(57)【要約】【化１】2007511574.tif 000167  本発明は式（Ｉ）で表される化合物および式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物ばかりでなく前記化合物を含有させた薬剤組成物そしてそれらをＰＡＲＰ阻害剤として用いることを提供し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、ＲｄおよびＸは定義する意味を有する。
2007511574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007511574.tif 000147
｛式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはチオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、或はＲ３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９    （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                      （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                  （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                  （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ                      （ａ−５）
［ここで、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ          （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１、２または３であり、
−Ｚは、
【化２】
2007511574.tif 000148
（ここで、Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、アリール、
【化３】
2007511574.tif 000149
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリル、ピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり、そして
Ｒ１３は、水素、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはアミノＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                        （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−                （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｄ−３）、または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−      （ｄ−４）
［ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルである］
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルであるが、但し
ｎが０であり、ＸがＮであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが０であり、−Ｚが複素環式環系（ｃ−２）（ここで、前記複素環式環系−Ｚは窒素原子によって分子の残りと結合している）でありそしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルの時には置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の中の少なくとも１つが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびトリハロメチル以外であることを条件とする｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ３が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−５）から選択される基であるか或は式（ｂ−１）で表される基であり、ｓが０、１または２であり、Ｒ８およびＲ１０が各々独立して−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、ｔが０または２であり、−Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−４）、（ｃ−６）、（ｃ−８）、（ｃ−９）または（ｃ−１１）から選択される複素環式環系であり、Ｒ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、
【化４】
2007511574.tif 000150
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロインダゾリルまたはアリールＣ２−６アルケニルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、そしてＲ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｄ−１）または（ｄ−２）で表される二価の基を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、ＸがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが２であり、−Ｚが（ｃ−１）から選択される複素環式環系であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が水素であり、そしてＲ５とＲ６が隣接して位置していて一緒になって式（ｄ−２）で表される二価の基を形成している請求項１および２記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が化合物番号１６、化合物番号１４４および化合物番号１４５
【化５】
2007511574.tif 000151
である請求項１、２および３記載の化合物。
【請求項５】
式（ＶＩＩ−ａ）
【化６】
2007511574.tif 000152
［式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびアリールは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒｅは、水素であるか、或はＲｄと一緒になって式
−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５−（ＣＨ２）２−      （ｅ−１）、または
−ＣＨ２−ＮＲ１６−（ＣＨ２）３−            （ｅ−２）
（ここで、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、
【化７】
2007511574.tif 000153
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択される）
で表される二価基を形成していてもよいか、或は
Ｒｄは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはピペリジニルＣ１−６アルキルである］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項６】
薬剤として用いるための請求項１から５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項１から５記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物の製造方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項１から５記載の化合物を密に混合する方法。
【請求項９】
ＰＡＲＰ媒介疾患治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）
【化８】
2007511574.tif 000154
｛式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはチオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、或はＲ３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９    （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                      （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                  （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                  （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ                      （ａ−５）
［ここで、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ          （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１、２または３であり、
−Ｚは、
【化９】
2007511574.tif 000155
（ここで、Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、アリール、
【化１０】
2007511574.tif 000156
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリル、ピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり、そして
Ｒ１３は、水素、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはアミノＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                      （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−              （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−３）、または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−    （ｄ−４）
［ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルである］
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態の使用。
【請求項１０】
ＰＡＲＰ媒介疾患治療用薬剤を製造するための、請求項５記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記治療が化学増感を伴う請求項９および１０記載の使用。
【請求項１２】
前記治療が放射線増感を伴う請求項９および１０記載の使用。
【請求項１３】
化学療法薬と、式（Ｉ）
【化１１】
2007511574.tif 000157
｛式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはチオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、或はＲ３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９    （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                      （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                  （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                  （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ                      （ａ−５）
［ここで、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ          （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１、２または３であり、
−Ｚは、
【化１２】
2007511574.tif 000158
（ここで、Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、アリール、
【化１３】
2007511574.tif 000159
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリル、ピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり、そして
Ｒ１３は、水素、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシま
たはアミノＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                      （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−              （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−３）、または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−    （ｄ−４）
［ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルである］
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態との組み合わせ物。
【請求項１４】
請求項５記載の化合物と化学療法薬の組み合わせ物。
【請求項１５】
請求項１または請求項５記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）技術公知の方法に従って、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で適切な反応体、例えば塩化錫、酢酸および塩酸などに提示することで式（ＶＩＩＩ）で表される中間体に加水分解を受けさせ、
【化１４】
2007511574.tif 000160
ｂ）技術公知の環化手順に従って、式（Ｘ）で表される中間体に環化を好適には適切なルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどの存在下で混ぜ物無しまたは適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、または前記溶媒の混合物など中で受けさせることでＸがＣＨである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｊ）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化１５】
2007511574.tif 000161
ｃ）式（ＸＩ）で表される適切なオルソ−ベンゼンジアミンと式（ＸＩＩ）で表されるエステルの縮合をカルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫酸またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で起こさせることでＸがＮでありそしてＲ２がＲ３と一緒になって＝Ｏを形成している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化１６】
2007511574.tif 000162
ｄ）技術公知の方法に従い、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基またはｓが０以外である式（ａ−１）で表される基［本明細書ではＲｇと呼ぶ］である式（ＶＩ）で表される中間体に加水分解、例えば前記中間体（ＶＩ）を反応に不活性な溶媒の存在下の酸水溶液中で撹拌することなどで加水分解を受けさせることでＲｄとＲｅが適切な基であるか或はこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｚで定義する如き適切な複素環式環系を形成している式（ＶＩＩ）で表される化合物である中間体を生じさせ、
【化１７】
2007511574.tif 000163
ｅ）式（ＶＩＩ）で表される中間体に適切な還元剤および適切な還元剤を用いた選択的水添を適切な溶媒中で受けさせることによる変換を前記中間体に受けさせることでＲ２が水素でありそしてＲｇがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｉ）で表される化合物と呼ぶ］で表される化合物を生じさせる、
【化１８】
2007511574.tif 000164
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項５記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）ＲｅがＲｄと一緒になって式（ｅ−１）または（ｅ−２）で表される二価基［例えば式（ｅ−１）で表される二価基］を形成しておりそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素である式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物［本明細書では式（ＶＩＩ−ａ−２）で表される化合物と呼ぶ］とＷが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどでありそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素以外である式（ＸＩＸ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で反応させることでＲｅがＲｄと一緒になって式（ｅ−１）または（ｅ−２）で表される二価基［例えば式（ｅ−１）で表される二価基］を形成しておりそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素以外である式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物として定義する式（ＶＩＩ−ａ−１）で表される化合物を生じさせるか、
【化１９】
2007511574.tif 000165
または、
ｂ）式（ＶＩＩ−ａ−２）で表される化合物とＲが適切な置換基である式（ＸＸ）で表される中間体を２−プロパノールの存在下で反応させることでＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）がアリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルである式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物［本明細書では式（ＶＩＩ−ａ−３）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせる、
【化２０】
2007511574.tif 000166
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＡＲＰ阻害剤に関し、化合物およびこの開示する化合物を含有させた組成物を提供するものである。その上、本発明は、この開示するＰＡＲＰ阻害剤を例えば薬剤として用いる方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ−１および最近同定された数種の新規なポリ（ＡＤＰ−リボシル化）酵素で構成されるＰＡＲＰ酵素ファミリーの一員である。ＰＡＲＰはまたポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ）とも呼ばれる。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は、下記の３ドメインで構成される１１６  ｋＤａの主要な核蛋白質である：ジンクフィンガーを２個含有するＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメイン（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）およびＣ末端触媒ドメイン。それはほとんど全ての真核生物に存在する。この酵素はポリ（ＡＤＰ−リボース）、即ち２００単位を超えるＡＤＰ−リボース単位で構成されている可能性のある分枝重合体を合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の蛋白質受容体がＤＮＡの一体性の維持に直接または間接的に関与している。それらにはヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼおよびＣａ２＋−およびＭｇ２＋−依存エンドヌクレアーゼが含まれる。ＰＡＲＰ蛋白質はいろいろな組織の中で高濃度に発現するが、最も注目すべきは、免疫系、心臓、脳および生殖系列細胞の中で発現する。ＰＡＲＰ活性は正常な生理学的条件下では最低限である。しかしながら、ＤＮＡが損傷を受けると直ちにＰＡＲＰが５００倍に及んで活性化する。
【０００４】
ＰＡＲＰ、特にＰＡＲＰ−１に帰属する数多くの機能の中で、ＡＤＰ−リボシル化によるＤＮＡ修復の助長、従って数多くのＤＮＡ修復蛋白質との連携における役割がそれの主要な役割である。ＰＡＲＰが活性化すると、結果として、ＮＡＤ＋の濃度が大きく低下する。大きなＤＮＡ損傷に苦しんでいる細胞の中でＰＡＲＰの活性化が大規模に起こると結果としてＮＡＤ＋がひどく欠如する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の半減期は短く、その結果として代謝回転速度は速い。ポリ（ＡＤＰ−リボース）が生じると、構成的に活性化するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）がホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）蛋白質リアーゼと一緒になってそれを迅速に劣化させる。ＰＡＲＰとＰＡＲＧが多量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに変化させるサイクルを構成する。ＰＡＲＰが過度に刺激されると、１時間以内にＮＡＤ＋およびＡＴＰが減少して正常な濃度の２０％未満にまでなり得る。そのようなシナリオは、酸素の欠乏によって細胞のエネルギー出力が既に劇的に危うくなっている虚血中に特に有害である。その後の再かん流中にフリーラジカルが発生することが組織損傷の主要な原因になっていると仮定する。ＡＴＰ減少（これは虚血および再かん流中のいろいろな器官に典型的である）の一部はポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝回転が原因でＮＡＤ＋欠如と関連している可能性がある。従って、ＰＡＲＰまたはＰＡＲＧを阻害すると細胞エネルギーレベルが保存されることで発作後に虚血を起こした組織が生き残る可能性があると期待する。
【０００５】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成はまた炎症反応に必須な数多くの遺伝子の誘発発現にも関与している。ＰＡＲＰ阻害剤はマクロファージの中の誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、Ｐ型セレクチンおよび内皮細胞内の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）の産生を
抑制する。そのような活性がＰＡＲＰ阻害剤が示す強力な抗炎症効果の基礎になっている。ＰＡＲＰを阻害すると好中球が損傷組織に移動かつ侵入することが防止されることで壊死を軽減することができる。
【０００６】
ＰＡＲＰは損傷を受けたＤＮＡフラグメントによって活性化され、そしてそれが活性化されると、ＡＤＰ−リボース単位がいろいろな核蛋白質（ヒストンおよびＰＡＲＰ自身を包含）に１００単位に及んで結合する結合に触媒作用を及ぼす。主な細胞ストレス中にＰＡＲＰが過度に活性化されることで結果としてエネルギー貯蔵量が不足して細胞の損傷または細胞死が急速にもたらされる可能性がある。ＮＡＤ＋が１分子再生する毎にＡＴＰが４分子消費されることから、ＰＡＲＰが大規模に活性化するとＮＡＤ＋が欠乏し、ＮＡＤ＋を再合成しようとしてまたＡＴＰも欠乏して来る可能性がある。
【０００７】
ＮＭＤＡ誘発およびＮＯ誘発両方の神経毒症状にＰＡＲＰの活性化が鍵となる役割を果たすことが報告された。これは皮質培養および海馬スライスを用いて立証され、そこでは、毒性の防止とＰＡＲＰ阻害効力を直接的に相互に関連付けている。このように、正確な作用機構はまだ解明されてはいなくても、神経変性病および頭部外傷の治療でＰＡＲＰ阻害剤が潜在的役割を果たすと認識されている。
【０００８】
同様に、ウサギにＰＡＲＰ阻害剤を１回注射すると心臓または骨格筋の虚血によって引き起こされる梗塞の大きさおよび再かん流が軽減されることが立証された。これらの研究では、閉塞を起こす１分前または再かん流の１分前のいずれかに３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）を１回注入すると心臓の梗塞の大きさが同様に低下（３２−４２％）した一方、別のＰＡＲＰ阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は梗塞の大きさを匹敵する度合（３８−４８％）で低下させた。そのような結果からＰＡＲＰ阻害剤が以前に虚血を起こした心臓または骨格筋組織の再かん流障害を回復させ得ると仮定するのが妥当である。
【０００９】
ＰＡＲＰの活性化を、また、下記の如き誘発因子：グルタメート（ＮＭＤＡ受容体刺激による）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−蛋白質、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはこれの活性代謝物であるＮ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ＋）（これらは病的状態、例えば発作、アルツハイマー病およびパーキンソン病などに参与する）のいずれかに接触することでもたらされる神経毒性発作の後の損傷の尺度として用いることも可能である。ＰＡＲＰの活性化が小脳顆粒細胞の中でインビトロで果たす役割およびＭＰＴＰ神経毒で果たす役割を探求する他の研究が継続して行われている。発作または他の神経変性過程の結果として、非常に頻繁に、神経がグルタメート［これは中枢神経系の主な神経伝達物質として働き、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体および他のサブタイプ受容体に作用する］に過度に接触することが起こる。虚血による脳発作、例えば卒中または心臓発作など中に酸素が欠乏したニューロンからグルタメートが多量に放出される。そのようにグルタメートが過度に放出されると、今度は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体の過度の刺激（興奮毒性）が引き起こされ、それによって、イオンチャンネルが開放されることでイオンの流れが制御不能になる（例えばＣａ２＋およびＮａ＋が細胞の中に流れ込みかつＫ＋が細胞から出て行く）ことで、ニューロンの過度の刺激がもたらされる。ニューロンが過度に刺激されるとグルタメートの分泌量が多くなることで、フィードバックループまたはドミノ効果がもたらされ、それによって最終的にプロテアーゼ、リパーゼおよびフリーラジカルが発生することで細胞の損傷または細胞死がもたらされる。グルタメート受容体が過度に活性化されることがいろいろな神経病および状態に関係していると考えられており、そのような病気および状態には、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、慢性痛、虚血、そして低酸素症、低血糖症、虚血、外傷および神経障害後のニューロンの欠損が含まれる。グルタメートの暴露および刺激はまた神経強拍症、特に薬物依存の基であるとも考えられている。その証拠には、いろいろな動物種ばかりでなく大脳皮質培養物をグルタメートまたはＮＭＤＡで処置するとグルタメート受容体拮抗薬（即ちグルタメートがこれの受容体と結合しないようにするか或はそれを活性化する化合物）が血管発作後の神経損傷を防ぐことが見つかったことが含まれる。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体は各受容体がグルタメートが結合し得る部位を多数有することからそれらを阻害することで興奮毒性を防止しようとする試みは困難であることが確認され、ゆえに、グルタメートがそのような受容体の全部と結合しないようにすることでそのような理論を試験することを可能にする有効な拮抗薬混合物または万能拮抗薬を見つけだすのは困難であった。その上、そのような受容体の阻害に有効な組成物の多くはまた動物にも毒である。このように、現在のところ、グルタメート異常に有効な公知治療は存在しな���。ＮＭＤＡ受容体がグルタメートによって刺激されると、例えば酵素であるニューロン酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）が活性化させることで酸化窒素（ＮＯ）の生成がもたらされ、これもまた神経毒を仲介する。酸化窒化シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤を用いた治療またはｎＮＯＳのインビトロ標的遺伝子崩壊によってＮＭＤＡ神経毒を防止することができる。
【００１０】
ＰＡＲＰ阻害剤の別の用途は、抹消神経損傷およびその結果としてもたらされる病的疼痛症候群（神経障害性痛として知られる）、例えば一般的座骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）によって誘発される痛み、および細胞質および核質の過染色によって特徴づけられる脊髄後角の経シナプス変性（いわゆる「ダーク」ニューロン）が起こる痛みなどの治療である。
【００１１】
また、ＰＡＲＰ阻害剤が炎症性腸疾患、例えば大腸炎などの治療に有用であると言った証拠も存在する。具体的には、ハプテントリニトロベンゼンスルホン酸を５０％のエタノールに入れてラットに腔内投与すると大腸炎が誘発された。処置したラットにＰＡＲＰ活性の具体的な抑制剤である３−アミノベンズアミドを与えた。ＰＡＲＰ活性が抑制されたことで炎症反応が低下して遠位結腸の形態およびエネルギー状態が回復した。
【００１２】
ＰＡＲＰ阻害剤が関節炎の治療に有用であることを示唆するさらなる証拠も存在する。その上、ＰＡＲＰ阻害剤は糖尿病の治療にも有用であると思われる。ＰＡＲＰ阻害剤が内毒素性ショックおよび敗血性ショックの治療に有用であることが分かっている。
【００１３】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた細胞の寿命および増殖能力を伸ばす目的でも用いられ、それには、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製老化を伴う骨格筋の変性病、加齢筋肉変性、免疫老化、エイズおよび他の免疫老化病などの如き病気の治療および老化した細胞の遺伝子発現を変えることが含まれる。
【００１４】
また、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば３−アミノベンズアミドなどは例えば過酸化水素または電離放射線などに対する反応における全体的ＤＮＡ修復にも影響を与えることが知られている。
【００１５】
ＰＡＲＰがＤＮＡストランド破壊の修復、特に破壊が電離放射線によって直接引き起こされたか或はメチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および他の化学療法薬、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンなどによって誘発されたＤＮＡ損傷の酵素的修復後に間接的に引き起こされた時の修復で果たす極めて重要な役割は充分に確立されている。「ノックアウト」マウス、トランスドミナント阻害モデル（ＤＮＡ結合ドメインの過剰発現）、アンチセンスおよび低分子量の阻害剤を用いたいろいろな研究によって、ＤＮＡ損傷が誘発された後の修復および細胞生存でＰＡＲＰがそのように役割を果たすことが立証された
。ＰＡＲＰが示す酵素活性を抑制すると結果として腫瘍細胞がＤＮＡ損傷治療に対して示す感受性が高まるはずである。
【００１６】
ＰＡＲＰ阻害剤は放射線増感性（低酸素）腫瘍細胞に有効でありかつ腫瘍細胞が放射線療法後に受け得るＤＮＡの致命的および亜致命的損傷から回復することがないようにするに有効であることが報告されており、それは、恐らくは、それらが破壊されたＤＮＡストランドの再結合を防止する能力を有しかついくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を与えることによるものであろう。
【００１７】
ＰＡＲＰ阻害剤は癌の治療で用いられている。加うるに、電離放射線または化学療法薬が腫瘍細胞に対して与える致命的影響を向上させる目的で数種のイソキノリンを用いることが特許文献１に考察されている。ＰＡＲＰの活性を抑制すると腫瘍細胞の増殖が低下しかつ腫瘍細胞にアルキル化薬剤を一緒に用いた処置を受けさせると顕著な相乗作用がもたらされることが非特許文献１に考察されている。
【００１８】
最新技術に関する最近の包括的論評が非特許文献２に公開されている。
【００１９】
効力のある有効なＰＡＲＰ阻害剤、より詳細にはもたらす副作用が最小限であるＰＡＲＰ−１阻害剤が継続して求められている。本発明は、癌治療の目的および／または細胞、組織および器官の損傷、例えば壊死またはアポトーシスなどによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされるそれらの損傷を防止する目的でＰＡＲＰの活性を抑制する化合物、組成物および方法を提供するものである。本発明の化合物および組成物は、特に、治療の主要な効果が標的細胞の中のＤＮＡに損傷をもたらすことである化学療法および放射線療法の効果を向上させるに有用である。
【００２０】
先行技術
（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリン、キナゾリンもしくはキノキサリン誘導体が特許文献２に開示されている。その記述された化合物はレチノイン酸の血漿消失率を抑制する。より詳細には、化合物である６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１２８）、３−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１２７）および６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１４６）が開示されている。
【００２１】
【化１】
2007511574.tif 000003
【特許文献１】米国特許第５，１７７，０７５号
【特許文献２】１９９０年６月６日付けで公開されたＥＰ  ３７１５６４
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｉｎ他、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ６（５−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ，ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ｏｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、６：９、３９９−４０３（１９９４）
【非特許文献２】ＬｉおよびＺｈａｎｇ、ＩＤｒｕｇｓ  ２００１、４（７）：８０４−８１２
【発明の開示】
【００２２】
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
2007511574.tif 000004
【００２４】
｛式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはチオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、或はＲ３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９    （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                      （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                  （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                  （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ                      （ａ−５）
［ここで、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ          （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１、２または３であり、
−Ｚは、
【００２５】
【化３】
2007511574.tif 000005
【００２６】
（ここで、Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、アリール、
【００２７】
【化４】
2007511574.tif 000006
【００２８】
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ１３は、水素、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはアミノＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                      （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−              （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−３）、または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−    （ｄ−４）
［ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルである］
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルであるが、但し
ｎが０であり、ＸがＮであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが０であり、Ｚが複素環式環系（ｃ−２）（ここで、前記複素環式環系−Ｚは窒素原子によって分子の残りと結合している）でありそしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルの時には置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の中の少なくとも１つが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびトリハロメチル以外であることを条件とする｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態に関する。
【００２９】
複素環式環系Ｚが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝または−ＮＨ−部分を含有する場合にはいつでも、置換基Ｒ１２およびＲ１３または分子の残りはその炭素または窒素原子と結合してもよく、この場合、一方または両方の水素原子が置き換わる。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明確には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意味する。
【００３１】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる数多くの用語を本明細書の以下に説明する。これらの用語を時にはそのままか或は複合用語として用いる。
【００３２】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−６アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子を１から６個含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなど、これらの分枝異性体、例えば２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイルなどを定義するものであり、トリハロメチルは、同一もしくは異なるハロ置換基を３個含有するメチル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ３−６アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ３−１０シクロアルキルには、炭素数が３から１０の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００３３】
用語「付加塩」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基、例えばアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基など、または第四級アンモニウム塩基、または有機もしくは無機酸、例えば鉱酸、スルホン酸、カルボン酸または燐含有酸などと一緒に形成し得る塩を包含する。
【００３４】
用語「付加塩」は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る薬学的に受け入れられる塩、金属錯体および溶媒和物およびこれらの塩も包含する。
【００３５】
用語「薬学的に受け入れられる塩」は、薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を意味する。本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を包含させることを意味する。塩基特性を有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸で処理することで前記塩基形態を薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。酸性特性を有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで前記酸形態を薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩などが含まれる。用語「酸もしくは塩付加塩」は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３６】
用語「金属錯体」は、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の有機もしくは無機金属塩の間で生じる錯体を意味する。前記有機もしくは無機塩の例には、周期律系の第二主族の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、第三または第四主族、例えばアルミニウム、錫、鉛などの塩ばかりでなく、周期律系の第一から第八遷移族、例えばクロロ、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などの塩が含まれる。
【００３７】
本明細書の上で用いた如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが相互交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。高純度形態または互いの混合物の両方の式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３８】
前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特にピペリジン、ピペラジンまたはピリダジニルが有する窒素の中の１個以上がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを包含させることを意味する。
【００３９】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これにまたＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩およびあらゆる立体異性体形態を包含させることを意味する。
【００４０】
ＥＰ  ３７１５６４に記述されている化合物はレチノイン酸の血漿消失率を抑制する。６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１２８）、３−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１２７）および６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（本出願の化合物番号１４６）はＥＰ  ３７１５６４に開示されている。そのような本発明の化合物がＰＡＲＰ阻害活性を示すことを予想外に見いだした。
【００４１】
興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
ｂ）Ｒ３が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−５）から選択される基であるか或は式（ｂ−１）で表される基であり、
ｃ）ｓが０、１または２であり、
ｄ）Ｒ８およびＲ１０が各々独立して−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリル
ピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、
ｅ）ｔが０または２であり、
ｆ）Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−４）、（ｃ−６）、（ｃ−８）、（ｃ−９）または（ｃ−１１）から選択される複素環式環系であり、
ｇ）Ｒ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、
【００４２】
【化５】
2007511574.tif 000007
【００４３】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロインダゾリルまたはアリールＣ２−６アルケニルであり、
ｈ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、そして
ｉ）Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｄ−１）または（ｄ−２）で表される二価の基を形成していてもよい。
【００４４】
興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）ｎが０であり、
ｂ）ＸがＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
ｄ）Ｒ２が水素であり、
ｅ）Ｒ３が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）から選択される基であるか或は式（ｂ−１）で表される基であり、
ｆ）ｓが０または２であり、
ｇ）Ｒ８およびＲ１０が各々独立して−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、
ｈ）ｔが０または２であり、
ｉ）Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−６）から選択される複素環式環系であり、ｊ）Ｒ１２が水素、
【００４５】
【化６】
2007511574.tif 000008
【００４６】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノまたはピペリジニルＣ１−６アルキルであり、
ｋ）Ｒ１３が水素またはアリールであり、
ｌ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはトリハロメチルから選択され、そして
ｍ）Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｄ−１）または（ｄ−２）で表される二価の基を形成していてもよい。
【００４７】
興味の持たれる化合物の３番目の群は、Ｚが式（ｃ−２）で表される複素環式環系でも（ｃ−４）で表される複素環式環系でもない複素環式環系である前記式（Ｉ）で表される化合物、前記１番目の群の興味の持たれる化合物または前記２番目の群の興味の持たれる化合物で構成される群である。
【００４８】
好適な化合物の群は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ３が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−５）から選択される基であるか或は式（ｂ−１）で表される基であり、ｓが０、１または２であり、Ｒ８およびＲ１０が各々独立して−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、ｔが０または２であり、Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−４）、（ｃ−６）、（ｃ−８）、（ｃ−９）または（ｃ−１１）から選択される複素環式環系であり、Ｒ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、
【００４９】
【化７】
2007511574.tif 000009
【００５０】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロインダゾリルまたはアリールＣ２−６アルケニルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、そしてＲ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｄ−１）または（ｄ−２）で表される二価の基を形成していてもよい前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５１】
好適な化合物のさらなる群は、ｎが０であり、ＸがＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）から選択される基であるか或は式（ｂ−１）で表される基であり、ｓが０または２であり、Ｒ８およびＲ１０が各々独立して−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６
アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、ｔが０または２であり、Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−６）から選択される複素環式環系であり、Ｒ１２が水素、
【００５２】
【化８】
2007511574.tif 000010
【００５３】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノまたはピペリジニルＣ１−６アルキルであり、Ｒ１３が水素またはアリールであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはトリハロメチルから選択され、そしてＲ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｄ−１）または（ｄ−２）で表される二価の基を形成していてもよい前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５４】
好適な化合物のさらなる群は、Ｚが式（ｃ−２）で表される複素環式環系でも（ｃ−４）で表される複素環式環系でもない複素環式環系である前記式（Ｉ）で表される化合物、前記好適な群の化合物またはさらなる好適な群の化合物で構成される群である。
【００５５】
より好適な化合物の群は、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが２であり、−Ｚが（ｃ−１）から選択される複素環式環系であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が水素であり、そしてＲ５とＲ６が隣接して位置していて一緒になって式（ｄ−２）で表される二価の基を形成している前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００５６】
最も好適な化合物は化合物番号１６、化合物番号１４４および化合物番号１４５
【００５７】
【化９】
2007511574.tif 000011
【００５８】
である。
【００５９】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製はＥＰ  ３７１５６４に記述されている一般的に方法に従って実施可能である。
【００６０】
数多くのそのような調製方法を本明細書の以下により詳細に記述する。式（Ｉ）で表される最終的な化合物を得るに適した他の方法を本実施例に記述する。
【００６１】
Ｒ２が水素でありそしてＲ３が−ＮＲ９−ＣＨＯ（ここで、Ｒ９は水素またはメチルである）である式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、Ｒ２がＲ３と一緒になって＝Ｏを形成している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］から出発して、ホルムアミドまたはメチルホルムアミド［本明細書では式（ＩＩ）で表される中間体として示す］および蟻酸の存在下で実施可能である。
【００６２】
【化１０】
2007511574.tif 000012
【００６３】
Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物が有するケトン部分を適切な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを適切な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランなど中で用いてヒドロキシ基に変化させることで実施可能である。
【００６４】
【化１１】
2007511574.tif 000013
【００６５】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｃ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物と呼ぶ］に変換を適切な酸化剤、例えば三酸化クロムなどおよび酸、例えば硫酸などの存在下の適切な溶媒、例えば２−プロパノンなど中で受けさせることで実施可能である。
【００６６】
【化１２】
2007511574.tif 000014
【００６７】
Ｒ２が水素でありそしてＲ３が式（ｃ−１）で表される基である式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｆ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、Ｒ２が水素でありそしてＲ３が式（ｃ−８）で表される基である式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｄ）で表される化合物と呼ぶ］とＲａが適切な基である式（ＩＩＩ）で表されるアミンを適切な溶媒、例えばメタノールなどおよび適切な反応体、例えばシアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００６８】
【化１３】
2007511574.tif 000015
【００６９】
Ｗが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどである式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物を用いてこの化合物に適切な反応体、例えばメタンスルホニルオキシクロライドまたはベンゼンスルホニルオキシクロライドなどまたはハロゲン化用反応体、例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などによる処理を受けさせることで実施可能である。
【００７０】
【化１４】
2007511574.tif 000016
【００７１】
ＲｂがＲ８で定義した通りでありそしてＲｃがＲ９で定義した通りであるか或はＲｂとＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になってＺで定義した如き適切な複素環式環系を形成している式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｈ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。
【００７２】
【化１５】
2007511574.tif 000017
【００７３】
また、本技術分野で公知の反応または官能基変換反応を用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能である。そのような変換の多くを本明細書の上に既に記述した。他の例はカルボン酸エステルから相当するカルボン酸またはアルコー
ルを生じさせる加水分解、アミドから相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる加水分解、ニトリルから相当するアミドを生じさせる加水分解であり、本技術分野で公知のジアゾ化反応を用いてイミダゾールまたはフェニルが有するアミノ基を水素と交換した後にジアゾ基を水素と交換することも可能であり、アルコールをエステルおよびエーテルに変化させることも可能であり、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変化させることも可能であり、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることも可能であり、フェニル基が有するヨード基の所に一酸化炭素を適切なパラジウム触媒の存在下で挿入させることでそれをエステル基に変えることも可能である。
【００７４】
このように、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｊ）で表される化合物に場合により以下に示す変換の１つ以上を所望の任意順で受けさせてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される異なる化合物を生じさせる変換、
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物からこれの相当する受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを生じさせる変換、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドから式（Ｉ）で表される親化合物を生じさせる変換、
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの調製。
【００７５】
ＲｄおよびＲｅが適切な基であるか或はこれらが結合している炭素と一緒になってＺで定義した如き適切な複素環式環系を形成している式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｒ３が式（ｂ−１）で表される基または式（ａ−１）で表される基（この場合にはｓが０以外である）［本明細書ではＲｇと呼ぶ］である式（ＶＩ）で表される中間体に加水分解を本技術分野で公知の方法に従って受けさせる、例えば前記中間体（ＶＩ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下の酸水溶液中で撹拌することなどで受けさせることで実施可能である。適切な酸は例えば塩酸である。
【００７６】
【化１６】
2007511574.tif 000018
【００７７】
Ｒ２が水素でありそしてＲｇがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｉ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＶＩＩ）で表される中間体から出発して前記中間体に選択的水添を適切な還元剤、例えば貴触媒、例えば炭に担持されている白金、炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な還元剤、例えば水素などを用いて適切な溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることで実施可能である。
【００７８】
【化１７】
2007511574.tif 000019
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、本技術分野で公知の方法に従い、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な反応体、例えば塩化錫、酢酸および塩酸などに反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で提示することで式（ＶＩＩＩ）で表される中間体に加水分解を受けさせることで実施可能である。
【００８０】
【化１８】
2007511574.tif 000020
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＸ）のＮ−オキサイドから出発して前記式（ＩＸ）で表される中間体に変換を適切な反応体、例えば炭酸ナトリウムまたは無水酢酸などの存在下で適宜溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで実施可能である。
【００８２】
【化１９】
2007511574.tif 000021
【００８３】
また、式（Ｘ）で表される中間体に環化を受けさせることでもＸがＣＨである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｊ）で表される化合物と呼ぶ］を得ることができる。式（Ｘ）で表される中間体の環化反応を本技術分野で公知の環化手順に従って実施してもよい。好適には、この反応を適切なルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどの存在下で混ぜ物無しまたは適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、または前記溶媒の混合物など中で実施する。温度をいくらか高くし、好適には７０−１００℃の範囲にしそして撹拌を行うと前記反応の速度が速くなる。
【００８４】
【化２０】
2007511574.tif 000022
【００８５】
式（ＸＩ）で表される適切なオルソ−ベンゼンジアミンとＲｈがＣ１−６アルキルである式（ＸＩＩ）で表されるエステルを縮合させることでＸがＮでありそしてＲ２がＲ３と一緒になって＝Ｏを形成している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物と呼ぶ］を得ることができる。そのような式（ＸＩ）で表される置換オルソ−ジアミンと式（ＸＩＩ）で表されるエステルの縮合は、カルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫酸またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で実施可能である。反応速度を速くしようとする時には温度をいくらか高くするのが適切であり得、ある場合には、反応を反応混合物の還流温度で実施することさえ可能である。縮合中に遊離して来る水を共沸蒸留、蒸留などの如き方法でその混合物から除去してもよい。
【００８６】
【化２１】
2007511574.tif 000023
【００８７】
式（ＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体を用いて出発してニトロからアミンを生じさせる還元反応を金属触媒、例えばラネーニッケルなどおよび適切な還元剤、例えば水素などの存在下で適切な溶媒、例えばメタノールなど中で行うことで実施可能である。
【００８８】
【化２２】
2007511574.tif 000024
【００８９】
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、本技術分野で公知の方法に従い、式（ＸＩＶ）で表される中間体に加水分解を受けさせる、例えば前記中間体（ＸＩＶ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下の酸水溶液中で撹拌することなどで実施可能である。適切な酸は例えば塩酸である。
【００９０】
【化２３】
2007511574.tif 000025
【００９１】
式（Ｘ）で表される中間体の調製は、便利に、式（ＸＶ）で表されるアニリンと式（ＸＶＩ）で表されるハロゲン化物を塩基、例えばピリジンなどの存在下の適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで実施可能である。
【００９２】
【化２４】
2007511574.tif 000026
【００９３】
Ｒ２が水素またはヒドロキシでありそしてＲ２が水素の時にＲ３がヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）で表される中間体［本明細書では式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体と呼ぶ］の調製は、Ｗがハロである式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に有機リチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムなどによる処理を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせた後に前記中間体をＲｉが水素またはＲ３で定義した如き基である式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と反応させることで実施可能である。
【００９４】
【化２５】
2007511574.tif 000027
【００９５】
本発明は、また、ｎが０であり、ＸがＣＲ７でありそしてＲｅおよびＲｄが以下に定義する如き意味を有する式（ＶＩＩ）で表される化合物｛本明細書では式（ＶＩＩ−ａ）
【００９６】
【化２６】
2007511574.tif 000028
【００９７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびアリールは、式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りであり、
Ｒｅは、水素であるか、或はＲｄと一緒になって式
−（ＣＨ２）２−ＮＲ１５−（ＣＨ２）２−      （ｅ−１）、または
−ＣＨ２−ＮＲ１６−（ＣＨ２）３−            （ｅ−２）
（ここで、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、
【００９８】
【化２７】
2007511574.tif 000029
【００９９】
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択される）
で表される二価基を形成していてもよいか、或は
Ｒｄは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはピペリジニルＣ１−６アルキルである］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態と呼ぶ｝にも関する。
【０１００】
式（ＶＩＩ−ａ）で表される興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
ｂ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、
【０１０１】
【化２８】
2007511574.tif 000030
【０１０２】
アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択され、
ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはハロから選択され、
ｄ）Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｂ−２）または（ｂ−４）で表される二価の基を形成していてもよく、そして
ｅ）アリールがフェニルであるか或はハロまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである。
【０１０３】
式（ＶＩＩ−ａ）で表される興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
ｂ）Ｒｅが水素であるか或はＲｄと一緒になって式（ｅ−１）で表される二価基を形成していてもよく、
ｃ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素またはアリールＣ２−６アルケニルから選択され、
ｄ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素から選択され、
ｅ）Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｂ−２）で表される二価の基を形成していてもよく、そして
ｅ）アリールがハロまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである。
【０１０４】
好適な化合物の群は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒｅが式（ａ−１）または（ａ−２）で表される基の時にはＲ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、
【０１０５】
【化２９】
2007511574.tif 000031
【０１０６】
アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはアリールＣ２−６アルケニルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはハロから選択されるか、或はＲ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｂ−２）または（ｂ−４）で表される二価の基を形成していてもよく、そしてアリールがフェニルであるか或はハロまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物で構成される群である。
【０１０７】
好適な化合物のさらなる群は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒｅが水素であるか或はＲｄと一緒になって式（ａ−１）で表される二価基を形成していてもよく、Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素またはアリールＣ２−６アルケニルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素から選択されるか、或はＲ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式（ｂ−２）で表される二価の基を形成していてもよく、そしてアリールがハロまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物で構成される群である。
【０１０８】
ＲｅがＲｄと一緒になって式（ｅ−１）または（ｅ−２）で表される二価基［例えば式
（ｅ−１）で表される二価基］を形成しておりそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素以外である式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物として定義する式（ＶＩＩ−ａ−１）で表される化合物の調製は、ＲｅがＲｄと一緒になって式（ｅ−１）または（ｅ−２）で表される二価基［例えば式（ｅ−１）で表される二価基］を形成しておりそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素である式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物［本明細書ではまた式（ＶＩＩ−ａ−２）で表される化合物とも呼ぶ］とＷが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどでありそしてＲ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）が水素以外である式（ＸＩＸ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなど中で実施可能である。
【０１０９】
【化３０】
2007511574.tif 000032
【０１１０】
Ｒ１５またはＲ１６（例えばＲ１５）がアリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルである式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物［本明細書では式（ＶＩＩ−ａ−３）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＶＩＩ−ａ−２）で表される化合物とＲが適切な置換基である式（ＸＸ）で表される中間体を２−プロパノールの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１１】
【化３１】
2007511574.tif 000033
【０１１２】
本発明はまた、この上で定義した如き式（Ｉ）または式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物を薬剤として用いることにも関する。
【０１１３】
本発明の化合物は、本明細書の以下に示す実験部分から分かるであろうように、ＰＡＲＰ阻害特性を有する。
【０１１４】
本発明は、また、本明細書に記述する動物における１種以上の病気および疾患を治療するための薬剤の製造で式（Ｉ）
【０１１５】
【化３２】
2007511574.tif 000034
【０１１６】
｛式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここで、Ｒ７は、水素であるか、或はＲ１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価基を形成していてもよい）であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはチオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルキニルであるか、或はＲ３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９    （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ                      （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ１０                  （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ１１                  （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ                      （ａ−５）
［ここで、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、ピペリジニルＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、チオフェニルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ３は、式
−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ          （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１、２または３であり、
−Ｚは、
【０１１７】
【化３３】
2007511574.tif 000035
【０１１８】
（ここで、Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、アリール、
【０１１９】
【化３４】
2007511574.tif 000036
【０１２０】
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノ、アリールＣ１−６アルキル、ジ（フェニルＣ２−６アルケニル）、ピペリジニル、ピペリジニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ１−６アルキルイミダゾリル、ピリジニルＣ１−６アルキルアミノであり、そして
Ｒ１３は、水素、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはアミノＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
Ｒ５とＲ６が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ                      （ｄ−１）
−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−              （ｄ−２）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−３）、または
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＝ＣＨ−    （ｄ−４）
［ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルである］
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態を用いることも意図する。
【０１２１】
本発明は、また、本明細書に記述する動物における１種以上の病気および疾患を治療するための薬剤を製造する時に式（Ｉ−ｋ）
【０１２２】
【化３５】
2007511574.tif 000037
【０１２３】
［式中、
ｎは０であり、
ＸはＮであり、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は式（ｂ−１）で表される基であり、
ｔは０であり、
−Ｚは複素環式環系（ｃ−２）（ここで、前記複素環式環系−Ｚは窒素原子を通して分子の残りと結合している）であり、
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１７はハロまたはＣ１−６アルキルオキシであるか或はＲ１がエチルの時にはＲ１７は水素であってもよい］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態を用いることも意図する。
【０１２４】
より詳細には、式（Ｉ−ｋ）で表される化合物は６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物番号１２８）、３−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物番号１２７）および６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物番号１４６）である。
【０１２５】
本発明は、また、本明細書に記述する動物における１種以上の病気および疾患を治療するための薬剤を製造する時に式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物を用いることも意図する。
【０１２６】
本発明の化合物を用いて壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織の損傷を治療または予防することができ、神経または心臓血管組織の損傷（局所的虚血、心筋梗塞および再かん流障害後の損傷を包含）を改善することができ、ＰＡＲＰ活性によって引き起こされるか或はそれの活性が過剰であるいろいろな病気および状態を治療することができ、細胞の寿命または増殖能力を伸ばすか或は向上させることができ、老化細胞の遺伝子発現を変えることができ、細胞に放射線増感および／または化学増感を受けさせることができる。ＰＡＲＰの活性を抑制すると、一般に、細胞がエネルギー損失から救われることで、神経細胞の場合にはニューロンの不可逆的脱分極が防止され、従って神経保護がもたらされる。
【０１２７】
この上に示した理由で、本発明は、更に、この上に示した化合物をＰＡＲＰ活性を抑制するか、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織の損傷を治療または予防するか、ＮＭＤＡ毒性が媒介しないニューロン活性をもたらすか、ＮＭＤＡ毒性が媒介するニューロン活性をもたらすか、虚血および再かん流障害の結果としてもたらされる神経組織損傷、神経疾患および神経変性疾患を治療するか、血管発作を予防または治療するか、心臓血管疾患を治療または予防するか、他の病気および／または疾患、例えば加齢筋肉変性、エイズおよび他の免疫老化病、炎症、痛風、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を伴う骨格筋の変性病、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸疾患（例えば大腸炎およびクローン病）、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性および／または急性痛（例えば神経障害痛）、腎不全、腎虚血、敗血性ショック（例えば内毒性ショック）および皮膚老化などを治療するか、細胞の寿命または増殖能力を伸ばすか、老化細胞の遺伝子発現を変えるか或は腫瘍細胞に化学増感および／または放射線増感（低酸素）を受けさせるに充分な量である治療的に有効な量で投与する方法にも関する。本発明は、また、動物における病気および状態を治療することにも関し、この方法は、前記動物にこの上に示した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１２８】
本発明は、特に、動物における神経疾患を治療、予防または抑制する方法に関し、この方法は、前記動物にこの上に示した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような神経疾患は身体的障害または病気状態によって引き起こされる抹消神経障害、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳障害に関連した発作、局所的虚血、広範囲の虚血、再かん流障害、脱髄疾患、および神経変性に関連した神経疾患から成る群から選択される。
【０１２９】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物をＰＡＲＰ活性を抑制する目的、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織損傷を治療、予防または抑制する目的、動物における神経疾患を治療、予防または抑制する目的で用いることも意図する。
【０１３０】
用語「神経変性を予防」は、神経変性病にかかっているか或は新しい変性病を発症する危険性があると新しく診断された患者における神経変性を予防することができること、および既に神経変性疾患に苦しんでいるか或はその兆候がある患者におけるさらなる神経変性を予防することを包含する。
【０１３１】
本明細書で用いる如き用語「治療」は、動物、特にヒトにおける病気および／または状態の如何なる治療も包含し、それには（ｉ）ある病気および／または状態にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない被験体を前記病気および／または状態にならないようにすること、（ｉｉ）そのような病気および／または状態を抑制する、即ちそれの発症を阻止すること、（ｉｉｉ）そのような病気および／または状態を軽減、即ちそ
の病気および／または状態を退行させることが含まれる。
【０１３２】
用語「放射線増感剤」を本明細書で用いる場合、細胞が電離放射線に対して示す感受性を高めそして／または電離放射線によって治療可能な病気の治療を助長する治療的に有効な量で動物に投与される分子、好適には低分子量の分子であるとしてそれを定義する。電離放射線を用いて治療可能な病気には、腫瘍性疾患、良性および悪性腫瘍および癌性細胞が含まれる。本発明では、本明細書に挙げなかった他の病気の電離放射線治療も意図する。
【０１３３】
用語「化学増感剤」を本明細書で用いる場合、細胞が化学療法に対して示す感受性を高めそして／または化学療法によって治療可能な病気の治療を助長する治療的に有効な量で動物に投与される分子、好適には低分子量の分子であるとしてそれを定義する。化学療法で治療可能な病気には、腫瘍性疾患、良性および悪性腫瘍および癌性細胞が含まれる。本発明では、本明細書に挙げなかった他の病気の化学療法治療も意図する。
【０１３４】
本発明の化合物、組成物および方法は、特に、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織損傷を治療または予防するに有用である。
【０１３５】
本発明の化合物は「抗癌剤」であり得るが、この用語は、また、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗腫瘍剤」も包含する。例えば、本発明の方法は、癌の治療および癌の中の腫瘍細胞、例えばＡＣＴＨを産生する腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリー細胞白血病、頭と首の癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小および／または非小細胞）、悪性腹水、悪性胸水、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ種、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽腫、皮膚癌、軟組織肉腫、偏平上皮細胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、子宮癌、膣癌、外陰癌およびウィルム腫瘍などに化学増感および／または放射線増感を受けさせる目的で用いるに有用である。
【０１３６】
従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用可能である。
【０１３７】
放射線増感剤は癌性細胞が電離放射線の毒性効果に対して示す感受性を高めることが知られている。放射線増感剤が示す作用様式に関する機構が文献にいくつか提案されており、それらには下記が含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキサイド化合物）は酸素をまねるか或は別法として低酸素下で生体還元剤として挙動すること、非低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン置換ピリミジン）はＤＮＡ塩基に類似していて癌細胞のＤＮＡの中に優先的に取り込まれることでＤＮＡ分子の放射線誘発破壊を助長しそして／または正常なＤＮＡ修復機構を邪魔し得ること、そして放射線増感剤が病気の治療で示す他の可能ないろいろな作用機構が仮定されている。現在、いろいろな癌治療プロトコルでｘ線照射と一緒に放射線増感剤が用いられている。ｘ線で活性化する放射線増感剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体。癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化媒介物として可視光が用いられる。光線力学放射線増感剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：ヘマトポルフィリン誘導体、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体。
【０１３８】
放射線増感剤は治療的に有効な量の他の１種以上の化合物と一緒に投与される可能性があり、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを助長する化合物、治療薬、栄養剤および／または酸素が標的細胞に流れ込むのを制御する化合物、追加的放射線の有り無しで腫瘍に作用する化学療法薬、または癌または他の病気の治療にとって治療的に有効な他の化合物が含まれる。放射線増感剤と一緒に使用可能な追加的治療薬の例には、これらに限定するものでないが、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸液、パーフルオロカーボン（例えばＦｌｕｏｓｏｌ  １０  ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが含まれる。放射線増感剤と一緒に使用可能な化学療法薬の例には、これらに限定するものでないが、アドリアマイシン、カムプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体が含まれる。
【０１３９】
化学増感剤を治療的に有効な量の他の１種以上の化合物と一緒に投与してもよく、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、標的細胞への化学増感剤の取り込みを助長する化合物、治療薬、栄養剤および／または酸素が標的細胞に流れ込むのを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法薬、または癌または他の病気の治療にとって治療的に有効な他の化合物が含まれる。化学増感剤と一緒に使用可能な追加的治療薬の例には、これらに限定するものでないが、メチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および他の化学療法薬、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンなどが含まれる。
【０１４０】
また、ＰＡＲＰ、より詳細にはＰＡＲＰ−１受容体を検出または同定する目的で前記式（Ｉ）で表される化合物および前記式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物を用いることも可能である。その目的で前記化合物に標識を付けてもよい。前記標識は放射性同位体、スピン標識、抗原標識、酵素標識蛍光基または化学発光基から成る群から選択可能である。
【０１４１】
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態物に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１４２】
本分野の技術者は本明細書の以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができるであろう。有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１０ｍｇであろうと考えている。必要な用量をその日全体に渡って適切な間隔で２、３、４またはそれ以上のサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースを活性材料が１投薬形態単位当たり例えば０．０５から５００ｍｇ、特に０．１ｍｇから２００ｍｇ入っている単位投薬形態物として配合してもよい。
【０１４３】
以下に示す実施例で本発明の説明を行う。
【実施例】
【０１４４】
実験部分
本明細書では以降、「ＢｕＬｉ」をブチル−リチウムとして定義する。「ＭｅＯＨ」をメタノールとして定義する。「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義する。「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義する。「ＤＣＭ」をジクロロメタンとして定義する。「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキサイドとして定義する。「ＥｔＯＡｃ」を酢酸エチルとして定義する。「ＴＨＦ」をテトラヒドロフランとして定義する。「ＭＥＫ」をメチルエチルケトンとして定義する。
Ａ．  中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）  中間体１の製造
【０１４５】
【化３６】
2007511574.tif 000038
【０１４６】
Ｍｇ削り屑（０．３１６モル）をジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液に室温でブロモ−ベンゼン（０．３１６モル）をジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この混合物を１時間３０分撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、３−メチル−６−キノリンカルボキサルデヒド（０．２６３モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れて滴下した後、その混合物を２時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、
濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（６５．６５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体１の収量は４５．９２ｇ（７０％）であった。
ｂ）  中間体２の製造
【０１４７】
【化３７】
2007511574.tif 000039
【０１４８】
中間体１（０．１６モル）をＤＣＭ（３００ｍｌ）とトリエタノールアミントリス（２−メトキシエチル）エーテル（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に過マンガン酸カリウム（０．２４モル）を分割して加えた後、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した後、乾固まで蒸発させることで、中間体２を３５ｇ（８８％）得た。
ｃ）  中間体３の製造
【０１４９】
【化３８】
2007511574.tif 000040
【０１５０】
３−クロロ−過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．２８３モル）をＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に室温で中間体２（０．１４２モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この混合物を１２時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ込み、炭酸カリウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、乾固まで蒸発させることで中間体３を３２．６８ｇ（８７％）得た。
ｄ）  中間体４の製造
【０１５１】
【化３９】
2007511574.tif 000041
【０１５２】
中間体３（０．１２１モル）をＤＣＭ（３００ｍｌ）と１０％の炭酸カリウム（６６５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に塩化トシル（０．１４５モル）を分割して加えた後、この混合物を１時間３０分撹拌した。ＤＣＭおよび水を加えた後の混合物をセライ
トに通して濾過した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（３６．４３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。その残留物（４．０９ｇ）を２−プロパノンから結晶化させることで融点が２６４．６℃の中間体４を１．６７ｇ（５％）得た。
ｅ）  中間体５の製造
【０１５３】
【化４０】
2007511574.tif 000042
【０１５４】
中間体４（０．０３７モル）とＮ−メチル−ホルムアミド（１．８５モル）を蟻酸（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１６０℃に４８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ込み、１０％の炭酸カリウムで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その残留物（７ｇ）の一部（３ｇ）をＤＣＭ／ジエチルエーテルから再結晶化させることで融点が１８９．８℃の中間体５を２．１５ｇ得た。
実施例Ａ２
ａ）  中間体６の製造
【０１５５】
【化４１】
2007511574.tif 000043
【０１５６】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下−６０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０３８２モル）を滴下した。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（０．０３６１モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を−６０℃で２時間に続いて−４０℃で１時間撹拌し、水と水酸化アンモニウムの中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体６の収量は１０．５６ｇであった。
ｂ）  中間体７の製造
【０１５７】
【化４２】
2007511574.tif 000044
【０１５８】
中間体６（０．０３９８モル）を３Ｎの塩酸（１００ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、氷水と水酸化アンモニウムの中に注ぎ込んで、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンとＤＩＰＥで取り上げ、濾別した後、乾燥させることで融点が２３２℃の中間体７を６．２ｇ（４７％）得た。
実施例Ａ３
ａ）  中間体８の製造
【０１５９】
【化４３】
2007511574.tif 000045
【０１６０】
６−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−キノリン（０．０８５モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１０２モル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０８５モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃から０℃になるまで２時間３０分撹拌し、それに水を用いた加水分解そしてＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９３／７）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（７．５ｇ、３０％）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が９４℃の中間体８を７．１５ｇ（２８％）得た。
ｂ）  中間体９の製造
【０１６１】
【化４４】
2007511574.tif 000046
【０１６２】
中間体８（０．１６９モル）を３Ｎの塩酸（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、濾別した。その沈澱物を水に続いて２−プロパノンそして次にジエチルエーテルで洗浄した。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体９の収量は２６ｇ（５５％）であった。
ｃ）  中間体１０の製造
【０１６３】
【化４５】
2007511574.tif 000047
【０１６４】
中間体９（０．０１８モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃でナトリウムヒドロボレート（０．０１８モル）を分割して加え、この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、濾別した。その沈澱物を２−プロパノンそしてジエチルエーテルで洗浄した後、それを２−プロパノン／ＭｅＯＨから再結晶化させることで融点が２３５．７℃の中間体１０を２．６ｇ（５２％）得た。
実施例Ａ４
ａ）  中間体１１の製造
【０１６５】
【化４６】
2007511574.tif 000048
【０１６６】
イソシアン化トシルメチル（０．０８５モル）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に０℃で２−メチル−２−プロパノールのカリウム塩（０．２１モル）に続いてＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）を加えた。中間体２（０．０６モル）を５℃で加えた後、その混合物を５℃で１時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を３Ｎの塩酸溶液で洗浄した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから再結晶化させることで中間体１１を６．３ｇ（４０％）得た。ｂ）  中間体１２の製造
【０１６７】
【化４７】
2007511574.tif 000049
【０１６８】
中間体１１（０．０２４モル）をＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０℃で３−クロロ−過安息香酸（０．０４８モル）をＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を１０％の炭酸カリウムで洗浄した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させることで中間体１２を６．２８ｇ（９４％）得た。
実施例Ａ５
ａ）  中間体１３の製造
【０１６９】
【化４８】
2007511574.tif 000050
【０１７０】
中間体１（０．０８モル）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃になるまで冷却した。塩化チオニル（０．４モル）を滴下した後、その混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ込み、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体１３の収量は２１．５ｇであった。
ｂ）  中間体１４の製造
【０１７１】
【化４９】
2007511574.tif 000051
【０１７２】
中間体１３（０．０８モル）と１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２４モル）と炭酸カリウム（０．２４モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に４８時間加熱した。この混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。この残留物（２５．２２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させることで中間体１４を１４．３ｇ（６０％）得た。
ｃ）  中間体１５の製造
【０１７３】
【化５０】
2007511574.tif 000052
【０１７４】
中間体１４（０．０４３モル）と３−クロロ−過安息香酸（０．０８６モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ込み、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体１５を収量は１４ｇであった。
実施例Ａ６
ａ）  中間体１６の製造
【０１７５】
【化５１】
2007511574.tif 000053
【０１７６】
中間体４（０．０７６モル）をホルムアミド（３００ｍｌ）と蟻酸（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１６０℃で週末の間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで濯いだ後、乾燥させた。その残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が＞２６０℃の中間体１６を１４．５ｇ（６５％）得た。
ｂ）  中間体１７および１８の製造
【０１７７】
【化５２】
2007511574.tif 000054
【０１７８】
中間体１６（０．０４４モル）を６Ｎの塩酸（２９０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で４時間３０分撹拌した後、室温に持って行った。沈澱物を濾過し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで中間体１８を融点が＞２６０℃の一塩酸塩として１３．５ｇ（１００％）得た。この画分の一部（１１．８ｇ）を水酸化ナトリウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１７を９．９５ｇ得た。
実施例Ａ７
中間体１９の製造
【０１７９】
【化５３】
2007511574.tif 000055
【０１８０】
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０７９４モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体１８（０．０２６５モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体１９の収量は７．７ｇ（１００％）であった。
実施例Ａ８
ａ）  中間体２０の製造
【０１８１】
【化５４】
2007511574.tif 000056
【０１８２】
中間体１２（０．０２２モル）と塩化トシル（０．０３３モル）を１０％の炭酸カリウム（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから再結晶化させることで融点が２２７．５℃の中間体２０を５ｇ（８４％）得た。
ｂ）  中間体２１の製造
【０１８３】
【化５５】
2007511574.tif 000057
【０１８４】
中間体２０（０．０１５モル）をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（１００ｍｌ）に入れて、それに水添をラネーニッケル（４ｇ）を触媒として用いて室温で３バールの圧力下で６時間受けさせた後、そのフラスコをＮ２でフラッシュ洗浄した。Ｈ２（２当量）の吸収が起こった後に触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させることで中間体２１を３ｇ（７３％）得た。
実施例Ａ９
ａ）  中間体２２の製造
【０１８５】
【化５６】
2007511574.tif 000058
【０１８６】
中間体４（０．０７５モル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）とＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２下５℃でナトリウムヒドロボレート（０．１５モル）を分割して加えた。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１時間撹拌した。この混合物を氷の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物（３６．８２ｇ、９２％）の一部（３ｇ）をジエチルエーテルとＴＨＦから再結晶化させることで融点が２３７．７℃の中間体２２を２ｇ得た。
ｂ）  中間体２３の製造
【０１８７】
【化５７】
2007511574.tif 000059
【０１８８】
中間体２２（０．０１６２モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に０℃で塩化チオニル（１０ｍｌ）を滴下した。この滴下が終了した時点で、その混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物に蒸発を真空下で受けさせた後、その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体２３の収量は４．６ｇ（１００％）であった。
実施例Ａ１０
ａ）  中間体２４の製造
【０１８９】
【化５８】
2007511574.tif 000060
【０１９０】
中間体４（０．０７６モル）を塩化ホスホリル（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で５時間撹拌した。この混合物に蒸発を乾固まで受けさせ、その残留物を氷の中に入れ、ＮａＨＣＯ３で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体２４の収量は１８ｇ（８６％）であった。
ｂ）  中間体２５の製造
【０１９１】
【化５９】
2007511574.tif 000061
【０１９２】
中間体２４（０．０３５モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶
液にナトリウムメチラート（０．１６モル）を加えた後、この混合物を撹拌しながら５時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させることで中間体２５を７ｇ（７２％）得た。
ｃ）  中間体２６の製造
【０１９３】
【化６０】
2007511574.tif 000062
【０１９４】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０５３９モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．０５３９モル）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０５３９モル）を加えた。この混合物を室温に温めた後、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０５３９モル）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、−１５℃になるまで温め、そして−７０℃に冷却した。中間体２５（０．０４１４モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温に温めた後、室温で一晩撹拌した。水を加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２８ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６．５／３．５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２６を９．７ｇ（６５％）得た。
実施例Ａ１１
ａ）  中間体２７の製造
【０１９５】
【化６１】
2007511574.tif 000063
【０１９６】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（０．０４０２モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて３バールの圧力下４０℃で２時間に続いて室温で３時間受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後に触媒をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体２７の収量は６．５ｇ（９９％）であった。
ｂ）  中間体２８の製造
【０１９７】
【化６２】
2007511574.tif 000064
【０１９８】
２−ブロモ−６−クロロ−フェナントリジン（０．１２４モル）をＭｅＯＨ（４１３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＭｅＯＨ中３０％のナトリウムメチラート（１３８ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、氷の上に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１９．７ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／シクロヘキサン  ３０／７０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２８を９．６ｇ（２７％）得た。
ｃ）  中間体２９の製造
【０１９９】
【化６３】
2007511574.tif 000065
【０２００】
中間体２８（０．０１４モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０２８モル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（０．０３０５モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、それに加水分解を受けさせた後、ＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１１．２ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２９を４ｇ（７７％）得た。
ｄ）  中間体３０の製造
【０２０１】
【化６４】
2007511574.tif 000066
【０２０２】
中間体２９（０．０１０７モル）を３Ｎの塩酸（４０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体３０を３．７ｇ（９７％）得た。
ｅ）  中間体３１の製造
【０２０３】
【化６５】
2007511574.tif 000067
【０２０４】
中間体３０（０．００２８モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に室温で塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体３１の収量は１．３ｇ（定量的）であった。
実施例Ａ１２
ａ）  中間体３２の製造
【０２０５】
【化６６】
2007511574.tif 000068
【０２０６】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０３７６モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０４５１モル）をゆっくり加えた。この混合物を９０分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。ピペロニルアルデヒド（０．０３７６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を２時間撹拌し、水と塩化アンモニウムの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１４．９ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１１６℃の中間体３２を１ｇ得た。
実施例Ａ１３
ａ）  中間体３３の製造
【０２０７】
【化６７】
2007511574.tif 000069
【０２０８】
中間体１０（０．０１８３モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下１０℃で塩化チオニル（０．０６９モル）を滴下した後、この混合物を１０℃で１時間そして室温で一晩撹拌した。この混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物をＤＣＭで取り上げた。この混合物を１０％の炭酸カリウムでアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させることで中間体３３を５．１０ｇ（９４％）得た。
ｂ）  中間体３４の製造
【０２０９】
【化６８】
2007511574.tif 000070
【０２１０】
塩酸４，４−ピペリジンジオール（０．１９７４モル）と炭酸カリウム（０．３９６モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下４０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ２流下４０℃で中間体３３（０．０９８７モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に迅速添加した。この混合物をＮ２流下で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭで取り上げ、３Ｎの塩酸で洗浄した後、それに傾斜法を受けさせた。その水層を水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１７ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／２５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体３４を３．２ｇ得た。
実施例Ａ１４
ａ）  中間体３５の製造
【０２１１】
【化６９】
2007511574.tif 000071
【０２１２】
塩化アルミニウム（０．２６９９モル）を１，２−ジクロロ−エタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に５℃で塩化１−アセチル−４−ピペリジンカルボニル（０．１２２７モル）をゆっくり加えた。この混合物を６５℃に加熱した。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１８４０５モル）を加えた。この混合物を６０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（４４．４４ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７．５／２．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２７ｇ、７６％）の一部（０．２ｇ）をＭＥＫとＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１０２℃の中間体３５を得た。
ｂ）  中間体３６の製造
【０２１３】
【化７０】
2007511574.tif 000072
【０２１４】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０７５モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０９モル）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌した。中間体３５（０．０７５モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−７８℃で滴下した。この混合物を−３０℃で２時間撹拌し、水と塩化アンモニウムの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３７．１ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１１４℃の中間体３６を０．８ｇ得た。
ｃ）  中間体３７の製造
【０２１５】
【化７１】
2007511574.tif 000073
【０２１６】
中間体３６（０．０５０４モル）を３Ｎの塩酸（４００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、氷水の中に注ぎ出し、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２４９℃の中間体３７を７．４５ｇ（３７％）得た。
ｄ）  中間体３８の製造
【０２１７】
【化７２】
2007511574.tif 000074
【０２１８】
中間体３７（０．０１５モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を触媒として用いて２０バールの圧力下５０℃で１５時間受けさせた。Ｈ２の吸収が起こった後に触媒を濾別した。水添を継続した。Ｈ２の吸収が起こった後に触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（５．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３８を３．５ｇ（５４％）得た。
実施例Ａ１５
ａ）  中間体３９の製造
【０２１９】
【化７３】
2007511574.tif 000075
【０２２０】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０２４８８モル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０２９８６モル）を加えた。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、再び−７０℃に冷却した。１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン（０．０２４８８モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、水と塩化アンモニウムの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１４．９２ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３９を７．２ｇ（６３％）得た。
ｂ）  中間体４０、４１および４２の製造
【０２２１】
【化７４】
2007511574.tif 000076
【０２２２】
中間体３９（０．０１２３モル）と６Ｎの塩酸（９５ｍｌ）とＴＨＦ（３８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５時間還流させ、室温に冷却し、氷の上に注ぎ出し、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１３．６ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．５）で精製した。所望画分を３画分集めた後、それらの溶媒を蒸発させることでＦ１（Ｅ異性体）を２．１ｇ、Ｆ２（Ｚ異性体）を２ｇおよび中間体４０（Ｅ＋Ｚ異性体混合物）を０．６７ｇ得た。Ｆ１およびＦ２画分の両方を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体４１（Ｅ）を０．７ｇおよび中間体４２（Ｚ）を０．７ｇ得た。
実施例Ａ１６
中間体４３の製造
【０２２３】
【化７５】
2007511574.tif 000077
【０２２４】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルフェニルメチル）−ベンゼンアミン（０．０８９モル）をピリジン（２０ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化α−エチル−シンナモイル（０．１０７モル）を加えた後、この混合物を４時間撹拌した。この混合物に蒸発を乾固まで受けさせ、その残留物を水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体４３を得た。実施例Ａ１７
ａ）  中間体４４の製造
【０２２５】
【化７６】
2007511574.tif 000078
【０２２６】
１−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−エタノン（０．０９０６４モル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にラネーニッケル（２５ｇ）を加えた。この混合物を減圧（３バール）下で３０分間撹拌した。次に、この熱反応混合物を濾別した。溶媒を蒸発させることで中間体４４を得た。
ｂ）  中間体４５の製造
【０２２７】
【化７７】
2007511574.tif 000079
【０２２８】
中間体４４（０．２５２モル）をＤＣＭ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に無水酢酸（７１．５ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を氷水の上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和し、それに傾斜法を受けさせ、それを洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで融点が１９０℃の中間体４５を７２ｇ（９９％）得た。
ｃ）  中間体４６の製造
【０２２９】
【化７８】
2007511574.tif 000080
【０２３０】
中間体４５（０．２５モル）を無水酢酸（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に硝酸（発煙）（３９．６ｍｌ）を分割して加えた。この混合物を１時間撹拌した。次に、この混合物を氷水の上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和し、濾別し、ＭＥＫで洗浄した後、乾燥させることで融点が１４５℃の中間体４６を４７ｇ（５６．５％）得た。
ｄ）  中間体４７の製造
【０２３１】
【化７９】
2007511574.tif 000081
【０２３２】
中間体４６（０．１２０２モル）を３Ｎの塩酸（１００ｍｌ）とＴＨＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで３回（３ｘ８０ｍｌ）抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで融点が１１２℃の中間体４７を３４ｇ（９７％）得
た。
ｅ）  中間体４８の製造
【０２３３】
【化８０】
2007511574.tif 000082
【０２３４】
中間体４７（０．０１０３モル）をＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（３４ｇ）を触媒として用いて室温で３バールの圧力下で９０分間受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、触媒をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで融点が１２８℃の中間体４８を２３ｇ（７５％）得た。
ｆ）  中間体４９および５０の製造
【０２３５】
【化８１】
2007511574.tif 000083
【０２３６】
中間体４８（０．０８８２モル）を水（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。２−オキソ−酪酸（０．１１２モル）を酢酸（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を分割して０℃で加えた。この混合物を室温に温めた後、室温で１２時間撹拌し、水と３Ｎの水酸化ナトリウムの中に注ぎ出した後、ＤＣＭとＭｅＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３３ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１に溶解させた。沈澱物を濾別（＊）した後、ＭｅＯＨとＤＣＭを用いて２回結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２２８℃の中間体４９を０．６４ｇ（３％）得た。（＊）その濾液をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンのジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２３６℃の中間体５０を１．５ｇ（５％）得た。
実施例Ａ１８
ａ）  中間体５１の製造
【０２３７】
【化８２】
2007511574.tif 000084
【０２３８】
中間体４６（０．１４１モル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにナトリウムヒドロボレート（０．０１４１モル）を滴下した。次に、水を加え、沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体５１を４４ｇ（９３．２％）得た。
ｂ）  中間体５２の製造
【０２３９】
【化８３】
2007511574.tif 000085
【０２４０】
中間体５１（０．１３１モル）をＤＣＭ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（３６．６ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（２０．３５ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を氷水の中に注ぎ込み、それに傾斜法を受けさせ、それを洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることで中間体５２を５８ｇ（１００％）得た。
ｃ）  中間体５３の製造
【０２４１】
【化８４】
2007511574.tif 000086
【０２４２】
中間体５２（０．１３１モル）をアセトニトリル（４００ｍｌ）と１Ｈ−イミダゾール（０．６５８モル）と炭酸カリウム（８９．０６ｇ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた後、その残留物をＤＣＭで取り上げ、それに傾斜法を受けさせ、それを洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製することで融点が１３１℃の中間体５３を１３ｇ（２７．６％）得た。
ｄ）  中間体５４の製造
【０２４３】
【化８５】
2007511574.tif 000087
【０２４４】
中間体５３（０．０３５２モル）を２Ｎの水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ）とエタノール（１３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した後、その反応混合物を塩酸で中和して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／２−プロパノンから結晶化させ、その結果として生じた沈澱物を集めることで融点が１５３℃の中間体５４を１０ｇ（８２．８％）得た。
ｅ）  中間体５５の製造
【０２４５】
【化８６】
2007511574.tif 000088
【０２４６】
中間体５４（０．０２９２モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（１０ｇ）を触媒として用いて室温で１時間受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、その溶液をセライトの路に通して濾過した後、溶媒を蒸発（真空）けさせることで中間体５５を９．１ｇ得た（さらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ１９
ａ）  中間体５６の製造
【０２４７】
【化８７】
2007511574.tif 000089
【０２４８】
中間体４６（０．１４１モル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１０℃に冷却して、これにナトリウムヒドロボレート（０．０１４１モル）を分割して加えた。次に、水を加えた後、沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体５６を４４ｇ（９３．２％）得た。
ｂ）  中間体５７の製造
【０２４９】
【化８８】
2007511574.tif 000090
【０２５０】
中間体５６（０．０２３９モル）とトリエチルアミン（０．０４８モル）をＤＣＭ（８
０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化メチルスルホニル（０．０４８モル）をゆっくり加えた。この混合物を４時間かけて室温になるまで温めた。溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体５７を得た。
ｃ）  中間体５８の製造
【０２５１】
【化８９】
2007511574.tif 000091
【０２５２】
中間体５７（０．０２９１モル）とピロリジン（０．０８７１モル）と炭酸カリウム（０．０８６８モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、再び濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体５８を１．７ｇ（１５％）得た。
ｄ）  中間体５９の製造
【０２５３】
【化９０】
2007511574.tif 000092
【０２５４】
中間体５８（０．００４３８モル）を３Ｎの水酸化ナトリウム（８０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温℃で１２時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体５９を１．２ｇ（８０％）得た。
ｅ）  中間体６０の製造
【０２５５】
【化９１】
2007511574.tif 000093
【０２５６】
中間体５９（０．００３４７モル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（１．２ｇ）を触媒として用いて室温で３バールの圧力下で３０分間受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、触媒をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体６０の収量は０．９８ｇであった。
実施例Ａ２０
ａ）  中間体６１の製造
【０２５７】
【化９２】
2007511574.tif 000094
【０２５８】
反応（Ｉ）：  ４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（０．１２５モル）を塩化チオニル（３０ｍｌ）とクロロホルム（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４．５時間還流させた後、その反応混合物に濃縮を乾固まで受けさせることで残留物（Ｉ）を得た。
反応（ＩＩ）：  残留物（Ｉ）をジクロロベンゼン（６５ｍｌ）に溶解させた後、その結果として生じた溶液を、塩化アルミニウム（０．１８８モル）をクロロベンゼン（６５ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を冷却（氷浴）下で撹拌しながらこれに滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その抽出液をＮａＨＣＯ３溶液そして水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そしてそれに濃縮（真空）を乾固まで受けさせた。その残留物を２−プロパノールから結晶化させ、所望生成物を集めることで融点が８３．４℃の中間体６１を２３．７ｇ得た。
ｂ）  中間体６２の製造
【０２５９】
【化９３】
2007511574.tif 000095
【０２６０】
中間体６１（０．０６モル）とＮＨ３（１０ｇ）をＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）とチオファンジオキサイド（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を圧力管に入れて１２０−１３０℃に一晩加熱した後、ＭｅＯＨを減圧下で留出させ、その残留物を希塩酸水溶液に入れて沸騰下で撹拌した。この混合物を冷却し、結果として生じた沈澱物を吸引で取り出した後、水で洗浄し、そしてエタノールを用いて再結晶化させた。最後に、所望生成物を集めることで融点が２００．９℃の中間体６２を１２ｇ（７２．３％）得た。
ｃ）  中間体６３の製造
【０２６１】
【化９４】
2007511574.tif 000096
【０２６２】
中間体６２（０．０６８６モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）と塩化アセチル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固させた。その残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で取り上げた後、所望生成物を濾別して乾燥させることで融点が１３８℃の中間体６３を２１．６ｇ（９９％）得た。
ｄ）  中間体６４の製造
【０２６３】
【化９５】
2007511574.tif 000097
【０２６４】
中間体６３（０．０６６モル）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれにナトリウムヒドロボレート（０．０６６モル）を水に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏによる抽出を受けさせた後、その抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。最後に溶媒を蒸発させた後、所望生成物を集めることで融点が１９８℃の中間体６４を２０．４ｇ（９７％）得た。
ｅ）  中間体６５の製造
【０２６５】
【化９６】
2007511574.tif 000098
【０２６６】
滴下漏斗と温度計を取り付けておいた３つ口反応フラスコ（５００ｍｌ）の中で中間体６４（０．０６２モル）とトリエチルアミン（０．１２５モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却し、温度を０−５℃に維持しながら塩化メチルスルホニル（０．１２５モル）を滴下した後、この反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水（１０００ｍｌ）の中に注ぎ出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体６５を１８ｇ（油、８５％）得た。ｆ）  中間体６６の製造
【０２６７】
【化９７】
2007511574.tif 000099
【０２６８】
中間体６５（０．０４９０モル）と１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２６５モル）と炭酸カリウム（０．２６７モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、溶媒を蒸発乾固させ、そしてその残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用高性能液クロ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体６６を１４ｇ（７１％）得た。
ｇ）  中間体６７の製造
【０２６９】
【化９８】
2007511574.tif 000100
【０２７０】
中間体６６（０．０３７６モル）を３Ｎの塩酸（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温℃で１２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を炭酸カリウムで中和し、そしてそれにＤＣＭ／ＭｅＯＨによる抽出を受けさせた。その有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体６７を７．２ｇ（５８％）得た。
ｈ）  中間体６８の製造
【０２７１】
【化９９】
2007511574.tif 000101
【０２７２】
中間体６７（０．０２１８モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（７ｇ）を触媒として用いて１時間受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、Ｎ２でＨ２を追い出し、そして触媒をセライトで濾過した。その結果として得た残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体６８の収量は６．５４ｇであった。
実施例Ａ２１
中間体６９の製造
【０２７３】
【化１００】
2007511574.tif 000102
【０２７４】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０２４８８モル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃で１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０２９８６モル）を加えた。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、再び−７０℃に冷却した。１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン（０．０２４８８モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、水と塩化アンモニウムの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１４．９２ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体６９を７．２ｇ（６３％）得た。
実施例Ａ２２
中間体７０の製造
【０２７５】
【化１０１】
2007511574.tif 000103
【０２７６】
６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０７５モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下−７８℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０９モル）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌した。１−アセチル−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−ピペリジン（０．０７５モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−７８℃で滴下した。この混合物を−３０℃で２時間撹拌し、水と塩化アンモニウムの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３７．１ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１１４℃の中間体７０を０．８ｇ得た。
Ｂ．  最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２７７】
【化１０２】
2007511574.tif 000104
【０２７８】
中間体５（０．０１３モル）を６Ｎの塩酸（４０ｍｌ）と２−プロパノール（４０ｍｌ
）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ込み、ＮＨ４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．９ｇ）をＥｔＯＡｃから結晶化させることで融点が１７４．３℃の化合物１を２．４７ｇ（２７％）得た。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２７９】
【化１０３】
2007511574.tif 000105
【０２８０】
酸化クロム（ＶＩ）（０．０１１８６モル）を水（２．２ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に硫酸（１ｍｌ）を加えた。次に、この混合物を中間体７（０．００５９３モル）を２−プロパノン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、１０％の炭酸カリウム水溶液の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その沈澱物を濾別した後、ＤＣＭとＭｅＯＨ（５０／５０）の沸騰している混合物で洗浄した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２５５℃の化合物２を０．６９ｇ得た。
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０２８１】
【化１０４】
2007511574.tif 000106
【０２８２】
中間体１０（０．０１４３２モル）を無水酢酸（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を氷の中に注ぎ込み、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させることで融点が１６８．２℃の化合物３を１．６５ｇ（３６％）得た。
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０２８３】
【化１０５】
2007511574.tif 000107
【０２８４】
中間体１２（０．０２２モル）と塩化トシル（０．０３３モル）を１０％の炭酸カリウム（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから再結晶化させることで融点が２２７．５℃の化合物４を５ｇ（８４％）得た。
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０２８５】
【化１０６】
2007511574.tif 000108
【０２８６】
中間体１５（０．０４４モル）を無水酢酸（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら２時間還流させた。この混合物に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物を水で取り上げ、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（１３．４９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。その残留物（３ｇ、２２％）を活性炭とＭｅＯＨの溶液に加えた。この混合物を撹拌し、セライトに通して濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＭＥＫから結晶化させることで融点が２５４．２℃の化合物５を１．７７ｇ（１３％）得た。
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０２８７】
【化１０７】
2007511574.tif 000109
【０２８８】
中間体１７（０．００９４５モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にホルムアルデヒド（０．１８９モル）およびナトリウムシアノトリヒドロ
ボレート（０．０２８モル）を加えた。酢酸（０．０１９モル）を１０分かけて注意深く加えた後の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した後、３Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから再結晶化させることで融点が２２６．７℃の化合物６を１．６ｇ（７６％）得た。
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０２８９】
【化１０８】
2007511574.tif 000110
【０２９０】
中間体１９（０．０２６５モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１−ピペリジンプロパンアミン（０．０７９４モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を水で数回洗浄した後、９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨで取り上げた。その有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４ｇ）をシリカゲル（３５−７０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（２．８ｇ）を１０％の炭酸カリウムとＤＣＭで取り上げた後、ＤＣＭで抽出した。その有機溶液を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物７を水化物（１：１）として１．８５ｇ（１６％）得た。
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０２９１】
【化１０９】
2007511574.tif 000111
【０２９２】
中間体２１（０．０１モル）をＤＣＭ（５２ｍｌ）とピリジン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化アセチル（０．０１２モル）をＤＣＭに入れて加えた後、この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えた後、生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液に続いて１０％の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物（３．０２ｇ）をＥｔＯＡｃとジエチルエーテルから再結晶化させることで融点が２０６．２℃の化合物８を１．７ｇ（５１％）得た。
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０２９３】
【化１１０】
2007511574.tif 000112
【０２９４】
中間体２３（０．００８８モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら４時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで取り上げた後、活性炭と一緒にして撹拌した。沈澱物をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨから再結晶化させることで融点が２０７．３℃の化合物９を１．５ｇ（６２％）得た。
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０２９５】
【化１１１】
2007511574.tif 000113
【０２９６】
中間体２６（０．０１４８モル）を酢酸（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）および塩化錫（ＩＩ）（０．０８８８モル）を加えた。この混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、水の中に注ぎ出し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、セライトに通して濾過した後、ＤＣＭで濯いだ。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．８６ｇ）を２−プロパノンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（４．０５ｇ、８３％）をＤＣＭで取り上げた。この混合物を水で洗浄した後、セライトに通して濾過した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．４６ｇ）を２−プロパノンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物１０を融点が２４０℃の水化物（１：１）として２．７１ｇ得た。
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
【０２９７】
【化１１２】
2007511574.tif 000114
【０２９８】
中間体３１（０．００２８モル）と中間体２７（０．００５６モル）と炭酸カリウム（０．００８４モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．６ｇ、４３％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１１６℃の化合物１１を０．２０１ｇ（１４％）得た。
実施例Ｂ１２
化合物１２の製造
【０２９９】
【化１１３】
2007511574.tif 000115
【０３００】
中間体３２（０．０２３５モル）を３Ｎの塩酸（１３２ｍｌ）とＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させ、室温に冷却した後、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別し、水そしてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（５．７ｇ）の一部（１ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで融点が２１１℃の化合物１２を０．５ｇ得た。
実施例Ｂ１３
化合物１３の製造
【０３０１】
【化１１４】
2007511574.tif 000116
【０３０２】
中間体３４（０．０１４７モル）と２−メトキシ−エタンアミン（０．０１７６モル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２流下０℃で撹拌しながらこ
れにナトリウムシアノトリヒドロボレート（０．０１４７モル）を分割して加えた。この混合物を３０分かけて室温になるまで温めた後、氷水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで２回（２ｘ１００ｍｌ）抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物から結晶を析出させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物をジエチルエーテルと石油エーテルから再結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物１３を２．１ｇ（３４％）得た。
実施例Ｂ１４
化合物１４および１５の製造
【０３０３】
【化１１５】
2007511574.tif 000117
【０３０４】
中間体３８（０．００１４０９モル）と（３−クロロ−１−プロペニル）−ベンゼン（０．００１８３モル）と炭酸カリウム（０．００５０７モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、室温になるまで冷却し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２．９５ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１そして８０／２０／０．５）で精製した。２画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることでＦ１を０．２４ｇ（３３％）とＦ２を０．５ｇ（５３％）得た。Ｆ１を２−プロパノンとＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１０７℃の化合物１４を０．１６ｇ得た。Ｆ２を２−プロパノンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（０．３８ｇ）をＨＣｌ（３Ｎ）で取り上げた。この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで融点が１９８℃の化合物１５を０．２５ｇ得た。
実施例Ｂ１５
化合物１６の製造
【０３０５】
【化１１６】
2007511574.tif 000118
【０３０６】
中間体４０（０．００８３６モル）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ）を触媒として用いて３バールの圧力下で１５時間受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後に触媒をセライトに通して濾過した後、その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（３．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．８ｇ、５０％）をＭＥＫとＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１８１℃の化合物１６を得た。
実施例Ｂ１６
化合物１７の製造
【０３０７】
【化１１７】
2007511574.tif 000119
【０３０８】
中間体４３（０．０８８モル）とクロロベンゼン（１．１６２モル）を塩化アルミニウム（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ込み、水酸化アンモニウムで塩基性にし、セライトに通して濾過した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（４９．３５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。その残留物（４．１ｇ、１４％）をＭｅＯＨに入れて５０℃で撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した後、その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物をＭＥＫ／ＤＩＰＥ／ＭｅＯＨから結晶化させることで融点が２２０．１℃の化合物１７を２．５８ｇ（９％）得た。
実施例Ｂ１７
化合物１８の製造
【０３０９】
【化１１８】
2007511574.tif 000120
【０３１０】
化合物２（０．００８９モル）を蟻酸（１１．３ｍｌ）とホルムアミド（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１６０℃で１５時間撹拌した後、室温に冷却した。蟻酸（１１．３ｍｌ）およびホルムアミド（３ｍｌ）を再び加えた。この混合物を１６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。ＤＣＭを加えた。沈澱物を濾別した後、水とＭｅＯＨで取り上げた。この混合物を２０分間撹拌した。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が＞２６０℃の化合物１８を１．５５ｇ（４８％）得た。
実施例Ｂ１８
化合物１９の製造
【０３１１】
【化１１９】
2007511574.tif 000121
【０３１２】
［中間体４９（０．０１２モル）と中間体５０（０．０１２モル）の混合物（０．０２４モル）］をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）とＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２流下０℃でナトリウムテトラヒドロボレート（０．０２９２モル）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌した後、水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（７．５ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５ｇ）をＣ１８［カラム：ＨＹＰＥＲＳＩＬ（商標）Ｃ１８  １０μ］使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ６８／３２）でそれの異性体に分離した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２ｇ、２５％）をＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２０４℃の化合物１９を２ｇ得た。
実施例Ｂ１９
化合物２０の製造
【０３１３】
【化１２０】
2007511574.tif 000122
【０３１４】
中間体５５（０．０２モル）を水（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌した後、プロピオニル蟻酸（０．０２９モル）を酢酸（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下し、次にその結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。この混合物を水酸化ナトリウム（３Ｎ）で中和してｐＨ：７にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発乾固させた。油状残留物（１１ｇ）をシリカゲル使用高性能液クロ（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭから結晶化させ、その結果として生じた固体を集めることで融点が２７０℃の化合物２０を１．６ｇ（１５％）得た。
実施例Ｂ２０
化合物２１の製造
【０３１５】
【化１２１】
2007511574.tif 000123
【０３１６】
中間体６０（０．００３１モル）と２−オキソ−酪酸エチルエステル（０．００６２２モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物（２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＭＥＫとＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１９４℃の化合物２１を０．２１５ｇ（１８％）得た。
実施例Ｂ２１
化合物２２の製造
【０３１７】
【化１２２】
2007511574.tif 000124
【０３１８】
中間体６８（０．０２５０モル）を酢酸（適量）と水（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に０℃でプロピオニル蟻酸（０．０２６４モル）を酢酸（適量）に入れることで生じさせた混合物を滴下し、その溶液を０℃で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。水酸化ナトリウム（３Ｎ）をｐＨが７になるまで加えた後、結果として生じた溶液にＤＣＭ／ＭｅＯＨによる抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発（真空）させた。その油状粗残留物（１２ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭで取り上げた。その母層を蒸発乾固させた後、その残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから結晶化させ、最終的に所望生成物を集めることで融点が１８８℃の化合物２２を１．４ｇ（１６％）得た。
実施例Ｂ２２
化合物１２９および１３０の製造
【０３１９】
【化１２３】
2007511574.tif 000125
【０３２０】
中間体６９（０．０１２３モル）を６Ｎの塩酸（９５ｍｌ）とＴＨＦ（３８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５時間還流させ、室温に冷却し、氷の上に注ぎ出し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１３．６ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．５）で精製した。所望画分を２画分集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。両方の画分とも２−プロパノンから結晶化させた。各沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７０℃の化合物１３０を０．７ｇと融点が２５２℃の化合物１２９を０．７ｇ得た。
実施例Ｂ２３
化合物１３１の製造
【０３２１】
【化１２４】
2007511574.tif 000126
【０３２２】
中間体７０（０．０５０４モル）を３Ｎの塩酸（４００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた後、氷水の中に注ぎ込み、水酸化アンモニウムで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２４９℃の化合物１３１を７．４５ｇ（３７％）得た。
実施例Ｂ２４
化合物１３２の製造
【０３２３】
【化１２５】
2007511574.tif 000127
【０３２４】
中間体１３１（０．００１２４モル）と１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシ−ベンゼン（０．００１８６モル）と炭酸カリウム（０．００６５７モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２．３３ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３７ｇ）を２−プロパノンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２０３℃の化合物１３２を０．２４ｇ得た。
実施例Ｂ２５
化合物１３３の製造
【０３２５】
【化１２６】
2007511574.tif 000128
【０３２６】
化合物１３１（０．００２４８モル）と［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−オキシラン（０．００２８９モル）を２−プロパノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した後、乾燥させた。その残留物をシリカゲル（３５−７０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をメチルエチルケトンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２１９℃の化合物１３３を０．７２ｇ（５０％）得た。
実施例Ｂ２６
化合物１４４および１４５の製造
【０３２７】
【化１２７】
2007511574.tif 000129
【０３２８】
中間体４２（０．００４６モル）とＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を大気圧下室温で１８時間受けさせた後、セライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（２．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで、Ｆ１を１．６ｇとＦ２を０．５ｇ得た。Ｆ１をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ：溶離剤：ＭｅＯＨ  １００；２０μｍ）で２種類の鏡像異性体に分離した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＦ３を０．５６ｇとＦ４を０．３８ｇ得た。Ｆ３を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物１４４（融点が１５９℃）（鏡像異性体Ａ）を０．４３ｇ（２１％）得た。Ｆ４を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物１４５（融点が１７２℃）（鏡像異性体Ｂ）を０．３３ｇ（１６％）得た。
【０３２９】
表１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。この表では下記の省略形を用いた：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｂｎ゜］はＢｎ゜実施例に記述した方法と同じ方法を指す。
【０３３０】
【表１】
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【０３３１】
【表２】
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【０３３２】
【表３】
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【０３３３】
【表４】
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【０３３４】
【表５】
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【０３３５】
【表６】
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【０３３６】
【表７】
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【０３３７】
【表８】
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【０３３８】
【表９】
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【０３３９】
【表１０】
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【０３４０】
【表１１】
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【０３４１】
【表１２】
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【０３４２】
【表１３】
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【０３４３】
薬理学的実施例
ＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロシンチレーション近接解析（ＳＰＡ）
本発明の化合物にＳＰＡ技術（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈが独自に開発）が基になったインビトロ解析試験を受けさせた。この解析は、原則として、ビオチニル化標的蛋白質、即ちヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を検出するに適した充分に確立されたＳＰＡ技術に頼っている。ニックＤＮＡで活性化させたＰＡＲＰ−１酵素および［３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［３Ｈ］−ＮＡＤ＋）をＡＤＰ−リボシル供与体として用いて前記リボシル化を誘発させる。
【０３４４】
ＰＡＲＰ−１酵素活性誘発剤としてニックＤＮＡを調製した。この目的で、２５ｍｇのＤＮＡ（供給業者：Ｓｉｇｍａ）を２５ｍｌのＤＮＡ分解酵素緩衝液［１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；５ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび１ｍＭのＫＣｌ］に溶解させて、これにＤＮＡ分解酵素溶液（０．１５ＭのＮａＣｌ中１ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌ加えた。インキュベーションを３７℃で９０分間行った後、ＮａＣｌを１．４５ｇ添加した後にさらなるインキュベーションを５８℃で１５分間実施することで反応を停止させた。この反応混合物を氷上で冷却した後、透析を１．５  ｌの０．２Ｍ  ＫＣｌに対して４℃でそれぞれ１．５および２時間実施しかつ１．５  ｌの０．０１Ｍ  ＫＣｌに対してそれぞれ１．５および２時間づつ２回実施した。この混合物を一定分量に分けて−２０℃で貯蔵した。Ａｍｅｒｓｈａｍのビオチニル化用キットを用いてヒストン（１ｍｇ／ｍｌ、タイプＩＩ−Ａ、供給業者：Ｓｉｇｍａ）にビオチニル化を受けさせた後、それを一定分量に分けて−２０℃で貯蔵した。ＰＢＳ中でＳＰＡポリ（ビニルトルエン）（ＰＶＴ）ビード（供給業者：Ａｍｅｒｓｈａｍ）が１００ｍｇ／ｍｌの原液を作成した。６ｍｌのインキュベーション用緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭのＤＴＴ；４ｍＭのＭｇＣｌ２）に［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給業者：ＮＥＮ）を１２０μｌ添加することで［３Ｈ］−ＮＡＤ＋の原液を作成した。インキュベーション用緩衝液中で４ｍＭのＮＡＤ＋（供給業者：Ｒｏｃｈｅ）溶液を作成した（−２０℃で貯蔵されている水中１００ｍＭの原液を用いて）。本技術分野で公知の技術、即ちヒト肝臓ｃＤＮＡから出発した蛋白質のクローン化および発現を用いてＰＡＲＰ−１酵素を産生させた。その使用したＰＡＲＰ−１酵素の蛋白質配列に関する情報（引用文献を包含）をＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの中の一次受け入れ番号Ｐ０９８７４の下に見ることができる。ビオチニル化ヒストンとＰＶＴ−ＳＰＡビードを混合した後、予備インキュベーションを室温で３０分間実施した。ＰＡＲＰ−１酵素（濃度はロットに依存）を前記ニックＤＮＡと混合した後、この混合物の予備インキュベーションを４℃で３０分間実施した。前記ヒストン／ＰＶＴ−ＳＰＡビード溶液とＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ溶液を等しい割合で混合した後、９６穴ミクロタイタープレートの中の穴１個当たりに前記混合物を７５μｌとＤＭＳＯ中の化合物を１μｌと［３Ｈ］−ＮＡＤ＋を２５μｌ一緒に加えた。このインキュベーション混合物中の最終濃度はビオチニル化ヒストンが２μｇ／ｍｌでＰＶＴ−ＳＰＡビードが２ｍｇ／ｍｌでニックＤＮＡが２μｇ／ｍｌでＰＡＲＰ−１酵素が５−１０μｇ／ｍｌの範囲であった。この混合物のインキュベーションを室温で１５分間実施した後、インキュベーション用緩衝液中４ｍＭのＮＡＤ＋を１００μｌ添加（最終濃度２ｍＭ）することで反応を停止させそしてプレートを混合した。
【０３４５】
前記ビードを少なくとも１５分間沈降させた後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）に移してシンチレーション計数を実施し、値を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）として表した。各実験毎に対照（ＰＡＲＰ−１酵素とＤＭＳＯを含有させたが化合物を含有させていない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有させたがＰＡＲＰ−１酵素も化合物も含有させていない）およびサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素と化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れた）の実験を並行して実施した。試験を受けさせるあらゆる化合物を溶解させた後、最終的にＤＭＳＯで更に希釈した。１番目の例として、化合物に試験を１０−５Ｍまたは１０−６Ｍの濃度で受けさせた。当該化合物が１０−５Ｍまたは１０−６Ｍの時に活性を示した時には用量反応曲線を作成したが、その場合には前記化合物に試験を１０−５Ｍから１０−８Ｍの範囲の濃度で受けさせた。各試験毎に対照値およびサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルが最大ＰＡＲＰ−１酵素活性に相当していた。各サンプル毎にｃｐｍ量を対照が示した平均ｃｐｍ値のパーセントとして表した。適宜、５０％レベルの直ぐ上および直ぐ下の実験点の間の線形補間を用いてＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％にまで低下させるに要する薬剤濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表す。ＳＰＡ解析の正当性を立証する目的で４−アミノ−１，８−ナフタルイミドを基準化合物として含めた。本発明の化合物は１０−５Ｍまたは１０−６Ｍの初期試験濃度で阻害活性を示した（表２を参照）。
【０３４６】
ＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロ濾過分析
本発明の化合物に［３２Ｐ］−ＮＡＤをＡＤＰ−リボシル供与体として用いてＰＡＲＰ−１がヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を活性にすることによるそれの活性（ニックＤＮＡの存在が引き金になる）を評価するインビトロ濾過分析試験を受けさせた。放射能を有するリボシル化ヒストンを９６穴フィルタープレート中でトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いて沈澱させそして取り込まれた［３２Ｐ］をシンチレーションカウンターで測定した。
【０３４７】
ヒストン（原液：Ｈ２Ｏ中５ｍｇ／ｍｌ）とＮＡＤ＋（原液：Ｈ２Ｏ中１００ｍＭ）と［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋がインキュベーション用緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭのＤＴＴ；４ｍＭのＭｇＣｌ２）に入っている混合物を作成した。また、ＰＡＲＰ−１酵素（５−１０μｇ／ｍｌ）とニックＤＮＡの混合物も作成した。前記ニックＤＮＡの調製をＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロＳＰＡで記述した如く実施した。９６穴フィルタープレート（０．４５μｍ、供給業者：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の中の穴１個当たりに前記ＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ混合物を７５μｌとＤＭＳＯ中の化合物を１μｌとヒストン−ＮＡＤ＋／［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋混合物を２５μｌ一緒に加えた。このインキュベーション混合物中の最終濃度はヒストンが２μｇ／ｍｌでＮＡＤ＋が０．１
ｍＭで［３２Ｐ］−ＮＡＤ＋が２００μＭ（０．５μＣ）でニックＤＮＡが２μｇ／ｍｌであった。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、氷冷１００％ＴＣＡを１０μｌ添加した後に氷冷ＢＳＡ溶液（Ｈ２Ｏ中１％）を１０μｌ添加することで反応を停止させた。蛋白質画分を４℃で１０分間沈澱させた後、プレートに真空濾過を受けさせた。その後、そのプレートの各穴を１ｍｌの氷冷１０％ＴＣＡ、１ｍｌの氷冷５％ＴＣＡおよび１ｍｌの５％ＴＣＡ（室温）で洗浄した。最終的に各穴にシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０、Ｐａｃｋａｒｄ）を１００μｌ加えた後、そのプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（供給業者：Ｐａｃｋａｒｄ）に移してシンチレーション計数を実施して、値を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）として表した。各実験毎に対照（ＰＡＲＰ−１酵素とＤＭＳＯを含有させたが化合物を含有させていない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有させたがＰＡＲＰ−１酵素も化合物も含有させていない）およびサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素と化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れた）の実験を並行して実施した。試験を受けさせるあらゆる化合物を溶解させた後、最終的にＤＭＳＯで更に希釈した。１番目の例として、化合物に試験を１０−５Ｍの濃度で受けさせた。当該化合物が１０−５Ｍの時に活性を示した時には用量反応曲線を作成したが、その場合には前記化合物に試験を１０−５Ｍから１０−８Ｍの範囲の濃度で受けさせた。各試験毎に対照値およびサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルが最大ＰＡＲＰ−１酵素活性に相当していた。各サンプル毎にｃｐｍ量を対照が示した平均ｃｐｍ値のパーセントとして表した。適宜、５０％レベルの直ぐ上および直ぐ下の実験点の間の線形補間を用いてＩＣ５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％にまで低下させるに要する薬剤濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表す。濾過分析の正当性を立証する目的で４−アミノ−１，８−ナフタルイミドを基準化合物として含めた。試験を受けさせた化合物は１０−５Ｍの初期試験濃度で阻害活性を示した（表２を参照）。
【０３４８】
【表１４】
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【０３４９】
【表１５】
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【０３５０】
【表１６】
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【０３５１】
【表１７】
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【０３５２】
本化合物に細胞化学および／または放射線増感検定、癌細胞株における内因性ＰＡＲＰ−１活性の阻害を測定する検定そして最終的にインビボ放射線増感試験を用いたさらなる評価を受けさせることができる。
【国際調査報告】
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