(57)【要約】  本発明は、一般式（１）：【化１】2007537187.tif 000054の化合物（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項及び明細書において定義されるようなものである）、及び同一物を製造するための方法に関する。本発明は、また、薬剤としての、特には、呼吸器疾患の治療において使用するための薬剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
2007537187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい一般式１の化合物：
【化１】
2007537187.tif 000052
（式中、ｎは、１又は２を示し；
Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲ6、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ1-4アルキルを示す）。
【請求項２】
ｎが、１又は２を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ＯＨ、フッ素、塩素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ6が、水素、メチル、エチル又はプロピル、好ましくは水素を示し；
Ｒ7及びＲ8が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル又はプロピルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１に記載の式１の化合物。
【請求項３】
ｎが、１又は２を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ6が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ7及びＲ8が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル又はエチル、好ましくは水素又はメチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１又は２に記載の式１の化合物。
【請求項４】
ｎが、１又は２を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項５】
ｎが、１又は２を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、フッ素、塩素又はメトキシを示し；
Ｒ3が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、フッ素、塩素又はメトキシを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、好ましくは、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、又は、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項１０】
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選ばれる、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩のものの形態にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項１１】
一般式Ｒ−１：
【化２】
2007537187.tif 000053
のＲ−エナンチオマーの形態にある請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項１２】
医薬組成物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項１３】
呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物を含む医薬配合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１：
【化１】
2007537187.tif 000003
（式中の基ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項及び明細書に記載の意味を有していてもよい）の化合物、それらを製造する方法、及び医薬組成物としての、特には、呼吸器疾患(complaint)の治療用医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ベータミメティック(betamimetic)（β−アドレナリン作用性物質）は当該技術分野において知られている。例えば、US 4,460,581の開示内容に関連して参照がなされ、それは、さまざまな疾患の治療用ベータミメティックスを提案している。
疾患の薬剤治療のために、長期間の活性を有する医薬を製造することが望ましい場合が多い。一般に、これは、治療作用を達成することが必要とされる体内における活性物質の濃度が、頻繁に薬剤を再投与する必要なしに長期間保証されることを確実なものとする。更に、より長いインターバルで活性物質を与えることは、高度に患者の健康に貢献する。一日に一回投与（単回投与）により治療的に使用され得る医薬組成物を製造することが特に望ましい。一日一回の薬剤の使用は、患者が一日のある時間に薬剤を定期的に摂取する習慣を身につけるようになり得る利点を有する。
本発明の目的は、従って、一方で呼吸器疾患の治療において治療的利益を与え及びまた長期間の活性により特徴付けられ及び従って、長期活性を有する医薬組成物を製造するために使用することができるベータミメティックスを提供することである。本発明の詳しい目的は、それらの長期持続作用の理由で、呼吸器疾患を治療するために一日一回投与するための薬剤を使用するために使用することができるベータミメティックスを製造することである。上記のものとは別に、本発明の更なる目的は、きわめて強力なだけでなくまた、β2−アドレノセプターに関して高度な選択性により特徴付けられるベータミメティックスを製造することである。
【０００３】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、これらの目的が、一般式１の化合物を用いて達成されることを見出した。
従って、本発明は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい一般式１の化合物に関する：
【化２】
2007537187.tif 000004
【０００４】
（式中、ｎは、１又は２、好ましくは１を示し；
Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基(double-bonded group)を示し；
Ｂは、−Ｏ−、−ＮＲ6、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ1-4アルキルを示す）。
【０００５】
好ましいものは、
ｎが、１又は２、好ましくは１を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ＯＨ、フッ素、塩素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ6が、水素、メチル、エチル又はプロピル、好ましくは水素を示し；
Ｒ7及びＲ8が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル又はプロピルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【０００６】
また好ましいものは、
ｎが、１又は２、好ましくは１を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＲ7Ｒ8−、−ＮＲ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＨ2−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ6が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ7及びＲ8が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル又はエチル、好ましくは水素又はメチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【０００７】
また好ましいものは、
ｎが、１又は２、好ましくは１を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ4及びＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル又は−ＣＯＯエチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【０００８】
また、好ましいものは、
ｎが、１又は２、好ましくは１を示し；
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｂが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＲ9Ｒ10−及び−ＣＨ＝ＣＨ−より選ばれる二重結合基を示し；
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し；
Ｒ9及びＲ10が、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示す、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【０００９】
また、好ましいものは、
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示し、
及び基ｎ、Ａ及びＢが、上に記載した意味を有していてもよい、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
また、好ましいものは、
Ｒ1及びＲ2が、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、フッ素、塩素又はメトキシを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、フッ素、塩素又はメトキシを示し、
及び基ｎ、Ａ及びＢが、上に記載した意味を有していてもよい、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【００１０】
また、好ましいものは、
Ｒ3が、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチルを示し、
及び基ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂが、上に記載した意味を有していてもよい、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
また、好ましいものは、
Ｒ3が、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、好ましくは、ＯＨ、メトキシ又はエトキシを示し、
及び基ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂが、上に記載した意味を有していてもよい、
場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、式１の化合物である。
【００１１】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−を示す式１の化合物は、一般式１ａ：
【化３】
2007537187.tif 000005
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ａの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ2−ＣＨ2−を示す式１の化合物は、一般式１ｂ：
【化４】
2007537187.tif 000006
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｂの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１３】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−Ｃ（メチル）2−Ｏ−を示す式１の化合物の好ましい位置異性体は、一般式１ｃ：
【化５】
2007537187.tif 000007
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｃの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１４】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ2−ＮＨ−を示す式１の化合物の好ましい位置異性体は、一般式１ｄ：
【化６】
2007537187.tif 000008
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｄの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１５】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ2−Ｓ−を示す式１の化合物の好ましい位置異性体は、一般式１ｅ：
【化７】
2007537187.tif 000009
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｅの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１６】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−ＮＨ−を示す式１の化合物は、一般式１ｇ：
【化８】
2007537187.tif 000010
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｇの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１７】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、及び、Ｂが−Ｏ−を示す式１の化合物は、一般式１ｈ：
【化９】
2007537187.tif 000011
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｈの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１８】
Ａが−ＣＲ4Ｒ5−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ2−を示す式１の化合物は、一般式１ｉ：
【化１０】
2007537187.tif 000012
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｉの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
好ましい化合物は、Ｒ4が水素を示し、及び、Ｒ5が上に記載した意味の１つを有していてもよい式１ｉの化合物であり、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００１９】
Ａが−ＳＯ2−を示し、及び、Ｂが−ＣＨ2−Ｏ−を示す式１の化合物の好ましい位置異性体は一般式１ｊ：
【化１１】
2007537187.tif 000013
により特徴付けられる。
好ましい態様においては、本発明は、式１ｊの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２０】
式１の化合物において、ヒドロキシル官能基は、フェニル環の３位に結合されていてもよい。本発明に従って好ましいものは、一般式１の位置異性体であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-1：
【化１２】
2007537187.tif 000014
に従って、又は一般式regio-2：
【化１３】
2007537187.tif 000015
に従って結合されているが、基Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。本発明の特に好ましい化合物は、式regio-2の化合物であり、式中、基Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２１】
特に重要なものは、従って、式１ａの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2a：
【化１４】
2007537187.tif 000016
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２２】
特に重要なものは、従って、式１ｂの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2b：
【化１５】
2007537187.tif 000017
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２３】
特に重要なものは、従って、式１ｃの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2c：
【化１６】
2007537187.tif 000018
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２４】
特に重要なものは、従って、式１ｄの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2d：
【化１７】
2007537187.tif 000019
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２５】
特に重要なものは、従って、式１ｅの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2e：
【化１８】
2007537187.tif 000020
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２６】
特に重要なものは、従って、式１ｇの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2g：
【化１９】
2007537187.tif 000021
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２７】
特に重要なものは、従って、式１ｈの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2h：
【化２０】
2007537187.tif 000022
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２８】
特に重要なものは、従って、式１ｉの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2i：
【化２１】
2007537187.tif 000023
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００２９】
特に重要なものは、従って、式１ｊの化合物であり、式中、ヒドロキシル官能基が、一般式regio-2j：
【化２２】
2007537187.tif 000024
に従って結合され、及び、式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上に記載した意味を有していてもよく、化合物は、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい。
【００３０】
式１の化合物においては、基Ｒ1及びＲ2は、それらが水素を表さない場合、各ケースにおいて、ベンジルの“−ＣＨ2”基への結合に対してオルト又はメタ位で配置されていてもよい。基Ｒ1及びＲ2のいずれも水素を表さない場合、本発明に従って、基Ｒ1及びＲ2の両方がオルト配置にあるか又は基Ｒ1及びＲ2の両方がメタ配置にある式１の化合物を使用するのが好ましいが、基Ｒ1及びＲ2の両方がメタ配置にある式１の化合物を使用するのが特に重要である。基Ｒ1及びＲ2の１つが水素を示さない式１の化合物においては、この基は、ベンゼンの“−ＣＨ2”への結合に関連してオルト又はメタ配置にあってもよい。このケースにおいては、本発明に従って、水素を示さない基Ｒ1又はＲ2がオルト配置にある式１の化合物を使用するのが特に好ましい。
【００３１】
また、特に好ましいものは、場合により個々のエナンチオマー、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にあってもよく、場合により薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあってもよく、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、以下のものより選ばれる一般式１の化合物である：
8-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-1H-キノリン-2-オン;
5-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン;
8-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-1H-キノリン-2-オン;
5-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン;
7-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-1H-キノリン-2-オン;
5-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-7-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン;
7-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン;
5-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン;
4-ヒドロキシ-7-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-3H-ベンゾキサゾール-2-オン;
4-ヒドロキシ-7-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-3H-ベンゾキサゾール-2-オン;
5-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
5-ヒドロキシ-7-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-3H-ベンゾキサゾール-2-オン;
7-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-5-ヒドロキシ 3H-ベンゾキサゾール-2-オン;
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ 2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び
5-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【００３２】
他の態様においては、本発明は、医薬組成物としての式１の上記新規化合物に関する。本発明は、また、呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の上記化合物の使用に関する。本発明は、好ましくは、種々の起源の閉塞性肺疾患、種々の起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患(interstitial pulmonary disease)、嚢胞性線維症、種々の起源の気管支炎、気管支拡張症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）及び多くの形態の肺水腫より選ばれる呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の上記化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支ぜんそく、小児ぜんそく、重いぜんそく、急性のぜんそくの発作及び慢性気管支炎より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、α１−プロテイナーゼ抑制剤欠如又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）にそれらの起源を有する肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、仕事関連の有毒物質により引き起こされる拘束性肺疾患、例えば、石綿（肺）症又は珪肺（症）、及び肺腫瘍により引き起こされる制限、例えば、癌性リンパ管症、細気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫より選ばれる拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
【００３３】
また、感染、例えば、ウイルス、バクテリア、菌類、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染により引き起こされる肺炎、種々の因子により引き起こされる肺（臓）炎、例えば、アスピレーション(aspiration)及び左心不全、放射線誘導性肺（臓）炎又は線維症、膠原病、例えば、ループスエリテマトーデス、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック疾患(Boeck's disease)、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、嚢胞性線維症(cystic fibrosis)又は嚢胞性線維症(mucoviscidosis)の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、気管支炎、例えば、バクテリア又はウイルス感染により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性(toxic)気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
また、肺水腫、例えば、毒性物質及び外来物質の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を製造するための一般式１の化合物の使用が好ましい。
【００３４】
特に好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための式１の化合物の使用に関する。また、特に重要なものは、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の一日一回の治療のための、特には、喘息又はＣＯＰＤの一日一回の治療のための医薬組成物を製造するための式１の化合物の上記使用である。
更に、本発明は、一般式１の上記化合物の１又はそれより多くが治療的有効量で投与されることを特徴とする、上記疾患を治療する方法に関する。本発明は、好ましくは、一般式１の上記化合物の１又はそれより多くが一日に一回治療的有効量で投与されることを特徴とする、喘息又はＣＯＰＤを治療する方法に関する。
他の態様においては、本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物の形態にある式１の上記新規化合物に関する。特に好ましいものは、鏡像異性的に純粋な化合物の形態にある式１の化合物であるが、式１の化合物のＲ−エナンチオマーは、本発明に従って特別な重要性を有する。式１の化合物のＲ−エナンチオマーは、一般式Ｒ−１：
【化２３】
2007537187.tif 000025
（式中、基ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上に記載した意味を有していてもよい）により表すことができる。
【００３５】
ラセミ化合物を個々のエナンチオマーに分ける方法は当該技術分野において知られており、及び、使用されて、同じように式１の化合物の鏡像異性的に純粋なＲ−又はＳ−エナンチオマーを製造することができる。
別の態様においては、本発明は、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にあり、及び、場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい式１の上記化合物に関する。
薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩により、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選ばれる塩が意味される。
上記酸付加塩のうち、塩酸、マレイン酸及びフマル酸及び酢酸の塩が、本発明に従って、特に好ましい。
【００３６】
他に記載のない限り、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。以下のものが例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。いくつかのケースにおいては、略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ又はＢｕを使用して、基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示す。他に記載のない限り、定義プロピル及びブチルは、当該基の可能性のある異性体系全てを含む。従って、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルは、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
他に記載のない限り、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する分枝及び未分枝の二重結合アルキルブリッジである。例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンが挙げられる。
他に記載のない限り、アルキルオキシ基（Ｏ−アルキル又はアルコキシ基）は、酸素原子を介して結合される、１〜４個の炭素原子を有する分枝及び未分枝アルキル基である。以下のものがその例である：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。いくつかのケースにおいては、略語ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＰｒｏｐＯ−又はＢｕＯ−を使用して、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を示すことができる。他に記載のない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは、当該基の可能な異性体系の全てを含む。従って、例えば、プロピルオキシは、ｎ−プロピルオキシ及びイソ−プロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。いくつかのケースにおいては、用語アルコキシは、本発明の範囲内においてアルキルオキシに代えて使用することができる。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、従って、その名前により、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシを参照し得る。
本発明の範囲内におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。それとは反対の記載がない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
本発明の化合物は、当該技術分野においてすでに知られる方法と同様にして製造することができる。適切な製造方法は、例えば、US 4,460,581に記載されており、それは、参考文献としてこの点について含まれることとする。
以下の実施例は、本発明を例示的に記載される対象に制限することなしに、より詳細に本発明を説明するように機能する。
【００３７】
中間体の合成
中間体の工程：５−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２４】
2007537187.tif 000026
【００３８】
ａ）１−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン
１８ｍＬの発煙硝酸を、温度が、２０℃を超えないように氷浴を用いて冷却しながら、７００ｍＬの酢酸中の８１．５ｇの（０．３４ｍｏｌ）１−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（US 4,460,581より知られる）溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、氷水に注ぎ及びろ過した。製品を、イソプロパノールから再結晶化し、吸引ろ過し及びイソプロパノール及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量：６９．６ｇ（７２％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝２８８。
ｂ）１−（３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン
６９．５ｇ（２４２ｍｍｏｌ）１−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンを、１．４Ｌのメエタノールにおいて溶解し、及び３ｂａｒで及び周囲温度で触媒として、炭上の１４ｇのロジウム（１０％）の存在下で水素化した。次いで、触媒を、ろ過し及びろ液を、蒸発した。残りを、更に、追加精製なしで反応させた。
収量：６０．０ｇ（９６％）、Ｒf値＝０．４５（シリカゲル上のジクロロメタン）。
【００３９】
ｃ）７−アセチル−５−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
５２ｇ（０．５３ｍｏｌ）のホスゲンを、２０〜４０℃で、８００ｍＬのピリジン中の１２１ｇ（０．４７ｍｏｌ）の１−（３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンの溶液内にパイプ（pipe）した。反応混合物を、５０℃に２時間加熱し、次いで、氷に注ぎ及び濃縮物塩酸で酸性化した。赤褐色の固体を、分離し、それを、活性炭の添加を伴いエタノールから繰り返して再結晶化した。
収量６７．５ｇ（５０．６％）；融解範囲：１６３〜１６６℃。
ｄ）５−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
２０ｇ（７１ｍｍｏｌ）の７−アセチル−５−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び８ｇの（７２ｍｍｏｌ）の二酸化セレンを、１００ｍＬのジオキサン及び３．１ｍＬの水中の活性炭の存在下で８時間還流温度で攪拌した。固体を、ろ過し、溶剤を、蒸留し及び残りを、５０ｍＬのエタノールと組み合わせた。混合物を、１５分間還流し、及び次いで、活性炭を通してろ過した。冷却で沈殿する固体を、３時間吸引ろ過し及びエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量７ｇ（２９％）；融解範囲：１４０〜１４３℃。
【００４０】
中間体の工程２：６−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【化２５】
2007537187.tif 000027
【００４１】
ａ）Ｎ−（３−アセチル−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアミド
４．６４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸クロライドを、５〜２０℃で２０ｍＬのピリジン中の５．１５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−（３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンの溶液に滴下した。添加が、終わった後、混合物を、１５分間攪拌し、氷水及び１００ｍＬの酢酸エチルと組み合わせ及び濃縮物塩酸で酸性化した。有機相を、分離し、水で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を、蒸留した後、残りを、ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から再結晶化した。収量：６．８ｇ（８４％）；融解範囲：８８〜９０℃。
ｂ）８−アセチル−６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
６．６０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−アセチル−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアミド及び２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）炭酸カリウムを、１時間７０ｍＬのアセトニトリルにおいて還流で攪拌した。固体を、吸引ろ過し、ろ液を、蒸発し及び残りを、３０ｍＬの酢酸エチルと組み合わせた。更なるろ過後及び溶剤を、蒸留した後、粗製品を、少量のメタノールから再結晶化した。
収量：１．００ｇ（１９％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３２６；融解範囲：１４８〜１５０℃。
【００４２】
ｃ）６−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
化合物を、中間体の工程１ｄ）について記載される方法と同じように、８−アセチル−６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オンから製造した。
中間体の工程３：４−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２６】
2007537187.tif 000028
【００４３】
ａ）７−アセチル−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンソオキサゾール−２−オン
４１ｍＬのクロロギ酸フェニルを、温度が７５℃に上がるとすぐ、１３５ｍＬのピリジン中の４７ｇ（１８３ｍｍｏｌ）の１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（US4,460,581より知られる）の溶液に滴下した。混合物を、４時間９０〜９５℃で攪拌し、氷上に注ぎ及び塩酸で酸性化した。沈殿した固体を、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し及び５００ｍＬの９５％アセトニトリルにおいて３０分間還流で加熱した。冷却後、固体を、ろ過し及びアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：５０ｇ（９７％）；融解範囲：２４２〜２４４℃。
ｂ）４−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
４９．５ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の７−アセチル−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び１９．６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）の二酸化セレンを、８時間活性炭の存在下で２００ｍＬのジオキサン及び８ｍＬの水において還流した。不溶性構成物質を、吸引ろ過し、溶剤を、蒸留し及び残りを、１５０ｍＬのエタノールと組み合わせた。混合物を、３０分間還流し、及び次いで、活性炭を通してろ過した。結晶化補助の添加後、製品は、冷却溶液から沈殿した。それを、吸引ろ過し及びエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
【００４４】
収量：３０ｇ（５０％）；融解範囲：１５３〜１５５℃。
中間体の工程４：５−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【化２７】
2007537187.tif 000029
【００４５】
ａ）８−アセチル−５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
２８ｇ（０．１５ｍｏｌ）２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸クロライドを、２１５ｍＬのアセトニトリル中の２５．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン及び４１ｇ（０．３０ｍｏｌ）の炭酸カリウムに滴下した。還流温度で８時間の攪拌後、固体をろ過し、ろ液を、蒸発し及び残りを、エタノールから結晶化した。収量：１１．２ｇ（３５％）；融解範囲＝１２４〜１２６℃。
ｂ）５−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【００４６】
９．６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の８−アセチル−５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン、３．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の二酸化セレン及び活性炭を、７時間９０ｍＬのジオキサン及び２ｍＬの水において還流温度で攪拌した。固体を、吸引ろ過し、ろ液を、蒸発し及び残りを、３０分間１００ｍｌのエタノールにおいて還流した。溶剤を、蒸留し及び残りを、１２５ｍＬの酢酸エチルにおいて溶解した。それを、引き続いて、炭酸カリウム及び水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。油の残存（１０．１ｇ）を、更に直接反応させた。
中間体工程５：８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル（oxiranyl）−１Ｈ−キニリン−２−オン
【化２８】
2007537187.tif 000030
【００４７】
ａ）８−ベンジルオキシ−５（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
５００ｍＬのジクロロエタン及び３００ｍｌのメタノール中の２５．２ｇ（８６ｍｍｏｌ）の５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（European Journal of Medicianl Chemistry 1984、19(4)、341）及び５０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）のベンジルトリメチルアンモニウムジクロリオデートを、一晩中還流温度で攪拌した。反応混合物を、蒸発し、及び残りを、一晩中ＴＨＦ及び１Ｎ塩酸において攪拌した。ＴＨＦを、蒸留した後、沈殿固体を、吸引ろ過しジエチルエーテルで洗浄し及び乾燥した。
収量：２３．６ｇ（８４％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３２８／３０。
【００４８】
ｂ）８−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＴＨＦ中の２３８ｍＬの２ｍｏｌａｒ水素化ホウ素リチウム溶液を、６５０ｍＬ中の５２ｇ（１５９ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンに０℃で滴下した。それを、２時間０℃で攪拌し、次いで、周囲温度に加熱し、２００ｍＬのジクロロメタン及び７５ｍＬの水を組み合わせ及び更に１時間攪拌した。沈殿固体を、吸引ろ過し及びろ液の有機相を、分離し及び溶剤から除去した。残りを、先行のろ液からの固体と組み合わせ及びジエチルエーテル及びＴＨＦで繰り返し攪拌した。収量：５１．６ｇ（９９％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３３０／３２。
ｃ）８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
１６０ｍＬのＤＭＦ中の２０ｇ（６１ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの溶液を、０℃で３５ｍＬの４ｍｏｌａｒ水酸化ナトリウム溶液に滴下し、及び次いで２時間この温度で攪拌した。反応混合物を、１．５Ｌの氷水と組み合わせ、ドライアイスの添加により緩衝し、及び酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を、蒸留し及び残りを、酸化アルミニウム（ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配）でのクロマトグラフィにかけた。留分含有製品を、６０ｍＬに蒸発し及び次いで、石油エーテルと組み合わせ、その時間固体を沈殿させながら、それを、吸引ろ過し及び乾燥した。収量：９ｇ（４８％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝２９４。
中間体の工程６：７−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２９】
2007537187.tif 000031
【００４９】
ａ）２−アセチル−４−ベンジルオキシ−６−ニトロ−トリフルオロメタンスルホン酸フェニル
９２．７ｍＬ（６６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、９４０ｍＬのジクロロメタン中の９０ｇ（３１３ｍｍｏｌ）の１−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンに−１０℃で添加した。次いで、６５ｍＬ（３９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び４０ｍＬのジクロロメタンを、ゆっくりと滴下した。−５℃で１５分間の攪拌後、反応を、４００ｍＬの塩化アンモニウム溶液及び４００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液の注意深い添加により止めた。有機相を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。残りを、１５０ｍＬのジエチルエーテルにおいて溶解し及び次いで、８００ｍＬのヘキサンの添加により沈殿した。固体を、ろ過し、ジエチルエーテル／ヘキサン混合物において懸濁し及び再び吸引ろ過した。
収量：１１８ｇ（９０％）；質量分析；[Ｍ＋Ｈ]+＝４２０。
【００５０】
ｂ）メチル３−（２−アセチル−４−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）−アクリレート
５．８８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）のトリス−（ジベンジルイデンアセトン）−ジパラジウム、３．５０ｇ（１２．０１ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム、８１．２ｍＬ（３７１ｍｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルメチルアミン、１０５．８ｇ（２８６ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨウ化物及び３２．６ｍＬ（３６２ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルを、３６０ｍＬのジオキサン中の１００ｇ（２３８ｍｍｏｌ）の２−アセチル−４−ベンジルオキシ−６−ニトロ−トリフルオロメタンスルホン酸フェニルの溶液に添加した。反応混合物を、２時間８０℃で窒素大気下で攪拌し、及び次いで、２Ｌのジエチルエーテル及び５００ｇのシリカゲルと組み合わせた。１０分後、シリカゲルを、吸引ろ過したが、再び、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。組み合わせた有機相を、１Ｎ塩酸、炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で引き続き洗浄した。溶剤を、蒸留し、エタノール及び固体から再結晶化された残りを、ろ過し及びエタノールで洗浄した。収量：３２．２ｇ（３８％）；質量分析：[Ｍ＋Ｈ]+＝３５６。
【００５１】
ｃ）５−アセチル−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
５．０ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）のメチル３−（２−アセチル−４−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）−アクリレートを、１００ｍＬのエタノールと組み合わせ及び触媒としてラネーニッケルを用いて４ｂａｒで水素化した。触媒を、分離し及びろ液を、１５ｍＬの２Ｎ塩酸で酸性化した。結晶化する製品を、吸引ろ過し及び乾燥した。収量：１．０ｇ（２４％）；質量分析：[Ｍ＋Ｈ]+＝２９６。
ｄ）５−アセチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１３．０ｇ（４４ｍｍｏｌ）の５−アセチル−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、１３０ｍＬのジオキサンにおいて懸濁し及び１５．０ｇ（６６ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンと組み合わせた。混合物を、３０分間還流し、周囲温度に冷却し及び更に２時間攪拌した。固体を、ろ過し、ジオキサンで洗浄し及び６００ｍＬのジクロロメタン／メタノール（９：１）において溶解した。溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。次いで、残りを、メタノールにおいて懸濁し、ろ過し及び乾燥した。生産：８．３ｇ（６４％）；質量分析：[Ｍ＋Ｈ]+＝２９４。
【００５２】
ｅ）７−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
７．０ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の５−アセチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び１９．０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）のベンジルトリメチルアンモニウムジクロリオデートを、４３ｍＬの酢酸、７ｍＬの水及び１４７ｍＬのジクロロエタンにおいて６５℃で攪拌した。４．５時間後、反応を、４００ｍＬの炭酸ナトリウム溶液及び５０ｍＬの５％亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加により止めた。不溶性構成物質を、吸引ろ過し、水で洗浄し及び乾燥した。
生産：６．０ｇ（７７％）；質量分析：[Ｍ＋Ｈ]+＝３２８。
ｆ）７−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを、１５０ｍＬのテトラヒドロフランにおいて置き及び０〜５℃で４３４ｍｇ（８１９．９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムと組み合わせた。混合物を、３０分間攪拌し、次いで、４３ｍＬの２．５モルの水酸化ナトリウム溶液を、添加し、及び混合物を、周囲温度に加熱することをともない更に４時間攪拌した。混合物を、塩化ナトリウム溶液と組み合わせ、ろ過し及び酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）で繰り返し抽出した。ろ過された固体及び有機相を、組み合わせ及び溶剤から除去した。残りを、メタノールにおいて懸濁し、吸引ろ過し及び乾燥した。
収量４．８ｇ（８９％）；質量分析：[Ｍ＋Ｈ]+＝２９４。
【００５３】
最終化合物の合成
実施例１：８−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３０】
2007537187.tif 000032
【００５４】
ａ）８−ベンジルオキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
５８７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン及び３５８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、５ｍＬのｎ−ブタノールにおいて６時間１４０度で攪拌した。次いで、溶剤を、蒸留し及び残りを、クロマトグラフィー（逆相；水／アセトニトリルの勾配）により精製した。
収量：３０６ｍｇ（３２％）；質量分析；[Ｍ＋Ｈ]+＝４７３。
ｂ）８−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
３０６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オンを、１０ｍＬのメタノールにおいて溶解し及び触媒として炭上でパラジウムを用いて周囲温度及び常圧で水素化した。次いで、触媒を、分離し及びろ液を、溶剤から除去した。
収量：１４５ｍｇ（５９％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３８９。
【００５５】
実施例２：５−{２−[２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
2007537187.tif 000033
【００５６】
ａ）８−ベンジルオキシ−５−{２−[２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
５８７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５５５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、反応させ及び実施例１ａ）について記載されるように作り上げた。収量：２２０ｍｇ（２３％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝４７９。
ｂ）５−{２−[２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１０ｍＬのメタノール中の２２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）８−ベンジルオキシ−５−{２−[２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オンの溶液を、炭上のパラジウムの存在下で周囲温度及び常圧で水素化した。次いで、触媒を、分離し、ろ液を、蒸発し及び残りを、クロマトグラフィにかけた（逆相；水／アセトニトリルの勾配）。
収量：５６ｍｇ（３１％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【００５７】
以下の化合物（実施例３〜５、７及び８）をまた、上に与えられる合成の実施例と同じように得ることができる：
実施例３：８−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３２】
2007537187.tif 000034
【００５８】
実施例４：５−{２−[２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３３】
2007537187.tif 000035
【００５９】
実施例５：７−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
2007537187.tif 000036
【００６０】
ａ）７−ベンジルオキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
１５０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン及び２０８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、１ｍＬのイソプロパノールと組み合わせ及びマイクロ波で計１時間１３５℃で照射した。次いで、反応混合物を、沈殿物が、形成されるとすぐ、酢酸エチル及び０．５モルの酒石酸と組み合わせた。有機相を、廃棄し及び、固体及び水性相を、ジクロロメタン／メタノールを用いて抽出した。組み合わせた有機相を、蒸発し及び８ｍＬの酢酸エチルと組み合わせた。不溶性固体を、吸引ろ過し及び乾燥した。収量：１３０ｍｇ（５４％）。
ｂ）７−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
１２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の７−ベンジルオキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オンを、１２ｍＬのメタノールにおいて溶解し及び触媒として炭上のパラジウムを用いて水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで溶離し及びろ液を、溶剤から除去した。収量：６５ｍｇ（６３％）；Ｒf＝０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１８：２：１）。
【００６１】
実施例６：５−{２−[２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３５】
2007537187.tif 000037
【００６２】
実施例７：７−ヒドロキシ−５−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３６】
2007537187.tif 000038
【００６３】
実施例８：５−{２−[２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３７】
2007537187.tif 000039
【００６４】
実施例９：４−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化３８】
2007537187.tif 000040
【００６５】
８ｍＬのエタノール中の１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、９０分間８０℃で攪拌した。周囲温度に冷却後、１９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、添加した。混合物を、更に２時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、１０分間攪拌し及び炭酸カリウム溶液でアルカリを製造した。混合物を、４０ｍＬの酢酸エチルと組み合わせ及び珪藻土を通してろ過した。ろ液を、蒸発し及び残りを、クロマトグラフィ（０．１％トリフルオロ酢酸での逆相、アセトニトリル／水の勾配）により精製した。従って得られるベンジルエーテルを、５ｍＬのエタノールにおいて溶解し及び炭上のパラジウム（１０％）の存在下で２．５ｂａｒ水素ガス圧力で水素化した。次いで、触媒を、分離し及びろ液を、溶剤から除去した。
収量：２０ｍｇ（８％、トリフルオロ酢酸）、質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３７３。
【００６６】
実施例１０：４−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化３９】
2007537187.tif 000041
【００６７】
化合物を、実施例９と同じように１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノー２−メチル−プロピル）−フェノールから製造した。
収量：２９ｍｇ（１２％、トリフルオロ酢酸）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３５９。
【００６８】
実施例１１：：５−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【化４０】
2007537187.tif 000042
【００６９】
実施例１２：５−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化４１】
2007537187.tif 000043
【００７０】
１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンから、実施例９について記載される方法と同じように得た。
収量：８８ｍｇ（３６％、トリフルオロ酢酸）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３７３。
【００７１】
実施例１３：７−{２−[２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−５−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化４２】
2007537187.tif 000044
【００７２】
１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−７−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン及び９７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンから、実施例９について記載される方法と同じように製造した。
収量：４１ｍｇ（１６％、トリフルオロ酢酸）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝３８７。
【００７３】
実施例１４：６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【化４３】
2007537187.tif 000045
【００７４】
３８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン及び１７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、５ｍＬのテトラヒドロフランにおいて３０分間５０℃で攪拌した。混合物を、０℃に冷却し及びテトラヒドロフラン中の１．５ｍＬの２モルの水素化ホウ素リチウム溶液と組み合わせた。混合物を、３０分間０℃で攪拌し及び次いで１０ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬの水を、添加した。混合物を、１時間周囲温度で攪拌し及び多孔質珪藻土を通してろ過し、ジクロロメタンで溶離した。ろ液を、蒸発し及び残りを、クロマトグラフィ（０．１％トリフルオロ酢酸で逆相、アセトニトリル／水の勾配）により精製した。従って得られるベンジルエーテルを、メタノールにおいて溶解し及び触媒として炭上のパラジウム（１０％）を用いて２．５ｂａｒ水素ガス圧力及び周囲温度で水素化した。触媒を、分離し、溶剤を、蒸留し及び残りを、クロマトグラフィにより精製した。
収量：１４４ｍｇ（２７％、トリフルオロ酢酸）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝４１５。
【００７５】
実施例１５：８−{２−[２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
【化４４】
2007537187.tif 000046
【００７６】
ａ）６−ベンジルオキシ−８−{２−[２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
３８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン及び１６７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、反応させ及び実施例１４と同じように作り上げた。しかしながら、得られるベンジルエータルを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノールの勾配）。
収量：２９０ｍｇ（５９％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝４９３。
【００７７】
ｂ）８−{２−[２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
２８０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の６−ベンジルオキシ−８−{２−[２−（４−フルオロ−フェニル）−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オンを、７ｍＬのメタノールにおいて溶解し及び炭上のパラジウム（１０％）を用いて周囲温度で水素化した。次いで、触媒を、分離し及びろ液を、溶剤から除去した。残りを、ジクロロメタンにおいて溶解し及びメタノール／水の添加により沈殿した。白色固体。
収量：９０ｍｇ（３９％）；質量分析[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【００７８】
実施例１６：５−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジエチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサゾン−３−オン
【化４５】
2007537187.tif 000047
【００７９】
ａ）５−ベンジルオキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
１０．１ｇ（２６ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−８−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン及び４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンを、１００ｍｌのエタノールにおいて２時間６０〜７０℃で攪拌した。いくつかの溶剤を蒸留した後、固体は、冷却中沈殿し及びこれを、吸引ろ過し及びエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：８．７ｇ（７８％）融解範囲＝１３８〜１４０℃。
【００８０】
ｂ）５−ベンジルオキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサゾン−３−オン
０．６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、周囲温度で８０ｍＬのエタノール中の８．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オンの溶液に添加し及び混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を、２０ｍＬのアセトンと組み合わせ、３０分間攪拌し、５０ｍＬの水で希釈し及び氷酢酸で酸性化した。有機溶剤を、蒸留した後、酢酸エチルを、水性残留物に添加した。それを、濃縮物塩酸で酸性化し及びジエチルエーテルで希釈した。塩酸塩として沈殿した製品を、吸引ろ過し及びアセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。収量：８．４ｇ（９１％、塩酸塩）；融解範囲＝２１５〜２１８℃）。
【００８１】
ｃ）５−ベンジルオキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン
７．３ｇ（１４ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−３−オン塩酸塩を、１２５ｍＬのメタノールにおいて触媒として炭上のパラジウムを用いて水素化した。触媒を、分離し及び溶剤を、実質的に蒸留した。アセトンを、添加し沈殿した固体を、ろ過し及びアセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：５．４ｇ（８９％、塩酸塩）；融解範囲＝２００℃（分解）。
式１の化合物を投与するために適切な製剤として、タブレット、カプセル、座薬、溶液、粉末などが挙げられる。医薬的に活性な化合物の割合は、全組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲であるべきである。適切なタブレットは、例えば既知の賦形剤を有する活性物質、例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分化物質例えばとうもろこしでんぷん又はアルギン酸、結合剤例えばでんぷん又はゼラチン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は遅延放散のための薬剤例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又は酢酸ポリビニルを混合することにより得ることができる。タブレットはまた、いくつかの層を含み得る。
【００８２】
コートタブレットは、従って、タブレットコーティングのために通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタニウム又は糖を有するタブレットと同じように製造される核をコーティングすることにより製造することができる。遅延放散を達成又は不適合を防止するために、核はまた、多くの層から成り得る。同様に、タブレットコーティングは、できる限りタブレットについての上記の賦形剤を使用して、遅延放散を達成するために多くの層から成り得る。
本発明による活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は、更に甘味料例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖及びフレーバーエンハンサー例えばフレーバリング(flavouring)例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。それらはまた、サスペンションアジュバント又は増粘剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤例えば酸化エチレンを有する脂肪酸アルコールの凝縮製品、又は防腐剤例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
溶液は、通常の方法において、例えば等張剤、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加をともない、場合により乳化剤及び／又は分散剤を使用して製造されるが、水が、希釈剤として使用される場合、例えば有機溶剤をまた、場合により溶媒剤又は溶解補助として使用し、及び注射バイアル又はアンプル、又は注入ボトル内に移送することができる。
【００８３】
１又はそれより多くの活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば不活性キャリヤ例えばラクトース又はソルビトールを有する活性物質を混合すること及びそれらをゼラチンカプセル内にパックすることにより製造することができる。
適切な座薬は、例えばこの目的のために提供されるキャリヤ例えば天然脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体で混合することにより製造することができる。
使用され得る賦形剤は、例えば水、医薬的に許容可能な有機溶剤例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ又はごま油）、モノ−又は多官能アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、キャリヤ例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散ケイ酸及びシリケート）、糖（例えば甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、でんぷん及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００８４】
経口投与のために、タブレットは、もちろん、上記のキャリヤは別として、種々の添加剤例えばでんぷん好ましくはじゃがいもでんぷん、ゼラチンなどと一緒に、添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムを含んでいてもよい。更に、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、タブレッティングプロセスのために同時に使用することができる。水性サスペンションのケースにおいて、活性物質は、上記の賦形剤に加えて、種々のフレーバーエンハンサー又は着色剤と組み合わせることができる。
式１の化合物が、呼吸器の病気の治療のために、本発明に従って好ましいとして、使用される場合、特に、吸入により投与され得る製剤又は医薬的配合物を使用することが好ましい。吸入のために適切な配合物は、吸入可能粉末、噴射被動定量エアロゾル又は噴射のない吸入可能溶液を含む。本発明の範囲内で、用語、噴射のない吸入可能溶液としてまた、濃縮物又は殺菌したすぐに使用できる吸入可能溶液が挙げられる。本発明の範囲内で使用され得る配合物は、次の部分の明細書において詳細に記載される。
本発明に従って使用され得る吸入可能な粉末は、それら自身で又は適切な生理学的に許容可能な賦形剤との混合におけるいずれかで１を含み得る。
【００８５】
活性物質１が、生理学的に許容可能な賦形剤との混合において存在する場合、以下の生理学的に許容可能な賦形剤を使用して、本発明のこれらの吸入可能な粉末を製造することができる：単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）オリゴ−及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコース（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、モノ−又は二糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が、特には、排他的でないが、それらの水和物の形態において、好ましい。発明の目的のために、ラクトースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、最も特に好ましい。
【００８６】
本発明による吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの間の最大平均粒子サイズを有する。いくつかのケースにおいて、１〜９μｍの平均粒子サイズを有する微細な賦形剤留分を、上記の賦形剤に添加するのがふさわしいと思われるかもしれない。これらの微細な賦形剤をまた、上文に挙げられる、起こり得る賦形剤のグループから選択する。最終的に、本発明のよる吸入可能な粉末を製造するために、０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを好ましくは有する微紛活性物質１を、賦形剤混合物に添加する。成分を、一緒に粉砕し及び微紛し及び最終的に混合することによる、本発明の吸入可能な粉末を製造するためのプロセスは、先行の当該技術分野において知られている。
本発明による吸入可能な粉末は、先行技術より知られる吸入器を用いて投与することができる。
本発明による吸入エアロゾル含有噴射ガスは、噴射ガスにおいて又は分散形態において溶解される化合物１を含み得る。吸入エアロゾルを製造するために使用され得る噴射ガスは、先行技術より知られる。適切な噴射ガスは、炭化水素例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体から選択される。上記の噴射ガスは、それら自身で又は混合物において使用することができるる。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
【００８７】
噴射被動吸入エアロゾルはまた、他の成分例えば共溶剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤を含んでいてもよい。すべてのこれらの成分は、当該技術分野において知られている。
上記の本発明による噴射被動吸入エアロゾルは、当該技術分野において知られる吸入器（ＭＤＩｓ＝定量吸入器）を用いて投与することができる。
更に、本発明による活性物質１は、噴射のない吸入可能溶液及びサスパンションの形態において投与することができる。使用される溶剤は、水性又はアルコール、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶剤は、それ自身上の水又は水及びエタノールの混合物であり得る。水と比較してエタノールの相対的比率は、制限されないが、最大は、好ましくは容量７０％まで、より好ましくは容量６０％まで及び最も好ましくは容量３０％までである。容量の残りは、水から成る。１を含む溶液又はサスペンションを、２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに、適切な酸を用いて調節する。ｐＨを、無機又は有機酸から選択される酸を用いて調節することができる。特に適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、りんご酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の１つを有する酸付加塩をすでに形成している酸を使用することがまた、可能である。有機酸は、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が、好ましい。所望なら、上の酸の混合物を、特にそれらの酸性性質に加えて他の特性を有する酸、例えばフレーバリング、抗酸化剤又は錯化剤例えばクエン酸又はアスコルビン酸のケースにおいて、使用することができる。本発明によれば、塩酸を使用して、ｐＨを調節することが、特に好ましい。
【００８８】
所望なら、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はそれらの既知の塩の１つ、ナトリウムエデト酸塩の添加を、安定剤又は錯化剤として、これらの配合物において除くことができる。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含んでいてもよい。好ましい実施態様において、ナトリウムエデト酸塩をベースとする含量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。通常、ナトリウムエデト酸の含量が０から１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入可能溶液が、好ましい。
共溶剤及び／又は他の賦形剤は、噴射のない吸入可能な溶液に添加することができる。好ましい共溶剤は、ヒドロキシ基又は他の極性郡、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むものである。この文脈における用語、賦形剤及び添加剤は、活性物質ではないいくつかの薬理学的に許容可能な物質を示すが、それは、活性物質配合物の定性的性質を改良するために、生理学的に適切な溶剤において活性物質を用いて明確に表すことができる。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を、又は所望な治療に関連して、ふさわしい又は少なくとも所望な薬理学的効果を、有さない。賦形剤及び添加剤は、例えば界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤（最終医薬的配合物の貯蔵期間を保障又は延長する）、フレーバリング、ビタミン及び／又は当該技術分野において知られる他の添加剤を含む。添加剤はまた、薬理学的に許容可能な塩例えば塩化ナトリウムを等張剤として含む。
【００８９】
好ましい賦形剤は、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸を含み、例えばただし、それを、すでに、使用しないで、ｐＨ，ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン及び人体において発生するプロビタミンを調整している。
防腐剤を、使用して、病原体を有する汚染から配合物を保護することができる。適切な防腐剤は、当該技術分野において知られるもの、特に、先行技術より知られる濃縮物における、塩化セチルピリジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又はベンゾエート例えば安息香酸ナトリウムである。上記の防腐剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの間の濃度において存在する。
好ましい配合物は、溶剤水及び活性物質１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びナトリウムエデト酸塩のみを含む。別の好ましい実施態様において、ナトリウムエデト酸塩は、存在しない。
本発明による化合物の用量は、必然的に高く、投与の方法及び治療されている病気に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物は、μｇの範囲における用量でさえ、高い有効性により特徴付けられる。式１の化合物はまた、μｇの範囲より上で効果的に使用することができる。用量は、次いで、例えばミリグラムの範囲であってもよい。
【００９０】
別の態様において、本発明は、上記の医薬的配合物に関し、それらは、式１の化合物、例えば、吸入により使用するための特に好ましい上記の医薬的配合物を含むことにおいて特徴付けられる。
以下の配合物の例は、その範囲を制限することなく本発明を説明する：
Ａ）アンプル溶液
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活性物質を、水において、それ自身のｐＨで又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で溶解し及び塩化ナトリウムを、添加して、それを等張にした。得られた溶液を、ろ過しピロゲンから離し及びろ液を、アンプル内に無菌状態下で移送し、それを、次いで、殺菌し及び融解によりシールした。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含んだ。
【００９１】
Ｂ）定量エアロゾル（サスペンション）
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サスペンションを、計量値を有する従来のエアロゾル容器内に注いだ。好ましくは、５０μｌのサスペンションを、一吹きで供給した。活性物質はまた、所望なら、高投与量において供給することができる。
Ｃ）定量エアロゾル（溶液）
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溶液を、個々の構成物質を混合することにより従来の方法において製造した。
【００９２】
Ｄ）吸引可能な粉末
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吸入可能粉末を、個々の構成物質を混合することにより従来の方法において製造した。
【国際調査報告】
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