(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007537138.tif 000055〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。〕で表される化合物またはその塩に関する。本発明は、抗炎症作用、骨吸収抑制作用、免疫性サイトカイン産生抑制作用などを有し、関節リウマチなどの関節炎などの予防・治療剤などの医薬として有用な新規チエノピリジン誘導体を提供する。【選択図】なし
2007537138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007537138.tif 000043
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩、
３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩、あるいは、
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
式
【化２】
2007537138.tif 000044
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、Ｒａは置換基を有していてもよいアリール基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基であって、Ｒａとは異なる基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩のアミノ保護基を切断することを特徴とする、式
【化３】
2007537138.tif 000045
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項５】
Ｒａは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基であって、Ｒａとは異なる基を示す、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
式
【化４】
2007537138.tif 000046
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、Ｒｃは光学活性な不斉炭素を有するエステル基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする、式
【化５】
2007537138.tif 000047
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式
【化６】
2007537138.tif 000048
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、Ｑは脱離基または式
【化７】
2007537138.tif 000049
（式中、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩と、光学活性な不斉炭素を有するアミン化合物もしくはアルコール化合物またはそれらの塩とを反応させて、ジアステレオマー混合物またはそれらの塩を得、当該ジアステレオマー混合物またはそれらの塩を光学分割し、Ｑが脱離基の場合は式
【化８】
2007537138.tif 000050
〔式中、Ｘは前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩をさらに反応させることを特徴とする、式
【化９】
2007537138.tif 000051
〔式中、Ｒｄは光学活性な不斉炭素を有するエステル化またはアミド化されたカルボキシル基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項９】
Ｔ細胞分化調節薬である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
炎症性疾患の予防・治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
免疫性疾患の予防・治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１２】
関節リウマチの予防・治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１３】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする関節リウマチの予防・治療方法。
【請求項１４】
関節リウマチの予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
【化１０】
2007537138.tif 000052
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒａ’は置換基を有していてもよいアリール基を、Ｒｂ’は置換基を有していてもよいアルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１６】
式
【化１１】
2007537138.tif 000053
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｘ’はＯまたはＳを、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１７】
式
【化１２】
2007537138.tif 000054
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、Ｘ’はＯまたはＳを、ＬはＣ1−4アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症作用、骨吸収抑制作用、免疫性サイトカイン産生抑制作用などを有し、関節リウマチなどの関節炎などの予防・治療剤などの医薬として有用な新規チエノピリジン誘導体、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認められるその類縁疾患が挙げられる。
とりわけ、リウマチ様関節炎は、関節リウマチともいわれ、関節内包層の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害にいたることも多い。
従来、これらの関節炎の治療に当たっては、薬物療法として、副腎皮質ホルモンなどのステロイド（例、コーチゾン等）、非ステロイド系抗炎症剤（例、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン等）、金剤（例、金チオマレート等）、抗リウマチ剤（例、クロロキン製剤、Ｄ−ペニシラミン等）、抗痛風剤（例、コルヒチン等）、免疫抑制剤（例、サイクロホスファマイド、アザチオプリン、メトトレキセート、レバミソール等）などが用いられてきた。しかしながら、これらの薬剤には重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に発症している関節炎に対しては有効でないなどの問題点が見られるものがあった。
【０００３】
抗炎症剤、関節リウマチ治療剤として有用なチエノピリジン誘導体は、国際公開第01/64685号パンフレット等に報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
関節炎などの臨床においては、さらに優れた関節炎等に対する予防・治療用の薬剤が今なお望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるチエノピリジン誘導体が、その特異な化学構造に基づいて、強い抗炎症作用、特に、抗関節炎作用を有し、関節破壊抑制剤として、また、骨に直接作用する優れた骨吸収抑制作用を有することから骨吸収抑制剤として、さらには免疫抑制剤としても有用であることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、
〔１〕式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2007537138.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。〕で表される化合物（以下、単に化合物（Ｉ）という）またはその塩、
〔２〕３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩、
３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩、あるいは、
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドまたはその塩、
〔３〕前記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔４〕式
【０００９】
【化２】
2007537138.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、Ｒａは置換基を有していてもよいアリール基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基であって、Ｒａとは異なる基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩のアミノ保護基を切断することを特徴とする、式
【００１１】
【化３】
2007537138.tif 000005
【００１２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
〔５〕Ｒａは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基であって、Ｒａとは異なる基を示す、上記〔４〕に記載の製造法、
〔６〕式
【００１３】
【化４】
2007537138.tif 000006
【００１４】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、Ｒｃは光学活性な不斉炭素を有するエステル基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする、式
【００１５】
【化５】
2007537138.tif 000007
【００１６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
〔７〕式
【００１７】
【化６】
2007537138.tif 000008
【００１８】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、Ｑは脱離基または式
【００１９】
【化７】
2007537138.tif 000009
【００２０】
（式中、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩と、光学活性な不斉炭素を有するアミン化合物もしくはアルコール化合物またはそれらの塩とを反応させて、ジアステレオマー混合物またはそれらの塩を得、当該ジアステレオマー混合物またはそれらの塩を光学分割し、Ｑが脱離基の場合は式
【００２１】
【化８】
2007537138.tif 000010
【００２２】
〔式中、Ｘは前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩をさらに反応させることを特徴とする、式
【００２３】
【化９】
2007537138.tif 000011
【００２４】
〔式中、Ｒｄは光学活性な不斉炭素を有するエステル化またはアミド化されたカルボキシル基を、＊は光学活性な不斉炭素の位置を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
〔８〕前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔９〕Ｔ細胞分化調節薬である前記〔８〕記載の医薬、
〔１０〕炎症性疾患の予防・治療剤である前記〔８〕記載の医薬、
〔１１〕免疫性疾患の予防・治療剤である前記〔８〕記載の医薬、
〔１２〕関節リウマチの予防・治療剤である前記〔８〕記載の医薬、
〔１３〕哺乳動物に対して、前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする関節リウマチの予防・治療方法、
〔１４〕関節リウマチの予防・治療剤を製造するための前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、
〔１５〕式
【００２６】
【化１０】
2007537138.tif 000012
【００２７】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒａ’は置換基を有していてもよいアリール基を、Ｒｂ’は置換基を有していてもよいアルキル基を、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物またはその塩、および
〔１６〕式
【００２８】
【化１１】
2007537138.tif 000013
【００２９】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｘ’はＯまたはＳを、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物またはその塩
〔１７〕式
【００３０】
【化１２】
2007537138.tif 000014
【００３１】
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1−4アルキル基を、Ｘ’はＯまたはＳを、ＬはＣ1−4アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩等にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に、本明細書に記載の化合物における各記号の定義を説明する。
前記式中、Ｒは水素原子またはＣ１-４アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を示す。Ｒとしては、メチルなどのＣ１-４アルキル基が好ましい。  
前記式中、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳを示す。
前記式中、Ｘ’はＯまたはＳを示す。
前記式中、＊は光学活性な不斉炭素の位置を示す。なお、本明細書中における「光学活性化合物」等の「光学活性」との表現は、光学活性な不斉炭素を少なくとも１つ含むことを意味し、しばしば「光学活性な不斉炭素を有する」と同意義に用いられる。
前記式中、Ｑが「脱離基」である場合の「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基等）、ハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基等）、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなどの置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基等）などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）である。
【００３３】
前記式中、Ｒａおよび／またはＲｂで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）が挙げられ、好ましくはフェニル、１−ナフチル等であり、より好ましくはフェニルである。
当該Ｒａおよび／またはＲｂで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；
(2)ニトロ；
(3)シアノ；
(4)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）；
(5)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）；
(6)ヒドロキシ；
(7)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）；
(8)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）；
(9)メルカプト；
(10)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）；
(11) Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）；
(12)アミノ；
(13)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）；
(14)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）；
(15)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）；
(16)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）；
(17)ホルミル；
(18)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）；
(19)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）；
(20)カルボキシル；
(21)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）；
(22)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）；
(23)カルバモイル；
(24)チオカルバモイル；
(25)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）；
(26)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）；
(27)Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）；
(28)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）；
(29)Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）；
(30)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）；
(31)Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）；
(32)ホルミルアミノ；
(33)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）；
(34)Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）；
(35)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）；
(36)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）；
(37)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）；
(38)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）；
(39)Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）；
(40)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
(41)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）；
(42)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）；
(43)Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）；
(44)１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）；
(45)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）；
(46)Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）などから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００３４】
Ｒｂで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」と同様の１ないし３個が挙げられる。好ましくは、ＲｂはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル等）である。
【００３５】
前記式中、Ｒａ’で示される「置換基を有していてもよいアリール基」としては、例えば、前記Ｒａおよび／またはＲｂで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の説明で例示したものと同様のものが挙げられ、好ましくはＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル等）である。
【００３６】
前記式中、Ｒｂ’で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、前記Ｒｂの説明で例示した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられ、好ましくはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル等）である。
【００３７】
前記式中、Ｒｃは、光学活性な不斉炭素を有するエステル基を示す。具体的には、Ｒｃは、カルボキシル基を式Ｒｅ−ＯＨで表される光学活性な不斉炭素を有するアルコール化合物でエステル化することにより得られる、光学活性な不斉炭素を有するエステル基を示す。
ここで、Ｒe-ＯＨで示される「光学活性な不斉炭素を有するアルコール化合物」としては、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエタノール、(S)-(-)-1-フェニルエタノール、(R)-(+)-乳酸メチル、(S)-(-)-乳酸メチル、(S)-(+)-マンデル酸メチル、(R)-(-)-マンデル酸メチル、(S)-(+)-マンデル酸ベンジル、(R)-(-)-マンデル酸ベンジル、D-(-)-酒石酸ジメチル、L-(+)-酒石酸ジメチル、D-(-)-パントラクトン、L-(+)-パントラクトン、(S)-(+)-1-フェニル-1,2−エタンジオール-2-トシラート、（R）-(+)-2-ブロモ-α-メチルベンジルアルコール、L-(-)-リンゴ酸ジメチル、D-(+)-リンゴ酸ジメチル、(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸エチルなどが好んで用いられるが、光学活性な不斉炭素を有するアルコール化合物であればいかなる種類の化合物でもよい。
例えば、以下の工程１０で後述するように、これら光学活性な不斉炭素を有するアルコール類とカルボン酸化合物（ＶＩ）とを反応させて、光学活性な不斉炭素を有するエステル基Ｒcを有する化合物（ＸＩＩ）を製造する。
【００３８】
上記式中、Ｒｄで表される「光学活性な不斉炭素を有するエステル化またはアミド化されたカルボキシル基」のうち、「光学活性な不斉炭素を有するアミド化されたカルボキシル基」としては、例えば、カルボキシル基を、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンなどの光学活性な不斉炭素を有するアミン化合物でアミド化することにより形成される基などが挙げられる。
また、Ｒｄで表される「光学活性な不斉炭素を有するエステル化されたカルボキシル基」としては、例えば、カルボキシル基を上記Ｒe-ＯＨとして説明した光学活性な不斉炭素を有するアルコール化合物でエステル化することにより形成される基などが挙げられる。
【００３９】
後述の工程１、２および４中、Ｌで示される「低級アルキル基」としては、例えば、上記Ｒで示される「Ｃ1-4アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【００４０】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
上記化合物（Ｉ）は次の様にして製造できる。すなわち、
【００４１】
【化１３】
2007537138.tif 000015
【００４２】
［式中の記号は、それぞれ上記で定義した通りである。］
【００４３】
工程１
本工程では、化合物（II）と化合物（III）とを反応させて、化合物（IV）を製造する。
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシド、ナトリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II）に対して、好ましくは１〜５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【００４４】
工程２
本工程では、化合物(IV)のエステル部分を加水分解することによりカルボン酸化合物(V)を得る。
本反応は通常、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられる。酸の使用量は化合物（IV）に対して通常０．１〜２００モル当量、好ましくは１〜１００モル当量であるが、該酸を溶媒として用いても良く、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
該塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。 塩基の使用量は、化合物（IV）に対して、０．１〜１００モル当量、好ましくは１〜２０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１１０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【００４５】
工程３
本工程では、カルボン酸化合物(V)とアンモニアとを縮合することにより、化合物(I)を得る。
本反応は、例えば、化合物（V）とアンモニアとを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（V）の反応性誘導体とアンモニアとを適宜反応させる方法などを用いて行われる。
該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。 
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 
アンモニアの使用量は、化合物（V）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。縮合剤の使用量は、化合物（V）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは1〜３モル当量である。
縮合剤として、前記カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、前記りん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
本反応で使用するアンモニアとしては、アンモニア水、アンモニアアルコール、アンモニア-１-ヒドロキシベンゾトリアゾールコンプレックス、その他アンモニアの塩などが挙げられ、反応に応じて適宜選択する。
上記した縮合促進剤やアンモニアの使用量は、化合物（V）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
化合物（V）の反応性誘導体を用いる方法において、反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物）などが挙げられる。
例えば、化合物（V）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、該ハロゲン化剤として、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、３塩化リン、３臭化リン、オキシ塩化リン、５塩化リンなどが挙げられる。該ハロゲン化剤の使用量は、化合物（V）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。また該ハロゲン化剤を用いる反応では、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類を用いてもよい。該触媒の使用量は、化合物（V）に対して、通常、０．０００１〜１０モル当量、好ましくは０．００１〜３モル当量である。また、場合によってはこれら触媒を溶媒として用いてもよい。
酸ハロゲン化の溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該ハロゲン化反応の反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
以上のようにして製造した酸クロリドや酸ブロミドをアンモニアと反応させる。該アミド化反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該塩基としては、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（V）の反応性誘導体に対して通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、化合物（V）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応は、例えば化合物（V）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）とを塩基の存在下に反応させ、さらにアンモニアと反応させることによって行われる。
該塩基としては、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
アンモニアの使用量は、化合物（V）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４６】
また、光学活性な化合物(I)は以下に記載する方法によって製造することが出来る。すなわち、
【００４７】
【化１４】
2007537138.tif 000016
【００４８】
［式中の記号は前記と同意義をそれぞれ示す。］
【００４９】
工程４
本工程では化合物（II’）のエステル部分を加水分解して化合物（VI）を製造する。
本反応は通常、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられる。
酸の使用量は化合物（II’）に対して通常０．１〜２００モル当量、好ましくは１〜１００モル当量であるが、該酸を溶媒として用いても良く、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。 
該塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II’）に対して、０．１〜１００モル当量、好ましくは１〜２０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１１０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【００５０】
工程５
本工程では、化合物（VI）と光学活性なアミン化合物（VII）とを反応させて、ジアステレオマー化合物（VIII）を製造する。
光学活性なアミン化合物（VII）としては、例えば、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンなどが挙げられる。
本反応は、例えば、化合物（VI）と化合物（VII）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（VI）の反応性誘導体と化合物（VII）とを適宜反応させる方法などを用いて行われる。
該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（VI）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは1〜３モル当量である。
縮合剤として、前記カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、前記りん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（VI）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
化合物（VI）の反応性誘導体を用いる方法において、反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物）などが挙げられる。
例えば、化合物（VI）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、該ハロゲン化剤として、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、３塩化リン、３臭化リン、オキシ塩化リン、５塩化リンなどが挙げられる。該ハロゲン化剤の使用量は、化合物（VI）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。また該ハロゲン化剤を用いる反応では、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類を用いてもよい。該触媒の使用量は、化合物（VI）に対して、通常、０．０００１〜１０モル当量、好ましくは０．００１〜３モル当量である。また、場合によってはこれら触媒を溶媒として用いてもよい。
酸ハロゲン化の溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該ハロゲン化反応の反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
以上のようにして製造した酸クロリドや酸ブロミドは、光学活性なアミン化合物（VII）と反応させる。該アミド化反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 
該塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（VI）の反応性誘導体の使用量は、化合物（VII）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、化合物（VI）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応は、例えば化合物（VI）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）とを塩基の存在下に反応させ、さらに化合物（VII）と反応させることによって行われる。
該塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（VIII）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５１】
工程６
本工程では、化合物（VIII）を、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより光学活性なジアステレオマー化合物（IX）に変換する。
【００５２】
工程７
本工程では、化合物（IX）と化合物（III）とを反応させて、光学活性な化合物（X）を製造する。 
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシド、ナトリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IX）に対して、好ましくは１〜５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
なお、本工程で得られる光学活性化合物（Ｘ）のうち、式
【００５３】
【化１５】
2007537138.tif 000017
〔式中の記号はそれぞれ上記で定義した通りである〕で表される化合物またはその塩は、新規な化合物である。
【００５４】
工程８
本工程では光学活性な化合物（X）のアミド窒素原子に結合したアミノ保護基［すなわち
【００５５】
【化１６】
2007537138.tif 000018
【００５６】
（式中、Ｒａ、Ｒｂおよび＊は上記で定義した通りである）で表される基］を切断して化合物（I）を製造する。
本反応は酸の存在下に行うことが出来る。該酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられる。これら酸の使用量は光学活性な化合物（X）に対して１〜１００モル当量であるが、該酸を溶媒として用いても良い。
また本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行っても良い。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該反応ではスカベンジャーを用いても良い。該スカベンジャーとしては、例えばフェノール類（例、フェノール、クレゾールなど）、アニソール、ベラトロールなどの他にアミノ酸類（システイン、メチオニンなど）が挙げられる。
反応温度は、通常、−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【００５７】
また、以下に示す方法によりアミド化合物(X)を製造することが出来る。
【００５８】
【化１７】
2007537138.tif 000019
【００５９】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本反応（工程９）は、工程５で述べた方法またはそれに準ずる方法によって行うことができる。ここで得られた化合物(X)は、上述した工程６、工程８で述べた方法またはそれに準ずる方法を用いて、光学活性な化合物(I)に変換することが出来る。
【００６０】
また光学活性な化合物(I)は、以下に示すエステル化合物(XII)および(XIII) を経由する以下の方法によっても製造することができる。
【００６１】
【化１８】
2007537138.tif 000020
【００６２】
[式中の記号は前記と同意義をそれぞれ示す。]
【００６３】
工程１０
本工程では化合物（VI）を光学活性な不斉炭素を有するアルコール化合物（XI）と反応させてエステル化合物を得、次いでこれを光学分割して、光学活性なジアステレオマーエステル化合物（XII）を製造する。本反応は、工程５で述べた方法またはそれに準ずる方法によって行われる。ここで得られたエステル化合物は、工程６と同様に、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどの手段により、光学活性なジアステレオマーエステル化合物（XII）に変換する。
【００６４】
工程１１
本工程では、化合物(XII)と化合物(III)とを反応させて化合物(XIII)を製造する。本反応は、工程１で述べた方法またはそれに準ずる方法によって行われる。
【００６５】
工程１２
本工程では、化合物(XIII)のエステル部分を加水分解して、化合物(XIV)を製造する。本反応は、工程２で述べた方法またはそれに準ずる方法によって行われる。なお、化合物（ＸＩＶ）のうち、式
【００６６】
【化１９】
2007537138.tif 000021
【００６７】
〔式中の記号はそれぞれ上記で定義した通りである〕で表される化合物またはその塩は、新規な化合物である。
【００６８】
工程１３
本工程では、化合物(XIV)とアンモニアを反応させて光学活性な化合物(I)を製造する。本反応は、工程３で述べた方法またはそれに準ずる方法によって行われる。
【００６９】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
【００７０】
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）は製造できる。
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
【００７１】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００７２】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００７３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００７４】
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、抗炎症作用を有し、さらに抗関節炎作用を有するので、関節に炎症症状を呈する総ての関節炎（例えば、関節リウマチ）の予防・治療に用いることができる。
また、本発明化合物は、優れた骨吸収抑制作用を有し、関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症などの予防・治療に有用である。
さらに、本発明化合物は、免疫性サイトカイン〔例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）など〕の産生を抑制する作用を有し、自己免疫疾患を含む免疫が関与すると考えられる疾患の予防・治療にも有用である。かかる対象疾患としては、例えば全身性エリセマトーデス、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発性硬化症、乾癬、慢性肝炎、膀胱ガン、乳ガン、子宮頚部ガン、慢性リンパ性白血球、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、ヘリコバクター・ピロリ感染症、ホジキン病、インスリン依存性糖尿病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前立腺ガン、敗血症ショック、結核、不妊症、動脈硬化、ベーチェット病、喘息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身性真菌感染症、急性バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、急性膵炎、急性ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、慢性膵炎、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染症、インフルエンザ、侵襲性ブドウ状球菌感染症、末梢血管疾患、敗血症、間質性肝疾患、限局性回腸炎などが挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、全身性エリセマトーデス、慢性肝炎、間質性肝疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性回腸炎または多発性硬化症などの予防・治療に対し用いられる。
また、本発明化合物は、臓器移植後の拒絶反応の予防・治療にも有用である。
さらに、本発明化合物は、Ｔ細胞分化調節薬としても有用である。Ｔ細胞分化調節薬とはＴリンパ球がＩ型Ｔリンパ球（Ｔ１細胞）あるいはＩＩ型Ｔリンパ球（Ｔ２細胞）に分化することを調節する化合物の総称である。Ｔ１細胞はサイトカインとしてＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＴＮＦβを主に産生するＴリンパ球で、ＣＤ４＋Ｔリンパ球およびＣＤ８＋Ｔリンパ球を含む。Ｔ２細胞はサイトカインとしてＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０を主に産生するＴリンパ球で、ＣＤ４＋Ｔリンパ球およびＣＤ８＋Ｔリンパ球を含む。したがって、Ｔ細胞分化調節薬は関節炎をはじめ、上記の各種疾患の予防または治療に用いることができる。
【００７５】
本発明化合物は、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、光毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、経口吸収性に優れ、水溶性、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウスなど）の炎症性疾患（例、関節炎、関節リウマチ等）または自己免疫疾患の予防・治療剤として、臓器移植後の拒絶反応の予防・治療剤として、関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症などの予防・治療剤として用いることができる。
【００７６】
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者または発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与することを意味する。
【００７７】
本発明化合物は、例えば、（1）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ、Ｃｏｘ−II抑制剤）、（2）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬、（3）生物製剤、（4）鎮痛剤および消炎剤、（5）骨疾患治療薬、（6）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬、または（7）ｃ−ＪＵＮ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬等と併用して用いることができる。
（1）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ、Ｃｏｘ−II抑制剤）としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。
（2）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト、レフルノミド、プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤等が挙げられる。
（3）生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等）が挙げられる。
【００７８】
（4）鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン、コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメライン、リゾチーム、プロクターゼ等）が挙げられる。
（5）骨疾患（例えば、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）治療薬としては、例えば、カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類（例、エストロゲン，エストラジオール等）、プロスタグランジンＡ１、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミンＫ２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１，−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
【００７９】
（6）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬としては、例えば、ＷＯ ００／６４８９４、ＷＯ ０１／７４８１１等に記載の化合物が挙げられる。
（7）ＪＮＫ阻害薬としては、例えば、ＷＯ ００／３５９０６、ＷＯ ００／３５９０９、ＷＯ ００／３５９２１、ＷＯ ００／６４８７２、ＷＯ ００／７５１１８等に記載の化合物等が挙げられる。
【００８０】
本発明化合物と併用薬物との投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
【００８１】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体と配合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈注射等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量％である。
【００８２】
本発明化合物の投与量は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択できるが、化合物（Ｉ）として、通常、成人１人あたり、経口投与の場合、例えば約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、非経口投与の場合、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約０.３ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲から選択でき、これらを１日１〜３回に分けて投与できる。
【実施例】
【００８３】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これによって本発明が限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｒｅｌ：相対配置
Ｒｆ：リターデーション  ファクター
Ｒｔ：リテンション  タイム
Ｎ：規定濃度
ＭＰａ：メガパスカル
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＷＳＣ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【００８４】
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
【００８５】
ＬＣによる分析
測定機器：島津製作所  ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、１５．００分（Ａ液/Ｂ液＝１５/８５）、１５．０１分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．０１分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、２５．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）
注入量：１０μＬ、流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【００８６】
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＤＳＣによる分析
測定機器：ＳＩＩナノテクノロジー  ＥＸＳＴＡＲ６０００  ＤＳＣ６２００Ｒ
測定条件
試料：５ｍｇ、測定容器：アルミニウム製開放型パン、昇温速度：５℃／ｍｉｎ、測定雰囲気：窒素ガス５０ｍＬ／ｍｉｎ、測定範囲：２５〜３００℃
【００８７】
参考例１
４−メトキシベンゾイルアセトニトリル
【００８８】
【化２０】
2007537138.tif 000022
【００８９】
４−メトキシ安息香酸メチル（７．２ｋｇ）のジメチルスルホキシド（２１．６Ｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０４６ｋｇ）およびアセトニトリル（２．１３５ｋｇ）を加え、混合物を１１０℃で２時間攪拌した後、１５℃以下で水（１０．８３Ｌ）を滴下し、アセトニトリル（１４．４Ｌ）を加えた。ついで２０℃以下で６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ７．９に調製した後、混合物を酢酸エチル（７２Ｌ）で抽出した。水層はさらに酢酸エチル（３６．３２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせて濃縮物重量が１７．３９ｋｇになるまで濃縮した。混合物にメタノール（１７．８４Ｌ）を加え、水（１７．８４Ｌ）を滴下後、５℃で１時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。メタノール−水（１：１）で洗浄して表題化合物を得た（６．４０ｋｇ，８２．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ）．
【００９０】
参考例２
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステル
【００９１】
【化２１】
2007537138.tif 000023
【００９２】
参考例１で得られた４−メトキシベンゾイルアセトニトリル（１３．６ｇ）、シクロヘキサノン−４−カルボン酸エチルエステル（１４．０ｇ）、硫黄（２．７ｇ）、モルホリン（７．３ｇ）及びエタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流下に３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ））、表題化合物を黄色結晶として得た（２５．０ｇ，８７％）。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。融点１０２−１０３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．８７（３Ｈ，  ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．  
【００９３】
参考例３
３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
【００９４】
【化２２】
2007537138.tif 000024
【００９５】
参考例２で得られた化合物（１０．０ｇ）及び１，３−ジクロロアセトン（６．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（７．４ｇ）を氷冷下に加えた。この混合物を同温で５分間、さらに還流下で１．５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、トルエン（４００ｍｌ）及び氷水（１００ｍｌ）の混合液に撹拌しながら加え、混合物をさらに室温で３０分間撹拌を続けた。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を無色結晶として得た（８．５ｇ，６８％）。当該結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。融点１１３−１１４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８１−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
【００９６】
参考例４
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
【００９７】
【化２３】
2007537138.tif 000025
【００９８】
参考例３で得られた化合物（２．４ｇ）、オキサゾリジン−２，４−ジオン（８０８ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を無色結晶として得た（２．２ｇ，８１％）。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。融点１１８−１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．５８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２３（２Ｈ，ｍ）．  
また、参考例４と同様の方法により、参考例５及び６に示す化合物を合成した。
【００９９】
参考例５
３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
【０１００】
【化２４】
2007537138.tif 000026
【０１０１】
融点１８０−１８１℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１０２】
参考例６
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
【０１０３】
【化２５】
2007537138.tif 000027
【０１０４】
融点１９５−１９６℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１０５】
参考例７
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１０６】
【化２６】
2007537138.tif 000028
【０１０７】
参考例４で得られた化合物（２．０ｇ）、１０％塩酸（２０ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合溶液を８０℃にて３．５時間加熱撹拌した。反応溶液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を無色結晶として得た（１．６ｇ，８４％）。ＴＨＦ−ヘキサンより再結晶した。融点２１８−２１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．６０−２．１０（４Ｈ，  ｍ），２．６８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．２３（４Ｈ，ｍ）．  
参考例７と同様の方法により、参考例８及び９に示す化合物を合成した。
【０１０８】
参考例８
３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１０９】
【化２７】
2007537138.tif 000029
【０１１０】
融点２５８−２５９℃（再結晶溶媒：ＴＨＦ−ヘキサン）。
【０１１１】
参考例９
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１１２】
【化２８】
2007537138.tif 000030
【０１１３】
融点２４６−２４７℃（再結晶溶媒：ＴＨＦ−ヘキサン）。
【０１１４】
参考例１０
３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
参考例３で得られた３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（９．０１ｇ）、酢酸（５４ｍｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（２７ｍｌ）を混合し、９２℃で５時間攪拌した。８０℃で水（５４ｍｌ）を滴下して冷却後、析出した結晶をろ取し、冷水（２０ｍｌ）で３回洗浄して表題化合物を白色結晶として得た（８．２７ｇ、収率９７．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５７−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．２８（４Ｈ，ｍ）
【０１１５】
参考例１１
３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１０で得られた３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（０．０５ｇ）を添加後、塩化チオニル（１．０４ｍｌ）を滴下し、混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）に溶解し冷却した。（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１．８１ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液にアセトニトリル（５０ｍｌ）を添加後、水（２５ｍｌ）を滴下した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル−水（２：１、２５ｍｌ）で２回洗浄し表題化合物を得た（５．１３ｇ、収率８２．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．３２（９Ｈ，ｍ）
【０１１６】
参考例１２
（７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１１で得られた３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５ｇ）をメチルエチルケトン（１００ｍｌ）に加熱溶解後、室温に戻し、混合物を同温度で撹拌した。析出した結晶をろ取し、メチルエチルケトン（１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を白色結晶として得た（１．８２ｇ、収率２９．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．３２（９Ｈ，ｍ）
【０１１７】
参考例１３
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１２で得られた（７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．２ｇ）、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン（０．２５ｇ）、炭酸カリウム（０．４７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、アセトニトリル（６ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）、水（７ｍｌ）を滴下した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル−水（１：１、６ｍｌ）で洗浄し、表題化合物を白色結晶として得た（１．２７ｇ、収率９４．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．８８（５Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．７１−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．３４（９Ｈ，ｍ）
【０１１８】
参考例１４
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１２で得られた（７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（３．０ｇ）、コハク酸イミド（０．６２ｇ）、炭酸カリウム（１．１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に添加し、８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、アセトニトリル（２２．５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）を滴下した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル−水（１：１、１５ｍｌ）で２回洗浄し表題化合物を得た（３．０８ｇ、収率９１．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４７（３Ｈ，ｄ），１．６５−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１６（７Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．７５（１Ｈ，ｄ），６．９４−７．３１（９Ｈ，ｍ）．
【０１１９】
参考例１５
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１２で得られた（７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（３．０ｇ）、２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン（０．７４ｇ）、炭酸カリウム（１．１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、アセトニトリル（２２．５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、水（１２．５ｍｌ）を滴下した。析出する結晶をろ取し、アセトニトリル−水（１：１、１５ｍｌ）で２回洗浄し、表題化合物を淡茶色結晶として得た（３．３５ｇ、収率９７．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４６−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．１６（３Ｈ，ｍ），５．７６−５．７８（１Ｈ，ｄ），６．９４−７．３１（９Ｈ，ｍ）．
【０１２０】
参考例１６
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例７で得られた３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁し、室温にて塩化チオニル（０．０３９ｍｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド（１滴）を添加後、混合物を５０℃にて１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した。トルエン（５ｍｌ）を加え、再度、減圧下、溶媒を留去した。残留物にジメチルアセトアミド（４ｍｌ）を加えて溶解し、氷冷下、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．０６３ｍｌ）を加え、混合物を内温５０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却後、アセトニトリル（４ｍｌ）を添加した。ついで室温にて純水（４ｍｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、アセトニトリル−純水（１：１，１ｍｌ）にて洗浄し表題化合物を得た（１７１ｍｇ、７０．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４５−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．１０−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．３４（９Ｈ，ｍ）．
【０１２１】
参考例１７
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル  （７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
参考例１０で得られた３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（３．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−パントラクトン（０．９２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ、１．６３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、８６．８ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（４５ｍｌ）及び水（３６ｍｌ）を加えた。有機層を分取し、１Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍｌ）、１０％食塩水（２４ｍｌ）、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）、１０％食塩水（２４ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を留去し、酢酸エチル（９ｍｌ）を加えた。混合物を内温５５〜５８℃で攪拌すると結晶が析出した。ついでメタノール（２７ｍｌ）を約１０分間で滴下し、混合物を同温度で３０分間、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−メタノール＝１：３（６ｍｌ）で洗浄し表題化合物を得た。収量：１．５８ｇ（４１．６２％）。光学純度は５１．９８％ｄｅであった。
光学純度測定条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ
移動相：０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ＝１：１
流速  ：０．７ｍｌ／ｍｉｎ．
温度  ：２５℃
測定波長：２６２ｎｍ
得られた結晶（１．５８ｇ）をＴＨＦ（７．９ｍｌ）に懸濁し、内温５５〜５８℃で溶解した。同温度でメタノール（１５．８ｍｌ）を約１０分で滴下した。滴下終了後、混合物を同温度で３０分攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。結晶をろ取し、ＴＨＦ−メタノール（１：２、３．２ｍｌ）で洗浄した。収量：１．１０ｇ（６９．６２％）。光学純度：７８．７０％ｄｅ。
上記で得られた結晶（１．１０ｇ）をＴＨＦ（５．５ｍｌ）に内温５５〜５８℃で溶解した。同温度でメタノール（１１．０ｍｌ）を約１０分間で滴下した。滴下後、混合物を同温度で３０分、室温で１時間攪拌した。結晶をろ取し、ＴＨＦ−メタノール（１：２、２．２ｍｌ）で洗浄した。収量：０．９３ｇ（８４．５５％）。光学純度：９６．９６％ｄｅ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．０９（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ）．
【０１２２】
参考例１８
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
参考例１７で得られた（３Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル  （７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．２２ｇ）を酢酸（５．１ｍｌ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍｌ）を加え、混合物を内温９５〜１００℃で３時間攪拌した。内温５０℃まで冷却し、水（７．６５ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌後、結晶をろ取し、水で洗浄して表題化合物を得た。収量：０．６６ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
【０１２３】
参考例１９
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例１６で得られた３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５．００ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁し、混合物を加熱還流下、１５分間撹拌した。約１時間かけて内温４０℃まで徐冷し、同温度にて１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、４０℃に加温したアセトニトリル（１０ｍｌ）にて洗浄して結晶を得た（２．１３ｇ、４２．６％）。光学純度：９４．４％ｄｅ。
得られた結晶（２．００ｇ）をアセトニトリル−純水（９：１，２０ｍｌ）に懸濁し、懸濁物を加熱還流下、１時間撹拌した（完溶しなかった）。内温７０℃以上で純水（４ｍｌ）を滴下し、約０．５時間かけて室温まで徐冷した。混合物を室温にて１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル−純水（３：１，２ｍｌ）にて洗浄し表題化合物を得た（１．９ｇ）。光学純度：９９．２％ｄｅ。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４６−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１，ｍ），１．８０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．０７−５．１５（１Ｈ，ｓ），５．７０−５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．３４（９Ｈ，ｓ）．
【０１２４】
光学純度測定条件
検出波長  ：ＵＶ  ２６２ｎｍ
カラム    ：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相    ：０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ＝１：１
流量      ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【０１２５】
参考例２０
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル  （７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
参考例１７で得られた（３Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル  （７Ｓ）−３−クロロ−２−クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（０．８５ｇ）、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン（１７６．８ｍｇ）および炭酸カリウム（２６３．８ｍｇ）をＤＭＦ（４．２５ｍｌ）に懸濁した。内温８０〜８５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１７ｍl）、水（８．５ｍｌ）を添加し、有機層を分取した。水、１０％食塩水で洗浄した。溶媒を留去し標題化合物を黄色油状物（１．２２ｇ）として得た。本品は精製することなく次工程へ用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．０８（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
実施例１ 
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル)［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１２７】
【化２９】
2007537138.tif 000031
【０１２８】
参考例７で得られた化合物３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（５００ｍｇ），ＮＨ3・ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ），ＷＳＣ（２１７ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合溶液を室温下に１２時間撹拌した．反応溶液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を無色結晶として得（２．１ｇ，８４％）、これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。融点１５５−１５６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ；１．５８−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
実施例１と同様の方法により、実施例２及び３に示す化合物を合成した。
【０１２９】
実施例２
３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル））［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１３０】
【化３０】
2007537138.tif 000032
【０１３１】
融点 ２９４−２９５℃(再結晶溶媒：酢酸エチル-ヘキサン)。
【０１３２】
実施例３
３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１３３】
【化３１】
2007537138.tif 000033
融点 １６２−１６３℃(再結晶溶媒：アセトン−ヘキサン)。
【０１３４】
実施例４
実施例１で得られた化合物３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（ＡＤ００ＣＭ−ＡＫ００１）、温度２０℃、移動層：ヘキサン/エタノール＝８５/１５、流速：８０ｍｌ/ｍiｎ、検出波長：２５４ｎｍ、１ショット：５０ｍｇ）を用いて分画し、濃縮乾固した。残渣をエタノールに溶解し、０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンを加え、混合物を再乾固した。保持時間が小さく、旋光性の方向が（＋）の鏡像体体（実施例４−１）を１１０ｍｇ（光学純度 ９９．１％ee） 、保持時間が大きく、旋光性の方向が（−）の鏡像体体（実施例４−２）を１１０ｍｇ（光学純度 ９９．１％ee） それぞれ白色粉末として得た。
【０１３５】
【化３２】
2007537138.tif 000034
【０１３６】
実施例５
実施例４と同様の方法により実施例２で得られた化合物３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（９９１ｍｇ）の分画を行い、保持時間が小さく旋光性の方向が（＋）の鏡像体体（実施例５−１）を４９０ｍｇ（光学純度 ９９．９％ee）、保持時間が大きく旋光性の方向が（−）の鏡像体体（実施例５−２）を４８０ｍｇ（光学純度 ９９．８％ee）それぞれ白色粉末として得た。
【０１３７】
【化３３】
2007537138.tif 000035
【０１３８】
実施例６  
実施例４と同様の方法により実施例３で得られた化合物３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（９９７ｍｇ）の分画を行い、保持時間が小さく旋光性の方向が（＋）の鏡像体体（実施例６−１）を４９５ｍｇ（光学純度 ９９．８％ee）、保持時間が大きく旋光性の方向が（−）の鏡像体体（実施例６−２）を４９８ｍｇ（光学純度 ９９．８％ee）それぞれ白色粉末として得た。
【０１３９】
【化３４】
2007537138.tif 000036
【０１４０】
実施例７
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１４１】
【化３５】
2007537138.tif 000037
【０１４２】
実施例４−２の化合物（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１３３ｍｇ）、ＤＬ−メチオニン（１２３ｍｇ）及びメタンスルホン酸（４ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物を無色結晶として得（６８ｍｇ，５３％）、これをＴＨＦ−ジエチルエーテルより再結晶した。融点３１７−３１８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ；１．３８−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）． 
光学純度：９９．９％ee.
実施例７と同様の方法により、実施例８及び９に示す化合物を合成した。
【０１４３】
実施例８
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１４４】
【化３６】
2007537138.tif 000038
【０１４５】
融点２９９−３００℃（再結晶溶媒：ＴＨＦ−ヘキサン）。
【０１４６】
実施例９
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０１４７】
【化３７】
2007537138.tif 000039
【０１４８】
融点２８２−２８３℃ (再結晶溶媒：ＴＨＦ−ジエチルエーテル)。
【０１４９】
実施例１０
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．０ｇ）、アニソール（０．２ｍｌ）およびメタンスルホン酸（２．５ｍｌ）を混合し、８０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍ）および水（１０ｍｌ）を滴下した。有機層を分取し、５％重曹水および１０％食塩水（各５ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１、５ｍｌ）で洗浄し、表題化合物を白色結晶として得た（０．６９ｇ、収率８３．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
【０１５０】
実施例１１
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．０ｇ）、アニソール（０．２ｍｌ）、メタンスルホン酸（２．５ｍｌ）を混合し、８０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を滴下した。有機層を分取し５％重曹水、１０％食塩水各５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ）とｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１、５ｍｌ）で洗浄し表題化合物を白色結晶として得（０．７３ｇ、収率８９．２％）、これを酢酸エチル−ｎ−ヘプタンより再結晶した。融点２８２−２８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．６２−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｂｓ），６．９６−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
【０１５１】
実施例１２
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１．０ｇ）、アニソール（０．２ｍｌ）およびメタンスルホン酸（２．５ｍｌ）を混合し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を滴下した。有機層を分取し５％重曹水および１０％食塩水（各５ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［３：１〜１：０］で溶出、精製し表題化合物を淡茶色結晶として得た（０．６６ｇ、収率８０％）。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶した。融点１４５−１４８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．６３−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｂｓ），６．９６−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
【０１５２】
実施例１３
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
（７Ｓ）−３−クロロ−２−［（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（１６４．４ｍｇ）およびＷＳＣ（２０７．１ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチル（７．５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え有機層を分取し、１０％食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣を外浴５０〜５５℃で酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解した。ｎ−ヘキサン（１．５ｍｌ）を滴下し、混合物を同温度で３０分、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：１で洗浄して表題化合物を得た。収量：０．３６ｇ（７２．１５％）。メチルエチルケトンより再結晶した。融点２２９−２３１℃。
光学純度：９５．００％ｅｅ
光学純度測定条件
カラム：  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  
移動相：  ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ＝７：３  
流速：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ．  
温度：  ２５℃  
測定波長：  ２６２ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．６１−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｂｒ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
上記方法により得られた表題化合物を２−プロパノール中２０ｍｇ/２０ｍｌの濃度で室温下２時間懸濁後、得られた懸濁物を窒素気流下で乾燥して上記化合物の結晶を得た。この結晶をDSC測定（DSC6200R,昇温速度：5℃/min）したところ、当該結晶は178.2℃にピーク（融点）を有した。
【０１５３】
製剤例１
(1)実施例１の化合物                          １０.０g
(2)乳糖                                      ７０.０g
(3)コーンスターチ                            ５０.０g
(4)可溶性デンプン                              ７.０g
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ３.０g
実施例１の化合物（１０.０g）とステアリン酸マグネシウム（３.０g）を可溶性デンプンの水溶液（７０ml）（可溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０.０g）およびコーンスターチ（５０.０g）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１５４】
製剤例２
表１に示す処方系において製剤を調製した。つまり、流動層造粒法（FD-5S、パウレックス）により製した実施例化合物、マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505）、ステアリン酸マグネシウムの混合顆粒を9.2 mmφの杵を用いて打錠機（コレクト19K、菊水製作所）で製錠した。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R）、ポリエチレングリコール6000（ＰＥＧ6000）、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ハイコータ、フロイント産業）を用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。
【０１５５】
【表１】
2007537138.tif 000040
【０１５６】
試験例１
ラットアジュバント関節炎に対する作用
右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント (Freund's complete adjuvant : 0.5% 結核死菌の流動パラフィン懸濁液) 0.05 ml を注射して感作した雄性 Lewis 系ラット(７週齢、日本クレア) に対して、試験化合物を 0.5% メチルセルロースに懸濁して、14 日間、１日１回経口投与した。感作直前 (Day 0) および 14 日目 (Day 14) に左後肢浮腫容積をプレサイスモメーター(Ugo Basile 社製、イタリア) で測定し、下記の〔数１〕によって非感作ラットに対する足蹠膨張抑制率（％）を求めた。
【０１５７】
【数１】
2007537138.tif 000041
【０１５８】
結果は各群(n = 6) の平均±S.E. で表わし、ダンネット (Dunnet) 法で比較・検定した。また、危険率5% 未満を有意とした。〔表２〕に示した通り、本発明の化合物は、足蹠の浮腫抑制において効果を示した。
【０１５９】
【表２】
2007537138.tif 000042
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた抗炎症作用を有しているので抗炎症剤、特に関節リウマチなどの関節炎の予防・治療剤として有用であり、優れた骨吸収抑制作用を有しているので関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症などの予防・治療に有用であり、優れた免疫性サイトカイン産生抑制作用を有しているので自己免疫疾患を含む免疫が関与している疾患の予防・治療に有用であり、また、臓器移植後の拒絶反応の予防・治療剤としても有用である。しかも、本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で、経口吸収性に優れており、生体内において代謝に対して安定であるため、長時間にわたってその薬効を発揮するので、医薬として有利に使用できる。
【０１６１】
本願は、日本で出願された特願２００４−１４４６５９および特願２００５−０７３７４５に基づいており、それらの内容は本明細書中で参考として援用される。本明細書中で引用された、特許、特許出願および刊行物を含む参考文献の全ては、それらの全体が参考として本明細書中で援用される。
【国際調査報告】
2007537138.tif 000056
2007537138.tif 000057
2007537138.tif 000058
2007537138.tif 000059