤、キレート剤、抗真菌物質、抗細菌物質、またはそれらの一つもしくは複数の組み合わせのような一つまたは複数の追加材料を含む。
【０１９０】
いくつかの態様において、壁細胞活性化剤は所望の刺激効果を示して有害な副作用を引き起こさない十分な量で患者に投与される。一つの態様において、壁細胞活性化剤はプロトンポンプ阻害剤20mg用量当たり約5mg〜約2.5gの量で投与される。
【０１９１】
その他の態様において、薬学的製剤の一つまたは複数の層が可塑化される。例示的には、可塑剤は一般に沸点の高い固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の重量に基づいて（w/w）、約0.01％から約50％まで加えることができる。可塑剤には、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩、およびヒマシ油が含まれる。
【０１９２】
例示的固形経口投与組成物
例えば、タブレット、咀嚼タブレット、発泡性タブレットおよびカプセルの固形経口投与組成物は、プロトンポンプ阻害剤、一つまたは複数の緩衝剤、睡眠剤、および薬学的賦形剤を混合してバルク混合組成物を作成して調製される。これらのバルク混合組成物を均質と記載する場合、組成物がタブレット、丸剤およびカプセルのような均等な有効単位投与剤形に容易に分割できるようにプロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および睡眠剤が組成物全体に均等に分散することを意味する。個々の単位投与量は、服用時または希釈剤と接触時に分解するフィルムコーティングをさらに含んでよい。
【０１９３】
圧縮タブレットは、上記のバルク混合組成物を圧縮することによって調製される固形投与剤形である。様々な態様において、本発明の圧縮タブレットは、一つまたは複数の香料剤を含む。その他の態様において、圧縮タブレットは最終的な圧縮タブレットの周囲にフィルムを含む。その他の態様において、圧縮タブレットは一つまたは複数の賦形剤および／または香料剤を含む。
【０１９４】
咀嚼タブレットは、上記のバルク混合組成物を圧縮することによって調製され得る。一つの態様において、咀嚼タブレットは薬学的組成物の有効期限を向上するための有用な物質を含む。もう一つの態様において、マイクロカプセル化された材料は味覚マスキング特性を持つ。様々なその他の態様において、咀嚼タブレットは一つまたは複数の香料剤および一つまたは複数の味覚マスキング材料を含む。さらにその他の態様において、咀嚼タブレットは、薬学的組成物の有効期限の延長に有用な材料および一つまたは複数の香料を含んだ。
【０１９５】
様々な態様において、マイクロカプセル化されたプロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、睡眠剤、および任意で一つまたは複数の賦形剤は、乾燥混合されて、経口投与後約30分よりも短い時間、約35分よりも短い時間、約40分よりも短い時間、約45分よりも短い時間、約50分よりも短い時間、約55分よりも短い時間、約60分よりも短い時間以内に実質的に崩壊し、それによって消化管液中に緩衝剤およびプロトンポンプ阻害剤を放出する薬学的組成物を提供する十分な硬度を持つタブレットのような塊りに圧縮される。薬学的組成物の少なくとも50％が崩壊する場合、圧縮された塊りは実質的に崩壊している。
【０１９６】
カプセルは、上記のバルク混合組成物をカプセル内に充填することによって調製され得る。
【０１９７】
例示的粉末組成物
懸濁用の粉末は、プロトンポンプ阻害剤、一つまたは複数の緩衝剤、および適切な睡眠剤を混合することによって調製することができる。様々な態様において、粉末は一つまたは複数の薬学的賦形剤および香料を含み得る。懸濁用の粉末は、バルク混合組成物を産生するために、プロトンポンプ阻害剤、一つまたは複数の緩衝剤、睡眠剤、および任意で薬学的賦形剤を混合することによって調製される。このバルク混合物は、単位投与包装またはマルチ投与包装単位に均等に分割される。「均等に」とは、バルク混合物の均一性が包装プロセス中に実質的に維持されることを意味する。
【０１９８】
いくつかの態様において、プロトンポンプ阻害剤は微粉化される。本発明のさらなる態様は、懸濁剤および／または湿潤剤をさらに含む。
【０１９９】
発泡性粉末も本発明に従って調製される。発泡性の塩は、経口投与のために医用薬を水に溶解するために用いられている。発泡性の塩は、乾燥混合物中に医学的物質を含む顆粒または粗い粉末であり、通常は、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸を含む。本発明の塩を水に加えると、酸および塩基が反応して二酸化炭素ガスを発生し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性の塩の例には、以下の成分が含まれる：重炭酸ナトリウム、または炭酸重炭酸ナトリウムならびに炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸の混合物。成分が薬学的な使用に適切であり、かつ、約6.0またはそれよりも高いpHが得られるならば、重炭酸ナトリウムならびにクエン酸および酒石酸の組み合わせの代わりに二酸化炭素を放出する任意の酸-塩基の組み合わせが使用できる。
【０２００】
本発明の発泡性顆粒の調製の方法は、三つの基本的プロセスを用いる：湿潤顆粒化、乾燥顆粒化、および融合。融合法は、市販の大半の発泡性粉末の調製に用いられる。これらの方法は粒剤の調製を意図するものであるが、本発明の発泡性塩の製剤は、タブレット調製のための公知の技術に従ってタブレットとして調製することもできることが認識されるべきである。
【０２０１】
湿潤顆粒化は、粒剤調製の最も古い方法である。タブレット調製の湿潤顆粒化のプロセスにおける個々の段階は、成分の粉砕および篩処理、乾燥粉末混合、湿潤性の塊り形成、顆粒化、および最終的な粉砕を含む。様々な態様において、マイクロカプセル化されたPPIは、薬学的組成物のその他の賦形剤が湿潤顆粒化された後に加えられる。
【０２０２】
乾燥顆粒化は、強力回転タブレットプレスでの粉末混合物の粗いタブレットまたは「スラグ」への圧縮を伴う。続いて、粉砕操作により、通常は振動造粒機に通過させることによって、スラグを顆粒状の粒子に粉砕する。個々の段階が、粉末を混合する段階、圧縮する段階（スラグ化）および粉砕（スラグの縮小または顆粒化）する段階を含む。いずれの段階にも、湿潤結合剤または水分は関与しない。いくつかの態様において、マイクロカプセル化されたPPIは、薬学的組成物中のその他の賦形剤と共に乾燥顆粒化される。その他の態様において、マイクロカプセル化されたオメプラゾールは、薬学的組成物のその他の賦形剤が乾燥顆粒化された後に加えられる。
【０２０３】
懸濁用粉末
少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤、少なくとも一つの緩衝剤、少なくとも一つの睡眠剤、および対象に経口投与するための少なくとも一つの懸濁剤を含む薬学的組成物を含む組成物が提供される。組成物は懸濁用の粉末であり得て、水との混合時に実質的に均質な懸濁液が得られる。
【０２０４】
懸濁液は大部分が均質である場合、つまり、懸濁液が懸濁液全体の任意の部分でほぼ同一濃度のプロトンポンプ阻害剤を含む場合、「実質的に均等」である。懸濁液の様々な部分から採取された試料について濃度の変動が約20％よりも低い、約15％よりも低い、約13％よりも低い、約11％よりも低い、約10％よりも低い、約8％よりも低い、約5％よりも低い、または約3％よりも低い場合、懸濁液は懸濁液を通してほぼ同一濃度のプロトンポンプ阻害剤を含むと判断される。
【０２０５】
懸濁液全体の様々な部分の濃度は、当技術分野において公知である任意の適切な方法によって測定することができる。例えば、様々な部分の濃度を測定する一つの適切な方法は、懸濁液を実質的に等しい3つの区分への分割を伴う：上部、中央部および底部。先ず懸濁液の上部を層に分割して、最後に懸濁液の底部を分割する。例えば、2区分、3区分、4区分、5区分、または6もしくはそれよりも多い区分のように、懸濁液の均質性を測定するために適切な任意の数の区分を用いることができる。区分には、それらの位置（例えば、上部、中央部、底部）、番号（例えば、1、2、3、4、5、6など）、または文字（例えば、A、B、C、D、E、F、Gなど）に関連するような任意の適切な方法で名前を付けることができる。区分は任意の適切な配置で分割することができる。一つの態様において、区分は上部から底部に分割され、これによってプロトンポンプ阻害剤が底部の区分に沈降するかどうかを判定して、その速度を求めるために、上部の区分および底部の区分を比較することが可能となる。例えば、すべての区分、区分の90％、区分の75％、区分の50％、または区分のその他の任意の適切な数のように、懸濁液の均一性を測定するための適切な選定された任意の数の区分について評価することができる。
【０２０６】
本発明の一つの代替となる局面において、懸濁液が（a）水との混合後少なくとも約60分間に上部から底部までの実質的に等しい3つの区分に懸濁液を分割することによって測定される上部、中央部および底部の区分において少なくとも約80％表示量のプロトンポンプ阻害剤、または（b）水との混合後、少なくとも約60分間に上部、中央部および底部の各区分において％表示量の約15％よりも低い変動の少なくとも一方を含む場合、懸濁液は実質的に均一である。
【０２０７】
いくつかの態様において、組成物は、例えば、水との混合後、少なくとも約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約60分（1時間）、約75分、約90分、約105分、約120分（2時間）、約150分、約180分（3時間）、約210分、約4時間、約5時間またはそれよりも長い時間のように、組成物の意図する使用に対応する適切な量の時間にわたって実質的に均一状態を維持する。もう一つの態様において、懸濁液は水との混合後約5分から約4時間まで実質的に均一な状態を維持する。もう一つの態様において、懸濁液は水との混合後約15分から約3時間まで実質的に均一な状態を維持する。さらにもう一つの態様において、懸濁液は水との混合後少なくとも約1時間から少なくとも約3時間まで実質的に均一な状態を維持する。
【０２０８】
本発明の一つの態様において、組成物は、少なくとも懸濁液が患者への投与のために調製されるまで、実質的に均一な状態を維持する。懸濁液が実質的に均一な状態を維持する限り、懸濁液は混合後の任意の時期に患者への投与のために調製することができる。もう一つの態様において、懸濁液は混合後の任意の時期から懸濁液が均一でなくなるまでに、患者への投与のために調製される。例えば、懸濁液は、水との混合後、約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約60分（1時間）、約75分、約90分、約105分、約120分（2時間）、約150分、約180分（3時間）、約210分、約4時間、約5時間またはそれよりも長い時間以降、患者への投与のために調製することができる。一つの態様において、懸濁液は、混合後約5分から約4時間までに患者への投与のために調製される。もう一つの態様において、懸濁液は、混合後約15分から約3時間までに患者への投与のために調製される。さらにもう一つの態様において、懸濁液は、混合後少なくとも約1時間から少なくとも約3時間までに患者への投与のために調製される。
【０２０９】
代替となる態様において、組成物は、組成物が実際に患者に投与されるまで、実質的に均一な状態を維持する。懸濁液が実質的に均一な状態を維持する限り、懸濁液は混合後の任意の時期に患者に投与することができる。一つの態様において、懸濁液は混合後の任意の時期から懸濁液が均一でなくなるまでに、患者に投与される。例えば、懸濁液は、水との混合後、約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約60分（1時間）、約75分、約90分、約105分、約120分（2時間）、約150分、約180分（3時間）、約210分、約4時間、約5時間またはそれよりも長い時間以降、患者に投与することができる。一つの態様において、懸濁液は、混合後約5分から約4時間までに患者に投与される。もう一つの態様において、懸濁液は、混合後約15分から約3時間までに患者に投与される。さらにもう一つの態様において、懸濁液は、混合後少なくとも約1時間から少なくとも約3時間までに患者に投与される。
【０２１０】
一つの態様において、組成物は少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤、少なくとも一つの緩衝剤、少なくとも一つの睡眠剤、およびキサンタンゴムを含む。組成物は懸濁用の粉末であり、水との混合時に、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、睡眠剤、およびキサンタンゴムでない懸濁剤を含む第二の懸濁液と比較して、実質的により均一である第一の懸濁液が得られる。一つの態様において、第一の懸濁液は、（a）水との混合後少なくとも約5分間に上部から底部までの実質的に等しい3つの区分に懸濁液を分割することによって測定される上部、中央部および底部の区分において少なくとも約87％表示量のプロトンポンプ阻害剤、または（b）水との混合後、少なくとも約5分間に上部、中央部および底部の各区分において％表示量の約11％よりも低い変動の少なくとも一方を含む場合、実質的に均一である。
【０２１１】
その他の例示的組成物
口腔内または舌下投与に適した薬学的組成物には、例えば、口内錠の口内バッチまたは固形投与剤形が含まれる。その他のタイプの放出送達系が有効であり、当業者に公知である。このような送達系の例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトンのようなポリマーを基剤とする系；コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸のようなステロール、またはモノ、ジおよびトリグリセリドのような中性脂肪を含む脂質である非ポリマーを基剤とする系；ヒドロゲル放出系；シラスティックの系；ペプチドを基剤とする系；ワックスコーティング；慣例的な結合剤および賦形剤を部分的に融合した埋込錠を用いた圧縮タブレットなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed. , Vol. 1, pp. 209-214 (1990)を参照されたい。
【０２１２】
簡潔さのために、本明細書に引用されたすべての特許およびその他の参照は、参照により全体が組み入れられる。
【０２１３】
実施例
本発明は以下の実施例によってさらに例証され、あらゆる点において限定的と理解されるべきではない。記載するデータを作成するための実験手順については、下記においてより詳細に考察する。本明細書におけるすべての製剤に関して、マルチドーズは、当技術分野において公知であるように比例的に混合してよい。コーティング、層およびカプセル化は、これらの目的に一般的な装置を用いて慣例的な方法で適用される。
【０２１４】
本発明は例証的方法で説明されるものであり、用いられる用語は、本来、限定的ではなく説明的であることが意図されるものであることが理解されるべきである。
【０２１５】
実施例1  回転盤マイクロカプセル化プロセス
用いられる回転盤-溶媒プロセスの基本的操作は以下の通りである：カプセル化溶液は、カプセル化材料を適切な溶媒に溶解することによって調製される。プロトンポンプ阻害剤（PPI）を制酸剤および睡眠剤と組み合わせて、またはマイクロカプセル化した後に制酸剤および睡眠剤と組み合わせることを意図する場合は単独で、コーティング溶液に分散させて、回転盤の中心に適用する。ディスクの表面に薄膜が形成され、コーティング材料がディスクの周辺部を離れるに伴って微粒化が起こる。ミクロスフェアは、微粒化チャンバー内において加熱気流を用いて溶媒を除去することによって作成され、サイクロン式分離器を用いて易流動性の粉末として回収される。
【０２１６】
実施例2.  噴霧乾燥マイクロカプセル化プロセス
噴霧乾燥装置は回転盤と同一コンポーネントからなり、但し、微粒化は回転盤の代わりにエアーノズルを介して達成される。
【０２１７】
実施例3：経口投与のための懸濁用粉末の調製
本発明に基づく懸濁用の粉末（液体の経口用薬学的組成物）は、PPI（腸溶コーティングされた粒剤の剤形の40mgオメプラゾール、マイクロカプセル化されたオメプラゾール、またはオメプラゾール塩基）を少なくとも一つの緩衝剤および睡眠剤と混合することによって調製される。一つの態様において、粉末、カプセルおよびタブレットから得ることができる、または非経口投与用の溶液から得ることができるオメプラゾールまたはその他のプロトンポンプ阻害剤を、重炭酸ナトリウム（1680mg）、睡眠剤、ならびに甘味料および香料と混合する。
【０２１８】
実施例4：カプセル製剤
以下の具体的な製剤は参照の目的のみに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。各製剤は、治療上有効量のPPIおよび睡眠剤、ならびに胃液のpHの上昇によってPPIの少なくとも一部の酸分解を防ぐために十分な緩衝剤を含む。緩衝剤の量は、重量およびモル当量（mEq）で表される。睡眠剤の量は、典型的には単位投与当たりの量で表される。カプセルは、以下の表4.A.〜4.F.に示すように、PPIおよび睡眠剤を緩衝剤と混合して、賦形剤と均質に混合することによって調製される。バルク混合組成物の適切な重量を、自動カプセル化装置（H & K 1500またはMG2 G60）を用いてハードゼラチンカプセル（サイズ00）に充填する。
（表4.A.）オメプラゾール（20 mg）−トリアゾラムカプセル
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（表4.B.）オメプラゾール（40mg）−ゾルピデムカプセル
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（表4.C.）ランソプラゾール（15mg）−ザレプロンカプセル
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（表4.D.）ランソプラゾール（30mg）−ジフェンヒドラミンカプセル
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（表4.E.）オメプラゾール（60mg）−トリアゾラムカプセル
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（表4.F.）オメプラゾール（60mg）−ザレプロンカプセル
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【０２１９】
実施例5：タブレット製剤
以下の具体的な製剤は参照の目的のみに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。各製剤は、治療上有効量のPPIおよび睡眠剤、ならびに胃液のpHの上昇によってPPIの少なくとも一部の酸分解を防ぐために十分な緩衝剤を含む。緩衝剤の量は、重量およびモル当量（mEq）で表される。睡眠剤の量は、典型的には単位投与当たりの量で表される。タブレットは、以下の表5.A.〜5.F.に示すように、PPIおよび睡眠剤、ならびに緩衝剤と混合して、賦形剤を加えて均質に混合することによって調製される。硬度 20〜24kPaとするために輪転機（Manesty Epxress）において1/2インチのFFBF金型を用いて、バルク混合組成物の適切な重量を圧縮した。
（表5.A.）オメプラゾール（20 mg）−トリアゾラムタブレット
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（表5.B.）オメプラゾール（40mg）−ゾルピデムタブレット
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（表5.C.）ランソプラゾール（15mg）−ザレプロンタブレット
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（表5.D.）ランソプラゾール（30mg）−ジフェンヒドラミンタブレット
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（表5.E.）オメプラゾール（60mg）−トリアゾラムタブレット
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（表5.F.）オメプラゾール（60mg）−ザレプロンタブレット
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【０２２０】
実施例6：  咀嚼タブレット製剤
以下の具体的な製剤は参照の目的のみに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。各製剤は、治療上有効量のPPIおよび睡眠剤、ならびに胃液のpHの上昇によってPPIの少なくとも一部の酸分解を防ぐために十分な緩衝剤を含む。緩衝剤の量は、重量およびモル当量（mEq）で表される。睡眠剤の量は、典型的には単位投与当たりの量で表される。タブレットは、以下の表6.A.〜6.F.に示すように、PPIおよび睡眠剤を緩衝剤と混合して、賦形剤と均質に混合することによって調製される。硬度 17〜20kPaとするために輪転機（Manesty Epxress）において5/8インチのFFBF金型を用いて、バルク混合組成物の適切な重量を圧縮した。
（表6.A.）オメプラゾール（20mg）−トリアゾラム咀嚼タブレット
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（表6.B.）オメプラゾール（40mg）−ゾルピデム咀嚼タブレット
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（表6.C.）ランソプラゾール（15mg）−ザレプロン咀嚼タブレット
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（表6.D.）ランソプラゾール（30mg）−ジフェンヒドラミン咀嚼タブレット
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（表6.E.）オメプラゾール（60mg）−トリアゾラム咀嚼タブレット
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（表6.F.）オメプラゾール（60mg）−ザレプロン咀嚼タブレット
2007510733.tif 000022
【０２２１】
実施例7：噛み砕く咀嚼タブレット製剤
以下の具体的な製剤は参照の目的のみに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。各製剤は、治療上有効量のPPIおよび睡眠剤、ならびに胃液のpHの上昇によってPPIの少なくとも一部の酸分解を防ぐために十分な緩衝剤を含む。緩衝剤の量は、重量およびモル当量（mEq）で表される。睡眠剤の量は、典型的には単位投与当たりの量で表される。タブレットは、以下の表7.A.〜7.F.に示すように、PPIおよび睡眠剤を緩衝剤と混合して、賦形剤と均質に混合することによって調製される。硬度 8〜12kPaとするために輪転機（Manesty Epxress）において5/8インチのFFBF金型を用いて、バルク混合組成物の適切な重量を圧縮した。
（表7.A.）オメプラゾール（20mg）−トリアゾラム噛み砕く咀嚼タブレット
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（表7.B.）オメプラゾール（40mg）−ゾルピデム噛み砕く咀嚼タブレット
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（表7.C.）ランソプラゾール（15mg）−ザレプロン噛み砕く咀嚼タブレット
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（表7.D.）ランソプラゾール（30mg）−ジフェンヒドラミン噛み砕く咀嚼タブレット
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（表7.E.）オメプラゾール（60mg）−トリアゾラム噛み砕く咀嚼タブレット
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（表7.F.）オメプラゾール（60mg）−ザレプロン噛み砕く咀嚼タブレット
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【０２２２】
実施例8：  PPIの瞬時用量および持効性用量送達の併用タブレット
タブレットは、公知の方法を用いて、オメプラゾール粉末10mgを重炭酸ナトリウム750mgと混合して内核を形成し、オメプラゾール腸溶性顆粒5〜200mgおよび治療上有効量の睡眠剤を公知の結合剤および賦形剤と混合して外核を作成することによって、作成することができる。タブレット全体を服用した際に、タブレットは溶解して、内核が胃内部に拡散し、そこで速やかな治療効果のために吸収される。腸溶性顆粒は、投与サイクルの後期に症状の緩解を提供するために遅れて吸収される。このタブレットは、睡眠中または早朝の時間のような従来の投与と投与の間に破綻的胃炎を経験する患者において特に有用である。
【０２２３】
実施例9：懸濁用粉末製剤
以下の具体的な製剤は参照の目的のみに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。各製剤は、治療上有効量のPPIおよび睡眠剤、ならびに胃液のpHの上昇によってPPIの少なくとも一部の酸分解を防ぐために十分な緩衝剤を含む。
(表10.A.）オメプラゾール（20mg）−トリアゾラム
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（表10.B.）オメプラゾール（40mg）−ゾルジペン
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（表10.C.）オメプラゾール（60mg）−ザレプロン
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【０２２４】
実施例10：  初期不眠症およびGERDのための併用療法 
患者がGERDおよび入眠不能の双方を発現する場合の併用療法において、本発明の製剤は胃酸障害および不眠の双方の緩解のために投与される。速効性睡眠剤の治療上有効量と併用して胃送達を介しての早期取り込みのために製剤化された緩衝された非腸溶性PPIの治療用量の投与は、胃酸による疼痛からの速やかな回復を与えて、睡眠を誘発する。投与は、咀嚼タブレット、懸濁タブレット、発泡タブレット、急速溶解タブレット、または様々な液体製剤および水性懸濁剤を介して送達され得る。典型的な用量は次の通りである：PPI（オメプラゾール）20〜40mg；トリアゾラム0.125mg、またはゾリピデム5mg；および緩衝剤750〜1500mg。その他の睡眠剤の有効量を表1に示す。
【０２２５】
対象が対象を覚醒させるGERDのエピソードを発症する場合の併用療法として、本発明の製剤が投与され得る。速効性睡眠剤の治療上有効量と併用して胃送達を介しての早期取り込みのために製剤化された緩衝された非腸溶性PPIの治療用量の投与は、胃酸による疼痛からの速やかな回復を提供して、睡眠を再誘発する（睡眠への復帰を誘発する）。投与は、咀嚼タブレット、懸濁タブレット、急速溶解タブレット、または様々な液体製剤および水性懸濁剤を介して送達され得る。典型的な用量は次の通りである：PPI 20〜40mg、例えばオメプラゾール；速効性睡眠剤、トリアゾラム0.125mg、またはゾリピデム5mg；および緩衝剤750〜1500mg。その他の睡眠剤の有効量を表1に示す。
【０２２６】
対象が対象を覚醒させる夜間GERDのエピソードを別に発症する場合の不眠を防止するために、本発明の製剤が投与され得る。就寝前に長時間作用型睡眠剤の治療上有効量と組み合わせた腸溶性緩衝PPIの治療用量の投与は、対象が夜間にGERDのエピソードを発症することを防止して、さらに覚醒を防止する（睡眠維持を誘発する）。投与は、カプセルまたは腸溶性タブレットを介して送達される。典型的な投与は以下の通りであり、コーティングPPI 20〜40mg、例えば、オメプラゾール）；長時間作用型睡眠剤、例えば、テマゼパム 7.5〜30mg；および緩衝剤 750〜1500mg。その他の睡眠剤の有効量を表1に示す。
【０２２７】
上記の開示に照らして本発明の修正、同等物および変化が可能であり、従って、本発明は、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、その他の型において具体化され得る。従って、本態様は例示的であり制限的ではないと考えられるべきであり、本発明の範囲は前記の記載ではなく添付される特許請求の範囲によって示される。従って、特許請求の等価物の意味および範囲内にあるすべての変化は、それに含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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