(57)【要約】  本発明は、経口複数薬物放出システムの使用を介した被検者の胃腸管中の薬物の複数放出用の組成物及び方法を提供する。システムは、有効性が持続するために、複数の制御された用量の形状で、小腸及び結腸の両方へ薬物の部位特異的放出を提供し、それにより薬物投与頻度を減少させる。
2007519741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）前記薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）前記有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｄ）前記透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で前記第２薬物を、かつ結腸中で前記第１薬物を放出する前記組成物。
【請求項２】
前記薬物コアは、前記第１薬物及び前記糖類の混合物を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１薬物は、前記糖類によって被覆される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１薬物と混合された、前記第１薬物及び前記糖類の中間層として透水性放出制御ポリマー、又はその組み合わせを更に含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、同じ薬物である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、異なる薬物である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１薬物は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬物コアは、緩衝剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングは、緩衝剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記糖類は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記糖類は、ラクツロースである請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記糖類は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記有機酸溶性ポリマーは、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記有機酸溶性ポリマーは、約６未満のｐＨで溶解する請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記透水性放出制御ポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣである請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記腸溶コーティングポリマーは、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ  ａｃｉｄ）（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ａｃｉｄ）（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記腸溶コーティングが外側薬物コーティングによって被覆され、かつ前記組成物が胃中で第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、錠剤又は顆粒の形状である請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬物コアは、第１プロトンポンプ阻害剤及びラクツロースの混合物を含み、前記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーであり、前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣであり、かつ腸溶コーティングは、腸溶コーティングポリマー及び第２プロトンポンプ阻害剤の混合物を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）前記薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）前記有機酸溶性ポリマーが薬物層によって被覆される、第２薬物を含む薬物層と；
（ｄ）前記薬物層が透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）前記透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で前記第２薬物を、かつ結腸中で前記第１薬物を放出する前記組成物。
【請求項２６】
前記薬物コアは、前記第１薬物及び前記糖類の混合物を含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第１薬物は、前記糖類によって被覆される請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第１薬物と混合された、前記第１薬物及び前記糖類の中間層として透水性放出制御ポリマー、又はその組み合わせを更に含む請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、同じ薬物である請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、異なる薬物である請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第１薬物は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記薬物コアは、緩衝剤を更に含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項３５】
前記薬物層は、緩衝剤を更に含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項３６】
前記糖類は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記糖類は、ラクツロースである請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記糖類は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーである請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記有機酸溶性ポリマーは、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記有機酸溶性ポリマーは、約６未満のｐＨで溶解する請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
前記透水性放出制御ポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の組成物。
【請求項４４】
前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣである請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記腸溶コーティングポリマーは、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２５に記載の組成物。
【請求項４６】
前記腸溶コーティングは、前記腸溶コーティングポリマー及び第３薬物の混合物を含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記腸溶コーティングが外側薬物コーティングによって被覆され、かつ前記組成物が胃中で第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、錠剤又は顆粒の形状である請求項２５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記薬物コアは、第１プロトンポンプ阻害剤及びラクツロースの混合物を含み、前記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーであり、前記薬物層は、第２プロトンポンプ阻害剤を含み、前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣであり、かつ前記腸溶コーティングは、腸溶コーティングポリマーを含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項５０】
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）前記薬物コアが糖類によって被覆される、糖類と；
（ｃ）前記糖類が有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｄ）前記有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）前記透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で前記第２薬物を、かつ結腸中で前記第１薬物を放出する前記組成物。
【請求項５１】
前記第１薬物と混合された、前記第１薬物及び前記糖類の中間層として透水性放出制御ポリマー、又はその組み合わせを更に含む請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、同じ薬物である請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、異なる薬物である請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
前記第１薬物は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである請求項５０に記載の組成物。
【請求項５５】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される請求項５０に記載の組成物。
【請求項５６】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記薬物コアは、緩衝剤を更に含む請求項５０に記載の組成物。
【請求項５８】
前記腸溶コーティングは、緩衝剤を更に含む請求項５０に記載の組成物。
【請求項５９】
前記糖類は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項５０に記載の組成物。
【請求項６０】
前記糖類は、ラクツロースである請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記糖類は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項５０に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーである請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記有機酸溶性ポリマーは、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
前記有機酸溶性ポリマーは、約６未満のｐＨで溶解する請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
前記透水性放出制御ポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項５０に記載の組成物。
【請求項６７】
前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣである請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記腸溶コーティングポリマーは、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される請求項５０に記載の組成物。
【請求項６９】
前記腸溶コーティングが外側薬物コーティングによって被覆され、かつ前記組成物が胃中で第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む請求項５０に記載の組成物。
【請求項７０】
前記組成物は、錠剤又は顆粒の形状である請求項５０に記載の組成物。
【請求項７１】
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）前記薬物コアが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｃ）前記透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第１成分と；
（ａ）第２薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）前記薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）前記有機酸溶性ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第２成分とを含む経口複数薬物放出組成物であって、
前記第１成分は小腸中で前記第１薬物を放出し、かつ前記第２成分は結腸中で前記第２薬物を放出する組成物。
【請求項７２】
前記第１及び第２成分は、カプセル内部にある請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記第２成分中の前記薬物コアは、前記第２薬物及び前記糖類の混合物を含む請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記第２薬物は、前記糖類によって被覆される請求項７１に記載の組成物。
【請求項７５】
前記第２薬物と混合された、前記第２薬物及び前記糖類の中間層として透水性放出制御ポリマー、又はその組み合わせを更に含む請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記第２成分は、透水性放出制御ポリマーを更に含み、かつ前記有機酸溶性ポリマーは、前記透水性放出制御ポリマーによって被覆される請求項７１に記載の組成物。
【請求項７７】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、同じ薬物である請求項７１に記載の組成物。
【請求項７８】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、異なる薬物である請求項７１に記載の組成物。
【請求項７９】
前記第２薬物は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである請求項７１に記載の組成物。
【請求項８０】
前記第１薬物及び前記第２薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される請求項７１に記載の組成物。
【請求項８１】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記第１成分中の前記薬物コアは、緩衝剤を更に含む請求項７１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記第２成分中の前記薬物コアは、緩衝剤を更に含む請求項７１に記載の組成物。
【請求項８４】
前記糖類は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項７１に記載の組成物。
【請求項８５】
前記糖類は、ラクツロースである請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記糖類は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する請求項８４に記載の組成物。
【請求項８７】
前記有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項７１に記載の組成物。
【請求項８８】
前記ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーである請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記有機酸溶性ポリマーは、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する請求項８７に記載の組成物。
【請求項９０】
前記有機酸溶性ポリマーは、約６未満のｐＨで溶解する請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
前記透水性放出制御ポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項７１に記載の組成物。
【請求項９２】
前記透水性放出制御ポリマーは、ＨＰＭＣである請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
前記腸溶コーティングポリマーは、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される請求項７１に記載の組成物。
【請求項９４】
前記第２成分中の前記腸溶コーティングは、前記腸溶コーティングポリマー及び第３薬物の混合物を含む請求項７１に記載の組成物。
【請求項９５】
前記第１成分、第２成分又はその組み合わせは、前記腸溶コーティングが外側薬物コーティングによって被覆され、かつ前記組成物が胃中で第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む請求項７１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （関連出願の相互参照）本発明は、あらゆる目的で全体が参考として本願に組み込まれる、２００４年１月２９日に出願された米国仮出願第６０／５４０６８２号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】  過去１０年間に、薬物送達及び放出の分野で急速な発達が起きた。特に、薬物放出の制御に影響を及ぼす多数の薬物送達及び放出システムが開発された。【０００３】  潰瘍性結腸炎のような疾病及び障害の局所治療のために、胃腸管の結腸中での薬物放出は、小腸中の吸収を伴わずに、薬物を高濃度で局所的に蓄積し、そのことは全身性副作用の減少につながり、かつ治療効果の改良に明らかに好ましい。他方で、全身性薬物を考慮すると、結腸中の放出は、結腸が小腸より短く、かつ微絨毛の発育が乏しく、かつそれ故に吸収に利用できる表面積が小さく、かつ極性化合物の透過性が低いことにおいて、不都合である。しかしながら、上行結腸中の平均保持時間は、若者が約３時間であり、かつ高齢者が約１０時間であり（Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．、ＮＩＣＨＩＨＥＩＫＡＴＳＵＫＩＮＳＨＩ、２４：５５−６０（１９８８））、それは、小腸中の保持時間（約３から４時間）と等しいか、又はそれよりも長くさえあり、そのことは長く、有効な吸収時間を意味する。ペプチド又は蛋白を主成分とする薬物の投与部位としての結腸の側面を考慮すると、結腸は、消化酵素が分泌されず、かつ大腸膜のペプチダーゼ活性が小腸のペプチダーゼ活性よりも低い（Ｋｏｐｅｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔ．、１７：１３０−１３１（１９９０））ことにおいて好都合である。従って、結腸中の薬物放出は、改良された全身性生物学的利用能を与えることが期待される。【０００４】  胃腸管の下部、特に結腸を標的とする多数の製剤が、報告された。これらのシステムは、大まかに４つのタイプに分けられる：（１）ｐＨの変化に応じて薬物を放出するように設計された遅延放出システム；（２）所定時間後に薬物を放出するように設計された時限放出システム；（３）胃腸管下部において豊富な腸内細菌を利用するミクロフローラ酵素システム；及び（４）大腸に特異的なレクチン様物質を使用するシステムである。【０００５】  遅延放出システムは、アクリル又はセルロース腸溶コーティング材料を使用し、かつｐＨ変化で溶解する。調製が容易なため、このシステムに関する多くの報告がなされた。アクリル腸溶コーティング材料Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓを使用するシステムを例に取ると、Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓａａｌｅ  Ｃｏ．等のような、多数の報告が見出される。しかしながら、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループは、かかる腸溶コーティングされたシステムに関して、薬物放出のタイミングが、ｐＨ変化よりもむしろ胃腸管中でのシステムの通過によって決定され、かつそれ故に結腸特異性が低いことを１９９３年にＡＡＰＳで報告した。更に、他の類似した遅延放出システムも同様に結腸特異的薬物放出に不成功である可能性が非常に高い。【０００６】  時限放出システムは、藤沢薬品工業株式会社の時間浸食システム（Ｔｉｍｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ））及びＨ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＰｕｌｓｉｎｃａｐによって代表される。これらのシステムによれば、薬物放出部位は、胃腸管中でのシステムの通過時間によって決定され、このことは、下部胃腸管中での薬物放出を狙うことを困難にする。胃腸管中のシステム通過は、胃内容物排出時間によって大きく影響されるので、ある種のシステムは、腸溶コーティングによって作られ得る。しかしながら、小腸中のシステムの通過時間が、変動内及び変動間の両方を示し、かつ治療する疾病及び障害に応じて同様に大いに変動することを考慮すると、薬物を結腸中で特異的に放出することは、困難である。【０００７】  胃腸管下部に位置する腸内細菌を使用するシステムは、特に重要である。このシステムは、３つのカテゴリーに分類される：（１）Ｓａｆｆｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３：１０８１−１０８４（１９８６）及びＫｏｐｅｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：１５４０−１５４５（１９９２）に報告されているような腸内細菌から生成されるアゾレダクターゼによるアゾ芳香族ポリマーの分解を使用するもの；（２）特表平５−５０８６３１号及びＢａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０：５２１８（１９９３）に報告されているような腸内細菌のβ−ガラクトシダーゼによる多糖類の分解を使用するもの；及び（３）特開平４−２１７９２４及び特開平４−２２５９２２に報告されているようなキトセナーゼによるキトサンの分解を使用するものである。しかしながら、腸内細菌によるアゾ芳香族ポリマーの分解は、遅く（Ｋｏｐｅｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、前掲）、かつ有害物質を生成し得るので、長期使用に適さなくしている。実際、インスリンを含むかかるシステムは、ビーグル犬に投与された時、低い効率しか達成しなかった（Ｓａｆｆｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、１８：７５２−７５４（１９９０））。多糖類を使用するシステムは、食物繊維と考えられる材料が使用されているので、安全上の心配を引き起こさないと考えられる。しかしながら、Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０：Ｓ２２３（１９９３）によって行われた研究によれば、多糖類ペクチンは、腸内細菌によってゆっくり分解されるだけでなく、薬物は、システムの結腸中への到達前の時点で放出される。従って、このシステムは、結腸特異的薬物放出システムとして効果のないように見える。同様に、人工腸液中の薬物放出は、制御不良であり、かつ非特異的であることが認められた、（日本特許出願第５−５０８６３号参照）。【０００８】  大腸中に存在するレクチン様物質を利用するシステムは、Ｋｏｐｅｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔ．、１７：１３０−１３１（１９９０）で報告された。この技術は、フコース及び薬物をアゾ結合を介してポリマーに結合し、フコース認識のために大腸中に存在するレクチン様物質を利用し、かつシステムがアゾレダクターゼの作用によって薬物を放出させるように、結腸中でのシステム通過を制御することによって調製される高分子システムに係る。しかしながら、フコース認識レクチンは、モルモットのみに特異的である。従ってこの技術は、ヒトに直接応用され得ない。【０００９】  結果と��て、結腸薬物放出のための上記の種々のシステムのいずれも、結腸に部位特異的薬物放出を提供するために、満足できるものではない。【００１０】  上記の種々のシステムのもう一つの不都合は、特に長期間の、かつ一貫した有効性が疾病又は障害の有効な治療のために必要とされる薬物用の、１日１回のみ服用されるシステムからの１日の後半における薬物の十分な薬理効果の欠如である。特に、血漿から速く除去され、かつ部位特異的吸収パターンを有する薬物を含む送達システムは、経口投与に続く丸一日の期間にわたり有効レベルを維持する際に困難に直面する。一般的に、かかるシステムは、患者が１日少なくとも２回薬物を投与される投薬計画を必要とする。しかしながら、特に小児において複数回の１日の投与に関連する不都合は、患者の服薬不履行につながり、かつ疾病又は障害治療の効果をなくす結果となる。このように、上記のシステムのいずれも、持続した部位特異的薬物放出を提供することに適さない。
【発明の開示】
【発明を解決しようとする課題】
【００１１】  それ故に、例えば（１）長続きする薬物有効性（例えば約２４時間の持続した放出）；（２）複数の放出部位への部位特異的送達（例えば小腸及び結腸の両方での薬物放出）；（３）減少した投薬頻度；及び（４）胃腸管を通り抜けるシステムの通過時間と無関係な薬物放出を提供する、胃腸管中で薬物を放出するための薬物送達システムを開発する必要がある。本発明は、これら及びその他の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明は、経口複数薬物放出システムの使用を介した被検者の胃腸管中での薬物の複数放出用の新規な組成物及び方法を提供する。薬物システムは、例えば有効性が持続するための複数の制御された用量の形状で、上部及び下部胃腸管の両方への薬物の部位特異的放出を提供し、それにより薬物投与頻度を減少させる。薬物放出は、持続するか、間欠的であるか、又はその組み合わせでも良い。
【００１３】  このように、一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｄ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する組成物を提供する。
【００１４】  もう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが薬物層によって被覆される、第２薬物を含む薬物層と；
（ｄ）薬物層が透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する組成物を提供する。
【００１５】  更にもう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが糖類によって被覆される、糖類と；
（ｃ）糖類が有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｄ）有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む経口複数薬物放出組成物であって、
小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する組成物を提供する。
【００１６】  なおも更にもう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｃ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第１成分と；
（ａ）第２薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第２成分とを含む経口複数薬物放出組成物であって、
第１成分は小腸中で第１薬物を放出し、かつ第２成分は結腸中で第２薬物を放出する組成物を提供する。
【００１７】  いかなる特定の理論に拘束されることなく、上記組成物は、有機酸溶性ポリマーを溶解する糖類からの有機酸の腸内細菌による生成を通じて、薬物コア中に含まれる薬物を結腸中に放出する。
【００１８】  更なる側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｄ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む組成物を被検者に経口投与することを含む、胃腸管中での薬物の複数放出方法であって、
組成物が小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する方法を提供する。
【００１９】  もう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが薬物層によって被覆される、第２薬物を含む薬物層と；
（ｄ）薬物層が透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む組成物を被検者に経口投与することを含む、胃腸管中での薬物の複数放出方法であって、
組成物が小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する方法を提供する。
【００２０】  更にもう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが糖類によって被覆される、糖類と；
（ｃ）糖類が有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｄ）有機酸溶性ポリマーが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｅ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマー及び第２薬物の混合物を含む腸溶コーティングとを含む組成物を被検者に経口投与することを含む、胃腸管中での薬物の複数放出方法であって、
組成物が小腸中で第２薬物を、かつ結腸中で第１薬物を放出する方法を提供する。
【００２１】なおも更にもう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが透水性放出制御ポリマーによって被覆される、透水性放出制御ポリマーと；
（ｃ）透水性放出制御ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第１成分と；
（ａ）第２薬物及び糖類を含む薬物コアと；
（ｂ）薬物コアが有機酸溶性ポリマーによって被覆される、有機酸溶性ポリマーと；
（ｃ）有機酸溶性ポリマーが腸溶コーティングによって被覆される、腸溶コーティングポリマーを含む腸溶コーティングとを含む第２成分とを含む組成物を被検者に経口投与することを含む、胃腸管中での薬物の複数放出方法であって、
第１成分は小腸中で第１薬物を放出し、かつ第２成分は結腸中で第２薬物を放出する方法を提供する。
【００２２】  更なる側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物が投与に続く約０．５時間から約２時間で小腸中に放出される、第１薬物と；
（ｂ）第２薬物が投与に続く約６時間から約１２時間で結腸中に放出される、第２薬物とを含む経口製剤を被検者に投与することを含む、被検者における複数薬物放出プロフィールを提供する方法を提供する。
【００２３】  本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者にとって明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】Ｉ．定義
ここで使用されているように、次の用語は、特別の定めのない限り、それらに割り当てられた意味を有する。【００２５】  用語「システム」及び「組成物」は、本発明の経口複数薬物放出組成物を指すためにここでは同義的に使用される。【００２６】  用語「下部胃腸管」は、回腸から結腸への胃腸管の部分を指す。用語「結腸」は、盲腸から直腸への大腸の部分を指す。用語「盲腸」は、回腸が片側から開口し、かつ結腸に続く大腸の開始点での盲嚢を指す。用語「上部胃腸管」は、胃から空腸への胃腸管の部分を指す。用語「小腸」は、胃及び結腸の間に位置し、かつ十二指腸、空腸及び回腸からなる腸の部分を指す。【００２７】  用語「複数薬物放出システム」又は「複数薬物放出組成物」は、薬物が胃腸管中の複数の部位（例えば胃、小腸及び結腸）での間欠的投与として放出される複数間欠的薬物放出システムか、システムが胃腸管を通過する時に薬物の連続放出が胃腸管中の複数部位で起き、かつ約０．５時間から約２４時間の期間続く持続薬物放出システムを指す。用語「複数放出」又は「複数薬物放出」は、複数薬物放出システムによって提供される複数間欠的薬物放出か、持続薬物放出を指す。【００２８】  用語「薬物コア」は、本発明の複数放出システムの最内層を指し、かつ次のいずれかを含む：（１）第１薬物；（２）第１薬物及び糖類の混合物；又は（３）第１薬物が糖類によって被覆される、第１薬物及び糖類。任意で、薬物コアは、ＨＰＭＣのような透水性放出制御ポリマーによって被覆され得る。任意で、薬物コアは、緩衝剤を含み得る。【００２９】ＩＩ．全般的な概観
本発明は、経口複数薬物放出システムの使用を介した被検者の胃腸管中での薬物の複数放出用の新規組成物及び方法を提供する。薬物放出システムは、例えば有効性が持続するための複数の制御された用量の形状で上部及び下部胃腸管の両方への薬物の部位特異的放出を提供し、それにより薬物投与頻度を減少させる。ある側面において、薬物放出は、持続放出、間欠的放出、又は持続放出及び間欠的放出の組み合わせであっても良い。【００３０】  特に、投与後に短時間又は長時間の局所及び／又は薬理活性を有する薬物に関して、本発明のシステムは、薬物を胃腸管中の１つ以上の特異部位に送達する利点を提供する。このように、薬物の複数放出は、その部位特異的吸収を促進し、かつ例えば長引いた期間（例えば約２４時間）のようにその有効性を維持し、より少ない量の薬物を使用する結果となる。更に、薬物の部位特異的放出により、好ましくない副作用を回避しながら、高濃度の薬物が効率良く吸収され得る胃腸管中の複数部位へ、高濃度の薬物を送達することが可能になる。【００３１】  本発明のシステムは、例えば結腸腸内細菌及びその対応する酵素活性を利用する結腸特異的薬物送達システムの利点を利用し、かつ胃腸管中の特異部位での複数放出のための追加薬物層を組み込む。このように、システムは、最初に小腸中で、かつ次に結腸中で薬物の放出を提供する。小腸中の第１薬物放出は、有効レベルの薬物を定着させ、他方で、結腸中の第２薬物放出は、投与に続く約２４時間、有効レベルの薬物を維持する。腸内細菌による多糖類の分解は、結腸中のみで起きるので、このことは、有機酸溶性ポリマー溶解及び第２薬物放出が、システムが結腸に到達した後のみに起きることを保証する。【００３２】  本発明における薬物放出パターンは、間欠的放出、持続放出、又はその組み合わせとして設計され得る。どのような特定薬物の実際の設計も、特定薬物の薬力学的（すなわち活性の持続時間）及び／又は薬物動態学的（すなわち血漿からの除去半減期）関係によって部分的に決まる。例えば、薬理効果において２４時間の有効性を必要とする薬物の場合に、かかる薬物の設計及び送達が持続した放出ならば、薬物は、患者にとって有益かつ好都合であろう。２．５時間の生物学的半減期を有するアシクロビルのような薬物は、例えばその現在の１日５回の用量と比較して、持続放出用量である良好な候補であろう。間欠的放出の好ましい候補は、短時間の生物学的半減期を有するが、薬理作用において長い持続時間を有する、例えばイオンチャネル遮断薬（例えばオメプラゾール）又はＨ２受容体阻害剤（例えばファモチジン）であっても良い。かかる薬物は、その薬理効果を最大にするため、複数間欠的放出製剤においてより良く設計されるであろう。【００３３】ＩＩＩ．実施態様の説明
図１は、本発明の複数放出システム１００の図を示す。この図は、単に説明図にすぎず、本願の請求項の範囲を限定すべきでない。当該技術において通常の技量を有する者であれば、他の変形例、修正、及び代案を認めるであろう。【００３４】  一つの側面において、図１を参照すると、本発明は、経口薬物送達システム１００を提供する。好ましくは、薬物送達システムは、胃腸管中で薬物の複数放出を提供する。一つの実施態様おいて、システム１００は、第１薬物１０６及びラクツロースのような糖類１０７の混合物を含む薬物コア１０５を含む。システム１００は、薬物コア１０５が有機酸溶性ポリマー１１０によって被覆される、有機酸溶性ポリマー１１０を含む。この実施態様において、システム１００は、有機酸溶性ポリマー１１０が透水性放出制御ポリマー１１１によって被覆される、透水性放出制御ポリマー１１１を含む。システム１００は、腸溶コーティング１２０を更に含む。腸溶コーティング１２０は、透水性放出制御ポリマー１１１が腸溶コーティング１２０によって被覆される、腸溶コーティングポリマー１２２及び第２薬物１２５の混合物を含む。作用中、システム１００は、腸溶コーティング１２０中に含まれる第２薬物１２５を小腸中で放出し、次に薬物コア１０５中に含まれる第１薬物１０６を結腸中で、有機酸溶性ポリマー１１０を溶解する糖類１０７からの有機酸の腸内細菌による生成を通じて放出する。【００３５】  代替的実施態様において、システム１００は、第１薬物１０６が糖類１０７によって被覆される、第１薬物１０６及び糖類１０７を含む薬物コア１０５を含む。任意で、透水性放出制御ポリマーが、例えば第１薬物１０６の持続放出を可能にするため、かつ／又は第１薬物１０６及び糖類１０７間のいかなる相互作用も防止するために、第１薬物１０６及び糖類１０７の中間層として薬物コア１０５中に含まれ得る。この薬物コア１０５は、次に有機酸溶性ポリマー１１０によって被覆され、その後に透水性放出制御ポリマー１１１、次に腸溶コーティング１２０が続く。あるいは、透水性放出制御ポリマーは、第１薬物１０６と混合され、かつ任意で同一又は異なる透水性放出制御ポリマーによって被覆され得る。【００３６】  ある場合において、第１薬物１０６及び第２薬物１２５は、同じ薬物か、異なる薬物である。他のある場合において、第１薬物１０６及び／又は第２薬物１２５は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである。一つの実施態様において、第１薬物１０６及び第２薬物１２５は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される。好ましくは、薬物は、プロトンポンプ阻害剤である。適切なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。追加の実施態様において、薬物コア１０５及び／又は腸溶コーティング１２０は、緩衝剤を更に含む。プロトンポンプ阻害剤に関して、間欠的放出パターンが好ましい。【００３７】  もう一つの実施態様において、糖類１０７は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、糖類１０７は、ラクツロースである。ある場合において、糖類１０７は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する。更にもう一つの実施態様において、有機酸溶性ポリマー１１０は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）である。ある場合に、有機酸溶性ポリマー１１０は、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましい実施態様において、有機酸溶性ポリマー１１０は、約６未満のｐＨで溶解する。【００３８】  なおも更にもう一つの実施態様において、透水性放出制御ポリマー１１１は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、透水性放出制御ポリマー１１１は、ＨＰＭＣである。更なる実施態様において、腸溶コーティングポリマー１２２は、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ  ａｃｉｄ）（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ａｃｉｄ）（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される。【００３９】  ある場合において、システム１００は、腸溶コーティング１２０が外側薬物コーティングによって被覆され、かつシステム１００が胃中で外側薬物コーティング中に含まれる第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む。一つの実施態様において、外側薬物コーティングは、緩衝剤を更に含む。好ましい実施態様において、システム１００は、錠剤又は顆粒の形状である。【００４０】  特に好ましい実施態様において、本発明は、薬物コアが第１プロトンポンプ阻害剤及びラクツロースの混合物を含み、有機酸溶性ポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーであり、透水性放出制御ポリマーがＨＰＭＣであり、かつ腸溶コーティングが腸溶コーティングポリマー及び第２プロトンポンプ���害剤の混合物を含む経口薬物送達システム１００を提供する。【００４１】  図２は、本発明の複数薬物放出システムが胃腸管を通過する時の、システムの特殊な実施態様の図を示す。この図において、システムは、第１薬物及び糖類ラクツロースを含む薬物コア（Ｃ）を含む。有機酸溶性ポリマー（Ｂ）は、薬物コアを被覆し、かつ腸溶コーティングポリマー及び第２薬物を含む腸溶コーティング（Ａ）は、有機酸溶性ポリマーを被覆する。腸溶コーティングは、システムが、胃の酸性環境（すなわちｐＨ１−３．５）を通過する時、システムを保護する。しかしながら、小腸の酸性のより低い環境（すなわちｐＨ６−７）に到達すると、腸溶コーティングは溶解し、それにより小腸へ第２薬物を放出する。絶食させたヒトにおいて、薬物のこの初期放出は、投与後、約０．５から約１時間で起きる。摂食させたヒトにおいて、薬物のこの初期放出は、投与後、約１．５から約２時間で起きる。【００４２】  腸溶コーティングの溶解及び薬物の初期放出に続き、システムは、小腸を通り、かつ結腸に進み続ける。この通過の間、約６未満のｐＨで溶解する有機酸溶性ポリマーは、膨張し、かつ薬物コアに十分な水が透過することを可能にし、薬物コア中に存在する糖類を溶解する。溶解した糖類は、有機酸溶性ポリマーを介して、その時に腸内細菌が接近できる結腸管腔に拡散させる。腸内細菌は次に糖類を有機酸に酵素的に分解させ、それにより結腸のその領域のｐＨを約６未満のｐＨに低下させる。システムを取り囲む低下したｐＨは、有機酸溶性ポリマーを溶解し、かつ結腸中で薬物コア中に含まれる第１薬物を放出する。絶食させたヒトにおいて、薬物のこの後続放出は、投与後、約６から約９時間で起きる。摂食させたヒトにおいて、薬物のこの後続放出は、投与後、約７から約１０時間で起きる。薬物コアの完全な崩壊は、絶食させたヒトにおいて、投与後、約８から約１０時間で、かつ摂食させたヒトにおいて、投与後、約９から約１１時間で結腸中で起きる。従って、胃腸管中の薬物放出のタイミングは、被検者が食物を消費したかに応じて異なるので、薬物放出プロフィールは、システム投与前に被検者を絶食させるか、摂食させることにより変えられる。【００４３】  このように、図２に示したシステムは、小腸での薬物の即時部位特異的放出及び結腸中での薬物の後続部位特異的放出を提供する。小腸中での薬物の初期放出は、有効な治療レベルの薬物を提供するが、結腸中の薬物の後続間欠的投与は、投与後約２４時間まで有効な薬物レベルを維持し、かつ持続できる。かかる薬物送達システムは、望ましくない副作用なしに、より長い持続時間で、薬物のより制御され、かつ一貫した薬理効果を可能にする。特に本発明の複数放出システムは、薬理効果が投与に続く半日後に著しく減少するプロトンポンプ阻害剤のような薬物の持続性有効性を提供する。【００４４】図３は、本発明の複数放出システム３００の図を示す。この図は、単に説明図にすぎず、本願の請求項の範囲を限定すべきでない。当該技術において通常の技量を有する者であれば、他の変形例、修正、及び代案を認めるであろう。【００４５】もう一つの側面において、図３を参照すると、本発明は、経口薬物送達システム３００���提供する。好ましくは、薬物送達システムは、胃腸管中で薬物の複数放出を提供する。システム３００は、第１薬物３０４及び糖類３１０を含む薬物コア３０２を含む。システム３００は、薬物コア３０２が有機酸溶性ポリマー３１１によって被覆される、有機酸溶性ポリマー３１１も含む。システム３００は、有機酸溶性ポリマー３１１が薬物層３１５によって被覆される、第２薬物３１７を含む薬物層３１５を更に含む。その上、システム３００は、薬物層３１５が透水性放出制御ポリマー３２５によって被覆される、透水性放出制御ポリマー３２５を含む。システム３００は、透水性放出制御ポリマー３２５が腸溶コーティング３５０によって被覆される、腸溶コーティングポリマー３５５を含む腸溶コーティング３５０を更に含む。作用中、システム３００は、薬物層３１５中に含まれる第２薬物３１７を小腸中で放出し、次に薬物コア３０２中に含まれる第１薬物３０４を結腸中で、有機酸溶性ポリマー３１１を溶解する糖類３１０からの有機酸の腸内細菌による生成を通じて放出する。【００４６】  代替的実施態様において、システム３００は、第１薬物３０４が糖類３１０によって被覆される、第１薬物３０４及び糖類３１０を含む薬物コア３０２を含む。任意で、透水性放出制御ポリマーが、例えば第１薬物３０４の持続放出を可能にするため、かつ／又は第１薬物３０４及び糖類３１０間のいかなる相互作用も防止するために、第１薬物３０４及び糖類３１０の中間層として薬物コア３０２中に含まれ得る。この薬物コア３０２は、次に有機酸溶性ポリマー３１１によって被覆され、その後に薬物層３１５、次に透水性放出制御ポリマー３２５、次に腸溶コーティング３５０が続く。あるいは、透水性放出制御ポリマーは、第１薬物３０４と混合され、かつ任意で同一又は異なる透水性放出制御ポリマーによって被覆され得る。【００４７】  ある場合において、第１薬物３０４及び第２薬物３１７は、同じ薬物か、異なる薬物である。他のある場合において、第１薬物３０４及び／又は第２薬物３１７は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである。一つの実施態様において、第１薬物３０４及び第２薬物３１７は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される。好ましくは、薬物は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせを、限定を加えることなく含むプロトンポンプ阻害剤である。追加の実施態様において、薬物コア３０２及び／又は薬物層３１５は、緩衝剤を更に含む。【００４８】  もう一つの実施態様において、糖類３１０は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様に���いて、糖類３１０は、ラクツロースである。ある場合において、糖類３１０は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する。更にもう一つの実施態様において、有機酸溶性ポリマー３１１は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）である。ある場合に、有機酸溶性ポリマー３１１は、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましい実施態様において、有機酸溶性ポリマー３１１は、約６未満のｐＨで溶解する。【００４９】  なおも更にもう一つの実施態様において、透水性放出制御ポリマー３２５は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、透水性放出制御ポリマー３２５は、ＨＰＭＣである。更なる実施態様において、腸溶コーティングポリマー３５５は、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される。【００５０】  ある場合において、腸溶コーティング３５０は、腸溶コーティングポリマー３５５及び第３薬物の混合物を含む。追加の実施態様において、腸溶コーティング３５０は、緩衝剤を更に含む。代替的実施態様において、システム３００は、腸溶コーティング３５０が外側薬物コーティングによって被覆され、かつシステム３００が胃中で外側薬物コーティング中に含まれる第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む。更なる実施態様において、外側薬物コーティングは、緩衝剤を更に含む。好ましい実施態様において、システム３００は、錠剤又は顆粒の形状である。【００５１】  特に好ましい実施態様において、本発明は、薬物コアが第１プロトンポンプ阻害剤及びラクツロースの混合物を含み、有機酸溶性ポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマーであり、薬物層が第２プロトンポンプ阻害剤を含み、透水性放出制御ポリマーがＨＰＭＣであり、かつ腸溶コーティングが腸溶コーティングポリマーを含む経口薬物送達システム３００を提供する。【００５２】  図４は、本発明の複数放出システム４００の図を示す。この図は、単に説明図にすぎず、本願の請求項の範囲を限定すべきでない。当該技術において通常の技量を有する者であれば、他の変形例、修正、及び代案を認めるであろう。【００５３】更にもう一つの側面において、図４を参照すると、本発明は、経口薬物送達システム４００を提供する。好ましくは、薬物送達システムは、胃腸管中で薬物の複数放出を提供する。一つの実施態様おいて、システム４００は、圧縮コーティング製造工程を使用して、透水性放出制御ポリマー４０８によって被覆され、かつラクツロースのような糖類４１７によって更に被覆される第１薬物４０６を含む薬物コア４０５を含む。システム４００は、薬物コア４０５が有機酸溶性ポリマー４２０によって被覆される、有機酸溶性ポリマー４２０も含む。システム４００は、有機酸溶性ポリマー４２０が透水性放出制御ポリマー４２５によって被覆される、透水性放出制御ポリマー４２５を更に含む。その上、システム４００は、腸溶コーティング４３０を更に含む。腸溶コーティング４３０は、透水性放出制御ポリマー４２５が腸溶コーティング４３０によって被覆される、腸溶コーティングポリマー４３２及び第２薬物４３５の混合物を含む。作用中、システム４００は、腸溶コーティング４３０中に含まれる第２薬物４３５を小腸中で放出し、次に薬物コア４０５中に含まれる第１薬物４０６を結腸中で、有機酸溶性ポリマー４２０を溶解する糖類４１７からの有機酸の腸内細菌による生成を通じて放出する。【００５４】ある場合において、第１薬物４０６及び第２薬物４３５は、同じ薬物か、異なる薬物である。他のある場合において、第１薬物４０６及び／又は第２薬物４３５は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである。一つの実施態様において、第１薬物４０６及び第２薬物４３５は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される。好ましくは、薬物は、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせのような、プロトンポンプ阻害剤である。追加の実施態様において、薬物コア４０５及び／又は腸溶コーティング４３０は、緩衝剤を更に含む。【００５５】  もう一つの実施態様において、糖類４１７は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、糖類４１７は、ラクツロースである。ある場合において、糖類４１７は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する。更にもう一つの実施態様において、有機酸溶性ポリマー４２０は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレート���ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）である。ある場合に、有機酸溶性ポリマー４２０は、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましい実施態様において、有機酸溶性ポリマー４２０は、約６未満のｐＨで溶解する。【００５６】  なおも更にもう一つの実施態様において、透水性放出制御ポリマー４０８及び／又は４２５は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、透水性放出制御ポリマー４０８及び／又は４２５は、ＨＰＭＣである。更なる実施態様において、腸溶コーティングポリマー４３２は、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される。【００５７】ある場合において、システム４００は、腸溶コーティング４３０が外側薬物コーティングによって被覆され、かつシステム４００が胃中で外側薬物コーティング中に含まれる第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む。追加の実施態様において、外側薬物コーティングは、緩衝剤を更に含む。好ましい実施態様において、システム４００は、錠剤又は顆粒の形状である。【００５８】  図５は、本発明の複数放出システム５００の図を示す。この図は、単に説明図にすぎず、本願の請求項の範囲を限定すべきでない。当該技術において通常の技量を有する者であれば、他の変形例、修正、及び代案を認めるであろう。【００５９】  なおも更にもう一つの側面において、図５を参照すると、本発明は、経口薬物送達システム５００を提供する。好ましくは、薬物送達システムは、胃腸管中で薬物の複数放出を提供する。システム５００は、２つの成分を有する：第１成分Ａ（すなわち腸溶性錠剤）及び第２成分Ｂ（すなわち結腸標的錠剤）である。一つの実施態様おいて、第１成分Ａは、第１薬物５０６を含む薬物コア５０５を含む。薬物コア５０５は、透水性放出制御ポリマー５０７によって被覆される。第１成分Ａは、透水性放出制御ポリマー５０７が腸溶コーティング５０８により被覆される、腸溶コーティングポリマー５０９を含む腸溶コーティング５０８も含む。【００６０】  もう一つの実施態様において、第２成分Ｂは、圧縮コーティング製造工程を使用して、第２薬物５１６が糖類５１８によって被覆される、第２薬物５１６及びラクツロースのような糖類５１８を含む薬物コア５１５を含む。任意で透水性放出制御ポリマーは、第２薬物５１６及び糖類５１８の中間層として薬物コア５１５中に含まれる。代替的実施態様において、薬物コア５１５は、第２薬物５１６及び糖類５１８の混合物を含む。第２成分Ｂは、糖類５１８が、有機酸溶性ポリマー５２０によって被覆される、有機酸溶性ポリマー５２０も含む。第２成分Ｂは、有機酸溶性ポリマー５２０が透水性放出制御ポリマー５２５によって被覆される、透水性放出制御ポリマー５２５を更に含む。その上、第２成分Ｂは、腸溶コーティング５３０を含む。腸溶コーティング５３０は、透水性放出制御ポリマー５２５が腸溶コーティング５３０によって被覆される、腸溶コーティングポリマー５３２を含む。作用中、システム５００は、第１成分Ａの薬物コア５０５中に含まれる第１薬物５０６を小腸中で放出し、かつ次に第２成分Ｂの薬物コア５１５中に含まれる第２薬物５１６を結腸中で、有機酸溶性ポリマー５２０を溶解する糖類５１８からの有機酸の腸内細菌による生成を通じて放出する。好ましい実施態様において、第１及び第２成分は、カプセル内部にある。【００６１】  ある場合において、第１薬物５０６及び第２薬物５１６は、同じ薬物か、異なる薬物である。他のある場合において、第１薬物５０６及び／又は第２薬物５１６は、少なくとも２つの薬物の組み合わせである。一つの実施態様において、第１薬物５０６及び第２薬物５１６は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせからなる群から独立して選択される。好ましくは、薬物は、プロトンポンプ阻害剤である。適切なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。追加の実施態様において、第１成分Ａの薬物コア５０５及び／又は第２成分Ｂの薬物コア５１５は、緩衝剤を更に含む。【００６２】  もう一つの実施態様において、糖類５１８は、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、マンニトール、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、糖類５１８は、ラクツロースである。ある場合において、糖類５１８は、約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する。更にもう一つの実施態様において、有機酸溶性ポリマー５２０は、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートーメチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）である。更なる実施態様において、有機酸溶性ポリマー５２０は、約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましい実施態様において、有機酸溶性ポリマー５２０は、約６未満のｐＨで溶解する。【００６３】  更にもう一つの実施態様において、透水性放出制御ポリマー５０７及び／又は５２５は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート���及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様において、透水性放出制御ポリマー５０７及び／又は５２５は、ＨＰＭＣである。更なる実施態様において、腸溶コーティングポリマー５０８及び／又は５３０は、メチルメタクリレート−メチルアクリル酸（１：１）コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック及びその組み合わせからなる群から選択される。【００６４】  ある場合において、第２成分Ｂ中の腸溶コーティング５３０は、腸溶コーティングポリマー５３２及び第３薬物の混合物を含む。追加の実施態様において、腸溶コーティング５３０は、緩衝剤を更に含む。代替的実施態様において、第１成分Ａ、第２成分Ｂ、又はその組み合わせは、腸溶コーティング５０８及び／又は５３０が外側薬物コーティングによって更に被覆され、かつシステム５００が胃中で外側薬物コーティング中に含まれる第３薬物を放出する、第３薬物を有する外側薬物コーティングを更に含む。もう一つの実施態様において、外側薬物コーティングは、緩衝剤を更に含む。【００６５】  更なる側面において、本発明は、上記複数放出システムのいずれかを被検者に経口投与することによる胃腸管中での薬物の複数放出方法を提供する。好ましくは、第１薬物及び第２薬物は、同じ薬物であり、血漿中の第１薬物及び第２薬物濃度は、投与に続く約２４時間の期間、持続する。【００６７】  もう一つの側面において、本発明は：
（ａ）第１薬物が、投与に続く約０．５時間から約２時間、小腸中で放出される、第１薬物と；
（ｂ）第２薬物が、投与に続く約６時間から約１２時間、結腸中で放出される、第２薬物とを含む経口製剤を患者に投与することを含む、被検者における複数薬物放出プロフィールを提供する方法を提供する。【００６８】ＩＶ．複数薬物放出システム
本発明の経口薬物送達システムは、次の要素からなる：少なくとも１つの薬物、糖類、有機酸溶性ポリマー、透水性放出制御ポリマー、及び腸溶コーティングである。これら要素の各々は、以下で詳細に記載する。
Ａ．薬物【００６９】  薬学的、薬理的、又は治療効果を有するいかなる薬物も、本発明のシステムでの使用に適している。代表的薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ペプチド、蛋白、ホルモン、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、血管拡張剤、鎮痛剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗生物質、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗精神病剤、前立腺肥大剤、抗喘息剤、短い薬物動態学的半減期を有する薬物、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせを含むが、それらに限定されない。これらの薬物に加えて、上部及び下部胃腸管の両方によって効率良く吸収される他の活性作用物質が、本発明での使用に適する。【００７０】  適切なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。プロトンポンプ阻害剤に関して、間欠的放出パターンが好ましい。【００７１】  適切なペプチド、蛋白、及びホルモンには、インスリン、カルシトニン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン−放出ホルモン）、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、シクロスポリン、ソマトメジン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒト心房ナトリウム排泄促進ペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、バンベシン、ＶＩＰ（血管作用性腸管ポリペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシストキニン−８）、ＰＴＨ（上皮小体ホルモン）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、エンドセリン（ｅｎｄｏｃｅｒｉｎｅ）、ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）、サイトカイン（例えばインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、及び腫瘍壊死因子）、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、その誘導体、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。【００７２】  上記ペプチド、蛋白及びホルモンは、自然発生する物質だけでなく、その薬理活性誘導体及びその類似体も含む。例えば、カルシトニンは、鮭カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニン、及び家禽カルシトニンのような自然発生する生成物だけでなく、［Ａｓｕｌ，７］−ウナギカルシトニン（エルカトニン）のような類似物も含む。更に、インスリンは、ヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、並びに組換えインスリンのようなその類似体を含む。【００７３】  適切な抗炎症剤には、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸炎、及び大腸癌のような胃腸管の疾病及び障害に有効な薬物が、限定を加えることなく含まれる。かかる薬物の例には、サラゾスルファピリジン、５−アミノサリチル酸、酢酸コルチソン、トリアムシノロン、デキサメタソン、ブデソニド、テガフール、フルオロウラシル、その誘導体、及びその組み合わせが含まれる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤も、本発明の範囲内である。【００７４】  本発明での使用に適した他の���物には、テオフィリンのような鎮咳去痰剤；塩酸ニカルジピン、及びニフェジピンのような血管拡張剤；亜硝酸イソソルビドのような冠状血管拡張剤；及びアセトアミノフェン、インドメタシン、ヒドロコルチソン、イブプロフェン、サラゾピリンのような解熱鎮痛剤、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが含まれる。【００７５】  適切なヒスタミンＨ２受容体拮抗薬には、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、酢酸ロキサチジン、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００７６】  適切な抗生物質には、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、リンコマイシン、ペニシリンＧ、クリンダマイシン、カナマイシン、クロラムフェニコール、フラジオマイシン、ストレプトマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アンピシリン、カルベニシリン、メチシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ゲンタマイシン、フシジン酸、シプロフロキシン及び他のキノロン、スルホンアミド、トリメトプリム、ダプソン、イソニアジド、テイコプラニン、アボパルシン、シナシッド、バージニアマイシン、ピペラシリン、チカルシリン、セフェピム、セフピロム、リファンピシン、ピラジナミド、エンロフロキサシン、アミカシン、ネチルマイシン、イミペネム、メロペネム、イネゾリドセフロキシム（ｉｎｅｚｏｌｉｄｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン、セファドロキシル、セファゾリン、セフタジジム、セフォタキシム、ロキシスロマイシン、セファクロル、セファレキシン、セフォキシチン、アモキシシリン、コアモキシクラブ、ムピロシン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００７７】  適切な抗てんかん剤には、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾールアミド、メプロバメート等、並びにクロルゾキサゾン、レボドパのような抗パーキンソン剤、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００７８】  適切な抗痛風剤には、アロプリノール、コルヒチン、ベンズブロマロン、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００７９】  適切な抗癌剤には、５−フルオロウラシル、ウラシル、シタラビン、フロクスウリジン、ブスルファン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００８０】  適切な抗糖尿病剤には、グリベンクラミド、エパルレスタット、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００８１】  適切な抗精神病剤には、エモナプロード（ｅｍｏｎａｐｒｏｄｅ）、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム、クロルプロマジン、塩酸塩、レセルピン、クロフルペロ��ル、トリフルペリドール、ハロペリドール、モペロン、ブロムペリドム（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｍ）、エチゾラム、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００８２】  適切な前立腺肥大剤には、酢酸クロルマジノン、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００８３】適切な抗喘息剤には、アゼラスチン、プロカテロール、テレナジン（ｔｅｒｒｅｎａｄｉｎｅ）、その医薬上許容し得る塩、その誘導体、及びその組み合わせが限定を加えることなく含まれる。【００８４】  これらの薬物を結腸中でより容易に吸収可能にするために、１つ以上の医薬上許容し得る添加剤が、薬物に添加され得る。適切な添加剤には、ショ糖脂肪酸エステル（例えば三菱化学フーズ株式会社によって生成されるＳｕｇａｒ  Ｅｓｔｅｒ  Ｌ１６９５）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（例えばＨＣＯ−６０）、及びポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（例えばツイーン８０）のような界面活性剤；グリココール酸ナトリウム及びケノデオキシコール酸のようなコール酸及びその塩；クエン酸、酒石酸、安息香酸、及びカプリン酸のような有機酸及びその塩；β−シクロデキストリンのような溶解助剤；クエン酸ナトリウム、メグルミン、及びＭｇＯのようなｐＨ調整剤；メシル酸カモスタットのようなトリプシン阻害剤；アプロチニンのような酵素阻害剤；サリチル酸、アスピリン、ジクロフェナックナトリウムのような抗炎症剤；ハッカ油のような芳香；及びバシトラシン及びアムホテリシンＢのような抗生物質が限定を加えることなく含まれる。【００８５】  薬物が酸性であるか、塩基性であるかにかかわらず、システムのｐＨは、例えば有機酸又は塩基性物質のような緩衝剤を１つ以上の薬物含有層に組み込むことによって、薬物溶解の時点で調整され得る。有機酸は、クエン酸、及び酒石酸を含み、かつ塩基性物質は、固体塩基（例えばＭｇＯ）、塩基性アミノ糖類（例えばメグルミン）、及び塩基性アミノ酸（例えばリシン及びアルギニン）を含む。かかる緩衝剤は、薬物コアを形成するために薬物及び糖類と、薬物層を形成するために薬物と、外側薬物コーティングを形成するために薬物と、又は腸溶コーティングを形成するために腸溶コーティングポリマー及び薬物と混合され得る。【００８６】  ｐＨ６以下で低い溶解度を有する薬物に関して、溶解助剤が添加され得る。いかなる溶解助剤も、医薬上許容し得る限りにおいて使用に適している。例には、ショ糖脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタントリオレエート）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミド、及びアルキルアミンオキシドのような非イオン性界面活性剤；胆汁酸及びその塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸及びその塩、並びにそのグリシン又はタウリン抱合体）；ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸及びアルキル第四アンモニウム塩のようなイオン性界面活性剤；並びにベタイン及びアミノカルボン酸塩のような両性界面活性剤が、限定を加えることなく含まれる。
Ｂ．糖類【００８７】  有機酸を発生させるために、下部胃腸管中で腸内細菌によって分解される、本発明で使用される糖類は、有機酸を生成するために腸内細菌によって急速に分解される限りにおいて、それらが単糖類であるか、又は多糖類であるかによって限定されない。胃腸管中で消化酵素によって分解されない、又は胃腸管から直接吸収されない二糖類又は多糖類が、好まれる。糖類にとって、有機酸を生産するためには、急速に溶解され、かつ分解されることが好ましい。従って、高い水溶性を有するこれらの糖類が、好まれる。特に、１ｇ部の糖類を溶解するために必要とする水の量は、好ましくは約５ｍｌ未満である；すなわち、約２０％重量／体積（ｗ／ｖ）より高い水溶性を有する糖類が、好まれる。かかる糖類の例には、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖（すなわち腸内細菌による高い分解率を示す合成二糖類）、その組み合わせ、及びその誘導体（例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール及びマルチトールのような糖アルコール）が、限定を加えることなく含まれる。フラクトオリゴ糖は、好ましくは乳果オリゴＬＳ−５５ｐ（株式会社林原商事）のようなラクトスクロースを含む。糖類に加えて、他の炭水化物も本発明のシステムでの使用に適している。【００８８】  消化酵素によって分解されるか、又は胃腸管から直接吸収される糖類は、同じように用いられ得る。かかる糖類は、腸溶コーティングの存在により胃中での分解が防止され、かつ有機酸溶性ポリマーコーティングの存在により小腸中での分解が防止される。このタイプの糖類の例には、ショ糖、ブドウ糖、キシロース、果糖、麦芽糖、ガラクトース、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。【００８９】  いかなる量の糖類も、有機酸を生成するために腸内細菌による分解に適している。特に、糖類は、約１％から約９９．９％ｗ／ｗ、好ましくは約５％から約９９．９％ｗ／ｗ、かつより好ましくは約１０％から約９０％ｗ／ｗの量で存在する。
Ｃ．有機酸溶性ポリマー【００９０】  いかなる有機酸溶性ポリマー材料も、医薬上許容し得る限りにおいて本発明のシステムでの使用に適している。約６未満のｐＨで溶解するポリマーが好ましく、かつ約ｐＨ５．５以下で溶解するものが、より好ましい。かかるポリマーの具体例には、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）のようなジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えばＡＥＡ；三共株式会社）、キトサン、及びその組み合わせが、限定を加えるととなく含まれる。好ましくは、有機酸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）である。有機酸溶性ポリマーは、約１％から約５０％ｗ／ｗ、好ましくは約２．５％から約４０．０％ｗ／ｗの量で存在する。
Ｄ．透水性放出制御ポリマー【００９１】  透水性放出制御ポリマー材料は、有機酸溶性ポリマーコーティング及び腸溶コーティングの間のバリヤ層として機能を果たし、これらのポリマーコーティングの間のいかなる相互作用も防止する。ポリマーは、薬物コアからの有機酸を発生させる糖類の放出を制御するための、又は薬物コア中での薬物の拡散を防止するための保護層としても機能を果たし得る。透水性放出制御ポリマーの適切な例には、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ；Ｒ□ｈｍ  ＧｍｂＨ）、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えばＴＣ−５；信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ；日本曹達株式会社）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。好ましくは、透水性放出制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ポリマーは、トリアセチン、マクロゴール４００、トリエチルシトレート、ツイーン８０、ヒマシ油等のような可塑剤を更に含み得る。透水性放出制御ポリマーは、約１％から約５０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約２０％ｗ／ｗ、かつより好ましくは約１％から約１０％ｗ／ｗの量で存在する。
Ｅ．腸溶コーティング【００９２】  腸溶コーティングポリマー材料、すなわち胃中で溶解せず、小腸中で溶解するポリマーは、いかなる医薬上許容し得るポリマー材料であっても良い。特に約６以上のｐＨで溶解するポリマー材料が好まれる。適切な腸溶コーティングポリマーの例には、メチルメタクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ；Ｒ□ｈｍ  ＆Ｈａａｓ  Ｃｏ．）、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ；Ｒ□ｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏ．）、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬＤ−５５；Ｒ□ｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＪＰＸＩＩ）、セルロースアセテートフタレート（ＪＰＸＩＩ）、シェラック（ＪＰＸＩＩ）及びその組み合わせが、限定を加えることなく含まれる。好ましくは腸溶コーティングポリマーは、メチルメタクリレート−メタクリル酸（１：１）コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）である。ポリマーは、トリアセチン、マクロゴール４００、トリエチルシトレート、ツイーン８０、ヒマシ油等のような可塑剤、並びに水酸化ケイ酸マグネシウム（すなわちタルク）のような無機物を更に含むことができる。腸溶コーティングポリマーは、約１％から約５０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約２０％ｗ／ｗ、かつより好ましくは約１％から約１０％ｗ／ｗの量で存在する。好ましい実施態様において、腸溶コーティングは、腸溶コーティングポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００）、トリエチルシトレート、水酸化ケイ酸マグネシウム（すなわちタルク）及び任意で薬物及び緩衝剤を含む。
［０１０３］上記の要素に加えて、本発明の経口薬物送達システムは、担体、結合剤、安定剤、充填剤、防腐剤（例えばメチル−、エチル−及びプロピル−ヒドロキシベンゾエート、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール）、甘味剤、香料添加剤、着色料、平滑剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、懸濁剤、及び崩壊剤（例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム）のような医薬上許容し得る賦形剤を含むことができる。システムは、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、細粒、口内錠、及び粉末のような経口投与に適したいかなる剤形においても提供できる。好ましくは、システムは錠剤又はカプセルの形状で投与される。
Ｖ．腸内細菌【００９３】  体内に住む細菌は、口腔中で豊富であり、酸性のために胃中では希少であり、かつ小腸の上部では同様に乏しい。腸内細菌のレベルは、回腸、盲腸及び結腸の順で大幅に増加する。未消化のままでいる糖類は、盲腸から上行結腸の胃腸管の一部に存在する腸内細菌によって分解され、その部分を弱酸性にする（例えば約５のｐＨ）ことが報告された（Ｄａｖｉｓ、Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｐ．８９−１０１、Ｅｄｓ．Ｌ．Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｗ．Ｓ．Ｎｉｍｍｏ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。【００９４】  観察された注目すべき特徴は、回腸から結腸の嫌気細菌の増加である。ヒトにおいて、バクテロイデス科、ビフィズス菌種、真正細菌種、クロストリジウム種、及びペプトコッカス科は、主要な微生物叢を構成するが、腸内細菌種、連鎖球菌種、乳酸杆菌種、及びベイヨネラ種も存在する。腸管微生物叢は、健康な個体において変化しないが、個体によって、又はストレス、節食若しくは疾病によって変動する。変動は、特定の腸内細菌に限られ、かつあまり大きくないので、糖類分解に寄与する全ての微生物叢は、検出できない。腸内細菌が、糖類を吸収し、かつ代謝させる時、種々の有機酸が発生する。発生する有機酸には、酢酸、プロピオン酸、及び酪酸が含まれ、かつ糖類基質に応じて変動する。これらの有機酸は、腸管から吸収され、かつエネルギー源になる。【００９５】  下部胃腸管（すなわち結腸）中に存在する腸内細菌、ビフィズス菌、乳酸杆菌、及び連鎖球菌は、乳酸、酢酸等のような有機酸を生成するために、ラクツロース（すなわち合成二糖類）のような糖類を分解することに主に関与する。糖尿病患者は、ビフィズス菌、及び連鎖球菌の僅かな減少を示すが、乳酸杆菌には変化が観察されなかったので、このことが、ラクツロース分解に大きな影響を有するように見えない。ラフィノース、セロビオース、スタキオース、麦芽糖、フラクトオリゴ糖は、僅かに異なる腸内細菌によって分解されるものの、ラクツロースと同じように、結腸中で主要な微生物叢によって急速に分解される。従って、結腸の微生物叢の僅かな変動は、これらの糖類の分解に影響しないであろう。
いかなる特定の理論に拘束されることなく、腸内細菌の作用によって発生する有機酸は、システムのｐＨを減少させる役目を果たし、それにより薬物コア上の有機酸溶性ポリマーコーティングを溶解し、並びに結腸中の薬物吸収の強化に寄与する。
ＶＩ．製造法【００９６】  図６は、図１のスプレー被覆錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。一つの実施態様において、第１薬物は、錠剤の薬物コアを形成する均質な混合物を生成するために、糖類（例えばラクツロース）、及び任意で緩衝剤と混合される。有機酸溶性ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）コーティングが、次に薬物コアに吹き付けられる。有機酸溶性ポリマーコーティングは、例えばエタノール及び水中でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。代替的実施態様において、錠剤の薬物コアは、糖類コーティングを第１薬物に吹き付けることにより、続いて有機酸溶性ポリマーコーティングを吹き付けることにより形成される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）は、任意で薬物コアのコーティングとして含むことができる。両方の実施態様において、透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）を含むアンダーコーティングが、有機酸溶性ポリマーコーティングに吹き付けられる。アンダーコーティングは、例えばエタノール中でＨＰＭＣを溶解することによって調製される。最後に、エタノール及び水中で腸溶コーティングポリマー材料及び第２薬物の混合物を溶解することによって調製される腸溶コーティングは、図１に示すような複数薬物放出錠剤を生成するために、錠剤アンダーコーティングに吹き付けられる。【００９７】  図７は、図３のスプレー被覆錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。一つの実施態様において、第１薬物は、錠剤の薬物コアを形成する均質な混合物を生成するために、糖類（例えばラクツロース）、及び任意で緩衝剤と混合される。有機酸溶性ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）コーティングが、次に薬物コアに吹き付けられる。有機酸溶性ポリマーコーティングは、例えばエタノール及び水中でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。代替的実施態様において、錠剤の薬物コアは、糖類コーティングを第１薬物に吹き付けることにより、続いて有機酸溶性ポリマーコーティングを吹き付けることにより形成される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）は、任意で薬物コアのコーティングとして含むことができる。両方の実施態様において、第２薬物を含む薬物層が有機酸溶性ポリマーコーティングに吹き付けられる。薬物層は、例えばエタノール中でＮａＯＨ、クロスポビドン、及びＨＰＭＣにより第２薬物を溶解することによって調製される。次に薬物層は、透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）を含むアンダーコーティングによって吹き付けられる。アンダーコーティングは、エタノール中でＨＰＭＣを溶解することによって調製される。最後に、エタノール及び水中で腸溶コーティングポリマー材料を溶解することによって調製される腸溶コーティングは、図３に示すような複数薬物放出錠剤を生成するために、錠剤アンダーコーティングに吹き付けられる。【００９８】  図８は、図４の圧縮コーティング錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。一つの実施態様において、第１薬物は、均質な混合物を生成するために、任意で緩衝剤と混合される。次に糖類（例えばラクツロース）層が、錠剤の薬物コアを形成するために第１薬物���圧縮される。糖類層は、例えばエタノール及び水中でラクツロース及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）が、第１薬物及び糖類の中間のアンダーコーティングとして任意で薬物コア中に含まれ得る。有機酸溶性ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）コーティングが、次に薬物コアに吹き付けられる。有機酸溶性ポリマーコーティングは、例えばエタノール及び水中でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）を含むアンダーコーティングが、有機酸溶性ポリマーコーティングに吹き付けられる。アンダーコーティングは、エタノール中でＨＰＭＣを溶解することによって調製される。最後に、エタノール及び水中で腸溶コーティングポリマー材料及び第２薬物の混合物を溶解することによって調製される腸溶コーティングは、図４に示すような複数薬物放出錠剤を生成するために、錠剤アンダーコーティングに吹き付けられる。【００９９】  図９は、図５のカプセル中の結腸標的錠剤（Ｂ）を生成するための製造フローチャートを示す。一つの実施態様において、第１薬物は、均質な混合物を生成するために、任意で緩衝剤と混合される。次に糖類（例えばラクツロース）層が、錠剤の薬物コアを形成するために第１薬物に圧縮される。糖類層は、例えばエタノール及び水中でラクツロース及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）が、第１薬物及び糖類の中間のアンダーコーティングとして任意で薬物コア中に含まれ得る。有機酸溶性ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）コーティングが、次に薬物コアに吹き付けられる。有機酸溶性ポリマーコーティングは、例えばエタノール及び水中でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ及びＨＰＭＣを溶解することによって調製される。透水性放出制御ポリマー（例えばＨＰＭＣ）を含むアンダーコーティングが、有機酸溶性ポリマーコーティングに吹き付けられる。アンダーコーティングは、エタノール中でＨＰＭＣを溶解することによって調製される。最後に、エタノール及び水中で腸溶コーティングポリマー材料を溶解することによって調製される腸溶コーティングは、図５に示すような複数薬物放出錠剤を生成するために、錠剤アンダーコーティングに吹き付けられる。【０１００】  次の実施例は、特許請求がなされる発明を説明するために提供するが、限定するためではない。
【実施例１】ファモチジン複数放出錠剤。【０１０１】  ２つの１０ｍｇ間欠的投与のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬ファモチジン（１日当たり合計２０ｍｇ）を送達するための二重放出錠剤が、スプレー被覆錠剤製造工程を使用して配合され得る。錠剤製造圧力は、約３５０ｋｇ／パンチである。薬物の初期放出は、腸溶コーティングによって提供される。製剤は：
薬物コア：
ファモチジン    １０ｍｇ
ラクツロース  １００ｍｇ
合計          １１０ｍｇ
を含む。【０１０２】  ファモチジン（ｔ１／２＝３時間）、ラクツロース及び任意で他の添加剤が、薬物コアを調製するために混合される。薬物コアは、薬物コアの利得重量に基づき、約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、９．５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）によって最初に被覆され、かつＨｉ−ｃｏａｔｅｒを用いて約１％から約１０％ｗ／ｗのＨＰＭＣ（例えば水溶液中の、５％のＨＰＭＣ  ２９１０）の層によって次に被覆される。本発明の複数間欠的薬物放出錠剤を得るために、薬物コア錠剤は、１０ｍｇのファモチジンを含む約５％から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及び任意で緩衝剤及び他の添加剤（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、６％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、１０ｍｇのファモチジン、１％のトリエチルシトレート及び３％のタルク）によって続いて被覆される。錠剤は、約６ｍｍの直径を有する。
【実施例２】ミノサイクリン複数放出錠剤。【０１０３】  ２つの５０ｍｇ間欠的投与の抗生物質ミノサイクリン（１日当たり合計１００ｍｇ）を送達するための二重放出錠剤が、スプレー被覆錠剤製造工程を使用して配合され得る。錠剤製造圧力は、約３５０ｋｇ／パンチである。薬物の初期放出は、別個の薬物層によって提供される。製剤は：
薬物コア：
塩酸ミノサイクリン    ５０ｍｇ
ラクツロース          ５０ｍｇ
合計                １００ｍｇ
を含む。【０１０４】  塩酸ミノサイクリン（ｔ１／２＝９．５時間）、ラクツロース及び任意で他の添加剤が、薬物コアを調製するために混合される。薬物コアは、約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、９．５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）によって最初に被覆され、かつ５０ｍｇの塩酸ミノサイクリンを含むＨＰＭＣによって次に被覆される。薬物コア錠剤は、Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒを用いて約１％から約１０％ｗ／ｗのＨＰＭＣ（例えば水溶液中の、５％のＨＰＭＣ  ２９１０）の層によって続いて被覆される。最後に、本発明の複数間欠的薬物放出錠剤を得るために、錠剤は、約５％から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及び任意で添加剤（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、６％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、１％のトリエチルシトレート及び３％のタルク）によって被覆される。錠剤は、約６ｍｍの直径を有する。
【実施例３】アロプリノール複数放出錠剤。【０１０５】  ２つの１００ｍｇ間欠的投与の抗痛風剤アロプリノール（１日当たり合計２００ｍｇ）を送達するための二重放出錠剤が、スプレー被覆錠剤製造工程を使用して配合され得る。錠剤製造圧力は、約３５０ｋｇ／パンチである。薬物の初期放出は、別個の薬物層によって提供される。製剤は：
薬物コア：
アロプリノール  １００ｍｇ
ラクツロース    １００ｍｇ
メグルミン        ２０ｍｇ
合計            ２２０ｍｇ
を含む。【０１０６】  アロプリノール（ｔ１／２＝１．６時間）、ラクツロース、（中和用の）メグルミン、及び任意で他の添加剤が、薬物コアを調製するために混合される。薬物コアは、約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、９．５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）によって最初に被覆され、かつ１００ｍｇのアロプリノールを含むＨＰＭＣによって次に被覆される。薬物コア錠剤は、Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒを用いて約１％から約１０％ｗ／ｗのＨＰＭＣ（例えば水溶液中の、５％のＨＰＭＣ  ２９１０）の層によって続いて被覆される。最後に、本発明の複数間欠的薬物放出錠剤を得るために、錠剤は、約５％から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及び任意で添加剤（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、６％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、１％のトリエチルシトレート及び３％のタルク）によって被覆される。錠剤は、約７から約９ｍｍの直径を有する。
【実施例４】オメプラゾール複数放出錠剤。【０１０７】  ２つの１０ｍｇ間欠的投与のプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（１日当たり合計２０ｍｇ）を送達するための二重放出錠剤が、圧縮被覆錠剤製造工程を使用して配合され得る。錠剤製造圧力は、約３５０ｋｇ／パンチである。薬物の初期放出は、腸溶コーティングによって提供される。製剤は：
薬物コア：
オメプラゾール    １０ｍｇ
ラクツロース    １００ｍｇ
ＭｇＯ            １０ｍｇ
合計            １２０ｍｇ
を含む。【０１０８】  オメプラゾール（ｔ１／２＝１．８時間）、ラクツロース、ＭｇＯ、及び任意で他の添加剤が、薬物コアを調製するために混合される。最初に薬物コアは、Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒを用いて約１−２％ｗ／ｗのＨＰＭＣによって被覆される。ラクツロース層は、次に圧縮被覆機を用いて薬物コア錠剤上に置かれる。錠剤は、約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、９．５％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）によって続いて被覆され、かつＨｉ−ｃｏａｔｅｒを用いて約１％から約１０％ｗ／ｗのＨＰＭＣ（例えば水溶液中の、５％のＨＰＭＣ  ２９１０）の層によって次に被覆される。最後に、本発明の複数間欠的薬物放出錠剤を得るために、錠剤は、１０ｍｇのオメプラゾールを含む約５％から約１０％ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及び任意で緩衝剤及び他の添加剤（例えばエチルアルコール：水の７１：２９混合物中で、６％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、１０ｍｇのオメプラゾール、１％のトリエチルシトレート及び３％のタルク）によって続いて被覆される。錠剤は、約６ｍｍの直径を有する。【０１０９】  ある場合において、ＭｇＯ（酸化マグネシウム）は、アルカリ環境が錠剤内部で維持されるようにｐＨを調整するために、酸性条件下で不安定な薬物を有する製剤中で緩衝剤として使用される。上記のように、薬物が酸性であるか、塩基性であるかにかかわらず、システムのｐＨは、例えば有機酸又は塩基性物質のような緩衝剤を１つ以上の薬物含有層に組み込むことによって、薬物溶解の時点で調整され得る。有機酸は、クエン酸、及び酒石酸を含み、かつ塩基性物質は、固体塩基（例えばＭｇＯ）、塩基性アミノ糖類（例えばメグルミン）、及び塩基性アミノ酸（例えばリシン及びアルギニン）を含む。
【実施例５】オメプラゾール複数放出カプセル。【０１１０】  ２つの１０ｍｇ間欠的投与のプロトンポンプ阻害剤オメプラゾール（１日当たり合計２０ｍｇ）を送達するための二重放出錠剤が、スプレー被覆腸溶性錠剤及び圧縮被覆結腸標的錠剤の両方を含むカプセルを生成する製造工程を使用して配合され得る。薬物の初期放出は、腸溶性錠剤によって提供される。各薬物コアは、１日当たり合計２０ｍｇを放出するために、１０ｍｇのプロトンポンプ阻害剤オメプラゾールを含む。結腸標的圧縮被覆錠剤の製造工程は、実施例４に記載したそれと同様である。しかしながら腸溶コーティングは、薬物を含んでも、又は含まなくても良い。腸溶性錠剤は、ＨＰＭＣ層を薬物コアに、続いて腸溶コーティング層をスプレー被覆することによって調製される。次に両方の錠剤は、経口投与に適したカプセルを生成するためにカプセルに入れられる。【０１１１】  イヌ研究用のモデル薬物としてアセトアミノフェンを使用する本発明の範囲内のカプセルの代表的な薬物動態学的プロフィールを、図１０に示す。腸溶性錠剤からの薬物の初期放出は、投与に続く約０．５時間から約６時間、血漿中で安定した薬物濃度を提供する。結腸標的錠剤からの薬物の後続放出は、投与に続く約１２時間まで、血漿中で薬物濃度を維持する。しかしながら、当業者は、血漿中の薬物濃度が、より長い半減期（ｔ１／２）を有する薬物に関して約２４時間以上、維持され得ることを認めるであろう。
【実施例６】プロトンポンプ阻害剤複数放出システム。【０１１２】  実施例４及び５の製剤中のプロトンポンプ阻害剤は、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、及びその組み合わせのような、他のプロトンポンプ阻害剤に代えられ得る。
【実施例７】薬物放出及び薬物動態学的プロフィールの比較。【０１１３】  この実施例は、標準結腸薬物送達システム対本発明の複数薬物放出システムのインビボ薬物放出及び薬物動態学的プロフィールの比較を説明する。【０１１４】  図１１Ａに示すように、標準結腸薬物送達システムは、投与に続く約８時間で、胃腸管中で薬物を放出し始めるだけである。それに反して、本発明の複数薬物放出システムは、経口投与に続く約１時間で開始する小腸中での薬物の初期放出、及び経口投与に続く約１１時間で開始する結腸中での薬物の後続放出を提供する。結果として、薬物の放出は、より長い期間（例えば約２４時間）、持続する。【０１１５】  図１１Ｂは、標準結腸送達システムか、本発明の複数薬物放出システムの、投与に続くある時点での血漿中の薬物のレベルを示す。標準結腸送達システムの投与後、血漿中の薬物の存在は、約８時間後にしか検出されない。それに反して、本発明の複数薬物放出システムの投与後、血漿中の薬物濃度は、約１時間後に増加し始め、約３時間で安定したレベルに到達し、かつ約２４時間以上、血漿中の薬物の一定のレベルを維持する。結果として、血漿中の薬物濃度は、より長い期間（例えば約２４時間）、持続する。【０１１６】  本明細書中で言及されたあらゆる出版物及び特許出願は、各個別の出版物及び特許出願が、参考として組み込まれることを特別かつ個別に示されるように、参考として本願に組み込まれる。上述の発明は、理解を明確にするために、説明及び例によって少し詳細に記載されたが、当該技術において通常の技量を有する者には、本発明の教示内容に照らして、ある種の変更及び修正が、添付の請求項の精神又は範囲から逸脱することなく本発明になされ得ることが容易に認められるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本発明の複数放出錠剤の図を示す。
【図２】本発明の複数薬物放出システムが胃腸管を通過する時の、システムの図を示す。
【図３】別個の薬物層を含む本発明の複数放出錠剤の図を示す。
【図４】圧縮糖類層を含む本発明の複数放出錠剤の図を示す。
【図５】腸溶性錠剤及び結腸標的錠剤を含む本発明のカプセルの図を示す。
【図６】図１の複数放出錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。
【図７】図３の複数放出錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。
【図８】図４の複数放出錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。
【図９】図５のカプセル中の結腸標的錠剤を生成するための製造フローチャートを示す。
【図１０】腸溶性錠剤及び結腸標的錠剤を含む本発明のカプセルの代表的な薬物動態学的プロフィールを示す。
【図１１】標準結腸薬物送達システム対本発明の複数薬物放出システムのインビボ薬物放出プロフィール（図１１Ａ）及び薬物動態学的プロフィール（図１１Ｂ）の比較を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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