(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物Ｚ−Ａｒ１−Ａｒ２［Ｚはジアザ二環式アミンであり；Ａｒ１は５または６員芳香環であり；Ａｒ２は、未置換または置換の５または６員ヘテロアリール環、未置換または置換の二環式ヘテロアリール環、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ナフチルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルは、メタ位またはパラ位で０、１、２または３個の置換基によって置換されている。］。この化合物は、α７ｎＡＣｈＲリガンドによって予防もしくは改善される状態または障害を治療する上で有用である。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような化合物および組成物の使用方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【化１】
2007521323.tif 000201
［式中、
Ｚは、下記式
【化２】
2007521323.tif 000202
のジアザ二環式アミンであり；
Ａｒ１は、下記式（ａ）または（ｂ）
【化３】
2007521323.tif 000203
の５員または６員芳香環であり；
Ａｒ２は、未置換または置換５員または６員ヘテロアリール環；未置換または置換二環式ヘテロアリール環；３，４−（メチレンジオキシ）フェニル；カルバゾリル；テトラヒドロカルバゾリル；ナフチル；およびフェニルからなる群から選択され；前記カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ナフチルおよびフェニルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよびフェニルからなる群から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており；ただし、Ｙ１がＯまたはＳであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３が−ＣＲ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｙ４がＣである場合、Ａｒ２は５−テトラゾリルではなく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、Ｎおよび−ＣＲ３からなる群から選択され；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全て−ＣＲ３である場合は、少なくとも１カ所でＲ３は水素以外であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび−ＣＲ３からなる群から選択され；
Ｙ４は、ＣおよびＮからなる群から選択され；ただし、Ｙ４がＣである場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの少なくとも一つが−ＣＲ３以外であり；
ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ独立に、０、１または２からなる群から選択され；ただし、ｌ、ｍ、ｍ、ｏおよびｐの総計は３、４または５であり；さらには、ｌおよびｏの合計は少なくとも１であり；ｍおよびｐの合計は少なくとも１であり；
Ｒ１は、水素、アルケニル、アルキルアルコキシカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ホルミルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｚが、下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007521323.tif 000204
2007521323.tif 000205
【請求項３】
Ａｒ１が、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；前記ピリダジニル、ピリジルおよびフェニルが、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化５】
2007521323.tif 000206
2007521323.tif 000207
［式中、Ｒ３は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される。］
【請求項５】
Ａｒ２が、ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；カルバゾリル；テトラヒドロカルバゾリル；フリル；イミダゾリル；３−インドリル；４−インドリル；５−インドリル；イソオキサゾリル；ナフチル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジル；ピリミジニル；２−ピロリル、３−ピロリル；キノリニル；チエニル；３，４−（メチレンジオキシ）フェニル；およびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルが、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化６】
2007521323.tif 000208
2007521323.tif 000209
［式中、Ｒ４は各場合で独立に、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される。］
【請求項７】
Ａｒ２が、フェニル、パラ−アセチルアミノフェニル、メタ−アミノフェニル、パラ−アミノフェニル、パラ（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル、メタ（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル、パラ−（ジメチルアミノ）フェニル、パラ−ブロモフェニル、メタ−シアノフェニル、パラ−シアノフェニル、メタ−ヒドロキシフェニル、パラ−ヒドロキシフェニル、パラ−ヨードフェニル、メタ−メチルフェニル、パラ−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、メタ−メトキシフェニル、パラ−メトキシフェニル、メタ−トリフルオロメトキシフェニル、メタ−ニトロフェニル、パラ−ニトロフェニルおよびメタ−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、
【化７】
2007521323.tif 000210
からなる群から選択され；Ａｒ１がピリダジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２がアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、
【化８】
2007521323.tif 000211
からなる群から選択され；Ａｒ１が、ピリダジニルおよびピリジルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルが、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが
【化９】
2007521323.tif 000212
であり；Ａｒ１がピリダジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ２が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが
【化１０】
2007521323.tif 000213
であり；Ａｒ１がピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が、ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ただしＡｒ２は１−ピロリルおよび１−インドリル以外である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、フリル、ベンゾチエニルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルが、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが
【化１１】
2007521323.tif 000214
であり；Ａｒ１が、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２が、フリルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルが、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが
【化１２】
2007521323.tif 000215
であり；Ａｒ１がピリダジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ２が、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニルがアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ビフェニル−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ビフェニル−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニルアミン；
５−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンズ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンズ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
ジエチル−（２−｛３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｓ，５Ｓ）３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝エタノン；
６ａ−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
６ａ−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル；
２，５−ビス−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチル；
５−メチル−２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−ベンジル−６ａ−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１，６ａ−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
２−（５−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（４−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（４−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
２−メチル−５−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；
２−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル；
６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，４′］ビピリジニル；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；
６′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル−６−イルアミン；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル−２−カルボニトリル；
２−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−ベンゾフラン−５−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
８−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
２−（６−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
８−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
２−メチル−５−（６−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−４−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−ベンゾフラン−５−イル−ピリダジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−４−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−チオフェン；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｓ）−４−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
（１Ｒ，５Ｒ）−｛４−［５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−ジメチル−４−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アミン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３，４ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−［２，３′］ビピリジニル；
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ベンジル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−アリル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ブト−２−エンイル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−エチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−イソプロピル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−オール；
４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル３−ビフェニル−２−オール；
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
ジエチル−（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
ジエチル−（２−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
Ｎ−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ビフェニル−４−イル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
１−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
ジメチル−｛５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
製薬上許容される担体との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
前記状態または障害が、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、パーキンソン病、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、ならびに循環、詳細には血管閉塞周囲の循環欠如からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態または障害が、認識障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
非定型抗精神病薬との併用で請求項１に記載の化合物を投与する段階をさらに有する請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザビシクロアルカン誘導体、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。このような受容体は、特に広範囲の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなど（これらに限定されるものではない）の放出を調節することで、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。それゆえに、ニコチン性受容体は、非常に広範囲の生理効果に介在し、特に認識機能、学習および記憶の機能、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート開閉、気分および情緒に関係する障害の治療的処理における標的となってきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが、ＣＮＳおよび末梢に存在する。各サブタイプは、全体的な生理機能の調節に対して異なる効果を有する。代表的にはｎＡＣｈＲ類は、サブユニットタンパク質の五量体組立物から構成されるイオンチャンネルである。α２〜α１０およびβ２〜β４という少なくとも１２種類のサブユニットタンパク質が、神経組織で確認されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、脳組織でのニコチンの高アフィニティ結合を担当する支配的な受容体は、組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、別の主要な受容体群は、ホモマーの（α７）５（α７サブタイプ）からなる。
【０００４】
植物アルカロイドニコチンなどのある種の化合物は、あらゆるｎＡＣｈＲサブタイプと相互作用して、その化合物の強い生理効果をもたらす。ニコチンは多くの有用な特性を有することが明らかになっているが、ニコチンが介在する効果の全てが望ましいとは限らない。例えばニコチンは、治療用量で妨害する消化管系および心血管系での副作用を生じ、それの中毒性および毒性は良く知られている。ある種のｎＡＣｈＲサブタイプのみとの相互作用に関して選択的であるリガンドによって、安全域を改善しながら有用な治療効果を得ることが可能となる。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意の側面を含む認識機能の促進における重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002）。例えば、α７ｎＡＣｈＲ類は、注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病に関係する状態および障害、ならびに全身活動の中では特に、統合失調症関連の認知欠損に関連づけられている。α７ｎＡＣｈＲでの活性は、α７ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって変更または調節することができる。このリガンドは、拮抗薬、作働薬、部分作働薬または逆作働薬の特性を示すことができる。従ってα７リガンドは、各種認識障害の治療における可能性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α７ｎＡＣｈＲ調節活性を示す各種化合物が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、α７ｎＡＣｈＲにおいて活性を示す別の化合物を提供することは有用であると考えられる。具体的には、他のサブタイプと比較してα７含有神経ｎＡＣｈＲと選択的に相互作用する化合物を提供することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ジアザビシクロアルカン誘導体化合物ならびにそのような化合物を含む組成物、およびそれを用いる方法に関するものである。本発明の化合物は、下記式を有するか、それの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【０００８】
【化１３】
2007521323.tif 000002
式中、
Ｚは、下記式
【０００９】
【化１４】
2007521323.tif 000003
のジアザ二環式アミンであり；
Ａｒ１は、下記式（ａ）または（ｂ）
【００１０】
【化１５】
2007521323.tif 000004
の５員または６員芳香環であり；
Ａｒ２は、未置換または置換５員または６員ヘテロアリール環；未置換または置換二環式ヘテロアリール環；３，４−（メチレンジオキシ）フェニル；カルバゾリル；テトラヒドロカルバゾリル；ナフチル；およびフェニルからなる群から選択され；前記カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ナフチルおよびフェニルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよびフェニルからなる群から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており；ただし、Ｙ１がＯまたはＳであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３が−ＣＲ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｙ４がＣである場合、Ａｒ２は５−テトラゾリルではなく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、Ｎおよび−ＣＲ３からなる群から選択され；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全て−ＣＲ３である場合は、少なくとも１カ所でＲ３は水素以外であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび−ＣＲ３からなる群から選択され；
Ｙ４は、ＣおよびＮからなる群から選択され；ただし、Ｙ４がＣである場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの少なくとも一つが−ＣＲ３以外であり；
ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ独立に、０、１または２からなる群から選択され；ただし、ｌ、ｍ、ｍ、ｏおよびｐの総計は３、４または５であり；さらには、ｌおよびｏの合計は少なくとも１であり；ｍおよびｐの合計は少なくとも１であり；
Ｒ１は、水素、アルケニル、アルキルアルコキシカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ホルミルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ活性が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７ｎＡＣｈＲ活性に対して選択的に調整を行う方法に関するものである。この方法は、哺乳動物でのα７ｎＡＣｈＲ活性調整に関係する状態および障害の治療および／または予防において有用である。より詳細にはこの方法は、全身活性の中で特に、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、パーキンソン病、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、ならびに循環、詳細には血管閉塞周囲の循環欠如に関係する状態および障害に有用である。
【００１３】
前記化合物、この化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について、本明細書ではさらに説明する。
【００１４】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で使用されるある種の用語は、下記に詳細に記載の以下の定義を指すものとする。
【００１５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−によって表される本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個の電子を有する環状に共役した分子部分（ｎは絶対値の整数である）を特徴とする平面状の多環構造を指す。縮合または連結環を有する芳香族分子は、二環式芳香環とも称される。例えば、炭化水素環構造にヘテロ原子を有する二環式芳香環は、二環式ヘテロアリール環と称される。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
【００２９】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていても良い。
【００３０】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「へテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族５員または６員環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００４１】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する縮合芳香族９員および１０員の二環式環を指す。二環式ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の二環式ヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００４２】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−（チエン−２−イル）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂したＲＡおよびＲＢの２つの基を意味する。ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ホルミルまたは（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した−ＮＲＡＲＢを意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表的な例には、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチルおよび（エチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルコキシの代表例には、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ、および（ジエチルアミノ）エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した−ＮＲＡＲＢを意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「−ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂したＲＣおよびＲＤの２つの基を意味する。ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に水素またはアルキルである。−ＮＲＣＲＤの代表的な例には、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表的な例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
【００５６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記で説明した式（Ｉ）を有することができる。詳細には、下記式（Ｉ）の化合物：
【００５７】
【化１６】
2007521323.tif 000005
は、Ｚが下記式（ＩＩ）：
【００５８】
【化１７】
2007521323.tif 000006
の部分であるものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上記で定義の通りである。）。変数ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、それぞれ独立に０、１または２から選択される数字を示す。ただし、ｌ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐの総計は３、４または５であることで、Ｚによって表される基がそれぞれ、７員、８員または９員ジアザビシクロアルカンとなっている。好ましくはＺは、７員または８員環である。ある特定の実施形態では、ｎはゼロであることで、Ｚが縮合二環式環となっている。
【００５９】
Ｚは、Ｒ１およびＲ２によって表される置換基を有することができる。Ｚに好適な部分の例には、下記のものなどがあり得る。
【００６０】
【化１８】
2007521323.tif 000007
【００６１】
Ｒ１によって表される置換基は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、特にメチル、ベンジルおよびピリジン−３−イルメチルから選択することができる。Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選択することができ、特にはメチルである。
【００６２】
Ａｒ１部分は、Ｚについて選択される部分から独立に選択することができる。
【００６３】
Ａｒ１について好適な部分は、下記式の５員または６員芳香環によって表されるものである。
【００６４】
【化１９】
2007521323.tif 000008
【００６５】
このような部分において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、Ｎおよび−ＣＲ３からなる群から選択される。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がいずれも−ＣＲ３である場合には、Ｒ３は少なくとも一つの場合で水素以外であることで、フェニル基が少なくとも１個の置換基を有するようになっている。式（ａ）によって表される部分は、１，４−置換またはパラ結合によってジアザ二環式アミンおよびＡｒ２部分に結合している。好ましくは、式（ａ）によって表される部分は、特にＡｒ２がフェニル基である場合に、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。
【００６６】
式（ｂ）は、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓおよび−ＣＲ３からなる群から選択される５員環を表す。Ｙ４は、ＣまたはＮから選択される。Ｙ４がＣである場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３によって表される置換基のうちの少なくとも１個が−ＣＲ３以外であることで、式（ｂ）によって表される部分が少なくとも１個のヘテロ原子を有するようになっている。この部分は通常、１，３−置換によってジアザ二環式アミンおよびＡｒ２部分に結合している。
【００６７】
Ａｒ１に好適な具体的な環の例には、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、このピリダジニル、ピリジルおよびフェニルは、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。詳細には、Ａｒ１によって表される環は例えば、下記のものである。
【００６８】
【化２０】
2007521323.tif 000009
2007521323.tif 000010
【００６９】
Ａｒ１に好ましい環は、（ｉ）によって例示されるピリダジニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アルキル、シアノまたはヒドロキシであり、水素またはメチルが好ましい。Ａｒ１についての別の好ましい環は、Ｒ３が水素、アルコキシ、アルキル、シアノまたはヒドロキシである（ｉｉ）によって例示されるピリジルであり、水素またはシアノが好ましい。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｉｉｉ）によって例示されるピリミジニルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｉｖ）および（ｖ）によって例示されるチアジアゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｖｉ）によって例示されるオキサジアゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）によって例示されるピラゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｉｘ）によって例示されるイソオキサゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｘ）および（ｘｉ）によって例示されるチアゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｘｉｉ）によって例示されるチエニルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｘｉｉｉ）によって例示されるオキサゾリルである。Ａｒ１についての別の好ましい環は、（ｘｉｖ）によって例示されるフェニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アルキル、シアノまたはヒドロキシである。理解すべき点として、環（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）および（ｘｉｉｉ）のいずれかの末端がＺに結合していても良い。
【００７０】
Ａｒ２は、ＺまたはＡｒ１に関して選択される部分とは無関係に、独立に選択することができる。Ａｒ２がフェニルまたは置換フェニルである場合、Ａｒ１は好ましくは少なくとも１個のヘテロ原子を有する。Ａｒ２に好適な部分は、未置換または置換の５員または６員ヘテロアリール環；未置換または置換の二環式ヘテロアリール環；３，４−（メチレンジオキシ）フェニル；カルバゾリル；テトラヒドロカルバゾリル；ナフチル；またはフェニルであることができる。カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ナフチルおよびフェニル部分は、好ましくはメタ位およびパラ位で０、１、２または３個の置換基によって置換されていても良い。
【００７１】
ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール環の例には、例えばフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルがある。ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリール環に好適な置換基には、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ，−ＮＲＡＲＢなどがあるが、これらに限定されるものではなく、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはホルミル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される。詳細にはＡｒ２は、好ましくはベンゾフラニル；ベンゾチエニル；フリル；イミダゾリル；３−メチルインダゾリル；３−インドリル；５−インドリル；１−メチル−３−インドリル；１−メチル−５−インドリル；３−メチル−５−インドリル；３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル；１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル；３，５−ジメチルイソオキサゾリル；ナフチル；ピラゾリル；３，５−ジメチルピラゾリル；１−メチルピラゾリル；６−オキソピリダジニル；ピリジル；６−アミノピリジル；２−シアノピリジル；ピリミジニル；２−メトキシピリミジニル；２−ピロリル；３−ピロリル；キノリニル；またはチエニルから選択される。
【００７２】
フェニル基および置換フェニル基、例えばベンゾジオキソリルおよび３，４−（メチレンジオキシ）フェニルも、Ａｒ２には好適である。フェニル環について別の好適な置換基には、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよびフェニルなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ホルミルまたは（ＮＲＣＲＤ）スルホニルである。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素またはアルキルである。例えばＡｒ２は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルなどの０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであることができる。Ａｒ２について好適な部分のより具体的な例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
【化２１】
2007521323.tif 000011
上記式において、Ｒ４は各場合で独立に選択され、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される置換基を表す。好ましくは、Ｒ４によって表される置換基は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、−ＮＲＡＲＢおよびハロアルキルからなる群から選択される。特にＡｒ１がヘテロアリールである場合のＡｒ２について好ましい部分は、フェニル、パラ−アセチルアミノフェニル、メタ−アミノフェニル、パラ−アミノフェニル、パラ（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル、メタ（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル、パラ−（ジメチルアミノ）フェニル、パラ−ブロモフェニル、メタ−シアノフェニル、パラ−シアノフェニル、メタ−ヒドロキシフェニル、パラ−ヒドロキシフェニル、パラ−ヨードフェニル、メタ−メチルフェニル、パラ−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、メタ−メトキシフェニル、パラ−メトキシフェニル、メタ−トリフルオロメトキシフェニル、メタ−ニトロフェニル、パラ−ニトロフェニル、メタ−トリフルオロメチルフェニルなどである。式（ｂ）の環が、Ｙ１がＯまたはＳであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３が−ＣＲ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｙ４がＣであると定義される場合、Ａｒ２は５−テトラゾリルではない。
【００７４】
本発明における化合物の特定の実施形態の１例は、Ｚが７員縮合二環式環、例えば
【００７５】
【化２２】
2007521323.tif 000012
であり；Ａｒ１が、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００７６】
本発明における化合物の特定の実施形態の別の例は、Ｚが７員縮合二環式環、例えば
【００７７】
【化２３】
2007521323.tif 000013
であり；Ａｒ１がピリダジニルまたはピリジルであり；Ａｒ２が一般にまたは特にと記載されたものであり、より詳細にはＡｒ２が、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００７８】
本発明における化合物の特定の実施形態の１例は、Ｚが８員架橋二環式環、例えば
【００７９】
【化２４】
2007521323.tif 000014
であり；Ａｒ１が、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルがアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００８０】
本発明における化合物の特定の実施形態の１例は、Ｚが８員架橋二環式環、例えば
【００８１】
【化２５】
2007521323.tif 000015
であり；Ａｒ１がピリダジニルであり；Ａｒ２が一般にまたは特にと記載されたものであり、より詳細にはＡｒ２が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであるものである。
【００８２】
本発明における化合物の特定の実施形態の１例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００８３】
【化２６】
2007521323.tif 000016
であり；Ａｒ１が、アルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００８４】
本発明における化合物の特定の実施形態のさらに別の例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００８５】
【化２７】
2007521323.tif 000017
であり；Ａｒ１がピリダジニルであり；Ａｒ２が前述の通りであるか、あるいは詳細には、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであるものである。
【００８６】
本発明における化合物の特定の実施形態のさらに別の例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００８７】
【化２８】
2007521323.tif 000018
であり；Ａｒ１がピリジルでり；Ａｒ２が上記の通りであるか、あるいは詳細にはフリル、ベンゾチエニルまたはフェニルであり、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。この実施形態において特に、Ａｒ２は好ましくは、Ａｒ１がピリジルである場合に、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。ただし、Ａｒ２は１−ピロリルおよび１−インドリルではない。
【００８８】
本発明における化合物の特定の実施形態のさらに別の例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００８９】
【化２９】
2007521323.tif 000019
であり；Ａｒ１がイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルのいずれかであり；Ａｒ２が前述の通りであるか、あるいは詳細にはフリルまたはフェニルであり、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００９０】
本発明における化合物の特定の実施形態の１例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００９１】
【化３０】
2007521323.tif 000020
であり；Ａｒ１がアルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００９２】
本発明における化合物の特定の実施形態の別の例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００９３】
【化３１】
2007521323.tif 000021
であり；Ａｒ１がピリダジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり；Ａｒ２が上記の通りであるか、あるいは詳細には、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００９４】
本発明における化合物の特定の実施形態の別の例は、Ｚが８員縮合二環式環、例えば
【００９５】
【化３２】
2007521323.tif 000022
であり；Ａｒ１がアルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００９６】
本発明における化合物の特定の実施形態の別の例は、Ｚが７員架橋二環式環、例えば
【００９７】
【化３３】
2007521323.tif 000023
であり；Ａｒ１がアルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【００９８】
本発明における化合物の特定の実施形態の別の例は、Ｚが９員縮合二環式環、例えば
【００９９】
【化３４】
2007521323.tif 000024
であり；Ａｒ１がアルコキシ、アルキル、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニル、５−メチルピリダジニル、ピリジル、５−シアノピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびフェニルからなる群から選択され；Ａｒ２が、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、フリル；イミダゾリル、３−メチルインダゾリル、３−インドリル、５−インドリル、１−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−インドリル、３−メチル−５−インドリル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドリル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］インドリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、ナフチル、ピラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチルピラゾリル、６−オキソピリダジニル、ピリジル、６−アミノピリジル、２−シアノピリジル、ピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、チエニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。
【０１００】
想到される具体的な実施形態には、
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
８−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ビフェニル−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ビフェニル−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニルアミン；
５−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンズ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンズ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
ジエチル−（２−｛３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｓ，５Ｓ）３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝エタノン；
６ａ−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
６ａ−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル；
２，５−ビス−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチル；
５−メチル−２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−ベンジル−６ａ−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１，６ａ−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
２−（５−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（４−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（４−メチル−６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
２−メチル−５−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
２−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；
２−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル；
６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，４′］ビピリジニル；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；
６′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル−６−イルアミン；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６′−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，３′］ビピリジニル−２−カルボニトリル；
２−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−ベンゾフラン−５−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
８−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
２−（６−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
８−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
２−メチル−５−（６−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
５−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
５−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−キノリン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−４−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−ベンゾフラン−５−イル−ピリダジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−４−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−チオフェン；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｓ）−４−［６−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
（１Ｒ，５Ｒ）−｛４−［５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−ジメチル−４−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アミン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［６−（３，４ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−［２，３′］ビピリジニル；
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［５−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ベンジル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（２−ピリジン−３−イルエチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−アリル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ブト−２−エンイル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−エチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−プロピル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−イソプロピル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
６−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−オール；
４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル３−ビフェニル−２−オール；
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
ジエチル−（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン；
３−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
ジエチル−（２−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン；
Ｎ−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ジメチルアミノスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−［５−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−メチル−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ビフェニル−４−イル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
１−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
ジメチル−｛５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
である定義された式（Ｉ）の化合物あるいはこれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
化合物名は、ドイツのフランクフルトのＭＤＬインフォメーション・システムズ社（MDL Information Systems GmbH；以前は、バイルシュタイン・インフォメーション・システムズ（Beilstein Information Systeme）という名称）によって提供され、ケムドロー（CHEMDRAW；登録商標）ＵＬＴＲＡｖ６．０２ソフトウェアセットの一部であるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いて割り当てている。
【０１０２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）。本発明は、各種立体異性体およびこれらの混合物を想定するものであり、これらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。これらの分割方法の例としては、（１）文献（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell,″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
【０１０３】
本発明の化合物の製造方法
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちＡｃ：アセチル；Ｂｕ：ｎ−ブチル；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＯＡｃ：アセテート；Ｐｈ：フェニル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１０４】
図式に例示した反応は、使用される試薬および材料に適し、実施する変換に好適な溶媒中で行う。記載の変換反応では、分子上に存在する官能基に応じて、合成段階の順序を変更したり、あるいはある特定の工程図式を別のものより優先して選択することで、本発明の所望の化合物を得るようにすることができる。
【０１０５】
記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、ＢＯＣ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣＢＺおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸イオンによって脱離させることができる。
【０１０６】
【化３５】
2007521323.tif 000025
【０１０７】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４）および（５）のピリダジン類は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。３，６−ジクロロピリダジン類を、ボロン酸、パラジウム（０）および塩基によって処理することで、一般式（２）のモノクロロピリダジンを得ることができる。一般式（２）のモノクロロピリダジンを、本発明のジアザビシクロ化合物および塩基で処理することで、Ｐが窒素保護基である一般式（３）のピリダジン類を得ることができる。一般式（３）のピリダジン類を脱保護して、一般式（４）のピリダジン類を得ることができる。一般式（４）のピリダジン類は、当業者には公知の還元的アミノ化法を用いてアルキル化して、Ｒがアルキルである一般式（５）のピリダジン類を得ることができる。
【０１０８】
【化３６】
2007521323.tif 000026
【０１０９】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４）および（５）のピリダジンを製造する別途手順を、図式２に例示している。３，６−ジクロロピリダジン類を、本発明のジアザビシクロ化合物、パラジウム（０）、ＢＩＮＡＰおよび塩基で処理することで、Ｐが窒素保護基である一般式（８）ピリダジン類を得ることができる。一般式（８）のピリダジン類を、ボロン酸、パラジウム（０）および塩基によって処理することで、一般式（３）のピリダジン類を得ることができる。一般式（３）のピリダジン類を、図式１に記載の方法で処理して、一般式（４）および（５）のピリダジン類を得ることができる。
【０１１０】
【化３７】
2007521323.tif 000027
2007521323.tif 000028
【０１１１】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１４）および（１６）のピリジン類は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。２，５−ジハロピリジン類を、パラジウム（０）、ＢＩＮＡＰ、塩基およびＰが窒素保護基である本発明のジアザビシクロ化合物で処理して、一般式（１１）の５−ジアザビシクロ−２−ハロピリジン類および一般式（１２）の２−ジアザビシクロ−５−ハロピリジン類を得ることができる。一般式（１１）の５−ジアザビシクロ−２−ハロピリジン類および一般式（１２）の２−ジアザビシクロ−５−ハロピリジン類を図式１に記載の方法に従って処理して、一般式（１４）および（１６）のピリジン類を得ることができる。
【０１１２】
【化３８】
2007521323.tif 000029
【０１１３】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１４）のピリジン類を製造する別途手順を、図式４に例示している。Ｐが窒素保護基である本発明のジアザビシクロ化合物を、５−ブロモピリジン、ＢＩＮＡＰ、パラジウム（０）および塩基で処理して、一般式（２１）のピリジン類を得ることができる。一般式（２１）のピリジン類を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドで処理して、一般式（２２）のブロマイドを得ることができる。一般式（２２）のブロマイドを、ボロン酸、パラジウム（０）および塩基によって処理して、一般式（２３）のビアリール化合物を得ることができる。一般式（２３）のビアリール化合物を図式１に記載の方法で処理して、一般式（１４）のピリジン類を得ることができる。
【０１１４】
【化３９】
2007521323.tif 000030
【０１１５】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（２９）のピリミジン類は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。Ｐが窒素保護基である本発明のジアザビシクロ化合物を、一般式（２５）の５−ブロモピリミジン、ＢＩＮＡＰ、パラジウム（０）および塩基で処理して、一般式（２６）のピリミジン類を得ることができる。一般式（２６）のピリミジン類を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドで処理して、一般式（２７）のブロマイドを得ることができる。一般式（２７）のブロマイドを、ボロン酸、パラジウム（０）および塩基によって処理することで、一般式（２８）のビアリール化合物を得ることができる。一般式（２８）のビアリール化合物を図式１に記載の方法に従って処理して、一般式（２９）のピリミジン類を得ることができる。
【０１１６】
【化４０】
2007521323.tif 000031
【０１１７】
Ａｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（３３）の化合物は、図式６に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１）のジアザ二環式化合物を、好ましくはパラジウム（０）、ＢＩＮＡＰおよび塩基の存在下に、市販されているか当業者には公知の方法を用いて製造される一般式（３１）の５員芳香族ヘテロアリールで処理して、一般式（３２）の化合物を得ることができる。一般式（３２）の化合物を図式１に記載の方法に従って処理して、一般式（３３）の化合物を得ることができる。
【０１１８】
【化４１】
2007521323.tif 000032
【０１１９】
Ａｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（３３）の化合物の別途製造方法を、図式７に示してある。一般式（１）のジアザ二環式化合物を、パラジウム（０）、ＢＩＮＡＰおよび塩基の存在下に、市販されているか当業者には公知の方法を用いて製造される一般式（３５）のジハロ−５員芳香族ヘテロアリールで処理することで、一般式（３６）のモノハロ化合物を得ることができる。一般式（３６）のモノハロ化合物を、ボロン酸類、パラジウム（０）および塩基で処理することで、一般式（３２）の化合物を得ることができる。一般式（３２）の化合物を図式１に記載の方法に従って処理して、一般式（３３）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化４２】
2007521323.tif 000033
【０１２１】
Ａｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（４２）および（４３）の化合物は、図式８に記載の方法に従って製造することができる。Ｐが窒素保護基である本発明のジアザビシクロ化合物を、一般式（３８）のブロマイド、ＢＩＮＡＰ、パラジウム（０）および塩基で処理することで、一般式（３９）の化合物を得ることができる。一般式（３９）の化合物を、ヨウ素および酢酸タリウムで処理することで、一般式（４０）のヨード化合物を得ることができる。一般式（４０）のヨード化合物を、ボロン酸、パラジウム（０）および塩基によって処理して、一般式（４１）ビアリール化合物を得ることができる。一般式（４１）のビアリール化合物を図式１に記載の方法に従って処理して、一般式（４２）および（４３）の化合物を得ることができる。
【０１２２】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者には公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、例えばファーニスら（Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell）による著作（Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), 出版者Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理を行う高温および低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
本発明の化合物は、化合物を酸で処理することで所望の塩を形成する少なくとも１個の塩基性窒素を有する。例えば、ある化合物を室温以上の温度で酸と反応させて、冷却後に沈澱または濾取される所望の塩を得ることができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
【０１２５】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１２７】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびこれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０１２８】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１２９】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０１３０】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびこれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０１３１】
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。これは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１３２】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１３３】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１３４】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。これに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０１３５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。このような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０１３６】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０１３７】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、これは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１３８】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１３９】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有させることができる。
【０１４０】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１４１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０１４２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１４３】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１４４】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０１４５】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０１４６】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１４７】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０１４８】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にin situで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０１４９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０１５０】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０１５１】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１５２】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にその場で塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１５３】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に懸垂させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、この化合物から製造される。これらは、この化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。
【０１５４】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、この化合物から製造される。これらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０１５５】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の化合物にインビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０１５６】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物のインビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。
【０１５７】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲ類によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独であるいは治療法の一環として別の薬剤との組み合わせで投与することによって、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲ類を選択的に調節することで、そのような障害を改善することができる。
【０１５８】
実施例に具体的に記載された（これらに限定されるものではない）ものなどの本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類に対するアフィニティを有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、多くのα７ｎＡＣｈＲが介在する疾患または状態を治療または予防する上で有用であることができる。
【０１５９】
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002）。従って、α７リガンドは、例えば注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの認識障害の治療に好適である。
【０１６０】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、インビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001）およびインビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
【０１６１】
パーキンソン病は、筋肉の硬直、振戦および運動緩徐を特徴とする。疫学的研究により、喫煙被験者の方が非喫煙者よりパーキンソニズムのリスクが低いことが以前からわかっていた（Baron, J. A. Neurology 36: 1490-1496, 1986）。さらに、ニコチンの直接投与が、パーキンソン病患者における振戦を改善することが明らかになっている。ニコチンの有用な効果の少なくとも一部は、神経保護に関与していると考えられ、現在これにはα７ニューロンｎＡＣｈＲ類が介在することが明らかになっている（Jonnala, R. R., Buccausco, J. J.,  J. Neurosci. Res. 66: 565-571, 2001）。
【０１６２】
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。これらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
【０１６３】
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
【０１６４】
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS 98: 2803-2807, 2001）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003）。従って、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛が関与する状態を治療できる可能性を示している。
【０１６５】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. -H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
【０１６６】
本発明の化合物は、認識に影響を与える状態または障害、神経変性および統合失調症の治療および予防において特に有用である。統合失調症に関連する認識障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、これは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001）。そのような認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１６８】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１６９】
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０〜約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【０１７０】
本発明の化合物および方法についての理解は、下記の実施例および参考例を参照することで深まるが、これらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７１】
「ジアミン核」という名称の実施例１〜２５には、実施例３１〜１１０、１１４〜１２８、１３１〜１８８、１９１〜１９７、２０４〜２１３、２２５〜２４０および２４３〜３２０で特定された化合物を製造するための実施例で言及され得るジアミン部分について説明している。実施例に記載されている３−クロロ−６−フェニルピリダジンのカップリング、得られる化合物の脱保護、アミン窒素のメチル化および得られる化合物の塩の製造についての一般的手順は実施例３１に記載されており、別の方法はそれ以降の実施例でさらに説明している。
【０１７２】
ジアミン核
（実施例１）
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例１Ａ）
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＬ−ピログルタミン酸（５０ｇ、０．３８７ｍｏｌ）の（１５７ｍＬ）ＣＨ３ＯＨ（３．８７ｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱還流させ、１６時間攪拌した。原料が残っていたことから、追加の濃Ｈ２ＳＯ４  ４ｍＬを加え、混合物をさらに２４時間還流攪拌してから、冷却して室温とし、２０％ＮａＯＨ水溶液を加えて、溶液のｐＨを約６とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、セライト（登録商標）珪藻土で濾過し、濃縮し、クーゲルロール蒸留によって精製した。得られた取得物を、次の反応にそのまま用いた。
【０１７３】
（実施例１Ｂ）
１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％ＮａＨ  ２２ｇ、０．５５ｍｏｌ）のベンゼン（４００ｍＬ）中スラリーに、を加え実施例１Ａの生成物（０．３８７ｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で滴下した。滴下完了後、混合物を３０分間攪拌し、加熱還流し、１．５時間攪拌した。反応液を冷却して４５℃とし、１６時間攪拌した。少量の臭化ベンジル（４５ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、追加量の臭化ベンジル（４５ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を加えた。その溶液を２４時間還流攪拌し、冷却して室温とし、セライト（登録商標）珪藻土で濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、過剰の臭化ベンジルを蒸留によって除去した。蒸留残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物４６．６ｇ（０．２ｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例１Ｃ）
テトラフルオロホウ酸１−ベンジル−５−エトキシ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウム
実施例１Ｂの生成物（４６．６ｇ、０．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、メールワイン試薬（Ｅｔ３Ｏ＋ＢＦ４）溶液（アルドリッチ（Aldrich）、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に室温で滴下漏斗によって加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、濃縮したところ、残留物は原料：生成物の１．８：１混合物であることが確認された。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１７５】
（実施例１Ｄ）
１−ベンジル−５−ニトロメチレン−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃで得られた混合物（０．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）溶液に室温で、Ｅｔ３Ｎ（３３．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）と次にＣＨ３ＮＯ２（１３ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分液し、有機層を５％Ｈ２ＳＯ４２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１０．２ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例１Ｅ）
８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
実施例１Ｄの生成物（１０．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）の（２００ｍＬ）ＣＨ３ＯＨ溶液を、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に室温で２４時間振盪した。混合物をセライト（登録商標）珪藻土で濾過し、濃縮して、標題化合物２．８８ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例１Ｆ）
８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１Ｅの生成物（２．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１．５２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に０℃でカニューレによって加えた。添加完了後、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。混合物を加熱還流し、１時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ  １．５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ  １．５ｍＬおよびＨ２Ｏ  ４．５ｍＬをこの順に加えて反応停止した。取得物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、次の反応にそのまま用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例１Ｇ）
１−（８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例１Ｆの生成物（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（３．５３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後に氷浴を外し、反応液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２．５ｇを得た（８．４ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例１Ｈ）
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｇの生成物（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２５ｇ）を加えた。この混合物を、風船によって１気圧のＨ２下とし、４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２ｇ（６．５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例１Ｉ）
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｈの生成物（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３２．８ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１．２ｇを得た（５．６５ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例２）
３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例２Ａ）
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮＨ４Ｃｌ（８５．０ｇ、１．５９ｍｏｌ）の水溶液（水２５０ｍＬ）を十分に攪拌しながら、それにホルマリン水溶液（３７％、１１４ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を加えた。蒸留したばかりのシクロペンタジエン（１７０ｇ、２．５８ｍｏｌ）を全量一気に加え、混合物を室温で１７時間高攪拌した。下層の水相を分液し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７２ｇ、０．７８ｍｏｌ）で処理した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えてｐＨを約８に調節し、固体ＮａＯＨ（全量で４０ｇ）を加えてｐＨを約８に維持しながら混合物を室温で７時間攪拌した。混合物をヘキサンで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧蒸留して、標題化合物（沸点８０〜９２℃／１０トル）を淡黄色液体として得た。それは冷却すると結晶化した（１２３ｇ、０．６３ｍｏｌ、収率４５％）。
【０１８２】
【化４３】
2007521323.tif 000034
【０１８３】
（実施例２Ｂ）
２，４−ジホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２Ａ（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液−７８℃とし、これに溶液が青色となるまでＯ３を吹き込んだ。次に、系に１０分間にわたってＯ２を流し、その後ジメチルスルフィド（０．５４ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて２０℃とし、１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例２Ｃ）
３−ベンジル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２Ｂの粗生成物（２．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に０℃で、ベンジルアミン（０．３５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１．８３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を２０℃で２４時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬおよびＨ２Ｏ  １０ｍＬを加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ  ５ｍＬと次にブライン５ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．６８ｇ（２．２５ｍｍｏｌ、２段階収率７７％）を得た。
【０１８５】
【化４４】
2007521323.tif 000035
【０１８６】
（実施例２Ｄ）
３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２Ｃの生成物（０．５５３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％）１１１ｍｇを加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に置き、昇温させて５０℃とし、３６時間攪拌した。溶液を冷却して２０℃とし、セライト（登録商標）珪藻土で濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１８７】
【化４５】
2007521323.tif 000036
【０１８８】
（実施例３）
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例３Ａ）
３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
市販のＮ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（アルドリッチ、７５．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５８．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．５ｇ、５０％  Ｈ２Ｏ溶液）のＥｔＯＨ（６６０ｍＬ）中混合物を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に置き、２５分間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例３Ｂ）
５−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
実施例３Ａの生成物（７２ｇ、０．２６５ｍｏｌ）およびＤ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（アルドリッチ、３５．９ｍＬ、０．２７９ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）中混合物を、ディーン−スタークトラップを取り付けた１リットルの丸底フラスコ中で合わせた。ディーン−スタークトラップで水を除去しながら、混合物を２６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かした。シリカゲルおよびセライト（登録商標）珪藻土による濾過によって粗標題化合物を得た。これをそのまま次の反応で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例３Ｃ）
３−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
内部温度計、攪拌機および滴下漏斗を取り付けた三頸丸底フラスコに入った実施例３Ｂの生成物（０．２６５ｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０．８ｇ、１．３３ｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス２００ｇのトルエン（９００ｍＬ）中混合物に０℃で、酢酸（３０３ｍＬ、５．３ｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。滴下完了後、混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して、できるだけ多くの酢酸を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ７５０ｍＬに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬをゆっくり加えて、残留する酸を中和した。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
（実施例３Ｄ）
４−ヒドロキシメチル−３−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＡｌＨ４（０．２９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１リットル）中スラリーに０℃で、滴下漏斗によって実施例３Ｃの生成物（０．２６５ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後に氷浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ約１００ｇ（過剰）をゆっくり加えることで、反応停止した。混合物を１６時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、異性体混合物７６．５ｇ（０．２３ｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例３Ｅ）
８−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｄからの異性体混合物（７６．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１リットル）に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（９５．８ｍＬ、０．６８７ｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（２３ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。添加完了後に氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（過剰）を加え、混合物を昇温させて６０℃とし、１６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濾過し、濾液をＨ２Ｏ  １００ｍＬで２回洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。取得物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、主要な異性体３０．６５ｇ（（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｍｏｌ、４２％）および少量異性体１６．５ｇ（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］−オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例３Ｆ）
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例３Ｅの少量異性体生成物（９．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸２０ｍＬを加えた。添加後に氷浴を外し、混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例３Ｇ）
２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（１−フェニル−エチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−イル］−エタノン
実施例３Ｆの生成物（２９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２１０ｍＬ）溶液に−３０℃で、トリエチルアミン（５．１５ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）と次に無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、４．３６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて−１０℃とし、３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルおよびセライト（登録商標）珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物８．８ｇ（２８．２ｍｍｏｌ、２段階収率９６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例３Ｈ）
（１１Ｒ，６Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｇの生成物（８．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ２．２１ｇのＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、約０．４１ＭＰａ（６０ｓｐｉ）のＨ２下に５０℃で５時間、次に室温で９．５時間振盪した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲは、ビス−ジ−ｔ−ブチルジカルボアミド−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン副生成物の存在を示しており、これを粗生成物とともに次の段階に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９６】
（実施例３Ｉ）
（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｈの粗生成物（約２８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３４．７ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２の溶液１００ｍＬで希釈し、セライト（登録商標）珪藻土およびシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３．３ｇ（１５．６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（実施例４）
（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｅからの主要な異性体を、実施例３Ｆ、３Ｇ、３Ｈおよび３Ｉの手順に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例５）
３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
（実施例５Ａ）
１−（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
実施例２Ｃの生成物（０．６８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に０℃で、無水トリフルオロ酢酸３．５ｍＬを加えた。氷浴を外し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次に無水トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、昇温させて２０℃とし、この温度で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、定量的収率の所望のトリフルオロアセトアミド（０．６７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２段階収率１００％）を得た。
【０１９９】
【化４６】
2007521323.tif 000037
【０２００】
（実施例５Ｂ）
３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５Ａの生成物（０．６７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．５５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ１３５ｍｇ（２０重量％）を加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（０６ｐｓｉ）のＨ２下に置き、１８時間攪拌した。溶液をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理した。混合物を２０時間攪拌し、濃縮した。残留物を９０％ＣＨ２Ｃｌ２、９％ＣＨ３ＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨの混合物に取り、珪藻土およびシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物０．４７ｇ（２．２１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
【０２０１】
【化４７】
2007521323.tif 000038
【０２０２】
（実施例６）
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例６Ａ）
５−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
滴下漏斗、内部温度計およびＮ２導入管を取り付けた三頸の３リットル丸底フラスコに入れたマレイミド（８０．４ｇ、０．８３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５リットル）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジル（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（２６１ｇ、１．１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、反応温度を５℃以下に維持しながら、３時間かけて滴下漏斗によって滴下した。滴下が完了した後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬで２回洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２  ２５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例６Ｂ）
５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
滴下漏斗およびＮ２導入管を取り付けた３リットル丸底フラスコ中のＬｉＡｌＨ４（２５ｇ、０．６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）中スラリーに０℃で、を加え実施例６Ａの粗生成物４８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）（０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって３時間かけて滴下した。滴下完了後、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌してから、加熱還流し、４時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（過剰量）をゆっくり加えることで反応停止した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＴＨＦ  ５００ｍＬに溶かした。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４６ｇ、０．２１ｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物３３．４ｇ（０．１１ｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例６Ｃ）
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｂの生成物（１０７．８ｇ、０．３５６ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、湿った２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ１０．８ｇを加えた。この混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に５０℃で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物７４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例７）
（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
（実施例７Ａ）
（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（アルドリッチ、１５２．０ｇ、１．３ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（７２．８ｇ、１．８２ｍｏｌ；水３７５ｍＬ中）中混合物に１０〜２０℃にて、クロルギ酸ベンジル（アルドリッチ、２３１．３ｇ、１．３ｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、混合物を室温で４時間攪拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２８１．５ｇ、収率９０％）。
【０２０６】
【化４８】
2007521323.tif 000039
【０２０７】
（実施例７Ｂ）
アリル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７Ａの生成物（２８１．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の脱水トルエン（１．０リットル）溶液を粉末ＫＯＨ（２９１．２ｇ、５．２０ｍｏｌ）および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（アルドリッチ、４．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）で処理した。臭化アリル（アルドリッチ、１８８．７ｇ、１．５６ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、２０〜３０℃で１時間かけて滴下した。混合物を室温で約１８時間攪拌し、水（３００ｍＬ）を２０〜３０℃で２０分間かけて加えた。層を分離し、水相をトルエンで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（３１５．６ｇ、１．１３ｍｏｌ、収率９６％）。
【０２０８】
【化４９】
2007521323.tif 000040
【０２０９】
（実施例７Ｃ）
アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７Ｂの生成物（３１４．０ｇ、１．１２５ｍｏｌ）を、室温にてギ酸（８８％、３５０ｍＬ）で処理し、１５時間攪拌した。ほとんどのギ酸を減圧下にて４０〜５０℃で濃縮することで除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、洗浄液がｐＨ＝６〜７となるまでブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（２６０．０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０２１０】
【化５０】
2007521323.tif 000041
【０２１１】
（実施例７Ｄ）
アリル−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７Ｃの生成物（２６０ｇ、１．１２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５リットル）溶液を、Ｎ２下に酢酸ナトリウム・３水和物（１７０．６ｇ、４．４１ｍｏｌ、蒸留水０．７５リットル中溶液）およびＮＨ２ＯＨ・塩酸塩（９８．０ｇ、４．４１ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（７５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を、洗浄液がｐＨ＝７となるまでブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２７１ｇ、１．０９ｍｏｌ、収率９８％）。
【０２１２】
【化５１】
2007521323.tif 000042
【０２１３】
（実施例７Ｅ）
（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例７Ｄの生成物（２４０ｇ、０．９７ｍｏｌ）のキシレン（１．０リットル）溶液をＮ２下に１０時間加熱還流した。得られた褐色溶液を冷却して１０〜１５℃とし、酢酸（１．０Ｌ）をＮ２下に加えた。亜鉛粉末（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を徐々に加え、灰色混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、水（１．０リットル）を濾液に加えた。濾液を１０分間攪拌し、褐色有機層を分離した。水相をキシレンで十分に洗浄し（４００ｍＬで４回）、減圧下に濃縮して容量を約２００ｍＬとした。その残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を注意深く加えることでｐＨ９〜１０に調節した。沈澱した白色固体を濾過によって除去し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。混合物を珪藻土の短いカラムで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１４５ｇ、０．５８ｍｏｌ、収率６０％）。
【０２１４】
【化５２】
2007521323.tif 000043
【０２１５】
（実施例７Ｆ）
（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｒ）−マンデル酸塩
実施例７Ｅの生成物（１４０ｇ、０．５６ｍｏｌ）の脱水アセトン（１５０ｍＬ）溶液を２−メトキシプロペン（５５ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）で室温にて約１８時間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を脱水アセトン（７５０ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−マンデル酸（８５ｇ、０．５６ｍｏｌ）を加え、褐色溶液を室温で４８時間攪拌した。沈澱を濾過によって単離し、真空乾燥して、白色固体としての標題化合物（５７．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、収率２３％）および加水分解化合物である（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（Ｒ）−マンデル酸塩の混合物を得た。
【０２１６】
【化５３】
2007521323.tif 000044
【０２１７】
（実施例７Ｇ）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例７Ｆの生成物（５６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、室温にて５％Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ約１０に調節し、混合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４１．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液で１０〜２０℃にて処理した。室温で４時間攪拌後、エタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して、標題化合物（４３．７ｇ、０．１２５ｍｏｌ、収率９８％）を得た。
【０２１８】
【化５４】
2007521323.tif 000045
標題化合物のエナンチオ純度はＨＰＬＣによって＞９９％ｅｅと決定した（ＨＰＬＣ条件：キラセルＡＤカラム；エタノール／ヘキサン＝２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；移動性が大きい方の異性体としての標題化合物の保持時間：１０．８分；移動性が低い方の異性体の保持時間：１３．９分；参考：ＪＰ２００００２６４０８）。
【０２１９】
（実施例７Ｈ）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例７Ｇの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロライド（１２．６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）で−１０℃にて３０分間処理した。溶液を１時間かけて昇温させて室温とし、ＨＰＬＣによってモニタリングした。反応完結した時点で、それを水（１００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（５２．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、収率９７％）。
【０２２０】
【化５５】
2007521323.tif 000046
ＨＰＬＣ条件：ＨＰＬＣ条件：溶媒Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＨＣｌＯ４）／ＭｅＣＮ（１５分以内に体積比８０：２０から１０：９０）で１．０ｍＬ／分にてゾルバックス−ＸＤＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍ、ＵＶ検出波長２２０ｎｍ。２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；ｔＲ＝１３．１分。
【０２２１】
（実施例７Ｉ）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノ）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル・トリフルオロ酢酸塩
実施例７Ｈの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）にて室温で処理し、１時間攪拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が完結したら、混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を定量的収率で得た。
【０２２２】
【化５６】
2007521323.tif 000047
ＨＰＬＣ条件：１．０ｍＬ／分で溶媒Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＨＣｌＯ４）／ＣＨ３ＣＮ（１５分以内に体積比８０：２０から１０：９０）を用いるゾルバックス−ＸＤＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍ、ＵＶ検出波長２２０ｎｍ。２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；ｔＲ＝８．２分。
【０２２３】
（実施例７Ｊ）
（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例７Ｉの生成物（１２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１２に調節した。混合物を昇温させて６０℃として１．５時間経過させ、ＨＰＬＣによってモニタリングした。反応が完結した後、これを放冷して室温とし、特性決定に用いた約１ｍＬを除いて次の段階に用いた。このサンプル約１ｍＬを減圧下に濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。残留物をＣＨＣｌ３で抽出した（５ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（２ｍＬで３回）、珪藻土の短いカラムに通した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０２２４】
【化５７】
2007521323.tif 000048
ＨＰＬＣ条件：１．０ｍＬ／分で溶媒Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＨＣｌＯ４）／ＭｅＣＮ（１５分以内に体積比８０：２０から１０：９０）を用いるゾルバックス−ＸＤＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍ、ＵＶ検出波長２２０ｎｍ。２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；ｔＲ＝７．２分。
【０２２５】
（実施例８）
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例８Ａ）
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジル、６−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７Ｊ（約１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で３０分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温でさらに０．５〜１時間攪拌しながら、ＨＰＬＣによってモニタリングを行った。反応が進行して完結した後、これを減圧下に濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＫＨＳＯ４（５％、１００ｍＬ）とともに１０分間攪拌して、未反応のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを除去した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、短い珪藻土カラムに通した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（４０．２ｇ、３段階収率９７％）。
【０２２６】
【化５８】
2007521323.tif 000049
ＨＰＬＣ条件：１．０ｍＬ／分で溶媒Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＨＣｌＯ４）／ＭｅＣＮ（１５分以内に体積比８０：２０から１０：９０）を用いるゾルバックス−ＸＤＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍ、ＵＶ検出波長２２０ｎｍ。２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；ｔＲ＝１３．６分。
【０２２７】
（実施例８Ｂ）
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８Ａの生成物（４０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２下に室温で１０時間にわたりＰｄ／Ｃ（１０重量％、４．０ｇ）で処理した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応完結後、短い珪藻土カラムによる濾過によって、触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【０２２８】
【化５９】
2007521323.tif 000050
ＨＰＬＣ条件：１．０ｍＬ／分で溶媒Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＨＣｌＯ４）／ＭｅＣＮ（１５分以内に体積比８０：２０から１０：９０）を用いるゾルバックス−ＸＤＢ−Ｃ８カラム４．６×２５０ｍｍ、ＵＶ検出波長２２０ｎｍ。２０／８０、流量、１．０ｍＬ／分；ｕｖ２２０ｎｍ；ｔＲ＝８．６分。
【０２２９】
（実施例９）
（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
記載の（Ｒ）−マンデル酸に代えて（Ｓ）−マンデル酸を用いた以外は、実施例７Ｆの手順に従って、実施例７Ｅの生成物を処理した。得られたものを、実施例７Ｇ、７Ｈ、７Ｉおよび７Ｊの手順に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３０】
【化６０】
2007521323.tif 000051
【０２３１】
（実施例１０）
（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８Ａおよび８Ｂの手順に従って、実施例９の生成物をジ−ｔ−ブチルジカーボネート、次に水素雰囲気下にＰｄ／Ｃで処理して、標題化合物を得た。
【０２３２】
【化６１】
2007521323.tif 000052
【０２３３】
（実施例１１）
２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
（実施例１１Ａ）
３−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
文献（Carroll, F. I. et. al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2184）に記載の手順に従って製造した５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（２．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の９５％含水エタノール（５０ｍＬ）溶液を室温にて、酢酸ナトリウム（２．４７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望のオキシムの混合物２．５０ｇ（９６％）を白色固体として得た。その取得物の一部（１．５７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／トリメチルシリルポリホスフェートの５：１溶液中にて室温で１２時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物１．０８ｇ（６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、２７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３４】
（実施例１１Ｂ）
２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
実施例１１Ａからの生成物（８００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に０℃で、２．０Ｍボラン−メチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１４時間攪拌し、再度冷却して０℃とし、ＭｅＯＨを注意深く加えることで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン（１２ｍＬ）に溶かし、ｎ−プロピルアミン（１．７ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃で３時間攪拌し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物４５３ｍｇ（６０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例１２）
２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１Ｂからの生成物（１４０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で、トリエチルアミンと次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理した。溶液を２時間攪拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、無色油状物１９０ｍｇを得た。得られた油状物および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を１気圧の水素下（風船）に６時間攪拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去した（ＣＨ２Ｃｌ２洗浄）。濾液を濃縮して、標題化合物（１０６ｍｇ、９１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３６】
（実施例１３）
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
米国特許第２９９９０９１号に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２３７】
（実施例１４）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例１４Ａ）
｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル（４．１４ｇ；２４．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）α−メチルベンジルアミン（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３．２ｇ；２４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液で処理した。１８時間加熱還流後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製して、標題化合物を得た（３．２ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例１４Ｂ）
｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸
実施例１４Ａからの生成物（４．５ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を１８時間加熱還流した。混合物を冷却して３０℃とし、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ；収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例１４Ｃ）
シス−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
実施例１４Ｂからの生成物（２７．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および（ＵＳ５０７１９９９）に記載の方法に従って製造したエチルアリル（２−オキソエチル）カーバメート（２６．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を１７時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、粗生成物（４５ｇ）をジアステレオマーのほぼ１：１混合物として得た。これを、３０％酢酸エチル／ペンタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
【０２４０】
移動性の高い方のジアステレオマーが粘稠シロップとして得られた（Ｒｆ＝０．４２、ペンタン：酢酸エチル（３：７）１７ｇ、収率３８％）。立体中心は、実施例１４Ｅに記載のＸ線回折を用いて（Ｒ，Ｒ）と決定した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
移動性が低い方のジアステレオマーは粘稠シロップとして得られた（Ｒｆ＝０．２１、ペンタン：酢酸エチル（３：７）１７．８ｇ、収率４０％）。立体中心は、実施例１５Ｂに記載のＸ線回折を用いて（Ｓ，Ｓ）と決定した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例１４Ｄ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｃからの移動性が高い方のジアステレオマー（１７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の塩酸（１２Ｎ、２００ｍＬ）溶液を、１２０℃の油浴で２０時間加熱した。混合物を冷却して２０℃とし、減圧下に濃縮して、過剰のＨＣｌを除去した。残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９０：１０：１で溶離）によって精製して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１１．４ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例１４Ｅ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｄからの生成物を実施例１５Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。立体中心は、実施例１５Ｂに記載のＸ線回折を用いて（Ｒ，Ｒ）と決定した。
【０２４４】
（実施例１４Ｆ）
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｄからの生成物（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０〜５℃で、無水トリフルオロ酢酸（２５．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を終夜昇温させて室温とした。ＴＨＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と交換した。この塩化メチレンをブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を用いて精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１３．７ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例１４Ｇ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｆからの生成物（１１．２ｇ；３５．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で処理した。混合物を水素雰囲気（４気圧）下に２５℃で１８時間振盪した。濾過後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を結晶固体として得た（９．８８ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４６】
（実施例１４Ｈ）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４ｍｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｇからの生成物（９．８８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウム（４．８６ｇ；３５ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で１８時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと２回、次いで最後にトルエン（１００ｍＬ）と共沸させた。乾燥粉末を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とともに攪拌し、濾過し、フィルターケーキを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例１５）
（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例１５Ａ）
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｃからの移動性が低い方のジアステレオマーを実施例１４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１１．３ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例１５Ｂ）
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１５Ａからの生成物（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た（２７０ｍｇ、９８％）。酢酸エチル溶液からゆっくり留去することで、Ｘ線回折に好適な単結晶を成長させた。結晶データ：ＭＷ＝４０１．４８、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ、結晶の大きさ０．６０×０．１０×０．１０ｍｍ、斜方晶系、Ｐ２１２１２１（＃１９）、ａ＝５．４０３１（５）、ｂ＝１６．１６８（２）、ｃ＝２２．６８７（２）Å、Ｖ＝１９８１．８（３）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃａｌｃ＝１．３４５ｇ／ｃｍ３。結晶学データは、ＭｏＫ  放射線（  ＝０．７１０６９Å）を用いて収集した。｜＞３．００  （Ｉ）を用いる２００５反転での２５３パラメータの密行列最小二乗精密化を用いる構造の精密化によって、Ｒ＝０．１１７、Ｒｗ＝０．１２３を得た。
【０２４９】
（実施例１５Ｃ）
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１５Ａからの生成物（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｆに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（１１．２ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（実施例１５Ｄ）
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｃからの生成物を、実施例１４Ｇに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５１】
（実施例１５Ｅ）
（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄからの生成物を実施例１４Ｈに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５２】
（実施例１６）
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＵＳ５０７１９９９（実施例３）に従って、実施例１４Ｄの生成物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理し、次にパラジウムで水素化して、標題化合物を得た。
【０２５３】
（実施例１７）
（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ａの生成物を実施例１６に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５４】
（実施例１８）
（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｅの少量異性体生成物（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿）０．５８ｇを加えた。この混合物を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に５０℃で１６．５時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、それ以上精製せずに使用に適した標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例１９）
（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３Ｅからの主要生成物を、実施例１８の手順に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（実施例２０）
６ａ−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
（実施例２０Ａ）
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７Ｃの生成物（１３．２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃で２時間にわたりＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４．５ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって０℃で反応停止し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（６．４８ｇ、２６ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
【０２５７】
【化６２】
2007521323.tif 000053
【０２５８】
（実施例２０Ｂ）
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、４．７ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を、オキサリルクロライド（３．８２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を１５分間攪拌した。実施例２０Ａの生成物（６．２５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、上記の混合物に−７８℃で加えた。混合物を３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。反応完結後、これを水（１０ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（４．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、収率７０％）。
【０２５９】
【化６３】
2007521323.tif 000054
【０２６０】
（実施例２０Ｃ）
１−ベンジル−６ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２０Ｂの生成物（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミノ酢酸（アルドリッチ、２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液で１１０℃にて２日間にわたって処理した。トルエンを減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率６６％）。
【０２６１】
【化６４】
2007521323.tif 000055
【０２６２】
（実施例２０Ｄ）
１−ベンジル−６ａ−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例２０Ｃの生成物（１．７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中にて室温で１気圧のＨ２下に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３００ｍｇ）で１８時間処理した。反応が進行して完結した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
【０２６３】
【化６５】
2007521323.tif 000056
【０２６４】
（実施例２０Ｅ）
１−ベンジル−６ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０Ｄの生成物（７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７０６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で１６時間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０２６５】
【化６６】
2007521323.tif 000057
【０２６６】
（実施例２０Ｆ）
６ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボン酸１−ベンジルエステル５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０Ｅの生成物（１．０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１気圧のＨ２下にて５０℃で１６時間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）で処理した。反応混合物を冷却して室温とした。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液によって０℃で２時間処理した。反応完結後、これを水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．８７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【０２６７】
【化６７】
2007521323.tif 000058
【０２６８】
（実施例２０Ｇ）
６ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２０Ｆの生成物（０．８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液によって、室温で１時間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５５％）。
【０２６９】
【化６８】
2007521323.tif 000059
【０２７０】
（実施例２１）
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル
（実施例２１Ａ）
２，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル
滴下漏斗、内部温度計およびＮ２導入管を取り付けた三頸の３リットル丸底フラスコ中のプロピン酸エチル（アルドリッチ、３．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（アルドリッチ、０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を５℃以下に維持しながら、ベンジル（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（アルドリッチ、２３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下漏斗から滴下した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、１０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬに溶かした。これを飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬで２回、ブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１４．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例２１Ｂ）
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸エチルエステル
実施例２１Ａの生成物（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（アルドリッチ、２０％湿重量、０．２０ｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２下に５０℃で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０２７２】
【化６９】
2007521323.tif 000060
【０２７３】
（実施例２２）
シス−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
（実施例２２Ａ）
２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン
滴下漏斗、内部温度計およびＮ２導入管を取り付けた三頸の１リットル丸底フラスコに室温で、シクロペンテノン（１６．４８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５リットル）溶液を入れた。ベンジル（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を２５℃以下に維持しながら（水浴）、この混合物に追加のベンジル（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン（４０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を滴下漏斗で１時間かけて滴下した。添加完了後、混合物を４時間攪拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３１００ｍＬで１回洗浄した。層を分離し、有機層を２３％ＮａＣｌ  １００ｍＬで１回洗浄した。有機抽出液を減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）に再度溶かし、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（２００ｍＬ）で抽出した。水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ１２の塩基性とした。生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を２３％ＮａＣｌで洗浄した。層を分離した。有機層にアセトニトリル（５０ｍＬ）およびシリカゲル（１０ｇ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、シリカゲル層（１０ｇ）で濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（３５．０ｇ、理論量の８１．４％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例２２Ｂ）
２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンオキシム
冷却管およびＮ２導入管を取り付けた１リットル丸底フラスコ中の実施例２２Ａからのケトン（３２．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（純粋品、３７５ｍＬ）を加えた。その溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．０８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ）からなる溶液を加えた。ＴＬＣで反応完結が示されるまで（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有５：１ＭＴＢＥ／ＣＨ３ＣＮ；ＰＭＡｃｈａｒ；Ｒｆ原料０．７５、オキシム異性体のＲｆ０．３および０．４）、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で抽出した。溶液のｐＨが＞１２となるまで、得られた２相混合物を５０％ＮａＯＨ溶液で処理した。ＭＴＢＥ層を２３％ＮａＣｌ溶液で洗浄した（５０ｍＬで１回）。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して、粗取得物３４ｇを得た。残留物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）およびペンタン（４０ｍＬ）に溶かし、標品のシード約１０ｍｇを加えた。混合物を攪拌し、２０分間にわたり時々振り混ぜて、濾過した。得られたケーキを２：１ペンタン−ＭＴＢＥで洗浄した（２５ｍＬで３回）。得られた固体を真空乾燥機で乾燥させて１１．４ｇ（３３％）の恒量とした。固体は主として、オキシムの１種類の幾何異性体であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例２２Ｃ）
２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、実施例２２Ｂからのｓｙｎオキシム（１２．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１２０ｇ）を入れた。フラスコをＮ２／減圧で３回パージした。得られた粘稠混合物をを１００℃で１．２５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷（２４０ｇ）に投入した。混合物を２５％ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで１回洗浄した。有機層を合わせ、２３％ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで１回洗浄した。残留物を減圧下に濃縮して油状物１１ｇを得た。得られた油状物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）に溶かし、シード結晶約１０ｍｇと次にペンタン（１５ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを３０分間攪拌し、濾過し、２：１ＭＴＢＥ−ペンタンで洗浄した。固体を乾燥させて、６．４ｇの恒量とした。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例２２Ｄ）
２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
実施例２２Ｃからのラクタム（０．４６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却して１５℃とし、水（０．１５ｍＬ）と次に１５％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）、そして水（０．４５６ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。混合物を５分間攪拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した（５ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物４４２ｍｇを透明油状物として得た（定量的収率）。
【０２７７】
【化７０】
2007521323.tif 000061
【０２７８】
（実施例２３）
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例２３Ａ）
８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｆの生成物（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（０．６２ｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例２３Ｂ）
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２３Ａの生成物（０．６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、６０ｍｇ、１０重量％）とともに１気圧のＨ２（風船）下に１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（０．４４ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例２４）
６−ベンジル−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（実施例２４Ａ）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（アルドリッチ、１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたり、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（アルドリッチ、２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５％、２０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０〜１０℃にて５％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【０２８１】
【化７１】
2007521323.tif 000062
【０２８２】
（実施例２４Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４Ａの生成物（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、６５℃にて１時間にわたり、ＢＨ３（アルドリッチ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を冷却し、メタノール（５ｍＬ）によって０〜１０℃で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した。わずかに黄色の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して、標題化合物１．８ｇを白色固体として得た（８．２５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【０２８３】
【化７２】
2007521323.tif 000063
【０２８４】
（実施例２４Ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４Ｂの生成物（１．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロライド（アルドリッチ、２．３７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液で０℃にて４時間処理した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０体積比）によって精製して、標題化合物（３．０ｇ、８．０ｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【０２８５】
【化７３】
2007521323.tif 000064
【０２８６】
（実施例２４Ｄ）
（２Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４Ｃの生成物（３．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（アルドリッチ、２．６７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液で１１０℃にて１６時間処理した。トルエンを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０体積比）によって精製して、標題化合物を得た（１．８ｇ、６．２５ｍｏｌ、収率７８％）。
【０２８７】
【化７４】
2007521323.tif 000065
【０２８８】
（実施例２４Ｅ）
（２Ｒ，５Ｒ）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４Ｄの生成物（０．８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１気圧の水素下にて５０℃で２時間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ、５％、１２０ｍｇ）とともに攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物０．４６ｇ（２．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
【０２８９】
【化７５】
2007521323.tif 000066
【０２９０】
（実施例２４Ｆ）
（２Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例２４Ｄの生成物（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間にわたり、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液で処理した。それを濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／１体積比）によって精製して、標題化合物０．４３ｇを得た（２．２９ｍｏｌ、収率６６％）。
【０２９１】
【化７６】
2007521323.tif 000067
【０２９２】
（実施例２４Ｇ）
（２Ｒ，５Ｒ）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４Ｅの生成物（６．８３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＣＢｚＣｌ（６．４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、次に酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水で洗浄し（３０ｍＬで３回）、有機溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０体積比）によって精製して、標題化合物を得た（６．２５ｇ、１８．８ｍｏｌ、収率５５％）。
【０２９３】
【化７７】
2007521323.tif 000068
【０２９４】
（実施例２４Ｈ）
（２Ｒ，５Ｒ）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２４Ｇの生成物（１．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間にわたり、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液で処理した。これを濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／１体積比）によって精製して、標題化合物０．６ｇを得た（２．５９ｍｏｌ、収率７２％）。
【０２９５】
【化７８】
2007521323.tif 000069
【０２９６】
（実施例２５）
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホン酸塩
（実施例２５Ａ）
（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
文献（J. Med. Chem., (1990) 33, 1344）に記載の方法に従って製造した（１Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２臭化水素酸塩（１２．４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、５０％ブラインで洗浄し（２０ｍＬで１０回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（９．７ｇ、９４％）。
【０２９７】
【化７９】
2007521323.tif 000070
【０２９８】
（実施例２５Ｂ）
（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２５Ａからの生成物（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下に１６時間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物１．２８ｇ（９３．４％）を得た。
【０２９９】
【化８０】
2007521323.tif 000071
【０３００】
（実施例３１〜８９）
３−クロロ−６−フェニルピリダジン類とのカップリングの一般的手順
方法（Ａ）：二環式２級アミン（５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中で３−クロロ−６−フェニルピリダジン（アルドリッチ、７．５ｍｍｏｌ）と混合した。炭酸セシウム（５．５ｍｍｏｌ）、塩化１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウム（ストレム（Strem）、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２下に昇温させて８５℃として、１２〜７２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、個々のアミノピリダジンを得た。
【０３０１】
方法Ｂ：二環式２級アミン（４．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（アルドリッチ、４．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、封管中にて脱水トルエン（３０ｍＬ）中で合わせ、昇温させて１１０℃として１〜５日間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、個々のアミノピリダジンを得た。
【０３０２】
方法Ｃ：二環式２級アミン（９５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（アルドリッチ、９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチルアミン（５０ｍＬ）を、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）と合わせ、混合物を昇温させて１０５℃として２４〜６０時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製してアミノピリダジンを得た。
【０３０３】
方法Ｄ：二環式２級アミン（１．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−アリールピリダジン（１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）と合わせた。エメリー・クリエータ（Emery Creator）マイクロ波装置中３３０ワットで６０分間にわたり、混合物を封管中で１４０℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、シリカカラムに直接乗せた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミノピリダジンを得た。
【０３０４】
脱保護の一般的手順
方法ＦＢ：Ｂｏｃ保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、氷で冷却しながら、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を５分間かけて加えた。得られた溶液を１時間かけて昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ（１０：９０：１）で溶離）によって精製して、遊離塩基を得た。
【０３０５】
方法ＰＤ：Ｎ−ベンジルまたはＣｂｚ保護アミン（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）とともに、水素（１〜４気圧）下にて室温で２〜４時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、珪藻土で濾過し、濃縮して、遊離アミンを得た。
【０３０６】
Ｎ−メチル化の一般的手順
方法ＥＣ：Ｂｏｃ保護または遊離アミン（１ｍｍｏｌ）を、３６％ホルマリン水溶液（１〜２ｍｍｏｌ）と合わせ、８８％ギ酸（１〜５ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて１００℃として１〜２時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ（１０：９０：１）で溶離）によって精製して、Ｎ−メチル化遊離塩基を得た。これをＳ１〜Ｓ５のいずれかの手順によって塩に変換した。
【０３０７】
方法ＲＡ：遊離アミン（１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１ｍｍｏｌ）の３６％ホルマリン水溶液（１０〜２０ｍＬ）中溶液を、室温で５〜２０時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２５ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ（１０：９０：１）で溶離）によって精製して、Ｎ−メチル化遊離塩基を得た。これをＳ１〜Ｓ５のいずれかの手順によって塩に変換した。
【０３０８】
方法ＭＥＰＤ：遊離アミン（１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）とともに、水素下（１〜４気圧）にて室温で２〜４時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、珪藻土で濾過し、濃縮して、遊離アミンを得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ４ＯＨ（１０：９０：１）で溶離）によって精製して、Ｎ−メチル化遊離塩基を得た。これを下記のＳ１〜Ｓ５のいずれかの手順によって塩に変換した。
【０３０９】
塩形成の一般的手順
方法Ｓ１〜Ｓ５：指定の溶媒中、下記の酸のいずれか１〜２当量と塩基を合わせ、得られた沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、記載の塩を得た。
【０３１０】
方法Ｓ１：４−メチルベンゼンスルホン酸（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ）
方法Ｓ２：フマル酸（１０％ＭｅＯＨ−エーテル）
方法Ｓ３：ＨＣｌ（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ）
方法Ｓ４：トリフルオロ酢酸（１０％ＭｅＯＨ−エーテル）
方法Ｓ５：Ｌ−酒石酸（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）。
【０３１１】
【表１】
2007521323.tif 000072
2007521323.tif 000073
2007521323.tif 000074
2007521323.tif 000075
2007521323.tif 000076
2007521323.tif 000077
2007521323.tif 000078
2007521323.tif 000079
【０３１２】
（実施例６６）
３−（４−ブロモフェニル）−３−クロロピリダジン
（実施例６６Ａ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（アルドリッチ、２５．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、８０℃にて２時間にわたり、ヒドラジン水溶液（アルドリッチ、５５％、９．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２４ｇ、収率９７％）。
【０３１３】
【化８１】
2007521323.tif 000080
【０３１４】
（実施例６６Ｂ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例６６Ａの生成物（２４．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、臭素（アルドリッチ、１８．８１ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液で室温にて処理した。褐色混合物を昇温させて１００℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、攪拌しながら水（２００ｍＬ）で希釈した。白色沈澱を濾過によって単離し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得た（２５．０ｇ、１００％）。
【０３１５】
【化８２】
2007521323.tif 000081
【０３１６】
（実施例６６Ｃ）
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−ピリダジン
実施例６６Ｂの生成物（２５．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間にわたり、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）とともに攪拌した。ほとんどのＰＯＣｌ３を蒸留によって除去し、残留物を高攪拌しながら破砕氷に投入することで反応停止した。混合物をさらに１時間攪拌した。白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２６．２ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０３１７】
【化８３】
2007521323.tif 000082
【０３１８】
（実施例６７〜６９）
指定の方法に従って、実施例６６Ｃの生成物を列記したアミンとカップリングさせた。下記の表に示した方法でさらに処理することで、標題化合物を得た。
【０３１９】
【表２】
2007521323.tif 000083
2007521323.tif 000084
【０３２０】
（実施例７０〜７４）
列記のジアミンを３−クロロ−６−フェニルピリダジンに代えて３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドールとカップリングさせ、列記の方法に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０３２１】
【表３】
2007521323.tif 000085
2007521323.tif 000086
【０３２２】
（実施例７５〜８５）
実施例６Ｃの生成物を、実施例８２Ａ〜Ｅに記載のクロロピリダジン類とカップリングさせ、表に挙げた条件に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３２３】
（実施例８２Ａ）
３−クロロ−６−（ニトロフェニル）−ピリダジン
３−クロロ−６−フェニルピリダジン（アルドリッチ、１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、これに９０％硝酸（０．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、２５％ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥した。粗生成物（１．８４ｇ）は、オルト：メタ：パラ異性体の１：１：０．５混合物であった。
【０３２４】
（実施例８２Ｂ）
３−クロロ−６−（２−ニトロフェニル）−ピリダジン
実施例８２Ａからの粗生成物を温メタノール（８０ｍＬ）に溶かし、１８時間結晶化させた。上清液体を濃縮し、主要成分をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）によって単離して、純粋なオルト異性体５６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例８２Ｃ）
３−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリダジン
実施例８２Ｂからの沈澱（５００ｍｇ）を温エタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１８時間結晶化させた。固体を濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、純粋なパラ異性体７５ｍｇ０．３２ｍｍｏｌ、収率４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例８２Ｄ）
３−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−ピリダジン
実施例８２Ｃからの上清（３００ｍｇ）を濃縮して固体とし（３００ｍｇ）、それを温メタノール（５０ｍＬ）に溶かした。濁った溶液が得られた。この混合物を濾過し、上清を濃縮した。得られた固体をメタノールに溶かし、濾過し、１８時間結晶化させた。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、純粋なメタ異性体１０６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例８２Ｅ）
３−クロロ−６−イミダゾール−１−イル−ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ、３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（アルドリッチ、１６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）溶液を、封管中にて１２０℃で、エメリー・クリエータ・マイクロ波装置中３３０ワットで４５分間にわたり加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率３８％）を主要生成物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
【表４】
2007521323.tif 000087
2007521323.tif 000088
2007521323.tif 000089
【０３２９】
（実施例８３〜８５）
列記のジアミンを３−（４−ヨードフェニル）−６−クロロピリダジン（実施例８３Ｆに記載）とカップリングさせ、指定の方法に従って処理して標題化合物を製造することで、標題の塩を得た。
【０３３０】
（実施例８３）
（実施例８３Ａ）
２−ブロモ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン
臭素（７９．３ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）溶液を、１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン（アルドリッチ、１２５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６００ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を１０時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層を濃縮し、残留物をエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（１５０ｇ、４６２ｍｍｏｌ、収率９１％）。
【０３３１】
【化８４】
2007521323.tif 000090
【０３３２】
（実施例８３Ｂ）
２−［２−（４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル
マロン酸ジエチル（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃で３０分間、脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中にて、水素化ナトリウム（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。実施例８３Ａからの生成物（１５．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（１５ｇ、３６ｍｍｏｌ、収率７４％）。
【０３３３】
【化８５】
2007521323.tif 000091
【０３３４】
（実施例８３Ｃ）
２−［２−（４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−エチル］−マロン酸
実施例８３Ｂの生成物（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、６０℃で１．５時間にわたり、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液によって処理し、珪藻土層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性として（６Ｎ）、ｐＨ＝１とした。得られた沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（７３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０３３５】
【化８６】
2007521323.tif 000092
【０３３６】
（実施例８３Ｄ）
６−（４−ヨード−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例８３Ｃの生成物（２５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を、７８℃で６０時間にわたり、ヒドラジン水和物（５５％水溶液、１６ｍＬ、約２７５ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）とともに１時間攪拌した。固体を濾過し、真空乾燥させて、標題化合物を得た（２０．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率９５．１％）。
【０３３７】
【化８７】
2007521323.tif 000093
【０３３８】
（実施例８３Ｅ）
６−（４−ヨード−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例８３Ｄの生成物（２０．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液を、臭素（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）溶液で１００℃にて１時間処理した。混合物を冷却して室温とし、さらに１６時間攪拌した。ほとんどの酢酸溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（２５０ｍＬ）とともに１時間攪拌した。固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０３３９】
【化８８】
2007521323.tif 000094
【０３４０】
（実施例８３Ｆ）
３−クロロ−６−（４−ヨード−フェニル）−ピリダジン
実施例８３Ｅの生成物（２０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間にわたり、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）で処理した。ほとんどのＰＯＣｌ３を蒸留によって除去し、残留物を、攪拌しながら氷（５００ｇ）にゆっくり投入した。沈澱固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１９．２ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、収率９１％）。
【０３４１】
【化８９】
2007521323.tif 000095
【０３４２】
【表５】
2007521323.tif 000096
2007521323.tif 000097
【０３４３】
（実施例８６）
（実施例８６Ａおよび８６Ｂ）
実施例６Ｃの生成物（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（アルドリッチ、０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を排気し、次にＮ２でパージした（３回）。この反応混合物を昇温させて８５℃とし、１８時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、主要幾何異性体０．４０ｇ（５−（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例８６Ａ、１．２ｍｍｏｌ、収率４２％）および少量幾何異性体０．２７ｇ（５−（６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例８６Ｂ、０．８０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。主要および少量幾何異性体：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（実施例８６〜８９）
クロロピリダジニルジアミン（実施例８６Ａまたは８６Ｂ）（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を合わせ、排気し、次にＮ２でパージした（３回）。混合物を８５℃で２０時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、フェニル置換ピリダジンを得た。その生成物を、下記の表中の条件に従った脱保護、メチル化（適用可能な場合）および塩形成段階で処理して、標題化合物を得た。
【０３４５】
【表６】
2007521323.tif 000098
【０３４６】
（実施例９０〜１１０）
（実施例９０）
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６ｃの生成物（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶かした。３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ、１．３７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、０．３８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．９７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５０ｍＬ）で磨砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物０．８１ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例９１〜１１０）
実施例９１〜１１０に記載の化合物を製造する上での一般的手順について、以下で説明する。
【０３４８】
スズキカップリングの一般的手順
方法Ｇ：実施例９０からのアリールクロライド（５ｍｍｏｌ）および列記したアリールボロン酸（６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．３ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリール化ピリダジンを得た。実施例３１で前述した手順に従って、脱保護および／またはＮ−メチル化、それに続く塩形成を行うことで、標題化合物を得た。
【０３４９】
方法Ｈ：実施例９０からのアリールクロライド（１．５ｍｍｏｌ）および列記のアリールボロン酸（３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中で攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．０６ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリール化ピリダジンを得た。実施例３１で前述した手順に従って、脱保護および／またはＮ−メチル化、それに続く塩形成を行うことで、標題化合物を得た。
【０３５０】
方法Ｉ：実施例９０からのアリールクロライド（０．６ｍｍｏｌ）および列記のアリールボロン酸（０．６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。炭酸セシウム（０．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、９μｍｏｌ）およびＢｕ３Ｐ（ストレム、１０重量％ヘキサン溶液７０μＬ、２４μｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて９５℃として１８時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリール化ピリダジンを得た。実施例３１で前述した手順に従って、脱保護および／またはＮ−メチル化、それに続く塩形成を行うことで、標題化合物を得た。
【０３５１】
方法ＭＷ：実施例９０からのアリールハライド（０．５ｍｍｏｌ）およびアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル（１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン−エタノール（１：１、２ｍＬ）に溶かした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ストレム、０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え、次に１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１ｍＬ）を加え、懸濁液を５分間攪拌した。エメリー・クリエータ・マイクロ波装置中３３０ワットで１０分間にわたり、反応混合物を封管中で１５０℃で加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製した（エクステラ（Xterra）Ｃ１８３０、×１００ｍｍ）。実施例３１で前述した手順に従って塩を製造して、標題化合物を得た。
【０３５２】
【表７】
2007521323.tif 000099
2007521323.tif 000100
2007521323.tif 000101
2007521323.tif 000102
2007521323.tif 000103
【０３５３】
（実施例１１４〜１２８）
（実施例１１４Ａ）
２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例９０からの生成物（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を方法ＦＢを用いて脱保護して、標題化合物１．０２ｇ（４．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０３５４】
【化９０】
2007521323.tif 000104
【０３５５】
（実施例１１４Ｂ）
２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１１４Ａからの生成物（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、方法ＥＣを用いてＮ−メチル化して、標題化合物１．０ｇを得た（４．４ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【０３５６】
【化９１】
2007521323.tif 000105
【０３５７】
（実施例１１５〜１２７）
実施例１１４Ｂからのアリールハライド（０．５ｍｍｏｌ）およびアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル（１．５ｍｍｏｌ）を、方法ＭＷの手順に従って処理し、生成物について列記の手順をさらに行って、標題化合物を得た。
【０３５８】
【表８】
2007521323.tif 000106
2007521323.tif 000107
2007521323.tif 000108
【０３５９】
（実施例１２８）
（実施例１２８Ａ）
５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０３１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液に、２，５−ジブロモピリジン（２２．０３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．６０８７ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、アルドリッチ、１．０５０６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（アルドリッチ、４．７７８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を乾燥Ｎ２下に加熱して９０℃とし、６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、残留物を酢酸エチル２５０ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配５％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、７．７１ｇを得た（２０．６ｍｍｏｌ、収率６２％）。
【０３６０】
【化９２】
2007521323.tif 000109
【０３６１】
（実施例１２８Ｂ）
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１２８Ａからの生成物（７．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、方法ＦＢを用いて脱保護して、標題化合物５．５ｇを得た（２１ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０３６２】
【化９３】
2007521323.tif 000110
【０３６３】
（実施例１２８Ｃ）
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１２８Ｂからの生成物（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を方法ＥＣを用いてＮ−メチル化して、標題化合物４．７ｇを得た（１．７ｍｍｏｌ、収率８２％）。
【０３６４】
【化９４】
2007521323.tif 000111
【０３６５】
（実施例１３１〜１３２）
実施例１２８Ａの生成物を指定のボロン酸とカップリングさせ、指定の手順に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０３６６】
【表９】
2007521323.tif 000112
2007521323.tif 000113
【０３６７】
（実施例１３３〜１５５）
実施例１２８Ｃの生成物を指定のボロン酸とカップリングさせ、指定の手順に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０３６８】
【表１０】
2007521323.tif 000114
2007521323.tif 000115
2007521323.tif 000116
2007521323.tif 000117
2007521323.tif 000118
2007521323.tif 000119
【０３６９】
（実施例１５５）
２−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１２８Ｃからの生成物（０．１９９２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、ピリダジノン（ストレム、０．１０８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（アルドリッチ、０．０４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（アルドリッチ、０．３５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２日間加熱還流した。追加量のピリダジノン（０．０１８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに３日間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＨＰＬＣ（エクステラＣ１８、３０×１００ｍｍ、勾配２０％から７０％ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３、流量４０ｍＬ／分）によって精製して、０．１４５ｇを得た（０．４９ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【０３７０】
【化９５】
2007521323.tif 000120
【０３７１】
（実施例１５６Ａ）
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃの生成物（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（アルドリッチ、５．０２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．４３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、ストレム、０．５９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（３．６３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を加熱して８５℃とし、２０時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物３．８６ｇを主要生成物として得た（１２ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例１５６〜１８７）
実施例１５６Ａの生成物を指定のボロン酸とカップリングさせ、下記の表に列記した方法に従って処理した。
【０３７３】
【表１１】
2007521323.tif 000121
2007521323.tif 000122
2007521323.tif 000123
2007521323.tif 000124
2007521323.tif 000125
【０３７４】
（実施例１８５〜１８７）
実施例１５６の生成物を方法ＥＣに従って処理して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得た。これを指定のボロン酸とカップリングさせ、表に挙げた方法に従って標題の塩に変換した。
【０３７５】
【表１２】
2007521323.tif 000126
【０３７６】
（実施例１８８）
６ａ−メチル−５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例２０Ｇからのジアミンを、実施例１５６Ａの手順に従って５−ブロモ−２−クロロピリジンにカップリングさせた。次に、方法Ｇの手順に従って、生成物をｍ−トリルボロン酸とカップリングさせ、方法ＰＤおよびＳ２に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０３７７】
【化９６】
2007521323.tif 000127
【０３７８】
（実施例１９１〜１９７）
実施例１０の生成物を、実施例９０の手順に従って３，６−ジクロロピリダジンと反応させ、得られたものを次にボロン酸にカップリングさせ、下記の表に挙げた条件に従ってさらに処理した。
【０３７９】
【表１３】
2007521323.tif 000128
2007521323.tif 000129
【０３８０】
（実施例２０４〜２０８）
実施例８Ｂの生成物を、実施例９０の手順に従って３，６−ジクロロピリダジンと反応させ、得られたものを次にボロン酸とカップリングさせ、そして、下記の表に挙げた条件に従ってさらに処理した。
【０３８１】
【表１４】
2007521323.tif 000130
2007521323.tif 000131
【０３８２】
（実施例２０９〜２１１）
実施例９０の手順に従って、実施例７Ｊの生成物を３，６−ジクロロピリダジンと反応させ、方法ＥＣに従ってＮ−メチル化を行った。次に、得られたものをボロン酸にカップリングさせ、下記の表に挙げた条件に従ってさらに処理した。
【０３８３】
【表１５】
2007521323.tif 000132
2007521323.tif 000133
【０３８４】
（実施例２１２）
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
（実施例２１２Ａ）
３−メチル−５−トリメチルスタンニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−５−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、ヘキサメチル・２スズ（４．７３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素でパージし、窒素下に１１５℃で２時間加熱した。黒色反応混合物を冷却して室温とし、シリカゲルのカラムに乗せ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−３０％）で溶離して、標題化合物を得た（３．０６ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
（実施例２１２Ｂ）
３−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１１４の生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２１２Ａの生成物（２７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と合わせた。ジオキサン（１０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデン）−ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｂｕｔ３、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に１００℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、遊離塩基を得た（１２０ｍｇ、収率５５％）。それを方法Ｓ４によって標題化合物に変換した。
【０３８６】
【化９７】
2007521323.tif 000134
【０３８７】
（実施例２１３）
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール・トリ（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
実施例９の生成物を実施例１２８Ａの手順に従って２，５−ジブロモピリジンと反応させ、実施例２１２Ｂの手順に従って実施例２１２Ａの生成物とカップリングさせた。得られた生成物を手順ＦＢに従って脱保護し、方法Ｓ４によって塩に変換して、標題化合物を得た。
【０３８８】
【化９８】
2007521323.tif 000135
【０３８９】
（実施例２２４）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−６−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
実施例９からのジアミンを、方法Ａの手順に従って３−クロロ−６−フェニルピリダジンとカップリングさせた。生成物を方法ＰＤの手順によって脱保護し、実施例１５６Ａの一般的手順に従ってブロモベンゼンとカップリングさせた。次に、生成物を方法Ｓ１に従ってｐ−トルエンスルホン酸を用いて塩に変換して、標題化合物を得た。
【０３９０】
【化９９】
2007521323.tif 000136
2007521323.tif 000137
【０３９１】
（実施例２２５〜２３９）
実施例１０の生成物を実施例１５６Ａの手順に従って５−ブロモ−２−クロロピリジンと反応させ、列記のボロン酸とカップリングさせ、下記の表に示した手順に従って処理した。
【０３９２】
【表１６】
2007521323.tif 000138
2007521323.tif 000139
2007521323.tif 000140
2007521323.tif 000141
【０３９３】
（実施例２４０）
実施例１０の生成物を実施例１５６Ａの手順に従って５−ブロモ−２−クロロピリジンと反応させ、列記のボロン酸とカップリングさせ、下記の表に示した手順に従って処理した。
【０３９４】
【表１７】
2007521323.tif 000142
【０３９５】
（実施例２４３〜２４６）
実施例８Ｂの生成物を実施例１５６Ａの手順に従って５−ブロモ−２−クロロピリジンと反応させ、列記のボロン酸とカップリングさせ、下記の表に示した手順に従って処理した。
【０３９６】
【表１８】
2007521323.tif 000143
2007521323.tif 000144
【０３９７】
（実施例２４７〜２５０）
実施例９の生成物を実施例１２８Ａの手順に従って２，５−ジブロモピリジンと反応させ、列記のボロン酸とカップリングさせ、下記の表に示した手順に従って処理した。
【０３９８】
【表１９】
2007521323.tif 000145
2007521323.tif 000146
【０３９９】
（実施例２５１）
２−メチル−５−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２５１Ａ）
２−メチル−５−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・フマル酸塩
実施例６Ｃの生成物（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−フェニル−イソオキサゾール（１．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）（文献法（Dannhardt, G.; Obergrusberger, I. Chemiker-Zeitung 1989, 113, 109-113）に従って製造）のＤＢＵ（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）溶液を加熱して１４０〜１４５℃として、４０分経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ含有１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、カップリング生成物０．５４ｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。これを方法Ｓ４によってフマル酸塩に変換して、標題化合物０．６５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０４００】
【化１００】
2007521323.tif 000147
【０４０１】
（実施例２５２）
２−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２５２Ａ）
５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−クロロ−３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール（０．７５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を文献法（Goerdeler, J. et al Chem. Ber. 1957, 90, 182）に従って製造し、実施例６Ｃの生成物（０．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．１０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（アルドリッチ、０．７３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＰｈＣＨ３  ４０ｍＬ中で混合した。この混合物をＮ２バックフラッシュで３回脱気した。反応液を昇温させて８５℃として１８時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１．０２ｇ（２．７４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
（実施例２５２Ｂ）
２−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５２Ａの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４０３】
【化１０１】
2007521323.tif 000148
【０４０４】
（実施例２５３）
２−メチル−５−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・フマル酸塩
実施例２５２Ａの生成物を方法ＦＢ、ＲＡおよびＳ４に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４０５】
【化１０２】
2007521323.tif 000149
【０４０６】
（実施例２５４）
２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２５４Ａ）
５−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃの生成物（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−フェニル−チオフェン（０．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、文献法（Gronowitz, S.; Gjos, N.; Kellogg, R. M.; Wynberg, H. J. Org. Chem. 1967, 32, 463-464）に従って製造）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ラセミ体の−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、ストレム、０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（０．６４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）中で混合した。この混合物を減圧下に置き、Ｎ２でパージし、窒素下に８５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
（実施例２５４Ｂ）
２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５４Ａの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４０８】
【化１０３】
2007521323.tif 000150
【０４０９】
（実施例２５５）
２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２５５Ａ）
２−ブロモ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール
２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール硫酸塩（アルドリッチ、２．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を冷却して５℃とし、ＮａＮＯ２（０．６９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、内部温度が約５℃に維持されるような速度で滴下した。添加後に、混合物を１５分間攪拌し、温度を約５℃に維持するように、ＣｕＢｒ（０．６９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬおよびＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．６３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１、２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
（実施例２５５Ｂ）
５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃ（０．７０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および２５５Ａ（０．８８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の生成物を、実施例２５４Ａの条件下で反応させて、標題化合物を得た（０．５３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例２５５Ｃ）
２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・フマル酸塩
実施例２５５Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ４に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４１２】
【化１０４】
2007521323.tif 000151
【０４１３】
（実施例２５６）
２−メチル−５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５５Ｂの生成物を方法ＦＢ、ＲＡおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４１４】
【化１０５】
2007521323.tif 000152
【０４１５】
（実施例２５７）
２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２５７Ａ）
４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
臭素（１．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、１−フェニルピラゾール（アルドリッチ、１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を圧力管中にて１００℃で８時間加熱した。取得物を冷却して室温とし、氷およびＨ２Ｏに投入し、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２３、２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
（実施例２５７Ｂ）
５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
圧力管中の実施例６Ｃの生成物（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、実施例２５７Ａの生成物（０．６８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ラセミ体の−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、ストレム、５９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（０．３６２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を昇温させて８５℃とし、１８時間攪拌した。その時点で反応は完結していなかったことから、追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、セライト（登録商標）珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（実施例２５７Ｃ）
２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５７Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４１８】
【化１０６】
2007521323.tif 000153
【０４１９】
（実施例２５８）
２−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２５８Ａ）
５−（１−メチルスルファニル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，３−ビス−メチルスルファニル−１−フェニル−プロペノン（０．６７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を文献法（Galli, F. et al ；ＷＯ０１／９２２５１Ａ１）に従って製造し、ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中で実施例６Ｃの生成物（０．２１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を昇温させて７０℃として４時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０／１０／１塩化メチレン−メタノール−ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物０．１６９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
（実施例２５８Ｂ）
５−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２５８Ｂの生成物（０．１６３ｇ、０．４２ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール中で合わせた。混合物を８時間加熱還流した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例２５８Ｃ）
２−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５８Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４２２】
【化１０７】
2007521323.tif 000154
【０４２３】
（実施例２５９）
２−メチル−５−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２５８Ｃの生成物を方法ＲＡおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０４２４】
【化１０８】
2007521323.tif 000155
【０４２５】
（実施例２６０）
２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２６０Ａ）
５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）溶液を２，５−ジブロモチアゾール（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）で処理した。この混合物を昇温させて１１０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０４２６】
【化１０９】
2007521323.tif 000156
【０４２７】
（実施例２６０Ｂ）
５−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６０Ａの生成物を、方法Ｉの手順に従ってフェニルボロン酸とカップリングさせて標題化合物を得た。
【０４２８】
【化１１０】
2007521323.tif 000157
【０４２９】
（実施例２６０Ｃ）
２−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２６０Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４３０】
【化１１１】
2007521323.tif 000158
【０４３１】
（実施例２６１）
２−メチル−５−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２６０Ｂの生成物を方法ＦＢ、ＲＡおよびＳ１に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４３２】
【化１１２】
2007521323.tif 000159
【０４３３】
（実施例２６２）
２−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・トリフルオロ酢酸塩
（実施例２６２Ａ）
２−フェニルチアゾール
２−ブロモチアゾール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液をフェニルボロン酸（０．８２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、ストレム）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得た（０．６９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、７０％）。
【０４３４】
【化１１３】
2007521323.tif 000160
【０４３５】
（実施例２６２Ｂ）
５−ブロモ−２−フェニルチアゾール
実施例２６２Ａの生成物（０．１５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサ勾配）によって精製して、標題化合物を得た（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８７％）。
【０４３６】
【化１１４】
2007521323.tif 000161
【０４３７】
（実施例２６２Ｃ）
５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６２Ｂの生成物（０．６３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で、実施例６Ｃの生成物（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．８１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、０−１０％メタノール／塩化メチレン勾配）によって、標題化合物を得た（０．７３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０４３８】
【化１１５】
2007521323.tif 000162
【０４３９】
（実施例２６２Ｄ）
２−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・トリフルオロ酢酸塩
実施例２６２Ｃの生成物を、方法ＦＢおよびＳ２に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４４０】
【化１１６】
2007521323.tif 000163
【０４４１】
（実施例２６３）
２−メチル−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ヨウ化水素酸塩
実施例２６２Ｃの生成物（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、方法ＦＢによって遊離アミンに変換した。アミンを塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（３．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって（ＳｉＯ２、０−２０％メタノール／塩化メチレン勾配）、０．１１ｇを得た（０．２４ｍｍｏｌ、収率５４％）。
【０４４２】
【化１１７】
2007521323.tif 000164
【０４４３】
（実施例２６４）
（実施例２６４Ａ）
５−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
の生成物実施例６Ｃ（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモチアゾール（０．１１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を得た（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７２％）。
【０４４４】
【化１１８】
2007521323.tif 000165
【０４４５】
（実施例２６４Ｂ）
５−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６４Ａの生成物（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリブチルフェニルスズ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）中で混合した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。２０．５時間後、フッ化セシウム（０．９７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに５時間後に、反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（０．０１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。
【０４４６】
（実施例２６４Ｃ）
２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・トシル酸塩
実施例２６４Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４４７】
【化１１９】
2007521323.tif 000166
【０４４８】
（実施例２６５〜２７５）
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールのＮ−アルキル化
標題化合物の遊離塩基（実施例５１での方法によって製造）を、下記の手順に従って、列記のＮ−アルキル化剤との反応によって、指定のＮ−アルキル誘導体に変換した。
【０４４９】
方法Ｋ：Ｎ−アルキル化剤（０．３９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、０．５ｍＬ）を、２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アルキル化生成物を得た。これを列記の手順によって塩に変換した。
【０４５０】
方法Ｌ：Ｎ−アルキル化剤（カルボン酸、０．４１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を１時間攪拌し、２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。混合物を５０℃で１２時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アシル中間体を得た。それをＴＨＦ（２ｍＬ）に取り、ＬｉＡｌＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を氷冷したものに滴下した。混合物を昇温させて室温とし、加熱して５０℃として１５分間経過させ、室温で１時間攪拌した。過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止し、濾過して、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アルキル誘導体を得た。これを列記の方法によって塩に変換した。
【０４５１】
方法Ｍ：２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化剤（ケトンまたはアルデヒド、７ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキル化アミンを得た。これを列記の手順によって塩に変換した。
【０４５２】
【表２０】
2007521323.tif 000167
2007521323.tif 000168
2007521323.tif 000169
【０４５３】
（実施例２７６〜２８１）
５−アリール−２−ベンゼンスルファニル−１，３，４−オキサジアゾール誘導体を、下記の手順に従って、市販の５−アリール−１，３，４−オキサジアゾリル−２−チオールから製造した。
【０４５４】
（実施例２７６Ａ）
２−ベンジルスルファニル−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール
５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（アルドリッチ、３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に加え、攪拌しながら冷却して０℃とした。ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えたところ、混合物は透明溶液となった。臭化ベンジル（２．０８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を攪拌しながら昇温させて室温とした。４５分後、粘稠白色沈澱が生成した。混合物をさらに１時間攪拌してから、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）、３％クエン酸（２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、沈澱を真空乾燥して、２−ベンジルスルファニル−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール４．３１ｇ（９２％）を白色固体として得た。
【０４５５】
【化１２０】
2007521323.tif 000170
【０４５６】
（実施例２７６Ｂ）
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を得るため、実施例１４Ｈの生成物（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）に溶かした。２−ベンジルスルファニル−５−アリール−［１，３，４］オキサジアゾール（０．２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、実施例２７６Ａの手順に従って製造）を加え、マイクロ波照射下に混合物を加熱して２２０℃として１５分間経過させた。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９５／５／０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物（５６ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。
【０４５７】
【化１２１】
2007521323.tif 000171
生成物について、下記の表に挙げた脱保護および／または塩形成段階を行った。
【０４５８】
（実施例２７６〜２８１）
一般的カップリング手順（ＯＤ）：ジアミン（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１〜２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）に溶かした。５−アリール−置換２−ベンジルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール（１−２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下に加熱して２２０℃として１５分間経過させた。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５位で置換された２−ベンジルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を、下記の表に挙げた条件に従って、列記のアリール基および想到するジアミンと反応させることで、実施例２７６〜２８１を製造した。
【０４５９】
【表２１】
2007521323.tif 000172
2007521323.tif 000173
【０４６０】
（実施例２８２）
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２８２Ａ）
５−（３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃの生成物（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（１．１５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、ストレム、０．１１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（０．７２４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬ中で合わせた。この混合物を昇温させて８５℃とし、１８時間攪拌してから、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１．４５ｇ（４．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
（実施例２８２Ｂ）
５−（４−ヨード−３−メトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８２Ａの生成物（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に室温で、文献（Pirrung, M., et al, JACS, 2001, 123, 3638-3643）に記載の方法によるＴｌＯＡｃ１．１６ｇ（アルドリッチ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、Ｉ２（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応の途中で、ヨウ化タリウム（Ｉ）が沈澱を形成した。この混合物を室温で２時間攪拌してから、濾過した。濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機取得物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．６８ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
（実施例２８２Ｃ）
５−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８２Ｂの生成物（０．６８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（アルドリッチ、０．５９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ２ＣＯ３（水溶液、４ｍＬ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を昇温させて８５℃とし、１８時間攪拌した。しかしながら、混合物はほとんど原料を含んでいたことから、追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間にわたり８５℃で攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１７ｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
（実施例２８２Ｄ）
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・トリフルオロ酢酸塩
実施例２８２Ｃの生成物（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、一般手順に従ってトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３ｍＬを加えて、標題化合物０．１２２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０４６４】
【化１２２】
2007521323.tif 000174
【０４６５】
（実施例２８３）
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例２８３Ａ）
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２８２Ｄの生成物（０．１０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣＨＯ水溶液（３ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その取得物を室温で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで反応停止した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物６９ｍｇを得た（２．２４ｍｍｏｌ、収率９０％）。それをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０４６６】
（実施例２８３Ｂ）
２−（２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２８３Ａの生成物（６９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ、４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を加えた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、沈澱が生成するまで混合物を室温で攪拌した。濾過によって、標題化合物２８ｍｇを得た（０．０４３ｍｍｏｌ、収率１９％）。
【０４６７】
【化１２３】
2007521323.tif 000175
【０４６８】
（実施例２８４）
４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−オール・ジ−ブロマイド
脱メチル化手順（ｄｅＭｅ）：実施例２８２Ｃの生成物（０．２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＢＢｒ３（１Ｍヘプタン溶液２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、昇温させて室温とし、さらに３時間攪拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、ＣＨ３ＯＨ約３ｍＬを滴下し、混合物を昇温させて室温とした。減圧下に濃縮した後、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ５ｍＬを加えた。得られた固体を濾過によって単離して、標題化合物０．２５ｇを得た（０．５６ｍｍｏｌ、収率８０％）。
【０４６９】
【化１２４】
2007521323.tif 000176
【０４７０】
（実施例２８５）
４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ビフェニル−２−オール・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２８４の生成物をに方法ＲＡおよびＳ１従って処理して、標題化合物を得た（収率７％）。
【０４７１】
【化１２５】
2007521323.tif 000177
【０４７２】
（実施例２８６）
（実施例２８６Ａ）
５−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９０の生成物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｍ−メトキシ−フェニルボロン酸（０．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、５６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ストレム、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を３回の減圧／Ｎ２パージサイクルによって脱酸素した。混合物を窒素下に８５℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．５１ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
（実施例２８６Ｂ）
３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール・２臭化水素酸塩
実施例２８６Ａの生成物（０．６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を実施例２８４に記載の「ｄｅＭｅ」手順に従って処理して、標題化合物（０．７７ｇ）を、次の反応に好適な粗固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
（実施例２８６Ｃ）
５−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８６Ｂの生成物（約１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（０．３４ｇ、実施例２８６Ａから５６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
（実施例２８６Ｄ）
３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール・３塩酸塩
実施例２８６Ｃの生成物を方法ＦＢおよびＳ３に従って処理して、標題化合物を収率２９％で得た。
【０４７６】
【化１２６】
2007521323.tif 000178
【０４７７】
（実施例２８７）
４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール・ビス−トリフルオロ酢酸塩
（実施例２８７Ａ）
４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール・２臭化水素酸塩
実施例９５の生成物を実施例２８４に記載の手順ｄｅＭｅに従って処理して、標題化合物を収率８９％で粗塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
（実施例２８７Ｂ）
５−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８７Ａの生成物を実施例２８６Ｃに記載の手順Ｂｏｃに従ってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理して、粗標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
（実施例２８７Ｃ）
４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール・ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例２８７Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ４に従って処理して、標題化合物を収率８７％で得た。
【０４８０】
【化１２７】
2007521323.tif 000179
【０４８１】
（実施例２８８）
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２８８Ａ）
５−｛６−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリダジン−３−イル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８６Ｃの生成物（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を氷冷しながら、それにポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（アルドリッチ、０．６１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−イソ−プロピル−アゾジカルボキシレートの溶液（アルドリッチ、０．３６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。この混合物を０℃で１時間攪拌してから、室温で７２時間維持した。反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ：９％ＣＨ３ＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（０．１９ｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
（実施例２８８Ｂ）
ジエチル−（２−｛３−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例２８８Ａの生成物（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題化合物を収率４３％で得た。
【０４８３】
【化１２８】
2007521323.tif 000180
【０４８４】
（実施例２８９）
ジエチル−（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミン・トリス−トリフルオロ酢酸塩
実施例２８７Ｂの生成物を、実施例２８８Ａ、ＦＢおよびＳ４の手順に従って、この順に処理することで、標題化合物を得た。
【０４８５】
【化１２９】
2007521323.tif 000181
【０４８６】
（実施例２９０）
（２−｛４−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン・トリス−トリフルオロ酢酸塩
実施例２８７Ｂの生成物を、実施例２８８Ａの手順に従ってＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンとカップリングさせた。生成物を方法ＦＢおよびＳ４によってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０４８７】
【化１３０】
2007521323.tif 000182
【０４８８】
（実施例２９１〜２９４）
実施例２８６〜２９０のＮ−メチル誘導体を、下記の表に示した方法に従って製造した。
【０４８９】
【表２２】
2007521323.tif 000183
2007521323.tif 000184
【０４９０】
（実施例２９５Ａ）
５−［６−（４−アミノ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９０の生成物（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＴＣＩ、１．９２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、方法（Ｇ、Ｈ、Ｉ）の手順に従ってカップリングさせて、標題化合物を得た（０．９１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
（実施例２９５〜３００）
実施例２９５Ａの生成物（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびアシル化剤（０．８６ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中で合わせ、室温から４０℃で２〜１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、アシル化生成物を収率５１％〜８４％で得た。粗取得物を下記に示した方法でさらに処理して、標題化合物を得た。
【０４９２】
【表２３】
2007521323.tif 000185
2007521323.tif 000186
2007521323.tif 000187
【０４９３】
（実施例３０１）
２−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（実施例３０１Ａ）
５−ピリミジン−５−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃの生成物（２．０４５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（１．８４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、０．２６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、ストレム、０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１．８５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（７５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。混合物を昇温させて８５℃とし、４８時間攪拌してから、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による精製によって標題化合物２．６８ｇ（９．２３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
（実施例３０１Ｂ）
５−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３０１Ａの生成物（２．６８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、１．６４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液をカニューレで少量ずつを加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ  ２５ｍＬを加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬを加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（ブライン）１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物１．２ｇ（３．２５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９，３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
（実施例３０１〜３０４）
実施例３０１Ｂの生成物をアリールボロン酸とカップリングさせ、下記の表に挙げた方法によってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０４９６】
【表２４】
2007521323.tif 000188
【０４９７】
（実施例３０５）
５−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｃの生成物（０．７５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（０．８３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ストレム、６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢｉＮＡＰ、ストレム、８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（０．５４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で合わせた。この混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
（実施例３０６〜３０９）
中間体である実施例３０５をアリールボロン酸とカップリングさせ、列記の方法によってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０４９９】
【表２５】
2007521323.tif 000189
【０５００】
（実施例３１０）
１−メチル−５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例１１５の生成物を、方法ＦＢによって遊離塩基に変換した。この取得物について、方法ＲＡの手順に従ってインドールＮ−メチル化を行い、次に方法Ｓ２に従って塩形成することで、標題化合物を得た。
【０５０１】
【化１３１】
2007521323.tif 000190
【０５０２】
（実施例３１１）
ジメチル−｛５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−アミン・フマル酸塩
実施例１１５の生成物を、方法ＦＢによって遊離塩基に変換した。得られた遊離塩基（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）中で合わせ、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（エクステラ（登録商標）カラム、ＮＨ４ＨＣＯ３−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物を、方法Ｓ２に従って標題化合物に変換した（８１ｍｇ、収率５０％）。
【０５０３】
【化１３２】
2007521323.tif 000191
【０５０４】
（実施例３１２）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
（実施例３１２Ａ）
Ｎ−｛４−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８５の生成物の遊離塩基（７９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、カルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせた。混合物を８０℃でＮ２下に１６時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物０．６ｇ（１．５ｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【０５０５】
【化１３３】
2007521323.tif 000192
【０５０６】
（実施例３１２Ｂ）
６−［６−（６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−ピリダジン−３−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例３１２Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で合わせ、混合物をマイクロ波リアクタ中で１５０℃にて１０分間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（エクステラ（登録商標）カラム、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物を得た（１９．９ｍｇ、収率６％）。
【０５０７】
【化１３４】
2007521323.tif 000193
【０５０８】
（実施例３１４）
２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例３１４Ａ）
５−（１−メチルスルファニル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，３−ビス−メチルスルファニル−１−フェニル−プロペノン（０．６７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を文献法（Galli, f. et al、ＷＯ０１／９２２５１Ａ１）に従って製造し、実施例２４の生成物（０．２００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ  １０ｍＬ中で合わせた。この混合物を昇温させて７０℃として４時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ含有１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物０．１５９ｇを得た（０．３８ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（実施例３１４Ｂ）
５−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３１４Ｂの生成物（０．１４３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびエタノール中で合わせた。混合物を８時間加熱還流した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ含有１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（０．０８８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
（実施例３１４Ｃ）
２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例３１４Ｂの生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従って処理して、標題の塩を得た。
【０５１１】
【化１３５】
2007521323.tif 000194
【０５１２】
（実施例３１５）
（実施例３１５Ａ）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例７Ｊの生成物（８３０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−シアノピリジン（０．９８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下に１００℃で１０時間加熱し、放冷して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。褐色溶液を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（７７０ｍｇ、収率６４％）。
【０５１３】
【化１３６】
2007521323.tif 000195
【０５１４】
（実施例３１５Ｂ）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例３０１Ｂの方法に従って、実施例３１５Ａの生成物をＮ−ブロモコハク酸イミドのアセトニトリル溶液で処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（実施例３１５Ｃ）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−［２−チエニル］−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン３−カルボン酸ベンジル
実施例３１５Ｂの生成物を、方法Ｉの手順に従って２−チエニルボロン酸とカップリングさせて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
（実施例３１５Ｄ）
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例３１５Ｃの生成物を、６５℃でトリフルオロ酢酸中にて２時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を１０％メタノール／エーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
【０５１７】
【化１３７】
2007521323.tif 000196
【０５１８】
（実施例３１６）
（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−２−チオフェン−２−イル−ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例３１５Ｄの生成物を方法ＲＡに従って処理し、次に方法Ｓ２に従って塩に変換した。
【０５１９】
【化１３８】
2007521323.tif 000197
【０５２０】
（実施例３１８）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
（実施例３１８Ａ）
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例８Ｂの生成物を、実施例１２８Ａの手順に従ってｐ−ジブロモベンゼンとカップリングさせて標題化合物を得た。
【０５２１】
（実施例３１８Ｂ）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
実施例３１８Ａの生成物を、方法Ｉの手順に従ってピリジン−３−ボロン酸とカップリングさせた。生成物を方法ＦＢおよび方法Ｓ１に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０５２２】
【化１３９】
2007521323.tif 000198
【０５２３】
（実施例３１９）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
実施例３１８Ａの生成物を、方法１に従ってピリジン−３−ボロン酸とカップリングさせ、方法ＦＢ、ＲＡおよびＳ１に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０５２４】
【化１４０】
2007521323.tif 000199
【０５２５】
（実施例３２０）
（１Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
実施例３１８Ａの生成物を、実施例２１２Ｂの手順に従って実施例２１２Ａの生成物とカップリングさせた。生成物を方法ＦＢおよびＳ１に従ってさらに処理して、標題化合物を得た。
【０５２６】
【化１４１】
2007521323.tif 000200
【０５２７】
（実施例３２１）
生理活性の測定
本発明の個々の化合物のαｎＡＣｈＲとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う［３Ｈ］−メチルリコニチン（Methyllycaconitine）（ＭＬＡ）結合アッセイに従い、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮して、本発明の化合物を評価した。
【０５２８】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件については、文献（Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991）に記載の手順から変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプルおよび０．７５ｎＭ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）を、最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ（−）−ニコチン存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板（Millipore, Bedford, MA）上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０５２９】
［３Ｈ］−メチルリコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は、［３Ｈ］−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプル、５ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）および０．１％ウシ血清アルブミン（BSA, Millipore, Bedford, MA）を、最終容量５００μＬで２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ  ＭＬＡ存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、２％ＢＳＡで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０５３０】
本発明の化合物は、ＭＬＡアッセイによって調べた場合に、約１ｎＭ〜約１０μＭのＫｉ値を有しており、多くのものが１μＭ未満のＫｉを有していた。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ｎＭ〜少なくとも１０μＭの範囲であった。好ましい化合物の決定では代表的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されるＫｉ値を考慮してＭＬＡアッセイによって測定されるＫｉ値を考慮して、式Ｄ＝ＫｉＭＬＡ／Ｋｉ３Ｈ−シチシンにおいて、Ｄが約５０となるようにする。好ましい化合物は代表的には、４β２受容体と比較してα７受容体で高き効力を示した。
【０５３１】
本発明の化合物は、受容体の活性を変えることでα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。その化合物は、受容体の定常活性を阻害する逆作働薬または受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬であることができる。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬あるいは受容体を活性化する作働薬であることもできる。
【０５３２】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（これらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【国際調査報告】
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