(57)【要約】  本発明の一つの目的は式(1)の新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体である。【化１】2007511480.tif 000068（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、Ｙ、ｉ、ｊ、ｎ及びｍは以上に定義されたとおりである）  本発明の別の目的はCCR-3のアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はこれらの医薬上許される塩を提供することであり、更に特別には医薬上許される担体及び治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一種又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物を提供することである。
2007511480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007511480.tif 000062
の化合物及びその医薬上許される塩。
〔式中、
R1はアリール、het又はこれらの環付加種であり、hetは複素環であり、環付加種はアリール-het環付加、het-アリール環付加又はhet-het環付加を含み、前記アリール又はhetの夫々は１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよく、
R2は夫々独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、又は
R3及びR4は介在窒素原子又はN-SO2-基と一緒に必要により置換されていてもよい窒素含有３〜８員複素環を形成し、
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(-C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CNであり、
R6は夫々独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
Ａは(C3-6シクロアルキル)-C2-8-アルキレン、直鎖又は分岐鎖C2-8-アルキレン（必要によりハロゲン又はOHで置換されていてもよい）であり、
Ｂはアリール又はhetであり、
D-EはCH-CH2-又はC=CH-であり、
X-W-VはN-C=CR7又はC=C-NR7であり、
R7はＨ又はC1-6-アルキルであり、
ＹはCF2、NR4、Ｏ、S(O)nであり、
ｉ、ｊは夫々独立に０、１又は２であり、但し、０＜ｉ＋ｊ＜４
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４である〕
【請求項２】
式1a
【化２】
2007511480.tif 000063
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、ｉ、ｊ及びｍは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３】
式1b
【化３】
2007511480.tif 000064
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、ｉ、ｊ及びｍは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項４】
R1がアリール又はhetであり、両方とも必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよく、かつ
Ｂがフェニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい、フェニルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
D-EがCH-CH2-である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがCH2-CH2-CH2-である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがC(CH3)2-CH2-CH2-である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが
【化４】
2007511480.tif 000065
である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R5がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-ハロアルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
X-W-VがN-C=CR7である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい、フェニルであり、
R2が夫々独立にCOOR3、COR3、CONR3R4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3がＨ又はC1-6-アルキルであり、
R4がＨ又はC1-6-アルキルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式２
【化５】
2007511480.tif 000066
の化合物を式３
【化６】
2007511480.tif 000067
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、ｉ、ｊ及びｍは請求項１に定義されたとおりであり、かつ
LGはハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートから選ばれた好適な脱離基である）
の化合物と反応させることを特徴とする式１、1a又は1bの化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１から１２の１項記載の式１、1a又は1bの１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
薬物としての請求項１から１２のいずれか１項記載の式１、1a又は1bの化合物。
【請求項１６】
CCR3活性モジュレーターが治療上の利益を有する疾患の予防及び／又は治療のための薬物の調製のための請求項１から１２のいずれか１項記載の式１、1a又は1bの化合物の使用。
【請求項１７】
CCR3活性モジュレーターが治療上の利益を有する疾患の治療又は予防方法であって、その方法が治療又は予防を要する患者への治療又は予防有効量の請求項１から１２のいずれか１項記載の式１、1a又は1bの化合物の投与を含むことを特徴とする治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体及びケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びに炎症性疾患、例えば、喘息疾患及びアレルギー性疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の治療及び予防のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは分子量6-15kDaの走化性サイトカインであり、これらは多種の細胞により放出されて、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を吸引し、活性化する（Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)及びRollins, Blood, 90, 909-928 (1997)に総説されている）。
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離されているか(CXC)、又は隣接しているか(CC)に応じて、ケモカインの二つの主要クラス、CXC及びCCがある。CXCケモカイン、例えば、インターロイキン-8（IL-8）、好中球活性化タンパク質-2（NAP2）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主として好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-Ia、MIP-1（３、単球走化性タンパク質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5）及びエオタキシン（-1、-2、及び-3）は、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球について走化性である。また、主要ケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2（両方ともＣケモカイン）、及びフラクタルカイン（CXXXCケモカイン）が存在する。
【０００３】
ケモカインはG-タンパク質結合７膜貫通型ドメインタンパク質（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)に総説されている）のファミリーに属する特異性細胞表面受容体（これらは“ケモカイン受容体”と称される）に結合する。それらのコグネートリガンドを結合すると、ケモカイン受容体は細胞内シグナルを関連三量体Ｇタンパク質により伝達し、その他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、細胞形状の変化、細胞付着分子の増大された発現、脱顆粒、及び細胞移動の促進をもたらす。下記の特徴的なパターンを有するCCケモカインに結合又は応答する少なくとも10種のヒトケモカイン受容体がある：CCR1（又は“CKR-1”もしくは“CC-CKR-1”）〔MIP-Ia、MCP-3、MCP-4、RANTES〕（Ben-Barruchら, Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-2A及びCCR-2B（又は“CKR-2A”／“CKR-2B”もしくは“CC-CKR-2A”／“CC-CKR-2B”）〔MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5〕（Charoら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-3（又は“CKR-3”もしくは“CC-CKR-3”）〔エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4〕（Combadiereら, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR-4（又は“CKR-4”もしくは“CC-CKR-4”）〔TARC、MIP-Ia、RANTES、MCP-1〕（Powerら, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)）；CCR5（又は“CKR-5”もしくは“CCCKR-5”）〔MIP-Ia、RANTES、MIP-Ip〕（Sansonら, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；CCR-6（又は“CKR-6”もしくは“CC-CKR-6”）〔LARC〕（Babaら, J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)）；CCR-7（又は“CKR-7”もしくは“CC-CKR-7”）〔ELC〕（Yoshieら, J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)）；CCR-8（又は“CKR-8”もしくは“CC-CKR-8”）〔1-309、TARC、MIP-1p〕（Napolitanoら, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardiniら, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)）；及びCCR-10（又は“CKR-10”もしくは“CC-CKR-10”）〔MCP-1、MCP-3〕（Boniniら, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)）。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、感染された細胞中で、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されていた（Wells及びSchwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)により総説されている）。ヒトCCケモカイン、例えば、RANTES及びMCP-3は、これらのウイルスによりコードされた受容体によるカルシウムの迅速な移動を生じ得る。受容体発現が感染に対する正常な免疫系監視及び応答の転覆を可能にすることにより感染について許されるかもしれない。更に、ヒトケモカイン受容体、例えば、CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5及びCCR-8は、微生物、例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による哺乳類細胞の感染のコレセプターとして作用し得る。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー性疾患を含む、炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは細胞内のカルシウム濃度の迅速な増大、細胞付着分子の増大された発現、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘発する。それ故、ケモカイン受容体を変調する薬剤がこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を変調する薬剤はまたHIVによるCCR-3発現細胞の感染をブロックすることによるように感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を阻止するのに有益であろう。
背景技術
米国特許第5,521,197号は5-HT1Fアゴニストとしてのピペリジン置換インドールを開示している。
国際特許出願WO 98006402は風邪又はアレルギー性鼻炎の治療のためのこれらの化合物の使用を開示している。
WO 98011895は片頭痛の治療のためのこれらの化合物を開示している。
同様の化合物がWO 2001043740により開示されており、また5-HTモジュレーターとして使用される。
WO 2002008223はD4モジュレーターとしての、また5-HT2A又は5-HT2C受容体で部分的な効果を有する、ペプチド置換アリール環に結合されたピペリジン置換インドールを開示している。
WO 99037304は因子XAの抑制のための置換ピペリジン誘導体及び置換ピペラジン誘導体を開示している。
WO 2000075130は坑ヒスタミン薬及び坑アレルギー薬としてのインドイルピペリジン誘導体を開示しており、これは気管支喘息の治療を含む。
本発明の基礎となる課題は新規CCR-3モジュレーターの提供であった。驚くことに、或る種のピペリジン置換インドールがCCR-3モジュレーターとして高度に適していることがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、本発明の一つの目的は式１の新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体である。
【０００６】
【化１】
2007511480.tif 000003
【０００７】
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、Ｙ、ｉ、ｊ及びｍは以下に定義されるとおりである）
本発明の別の目的はCCR-3のアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はこれらの医薬上許される塩を提供することであり、更に特別には医薬上許される担体及び治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一種又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物を提供することである。これらの目的及びその他の目的は以下の詳細な説明中で明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式１の化合物及びこれらの医薬上許される塩に関する。
【０００９】
【化２】
2007511480.tif 000004
【００１０】
式中、
R1はアリール、het又はこれらの環付加種であり、hetは複素環であり、環付加種はアリール-het環付加、het-アリール環付加又はhet-het環付加を含み、前記アリール又はhetの夫々は１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよく、
R2は夫々独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、又は
R3及びR4は介在(interjacent)窒素原子又はN-SO2-基と一緒に必要により置換されていてもよい窒素含有３〜８員複素環を形成し、
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CNであり、
R6は夫々独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
Ａは(C3-6シクロアルキル)-C2-8-アルキレン、直鎖又は分岐鎖C2-8-アルキレン（必要によりハロゲン又はOHで置換されていてもよい）であり、
Ｂはアリール又はhetであり、
D-EはCH-CH2-又はC=CH-であり、
X-W-VはN-C=CR7又はC=C-NR7であり、
R7はＨ又はC1-6-アルキルであり、
ＹはCF2、NR4、Ｏ、S(O)nであり、
ｉ、ｊは夫々独立に０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４である。
本明細書に記載された化合物は非対称中心を有し得る。非対称置換原子を含む本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で単離し得る。例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性出発物質からの合成により光学活性形態を調製する方法が当業界で公知である。オレフィン等の多くの幾何異性体がまた本明細書に記載された化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体が本発明において意図されている。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物又は分離された異性体形態として単離し得る。特別な立体化学又は異性体形態が特別に示されない限り、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態及び構造の全ての幾何異性体形態が意図されている。
【００１１】
使用される用語及び定義
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の慣例が従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれた基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に使用される“置換”という用語は表示された原子のあらゆる一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられていないこと、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“医薬上許される”という表現は、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書に使用される。
【００１２】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸又は塩基塩をつくることにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される塩として、例えば、無毒性無機又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されたもの；並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる。
本発明の医薬上許される塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水もしくは有機溶媒中で、又はその二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストがレミントンに見られ、これらはこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に本発明の活性親薬物を生体内で放出する。本発明のプロドラッグは修飾がルーチン操作又は生体内で親化合物に開裂されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基（本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に、それが開裂して夫々、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を生成する）に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“アリール”という用語は、炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル環系又はナフチル環系が挙げられ、アリールは一般に芳香族系、例えば、フェニルを意味する。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“het”は、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環から水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記の式のものが挙げられる。
【００１４】
【化３】
2007511480.tif 000005
【００１５】
用語“het”のもとに一般に含まれるが、本明細書に使用される“het”という用語は二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の好適な例として、ピリジン、ピリミジン、下記の式のものが挙げられる。
【００１６】
【化４】
2007511480.tif 000006
【００１７】
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“アリール又はhetの環付加種”という用語（その環付加種はアリール-het(a)、het-アリール(b)又はhet-het(c)環付加として存在する）は
a)炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系（これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に環付加される）もしくは
b)炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（これは炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加される）又は
c)炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に環付加される）
からの一つの水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。
アリール又はhetの環付加種の好適な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
【００１８】
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アルキル”という用語は、１〜６個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C3-8-シクロアルキル”という用語は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-ハロアルキル”という用語は、一つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲンに置換された６個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。それ故、“-C2-6-ハロアルキル”は鎖が２〜６個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。C1-6-ハロアルキルという用語はC1-6-フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表すことが好ましい。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アルコキシ”という用語は、置換基C1-6-アルキル-O-（アルキルは先に定義されたとおりであり、６個までの炭素原子を含む）を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の置換基はt-ブトキシとして普通知られている。
【００１９】
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アシルオキシ”という用語は、置換基C1-6-アルキル-(CO)O-（アルキルは先に定義されたとおりであり、６個までの炭素原子を含む）を意味する。アシルオキシとして、MeCOO-、EtCOO-、nPrCOO-、iPrCOO-、nBuCOO-、secBuCOO-又はtertBuCOO-が挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アラルキル”という用語は、置換基-アリール-C1-6-アルキル-（アルキルは先に定義されたとおりであり、６個までの炭素原子を含む）を意味する。アラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-チオアルキル”という用語は、６個までの炭素原子及び置換基としてのチオール(HS)基を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピル、例えば、HS-CH2CH2CH2-である。
本明細書に使用される“-C2-8-アルキレン”という用語は２個から８個までの炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの一つの水素原子の除去により誘導された２価のアルキル置換基を意味し、例えば、CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。それ故、“-C1-3-アルキレン”は鎖が１〜３個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
ＹがＳ又はS=Oであり、かつR1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V、ｉ、ｊ及びｍが先に定義されたとおりである、式１の化合物が好ましい。式1a又は1bの化合物が特に好ましい。
【００２１】
【化５】
2007511480.tif 000007
【００２２】
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、D-E、X-W-V及びｍは先に定義されたとおりである）
また、
R1がアリール又はhet（両方とも必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
ＡがCH2-CH2-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
【００２３】
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
ＡがC(CH3)2-CH2-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Ａが
【００２４】
【化６】
2007511480.tif 000008
【００２５】
である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Ａが
【００２６】
【化７】
2007511480.tif 000009
【００２７】
であり、かつ
R7がＨである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Ａが
【００２８】
【化８】
2007511480.tif 000010
【００２９】
であり、かつ
R7がMeである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
ＡがCH2-CH2-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
【００３０】
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
ＡがC(CH3)2-CH2-CH2-である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Ａが
【００３１】
【化９】
2007511480.tif 000011
【００３２】
である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Ａが
【００３３】
【化１０】
2007511480.tif 000012
【００３４】
であり、かつ
R7がＨである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｂがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Ａが
【００３５】
【化１１】
2007511480.tif 000013
【００３６】
であり、かつ
R7がMeである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル（必要により１個、２個又は３個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
R2が夫々独立にCOOR3、COR3、CONR3R4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4、特にCOOR3又はSO2R3であり、
R3がＨ又はC1-6-アルキル、特にＨ又はメチルであり、
R4がＨ又はC1-6-アルキル、特にＨ又はメチルである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
【００３７】
また、
R1がフェニル（必要により１個のR2で置換されていてもよい）であり、かつ
R2がCOOR3又はSO2R3であり、
R3がＨ又はメチルであり、
R4がＨ又はメチルである、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R5がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキルもしくはC2-6-ハロアルキルであり、又は
R2がCF3もしくはハロゲン、特にフッ素であり、又は
R6が好ましくはハロゲン、特にフッ素である、式１、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、式２
【００３８】
【化１２】
2007511480.tif 000014
【００３９】
の化合物を式３
【００４０】
【化１３】
2007511480.tif 000015
【００４１】
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、X-W-V、ｉ、ｊ及びｍは先に定義されたとおりであり、かつ
LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである）
の化合物と反応させることを特徴とする式１又は1aの化合物の調製方法が好ましい。
式１又は1aの化合物は以下に記載される反応及び技術を使用して調製し得る。これらの反応は使用される試薬及び物質に適し、かつ行なわれる変換に適した溶媒中で行なわれる。分子に存在する官能基は提案された変換に合致すべきであることが有機合成の当業者により理解されるであろう。これは本発明の所望の化合物を得るために合成工程の順序を変更し、又は別のものに対し一つの特別なプロセススキームを選ぶのに判断を時折必要とするであろう。また、この分野における合成経路の計画における別の主要な考慮は本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認められるであろう。熟練専門家に多くの別法を記載する信頼できる解説はGreene及びWuts（有機合成における保護基, Wiley and Sons, 1991）である。
本件出願の化合物はCCR-3-受容体の活性が関係している疾患の予防及び／又は治療のための薬物の製造に有益である。
喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物（これは、定義により、ウイルスを含む）による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療のための薬物の製造が好ましい。
例えば、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)（例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD）；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー；自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶（例えば、移植中）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；硬皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び／又は治療のための薬物の製造が最も好ましい。
調製
式2aの窒素置換化合物は保護されたアザ環のケト官能基との、オルト位で一つのアミノ官能基及び水素により少なくとも置換された、環Ｂの還元縮合により調製される。
【００４２】
【化１４】
2007511480.tif 000016
【００４３】
カップリング後に、水素原子がα-ハロ-アセチルハライド又は置換α-ハロ-アセトニトリル化合物によるフリーデルクラフツアシル化により置換され、その後にα-ケト化合物に加水分解される。
【００４４】
【化１５】
2007511480.tif 000017
【００４５】
（HalはCl又はBrを表す）  アシル化反応後に、酸の存在下の閉環が促進される。
【００４６】
【化１６】
2007511480.tif 000018
【００４７】
（式中、全プロセスのR5、R6、Ｂ、ｉ、ｊ及びｍは先に定義されたとおりであり、かつ
PGは窒素保護基、好ましくはベンジル基である）
式2c又は2dの炭素置換化合物はケト官能基のα-C-原子との、オルト位で一つのニトロ官能基及びハロゲンにより少なくとも置換された、環Ｂのブッチワルド条件下のC-Cカップリング反応により調製される。
【００４８】
【化１７】
2007511480.tif 000019
【００４９】
（HalはCl又はBrを表す）  カップリング反応後に、還元条件下の閉環が促進される。
【００５０】
【化１８】
2007511480.tif 000020
【００５１】
その後に、酸の存在下のアザ環のケト官能基との、新たに形成された環の縮合が促進される。
【００５２】
【化１９】
2007511480.tif 000021
【００５３】
続いて、化合物2dの場合には、アザ環の二重結合の水素化が行なわれる。
【００５４】
【化２０】
2007511480.tif 000022
【００５５】
（式中、全プロセスのR5、R6、Ｂ、D-E、ｉ、ｊ及びｍは先に定義されたとおりである）
式1b-dの化合物は化合物2b-dを式３の化合物と反応させることにより調製し得る。
【００５６】
【化２１】
2007511480.tif 000023
【００５７】
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｉ、ｊ及びｍは先に定義されたとおりであり、かつ
LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである）
式1e又は1fのN-メチル化種は化合物1c又は1dをメチル化することにより調製し得る。
【００５８】
【化２２】
2007511480.tif 000024
【００５９】
（式中、R1、R5、R6、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｉ、ｊ及びｍは先に定義されたとおりである）
当業者により認められるように、本発明の多くの改良及び変化が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
【実施例】
【００６０】
実施例１
1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン
【００６１】
【化２３】
2007511480.tif 000025
【００６２】
アセトニトリル（250ml）中のp-フルオロ-チオフェノール（20.8ml）及び1,3-ジブロモプロパン（60ml）の溶液に、K2CO3（55.0g）を少量づつ添加し、その混合物を３時間還流する。その後に得られる塩及び溶媒を除去し、生成物を蒸留する。沸点112-115℃／１ミリバール。
実施例２
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-アミン
【００６３】
【化２４】
2007511480.tif 000026
【００６４】
1,2-ジクロロエタン（1200ml）中の4-フルオロアニリン（32.7g）、N-ベンジルピペリジノン（106.0g）及び酢酸（106.0g）の溶液を15℃以下の温度にする。その撹拌溶液に、酢酸（495.0g）及びホウ水素化ナトリウム（31.2g）の懸濁液を徐々に添加する。15℃で２時間そして室温で更に２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去する。酢酸エチル（500ml）及び水（700ml）を撹拌下で添加し、得られる混合物を炭酸ナトリウム（約250g）で中和する。有機相を分離し、2M NaHCO3溶液（100ml）及び水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物53.8gを溶媒の除去及びエーテル／石油エーテルからの再結晶後にオレンジ色の結晶として得る。融点90-92℃。
実施例３
1-〔2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル〕-2-クロロ-ブタン-1-オン
【００６５】
【化２５】
2007511480.tif 000027
【００６６】
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-アミン（51.2g）をベンゼン180mlに溶解し、氷浴で冷却する。三塩化ホウ素（180ml、1Mヘキサン溶液）を30分間にわたって滴下して添加する。2-クロロブチロニトリル（18.6g）及び三塩化アルミニウム（24.0g）を添加し、得られる混合物を15時間にわたって還流下で加熱する。次いでその混合物を冷却し、2N HCl 180mlを添加し、その混合物を更に還流する。水200ml及びCH2Cl2 200mlを添加し、得られる混合物を少しづつ炭酸ナトリウムでpH=5に調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（96:4のCH2Cl2：MeOH）で精製する。収量は無色の油20.7gである。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.10 (3H, t), 1.62-1.79 (3H, m), 2.01-2.36 (6H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.59 (2H, s), 5.03 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.42 (4H, m), 7.43 (1H, dd), 8.92 (1H, br d).
実施例４
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール
【００６７】
【化２６】
2007511480.tif 000028
【００６８】
1-〔2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル〕-2-クロロ-ブタン-1-オン（20.7g）をジオキサン250ml、水27ml及びホウ水素化ナトリウム2.3gと混合し、120℃まで加熱する。還流下で12時間後に、ホウ水素化ナトリウム更に3.3gを添加し、その混合物を更に16時間還流する。溶媒の除去後に、水200mlの添加及びその混合物のCH2Cl2 150mlによる抽出を行ない、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（96:4のCH2Cl2：MeOH）で精製する。収量は淡黄色の油11.9gである。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.72 (2H, br d), 2.19 (2H, br t), 2.39-2.48 (2H, m), 2.79 (2H, q), 2.98 (2H, br d), 3.59 (2H, s), 4.12-4.25 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.88 (1H, td), 7.19 (1H, dd), 7.21-7.31 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 7.49-7.52 (1H, m).
実施例５
1-(ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール
【００６９】
【化２７】
2007511480.tif 000029
【００７０】
メタノール（250ml）中の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール（11.9g）及び酢酸（4.1ml）の溶液を８時間にわたって水素化した（50℃／1013ミリバール）。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮した。CH2Cl2（250ml）、NaHCO3（100ml）及び水（300ml）を添加し、その混合物を10分間撹拌した。有機層をCHCl3で抽出し、これを乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮した。無色の結晶としての純粋な生成物6.4g（73％）をエーテル／石油エーテルからの再結晶により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.65 (2H, br d), 1.83 (1H, s), 2.22-2.37 (2H, m), 2.62 (2H, td), 2.79 (2H, q), 3.10 (2H, br d), 4.20-4.31 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.83 (1H, td), 7.19 (1H, dd), 7.59-7.14 (1H, m).
実施例６
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
【００７１】
【化２８】
2007511480.tif 000030
【００７２】
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール（2.4g）、1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン（2.4g）、アセトニトリル及び炭酸カリウムの混合物を５時間にわたって還流下で加熱する。溶媒を除去し、得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:1の酢酸エチル：石油エーテル）で精製する。生成物を含む画分を溶媒から除き、得られる油をエタノールで結晶化する。収量は無色の結晶1.2g（30％）である。
Mp: 82-84℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.33 (3H, t, J 7.5), 1.77-1.87 (4H, m), 2.10 (2H, td, J 12.5, J 2.5), 2.48-2.66 (4H, m), 2.75 (2H, q, J 7.5), 2.94-3.08 (4H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, td, J 9.5, J 2.5), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J 9.5, J 2.5), 7.36-7.40 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J 9.0, J 4.0). 13C NMR (75MHz, CDCl3): 13.23, 21.12, 26.95, 30.62, 33.10, 53.88, 54.11, 57.10, 98.85, 104.70, 105.00, 108.12, 108.46, 112.07, 115.98, 116.27, 129.30, 132.22, 132.33, 144.20, 156.05, 159.15, 160.21, 163.48.
実施例７
1-(2-ニトロ-4-フルオロ-フェニル)-ブタン-2-オン
【００７３】
【化２９】
2007511480.tif 000031
【００７４】
トルエン（60ml）中の1-ブロモ-2-ニトロ-4-フルオロ-フェニル（6.2g）、Pd2dba3（260mg）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（455mg）、K3PO4（13.7g）及び4-メトキシフェノール（700mg）の溶液に、2-ブタノン（5.6ml）を添加し、その反応混合物を24時間にわたってアルゴンの下で60℃まで加熱する。その後に混合物を水及び酢酸エチル（1:1）で抽出し、2M NaOH溶液及び水で洗浄する。溶媒を除去し、残っている生成物をフラッシュクロマトグラフィー（9:1のシクロヘキセン：酢酸エチル）により精製して純粋な生成物2.6g（44％）を明黄色の結晶として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 0.98 (3H, t), 2.56 (2H, q), 4.22 (2H, s), 7.51 (1H, dd), 7.63 (1H, td), 7.98 (1H, dd).
実施例８
2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール
【００７５】
【化３０】
2007511480.tif 000032
【００７６】
エタノール（25ml）中の1-(2-ニトロ-3-フルオロ-フェニル)-ブタン-2-オン（2.5g）の溶液を70℃に加熱する。水（30ml）中のNa2S2O4（10.7g）を添加し、得られる混合物を１時間にわたって還流下で加熱する。エタノールを蒸留により除去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を水洗し、乾燥させる。溶媒を除去し、残っている生成物をフラッシュクロマトグラフィー（9:1のシクロヘキサン：酢酸エチル）により不純物から除く。純粋な生成物1.3g（67％）を白色の結晶性固体として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.26 (3H, t), 2.72 (2H, q), 6.12 (1H, s), 6.73-6.80 (1H, m), 7.02 (1H, br d), 7.37 (1H, dd),10.98 (1H, br s).
実施例９
2-エチル-6-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール
【００７７】
【化３１】
2007511480.tif 000033
【００７８】
90℃の酢酸（21ml）中の2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール（1.2g）の懸濁液に、4-ピペリドン（3.4g）及び2Nリン酸（7ml）の混合物を添加する。その反応混合物を95℃で４時間撹拌し、次いで水（50ml）を添加し、その反応液を室温に冷却する。pHを濃NaOH溶液で11に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。これを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物を洗浄し（エーテル）、吸引フィルター上で乾燥させて生成物1.5g（84％）を白色の結晶性固体として得る。融点194-6℃。
実施例10
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(4-フルオロ-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
【００７９】
【化３２】
2007511480.tif 000034
【００８０】
DMF（10ml）中の2-エチル-6-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール（1.5g）、1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン（1.7g）、ヨウ化カリウム（20mg）及び炭酸カリウム（1.1g）の溶液を95℃で１時間加熱する。次いで酢酸エチル（80ml）及び水（35ml）を添加し、有機相を酢酸エチルで更に抽出する。抽出液を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（100:2のCH2Cl2：MeOH）により精製し、その塩酸塩をアセトン中の適当な量のエーテル性HClとの反応により調製して純粋な生成物1.7g（55％）を白色の結晶として得る。融点135℃。
実施例11
2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール
【００８１】
【化３３】
2007511480.tif 000035
【００８２】
3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール（1.4g）を１時間にわたって（室温／1013ミリバール）10％のPd/C触媒（0.3g）及びメタノール（25ml）の存在下で水素化する。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を少しづつのエーテルで洗浄する。純粋な生成物1.2g（85％）を得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.20 (3H, t), 1.52 (2H, br d), 1.90-2.04 (2H, m), 2.59-2.71 (4H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.07 (2H, br d), 6.74 (1H, t), 6.99 (1H, d), 7.52-7.60 (1H, m), 10.72 (1H, br s). 
実施例12
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
【００８３】
【化３４】
2007511480.tif 000036
【００８４】
DMF（10ml）中の2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール（0.9g）、1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン（1.0g）、ヨウ化カリウム（20mg）及び炭酸カリウム（0.7g）の混合物を100℃で３時間加熱し、一夜にわたって室温に冷却する。酢酸エチル（50ml）及び水（25ml）を添加し、有機相を水洗し、乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（95:5のCH2Cl2：MeOH）により精製し、その塩酸塩をアセトン中の適当な量のエーテル性HClとの反応により調製し、エーテルからの再結晶後に、純粋な生成物1.1g（70％）を白色の結晶として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.19 (3H, t), 1.75 (2H, br d), 1.92-2.02 (2H, m), 2.35 (2H, br q), 2.59 (2H, q), 2.92-3.09 (5H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.47 (2H, br d), 6.71-6.79 (1H, m), 7.01 (1H, dd), 7.22 (2H, br t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 10.87 (1H, br s).
実施例13
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
【００８５】
【化３５】
2007511480.tif 000037
【００８６】
５℃のDMF（5ml）中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール（0.4g）の溶液に、水素化ナトリウム（0.1g）を添加し、得られる混合物を室温で15分間撹拌する。その後に、その混合物を５℃に冷却し、MeI（0.1ml）を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌する。酢酸エチル（50ml）及び水（50ml）を添加し、有機層を水洗し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。塩酸塩をアセトン中の適当な量のエーテル性HClとの反応により調製し、エーテルからの再結晶後に、純粋な生成物0.2g（46％）を白色の結晶として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.12 (3H, t), 1.74 (2H, br d), 1.92-2.01 (2H, m), 2.29-2.42 (2H, m), 2.78 (2H, q), 2.92-3.08 (5H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.46 (2H, br d), 3.62 (3H, s), 6.79 (1H, br t), 7.18-7.27 (3H, m), 7.47 (2H, dd), 7.66 (1H, dd).
実施例14-17
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
【００８７】
【化３６】
2007511480.tif 000038
【００８８】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.19 (3H, t), 1.19-2.10 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 3.05 (2H, t), 3.31-3.39 (3H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 5.62 (1H, br s), 6.86 (1H, br t), 7.22 (2H, t), 7.29 (1H, dd), 7.45-7.50 (3H, m).
2-エチル-5-フルオロ-1-1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
【００８９】
【化３７】
2007511480.tif 000039
【００９０】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.90 (2H, br d), 2.00-2.12 (2H, m), 2.66-2.83 (4H, m), 2.99-3.23 (6H, m), 3.51 (2H, br d), 4.47-4.60 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, td), 7.21 (1H, dd), 7.54 (2H, dd), 7.62-7.70 (3H, m).
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
【００９１】
【化３８】
2007511480.tif 000040
【００９２】
2-エチル-5-フルオロ-1-(1-{2-〔1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-シクロプロピル〕-エチル}-ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【００９３】
【化３９】
2007511480.tif 000041
【００９４】
実施例18-20
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
【００９５】
【化４０】
2007511480.tif 000042
【００９６】
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
【００９７】
【化４１】
2007511480.tif 000043
【００９８】
2-エチル-6-フルオロ-3-(1-{2-〔1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-シクロプロピル〕-エチル}-ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【００９９】
【化４２】
2007511480.tif 000044
【０１００】
実施例21-23
2-エチル-6-フルオロ-1-メチル-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
【０１０１】
【化４３】
2007511480.tif 000045
【０１０２】
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
【０１０３】
【化４４】
2007511480.tif 000046
【０１０４】
2-エチル-6-フルオロ-3-(1-{2-〔1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-シクロプロピル〕-エチル}-ピペリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール
【０１０５】
【化４５】
2007511480.tif 000047
【０１０６】
実施例24-26
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
【０１０７】
【化４６】
2007511480.tif 000048
【０１０８】
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1H-インドール
【０１０９】
【化４７】
2007511480.tif 000049
【０１１０】
2-エチル-6-フルオロ-3-(1-{2-〔1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-シクロプロピル〕-エチル}-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール
【０１１１】
【化４８】
2007511480.tif 000050
【０１１２】
実施例27-29
2-エチル-6-フルオロ-1-メチル-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
【０１１３】
【化４９】
2007511480.tif 000051
【０１１４】
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
【０１１５】
【化５０】
2007511480.tif 000052
【０１１６】
2-エチル-6-フルオロ-3-(1-{2-〔1-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-シクロプロピル〕-エチル}-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール
【０１１７】
【化５１】
2007511480.tif 000053
【０１１８】
実施例30-37
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
【０１１９】
【化５２】
2007511480.tif 000054
【０１２０】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.22 (3H, t), 1.63 (2H, br d), 1.73-1.83 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.43 (2H, t), 2.73 (2H, q), 2.83 (2H, br d), 3.15 (1H, t), 3.25-3.31 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.86 (1H, td), 7.12 (1H, t), 7.17 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.48 (1H, d).
2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-チアゾロ〔5,4-b〕ピリジン
【０１２１】
【化５３】
2007511480.tif 000055
【０１２２】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.75 (2H, br d), 1.97-2.08 (2H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.78 (2H, q), 3.12 (2H, br d), 3.49 (2H, t), 4.18-4.30 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.87 (1H, td), 7.19 (1H, dd), 7.48-7.53 (2H, m), 8.21 (1H, dd), 8.50 (1H, dd).
5-クロロ-2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-ベンゾチアゾール
【０１２３】
【化５４】
2007511480.tif 000056
【０１２４】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.93 (2H, br d), 2.30-2.42 (2H, m), 2.81 (2H, q), 2.99 (2H, br q), 3.13-3.32 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.60-3.81 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.82 (1H, br t), 7.21 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.91-8.02 (2H, m), 8.08 (1H, dd).
2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-ベンゾオキサゾール
【０１２５】
【化５５】
2007511480.tif 000057
【０１２６】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.27 (3H, t), 1.76 (2H, br d), 1.99-2.09 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.40-2.53 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.77 (2H, q), 3.11 (2H, br d), 3.43 (2H, t), 4.17-4.28 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.85 (1H, td), 7.18-7.22 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m).
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-プロピル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1H-インドール
【０１２７】
【化５６】
2007511480.tif 000058
【０１２８】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.73 (2H, br d), 1.73-1.82 (2H, m), 2.12 (2H, br t), 2.32-2.44 (3H, m), 2.78 (2H, q), 3.02 (2H, br d), 3.24-3.32 (3H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.85 (1H, td), 7.20 (1H, dd), 7.46-7.51 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.81 (1H, s).
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル〕ピペリジン-3-イル}-1H-インドール
【０１２９】
【化５７】
2007511480.tif 000059
【０１３０】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.19 (3H, t), 1.51-1.85 (6H, m), 1.96 (1H, br. t), 2.30-2.44 (3H, m), 2.64-2.72 (3H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 2.93 (2H, t), 6.70-6.78 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.13 (2H, t), 7.35-7.41 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 10.77 (1H, s).
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕プロピルスルファニル}-安息香酸エチルエステル
【０１３１】
【化５８】
2007511480.tif 000060
【０１３２】
融点179-181℃
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕プロピルスルファニル}-安息香酸
【０１３３】
【化５９】
2007511480.tif 000061
【０１３４】
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.90 (2H, br. d), 1.98-2.10 (2H, m), 2.72-2.88 (4H, m), 3.02-3.21 (7H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 4.53 (1H, br. s), 6.21 (1H, s), 6.88 (1H, td), 7.22 (1H, dd), 7.49 (1H, t), 7.68 (1H, br. d), 7.70-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, s).
治療の方法
それ故、本発明は喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物（これは、定義により、ウイルスを含む）による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症又は感染性疾患を抑制（即ち、軽減又は予防）するために投与し得る。結果として、一種以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症媒介物質放出が、抑制される。例えば、炎症部位への好酸球浸潤（例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎で）が本方法に従って抑制し得る。特に、下記の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR-3受容体を発現する細胞の移動をブロックする際に活性を有する。
同様に、哺乳類ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の一つ以上の機能を促進する本化合物は免疫応答又は炎症応答、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症媒介物質放出を刺激（誘発又は増進）するのに投与されて、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球が動員されて寄生虫感染症と闘い得る。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合に哺乳類ケモカイン受容体の一種以上の機能を促進する本化合物について意図されている。
【０１３５】
ヒトの如き霊長類に加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種又はマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はまたその他の種、例えば、鳥類種で実施し得る。上記方法で治療される対象はケモカイン受容体活性の変調が所望される、哺乳類（雄又は雌）である。本明細書に使用される“変調”は拮抗作用、闘争性、部分拮抗作用及び／又は部分闘争性を含むことが意図されている。
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の疾患又は症状として、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)（例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD）；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー；自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶（例えば、移植中）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；硬皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症反応が抑制されるべきであるその他の疾患又は症状（再潅流障害、アテローム硬化症、或る種の血液の悪性、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎が挙げられるが、これらに限定されない）が治療し得る。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の感染性疾患又は症状として、HIVが挙げられるが、これに限定されない。
【０１３６】
ケモカイン受容体機能の促進薬で治療し得るヒト又はその他の種の疾患又は症状として、免疫低下、例えば、AIDSの如き免疫不全症候群又はその他のウイルス感染症を有する個体、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患の治療又は薬物療法（例えば、コルチコステロイド治療）（これは免疫低下を生じる）を受けている個体における免疫低下；受容体機能における先天性の欠陥又はその他の原因のための免疫低下；及び感染性疾患、例えば、寄生虫疾患〔ぜん虫感染症、例えば、線虫（回虫）；（鞭虫症、ぎょう虫症、回虫症、こう虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）；吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（条虫類）（包虫症、無こう条虫、のう虫症）；内臓虫、内臓幼虫片頭痛（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ(Anisaki)種、フォカネマ(Phocanema)種）、皮膚幼虫片頭痛（ブラジルこう虫、イヌこう虫）が挙げられるが、これらに限定されない〕が挙げられるが、これらに限定されない。それ故、本発明の化合物は多種の炎症性、感染性及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び治療に有益である。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合にケモカイン受容体機能の促進薬について意図されている。
別の局面において、本発明はＧタンパク質結合受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を実証又は測定するのに有益であり、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、これらの受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用できることにより、ケモカイン受容体であると考えられないＧタンパク質結合受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
【０１３７】
医薬形態
式１の化合物は治療有効量で哺乳類に投与される。“治療有効量”は単独で、又は付加的な治療薬と組み合わせて哺乳類に投与された場合に、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を防止又は軽減するのに有効である式１の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は錠剤、カプセル（これらの夫々が持続放出製剤又は時間放出製剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、及びエマルションのような経口投薬形態で投与し得る。それらはまた静脈内形態（巨丸剤又は注入）、腹腔内形態、皮下形態、又は筋肉内形態で投与されてもよく、全てが医薬分野の当業者に公知の投薬形態を使用する。それらは単独で投与し得るが、一般に投与の選ばれた経路及び通常の医薬通例に基づいて選ばれた医薬担体とともに投与されるであろう。
本発明の化合物に関する投薬養生法は、勿論、既知の因子、例えば、特別な薬剤の薬力学的特性並びに投与の様式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医療状態、及び体重；症候の性質及び程度；同時の治療の種類；治療の頻度；投与の経路、患者の腎臓及び肝臓の機能、並びに所望される効果に応じて変化するであろう。医師又は獣医は障害の進行を阻止、逆らい、又は静止するのに必要とされる薬物の有効量を決め、規定することができる。
【０１３８】
一般の指針として、夫々の活性成分の毎日の経口用量は、指示された効果について使用される場合に、体重1kg当り約0.001〜1000mg、好ましくは毎日体重1kg当り約0.01〜100mg、最も好ましくは約1.0〜20mg/kg/日の範囲であろう。静脈内では、最も好ましい用量は一定速度の注入中に約１〜約10mg/kg/分の範囲であろう。本発明の化合物は毎日の単一投薬で投与されてもよく、又は毎日の合計用量が毎日２回、３回、もしくは４回の分けられた用量で投与されてもよい。
本発明の化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で、又は経皮パッチを使用する、経皮経路により投与し得る。経皮送出系の形態で投与される場合、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。
式１の化合物は典型的には好適には投与の意図される形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等に関して選ばれ、また通常の医薬通例と合致する好適な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書中、医薬担体と総称される）と混合して投与される。
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与について、活性薬物成分は経口の、無毒性の、医薬上許される、不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と合わされる。液体形態の経口投与について、経口薬物成分はあらゆる経口の、無毒性の、医薬上許される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と合わされる。更に、所望され、又は必要な場合、好適なバインダー、滑剤、崩壊剤、及び着色剤がまた混合物に混入し得る。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベータ-ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投薬形態中に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物はまたリポソーム送出系、例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞の形態で投与し得る。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
本発明の化合物はまた標的可能な薬物担体として好適なポリマーと対にされてもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリシンが挙げられる。
更に、本発明の化合物は薬物の調節された放出を得るのに有益な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋コポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーのクラスと対にされてもよい。
投与に適した投薬形態（医薬組成物）は投薬単位当り約１ミリグラムから約100ミリグラムまでの活性成分を含んでもよい。
これらの医薬組成物において、活性成分は組成物の合計重量を基準として通常約0.5-95重量％の量で存在するであろう。
【０１４０】
ゼラチンカプセルは活性成分及び粉末担体、例えば、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含んでもよい。同様の希釈剤が圧縮された錠剤をつくるのに使用し得る。錠剤及びカプセルの両方が数時間の期間にわたって薬物の連続放出を与えるために除放性製品として製造し得る。圧縮された錠剤は不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖被覆又はフィルム被覆でき、又は胃腸道中の選択的崩壊のために腸被覆し得る。
経口投与のための液体投薬形態は患者の許容を増大するために着色剤及び矯味矯臭薬を含み得る。
一般に、水、好適な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連糖溶液並びにグリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールが非経口溶液に適した担体である。非経口投与のための溶液は活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、そして必要な場合には、緩衝剤物質を含むことが好ましい。酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸（単独で、又は組み合わされて）が、好適な安定剤である。また、クエン酸及びその塩並びにナトリウムEDTAが使用される。加えて、非経口溶液は防腐剤、例えば、ベンザルコニウムクロリド、メチルパラベン又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールを含み得る。
好適な医薬担体がこの分野における通常の文献である、レミントンの医薬科学（マック・パブリッシング社）に記載されている。
２種以上の上記の第二の治療薬が式１の化合物とともに投与される場合、一般に典型的な毎日の投薬及び典型的な投薬形態中の夫々の成分の量は、組み合わせて投与される場合の治療薬の累積的又は相乗的効果に鑑みて、単独で投与される場合の薬剤の通常の用量に対して減少されてもよい。
【０１４１】
特に単一投薬単位として与えられる場合、潜在性が組み合わされた活性成分の間の化学相互作用について存在する。この理由のために、式１の化合物及び第二の治療薬が単一投薬中に組み合わされる場合、それらは活性成分が単一投薬単位中に組み合わされるが、活性成分の間の物理的接触が最小にされる（即ち、減少される）ように製剤化される。例えば、一種の活性成分が腸被覆されてもよい。活性成分の一種を腸被覆することにより、組み合わされた成分の間の接触を最小にすることが可能であるだけでなく、胃腸道中のこれらの成分の一種の放出を調節することが可能であり、その結果、これらの成分の一種が胃中で放出されず、むしろ腸中で放出される。活性成分の一種はまた胃腸道中の持続放出に影響し、また組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最小にするのに利用できる材料で被覆されてもよい。
更に、除放性成分はこの成分の放出が腸中でのみ起こるように更に腸被覆し得る。更に別のアプローチは活性成分を更に分離するために、一種の成分が持続放出かつ／又は腸放出ポリマーで被覆され、別の成分がまた低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の如きポリマー又は当業界で知られているその他の適当な材料で被覆されている組み合わせ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマー被覆物はその他の成分との相互作用に対する付加的なバリヤーを形成するのに利用できる。
本発明の組み合わせ製品（単一投薬形態で投与され、又は別の形態で投与されるが、同じ様式により同時に投与される）の成分の間の接触を最小にするこれらの方法だけでなく、その他の方法は、本開示で一旦武装されると、当業者に容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
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