(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示されるペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩を合成する新規な方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
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のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2007537974.tif 000010
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007537974.tif 000011
（式中、Ｒ１は、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はテトラゾリル基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
2007537974.tif 000012
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【化５】
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（式中、Ｒ２は、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【化６】
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（式中、Ｒ２は、上記と同義である）
の化合物を得て、それを１〜３０barの水素圧下、触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応における水素圧が、１〜１０barである、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウム及びニッケルから選択される、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項１記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
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【０００３】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（すなわち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、それは一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩのオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（血管収縮因子）への変換を防止することを可能にし、他方ではブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。
【０００６】
それらの２つの作用が、心血管疾患における、とりわけ動脈性高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与している。
【０００７】
ペリンドプリル、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的な重要性を考慮すれば、適度な価格の原料から出発し、良好な収率で且つ優れた純度を有するペリンドプリルをもたらし、容易に工業的なスケールに移行することができる、効果的な合成方法により得られるということは、重要である。
【０００９】
特許明細書ＥＰ０３０８３４１は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］―（Ｓ）―アラニンエチルエステルとのペプチド型カップリングと、続く接触水素化によるヘテロ環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの合成を記載している。
【００１０】
その方法は、原料から良好な収率でペリンドプリルを得られるという利点を有し、その工業的合成も既に記載されている。
【００１１】
しかしながら、それはカップリング工程におけるジシクロヘキシルカルボジイミドの使用に伴う欠点：カップリング不純物の形成、及び除去するのが困難な副生成物、ジシクロヘキシル尿素の形成という欠点を有する。
【００１２】
出願人は、それらの二次生成物の形成を回避するペリンドプリルの新規合成方法を開発した。
【００１３】
とりわけ、本発明は、ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化８】
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【００１５】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化９】
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【００１７】
（式中、Ｒ１は、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はテトラゾリル基を表す）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１０】
2007537974.tif 000006
【００１９】
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【００２０】
【化１１】
2007537974.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ２は、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【００２２】
【化１２】
2007537974.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ２は、上記と同義である）の化合物を得て、それを１〜３０bar、好ましくは１〜１０barの水素圧下、例えば、パラジウム、白金、ロジウム又はニッケルのような触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミン塩に変換することを特徴とする、合成方法に関する。
【００２４】
以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法でも本発明を制限するものではない。
【００２５】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００２６】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキシド−５−オキソ−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−イル］ペンタン酸エチル
Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いで０℃で、１Ｈ−イミダゾール−１−スルフィニルクロリド３２５gを加えた。続いて、反応混合物を周囲温度にし、次いで、１時間攪拌後、形成した沈殿物を濾別した。得られた濾液を蒸発乾固し、油状物の形態で所望の化合物を得た。
【００２７】
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いでトリエチルアミン１８０mlを導入した。続いて、上記工程で得られた化合物３１５gのジクロロメタン５００ml溶液をゆっくりと加え、次いで周囲温度でさらに１時間攪拌した。水を加えた後、反応混合物を１５℃に冷却し、２Ｎ塩酸溶液の添加により、ｐＨを４．２に調整した。抽出に続き、有機相を洗浄し、次いで蒸発させて、所望の化合物を得た。
【００２８】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物２００gの酢酸溶液、次いで１０％Ｐｔ／Ｃ ５gを水素化容器に導入した。周囲温度で５barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで０〜５℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥した。
【００２９】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
上記工程で得られた化合物（２００g）を酢酸エチル２．８リットルに溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン４０g及び酢酸エチル０．４リットルを加えた。次いで得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら１５〜２０℃の温度まで冷却した。続いて得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで粉砕し、９５％の収率で所望の化合物を得た。
【国際調査報告】
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