(57)【要約】  本発明は、炭疸病治療用の有力な致死因子（ＬＦ）阻害剤を調製するために使用する光学活性α−アミノ酸基質を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、炭疸病治療用の有力なＬＦ阻害剤の合成のためのプロセスに関する。具体的に、本発明は、テトラ置換エン−スルホンアミド酸又はエステルの、高収率かつ鏡像異性体選択性の高い新規の不斉水素化反応に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩａ：
【化１】
2007537256.tif 000052
の化合物又は医薬的に許容されるこの塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはインビボ加水分解可能なエステルもしくはこれらの混合物を作製するための方法（式中、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル（該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１個から３個のＲａ基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルを表し；及び
Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｙは、ＯＲ４又はＮＨＯＨを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
ｎは、０から４であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−８アルキルを独立に表すか、又は、Ｒ１及びＲ２は、組合わされて、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１１ヘテロシクリル（該アリール及びヘテロシクリルは、場合によっては１個から３個のＲａ基で置換されており、及び該アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン、カルボニルからなる群から選択される１個から３個の基で場合によっては置換されているか、又は直接へテロ原子が結合している。）を表す。）
であって、金属触媒及び配位子の存在下で、式ＩＩ：
【化２】
2007537256.tif 000053
の化合物を不斉水素化して式Ｉの化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項２】
金属触媒がイリジウム、ルテニウム又はロジウムであり、配位子がホスフィン配位子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ホスフィン配位子が、ＴｅｔｒａＭｅ−ＢＩＴＩＯＰ（ＴＭＢＴＰ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓ及び（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ、（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、（Ｒ）−ｘｙｌＰｈａｎｅｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｓ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ，Ｓ）−Ｎｏｒｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン）、（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン））、（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン）、（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン）、（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン））及び（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
金属触媒が、［（ｐ−シメン）ＲｕＸ２］２、ＲｕＣｌ２（ＤＭＦ）Ｘ、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］Ｘ、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２、Ｒｈ（エチレン）２（ａｃａｃ）、Ｒｈ（ＣＯ）２Ｃｌ２、Ｒｕ（ＲＣＯＯ）２（ジホスフィン−Ｒ＝アルキル又はアリール）、Ｒｕ（メタリル）２（ジホスフィン）、Ｒｕ（ＣＯＤ）（メタリル）２、ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）、ＲｕＸ２（ジホスフィン）、Ｒｕ（アレーン）Ｘ２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）２］Ｘ（ここでＸ＝ハロゲン、ＢＦ４、ＣＩＯ４、ＳｂＦ６、ＣＦ３ＳＯ３、ＰＦ６である。）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
金属触媒及び配位子が、（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＴｆ、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（−）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（＋）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２＊Ｅｔ３Ｎ］２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２及び（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４からなる群から選択される錯体として添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
金属触媒−配位子錯体が、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（−）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ又は［（（＋）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水素化が、Ｈ２、Ｄ２又はＴ２を用いて、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン及びｔ−ｎ−ブチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下で、約０℃から約６０℃の温度にて、約０．１％から約０．５％の、式ＩＩの化合物に対する金属触媒のモル比で、場合により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（１）メタンスルホン酸、ｐＴｓＯＨ、ＣＳＡ、ＰｈＳＯ３Ｈ、リン酸、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ及びＰＯＣｌ３からなる群から選択される酸の存在下で、式ＩＶ：
【化３】
2007537256.tif 000054
の化合物を、式Ｖ：
【化４】
2007537256.tif 000055
の化合物と反応させること、
（２）約１時間から約３０時間、約１００℃から約１２５℃の温度に加熱して式ＶＩ：
【化５】
2007537256.tif 000056
の化合物を生成させること、
（３）金属触媒及び配位子の存在下で式ＶＩの化合物を不斉水素化して式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物（式中、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル（該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１個から３個のＲａ基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｙは、ＯＲ４又はＮＨＯＨを表し；
ｎは、０から４であり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表し；及び
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す。）を生成させること、
を含む、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩａ：
【化６】
2007537256.tif 000057
の化合物、医薬的に許容されるこの塩又は混合物を作製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
（１）式ＶＩＩの化合物又はその塩：
【化７】
2007537256.tif 000058
を含有する溶液を、強塩基と接触させること；
（２）シュウ酸ジアルキルを添加すること；及び
（３）約１０℃又は１０℃以下に温度を維持しながら酸を添加してエステルとして式ＩＶの化合物を生成させるか、又は、第二の塩基を添加して酸として式ＩＶの化合物を生成させること（ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム、カリウム又はナトリウムを表す。）、
を含む、式ＩＶ：
【化８】
2007537256.tif 000059
の化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
Ｒ４が水素であり、強塩基が、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＰｒＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＬＤＡ、Ｍｇジイソプロピルアミド及び水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムからなる群から選択され、該強塩基が、約−２０℃から約５℃の温度で添加され；シュウ酸塩が、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルであり、約−３０℃から約０℃の温度で添加され、酸が、ＴＦＡ、ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４からなる群から選択され、及び第二の塩基が、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
（１）式ＩＸａ、ＩＸｂの化合物又はこれらの混合物：
【化９】
2007537256.tif 000060
を生成させるための、ロジウム又はルテニウム触媒／配位子錯体存在下での、式ＩＸ：
【化１０】
2007537256.tif 000061
の化合物の不斉水素化と；
（２）式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａの化合物、医薬的に許容されるこの塩もしくはその混合物（ここで、Ｐ＊は酸である。）；
【化１１】
2007537256.tif 000062
を生成させるための、パラジウム触媒存在下における、式ＩＸａ、ＩＸｂの化合物又はこれらの混合物の水素添加分解と；
（３）トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３からなる群から選択される塩基の存在下で、式ＶＩＩＩもしくはＶＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物を式ＩＸ：
【化１２】
2007537256.tif 000063
の化合物とカップリングさせることと；
（４）式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物（式中、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル（該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１個から３個のＲａ基で場合によっては置換されている。）を表し；
ＹはＯＲ４又はＮＨＯＨを表し；
ｎは、０から４であり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルを表し；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す。）を生成させるために、カップリングされた化合物を加水分解及び精製することと、
を含む、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物、
【化１３】
2007537256.tif 000064
医薬的に許容されるこれらの塩又はこれらの混合物を製造するための方法。
【請求項１２】
酸が、ＨＣｌ、酢酸、ＨＩ、ＨＢｒ、ＴＦＡ、ＰＴＳＡ及びＨＢＦ４からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
デヒドロ−α−アミノ酸誘導体の不斉水素化は、製薬及び精密化学業界で非常に広く使用されている変換法である。キラルビスホスフィン配位子を含有するロジウム触媒により、日常的にキラル純度＞９５％ｅｅ、多くの場合Ｓ／Ｃ比１０４超で、これらの貴重な合成ターゲットを容易に得ることができる。最適な水素化性能を得るために、デヒドロ−アミノ酸基質は通常、エナミドとして保護される。
【０００２】
本発明は、ロジウム、ルテニウム及びイリジウム金属触媒を用いた、不斉水素化のためのスルホンアミド誘導アミノ酸基質に関する。天然アミノ酸からＮ−スルホンアミドα−アミノ酸誘導体を調製するためのプロセスは、Ｃｈｅｒｎｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、４６（１０）、１８１１−１８２３及びＩｎｏｕｅ，Ｊｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、４６（５）、８６８−８７１に記載されている。酵素的方法を介したＮ−スルホンアミドアミノ酸の合成は、Ｍｉｌｎｅ，Ｈ．Ｂａｙａｒｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５７）、７９、６４５−６４８及びＷＯ２００４／０１１４４９（Ｗｏｓｉｋｏｗｓｋｉ−Ｂｕｔｅｒｓ，Ｋａｔｊａら）で開示されている。米国特許第４，９６２，２３０号（光学活性のあるカルボン酸を調製するためのプロセスを開示する。）も参照のこと。米国特許第５，５５９，２６７号も参照のこと。
【０００３】
とりわけ、本発明は、炭疽病に対して及び／又は致死因子を阻害するために有用であるＮ−スルホンアミド化合物を調製するために使用できる、光学活性のあるα−アミノ酸誘導体を調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、炭疽病感染の治療用の致死因子阻害剤を調製するための効率的で拡大縮小可能な合成にも関する。本発明のＮ−スルホンアミド化合物は、ＰＣＴ特許出願ＵＳ０３／１６３３６及び米国特許出願６０／５３０１０３で開示されている（両者ともその全体を参照により本明細書に組み込む。）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、炭疽病の治療に対する有力な致死因子（ＬＦ）阻害剤を調製するために使用される、光学活性のあるα−アミノ酸基質を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、炭疽病の治療に対する有力なＬＦ−阻害剤の合成のためのプロセスに関する。本発明はさらに、ルテニウム触媒を利用する、デヒドロアミノ酸のスルホンアミド保護を行った水素化に関する。具体的に本発明は、新規の高収率及び高いに関する。本プロセスは、最低純度９８％、個々の不純物の最大濃度０．５％及び不要な鏡像異性体の最大濃度０．５％でＬＦ阻害剤を提供する。重金属は１０ｐｐｍ未満である。光学活性のあるα−アミノ酸誘導体（キラル金属触媒−ホスフィン配位子錯体を用いて１段階で窒素においてスルホン化される。）もまた、本プロセスで述べる。特に、本発明は、式Ｉの化合物を調製するために、金属触媒及び配位子の存在下で、式ＩＩ：
【０００５】
【化１４】
2007537256.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中で述べられている。）の化合物を不斉水素化することを含む、式Ｉ又はＩａ：
【０００６】
【化１５】
2007537256.tif 000003
の光学活性のあるスルホンアミド化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはインビボ加水分解可能なエステルもしくはそれらの混合物（式中、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル（該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１個から３個のＲａ基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｙは、ＯＲ４又はＮＨＯＨを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
ｎは、０から４であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−８アルキルを独立に表すか、又は、Ｒ１及びＲ２は、組合わされて、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１１ヘテロシクリル（該アリール及びヘテロシクリルは、場合によっては１個から３個のＲａ基で置換されており、該アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン、カルボニルからなる群から選択される１個から３個の基で場合によっては置換されているか、又は直接へテロ原子が結合している。）を表す。）を作製するための方法に関する。
【０００７】
本発明のこの態様及び他の態様は、本発明を全体として検討することで明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
別段の断りがない限り下記に定義の用語を用いて本発明を詳細に説明する。
【０００９】
可変要素（例：アリール、複素環、Ｒ１、Ｒなど）はいずれも、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各出現でのその変数の定義は、他のいずれの出現とも独立である。また、置換基／又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【００１０】
「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、１個から１０個の炭素原子を有する１価アルカン（炭化水素）由来の基を指す。これらは、直鎖、分子鎖又は環状であり得る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。アルキル基がアルキル基で置換されている場合、それは「分枝鎖アルキル基」と交換可能に使用される。
【００１１】
好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００１２】
好ましくは、アルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００１３】
シクロアルキルは、別段の断りがない限り、炭素原子間に交互二重結合又は共鳴二重結合がない、３個から１５個の炭素原子を有するアルキル種である。これは、縮合している１個から４個の環を有し得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。ヘテロシクロアルキルとは、炭素原子及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなるシクロアルキル環基を意味するものであり、あらゆる二環式環を含む。前記ヘテロシクロアルキルは場合によって、本明細書に記載の１個から３個のＲａ基で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例は、オキサン、メチルオキサン、ジオキサン、ピラン、チオラン、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、アゼチジンなどである。
【００１４】
アルコキシとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−を指し、そのアルキル基は、本明細書に記載のように場合によっては置換され得る。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びそれらの異性体基である。
【００１５】
ハロはハロゲンの省略形であり、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合に「アリール」とは、各環が７員以下であり、少なくとも１個の環が芳香族である、安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルなどが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される、ヘテロシクリル又は複素環式とは、飽和又は不飽和であり、炭素原子及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなる、安定な５員から７員の単環式又は安定な８員から１１員の二環式の複素環を表し、上記で定義するいずれかの複素環がベンゼン環に縮合している二環式の基を含む。複素環は、結合の結果安定な構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子とも結合し得る。縮合複素環系は炭素環を有することができ、必要なものは１個の複素環のみである。複素環又は複素環式には、ヘテロアリール部分などがある。このような複素環要素の例には、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」とは、各環７員以下で、少なくとも１個の環が芳香族であり、１個から４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されている、安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。このような複素環要素の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００１９】
本発明は、
（１）メタンスルホン酸、ｐＴｓＯＨ、ＣＳＡ、ＰｈＳＯ３Ｈ、リン酸、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４及びＨＣｌ；ＰＯＣｌ３などの酸の存在下で、式ＩＶ：
【００２０】
【化１６】
2007537256.tif 000004
の化合物を式Ｖ：
【００２１】
【化１７】
2007537256.tif 000005
の化合物と反応させることと、
（２）式ＶＩ：
【００２２】
【化１８】
2007537256.tif 000006
の化合物を生成させるために、約１時間から約３０時間、好ましくは約１２時間から約２８時間、約１００℃から約１２５℃、好ましくは約１０５℃から約１１７℃の温度に加熱することと、
（３）式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物（式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で述べるとおりであり、ＹはＯＲ４又はＮＨＯＨを表し；Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム、ナトリウム又はカリウムを表し、Ｙは、本明細書中で示される場合さらなる誘導後のみＮＨＯＨである。）を生成させるために、金属触媒及び配位子存在下で式ＶＩの化合物を不斉水素化することと、
を含む、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物：
【００２３】
【化１９】
2007537256.tif 000007
【００２４】
医薬的に許容されるそれらの塩又はそれらの混合物を製造するための方法にも関する。該方法は、式ＩＶ及びＶの化合物を化合する反応は、通常、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、ＴＨＦ及びアセトニトリルなどの溶媒を用いて行う。トルエンなどの溶媒を用いる場合、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどの高沸点の共溶媒又はＤＭＡｃもしくはＤＭＦなどの可溶化溶媒を添加することができる。段階（２）の後、段階（３）を行う前に、約１０℃から約１℃の温度に反応物を冷却し得る。
【００２５】
本発明のある実施形態は、配位子がキラル単座又は多座であり、アルキル化又はアリール化ホスフィンを場合によっては保持し得る場合に明らかとなる。配位子の例は、ＴｅｔｒａＭｅ−ＢＩＴＩＯＰ−（ＴＭＢＴＰ−正式名称については、Ｂｅｎｉｎｃｏｒｉ，Ｔ，；Ｃｅｓａｒｏｔｔｉ，Ｅ．；Ｐｉｃｃｏｌｏ，Ｏ．；Ｓａｎｎｉｃｏｌｏ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２０００，６５，２０４３−２０４７を参照のこと。）；（Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓ−（（３ａＳ，３’ａＳ，４Ｓ，４’Ｓ，６Ｓ，６’Ｓ，６ａＳ，６’ａＳ）−５，５’−［１，１’−フェロセニル］ビス［テトラヒドロ−２，２，４，６−テトラメチル−４Ｈ−ホスホロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール］Ｌｉｕ，Ｄ．；Ｌｉ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，４４７１−４４７４参照。）；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ-ｆｅｒｒｏＴａｎｅ；（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ｐｈａｎｅｐｈｏｓ；（Ｓ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ；（Ｒ）−ｘｙｌＰｈａｎｅｐｈｏｓ；（Ｒ，Ｓ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ；（Ｓ）−Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚ；（Ｓ，Ｓ）−Ｎｏｒｐｈｏｓ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ；（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン）；（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｔｏｇｎｉ，Ａ．；Ｂｒｅｕｔｅｌ，Ｃ．；Ｓｃｈｎｙｄｅｒ，Ａ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ｆ；Ｌａｎｄｅｒｔ，Ｈ．；Ｔｉｊａｎｉ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９４，１１６，４０６２−４０６６参照。）；（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン）；（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン），（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン））及び（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン）好ましくは（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン又は（−）−ＴＭＢＴＰである。Ｃｈｅｍｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．及びＳｏｌｉｖａｓから、（−）−ＴＭＢＴＰ及び（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンホスフィン配位子をそれぞれ入手することができる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は、前記金属触媒が、適切な対イオンを伴う、イリジウム、ロジウム又はルテニウム、好ましくはルテニウムである場合である。ルテニウム触媒の例は、［（アレーン）ＲｕＸ２］２＋ビスホスフィン又は（Ｐ−Ｐ）ＲｕＸ２由来のものである。このような触媒の具体例は、［（ｐ−シメン）ＲｕＣｌ２］２、ＲｕＣｌ２（ＤＭＦ）ｘ、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ｘ、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２、Ｒｈ（エチレン）２（ａｃａｃ）、Ｒｈ（ＣＯ）２Ｃｌ２、Ｒｕ（ＲＣＯＯ）２（ジホスフィン−Ｒ＝アルキル又はアリール）、Ｒｕ（メタリル）２（ジホスフィン）、Ｒｕ（ＣＯＤ）（メタリル）２、ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）、ＲｕＸ２（ジホスフィン）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）２］ｘ（ここで、Ｘ＝ハロゲン、ＢＦ４、ＣＩＯ４、ＳｂＦ６、ＣＦ３ＳＯ３、ＰＦ６である。）である。前記金属触媒及び配位子が錯体として添加されることが好ましい。金属触媒／配位子錯体の例は、（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＴｆ、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（−）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（＋）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２＊Ｅｔ３Ｎ］２、（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２及び（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４である。好ましい金属触媒−配位子錯体は、（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌである。本触媒は、上述のように、遷移金属塩又はその錯体と配位子とを接触させることにより調製することができる。本触媒は、インシトゥで、又は単離化合物として調製し得る。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、場合によっては、Ｈ２、Ｄ２又はＴ２、好ましくはＨ２、及びアルコール（例えばエタノール、メタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒、好ましくはアルコールを用いて、メチルアミンなどの一級アミン、ジイソプロピルアミンなどの二級アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなどのトリアルキルアミン、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの水素化アルカリ金属、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は同等のリチウムナトリウム及びセシウム塩などからなる群から選択される塩基存在下で水素化を行う場合である。上記で列挙した本プロセスの下位の実施形態は、式ＩＩの化合物に対する金属触媒のモル比約０．１％から約５％、好ましくは約０．２５％から約１モル％を用いて、約０℃から約６０℃、好ましくは約２５℃から約３５℃の温度で、水素化段階を行う場合である。さらに別の本発明の下位の実施形態は、金属触媒−配位子錯体が、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（−）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ又は（＋）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌである場合である。
【００２８】
本発明はさらに、式ＩＶ：
【００２９】
【化２０】
2007537256.tif 000008
の化合物を調製するための方法に関し、該方法は、
（１）式ＶＩＩ：
【００３０】
【化２１】
2007537256.tif 000009
の化合物又はそれらの塩を含有する溶液を強塩基と接触させることと；
（２）シュウ酸ジアルキルを添加することと；
（３）エステルとして式ＩＶの化合物（Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。）を生成させるために約１０℃以下に温度を維持しながら酸を添加するか、又は、酸として式ＩＶの化合物（Ｒ４は、水素である。）を生成させるために塩基を添加することと（ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表す。）を含む。一般に、約−２０℃から約５℃、好ましくは１０℃から約０℃の温度で、前記溶液に強塩基を添加する。式ＶＩＩの溶液は、ＴＨＦ、エーテルなどの溶媒を含有し得る。シュウ酸ジアルキルは通常、約−３０℃から約−０℃、好ましくは−２０℃から約−５℃の温度で添加する。式ＶＩＩの塩の例は、マグネシウム、リチウム、カリウム及びナトリウム（式中、Ｒ４ａは、この特定の反応に対して、Ｍｇ、Ｌｉ又はＮａである。）である。
【００３１】
強塩基の例は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＰｒＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＬＤＡ、Ｍｇジイソプロピルアミドなどのハロゲン化アルキルマグネシウム及び水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムなどである。シュウ酸ジアルキルの例は、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどである。酸の例は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などである。Ｒ４＝酸となるようにするために添加する塩基の例は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどである。
【００３２】
本発明はまた、上記で列挙した、式ＩＩＩ、ＩＩＩａの化合物もしくはこれらの混合物又は医薬的に許容されるそれらの塩を調製するためのプロセスにも関し、該プロセスは、
（１）式ＩＸａ、ＩＸｂの化合物又はこれらの混合物：
【００３３】
【化２２】
2007537256.tif 000010
を生成させるための、ロジウム又はルテニウム触媒／配位子錯体存在下での、式ＩＸ：
【００３４】
【化２３】
2007537256.tif 000011
の化合物の不斉水素化と；
（２）式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａの化合物、医薬的に許容されるそれらの塩もしくはそれらの混合物（ここで、Ｐ＊は、ＨＣｌ、ＨＩ、ＨＢｒ、酢酸、ＴＦＡ、ＰＴＳＡ及びＨＢＦ４からなる群から選択される酸である。）：
【００３５】
【化２４】
2007537256.tif 000012
を生成させるための、パラジウム触媒存在下における、式ＩＸａ、ＩＸｂの化合物又はこれらの混合物の水素添加分解と；
（３）塩基の存在下で、式ＶＩＩＩもしくはＶＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物を式ＩＸ：
【００３６】
【化２５】
2007537256.tif 000013
の化合物とカップリングさせることと；
（４）式ＩＩＩ、ＩＩＩａの化合物又はこれらの混合物を生成させるために、カップリング化合物を加水分解及び精製することと、を含み、ここで、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などであり、Ｒ３は、本明細書中で述べるとおりであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表す。
【００３７】
ロジウム又はルテニウム触媒／配位子錯体の例は、（＋）−１，２−ビス（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート＝Ｒｈ（ＣＯＤ）（２Ｒ，５Ｒ−ＢＰＥ）ＯＴｆ；（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４；（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ／（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）及び（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＴｆ、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（Ｓ）−（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ、［（（＋）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ及び［（（−）−ＴＭＢＴＰ）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌである。パラジウム触媒の例は、Ｐｄ／Ｃである。
【００３８】
水素ガス又は、水素を生じさせる化合物を用いて、水素添加分解を行うことができる。好ましい反応にはパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒を用いたＨ２ガスが含まれる。必要であれば、塩基を添加し得る。好ましい塩基は、水素化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムである。
【００３９】
本発明において使用される適切な医薬的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などの酸付加塩及び、リン酸及び硫酸により形成される塩が含まれる。別の態様において、適切な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン）又はアミノ酸（例えば、リシン）などの塩基性塩である。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩である。
【００４０】
インビボで加水分解可能なエステルは、ヒトの体内で加水分解され、親化合物を生成する医薬的に許容されるエステルである。このようなエステルは、調べたい化合物を試験動物に例えば静脈内経路で投与し、続いてその試験動物の体液を調べることにより、確認することができる。カルボキシに対する適切なインビボ加水分解性エステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル及び、米国特許第５，４７８，８２０号（その全体を参照により本明細書中に組み込む。）で開示されているさらなるエステルが含まれる。
【実施例】
【００４１】
次の非限定例は、説明の目的で提供するものであり、本発明の例証である。
【００４２】
用語の定義：
ＨＯＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡｃ−ジメチルアセトアミド；ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＭＳＯＮＨ２−Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＰＴＳＡ−トルエンスルホン酸；ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＤＩＣ−Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＮＭＰ−１−メチル−２−ピロリジノン；ＥＤＴＡ−エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｓａｔ’ｄ＝飽和；ｈ＝時間；ｐｐｍ＝１００万分の１；ｍｉｎ＝分；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ又はｒｔ＝室温；ｔｅｍｐ＝温度；ＫＦ＝Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｇ＝グラム；ＭＴＢＥ=ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｌ＝リットル；ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル。
【００４３】
調製実施例１
４−フルオロ−３−メチルスルホンアミド中間体の合成
代替経路：
【００４４】
【化２６】
2007537256.tif 000014
【００４５】
１．クロロスルホニル化経路
塩化スルホニル（２）の調製
クロロスルホン酸（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）の混合物を＜２℃に冷却した。ｏ−フルオロトルエン９（２２．０２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を＜５℃にて３時間にわたりゆっくりと添加した。生じた溶液をＲＴに温め、ＲＴで４時間撹拌した。この溶液を＜０℃に冷却した。ヘプタン（２００ｍＬ）、次いで水１００ｍＬを＜１０℃で添加した（ＨＣｌガスが発生。）。水層を取った。有機層を１０％塩水１００ｍＬで洗浄した。有機溶液を４０℃で２０ｍｍＨｇ下で濃縮した。粗製塩化スルホニル２（３９．７ｇ）を油状物質として得た。ＨＰＬＣにより、９６．９Ａ％であった（ピペリジンで誘導。）。油状の２をヘプタン４０ｍＬ中で溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、結晶種を入れた。これと生じたスラリーとを４℃にゆっくりと冷却した。ろ過して、白色固体２を得た。真空乾燥後、固形の塩化スルホニル２  ３１．５５ｇを得た。これは、９９．０Ａ％及び９６．２ｗｔ％であり、収率は７３％であった。
【００４６】
結晶性塩化スルホニル（２）からのスルホンアミド（７）の調製
上記手順からの結晶性塩化スルホニル２（３１．５２ｇ、９６．２ｗｔ％純度、１４５ｍｍｏｌ、０．８％）をＭＴＢＥ１９０ｍＬ中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液（２８％、３０ｍＬ、）及び水（３０ｍＬ、）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４７５ｍＬを添加した。水層を取った。有機層を１０％塩水１００ｍＬで洗浄した。有機溶液を１００ｍＬに濃縮し、ヘプタン４０ｍＬを添加した。混合物を４８℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。生じた溶液を４０℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成された。ヘプタン１６０ｍＬを４０℃で１時間にわたり添加した。スラリーを１時間にわたりＲＴに冷却し、次いで＜５℃に冷却し、＜５℃で２０分間熟成させた。ろ過して結晶性固体を得た。１：２ＭＴＢＥ／ヘプタン５０ｍＬでケーキをリンスした。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド７  ２７．２０ｇを白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより、これは９９．９Ａ％及び〜１００ｗｔ％（基準物に対して）の純度であり、収率は９９％であった。Ｍｐ：９８．０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ２．３２（ｄ，２．０Ｈｚ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ１３．６（ｄ，３．９Ｈｚ），１１５．４（ｄ，２４．０Ｈｚ），１２５．９（ｄ，９．５Ｈｚ），１２６．２（ｄ，１８．４Ｈｚ），１２９．６（ｄ，６．４Ｈｚ），１３９．０（ｄ，３．２Ｈｚ），１６３．１（ｄ，２５０Ｈｚ）。Ｃ７Ｈ８ＦＮＯ２Ｓに対する分析計算値（１８９．２１）：Ｃ、４４．４４；Ｈ、４．２６；Ｓ、１６．９５。実測値：Ｃ、４４．５１；Ｈ、４．０５；Ｓ、１６．９２。
【００４７】
塩化スルホニル（２）の単離を行わないスルホンアミド（７）の調製
クロロスルホン酸（２２ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン４０ｍＬの混合液を＜２℃に冷却した。ｏ−フルオロトルエン９（１１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を＜５℃で２時間にわたりゆっくりと添加した。生じた混合物をＲＴに温め、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を＜０℃に冷却した。ヘプタン（１００ｍＬ、）、次いで、＜１０℃の水５０ｍＬを添加した。水層を取った。有機層を２０％塩水５０ｍＬ、次いで１０％  ＫＨＣＯ３５０ｍＬで洗浄した。有機溶液を４０℃で２０ｍｍＨｇ下で濃縮した。粗製塩化スルホニル２を緑色がかった油状物質として得た。これは、１９．６８ｇであった。ＨＰＬＣにより、これは９５．７Ａ％の純度であった。ピペリジン１滴でＨＰＬＣ試料を処理した。油状物質２をＭＴＢＥ１５０ｍＬ中で溶解させた。２８％水酸化アンモニウム溶液１７ｍＬを添加した。混合物を１時間撹拌した。内部温度がゆっくりと４４℃まで上昇し、次いで低下した。ＨＰＬＣにより、塩化スルホニル２が＜０．１％であることが示された。１Ｍ  ＨＣｌ２５ｍＬを添加した。水層を取った。有機層を１０％塩水５０ｍＬで洗浄した。有機溶液を５０ｍＬに濃縮した。この溶液を４５℃に加熱し、ヘプタン２０ｍＬを加えた。混合物を４３℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが生じた。４３℃にて２時間にわたりヘプタンをさらに８０ｍＬ添加した。前記スラリーをＲＴにゆっくりと冷却し、ＲＴで一晩熟成させた。このスラリーを０℃から５℃に冷却した。ろ過して、固形ケーキを得た。１：２ＭＴＢＥ／ヘプタン３０ｍＬでケーキをリンスした。乾燥後、スルホンアミド７  １６．５８ｇを得た。４９℃にてＭＴＢＥ３０ｍＬ及びヘプタン６ｍＬ中で得られた物質を溶解させた。得られた溶液を４５℃に冷却し、結晶種を入れた。生じたスラリー及びさらなるヘプタン５４ｍＬを４５℃で２時間にわたり添加した。混合物をゆっくりとＲＴに冷却し、ＲＴで一晩熟成させた。この混合物を＜５℃に冷却した。ろ過及び２：１ヘプタン／ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）でケーキのリンスを行い、固体７を得た。４５℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド７  １５．７０ｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣにより、これは９８．９ｗｔ％の純度であった。９からの収率は７９％であった。
【００４８】
２．スルホン化−塩素化経路
スルホン酸塩（１０）の調製
ＲＴでｏ−フルオロトルエン９  １．１０Ｌ（１．１０ｋｇ、１．０体積、１０ｍｏｌ）の入ったフラスコに濃硫酸（１．６Ｌ、１．４５体積）を添加した。撹拌しながら混合物を８０℃に加熱した（発熱反応のため、温度調節は重要である。）。生じた油状物質を８０℃で３．５時間、ＨＰＬＣにより９が＜０．５Ａ％であることが示されるまで撹拌した。生じた油状物質を〜７５℃に冷却し、冷水１０Ｌ（９．１体積）を素早く添加した。内部温度が瞬時に９６℃に上昇し、その後、４８℃に低下した。アセトニトリル１．１Ｌ（１．０体積）、次いで固形ＮａＣｌ２．７ｋｇを添加した。混合物を７３℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。透明な溶液を７０℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを〜６時間にわたりＲＴに冷却し、ＲＴで１０時間熟成させた。次いで、これを＜４℃に１．５時間にわたり冷却した。ろ過して、薄赤色の固体として粗製塩１０を得た。この固体を２０％塩水３．３Ｌ（３．０体積）で洗浄し、湿ったケーキ４．８０ｋｇを得た。湿った固体の一部（３．６０ｋｇ、全体の３／４、湿ったケーキの１／４は他の用途のために保存した。）を２０％塩水７．５Ｌ及びアセトニトリル８２５ｍＬと混合した。混合物を７１℃で加熱し、固形物を全て溶解させた。得られた溶液を７０℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを６時間にわたりＲＴに冷却し、ＲＴで約１０時間熟成させた。このスラリーを３０分間にわたり＜４℃に冷却し、＜４℃で３０分間熟成させた。ろ過して、薄赤色がかった固体を得た。ケーキを２０％塩水２．５Ｌで洗浄した。塩１０を真空オーブン中で５０℃にて乾燥させ、固体１０  １．５６ｋｇを得た。ＨＰＬＣにより、これは９９．９Ａ％（位置異性体を含む。）及び８３．８ｗｔ％純度であった。収率は、再結晶化後８２％であった。生成物１０の一部を分析の目的で熱水から再結晶化させた。Ｍｐ：３７０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．６（ｄ，１．９Ｈｚ），１１５．２（ｄ，２３．４Ｈｚ），１２５．０（ｄ，９．４Ｈｚ），１２６．０（ｄ，１８．５Ｈｚ），１２８．８（ｄ，６．１Ｈｚ），１３８．０（ｄ，３．２Ｈｚ），１６２．５（ｄ，２４８Ｈｚ）。Ｃ７Ｈ６ＦＮａＯ３Ｓに対する分析計算値（２１２．１７）：Ｃ、３９．６３；Ｈ、２．８５；Ｓ、１５．１１。実測値：Ｃ、３９．３３；Ｈ、２．５８；Ｓ、１５．２０。
【００４９】
スルホン酸ナトリウム（１０）からの固体塩化スルホニル（２）の調製
スルホン酸塩１０（８７．９ｗｔ％純度、２０５．１７ｇ、８５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＲＴでＭＴＢＥ１．２３Ｌ及びＤＭＦ２０．５ｍＬと混合した。スラリーにＳＯＣｌ２９３ｍＬ（１．５当量）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、４０℃で３時間、ＨＰＬＣにより１０が０．５８Ａ％であることが示されるまで撹拌した。冷水（６１５ｍＬ）を添加して反応を停止させ、固形物を全て溶解させた。水層を取った。有機層を１０％塩水２ｘ６１５ｍＬで洗浄した。有機溶液の濃縮により油状残渣１８２ｇを得た。ＨＰＬＣにより、残渣が塩化物２（９９．８Ａ％純度）であることが示された。試料をピペリジンで処理した。油状物質をヘプタン（約１８２ｍＬ）中で溶解させ、総体積が２６０ｍＬになるように希釈した。溶液を２０℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成され、このスラリーを１時間にわたりゆっくりと３℃に冷却した。固形物をろ過により単離した。真空乾燥後、塩化スルホニル２  １５９．１２ｇを灰白色固体として得た。これは、９９．９Ａ％及び９７．９ｗｔ％純度であった。収率は８８％（ｏ−フルオロトルエン９から７５％）であり、母液における損失は９．１％であった。Ｍｐ：３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｄ，２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｔ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．５（ｄ，３．２Ｈｚ），１１６．４（ｄ，２４．６Ｈｚ），１２７．２（ｄ，９．８Ｈｚ），１２７．５（ｄ，１９．２Ｈｚ），１３０．７（ｄ，６．８Ｈｚ），１３９．７（ｄ，３．２Ｈｚ），１６５．０（ｄ，２５８Ｈｚ）。Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＯ２Ｓに対する分析計算値（２０８．６４）：Ｃ、４０．３０；Ｈ、２．９０；Ｓ、１５．３７。実測値：Ｃ、４０．４１；Ｈ、２．７１；Ｓ、１５．４８。
【００５０】
（２）の単離を行わない、スルホン酸塩（１０）からのスルホンアミド（７）の調製
スルホン酸塩１０（８３．８ｗｔ％純度、１５１９ｇ、６．００ｍｏｌ、１．０当量）をＲＴでＭＴＢＥ９．１Ｌ及びＤＭＦ１５１ｍＬと混合した。生じたスラリーにＳＯＣｌ２６５６ｍＬ（１．５当量）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、４０℃で３時間、ＨＰＬＣにより１０が０．３０Ａ％であることが示されるまで撹拌した。この混合物を３５℃に冷却し、冷水４．５Ｌを添加し、反応を停止させた。内部温度が４０℃に上昇し、次いで低下した。この混合物を５分間撹拌し、静置した。水層を取り、有機層を１０％塩水２ｘ４．５Ｌで洗浄した。有機溶液を＜ＲＴで真空蒸留し、新鮮なＭＴＢＥ  ９．０Ｌを添加して一定体積に保った。この蒸留後、溶液中にＳＯ２は存在せず、２８％水酸化アンモニウム溶液１．２２Ｌ及び水１．２２Ｌを添加した。混合物を１時間撹拌した。内部温度がゆっくりと３８℃まで上昇し、次いで低下した。ＨＰＬＣにより、塩化スルホニル２が＜０．１％であることが示された。Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、４Ｌ）を添加した。水層のｐＨを１にした。水層を取り、１０％ＫＨＣＯ３４．５Ｌで有機層を洗浄し、次いで１０％塩水４．５Ｌで洗浄した。有機溶液を３Ｌまで濃縮した。この溶液を４５℃から５０℃に加熱し、ヘプタン０．９Ｌを入れた。混合物に４５℃で結晶種を入れた。スラリーが形成された。４５℃で１時間にわたりヘプタン３．６Ｌをさらに添加した。スラリーを３０分間にわたり２℃に冷却し、２℃で３０分間熟成させた。生成物をろ過により単離した。１：１ＭＴＢＥ／ヘプタン１Ｌでケーキをリンスした。４５℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド７  １０６３ｇを白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより、これは９９．４Ａ％及び約１００ｗｔ％純度であり、収率はスルホン酸塩１０から９４％であった。
【００５１】
３．ジアゾ化／クロロスルホニル化経路
ジアゾニウム（１２）を介した（７）の調製
４−フルオロ−３−メチルアニリン１１（１２．５２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸２０ｍＬ中で溶解させた。水（１４ｍＬ、）を添加した。溶液を１０℃に冷却し、濃ＨＣｌ２６ｍＬを添加して、スラリーを生じさせた。このスラリーを４℃に冷却した。ＮａＮＯ２水溶液（水１２ｍＬ中７．０４ｇ、１．０２当量）を＜８℃で３０分間にわたりゆっくりと添加した。褐色の透明な溶液が生じた。この溶液を＜５℃に維持し、ＰＴＦＥチューブを介して、ＳＯ２４７ｇ、酢酸１００ｍＬ及びＣｕＣｌ２／濃ＨＣｌ溶液（３．４０ｇ／２０ｍＬ）の混合物が入った別のフラスコにＲＴで２．７時間にわたりゆっくりと添加した。添加後、水６ｍＬをリンスのために使用した。黄緑色の混合物をＲＴでさらに２時間、ＨＰＬＣによりジアゾニウム１２がないことが示されるまで撹拌した。混合物をヘプタン３ｘ１００ｍＬで抽出し、合わせた有機溶液を１０％塩水１００ｍＬで洗浄した。濃縮して、油状物質として２を１９．７２ｇ得た。ＨＰＬＣにより、これは９６．８Ａ％及び約９４．２ｗｔ％純度であった。２の収率は８９％であった。
【００５２】
塩化スルホニル（２）からのスルホンアミド（７）の調製
上記手順からの油状の塩化スルホニル２（１９．７０ｇ、９４．２ｗｔ％純度、８８．９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ１２５ｍＬ中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液（２８％、１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）を添加した。混合物を１．５時間、ＨＰＬＣにより２がないことが示されるまで撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、水層を取った。有機層を１０％  ＫＨＣＯ３５０ｍＬ、次いで１０％塩水５０ｍＬで洗浄した。有機溶液を５０ｍＬに濃縮し濃縮液を４５℃に加熱した。ヘプタン（２０ｍＬ）を４５℃で添加した。溶液に結晶種を入れ、スラリーを形成させた。さらなるヘプタン（８０ｍＬ）を４５℃で２時間にわたり添加した。生じたスラリーを１時間にわたりＲＴに冷却し、次いで＜５℃に冷却し、＜５℃で２０分間熟成させた。ろ過して、結晶性固体を得て、このケーキを１：２ＭＴＢＥ／ヘプタン３０ｍＬでリンスした。生成物７の２．８％の損失があった。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド７  １６．０６ｇを白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣによると、得られた固体は９９．６Ａ％及び〜１００ｗｔ％（基準に対して）純度であった。２からの７の収率は９５％であった。
【００５３】
スキーム１
（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドの合成
【００５４】
【化２７】
2007537256.tif 000015
【００５５】
（実施例１）
化合物１５（ＴＨＰメチルエステル）から化合物１６（ＴＨＰ酸）
撹拌装置で撹拌している２２Ｌ丸底フラスコにＴＨＰメチルエステル１５（３．０３ｋｇ、２１ｍｏｌ）を入れ、次いで水（３．０Ｌ）を入れて、この混合物を１０℃に冷却した。次に、ＮａＯＨ（５０ｗｔ％、１．１５Ｌ、１．０４当量）を内部温度が５０℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、バッチ濃縮器を用いて溶媒〜１．３Ｌを除去した。生じた溶液を１０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）、次にＭＴＢＥ（３．６Ｌ）、残りの濃ＨＣｌ（１５９０ｍＬ）を添加した。次いで有機層を分離し、水層をＮａＣｌ（５２５ｇ）で処理した。次にこの水層をＭＴＢＥ（３．６Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をろ過し、残ったＮａＣｌを除去し、次に元の体積の〜１／２まで揮散させた。ｎ−ヘプタン（１．８Ｌ）を添加し、次いでバッチ濃縮して残ったＭＴＢＥを除去した。激しく撹拌しながら、さらなるｎ−ヘプタン（１．８Ｌ）を添加した。次いで、生じた粘性のある白色固体沈殿物をろ過し、Ｎ２下で１時間、次いで真空下で４０℃にて６４時間乾燥させ、ＴＨＰ酸１６  ２．４７ｋｇ（９１％収率）を得た。
【００５６】
ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ
溶媒：０から３分間：３５％ＡＣＮ、６５％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；３から５分間：６０％ＡＣＮ、４０％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；５から７分間：３５％ＡＣＮ、６５％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；流速１．０ｍＬ／分；試料体積：５μＬ；波長：２１０ｎｍ；保持時間：ＴＨＰエステル１５：４．６分；ＴＨＰ酸１６：２．１分。
【００５７】
（実施例２）
化合物１６（ＴＨＰ酸）から化合物１７ｂ（ＴＨＰα−ケトエステル）
バッチ濃縮装置を接続した撹拌装置及びサーモカップルを付けた２２Ｌ丸底フラスコにＴＨＰ酸１６（１．０ｋｇ、７．７ｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（３．０Ｌ）を添加して１６を溶解させ、次いで溶媒を１Ｌまで揮散させた。ＴＨＦ（２．０Ｌ）を添加し、溶媒を再び１Ｌまで揮散させた。混合物のＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）は、＜５００ｐｐｍであった。次いで滴下漏斗を取り付け、前記混合物を〜−３０℃に冷却した。次いで、温度を−１０℃から０℃の間に維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、８．１Ｌ、１６．２ｍｏｌ）を１時間にわたり添加した。次いでジイソプロピルアミン（１．１９Ｌ、８．５ｍｏｌ）を一度に全て添加した。次に、この暗褐色の溶液を３５℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。プロパンガスが激しく発生するのが観察された。最初の３５℃の一定温度は、カルボキシレートへグリニャールを付加することなくマグネシウムジイソプロピルアミドを形成するように設定されている。次に反応混合物を５５℃に温め、２時間撹拌した。５５℃にて〜３０分後、灰白色のスラリーが生じた。次いでこの混合物を−２０℃に冷却し、温度を−５℃未満に維持しながらシュウ酸ジエチル（１．１５Ｌ、８．５ｍｏｌ）を２５分間にわたり添加した。９０分間にわたりＲＴに温めた後、混合物を１時間撹拌し、３℃で一晩保存した。この溶液をＲＴで２０時間熟成させることによる顕著な収率の低下はなかった。
【００５８】
生じた溶液を０℃に冷却し、次いでＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を１５分間にわたり添加したことろ、黄白色の沈殿物が生じ、わずかに発熱した。この混合物を−１０℃に冷却し、次いで、内部温度が１０℃を超えないように、ＨＣｌ（濃ＨＣｌ、２．０３Ｌ）を慎重に１時間にわたり添加したところ、ＣＯ２が発生した。酸添加したところ混合物が粘性を帯びたが、容易に撹拌できた。ＣＯ２のガス排出は、全体が突沸しないようにＨＣｌ添加速度により慎重に調整しなければならない。
【００５９】
この混合物を４５分間５０℃に温め、次いでＲＴに冷却し、水（２．０Ｌ）、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。固形物は全てすぐに溶解した。次に水層を取り、有機層をＭＴＢＥ（３．０Ｌ）で希釈し、得られたものを１．０Ｎ  ＨＣｌ（２．０Ｌ）及び塩水（２０％飽和、２．０Ｌ）で連続的に洗浄した。下記で述べるプロトコールを用いた３のＨＰＬＣアッセイ収率分析を示す：
【００６０】
【表１】
2007537256.tif 000016
【００６１】
ＨＰＬＣアッセイ
αケトエステル１７ｂのＨＰＬＣピークの形が悪いため、２，４−ジニトロフェニルヒドラジン誘導体２２を用いて分析を発展させ、これによりピークの形及びＵＶ反応が改善した。ＲＴにて２時間、ＭｅＯＨ中で２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（２．５０ｇ、〜７０％純度、８．８ｍｍｏｌ）及びクロマトグラフィーにより精製したエステル１７ｂ（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合し、次いで沈殿生成物をろ過し、熱いＭｅＯＨから再結晶化させて高純度物質１．９４ｇを得ることによりヒドラゾンの標準品を調製した。
【００６２】
【化２８】
2007537256.tif 000017
【００６３】
反応アッセイを次のように行った。２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（１１．３２ｇ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）中で溶解させた。α−ケトエステル１７ｂ約２０ｍｇを含有する試料をヒドラジン溶液３ｍＬ中で溶解させ、次いで濃Ｈ２ＳＯ４５０μＬを添加した。これをＲＴで１時間熟成させ、次にメスフラスコ中でＨＰＬＣ分析用アセトニトリルを用いて５０ｍＬになるように希釈した。このアッセイは、内部標準としてメシチレンを用いて行ったα−ケトエステル１７ｂに対する１Ｈ−ＮＭＲアッセイとよく一致した。
【００６４】
ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；溶媒：５０％ＣＨ３ＣＮ、５０％０．２５％ＨＣｌＯ４；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；試料体積：５μＬ；波長：２１０ｎｍ（Ｒｅｆ３００、１００）；保持時間：ジニトロフェニルヒドラジン：３．３分；ヒドラゾン付加化合物２２：６．６分。
【００６５】
（実施例３）
化合物１７ｂ（ＴＨＰα−ケトエステル）から化合物１８（ＴＨＰα−ケト酸）
水（３．５Ｌ）、ＫＯＨ（８９％、４８６ｇ、７．７０ｍｏｌ）及びＫ２ＨＰＯ４（４３５ｇ、２．５０ｍｏｌ）を含有する溶液に、ＴＨＰα−ケトエステル１７ｂ（１．０７ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）を含有する有機溶液を添加した。緩衝化加水分解系を用いることで副生物が最小限に抑えられる。これをＲＴで２時間撹拌し、次いで有機層を取った。次に水層を濃縮してＥｔＯＨを除去した。生じた溶液に３：１ＭＴＢＥ／ＴＨＦ混合液（５．０Ｌ）を添加し、この溶液を１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（１．０Ｌ）、次にＮａＣｌ（５００ｇ）を添加した。有機層を回収し、次いで水層を３：１ＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２ｘ５．０Ｌ）で洗浄した。得られた合わせた有機層を粘性のある残渣になるまで揮散させ、次いでＭＴＢＥ（４０．Ｌ）をフラッシュした。インラインフィルターを介して、生じた溶液をろ過し、次いで１．７Ｌになるまで濃縮し、４９℃に加熱して固形物を全て溶解させた。得られた溶液を４５℃に冷却し、次いで結晶種を添加した。次に、４０℃に冷却した後、スラリーが形成された。次いでｎ−ヘプタン（５．１Ｌ）を４０℃で２時間にわたり添加した。次に、混合物を５０分間にわたり５℃に冷却し、ろ過し、固形物をｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）でリンスした。真空オーブン中で５０℃で乾燥させた後、灰白色固体８９１．４ｇ（１７ｂから９５．３％収率）を得た（９９．３Ａ％、９７．９ｗｔ％）。１６からの１８の総収率は７１．７％であった。
【００６６】
ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；溶媒：５０％ＣＨ３ＣＮ、５０％０．２５％ＨＣｌＯ４；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；試料体積：５μＬ；波長：２１０ｎｍ（Ｒｅｆ  ３６０、１００）；保持時間：α−ケト酸１８：２．７分；α−ケトエステル１７ｂ：（ｂｒｏａｄ）４．７分。
【００６７】
（実施例４）
スルホンアミド酸
【００６８】
【化２９】
2007537256.tif 000018
【００６９】
撹拌装置及びサーモカップル及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた５Ｌ丸底フラスコ中で、α−ケト酸１８（１８５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ）をスルホンアミド１１（２０１．３ｇ、１．０６ｍｏｌ）と混合した。ジエチレングリコールジエチルエーテル（１８５ｍＬ）及びトルエン（１．３Ｌ）を添加し、次にメタンスルホン酸（５．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチレングリコールジエチルエーテルは、反応を通して溶液中で、トルエン中で非常に溶けにくい生成物を保持するために添加する、高沸点溶媒である。この混合物を２８時間、ＬＣ分析によりモニタリングしながら還流加熱した（１１６から１１７℃）。一部のトルエンが反応中に失われた。次に、温度を１１０℃以上に維持しながら、得られた暗褐色溶液にトルエン（２．６Ｌ）を添加した。トルエン添加が終了に近づいた頃、種床が形成された。この混合物をゆっくりと３時間にわたり５℃に冷却し、この温度で１時間熟成させた。生じた固形物をろ過により単離し、トルエン（２ｘ１．３Ｌ）でリンスした。変換が予想より低い場合は、生成物の損失を最小限に抑えつつ固形物から未反応出発物質を除去するためにさらなるトルエン洗浄液を使用することができる。生じた固形物を６４時間風乾し、１９を２８１ｇ得た。母液及びリンスの損失は、生成物１９  １２．３ｇ（３．５％）及び未反応スルホンアミド１９．８ｇ（９．８％）であった。次いで前記固形物（２７５ｇ）をＭｅＯＨ（８２５ｍＬ）中で５０℃にて溶解させ、次に水（１．０Ｌ）を３０分間にわたり、種床が形成されるまで添加した。３０分間熟成させた後、さらなる水（９２５ｍＬ、）を添加し、混合物をＲＴに冷却した。固形物をろ過し、水（１．０Ｌ）で洗浄し、次いで一晩風乾し、水和物として物質２８０ｇ（９３．４ｗｔ％、ＫＦ＝５２２００ｐｐｍ）を得た。母液及びリンスの損失は、６．１ｇ（２．２％）であった。ＥｔＯＨ（３．０Ｌ、ＫＦ〜３００μｇ／ｍＬ）中で溶解させ、溶液のＫＦが〜６００μｇ／ｍＬになるまでこの溶液に無水ＥｔＯＨ（４．０Ｌ、ＫＦ〜５０μｇ／ｍＬ）をフラッシュすることによりこの物質（２７８ｇ）を乾燥させた。最終溶液は、〜１８４０ｍＬ  ＥｔＯＨ（〜１６．５ｗｔ％）であった。ＬＣアッセイにより、この溶液中で１９  ２５６ｇ（７３％収率）が示された。除去した固体試料を含めて７５％の収率である。
【００７０】
ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；溶媒：０から３分間：３５％ＡＣＮ、６５％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；３から５分間：６０％ＡＣＮ、４０％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；５から７分間：３５％ＡＣＮ、６５％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液；流速：１．０ｍＬ／分；試料体積：５μＬ；波長：２１０ｎｍ
保持時間：α−ケト酸１８：１．９分；スルホンエナミド酸１９：２．２分；スルホンアミド１１：５．８分。
【００７１】
（実施例５）
化合物１９（スルホンエナミド酸）から化合物８（（Ｒ）−スルホンアミド酸）
触媒調製
【００７２】
【化３０】
2007537256.tif 000019
【００７３】
窒素を満たしたグローブボックス（＜１０ｐｐｍ  Ｏ２）において、［（ｐ−シメン）ＲｕＣｌ２］２（１．１６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（２．１１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．０５当量）を１Ｌ丸底フラスコ中で混合した。固形物に窒素脱気エタノール（２３４ｍＬ）及びＤＣＥ（１３０ｍＬ）を添加した。添加する順番はこの反応の結果に影響しないが、ＣＤＥを最初に添加する場合、生じる溶液がすぐに均一になる。溶液はこの時点では暗赤色／褐色である。このフラスコをセプタムで密封し、グローブボックスの外に持ち出し、加熱マントルに置いた。穏やかに窒素を流し、サーモカップルを溶液中に入れた。Ｔ＝５０℃まで穏やかに加熱し、５０℃で１時間維持した。反応温度に到達したら、不透明な外観になるまで溶液を遮光した。１時間後、加熱を停止し、溶液をＲＴに冷ました。次いで窒素を満たしたグローブボックスにフラスコを再び移した。
【００７４】
水素化
窒素を満たしたグローブボックスにおいて（＜１０ｐｐｍ  Ｏ２）、［（（Ｒ）−（Ｓ）−（（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）］Ｃｌ（３４０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、０．５４ｍｏｌ％、基質／触媒＝１８７）の溶液を０．５Ｌステンレス鋼製容器（下記の図を参照のこと。）に移した。エタノール（１００ｍＬ）を０．１５Ｌステンレス鋼製容器に入れた。これら２個の容器を仕切るボール弁でこれらの２個の容器を連結した。
【００７５】
１９のエタノール溶液にＴＥＡ（３４．４ｇ、３４０ｍｍｏｌ０．５１当量）を添加した。ＴＥＡを添加する前に、１９のエタノール溶液中の水含量を測定したところ、約１０００ｐｐｍであった。水含量が高い場合、水素化の選択性に悪影響を及ぼすことが観察されている。真空を利用してこの溶液を１ガロンの撹拌オートクレーブに引き込み、次いでエタノール（３００ｍＬ）でリンスした。次に窒素（ｘ３）を用いてこの溶液を脱気した。触媒溶液を含有するステンレス鋼製容器を前記オートクレーブに可撓管を介して連結した。このオートクレーブを部分的減圧下に置き、触媒溶液をオートクレーブ中に引き込み、次いでＥｔＯＨでリンスした。撹拌しながらＨ２（５００ｐｓｉｇ）３ｘを用いて溶液を脱気した。反応温度を３０℃に上昇させた。リザーバーからの水素取り込みにより、反応進行をモニタリングした。最初の１．５時間は取り込みが非常に速く、３時間後には取り込みが見られなかった。反応終了は、ＨＰＬＣ分析により決定した。終了後、水素を放出し、反応物をポリジャグに排出した。容器をＥｔＯＨ（１Ｌ）でリンスした。ＨＰＬＣアッセイ収率を測定したところ９７．２％となり、ｅｅは９６．９％であった。
【００７６】
ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍｘ４．６ｍｍ；溶媒：９０／１０ヘプタン／ＩＰＡ（０．４％トリエチルアミン、０．４％トリフルオロ酢酸）；流速：１．０ｍＬ／分、４０℃；試料体積：５μＬ；波長：２２４ｎｍ；保持時間：（Ｓ）−スルホンアミド酸８：１６．９５分；（Ｒ）−スルホンアミド酸８：２１．５４分、スルホンエナミド酸１９：２３．０９分。
【００７７】
シメン触媒調製は、当技術分野で公知である。そのプロセスに対する説明は、Ｍａｓｈｉｎａ，Ｋ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍ．１９８９，ｖｏｌ．１７、１２０８−１２１０頁及びＴａｋａｙａ，Ｈ．ら、Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，ｖｏｌ６２，Ｉｓｓｕｅ６、１１３５−１１３８頁で開示されている。
【００７８】
（実施例６）
Ｒｕ還元／％ｅｅ向上
【００７９】
【化３１】
2007537256.tif 000020
【００８０】
ロータリーエバポレーター（５０℃浴、２９Ｈｇ）によりスルホンアミド酸８（４３６ｇ、１．３２ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中）を〜１Ｌ体積に濃縮し、ＩＰＡｃ２．３Ｌを添加して一定体積で蒸発を行った。暗褐色の溶液をさらなるＩＰＡｃで２．６Ｌ体積に希釈し、１Ｌ  ＩＰＡｃでリンスした抽出装置に移した。１Ｎ  ＨＣｌ（６８０ｍＬ）を添加し（ｐＨ１．３まで）、ヘミ−トリエチルアミン塩を中和した。水層を取り（０．４％生成物損失）、有機層を水９６０ｍＬで洗浄した（ｐＨ３、０．７％生成物損失）。ＩＰＡｃ溶液を１．５Ｎ  ＫＯＨ９２５ｍＬとともに撹拌し、ｐＨを１０．４に調整した。透明な水層を回収し、不透明な層をＳｏｌｋａ  ｆｌｏｃパッドに通してろ過し、水２００ｍＬでリンスした。合わせた水層をＥｃｏｓｏｒｂ  Ｃ−９４１  ２２０ｇとともに３０分間撹拌し、溶媒フリット（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔ）焼結ガラス漏斗に通してろ過した。樹脂を３ｘ水（合計１．２Ｌ）でスラリー化してリンス（ｓｌｕｒｒｙ  ｒｉｎｓｅｄ）した。塩基性溶液（〜２．５Ｌ）をメタノール２．２Ｌと混合し（１８℃から２６℃まで発熱）、１：１濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ）を添加し、次いで濃ＨＣｌ４０ｍＬを添加してｐＨを１に調整した。混合物を４０℃に加熱した。結晶種を入れた後、スラリーが形成されなかったので、さらなる水（４００ｍＬ）を４０℃で５分間にわたり添加した。溶液に再び結晶種を入れたところ、スラリーが徐々に形成された。さらなる水（２．４Ｌ）を４０℃で２時間にわたり添加した。混合物をゆっくりとＲＴまで冷まし、一晩熟成させた。生じたスラリーを４℃に冷却し、３０分間熟成させ、ろ過し、３：１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）でリンスした。白色固体を２日間５０℃の真空オーブンで乾燥させ、８を８９％回収率で３９８ｇ（９８ｗｔ％、＞９９Ａ％、１．３ｗｔ％水）得た。重金属は、Ｒｕ＜３ｐｐｍ及びＦｅ＜３ｐｐｍであり、光学的純度は９９．５％ｅｅであった。
【００８１】
（実施例７−１６）
【００８２】
【化３２】
2007537256.tif 000021
【００８３】
窒素を満たしたグローブボックス（＜１０ｐｐｍ  Ｏ２）において、エア抜き針付きの８ｍＬ隔壁キャップバイアル中でトシル−バリン基質２３を無水エタノール（０．３２ｍＬ）及びＴＥＡ（９．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を均一になるまで撹拌した。均一になったところで、触媒溶液（０．１８ｍＬ、１．８６ｘ１０３ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルをガラス製Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐｒｔｅｒ水素化ボトル中に置いた。Ｈ２ガス（９０ｐｓｉｇ）でこのボトルに圧をかけ、３回排気して脱気し、最終的に再びＨ２で９０ｐｓｉｇに圧をかけた。反応物を１７時間周囲温度で撹拌した。Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐｒｔｅｒの圧を抜き、反応物をＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。アッセイ収率の測定値は＞９９％であり、鏡像体過剰率（ｅｅ）を測定したところ９７．３％ｅｅとなり、２４の（Ｒ）−鏡像異性体に対して選択的であった。
【００８４】
基質の以下の表を、２３に対して述べた方法と同様の方法で水素化した。
【００８５】
【化３３】
2007537256.tif 000022
【００８６】
【表２】
2007537256.tif 000023
【００８７】
【表３】
2007537256.tif 000024
【００８８】
ＨＰＬＣアッセイ：（ＨＰＬＣ分析は全て、規定のカラムとインラインで組み合わせた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  Ｇｕａｒｄカラム（１０ｍｍｘ４．０ｍｍ、５μｍ）を用いて行った。）
Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍｘ４６ｍｍ、５μｍ、４０℃、９０／１０ヘプタン／ＩＰＡ（０．４％トリエチルアミン、０．４％トリフルオロ酢酸）、流速−１．０ｍＬ／分、検出＝２２４ｎｍ
Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ＋Ａｓｔｅｃ  Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ、１０ｃｍｘ４．６ｍｍ、４０℃、９０／１０のヘプタン／ＩＰＡ（０．４％トリエチルアミン、０．４％トリフルオロ酢酸）、流速−１．０ｍＬ／分、検出＝２２４ｎｍ
Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ、４０℃、９５／４／１  ヘプタン／ＩＰＡ（０．４％トリエチルアミン、０．４％トリフルオロ酢酸）／ＥｔＯＨ、流速−１０ｍＬ／分、検出＝２２４ｎｍ
【００８９】
ＩＶ-スルホニル−α−デヒドロアミノ酸の合成
【００９０】
（実施例８）
２５．Ｎ−トルエンスルホニル−α−デヒドロバリン
【００９１】
【化３４】
2007537256.tif 000025
【００９２】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル３−メチル−２−オキソブタノアート（１５．０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．３０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。これをＲＴで一晩撹拌し、次いで溶媒を揮散させた。生じた白色固体をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、１１．０ｍＬ）を添加した。生じた二相性物をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（８４ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（１２ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホンアミド（１４．２ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸（０．５４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら２４時間還流温度で加熱し、次いでｒｔに冷却した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）及び、水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１４．１ｇ）と混合した。ＣＯ２発生及び溶解が完了したところで、水層を分離し、次いで有機層を水（４５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．６ｇ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４５ｍＬ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、ＨＣｌ（１２．１Ｎ、１５．４ｍＬ）で処理し、白色固体沈殿物を得て、ろ過及び乾燥を行い、粗製物質１５．０ｇを得た。この物質をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中で溶解させ、次いでトルエン（１００ｍＬ）を添加した。これを９０℃に加熱し、ＭｅＯＨを除去した。次いでｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を２時間にわたり８０℃でゆっくりと添加し、次いで０℃にゆっくりと冷却した。ろ過により、純粋な白色の物質１２．０ｇを得た（５４％収率）。
【００９３】
ｍｐ１８８．５−１８９．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．６７（ｄ，２Ｈ，２０．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，２０．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６６．８，１４６．９，１４２．８，１３８．６，１２９．６，１２６．９，１２２．１，２２．１，２１．４，２１．３ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２６８．０６４４、実測値：２６８．０６３８。
【００９４】
（実施例９）
２６．Ｎ−（４−メトキシ）ベンゼンスルホニル−α−デヒドロバリン
【００９５】
【化３５】
2007537256.tif 000026
【００９６】
３−メチル−２−オキソ酪酸、ナトリウム塩（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、１．３ｍＬ）を添加した。生じた二相性物質をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（１４ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（２ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホンアミド（２．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸（０．０８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら、生じた混合物を減圧下で還流温度（６５℃）にて１６時間加熱した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び、水（４０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．０ｇ）と混合した。ＣＯ２発生及び溶解が完了したところで、水層を分離し、次いで有機層を水（１１ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．２ｇ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、ＨＣｌ（１２．１Ｎ、２．１ｍＬ）で処理し、白色固体沈殿物を得て、ろ過及び乾燥を行い、粗製物質０．４５ｇを得た。この物質をシリカゲルに通し、ＥｔＯＡｃで溶出して、純粋な白色の生成物０．４４ｇを得た（１３％収率）。
【００９７】
ｍｐ１６２．５−１６３．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．７２（ｄ，２Ｈ，２２．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，２２．７Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６７．０，１６３．２，１５０．７，１３２．０，１２９．２，１２１．２，１１３．７，５４．９，２１．９，２０．５ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２８４．０５９３、実測値：２８４．０５９１。
【００９８】
（実施例１０）
２７．Ｎ−（４−フルオロベンゼン）スルホニル−α−デヒドロバリン
【００９９】
【化３６】
2007537256.tif 000027
【０１００】
３−メチル−２−オキソ酪酸、ナトリウム塩（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、３．１ｍＬ）を添加した。生じた二相性物質をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（３５ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホンアミド（５．１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸（０．１９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で２４時間加熱し、次いで５℃に冷却した。生じた固形物をろ過し、乾燥させ、粗製物質５．４ｇを得て、これをＭｅＯＨ／水（１６ｍＬ／３８ｍＬ、）から再結晶化させ、純粋な白色の固体４．９０ｇを得た（６２％単離収率）。
【０１０１】
ｍｐ１７２−１７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６６．６，１６６．３，１６３．７，１５１．６，１３６．７（２ピーク），１２９．９，１２９．８，１２０．８，１１５．５，１１５．３，２２．０，２０．４ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１１ＦＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２７２．０３９３、実測値：２７２．０３９８。
【０１０２】
（実施例１１）
２８．Ｎ−（ベンジル）スルホニル−α−デヒドロバリン
【０１０３】
【化３７】
2007537256.tif 000028
【０１０４】
３−メチル−２−オキソ酪酸、ナトリウム塩（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、３．１ｍＬ）を添加した。生じた二相性物質をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（３５ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）及びα−トルエンスルホンアミド（４．９０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸（０．１９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で２４時間加熱し、次いで５℃に冷却した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び、水（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４．８ｇ）中で溶解させ、次いで水層を取り、有機層を水（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．５０ｇ）で洗浄した。次に水層を０℃にて濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ、濃塩酸）で処理し、固形物を得て、これをトルエン／ヘプタンから再結晶化させ、白色固体４．０ｇを得た（５１％収率）。
【０１０５】
ｍｐ１９４−１９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６７．２，１５１．４，１３０．７，１２９．７，１２８．０，１２７．８，１２１．３，５９．０，２２．５，２０．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２６８．０６４４、実測値：２６８．０６４４。
【０１０６】
（実施例１２）
２９．Ｎ−（プロピル−３−フェニル）スルホニル−α−デヒドロバリン
【０１０７】
【化３８】
2007537256.tif 000029
【０１０８】
３−メチル−２−オキソ酪酸、ナトリウム塩（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、１．６ｍＬ）を添加した。生じた二相性物質をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（２０ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（３ｍＬ）中で溶解させ、３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度にて１８時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び、水（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．５ｇ）を添加し、全ての物質が溶解するまでこれを撹拌した。水層を分離し、次いで有機層を水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ）で洗浄した。次に、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、２．８ｍＬ）を添加した。生じた油状物質を冷たいうちにＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層をシリカゲルのプラグに通し、次いで揮散させ、生じた固形物をトルエン（３０ｍＬ）から再結晶化させて、純粋な物質２．８７ｇ（６７％）を得た。
【０１０９】
ｍｐ１０４．５−１０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，１８．８Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７０．２，１５９．６，１４０．２，１２８．５，１２８．３，１２６．３，１１９．５，５２．８，３４．２，２５．１，２５．０，２２．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２９６．０９５７、実測値：２９６．２９５１。
【０１１０】
（実施例１３）
３０．Ｎ−トルエンスルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
【０１１１】
【化３９】
2007537256.tif 000030
【０１１２】
２−シクロヘキシル−２−オキソエタン酸（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２１ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（２．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と混合した。ＭＳＡ（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で２４時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び、水（６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．６ｇ）と、全ての物質が溶解するまで混合した。水層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ）で洗浄した。次いで合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。この水層を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、３．１ｍＬ）で処理した。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製物質４．４５ｇを得た。次いで固形物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ／１５ｍＬ／７０ｍＬ）から再結晶化させ、純粋な白色の固体４．１ｇを得た（８６％収率）。
【０１１３】
ｍｐ２２１−２２２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．６９（ｄ，２Ｈ，２０．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，２０．０Ｈｚ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６７．４，１５４．２，１４３．２，１３７．３，１２８．９，１２７．０，１１８．６，３０．８，３０．５，２７．５，２７．１，２５．７，２０．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４Ｓの計算値（Ｍ−Ｈ）：３０８．０９５７、実測値：３０８．０９５３。
【０１１４】
（実施例１４）
３１．Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
【０１１５】
【化４０】
2007537256.tif 000031
【０１１６】
２−シクロヘキシル−２−オキソエタン酸（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２１ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（２．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と混合した。ＭＳＡ（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で２８時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び、水（６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．６ｇ）と、全ての物質が溶解するまで混合した。水層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ）で洗浄した。次いで合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。この水層を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、３．１ｍＬ）で処理した。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製物質３．０ｇを得た。次いで固形物をトルエン／メタノールから再結晶化させ、白色固体２．８ｇを得た（５８％収率）。
【０１１７】
ｍｐ２１４−２１５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６７．２，１６６．３，１６３．７，１５５．３，１３６．５（２ピーク），１２９．９（２ピーク），１１８．３，１１５．５，１１５．３，３１．０，３０．５，２７．６，２７．２，２５．７ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５ＦＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：３１２．０７０６、実測値：３１２．０７０７。
【０１１８】
（実施例１５）
３２．Ｎ−トルエンスルホニル−α−デヒドロアミノ酪酸
【０１１９】
【化４１】
2007537256.tif 000032
【０１２０】
２−オキソ酪酸（１０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）及びエチレングリコールジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の、ｐ−トルエンスルホンアミド（１３．４ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及びＭＳＡ（０．５１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を還流温度で２８時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。生じた固形物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び、水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１３．１ｇ）を添加した。溶解が完了したところで、水層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．０ｇ）で洗浄した。次いで合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、１２．１ＮのＨＣｌ（１６．０ｍＬ）で処理した。生成物が結晶化しなかったので、素早くＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル（１５０ｍＬ）に通し、暗褐色を取り除いた。生じた有機物を揮散させ、灰白色固体１３．１ｇを得た。これをトルエン／Ｎ−ヘプタンから再結晶化させ、、次に再びトルエンから再結晶化させ、白色の固体９．１ｇを得た。母液中の物質をトルエンから再結晶化させ、さらに物質２．６ｇを得た。総収量は１１．７ｇであった（５９％収率）。
【０１２１】
ｍｐ１５０．５−１５１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．６９（ｄ，２Ｈ，２０．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，２０．７Ｈｚ），６．９２（ｑ，１Ｈ，１７．８Ｈｚ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ，１７．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６５．８，１４３．４，１３８．９，１３７．４，１２８．９，１２７．０，１２６．８，２０．０，１３．３ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２５４．０４８７、実測値：２５４．０４８２。
【０１２２】
（実施例１６）
３３．Ｎ−トルエンスルホニル−α−デヒドロロイシン
【０１２３】
【化４２】
2007537256.tif 000033
【０１２４】
４−メチル−２−オキソペンタン酸、ナトリウム塩（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、３．０ｍＬ）を添加した。生じた二相性物質をｒｔに温め、次いでＮａ２ＳＯ４で飽和させた。無機固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン（３５ｍＬ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）中で溶解させ、α−トルエンスルホンアミド（４．５０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホン酸（０．１７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で２４時間加熱し、次いで５℃に冷却した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４．２ｇ）と、全ての物質が溶解するまで混合した。次いで水層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．５０ｇ）で洗浄した。次に、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（１２．１Ｎ、５．０ｍＬ）で処理した。生じた油状物質をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）に抽出し、次いで揮散させ、固形のオレフィン異性体の１０：１混合物（１Ｈ−ＮＭＲ分析による。）を得た。次いでこの固形物をトルエン／ヘキサンから再結晶化させ、白色固体４．２ｇ（５７％収率）を１種類の異性体として得た。
【０１２５】
ｍｐ１６６．５−１６７．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．６９（ｄ，２Ｈ，２０．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，２０．０Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，２６．９Ｈｚ），２．８６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ，１６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１６６．３，１４９．７，１４３．４，１３７．３，１２８．９，１２７．１，１２３．５，２７．３，２０．６，２０．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２８２．０８００、実測値：２８２．０８０５。
【０１２６】
ラセミ及び非ラセミＮ−スルホニルアミノ酸の合成
ラセミアミノ酸誘導体
２つの方法のうち一方により、キラルＨＰＬＣ分析に使用するラセミアミノ酸を調製した。収率は調べなかった。
【０１２７】
方法Ａ．ＮａＯＨ（２当量）を用いて対応するＤＬ−アミノ酸を水中で溶解させ、次いで塩化スルホニル（１当量）を添加することにより、ラセミ化合物３４、３５、３６、３７、３８、４１を調製した。反応終了後、混合物をＨＣｌにより酸性化し、生成物を高純度で水から結晶化させ、必要に応じて再結晶化させた。
【０１２８】
方法Ｂ．メタノール中、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｗｔ％）を用いて４０ｐｓｉ、Ｈ２で、対応するデヒドロアミノエステルを水素化することにより、ラセミ化合物３９、４０、４２を調製した。混入なく定量的収量で反応が進行した。生成物をセライトに通し、次いでシリカゲルに通してろ過を行うことにより単離し、極性不純物を除去した。
【０１２９】
非ラセミアミノ酸
次の方法により非ラセミアミノ酸を調製した。収量は調べなかった。非ラセミの市販のアミノ酸をアセトン／水（１：１）中で０℃にてスラリー化し、次いでＮａＯＨ（２．０Ｎ、１当量）を添加して溶解させた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を添加し、次いで対応する塩化スルホニル（１．１当量）を添加した。反応物をｒｔに温め、次いでロータリーエバポレーターによりアセトンを除去した。生じた水を水で希釈し、次いでＣｌ（２Ｎ、１当量）を添加した。純粋な誘導化アミノ酸を水から単離し、次いで結晶化させ、クロマトグラフィーにかけて高純度にした。
【０１３０】
ラセミ及び非ラセミアミノ酸誘導体に対するデータ
【０１３１】
（実施例１７）
３４．Ｎ−トルエンスルホニルバリン
【０１３２】
【化４３】
2007537256.tif 000034
【０１３３】
ｍｐ１４９−１５０．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．７２（ｄ，２Ｈ，２０．９Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，２１．７Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，１４．０Ｈｚ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，１７．０Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，１７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７２．８，１４３．１，１３７．７，１２９．０，１２６．８，６１．３，３０．９，２０．０，１８．１，１６．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２７０．０８００、実測値：２７０．０８０３。
【０１３４】
（実施例１８）
３５．Ｎ−（４−ＯＭｅベンゼン）スルホニルバリン
【０１３５】
【化４４】
2007537256.tif 000035
【０１３６】
ｍｐ１１６．５−１１７．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．７７（ｄ，２Ｈ，２２．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，２２．５Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，１２．９Ｈｚ），３．３２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，１７．０Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，１７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７４．７，１６２．８，１３２．１，１２８．９，１１３．６，６１．９，５４．７，３１．０，１８．４，１６．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ５Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２８６．０７４９、実測値：２８６．０７４９。
【０１３７】
（実施例１９）
３６．Ｎ−（４−Ｆベンゼン）スルホニルバリン
【０１３８】
【化４５】
2007537256.tif 000036
【０１３９】
ｍｐ１３２−１３３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，１４．０Ｈｚ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，１７．０Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，１７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７２．７，１６６．１，１６３．６，１３７．０，１３６．９，１２９．７，１２９．６，１１５．６，１１５．３，６１．３，３０．９，１８．２，１６．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３ＦＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２７４．０５４９、実測値：２７４．０５５２。
【０１４０】
（実施例２０）
３７．Ｎ−（ベンジル）スルホニルバリン
【０１４１】
【化４６】
2007537256.tif 000037
【０１４２】
ｍｐ１２０−１２１．５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ，１３．０Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，１７．１Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，１７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７３．６，１３０．８，１２９．７，１２８．２，１２８．１，６１．８，５９．１，３１．１，１８．２，１６．８ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２７０．０８００、実測値：２７０．０８０４。
【０１４３】
（実施例２１）
３８．Ｎ−（３−フェニルプロピルスルホニル）バリン
【０１４４】
【化４７】
2007537256.tif 000038
【０１４５】
ｍｐ１５１−１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ，１３．４Ｈｚ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，１７．０Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，１７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７３．６，１４０．６，１２８．０（２ピーク），１２５．７，６１．３，５２．１，３３．７，３０．７，２５．０，１８．３，１６．５ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２９８．１１１３、実測値：２９８．１１１２。
【０１４６】
（実施例２２）
３９．Ｎ−（トルエンスルホニル）シクロヘキシルグリシン
【０１４７】
【化４８】
2007537256.tif 000039
【０１４８】
ｍｐ１８２−１８４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．７２（ｄ，２Ｈ，２０．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，２０．１Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，１４．８Ｈｚ），２．４１（ｓ，３Ｈ）１．５６−１．７５（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．２８（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７２．７，１４３．０，１３７．７，１２９．０，１２６．８，６０．７，４０．４，２９．２，２７．９，２５．６，２５．５（２ピーク），１９．９ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：３１０．１１１３、実測値：３１０．１１１１。
【０１４９】
（実施例２３）
４０．Ｎ−（４−Ｆベンゼンスルホニル）シクロヘキシルグリシン
【０１５０】
【化４９】
2007537256.tif 000040
【０１５１】
ｍｐ１４３−１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ，１４．８Ｈｚ），１．５７−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．００−１．３２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７２．６，１６６．１，１６３．６，１３７．０（２ピーク），１２９．７，１２９．６，１１５．３（２ピーク），６０．８，４０．３，２９．３，２７．８，２５．６，２５．５ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：３１４．０８６２、実測値：３１４．０８６１。
【０１５２】
（実施例２４）
４１．Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ酪酸
【０１５３】
【化５０】
2007537256.tif 000041
【０１５４】
ｍｐ１３３．５−１３５．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，１６．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，２０．１Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，１８．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７３．２，１４３．１，１３７．８，１２９．０，１２６．７，５７．０，２５．９，２０．０，８．７ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２５６．０６４４、実測値：２５６．０６４８。
【０１５５】
（実施例２５）
４２．Ｎ−（トルエンスルホニル）ロイシン
【０１５６】
【化５１】
2007537256.tif 000042
【０１５７】
ｍｐ１２２−１２３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ，２０．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，２０．０Ｈｚ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，１６．８Ｈｚ），０．８１（ｄ，１６．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７４．３，１４３．３，１３７．９，１２９．２，１２６．９，５４．４，４１．８，２４．２，２１．９，２０．４，２０．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ４Ｓに対する計算値（Ｍ−Ｈ）：２８４．０９５７、実測値：２８４．０９５７。
【０１５８】
（実施例２６）
（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【０１５９】
【化５２】
2007537256.tif 000043
【０１６０】
スルホンアミド酸８をＴＨＦ３．２Ｌ（４体積）中で溶解させた。この水のレベル（ＫＦ＝２４００μｇ／ｍＬ）は、固体８中に水が存在するため高かった。さらなるＴＨＦ（４Ｌ）を添加し、溶液を最初の体積までバッチ濃縮した（ＫＦ＝１２００μｇ／ｍＬ）。苛性スクラバー（ｃａｕｓｔｉｃ  ｓｃｒｕｂｂｅｒ）を反応フラスコに連結した。ＤＭＦ（１８．５ｍＬ）を添加し、溶液を−１５℃ドライアイス／アセトンで５．０℃に冷却し、〜５．０℃で２０分間にわたり塩化オキサリル２４８ｍＬを滴下漏斗から添加した。混合物を２時間熟成させ、その後、全体を−４２℃に冷却し、５０ｗｔ％ＮＨ２ＯＨ水溶液７９０ｍＬを開口部から注ぎ込んだ。生じた反応物は発熱性であり、バッチ温度が３５℃にすぐに上昇、その後低下した。混合物を水６３０ｍＬで希釈し、濃ＨＣｌ４１０ｍＬを添加してｐＨを４．５に調整した。水１００ｍＬとともにＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加し、混合物を４５℃に温めて、存在する固形物を溶解させた。この混合物を抽出器に移し、水層を取り、有機層を水９６０ｍＬで洗浄した。この有機層をＳｏｌｋａ  ｆｌｏｃのパッドに通し、次いで２２Ｌ丸底フラスコ中で４Ｌまでバッチ濃縮した。ＥｔＯＡｃ１３Ｌを添加しながら蒸発を続け、ＴＨＦを除去した。この蒸留中に粘性のある固形の混合物が生じ、よく混合し続けるために〜９Ｌ体積が必要であった。スラリーを７０℃に加熱し、３時間熟成させた。ｎ−ヘプタン（８．２Ｌ）を２時間にわたり添加し、混合物を７０℃で１時間熟成させ、冷まし、一晩熟成させた。スラリー（２５℃）をろ過し（ろ過ポット）、１：１のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン４Ｌでリンスした。固形物を５時間窒素下で乾燥させ、次いで３個のトレイに移し、２日間４０℃で乾燥させ、生成物７８３ｇ（９９．６ｗｔ％，９９．９Ａ％，９４．４％収率）を得た。
【０１６１】
（実施例２７）
ＣＢＺ−エナミドエステル（３）の形成
【０１６２】
【化５３】
2007537256.tif 000044
【０１６３】
−２０℃で、テトラメチルグアニジン（１．９１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル１（５．００ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。−２０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ、）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２（１．８９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をＲＴで１日撹拌した。アッセイ収率は８２％であった。反応混合物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ２ｘ２５ｍＬ及び塩水５０ｍＬで洗浄した。洗浄に対する損失は１％であった。有機層を濃縮し、残渣を６０℃にてトルエン２０ｍＬ中で溶解させた。ＲＴにゆっくりと冷ましてスラリーを得て、これを氷浴上でさらに冷却し、３時間熟成させた。固形物をろ過し、冷トルエン４ｍＬで洗浄し、乾燥後、ＣＢＺ−エナミドエステル３  ３．２７ｇを得た（７１％収量）。母液損失は９％であった。３の回収率９０％で、固形物をトルエンから再結晶化させた。
【０１６４】
ｍｐ＝１１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６-７．２７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，ｂｒ，７Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６５．１，１５４．９，１４６．９，１３６．０，１２８．５，１２８．３，１２８．１，１１９．５，６８．２，６７．９，６７．３，５１．９，３２．０．３１．２。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５に対する分析計算値：Ｃ、６２.９４；Ｈ、６．２７；Ｎ、４．５９。実測値：Ｃ、６２．７７；Ｈ、６．２０；Ｎ、４．４７。
【０１６５】
（実施例２８）
ＣＢＺ−アミノエステル（４）への不斉水素化
【０１６６】
【化５４】
2007537256.tif 000045
【０１６７】
ＣＢＺ−エナミド３（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ、Ｎ２を用いてスイープして酸素を排除）中で溶解させ、脱気した（真空／Ｎ２充填サイクル）。触媒、（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１００mｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍカタログ番号４５−０１７１）をＮ２ブランケット下で添加した。４５ｐｓｉＨ２下で混合物をＰａｒｒ装置中で１５時間振盪した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて、無色の油状物質としてＣＢＺ−アミノエステル４  ５．０ｇ（＞９５％未補正収率）を得た。９０ｐｓｉＨ２で１００ｇスケールアップ反応を行い、＞９９％ｅｅであった。
【０１６８】
注記：水素化を成功裡に行うために、純粋なＣＢＺ−エナミドエステル３を使用する必要がある。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７０】
（実施例２９）
アミノエステル塩（５）への水素添加分解
【０１７１】
【化５５】
2007537256.tif 000046
【０１７２】
Ｐｄ／ＣにおいてＭｅＯＨ中でアミノエステル４を水素化し、アミノエステルをその結晶ＨＣｌ塩５として単離した。
【０１７３】
ｍｐ＝１４３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：δ２８．２，２８．７，３６．４，５２．９，５６．５，６６．８，６６．９，１６９．２。Ｃ８Ｈ１６ＣｌＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、７．６９；Ｎ、６．６８。実測値：Ｃ、４５．３８；Ｈ、７．８４；Ｎ、６．４７。
【０１７４】
（実施例３０）
塩化スルホニル／一級スルホンアミド合成
段階１：スルホン酸ナトリウム（７）へのスルホン化
【０１７５】
【化５６】
2007537256.tif 000047
【０１７６】
濃硫酸（８０ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）をＲＴでｏ−フルオロトルエン６（５５．０７ｇ、０．５００ｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物をゆっくりと〜８０℃に３０分間にわたり撹拌しながら加熱し（この反応は発熱性であり、＞８０℃になること（これにより着色した生成物が生じる。）を避けるために徐々に加熱することを推奨する。）。生じた油状物質を８０℃で３時間、ＳＭ６の残留量が＜０．７％Ａになるまで撹拌した。冷水を用いて反応混合物を反応停止させた（５００ｍＬ、添加開始すると内部温度が１１０℃に短時間で上昇し、水を全て添加した後、急激に５０℃に低下した。）アセトニトリル（５５ｍＬ、）、次いで固形ＮａＣｌ（１３５ｇ、２．３１ｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃に加熱して固形物を全て溶解させ、次いで７２℃に冷却し、この温度で結晶種を添加した（７を１００ｍｇ）。７０℃で固形物が徐々に形成された。スラリーをＲＴに２時間にわたり冷却し、０．５時間＜４℃に冷却した。固形物をろ過し、２０％ＮａＣｌ水溶液（１６５ｍＬ）でリンスし、５０℃の真空オーブン中で乾燥させ、１１１．３ｇ（８５％収率、９９．８Ａ％，８０．６ｗｔ％純度）のスルホン酸ナトリウム７を得た。
【０１７７】
注記：幾何異性体７ａが１．５％存在し、ＨＰＬＣアッセイにおいて７とともに共溶出した。
【０１７８】
【化５７】
2007537256.tif 000048
【０１７９】
ｍｐ＝分解３７０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１５．２（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），１２５．０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１２６．０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），１２８．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１３８．０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１６２．５（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ）。
【０１８０】
段階２：塩化スルホニル（８）への塩素化
【０１８１】
【化５８】
2007537256.tif 000049
【０１８２】
ＲＴでＭＴＢＥ（４７４ｍＬ）及びＤＭＦ（７．９ｍＬ）にスルホン酸ナトリウム７（７９．０ｇ、８０．６ｗｔ％純度、３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーにＳＯＣｌ２（５３．８ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に温め、残留しているＳＭ７が＜１．７％Ａになるまで３時間撹拌した。冷水（２３７ｍＬ）を用いてこの反応を停止させ、５分間撹拌し、静置した。水層を取り、有機層を１０％ＮａＣｌ（２ｘ２３７ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色の油状物質として塩化スルホニル８を得た（６３．６ｇ、１．５％幾何異性体８ａ）。これをヘプタン（９０ｍＬ）中で希釈し、ＲＴで８とともに結晶種を入れ、スラリーを得た（注：あるいは、ＭＴＢＥ中の８の溶液をヘプタンに溶液交換（＜２％のＭＴＢＥが残留）し、９０ｍＬに濃縮することができる。）。このスラリーを２時間にわたり＜３℃に冷却した（注：急冷すると、フラスコの壁面に固形沈殿物が生じる。）。固形物をろ過し、ＲＴで真空乾燥させ、５５．４ｇ（８８％収率、＞９９．９Ａ％、９８．９ｗｔ％純度）の塩化スルホニル８を得た。ＭＬ損失は９％であった。
【０１８３】
ｍｐ＝３６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ），１２７．２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１３０．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１３９．７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１６５．０（ｄ，Ｊ＝２５８Ｈｚ）。Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＯ２Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４０．３０；Ｈ、２．９０；Ｓ、１５．３７。実測値：Ｃ、４０．４１；Ｈ、２．７１；Ｓ、１５．４８。
【０１８４】
段階３：塩化スルホニル（８）からのスルホンアミド（１１）の調製
【０１８５】
【化５９】
2007537256.tif 000050
【０１８６】
上記の緩徐な逆付加（ｒｅｖｅｒｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）手順からの油状の塩化スルホニル２（１９．７０ｇ、９４．２ｗｔ％純度、８８．９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ１２５ｍＬ中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液（２８％、１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）を添加した。ＨＰＬＣにより２がないことが示されるまで、混合物を１．５時間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、水層を取った。有機層を１０％ＫＨＣＯ３５０ｍＬ、次いで１０％塩水５０ｍＬで洗浄した。有機溶液を５０ｍＬに濃縮し、濃縮液を４５℃に加熱した。４５℃でヘプタン（２０ｍＬ）を添加した。溶液に結晶種を入れたところ、スラリーが形成された。さらなるヘプタン（８０ｍＬ）を２時間にわたり４５℃で添加した。生じたスラリーをＲＴに１時間冷却し、次に、＜５℃に冷却し、＜５℃で２０分間熟成させた。ろ過して、結晶性固体を得て、ケーキを１：２のＭＴＢＥ／ヘプタン３０ｍＬでリンスした。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド７  １６．０６ｇを白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣによると、固形物は９９．６Ａ％及び〜１００ｗｔ％（基準に対して）純度であった。生成物中に幾何異性体７ａは存在しなかった。２からの７の収率は９５％であった。
【０１８７】
（実施例３１）
スルホンアミドエステル（９）へのカップリング
【０１８８】
【化６０】
2007537256.tif 000051
【０１８９】
アミノエステル塩５（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中で懸濁し、ＤＩＥＡ（８７．２ｍＬ、５０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の塩化スルホニル８（４９．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加した（ＲＴから３７℃まで発熱した。）。混合物を４０℃で１３時間撹拌し、次いで冷まし、一晩熟成させた。反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ、）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ３−４に調整した。水層を取り、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を４００ｍＬに濃縮し、ＩＰＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）を用いて蒸発させた。生じたスラリー（４２０ｍＬ）を８２℃に加熱して固形物を溶解させ、７５℃に冷却したところ、結晶が観察された。このスラリーを１３℃／時間で冷却し、次いでヘプタン（８４０ｍＬ）を〜２時間にわたり添加し、スラリーを一晩撹拌した。固形物をろ過し、２：１のヘプタン／ＩＰＡｃ（６０ｍＬ）でリンスし、４０℃のオーブン中で乾燥後、スルホンアミドエステル９  ７５．９ｇ（９２％収率、９９．７Ａ％純度、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０１９０】
ｍｐ＝１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｑ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：δ１４．４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２８．８，２９．１，３７．３，５１．９，６０．６，６６．７，６７．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ），１２５．８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１２７．１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１３７．１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１６２．９（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１７１．１。Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ５Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、５．８４；Ｎ、４．０６。実測値：Ｃ、５２．２１；Ｈ、５．７８；Ｎ、４．００。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、炭疽病の治療に対する有力な致死因子（ＬＦ）阻害剤を調製するために使用される、光学活性のあるα−アミノ酸基質を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、炭疽病の治療に対する有力なＬＦ−阻害剤の合成のためのプロセスに関する。本発明はさらに、ルテニウム触媒を利用する、デヒドロアミノ酸のスルホンアミド保護を行った水素化に関する。具体的に本発明は、α，β−不飽和−スルホンアミド酸又はエステルの、高収率かつ鏡像異性体選択性の高い新規の水素化反応に関する。本プロセスは、最低純度９８％、個々の不純物の最大濃度０．５％及び不要な鏡像異性体の最大濃度０．５％でＬＦ阻害剤を提供する。重金属は１０ｐｐｍ未満である。光学活性のあるα−アミノ酸誘導体（キラル金属触媒−ホスフィン配位子錯体を用いて１段階で窒素においてスルホン化される。）もまた、本プロセスで述べる。特に、本発明は、式Ｉの化合物を調製するために、金属触媒及び配位子の存在下で、式ＩＩ：
【国際調査報告】
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