(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用である１，３，５−フェニル置換誘導体化合物に関するものである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するそのような疾患の治療でのこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩、ならびに該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１】
2007533743.tif 000215
［式中、
Ｘは、
【化２】
2007533743.tif 000216
からなる群から選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルもしくはアルケニルは、は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルまたは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｙは、
（１）−ＯＨおよび
（２）−ＮＲｈＲｉ
からなる群から選択され、
ＲｈおよびＲｉは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され；
またはＹがＮＲｈＲｉであり、Ｒｈが水素である場合、ＲｉおよびＡが連結して一体となって、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｑＣＨ２−を形成していても良く；
Ｑ１はＣ０−３アルキルであり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル（前記シクロアルキルはＣ６−１０アリール基に縮合していても良い。）
であり、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上のハロで置換されている。）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、および
（ｄ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（Ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール；
で置換されている。］、
（２）
【化３】
2007533743.tif 000217
［式中、
Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＳＲｊ、
（４）ＳＯ２Ｒｊ、
（５）ＮＲｋＲｍ
からなる群から選択され、
Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは、
（ａ）水素、
（ｂ）
【化４】
2007533743.tif 000218
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニルおよび
（ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
またはＲ１６がＮＲｊＲｋである場合、ＲｊとＲｋが連結して一体となって、４〜６員炭素環を形成していても良く；前記環炭素原子のうちの１以上がＮ、ＯもしくはＳ原子またはＳＯ２基で置き換わっていても良い。］、
（３）
【化５】
2007533743.tif 000219
（４）
【化６】
2007533743.tif 000220
［式中、
Ｑ２は、
（１）Ｎおよび
（２）Ｃ−Ｒｃ
からなる群から選択され、Ｒｃは、
（ａ）−ＣＮおよび
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよび
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ
からなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択される。］、
（５）水素；および
（６）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化７】
2007533743.tif 000221
からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
Ｑ３は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−および
（２）結合
からなる群から選択され；
Ｑ４は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２）−ＣＨ２−Ｏ−および
（３）結合
からなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニルおよび
（５）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｆＲｇ（ＲｆおよびＲｇは、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択されるか、またはＲｆとＲｇがそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員環を形成している。）または
（ｈ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されており；
またはＲ９とＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員環を形成しており；その環は、未置換であるか１以上の
（１）Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（前記フェニルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。）、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）
【化８】
2007533743.tif 000222
［Ｒ２２は、
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲン
からなる群から選択される。］、
（８）
【化９】
2007533743.tif 000223
［Ｒ２１は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）または
（ｄ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択される。］
で置換されており、
前記Ｒ９およびＲ１０アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており、
前記Ｒ９およびＲ１０シクロアルキルおよびフェニル基は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）
【化１０】
2007533743.tif 000224
（４）−Ｏ−および
（５）−ＮＲ８−
からなる群から選択され、
ただしＲ１１が−ＣＨ−である場合には前記点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−もしくは−ＮＲ８−である場合には前記点線は非存在であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−１０アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか１以上の
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル；
（３）ハロ、
（４）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（５）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
（６）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１３は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ１−１０アルコキシ、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）−Ｃ２−１０アルケニル、
（６）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（７）ヒドロキシル
であり；
Ｒ１７は、
（１）−ＣＮ、
（２）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）、
（３）−Ｃ０−１０アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８およびＲ１９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；アルキルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ２０は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｒは、１もしくは２である。］
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであり、Ｑ１がＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが未置換Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−（Ｒ４）ＮＳＯ２Ｒ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾール化合物である請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2007533743.tif 000225
【請求項７】
Ｘが、下記のものからなる群から選択されるオキサゾール化合物である請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2007533743.tif 000226
【請求項８】
Ｘが、下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2007533743.tif 000227
【請求項９】
下記式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩、ならびに該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１４】
2007533743.tif 000228
［式中、Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りであり；Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）ハロゲンおよび
（３）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択される。］
【請求項１０】
Ｒ１４がハロゲンである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がフェニルであり；Ｑ１がＣＨ２である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＮＨ２である請求項９に記載の化合物。（Ｙ＝ＯＨについてはどうか？）
【請求項１３】
Ｘが、下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾール化合物である請求項９に記載の化合物。
【化１５】
2007533743.tif 000229
【請求項１４】
Ｘが、下記のものからなる群から選択されるオキサゾール化合物である請求項９に記載の化合物。
【化１６】
2007533743.tif 000230
【請求項１５】
Ｘが、下記のものである請求項９に記載の化合物。
【化１７】
2007533743.tif 000231
【請求項１６】
下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩、ならびに該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１８】
2007533743.tif 000232
［式中、Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは請求項１で定義の通りである。］
【請求項１７】
下記式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩、ならびに該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１９】
2007533743.tif 000233
［式中、Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項１８】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2007533743.tif 000234
2007533743.tif 000235
2007533743.tif 000236
2007533743.tif 000237
2007533743.tif 000238
2007533743.tif 000239
2007533743.tif 000240
2007533743.tif 000241
2007533743.tif 000242
2007533743.tif 000243
2007533743.tif 000244
2007533743.tif 000245
2007533743.tif 000246
2007533743.tif 000247
2007533743.tif 000248
2007533743.tif 000249
2007533743.tif 000250
2007533743.tif 000251
2007533743.tif 000252
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、治療が必要な患者でのアルツハイマー病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年４月２０日出願の米国暫定特許出願第６０／５６３６５７号から３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）下の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬として有用な新規な１，３，５−置換フェニル誘導体化合物類、ならびにアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラークおよび細胞内神経原線維のもつれの形で脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度および脳からの排出速度の関数である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、別称Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰ）であり、かなり大きい前駆体タンパク質のタンパク分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質尾部からなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めることから、Ａβドメインの放出はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を形成するために２つの別個のタンパク質分解事象が存在することを示唆するものである。ＡＰＰを膜から放出し、ＡＰＰ（あるいはＡＰＰｓ）の可溶性ＣＯＯＨ切断型を生成する分泌機構は少なくとも２種類ある。ＡＰＰとその断片を膜から放出するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。ほとんどのＡＰＰｓはＡβタンパク質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷のＡβの放出を防ぐ推定αセクレターゼにより放出される。ＡＰＰｓの小部分が、ＡＰＰのＮＨ２末端付近で開裂して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により放出される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
こうして、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ産生およびβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（R. N. Rosenberg, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1367-1368; H. Fukumoto et al, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1381-1389; J. T. Huse et al, J. Biol. Chem., vol 277, No. 18, issue of May 3, 2002, pp. 16278-16284; K. C. Chen and W. J. Howe, Biochem. Biophys. Res. Comm, vol. 292, pp 702-708, 2002参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
本発明の化合物はβ−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を停止させることによりアルツハイマー病を治療する上で有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬として有用であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療において有用である１，３，５−弛緩フェニル誘導体化合物に関するものである。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物と、β−セクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩そしてその化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関するものである。
【０００８】
【化２０】
2007533743.tif 000002
式中、
Ｘは、
【０００９】
【化２１】
2007533743.tif 000003
からなる群から選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルもしくはアルケニルは、は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルまたは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｙは、
（１）−ＯＨおよび
（２）−ＮＲｈＲｉ
からなる群から選択され、
ＲｈおよびＲｉは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｃ）Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され；
またはＹがＮＲｈＲｉであり、Ｒｈが水素である場合、ＲｉおよびＡが連結して一体となって、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｑＣＨ２−を形成していても良く；
Ｑ１はＣ０−３アルキルであり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル（前記シクロアルキルはＣ６−１０アリール基に縮合していても良い。）
であり、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上のハロで置換されている。）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
（ｄ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（Ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール；
で置換されている。］、
（２）
【００１０】
【化２２】
2007533743.tif 000004
［式中、
Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＳＲｊ、
（４）ＳＯ２Ｒｊ、
（５）ＮＲｋＲｍ
からなる群から選択され、
Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは、
（ａ）水素、
（ｂ）
【００１１】
【化２３】
2007533743.tif 000005
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニルおよび
（ｆ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
またはＲ１６がＮＲｊＲｋである場合、ＲｊとＲｋが連結して一体となって、４〜６員炭素環を形成していても良く；前記環炭素原子のうちの１以上がＮ、ＯもしくはＳ原子またはＳＯ２基で置き換わっていても良い。］、
（３）
【００１２】
【化２４】
2007533743.tif 000006
（４）
【００１３】
【化２５】
2007533743.tif 000007
［式中、
Ｑ２は、
（１）Ｎおよび
（２）Ｃ−Ｒｃ
からなる群から選択され、Ｒｃは、
（ａ）−ＣＮおよび
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよび
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、
（ｄ）−ＮＲｄＲｅ
からなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択される。］、
（５）水素；および
（６）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
【００１４】
【化２６】
2007533743.tif 000008
からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
Ｑ３は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−および
（２）結合
からなる群から選択され；
Ｑ４は、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２）−ＣＨ２−Ｏ−および
（３）結合
からなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニルおよび
（５）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｆＲｇ（ＲｆおよびＲｇは、
（ｉ）水素および
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択されるか、またはＲｆとＲｇがそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員環を形成している。）または
（ｈ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されており；
またはＲ９とＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員環を形成しており；その環は、未置換であるか１以上の
（１）Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル（前記フェニルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。）、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）
【００１５】
【化２７】
2007533743.tif 000009
［Ｒ２２は、
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲン
からなる群から選択される。］、
（８）
【００１６】
【化２８】
2007533743.tif 000010
［Ｒ２１は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲンおよび
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）または
（ｄ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択される。］
で置換されており、
前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニルのＲ９およびＲ１０基は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており、
前記シクロアルキルおよびフェニルのＲ９およびＲ１０基は、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−ＣＨ２−、
（３）
【００１７】
【化２９】
2007533743.tif 000011
（４）−Ｏ−および
（５）−ＮＲ８−
からなる群から選択され、
ただしＲ１１が−ＣＨ−である場合には前記点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−もしくは−ＮＲ８−である場合には前記点線は非存在であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−１０アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるか１以上の
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル；
（３）ハロ、
（４）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（５）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
（６）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１３は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ１−１０アルコキシ、
（４）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（５）−Ｃ２−１０アルケニル、
（６）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（７）ヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ１７は、
（１）−ＣＮ、
（２）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは、未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシ
で置換されている。）、
（３）−Ｃ０−１０アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８およびＲ１９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；アルキルは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ２０は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｒは、１もしくは２である。
【００１８】
１実施形態において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｑ１がＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１９】
別の実施形態において本発明は、ＹがＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＯＨである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＡはＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｒ４）ＮＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ４およびＲ７はＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はメチルもしくはイソプロピルであり、Ｒ７はメチルもしくはプロピルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は下記の基：
【００２４】
【化３０】
2007533743.tif 000012
であり；Ｑ２は、
（１）Ｎおよび
（２）Ｃ−Ｒｃ
からなる群から選択される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、上記の項（１）〜（４）の群から選択される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾールである。
【００２７】
【化３１】
2007533743.tif 000013
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものから選択されるオキサゾールである。
【００２９】
【化３２】
2007533743.tif 000014
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記に示したフランである。
【００３１】
【化３３】
2007533743.tif 000015
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩そして個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関するものである。
【００３３】
【化３４】
2007533743.tif 000016
式中、
Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記に記載の通りであり；Ｒ１４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン（好ましくはフッ素）；および
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択される。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はフェニルであり；Ｑ１はＣＨ２である。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＮＨ２である。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＯＨである。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＡはＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｒ４）ＮＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ４およびＲ７は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、メチルもしくはイソプロピルであり；Ｒ７は、メチルもしくはプロピルである。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾールである。
【００４０】
【化３５】
2007533743.tif 000017
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサゾールである。
【００４２】
【化３６】
2007533743.tif 000018
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記に示したフランである。
【００４４】
【化３７】
2007533743.tif 000019
【００４５】
別の実施形態において本発明は、下記式（ＩＩＩ）の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩そして個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関するものである。
【００４６】
【化３８】
2007533743.tif 000020
式中、Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは上記に記載の通りである。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はフェニルであり；Ｑ１はＣＨ２である。
【００４８】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＮＨ２である。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＯＨである。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＡはＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
（ａ）−（Ｒ４）ＮＳＯ２Ｒ７（そして、Ｒ４およびＲ７はＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はメチルもしくはイソプロピルであり；Ｒ７はメチルもしくはプロピルである。）；
（ｂ）
【００５２】
【化３９】
2007533743.tif 000021
（ｃ）
【００５３】
【化４０】
2007533743.tif 000022
からなる群から選択される。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾールである。
【００５５】
【化４１】
2007533743.tif 000023
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサゾールである。
【００５７】
【化４２】
2007533743.tif 000024
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記に示したフランである。
【００５９】
【化４３】
2007533743.tif 000025
【００６０】
別の実施形態において本発明は、下記式（ＩＶ）の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩そして個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関するものである。
【００６１】
【化４４】
2007533743.tif 000026
式中、Ａ、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１３は上記に記載の通りである。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はフェニルであり；Ｑ１はＣＨ２である。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＮＨ２である。
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、ＹはＯＨである。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、ＡはＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｒ４）ＮＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ４およびＲ７は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はメチルもしくはイソプロピルであり；Ｒ７はメチルもしくはプロピルである。
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１３は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択される。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサジアゾールである。
【００６９】
【化４５】
2007533743.tif 000027
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記のものからなる群から選択されるオキサゾールである。
【００７１】
【化４６】
2007533743.tif 000028
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは下記に示したフランである。
【００７３】
【化４７】
2007533743.tif 000029
【００７４】
本発明の別の実施形態は、下記の実施例の標題化合物から選択される化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を含むものである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明での使用において好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
【００７６】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合および指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルケニルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロペニルなどがある。
【００７７】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、単一の炭素−炭素三重結合および指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルケニル基の例には、エチニルおよびプロピニルなどがある。
【００７８】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例：Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
【００７９】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」という用語は、指定炭素原子数を有する芳香族もしくは環状の基を意味する（例えば、Ｃ６−１０ アリールは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。本発明で用いる上で好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００８１】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮもしくはＳ）を有する芳香族環基を意味する。本発明で使用する上でのヘテロアリール基の例には、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリルなどがある。
【００８２】
本明細書で定義のヘテロアリール基が置換されている場合、その置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合していても良いか、あるいは置換を可能とする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）上で結合していても良い。好ましくはその置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義される場合、結合箇所はヘテロアリール基の環炭素原子であっても良く、あるいは結合を可能とする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）上であっても良い。好ましくは結合は、環炭素原子でのものである。
【００８３】
本発明の化合物の中には少なくとも１個の不斉中心を有するものがある。分子上の各種置換基の性質に応じてさらなる不斉中心が存在していてもよい。不斉中心を有する化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）またはその両者を形成し、混合物および純粋な化合物または部分精製化合物としての可能な全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明はこれらの化合物のそのような全ての異性体を含むものである。
【００８４】
エナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富の化合物の個々の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当分野で公知の方法に従って実施することができる。それらの絶対立体化学は、絶対配置が既知である不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００８５】
所望により、化合物のラセミ混合物を分離することで、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に、分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準法により個々のジアステレオマーを分離するなど、当分野で公知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野では公知である。
【００８６】
別法として、当分野で公知の方法により、立体配置既知の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって、化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることもできる。
【００８７】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物において、Ｙ、ＡおよびＱ１が結合している炭素原子は、代表的にはキラル炭素である。その結果、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、ラセミ体としてまたは立体化学的に純粋な形で存在することができる。式（Ｉ）の化合物についての異性体型は、下記の（ＩＡ）および（ＩＢ）として描かれる。
【００８８】
【化４８】
2007533743.tif 000030
【００８９】
上記で描いた第１の立体配置（Ａがメチルであり、Ｑ１がＣＨ２であり、ＹがＮＨ２である場合にはＲ配置である。）が好ましい。
【００９０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の好ましい立体配置を、それぞれ（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＶＡ）として下記に示した。
【００９１】
【化４９】
2007533743.tif 000031
本発明で特許請求の化合物は、下記の一般的手順法および具体例に従って製造することができる。
【００９２】
図式１において、１型のアミノ酸誘導体を、２段階手順によって相当するヒドラジニルアミド３に変換する。市販されていないアミノ酸誘導体を得るには、グリシンシフ塩基４の２段階アルキル化を用いることができる。シフ塩基の脱保護、Ｂｏｃ保護およびエステル加水分解は、化合物２を得るための別経路を提供するものである。５の合成のための４のアルキル化は、文献に記載のエナンチオマー選択的に行うことができる（K. Maruoka et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5228-5229およびM. North et al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2045-2048参照。）。
【００９３】
【化５０】
2007533743.tif 000032
【００９４】
図式２において、Ｎ−保護アミノ酸２をカルボキシアミド６に変換し、それをチオアミド７に変換することができるか、または脱水してニトリル８を得ることができる。温和な塩基性条件下に８をＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌで処理することで、ヒドロキシアミデート９を得る。
【００９５】
【化５１】
2007533743.tif 000033
【００９６】
図式３では、インサイツで発生させたＢＨ３でアミノ酸１を還元することで相当するアミノアルコールを得て、それを次にＮ−保護して、化合物１０を得ることができる。１０の酸化によってアルデヒド１１を得て、それを次に温和な条件下でイミン１２に変換することができる。
【００９７】
【化５２】
2007533743.tif 000034
【００９８】
アミノアルコール１３の合成を図式４に示した。１１のエポキシ化とそれに続くアンモニアによる開環によって、アミノアルコール１３を得る。
【００９９】
【化５３】
2007533743.tif 000035
【０１００】
図式５に、位置異性体アミノアルコール１４の製造を示してある。アルデヒド１１のエルマンスルフィニルイミンの合成、ビニルグリニャル付加、還元条件下でのオレフィンオゾン分解およびエルマンキラル補助部の選択的脱離によって、１４を得る。
【０１０１】
【化５４】
2007533743.tif 000036
【０１０２】
図式６に、酸２から誘導されるジアゾケトン中間体を介したブロモケトン１５の製造を描いた。
【０１０３】
【化５５】
2007533743.tif 000037
【０１０４】
下記の図式７では、スルホニル化、アルキル化およびエステル加水分解が関与する３段階手順を介して、５−アミノイソフタル酸ジメチル１６を酸１７に変換する。アミド結合形成およびメチルエステル加水分解によって１７をさらに処理することで、誘導体１８を得る。
【０１０５】
【化５６】
2007533743.tif 000038
【０１０６】
ブロマイド２０ｂの合成を図式８に示した。酸１９を原料として、エステル化、スルホニル化、アルキル化、エステル加水分解、アミンカップリング、ニトロ還元が関与する７段階手順によって、アニリン２０ａを得る。２０ａのサンドマイヤー反応によって、アリールブロマイド２０ｂを得る。
【０１０７】
【化５７】
2007533743.tif 000039
【０１０８】
図式９には、５−ヨードイソフタル酸ジメチル２１から２３型の酸の製造を示した。交差カップリングおよび加水分解によって酸２２を得て、それをさらにアミンカップリングおよびエステル加水分解によって処理して２３とすることができる。
【０１０９】
【化５８】
2007533743.tif 000040
【０１１０】
図式１０には、２６型の酸の製造を示した。フェノール２４をアルキル化し、得られたメチルエステルをブロモメチル官能基に変換して、中間体２５を得る。ＴＭＳ−ＣＮおよび必要なジブロモアルカンを介して、シアノ−シクロアルキル基を導入する。次にシクロプロパン化とエステル加水分解を行って、酸２６を得る。
【０１１１】
【化５９】
2007533743.tif 000041
【０１１２】
酸２９の製造は、Ｒ１２を有する側鎖の導入について前述した手順と同様の反応手順によるものであり、図式１１で説明している。クルチウス転位と次にスルホニル化およびアルキル化によって、Ｒ２スルホンアミドを導入する。
【０１１３】
【化６０】
2007533743.tif 000042
【０１１４】
図式１２には、３０型の酸の別途製造を２種類示した。第１の製造は、メチルエステルのアルデヒドへの変換と、それに続くウィティッヒカップリングによるＲ１２を有するアルケンの導入によるものである。第２の製造は、インデニウム／パラジウムカップリング戦略に基づいたものである。
【０１１５】
【化６１】
2007533743.tif 000043
【０１１６】
３４型および３５型の安息香酸の一般的製造は、図式１３に示した通りである。３３を原料として、ベンジルアルコールの臭素化、得られたベンジルブロマイドのシアニド置換および適切なジブロモアルカンによるアルキル化によって、相当するシアノ炭素環を得る。エステルモノ加水分解によって、酸３４の合成を完了する。アミンカップリングおよび第２のエステルの加水分解によって、３４から３５への処理を完了する。
【０１１７】
【化６２】
2007533743.tif 000044
【０１１８】
３６型の１，３，４−オキサジアゾールの合成は、図式１４に示したように、酸１８、２３、２６、２９、３０または３５をヒドラジニルアミド３とカップリングさせ、バージェス試薬もしくはＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４／Ｉｍで脱水し、Ｂｏｃ脱保護することで行うことができると考えられる。別法として、オキサジアゾールを合成してから、上記アミド結合の形成を行うことができると考えられる。酸１７、２２または３４の２とのカップリング、オキサジアゾール形成およびエステル加水分解によって、酸３７を得る。アミドの導入とＢｏｃ脱保護によって、３６型の化合物を得る別途経路が提供される。
【０１１９】
【化６３】
2007533743.tif 000045
【０１２０】
２つの可能な１，２，４−オキサジアゾール異性体の一方の合成は、図式１５に示した通りである。酸１８、２３、２６、２９、３０または３５とヒドロキシアミデート９とのカップリング、塩基性条件下での脱水およびＢｏｃ脱保護によって、３７型のオキサジアゾールを得る。
【０１２１】
【化６４】
2007533743.tif 000046
【０１２２】
他方の可能な１，２，４−オキサジアゾール異性体の合成は、図式１６に示した方法に従って酸１８、２３、２６、２９、３０または３５から行うことができる。カルボキシアミド形成および脱水によって、３８ａ型のニトリルを得る。図式１５について前述の手順と同様の手順によって、オキサジアゾール４０を得る。３８ｂ型のニトリルも、アリールブロマイド２０ｂの交差カップリング反応から得ることができる。
【０１２３】
【化６５】
2007533743.tif 000047
【０１２４】
１，２，４−トリアゾール４２の合成を図式１７に示した。塩基性条件下でのニトリル３８ａもしくは３８ｂのイミデート４１への変換、次にヒドラジニルアミド３との還流およびＢｏｃ脱保護によって、必要な複素環を得る。
【０１２５】
【化６６】
2007533743.tif 000048
【０１２６】
Ｎ−アリールイミダゾール４５を、図式１８に記載の方法に従って製造する。１３をギ酸とカップリングさせ、酸化し、次に閉環することで、イミダゾール４３を得る。酸１８、２３、２６、２９、３０または３５とのハンスディーカー反応によって、４４型のアリールブロマイドを得る。リチウムハロゲン交換を介した４４の相当するボロン酸への変換、イミダゾール３９とのカップリングおよびＢｏｃ脱保護によって、化合物４５への反応手順を完了する。酸性ＮＨ（すなわち、２０ｂの場合のような２級アミド）がアリールブロマイド４４上に存在する場合、グリニャル試薬を加えることで相当する金属イミデートを形成してから、リチウムハロゲン交換事象を行って、後者の反応を奏功しやすくすることができる。この手法は、文献において一般的に用いられているものである。
【０１２７】
【化６７】
2007533743.tif 000049
【０１２８】
１，２，３−トリアゾール４９の合成を図式１９で説明する。クルチウス転位を用いて、酸１８、２３、２６、２９、３０または３５からアニリン４６を得る。ジアゾニウム中間体を介したアリールアジド形成とそれに続く適切な電子欠乏アルキンとの環状付加によって、４７を得る。エルマンスルフィニルイミン形成、求核付加、次にキラル補助部開裂によって、４８の合成が完了する。別法として、ケトン４７への求核剤付加によって、３級アルコール４９を得る。
【０１２９】
【化６８】
2007533743.tif 000050
【０１３０】
オキサゾール５１、チアゾール５２およびイミダゾール５３の合成を、図式１２に示した。酸１８、２３、２６，２９、３０または３５の還元、アルデヒドへの酸化、エポキシ化、アンモニアによるエポキシド開環、次に得られたアミノアルコールの酸２とのカップリングによって、共通の中間体５０を得る。酸化、上記の条件下での脱水環化およびＢｏｃ脱保護によって、５１、５２もしくは５３を得る。
【０１３１】
【化６９】
2007533743.tif 000051
【０１３２】
第２のシリーズの位置異性体オキサゾールおよびチアゾールは、図式２１に記載の方法に従って、アリールブロマイド４４から合成することができる。交差カップリング、シャープレス不斉アミノ化および酸２とのカップリングによって、共通の中間体５４を得る。上記の条件を適用することで、オキサゾール５５、チアゾール５６が得られ、さらにはイミダゾール５３を得る別途経路が提供される。
【０１３３】
【化７０】
2007533743.tif 000052
【０１３４】
下記の図式２２には、第３のシリーズの位置異性体オキサゾール５８、チアゾール５９およびイミダゾール６０の合成を示した。酸１８、２３、２６、２９、３０または３５のアミノアルコール１２とのカップリング、酸化、適切な条件下での環化脱水、次にＢｏｃ脱保護によって、所望の化合物を得る。
【０１３５】
【化７１】
2007533743.tif 000053
【０１３６】
第４の可能な系列のオキサゾール６２、チアゾール６２の合成およびイミダゾール６３を得る別途経路を、図式２３に示した。１４の酸１８、２３、２６、２９、３０または３５とのＥＤＣカップリングによって、中間体６１を得る。酸化および適切な条件下での環化脱水によって、所望の５員複素環を得る。
【０１３７】
【化７２】
2007533743.tif 000054
【０１３８】
図式２４に、別の形態の複素環６０、６２および６３の製造を示した。ブロモケトン１５の酸１８、２３、２６、２９、３０または３５による置き換え、アンモニア源存在下での環化、次にＢｏｃ脱離によって、イミダゾール６０を得る。カルボキサミド６４による置き換え、環化およびＢｏｃ脱離によって、オキサゾール６２を得る。チオカルボキサミド６５による置き換え、環化、次にＢｏｃ脱離によって、チアゾール６３を得る。
【０１３９】
【化７３】
2007533743.tif 000055
【０１４０】
６７型のイソオキサゾールを、図式２５に記載の方法に従って製造することができる。アリールブロマイド４４のＴＭＳアセチレンとの交差カップリングおよび脱保護によって６６を得る。１２のインサイツ酸化から製造したニトリルオキサイド誘導体による環状付加、次にＢｏｃ脱保護によって、イソオキサゾール６７を得る。
【０１４１】
【化７４】
2007533743.tif 000056
【０１４２】
第２のイソオキサゾール位置異性体の合成は、前述の手順を用いて行うことができ、それは図式２６に示した通りである。アルデヒド１１を、コーリー・フックス法を用いてアルキン６８とすることができる。酸還元、酸化およびヒドロキシイミデート形成によって、６９を得る。インサイツニトリルオキサイド発生および環化付加、次にＢｏｃ基脱離によって、７０型のイソオキサゾールを得る。
【０１４３】
【化７５】
2007533743.tif 000057
【０１４４】
７１型のケトンは、図式２７に示した方法に従って酸３７から得ることができる。ワインレブアミド形成、グリニャル付加およびＢｏｃ脱保護によって、その合成手順を完了する。
【０１４５】
【化７６】
2007533743.tif 000058
【０１４６】
７３型のベンジルアミンおよび７４などのベンジルエーテルは、図式２８に記載の方法に従ったベンジルブロマイド７２のアルキル化によって得ることができる。７２の製造では、酸３７の還元と、それに続く相当するベンジルアルコールの臭素化を行う。
【０１４７】
【化７７】
2007533743.tif 000059
【０１４８】
図式２９には、７４型の５−トリフルオロメチル置換イソフタレートの一般的製造を示した。図式７および１４に記載の方法に従って、化合物７４を所望の標的化合物とすることができる。
【０１４９】
【化７８】
2007533743.tif 000060
【０１５０】
図式３０に、７６型および７７型の酸の合成を示した。市販の７５を原料として、エステル化、ニトロ還元、メシル化、Ｎ−メチル化およびエステル加水分解によって、酸７６を得る。原料の酸７５を同様に、エステル化、交差カップリング、ニトロ還元、サンドマイヤー反応およびケン化の手順によって７７とする。
【０１５１】
【化７９】
2007533743.tif 000061
【０１５２】
官能化アリールブロマイド７８〜８３を、図式３１に記載の手順に従って合成した。酸７６もしくは７７のアシルヒドラジド３とのカップリング、次にバージェス試薬もしくはローソン試薬による脱水によって、オキサジアゾール７８およびチアジアゾール７９を得る。同様に、酸７６もしくは７７と１４とのカップリング、酸化および各種条件下での脱水によって、オキサゾール８０、チアゾール８１およびイミダゾール８２を得る。７６もしくは７７の９とのカップリングおよび温和に塩基性の条件下での脱水によって、位置異性体オキサジアゾール８３を得る。
【０１５３】
【化８０】
2007533743.tif 000062
【０１５４】
図式３２に記載の手順に従って、酸７６および７７を処理しして、位置異性体の一連のオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールを有する中間体を得ることができる。７６もしくは７７のＢＨ３による還元、得られたアルコールの酸化、求核条件下でのエポキシ化、エポキシド開環、酸２とのカップリング、第２の酸化および特定条件下での脱水によって、上記の誘導体を得る。
【０１５５】
【化８１】
2007533743.tif 000063
【０１５６】
別の一連の位置異性体オキサジアゾールを、図式３３に記載の方法に従って酸７６もしくは７７から合成することができる。カルボキサミド形成、相当するニトリルへの脱水、ヒドロキシアミジン形成、アミノ酸２とのカップリングおよび温和に塩基性の条件下での脱水によって、８８型のアリールブロマイドの合成が完了する。
【０１５７】
【化８２】
2007533743.tif 000064
【０１５８】
図式３４に記載の方法に従って、酸７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７および８８をさらに処理して、８９型および９０型の構造とする。ネギシ（Negishi）型カップリング、次にＢｏｃ脱保護を行って、８９型の化合物を得る。有機金属試薬中に存在するヘテロ原子に関しての保護基を慎重に選択することで、極性官能基を導入することができ、これらの基は多くの場合、別の脱保護段階を必要とする。原料のアリールブロマイドについてアミノ化反応を行って、９０型のアニリンを得ることができる。
【０１５９】
【化８３】
2007533743.tif 000065
【０１６０】
官能化アリールブロマイド９２〜９７を、図式３１に記載の手順に従って合成した。２１のモノ加水分解および得られる酸９１のアシルヒドラジド３とのカップリング、次にバージェス試薬もしくはローソン試薬による脱水によって、オキサジアゾール９２およびチアジアゾール９３を得る。同様に、酸９１の１４とのカップリング、酸化および各種条件下での脱水によって、オキサゾール９４、チアゾール９５およびイミダゾール９６を得る。７６もしくは７７の９とのカップリングおよび温和に塩基性の条件下での脱水によって、位置異性体オキサジアゾール９７を得る。
【０１６１】
【化８４】
2007533743.tif 000066
【０１６２】
図式３６に記載の手順に従って、酸９１を処理して、位置異性体の一連のオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールを有する中間体を得た。９１のＢＨ３による還元、得られたアルコールの酸化、求核条件下でのエポキシ化、エポキシド開環、酸２とのカップリング、第２の酸化および特定条件下での脱水によって、上記の誘導体を得る。
【０１６３】
【化８５】
2007533743.tif 000067
【０１６４】
別の位置異性体の一連のオキサジアゾールを、図式３７に記載の方法に従って酸９１から合成する。カルボキサミド形成、相当するニトリルへの脱水、ヒドロキシアミジン形成、アミノ酸２とのカップリングおよび温和に塩基性の条件下での脱水によって、１０２型のアリールヨージドの合成が完了する。
【０１６５】
【化８６】
2007533743.tif 000068
【０１６６】
図式３８に従った９２、９３、９５、９５、９６、９７、９９、１００、１０１もしくは１０２のエステル加水分解、次にアミド結合形成によって、１０３を得る。１０３のネギシカップリングによって、ビアリール誘導体１０４を得る。オルトフッ素置換基のＳＮＡｒ置換、次にＢｏｃ脱保護によって、１０５型の化合物を得る。
【０１６７】
【化８７】
2007533743.tif 000069
【０１６８】
中間体１０４についても、図式３９に記載の方法に従って、アミン求核剤によるＳＮＡｒ置換を行うことができる。アミン保護基の脱離によって、１０６型の化合物を得る。
【０１６９】
１０７型のフランを、図式４０に記載の方法に従って製造することができる。アリールハライド４４のフラン誘導体との交差カップリングおよび有機金属剤（Ａ−ＭｇＸもしくはＡ−Ｌｉ）の付加によって、１０８を得る。酸化および第２の有機金属剤による処理によって、中間体の３級カルビノール１０９を得て、それについてリッター反応および脱保護を行って、所望のアミンを得ることができる。
【０１７０】
【化８８】
2007533743.tif 000070
【０１７１】
別法として、フラン１１０（Ａ＝Ｈ）を図式４１に記載の方法に従って製造することができる。中間体１０８をそれのエルマンスルホンイミンに変換し、グリニャル試薬で処理することができ、それを脱保護して、標的のフランを得ることができる。
【０１７２】
【化８９】
2007533743.tif 000071
【０１７３】
「実質的に純粋」という用語は、当業界で公知の分析法によるアッセイで、単離物が少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらに好ましくは純度９９％以上のものであることを意味する。
【０１７４】
「製薬上許容される塩」という用語は無機または有機塩基と無機または有機酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は、その化合物の遊離塩基型に存在する酸感応基の数に応じて、モノ塩、ジ塩またはトリ塩であることができる。遊離塩基および無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体での塩は２種以上の結晶構造でもよいし、水和物でもよい。製薬上許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、１級、２級および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。
【０１７５】
本発明はβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者または被験者における前記活性の阻害剤として有効量の当該化合物を投与する段階を含むこれらの化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【０１７６】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性の阻害用医薬または組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組み合わせる段階を含む製造方法に関する。
【０１７７】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、管理またはリスク低下において有用である。例えばと当該化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびに初期段階、中間段階または後期段階のアルツハイマー型認知症の治療において有用となり得る。その化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常開裂が介在する疾患の治療、改善、管理またはリスク低下においても有用となり得る。そのような状態には、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化などがある。
【０１７８】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が必要とされるヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他のサル類もしくは霊長類等の他の動物でもよい。
【０１７９】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうがどちらかの薬剤単独よりも安全または有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療に他の１種以上の薬剤と併用することができる。さらに本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、抑制、改善またはリスク低下させる１種類以上の他薬剤と併用することもできる。このような他薬剤は、そのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時または順次投与することができる。従って本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位製剤併用剤の一部として投与してもよいし、１種以上の追加薬剤を治療法の一部として別個の製剤で投与するキットまたは治療プロトコールとして投与してもよい。
【０１８０】
単位製剤またはキット形態の本発明の化合物と他薬剤の併用剤の例としては、抗アルツハイマー薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；τ−リン酸化阻害薬；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；ｐ２５／ＣＤＫ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；（Ｒ）−フルルビプロフェンなどの抗炎症化合物；ドキシサイクリンおよびリファムピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン（capromorelin）などの成長ホルモン分泌促進薬；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作働薬；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作働薬；神経ニコチン系作働薬；リトナビルなどのＰ−４５０阻害薬、または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すかまたは望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に作用する他薬剤との併用などがある。前記併用剤の具体例は例証に過ぎず、限定的ではない。
【０１８１】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量または比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接または間接的に得られる製剤を包含するものである。医薬組成物に関してこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分を含む適宜の担体を含有する製剤と、いずれかの成分２種以上の組み合わせ、錯化もしくは凝集、あるいは成分の１種以上の解離、または成分の１種以上の他の形態の反応もしくは相互作用により直接または間接的に得られる製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は有効成分を液体担体もしくは微粉状固体担体または両者と均質に混和した後に、必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程または状態に所望の効果を与えるだけの量の活性対象化合物が含有される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することにより製造される組成物を包含するものである。
【０１８２】
経口用医薬組成物は、医薬組成物の製造に当分野で公知の方法により製造することができ、このような組成物は医薬的に見た目が良く口当たりの良い製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適した製薬上許容される無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングであることができるか、あるいは公知の方法によってコーディングを施して、消化管での崩壊と吸収を遅延させることにより長期間にわたって徐放作用を提供するようにすることができる。
【０１８３】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水または油系媒体（例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１８４】
他の医薬組成物には、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含む水系懸濁液などがある。さらに、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油あるいは液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで油系懸濁液を製剤することができる。本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であることもでき、それはさらに甘味剤および香味剤などの賦形剤を含むことができる。
【０１８５】
医薬組成物は、公知の技術に従って製剤することができる無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態であることができるか、あるいは薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、当業者に公知の吸入装置による吸入によって、あるいは経皮貼付剤によって投与することもできる。
【０１８７】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、しかもそれの被投与者に有害であってはならないことを意味する。
【０１８８】
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、治療上有用な形態と治療上有用な量で、個体体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味すると解されるべきで、それには経口製剤（例：錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など）；注射製剤（例：ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど）；経皮製剤（例：クリーム、ゼリー、粉剤または貼付剤）；口腔製剤、吸入粉剤、噴霧剤、懸濁液など；さらには直腸坐剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、特に該当する疾患または障害の症状を示す患者における言及される状態の治療を指す。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、本発明の化合物のあらゆる投与を意味するものであり、（１）疾患状態の病理または症候を経験または示している動物での疾患の阻害（すなわち、病理および／または症候のさらなる進行を停止）または（２）疾患状態の病理または症候を経験または示している動物での疾患の改善（すなわち、病理および／または症候の回復）を含む。「管理」という用語は、管理される状態の予防、治療、根絶、改善その他の重度低下を含む。
【０１９１】
本発明の化合物を含有する組成物は単位製剤の形態が簡便であると考えられ、製薬分野で公知の方法により製造することができる。「単位製剤」という用語は、患者または薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一の容器またはパッケージを開封することができ、２個以上の容器またはパッケージからの成分を混合する必要がないように、全ての有効成分と不活性成分を適切な系で組み合わせた単一用量を意味するものである。単位製剤の代表的な例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用坐剤である。単位製剤について前記で列記したものはいかなる形でも限定的なものではなく、単位製剤の代表例に過ぎない。
【０１９２】
本発明の化合物を含有する組成物は簡便にはキットとして提供することができ、それは、有効成分、不活性成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を、患者または薬剤を患者に投与する者が実際の製剤を調製する説明書とともに提供するものである。このようなキットには、必要な全ての材料および成分が入っていても良く、あるいは患者または薬剤を患者に投与する者が別途入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するための説明書があってもよい。
【０１９３】
アルツハイマー病または本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、管理またはリスク低下する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を、好ましくは１日１回または１日２〜６回に分けるか、あるいは徐放製剤で投与するとほぼ満足な結果が得られる。合計１日用量は、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は約７ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適治療応答が得られるように、この投与法を調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で化合物を投与することができる。
【０１９４】
投与における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇなどがある。本発明の医薬組成物は、有効成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇを含む、より好ましくは有効成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；あるいは有効成分０．５ｍｇまたは２５０ｍｇ；または有効成分１ｍｇまたは１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、有効成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇを含むことができる。
【０１９５】
しかし、当然のことながら、特定患者における具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、および宿主が受けている治療などの各種要素によって決まる。
【０１９６】
β−セクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
【０１９７】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を用いて、均質終点電気蛍光発光（ＥＣＬ）アッセイを用いる。基質のＫｍは１００μＭより大きく、基質の溶解限度のために測定できない。代表的な反応は、約０．１ｎＭ酵素、０．２５μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬを含む。反応は３０分間行い、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０  ２５μＬを加えることで停止する。産生物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を加えることで、得られた酵素産生物のアッセイを行う。ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズを溶液に加え、サンプルについてＭ−３８４（Igen Inc., Gaithersburg, MD）分析を行う。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とする。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（３倍連続希釈で１００μＭから出発して１２種類の阻害剤濃度を調製。）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施する。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線適合に使用する。解離定数の再現における誤差は代表的には２倍未満である。
【０１９８】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。代表的な反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間行い、１Ｍ   ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えて反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣに乗せ、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とする。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＥＣＬにより予測された力価に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線適合に使用する。解離定数の再現における誤差は代表的には２倍未満である。
【０１９９】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイの一方または両方でβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有しており、ＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果は、それらの化合物がβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する上で固有の活性を有することを示している。
【０２００】
本発明の化合物についてのいくつかの製造方法を、本明細書における図式および実施例で説明する。出発材料は当分野で公知の手順または本明細書で説明する手順に従って製造される。下記実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示に過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものではない。
【０２０１】
中間体１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン
【０２０２】
【化９０】
2007533743.tif 000072
【０２０３】
α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中スラリーに、３Ｎ  ＮａＯＨ（７．４ｍＬ、２２．３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４時間進行させた。１Ｎ  ＨＣｌを滴下することで、ｐＨを低下させて約１とし、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物として得た。これを、それ以上精製せずに用いた．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ７．２５〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝１８０。
【０２０４】
中間体ＩＩ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンヒドラジド
【０２０５】
【化９１】
2007533743.tif 000073
【０２０６】
Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．７５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加え、次にヒドラジン（０．４２１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈澱が直ちに生成し、溶液は１時間かけて徐々に透明になった。反応を室温で終夜進行させ、その時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色泡状物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ７．２７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝１９４。
【０２０７】
中間体ＩＩＩ：３−（メトキシカルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０２０８】
【化９２】
2007533743.tif 000074
【０２０９】
段階Ａ：スルホニル化
５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）中スラリーを０℃で攪拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（１．８５ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えたところ沈澱が生成した。生成物を濾取して、スルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
【０２１０】
段階Ｂ：メチル化
水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）と次にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
【０２１１】
段階Ｃ：加水分解
段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間かけて昇温させて室温とした。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＨＯＡｃを含有する５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、モノ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
【０２１２】
中間体ＩＶ：（Ｒ）−３−（｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート）−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
【０２１３】
【化９３】
2007533743.tif 000075
【０２１４】
中間体ＩＩ（１．９５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ（１．９１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ）、次にＢＯＰ−試薬（３．５３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分後、反応液を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラム上に直接乗せ、順相クロマトグラフィー（４０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（見かけのｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２９〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝４６３。
【０２１５】
中間体Ｖ：３−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル
【０２１６】
【化９４】
2007533743.tif 000076
【０２１７】
中間体ＩＶ（０．５２０ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（０．６６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１２０℃で８分間マイクロ波処理した。反応混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（２０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、所望のオキサジアゾールを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（見かけのｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
【０２１８】
中間体ＶＩ：３−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０２１９】
【化９５】
2007533743.tif 000077
【０２２０】
段階Ａからの中間体Ｖ（０．１１４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．６３ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．８４０ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸を白色泡状物として得た。得られた酸を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（見かけのｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（見かけのｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０２２１】
中間体ＶＩＩ：３−（｛｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０２２２】
【化９６】
2007533743.tif 000078
【０２２３】
段階Ａ：アミンカップリング
中間体ＩＩＩ（８．００ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（６．９４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．７５８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（４．５１ｍＬ、３３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で５０時間進行させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ベンジルアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
【０２２４】
段階Ｂ：エステル加水分解
段階Ａからのエステル（１０．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．７６ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７０ｍＬ）溶液を加えた。室温で５時間後、反応液を濃縮し、残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬを水層に加えたところ、白色懸濁液が形成された。水層を約４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＦで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【０２２５】
中間体ＶＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カーバメート
【０２２６】
【化９７】
2007533743.tif 000079
【０２２７】
段階Ａ：カルボキサミド形成
Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（２．０４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．５４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、次にＨＯＡｔ（０．８４５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、ＤＭＦ１５ｍＬを加え、反応液を冷却して−１０℃とし、アンモニアガスを反応液に５０分間吹き込んだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。合わせた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（０→６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のカルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝１７９。
【０２２８】
段階Ｂ：脱水
段階Ａからのカルボキサミド（０．３１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中スラリーに、バージェス試薬（０．５３３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、不均一反応媒体を１００℃で５分間マイクロ波処理した。反応液を、１００％ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、所望のニトリルを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３６〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０。
【０２２９】
段階Ｃ：ヒドロキシアミデート形成
ニトリル（０．０６９ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１８３ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した容器を１３０℃で６分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮し、残留物をＤＭＦ０．８５ｍＬに再度溶かし、綿ウール層で濾過して、不溶残留物を除去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジル−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カーバメートを粘稠油状物として得て、１Ｈ  ＮＭＲによって１種類の幾何異性体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．２９（ｍ、３Ｈ），７．２６〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０２３０】
中間体ＩＸ：３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０２３１】
【化９８】
2007533743.tif 000080
【０２３２】
段階Ａ：メチルエステル形成
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（３．６０ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．５９ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して６５℃として１２時間経過させた。減圧下に濃縮して、メチルエステル塩酸塩塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｂ：メシル化
段階Ａからのアミノエステル３．５３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（２．０７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次に溶媒を留去した。ガム状残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スルホンアミドをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０２３４】
段階Ｃ：メチル化
水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）をＤＭＦ  １０ｍＬに懸濁させ、それに段階Ｂからのスルホンアミド１．５ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ  １０ｍＬ中）を加え、次にヨウ化メチル０．９３ｇ（６．５５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−メチルスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝２７２．２。
【０２３５】
段階Ｄ：エステル加水分解
段階Ｃから得られたメチルエステル（６．４７ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１３．７４ｍＬ、２７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、反応液をｐＨが１以下となるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄し（１回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸を黄色様泡状物として得た。これを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｅ：アミンカップリング
酸（１．７０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（１．７８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．４７８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．０ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で６５時間進行させ、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０→５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ベンジルアミドを黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９６。
【０２３７】
段階Ｆ：ニトロ還元
段階Ｅから得たニトロベンゼン（２．０７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５７ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液の排気および水素風船への開放を行い（３回）、水素雰囲気下に１６時間にわたって反応を進行させた。フラスコの排気およびアルゴンへの開放を行い（３回）、セライトによる濾過によってパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを白色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６６。
【０２３８】
中間体Ｘ：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０２３９】
【化９９】
2007533743.tif 000081
【０２４０】
段階Ｆからの３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（中間体ＩＸ）（０．５１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、４８重量％ＨＢＦ４（０．２３６ｍＬ、１．８１４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を昇温させて室温として３０分間経過させた。反応液を再度冷却して０℃とし、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器をアルミニウムラップに包み、０℃で２時間攪拌した。ＣｕＢｒ（２．００ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（３．９０ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中スラリーを高速攪拌したものに、ピペットによって反応液を加え、ＣＨ３ＣＮ  ４ｍＬで洗った。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で１６時間脱水して、残留銅塩を沈澱除去した。有機層を濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２９および４３１。
【０２４１】
中間体ＸＩ：３−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０２４２】
【化１００】
2007533743.tif 000082
【０２４３】
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（中間体Ｘ）（０．０３３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）（アルゴン気流を溶媒に５分間吹き込むことで脱気）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンで十分にパージし、密閉し、１８０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
【０２４４】
中間体ＸＩＩ：３−［−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０２４５】
【化１０１】
2007533743.tif 000083
【０２４６】
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（中間体ＸＩ）（０．０３３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１３０℃で５分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮し、残留物をＤＭＦに再度溶かし、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、３−［−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
【０２４７】
中間体ＸＩＩＩ：３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミド酸エチル
【０２４８】
【化１０２】
2007533743.tif 000084
【０２４９】
３−［−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（０．０３８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（中間体ＸＩ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間に吹き込んだ。０℃で２．５時間攪拌後、反応液を昇温させて室温として１８時間経過させた。濃縮し、Ｅｔ２Ｏ  ４ｍＬに残留物を再度溶かし、冷却して０℃とし、アンモニアを反応液に１分間吹き込んだ。濃縮し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２５０】
中間体ＸＩＶ：３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０２５１】
【化１０３】
2007533743.tif 000085
【０２５２】
段階Ａ：ヨウ素化
３−ニトロ安息香酸エステル（３５．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のトリフ酸（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＩＳ（４３．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を１０回に分けて加えた。氷浴を外し、４８時間攪拌する。反応は代表的には５０％完了まで進む。この時点で、追加のＮＩＳを加え、冷却して０℃とし、水を注意深く加えることで反応停止することができた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出液を１０％ＮａＨＳＯ３溶液、次に水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２４．１ｇを得た。
【０２５３】
段階Ｂ：ニトロ還元
塩化スズ（８８．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を還流し、段階Ａからのニトロ安息香酸エステル（２４．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間還流してから、冷却して０℃とした。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、得られた溶液をｐＨ８〜９の塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗アニリン２１．７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５４】
段階Ｃ：メシル化
段階Ｂからのアニリン（２１．７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の３：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン（７５ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（６．３６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に氷浴を外し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで数回抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、所望のスルホンアミド２５．２ｇを白色固体として得た。
【０２５５】
段階Ｄ：メチル化
段階Ｃからのスルホンアミド（２３．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を０℃で、６０％ＮａＨ（２．９２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間攪拌してから、ＭｅＩ（４．５５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで５回）、脱水し、濃縮して、所望のメチル化アニリド２５．３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５６】
段階Ｅ：酸化
ＰＣＣ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）溶液に、トランス−２−メチルシクロプロパンメタノール（７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は黒色となり、室温で３時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、傾斜法で分離した。液体を約１０．２ｃｍ（４インチ）フロリジル（Florisil）層で濾過し、溶媒をビグローカラムでの蒸留によって除去して、所望のアルデヒド１０ｇを得た。
【０２５７】
段階Ｆ：コーリー・フックス反応
ＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＣＢｒ４（７．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、段階Ｅからのカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。ヘキサンを加え、固体を濾過し、濾液を濃縮して、ジブロマイド４．４ｇを得た。
【０２５８】
段階Ｇ：アルキン形成
段階Ｆからのジブロマイド（１５．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で、２．０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのシクロヘキサン溶液（６４．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、それを２時間攪拌した。水で反応停止し、シクロヘキサンで抽出した（２５ｍＬで３回）。生成物を蒸留によって精製した（沸点＝６９〜７２℃）。
【０２５９】
段階Ｈ：カップリング
１００ｍＬ三頸丸底フラスコに、ＩｎＣｌ３（０．８２９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、ヒートガンで２分間真空乾燥した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）を窒素下に加え、フラスコを−７８℃氷浴に入れた。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．４ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。この時点で、段階Ｇからのアセチレン（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍ  Ｅｔ３Ｂ（１．６ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次に昇温させて室温とした。ＤＭＩ（１２ｍＬ）および段階Ｄからのヨウ化アリール（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次にパラジウムトリフリルホスフィン錯体［ＴＨＦ（６ｍＬ）中でＰｄ２（ＤＢＡ）３ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ）およびトリフリルホスフィン（２８ｍｇ）から製造。］を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱し、水で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮し、生成物をキラルＯＪカラム（６０：４０  ０．１％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製した。最初のピークを回収することで、所望のジアステレオマー２７６ｍｇを得た。
【０２６０】
段階Ｉ：エステル加水分解
段階Ｈからのエステル２７６ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸２５３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１２。
【０２６１】
中間体ＸＶ：３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０２６２】
【化１０４】
2007533743.tif 000086
【０２６３】
唯一の違いとしては段階Ｄでヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用い、中間体ＸＩＩＩと同様にして、この化合物を製造した。
【０２６４】
中間体ＸＶＩ：３−（５−（（１Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸
【０２６５】
【化１０５】
2007533743.tif 000087
【０２６６】
段階Ａ：臭素化
５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチル（３．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および四臭化炭素（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにトリフェニルホスフィン（３．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で１．５時間攪拌し、ＣＨＣｌ３で希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（見かけのｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６７】
段階Ｂ：シアノ化
５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチル（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６９ｍＬ）溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（見かけのｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６８】
段階Ｃ：アルキル化
５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．６ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→１５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｄ：エステル加水分解
５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジ酸ジエチル（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｎ  Ｈ２Ｏ溶液、０．９４５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、エーテルで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７０】
段階Ｅ：カップリング
３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンヒドラジド（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（中間体ＩＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（｛２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７１】
段階Ｆ：脱水環化
３−（｛２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル水酸化アンモニウム、内塩（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波中で１２０℃にて８分間加熱した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチル（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１０％クエン酸溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥および溶媒留去によって、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｂｓ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２７３】
中間体ＸＶＩＩ：２′−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸
【０２７４】
【化１０６】
2007533743.tif 000088
【０２７５】
段階Ａ：アリール化
５−ヨードイソフタル酸ジメチル（１３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−シアノフェニル亜鉛ブロマイド（９７．５ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ、０．５ＭＴＨＦ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈澱固体を濾過し、濾液をＭｅＯＨで希釈して、濾過後に第２の５−（２−シアノフェニル）イソフタル酸ジメチル取得品を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝２９６。
【０２７６】
段階Ｂ：エステル加水分解
５−（２−シアノフェニル）イソフタル酸ジメチル（４．５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ５００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ  ＮａＯＨ  ３．０５ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮して１／４量とし、水（１リットル）および飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体を得て、それをエチルエーテルとともに振り混ぜ、濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３８〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７７】
中間体ＸＶＩＩＩ：５−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸
【０２７８】
【化１０７】
2007533743.tif 000089
【０２７９】
段階Ａ：カップリング／脱水
２′−シアノ−５−（メトキシカルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（中間体ＸＶＩＩ、０．７２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンヒドラジド（中間体ＩＩ）（０．７５、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＢＯＰ試薬（１．１８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間進行させ、水（２００ｍＬ）に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ビスアミドをオフホワイト泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。そうして得られた取得物をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、メトキシカルボニルアミノスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム内塩（バージェス試薬、１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液をマイクロ波リアクタ中にて１２０℃で５分間加熱した。冷却後、２５％から７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を直接精製して、生成物７８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝５３９。
【０２８０】
段階Ｂ：エステル加水分解
段階Ａからの５−（５−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノＪ−１−メチル−２−フェニルエチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸メチル（７８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．４３ｍＬを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を水（１００ｍＬ）に投入し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることで酸性とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸（中間体ＸＶＩＩ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝５２５。
【０２８１】
中間体ＸＩＸ：５−［５−（（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸
【０２８２】
【化１０８】
2007533743.tif 000090
【０２８３】
５−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸（中間体ＸＶＩＩＩ、５００ｍｇ．０．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温で、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間放置した。減圧下に溶媒留去して、５−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸（中間体ＸＩＸ）を誘導された塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ８．７１（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５〜８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ）、７．３４〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝４２５。
【０２８４】
中間体ＸＸ：（１Ｒ）−２−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）アミン塩酸塩
【０２８５】
【化１０９】
2007533743.tif 000091
【０２８６】
段階Ａ：エルマンスルフィニルイミン形成
アセトアルデヒド（２．８ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．９ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温で、粉末無水硫酸マグネシウム（１９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で終夜攪拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を追加の塩化メチレン１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝１５０。
【０２８７】
段階Ｂ：グリニャル付加
上記段階Ａの生成物（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、１−プロピニルマグネシウムブロマイド溶液（０．５Ｎ  ＴＨＦ溶液６ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、生成物をガム状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１、（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝１８８。
【０２８８】
段階Ｃ：キラル補助部の脱離
（３１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間放置した。溶媒を減圧下に留去して、−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）アミン塩酸塩をそれの誘導塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１５〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９、（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝８４。
【０２８９】
中間体ＸＸＩ：３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０２９０】
【化１１０】
2007533743.tif 000092
【０２９１】
唯一異なる点として、段階Ｃでヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いた以外は、中間体ＩＸと同様にして、この化合物を合成した。
【０２９２】
中間体ＸＸＩＩ：３−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド
【０２９３】
【化１１１】
2007533743.tif 000093
【０２９４】
段階Ａ：アリールアジド形成
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド（中間体ＸＸＩ）０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、水１ｍＬと次に亜硝酸ナトリウム０．０３８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、アジ化ナトリウム０．０３５ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を加えたところ、ガスが発生した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬで希釈し、水５０ｍＬ、４Ｍ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、２０分間かけて２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、３−アジド−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｂｒｔ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（５重線、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。
【０２９５】
段階Ｂ：環状付加
３−アジド−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に、水１ｍＬおよび硫酸銅（ＩＩ）水和物０．００４ｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム０．００７ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬで希釈し、水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、１５分かけて２０％から１００％ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）による精製によって、３−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．１８ｇ（１００％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｔ、Ｊ＝１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（５重線、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０２９６】
中間体ＸＸＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（１Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］カーバメート
【０２９７】
【化１１２】
2007533743.tif 000094
【０２９８】
３−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（中間体ＶＩ）（０．３０３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびワインレブアミン塩酸塩（０．１１１ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）、次にＥＤＣ（０．１５４ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０３５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７日後、ブラインを加えることで反応停止した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーでの精製（４０→１００％ＥＡ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメートを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．２１（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（見かけのｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０２９９】
中間体ＸＸＶ：３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミド酸エチル
【０３００】
【化１１３】
2007533743.tif 000095
【０３０１】
段階Ａ：カルボキサミド形成
中間体ＸＶ（０．０６９ｇ、０．２Ｏ４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．０５９ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、次にＨＯＡｔ（０．０２２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、ＤＭＦ  １ｍＬを加え、反応液を冷却して−１０℃とし、アンモニアガスを反応液に３０分間吹き込んだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。合わせた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（４０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカルボキサミドを粘稠油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３〜０．８６（ｍ、５Ｈ）、０．６９〜０．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋Ｈ］＋＝３７８。
【０３０２】
段階Ｂ：イミデート形成
段階Ａからのカルボキサミド（０．０６７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）溶液に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６９ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、追加量のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、４時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。合わせた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を、それ以上精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
【０３０３】
中間体ＸＸＶＩ：ｒａｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルプロリンヒドラジド
【０３０４】
【化１１４】
2007533743.tif 000096
【０３０５】
段階Ａ：カップリング
ｒａｃ−Ｎ−Ｂｏｃ−ベンジルプロリン（０．１７０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−ヒドラジン（０．１８５ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−試薬．（０．３６９ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、順相クロマトグラフィー（３０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、アミド回転異性体の混合物であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４。
【０３０６】
段階Ｂ：脱保護
段階Ａからの付加物（０．２０８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中スラリーに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。容器の排気およびＨ２への開放を行い（３回）、反応をＨ２雰囲気下に５時間進行させた。フラスコの排気およびＡｒへの開放を行い（３回）、反応液をセライト層で濾過し、新鮮なＥｔＯＡｃで洗った。有機層を濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルプロリンヒドラジドを白色ロウ状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ）δ７．２９〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝２２０。
【０３０７】
中間体ＸＸＶＩＩ：３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
【０３０８】
【化１１５】
2007533743.tif 000097
【０３０９】
３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（１．２６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．４１０ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応液を１５時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０３１０】
中間体ＸＸＶＩＩＩ：３−ブロモ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０３１１】
【化１１６】
2007533743.tif 000098
【０３１２】
中間体ＸＩＶの合成における段階Ｂ、Ｃ、ＤおよびＩに従って、中間体ＸＸＶＩＩから製造した。この化合物はＬＣＭＳによってイオン化しない。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
中間体ＸＸＩＸ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−ブロモ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメート
【０３１４】
【化１１７】
2007533743.tif 000099
【０３１５】
中間体ＶＩの合成に関して記載の手順を用いて、中間体ＩＩおよび中間体ＸＸＶＩＩＩから製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
【０３１６】
中間体ＸＸＸ：３−（ヒドラジノカルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
【０３１７】
【化１１８】
2007533743.tif 000100
【０３１８】
段階Ａ：カップリング
中間体ＩＩＩ（０．５２０ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ヒドラジン（０．３５９ｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．９５０ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−試薬（０．８８１ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、順相クロマトグラフィー（５→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝３０２。
【０３１９】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ａからの生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを５分間吹き込んだ。反応液を昇温させて室温として２０分間経過させ、濃縮して３−（ヒドラジノカルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
【０３２０】
中間体ＸＸＸＩ：３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
【０３２１】
【化１１９】
2007533743.tif 000101
【０３２２】
中間体ＩＩＩの製造における段階Ｃに記載のものと同様の手順を用いて、５−ブロモイソフタル酸ジメチルから製造した。
【０３２３】
中間体ＸＸＸＩＩ：３−ブロモ−５−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸
【０３２４】
【化１２０】
2007533743.tif 000102
【０３２５】
中間体ＶＩの製造に用いたものと同様の手順に従って、中間体ＩＩおよび中間体ＸＸＸＩから製造した。
【０３２６】
中間体ＸＸＸＩＩＩ：３−［５−（（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸
【０３２７】
【化１２１】
2007533743.tif 000103
【０３２８】
段階Ａ：交差カップリング
オキサゾール（０．０８０ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．４６０ｍＬ、１．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で３０分間進行させ、０．５０Ｍ  ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（添加前に脱気）を注射器によって加えた。浴を外し、この溶液８．１ｍＬを中間体ＸＸＸＩＩ（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４に加えた。この溶液を８５℃で４５分間マイクロ波処理し、水を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４を加えることで水層のｐＨを約３に調節し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、所望の生成物を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１。
【０３２９】
段階Ｂ：脱保護
段階Ａからの生成物（０．０９８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃ３ｍＬを０℃で加えた。反応を室温で１．５時間進行させ、濃縮して、３−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸を黄色泡状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【０３３０】
中間体ＸＸＸＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメート
【０３３１】
【化１２２】
2007533743.tif 000104
【０３３２】
中間体ＸＸＸＩＩ（０．３００ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびジプロピルアミン（０．０６０ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１３７ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０８９ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および３Ｍ  ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（５→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のブロマイドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、５Ｈ）、１．５６（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．０２〜０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．８１〜０．７７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６および５８８。
【０３３３】
中間体ＸＸＸＶ：３−［５−（（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド
【０３３４】
【化１２３】
2007533743.tif 000105
【０３３５】
中間体ＸＸＸＩＶの合成について記載の手順に従って製造した。
【０３３６】
中間体ＸＸＸＶＩ：［３−（メトキシカルボニル）−２−フリル］ボロン酸
【０３３７】
【化１２４】
2007533743.tif 000106
【０３３８】
２−ブロモフラン−３−カルボン酸メチルを、文献に記載の方法に従って３−フロ酸から合成した（Johansson, G., etc. J. Med. Chem. 1997, 40, 3804-3819）。２−ブロモフラン−３−カルボン酸メチルのトルエン（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（０．１８３ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．３９ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに０．５時間攪拌した。反応混合物を昇温させて−２０℃としてから、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物が室温に達したら、それをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を濃縮した。残留物を冷ヘキサンで磨砕し、濃縮して、ボロン酸を褐色固体として得た。これを、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１。
【０３３９】
中間体ＸＸＸＶＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−（ブロモメチル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメート
【０３４０】
【化１２５】
2007533743.tif 000107
【０３４１】
中間体ＶＩ（０．１２０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液にアルゴン下にて０℃で、１．０Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ／ＴＨＦ（２．２６ｍＬ、２．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。それを昇温させて室温とした。室温で１６時間後、反応液を再度冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止した。それを濃縮して最初の半量とし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のアルコールを白色泡状物として得て、それをＣＢｒ４（０．１３６ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含むアルゴン下の脱水ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに取った。得られた溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．０９９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１２時間後、反応液を減圧下に濃縮し、順相クロマトグラフィー（１０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−（ブロモメチル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．１４〜４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９。
【０３４２】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ：（２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４３】
【化１２６】
2007533743.tif 000108
【０３４４】
トリフェニルホスフィン（３１．７ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２０．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（６．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。アルデヒドの添加完了後、冷却浴を外し、混合を室温でさらに３０分間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）に投入し、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、１００％から９９：１勾配の塩化メチレン／メタノールを移動相として用いるシリカゲルカラムで精製して、純粋な２−（２，２−ジブロモビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（−ｔ−ブチル＋１）＝３００。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）６．３７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．５〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．２〜２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３４５】
中間体ＸＸＸＩＸ：（２Ｒ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４６】
【化１２７】
2007533743.tif 000109
【０３４７】
（２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＸＸＸＶＩＩＩ、８．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。次に、ｓｅｃ−ブチルリチウム１．４Ｍのシクロヘキサン溶液（３２．６ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加え、混合をさらに３０分続けてから、２０％塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、エチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、真空乾燥し、１００％から９９：１勾配の塩化メチレン／メタノールを移動相として用いるシリカゲルカラムで精製して、純粋な（２Ｒ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（−ｔ−ブチル＋１）＝２２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）４．４４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．０８〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸＩＸについては、文献を参照することができる（Eugene J. Trybulski, Richard H. Kramss, Richard M. Mangano, and Andrew Rusinko, III. Chemical and Biochemical Studies of 2-Propynylpyrrolidine Derivatives. Restricted-Rotation Analogues of N-Methyl-N-(1-methyl-4-pyrrolidino-2-butynyl)acetamide (BM-5). J. Med. Chem. 1990, 33, 3190-3198）。
【０３４９】
中間体ＸＬ：（２Ｒ）−２−プロプ−１−インイルピロリジン
【０３５０】
【化１２８】
2007533743.tif 000110
【０３５１】
段階Ａ：アルキル化
（２Ｒ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０分間続けてから、ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜かけて室温に戻した。完了した時点で（ニンヒドリンとともに３：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣ）、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（−ｔ−ブチル＋１）＝１５４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）４．３９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３５２】
段階Ｂ：脱保護
（２Ｒ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに無水ＨＣｌを吹き込み、４５分間混合した。ＴＬＣ（９９：ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ）による肉眼観察で反応完了した時点で、溶液を真空乾燥して、２−プロプ−１−インイルピロリジニウムクロライドを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝１１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）４．３３〜４．３１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０３５３】
中間体ＸＬＩ：（２Ｒ）−２−ビニルピロリジン
【０３５４】
【化１２９】
2007533743.tif 000111
【０３５５】
（２Ｒ）−２−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、中間体２の反応からの副生成物として形成した。（ＨＰＬＣ  ＲＴ＝２．８分）。ＨＲＭＳ（ＥＳ／ＦＴＭＳ）Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２計算値：１９８．１４８９（Ｍ＋１）、実測値：１９８．１４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）５．８０〜５．７２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．４１〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。中間体ＸＬ段階Ｂと同様にしうて、（２Ｒ）−２−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｒ）−２−ビニルピロリジニウムクロライドを合成した。
【０３５６】
中間体ＸＬＩＩ：（２Ｓ）−２−エチルピロリジン
【０３５７】
【化１３０】
2007533743.tif 000112
【０３５８】
段階Ａ：水素化
（２Ｒ）−２−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、パラジウム／炭素１０％触媒（０．０４６ｇ、２０重量％）を入れたメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、風船で水素雰囲気とした。反応を終夜行い、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ）−２−エチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３．００分）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（−ｔ−ブチル＋ＣＨ３ＣＮ＋１）＝１８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）３．６７〜３．６３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３〜１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９０〜０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０３５９】
段階Ｂ：脱保護
中間体ＸＬ段階Ｂと同様にして、（２Ｓ）２−エチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（２Ｓ）−２−エチルピロリジニウムクロライドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）３．４５〜３．３９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．０７〜１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０３６０】
中間体ＸＬＩＩＩ：（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン
【０３６１】
【化１３１】
2007533743.tif 000113
【０３６２】
段階Ａ：ウィティッヒ反応
Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−７８℃とした。次に、リチウムヘキサメチルジシラジド１．０ＭのＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を滴下し、攪拌を−７８℃から室温まで終夜で続けた。ＴＬＣ（ニンヒドリンを用いる９９：１塩化メチレンからメタノール）による測定で完了した時点で、混合物を２０％塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、生成物が揮発性であることから非常に注意しながら減圧下に濃縮した。展開にニンヒドリンとともに塩化メチレン／メタノールの９９：１混合物を移動相として用いるシリカゲルで、粗生成物を精製した。純粋な分画を合わせ、乾燥させて、（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（−ｔ−ブチル＋１）＝１５６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）５．４７〜５．４１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３６３】
段階Ｂ：脱保護
中間体ＸＬ段階Ｂの場合と同様にして、（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジニウムクロライドを、（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
【０３６４】
中間体ＸＬＩＶ：２−（エチルチオ）−１，３−ベンゾチアゾール
【０３６５】
【化１３２】
2007533743.tif 000114
【０３６６】
段階Ａ：ミツノブ反応
エチルアルコール（０．６３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−ベンゾチアゾールチオール（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ジイソプロピルアザジカルボキシレート（２．３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。完了した時点で、反応混合物を真空乾燥し、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ層で濾過し、再度真空乾燥して、２−（エチルチオ）−１，３−ベンゾチアゾールを得た（２．２ｇ、ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３．０５分）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝１９６。
【０３６７】
段階Ｂ：酸化
２−（エチルチオ）−１，３−ベンゾチアゾール（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、冷却して０℃とした。次に、重炭酸ナトリウム（６．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１０．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、エチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１．８ｇ、ＨＰＬＣ  ＲＴ＝２．３０分）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２２８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）８．２２〜８．１７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．３９〜１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【０３６８】
中間体ＸＬＶ：（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン
【０３６９】
【化１３３】
2007533743.tif 000115
【０３７０】
段階Ａ：ジュリアオレフィン化の変法
Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール（０．５３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および２−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、それに１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間続けた。次に、混合物を昇温させて０℃とし、さらに３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって完了した時点で、反応混合物を２０％塩化アンモニウム溶液で反応停止し、エチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空乾燥して、粗生成物を得て、それをさらに、１００％から７５％勾配のヘキサン／酢酸エチルを移動相として用いるＩＳＣＯ順相ＨＰＬＣで精製した。純粋な（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、合わせた分画から単離した（０．０９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）５．５１〜５．４４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、５．３９〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４２５（ｓ、９Ｈ）。
【０３７１】
段階Ｂ：脱保護
中間体ＸＬ段階Ｂの場合と同様にして、（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エンイル］ピロリジニウムクロライドを合成した。
【０３７２】
中間体ＸＬＶＩＩ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパン−１，３−ジアミン
【０３７３】
【化１３４】
2007533743.tif 000116
【０３７４】
この化合物は、国際特許出願ＷＯ９３／１１７５８に記載の方法に従って製造することができる。
【０３７５】
中間体ＸＬＶＩＩＩ：Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−プロピルブタン−１，４−ジアミン
【０３７６】
【化１３５】
2007533743.tif 000117
【０３７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（０．６４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．３８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨで反応停止し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（０％から１２％［１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、Ｎ１、Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−プロピルブタン−１，４−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７８】
中間体ＸＬＩＸ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート
【０３７９】
【化１３６】
2007533743.tif 000118
【０３８０】
段階Ａ：還元
α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．７４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＢＨ４（０．９２ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。溶液を冷却して０℃とした。ヨウ素（２．４６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。添加完了後、反応液を２日間加熱還流した。反応液を冷却して０℃とし、発泡が停止するまでメタノールを加えることで反応停止した。ｐＨ１まで６Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応混合物を酸性とし、５０℃で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を用いる精製によって、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、３．３６（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０３８１】
段階Ｂ：Ｂｏｃ保護
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール（４．１４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０３８２】
段階Ｃ：酸化
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（６．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインおよびＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１７（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０３８３】
中間体Ｌ：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパナールオキシム
【０３８４】
【化１３７】
2007533743.tif 000119
【０３８５】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパナール（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３．４ｍＬ）溶液を、還流温度で終夜加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度で４．５時間続けた。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパナールオキシムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０３８６】
中間体ＬＩ：３−（５−（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０３８７】
【化１３８】
2007533743.tif 000120
【０３８８】
３−（５−（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（中間体ＸＸＩＸ）および２−シアノフェニル亜鉛ブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波オーブン中８０℃で１０分間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（０％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（（２Ｒ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３８９】
中間体ＬＩＩ：３−（５−（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０３９０】
【化１３９】
2007533743.tif 000121
【０３９１】
３−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアンモニア飽和エタノール（２５ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル（水中５０％スラリー、エタノールで洗浄、触媒量）の存在下、水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、３−（５−（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｂｓ、９Ｈ）。
【０３９２】
中間体ＬＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カーバメート
【０３９３】
【化１４０】
2007533743.tif 000122
【０３９４】
段階Ａ：エポキシ化
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート（中間体ＸＬＩＸ、１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、水６滴、ヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で攪拌し、１．５時間密閉し、追加のヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で攪拌し、３時間密閉した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−メチル−１−オキシラン−２−イル−２−フェニルエチル）カーバメートを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ）２７８。
【０３９５】
段階Ｂ：エポキシド開環
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−メチル−１−オキシラン−２−イル−２−フェニルエチル）カーバメート（９８６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（３５ｍＬ）溶液を６０℃で攪拌し、１６時間密閉し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カーバメートを粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、１：１ジアステレオマー混合物）δ７．３０〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０，２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、２．９４〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｓ、１．５Ｈ）、０．９９（ｓ、１．５Ｈ）。
【０３９６】
中間体ＬＩＶ：２−（３−［５−（（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸メチル
【０３９７】
【化１４１】
2007533743.tif 000123
【０３９８】
中間体ＸＸＸＩＶ（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００４ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物にアルゴン下で、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１４ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、最小量の水に溶かしたもの）および中間体ＸＸＸＶＩ（０．０１１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、それを１２０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応液を濾過し、有機層を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、所望の２−｛３−［５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸メチルを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１。
【０３９９】
中間体ＬＶ：２−（３−［５−（（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸
【０４００】
【化１４２】
2007533743.tif 000124
【０４０１】
中間体ＬＩＶ（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．０５６ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５０時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．１％を含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、所望の酸Ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５９〜３．２６（ｍ、６Ｈ）、１．７３〜１．４０（ｍ、１６Ｈ）、１．０２〜０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．７９〜０．７５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７。
【０４０２】
中間体ＬＶＩ：２−｛３−［５−（（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フルアミド
【０４０３】
【化１４３】
2007533743.tif 000125
【０４０４】
中間体ＬＶ（０．０２６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．００５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０１１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、所望のアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６。
【０４０５】
中間体ＬＶＩＩ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４０６】
【化１４４】
2007533743.tif 000126
【０４０７】
中間体Ｘ（０．２８０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（５−ホルミル−２−フリル）ボロン酸（０．０９１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＰＰＴＳ（０．１１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０６６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望のカップリング付加物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５。
【０４０８】
中間体ＬＶＩＩＩ：３−（５−｛（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］メチル）−２−フリル）−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４０９】
【化１４５】
2007533743.tif 000127
【０４１０】
中間体ＬＶＩＩ（０．２５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ラセミ体エルマンスルフィンアミド（０．１３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（１．３４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で終夜攪拌し、セライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４１１】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
【０４１２】
中間体ＬＩＸ：３−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０４１３】
【化１４６】
2007533743.tif 000128
【０４１４】
中間体ＩＩＩ合成の段階Ｂでヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、中間体ＶＩの合成において用いた手順と同様の手順を用いて製造した。
【０４１５】
中間体ＬＸ：３−（５−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０４１６】
【化１４７】
2007533743.tif 000129
【０４１７】
中間体ＩＩＩ合成の段階Ｂでヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用い、中間体ＶＩの合成において用いた手順と同様の手順を用いて製造した。
【０４１８】
中間体ＬＸＩ：３−（５−（（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（イソプロピルスルホニル）アミノ］安息香酸
【０４１９】
【化１４８】
2007533743.tif 000130
【０４２０】
中間体ＩＩＩ合成の段階Ａでメタンスルホニルクロライドに代えてイソプロピルスルホニルクロライドを用い、中間体ＶＩの合成において用いた手順と同様の手順を用いて製造した。
【０４２１】
中間体ＬＸＩＩ：ジメチル−５−トリフルオロメチルイソフタレート
【０４２２】
【化１４９】
2007533743.tif 000131
【０４２３】
ジメチル５−ヨードイソフタレート（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１：１ＤＭＦ／ＨＭＰＡ溶液に、２，２−ジフルオロ−２（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。溶媒を傾斜法で取り、銅塩を追加の酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。有機層を水（２００ｍＬ）に投入し、相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、ジメチル−５−トリフルオロメチルイソフタレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝２６３。
【０４２４】
中間体ＬＸＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル）−｛（１Ｒ）−１−［５−（２′−シアノ−３′−フルオロ−５−｛［（２）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−２−フェニルエチルカーバメート
【０４２５】
【化１５０】
2007533743.tif 000132
【０４２６】
中間体ＸＶＩＩＩの合成について記載の手順と同様の手順を用い、次に標準的なアミド結合形成条件下で、得られた酸を（２Ｒ）−２−プロプ−１−インイルピロリジン（中間体ＸＬ）とカップリングさせることで製造した。
【０４２７】
中間体ＬＩＸ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−｛５−［５−（ブロモメチル）−２′−シアノビフェニル−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−メチル−２−フェニルエチル）カーバメート
【０４２８】
【化１５１】
2007533743.tif 000133
【０４２９】
中間体ＸＸＸの合成について記載の手順を用いて、中間体ＸＩＸから製造した。
【０４３０】
（実施例１）
３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４３１】
【化１５２】
2007533743.tif 000134
【０４３２】
段階Ａ：アミド結合形成
中間体Ｖ（０．０７６ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−試薬（０．０９５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分後、反応液を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（３０→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のアミドを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０４３３】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ａからのアミド（０．０６８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを１０分間吹き込んだ。反応液を昇温させて室温として２０分間経過させ、再度冷却して０℃とし、ＨＣｌを溶液にさらに５分間吹き込んだ。室温で３０分後、反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、綿状白色固体を得た。右回りのアミン立体中心での２種類のジアステレオマーを、キラルクロマトグラフィーによって分離した（５×５０ｃｍキラルセルＡＤカラム、１００％ＥｔＯＨ、４０ｍＬ／分、Ｒｔ＝４．４１９および５．９４１分）。遅く溶出した異性体が、活性なジアステレオマーであった（Ｒｔ＝５．９４１分）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量；Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２．２０７６；実測値：５５２．２０８８。
【０４３４】
（実施例２）
３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル−５−［メチル（イソプロピルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４３５】
【化１５３】
2007533743.tif 000135
【０４３６】
中間体ＬＸＩを用い、実施例１と同様にして、この化合物を製造した。ＨＲＭＳ精密質量：の計算値：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２３９４；実測値：５８０．２３８９。
【０４３７】
（実施例３）
３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４３８】
【化１５４】
2007533743.tif 000136
【０４３９】
段階Ａ：チアジアゾール形成
中間体ＩＶ（０．１１０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．１０３ｇ、２０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを加熱して５０℃として５時間経過させた。反応混合物を濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（１０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、所望のチオジアゾールを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（見かけのｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（見かけのｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４１〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
【０４４０】
段階Ｂ：エステル加水分解
段階Ａからのメチルエステル（０．０６８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．３６４ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．４８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸を白色泡状物として得た。酸を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。
【０４４１】
段階Ｃ：アミド結合形成
段階Ｂからの酸（０．０６６ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０２４ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−試薬（０．０８０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、反応液を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（３０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のアミドを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０４４２】
段階Ｄ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ｃからのアミド（０．０７４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４３３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間後、反応液を濃縮し、ＤＭＦに再度溶かし、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドをそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０９〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６８。
【０４４３】
（実施例４）
３−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４４４】
【化１５５】
2007533743.tif 000137
【０４４５】
段階Ａ：オキサジアゾール形成
中間体ＶＩＩ（０．０６８ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および中間体ＶＩＩＩ（０．０２８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ＨＯＢｔのＤＭＦストック溶液（０．３４ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルカルボジイミド（０．０２７ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２回）、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液、３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ  １．０ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．３０ｍＬに溶かし、ＮａＯＡｃ（０．０４９ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８６℃として３時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィー（１０→７０％ＥＡ／ヘキサン）、次に分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、所望のオキサジアゾールを粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０４４６】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ａからのオキサジアゾール（０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０４２ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加量のＴＦＡ（０．０４２ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間後に、反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、３−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．５５（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２．２０７６；実測値：５５２．２０７７。
【０４４７】
（実施例５）
３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４４８】
【化１５６】
2007533743.tif 000138
【０４４９】
段階Ａ：オキサジアゾール形成
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチルフェニルアラニン（０．０６１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および中間体ＸＩＩ（０．０５０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ＨＯＢｔのＤＭＦストック溶液（０．４４ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルカルボジイミド（０．０３４ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液、３Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ２．０ｍＬおよびＨ２Ｏ０．５０ｍＬに溶かし、ＮａＯＡｃ（０．１４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８６℃として１６時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィー（３０→８０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望のオキサジアゾールを粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ］＋＝５９６。
【０４５０】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ａからのオキサジアゾール（０．０２９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを約１０分間吹き込んだ。室温で４０分後、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製し、分画所望の生成物を含有するを凍結乾燥して、３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２．２０７６；実測値：５５２．２１０４。
【０４５１】
（実施例６）
３−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−Ｎ−［（１）−１−（４−フルオロフェニル）エチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０４５２】
【化１５７】
2007533743.tif 000139
【０４５３】
段階Ａ：トリアゾール形成
中間体ＩＩ（０．１５７ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および中間体ＸＩＩＩ（０．０７５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で２時間攪拌した。反応液を４１時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＤＭＦ  ０．８５ｍＬに再度溶かし、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、所望のトリアゾールを粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、５．３１〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１。
【０４５４】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ａからのトリアゾール（０．０３２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１４６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、３−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−１，２，４−リアゾール−５−イル｝−Ｎ−［（１）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（見かけのｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５１．２２３５；実測値：５５１．２２４７。
【０４５５】
（実施例７）
Ｎ−｛３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０４５６】
【化１５８】
2007533743.tif 000140
【０４５７】
段階Ａ：カップリング
中間体ＩＩ（０．１１０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および中間体ＸＶ（０．１１０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）、次にＢＯＰ−試薬（０．２１６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分後、反応液を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（１０→５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２〜０．８７（ｍ、５Ｈ）、０．６９〜０．６４（ｍ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝５１３。
【０４５８】
段階Ｂ：脱水環化
段階Ａからの付加物（０．０８２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（０．１２８ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、所望のオキサジアゾールを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６〜０．８９（ｍ、５Ｈ）、０．７１〜０．６２（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５。
【０４５９】
段階Ｃ：Ｂｏｃ脱保護
段階Ｂからのオキサジアゾール（０．０４８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１２６ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、Ｎ−｛３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（見かけのｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６〜０．８９（ｍ、４Ｈ）、０．７３〜０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．７０〜０．６５（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５．２４２５；実測値：４９５．２４３０。
【０４６０】
（実施例８）
３−（５−（（（２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【０４６１】
【化１５９】
2007533743.tif 000141
【０４６２】
段階Ａ：アミド結合形成
３−（５−（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）による精製によって、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０４６３】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱離
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド（１６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、３−（５−（２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６４】
（実施例９）
５−｛５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２′−シアノ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【０４６５】
【化１６０】
2007533743.tif 000142
【０４６６】
５−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２′−シアノビフェニル−３−カルボン酸（中間体ＸＶＩＩＩ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ試薬（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応を室温で１時間熟成させ、分取ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって直接精製した。純粋な分画を回収し、水で２倍に希釈し、終夜凍結乾燥して、生成物を羽毛状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９，１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ）、７．４８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．２９（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝５４６。
【０４６７】
（実施例１０）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド
【０４６８】
【化１６１】
2007533743.tif 000143
【０４６９】
トリベンジルスズクロライド１．０７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）懸濁液を０℃とし、それにメチルリチウム７ｍＬ（１０ｍｍｏｌ、１．５Ｍペンタン溶液）を加え、不均一混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌して、ベンジルリチウムの約０．２Ｍエーテル溶液を得た。３−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．０１３ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ベンジルリチウムのエーテル溶液０．３ｍＬ（約０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のベンジルリチウム０．３ｍＬを加え、さらに３０分後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  １０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出し、ブライン１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０分かけて５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）による精製によって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド２ｍｇを白色固体として得た。ＮＭＲ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。高分解能質量スペクトラム（ＦＴ／ＩＣＲ）Ｍ＋Ｈ計算値＝５８０．２３８９；実測値：５８０．２４００。
【０４７０】
（実施例１１）
３−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド
【０４７１】
【化１６２】
2007533743.tif 000144
【０４７２】
段階Ａ：エルマンスルフィニルイミン形成
３−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．１３５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４０．１８ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド０．０４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に７時間加熱還流し、その時点で追加のラセミ体２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド４０ｍｇおよびＴｉ（ＯＥｔ）４０．１５ｍＬを加え、混合物をさらに２時間加熱してから、氷浴で冷却した。これに、ブライン１ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１０ｍＬを加え、混合物を高攪拌し、スパーテルで塊を砕いた。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで洗った。濾液をブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）エタンイミドイル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．０７ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（５重線、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．２。
【０４７３】
段階Ｂ：グリニャル付加／キラル補助部脱離
３−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）エタンイミドイル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド０．０３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を０℃とし、それにトリメチルアルミニウム０．ＩｍＬ（０．２ｍｍｏｌ、２Ｍトルエン溶液）、次にベンジルリチウム１ｍＬ（約０．２ｍｍｏｌ、０．２ｍＭエーテル溶液）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、追加のベンジルリチウム０．４ｍＬを加え、反応混合物をさらに１時間０℃で攪拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液１ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加えることで反応停止し、高攪拌した。これに、ＭｇＳＯ４を加え、得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１×８ｃｍシリカゲル、直線勾配３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、３−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド８ｍｇを得て、それをメタノール１ｍＬに溶かした。これに、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液０．７ｍＬを加えた。３０分後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０分かけて５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、３−［４−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド３ｍｇをそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。高分解能質量分析スペクトラム（ＦＴ／ＩＣＲ）Ｍ＋Ｈ計算値＝５７９．２５４８；実測値：５７８．２５６０。
【０４７４】
（実施例１２）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０４７５】
【化１６３】
2007533743.tif 000145
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−｛３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カーバメート（中間体ＸＸＩＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８０ｍＬ）溶液に０℃で、１．０Ｍ  ＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、追加量のグリニャル試薬（０．１５ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分後、反応液を昇温させて室温として１５分経過させた。反応液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２０．８０ｍＬに再度溶かし、ＴＦＡ０．１５ｍＬを加えた。１５時間後、追加のＴＦＡ０．１５ｍＬを加えた。４時間後に、追加量のＴＦＡ０．１５ｍＬを加えた。最後のＴＦＡ追加から１．５時間後に濃縮し、残留物をＤＭＦ０．８０ｍＬに再度溶かし、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製し、所望の生成物をを含有する分画を凍結乾燥して、Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０９〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ７６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９１．１７５７；実測値：４９１．１７４８。
【０４７７】
（実施例１３）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−アセチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０４７８】
【化１６４】
2007533743.tif 000146
【０４７９】
Ｎ−（３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９．１５９１；実測値：４２９．１５８５。
【０４８０】
（実施例１４）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−プロピオニルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０４８１】
【化１６５】
2007533743.tif 000147
【０４８２】
Ｎ−（３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３．１７４８；実測値：４４３．１７５０。
【０４８３】
（実施例１５）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−イソブチリルフェニル｝−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０４８４】
【化１６６】
2007533743.tif 000148
【０４８５】
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５７．１９０４；実測値：４５７．１９０９。
【０４８６】
（実施例１６）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（２，２−ジメチルプロピオニル）フェニル｝−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０４８７】
【化１６７】
2007533743.tif 000149
【０４８８】
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７１．２０６１；実測値：４７１．２０５４。
【０４８９】
（実施例１７）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（シクロペンチルカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４９０】
【化１６８】
2007533743.tif 000150
【０４９１】
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３．２０６１；実測値：４８３．２０６７。
【０４９２】
（実施例１８）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（シクロヘキシルカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４９３】
【化１６９】
2007533743.tif 000151
【０４９４】
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９７．２２１９；実測値：４９７．２２２１。
【０４９５】
（実施例１９）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４９６】
【化１７０】
2007533743.tif 000152
【０４９７】
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−ベンゾイルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホンアミド（実施例１２）を得るのに記載の手順に従って製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６５．１９６０；実測値：４６５．１９３２。
【０４９８】
（実施例２０）
３−（５−｛（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル
【０４９９】
【化１７１】
2007533743.tif 000153
【０５００】
中間体ＩＶ（０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０７５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、追加量のＴＦＡ（０．０７５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応液を濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−｛（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４５．１５３６；実測値：４４５．１５４０。
【０５０１】
（実施例２１）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチルメタンスルホンアミド
【０５０２】
【化１７２】
2007533743.tif 000154
【０５０３】
中間体Ｖおよび（１）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミドを用い、実施例５について記載の手順に従って合成した。Ｂｏｃ基の脱離によって、Ｎ−［３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチルメタンスルホンアミドを得た。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９．１６４０；実測値：４６９．１６５３。
【０５０４】
（実施例２２）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［２−（２−メチルシクロプロピル）エチル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０５０５】
【化１７３】
2007533743.tif 000155
【０５０６】
実施例７（０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、スパーテル先端量のパラジウム／炭素を加えた。フラスコの排気および水素風船への開放を行い（３回）、反応を室温で２時間進行させた。反応液の排気およびアルゴン源への開放を行い（３回）、セライト層で濾過し、新鮮なＥｔＯＡｃで洗った。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［２−（２−メチルシクロプロピル）エチル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを得た。所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、０．４２〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．２３〜０．１２（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９７．２５７５；実測値：４９７．２５８１。
【０５０７】
（実施例２３）
Ｎ−｛３−｛５−［（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０５０８】
【化１７４】
2007533743.tif 000156
【０５０９】
実施例６について記載の方法に従って、中間体ＩＩおよび中間体ＸＸから製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９４．２５８４；実測値：４９４．２５９９。
【０５１０】
（実施例２４）
３−［５−（２−ベンジルピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０５１１】
【化１７５】
2007533743.tif 000157
【０５１２】
段階Ｂでの脱水環化においてＰｈ３Ｐ／Ｉｍ／ＣＢｒ４を用いて、実施例７と同様にして、中間体ＶＩＩおよび中間体ＸＸＶＩからこの化合物を製造した。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ３０Ｈ３２ＦＮＳＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７８．２２３３；実測値：５７８．２２３２。
【０５１３】
（実施例２５）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−ヒドロキシ１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０５１４】
【化１７６】
2007533743.tif 000158
【０５１５】
段階Ａ：カップリング
中間体ＩＩＩ（０．２２１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびベンジル乳酸酸（０．１３２ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、シリンバサンら報告の手順（Sirinivasan et al., Synth. Commun, 1996, 2161-2164）に従って製造）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１８３ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．０２３ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。５０時間後、３Ｍ  ＬｉＣｌを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。合わせた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の付加物を粘稠油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ）８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
【０５１６】
段階Ｂ：ＴＥＳ保護
段階Ａからのアルコール（０．０６２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０７０ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（０．１２０ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間かけて昇温させて室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）９．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．１３（ｍ、５Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６７〜０．５９（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８。
【０５１７】
段階Ｃ：脱水
段階Ｂからの生成物（０．０６７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（０．０８３ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１２０℃で８分間マイクロ波処理し、反応液を、精製のためにシリカゲルカラムに直接乗せ（５→４５％ＥＡ／ヘキサン）、所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５５〜０．４３（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０。
【０５１８】
段階Ｄ：加水分解／脱保護
エステル（０．０２５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１３４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ  ０．２０ｍＬを加えることで反応停止した。１．５時間後、６Ｎ  ＨＣｌ  ０．０５０ｍＬを加えた。さらに１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色泡状物を、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
【０５１９】
段階Ｅ：アミド結合形成
（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）および段階Ｄからの未精製の酸（０．０２２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．０１５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．００２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応を分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって直接精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを綿状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５３．１９１６；実測値：５５３．１９１６。
【０５２０】
（実施例２６）
３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［（１）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０５２１】
【化１７７】
2007533743.tif 000159
【０５２２】
段階Ａ：アミド結合形成
酸（中間体ＩＩＩ）（０．２９５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアミン（中間体ＸＸＸＶＩＩ）（０．２７５ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および３Ｍ  ＬｉＣｌで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、粘稠油状物を得た。そのまま次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４。
【０５２３】
段階Ｂ：酸化
Ａ（０．６８０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３６６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン（０．４８０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を加えた。室温で３．５時間攪拌後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および３Ｍ  ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（５→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のケトンＢを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７５〜４．４７（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２。
【０５２４】
段階Ｃ：脱水
Ｂ（０．１７０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．５ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（０．２８９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１５分間マイクロ波処理した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー（１０→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のオキサゾールＣを固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０５２５】
段階Ｄ：加水分解
Ｃ（０．０５９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸Ｄを油状物として得た。その酸を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０。
【０５２６】
段階Ｅ：アミド形成
酸Ｄ（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（０．００５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．００９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．００６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）による精製によって、所望のアミドＥを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１。
【０５２７】
段階Ｆ：脱保護
アミドＥのＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［（１）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．６５〜１．６３（ｍ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５１．２１４０；実測値：５５１．２１２３。
【０５２８】
（実施例２７）
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０５２９】
【化１７８】
2007533743.tif 000160
【０５３０】
実施例２６合成での段階Ａ〜Ｃおよび段階Ｆに記載の手順を用いて、中間体ＸＶおよび中間体ＸＸＸＶＩＩから製造した。
【０５３１】
（実施例２８）
２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸メチル
【０５３２】
【化１７９】
2007533743.tif 000161
【０５３３】
中間体ＬＩＶのＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸メチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６３〜３．２９（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．０２〜０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０５３４】
（実施例２９）
２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸
【０５３５】
【化１８０】
2007533743.tif 000162
【０５３６】
中間体ＬＶのＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フロ酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．７４（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．７９〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜１．０１（ｍ、３Ｈ）、０．７９〜０．７５（ｍ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１７．２４４６；実測値：５１７．２４１９。
【０５３７】
（実施例３０）
２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フルアミド
【０５３８】
【化１８１】
2007533743.tif 000163
【０５３９】
中間体ＬＶＩのＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、２−｛３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フルアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７９〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．７、１Ｈ）、３．１９〜３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６５〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）、０．７１〜０．６７（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１６．２６０６；実測値：５１６．２５７２。
【０５４０】
（実施例３１）
３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−シアノ−２−フリル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
【０５４１】
【化１８２】
2007533743.tif 000164
【０５４２】
段階Ａ：ニトリル形成
中間体ＬＶＩ（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で５分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、ニトリルＩを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８。
【０５４３】
ニトリルＩのＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０４〜７．０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．３０（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．０３〜０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．８５〜０．８１（ｍ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９８．２５００；実測値：４９８．２５１４。
【０５４４】
（実施例３２）
３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
【０５４５】
【化１８３】
2007533743.tif 000165
【０５４６】
３−［５−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミドを、中間体ＬＩＶの合成における段階Ａの副生成物として得た。この副生成物のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．２３（ｍ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１〜０．７８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
【０５４７】
（実施例３３）
２−［３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−フロ酸メチル
【０５４８】
【化１８４】
2007533743.tif 000166
【０５４９】
実施例２７の合成で用いたものと同様の手順を用いて製造した。
【０５５０】
（実施例３４）
２−［３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−フロ酸
【０５５１】
【化１８５】
2007533743.tif 000167
【０５５２】
実施例２９の合成で用いたものと同様の手順を用いて製造した。
【０５５３】
（実施例３５）
３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（３−シアノ−２−フリル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド
【０５５４】
【化１８６】
2007533743.tif 000168
【０５５５】
実施例３１の合成で用いたものと同様の手順を用いて製造した。
【０５５６】
（実施例３６）
３−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンズアミド
【０５５７】
【化１８７】
2007533743.tif 000169
【０５５８】
実施例３２の合成で用いたものと同様の手順を用いて製造した。
【０５５９】
（実施例３７）
Ｎ−（３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０５６０】
【化１８８】
2007533743.tif 000170
【０５６１】
中間体ＸＸＶＩＩ（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミン（ワタナベらの報告（Watanabe et al, Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 83(1), 15-19）に記載の手順に従って製造））（０．０２３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で５分間マイクロ波処理した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８ＰＲＯＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって直接精製して、所望の生成物を無色油状物として得て、それを４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液１．０ｍＬ（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に取った。３時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ジオキサン／水から凍結乾燥して、Ｎ−（３−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．００〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０５６２】
（実施例３８）
３′−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５′−［（（Ｒ）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【０５６３】
【化１８９】
2007533743.tif 000171
【０５６４】
中間体ＸＶＩＩ、中間体ＸＬおよび中間体ＬＩＩＩから、実施例２５と同様にして、３′−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５′−［（（Ｒ）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−２−カルボニトリルを製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
【０５６５】
（実施例３９）
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【０５６６】
【化１９０】
2007533743.tif 000172
【０５６７】
段階Ａ：ソノガシラカップリング
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．０８５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、加熱して６０℃としてさらに１晩経過させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（２−トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０５６８】
段階Ｂ：ＴＭＳ脱保護
段階Ａからの３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（２−トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（１３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（１５％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６９】
段階Ｃ：シクロ付加
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパナールオキシム（中間体Ｌ、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を冷却して５℃とし、それに段階ＢからのＮ−ブロモコハク酸イミド（２９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。５℃で１時間攪拌後、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１週間攪拌し、加熱して５０℃として終夜経過させた。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）による精製によって、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０５７０】
段階Ｄ：脱保護
段階Ｃからの３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド（４．８ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−５−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７１】
（実施例４０）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロブトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５７２】
【化１９１】
2007533743.tif 000173
【０５７３】
段階Ａ：エーテル化
シクロブタノール（０．００９ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。５分間攪拌後、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（ブロモメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１３．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（１５％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロブトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０５７４】
段階Ｂ：脱保護
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロブトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７５ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロブトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０５７５】
（実施例４１）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（（シクロペンチルオキシ）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５７６】
【化１９２】
2007533743.tif 000174
【０５７７】
実施例４０の製造について記載のものと同様の手順を用いて、シクロペンタノールおよび３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（ブロモメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０５７８】
（実施例４２）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５７９】
【化１９３】
2007533743.tif 000175
【０５８０】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）による精製および凍結乾燥によって、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（カルボニトリル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０５８１】
（実施例４３）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５８２】
【化１９４】
2007533743.tif 000176
【０５８３】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１０．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−（２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０５８４】
（実施例４４）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アセトアミドメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５８５】
【化１９５】
2007533743.tif 000177
【０５８６】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．００８ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１Ｏ２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製し、ＴＦＡ０．５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アセトアミドメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０５８７】
（実施例４５）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５８８】
【化１９６】
2007533743.tif 000178
【０５８９】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．００７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製し、ＴＦＡ０．５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０５９０】
（実施例４６）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５９１】
【化１９７】
2007533743.tif 000179
【０５９２】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパナール（１．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸（触媒量）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）による精製によって油状物を得て、それをＴＦＡ０．５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−（２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０５９３】
（実施例４７）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５９４】
【化１９８】
2007533743.tif 000180
【０５９５】
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．０１０ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）（中間体ＸＸＩＸ）およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製し、ＴＦＡ０．７５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２０．２５ｍＬに溶かした。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、凍結乾燥して、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０５９６】
（実施例４８）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０５９７】
【化１９９】
2007533743.tif 000181
【０５９８】
段階Ａ：カップリング
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（ジェッターらの報告（Jetter, M. C., Boyd, R. E., Reitz, A. B. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28(6), 709-710）に記載の製造；８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、エチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で０．５時間攪拌し、塩化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中にて８０℃で０．５時間加熱し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（１５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．００（ｍ、２１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０５９９】
段階Ｂ：脱保護
３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゼンアミン（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ１．９ｍＬおよび水０．１ｍＬを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。濃縮、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）による精製および凍結乾燥によって、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０６００】
（実施例４９）
３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
【０６０１】
【化２００】
2007533743.tif 000182
【０６０２】
段階Ａ：カップリング
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール（ウィンターらの報告（Winter, J. , Retey, J. Synthesis. 1994, 3, 245-246）に記載の製造；４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．１２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、塩化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて昇温させて室温とした後、３−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で８０℃にて０．７５時間加熱し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、６Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｂｓ、９Ｈ）。
【０６０３】
段階Ｂ：脱保護
３−（１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（３９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０％水溶液、１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。脱水、溶媒留去、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）による精製および凍結乾燥によって、３−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０６０４】
（実施例５０）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０６０５】
【化２０１】
2007533743.tif 000183
【０６０６】
段階Ａ：グリニャル付加
中間体ＬＶＩＩ（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．１１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、その時点で飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
【０６０７】
段階Ｂ：酸化
段階Ａからのアルコール（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、１Ｍデス−マーチンペルヨージナン溶液（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、所望のケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。
【０６０８】
段階Ｃ：グリニャル付加
段階ＢからのケトンのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ  ＢｎＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを、凍結乾燥後に白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１。
【０６０９】
（実施例５１）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０６１０】
【化２０２】
2007533743.tif 000184
【０６１１】
段階Ａ：リッター反応
実施例５０（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．０９４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）懸濁液を加えた。溶液が１時間かけて徐々に暗色化して、所望の生成物および脱水から生じる副生成物の混合物が得られた。濃縮し、そのまま次の反応で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
【０６１２】
段階Ｂ：アジド還元
段階Ａからの未精製物のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、スパーテル先端量のパラジウム／炭素を加えた。反応容器を水素ガス雰囲気下に２０時間入れた。濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを、凍結乾燥後に白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１。
【０６１３】
（実施例５２）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０６１４】
【化２０３】
2007533743.tif 000185
【０６１５】
中間体ＬＶＩＩＩ（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ  ＢｎＭｇＢｒ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分かけて昇温させて室温とした。飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を直ちにＭｅＯＨ  ５ｍＬに取り、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン４ｍＬを加えた。室温で１時間後、反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する５％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［５−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−２−フリル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを、凍結乾燥後に白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３６．２０１４；実測値：５３６．２０２１。
【０６１６】
（実施例５３）
３′−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５′−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル
【０６１７】
【化２０４】
2007533743.tif 000186
【０６１８】
中間体ＬＩＸを用い、実施例３７の合成について記載の手順と同様の反応手順を用いて製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８。
【０６１９】
（実施例５４）
３′−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５′−（シクロプロピルカルボニル）ビフェニル−２−カルボニトリル
【０６２０】
【化２０５】
2007533743.tif 000187
【０６２１】
中間体ＸＶＩＩＩを用い、実施例１２の合成について記載の手順と同様の反応手順を用いて製造した。
【０６２２】
表１における下記の実施例を、実施例９の合成について報告の手順と同様の手順を用いて、関連する酸中間体およびアミンから製造した。
【０６２３】
【表２】
2007533743.tif 000188
2007533743.tif 000189
2007533743.tif 000190
2007533743.tif 000191
2007533743.tif 000192
2007533743.tif 000193
2007533743.tif 000194
2007533743.tif 000195
2007533743.tif 000196
2007533743.tif 000197
2007533743.tif 000198
2007533743.tif 000199
2007533743.tif 000200
2007533743.tif 000201
2007533743.tif 000202
2007533743.tif 000203
【０６２４】
表２における下記の実施例１３０〜１３４を、実施例５２の製造について記載の手順と同様の手順を用いて、中間体ＬＶＩＩＩから合成した。
【０６２５】
【表３】
2007533743.tif 000204
2007533743.tif 000205
【０６２６】
（実施例１３５）
（１−｛５−［３−｛［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−メチル−２−フェニルエチル）アミン２−（｛５−［３−｛［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−アミン
【０６２７】
【化２０６】
2007533743.tif 000206
【０６２８】
実施例９の合成について記載の手順を用いて、ジエステル中間体ＬＸＩＩ、アシルヒドラジド中間体ＩＩおよび２−（３−クロロフェニル）ピロリジンから製造した。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝５４６。
【０６２９】
（実施例１３６）
３′−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５′−｛［（２１−イン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−カルボニトリル
【０６３０】
【化２０７】
2007533743.tif 000207
【０６３１】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中にフルオロニトリル（中間体ＬＸＩＩＩ）７５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱してから、それを冷却し、溶媒留去し、逆相クロマトグラフィーを行って、相当するチオール誘導体ｘｘ（？）ｍｇ（３６％）を得た。この化合物を塩化メチレン３．０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を３時間攪拌した。溶媒留去および逆相クロマトグラフィーによって、所望の化合物のＴＦＡ塩が残った。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４．２６９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｓ、０．３Ｈ）、８．２８（ｓ、０．７Ｈ）、８．２１（ｓ、０．３Ｈ）、８．１３（ｓ、０．７Ｈ）、７．９７（ｓ、０．３Ｈ）、７．８６（ｓ、０．７Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｂｔ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０６３２】
表ＩＩＩにおける下記の実施例１３７〜１５９を、実施例１３６の合成について報告の手順を用いて、関連する中間体から製造した。
【０６３３】
【表４】
2007533743.tif 000208
2007533743.tif 000209
2007533743.tif 000210
2007533743.tif 000211
2007533743.tif 000212
2007533743.tif 000213
2007533743.tif 000214
【０６３４】
本文を通じて、下記の略称を用いている。
【０６３５】
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
Ｂｕ：ブチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ｉ−Ｂｕ：イソブチル、
Ｐｒ：プロピル、
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ａｃ：アセチル、
Ｐｙ：ピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＴＭＳ：トリメチルシリル、
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド、
ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソプロピル、
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド、
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、
ＴＰＰＴＳ：トリスルホン化トリフェニルホスフィン・３ナトリウム塩、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ｍ−ＣＰＢＡ：（メタ−クロロ過安息香酸）、
ＨＭＰＡ：（ヘキサメチルホスホルアミド）、
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾラニノン（imidazolaninone）、
ｒｔ：室温、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【０６３６】
上記の表に示した化合物の一部はそれらの酸形態で表されているが、本発明は、上記化合物の塩型および遊離塩基型の両方を包含するものである。
【０６３７】
以上、ある特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールにおける各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
【国際調査報告】
2007533743.tif 000253
2007533743.tif 000254
2007533743.tif 000255