(57)【要約】多くの実施形態において、本発明は、ＣＣＲ５レセプターの阻害剤としての新規種類のビピペリジニル化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＣＲ５に関連する一つ以上の疾患を処置、予防、阻害または軽減する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置において有用な一つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤との組み合わせの使用に関する。本発明はさらに、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置における、単独でまたは別の薬剤と組み合わせての、本発明の化合物の使用に関する。2007510653.tif 000052
2007510653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2007510653.tif 000032
により表わされる化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって：ここで、
ｐは、１〜４の数字であり；
ｑは、０〜４の数字であり；
Ｍは、Ｒ１で置換され、必要に応じてＲ１８で置換されたアリール、またはＲ１で置換され、必要に応じてＲ１８で置換されたヘテロアリール、またはＮ（アルキル）ピリドンであり、ただしＭがＮ（アルキル）ピリドンの場合、ｐは０〜４であり、該ｐ部分は、同じであるかまたは異なり、各ｐ部分は、該Ｒ１部分およびＲ１８部分から独立して選択され；
Ｒ１は、以下：
−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−アルキル−ＣＮ、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（アリール）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアルキル、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（ヒドロキシ）（アリール）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、
−ヘテロシクリル、
−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｘ、
−アルキル−ＳＯ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）；
−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、
−アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、
−Ｓ（Ｏ２）（ヒドロキシアルキル）、
−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−アルキル−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｎ（ＣＨＲ４Ｒ５）、および
−Ｓ（Ｏ２）（ヘテロシクリル）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキル、またはアミドからなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール、６員のヘテロアリール、フルオレニル；およびジフェニルメチル、６員のヘテロアリール−Ｎ−オキシド、
【化２】
2007510653.tif 000033
からなる群より選択され、ここで、該アリール、フルオレニル、ジフェニルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて独立して、同じであっても異なっていてもよい１〜４個の置換基により置換され、各置換基は、独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ４は、以下のＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、Ｓ（Ｏ２）アルキル、Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ２）アリールアルキル、Ｓ（Ｏ２）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、ヘテロシクリル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）または−ＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、水素、アルキルおよび−ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、−ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｈ、Ｒ１１、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１９）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（クロロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−シクロアルキル、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２からなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、−ハロアルキル−ＮＨ２およびＲ１５−置換フェニルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基であり、各々が独立して、水素、−アルキル、−ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、Ｃ２−Ｃ５アルキレン基であり、そしてＲ１６およびＲ１７が結合する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々同じであっても異なっていてもよく、そして各々が独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、アルキル、−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル−からなる群より選択され；
Ｒ１８は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−ＹＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２５、（Ｒ２７）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｒ２７）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ２７）アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５および−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からなる群より選択され、ここで、１個より多いＲ１８が存在する場合は、Ｒ１８は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６およびＲ２４は、各々同じであっても異なっていてもよく、そして各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−アリールおよび−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−ＮＨ２からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基であり、ここで１個より多いＲ２７が存在する場合は、Ｒ２７は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＯまたはＣＨ２であり；そして
Ａは、Ｈ、アルキル、およびアルケニルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｍが置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アリール）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシ）（アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｘ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）；
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、
−Ｓ（Ｏ２）（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＣＲ４Ｒ５）、および
−Ｓ（Ｏ２）（ヘテロシクリル）
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフェネチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換フェニルまたは置換ピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、１つ以上の部分で置換されているフェニルであり、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＯ２アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがフェニルであり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ＣＮ、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）であり；Ｒ３が、置換ピリミジンであり、Ｘがヘテロシクリルであり、かつＡがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが、１つのＲ１部分で置換されているジデヒドロピペリドンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが１〜３の数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＳ（Ｏ２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、以下：
−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−モルホリン、
−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−モルホリン、
−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン、
−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン、
−ピロリジノン、
−ピペリジノン、および
−オキサゾリジノンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化３】
2007510653.tif 000034
【化４】
2007510653.tif 000035
【化５】
2007510653.tif 000036
【化６】
2007510653.tif 000037
【化７】
2007510653.tif 000038
【化８】
2007510653.tif 000039
【化９】
2007510653.tif 000040
【化１０】
2007510653.tif 000041
【化１１】
2007510653.tif 000042
【化１２】
2007510653.tif 000043
【化１３】
2007510653.tif 000044
【化１４】
2007510653.tif 000045
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
式：
【化１５】
2007510653.tif 000046
【化１６】
2007510653.tif 000047
【化１７】
2007510653.tif 000048
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１９】
式：
【化１８】
2007510653.tif 000049
【化１９】
2007510653.tif 000050
【化２０】
2007510653.tif 000051
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２０】
少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
ヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な一つ以上の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデホビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよび（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラジナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、  ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群より選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および前記一つ以上の抗ウイルス剤が、異なる投薬量または一定の投薬量で存在する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の一つ以上の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記投与が、経口投与、静脈内投与または皮下投与である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な一つ以上の抗ウイルス剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも一つの請求項１８に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の少なくとも一つの請求項１９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項３１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
別個の容器に、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用される単一パッケージの薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、一方の容器に、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに少なくとも一つ以上の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器に、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアにヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な一つ以上の抗ウイルス剤を含む一つ以上の薬学的組成物を含む、
キット。
【請求項３６】
単離および精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ケモカインセプター（特に、ＣＣＲ５レセプター）の選択的阻害剤として有用なビピペリジニル化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を使用する処置の方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置において有用な一つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤との組み合わせの使用に関する。本発明はさらに、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置における、単独でまたは別の薬剤と組み合わせての、本発明の化合物の使用に関する。本出願は、２００３年１１月３日に出願された米国仮特許出願番号第６０／５１６，９５４号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＨＩＶは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であり、このＨＩＶによりにより引き起こされた全世界的な健康危機には、疑問の余地がない。薬物治療における最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅くすることに成功しているものの、依然として、このウイルスを制御するより安全、より効率的、より安価な方法を発見する必要がある。
【０００３】
ＣＣＲ５（ＣＣケモカインレセプター５）遺伝子は、ＨＩＶ感染に抵抗する役割を果たすことが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４と二次ケモカインコレセプター分子との相互作用によって、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および蔓延により、進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、マクロファージ向性ＨＩＶについては、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられ、その細胞へのＨＩＶの侵入に必要とされる主なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。従って、そのウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用を妨害すると、ＨＩＶの細胞への侵入を阻止できる。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。
【０００４】
ＣＣＲ５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）での細胞移動を媒介することが報告されている。このようなレセプターの阻害剤は、このような疾患の処置に有用であるとともに、他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および対宿主性移植片病）の処置にも有用であると期待されている。
【０００５】
認知障害（例えば、アルツハイマー病）の処置で有用なムスカリン性アンタゴニストである他のピペリジン誘導体は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５で開示されている。
【０００６】
ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストとして有用な化合物は、特許文献６；特許文献７および特許文献８、特許文献９および特許文献１０、ならびに係属中の特許出願である特許文献１１（２００２年８月２８日出願）；特許文献１２（２００３年７月２９日出願）および特許文献１３（２００３年７月２９日出願）に開示される。
【０００７】
２００２年１０月１７日に公開された特許文献１４（Ｒ．Ａｌｂｅｒｔら）は、ケモカインレセプターインヒビターとして有用な特定のビピペリジニル誘導体を開示する。
【０００８】
Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅらの非特許文献１は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的な処置を開示しており、これは、少なくとも３つの薬剤の組み合わせ、すなわち、いわゆるＨｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）を含む。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）の種々の組み合わせを含む。協力的で薬物の経験が少ない患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減らすのに有効である。しかしながら、これらの多剤治療は、ＨＩＶ−１を排除せず、通常、長期的な処置の結果、多剤耐性が生じる。ＨＩＶ−１の良好な処置を提供するために、新たな薬剤治療を開発することが優先される。
【特許文献１】米国特許第５，８８３，０９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０３７，３５２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８８９，００６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９５２，３４９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７７，１３８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３８７，９３０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，６０２，８８５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【特許文献９】国際公開第２０００／６６５５８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／６９２５２号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開第１０／２２９，４６６号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第１０／６２９，４６６号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第１０／６２８，９３３号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００２／０８１４４９号パンフレット
【非特許文献１】Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９（１９９８）１８７〜２０３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、一つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、およびＣＣＲ５レセプターに関連する一つ以上の疾患を処置、予防または軽減する方法を提供する。
【００１０】
本発明の一局面は、式Ｉ：
【００１１】
【化２１】
2007510653.tif 000003
に示される一般構造を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルに関し；ここで、
ｐは、１〜４の数字であり；
ｑは、０〜４の数字であり；
Ｍは、Ｒ１で置換され、必要に応じてＲ１８で置換されたアリール、またはＲ１で置換され、必要に応じてＲ１８で置換されたヘテロアリール、またはＮ（アルキル）ピリドンであり、ただしＭがＮ（アルキル）ピリドンの場合、ｐは０〜４であり、上記ｐ部分は、同じであるかまたは異なり、各ｐ部分は、上記Ｒ１部分およびＲ１８部分から独立して選択され；
Ｒ１は、以下：
−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−アルキル−ＣＮ、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（アリール）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアルキル、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（ヒドロキシ）（アリール）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、
−アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、
−ヘテロシクリル、
−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｘ、
−アルキル−ＳＯ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）；
−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、
−アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、
−Ｓ（Ｏ２）（ヒドロキシアルキル）、
−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−アルキル−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｎ（ＣＨＲ４Ｒ５）、および
−Ｓ（Ｏ２）（ヘテロシクリル）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキル、またはアミドからなる群より選択され；
Ｒ３は、アリール、６員のヘテロアリール、フルオレニル；およびジフェニルメチル、６員のヘテロアリール−Ｎ−オキシド、
【００１２】
【化２２】
2007510653.tif 000004
からなる群より選択され、ここで、上記アリール、フルオレニル、ジフェニルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて独立して、同じであっても異なっていてもよい１〜４個の置換基により置換され、各置換基は、独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群より選択され；
Ｒ４は、以下のＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、Ｓ（Ｏ２）アルキル、Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ２）アリールアルキル、Ｓ（Ｏ２）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、ヘテロシクリル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）または−ＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、水素、アルキルおよび−ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、−ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｈ、Ｒ１１、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１９）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（クロロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−シクロアルキル、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２からなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、−ハロアルキル−ＮＨ２およびＲ１５−置換フェニルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基であり、各々が独立して、水素、−アルキル、−ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、Ｃ２−Ｃ５アルキレン基であり、そしてＲ１６およびＲ１７が結合する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々同じであっても異なっていてもよく、そして各々が独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、アルキル、−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル−からなる群より選択され；
Ｒ１８は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−ＹＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２５、（Ｒ２７）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｒ２７）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ２７）アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５および−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からなる群より選択され、ここで、１個より多いＲ１８が存在する場合は、Ｒ１８は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６およびＲ２４は、各々同じであっても異なっていてもよく、そして各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−アリールおよび−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−および−ＮＨ２からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基であり、ここで１個より多いＲ２７が存在する場合は、Ｒ２７は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、Ｓ（Ｏ２）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＯまたはＣＨ２であり；そして
Ａは、Ｈ、アルキル、およびアルケニルからなる群より選択される。
【００１３】
用語「スピロ環」とは、例えば以下：
【００１４】
【化２３】
2007510653.tif 000005
の例のような部分をいう。
【００１５】
示された部分である−（Ｒ２７）アリールおよび−（Ｒ２７）ヘテロアリールは、（Ｒ２７）がそれぞれアリールおよびヘテロアリール上の置換基（単数または複数）を示すことを意味する。
【００１６】
式Ｉの化合物は、ＣＣＲ５阻害剤として、そしてＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防において、有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉで示されるビピペリジニル化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示する。ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００１８】
一実施形態において、Ｍは置換アリールである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｍは置換ヘテロアリールである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ１は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アリール）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシ）（アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｘ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）；
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、
−Ｓ（Ｏ２）（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）、
−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＣＲ４Ｒ５）、および
−Ｓ（Ｏ２）（ヘテロシクリル）からなる群より選択される。
【００２１】
別の実施形態において、Ｍはアリールである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｍは、１つのＲ１部分で置換されたフェニルである。
【００２３】
別の実施形態において、ｐは１〜３の数字である。
【００２４】
別の実施形態において、ｐは１である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｍは、１つのＲ１部分で置換されたジデヒドロピペリドンである。
【００２６】
別の実施形態において、ｑは０である。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ１は、以下：
−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−モルホリン、
−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−モルホリン、
−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン、
−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン、
−ピロリジノン、
−ピペリジノン、および
−オキサゾリジノンからなる群より選択される。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ２はフェネチルである。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ３は、置換フェニルまたは置換ピリミジンである。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ３は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたフェニルである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＯ２アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００３３】
別の実施形態において、Ａはメチルである。
【００３４】
別の実施形態において、ＺはＨである。
【００３５】
別の実施形態において、Ｍはフェニルであり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ＣＮ、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）−ＳＯ２−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ６）であり；Ｒ３は置換ピリミジンであり、Ｘはヘテロシクリルであり、かつＡはメチルである。
【００３６】
別の実施形態において、ｑは０である。
【００３７】
別の実施形態において、ＹはＳ（Ｏ２）である。
【００３８】
上で使用される場合、そして本開示を通して、以下の用語は、別に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００３９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００４０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４１】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。アルキル基は、非置換であっても一つ以上の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状であっても分枝状であってもよく、そしてその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、一つ以上の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００４３】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの一つ以上は、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換ピリドンを含む）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような、部分的に飽和したヘテロアリール部分もいう。
【００４５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、この中で、アリールおよびアルキルは先に定義された通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、この中でアルキルおよびアリールは、先に定義された通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および例えば、インダニル、テトラヒドロナフチニルなどのような部分的に飽和した種類が挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００４９】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上の利用可能な水素と置き換わる。環系置換基は、同じであっても異なってもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、各々は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系の二つの隣接する炭素原子の二つの利用可能な水素（各炭素上の一つのＨ）を同時に置き換える、単一の部分も意味する。このような部分の例としては、例えば、このような部分：
【００５０】
【化２４】
2007510653.tif 000006
を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、一以上の「環系置換基」により置換され得、この置換基は、同一であっても異なってもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、もしくはＳ，Ｓ−ジオキシドまで酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００５２】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にもＮ基、またはＳ基はないことが、注意されるべきである。このため、例えば、以下の環：
【００５３】
【化２５】
2007510653.tif 000007
において、２および５と印を付けた炭素に対して直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００５４】
互変異性形態（例えば、以下の部分：
【００５５】
【化２６】
2007510653.tif 000008
など）は、本発明の特定の実施形態において、等価であるとみなされることもまた注意されるべきである。
【００５６】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、先に記載したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６２】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６３】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６４】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６５】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６６】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００７０】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００７１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００７２】
用語「置換（置換された）」とは、存在する状況下で指定された原子の標準の原子価が限度を超えないように、そしてその置換が安定な化合物を生じるように、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基および／もしくは可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」もしくは「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に耐える十分に強い化合物を意味する。
【００７３】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカル、もしくは部分による任意の置換を意味する。
【００７４】
化合物に関する用語「単離された」または「単離された形態で」とは、合成プロセスもしくは天然供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の、その化合物の物理的状態を指す。化合物に関する用語「精製された」または「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」とは、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能な十分な純度で、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に周知である精製プロセスから得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。
【００７５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子が、水素原子を有してその原子価を満たすと仮定されることは、また注意されるべきである。
【００７６】
化合物の官能基が、「保護された」といわれる場合、これは、この基が改変形態であって、この化合物が反応に供される場合、保護された部位での所望されない副反応を排除することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、かつ標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）を参照することによって、認識される。
【００７７】
任意の構造体または式Ｉにおいて、任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が一回より多く生じる場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、および特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むことを意図される。
【００７９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で検討される。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物を意味し、この化合物は、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学的変換を受け、式Ｉの化合物あるいはそれらの塩および／または溶媒和物をもたらす。プロドラッグについての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（この両方は、本明細書中で参考として援用される）によって提供される。
【００８０】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の変動の程度に関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８１】
「有効量」もしくは「治療的有効量」とは、上記疾患を阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、回復効果、阻害効果、および予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００８２】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これらの塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中における式Ｉの化合物への参照は、他に指示されない限り、それらの塩への参照を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩」とは、無機酸および／または有機酸とともに形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。他の塩もまた有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中での式Ｉの化合物と所定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基との反応によって、または水性媒体中での式Ｉの化合物と所定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基との反応およびその後の凍結乾燥によって、形成され得る。
【００８３】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において議論される。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【００８４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）を有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩などが挙げられる。塩基性窒素含有群は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）、などのような薬剤によって、四級化され得る。
【００８５】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００８６】
本発明の一つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るかまたは溶媒和物に必要に応じて変換され得る。溶媒和物の調製は、一般に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），第１２章（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３〜６０４（２００１）に記載される。代表的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望される量の所望される溶媒（有機溶媒または水またはこれらの混合物）に周囲の温度よりも高い温度にて溶解する工程、およびこの溶液を結晶（この結晶は次いで、標準的な方法で単離される）を形成するのに十分な速度で冷却する工程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光法のような分析技術が、溶媒和物（または水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示す。
【００８７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００８８】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００８９】
式Ｉの化合物の多形の形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に包含されることを意図される。
【００９０】
式Ｉの化合物は、ＣＣＲ５阻害剤として有用であり得、そしてＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。これは、例えば、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症のような疾患の処置、予防および／または軽減のために、有用であり得る。従って、本発明の一局面は、ＨＩＶの処置のための、一つ以上の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００９１】
本発明のなお別の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法に関連し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法に関し、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明のなお別の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法に関連し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を、その処置において有用な一つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、またはアレルギーを処置する方法に関連し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、一つ以上の式Ｉの化合物を、その処置において有用な一つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。この組み合わせの構成成分であるＣＣＲ５および抗ウイルス剤または他の薬剤は、単回投薬において投与されてもよいし、別々に投与されてもよい。活性物質の別々の投薬形態を含むキットもまた、企図される。
【００９３】
このような組み合わせの薬剤の非限定的な例としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）、プロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）、他の抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ治療剤などが挙げられる。
【００９４】
本明細書中で使用する場合、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらのアナログであって、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１  ＤＮＡへの転化を触媒する酵素）の活性を阻害するものを意味する。
【００９５】
代表的で適切なＮＲＴＩ類には、ジドブジン（ＡＺＴ）（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＲＥＴＲＯＶＩＲの商品名で入手できる）；ジダノシン（ｄｄｌ）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＶＩＤＥＸの商品名で入手できる）；ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ（ｄｄＣ））（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０から、ＨＩＶＩＤの商品名で入手できる）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ））（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＺＥＲＩＴの商品名で入手できる）；ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（３ＴＣ））（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＥＰＩＶＩＲの商品名で入手できる）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ（１５９２Ｕ８９））（これは、ＷＯ９６／３００２５で開示されており、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＺＩＡＧＥＮの商品名で入手できる）；アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（これは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４から、ＰＲＥＶＯＮの商品名で入手できる）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が開発中であり欧州特許第０３５８１５４号および欧州特許第０７３６５３３号で開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である）；ＢＣＨ−１０６５２（これは、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａが開発中の逆転写酵素阻害剤であり、ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形状である）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（これは、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号に基づいて、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンス提供され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；β−Ｌ−ＦＤ４（これはまた、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名されており、Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１にライセンス提供された）；ＤＡＰＤ（これは、プリンヌクレオシドである（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソランであり、欧州特許第０６５６７７８号で開示されており、そしてＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７にライセンス提供された）；およびロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉ��ｅ）（ＦｄｄＡ）、（これは、酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤である９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオペントフラノシル）アデニンであり、ＮＩＨにより発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ．１９４２８が開発した）が挙げられる。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００９７】
代表的で適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６の業者）から、ＶＩＲＡＭＵＮＥの商品名で入手できる）；デラビリジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商品名で入手できる）；エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）（これは、ＷＯ９４／０３４４０で開示されたベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３から、ＳＵＳＴＩＶＡの商品名で入手できる）；ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジンチオピリミド（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７が開発中である）；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３である）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート（これは、ＷＯ９６／１００１９で開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が臨床開発中である）；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（これは、三菱化学社が発見し、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；および（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）および（＋）−カラノリドＢ、クマリン誘導体（これは、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号で開示されており、そしてＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにライセンス提供されたが、この会社は、経口投与製品として、Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共に、（＋）カラノリドＡを共同開発している）が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で使用する「プロテアーゼ阻害剤」とは、ＨＩＶ−１プロテアーゼ（すなわち、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解性開裂して感染性ＨＩＶ−１で見られる個々の機能性タンパク質にするために必要とされる酵素）の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ペプチド模倣（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（これは、Ｍｅｒｃｋから入手できる））ならびに非ペプチド性プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（これは、Ａｇｏｕｒｏｎから入手できる））が挙げられる。
【００９９】
代表的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９から、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商品名で硬質ゲルカプセルとして入手でき、また、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥの商品名で軟質ゲルカプセルとして入手できる）；リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４から、ＮＯＲＶＩＲの商品名で入手できる）；インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）（これは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４から、ＣＲＩＸＩＶＡＮの商品名で入手できる）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（これは、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ  ９２０３７−１０２０から、ＶＩＲＡＣＥＰＴの商品名で入手できる）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（これは、非ペプチドプロテアーゼ阻害剤であり、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの商品名で、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１が開発中であり、そして拡張アクセスプログラムの下で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから入手できる）；ラジナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手できる（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）が発見した））；ＤＭＰ−４５０（Ｄｕｐｏｎｔが発見した環状尿素であり、これは、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発中である）；ＢＭＳ−２３２２６２３，（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中であるアザペプチド（ａｚａｐｅｐｔｉｄｅ）である）；ＡＢＴ−３７８（これは、Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４が開発中である）；およびＡＧ−１５４９（これは、塩野義が発見し（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が開発中である経口活性イミダゾールカーバメートである）が挙げられる。
【０１００】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）は、リボヌクレオチド三リン酸還元酵素阻害剤であり、その酵素は、Ｔ細胞の活性化に関与しており、ＮＣＩで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発中である；前臨床研究では、それは、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが明らかとなり、また、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏの欧州特許第０１４２２６８号，Ｔａｋｅｄａの欧州特許第０１７６２９９号およびＣｈｉｒｏｎの米国特許第ＲＥ３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号および同第４９４９３１４号で開示されており、水で再構成し希釈してＩＶ注入またはｓｃ投与するための凍結乾燥粉末として、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））の商品名で入手できる；約百万〜約２千万ＩＵ／日の用量でのｓｃが好ましく；約１千５百万ＩＵ／日の用量でのｓｃは、さらに好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１で開示されており、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０から入手できる；ｓｃで、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、３６アミノ酸の合成ペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号で開示されており、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓ（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと協力してペンタフルシドを開発中である）にライセンス提供された；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することにより、作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、３剤併用治療に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に対して、連続ｓｃ注入として、またはエファビレンツおよび２ＰＩと一緒の注射として、与えられ；１００ｍｇ／日で使用するのが好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌが前臨床開発中のＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づいた合成タンパク質である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（これは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手できる）；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号で記載されている。
【０１０１】
本明細書中で使用する「抗ＨＩＶ−１治療」との用語は、ヒトにおいて、単独で、または多剤併用治療（特に、ＨＡＡＲＴと呼ばれる３剤および４剤併用治療）の一部として、ＨＩＶ−１感染を処置するのに有用であることが分かっている任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。代表的で適切な公知の抗ＨＩＶ−１治療としては、多剤併用治療（例えば、（ｉ）２剤のＮＲＴＩ、１剤のＰＩ、第２ＰＩおよび１剤のＮＮＲＴＩから選択された少なくとも３剤の抗ＨＩＶ−１薬剤；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択された少なくとも２剤の抗ＨＩＶ−１薬剤）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的で適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用治療としては、以下が挙げられる：
（ａ）３剤併用治療（例えば、２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＰＩ）；または（ｂ）２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）４剤併用治療（例えば、２剤のＮＲＴＩ、１剤のＰＩおよび第２ＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ）が挙げられる。処置未経験患者では、３剤併用治療で抗ＨＩＶ−１処置を開始するのが好ましい；２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＰＩの使用は、ＰＩに対する耐性がないなら、好ましい。薬物のコンプライアンスが必須である。そのＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターすべきである。ウイルスの負荷がプラトーになるなら、第四の薬剤（例えば、１剤のＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ）を添加できる。以下の表（ここでは、代表的な治療がさらに記載されている）を参照：
（抗ＨＩＶ−１多剤併用治療）
（Ａ．３剤併用治療）
１．２剤のＮＲＴＩ１＋１剤のＰＩ２
２．２剤のＮＲＴＩ１＋１剤のＮＮＲＴＩ３
（Ｂ．４剤併用治療４）
２剤のＮＲＴＩ＋１剤のＰＩ＋第２ＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ
（Ｃ．代替治療５）
２剤のＮＴＲＩ１
１剤のＮＴＲＩ５＋１剤のＰＩ２
２剤のＰＩ６＋１剤のＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
１剤のＰＩ２＋１剤のＮＲＴＩ７＋１剤のＮＮＲＴＩ３
（表の脚注）
１．以下の１剤：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン。
２．インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）。
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７、１９３〜１９７ページおよび図１＋２を参照。
５．代替レジメンは、従順性に問題があったり毒性のために推奨レジメンを服用できない患者、および推奨レジメンが失敗したり再発する患者のためにある。２つのヌクレオシド組み合わせにすると、多数の患者において、ＨＩＶ耐性が生じたり、臨床的に失敗したりすることがある。
６．サキナビルおよびリトナビル（各４００ｍｇ片）を使って、殆どのデータが得られた。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【０１０２】
本発明の別の実施形態を、表１における以下の化合物として開示する。表１はまた、化合物に対する質量スペクトルデータ（ＨＲＭＳ）も提供する。
【０１０３】
【表１−１】
2007510653.tif 000009
【０１０４】
【表１−２】
2007510653.tif 000010
【０１０５】
【表１−３】
2007510653.tif 000011
【０１０６】
【表１−４】
2007510653.tif 000012
【０１０７】
【表１−５】
2007510653.tif 000013
【０１０８】
【表１−６】
2007510653.tif 000014
【０１０９】
【表１−７】
2007510653.tif 000015
【０１１０】
【表１−８】
2007510653.tif 000016
【０１１１】
【表１−９】
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【０１１２】
【表１−１０】
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【０１１３】
【表１−１１】
2007510653.tif 000019
【０１１４】
【表１−１２】
2007510653.tif 000020
本発明のなお別の実施形態を、表２における以下の化合物として開示する。表２はさらに、ルシフェラーゼ複製アッセイにより測定された、そこに列挙される化合物に対する活性データ（ナノモラー（ｎＭ）濃度でのＩＣ５０）を提供する。ルシフェラーゼ複製アッセイは、本明細書の後の章において詳述される。
【０１１５】
【表２−１】
2007510653.tif 000021
【０１１６】
【表２−２】
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【０１１７】
【表２−３】
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【０１１８】
【表２−４】
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本発明の化合物（本明細書中では、本発明化合物とも呼ばれる）は、ＣＣＲ５アンタゴニストとして、特に有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、当該分野において公知な手順または以下の実施例に記載される方法によって作製され得る。以下の調製スキームおよび実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替の機構経路およびアナログの構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１２０】
以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で示す略語で呼ばれ得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＫＨＭＤＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルバメート；ＭｅＣＮ：アセトニトリルおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）。ＲＴは、室温である。
【０１２１】
【化２７】
2007510653.tif 000025
【実施例】
【０１２２】
（実施例１）
【０１２３】
【化２８】
2007510653.tif 000026
（工程１）
１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびアリルクロロホルメート（５．０７ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた二相性の溶液を、室温にて１６時間激しく攪拌した。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して１５．３ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１２４】
（工程２）
０℃のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のアセチル酢酸銅（ＩＩ）のスラリー（２．５４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（４．７１ｇ、１２４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じたスラリーを、０℃で３０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の工程１からのニトロ化合物（９．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、生じた溶液を０℃で攪拌して１６時間にわたって室温までゆっくりと加温した。水（２０ｍＬ）を、その溶液にゆっくりと加えた。次いでその溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。その粗生成物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して黒い油状物として６．８ｇを得た。この生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１２５】
（工程３）
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の工程２からのアニリン（２．３６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ケトン３（３．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、この化合物の調製は、２００３年３月１３日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ２００３／０２０７１６に開示される）および酢酸（１．３２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．２７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で４８時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、４０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／アセトン）により精製し、黄色の油状物として４．０ｇ（７２％）を得た。
【０１２６】
（工程４）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の工程３からのアニリン（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（２．９３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５４４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間８０℃に加熱した。その溶液を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して４．７ｇのオレンジ色の油状物を得た。この生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１２７】
（工程５）
ＣＨ２Ｃｌ２中の（工程４からの）Ｂｏｃカルバメート溶液（２０ｍＬ）に、１，３ジメトキシベンゼン（５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で４時間攪拌した。その溶液を濃縮した。粗油状物を、１Ｍ  ＨＣＩとＥｔ２Ｏとの間に分配させた。水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。次いで水層を、３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  １０に調整した。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して黄色の油状物として２．９５ｇを得た。この生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１２８】
（工程６）
工程５からのアミン（２．９５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１．７９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ピリミジン酸５（１．４１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、米国特許第６，３９１，８６５号に記載される）、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温で１６時間攪拌した。その溶液を濃縮した。粗油状物を、１Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１〜４：１  アセトン／ヘキサン）により精製し、黄色の発泡体としてアミド６を２．０ｇ（３工程にわたって４０％）得た。
【０１２９】
（工程７）
５：１のＭｅＣＮ／水（６０ｍＬ）中の（工程６からの）アリルカルバメート６（１．０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（３．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼン−スルホン酸三ナトリウム塩（７）（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温にて５時間攪拌させた。この溶液を濃縮し、黄色の油状物として９００ｍｇのアミン８を得た。このアミンを、さらなる精製なしで使用した。
【０１３０】
（工程８）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の工程７からのアミン８（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃサルコシン（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温で１６時間攪拌した。この溶液を濃縮した。その粗油状物を、１Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（１：１  アセトン／ヘキサン）により精製し、白色の発泡体として９５ｍｇを得た（５５％）。
【０１３１】
（工程９）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程８からのｔ−ブチルカルバメート（７５ｍｇ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中）を加えた。この溶液を、室温にて３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、ＨＣｌ塩としてアミンを得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４８Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）：５９８．３８６９；検出値：５９８．３８５６。
【０１３２】
（実施例２）
【０１３３】
【化２９】
2007510653.tif 000027
（工程１）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン８（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−クロロブチリルクロライド（０．０３０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で３０分間攪拌し、次いでさらに１時間室温で攪拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に再溶解した。この溶液にＮａＨ（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６時間加熱して還流した。この溶液を室温まで冷却し、水をゆっくり加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１：１  アセトン／ヘキサン）により精製し、白色の発泡体として３２ｍｇを得た（２０％）。この生成物のＨＣＩ塩を、４ＮのＨＣＩ（ジオキサン）を加え、続いてエバポレーションして形成させた。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４７Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）：５９５．３７６１；検出値：５９５．３７５４
（実施例３）
【０１３４】
【化３０】
2007510653.tif 000028
（工程１）
ＣＨ２Ｃ１２（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−マンデル酸エチル（１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．７７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１０．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で１６時間攪拌した。その溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して透明の油状物として１２．０ｇを得た。この生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１３５】
（工程２）
０℃の無水酢酸（６５ｍＬ）中の工程１からのアレーン（１２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１３ｍＬ）および硫酸（１５ｍＬ）の混合物を滴下した。この溶液を、０℃で４時間攪拌した。その溶液を、ゆっくりと水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １００：０〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３：１（パラ：メタ）のニトロ位置異性体の分離不可能な混合物として所望のニトロ生成物（９．５ｇ）を得た。
【０１３６】
（工程３）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程２からのニトロ化合物（９．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２０滴）を加えた。生じた溶液を、１６時間加熱して還流した。その溶液を濃縮した。粗生成物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の油状物として６．６ｇのアルコールを得た。所望のパラニトロ化合物を、ヘキサン／ジエチルエーテルからの再結晶化により単離した。
【０１３７】
（工程４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程３からのアルコール（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で１６時間攪拌した。その溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １００：０〜８５：１５  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、透明の油状物として５．０ｇ（９２％）のシリルエーテルを得た。
【０１３８】
（工程５）
０℃のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のアセチル酢酸銅（ＩＩ）（９６２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じたスラリーを、０℃で３０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の工程４からのニトロ化合物（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、生じた溶液を０℃で攪拌し、２．５時間ゆっくりと室温まで加温した。水（１０ｍＬ）をゆっくりとその溶液に加えた。次いでその溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、黒い油状物として４．２４ｇのアニリンを得た。この生成物を、さらなる精製なしで使用した。
【０１３９】
（工程６）
１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の工程５からのアニリン（４．２４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３に記載された条件下で、ケトン３（４．０７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）で、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．２６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  ９：１〜１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の油状物として４．２ｇ（５２％）のアニリンを得た。
【０１４０】
（工程７）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の工程６からのアニリン（４．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（２．５６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間、７５℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １００：０〜６５：３５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、透明の油状物として２．２ｇ（４５％）を得た。
【０１４１】
（工程８）
ＥｔＯＨ  （５０ｍＬ）中の工程７からのカルバメート（２．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣＩ（２０ｍＬ、ジオキサン中）を加えた。この溶液を、室温にて３時間攪拌した。この溶液を濃縮した。この油状物を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、ピリミジン酸５（７０５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温にて１６時間攪拌した。その溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間に分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  アセトン／ヘキサン）により精製し、１．５ｇのアミドを得た。
【０１４２】
（工程９）
ＥｔＯＨ  （３０ｍＬ）中の工程８からのエチルエステル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で６時間攪拌した。この溶液を濃縮し、カルボン酸のリチウム塩を得た。
【０１４３】
（工程１０）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の工程９からのカルボン酸塩（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．４８  ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で１６時間攪拌した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨ（水溶液）との間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（２：１  アセトン／ヘキサン）により精製し、透明の油状物として１８ｍｇ（１８％）を得た。この生成物のＨＣＩ塩を、４ＮのＨＣＩ（ジオキサン）を加え、続いてエバポレーションすることにより形成させた。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４９Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）：６２５．３８６６；検出値：６２５．３８２７。
【０１４４】
（実施例４）
【０１４５】
【化３１】
2007510653.tif 000029
（工程１）
アリルアルコール（５０ｍＬ）中の４−アミノフェニル酢酸（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．１ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３日間加熱して還流した。次いでその溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。
【０１４６】
（工程２）
工程１からのアニリン（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３に記載される条件に従って、ケトン３（７．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配  ２：１〜１：０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後の生成物（４．３ｇ、３４％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０１４７】
（工程３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の工程２からのアニリン（４．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程４に記載される条件下で、臭化ベンジル（３．２７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６０４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後の生成物（４．６ｇ）（９０％）を、黄色の油状物として得た。
【０１４８】
（工程４）
−７８℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程３からのアリルエステル（１．１６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中に１Ｍ、６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を、−７８℃で５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．９５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液をエノラートの溶液に加え、生じた溶液を、−７８℃で２０分間攪拌した。水を、冷たい反応混合物に注ぎ込んだ。その混合物を室温まで加温した後に、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １００：０〜６５：３５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、オレンジ色の油状物として６６０ｍｇ（５３％）を得た。
【０１４９】
（工程５）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の工程４からのｔ−ブチルカルバメート（６８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程５の条件下で、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。後処理後に、粗製物を含まないアミンをＭｅＣＮ  （３ｍＬ）中に取り、実施例１の工程６に記載される条件下で、ピリミジン５（１３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＮＥｔ（０．５３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １：９〜２：３  アセトン／ヘキサン）による精製後のアミド生成物（１９０ｍｇ、２７％）を、透明な油状物として得た。この生成物のＨＣｌを、４ＮのＨＣｌ（ジオキサン）を加え、続いてエバポレーションして形成させた。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４４Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）：６３２．３４１２；実測値：６３２．３４４２。
【０１５０】
（実施例５）
【０１５１】
【化３２】
2007510653.tif 000030
（工程１）
ベンゼン（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２４時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／アセトン）により精製し、４４９ｍｇ（８１％）の生成物を、結晶固体として得た。
【０１５２】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２中のケトン３（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３に記載される条件下で、ベンジルアミン（１．６７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．１ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理した。生成物（５．７９ｇ、９８％）を、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）後に得た。
【０１５３】
（工程３）
トルエン（３ｍＬ）中の工程２からのアミン（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、工程１からの塩化物（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１９時間１１０℃まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。その濾液に、１ＭのＮａＯＨを加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／アセトン）により精製し、オレンジ色の油状物として生成物（５８ｍｇ、１７％）を得た。
【０１５４】
（工程４）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の工程３からのｔ−ブチルカルバメート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例３の工程８の条件下で、４ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ、ジオキサン中）で処理した。その粗ＨＣＩ塩を、実施例３の工程８の条件下で、ピリミジン酸５（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（９５：５  ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン）によって精製し、油状物として４６ｍｇ（６６％）を得た。この生成物のＨＣｌ塩を、４ＮのＨＣｌ（ジオキサン）を加え、続いてエバポレーションして形成させた。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）：５２９．３２９１；検出値：５２９．３２６９。
【０１５５】
（実施例６）
【０１５６】
【化３３】
2007510653.tif 000031
（工程１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノベンジルアルコール（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例３の工程４に記載されるように、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。その粗生成物（１．９８ｇ）を、さらなる精製なしで使用した。
【０１５７】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の工程１からのアニリン（１．９８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３に記載される条件下で、ケトン３（２．４７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理した。その生成物（１．７ｇ、３９％）を、フラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／アセトン）による精製後に得た。
【０１５８】
（工程３）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の工程２からのアニリン（１．７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程４に記載される条件下で、臭化ベンジル（０．５９ｍＬ、４．９３  ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）で処理した。その生成物（１．８４ｇ、９２％）を、フラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／アセトン）による精製後に得た。
【０１５９】
（工程４）
２：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の工程３からのｔ−ブチルカルバメート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例３の工程８の条件下で、追加の４Ｎ  ＨＣＩ（６ｍＬ、ジオキサン中）を加えて処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の遊離アミンを、実施例１の工程６に記載される条件下で、ピリミジン５（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ）、ＥＤＣｌ（１７５ｍｇ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１４７ｍｇ）で処理した。その生成物を、分取ＴＬＣによる精製後に得た。
【０１６０】
（工程５）
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程４からのベンジルアルコール（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、水（５滴）、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．１ｍＬ）、およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、５５℃で４時間攪拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、生成物（３０ｍｇ、５７％）を得た。この生成物のＨＣｌ塩を、４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）を加え、続いてエバポレーションして形成させた。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値（ＭＨ＋）：５９０．３１６５；検出値：５９０．３１８７。
【０１６１】
本発明で記載した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【０１６２】
液体形状調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。この一例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加が挙げられるが、これらに限定されない。液体形状調製物はまた、経鼻投与用の溶液も含み得る。
【０１６３】
吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形状固形物が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組合せられ得る。
【０１６４】
また、固体形状調製物も含まれ、これらは、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形状調製物に転化することが意図されている。このような液体形状としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能でもあり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的で当該分野で通例のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、経口投与、静脈内投与、鼻内投与または皮下投与され得る。
【０１６７】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０１６８】
好ましくは、この製薬調製物は、単位投薬形態である。このような形状では、この調製物は、適当な大きさの単位用量（これは、治療有効量の式Ｉの化合物を含有する）に細分される。
【０１６９】
単位用量の調製物中での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。
【０１７０】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要件および処置する状態の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、１日の投薬量全体は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１７１】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に代表的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。
【０１７２】
本発明の化合物と併用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに処置する状態の重症度を考慮して、添付文書にある認可用量および投薬レジメンの観点から、またはそのプロトコルに記載されているように、担当医により決定される。
【０１７３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルスの処置が必要な患者に、好ましくは一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、式Ｉを有する治療有効量の一つ以上の化合物を投与することにより、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために使用され得る。抗ＨＩＶ−１治療で有用な一つ以上（好ましくは、１〜４剤）の抗ウイルス剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。この抗ウイルス剤（単数または複数）は、単一の投薬形態において、一つ以上の本発明の化合物と併用され得る。一つ以上の本発明の化合物および抗ウイルス剤（単数または複数）は、任意の順序（例えば、連続的、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）で投与され得る。このような併用治療における種々の活性物質の量は、異なる量（投薬量）であっても、同一の量（投薬量）であってもよい。この種々の活性物質はまた、同一の投薬形態において、一定量（例えば、単一の錠剤に存在する１０ｍｇの請求項１に記載の化合物および１０ｍｇの抗ウイルス剤）で存在し得る。このような「単一の錠剤」の例は、例えば、抗コレステロール医薬であるＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【０１７４】
本発明の化合物と併用することが考慮される抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアアーゼ阻害剤およびこれらの分類に入らない以下で挙げる他の抗ウイルス剤が挙げられる。抗ウイルス剤の具体的な例としては、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の配合は、本発明の化合物と併用することが企図される。
【０１７５】
１剤より多い活性剤との併用治療（この場合、これらの活性剤は、別々の投薬処方物中にある）について、これらの活性剤は、別々にまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時または後になされ得る。
【０１７６】
本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者に、好ましくは、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の式Ｉの一つ以上の化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、固形臓器移植拒絶、対宿主性移植片病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または多発性硬化症を処置するための方法は、式Ｉの一つ以上の化合物と組み合わせて、これらの疾患の処置に有用な一つ以上の他の薬剤を投与する工程を、さらに包含する。
【０１７７】
関節リウマチ、移植および対宿主性移植片病、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置において公知の薬剤であって本発明の化合物と組合せて投与し得る薬剤としては、以下が挙げられる：
固形臓器移植拒絶および対宿主性移植片病：免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイド）；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照）、ステロイドおよびアズルフィジン；
関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；
多発性硬化症：インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
【０１７８】
本発明の別の局面は、別個の容器にヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用するための単一パッケージ薬学的組成物を含むキットに関する。一方の容器では、薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に一つ以上の式Ｉの化合物を含有し、そして別の容器では、一つ以上の薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に、ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な一つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤の有効量を含有する。
【０１７９】
本発明のＨＩＶ−１治療の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルスの負荷を検出可能限界未満に低減することにある。本発明の文脈における「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能限界」とは、定量的な多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ手順で測定したとき、患者の血漿１ｍｌあたり、約２００未満から約５０未満のコピー数のＨＩＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明では、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  １．５（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手できる）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の手順により、測定される。
【０１８０】
ＣＣＲ５アンタゴニスト活性およびＨＩＶ複製阻害活性を測定するために有用なアッセイは、出願番号ＩＮ０１４８１Ｋの特許出願に詳細に記載される。以下のアッセイを、本発明の化合物のＣＣＲ５アンタゴニスト活性およびＨＩＶ複製阻害活性の測定に使用した。
【０１８１】
（走化性アッセイ）
この走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニスト特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非接着性マウス細胞株の、試験化合物または天然リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を横切って移動する能力を測定する。細胞は、浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かって移動する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘発できないだけでなく、公知のＣＣＲ５リガンドに応答した細胞移動を阻害し得る。本発明の化合物の活性もまた、この走化性アッセイで測定され得る。
【０１８２】
（走化性アッセイの手順）
Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＣＲ５クローン５５０（ａ．ｋ．ａ．Ｂ５５０）細胞を、１μｇ／Ｌで１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１×  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、１×  Ｇｌｕｔａｍａｘ、１×  ＨＥＰＥＳ、１×  ２−メルカプトエタノール、およびｍＩＬ−３を補充したＲＰＭＩ−１６４０で培養した。全ての組織培養試薬は、他に特定されない限り、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。ＦＢＳは、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手した。マウスＩＬ−３は、Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから入手した。
【０１８３】
ヒトＭｌＰ−１β（ｈＭＩＰ−１β）をＲ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入し、このアッセイにおいて最終濃度１ｎＭで使用した。この化合物をＤＭＳＯにおいて再構築し、０．１ｎＭ〜１０００ｎＭ（最終濃度）の走化性アッセイ培地に希釈した。
【０１８４】
アッセイのために、細胞を２回純粋なＲＰＭＩ  １６４０培地において洗浄し、次いで適切な濃度のアッセイ培地に再懸濁した。そのアッセイ培地は、ＲＰＭＩ  １６４０中の１０％Ｂａ／Ｆ３培地からなる。アッセイのための最終細胞密度は、１ｍｌ当たり約２．５×１０６細胞であった。走化を、５μｍのフィルター孔サイズを有する９６ウェルのＣｈｅｍｏＴｘ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ＮｅｕｒｏＰｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、カタログ番号：１０１−５）を使用して実施した。
【０１８５】
上記化合物を、製造者の指示に従って、アンタゴニスト走化性の設定において使用した。簡潔に述べると、各化合物をｈＭＩＰ−１βと混合し、その混合物の約２９μｌを、９６ウェルＣｈｅｍｏＴｘ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）のウェルの底に入れた。フィルタースクリーンを上に置き、適切な濃度の化合物と混合した２５μｌの細胞をそのフィルター上に載せた。その組み立てられたプレートを、加湿チャンバ内で、３７℃にて２時間インキュベートした。インキュベーション後、その細胞をこすり落とし、そのプレートシステムをＩＥＣ  Ｃｅｎｔｒａ−８Ｒ遠心分離機において、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。そのフィルタースクリーンを取り除き、ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、漏斗プレートと共に、９６ウェルプレート上に裏返した。このプレートシステムを、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ウェル内の容量を培地で１００μｌにし、このプレートを約２０分間放置した。遊走する細胞数を、製造者の指示に従って、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡｓｓａｙおよびＴＲＯＰＩＸ  ＴＲ７１７  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて測定した。
【０１８６】
（ルシフェラーゼ複製アッセイ）
ｇｐ  １２０  Ｖ−３ループがＨＩＶ−１  ＡＤＡ、ＹＵ−２またはＨｘＢのＢｇｌ  ＩＩ断片（ＡＤＡ−Ｌｕｃ−ＦＬ、ＹＵ−２−Ｌｕｃ−ＦＬおよびＨｘＢ−Ｌｕｃ−ＦＬ）で置き換えられたＨＩＶ−１  ｐＮＬ−４−Ｌｕｃの全長ゲノムをコードするプラスミドは、Ｄｒ．Ｓｕｓａｎ  Ｐｏｎｔｏｗ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）から得られた。Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）またはＭｉｒｕｓトランスフェクション試薬を使用して、プラスミドを２９３Ｔ細胞にトランスフェクションすることにより、複製能力があるルシフェラーゼレポータウイルスストックを作成した。トランスフェクションの４８時間後、ウイルスストックを集め、そしてＵ−８７−ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４細胞におけるルシフェラーゼ産生について、滴定した。Ｕ８７−ＣＤ４−ＣＣＲ５細胞（１０４／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートにプレートし、そして一晩インキュベートする。培地を除去し、そして５０μｌの新しい培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）および培養培地で希釈した５０μｌの化合物で置き換えた。細胞を、化合物と共に、３７℃で、１時間インキュベートした。得られた上澄み液を除去し、そして２０μｌの培地（これは、化合物を含有する）で置き換え、そして３７℃で、３〜４時間にわたって、等量の希釈または非希釈ウイルスストックに感染させた。これらの細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、そして化合物を含有する培地２００μｌを加えた。これらの培養物を３日間インキュベートし、それらの細胞をルシフェラーゼ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で溶解し、そしてＩｍｍｕｌｏｎプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ  ＶＡ）に移した。溶解物に、等量のルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を加え、それらのプレートを、直ちに、Ｗａｌｌａｃ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒで読んだ。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、５０％および９０％の阻害濃度を決定した。
【０１８７】
本発明は上記に記載の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変および変更が当業者に明らかである。このような代替、改変および変更の全ては、本発明の意図および範囲内であると解釈される。
【国際調査報告】
2007510653.tif 000053
2007510653.tif 000054
2007510653.tif 000055
2007510653.tif 000056