(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2007537180.tif 000106（式中、Ａ、及びR1〜R8cは請求項１に記載されたとおり定義される）の新規置換チオフェン-2-カルボキサミドに関する。また、本発明はそれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基を含む、前記化合物の生理学上適合性の塩（これらは有益な性質を示す）に関する。
2007537180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007537180.tif 000089
の置換チオフェン-2-カルボン酸アミドであって、
Ａが一般式
【化２】
2007537180.tif 000090
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々の場合に互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5が夫々の場合に互いに独立に
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に２個の異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて、相当するスピロ環式基又はブリッジされた二環式基を形成してもよく、
前記のC4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
前記C3-8-シクロアルキル基又は相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個の同じもしくは異なるC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基、又は先に定義された相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されており、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が二重結合により別の炭素原子に結合されている炭素原子に直接結合されており、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を有する環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R7が互いに独立にC1-3-アルキル基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-6-シクロアルキレンイミノ基、カルボキシ基、ニトリル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、また
炭素骨格中の上記単環式ヘテロアリール基が１個又は２個の基R7により置換されていてもよく、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R7により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする置換チオフェン-2-カルボン酸アミド、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。
【請求項２】
Ａが一般式
【化３】
2007537180.tif 000091
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２を表し、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されておらず、
R8bが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチル基（これは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシカルボニル基又はピリジン-4-イル基により置換されていてもよい）、又は
1-メチル-ピラジン-3-イル基、フェニル基、ピリジン-3-イル基もしくはピラジン-2-イル基を表し、
R5が水素原子又はメチル基を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6-シクロアルキル基もしくはC5-6-シクロアルケニル基を形成し、
C5-6-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基が二つの異なる炭素原子の位置で同時にC1-2-アルキレン基により置換されてブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-6-シクロアルキル基もしくはC5-6-シクロアルケニル基又は上記相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子又は-N(R8c)基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-6-シクロアルキル基もしくはC5-6-シクロアルケニル基又は上記の相当するブリッジされた二環式基
〔基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基のメチレン基が酸素及び窒素の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素及び窒素の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合されており、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子又は-N(R8c)基に相当する）を有する環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6が塩素原子又は臭素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する、上記定義に含まれるアルキル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。
【請求項３】
R4及びR5が水素を表さないことを特徴とする、請求項１又は２記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項４】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって環式基を形成することを特徴とする、請求項１から３の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項５】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって環式基を形成し、その環式基又は上記の相当するブリッジされた二環式基もしくはスピロ環式基中で、メチレン基が酸素原子又はN(R8c)基により置換されていることを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項６】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって環式基
【化４】
2007537180.tif 000092
を表すことを特徴とする、請求項１から５の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項７】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってブリッジされた二環式基
【化５】
2007537180.tif 000093
を表す、請求項１から５の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項８】
基Ａが基
【化６】
2007537180.tif 000094
を表す、請求項１から７の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項９】
基Ａが基
【化７】
2007537180.tif 000095
を表す、請求項１から７の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項１０】
R6が臭素原子を表す、請求項１から９の一つ以上に記載の一般式Ｉの置換チオフェン-2-カルボン酸アミド。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項１２】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１０の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
因子Xaに対する抑制効果及び／又は関連セリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するための請求項１から１０の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩の使用。
【請求項１４】
非化学的方法により、請求項１から１０の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩を一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
(a) 一般式
【化８】
2007537180.tif 000096
（式中、Ａ、R1、R2及びR3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物をアシル化工程で一般式
【化９】
2007537180.tif 000097
（式中、R4及びR5は請求項１に定義されたとおりであり、Z6は保護基を表し、かつＱはヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基もしくはアシルオキシ基又はハロゲン原子を表す）
の化合物と反応させ、続いて保護基Z6を開裂して一般式
【化１０】
2007537180.tif 000098
（式中、Ａ、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を得、次いで一般式(XIX)の化合物をアシル化工程で一般式
【化１１】
2007537180.tif 000099
（式中、R6は請求項１に定義されたとおりであり、かつＱはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表す）
の化合物と反応させて、一般式(I)のチオフェン-2-カルボン酸アミドを得、又は
(b) 一般式
【化１２】
2007537180.tif 000100
（式中、R4及びR5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ9は保護基を表す）
の化合物をアシル化工程で一般式
【化１３】
2007537180.tif 000101
（式中、R6は請求項１に定義されたとおりであり、かつＱはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表す）
の化合物と反応させ、続いて保護基Z9を開裂して一般式
【化１４】
2007537180.tif 000102
（式中、R4、R5及びR6は請求項１に定義されたとおりであり、かつＱはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表す）
の化合物を得、次いで一般式(XXII)の化合物を別のアシル化工程で一般式
【化１５】
2007537180.tif 000103
（式中、Ａ、R1、R2及びR3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、一般式(I)のチオフェン-2-カルボン酸アミドを生成し、又は
(c) 一般式
【化１６】
2007537180.tif 000104
（式中、Ａ、R1、R2及びR3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物をアシル化工程で一般式
【化１７】
2007537180.tif 000105
（式中、R4〜R6は請求項１に定義されたとおりである）
の反応性カルボン酸誘導体と反応させて一般式(I)のチオフェン-2-カルボン酸アミドを得ることを特徴とする、請求項１から１０に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
2007537180.tif 000003
【０００３】
の新規置換チオフェン-2-カルボン酸アミド、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
上記一般式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、並びにこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に坑血栓活性及び因子Xa抑制活性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本件出願は上記一般式Ｉの新規化合物、これらの調製、薬理学上有効な化合物を含む医薬組成物、これらの調製及びそれらの使用に関する。
本発明の第一実施態様は、
Ａが一般式
【０００５】
【化２】
2007537180.tif 000004
【０００６】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々の場合に互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表し、
R1がハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表し、
【０００７】
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5が夫々の場合に互いに独立に
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
【０００８】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
【０００９】
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個の同じもしくは異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００１０】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
R6が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
【００１１】
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
単環式ヘテロアリール基の例はピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、〔1,2,3〕トリアジニル基、〔1,3,5〕トリアジニル基、〔1,2,4〕トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、〔1,2,4〕トリアゾリル基、〔1,2,3〕トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、〔1,2,3〕オキサジアゾリル基、〔1,2,4〕オキサジアゾリル基、フラザニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、〔1,2,3〕チアジアゾリル基、〔1,2,4〕チアジアゾリル基又は〔1,2,5〕チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔c〕フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ〔c〕チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ〔c〕イソチアゾリル基、ベンゾ〔d〕イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ〔c〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔d〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,3〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジニル基、ベンゾ〔1,2,4〕トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
定義に前記されたC1-6-アルキル基の例はメチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
【００１３】
定義に前記されたC1-5-アルキルオキシ基の例はメチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基である。
定義に前記されたC2-6-アルケニル基の例はエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブト-1-エン-2-イル基、ブト-2-エン-2-イル基、ブト-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ペント-1-エン-2-イル基、ペント-2-エン-2-イル基、ペント-3-エン-2-イル基、ペント-4-エン-2-イル基、ペント-1-エン-3-イル基、ペント-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブト-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-3-エン-1-イル基、2-エチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-2-イル基、ヘキサ-2-エン-2-イル基、ヘキサ-3-エン-2-イル基、ヘキサ-4-エン-2-イル基、ヘキサ-5-エン-2-イル基、ヘキサ-1-エン-3-イル基、ヘキサ-2-エン-3-イル基、ヘキサ-3-エン-3-イル基、ヘキサ-4-エン-3-イル基、ヘキサ-5-エン-3-イル基、ヘキサ-1-エン-4-イル基、ヘキサ-2-エン-4-イル基、ヘキサ-3-エン-4-イル基、ヘキサ-4-エン-4-イル基、ヘキサ-5-エン-4-イル基、4-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、3-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2,3-ジメチル-ブト-1-エン-3-イル基、3,3-ジメチル-ブト-1-エン-2-イル基又は2-エチル-ブト-1-エン-3-イル基である。
【００１４】
定義に前記されたC2-6-アルキニル基の例はエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-3-イル基、1-ヘキシン-1-イル基、2-ヘキシン-1-イル基、3-ヘキシン-1-イル基、4-ヘキシン-1-イル基、5-ヘキシン-1-イル基、1-ヘキシン-3-イル基、1-ヘキシン-4-イル基、1-ヘキシン-5-イル基、2-ヘキシン-4-イル基、2-ヘキシン-5-イル基、3-ヘキシン-5-イル基、3-メチル-1-ペンチン-3-イル基、4-メチル-1-ペンチン-3-イル基、3-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基又は2-エチル-3-ブチン-1-イル基である。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール、C5-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール又は式
R9CO-O-(R10CR11)-OH
（式中、
R9はC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
R10は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
R11は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールを表すことが好ましい。
生体内でカルボキシ基から開裂し得る好ましい基として、C1-6-アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基もしくはシクロヘキシルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ基が挙げられる。
【００１５】
生体内でヒドロキシル基に変換し得る基は、例えば、カルボン酸でエステル化されたヒドロキシル基を意味し、そのカルボン酸部分はC1-7-アルカン酸、フェニル-C1-3-アルカン酸、C3-9-シクロアルキルカルボン酸、C5-7-シクロアルケンカルボン酸、C3-7-アルケン酸、フェニル-C3-5-アルケン酸、C3-7-アルキン酸又はフェニル-C3-5-アルキン酸であることが好ましく、そのカルボン酸基の個々のメチレン基が酸素原子により置換されていてもよく、但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする。
生体内でヒドロキシル基から開裂し得る好ましい基の例として、C1-7-アシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、n-プロピオニル基、イソプロピオニル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、n-ペンタノイル基、n-ヘキサノイル基もしくはシクロヘキシルカルボニル基又はベンゾイル基だけでなく、またメトキシアセチル基、1-メトキシプロピオニル基、2-メトキシプロピオニル基又は2-メトキシ-エトキシアセチル基が挙げられる。
Ａ、R4及び／又はR5が生体内でカルボキシ基又はヒドロキシル基に変換し得る基を含む、一般式Ｉの化合物はＡ、R4及び／又はR5がカルボキシ基又はヒドロキシル基を含む一般式Ｉの化合物のプロドラッグである。
本発明の第二実施態様は
Ａが一般式
【００１６】
【化３】
2007537180.tif 000005
【００１７】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００１８】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表し、
R1がハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5が夫々の場合に互いに独立に
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００１９】
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、又は
【００２０】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個の同じもしくは異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００２１】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
【００２２】
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第三実施態様は
Ａが一般式
【００２３】
【化４】
2007537180.tif 000006
【００２４】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００２５】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、又はニトリル基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子又はメチル基を表し、
R4及びR5がC2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００２６】
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、
【００２７】
R5が水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）
を表し、
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個の同じもしくは異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
【００２８】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
【００２９】
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
【００３０】
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第四実施態様は
Ａが一般式
【００３１】
【化５】
2007537180.tif 000007
【００３２】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００３３】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がC2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、又はN-(C1-3-アルキルスルホニル)-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００３４】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-3-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、
R5が水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基或いは-N(R8c)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００３５】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
【００３６】
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第五実施態様は
Ａが一般式
【００３７】
【化６】
2007537180.tif 000008
【００３８】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２を表し、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されておらず、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
【００３９】
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R2が水素原子もしくはフッ素原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がC2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりニトリル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、
【００４０】
R5が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基を形成し、
C4-6-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基もしくは-N(R8c)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
【００４１】
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する、上記定義に含まれるアルキル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第六実施態様は
Ａが一般式
【００４２】
【化７】
2007537180.tif 000009
【００４３】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２を表し、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されておらず、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
R8bが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
【００４４】
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
R3が水素原子を表し、
R4が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はＣ結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、また必要によりヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜二置換されていてもよい）
を表し、
【００４５】
R5が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基を形成し、
C4-6-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基もしくは-N(R8c)基により置換されていてもよく、
C3-7-シクロアルキル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
【００４６】
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-7-シクロアルキル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている〕
が除かれることを条件とし、
R6が塩素原子又は臭素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する、上記定義に含まれるアルキル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第七実施態様は
Ａが一般式
【００４７】
【化８】
2007537180.tif 000010
【００４８】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２を表し、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されておらず、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
R8bが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
【００４９】
R1が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチル基（これは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシカルボニル基又はピリジン-4-イル基により置換されていてもよい）、又は
1-メチル-ピラジン-3-イル基、フェニル基、ピリジン-3-イル基もしくはピラジン-2-イル基を表し、
R5が水素原子又はメチル基を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6-シクロアルキル基を形成し、
C4-6-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子又は-N(R8c)基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-6-シクロアルキル基
（基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されている）
が除かれることを条件とし、
R6が塩素原子又は臭素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する、上記定義に含まれるアルキル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第八実施態様は
基Ａが基
【００５０】
【化９】
2007537180.tif 000011
【００５１】
を表す、実施態様１、２、３、４、５、６及び７に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第九実施態様は
Ａが一般式
【００５２】
【化１０】
2007537180.tif 000012
【００５３】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００５４】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5が夫々の場合に互いに独立に
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
【００５５】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に２個の異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて、相当するスピロ環式基又はブリッジされた二環式基を形成してもよく、
【００５６】
前記のC4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基、-C(O)O基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
前記C3-8-シクロアルキル基又は相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個の同じもしくは異なるC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００５７】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成されたこの種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基又は上記の相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
【００５８】
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、
【００５９】
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、また
炭素骨格中の上記単環式ヘテロアリール基が１個又は２個の基R7により置換されていてもよく、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R7により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
【００６０】
単環式ヘテロアリール基の例はピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、〔1,2,3〕トリアジニル基、〔1,3,5〕トリアジニル基、〔1,2,4〕トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、〔1,2,4〕トリアゾリル基、〔1,2,3〕トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、〔1,2,3〕オキサジアゾリル基、〔1,2,4〕オキサジアゾリル基、フラザニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、〔1,2,3〕チアジアゾリル基、〔1,2,4〕チアジアゾリル基又は〔1,2,5〕チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔c〕フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ〔c〕チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ〔c〕イソチアゾリル基、ベンゾ〔d〕イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ〔c〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔d〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,3〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジニル基、ベンゾ〔1,2,4〕トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
【００６１】
定義に前記されたC1-6-アルキル基の例はメチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
定義に前記されたC1-5-アルキルオキシ基の例はメチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基である。
定義に前記されたC2-6-アルケニル基の例はエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブト-1-エン-2-イル基、ブト-2-エン-2-イル基、ブト-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ペント-1-エン-2-イル基、ペント-2-エン-2-イル基、ペント-3-エン-2-イル基、ペント-4-エン-2-イル基、ペント-1-エン-3-イル基、ペント-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブト-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-3-エン-1-イル基、2-エチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-2-イル基、ヘキサ-2-エン-2-イル基、ヘキサ-3-エン-2-イル基、ヘキサ-4-エン-2-イル基、ヘキサ-5-エン-2-イル基、ヘキサ-1-エン-3-イル基、ヘキサ-2-エン-3-イル基、ヘキサ-3-エン-3-イル基、ヘキサ-4-エン-3-イル基、ヘキサ-5-エン-3-イル基、ヘキサ-1-エン-4-イル基、ヘキサ-2-エン-4-イル基、ヘキサ-3-エン-4-イル基、ヘキサ-4-エン-4-イル基、ヘキサ-5-エン-4-イル基、4-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、3-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2,3-ジメチル-ブト-1-エン-3-イル基、3,3-ジメチル-ブト-1-エン-2-イル基又は2-エチル-ブト-1-エン-3-イル基である。
【００６２】
定義に前記されたC2-6-アルキニル基の例はエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-3-イル基、1-ヘキシン-1-イル基、2-ヘキシン-1-イル基、3-ヘキシン-1-イル基、4-ヘキシン-1-イル基、5-ヘキシン-1-イル基、1-ヘキシン-3-イル基、1-ヘキシン-4-イル基、1-ヘキシン-5-イル基、2-ヘキシン-4-イル基、2-ヘキシン-5-イル基、3-ヘキシン-5-イル基、3-メチル-1-ペンチン-3-イル基、4-メチル-1-ペンチン-3-イル基、3-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基又は2-エチル-3-ブチン-1-イル基である。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール、C5-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール又は式
【００６３】
R9-CO-O-(R10CR11)-OH
（式中、
R9はC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
R10は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
R11は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールを表すことが好ましい。
生体内でカルボキシ基から開裂し得る好ましい基として、C1-6-アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基もしくはシクロヘキシルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ基が挙げられる。
生体内でヒドロキシル基に変換し得る基は、例えば、カルボン酸でエステル化されたヒドロキシル基を意味し、そのカルボン酸部分はC1-7-アルカン酸、フェニル-C1-3-アルカン酸、C3-9-シクロアルキルカルボン酸、C5-7-シクロアルケンカルボン酸、C3-7-アルケン酸、フェニル-C3-5-アルケン酸、C3-7-アルキン酸又はフェニル-C3-5-アルキン酸であることが好ましく、そのカルボン酸基の個々のメチレン基が酸素原子により置換されていてもよく、但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする。
生体内でヒドロキシル基から開裂し得る好ましい基の例として、C1-7-アシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、n-プロピオニル基、イソプロピオニル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、n-ペンタノイル基、n-ヘキサノイル基もしくはシクロヘキシルカルボニル基又はベンゾイル基だけでなく、またメトキシアセチル基、1-メトキシプロピオニル基、2-メトキシプロピオニル基又は2-メトキシ-エトキシアセチル基が挙げられる。
Ａ、R4及び／又はR5が生体内でカルボキシ基又はヒドロキシル基に変換し得る基を含む、一般式Ｉの化合物はＡ、R4及び／又はR5がカルボキシ基又はヒドロキシル基を含む一般式Ｉの化合物のプロドラッグである。
本発明の第10実施態様は
Ａが一般式
【００６４】
【化１１】
2007537180.tif 000013
【００６５】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００６６】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5が夫々の場合に互いに独立に
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００６７】
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、又は
【００６８】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて相当するスピロ環式基もしくはブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基、-C(O)O-基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個の同じ又は異なるC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００６９】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されており、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
【００７０】
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R7が互いに独立にC1-3-アルキル基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-6-シクロアルキレンイミノ基、カルボキシ基、ニトリル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
【００７１】
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また炭素骨格中の上記単環式ヘテロアリール基が１個又は２個の基R7により置換されていてもよく、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R7により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第11実施態様は
Ａが一般式
【００７２】
【化１２】
2007537180.tif 000014
【００７３】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００７４】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）、又はニトリル基を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子又はメチル基を表し、
R4がC2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００７５】
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（環式部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が必要により一緒に-C(O)N(R8b)基もしくは-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
環式部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が必要により一緒に置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素から選ばれた２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表し、
【００７６】
R5が水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて相当するスピロ環式基もしくはブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基、或いはカルボニル基、又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基、-C(O)O-基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個の同じもしくは異なるC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
【００７７】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
【００７８】
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されており、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
【００７９】
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトリル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表し、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R7が互いに独立にC1-3-アルキル基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-6-シクロアルキレンイミノ基、カルボキシ基、ニトリル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第12実施態様は
Ａが一般式
【００８０】
【化１３】
2007537180.tif 000015
【００８１】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００８２】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）を表し、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がC2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、又はN-(C1-3-アルキルスルホニル)-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００８３】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-3-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、
R5が水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて相当するスピロ環式基もしくはブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基或いは-N(R8c)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基、-C(O)O-基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００８４】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC3-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されており、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
【００８５】
R7が互いに独立にC1-3-アルキル基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-6-シクロアルキレンイミノ基、カルボキシ基、ニトリル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
【００８６】
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第13実施態様は
Ａが一般式
【００８７】
【化１４】
2007537180.tif 000016
【００８８】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、
先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００８９】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基（そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）を表し、
R2が水素原子もしくはフッ素原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がC2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりニトリル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００９０】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（これは必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、
R5が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基を形成し、
C3-8-シクロアルキル基又はC4-8-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて相当するスピロ環式基もしくはブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-8-シクロアルキル基もしくはC5-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基或いは-N(R8c)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基、-C(O)O-基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の３個の直接隣接したメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００９１】
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基もしくはC4-8-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔酸素及び窒素の中から選ばれたその環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基の一つ又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されており、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、又はメトキシ基を表し、そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
【００９２】
R7が互いに独立にC1-3-アルキル基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C3-6-シクロアルキレンイミノ基、カルボキシ基、ニトリル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に窒素原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更に必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合されたフェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルキニル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第14実施態様は
Ａが一般式
【００９３】
【化１５】
2007537180.tif 000017
【００９４】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【００９５】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基（そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は部分置換されていてもよい）を表し、
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
R3が水素原子を表し、
R4が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００９６】
フェニル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はＣ結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、必要によりフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜二置換されていてもよい）
を表し、
R5が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-7-シクロアルキル基又はC4-7-シクロアルケニル基を形成し、
C3-7-シクロアルキル基又はC4-7-シクロアルケニル基が個々の炭素原子の位置でC2-5-アルキレン基により置換されていてもよく、又は同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-4-アルキレン基により置換されて相当するスピロ環式基もしくはブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-7-シクロアルキル基もしくはC4-7-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又はスルホニル基或いは-N(R8c)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-7-シクロアルキル基の２個の直接隣接したメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-C(O)O-基により置換されていてもよく、
C3-7-シクロアルキル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
【００９７】
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-7-シクロアルキル基もしくはC4-7-シクロアルケニル基又は上記相当するスピロ環式基もしくは相当するブリッジされた二環式基
〔基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
その環式基（これは酸素及び窒素の中から選ばれたヘテロ原子がその環式基に直接結合されていることを特徴とする）に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子から正確に１個の、必要により置換されていてもよい、メチレン基により分離されており（スルホン基を除いて）、かつ／又は
酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6が塩素原子又は臭素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第15実施態様は
Ａが一般式
【００９８】
【化１６】
2007537180.tif 000018
【００９９】
の基を表し、
式中、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表し、先に記載された置換５〜７員基Ａ中で、置換基としてのR8aで必要により導入されてもよいヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮがＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
R8cが水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基を表し、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表し、
【０１００】
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基を表し、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表し、
R1が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチル基（これは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシカルボニル基又はピリジン-4-イル基により置換されていてもよい）、又は
1-メチル-ピラジン-3-イル基、フェニル基、ピリジン-3-イル基もしくはピラジン-2-イル基を表し、
R5が水素原子もしくはメチル基を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基を形成し、
C5-6-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基が同時に二つの異なる炭素原子の位置でC1-2-アルキレン基により置換されてブリッジされた二環式基を形成してもよく、
C4-6-シクロアルキル基もしくはC5-6-シクロアルケニル基又は上記相当するブリッジされた二環式基のメチレン基の一つが、酸素原子又は-N(R8c)基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-6-シクロアルキル基もしくはC5-6-シクロアルケニル基又は上記相当するブリッジされた二環式基
〔基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されるその環式基のメチレン基が、酸素及び窒素の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素及び窒素の中から選ばれたヘテロ原子が炭素原子（これは二重結合により別の炭素原子に結合されている）に直接結合され、かつ／又は
三つの環員（その一つ以上が酸素原子又は-N(R8c)基に相当する）を含む環式基を含む〕
が除かれることを条件とし、
R6が塩素原子又は臭素原子を表し、
【０１０１】
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
特にことわらない限り、二つより多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基及びアルコキシ基が直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第16実施態様はR4及びR5が水素を表さない、実施態様９、10、11、12、13、14及び15に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第17実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって夫々の場合に第９実施態様、第10実施態様、第11実施態様、第12実施態様、第13実施態様、第14実施態様又は第15実施態様に特定される環式基を形成する、実施態様９、10、11、12、13、14、15及び16に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第18実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって夫々の場合に第９実施態様、第10実施態様、第11実施態様、第12実施態様、第13実施態様、第14実施態様又は第15実施態様に特定される環式基を形成し、特定された方法のその環式基又は相当するブリッジされた二環式基もしくはスピロ環式基中で、メチレン基が酸素原子又はN(R8c)基により置換されている、実施態様９、11、12、13、14、15、16及び17に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第19実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって第９実施態様、第10実施態様、第11実施態様、第12実施態様、第13実施態様、第14実施態様又は第15実施態様に記載された相当する置換によりブリッジされた二環式基又はスピロ環式基を表さない環式基を形成する、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17及び18に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第20実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって第９実施態様、第10実施態様、第11実施態様、第12実施態様、第13実施態様、第14実施態様又は第15実施態様に記載された相当する置換によりブリッジされた二環式基又はスピロ環式基を表す環式基を形成する、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17及び18に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第21実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって下記の環式基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
【０１０２】
【化１７】
2007537180.tif 000019
【０１０３】
本発明の第22実施態様はR4及びR5がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって下記のブリッジされた二環式基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び20に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
【０１０４】
【化１８】
2007537180.tif 000020
【０１０５】
本発明の第23実施態様はX1及びX3が互いに独立に夫々カルボニル基又はスルホニル基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21及び22に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第24実施態様はX1及びX3が夫々の場合に互いに独立にチオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基又はC=N-CN基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21及び22に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第25実施態様は基Ａが下記の基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22及び23に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
【０１０６】
【化１９】
2007537180.tif 000021
【０１０７】
本発明の第26実施態様は基Ａが下記の基を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22及び24に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
【０１０８】
【化２０】
2007537180.tif 000022
【０１０９】
本発明の実施態様27はR6が臭素原子を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25及び26に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
本発明の第28実施態様はR6が塩素原子を表す、実施態様９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25及び26に相当する一般式Ｉの化合物を含む。
一般式Ｉの下記の好ましい化合物が今例として挙げられる。
(1)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(3)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(5)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(6)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(7)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-メトキシ-エチル}-アミド,
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-メトキシ-エチル}-アミド,
(9)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(10)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(12)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
【０１１０】
(13)  チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(14)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(4-メチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(15)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-((1R)-2-メトキシ-1-[N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
(17)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-(ピリジン-3-イル)-メチル}-アミド,
(18)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-フェニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-メチル}-アミド,
(19)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-シアノ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(20)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(21)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(22)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(23)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(24)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-[N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
(25)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-[N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
【０１１１】
(26)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(27)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(28)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(29)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(30)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(31)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(32)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(33)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(34)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(35)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(36)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-[N'-メチル-N'-{2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
(37)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-[N'-メチル-N'-{2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
【０１１２】
(38)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(39)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(40)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(41)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(42)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(43)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(44)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(45)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(46)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド,
(47)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド,
(48)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(49)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(50)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１１３】
(51)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(52)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(53)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(54)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(55)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(56)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(57)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロピラン-4-イル}-アミド,
(58)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロピラン-4-イル}-アミド,
(59)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(60)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(61)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(62)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【０１１４】
(63)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メトキシカルボニル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(64)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(65)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(66)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(67)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(68)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(69)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4,4-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(70)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(71)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(72)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(73)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(74)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(75)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
【０１１５】
(76)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(77)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(78)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(79)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(80)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(81)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(82)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(83)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(84)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(85)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(86)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(87)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(88)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(89)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3,3-ジオキソ-[1,3,4]オキサチアジナン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(90)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(91)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-チオキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(92)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(93)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-チオキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(94)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-チオキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(95)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-メチル-2-チオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(96)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-チオキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(97)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-チオキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(98)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-チオキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(99)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-ジメチルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
【０１１６】
(100) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-アセチルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
(101) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-メチルスルホニルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
(102) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(103) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(104) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(105) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(106) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-メトキシ-4-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(107) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-ジメチルアミノ-4-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(108) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(109) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(110) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(111) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(112) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
【０１１７】
(113) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(114) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(115) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(116) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(117) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(118) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(119) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(120) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(121) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(122) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(123) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(124) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(125) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
【０１１８】
(126) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(127) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(128) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メトキシ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(129) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-チオキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(130) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(131) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(132) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(133) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(134) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(135) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(136) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(137) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１１９】
(138) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(139) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(140) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ニトロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(141) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(142) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(143) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(144) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(145) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(146) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(147) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(148) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(149) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(150) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１２０】
(151) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(152) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(153) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(154) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(155) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メトキシ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(156) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-チオキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(157) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(158) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(159) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(160) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(161) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(162) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
【０１２１】
(163) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(164) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(165) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(166) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(167) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(168) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(169) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(170) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(171) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(172) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(173) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(174) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(175) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド,
【０１２２】
(176) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド,
(177) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(178) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(179) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(180) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(181) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(182) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(183) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(184) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(185) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(186) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ニトロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(187) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１２３】
(188) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(189) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(190) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(191) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(192) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(193) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(194) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(195) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(196) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(197) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(198) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(199) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(200) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１２４】
(201) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(1-メチル-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(202) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(203) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-チオキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(204) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(205) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(206) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(207) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(208) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(209) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(210) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(211) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(212) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
【０１２５】
(213) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(214) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(215) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(216) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(217) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(218) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(219) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(220) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(221) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(222) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(223) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-(ピラジン-2-イル)-メチル}-アミド,
(224) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-フェニル-メチル}-アミド,
(225) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-フェニル-メチル}-アミド,
【０１２６】
(226) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-((4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(227) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-(3-メチル-4-[(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニルカルバモイル)-エチル}-アミド,
(228) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(テトラヒドロピリミジン-2-オン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(229) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-メチル}-アミド,
(230) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-[ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド,
(231) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-(メトキシ-カルボニル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(232) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-[ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド,
(233) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(234) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(235) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(236) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(237) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１２７】
(238) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(239) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(240) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(241) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(242) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(243) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル}-アミド,
(244) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(245) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(246) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5 シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(247) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(248) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル}-アミド,
(249) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル}-アミド,
(250) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-アミド,
(251) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペント-3-エン-1-イル}-アミド,
【０１２８】
(252) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(253) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(254) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(255) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(256) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(257) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(258) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(259) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(260) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(261) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(262) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(263) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。
【０１２９】
化合物
(1)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド, 
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(3)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(5)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(6)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(7)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-メトキシ-エチル}-アミド,
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-メトキシ-エチル}-アミド,
(9)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(10)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(12)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
【０１３０】
(13)  チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(14)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(4-メチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(15)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-((1R)-2-メトキシ-1-[N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル]-エチル)-アミド,
(17)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-ピリジン-3-イル-メチル}-アミド,
(18)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-フェニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(19)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(20)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(21)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(22)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(23)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(24)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(25)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
【０１３１】
(26)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(27)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(28)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(29)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(30)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(31)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[メトキシメチル]-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(32)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(33)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(34)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(35)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(36)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(37)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド,
【０１３２】
(38)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド,
(39)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(40)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(41)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(42)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(43)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(44)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(45)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(46)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(47)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(48)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロピラン-4-イル}-アミド,
(49)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロピラン-4-イル}-アミド,
(50)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【０１３３】
(51)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(52)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(53)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(54)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メトキシカルボニル-3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(55)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(56)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(57)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(58)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(59)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-アミド,
(60)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4,4-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(61)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(62)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
【０１３４】
(63)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(64)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(65)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(66)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(67)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(68)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(69)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(70)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(71)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(72)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(73)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(74)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-ジメチルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
(75)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-アセチルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
【０１３５】
(76)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-メチルスルホニルアミノ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ペンチル}-アミド,
(77)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(78)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(79)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(80)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(81)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-メトキシ-4-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(82)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-ジメチルアミノ-4-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ブチル}-アミド,
(83)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-プロピル}-アミド,
(84)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(85)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(86)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(87)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
【０１３６】
(88)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(89)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(90)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(91)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(92)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(93)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(94)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(95)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(96)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(97)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(98)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(99)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(100) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１３７】
(101) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(102) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(103) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(104) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(105) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(106) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(107) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(108) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(109) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-ブロモ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(110) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-チオキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(111) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(112) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１３８】
(113) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(114) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(115) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(116) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(117) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(118) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(119) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(120) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(121) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(122) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(123) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(124) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(125) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
【０１３９】
(126) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(127) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド,
(128) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド,
(129) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(130) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(131) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(132) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド,
(133) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(134) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(135) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(136) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(137) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１４０】
(138) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(139) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(140) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(141) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(142) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(143) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(144) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(145) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(146) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(147) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(148) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(1-メチル-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(149) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-チオキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(150) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１４１】
(151) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(152) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(153) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(154) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(155) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(156) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(157) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド,
(158) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(159) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(160) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(161) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(162) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【０１４２】
(163) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(164) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(165) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-(ピラジン-2-イル)-メチル}-アミド,
(166) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-フェニル-メチル}-アミド,
(167) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-フェニル-メチル}-アミド,
(168) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-((4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(169) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-(3-メチル-4-[(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニルカルバモイル)-エチル}-アミド,
(170) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(テトラヒドロピリミジン-2-オン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(171) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-メチル}-アミド,
(172) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-[ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド,
(173) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-(メトキシ-カルボニル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(174) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-2-[ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド,
(175) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０１４３】
(176) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(177) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(178) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(179) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(180) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(181) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(182) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-ブロモ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(183) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(184) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(185) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル}-アミド,
(186) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(187) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
【０１４４】
(188) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(189) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(190) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル}-アミド,
(191) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル}-アミド,
(192) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-アミド,
(193) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペント-3-エン-1-イル}-アミド,
(194) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(195) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(196) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(197) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(198) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(199) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０１４５】
(200) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(201) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(202) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(203) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド,
(204) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド,
(205) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が特に好ましい。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
(a) 一般式
【０１４６】
【化２１】
2007537180.tif 000023
【０１４７】
（式中、Ａ及びR1〜R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)  一般式(II)（式中、R3は水素原子を表し、かつＡ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）の化合物の調製。
i)  一般式(III)の化合物のニトロ基の還元
【０１４８】
【化２２】
2007537180.tif 000024
【０１４９】
（式中、Ａ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
ニトロ基の還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸中で塩基金属、例えば、鉄、亜鉛、スズ又は硫黄化合物、例えば、硫化アンモニウム、硫化ナトリウムもしくは亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、又は、例えば、0.5〜100バール、好ましくは１〜50バールの圧力下の水素による接触水素化により、又は都合よくは触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金／鉱物繊維もしくはロジウムの存在下で、還元剤としてのヒドラジンを用いて、又は都合良くは溶媒もしくは溶媒の混合物、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルプロピオネート、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、もしくはN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で錯体水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアンホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて都合良く行なわれる。
一般式(III)の化合物は以下のようにして得られてもよい。
a)  一般式(IV)の化合物の選択的酸化
【０１５０】
【化２３】
2007537180.tif 000025
【０１５１】
（式中、A'は必要によりその他のヘテロ原子を含んでもよい置換シクロアルキレンイミノ基を表し、かつR1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
窒素に隣接するメチレン基の酸化は、例えば、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸カリウム、酸化クロム(VI)、塩化水銀(II)、酸化セレン(IV)、酸化鉛(IV)、酸化鉛（II、IV）、ペルオキソモノ硫酸カリウム、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウムを用いて、必要により好適な触媒、例えば、塩化ニッケル(II)、塩化コバルト(II)、塩化ルテニウム(III)、酸化オスミウム(VIII)、酸化バナジウム(IV)の存在下かつ／又はクラウンエーテル、例えば、18-クラウン-6の存在下で、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、ベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン中で、必要により好適な相間移動触媒、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジル-トリエチル-アンモニウム又は塩化メチル-トリオクチル-アンモニウムの存在下で２相条件下で、必要により酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び／又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ピリジン、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムもしくは酢酸ナトリウムの存在下で、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で行なわれる。例えば、この反応はJ.H. Markgraf, C.A. Stickney著, J. heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109に記載されたようにして行なわれてもよい。
一般式(IV)の化合物は以下のようにして得られてもよい。
a)i)  一般式
【０１５２】
【化２４】
2007537180.tif 000026
【０１５３】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の芳香族基における、一般式
A'−Ｈ    (V)
（式中、A'は必要により更にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキレンイミノ基を表す）
の化合物による求核置換。
その求核置換は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、必要により都合良くは塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
a)ii) 一般式
【０１５４】
【化２５】
2007537180.tif 000027
【０１５５】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基を表す）
の芳香族基における、一般式
A'−Ｈ    (V)
（式中、A'は必要によりその他のヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキレンイミノ基を表す）
の化合物の遷移金属触媒カップリング反応。
その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは遷移金属触媒、例えば、ニッケル／活性炭、パラジウム／木炭、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリドの存在下で、必要によりリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、キサントフォスの存在下で、都合良くは塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下で、必要により錯生成剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下だけでなく、都合良くは不活性ガス雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）を使用して、必要により加圧下で適当に行なわれる。
b)  一般式
【０１５６】
【化２６】
2007537180.tif 000028
【０１５７】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と、一般式
【０１５８】
【化２７】
2007537180.tif 000029
【０１５９】
（式中、Ｅは請求項１に記載されたカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で置換されていてもよい）を表し、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基もしくはベンゾトリアゾールオキシ基を表し、又はＥとＧは一緒になってイソシアネートもしくはシアノ基を表し、かつZ4は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表し、かつｎは２〜５の数であり、個々のメチレン基は更に請求項１に記載されたようにヘテロ原子により置換されていてもよい）の化合物のアシル化／スルホニル化及びアルキル化、続いて核脱離基Z4を開裂するとともにアニリド窒素のアルキル化による分子内環化。
そのアシル化／スルホニル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
その後の分子内アルキル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
c)  一般式
【０１６０】
【化２８】
2007537180.tif 000030
【０１６１】
（式中、Y1は必要により相当する保護基によりブロックされてもよいヒドロキシル官能基、アミノ官能基又はチオール官能基を表し、かつｎは０〜４の数である）
の化合物による求核置換
〔一般式
【０１６２】
【化２９】
2007537180.tif 000031
【０１６３】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の芳香族基における〕
続いて一般式
【０１６４】
【化３０】
2007537180.tif 000032
【０１６５】
（式中、Z2及びZ3は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基、メシレート基もしくはトシレート基であり、Ｅはカルボニル基又はスルホニル基を表し、かつｎは０〜４の数であり、請求項１に記載された個々のメチレン基は必要により置換されていてもよいヘテロ原子又はその他の基により置換されていてもよい）
の化合物との反応による環化。
その初期の求核芳香族置換は、例えば、(a)1)i)a)i)に記載されたように行なわれる。それに続いて、求核性基Y1が文献により知られている方法により、又は以下に一般に記載されるように必要によりブロック解除されてもよい。
こうして得られた化合物と一般式(X)の化合物の反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
d)  一般式
【０１６６】
【化３１】
2007537180.tif 000033
【０１６７】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と、一般式
【０１６８】
【化３２】
2007537180.tif 000034
【０１６９】
（式中、Ｅは請求項１に記載されたカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で置換されていてもよい）を表し、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基もしくはベンゾトリアゾールオキシ基を表し、又はＥとＧは一緒になってイソシアノ基を表し、かつZ4は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表し、かつｎは２〜５の数であり、個々のメチレン基は更に請求項１に記載されたようにヘテロ原子により置換されていてもよい）の化合物のアルキル化及びその後のアシル化／スルホニル化、続いて核脱離基Z4を開裂するとともにアニリド窒素のアルキル化による分子内環化。
そのアルキル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
その後の分子内アシル化／スルホニル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
e)  一般式
【０１７０】
【化３３】
2007537180.tif 000035
【０１７１】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と、一般式
【０１７２】
【化３４】
2007537180.tif 000036
【０１７３】
（式中、Z5は核脱離基、例えば、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表し、Y1は求核性基、例えば、ヒドロキシ基又はアミノ基（必要により上記のように置換されていてもよく、必要により好適な保護基によりブロックされていてもよい）を表し、かつｍは２〜５の数を表し、請求項１に記載された個々のメチレン基が更にヘテロ原子により置換されていてもよい）
の化合物の逐次アルキル化、続いて一般式
【０１７４】
【化３５】
2007537180.tif 000037
【０１７５】
（式中、Ｅは請求項１に記載されたカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で置換されていてもよい）を表し、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基もしくはベンゾトリアゾールオキシ基を表し、又はＥとＧは一緒になってイソシアネート基もしくはシアノ基を表し、かつZ4は核脱離基、例えば、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表し、かつｎは２〜５の数であり、個々のメチレン基は更に請求項１に記載されたようにヘテロ原子により置換されていてもよい）の化合物によるアシル化／スルホニル化、続いて核脱離基Z4を開裂して求核性基Y1（これは必要により前もってブロック解除されていてもよい）のアルキル化による分子内環化。
必要なアルキル化及びアシル化／スルホニル化の両方は(a)1)i)b)又は(a)1)i)d)に記載された条件と同様にして行なわれてもよい。
f)  一般式
【０１７６】
【化３６】
2007537180.tif 000038
【０１７７】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（これは一般式(VIII)の化合物から文献により知られている方法、例えば、トルエン中のホスゲンとの反応により得られてもよい）と、一般式
【０１７８】
【化３７】
2007537180.tif 000039
【０１７９】
（式中、Z6は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表し、かつＥはヒドロキシル官能基、アミノ官能基又はC1-3-アルキルアミノ官能基であり、かつｎは２〜４の数であり、個々のメチレン基は更に請求項１に記載されたように置換されていてもよい）の化合物によるカルバモイル化／尿素生成、続いて核脱離基Z6を開裂して、アニリド窒素のアルキル化による分子内環化。
そのカルバモイル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
その後の分子内アルキル化は、例えば、(a)1)i)b)に記載された方法と同様にして行なわれる。
ii) 一般式
【０１８０】
【化３８】
2007537180.tif 000040
【０１８１】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基を表す）
の芳香族基における、一般式
Ａ−Ｈ     (XV)
（式中、Ａは請求項１に記載されたように定義される）
の化合物の遷移金属触媒カップリング反応。
その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは遷移金属触媒、例えば、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリドの存在下で、必要によりリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、キサントフォスの存在下で、又は、例えば、遷移金属触媒、例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)もしくは酢酸銅(I)の存在下で、都合良くは塩基、例えば、テトラメチルグアニジン、テトラメチルエチレンジアミン又はN,N'-ジメチルエチレンジアミンの存在下で、都合良くは塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下で、必要により錯生成剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下だけでなく、都合良くは不活性ガス雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）を使用して、必要により加圧下で適当に行なわれる。
iii)  一般式
【０１８２】
【化３９】
2007537180.tif 000041
【０１８３】
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、Z7は必要により置換されていてもよいアミノ基又はニトロ基を表し、Ｅはアミノカルボニル基、アミノスルホニル基又は請求項１の記載に従って必要により置換されていてもよいカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、ｌ及びｏは互いに独立に１〜３の同じ又は異なる数を表す）
の化合物（これは、例えば、(a)1）i)c)に上記された方法に従って相当する試薬によるアルキル化及びアシル化／スルホニル化／カルバモイル化／スルファモイル化の順序、又は文献により知られているその他の方法、必要により続いて、Z7がニトロ基を表す場合には、(a)1)i)に記載された方法による還元及び／又は(a)1)i)に記載された方法と同様の、形成された二重結合の水素化により得られてもよい）の環化メタセシス。
メタセシスの反応による環化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ピリジン中で、触媒、例えば、ベンジリデン-ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ジクロロ-ルテニウム（第一世代グラッブス触媒）又はベンジリデン-〔1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン〕-ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ルテニウム（第二世代グラッブス触媒）の存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴンの下で都合良く行なわれる。
【０１８４】
2)  R3がC1-3-アルキル基を表し、かつＡ及びR1〜R3が請求項１に定義されたとおりである、一般式(II)の化合物の調製：
R3が水素原子を表し、かつＡ及びR1〜R3が請求項１に定義されたとおりである、一般式(II)の化合物の還元アミン化：
相当するR3-アルデヒド（R3がメチルである場合のホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒド、R3がエチルである場合のアセトアルデヒド又はパラアルデヒド、R3がプロピルである場合のプロピオンアルデヒド）との反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃の温度で、必要により塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tet.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下で、必要により錯生成剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下で都合良く行なわれ、続いて、例えば、0.5〜100バール、好ましくは１〜50バールの圧力下で、都合良くは触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金／鉱物繊維もしくはロジウムの存在下で水素を用いて、又は錯体水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で水素化により生成されたイミドの還元が行なわれる。
【０１８５】
3)  R1〜R3が請求項１に定義されたとおりであり、かつＡの定義に従って環中にチオカルボニル基又は必要により相応して置換されていてもよいイミノ基を含む、一般式(II)の化合物の調製：
i)  一般式(XV)の相当するカルボニル類似体化合物のチオニル化、必要により続いて硫黄のアルキル化及び相応して置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、及びその後の(a)1)ii)の記載に従って一般式(XVI)の化合物との得られた化合物のカップリング
そのチオニル化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、試薬、例えば、五硫化リン、2,2-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ロウエッソン試薬）又は試薬の混合物、例えば、オキシ塩化リン続いて1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラチアン、無水トリフルオロスルホン酸続いて硫化水素、又は硫化水素、クロロトリメチルシラン及びリチウムジイソプロピルアミドの混合物を用いて、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
【０１８６】
相当するチオカルボニル化合物のその後のアルキル化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中で、必要により２相条件下で相間移動触媒、例えば、テトラブチル-アンモニウム-クロリド、テトラブチル-アンモニウム-ブロミド、メチル-トリオクチル-アンモニウム-クロリド又はアリコート336とともに試薬、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸又はトリメチルオキソニウム-テトラフルオロボレートを添加して、都合良くは必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジンの存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃の温度で都合良く行なわれる。相当するイミンを調製するための、アルキル化後のアミノ化合物との反応は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中で、イミンの置換に応じて相当する試薬、例えば、アンモニア、ナトリウムアミド、ヒドロキシルアミン、メトキシアミン、エトキシアミン、プロポキシアミン、アセトキシアミン又はシアナミドを用いて、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下で、必要により加圧下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-20〜120℃の温度で都合良く行なわれる。
【０１８７】
ii) 一般式(III)の相当するカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載された方法により得られてもよい）のチオニル化、必要により続いてその硫黄のアルキル化及び相応して置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、その後の(a)1)i)に記載された方法によるニトロ基の還元、必要により続いて(a)2)に記載された方法による還元アミン化
そのチオニル化及び任意のその後のアルキル化の反応及びイミン生成は(a)3)i)に記載された方法と同様にして行なわれてもよい。
iii)  一般式(II)の相当するカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)、ii)、iii)及び(a)2に記載された方法により得られてもよい）のチオニル化、必要により続いてその硫黄のアルキル化及び相応して置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応（その後のアルキル化中に、存在するアニリンアミノ基が好適な保護基（これらはイミンを得るための反応後に開裂される）により都合良くブロックされる）
そのチオニル化並びにアルキル化の反応及びイミン生成（必要により続いてもよい）は(a)3)i)に記載された方法と同様にして行なわれてもよい。
4)  R1〜R3が請求項１に定義されたとおりである、一般式(II)の化合物（これは必要によりＡの定義に従って相応して置換されていてもよい環イミノ基を含む）の調製
【０１８８】
i)  一般式(XV)のカルボニル類似体化合物のアルキル化、続いて相応して置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、続いて得られた化合物と(a)1)ii)の記載の一般式(XVI)とのカップリング
アルキル化及び相当するイミンを調製するためのアミノ化合物とのその後の反応の両方は(a)3)i)に記載されたように行なわれてもよい。
ii) 一般式(III)のカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載された方法に従って得られてもよい）のアルキル化、続いて相応して置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、続いて(a)1)i)に記載された方法によるニトロ基の還元、必要により続いて(a)2)に記載された方法による還元アミン化
アルキル化及び相当するイミンを調製するためのアミノ化合物とのその後の反応の両方は(a)3)i)に記載されたように行なわれてもよい。
(b) 一般式
【０１８９】
【化４０】
2007537180.tif 000042
【０１９０】
（式中、Ａ及びR1〜R6は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)  一般式
【０１９１】
【化４１】
2007537180.tif 000043
【０１９２】
（式中、Z9はカルボニル官能基の保護基（これは続いて文献により知られている方法により開裂し得る）を表し、かつＡ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（(XIX)は(b)2）に記載された方法により得られてもよい）と、一般式
【０１９３】
【化４２】
2007537180.tif 000044
【０１９４】
（式中、R6は請求項１に定義されたとおりであり、かつＱはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表す）
のカルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体とのアシル化
そのアシル化は相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で都合良く行なわれる。
しかしながら、そのアシル化はまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
続いて、下記の反応のために、保護基Z9が文献により知られている方法により開裂されてもよい。
一般式(XVIII)の化合物（式中、R4及びR5は水素を表さない）は文献により知られている方法により、例えば、C. Cativiela, M.D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599又はC. Cativiela, M.D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732に記載された方法或いは同様の方法に従って得られてもよい。
2)  一般式
【０１９５】
【化４３】
2007537180.tif 000045
【０１９６】
（式中、Ａ及びR1〜R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と、一般式
【０１９７】
【化４４】
2007537180.tif 000046
【０１９８】
（式中、R4〜R6は請求項１に定義されたとおりであり、Ｑはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表し、かつZ6は保護基（これは続いて文献により知られている方法により開裂されてもよい）を表す）
のカルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体（(XXII)は(b)1に記載された方法により得られてもよい）とのアシル化
そのアシル化は(b)1)に記載された方法と同様にして行なわれてもよい。
しかしながら、そのアシル化はまた溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、アセトニトリル、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、4-トリフルオロメチル-無水安息香酸、銀トリフレート及び塩化チタン(IV)の存在下で、都合良くは脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムの存在下で、又は4-トリフルオロメチル-無水安息香酸及びイッテルビウム(III)トリフレートの存在下で（水がまた溶媒混合物に添加されてもよい）、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれてもよい（I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40(1), 141-148）。
一般式(XXI)の化合物（R4及びR5は水素を表さない）は文献により知られている方法により、例えば、C. Cativiela, M.D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599又はC. Cativiela, M.D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732に記載された方法或いは同様の方法に従って得られてもよい。
3)  一般式
【０１９９】
【化４５】
2007537180.tif 000047
【０２００】
（式中、R4〜R6は請求項１に定義されたとおりである）
の反応性カルボン酸誘導体による、Ａ及びR1〜R3が請求項１に定義されたとおりである、一般式(II)の化合物のアシル化
そのアシル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、必要によりルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタン(IV)又はトリメチルアルミニウムの存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で、例えば、マイクロウェーブオーブンを使用して都合良く行なわれる。
一般式(XXIII)の化合物は一般式(XXII)の化合物から都合良くは溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン中で、必要によりN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／N-エチルジイソプロピルアミン中で、又は溶媒もしくは溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、無水酢酸もしくはプロピオン酸中で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で調製されてもよい。
アミドカップリングのその他の方法が、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan著“包括的な官能基相互変換”, 第５巻, 257ff.頁, Pergamon 1995に記載されている。
【０２０１】
上記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の好適な保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、
カルボキシル基の好適な保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の好適な保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、更にアミノ基についての好適な保護基はフタリル基である。
その他の保護基及びそれらの開裂がT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載されている。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【０２０２】
メトキシ基は三臭化ホウ素の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン中で-35〜-25℃の温度で都合良く開裂される。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.-ブチル基又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)による処理により、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドによる処理により開裂される。
【０２０３】
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【０２０４】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー及び生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間に関する延長効果及び／又は関連セリンプロテアーゼ、例えば、ウロキナーゼ、因子VIIa、因子IXa、因子XaI及び因子XIIaに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
【０２０５】
実験の節にリストされた化合物を以下のように因子Xaの抑制に関するそれらの効果について調べた。
方法：色素産生基質による酵素速度論的測定。ヒト因子Xaにより無色の色素産生基質から放出されたp-ニトロアニリン（pNA）の量を405nmで光度計で測定する。それは使用された酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の抑制（溶媒対照に対する）を試験物質の種々の濃度で測定し、これからIC50を使用されたXaを50％抑制する濃度として計算する。
物質：
トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝剤（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0＋1mg/mlのヒトアルブミンフラクションＶ（無プロテアーゼ）
因子Xa（カルビオケム）、比活性：217IU/mg、最終濃度：夫々の反応混合物について7IU/ml
基質S2765（クロモゲニクス）、最終濃度：夫々の反応混合物について0.3mM/l（1KM）
試験物質：最終濃度100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μモル/l
操作：
試験物質又は溶媒（対照）の23.5倍に濃縮した出発溶液10μl、TRIS/HSA緩衝液175μl及び65.8U/Lの因子Xa作用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートする。S2765作用溶液（2.82ミリモル/l）25μlの添加後に、サンプルを光度計（スペクトラマックス250）中で405nmで37℃で600秒間にわたって測定する。
評価：
1.21測定点について最大増加（デルタOD/分）を測定する。
2.溶媒対照を基準として抑制％を測定する。
3.用量／活性曲線（抑制％vs物質濃度）をプロットする。
4.Y=50％抑制で用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を内挿することによりIC50を測定する。
試験した全ての化合物が100μモル/L未満のIC50値を有していた。
本発明に従って調製された化合物は一般に良く寛容される。
新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、並びに肺塞栓症、血管内凝固及び重度の敗血症の予防及び治療、悪化したCOPDの患者におけるDVTの予防及び治療、潰瘍性大腸炎の治療、冠血栓症の予防及び治療、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。
加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、冠心臓疾患の全ての形態を有する患者の虚血発生の予防及び治療、腫瘍の転移及び増殖並びに炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療、また創傷治癒プロセスの促進に適している。
【０２０６】
新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はまた、それらの薬理学的性質に鑑みて、アルツハーマー病及びパーキンソン病の治療に適している。これについての一つの説明は、例えば、下記の知見から生じ、それからトロンビンインヒビター又は因子Xaインヒビターが、トロンビン形成又はトロンビン活性を抑制することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するのに有益な薬物であり得ることが結論し得る。臨床研究及び実験研究は神経毒メカニズム、例えば、凝固カスケードのプロテアーゼの活性化と関連する炎症が脳損傷後のニューロンの死滅に関係することを示す。種々の研究が、例えば、卒中、繰り返されるバイパス手術又は外傷性脳損傷後の、神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を指摘している。増大されたトロンビン活性が、例えば、末梢神経損傷の数日後に実証された。また、トロンビンが神経突起後退だけでなく、グリア増殖、並びにニューロン及び神経芽細胞腫細胞の一次培養物におけるアポトーシスを生じることが示されていた（要約について、Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793を参照のこと）。更に、アルツハイマー病の患者の脳についての種々のin vitro研究はトロンビンがこの疾患の発病に役割を果たすことを示した（Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54）。免疫反応性トロンビンの濃度がアルツハイマー患者の脳中の神経突起プラーク中で検出されていた。トロンビンはまた“アミロイド前駆体タンパク質”(APP)の生成の調節及び刺激だけでなく、アルツハイマー患者の脳中で検出し得るフラグメントへのAPPの開裂に役割を果たすことがin vitroで実証されていた。更に、トロンビン誘発微小グリア活性化がin vivoで黒質のドーパミン作用性ニューロンの変性をもたらすことが実証されていた。これらの知見は一種以上の内因性物質、例えば、トロンビンにより誘発される、微小グリア活性化がパーキンソン病の患者で生じる種類のドーパミン作用性ニューロンの細胞死滅の神経病プロセスに関係すると結論させる（J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86）。
【０２０７】
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kgであり、経口経路によれば、0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はアセチルサリチル酸、血小板凝集のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）、凝固系の生理学的アクチベーター及びインヒビター並びにこれらの組換え類似体（例えば、プロテインＣ、TFPI、アンチトロンビン）、ADP誘発凝集のインヒビター（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）又は組み合わされたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と一緒に治療に使用し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、その範囲を限定しない。
【実施例】
【０２０８】
原則として、融点、IR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、既製シリカゲル60F254TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05714）を使用し、チャンバー飽和しないで、Rf値を測定した。既製酸化アルミニウム60F254TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05713）を使用し、チャンバー飽和しないで、見出しAloxの下に示されたRf値を測定した。既製RP-8F254sTLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.15684）を使用し、チャンバー飽和しないで、見出し逆相-8の下に示されたRf値を測定した。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表す。クロマトグラフィー精製のために、ミリポア社製シリカゲル（MATREXTM、35-70my）を使用した。更に詳しい情報が配置について提示されない限り、生成物が純粋な立体異性体又は鏡像体及びジアステレオマーの混合物であるかは明らかではない。
下記の略号を実験の記載に使用する。
【０２０９】
Boc        tert.-ブトキシカルボニル
DIPEA      N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO      ジメチルスルホキシド
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
sat.       飽和
h          時間
HATU       O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
i. vac.    真空で
conc.      濃厚
min        分
NMM        N-メチル-モルホリン
NMP        N-メチル-ピロリジン-2-オン
o          オルト
PfTU       O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
PPA        プロパンホスホン酸環状無水物
quant.     定量的
Rf         保持係数
Rt         保持時間
rac.       ラセミ体の
TBTU       O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA        トリエチルアミン
TFA        トリフルオロ酢酸
THF        テトラヒドロフラン
tert.      ターシャリー
Σ         記載されたのと同様に行なわれた全ての工程にわたる収率
【０２１０】
HPLC/MSデータを、明記された場合に、下記の条件下で得た。
クォータナリーポンプ、ギルソンG215オートサンプラー、HPダイオードアレイ検出器を備えたHP1100
下記のものを移動相として使用した。
Ａ：0.1％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     0.4
0.15        95    5     0.4
4.65        2     98    0.4
6.0         2     98    0.4
6.5         95    5     0.4
使用した静止相はウォーターズカラムX-TerraTM MS C18 2.5μｍ、2.1mm x 50mm（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出を210-550nmの波長範囲で行なった。
質量分光測定の検出の範囲：m/z 120〜m/z 1000
実施例１
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２１１】
【化４６】
2007537180.tif 000048
【０２１２】
(a) 3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
3-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン1.76g（10.0ミリモル）をDMF5ml中のモルホリン2.614ml（30ミリモル）と合わせ、15分間にわたって撹拌しながら105℃に加熱する。その反応混合物を氷水に注ぎ、得られる沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥カップボード中で50℃で乾燥させる。
収量：2.40g（99％）
Rf値：0.20（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=4:1）
(b) 3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン1.22g（5.00ミリモル）をジクロロメタン50ml中のベンジル-トリエチル-アンモニウムクロリド3.42g（15.0ミリモル）と微細な粉末過マンガン酸カリウム2.37g（15ミリモル）と一緒に合わせ、その反応混合物を３時間還流し、次いで周囲温度で16時間撹拌し、再度３時間還流する。次いでその混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの20％水溶液中で撹拌し、有機相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／（エタノール／濃アンモニア溶液）100:0→95:5）により精製する。
収量：280mg（22％）
Rf値：0.08（シリカゲル；ジクロロメタン）
C10H9ClN2O4（256.64）
【０２１３】
(c) 3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン
3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン0.28g（1.09ミリモル）を酢酸エチル20ml中でラネーニッケル100mgと合わせ、パール装置中で周囲温度で５時間にわたって５気圧の水素圧で水素化する。次いでラネーニッケルを濾別し、濾液を真空で蒸発させる。残渣を更に精製しないで反応させる。
収量：230mg（93％）
Rf値：0.5（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1＋１％のアンモニア）
C10H11ClN2O2（226.66）
質量スペクトル：(M+H)+=227/229（塩素同位元素）
(d) メチル2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオネート
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸3.10g（19.1ミリモル）をTHF50ml中でNMM4.44ml（40ミリモル）及びTBTU6.42g（20ミリモル）と合わせ、次いで窒素雰囲気下で周囲温度で２時間撹拌する。次いでメチル2-アミノプロピオネート塩酸塩2.79g（20ミリモル）及びTHF50mlを添加し、その混合物を周囲温度で更に16時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、0.5Mの塩酸、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：3.80g（81％）
Rf値：0.63（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C9H10ClNO3S（247.70）
質量スペクトル：(M+H)+=248/250（塩素同位元素）
【０２１４】
(e) 2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオン酸
メチル2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオネート3.80g（15.3ミリモル）を1Mの水酸化ナトリウム水溶液15.5ml（15.5ミリモル）中で懸濁させ、エタノール15mlと合わせ、次いで周囲温度で４時間撹拌する。真空で蒸発させた後、残渣を氷水と合わせ、ジエチルエーテルで抽出し、水相を氷／酢酸混合物に注ぎ、得られる沈殿を吸引濾過する。水洗した後、沈殿を60℃で乾燥させる。
収量：2.90g（81％）
Rf値：0.28（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:2）
C8H8ClNO3S（233.67）
(f) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオン酸及び3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収量：100mg（23％）
Rf値：0.75（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％の氷酢酸）
C18H17Cl2N3O4S（442.32）
質量スペクトル：(M+H)+=442/444/446（塩素同位元素）
実施例２
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２１５】
【化４７】
2007537180.tif 000049
【０２１６】
(a) (2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸
50％の水素化ナトリウム20g（約0.5モル）をイソプロパノール／ドライアイスの浴中で冷却しながらTHF740ml及びメタノール60mlの混合物に回分添加し、次いで周囲温度で15分間撹拌する。THF100ml中のN-Boc-D-セリン20.52g（100ミリモル）をこうして得られたナトリウムメトキシド溶液の半分と合わせ、窒素雰囲気下で周囲温度で１時間撹拌する。次いでヨードメタン10ml（22.80g、0.16モル）を添加し、その混合物を再度周囲温度で１時間撹拌する。次いでナトリウムメトキシド溶液の残りの半分を添加し、その混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いでヨードメタン20ml（45.60g、0.32モル）を添加する。次いでその混合物を窒素雰囲気下で周囲温度で18時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水相をクエン酸溶液でpH4に調節し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタン及び水に吸収させ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いでその混合物を真空で完全に蒸発させる。
収量：6.15g（28％）
Rf値：0.45（RP-8；メタノール／５％の塩化ナトリウム溶液=7:3）
C9H17NO5（219.24）
質量スペクトル：(M+H)+=220
(b) (2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で(2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製した。
収率：83％
Rf値：0.53（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C20H29N3O6（407.46）
【０２１７】
(c) (2R)-2-アミノ-3-メトキシ-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸アミド
(2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸アミド1.70g（4.17ミリモル）をジオキサン10ml中の6M塩酸10ml（60ミリモル）と合わせ、次いで周囲温度で1.5時間撹拌する。次いで6M塩酸更に5ml（30ミリモル）を添加し、その混合物を更に1.5時間撹拌する。その反応混合物を氷と合わせ、濃アンモニア溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、完全に蒸発させる。次いで水相をジクロロメタンで徹底的に抽出し、合わせた有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、完全に蒸発させる。
収量：1.05g（82％）
Rf値：0.08（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C15H21N3O4（307.35）
質量スペクトル：(M+H)+=308
(d) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び(2R)-2-アミノ-3-メトキシ-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：57％
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C20H22BrN3O5S（496.38）
質量スペクトル：(M+H)+=496/498（臭素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２１８】
【化４８】
2007537180.tif 000050
【０２１９】
実施例４
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２２０】
【化４９】
2007537180.tif 000051
【０２２１】
(a) 2-フルオロ-5-メチル-4-(モルホリン-4-イル)-アニリン
4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-アニリン1.63g（8.00ミリモル）をトルエン15ml中でガラスインサートを備えたロスボンベ中で７時間にわたってモルホリン-3-オン0.88g（8.65ミリモル）、ヨウ化銅(I)76.1mg（0.40ミリモル）、N,N'-ジメチル-エチレンジアミン85.2μl（0.80ミリモル）及び炭酸カリウム2.49g（18.0ミリモル）と一緒に160℃に加熱する。次いで更にモルホリン-3-オン0.20g（1.98ミリモル）、ヨウ化銅(I)80mg（0.42ミリモル）及びN,N'-ジメチル-エチレンジアミン90μl（0.85ミリモル）を添加し、その混合物を16時間にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ガラスフィルターで濾過する。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：石油エーテル／酢酸エチル=1:1→1:2）により精製する。
収量：2.40g（99％）
Rf値：0.40（シリカゲル；酢酸エチル）
(b) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオン酸及び2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：12％
Rf値：0.32（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
C19H19ClFN3O4S（439.89）
質量スペクトル:(M+H)+=440/442（塩素同位元素）
【０２２２】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-〔N'-メチル-N'-{2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド、
(4) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-〔N'-メチル-N'-{2-フルオロ-5-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド
実施例７
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２２３】
【化５０】
2007537180.tif 000052
【０２２４】
(a) 3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン
3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン0.93g（4.50ミリモル）をトルエン25ml中で１時間にわたって撹拌しながら2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ロウエッソン試薬）0.91g（2.25ミリモル）と一緒に還流する。次いでその反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させ、1M塩酸で抽出する。有機相を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／エタノール=1:0→50:1）により精製し、水相をジクロロメタンで洗浄する。次いで水相を10M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより得られた生成物と合わせる。
収量：0.71g（71％）
Rf値：0.59（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C11H14N2OS（222.31）
質量スペクトル:(M+H)+=223
(b) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてTHF中で2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオン酸及び3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びDIPEAから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：57％
Rf値：0.62（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C19H20ClN3O3S2（437.97）
質量スペクトル:(M+H)+=438/440（塩素同位元素）
【０２２５】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-チオキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-チオキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-チオキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(5-メチル-2-チオキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-チオキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-チオキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
【０２２６】
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-チオキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(5-チオキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(12)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(5-チオキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(13)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(14)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-チオキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
実施例８
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２２７】
【化５１】
2007537180.tif 000053
【０２２８】
(a) 2-N-Boc-アミノ-イソ酪酸-N'-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で2-N-Boc-アミノ-イソ酪酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：38％
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C20H29N3O5（391.46）
質量スペクトル：(M+H)+=392
(b) 2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例2cと同様にしてジオキサン中で2-N-Boc-アミノ-イソ酪酸-N'-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕アミドと6M塩酸から調製した。
収率：67％
Rf値：0.32（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C15H21N3O3（291.35）
質量スペクトル：(M+H)+=292
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：63％
Rf値：0.55（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C20H22ClN3O4S（435.93）
質量スペクトル：(M+H)+=436/438（塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２２９】
【化５２】
2007537180.tif 000054
【０２３０】
【化５３】
2007537180.tif 000055
【０２３１】
【化５４】
2007537180.tif 000056
【０２３２】
【化５５】
2007537180.tif 000057
【０２３３】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-ジメチルアミノ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ペンチル}-アミド、
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-アセチルアミノ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ペンチル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-メチルスルホニルアミノ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ペンチル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルファニル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-アミド、
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチルスルホニル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-アミド、
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-アミド、
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ブチル}-アミド、
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-メトキシ-4-オキソ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ブチル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{4-ジメチルアミノ-4-オキソ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ブチル}-アミド、
【０２３４】
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-アミド、
(12)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(13)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(14)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(15)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(17)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(18)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-フルオロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(19)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(20)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-ブロモ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
【０２３５】
(21)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(22)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メトキシ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロブチル}-アミド、
(23)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-オキセタン-3-イル}-アミド、
(24)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-オキセタン-3-イル}-アミド、
(25)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-オキセタン-3-イル}-アミド、
(26)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-オキセタン-3-イル}-アミド、
(27)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-オキセタン-3-イル}-アミド、
(28)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-チエタン-3-イル}-アミド、
(29)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-チエタン-3-イル}-アミド、
(30)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-チエタン-3-イル}-アミド、
(31)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド、
(32)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1,1-ジオキソ-チエタン-3-イル}-アミド
実施例11
チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２３６】
【化５６】
2007537180.tif 000058
【０２３７】
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド0.53g（1.00ミリモル）を酢酸エチル10ml及びメタノール10mlの混合物中で10％のパラジウム-木炭100mgと合わせ、パール装置中で周囲温度で５気圧の水素圧で４時間にわたって水素化し、夫々の場合に10％のパラジウム-木炭更に200mgの添加後に同じ条件下で7.33時間及び2.25時間にわたって再度水素化する。次いでパラジウム-木炭を濾別し、濾液を真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに吸収させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／（メタノール／濃アンモニア溶液=19:1）=1:0→50:1）により精製する。
収量：190mg（38％）
Rf値：0.55（シリカゲル；酢酸エチル）
C26H27N3O5S（493.58）
質量スペクトル：(M+H)+=494
実施例12
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ヒドロキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２３８】
【化５７】
2007537180.tif 000059
【０２３９】
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-ベンジルオキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド0.26g（0.50ミリモル）を窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸2.5ml中でペンタメチルベンゼン741mgと合わせ、撹拌しながら３時間にわたって50℃に加熱する。次いでその混合物を氷水に注ぎ、得られる沈殿を吸引濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。固体をジクロロメタンに吸収させ、蒸発させ、次いでジクロロメタン5mlに再度吸収させ、メタノール10ml及び２滴の濃アンモニア溶液を添加し、その混合物を真空で蒸発させ、ジクロロメタン中ですり砕き、吸引濾過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、水酸化カリウム及びシリカゲルで50℃で乾燥させる。
収量：80mg（37％）
Rf値：0.51（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C19H20ClN3O5S（437.90）
質量スペクトル：(M+H)+=438/440（塩素同位元素）
実施例13
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-((1R)-2-メトキシ-1-〔メチル-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド
【０２４０】
【化５８】
2007537180.tif 000060
【０２４１】
(a) 3,N-ジメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン
ナトリウム1.72g（75ミリモル）を氷で冷却し、撹拌しながらメタノール30mlに回分添加する。その反応が終了した後に、3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン3.09g（15ミリモル）及びパラホルムアルデヒド0.63g（21ミリモル）を連続して添加し、その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いでホウ水素化ナトリウム0.38g（10.0ミリモル）を添加し、その混合物を３時間にわたって撹拌しながら50℃に加熱する。次いでその反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を1Mの水酸化ナトリウム溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=40:1）により精製する。
収量：2.27g（69％）
Rf値：0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C12H16N2O2（220.27）
質量スペクトル：(M+H)+=221
【０２４２】
(b) (2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-N-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で(2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-プロピオン酸及び3,N-ジメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びTEAから調製した。
収率：49％
C21H31N3O6（421.49）
質量スペクトル：(M+H)+=422
(c) (2R)-2-アミノ-3-メトキシ-N-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸-アミド
実施例2cと同様にしてジオキサン中で(2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-N-メチル-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸-アミドと塩酸から調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：86％
C16H23N3O4（321.37）
質量スペクトル：(M+H)+=322
(d) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-((1R)-2-メトキシ-1-〔メチル-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び(2R)-2-アミノ-3-メトキシ-N-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-プロピオン酸-アミドとTBTU及びTEAから調製した。
収率：９％
Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）
C21H24BrN3O5S（510.40）
質量スペクトル：(M+H)+=510/512（臭素同位元素）
実施例14
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-ピリジン-3-イル-メチル}-アミド
【０２４３】
【化５９】
2007537180.tif 000061
【０２４４】
(a) 2-N-Boc-アミノ-2-ピリジン-3-イル-N'-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アセトアミド
実施例1dと同様にしてTHF中で2-N-Boc-アミノ-2-ピリジン-3-イル-酢酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びDIPEAから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：72％
Rf値：0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C23H28N4O5（440.49）
質量スペクトル：(M+H)+=441
(b) 2-アミノ-2-ピリジン-3-イル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-N-Boc-アミノ-2-ピリジン-3-イル-N'-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アセトアミド0.78g（1.77ミリモル）をジクロロメタン50ml中でトリフルオロ酢酸5mlと合わせ、周囲温度で５時間撹拌する。真空で蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。
収量：0.35g（58％）
Rf値：0.10（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C18H20N4O3（340.38）
質量スペクトル：(M+H)+=341
【０２４５】
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-ピリジン-3-イル-メチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びDIPEAから調製した。
収率：72％
Rf値：0.41（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C23H21ClN4O4S（484.96）
質量スペクトル：(M+H)+=485/487（塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-〔N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-メチル-1-〔N'-メチル-N'-{3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル}-カルバモイル〕-エチル)-アミド
実施例15
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２４６】
【化６０】
2007537180.tif 000062
【０２４７】
(a) 2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸
2-アミノ-イソ酪酸5g（48.5ミリモル）を氷浴中で冷却しながらTFA15.3ml（22.6g、0.20モル）中の無水トリフルオロ酢酸8.0ml（11.85g、56.4ミリモル）の混合物に回分添加し、次いでその混合物を周囲温度で15時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルと合わせ、濁りが静まるまで真空で蒸発させる。次いでそれを結晶化させ、濾過し、沈殿を乾燥カップボード中で80℃で乾燥させる。
収量：7.63g（79％）
C6H8F3NO3（199.13）
質量スペクトル：(M-H)-=198
(b) 2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸-クロリド
2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸0.54g（2.71ミリモル）を塩化チオニル1.8ml（2.47g、20.8ミリモル）と合わせ、２時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその混合物を真空で蒸発させ、乾燥窒素をそれに吹き込むことにより残存塩化チオニルを除く。残渣をジエチルエーテル及び石油エーテルに吸収させ、再度乾燥窒素をそれに吹き込むことにより蒸発させる。
収量：0.14g（24％）
C6H7ClF3NO2（217.57）
【０２４８】
(c) 2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸クロリド140mg（0.64ミリモル）をTHF2.0ml中で3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン113mg（0.50ミリモル）及びTEA139μl（101mg、1.00ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。次いでDMF3mlを添加し、その混合物を1.5時間にわたって撹拌しながら50℃に加熱し、周囲温度で７日間撹拌する。その反応混合物を真空で完全に蒸発させ、ジクロロメタンに吸収させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製する。
収量：100mg（47％）
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C16H17ClF3N3O4（407.77）
質量スペクトル：(M+H)+=408/410（塩素同位元素）
(d) 2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
メタノール3ml中の2-トリフルオロアセチルアミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド100mg（0.25ミリモル）を1Mの水酸化リチウム溶液1.0mlと合わせる。周囲温度で１時間撹拌した後、THF3ml及び1Mの水酸化リチウム溶液1.0mlを添加し、その混合物を周囲温度で20時間撹拌する。次いでその反応混合物を６時間にわたって50℃に加熱し、次いで真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに吸収させ、再度真空で完全に蒸発させる。
収量：80mg（定量的）
Rf値：0.15（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C14H18ClN3O3（311.76）
【０２４９】
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：82％
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C19H19BrClN3O4S（500.80）
質量スペクトル：(M+H)+=500/502/504（臭素同位元素及び塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロプロピル}-アミド
実施例18
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-エチル}-アミド
【０２５０】
【化６１】
2007537180.tif 000063
【０２５１】
(a) 5-メトキシ-2,3,6,7-テトラヒドロ-〔1,4〕オキサゼパン-モノメチルスルフェート
4-オキサカプロラクタム3.50g（30.4ミリモル）を19時間にわたってジメチル硫酸3.90ml（41.1ミリモル）中で撹拌しながら55℃に加熱する。次いでその混合物を真空で蒸発させ、残渣をトルエン及びジクロロメタンに２回吸収させ、蒸発により完全に濃縮する。残渣を更に直接反応させる。
収量：8.10g（定量的）
C6H11NO2*CH3SO4H（241.26/129.16）
(b) 5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン
5-メトキシ-2,3,6,7-テトラヒドロ-〔1,4〕オキサゼパン-モノメチルスルフェート8.00g（33.2ミリモル）をメタノール65ml中でTEA4.40ml（31.6ミリモル）と合わせ、シアナミド3.20g（76.1ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに吸収させ、真空で蒸発により完全に濃縮する。残渣をエタノール中ですり砕き、濾過し、60℃で乾燥させる。
収量：2.45g（53％）
Rf値：0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C6H9N3O（139.16）
質量スペクトル：(M+H)+=140
【０２５２】
(c) 3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン1.50g（10.8ミリモル）をDMF35ml中で3-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン1.95g（11.1ミリモル）及び炭酸カリウム4.50g（32.56ミリモル）と一緒に75℃に80分間加熱する。濾過後、濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによる濾過（溶離剤：酢酸エチル／エタノール=9:1）により精製する。残渣を酢酸エチル10mlに吸収させ、冷蔵庫中で一夜冷却する。沈殿を分離し、60℃で乾燥させる。母液を蒸発により完全に濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／（メタノール／濃アンモニア溶液19:1）=100:0→93:7）により精製する。相当する画分を蒸発させ、酢酸エチルと合わせ、先に得られた沈殿を添加することにより接種する。沈殿を濾過し、60℃で乾燥させ、先に得られた沈殿と合わせる。
収量：1.45g（46％）
Rf値：0.50（シリカゲル；酢酸エチル＋１％の濃アンモニア溶液）
C12H11ClN4O3（294.69）
質量スペクトル：（M＋H）+＝294/296（塩素同位元素）
(d) 3-メチル-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-アニリン
実施例1cと同様にしてエタノールを含む酢酸エチル中で3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼンとラネーニッケルから水素雰囲気下で調製した。
収率：88％
Rf値：0.59（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C12H13ClN4O（264.71）
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-エチル}-アミド
実施例33aと同様にしてNMP中で1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボン酸及び3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-アニリンとHATU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：25％
Rf値：0.58（シリカゲル；酢酸エチル＋１％の濃アンモニア溶液）
C21H21BrClN5O3S（538.85）
質量スペクトル：(M+H)+=538/540/542（臭素同位元素及び塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を得た。
【０２５３】
【化６２】
2007537180.tif 000064
【０２５４】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
【０２５５】
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(12)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(13)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロブチル}-アミド,
(14)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(15)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(17)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(18)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(19)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(20)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
【０２５６】
(21)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(22)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(23)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(24)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(25)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(26)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(27)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(28)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(29)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
(30)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-アミド,
【０２５７】
(31)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(32)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-チエタン-3-イル}-アミド,
(33)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(34)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(35)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(36)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(37)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メトキシイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(38)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(2-シアンイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(39)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(40)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-ニトロイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
【０２５８】
(41)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-イミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(42)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(43)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(44)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド,
(45)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-イミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(46)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチルイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(47)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(48)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-メチルイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(49)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-メトキシイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(50)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【０２５９】
(51)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(52)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]-オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロペンチル}-アミド,
(53)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(54)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(55)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(56)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(57)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(58)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}-アミド,
(59)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-スピロ[2.4]ヘプト-5-イル}-アミド,
(60)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-アミド,
(61)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-[3-メチル-4-(5-シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-エチル}-アミド
実施例25
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-(ピラジン-2-イル)-メチル}-アミド
【０２６０】
【化６３】
2007537180.tif 000065
【０２６１】
(a) 2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-(ピラジン-2-イル)-アセテートエチル
N-ベンズヒドリリデン-グリシン-エチルエステル10.03g（37.5ミリモル）をDMF70ml中で2-クロロ-ピラジン5.6ml（7.17g、62.6ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム12.09g（37.5ミリモル）及び炭酸カリウム15.53g（112.4ミリモル）と合わせ、その混合物を100℃で３日間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水と合わせ、周囲温度で12時間撹拌する。次いでそれをジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルによる２回のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=95:5→0:100そして100:0→60:40）により精製する。
収量：5.45g（42％）
Rf値：0.18（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=8:2）
C21H19N3O2（345.40）
質量スペクトル：(M+H)+=346
(b) エチル2-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-アセテート
1Mの塩酸19.1ml（19.1ミリモル）をジエチルエーテル90ml中のエチル2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-(ピラジン-2-イル)-アセテート5.45g（15.8ミリモル）に滴下して添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。次いでそれをジエチルエーテルで抽出し、水相を真空で蒸発させ、残渣をエタノールに２回吸収させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：3.01g（88％）
Rf値：0.79（RP8；メタノール／５％のNaCl溶液=6:4）
C8H11N3O2*HCl（217.65/181.19）
質量スペクトル：(M+H)+=182
【０２６２】
(c) エチル2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-アセテート
エチル2-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-アセテート塩酸塩1.21g（5.56ミリモル）をジクロロメタン20ml中でTEA0.77ml（0.56g、5.54ミリモル）と合わせ、周囲温度で30分間撹拌する。次いでBoc-酸無水物1.58g（7.23ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：1.75g（定量的、汚染されている）
Rf値：0.65（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C13H19N3O4（281.31）
質量スペクトル：(M+H)+=282
(d) 2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸
エチル2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-アセテート1.75g（6.22ミリモル）をエタノール50ml中で1Mの水酸化リチウム溶液15mlと合わせる。周囲温度で３時間撹拌した後、その反応混合物を蒸発させ、水で希釈し、半飽和硫酸水素カリウム溶液で中和する。その反応混合物を真空で蒸発させ、エタノールに吸収させ、完全に蒸発させる。残渣をエタノールに吸収させ、濾過し、その溶液を真空で完全に蒸発させ、ジエチルエーテルに吸収させ、再度真空で完全に蒸発させる。
収量：1.40g（89％）
Rf値：0.62（RP-8；メタノール／５％のNaCl溶液=6:4）
C11H15N3O4（253.26）
質量スペクトル：(M+H)+=254
【０２６３】
(e) 2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例1dと同様にしてTHF中で2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びDIPEAから調製した。
収率：30％
Rf値：0.66（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=8:2）
C22H27N5O5（441.48）
質量スペクトル：(M+H)+=442
(f) 2-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
2-Boc-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アミド190mg（0.43ミリモル）をジクロロメタン4ml中でTFA1mlと合わせ、周囲温度で1.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をエーテルに吸収させ、再度真空で完全に蒸発させる。
収量：220mg（80％）
Rf値：0.06（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C17H19N5O3*2CF3COOH（569.41/341.37）
質量スペクトル：(M+H)+=342
(g) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-(ピラジン-2-イル)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-アミド
実施例1dと同様にしてTHF中で2-アミノ-2-(ピラジン-2-イル)-酢酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド及び5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸とTBTU及びDIPEAから調製した。
収率：75％
Rf値：0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C22H20ClN5O4S（485.94）
質量スペクトル：(M+H)+=486/488（塩素同位元素）
実施例26
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-フェニル-メチル}-アミド
【０２６４】
【化６４】
2007537180.tif 000066
【０２６５】
(a) エチル(2R)-2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-2-フェニル-アセテート
実施例1dと同様にしてTHF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び(R)-フェニル-グリシン-エチルエステルとTBTU及びNMMから調製した。
収率：96％
Rf値：0.61（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=98:2）
C15H14ClNO3S（323.80）
質量スペクトル：(M+H)+=324/326（塩素同位元素）
(b) (2R)-2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-2-フェニル-酢酸
実施例1eと同様にしてエタノール中でエチル(2R)-2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-2-フェニル-アセテートと1Mの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：96％
Rf値：0.10（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C13H10ClNO3S（295.74）
質量スペクトル：(M+H)+=296/298（塩素同位元素）
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-フェニル-メチル}-アミド
(2R)-2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-2-フェニル-酢酸300mg（1.01ミリモル）を3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン209mg（1.01ミリモル）及びNMM335μl（308mg、3.05ミリモル）と一緒に０℃のジクロロメタン60mlに入れ、酢酸エチル中50％のPPA1.19ml（2.00ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。真空での蒸発後に、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／エタノール=100:0→94:6）により精製する。
収量：230mg（47％）
Rf値：0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C24H22ClN3O4S（483.97）
質量スペクトル：(M+H)+=484/486（塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を得た。
【０２６６】
【化６５】
2007537180.tif 000067
【０２６７】
実施例28
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２６８】
【化６６】
2007537180.tif 000068
【０２６９】
(a) トリフルオロ酢酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
2-(トリフルオロアセチル-アミノ)-イソ酪酸-クロリド140mg（0.64ミリモル）をTHF2.0mlに入れ、3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン113mg（0.50ミリモル）だけでなく、TEA139μl（101mg、1.00ミリモル）を添加する。DMF3mlの添加後に、その混合物を50℃で1.5時間撹拌し、周囲温度で７日間撹拌する。真空での蒸発後に、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製する。
収量：100mg（47％）
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C16H17ClF3N3O4（407.77）
質量スペクトル：(M+H)+=408/410（塩素同位元素）
(b) 2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
トリフルオロ酢酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕エチル}-アミド100mg（0.25ミリモル）をメタノール3ml中で1Mの水酸化リチウム溶液1mlと合わせる。周囲温度で２時間撹拌した後、THF3ml及び1Mの水酸化リチウム溶液1mlを添加し、その混合物を周囲温度で20時間そして50℃で６時間撹拌する。次いでそれを真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空での蒸発後に、残渣をエーテルに吸収させ、再度真空で蒸発させる。
収量：80mg（定量的）
Rf値：0.15（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C14H18ClN3O3（311.76）
【０２７０】
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び2-アミノ-イソ酪酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：82％
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C19H19BrClN3O4S（500.80）
質量スペクトル：(M+H)+=500/502/504（臭素同位元素及び塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例29
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２７１】
【化６７】
2007537180.tif 000069
【０２７２】
(a) N-Boc-α,O-ジメチル-D-セリン-メチルエステル
アセトニトリル40ml中のN-Boc-α-メチル-D-セリン438mg（2.00ミリモル）をヨードメタン合計1.25ml（2.84g、20.0ミリモル）及び酸化銀2.32g（10.0ミリモル）と回分式で合わせ、周囲温度で３日間撹拌する。ガラス繊維による濾過後に、その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに吸収させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：0.45g（91％）
Rf値：0.15（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=19:1）
C11H21NO5（247.29）
質量スペクトル：(M+H)+=248
(b) N-Boc-α,O-ジメチル-D-セリンリチウム塩
N-Boc-α,O-ジメチル-D-セリン-メチルエステル400mg（1.62ミリモル）をメタノール5ml中で1Mの水酸化リチウム溶液8ml（８ミリモル）と合わせ、周囲温度で21時間撹拌する。真空での反応混合物の蒸発後に、残渣をトルエンに３回吸収させ、真空で完全に蒸発させ、次いでTHFで洗浄する。得られた残渣を更に精製、分析せずに更に直接反応させる。
C10H18LiNO5（239.20）
【０２７３】
(c) (2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-2-メチル-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中でN-Boc-α,O-ジメチル-D-セリン-リチウム塩及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製した。
収率：16％
Rf値：0.63（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C21H31N3O6（421.49）
質量スペクトル：(M+H)+=422
(d) (2R)-2-アミノ-3-メトキシ-2-メチル-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
(2R)-2-Boc-アミノ-3-メトキシ-2-メチル-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド100mg（0.24ミリモル）をエーテル性塩酸溶液20mlと合わせ、ジクロロメタン及びメタノール夫々5mlを添加する。周囲温度で３時間撹拌した後、その反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルに吸収させ、再度真空で完全に蒸発させる。
収量：90mg（定量的）
Rf値：0.35（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C16H23N3O4*HCl（357.83/321.37）
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び(2R)-2-アミノ-3-メトキシ-2-メチル-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：31％
Rf値：0.64（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C21H24BrN3O5S（510.40）
質量スペクトル：(M+H)+=510/512（臭素同位元素）
同様にして、下記の化合物を得た。
【０２７４】
【化６８】
2007537180.tif 000070
【０２７５】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1R)-2-メトキシ-1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{(1S)-2-メトキシ-1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例33
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロヘキサ-1-イル}-アミド
【０２７６】
【化６９】
2007537180.tif 000071
【０２７７】
(a) 1-Boc-アミノ-シクロヘキサン-1-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
1-Boc-アミノ-シクロヘキシル-1-カルボン酸122mg（0.50ミリモル）をDMF2.0ml中でNMM110μl（101mg、1.00ミリモル）及びHATU202mg（0.53ミリモル）と合わせ、周囲温度で10分間撹拌した後に、3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン113mg（0.50ミリモル）を添加する。周囲温度で３日間、95℃で６時間そして周囲温度で16時間撹拌した後、その反応混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を0.5Mの硫酸水素カリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：石油エーテル／酢酸エチル=2:3→1:3）により精製する。
収量：90mg（40％）
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル）
C22H30ClN3O5（451.94）
(b) 1-アミノ-シクロヘキサン-1-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例2cと同様にしてジオキサン中で1-Boc-アミノ-シクロヘキサン-1-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド及び6Mの塩酸から調製した。
収率：定量的
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C17H22ClN3O3*HCl（388.29/351.83）
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロヘキサ-1-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び1-アミノ-シクロヘキサン-1-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：17％
Rf値：0.80（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C22H23BrClN3O4S（540.86）
質量スペクトル：(M+H)+=540/542/544（臭素同位元素及び塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を得た。
【０２７８】
【化７０】
2007537180.tif 000072
【０２７９】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロヘキシル}-アミド、
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロヘキシル}-アミド、
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロヘキシル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-ニトロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-フルオロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(12)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-ブロモ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(13)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド、
(14)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メトキシ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンチル}-アミド
実施例34
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０２８０】
【化７１】
2007537180.tif 000073
【０２８１】
(a) 3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例26cと同様にしてTHF中で3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸及び3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとPPA及びTEAから調製した。
収率：16％
Rf値：0.45（シリカゲル；酢酸エチル）
C20H26ClN3O6（439.89）
(b) 3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド70mg（0.16ミリモル）を０℃でエタノール性塩酸に溶解し、周囲温度で16時間撹拌する。真空での蒸発後に、残渣をエーテルに吸収させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：55mg（92％）
Rf値：0.30（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C15H18ClN3O4*HCl（376.24/339.78）
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：58％
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％のアンモニア溶液）
C20H19BrClN3O5S（528.81）
質量スペクトル：(M+H)+=528/530/532（臭素同位元素及び塩素同位元素）
【０２８２】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ニトロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
実施例37
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-((4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２８３】
【化７２】
2007537180.tif 000074
【０２８４】
(a) tert.-ブチル2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソブチレート
tert.-ブチル2-アミノ-イソブチレート塩酸塩2.41g（12.3ミリモル）をジクロロメタン15ml中で塩化チオニル7.0ml（11.4g、96ミリモル）と合わせ、２時間還流する。真空での蒸発後に、残渣をトルエンに吸収させ、もう一度真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン10mlに添加し、TEA5.14ml（3.73g、36.9ミリモル）を含むジクロロメタン20ml中のtert.-ブチル2-アミノ-イソブチレート2.41g（12.3ミリモル）の混合物に添加し、周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを水で抽出し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。
収量：3.83g（89％）
C13H18BrNO3S（348.26）
質量スペクトル：(M+H)+=348/350（臭素同位元素）
(b) 2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソ酪酸
実施例25fと同様にしてジクロロメタン中でtert.-ブチル2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソブチレートとTFAから調製した。
収率：88％
Rf値：0.33（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C9H10BrNO3S（292.15）
質量スペクトル：(M+H)+=292/294（臭素同位元素）
【０２８５】
(c) N-〔(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル〕-2-メチル-4-ニトロ-アニリン
実施例1aと同様にしてDMF中で4-フルオロ-3-メチル-ニトロベンゼン及びD-アラニノールから調製した。
収率：50％
Rf値：0.58（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C10H14N2O3（210.23）
質量スペクトル：(M+H)+=211
(d) 3-メチル-4-〔(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル〕-ニトロベンゼン
N-〔(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル〕-2-メチル-4-ニトロ-アニリン1.49g（7.09ミリモル）を氷浴中で冷却しながらTHF40ml中でTEA2.47ml（1.79g、17.7ミリモル）と合わせ、窒素雰囲気下でトルエン中20％のホスゲン溶液5.6ml（5.24g、10.6ミリモル）を添加する。周囲温度で16時間撹拌した後、その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空での蒸発後に、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／メタノール=10:0→9:1）により精製する。
収量：1.38g（82％）
Rf値：0.25（シリカゲル；ジクロロメタン）
C11H12N2O4（236.22）
質量スペクトル：(M+H)+=237
【０２８６】
(e) 3-メチル-4-〔(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル〕-アニリン
実施例1cと同様にして酢酸エチル中で3-メチル-4-〔(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル〕-ニトロベンゼンと水素及びラネーニッケルから調製した。
収率：64％
Rf値：0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C11H14N2O2（206.24）
質量スペクトル：(M+H)+=207
(f) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-(3-メチル-4-〔(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル〕-フェニルカルバモイル)-エチル}-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソ酪酸及び3-メチル-4-〔(4R)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル〕-アニリンとHATU及びNMMから調製した。
収量：0.43g（61％）
Rf値：0.77（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）
C20H22BrN3O4S（480.38）
質量スペクトル：(M+H)+=480/482（臭素同位元素）
同様にして、下記の化合物を得た。
【０２８７】
【化７３】
2007537180.tif 000075
【０２８８】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-クロロ-4-(4-メチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4,4-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(4) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(5) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(6) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(7) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-〔1,2,5〕チアジアゾリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(8) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-〔1,2,6〕チアジアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例39
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-（テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル）-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２８９】
【化７４】
2007537180.tif 000076
【０２９０】
(a) N-(3-クロロ-プロピル)-N'-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-尿素
2-メチル-4-ニトロ-アニリン1.14g（7.48ミリモル）を氷で冷却しながらジオキサン15ml中で3-クロロプロピル-イソシアネート0.86ml（1.00g、8.38ミリモル）と合わせ、周囲温度で３日間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、乾燥カップボード中で45℃で乾燥させた。
収量：0.45g（22％）
Rf値：0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C11H14ClN3O3（271.70）
質量スペクトル：(Ｍ+Ｈ)+=272/274（塩素同位元素）
(b) 3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ニトロベンゼン
N-(3-クロロ-プロピル)-N'-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-尿素450mg（1.66ミリモル）を40℃のDMF2ml中でカリウム-tert.-ブトキシド195mg（1.74ミリモル）と合わせ、40℃で20時間撹拌する。次いで氷を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／エタノール=100:0→96:4）により精製する。
収量：290mg（74％）
Rf値：0.41（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C11H13N3O3（235.24）
質量スペクトル：(Ｍ+Ｈ)+=236
【０２９１】
(c) 3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-アニリン
3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ニトロベンゼン0.28g（1.09ミリモル）をメタノール40ml中で20％のパラジウム-木炭85mgと合わせ、パール装置中で周囲温度で20時間にわたって３気圧の水素圧で水素化する。次いでパラジウム木炭を濾別し、濾液を真空で蒸発させる。残渣を更に精製しないで反応させる。
収量：240mg（95％）
Rf値：0.22（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C11H15N3O（205.26）
質量スペクトル：(M+H)+=206
(d) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてTHF中で2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-プロピオン酸及び3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-アニリンとTBTU及びDIPEAから調製した。
収率：69％
Rf値：0.69（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
C19H21ClN4O3S（420.91）
質量スペクトル：(M+H)+=421/423
実施例40
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-アミド
【０２９２】
【化７５】
2007537180.tif 000077
【０２９３】
(a) メチルエトキシカルボニル-メトキシイミノ-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-アセテート
エトキシカルボニル-メトキシイミノ-(ピラゾール-3-イル)-酢酸5.00g（20.7ミリモル）をDMF20ml中で炭酸カリウム5.73g（41.5ミリモル）と合わせ、ガスの発生が終了するまで周囲温度で撹拌する。次いでヨウ化メチル2.58ml（5.88g、41.5ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で２時間撹拌する。真空での蒸発後に、残渣を水及び酢酸エチルと合わせ、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：石油エーテル／酢酸エチル=80:20→65:35）により精製する。
収量：2.61g（26％、位置異性体により汚染されている）
Rf値：0.25（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C11H15N3O5（269.25）
質量スペクトル：(M+H)+=270
(b) (1-メチル-ピラゾール-3-イル)-グリシン-メチルエステル
メチルエトキシカルボニル-メトキシイミノ-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-アセテート2.61g（9.69ミリモル）をエタノール60ml中で５％のパラジウム-木炭0.55gと合わせ、パール装置中で3.5気圧の水素圧で50℃で16時間にわたって水素化する。次いでその混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。残渣を更に精製しないで反応させる。
収量：1.90g（定量的、汚染されている）
Rf値：0.30（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C7H11N3O2（169.18）
質量スペクトル：(M+H)+=170
【０２９４】
(c) メチル〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-アセテート
実施例1dと同様にしてTHF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-グリシン-メチルエステルとTBTU及びTEAから調製した。
収率：63％
Rf値：0.80（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
C12H12ClN3O3S（313.76）
質量スペクトル：(M+H)+=314/316（塩素同位元素）
(d) 〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸
メチル〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-アセテート0.58g（1.85ミリモル）をTHF12mlに溶解し、水10ml及び1Mの水酸化リチウム溶液3.7ml（3.7ミリモル）を添加する。周囲温度で２時間撹拌した後、その反応混合物をその容積の1/3まで蒸発させ、若干の水で希釈し、飽和硫酸水素カリウム溶液でpH2-3に調節する。酢酸エチルによる抽出後に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に蒸発させる。
収量：450mg（81％）
Rf値：0.10（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
C11H10ClN3O3S（299.73）
質量スペクトル：(M+H)+=300/302（塩素同位元素）
(e) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-アミド
実施例26cと同様にしてジクロロメタン中で〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンと酢酸エチル中50％のPPA及びNMMから調製した。
収率：82％
Rf値：0.55（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C22H22ClN5O4S（487.96）
質量スペクトル：(M+H)+=488/490（塩素同位元素）
実施例42
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-(メトキシ-カルボニル)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０２９５】
【化７６】
2007537180.tif 000078
【０２９６】
(a) 3-(ベンジル-オキシカルボニル-アミノ)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-ピロリジン-2,5-ジオン
THF10ml中の3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリン410mg（1.99ミリモル）を周囲温度で撹拌しながらTHF20ml中の3-(ベンジル-オキシカルボニル-アミノ)-ベルンシュタイン(bernstein)酸無水物450mg（1.81ミリモル）の溶液に滴下して添加し、更に15時間撹拌する。次いでその混合物を真空で完全に蒸発させ、残渣を無水酢酸20mlに吸収させ、酢酸ナトリウム444mg（5.42ミリモル）を添加する。その混合物を80℃で1.5時間撹拌し、次いで氷水を添加し、その混合物を周囲温度で更に16時間にわたって激しく撹拌する。生成した沈殿を濾過し、真空で乾燥させる。
収量：350mg（44％）
Rt値：2.61分
C23H23N3O6（437.46）
質量スペクトル：(M+H)+=438
(b) 2-アミノ-3-(メトキシ-カルボニル)-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
3-(ベンジル-オキシカルボニル-アミノ)-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-ピロリジン-2,5-ジオン350mg（0.80ミリモル）をメタノール200ml及びTHF50mlの混合物中で水酸化パラジウム(II)150mgと合わせ、パール装置中で周囲温度で41時間にわたって３気圧の水素圧で水素化する。次いでその混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。残渣を更に精製しないで直接反応させる。
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-カルボニル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び2-アミノ-3-(メトキシ-カルボニル)-プロピオン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：26％
C21H22BrN3O6S（524.39）
質量スペクトル：(M+H)+=524/526（臭素同位元素）
実施例44
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０２９７】
【化７７】
2007537180.tif 000079
【０２９８】
(a) 3-N-Boc-アミノ-1-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸
3-N-Boc-アミノ-ピロリジン-3-カルボン酸461mg（2.00ミリモル）を3.5時間にわたって周囲温度で水素雰囲気下で37％のホルムアルデヒド溶液0.17ml（2.2ミリモル）及び10％のパラジウム-木炭100mgと一緒にメタノール5ml中で５バールに保つ。濾過し、真空で蒸発させた後に、残渣をトルエンに２回吸収させ、真空で完全に蒸発させる。残渣を更に精製しないで更に反応させる。
収量：0.47g（96％）
Rf値：0.60（RP-8；５％の塩化ナトリウム溶液／メタノール=3:2）
C11H20N2O4（244.29）
質量スペクトル：(M+H)+=245
(b) 3-Boc-アミノ-1-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-ピロリジン-3-カルボン酸-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で3-N-Boc-アミノ-1-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製した。
収率：32％
Rf値：0.20（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール=4:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C22H32N4O5（432.51）
質量スペクトル：(M+H)+=433
【０２９９】
(c) 3-アミノ-1-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-ピロリジン-3-カルボン酸-アミド
3-Boc-アミノ-1-メチル-N-〔(3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル)-プロピオン酸-アミド270mg（0.62ミリモル）を1.5時間にわたって周囲温度で6Mの塩酸20ml（60ミリモル）中で撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、氷と合わせ、1Nの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、完全に蒸発させる。
収量：0.170g（82％）
Rf値：0.50（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=4:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C17H24N4O3（332.40）
質量スペクトル：(M+H)+=333
(d) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び3-アミノ-1-メチル-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-ピロリジン-カルボン酸-アミドとTBTU及びNMMから調製した。
収率：37％
Rf値：0.40（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C22H25BrN4O4S（521.43）
質量スペクトル：(M+H)+=521/523（臭素同位元素）
【０３００】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(2)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(3)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピペリジン-4-イル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピペリジン-4-イル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-4-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピペリジン-4-イル}-アミド、
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド、
(7)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド、
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-アゼチジン-3-イル}-アミド、
(9)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(12)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例45
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０３０１】
【化７８】
2007537180.tif 000080
【０３０２】
実施例33aと同様にしてDMF中で3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-アニリン及び2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソ酪酸とHATU及びNMMから調製した。
収率：48％
Rf値：0.29（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C20H23BrN4O3S（479.39）
質量スペクトル：(M+H)+=479/481（臭素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(7-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(4) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-〔1,2,5〕チアジアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(5) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3,3-ジオキソ-〔1,3,4〕オキサチアジナン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(6) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-〔1,2〕チアゼパン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例46
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
【０３０３】
【化７９】
2007537180.tif 000081
【０３０４】
(a) 3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
2-フルオロ-5-ニトロ-トルエン1.00g（6.45ミリモル）を窒素雰囲気下で周囲温度で4-オキサ-カプロラクタム816mg（7.09ミリモル）と一緒にDMF4mlに入れ、パラフィンオイル中に分散された、55％の水素化ナトリウム309mg（7.09ミリモル）を撹拌しながら添加する。15分後に、その混合物を氷水に注ぎ、6Nの塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液及び2Nの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空での蒸発後に、その混合物をトルエンに２回吸収させ、夫々の場合に真空で完全に蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：石油エーテル／酢酸エチル=9:1→0:1）により精製する。
収量：620mg（38％）
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル＋１％の濃アンモニア溶液）
C12H14N2O4（250.25）
質量スペクトル：(M+H)+=251
(b) 3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-アニリン
実施例1cと同様にして水素雰囲気下でメタノール中で3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-1-ニトロ-ベンゼンとラネーニッケルから調製した。
収率：95％
C12H16N2O2（220.27）
質量スペクトル：(M+H)+=221
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-(3-メチル-4-〔5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル〕-フェニルカルバモイル)-エチル}-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で2-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-イソ酪酸及び3-メチル-4-〔5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル〕-アニリンとHATU及びNMMから調製した。
収率：77％
Rf値：0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C21H24BrN3O4S（494.40）
質量スペクトル：(M+H)+=494/496（臭素同位元素）
【０３０５】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-シアノ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(2)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(3)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(5)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-ブロモ-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(6)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(7)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(9)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-〔メトキシメチル〕-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(10)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-〔メトキシメチル〕-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
【０３０６】
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-メトキシ-1-〔メトキシメチル〕-1-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(12)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4--イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(13)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メトキシカルボニル-3-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピロリジン-3-イル}-アミド、
(14)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピペリジン-4-イル}-アミド、
(15)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-アセチル-4-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ピペリジン-4-イル}-アミド、
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(17)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(18)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(19)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(20)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(21)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(7-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(22)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-7-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド、
(23)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-エチル}-アミド
実施例48
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０３０７】
【化８０】
2007537180.tif 000082
【０３０８】
(a) 3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-1-カルボン酸及び3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニル〕-アミドとHATU及びNMMから調製した。
収率：定量的
C22H31N3O6（433.50）
質量スペクトル：(M+H)+=434
(b) 3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例14bと同様にしてジクロロメタン中で3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTFAから調製した。
収率：定量的
C17H23N3O4（333.38）
質量スペクトル：(M+H)+=334
【０３０９】
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び1-アミノ-シクロヘキサン-1-カルボン酸-N-〔3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びTEAから調製した。
収率：50％
Rf値：0.53（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C22H24BrN3O5S（522.41）
質量スペクトル：(M+H)+=522/524（臭素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-フルオロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(3) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(4) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(5) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(1-メチル-5-オキソ-〔1,4〕ジアゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(6) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-トリフルオロメチル-4-(5-オキソ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
実施例49
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-3-エン-1-イル}-アミド
【０３１０】
【化８１】
2007537180.tif 000083
【０３１１】
(a) 1-Boc-アミノ-シクロペント-3-エン-1-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例26cと同様にしてTHF中の1-Boc-アミノ-シクロペント-3-エン-1-カルボン酸及び3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンと酢酸エチル中のNMM及びPPAから調製した。
収率：28％
Rf値：0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C22H29N3O5（415.48）
質量スペクトル：(M+H)+=416
(b) 1-アミノ-シクロペント-3-エン-1-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミド
実施例14bと同様にしてジクロロメタン中で1-Boc-アミノ-シクロペント-3-エン-1-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTFAから調製した。
収率：69％
Rf値：0.10（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C17H21N3O3（315.37）
質量スペクトル：(M+H)+=316
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-3-エン-1-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてTHF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸及び1-アミノ-シクロペント-3-エン-1-カルボン酸-N-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-アミドとTBTU及びTEAから調製した。
収率：97％
Rf値：0.50（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）
C22H22ClN3O4S（459.95）
質量スペクトル：(M+H)+=458/460（塩素同位元素）
実施例50
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(テトラヒドロピリミジン-2-オン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-1-イル}-アミド
【０３１２】
【化８２】
2007537180.tif 000084
【０３１３】
(a) メチル1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボキシレート
実施例37aと同様にしてジクロロメタン中のメチル1-アミノ-シクロペンタン-1-カルボキシレート塩酸塩及び5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸と塩化チオニルとTEAから調製した。
収率：88％
C12H14BrNO3S（332.22）
質量スペクトル：(M+H)+=332/334（臭素同位元素）
(b) 1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボン酸
実施例1eと同様にしてメタノール中のメチル1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボキシレートと1Nの水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：94％
C11H12BrNO3S（318.19）
質量スペクトル：(M+H)+=318/320（臭素同位元素）
(c) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(テトラヒドロピリミジン-2-オン-1-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-1-イル}-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボン酸及び3-メチル-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-アニリンとHATU及びNMMから調製した。
収率：66％
Rf値：0.29（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C22H25BrN4O3S（505.43）
質量スペクトル：(M+H)+=505/507（臭素同位元素）
実施例51
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-1-イル}-アミド
【０３１４】
【化８３】
2007537180.tif 000085
【０３１５】
(a) 4-イソシアネート-3-メチル-1-ニトロ-ベンゼン
2-メチル-4-ニトロ-アニリン7.50g（49.3ミリモル）をトルエン200ml中でジホスゲン7.20ml（59.2ミリモル）と合わせ、撹拌しながら２時間還流する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をトルエンに２回吸収させ、真空で完全に蒸発させる。残渣を更に精製しないで更に反応させる。
収量：8.78g（定量的）
(b) 4-クロロ-ブチル2-メチル-4-ニトロ-フェニル-カルバメート
4-イソシアネート-3-メチル-1-ニトロ-ベンゼン17.8g（0.10モル）をトルエン750mlに入れ、トルエン50ml中の4-クロロ-ブタン-1-オール11.7ml（0.10モル）の溶液を滴下して添加する。次いでその反応混合物を75℃に16時間加熱し、次いで真空で蒸発させ、トルエンで２回吸収させ、真空で蒸発により完全に濃縮する。残渣をシクロヘキサンからの再結晶により精製する。
収量：16.2g（57％）
Rt値：5.27分
C12H15ClN2O4（286.71）
質量スペクトル：(M+H)+=286/288（塩素同位元素）
【０３１６】
(c) 3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
実施例39bと同様にしてDMF中で4-クロロ-ブチル2-メチル-4-ニトロ-フェニル-カルバメートとカリウム-tert.-ブトキシドから調製した。
収率：12％
Rt値：4.26分
C12H14N2O4（235.24）
質量スペクトル：(M+H)+=236
(d) 3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-アニリン
実施例40bと同様にしてTHF中で水素雰囲気下で3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-1-ニトロ-ベンゼンとパラジウム-木炭から調製した。
収率：定量的
Rt値：2.76分
C12H16N2O2（220.27）
質量スペクトル：(M+H)+=221
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンタン-1-イル}-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボン酸及び3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-アニリンとHATU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：52％
Rf値：0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C23H26BrN3O4S（520.44）
質量スペクトル：(M+H)+=520/522（臭素同位元素）
実施例52
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペント-1-イル}-アミド
【０３１７】
【化８４】
2007537180.tif 000086
【０３１８】
(a) 3-クロロ-プロピル2-メチル-4-ニトロ-フェニル-カルバメート
実施例51bと同様にしてトルエン中で4-イソシアネート-3-メチル-1-ニトロ-ベンゼン及び3-クロロ-プロパン-1-オールから調製した。
収率：59％
C11H13ClN2O4（272.69）
質量スペクトル：(M+H)+=273/275（塩素同位元素）
(b) 3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-1-ニトロ-ベンゼン
3-クロロ-プロピル2-メチル-4-ニトロ-フェニル-カルバメート7.80g（28.6ミリモル）をアセトニトリル100ml中で炭酸カリウム4.74g（34.3ミリモル）と合わせ、２時間にわたって90℃に加熱する。次いで若干多くのアセトニトリルを添加し、濾過した後に、濾液を真空で蒸発させ、残渣を周囲温度でジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させる。
収量：5.74g（85％）
Rf値：0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=50:1）
C11H12N2O4（236.22）
質量スペクトル：(M+H)+=237
【０３１９】
(c) 3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-アニリン
実施例1cと同様にして水素雰囲気下でTHF中で3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-1-ニトロ-ベンゼンとラネーニッケルから調製した。
収率：44％
Rf値：0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C11H12N2O2（206.24）
質量スペクトル：(M+H)+=207
(d) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニルカルバモイル〕-シクロペンタン-1-イル}-アミド
実施例33aと同様にしてDMF中で1-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-シクロペンタン-1-カルボン酸及び3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-アニリンとHATU及びNMMから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：41％
Rf値：0.43（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=9:1）
C22H24BrN3O4S（506.42）
質量スペクトル：(M+H)+=506/508（臭素同位元素）
実施例53
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2-イル}-アミド
【０３２０】
【化８５】
2007537180.tif 000087
【０３２１】
(a) 2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-カルボン酸
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸1.99g（12.2ミリモル）をジクロロメタン120ml中で塩化チオニル3.56ml（49.0ミリモル）と合わせ、撹拌しながら1.75時間還流する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに３回吸収させ、蒸発により濃縮する。次いで残渣をアセトニトリル75mlに吸収させ、５分以内にアセトニトリル150ml中の2-アミノ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-カルボン酸1.90gへのN,O-ビス-(トリメチルシリル)-トリフルオロアセトアミド3.67ml（13.6ミリモル）の添加、続いて周囲温度で3.25時間の撹拌、そしてTEA3.74ml（26.9ミリモル）の添加により得られた混合物に撹拌しながら70℃で滴下して添加する。その混合物を70℃で更に２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空で蒸発させ、残渣を水150ml中で30分間撹拌し、2Nの炭酸ナトリウム溶液でpH10に調節し、５分間撹拌し、濾過する。氷浴中で冷却しながら、濾液を1Mの塩酸でpH2.5に調節し、得られた沈殿を濾過し、55℃で乾燥させる。
収量：2.35g（51％）、わずかに汚染されている
Rf値：0.70（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％の酢酸）
C13H14ClNO3S（299.77）
質量スペクトル：(M+H)+=300/302（塩素同位元素）
【０３２２】
(b) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で2-〔(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-カルボン酸及び3-メチル-4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-アニリンとTBTU及びNMMから調製した。
収率：44％
Rf値：0.40（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=19:1＋１％の濃アンモニア溶液）
C24H26ClN3O4S（488.00）
質量スペクトル：(M+H)+=488/490（塩素同位元素）
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{2-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-7-オキサ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-エン-2-イル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{5-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-スピロ〔2.4〕ヘプト-5-イル}-アミド
実施例54
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０３２３】
【化８６】
2007537180.tif 000088
【０３２４】
(a) 3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
3-Boc-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸3.50g（15.1ミリモル）を１時間にわたって周囲温度で1Mの塩酸150mlと一緒に撹拌し、次いで凍結させ、凍結乾燥する。残渣を更に精製しないで更に反応させる。
収量：2.58g（定量的）
C5H9NO3*HCl（167.59/131.13）
質量スペクトル：(M+H)+=132
(b) 3-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
実施例53aと同様にしてトリエチルアミンを含むジクロロメタン中で3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸及び5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸と塩化チオニル及びN,O-ビス-(トリメチルシリル)-トリフルオロアセトアミドから調製した。
収率：69％
C10H10BrNO4S（320.16）
質量スペクトル：(M+H)+=320/322
【０３２５】
(c) 2-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ〔4.4〕ノン-1-エン-4-オン
3-〔(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ〕-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸1.50g（4.69ミリモル）を無水酢酸45ml中で85℃で２時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をトルエン及びジクロロメタンに夫々２回吸収させ、蒸発により完全に濃縮する。残渣を更に精製しないで更に直接反応させる。
収量：1.45g（定量的）
Rf値：0.85（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C10H8BrNO3S（302.15）
質量スペクトル：(M+H)+=303/305（臭素同位元素）
(d) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
2-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ〔4.4〕ノン-1-エン-4-オン320mg（1.06ミリモル）をマイクロウェーブオーブン中で125℃で55分間にわたってトルエン2.5mlとNMP3.1ml及び氷酢酸315μl中で3-クロロ-4-(5-オキソ-〔1.4〕オキサゼパン-4-イル)-アニリンとともに撹拌する。次いで2-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ〔4.4〕ノン-1-エン-4-オン80mg（0.26ミリモル）を添加し、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で125℃で更に20分間撹拌する。次いでその反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を分取HPLC装置によるクロマトグラフィー（ギルソン、ステーブル-ボンドC18-マテリアル、溶離剤勾配：水／アセトニトリル95:5→5:95＋0.01％のギ酸）により精製する。
収量：145mg（24％）
Rf値：0.25（シリカゲル；酢酸エチル＋0.5％の濃アンモニア溶液）
C22H21BrClN5O4S（566.86）
質量スペクトル：(M+H)+=566/568/570（臭素同位元素及び塩素同位元素）
【０３２６】
同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(2) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(3) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(4) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(5) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(6) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(3-シアンイミノ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(7) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(8) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-ブロモ-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(9) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-〔3-メチル-4-(5-シアンイミノ-〔1,4〕オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
以下の実施例は活性物質として一般式(I)の所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
【０３２７】
実施例Ｉ
10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質                          75.0mg
マンニトール                      50.0mg
注射用の水                        10.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例II
２ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質                          35.0mg
マンニトール                      100.0mg
注射用の水                        2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。注射用にに供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例III
活性物質50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                        50.0mg
(2)ラクトース                      98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉                50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン            15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム        2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０３２８】
実施例IV
活性物質350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)ラクトース                      136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉                80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン            30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム        4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
実施例Ｖ
活性物質50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                        50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉            58.0mg
(3)粉末ラクトース                  50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム        2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０３２９】
実施例VI
活性物質350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉            46.0mg
(3)粉末ラクトース                  30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム        4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例VII
活性物質100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
活性物質                                  100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)         600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)         460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート    840.0mg
2,000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【国際調査報告】
2007537180.tif 000107
2007537180.tif 000108
2007537180.tif 000109
2007537180.tif 000110
2007537180.tif 000111
2007537180.tif 000112
2007537180.tif 000113
2007537180.tif 000114