(57)【要約】  下記一般式(１)（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｉ、ｊ及びｍは、本明細書及び特許請求の範囲の定義どおりである）の化合物。本発明の別の目的は、医薬的に許容しうる担体と、治療的に有効量の少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容しうる塩とを含む医薬組成物を提供することである。【化１】2007503411.tif 000032
2007503411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１の化合物。
【化１】
2007503411.tif 000028
（式中、
Ｒ1は、アリール、het又はその環付加種であり、ここで、hetはヘテロ環式環であり、環付加種はアリール-het-、het-アリール-又はhet-het-環付加を含み、それぞれ前記アリール又はhetは１、２又は３個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、それぞれ独立的に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3は、Ｈ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル、(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル又は-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル、(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル又は-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；或いは
Ｒ3とＲ4が、介在する窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒に、任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロ環式３〜８員環を形成しており；
Ｒ5は、-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立的に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はhetであり；
Ａは、-Ｃ2-8-アルキレン（任意に-Ｃ1-3-アルキル、ハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよい）であり；
Ｂは、アリール又はhetであり；
Ｙは、結合、-ＣＨ2；-ＣＦ2、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり；
ｉ及びｊは、それぞれ独立的に１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４である。）
【請求項２】
下記一般式１ａの化合物。
【化２】
2007503411.tif 000029
（式中、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｙ及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項３】
下記一般式１ｂの化合物。
【化３】
2007503411.tif 000030
（式中、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｙ及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項４】
Ｙが、-ＣＨ2-、-ＣＦ2-、-Ｓ(Ｏ)n-であり；
Ａが、-Ｃ2-8-アルキレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、アリール又はhet（両方とも任意に１、２又は３個のＲ2で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記一般式１ｃの化合物。
【化４】
2007503411.tif 000031
（式中、
Ｒ5は、請求項１で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、-ＣＦ3又はハロゲンであり；
Halは、ハロゲンである。）
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式１、１ａ、１ｂ又は１ｃの１種又は１種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
〔技術分野〕
本発明は、一般的に新規なベンゾイミダゾール誘導体及びそのケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用、それを含有する医薬組成物、並びにその喘息やアレルギー疾患のような炎症性疾患及びリウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常の治療及び予防用薬剤としての使用方法に関する。
【０００２】
〔背景情報〕
ケモカインは分子量６〜15kDaの走化性サイトカインであり、種々多様の細胞によって放出され、他の細胞型のなかでもとりわけ、マクロファージ、Ｔ及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引かつ活性化する（Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)及びRollins, Blood, 90, 909-928 (1997)で精査されている）。
ケモカインには２つの主要分類、CXCとCCがあり、アミノ酸配列の最初に２つのシステインが単一のアミノ酸で隔てられている（CXC）か隣接している（CC）かで決まる。インターロイキン-8（IL-8）、好中球活性化タンパク質-2（NAP2）及びメラノーマ成長刺激性活性タンパク質（MGSA）のようなCXCケモカインは、主に好中球及びＴリンパ球に対して走化性であり、RANTES、MIP-1a、MIP-1（3、単球走化性タンパク質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5）及びエオタキシン(eotaxin)（-1、-2、及び-3）のようなCCケモカインは、他の細部型の中でもとりわけ、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。主要ケモカインサブファミリーのいずれにも分類されないケモカインリンホタクチン(lymphotactin)-1、リンホタクチン-2（共にＣケモカイン）、及びフラクタルカイン(flactalkine)（CXXXCケモカイン）も存在する。
ケモカインは、“ケモカイン受容体”と呼ばれるＧタンパク質結合型７膜貫通ドメインタンパク質（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)で精査されている）のファミリーに属する特有の細胞表面受容体に結合する。その同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は、会合三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、その結果、他の反応のなかでもとりわけ細胞内カルシウム濃度の急速な上昇、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、及び細胞移動の促進をもたらす。以下の固有パターンを有する、CCケモカインに結合又は反応する少なくとも10種のヒトケモカイン受容体がある：CCR1（又は“CKR-1”若しくは“CC-CKR-1”）［MIP-1a、MCP-3、MCP-4、RANTES］（Ben-Barruchら, Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-2A及びCCR-2B（又は“CKR-2A”／“CKR-2B”若しくは“CC-CKR-2A”／“CC-CKR-2B”［MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5］（Charoら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-3（又は“CKR-3”若しくは“CC-CKR-3”）［エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4］（Combadiereら, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-4（又は“CKR-4”若しくは“CC-CKR-4”）［TARC、MIP-1a、RANTES、MCP-1］（Powerら, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-5（又は“CKR-5”若しくは“CC-CKR-5”）［MIP-1a、RANTES、MIP-1p］（Sansonら, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)；CCR-6（又は“CKR-6”若しくは“CC-CKR-6”）［LARC］（Babaら,  J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)；CCR-7（又は“CKR-7”若しくは“CC-CKR-7”）［ELC］（Yoshieら,  J. Leukoc. Biol., 62, 634-644 (1997)；CCR-8（又は“CKR-8”若しくは“CC-CKR-8”）［1-309、TARC、MIP-1p］（Napolitanoら, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardiniら, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)）；及びCCR-10（又は“CKR-10”若しくは“CC-CKR-10”）［MCP-1、MCP-3］（Boniniら, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)）。
【０００３】
哺乳類ケモカイン受容体に加え、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、感染細胞内で、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが分かった（Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)で精査されている）。RANTES及びMCP-3のようなヒトCCケモカインは、これらウイルスでコードされた受容体によってカルシウムの急速な移動を引き起こしうる。受容体発現は、感染に対する正常な免疫系の監視及び反応の破壊を斟酌することによって感染を許容しうる。さらに、CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5及びCCR-8のようなヒトケモカイン受容体は、例えば、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）と共にのように微生物による哺乳類細胞の感染の共受容体として作用しうる。
ケモカイン受容体は、喘息やアレルギー疾患、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む炎症性、感染性、免疫調節性の障害及び疾患の重要な媒介物として関連づけられている。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、アレルギー炎症部位に好酸球を誘引し、引き続きこれら好酸球を活性化するときに中心的役割を果たす。CCR-3用のケモカインリガンドは細胞内カルシウム濃度の急速な上昇、細胞接着分子の発現増加、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘導する、従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患に役立つだろう。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによってのように感染性疾患でも役立ち、或いはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞反応の操作を阻止するときにも役立つだろう。
【０００４】
〔背景技術〕
WO 01 66525は、治療、なわちHIV1、炎症性又は免疫調節性疾患の治療用のCCR5受容体の調節のための置換ベンゾイミダゾール又はベンゾトリアゾールを開示している。開示化合物が喘息又はCOPDの治療の可能性があるという仮説も明細書から見出すことができる。
【０００５】
〔発明の簡単な概要〕
下記一般式１の化合物
【化１】
2007503411.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｉ、ｊ及びｍは以下のように定義される。）
【０００６】
本発明の別の目的は、医薬的に許容しうる担体と、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容しうる塩とを含む医薬組成物を提供することである。
これら及び他の目的は、以下の詳細な説明によって明らかになるだろう。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、下記一般式１の化合物に関する。
【化２】
2007503411.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、アリール、het又はその環付加種（annelated species）であり、ここで、hetはヘテロ環式環であり、環付加種はアリール-het-、het-アリール-又はhet-het-環付加を含み、それぞれ前記アリール又はhetは１、２又は３個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、それぞれ独立的に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3は、Ｈ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル、(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル又は-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル、(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル又は-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；或いは
Ｒ3とＲ4が、介在する窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒に、任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロ環式３〜８員環を形成しており；
Ｒ5は、-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立的に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はhetであり；
Ａは、-Ｃ2-8-アルキレン（任意に-Ｃ1-3-アルキル、ハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよい）であり；
Ｂは、アリール又はhetであり；
Ｙは、結合、-ＣＨ2；-ＣＦ2、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり；
ｉ及びｊは、それぞれ独立的に１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４である。）
【０００８】
本明細書で述べる化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換されている原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態で単離することができる。ラセミ形態の分割によって、又は光学活性出発原料からの合成によってのように光学活性形態を調製する方法は技術的に周知である。本明細書で述べる化合物にはオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在し、このようなすべての安定な異性体は本発明で考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離異性形態として単離することができる。特定の立体化学又は異性形態を具体的に示していない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及びすべての幾何異性形態の構造を意図している。
【０００９】
〔使用語と定義〕
本明細書で具体的に定義していない用語は、本明細書の開示と文脈に照らして当業者によって与えられる意味を与えるものとする。しかし、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されない限り、以下の用語は指摘した意味を有し、以下の慣例を固守する。
以下に定義する基、ラジカル、又は成分では、炭素原子の数は多くの場合、基に先行して指定し、例えば、-Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後の基名がラジカル結合点であり、例えば、“チオアルキル”は式ＨＳ-Alk-の一価ラジカルを意味する。以下に特に指定しない限り、すべての式及び基において、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が仮定かつ達成されている。
一般に、化合物の名称又は構造で特定の立体化学又は異性形態が具体的に指定されていない限り、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物が意図されている。
本明細書では、用語“置換”は、指定した原子上の１個以上のいずれかの水素が、指定した群から選択したものによって置き換えられることを意味する。但し、指定した原子の正常な原子価を超えず、かつ置換の結果安定な化合物になることを条件とする。
句“医薬的に許容しうる”は、本明細書ではゾンデ医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なく人類及び動物の組織と接触して使うのに適し、合理的な利益／危険比でよく釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
本明細書では、“医薬的に許容しうる塩”は、親化合物の酸性塩又は塩基性塩を調製することによって親化合物が改変されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容しうる塩の例として、限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ若しくは有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩として、例えば、無毒の無機若しくは有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン鎖、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００１０】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性成分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基形態のこれら化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と水若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中で反応させることによって調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、この分野の標準テキスト、Reminqton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Companyに記載されている。このようなプロドラッグを哺乳類被験者に投与すると、本発明の活性な親薬物をin vivo放出する。本発明のプロドラッグは、該化合物中に存在する官能基を、ルーチン操作又はin vivoで親化合物に分解されるように改変することよって調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物が挙げられ、本発明のプロドラッグを哺乳類被験者に投与すると、プロドラッグが分解してそれぞれフリーなヒドロキシル基、フリーなアミノ基、又はフリーなスルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例として、限定するものではないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。
【００１１】
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“アリール”は、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。例えば、アリールとしてフェニル又はナフチル環系が挙げられ、ここで、アリールは通常芳香族系、例えばフェニルを意味する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“het”は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から水素を除去して得られる一価の置換基を意味する。適切なヘテロ環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ピペラジン又は下記式のヘテロ環が挙げられる。
【化３】
2007503411.tif 000005
【００１２】
一般的に用語“het”に包含されるが、本明細書では、用語“ヘテロアリール”は、二重結合が芳香族系を形成している不飽和ヘテロ環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の適切な例として、ピリジン、ピリミジン、下記式のヘテロ芳香族系が挙げられる。
【化４】
2007503411.tif 000006
【００１３】
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“アリール又はhetの環付加種”は（ここで、環付加種はアリール-het（ａ）、het-アリール（ｂ）又はhet-het（ｃ）環付加として存在する）、以下の環又は環系から１個の水素を除去して得られる一価の置換基を意味する。
（ａ）炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環に環付加している、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系、或いは
（ｂ）炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環、或いは
（ｃ）炭炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環に環付加している、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環。
アリール又はhetの環付加種の適切な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書では、用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ3-8-シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-ハロアルキル”は、６個までの炭素原子を含有し、１個又は複数個の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロゲンで置換されている、非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。従って、“-Ｃ2-6-ハロアルキル”は、鎖が２〜６個の炭素原子を含有すること以外同じ意味を有する。好ましくは、用語-Ｃ1-6-ハロアルキルは-Ｃ1-6-フルオロアルキル、例えば、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表す。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-アルコキシ”は、置換基-Ｃ1-6-アルキル-Ｏ-（アルキルは、６個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である）を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。1,1-ジメチルエトキシは、一般的にt-ブトキシとして知られる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-アシルオキシ”は、置換基-Ｃ1-6-アルキル-(ＣＯ)Ｏ-（アルキルは、６個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である）を意味する。アシルオキシとして、MeＣＯＯ-、EtＣＯＯ-、nPrＣＯＯ-、iPrＣＯＯ-、nBuＣＯＯ-、secBuＣＯＯ-又はtertBuＣＯＯ-が挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-アラルキル”は、置換基-アリール-Ｃ1-6-アルキル-（アルキルは、６個までの炭素原子を含有する前記定義どおりの基である）を意味する。アラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“-Ｃ1-6-チオアルキル”は、６個までの炭素原子と、置換基としてチオール(ＨＳ)基を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例は、チオプロピル、例えば、ＨＳ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-である。
本明細書では、用語“-Ｃ2-8-アルキレン”は、２〜８個の炭素原子を含有する飽和の直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素の各末端から１個の水素原子を除去して得られる二価のアルキル置換基を意味し、例えば、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2-が挙げられる。従って、“-Ｃ1-3-アルキレン”は、鎖が１〜３個の炭素原子を含有すること以外同じ意味を有する。
【００１５】
〔好ましい実施態様〕
本出願の化合物は、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患の予防及び／又は治療用薬物を製造するために有用である。
好ましくは、喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物（定義ではウイルスを含む）による感染症、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び／又は治療用薬物の製造である。
最も好ましくは、例えば、以下のような疾患及び状態が挙げられる炎症性又はアレルギー性疾患及び状態の予防及び／又は治療用薬物の製造である：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ILD）（例えば、特発性肺線維症、又はILD関連リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植術）；クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚の、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤による癌。
【００１６】
一般式１の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｉ、ｎ及びｍは上記定義どおりであり、かつＹは-ＣＨ2；-ＣＦ2、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-である）が好ましい。
下記式１ａの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｙ及びｍは上記定義どおりである）も好ましい。
【化５】
2007503411.tif 000007
【００１７】
特に好ましくは下記式１ｂの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｙ及びｍは上記定義どおりである）である。
【化６】
2007503411.tif 000008
【００１８】
最も好ましくは一般式１ｃの化合物（式中、Ｒ5は前記定義どおりであり、Ｒ2は-ＣＦ3又はハロゲンであり；かつHalはハロゲンである）である。
【化７】
2007503411.tif 000009
【００１９】
最も好ましくは、式中：
−  Ｒ1がアリール又はhetであり、両方とも任意に１、２又は３個のＲ2で置換されていてもよく；さらに好ましくはＲ1が任意に１、２又は３個のＲ2で置換されていてもよいフェニルであり、或いは
−  Ｒ2が-ＣＦ3又はハロゲン、特にフルオロであり；或いは
−  Ｒ3がＨ、-Ｃ1-6-アルキルであり；
−  Ｒ4がＨ、-Ｃ1-6-アルキルであり；
−  Ｒ6が好ましくはハロゲン、特にフルオロであり；或いは
−  Ａが-Ｃ2-8-アルキレン、さらに好ましくは-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり；或いは
−  Ｂがフェニルであり；或いは
−  Ｙが-ＣＨ2-、-ＣＦ2-、-Ｓ(Ｏ)n-であり；
−  ｍが１又は２である、
一般式１、１ａ、１ｂ又は１ｃの化合物である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ2がフルオロであり；
Ｒ5が-Ｃ1-6-ハロアルキルであり；
Halがフルオロ又はクロロである、
一般式１ｃの化合物である。
【００２０】
後述する反応と方法を用いて式１ａ、１ｂ又は１ｃの化合物を調製することができる。反応は、使用する試薬と原料に適し、かつ結果として生じる変換に適切な溶媒中で行われる。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能性がもくろんだ変換と一致すべきであることが分かるだろう。このため時には本発明の所望化合物を得るために合成工程の順序を変更し、或いはある特定のプロセススキームを別のスキームに優先して選択する必要があるだろう。また、この分野のいずれの合成経路の計画でも考慮すべき別の主要事項は、この発明で述べる化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用する保護基の思慮深い選択であることも分かるだろう。熟練した専門家に多くの代替案を示す権威のある説明書は、Greene and Wuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991）である。
【００２１】
〔調製〕
少なくとも１つのニトロ官能と、オルト位に適切な脱離基（LG＝すなわちＦ、Cl）で置換されている環Ｂを加えることによって一般式１の化合物を調製する。
【化８】
2007503411.tif 000010
【００２２】
カップリング反応後、ニトロ官能を、例えば白金/木炭触媒、Fe/HCl、SnCl2又は亜二チオン酸ナトリウム（Na2S2O4）の存在下、水素でフリーなアミン基に還元する。
【化９】
2007503411.tif 000011
【００２３】
この反応の次工程では、生成したアミン官能をペプチド基に変換させた後、同工程又は別工程にて閉環反応でイミダゾール誘導体に変換させる。
【化１０】
2007503411.tif 000012
このとき、全プロセスでＲ5、Ｒ6、Ｂ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは上記定義どおりである。
【００２４】
この後、ピペリジンの保護ベンジル基を除去し、好ましくは下記一般式２の化合物と一般式３の化合物の反応によって一般式１の化合物を調製する。
【化１１】
2007503411.tif 000013
【化１２】
2007503411.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは上記一般式１について定義したとおりであり、かつLGは適切な脱離基、例えば、ハロゲン、トリフラート、トシラート又はブロシラートである。）
【００２５】
当業者には明かなように、上記教示に照らして本発明の多くの修正及び変更が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書で具体的に述べた以外の方法で本発明を実施しうることを理解すべきである。
【００２６】
〔実施例１〕
1-ベンジル-4-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニルアミノ)-ピペリジン：
【化１３】
2007503411.tif 000015
【００２７】
21.5ｇの2,5-ジフルオロ-ニトロベンゼン、52.3ｇの1-ベンジル-4-アミノ-ピペリジン及び100mlのN-メチル-ピペリドンを100℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配処理し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で５回抽出し、エバポレーションで溶媒を除去した。標的化合物をメタノールから結晶化させて38.7ｇの橙色結晶を得た（融点：86〜87℃）。
【００２８】
〔実施例２〕
1-ベンジル-4-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン：
【化１４】
2007503411.tif 000016
【００２９】
10.1ｇの1-ベンジル-4-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニルアミノ)-ピペリジンを75mlのTHFと75mlのメタノールに溶かし、1.5ｇのPt/C(10％)で水素化した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして9.1ｇの標的化合物を油として得た。
【００３０】
〔実施例３〕
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-ペンタフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール：
【化１５】
2007503411.tif 000017
【００３１】
6ｇの1-ベンジル-4-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジンと5.3mlの無水ペルフルオロ-プロピオン酸を100〜130℃で12時間加熱した。冷却後、残留物を酢酸エチルに溶かし、濃NH3で処理し、10分間撹拌した。有機相を水で２回抽出し、MgSO4上で乾燥させた。エバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン/メタノール 98：２で精製した。収量：6ｇのベージュ色結晶（融点：118〜119℃）。
【００３２】
〔実施例４〕
1-(ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-ペンタフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール：
【化１６】
2007503411.tif 000018
【００３３】
5.7ｇの1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-ペンタフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾールを100mlのメタノールに溶かし、50℃及び4.1×105Pa(60psi)にて２ｇのPd/C(10％)で水素化した。触媒を除去し、ろ液をエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテル及び石油エーテル１：１で結晶化させて3.9ｇのベージュ色結晶を得た（融点：177〜178℃）。
【００３４】
〔実施例５〕
1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン：
【化１７】
2007503411.tif 000019
【００３５】
5.3mlの4-フルオロ-ベンゾチオール、15.3mlの1,3-ジブロモ-プロパン、14ｇのK2CO3及び100mlのCH3CNを３時間還流させた。不溶性塩を除去し、溶媒をエバポレートし、残留物を70mlの酢酸エチルに溶かした。溶液を希NaOHと水で抽出し、乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を蒸留した。150℃〜155℃の留分を集めて８ｇの生成物を得た。
【００３６】
〔実施例６〕
2-ペンタフルオロエチル-5-フルオロ-1-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール：
【化１８】
2007503411.tif 000020
【００３７】
3.9gの1-(ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-ペンタフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール、4.4gの1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン及び2gのK2CO3を50mlのDMF中100℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回抽出し、乾燥させ、エバポレートした。生成した油をジクロロメタンにてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶媒のエバポレーション後、精製フラクションをアセトンに溶かし、この溶液をエーテル性HClで酸性にした。溶媒のエバポレーション後、生成した結晶をジイソプロピルエーテルでろ過した。結晶を再びアセトンに溶かし、体積２mlにエバポレートした。生成物を塩酸塩として結晶化させて0.5gの生成物を得た（融点：208〜209℃）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 2.00-2.18 (4H), 3.00-3.10 (4H), 3.21 (2H), 3.33 (2H), 3.61 (2H), 4.98 (1H), 7.21 (2H), 7.40 (1H), 7.49 (2H), 7.76 (1H), 8.51 (1H), 11.30 (1H). 13C-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 主ピーク: 22.99, 26.28, 30.48, 50.40, 52.14, 106.6, 106.9, 114.1, 114.4, 115.2, 115.3, 116.0, 116.2, 130.1, 130.6, 131.6, 131.7, 141.8, 142.0, 157.8, 159.8, 160.2, 162.2. MS: [M+H]+: 506. [M+Cl]-: 540/2. [M2+H]+: 252.
【００３８】
〔実施例７〕
1-ベンジル-4-(2-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン：
【化１９】
2007503411.tif 000021
【００３９】
350mlのジクロロメタン中の9.1gの1-ベンジル-4-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン、2.7mlの3,3,3-トリフルオロプロピオン酸及び18.6mlのN-メチル-モルフォリンの溶液に36.4mlのPPA50％溶液(酢酸エチル中)を滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、250mlの水で３回抽出し、水層を150mlのジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥後、溶液をエバポレートし、ジクロロメタン/メタノール 19:1にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量は11.9gの所望生成物だった。
【００４０】
〔実施例８〕
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール：
【化２０】
2007503411.tif 000022
【００４１】
11.8gの1-ベンジル-4-(2-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン及び100mlの40％エタノール性HClを100mlのエタノールに溶かし、80℃に６時間加熱した。冷却後、溶媒をエバポレートし、残留物をアセトンでろ過して11.9gの生成物を塩酸塩として得た（融点：201〜203℃）。
【００４２】
〔実施例９〕
1-(ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール：
【化２１】
2007503411.tif 000023
【００４３】
11.9gの1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール×200mlのメタノール中HClを、触媒として2.5gのPd/C(10％)と共に40℃及び４バールにて2.5時間水素化した。反応後、触媒を除去し、溶媒をエバポレートした。残留物を200mlの水に溶かし、4NのNaOHで処理し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて6.1gのベージュ色結晶を得た（融点：135℃）。
【００４４】
〔実施例１０〕
2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-フルオロ-1-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール：
【化２２】
2007503411.tif 000024
【００４５】
6.1gの1-(ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール、6.9gの1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン、4.1gのK2CO3及び0.2gのKIを100mlのアセトニトリル中で３時間還流させた。室温に冷却後、無機物質をろ過し、溶媒をエバポレートした。残留物をジクロロメタン/メタノール 98:2にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成した油をアセトンに溶かし、エタノール性HClで酸性にした。溶媒をエバポレートして20mlの体積にし、溶液を100mlのエーテルで処理した。ろ過後、6.2gの白色結晶を塩酸塩として得た（融点：158〜160℃）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 2.00-2.11 (4H), 3.00-3.24 (8H), 3.63 (2H), 4.38 (2H), 4.96 (1H), 7.16 (3H), 7.48 (2H), 7.54 (1H), 8.46 (1H), 11.82 (1H). MS: [M+H]+: 470.
【００４６】
上記合成経路に従って以下の実施例を調製できる。
〔実施例１１〕
2-(トリフルオロメチル)-5-フルオロ-1-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール：
【化２３】
2007503411.tif 000025
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.00-2.20 (m, 4H), 2.98-3.40 (m, 8H), 3.63 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.50 (m, 1H),  11.40 (br., 1H). MS: [M+H]+: 456.
【００４７】
〔実施例１2〕
2-(トリフルオロメチル)-5-フルオロ-1-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール：
【化２４】
2007503411.tif 000026
1H-NMR (DMSO-d6): 2.05-2.20 (m, 4H), 3.02-3.41 (m, 8H), 3.64 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 11.43 (br, 1H). MS: [M+H]+: 490/2.
【００４８】
或いは以下の実施例を調製できる。
【化２５】
2007503411.tif 000027
【００４９】
〔治療方法〕
従って、本発明は、喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物（定義によってウイルスを含む）による感染症、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫異常を含む種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び／又は治療に役立つ。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して炎症又は感染疾患を阻害（すなわち、軽減又は予防）することができる。結果として、白血球の遊出、付着、走化作用、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症媒介物放出のような１種以上の炎症プロセスが阻害される。例えば、本発明の方法で炎症部位への好酸球浸潤（例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎）を阻害することができる。特に、以下の実施例の化合物は、上述したアッセイで適切なケモカインを用いて、CCR-3受容体を発現する細胞の移動を遮断するときに活性を有する。
同様に、白血球の遊出、付着、走化作用、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症媒介物放出のような免疫又は炎症反応を刺激する（誘発又は増強する）ために投与する場合、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１つ以上の機能を促進する本化合物は、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球を補充して寄生虫感染と戦うことができる。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体発現を減らすのに十分な化合物の送達、又は細胞の移動の方向を誤らせるようなやり方での化合物の送達を熟慮すると、哺乳類のケモカイン受容体の１つ以上の機能を促進する本化合物について上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療も考慮することができる。
【００５０】
本発明の方法によって、ヒトのような霊長類に加え、種々の他の哺乳類を治療することができる。例えば、限定するものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科の動物、げっ歯類又はマウス種を含む哺乳類を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類のような他の種で実施することもできる。上記方法で治療される被験者は、ケモカイン受容体活性の調節が望ましい哺乳類のオス又はメスである。本明細書では、“調節”は、拮抗作用、作動、部分的拮抗作用及び／又は部分的作動を包含することを意図する。
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種の疾患又は状態として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ILD）（例えば、特発性肺線維症、又はILD関連リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）を含む炎症性又はアレルギー性疾患及び状態；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植術）；クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚の、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤による癌。
治療しうる阻害すべき望ましくない炎症反応の他の疾患又は状態として、限定するものではないが、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、真菌性皮膚疾患が挙げられる。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種の感染性疾患又は状態として、限定するものではないが、HIVが挙げられる。
【００５１】
ケモカイン受容体機能のプロモーターで治療できるヒト又は他の種の疾患又は状態として、限定するものではないが、AIDS又は他のウイルス感染症のような免疫不全症候群の個体、免疫抑制状態を引き起こす放射線治療、化学療法、自己免疫疾患の治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）を受けている個体におけるような免疫抑制状態；受容体機能の先天的欠損又は他の原因による免疫抑制状態；及び寄生虫性疾患のような感染性疾患、限定するものではないが、例えば線形動物(回虫)のような蠕虫感染；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）；吸虫類（吸虫）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫類（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓虫、内臓幼虫移行症（例えば、Toxocara）、好酸球性胃腸炎（例えば、Anisaki sp.、Phocanema sp.）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）が挙げられる。従って、本発明の化合物は、種々多様な炎症性、感染性及び免疫調節性障害及び疾患の予防と治療に役立つ。さらに、ケモカイン受容体の内部移行の誘発による細胞上の受容体発現を減らすのに十分な化合物の送達、又は細胞の移動の方向を誤らせるようなやり方での化合物の送達を熟慮すると、ケモカイン受容体機能のプロモーターについて上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療も考慮することができる。
【００５２】
別の局面では、本発明を用いてＧタンパク質結合型受容体の推定上の特異的アゴニスト又はアンタゴニストを評価することができる。本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれら化合物の使用に関する。さらに、この発明の化合物は、例えば、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイで競合的阻害によって、又は基準として、ケモカイン受容体に他の化合物が結合する部位を立証又は決定するときに役立つ。新しいアッセイ又はプロトコロルを開発するとき、本発明の化合物を用いてその有効性を試験することができる。
具体的には、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬品研究で使うための市販キットで提供されうる。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価にも役立つ。さらに、この発明の化合物を利用して、結合しない化合物の例として又は相互作用の特異的部位を定義するのを助けうるこれら受容体上で活性な化合物の構造変異体として働くことによって、ケモカイン受容体であると考えられていないＧタンパク質結合型受容体の特異性を調べることができる。
CCR-3受容体結合試験は、ヒトケモカイン受容体CCR-3（hCCR-3-C1）でトランスフェクトされたK562細胞系（白血病骨髄芽細胞）に基づく。窒素分解及び１時間の40000g、４℃での遠心分離でhCCR-3トランスフェクトK562細胞を破壊することによって細胞膜を調製した。-80℃で一定分量貯蔵するため、ウシ血清アルブミンのないSPAインキュベーション緩衝液に膜を再懸濁させた。
放射性リガンド125ヨウ素-エオタキシン(eotaxin)-1によるCCR-3受容体結合アッセイはシンチレーション近似アッセイ（SPA）デザインで行った。96ウェル微量定量プレート(1450-401, Wallac)中、hCCR-3-C1細胞の細胞膜を適切な濃度（0.5〜５ugタンパク質/ウェル）に希釈した。
60μlの膜懸濁液、80μlのコムギ胚芽凝集素コートPVTビーズ（有機シンチレーター, Amersham Pharmacia biotech）（0,4mgの濃度）及び40μlの放射標識125J rhEotaxin（Amersham, IM290）を含む試験インキュベーション混合物を20μlの試験化合物（DMSO希釈物に溶解）と２時間インキュベートした。SPAインキュベーション緩衝液は、25mM HEPES、25mM MgCl2 6xH2O、1mM CaCl2 2xH2O及び0.1％ウシ血清アルブミンを含有した。非標識rhEotaxin（R&D Systems）又は試験化合物を添加することによって、特異的結合（ディスプレーサーを添加せず）用コントロールと非特異的結合用コントロールを含めた。結合した放射能はシンチレーションカウンター（Micro Beta “Trilux”, Wallac）で決定した。
試験化合物の親和性（解離定数Ｋi）の決定は、質量作用の法則に基づいたプログラム“easy sys”（Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)）を用いて実験データの反復フィッティングで計算した。
【００５３】
本発明の化合物のケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての有用性は、Ponathら, J. Exp. Med., 183, 2437-2448 (1996)及びUguccioniら, J. Clin. Invest., 100, 11371143 (1997)に開示されているような、CCR-2及びCCR-3リガンド結合のアッセイのような技術的に既知の方法論で実証することができる。問題の受容体を発現させるための細胞系として、EOL-3又はTHP-1のような、ケモカイン受容体を天然に発現するもの、又は例えば存在するインターロイキン-5を有する酪酸で処理されたHL-60若しくはAML143.D10細胞のような、化学的因子若しくはタンパク質因子の添加によって誘導されてケモカイン受容体を発現するもの、又はCHO若しくはHEK-293のような、組換えケモカイン受容体を発現するように操作した細胞が挙げられる。最後に、Hanselら, J. Immunol. Methods, 145, 105-110 (1991)に記載されているような方法を用いて単離される血液又は組織細胞、例えばヒト末梢血好酸球をこのようなアッセイで利用することができる。特に、本発明の化合物は、上記アッセイでCCR-3受容体に結合するときの活性を有する。本明細書では、“活性”は、上記アッセイで測定した場合、10MM以下の濃度のIC50を示す化合物を意味するものとする。このような結果は、該化合物のケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての内因活性の指標である。
【００５４】
結合定数Ｋiは（CCR-3-受容体でのエオタキシン(Eotaxin)）である：
実施例          Ｋi 
６           110nM   
10            19nM   
【００５５】
〔医薬品形態〕
治療的に有効量で本化合物を哺乳類に投与する。“治療的に有効量”とは、式１の化合物を単独で又は追加治療薬と組み合わせて哺乳類に投与するとき、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患、又はこの疾患の進行を予防又は軽減するために有効な式１の化合物の量を意味する。
この発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性又は持効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳化剤のような経口剤形で投与することができる。本化合物は、静脈内（大量瞬時投与又は点滴）、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与することもでき、すべて医薬品分野の当業者に周知の剤形を使用する。本化合物は単独で投与できるが、一般的に投与プラクティス及び標準的な医薬品プラクティスの選択経路に基づいて選ばれる医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物の投与計画は、当然、特定薬の薬物速度論特性及びその投与形態と投与経路；レシピエントの種、年齢、性、健康状態、医療状態、及び体重；症候の性質と程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓と肝臓の機能、及び所望効果のような既知因子によって変化する。医師又は獣医は、その障害の進行を妨げ、進行に逆らい、又は進行を抑えるために必要な薬物の有効量を決定かつ処方することができる。
【００５６】
一般的な指導として、各活性成分の１日の経口投薬量は、指示した効果のために使用する場合、１日約0.001〜1000mg/kg(体重)、好ましくは約0.01〜100mg/kg(体重)、最も好ましくは約1.0〜20mg/kg/日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度注入の間に約１〜約10mg/kg/分である。この発明の化合物は、単回１日用量で投与してよく、或いは総１日投薬量を１日２、３、又は４回の用量に分けて投与してもよい。
この発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態、又は経皮用皮膚パッチを用いて経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与する場合、当然、投薬は投薬計画全体を通じて間歇的ではなく連続的である。
本化合物は、典型的に、意図した投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、かつ通常の医薬品プラクティスに一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では全部まとめて医薬担体と称する）との混合物で投与される。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、経口用の無毒な医薬的に許容しうる不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と活性薬成分を配合することができ；液剤形態の経口投与では、いずれかの経口用の無毒の医薬的に許容しうる不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと経口薬成分を配合することができる。さらに、望ましいか又は必要な場合、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み入れてもよい。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβ-ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これら剤形で使用する潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルのようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成されうる。
本発明の化合物は、標的にしうる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸-アミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出の達成に有用な分類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【００５７】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投薬単位当たり約１ミリグラム〜約100ミリグラムの活性成分を含有しうる。
これら医薬組成物では、活性成分は、通常、該組成物の総量に基づいて約0.5〜95質量％の量で存在する。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体とを含有しうる。同様な希釈剤を用いて圧縮錠剤を製造できる。錠剤とカプセル剤は両方とも徐放性製品として製造して、数時間にわたって薬物の連続的な放出を与えることができる。圧縮錠剤は、糖衣又はフィルムコーティングしていずれの不快な味をも隠し、また周囲から錠剤を保護することができ、或いは胃腸管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
経口投与用の液体剤形は、着色料及び調味料を含有して患者の許容性を高めることができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連糖溶液並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコールが非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、及び必要ならば緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独で又は組み合わせて好適な安定剤である。クエン酸とその塩及びナトリウムEDTAも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールのような保存剤を含有することができる。
好適な医薬担体は、この分野の標準的基本テキストであるReminqton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Companyに記載されている。
【００５８】
式１の化合物と共に前述した第２治療薬を２種以上投与する場合、一般的に典型的な１日の投薬量及び典型的な剤形中の各成分の量は、併用して投与するときの治療薬の相加効果又は相乗効果を考慮して、単独で投与するときの該薬剤の普通の投薬量に比べて減らすことができる。
特に、単回投与単位として与える場合、配合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。この理由のため、式１の化合物と第２の治療薬を単回投与単位で配合する場合、活性成分を単回投与単位で配合するが、活性成分間の物理的接触が最小になる（すなわち、減る）ようにそれらを調製する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングする。１つの活性成分を腸溶コーティングすることによって、配合した活性成分間の接触を最小にできるのみならず、これら成分の１つは胃内では放出されずに腸内で放出されるように、これら成分の１つの胃腸管内での放出を制御することができる。活性成分の１つを、胃腸管全体にわたる徐放をもたらし、また配合した活性成分間の物理的接触を最小にするためにも役立つ物質でコーティングすることもできる。
また、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることもできる。さらに別のアプローチは、一方の成分を徐放及び／又は腸溶放出ポリマーでコーティングし、かつ他方の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなポリマー、又はさらに活性成分を分離するために技術的に公知の他の適切な物質でコーティングする配合製品の製剤化を含むだろう。ポリマーコーティングが働いて他成分との相互作用に対するさらなるバリヤーを形成する。
本発明の配合製品の成分間の接触を最小にするこれらの方法及び他の方法は、単回投与形態で投与するか、又は同じ様式で同時であるが分離形態で投与するかいずれにしても、一旦本発明の開示を掌握すれば、当業者には容易に分かるだろう。
【国際調査報告】
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