(57)【要約】本発明は、人間などの哺乳類の病態もしくは徴候を、予防または処置するための治療方法であって、レトロウイルスなどの病原体の哺乳類細胞への感染力を考慮し、且つその感染力の阻害を希求するような方法において、そのような治療を必要とする哺乳類に対して、プロカイン、プロカインアミド、もしくは、病原体の感染力を阻害するそれらのアナログ（薬学的に許容されるそれらの塩を含む）の有効量を投与するステップ、を含む方法を提供する。【選択図】図１
2007529548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病原体に曝された哺乳類を処置する方法において、
構造式 (I) の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の有効量に前記細胞を接触させるステップを含み、
【化１】
2007529548.tif 000005
ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2 、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5 、 R6 、および R7は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH である
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記量が、前記病原体もしくはそのサブユニットの、前記細胞内への侵入を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記病原体が、ウイルスであることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
前記病原体が、レトロウイルスであることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項５】
前記病原体が、HIVであることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞が、生体外で接触されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞が、生体内で接触されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記構造式 I の化合物が、ヒトに投与されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが、ウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、レトロウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒトが、HIV陽性であることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒトが、AIDS患者であることを特徴とする、請求項１０もしくは１１に記載の方法。
【請求項１３】
(Alk) が、 (C2-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
R4と R5 の双方が、 H であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
R6と R7 の双方が、 (C1-C6)アルキル基、もしくは (C3-C6)シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
R6と R7 の双方が、 (C1-C4)アルキル基、もしくはシクロヘキシル基であることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
R1、 R2 、 R3 のうちの一つもしくは二つが、 (C1-C6)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
R1、 R2 、 R3 のうちの一つもしくは二つが、 (C1-C3)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
X が、 O であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
X が、 NH であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記構造式 I の化合物が、経口投与されることを特徴とする、請求項１〜５または７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記構造式 I の化合物が、非経口投与されることを特徴とする、請求項１〜５または７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記構造式 I の化合物が、注射、輸液、吸入投与、もしくは吹送されることを特徴とする、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記構造式 (I) の化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜５または７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記担体が、液体であることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記液体が、溶液、懸濁液、もしくはゲルであることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記担体が、固体であることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
前記担体が、硫酸亜鉛七水和物を含むことを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記構造式 I の化合物が、塩酸プロカインもしくは塩酸プロカインアミドであることを特徴とする、請求項１〜１６または２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
病原体に曝露した哺乳類を処置するための医薬を調製するための、構造式 I の化合物の使用方法。
【請求項３１】
前記医薬が、生理学的に許容される担体を含むことを特徴とする、請求項３０記載の使用方法。
【請求項３２】
前記哺乳類が、ヒトであることを特徴とする、請求項３０もしくは３１に記載の使用方法。
【請求項３３】
前記ヒトが、ウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項３２記載の使用方法。
【請求項３４】
前記ヒトが、レトロウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項３３記載の使用方法。
【請求項３５】
前記ヒトが、HIV陽性であることを特徴とする、請求項３４記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［背景技術］
HIV/AIDSの感染による犠牲者は2003年には世界で三百万人を超え、世界で後天性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染して生活している人数の見積もりは五百万人から四千万人へと引き上げられた。抗ウイルス治療の発達にもかかわらず、AIDSを根治する方法は存在していない。AIDSに対する現在の治療のありかたは、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、および強い毒性を持つヒドロキシ尿素をも含んでいる（Yarchoan R et al. (1986) Lancet, 1 (8481): 575-580 、 Richards AD et al. (1989) FEBS Lett, 247(1): 113-117 、 Gao WY et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92(18): 8333-8337 、 De Clercq E (1999) Farmaco, 54(1-2):26-45 、 Williams IG (2003) Int J Clin Pract, 57(10):890-897）。不運にも、発現への抵抗性はウイルス型の変異に因るものであり（Cavert W and Balfour HH (2003) Clin Lab Med, 23(4):915-928 、 Gallant JE et al. (2003) Antivir Ther, 8(6):489-506 、 Olson WC and Maddon PJ (2003) Curr Drug Targets Infect Disord, 3(4):283-294）、また、深刻な副作用のために処置の効率は著しく制限されている。
【０００２】
現在、抗レトロウイルス剤を含む有用な抗ウイルス剤が求められている。また、感染に関連する生理的プロセスの将来的な研究のための薬学的ツールも求められている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、生体外もしくは生体内の哺乳類細胞に感染する、HIVを含むレトロウイルスなどのウイルスの能力を妨害もしくは阻害することにより、ウイルスの増殖を抑止する方法を提供する。したがって本発明は、真菌やウイルスのような感染性病原体に罹った疑いのあるもしくは罹った哺乳類の処置のための方法であって、その哺乳類に対し、下記の構造式 I の化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの化合物の塩の有効量を投与する方法を提供し、
【０００４】
【化２】
2007529548.tif 000003
【０００５】
ここで、式中の
ａ）  R1 、 R2 、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5 、 R6 、および R7は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共になって、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH 
である。
【０００６】
好ましくは、(Alk) は、 -(CH2)2- 、 -(CH2)3- 、もしくは -(CH2)4- といった (C2-C4)アルキル基である。
好ましくは、 R4と R5 の双方が H である。
【０００７】
好ましくは、 R6と R7 の双方が、 (C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基である。
好ましくは、 R1、 R2 、 R3 のうちの一つまたは二つが、 (C1-C6)アルコキシ基である。
【０００８】
好ましくは、 (R5)(R4)N- が、パラ位もしくは4位に在る。
また、本発明は、上述のひとつもしくは複数の種類の抗HIV剤であるひとつもしくは複数の抗HIV剤を任意に含むことができ、且つ任意に安定剤、保存料、および吸収制御剤を含むことができるような薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わされた、構造式 I の化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物も提供する。
【０００９】
加えて本発明は、ヒトのような哺乳類の病態または徴候を抑止もしくは処置するための治療方法であって、病原性物質、もしくはレトロウイルスのような微生物の、哺乳類の細胞への感染力を考慮し、且つそれらの感染力を阻害することを目的とし、構造式 I の化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、このような治療を要する哺乳類に投与することが含まれるような治療方法も提供する。
【００１０】
本発明は、医療において用いるため（例えば、HIVのようなレトロウイルスなどに感染した哺乳類を処置するため）の構造式 I の化合物を提供し、さらに、ヒトのような哺乳類の感染の処置に対して有用な医薬の製造のための構造式 I の化合物の使用方法も提供する。
【００１１】
また、本発明は、感染性物質に対する細胞壁の透過性を改変するため、且つ、例えば細胞壁のステロール組成を改変するように細胞壁の性質を改変するために、哺乳類の細胞に構造式 I の化合物を結合させる方法であって、生体内もしくは生体外で細胞と相互作用するに足る量の構造式 I の化合物を細胞に接触させることを含む方法も提供する。受容体部位と結合したリガンドとしての構造式 I の化合物を含んだ細胞を、細胞壁上もしくは細胞壁内の特定の受容体に関する、供試化合物の選択性を測定するために使用することができ、あるいは、リガンド-受容体複合体と薬剤とを接触させ、リガンドの置換、および／もしくは薬剤の結合の程度を測定することによって、細胞壁の透過性に依存する病気もしくは症状の処置に用いることができる可能性を持つ治療薬を確認するための道具としても使用することができる。
【００１２】
また、本発明は、構造式I の新規な化合物も提供し、さらに、構造式 (I) の化合物もしくはその塩を調製する上で有用であるような、ここで開示するプロセスおよび中間生成物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
特に別に定めない限りは、以下の定義を用いる。即ち、ハロ基とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、もしくはヨード基である。アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基などは、直鎖基と分鎖基の双方を意味するが、「プロピル基」 （ "propyl" ） のような個々の基については直鎖基のみを含み、分鎖異性体は「イソプロピル基」 （ "isopropyl" ） と特に分けて呼ぶ。アリール基とは、フェニル基、もしくは、少なくともひとつの芳香環を有し約9〜10個の環員原子を有するオルト縮合系二環炭素環基を意味する。ヘテロアリール基とは、炭素原子と、過酸化物ではない酸素原子、硫黄原子、ならびに、 X が存在しないかまたは H 、 O 、 (C1-C4)アルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基であるような N(X) 、であるような1〜4個のヘテロ原子と、から成る五個もしくは六個の環員原子を有する単環芳香環の環員炭素原子を介して結合する基のことを包摂し、さらにまた、これらから誘導された約8〜10個の環員原子を有するオルト縮合系二環複素環基も包摂し、特に、ベンゼン誘導体、または、プロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレン二価基がベンゼン誘導体に縮合したものを指す。
【００１４】
本発明に係る不斉原子を有する化合物は、光学活性体およびラセミ体を有し、またこれらを単離できることを当業者は正しく理解できる。化合物の中には、多形性を示すものもある。本発明は、ここに記載した有用な特性を示すような、本発明に係る化合物の、いずれかのラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、またはこれらの混合物をも含み、また、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶の技法、光学活性な出発物質からの合成、不斉合成、もしくは光学活性固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離、によってラセミ体を分割する方法）は当該技術分野において公知であり、また、ここに記載した標準試験法、もしくは当該技術分野で公知である他の類似の試験法を用いて抗感染性活性を定める方法も当該技術分野において公知である、ということを理解されたい。
【００１５】
以下に列挙する好ましい特異値は、図示される基（ラジカル）、置換基、および範囲についてのみのものではあるが、これは他の定義値、または基および置換基の範囲を定義した範囲内の他の値を排除するものではない。
【００１６】
特に、 (C1-C6)アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、 3-ペンチル基、もしくはヘキシル基とすることができる。 (C3-C6)シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基とすることができる。 (C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、 2-シクロプロピルエチル基、 2-シクロブチルエチル基、 2-シクロペンチルエチル基、もしくは 2-シクロヘキシルエチル基、とすることができる。ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキルアルキル基は、任意に、2〜5個の炭素原子に加えて1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) 、を含む環であって、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、インダニル基、およびこれらの類似物であるような上述のシクロアルキル基を含む。 (C1-C6)アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ペントキシ基、 3-ペントキシ基、もしくはヘキシルオキシ基とすることができる。 (C2-C6)アルケニル基は、ビニル基、アリル基、 1-プロペニル基、 2-プロペニル基、 1-ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 1,-ペンテニル基、 2-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 1-ヘキセニル基、 2-ヘキセニル基、 3-ヘキセニル基、 4-ヘキセニル基、もしくは 5-ヘキセニル基とすることができる。 (C2-C6)アルキニル基は、エチニル基、 1-プロピニル基、 2-プロピニル基、 1-ブチニル基、 2-ブチニル基、 3-ブチニル基、 1-ペンチニル基、 2-ペンチニル基、 3-ペンチニル基、 4-ペンチニル基、 1-ヘキシニル基、 2-ヘキシニル基、 3-ヘキシニル基、 4-ヘキシニル基、もしくは 5-ヘキシニル基とすることができる。 (C1-C6)アルカノイル基は、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、もしくはブタノイル基とすることができる。ハロ(C1-C6)アルキル基は、ヨードメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、 2-クロロエチル基、 2-フルオロエチル基、 2,2,2-トリフルオロエチル基、もしくはペンタフルオロエチル基とすることができる。ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基は、ヒドロキシメチル基、 1-ヒドロキシエチル基、 2-ヒドロキシエチル基、 1-ヒドロキシプロピル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 3-ヒドロキシプロピル基、 1-ヒドロキシブチル基、 4-ヒドロキシブチル基、 1-ヒドロキシペンチル基、 5-ヒドロキシペンチル基、 1-ヒドロキシヘキシル基、もしくは 6-ヒドロキシヘキシル基とすることができる。 (C1-C6)アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、もしくはヘキシルオキシカルボニル基とすることができる。 (C1-C6)アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、もしくはヘキシルチオ基とすることができる。 (C2-C6)アルカノイルオキシ基は、アセトキシ基、プロパノイルオキシ���、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、もしくはヘキサノイルオキシ基とすることができる。アリール基は、フェニル基、インデニル基、もしくはナフチル基とすることができる。また、ヘテロアリール基は、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基（もしくはそのN-オキシド）、チエニル基、ピリミジニル基（もしくはそのN-オキシド）、インドリル基、イソキノリル基（もしくはそのN-オキシド）、またはキノリル基（もしくはそのN-オキシド）、とすることができる。
【００１７】
「レトロウイルス」という語は、レトロウイルス科 （ retroviridae ） のアルファレトロウイルス属（例えば、トリ白血病ウイルス （ avian leukosis virus ） ）、ベータレトロウイルス属（例えば、マウス乳ガンウイルス （ mouse mammary tumor virus ） ）、ガンマレトロウイルス属（例えば、ネズミ白血病ウイルス （ murine leukemia virus ） ）、デルタレトロウイルス属（例えば、ウシ白血病ウイルス （ bovine leukemia virus ） ）、イプシロンレトロウイルス属（例えば、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス （ Walley dermal sarcoma virus ） ）、レンチウイルス属（例えば、HIV-1）、およびスプマウイルス属（例えば、ヒトスプマウイルス （ human spumavirus ） ）を含むが、これらに限定はされない。
【００１８】
本発明において有用なベンゾアート類は、複数の局所麻酔薬（当該技術分野で承認されている種類の哺乳類の神経伝達を一時的に遮断する薬剤）を含む。全般的に、これらは構造に基づいて二つの化学種に分けることができ、即ち、リドカインなどのN-アリールアミド類もしくはカルボキシアミド類と、プロカイン、テトラカイン、ベノキシナート、そして、プロパラカインなどのアミノアルキルベンゾアート（安息香酸=アミノアルキルエステル）類とに分けることができる。
【００１９】
アミノアルキルベンゾアート類は、安息香酸と、一般式 (R6)(R7)N(Alk)OH を有するアルコールとのエステルを含み、ここで式中の Alk は上記で定義したものである。 R6 が、 H もしくは (C1-C4)アルキル基であって、 R7 は (C1-C4)アルキル基であるか、あるいは、 R6 と R7とが、 N と共に五員もしくは六員の複素環脂肪族環（任意に、 (C1-C3)アルキル基で置換するか、または、環員 O 原子もしくは環員 N 原子を付加することができる）を形成する。安息香酸部分は、 (R8)(R9)ArCO2H 部分とすることができ、ここで式中の Ar は、芳香族（C6H2-4）ラジカルの「フェニレン」であり、また、 R8および R9 は、 H 、 ハロ基（好ましくは Cl ）、 (R5)(H)N- 、 H2N- 、もしくは (C1-C5)アルコキシ基である。
【００２０】
有用な局所麻酔薬としては、クロロプロカイン（4-アミノ-2-クロロ安息香酸=2-(ジエチルアミノ)エチルエステル;  chloroprocaine;  4-amino-2-chlorobenzoic acid 2-(diethylamino)ethyl ester）、プロカイン（4-アミノ安息香酸=2-(ジエチルアミノ)エチルエステル;  procaine;  4-aminobenzoic acid 2-(diethylamino)ethyl ester）、テトラカイン（4-(ブチルアミノ)安息香酸=2-(ジメチルアミノ)エチルエステル;  tetracaine;  4-(butylamino)benzoic acid 2-(dimethylaminoethyl ester;  Shupe（米国特許3,272,700号）を参照）、ベノキシナート（4-アミノ-3-ブトキシ安息香酸=2-(ジエチルアミノ)エチルエステル;  benoxinate;  4-amino-3-butoxybenzoic acid 2-(diethylamino)ethyl ester;  英国特許654,484号）、プロパラカイン（3-アミノ-4-プロポキシ安息香酸=2-(ジエチルアミノ)エチルエステル;  proparacaine;  3-amino-4-propoxybenzoic acid 2-(diethylamino)ethyl ester）、イソブカイン（2-メチル-2-[(2-メチルプロピル)アミノ]安息香酸=1-プロパノール;  isobucain;  1-propanol, 2-methyl-2-[(2-methylpropyl)amino]benzoate）、メプリルカイン（[(2-メチル)(2-プロピルアミノ)プロピル]ベンゾアート;  meprylcaine;  [(2-methyl)(2-propylamino)propyl]benzoate）、ピペロカイン（2-メチルピペリジン-1-イルプロピル(ベンゾアート);  piperocaine;  2-methylpiperidin-1-ylpropyl(benzoate)）、プロポキシカイン（2-(ジエチルアミノ)エチル-([2'-メチル-4'-アミノ]ベンゾアート);  propoxycaine;  2-(diethylamino)ethyl-([2'-methyl-4'-amino]benzoate)）、ブタカイン（((3-ジブチルアミノ)プロピル)-(2'-アミノベンゾアート);  butacaine;  ((3-dibutylamio)propyl)-(2'-aminobenzoate)）、シクロメチルカイン（((3-2'-メチルピペリジン-1-イル))プロピル)-[4'-シクロヘキシルオキシ-ベンゾアート];  cyclomethylcaine; ((3-2'-methylpiperidine-1-yl))propyl)-[4'-cyclohexyloxy-benzoate]）、ヘキシルカイン（([(2-シクロヘキシルアミノ)(1-メチル)]エチル)(ベンゾアート);  hexylcaine;  ([2-cyclohexylamino)(1-methyl)]ethyl)(benzoate)）、ならびに、プロパラカイン（((2-ジエチルアミノ)エチル)[(4'-プロピルオキシ-3'-アミノ)ベンゾアート];  proparacaine;  ((2-diethylamino)ethyl)[(4'-propyloxy-3'-amino)benzoate]）、が含まれる。
【００２１】
上述の構造式I中のR1の特異値は、H、(C2-C4)アルキル基、(C2-C4)アルコキシ基、もしくは(C3-C6)ヘテロシクロアルキル基である。
R2の特異値は H である。
R3の特異値は H である。
N(R4)(R5) の特異値は アミノ基である。
【００２２】
N(R6)(R7) の特異値は、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、もしくはプロピルアミノ基である。
(Alk) の特異値は、 -(CH2)2-3- である。
【００２３】
X の特異値は、 O である。
好ましい化合物群は、アミノアルキルベンゾアート類である構造式 I の化合物である。
【００２４】
別の好ましい化合物群は、N-アミノアルキル-ベンズアミド類である構造式 I の化合物である。
本発明に係る好ましい化合物は、プロカインもしくはプロカインアミド、またはそれらのアナログ（類縁体）である。
【００２５】
化合物が、安定な無毒の酸性塩もしくは塩基性塩 （ acid or base salts ） を形成するために充分な塩基性もしくは酸性である場合には、塩として化合物を投与することが適切なことがある。薬学的に許容される塩の例としては、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸から形成された有機酸付加塩があり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、枸櫞酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩がある。適切な無機塩も形成することができ、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
【００２６】
薬学的に許容される塩は、例えば、アミンのような充分に塩基性である化合物と、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸との反応、といった当該技術分野の標準的な手法を用いて得ることができる。アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）、または亜鉛の塩も調製することができる。
【００２７】
本発明の或る実施形態においては、構造式 I の化合物と亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛七水和物）とを含む組成物が提供されるが、アスコルビン酸は、例えばひとつもしくは複数の成分が劣化するような褐変作用 （ browning effect ） を齎すため、本発明に係る組成物中に使うのは好ましくない。或る実施形態においては、組成物中の構造式 I の化合物と、亜鉛塩（例えば硫酸亜鉛七水和物）との比率が、組成物において約27〜107対1となる。
【００２８】
構造式 I の化合物は、薬学的な組成物として処方することができ、また、ヒトの患者のような哺乳類の宿主へ、選択した投与経路（すなわち、経口投与、あるいは、静脈内、筋肉内、局部内もしくは皮下の経路による非経口的投与、または、吸入もしくはガス吸入による非経口的投与）に応じた種々の形状で投与することができる。
【００２９】
したがって、本発明に係る化合物は、例えば、不活性な希釈剤もしくは摂食可能な担体といった、薬学的に許容される媒体 （ vehicle ） と組み合わせて、全身に経口投与することができる。これらは、ハードゼラチンカプセルもしくはソフトゼラチンカプセル中に粉末、粒状、もしくは懸濁液として包むことができ、あるいは、打錠して錠剤にすることもできる。経口治療の投与を行うために、活性化合物を、ひとつもしくは複数の賦形剤と組み合わせて、経口摂取可能な、錠剤、口内錠 （ buccal tablets ）、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、およびこれらの類似物、といった形態として使用することができる。このような組成物および調合剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。組成物および調合剤の比率は、当然のことながら変更することができ、また、好ましくは所与の剤型単位の重量の約2%〜約60%とすることもできる。このような治療において有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものとする。
【００３０】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル、およびそれらの類似物は、以下を含むこともできる。 即ち、トラガカントゴム、アラビアゴム （ acasia ）、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの糊剤、ならびに、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ならびに、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギニン酸およびそれらの類似物などの崩壊剤 （ disintegrating agent ） 、ならびに、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤 （ lubricant ）。さらにまた、蔗糖、果糖、乳糖、もしくはアスパルテームなどの甘味料、または、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリーフレーバーなどの香料を添加することもできる。剤型単位がカプセルである場合には、上述した物質を添加した上で、植物油もしくはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。その他さまざまな物質を、コーティングとして、あるいは固形剤型単位の物理的形状を変更するために使うことができる。一例として、錠剤、丸薬、もしくはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、もしくは糖類、ならびにそれらの類似物でコートすることができる。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としての蔗糖もしくは果糖、保存料としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、着色料、ならびに、チェリーフレーバーもしくはオレンジフレーバーなどの香料、を含むことができる。当然のことながら、任意の剤型単位を調製するにあたって使用する任意の物質は、薬学的に許容されるものであって、使用する量において実質的に無毒であるものとするべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤、またはパッチ、輸液ポンプ、もしくは移植型デポーなどの装置に組み込むことができる。
【００３１】
また、活性化合物は、静脈内もしくは腹腔内に、輸液もしくは注射して投与することもできる。活性化合物もしくはその塩の溶液は、水で調製することができ、任意に無毒性界面活性剤を混合することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物、ならびに油の中で分散液を調製することもできる。通常の条件下での保存および使用においては、これらの製剤には微生物の生長を妨げるための保存料が含まれる。
【００３２】
注射、輸液、もしくは吸入に適した薬学的調剤は、滅菌水溶液もしくは分散液を含むことができる。活性成分を含んだ滅菌粉末を調製することができ、これは、滅菌済注射として、または滅菌済の輸液もしくは分散液として、即座に調製できるようにするために用いられ、また、任意にリポソーム内に包むこともできる。すべての場合において、最終的な投薬形態は、滅菌され、滑沢性とされ、製造および貯蔵の条件下で安定であるようにするべきである。液体担体もしくは媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール類など）、植物油、無毒性グリセリンエステル類、ならびにこれらの適切な混合物、を含むような溶媒もしくは分散液とすることができる。例えば、リポソームによる構成によって、もしくは分散液の場合に必要とする粒子径を維持することによって、もしくは界面活性剤の使用によって、適切な流動性を保つことができる。例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、およびそれらの類似物などの、種々の抗真菌剤ならびに抗菌剤によって、微生物の活動を抑えることができる。多くの場合には、例えば糖類、緩衝液（バッファー）、もしくは塩化ナトリウムであるような等張化剤を含むことが好ましい。例えば、モノステアリン酸アルミニウム、セルロースエーテル類、およびゼラチンであるような、吸収遅延剤を用いることによって、注入可能な組成物の吸収を引き伸ばすことができる。
【００３３】
上で列挙した種々の他の成分を必要であれば滅菌濾過してから加えた適切な溶液に、活性化合物の必要量を併せることによって、滅菌済の注射液を調製することができる。滅菌粉末を用いて滅菌済の注射液の調製を行う場合には、活性成分の粉末に、予め滅菌濾過した溶液に含まれる所望の任意の添加成分を加えたものが得られるような、真空乾燥および凍結乾燥の技法を用いる方法が好ましい。
【００３４】
局部への投与のために、本発明に係る化合物は、純粋な形態（則ち液体）として与えることができる。しかしながら、皮膚への投与においては、一般的には皮膚科学的に許容される担体（固体もしくは液体とすることができる）と組み合わせた組成物または構成物として投与することが望ましい。
【００３５】
有用な固体担体は、滑石（タルク）、粘土、セルロース微細結晶、シリカ、アルミナ、およびそれらの類似物などといった細粒状固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコール類もしくはグリコール類、または水-アルコール/グリコール混合液、を含み、これに本発明に係る化合物の有効量を溶解もしくは分散することができ、また、任意に無毒性界面活性剤を添加することもできる。香料のような佐剤、および付加的な抗微生物剤を、所定の使用方法のための特質を最大限にするために添加することができる。得られる液体組成物は、包帯および他の手当用品に含浸させて、吸収性パッドから投与することができ、あるいは、ポンプ型スプレーもしくはエアロゾルスプレーを用いて、患部に噴霧して投与することもできる。
【００３６】
合成ポリマー類、脂肪酸類、脂肪酸塩類および脂肪酸エステル類、脂肪アルコール類、修飾セルロース類、または修飾無機物質などの濃縮剤 （ thickeners ）を液体担体として使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための、薄く塗り拡げることができるようなペースト、ジェル、軟膏、石鹸、およびそれらの類似物を形成することができる。
【００３７】
構造式 I の化合物を皮膚に投与する上で使用することができる有用な皮膚科学的組成物は当該技術分野において公知であり、例えば、 Jacquet et al.（米国特許4,608,392号）、Geria（米国特許4,992,478号）、 Smith et al.（米国特許4,559,157号）、および Wortzman（米国特許4,820,508号）を参照されたい。
【００３８】
構造式 I の化合物の有効な投与量は、この化合物の生体外での活性と、動物実験による生体内の活性とを比較して定量することができる。マウスおよび他の動物における有効な投与量からのヒトへの外挿の方法については当該技術分野において公知であり、例えば米国特許4,938,949号を参照されたい。
【００３９】
構造式 I の化合物を、ローションのような液状組成物にする場合の濃度は、一般的には約0.1〜25wt%とし、好ましくは約0.5〜10wt% とする。ジェルもしくは粉末のような半固体または固体の組成物にした場合の濃度は、約0.1〜5wt% とし、好ましくは約0.5〜2.5wt% とする。
【００４０】
化合物もしくは活性を持つ塩、またはそれらの誘導体の、処置における必要使用量は、選択した特定の塩によってのみ調整されるわけではなく、投与の経路、処置される症状の性質、ならびに、患者の年齢および症状に応じても調整することができ、最終的にはかかりつけの医師もしくは臨床医の裁量で決めることになる。
【００４１】
しかしながら、全般的には、適切な投与量は、体重に対して約0.5mg/kg〜約100mg/kgの範囲と考えられ、例えば、体重に対して一日あたり約10mg/kg〜約75mg/kgの範囲、則ち患者の体重キログラムに対して一日あたり3〜約50mg、好ましくは6〜90mg/kg/dayの範囲、もっとも好ましくは15〜60mg/kg/dayの範囲とする。
【００４２】
化合物は、便宜的に剤型単位で投与され、例えば、ほぼ1〜3gの剤型単位に対して活性成分を5mg、好ましくは10〜1000mg、もっとも好ましくは50〜500mg含む。
理想的には、活性成分は、活性成分の血漿中濃度のピークが約0.5〜約75μMの範囲となるように投与されるべきであり、好ましくは約1〜50μMの範囲、もっとも好ましくは約2〜約30μMの範囲である。例えば、活性成分を0.05〜5%の溶液に、任意に生理食塩水を加えたものを、静脈注射によって投与することができる。例えば、約0.5〜3gの構造式 I の化合物を、例えば0.9%のNaCRおよび約5〜10%のグルコースを含むような約125〜500mlの静注溶液に溶かすことができる。このような溶液は、数時間以上に亘って点滴することができ、任意に、他の抗ウイルス薬、抗生物質などを組み合わせることもできる。また、活性成分は、約1〜100mgの活性成分を含んだボーラス （巨丸薬; bolus ） として経口投与することもできる。約0.01〜5.0mg/kg/hrの活性成分を与える継続的な注入によって、または、約0.4〜15mg/kgの活性成分を含む間歇的な注射によって、望ましい血中濃度を維持することができる。
【００４３】
便宜的に、単独の投与、または、例えば一日につき二回、三回、もしくは四回以上の投与となるように適切な間隔をとった分割投与によって、望ましい投与量を与えることができる。分割された投与をさらに分割することもでき、例えば、気腹装置からの複数回の吸入、もしくは眼への複数の滴下による投与といった、多数の不均一な間隔をとった投与とすることもできる。
【００４４】
本発明に係る化合物の、抗ウイルス薬としての能力は、当該技術において公知である薬理学的モデルを用いるか、もしくは後述する試験法を用いて、定量することができる。
以下の記述は、ヒトに用いる治療もしくは予防のために用いられる構造式 I の化合物を含む、代表的な薬学的な投与形態を示す。
(i) 錠剤 1                      mg/錠
SP01もしくはSP100               100.0
乳糖                            77.5
ポビドン                        15.0
クロスカルメロースナトリウム    12.0
微細結晶セルロース              92.5
ステアリン酸マグネシウム        3.0
300.0
(ii) 錠剤 2                     mg/錠
SP01もしくはSP100               20.0
微細結晶セルロース              410.0
デンプン                        50.0
デンプングリコール酸ナトリウム  15.0
ステアリン酸マグネシウム        5.0
500.0
(iii) カプセル                  mg/カプセル
SP01もしくはSP100               10.0
コロイド二酸化珪素              1.5
乳糖                            465.5
アルファ化デンプン              120.0
ステアリン酸マグネシウム        3.0
600.0
(iv) 注射液 1 (1mg/ml)          mg/ml
SP01もしくはSP100（遊離酸）     1.0
リン酸水素二ナトリウム          12.0 
リン酸二水素ナトリウム          0.7
塩化ナトリウム                  4.5
1.0N 水酸化ナトリウム水溶液     適量
（pH 7.0〜7.5として調製）
注射用水                        1mL程度
(v) 注射液 2 (10mg/ml)          mg/ml
SP01もしくはSP100（遊離酸）     10.0
リン酸二水素ナトリウム          0.3
リン酸水素二ナトリウム          1.1
ポリエチレングリコール400       200.0
01N 水酸化ナトリウム水溶液      適量
（pH 7.0〜7.5として調製）
注射用水                        1mL程度
(vi) エアロゾル                 mg/缶
SP01もしくはSP100               20.0
オレイン酸                      10.0
トリクロロモノフルオロメタン    5,000.0
ジクロロジフルオロメタン        10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン    5,000.0
上記の処方は、薬学分野において公知である従来技術手順によって調製することができる。
【００４５】
本発明について、後述する詳細な実施例を参照してさらに記述する。
【実施例】
【００４６】
〔実施例1. プロカインもしくはプロカイン誘導体を用いたHIV-1 IIIB のHeLa細胞上での増殖の阻害についての in vitro 研究〕
［A.  方法］
生体外でのウイルスの増殖を研究するために、 the GenPhar（Mt. Pleasant, SC） AV-FinderTM（商標）-HIV Drug Discovery Assay を使用した。このアッセイは、二つの構成物から成り、即ち、 (1) HIV-1 tat で活性される分子スイッチと緑色蛍光蛋白質受容体遺伝子とを含んだ、クローンされた継代HeLa細胞株 （ a cloned, continuous-passage HeLa cell line ） 、ならびに、 (2) HeLa細胞内に形質導入して、アッセイに使用するさらに高感受性のHIV-1指標細胞に転換するための、HIV-1受容体／補助受容体（CD4、CXCR4、CCR5）の三種の遺伝子のすべてを含んだ、組み換え体アデノウイルス（rAd）ベクター、である。この指標細胞は、HIV-1受容体遺伝子を過剰発現し、また、任意のHIV-1株もしくは単離HIV-1に容易に感染する。これまでのところ、補助受容体の優先度には拘らずにすべてのHIV-1株を実験しており、また、HIV-1のすべてのサブタイプもしくは分岐群 （ clade ） は、これらの指標細胞に感染すると考えられる。感染した細胞は輝度の高い蛍光を発し、潜在的な抗ウイルス剤によるウイルス増殖の阻害が容易に検知できるようになっており、また、標準的な研究室のプレート読取技術を用いて定量することができる。
一日目に、CCSを含むDMEM中にアデノウイルスAD-3Rを入れた九十六ウェルプレートに、HeLa細胞を加えて（ひとつのウェルあたり3000個）、検知プレートを準備し、37℃、湿度95%、5%の CO2 という条件下で二日間の培養を行った。前投薬は与えず、三日目に、HIV-1 IIIB（200IP/well）を加えて、さらに、プロカイン、プロカインアミド（共に Aldrich-Sigma から入手）、SP10、もしくは対照物質（AZT、ddI、3TC）を濃度を高めながら加えて、一晩培養した。四日目に、培地を、懸念の化合物を対応する濃度で含んだ新しい培地と取り替えた。七日目に、それぞれのウェルごとに蛍光を測定して感染性を解析した（λemis= 485nm、 λexc = 520nm）。24時間の前投薬として、プロカイン、プロカインアミド、SP10（図１）、もしくは対照物質（AZT、ddI、3TC）を三日目に加えて一晩培養した。四日目に、HIV-1 IIIB (200IP/ウェル) を加え、また、濃度を高めながらプロカイン、プロカインアミド、SP10、もしくは対照物質（AZT、ddI、3TC）を加えて、一晩培養した。五日目に、培地を、懸念の化合物を対応する濃度で含む新しい培地に取り替え、八日目に、それぞれのウェルごとに蛍光を測定して感染性を解析した。結果は、ウイルス増殖の阻害率で表した。
【００４７】
上述した細胞の処置プロトコールの後に、実験した化合物が細胞毒性を有するかを判定するために、細胞内の臭化 3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム（MTT）の還元量と、ミトコンドリアの完全性の測定値とを定量した。
【００４８】
塩酸プロカインは、単独で水に溶かす（SP01）か、または、硫酸亜鉛七水和物とアスコルビン酸を約27〜107/1/1.3〜2.0の比で含むようなAnticort類似の処方（SP01A）（例えば、塩酸プロカイン200mgに対して硫酸亜鉛七水和物7.5mgおよびアスコルビン酸12.5mg、 Xu, J. et al., J Pharmacol. Exper. Ther., 2003, 307:1148-1157）（Samaritan Pharmaceuticals）、のいずれかとして用いた。
【００４９】
［B.  結果］
［1.  HIV-1 IIB ウイルスの増殖に対する作用。前投薬無し。］
塩酸プロカイン（SP01）、プロカインアミド（SP100）といった化合物の構造式を、図１に示した。化合物は、水に溶かすか、または、特に指定しているときはAnticort類似の処方（SP01A、SP100A、SP10A）として調製した。
【００５０】
SP01は、濃度0.1μMを上限として用いた場合に、従来の抗ウイルス剤である3TCに較べて、 HIV-1 IIIB ウイルスの増殖を高効率で阻害する（図２Ａ）。SP01Aも、用量依存的にウイルス増殖を阻害し、最高濃度の3TCで得られた90%の阻害率と比較して、43%に達する阻害率となった（図２Ａ）。興味深いことに、100μMを上限として実験したすべての濃度のSP01およびSP01Aは、MTT細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を示さなかった。これとは対照的に、3TCは、IC50値 71μMの毒性を示した。さらなる研究において、抗ウイルス剤であるddIおよびAZTが、それぞれ、IC50値 89μM、161μMの細胞毒性を有することがわかった。したがって、調査を行った本発明に係る化合物の抗ウイルス性を、従来技術に係る抗ウイルス剤のそれと精確に比較できるようにするために、pMから10μMの範囲の濃度を用いた。SP10およびSP10Aは、1μMを上限とする濃度において40%のウイルス増殖阻害率を与え、ddIと較べてより有効な作用を示すことがわかった（図２Ｂ）。SP10とSP10Aの双方について、濃度0.01μMにおいて最大の阻害作用が測定され、それぞれ、55.60±2.12%および 50.20±1.70%（ p > 0.001 ）でウイルス増殖を阻害しており、比較用のddIで測定された阻害率は26.37±26.11%（ p < 0.05 ）であった。
【００５１】
［2.  HIV-1 IIB ウイルスの増殖に対する作用。24時間の前投薬の作用効果。］
実験に用いた、AZTを除くすべての化合物を、Anticort類似溶液に溶かした。24時間の前投薬の後、これらの化合物のすべてが、ウイルス増殖に対してAZTよりも有効な作用を示した（図３）。SP01A（図３Ａ）およびSP010A（図３Ｂ）は、AZTに較べて目覚ましくウイルス増殖を抑止しており、阻害率は、それぞれ、SP01Aで63%、SP010Aで52%において定常状態に達し、一方、比較用のAZTでは32%の阻害率であった。阻害活性のピークは、SP01AとSP010では0.03μMで観られた。SP100も有効な作用を示したが、AZTと同様の範囲であった（図３Ｃ）。
【００５２】
［3.  HIV-1 IIB ウイルスの増殖に対する作用。48時間の前投薬の作用効果。］
SP01による48時間の前処理によって、実験したすべての濃度において、75%のウイルス増殖阻害率が示された（図４Ａ）。同様のプロトコールを用いたAZTでの実験では、HIV増殖をIC50値 30nMで用量依存的に阻害した。また、SP01Aによる48時間の前処理によっても、ウイルス増殖が阻害され（図４Ｂ）、同様に、SP010による前処理によってもIC50値 0.01nMで阻害された（図４Ｃ）。
【００５３】
［4.  HIV MDR 769 ウイルスの増殖に対する作用。前投薬無し。］
予想されたように、AZTは HIV MDR 769 株の増殖に対しては有効な阻害を示さなかった（図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ）。SP01は、濃度1μMを上限として、 HIV MDR 769 ウイルスの増殖を75%阻害した。これ以上の濃度では、SP01は有効な阻害を示さなかった。対照的に、SP01Aは、実験したすべての濃度において MDR HIV 株の増殖を有効に阻害し、阻害率は80%にも達した。SP010も MDR HIV 株の増殖を阻害したが、その阻害率は最大でも50%であった。
【００５４】
〔実施例2.  臨床的検査〕
［A.  方法論］
［1.  本治験における倫理規定］
本治験は、医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令および規制要求事項に定めるところの倫理原則に則って行われた。
【００５５】
［2.  投与した検査用の薬剤および用量］
塩酸プロカイン200mgカプセルは、塩酸プロカイン、硫酸亜鉛七水和物（プロカインの吸収効率を下げるため）、アスコルビン酸（抗酸化剤として）、安息香酸カリウム、ならびに、保存料としてのリン酸二ナトリウムおよびソルビン酸ナトリウムを含む処方として、 Samaritan Pharmaceuticals によって提供された。用量は、塩酸プロカインの生物学的利用能に係る従来の検査によって決定され、また、この用量は、高齢者の抑鬱に対する処置に関する塩酸プロカインの従来の検査において用いられたものである（Whalen et al., J. Clin. Epidemiol., 1994, 47:537-546 、 Cohen et al., Psychosomatics, 1974, 15:15-19 、 Sakalis et al., Current Therapeutic Research, 1974, 16:59-63）。
【００５６】
［3.  治験対象母集団の選択］
適格例は、18歳以上のHIV-1陽性（コホートA、B、C、D）とし、また、先立つ八週間に亘って安定した抗レトロウイルス三剤併用治療を受け、また、現時点でのCD4計数値 > 200/mm3 とした。
【００５７】
［4.  研究設計］
本治験は、non-randomized、 Phase II 、オープンラベル試験、単独の検査施設とし、八週間の試験期間に以下の四種の用量の塩酸プロカインの薬剤を逐次的に経口投与した。即ち、200mg（コホートA）、400mg（コホートB）、600mg（コホートC）、および800mg（コホートD）。ひとつのコホートあたり6名の被験者を登録した。治験のスクリーニング段階において、前もってHIV-1の診察を受けた被験者らはインフォームドコンセント文書をとられた。関係する可能性のある者は、それぞれが完全な問診を受け、過去三ヶ月以内に受けたすべての医科既往歴および現在受けている診療について調査された。臨床試験に関係する可能性のある者のそれぞれは、ウイルス量を定量するための RNA PCR法と、感染スクリーニング（HIV抗体検査）とを含む検査を受けた。
【００５８】
患者は七日目に戻り、八週間の投薬治療を開始した。患者らに治療日誌を配り、治験上の治療について記録させた。被験者らは完全な臨床検査および生物学的検査を受けた。HIV陰性の被験者は、担当した検査の部分が終わったところで退院した。二週目、三週目、四週目、六週目、九週目（最後の投薬治療）に再診を受けた際に、各被験者は、NASBA法によるウイルス量の検査を含む臨床試験を受けた。患者らは六十四日目に最後の投薬治療を受けた。患者らは十一週目（検査期間の終了）に戻ってきて完全な臨床検査を受けた。
【００５９】
［5.  有効性変数 （ efficacy variables ） ：ウイルス量の測定］
検出下限を50copies/ml としたNASBA法（Nuclisens assay, Organon Technica(R) を使用）によって、ウイルス量を測定した。貯蔵サンプルを -70℃で保存した。
【００６０】
［6.  統計的手法］
各用量（A〜D）について、有効性変数の変化（九週目〜ベースライン）を、 paired Student t-test (two sided) を用いて有意度を検定した。四種の用量に跨る安全性および有効性（共分散＝ベースライン値）変数の変化を、それぞれ比較するために、分散分析（ANOVA）および共分散分析（ANCOVA）を行った。加えて、四種の用量に跨る有効性変数の線形トレンドを検定するために、回帰分析を行った。四種の用量のすべてに関するベースラインから九週目にかけての変化をまとめて、 paired t-tests を用いて検定した。九週目〜十一週目にかけての変化について、薬物が切れた後の潜在的な「リバウンド効果」 （ "rebound effects" ） を評価するために、同様の分析を行った。すべての治験上の診療に亘る、線形トレンドおよび二次トレンドを検定するために、混合効果モデリングプロシージャを用いた。最後に、低用量対高用量の組み合わせのサブグループ分析も行った。有意水準は0.05とした。統計的解析には、 SAS v9.0（Carey, NC）を利用した。
生体外で得られた結果には、ANOVAに続いて Dunnett's test を用いて解析した。
【００６１】
［7.  人口統計学］
本検査には、30人の男性患者が参加し、その内の24名に塩酸プロカインを与えた。また、その内訳は、コーカソイド12名、ヒスパニック7名、黒人9名、アジア系1名、自称「その他」1名であった。平均年齢は、コホートAでは42歳（38〜49歳）、コホートBは46歳（39〜52歳）、コホートCは40歳（34〜60歳）、コホートDは42歳（37〜52歳）であった。七日目に用量一回分を受け取ってから治験を離れその後入れ替えを行っていない1名（コホートA）を除き、すべての被験者がプロトコールを完了した。
【００６２】
［B.  有効性の評価］
［1.  ウイルス量（表１）］
本治験の被験者はHAARTを受ける必要があったため、大部分の被験者は検出限界以下のウイルス量で治験に参加した。しかしながら、本治験において検出可能なウイルス量を有していた患者については、ウイルス量の測定値は全体に亘り減少傾向を見せた。ウイルス量変化についてさらなる測定値を得る試みとして、検出限界以下のウイルス量の患者から採取した貯蔵サンプルを、より低い検出下限（50copies/ml）を有する米国食品医薬品局（FDA）承認済高感度NASBAアッセイにかけた。これらのアッセイで得られた結果を表１に示した。
【００６３】
【表１】
2007529548.tif 000004
【００６４】
以下の二つのアプローチで結果を表した。即ち、第一に、高感度アッセイを用いて得られたすべての測定値を、400を超えているものも含めて用いる解析。第二に、高感度アッセイを用いて得られた新たな測定値のうち、400未満の測定値だけを用いる解析。高感度アッセイから得られたデータの解析では、処置群間では有意な差は出ず（更新群 I （ upate I ） で p = 0.23 、また更新群 II で p = 0.10 ）、同様に用量に係る有意な線形トレンドも得られなかった（更新群 I で p = 0.78 、また更新群 II で p = 0.44 ）。四つの群のすべては、平均ウイルス量の減少を示した。九週目から十一週目にかけて（則ち、投薬停止後期間）の平均変化量の比較からは、高感度アッセイによって、高用量の二つの群（CおよびD）でリバウンド効果が有意な線形トレンド（更新群 I で p = 0.02 、また更新群 II で p = 0.01 、表１ｂ）で観察された。すべての投薬群の合計における平均変化量の比較である表１ｃに示したように、高感度アッセイによって、平均ウイルス量に統計的に有意な減少が観られた（更新群 I で p = 0.03 、また更新群 II で p = 0.01 ）。元のウイルス量の測定値でも、統計的に有意とはならない控えめな減少を示した（ p = 0.22 ）。リバウンド効果は観察されなかった（三種の分析のすべてで p > 0.62 ）。治験中に2名の患者が抗レトロウイルス治療方法を変更したので、観察されたウイルス量変化に対してこの2名の患者が過剰に関与している可能性があった。この2名の患者を除いた再解析を行った。再解析においては、ベースラインから九週目にかけての投薬では、ほとんどの群がウイルス量の減少を示した。また、九週目から十一週目にかけてウイルス量が増加し、最高用量の群で最大の増加量を示した。結論として、ベースラインから九週目にかけての分析においては、すべての群で約(1/2)log （ one-half log ） でウイルス量の減少が観られた。薬物処置の中断により、高用量二種においてリバウンドが起きた。
【００６５】
［C.  考察］
プロカイン（SP01）、プロカインアミド（SP100）、およびSP010は、AZT、ddI、もしくは3TCに較べ、ヒト細胞において HIV-1 IIIB の増殖を高効率で抑える。前投薬を行わない実験プロトコールにおいては、これらの化合物をナノモルの範囲の濃度で用いたところ、 HIV-1 IIIB の増殖の阻害が50%に達する阻害率で観察され、また、これらの化合物を水に溶かしたものと、Anticort処方（SP01A、SP010A、およびSP100A）に溶かしたものとを比較したところ、大きな差は無かった。驚くべきことに、 1nM〜1μM の範囲内では、SP010は、ddIよりもウイルス増殖の阻害に対して高い有効性を示した。
【００６６】
ウイルスがこれらの化合物の直接のターゲットとなっているのか、もしくは、別のメカニズムが間接的に、これらの化合物がウイルス増殖に対して示す作用効果を齎しているのか、を解析するために、HeLa細胞にウイルスを与える前に、Anticort類似溶液に溶かした種々の化合物を24時間の前投薬として与えた。興味深いことに、ピコモルの範囲の濃度の場合には、得られた作用効果は前投薬無しの場合に較べて強くなった。曲線の定常状態は、SP01Aの阻害率について63%以上、SP010Aで52%以上 となり、その一方、AZTでは32%程度であった。SP100AはAZTよりも作用効果が劣った。加えて、SP010Aの抗ウイルス活性は、30pMで増殖阻害率が65%に至り、またSP01Aでは60%以下となったが、その一方、同濃度のAZTの阻害作用は30%に届かなかった。
【００６７】
実験に用いた化合物を与えた細胞の48時間の前培養により、ピコモルの範囲の濃度であってさえも、ウイルス増殖阻害率80%に及ぶさらに強力な作用効果が観られた。前投薬の後の場合と、前投薬無しの場合との、この効率の違いからは、実験に用いた化合物は、ウイルスを直接のターゲットにするものではなく、むしろ、ウイルスが侵入した細胞の感受性を改変してより抵抗力を強めるように機能すると考えられる、ということが示唆される。HIV-1に起因するコレステロール合成阻害細胞の融合形成の阻害剤（Srivinas et al., AIDS Res Hum retrovir, 1994, 10:1489-1496）、および、生体外で抗HIV作用を示す細胞膜からのコレステロールの抽出剤（Sarin et al., N Engl J Med, 1985, 313:1289-1290 、 Liao et al., AIDS Res Hum retrovir, 2001, 17:1009-1019 、 Maccarrone et al., J Neurochem, 2002, 82(6):1444-1452）、といったいくつかの報告が発行されている。加えて、プロカインによる前培養は、コレステロール合成速度を減少させて、マウス副腎細胞およびヒト副腎細胞におけるホルモン刺激により誘発される HMG-CoA mRNA の発現を抑えるということが示されている（Xu et al., J Pharmacol Exp Therap, 2003, 307:1147-1157）。
【００６８】
SP01、SP010、およびSP100の化合物を含むもしくはそれらからの誘導体であるような、プロカインならびにプロカインに基づく化合物類は、細胞膜のコレステロール成分を改変し、細胞へのウイルスの侵入・感染を困難に（ほぼ不可能に）することによって、HIVの増殖を低減するということが、これらのデータから示唆されている。もしこれが正しければ、AZT、3TC、およびddIのような従来の抗ウイルス剤とは対照的に、SP01、SP10、およびSP100は、細胞の感染性を低減することによって、 HIV MDR 769 の増殖を効率的に阻害できると思われる。実際のところ、AZTはHIV MDR 769 の増殖を効率的に阻害しなかったが、SP01、SP10、およびSP100は、効率的にこのウイルスの増殖と細胞の感染性とを阻害した。
【００６９】
また、臨床実験において、プロカイン（SP01）をAnticort処方（SP01A）としてHAARTを受けている患者に対して投与したところ、ベースラインから治験の終了時までの間に約 0.5log でウイルス量が有意に減少した。ウイルス量の測定は、現行の多くのNRTI処置と好ましく比較される高感度アッセイを用いて行った。
【００７０】
結論として、ここに示したデータは、プロカイン、プロカインアミド、およびベンズアミド誘導体SP010が、単独で用いた場合、あるいはHAART療法および mega HAART 療法と組み合わせた場合のいずれにおいても有効であるような、新規な抗レトロウイルス治療を可能とする、ということを示している。これらの化合物が直接にウイルスそのものに作用するのではなく、哺乳類細胞のウイルスの侵入に対する抵抗力を増進するように機能すると考えられる、ということがこれらの結果から示唆される。この活性のメカニズムは完全には解明されていないとは言え、ウイルスに直接作用するのでは無くむしろ宿主細胞に作用するような薬剤は、耐性株の発生率を低く抑えることができ、ゆえに現行の抗レトロウイルス治療の作用効果を高めることができる。HIV陽性患者への安定な抗レトロウイルス三剤併用療法に、Anticort処方の塩酸プロカインの経口投与を追加すると、ウイルス量の減少が示され、また、わずか九週間の処置によって患者のQOL （ quality of life ） が改善することが示された。Anticort処方中のプロカインが、HAART療法を受けてウイルス量が最大限に抑えられていると考えられる患者のウイルス量をさらに低減するという発見は、上述した生体外での研究の示すところと一致しており、また、本発明で開示された化合物群は、HIV陽性患者に対する抗レトロウイルス三剤併用療法の耐性が顕われてしまう場合においても有用であるということも示している。
【００７１】
すべての公報、特許、および特許文献は、ここでの参照により本開示に含まれ、且つ参照によって個々に本開示に含まれる。本発明は、さまざまな特定の形態および技法、ならびに好ましい形態および技法を参照して記載されている。しかしながら、本発明の本質および範囲の裡において、多数の変種および変更を実施することができるということを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、SP01およびSP100の化学構造式である。SP010は、複雑なプロカインアミド誘導体であって、構造式 I の化合物の範囲外である。
【図２Ａ】図２のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、SP01、SP010、およびSP100の阻害効率を示すグラフである。試験した化合物は、単独で用いたか、または処方（1A、010A、もしくは100A）中で用いた。3TC、ddl、およびAZTは公知の抗ウイルス物質である。
【図２Ｂ】図２のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、SP01、SP010、およびSP100の阻害効率を示すグラフである。試験した化合物は、単独で用いたか、または処方（1A、010A、もしくは100A）中で用いた。3TC、ddl、およびAZTは公知の抗ウイルス物質である。
【図２Ｃ】図２のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、SP01、SP010、およびSP100の阻害率を示すグラフである。試験した化合物は、単独で用いたか、または処方（1A、010A、もしくは100A）中で用いた。3TC、ddl、およびAZTは公知の抗ウイルス物質である。
【図３Ａ】図３のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、24時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。試験した化合物は、処方（01A、010A、もしくは100A）中で用いた。
【図３Ｂ】図３のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、24時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。試験した化合物は、処方（01A、010A、もしくは100A）中で用いた。
【図３Ｃ】図３のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、24時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。試験した化合物は、処方（01A、010A、もしくは100A）中で用いた。
【図４Ａ】図４のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、48時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。
【図４Ｂ】図４のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、48時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。
【図４Ｃ】図４のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の HIV-1 IIIB株の増殖に対する、48時間のSP01、SP010、およびSP100の前投薬の阻害率を示すグラフである。
【図５Ａ】図５のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の多剤耐性 HIV MDR-769株の増殖に対する、SP01、SP01A、およびSP010の阻害率を示すグラフである。
【図５Ｂ】図５のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の多剤耐性 HIV MDR-769株の増殖に対する、SP01、SP01A、およびSP010の阻害率を示すグラフである。
【図５Ｃ】図５のパネルＡ〜Ｃは、HeLa細胞内の多剤耐性 HIV MDR-769株の増殖に対する、SP01、SP01A、およびSP010の阻害率を示すグラフである。
【図１】
2007529548.tif 000006
【図２Ａ】
2007529548.tif 000007
【図２Ｂ】
2007529548.tif 000008
【図２Ｃ】
2007529548.tif 000009
【図３Ａ】
2007529548.tif 000010
【図３Ｂ】
2007529548.tif 000011
【図３Ｃ】
2007529548.tif 000012
【図４Ａ】
2007529548.tif 000013
【図４Ｂ】
2007529548.tif 000014
【図４Ｃ】
2007529548.tif 000015
【図５Ａ】
2007529548.tif 000016
【図５Ｂ】
2007529548.tif 000017
【図５Ｃ】
2007529548.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月27日(2006.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害する方法において、
構造式 (I) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量に前記細胞を接触させるステップを含み、
【化１】
2007529548.tif 000019
ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2 、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5 、 R6 、および R7は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH である
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記病原体が、ウイルスであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記病原体が、レトロウイルスであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記病原体が、HIVであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記細胞が、生体外で接触されることを特徴とする、請求項１、２、３、もしくは４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞が、生体内で接触されることを特徴とする、請求項１、２、３、もしくは４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記構造式 I の化合物が、ヒトに投与されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトが、ウイルスに曝露されており、また、前記量が、感染していない細胞の感染速度を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが、レトロウイルスに曝露されていることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、HIV陽性であることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒトが、AIDS患者であることを特徴とする、請求項９もしくは１０に記載の方法。
【請求項１２】
(Alk) が、 (C2-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
R4と R5 の双方が、 H であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
R6と R7 の双方が、 (C1-C6)アルキル基、もしくは (C3-C6)シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
R6と R7 の双方が、 (C1-C4)アルキル基、もしくはシクロヘキシル基であることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
R1、 R2 、 R3 のうちのひとつもしくは二つが、 (C1-C6)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
R1、 R2 、 R3 のうちのひとつもしくは二つが、 (C1-C3)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
X が、 O であることを特徴とする、請求項１、１３、もしくは１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
X が、 NH であることを特徴とする、請求項１、１３、もしくは１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記構造式 I の化合物が、経口投与されることを特徴とする、請求項１、２、もしくは４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
構造式 (I) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の
【化２】
2007529548.tif 000020
（ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2 、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5 、 R6 、および R7は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH 
である）、哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害するための医薬を調製するための使用方法。
【請求項２２】
前記病原体が、ウイルスであることを特徴とする、請求項２１記載の使用方法。
【請求項２３】
前記病原体が、レトロウイルスであることを特徴とする、請求項２１記載の使用方法。
【請求項２４】
前記病原体が、HIVであることを特徴とする、請求項２１、２２、もしくは２３のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２５】
前記細胞が、生体外で接触されることを特徴とする、請求項２１、２２、もしくは２４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２６】
前記細胞が、生体内で接触されることを特徴とする、請求項２１、２２、もしくは２４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２７】
前記哺乳類細胞が、ヒト細胞であることを特徴とする、請求項２６記載の使用方法。
【請求項２８】
前記ヒト細胞が、ウイルスに曝露されており、また、前記医薬が、感染していない細胞の感染速度を阻害するために有効であることを特徴とする、請求項２７記載の使用方法。
【請求項２９】
(Alk) が、 (C2-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の使用方法。
【請求項３０】
R4と R5 の双方が、 H であることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の使用方法。
【請求項３１】
R6と R7 の双方が、 (C1-C4)アルキル基、もしくはシクロヘキシル基であることを特徴とする、請求項３０記載の使用方法。
【請求項３２】
R1、 R2 、 R3 のうちのひとつもしくは二つが、 (C1-C3)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項３０もしくは３１に記載の使用方法。
【請求項３３】
X が、 O であることを特徴とする、請求項１、３０、３１、もしくは３２のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３４】
X が、 NH であることを特徴とする、請求項１、３０、３１、もしくは３２のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３５】
前記医薬が、経口投与のために使われることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【請求項３６】
前記医薬が、非経口投与のために使われることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【請求項３７】
前記構造式 I の化合物が、塩酸プロカインもしくは塩酸プロカインアミドであることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害する方法において、
構造式 (I) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量に前記細胞を接触させるステップを含み、
【化１】
2007529548.tif 000021
ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5、 R6 、および R7 は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル](C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH である
ことを特徴とする、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２１】
構造式 (I) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の
【化２】
2007529548.tif 000022
（ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5、 R6 、および R7 は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル](C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH 
である）、哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害するための医薬を調製するための使用方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
(Alk) が、 (C2-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項２１もしくは２２に記載の使用方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
R4 と R5 の双方が、 H であることを特徴とする、請求項２１もしくは２２に記載の使用方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
X が、 O であることを特徴とする、請求項２１、３０、３１、もしくは３２のいずれか一項に記載の使用方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３４】
X が、 NH であることを特徴とする、請求項２１、３０、３１、もしくは３２のいずれか一項に記載の使用方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３５】
前記医薬が、経口投与のために使われることを特徴とする、請求項２１記載の使用方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３６】
前記医薬が、非経口投与のために使われることを特徴とする、請求項２１記載の使用方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３７】
前記構造式 I の化合物が、塩酸プロカインもしくは塩酸プロカインアミドであることを特徴とする、請求項２１記載の使用方法。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【化３】
2007529548.tif 000023
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ここで、式中の
ａ）  R1 、 R2、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5、 R6 、および R7 は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共になって、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル](C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH 
である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
「レトロウイルス」という語は、レトロウイルス科 （ retroviridae ） のアルファレトロウイルス属（例えば、トリ白血病ウイルスavian leukosis virus）、ベータレトロウイルス属（例えば、マウス乳ガンウイルス mouse mammary tumor virus）、ガンマレトロウイルス属（例えば、ネズミ白血病ウイルス murine leukemia virus）、デルタレトロウイルス属（例えば、ウシ白血病ウイルス bovine leukemia virus）、イプシロンレトロウイルス属（例えば、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルスWalleye dermal sarcoma virus）、レンチウイルス属（例えば、HIV-1）、およびスプマウイルス属（例えば、ヒトスプマウイルスhuman spumavirus）を含むが、これらに限定はされない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明に係る化合物の、抗ウイルス薬としての能力は、当該技術において公知である薬理学的モデルを用いるか、もしくは後述する試験法を用いて、定量することができる。
以下の記述は、ヒトに用いる治療もしくは予防のために用いられる構造式 I の化合物を含む、代表的な薬学的な投与形態を示す。
(i) 錠剤 1                      mg/錠
SP01もしくはSP100               100.0
乳糖                            77.5
ポビドン                        15.0
クロスカルメロースナトリウム    12.0
微細結晶セルロース              92.5
ステアリン酸マグネシウム        3.0
300.0
(ii) 錠剤 2                     mg/錠
SP01もしくはSP100               20.0
微細結晶セルロース              410.0
デンプン                        50.0
デンプングリコール酸ナトリウム  15.0
ステアリン酸マグネシウム        5.0
500.0
(iii) カプセル                  mg/カプセル
SP01もしくはSP100               10.0
コロイド二酸化珪素              1.5
乳糖                            465.5
アルファ化デンプン              120.0
ステアリン酸マグネシウム        3.0
600.0
(iv) 注射液 1 (1mg/ml)          mg/ml
SP01もしくはSP100（遊離酸）     1.0
リン酸水素二ナトリウム          12.0 
リン酸二水素ナトリウム          0.7
塩化ナトリウム                  4.5
1.0N 水酸化ナトリウム水溶液     適量
（pH 7.0〜7.5として調製）
注射用水                        1mL程度
(v) 注射液 2 (10mg/ml)          mg/ml
SP01もしくはSP100（遊離酸）     10.0
リン酸二水素ナトリウム          0.3
リン酸水素二ナトリウム          1.1
ポリエチレングリコール400       200.0
0.1N 水酸化ナトリウム水溶液     適量
（pH 7.0〜7.5として調製）
注射用水                        1mL程度
(vi) エアロゾル                 mg/缶
SP01もしくはSP100               20.0
オレイン酸                      10.0
トリクロロモノフルオロメタン    5,000.0
ジクロロジフルオロメタン        10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン    5,000.0
上記の処方は、薬学分野において公知である従来技術手順によって調製することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月9日(2007.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害するための医薬の製造を行うための、構造式 (I) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用方法であって、
【化１】
2007529548.tif 000024
ここで、式中の、
ａ）  R1 、 R2、 および R3 は、独立に、 H 、 OH 、ハロ基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、もしくは (C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、 R1 と R2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
ｂ）  R4 、 R5、 R6 、および R7 は、独立に、 H 、(C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むようなものであるか、あるいは、 R4 および R5、または、 R6 および R7 が、それらが結合する N と共に、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｃ）  (Alk) が、 (C2-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは [(C2-C6)アルキル](C3-C6)シクロアルキル基[(C3-C6)アルキル]基であって、任意に、1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、もしくは N(R5) で置換されているものであり、
ｄ）  X が、 O もしくは NH である
ことを特徴とする、使用方法。
【請求項２】
前記病原体が、ウイルスであることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【請求項３】
前記病原体が、レトロウイルスであることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【請求項４】
前記病原体が、HIVであることを特徴とする、請求項１記載の使用方法。
【請求項５】
前記細胞が、生体外で接触されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項６】
前記細胞が、生体内で接触されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項７】
前記構造式(I)の化合物が、ヒトに投与されることを特徴とする、請求項６記載の使用方法。
【請求項８】
前記ヒトがウイルスに曝露しており、また、前記医薬が、感染していない細胞の感染速度を抑制する上で有効な量の前記構造式(I)の化合物を含んでいることを特徴とする、請求項７記載の使用方法。
【請求項９】
前記ヒトが、レトロウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項８記載の使用方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、HIV陽性であることを特徴とする、請求項８記載の使用方法。
【請求項１１】
前記ヒトが、AIDS患者であることを特徴とする、請求項９もしくは１０に記載の使用方法。
【請求項１２】
(Alk) が、 (C2-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１３】
R4 と R5 の双方が、 H であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１４】
R6 と R7 の双方が、 (C1-C6)アルキル基、もしくは (C3-C6)シクロアルキル基であって、好ましくは(C1-C4)アルキル基、もしくはシクロヘキシル基であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１５】
R1 、 R2 、 R3のうちの一つもしくは二つが、 (C1-C6)アルコキシ基であって、好ましくは(C1-C3)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１６】
X が、 O であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１７】
X が、 NH であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１８】
前記医薬が、経口投与のために用いられることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１９】
前記医薬が、非経口投与のために用いられることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２０】
前記構造式(I)の化合物が、塩酸プロカインもしくは塩酸プロカインアミドであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２１】
哺乳類細胞への病原体もしくはそのサブユニットの侵入を阻害することを含む方法であって、
請求項１、１２〜１７、２０のいずれか一項に記載の構造式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、前記細胞に接触させるステップを含み、
但し、ヒトの身体上で実施される外科手法、または、治療および診察方法によって、ヒトの身体を処置するための方法を除く
ことを特徴とする、方法。
【請求項２２】
前記哺乳類細胞が、ヒト細胞であることを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒト細胞がウイルスに曝露しており、また、前記構造式(I)の化合物の前記量が、感染していない細胞の感染速度を抑制する上で有効であることを特徴とする、請求項２２記載の方法。
【国際調査報告】
2007529548.tif 000025
2007529548.tif 000026