(57)【要約】本発明は一般式ＲＦ−Ｌ−Ｘ又はＲＦ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−ＲＦ、式中ＲＦはパーフロロカーボン基、Ｘは親水性部分、及びＬは一般構造-ＣＯ-ＮＨ-のアミド結合である。本発明はＰＦＣ形成性油相、水又は水溶液形成水相、及びＨＦＢ（親水性基対親フルオロ基バランス）価が約７〜約１３のＰＥＧベースのフルオロ界面活性剤を包含するマイクロエマルジョンをも提供する。本発明はフルオロ化合物のアミド化法も提供する。この方法は、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＣｌのパーフルオロ酸塩化物と一般式Ｒ-ＮＨ２のアミン基含有化合物とを一般式ＣｎＦ２ｎ＋１-ＣＯＮＨ-Ｒを有する生成物を得ることができる条件下で混合することを包含する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式を有するフルオロ界面活性剤。
ＲＦ−Ｌ−Ｘ  又は  ＲＦ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−ＲＦ 
式中、ＲＦはパーフルオロカーボン基であり、Ｘは親水性部分であり及びＬは一般構造-ＣＯ-ＮＨ-のアミド結合である。
【請求項２】
親水性部分がポリオール、モノ-及びポリサッカライド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、アミノ酸、ペプチド、アルギネート、アミンオキサイド、ホスホルアミド、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる請求項１に記載のフルオロ界面活性剤。
【請求項３】
親水性部分が約２００乃至約８０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧ又は約３５０乃至約５０００ダルトンの分子量を有するメトキシ−ＰＥＧ（ＭＰＥＧ）である請求項１に記載のフルオロ界面活性剤。
【請求項４】
親水性部分が約２００乃至約１０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧ又は約３５０乃至約７５０ダルトンの分子量を有するＭＰＥＧである請求項１に記載のフルオロ界面活性剤。
【請求項５】
パーフルオロカーボン基が約３〜約１７炭素原子を有する骨格鎖を有する請求項１に記載のフルオロ界面活性剤。
【請求項６】
骨格鎖が約７炭素原子を有する請求項５に記載のフルオロ界面活性剤。
【請求項７】
油性相を形成するパーフルオロカーボン（ＰＦＣ）、水性相を形成する水溶液、及び請求項１に記載のフルオロ界面活性剤を包含する乳濁液。
【請求項８】
水溶液が水及び緩衝材、塩、水溶性医薬、遺伝子含有組成物、及び栄養素からなる群から選ばれる少なくとも１の追加成分を包含する請求項７に記載の乳濁液。
【請求項９】
水溶液が水である請求項７に記載の乳濁液。
【請求項１０】
ＰＦＣがパーフルオロオクチル  ブロミド（ＰＦＯＢ）又はパーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）を包含する請求項７に記載の乳濁液。
【請求項１１】
ＦＴＣ、水性溶液、及びフルオロ界面活性剤を、熱力学的に安定で透明なマイクロエマルジョンが得られる量で混合した請求項７に記載の乳濁液。
【請求項１２】
マイクロエマルジョンが水中ＰＦＣマイクロエマルジョン又はＰＦＣ中水マイクロエマルジョンである請求項１１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１３】
マイクロエマルジョンが２５℃で少なくとも１月間安定性及び透明性を維持する請求項１１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１４】
フルオロ界面活性剤のパーフルオロカーボン基及びＰＦＣのパーフルオロカーボン基が類似の構造を有する請求項１１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１５】
フルオロ界面活性剤のパーフルオロカーボン基及びＰＦＣのパーフルオロカーボン基が類似の分子量を有する請求項１１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１６】
ＨＦＢ＝（モル％親水性基）／５
である、油層を形成するＰＦＣ、水又は水層を形成する水溶液、及びＨＦＢ価が約７〜約１３のＰＦＧベースのフルオロ界面活性剤を包含するマイクロエマルジョン。
【請求項１７】
フルオロ界面活性剤が約９のＨＦＢ価を有する請求項１６に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１８】
フルオロ界面活性剤が、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ３５０-ＯＣＨ３、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ５５０-ＯＣＨ３、及びＣ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ７５０−ＯＣＨ３からなる群から選ばれる請求項１６に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１９】
フルオロ界面活性剤が約３５０乃至約７５０ダルトンの分子量を有するＭＰＥＧを包含する請求項１６に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項２０】
フルオロ界面活性剤が第１パーフルオロカーボン基を包含し、ＰＦＣが第２パーフルオロカーボン基を包含し、第１及び第２パーフルオロカーボン基が類似の構造を有する請求項１６に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項２１】
第１及び第２パーフルオロカーボン基が類似の分子量を有する請求項２０に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項２２】
ＰＦＣがＰＦＯＢ又はＰＦＰＥである請求項１６に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項２３】
一般式ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＣｌのパーフルオロ酸クロリドを、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１-ＣＯＮＨ-Ｒを有する生成物を得るに十分な反応条件下で、一般式Ｒ-ＮＨ２のアミン基含有化合物と混合することを包含する方法を包含するフルオロ化合物のアミド化方法。
【請求項２４】
パーフルオロ酸クロリドをアミノ変性化合物と混合する前にパーフルオロ酸クロリドをヘキサンに溶解して第１混合物を得る工程を更に包含する請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第１混合物と一緒にする前にジクロロメタンをアミノ変性化合物と混合して第２混合物を形成する工程を更に包含する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
反応条件が第１反応混合物を第２反応混合物に滴加することを包含する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
氷浴中で約４℃において混合した成分をインキュベートする条件を更に包含する請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
反応条件がアミノ変性化合物及びパーフルオロ酸クロリドを１：１．１モル比で一緒にすることを包含する請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ｎ＝６〜１３である請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ-ＮＨ２化合物がＭＰＥＧ−ＮＨ２である請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
ＭＰＥＧが約３５０〜約７５０の分子量を有する請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）ＭＰＥＧ−ＯＨと塩化チオニル及びピリジンの混合物を加熱してＭＰＥＧ−Ｃｌを得る工程、及び
（ｂ）過剰のアンモニアで飽和させたエタノール溶液中のＭＰＥＧ−Ｃｌの混合物を加熱してＭＰＥＧ−ＮＨ２を得る工程
を更に包含する請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ-ＮＨ２化合物がアミノ−アルカンである請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
アミノ−アルカンがドデシルアミン又はオクチルアミンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
条件が室温で３０分間に続き６０℃で６時間を包含する請求項２３又は３３に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ−ＮＨ２化合物がアミノ変性化合物又は天然にアミン基を含有する化合物である請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
アミノ変性化合物がポリオール、モノ-及びポリサッカリド、ＰＥＧｓ、アミノ酸、ペプチド、アルギネート、アミンオキシド、ホスホルアミド、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）式    
ＨＬＢ＝（モル％親水性基）／５  
を用いて請求項１のフルオロ界面活性剤のＨＦＢ価を計算し、
（ｂ）約６乃至約１３の範囲のＨＦＢ価を有するフルオロ界面活性剤候補を選定し、      
（ｃ）選定したフルオロ界面活性剤を水溶液又は水及びＰＦＣと混合する
ことを包含する水中ＰＦＣ又はＰＦＣ中水を調製する方法。
【請求項３９】
乳濁液が安定で透明なマイクロエマルジョンである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｂ）が、分子量、構造又は分子量及び構造の両者がＰＦＣのものと類似であるＣｎＦ２ｎ＋１基を有するフルオロ界面活性剤を選定する工程を更に包含する請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＲＦはパーフルオロカーボン基であり、Ｌは一般構造−ＣＯ−ＮＨ−のアミド結合であり、ＲＨ＝ＣｍＨ２ｍ＋１である、一般構造ＲＦ−Ｌ−ＲＨのパーフルオロアルカンアミド。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、２００４年４月３０日に出願されたＵＳ仮特許出願６０／５６７，２８２号及び２００４年１２月１０日に出願されたＵＳ仮特許出願６０／６３５，１６１号
の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、パーフルオロカーボン（ＰＦＣ）可溶性弗素化化合物、その合成法及びその用途に関する。本発明は、弗素化界面活性剤で調製されたＰＦＣ乳濁液及びマイクロエマルジョンにも関する。
【０００３】
背景技術
この出願を通して各種の文献を括弧内で引用する。これらの刊行物の開示は全体として引用によってこの出願に導入され、この出願に関する技術状態を詳細に記載する。これらの引用文献の詳細なデータはこの出願の末尾に見出される。
【０００４】
高度に弗素化した有機化合物及び材料は、パーフルオロカーボン（ＰＦＣ）化合物を含んで、高度に腐食環境に対する高度の性能及び／又は抵抗性が求められる場合に、化学、電子、核、磁気媒体、及び航空宇宙産業において多くの用途を見出した（Riess,2001）。パーフルオロカーボンは、高い安定性及び優れた気体溶解能力を極度の化学的及び生物学的不活性と結合し、広範囲のバイオ医学的用途に望ましくしている(Ceschin,1985)。例えば、ＰＦＣsは造影剤、心臓発作、及び他の血管閉塞の処置における酸素移送剤又は「人工血液」、血管形成術における補助剤、医薬及び遺伝子配布剤、眼科学、網膜補修、ガラス液の交換、酸素網膜補修、眼への酸素供給の改良、診断及び潤滑、精子の保存を含む細胞組織の保存、及び癌照射措置及び化学療法において用いることができると示唆されている（米国特許第5,502,094号；LoNostro,1999;Krafft,2001;Lowe,1998;Riess,2002）。
【０００５】
このような用途に有用であるといわれるＰＦＣsは、僅かをあげただけでもパーフルオロデカリン、パーフルオロトリメチル  ビシクロ[3.3.1]ノナン、パーフルオロメチル  アダマンタン、パーフルオロジメチル  アダマンタン、パーフルオロ-2,2,4,4-テトラメチルペンタン；９−１２Ｃパーフルオロアミン、例えばパーフルオロトリプロピル  アミン、パーフルオロトリブチル  アミン、パーフルオロ-1-アザトリシクリック  アミン、ブロモフルオロカーボン化合物、例えばパーフルオロオクチル  ブロミド及びパーフルオロオクチル  ジブロミド；F-4-メチル  オクチルヒドロキノリジジン及び塩素化パーフルオロ環状エーテルを含むパーフルオロエーテルがある（米国特許第5,502,094号）。
【０００６】
ＰＦＣsは全ての温度で完全に水不溶性なので、静脈投与の前に水中ＰＦＣ乳濁液として水ベースの生物適合性システムに変える必要がある(LeNostro,1999)。水中ＰＦＣ乳濁液は、鉱物塩、代謝生成物及び生物学的に重要な他の成分の同時移送を必要とする液体呼吸及び人工血液用途に望ましい（Ceschin,1985)。安定なＰＦＣ中水マイクロエマルジョンも部分液体排気を用いる肺のＭＲＩを含む一定の用途に望ましい(Huang,2002)。ＰＦＣ中水マイクロエマルジョンも連続ＰＦＣ層内の水溶性薬物処理の安定化に有用である。
【０００７】
濁っているように見え場合によって分離している乳濁液とは異なり、マイクロエマルジョンは光学的に透明で流体で熱力学的に安定である(Ceschin,1985;Lawrence,2000)。水中ＰＦＣ及びＰＦＣ中水(以後共に「ＰＦＣマイクロエマルジョン」という）は、適当な界面活性剤を、しばしば共界面活性剤と組合せて、水及びＰＦＣの非混和性混合物に添加して自発的に形成される(Ceschin,1985)。
【０００８】
ＰＦＣ乳濁液及びマイクロエマルジョンを形成するために用いる界面活性剤は、ＰＦＣｓに高度に可溶性でなければならない。弗素化界面活性剤(又はフルオロ界面活性剤、即ちフルオロカーボン部分を包含する疎水性尾を有する界面活性剤)は、極めて低いＰＦＣ／水界面圧力を提供できるのでＰＦＣｓを乳化するための論理的選択である(Riess,2001)。数種のF-アルキル化ポロクサマー(poloxamer)及びアミン酸化物誘導体が調査された(Riess,2001)。モジュラー構造設計のフルオロ界面活性剤の範囲が合成され、ポリオール、モノ-及びジサッカリド、アミノ酸、アミンオキシド、ホスホルアミド、リピド等を含む極頭の各種のタイプの分子を含む(Riess,2001)。然しながら、広範囲の弗素化界面活性剤の使用が高コストのために妨げられた(Kraft,2001)。
【０００９】
疎水性であることに加えて、ＰＦＣsは疎油性でもあり有機液体に良く溶解しない。パーフルオロアルキルアルカンＣｍＦ２ｍ＋１（ＣＨ２）ｎＨのような、フルオロカーボン／炭化水素ジブロックスは、両親媒性の性格（fluorophilic/lipophilic）を有し、ＰＦＣ／水又はＰＦＣ／炭化水素界面において界面活性剤系の部分の役割を果たし得る(Riess,2001)。その有機液体における溶解度は広範囲に研究された(Rabolt  etal,1984;Russel  etal.,1986;Turberg  and  Brady,1988)。分離した-CF2-CH2-結合の存在のため、これらの化合物はフロロカーボン又は炭化水素のいずれよりも一層極性である。パーフルオロアルキルアルカンは両炭化水素及びフロロカーボンにおいてミセルを形成することが示された(Kraft,2001)。これらの若干は、相対的に所定の高い濃度において、炭化水素(Twieg  etal.,1985)及びパーフルオロオクタン及びイソオクタンの混合物(Ku  etal.,1997)を含む若干の液体に溶解してゲル相を生じ得る。パーフルオロアルキルアルカンは沃化パーフルオロアルキルの末端オレフィンへの遊離基開始付加によって調製される(Bargigia  etal.,1982;Brace,1979)。関与する手順は単純ではなく収量は比較的に低い。
【００１０】
従って、弗素化した界面活性剤の合成の改良法についての需要がある。
【００１１】
発明の概要
上述したように、ＰＦＣは水不混和性液体であり薬剤分子に対して貧溶媒である。この障害を克服するために、アプローチの1つは、フルオロ界面活性剤の助けで連続ＰＦＣ相に分散したナノ粒子内に関心のある医薬又は遺伝子を閉込み得るＰＦＣ-中-水マイクロエマルジョンを創りだすことである。然し、ＰＦＣ-中-水マイクロエマルジョン系の分野の報告された文献は限られている。また、多くの医学用途において、水-中-ＦＴＣマイクロエマルジョン系は、その生体適合性を確保するのに極めて望ましい。両システムは界面活性剤を必要とする。
【００１２】
市場で入手できる界面活性剤は高価であり、極めて安定でなく、安定なマイクロエマルジョンを形成しないので、安定で経済的なフルオロ界面活性剤を提供することは本発明の目的である。そのような界面活性剤を合成する単純な方法を開発することは本発明の他の目的である。
【００１３】
これらの及び他の目的は、一般式ＲＦ−Ｌ−Ｘ又はＲＦ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−ＲＦ、（式中、ＲＦはパーフルオロカーボン基であり、Ｘは親水性部分であり、及びＬは一般構造−ＣＯ−ＮＨ−のアミド結合である）を有する本発明のフルオロ界面活性剤によって達成される。一の態様では、親水性部分はポリオール、モノ-及びポリサッカリド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、アミノ酸、ペプチド、アルギネート、アミンオキサイド、フォスフォルアミド、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる。
【００１４】
他の観点では、本発明は一般構造ＲＦ−Ｌ−ＲＨのパーフルオロアルカンアミド（式中、ＲＦはパーフルオロカーボン基であり、Ｌは一般構造−ＣＯ−ＮＨ−であり、及びＲＨ＝ＣｍＨ２ｍ＋１）を提供する。
【００１５】
他の観点では、本発明は、油相形成ＰＦＣ、水又は水性相形成水溶液及びＰＥＧベースのフルオロ界面活性剤を包含するマイクロエマルジョンを提供する。フルオロ界面活性剤は、約７〜約１３のＨＦＢ（親水性基対親フルオロ性基のバランス）価を有する。ＨＦＢ価は、ＨＦＢ＝（モル％親水性基）／５として計算される。
【００１６】
更に他の観点では、本発明はフルオロ化合物のアミド化(amidification）法を提供する。この方法は、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＣｌのパーフルオロ酸塩化物をアミン基を含み一般構造ＮＨ２を有する化合物と、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＮＨ-Ｒを有する生成物を得るに十分な反応条件下で混合することを包含する。
【００１７】
最後の観点では、本発明は、
（ａ）式:  ＨＦＢ＝（モル％親水性基）／５  を用いてフルオロ界面活性剤のＨＦＢ価を計算し、
（ｂ）約６〜約１３の範囲のＨＦＢの界面活性剤候補を選定し、
（ｃ）選択したフルオロ界面活性剤を水溶液又は水及びＰＦＣと混合することを包含するＰＦＣ-中-水又は水-中-ＰＦＣ乳濁液を調製する方法を提供する。
【００１８】
一の態様において、工程（ｂ）は、分子量、構造、又は分子量及び構造の両者がＰＦＣのものと類似であるＣｎＦ２ｎ＋１基のフルオロ界面活性剤を選定する工程を更に包含する。
【００１９】
本発明は、従来の界面活性剤及びその合成法より多くの利点を提供する。一般式ＣｍＦ２ｍ＋１（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨのＺＯＮＹＬTMフルオロ界面活性剤（デュポンTM）のような市場で入手可能なフルオロ界面活性剤とは対照的に、本発明のフルオロ界面活性剤は、有利には一層単分散して実質的により安定なＰＦＣマイクロエマルジョンを生じ、少なくとも１月以上の期間２５℃に維持できる。更に、前記の研究者が製造したパーフルオロアルキル化ＰＥＧ表面活性剤に比較して、本発明のＲＦ-ＣＯＮＨ-ＰＥＧ表面活性剤の収率は実質的に高い(９５％以上)。高収率に加えて、本発明のＲＦ-ＣＯＮＨ-ＰＥＧ表面活性剤は、水性相に溶解した場合、多分その頑健なアミド結合のために、極めて安定である(Challis,1979)。
【００２０】
更に、本発明が提供する利点は、１）大きな範囲のパーフルオロカーボン-中-水マイクロエマルジョンが本発明のパーフロロカーボン可溶性界面活性剤が助けで調製できる；及び２）ペジル化(pegylated)医薬（例えば蛋白質、サイトカイン）のパーフロロカーボンへの溶解度はエチレンオキサイド鎖からなるフルオロ界面活性剤の高いパーフルオロカーボン溶解度によって本発明で増大する。
【００２１】
従って、本発明の界面活性剤及びミクロエマルジョンは、多くのバイオ医学及び安定で安価なＰＦＣ-中-水及び水-中-ＰＦＣマイクロエマルジョンを求める他の用途に用いるのに適している。
【００２２】
本発明の上記の及び他の特徴及びそれを得る方法は、添付の図面と共に次の説明を参照して明らかになり、よく理解されよう。これらの図は本発明の典型的態様を示すだけであって、その範囲を限定するものではない。
【００２３】
発明の詳細な説明
ＰＦＣｓは水素原子の殆んど又は全てが弗素で置換された炭化水素である（Lowe,1998）。ＰＦＣマイクロエマルジョン（水-中-ＰＦＣ及びＰＦＣ-中-水マイクロエマルジョンを含む）は、優れた安定性及び生体適合性と組合された高い安定性及び酸素及び二酸化炭素を溶解する能力に基づいて、多くのバイオ医学用途で検討されてきた（Reiss,2001;Winslow,2002）。ＰＦＣsは水性媒体に混和しないので、ＰＦＣマイクロエマルジョンを作るために界面活性剤が求められる。透明なＰＦＣマイクロエマルジョンはＰＦＣと水との間の界面応力を零価に近く下げる能力によりフロロアルキル化界面活性剤の助けによってのみ製造できると報告されている(Prince,1967)。
【００２４】
ＣｍＦ２ｍ＋１ＣＨ２-（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＨの構造を有するポリ(オキシエチレン)パーフルオロアルキル界面活性剤の合成は、反応剤としてフルオロアルコール（ＣｍＦ２ｍ＋１ＣＨ２ＯＨ）及びエチレンオキサイドを用いてウイリアムソンタイプの反応によって作られる(Seleve,1983;Mathis,1984)。然しながら、このタイプの反応はエチレンオキサイドの制御できないポリ付加及び各種のランクnのオリゴマーの広い分布を生じる。従って、ｍ＝６又は７及びｎ＝４〜７のフルオロ界面活性剤の全体の収率は１０〜４０％にわたる。このような低い収率はフロロアルコールが熱に不安定で単離が困難であるからである(Banus,1951;Lovelace,1958)。
【００２５】
最近では７０％収率でエステル結合を有するパーフルオロアルキル化ＰＥＧ界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸（ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＯＨ）をＭＰＥＧと反応させることによって合成された(LoNosttro,1999)。収率は改良されたが、ＲＦ-ＰＥＧのエステル結合は、水溶液で容易に加水分解される(Hsu,2001)。一般式ＣｍＦ２ｍ＋１（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨのZONYLTM非イオンフルオロ界面活性剤（デュポンTM）は、ＰＦＣ乳濁液の製造にパーフルオロカーボンの可溶化に広く用いられた（Mathis,1984）。然しながら、界面活性剤のこのシリーズの多様性により（ｍ及びｎの値は広い分布を有する）、ZONYLTMフルオロ界面活性剤は極めて安定なマイクロエマルジョンは形成できない(Schubert,1994)。
【００２６】
従って、一の観点では、本発明は一連の新規な一般式  ＲＦ−Ｌ−Ｘ  （式中、ＲＦはパーフルオロ炭素基であり、Ｌは一般構造-ＣＯ-ＮＨ-のアミド結合を表し、Ｘは親水性部分である）  を有するフルオロ界面活性剤を提供する。本発明のフルオロ界面活性剤は、有利には一層安定であり及び一層安定なＰＦＣミクロエマルジョンを形成する。
【００２７】
パーフルオロ炭素基ＲＦは次の一般式:ＣｎＦ２ｎ＋１を有する。一の態様では、ｎは３〜１７の範囲内にある。一の態様では、７〜１３の範囲内である。
【００２８】
本発明に用いることができる親水性部分のタイプには、アミド結合を介してパーフロロ炭素基に付くことができる限り制限はない。このような親水性部分の例には、限定されるものではないが、ポリオール、モノ-及びポリサッカリド（シトサンを含む）、ポリエチレングリコール（ＰＦＧｓ）、アミノ酸、ペプチド、アルギネート、アミンオキシド、ホスホルアミド、及びそれらの誘導体が含まれる。一の態様では親水性部分はＰＥＧを包含する。ＰＥＧはバイオコンパチブルであるので、特に医薬用途に特に適した親水性部分である。
【００２９】
ポリエチレングリコールは、「ｎ」がオキシエチレン基の平均数を示す一般式ＨＯ-（ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)n-Ｈのエチレンオキシドの重合体である。ＰＥＧｓは典型的にはエチレンオキサイドの塩基触媒開環重合によって製造される。反応は、水酸化カリウムを触媒としてエチレングリコールへのエチレンオキサイドの付加によって開始される。この方法は、所定の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール重合体の多分散混合物を生じる。ポリエチレングリコールは２００〜８０００ダルトンの範囲の平均分子量で、平均分子量を示す番号を指定して市場において入手できる。一の態様では、ＰＥＧの平均分子量は約２００から約１０００ダルトンである。
【００３０】
他の態様では、親水性部分は、ポリエチレングリコールメチルエーテルとも称されるメトキシ-ポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）を包含する。ＭＰＥＧｓはポリエチレングリコールの構造及び命名法に類似した高分子量重合体であり、「ｎ」がオキシエチレン基の平均数を示す一般式ＣＨ３Ｏ-（ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)ｎ-Ｈで表すことができる。ＭＰＥＧｓは平均分子量範囲３５０〜５０００で市場で入手できる。一の態様では、３５０〜７５０の範囲の平均分子量のＭＰＥＧｓが用いられる。
【００３１】
一の観点では、本発明は、油層を形成するＰＦＣ、水層を形成する水溶液（以後水と言及する）及び本発明のフルオロ界面活性剤を包含する乳濁液を提供する。本発明の乳濁液に存在するＰＦＣ、水、及びフルオロ界面活性剤の量は広範囲に変り得る。各成分の量は、調製する乳濁液のタイプ（水-中-ＰＦＣ、ＰＦＣ-中-水、乳濁液又はマイクロエマルジョン）及び他の二成分の相対量に依存する。所定のセットの成分についての許容できる乳濁液を製造するための実際の濃度は、各種ＰＦＣ、水及びフルオロ界面活性剤濃度における乳濁液の安定性の調製及び試験の単純な技術を用いて容易に定められる。一の態様では、三相ダイアグラムが、フルオロ界面活性剤、ＰＦＣ及び水の割合を定めて、ＰＦＣ中水乳濁液、水中ＰＦＣ乳濁液、ＰＦＣ中水マイクロエマルジョン、水中ＰＦＣマイクロエマルジョンを生じる。
【００３２】
一の態様では、乳濁液は安定で、透明なマイクロエマルジョンである。本発明の目的のために、「安定なマイクロエマルジョン」の語は、マイクロエマルジョンが透明であって、室温での保存の間に相分離を示さないことを意味する。一の態様では、マイクロエマルジョンは２５℃で少なくとも１月間安定である。
【００３３】
本発明は用いるＰＦＣのタイプに制限を課さない。然し、ＰＦＣの化学構造はマイクロエマルジョンの領域の大きさに優勢の影響を有し得るので、ＰＦＣの選択は、マイクロエマルジョン領域の所望の大きさに依存する応用の間にあり得る。
【００３４】
ＰＦＣｓは直鎖、分岐鎖、又は環状、又はこれらの構造の組合せを有する。ＰＦＣの骨格鎖は、炭素原子にのみ結合した、２価の酸素、３価の窒素、又は６価の硫黄のような、１以上の骨格へテロ原子を含み得る。一の態様では、ＰＦＣ化合物は約５〜約１２炭素原子を有する。米国特許第６，２９７，３０８;４，７４２，０５０;及び５，５０２，０９４号は、引用によってここに挿入し、各種の用途に用いられた各種のＰＦＣ化合物を記載する。ＰＦＣｓは、限定するものではないが、パーフルオロデカリン、パーフルオロインダン、パーフルオロトリメチルビシクロ［３，３，１］ノナン、パーフルオロメチルアダマンタン、パーフルオロジメチルアダマンタン、パーフルオロ-2,2,4,4-テトラメチルペンタン；９-１２Ｃパーフルオロアミン、例えば、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロ-１-アザトリ環状アミン;ブロモフルオロ炭素化合物、例えば、パーフルオロオクチルブロミド及びパーフルオロオクチルジブロミド；Ｆ-４-メチルオクタヒドロキノリジジン及びパーフロロエーテル、塩素化パーフルオロ環状エーテル、パーフルオロポリエーテル、パーフルオロー４−メチルモリフォリン、パーフルオロトリエチルアミン、パーフルオロ-２-エチルテトラヒドロフラン、パーフルオロ-２-ブチルテトラヒドロフラン、パーフルオロペンタン、パーフルオロ（２-メチルペンタン）、パーフルオロへキサン、パーフルオロ-４-イソプロピルモルフォリン、パーフルオロジブチルエーテル、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロノナン、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロジヘキシルエーテル、パーフルオロ［２-(ジエチルアミノ）エチル-２-(Ｎ-モルホリノ)エチル]エーテル、ｎ-パーフルオロテトラデカヒドロフェナンスレン、及びそれらの混合物である。これらの及び他のＰＦＣｓは本発明の界面活性剤と共に用いることができる。
【００３５】
一の態様では、ＰＦＣは、パーフルオロオクチルブロミド（Ｃ８Ｆ１７Ｂｒ、ＰＦＯＢ）又はパーフルオロポリエーテル（ＨＦ２Ｃ-（ＯＣ２Ｆ４）ｎ-（ＯＣＦ２）ｍＯＣＦ２Ｈ、GaldenTMＺＴ８５、ＰＦＰＥ）である。ＰＦＯＢは安定で、十分に寛容で身体から迅速に消滅できる。これはＸ線、ＣＴスキャニング、超音波及び核磁気共鳴用に一般的対照剤として用いられるだけではなく治療用酸素キャリヤーとしても利用される(Long,1988)。ＰＦＰＥは高い化学的及び熱的安定性を保証する分子鎖に沿ったＣ−Ｃ結合に結合した最大電子陰性原子（Ｏ，Ｆ）が存在する既知の流体である。結果として、ＰＦＰＥ流体は極めて荒い条件下でも極めて信頼性のある潤滑剤としての効能の特異な組合せを提供する（Caporiccio,1986）。更に、ＰＦＰＥベースの材料は、視覚上、血管系、及び整形外科の分野におけるバイオ物質の開発に用いる潜在能力を示す(Johnson,1999)。
【００３６】
水相は水単独又は緩衝剤、塩又は他の生成溶液を生理学的に許容性にする試薬を含む水溶液であり得る。例えば、Ringer's又はTyrode's溶液のような血液と等張の塩溶液を用いることができる。水溶液は、水溶性医薬、遺伝子含有組成物及び栄養剤に限定されるわけではないが治療剤を含むことができる。
【００３７】
医薬調合に一般に用いられ当業者の調合者に用いられる他の物質も本願発明の乳濁液に添加することができる。これらには、粘度調整剤、安定剤（例えば、凍結又は汚染による劣化に対して）、凍結防止剤、希釈剤、コード化剤等を含むことができる。これらの添加剤の中にはグリセリン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、天然及び合成の各種のゼラチン、ソルビトールのようなポリオールを挙げることができる。
【００３８】
共界面活性剤を用いることなくＰＦＣマイクロエマルジョンを得るためには、界面活性剤は十分に親水性及び親フルオロ性の両者であるべきであると信じられている（Ceschin,1985）。当業者は、グリフィン(Griffin,1954)が推論した親水性-親油性バランス（ＨＬＢ）式を用いて、どの非イオン性界面活性剤がマイクロエマルジョンを形成することができるかを予測するために用いている(Myers,1988;Seleve,1983)。ＨＬＢ価３−６の界面活性剤は油-中-水マイクロエマルジョンの形成に有利であり、及び８−１８のＨＬＢ価は水-中-油マイクロエマルジョンの形成に好ましいと考えられる(Lawrence,2000)。
【００３９】
ＨＬＢとの類推で、本発明者等はＰＥＧ含有フルオロ界面活性剤のＨＦＢ（親水性基対親フロロ基バランス）価を計算するための実験式を開発した。
【００４０】
ＨＦＢ＝（モル％親水性基）／５。  
本発明者等は予想外に７〜１３の範囲のＨＦＢ価を有するＰＥＧベースのフルオロ界面活性剤は、第２界面活性剤の助けなしでＰＦＣマイクロエマルジョンを安定にすることができることを見出した。
【００４１】
従って、他の観点では、本発明は、フルオロ界面活性剤が親水性基対親フロロ基バランス（ＨＦＢ）価が７〜１３の範囲にあるときに、ＰＦＣ化合物、水、及びＰＥＧベースのフルオロ界面活性剤を包含するマイクロエマルジョンを提供する。一の態様では、フルオロ界面活性剤は、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ３５０-ＯＣＨ３（ＨＦＢ＝８．８）、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ５５０-ＯＣＨ３（ＨＦＢ＝１１．２）、及びＣ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＰＥＧ７５０-ＯＣＨ３（ＨＦＢ＝１２．７）からなる群から選ばれる。他の態様においては、フルオロ界面活性剤は約３５０〜約７５０ダルトンの分子量を有するＭＰＥＧを包含する。
【００４２】
他の態様では、フルオロ界面活性剤は第１パーフルオロカーボン基を包含し、及び第２パーフルオロカーボン基を包含し、及びフルオロ界面活性剤は第１及び第２パーフルオロカーボン基の構造が類似した構造を有するように選定される。当業者は２つのパーフルオロカーボン基の構造をどのように比較するかを知っている。例えば、骨格鎖の長さ及び形状（直鎖、分岐、環状等）、骨格ヘテロ原子の存在及び量、分子量及び他の化学的、物理的及び構造特性が評価される。他の態様では、第１及び第２パーフルオロカーボン基が類似の分子量を有する。然しながら、ＰＦＣ及びフルオロ界面活性剤のパーフルオロカーボン基が構造及び分子量において異なっている乳濁液及びマイクロエマルジョンも本発明の範囲内である。
【００４３】
他の観点で、本発明は、一般的に、アミド化フルオロ化合物、及びアミド結合を有するパーフルオロアルキル化ＰＥＧ界面活性剤、及び特にパーフルオロアルカンアミドの高収量合成を提供する。
【００４４】
上述したように、十分に親水性及び親フロロ性の両者であるフルオロ界面活性剤は、安定なマイクロエマルジョンを調製するときに望ましい。親水性部分はパーフルオロカーボン基に化学的にグラフトして末端官能性パーフルオロアルキル化界面活性剤を形成できる。一の態様では、ポリ(エチレングリコール)は、医学用途のためにバイオ適合性のために親水性部分として選定された。次の一般反応スキームＡ及びＢは、４種の末端官能性パーフルオロアルキル化ポリ(エチレングリコール）界面活性剤の例を提供する。
【化１】
2007535613.tif 000002
【００４５】
次の反応スキームＩ及びＩＩは、本発明のアミド化法の詳細を示す。スキームＩは、図式的にパーフルオロアルキル化ＰＥＧベースの界面活性剤の合成を示す。
【００４６】
スキームＩＩは、図式的にパーフルオロアルカンアミドの合成を示す。
【化２】
2007535613.tif 000003
【００４７】
より一般的には、本発明はフルオロ化合物のアミド化方法を提供する。この方法は、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＣｌのパーフルオロ酸塩化物を、一般構造Ｒ-ＮＨ２を有しアミノ基を含有する化合物と、一般式ＣｎＦ２ｎ＋１-ＣＯＮＨ-Ｒを有する生成物を得るに十分な反応条件下で混合することを包含する。例３及び９に記載したような若干の態様では、パーフルオロ酸塩化物をアミノ変性化合物と混合する前に、パーフルオロ酸をヘキサンに溶解して第１混合物を得る。例３の態様では、ジクロロメタンをアミノ変性化合物と混合して第１の反応混合物と一緒にする前に第２混合物を形成する。
【００４８】
本発明の目的のためには、生成物の製造を容易にするのであれば、反応条件は十分である。このような反応条件は、限定するものではないが、培養時間及び温度、成分を一緒にする態様（注ぎ、滴下添加、等）及び成分の濃度を含む。適当な条件の選定は、当業者の技術の範囲内であり、使用するアミノ変性化合物の特定のタイプ及び所望の製品収率による。
【００４９】
例えば、本発明の一の態様において、反応条件は、氷上４℃で６時間のインキュベーションを包含する（例３）が、他の態様では反応条件は反応条件は室温で３０分間のインキュベーション、続いて６０℃で６時間のインキュベーションを包含する。他の態様では、反応条件は、ジクロロメタン及びアミノ変性化合物を含有するフラスコ内へのパーフルオロ酸塩化物及びヘキサンの混合物の滴下添加を包含する。他の態様では、反応条件は、アミノ基含有化合物及びパーフルオロ酸塩化物を１：１．１のモル比で一緒にすることを包含する。本明細書の教示及び基礎化学の知識に基づいて当業者は他の適当な反応条件を過度の実験なく選定できる。
【実施例】
【００５０】
材料  
分子量が３５０、５５０及び７５０のメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）をUnion  Carbide(Danbury,CT)から得た、パーフルオロオクタン酸（Ｃ７Ｆ１５ＣＯＯＨ）、パーフルオロデカン酸（Ｃ７Ｆ１５ＣＯＯＨ）、パーフルオロドデカン酸（Ｃ１１Ｆ２３ＣＯＯＨ）及びパーフルオロテトラデカン酸（Ｃ１３Ｆ２７ＣＯＯＨ）はAldrich(Milwaukee,WI)から、パーフルオロオクチルブロミド(PFOB)はChem-surf(Sebastopol,CA)から及びポリフルオロポリエーテルGaldenTMZTS5をSolvay  Solexis,Inc．(Thorofare,NJ)から得た。パーフルオロヘプタン酸（Ｃ６Ｆ１３ＣＯＯＨ，９７．６％）、パーフルオロオクタン酸（Ｃ７Ｆ１５ＣＯＯＨ，９８％）及びパーフルオロナノン酸（Ｃ８Ｆ１７ＣＯＯＨ，９８％）をＰ＆Ｍ  Company(ロシア)から得た。ドデシルアミン（Ｃ１２Ｈ２５−ＮＨ２，９８％）及びオクチルアミン（Ｃ８Ｈ１７−ＮＨ２，９８％）はFluka(USA)から購入した。ＣＦ-７６は、３Ｍ(USA)から受理した。特に特定しない他の化学品はSigma又はAldrichから購入した。これらの材料は全て更に精製することなく受理したまま用いた。
【００５１】
例１  
パーフルオロ酸塩化物の合成  
スキームＩ及びスキームＩＩの工程（１）  
１モル比のパーフルオロカルボン酸（Ｃ６Ｆ１３ＣＯＯＨ、Ｃ７Ｆ１５ＣＯＯＨ、Ｃ８Ｆ１７ＣＯＯＨ、Ｃ１１Ｆ２３ＣＯＯＨ又はＣ１８Ｆ２７ＣＯＯＨ）を先ず窒素雰囲気下で１００ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解した。次いで、２モル比の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）及び０．５モル比のピリジンを加えた。混合物を還流コンデンサ、乾燥管、撹拌棒及びＮ２-入口を備えた２５０ｍｌの３-首丸底フラスコに入れた。反応は直ちに始まりＨＣｌの放出による煙の外観を伴った。内容物は６０℃で６時間連続的に還流した。過剰の塩化チオニル及び反応溶媒の痕跡を８０℃の真空下で蒸発させた。残留物は、次のアミノ-ＭＰＥＧ(例３)、ドデシルアミン(Ｃ１２Ｈ２５-ＮＨ２）又はオクチルアミン(Ｃ８Ｈ１７-ＮＨ２)(例９)による次のアミド化に直接用いた。
【００５２】
例２
フルオロ界面活性剤のＨＦＢ価の計算
ＰＥＧベースのフルオロ界面活性剤のＨＦＢ価を次の式を用いて計算した。
【００５３】
ＨＦＢ＝（モル％親水性基）／５  
表１に挙げた一連のパーフルオロアルキル化ＭＰＥＧ界面活性剤を合成してＰＦＣマイクロエマルジョンを形成する能力を調べ、及びそのＨＦＢ価を計算した。
【表１】
2007535613.tif 000004
【００５４】
例３  
パーフルオロアルキル化ＰＥＧ界面活性剤の合成  
スキームＩの工程（２）及び（３）  
ＭＰＥＧの末端水酸基を２工程重合体類似反応（スキームＩの工程（２））によってアミノ基に変換した。ＭＰＥＧ-ＯＨ［（ＣＨ３-（ＯＣＨ２-ＣＨ２）ｎ-ＯＨ］をトルエンに溶解し、共沸蒸留で乾燥した。次いでピリジンの数滴を、１０ｇのＭＰＥＧ-ＯＨ及び１５０ｍｌのトルエンを含む２５０ｍｌの３首丸底フラスコに加えた。キノリンから新たに蒸留した塩化チオニルを一時間かけて反応フラスコに滴下した。ＭＰＥＧ-ＯＨ対ＳＯＣｌ２のモル比は２：３であった。混合物を６５℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。ピリジン塩化水素を濾過し、及び８０℃の真空下で過剰の塩化チオニルを含むトルエンを蒸発した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し濾過した。ＣＨ３Ｏ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ-１-ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの生成物を次いでジエチルエーテルに沈殿した。次いで、ＣＨ３Ｏ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ-１-ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを過剰のアンモニアで飽和したエタノール溶液に溶解し、７０℃に加熱し、反応フラスコ内で２４時間高圧を維持した。生成する生成物、ＭＰＥＧ-ＮＨ２（ＣＨ３Ｏ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ-１-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）を乾燥ジエチルエーテルに沈殿させ、真空下で乾燥した。
【００５５】
パーフルオロアルキル化ＭＰＥＧ界面活性剤の合成をスキームＩの工程（３）に従って実施した。反応混合物におけるアミノ-ＭＰＥＧとパーフルオロ酸塩化物のモル比は１：１．１であった。特に合成に用いた還流コンデンサーを備えた２５０ｍｌの２首丸底フラスコを４℃に維持した活性エステル反応を確保するため氷を含む槽内に浸漬した。第１に、親水性試薬（即ち、ポリ（エチレングリコール））の０．０５モルを含むＣＨ２Ｃｌ２の２０ｍｌの量をフラスコ内に注ぎ磁気撹拌機で混合した。エステル反応で発生した塩化水素を除くために、０．０５モルのＮａ２ＣＯ３を予めＨＣｌを吸収するために溶液に添加した。
【００５６】
次いで、０．０５モルの疎水性試薬（即ち、ＲＦＣＯＣｌ）を滴下漏斗を通してフラスコに滴加した。反応剤及び生成物の酸化を防ぐために、窒素ガスを反応フラスコに注入して合成中酸素を一掃した。全ての親水性試薬を徐々にフラスコ内に添加するのに約１時間かかった。その後、反応を更に５時間継続した。反応は全体で６時間４℃で行った。生成物混合物は濾紙を通して濾過しＮa２ＣＯ３粒子を除いた。濾過した溶液は減圧下で６０℃に加熱されたロータリー蒸発機に移しＣＨ２Ｃｌ２を除いた。冷却後、残留生成物はパーフルオロアルキル化ポリ(エチレングリコール)界面活性剤であった。
【００５７】
例４  
パーフルオロアルキル化ＰＥＧ界面活性剤の特性化
合成した界面活性剤の分子量をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって定めた。ＧＰＣシステムは、Shodex  OHPak  KB-806M  カラム(Showa  Denko,東京、日本)、ウオータース４１０示差屈折計(Waters  Associates  Inc.,Milford,MA)及びカラムを通して移動相をポンプするWatersU6-K多溶媒分配システム（Waters  Associates  Inc.,MA)からなる。カラム温度は４０℃に維持した。移動相はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、流速は１．００ｍＬ／分であった。合成したフルオロ界面活性剤はＴＨＦに溶解し、系内に注入する前に０．２μｍシリンジフィルター（Gelman,AnnArbor,MI）を通して濾過した。単分散ポリエチレングリコール試料（WatersAssociatesInc.,Milford,MA）を較正標準として用いた。Fourier  Transform  Infrared（FT-IR,NicoletMagma-IR860トランスミッションモードのスペクトロメータ、対照として純粋シリコンウエファ、スキャン数100、解像４cm-1）を、合成パーフルオロアルキル化ＭＰＥＧ界面活性剤のアミド(-ＣＯ-ＮＨ-)結合を検出するのに用いた。入った光は離れる前にＳｉ内で数回反射できるので楔止めシリコンウエファ(Harrick  Scientific  Corp,州）を用いた。光は被覆材料と数回相互作用することができるので信号が極めて高められる。
【００５８】
例５  
合成したフルオロ界面活性剤の分析  
図１において、底のスペクトル（ａ）は合成したパーフルオロ酸塩化物（Ｃ７Ｆ１５ＣＯＣｌ）のＦＴ-ＩＲ測定である。Ｃ−Ｆ結合のピーク吸収は１１５０から１２５０ｃｍ-１に延び、ＣＦ２ＣＯＣｌ基の延伸振動は１８０５ｃｍ-１で検出された。Ｃ１１Ｆ２３ＣＯＣｌ及びＣ１３Ｆ２７ＣＯＣｌのＩＲスペクトルはＣ７Ｆ１５ＣＯＣｌの一方に類似しており、示していない。合成したアミノ-ＭＰＥＧ３５０は（ｂ）のように標識されている。アミノ-ＭＰＥＧ３５０の-ＮＨ２基ピーク吸収は１６２５ｃｍ−１あたりに検出された。合成パーフルオロアルキル化ＭＰＥＧ３５０ｍ界面活性剤（ｃ）のスペクトルは、１６２５ｃｍ-１及び１５４５ｃｍ−１にそれぞれアミドＩ及びＩＩのＮ-Ｈ屈曲振動を示す。アミド結合（-ＣＯＮＨ-）のカルボニル伸張振動を表す１７２０ｃｍ-１において吸着はピークとなった。合成フルオロ界面活性剤の純度及び収量は全て９５％までである（クロマトグラフはここに示さない）。
【００５９】
例５  
合成したフルオロ界面活性剤の分析  
図１において、底のスペクトルは、合成したパーフルオロ酸塩化物（Ｃ７Ｆ１５ＣＯＣｌ）のＦＴ−ＩＲ測定である。Ｃ-Ｆ結合伸張のピーク吸収は１１５０から１２５０ｃｍ-１に延び、-ＣＦ２ＣＯＣｌ基の伸張振動は１８０５ｃｍ-１で検出された。Ｃ１１Ｆ２３ＣＯＣｌ及びＣ１３Ｆ２７ＣＯＣｌのＩＲスペクトルはＣ７Ｆ１５ＣＯＣｌの１つと類似であり、ここには示さない。合成アミノ-ＭＰＥＧ３５０のスペクトルは（ｂ）として標識した。アミノ-ＭＰＥＧ３５０の-ＮＨ２基ピーク吸収は１６２５ｃｍ-１の近傍に検出された。合成パーフルオロアルキル化ＭＰＥＧ界面活性剤（ｃ）のスペクトルは、それぞれ１６４５ｃｍ-１及び１５４５ｃｍ-１でアミドＩ及びＩＩのＮ-屈曲振動を示す。吸収は１７２０cm-1のピークとなり、アミド結合（-ＣＯＮＨ-）のカルボニル伸張振動を示す。合成したフルオロ界面活性剤の純度及び収率は全て９５％までである（クロマトグラム）はここに示さない）。
【００６０】
例６  
ＰＦＣ／水／フルオロ界面活性剤の混合物の相挙動  
水-中-ＰＦＣ乳濁液の形成はＰＦＣを界面活性剤安定化マイクロ滴として水性相に分散するのに高エネルギーを必要とする。一方、熱力学的安定なＰＦＣマイクロエマルジョンについては、関連フルオロ界面活性剤の助けで、２の非混和性液体相は単に温和な混合によって光学的等方性溶液になり得る。図２に示されたように、異なる量のＰＦＯＢ液体で水溶液中に溶解したＣ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＭＰＥ３５０界面活性剤の各種濃度をタイターすることによって異なる相挙動が作られる。ＰＦＯＢの比重は水の密度より大きい１．９４であるので、乳状の水-中-ＰＦＯＢ乳濁液がガラス瓶の底に落ち着く（図２Ａ）。
【００６１】
図２Ｂで示されたバイ連続中間層は過剰の水及びＰＦＯＢと共に少量のフルオロ界面活性剤がガラス瓶に示されている。添加したＰＦＯＢの量が水の量より多い場合には、ＰＦＯＢ-中-水乳濁液が乳状外観で上部に現れる（２Ｃ）。図２Ｄに示された一相の水-中-ＰＦＯＢ乳濁液の形成が、ＰＦＯＢと水の容積比が単一に近づくと表われる。ＰＦＣの組成、水及びフルオロ界面活性剤が正しい割合の場合に、全透明外観（図２Ｅ参照）の水-中-ＰＦＣマイクロエマルジョンに達した。
【００６２】
例７  
相ダイアグラムの組立て  
所定量のフルオロ界面活性剤を含む水溶液にＰＦＣを次第に添加し、サーモスタット水浴を２５℃にセットした。各添加の後、溶液の外観を、数、性質、及び相の概略の量と共に記録した。混合した溶液は観察を完了する前に１月放置した。可能性帯を作るために、生成するＰＦＣマイクロエマルジョンを透明外観で定義した。三相ダイアグラムを次いでプロットして異なる相の間の境界を区別し、ＰＦＣマイクロエマルジョンを形成する三成分（水、フルオロ界面活性剤、及びＰＦＣ）の割合を定量するために用いた。
【００６３】
例８  
ＰＦＣマイクロエマルジョンの相ダイアグラム  
図３に示した三元相ダイアグラムは、水、ＰＦＯＢ、及びＲＦ-ＭＰＥＧ３５０の重量留分で定めた。ＦＯＢマイクロエマルジョンの領域は、■で示されたテストポイントの領域であると定めた。□の記号は結晶性ゲル状特徴を有するＰＦＯＢマイクロエマルジョンを示す。▲の記号で表される水-中-ＰＦＯＢ乳濁液は図２Ａに示される。●記号は図２Ｃで示されるＰＦＯＢ-中-水の乳濁液を形成する組成物を示す。記号○及び△は、それぞれ１相ＰＦＯＢ乳濁液（図２Ｄで示す）及び（２ｂで示す）ＰＦＯＢ乳濁液の２連続相の領域を示す。図３の左渦領域の近くの■記号は（Ｐ／Ｗとして指定）、水が連続相である水-中-ＰＦＯＢマイクロエマルジョンの領域を表す。分散相が水である（Ｗ／Ｐとして指定）ＰＦＯＢ-中-水の領域は多量のフルオロ界面活性剤を伴う右渦領域の近くに位置する。ＰＦＯＢ乳濁液の均質相（○の記号で示す）を含有する領域について、ＰＦＯＢの水に対する容量比の範囲は０．０〜１．３であった。
【００６４】
図４において、一連の三元ダイアグラムにおいて定められたＰＦＯＢマイクロエマルジョン領域は、３５０、５５０及び７５０の３つのＭＰＥＧＭＷのＣ７Ｆ１５-ＭＰＥＧと組合せた２つのＰＦＣｓ（ＰＦＯＢ及びＺＴ８５）から設立された。両ＰＦＣｓについて、ＲＦ-ＭＰＥＧを合成するために用いたＭＰＥＧの低級ＭＷ、大きいサイズのマイクロエマルジョン領域が得られた。表Ｉ（即ち、ＲＦ部分＝Ｃ１１Ｆ２３、Ｃ１３Ｆ２７）に示した残りのフルオロ表面活性剤について、透明ＰＦＣマイクロエマルジョンは設立された三元ダイアグラムから検出されなかった。
【００６５】
議論  
図４に示したＰＦＣマイクロエマルジョンを得るために用いたＲＦ-ＭＰＥＧのＨＦＢ価は、それぞれ８．８、１１．２及び１２．７として計算された。３相ダイアグラムにおいて確立したＲＦＣマイクロエマルジョンの領域から、ＨＦＢ価が低くなればＰＦＣマイクロエマルジョンの一層大きいゾーンが形成できるようにみえる。更に、ＰＦＯＢ又はＺＴ８５中のＣ７Ｆ１５-ＭＰＥＧの溶解度はＭＰＥＧのＭＷの増加分と共に低下することも認識された（即ち、Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ３５０＞Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ５５０＞Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ７５０）ので、Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ３５０が最大のＰＦＣマイクロエマルジョン領域を提供する観察に基づいて、この因子も重要な役割を果たし得る。図４（ａ）-（ｃ）と（ｄ）-（ｆ）とを比較して、ＰＦＯＢマイクロエマルジョンの領域は、ＺＴ-８５マイクロエマルジョンのものより極めて延伸された。
【００６６】
理論に拘束されることは望まないが、ＰＦＣマイクロエマルジョンの形成におけるＨＦＣ価の影響及びＲＦ-ＭＰＥＧの溶解度とは別に、ＰＦＯＢのパーフルオロカーボン基（Ｃ８Ｆ１７-）は、ＺＴ-８５のパーフルオロカーボン基よりはＰＥＧベースの界面活性剤のパーフルオロアルキル化部分（Ｃ７Ｆ１５-）により類似した分子結合構造を有する。これはＰＦＯＢマイクロエマルジョン領域が対応するＺＴ-８５マイクロエマルジョン領域より広いのが理由であり得る。更に、Ｃ１１Ｆ２３-ＭＰＥＧもＣ１３Ｆ２７-ＭＰＥＧフルオロ界面活性剤もＰＦＯＢ又はＺＴ８５マイクロエマルジョンを形成するために用いることができるから、ＰＦＣマイクロエマルジョンを形成するためにその親フルオロ基の分子量がＰＦＣのものに近い（ＰＦＯＢ及びＺＴ-８５のＭＷはそれぞれ４９９及び３５３ｇ／モルである）界面活性剤を選ぶことが必要である。然しながら、ＰＦＣ及びフルオロ界面活性剤のパーフルオロカーボン基が構造及び分子量において異なる乳濁液も本発明の範囲内である。
【００６７】
例９  
パーフルオロアルカンアミドの合成  
スキームＩＩの工程（２）  
パーフルオロアルカンアミド-タイプ界面活性剤の合成は、次の工程で行った。先ず、パーフルオロカルボン酸をパーフルオロ酸塩化物(工程（１）)に変換した。次いで、ヘキサンに溶解しピリジン数滴を伴ったＣ１２Ｈ２５-ＮＨ２(又はＣ８Ｈ１７-ＮＨ２)を、Ｎａ２ＣＯ３の存在下でパーフルオロ酸塩化物（ＣｎＦ２ｎ＋１ＣＯＣｌ、ｎ＝６〜８）と反応させた。反応混合物中のＣ１２Ｈ２５-ＮＨ２（又はＣ８Ｈ１７-ＮＨ２）のパーフルオロ酸塩化物に対するモル比は１：１．１であった。混合物を撹拌棒及びＮ２-入口を備えた３-首丸底フラスコ中に置いた。反応は３０分間室温で行った。３０分の反応の後、温度を６０℃に上げ還流コンデンサーで６時間おいた。反応混合物をＮａ２ＣＯ３から濾過し減圧下で乾燥した。残留物をアセトンに溶解し次いで真空下で乾燥した。最終生成物であるアミド結合を通じたフルオロ界面活性剤ＣｎＦ２ｎ＋１-ＣＯＮＨ-Ｃ１２Ｈ２５（又はＣｎＦ２ｎ＋１-ＣＯＮＨ-Ｃ８Ｈ１７）を脱イオン化水で２回洗浄し４０℃のオーブンで乾燥した。
【００６８】
例１０  
ＦＴ−ＩＲ分析  
フリエトランスホーム赤外（FT-IR、Nicolet  Magna-IR８６０スペクトロメータイントランスミッションモード、参照として純粋シリコンウエファー、スキャン番号1000、解像４cm-1）を合成したパーフルオロアルカンアミドのアミド結合（-ＣＯ-ＮＨ-）を検出するのに用いた。入力光が出る前に数回Ｓi内で反射できるので、ウエッジしたシリコンウエファー（Harrick  Scientific  corp,州）を用いた。光は被覆材料で数回相互作用できるので、信号は極めて向上される。
【００６９】
例１１  
パーフルオロアルカンアミドの特徴付  
図５は、合成したパーフルオロアルカンアミド(Ｃ６F１３-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１２Ｈ２５）のスペクトルを示す。アミドＩ及びＩＩのＮ-Ｈ屈曲振動は、それぞれ１６４５ｃｍ-１及び１５４０ｃｍ-１でピークであった。Ｃ-Ｆ結合伸張のピーク吸収は１１５０〜１２５０ｃｍ-１の範囲にある。Ｈ-Ｃ-Ｈの特徴的吸収ピークは２８００〜２９５０ｃｍ-１及び１４７０ｃｍ-１に位置する。吸着は、アミド結合(-ＣＯＮＨ-）のカルボニル伸張振動を表す約１７００ｃｍ-１でピークになった。
【００７０】
例１２  
溶媒溶解度  
合成したパーフルオロアルカンアミドの種々の温度における各種溶媒への溶解度を表１に示す。本発明のパーフルオロアルカンアミドは室温でアセトン内で容易にミセルを形成できることが明らかである。短いパーフルオロアルキル基（即ち、Ｃ６Ｆ１３-）で、パーフルオロアルカンアミドは全ての試験炭化水素溶媒に室温で溶解できるが、フルオロカーボン内では沈殿する。
【００７１】
理論に拘束されることは望まないけれども、本発明者は、ＣＦ７６内のパーフルオロアルカンアミドの溶解度はパーフルオロアルキル基の鎖長が増加し及びアルキル基の鎖長が減少する場合に増大すると信じる。この理論は、室温におけるＣＦ７６でのＣ８Ｆ１７ＣＯＮＨ-Ｃ８Ｈ１７の溶解度の観察と一致する。
【表２】
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【００７２】
本発明は、本質的特徴を外れることなく他の特定の形態で具体化できる。記載した態様は全ての観点で単なる説明であると考えるべきで限定するものではない。本発明の範囲は上記の説明よりは請求の範囲によって示されるべきである。本発明は、添付の請求の範囲及びその均等物の範囲内にある本発明の変形及び変更を包含することを意図するものである。
【参考文献】
【００７３】
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【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】合成した（ａ）Ｃ７Ｈ１５ＣＯＣｌ、（ｂ）ＮＨ２-ＭＰＥＧ３５０、及び（ｃ）Ｃ７Ｆ１５ＣＯＮＨ-ＭＰＥＧ３５０のＦＴ-ＩＲ吸収スペクトルを示す図。
【図２】ＰＦＯＢ／Ｈ２Ｏ／Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ３５０の相挙動を示す図。５の瓶は異なる相を示す。（Ａ）水-中-ＰＦＯＢ乳濁液、（Ｂ）バイ連続相、（Ｃ）ＰＦＯＢ-中-水乳濁液、（Ｄ）均質ＰＦＯＢ／水乳濁液（ＰＦＯＢと水の容積比は１に近い）及び（Ｅ）水-中-ＰＦＣマイクロエマルジョンを示す図。
【図３】ＰＦＯＢ／Ｈ２Ｏ／Ｃ７Ｆ１５-ＭＰＥＧ３５０の三元相ダイアグラム。各種領域が同定された。ＰＦＯＢマイクロエマルジョン（■）、結晶ゲル状ＰＦＯＢマイクロエマルジョン（□）、水中ＰＦＯＢ乳濁液（▲）、ＰＦＯＢ-中-水乳濁液（●）、バイ連続層を有するＰＦＯＢ乳濁液（△）、及び均質相を有するＰＦＯＢ乳濁液（○）を示す図。
【図４】それぞれＲＦ-ＭＰＥＧ３５０、ＲＦ-ＭＰＥＧ５５０、ＲＦ-ＭＰＥＧ７５０で調製したＰＦＯＢ及びＺＴ８５マイクロエマルジョンの指定点（■で指定）を有する三元相ダイアグラムを示す図。
【図５】Ｃ６Ｆ１３-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１２Ｈ２５フルオロ界面活性剤のＦＴ-ＩＲ吸収スペクトルを示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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