(57)【要約】構造式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示され、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、オキサゾリルもしくはピロリル、またはシクロアルケニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；そしてＺは、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである。中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における式Ｉの化合物を単独またはパーキンソン病処置用の他の因子と組み合わせた使用およびそれらを含有する薬学的組成物も開示される。2007533754.tif 000220
2007533754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式Ｉ：
【化１】
2007533754.tif 000218
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フラニル、Ｒ６−チエニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ６−オキサゾリル、Ｒ６−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルキルＣ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｚは、Ｒ９、Ｒ１０−アリールまたはＲ９、Ｒ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、シアノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１６）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ１９−ヘテロアリール、ＣＦ３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ３−ヒドロキシアルキル、（ＣＦ３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−ＣＦ３であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルキル、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１６）、Ｒ１９−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ３−ヒロドキシアルキル、（ＣＦ３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここで該Ｒ９およびＲ１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環はＲ１６により置換されるか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−またはＮ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−を形成するか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）−、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＲ１８）−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−を形成し、ここで該Ｒ９およびＲ１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環は、必要に応じて炭素原子上でヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルにより置換され；
各Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または２個のＲ１５置換基が、それら両方が結合する炭素とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＲがＲ６−フェニル、Ｒ６−フラニル、Ｒ６−チエニル、Ｒ６−ピリジルまたはＲ６−オキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＨ、ハロゲンまたはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＲ９、Ｒ１０−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、そしてＲ１０が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびシアノアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＲ６−フラニルまたはＲ６−ピリジルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；そしてＺがＲ９、Ｒ１０−フェニルであり；Ｒ９がヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり；そしてＲ１０がｏ−フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化２】
2007533754.tif 000219
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に受容可能なキャリア中に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
うつ病、パーキンソン病、老年痴呆、器官起源の精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、失調、不穏下肢症候群または睡眠中の周期的四肢運動を処置するための医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病の処置に有用な１〜３個の他の因子の組み合わせの治療的な有効量を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病を処置するための、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビターおよびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される１〜３個の他の因子と組み合わせた請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、置換ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト、この化合物の中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における使用、およびこの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは多くの生理学的機能の内因性モジュレーターであることが知られている。心臓血管系レベルにおいて、アデノシンは強力な血管拡張物質および心臓抑制物質である。中枢神経系に対して、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗痙攣効果を誘導する。呼吸器系に対して、アデノシンは気管支収縮を誘導する。腎臓レベルでは、低濃度での血管収縮および高用量での血管拡張等の二相性作用を及ぼす。アデノシンは脂肪細胞に対してはリポリーシスインヒビターとして働き、血小板に対しては抗凝集剤として働く。
【０００３】
アデノシン作用は、Ｇタンパク質に結合するレセプターファミリーに属する種々の膜特異的レセプターと相互作用することにより仲介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学の発展とともに、少なくとも４つのサブタイプのアデノシンレセプター（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）の同定を可能とした。Ａ１およびＡ３は高親和性であり、酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、Ａ２ａおよびＡ２ｂは低親和性であり、同酵素の活性を促進する。アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３レセプターと相互作用することのできるアデノシンのアナログも同定されている。
【０００４】
Ａ２ａレセプターの選択的アンタゴニストは副作用の減少したレベルに起因して、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ２ａアンタゴニストは抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することができる。さらに、データは、運動の制御に重要であると知られている基底神経節にＡ２ａレセプターが高密度で存在することを示している。したがって、Ａ２ａアンタゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病等の老年痴呆、および精神病等の神経変性疾患による運動障害を改善させることができる。
【０００５】
いくつかのキサンチン関連化合物はＡ１レセプター選択的アンタゴニストであることが見出されており、キサンチンおよび非キサンチン化合物はＡ２ａ対Ａ１選択性の程度が様々でありながら高いＡ２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５および特許文献６に既に開示されている。
【０００６】
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、２００３年１２月１７日出願の特許文献７において、錐体外路症候群、失調、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠中の周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防に有用であると開示されており、特許文献８において注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有用であると開示されている。
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／９２２６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０３２９９６号パンフレット
【特許文献７】国際出願ＵＳ０３／４０４５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式Ｉ：
【０００８】
【化３−１】
2007533754.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−フラニル、Ｒ６−チエニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ６−オキサゾリル、Ｒ６−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルキルＣ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｚは、Ｒ９、Ｒ１０−アリールまたはＲ９、Ｒ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、シアノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１６）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ１９−ヘテロアリール、ＣＦ３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ３−ヒドロキシアルキル、（ＣＦ３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−ＣＦ３であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルキル、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１６）、Ｒ１９−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ３−ヒロドキシアルキル、（ＣＦ３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここでこのＲ９およびＲ１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環はＲ１６により置換されるか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−またはＮ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−を形成するか；または
隣接炭素環原子上のＲ９基およびＲ１０基はともに−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）−、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＲ１８）−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＲ１８）−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１８）ＣＨ２−を形成し、ここでこのＲ９およびＲ１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環は、必要に応じて炭素原子上でヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルにより置換され；
各Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または２個のＲ１５置換基が、それら両方が結合する炭素とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。
【０００９】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリア中に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を少なくとも一種含有する薬学的組成物である。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は、少なくとも一種の式Ｉの化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、うつ病、認知疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆または精神病）および脳卒中などの中枢神経系疾患の処置方法である。
【００１１】
本発明はまた、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意関連障害の処置に関する。本発明はまた、錐体外路症候群（例えば、失調、静座不能、偽振せん麻痺および遅発性ジスキネジー）の処置または予防、原発性（特発性）失調の処置、ならびに三環系抗うつ薬、リチウムまたは抗けいれん薬を用いた処置の結果、失調を示す患者、またはコカインを使用した患者における失調の処置または予防において、式Ｉの少なくとも一種の化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明は、さらに、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠中の周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）などの異常な運動障害の処置において、式Ｉの少なくとも一種の化合物の治療的に有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１２】
特に、本発明は、パーキンソン病の処置方法において、式Ｉの少なくとも一種の化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、式Ｉの少なくとも一種の化合物と、パーキンソン病の処置に有用な一種以上の因子、例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼのインヒビター、タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターとの組み合わせを用いたパーキンソン病の処置方法である。薬学的に受容可能なキャリア中に、式Ｉの少なくとも一種の化合物およびパーキンソン病の処置に有用であることが知られている一種以上の因子を含有する薬学的組成物も特許請求される。
【００１４】
本発明は、式Ｉの少なくとも一種の化合物と、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置に有用な別の因子、例えば、レボドーパ／カルビドーパ、レボドーパ／ベネセルアジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗けいれん薬または鉄との組み合わせをその処置を必要とする患者に投与する工程を包含するＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する方法も包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ６−フェニル、Ｒ６−フラニル、Ｒ６−チエニル、Ｒ６−ピリジルまたはＲ６−オキサゾリルであり、さらに好ましくはＲ６−フラニルまたはＲ６−ピリジルである化合物である。Ｒ６は好ましくはＨ、ハロゲンまたはアルキル、特にＨ、Ｆまたはメチルである。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ好ましくはＨである。
【００１７】
Ｚの好ましい定義は、Ｒ９、Ｒ１０−アリール、より好ましくはＲ９、Ｒ１０−フェニルである。ＺがＲ９、Ｒ１０−フェニルである場合、Ｒ９は好ましくはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ１９−ヘテロアリールまたは（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、Ｒ１０は好ましくはＨ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびシアノアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。より好ましくは、Ｒ９はヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ（例えば、−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ））、Ｒ１５−シクロアルキル、シアノアルキル（例えば、シアノメチル）、Ｒ１９−ヘテロアリールまたは（シクロアルキル）−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ１０は好ましくはＨ、ハロおよびアルコキシからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。特に好ましいのは、１個のＲ１０置換基が存在し、特にそのＲ１０置換基がフルオロ、さらに特にｏ−フルオロである化合物である。Ｒ９がＲ１５−シクロアルキルである場合、シクロアルキルは好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ１５は好ましくはＯＨ（例えば、
【００１８】
【化３−２】
2007533754.tif 000004
）である。Ｒ９がＲ１９−ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは好ましくはオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、Ｒ１９は好ましくはアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル、例えばメチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはメトキシメチルである。
【００１９】
ＺがＲ９、Ｒ１０−ヘテロアリールである場合、ヘテロアリール部分は好ましくはピリジルである。Ｒ９は好ましくはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシまたはシアノアルキルであり、そしてＲ１０は好ましくはＨ、ハロおよびアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基である。
【００２０】
好ましい実施形態は、式ＩにおいてＲがＲ６−フラニルまたはＲ６−ピリジルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり；そしてＺがＲ９、Ｒ１０−フェニルであり、ここで、Ｒ９がヒドロキシアルキル、シアノアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、そしてＲ１０がｏ−フルオロである化合物である。
【００２１】
上記定義において、「Ｒ９、Ｒ１０−アリール」および「Ｒ９、Ｒ１０−ヘテロアリール」とは、Ｒ９置換基とＲ１０置換基の両方を有するアリール基およびヘテロアリール基をいう。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、アルキルとの用語は、１〜６炭素原子の直鎖または分鎖の脂肪族炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）を包含する。
【００２３】
「アリール」は６〜約１４炭素原子、好ましくは６〜約１０炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。適当なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２４】
ヘテロアリールは、２〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０原子の単環、二環またはベンゾ融合ヘテロ芳香族基を意味する（但し、この環は隣接する酸素および／または硫黄原子を含まない）。環窒素のＮ−オキシドも包含される。単環ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環ヘテロアリール基の例はナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゾ融合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラザニルである。すべての位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが企図される。（Ｒ９，Ｒ１０）−、Ｒ１１およびＲ１９−置換ヘテロアリールとの用語は置換可能な環炭素原子が上記置換基を有する基をいう。ヘテロアリール基がベンゾ融合環である場合、置換基はフェニル環部分およびヘテロ芳香族環部分のいずれかまたは両方に結合させることができ、ヘテロアリール基は、フェニル環部分またはヘテロ芳香族環部分のいずれかを経て分子の残りの部分に結合させることができる。
【００２５】
ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の環メンバーがＯ、ＳおよびＮＲ１３からなる群より選択され、残りの原子が炭素である４〜７個の原子、好ましくは５個または６個の環原子の飽和環を意味する。環中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルである。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは既に定義されている通りである。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル基は既に記載された通りである。適当なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合はエーテル酸素を介する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は既に記載された通りである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【００２９】
「シクロアルキル」は、３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族性の単環式環系を意味する。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。従って、「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００３１】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００３２】
「（ジ−アルコキシ）−アルキル」との用語は、２個のアルコキシ基により置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル」は、ヒドロキシ基およびアルコキシ基により置換されたアルキル鎖を意味し；（ＣＦ３）（ヒドロキシ）アルコキシはＣＦ３基およびヒドロキシ基により置換されたアルコキシ基を意味し；（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルはシクロアルキル基により置換されたヒドロキシアルキル基を意味し；（ジヒドロキシ）アルキルは２つのヒドロキシ基により置換されたアルキル鎖を意味し；そして（ジヒドロキシ）アルコキシは２つのヒドロキシ基により置換されたアルコキシ基を意味する。これらの置換基のそれぞれにおいて、アルキル鎖は分枝鎖であってもよい。
【００３３】
隣接するＲ９基およびＲ１０基が、それらが結合するフェニル環またはヘテロアリール環上の炭素と環を形成する場合に形成される部分の例は、以下：
【００３４】
【化４】
2007533754.tif 000005
である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」との用語は、利用可能な１つ以上の位置において、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００３６】
他に定義しない限り、化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、「１つ以上」および「少なくとも１つ」との語句は化学的に許容される多くの部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大数の決定は十分に当業者の知識の範囲内である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「組成物」との用語は特定の成分を特定の量で含有する生成物ならびに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００３８】
例えば、
【００３９】
【化５】
2007533754.tif 000006
のように環系の内部に引かれる線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００４０】
当該分野で周知であるように、結合の末端に何の部分も示されていない特定の原子から引かれた結合は、他に特記しなければ、この結合によりこの原子に結合したメチル基を示す。例えば、
【００４１】
【化６】
2007533754.tif 000007
は、
【００４２】
【化７】
2007533754.tif 000008
を表す。
【００４３】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表中の不飽和の結合価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、結合価を満たすように１つ以上の水素原子を有すると見なされるべきであることが注意されるべきである。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で企図される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも本明細書中で参考として援用される）において提供されている。
【００４５】
「溶媒和物」とは本発明の化合物と１つ以上の溶媒和分子との物理学的な会合物を意味する。この物理学的会合は、水素結合等の多様な程度のイオン結合および共有結合をともなう。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるときに単離され得る。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート類、メタノレート類などが挙げられる。「水和物」とは溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４６】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多様な形が本発明に包含されることが意図される。
【００４７】
「有効量」または「治療的に有効量」とは、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとして効果的であり、従って適当な患者で望ましい治療効果を生じる本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【００４８】
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００４９】
「哺乳動物」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５０】
式Ｉの化合物は本発明の範囲である塩を形成する。本明細書中で式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を包含すると理解される。本明細書中で用いられる場合、「塩」との用語は、無機酸および／または有機酸とともに形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの、しかし、これらに限定されない塩基部分、およびカルボン酸などの、しかし、これらに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これらは本明細書中で用いられる「塩」との用語に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、酸または塩基のある量、例えば等価量とを、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥することにより形成され得る。
【００５１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に述べられるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩等が挙げられる。さらに、塩基性薬学化合物から薬学的に有用な塩の形成に一般的に適切と考えられる酸が知られる。
【００５２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンとともに形成された）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などが挙げられる。
【００５３】
そのようなすべての酸性塩および塩基性塩が本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、本発明の目的のために、すべての酸性塩および塩基性塩が、対応する化合物の遊離形に等しいと見なされる。
【００５４】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグはそれらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。そのようなすべての互変異性形態は、本明細書中では本発明の一部として企図される。
【００５５】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば、（非対称炭素がなくても存在しうる）鏡像異性形態、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの多様な置換基上の対称炭素に起因して存在しうる立体異性体が本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば他の異性体を実質的に含まないか、または例えばラセミ化合物として混合されるか、または他のすべての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告で定義されたＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００５６】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の出発材料または当該分野で公知の方法により調製された出発材料から公知の方法により調製することができる；例えば、ＷＯ９５／０１３５６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６）１１６４−１１７１およびＷＯ０１／９２２６４を参照のこと。
【００５７】
本発明の化合物いくつかの方法により調製することができる。適当な方法の非限定的な例をスキーム１に示す。
【００５８】
（スキーム１）
【００５９】
【化８】
2007533754.tif 000009
アルデヒド２をヒドラジンと反応させて、好ましくはＤＭＦ中で室温で３を得る。臭化物４などのアルキル化剤との３の反応により塩化物５を得る。この変換は、室温でＤＭＦなどの溶媒中でＮａＨなどの塩基の存在下で実施される。５をヒドラジンの保護形態の６と反応させて７を得る。この反応は８０〜１００℃の高温で、ＤＭＦ中で最もよく実施される。保護基Ｑは好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。化合物７をピペラジン８と反応させることにより９に変換する。この反応は、好ましくは、ＤＭＦ中、８０〜１００℃の高温で触媒のＫＩを用いて実施する。９の保護基ＱがＢｏｃである場合、ＨＣｌ／ジオキサンによる処理によりヒドラジン１０を得る。カルボン酸による１０のアシル化は、例えば、酸およびカルボジイミドまたは予め形成した混合無水物（例えば、クロロ蟻酸イソプロピルとの混合無水物）を用いて達成される。ヒドラジド１１を環化してＩとする。この環化はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドにより１２０℃で達成することができ、または他の公知の環化方法を用いることができる。
【００６０】
特定の場合、初期のＲ基は保護基（例えば、アセチレンに対してはトリメチルシリルまたはアルコールに対してはｔ−ブチルジメチルシリル）を含み得る。式Ｉの化合物への変換後、保護基は周知の方法を用いて除去され得る。
【００６１】
別の経路をスキーム２に示す。
【００６２】
（スキーム２）
【００６３】
【化９】
2007533754.tif 000010
化合物７は９に関して脱保護され、１２は１０に関してアシル化される。ヒドラジド１３は１１に関して環化される。Ｉを生じる１４のアミノ化は１００〜１６０℃の温度で、好ましくはＤＭＦ中で、かつＫＩの存在下で起こる。加熱は１９０〜２１０℃の温度を生じる密閉容器中でマイクロ波照射により達成され得る。
【００６４】
別の方法をスキーム３に示す。
【００６５】
（スキーム３）
【００６６】
【化１０】
2007533754.tif 000011
当該分野で周知の方法により調製されたヒドロキシアルキルピラゾール１５を８によってアミノ化する。このアミノ化は、塩化メタンスルホニルまたは塩化チオニルなどの試薬と塩基（代表的に、アミン）とによるアルコールの活性化をともなう。この活性化アルコールを８と反応させてピペラジン１６を提供する。メタンスルホン酸などの酸の存在下で１６をオルト蟻酸トリアルキルと反応させて１７を提供する。アニソールなどの溶媒中で、イソ酪酸などの酸の存在下で１７をヒドラジド１８とともに加熱して三環系１９を得る。１９を酸水溶液、代表的に、塩酸で処理してアミン２０を提供する。好ましくは４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒およびアセトニトリル水溶液などの溶媒の存在下で、２０を臭化シアンによって環化してＩを得る。
【００６７】
別の方法をスキーム４に示す。
【００６８】
（スキーム４）
【００６９】
【化１１】
2007533754.tif 000012
Ｉを生じる２１のアミノ化は、１００〜１６０℃の温度で、好ましくはＤＭＦ中で、かつＫＩの存在下で起こる。加熱は１９０〜２１０℃の温度を生じる密閉容器中でマイクロ波照射によって達成され得る。
【００７０】
上記スキームにおいて、式Ｉの一化合物は、ケトンのＮａＢＨ４によるアルコールへの還元などの周知の方法により式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
【００７１】
これらの材料の調製に適用可能な他の合成経路は、ＵＳ０９／８６５０７１と等価である、公開番号２００２／００９９０６１のＷＯ０１／９２２６４に記載され、これらは、本明細書中に参考として援用される。
【００７２】
本明細書に使用される略語は以下の通りである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＰＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）；Ｍｓ（メタンスルホン酸塩）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；およびＴＢＳ（ｔ−ブチルジメルシリル）。
【００７３】
（調製１）
【００７４】
【化１２】
2007533754.tif 000013
工程１：ＰＯＣｌ３（８４ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を攪拌し、ＤＭＦ（１７．８ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を滴下しながら５〜１０℃に冷却する。この混合物を室温（ＲＴ）まで温め、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンＶＩ（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下する。１００℃で５時間加熱する。減圧下で過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残留物を氷水に注ぎ、一晩攪拌する。固体をろ過により集め、その乾燥させた物質を、ろ過された酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液から再結晶化して、アルデヒド、ＶＩＩ、融点２３０℃（分解）を得る。質量スペクトル：Ｍ＋＝１９２。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６（δ，２Ｈ）；δ１０．１（ｓ，１Ｈ）。
工程２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で工程１の生成物（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物から溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化して所望の化合物ＶＩＩＩを得る。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２８２。
工程３：ヒドラジン水和物（７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、工程２の生成物（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の熱いＣＨ３ＣＮ溶液に添加する。１時間還流する。室温に冷却し、黄色生成物ＩＸを収集する。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２６０。
工程４：ヘキサメチルジシラジン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３５ｍｌ）の混合物中の工程３の生成物（５．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を１２０℃で一晩加熱する。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を熱水中でスラリーとし、固体沈殿物を得る。８０％酢酸水溶液から再結晶化して、表題化合物を得る。融点＞３００℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２４２。
【００７５】
（調製２）
【００７６】
【化１３】
2007533754.tif 000014
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で、調製物１の生成物（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジトシレート（１１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（オイル中６０％、１．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合する。Ｎ２下で２４時間攪拌し、ろ過して表題化合物をクリーム色の固体として得る（ＤＭＳＯ中ＰＭＲ：δ４．４７＋４．５１三重線、８．０３ｓ）。さらなる物質をろ過物のクロマトグラフィーにより単離する。
【００７７】
（調製３）
【００７８】
【化１４】
2007533754.tif 000015
工程１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサアルデヒド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加し、次にヒドラジン水和物（６．３２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。最初の発熱反応後、２４時間攪拌し、減圧下で約５０ｇになるまで濃縮する。水（５０ｍｌ）を添加し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、一塩化物を褐色の固体として得る。
工程２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）に鉱油中の６０％ＮａＨ（４．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加する。１−ブロモ−２−クロロエタン（２２．１ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより二塩化物を灰色がかった白色の固体として得る。
工程３：工程２の生成物（１２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（８．３３ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中で混合する。８０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーで表題カルバゼートを白色固体として得る。
【００７９】
（調製４）
【００８０】
【化１５】
2007533754.tif 000016
工程１：調製３の生成物（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶解する。４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間放置する。水性ＮＨ３でｐＨ１１まで塩基性化し、濃縮し、水（５０ｍｌ）で処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥してヒドラジンを黄色固体として得る。
工程２：工程２の生成物（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、５−メチルフラン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。１．５時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣにより精製し、ヒドラジドを黄色油状物として得る。
工程３：工程３の生成物（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（６ｍｌ）と混合する。１２０℃で２４時間加熱し、冷却する。濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨで処理する。ＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【００８１】
同様の様式で、適当なカルボン酸を用いて調製物４−２から調製物４−２０を得る：
【００８２】
【化１６】
2007533754.tif 000017
（調製５）
【００８３】
【化１７】
2007533754.tif 000018
４−ブロモベンジルアルコール（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５．５２ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（１．４４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、±ＢＩＮＡＰ（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で混合する。１００℃で１８時間加熱し、窒素下で攪拌する。冷却し、２ＮのＨＣｌで抽出する。その水性溶液をＮａＯＨでｐＨ＝１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを黄色固体として得る。
【００８４】
同様の様式で、調製物５−２、５−３、５−４および５−５を得る。調製物５−６については、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用い、溶媒としてジオキサンを用いる。調製物５−７については、クロロピリジンを用い、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ２ＣＯ３および溶媒としてＤＭＳＯを用いる。ＤＭＳＯ中のＫ２ＣＯ３を含むブロモピリジンから調製物５−８を得る。調製物５に関して、薄緑の固体である調製物５−９および黄色油状物である調製物５−１０を生成する。
【００８５】
【化１８】
2007533754.tif 000019
（調製６）
【００８６】
【化１９】
2007533754.tif 000020
（臭化４−ブロモベンジルおよび２−メトキシエタノールを水素化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させることにより調製した）２−メトキシエチル−（４−ブロモフェニルメチル）エーテルを、調製５にしたがってピペラジンと反応させる。粗製生成物のシリカクロマトグラフィーにより表題ピペラジンを黄色油状物として得る。
【００８７】
同様の様式で調製物６−２を生成する。
【００８８】
【化２０】
2007533754.tif 000021
（調製７）
【００８９】
【化２１】
2007533754.tif 000022
工程１：トルエン（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキレート（２．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、アリール−ピペラジンをＢｏｃ−無水物に反応させて調製した）にＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン中１．０Ｍ、１２．８ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で１．５時間加熱し、冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加する。ろ過し、濃縮する。残留物のシリカクロマトグラフィーによりＢｏｃ−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を添加する。０．７５時間攪拌し、濃縮して、調製物７のＴＦＡ塩を赤色の油状物として得る。
【００９０】
（調製８）
【００９１】
【化２２】
2007533754.tif 000023
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（０．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加する。還流下に４時間加熱し、冷却し、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を白色固体として得る。
【００９２】
（調製９）
【００９３】
【化２３】
2007533754.tif 000024
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の調製物７の工程１の生成物（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（０．８１ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）を添加する。ＮａＣＮＢＨ３（０．４６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３時間加熱する。冷却し、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアミンを白色固体として得る。
工程２：調製７の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護する。ＴＦＡ塩を１．０Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題ピペラジンを黄色油状物として得る。
【００９４】
（調製１０）
【００９５】
【化２４】
2007533754.tif 000025
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の調製５−１０の生成物（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（０．０４ｍｌ）を添加する。５０℃で２時間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、１時間攪拌し、濃縮する。メタノール性ＮＨ３で塩基性とし、ＰＬＣにより精製して表題ピペラジンを黄色固体として得る。
【００９６】
（調製１１）
【００９７】
【化２５】
2007533754.tif 000026
工程１：エーテル（１５ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（４．３０ｇ、２５ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（２．７０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴で冷却しながら、エーテル（１０ｍｌ）中のクロロ蟻酸２−クロロエチル（３．８２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下する。０．５時間攪拌し、ろ過する。エーテルを１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、固体を残す。ヘキサン中で加熱し、冷却し、カルバメートをクリーム色の固体として収集する。
工程２：工程１の生成物（４．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＫＯＨ（１．１９ｇ、８５％、１８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２８ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の溶液に添加する。水浴に代えて、１．５時間攪拌し、濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈する。ろ過して、表題化合物をクリーム色の固体として得る。
工程３：調製５の手順にしたがって、工程２の生成物を黄色固体である表題のアリールピペラジンに変換する。
【００９８】
（調製１２）
【００９９】
【化２６】
2007533754.tif 000027
工程１：３，４−ジフルオロ安息香酸エチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸（２．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合する。１００℃に７２時間加熱し、冷却する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で２時間攪拌する。氷水およびクエン酸（３．０ｇ）を添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアルコールを黄色油状物として得る。
工程３：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の工程２の生成物（１．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．８０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｓＣｌ（０．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌する。濃縮して、粗製メシレートを得る。
工程４：工程２の粗製メシレートのすべてをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。ＮａＯＭｅ（０．７７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１．５時間加熱し、冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、メチルエーテルを黄色油状物として得る。
工程５：工程４の生成物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１００】
（調製１３）
【０１０１】
【化２７】
2007533754.tif 000028
３，４−ジフルオロアセトフェノン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５．５２ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で混合する。１１０℃で２０時間加熱し、冷却する。ＮａＯＨでｐＨ１３になるまで塩基性にする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物を黄色固体として得る。
【０１０２】
同様の様式で、２’，４’−ジフルオロアセトフェノンから、黄色油状物の調製物１３−２を生成し；５−フルオロ−１−インダノンから、黄色固体の調製物１３−３を生成し；２’−メトキシ−４’−フルオロアセトフェノンから、黄色固体の調製物１３−４を生成する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２−クロロベンゾオキサゾールとＥｔ３Ｎから、白色固体の調製物１３−５を生成する。２’，４’−ジフルオロベンズアルデヒドから、調製物１３−６を生成する。
【０１０３】
【化２８】
2007533754.tif 000029
（調製１４）
【０１０４】
【化２９】
2007533754.tif 000030
工程１：５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏをエチレングリコール（１５ｍｌ）中で混合する。８０℃で３時間加熱し、冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してベンジルエーテルを黄色の油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の溶液を０℃に冷却する。ピリジン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した後に、ＳＯＣｌ２（１．１４ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温に温め、３時間攪拌し、ピリジン（１．７３ｍｌ）およびＳＯＣｌ２（１．１４ｍｌ）を添加し、２０時間攪拌する。水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。シリカクロマトグラフィーにより塩化物を黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（２．６４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で混合する。１２０時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮してベンゾジオキセピンを黄色油状物として得る。
工程４：調製５の手順にしたがって、工程３の生成物を淡褐色油状物のアリール−ピペラジンに変換する。
【０１０５】
調製物１４−２に関しては、調製４８の工程２および３の手順にしたがって４−フロロサリチル酸エチルを臭化し、還元する。調製物１４と同じように続けてアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１０６】
【化３０】
2007533754.tif 000031
調製物１４−３に関しては、調製４８の工程３にしたがって４−ブロモサリチル酸を還元し、同じように続けてアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１０７】
【化３１】
2007533754.tif 000032
（調製１５）
【０１０８】
【化３２】
2007533754.tif 000033
工程１：１，２−ジクロエタン（２５０ｍｌ）中の２−アリル−４−ブロモフェノール（３．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、３．５９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃に加熱し、４時間攪拌し、さらに過酸（２．５０ｇ）を添加する。さらに２時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと１Ｎ  ＮａＯＨを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、アルコールを黄色油状物として得る。
工程２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間攪拌し、０℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（１．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、温め、エーテルと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、少量の鉱油を含有する黄色油状物としてメチルエーテルを得る。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物を黄色油状物の表題化合物に変換する。
【０１０９】
同様に、調製３４の工程１にしたがって工程１の生成物をＴＢＳエーテルに変換し、調製５の手順にしたがってピペラジンと反応させて調製物１５−２を黄色油状物として得る。
【０１１０】
【化３３】
2007533754.tif 000034
（調製１６）
【０１１１】
【化３４】
2007533754.tif 000035
工程１：塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中で混合し、０℃に冷却する。Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（０．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌し、温め、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアミドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．２４ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合する。１２０℃、Ｎ２下で、２０時間加熱し、冷却する。ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配する。水性層をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＮａＣｌ（５ｇ）を添加し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物を濃厚な黄色油状物として得る。
【０１１２】
同様の様式で、適当なアミンから、調製物１６−２〜調製物１６−５を生成する。
【０１１３】
【化３５】
2007533754.tif 000036
（調製１７）
【０１１４】
【化３６】
2007533754.tif 000037
工程１：３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１０．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中で混合する。還流下に２４時間加熱し、冷却して、１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。水溶液をＮａＯＨでｐＨ１３になるまで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．５１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１．１２ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、カルバメートを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（２．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を添加する。５５ｐｓｉで、１．５時間水素化し、セライトでろ過し、濃縮してアリールアミンを褐色の油状物として得る。
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）に無水トリフルオロ酢酸（０．５７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、二回目のＤＩＰＥＡおよび無水物をそれぞれ添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアミドを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中で混合する。ＣＨ３Ｉ（０．１２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌し、次いで６０℃で２時間加熱する。濃縮し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメチルアミドを黄色油状物として得る。
工程６：工程５の生成物（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）に溶解する。水（３．５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミンを黄色固体として得る。
工程７：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程６の生成物（０．７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）にＡｃＣｌ（０．２２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程８：工程７の生成物（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解する。ＴＦＡ（６．０ｍｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＮａＯＨを用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１１５】
工程７でクロロ蟻酸エチルを用いる以外は同様の様式で、調製物１７−２を黄色油状物として調製する：
【０１１６】
【化３７】
2007533754.tif 000038
（調製１８）
【０１１７】
【化３８】
2007533754.tif 000039
工程１：１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（１．５７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で混合し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製カルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．７３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に溶解する。ＨＯＡｃ（２．６ｍｌ）、次いでＰｔＯ２（０．６０ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで、１８時間水素化する。セライトでろ過し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）を添加する。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミンを無色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で混合する。ＡｃＣｌ（０．３５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程４：工程３の生成物（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解する。ＴＦＡ（８．０ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＮａＯＨを用いて分配し、ＮａＣｌで飽和する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。ＰＬＣで精製して、ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１１８】
同様の様式で、クロロ蟻酸エチルを工程３に用いて、調製物１８−２を黄色油状物として生成する：
【０１１９】
【化３９】
2007533754.tif 000040
（調製１９）
【０１２０】
【化４０】
2007533754.tif 000041
工程１：５−ブロモインドリン（３．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中で混合する。氷浴で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、２時間攪拌し、さらにＢｏｃ２Ｏ（０．５０ｇ）を添加する。２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。固形物をヘキサンとともに加熱し、冷却し、ろ過して、カルバメート（融点１２４〜６℃）を灰色がかった白色結晶として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を黄色油状物である表題化合物に変換する。
【０１２１】
（調製２０）
【０１２２】
【化４１】
2007533754.tif 000042
工程１：調製１２の工程３の生成物（１．４０ｇ、４５ｍｍｏｌの出発アルコールからのもの）のＣＨ３ＯＨ中の溶液にＫＣＮ（１．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃に１時間加熱し、冷却し、エーテルと０．５Ｎ  ＮａＯＨとを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでニトリルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、７Ｎメタノール性ＮＨ３で塩基性にする。濃縮し、ＰＬＣによる精製を行なって、表題化合物を黄色固体として得る。
【０１２３】
（調製２１）
【０１２４】
【化４２】
2007533754.tif 000043
調製１２の工程２の生成物から、調製９の工程２の手順にしたがって、Ｂｏｃ基を除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１２５】
（調製２２）
【０１２６】
【化４３】
2007533754.tif 000044
工程１：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．１０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）を添加して、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アルコールを無色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を氷中で冷却し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．３３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ３Ｉ（１．００ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製メチルエーテルを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１２７】
（調製２３）
【０１２８】
【化４４】
2007533754.tif 000045
工程１：調製１７の工程３の生成物（１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロ蟻酸２−クロロエチル（０．７６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、カルバメートを褐色の固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．０５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製オキサゾリノンを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２の手順にしたがって工程２の生成物からＢｏｃ基を除去して、粗製表題化合物を黄色固体として得る。
【０１２９】
塩化アセチルおよび塩化メタンスルホニルを用いて、工程１および３を同様の様式で用いて、調製物２３−２および調製物２３−３を生成する。
【０１３０】
【化４５】
2007533754.tif 000046
（調製２４）
【０１３１】
【化４６】
2007533754.tif 000047
工程１：調製１７の工程３の生成物（１．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１０ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。塩化４−ブロモブチリル（１．０１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、カルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．３０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製ラクタムを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２の手順にしたがって工程２の生成物からＢｏｃ基を除去して、粗製表題化合物を黄色固体として得る。
【０１３２】
（調製２５）
【０１３３】
【化４７】
2007533754.tif 000048
工程１：調製１７の工程２の手順にしたがって、調製１３の生成物を黄色固体のＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．７７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（０．０４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ＮａＢＨ４（０．０２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、同量を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアルコールを淡黄色の固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。７２時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．０６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．０３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製メチルエーテルを黄色固体として得る。
工程４：調製９の工程２の手順にしたがって工程３の生成物を変換して、ＰＬＣ精製後に表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１３４】
（調製２６）
【０１３５】
【化４８】
2007533754.tif 000049
工程１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１．９７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．８１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（１．３９ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配する。１Ｎ  ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製ジエーテルを黄色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を褐色の固体であるアリール−ピペラジンに変換する。
【０１３６】
（調製２７）
【０１３７】
【化４９】
2007533754.tif 000050
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（０．１０ｍｌ）を、氷中で冷却されたＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に添加する。ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中の（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。６５℃で１８時間加熱し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を添加し、冷却する。エーテルと水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、異性体ベンジルアルコールを微量成分として含む黄色油状物として粗製生成物を得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を黄色油状物のアリール−ピペラジンに変換する。
【０１３８】
（調製２８）
【０１３９】
【化５０】
2007533754.tif 000051
工程１：調製２７の工程１の粗製生成物（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（１．３６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌する。エーテルとブラインとの間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ベンジルアルコールを微量成分として含む黄色油状物として粗製生成物を得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をアリール−ピペラジンに変換する。クロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として、および副産物であるベンジルアルコールモノ−エーテル２８Ａを黄色固体として単離する。
【０１４０】
（調製２９）
【０１４１】
【化５１】
2007533754.tif 000052
工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエステル（３．０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＬｉＡｌＨ４を滴下する。６０℃で２時間加熱し、冷却し、水（０．５０ｍｌ）、次いで１５％ＮａＯＨ（０．５０ｍｌ）、次いで水（０．５０ｍｌ）を添加する。ろ過し、濃縮して、ジオールを白色固体として得る。
工程２：調製２６の工程１と同じようにジオールを無色油状物のジエーテルに変換する。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを褐色油状物として得る。
【０１４２】
同様の様式で、無水４−ブロモフタル酸から調製物２９−２を得る。
【０１４３】
【化５２】
2007533754.tif 000053
（調製３０）
【０１４４】
【化５３】
2007533754.tif 000054
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（０．０８ｍｌ）を、氷中で冷却されたエチレングリコール（１．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）に添加する。（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加する。１３５℃で２．５時間加熱し、冷却する。エーテルと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。シリカクロマトグラフィーによりジオキサンを黄色固体として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物を黄色固体であるアリール−ピペラジンに変換する。
【０１４５】
（調製３１）
【０１４６】
【化５４】
2007533754.tif 000055
工程１：０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の調製２２の工程１の生成物（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．３５ｇ、０．２１ｇ  ＮａＨ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ）、ＫＩ（１．２１ｇ）およびさらなるブロモ−エーテル（１．２２ｇ）を添加する。１００℃で１８時間加熱し、冷却し、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製生成物を黄色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１４７】
（調製３２）
【０１４８】
【化５５】
2007533754.tif 000056
工程１：ベンゼン（４０ｍｌ）中の調製１２の工程２の生成物（０．３１ｇ）およびＡＤＤＰ（０．５１ｇ）にＢｕ３Ｐ（０．５ｍＬ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（０．７２ｍＬ）を滴下する。１時間後、水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮して、シリカクロマトグラフィーによりエーテルを得る。
工程２：調製９の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１４９】
（調製３３）
【０１５０】
【化５６】
2007533754.tif 000057
工程１：２Ｍ  メタノールＣＨ３ＮＨ２（５０ｍｌ）中の調製１８の工程１の生成物（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）にラネーニッケル（約０．５ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで１８時間水素化し、セライトろ過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２および水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製生成物を無色油状物として得る。
工程２および工程３：調製１８の工程３および工程４にしたがって実施してアミンを無色油状物として得る。
【０１５１】
調製１８−２と同様の様式で、工程１の生成物を調製物３３−２に変換する。
【０１５２】
【化５７】
2007533754.tif 000058
（調製３４）
【０１５３】
【化５８】
2007533754.tif 000059
工程１：０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の調製２２の工程１の生成物（５．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、１：１のエーテル−ヘキサンと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を無色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１５４】
（調製３５）
【０１５５】
【化５９】
2007533754.tif 000060
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の調製１７の工程６の生成物（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配して、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を淡黄色の固体として得る。
工程２：調製９の工程２におけるように工程１の生成物を処理して、生成物を黄色油状物として得る。
【０１５６】
工程１でＣＨ３ＳＯ２Ｃｌの代わりに塩化メトキシアセチルを用いる以外は同様の様式で調製物３５−２を得る。
【０１５７】
【化６０】
2007533754.tif 000061
（調製３６）
【０１５８】
【化６１】
2007533754.tif 000062
工程１：調製１８の工程１にしたがって調製３４の生成物をＢｏｃ誘導体の溶液に変換する。
工程２：調製３５の工程１と同じように工程１の生成物を油状物の粗製メタンスルホン酸エステルの溶液に変換する。
工程３：工程２の生成物を、５：１のＥｔＯＨ−水中の３当量のＫＣＮにより処理する。１８時間還流し、濃縮し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより生成物を黄色油状物として得る。
工程４：調製物９の工程２にしたがって工程４の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１５９】
（調製３７）
【０１６０】
【化６２】
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工程１：（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，２３の手順により得られた）アルコールを、調製２２の工程２にしたがってメチルエーテルに変換する。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンにより処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１６１】
（調製３８）
【０１６２】
【化６３】
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工程１：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（３．１ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロ蟻酸アリル（１．６７ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してカルバメートを黄色油状物として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（約７０％、５．３８ｇ、約２０ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（＋２ｇ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色固体を得る。２：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、エポキシドを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（３．５２ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）中で還流下に１０分間加熱する。濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配する。１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアルコールを黄色固体として得る。
工程４：調製２２の工程２にしたがって工程３の生成物をＣＨ３Ｉで処理してエーテルを黄色固体として得る。
工程５：調製５の手順にしたがって工程４の生成物をピペラジンで処理する。生成物をクロマトグラフィーで分離して、アルコールを黄色固体として得る。
【０１６３】
（調製３９）
【０１６４】
【化６４】
2007533754.tif 000065
工程１：調製１８の工程１にしたがって調製１３−６の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．５ｇ）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（０．４ｍＬ）を添加する。１時間後、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）によりクエンチする。１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、アルコールを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１６５】
同様に、４−フルオロベンズアルデヒドから、Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジンを調製物４７と同じように進めて、調製物３９−２を黄色油状物として生成する。
【０１６６】
【化６５】
2007533754.tif 000066
（調製４０）
【０１６７】
【化６６】
2007533754.tif 000067
工程１および工程２：調製２２の工程１および工程２の手順にしたがってケトンを還元し、アルキル化する。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペリジンを黄色油状物として得る。
【０１６８】
（調製４１）
【０１６９】
【化６７】
2007533754.tif 000068
工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．２４ｇ）の懸濁液に、ジエトキシホスホリル−酢酸エチルエステル（１．２ｍｌ）を添加する。０．５時間後、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の調製３９の工程１の生成物（０．９３ｇ）を添加する。温めて、２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりエステルを得る。
工程２：ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．３ｇ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加する。１気圧で１時間水素化し、セライトろ過し、濃縮し、還元エステルを油状物として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１７０】
（調製４２）
【０１７１】
【化６８】
2007533754.tif 000069
工程１：調製１７の工程３の生成物（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルイソシアネート（０．６４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製尿素を黄色固体として得る。
工程２：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の上記工程１の粗製生成物にＮａＨ（オイル中６０％、０．３８ｇ、０．２３ｇ  ＮａＨ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で７２時間加熱し、冷却し、濃縮し、水で洗浄して、環状尿素を黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７２】
（調製４３）
【０１７３】
【化６９】
2007533754.tif 000070
調製３９の工程１の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中でデスマーチンペルヨージナンにより酸化し、得られたケトンを調製９の工程２にしたがって脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１７４】
（調製４４）
【０１７５】
【化７０】
2007533754.tif 000071
工程１：エーテル（３０ｍｌ）中のグリシドール（０．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中１．８５Ｍ、５．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ろ過し、濃縮する。エーテル（５０ｍｌ）に溶解し、調製１７の工程３の生成物（２．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してカルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物を調製３８の工程３と同じように処理し、シリカクロマトグラフィーによりアルコールを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物を調製物３８の工程４と同じように処理し、エーテルを黄色油状物として得る。
工程４：調製９の工程２にしたがって、工程３の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７６】
（調製４５）
【０１７７】
【化７１】
2007533754.tif 000072
調製９の工程２にしたがって調製４４の工程２の生成物を脱保護し、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７８】
（調製４６）
【０１７９】
【化７２】
2007533754.tif 000073
工程１：２’，４’，５’−トリフルオロアセトフェノン（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．８７ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合する。４０℃で４時間加熱し、冷却し、６４時間攪拌する。エーテルと水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：調製９の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１８０】
同様に、調製物４６−２を無色の油状物として生成する。
【０１８１】
【化７３】
2007533754.tif 000074
（調製４７）
【０１８２】
【化７４】
2007533754.tif 000075
工程１：３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（０．２５ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ）の混合物をトルエン（４ｍｌ）中でマイクロ波により１５０℃で０．５時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアリール−ピペラジンを得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３５ｇ）にピロリジン（０．３７ｇ）を添加した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を添加する。４８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、ＰＬＣにより精製してアミンを得る。
工程３：実施例４１の工程２（１６時間）にしたがって工程２の生成物を水素化して、ピペラジンを油状物として得る。
【０１８３】
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを用いて開始して、ＤＭＦを工程１の溶媒として用いて、Ｎ−Ｃｂｚアリール−ピペラジンを生成し、工程３にしたがって脱保護して調製物４７−２を提供する。
【０１８４】
【化７５】
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（調製４８）
【０１８５】
【化７６】
2007533754.tif 000077
工程１：４−フルオロサリチル酸メチル（１．４２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中でＮａＨ（オイル中６０％、０．４６ｇ、０．２８ｇ  ＮａＨ、１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）により処理する。１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸とを用いて分配する。１Ｎ  ＮａＯＨ、次にブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、エーテルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．０１８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中で混合する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＢｒ２（０．４４ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下する。１８時間攪拌し、水により、次いで１Ｎ  ＮａＯＨにより洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、臭化物を黄色固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アルコールを黄色油状物として得る。
工程４：調製３４の工程１にしたがって工程３の生成物をＴＢＳエーテルに変換して、無色油状物を得る。
工程５：調製５の手順にしたがって工程４の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色の固体として得る。
【０１８６】
調製物４８−２に関して、５−ブロモサリチル酸エチルをメチル化し、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓにより還元する。得られたアルコールを上記の工程４および工程５にしたがって処理して、アリール−ピペラジンを褐色油状物として得る。
【０１８７】
【化７７】
2007533754.tif 000078
（調製４９）
【０１８８】
【化７８】
2007533754.tif 000079
調製４６の生成物を調製２２の工程１と同じように還元して、アリール−ピペラジンを黄色の固体として得る。
【０１８９】
（調製５０）
【０１９０】
【化７９】
2007533754.tif 000080
工程１：調製２２の工程２の手順にしたがって２−ブロモ−５−フルオロフェノールをメチル化して、エーテルを無色油状物として得る。
工程２：エーテル（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（５．３６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．６ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、ＣｕＩ（２．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間以上攪拌する。臭化アリル（３．８０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、１８時間攪拌し、セライトろ過する。飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アリル化合物を黄色油状物として得る。
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程２の生成物（４．１７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を℃に冷却する。ＢＢｒ３（５．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、還流下１８時間加熱する。氷上に注ぎ、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりフェノールを黄色油状物として得る。
工程４〜５：調製１５の工程１および工程２の手順にしたがって実施して、シリカクロマトグラフィー後にエーテルを無色の油状物として得る。
工程６：調製４８の工程２の手順にしたがって工程５の生成物を臭素化して、臭化物を黄色油状物として得る。
工程７：調製５の手順にしたがって工程６の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９１】
（調製５１）
【０１９２】
【化８０】
2007533754.tif 000081
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，２３の手順で得られた）アルコールを調製３４にしたがって変換してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９３】
（調製５２）
【０１９４】
【化８１】
2007533754.tif 000082
（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，２７８３の手順で得られた）アルコールを調製３４にしたがって変換してアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１９５】
調製物５２−２に関して、この材料を調製１８の工程１にしたがってＢｏｃ保護し、調製２２の工程２にしたがってメチル化する。得られた材料を調製９の工程２にしたがって脱保護し、調製物５５−２を黄色固体として得る。
【０１９６】
【化８２】
2007533754.tif 000083
（調製５３）
【０１９７】
【化８３】
2007533754.tif 000084
工程１：調製２５の工程１の生成物（２．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中でＥｔ３Ｎ（１．５３ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）と混合する。０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．２１ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してエノール−エーテルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解する。０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、２．００ｇ、約９ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを白色固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（０．０９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製アルコールを黄色油状物として得る。
工程４：上記の工程３の粗製生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．１３３ｇ、０．０８０ｇ  ＮａＨ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（０．１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製エーテルを黄色油状物として得る。
工程５：上記の工程４の粗製生成物を０℃のＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解する。０．５時間攪拌し、濃縮する。アンモニア水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９８】
（調製５４）
【０１９９】
【化８４】
2007533754.tif 000085
工程１：３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）中で混合する。水を分離しながら４時間還流し（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）、冷却し、ヘキサンと１Ｎ  ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してケタールを無色の油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンをロゼット（融点５３〜６℃）として得る。
【０２００】
同様の様式で、３’−ブロモアセトフェノンを調製物５４−２に変換する。
【０２０１】
【化８５】
2007533754.tif 000086
（調製５５）
【０２０２】
【化８６】
2007533754.tif 000087
調製３４にしたがって１−（３−ブロモフェニル）エタノールを処理して、アリールピペラジンを灰色がかった白色の固体として得る。
【０２０３】
（調製５６）
【０２０４】
【化８７】
2007533754.tif 000088
工程１：（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、−７８℃に冷却する。３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃まで温め、−２０℃で５時間攪拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより、アルコールを無色の油状物として得る。
工程２および工程３：工程１の生成物を調製３４にしたがってアリール−ピペラジンに変換し、濃縮することによりピペラジン反応のワークアップを修正し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物ＴＢＳ−エーテルを黄色油状物として得る。
【０２０５】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロジジンを用いて同様の様式で、鏡像異性体である調製物５６−２を黄色油状物として生成する。
【０２０６】
【化８８】
2007533754.tif 000089
３’−ブロモアセトフェノンを用いて開始して、同様の様式で、鏡像異性体である調製物５６−３と調製物５６−４の対を黄色油状物として調製する。
【０２０７】
【化８９】
2007533754.tif 000090
（調製５７）
【０２０８】
【化９０】
2007533754.tif 000091
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、ＨＣｌによるワークアップを行なわない以外は調製３９にしたがってトリフルオロメチルトリメチルシランで処理して、トリメチルシリルエーテルを得る。調製５にしたがってエーテルをピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを得る。
【０２０９】
（調製５８）
【０２１０】
【化９１】
2007533754.tif 000092
調製２２の工程１にしたがって調製物１３−３の生成物をＮａＢＨ４により処理して表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２１１】
（調製５９）
【０２１２】
【化９２】
2007533754.tif 000093
工程１：調製３６の工程２にしたがって、１−（３−ブロモフェニル）エタノールを淡いオレンジ色の油状物であるメタンスルホン酸エステルに変換する。
工程２：工程１の生成物（３．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．３１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合する。８０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水性物をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を淡いオレンジ色の油状物として得る。
【０２１３】
（調製６０）
【０２１４】
【化９３】
2007533754.tif 000094
工程１：０℃のエーテル（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（３．０２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、氷上に注ぐ。１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルを分離し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を無色の油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、表題アリールピペリジンを灰色がかった白色の結晶（融点１７１〜４℃）として得る。
【０２１５】
３’−ブロモアセトフェノンから、類似の様式で、黄色固体である調製物６０−２を生成する。
【０２１６】
【化９４】
2007533754.tif 000095
（調製６１）
【０２１７】
【化９５】
2007533754.tif 000096
調製３４にしたがって調製物５０の工程４の生成物を処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色の油状物として得る。
【０２１８】
（調製６２）
【０２１９】
【化９６】
2007533754.tif 000097
（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９４，２２７７にしたがって調製された）４−ブロモ−１−インダノンを調製２２の工程１にしたがって還元する。ＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させる。ＴＢＳ保護アリール−ピペラジンを実施例２の工程２にしたがって脱保護して、アルコールを褐色の油状物として得る。
【０２２０】
（調製６３）
【０２２１】
【化９７】
2007533754.tif 000098
調製２２の工程１にしたがって１−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノンを還元して、ＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させてアリール−ピペラジンを黄色の油状物として得る。
【０２２２】
同様に、１−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノンを黄色固体である調製物６３−２に変換する。同様にして、３−ブロモ−５−アセチルピリジンを黄色油状物である調製物６３−３に変換する。
【０２２３】
【化９８】
2007533754.tif 000099
（調製６４）
【０２２４】
【化９９】
2007533754.tif 000100
工程１：−７８℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．２６ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．１ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌して、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモフルオロ−ベンゼン（６．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、塩化トリメチルシリル（４．９２ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、温めて、１８時間攪拌する。濃縮し、ヘキサンと水とを用いて分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、シランを黄色油状物として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（４．５７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（２．４４ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（７．７０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加する。５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを添加する。ＣＨ２Ｃｌ２を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮して、ケトンを黄色油状物として得る。
工程３および工程４：工程２の生成物を調製５３の工程１にしたがってシリルエノール−エーテルに変換し、次いで調製５にしたがってピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２２５】
同様の様式で、２，６−ジフルオロブロモベンゼンプロパンを用いて開始して、黄色固体である調製物６４−２を調製する。
【０２２６】
【化１００】
2007533754.tif 000101
（調製６５）
【０２２７】
【化１０１】
2007533754.tif 000102
工程１〜４：調製５３の工程１〜４にしたがって３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを処理して臭化物を得る。
工程５：調製５にしたがって工程４の生成物をピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２２８】
（調製６６）
【０２２９】
【化１０２】
2007533754.tif 000103
工程１：２，４−ジブロモフルオロベンゼン（６．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１０．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃に加熱する。塩化アセチル（３．６６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴下する。９５℃に１．５時間加熱し、０℃に冷却し、氷水、次いで濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを褐色油状物として得る。
工程２および工程３：調製６４の工程３および工程４にしたがって工程１の生成物を処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３０】
（調製６７）
【０２３１】
【化１０３】
2007533754.tif 000104
調製２２の工程１の手順にしたがって調製物６６の生成物をＮａＢＨ４で処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３２】
（調製６８）
【０２３３】
【化１０４】
2007533754.tif 000105
工程１：エーテル（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、４．９ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを添加する。エーテルをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、アルコールを無色油状物として得る。
工程２および工程３：アルコールをＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３４】
同様の様式で、３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドをＭｅＭｇＢｒと反応させ、得られたアルコールを粘性固体の調製物６８−２に変換する。
【０２３５】
【化１０５】
2007533754.tif 000106
（調製６９）
【０２３６】
【化１０６】
2007533754.tif 000107
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、調製６８の工程１の条件下で臭化シクロプロピルマグネシウムと反応させ、アルコールを調製５６の工程２および工程３にしたがって処理して、表題アリール−ピペラジンを黒色の油状物として得る。
【０２３７】
同様の様式で、調製物６９−２を黄色油状物として得る。
【０２３８】
【化１０７】
2007533754.tif 000108
（調製７０）
【０２３９】
【化１０８】
2007533754.tif 000109
調製６５の工程２の生成物を調製６８の工程１にしたがってＭｅＭｇＢｒで処理し、次いで調製５６の工程３の条件下でピペラジンで処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２４０】
（調製７１）
【０２４１】
【化１０９】
2007533754.tif 000110
工程１：１０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の臭素（２．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間攪拌し、濃縮して、粗製臭化物を黄色油状物として得る。
工程２：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のサマリウム粉末（６．２４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却する。上記の工程１の粗製生成物をＴＨＦ（６０ｍｌ）中でＣＨ２Ｉ２（１１．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と混合し、懸濁液に滴下する。０．５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）をゆっくりと添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりシクロプロパノールを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、シリカクロマトグラフィーにより、表題プロピオフェノンを黄色油状物として得る。
【０２４２】
（調製７２）
【０２４３】
【化１１０】
2007533754.tif 000111
工程１：水性ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の１：１のシャープレス酸化混合物ＡＤ−ｍｉｘ−β（１５．３ｇ）を０℃に冷却する。ｍ−ブロモスチレン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で８時間攪拌し、１８時間にわたって温める。Ｎａ２ＳＯ３（１６．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりジオールを黄色油状物として得る。
工程２：調製３４の工程１にしたがって工程１の生成物を１．０当量のＴＢＳ−Ｃｌで処理して、ＴＢＳエーテルを黄色油状物として得る。
工程３：調製２２の工程２にしたがって工程２の生成物をメチル化して、メチルエステルを黄色油状物として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、シリカクロマトグラフィーにより表題アリール−ピペラジンを黒い油状物として得る。
【０２４４】
同様に、ＡＤ−ｍｉｘ−αを用いて、鏡像異性体である調製物７２−２を黒い油状物として得る。
【０２４５】
【化１１１】
2007533754.tif 000112
同様の様式で、４−ブロモスチレンから、調製物７２−３および調製物７２−４を生成する。
【０２４６】
【化１１２】
2007533754.tif 000113
調製５６の工程３の条件下で上記の工程３の生成物をピペラジンで処理して、調製物７２−５を黄色油状物として得る。
【０２４７】
【化１１３】
2007533754.tif 000114
（調製７３）
【０２４８】
【化１１４】
2007533754.tif 000115
調製３４の工程１にしたがって調製７１の工程２の生成物を変換してＴＢＳエーテルを得て、次いで調製５６の工程３の条件下でピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２４９】
（調製７４）
【０２５０】
【化１１５】
2007533754.tif 000116
工程１：調製１７の工程２にしたがって調製５−５の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：調製４８の工程３にしたがって工程１の生成物をＢＨ３・Ｍｅ２Ｓにより還元し、シリカクロマトグラフィーによりアミンを黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で０℃に冷却する。クロロ蟻酸メチル（０．５３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、カルバメートを黄色油状物として得る。
工程４：調製１７の工程８にしたがって、工程３の生成物を脱保護して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５１】
調製物７４−２に関して、調製５にしたがって３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを１−（３−シアノ−６−フルオロフェニル）ピペラジンに変換することにより開始する。上記手順にしたがってこの物質を変換して、黄色油状物である調製物７４−２を得る。
【０２５２】
【化１１６】
2007533754.tif 000117
（調製７５）
【０２５３】
【化１１７】
2007533754.tif 000118
工程１：調製６９のシクロプロピルカルビノール中間体（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）中で酢酸ビニル（９．２６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）およびＡｍａｎｏリパーゼＣ−ＩＩ（２．５０ｇ）と混合する。２７℃で１８時間攪拌する。ろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーで（Ｒ）酢酸塩を（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを用いたＨＰＬＣによる分析）無色の油状物として得る。
工程２：工程１の酢酸塩を調製５にしたがってピペラジンと反応させ、シリカクロマトグラフィーにより表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５４】
（調製７６）
【０２５５】
【化１１８】
2007533754.tif 000119
調製５６の工程２および工程３の手順にしたがって調製７５の工程１のクロマトグラフィーにより得られた（Ｓ）アルコールを処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５６】
（調製７７）
【０２５７】
【化１１９】
2007533754.tif 000120
工程１および工程２：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，１６１１の手順にしたがって３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを２−（２，４−ジニトロベンゼン−スルホニルオキシ）誘導体に変換し、これをＣＨ３ＣＮ中のアセトアミドと反応させて（１８時間還流）シリカクロマトグラフィー後にオキサゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５８】
同様の様式で、３’−ブロモ−４’−フルオロプロピオフェノンから、調製物７７−２を生成する。
【０２５９】
【化１２０】
2007533754.tif 000121
同様の様式で、調製６４の工程２のケトンから、調製物７７−３を生成する。
【０２６０】
【化１２１】
2007533754.tif 000122
（調製７８）
【０２６１】
【化１２２】
2007533754.tif 000123
工程１：２，３’−ジブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド（１．００、１３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン中で混合し、８０℃で２時間加熱する。冷却し、濃縮し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりチアゾールを黄色固体として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させてアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２６２】
（調製７９）
【０２６３】
【化１２３】
2007533754.tif 000124
工程１：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）にクロロ蟻酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、２２．８ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した後に、Ｎ−メチルモルホリン（２．７６ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．４９ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加する。０．７５時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をイートン試薬（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ中の１０％Ｐ２Ｏ５、３０ｍｌ）と混合する。１１０℃で１８時間加熱して、冷却し、氷上に注ぎ、０．５時間攪拌する。固体を収集して、オキサゾールを灰色粉末として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２６４】
（調製８０）
【０２６５】
【化１２４】
2007533754.tif 000125
工程１：アセトニトリル（１４０ｍｌ）中のヨードベンゼンジアセテート（５．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸（５．５ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間攪拌し、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加する。還流下に２時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２６６】
（調製８１）
【０２６７】
【化１２５】
2007533754.tif 000126
工程１：ホルムアルデヒド（１０ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に臭素（０．８３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で２時間加熱し、次いで１３５℃で５時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２６８】
（調製８２）
【０２６９】
【化１２６】
2007533754.tif 000127
工程１および工程２：調製７７の工程１および工程２の方法を用いて、３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノンをアリールオキサゾールに変換する。
工程３：調製５０の工程３の方法にしたがって工程２の生成物をＢＢｒ３により脱メチル化して、フェノールを黄色固体として得る。
工程４：工程３の生成物（１．７３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、０℃まで温め、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してトリフレートを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（１．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合する。９０℃で１８時間加熱し、冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配する。水性液をｐＨ１３まで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物を黄色固体として得る。
【０２７０】
（調製８３）
【０２７１】
【化１２７】
2007533754.tif 000128
工程１：調製１７工程２にしたがって調製５４の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：ＫＯ−ｔＢｕ（１．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中で５０℃まで加熱し、工程１の生成物（２．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル（１．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物を滴下する。２時間後に、冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。水性層を合わせ、ＮＨ４ＣｌによりｐＨ７〜８まで酸性とする。ＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製ホルミル化合物を黄色固体として得る。
工程３：工程２の粗製生成物（２．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．２８ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．６９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で混合する。還流下で２時間加熱し、濃縮する。ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピラゾールを黄色固体として得る。
工程４：調製５３の工程５にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２７２】
同様の様式で、工程１の生成物をＥｔＯＡｃで処理し（４時間加熱し）、工程３および工程４と同じように続けて、調製物８３−２を黄色固体として得る。
【０２７３】
【化１２８】
2007533754.tif 000129
（調製８４）
【０２７４】
【化１２９】
2007533754.tif 000130
工程１：調製８３−２のジケトン中間体（１．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で混合する。還流下で５時間加熱して、冷却し、濃縮し、７Ｎメタノール性アンモニアで処理し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでイソキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５３の工程５にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２７５】
（調製８５）
【０２７６】
【化１３０】
2007533754.tif 000131
工程１：エタノール（１２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドオキシムを白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物に無水酢酸（２０ｍｌ）を添加する。還流下に２時間加熱する。水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨによりｐＨを８に調整する。Ｅｔ２Ｏと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２７７】
同様に、３−ブロモベンゾニトリルを調製物８５−２に変換する。
【０２７８】
【化１３１】
2007533754.tif 000132
（調製８６）
【０２７９】
【化１３２】
2007533754.tif 000133
工程１：ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に、酢酸ヒドラジド（１．０２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌する。ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ヒドラジドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物にオキシ塩化リン（３０ｍｌ）を添加する。還流下に１７時間加熱し、冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンにより再結晶化して、１，３，４−オキサジアゾールを褐色の固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２８０】
（調製８７）
【０２８１】
【化１３３】
2007533754.tif 000134
工程１：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中の塩化３−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）にピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ヒドラジドを白色固体として得る。
工程２：調製８６の工程２にしたがって工程１の生成物をオキシ塩化リンと反応させて、１，３，４−オキサジアゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２８２】
（調製８８）
【０２８３】
【化１３４】
2007533754.tif 000135
工程１：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、水（３００ｍｌ）を添加する。ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してアリール−ピペラジンを白色固体として得る。
工程２：エタノール（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドオキシムを白色固体として得る。
工程３：工程２の生成物に無水酢酸（１２ｍｌ）を添加する。還流下、２時間加熱する。水で希釈し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを８に調整する。Ｅｔ２Ｏと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを黄色固体として得る。
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．６４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０２８４】
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて、同様の様式で、褐色の固体である調製物８８−２を生成する。
【０２８５】
【化１３５】
2007533754.tif 000136
（調製８９）
【０２８６】
【化１３６】
2007533754.tif 000137
工程１：エーテル（１０ｍｌ）中で３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（４．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と混合する。エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１１０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１２日間保つ。ろ過して、イミダート塩酸塩を白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を７Ｍ  ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解する。４日間５℃に保ち、濃縮してアミジン塩酸塩を白色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（０．４８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中で混合する。５０℃まで加熱し、ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＯＭｅ（０．４３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間加熱し、冷却し、濃縮する。水に溶解し、ＡｃＯＨによりｐＨ７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピリミジンを白色固体として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて表題化合物を褐色の油状物として得る。
【０２８７】
（調製９０）
【０２８８】
【化１３７】
2007533754.tif 000138
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．１９ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。４０分間攪拌し、２−フロニトリル（４．９ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間−７８℃で攪拌する。ドライアイスを添加し、１時間−７８℃で攪拌する。室温まで温め、水（１５０ｍｌ）を添加する。エーテルで抽出し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで水性相を酸性化する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の酸を黄色固体として得る。
【０２８９】
（調製９１）
【０２９０】
【化１３８】
2007533754.tif 000139
工程１：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．６６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアネート（５．４２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。還流下３時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色固体として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９１】
（調製９２）
【０２９２】
【化１３９】
2007533754.tif 000140
工程１：ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（±）乳酸メチル（８．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）にＴＢＳ−Ｃｌ（１１．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、次いで５０℃で０．５時間加熱する。冷却し、水を添加し、エーテルで抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製生成物を無色の油状物として得る。
工程２：工程１の生成物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）と混合し、５０℃で１８時間加熱する。３日間放置し、濃縮して、粗製アミドを黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（１４．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、アセトフェノンの６．０ｇからの調製７７の工程１の生成物の溶液と混合する。還流下に４０時間加熱し、冷却し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色固体として得る。
工程４：工程３の生成物（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をクロロクロム酸ピリジニウム（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中で混合する。１８時間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）を添加する。セライトろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（１．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、２．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、１００ｍｌの８％ＮＨ４Ｃｌを添加する。エーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ３により洗浄し、次いでブラインにより洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を白色固体として得る。
工程６：調製５にしたがって工程５の生成物をピペラジンと反応して、表題アリール−ピペラジンを黒い油状物として得る。
【０２９３】
（調製９３）
【０２９４】
【化１４０】
2007533754.tif 000141
工程１：調製９２の工程１にしたがって調製物９２の工程３の生成物をＴＢＳエーテルに変換する。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２９５】
（調製９４）
【０２９６】
【化１４１】
2007533754.tif 000142
工程１：０℃に冷却された濃ＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）に塩化メトキシアセチル（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、濃縮し、９：１エーテル／ＭｅＯＨで処理し、ろ過し、濃縮してアミドを白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物を、調製９２の工程３に記載されたようにスルホニルオキシ−ケトンで処理する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９７】
（調製９５）
【０２９８】
【化１４２】
2007533754.tif 000143
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣｌ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．７０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌する。溶液をゆっくりと１５分間にわたって０℃のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中のヒドラジン溶液（１．４３ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加する。温め、１時間攪拌する。ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ヒドラジドを白色固体として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）にピリジン（０．５２ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃に冷却し、塩化ジメチルカルバミル（０．４４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加する。４時間攪拌し、温め、１２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してヒドラジドを固体として得る。
工程３：工程２の生成物にオキシ塩化リン（１５ｍｌ）を添加する。還流下で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１，３，４−オキサジアゾールをオレンジ色の固体として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９９】
（調製９６）
【０３００】
【化１４３】
2007533754.tif 000144
工程１：調製物５にしたがって３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルをピペラジンと反応させて、置換ピペラジンを褐色油状物として得る。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｌ）中の工程１の生成物（７．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（９．７ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して保護されたピペラジンを褐色の油状物として得る。
工程３：エタノール（１５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１２ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で２０時間加熱し、冷却する。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、てｐＨを６に合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間を用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、アミドオキシムを黄色固体として得る。
工程４：ピリジン（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に塩化メトキシアセチル（０．３２０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃で４時間加熱し、冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを褐色の油状物として得る。
工程５：調製８８の工程４にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として得る。
【０３０１】
（調製９７）
【０３０２】
【化１４４】
2007533754.tif 000145
工程１：ピリジン（２０ｍｌ）中の調製９６の工程３の生成物（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃で１８時間加熱し、冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製８８の工程４にしたがってＢｏｃ基を除去し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを油状物として得る。
工程３：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の工程２の生成物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０３０３】
（調製９８）
【０３０４】
【化１４５】
2007533754.tif 000146
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の調製９６の工程３の生成物（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にピリジン（０．９６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化エチルオキサリル（０．４３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得る。
工程２：ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にシクロプロピルアミン（０．５０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程３：調製８８の工程４にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題ピペラジンを黄色固体として得る。
【実施例】
【０３０５】
（実施例１）
【０３０６】
【化１４６】
2007533754.tif 000147
調製２の生成物（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、調製物８の生成物（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４１ｍｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。８０℃で１８時間加熱し、冷却する。濃縮し、ＭｅＯＨとともに３回粉砕する。ろ過して、表題化合物を黄色固体として得る（ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋１））。
【０３０７】
同様の様式で、調製物２を適当なピペラジンとともに用いて、必要な場合、粗製生成物をＰＬＣで精製して下記化合物を生成する。
【０３０８】
【化１４７】
2007533754.tif 000148
【０３０９】
【化１４８】
2007533754.tif 000149
【０３１０】
【化１４９】
2007533754.tif 000150
【０３１１】
【化１５０】
2007533754.tif 000151
【０３１２】
【化１５１】
2007533754.tif 000152
【０３１３】
【化１５２】
2007533754.tif 000153
【０３１４】
【化１５３】
2007533754.tif 000154
【０３１５】
【化１５４】
2007533754.tif 000155
（実施例２）
【０３１６】
【化１５５】
2007533754.tif 000156
工程１：調製４の生成物（０．１７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、調製物５６の生成物（０．３６７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０９０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。１２０℃で２４時間加熱し、濃縮する。ＰＬＣで精製して、ピペラジン生成物を黄色固体として得る。
工程２：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．１４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間攪拌し、濃縮する。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、攪拌し、ろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄する。乾燥し、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０３１７】
同様の様式で、調製４からの適当な塩化物を調製物５６とともに用いて以下の化合物を調製する：
【０３１８】
【化１５６】
2007533754.tif 000157
（実施例３）
【０３１９】
【化１５７】
2007533754.tif 000158
実施例２の工程１および２にしたがって調製４−５の生成物を調製７２−５の生成物で処理して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋１）。
【０３２０】
（実施例４）
【０３２１】
【化１５８】
2007533754.tif 000159
実施例１−１８の生成物（０．１８１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＮａＢＨ４（０．０７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で２時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。ろ過して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０３２２】
（実施例５）
【０３２３】
【化１５９】
2007533754.tif 000160
実施例１−２５の生成物（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＴＦＡ（８ｍｌ）に溶解する。１時間攪拌し、濃縮し、残留物を７Ｎメタノール性ＮＨ３で処理する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（実施例６）
【０３２５】
【化１６０】
2007533754.tif 000161
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例５の生成物（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例７）
【０３２７】
【化１６１】
2007533754.tif 000162
調製６８（ＴＨＦ溶媒）にしたがって実施例１−５１を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋１）。
【０３２８】
同様に、実施例１−５３を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７−２を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０３２９】
【化１６２】
2007533754.tif 000163
同様に、実施例１−２の２−フルオロアナログ（同様に調製したもの）を臭化シクロプロピルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７−３を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０３３０】
【化１６３】
2007533754.tif 000164
臭化イソプロプロピルマグネシウムを用いて同様の様式で、黄色固体である実施例７−４を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
【化１６４】
2007533754.tif 000165
（実施例８）
【０３３２】
【化１６５】
2007533754.tif 000166
工程１：実施例１の手順にしたがって調製２の生成物を調製５６の生成物で処理して、シリルエーテルを黄色固体として得る。
工程２：実施例２の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護し、ＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０３３３】
調製物５６−２から同様の様式で、鏡像異性体であり、白色固体である実施例８−２を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化１６６】
2007533754.tif 000167
調製物６９から、黄色固体である実施例８−３を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０３３５】
【化１６７】
2007533754.tif 000168
調製物７０から、白色固体である実施例８−４を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２２（Ｍ＋１）。
【０３３６】
【化１６８】
2007533754.tif 000169
調製６９−２の生成物から、黄色固体である実施例８−５を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋１）。
【０３３７】
【化１６９】
2007533754.tif 000170
調製物５６−３から、黄色固体である実施例８−６を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３８】
【化１７０】
2007533754.tif 000171
同様にして、調製物５６−４から、鏡像異性体であり黄色固体である実施例８−７を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３９】
【化１７１】
2007533754.tif 000172
調製７５の生成物（ＴＢＳ保護なし）から、黄色固体である実施例８−８を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０３４０】
【化１７２】
2007533754.tif 000173
調製７６の生成物から、黄色固体である実施例８−９を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０３４１】
【化１７３】
2007533754.tif 000174
調製物４−６および調製物６９から、黄色固体である実施例８−１０を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２９（Ｍ＋１）。
【０３４２】
【化１７４】
2007533754.tif 000175
（実施例９）
【０３４３】
【化１７５】
2007533754.tif 000176
実施例１−７８の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中でデスマーチンペルヨージナンにより酸化する。得られたケトンをＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例１０）
【０３４５】
【化１７６】
2007533754.tif 000177
実施例９のケトンをピリジン中でヒドロキシルアミン塩酸塩により処理する（６０℃、１６時間）。ＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５９（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（実施例１１）
【０３４７】
【化１７７】
2007533754.tif 000178
実施例４にしたがって実施例１−８９を還元する。ＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０３４８】
同様に、実施例１−９７の生成物から、実施例１１−２を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１０（Ｍ＋１）。
【０３４９】
【化１７８】
2007533754.tif 000179
同様にして、実施例１−１０７の生成物から、実施例１１−３を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋１）。
【０３５０】
【化１７９】
2007533754.tif 000180
（実施例１２）
実施例２の工程１と同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８０とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５１】
【化１８０】
2007533754.tif 000181
調製物４からの適当な塩化物を調製物８１とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５２】
【化１８１】
2007533754.tif 000182
同様にして、調製物７７−２から、実施例１２−１７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５３】
【化１８２】
2007533754.tif 000183
調製物７７−３から、実施例１２−１８を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３５４】
【化１８３】
2007533754.tif 000184
調製物８０から、実施例１２−１９を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５５】
【化１８４】
2007533754.tif 000185
調製物４からの適当な塩化物を調製物８０とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５６】
【化１８５】
2007533754.tif 000186
調製物９１から、実施例１２−２３を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３５７】
【化１８６】
2007533754.tif 000187
調製物８２から、実施例１２−２４を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５８】
【化１８７】
2007533754.tif 000188
調製物８２から、実施例１２−２５を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３５９】
【化１８８】
2007533754.tif 000189
調製物８３から、実施例１２−２６を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
【０３６０】
【化１８９】
2007533754.tif 000190
調製物８３−２から、実施例１２−２７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋１）。
【０３６１】
【化１９０】
2007533754.tif 000191
調製物８４から、実施例１２−２８を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３６２】
【化１９１】
2007533754.tif 000192
調製物８４から、実施例１２−２９を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３６３】
【化１９２】
2007533754.tif 000193
調製物７８から、実施例１２−３０を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋１）。
【０３６４】
【化１９３】
2007533754.tif 000194
調製物７９から、実施例１２−３１を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３６５】
【化１９４】
2007533754.tif 000195
（実施例１３）
実施例１２と同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８５とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３６６】
【化１９５】
2007533754.tif 000196
同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８６とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３６７】
【化１９６】
2007533754.tif 000197
調製物８７から、実施例１３−１０を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１）。
【０３６８】
【化１９７】
2007533754.tif 000198
調製物８５−２から、実施例１３−１１を褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７（Ｍ＋１）。
【０３６９】
【化１９８】
2007533754.tif 000199
調製物８８から、実施例１３−１２を褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋１）。
【０３７０】
【化１９９】
2007533754.tif 000200
（実施例１４）
【０３７１】
【化２００】
2007533754.tif 000201
実施例１２と同様の様式で、調製物４−６を調製物６５とともに用いて表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１）。
【０３７２】
（実施例１５）
実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物８９とともに合わせて表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５（Ｍ＋１）。
【０３７３】
【化２０１】
2007533754.tif 000202
（実施例１６）
実施例１２と同様に、調製物４−６を調製物９２と合わせて、表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７４】
【化２０２】
2007533754.tif 000203
同様にして、調製物４−８から、実施例１６−２を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０３７５】
【化２０３】
2007533754.tif 000204
同様にして、調製物４−６を調製物９３と合わせて、実施例１６−３を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋１）。
【０３７６】
【化２０４】
2007533754.tif 000205
同様にして、調製物４−８から、実施例１６−４を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７７】
【化２０５】
2007533754.tif 000206
同様にして、調製物４−６を調製物９４と合わせて、実施例１６−５を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋１）。
【０３７８】
【化２０６】
2007533754.tif 000207
同様にして、調製物４−８から、実施例１６−６を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７９】
【化２０７】
2007533754.tif 000208
同様にして、調製物４−２０から、実施例１６−７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）。
【０３８０】
【化２０８】
2007533754.tif 000209
（実施例１７）
【０３８１】
【化２０９】
2007533754.tif 000210
実施例１２と同様の様式で、調製物４−６を調製物９７に合わせて、表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５（Ｍ＋１）。
【０３８２】
調製４からの適当な塩化物を調製物９７とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３８３】
【化２１０】
2007533754.tif 000211
同様にして、調製物４−６を調製物９６と合わせて、実施例１７−６を白色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
【化２１１】
2007533754.tif 000212
調製４からの適当な塩化物を調製物９６とともに用いて下記の化合物を調製する：
【０３８５】
【化２１２】
2007533754.tif 000213
同様にして、調製物４−８を調製物８８−２と合わせて、実施例１７−１１を白色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋１）。
【０３８６】
【化２１３】
2007533754.tif 000214
同様にして、調製物４−８を調製物９８と合わせて、実施例１７−１２を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１）。
【０３８７】
【化２１４】
2007533754.tif 000215
（実施例１８）
【０３８８】
【化２１５】
2007533754.tif 000216
実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物９５と合わせて、表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３８９】
（実施例１９）
【０３９０】
【化２１６】
2007533754.tif 000217
実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物３６と合わせて、表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
それらのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性に起因して、本発明の化合物はうつ病、認知機能病および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病などにおける老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、失調、ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置に有用である。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患による運動障害を改善し得る。
【０３９２】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るパーキンソン病の処置に有用であることが知られる他の因子としては、以下：Ｌ−ＤＯＰＡ；キノピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンなどのドーパミン作動性アゴニスト；デプレニルおよびセレジリンなどのＭＡＯ−Ｂインヒビター；カルビドーパおよびベンセラジドなどのＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター；およびトルカポンおよびエンタカポンなどのＣＯＭＴインヒビターが挙げられる。
【０３９３】
本明細書中で、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」との用語は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物が薬学的組成物または処置方法に用いられ得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が用いられる。同様に、「パーキンソン病の処置に有用な１つ以上の因子」とは１つから３つの異なる因子、好ましくは１つの因子が薬学的組成物または処置方法に用いられ得ることを意味する。好ましくは、１つの因子が式Ｉの１つの化合物と組み合わせて用いられる。
【０３９４】
本発明の化合物の薬理活性を、Ａ２ａレセプター活性を測定するために、下記のインビトロアッセイおよびインビボアッセイにより決定した。
【０３９５】
（ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１レセプター競合結合アッセイプロトコル）
（膜の供給源）
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシンレセプター膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ。１７μｇ／１００μｌ膜希釈緩衝液（下記参照）に希釈する。
【０３９６】
（アッセイ緩衝液）
膜希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０３９７】
化合物希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補充。
【０３９８】
毎日新しく調製する。
【０３９９】
（リガンド）
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、外注合成、ＡｍｅｒｓｈａｓｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。原液は膜希釈緩衝液中に１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。原液は膜希釈緩衝液中に２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
【０４００】
（非特異的結合）
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作用原液は化合物希釈緩衝液中に４００ｎＭで調製する。
【０４０１】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作用原液は化合物希釈緩衝液中に４００μＭで調製する。
【０４０２】
（化合物希釈）
１００％ＤＭＳＯ中の化合物の１ｍＭ原液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０濃度で試験する。作用溶液を化合物希釈緩衝液に４×最終濃度で調製する。
【０４０３】
（アッセイ手順）
アッセイを深いウエルの９６ウエルプレートで行なう。全アッセイ体積は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３作用溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡ作用溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μｌの薬物作用溶液を添加する。５０μｌのリガンド原液（Ａ２ａに関しては［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ１に関しては［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適当なレセプターを含む１００μｌの希釈膜を添加する。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートに集める。４５μｌのマイクロシンチ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンターを用いて計測する。反復曲線適合プログラム（Ｅｘｃｅｌ）を用いて、変位曲線に適合させることによりＩＣ５０値を決定する。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて決定する。
【０４０４】
（ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、イタリア）を用いる。カタレプシー状態は、垂直グリッド試験での動物試験の９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）により誘発する。この試験のために、ベンチテーブルを用いて約７０度の角度で置かれた２５×４３プレキシグラスケージの金網カバー上にラットを置く。四本の足を外転させ、伸ばした状態で（「カエルの姿勢」）ラットをグリッド上に置く。そのような不自然な姿勢の使用はカタレプシーに関するこの試験の特異性に重要である。足を配置してから１つの足の最初の完全な除去までのタイムスパン（低下潜伏（ｄｅｓｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ））は最大で１２０秒間測定する。
【０４０５】
評価下の選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストは、動物評価の１時間前と４時間前に０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与する。
【０４０６】
別の実験において、参照化合物Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）抗カタレプシー効果を測定した。
【０４０７】
（ラットの中間前脳束６−ＯＨＤＡ病変）
体重２７５〜３００ｇの成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｃｏｍｏ、イタリア）をすべての実験で用いる。ラットを、調節温度下、１２時間の明暗サイクルで、１ケージあたり４匹のグループで収容し、餌と水に自由に摂れるようにする。手術前日、ラットは一晩絶食させるが、水は自由に与える。
【０４０８】
中間前脳束の片側だけの６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）病変をＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔらにより記載された方法（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４（１９７０），ｐ．４８５−４９３；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５（１９６８），ｐ．１０７−１１０）に僅かな改良を加えた方法にしたがって実施する。簡単に説明すれば、６−ＯＨＤＡ注射の３０分前に動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、デシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置して、ノルアドレナリン作動性ターミナルによる毒素の取り込みをブロックする。次に、動物を定位固定フレームに置く。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｌ．，Ｊ．，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ａ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｃｕｓｈｍａｎ  Ａ．Ｊ．，  Ａ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ，１９７９，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）のアトラスにしたがって、頭蓋骨上の皮膚を映し、定位固定座標（ブレグマから−２．２後部（ＡＰ）、ブレグマから＋１．５側面（ＭＬ）、硬膜から７．８腹部（ＤＶ）を取る。次に、バーホールを病変部位上の頭蓋骨に置き、ハミルトン注射器に取り付けた注射針を左ＭＦＢ内に下げる。次に、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％アスコルビン酸を含む４μｌのブラインに溶解し、輸液ポンプを用いて１μｌ／１分の定流速で注入する。さらに５分後、注射針を抜いて、外科創傷を閉じ、動物を放置して２週間回復させる。
【０４０９】
損傷の２週間後、ラットにＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、自動ロータメーターにより２時間の試験時間で定量された全対側回転の数に基づいてラットを選択する（プライミング試験）。少なくとも２００の完全な回転／２時間を示さないラットは研究に含めない。
【０４１０】
選択されたラットに、プライミング試験（最大ドーパミンレセプター過敏性）の３日後に試験医薬を投与する。Ｌ−ＤＯＰＡの亜閾値用量（４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の注射と回転挙動の評価前に、新規なＡ２Ａレセプターアンタゴニストを異なる時間点（すなわち、１、６、１２時間）で０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで経口投与する。
【０４１１】
上記の試験手順を用いて、本発明の好適なおよび／または代表的な化合物の下記結果が得られた。
【０４１２】
本発明の化合物に関する結合アッセイの結果は、０．４〜１０ｎＭのＡ２ａＫｉ値を示し、ここで、好ましい化合物は０．３ｎＭと５．０ｎＭとの間のＫｉ値を示した。例えば、実施例１２−３１の化合物は０．３ｎＭのＫｉを有する。
【０４１３】
選択性は、Ａ１レセプターに関するＫｉをＡ２ａレセプターに関するＫｉで割ることにより決定される。本発明の好ましい化合物は約１００〜約２０００の範囲の選択性を有する。
【０４１４】
好ましい化合物は、ラットにおける抗カタレプシー活性のために１ｍｇ／ｋｇで経口で試験された場合に、低下潜伏の４０〜７５％の減少を示す。
【０４１５】
６Ｈ−ＯＨＤＡ病巣試験において、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物が経口投与されたラットは２時間のアッセイ時間中に１７０〜４４０回の回転を行なった。
【０４１６】
ハロペリドール誘発性カタレプシー試験において、亜閾値量の式Ｉの化合物と亜閾値量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせはカタレプシーの顕著な阻害を示し、相乗効果を示した。６−ＯＨＤＡ病変試験において、式Ｉの化合物と亜閾値量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせが投与された試験動物は顕著に高い対側性の回転を示した。
【０４１７】
本発明で記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってよい。固体形態の調製物として、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。粉剤および錠剤は約５〜約７０パーセントの有効成分からなってよい。適切な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースは公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体投薬形態として用いることができる。
【０４１８】
座薬を調製するために、最初に、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワックスを融解し、有効成分を攪拌等により均一に分散する。次に、融解均一混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、冷却することにより凝固させる。
【０４１９】
液体形態調製物として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０４２０】
液体形態調製物として、鼻内投与用の溶液も挙げることができる。
【０４２１】
吸入用に適するエアロゾル調製物として、溶液および粉末形態の固体を挙げることができ、これらは不活性な圧縮気体等の薬学的に受容可能なキャリアと併用してよい。
【０４２２】
使用直前に経口または非経口のいずれかの投与の液体の形態の調製物に変換することが意図される固体の形態の調製物も挙げられる。そのような液体の形態として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０４２３】
本発明の化合物は経皮的にも送達可能であり得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取ることができ、この目的のために当該分野で慣用的なマトリックスまたは容器タイプの経皮パッチ中に含めることができる。
【０４２４】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０４２５】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。そのような形態において、調製物は、有効成分の適当な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量にさらに分割される。
【０４２６】
調製物の単位用量中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用にしたがって、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲で変更または調節してよい。
【０４２７】
使用される実際の投薬量は患者の要件および処置される状態の重症度に基づいて変えてよい。特別な状況に関する適当な投薬量の決定は当該分野の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適な用量未満の低投薬量から開始する。その後に、投薬量を、その状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加させる。便利なように、一日の全投薬量を分割し得、所望なら一日の間に分割量を投与し得る。
【０４２８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の量ならびに投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重症度等の因子を考慮しながら主治医による判断にしたがって調節される。式Ｉの化合物の典型的な推薦される投薬レジメンは、パーキンソン病等の中枢神経系疾患または上記の他の疾患または状態からの緩和を提供する２〜４分割用量で１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【０４２９】
ドーパミン作動性薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態と疾患の重症度とを考慮しながら、パッケージ挿入物中の承認用量および投薬レジメンを鑑みながら、担当医により決定される。式Ｉの化合物とドーパミン作動性薬剤との組み合わせが投与される場合、この成分の低用量が単一治療として投与された成分の用量に比較して効果的であることが予測される。
【０４３０】
本発明を上記の特定の実施形態と組み合わせて記載してきたが、その多くの代替、改変およびバリエーションは当業者に明らかであろう。そのような代替、改変およびバリエーションの全ては本発明の精神および範囲に入ることが意図される。
【国際調査報告】
2007533754.tif 000221
2007533754.tif 000222
2007533754.tif 000223