(57)【要約】  噴霧法によって製造された新奇の粒子状物質は、少なくとも８０％の同じ形態の粒子を有する。該粒子状物質は、また、１．２以下の単分散指標を有する。好ましい粒子状物質において、該粒子は、第１成分がマトリクス材料であり、第２成分が前記第１成分により保持される活性成分である少なくとも二つの成分を有する。こうした粒子状物質を製造する方法も、また、開示される。
2007515275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、さらに特定的に少なくとも９５％の同じ形態の粒子を有すると共に、１．２以下、好ましくは１．０以下、さらに特定的に０．６以下の単分散指標を有する、噴霧法によって製造される粒子状物質。
【請求項２】
少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、さらに特定的に少なくとも９５％の同じ形態の粒子を有すると共に、第１成分が少なくとも一つのマトリクス材料であり、第２成分が前記第１成分により保持される少なくとも一つの活性成分である少なくとも二つの成分を有し、１．２以下、好ましくは１．０以下、さらに特定的に０．６以下の単分散指標を有する、噴霧法によって製造される粒子状物質。
【請求項３】
粒子が中空球状、粗球状、セノスフェアおよび詰まった多孔質網状組織形態から選択される形態を有する、請求項１または２に記載の粒子状物質。
【請求項４】
粒子が０．０５よりも大きい、さらに一般的には０．１より大きい、通常０．２よりも大きい単分散指標を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項５】
実質的にすべて同じの形態である粒子を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項６】
５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある体積平均粒径を有する粒子を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項７】
１００ミクロン〜２０００ミクロン、さらに特定的に１００ミクロン〜１０００ミクロンの範囲にある平均粒径を有する粒子を含む、請求項６に記載の粒子状物質。
【請求項８】
１００ミクロン〜６００ミクロン、さらに特定的に２００ミクロン〜５００ミクロンの範囲にある平均粒径を有する粒子を含む、請求項６または７に記載の粒子状物質。
【請求項９】
本質的に塵埃を含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１０】
本質的に２０ミクロン未満の体積平均粒径を有するいかなる粒子をも含有せず、さらに好ましくは、本質的に５０ミクロン未満の粒径を有するいかなる粒子をも含有せず、とりわけ、本質的に８０ミクロン未満の体積平均粒径を有するいかなる粒子をも含有しない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１１】
粒子が生体適合性である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１２】
粒子またはその第１成分が、砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択される、請求項１１に記載の粒子状物質。
【請求項１３】
粒子またはその第１成分が製造される材料が、膜形成性である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１４】
第１成分が、それら互いとの、または他材料とのそれらの混合物を含むポリ酢酸ビニルおよびエチレン酢酸ビニルコポリマーから選択される、請求項１３に記載の粒子状物質。
【請求項１５】
第１成分が、中に第２成分が保持される隙間を有する物的網状組織を形成する請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１６】
第２成分が第１成分に適合する材料から選択される請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１７】
粒子の第２成分が２次または高次構造粒子である請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１８】
第２成分が粒子の２５wt％〜５５wt％、さらに好ましくは３０wt％〜５０wt％間を含む請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項１９】
砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択される少なくとも一つのマトリクス材料である第１成分、および該第１成分により保持される少なくとも一つの活性成分であり、感覚刺激反応物である第２成分を含む、請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項２０】
少なくとも一つの膜形成性高分子マトリクス材料である第１成分を含む請求項２に記載の、または請求項２を引用する先行請求項のいずれか１項に記載の粒子状物質。
【請求項２１】
該粒子状物質用の前駆体配合物を含む液体塊から一連の互いに分岐する噴流を発射し、噴流を撹乱してそれらを分裂させ狭い粒径分布の液滴流を引き起こし、一連の得られる液滴流をガス流と接触させて各流れの中の液滴の凝集を減少させ、および液滴が飛行中に少なくとも部分的に固化することを引き起こすかまたは可能とすることを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の粒子状物質を製造する方法であって、該前駆体配合物は８００ｋｇ／ｍ3〜１７００ｋｇ／ｍ3、さらに好ましくは１０００ｋｇ／ｍ3〜１７００ｋｇ／ｍ3の範囲にある密度、０．０１Ｐａ．ｓ〜１Ｐａ．ｓ、さらに好ましくは０．０６Ｐａ．ｓ〜１Ｐａ．ｓの範囲にある粘度および０．０１Ｎ／ｍ〜０．７２Ｎ／ｍさらに好ましくは０．０２Ｎ／ｍ〜０．７２Ｎ／ｍ範囲にある表面張力、および０．００５〜２．５、さらに特定的に０．００８〜１の範囲にあるオーネゾルゲ数（Ｏｈｎ）を有すると共に、液噴流は１０〜５０００、さらに特定的に１０〜２０００の範囲にあるレイノルズ数（Ｒｅｊ）を有する方法。
【請求項２２】
分岐噴流が音響振動により撹乱されてそれらの分裂を引き起こす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
液滴生成用に用いられるウエーバー周波数（ｆｗ）が０．５ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
噴流における流れが層流である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
粒子が第１および第２成分を含む場合に、第１成分が砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択される少なくとも一つのマトリクス材料であり、該方法が１０〜５０００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴が２ｋＨｚ〜１５ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
粒子が第１および第２成分を含む場合に、第１成分が少なくとも一つの膜形成性高分子マトリクス材料であり、１０〜１００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴が１０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
物的網状組織が形成される場合に、１０〜１０００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴が２ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粒子状物質および粒子状物質を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
粒子状物質は、幅広い用途において有用性が見出されてきた。例えば、カプセル化芳香剤および調味料（感覚刺激反応物）は、食品／栄養物、ホームケア、例えば洗濯、およびパーソナルケア（化粧品を含む）分野において広く用いられている。殺生剤などの他のカプセル化活性剤は、農業および衛生分野で広く用いられている。活性成分の遅効性または徐効性放出を可能とするカプセル化医薬製剤も、広く用いられてきている。電子材料における新規用途も、また、重大な関心を生み出しつつある。
【０００３】
活性成分が担体またはマトリクス材料内にカプセル化される粒子状物質は、活性剤を簡単に取り扱うこと、および活性剤がその効力を及ぼすことを可能とするために、分散または放出しようとする使用中の他のシステム内に容易に組み込むことを可能とする。従って、必要とされるまでの活性剤の有効な保護、長い貯蔵寿命、サイズおよび密度、および活性剤の徐効性または段階的な放出は、こうした粒子状物質が商業的に魅力あるものかどうかという点できわめて重要な因子である。例えば、広い粒径範囲は、粒子、従って用いられている活性剤の不良分散／溶解をもたらすことが可能であり、または混合物、例えば洗濯用粉末中の他の粒子状物質から活性成分を含有する粒子状物質の析出は、用いられている活性剤の一様な分散に有害であるであろう。
【０００４】
こうした粒子状物質は、一般に、液体前駆体を噴霧し、前駆体に応じてそれを乾燥するかまたはそれを冷却して粒子状物質を形成することにより、液体前駆体から製造される。液体前駆体は、一般的に、活性成分が中で分散されるポリマーマトリクス材料の融解生成物であることが可能であり、その場合に、噴霧物質は冷却されて、それが飛行中に少なくとも部分的に固化して実質的に球状の粒子を形成することを引き起こす。あるいは、液体前駆体はマトリクス材料および活性成分を含有する溶液または乳化液であることが可能であり、それは、それを乾燥するため、または飛行中に粒子を形成するために十分な一部の他の相変化を引き起こすための熱などの条件にさらされる。
【０００５】
噴霧乾燥機または冷却機は周知であり、一般的に、液体前駆体が噴霧装置により中に噴霧されると共に、液滴が中で並流または向流いずれかのガス流にさらされて、液滴における少なくとも部分的な相変化を達成する塔からなる。一般的に用いられる噴霧装置は、単一流体ノズル、２流体空気ノズルおよび高速回転ディスク噴霧装置である。こうした噴霧乾燥機／噴霧装置の例は、ＵＳ−Ｂ−５５４５３６０、ＵＳ−Ｂ−５６４５３０、ＵＳ−Ｂ−６５３１４４４、およびＵＳ−Ａ１−２００２／００７１８７１に見出すことができる。しかし、こうした噴霧装置は、有意な微細物の割合、すなわち、３０ミクロン未満の粒径を有する粒子を含む、比較的広い粒径分布を生みだす傾向がある。篩、サイクロ（登録商標）ンなどを用いて粒子を分級することにより粒径分布を高めることは可能であるが、こうした技術の使用は、粒子状物質を製造するコストを有意に増加させる。
【０００６】
他の形態の装置は、違った技術を用いて、粒径範囲が比較的狭い、すなわち、粒子が実質的に単分散されていると言われる粒子状物質を製造する。これらの技術には、噴霧化しようとする液体に変動圧力をかけ、液噴流を機械的にまたは音響的にかき乱してそれらをバラバラに壊して液滴とすることが含まれる。こうした装置の例は、ＵＳ−Ａ−４５８５１６７、ＧＢ−Ａ−１４５４５９７、ＥＰ−Ａ−８６７０４、ＥＰ−Ａ−３２０１５３およびＷＯ９４／２０２０４に見出すことができる。こうした装置は、主として、溶融硝酸アンモニウムなどの溶融前駆体から比較的大きな小球を形成するために用いられてきている。
【０００７】
比較的狭い粒径分布を有する粒子状物質は、比較的広い粒径分布を有する粒子状物質に対して利点を有することが可能である。例えば、比較的狭い粒径分布を有する粒子状物質は埃っぽくない傾向にあり、自由流れ性でより簡単に計量され、取り扱いはより安全である。しかし、出願者は、比較的狭い粒径分布を有する粒子状物質によってさえ、粒子を使用中の液体中に分散することにおいて大きな困難に出会うことが可能であることを見出してきた。加えて、使用中の液体による粒子の濡れ、および活性成分の放出は、しばしば極めて可変的である。それらの変数は、それらが農作物補助剤、インスタント食品および洗濯製品などの用途における活性成分の不良または不完全放出を引き起こすことが可能であるので、多くの用途において不利であるか、または脱臭剤／抗発汗剤用途において好ましくない残留物を残す。これらの論点は、これまで対応されてきたようには思われない。
【０００８】
出願者が行ってきた調査では、問題は混合形態の公知の粒子状物質における存在のせいで起こることを示してきた。これに対する例外は、溶融前駆体材料を噴霧冷却することにより生みだされる粒子状物質であり、溶融液滴における表面張力効果は実質的に球状形態を生みだす傾向がある。しかし、噴霧乾燥により形成される粒子状物質において、出願者は、各形態の混合物が粒子状物質中に存在することを見出してきた。見出されてきた形態は：
球状
中空球状
粗球状
セノスフェア
詰まった多孔質網状組織
である。
【０００９】
各形態は以下にさらに詳細に記載される。出願者は、粒子密度および粒子からの活性成分の放出が粒子の形態に応じて決まることを見出してきた。従って、粒子状物質における有意な量の異なる形態の存在は、その状況が比較的幅広い粒径の存在により悪化する活性成分の均一でない放出をもたらす。実質的に均質な粒子状物質においてさえ、物質の分散性および溶解は均一でない。
【００１０】
出願者は、驚くことに、１を超える形態を生成することができる場合に、粒子が生成される製造方法およびパラメータの選択により、選択された形態を有する粒子状物質を製造することが可能であることを見出してきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、粒子が実質的に単分散であり、実質的に同じ形態を有する噴霧法により製造される粒子状物質を提供することは、本発明の目的である。
【００１２】
粒子が単分散であり、実質的に同じ形態を有する粒子状物質を製造するための方法を提供することは、本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１態様により、噴霧法によって製造される粒子状物質は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、さらに特定的に少なくとも９５％の同じ形態の粒子を有し、該粒子状物質は１．２以下、好ましくは１．０以下、さらに特定的に０．６以下の単分散指標を有する。
【００１４】
本発明の第２態様により、噴霧法によって製造される粒子状物質は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、さらに特定的に少なくとも９５％の同じ形態の粒子を有し、該粒子は、第１成分が少なくとも一つのマトリクス材料であり、第２成分が前記第１成分により保持される少なくとも一つの活性成分である少なくとも二つの成分を有すると共に、該粒子状物質は１．２以下、好ましくは１．０以下、さらに特定的に０．６以下の単分散指標を有する。
【００１５】
前述の形態のすべては本発明の粒子状物質において生成することができるが、粒子が中空球状、粗球状、セノスフェアおよび詰まった多孔質網状組織形態から選択される形態を有することは好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
単分散指標（ＭＤＩ）は以下のように決定される。
【数１】
2007515275.tif 000003
ＭＤＩ＝（粒径９０％）−（粒径１０％）／（粒径５０％）
式中：
（粒径９０％）はそれより下に粒子の９０体積または重量％が位置する粒径であり、
（粒径１０％）はそれより下に粒子の１０体積または重量％が位置する粒径であり、および
（粒径５０％）はそれより下に粒子の５０体積または重量％が位置する粒径である。
【００１７】
理想的には、ＭＤＩはできるだけ小さくあり好ましくはゼロに近づくが、現実には、本発明による粒子状物質は０．０５よりも大きいＭＤＩを有し、さらに一般的には０．１より大きく、通常０．２よりも大きい。
【００１８】
好ましくは、本発明による粒子状物質は、実質的にすべて同じ形態である粒子を含む、すなわち、実質的に１００％の粒子が一つの特定の形態からなる。
【００１９】
好ましくは、本発明による粒子状物質は、体積により測定されようが重量により測定されようが５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある平均粒径を有する粒子を含む。平均粒径範囲の下端は、５０ミクロン、さらに好ましくは１００ミクロンである。平均粒径範囲の上端は、３０００ミクロン、さらに好ましくは２０００ミクロン、さらに特定的に１０００ミクロンである。好ましくは、粒子状物質は１００ミクロン〜６００ミクロン、さらに特定的に２００ミクロン〜５００ミクロンの範囲にある平均粒径を有する粒子を含む。好ましくは、平均粒径は体積平均粒径を指す。形態が球状である場合に、平均粒径は本質的に粒子の径を指す。他の形態に対して、平均粒径はその形態にある物質が球状形態をとる場合に有するであろう等価の球状径を指す。
【００２０】
好ましくは、本発明による粒子状物質は本質的に塵埃なしであり、このことは、それが本質的に２０ミクロン未満の体積平均粒径を有するいかなる粒子をも含有せず、さらに好ましくは、それが本質的に５０ミクロン未満の粒径を有するいかなる粒子をも含有せず、とりわけ、それが本質的に８０ミクロン未満の体積平均粒径を有するいかなる粒子をも含有しないことを意味する。本質的に塵埃なしである粒子状物質へのこの言及が、製造される粒子状物質に対するものであることは理解される。換言すれば、本発明による粒子状物質を次の処理段階にかけて微細物を除去することは必要でない。
【００２１】
本発明による粒子状物質において、均質ならば粒子、または不均質ならば粒子の第１成分および第２成分は、粒子状物質が用いられようとする用途に応じて広い範囲の材料から選択することが可能である。
【００２２】
粒子が不均質である場合に、第１成分がそれらから選択される材料は、第２成分がそれにより保持されて、例えばカプセル化または一緒に結合することを通して個々の粒子を形成することを可能とする。
【００２３】
一部の用途において、第１成分は、第２成分が中に保持される隙間を有する物的網状組織を形成する。こうしたマトリクスは、無機または有機結晶構造であることが可能であるか、または非晶質またはガラス様構造であることが可能である。こうしたマトリクスの例には、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩などの無機塩、および乳糖、でんぷん、砂糖および有機酸などの有機材料が挙げられる。
【００２４】
多くの用途において、粒子は生体適合性でなければならない。特に、粒子が不均質である場合に、第１成分は生体適合性でなければならない。「生体適合性」とは、本発明による粒子状物質を含有する製品の使用者が悪影響を全く経験しないことを意味する。こうした使用の例には、食品、パーソナルケアおよびホームケア用途におけるカプセル化感覚刺激反応物の使用が挙げられる。
【００２５】
第１成分としての使用に適する生体適合性材料は、砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択することが可能である。こうした材料はまた膜形成性である。
【００２６】
他の用途は、粒子材料が、または非均質の場合に第１成分の材料が膜形成性であることを必要とすることが可能である。こうした材料の例には、それら互いとの、またはラテックス、ワックス、脂肪、脂質、および生物高分子などの他の材料との混合物を含むポリ酢酸ビニルおよびエチレン・酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。
【００２７】
本発明による粒子状物質において、粒子が不均質である場合に、粒子の第２成分は、粒子状物質が用いられようとする用途に応じて広い範囲の材料から選択することが可能である。第２成分が選択される材料は、少なくとも粒子中、および粒子がそれらから誘導される前駆体配合物中での第１成分との反応により、実質的に悪影響を及ぼさないという意味において第１成分に適合する。
【００２８】
本発明による粒子状物質において、粒子の第２成分は、感覚刺激反応物、無機微細酸化物などのナノスケール充填剤、触媒、皮膚効用剤、栄養物、ヒドロゲルなどの反応性ポリマーから選択することが可能である。
【００２９】
芳香剤および調味料条件において、好ましい感覚刺激反応物成分には、カプセル化により提供される保護なしでは最も攻撃を受けやすいもの、例えば、高揮発性分子、芳香油、および漂白剤含有洗剤中に用いられる場合に酸化作用を受けやすい芳香剤化学物質が挙げられる。
【００３０】
ヒドロゲルは、液体を吸収し膨らむポリマーである。ポリマー鎖はもつれて、マイクロスポンジに類似の多孔質網状組織を形成する。ヒドロゲル粒子は活性成分を吸収するために用いられ、次に、マトリクス材料中に分散され、噴霧工程にかけられて本発明による粒子状物質を形成する。ヒドロゲルを形成するポリマーは、一般的に、ヒドロキシル、アミン、アミド、エーテル、カルボン酸塩または硫酸塩基、またはこうした基の組合せを含有する。こうしたポリマーの典型的な例には、α，β−ポリ（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルトアミドがある。
【００３１】
本発明による粒子状物質において、粒子が不均質である場合に、粒子の第２成分は、それ自体、２次または高次構造粒子であることが可能である。例えば、第２成分は、マトリクスによりカプセル化されてコア・シェル粒子を形成することが可能である。マトリクス材料の例には、マルトデキストリン、でんぷん、砂糖、多糖類および脂肪が挙げられる。
【００３２】
さらに一般的に、マトリクス形成性材料の例には：
ＥＰ０９２２４４９Ａ２、ＵＳ５，１８５，１７６；４，９７７，２５２；３，９７１，８５２、ＥＰ０５５００６７に記載されているような、でんぷん、化学的および／または物理的に改質されたでんぷん、他の炭水化物および／またはポリオールを含有するでんぷん系（また、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ，Ｏ．Ｂ．Ｗｕｒｚｂｕｒｇ，ｅｄｉｔｏｒ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８６）．）．でんぷん／油複合材（ＵＳ５，８８２，７１３および５，６７６，９９４）；
セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース）、アルギン酸エステル、アルギン酸、カラゲナン、寒天、ペクチン酸、植物ゴムまたは浸出ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカント、ガティガム）；ヘミセルロース（Ｄ−キシラン、Ｌ−アラビノ−Ｄ−キシラン、Ｄ−マンナン、Ｄ−ガラクト−Ｄ−マンナンおよびＤ−グルコ−Ｄ−マンナン）；
シクロデキストリンおよびそれらの誘導体；
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸およびその誘導体、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレンオキシド）、スチレン無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルスルホン酸）（例えば、ＵＳ４，２０９，４１７；４，３３９，３５６；３，５７６，７６０を参照すること）．他の合成材料には、ポリウレタン、ポリ尿素、メラミン樹脂、メラミン／尿素樹脂が挙げられる。
ゼラチン、大豆蛋白、乳漿蛋白、ゼラチン／アラビアゴム；および
活性剤をシリカ、クレー、ゼオライトなどの無機粒子中に吸収し、次に、上述のあらゆる高分子系により被覆するもの（例えば、ＷＯ０２／０６４７２５、ＷＯ０１／４０４３０Ａ１を参照すること）；
が挙げられる。
【００３３】
活性剤の例には；
接着剤、油、潤滑剤、脂肪、芳香剤、調味料、着色剤、ビタミン、医薬品、無機または有機充填剤、インク、日焼け止め剤、湿潤剤、害虫駆除または抗真菌剤機能を発揮する殺生剤または混合物、抗菌性材料、油田添加剤、柔軟材などの洗濯添加剤、酵素、化粧材料、脱臭剤、髪コンディショナーおよび皮膚コンディショナー、
が挙げられる。
【００３４】
これらの例は、全部を網羅したわけではないが、しかし、本発明の広い用途を示すように意図されている。
【００３５】
好ましくは、本発明による粒子状物質において、粒子が不均質である場合に、第２成分が粒子の２５wt％〜５５wt％、さらに好ましくは３０wt％〜５０wt％間を含む。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態は、粒子が不均質である場合に、砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択される少なくとも一つのマトリクス材料である第１成分、および前記第１成分により保持される少なくとも一つの活性成分であり、感覚刺激反応物である第２成分を含む。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、粒子が不均質である場合に、少なくとも一つの膜形成性高分子マトリクス材料である第１成分を含む。
【００３８】
用途の観点から、粒子の遅い溶解および／またはその中の活性成分の分散は、膜形成性材料および形態、すなわち、球状、中空球状およびセノスフェアを選択することにより達成することが可能であり；粒子の適度の溶解および／またはその中の活性成分の分散は、侵食機構に適する形態、すなわち、粗球状を有する粒子を選択することにより達成することが可能であり、および粒子の速い溶解および／またはその中の活性成分の分散は、詰められた多孔質網状組織形態を選択することにより達成することが可能である。
【００３９】
本発明の別の態様により、本発明による粒子状物質は、該粒子状物質用の前駆体配合物を含む液体塊から一連の互いに分岐する噴流を発射し、噴流を撹乱してそれらを分裂させ狭い粒径分布の液滴流を引き起こし、一連の得られる液滴流をガス流と接触させて各流れの中の液滴の凝集を減少させ、および液滴が飛行中に少なくとも部分的に固化することを引き起こすかまたは可能とすることにより製造され、該前駆体配合物は８００ｋｇ／ｍ3〜１７００ｋｇ／ｍ3、さらに好ましくは１０００ｋｇ／ｍ3〜１７００ｋｇ／ｍ3の範囲にある密度、０．０１Ｐａ．ｓ〜１Ｐａ．ｓ、さらに好ましくは０．０６Ｐａ．ｓ〜１Ｐａ．ｓの範囲にある粘度、および０．０１Ｎ／ｍ〜０．７２Ｎ／ｍさらに好ましくは０．０２Ｎ／ｍ〜０．７２Ｎ／ｍ範囲にある表面張力、および０．００５〜２．５、さらに特定的に０．００８〜１の範囲にあるオーネゾルゲ数（Ｏｈｎ）を有すると共に、液噴流は１０〜５０００、さらに特定的に１０〜２０００の範囲にあるレイノルズ数（Ｒｅｊ）を有する。
【００４０】
本方法を行うことが可能である工程および装置は、本明細書において参考のためその全体を包含するＷＯ９４／２０２０４に詳細に記載されている。
【００４１】
前駆体配合物の粘度は、通常、ゼロ剪断速度で測定されるが、しかし、それは、それが０．１Ｐａ．ｓ．よりも高い場合にそこを通してそれが通過して噴流を形成するノズルの壁剪断速度で測定することが可能である。
【００４２】
前駆体配合物のウエーバー数は、３００〜３０００の範囲にある。
【００４３】
本発明の方法は、５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある体積平均液滴粒径を有する液滴を製造する。
【００４４】
ＷＯ９４／２０２０４に記載されているように、分岐噴流は、機械的または音響的振動により撹乱されてそれらの分裂を引き起こすことが可能である。本発明による方法において、分岐噴流は、好ましくは音響振動により撹乱されてそれらの分裂を引き起こす。好ましくは、液体生成のために用いられるウエーバー周波数（ｆｗ）は、０．５ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲にある。好ましくは、噴流における流れは層流である。
【００４５】
本発明の方法の好ましい実施形態は、粒子が不均質であり、および第１成分が砂糖、多糖類、でんぷんおよびグリセリド、とりわけジ−およびトリ−グリセリドから選択される少なくとも一つのマトリクス材料である場合に、１０〜５０００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴は２ｋＨｚ〜１５ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される。
【００４６】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、粒子が不均質であり、および第１成分が少なくとも一つの膜形成性高分子マトリクス材料である場合に、１０〜１００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴は１０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される。
【００４７】
本発明の方法のなお別の好ましい実施形態は、粒子が不均質であり、物的網状組織が形成される場合に、１０〜１０００の範囲にあるＲｅｊを有する液噴流を含むと共に、液滴は２ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲にあるｆｗを用いて生成される。
【００４８】
本発明は、今、添付図面を参照して一例としてのみ説明される。
【００４９】
形態は、上述のように、
球状
中空球状
粗球状
セノスフェア
詰まった多孔質網状組織
として識別される。
【００５０】
図１に関して、本発明の粒子状物質は、好ましくは、示される形態の一つの粒子を含む。示されるように、液滴がガス流にさらされる際に、外皮が形成され、次に、各粒子は示される形態の一つ、または球状形態（示されていない）を採ることができる。
【００５１】
中空球状形態において、粒子は、一般に、球状に近いかまたは実際に球状である形状を有すると共に、中空である。
【００５２】
粗球状形態は、形状において一般に丸く、すなわち、球状様である粒子を有するが、しかし、それらは滑らかな表面は持たない。表面外見は、わずかに粗く、見た目に鱗片状から、極めて粗く、不規則で節くれだった、または突出部で覆われる表面まで変わることができる。粒子は、前駆体配合物と粒子間の密度差の結果として起こる極めて小さな不規則の中心空洞とは別の固形物である。
【００５３】
セノスフェア形態において、粒子は、一般に、球状に近い形状を有するが、しかし、真の球状に較べて外見上わずかに細長いかまたは楕円形である可能性が高く、且つ殻を通して中空中心に向けての開口部を有する。
【００５４】
図１に示されるように、粒子密度は、マトリクスからの活性剤の放出機構がそうであるように、形態を通して変わる。
【００５５】
用途の観点から、粒子の遅い溶解および／またはその中の活性成分の分散は、膜形成性材料および形態、すなわち、球状、中空球状およびセノスフェアを選択することにより達成することが可能であり；粒子の適度な溶解および／またはその中の活性成分の分散は、侵食機構に適する形態、すなわち、粗球状の形態を有する粒子を選択することにより達成することが可能であり；および粒子の速い溶解および／またはその中の活性成分の分散は、詰まった多孔質網状組織形態を選択することにより達成することが可能である。
【００５６】
球状形態は、それが、前駆体配合物と粒子間の密度差の結果として起こる極めて小さな不規則の中心空洞とは別の固形物であろうことを除いて、図１に示される中空球状形態に類似であるであろう。この例において、粒子は高密度を有するであろうし、放出は侵食律速であるであろう。
【００５７】
図２に関して、噴霧装置１０は、その頂部に噴霧ヘッド（示されていない）を位置付ける噴霧塔を有する。フィードライン１４は噴霧ヘッドに前駆体配合物を供給し、ガス供給ライン１６は、ガスが噴霧ヘッドから放出される液滴流を侵害するように、ガスを加熱器または冷却器１８を介して塔１２に提供する。排出ライン２０は粒子および排出ガスを分離器２２に供給し、そこから製品はライン２４を介して取り出され、ガスは出口２６から排出される。
【００５８】
示されるように、ガス流は液滴流と並流である。他の配置において、ガス流は、噴霧塔１２の下部から入り、噴霧ヘッド上のその上端で排出されるガスと向流にあることが可能である。
【００５９】
噴霧ヘッド（示されていない）は、従来型の噴霧乾燥におけるノズルまたは回転式噴霧装置であることが可能であるか；あるいは、本発明により、それは、ＷＯ９４／２０２０４に記載されているタイプの音響噴霧ヘッドである。
【実施例】
【００６０】
本発明は、今、以下の実施例を参照してさらに説明される。
【００６１】
試料に関して以下の試験を行った：
かさ密度測定
水中の分散性
ＳＥＭ顕微鏡写真撮影
残留水分
活性剤保持率
体積平均粒径
【００６２】
試験は以下のように行った。
かさ密度
以下の方法を用いて噴霧乾燥粒子状物質のかさ密度を測定した。空の１００ｍｌビーカーの重量を測定した。粒子状物質をビーカーに入れ、次に、それを手で軽く叩き、振って、粒子を安定させ密にした。この段階を体積変化がもはや見られなくなるまで繰り返した。ここでビーカー全体重量を測定した。ビーカー全体重量から空ビーカーの重量を差し引いて、ビーカー中の粒子状物質の重量を得た。次に、重量（キログラム単位）を１０-4（ｍ3単位でのビーカー体積）で割ることによりかさ密度を計算した。
【００６３】
水中での分散性
粒子状物質の測定量約１ｇを、脱塩水１００ｇを含有するビーカー中に注ぎ、それが完全に溶解するか、または反対に粒子状形態で残ったままか、または凝集して塊になるかの能力を、最終状態を達成するまでに必要とされる時間と共に観察した。
【００６４】
水量測定
物質中の水の量は、その物理的および化学的性質に大きく影響を与えることができ、例えば、その可塑化を引き起こし、結果としてそのガラス転移温度を低下させる。実施例において、粒子状物質中の残留水分を測定して、少なくとも部分的にこの変数に依存する測定活性成分保持率に対して適切な是正をなすことを可能とするように試験を行った。
【００６５】
粒子状物質の水分含量を、カール・フィッシャー水測定装置を用いて測定した。粒子状物質用の非水性溶媒、すなわちエタノール中の水分含量を測定するために、エタノール１００マイクロリットルを装置中に注入し、溶媒の水分含量を測定した。同じ溶媒バッチを用いて、粒子状物質の測定量、約１ｍｇをエタノール中に溶解し、溶液１００マイクロリットルをカール・フィッシャー装置中に注入し、溶媒の水分含量を測定した。純粋溶媒中、および溶液中の水の量が既知であり、溶解および注入した粒子状物質の正確な重量も既知であるので、試料中の残留水分は計算することができる。
【００６６】
活性成分の保持率
各試験において、数滴のシリコン（消泡剤としての）およびいくつかの煮沸チップと一緒に粒子状物質１５ｇを、蒸留装置中の脱塩水２５０ｍｌ中に分散させた。混合物が沸騰するまで混合物を加熱した。次に、混合物をその沸騰温度に３時間にわたり保持するように、混合物に熱をかけた。次に、装置を放置して室温に下げ、蒸留液収集カラムに集められた油の高さを、精密キャリパーを用いて測定し、保持された油の百分率を以下の式を用いて計算した。
【数２】
2007515275.tif 000004
式中（１．０４）は残留水分に対する補正率、この例では４％である。
【００６７】
実施例１
この実施例において、米国、ナショナル・スターチ＆ケミカル（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）により商品名ＨＩ−ＣＡＰ１００で市販されているもちトウモロコシから誘導される改質食品でんぷんを、本発明による粒子状物質を作製するために用いた。この特定製品は、高い油添加量での芳香剤、曇り剤、ビタミンおよび香辛料のカプセル化にとりわけ適することが見出されてきた。
【００６８】
この実施例において、粒子状物質はＨＩ−ＣＡＰ１００のみを用いて作製された。ＨＩ−ＣＡＰ１００を分散液とし、次に、これを噴霧処理にかける。ＨＩ−ＣＡＰ１００の分散液を調製するために推奨手順、すなわち、
１．適した攪拌により周辺温度でＨＩ−ＣＡＰ１００を水中に分散させ、
２．好ましくは攪拌しながら分散液を８２℃に加熱してＨＩ−ＣＡＰ１００が完全に分散するのを確実にし、
３．溶液を周辺温度に冷却すること、
に従って分散液を調製した。
【００６９】
２５％、３５％および４５wt％の固形物濃度で、残りが水であるＨＩ−ＣＡＰ１００を用いていくつかの分散液を作製した；分散液の詳細を表１に示す。
【００７０】
次に、分散液を、それぞれ、図２に概略示され、ＷＯ９４／２０２０４にさらに詳細に記載される装置を用いる噴霧処理にかけた。入口および出口温度の処理条件、ならびに噴流数および各試料に対する粒径を、表２に記載する。
【００７１】
得られる粒子状試料は、自由流れ性、且つ塵埃なしであった。
【００７２】
得られる粒子状試料のかさ密度を上述のように測定し、結果を表３に示す。
【００７３】
【表１】
2007515275.tif 000005
【００７４】
【表２】
2007515275.tif 000006
【００７５】
【表３】
2007515275.tif 000007
【００７６】
すべての試料について、上述のように分散性に対する試験を行った。すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。
【００７７】
ここで、図３〜６を参照する。
粒径は、用いられるノズルに応じて２５０〜５００ミクロンの範囲にある。
【００７８】
図３および４（それぞれ試料１および２）において、粗球状形態が粒子状物質により表され、それぞれの形態は粗球状の極端な例である。
【００７９】
図５に、粗球状形態が表され、図６にセノスフェア形態が表される。
【００８０】
実施例２
本発明による粒子状物質のさらなる試料を、活性成分が工程に添加されることを除いて、実施例１に記載される手順に従って作製した。活性成分は、オレンジ油−ジボダンオレンジ油：米国、ジボダン（Ｇｉｖａｕｄａｎ）から市販されているコード７０５８２０、シングル・フォールド、シトラス・バリー・ブレンドであった。乳化液作製において、オレンジ油を適する攪拌を伴い段階３後に添加して、それを水／でんぷん分散液中に分散させ、次に、その分散液を、シルバーソン混合機を用いる乳化工程にかけて、油粒子が中でほぼ１〜２ミクロン程度である乳化液を作りだした。乳化液中の成分の重量部は表４に示されるものであった。
【００８１】
【表４】
2007515275.tif 000008
【００８２】
乳化液は、密度１３００ｋｇ／ｍ3、粘度０．１５Ｐａ．ｓおよび表面張力０．０３Ｎ／ｍを有した。
【００８３】
これらの試料を、表５に記録される条件下で粒子状物質を生成するために用いた。
得られる粒子状物質試料は、自由流れ性で非塵埃性であった。
【００８４】
かさ密度、オレンジ油保持率および残留水分含量を上述のように測定した。結果を表６に示す。
【００８５】
【表５】
2007515275.tif 000009
【００８６】
【表６】
2007515275.tif 000010
【００８７】
すべての試料について、上述のように分散性に対する試験を行った。すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。
【００８８】
さて、図７〜１１を参照する。
図７および８（試料６）において、粒子状物質は中空球状形態を示し、カプセル化油粒子の蒸発により残される空洞は、中空球状粒子の壁構造中に明らかに見られる。
【００８９】
図９〜１１（試料１２）において、粒子状物質は粗球状形態を示し、カプセル化油粒子は、粗球状粒子の壁構造中に明らかに見られる。
【００９０】
図１２〜１４（試料１１）において、粒子状物質はセノスフェア形態を示し、カプセル化油粒子は、セノスフェア粒子の壁構造中に明らかに見られる。
【００９１】
実施例３
米国、ナショナル・スターチ＆ケミカルにより商品名Ｔｕｋ２００１で市販されている改質でんぷんを、本発明による粒子状物質を作製するために用いたことを除いて実施例１を繰り返した。Ｔｕｋ２００１でんぷん材料を用いて作製される分散液試料の詳細を以下の表７に与える。
【００９２】
比較試料２０もまた調製した。
【００９３】
【表７】
2007515275.tif 000011
【００９４】
次に、分散液試料１８および１９を、それぞれ、表８に示される条件を用いて本発明による噴霧工程にかけた。
【００９５】
試料２０を、入口温度が２３０℃であり、出口温度が１１１℃であり、ロータリーホイール速度が２０００ｒｐｍであるニロ（Ｎｉｒｏ）からのロータリーホイール噴霧装置を用いる回転噴霧工程にかけた。
【００９６】
得られる粒子状物質試料１８および１９は、自由流れ性で非塵埃性であった。対照的に、試料２０は極めて塵埃性であり自由流れ性ではなかった。
【００９７】
【表８】
2007515275.tif 000012
【００９８】
得られる粒子状物質試料のかさ密度を、体積平均粒径（ＶＭＳ）および単分散指標（ＭＤＩ）と一緒に上述のように測定した。結果を表９に示す。
【００９９】
【表９】
2007515275.tif 000013
【０１００】
試料に対して、上述のように分散性試験を行った。試料１８および１９に関して、すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。対照的に、試料２０は比較的長い時間、すなわちほぼ４５分程度を要して分散し、工程中で凝集体を形成した。
【０１０１】
試料１８の粒子状物質は本質的に完全にセノスフェア形態からなり、他方試料１９の粒子状物質は本質的に完全により高密度の粗球状形態からなった。試料２０の粒子状物質は混合形態を示した。
【０１０２】
実施例４
実施例３において識別されるＴｕｋ２００１でんぷん材料、および英国ケント州、アシュフォードのクエスト・フラグランシズ（Ｑｕｅｓｔ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ）から市販されているアコード芳香剤を用いて実施例２を繰り返した。乳化液試料を表１０に示すように作製した。実施例２における乳化液とは違って、これらの乳化液は、成分を計量してタンクに入れ、インライン混合機を通して成分を循環してプレミックスを形成し、次に、プレミックスをＡＰＶラニエ２段高圧ホモジナイザーに通すことにより調製した。
【０１０３】
【表１０】
2007515275.tif 000014
【０１０４】
次に、乳化液試料２１〜２４を、それぞれ、表１１に示される条件を用いて本発明による噴霧工程にかけた。
【０１０５】
試料２５および２６を、実施例３に記載される回転噴霧工程にかけた。試料２７を、加圧空気が乳化液を噴霧化するために用いられる２流体ノズル噴霧工程にかけた。試料２７用の運転条件は、入口温度＝２３０℃、出口温度＝１２０℃および空気圧力＝２バールであった。
【０１０６】
【表１１】
2007515275.tif 000015
【０１０７】
得られる粒子状物質試料２１〜２４は、自由流れ性で非塵埃性であった。対照的に、試料２５〜２７は極めて塵埃性であり自由流れ性ではなかった。
【０１０８】
得られる粒子状物質試料のかさ密度を上述のように測定し、単分散指標（ＭＤＩ）および結果を表１２に示す。また重量平均粒径（ＷＭＳ）も測定し表１２に示す。粒子状物質１００ｇを、７１０〜１２５ミクロンの範囲にあるメッシュサイズを有する６個の篩を用いて３０分間にわたり篩い分けし、得られる各サイズでの粒子の重量分布をプロットして重量平均粒径を内挿することを可能とすることによりＷＭＳを測定した。
【０１０９】
【表１２】
2007515275.tif 000016
【０１１０】
試料に対して、上述のように分散性試験を行った。試料２１〜２４に関して、すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。対照的に、試料２５〜２７は比較的長い時間、すなわちほぼ３５分程度を要して分散し、工程中で凝集体を形成した。
【０１１１】
この実施例４における試料の形態は、図１５〜１９に示される。見ることができるように、図１５（試料２１）および１６（試料２３）中の粒子は、本質的に極めて狭い粒径分布を有する完全な粗球状形態を示す；試料２１の粒子は試料２３の試料よりもしなびた外見を有する。試料２２は試料２１に極めて似ていた。
【０１１２】
試料２４（図１７）は、本質的に極めて狭い粒径分布を有する完全なセノスフェア形態を示した。
【０１１３】
対照的に、図１８（試料２５）および１９（試料２７）は、混合形態および広い粒径分布を示す。試料２６は試料２５に極めて似ていた。
【０１１４】
実施例５
オランダ、ナールデンのクエスト・フーズ（Ｑｕｓｔ  Ｆｏｏｄｓ）から入手したカプセル材料カプスル（Ｃａｐｓｕｌ）、マルトデキストリン、砂糖、およびクエスト・フーズから入手したレモン油を用いることを除いて、実施例２を繰り返した。乳化液組成物を表１３に示す；割合は重量部である。得られる乳化液は、５０％固形物濃度および粘度０．１５ＰＡ．ｓ．を有した。
【０１１５】
【表１３】
2007515275.tif 000017
【０１１６】
次に、乳化液試料２８および２９を、それぞれ、表１４に示される条件を用いて本発明による噴霧工程にかけた。
【０１１７】
【表１４】
2007515275.tif 000018
【０１１８】
得られる粒子状物質試料２８および２９は、自由流れ性で非塵埃性であった。
【０１１９】
粒子状物質試料２８および２９に対して、上述のように分散性試験を行った。すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。
【０１２０】
試料２８は本質的に完全なセノスフェア形態を示すが、他方、試料２９は本質的に完全な粗球状形態を示し、粒子はしなびた外見を有した；両方の試料は狭い粒径分布を示した。
【０１２１】
実施例６
ブリティッシュ・ドラッグ・ハウシズ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｄｒｕｇ  Ｈｏｕｓｅｓ）（ＢＤＨ）から入手した硫酸マグネシウムを用いることを除いて、実施例１を繰り返した。溶液を表１５に示す；割合は重量部である。
【０１２２】
次に、乳化液試料３０を、表１６に示される条件を用いて本発明による噴霧工程にかけた。
【０１２３】
【表１５】
2007515275.tif 000019
【０１２４】
【表１６】
2007515275.tif 000020
【０１２５】
得られる粒子状物質試料３０は、自由流れ性で非塵埃性であった。
【０１２６】
得られる粒子状物質試料のかさ密度を、重量平均粒径（ＷＭＳ）と共に上述のように測定し、単分散指標（ＭＤＩ）および結果を表１７に示す。
【０１２７】
【表１７】
2007515275.tif 000021
【０１２８】
粒子状物質試料３０に対して、上述のように分散性試験を行った。すべての粒子状物質が数分の内に水中にうまく分散し、添加であるか凝集であるかどちらにしても塊として存在する粒子状物質の識別し得る量は全くなかった。
【０１２９】
試料３０は本質的に完全な粗球状形態を示し、狭い粒径分布を示した。
【０１３０】
実施例７
米国、ナショナル・スターチ＆ケミカルの部門、エロテクス（Ｅｌｏｔｅｘ）により商品名エロテクスＷＲＲＰで市販されているポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）を用いることを除いて実施例１を繰り返した。乳化液組成物をＰＶＡおよび水を用いて作製した。それを表１８に示す；割合は重量部である。
【０１３１】
【表１８】
2007515275.tif 000022
【０１３２】
次に、乳化液試料３１を、表１９に示される条件を用いて本発明による噴霧工程にかけた。乳化液試料３２を、実施例３に記載される回転噴霧工程にかけた。
【０１３３】
【表１９】
2007515275.tif 000023
【０１３４】
得られる粒子状物質試料３１は、自由流れ性で非塵埃性であったが、対照的に粒子状物質試料３２は塵埃性であり、自由流れ性ではなかった。
【０１３５】
得られる粒子状物質試料のかさ密度を、重量平均粒径（ＷＭＳ）と共に上述のように測定し、単分散指標（ＭＤＩ）および結果を表２０に示す。
【０１３６】
【表２０】
2007515275.tif 000024
【０１３７】
これら試料の形態は、それぞれ、図２０および２１に示される。図２０から見ることができるように、試料３１は、図２１に示される比較試料３２により表される混合形態および粒径に較べて、本質的に完全なセノスフェア形態、および狭い粒径分布を有することが示される。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】粒子形態形成の概略図である。
【図２】噴霧装置の概略図である。
【図３】実施例１に記載される試料１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図４】実施例１に記載される試料２の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図５】実施例１に記載される試料４の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図６】実施例１に記載される試料５の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図７】実施例２に記載される試料６の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図８】より高い倍率で撮られた実施例２に記載される試料６の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図９】実施例２に記載される試料１２の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１０】より高い倍率で撮られた実施例２に記載される試料１２の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１１】より高い倍率で撮られた実施例２に記載される試料１２の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１２】図９〜１１に類似であるが、しかし、実施例２に記載される試料１１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１３】図９〜１１に類似であるが、しかし、実施例２に記載される試料１１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１４】図９〜１１に類似であるが、しかし、実施例２に記載される試料１１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１５】実施例４に記載される試料２１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１６】実施例４に記載される試料２３の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１７】実施例４に記載される試料２４の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１８】実施例４に記載される試料２５の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１９】実施例４に記載される試料２７の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図２０】実施例７に記載される試料３１の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図２１】実施例７に記載される試料３２の粒子状物質の顕微鏡写真である。
【図１】
2007515275.tif 000025
【図２】
2007515275.tif 000026
【図３】
2007515275.tif 000027
【図４】
2007515275.tif 000028
【図５】
2007515275.tif 000029
【図６】
2007515275.tif 000030
【図７】
2007515275.tif 000031
【図８】
2007515275.tif 000032
【図９】
2007515275.tif 000033
【図１０】
2007515275.tif 000034
【図１１】
2007515275.tif 000035
【図１２】
2007515275.tif 000036
【図１３】
2007515275.tif 000037
【図１４】
2007515275.tif 000038
【図１５】
2007515275.tif 000039
【図１６】
2007515275.tif 000040
【図１７】
2007515275.tif 000041
【図１８】
2007515275.tif 000042
【図１９】
2007515275.tif 000043
【図２０】
2007515275.tif 000044
【図２１】
2007515275.tif 000045
【国際調査報告】
2007515275.tif 000046
2007515275.tif 000047