(57)【要約】  ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用なケモカイン受容体活性の調節剤である式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用。2007519633.tif 000152
2007519633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１】
2007519633.tif 000137
［式中、
Ｚは、ＮまたはＣであって、２個以下のＺがＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ1−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１２−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルから選択され；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−０−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、複素環、＝Ｏおよび−ＣＮから選択される１〜７個の置換基で置換されており；フェニルおよび複素環は独立に、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルおよびＮＨＣＯＲ１５から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２に結合したＺがＮである場合にはＲ２は酸素であるか非存在であり、Ｒ２に結合したＺがＣである場合にはＲ２は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ３に結合したＺがＮである場合にはＲ３は酸素であるか非存在であり、Ｒ３に結合したＺがＣである場合にはＲ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２およびニトロから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ４に結合したＺがＮである場合にはＲ４は酸素であるか非存在であり、Ｒ４に結合したＺがＣである場合にはＲ４は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるかフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−複素環、−ＣＮおよび−ＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６に結合したＺがＮである場合にはＲ６は酸素であるか非存在であり、Ｒ６に結合したＺがＣである場合にはＲ６は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル（未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよび複素環から選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル、フェニルおよび複素環は未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよび複素環から選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル、フェニルおよび複素環は未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ０−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、ピリジルまたはフェニルから選択され；これらは未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１４、複素環、＝Ｏ（酸素が二重結合を介して結合している。）、フェノキシおよびフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；前記アルキル、フェニル、フェノキシおよび複素環は、未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜３個の置換基で置換されており；前記アルキルおよびアルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１６は独立に、＝Ｏ、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル（未置換であるか以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フッ素、塩素および−Ｏ−Ｃ１−３アルキルのうちの１〜６個で置換されている。）から選択され；
Ｒ１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル，Ｃ３−６シクロアルキルから選択される；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
またはＲ２およびＲ１５が一体となって、−ＣＨ２（ＣＲ１７Ｒ１７）１−３−、−ＣＨ２ＮＲ１８−、−ＮＲ１８−ＣＲ１７Ｒ１７−、−ＣＲ１７Ｒ１７Ｏ−、−ＣＲ１７Ｒ１７ＳＯ２−、−ＣＲ１７Ｒ１７ＳＯ−、−ＣＲ１７Ｒ１７Ｓ−、−ＣＲ１７Ｒ１７−および−ＮＲ１８−から選択される連結基（連結基の左側がＲ１５でのアミド窒素に結合している。）を有する炭素環または複素環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−３アルキルから選択され；前記アルキルは、未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、−ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２および＝Ｏから選択される１〜６個の置換基で置換されており；１個のＲ１７が二重結合を介して環に連結されている場合、同じ位置の他のＲ１７は非存在であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４およびＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜６個の置換基で置換されている。）から選択され；
点線は存在しても良い結合を表す。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化２】
2007519633.tif 000138
［式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２および＝Ｏから選択され；Ｒ９は二重結合を介して環に連結されている。］
【請求項３】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化３】
2007519633.tif 000139
【請求項４】
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化４】
2007519633.tif 000140
【請求項５】
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化５】
2007519633.tif 000141
【請求項６】
下記式Ｉｅの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化６】
2007519633.tif 000142
【請求項７】
下記式Ｉｆの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化７】
2007519633.tif 000143
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され：前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜７個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１が、
未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル、
未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）
から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１が、未置換であるかヒドロキシルおよびフッ素から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ１が、未置換であるかＮＨＣＯＲ１５で置換されているチアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ２に結合したＺがＣである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ２が水素であるか、Ｒ２とＲ１５が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−によって連結されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ３に結合したＺがＮであり、Ｒ３が非存在であるかＯである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ３に結合したＺがＮであり、Ｒ３が非存在である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ３に結合したＺがＣであり；Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルから選択され；前記アルキルが未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ニトロおよび−ＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜６個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１８】
Ｒ３に結合したＺがＣであり、Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｒ４に結合したＺがＣである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２０】
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２１】
Ｒ５が１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、塩素、臭素およびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２２】
Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、塩素、臭素およびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２３】
Ｒ５がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２４】
Ｒ６に結合したＺがＣである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２５】
Ｒ６が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２６】
Ｒ７が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２７】
Ｒ７が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２８】
Ｒ８が、ヒドロキシで置換されていても良いＣ１−８アルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ベンジル（未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、−ＣＯＲ１１、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、−ＣＨ２−ピリジル（未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２９】
Ｒ９がヒドロキシ、水素、＝Ｏ（Ｒ９は二重結合を介して環に連結されている。）から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３０】
Ｒ９が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３１】
Ｒ１０が水素である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３２】
Ｒ１５が水素であるかＲ２に連結されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３３】
Ｒ１６がである請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３４】
下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【表１】
2007519633.tif 000144
2007519633.tif 000145
2007519633.tif 000146
2007519633.tif 000147
2007519633.tif 000148
2007519633.tif 000149
2007519633.tif 000150
2007519633.tif 000151
【請求項３５】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物でのケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項３７】
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症性および免疫調節性の障害または疾患の治療、改善、管理またはリスク低下方法。
【請求項３８】
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、関節リウマチの治療、改善、管理またはリスク低下方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。
【０００４】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。
【０００６】
ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な下記式の化合物：
【００１０】
【化８】
2007519633.tif 000003
に関するものである。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記式Ｉの化合物に関するものである。
【００１２】
【化９】
2007519633.tif 000004
式中、
Ｚは、ＮまたはＣであって、２個以下のＺがＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ１２−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルから選択され；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−０−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、複素環、＝Ｏおよび−ＣＮから選択される１〜７個の置換基で置換されており；フェニルおよび複素環は独立に、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルおよびＮＨＣＯＲ１５から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２に結合したＺがＮである場合にはＲ２は酸素であるか非存在であり、Ｒ２に結合したＺがＣである場合にはＲ２は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ３に結合したＺがＮである場合にはＲ３は酸素であるか非存在であり、Ｒ３に結合したＺがＣである場合にはＲ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２およびニトロから選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ４に結合したＺがＮである場合にはＲ４は酸素であるか非存在であり、Ｒ４に結合したＺがＣである場合にはＲ４は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ０−６アルキル（アルキルは未置換であるかフッ素およびヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されている。）、−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されている。）、−複素環、−ＣＮおよび−ＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６に結合したＺがＮである場合にはＲ６は酸素であるか非存在であり、Ｒ６に結合したＺがＣである場合にはＲ６は水素、１〜３個のフッ素で置換されていても良いＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素およびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル（未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよび複素環から選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル、フェニルおよび複素環は未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよび複素環から選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル、フェニルおよび複素環は未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ０−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、ピリジルまたはフェニルから選択され；これらは未置換であるかヒドロキシ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１４、複素環、＝Ｏ（酸素が二重結合を介して結合している。）、フェノキシおよびフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；前記アルキル、フェニル、フェノキシおよび複素環は、未置換であるかハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜３個の置換基で置換されており；前記アルキルおよびアルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１６は独立に、＝Ｏ、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル（未置換であるか以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フッ素、塩素および−Ｏ−Ｃ１−３アルキルのうちの１〜６個で置換されている。）から選択され；
Ｒ１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル，Ｃ３−６シクロアルキルから選択される；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
またはＲ２およびＲ１５が一体となって、−ＣＨ２（ＣＲ１７Ｒ１７）１−３−、−ＣＨ２ＮＲ１８−、−ＮＲ１８−ＣＲ１７Ｒ１７−、−ＣＲ１７Ｒ１７Ｏ−、−ＣＲ１７Ｒ１７ＳＯ２−、−ＣＲ１７Ｒ１７ＳＯ−、−ＣＲ１７Ｒ１７Ｓ−、−ＣＲ１７Ｒ１７−および−ＮＲ１８−から選択される連結基（連結基の左側がＲ１５でのアミド窒素に結合している）を有する炭素環または複素環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−３アルキルから選択され；前記アルキルは、未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、−ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２および＝Ｏから選択される１〜６個の置換基で置換されており；１個のＲ１７が二重結合を介して環に連結されている場合、同じ位置の他のＲ１７は非存在であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４およびＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜６個の置換基で置換されている。）から選択され；
点線は存在しても良い結合を表す。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、下記式Ｉａの化合物を含む。
【００１４】
【化１０】
2007519633.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは本明細書で記載されており；Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル（未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている。）、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２および＝Ｏから選択され；Ｒ９は二重結合を介して環に連結されている。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、下記式Ｉｂの化合物も含む。
【００１６】
【化１１】
2007519633.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは本明細書で記載されている。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、下記式Ｉｃの化合物も含む。
【００１８】
【化１２】
2007519633.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは本明細書で記載されている。
【００１９】
本発明のより好ましい化合物は、下記式Ｉｄの化合物も含む。
【００２０】
【化１３】
2007519633.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＺは本明細書で記載されている。
【００２１】
本発明のより好ましい化合物は、下記式Ｉｅの化合物も含む。
【００２２】
【化１４】
2007519633.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＺは本明細書で記載されている。
【００２３】
本発明のより好ましい化合物は、下記式Ｉｆの化合物も含む。
【００２４】
【化１５】
2007519633.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８は本明細書で記載されている。
【００２５】
本発明では、Ｒ１が−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され：前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜７個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００２６】
本発明では、Ｒ１が、
未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル、
未置換であるかＮＨＣＯＲ１５で置換されているチアゾリル、
未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）
から選択されることがより好ましい。
【００２７】
本発明では、Ｒ１がＣ１−６アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルおよび１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキルから選択されることがさらに好ましい。
【００２８】
本発明では、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＦ３から選択されることが最も好ましい。
【００２９】
本発明では、Ｒ２が水素であるか、またはＲ２とＲ１５が−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される連結基によって一体となっていることが好ましい。
【００３０】
本発明では、Ｒ３に結合したＺがＮである場合には、Ｒ３は非存在であるかＯ（Ｎ−オキサイドを与える）であることが好ましい。
【００３１】
本発明では、Ｒ３に結合したＺがＮである場合には、Ｒ３は非存在であることがより好ましい。
【００３２】
本発明では、Ｒ３に結合したＺがＣである場合には、Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルから選択され；前記アルキルは未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−複素環、−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−ニトロおよび−ＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜６個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００３３】
本発明では、Ｒ３に結合したＺがＣである場合には、Ｒ３は水素、フッ素またはトリフルオロメチルであることがより好ましい。
【００３４】
本発明では、Ｒ４に結合したＺがＣであることが好ましい。
【００３５】
本発明では、Ｒ４が水素であることが好ましい。
【００３６】
本発明では、Ｒ５が１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、塩素、臭素およびフェニルから選択されることが好ましい。
【００３７】
本発明では、Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、塩素、臭素およびフェニルから選択されることがより好ましい。
【００３８】
本発明では、Ｒ５がトリフルオロメチルであることが最も好ましい。
【００３９】
本発明では、Ｒ６に結合したＺがＣであることが好ましい。
【００４０】
本発明では、Ｒ６が水素であることが好ましい。
【００４１】
本発明では、Ｒ７が水素またはメチルであることが好ましい。
【００４２】
本発明では、Ｒ７が水素であることがより好ましい。
【００４３】
本発明では、Ｒ８が、ヒドロキシで置換されていても良いＣ１−８アルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ベンジル（未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、−ＣＯＲ１１、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、−ＣＨ２−ピリジル（未置換であるかヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択されることが好ましい。
【００４４】
本発明では、Ｒ９がヒドロキシル、水素、＝Ｏ（Ｒ９が二重結合を介して環に連結されている。）から選択されることが好ましい。
【００４５】
本発明では、Ｒ９が水素であることがより好ましい。
【００４６】
本発明では、Ｒ１０が水素であることが好ましい。
【００４７】
本発明では、Ｒ１５が水素であるかＲ２で記載のようにＲ２に連結されていることが好ましい。
【００４８】
本発明では、Ｒ１６が酸素であって、二重結合を介して連結されていることが好ましい。
【００４９】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００５０】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００５１】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００５２】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００５３】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００５４】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、または２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００５５】
本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。
【００５６】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００５７】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００５８】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００５９】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００６０】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、または真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６１】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００６２】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。このような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００６３】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。
【００６４】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００６５】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００６６】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００６７】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００６８】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（これらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００６９】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下への当該化合物の使用に関するものである。
【００７０】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００７１】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【００７２】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００７３】
本発明の別の態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００７４】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００７６】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００７８】
ケモカイン受容体活性を調節することで、喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００７９】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００８０】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００８１】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノ��シカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００８３】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００８４】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００８５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００８６】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、または公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００８７】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８８】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００８９】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９０】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００９１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００９２】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００９３】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【００９５】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００９６】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【００９７】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【００９８】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【００９９】
図式
本発明の化合物の製造方法をいくつか、下記の図式および実施例に示す。原料は市販されているか、公知の手順によって製造されるか、または本明細書に説明の方法に従って製造される。
【０１００】
１，１，３−三置換シクロペンタン骨格を有する本発明の範囲に含まれる化合物１−５の製造に用いられる主要経路の一つを、図式１に示した。この経路によれば、ケト酸１−１（製造については、図式２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄに示した）をアミン１−２（市販されているか、文献の手順に従って合成される）にカップリングさせる。これは、最初にオキサリルクロライドなどの試薬で酸をそれの酸塩化物に変換し、次にトリエチルアミンなどの塩基存在下にアミン１−２と合わせる等の各種方法によって行うことができる。還元剤として例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３ＨまたはＮａＢＨ３ＣＮを用いてアミン（ＮＨ２−Ｒ８）（市販されているか、文献の手順に従って合成される）で１−３を還元的アミノ化して、１−５ａの形の最終生成物を得る。これらの化合物はさらに、アルデヒドまたはケトン（Ｏ＝Ｒ７）を用いる還元的アルキル化によってさらに修飾することで、１−５ｂの形の異なる最終生成物を製造することができる。化合物１−５は多くの場合、シスおよびトランス異性体の混合物として得られる。１−１が単一の立体異性体である場合、１−５の可能な異性体は２種類のみとなり得る（シスおよびトランス）。これらは、分取ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ、またはキラル固定相を有するカラムを用いるＨＰＬＣなどの各種方法によって分離することができる。１−１がラセミ体である場合、合計で少なくとも４種類の可能な１−５の異性体が得られる可能性がある。やはりこれらは、キラル固定相を有するカラムを用いるＨＰＬＣ、または上記方法の組み合わせによって分離することができる。
【０１０１】
【化１６】
2007519633.tif 000011
【０１０２】
さらに、化合物１−５自体を修飾して、新たなケモカイン受容体調節剤１−５．１を得ることができる。例えば、化合物１−５に含まれるエステル官能基を加水分解して相当するカルボン酸とすることができ、それもケモカイン受容体調節剤であることができる。
【０１０３】
ケモカイン調節剤１−５を得る別経路を図式１Ａに示した。この図式に示したように、ケト−エステル１−６（Ｒ３０は、適切なアルキル基である）を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムシアノなどの各種条件下で、アミンを用いて還元的にアミノ化することで、アミノエステル１−７を形成することができると考えられる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下にアルキル塩化物、臭化物またはヨウ化物などのアルキル化剤でエステル１−７をアルキル化することで、中間体エステル１−８を得る。上記の変換で形成されるこれらのエステルは一般的には、１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオマー異性体の混合物を与え、これはカラムクロマトグラフィーを用いて個々のジアステレオマー異性体対に分離することができると考えられる。同様のジアステレオマー異性体分離は、後の段階で、１−８を加水分解的に開裂させて個々の酸１−９を得た後に行うことも可能であると考えられる。この加水分解は、エステル基および置換基Ｒ１の性質に応じて室温〜高温にて水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの通常の条件下で容易に行われた。これらのジアステレオマー異性体は、トランス−エピマーと比較した場合に、シス−ジアステレオマー異性体の酸の方が溶解度が低いという知見を利用して、各種溶媒からの結晶化によって分離することができた。
【０１０４】
次に、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＡＴもしくはＨＯＢＴなどの触媒等の標準的なアミド結合形成反応条件下に、酸１−９およびベンジルアミン誘導体１−２から式１−５ｃの化合物を形成する。
【０１０５】
【化１７】
2007519633.tif 000012
【０１０６】
さらに、中間体１−３をキラルＨＰＬＣによって分割して、１−３．１および１−３．２を得ることができる（図式１Ｂ）。次にこれから、シス異性体１−５ａ．１または１−５ｂ．１およびトランス異性体１−５ａ．２または１−５ｂ．２が得られると考えられる。
【０１０７】
【化１８】
2007519633.tif 000013
【０１０８】
１−５ａおよび１−５ｂの形のケモカイン受容体調節剤の合成の別の主要経路を図式１Ｃに示した。この経路によれば、中間体１−１０（図式２Ｃに記載）を、ＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬を用いてアミン１−２と縮合させることで１−１１を得る。ジオキサンなどの溶媒中でのＨＣｌなどの標準的な条件下でＢｏｃ保護基を脱離させ、次に得られたアミン１−１２を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトン（Ｏ＝Ｒ８）で処理することで１−５ａを得る。ケトンまたはアルデヒド（Ｒ＝Ｒ７）でさらに還元的アミノ化することで、新たなケモカイン調節剤１−５ｂを得る。
【０１０９】
【化１９】
2007519633.tif 000014
【０１１０】
１−５ｃの形のケモカイン受容体調節剤合成の別途主要経路を図式１Ｄに示した。この経路によれば、中間体１−１２（図式１Ｃに記載）を、適切な塩基を用いてアルキルブロマイドでアルキル化して、新たなケモカイン調節剤１−５ａを得る。
【０１１１】
【化２０】
2007519633.tif 000015
【０１１２】
中間体１−１および中間体１−６の製造に用いられる主要経路の一つを図式２Ａに示した。この経路によれば、公知の手順（Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chim., 1979, 944）に従って合成することができる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）を、標準的な条件下にエステル化する。Ｒ３０がｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、個々のエステル１−６は、硫酸の存在下に酸２−１と適切なアルコール（この場合はｔｅｒｔ−ブタノール）を反応させることで製造することができる。２−１におけるオキソ基の保護は、多くの方法によって行うことができる（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。特に好適なジメチルアセタール保護基は、酸性触媒の存在下に塩化メチレンおよびメチルアルコールなどの好適な溶媒中、試薬としてオルトギ酸トリメチルを用いて導入することができる。別法として、Ｒ３０がメチル基である場合、オルトギ酸トリメチルおよびパラ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いることで、酸２−１を直接２−３に変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基存在下に塩化、臭化もしくはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤でエステル２−３をアルキル化することで、中間体２−４を得る。２−４中に存在するエステル保護基は、そのエステルの性質に応じて、多くの方法で脱離させることができる。メチルエステル（Ｒ３０＝メチル）は、室温または高温にて酸または塩基の存在下に加水分解することができるが、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ３０＝ｔｅｒｔ−ブチル）は酸性条件下に容易に開裂させることができる。これらの条件下で、ジメチルアセタールが同時に脱保護されて、１−１が得られる。
【０１１３】
【化２１】
2007519633.tif 000016
【０１１４】
中間体１−１は、図式２Ｂおよび２Ｃに示した方法などの各種方法で、単一の立体異性体（１−１ａ）として製造することができる。図式２Ｂによれば、ラセミ体の１−１を、それのベンジルエステルに変換することができる。このエステル化を行うには多くの方法があり、そのうちの一つには、例えばオキサリルクロライドを用いた相当する酸塩化物への変換とそれに続くトリエチルアミンなどの塩基存在下でのベンジルアルコールによる処理が関与する手順がある。次に、ラセミ体のベンジルエステル２−５をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、２−５ａを単一の立体異性体として得ることができる。ベンジル基の脱離によるキラルケト酸２−１ａの取得は、いくつかの方法で行うことができる。ある簡便な方法は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下での加水分解によるものである。
【０１１５】
【化２２】
2007519633.tif 000017
【０１１６】
図式２Ｃによれば、市販の光学的に純粋なアミノ酸２−６を原料として、キラルケト酸中間体１−１ａを製造することができる。カルボン酸基の保護は、多様な方法で行うことができる。Ｒ３０がメチルである場合、エステル化は、ＨＣｌなどの酸触媒存在下にメタノールで処理することで行うことができる。Ｂｏｃ２Ｏで処理すると、２−７のアミン基が保護される。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下に、塩化、臭化またはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤でエステル２−８の立体選択的アルキル化を行うことで、中間体２−９が得られる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下での水素化によって、２−１０が得られる。エステル加水分解による１−１０の取得は、Ｒ３０基に応じた標準的な条件下で行うことができる。例えば、Ｒ３０がメチル（メチルエステル）である場合、加水分解は、加熱を行ったり行わなかったりしながら、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基で処理することで行うことができる。Ｂｏｃ保護基は、ジオキサンなどの溶媒中のＨＣｌまたはＴＦＡのような標準的な酸性条件下で脱離させることができる。２−１１の酸化による１−１ａの取得（構成要素Ｒ１がキラルである場合には単一の立体異性体として、または構成要素Ｒ１がキラル中心を有する場合は立体異性体の混合物として）は、ＮＢＳによる処理とそれに続くナトリウムメトキシドによる処理などのいくつかの方法で行うことができる。
【０１１７】
【化２３】
2007519633.tif 000018
【０１１８】
本発明の範囲に含まれる化合物を合成する別の主要経路を図式３Ａおよび３Ｂに詳細に示した。
【０１１９】
【化２４】
2007519633.tif 000019
【０１２０】
これによれば、市販のアミノチアゾール酢酸エチル３−１を、好ましくは高温にてベンゾフェノンイミンで処理する。次に、水素化ナトリウムなどの強塩基を用いてエステル３−２から発生させたエノレートを、好ましくは望ましくない副反応を抑制するための追加の共溶媒（例：ＤＭＰＵ）の存在下に、ジメトキシエタンなどの好適な溶媒中で、１，４−ジクロロ−２−ブテンによって二重アルキル化する。得られたシフ塩基３−３を前記の方法に従って開裂させ、触媒量のＤＭＡＰ３−５の存在下にＢＯＣ２Ｏで処理することで３−４におけるアミノ基を保護する。二重結合へのボランの付加（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., New York, p. 702-707参照）を行い、次に形成された付加物のクロロクロム酸ピリジニウム介在の直接酸化を行って、ケトン３−６をかなりの収率で直接製造する。
【０１２１】
【化２５】
2007519633.tif 000020
【０１２２】
次に、中間体３−６に存在するエステル基を塩基触媒加水分解によって脱離させ、前記の方法に従って酸１−１ｂをアミン１−２にカップリングさせる。最終化合物１−５ｄの製造における最後の段階は、上記で詳述したアミンによるケトンの還元的アミノ化である。図式１に記載の場合と同様に、この合成手順によってジアステレオマー異性体の混合物が得られ、これらの分離は、順相、逆相もしくはキラル相でのクロマトグラフィーを用いて行うことができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物を合成するには、より特殊な方法がいくつかある。これらの経路については、実験の部でさらに詳細に説明する。場合により、前記の反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、または望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらに詳細な説明を行うことのみを目的として提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。
【０１２４】
溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：酢酸エチル（ＥＡ）、ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１２５】
以下は、下記の実施例で使用される化合物、または市販されていない可能性がある下記の実施例で使用される化合物に代えることができる化合物を製造するための代表的な手順である。
【０１２６】
中間体および実施例
中間体１
【０１２７】
【化２６】
2007519633.tif 000021
【０１２８】
段階Ａ
【０１２９】
【化２７】
2007519633.tif 000022
【０１３０】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素風船下に室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去して生成物１０．４ｇ（１００％）が残り、これをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完了するまで（７２時間）、室温で攪拌した。メタノールの留去とそれに続く高真空下での乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。
【０１３１】
段階Ｂ
【０１３２】
【化２８】
2007519633.tif 000023
【０１３３】
段階Ａからの中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去したところ黄色油状物が残り、それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。この操作を２回繰り返して、生成物が塩化アンモニウム不純物含まないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物（１８．０３ｇ、＞１００％）を得て、さらなる精製は必要なかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。
【０１３４】
段階Ｃ
【０１３５】
【化２９】
2007519633.tif 000024
【０１３６】
ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）から製造）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、段階Ｂからのエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたワイン色溶液を２０分間攪拌し。その後これを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃とし、その温度をさらに３時間維持した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。得られた粗シフ塩基（２０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、室温で３時間攪拌した。全ての揮発分を除去した後、塩酸塩を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜高攪拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１９：１）による精製によって、所望の生成物を得た（４．９１ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｄ
【０１３８】
【化３０】
2007519633.tif 000025
【０１３９】
前段階からのエステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで（１８時間）、８０℃で加熱した。メタノールを減圧下に除去し、粗生成物を水／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１：４）に取り、冷却して０℃とした。混合物の酸性度をｐＨ６に調節した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮してて、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製によって、中間体１（３．９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４０】
中間体２
【０１４１】
【化３１】
2007519633.tif 000026
【０１４２】
段階Ａ
【０１４３】
【化３２】
2007519633.tif 000027
【０１４４】
中間体１（２．０９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．９６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに３，５−ビス（トリフルオロ）ベンジルアミン塩酸塩（２．２６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．１５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物２．２３ｇを得て、それを段階Ｂで直接用いた。
【０１４５】
段階Ｂ
【０１４６】
【化３３】
2007519633.tif 000028
【０１４７】
段階Ａからの生成物を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液、２５ｍＬ）に溶かし、室温で攪拌した。１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮して、白色固体１．７９ｇを得た（２段階で５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：３９６．４；実測値３９７．２（Ｍ＋ＥＩ）。
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
【０１４９】
【化３４】
2007519633.tif 000029
【０１５０】
中間体２（塩酸塩、３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌しながら、これにジイソプロピルエチルアミン１６μＬ（０．９５ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド９．５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、モレキュラーシーブス４Å４個と次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ２４ｍｇを加えた。終夜攪拌後、反応混合物を溶媒留去し、生成物（２１ｍｇ）をシリカゲルプレートでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／８５：１５：１）によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：０．８５（ｔ、６Ｈ）、３．６８（ｑ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｑ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５０５、実測値：５０５。
【０１５１】
（実施例２〜１４）
に記載の手順に従って実施例１、一連の類似の標的化合物を合成した。それらの構造およびＭＳ−特性を下記の表にまとめた。
【０１５２】
【表２】
2007519633.tif 000030
2007519633.tif 000031
【０１５３】
中間体３
【０１５４】
【化３５】
2007519633.tif 000032
【０１５５】
段階Ａ
【０１５６】
【化３６】
2007519633.tif 000033
【０１５７】
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル５４ｇ（０．２９ｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン５０ｇ（０．２８ｍｏｌ）の無希釈混合物を、１９０℃で５時間攪拌し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈した。混合物全体をシリカゲルカラムの上に移し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。標題化合物を明黄色固体として得た（７０ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３５１、実測値：３５１。
【０１５８】
段階Ｂ
【０１５９】
【化３７】
2007519633.tif 000034
【０１６０】
（２−ジフェニルメチレンアミノ−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（段階Ａ、実施例１９５）３５ｇ（０．１０ｍｏｌ）、シス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）中混合物に室温で、固体ＮａＨ（オイル中６０％、１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。得られた混合物を２日間攪拌し、氷−水２０００ｍＬに投入し、エーテル１５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水で洗浄し（５００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を油状物として得た（２４ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４０３、実測値：４０３。
【０１６１】
段階Ｃ
【０１６２】
【化３８】
2007519633.tif 000035
【０１６３】
１−（２−ジフェニルメチレンアミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（段階Ｂ、実施例１９５）２４ｇ（０．０５９ｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶かした。１時間後、水１．８ｍＬを加えた。混合物を３時間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶かし、ＤＩＥＡ  １５ｍＬを加えた。混合物全体をシリカゲルカラム上に乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してベンゾフェノンを得て、次に４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標題化合物を明黄色固体（１２．０ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、１２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（広い、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｄ
【０１６５】
【化３９】
2007519633.tif 000036
【０１６６】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（段階Ｃ、実施例１９５）１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２８ｇ（０．１３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ０．６ｇのＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中混合物を終夜攪拌し、溶媒留去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、標題化合物（２１．０ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、１８Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４３９、実測値：４３９。
【０１６７】
段階Ｅ
【０１６８】
【化４０】
2007519633.tif 000037
【０１６９】
１−（２−ビス−Ｂｏｃ−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（段階Ｄ、実施例１９５）１３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ボラン−ジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（１４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬで希釈し、酢酸ナトリウム２５ｇおよびＰＣＣ５５ｇを加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。２つの成分が得られた。最初に溶出した異性体（黄色油状物、６．０ｇ）が標題化合物と確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ、２Ｈ），４．１８（ｑ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５５、実測値：４５５。
【０１７０】
段階Ｆ
【０１７１】
【化４１】
2007519633.tif 000038
【０１７２】
実施例１９５段階Ｅでのフラッシュクロマトグラフィーから遅く溶出した成分は、標題化合物であることがわかった（ガム状物、１．８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２７（３、２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３５５、実測値：３５５。
【０１７３】
段階Ｇ
【０１７４】
【化４２】
2007519633.tif 000039
【０１７５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチル（段階Ｆ、実施例１９５）１．４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物０．８２ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ２０ｍＬおよび水２ｍＬ溶液中の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに投入し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。減圧下に溶媒留去することで、明黄色固体を得た。標題生成物１．３０ｇが、綿毛状固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５２（ｔ、９Ｈ）、２．１０〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０１７６】
中間体４
【０１７７】
【化４３】
2007519633.tif 000040
【０１７８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（中間体３）０．６５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．０ｍｍｏｌ）０．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を、２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去た。標題化合物１．０ｇが黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．２３（ｄｄ、２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（広い、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（広い、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２、実測値：５５２。
【０１７９】
中間体５
【０１８０】
【化４４】
2007519633.tif 000041
【０１８１】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（中間体３）０．６５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．０ｍｍｏｌ）０．９５ｇの（５０ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２中混合物を、２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物０．９ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．９９（広い、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５０２、実測値：５０２。
【０１８２】
中間体６
【０１８３】
【化４５】
2007519633.tif 000042
【０１８４】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボアミド（中間体５）１．１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および無希釈ＴＦＡ５ｍＬの混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物（０．８５ｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（広い、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（２、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（広い、１Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５２、実測値：４５２。
【０１８５】
中間体７
【０１８６】
【化４６】
2007519633.tif 000043
【０１８７】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボアミド（中間体６）０．８５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．０ｍＬおよびピリジン２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を終夜攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、水および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。標題化合物（０．７４ｇ）を、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製後に明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２０Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４９４、実測値：４９４。
【０１８８】
中間体８
【０１８９】
【化４７】
2007519633.tif 000044
【０１９０】
段階Ａ
【０１９１】
【化４８】
2007519633.tif 000045
【０１９２】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（約４．０ｇ）を加えた。反応混合物をパール振盪器に入れ、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）圧下に終夜振盪した。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアミンを得た（３８ｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：１８９；実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
段階Ｂ
【０１９４】
【化４９】
2007519633.tif 000046
【０１９５】
上記アミン（段階Ａ、中間体８）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃としてから、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を氷浴でさらに１０分間攪拌してから、昇温させて室温とした。反応は３０分以内に完結し、水に投入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望のアミドを得た（５６ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２８５；実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
段階Ｃ
【０１９７】
【化５０】
2007519633.tif 000047
【０１９８】
アミド（中間体８段階Ｂ）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸２００ｍＬを加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた。発熱反応が観察された。３０分後、ＴＬＣで変換が完了したことが示された。混合物を冷却して室温としてから、氷水（２０００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝２３．５７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２９７；実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｄ
【０２００】
【化５１】
2007519633.tif 000048
【０２０１】
アミド（中間体８段階Ｃ）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かしてから、固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させてから、減圧下に濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）で精製して、アミン（中間体８段階Ｄ）（３０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２０１；実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
中間体９
【０２０３】
【化５２】
2007519633.tif 000049
【０２０４】
段階Ａ
【０２０５】
【化５３】
2007519633.tif 000050
【０２０６】
この化合物を文献手順（Stetter, H., Kuhlman, H. Liebigs Ann. Chim., 1979, 944）に従って製造した。
【０２０７】
段階Ｂ
【０２０８】
【化５４】
2007519633.tif 000051
【０２０９】
ケト酸（中間体２段階Ａ）（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を最初にＭｅＯＨに溶かしてから、ＴＭＯＦ（８５ｍＬ、７８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴｓＯＨ（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌してから、減圧下に濃縮し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５／７５、エーテル／ペンタン）によって精製して、ケタールエステル（２１．５２ｇ、７３．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｃ
【０２１１】
【化５５】
2007519633.tif 000052
【０２１２】
火炎乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して−７８℃としてから、ｉＰｒ２ＮＨ（１９．２ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（５５ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）および無希釈のケタールエステル（中間体２段階Ｂ）（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃でさらに２０分間攪拌した後、混合物を冷蔵庫（０℃）に終夜入れた。混合物を１０％クエン酸で反応停止し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０／８０エーテル／ペンタン）によって精製して、アルキル化エステル（１６．７４ｇ、６３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｄ
【０２１４】
【化５６】
2007519633.tif 000053
【０２１５】
アルキル化エステル（中間体２段階Ｃ）（１６．７４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かしてから、ＮａＯＨ（１１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３日間還流させてから、冷却して室温とし、濃ＨＣｌで酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去し、水層をＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望のケト酸を得た（１１．０７ｇ、８９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１６】
段階Ｅ
【０２１７】
【化５７】
2007519633.tif 000054
【０２１８】
ケト酸（中間体２段階Ｄ）（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（１．５４ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ  ２滴を加えた。混合物を室温で８０分間攪拌してから、減圧下に濃縮した。濃縮物をＤＣＭに溶かし、中間体８（２．３６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１３ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（６０／４０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−Ｅを得た（３．１８ｇ、７６．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ＋］計算値：３５４．１６、実測値：３５４．２５。
【０２１９】
中間体１０
【０２２０】
【化５８】
2007519633.tif 000055
【０２２１】
段階Ａ
【０２２２】
【化５９】
2007519633.tif 000056
【０２２３】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体１、１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、イソキノリン塩酸塩（中間体８、０．９４４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、窒素下に３６時間攪拌した。取得物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。所望のＢｏｃ−アミドをガム状固体として得た（１．５ｇ、８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｂ
【０２２５】
【化６０】
2007519633.tif 000057
【０２２６】
Ｂｏｃアミノアミド（中間体１０段階Ａ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬで１時間処理し、溶媒留去し、真空乾燥した。中間体１１を黄色固体として得た（１．２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
中間体１１
【０２２８】
【化６１】
2007519633.tif 000058
【０２２９】
段階Ａ
【０２３０】
【化６２】
2007519633.tif 000059
【０２３１】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、減圧下に溶媒留去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物７４．４５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｂ
【０２３３】
【化６３】
2007519633.tif 000060
【０２３４】
窒素下にて、ＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に、中間体１１段階Ａに記載の置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。中間体の添加完了後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。５分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、温度を−５０℃以下に維持した。得られた混合物を１０時間攪拌しながら、これを昇温させて室温とした。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから析出させ、濾過して、明褐色固体を得た（２８．５５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｃ
【０２３６】
【化６４】
2007519633.tif 000061
【０２３７】
中間体１１段階Ｂからの中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、室温で７日間経過させた。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を褐色粉末として得た（１７．８４ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｑ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、０．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｄ
【０２３９】
【化６５】
2007519633.tif 000062
【０２４０】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびキノリン（８．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体１１段階Ｃからの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。反応液を冷却して１００℃としてから、水（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をさらに冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４１】
段階Ｅ
【０２４２】
【化６６】
2007519633.tif 000063
【０２４３】
ＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に窒素下にて、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器によって滴下した。反応混合物を0．５時間攪拌してから、中間体１１段階Ｄで製造した中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を注射器でゆっくり加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な所望の生成物３１．７６ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４４】
段階Ｆ
【０２４５】
【化６７】
2007519633.tif 000064
【０２４６】
ラネーＮｉ（１ｇ）および中間体１１段階Ｅからの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をパールの装置に乗せ、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２で終夜水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、粗生成物１６．３５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｇ
【０２４８】
【化６８】
2007519633.tif 000065
【０２４９】
中間体１１段階Ｆからの生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることで混合物を中和し、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで抽出し（４回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物１０．４２ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｈ
【０２５１】
【化６９】
2007519633.tif 000066
【０２５２】
中間体１１段階Ｇからの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を１％ＨＣｌ／メタノール溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で終夜加熱して、ボラン錯体を分解した。酸性メタノールでの処理を２回繰り返して、ボラン錯体の除去を確実に行った。この粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ、１００％変換と仮定）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。水層を合わせ、塩化メチレンで逆洗浄した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＭＰＬＣによって精製して、（１１．８９ｇ、４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０２５３】
段階Ｉ
【０２５４】
【化７０】
2007519633.tif 000067
【０２５５】
中間体１１段階Ｈに記載の生成物（１１．８９ｇ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下に溶媒留去して、中間体１２（１０．８５ｇ、９９％）を黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２の計算値２０２．０７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．０。
【０２５６】
中間体１２
【０２５７】
【化７１】
2007519633.tif 000068
【０２５８】
段階Ａ
【０２５９】
【化７２】
2007519633.tif 000069
【０２６０】
中間体１１（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および中間体１（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を最初にトルエンとの共沸蒸留によって脱水し（５０ｍＬで3回）、３０分間高真空下に置いた。窒素下にて、４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、無水塩化メチレン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。中間体８が溶けた後、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（６．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、直ちにジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。水層を塩化メチレンで逆洗浄し（５０ｍＬで3回）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配）、生成物（４．８０ｇ、７４％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９８〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．２。
【０２６１】
段階Ｂ
【０２６２】
【化７３】
2007519633.tif 000070
【０２６３】
中間体１２段階Ｂからの生成物（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（９０４ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：３５５．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２。
【０２６４】
中間体１３
【０２６５】
【化７４】
2007519633.tif 000071
【０２６６】
段階Ａ
【０２６７】
【化７５】
2007519633.tif 000072
【０２６８】
３−オキソシクロペンタン−カルボン酸メチル（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテル（６００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、前記と同様に溶媒留去した。フラッシュカラム（溶離液：２５％エーテル／ペンタン）による精製によって、所望の生成物２１．５２ｇ（７３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｂ
【０２７０】
【化７６】
2007519633.tif 000073
【０２７１】
火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水テトラヒドロフラン１５０ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。ジイソプロピルアミン（１９．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、注射器を用いてその冷却溶媒に加えた。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、その溶液にゆっくり加えた。５分間攪拌後、中間体３段階Ａに記載のメチルケタール（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた混合物を終夜攪拌しながら、これを徐々に昇温させて室温とした。１０％クエン酸溶液で反応停止し、有機層を分液した。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、２０％エーテル／ペンタンの溶離液を用いるフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物１６．７４ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ、１Ｈ），１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７２】
段階Ｃ
【０２７３】
【化７７】
2007519633.tif 000074
【０２７４】
中間体１３段階Ｂからのエステル（１６．７４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を３日間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濃塩酸によって酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで５回）。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１１．０７ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。化合物の極性および発色団が存在しないことから、精製を試みなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７５】
段階Ｄ
【０２７６】
【化７８】
2007519633.tif 000075
【０２７７】
段階Ｃからの酸（５４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（０．８３４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。溶液を室温で８０分間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、中間体１２（８８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を調製したものに注射器で加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、水（２５ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配溶離液を用いるＭＰＬＣによって精製して、中間体２を得た（７２０ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２７８】
段階Ｅ
【０２７９】
【化７９】
2007519633.tif 000076
【０２８０】
分取キラルパック（ChiralPak）ＡＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いるキラル分離によって、中間体１３段階Ｄからの生成物の分割を行った。その分離は、１００ｍｇ／回で注入を行い、流量９ｍＬ／分で２５％イソプロパノールおよび７５％ヘプタンの溶離液を用いて行った。
【０２８１】
（実施例１５）
【０２８２】
【化８０】
2007519633.tif 000077
【０２８３】
中間体９（０．１３０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に室温で、４Åモレキュラーシーブスの存在下に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メテンアミン０．０７４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を４５分間攪拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ０．１５４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をそのフラスコに加え、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シスおよびトランス生成物（ラセミ体）を、３０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ヘキサンで溶離を行う分取プレートＴＬＣによって分離した。ラセミ体のシスジアステレオマーを、２０％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うＯＤカラムでの逆相キラルＨＰＬＣによって分離した。標題生成物０．０１５２ｇ（帯域１）およびそのシスジアステレオマー異性体０．０１４６ｇ（帯域２）を得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４３９．２５、実測値：４３９．２。
【０２８４】
（実施例１６）
【０２８５】
【化８１】
2007519633.tif 000078
【０２８６】
実施例１５を２．０Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で処理して、標題生成物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７５．２３、実測値：４７５．１。
【０２８７】
（実施例１７）
【０２８８】
【化８２】
2007519633.tif 000079
【０２８９】
中間体９に代えて中間体１３を用いた以外は、実施例１５についての手順に従って、標題生成物を得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４４０．２４、実測値：４４０．２。
【０２９０】
（実施例１８）
【０２９１】
【化８３】
2007519633.tif 000080
【０２９２】
実施例１７を２．０Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で処理して、標題生成物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７６．２２、実測値：４７６．２。
【０２９３】
（実施例１９）
【０２９４】
【化８４】
2007519633.tif 000081
【０２９５】
中間体１２（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下、４Åモレキュラーシーブスの存在下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）およびα−イソプロピルアセト酢酸エチル０．０８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４５分間攪拌した後、混合物にＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ０．１４６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって、標題生成物５４ｍｇ（４６％）を４種類のジアステレオマー異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２７Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３０、実測値：５１２．２。
【０２９６】
（実施例２０〜３８）
実施例１９に記載の手順に従って、一連の類似の標的化合物を合成した。それらの構造およびＭＳ特性を、下記の表にまとめた。
【０２９７】
【表３】
2007519633.tif 000082
2007519633.tif 000083
【０２９８】
（実施例３９）
【０２９９】
【化８５】
2007519633.tif 000084
【０３００】
実施例３４（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド０．０７９ｍＬ（１．０５７ｍｍｏｌ、３７％水溶液）およびＮａＢＨ３ＣＮ０．０２ｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた油状物を水／ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって標題生成物を得て、それをＨＣｌ塩に変換した。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４４０．２８、実測値：４４０．２。
【０３０１】
中間体１４
【０３０２】
【化８６】
2007519633.tif 000085
【０３０３】
段階Ａ
【０３０４】
【化８７】
2007519633.tif 000086
【０３０５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下で、ＬＡＨ１４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理し、混合物を２時間攪拌した。水０．５ｍＬと次に１５％ＮａＯＨ０．５ｍＬ、最後に別の水１．５ｍＬで反応停止した。得られた白色懸濁液をセライトで濾過し、濾液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題生成物（１．１ｇ）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：３．９９〜４．０３（ｄｄ、２Ｈ）、３．５１〜３．５３（ｄ、２Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｔ、２Ｈ）、１．７２〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．６８（ｄ、１Ｈ）、１．５２（ｓ（ｂ）、１Ｈ）、１．２９〜１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０３０６】
段階Ｂ
【０３０７】
【化８８】
2007519633.tif 000087
【０３０８】
オキサリルクロライド溶液（４．７３ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＤＣＭ溶液）を−７８℃でＮ２雰囲気下に、ＤＭＳＯ１．３４ｍＬ（１８．９ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、５分後に、段階Ａからの生成物のＤＣＭ溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、トリエチルアミン６．２５ｍＬを混合物に加えた。５分後、反応液を室温で１時間攪拌し、水で反応停止した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。標題化合物を油状物として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１５〜４．１７（ｄ、２Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．１５〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｄ、２Ｈ）。
【０３０９】
中間体１５
【０３１０】
【化８９】
2007519633.tif 000088
【０３１１】
４−アリルアニソール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（４０ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４  １７．１ｍｇと次にＮａＩＯ４  ４．２８ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、混合物をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９１〜６．９４（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０３１２】
（実施例４０）
【０３１３】
【化９０】
2007519633.tif 000089
【０３１４】
中間体１４を用いて実施例１９についての手順に従って、標題生成物を逆相ＨＰＬＣ精製によって得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５４．２６、実測値：４５４．１５。
【０３１５】
（実施例４１）
【０３１６】
【化９１】
2007519633.tif 000090
【０３１７】
中間体１５を用いて実施例１９についての手順に従って、標題生成物を逆相ＨＰＬＣ精製によって得た。ＬＣＭＳ；Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４９０．２６、実測値：４９０．２。
【０３１８】
（実施例４２）
【０３１９】
【化９２】
2007519633.tif 000091
【０３２０】
中間体１２（塩酸塩、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌しながら、それにトリエチルアミン４０μＬ（０．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド１４．４ｍｇ（０．１１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、モレキュラーシーブス４Å  ４個と次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  ５０ｍｇを加えた。終夜攪拌後、反応混合物を溶媒留去し、生成物（４８ｍｇ）をギルソン（Gilson）逆相クロマトグラフィーによって単離した。
【０３２１】
Ｃ２Ｆ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４６３．５２、実測値：５０５。
【０３２２】
（実施例４３〜５７）
実施例４２に記載の手順に従って、一連の類似の標的化合物を合成した。それらの構造およびＭＳ特性を、下記の表にまとめた。
【０３２３】
【表４】
2007519633.tif 000092
2007519633.tif 000093
【０３２４】
（実施例５８）
【０３２５】
【化９３】
2007519633.tif 000094
【０３２６】
中間体７（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに４−クロロベンジルアミン（７４．１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、過剰量、測定せず）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌してから濾過し、展開溶媒として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製した。２種類のジアステレオマーを分離した（高帯域−５８Ａおよび低帯域−５８Ｂ）。４Ｎ  ＨＣｌ（５０μＬ）を加えることで、生成物を所望のＨＣｌ塩に変換した。両方の化合物をＬＣ−ＭＡＳＳによって確認した。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＳＣｌＦ６の計算値ＭＷ＝６１８、実測値：Ｍ＋１＝６１９。
【０３２７】
（実施例５９および実施例６０）
【０３２８】
【化９４】
2007519633.tif 000095
【０３２９】
中間体１２（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、オクタナール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した。得られた反応混合物を室温で２日間攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（２．７％ＭｅＯＨ／０．７％ＮＨ４ＯＨ／９７％ＤＣＭ）によって分離および精製し、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加えることでそれらのＨＣｌ塩に変換した。濃縮後、実施例５９  １１ｍｇを、実施例６０  １５ｍｇとともに得た。
【０３３０】
実施例５９：ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：精密質量：４６７．３１；実測値４６８．４。
【０３３１】
実施例６０：ＬＣ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ５６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：精密質量：５７９．４４；実測値５８０．４５。
【０３３２】
（実施例６１）
【０３３３】
【化９５】
2007519633.tif 000096
【０３３４】
段階Ａ
【０３３５】
【化９６】
2007519633.tif 000097
【０３３６】
Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．５ｇを含有する（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン５０ｇ（０．４６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下にパールの装置で１時間水素化した。触媒を、セライト層での濾過によって除去した。濾液を溶媒留去し、残留物を真空乾燥した。得られた白色固体（５０ｇ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１１０ｇ（０．５０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  １．０ｇを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。標題化合物（８３ｇ、８６％）を白色固体として得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｄ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０３３７】
段階Ｂ
【０３３８】
【化９７】
2007519633.tif 000098
【０３３９】
（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−オン６３．０ｇ（３００ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール３２ｇ（３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を窒素下に攪拌しながら、これに水素化リチウム２．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣは、変換の完了を示していた。混合物全体を氷水／ＥｔＯＡｃの攪拌混合物（５００ｍＬ）に投入した。有機相を分離し、水で洗浄し（２００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物（９５．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（広い、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【０３４０】
段階Ｃ
【０３４１】
【化９８】
2007519633.tif 000099
【０３４２】
（１Ｓ，３Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノ）−シクロペンタンカルボン酸ベンジル９６ｇ（３００ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン３００ｍＬの混合物を、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に終夜乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に、ベンゾフェノンイミン５４．４ｇを加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。沈澱を濾過によって除去し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物を、明黄色油状物として得た（１１６．０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。
【０３４３】
段階Ｄ
【０３４４】
【化９９】
2007519633.tif 000100
【０３４５】
火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）を加えた。溶媒を冷却して−７８℃としてから、ジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）および段階Ｃで製造した生成物（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、この順序で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、アセトン（１４．４ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５）によって精製した。シスおよびトランス異性体を分割し、シス体が所望の異性体であった（シス、６．８ｇ；トランス、３．４７ｇ）。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．２８（ｍ、１１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｐ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４６】
段階Ｅ
【０３４７】
【化１００】
2007519633.tif 000101
【０３４８】
前段階からのイミン（６．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９．０の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２．９ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．１３（ｂ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
【０３４９】
段階Ｆ
【０３５０】
【化１０１】
2007519633.tif 000102
【０３５１】
前段階からのベンジルエステル（２．９ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）圧下にパール装置上に終夜置いた。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た（２．０１ｇ、９１．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．５６（ｓ、１／２Ｈ）、５．１７（ｓ、Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｂ、９Ｈ）、１．２７（ｂ、６Ｈ）。
【０３５２】
段階Ｇ
【０３５３】
【化１０２】
2007519633.tif 000103
【０３５４】
段階Ｆからの酸（３．７２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（３．６２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．７６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（３．７２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを水（５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、油状の粗生成物４．８０ｇを得た。これをさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルヘキサン／２：３）によって精製して、純粋な生成物３．１８ｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｂｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７８．４、１５５．７、１４１．８、１３１．９（ｍ）、１２７．５、１２１．０、７９．１、７４．６、５２．３、４２．７、３７．８、３３．４、３１．６、２８．３、２７．０、２６．３。
【０３５５】
段階Ｈ
【０３５６】
【化１０３】
2007519633.tif 000104
【０３５７】
前段階からのＢＯＣ保護アミンの溶液（３．１８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（４．０Ｎ）中で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、純粋な塩酸塩を得た（２．６３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ；Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４１３．１６、実測値：４１３．２０。
【０３５８】
段階Ｉ
【０３５９】
【化１０４】
2007519633.tif 000105
【０３６０】
前段階からのアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２８μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を２−ニトロフェニルスルホニルクロライド（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（１８８ｍｇ）を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／６：４）によって精製して、所望の生成物１４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｂｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｂｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、６．０Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．０Ｈｚ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５９８．１４、実測値：５９８．１５。
【０３６１】
段階Ｊ
【０３６２】
【化１０５】
2007519633.tif 000106
【０３６３】
トリブチルホスフィン（（２００μ、０．８０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、無希釈のジエチルアゾジカルボキシレート（１２６μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。冷却下に３０分間撹拌した後、前段階からのアミド（２４０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびメチルアルコール（１００ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒留去して乾固させ、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（４５９ｍｇ）をさらに、分取ＴＬＣ（酢酸エチル＋ヘキサン／６：４）によって前精製し、再度分取ＴＬＣおよびベンゼン−ジエチルエーテル（４：１）を溶離液として用いて精製した。このようにして、所望の純粋な生成物１２６ｍｇ（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：６１２．１５、実測値：６１２．１０。
【０３６４】
段階Ｋ
【０３６５】
【化１０６】
2007519633.tif 000107
【０３６６】
前段階で製造を説明したスルホンアミド（１４５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（火炎乾燥、１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの混合物をチオフェノール（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。水（５ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒留去して乾固させることで、粗生成物１５１ｍｇを得た。これをさらに、分取ＴＬＣ（酢酸エチル＋エチルアルコール＋水酸化アンモニウム／９０：９：１）によって精製して、純粋な生成物３７ｍｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｂｍ、３Ｈ）、１．７０（ｂｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｃ１９Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．４０、実測値：４２７．１５。
【０３６７】
（実施例６２〜９６）
下記の表には、異なるアルデヒドを用いて実施例１に記載の方法に従って製造した他の化合物を示した。これらの生成物は、各場合でＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０３６８】
【表５】
2007519633.tif 000108
2007519633.tif 000109
2007519633.tif 000110
2007519633.tif 000111
【０３６９】
（実施例９７〜１０６）
下記の表には、異なるアルデヒドを用いて実施例１５に記載の方法に従って製造した化合物を示した。これらの生成物は、各場合でＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０３７０】
【表６】
2007519633.tif 000112
2007519633.tif 000113
【０３７１】
（実施例１０７）
【０３７２】
【化１０７】
2007519633.tif 000114
【０３７３】
段階Ａ
【０３７４】
【化１０８】
2007519633.tif 000115
【０３７５】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにカリウムｔ−ブトキシド（３．８８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液を急速に滴下した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次にエーテルおよび１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、層を分液した。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、白色結晶固体を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０３７６】
段階Ｂ
【０３７７】
【化１０９】
2007519633.tif 000116
【０３７８】
段階Ａに記載の方法に従って製造したニトリル（７．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％、２５ｍＬ）およびラネー（登録商標）２８００ニッケル（水中スラリー、約３．５ｇ）を加えた。得られた混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素ガス下にパール装置を用いて２４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールと次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、こうして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ、５％から１０％勾配（１％ずつ上昇）の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］によって精製して、１−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを無色油状物として得て、これは冷凍庫で保存していると結晶化した。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０３７９】
段階Ｃ
【０３８０】
【化１１０】
2007519633.tif 000117
【０３８１】
中間体１（３．４２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、段階Ｂからの生成物（３．４３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．６２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液と合わせた。室温で２４時間後、反応混合物をＤＭＡＰ２００ｍｇで処理し、得られた溶液を２日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗所望生成物３．５０ｇを得た。それをＭＰＬＣ（０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の純粋な生成物１．６４ｇを得た。
【０３８２】
段階Ｄ
【０３８３】
【化１１１】
2007519633.tif 000118
【０３８４】
前段階からの生成物（１．６４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４０ｍＬ）に溶かし、室温で３．５時間攪拌してから、減圧下に濃縮し、高真空下に終夜乾燥させた。得られたＨＣｌ塩をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）に溶かし、ＴＦＡＡ（５０９μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２．５時間攪拌してから、重曹で反応停止し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、ＤＣＭ層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．５３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＝４６３．４５。
【０３８５】
段階Ｅ
【０３８６】
【化１１２】
2007519633.tif 000119
【０３８７】
前段階からの生成物（１．５３ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（１．５ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液と合わせた。得られた反応混合物を、ディーン／スタークトラップ装置で４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．５３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５３。
【０３８８】
段階Ｆ
【０３８９】
【化１１３】
2007519633.tif 000120
【０３９０】
前段階からの生成物（１．５３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）混合液中溶液と合わせた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌し、加熱して５０℃として４．５時間経過させて、変換を行った。反応混合物を濃縮し、粗取得物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物１．３１ｇを得たが、それには精製が必要なかった。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７。
【０３９１】
段階Ｇ
【０３９２】
【化１１４】
2007519633.tif 000121
【０３９３】
段階Ｆからのアミン（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、アルデヒド（９．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中混合物に室温で、４Åモレキュラーシーブス（０．０５ｇ）と次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間攪拌し、濾過した。塩化メチレン層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去し、分取クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１８ｍｇを塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．４。
【０３９４】
（実施例１０８）
【０３９５】
【化１１５】
2007519633.tif 000122
【０３９６】
実施例１０７（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、１：１）中混合物に室温で、水酸化リチウム・１水和物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。揮発分を留去し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．５。
【０３９７】
（実施例１０９）
【０３９８】
【化１１６】
2007519633.tif 000123
【０３９９】
実施例１０８（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン溶液（１０当量、３７％水溶液）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの順で加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。これを次にＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、１：１）に取り、実施例１０８について記載のものと同様の手順でＬｉＯＨ（５当量）でケン化した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．５。
【０４００】
（実施例１１０）
【０４０１】
【化１１７】
2007519633.tif 000124
【０４０２】
段階Ａ
【０４０３】
【化１１８】
2007519633.tif 000125
【０４０４】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去したところ、生成物１０．４ｇ（１００％）が残り、これをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完結するまで（７２時間）、室温で攪拌した。メタノールの留去とそれに続く高真空下での乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。
【０４０５】
段階Ｂ
【０４０６】
【化１１９】
2007519633.tif 000126
【０４０７】
段階Ａからの中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去したところ黄色油状物が残り、それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。この操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウム不純物が存在しないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物（１８．０３ｇ、＞１００％）を得て、さらなる精製は必要なかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。
【０４０８】
段階Ｃ
【０４０９】
【化１２０】
2007519633.tif 000127
【０４１０】
火炎乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに、脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却した溶媒に、ジイソプロピルアミン（２７．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。得られた溶液を、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。５分間攪拌後、段階Ｂに記載の生成物（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（４７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、得られた混合物を終夜攪拌しながら、徐々に室温まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２計算値：３８９．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ＋］３９０．４。
【０４１１】
段階Ｄ
【０４１２】
【化１２１】
2007519633.tif 000128
【０４１３】
中間体１２段階Ａからの生成物（１３０ｍｍｏｌ、１００％変換と仮定）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸２００ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した。高攪拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで、水層のｐＨをｐＨ１０に調節した。有機層を分液漏斗を用いて除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（５ｇ／回）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体５．８７ｇ（１４％）および不所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体１２．３１ｇ（２９％）を得た。さらに、５．２２ｇ（１２％）を、上記２種類のジアステレオマーの１：１混合物として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（最初の所望の異性体）５．０５および４．４０（１重線、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）２．３２〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ、１Ｈ）１．５２（ｂｒｓ、１０Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（２番目の不所望の異性体）４．５２および４．０６（１重線、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）２．２６（見かけのｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ、２Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０４１４】
段階Ｅ
【０４１５】
【化１２２】
2007519633.tif 000129
【０４１６】
中間体１２段階Ｂに記載の所望のシス（Ｒ，Ｓ）生成物（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／水（８４ｍＬ）溶液中の混合物に、固体ＬｉＯＨ（２．６０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。水層を、６Ｎ塩酸を徐々に加えることでｐＨ４〜５の酸性とした。その酸性水層を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体１２（３．８６ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。冷蔵庫で５℃にて２日間放置した後、取得物が結晶化した。
【０４１７】
段階Ｆ
【０４１８】
【化１２３】
2007519633.tif 000130
【０４１９】
中間体１を段階Ｅからの生成物に代えた以外は、中間体１２の場合と同様にして、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ計算値：３９５．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．２。
【０４２０】
段階Ｇ
【０４２１】
【化１２４】
2007519633.tif 000131
【０４２２】
段階Ｆからの生成物およびトリメチルアセトアルデヒドを用い、実施例１９の製造について記載の手順に従って、実施例１１０を合成した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ計算値：４６５．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ＋］４６６．１。
【０４２３】
（実施例１１１）
【０４２４】
【化１２５】
2007519633.tif 000132
【０４２５】
中間体１２（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルブタン酸エチル（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌し４、酢酸エチルに投入した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算値：４８３．５８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．４。
【０４２６】
（実施例１１２）
【０４２７】
【化１２６】
2007519633.tif 000133
【０４２８】
中間体１２および２−ブロモペンタン酸エチルを用い、実施例１１１と同様の手順に従った。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算値：４８３．５８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．５。
【０４２９】
（実施例１１３）
【０４３０】
【化１２７】
2007519633.tif 000134
【０４３１】
中間体２および２−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例１１１と同様の手順に従った。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３計算値：４８２．４８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．５。
【０４３２】
（実施例１１４）
【０４３３】
【化１２８】
2007519633.tif 000135
【０４３４】
中間体１０（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３−ブロモメチル）フェニル酢酸メチル（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して粗油状物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色油状物として得た（４１ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ３計算値：５１６．６１、実測値：［Ｍ−ＣＨ３］＋５０１．１３。
【０４３５】
（実施例１１５）
【０４３６】
【化１２９】
2007519633.tif 000136
【０４３７】
実施例１１４（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して油状物を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣによって精製して、酸を無色油状物として得た（１０ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ３計算値：５０２．５８、実測値：Ｍ＋５０３．６８。
【国際調査報告】
2007519633.tif 000153