(57)【要約】  一般式(Ｉ）  【化１】2007515477.tif 000217（式中、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は本明細書で定義された通りである）の化合物、その塩およびエナンチオマー、並びに本化合物を含有する医薬組成物が製造される。これらは治療、特に疼痛管理において有用である。
2007515477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007515477.tif 000200
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはそれらの混合物。
式中、R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Ｅは場合によりハロゲン、C1-6アルキル、−C(＝O)−O−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-4アルキルおよびC6-10アリール−S(＝O)2−から選択される１個またはそれ以上の基で置換される５−員のヘテロシクリルであり；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【請求項２】
R1は−HおよびC1-3アルキルから選択され；
R2およびR3は独立してC1-3アルキルであり；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−および−O−CH2−CH2−O−から選択される二価の基を形成し、ここで該C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキ
ル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、メトキシ、−OH、−NO2およびC1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Ｅはフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、ここで該フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルは場合によりハロゲン、C1-4アルキル、−C(＝O)−O−C1-3アルキル、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはフェニレン、ピリジレン、
【化２】
2007515477.tif 000201
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1は−Hおよびメチルから選択され；
R2およびR3はエチルおよびイソプロピルから選択され；
R4、R5およびR6は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4、R5およびR6から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−を形成し、ここで該フェノキシ、ベンジルオキシおよびフェニル−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲンおよびメトキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R7は−HおよびC1-3アルコキシから選択され；
Ｅはフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、ここで該フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルは場合によりハロゲン、C1-4アルキル、−C(＝O)−O−C1-3アルキル、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはｐ−フェニレン、ｐ−ベンジレン、
【化３】
2007515477.tif 000202
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1は−Hおよびメチルから選択され；
R2およびR3はエチルであり；
R4は−H、NO2およびメトキシから選択され；
R5は−H、−Br、−F、−OH、メトキシ、メチルスルホニルオキシ、N,N−ジメチルスルファミルオキシから選択され；そして
R6は−H、−OH、−NO2、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ネオペンチルオキシ、シクロブチルオキシ、4−テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシ、2−(4−モルホリノ)
エトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、3−ピリジニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルスルファミルオキシから選択され；または
R4、R5およびR6から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−を形成し；
R7は−Hおよびメトキシから選択され；
Ｅは
【化４】
2007515477.tif 000203
であり、ここでＡおよびＢは独立してＣ、ＮおよびＳから選択され、そしてＧはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但しＡ、ＢおよびＧのうち少なくとも１個はＣであり、Ａ、ＢおよびＧのうち多くて１個はＳであり、そしてＡとＢの結合かＢとＧの結合の一方は二重結合であり；
R8は−H、−Cl、メチル、−CO2Meおよびフェニルから選択され；
R9は−Hおよびメチルから選択され；
R10は−H、メチル、ｎ−ブチルおよびフェニルから選択され；
R11は−H、メチル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択され；
Ｄはｐ−フェニレン、ｐ−ベンジレン、
【化５】
2007515477.tif 000204
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物12.1.1：N,N−ジエチル−2−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド、
化合物12.1.2：2−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.3：N,N−ジエチル−3−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド、
化合物12.1.4：3−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.5：N,N−ジエチル−4−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド、
化合物12.1.6：4−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.7：2−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.8：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.9：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.10：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.11：N,N−ジエチル−4−｛7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.12：N,N−ジエチル−4−｛2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.13：4−｛2−[(2−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.14：4−｛2−[(2−ブチル−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.15：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.16：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.17：4−(6,7−ジメトキシ−2−｛[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.18：N,N−ジエチル−4−｛2−[(2−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.19：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.20：4−｛5,8−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.21：N,N−ジエチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド、
化合物12.1.22：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物12.1.23：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物12.1.24：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(5−フェニル−2−フリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.25：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(5−フェニル−2−フリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.26：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.27：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.28：4−｛2−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.29：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.30：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.31：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.32：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.33：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート、
化合物12.1.34：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート、
化合物12.1.35：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート、
化合物12.1.36：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート、
化合物12.1.37：4−｛2−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.38：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.39：N,N−ジエチル−4−｛7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.40：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物12.1.41：4−｛7−エトキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.42：N,N−ジエチル−4−｛7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.43：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.44：N,N−ジエチル−4−｛7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.45：メチル5−｛[1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル｝−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート、
化合物12.1.46：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルメタンスルホネート、
化合物12.1.47：N,N−ジエチル−4−｛6−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−5−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.48：N,N−ジエチル−4−｛6−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−5−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.49：4−｛6−ブロモ−7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.50：4−｛6−ブロモ−7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.51：4−｛6,7−ジメトキシ−3−メチル−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.52：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物12.1.53：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.54：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.55：N,N−ジエチル−4−｛7−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソキノリン−6−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.56：N,N−ジエチル−4−｛7−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソキノリン−6−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.57：N,N−ジエチル−4−｛5,6,7−トリメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.58：N,N−ジエチル−4−｛5,6,7−トリメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.59：4−｛7−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物12.1.60：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(ネオペンチルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物12.1.61：N,N−ジエチル−4−｛6−フルオロ−7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.62：N,N−ジエチル−4−｛6−フルオロ−7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物12.1.63：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルジメチルスルファメート、
化合物13.1.1：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物14.1.1：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−フェノキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物14.1.2：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物14.1.3：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物14.1.4：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物14.1.5：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物14.1.6：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(ピリジン−3−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド、
化合物15.1.1：4−｛7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物16.4.1：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(3−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物16.4.2：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物16.4.3：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルベンゼンスルホネート、
化合物17.1.1：4−｛6,7−ジヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物17.1.2：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.3：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.4：N,N−ジエチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド、
化合物17.1.5：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.6：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−7−フェノキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.7：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.8：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物17.1.9：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物18.1.1：4−｛2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物18.1.2：4−｛2−[(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物19.1.1：4−｛7−エトキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物20.1.1：4−｛(1S)−6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物20.2.1：4−｛(1R)−6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド、
化合物20.1.2：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.2.2：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.1.3：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.2.3：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.1.4：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.2.4：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.1.5：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.2.5：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.1.6：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.2.6：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド、
化合物20.1.7：N,N−ジエチル−4−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド、
化合物20.2.7：N,N−ジエチル−4−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド、
化合物20.1.8：N,N−ジエチル−4−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド、
化合物20.2.8：N,N−ジエチル−4−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
から選択される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛、不安症または機能性胃腸障害を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物を疼痛の治療の必要な温血動物に投与することを含む、該疾患の治療法。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物を機能性胃腸障害の治療の必要な温血動物に投与することを含む、該疾患の治療法。
【請求項１１】
式III
【化６】
2007515477.tif 000205
の化合物をHNR2R3の存在下で式IV
【化７】
2007515477.tif 000206
の化合物と反応させる工程を含む式II
【化８】
2007515477.tif 000207
の化合物の製造法。
各式中、R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R5およびR6は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R5およびR6は一緒になって式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【請求項１２】
式VI
【化９】
2007515477.tif 000208
の化合物を酸触媒の存在下で式VII
【化１０】
2007515477.tif 000209
の化合物と反応させる工程を含む式Ｖ
【化１１】
2007515477.tif 000210
の化合物の製造法。
各式中、Ｘは−CH(OEt)2、＝CHOMeおよび−CHOから選択され；
R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個また
はそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【請求項１３】
式VIII
【化１２】
2007515477.tif 000211
の化合物をE−CHOと反応させることからなる式Ｉ
【化１３】
2007515477.tif 000212
の化合物の製造法。
各式中、Ｙは−Hおよび−C(＝O)−O−t−ブチルから選択され；
R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Ｅは場合によりハロゲン、C1-6アルキル、−C(＝O)−O−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-4アルキルおよびC6-10アリール−S(＝O)2−から選択される１個またはそれ以上の基で置換される５−員のヘテロシクリルであり；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【請求項１４】
式Ｘ
【化１４】
2007515477.tif 000213
の化合物をR12−OHまたはR12−B(OH)2と反応させることからなる式IX
【化１５】
2007515477.tif 000214
の化合物の製造法。
各式中、Ｙは−Hおよび−C(＝O)−O−t−ブチルから選択され；
R12はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、該C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロアリールは場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R4、R5およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
R4およびR5は一緒になって式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【請求項１５】
式XII
【化１６】
2007515477.tif 000215
の化合物をNsCl、NsBrまたは(CF3CO)2Oと反応させて式XIの＝NH基を保護し；
保護化合物をR14−Y1と反応させ、その後＝NH基を脱保護することからなる式XI
【化１７】
2007515477.tif 000216
の化合物の製造法。
各式中、ｎは０、１、２または３であり；
R13はそれぞれ独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；または
何れか２個の隣接するR13は式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで該C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Y1はハロゲンであり；
R14はC1-6アルキル−S(＝O)2−、C6-10アリール−S(＝O)2−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−から選択され；
R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、それらの製造法、それらの使用および新規化合物を含有する医薬組成物に関する。新規化合物は治療、特に疼痛、不安症および機能性消化管障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は循環系および疼痛系のような多くの身体機能に関与すると確認されている。したがって、δ受容体に対するリガンドは鎮痛剤および／または血圧降下剤としての潜在的な使用を見い出すことができる。δ受容体に対するリガンドはまた免疫調節活性を有することがわかっている。
今や少なくとも３種の異なる母集団のオピオイド受容体(μ、δおよびκ)の同定が十分に確立しており、これらはすべてヒトを含む多くの種の中枢および抹消神経系の両方に存在する。これらの受容体の１個またはそれ以上が活性化された時の鎮痛効果が種々の動物モデルで観察されている。
【０００３】
殆んど例外なく、現在入手できる選択的オピオイドδリガンドは本質的にペプチド性であり、全身経路による投与に適していない。非ペプチド性δアゴニストの一例はSNC80である(Bilsky E.J.らのJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,273(1), 第359〜366頁(1995年))。
【０００４】
従来技術で同定されている多くのδアゴニスト化合物は薬物動態作用が低く、全身経路により投与されると鎮痛作用を示さないという多くの欠点を有している。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは全身投与されると有意な痙攣作用を示すことが証明されている。
したがって、改善されたδ−アゴニスト化合物がまだ必要とされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、本発明の課題は改善された鎮痛作用を有するだけでなく、現在のμアゴニストよりも改善された副作用プロフィールを示し、さらに改善された全身効果を有する新規な鎮痛剤を見い出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今般、本発明者らは驚くほど改善された特性、すなわち改善されたδアゴニスト作用、生体内作用、薬物動態作用、生体利用性、試験管内での安定性および/または低い毒性を示す特定の化合物を見い出した。
【０００７】
したがって、本発明の特定の態様の目的は改善されたδ受容体リガンドを提供することである。
【０００８】
本明細書において、特に断りがなければ、本明細書で使用される命名法は一般に「有機化学命名法、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ」，ペルガモン出版社，オックスフォード(1979年)に記載された例および規則に従い、それはその典型的な化学構造名および化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に加入される。場合により、化合物名は化学命名プログラム：ACD/ChemSketch，バージョン5.09/2001年9月，Advanced Chemistry Development社(カナダ国トロント)を使用して名付けることができる。
【０００９】
単独でまたは接頭語として使用される「Cm-n」または「Cm-n基」なる用語はｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
【００１０】
単独でまたは接頭語として使用される「炭化水素」なる用語は炭素および水素原子だけからなり14個までの炭素原子を有する任意の構造を意味する。
【００１１】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」なる用語は炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去して得られる構造を意味する。
【００１２】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキル」なる用語は１〜約12個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキルの具体例はC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、並びに長鎖アルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルであるが、これらに限定されない。アルキルは未置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換される。
【００１３】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキレン」なる用語は２つの構造を結合するのに役立ち、１〜約12個の炭素原子を含有する二価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。
【００１４】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニルの二重結合は非共役であるか、または他の不飽和基と共役している。適当なアルケニル基はC2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルであるが、これらに限定されない。アルケニルは未置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換される。
【００１５】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基の三重結合は非共役であるか、または他の不飽和基と共役している。適当なアルキニル基はC2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニルおよび4−ブチル−2−ヘキシニルであるが、これらに限定されない。アルキニルは未置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換される。
【００１６】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「シクロアルキル」なる用語は少なくとも３個〜約12個の炭素原子からなる、一価の飽和環を含有する炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例はC3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、並びに環式および二環式飽和テルペンであるが、これらに限定されない。シクロアルキルは未置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換される。好ましくは、シクロアルキルは単環式環または二環式環である。
【００１７】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「シクロアルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個〜約12個の炭素原子からなる、一価の環を含有する炭化水素基を意味する。
【００１８】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「シクロアルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約７〜約12個の炭素原子からなる、一価の飽和環を含有する炭化水素基を意味する。
【００１９】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アリール」なる用語は芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有し、５〜約14個の炭素原子からなる１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基を意味する。
【００２０】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アリーレン」なる用語は２つの構造を結合するのに役立ち、芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有し、５〜約14個の炭素原子からなる１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有する二価の炭化水素基を意味する。
【００２１】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「複素環」なる用語は環構造の一部としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、環に少なくとも３個〜約20個の原子を有する、環含有構造または分子を意味する。複素環は飽和であるか、１個またはそれ以上の二重結合を含有する不飽和であってよく、また複素環は２個以上の環を含有してもよい。複素環が２個以上の環を含有する場合、それは縮合または非縮合環である。縮合環は一般に少なくとも２個の環がそれらの間で２個の原子を共有する構造を意味する。複素環は芳香族性であっても、芳香族性でなくてもよい。
【００２２】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロアルキル」なる用語はアルキルの１個またはそれ以上の炭素原子をＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換することにより生成する基を意味する。
【００２３】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロ芳香族」なる用語は環構造の一部としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、環に少なくとも３個〜約20個の原子を含有し、芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する環含有構造または分子を意味する。
【００２４】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「複素環基」、「複素環部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」なる用語は複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することにより誘導される基を意味する。
【００２５】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロシクリル」なる用語は複素環から１個の水素を除去することにより誘導される一価の基を意味する。
【００２６】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロシクリレン」なる用語は２つの構造を結合するのに役立ち、複素環から２個の水素を除去することにより誘導される二価の基を意味する。
【００２７】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロアリール」なる用語は芳香族性を有するヘテロシクリルを意味する。
【００２８】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロシクロアルキル」なる用語は炭素原子、水素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子からなり、不飽和でない単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルである。ヘテロシクロアルキル基は未置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換される。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式環であり、より好ましくは単環式環であり、当該環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有し、本明細書中でC3-6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００２９】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロアリーレン」なる用語は芳香族性を有するヘテロシクリレンを意味する。
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は芳香族性を持たないヘテロシクリレンを意味する。
【００３０】
接頭語として使用される「６員」なる用語は６個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
接頭語として使用される「５員」なる用語は５個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００３１】
５員環のヘテロアリールは５個の環原子を含有し、そのうち１、２または３個の環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される環を有するヘテロアリールである。
【００３２】
典型的な５−員環のヘテロアリールはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルである。
【００３３】
６員環のヘテロアリールは６個の環原子を含有し、そのうち１、２または３個の環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される環を有するヘテロアリールである。
【００３４】
典型的な６−員環のヘテロアリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３５】
接頭語として使用される「置換」なる用語は１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のC1-12炭化水素基、あるいはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、ＩおよびＰから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する１個またはそれ以上の化学基で置換される構造、分子または基を意味する。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する化学基の例にはヘテロシクリル、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(＝O)R、−C(＝O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(＝O)R、−CN、−OH、−C(＝O)OR、−C(＝O)NR2、−NRC(＝O)R、オキソ(＝O)、イミノ(＝NR)、チオ(＝S)およびオキシイミノ(＝N−OR)があり、ここで「Ｒ」はそれぞれC1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを意味し、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環の何れかの適当な水素と置換される。
【００３６】
その後に化学基の１個またはそれ以上の名称が続く第１の構造、分子または基の接尾語として使用される「置換」なる用語は第１の構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素を１個またはそれ以上の指定された化学基で置換することにより得られる第２の構造、分子または基を意味する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」はニトロフェニルを意味する。
【００３７】
「場合により置換される」なる用語は置換された、あるいは置換されていない基、構造または分子を意味する。
【００３８】
複素環には例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環がある。
【００３９】
さらに、複素環には芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールがある。
【００４０】
また、複素環は多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンを包含する。
【００４１】
上記の多環式複素環の他に、複素環には２個またはそれ以上の環による環縮合が両方の環に共通の２個以上の結合および両方の環に共通の３個以上の原子を含有する多環式複素環がある。このような架橋した複素環の例はキヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンである。
【００４２】
ヘテロシクリルには例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルがある。
【００４３】
さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4 オキサジアゾリルがある。
【００４４】
また、ヘテロシクリルは多環式ヘテロシクリル(芳香族系または非芳香族系の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルを包含する。
【００４５】
上記の多環式ヘテロシクリルの他に、ヘテロシクリルには２個またはそれ以上の環による環縮合が両方の環に共通の２個以上の結合および両方の環に共通の３個以上の原子を含有する多環式ヘテロシクリルがある。このような架橋した複素環の例はキヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
【００４６】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アルコキシ」なる用語は一般式−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは炭化水素基から選択される)の基を意味する。典型的なアルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシである。
【００４７】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として使用される「アミン」または「アミノ」なる用語は一般式−NRR'(式中、ＲおよびR'は独立して水素または炭化水素基から選択される)の基を意味する。
【００４８】
単独でまたは接頭語もしくは接尾語として使用される「アシル」は−C(＝O)−Rを意味し、ここでＲは場合により置換されるヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルがある。
【００４９】
ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素および沃素がある。
基の接頭語として使用される「ハロゲン化」は基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のハロゲンで置換されることを意味する。
「RT」または「rt」は室温を意味する。
【００５０】
第１の環基が第２の環基と「縮合」するとは第１の環および第２の環がそれらの間で少なくとも２個の原子を共有することを意味する。
「結合」、「結合した」または「結合する」とは特に断りがなければ共有結合により連結または結合していることを意味する。
【００５１】
一態様において、本発明は式Ｉ
【化１】
2007515477.tif 000003
[式中、R1は−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R2およびR3は独立して−HおよびC1-6アルキルから選択され；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；あるいは
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は式Ｉのベンゼン環と縮合している５−または６−員環の一部を形成し、ここで前記C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ヘテロシクリル−オキシ、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ、C6-10アリール−オキシ、C6-10アリール−C1-4アルコキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、C6-10アリール−S(＝O)2−O−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Ｅは場合によりハロゲン、C1-6アルキル、−C(＝O)−O−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-4アルキルおよびC6-10アリール−S(＝O)2−から選択される１個またはそれ以上の基で置換される５−員のヘテロシクリルであり；そして
Ｄはベンゼン環を含有する二価の基である]の化合物、その薬学的に許容しうる塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーおよびそれらの混合物を提供する。
【００５２】
一態様において、本発明の化合物は式Ｉ[式中、R1は−HおよびC1-3アルキルから選択され；
R2およびR3は独立してC1-3アルキルであり；
R4、R5、R6およびR7は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；あるいは
R4、R5、R6およびR7から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−および−O−CH2−CH2−O−から選択される二価の基を形成し、ここで前記C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4
アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲン、メトキシ、−OH、−NO2およびC1-3アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
Ｅはフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、ここで前記フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルは場合によりハロゲン、C1-4アルキル、−C(＝O)−O−C1-3アルキル、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはフェニレン、ピリジレン、
【化２】
2007515477.tif 000004
から選択される]により表される。
【００５３】
他の態様において、本発明の化合物は式Ｉ[式中、R1は−Hおよびメチルから選択され；
R2およびR3はエチルおよびイソプロピルから選択され；
R4、R5およびR6は独立して−H、−OH、ハロゲン、−NO2、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1-4アルコキシ、ピリジニル−C1-4アルコキシ、モルホリニル−C1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルキル−S(＝O)2−O−、フェニル−S(＝O)2−O−、C1-3アルキル−NH−S(＝O)2−O−および(C1-3アルキル)2N−S(＝O)2−O−から選択され；あるいは
R4、R5およびR6から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−を形成し、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシおよびフェニル−S(＝O)2−O−は場合によりハロゲンおよびメトキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R7は−HおよびC1-3アルコキシから選択され；
Ｅはフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、ここで前記フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルは場合によりハロゲン、C1-4アルキル、−C(＝O)−O−C1-3アルキル、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄはｐ−フェニレン、ｐ−ベンジレン、
【化３】
2007515477.tif 000005
から選択される]により表される。
【００５４】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉ[式中、R1は−Hおよびメチルから選択され；
R2およびR3はエチルであり；
R4は−H、NO2およびメトキシから選択され；
R5は−H、−Br、−F、−OH、メトキシ、メチルスルホニルオキシ、N,N−ジメチルスルファミルオキシから選択され；
R6は−H、−OH、−NO2、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ネオペンチルオキシ、シクロブチルオキシ、4−テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシ、2−(4−モルホリノ)エトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、3−ピリジニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルスルファミルオキシから選択され；あるいは
R4、R5およびR6から選択される何れか２個の隣接する基は−O−CH2−O−を形成し；
R7は−Hおよびメトキシから選択され；
Ｅは
【化４】
2007515477.tif 000006
であり、ここでＡおよびＢは独立してＣ、ＮおよびＳから選択され、そしてＧはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但しＡ、ＢおよびＧのうち少なくとも１個はＣであり、Ａ、ＢおよびＧのうち多くて１個はSであり、そしてＡとＢの結合かＢとＧの結合の一方は二重結合であり；
R8は−H、−Cl、メチル、−CO2Meおよびフェニルから選択され；
R9は−Hおよびメチルから選択され；
R10は−H、メチル、n−ブチルおよびフェニルから選択され；
R11は−H、メチル、ベンジルおよびベンゼンスルホニルから選択され；
Ｄはｐ−フェニレン、ｐ−ベンジレン、
【化５】
2007515477.tif 000007
から選択される]により表される。
【００５５】
本発明の化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー形態として、あるいはラセミ混合物として存在し、また単離することができることは理解されよう。本発明は式Ｉの化合物の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学的に活性な形態は例えば下記の方法に従ってラセミ化合物のキラルなクロマトグラフィー分離、光学的に活性な出発物質からの合成または不斉合成により製造することができる。
【００５６】
特定の本発明の化合物は幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることもまた理解されよう。本発明は式Ｉの化合物の幾何異性体を包含する。さらに、本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することも理解されよう。
【００５７】
特定の本発明の化合物は非溶媒和物形態としてだけでなく、溶媒和物、例えば水和物として存在することができることもまた理解されよう。さらに、本発明は式Ｉの化合物のこのような溶媒和物形態をすべて包含することも理解されよう。
【００５８】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は当該技術分野でよく知られている標準法を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとすることにより得られる。適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、あるいは適当な塩基性有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)により水性溶媒中で処理し、次に慣用の方法で精製することにより相当するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)、あるいはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を形成することもできる。
【００５９】
一態様において、上記の式Ｉの化合物はその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【００６０】
本発明の新規化合物は治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、ガン性疼痛、関節リウマチにより生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような種々の疼痛症状の治療において有用である。しかしながら、これらが網羅的であると解釈されてはならない。
【００６１】
本発明の化合物は特に関節炎のような自己免疫疾患、皮膚移植、臓器移植および同様の外科手術、膠原病、種々のアレルギーにおいて免疫調節剤として有用であり、さらに抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用される。
【００６２】
本発明の化合物はオピオイド受容体の変性または機能不全が存在する、あるいはそのパラダイムに関与する疾患状態において有用である。これに関して、同位体標識した本発明の化合物を診断技術および陽電子断層撮影法(PET)のような画像診断で使用してもよい。
【００６３】
本発明の化合物は下痢、鬱病、不安症およびストレス関連障害、例えば外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症および強迫性障害；尿失禁、早漏、様々な精神疾患、咳、肺浮腫、様々な胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群および機能性消化不良のような機能性胃腸障害；パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷および薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイドや他の薬物乱用、並びに交感神経障害、例えば高血圧症の治療において有用である。
【００６４】
本発明の化合物は全身麻酔および監視下麻酔管理の間に使用される鎮痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤の組合せは麻酔状態(例えば健忘、鎮痛、筋弛緩および鎮静)を維持するのに必要な効果のバランスを取るために使用されることが多い。この組合せには吸入麻酔剤、催眠剤、抗不安剤、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【００６５】
上記症状の何れかを治療するための薬剤の製造における上記式Ｉの化合物の使用もまた本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の他の態様は有効量の上記式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することからなる上記症状の何れかにかかっている患者を治療する方法である。
【００６７】
したがって、本発明は治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００６８】
他の見地において、本発明は治療に使用される薬剤の製造における前記で定義されたような式Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００６９】
本明細書において、「治療」なる用語は特に断りがなければ「予防」もまた包含する。「治療的な」および「治療的に」なる用語はそれ相応に解釈されるべきである。本発明の「治療」なる用語はさらに有効量の本発明の化合物を前から存在する急性または慢性の疾患状態、あるいは再発性症状を緩和するために投与することを包含する。この定義はまた、再発性症状を予防するための予防的治療および慢性疾患の持続的な治療を包含する。
【００７０】
本発明の化合物は治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、ガン性疼痛および内臓痛を含む様々な疼痛症状の治療において有用であるが、これらに限定されない。
【００７１】
ヒトのような温血動物を治療するための使用において、本発明の化合物は経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内を含む何れかの経路により、また関節への 注入により慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００７２】
本発明の一態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
【００７３】
特定の患者について最も適当な個々の治療法および投与量を決める場合、その投与量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、並びに主治医により通常考慮される他の要因に依存する。
【００７４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性の薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体形態の製剤には粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。
【００７５】
固体担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１個またはそれ以上の物質であってよく、あるいは封入材料であってもよい。
【００７６】
粉末では、担体は微細な固体であり、それは微細な本発明の化合物または活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は必要な結合性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形および大きさに圧縮される。
【００７７】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、その中に活性成分を例えば撹拌により分散させる。次に、溶融した均一な混合物を都合の良い大きさの型に入れ、冷却させ、凝固させる。
【００７８】
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００７９】
「組成物」なる用語はまた、活性成分が(場合により他の担体と一緒に)担体により囲まれ、したがってそれと共にカプセル剤を与える担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を包含する。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８０】
錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。
【００８１】
液体組成物には液剤、懸濁剤および乳剤がある。例えば、活性化合物の滅菌水溶液またはプロピレングリコール水溶液は非経口投与に適した液体製剤である。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液で液剤として製剤化することができる。
【００８２】
経口投与用の水性液剤は活性成分を水に溶解し、必要に応じて適当な着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口投与用の水性懸濁剤は微細な活性成分を天然および合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、並びに製薬技術分野で知られている懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水中で分散させることにより製造することができる。
【００８３】
投与法に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05％〜99％(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50質量％の本発明の化合物を含有し、すべての質量パーセントは全組成物に基づいている。
【００８４】
本発明を実施するための治療的に有効な量は個々の患者の年齢、体重および反応を含む知られている判断基準を使用することにより決定され、そして治療または予防する疾患の状況の範囲内であると当業者により解釈される。
【００８５】
薬剤の製造における上記で定義されたような式Ｉの化合物の使用は本発明の範囲内である。
また、疼痛を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用は本発明の範囲内である。
【００８６】
さらに、これらに限定されないが急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、ガン性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００８７】
本発明の他の態様は有効量の上記式Ｉの化合物が治療の必要な患者に投与される、上記症状の何れかにかかっている患者の治療法である。
【００８８】
さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００８９】
特に、治療、さらに詳しくは疼痛の治療のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００９０】
さらに、上記症状の何れかで使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００９１】
他の見地において、本発明は本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００９２】
一態様において、本発明は式III
【化６】
2007515477.tif 000008
の化合物をHNR2R3の存在下で式IV
【化７】
2007515477.tif 000009
の化合物と反応させる工程を含む式II
【化８】
2007515477.tif 000010
の化合物の製造法[各式中、Ｄ、R2、R3、R5およびR6は上記で定義された通りである]を提供する。
【００９３】
他の態様において、本発明は式VI
【化９】
2007515477.tif 000011
の化合物をトリフルオロ酢酸またはギ酸のような酸触媒の存在下で式VII
【化１０】
2007515477.tif 000012
の化合物と反応させる工程を含む式Ｖ
【化１１】
2007515477.tif 000013
の化合物の製造法[各式中、Ｘは−CH(OEt)2、＝CHOMeおよび−CHOから選択され；そしてＤ、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである]を提供する。
【００９４】
他の態様において、本発明は式VIII
【化１２】
2007515477.tif 000014
の化合物をE−CHOと反応させることからなる式Ｉ
【化１３】
2007515477.tif 000015
の化合物の製造法[各式中、Ｙは−Hおよび−C(＝O)−O−t−ブチルから選択され；そしてＤ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記で定義された通りである]を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は式Ｘ
【化１４】
2007515477.tif 000016
の化合物をR12−OHまたはR12−B(OH)2と反応させることからなる式IX
【化１５】
2007515477.tif 000017
の化合物の製造法[各式中、Ｙは−Hおよび−C(＝O)−O−t−ブチルから選択され；
R12はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキル、C6-10アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択され、前記C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリルおよびC3-6ヘテロアリールは場合によりハロゲン、C1-3アルコキシ、−OH、−NO2、C1-3アルキル、−NH2および−CO2−C1-3アルキルから選択
される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
Ｄ、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は上記で定義された通りである]を提供する。
【００９６】
別の態様において、本発明は式XII
【化１６】
2007515477.tif 000018
の化合物をNsCl、NsBrまたは(CF3CO)2Oと反応させて式XIの＝NH基を保護し；
保護化合物をR14−Y1と反応させ、その後＝NH基を脱保護することからなる式XI
【化１７】
2007515477.tif 000019
の化合物の製造法[各式中、ｎは０、１、２または３であり；
R13はそれぞれ独立して上記で定義されたようなR4、R5、R6およびR7から選択され；
Y1はハロゲンであり；
R14はC1-6アルキル−S(＝O)2−、C6-10アリール−S(＝O)2−、C1-6アルキル−NH−S(＝O)2−および(C1-6アルキル)2N−S(＝O)2−から選択され；そして
Ｄ、R1、R2、R3およびR4は上記で定義された通りである]を提供する。
【００９７】
さらに詳しくは、本発明の化合物およびその製造に使用される中間体はスキーム１〜２０に例示したような合成経路に従って製造することができ、ここで特に断りがなければR1-11、ＤおよびＥは上記で定義された通りである。
【００９８】
【化１８】
2007515477.tif 000020
【００９９】
【化１９】
2007515477.tif 000021
【０１００】
【化２０】
2007515477.tif 000022
【０１０１】
【化２１】
2007515477.tif 000023
【０１０２】
【化２２】
2007515477.tif 000024
【０１０３】
【化２３】
2007515477.tif 000025
【０１０４】
【化２４】
2007515477.tif 000026
【０１０５】
【化２５】
2007515477.tif 000027
【０１０６】
【化２６】
2007515477.tif 000028
【０１０７】
【化２７】
2007515477.tif 000029
【０１０８】
生物学的評価
本発明の化合物は温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることがわかっている。特に、本発明の化合物は有効なδ受容体リガンドであることがわかっている。下記の試験管内アッセイはこれらの驚くべき活性を特にラット脳機能アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能アッセイ(低い)で実証されたようなアゴニストの効力および有効性に関して証明している。この特徴は生体内活性と関係しているが、結合親和性とは直線的に相関していないと思われる。これらの試験管内アッセイでは、化合物をそれらのδ受容体に対する活性について試験し、IC50を求めて特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を定量する。今のところ、IC50は一般に標準の放射性δ受容体リガンドの50％置換が観察される化合物の濃度を意味する。
κおよびμ受容体に対する化合物の活性もまた、同様のアッセイで測定される。
【０１０９】
生体内モデル
細胞培養
クローン化ヒトκ、δおよびμ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト293S細胞を振とうフラスコにおいてカルシウムを含まないDMEM10％FBS、５％BCS、0.1％プルロニックF−68および600μg／mlのジェネティシンを含有する懸濁液中、37℃および５％CO2で増殖させる。
ラット脳を計量し、氷冷PBS(2.5mMのEDTAを含有する；pH7.4)で洗浄する。脳をポリトロンにおいて氷冷溶解緩衝液(50mMトリス、pH7.0、2.5mMのEDTA、使用直前にDMSO：エタノール中の0.5Mストックからの0.5mMのフッ化フェニルメチルスルホニルを加える)中で30秒間均質化する(ラット)。
【０１１０】
膜の調製
細胞をペレットにし、溶解緩衝液(50mMトリス、pH7.0、2.5mMのEDTA、使用直前にエタノール中の0.1Mストックからの0.1mMのPMSFを加える)中で再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、次にポリトロンで30秒間均質化する。懸濁液を４℃において1000g(最大)で10分間遠心する。上澄みを氷上に保存し、ペレットを前記のように再懸濁および遠心する。両方の遠心から得られた上澄みを合一し、46,000g(最大)で30分間遠心する。ペレットを冷トリス緩衝液(50mMトリス／Cl、pH7.0)中で再懸濁し、再び遠心する。最終ペレットを膜緩衝液(50mMトリス、0.32Mスクロース、pH7.0)中で再懸濁する。ポリプロピレン管においてアリコート(１ml)をドライアイス／エタノール中で凍結し、使用するまで−70℃で保存する。ドデシル硫酸ナトリウムを使用して改良Lowry法によりタンパク質濃度を定量する。
【０１１１】
結合アッセイ
膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージのニードルを3回通過させ、結合緩衝液(50mMトリス、３mMのMgCl2、１mg／mlのBSA(Sigma A−7888)、pH7.4、これは0.22mのフィルターに通してろ過した後に４℃で保存され、５μg／mlのアプロチニン、10μMのベスタチン、10μMのジプロチンＡ(DTTを含まない)が新しく加えられる)で希釈する。100μlのアリコートを種々の濃度で100μlの適当な放射性リガンドおよび100μlの試験化合物を含有する12×75mmの氷冷ポリプロピレン管に加える。全結合(TB)および非特異的結合(NS)を10μMナロキソンの存在下または不在下でそれぞれ測定する。試験管をボルテックス撹拌し、25℃で60〜75分間インキュベートし、その後内容物を急速に真空ろ過し、１試験管につき約12mlの氷冷した洗浄緩衝液(50mMトリス、pH7.0、３mMのMgCl2)を使用して前もって0.1％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)に通して洗浄する。フィルター上に保持された放射能(dpm)を６〜７mlのシンチレーション液を含有する小バイアル中でフィルターを少なくとも12時間浸漬した後にβカウンターで測定する。アッセイが96穴ディープウェルプレートを使用する場合、ろ過は３×１mlの洗浄緩衝液で洗浄し、55℃のオーブンで２時間乾燥した96穴PEI浸漬ユニフィルター上で行なわれる。フィルタープレートは１ウェルにつき50μlのMS−20シンチレーション液を加えた後にトップカウント(TopCount；Packard)でカウントされる。
【０１１２】
機能アッセイ
化合物のアゴニスト活性は化合物受容体複合体がGTPと受容体が結合するＧタンパク質との結合を活性化する程度を測定することにより定量される。GTP結合アッセイにおいて、GTP[γ]35Sは試験化合物とクローン化ヒトオピオイド受容体を発現するHEK−293S細胞または均質化したラットおよびマウス脳からの膜とを結合させる。アゴニストはこれらの膜においてGTP[γ]35S結合を刺激する。化合物のEC50およびEmax値は用量−反応曲線から得られる。δアンタゴニストのナルトリンドールによる用量−反応曲線の右シフトは、アゴニスト活性がδ受容体により仲介されることを証明するために行なわれる。ヒトδ受容体機能アッセイでは、アッセイで使用されたヒトδ受容体がEC50(高い)を定量するために使用されるものと比較して低いレベルで発現した時にEC50(低い)が測定される。Emax値は標準のδアゴニストSNC80に関連して定量された。すなわち、100％より高いのはSNC80より良好な効力を有する化合物である。
【０１１３】
ラット脳GTPの手順
ラット脳の膜を37℃で解凍し、25ゲージの先端が丸いニードルを３回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50mMヘペス、20mMのNaOH、100mMのNaCl、１mMのEDTA、５mMのMgCl2、pH7.4；新鮮な１mMのDTT、0.1％BSAを加える)で希釈する。最後に、120μMのGDPを膜希釈液に加える。化合物のEC50およびEmaxは適当な量(20μg／ウェル)の膜タンパク質および１ウェルにつき100000〜130000dpmのGTPγ35S(0.11〜0.14nM)を使用して300μlで行なわれる10ポイント用量−反応曲線から評価される。基準および最大の刺激性結合は３μMのSNC−80の不在下および存在下で定量される。
【０１１４】
データ分析
特異的結合(SB)はTB−NSとして計算し、また種々の試験化合物が存在するSBは対照のSBの百分率として表した。特異的に結合した放射性リガンドを置換するリガンドに関するIC50およびヒル係数(nH)の値はリガンド(Ligand)、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)、シグマプロット(SigmaPlot)またはレセプターフィット(ReceptorFit)のようなロジットプロット、あるいは曲線適合プログラムから計算した。Kiの値はCheng−Prussoffの式から計算した。IC50、KiおよびnHの平均 ±S.E.M.値は少なくとも３つの置換曲線で試験したリガンドについて表示した。
上記の試験プロトコルに基づいて、本発明者らは本発明の化合物およびその製造で使用される中間体のいくつかがヒトδ受容体に対して活性であることを見い出した。一般に、殆んどの本発明の化合物についてのヒトδ受容体に対するIC50は1000nM未満である。
【０１１５】
受容体飽和実験
放射性リガンドKδ値は、細胞膜において推定されるKδの0.2〜５倍の範囲(必要な放射性リガンドの量が実現可能ならば10倍まで)の濃度で適当な放射性リガンドを使用して結合アッセイを行なうことにより定量される。特異的放射性リガンド結合はｐモル／mgの膜タンパク質として表される。それぞれの実験からのKδおよびBmaxの値はワン−サイトモデル(one−site model)に従ってそれぞれの特異的に結合した(Ｂ)対nMの遊離(Ｆ)放射性リガンドの非線形適合から得られる。
【０１１６】
Von Frey試験を使用するメカノ−アロディニアの測定
試験はChaplanらにより開示された方法(1994年)を使用して08：00および16：00時の間に行なわれる。ラットを、足へのアクセスを可能にするワイヤーメッシュの底の上部にあるプレキシガラスケージに入れ、10〜15分間慣らす。試験領域は感度が悪い足の裏の柔らかい部分を避けた左後足の中足底である。足を対数的に増加する剛性(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51および15.14g；Stoelting, Ill, 米国)の一連の８本のvon Frey hairと接触させる。von Frey hairを足に対して僅かな座屈を引き起こすのに十分な力でメッシュ床の下から足底表面に垂直にあて、約６〜８秒間保持する。足を急に引っ込めた場合に陽性反応として記録する。hairを離した直後に足を縮める場合もまた、陽性反応とみなす。移動は曖昧な反応とみなし、そのような場合は刺激を繰り返す。
【０１１７】
試験プロトコル
動物をFCA処置群について術後１日目に試験する。50％の逃避閾値はDixonのアップダウン法(1980年)を使用して測定される。試験はシリーズの中間である2.04ｇのhairで開始する。刺激は常に上昇または下降的に継続して与える。最初に選択したhairに対して足を引っ込める反応がない場合はより強い刺激を与え；足を引っ込めた場合は次に弱い刺激を選択する。この方法による最適閾値計算は50％閾値のすぐ近くで６反応が必要であり、最初の反応変化が起こった時、例えば閾値が初めて交差した時にこれらの６反応を計測することを開始する。閾値が刺激範囲から外れる場合、15.14(正常な感受性)または0.41(最大の異痛性)の値をそれぞれ割り当てる。得られる陽性および陰性反応のパターンは常法に従って表にする。すなわち、Ｘ＝非逃避であり、Ｏ＝逃避であり、そして50％逃避閾値は式：  ５０％ ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００
を使用して補間される。式中、Xf＝最後に使用したvon Frey hairの値(log単位)であり、ｋ＝表にした値(陽性／陰性の反応パターンについてChaplanらの方法(1994年)から)であり、そしてδ＝刺激間の平均差(log単位)である。ここで、δ＝0.224である。
【０１１８】
Von Frey閾値はChaplanらの方法(1994年)に従って最大可能効果パーセント(％MPE)に変換される。次の式を使用して％MPEを計算する：
【数１】
2007515477.tif 000030
【０１１９】
試験物質の投与
von Frey試験の前に試験物質をラットに投与(皮下、腹腔内、静脈内または経口)する。試験化合物の投与とvon Frey試験の間の時間は試験化合物の性質に応じて変動する。
【０１２０】
身もだえ試験
酢酸はマウスに腹腔内投与すると異常な収縮を引き起こす。次に、これらは典型的なパターンで体を伸ばす。鎮痛剤を投与すると、この動きはより少なく観察され、潜在的に良好な候補として薬剤が選択される。
完全で典型的な身もだえ反射は次の要素が存在する場合にのみ認められる：動物が動いていない；腰背部が僅かに押し下げられる；両足の足底面が観察される。このアッセイでは、本発明の化合物は１〜100μモル／kgの経口投与後に身もだえ反応の有意な阻害を示す。
(ｉ) 溶液の調製
酢酸(AcOH)：最終濃度0.6％で最終容量20mlのAcOHを得るために、120μLの酢酸を19.88mlの蒸留水に加える。次に、溶液を混合(ボルテックス)し、注射に使用する。
化合物(薬剤)：各化合物を標準法に従って製造し、最も適した賦形剤に溶解する。
(ii) 溶液の投与
(化合物の種類およびその性質に応じて)試験の20、30または40分前に、(マウスの平均体重を考慮して)10ml／kgの化合物(薬剤)を経口的、腹腔内的(i.p.)、皮下的(s.c.)または静脈内的(i.v.)に投与する。化合物を中枢、脳室内(i.c.v.)または硬膜下(i.t.)に投与する場合、５μLの容量を投与する。
AcOHは試験直前に、(マウスの平均体重を考慮して)10ml／kgを２つの部位に腹腔内投与(i.p.)する。
(iii) 試験
動物(マウス)を20分間観察し、反応(身もだえ反射)の回数を記録し、実験の最後にまとめる。マウスをそれぞれ接触床のある「シューボックス」型ケージで飼う。通常は全部で４匹のマウスを同時に観察する：１匹は対照であり、３匹に薬剤を投与する。
不安および不安様徴候に関しては、ラットのGeller−Seifterコンフリクト試験において効果が確認されている。
機能性胃腸障害の徴候に関しては、Coutinho SVらにより開示されてたラットでのアッセイにおいて効果が確認されている(Coutinho SVらのAmerican Journal of Physiology−Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2)：G307−16(2002年2月))。
【０１２１】
追加の生体内試験プロトコル
被験動物および飼育場所
投薬を受けたことがない雄のSprague Dawleyラット(175〜200g)を１グループ５匹で温度制御した部屋(22℃、40〜70％の湿度、12時間の明／暗)に収容する。実験はサイクルの明期に行なわれる。動物は餌や水を自由に摂取することができ、データ収集後直ちに致死させる。
【０１２２】
試料
化合物(薬剤)試験は処置を受けていないラットのグループおよび他の大腸菌リポ多糖体(LPS)で処置したグループを含む。LPS処置実験では、４グループにLPSを注射し、その後４グループのうち１グループをビヒクルで処置し、他の３グループには薬剤およびそのビヒクルを注射する。第２セットの実験は５グループのラットを使用して行なう；そのすべてにLPS処置をしない。処置を受けていない１グループに化合物(薬剤)またはビヒクルを投与しない；他の４グループを薬剤を含むまたは含まないビヒクルで処置する。これらを行なってUSVの減少に寄与する薬剤の抗不安または鎮静作用を定量する。
【０１２３】
LPSの投与
処置前に、ラットを実験室で15〜20分間慣らす。LPS(グラム陰性大腸菌血清型0111：B4の内毒素、Sigma)を投与して炎症を誘発する。イソフルレン麻酔下で標準の定位手術法を使用してLPS(2.4μg)を10μlの容量で脳室内(i.c.v.)注射する。両耳の間の皮膚を吻方に押し、縦方向に約１cm切開して頭蓋表面を露出させる。穿刺部位を座標により定める：ブレグマの0.8mm後方、ラムダの1.5mm(左)側方(矢状縫合)、および側脳室の頭蓋表面下５mm(垂直)。ポリエチレン管(PE20；10〜15cm)により100μlのHamiltonシリンジに取り付けた長さ５mmの滅菌ステンレススチール針(26−G3/8)でLPSを注射する。切開針(20−G)から作られた４mmストッパーを上方に配置し、シリコーン接着剤で26−G針を固定して所望の５mmの深さを形成する。
LPSを注射した後、化合物が拡散するように針をさらに10秒間その場所に留めてから取り除く。切開部を閉じ、ラットを元のケージに戻し、試験前に最少3.5時間休ませる。
【０１２４】
エアパフ(air−puff)刺激の実験設定
LPSを注射し、化合物(薬剤)を投与した後、ラットを実験室に残す。試験時にすべてのラットを移し、実験室の外に置く。一度に１匹のラットを試験室に連れて行き、透明な箱(９×９×18cm)の中に入れ、その箱を音響が減衰する換気された寸法62(幅)×35(奥行き)×46(高さ)cmの小部屋(BRS/LVE, Div. Tech−Serv社)内に置く。10秒間に１吹きの頻度で一定の間隔(0.2秒)および一定の強さのエアパフを送ることができる装置(AirStim, San Diego Instruments)により0.32cmのエア送出ノズルを通してエアパフの送出が制御される。最大10パフまたはいつも最初にくる発声が始まるまでパフを送る。最初のエアパフで記録を開始する。
【０１２５】
超音波記録の実験設定
それぞれの小部屋の内部に配置した、LMS(LMS CADA−X 3.5B,データ取得装置,ミシガン州トロイ)ソフトウエアにより制御されるマイクロホン(G.R.A.S. sound and vibrations,デンマーク王国ヴェドベック)を使用して発声を10分間記録する。0〜32000Hzの周波数を記録し、保存し、同じソフトウエア(LMS CADA−X 3.5B, 時間データ処理装置およびUPA(ユーザープログラミングおよび分析：User Programming and Analysis))で分析する。
【０１２６】
化合物(薬剤)
すべての化合物(薬剤)を6.5〜7.5のpHに調整し、４ml／kgの容量で投与する。化合物(薬剤)を投与した後、動物を試験時まで元のケージに戻す。
【０１２７】
分析
記録を一連の統計およびフーリエ分析にかけて選別(20〜24kHz)し、目的とするパラメーターを計算する。データは平均値±SEMとして表す。統計的有意性は投薬を受けていないラットとLPSで処置したラットを比較するためのＴ試験を使用して評価し、また薬剤の効果については一元配置分散分析(one way ANOVA)、次にDunnett多重比較試験(ポストホック)を使用して評価する。グループ間の差は最小ｐ値≦0.05だと有意であるとみなす。実験を最低２回繰り返す。
【実施例】
【０１２８】
次の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。実施例には本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、生物学的に試験することができる方法が記載されているが、それらは本発明を限定するものではない。
【０１２９】
中間体1.1.1：2−フルオロ−1−メトキシ−4−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン
【化２８】
2007515477.tif 000031
3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.70g、11.0ミリモル)および酢酸アンモニウム(0.94g、12.2ミリモル)を真空下で３時間乾燥し、次にニトロメタン(12mL、222.0ミリモル)に溶解した。混合物を窒素下で攪拌し、96℃で90分間還流した。ニトロメタンを真空下で除去し、固体残留物をEtOAc(30mL)に取り、そして3M HCl(3×15mL)、飽和NaHCO3(15mL)、ブライン(15mL)および水(15mL)で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、残留物(2.14g)をSiO2カラム(ヘキサン：DCM 70：30)上のクロマトグラフィーにより精製して中間体1.1.1を緑色の固体(1.04g、48％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 3.97 (s, 3H), 7.04 (t, J 8.5 Hz, 1H), 7.31 (br t, J 10 Hz, 2H), 7.50 (d, J 13.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J 13.5 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)： δ56.59, 113.84, 115.91 (d, J 18.8 Hz), 123.22 (d, J 6.4 Hz), 127. 32, 136.35, 138.17, 151.41 (d, J 11 Hz), 152.71 (d, J 248 Hz)；中間体1.1.1は通常のLRESIMS条件下でイオン化しなかった。
【０１３０】
中間体1.1.2：4−[(E)−2−ニトロビニル]−1,3−ベンゾジオキソール
【化２９】
2007515477.tif 000032
2,3−メチレンジオキシベンズアルデヒド(1.20g、7.99ミリモル)および酢酸アンモニウム(0.62g、7.99ミリモル)を真空下で３時間乾燥し、次にニトロメタン(3.76mL、69.4ミリモル)に溶解した。混合物を窒素下で攪拌し、96℃で90分間還流した。ニトロメタンを真空下で除去し、固体残留物をEtOAc(30mL)に取り、そして3M HCl(3×15mL)、飽和NaHCO3(15mL)、ブライン(15mL)および水(15mL)で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、暗褐色の残留物(1.65g)をSiO2カラム(ヘキサン：DCM 70：30)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して全部で42個のフラクションを集めた。フラクション４〜９を合一し、濃縮乾固して純粋な中間体1.1.2(181.2mg)を黄色の固体として得た。フラクション１〜３および10〜13を合一し、再結晶(ヘキサン：DCM 50：50)して中間体1.1.2を緑色の固体(443mg)として得た。全収量：624.2mg、40％。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ6.14 (s, 2H),  6.95 (m, 3H), 7.84 (d, J 13.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J 14.2 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ102.21, 111.77, 113.23, 122.66, 124.25, 134.07, 139.55, 147.48, 148.42；中間体1.1.2は通常のLRESIMS条件下でイオン化しなかった。
【０１３１】
中間体1.1.3：1,2,3−トリメトキシ−4−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン
【化３０】
2007515477.tif 000033
2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒド(1.26g、6.4ミリモル)および酢酸アンモニウム(0.53g、6.9ミリモル)を真空下で３時間乾燥し、次にニトロメタン(4mL、73.9ミリモル)に溶解した。混合物を窒素下で攪拌し、96℃で90分間還流した。ニトロメタンを真空下で除去し、固体残留物をEtOAc(30mL)に取り、そして3M HCl(3×15mL)、飽和NaHCO3(15mL)、ブライン(15mL)および水(15mL)で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、暗黄色の残留物(1.5452g)をSiO2カラム上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：DCM 60：40)により精製して中間体1.1.3を黄色の油状物(1.22g、79％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.73 (d, J 9 Hz, 2H), 7.21 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J 13.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J 14 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ56.42, 61.14, 61.40, 107.98, 117.29, 126.78, 135.52, 136.80, 142.70, 154.50, 157.61； (＋) LRESIMS m/z 240.08 [M＋H]+, 262.06 [M＋Na]+。
【０１３２】
中間体1.1.4：1,2−ジメトキシ−4−[(1E)−2−ニトロプロパ−1−エニル]ベンゼン
【化３１】
2007515477.tif 000034
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(0.57g、3.5ミリモル)および酢酸アンモニウム(0.28g、3.7ミリモル)を真空下で３時間乾燥し、次にニトロエタン(4mL、57.2ミリモル)に溶解した。混合物を窒素下で攪拌し、90℃で15時間還流した。ニトロエタンを真空下で除去し、固体残留物をEtOAc (15mL)に取り、そして3M HCl(2×10mL)、飽和NaHCO3(3×10mL)、ブライン(10mL)および水(10mL)で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて中間体1.1.4を黄色の固体(736mg、95％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ2.45 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.93 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ14.32, 56.21, 111.55, 113.41, 124.26, 125.22, 133.97, 146.13, 149.36, 151.06； (＋) LRESIMS m/z 224.07 [M＋H]+, 246.04 [M＋Na]+。
【０１３３】
中間体1.2.1：2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタンアミン
【化３２】
2007515477.tif 000035
LiAlH4の還流懸濁液(1M溶液、THF中、20mL、759mg、20ミリモル)に無水THF(10mL)中の中間体1.1.1(989.8mg、5.02ミリモル)を加え、１時間攪拌した。水(3mL)で加水分解した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を2N HCl(35mL)に溶解し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機層を2N HCl (2×10mL)で抽出し、合一した水層を酒石酸(5.4g、36ミリモル)で処理した。濃NH4OHを使用して溶液をpH＞10に調整した。次に、水層をCHCl3(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄し、蒸発させて中間体1.2.1を淡黄色の油状物(754mg、89％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ2.37 (br s, 2H), 2.66 (t, J 7 Hz, 2H), 2.91 (t, J 7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.86−6.91 (m, 3H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ38.91, 43.43, 56.60, 113.89, 116.60 (d, J 17.6 Hz), 124.57, 133.03, 146.24 (d, J 10.5 Hz), 152.60 (d, J 244 Hz)； (＋) LRESIMS m/z 170.11。
【０１３４】
中間体 1.2.2：2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エタンアミン
【化３３】
2007515477.tif 000036
無水THF中におけるLiAlH4の還流懸濁液(1M溶液、20mL、759mg、20ミリモル)に無水THF(10mL)中の中間体1.1.2(624.2mg、3.23ミリモル)を滴加し、１時間攪拌した。水(2mL)で加水分解した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を2N HCl(30mL)に溶解し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を2N HCl(2×10mL)で抽出し、合一した水層を酒石酸(3.4467g、22.96ミリモル)で処理した。濃NH4OHを使用して溶液をpH＞10に調整した。次に、水層をCHCl3(3×40mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×10mL)で洗浄し、蒸発させて中間体1.2.2をオレンジ色の油状物として定量的収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ2.76 (t, J 7.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J 7.2 Hz, 2H), 3.51 (brs, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.65−6.70 (m, 2H),  6.74 (m, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ33.3, 41.6, 100.7, 107.1, 121.1, 121.8, 123.1, 146.0, 147.4； (＋) LRESIMS m/z 166.13 [M＋H]+。
【０１３５】
中間体1.2.3：2−(2,3,4−トリメトキシフェニル)エタンアミン
【化３４】
2007515477.tif 000037
無水THF(10mL)に溶解した中間体1.1.3(1.11g、4.6ミリモル)をLiAlH4の還流懸濁液(1M溶液、THF中、29mL、1.1001g、29.0ミリモル)に滴加し、１時間還流した。水(6mL)で加水分解した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を2N HCl(30mL)に溶解し、EtOAc(50mL)で洗浄した。有機層を2N HCl(12mL)で抽出し、合一した水層を酒石酸(4.95g、33.0ミリモル)で処理した。濃NH4OHを使用して溶液をpH＞10に調整し、次に水層をCHCl3(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×20mL)で洗浄し、蒸発させて中間体1.2.3を暗オレンジ色の油状物(828mg、84％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ2.68 (t, J 7 Hz, 2H), 2.88 (t, J 7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.60 (d, J 8 Hz, 1H), 6.81 (d, J 8 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ34.39, 43.22, 56.23, 60.89, 61.11, 107.51, 124.53, 125.92, 142.62, 152.34, 152.53； (＋) LRESIMS m/z 212.11 [M＋H]+。
【０１３６】
中間体 1.2.4： 1−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン
【化３５】
2007515477.tif 000038
無水THF(5mL)中の中間体1.1.4(706mg、3.16ミリモル)をLiAlH4の還流懸濁液(1M溶液、THF中、25mL、948mg、25.0ミリモル)に滴加し、１時間還流した。水(10mL)で加水分解した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を2N HCl(20mL)に溶解し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機層を2N HCl(10mL)で抽出し、合一した水層を酒石酸(3.374g、22.5ミリモル)で処理した。濃NH4OHを使用して溶液をpH＞10に調整し、次に水層を CHCl3(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×15mL)で洗浄し、蒸発させて中間体1.2.4をオレンジ色の油状物(540mg、87％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13 (d, J 6.5 Hz, 3H), 2.06 (br s, 2H), 2.48 (dd, J 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.80 (d, J 8 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ23.46, 46.12, 48.78, 56.09, 56.16, 111.61, 112.77, 121.43, 132.37, 147.81, 149.14； (＋) LRESIMS m/z 196.14 [M＋H]+。
【０１３７】
中間体2.1.1 N,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンズアミド
【化３６】
2007515477.tif 000039
4−ヒドロキシ安息香酸(1.00g、7.2ミリモル)および塩化チオニル(5mL)の混合物を0.5時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(20mL)に取った。次に、ジエチルアミン(5mL)を反応混合物に滴加し、溶液を１時間攪拌した。1M HCl(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルアミンを残留物に加え、混合物を18時間加熱還流し、その後過剰のジエチルアミンを真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アセトニトリル／ジクロロメタン、2/8)により精製して中間体2.1.1(0.96g、69％)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18 (br s, 6H), 3.35 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 6.70 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J 8.5 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.83, 13.86, 38.85, 43.83, 115.54, 126.60, 128.03, 158.60, 172.67； (＋) LRESIMS m/z 192 [M−H]+ (100)。
【０１３８】
中間体2.1.2：N,N−ジエチル−3−ヒドロキシベンズアミド
【化３７】
2007515477.tif 000040
3−ヒドロキシ安息香酸(5.00g、36.2ミリモル)および塩化チオニル(20mL)の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)に取った。次に、ジクロロメタン溶液をジクロロメタン(100mL)中におけるジエチルアミン(20mL)の溶液に滴加し、０℃まで冷却し、得られた溶液を１時間攪拌した。過剰のジエチルアミンおよびジクロロメタンを真空下で除去し、残留物をニートのジエチルアミン(20mL)に取り、18時間加熱還流した。過剰のジエチルアミンを真空下でもう1回除去し、残留物をジクロロメタン(300mL)に溶解した。有機相を1M塩酸(100mL)、水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をスクワット(squat)クロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン、4/6)により精製して中間体2.1.2(6.50g、93％)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 6.77 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.15 (t, J 8 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.75, 14.05, 39.63, 43.62, 114.04, 116.96, 117.21, 129.46, 136.87, 157.12, 172.20； (＋) LRESIMS m/z 192 [M−H]+ (100)。
【０１３９】
中間体2.1.3：N,N−ジエチル−2−ヒドロキシベンズアミド
【化３８】
2007515477.tif 000041
2−ヒドロキシ安息香酸(5.00g、36.2ミリモル)および塩化チオニル(20mL)の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)に取った。次に、ジクロロメタン溶液をジクロロメタン(100mL)中におけるジエチルアミン(20mL)の溶液に滴加し、０℃まで冷却し、得られた溶液を１時間攪拌した。過剰のジエチルアミンおよびジクロロメタンを真空下で除去し、残留物をニートのジエチルアミン(20mL)に取り、18時間加熱還流した。過剰のジエチルアミンをもう１回真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(300mL)に溶解した。有機相を1M塩酸(100mL)、水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をスクワットクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン、3/7)により精製して中間体2.1.3(6.11g、87％)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J 7 Hz, 6H), 3.52 (q, J 7 Hz, 4H), 6.85 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J 7 Hz, 1H), 7.30 (t, J 8 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.30, 42.08, 117.84, 118.42, 127.20, 132.06, 158.24, 171.34； (＋) LRESIMS m/z 192 [M−H]+ (100)。
【０１４０】
中間体2.2.1：4−(2,2−ジエトキシエトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化３９】
2007515477.tif 000042
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中における中間体2.1.1(3.00g、15.5ミリモル)および炭酸セシウム(11.00g、34ミリモル)の混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.7mL、31ミリモル)を加え、得られた混合物を窒素下で１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合一した有機抽出物を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をスクワットクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、4/6)により精製して中間体2.2.1(4.46g、93％)を透明な液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.74 (br s, 6H), 1.25 (t, J 7 Hz, 6H), 3.41 (br s, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.03 (d, J 5.5 Hz, 2H), 4.83 (t, J 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J 8.5 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.50, 15.27, 62.65, 68.63, 100.42, 114.37, 128.12, 129.74, 159.30, 171.13； (＋) LRESIMS m/z 310 [M＋H]+ (100)。
【０１４１】
中間体2.2.2：3−(2,2−ジエトキシエトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化４０】
2007515477.tif 000043
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中における中間体2.1.2(3.00g、15.5ミリモル)および炭酸セシウム(11.00g、34ミリモル)の混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.7mL、31ミリモル)を加え、得られた混合物を窒素下で80℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合一した有機抽出物を水(3×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をスクワットクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、4/6)により精製して中間体2.2.2(4.70g、98％)を透明な液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09 (br s, 6H), 1.21 (t, J 7 Hz, 6H), 3.23 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.99 (d, J 5.5 Hz, 2H), 4.80 (t, J 5.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.78, 14.07, 15.20, 39.13, 43.12, 62.56, 68.64, 100.38, 112.47, 115.49, 118.67, 129.45, 138.47, 158.50, 170.77； (＋) LRESIMS m/z 310 [M＋H]+ (100)。
【０１４２】
中間体2.2.3：2−(2,2−ジエトキシエトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化４１】
2007515477.tif 000044
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中における中間体2.1.3(3.00g、15.5ミリモル)および炭酸セシウム(11.00g、34ミリモル)の混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.7mL、31ミリモル)を加え、得られた混合物を窒素下で80℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合一した有機抽出物を水(3×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をスクワットクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、4/6)により精製して中間体2.2.3(4.50g、94％)を透明な液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.98 (t, J 7 Hz, 3H), 1.17 (m, 9H), 3.11 (br p, J 7.5 Hz, 2H), 3.36 (br m, 1H), 3.55 (br p, J 7.5 Hz, 2H), 3.66 (br m, 3H), 3.95 (d, J 5 Hz, 2H), 4.72 (t, J 5 Hz, 1H), 6.84 (d, J 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J 8 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.66, 13.75, 15.09, 38.69, 42.60, 62.64, 62.69, 69.09, 100.51, 111.89, 120.95, 127.06, 127.34, 129.66, 153.90, 168.36；(＋) LRESIMS m/z 310 [M＋H]+ (100)。
【０１４３】
中間体3.1.1：N,N−ジエチル−4−ホルミルベンズアミド
【化４２】
2007515477.tif 000045
4−カルボキシベンズアルデヒド(2.00g、13.3ミリモル)および塩化チオニル(5mL)の混合物を反応混合物が透明になるまで加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、反応混合物を氷／水浴で冷却しながらジクロロメタン(50mL)中におけるジエチルアミン(5mL)の溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで１時間加温し、1M塩酸(50mL)を加え、水相をジクロロメタン(50mL)で洗浄しながら混合物を1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を合一した有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、50/50)により精製して中間体3.1.1(2.38g、87％)を粘稠な黄色の油状物として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.07, 1.22 (2 br s, 6H), 3.18, 3.52 (2 br s, 4H), 7.49 (d, J 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J 8 Hz, 2H), 10.00 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.96, 14.67, 39.46, 43.32, 127.01, 129.96, 136.65, 143.09, 169.96, 191.61。
【０１４４】
中間体3.2.1：N,N−ジエチル−4−[(E)−2−メトキシビニル]ベンズアミド
【化４３】
2007515477.tif 000046
8.57g(0.025ミリモル、1.25当量)の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを70mLのメタノールに溶解し、メタノール中におけるナトリウムメトキシドの25％溶液(5.74mL)を室温で滴加した。混合物を２時間攪拌し、その間に白色の沈殿が生成した。それを蒸発乾固し、次にベンゼン(2×)と共蒸発させて相当するWittig試薬を得た。70mLのTHFに溶解した4.20g(0.020ミリモル)の中間体3.1.1を加えた。赤色の反応混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、シリカおよび海砂の１：１混合物(30g)を加え、揮発物質を蒸発させた。残留物(250g、ペンタン／EA 2：1)をカラムクロマトグラフィーにより処理して2.36g (0.010ミリモル、50％)の中間体3.2.1をE/Z異性体の1：1混合物として得た。Rf：0.31(ペンタン/EA 2：1), 1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.03, 1.21 (2 brs, 6 H), 2.74−2.80, 2.87−2.98, 3.00−3.08, 3.18−3.24, 3.45−3.55 (5 m, 8 H), 3.63, 3.87 (2 s, 6H), 5.08 (s, 0.5 H), 6.23 (s, 0.5 H), 6.63 (s, 0.5 H), 7.26−7.35 (m, 5 H)。
【０１４５】
中間体4.1.1：N,N−ジエチル−N'−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]テレフタルアミド
【化４４】
2007515477.tif 000047
DCM(20mL)中における中間体1.2.1(510mg、3.01ミリモル)およびジエチルアミン(220mg、3.01ミリモル)の氷冷溶液に、DCM(10mL)中の塩化テレフタロイル(556mg、2.74ミリモル)を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を1M HCl(10mL)および水(10mL)で洗浄した。有機溶媒を除去した後、残留物をSiO2カラム(EtOAc：DCM 50：50)上のフラッシュクロマトグラフィーにより繰り返し精製して中間体4.1.1を淡黄色の油状物(247mg、24％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.00 (br s, CH3), 1.18 (br s, CH3), 2.77 (br  s, 1H), 3.13 (br s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.77 (s, OCH3), 6.84 (m, 4H), 7.20 (d, J 6 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.68 (d, J 6 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.03, 14.32, 34.78, 39.64, 41.49, 43.53, 56.47, 113.85, 116.51 (d, J 17.6 Hz), 124.55, 126.61, 127.53, 135.60, 138.14, 139.73, 146.28 (d, J 10.5 Hz), 152.46 (d, J 244 Hz), 171.80, 171.83； (＋) LRESIMS m/z 373.20 [M＋H]+。
【０１４６】
中間体4.1.2：N1,N1−ジエチル−N4−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]テレフタルアミド
【化４５】
2007515477.tif 000048
ジクロロメタン(100mL)中におけるジエチルアミン(2.5mL、24.5ミリモル)および4−メトキシフェネチルアミン(3.7g、24.5ミリモル)の氷冷溶液に、ジクロロメタン(50mL)中における塩化テレフタロイル(2g、9.8ミリモル)の溶液を窒素下で撹拌しながら滴加した。添加終了後、混合物を4時間攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を加え、相を分離した。次に、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ジクロロメタン、40：60)により精製して生成物(1.63g、47％)を白色の固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10, 1.26 (2 br s, 6H), 2.88 (t, J 7 Hz, 2H), 3.22, 3.53 (2 br s, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.45 (br s, 1H), 6.87 (d, J 8 Hz, 2H), 7.15 (d, J 8 Hz, 2H), 7.35, 7.71 (2 d, J 7.5 Hz, 4H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.86, 14.17, 34.68, 41.38, 39.41, 43.18, 55.25, 114.13, 126.41, 127.13, 129.71, 130.80, 135.42, 139.69, 158.35, 166.89, 170.47；(＋) LRESIMS m/z
355 [M＋H]+ (100)。
【０１４７】
中間体4.1.3：N'−[2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル]−N,N−ジエチルテレフタルアミド
【化４６】
2007515477.tif 000049
40mLのジクロロメタン中における1.35mL(2.2当量、8.13ミリモル)の3−ブロモ−4−メトキシフェネチルアミンおよび0.84mL(2.2当量、8.13ミリモル)のジエチルアミンの氷冷溶液に、40mLのジクロロメタン中における1.5g(7.39ミリモル)の塩化テレフタロイルを滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で18時間攪拌した。粗製混合物にシリカ(10g)、海砂(10g)およびメタノール(50mL)を加え、揮発物質を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン3：1)により処理して920mg(1.56ミリモル、21％)の所望の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.28 (2 brs, 6 H), 2.89 (t, J 7.0 Hz, 2 H), 3.24, 3.58 (2 brs, 4 H), 3.70 (dd, J 7.0, 12.5 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.16 (s, 1 H), 6.88, 7.15 (2 d, J 8.5 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.45, 7.74 (2 d, J 8.5 Hz, 4 H)。 (＋) LRESIMS m/z 433, 445 [M＋H]+。
【０１４８】
中間体4.2.1：N,N−ジエチル−4−(6−フルオロ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化４７】
2007515477.tif 000050
DCM(2mL)中における無水トリフルオロメタンスルホン酸(455mg、1.61ミリモル)の溶液をDCM(2mL)中における中間体4.1.1(200mg、0.54ミリモル)およびDMAP(240mg、1.61ミリモル)の氷冷溶液に滴加した。混合物をRTまで一晩加温した。飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え、相を分離した。水相をDCM (2×10mL)で抽出し、合一した有機層を真空下で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)に溶解し、NaBH4 (41mg、1.07ミリモル)を加えた。30分間攪拌した後、1M NaOH(10mL)を加え、混合物をDCM (3×10mL)で抽出した。合一した有機層を真空下で濃縮乾固し、残留物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc：CHCl3：MeOH 30：63：7)により精製して中間体4.2.1を黄色の油状物(122mg、64％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.07 (br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 2.68 (dt, J 4.8, 16 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.23 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.28 (d, J 9 Hz, 1H), 6.81 (d, J 11.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.10, 14.38, 29.08, 39.54, 41.87, 43.51, 56.52, 61.47, 113.37, 116.21 (d, J 17.5 Hz), 126.79, 128.55, 129.11, 133.43, 136.67, 145.79, 145.83, 151.33 (d, J 244 Hz), 171.29； (＋) LRESIMS m/z 357.20 [M＋H]+。
【０１４９】
中間体4.2.2：N,N−ジエチル−4−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化４８】
2007515477.tif 000051
ジクロロメタン(80mL)中における中間体4.1.2(1.00g、2.8ミリモル)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.03g、8.5ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン(7mL)中における無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL、8.9ミリモル)の溶液を窒素下、０℃で滴加した。添加終了後、反応混合物を室温まで18時間加温した。飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を加え、混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール(40mL)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.17g、4.5ミリモル)を加えた。0.5時間後、1M水酸化ナトリウム(100mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合一した有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／クロロホルム中の10％メタノール、3/7)により精製して中間体4.2.2をオフホワイト色の固体(0.63g、66％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10, 1.25 (2 brs, 6H), 2.90, 3.00, 3.22, 3.53 (4 m, 9H), 3.64 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.28 (d, J 2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J 2, 8 Hz, 1H), 7.07 (d, J 8 Hz, 1H), 7.30, 7.33 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.8, 14.2, 28.2, 39.3, 43.3, 41.8, 55.2, 61.3, 112.9, 113.1, 126.6, 129.2, 126.8, 130.0, 136.6, 137.4, 144.3, 157.7, 171.0)。 (＋) LRESIMS m/z 339 [M＋H]+。
【０１５０】
中間体4.2.3：4−(6−ブロモ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化４９】
2007515477.tif 000052
50mLのジクロロメタン中における840mg(1.94ミリモル)の中間体4.1.3および0.71g(3.0当量、5.82ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジンの氷冷溶液に、5mLのジクロロメタン中における1.63mL(5.0当量、9.69ミリモル)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を15分間滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、18時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を40mLのメタノールに溶解し、294mg(4.0当量、7.76ミリモル)のホウ水素化ナトリウムを少しずつ加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。80mLの1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(40g、ジクロロメタン／メタノール30：1)により処理して465mg(1.11ミリモル、57％)の所望の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.26 (2 brs, 6 H), 2.77, 2.95, 3.06, 3.24 (4 m, 6 H), 3.58 (brs, 2 H), 5.10 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.30, 7.37 (2 m, 5 H)。 (＋) LRESIMS m/z 417, 419[M＋H]+。
【０１５１】
中間体5.1.1：4−[(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５０】
2007515477.tif 000053
ギ酸(6mL)中における3,4−ジメトキシフェネチルアミン(1.00g、5.6ミリモル)および中間体2.2.1(1.15g、3.7ミリモル)の溶液を80℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、氷／水(50mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(150mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム、5/95)により精製して中間体5.1.1(1.16g、78％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.16 (br s, 6H), 2.79 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.99 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.19 (m. 2H), 4.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.94 (d, J 9 Hz, 2H), 7.33 (d, J 9 Hz, 2H)； (＋) LRESIMS m/z 399 [M＋H]+。
【０１５２】
中間体5.1.2：3−[(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５１】
2007515477.tif 000054
ギ酸(6mL)中における3,4−ジメトキシフェネチルアミン(1.03g、5.7ミリモル)および中間体2.2.2(1.18g、3.8ミリモル)の溶液を室温で48時間攪拌した。次に、氷／水(50mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(150mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、2.5/97.5)により精製して中間体5.1.2(1.16g、78％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09
(br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 2.79 (br s, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.23 (br m, 4H), 3.52 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.29 (t, J 6.5 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.80, 14.15, 28.98, 39.17, 39.77, 43.21, 54.56, 55.79, 55.83, 56.01, 56.04, 70.75, 109.55, 112.03, 112.38, 115.64, 118.68, 125.86, 127.98, 129.54, 138.60, 147.32, 147.99, 158.72, 170.81； (＋) LRESIMS m/z 399 [M＋H]+ (100)。
【０１５３】
中間体5.1.3：2−[(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５２】
2007515477.tif 000055
ギ酸(6mL)中における3,4−ジメトキシフェネチルアミン(1.11g、6.2ミリモル)および中間体2.2.3(1.27g、4.1ミリモル)の溶液を室温で48時間攪拌した。次に、氷／水(50mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(150mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、2.5/97.5)により精製して中間体5.1.2(1.34g、82％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.99, 1.22 (2 br s, 6H), 2.80, 3.01, 3.16 (br m, 8H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.27 (br m. 2H), 4.35 (br m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.95 (d, J 8 Hz, 1H), 7.00 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J 6 Hz, 1H), 7.32 (t, J 8 Hz, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 399 [M＋H]+。
【０１５４】
中間体5.1.4：N,N−ジエチル−3−[(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]ベンズアミド
【化５３】
2007515477.tif 000056
ギ酸(1mL)中における3−メトキシフェネチルアミン(0.07g、0.46ミリモル)および中間体2.2.2(0.1g、0.3ミリモル)の溶液を100℃で３時間攪拌した。次に、氷／水(20mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(60mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、2.5/97.5)により精製して中間体5.1.4(0.08g、70％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08, 1.21 (2 br s, 6H), 2.76 (br s, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.20 (br m, 3H), 3.50 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (dd, J 3.5, 9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J 3.5, 9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J 3.5, 9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (dd, J 2.5, 9 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.08 (d, J 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J 8 Hz, 1H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.78, 14.13, 29.83, 39.06, 39.66, 43.16, 54.35, 55.08, 70.72, 112.13, 112.38, 113.91, 115.46, 118.57, 126.33, 127.33, 129.47, 137.13, 138.52, 158.14, 158.67, 170.75。(＋) LRESIMS m/z 369 [M＋H]+。
【０１５５】
中間体5.1.5：4−[(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５４】
2007515477.tif 000057
3.43mL(0.020モル、2当量)の3,4−ジメトキシフェネチルアミンを氷冷しながら20mLのギ酸に溶解し、得られた溶液を2.36g(0.010モル)のビニルエーテル中間体3.2.1に加えた。混合物を還流しながら２時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を砕いた氷に注ぎ、DCMを加えた。水層をpH10に調整した後、DCMで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(2×90g、クロロホルム／メタノール50：1〜10：1)により処理して0.35g(0.93ミリモル、9％)の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.14, 1.23 (2 brs, 6 H), 2.68−3.02 (m, 4 H), 3.20−3.24 (m, 2 H), 3.28, 3.55 (2 brs, 4 H), 3.82, 3.86 (2 s, 6 H), 4.19−4.23 (m, 1 H), 6.60, 6.63 (2 s, 2 H), 7.29−7.36 (m, 4 H)。 (＋) LRESIMS m/z 383 [M＋H]+。
【０１５６】
中間体5.1.6：N,N−ジエチル−2−[(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]ベンズアミド
【化５５】
2007515477.tif 000058
ギ酸(5mL)中における3−メトキシフェネチルアミン(0.74g、4.9ミリモル)および中間体2.2.3(1.00g、3.3ミリモル)の溶液を室温で２日間攪拌した。次に、氷／水(50mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(150mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、2.5/97.5)により精製して中間体5.1.6(1.09g、89％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.91, 1.01 (2 br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 2.76 (br s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.01, 3.17 (2br s, 2H), 3.31 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.24 (br m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8 Hz, 1H), 6.94 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.65, 13.74, 29.74. 38.66, 40.22, 42.51, 54.26, 54.88, 70.90, 111.86, 112.26, 113.68, 120.92, 126.97, 127.07, 129.65, 137.07, 153.91, 157.90, 168.32； (＋) LRESIMS m/z 369 [M＋H]+ (100)。
【０１５７】
中間体5.1.7：4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５６】
2007515477.tif 000059
1.87g(9.11ミリモル)の中間体3.1.1および2.00mL(1.3当量、11.8ミリモル)の3,4−ジメトキシフェネチルアミンを30mLのTFAに溶解し、還流しながら18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られたシロップをフラッシュクロマトグラフィー(90g、クロロホルム／メタノール9：1)により精製して3.21g(8.71ミリモル、96％)の赤みがかった泡状物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15, 1.25 (2 brs, 6 H), 2.77, 2.96, 3.07, 3.26 (4 ddd, 4 H), 3.28, 3.59 (2 brs, 4 H), 3.66, 3.89 (2 s, 6 H), 5.11 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.31, 7.35 (2 d, J 8 Hz, 4 H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.2, 14.5, 29.3, 39.5, 43.6, 42.0, 56.1, 56.2, 61.2, 111.2, 111.8, 126.8, 129.2, 127.8, 129.3, 136.7, 145.7, 147.5, 148.2, 171.4。(＋) LRESIMS m/z 369 [M＋H]+。
【０１５８】
中間体5.1.8：N,N−ジエチル−4−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化５７】
2007515477.tif 000060
中間体3.1.1(3.30g、16.1ミリモル)および3−メトキシフェネチルアミン(3.27mL、22.5ミリモル)をTFA(50mL)に溶解し、還流しながら18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られたシロップをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して赤みがかった泡状物(4.07g、12.03ミリモル、75％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.04, 1.16 (2 brs, 6 H), 2.86−3.30 (m, 4 H), 3.46 (brs, 4 H), 3.70, 3.73 (2 s, 6 H), 5.43 (s, 1 H), 6.58−6.66 (m, 3 H), 7.24, 7.30 (2 d, J 8 Hz, 4 H)。 (＋) LRESIMS m/z 339 [M＋H]+。
【０１５９】
中間体5.1.9：3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５８】
2007515477.tif 000061
N,N−ジエチル−3−ホルミルベンズアミド(200mg、0.97ミリモル)および3,4−ジメトキシフェネチルアミン(0.25mL、1.50ミリモル)をギ酸(1.5mL)に溶解し、還流しながら18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られたシロップをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の泡状物(0.25g、0.68ミリモル、70％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.03, 1.21 (2 brs, 6H), 2.74, 2.90, 3.04
(3 m, 3H), 3.18 (m, 5H), 3.63, 3.87 (2 s, 6H), 5.08 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.63
(s, 1H), 7.26−7.38 (m, 4 H)。 (＋) LRESIMS m/z 369 [M＋H]+。
【０１６０】
中間体5.1.10：4−(5,8−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化５９】
2007515477.tif 000062
中間体3.1.1(100mg、0.49ミリモル)および2,5−ジメトキシフェネチルアミン(0.09mL、0.54ミリモル)をメタノール(2mL)に溶解し、室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をTFA(1.5mL)に再溶解した。反応混合物を３日間還流し、その後真空下で濃縮し、DCMに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られたシロップをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して泡状物(68mg、0.185ミリモル、38％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.24 (2 brs, 6H), 2.82−3.20 (m, 4H), 3.28, 3.55 (2 brs, 4H), 3.53, 3.84 (2 s, 6H), 5.59 (s, 1H), 6.67, 6.78 (2 d, J 9 Hz, 2H), 7.26, 7.32 (2 d, J 8 Hz, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ14.2, 15.5, 22.2, 37.1, 39.7, 43.8, 54.5, 55.8, 55.9, 108.3, 109.1, 124.0, 124.9, 136.7, 126.6, 129.1, 150.5, 151.4, 171.3。(＋) LRESIMS m/z 369 [M＋H]+。
【０１６１】
中間体5.1.11：4−[(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)メトキシ]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化６０】
2007515477.tif 000063
ギ酸(2mL)中における3,4−ジヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩(0.19g、1.0ミリモル)および中間体2.2.1(0.20g、0.7ミリモル)の溶液を室温で48時間攪拌した。氷／水(20mL)を加え、濃アンモニア溶液を加えて混合物を塩基性にした。クロロホルム(50mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、1/9)により精製して中間体5.1.11(0.15g、61％)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.16 (br s, 6H), 2.58 (br s, 2H), 2.94 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.31, 3.48 (2 br s, 4H), 4.00 (br s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 6.05 (br s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.81 (d, J 8 Hz, 2H), 7.26 (d, J 8 Hz, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.80, 14.03, 27.70, 39.57, 39.60, 43.75, 54.02, 69.77, 112.87, 114.41, 115.60, 123.46, 126.07, 128.08, 129.29, 143.65, 144.61, 159.26, 171.56。(＋) LRESIMS m/z 371 [M＋H]+。
【０１６２】
中間体5.1.12：N,N−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化６１】
2007515477.tif 000064
3−メトキシチラミン塩酸塩(210mg、1.03ミリモル)および中間体3.1.1(180mg、0.87ミリモル)の冷却した混合物にトリフルオロ酢酸(3.2mL)をゆっくりと加えた。溶液を20時間加熱還流し、その後過剰のトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(20mL)に再溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH＝10まで塩基性にした。ジクロロメタンフラクションを分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(5×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカカラムおよび溶媒としてジクロロメタン／メタノール(95：5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して120mg(0.3389ミリモル、33％)の中間体5.1.12を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12 (br s, 3H), 1.23 (brs, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.01 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.26−7.32 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.14, 14.45, 29.30, 39.50, 42.17, 43.53, 56.12, 61.23, 111.20, 114.19, 126.72, 126.92, 129.18, 130.11, 136.49, 144.06, 145.92, 171.44。(＋) LRESIMS m/z 355 [M＋H]+。
【０１６３】
中間体5.1.13：N,N−ジエチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−5−イル)ベンズアミド
【化６２】
2007515477.tif 000065
1.00g(4.96ミリモル)の3,4−メチレンジオキシフェネチルアミン塩酸塩および1.20g(1.2当量、5.95ミリモル)の中間体3.1.1を7mLのTFAに溶解し、溶液を還流しながら18時間攪拌した。揮発物質を蒸発させた後、残留物をDCMに取り、1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(40g、DCM／MeOH 30：1)により処理して330mg(0.94ミリモル、19％)の赤みがかった泡状物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13, 1.25 (2 brs, 6H), 2.68, 2.95, 3.06, 3.22 (4 m, 4H), 3.28, 3.58 (brs, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.30, 7.37 (2 m, 5H)。 (＋) LRESIMS m/z 417, 419[M＋H]+。
【０１６４】
中間体5.1.14：4−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化６３】
2007515477.tif 000066
中間体1.2.4(517mg、2.64ミリモル)を０℃でTFA(7mL)に溶解し、得られた溶液を中間体3.1.1 (575.5mg、2.80ミリモル)に加え、98℃で17時間還流した。次に、TFAを真空下で除去し、水(10mL)を加えた。pH11になるまで濃NH4OHを加えた。DCM(2×30mL)を使用して水相を抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去して暗緑色のタールを残留物として得た。SiO2カラム(EtOAc：MeOH 93：7)上のクロマトグラフィーを繰り返して中間体5.1.14を油状物(291mg、29％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.02 (br s, 3H), 1.16 (br s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.19 (br s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.08 (s 1H), 6.53 (s, 1H), 7.27−7.30 (m, 4H)；  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.09, 14.36, 22.63, 37.96, 39.54, 43.49, 50.07, 56.03, 56.07, 63.38, 110.90, 111.63, 126.82, 128.10, 129.22, 130.17, 136.63, 146.10, 147.31, 147.88, 171.35； (＋) LRESIMS m/z 383.24 [M＋H]+。
【０１６５】
中間体5.1.15：N,N−ジエチル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソキノリン−6−イル)ベンズアミド
【化６４】
2007515477.tif 000067
中間体1.2.2(670mg、4.06ミリモル)をTFA(7mL)に０℃で溶解し、得られた溶液をアルデヒド中間体3.1.1(842mg、4.10ミリモル)に加え、98℃で15時間還流した。TFAを真空下で除去し、水(10mL)を加えた。pH11になるまで濃NH4OHを加えた。EtOAc(2×30mL)を使用して水相を抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、真空下で濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体5.1.15を定量的収率で油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.18−3.24 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.51 (br s, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.01 (br s, 2H), 6.27 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.29−7.39 (m, 4H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.93, 14.29, 19.80, 39.69, 39.97, 43.66, 59.74, 101.95, 107.67, 115.12, 121.66, 125.13, 126.81, 130.63, 138.04, 138.23, 145.33, 147.01, 171.03； (＋) LRESIMS m/z 353.18 [M＋H]+。
【０１６６】
中間体5.1.16：N,N−ジエチル−4−(5,6,7−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化６５】
2007515477.tif 000068
中間体1.2.3(828mg、3.92ミリモル)を０℃でTFA(7mL)に溶解し、得られた溶液をアルデヒド中間体3.1.1(804.4mg、3.92ミリモル)に加え、98℃で15時間還流した。TFAを真空下で除去し、水(10mL)を加えた。pH11になるまで濃NH4OHを加えた。EtOAc(2×30mL)を使用して水相を抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、真空下で濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体5.1.16を定量的収率で油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.98−3.14 (m, 2H), 3.20−3.25 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.53 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.35−7.38 (m, 4H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.01, 14.40, 22.75, 39.69, 39.88, 43.59, 56.31, 59.16, 60.83, 61.07, 106.84, 119.72, 126.28, 127.05, 130.57, 137.64, 138.50, 142.13, 151.11, 152.94, 171.35； (＋) LRESIMS m/z 399.19 [M＋H]+。
【０１６７】
中間体6.1.1：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化６６】
2007515477.tif 000069
2.17g(6.39ミリモル)の中間体5.1.8および2.63mL(3.0当量、0.020ミリモル)のトリエチルアミンを200mLのDCMに溶解し、０℃まで冷却し、1.70g(1.15当量、7.64ミリモル)の塩化ノシルを加えた。混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、DCMで抽出した。合一した有機相を1M塩酸、1M水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(90g、DCM／メタノール70：1)により精製した。2.09g(3.99ミリモル、62％)の淡黄色の泡状物を単離した。スペクトルは２種の回転異性体の存在を示し、そのうち主要な方を記載する。1HNMR (CDCl3, 500 MHz)：δ1.13 (brs, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.54 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.51 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.88 (d, J 9.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J 9.0 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 524 [M＋1]+。
【０１６８】
中間体6.2.1：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化６７】
2007515477.tif 000070
2.05g(3.91ミリモル)の中間体6.1.1を100mLのDCMに溶解し、−78℃まで冷却した。この温度で、20mLのDCM中における0.57mL(5.87ミリモル、1.5当量)の三臭化ホウ素の溶液を滴加した。溶液を室温まで加温し、さらに60分間攪拌した。TLC(DCM／MeOH 30：1)は主に出発物質の存在を示した。反応混合物を−78℃まで冷却し、さらに1.14mL(2当量、ニート)の三臭化ホウ素を加えた。反応混合物を室温まで加温し、60分間攪拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、DCMで２回抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥し、蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 70：1、90g)により精製した。1.99g(3.91ミリモル、定量的収率)の淡黄色の泡状物を単離した。スペクトルは２種の回転異性体の存在を示し、そのうち主要な方を記載する。1HNMR (CDCl3, 500 MHz)：δ1.15 (brs, 3H), 1.27 (brs, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.57 (brs, 2H), 3.79 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.39 (d, 2.0 Hz), 6.42 (dd, 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.86 (d, 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, 9.0 Hz, 2H)。(＋) LRESIMS m/z 510 [M＋1]+。
【０１６９】
中間体6.3.1：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート
【化６８】
2007515477.tif 000071
150mg(0.294ミリモル)の中間体6.2.1および153μl(3当量、0.87ミリモル)のHuenig塩基を5mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、45μl(2当量、0.60ミリモル)の塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌し、その後TLC(DCM/MeOH 100：1)は出発物質の完全な消費を示した。砕いた氷とさらにDCMを加えた。層を分離した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 100：1)により処理して152mg(0.259ミリモル、88％)の生成物を得、それを中間体6.4.1の製造に直接使用した。
【０１７０】
中間体6.3.2：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート
【化６９】
2007515477.tif 000072
150mg(0.29ミリモル)の中間体6.2.1および153μl(3当量、0.87ミリモル)のHunig塩基をジクロロメタンに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、63μl(2当量、0.58ミリモル)の塩化ジメチルスルファモイルを加えた。反応混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。DCMおよび水を加え、相を分離した後、有機層を1M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 30：1)により処理して116mg(0.19ミリモル、66％)の生成物を得、それは微量の出発物質を含有し、中間体6.4.2の製造に直接使用した。
【０１７１】
中間体6.4.1：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート
【化７０】
2007515477.tif 000073
152mg(0.259ミリモル、88％)の中間体6.3.1を10mLのDMFに溶解し、43mg(4当量、1.04ミリモル)の水酸化リチウムおよびそのナトリウム塩として44mg(1.5当量、0.389ミリモル)のメルカプト酢酸を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。TLCはヨウ素で着色して生成した(DCM/MeOH 30：1)新しいスポットの近くに出発物質の存在を示した。同一量の試薬を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。TLCおよびMSは共に出発物質の存在を示した。さらに３当量を両方の試薬について加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。TLCはまだ出発物質を検出し、さらに５当量のメルカプト酢酸を加えた。室温で３時間攪拌した後、揮発物質を真空下で除去した。残留物を水に取り、DCMで２回抽出した。合一した有機層を水(3×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50：1〜85：15)により処理して54mg(0.134ミリモル、52％)の透明なゴム状物を得た。1HNMR (CDCl3, 500 MHz)：δ1.12 (brs, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 3.58 (brs, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.77 (d, J 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 403 [M＋1]+。
【０１７２】
中間体6.4.2：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート
【化７１】
2007515477.tif 000074
116mg(0.19ミリモル)の中間体6.3.2を10mLのDMFに溶解し、32mg(4当量、0.76ミリモル)の水酸化リチウムおよび33mg(1.5当量、0.29ミリモル)のメルカプト酢酸ナトリウム塩を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。TLCはヨウ素で着色して生成した(DCM/MeOH 30：1)新しいスポットの近くに出発物質の存在を示した。同一量の試薬を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。TLCおよびMSは共に出発物質の存在を示した。さらに３当量を両方の試薬について加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。さらに５当量のメルカプト酢酸を加えた。室温で３時間攪拌した後、揮発物質を真空下で除去した。残留物を水に取り、DCMで２回抽出した。合一した有機層を水(3×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50：1〜85：15)により処理して24mg(0.056ミリモル、29％)の透明なゴム状物を得た。1HNMR (CDCl3, 500 MHz)：δ1.13 (brs, 3H), 1.25 (brs, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 3.26 (m, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.59 (brs, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.76 (d, J 9.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 432 [M＋1]+。
【０１７３】
中間体7.1.1：4−(7−エトキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化７２】
2007515477.tif 000075
０℃で無水ジクロロメタン(0.3mL)中におけるトリフェニルホスフィン(2当量、0.112ミリモル、29.3mg)の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、2当量、0.112ミリモル、22.6mL、22μL)を加えた。０℃で５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(1mL)中におけるエタノール(2当量、0.112ミリモル、5.1mg、6.5μL)および中間体5.1.12(1当量、0.056ミリモル、20mg)の溶液を加えた。反応混合物をRTで６時間撹拌し、エタノール／水を加え、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物をシリカカラムおよびDCM/MeOH(100：5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して13mg (0.034ミリモル、61％)の中間体7.1.1を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15 (br s, 3H), 1.28 (br s, 3H), 1.35 (t, J 7 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.85−3.15−3.28 (m, 4H), 3.30 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (q, J 7 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.35 (s, 4H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ12.35, 13.40, 15.50, 28.10, 40.00, 42.05, 43.10, 56.05, 60.10, 64.50, 112.30, 113.00, 127.50, 129.50, 130.00, 137.80, 143.90, 147.00, 149.00, 171.10。(＋) LRESIMS m/z 383 (M＋H)+。
【０１７４】
中間体7.1.2：N,N−ジエチル−4−(7−イソプロポキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化７３】
2007515477.tif 000076
０℃で無水ジクロロメタン(1mL)中におけるトリフェニルホスフィン(133mg、0.5085ミリモル)の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(102mg、0.1mL、0.584ミリモル)を加えた。０℃で５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(1mL)中におけるイソプロパノール(39μL、30.6mg、0.5102ミリモル)および中間体5.1.12(70mg、0.1977ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物をRTで６時間撹拌し、水を加え、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物をシリカカラムおよびDCM/MeOH(100：5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して48mg(0.121ミリモル、61％)の中間体7.1.2を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.10 (br s, 3H), 1.18 (d, J 7 Hz, 3H), 1.23 (d, J 7 Hz, 3H), 2.25 (br s, 3H), 2.44 (br s, 1H), 2.77−2.91 (m, 2H), 3.12−3.20 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H),3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, J 7 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.28−7.34 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ13.14, 14.41, 22.06, 22.15, 29.32, 39.51, 42.16, 43.48, 56.18, 61.25, 71.72, 112.48, 116.34, 126.69, 128.41, 129.24, 136.62, 145.50, 145.84, 149.63, 171.40。 (＋) LRESIMS m/z 397 (M＋H)+。
【０１７５】
中間体7.1.3：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化７４】
2007515477.tif 000077
０℃で無水ジクロロメタン(1mL)中におけるトリフェニルホスフィン(133mg、0.5085ミリモル)の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(100mg、100μL、0.5084ミリモル)を加えた。０℃で５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(1mL)中におけるN−モルホリノエタノール(0.071mL、76mg、0.580ミリモル)および中間体5.1.12(70mg、0.1977ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物をRTで20時間撹拌し、水を加え、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物をシリカカラムおよびDCM/MeOH (100：5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して52mg(0.111ミリモル、56％)の中間体7.1.3を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.13 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.8−3.1−3.2 (m, 4H), 3.30 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.28−7.36 (m, 4H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ13.11, 14.47, 28.72, 39.57, 41.62, 43.55, 54.24, 56.18, 57.71, 60.83, 67.09, 112.31, 113.81, 126.84, 128.21, 129.53, 136.98, 144.50, 146.82, 148.96, 171.25。 (＋) LRESIMS m/z 468 (M＋H)+。
【０１７６】
中間体7.1.4：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−7−(ネオペンチルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化７５】
2007515477.tif 000078
無水トルエン(0.14mL)中における中間体5.1.12(70.8mg、0.2ミリモル)、トリフェニルホスフィン(62.8mg、0.24ミリモル、1.2当量)、ネオペンチルアルコール(21.12mg、0.24ミリモル、1.2当量)の溶液にジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD、48mg、0.24ミリモル、1.2当量)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応のために密封した。電子レンジを100℃に0.5時間セットした。室温まで冷却した後、反応容器を電子レンジから取り出し、溶媒を蒸発させて乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して41mg(0.0966ミリモル、74％)を得、25mg(0.0706ミリモル)の中間体5.1.12を回収した。1HNMR (500 MHz, CD2Cl2)：δ0.99 (s, 9H), 1.15 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.29 (br s, 2H), 3.40 (d, J 10Hz, 1H), 3.46 (d, J 10 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.30−7.34 (m, 4H)。  13C NMR (125 MHz, CD2Cl2)：δ12.90, 14.20, 26.54 (3C), 29.51, 32.15, 39.45, 41.93, 43.44, 56.52, 61.23, 79.50, 113.30, 113.83, 126.42 (2C), 128.35, 129.08 (2C), 130.22, 136.65, 146.56, 147.84, 148.80, 171.06。(＋) LRESIMS m/z 425 [M＋H]+。
【０１７７】
中間体7.1.5：4−[7−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化７６】
2007515477.tif 000079
無水トルエン(0.14mL)中における中間体5.1.12(70.8mg、0.2ミリモル)、トリフェニルホスフィン(62.8mg、0.24ミリモル、1.2当量)、シクロブチルアルコール(21.6mg、0.30ミリモル、1.5当量)の溶液にジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD、48mg、0.24
ミリモル、1.2当量)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応のために密封した。電子レンジを100℃に0.5時間セットした。室温まで冷却した後、反応容器を電子レンジから取り出し、溶媒を蒸発させて乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して38mg(0.093ミリモル、71％)の中間体7.1.5を無色の油状物として得、25mg(0.0706ミリモル)の中間体5.1.12を回収した。1HNMR (500 mHz, CD2Cl2)：δ1.13 (br s, 3H), 1.23 (br, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.03 (br m, 2), 2.29 (br s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.04 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.39 (br s, 4H)。13C NMR (125 MHz, CD2Cl2)：δ13.20, 14.22, 29.49, 30.62, 30.75, 39.90, 42.57, 43.48, 55.98, 61.55, 72.11, 112.29, 113.49, 126.41, 128.63, 129.08, 130.25, 136.75, 145.05, 146.52, 148.18, 171.06。(＋) LRESIMS m/z 409 [M＋H]+。
【０１７８】
中間体8.1.1：N,N−ジエチル−4−[7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化７７】
2007515477.tif 000080
0.54g(1.56ミリモル)の中間体5.1.12を25mLの TFAA中で18時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール100：1)により精製して0.67g (1.49ミリモル、96％)の所望の生成物を得た。1H NMR (500 MHz,
CDCl3)： d 1.17, 1.29 (2 brs, 6H), 2.79, 3.05, 3.42 (3 m, 3H), 3.31, 3.59 (2 brs, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.61, 6.69, 6.74 (3 s, 3H), 7.31 (m, 4H)。
【０１７９】
中間体8.2.1：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルジメチルスルファメート
【化７８】
2007515477.tif 000081
DCM(5mL)中における中間体8.1.1(150mg、0.33ミリモル)およびトリエチルアミン(71μl、0.50ミリモル、1.5当量)の溶液に０℃で塩化ジメチルスルファモイル(50μl、0.47ミリモル、1.4当量)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌した。TLC(DCM/メタノール100：1)は出発物質の存在を示した。さらに10当量を両方の試薬について加え、撹拌をさらに18時間続けた。DCMおよび水を加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより処理して白色の泡状物(210mg、0.33ミリモル、定量的収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： d 1.05, 1.19 (2 brs, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.01−3.15 (m, 2H), 3.21 (brs, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.27 (m, 4H)。
【０１８０】
中間体8.3.1：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルジメチルスルファメート
【化７９】
2007515477.tif 000082
中間体8.2.1(210mg、0.33ミリモル)をメタノール(2mL)および水(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(100mg、0.72ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物質を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(106mg、0.23ミリモル、70％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.09, 1.23 (2 brs, 6H), 2.79, 2.85 (2 s, 6H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.52 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 462 [M＋H]+。
【０１８１】
中間体9.1.1：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−5−ニトロ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化８０】
2007515477.tif 000083
無水トリフルオロ酢酸(100mL)中における中間体5.1.8(11.09g、32.8ミリモル)の溶液をアミンがすべて溶解するまで(〜１時間)加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、硝酸銅(II)(3.72g、19.8ミリモル)を一度に加えた。得られた反応混合物を室温まで３時間加温し、その後過剰の無水トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、氷水(100mL)を残留物に加えた。水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合一した有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、40/60)により精製して中間体9.1.1(4.51g、29％)をオフホワイト色の固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13, 1.23 (2 br s,
6H), 2.81 (dd, J 2, 17.5 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (dd, J 5, 14 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J 9 Hz, 1H), 7.15 (d, J 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J 8.5 Hz, 2H)； (＋) LRESIMS m/z 480 [M＋H]+ (100)。
【０１８２】
中間体9.1.2：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−7−ニトロ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化８１】
2007515477.tif 000084
無水トリフルオロ酢酸(100mL)中における中間体5.1.8(11.09g、32.8ミリモル)の溶液をアミンがすべて溶解するまで(〜１時間)加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、硝酸銅(II)(3.72g、19.8ミリモル)を一度に加えた。得られた反応混合物を室温まで３時間加温し、その後過剰の無水トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、氷水(100mL)を残留物に加えた。水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合一した有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、60/40)により精製して中間体9.1.2(4.61g、29％)をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13, 1.24 (2 br s, 6H), 2.97 (dd, J 2, 17 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.99 (s, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (d, J 8 Hz, 2H),
7.34 (d, J 8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H)； (＋) LRESIMS m/z 480 [M＋H]+。
【０１８３】
中間体9.2.1：N,N−ジエチル−4−(6−メトキシ−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化８２】
2007515477.tif 000085
メタノール(27mL)、テトラヒドロフラン(10mL)および水(3mL)中における中間体9.1.1(1.97g、4.10ミリモル)および炭酸カリウム(約2g)の溶液を4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)およびクロロホルム(150mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン、4/6)により精製して中間体9.2.1(0.38g、24％)を黄色の固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10, 1.22 (2 br s, 6H), 2.61 (br s, 1H), 2.69 (dt, J 4, 17 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 6.75 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J 8Hz, 2H), 7.33 (d, J8 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.74, 14.07, 24.48, 39.17, 41.01, 43.17, 56.22, 60.89, 110.15, 126.52, 128.37, 128.88, 130.55, 130.88, 136.73, 141.05, 144.43, 149.07, 170.80； (＋) LRESIMS m/z 384 [M＋H]+。
【０１８４】
中間体9.2.2：N,N−ジエチル−4−(6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド
【化８３】
2007515477.tif 000086
メタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)および水(15mL)中における中間体9.1.2(1.07g、2.2ミリモル)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.92g、22.0ミリモル)を加え、得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、水(60mL)、クロロホルム(50mL)を加え、混合物を1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／クロロホルム／メタノール、50/45/5)により精製して中間体9.2.2(0.48g、56％)を黄色の固体として得た；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08, 1.19 (2 br s, 6H), 2.32 (br s, 1H), 2.83, 3.03, 3.22, 3.50 (m, 8H), 3.89 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (d, J 8 Hz, 2H), 7.31 (d, J 8 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.68, 14.03, 29.91, 39.10, 43.15, 41.35, 56.32, 60.63, 113.52, 125.04, 126.55, 128.64, 130.14, 136.67, 137.37, 142.91, 144.23, 151.20, 170.68。(＋) LRESIMS m/z 384 [M＋H]+ (100)。
【０１８５】
中間体10.1.1：t−ブチル1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
【化８４】
2007515477.tif 000087
無水メタノール(15mL)中における中間体5.1.12(420mg、1.186ミリモル)の溶液にジ−t−ブチルジカーボネート(250mg)、次にトリエチルアミン(150μL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、水(5mL)で急冷し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出した酢酸エチルを0.1％ HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して中間体10.1.1(532mg、1.171ミリモル、99％)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.16 (br s, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.68 (m, 2H), 2.91 (br m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.02 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.24−7.28 (m, 4H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ13.16, 14.23, 28.76, 38.06, 43.49, 56.18, 57.00, 66.80, 80.37, 111.00, 114.40, 126.43, 126.87, 127.89, 128.49, 136.25, 144.31, 144.41, 146.13, 154.90, 171.54。(＋) LRESIMS m/z 455 (M＋H)+。
【０１８６】
中間体10.2.1：t−ブチル1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
【化８５】
2007515477.tif 000088
無水ジクロロメタン(3mL)中における中間体10.1.1(114mg、0.251ミリモル)の溶液にフェニルボロン酸(3当量、0.753ミリモル、91mg)および酢酸銅(II)(3当量、0.753ミリモル、136mg)、次にトリエチルアミン(4当量、1.004ミリモル、101.4mg、138μL)を加えた。反応混合物をRTで24時間攪拌し、セライト層を通してろ過した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体10.2.1(60mg、0.113ミリモル、65％)を無色の油状物として得、出発物質を回収した(36mg、0.079ミリモル)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18 (br s, 6H), 1.52 (s, 9H), 2.75−3.18 (br m, 4H), 2.29 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.90−7.30 (m, 9H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ13.10, 15.10, 28.42, 28.76, 38.00, 39.50, 43.10, 56.00, 57.90, 80.10 (3C), 113.10, 116.95, 121.39, 122.55, 126.47 (2C), 127.85, 128.43, 129.70 (2C), 132.08, 136.44, 143.33, 144.12, 150.82, 158.29, 171.31。(＋) LRESIMS m/z 531 (M＋H)+。
【０１８７】
中間体10.2.2：t−ブチル1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−7−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
【化８６】
2007515477.tif 000089
無水ジクロロメタン(3mL)中における中間体10.1.1(114mg、0.251ミリモル)の溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(3当量、0.753ミリモル、105mg)、酢酸銅(II)(3当量、0.753ミリモル、136mg)およびトリエチルアミン(4当量、1.004ミリモル、101.4mg、138μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。生成物をFlashTube(登録商標)2008を使用して５％MeOH/DCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して21mg(0.038ミリモル、17％)の中間体10.2.2を得、10mg(0.028ミリモル)の出発物質を回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18 (br s, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.68−3.18 (br m, 4H), 3.30 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65−7.30 (m, 8H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ13.00, 14.10, 28.00, 28.10, 39.00, 39.50, 40.45, 56.10, 57.20, 80.10, 111.03, 113.10, 116.12 (d, J 23 Hz), 118.30 (d, J 8 Hz), 120.86, 127.85, 128.10, 132.07, 136.26, 136.47, 144.36, 146.18, 154.14, 154.85, 158.42 (d, J 240 Hz), 171.39。(＋) LRESIMS m/z 549 (M＋H)+。
【０１８８】
中間体10.2.3：t−ブチル1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
【化８７】
2007515477.tif 000090
無水ジクロロメタン(2.5mL)中における中間体10.1.1(50mg、0.110ミリモル)の溶液に酢酸銅(II)(40mg、0.189ミリモル、1.7当量)、4−メトキシフェニルボロン酸(33mg、0.220ミリモル、2当量)、モレキュラーシーブ(40mg、4A)およびトリエチルアミン(24.2mg、0.22ミリモル、2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカ層を通してろ過し、シリカをメタノール／ジクロロメタン(1：99、20mL)の溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体10.2.3(38mg、0.068ミリモル、61％)を得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 2.71 (br m, 1H), 2.82 (br m, 1H), 2.82 (nr m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 3.28 (br m, 1H), 3.29 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.83 (s, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80−7.30 (m, 8H)。 (＋) LRESIMS m/z 561 [M＋H]+。
【０１８９】
中間体10.2.4：t−ブチル1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−7−(ピリジン−3−イルオキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
【化８８】
2007515477.tif 000091
無水ジクロロメタン(2.5mL)中における中間体10.1.1(50mg、0.110ミリモル)の溶液に酢酸銅(II)(40mg、0.189ミリモル、1.7当量)、3−ピリジルボロン酸(27mg、0.220ミリモル、2当量)、モレキュラーシーブ(40mg、4A)およびトリエチルアミン(24.2mg、0.22ミリモル、2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカ層を通してろ過し、シリカをメタノール／ジクロロメタンの溶液(1：99、20mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体10.2.4(52mg、0.097ミリモル、89％)を得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.21 (br, 3H), 2.70 (br m, 1H), 2.95 (br m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 3.28 (br m, 2H), 3.55 (br m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.78−7.31 (br m, 8H)。 (＋) LRESIMS m/z 532 [M＋H]+。
【０１９０】
中間体11.1.1：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルメタンスルホネート
【化８９】
2007515477.tif 000092
塩化メチルスルホニル(43μl、0.55ミリモル)を０℃でDCM(5mL)中における中間体10.1.1(0.13g、0.28ミリモル)およびHuenig塩基(145μl、0.80ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4M塩酸に溶解し、１時間攪拌した。水を加えた。混合物を塩基性にし、DCM(3×)で抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して化合物を白色の泡状物(38mg、0.09ミリモル、31％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.12, 1.23 (2 brm, 6H), 2.81 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z)。 433 (100)。
【０１９１】
化合物12.1.1：N,N−ジエチル−2−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド
【化９０】
2007515477.tif 000093
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.3(50mg、0.125ミリモル)の溶液に2−フルアルデヒド(12μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(18mg、0.038ミリモル、30％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ0.90 (brs, 3H), 1.18 (m, 3H), 2.53−3.18 (m, 6H), 3.38−3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.00−4.32 (m, 5H), 6.19, 6.22 (2 s, 2H), 6.50, 6.63 (2 s, 2H), 6.80 (d, J 6 Hz, 1H), 6.90 (t, J 6 Hz, 1H), 7.11 (d, J 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 479 [M＋H]+。
【０１９２】
化合物12.1.2：2−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９１】
2007515477.tif 000094
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.3(50mg、0.125ミリモル)の溶液に3−チオフェンカルボアルデヒド(13μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(15mg、0.030ミリモル、24％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ0.92 (brs, 3H), 1.22 (m, 3H), 2.53−3.18 (m, 6H), 3.38−3.0 (m, 2H), 3.78, 3.79 (2 s, 6H), 3.92 (m, 1H), 3.99−4.23 (m, 4H), 6.50, 6.62 (2 s, 2H), 6.78 (d, J 6 Hz, 1H), 6.90 (t, J 6 Hz, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.12, 7.20 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０１９３】
化合物12.1.3：N,N−ジエチル−3−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド
【化９２】
2007515477.tif 000095
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.2(50mg、0.125ミリモル)の溶液に2−フルアルデヒド(12μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(28mg、0.058ミリモル、47％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.23 (2 brs, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.83−2.99 (m, 2H), 3.25 (brm, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.82, 3.85 (2 s, 6H), 3.88−4.38 (m, 5H), 6.32, 6.39 (2 s, 2H), 6.61, 6.72 (2 s, 2H), 6.90−6.94 (m, 3H), 7.28 (t, J 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 479 [M＋H]+。
【０１９４】
化合物12.1.4：3−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９３】
2007515477.tif 000096
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.2 (50mg、0.125ミリモル)の溶液に3−チオフェンカルボアルデヒド(13μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(32mg、0.065ミリモル、52％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.24 (2 brs, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.90−2.99 (m, 2H), 3.25 (brm, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.83, 3.85 (2 s, 6H), 3.93 (s, 2H), 4.03, 4.15, 4.37 (3 m, 3H), 6.61, 6.72 (2 s, 2H), 6.90−6.94 (m, 3H), 7.19, 7.22 (2 s, 2H), 7.30−7.33 (m, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０１９５】
化合物12.1.5：N,N−ジエチル−4−｛[2−(2−フリルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝ベンズアミド
【化９４】
2007515477.tif 000097
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.1(50mg、0.125ミリモル)の溶液に2−フルアルデヒド(12μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(26mg、0.054ミリモル、44％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (brs, 6H), 2.58 (m, 1H), 2.80, 2.89 (2 m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.37 (brs, 4H), 3.77, 3.79 (2 s, 6H), 3.85 (m, 2H), 3.98, 4.22 (2 m, 2H), 4.07 (m, 1H), 6.20, 6.28 (2 s, 2H), 6.52, 6.72 (2 s, 2H), 6.80, 7.23 (2 m, 4H), 7.36 (s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 479 [M＋H]+。
【０１９６】
化合物12.1.6：4−｛[6,7−ジメトキシ−2−(チエン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]メトキシ｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９５】
2007515477.tif 000098
本化合物はArgonaut Quest 210合成器で製造した。1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中における中間体5.1.1(50mg、0.125ミリモル)の溶液に3−チオフェンカルボアルデヒド(13μl、0.14ミリモル)を加えた。溶液を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(40mg、0.19ミリモル)をそれぞれの反応容器に加え、撹拌を一晩続けた。1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、それを硫酸ナトリウムのパッドに通し、合一した有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(26mg、0.053ミリモル、42％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (brs, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.80−2.88 (m, 2H), 3.19 (m, 3H) 3.17 (brs, 4H), 3.76, 3.79 (2 s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.93−4.01 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.58, 6.63 (2 s, 2H), 6.80, 7.25 (2 m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.21 (m, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０１９７】
化合物12.1.7：2−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９６】
2007515477.tif 000099
中間体5.1.3(50mg、0.13ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(43mg、0.25ミリモル)をDCE(1.0mL)に溶解し、室温で15分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(80mg、0.38ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(15mL)およびDCM(15mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、Whatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機層を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(34mg、0.06ミリモル、49％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3, スペクトルは非常に幅広いシグナルからなる：δ0.95, 1.11 (2 brs, 6H), 2.61 (m, 1H), 2.79−3.63 (m, 7H), 3.48−4.18 (m, 11H), 6.59, 6.73 (2 s, 2H), 6.92−7.43 (m, 8H), 8.14 (brs, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 555 [M＋H]+。
【０１９８】
化合物12.1.8：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９７】
2007515477.tif 000100
中間体5.1.5(15mg、0.04ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(20mg、0.12ミリモル)をDCE(1.0mL)に溶解し、室温で15分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(34mg、0.16ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(15mL)およびDCM(15mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、Whatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機層を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(12.5mg、0.025ミリモル、63％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10, 1.27 (2 brs, 6H), 2.92−3.12, 3.42−3.64, 3.85−3.90 (3 m, 10H), 3.24 (brs, 2H), 3.73, 3.88 (2 s, 6H), 3.95 (m, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.12, 7.24 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 7.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J 7 Hz, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.1, 14.4, 23.3, 39.6, 42.3, 43.5, 56.1, 61.6, 111.4, 111.8, 125.3, 126.5, 129.0, 129.9, 128.7, 130.1, 130.3, 135.4, 2×147.2, 147.9, 171.6。 (＋) LRESIMS m/z 539 [M＋H]+。
【０１９９】
化合物12.1.9：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化９８】
2007515477.tif 000101
中間体5.1.7(250mg、0.68ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(234mg、1.36ミリモル)をDCE(6mL)およびNMP(0.2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(431mg、2.04ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.48g、2.8ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(363mg、0.69ミリモル、定量的収率)を得た；スペクトルはNMPのシグナルを含む。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15, 1.23 (2 brs, 6H), 2.74, 2.82, 2.96, 3.18 (4 m, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.56−3.85 (m, 3H), 3.62, 3.83 (2 s, 6H), 3.72 (d, J 9.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.30−7.41 (m, 7H), 7.90 (d, J 3.5 Hz, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.9, 14.5, 27.8, 39.9, 43.9, 46.6, 50.0, 2×56.1, 66.5, 111.3, 2×111.9, 125.5, 126.6, 126.7, 128.7, 129.4, 126.3, 130.0, 136.2, 146.7, 2×147.6, 2×148.1, 171.5。 (＋) LRESIMS m/z 525 [M＋H]+。
【０２００】
化合物12.1.10：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化９９】
2007515477.tif 000102
中間体5.1.7(15mg、0.04ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(20mg、0.12ミリモル)をDCE (2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(34mg、0.16ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(80mg、0.016ミリモル、77％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.05, 1.15 (2 brs, 6H), 3.10−3.35 (m, 4H), 3.40−3.65 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.55−6.82 (m, 4H), 7.30−7.77 (m, 6H), 7.98 (d, J 9 Hz, 1H), 8.32 (d, J 2.5 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 493 [M＋H]+。
【０２０１】
化合物12.1.11：N,N−ジエチル−4−｛7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１００】
2007515477.tif 000103
中間体4.2.2(24mg、0.07ミリモル)および2−フェニルイミダゾール−4(5)−カルボアルデヒド(48mg、0.28ミリモル)をDCE(2.0mL)およびNMP(0.2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(59mg、0.28ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(13mg、0.026ミリモル、37％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10, 1.24 (2 brs, 6H), 2.73, 2.82, 3.00, 3.17 (4 m, 4H), 3.25, 3.54 (2 brs, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.73 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.27−7.38 (m, 7H), 7.90 (m, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.8, 14.2, 26.4, 39.5, 43.4, 46.6, 49.1, 55.2, 66.9, 113.2, 113.8, 125.9, 126.5, 129.0, 129.7, 129.9, 157.9, 171.1。 (＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０２０２】
化合物12.1.12：N,N−ジエチル−4−｛2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１０１】
2007515477.tif 000104
N,N−ジエチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)ベンズアミド(28mg、0.09ミリモル)および2−フェニルイミダゾール−4(5)−カルボアルデヒド(63mg、0.36ミリモル)をDCE(2.0mL)およびNMP(0.2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(76mg、0.36ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.45g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(27mg、0.07ミリモル、67％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.22, 1.26 (2 brs, 6H), 2.69, 2.84, 3.04, 3.17 (4 m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 6.67, 7.04, 7.13 (3 m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.33−7.40 (m, 7H), 7.90 (dt, J 2, 8 Hz, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.9, 14.2, 28.5, 39.5, 43.4, 46.8, 49.4, 67.1, 125.4, 126.0, 126.3, 128.6, 128.8, 129.7, 129.4, 134.3, 135.9, 137.0, 144.4, 146.2, 171.3。 (＋) LRESIMS m/z 465 [M＋H]+。
【０２０３】
化合物12.1.13：4−｛2−[(2−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０２】
2007515477.tif 000105
中間体5.1.7(30mg、0.08ミリモル)および2−n−ブチルイミダゾール−4(5)−カルボアルデヒド(37mg、0.24ミリモル)をDCE(2.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(68mg、0.32ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.17g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(33mg、0.066ミリモル、83％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ0.89 (m, 3H), 1.15, 1.24 (2 brs, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.05, 2.60−2.82, 2.88−3.01, 3.17, 3.45 (5 m, 8H), 3.28, 3.58 (2 brs, 4H), 3.61, 3.85 (2 s, 6H), 4.62 (s, 1H), 6.16, 6.62, 6.75 (3 s, 3H), 7.30 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.8, 14.2, 13.7, 22.3, 27.8, 27.9, 30.4, 39.5, 43.4, 46.5, 49.8, 2×55.8, 66.5, 111.0, 111.7, 126.3, 129.5, 126.3, 128.9, 135.8, 145.0, 2×147.2, 147.7, 148.5, 171.1。(＋) LRESIMS m/z 527 [M＋Na]+。
【０２０４】
化合物12.1.14：4−｛2−[(2−ブチル−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０３】
2007515477.tif 000106
中間体5.1.7(30mg、0.08ミリモル)および4−クロロ−2−n−ブチルイミダゾール−5−カルボアルデヒド(45mg、0.24ミリモル)をDCE(2.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(76mg、0.36ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.20g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(26mg、0.048ミリモル、60％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ0.91 (m, 3 H), 1.16, 1.24 (2 brs, 6 H), 1.39 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 2.59−2.70, 2.94, 3.09, 3.50−3.62 (4 m, 10 H), 3.28 (brs, 2 H), 3.63, 3.87 (2 s, 6 H), 4.62 (s, 1 H), 6.19, 6.62 (2 s, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 9.65 (brs, 1 H)。 (＋) LRESIMS m/z 561, 563 [M＋Na]+。
【０２０５】
化合物12.1.15：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０４】
2007515477.tif 000107
中間体5.1.7(30mg、0.08ミリモル)および2−メチルイミダゾール−4(5)−カルボアルデヒド(26mg、0.24ミリモル)をDCE(2.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(76mg、0.36ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.20g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(22mg、0.047ミリモル、59％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11, 1.24 (2 brs, 6H), 2.33 (m, 3H), 2.62, 2.69, 2.92, 3.13, 3.60 (5 m, 8H), 3.28 (brs, 2H), 3.61, 3.85 (2 s, 6H), 4.60 (s, 1H), 6.19, 6.62, 6.73 (3 s, 3H), 7.30 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.9, 14.2, 13.7, 27.9, 39.4, 43.4, 46.6, 49.9, 2×55.8, 66.5, 111.0, 111.7, 126.3, 129.5, 120.5, 126.3, 128.9, 131.5, 135.9, 144.2, 145.1, 147.2, 147.6, 171.3。 (＋) LRESIMS m/z 463 [M＋H]+。
【０２０６】
化合物12.1.16：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０５】
2007515477.tif 000108
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および3−フェニル−4−ピラゾールカルボアルデヒド(36mg、0.21ミリモル)をDCE(3.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(87mg、0.41ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.05g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(63mg、0.12ミリモル、86％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.00, 1.09 (2 brs, 6H), 2.55−3.00, 3.65−3.80 (2 brm, 6H), 3.18, 3.45 (2 brs, 4H), 3.55, 3.80 (2 s, 6H), 4.60 (s, 1H), 6.16, 6.50, 6.59 (3 s, 3H), 7.18−7.75 (m, 9H)。 (＋) LRESIMS m/z 525 [M＋H]+。
【０２０７】
化合物12.1.17：4−(6,7−ジメトキシ−2−｛[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０６】
2007515477.tif 000109
中間体5.1.7(30mg、0.08ミリモル)および1−フェニルスルホニル−2−ピロールカルボアルデヒド(56mg、0.24ミリモル)をDCE(2.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(68mg、0.32ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。トシルヒドラジンスカベンジャー樹脂(0.20g、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(30mg、0.05ミリモル、64％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.03, 1.17 (2 brs, 6H), 2.39, 2.56, 2.73 (3 m, 4H), 3.19 (brs, 2H), 3.40−3.52 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.79−3.84 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 6.11−6.15 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.09 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.14−7.24 (m, 5H), 7.38 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, 7.5 Hz, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.9, 14.1, 27.0, 39.2, 43.3, 44.1, 50.3, 2×55.8, 66.4, 111.0, 111.5, 114.9, 123.2, 133.3, 132.7, 136.0, 139.4, 143.3, 147.2, 147.7, 171.1。(＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０２０８】
化合物12.1.18：N,N−ジエチル−4−｛2−[(2−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１０７】
2007515477.tif 000110
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および2−エチル−4−メチル−5−イミダゾールカルボアルデヒド(38mg、0.27ミリモル)をDCE(2.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(86mg、0.41ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を Whatman 1PS シリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(60mg、0.12ミリモル、90％)の生成物(30mg、0.05ミリモル、64％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.08 (brs, 3H), 1.23 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.50, 2.72, 2.93, 3.06 (4 m, 4H), 3.08 (mc, 2H) 3.25, 3.60 (brs, 3H), 3.39, 3.59 (2 d, J 13 Hz, 2H), 3.60, 3.40 (2 s, 6H), 4.53 (s, 1H), 6.16, 6.60 (2 s, 2H), 7.27 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)： 11.14, 12.89, 13.43, 14.03, 21.83, 28.00, 39.66, 43.60, 46.67, 49.48, 56.06, 67.43, 111.2, 112.0, 126.5, 127.2, 127.2, 127.3, 129.3, 130.2, 136.1, 136.2, 145.5, 147.4, 148.1, 171.5。(＋) LRESIMS m/z 488 [M＋H]+。
【０２０９】
化合物12.1.19：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０８】
2007515477.tif 000111
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および4−メチル−5−イミダゾールカルボアルデヒド(30mg、0.27ミリモル)をDCE(3.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(86mg、0.41ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(57mg、0.12ミリモル、91％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.08, 1.22 (2 brs, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.54, 2.72, 2.90, 3.06 (4 m, 4H), 3.25, 3.54 (2 brs, 4H), 3.39, 3.59 (2 d, J 13 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.16, 6.59 (2 s, 2H), 7.29 (s, 4H), 8.38 (brs, 1H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)： 11.14, 13.43, 14.03, 28.07, 39.69, 43.67, 46.67, 49.48, 56.04, 56.06, 67.48, 111.2, 112.0, 126.5, 129.9, 127.2, 127.3, 129.3, 130.2, 136.1, 133.3, 145.9, 147.6, 147.7, 171.8。 (＋) LRESIMS m/z 369 (100), 463 (35)。
【０２１０】
化合物12.1.20：4−｛5,8−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１０９】
2007515477.tif 000112
中間体5.1.10(115mg、0.31ミリモル)および4−メチル−5−イミダゾールカルボアルデヒド(108mg、0.62ミリモル)をDCE(5.0mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(197mg、0.93ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(103mg、0.20ミリモル、65％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ0.99, 1.18 (2 brs, 6H), 2.58−2.74, 3.17−3.50 (2 m, 8H), 3.32, 3.35 (2 s, 6H), 3.44, 3.65 (2 d, J 12.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.51, 6.63 (2 d, J 9.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.00, 7.14 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 7.80 (d, J 3.5 Hz, 2H)。
【０２１１】
化合物12.1.21：N,N−ジエチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１１０】
2007515477.tif 000113
中間体5.1.8(1.1g、3.25ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(70mL)に溶解し、4−メチル−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(716mg、6.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.1g、9.8ミリモル)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。MeOH (5mL)を加え、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残留物をEtOAc(50mL)およびNaOH(1N、30mL)に分配し、水相をEtOAc(2×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲル(10：1、DCM：MeOH)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.21 (736mg、54％)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13, 1.24 (br s, 6H), 2.09 (s), 2.53 (td, J 4, 13 Hz,), 2.76 (br d, J 17 Hz, 1H,), 2.98 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.28 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.33 (d, J 2 Hz, 1H), 3.60 (d, J 2Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 7.29−7.30 (m, 5H), 8.30 (s, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ11.2, 13.1, 14.5, 29.2, 39.6, 43.7, 47.0, 49.6, 55.4, 68.0, 112.6, 113.0, 126.5, 127.0, 129.9, 130.0, 130.1, 133.2, 136.1, 136.2, 145.9, 158.1, 171.6。(＋) LRESIMS m/z 433 [M＋H]+。
【０２１２】
化合物12.1.22：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１１１】
2007515477.tif 000114
中間体5.1.8(80mg、0.236ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解し、イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(45.4mg、0.473ミリモル)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250.5mg、1.182ミリモル)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。1N NaOH(2mL、2ミリモル)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL)に取り、NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(DCM：MeOH 10：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.22(58mg、64％)を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.20 (br s, 3H), 1.32 (br s, 3H), 2.68 (br t, J 10 Hz, 1H), 2.86 (br d, J 16.4
Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.61 (br s,
2H), 3.73 (d, J 14 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.51 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.01, 14.35, 29.15, 39.55, 43.59, 47.19, 50.02, 55.33, 67.11, 112.57, 112.95, 121.47, 126.57, 129.81, 130.05, 130.05, 131.79, 134.97, 135.98, 136.12, 145.48, 158.03, 171.56； (＋) LRESIMS m/z 419.10 [M＋H]+。
【０２１３】
化合物12.1.23：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１１２】
2007515477.tif 000115
中間体5.1.7(80mg、0.216ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解し、イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(41.7mg、0.434ミリモル)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(230mg、1.085ミリモル)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。1N NaOH(2mL、2ミリモル)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL)に取り、NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(DCM：MeOH 10：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して化合物12.1.23(66.4mg、66％)を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.28 (br s, 3H), 1.41 (br s, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.94 (br d, J 16.2 Hz, 1H),
3.09 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.63−3.87 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.74 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.00, 14.34, 27.66, 39.62, 43.55, 46.59, 49.52, 56.00, 66.56, 111.19, 111.81, 121.45, 126.57, 126.76, 128.53, 129.87, 131.12, 135.06, 136.25, 144.71, 147.51, 148.09, 171.51； (＋) LRESIMS m/z 449.1 [M＋H]+。
【０２１４】
化合物12.1.24：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(5−フェニル−2−フリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１１３】
2007515477.tif 000116
中間体5.1.7(80mg、0.216ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解し、5−フェニル−2−フルアルデヒド(74.8mg、0.434ミリモル)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(230mg、1.085ミリモル)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。1N NaOH(2mL、2ミリモル)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL)に取り、NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(DCM：MeOH 20：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.24(63.5mg、56％)を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.28 (br s, 3H), 1.41 (br s, 3H), 2.95 (d, J 15.4 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.73−3.96 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.55−7.58 (m, 5H),
7.83 (m, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.71, 14.99, 29.42, 40.07, 44.03, 48.81, 51.63, 56.64, 66.55, 106.43, 111.85, 112.54, 124.44, 127.37, 127.60, 127.99, 129.51, 130.35, 131.81, 137.04, 146.15, 148.03, 148.39, 152.68, 154.23, 172.08； (＋) LRESIMS m/z 525.0 [M＋H]+, 546.9 [M＋Na]+。
【０２１５】
化合物12.1.25：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(5−フェニル−2−フリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１１４】
2007515477.tif 000117
中間体5.1.8(80mg、0.236ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解し、5−フェニル−2−フルアルデヒド(81.4mg、0.473ミリモル)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250.5mg、1.182ミリモル)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。1N NaOH(2mL、2ミリモル)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL)に取り、NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をSiO2カラム(ヘキサン：EtOAc：MeOH 70：29：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.25(61mg、57％)を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.30 (br s, 3H), 1.41 (br s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.78−3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.52−7.60 (m, 6H), 7.82 (m, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.98, 14.31, 29.74,  39.45, 43.51, 48.36, 50.97, 55.29, 66.13, 105.71, 111.23, 112.41, 112.92, 123.72, 126.66, 127.30, 128.80, 129.78, 130.06, 130.33, 131.09, 135.86, 136.23, 145.65, 151.94, 153.56, 157.86, 171.50； (＋) LRESIMS m/z 495.0 [M＋H]+。
【０２１６】
化合物12.1.26：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１１５】
2007515477.tif 000118
無水ジクロロメタン(3.5mL)中における中間体5.1.12(56mg、0.158ミリモル)の溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(2.5当量、43mg、0.395ミリモル)、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4当量、134mg、0.623ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を分取用カラムクロマトグラフィーにより精製して60mg(0.1339ミリモル、84％)の化合物12.1.26を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15 (br s, 3H), 1.30 (br s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.40 (d, J 10 Hz, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.68 (d, J 10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (d, J 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J 8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ9.10, 12.00, 13.05, 27.75, 39.80, 43.80, 49.05, 55.25, 68.02, 111.15, 114.97, 125.66, 126.13, 127.44, 128.00, 129.42, 129.89, 133.19, 135.99, 144.60, 146.00, 146.82, 172.50。(＋) LRESIMS m/z 449 (M＋H)+。
【０２１７】
化合物12.1.27：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１１６】
2007515477.tif 000119
無水1,2−ジクロロエタン(6mL)中における中間体5.1.12(100mg、0.28ミリモル)および2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(120mg、0.7ミリモル)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(238mg、1.126ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を分取用カラムクロマトグラフィーに
より精製して49mg(0.096ミリモル、48％)の化合物12.1.27を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6)：δ1.15 (br s, 6H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.20−3.60 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 6.10 (s, 1H),
6.61 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.25−8.00 (m, 9H), 8.60 (br s, 1H)。  13C NMR (125
MHz, DMSO−d6)：δ14.00, 15.00, 29.06, 41.80, 48.02, 52.10, 54.00, 66.03, 112.50, 116.03, 125.00, 127.01, 128.90, 131.08, 131.10, 131.80, 136.80, 139.80, 144.10, 171.05。(＋) LRESIMS m/z 511 (M＋H)+。
【０２１８】
化合物12.1.28：4−｛2−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１１７】
2007515477.tif 000120
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および1−ベンジルイミダゾール−5−カルボアルデヒド(51mg、2当量、0.27ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(86mg、3当量、0.41ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(73mg、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を振騰し、Whatman 1PSろ紙を通した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(10g、100％ジクロロメタン→ジクロロメタン中の5％メタノール)により精製して生成物(73mg、0.135ミリモル、99％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.09, 1.28 (2 brs, 6H), 3.00−3.60 (m, 8H), 3.62, 3.83 (2 s, 6H), 4.12 (m, 2H), 5.12−5.39 (m, 3H), 6.13, 6.64 (2 s, 2H), 7.00 (d, J 7.0 Hz, 2H), 7.35−7.42 (m, 7H), 7.77, (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 539 (100)。
【０２１９】
化合物12.1.29：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１１８】
2007515477.tif 000121
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および1−メチル−5−イミダゾールカルボアルデヒド(30mg、0.27ミリモル)をDCE(2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(86mg、0.41ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(29mg、0.06ミリモル、46％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.05, 1.28 (2 brs, 6H), 2.54, 2.72, 2.90, 3.06 (4 m, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.39−3.65 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.62, 3.89 (2 s, 6H), 4.52 (s, 1H), 6.13, 6.64 (2 s, 2H), 7.31 (m, 5H), 8.19 (s, 1H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)： 13.12, 14.44, 23.42, 21.00, 28.07, 33.61, 39.70, 43.57, 46.70, 48.12, 53.63, 56.06, 68.38, 111.2, 111.9, 123.2, 126.7, 126.9, 127.1, 127.3, 128.7, 129.9, 136.8, 137.0, 138.3, 144.5, 147.6, 147.7, 148.2, 171.0。 (＋) LRESIMS m/z 369 (100), 463 (35)。
【０２２０】
化合物12.1.30：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１１９】
2007515477.tif 000122
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および1−メチル−4−イミダゾールカルボアルデヒド(30mg、0.27ミリモル)をDCE(2mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(86mg、0.41ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(73mg、2.4ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(23mg、0.05ミリモル、37％)を得た。1H NMRは非常に幅広い信号を示した。1H
NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.05, 1.28 (2 brs, 6H), 2.70−2.83, 3.01, 3.29 (3 m, 6H), 3.50−3.70 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.69, 3.86 (2 s, 6H), 4.73 (s, 1H), 6.12, 6.61 (2 s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.34−7.40 (m, 5H)。 (＋) LRESIMS m/z 369 (100), 463 (35)。
【０２２１】
化合物12.1.31：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メトキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１２０】
2007515477.tif 000123
1,2−ジクロロメタン(5mL)中における中間体5.1.1(0.2mg、0.5ミリモル)および4−メチル−5−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.06g、0.6ミリモル)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.32g、1.5ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(1M、20mL)およびクロロホルム(60mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2/98メタノール／クロロホルム)により精製して化合物12.1.31 (0.06g、25％)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.17 (br s, 6 H), 2.14 (s, 3H), 2.56 (dd, J 4, 14.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (app q, J 5 Hz, 2H), 4.27 (app t, J 10 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (d, J 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J 9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ11.28, 24.22, 44.38, 48.34, 55.86, 56.01, 59.20, 71.59, 111.14, 111.56, 114.30, 125.38, 125.64, 127.12, 128.18, 129.78, 130.76, 132.99, 147.53, 148.17, 159.27, 171.15。(＋) LRESIMS m/z 493 [M＋H]+。
【０２２２】
化合物12.1.32：4−(｛6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１２１】
2007515477.tif 000124
中間体5.1.5(25mg、0.05ミリモル)および1−メチル−4−イミダゾールカルボアルデヒド(12mg、0.10ミリモル)をDCE(5mL)に溶解した。室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(33mg、0.16ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(100mg、1.5ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。DCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をWhatman 1PSシリコン処理ろ紙を通した。有機相を蒸発させ、粗生成物を分取用LCMSにより精製して所望の生成物(10mg、0.02、39％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.14, 1.28 (2 brs, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.10−3.60, 3.80 (2 m, 10H), 4.35 (brs, 2H), 4.41 (s, 1H), 6.14, 6.59 (2 s, 2H), 7.29 (m, 4H), 8.50 (brs, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 369 (100), 463 (35)。
【０２２３】
化合物12.1.33：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート
【化１２２】
2007515477.tif 000125
中間体6.4.1(27mg、0.067ミリモル)および5−メチル−4−イミダゾールカルボアルデヒド(15mg、0.134ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3.0mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(43mg、0.20ミリモル)を加えた。混合物を18時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。トシルヒドラジン樹脂(100mg、1.5ミリモル/g)を加え、混合物を２時間攪拌した。ろ過し、樹脂を洗浄した後、ろ液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(7mg、0.014ミリモル、21％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.12, 1.28 (2 brs, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.59, 2.83, 3.05, 3.13 (4 m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.29, 3.56 (2 brs, 4H), 3.37, 3.62 (2 d, J 12.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.74 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.39 (s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 497 (100) [M＋H]+。
【０２２４】
化合物12.1.34：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホネート
【化１２３】
2007515477.tif 000126
中間体6.4.1(27mg、0.067ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(23mg、0.134ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3.0mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(43mg、0.20ミリモル)を加えた。混合物を18時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。相を分離した後、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を水およびブラインで洗浄した。トシルヒドラジン樹脂(100mg、1.5ミリモル/g)を加え、混合物を２時間攪拌した。ろ過し、樹脂を完全に洗浄した後、ろ液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(36mg、0.064ミリモル、96％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.13, 1.27 (2 brs, 6H), 2.64, 2.82, 3.10, 3.12 (4 m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.28, 3.56 (2 brs, 4H), 3.45, 3.56 (2 d, J 12.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 6.68 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.90 (dd, J 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.89 (d, J 7.5 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 559(100) [M＋H]+。
【０２２５】
化合物12.1.35：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート
【化１２４】
2007515477.tif 000127
中間体6.4.2(12mg、0.028ミリモル)および5−メチル−4−イミダゾールカルボアルデヒド(6mg、0.056ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3.0mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(18mg、0.084ミリモル)を加えた。混合物を18時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を水およびブラインで洗浄した。ポリマーに結合したトシルヒドラジン(147mg、1.5ミリモル/g)を加え、混合物を２時間攪拌した。ろ過し、樹脂を洗浄した後、ろ液を蒸発させ、残留物を分取用LCMSにより精製して生成物(5mg、0.01ミリモル、32％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.19 (brs, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.63, 2.90−3.20 (2 m, 4H), 4.81 (s, 1H), 6.80 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 8.85 (s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 526 (100) [M＋H]+。
【０２２６】
化合物12.1.36：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルジメチルスルファメート
【化１２５】
2007515477.tif 000128
中間体6.4.2(12mg、0.028ミリモル)および2−フェニル−4(5)−イミダゾールカルボアルデヒド(10mg、0.056ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(18mg、0.084ミリモル)を加えた。混合物を18時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。相を分離した後、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を水およびブラインで洗浄した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(147mg、1.5ミリモル/g)を加え、混合物を２時間攪拌した。ろ過し、樹脂を完全に洗浄した後、ろ液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(11mg、0.019ミリモル、67％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.14, 1.27 (2 brs, 6H), 2.67, 2.86, 3.05, 3.17 (4 m, 4H), 2.97 (s, 6H), 3.18, 3.60 (2 brs, 4H), 3.51, 3.60 (2 d, J 12.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.69 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (dd, J 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.86 (d, J 7.5 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 559(100) [M＋H]+。
【０２２７】
化合物12.1.37：4−｛2−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１２６】
2007515477.tif 000129
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および2,4−ジメチル−5−チアゾールカルボアルデヒド(38mg、0.27ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(115mg、0.54ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(0.27g、1.5ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を振騰し、Whatman 1PSろ紙を通した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(70mg、0.141ミリモル、定量的収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.02, 1.15 (2 brs, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.53, 2.68, 2.85, 3.04 (4 m, 7H), 3.19, 3.45 (2 brs, 4H), 3.41, 3.65 (2 d, J 14 Hz, 2H), 3.53, 3.77 (2 s, 6H), 4.53 (s, 1H), 6.11, 6.54 (2 s, 2H), 7.27 (s, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 494(100) [M＋H]+。
【０２２８】
化合物12.1.38：4−｛6,7−ジメトキシ−2−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１２７】
2007515477.tif 000130
中間体5.1.7(50mg、0.14ミリモル)および2−フェニル−4−チアゾールカルボアルデヒド(51mg、0.27ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(115mg、0.54ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。樹脂に結合したトシルヒドラジン(0.27g、1.5ミリモル/g)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を振騰し、Whatman 1PSろ紙を通した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(74mg、0.136ミリモル、定量的収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.09, 1.23 (2 brs, 6H), 2.80, 3.04, 3.28 (3 m, 6H), 3.52 (brs, 2H), 3.82, 3.90 (2 d, J 14 Hz, 2H), 3.61, 3.85 (2 s, 6H), 4.78 (s, 1H), 6.20, 6.63 (2 s, 2H), 7.35−7.43 (m, 7H), 7.94 (d, J 7.5 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 542 (100) [M＋H]+。
【０２２９】
化合物12.1.39：N,N−ジエチル−4−｛7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１２８】
2007515477.tif 000131
無水1,2−ジクロロエタン(1mL)中における中間体7.1.2(23.8mg、0.0601ミリモル)の溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(9.9mg、0.0902ミリモル、1.5当量)を加えた。５分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(37.9mg、0.180ミリモル、3当量)を一度に加えた。反応混合物をRTで48時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して23.3mg (0.0475ミリモル、79％)の化合物12.1.39を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.12 (br s, 3H), 1.13 (d, J 7 Hz, 3H), 1.20 (d, J 7 Hz, 3H), 1.21 (br s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.25 (br s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, J 7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.30 (m, 4H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ11.13, 13.10, 14.20,  21.91, 22.19, 28.25, 39.50, 43.80, 47.04, 49.30, 56.11, 67.72, 71.75, 111.28, 117.27, 126.48, 127.83, 129.32, 129.87, 133.60, 136.29, 145.46, 145.75, 149.47, 171.58。(＋) LRESIMS m/z 491 (M＋H)+。
【０２３０】
化合物12.1.40：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１２９】
2007515477.tif 000132
無水1,2−ジクロロエタン(1mL)中における中間体7.1.3(22mg、0.0471ミリモル)の溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(10mg、0.0909ミリモル、1.9当量)を加えた。５分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(29.8mg、0.141ミリモル、3当量)を一度に加えた。反応混合物をRTで48時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して24.6mg (0.0438ミリモル、93％)の化合物12.1.40を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15 (br s, 3H), 1.28 (br s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.30 (br s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85−3.95 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.28−7.34 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.96, 13.10, 14.10,  27.96, 39.69, 43.66, 46.56, 49.03, 50.84, 54.26, 56.13, 67.08, 67.35, 111.81, 114.92, 126.59, 127.94, 128.96, 129.92, 132.83, 136.37, 145.20, 146.72, 148.79, 171.47。(＋) LRESIMS m/z 562 (M＋H)+。
【０２３１】
化合物12.1.41：4−｛7−エトキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１３０】
2007515477.tif 000133
無水1,2−ジクロロエタン(1mL)中における中間体7.1.1(8mg、0.021ミリモル)の溶液に2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(7.2mg、0.0419ミリモル、2当量)を加えた。５分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(26mg、0.126ミリモル、3当量)を一度に加えた。反応混合物をRTで60時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5.2mg(0.00966ミリモル、46％)の化合物12.1.41を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H), 1.40 (m, 3H), 2.65−3.15 (m, 4H), 3.30 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.20−7.40 (m, 9H), 8.20 (br s, 1H)。(＋) LRESIMS m/z 539 (M＋H)+。
【０２３２】
化合物12.1.42：N,N−ジエチル−4−｛7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１３１】
2007515477.tif 000134
無水1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中における中間体7.1.2(26mg、0.0656ミリモル)の溶液に2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(22.5mg、0.131ミリモル、2当量)を加えた。５分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(41.7mg、0.196ミリモル、3当量)を一度に加えた。反応混合物をRTで60時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して11.6mg (0.021ミリモル、32％)の化合物12.1.42を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11 (br s, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.28 (br s, 3H), 2.78−3.05−3.20 (m, 4H), 3.25 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.28−7.49 (m, 9H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.00, 14.50, 21.19,  28.00, 39.64, 43.60, 46.74, 49.89, 56.15, 66.62, 71.81, 111.85, 116.97, 125.68 (2C), 126.67 (2C), 126.70, 128.10 (2C), 129.87 (2C), 129.50, 129.70, 130.07, 136.10, 145.00, 146.00, 150.00, 171.42。(＋) LRESIMS m/z 553 (M＋H)+。
【０２３３】
化合物12.1.43：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１３２】
2007515477.tif 000135
無水1,2−ジクロロエタン(2mL)中における中間体7.1.3(22mg、0.047ミリモル)の溶液に2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(16mg、0.094ミリモル、2当量)を加えた。５分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(30mg、0.141ミリモル、3当量)を一度に加えた。反応混合物をRTで60時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して16.4mg(0.0263ミリモル、56％)の化合物12.1.43を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 2.54 (br s, 4H), 2.73 (br m, 2H), 2.80−3.18 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (br m, 4H), 4.85 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.30−7.93 (m, 9H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.10, 14.20, 27.50, 39.80, 43.10, 46.00, 49.50, 54.10, 54.30, 56.30, 66.20, 66.50, 66.80, 112.10, 115.50, 125.80, 127.00, 128.80, 128.85, 129.50, 129.60, 129.80, 130.00, 137.00, 147.50, 149.10, 171.54。(＋) LRESIMS m/z 624 (M＋H)+。
【０２３４】
化合物12.1.44：N,N−ジエチル−4−｛7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１３３】
2007515477.tif 000136
1,2−ジクロロエタン(5mL)中における中間体4.2.2(0.25g、0.7ミリモル)、4−メチル−5−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.09g、0.8ミリモル)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.47g、2.2ミリモル)の溶液を室温で18時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合一した有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、2/98)により精製して化合物12.1.44(0.24g、76％)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.24 (2 br s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.28 (br s, 2H), 3.35 (d, J 14 Hz, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.60 (d, J 14 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 6.25 (d, J 2Hz, 1H), 6.71 (dd, J 2, 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J 8 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 8.20 (br s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 433 [M＋H]+。
【０２３５】
化合物12.1.45：メチル5−｛[1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル｝−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
【化１３４】
2007515477.tif 000137
中間体5.1.7(63mg、0.17ミリモル)およびメチル5−ホルミル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(50mg、0.32ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.15g、0.70ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。ジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を振騰し、Whatman 1PSろ紙を通した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(84mg、0.17ミリモル、98％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.10, 1.23 (2 brs, 6H), 2.67, 2.80, 3.00, 3.09 (4 m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.93 (d, J 12.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J 12.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.35−7.38 (m, 5H)。
【０２３６】
化合物12.1.46：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルメタンスルホネート
【化１３５】
2007515477.tif 000138
中間体11.1.1(37mg、0.086ミリモル)および5−メチルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(24mg、0.21ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(73mg、0.34ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(280mg、1.5ミリモル/g)およびDCM(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、DCMで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(32mg、0.061ミリモル、71％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.10, 1.25 (2 brs, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.57, 2.88, 3.00, 3.19 (4 m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.29, 3.58 (2 brs, 4H), 3.38, 3.60 (2 d, J 12.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 6.60, 6.73 (2 s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (s, 4H)。(＋) LRESIMS m/z 527 (100) [M＋H]+。
【０２３７】
化合物12.1.47：N,N−ジエチル−4−｛6−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−G]イソキノリン−5−イル｝ベンズアミド
【化１３６】
2007515477.tif 000139
中間体5.1.13(50mg、0.14ミリモル)および5−メチルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(39mg、0.35ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(118mg、0.56ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(450mg、1.5ミリモル/g)および酢酸エチル(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、酢酸エチルで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(43mg、0.10ミリモル、69％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.12, 1.25 (2 brs, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.53, 2.71, 2.84, 3.09 (4 m, 4H), 3.30, 3.57 (2 brs, 4H), 3.33, 3.58 (2 d, J 14 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 5.84 (d, J 5 Hz, 2H), 6.16, 6.57 (2 s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 447 (100) [M＋H]+。
【０２３８】
化合物12.1.48：N,N−ジエチル−4−｛6−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−G]イソキノリン−5−イル｝ベンズアミド
【化１３７】
2007515477.tif 000140
中間体5.1.13(50mg、0.14ミリモル)および2−フェニルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(74mg、0.35ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(118mg、0.56ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(450mg、1.5ミリモル/g)およびDCM(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、DCMで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(43mg、0.11ミリモル、79％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.04, 1.17 (2 brs, 6H), 2.52, 2.63, 2.77 2.99 (4 m, 4H), 3.19 (brs, 2H), 3.36−3.47 (m, 4H), 4.51 (s, 1H), 5.74 (d, J 3 Hz, 2H), 6.05, 6.47 (2
s, 2H), 6.78 (brs, 1H), 7.17−7.25 (m, 7H), 7.78 (d, J 7.5 Hz, 2H)。(＋) LRESIMS m/z 509 (100) [M＋H]+。
【０２３９】
化合物12.1.49：4−｛6−ブロモ−7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１３８】
2007515477.tif 000141
中間体4.2.3(25mg、0.06ミリモル)および5−メチルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(20mg、0.18ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg、0.30ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(0.24g、1.5ミリモル/g)およびDCM(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、DCMで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(13mg、0.026ミリモル、43％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.12, 1.27 (2 brs, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.61, 2.78, 2.90, 3.02 (4 m, 4H), 3.24, 3.57 (2 brs, 4H), 3.51, 3.65 (2 d, J 12.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 6.23, 7.28, 7.53 (3 s, 3H), 7.37 (m, 4H)。 (＋) LRESIMS m/z 512 (100) [M＋H]+。
【０２４０】
化合物12.1.50：4−｛6−ブロモ−7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１３９】
2007515477.tif 000142
中間体4.2.3(25mg、0.06ミリモル)および2−フェニルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(31mg、0.18ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg、0.30ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(0.24g、1.5ミリモル/g)およびDCM(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、DCMで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(34mg、0.06ミリモル、定量的収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)： 1.11, 1.27 (2 brs, 6H), 2.61, 2.75, 2.90, 3.10 (4 m, 4H), 3.15 (brs, 2H), 3.50−3.62 (m, 7H), 4.69 (s, 1H), 6.19, 6.90 (2 s, 2H), 7.25−7.37 (m, 8H), 7.91 (d, J 7.5 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 574 (100) [M＋H]+。
【０２４１】
化合物12.1.51：4−｛6,7−ジメトキシ−3−メチル−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１４０】
2007515477.tif 000143
メチル−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(55.9mg、0.51ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(4mL)中における中間体5.1.14(97mg、0.25ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(378mg、1.78ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(320μL)を加え、反応混合物をRTで22時間攪拌した。1N NaOH(2.5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより繰り返し精製して化合物12.1.51を油状物(85.9mg、71％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.45 (d, J 6.5 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.15−3.30 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.64 (s, 3H),  3.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H),  4.49 (d, J 14.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J 14.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.21−7.31 (m, 4H), 8.24 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ9.28, 12.82, 14.11, 19.11, 32.83, 40.13, 43.83, 46.93, 56.19, 56.25, 59.95, 67.61, 111.10, 111.24, 119.36, 121.66, 123.61, 127.29, 129.60, 132.72, 134.35, 137.08, 137.66, 149.15, 150.07, 170.73； (＋) LRESIMS m/z 477.39 [M＋H]+。
【０２４２】
化合物12.1.52：N,N−ジエチル−4−[2−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１４１】
2007515477.tif 000144
イミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(48.7mg、0.51ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(4mL)中における中間体5.1.14(97mg、0.25ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(378mg、1.78ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(320μL)を加え、反応混合物をRTで22時間攪拌した。1N NaOH(2.5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより繰り返し精製して化合物12.1.52を油状物(56.7mg、48％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.09 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.35 (d, J 6 Hz, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),  3.94 (d, J 16 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.29−7.42 (m, 5H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.12, 14.41, 21.71, 38.39, 39.71, 43.66, 46.18, 52.54, 56.05, 65.64, 110.82, 111.83, 119.74, 126.60, 127.52, 129.31, 130.32, 133.33, 134.91, 135.80, 147.31, 147.54, 147.65, 171.80；  (＋) LRESIMS m/z 463.37 [M＋H]+。
【０２４３】
化合物12.1.53：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１４２】
2007515477.tif 000145
1,2−ジクロロメタン(25mL)中における中間体9.2.2(1.16g、3.00ミリモル)および4−メチル−5−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.31g、2.8ミリモル)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.65g、7.8ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(1M、100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／クロロホルム中の10％メタノール、2/8)により精製して化合物12.1.53(1.12g、78％)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.23 (2 br s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.82 (dd, J 3.5, 13 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.30 (d, J 13.5 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.56 (d, J 13.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 5H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.76, 12.82, 14.13, 29.35, 39.39, 43.45, 46.11, 49.33, 56.46, 67.12, 113.00, 126.13, 126.59, 127.03, 129.45, 129.50, 130.33, 133.05, 136.52, 137.67, 142.46, 144.01, 151.23, 171.07； (＋) LRESIMS m/z 478 [M＋H]+。
【０２４４】
化合物12.1.54：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１４３】
2007515477.tif 000146
1,2−ジクロロメタン(10mL)中における中間体9.2.1(244mg、0.64ミリモル)および4−メチル−5−イミダゾールカルボキシアルデヒド(77mg、0.70ミリモル)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(407mg、1.92ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(1M、50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム、2/98)により精製して化合物12.1.54(200mg、66％)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12, 1.23 (2 br s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.65 (dd, J 4, 13 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.28 (br s, 2H), 3.29 (d, J 14 Hz, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.57 (d, J 14 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.73 (app t, J 10 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 9.10 (br s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.69, 12.74, 14.11, 23.90, 39.33, 43.34, 45.59, 49.30, 56.24, 67.11, 110.35, 126.38, 127.19, 128.13, 129.16, 129.54, 131.06, 131.47, 133.10, 136.29, 140.50, 144.38, 148.89, 171.04； (＋) LRESIMS m/z 478 [M＋H]+。
【０２４５】
化合物12.1.55：N,N−ジエチル−4−｛7−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−F]イソキノリン−6−イル｝ベンズアミド
【化１４４】
2007515477.tif 000147
4−メチル−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(76.4mg、0.69ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中における中間体5.1.15(122.6mg、0.35ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(516mg、2.43ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(400μL)を加え、反応混合物をRTで18時間攪拌した。1N NaOH(5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.55を油状物(35.6mg、23％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.28 (br s, 2H), 3.34−3.40 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.59 (d, J 13.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.21 (d, J 8 Hz, 1H), 6.55 (d, J 8 Hz, 1H), 7.28−7.32 (m, 4H), 7.36 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ11.37, 13.11, 14.42, 22.28, 39.61, 43.64, 45.72, 49.40, 67.41, 101.30, 106.56, 117.66, 122.17, 126.56, 129.73, 130.71, 131.73, 133.45, 136.22, 144.81, 145.28, 145.54, 171.54； (＋) LRESIMS m/z 447.20 [M＋H]+。
【０２４６】
化合物12.1.56：N,N−ジエチル−4−｛7−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−F]イソキノリン−6−イル｝ベンズアミド
【化１４５】
2007515477.tif 000148
2−フェニル−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(109.4mg、0.63ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中における中間体5.1.15(111.2mg、0.32ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(468mg、2.21ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(400μL)を加え、反応混合物をRTで18時間攪拌した。1N NaOH(5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.56を油状物(53.7mg、35％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12 (br s, 3H), 1.26
(br s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.38 (t,
J 7 Hz, 1H), 3.47−3.59 (m, 4H), 4.59 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.16 (d, J 8 Hz, 1H), 6.53 (d, J 8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.22−7.34 (m, 7H), 7.87 (d, J 8.5 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.10, 14.42, 22.27, 39.71, 43.73, 45.53, 49.70, 66.53, 101.28, 106.55, 117.58, 122.10, 125.44, 125.56, 126.47, 128.51, 128.90, 129.79, 130.69, 131.63, 135.91, 144.85, 145.03, 145.27, 146.84, 147.13, 171.77； (＋) LRESIMS m/z 509.21 [M＋H]+。
【０２４７】
化合物12.1.57：N,N−ジエチル−4−｛5,6,7−トリメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１４６】
2007515477.tif 000149
4−メチル−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(65.2mg、0.59ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中における中間体5.1.16(117.9mg、0.30ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(439mg、2.07ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(350μL)を加え、反応混合物をRTで16時間攪拌した。1N NaOH(5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.57を油状物(32.2mg、22％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (dt, J 6.5, 17 Hz, 1H), 2.81 (dt, J 4.5, 17 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1
H), 7.28−7.32 (m, 4H), 7.39 (s, 1H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ11.12, 13.11,
14.41, 22.43, 39.69, 43.65, 46.30, 49.22, 56.12, 60.71, 61.03, 67.59, 107.92, 121.56, 126.55, 129.87, 130.31, 132.67, 133.31, 136.29, 140.75, 145.12, 150.85, 151.79, 171.51；(＋) LRESIMS m/z 493.24 [M＋H]+。
【０２４８】
化合物12.1.58：N,N−ジエチル−4−｛5,6,7−トリメトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１４７】
2007515477.tif 000150
2−フェニル−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(92.6mg、0.54ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中における中間体5.1.16(107.7mg、0.27ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(400mg、1.89ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(350μL)を加え、反応混合物をRTで16時間攪拌した。1N NaOH(5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(EtOAc：MeOH 95：5)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.58を油状物(33mg、22％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51−3.62 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.25−7.35 (m, 7H), 7.87 (d, J 8.5 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.12, 14.45, 22.51, 39.70, 43.67, 46.18, 49.68, 56.09, 60.70, 61.03, 66.58, 107.94, 121.56, 125.43, 126.50, 128.46, 128.90, 129.91, 130.76, 132.78, 136.08, 140.72, 144.76, 146.76, 147.07, 150.89, 151.73, 171.64； (＋) LRESIMS m/z 555.25 [M＋H]+。
【０２４９】
化合物12.1.59：4−｛7−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１４８】
2007515477.tif 000151
1,2−ジクロロエタン(2mL)中における中間体7.1.5(18mg、0.044ミリモル)、4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(5.8mg、0.052ミリモル、1.2当量)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.1mg、0.052ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタン(5mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)で急冷し、分離した。有機相をブライン(1×2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液にps−スカベンジャーを加え、２時間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより処理して化合物12.1.59(22mg、0.04ミリモル、99％)を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CD2Cl2)：δ1.10 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.33−7.55 (m, 4H), 8.20 (s, 1H)。(＋) LRESIMS m/z 503 [M＋H]+。
【０２５０】
化合物12.1.60：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(ネオペンチルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１４９】
2007515477.tif 000152
1,2−ジクロロエタン(2mL)中における中間体7.1.4(18mg、0.0424ミリモル)、4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(5.8mg、0.052ミリモル、1.2当量)の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.1mg、0.052ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタン(5mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)で急冷し、分離した。有機相をブライン(1×2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液にps−スカベンジャーを加え、２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.60(15mg、0.0029ミリモル、68％)を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CD2Cl2)：δ0.89 (s, 9H), 1.00 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.29−7.33 (m, 4H), 8.18 (s, 1H)。(＋) LRESIMS m/z 519 [M＋H]+。
【０２５１】
化合物12.1.61：N,N−ジエチル−4−｛6−フルオロ−7−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５０】
2007515477.tif 000153
4−メチル−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(37mg、0.34ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)中における中間体4.2.1(60mg、0.17ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250mg、1.18ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(200μL)を加え、反応混合物を24時間攪拌した。1N NaOH(2.5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(CHCl3：EtOAc：MeOH 63：30：7)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.61を油状物(57.3mg、76％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (dt, J 4.5, 16.5 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 3.36 (d, J 13.5 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.58 (d, J 14 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.26 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J 12 Hz, 1H), 7.27−7.33 (m, 5H), 8.95 (br s, NH)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.07, 14.40, 27.67, 39.70, 43.63, 46.36, 49.29, 56.55, 67.49, 114.23, 115.73 (d, J 17.6 Hz), 126.60, 127.19, 127.89 (d, J 5.8 Hz), 129.57, 129.84, 133.05, 133.15, 136.39, 145.16, 145.92 (d, J 11.4 Hz), 150.34, 152.30, 171.48； (＋) LRESIMS m/z 451.20 [M＋H]+。
【０２５２】
化合物12.1.62：N,N−ジエチル−4−｛6−フルオロ−7−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５１】
2007515477.tif 000154
2−フェニル−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(58mg、0.34ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(3mL)中における中間体4.2.1(60mg、0.17ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250mg、1.18ミリモル)、次にN−メチル−2−ピロリジノン(200μL)を加え、反応混合物をRTで24時間攪拌した。1N NaOH(2.5mL)を加え、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をSiO2カラム(CHCl3：EtOAc：MeOH 63：30：7)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物12.1.62を油状物(65mg、75％)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (dt, J 5.0, 16.5 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.48−3.55 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 6.22 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J 11.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.22−7.32 (m, 7H), 7.87 (d, J 8 Hz, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.13, 14.41, 27.78, 39.76, 43.69, 46.19, 50.51, 56.49, 66.34, 114.17, 115.74 (d, J 17.6 Hz), 125.48, 126.54, 127.84 (d, J 5.5 Hz), 128.45, 128.88, 129.84, 130.75, 133.14, 136.11, 144.70, 145.83 (d, J 11.4 Hz), 146.80, 150.30, 152.25, 171.64； (＋) LRESIMS m/z 513.20 [M＋H]+。
【０２５３】
化合物12.1.63：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルジメチルスルファメート
【化１５２】
2007515477.tif 000155
中間体8.3.1(53mg、0.11ミリモル)および2−フェニルイミダゾール−4−カルボアルデヒド(48mg、0.28ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(120mg、0.55ミリモル)を加え、混合物を18時間攪拌した。トシルヒドラジン樹脂(0.37g、1.5ミリモル/g)およびDCM(5mL)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。樹脂をろ去し、DCMで２回洗浄した。ろ液を1M水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより処理して所望の生成物(36mg、0.06ミリモル、53％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)： 1.02, 1.15 (2 brs, 6H), 2.72 (s, 6H), 3.04 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.58 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, J 8.0 Hz, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 618 [M＋H]+。
【０２５４】
化合物13.1.1：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１５３】
2007515477.tif 000156
無水ジクロロメタン(1mL)中における中間体5.1.12(44mg、0.124ミリモル)およびテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オール(0.248ミリモル、25.3mg、23.6μL)の溶液を新しく製造したベタイン[ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(50mg、0.247ミリモル、49μL)を０℃で無水ジクロロメタン(1.5mL)中におけるトリフェニルホスフィン(65mg、0.248ミリモル)の溶液に加えた]に加えた。反応混合物を０℃で１時間、RTでさらに20時間攪拌し、次に水(2mL)で急冷し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、真空下で乾燥してから次の工程で使用した。
【０２５５】
精製した化合物(70％、50mg、0.079ミリモル)を無水ジクロロエタン(2mL)に溶解した。この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(12mg、0.10ミリモル)、それから５分後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(68mg、0.327ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで20時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)で急冷し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して7mg(0.0131ミリモル、17％)の化合物13.1.1を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15 (br s, 3H), 1.28 (br s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.32 (br s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35−7.46 (m, 4H), 7.50 (s, 1H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ9.54, 11.90, 13.23, 27.90, 31.78, 31.89, 39.70, 43.80, 47.22, 49.39, 55.28, 64.89, 64.93, 68.09, 73.80, 111.15, 115.01, 126.03, 129.15, 129.81, 129.87, 133.31, 135.80, 144.38, 146.30, 146.68, 172.46。(＋) LRESIMS m/z 533 (M＋H)+。
【０２５６】
化合物14.1.1：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−フェノキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５４】
2007515477.tif 000157
中間体10.2.1(60mg、0.1132ミリモル)の溶液に室温で1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4N、1mL)を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次に窒素流により濃縮し、真空下で乾燥した。残留物を1,2−ジクロロエタン(3mL)に再溶解し、この溶液の1.5mLを他のフラスコに移した。 この溶液に2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(〜2当量、0.12ミリモル、20mg)、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4当量、0.24ミリモル、50mg)を加えた。反応混合物を20時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH／DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して19.3mg(0.0329ミリモル、全収率58％)の化合物14.1.1を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (br s, 3H), 1.28 (br s, 3H), 2.68−3.16 (br m, 4H), 3.22 (br s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.62 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85−7.36 (m, 12H), 7.86 (m, 2H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.13, 14.44, 28.81, 39.69, 43.71, 46.99, 50.26, 56.10, 66.70, 110.84, 112.67, 114.77, 116.46, 122.12, 125.57, 126.51, 128.78, 128.97, 129.53, 129.78, 130.23, 131.63, 136.21, 142.65, 144.32, 146.47, 150.37, 158.47, 171.58。(＋) LRESIMS m/z 587 (M＋H)+。
【０２５７】
化合物14.1.2：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５５】
2007515477.tif 000158
中間体10.2.1(30mg、0.06ミリモル)に室温で1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4N、0.5mL)
を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次に窒素流により濃縮し、真空下で乾燥した。残留物を1,2−ジクロロエタン(1.5mL)に再溶解し、この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(〜2当量、0.12ミリモル、12mg)、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4当量、0.24ミリモル、50mg)を加えた。反応混合物を20時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。抽出したジクロロメタンをポリマーに結合したヒドラジンと一緒に２時間攪拌することにより過剰のアルデヒドを除去した。ポリマーをろ去し、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。生成物をSiO2カラムを使用してMeOH/DCM(10：90)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して17.9mg(0.034ミリモル、60％)の化合物14.1.2を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.05 (br s, 3H), 1.18 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.50−2.98 (br m, 4H), 3.10 (br s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.68−7.20 (m, 9H), 7.26 (m, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.97, 13.09, 14.42, 28.70, 39.65, 43.68, 46.96, 49.24, 56.20, 67.66, 106.00, 112.63, 115.47, 116.47, 122.02, 126.57, 129.91, 130.26, 131.76, 132.93, 136.34, 142.69, 145.32, 150.37, 150.37, 171.51。(＋) LRESIMS m/z 525 (M＋H)+。
【０２５８】
化合物14.1.3：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５６】
2007515477.tif 000159
中間体10.2.2(50mg、0.111ミリモル)にRTで1,4−ジオキサン(1mL)中における塩化水素の溶液(4M)を加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を窒素流により、次に真空下で除去した。残留物を無水1,2−ジクロロエタン(1.5mL)および2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(1.2当量、0.1332ミリモル、19mg)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3当量、0.333ミリモル、70mg)に再溶解した。反応混合物をRTでさらに20時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)で急冷し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、相を分離し、有機層をブライン(1×2mL)で洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液をPS−ヒドラジンと一緒に２時間攪拌して過剰のアルデヒドを除去し、次にろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して28mg(0.046ミリモル、41％)の化合物14.1.3を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.70−3.05 (m, 4H), 3.25 (br m, 3H), 3.58 (br m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 6.28 (s,1H), 6.72 (s, 1H), 6.72−7.92 (m, 13H)。  13CNMR (125 MHz, CDCl3)：δ13.09, 14.39, 28.58, 39.70, 43.65, 47.06, 50.09, 56.19, 66.70, 112.64, 115.97 (d, J 24 Hz), 117.93 (d, J 8 Hz), 121.44, 125.77, 126.62, 129.09, 129.69, 131.28, 132.00, 136.41, 143.29, 143.40, 146.36, 150.22, 154.24, 158 (d, J 240 Hz), 171.18。(＋) LRESIMS m/z 605 [M＋H]+ 。
【０２５９】
化合物14.1.4：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５７】
2007515477.tif 000160
中間体10.2.2(100mg、0.223ミリモル)にRTで1,4−ジオキサン中の塩化水素溶液(4M、1mL)を加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を窒素流により、次に真空下で除去した。残留物を無水1,2−ジクロロエタン(1.5mL)に再溶解した。この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(1.5当量、0.3345ミリモル、37mg)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3当量、0.669ミリモル、125mg)を加えた。反応混合物をRTでさらに20時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)で急冷し、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。有機相を分離し、それをブライン(1×2mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液をPS−ヒドラジンと一緒に２時間攪拌して過剰のアルデヒドを除去し、次にろ過し、ろ液を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して42.5mg(0.078ミリモル、35％)の化合物14.1.4を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.05 (br m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.90 (d, J 13 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.61 (d, J 13 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.74 (m, 2×1H), 6.88 (m, 2×1H), 7.28−7.38 (m, 4H)。13CNMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.53, 13.09, 14.38, 28.61, 39.72, 43.67, 47.11, 49.00, 56.19, 67.79, 112.61, 115.96 (d, J 23 Hz), 117.98 (d, J 8 Hz), 121.52, 126.58, 129.91, 131.57, 132.40, 136.42, 143.27, 145.10, 150.19, 154.30, 158.23 (d, J 240 Hz), 171.51。(＋) LRESIMS m/z 543 [M＋H]+。
【０２６０】
化合物14.1.5：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１５８】
2007515477.tif 000161
中間体10.2.3(38mg、0.068ミリモル)にRTで1,4−ジオキサン中の塩化水素溶液(4M、1mL)を加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を窒素流により、次に真空下で除去した。乾燥した残留物を1,2−ジクロロエタン(5mL)に再溶解した。この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(9mg、0.0816ミリモル、1.2当量)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(43mg、0.2036ミリモル、3当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)で急冷し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合一した抽出物をブライン(2×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物14.1.5(11mg、0.020ミリモル、29％)を得た。1HNMR (CDCl3, 500 MHz)：δ1.10 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.58 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.07 (br m, 1H), 3.22 (br s, 2H), 3.36 (d, J 13 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.59 (d, J 13 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H0, 3.82 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.73 (s, 3H), 7.22−7.35 (m, 5H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.94, 13.12, 14.44, 28.46, 39.67, 43.67, 46.88, 49.13, 55.87, 56.24, 67.53, 112.49, 114.74, 118.26, 120.71, 126.52, 129.79, 130.79, 132.91, 136.30, 144.17, 145.25, 149.95, 151.76, 155.89, 171.52。(＋) LRESIMS m/z 555 [M＋H]+。
【０２６１】
化合物14.1.6：N,N−ジエチル−4−[6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−(ピリジン−3−イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル]ベンズアミド
【化１５９】
2007515477.tif 000162
中間体10.2.4(52mg、0.097ミリモル)にRTで1,4−ジオキサン中の塩化水素溶液(4M、1mL)を加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を窒素流により、次に真空下で除去した。乾燥した残留物を1,2−ジクロロエタン(5mL)に再溶解した。この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(13mg、0.1176ミリモル、1.2当量)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(62mg、0.294ミリモル、3当量)を加え、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)で急冷し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物をブライン(2×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物14.1.6(8mg、0.015ミリモル、14％)を得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.25 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3,21 (br s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (d, J 13 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 3.67 (d, J 13 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.12−8.00 (m, 8H), 8.18 (s, 1H)。13C NMR (125 MHz, CD3OD)：δ9.42, 11.89, 13.18, 28.47, 39.73, 43.80, 49.42, 53.61, 55.18, 67.96, 112.77, 122.14, 124.43, 126.20, 129.78, 130.98, 133.37, 136.06, 137.59, 141.00, 142.11, 145.98, 150.22, 156.00, 172.33。(＋) LRESIMS m/z 526 [M＋H]+。
【０２６２】
化合物15.1.1：4−｛7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１６０】
2007515477.tif 000163
０℃で無水ジクロロメタン(1mL)中におけるトリフェニルホスフィン(147mg、0.56ミリモル)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DIAD、113mg、0.56ミリモル)の溶液に、無水ジクロロメタン(0.5mL)中における中間体10.1.1(85mg、0.187ミリモル)およびベンジルアルコール(120mg、0.2072ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水(1mL)で急冷し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、それを真空下で乾燥し、次の工程で使用した。
【０２６３】
乾燥した物質(86.4mg、0.1588ミリモル)を1,4−ジオキサン(1mL)中の塩酸(4M)により１時間脱保護し、次に過剰の試薬および溶媒を窒素流により除去して乾固した。残留物をさらに真空下で１時間乾燥し、次に1,2−ジクロロエタン(5mL)に再溶解した。この溶液に4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(21mg、0.1905ミリモル、1.2当量)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.1mg、0.576ミリモル、3当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)で急冷し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、ブライン(2×2mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーを使用することにより精製して化合物15.1.1(16mg、0.0297ミリモル、19％)を油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.56 (br m, 1H), 2.77 (br m, 1H), 2.90 (br m, 1H), 3.03 (br m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.38 (d, J 13 Hz, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.38 (d, J 13 Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.60 (d, J 13 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.25−7.37 (m, 9H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.93, 13.12, 14.44, 27.89, 39.71, 43.68, 46.75, 49.02, 56.19, 67.37, 71.60, 111.84, 115.29, 126.59, 127.66, 127.83, 128.03, 128.66, 128.80, 130.31, 133.05, 136.22, 137.26, 145.32, 146.59, 148.86, 171.54。(＋) LRESIMS m/z 539 [M＋H]+。
【０２６４】
中間体16.1.1：t−ブチル5−ホルミル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
【化１６１】
2007515477.tif 000164
RTで無水メタノール(15mL)中における4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(757mg、6.88ミリモル)の溶液に、ジ−t−ブチルカーボネート(1.5g、6.88ミリモル)およびトリエチルアミン(1.12mL)を加えた。反応混合物をRTで３時間攪拌し、次に水(10mL)で急冷し、EtOAc(100mL)で抽出し、そして0.1％塩酸(3×10mL)、水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して550mg(2.62ミリモル、38％)の中間体16.1.1を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.69 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。  13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ11.57, 28.11 (3C), 87.40, 136.54, 137.99, 138.41, 147.32, 187.42。(＋) LRESIMS m/z 211 (M＋H)+。
【０２６５】
中間体16.2.1：t−ブチル4−｛[1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル｝−5−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
【化１６２】
2007515477.tif 000165
無水1,2−ジクロロエタン(8mL)中における中間体5.1.12(100mg、0.282ミリモル)の溶液に、中間体16.1.1(1.1当量、0.311ミリモル、65mg)およびトリアセトキシホウ水素化物(3当量、0.846ミリモル、178mg)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)で急冷し、相を分離した。有機相を水(2×3mL)、ブライン(1×3mL)で洗浄した。過剰のアルデヒドをポリマーに結合したヒドラジン樹脂スカベンジャーにより１時間除去した。樹脂をろ去し、ろ液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して105mg(0.229ミリモル、81％)の中間体16.2.1を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12 (br s, 3H), 1.23
(br s, 3H), 1.61 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.70−3.70 (brm, 10H), 3.82 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.32−7.39 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.98, 13.00, 14.10, 28.16, 28.54, 39.10, 43.80, 47.77, 50.80, 53.64, 56.06, 67.83, 85.37, 110.56, 114.83, 126.66, 129.95, 136.50, 137.10, 143.99, 145.62, 148.13, 171.48。(＋) LRESIMS m/z 459 (M＋H)+。
【０２６６】
中間体16.3.1：t−ブチル4−｛[1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−7−(3−メトキシフェノキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル｝−5−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
【化１６３】
2007515477.tif 000166
無水ジクロロメタン(2.5mL)中における中間体16.2.1(100mg、0.1824ミリモル)の溶液に酢酸銅(II) (66mg、0.365ミリモル、2当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(55mg、0.365ミリモル、2当量)、モレキュラーシーブ(40mg、4A)およびトリエチルアミン(36.8mg、0.365ミリモル、2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にシリカ層を通してろ過し、シリカ層をメタノール／ジクロロメタン(1：99、20mL)の溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理して中間体16.3.1(25mg、0.038ミリモル、21％)を得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 3H), 1.25 (br, 3H), 2.60 (br s, 9H), 2.50 (br m, 3H), 2.42−2.83 (br m, 4H), 3.25 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79−3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.32−6.38 (s, 8H), 6.51−7.38 (br m, 8H)。(＋) LRESIMS m/z 655 [M＋H]+。
【０２６７】
中間体16.3.2：t−ブチル4−｛[1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル｝−5−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
【化１６４】
2007515477.tif 000167
無水ジクロロメタン(2.5mL)中における中間体16.2.1(100mg、0.1824ミリモル)の溶液に酢酸銅(II) (66mg、0.365ミリモル、2当量)、4−メトキシフェニルボロン酸(55mg、0.365ミリモル、2当量)、モレキュラーシーブ(40mg、4A)およびトリエチルアミン(36.8mg、0.365ミリモル、2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にシリカ層を通してろ過し、シリカ層をメタノール／ジクロロメタン(1：99、20mL)の溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体16.3.2(28mg、0.0428ミリモル、23％)を淡黄色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.13 (br s, 3H), 1.25 (br, 3H), 1.60 (s, 9H), 2.35 (br s, 3H), 2.50−3.06 (br m, 4H), 3.25 (br s, 2H), 3.55 (br m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80−3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.20 (br s, 2H), 6.65−8.00 (m, 8H)。 (＋) LRESIMS m/z 655 [M＋H]+。
【０２６８】
中間体16.3.3：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−｛[5−メチル−1−(1−ネオペンチルビニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルベンゼンスルホネート
【化１６５】
2007515477.tif 000168
０℃で無水ジクロロメタン(0.25mL)中における中間体16.2.1(50mg、0.0912ミリモル)、塩化ベンゼンスルホニル(17.6mg、0.1ミリモル、1.1当量)の混合物にトリエチルアミン(0.015mL)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして水(1×5mL)、希塩酸溶液(0.01M) (1×5mL)、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して15mg(0.0218ミリモル、24％)の中間体16.3.3を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.15 (br s, 3H), 1.28 (br s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.48−7.89 (m, 10H)。(＋) LRESIMS m/z 690 [M＋H]+。
【０２６９】
化合物16.4.1：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(3−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１６６】
2007515477.tif 000169
1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4M、0.5mL)を化合物の中間体16.3.1(15mg、0.023ミリモル)にゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に溶媒を窒素流により乾固し
、真空下でさらに１時間蒸発させた。残留物を無水ジエチルエーテル(1×1mL)中で５分間攪拌し、ろ過した。不溶性の化合物を新しい無水エチルエーテル(1×1mL)で洗浄して化合物16.4.1(3.0mg、0.0050ミリモル、22％)をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.10 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.35−2.60 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.67 9s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.10−7.98 (m, 8H), 8.90 (br s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 555 [M＋H]+。
【０２７０】
化合物16.4.2：N,N−ジエチル−4−｛6−メトキシ−7−(4−メトキシフェノキシ)−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１６７】
2007515477.tif 000170
1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4M、0.5mL)を化合物の中間体16.3.2(15mg、0.023ミリモル)にゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を窒素流により、次に真空下でさらに１時間蒸発乾固した。残留物を無水ジエチルエーテル(1×1mL)中で５分間攪拌し、ろ過した。不溶性の化合物を新しい無水エチルエーテル(1×1mL)で洗浄して化合物16.4.2(3.8mg、0.0064ミリモル、28％)をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.12 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28−2.60 (m, 4H), 3.25 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.30−7.80 (m, 8H), 8.85 (br s, 1H)。  (＋) LRESIMS m/z 555 [M＋H]+。
【０２７１】
化合物16.4.3：1−｛4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルベンゼンスルホネート
【化１６８】
2007515477.tif 000171
1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4M、0.5mL)を化合物の中間体16.3.3(15mg、0.0218ミリモル)にゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を窒素流により、次に真空下でさらに１時間蒸発乾固した。残留物を無水ジエチルエーテル(1×1mL)で５分間攪拌し、ろ過した。不溶性の化合物を新しい無水エチルエーテル(1×1mL)で洗浄して化合物16.4.3(12.36mg、0.0197ミリモル、90％)をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.16 (br s, 3H), 1.26 (br, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40−3.75 (m, 9H), 3.25 (br s, 2H), 6.50−7.75 (br s, 9H), 8.95 (br s, 1H)。  (＋) LRESIMS m/z 591 [M＋H]+。
【０２７２】
化合物17.1.1：4−｛6,7−ジヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１６９】
2007515477.tif 000172
化合物12.1.9(75mg、0.14ミリモル)をDCM(10mL)に溶解し、−78℃で三臭化ホウ素(42μl、0.43ミリモル)をDCM(1mL)中の溶液として滴加した。反応混合物を室温まで加温し、さらに30分間この温度で攪拌し、その後メタノール(1.5mL)を０℃で加えた。水を加えた後、水層をpH7に調整し、DCM(3×)で抽出した。合一した有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより処理して白色の泡状物(49mg、0.10ミリモル、71％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)： 1.10 (brm, 6H), 2.92 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 5.60 (brs, 1H), 6.08, 6.62 (2 s, 2H), 7.40−7.56 (m, 7H), 8.00 (d, J 7.5 Hz, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3)： 11.14, 13.43, 14.03, 28.07, 39.69, 43.67, 46.67, 49.48, 56.04, 56.06, 67.48, 111.2, 112.0, 126.5, 129.9, 127.2, 127.3, 129.3, 130.2, 136.1, 133.3, 145.9, 147.6, 147.7, 171.8. (＋) LRESIMS m/z 341 (100), 497 (35)。
【０２７３】
化合物17.1.2：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７０】
2007515477.tif 000173
化合物12.1.10(0.50g、1.01ミリモル)をDCM(20mL)に溶解し、−78℃で三臭化ホウ素(294μl、3.03ミリモル)をDCM(5mL)中の溶液として滴加した。反応混合物を室温まで加温し、さらに30分間この温度で攪拌し、その後０℃でメタノール(1.5mL)を加えた。水を加えた後、水層をpH７に調整し、DCM(3×)で抽出した。合一した有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより処理して白色の泡状物(0.33g、0.69ミリモル、69％)を得た。1H NMR (500 MHz, D6−DMSO)： 1.03 (brs, 6H), 2.60−3.60 (m, 10H), 4.79 (s, 1H), 6.42−6.55 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.28−7.43 (m, 6H), 7.90 (d, J 3.5 Hz, 2H), 9.20 (brs, 1H)。 13C NMR (125 MHz, D6−DMSO)：δ29.0, 43.8, 47.8, 66.1, 108.3, 116.2, 117.2, 125.5, 126.6, 126.7, 128.7, 129.4, 125.6, 129.0, 131.2, 136.1, 136.5, 145.9, 156.2, 171.5. (＋) LRESIMS m/z 495 [M＋H]+。
【０２７４】
化合物17.1.3：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７１】
2007515477.tif 000174
ジクロロメタン(10mL)中における化合物12.1.11(100mg、0.20ミリモル)の溶液に−78℃で三臭化ホウ素(69μL、0.71ミリモル)を加え、得られた溶液を２時間室温まで加温した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム、5/95)により精製して化合物17.1.3(70mg、72％)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.05, 1.26 (2 br s, 6H), 2.56, 2.66, 2.86, 3.07 (m, 4H), 3.19 (br s, 2H), 3.41 (d, J 14 Hz, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.56 (d, J 14 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.64 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.87 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8 Hz, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.75 (m, 2H)。 (＋) LRESIMS m/z 481 [M＋H]+。
【０２７５】
化合物17.1.4：N,N−ジエチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１７２】
2007515477.tif 000175
化合物12.1.21(0.48g、1.11ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、−78℃まで冷却し、三臭化ホウ素(1.0M、DCM中、5.6mL、5.6ミリモル)を加え、反応混合物を１時間攪拌した。MeOH(2mL)を加え、反応混合物を５分間攪拌した。次に、濃縮乾固し、この工程を繰り返し(×2)、得られた残留物をEtOAc (20mL)およびNaHCO3(10mL)に分配し、有機物をEtOAc(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(10：1、CHCl3：MeOH)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物17.1.4(240mg、52％)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)：δ1.03 (br s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.30 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.53 (d, J 14 Hz, 1H), 3.57 (d, J 14 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 7.26 (d, J 8 Hz, 2H), 7.31 (d, J 8 Hz, 2H), 7.27 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H)。13C NMR (125 MHz, DMSO)：δ8.9, 12.8, 14.0, 27.6, 39.6, 43.8, 46.5, 48.6, 66.3, 113.6, 114.2, 126.0, 126.6, 126.9, 129.2, 129.4, 132.9, 135.0, 136.1, 144.1, 155.6, 169.8。(＋) LRESIMS m/z 419 [M＋H]+。
【０２７６】
化合物17.1.5：N,N−ジエチル−4−｛7−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７３】
2007515477.tif 000176
ジクロロメタン(10mL)中における化合物12.1.44(100mg、0.23ミリモル)の溶液に−78℃で三臭化ホウ素(77μL、0.81ミリモル)を加え、得られた溶液を室温まで2.5時間加温した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)およびジクロロメタン(50mL)を加え、混合物をWhatman 1PSろ紙を通してろ過した。溶媒を真空下で有機相から除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム、1/9)により精製して化合物17.1.5(48mg、50％)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.10 (br s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (br s, 2H), 3.43 (br s, d, J 14.5 Hz, 3H), 3.54 (d, J 14.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 6.10 (d, J 2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J 2, 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J 8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H)。 (＋) LRESIMS m/z 419 [M＋H]+。
【０２７７】
化合物17.1.6：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−7−フェノキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７４】
2007515477.tif 000177
無水ジクロロメタン(0.2mL)中における化合物14.1.1(19.3mg、0.0329ミリモル)の溶液に−78℃で三臭化ホウ素(0.2mL)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、次に室温まで２時間加温した。窒素流により溶媒を除去した。残留物をEtOAc(5mL)に再溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液(1×2mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.1mg (0.0074ミリモル)の化合物17.1.6を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ0.96 (br s, 3H), 1.13 (br s, 3H),
2.59 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.83−7.75 (m, 14H)。13C NMR (125 MHz, CD3OD)：δ11.87, 13.16, 28.08, 40.00, 43.70, 67.19, 116.37, 121.96, 125.27, 126.08, 128.49, 128.72, 129.22, 129.82, 130.37, 132.00, 135.88, 141.76, 146.00, 148.00, 158.00, 172.37。(＋) LRESIMS m/z 573 (M＋H)+。
【０２７８】
化合物17.1.7：N,N−ジエチル−4−｛6−ヒドロキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−7−フェノキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７５】
2007515477.tif 000178
−78℃で無水ジクロロメタン(0.2mL)中における化合物14.1.2(14.3mg、0.0269ミリモル)の溶液に三臭化ホウ素(0.2mL)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、次に室温まで２時間加温した。窒素流により溶媒を除去した。残留物をEtOAc(5mL)に再溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液(1×2mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.8mg (0.0074ミリモル)の化合物17.1.7を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.07 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.74 (br m, 2H), 6.96 (t, J 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H)。13C NMR (125 MHz, CD3OD)：δ9.43, 11.90, 13.17, 28.04, 39.70, 43.81, 49.34, 68.10, 116.13, 116.35, 121.23, 121.95, 126.06, 129.21, 129.58, 129.75, 131.71, 133.29, 135.89, 141.72, 146.12, 147.57, 158.45, 172.39。(＋) LRESIMS m/z 511 (M＋H)+。
【０２７９】
化合物17.1.8：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７６】
2007515477.tif 000179
無水ジクロロメタン(0.5mL)中における化合物14.1.3(15mg、0.0248ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、この溶液に三臭化ホウ素(0.5mL)を加えた。反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、さらに２時間室温まで加温した。過剰の溶媒および試薬を窒素流により反応混合物から除去した。残留物をジクロロメタン(20mL)に再溶解し、ジクロロメタンを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)、ブライン(2×5mL)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6.5mg(0.011ミリモル、44％)の化合物17.1.8を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ1.09 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.25 (br s, 3H), 3.55 (br s, 4H), 3.70 (br d, 2H), 4.65 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.75 (m, 14H)。 (＋) LRESIMS m/z 591 [M＋H]+。
【０２８０】
化合物17.1.9：N,N−ジエチル−4−｛7−(4−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−1−イル｝ベンズアミド
【化１７７】
2007515477.tif 000180
無水ジクロロメタン(0.3mL)中における化合物14.1.4(10mg、0.0184ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、この溶液に三臭化ホウ素(0.3mL)を加えた。反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、さらに２時間室温まで加温した。過剰の溶媒および試薬を窒素流により反応混合物から除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×2mL)、ブライン(2×2mL)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5.87mg(0.011ミリモル、60％)を無色の油状物として得た。1HNMR (500 MHz, CD3OD)：δ0.97 (br s, 3H), 1.40 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.48 (dd, J 9.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J 16.2 Hz, 1H), 2.88 (br m, 1H), 3.04 (br m, 1H), 3.14 (br s, 2H), 3.22 (d, J 14 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.51 (d, J 14 hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 1H)。  13C NMR (125 MHz, CD3OD)：δ9.24, 11.89, 13.17, 39.71, 43.78, 49.23, 68.07, 115.52 (d, J 23.6 Hz), 116.21, 117.80, 120.88, 126.10, 127.76, 128.73, 129.49, 129.75, 131.68, 133.29, 135.97, 142.15, 145.90, 147.49, 154.46, 158.24, 172.32。(＋) LRESIMS m/z 529 [M＋H]+。
【０２８１】
化合物18.1.1：4−｛2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１７８】
2007515477.tif 000181
沃化メチル(8.3μL、18.9mg、0.133ミリモル)を無水DMF(4mL)中における化合物12.1.19(56mg、0.121ミリモル)の攪拌溶液に加え、次に水素化ナトリウムの60％懸濁液(油中；7.26mg、0.182ミリモル)を加えた。混合物をRTで３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、ブライン(5mL)および水(5mL)で洗浄した。残留物をSiO2カラム(ヘキサン：DCM：MeOH 60：39：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して位置異性体(30mg、52％)の混合物を得、それをさらに３mL／分で定組成溶離(ヘキサン：エタノール：DIEA 60：40：0.1)するYMC−Pack Diol(5μm)半分取用HPLCカラム(150×10mm)上のHPLCにより分離した。純粋な化合物18.1.1が6.15分で無色の油状物(15.9mg、53％)として溶出した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (dt, J 4.6, 16 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.28 (d, J 14 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ12.32, 12.87, 14.02, 28.10, 31.98, 39.64, 43.56, 46.44, 47.53, 56.06, 56.09, 68.60, 111.17, 111.99, 123.58, 126.58, 127.39, 129.34, 129.86, 136.55, 136.94, 137.64, 145.65, 147.52, 147.98, 171.30； (＋) LRESIMS m/z 477.00 [M＋H]+, 499.00 [M＋Na]+。
【０２８２】
化合物18.1.2：4−｛2−[(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１７９】
2007515477.tif 000182
沃化メチル(8.3μL、18.9mg、0.133ミリモル)を無水DMF(4mL)中における化合物12.1.19(56mg、0.121ミリモル)の攪拌溶液に加え、次に水素化ナトリウムの60％懸濁液(油中；7.26mg、0.182ミリモル)を加えた。混合物をRTで３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、ブライン(5mL)および水(5mL)で洗浄した。残留物をSiO2カラム(ヘキサン：DCM：MeOH 60：39：1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して位置異性体(30mg、52％)の混合物を得、それをさらに３mL／分で定組成溶離(ヘキサン：エタノール：DIEA 60：40：0.1)するYMC−Pack Diol(5μm)半分取用HPLCカラム(150×10mm)上のHPLCにより分離した。純粋な化合物18.1.2が6.89分で無色の油状物(6mg、20％)として溶出した；1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.12 (br s, 3H), 1.26 (br s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.84 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.36 (d, J 8 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ8.59, 13.13, 14.48, 28.11, 31.74, 39.90, 43.59, 47.66, 51.13, 56.07, 67.66, 111.16, 111.90, 126.64, 126.95, 130.15, 133.50, 135.79, 136.61, 147.51, 147.98, 171 40； 2D NMR (600 MHz, CDCl3； (＋) LRESIMS m/z 477.00 [M＋H]+, 499.00 [M＋Na]+。
【０２８３】
化合物19.1.1：4−｛7−エトキシ−6−メトキシ−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１８０】
2007515477.tif 000183
無水ジクロロメタン(0.5mL)中におけるトリフェニルホスフィン(3当量、0.194ミリモル、50.8mg)の溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、3当量、0.194ミリモル、39.2mg、38μL)を加えた。５分後、無水ジクロロメタン(2mL)中における無水エタノール(1.5当量、0.097ミリモル、4.5mg、5.7μL)および化合物12.1.26(1当量、0.0647ミリモル、29mg)の溶液を加えた。氷浴を取り除いた後、反応混合物は初め透明だったが濁りだし、それを一晩攪拌した。次に、反応混合物を水(2mL)で急冷し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した抽出物を水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して10mg(0.021ミリモル、32％)の化合物19.1.1を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ1.08 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.28 (t, J 7 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.25−3.10 (m, 4H), 3.21 (br s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3.78 (q, J 7 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.28−7.60 (m, 4H), 7.89 (br s, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)：δ10.90, 15.00, 16.50, 17.00, 26.30, 39.80, 43.90, 46.50, 47.80, 56.10, 64.80, 66.70, 111.50, 113.80, 126.00, 127.50, 127.80, 130.50, 132.00, 137.80, 146.00, 148.10, 171.10。 (＋) LRESIMS m/z 477 (M＋H)+。
【０２８４】
化合物20.1.1：4−｛(1S)−6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１８１】
2007515477.tif 000184
化合物12.1.19のキラル分割は0.1％ジイソプロピルアミンを含有するヘキサン／エタノール90：10で定組成溶離するCHIRALCEL OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により1.0mL／分の流量で行なった。純粋な化合物20.1.1が11.5分で無色の油状物として溶出した： (＋) LRESIMS m/z 463 [M＋H]+。
【０２８５】
化合物 20.2.1： 4−｛(1R)−6,7−ジメトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
【化１８２】
2007515477.tif 000185
化合物12.1.19のキラル分割は0.1％ジイソプロピルアミンを含有するヘキサン／エタノール90：10で定組成溶離するCHIRALCEL OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により1.0mL／分の流量で行なった。純粋な化合物20.2.1が15.5分で無色の油状物として溶出した：(＋) LRESIMS m/z 463 [M＋H]+。
【０２８６】
化合物20.1.2：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８３】
2007515477.tif 000186
化合物12.1.21のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.1.2が7.9分で無色の油状物として溶出した：[αD]29℃＋59.51±1.38； (＋) LRESIMS m/z 433 [M＋H]+。
【０２８７】
化合物20.2.2：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８４】
2007515477.tif 000187
化合物12.1.21のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.2.2が9.8分で無色の油状物として溶出した：[αD] 29℃−54.90±0.64； (＋) LRESIMS m/z 433 [M＋H]+。
【０２８８】
化合物20.1.3：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８５】
2007515477.tif 000188
化合物17.1.2(CJ3.35−3)のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.1.3が28分で無色の油状物として溶出した：[αD] 29℃＋83.40±0.97。
【０２８９】
化合物20.2.3：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−ヒドロキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８６】
2007515477.tif 000189
化合物17.1.2(CJ3.35−3)のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.2.3が21分で無色の油状物として溶出した：[αD] 29℃−76.56±0.91。
【０２９０】
化合物20.1.4：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８７】
2007515477.tif 000190
化合物12.1.39のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.1.4が10分で無色の油状物として溶出した：[αD]28℃＋20.65±1.78； (＋) LRESIMS m/z 491.29 [M＋H]+。
【０２９１】
化合物20.2.4：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８８】
2007515477.tif 000191
化合物12.1.39のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.2.4が14分で無色の油状物として溶出した：[αD] 28℃−15.52±1.07；(＋) LRESIMS m/z 491.29 [M＋H]+。
【０２９２】
化合物20.1.5：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１８９】
2007515477.tif 000192
化合物12.1.42のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.1.5が21.5分で無色の油状物として溶出した：[αD]28℃＋62.20±1.33；(＋) LRESIMS m/z 553.305 [M＋H]+。
【０２９３】
化合物20.2.5：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１９０】
2007515477.tif 000193
化合物12.1.42のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。純粋な化合物20.2.5が18分で無色の油状物として溶出した：[αD]28℃−47.82±1.35；(＋) LRESIMS m/z 553.305 [M＋H]+。
【０２９４】
化合物20.1.6：N,N−ジエチル−4−｛(1S)−6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１９１】
2007515477.tif 000194
化合物12.1.43のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。化合物20.1.6が26.5分で無色の油状物として溶出した：[αD]28℃＋34.53±1.53。
【０２９５】
化合物20.2.6：N,N−ジエチル−4−｛(1R)−6−メトキシ−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル｝ベンズアミド
【化１９２】
2007515477.tif 000195
化合物12.1.43のキラル分割は定組成溶離(ヘキサン：EtOH：DIEA 90：10：0.1)するChiralcel OD−H分析用HPLCカラム(250×4.6mm)により行なった。化合物20.2.6が22分で無色の油状物として溶出した：[αD]28℃−12.58±1.85。
【０２９６】
化合物20.1.7：N,N−ジエチル−4−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１９３】
2007515477.tif 000196
化合物14.1.2のキラル分割を90：10：1(ヘキサン：EtOH：ジエチルアミン)で定組成溶離するCHIRACEL OD−H分取用HPLCカラム(250×25mm)により10mL／分の流量で行なって化合物20.1.7を25.5分の保持時間で得た。[αD]25℃＋18.70±1.86。 (＋) LRESIMS  m/z 497 [M＋H]+。
【０２９７】
化合物20.2.7：N,N−ジエチル−4−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１９４】
2007515477.tif 000197
化合物14.1.2のキラル分割を90：10：1(ヘキサン：EtOH：ジエチルアミン)で定組成溶離するCHIRACEL OD−H分取用HPLCカラム(250×25mm)により10mL／分の流量で行なって化合物20.2.7を35.2分の保持時間で得た。[αD]25.3℃−25.56±2.84。(＋) LRESIMS m/z 497 [M＋H]+。
【０２９８】
化合物20.1.8：N,N−ジエチル−4−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１９５】
2007515477.tif 000198
化合物17.1.7のキラル分割を85：15：1(ヘキサン：EtOH：ジエチルアミン)で定組成溶離するCHIRACEL OD−H分取用HPLCカラム(250×25mm)により10mL／分の流量で行なって化合物20.1.8を14.5分の保持時間で得た。(＋) LRESIMS m/z 511[M＋H]+。
【０２９９】
化合物20.2.8：N,N−ジエチル−4−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−2−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−イソキノリニル]−ベンズアミド
【化１９６】
2007515477.tif 000199
化合物17.1.7のキラル分割を85：15：1(ヘキサン：EtOH：ジエチルアミン)で定組成溶離するCHIRACEL OD−H 分取用HPLCカラム(250×25mm)により10mL／分の流量で行なって化合物20.2.8を20.4分の保持時間で得た。(＋) LRESIMS m/z 511[M＋H]+。
【国際調査報告】
2007515477.tif 000218
2007515477.tif 000219
2007515477.tif 000220
2007515477.tif 000221
2007515477.tif 000222