(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2007511602.tif 000031（式中、Ａ及びＲ1は明細書に定義した通りである）の化合物、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療における使用、特に精神異常及び知的機能障害の治療又は予防における使用。
2007511602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007511602.tif 000023
［式中、
Ａは：
【化２】
2007511602.tif 000024
（式中、Ｒは水素又はメチルを示す）を示し、そして
Ｒ1は水素又は式ＶＩ：
【化３】
2007511602.tif 000025
の基を示し、
式中、
Ａｒ1は０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５−若しくは６−員芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選ばれるか、又は０、１、２  若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８−、９−若しくは１０−員の縮合芳香族若しくはヘテロ芳香族環系から選ばれ；
Ｄは水素、ＮＲ2Ｒ3、又はＥ−Ａｒ2から選ばれ；
ここで
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ａｒ2は０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族若又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
ここで、各Ａｒ1又はＡｒ2基は非置換であるか、又は−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3若しくは−ＣＯ2Ｒ4から選ばれる１、２若しくは３個の置換基を有してもよく；
Ｒ2及びＲ3は独立して、各場合において水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から選ばれるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−（ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合である）であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり、そして
Ｒ4は独立して各場合に水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選ばれる］
で表される化合物、並びにその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩。
【請求項２】
Ａが：
【化４】
2007511602.tif 000026
を示し、
Ｒ1が水素又は式ＶＩ：
【化５】
2007511602.tif 000027
〔式中、
Ａｒ1は０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
Ｄは水素、ＮＲ2Ｒ3、又はＥ−Ａｒ2から選ばれ；
ここで
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ａｒ2は０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
ここで、各Ａｒ1又はＡｒ2基は非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＨ3若しくは−Ｃ2Ｈ5から選ばれる１、２若しくは３個の置換基を有してもよく；
Ｒ2及びＲ3は独立して、各場合において水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−（ここでＧは酸素である）であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは０、１又は２である〕
の基を示す、請求項１記載の化合物、並びにその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩。
【請求項３】
Ａが：
【化６】
2007511602.tif 000028
を示す請求項１記載の化合物、又はそのエナンチオマー及びその薬学的許容塩。
【請求項４】
式ＶＩＩ：
【化７】
2007511602.tif 000029
（式中、Ａ及びＲ1は式Ｉの化合物について定義した通りである）で表されるＲ−異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが式ＩＩ：
【化８】
2007511602.tif 000030
で表され、そしてＲ1が式Ｉの化合物について定義した通りである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが単結合を示す、請求項１記載の化合物、又はそのエナンチオマー及びその薬学的許容塩。
【請求項７】
Ａｒ1がチオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ1がチオフェニルであり、そしてＡｒ2が水素、ハロゲン、又は場合によっては置換基を有するフェニル、フラニル若しくはチオフェニルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
１つ又はそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を、α７ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患又は症状を患う患者に投与することを含む、該疾患又は症状の治療又は予防方法。
【請求項１１】
疾患又は症状が不安、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、神経障害、精神異常又は知的機能障害の治療又は予防方法。
【請求項１３】
障害がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害、時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎であり、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、禁煙を誘導するための方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される希釈剤、滑沢剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１５記載の医薬組成物を、α７ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患又は症状を患う患者に投与することを含む、該疾患又は症状の治療又は予防方法。
【請求項１７】
疾患又は症状が不安、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１５記載の医薬組成物を投与することを含む、神経障害、精神異常又は知的機能障害の治療又は予防方法。
【請求項１９】
障害がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害、時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎であり、治療上有効量の請求項１５記載の医薬組成物を投与することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１５記載の医薬組成物を投与することを含む、禁煙を誘導するための方法。
【請求項２１】
神経障害、精神異常、知的機能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、不安、統合失調症、躁病若しくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、又はコリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害から選ばれる、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１記載の化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項２２】
時差ぼけ、痛み、又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防用の医薬、又は禁煙を容易にするため、又はニコチンを含む製品への曝露から生じる場合を含むニコチン中毒又は渇望を治療するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な５−置換イミダゾール類又はその薬学的許容塩、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療における使用に関する。本発明は特に、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)のリガンドである化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コリン作用性機能の低減を含む一連の障害、例えばアルツハイマー病、認知又は注意障害、不安、鬱病、禁煙、神経防護作用、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群、及びパーキンソン病、の治療においてニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物の使用が、非特許文献１及び非特許文献２に論じられている。
【非特許文献１】McDonald外(1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA
【非特許文献２】Williams外(1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2007511602.tif 000003
［式中、
Ａは：
【化２】
2007511602.tif 000004
（式中、Ｒは水素又はメチルを示す）を示し、そして
【０００４】
Ｒ1は式ＶＩ：
【化３】
2007511602.tif 000005
の基を示し、
Ａｒ1は０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５−若しくは６−員芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選ばれるか、又は０、１、２  若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８−、９−若しくは１０−員の縮合芳香族若しくはヘテロ芳香族環系から選ばれ、
Ｄは水素、ＮＲ2Ｒ3、又はＥ−Ａｒ2から選ばれ、
ここで
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ａｒ2は０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
ここで、各Ａｒ1又はＡｒ2基は非置換であるか、又は−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3若しくは−ＣＯ2Ｒ4から選ばれる１、２若しくは３個の置換基を有してもよく；
Ｒ2及びＲ3は独立して、各場合において水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から選ばれるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−（ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合である）であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり、そして
Ｒ4は独立して各場合に水素、−Ｃ14アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選ばれる］で表される化合物を包含する。
【０００５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩、それらを含む医薬組成物及び配合物、それらを単独で又は他の治療上活性な化合物若しくは物質と組み合わせて、疾病又は症状を治療するために使用する方法、それらの製造法及びそれらを製造するために使用される中間体、それらの医薬としての使用、医薬の製造へのそれらの使用、及び診断及び分析の目的でのそれらの使用を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化４】
2007511602.tif 000006
［式中、
Ａは：
【化５】
2007511602.tif 000007
（式中、Ｒは水素又はメチルを示す）を示し、そして
【０００７】
Ｒ1は式ＶＩ：
【化６】
2007511602.tif 000008
の基を示し、
Ａｒ1は０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５−若しくは６−員芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選ばれるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８−、９−若しくは１０−員の縮合芳香族若しくはヘテロ芳香族環系から選ばれ、
Ｄは水素、ＮＲ2Ｒ3、又はＥ−Ａｒ2から選ばれ、
ここで
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ａｒ2は０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
ここで、各Ａｒ1又はＡｒ2基は非置換であるか、又は−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3若しくは−ＣＯ2Ｒ4から選ばれる１、２若しくは３個の置換基を有してもよく；
Ｒ2及びＲ3は独立して、各場合において水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から選ばれるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−（ここでＧは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合である）であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり、そして
Ｒ4は独立して各場合において水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選ばれる］で表される化合物、およびその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【０００８】
更に特定の化合物は、式Ｉの化合物で、
Ａが：
【化７】
2007511602.tif 000009
を示し、
Ｒ1が水素又は式ＶＩ：
【化８】
2007511602.tif 000010
〔式中、
Ａｒ1は０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
Ｄは水素、ＮＲ2Ｒ3、又はＥ−Ａｒ2から選ばれ；
ここで
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ａｒ2は０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を有する５−又は６−員芳香族又はヘテロ芳香族環から選ばれ；
ここで、各Ａｒ1又はＡｒ2基は非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＨ3若しくは−Ｃ2Ｈ5から選ばれる１、２若しくは３個の置換基を有してもよく；
Ｒ2及びＲ3は独立して、各場合において水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−（ここでＧは酸素である）であり；
ｊは２、３又は４であり；
ｋは０、１又は２である〕
の基を示す化合物、並びにその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、式Ｉで、
Ａが：
【化９】
2007511602.tif 000011
を示す化合物、およびその立体異性体、エナンチオマー、及び薬学的許容塩である。
【００１０】
本発明の特定の化合物は、式Ｉの化合物のＲ−異性体であって、式ＶＩＩ：
【化１０】
2007511602.tif 000012
（式中、Ａ及びＲ1は式Ｉの化合物について定義した通りである）で表される化合物である。
【００１１】
本発明の他の特定の化合物は、式ＶＩＩの化合物であって、Ａが式ＩＩで表され、そしてＲ1が式Ｉの化合物について定義した通りである化合物である。
【００１２】
本発明の最も特定の化合物は、式ＶＩＩの化合物で、Ａが式ＩＩで表され、そしてＲ1が式Ｉの化合物について定義した通りである化合物である。
【００１３】
本発明の他の特定の化合物は、Ｅが単結合を示す式Ｉの化合物；又はそのエナンチオマー、及びその薬学的許容塩を含む。
【００１４】
本発明の特定の化合物は、Ａｒ1が場合によっては本明細書で定義した置換基を有するチオフェニルである式Ｉの化合物を包含する。
【００１５】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ1がチオフェニルであり、そしてＡｒ2が水素、ハロゲン、又は場合によっては本明細書で定義した置換基を有するフェニル、フラニル若しくはチオフェニルから選ばれる化合物を包含する。
【００１６】
本発明の特定の化合物は、本明細書に記載した化合物及びその薬学的許容塩である。
【００１７】
別の側面では、本発明は式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体である化合物に関する。本発明のこの側面の特定の形態では、式Ｉの化合物はトリチウムで標識される。かかる放射性標識化合物は、放射性標識された出発材料を組み込むか、又はトリチウムの場合は、公知の方法で水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法には（１）求電子ハロゲン化反応、次いでトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、例えばパラジウム触媒の存在下でトリチウムガスを用いた水素添加、又は（２）トリチウムガス及び適当な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で行われる水素のトリチウムへの交換が含まれる。
【００１８】
トリチウムで標識した本発明の化合物は、作動作用（agonism）、部分的作動作用、又は拮抗作用によりα７ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、そしてその活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。かかるトリチウムで標識した化合物は、かかる化合物の移動を測定してα７ニコチン性アセチルコリン受容体に結合するリガンドの結合を評価するために使用し得る。
【００１９】
他の側面では、本発明は式Ｉの化合物、およびそれらの治療における使用、及びそれらを含む組成物に関する。
【００２０】
他の側面では、本発明は式Ｉの化合物の、ニコチン性アセチルコリン受容体の作用により媒介される疾患の治療のための使用を包含する。本発明の更に特定の側面は、式Ｉの化合物の、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の作用により媒介される疾患の治療のための使用に関する。
【００２１】
本発明の別の側面は、α７ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患又は症状の治療又は予防方法を含み、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、該疾患又は症状を患う対象に投与することを含む。
【００２２】
本発明のこの側面の一態様は、障害が不安、統合失調症、躁病又は躁うつ病である場合の治療又は予防方法である。
【００２３】
本発明のこの側面の別の態様は、神経障害、精神異常又は知的機能障害の治療又は予防方法であり、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２４】
本発明のこの側面の別の態様は、障害がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、又は注意欠陥過活動性障害である場合の治療又は予防方法である。
【００２５】
本発明のこの側面の別の態様は、障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、又はコリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害である場合の治療又は予防方法である。
【００２６】
本発明のこの側面の別の態様は、時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療又は予防方法であり、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２７】
本発明のこの側面の更に別の態様は、禁煙を誘導するための方法であり、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２８】
本発明のこの側面の別の態様は、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、滑沢剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００２９】
本発明の更なる側面は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能不全から生じる、ここに記載の症状又は障害を治療又は予防するのに有用な医薬組成物であって、かかる障害又は症状の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的許容塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、滑沢剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の医薬組成物の、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は症状の治療、緩和又は予防のための使用に関する。
【００３１】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の医薬組成物の、神経障害、精神異常又は知的機能障害の治療又は予防のための使用である。
【００３２】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の医薬組成物の、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、不安、統合失調症、躁病若しくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害、時差ぼけ、禁煙、ニコチンを含む製品への曝露から生じる場合を含むニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための使用である。
【００３３】
本発明の更なる側面は、本発明の化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的許容塩の、ここに記載の疾病又は症状の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３４】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の化合物の、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は症状の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３５】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の化合物の、神経障害、精神異常又は知的機能障害の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３６】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の化合物の、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失、又は注意欠陥過活動性障害の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３７】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の化合物の、不安、統合失調症、又は躁病若しくは躁うつ病の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３８】
本発明のこの側面の更に別の態様は、本発明の化合物の、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、又はコリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００３９】
本発明のこの側面の更に別の態様は、上記の化合物の、時差ぼけ、痛み、又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防用の医薬の製造における使用である。
【００４０】
本発明の別の側面は、本発明の化合物の、禁煙を容易にするため、又はニコチンを含む製品への曝露から生じる場合を含むニコチン中毒又は渇望を治療するための医薬の製造における使用に関する。
【００４１】
本明細書に記載した使用、方法、医薬及び組成物のためには、化合物の使用量及び投与量は勿論、使用する化合物、投与態様、及び所望の治療により変わる。しかしながら、一般に、本発明の化合物を約０.１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日の投与量で投与した場合に、満足な結果が得られる。かかる投与量は分割量で１日１〜４回与えても、或いは持続放出形態で与えてもよい。男性には、１日の合計投与量が５ｍｇから１,４００ｍｇの範囲、更に好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は、該化合物２ｍｇから１,４００ｍｇを固体若しくは液体の薬学的担体、滑沢剤及び希釈剤と混合して含む。
【００４２】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、及びその薬学的許容塩は単独で、又は腸溶性若しくは非経口投与用の適当な医薬製剤の形態で使用し得る。本発明の更なる側面によると、好ましくは８０％質量未満、更に好ましくは５０％質量未満の本発明の化合物を不活性の薬学的に許容される希釈剤、滑沢剤又は担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００４３】
希釈剤、滑沢剤及び担体の例は下記のものである：
−錠剤及び糖衣錠には：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；
−カプセルには：酒石酸又はラクトース；
−注入可能な液剤には：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤には：天然若しくは硬化油又はワックス。
【００４４】
また、成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造法も提供される。
【００４５】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作動薬である。理論により制限されないが、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプの作動薬は神経障害、精神異常及び知的機能障害の治療及び予防に有用であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプの作動薬でもある化合物又はα４ｎＡＣｈＲサブタイプの作動薬でもある化合物よりも利点を有すると思われる。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択性の化合物が好ましい。本発明の化合物は薬剤、特に神経障害、精神異常及び知的機能障害の治療及び予防における薬剤として指示される。精神異常の例には、統合失調症、躁病及び躁鬱病、及び不安が含まれる。知的機能障害の例には、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力欠如、記憶喪失及び注意欠陥過活動性障害が含まれる。本発明の化合物はまた、痛み、慢性疼痛の治療における鎮痛薬として、及びパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、及びコリン作用性シナプスの喪失がある神経変性障害の治療又は予防において有用である。
【００４６】
本発明の化合物は更に、時差ぼけの治療又は予防、喫煙、渇望の停止の誘導における使用、及びニコチンを含む製品への曝露から生じる場合を含むニコチン中毒の治療又は予防にも有用であり得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療及び予防に有用であると思われる。
【００４８】
本発明の化合物は、公知の治療用化合物と比べて毒性がより低く、より有効であり、より長期作用性であり、より広範囲の活性を有し、更に強力であり、副作用がより少なく、一層容易に吸収され、又は他の有用な薬理学的性質を有するという利点を有する。
【００４９】
式Ｉの化合物は互変異性体又はエナンチオマーの形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に含まれる。いろいろな光学異性体が、慣用技術、例えば分別結晶、又はキラルＨＰＬＣを使用して、該化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。或いは、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下での適当な光学活性出発材料の反応により製造し得る。
【００５０】
製造方法
本発明の化合物は、以下の合成スキーム（ここで、Ａ、Ｄ、Ａｒ1及びＡｒ2は、他に指示がない限り、本明細書に定義した通りである）に従って製造し得る。
【００５１】
方法Ａ
【化１１】
2007511602.tif 000013
【００５２】
方法Ｂ
【化１２】
2007511602.tif 000014
【００５３】
方法Ｃ
【化１３】
2007511602.tif 000015
【００５４】
方法Ｄ
【化１４】
2007511602.tif 000016
【００５５】
方法Ｅ
【化１５】
2007511602.tif 000017
【００５６】
一般的実験手順及び定義
市販の試薬を更に精製することなく使用した。質量スペクトルをヒューレットパッカード５９８８Ａ又はＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−１質量分光計のいずれかを使用して記録し、そして親分子イオンについてｍ／ｚとして記録する。室温とは２０〜２５℃を云う。
ＳｉＯ2クロマトグラフィーをＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｑ  １６×機器及び前以て充填した使い捨てＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０グラムサイズ）を用いて、選択した２溶媒混合物が５〜１２５ｍＬ／分の勾配溶出、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍの範囲）又は指定時刻収集、０.１ｍｍのフローセル路程を用いて行った。マイクロ波加熱はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ又はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（ｍｏｎｏｍｏｄａｌ，２.４５ＧＨｚ，３００Ｗ  ｍａｘ）を用いて達成した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は選択した化合物及び中間体の精製手段として行った。逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を選択した化合物の精製方法として使用した。
ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ法は一般にＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＳＢ−Ｃ８カラム２.１ｍｍ×５ｃｍを用いて行った。溶媒：Ａ＝０.０５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ，Ｂ＝１０％Ｈ2Ｏ，９０％アセトニトリル，０.０５％ＴＦＡ。勾配：（３分まで１０〜９０％Ｂ、４分まで９０％Ｂを保持、５分において−１０％Ｂ、そして６分まで１０％Ｂに保持）。
【００５７】
他に指示がない限り、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを含み、そしてハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を云う。Ｃ1-6アルキルはメチル、エチル、及び直鎖、環状若しくは分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを含む。Ｃ2-6アルケニルはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル又は３−プロペニル、及び直鎖、分岐鎖若しくは環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを含む。Ｃ2-6アルキニルはエチニル又はプロピニルを含む。本明細書で云うＣ1-4アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルを云い、単独でも他の基の一部であっても、直鎖でも分岐鎖でもよく、そしてＣ3-4アルキル基は環状、例えばシクロプロピル、シクロブチル、であってもよい。本明細書で云うアルキル基は、場合によっては１、２又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００５８】
薬学的に許容される誘導体は溶媒和物及び塩を含む。例えば、式Ｉの化合物は、慣用の薬学的に許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸のような酸との酸付加塩を形成することができる。
【００５９】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に示すテストで測定し得る。
テストＡ−α7ｎＡＣｈＲサブタイプにおける親和性の検定
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合  ラット海馬を冷たい均質化バッファ（ＨＢ：成分の濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ  １２０；ＫＣｌ  ５：ｐＨ  ７.４）２０容量中で均質化する。均質化物を１０００ｇで５分間遠心分離し、上澄液を保存し、そしてペレットを再抽出する。プールした上澄液を１２，０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢに再懸濁する。膜（３０〜８０μｇ）を５ｎＭ［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（牛血清アルブミン）、テスト薬物、及び２ｍＭのＣａＣｌ2又は０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）のいずれかを用いて２１℃で２時間インキュベートし、そして次にワットマンガラス繊維フィルター(厚さＣ)上で、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫機を使用して４回濾過及び洗浄する。水中の１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン））を用いた３時間のフィルターの予備処理は低いフィルターブランクに重要である（毎分合計カウントの０.０７％）。非特異結合が１００μＭ（−）−ニコチンにより記載され、そして特異結合は典型的には７５％である。
【００６０】
テストＢ−α4ｎＡＣｈＲサブタイプへの親和性の検定
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合   マルチノ−バローズ（Martino-Barrows）及びケラー（Kellar）(Mol Pharm (1987) 31:169-174)を修正した手順を用いて、ラット脳(皮質及び海馬)を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合検定におけるように均質化し、１２,０００ｘｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、次に１００μＭフルオロリン酸ジイソプロピルを含むＨＢに再懸濁する。４℃で２０分後、膜（ほぼ０.５ｍｇ）を３ｎＭ［3Ｈ］−（−）−ニコチン、テスト薬物、１μＭアトロピン、及び２ｍＭのＣａＣｌ2又は０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれかを用いて４℃で１時間インキュベートし、そして次にワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩを用いて１時間予備処理した）上でＢｒａｎｄｅｌ細胞収穫機を使用して濾過する。非特異結合が１００μＭカルバコールにより記載され、そして特異結合は典型的には８４％である。
【００６１】
テストＡ及びＢについての結合データ分析
ＩＣ50値及び擬似ヒル係数（ｎH）を、非線形曲線適合プログラムALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102)を用いて計算する。飽和曲線を、非線形回帰プログラムENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987))を用いてワンサイトモデルに適合させると、［125Ｉ］−α−ＢＴＸ及び［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについてそれぞれＫD値１.６７及び１.７０ｎＭが得られる。Ｋi値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ一般等式：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（（２＋(［リガンド］／ＫD])n)l/n−１）
（式中、ｎH＜１.５の場合はいつもｎ＝１の値を使用し、そしてｎH≧１.５の場合はｎ＝２の値を使用する）を用いて推定する。サンプルを３回検定し、典型的には±５％である。Ｋi値は６以上の薬物濃度を用いて決定する。
【００６２】
本発明の化合物は一般に、テストＡ及び／又はテストＢのいずれでも結合親和性（Ｋi）２μＭ未満を有する。
【実施例】
【００６３】
下記の実施例は非制限的であり、本発明の特定の側面を具体化するものである。
【００６４】
実施例１：３−イミダゾール−１−イル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【化１６】
2007511602.tif 000018
【００６５】
ａ）３−イミダゾール−１−イル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン
イミダゾール（６.５３ｇ，９６ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、０℃で窒素雰囲気で塩化チオニル（２.１ｍＬ，２８.８ミリモル）を滴下すると、微細な白色沈殿物が生じた。１５分後に該混合物を無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の３−キヌクリドン塩酸塩（２.５９ｇ，１６ミリモル）に不活性雰囲気下で０℃で加えた。該混合物を周囲温度に温め、２日間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）で中和し、１０％ＮａＯＨ（水溶液）の添加によりｐＨ〜１２に調節し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2−４０グラム；勾配溶出：１１０％３Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、５０ｍＬ／分で４０分）に付して、標題の化合物（１ａ）を橙−黄色粘着性固体（６４０ｍｇ，２３％）として得た。質量スペクトル(ES+): M+1: 176 (100％); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)。
【００６６】
ｂ）３−イミダゾール−１−イル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の３−イミダゾール−１−イル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン（１ａ）（３５６ｍｇ，２.０３ミリモル）及び蟻酸アンモニウム（２.６ｇ，４０.６ミリモル）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１７８ｍｇ，５０％ｗ／ｗ）を添加した。密封反応容器を周囲温度に冷却する前に１１０℃に１３時間加熱した。該混合物を珪藻土（０.７５”×２”直径）に通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて大まかに洗浄し、そして濃縮して白−黄色粘着性残留物とし、それを引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2−４０グラム；勾配溶出：５〜３０％３Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、６０ｍＬ／分にて２５分）により精製して標題の化合物（１８８ｍｇ，５２％）を得た。質量スペクトル (ES+): M+1:178 (100％); 1H NMR (300MHz,CDCl3) δ1.50 (m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.77(m, 2H), 2.09(app q, J=3Hz,1H), 2.81-3.05(m,4H), 3.15(dd, J=14.5, 4.4Hz,1H), 3.47(ddd, J=14.5, 9.7, 1.8Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.05(s, 1H),
7.08(s, 1H), 7.62(s, 1H)。
【００６７】
実施例２：（Ｒ）−３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【化１７】
2007511602.tif 000019
【００６８】
ａ）１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシエタノン
二酸化セレン（８.６６ｇ，７８ミリモル）、水（２.８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を、２−アセチル−５−ブロモチオフェン（８ｇ，３９ミリモル）を１回で添加する前に還流加熱して全微粒子を溶解した（〜１５分）。１５時間還流した後、該混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土（１.５”×３”直径）に通して濾過し、Ｅｔ2Ｏでおおまかに洗浄し、そして減圧下で濃縮して、黄色残留物とした。該残留物をクーゲルロー（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（１５０℃／１トール）に付してグリオキサールを黄色油状物として得、それを直ちに沸騰水に添加した。水からの再結晶、濾過、及び乾燥（３７℃及び５トール）で、グリオキサール水和物、１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシエタノンを白−ピンク色針状物（６.７２３ｇ，７３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 90.28, 122.32, 132.23, 135.73, 141.15, 189.6。
【００６９】
ｂ）（Ｒ）−３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
５個の丸底厚壁ガラス瓶に攪拌棒、（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（４４０ｍｇ，２.２１ミリモル）、酢酸アンモニウム（１９５ｍｇ，２.５３ミリモル）、１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシエタノン（５００ｍｇ，２.２１ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％，水性−２１０μＬ，２.５３ミリモル）及び氷ＡｃＯＨ／水（１：１、３.５ｍＬ）を充填した。全瓶を圧着密封し、２０分間１２０℃でマイクロ波放射に付した。得られた混合物を合わせ、水で希釈し、２０％ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ〜１３に塩基性化し、ＣＨＣｌ3（５×６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮して、褐色ゴム状残留物とした。該物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2−１２０グラム；勾配溶出：５〜１０％４Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、９０ｍＬ／分で４８分）に付して、1Ｈ  ＮＭＲ信号積分により決定して５−及び４−ブロモチエニル−イミダゾリル化合物の約２：１レギオ−異性体混合物を橙−黄褐色ゴム（１.１８６ｇ，３３％）として得た。該混合物を引き続き０.５％ＤＭＥＡを含む２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ2を５０ｍＬ／分で用いたＳＦＣにより精製し、２８０ｎｍで監視して、標題の化合物を薄橙色固体（７００ｍｇ，２０％）として得た。質量スペクトル(API+) M+1: 338 (100％); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.80 (m, 4H), 1.96 (app q, J = 2.9 Hz, 1H), 2.74-3.16 (m, 5H), 3.37 (ddd, J = 14.5, 10, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。
【００７０】
実施例３：３−［（Ｒ）−５−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【化１８】
2007511602.tif 000020
円錐形の厚壁ガラス瓶に攪拌棒、ＮＭＲ信号の積分に基づいて（Ｒ）−３−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例６）と（Ｒ）−３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例７）の７：１混合物（６５ｍｇ，０.１９ミリモル）、３−フランボロン酸（６２ｍｇ，０.２３ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０.００９５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２４ｍｇ，０.３８ミリモル）及びＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２−１ｍＬ）を充填した。該瓶をアルゴンパージ下で密封し、１５０℃で１８分間マイクロ波放射に付した。得られた黒色スラリーを０.７μｍＧＭＦフィルターに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＳＯ（１×１ｍＬ）で希釈し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（勾配溶出：５〜４５％アセトニトリルを２４ｍＬ／分にて４５分−所望の化合物は１５.４分で溶出する）に付した。生成物含有フラクションを遠心分離蒸発により濃縮して、標題の化合物をビス−トリフルオロ酢酸塩（６７ｍｇ、６４％）として得た。質量スペクトル (API+) M+1: 326 (100％); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 2.04-2.23 (m, 4H), 2.59 (app d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.34-3.47 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 2H), 5.22  (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)。
【００７１】
実施例４：（Ｒ）−３−（５−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【化１９】
2007511602.tif 000021
実施例３に記載の方法で、（Ｒ）−３−（５−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを副生成物として得た。標題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（７.６分で溶出）で精製して、ビス−トリフルオロ酢酸塩を透明な黄色ゴム状物として得た。質量スペクトル (API+) M+1: 260 (100％); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.98-2.10 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.55 (app t, J = 3 Hz, 1 H), 3.35-3.46 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.70-3.87 (m, 2H), 5.15 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 9.50 (s, 1H)。
【００７２】
実施例３に使用した方法と同様の方法で製造した下記の構造の化合物を表１に示す：
【表１】
2007511602.tif 000022
【国際調査報告】
2007511602.tif 000032
2007511602.tif 000033
2007511602.tif 000034
2007511602.tif 000035