(57)【要約】  説明は、装置を人及び動物の体の柔組織疾患の治療に用いるために、体外衝撃波アプリケータを使用することについてである。
2007519504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人及び動物の体の柔組織疾患の治療に用いるための装置を提供するための体外衝撃波アプリケータの使用。
【請求項２】
少なくとも２００、好ましくは少なくとも３５０、最も好ましくは少なくとも５００のインパルスが前記体外衝撃波アプリケータによって掛けられる、請求項１に記載の装置の使用。
【請求項３】
衝撃波を透過可能な無菌性バリアが、前記衝撃波アプリケータと前記体との間に配置されている、請求項１又は２に記載の装置の使用。
【請求項４】
前記衝撃波は接触媒体によって伝播される、請求項１から３のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項５】
前記柔組織疾患は、熱、とりわけ火傷による傷、化学的及び機械的影響、放射能に起因する傷、虚血症、壊死、とりわけ皮膚弁の部分的壊死、瘢痕の治療、加速性瘢痕、移植片の再生、糖尿病関連の柔組織疾患及び壊死、血管侵入障害に関連した柔組織疾患、とりわけ動脈及び静脈の障害、特定のウイルス、バクテリア又は菌の感染によって治療が長期に亘っている又は効果が減じられている傷、褥瘡に関連した疾患による傷を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項６】
前記接触媒体は無菌である、請求項１から５のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項７】
前記無菌性バリアは、前記アプリケータの交換式キャップから成る、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項８】
前記無菌性バリアはメンブレンから成る、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項９】
前記無菌性バリアは、フィルム、とりわけ筒状のフィルム又は粘着性フィルムから成る、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１０】
前記無菌性バリアはゲル・パッドから成る、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１１】
前記無菌性バリアは、探針カバー、とりわけ空洞内用のラテックス製探針カバーから成る、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１２】
パルス状の衝撃波は、総数で３５０から５０００、好ましくは５００から３５００、より好ましくは５００から３０００のインパルスとして掛けられる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１３】
発生した衝撃波の適用エネルギー・フラックス密度は、０．０５ｍＪ／ｍｍ２から０．３ｍＪ／ｍｍ２、好ましくは０．１ｍＪ／ｍｍ２から０．２ｍＪ／ｍｍ２の範囲にある、請求項１から１２のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１４】
前記治療面積は、少なくとも１ｃｍ２、好ましくは少なくとも５ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも１０ｃｍ２をカバーする、請求項１から１３のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項１５】
人又は動物の体の柔組織疾患を治療するための方法であって、前記柔組織疾患を患っている前記人又は動物の体に体外衝撃波アプリケータを介して衝撃波を投与することを含む、人又は動物の体の柔組織疾患を治療するための方法。
【請求項１６】
前記疾患は、前記体外衝撃波アプリケータによって少なくとも２００、好ましくは少なくとも３５０、最も好ましくは少なくとも５００のインパルスを掛けることにより治療されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
無菌性バリアが前記衝撃波アプリケータと前記体との間に配置される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
接触媒体が、前記無菌性バリアと前記衝撃波アプリケータとの間に適用され、また、前記無菌性バリアと体の目標部位との間に選択的に適用される、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記柔組織疾患は、熱、とりわけ火傷による傷、化学的及び機械的影響、放射能に起因する傷、虚血症、壊死、とりわけ皮膚弁の部分的壊死、瘢痕の治療、加速性瘢痕、移植片の再生、糖尿病関連の柔組織疾患及び壊死、血管侵入障害に関連した柔組織疾患、とりわけ動脈及び静脈の障害、特定のウイルス、バクテリア又は菌の感染によって治療が長期に亘っている又は効果が減じられている傷、褥瘡に関連した疾患による傷を含む、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
パルス状の衝撃波は、総数で３５０から５０００、好ましくは５００から３５００、より好ましくは５００から３０００のインパルスとして掛けられる、請求項１５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
発生した衝撃波の適用エネルギー・フラックス密度は、０．０５ｍＪ／ｍｍ２から０．３ｍＪ／ｍｍ２、好ましくは０．１ｍＪ／ｍｍ２から０．２ｍＪ／ｍｍ２の範囲にある、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療面積は、少なくとも１ｃｍ２、好ましくは少なくとも５ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも１０ｃｍ２をカバーする、請求項１５から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
−衝撃波アプリケータ、
−衝撃波を透過できる無菌性バリア、及び
−接触媒体
を有する体外衝撃波を用いて人及び動物の柔組織疾患を治療するためのキット。
【請求項２４】
前記柔組織疾患は、熱、とりわけ火傷による傷、化学的及び機械的影響、放射能に起因する傷、虚血症、壊死、とりわけ皮膚弁の部分的壊死、瘢痕の治療、加速性瘢痕、移植片の再生、糖尿病関連の柔組織疾患及び壊死、血管侵入障害に関連した柔組織疾患、とりわけ動脈及び静脈の障害、特定のウイルス、バクテリア又は菌の感染によって治療が長期に亘っている又は効果が減じられている傷、褥瘡に関連した疾患による傷を含むことを特徴とする、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
接触媒体が、前記無菌性バリアと前記衝撃波アプリケータとの間に設けられ、また、前記無菌性バリアと体の目標部位との間に選択的に設けられることを特徴とする、請求項２３又は２５に記載のキット。
【請求項２６】
前記接触媒体は無菌であることを特徴とする、請求項２３から２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記無菌性バリアはメンブレンから成ることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
前記無菌性バリアは、フィルム、とりわけ筒状のフィルム又は粘着性フィルムから成ることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
前記無菌性バリアはゲル・パッドから成ることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３０】
前記無菌性バリアは、探針カバー、とりわけ空洞内用のラテックス製探針カバーから成ることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３１】
前記衝撃波アプリケータは、総数で３５０から５０００、好ましくは５００から３５００、より好ましくは５００から３０００のインパルスを生成することを特徴とする、請求項２３から３０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３２】
発生した衝撃波のエネルギー・フラックス密度は、０．０５ｍＪ／ｍｍ２から０．３ｍＪ／ｍｍ２、好ましくは０．１ｍＪ／ｍｍ２から０．２ｍＪ／ｍｍ２の範囲にあることを特徴とする、請求項２３から３１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３３】
衝撃波アプリケータと、接触媒体と、交換式の無菌性キャップと、を有する柔組織疾患を治療するための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、柔組織疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０年以上も前に使用が開始されて以来、ＥＳＷ治療は、尿石症には最良の方法である。体外で発生させられた衝撃波（圧力波）は、体内の特定の部位で集束させることができる。これらの波は、体液及び柔組織を伝わり、それらの影響は、骨と柔組織との界面のようなインピーダンスが変化する部位に現われる。集束した衝撃波を発生させるための主として三つのメカニズム（即ちピエゾ電気、電磁、及び電気水力）が、医療においては用いられる。上述した全てのメカニズムは、電気的エネルギーを流体媒体の内部で圧力波に変換する（Ｇｅｒｄｅｓｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。衝撃波アプリケータから体内へと波を伝播させるために、接触媒体を塗布しなければならない。医療現場においては、接触媒体として超音波ゲルが日常的に用いられている。
【０００３】
衝撃波は、一般的には腎結石を破砕し、断片が尿道を通過できるようにするために使用される。衝撃波は、また、細胞の透水性を向上させ、細胞分裂を刺激し、さらに、細胞によるシトキンの製造を刺激することが知られている（Ｗａｎｇ  ＦＳ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｋｕｓｎｉｅｒｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。最近の研究によると、衝撃波は、腱と骨との接合点に新血管新生を誘発し、次には、それが苦痛を和らげ、また、組織の再生と修復を改善することが分かった（Ｗａｎｇ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。体外衝撃波治療は、また、形質転換性成長因子ベータ１の濃度に良い影響を与えることが見出されており、それは、骨芽細胞の走化性と分裂促進性に影響を与える。また、衝撃波は、骨治療／再造形に用いられた酸化窒素シンターゼ系に影響を与えるという幾つかの証拠もある（Ｃａｖａｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。衝撃波は、さらに筋骨格障害の中でも足底踵骨棘突起（踵棘突起）、上腕舟状骨上顆症（テニス肘）、骨飛節内腫、舟状骨症候群、及び高懸垂症を含む人体の整形外科に共通の症状を治療するために日常的に使用されている。しかし、現時点において、衝撃波の使用が生体内での治癒を刺激するメカニズムは分かっていない。
【０００４】
ＥＳＷ治療の重要な助変数は、負荷されるエネルギー・レベルである。例えば微細骨折と尿石症には高いエネルギーが用いられている。骨に対する衝撃波の適用を含む研究において、比較的低エネルギー・レベルは骨形成を刺激することはないが、高いエネルギー・レベルを用いるそれらは骨形成をもたらすと判定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医療現場での主な課題の一つは、効果のない、そして、多くの柔組織障害、特に傷、の遅い治癒である。豚皮障害の研究では、低エネルギーの衝撃波は皮膚の治癒を刺激するが、高いエネルギーの衝撃波は治癒を遅らせることが見出された（Ｈａｕｐｔ及びＣｈｖａｐｉｌ，  １９９０）。数少ないインパルスを掛けるＨａｕｐｔ及びＣｈｖａｐｉｌの研究に反して、本発明は、驚いたことに少なくとも２００、好ましくは少なくとも３５０、最も好ましくは少なくとも５００のインパルスを掛けることによって柔組織疾患を上手く治療できることを見出した。
【０００６】
本発明の目的は、人及び動物の柔組織疾患を治療するための手段及び方法を提供することである。本発明の特定の目的は、皮膚疾患、とりわけ傷、の治療法と、そのような疾患の治癒を促進する、とりわけ傷の治癒を促進するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、人及び動物の体の柔組織疾患を治療するための方法が提供され、その方法によると、そのような疾患は体外衝撃波を掛けることによって治療される。本発明によると、衝撃波は、尿石症の治療、即ち、明確な三次元の形状を有して体内深く位置する固い粒子を粉砕することだけではなく、体の表面に近接して又は表面に、あるいは皮膚に近接した部位に存在する疾患にも有益な効果があることが示された。驚いたことにこの方法を用いると、柔組織疾患の治療の対象である、とりわけ傷の治療の対象である組織は治癒が大幅に促進され、また、Ａｄ−ＶＥＧＦ（アデノウイルスが顕在化させる管内皮生長因子）（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｌａｉｔｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）を用いた遺伝子療法との比較において、改善された結果さえも示す。
【０００８】
本発明の範囲において、「柔組織」は、皮膚から、内蔵と、関連組織（線維、脂肪皮膜、腎筋膜など）と、骨付随の組織（腱、関節包など）までの（内蔵を含まない）全ての種類の組織である、と定義される。従って、柔組織疾患は、熱、とりわけ火傷による傷、化学的及び機械的影響、放射能に起因する傷、虚血症、壊死、とりわけ皮膚弁の部分的壊死、瘢痕の治療、加速性瘢痕、移植片の再生、糖尿病関連の柔組織疾患及び壊死、血管侵入障害に関連した柔組織疾患、とりわけ動脈及び静脈の障害、特定のウイルス、バクテリア又は菌の感染によって治療が長期に亘っている又は効果が減じられている傷を含む。褥瘡のような上述した影響の組合せによって発生した疾患も含む。
【０００９】
本発明の範囲において、「衝撃波アプリケータ」は、衝撃波源を収容して、目標に接触する衝撃波装置の一部である。本発明は、特定の種類の衝撃波アプリケータに限定されるものではない。従って、当業界で既知の、固定式及び携帯型ユニットを含む全ての衝撃波源と衝撃波アプリケータを用いることができる（Ｇｅｒｄｅｓｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｃｈｏｗ及びＳｔｒｅｅｍ，  ２０００；  Ｒｏｍｐｅ，  １９９７）。
【００１０】
柔組織疾患の治療は、一般的に、とりわけ皮膚が損傷している、又は、傷口が開いている場合には、汚染物質に感染する危険性をはらんでいる。従って、消毒は、（抗生物質に耐性を有する微生物を含む）病原体又は発熱物質による外因性感染の危険性がある皮膚障害に関係するそのような疾患を上手く処置するための重要な実践上の必要条件である。本発明の好ましい実施形態によると、この方法は、衝撃波アプリケータと、人又は動物の目標部位との間に無菌性バリアを配置することによって無菌状態にして実施される。さらに、無菌性バリアは、複数の患者と傷との間で汚染が伝染することをも防止する。
【００１１】
衝撃波源から目標部位への邪魔立てされない伝達が、本発明による衝撃波を効率よく掛けるためには必須である。従って、衝撃波アプリケータと目標との間の空間は、衝撃波が充分に伝導できるようにされていなければならない。これは、無菌性バリア及び／又は（接触ゲルのような）接触媒体は、衝撃波エネルギーの充分な量が治療対象の部位に到達するよう衝撃波を伝導しなければならない事を意味する。衝撃波治療における交換式メンブレンが、欧州特許出願ＥＰ０４２１３１０Ａ１号に開示されている。そこでは、メンブレンは、衛生上の機能を果たしており、一体式の衝撃波装置が収容された治療台を完全に覆っている。
【００１２】
衝撃波アプリケータの界面から目標に衝撃波を効率よく伝達させるために、好ましい実施形態によると、とりわけアプリケータを皮膚に直接接触させない（即ち、皮膚まで大きい距離がない）場合、接触媒体が用いられる。医療現場では、超音波ゲルがこの目的のために適用される。もちろん、別の、衝撃波を掛けるときに使用可能な既知の接触媒体を適用することもできる。本発明においては、無菌性バリアは、衝撃波アプリケータの位置においてそのような接触媒体によって囲繞されている。体の接触部位に接触媒体を適用するか否かは、主として目標の生体構造による。特定の目標（例えば膣及び子宮）には、接触媒体は必要ない。
【００１３】
効率的な感染予防型治療は、接触媒体が無菌である場合に限って達成可能である；従って、無菌性接触媒体の使用が好ましい。
【００１４】
好ましい実施形態においては、無菌性バリアは、衝撃波アプリケータの、又は、衝撃波アプリケータに装着された交換式キャップと一体化されている。この無菌性キャップは衝撃波アプリケータに固定されており、アプリケータは、体の目標上で直接使用することができる。キャップは、使い捨て、又は、再利用のために高圧滅菌処理が可能である。
【００１５】
別の好ましい実施形態においては、無菌性バリアは、無菌の使い捨て方式、又は、高圧滅菌処理可能なメンブレンである。このメンブレンは、衝撃波アプリケータ及び／又は体の目標を覆うために用いることが出来る。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、無菌性バリアは、無菌性フィルム、とりわけ筒状フィルム又は粘着フィルム、である。筒状フィルムは、例えば超音波診断において日常的に用いられている。欧州特許ＥＰ００５１９３５Ｂ１号、ＥＰ０１７８７４０Ｂ１号及びＥＰ０１９６４５９Ｂ１号に記載され、また、例えばポリエチレンによって形成された粘着フィルムは、医療現場においては手術時の切開部の覆いとして、又は、病原体による汚染を防止するために傷を覆うために用いられている。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、無菌性バリアは、無菌のゲル・パッドである。そのような滅菌可能なゲル・パッドは、表面の解剖学的構造を表示させるための超音波診断において日常的に用いられている。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によると、無菌性バリアは、また、探針カバー、とりわけ空洞内用のラテックス製探針カバーから成る。そのようなラテックス製探針カバーは、例えば女性患者の子宮の空洞を診察するための超音波診断に用いられる。
【００１９】
本発明によると、パルス方式の衝撃波は、治療中には総数で３５０から５０００、好ましくは５００から３５００、より好ましくは５００から３０００のインパルスとして掛けられる。具体的に述べると、傷の治療のためには、５００から３０００回のインパルスを掛けることがとりわけ有利であることが証明されている。
【００２０】
掛けられるエネルギー・フラックス密度が、衝撃波治療を施すときの別の重要な助変数である。柔組織疾患は、０．０５ｍＪ／ｍｍ２から０．３ｍＪ／ｍｍ２、とりわけ０．１ｍＪ／ｍｍ２から０．２ｍＪ／ｍｍ２の範囲のエネルギー・フラックス密度を用いて治療することが好ましい。
【００２１】
柔組織疾患、とりわけ皮膚の疾患は、人及び動物の体の広い面積にしばしば及ぶ。本発明による方法は、そのような疾患、特に火傷や焼灼のように大きい皮膚面積に広がった傷の治療にとりわけ好適である。従って、本発明によると、治療面積は、少なくとも１ｃｍ２、好ましくは少なくとも５ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも１０ｃｍ２をカバーする。
【００２２】
別の観点によると、本発明は、人及び動物の柔組織疾患を、
−衝撃波アプリケータ、
−衝撃波を透過できる無菌性バリア、及び
−接触媒体
を有する、体外衝撃波によって治療するためのキットを提供する。
【００２３】
別の態様によると、衝撃波アプリケータ、接触媒体、及び交換式の無菌性キャップを有する柔組織疾患を治療するための装置が提供され、接触媒体は、アプリケータと無菌性キャップとの間の容器又は空間に設けられる。
【００２４】
本発明を以下の例と図とによって、それらに限定されることはないものとして、さらに説明する。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
形成及び再建手術における体外衝撃波治療
不十分な動脈血の流入又は不十分な静脈血の流出が引き起こす皮膚弁の部分的壊死は、形成及び再建手術においては大きい問題である（Ｋｅｒｒｉｇａｎ，  １９８３）。皮膚弁の壊死が発生した場合、その後の管理は、二次癒合又は二次再建処置さえにもよる治癒の促進を目的にした、時間を要する、反復しての包帯交換をしばしば含む。例えば高圧酸素による治療を含む数種類の方法が、障害が生じた細胞に対する血液供給と組織灌流とを向上させることを意図して用いられてきた（Ｐｅｌｌｉｔｔｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。虚血性皮膚弁における血管形成の進行を刺激するための種々の成長因子を含む治療媒体の有する可能性が、大きい関心を呼び起こした（Ｋｈｏｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１；  Ｈａｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。しかし、最初に高い投与量にすること及び毎日塗布を行うことの必要性、並びにこれらの成長因子の短い半減期は、それらの効力の重要な側面が、供給手段であることを意味している。この理由のために、血管形成治療に関する最近の研究は、成長因子を供給するために種々の遺伝子治療技術を使用することに主として焦点を当てている（Ｌｕｂｉａｔｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｍａｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。これらの技術は相当に効果的ではあるが、潜在的な副作用と高いコストとが、この手法が有する幾つかの欠点を代表している。
【００２６】
体外衝撃波治療によって上腹部の皮膚弁の残存を改善する可能性について研究した。
【００２７】
材料と方法
この研究には体重が３００から５００ｇの２０匹の雄のスプレーグ・ドーリーネズミが用いられ、それらは、各々が１０匹のネズミから成る二つのグループ（ＥＳＷグループ、コントロール・グループ）に分けられた。ネズミは、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔をかけられた。
【００２８】
上腹部皮膚弁モデル
この例においては、皮膚弁のデザインに幾つかの修正を施して、上述した上腹部皮膚弁モデルが用いられた（Ｋｒｙｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｐｅｔｒｙ及びＷｏｒｔｈａｍ，  １９８４）。右側下方の上腹部管だけに依存した皮膚弁の対側大腿の遠位の角は、皮膚弁の総面積の約３０％を占め、壊死が生じると想定されているランダム部である。皮膚弁は、右側の上腹部動脈の側部の枝が除去されて、皮膚弁には動脈の内側の枝だけから供給されるように設計されている（Ｐａｄｕｂｉｄｒｉ及びＢｒｏｗｎｅ，  １９９７）。
【００２９】
手術関連技術
ネズミには、まず、麻酔がかけられ、そして、８ｘ８ｃｍの大きさの上腹部皮膚弁の外形が、基部の剣状突起及び末端の局所から、前方の腋窩線まで両側に延在する腹部の皮膚に描かれた。皮膚弁は、末端と両側との境界を切開後に持ち上げられた。次に、下方の上腹部管は両側に配置された。右側下方の上腹部動脈及び静脈はそのまま残されたが、左側下方の上腹部管は縛って分離された。最後に、皮膚弁の基部の境界を切開して、右側下方の上腹部管に肉茎によって連結された皮膚弁の島が形成された。さらに、皮膚弁は、非連続で非吸収性の４−０縫糸を用いて元の形状に縫合された。
【００３０】
ＥＳＷ治療
麻酔がかけられたマウスは、手術終了後直ちに背臥位に置かれた。超音波伝導ゲル（ファーマスーティクル・イノベーションズ社（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）、ニュージャージ、ＵＳＡ）が、ＥＳＷ装置と皮膚との間の接触媒体として用いられた。ＥＳＷ治療が、０．１５ｍＪ／ｍｍ２で７５０インパルス（エポス・フルオロ・ドルニエール・メドテック社（Ｅｐｏｓ  Ｆｌｕｏｒｏ  Ｄｏｒｎｉｅｒ  ＭｅｄＴｅｃｈ  Ｇｍｂｈ）、ウェスリンゲン、ドイツ）の下で皮膚弁の左上方角部に施された。この領域は、皮膚弁のランダム部であり、文献によると壊死が生じると想定されている部位である。
【００３１】
継続管理
継続管理のための評価が術後７日目に行われた。動物には麻酔がかけられ、そして、皮膚弁の標準化されたデジタル写真を撮影してコンピュータに転送した後に、動物は、腹腔内に大量のペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって殺された。表面積測定のために次の皮膚弁領域が画成された：壊死領域及び（手術境界線によって画成された）皮膚弁総面積。これらの画成領域の表面積は、イメージ・プロ・プラス・ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（バージョン４．１、メディア・サイバーネチックス社（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  ＬＰ）、シルバー・スプリング、メリーランド）を用いて測定された。結果は、皮膚弁の総表面積に対するパーセンテージで表された。
【００３２】
統計的分析
対になっている全ての試料に対して、生徒用のｔ検定が用いられた。複数の検査に対する補正は行わなかった。結果は、平均±標準偏差（ＳＤ）で表されており、ｐ＜０．０５のとき有意であると判断された。
【００３３】
結果
上腹部皮膚弁のいずれも、感染体、漿液腫、及び血腫の形成の兆候を全く示さなかった。ＥＳＷグループに７５０インパルスを掛けることが、コントロール・グループとの比較において、皮膚弁の壊死領域の表面積を大幅に低下させる結果になった（コントロール：１７．４±４．２％に対してＥＳＷグループ：２．２５±１．８％（ｐ＜０．０５））。
【００３４】
考察
皮膚弁の生存能力と壊死との理解の試みとして、皮膚弁生存に対する多数の成長因子の影響を調査した。幾つかの因子、最も顕著だったのは管内皮の成長因子（Ｌｕｂｉａｔｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｍａｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）、線維芽細胞成長因子（Ｉｓｈｉｇｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）、及び内皮成長因子（Ｈｏｍ及びＡｓｓｅｆａ，  １９９２）が、皮膚弁生存を改善することに際立った能力を有することを示した。新血管新生の誘導が、これらの成長因子による皮膚弁生存を改善する主たるメカニズムであると考えられた。しかし、これらの成長因子の適用は、主として種々の遺伝子治療技術に基づいており、高いコスト及び付随した好ましくない副作用が、この手法が有する主たる欠点の幾つかを代表している（Ｖａｊａｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。
【００３５】
動物による最近の研究結果が、ＥＳＷ治療は血管形成に関与する成長因子の早期顕在化を刺激することを示唆している。Ｗａｎｇ（２００３）によると、内皮の酸化窒素シンターゼ、管内皮成長因子、及び新しい管の内伸を誘導する増殖細胞核抗原のような成長因子の著しい増大がある。類似の研究で、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）は、衝撃波治療が、多分に上述した成長因子と腫瘍成長因子ベータ１の顕在化とを刺激することによって、腱と骨との結合点の骨折と損傷との治癒を促進することに効果があることを示した。これらの研究の全ては、主として整形外科に係わる問題に焦点を当てたものであった。ＥＳＷ治療を形成手術に用いることの可能性が研究された。循環の衰退による皮膚弁の損失が、再建手術的処置において形成外科医が直面する主な問題であるために、血管形成を促進させ、そして、それ故に皮膚弁を生存させるために、皮膚弁に対するＥＳＷ治療の有効性が評価された。
【００３６】
整形外科に係わる特定の障害の治療における成功にも拘らず（Ｈａｕｐｔ，  １９９７；    Ｒｏｍｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）、衝撃波治療の正確なメカニズムは未だ解っていない。入手可能な文献によると、衝撃波合併症の発生は、治療部位と衝撃波のエネルギーの大きさとによって大きく変動した（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ＥＳＷ治療は、０．１５ｍＪ／ｍｍ２で７５０インパルスの下で行われ、それは、合併症の発生を助長しないよう低投与量である。それどころか、皮膚弁総面積の２．２５％に相当する上腹部皮膚弁の著しく小さい壊死領域が得られた。そのような結果が示されたのは、これが最初である。ＥＳＷ治療は、単一の媒体が行うより複雑で、また、より効果的な方法で成長因子のカスケードを刺激する。ＥＳＷ治療を行った後の成長因子の正確なレベルを判定するためには、さらなる研究を行わなければならないが、この技術は、虚血性組織への血液供給を改善するための可能で、かつ、経済的に効果的な方法を代表しているように思われる。
【００３７】
（実施例２）
投与量判定のための研究
ラット・モデルにおいて、上腹部の皮膚弁を使用した、右側下方の上腹部管だけに依存した皮膚弁の生存に及ぼすＥＳＷ治療の投与量に依存した効果を、例１で説明したものと類似の方法を用いて評価した。先の例に反し、携帯式衝撃波装置（エボトロン、ＨＭＴハイ・メディカル・テクノロジーズ社（Ｅｖｏｔｒｏｎ，ＨＭＴ  Ｈｉｇｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＧ）、レンウィル、スイス）が使用された。
【００３８】
４２匹の雄のスプレーグ・ドーリーネズミが、各々が６匹のネズミから成る七つのグループ（ＳＷグループＩ〜ＶＩ、コントロール・グループ）に分けられた。手術後直ちにＥＳＷ治療が、１０（グループＩ）、２００（グループＩＩ）、５００（グループＩＩＩ）、１５００（グループＩＶ）、２５００（グループＶ）、５０００（グループＶＩ）のインパルスと、０．１１ｍＪ／ｍｍ２の下で施されたが、コントロール・グループには治療が行われなかった。術後７日目に皮膚弁の生存が評価された。皮膚弁の標準化されたデジタル写真を撮影してコンピュータに転送し、そして、皮膚弁の総表面積に対する壊死領域が測定されて、パーセンテージで表された。全体的には、グループＩ，ＩＩ，ＶＩ及びコントロール・グループと比較した場合、グループＩＩＩ〜Ｖについては、非常に小さい面積の壊死領域が検出された（ｐ＜０．０５）。グループＩＩＩ〜Ｖの中では同等の結果が得られたが（ｐ＜０．０５）、グループＩ及びＩＩに対するＥＳＷ治療は、壊死面積がコントロール・グループとの比較において大きい差が見られなかったために、効果的ではないことを示した。グループＶＩに対するＥＳＷ治療は、コントロール・グループ及びその他のＥＳＷグループ全てとの比較において、それらより非常に大きい壊死面積を示した（ｐ＜０．０５）。
【００３９】
要約すると、５００、１５００、及び２５００のインパルスを用いたＥＳＷ治療は、上腹部皮膚弁の生存を大幅に改善した。１０及び２００のインパルスを用いたＥＳＷ治療は、コントロール・グループとの比較において影響を持たなかった。０．１１ｍＪ／ｍｍ２で５０００インパルスの下でのＥＳＷ治療は、治療が施されなかったコントロール・グループとの比較において、それより非常に大きい壊死面積という結果になった。
【００４０】
（実施例３）
管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を用いた遺伝子療法と、ラット・モデルにおける体外衝撃波治療とを施した場合の上腹部皮膚弁生存の比較
この例においては、上腹部皮膚弁の生存を改善するための、アデノウイルスを媒体としたＶＥＧＦとＥＳＷとの効果を比較した。
【００４１】
材料と方法
この研究には体重が３００から５００ｇの３０匹の雄のスプレーグ・ドーリーネズミが用いられ、それらは、各々が１０匹のネズミから成る三つのグループ（ＥＳＷグループ、ＶＥＧＦグループ、コントロール・グループ）に分けられた。麻酔は、５０ｍｇ／ｋｇのケタミン（ケタネスト（Ｋｅｔａｎｅｓｔ）１００ｍｇ／ｍｌ；フォート・ドッジ・ラボラトリーズ（Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アイオワ、ＵＳＡ）と１．３ｇ／ｋｇのｂｗキシラジン（ランプン（Ｒａｍｐｕｎ）２０ｍｇ／ｍｌ；バイエル（Ｂａｙｅｒ）社、カンザス）の腹腔内注射によって実施され、必要に応じて定期的に追加された。
【００４２】
グループＩ：Ａｄ−ＶＥＧＦによる治療
Ｅ１／Ｅ３の欠失が引き起こされているアデノウイルスによって顕在化されるＶＥＧＦをゲンベック（Ｇｅｎｖｅｃ）社（ガイテルスバーグ、メリーランド、ＵＳＡ）から贈答品として受領した。このアデノウイルスを、燐酸塩水によって透析し、グリセロール／燐酸塩を緩衝材として処理した５％塩水によって希釈し、等分し、そして使用の時が来るまで−７０℃で冷凍した。動物に注射する直前に、ウイルス滴定量を表すために１０８のプラーク形成ユニットが、０．９％塩化ナトリウムの最終的な量である０．３ｍｌにまでに希釈され、そして２７ゲージ針付きの１ｍｌ注射器に充填された。動物は、上述したように麻酔がかけられ、電気カミソリで腹部の体毛を剃った後にベタジンとアルコールによって準備処理が施された。８ｃｍｘ８ｃｍの大きさの皮膚弁の外形が、基部の剣状突起と末端の局所から、前方の腋窩線まで両側に延在する腹部の皮膚にパーマネント・マーカーによって描かれた。注射は、皮膚弁の左上方角部の七箇所の皮下部に行われた（図１）。
【００４３】
グループＩＩ：ＥＳＷによる治療
麻酔がかけられたマウスは、手術終了後（詳細については以下を参照）直ちに背臥位に置かれた。超音波伝導ゲル（ファーマスーティクル・イノベーションズ社（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）、ニュージャージ、ＵＳＡ）が、ＥＳＷ装置と皮膚との間の接触媒体として用いられた。ＥＳＷ治療が、０．１５ｍＪ／ｍｍ２で２５００インパルス（エポス・フルオロ・ドルニエール・メドテック社（Ｅｐｏｓ  Ｆｌｕｏｒｏ  Ｄｏｒｎｉｅｒ  ＭｅｄＴｅｃｈ  Ｇｍｂｈ）、ウェスリンゲン、ドイツ）の下で皮膚弁の左上方角部に施された（図２）。この領域は、皮膚弁のランダム部であり、文献によると壊死が生じると想定されている部位である。
【００４４】
グループＩＩＩ：コントロール・グループ
動物の一つのグループでは皮膚弁が持ち上げられたが、注射もされず、また、ＥＳＷによる治療も施されず、このグループが、コントロール・グループにされた。
【００４５】
上腹部皮膚弁モデル
この研究における上腹部皮膚弁モデルについては、皮膚弁のデザインに施した修正に関連して先に説明した（Ｐａｄｕｂｉｄｒｉ及びＢｒｏｗｎｅ，  １９９７）。右側下方の上腹部管だけに依存した皮膚弁の対側大腿の遠位の角は、皮膚弁の総面積の約３０％を占め、壊死が生じると想定されているランダム部である。皮膚弁は、右側の上腹部動脈の側部の枝が除去されて、皮膚弁には動脈の内側の枝だけから供給されるように設計されている。
【００４６】
手術関連技術
ネズミには、まず、麻酔がかけられ、そして、８ｘ８ｃｍの大きさの上腹部皮膚弁の外形が、腹部の皮膚に描かれた。ネズミの腹部の皮膚は、電気かみそりで剃られ、そして、ベタジンとアルコールによって準備処理が施された。皮膚弁は、末端と両側との境界を鋭い切開によって切開後に持ち上げられた（Ｓｈａｆｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。次に、下方の上腹部管は、両側に配置された。右側下方の上腹部動脈及び静脈はそのまま残されたが、左側下方の上腹部管は縛って分離された。最後に、皮膚弁の基部の境界を切開して、右側下方の上腹部管に肉茎によって連結された皮膚弁の島が形成された。さらに、皮膚弁は、非連続で非吸収性の４−０縫糸を用いて元の形状に縫合された。
【００４７】
評価
継続管理のための評価が術後７日目に行われた。動物には麻酔がかけられ、そして、皮膚弁の標準化されたデジタル写真を撮影してコンピュータに転送した後に、動物は、腹腔内に大量のペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって殺された。表面積測定のために次の皮膚弁領域が画成された：壊死領域及び（手術境界線によって画成された）皮膚弁総面積。これらの画成領域の表面積は、イメージ・プロ・プラス・ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（バージョン４．１、メディア・サイバーネチックス社（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  ＬＰ）、シルバー・スプリング、メリーランド）を用いて測定された。結果は、皮膚弁の総表面積に対するパーセンテージで表された。
【００４８】
統計的分析
三つのグループ全体の壊死領域のパーセンテージで表された中央値の同等性を検定するために、クルスコール・ヴァリス検定が用いられた。二つの修正した順位和式ウィルコクソン検定が、検定対象の全ての対について用いられた。複数の検定に対する修正は行わなかった。結果は、平均±ＳＤで表されており、ｐ＜０．０５のとき有意であると判定された。
【００４９】
結果
上腹部皮膚弁のいずれも、感染体、漿液腫、及び血腫の形成の兆候を全く示さなかった。７日目に、コントロール・グループ（図５）との比較において非常に小さい面積の壊死領域が、ＥＳＷグループ（図３）とＡｄ−ＶＥＧＦグループ（図４）とに見られた（コントロール・グループ：１９．３±４．１％に対してＥＳＷグループ：２．２５±１．８％（ｐ＜０．０５）；コントロール・グループ：１９．３±４．１％に対してＡｄ−ＶＥＧＦグループ：９．５±１．３％（ｐ＜０．０５）。さらに、ＥＳＷグループにおいては、壊死領域の面積が、Ａｄ−ＶＥＧＦグループより大幅に小さかった（Ａｄ−ＶＥＧＦグループ：９．５±１．３％に対してＥＳＷグループ：２．２５±１．８％（ｐ＜０．０５））。
【００５０】
考察
虚血と継続的な皮膚弁の壊死とを防止する試みとして、皮膚弁生存に対する多数の成長因子の影響を調査した。幾つかの因子、最も顕著だったのはＶＥＧＦ（Ｌｕｂｉａｔｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｍａｃｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）、が、新血管新生を誘導することによって皮膚弁の生存を改善することに際立った能力を有することを示した。しかしながら、成熟した血管形成のためには、血小板派生の成長因子、線維芽細胞成長因子、形質転換性成長因子であるベータ・ファミリーなどの種類の内皮に特定されない別の数多くの成長因子が必要である（Ｈｅｎｒｙ，  １９９９）。
【００５１】
動物による最近の研究結果が、ＥＳＷ治療はこれらの必要な内因性成長因子の早期顕在化を刺激することを示唆している。Ｗａｎｇ（２００３）は、内皮の酸化窒素シンターゼ、管内皮成長因子、及び新しい管の内伸を誘導する増殖細胞核抗原のような成長因子の著しい増大があると述べている。継続研究の中で、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）は、衝撃波治療が、上述した成長因子と腫瘍成長因子ベータ１６の顕在化を刺激することによって、骨折と損傷との治癒を促進することに効果があることを示した。ＶＥＧＦを用いた遺伝子療法とＳＷ治療との皮膚弁生存に対する効果が比較された。
【００５２】
ＶＥＧＦを用いたアデノウイルス介在式遺伝子療法は、コントロールとの比較において上腹部皮膚弁の生存を大幅に改善した。幾つかの研究は、実験室と治験との場においてＶＥＧＦのためにアデノウイルスのベクトル暗号化を上手く使用できることを既に示している（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｌａｉｔｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。驚いたことに、ＥＳＷグループは、Ａｄ−ＶＥＧＦグループとの比較において非常に小さい壊死領域を示した。皮膚弁総面積の２．２５％という上腹部皮膚弁の小さい壊死領域について説明がなされたのは、これが最初である。
【００５３】
ＶＥＧＦグループと同様に、ＳＷを用いて治療された上腹部皮膚弁のいずれも、感染体、漿液腫、及び血腫の形成の兆候を全く示さなかった。入手可能な文献によると、衝撃波合併症の発生は、治療部位と衝撃波のエネルギーの大きさとによって大きく変動した（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ＥＳＷ治療は、低投与治療である０．１５ｍＪ／ｍｍ２で２５００インパルスから成ったために、合併症は発生しなかった。この事は、幾つかの研究によって示されたようにアデノウイルスの使用は炎症性反応を伴うために、Ａｄ−ＶＥＧＦの使用よりＥＳＷの使用の方が有利である可能性があることを示している（Ｎｅｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｔｒｉｐａｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。ウイルス・ベクトルを被移植体のゲノムに組み込むことに関する長期的な安全性が、依然としてウイルスを介在させた遺伝子療法における主な関心事の一つである。
【００５４】
このＥＳＷ技術は、虚血性組織への血液供給を改善するための可能で、かつ、経済的に効果的な方法であることを示している。ＥＳＷは、泌尿器と、整形外科に係わる障害との治療に既に上手く使用されているために、形成手術においても重要な追加的処置としてすぐに使用されるようになるであろう。
【００５５】
（実施例４）
上腹部皮膚弁の生存に対する三つの収束衝撃波と非収束衝撃波との効果の比較
この例の目的は、上述した四つの発生原理の適用が、上腹部皮膚弁の皮膚弁壊死に対する効果に違いがあるか否かを示すためである。
【００５６】
業界は、体外衝撃波を発生させるため、主として二つの方法を提供している：収束（バリスティック）衝撃波及び非収束（非バリスティック、ラジアル）衝撃波。収束衝撃波は、「体外衝撃波治療」（ＥＳＷＴ）の範疇に入れられて、電気水力原理、電磁原理、及びピエゾ電気原理の三つの主な発生方法に分けられる。非バリスティック衝撃波は、いわゆる「非収束圧力パルス治療」（ＵＰＰＴ）に用いられる。
【００５７】
５０匹の雄のスプレーグ・ドーリーネズミが、各々が１０匹のネズミから成る五つのグループに分けられた。右側の上腹部管だけに依存した上腹部皮膚弁が形成され、それは、手術後直ちに５００パルスのＥＳＷ（０．１１ｍＪ／ｍｍ２）を用いて治療された。グループ１は電気水力的に（エボトロン（Ｅｖｏｔｒｏｎ）、ＨＭＴ）、グループ２は電磁的に（エポス・フルオロ（Ｅｐｏｓ  Ｆｌｕｏｒｏ）、ドルニエール）、グループ３はピエゾ電気的に（ピエゾソン（Ｐｉｅｚｏｓｏｎ）１００、ウォルフ）、そしてグループ４はラジアル的に（スイス・ドロールクラスト（Ｓｗｉｓｓ  ＤｏｌｏｒＣｌａｓｔ）、ＥＭＳ）発生させられた衝撃波を用いて治療された。グループ５は、コントロール・グループとして用いられ、なんらの治療も施されなかった。皮膚弁の生存は、術後７日目に評価された。皮膚弁の標準化したデジタル写真を撮影してコンピュータに転送し、そして、皮膚弁総面積に対する壊死領域が測定されて、パーセンテージで表された。
【００５８】
壊死領域の表面積としてグループ１は６．１％（±６．３）を、グループ２は６．４％（±４．６）を、グループ３は１６．６％（±８．４）を、そしてグループ４は１４．４％（±６．７）を示した。コントロール・グループ５は、２６．８（±１８．５）の壊死面積を示した。用いた四つの方法の間の差は、ｐ＜０．０５であったために統計的に有意であると判定された。
【００５９】
異なる衝撃波発生原理は、右側の上腹部管だけに依存した上腹部皮膚弁を用いたネズミ・モデルに供給される血液量を大幅に増大させることが示された。コントロール・グループと比較した場合には、全てのグループにおいて皮膚弁の生存が改善することが示された。しかし、電気水力的衝撃波と電磁的衝撃波とは、皮膚弁の生存を大幅に改善した。上述した二つの原理は、皮膚の衝撃波治療には便利であるように思われるが、ピエゾ電気式衝撃波と非収束衝撃波とは、また、柔組織疾患を衝撃波によって上手く治療するために用いることができる。
【００６０】
（実施例５）
衝撃波治療−糖尿病患者の慢性的傷に対する革新的治療法
糖尿病患者にとって、脚下部と足の慢性的傷は一般的なものである。組織の虚血と不十分な管理が、糖尿病に起因する傷の治癒を遅いものにしている。この書簡において、私達は、慢性的傷のために苦痛を制御できない状態にあったが、体外衝撃波（ＥＳＷ）治療が施された最初の四人の糖尿病患者を紹介する。患者の状況に応じて、私達は、初日、４日目、８日目、及び１１日目に傷に対してＥＳＷ治療を施した。超音波伝導ゲルが、ＥＳＷアプリケータと皮膚との間の接触媒体として使用された。ＥＳＷ治療は、各々０．１１ｍＪ／ｍｍ２で５００インパルスから成っていた。小さい目のガーゼが、傷の覆いとして継続して適用された。傷の表面部は、デジタル写真とヴィジトラック（Ｖｉｓｉｔｒａｋ）（Ｓｍｉｔｈ及びＮｅｐｈｅｗ）とによって週に二回記録された。全ての傷は、２週間のうちに完全に治癒した。８週間の継続管理期間中に再発は見られなかった。
【００６１】
（実施例６）
衝撃波治療：部分的大深度火傷に対する革新的治療法
部分的大深度火傷の大部分のケースにおいては、早期に切除して皮膚を移植することが必要であると指摘されている。右の前腕に部分的大深度火傷を有する若者が、衝撃波を用いて治療された。火傷は、何事もなかったかのように、瘢痕を残すことなく治った。６週間の継続管理期間中に再発は見られなかった。
【参考文献】
【００６２】
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Ｋｒｙｇｅｒ  Ｚ，  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，  Ｄｏｇａｎ  Ｔ，  Ｃｈｅｎｇ  Ｃ，  Ｌｉｎｅａｗｅａｖｅｒ  ＷＣ，  Ｂｕｎｃｋｅ  ＨＪ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ  ２０００；  ５３：  ２３４−９．
Ｋｕｓｎｉｅｒｃｚａｋ  Ｄ，  Ｂｒｏｃａｉ  ＤＲＣ，  Ｖｅｔｔｅｌ  Ｕ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  ３ｒｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｉｎｔ  Ｓｏｃ  ｆｏｒ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｓｈｏｃｋｗａｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０００；  ９６．
Ｌａｉｔｉｎｅｎ，  Ｍ．，  Ｍａｋｉｎｅｎ，  Ｋ．，  Ｍａｎｎｉｎｅｎ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  ９：１４８１，  １９９８
Ｌｕｂｉａｔｏｗｓｋｉ  Ｐ，  Ｇｏｌｄｍａｎ  ＣＫ，  Ｇｕｒｕｎｌｕｏｇｌｕ  Ｒ，  Ｃａｒｎｅｖａｌｅ  Ｋ，  Ｓｉｅｍｉｏｎｏｗ  Ｍ．  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ｓｕｒｇ  ２００２；  １０９：  １９８６−９３．
Ｍａｃｈｅｎｓ  ＨＧ，  Ｓａｌｅｈｉ  Ｊ，  Ｗｅｉｃｈ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ  ２００３；  １１１：  １３６−４２．
Ｎｅｗｍａｎ，  Ｋ．  Ｄ．，  Ｄｕｎｎ，  Ｐ．  Ｆ．，  Ｏｗｅｎｓ，  Ｊ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ９６：２９５５，  １９９５
Ｐａｄｕｂｉｄｒｉ  ＡＮ，  Ｂｒｏｗｎｅ  Ｅ．  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ  １９９７；  ３９：  ５００−４．
Ｐｅｌｌｉｔｔｅｒｉ  ＰＫ，  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＴＬ，  Ｙｏｕｎ  ＢＡ．  Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １９９２；  １８：  １０５０−４．
Ｐｅｔｒｙ  ＪＪ，  Ｗｏｒｔｈａｍ  ＫＳ．  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ｓｕｒｇ  １９８４；  ７４：  ４１０−３．
Ｒｏｍｐｅ  Ｊ，  Ｈｏｐｅ  Ｃ，  Ｋｕｌｌｍｅｒ  Ｋ，  Ｈｅｉｎｅ  Ｊ，  Ｂｕｒｇｅｒ  Ｒ．  Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ  １９９６；  ７８：  ２３３−７．
Ｒｏｍｐｅ，  Ｊ．−Ｄ．  Ｅｘｔｒａｋｏｒｐｏｒａｌｅ  Ｓｔｏｓｓｗｅｌｌｅｎｔｈｅｒａｐｉｅ；  Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ  ＧｍｂＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  １９９７，  ＩＳＢＮ  ３−８２６１−０１３８−３
Ｓｈａｆｉｇｈｉ  Ｍ，  Ｈｕｅｍｅｒ  ＧＭ，  Ｍｅｉｒｅｒ  Ｒ，  Ｐｉｚａ−Ｋａｔｚｅｒ  Ｈ．  Ｐｌａｓｔ．  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．  Ｓｕｒｇ．  １１２：  １５０７，  ２００３
Ｔｒｉｐａｔｈｙ  ＳＫ，  Ｂｌａｃｋ  ＨＢ，  Ｇｏｌｄｗａｓｓｅｒ  Ｅ，  ａｎｄ  Ｌｅｉｄｅｎ  ＪＭ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２：５４５，  １９９６
Ｖａｊａｎｔｏ  Ｉ，  Ｒｉｓｓａｎｅｎ  ＴＴ，  Ｒｕｔａｎｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ  ２００２；  ４：  ３７１−８０．
Ｗａｎｇ  ＣＪ．  Ｃｈａｎｇ  Ｇｕｎｇ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２００３；  ２６：  ２２０−３２．
Ｗａｎｇ  ＣＪ，  Ｗａｎｇ  ＦＳ，  Ｙａｎｇ  ＫＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ  ２００３；  ２１：  ９８４−９．
Ｗａｎｇ  ＣＪ，  Ｐａｉｃｈ，  Ａｖｅｒｙ  ＳＹ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  ３ｒｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｉｎｔ  Ｓｏｃ  ｆｏｒ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｓｈｏｃｋｗａｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０００；  ９６．
Ｗａｎｇ  ＣＪ，  Ｈｕａｎｇ  ＨＹ，  Ｙａｎｇ  Ｋ，  Ｗａｎｇ  ＦＳ，  Ｗｏｎｇ  Ｍ．  Ｉｎｊｕｒｙ  ２００２；  ３３：  ４３９−４６．
Ｗａｎｇ  ＦＳ，  Ｋｅｕｎｄｅｒ  ＫＤ，  Ｗａｎｇ  ＣＪ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  ３ｒｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｉｎｔ  Ｓｏｃ  ｆｏｒ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｓｈｏｃｋｗａｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０００；９９．
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】Ａｄ−ＶＥＧＦグループのネズミの上腹部領域のＡｄ−ＶＥＧＦ（アデノウイルスによって顕在化する管内皮成長因子）の注射位置（点）を示している。
【図２】衝撃波が適用されている実験の構成を示している。
【図３】衝撃波によって治療されたＥＳＷグループのネズミの７日目の腹部を示し、壊死領域が小さい面積であることを明確に示している。
【図４】Ａｄ−ＶＥＧＦグループのネズミの７日目の腹部を示し、ＥＳＷグループの例と比較した場合、壊死面積が大きいことを示している。
【図５】コントロール・グループのネズミの７日目の腹部を示し、壊死した皮膚面積が大きいことを示している。
【図１】
2007519504.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2007519504.tif 000009
2007519504.tif 000010
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