(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物またはその塩に関する:式(I)(式中、R1は、Et、n-Pr、i-Pr、C2フルオロアルキル、または-CH2CH2OHであり;R2は、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、C1〜2フルオロアルキル、シクロプロピル、または(シクロプロピル)メチル-であり;かつNHR3は、下位式(nhr3)を有する:式(nhr3)(式中、(a)R3bが、メチルまたはエチルであり;かつ/または(b)R3cおよびR3dが独立に、メチルまたはエチルであることを条件として、かつ(c)R3cがエチルである場合、かつ/またはR3dがエチルである場合、かつ/またはR3eがメチルである場合、R3aがメチルであり、かつ/またはR3bが、水素原子(H)またはメチルであることを条件として、R3aは、メチルまたはエチルであり;R3bは、H、メチル、またはエチルであり;R3cは、H、メチル、またはエチルであり、R3dは、H、メチル、またはエチルであり、かつR3eは、Hまたはメチルである。))。NHR3は、例えば[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノまたはt-ブチルアミノとすることができる。本発明は、治療においてIV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)阻害剤としてのこれらのピラゾロ[3,4 b]ピリジン化合物の使用にも関し、かつ慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リウマチ様関節炎、またはアレルギー性鼻炎などの炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防におけるその使用に関する。2007529484.tif 000100【選択図】  なし
2007529484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩:
【化１】
2007529484.tif 000093
[式中、
R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C2フルオロアルキル、または-CH2CH2OHであり;
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1〜2フルオロアルキル、シクロプロピル、または(シクロプロピル)メチル-であり;
NHR3は、下位式(nhr3)を有し:
【化２】
2007529484.tif 000094
式中、下位式(nhr3)では、式(I)の二環系へのNHR3基の-NH-接続点を下線で示し、かつ式中、
(a)R3bがメチルもしくはエチルであり、かつ/または(b)R3cおよびR3dが独立に、メチルもしくはエチルであることを条件とし;かつ
(c)R3cがエチルであり、かつ/またはR3dがエチルであり、かつ/またはR3eがメチルである場合、R3aはメチルであり、かつ/またはR3bは水素原子(H)もしくはメチルであることを条件として、
R3aは、メチルまたはエチルであり;
R3bは、水素原子(H)、メチル、またはエチルであり,
R3cは、水素原子(H)、メチル、またはエチルであり、
R3dは、水素原子(H)、メチル、またはエチルであり、かつ
R3eは、水素原子(H)、またはメチルであり;
かつ式中、
R5は、C3〜8アルキル;C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル;または-(CH2)n4-部分もしくはC3〜8シクロアルキル部分において、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C3〜8シクロアルキル(式中、n4は、1、2、または3である)であり;
あるいはR5は、1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜6アルキルであり;
式中、置換基R11はそれぞれ、存在する他のR11置換基とは独立に、ヒドロキシ(OH);C1〜6アルコキシ;フェニルオキシ;ベンジルオキシ;-NR12R13;-NR15-C(O)R16;-NR15-C(O)-NH-R15;または-NR15-SO2R16であり;かつ式中、OH、アルコキシ、または-NR12R13であるR11置換基は、NHR5の窒素に結合しているR5置換アルキルの炭素原子においては置換しておらず;
あるいはR5は、-(CH2)n12-SO2-NR12R13または-(CH2)n12-SO2R16(式中、n12は、2、3、または4である)であり;
あるいはR5は、-(CH2)n13-Het(式中、n13は、0、1、2、3、または4であり、かつHetは、O、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む4、5、6、または7員の飽和または部分飽和複素環であり、式中、n13が1である場合、存在する環へテロ原子は、-(CH2)n13-部分に結合しておらず、n13が0である場合、NHR5の窒素に結合しておらず;式中、存在しているが不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)環窒素は、NR17として存在し;かつ式中、炭素環原子のうちの1または2個は独立に、C1〜2アルキルで場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR5は、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有し:
【化３】
2007529484.tif 000095
式中、下位式(x)では、n=0、1、または2;下位式(y)および(y1)では、m=1または2;かつ下位式(z)では、r=0、1、または2;
式中、下位式(y)および(y1)は独立に、6員芳香族環に隣接する環炭素においてオキソ(=O)で場合によっては置換されていてもよく;
かつ式中、下位式(xa)および(za)では、
R4aおよびR5aの少なくとも1個は水素原子(H)ではないことを条件として、
R4aは、水素原子(H);メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1〜2フルオロアルキル、シクロプロピル、-CH2OR4aa、-CH(Me)OR4aa、または-CH2CH2OR4aa(式中、R4aaは、水素原子(H)、メチル(Me)、またはC1フルオロアルキルである)であり;かつ
R5aは、水素原子(H);C1〜8アルキル;C1〜3フルオロアルキル;C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル;または-(CH2)n4a-部分またはC3〜8シクロアルキル部分において、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C3〜8シクロアルキル(式中、n4aは1または2である)であり;
あるいはR5aは、1個の置換基R11aで置換されているC1〜4アルキル(式中、R11aは、ヒドロキシ(OH);C1〜6アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;フェニルオキシ;(モノフルオロ-またはジフルオロ-フェニル)オキシ;(モノメチル-またはジメチル-フェニル)オキシ;ベンジルオキシ;-NR12R13;-NR15-C(O)R16;-NR15-C(O)-NH-R15;または-NR15-S(O)2R16である)であり;
あるいはR5aは、異なる炭素原子上において2個のヒドロキシ(OH)置換基で置換されているC2〜4アルキルであり;
あるいはR5aは、-(CH2)n11a-C(O)R16;-(CH2)n11a-C(O)NR12R13;-CHR19a-C(O)NR12R13;-(CH2)n11a-C(O)OR16;-(CH2)n11a-C(O)OH;-CHR19a-C(O)OR16;-CHR19a-C(O)OH;-(CH2)n11a-S(O)2-NR12R13;-(CH2)n11a-S(O)2R16;または-(CH2)n11a-CN(式中、n11aは、0、1、2、または3(ただし、各R5a基について、n11aは他のR5a基におけるn11aの値とは独立である)であり;かつ式中、R19aはC1〜2アルキルである)であり;
あるいはR5aは、-(CH2)n13a-HetA(式中、n13aは、0、1、または2であり、かつHetAは、O、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む、-NR12R13以外の4、5、6、または7員の飽和または不飽和の複素環であり、式中、n13aが0である場合、存在する環へテロ原子は、-(CH2)n13a-部分に結合しておらず;式中、存在しているが、不飽和でなく(すなわち、二重結合に関与していない)、接続している窒素ではない(すなわち、-(CH2)n13a-部分に、またはR5aが結合している炭素原子に結合している窒素ではない)環窒素は、NR17aとして存在し;かつ式中、炭素環原子の1または2個は独立に、C1〜2アルキルで場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR5aは、フェニル(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph、または-CH2CH2-Ph(式中、フェニル環Phは、独立にハロゲン原子;C1〜4アルキル;C1〜2フルオロアルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;シクロプロピル;シクロプロピルオキシ;-C(O)-C1〜4アルキル;-C(O)OH;-C(O)-OC1〜4アルキル;C1〜4アルキル-S(O)2-;C1〜4アルキル-S(O)2-NR8a-;R7aR8aN-S(O)2-;R7aR8aN-C(O)-;-NR8a-C(O)-C1〜4アルキル;R7aR8aN;OH;ニトロ(-NO2);またはシアノ(-CN)である1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR4aおよびR5aは一緒になって、-(CH2)p1-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-(式中、X5は、OまたはNR17aであり、p1=2、3、4、5、または6、p3が3の場合、p4は1または2であり、p4が3である場合、p3は1または2であることを条件として、p3およびp4は独立に、1、2、または3である)であり;
かつ式中、下位式(x)および下位式(xa)では、
A、B、D、E、およびFのうちの少なくとも2個が独立に、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり;
かつA、B、D、E、およびFのうちの2個以下が独立に、窒素または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
かつA、B、D、E、およびFのうちの1個以下が窒素-オキシド(N+-O-)であることを条件として、
Aは、C-R6A、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Bは、C-R6B、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Dは、C-R6D、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Eは、C-R6E、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Fは、C-R6F、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
式中、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fは独立に、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1〜6アルキル;C1〜4フルオロアルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;-C(O)R16a;-C(O)OR30;-S(O)2-R16a;R16a-S(O)2-NR15a-;R7R8N-S(O)2-;C1〜2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-;C1〜4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-;-NR15a-C(O)R16a;R7R8N;ニトロ(-NO2);OH(その互変異性体を含めて);C1〜4アルコキシメチル;C1〜4アルコキシエチル;C1〜2アルキル-S(O)2-CH2-;R7R8N-S(O)2-CH2-;C1〜2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-;-CH2-OH;-CH2CH2-OH;-CH2-NR7R8;-CH2-CH2-NR7R8;-CH2-C(O)OR30;-CH2-C(O)-NR7R8;-CH2-NR15a-C(O)-C1〜3アルキル;-(CH2)n14-Het1(式中、n14は0または1である);シアノ(-CN);Ar5b;またはフェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニル(ただし、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは独立に、フルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1または2個で場合によっては置換されていてもよい)であり;
かつ/またはR6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される隣接する2個の基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH2-、-(CH2)n14a-(式中、n14aは、3、4、または5である)、-O-(CMe2)-O-、-O-(CH2)n14b-O-(式中、n14bは、1または2である);-CH=CH-NR15b-;-N=CH-NR15b-;-CH=N-NR15b-;-N=N-NR15b-;-CH=CH-O-;-N=CH-O-;-CH=CH-S-;または-N=CH-S-(式中、R15bは、HまたはC1〜2アルキルである)であり;
かつ式中、下位式(z)および下位式(za)では、
J、L、M、およびQのうちの少なくとも2個が独立に、C-H、C-F、C-C1〜2アルキル、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
かつJ、L、M、およびQの3個以下が窒素(N)であることを条件として、
Gは、OまたはSまたはNR9(式中、R9は、水素原子(H)、C1〜4アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルである)であり;
Jは、C-R6J、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Lは、C-R6L、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Mは、C-R6M、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
式中、R6J、R6L、R6M、およびR6Qは独立に、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1〜4アルキル;C1〜3フルオロアルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;OH(その互変異性体を含めて);または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり;
かつ式中、
R7およびR8は独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり;
あるいはR7およびR8は一緒になって、-(CH2)n6-、または-C(O)-(CH2)n7-、または-C(O)-(CH2)n10-C(O)-、または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-、または-C(O)-X7-(CH2)n10(式中、n6は、3、4、5、または6であり、n7は、2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に、2または3であり、かつX7は、OまたはNR14である)であり;
R7aは、水素原子(H)またはC1〜4アルキルであり;
R8aは、水素原子(H)またはメチルであり;
R12およびR13(他のR12またはR13とは独立に)は独立に、H;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり;
あるいはR12およびR13(他のR12またはR13とは独立に)は一緒になって、-(CH2)n6a-、または-C(O)-(CH2)n7a-、または-C(O)-(CH2)n10a-C(O)-、または-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-、または-C(O)-X12-(CH2)n10a-である(式中、n6aは、3、4、5、または6であり、n7aは、2、3、4、または5であり、n8aおよびn9aおよびn10aは独立に、2または3であり、X12は、OまたはNR14aである)であり;
R14、R14a、およびR17a(他のR14、R14a、またはR17aとは独立に)は独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル;C1〜2フルオロアルキル;シクロプロピル;-C(O)-C1〜4アルキル;-C(O)NR7aR8a;または-S(O)2-C1〜4アルキルであり;
R15は、他のR15とは独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;または独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり;
R15aは、他のR15aとは独立に、水素原子(H)またはC1〜4アルキルであり;
R16は、他のR16とは独立に、C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C3〜6シクロアルキル-CH2-;またはフェニルもしくはベンジル(ただし、フェニルおよびベンジルは独立に、その環において、独立にフルオロ、クロロ、メチル、C1フルオロアルキル、メトキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
R16aは、他のR16aとは独立に、
C1〜6アルキル;
1個のオキソ(=O)、OH、またはC1〜2アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル;
C3〜6シクロアルキル-CH2-;
環炭素原子において、ハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1個で場合によっては置換されていてもよいピリジニル;
Ar5c;
独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル;
その環において、独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいベンジル;あるいは
環炭素において接続し、かつO、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む4、5、6、または7員の飽和複素環(式中、存在する環窒素は、NR27として存在しており(式中、R27は、H、C1〜2アルキル、または-C(O)Meである)、かつ式中、オキソ(=O)置換基が、環窒素に結合している環炭素原子において置換されていることを条件として、環は、炭素において、1個のC1〜2アルキルまたはオキソ(=O)置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
R17は、他のR17とは独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル;C1〜2フルオロアルキル;C3〜6シクロアルキル;-(CH2)p6-C(O)R16(式中、p6は、0、1、2、または3である);-(CH2)p6-C(O)NR12R13;-(CH2)p6-C(O)OR16;-(CH2)p6-C(O)OH;-SO2R16;-C(O)-CH2-NR12R13;-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1〜3アルキル;-C(O)-CH2-O-C1〜3アルキル;またはフェニルもしくはベンジル(ただし、フェニルもしくはベンジルは、その環において、独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
R30は、他のR30とは独立に、水素原子(H)、C1〜4アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
Ar5bおよびAr5cは独立に、5員環に1個のO、S、またはNR15aを含む5員芳香族複素環(式中、5員環は、場合によってはさらに1または2個のN原子を含むことができ、かつ式中、複素環は、環炭素原子において、ハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OC1〜2アルキル、OH(そのケト互変異性体を含めて)、または-CH2-NR28R29(式中、R28およびR29は、独立にHまたはメチルである)のうちの1個で場合によっては置換されていてもよい)であり;かつ
Het1は、他のHet1とは独立に、環炭素において接続し、かつO、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む4、5、6、または7員の飽和複素環(式中、存在する環窒素は、NR31として存在しており(式中、R31は、H、C1〜2アルキル、または-C(O)Meである)、かつ式中、オキソ(=O)置換基が、環窒素に結合している環炭素原子において置換されていることを条件として、環は、炭素において、1個のC1〜2アルキルまたはオキソ(=O)置換基で場合によっては置換されていてもよい)である]。
【請求項２】
R1が、エチルまたはC2フルオロアルキルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
R1がエチルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
R2が水素原子(H)またはメチルである請求項１、２、または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
R3aがメチルであり、R3bが水素原子(H)またはメチルであり、かつR3eが水素原子(H)である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
R3bがメチルまたはエチルであり、R3cおよびR3dが独立に、水素原子(H)またはメチルであり、かつR3eが水素原子(H)である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
R3がt-ブチルである、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
R3cおよびR3dが独立に、メチルまたはエチルであり、R3aがメチルであり、かつR3bが水素原子(H)またはメチルである、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物または塩。
【請求項９】
R3が1,2-ジメチル-プロピル(すなわち、NHR3が
【化４】
2007529484.tif 000096
である(1,2-ジメチルプロピル)アミノ)である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
R3cおよびR3dが独立に、メチルまたはエチルであり、R3bが水素原子(H)であり、かつNHR3が下位式(nhr3a)を有する、請求項１、２、３、４、５、８、または９に記載の化合物または塩:
【化５】
2007529484.tif 000097
[式中、下位式(nhr3a)は、存在している化合物または塩の50%超が、R3a基およびR3b基を有する炭素原子において図示の立体化学を有することを意味する]。
【請求項１１】
NHR3が下記の下位式を有し
【化６】
2007529484.tif 000098
すなわち、NHR3が、[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
R5が、C3〜8アルキル;C5〜6シクロアルキル;(C5〜6シクロアルキル)メチル-;-(CH2)n5-R11であり(式中、n5は、2または3であり、かつR11は、-NR15-SO2R16である)、あるいはR5が、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１３】
R5が、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有する、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
R5が、下位式(x)、(xa)、(y)、または(z)を有する、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
R5が、下位式(x)または(xa)を有する、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
n=1、m=1、およびr=1である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１７】
R5が、-(CH2)n-ArXである下位式(x)を有し、または-(CR4aR5a)-ArXである下位式(xa)を有し、
かつArXが、下位式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)、もしくは(x16)を有する、請求項１５または請求項１５に従属する請求項１６に記載の化合物または塩:
【化７】
2007529484.tif 000099
【請求項１８】
ArXが下位式(x1)を有する、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
下位式(x)および下位式(xa)において、好ましくはR6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fが相互に独立に、水素原子(H)、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ、ニトロ(-NO2)、OH、C1〜3アルキルS(O)2-、C1〜2アルキルS(O)2-NH-、-CONH2、シアノ(-CN)、またはC1〜2アルキルS(O)2-CH2-である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２０】
R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fが相互に独立に、水素原子(H)、フッ素、塩素、もしくは臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ニトロ(-NO2)、OH、MeS(O)2-、Me-S(O)2-NH-、またはMe-S(O)2-CH2-である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
R5が下位式(x)を有し、かつベンジル、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル]メチル、(ジハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチル、[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチル、または(ジアルコキシ-フェニル)メチルである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２２】
R5が下位式(X)を有し、かつ、
(モノC1〜4アルキル-フェニル)メチル;
(モノC1フルオロアルキル-フェニル)メチル;
(モノC1〜3アルコキシ-フェニル)メチル;
[モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル;
(ジC1〜2アルキル-フェニル)メチル;
(モノC1〜4アルキル-モノハロ-フェニル)メチル;
(ジハロ-フェニル)メチル;
(ジハロ-モノC1〜2アルキル-フェニル)メチル;または
[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである請求項２２に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
N-ベンジル-4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-N-(2,2-ジフェニルエチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-N-(ジフェニルメチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
メチル 4-({[(4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾエート、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
メチル 3-({[(4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾエート、
N-[2-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
または薬剤として許容できるその塩である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩、ならびに1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項２５】
哺乳類において活性治療物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩。
【請求項２６】
哺乳類において炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩の使用。
【請求項２７】
炎症性および/またはアレルギー性疾患が、ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リウマチ様関節炎またはアレルギー性鼻炎である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳類において喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様関節炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、神経疾患における認知機能障害、うつ病、または疼痛の治療および/または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩の使用。
【請求項２９】
それを必要とするヒトにおける炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防の方法であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩の治療上有効量を、ヒトに投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物、その調製のための方法、これらの方法に使用することができる中間体、および化合物を含有する薬剤組成物に関する。本発明は、治療において例えばIV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)阻害剤としての、かつ/あるいは慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リウマチ様関節炎、もしくはアレルギー性鼻炎などの炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防のための、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第3,979,399号、米国特許第3,840,546号、および米国特許第3,966,746号(E.R.Squibb & Sons)には、次式の4-アミノピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド化合物およびその塩が開示されている:
【化１】
2007529484.tif 000003
【０００３】
米国特許第3,979,399号では、4-アミノ基NR3R4は、非環式アミノ基(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、フェニル、置換フェニル、フェニル-低級アルキル、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェニル-低級アルカノイル、置換フェニル-低級アルカノイル、低級アルカンスルホニル、ベンゼンスルホニル、または置換ベンゼンスルホニルとすることができる)とすることができる。あるいは、NR3R4は、N、O、またはSなどの追加のヘテロ原子を場合によっては含む3、4、5、または6員の複素環系基とすることができる。好ましい実施形態では、R3は、低級アルキル、最も好ましくはブチルであり、かつ/またはR4は、水素であり;あるいはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノなどの5または6員の複素環を形成する。5-カルボキサミド基C(O)NR5R6では、NR5R6は、非環式アミノ基とすることができ(式中、R5およびR6はそれぞれ、水素、低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ジアルコキシ低級アルキル、またはジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルとすることができる)、あるいはNR5R6は、N、O、またはSなどの追加のヘテロ原子が場合によっては含まれることがある5、6、または7員を含む複素環とすることができる。米国特許第3,979,399号では、1-置換基(ピラゾロ-1-窒素上)R1は、水素、低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、またはシクロアルキル、好ましくは水素または低級アルキル、最も好ましくは水素またはエチルである。3-置換基R2は、水素、低級アルキル、またはフェニル、好ましくは水素または低級アルキル、最も好ましくは水素またはメチルである。6-置換基R7は、H、低級アルキル、またはフェニル、最も好ましくはHまたはメチルである。米国特許第3,979,399号では、低級アルキルおよび低級アルケニルは、1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を含む物として定義され、米国特許第3,979,399号で考えられているタイプの基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチルなど、および二重結合1つをもつ対応する化合物である。
【０００４】
米国特許第3,979,399号では、実施例1は、4-ブチルアミノ-1-エチル-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-(N-ブチル)カルボキサミド塩酸塩であり、実施例19は化合物(式中、R1は(CH3)2CH-であり、R2はHであり、R3は-CH(CH3)C2H5であり、R4はHであり、R5はPhであり、R6およびR7はHである)である。
【０００５】
米国特許第3,979,399号の化合物は、その中で、例えば経口または非経口投与用の精神安定剤、鎮痛剤、および降圧剤として有用な中枢神経抑制薬であると開示されている。
【０００６】
米国特許第3,925,388号、米国特許第3,856,799号、米国特許第3,833,594号、および米国特許第3,755,340号(E.R.Squibb & Sons)は、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸およびエステルの4-アミノ誘導体を開示している。4-アミノ基NR3R4は、非環式アミノ基(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、低級アルキル(例えば、ブチル)、フェニルなどであり得る)とすることができ;あるいは、NR3R4は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルなど追加の窒素が存在する5〜6員複素環基とすることができる。化合物は、抗炎症性および鎮痛性を有するので精神安定剤またはトランキライザーとして有用な中枢神経抑制薬であると記述されている。化合物は、アデノシン-3',5'-環状一リン酸の細胞内濃度を上昇させること、および喘息の症状を緩和するためのものであると記述されている。
【０００７】
H.Hoehnら、J.Heterocycl.Chem.,1972,9(2),235-253は、4-ヒドロキシ、4-クロロ、4-アルコキシ、4-ヒドラジノ、および4-アミノ置換基を有する一連の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体を開示している。
【０００８】
カナダ特許第1003419号、スイス特許第553799号、およびT.Denzel、Archiv der Pharmazie,1974,307(3),177-186は、1位が置換されていない4,5-二置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンを開示している。
【０００９】
2002年1月23日公開の特開2002-20386号(小野薬品工業株式会社)は、次式のピラゾロピリジン化合物を開示している:
【化２】
2007529484.tif 000004
式中、R1は、1)基-OR6、2)基-SR7、3)C2〜8アルキニル基、4)ニトロ基、5)シアノ基、6)ヒドロキシ基もしくはC1〜8アルコキシ基で置換されているC1〜8アルキル基、7)フェニル基、8)基-C(O)R8、9)基-SO2NR9R10、10)基-NR11SO2R12、11)基-NR13C(O)R14、または12)基-CH=NR15を意味する。R6およびR7は、i)水素原子、ii)C1〜8アルキル基、iii)C1〜8アルコキシ基で置換されているC1〜8アルキル基、iv)トリハロメチル基、v)C3〜7シクロアルキル基、vi)フェニル基で置換されているC1〜8アルキル基、またはvii)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子、および/もしくは1〜3個の硫黄原子を含有する3〜15員の一、二、もしくは三環状複素環を意味する。R2は、1)水素原子、または2)C1〜8アルコキシ基を意味する。R3は、1)水素原子、または2)C1〜8アルキル基を意味する。R4は、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C3〜7シクロアルキル基、4)C3〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜8アルキル基、5)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または6)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子、および/もしくは1〜3個の硫黄原子を含有する3〜15員の一、二、もしくは三環状複素環を意味する。R5は、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C3〜7シクロアルキル基、4)C3〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜8アルキル基、または5)1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。基R3では、水素原子が好ましい。基R4では、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルが好ましい。特開2002-20386号の化合物は、PDE4阻害活性を有し、かつ炎症性疾患および他の多くの疾患の予防ならびに/または治療に有用であると記述されている。
【００１０】
特開2002-20386号のものと同様のまたは同一の5-C(O)NH2置換基を有する1,3-ジメチル-4-(アリールアミノ)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンが、小野薬品工業株式会社の著者による経口で活性なPDE4阻害剤として:H.Ochiaiら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,5th January 2004 issue,vol.14(1),pp.29-32(この雑誌のウェブ版:「印刷中の論文(articles in press)」から、2003年12月4日以前に入手可能)に開示された。
【００１１】
欧州特許出願公開第0076035A1号(ICI Americas)は、不安および緊張状態の軽減のためのトランキライザーまたは精神安定剤として有用な中枢神経抑制薬として、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体を開示している。
【００１２】
化合物カルタゾラート、4-(n-ブチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-5-カルボン酸エチルは知られている。J.W.Dalyら、Med.Chem.Res.,1994,4,293-306、およびD.Shiら、Drug Development Research,1997,42,41-56は、4-シクロペンチルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルを含めて、一連の4-(アミノ)置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体、ならびにA1-およびA2A-アデノシン受容体におけるその親和性およびアンタゴニスト活性を開示し、後者の論文は、GABAA-受容体チャネルの様々な結合部位におけるその親和性を開示している。S.Schenoneら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2529-2531、およびF.Bondavalliら、J.Med.Chem.,2002,vol.45(22号、2002年10月24日、ウェブ09/24/2002で出版したとされている),pp.4875-4887は、一連の4-アミノ-1-(2-クロロ-2-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステルをA1-アデノシン受容体リガンドとして開示している。
【００１３】
国際公開第02/060900A2号は、5-置換基として-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6基を有し、かつ1、3、4、および/または6位において場合によっては置換されているイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジンおよび1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(ピラゾロ[5,4-b]ピリジンと呼ばれる)を含めて、-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基を有する一連の二環系複素環化合物を、アレルギー性、炎症性、もしくは自己免疫性の障害または疾患の治療のためのMCP-1アンタゴニストとして開示しているようである。-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基の代わりに-C(O)NH2置換基を有する二環系複素環化合物は、国際公開第02/060900号で、-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換化合物の合成における中間体として開示されているといわれている。
【００１４】
国際公開第00/15222号(Bristol-Myers Squibb)は、とりわけ、環系のとりわけ5位にC(O)-X1基、および4位に基E1を有するか、5位にC(O)-X2基、および4位に基E2を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジンを開示している。X1およびX2は、-ORまたは-NRRである。E1は、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-置換シクロアルキル、-NH-A1-ヘテロシクロ、-NH-A1-ヘテロアリールなどである。E2は、-NH-A1-アルコキシ、-NH-A1-CO2アルキル、-NH-A1-N(R15)(R16)、-NH-A1-アリール、または-NH-A1-置換アリールである。A1は、1〜10個の炭素のアルキレンまたは置換アルキレン架橋である。化合物は、cGMPホスホジエステラーゼ、特にV型PDEの阻害剤として、および勃起不全など様々なcGMP関連病態の治療において有用であると開示されている。国際公開第00/15222号には、4-アルキルアミノ-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンおよび/またはPDE4阻害活性は開示されていないようである。
【００１５】
Glaxo Group Limited名義で2003年9月12日出願され、参照により本明細書に援用する、国際公開第2004/024728A2号として2004年3月25日公開の同時係属国際特許出願PCT/EP03/11814は、この式(I)による、4-NHR3基および5-C(O)-X基を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物またはその塩を開示している:
【化３】
2007529484.tif 000005
式中:
R1は、C1〜4アルキル、C1〜3フルオロアルキル、-CH2CH2OH、または-CH2CH2CO2C1〜2アルキルであり;
R2は、水素原子(H)、メチル、またはC1フルオロアルキルであり;
R3は、場合によっては置換されているC3〜8シクロアルキル、または場合によっては置換されているモノ-不飽和-C5〜7シクロアルケニル、または場合によっては置換されている下位式(aa)、(bb)、もしくは(cc)の複素環基であり;
【化４】
2007529484.tif 000006
式中、n1およびn2は独立に、1または2であり;かつ式中、Yは、O、S、SO2、またはNR10であり;
あるいはR3は、二環系基(dd)または(ee)であり:
【化５】
2007529484.tif 000007
かつ式中、Xは、NR4R5またはOR5aである。
【００１６】
PCT/EP03/11814では、R4は、水素原子(H);C1〜6アルキル;C1〜3フルオロアルキル;または1個の置換基R11で置換されているC2〜6アルキルである。
【００１７】
PCT/EP03/11814では、R5は、水素原子(H);C1〜8アルキル;C1〜8フルオロアルキル;C1〜2アルキル基で場合によっては置換されているC3〜8シクロアルキル;-(CH2)n4-部分またはC3〜8シクロアルキル部分中、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されている-(CH2)n4-C3〜8シクロアルキル(式中、n4は、1、2、または3である);1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜6アルキル;-(CH2)n11-C(O)R16;-(CH2)n12-C(O)NR12R13;-CHR19-C(O)NR12R13;-(CH2)n12-C(O)OR16;-(CH2)n12-C(O)OH;-CHR19-C(O)OR16;-CHR19-C(O)OH;-(CH2)n12-SO2-NR12R13;-(CH2)n12-SO2R16;または-(CH2)n12-CN;-(CH2)n13-Het;または場合によっては置換されているフェニルとすることができる。
【００１８】
あるいは、PCT/EP03/11814では、R5は、下位式(x)、(y)、(y1)、または(z)を有することができる:
【化６】
2007529484.tif 000008
式中、下位式(x)では、n=0、1、または2;下位式(y)および(y1)では、m=1または2;かつ式中、下位式(z)では、r=0、1、または2;ならびに下位式(x)および(y)および(y1)では、A、B、D、E、およびFのうちの0、1、または2個は独立に、窒素または窒素-オキシド(N+-O-)である(ただしA、B、D、E、およびFのうちの1個以下が窒素-オキシドであり、かつA、B、D、E、およびFの残りが独立に、CHまたはCR6であることを条件とし;ならびに下位式(x)においてnが0である場合、A、B、D、E、およびFのうちの1または2個は独立に、窒素または窒素-オキシド(N+-O-)であり、かつA、B、D、E、およびFのうちの1個以下は窒素-オキシドであることを条件とする)。
【００１９】
PCT/EP03/11814では、R6はそれぞれ、存在している他のR6とは独立に:ハロゲン原子;C1〜6アルキル;C1〜4フルオロアルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;-C(O)R16a;-C(O)OR30;-S(O)2-R16a;R16a-S(O)2-NR15a-;R7R8N-S(O)2-;C1〜2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-;C1〜4アルキル-S(O)-;Ph-S(O)-;R7R8N-CO-;-NR15-C(O)R16;R7R8N;OH;C1〜4アルコキシメチル;C1〜4アルコキシエチル;C1〜2アルキル-S(O)2-CH2-;R7R8N-S(O)2-CH2-;C1〜2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-;-CH2-OH;-CH2CH2-OH;-CH2-NR7R8;-CH2-CH2-NR7R8;-CH2-C(O)OR30;-CH2-C(O)-NR7R8;-CH2-NR15a-C(O)-C1〜3アルキル;-(CH2)n14-Het1(式中、n14は、0または1である);シアノ(CN);Ar5b;あるいは独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1もしくは2個で場合によっては置換されているフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
あるいは隣接する2個のR6が一緒になって、-O-(CMe2)-O-または-O-(CH2)n14a-O-(式中、n14aは、1または2である)とすることができる。
【００２０】
国際特許出願PCT/EP03/11814では、下位式(z)において、Gは、OまたはSまたはNR9(式中、R9は、水素原子(H)、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルである)であり;J、L、M、およびQのうちの0、1、2、または3個は窒素であり;かつJ、L、M、およびQの残りは独立に、CHまたはCR6(式中、R6は、存在している他のR6とは独立に、本明細書に定義する通りである)である。
【００２１】
PCT/EP03/11814に開示されている式(I)のピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物およびその塩は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害剤であること、ならびに炎症性および/またはアレルギー性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リウマチ様関節炎、またはアレルギー性鼻炎の治療および/または予防に有用であることが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
今回、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)を阻害する、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン環系の4位に、ある型の(分枝状アルキル)アミノ置換基を有する新規ピラゾロ[3,4-b]ピリジン5-カルボキサミド化合物を見出した。
【００２３】
本発明による4-(分枝状アルキル)アミノピラゾロ[3,4-b]ピリジン5-カルボキサミドである、本明細書に開示する実施例は、PDE5阻害剤より強力なPDE4阻害剤である(すなわち、PDE5阻害に比べてPDE4の選択的阻害剤である)ことも発見した。本発明によれば、本明細書に開示する実施例は、(望ましくない)PDE5阻害よりPDE4阻害に対する選択性が高いレベルである、すなわち米国特許第3,979,399号(E.R.Squibb & Sons)の実施例1または実施例19より、PDE4-PDE5選択性が高いようにも思われる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明は、式(I)の化合物またはその塩(具体的には、薬剤として許容できるその塩)を提供する:
【化７】
2007529484.tif 000009
式中:
R1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C2フルオロアルキル、または-CH2CH2OHであり;
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1〜2フルオロアルキル、シクロプロピル、または（シクロプロピル）メチル-であり;
NHR3は下位式(nhr3)を有し:
【化８】
2007529484.tif 000010
(式中、下位式(nhr3)では、式(I)の二環式環系へのNHR3基の-NH-接続点を下線で示し、かつ式中、
(a)R3bがメチルもしくはエチルであり、かつ/または(b)R3cおよびR3dが独立に、メチルもしくはエチルであることを条件とし;かつ
(c)R3cがエチルであり、かつ/またはR3dがエチルであり、かつ/またはR3eがメチルである場合、R3aはメチルであり、かつ/またはR3bは水素原子(H)もしくはメチルであることを条件として、
R3aは、メチルまたはエチルであり;
R3bは、水素原子(H)、メチル、またはエチルであり,
R3cは、水素原子(H)、メチル、またはエチルであり、
R3dは、水素原子(H)、メチル、またはエチル、かつ
R3eは、水素原子(H)、またはメチルであり、
かつ式中、
R5は、C3〜8アルキル;C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル;または-(CH2)n4-部分もしくはC3〜8シクロアルキル部分において、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C3〜8シクロアルキル(式中、n4は、1、2、または3である)であり;
あるいはR5は、1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜6アルキル
(式中、置換基R11はそれぞれ、存在する他のR11置換基とは独立に、ヒドロキシ(OH);C1〜6アルコキシ;フェニルオキシ;ベンジルオキシ;-NR12R13;-NR15-C(O)R16;-NR15-C(O)-NH-R15;または-NR15-SO2R16であり;かつ式中、OH、アルコキシ、または-NR12R13であるR11置換基は、NHR5の窒素に結合しているR5置換アルキルの炭素原子においては置換していない)であり;
あるいはR5は、-(CH2)n12-SO2-NR12R13または-(CH2)n12-SO2R16(式中、n12は、2、3、または4である)であり;
あるいはR5は、-(CH2)n13-Het(式中、n13は、0、1、2、3、または4であり、かつHetは、O、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む4、5、6、または7員の飽和または部分飽和複素環であり、式中、n13が1である場合、存在する環へテロ原子は、-(CH2)n13-部分に結合しておらず、n13が0である場合、NHR5の窒素に結合しておらず;式中、存在しているが不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)環窒素は、NR17として存在し;かつ式中、炭素環原子のうちの1または2個は独立に、C1〜2アルキルで場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR5は、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有し:
【化９】
2007529484.tif 000011
式中、下位式(x)では、n=0、1、または2;下位式(y)および(y1)では、m=1または2;かつ下位式(z)では、r=0、1、または2であり;
式中、下位式(y)および(y1)は独立に、6員芳香族環に隣接する環炭素においてオキソ(=O)で場合によっては置換されており;
かつ式中、下位式(xa)および(za)では、R4aおよびR5aの少なくとも1個は水素原子(H)ではないことを条件として、
R4aは、水素原子(H);メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1〜2フルオロアルキル、シクロプロピル、-CH2OR4aa、-CH(Me)OR4aa、または-CH2CH2OR4aa(式中、R4aaは、水素原子(H)、メチル(Me)、またはCF3やCHF2などのC1フルオロアルキルである)であり;かつ
R5aは、水素原子(H);C1〜8アルキル(例えば、C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル);C1〜3フルオロアルキル;C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル;または-(CH2)n4a-部分またはC3〜8シクロアルキル部分において、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C3〜8シクロアルキル(式中、n4aは1または2である)であり;
あるいはR5aは、1個の置換基R11aで置換されているC1〜4アルキル(式中、R11aは、ヒドロキシ(OH);C1〜6アルコキシ;C1〜2フルオロアルコキシ;フェニルオキシ;(モノフルオロ-またはジフルオロ-フェニル)オキシ;(モノメチル-またはジメチル-フェニル)オキシ;ベンジルオキシ;-NR12R13;-NR15-C(O)R16;-NR15-C(O)-NH-R15;または-NR15-S(O)2R16である)であり;
あるいはR5aは、異なる炭素原子上において2個のヒドロキシ(OH)置換基で置換されているC2〜4アルキルであり;
あるいはR5aは、-(CH2)n11a-C(O)R16;-(CH2)n11a-C(O)NR12R13;-CHR19a-C(O)NR12R13;-(CH2)n11a-C(O)OR16;-(CH2)n11a-C(O)OH;-CHR19a-C(O)OR16;-CHR19a-C(O)OH;-(CH2)n11a-S(O)2-NR12R13;-(CH2)n11a-S(O)2R16;または-(CH2)n11a-CN(式中、n11aは、0、1、2、または3(ただし、各R5a基について、n11aは他のR5a基におけるn11aの値とは独立である)であり;かつ式中、R19aはC1〜2アルキルである)であり;
あるいはR5aは、-(CH2)n13a-HetA(式中、n13aは、0、1、または2であり、かつHetAは、O、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む、-NR12R13以外の4、5、6、または7員の飽和または不飽和の複素環であり、式中、n13aが0である場合、存在する環へテロ原子は、-(CH2)n13a-部分に結合しておらず;式中、存在しているが、不飽和でなく(すなわち、二重結合に関与していない)、接続している窒素ではない(すなわち、-(CH2)n13a-部分に、またはR5aが結合している炭素原子に結合している窒素ではない)環窒素は、NR17aとして存在し;かつ式中、炭素環原子の1または2個は独立に、C1〜2アルキルで場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR5aは、フェニル(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph、または-CH2CH2-Ph(式中、フェニル環Phは、独立にハロゲン原子;C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C1〜2フルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);C1〜4アルコキシ(例えば、C1〜2アルコキシ);C1〜2フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ);シクロプロピル;シクロプロピルオキシ;-C(O)-C1〜4アルキル;-C(O)OH;-C(O)-OC1〜4アルキル;C1〜4アルキル-S(O)2-;C1〜4アルキル-S(O)2-NR8a-;R7aR8aN-S(O)2-;R7aR8aN-C(O)-;-NR8a-C(O)-C1〜4アルキル;R7aR8aN;OH;ニトロ(-NO2);またはシアノ(-CN)である1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
あるいはR4aおよびR5aは一緒になって、-(CH2)p1-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-である(式中、X5は、OまたはNR17aであり、p1=2、3、4、5、または6、p3が3の場合、p4は1または2であり、p4が3である場合、p3は1または2であることを条件として、p3およびp4は独立に、1、2、または3である)であり;
かつ式中、下位式(x)および下位式(xa)では、
Aは、C-R6A、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Bは、C-R6B、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Dは、C-R6D、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Eは、C-R6E、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
Fは、C-R6F、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
式中、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fは独立に、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1〜6アルキル(例えば、C1〜4アルキルまたはC1〜2アルキル);C1〜4フルオロアルキル(例えば、C1〜2フルオロアルキル);C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルコキシ(例えば、C1〜2アルコキシ);C1〜2フルオロアルコキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;-C(O)R16a;-C(O)OR30;-S(O)2-R16a(例えば、C1〜2アルキル-S(O)2-);R16a-S(O)2-NR15a-(例えば、C1〜2アルキル-SO2-NH-);R7R8N-S(O)2-;C1〜2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-;C1〜4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-;-NR15-C(O)R16a;R7R8N;ニトロ(-NO2);OH(その任意の互変異性体を含む);C1〜4アルコキシメチル;C1〜4アルコキシエチル;C1〜2アルキル-S(O)2-CH2-;R7R8N-S(O)2-CH2-;C1〜2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-;-CH2-OH;-CH2CH2-OH;-CH2-NR7R8;-CH2-CH2-NR7R8;-CH2-C(O)OR30;-CH2-C(O)-NR7R8;-CH2-NR15a-C(O)-C1〜3アルキル;-(CH2)n14-Het1(式中、n14は、0または1である);シアノ(CN);Ar5b;あるいは独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1もしくは2個で場合によっては置換されているフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
A、B、D、E、およびFのうちの少なくとも2個が独立に、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
かつA、B、D、E、およびFのうちの2個以下が独立に、窒素または窒素-オキシド(N+-O-)であり、
かつA、B、D、E、およびFのうちの1個以下が窒素-オキシド(N+-O-)であることを条件として、
かつ/またはR6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される隣接する2個の基が一緒になって、-CH=CH-CH=CH2-、-(CH2)n14a-(式中、n14aは、3、4、または5(例えば、3または4)である)、-O-(CMe2)-O-、-O-(CH2)n14b-O-(式中、n14bは1または2である);-CH=CH-NR15b-;-N=CH-NR15b-;-CH=N-NR15b-;-N=N-NR15b-;-CH=CH-O-;-N=CH-O-;-CH=CH-S-;または-N=CH-S-(式中、R15bはHまたはC1〜2アルキルである)であり;
かつ式中、下位式(z)および下位式(za)では、J、L、M、およびQのうちの少なくとも2個は独立に、C-H、C-F、C-C1〜2アルキル(例えば、C-Me)、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
かつJ、L、M、およびQの3個以下は窒素(N)であることを条件として、
Gは、OまたはSまたはNR9(式中、R9は、水素原子(H)、C1〜4アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルである)であり;
Jは、C-R6J、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Lは、C-R6L、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Mは、C-R6M、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり、
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)であり
(式中、R6J、R6L、R6M、およびR6Qは独立に、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C1〜3フルオロアルキル(例えば、C1〜2フルオロアルキル);C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルコキシ(例えば、C1〜2アルコキシ);C1〜2フルオロアルコキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;OH(その互変異性体を含めて);または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり)、
かつ式中:
R7およびR8は独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル(例えば、メチルなどのC1〜2アルキル);C3〜6シクロアルキル;または独立に、フルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
あるいはR7およびR8は一緒になって、-(CH2)n6-、または-C(O)-(CH2)n7-、または-C(O)-(CH2)n10-C(O)-、または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-、または-C(O)-X7-(CH2)n10-(式中、n6は、3、4、5、または6であり、n7は、2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に、2または3であり、かつX7は、OまたはNR14である)であり;
R7aは、水素原子(H)またはC1〜4アルキルであり;
R8aは、水素原子(H)またはメチルであり;
R12およびR13(他のR12またはR13とは独立に)は独立に、H;C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C3〜6シクロアルキル;または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり;
あるいはR12およびR13(他のR12またはR13とは独立に)は一緒になって、-(CH2)n6a-、または-C(O)-(CH2)n7a-、または-C(O)-(CH2)n10a-C(O)-、または-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-、または-C(O)-X12-(CH2)n10a-である(式中、n6aは、3、4、5、または6であり、n7aは、2、3、4、または5であり、n8aおよびn9aおよびn10aは独立に、2または3であり、X12は、OまたはNR14aである)であり;
R14、R14aおよびR17aは、(任意の他のR14、R14a、またはR17aとは独立に)独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C1〜2フルオロアルキル(例えば、CF3);シクロプロピル;-C(O)-C1〜4アルキル(例えば、-C(O)Me);-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2);または-S(O)2-C1〜4アルキル(例えば、-S(O)2Me)であり;
R15は、他のR15とは独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル(例えば、tBuまたはC1〜2アルキル、例えばメチル);C3〜6シクロアルキル;あるいは独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである置換基の1または2個で場合によっては置換されているフェニルであり;
R15aは、任意の他のR15aとは独立に、水素原子(H)またはC1〜4アルキルであり;
R16は、他のR16とは独立に、C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C3〜6シクロアルキル(例えば、C5〜6シクロアルキル);C3〜6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5〜6シクロアルキル-CH2-);またはフェニルもしくはベンジル(ただし、フェニルおよびベンジルは独立に、その環において、独立にフルオロ、クロロ、メチル、C1フルオロアルキル、メトキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
R16aは、任意の他のR16aとは独立に:
C1〜6アルキル(例えば、C1〜4アルキルまたはC1〜2アルキル);
1個のオキソ(=O)、OH、またはC1〜2アルキル置換基で場合によっては置換されているC3〜6シクロアルキル(例えば、C5〜6シクロアルキル)(例えば、C5〜6シクロアルキル環の3または4位において場合によっては置換されている;および/または好ましくは非置換C3〜6シクロアルキル);
C3〜6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5〜6シクロアルキル-CH2-);
環炭素原子においてハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1個で場合によっては置換されているピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル);
Ar5c;
独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されているフェニル;
その環において独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されているベンジル;あるいは
環炭素において連結し、かつO、S、およびNから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含有する4、5、6、または7員の飽和複素環(式中、存在する環窒素は、NR27(式中、R27は、H、C1〜2アルキル、または-C(O)Meである)として存在し;かつ式中、環は、炭素において1個のC1〜2アルキルまたはオキソ(=O)置換基で場合によっては置換されており(ただし、オキソ(=O)置換基は、環窒素に結合している環炭素原子に置換していることを条件とする)であり;
R17は、他のR17とは独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C1〜2フルオロアルキル;C3〜6シクロアルキル;-(CH2)p6-C(O)R16(式中、p6は、0、1、2、または3(好ましくは、p6は0である));-(CH2)p6-C(O)NR12R13;-(CH2)p6-C(O)OR16;-(CH2)p6-C(O)OH;-SO2R16;-C(O)-CH2-NR12R13;-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1〜3アルキル;-C(O)-CH2-O-C1〜3アルキル;またはフェニルもしくはベンジル(ただし、フェニルもしくはベンジルは、その環において、独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり;
R30は、任意の他のR30とは独立に、水素原子(H)、C1〜4アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
Ar5bおよびAr5cは独立に、5員環に1個のO、S、またはNR15aを含有する5員芳香族複素環(式中、5員環は、さらに1または2個のN原子を場合によっては含有することができ、かつ複素環は、環炭素原子においてハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OC1〜2アルキル、OH(そのケト互変異性体を含む)、または-CH2-NR28R29(式中、R28およびR29は独立に、Hまたはメチルである)の1個で場合によっては置換されている)であり;かつ
Het1は、任意の他のHet1とは独立に、環炭素において連結し、かつO、S、およびNから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含有する4、5、6、または7員の飽和複素環(式中、存在する環窒素は、NR31(式中、R31は、H、C1〜2アルキル、または-C(O)Meである)として存在し;かつ式中、環は、炭素において1個のC1〜2アルキルまたはオキソ(=O)置換基で場合によっては置換されている(ただし、オキソ(=O)置換基は、環窒素に結合している環炭素原子に置換していることを条件とする))である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
化合物、例えば式(I)(または式(IA)もしくは式(IB)、後記参照)の化合物では、「アルキル」基または部分は、直鎖または分枝状とすることができる。使用することができるアルキル基、例えばC1〜8アルキル、またはC1〜6アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、もしくはn-ヘキシルなどのC1〜6アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキル、またはC1〜2アルキル、あるいはイソプロピル、t-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、3-メチルブタン-2-イル、2-エチルブタン-1-イルなどその分枝状異性体が含まれる。
【００２６】
「アルコキシ」、「アルキレン」、およびアルキルに由来する同様の用語について、対応する意味が意図されている。例えば、C1〜6アルコキシ、またはC1〜4アルコキシ、またはC1〜2アルコキシなどの「アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、および上記に挙げたアルキルのオキシ誘導体が含まれる。C1〜4アルキルスルホニルなどの「アルキルスルホニル」には、メチルスルホニル(メタンスルホニル)、エチルスルホニル、および上記に挙げたアルキルに由来する他のものが含まれる。C1〜4アルキルスルホニルオキシなどの「アルキルスルホニルオキシ」には、メタンスルホニルオキシ(メチルスルホニルオキシ)、エタンスルホニルオキシ、およびその他のものが含まれている。
【００２７】
「シクロアルキル」、例えばC3〜8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。好ましくは、C3〜8シクロアルキル基は、C3〜6シクロアルキルまたはC5〜6シクロアルキルであり、3〜6員または5〜6員の炭素環系環を含む。
【００２８】
「フルオロアルキル」には、1、2、3、4、5個、またはそれ以上のフッ素置換基を有するアルキル基、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、2-フルオロエチル(CH2FCH2-)など、C1〜4フルオロアルキル、またはC1〜3フルオロアルキル、またはC1〜2フルオロアルキルが含まれる。「フルオロアルコキシ」には、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど、C1〜4フルオロアルコキシまたはC1〜2フルオロアルコキシが含まれる。C1〜4フルオロアルキルスルホニルなどの「フルオロアルキルスルホニル」には、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルなどが含まれる。
【００２９】
化合物、例えば式(I)の化合物中に存在するハロゲン原子(「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子(「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」、または「ヨード」)、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモを意味する。
【００３０】
明細書に、原子または部分Aが原子または部分Bに「結合されている」または「接続されている」と記載されている場合、文脈上から別の意味が意図されていると明らかでない限り、原子/部分Aが、通常は共有結合または二重共有結合によって原子/部分Bに直接結合されていることを意味し、1個または複数の中間体原子/部分を経由してBに間接接続されているAを除外する(例えば、A-C-Bを除外する)。
【００３１】
R1は、C2フルオロアルキルである場合、ペンタフルオロエチル、より好ましくは2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、または2-フルオロエチル(CH2FCH2-)などのC1フルオロアルキル-CH2-とすることができる。
【００３２】
好ましくは、R1は、エチル、n-プロピル、C2フルオロアルキル(例えば、CF3-CH2-などのC1フルオロアルキル-CH2-)または-CH2CH2OH;例えばエチル、n-プロピル、または-CH2CH2OHである。さらにより好ましくは、R1は、エチルまたはC2フルオロアルキルである。R1は、最も好ましくはエチルである。
【００３３】
適切には、R2は、水素原子(H)、メチル、またはエチル;より適切には、水素原子(H)またはメチル;さらにより適切には水素原子(H)である。
【００３４】
適切には、R3aはメチルである。
【００３５】
適切には、R3bは水素原子(H)またはメチル、例えば水素原子(H)である。
【００３６】
好ましくは、R3eは水素原子(H)である。
【００３７】
適切には、R3cがエチルであり、かつ/またはR3dがエチルであり、かつ/またはR3eがメチルである場合、R3aはメチルであり、R3bは水素原子(H)またはメチルである。
【００３８】
適切には、R3cおよび/またはR3dが独立にメチルまたはエチルであり、かつ/またはR3eがメチルである場合、R3aはメチルであり、かつ/またはR3bは水素原子(H)またはメチルである。
【００３９】
本発明の一実施形態(a)によれば、R3bは、メチルまたはエチルである。この実施形態(a)では、適切にはR3cおよび/もしくはR3dは独立に、水素原子(H)もしくはメチル(例えば、H)とすることができ、かつ/またはR3eは水素原子(H)とすることができ、かつ/またはR3aおよび/もしくはR3bはメチルとすることができる。
【００４０】
この実施形態(a)では、R3c、R3d、およびR3eは、例えば水素原子(H)とすることができる。この場合、R3aおよびR3bは、好ましくはメチルである。言い換えれば、実施形態(a)では、R3は、好ましくはt-ブチルである(すなわち、NHR3はt-ブチルアミノ
【化１０】
2007529484.tif 000012
である)。このt-ブチルアミノ基は、本明細書に開示する実施例において良好なPDE4B/PDE5選択性を付与することが判明した。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態(b)では、R3cおよびR3dは独立に、メチルまたはエチルである。(これは、実施形態(a)の可能性も生じることを除外しない)。この実施形態(b)では、適切には、R3aは、メチルであり、かつ/またはR3bは、水素原子(H)もしくはメチル(例えば、H)であり、かつ/またはR3cおよび/もしくはR3dはメチルであり、かつ/またはR3eは水素原子(H)である。
【００４２】
この実施形態(b)では、より適切には、R3aはメチルであり、かつR3bおよびR3eは水素原子(H)である。この場合、R3cおよびR3dの一方または両方は、適切にはメチルである。
【００４３】
実施形態(b)では、好ましくは、R3a、R3c、およびR3dはメチルであり、かつR3bおよびR3eは水素原子(H)である。言い換えれば、実施形態(b)では、R3は、好ましくは1,2-ジメチル-プロピルである(すなわち、NHR3は、(1,2-ジメチルプロピル)アミノ
【化１１】
2007529484.tif 000013
である)。
【００４４】
好ましくは、NHR3は、下位式(nhr3a)である:
【化１２】
2007529484.tif 000014
【００４５】
下位式(nhr3a)は、存在している化合物または塩の50%超が、R3a基およびR3b基を有する炭素原子において上に示すような立体化学を有することを意味する。
【００４６】
好ましくは、下位式(nhr3a)では、R3a基およびR3b基を有する炭素原子における立体化学は、R3a基およびR3b基を有する炭素原子におけるエナンチオマー過剰率(e.e.)が50%以上であるようなものである(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。より好ましくは、R3a基およびR3b基を有する炭素原子におけるエナンチオマー過剰率(e.e.)は、70%以上または80%以上、さらにより好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上である(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。
【００４７】
「エナンチオマー過剰率」(e.e.)を、存在する微量の異性体の百分率を差し引いた存在する主要な異性体の百分率として定義する(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。例えば、主要な異性体が95%存在し、かつ微量の異性体が5%存在する場合、e.e.は90%であるはずである。
【００４８】
したがって、実施形態(b)では、R3cおよびR3dが独立に、メチルまたはエチルである場合、NHR3は、好ましくは下位式(nhr3a)を有する。実施形態(b)において、下位式(nhr3a)では、より好ましくは、R3bは水素原子(H)である。実施形態(b)において、下位式(nhr3a)では、適切には、R3aはメチルとすることができ、かつ/またはR3cはメチルとすることができ、かつ/またはR3dはメチルとすることができ、かつ/またはR3eは水素原子(H)とすることができる。
【００４９】
実施形態(b)において、下位式(nhr3a)では、最も好ましくは、R3aはメチルであり、R3bは水素原子(H)であり、R3cおよびR3dはメチルであり、かつR3eは水素原子(H)である。この場合、NHR3は下記の下位式を有する:
【化１３】
2007529484.tif 000015
;すなわち、NHR3は、[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノである。(これは、S-異性体である)。この基は、本明細書に開示する実施例において良好なPDE4B/PDE5選択性を付与することが判明した。
【００５０】
別の好ましくない実施形態では、NHR3は下記の下位式を有する:
【化１４】
2007529484.tif 000016
;すなわち、NHR3は[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノである。(これは、R-異性体である)。この基は、本明細書に開示する実施例においてPDE4B/PDE5選択性を付与するが、対応するS-異性体基を含む実施例においてよりも低い程度でであることが判明した。
【００５１】
R5は、C3〜8アルキルである場合、好ましくはC4〜7アルキルおよび/またはC3〜6アルキル、例えば2-エチルブチルなどのC6アルキルである。R5がC1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)である場合、好ましくは、C3〜8シクロアルキルは、NR4R5の窒素に結合している環炭素において置換していない。R5は、場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキルである場合、より好ましくはC3〜8シクロアルキル(すなわち、非置換)、例えばC3〜6シクロアルキル(すなわち、非置換)である。
【００５２】
R5が場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C3〜8シクロアルキル(式中、n4は、1、2、または3である)である場合、n4は、好ましくは1もしくは2、またはより好ましくは1であり、かつ/または好ましくは、R5は、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C5〜6シクロアルキル、または場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C6シクロアルキルである。R5は、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4-C3〜8シクロアルキルである場合、好ましくは置換されていない。最も好ましくは、R5は、(シクロヘキシル)メチル-、すなわち-CH2-シクロヘキシルである。
【００５３】
R5が、1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜6アルキルである場合、R5は、1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜4アルキル(例えば、C2〜3アルキル)であることが好ましい。R5が、1または2個の独立した置換基R11で置換されているC2〜6アルキル(例えば、C2〜4アルキルまたはC2〜3アルキル)である場合、R5は、1個の置換基R11で置換されているC2〜6アルキル(例えば、C2〜4アルキルまたはC2〜3アルキル)であることが好ましい。R5は、-(CH2)n5-R11(式中、n5は、2、3、または4である)ことがより好ましい。n5は、好ましくは2または3、より好ましくは2である。
【００５４】
好ましくは、置換基R11はそれぞれ、存在する他のR11置換基とは独立に、C1〜6アルコキシ(例えば、t-ブチルオキシ、エトキシ、またはメトキシなどのC1〜4アルコキシ)、-NR15-C(O)-NH-R15、または-NR15-SO2R16;最も好ましくは-NR15-SO2R16である。
【００５５】
R5が-(CH2)n12-SO2-NR12R13または-(CH2)n12-SO2R16である場合、適切にはn12は、1または2である。好ましくは、R5は、-(CH2)n12-SO2-NR12R13でも-(CH2)n12-SO2R16でもない。
【００５６】
R5が-(CH2)n13-Hetである場合、n13は、0、1、または2、より好ましくは0または1であることが好ましい。
【００５７】
好ましくは、Hetは、5もしくは6員の飽和もしくは部分飽和複素環であり、かつ/または好ましくは4、5、6、もしくは7員の飽和複素環である。好ましくは、複素環Hetは、O、S、およびNから選択される1個の環へテロ原子を含む。好ましくは、Het中の炭素環原子は置換されていない。Hetは、
【化１５】
2007529484.tif 000017
のうちの1つであることが最も好ましい。
【００５８】
R5について全体的に見れば、R5が、C3〜8アルキル;C3〜6シクロアルキル(例えば、C5〜6シクロアルキル);(C5〜6シクロアルキル)メチル-;-(CH2)n5-R11(式中、n5は2または3であり、かつR11は-NR15-SO2R16である)であること、あるいはR5が、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有することが好ましい。
【００５９】
一般には、R5は、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有することが好ましい。
【００６０】
R5が、下位式(x)、(xa)、(y)、(y1)、(z)、または(za)を有する場合、好ましくは、R5は、下位式(x)、(xa)、(y)、または(z)を有する。より好ましくは、R5は、下位式(x)、(xa)、または(y)、さらにより好ましくは(x)または(xa)を有する。
【００６１】
好ましくは、nは0または1である。より好ましくは、n=1である。
【００６２】
好ましくは、m=1である。
【００６３】
好ましくは、r=0または1、より好ましくは1である。
【００６４】
好ましくは、下位式(x)および/または下位式(xa)では、A、B、D、E、およびFのうちの少なくとも3個(より好ましくは、少なくとも4個)は独立にC-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)、窒素(N)、または窒素-オキシド(N+-O-)である。
【００６５】
好ましくは、下位式(x)および/または下位式(xa)では、A、B、D、E、およびFのうちの少なくとも2個または少なくとも3個または少なくとも4個が、C-Hである。
【００６６】
好ましくは、下位式(x)および/または下位式(xa)では、A、B、D、E、およびFのうちの1個以下(より好ましくは、0個)が独立に、窒素または窒素-オキシド(N+-O-)である。
【００６７】
好ましくは、下位式(x)および/または下位式(xa)では、A、B、D、E、およびFはどれも、窒素-オキシド(N+-O-)ではない。
【００６８】
R5が下位式(x)を有する場合、これは-(CH2)n-ArXである(式中、ArXは、
【化１６】
2007529484.tif 000018
である)。
【００６９】
R5が下位式(xa)を有する場合、これは-(CR4aR5a)-ArXである(式中、ArXは、
【化１７】
2007529484.tif 000019
である)。
【００７０】
好ましくは、R5は、-(CH2)n-ArXである下位式(x)を有し、または-(CR4aR5a)-ArXである下位式(xa)を有し、かつArXは、下位式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)、または(x16)を有する:
【化１８】
2007529484.tif 000020
【００７１】
より好ましくは、ArXは、下位式(x1)、(x2)、(x3)、(x8)、(x13)、または(x14)を有する。さらにより好ましくは、ArXは、下位式(x1)、(x8)、(x13)、または(x14)を有する。最も好ましくは、ArXは下位式(x1)を有する。
【００７２】
下位式(x)および/または下位式(xa)では、好ましくはR6A、R6B、R6D、R6E、および/またはR6Fは相互に独立に、水素原子(H)、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)、シクロヘキシルオキシ;シクロペンチルオキシ;ニトロ(-NO2)、OH、C1〜3アルキルS(O)2-(MeS(O)2-など)、Me-S(O)2-NH-などのC1〜3アルキルS(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-C(O)OH、シアノ(-CN)、NMe2、またはMe-S(O)2-CH2-などのC1〜2アルキル-S(O)2-CH2-である。
【００７３】
より好ましくは、R6A、R6B、R6D、R6E、および/またはR6Fは互に独立に、水素原子(H)、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)、ニトロ(-NO2)、OH、MeS(O)2-などのC1〜3アルキルS(O)2-、Me-S(O)2-NH-などのC1〜2アルキルS(O)2-NH-、-CONH2、シアノ(-CN)、またはMe-S(O)2-CH2などのC1〜2アルキルS(O)2-CH2-である。
【００７４】
さらにより好ましくは、R6A、R6B、R6D、R6E、および/またはR6Fは互に独立に、水素原子(H)、フッ素、塩素、または臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、ジフルオロメトキシ、ニトロ(-NO2)、OH、MeS(O)2-、Me-S(O)2-NH-、またはMe-S(O)2-CH2-である。
【００７５】
R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される隣接する2個の基は一緒になる場合、好ましくは一緒になる場合、-CH=CH-CH=CH2-、-(CH2)n14a-(式中、n14aは、3、4、または5(例えば、3または4)である)、-O-(CMe2)-O-、-O-(CH2)n14b-O-(式中、n14bは1または2である);-CH=CH-NR15b-;-N=CH-NR15b-;-N=N-NR15b(式中、R15bは、HまたはC1〜2アルキルである(好ましくは、R15bはHである))になる。より好ましくは、この実施形態では、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される隣接する2個の基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH2-または-(CH2)n14a-(式中、n14aは、3、4、または5(例えば、3または4)である)になる。
【００７６】
下位式(x)および/または下位式(xa)では、適切には、R6B、R6D、およびR6Eのうちの1、2、または3個は、水素原子(H)以外である。
【００７７】
下位式(x)および/または下位式(xa)では、環のモノ置換の場合、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される1個の置換基は、例えば-(CR4R5)-側鎖に対して2、3、または4位に存在することができる(すなわち、Dは、CR6Dである(式中、R6DはH以外である))。ジ置換の場合、3,4-ジ置換、2,4-ジ置換、または2,3-ジ置換が好ましい。
【００７８】
好ましい一実施形態では、ArXは、フェニル、モノアルキル-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-フェニル-、モノハロ-フェニル-、モノアルコキシ-フェニル-、モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル-、モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル-、モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル-、モノ(メチル-SO2-)-フェニル-、ジアルキル-フェニル-、モノアルキル-モノハロ-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル-、ジハロ-フェニル-、ジハロ-モノアルキル-フェニル-、ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル-、または3,4-ジメトキシ-フェニル-などのジアルコキシ-フェニル-である。置換基は、好ましくは本明細書の好ましい実施形態において定義するようにさらに定義することができる。
【００７９】
好ましい一実施形態では、ArXは、モノアルキル-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-フェニル-、モノハロ-フェニル-、モノアルコキシ-フェニル-、モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル-、モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル-、ジアルキル-フェニル-、モノアルキル-モノハロ-フェニル-、ジハロ-フェニル-またはジハロ-モノアルキル-フェニル-、またはジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル-である。より好ましくは、この実施形態では、ArXは、4-C1〜4アルキル-フェニル-(例えば4-C1〜3アルキル-フェニル-)または2-C1〜2アルキル-フェニル-などのモノC1〜4アルキル-フェニル-またはC1〜3アルキル-フェニル-;4-C1フルオロアルキル-フェニル-などの-モノC1フルオロアルキル-フェニル-;4-C1〜3アルコキシ-フェニル-などのモノC1〜3アルコキシ-フェニル-;4-C1フルオロアルコキシ-フェニル-などの-モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル-;3,4-ジメチル-フェニル-、2,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ジメチル-フェニル-、2,3-ジメチル-フェニル-、もしくは2,5-ジメチル-フェニル-などのジC1〜3アルキル-フェニル-またはジC1〜2アルキル-フェニル-またはジメチル-フェニル-;モノC1〜2アルキル-モノハロ-フェニル-またはモノC1〜2アルキル-モノハロ-フェニル-などのモノC1〜4アルキル-モノハロ-フェニル-、例えば4-メチル-3-クロロ-フェニル-、3-メチル-4-クロロ-フェニル-、2-メチル-4-クロロ-フェニル-;2-クロロ-4-フルオロフェニル-もしくは2,4-ジフルオロ-フェニル-もしくは4-ブロモ-2-フルオロフェニル-、または好ましくは4-クロロ-2-フルオロフェニル-などの-ジハロ-フェニル-;例えば3,4-ジクロロ-フェニル-もしくは2,4-ジクロロ-フェニル-もしくは2,6-ジクロロ-フェニル-、または好ましくは2,3-ジクロロ-フェニル-などのジクロロ-フェニル-;-ジハロ-モノC1〜2アルキル-フェニル-、例えば2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル-;あるいは2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-フェニル-などの-ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル-である。
【００８０】
好ましい一実施形態では、R5は、下位式(x)を有し、ベンジル、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル]メチル、(ジハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチル、[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチル、または(3,4-ジメトキシ-フェニル)メチルなどの(ジアルコキシ-フェニル)メチルである。置換基は、本明細書中の好ましい実施形態に定義するように、好ましくはさらに定義することができる。
【００８１】
好ましい一実施形態では、R5は、下位式(x)を有し、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-フェニル)メチル、または(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチルもしくは[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである。より好ましくは、この実施形態において、R5は:
-(4-C1〜4アルキル-フェニル)メチルなどの(モノC1〜4アルキル-フェニル)メチルまたは(モノC1〜3アルキル-フェニル)メチル;
-(4-C1フルオロアルキル-フェニル)メチルなどの(モノC1フルオロアルキル-フェニル)メチル;
-(4-C1〜3アルコキシ-フェニル)メチルなどの(モノC1〜3アルコキシ-フェニル)メチルまたは(モノC1〜2アルコキシ-フェニル)メチル;
-(4-C1フルオロアルコキシ-フェニル)メチルなどの[モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル;
-(ジC1〜2アルキル-フェニル)メチル、または(3,4-ジメチル-フェニル)メチル、(2,4-ジメチル-フェニル)メチル、(3,5-ジメチル-フェニル)メチル、(2,3-ジメチル-フェニル)メチル、もしくは(2,5-ジメチル-フェニル)メチル;より好ましくは(3,4-ジメチル-フェニル)メチルもしくは(2,4-ジメチル-フェニル)メチルなどの(ジメチル-フェニル)メチル;
-(モノC1〜2アルキル-モノハロ-フェニル)メチル、または(モノC1〜2アルキル-モノハロ-フェニル)メチル、または(4-メチル-3-クロロ-フェニル)メチル、(3-メチル-4-クロロ-フェニル)メチル、(2-メチル-4-クロロ-フェニル)メチルなどの(モノC1〜2アルキル-モノクロロ-フェニル)メチルなどの(モノC1〜4アルキル-モノハロ-フェニル)メチル;
-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル、もしくは(2,4-ジフルオロ-フェニル)メチル、もしくは(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル、または好ましくは(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチルなどの(ジハロ-フェニル)メチル;例えば(3,4-ジクロロ-フェニル)メチル、もしくは(2,4-ジクロロ-フェニル)メチル、もしくは(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル、または好ましくは(2,3-ジクロロ-フェニル)メチルなどの(ジクロロ-フェニル)メチル;
-(ジハロ-モノC1〜2アルキル-フェニル)メチル、例えば、(2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル)メチル;あるいは
-[2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルなどの[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである。
【００８２】
下位式(y)および(y1)は独立に、6員芳香族環に隣接する環炭素においてオキソ(=O)で(場合によっては)置換されていてもよい。例えば、下位式(y)は、場合によっては
【化１９】
2007529484.tif 000021
とすることができ、あるいは下位式(y1)は、場合によっては
【化２０】
2007529484.tif 000022
とすることができる。
【００８３】
適切には、下位式(y)は、
【化２１】
2007529484.tif 000023
とすることができる(式中、R6aは、本明細書に定義するように、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fのうちの1個;より適切には、水素、フルオロ、またはクロロである)。適切には、下位式(y)は、6員芳香族環とNHR5の窒素に結合している炭素との間の炭素においてオキソ(=O)で置換されていない。
【００８４】
適切には、下位式(y1)は、
【化２２】
2007529484.tif 000024
とすることができる(式中、R6aは、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fのうちの1個は好ましくは水素である)。
【００８５】
代替の実施形態では、R5は、下位式(z)または(za)を有する。
【００８６】
好ましくは、rは1である。好ましくは、R9は、水素原子(H)またはメチルである。
【００８７】
適切には、J、L、M、またはQのうちの1個(または、好ましくは0個)は、CR6である。
【００８８】
好ましくは、下位式(z)および/または下位式(za)では、R6J、R6L、R6M、および/またはR6Qは独立に、OH(そのケト互変異性体を含む)、またはより好ましくはH、C1〜2アルキル(例えば、メチル)もしくはC1フルオロアルキルである。
【００８９】
好ましくは、下位式(z)および/または下位式(za)では、J、L、M、およびQのうちの少なくとも3個(例えば、すべて)は独立に、C-H、C-F、C-C1〜2アルキル(例えば、C-Me)、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N);あるいはJ、L、M、およびQの少なくとも3個(例えば、すべて)は独立に、C-H、C-C1〜2アルキル(例えば、C-Me)、C-[式(I)への接続点]、または窒素(N)である。
【００９０】
好ましくは、下位式(z)および/または下位式(za)では、J、L、M、およびQのうちの2個以下(例えば、1個以下)は、窒素(N)である。
【００９１】
適切には、Qは、C-[式(I)への接続点]である。
【００９２】
R5が下位式(z)を有する場合、これは、-(CH2)r-ArZである(式中、ArZは、
【化２３】
2007529484.tif 000025
である)。
【００９３】
R5が下位式(za)を有する場合、これは、-(CR4aR5a)-ArZである(式中、ArZは、
【化２４】
2007529484.tif 000026
である)。
【００９４】
ArZが下位式(z)および/または下位式(za)を有する場合、下位式(z)および/または下位式(za)は、適切には下記のうちの1つとすることができる:
【化２５】
2007529484.tif 000027
【００９５】
R4aは、C1〜2フルオロアルキルである場合、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルなどのC1フルオロアルキルとすることができる。
【００９６】
R4aaは、適切には水素原子(H)またはメチル(Me)、より適切にはHとすることができる。
【００９７】
R4aは、例えば水素原子(H);メチル、エチル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、もしくは-CH2OMe;または好ましくは、水素原子(H)、メチル、エチル、-CH2OH、もしくは-CH2OMeとすることができる。より好ましくは、R4aは、メチル、エチル、-CH2OH、または-CH2OMe;例えば、メチル、エチル、または-CH2OHである。最も好ましくは、R4aは、エチルまたはメチルである。
【００９８】
R5aが、1個の置換基R11aで置換されているC1〜4アルキルであり、またはR5が、別の炭素原子において2個のOH置換基で置換されているC2〜4アルキル(例えば、エチルまたはn-プロピル)である場合、R5aは、1個の置換基R11aで置換されているC1〜4アルキルであることが好ましい。
【００９９】
R5aが、1個の置換基R11aで置換されているC1〜4アルキルである場合、R5aは、1個の置換基R11aで置換されているC1〜3アルキル(例えば、C1〜2アルキル)であることが適切である。適切には、R5aは-(CH2)n5a-R11a(式中、n5aは、1、2、3、または4である)、あるいはR5aは-CH(Me)-R11aである。n5aは、好ましくは1、2、または3、より好ましくは1または2、さらにより好ましくは1である。
【０１００】
適切には、R11aは、ヒドロキシ(OH);C1〜4アルコキシもしくはC1〜2アルコキシ(t-ブチルオキシ、エトキシ、または好ましくはメトキシなど);C1フルオロアルコキシ;-NR12R13;-NR15-C(O)R16;または-NR15-S(O)2R16である。R11aは、好ましくはヒドロキシ(OH)、C1〜4アルコキシ(例えば、C1〜2アルコキシ)、または-NR12R13;より好ましくはOH、エトキシ、メトキシ、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、ピロリジン-1-イル、またはピペリジン-1-イル、さらにより好ましくはOH、メトキシ、NH2、NHMe、またはNMe2である。
【０１０１】
R5aは、C1〜8アルキルである場合、好ましくはC1〜6アルキル、またはC1〜5アルキル、またはC1〜4アルキル、またはC1〜3アルキルである。R5aは、C1〜3フルオロアルキルである場合、好ましくはC1〜2フルオロアルキル、またはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルなどのC1フルオロアルキルである。R5aが、C1〜2アルキル基で場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキルである場合、場合によってはC3〜8シクロアルキルは、接続している環炭素において置換されていない。R5aは、場合によっては置換されていてもよいC3〜8シクロアルキルである場合、C3〜8シクロアルキル(すなわち、非置換)および/または場合によっては置換されていてもよいシクロプロピルや場合によっては置換されていてもよいシクロヘキシルなどの場合によっては置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであることが適切である。
【０１０２】
R5aが、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C3〜8シクロアルキルである場合、n4aは好ましくは1であり、かつ/または適切にはR5aは、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-シクロプロピルや場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C6シクロアルキルなど、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C3〜6シクロアルキルである。R5aは、場合によっては置換されていてもよい-(CH2)n4a-C3〜8シクロアルキルである場合、置換されていないことが好ましい。例えば、R5aは、(シクロヘキシル)メチル-、すなわち-CH2-シクロヘキシル、または-CH2-シクロプロピルとすることができる。
【０１０３】
R19aは、C1〜2アルキルである場合、場合によってはメチルとすることができる。
【０１０４】
R5aが、-(CH2)n11a-C(O)R16;-(CH2)n11a-C(O)NR12R13;-CHR19a-C(O)NR12R13;-(CH2)n11a-C(O)OR16;-(CH2)n11a-C(O)OH;-CHR19a-C(O)OR16;-CHR19a-C(O)OH;-(CH2)n11a-S(O)2-NR12R13;-(CH2)n11a-S(O)2R16;もしくは-(CH2)n11a-CNである場合、R5aは、適切には-(CH2)n11a-C(O)NR12R13;-(CH2)n11a-C(O)OR16;-(CH2)n11a-C(O)OH;もしくは-(CH2)n11a-CN;より適切には-(CH2)n11a-C(O)OR16もしくは-(CH2)n11a-CN;または好ましくは-(CH2)n11a-C(O)OR16とすることができる。
【０１０５】
好ましくは、n11aは、0、1、または2;より好ましくは、n11aは、0または1、例えば0である。
【０１０６】
R5aが-(CH2)n13a-HetAである場合、n13aは、例えば0または1とすることができる。
【０１０７】
好ましくは、HetAは、5もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環であり、かつ/または好ましくはHetAは、4、5、6、もしくは7員の飽和複素環である。好ましくは、複素環HetAは、O、S、およびNから選択される1個の環へテロ原子を含む。好ましくは、HetA中の炭素環原子は置換されていない。HetAは、例えば
【化２６】
2007529484.tif 000028
とすることができる。
【０１０８】
R5aが、フェニル(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph、または-CH2CH2-Ph(式中、フェニル環Phは場合によっては置換されていてもよい)である場合、適切には、Phは本明細書に定義する置換基のうちの1個で場合によっては置換されていてもよい。R5aは、フェニル(Ph)または-CH2-Ph(式中、フェニル環Phは、本明細書に定義するような1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であることが好ましい。
【０１０９】
R5aが、フェニル(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph、または-CH2CH2-Ph(式中、フェニル環Phは、1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)である場合、好ましくは、フェニル環Phは、独立にフルオロ;クロロ;C1〜2アルキル(例えば、メチル);C1フルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);C1〜2アルコキシ(例えば、メトキシ);またはC1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)である1または2個(例えば、1個)の置換基で場合によっては置換されていてもよい。Phは置換されていなくてもよい。
【０１１０】
R4aおよびR5aが一緒になって、-(CH2)p1-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-(式中、X5はOまたはNR17aである)である場合、R4aおよびR5aは一緒になって、-(CH2)p1-であることが好ましい。本発明の一実施形態では、R4aおよびR5aは、一緒になって-(CH2)p1-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-になることはない。
【０１１１】
R4aおよびR5aが一緒になって、-(CH2)p1-である場合、p1は、例えば2、4、5、または6とすることができる。p1は、好ましくは2、4、または5、より好ましくは2または4である。
【０１１２】
R4aおよびR5aが一緒になって、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-(式中、X5はOまたはNR17aである)である場合、適切には、p3は2であり、かつ/またはp4は2であり、かつ/またはp3およびp4の一方は1であり、かつp3およびp4の他方は2であり、かつ/またはp3およびp4は共に1である。適切には、X5はOである。-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-は、例えば-(CH2)2-O-(CH2)2-とすることができる。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、R4aおよびR5aは、-(CH2)p1-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-として一緒になることはない。
【０１１４】
R7aは、適切にはHまたはC1〜2アルキル、より適切にはHまたはメチルである。適切には、R8aはHである。
【０１１５】
好ましくは、R7および/またはR8は独立に、水素原子(H);メチルなどのC1〜2アルキル;C3〜6シクロアルキル;または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個(例えば、1個)の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、-(CH2)n6-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-である(式中、X7はNR14、または好ましくはOである)。
【０１１６】
R7が、シクロアルキルまたは場合によっては置換されていてもよいフェニルである場合、R8は、シクロアルキルでも、場合によっては置換されていてもよいフェニルでもないことが好ましい。この場合、R8は例えばHとすることができる。
【０１１７】
より好ましくは、R7および/またはR8は独立に、水素原子(H)またはC1〜2アルキルである。R8は水素原子(H)であることが好ましい。
【０１１８】
好ましくは、n6は4または5である。好ましくは、n7は3または4である。好ましくは、n8、n9、および/またはn10は独立に、2である。
【０１１９】
好ましくは、R12および/またはR13は独立に、H;メチルなどのC1〜2アルキル;C3〜6シクロアルキル;または独立にフルオロ、クロロ、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個(例えば、1個)の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、あるいはR12およびR13は一緒になって、-(CH2)n6a-または-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-となる(式中、X12はNR14a、または好ましくはOである)。
【０１２０】
R12が、シクロアルキル、または場合によっては置換されていてもよいフェニルである場合、R13は、シクロアルキルでも、場合によっては置換されていてもよいフェニルでもないことが好ましい。この場合、R13は例えばHとすることができる。
【０１２１】
より好ましくは、R12および/またはR13は独立に、水素原子(H)またはC1〜2アルキルである。R13は水素原子(H)であることが好ましい。
【０１２２】
好ましくは、n6aは4または5である。好ましくは、n7aは3または4である。好ましくは、n8a、n9a、および/またはn10aは独立に、2である。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、NR7R8および/またはNR12R13は独立に、他のNR7R8またはNR12R13とは独立に、例えば
【化２７】
2007529484.tif 000029
(すなわち、R12およびR13は一緒になって、またはR7およびR8は一緒になって、-(CH2)2-N(R14)-(CH2)2-となる)、または
【化２８】
2007529484.tif 000030
(すなわち、R12およびR13は一緒になって、またはR7およびR8は一緒になって、-(CH2)2-O-(CH2)2-となる)、またはNMe2とすることができる。
【０１２４】
適切には、R14、R14a、および/またはR17aは独立に、水素原子(H);C1〜2アルキル;C1フルオロアルキル(例えば、CF3);-C(O)Me;-C(O)NH2;または-S(O)2Meである。より適切には、R14、R14a、および/またはR17aは独立に、H、C1〜2アルキル、もしくは-C(O)Me;または、例えばHもしくC1〜2アルキルである。
【０１２５】
適切には、R15は、水素原子(H)またはC1〜4アルキル(例えば、tBuまたはC1〜2アルキル、例えばメチル)である。より適切には、R15は水素原子(H)である)。
【０１２６】
R15aは、他のR15aとは独立に、水素原子(H)またはC1〜4アルキルである場合、例えばH、tBu、またはメチルなどのC1〜2アルキルとすることができる。適切には、R15aは、他のR15aとは独立に、HまたはC1〜2アルキル、より好ましくはHである。
【０１２７】
好ましくは、R15bはHである。
【０１２８】
適切には、R16は、C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル)またはC3〜6シクロアルキル(例えば、C5〜6シクロアルキル)である。より適切には、R16は、C1〜4アルキル(例えば、C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル)である。
【０１２９】
好ましくは、R16aは、
C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);
1個のオキソ(=O)、OH、またはメチル置換基で場合によっては置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル(例えば、C5〜6シクロアルキル)(例えば、C5〜6シクロアルキル環の3位または4位において場合によっては置換されていてもよく;かつ/または好ましくは非置換C3〜6シクロアルキル);
C3〜6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5〜6シクロアルキル-CH2-);
環炭素原子において、ハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシのうちの1個で場合によっては置換されていてもよいピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル);
Ar5c;
独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル;
その環において、独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、またはC1フルオロアルコキシである1または2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいベンジル;あるいは
環炭素において接続し、かつO、S、およびNから独立に選択される1または2個の環へテロ原子を含む5または6員の飽和複素環(式中、存在している環窒素は、NR27として存在している(式中、R27は、H、C1〜2アルキル、または-C(O)Me(好ましくは、HまたはC1〜2アルキル)であり、かつ式中、環は、炭素において置換されていない)である。
【０１３０】
より好ましくは、R16aは、C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);非置換C3〜6シクロアルキル(例えば、非置換C5〜6シクロアルキル);独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル;またはその環において、独立にハロゲン原子、C1〜2アルキル、C1フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、もしくはC1フルオロアルコキシである1もしくは2個の置換基で場合によっては置換されていてもよいベンジルである。
【０１３１】
適切には、R17は、他のR17とは独立に、水素原子(H);C1〜4アルキル(例えば、C1〜2アルキル);C1〜2フルオロアルキル(例えば、CF3などのC1フルオロアルキル);シクロプロピル;-C(O)-C1〜4アルキル(例えば、-C(O)Me);-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2);または-S(O)2-C1〜4アルキル(例えば、-S(O)2Me)である。より適切には、R17は、他のR17とは独立に、H、C1〜2アルキル、もしくは-C(O)Me;または例えば、HもしくはC1〜2アルキルである。
【０１３２】
適切には、R30は、他のR30とは独立に、水素原子(H)またはC1〜4アルキル、例えばH、t-ブチル、またはC1〜2アルキルである。
【０１３３】
好ましい一実施形態によれば、R5は、下位式(xa)または(za)を有する場合、好ましくは、下記の通り、それぞれ下位式(xaa)または(zaa)を有する:
【化２９】
2007529484.tif 000031
【０１３４】
下位式(xaa)および(zaa)は、存在している化合物または塩の50%超が、R4a基およびR5a基を有する炭素原子において示す立体化学を有することを意味する。
【０１３５】
好ましくは、下位式(xaa)および(zaa)では、R4a基およびR5a基を有する炭素原子における立体化学は、R4a基およびR5a基を有する炭素原子におけるエナンチオマー過剰率(e.e.)が50%以上であるようなものである(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。より好ましくは、R4a基およびR5a基を有する炭素原子におけるエナンチオマー過剰率(e.e.)は、70%以上または80%以上、さらにより好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上である(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。
【０１３６】
「エナンチオマー過剰率」(e.e.)を、存在する微量の異性体の百分率を差し引いた存在する主要な異性体の百分率として定義する(他のいかなる炭素原子における立体化学を無視する)。例えば、主要な異性体が95%存在し、かつ微量の異性体が5%存在する場合、e.e.は90%であるはずである。
【０１３７】
R5が下位式(xaa)または(zaa)を有する場合、R4aは水素原子(H)ではないことが好ましい。下位式(xaa)または(zaa)では、より好ましくは、R4aは、メチル、エチル、C1フルオロアルキル(CF3など)、-CH2OH、または-CH2OMeであり、さらにより好ましくは、R4aは、メチル、エチル、CF3、または-CH2OHであり、さらにより好ましくは、R4aは、メチルまたはエチルであり、最も好ましくは、R4aはエチルである。
【０１３８】
R5が下位式(xaa)または(zaa)を有する場合、R5aは水素原子(H)であり、かつR4aは水素原子(H)ではないことが特に好ましい。下位式(xaa)または(zaa)では、R5aは水素原子(H)であり、かつR4aは、メチル、エチル、C1フルオロアルキル(CF3など)、-CH2OH、または-CH2OMe(例えば、メチル、エチル、CF3、または-CH2OH)であることがより好ましい。下位式(xaa)または(zaa)では、R5aは水素原子(H)であり、かつR4aは、メチルまたはエチル(好ましくは、エチル)であることが最も好ましい。
【０１３９】
下位式(xaa)では、R4aが水素原子(H)でなく、かつ場合によってはR5aが水素原子(H)である場合、ArX(例えば、下位式(x1)を有する)が単環であることが特に好ましい。すなわち、下位式(xaa)で、R4aが水素原子(H)ではない場合、R6A、R6B、R6D、R6E、およびR6Fから選択される隣接する2個の基は一緒になって第2の環の一部を形成することがないことが特に好ましい。
【０１４０】
特に好ましい実施形態では、NHR5は、本明細書の下記の実施例1〜49、51、および53〜57の構造(一般に、接続点を下線で示す)で定義するNHR5基のいずれか1つである。
【０１４１】
式(I)の化合物またはその塩は、
N-ベンジル-4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1R)-1-フェニルプロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-N-(2,2-ジフェニルエチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-N-(ジフェニルメチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
メチル 4-({[(4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾエート、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
メチル 3-({[(4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾエート、
N-[2-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(tert-ブチルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または
4-(tert-ブチルアミノ)-1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
またはその塩、例えば薬剤として許容できるその塩であることが特に好ましい。
【０１４２】
これらの特有の化合物の構造を、本明細書の下記の実施例1〜49、51、および53〜57に示す。
【０１４３】
塩、溶媒和物、異性体、互変異性型、分子量など
潜在的に医薬にそれを使用するため、式(I)の化合物の塩は、好ましくは薬剤として許容できる。適切な薬剤として許容できる塩としては、酸または塩基付加塩があり得る。
【０１４４】
薬剤として許容できる酸付加塩は、式(I)の化合物と適切な無機または有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸など)を、場合によっては有機溶媒など適切な溶媒中で反応させて、塩を得ることにより形成され、通常は例えば結晶化および濾過により単離される。式(I)の化合物の薬剤として許容できる酸付加塩は、場合によっては、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)またはヘキサン酸塩であり、あるいはそれを含む。
【０１４５】
薬剤として許容できる塩基付加塩は、式(I)の化合物を、適切な無機または有機塩基(例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジン、またはヒスチジン)と、場合によっては有機溶媒など適切な溶媒中で反応させて、塩基付加塩を得、通常は、例えば結晶化および濾過によって単離することによって形成することができる。
【０１４６】
他の適切な薬剤として許容できる塩には、薬剤として許容できる金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩など薬剤として許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩;具体的には、式(I)の化合物で存在することができる1つまたは複数のカルボン酸部分の薬剤として許容できる金属塩が含まれる。
【０１４７】
他の薬剤として許容できない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば本発明の化合物の単離において使用され、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４８】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物のあり得る化学量論型および非化学量論型の塩をすべて含む。
【０１４９】
本発明の範囲内には、本発明の化合物および塩の溶媒和物、水和物、および錯体も含まれる。
【０１５０】
本発明に含まれるいくつかの基、置換基、化合物、または塩は、異性体として存在することができる。本発明は、その範囲内に、ラセミ化合物、エナンチオマー、およびその混合物を含めて、そのような異性体をすべて含む。
【０１５１】
定義された異性体配置、例えば立体化学的配置が記述または特許請求されている本発明による化合物または塩、薬剤組成物、使用、治療/予防方法、調製方法などでは、本発明は、(a)記述または特許請求されている配置である化合物または塩の主成分を、(b)記述または特許請求されている配置でない化合物または塩の1つまたは複数の微量成分と共に含む混合物を含む。好ましくは、このような混合物では、記述または特許請求されている配置である化合物または塩の主成分は、モル濃度基準で、混合物に存在する化合物または塩の全量の70%以上、または75%以上、より好ましくは85%以上、さらにより好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは98%以上である。
【０１５２】
様々な異性体/立体化学成分の混合物中の一異性体/立体化学成分の百分率、ならびに適切な場合にはエナンチオマーおよび/またはジアステレオマー過剰率は、当技術分野で知られている技法を使用して測定することができる。このような方法には、下記が含まれる。
【０１５３】
(1)キラル剤の存在下、NMR(例えば、1H NMR)分光法を使用した測定。様々な異性体中の所与の原子のNMRピークを様々なピーク位置に分割する適切なキラル剤の存在下で、化合物/塩混合物の核磁気共鳴(NMR)スペクトル(好ましくは、1H NMRスペクトル、および/または例えばCDCl3またはD6-DMSO溶媒での液相NMRスペクトル)を測定することができる。キラル剤は、i)化合物/塩と反応して、例えばジアステレオマーの混合物を形成する光学的に純粋な試薬、ii)キラル溶媒、iii)化合物/塩と一緒になって、過渡種(例えば、ジアステレオマー種)を形成するキラル分子、またはiv)キラルシフト試薬とすることができる。例えば、J.March、「Advanced Organic Chemistry」、4th edn.,1992,125〜126頁、およびその中に引用されている参考文献138〜146を参照のこと。キラルシフト試薬は、トリス[3-トリフルオロアセチル-d-カンフォラート]ユウロピウム-(III)や、Morrill、「Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis」、VCH,New York,1986に記載のような他のものなどのキラルランタニドシフト試薬とすることができる。使用するキラル剤がどんなものであれ、通常は、様々な異性体中の所与の原子または基のNMRピークの相対積分値(強度)は、存在する各異性体の相対量の測定値を与えることができる。
【０１５４】
(2)キラルクロマトグラフィーを使用する、特に分析規模での測定。様々な異性体成分を分離する適切なキラムカラムを使用して、例えばHPLCなどのガスまたは液体クロマトグラフィーを使用し、かつ/または例えば分析規模で分離を行うことができる。各異性体のピークを積分することができ(各ピーク下面積)、かつ存在する様々な異性体の積分値の比較または比は、存在する各異性体成分の百分率の測定値を与えることができる。例えば、「Chiral Chromatography」、Separation Science Series Author:T.E.BeesleyおよびR.P.W.Scott,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,UK,1998,electronic Book ISBN:0585352690,Book ISBN:0471974277を参照のこと。
【０１５５】
(3)本発明の化合物/塩である既存のジアステレオマー混合物の分離は、(通常は、誘導体化せず直接に)ガスまたは液体クロマトグラフィーなどの分離技法を使用して実現することができる。それによって、ジアステレオマー比および/または過剰を、例えば相対ピーク面積または相対分離質量から導くことができる。
【０１５６】
(4)キラル/光学活性剤を用いた変換、および得られた異性体、例えばジアステレオマーのその後の分離。変換は、化合物/塩の誘導体化できる基(例えば、-OH、-NHR)を光学活性誘導体化基(例えば、光学活性酸塩化物または酸無水物)で誘導体化することを経由する場合があり、あるいは+や-のジ-para-トルオイル酒石酸などの光学活性酸または塩基で化合物を処理することにより、化合物の酸または塩基付加塩を形成することを経由する場合がある。誘導体化した後、得られた異性体、例えばジアステレオマーは、ガスまたは液体クロマトグラフィー(通常は、非キラル)を使用して分離することができ、あるいは(特に異性体塩では)、単一の異性体塩、例えばジアステレオ異性体塩の選択的結晶化によって分離することができる。クロマトグラフィーピーク面積または分離した各異性体の質量の測定値を使用して、異性体比および/または過剰を決定することができる。 
例えば、J.March、「Advanced Organic Chemistry」、4th edn.,1992,120〜121頁および126頁、ならびにこの中に引用されている参考文献105〜115および147〜149を参照のこと。
【０１５７】
(5)混合物の光学活性[α]の測定、および可能である場合は純粋な異性体[α]maxの光学活性との比較(例えば、J.March、「Advanced Organic Chemistry」、4th edn.,1992,125頁、およびその中に引用されている参考文献138〜139を参照のこと)。これから、[α]と濃度の実質的に直線の関係が推定される。
【０１５８】
式(I)の化合物またはその塩に含まれるいくつかの基、例えばヘテロ芳香族環系は、1つまたは複数の互変異性型として存在することができる。本発明は、その範囲内に、混合物を含めてそのような互変異性型をすべて含む。
【０１５９】
特に、薬剤の経口使用を意図している場合、式(I)の化合物は、1000以下、例えば800以下、具体的には650以下、または600以下の分子量を場合によっては有することができる。分子量は、ここでは付加塩、溶媒(例えば、水)分子などによって寄与された分子量を除外した溶媒和していない「遊離塩基」化合物のそれを指す。
【０１６０】
合成プロセス経路
下記のプロセスを使用して、本発明の式(I)の化合物を作製することができる。
【化３０】
2007529484.tif 000032
【０１６１】
下記の合成プロセスの大部分は、式(I)の化合物(式中、R2は、水素原子(H)である)について例示している。しかし、これらのプロセスの一部または全部は、式(I)の化合物(式中、R2は、H以外である)を作製するために例えば出発材料および試薬を適切に修正して使用することもできる。
【０１６２】
プロセスA
式(I)の化合物(式中、X=OR59である)は、例えばG.Yuら、J.Med Chem.,2001,44,1025-1027に記載のような方法に従って、式(II)の化合物と式R3NH2の化合物を反応させることにより調製することができる。反応は、好ましくは、トリエチルアミンやN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、かつ/またはエタノール、ジオキサンもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒中で実施する。反応は、例えば約60〜100℃(例えば、約80〜90℃)に、加熱する必要があり得る。
【化３１】
2007529484.tif 000033
【０１６３】
式(II)の化合物も上記文献に記載されており、式(III)の化合物と、例えばジエチルエトキシメチレンマロナート(式中、R5a=Et)を加熱して反応させて、続いてオキシ塩化リンをやはり加熱して反応させることによって調製することができる。
【化３２】
2007529484.tif 000034
【０１６４】
式(III)の所望のアミノピラゾールが、市販されていない場合には、DorganらによってJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,(4),938-42;1980に記載されている方法を使用して、シアノエチルヒドラジンと式R40CHOの適切なアルデヒドをエタノールなどの溶媒中で加熱して反応させ、続いて例えばナトリウムを用いてt-ブタノールなどの溶媒中で還元させることによって調製を実現することができる。R40は、R1より1個少ない炭素原子を含有するように選択すべきである。例えば、R40=メチルは、R1=エチルをもたらす。
【化３３】
2007529484.tif 000035
【０１６５】
プロセスAの一代替実施形態では、式(II)の化合物における4-クロロ置換基を、下記に定義するような式(IIA)の化合物における臭素原子、または好ましくは塩素原子などのハロゲン原子で置換することができる。プロセスAのこの実施形態では、式(IIA)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０１６６】
プロセスB
X2NHR5である式(I)の化合物は、式(IV)の化合物と式R3NH2のアミンを反応させることによって調製することができる。反応を、好ましくはトリエチルアミンやN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、かつ/またはエタノール、THF、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの有機溶媒中で実施する。反応は、例えば約60〜100℃、または約80〜90℃に、例えば8〜48または12〜24時間加熱する必要があり得る。
【化３４】
2007529484.tif 000036
【０１６７】
式(IV)の化合物を、Bareら、J.Med.Chem.1989,32,2561-2573に記載のように2段階手順で調製することができる。このプロセスは、まず式(V)の化合物と、塩化チオニル(または酸塩化物をカルボン酸から形成するのに適した別の作用物質)を、クロロホルムやTHFなどの有機溶媒中、または無溶媒の溶液として反応させるものである。この反応は、加熱する必要があり得、このようにして形成された中間体は、単離してもしなくてもよい。第2ステップは、式R4R5NHのアミンを、THFやクロロホルムなどの有機溶媒中で反応するものであり、かつトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を使用するものでもあり得る。
【化３５】
2007529484.tif 000037
【０１６８】
式(V)の化合物は、YuらによってJ.Med Chem.,2001,44,1025-1027に記載されている方法に従って、式(II)のエステルの加水分解によって調製することができる。この手順は、好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの塩基を、溶媒、例えば水性エタノールや水性ジオキサンなどの水性溶媒中で反応させるものである。
【化３６】
2007529484.tif 000038
【０１６９】
プロセスBの一代替実施形態では、式(IV)の化合物における4-クロロ置換基を、下記に定義するような式(IVa)の化合物における臭素原子、または好ましくは塩素原子などのハロゲン原子で置換することができる。プロセスBのこの実施形態では、式(IVa)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０１７０】
プロセスC
式(I)の化合物は、式(VI)の化合物(式中、-O-R35は、アミンで置換可能な離脱基である)と式R3NH2のアミンを反応させるものである、例えばBareらによって、J.Med.Chem.1989,32,2561-2573に記載のような方法に従って調製することもできる。-O-R35離脱基は、-O-C1〜4アルキル(具体的には、-O-Et)、または-O-S(O)2-R37(式中、R37は、C1〜8アルキル(例えば、メチルなどのC1〜4アルキルまたはC1〜2アルキル)、C1〜6フルオロアルキル(例えば、CF3やC4F9などのC1〜4フルオロアルキルまたはC1〜2フルオロアルキル)、またはフェニル(ただし、フェニルは、独立にC1〜2アルキル、ハロゲン、またはC1〜2アルコキシ(フェニルや4-メチル-フェニルなど)の1または2個で場合によっては置換されていてもよい)である)とすることができる。反応は、溶媒を用いてまたは用いずに実施することができ、かつ加熱する必要があり得る。
【化３７】
2007529484.tif 000039
【０１７１】
式(VI)の化合物(上記の参考文献にも記載されている)は、式(VII)の化合物と適切な式R1-Xのアルキル化剤(式中、Xは、ハロゲンなどの脱離基である)を反応させることにより調製することができる。反応を、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、DMFなどの無水溶媒中で実施する。
【化３８】
2007529484.tif 000040
【０１７２】
式VIIIの化合物の酸化的開裂による式VIIの化合物(例えば、式中、OR35はOEtである)の調製は、Bareらによって、J.Med.Chem.1989,32,2561-2573に記載されている(さらに、Zuleskiら、in J.Drug.Metab.Dispos.,1985,13,139を参照のこと)。
【化３９】
2007529484.tif 000041
【０１７３】
プロセスCの別の実施形態では、式(VI)の化合物を、式(VIA)の化合物(式中、Xは、本明細書に定義するようなNHR5またはOR5aである)で置換することができる:
【化４０】
2007529484.tif 000042
【０１７４】
プロセスCのこの実施形態では、式(VIA)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０１７５】
プロセスD:
式(I)の化合物(式中、X=NHR5)を形成するために、式(I)の化合物(式中、X=OH(カルボン酸、下記に定義するような式(IX)の化合物)を、式(I)の活性化化合物(式中、X=アミンで置換可能な離脱基X1(下記に定義するような式(X)の化合物(式中、X1は、アミンで置換可能な離脱基である))に変換することができ、その後に、活性化化合物を式R4R5NHのアミンと反応させることができる:
【化４１】
2007529484.tif 000043
【０１７６】
例えば、活性化化合物(式(X)の化合物)は、酸塩化物、すなわち式(I)の活性化化合物(式中、脱離基X1=Cl)とすることができる。これは、カルボン酸(X=OH、式(IX)の化合物)から、例えばクロロホルムなどの有機溶媒中で、または溶媒を用いないで、塩化チオニルと反応させることにより形成することができる。例えば、実施例81〜85を参照のこと。あるいは、活性化された化合物(式(X)の化合物)は、活性化された活性化エステル(式中、離基X1は
【化４２】
2007529484.tif 000044
である)とすることができる。
【０１７７】
後者の式(X)の活性化化合物は、カルボン酸(X=OH、式(IX)の化合物)から、
(a)通常はジメチルホルムアミド(DMF)やアセトニトリルなどの溶媒(好ましくは、無水)の存在下、かつ/または好ましくは無水条件下、かつ/または通常は室温(例えば、約20〜約25℃)において実施する、カルボン酸と、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドでもあるEDCなどのカルボジイミド、またはその塩、例えば塩酸塩との反応、
好ましくは続いて、得られた生成物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)との反応により、あるいは
(b)ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA)などの塩基の存在下、かつ通常はジメチルホルムアミド(DMF)やアセトニトリルなどの溶媒の存在下、かつ/または好ましくは無水条件下、かつ/または通常は室温(例えば、約20〜約25℃)において、テトラフルオロホウ酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(TBTU)またはヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム(HATU)との反応により、形成することができる。
【０１７８】
カルボン酸(式中、X=OH(下記の式(IX)の化合物)は、通常は対応する式(I)のエステル(式中、XはOR5aである)の加水分解により調製する。このエステル自体は、本明細書に記載するようなプロセスA、C、E、またはFのいずれかによって調製することができる。
【０１７９】
プロセスD1
これは、プロセスDと同じであるが、式(X)の活性化化合物(式中、X1=アミンで置換可能な離脱基(例えば、本明細書に定義するような離脱基)と式R4R5NHのアミンを反応させるものである。
【０１８０】
プロセスE
式(I)の化合物は、式(XI)の化合物と式R1-X3のアルキル化剤(式中、X3は、式(XI)の化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な離脱基である)との反応により調製することができる:
【化４３】
2007529484.tif 000045
【０１８１】
式R1-X3の適切なアルキル化剤を使用することができる。例えば、X3は、塩素原子などのハロゲン原子、またはより好ましくは臭素もしくはヨウ素原子とすることができ、あるいはX3は、-O-S(O)2-R36(式中、R36は、C1〜8アルキル(例えば、メチルなどのC1〜4アルキルまたはC1〜2アルキル)、C1〜6フルオロアルキル(例えば、CF3やC4F9などのC1〜4フルオロアルキルまたはC1〜2フルオロアルキル)、またはフェニル(ただし、フェニルは、独立にC1〜2アルキル、ハロゲン、またはC1〜2アルコキシ(フェニルや4-メチル-フェニルなど)のうちの1または2個で場合によっては置換されていてもよい)である)とすることができる。反応は、好ましくは塩基の存在下で実施する。塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはポリマーに結合した2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンなど塩基性樹脂もしくはポリマーを含み、またはそれらであり得る。反応は、好ましくは溶媒、例えばDMFなどの有機溶媒の存在下で実施する。溶媒は好ましくは無水である。アルキル化プロセスEの例としては、実施例183、185、186、および354が挙げられる。
【０１８２】
式(XI)の化合物を作製する好ましい方法については、例えば(参照)実施例19〜20、および中間体48および54Aを参照のこと。
【０１８３】
プロセスF:式(I)の一化合物またはその塩から式(I)の別の化合物またはその塩への変換
式(I)の一化合物またはその塩を、式(I)の別の化合物またはその塩に変換することができる。この変換は、好ましくは、下記のプロセスF1〜F10のうちの1つまたは複数であり、あるいはそれを含む。
【０１８４】
F1.酸化プロセス。例えば、酸化プロセスは、アルコールからケトンへの酸化(例えば、ジョーンズ試薬を使用、例えば実施例205参照)またはアルコールもしくはケトンからカルボン酸への酸化であり、あるいはそれを含むことができる。酸化方法は、例えば式(I)の窒素含有化合物またはその塩から対応するN-オキシドへの変換(例えば、メタ-クロロ過安息香酸を使用)、例えばピリジン含有化合物から対応するピリジンN-オキシドへの変換(例えば、国際特許出願PCT/EP03/11814の実施例210〜212を参照のこと)であり、あるいはそれを含むことができる。
【０１８５】
F2.還元プロセス、例えばケトンまたはカルボン酸からアルコールへの還元。
【０１８６】
F3.アシル化、例えばアミン(例えば、国際特許出願PCT/EP03/11814の実施例329〜349、実施例353を参照のこと)またはヒドロキシ基のアシル化。
【０１８７】
F4.アルキル化、例えばアミンまたはヒドロキシ基のアルキル化。
【０１８８】
F5.加水分解、例えばエステルから対応するカルボン酸またはその塩への加水分解(例えば、POT/EP03/11814の実施例351、488、489、650、651参照)。
【０１８９】
F6.脱保護、例えばアミン基の脱保護(例えば、脱アシル化またはt-ブチルオキシカルボニル(BOC)除去)(例えば、PCT/EP03/11814の実施例320、(321)および(352)参照)。
【０１９０】
F7.例えば対応するカルボン酸からエステルまたはアミドの形成。
【０１９１】
F8.ケトンから対応するオキシムへの変換(例えば、国際特許出願PCT/EP03/11814の実施例652、653、654、および680〜686を参照のこと)。
【０１９２】
F9.スルホニル化、例えばアミンとスルホニルハライド、例えば塩化スルホニルとの反応によるスルホンアミド形成(例えば、国際特許出願PCT/EP03/11814の実施例322〜328を参照のこと)。
【０１９３】
および/または
F10.好ましくは塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)をDMFなどのホルムアミドと共に、例えば室温で使用する、式(I)の1つの化合物から式(I)の別の化合物へのベックマン転位(L.D.Luca,J.Org.Chem.,2002,67,6272-6274を参照のこと)。ベックマン転位は、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願PCT/EP03/11814の実施例658および659に例示されるように、例えば式(I)の化合物(式中、NHR3は下位式(o2)を有する
【化４４】
2007529484.tif 000046
)から式(I)の化合物(式中、NHR3は下位式(m3)を有する
【化４５】
2007529484.tif 000047
)への変換を含むことができる。
【０１９４】
代替のプロセスGは、下記の通りである:
【化４６】
2007529484.tif 000048
【０１９５】
したがって、本発明は、式(I)の化合物またはその塩:
【化４７】
2007529484.tif 000049
(式中、R1、R2、およびR3は、本明細書に定義する通りであり、かつXは、本明細書に定義するようなNHR5またはOR5aである)を調製する方法であって、
(a)式(I)の化合物(式中、X=OR5a)の場合、式(IIA)の化合物:
【化４８】
2007529484.tif 000050
(式中、Halは、ハロゲン原子(臭素原子、または好ましくは塩素原子など)である)と式R3NH2のアミンとの反応、または
(b)式(I)の化合物(式中、X=NHR5)の場合、式(IVA)の化合物:
【化４９】
2007529484.tif 000051
(式中、Halは、ハロゲン原子(臭素原子、または好ましくは塩素原子など)である)と式R3NH2のアミンとの反応、または
(c)式(VIA)の化合物:
【化５０】
2007529484.tif 000052
(式中、-O-R35は、アミン(-O-C1〜4アルキルや-O-S(O)2-R37など)で置換可能な離脱基である)と式R3NH2のアミンとの反応、または
(d)式(I)の化合物(式中、X=NHR5)を形成するための、式(IX)の化合物から式(X)の活性化化合物(式中、X1=アミンで置換可能な離脱基)への変換:
【化５１】
2007529484.tif 000053
およびその後の式(X)の活性化化合物と式R4R5NHのアミンとの反応、または
(d1)式(I)の化合物(式中、X=NHR5)を形成するための、上記に定義するような式(X)の活性化化合物と式R4NH2のアミンとの反応、または
(e)式(XI)の化合物:
【化５２】
2007529484.tif 000054
と式R1-X2のアルキル化剤(式中、X2は、式(XI)の化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な離脱基である)との反応、または
(f)式(I)の1つの化合物またはその塩から式(I)の別の化合物またはその塩への変換;
および場合によっては式(I)の化合物をその塩、例えば薬剤として許容できるその塩に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１９６】
方法(d)および/または(d1)では、式(X)の活性化化合物(式中、X1=アミンで置換可能な離脱基)は、酸塩化物、すなわち式(X)の活性化化合物(式中、X1=Cl)とすることができる。あるいは、式(X)の活性化化合物は、活性化エステル(式中、離脱基X1は、
【化５３】
2007529484.tif 000055
)とすることができる。
【０１９７】
方法(a)、(b)、(c)、(d)、(d1)、および(e)の好ましい特徴は相互に独立に、プロセスA、B、C、D、D1、およびEについて上記に記載する通りであり、必要な変更をすべて行う。
【０１９８】
本発明は、(g)式(I)の化合物またはその塩を所望の薬剤として許容できるその塩に変換するステップを含む、式(I)の化合物の薬剤として許容できる塩の調製方法も提供する。(例えば、実施例490、491、518A、593参照)。
【０１９９】
本発明は、本明細書に定義するような方法によって調製された式(I)の化合物またはその塩も提供する。
【０２００】
医薬的使用
本発明は、ヒトなどの哺乳類において活性治療物質として使用するための式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩も提供する。化合物または塩を、本明細書に記載する疾患/病態のいずれかの治療および/または予防に使用するための(例えば、哺乳類において炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防に使用するための)ものとすることができ、かつ/あるいは例えばホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤として使用するためなどのホスホジエステラーゼ阻害剤として使用するためのものとすることができる。「治療」は、処置および/または予防を包含することができる。
【０２０１】
ヒトなどの哺乳類において本明細書に記載する疾患/病態のいずれかの治療および/または予防、例えばヒトなどの哺乳類において炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防のための医薬品(例えば、薬剤組成物)の製造における、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩の使用も提供されている。
【０２０２】
それを必要とする哺乳類(例えば、ヒト)において本明細書に記載する疾患/病態のいずれかの治療および/または予防の方法、例えばそれを必要とする哺乳類(例えば、ヒト)において炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防の方法も提供され、この方法は、哺乳類(例えば、ヒト)に、治療上有効量の本明細書に定義するような式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を投与するステップを含む。
【０２０３】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤は、ヒトなどの哺乳類において様々な疾患/病態、特に炎症性および/またはアレルギー性疾患、例えば:喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性気管支炎および/または肺気腫)、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様関節炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認知機能障害(例えば、アルツハイマー病などの神経疾患における)、うつ病、または疼痛の治療および/または予防に有用であると思われる。潰瘍性大腸炎および/またはクローン病はまとめて炎症性腸疾患と呼ばれることが多い。
【０２０４】
治療および/または予防では、炎症性および/またはアレルギー性疾患は、好ましくは哺乳類(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リウマチ様関節炎、またはアレルギー性鼻炎である。より好ましくは、治療および/または予防は、哺乳類(例えば、ヒト)におけるCOPDに関する。
【０２０５】
PDE4阻害剤は、喘息の治療において有効であると思われる(例えば、M.A.Giembycz,Drugs,Feb.2000,59(2),193-212;Z.Huangら、Current Opinion in Chemical Biology,2001,5:432-438;H.J.Dykeら、Expert Opinion on Investigational Drugs,January 2002,11(1),1-13;C.Burnoufら、Current Pharmaceutical Design,2002,8(14),1255-1296;A.M.Doherty、Current Opinion Chem.Biol.,1999,3(4),466-473;および上記の刊行物に引用されている参考文献を参考のこと)。
【０２０６】
PDE4阻害剤は、COPDの治療に有効であると考えられている。例えば、S.L.Wolda,Emerging Drugs,2000,5(3),309-319;Z.Huangら、Current Opinion in Chemical Biology,2001,5:432-438;H.J.Dyke ら、Expert Opinion on Investigational Drugs,January 2002,11(1),1-13;C.Burnoufら、Current Pharmaceutical Design,2002,8(14),1255-1296;A.M.Doherty,Current Opinion Chem.Biol.,1999,3(4),466-473;および上記の刊行物に引用されている参考文献;ならびにG.Krishnaら、Expert Opinion on Investigational Drugs,2004,13(3),255-267(特に、その中の259〜261頁、およびその参考文献102〜111と201を参照のこと)を参照のこと。COPDは、しばしば慢性気管支炎および/または肺気腫による気流閉塞の存在を特徴とする(例えば、S.L.Wolda,Emerging Drugs,2000,5(3),309-319を参照のこと)。
【０２０７】
PDE4阻害剤は、アレルギー性鼻炎の治療において有効であると考えられる(例えば、B.M.Schmidtら、J.Allergy & Clinical Immunology,108(4),2001,530-536を参照のこと)。
【０２０８】
PDE4阻害剤は、リウマチ様関節炎および多発性硬化症の治療において有効であると考えられる(例えば、H.J.Dykeら、Expert Opinion on Investigational Drugs,January 2002,11(1),1-13;C.Burnoufら、Current Pharmaceutical Design,2002,8(14),1255-1296;およびA.M.Doherty,Current Opinion Chem.Biol.,1999,3(4),466-473;ならびにこれらの刊行物に引用されている参考文献を参照のこと)。例えば、アトピー性皮膚炎に使用するためのA.M.Doherty,Current Opinion Chem.Biol.,1999,3(4),466-473、およびその中に引用されている参考文献を参照のこと。
【０２０９】
PDE4阻害剤は鎮痛性を有し、したがって疼痛の治療に有効であることが示唆されている(A.Kumarら、Indian J.Exp.Biol.,2000,38(1),26-30)。
【０２１０】
本発明では、治療および/または予防は、認知機能障害、例えばアルツハイマー病などの神経疾患における認知機能障害に関するものとすることができる。例えば、治療および/または予防は、例えば神経疾患における認知能力の向上を含むことができる。例えば、H.T.Zhangら、Psychopharmacology,June 2000,150(3),311-316およびNeuropsychopharmacology,2000,23(2),198-204、ならびにT.Egawaら、Japanese J.Pharmacol.,1997,75(3),275-81を参照のこと。
【０２１１】
ロリプラムなどのPDE4阻害剤は、抗うつ性を有することが示唆されている(例えば、J.Zhuら、CNS Drug Reviews,2001,7(4),387-398;O'Donnell,Expert Opinion on Investigational Drugs,2000,9(3),621-625;H.T.Zhangら、Neuropsychopharmacology,October 2002,27(4),587-595。
【０２１２】
薬剤組成物および用量
医療における使用では、本発明の化合物を、通常は薬剤組成物として投与する。
【０２１３】
したがって、本発明は、別の態様で、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩、ならびに1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【０２１４】
薬剤組成物は、本明細書に記載する病態のいずれかの治療および/または予防に使用するためのものとすることができる。
【０２１５】
本発明は、本明細書に定義するような式(I)の化合物、または薬剤として許容できるその塩、ならびに1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/もしくは賦形剤を含む薬剤組成物の調製方法であって、化合物または塩と、1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/もしくは賦形剤を混合するステップを含む方法も提供する。
【０２１６】
本発明は、前記方法によって調製される薬剤組成物も提供する。
【０２１７】
式(I)の化合物および/または薬剤組成物を、例えば経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、吸入、または鼻腔内投与によって投与することができる。したがって、薬剤組成物は、好ましくは、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、吸入、または鼻腔内投与に適することができる。より好ましくは、薬剤組成物は、例えばヒトなどの哺乳類への吸入または経口投与に適している。吸入投与は、例えばエアゾールまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与をするものである。ヒトへの経口投与が、最も好ましい。
【０２１８】
経口投与に適した薬剤組成物は、液体または固体とすることができ、例えば、シロップ、懸濁液もしくは乳濁液、錠剤、カプセル剤、またはロゼンジとすることができる。
【０２１９】
液体製剤は、一般に適切な薬剤として許容できる液体担体、例えば水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールやオイルなどの非水性溶媒中の化合物または薬剤として許容できる塩の懸濁液または溶液からなる。製剤は、懸濁化剤、防腐剤、矯味剤、および/または着色剤を含有することもできる。
【０２２０】
錠剤である経口投与に適した薬剤組成物は、錠剤製剤を調製するのに適した、1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤を含むことができる。担体は、例えばラクトース、セルロース(例えば、微結晶セルロース)、またはマンニトールとすることができ、あるいはそれらを含むことができる。錠剤は、1つまたは複数の薬剤として許容できる賦形剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースやポビドン(ポリビニルピロリジン)などの結合剤、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸のアルカリ土類金属塩、および/またはデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポピドン(架橋ポリビニルピロリジン)などの錠剤崩壊剤をさらにあるいは代わりに含有することができる。錠剤である薬剤組成物は、(i)本明細書に定義するように、式(I)の化合物、または薬剤として許容できるその塩を、1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤と混合するステップ、(ii)得られた混合物(通常は、粉末の形である)を錠剤に圧縮するステップ、および(iii)場合によっては錠剤を錠剤フィルムコーティング材料で被覆するステップを含む方法で調製することができる。
【０２２１】
カプセル剤である経口投与に適した薬剤組成物は、カプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、適切な薬剤として許容できる担体を使用して、有効成分を含むペレットまたは粉末を調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、適切な薬剤として許容できる担体、例えば水性ガムまたはオイルを使用して、分散液または懸濁液を調製し、次いで分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセル剤に充填することができる。
【０２２２】
好ましくは、組成物は、経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の錠剤やカプセルなどの単位用量形態である。
【０２２３】
非経口組成物は、無菌の水性担体または非経口的に許容できるオイル中の化合物または薬剤として許容できる塩の溶液または懸濁液を含むことができる。あるいは、溶液を凍結乾燥することができる。凍結乾燥した非経口薬剤組成物は、投与する直前に適切な溶媒で再構成することができる。
【０２２４】
鼻腔内または吸入投与用の組成物は、通常はエアゾール、ドロップ、ゲル、または乾燥粉末として調製することができる。
【０２２５】
例えば吸入投与用のエアゾール製剤は、薬剤として許容できる水性または非水溶媒にとかした活性物質の溶液または微細懸濁液を含むことができる。エアゾール製剤は、単回または複数回の投与量を無菌の形で、噴霧装置または吸入器での使用向けのカートリッジまたはリフィル(refill)の形とすることができるシール容器で提供することができる。あるいは、シール容器は、単回投与鼻腔内吸入器や、定量弁を備えたエアゾールディスペンサー(定量吸入器)などの単位分注装置とすることができ、ひとたび容器の内容物が使い果たされれば廃棄するためのものである。
【０２２６】
剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合では、好ましくは加圧下で、圧縮空気、二酸化炭素、あるいはクロロフルオロ炭素(CFC)、またはヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射材など適切な噴射材を含む。適切なCFC噴射材としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、およびジクロロテトラフルオロエタンがある。適切なHFC噴射材としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンがある。エアゾール剤形は、ポンプ-噴霧器の形を取ることもできる。
【０２２７】
式(I)の化合物またはその塩の粒径低減
吸入投与に適したおよび/または適合する薬剤組成物では、式(I)の化合物または塩は、粒径が低減された形であることが好ましく、より好ましくは、粒径が低減された形は、例えば微粒子化によって得ることができ、または得ることが可能となり得る。微粒子化は、通常は化合物/塩を、しばしばサイクロン要素を含む流れの速い環状または螺旋/渦状の空気流中で衝突力および/または磨耗力に曝すものである。粒径が低減された(例えば、微粉化された)化合物または塩の好ましい粒径は、(例えば、レーザー回折を使用して測定して)約0.5〜約10ミクロン、例えば約1〜約7ミクロンのD50値で定義される。例えば、式(I)の化合物または塩は、例えばレーザー回折を使用して測定して、約0.3〜約3ミクロン(例えば、約0.5〜約2ミクロンまたは約1ミクロン)のD10、および/または約0.5〜約10ミクロンまたは約1〜約7ミクロン(例えば、約2〜約5ミクロンまたは約2〜約4ミクロン)のD50、および/または約1〜約30ミクロンまたは約2〜約20ミクロンまたは約3〜約15ミクロン(例えば、約5〜約15ミクロンまたは約5〜約10ミクロン)のD90で定義される粒径を有することが好ましい。
【０２２８】
粒径測定では、D90、D50、およびD10はそれぞれ、材料の90%、50%、および10%が指定されたミクロンサイズより小さいことを意味する。D50は、中央粒径である。DV90、DV50、およびDV10はそれぞれ、材料の90体積%、50体積%、および10体積%が指定されたミクロンサイズより小さいことを意味する。DM90、DM50、およびDM10はそれぞれ、材料の90重量%、50重量%、および10重量%が指定されたミクロンサイズより小さいことを意味する。
【０２２９】
粒径のレーザー回折測定は、乾式方法(気流中での化合物/塩の懸濁液が、レーザー光線と交差する)、または湿式方法[イソオクタンや(例えば、化合物がイソオクタンに可溶である場合は)0.1% Tween 80水溶液などの液体分散媒体中での化合物/塩の懸濁液が、レーザー光線と交差する]を使用することができる。レーザー回折では、好ましくはFraunhofer計算を用いて粒径を計算し、かつ/または好ましくは、測定にMalvern MastersizerまたはSympatec装置を使用する。例えば、レーザー回折による粒径測定および/または解析は、下記のいずれかまたは全部(好ましくは全部)を使用することができる:Malvern Mastersizer長床版、0.1% Tween 80水溶液の分散媒体、約1500rpmの攪拌速度、最終分散および解析の前に約3分間の可聴化(sonification))、300RF(逆フーリエ)レンズ、および/またはMalvernソフトウェアを用いたFraunhofer計算。
【０２３０】
次に、小規模微粒子化プロセスの例示的な非限定的例を示す:
微粒子化例
・目的:Jetpharma MC1マイクロナイザを使用して、式(I)の化合物またはその塩を通常はその約600〜1000mgの量で微粒子化すること。
・親(非微粒子化)材料および微粒子化材料は、粒径をレーザー回折で、結晶化度をPXRDで分析する。
【表１】
2007529484.tif 000056
【０２３１】
Jetpharma MC1マイクロナイザは、水平円盤状粉砕ハウジングを含み、粉砕ハウジングは、気流中、未微粒子化の式(I)の化合物または塩の懸濁液を入れるための化合物管状注入口(例えば、水平面と約30度をなす)、ガスを入れるための別のガス注入口、ガスを排出するためのガス排出口、および微粒子化材料を回収するための回収容器(マイクロナイザ容器)を有する。粉砕ハウジングは、2つのチャンバ:(a)加圧ガス(例えば、空気または窒素)を受け入れるための、ガス注入口と気体接続された外部環状チャンバ、および(b)投入された化合物/塩を微粒子化するための、外部チャンバ内のまたはそれと同軸の円盤状内部粉砕チャンバを有し、2つのチャンバは、環状壁で隔てられている。環状壁(環R)は、内部および外部のチャンバと連結し、環状壁の周りに円周に沿って間隔をおいて配置されている複数の細穿孔を有する。内部チャンバに開口している穿孔は、ある角度に向けられて(半径方向と接線方向の間の途中に向けられて)おり、使用時には、加圧ガスを高速で外部チャンバから内部チャンバに、内部チャンバ(サイクロン)の周りに内向きの螺旋経路(渦)で方向付けるノズルとして働く。化合物注入口は、環状壁/環R内およびその近くで、接線上で内部チャンバに向いているノズルを経由して内部チャンバに気体連結されている。内部粉砕チャンバの中心軸における上部および下部の広い直径の出口ベントは、(a)(下部出口)空気排出口のない回収容器、および(b)(上部出口)収集袋、フィルタ、および排気装置に導くガス排出口に接続している。ガスが入るためのベンチュリ注入口(V)が、化合物管状注入口の内側およびそれと同軸に、かつその内部で縦方向に移動可能に配置されている。化合物注入口は、材料を入れるための上向きの材料注入口ポートに接続している分岐も有している。
【０２３２】
使用時に、ベンチュリ注入口(V)の狭い頭部は、好ましくはベンチュリが加圧ガス(例えば、空気または窒素)を輸送する場合に、フィード材料が化合物注入口を通って材料注入口ポートからガス流に吸引され、接線上で、亜音速で内部粉砕チャンバに加速されるように、材料注入口ポートの下方でかつわずかに前方に配置されている。粉砕チャンバの内側で、材料は粉砕チャンバの環(R)(環状壁)の周りの穿孔/ノズル系によって、さらに超音速に加速される。ノズルは、材料の加速パターンが内向きの渦またはサイクロンの形になるように、わずかに角度をなしている。粉砕チャンバ内部の材料が急速に循環し、このプロセスの間に粒子衝突が起こり、より大きい粒子は破砕されて、より小さい粒子になる。渦の「遠心」加速度によって、より大きい粒子は内部チャンバの周辺に残存するようになるが、漸進的により小さい粒子は、一般に下部出口を通って低圧および低速で粉砕チャンバを出るまで、中心により近づく。粉砕チャンバを出る粒子は空気より重く、下部出口を通って下方に回収容器に下降するが、排気ガスは上昇し(微量の微粒子化材料の小粒子と共に)、低圧および低速で大気中に出ていく。
【０２３３】
手順:
マイクロナイザを組み立てる。投入ポートからのベンチュリ突出部の距離を、好ましくは(例えば、ベンチュリ注入口の狭い頭部が、材料注入口ポートの下でかつわずかに前方に配置されるように)それぞれ約1.0cmに調整し、正しく挿入されていることを確認するためにマイクロカリパスで測定する。環(R)およびベンチュリ(V)の圧力を、実験的設計で指定された値に従って(下記の実験セクションを参照のこと)、マイクロナイザの圧力ゲージの弁を調整することによって調整する。圧力ゲージの読取りに変動があるかどうか観察することによって、漏れについて設定をチェックする。
【０２３４】
材料が例えば材料注入口ポートから外向きに逆流することを防止するために、ベンチュリ(V)圧力を環(R)圧力より少なくとも2バール高く維持することに留意されたい。
【０２３５】
天秤の性能を較正用分銅でチェックする。親材料の指定量(実験に関するセクションを参照のこと)を、プラスチック製計量ボートに量り取る。次いで、振動スパーテル(例えば、横断面がV字状)を使用して、材料を指定フィード速度でマイクロナイザに加える。微量子化プロセスの最中、材料フィード時間および装置圧力を監視する。
【０２３６】
微量子化実施の終了時に、窒素供給を止め、収集袋を接続して、粒子をマイクロナイザの底部の回収/収集容器に移動させる。収集袋を外し、取っておく。回収容器(収集容器)およびサイクロン(回収容器の上方)内の微粒子化粉末を別々に、計量しラベル付けした別々の収集バイアルに収集する。微粒子化材料の重量を記録する。マイクロナイザを分解し、マイクロナイザ内部表面に残留しているPDE4化合物を70/30イソプロピルアルコール/水ですすぎ、フラスコに収集する。次いで、マイクロナイザを適切な溶媒ですすぎ、かつ拭き取ることによって完全に清浄し、次の実施を行う前に乾燥する。
【０２３７】
オプションの実験パラメータ
親(未微粒子化)材料(手順1):式(I)の化合物またはその塩
使用天秤:Sartorius分析用
【表２】
2007529484.tif 000057
【０２３８】
上記のオプションのパラメータは、当業者の知識を利用して変更することができる。
【０２３９】
結果および/または観察
収率%=[(容器からの材料+サイクロンからの材料)/材料投入量]×100
一般に、この方法を使用して、収集容器からの材料、およびサイクロンの内壁からの材料を含めて、非常に近似的に50〜75%の収率を実現することができる。
【０２４０】
手順1は、考え得るパラメータおよび条件を含むものであり、実施していない。
【０２４１】
吸入可能な乾燥粉末組成物
吸入投与に適したおよび／または適合する薬剤組成物については、薬剤組成物は、例えば吸入可能な乾燥粉末組成物とすることが好ましい。このような組成物は、ラクトースやデンプンなどの粉末ベース、式(I)の化合物またはその塩(好ましくは、粒径が低減された形、例えば微粉化された形)、ならびに場合によってはL-ロイシン、マンニトール、トレハローズ、および/またはステアリン酸マグネシウムなど性能改善剤を含むことができる。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、ラクトースと式(I)の化合物またはその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えばラクトース一水和物であり、かつ/あるいは好ましくは吸入グレードおよび/または微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上(重量または体積による)が直径1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば30〜1000ミクロン)であり、かつ/またはラクトース粒子の50%以上が直径500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であると定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上が直径300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン)であり、かつ/またはラクトース粒子の50%以上が直径100ミクロン未満であると定義される。場合によっては、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上が直径100〜200ミクロン未満であり、かつ/またはラクトース粒子の50%以上が直径40〜70ミクロン未満である。最も重要なことに、粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量または体積による)が直径50ミクロン未満または20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、適切な吸入グレードのラクトースは、E9334ラクトース(10%微細)(Borculo Domo Ingredients、オランダ、ズウォレ(Hanzeplein 25,8017 JD Zwolle,Netherlands))であるが、これに限定されない。
【０２４２】
吸入可能な乾燥粉末組成物では、式(I)の化合物またはその塩は、好ましくは、組成物の約0.1重量%〜約70重量%(例えば約1重量%〜約50重量%、例えば約5重量%〜約重量40%、例えば約20〜約30重量%)で存在する。
【０２４３】
吸入可能な乾燥粉末組成物の例示的な非限定的例を、下記の組成物例に記載する。
【０２４４】
乾燥粉末製剤例-乾燥粉末ラクトースブレンド調製
乾燥粉末ブレンドは、粒径が低減された、例えば微粉化された(例えば、上記の微粒子化例で調製するような)形の式(I)の化合物またはその塩を使用して、各ブレンド濃度で、必要量の化合物/塩(例えば、10mg、1%(w/w))を、10%細粒子を含有する吸入グレードのラクトース(例えば、990mg、99%(w/w))と、Mikro-ディスメンブレータボールミル(しかし、ボールベアリングを用いない)中のテフロン(Teflon(商標))(ポリテトラフルオロエテン)ポット中で、3/4の速度(約2000〜2500rpm)で約4時間混合することによって調製する。Mikro-ディスメンブレータ(B.Braun Biotech Internationalから入手可能、ドイツ  メルズンゲン(Schwarzenberger Weg 73-79,D-34212 Melsungen,Germany;www.bbraunbiotech.com))は、テフロン(Teflon(商標))ポットに取り付けられた、上向きに突出し横向きに振動可能なアームを供えたベースを含む。アームの振動によって、ブレンディングが実現される。
【０２４５】
他のブレンド:10%(w/w)化合物/塩(50mg)+90%(w/w)ラクトース(450mg、10%細粒子を含む吸入グレードのラクトース)。
【０２４６】
1%(w/w)ブレンドの連続希釈によって、例えば0.1%および0.3%(w/w)のブレンドが実現可能である。
【０２４７】
乾燥粉末吸入装置
場合によっては、特に吸入可能な乾燥粉末組成物については、吸入投与用の薬剤組成物を、適切な吸入装置の内部に細片またはリボンで縦方向に搭載された(例えば、乾燥粉末組成物を含有する)複数のシール投与容器に組み入れることができる。容器は、要求に応じて裂開可能またはピールオープン可能なものであり、例えば乾燥粉末組成物の投与量を、GlaxoSmithKlineによって市販されているDISKUS(商標)装置などの装置を経由する吸入によって投与することができる。DISKUS(商標)吸入装置は、通常は、実質的に英国特許出願公開第2,242,134A号に記載されているようなものである。このような装置では、粉末の形の薬剤組成物用の少なくとも1つの容器(少なくとも1つの容器は、好ましくは細片またはリボンで縦方向に搭載された複数のシール投与容器である)は、剥離可能に相互に固定された2つの部材の間に定義される。この装置は、前記少なくとも1つの容器のための開放ステーションを定義する手段;開放ステーションにおいて部材を剥離して、容器を開放するための手段;および、開放した容器と連通しており、開放した容器から使用者が粉末の形の薬剤組成物を吸引することができる出口を含む。
【０２４８】
単位用量形態および用法
好ましくは、組成物は、経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の錠剤やカプセル剤などの単位用量形態である。
【０２４９】
薬剤組成物では、経口または非経口投与用の1つまたはそれぞれの投与量単位は、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を遊離塩基として計算して、好ましくは、0.01〜3000mg、より好ましくは、0.5〜1000mg含むことができる。例えば、鼻腔内または吸入投与用の1つまたはそれぞれの投与量単位は、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を遊離塩基として計算して、好ましくは、0.001〜50mg、より好ましくは、0.01〜5mg含むことができる。
【０２５０】
本発明の薬剤として許容できる化合物または塩は、好ましくは、哺乳類(例えば、ヒト)に、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、遊離塩基として計算して体重1kg当たり1日当たり0.001mg〜50mgの1日の経口または非経口の投与量(mg/kg/日)、例えば0.01〜20mg/kg/日、または0.03〜10mg/kg/日、または0.1〜2mg/kg/日で投与することができる。
【０２５１】
本発明の薬剤として許容できる化合物または塩は、好ましくは、哺乳類(例えば、ヒト)に、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、遊離塩基として計算して0.0001〜5mg/kg/日または0.0001〜1mg/kg/日の1日の鼻腔内または吸入の投与量、例えば0.001〜1mg/kg/日、または0.001〜0.3mg/kg/日、または0.001〜0.1mg/kg/日、または0.005〜0.3mg/kg/日で投与することができる。
【０２５２】
本発明の薬剤として許容できる化合物または塩は、好ましくは、ヒトに、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、遊離塩基として計算して1日の投与量(成人患者の場合)、例えば0.01mg〜3000mg/日または0.5〜1000mg/日、例えば2〜500mg/日の経口または非経口の投与量、あるいは0.001〜300mg/日、または0.001〜50mg/日、または0.01〜30mg/日、または0.01〜5mg/日、または0.02〜2mg/日の鼻腔内または吸入の投与量で投与することができる。
【０２５３】
組合せ
本発明による化合物、塩、および/または薬剤組成物は、別の治療上活性な作用物質、例えばβ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、または抗炎症剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２５４】
したがって、本発明は、別の態様で、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、別の治療上活性な作用物質、例えばβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗感染剤、または免疫抑制剤と共に含む組合せを提供する。
【０２５５】
好ましくは、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロール(例えば、ラセミ化合物、またはR-エナンチオマーなど単一のエナンチオマーとして)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、またはテルブタリン、またはその塩(例えば、薬剤として許容できるその塩)、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはフォルモテロールのフマル酸塩である。長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、特にサルメテロールやフォルモテロールなど12〜24時間にわたって治療効果を有するものが好ましい。好ましくは、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、吸入投与、例えば1日1回のためのもの、および/または同時吸入投与のためのものであり、かつより好ましくは、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、例えば本明細書に定義するような粒径が低減された形である。好ましくは、β2-アドレナリン受容体アゴニスト組合せは、COPDまたは喘息の治療および/または予防のためのものである。サルメテロールまたは薬剤として許容できるその塩、例えばキシノホ酸サルメテロールは(遊離塩基として測定して)、好ましくは、1日2回25〜50マイクログラムの吸入投与量でヒトに投与する。β2-アドレナリン受容体アゴニストとの組合せは、国際公開第00/12078号に記載のようなものとすることができる。
【０２５６】
好ましい長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、国際公開第02/066422A号、国際公開第03/024439号、国際公開第02/070490号、および国際公開第02/076933号に記載のものがある。
【０２５７】
特に好ましい長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、式(XX)の化合物(国際公開第02/066422号に記載)、またはその塩もしくは溶媒和物がある:
【化５４】
2007529484.tif 000058
式(XX)中:
mxは、2〜8の整数であり、
nxは、3〜11の整数であり、
(ただし、mx+nxが5〜19であることを条件にする)、
R11Xは、-XSO2NR16XR17Xであり(式中、Xは、-(CH2)px-またはC2〜6アルケニレンであり、
R16XおよびR17Xは独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(O)NR18XR19X、フェニル、およびフェニル(C1〜4アルキル)-から選択され、
あるいはR16XおよびR17Xは、これらが結合している窒素と共に、5、6、または7員の窒素含有環を形成し、かつR16XおよびR17Xはそれぞれ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜6アルコキシ、-CO2R18X、-SO2NR18XR19X、-CONR18XR19X、-NR18XC(O)R19X、または5、6、もしくは7員の複素環から選択された1または2個の基で場合によっては置換されており、
R18XおよびR19Xは独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1〜4アルキル)-から選択され;かつ
pxは、0〜6、好ましくは0〜4の整数である;
R12XおよびR13Xは独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、フェニル、およびC1〜6ハロアルキルから選択され;かつ
R14XおよびR15Xは独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択される(ただし、R14XおよびR15Xの炭素原子の全数が4以下であることを条件にする)。
【０２５８】
国際公開第02/066422号に開示されている好ましいβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、および
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドがある。
【０２５９】
国際公開第03/024439号に開示されている好ましいβ2-アドレナリン受容体アゴニストは、
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールである。
【０２６０】
抗ヒスタミン剤と式(I)の化合物または塩の組合せは、好ましくは、経口投与(例えば、組み合わせた錠剤など、組み合わせた組成物として)のためのものとすることができ、かつアレルギー性鼻炎の治療および/または予防のためのものとすることができる。抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレン、またはセチリジン、ロラタジン(例えば、Clarityn(商標))、デスロラタジン(例えば、Clarinex(商標))、もしくはフェキソフェナジン(例えば、Allegra(商標))などのH1アンタゴニストがある。
【０２６１】
本発明は、別の態様では、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、抗コリン化合物、例えばムスカリン(M)受容体アンタゴニスト、具体的には、M1、M2、M1/M2、またはM3受容体アンタゴニスト、より好ましくはM3受容体アンタゴニスト、さらにより好ましくはM1および/またはM2受容体よりM3受容体に選択的に拮抗するM3受容体アンタゴニスト(例えば、10倍以上強く拮抗する)と共に含む組合せも提供する。抗コリン化合物/ムスカリン(M)受容体アンタゴニストとPDE4阻害剤の組合せについては、例えば国際公開第03/011274A2号および国際公開第02/069945A2号/米国特許出願公開第2002/0193393A1号および米国特許出願公開第2002/052312A1号を参照のこと。これらの公開の一部または全部には、式(I)の化合物または塩、および/または適切な薬剤組成物と使用することができる抗コリン化合物/ムスカリン(M)受容体アンタゴニストの例が挙げられている。例えば、ムスカリン受容体アンタゴニストは、イプラトロピウム塩(例えば、臭化イプラトロピウム)、オキシトロピウム塩(例えば、臭化オキシトロピウム)、またはより好ましくはチオトロピウム塩(例えば、臭化チオトロピウム)であり、またはそれらを含むことができる。例えば、チオトロピウムについては、欧州特許出願公開第418716A1号を参照のこと。
【０２６２】
抗コリン化合物またはムスカリン(M)受容体アンタゴニスト、例えばM3受容体アンタゴニストは、好ましくは吸入投与ための、より好ましくは例えば本明細書に定義するような粒径が低減された形である。より好ましくは、ムスカリン(M)受容体アンタゴニストと式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩は共に、吸入投与のためのものである。好ましくは、抗コリン化合物またはムスカリン受容体アンタゴニスト、および式(I)の化合物または塩は、同時投与のためのものである。ムスカリン受容体アンタゴニスト組合せは、好ましくはCOPDの治療および/または予防のためのものである。
【０２６３】
他の考え得る組合せには、例えば式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、抗炎症性コルチコステロイドなど別の抗炎症剤;またはロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト)などの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシン2aアゴニスト、CCR3アンタゴニスト、または5-リポキソゲナーゼ阻害剤;または抗感染剤(例えば、抗生物質または抗ウイルス剤)と共に含む組合せが含まれる。iNOS阻害剤は、好ましくは経口投与のためのものである。適切なiNOS阻害剤(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)には、国際公開第93/13055号、国際公開第98/30537号、国際公開第02/50021号、国際公開第95/34534号、および国際公開第99/62875号に開示されているものが含まれる。適切なCCR3阻害剤には国際公開第02/26722号に開示されているものが含まれる。
【０２６４】
式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、抗炎症性コルチコステロイド(好ましくは、喘息、COPD、またはアレルギー性鼻炎の治療および/または予防のためとすることができる)と共に含む組合せでは、好ましくは、抗炎症性コルチコステロイドは、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン(例えば、米国特許第4,335,121号を参照のこと)、ベクロメタゾン、17-プロピオン酸ベクロメタゾンエステル、17,21-ジプロピオン酸ベクロメタゾンエステル、デキサメタゾンもしくはそのエステル、モメタゾンまたはそのエステル、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、または国際公開第02/12266A1号に記載されたような(例えば、その中の請求項１〜２２のいずれかで特許請求されたような)化合物、または上記のいずれかの薬剤として許容できる塩である。抗炎症性コルチコステロイドが国際公開第02/12266A1号に記載のような化合物である場合、好ましくはその中の実施例1{6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フロオロメチルエステルである}、またはその中の実施例41{6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フロオロメチルエステルである}、または薬剤として許容できるその塩である。抗炎症性コルチコステロイドは、好ましくは、鼻腔内または吸入投与のためのものである。プロピオン酸フルチカゾンは好ましく、かつ好ましくは(a)1日1回、250マイクログラムの投与量、または(b)1日2回、50〜250マイクログラムの投与量でヒトに吸入投与するためのものである。
【０２６５】
例えば国際公開第03/030939A1号で記載のような、式(I)の化合物または薬剤として許容できるその塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニストおよび抗炎症性コルチコステロイドと共に含む組合せも提供される。好ましくは、この組合せは、喘息、COPD、またはアレルギー性鼻炎の治療および/または予防のためのものである。β2-アドレナリン受容体アゴニストおよび/または抗炎症性コルチコステロイドは、上記に記載のような、かつ/または国際公開第03/030939A1号で記載のようなものとすることができる。最も好ましくは、この「3種」の組合せでは、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロールまたは薬剤として許容できるその塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)であり、かつおよび抗炎症性コルチコステロイドはプロピオン酸フルチカゾンである。
【０２６６】
上記で述べた組合せを、薬剤組成物の形での使用のために好都合に、提示する場合があり、したがって1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤を共に有する上記に定義するような組合せを含む薬剤組成物は、本発明の別の態様を表す。
【０２６７】
このような組合せの個別の化合物を、別々のまたは組み合わせた薬剤組成物で逐次的にまたは同時に投与することができる。
【０２６８】
一実施形態では、本明細書に定義するような組合せは、同時吸入投与のためのものとすることができ、かつ組合せ吸入装置に配置される。このような組合せ吸入装置は、本発明の別の態様である。このような組合せ吸入装置は、同時吸入投与用の組み合わせた薬剤組成物(例えば、乾燥粉末組成物)を含むことができ、組成物は、組合せの個々の化合物をすべて含み、かつ組成物は、吸入装置の内部に細片またはリボンで縦方向に搭載された複数のシール投与容器に組み入れられており、容器は、要求に応じて裂開可能またはピールオープン可能である。例えば、このような吸入装置は、実質的に英国特許出願公開第2,242,134A号に記載されているような(DISKUS(商標))、かつ/または上記に記載のようなものとすることができる。あるいは、組合せ吸入装置は、例えば2003年1月22日に出願され、国際公開第03/061743号として公開された国際出願第PCT/EP03/00598号に記載のような(例えば、その特許請求項、例えば請求項１に記載のような)、組合せの個々の化合物を同時に投与できるが、例えば別々の薬剤組成物中に別々に貯蔵(または、3種の組合せの場合、全部または一部を別々に貯蔵)するようなものとすることができる。
【０２６９】
本発明は、本明細書に定義するような組合せの調製方法であって、
(a)組合せの個々の化合物を逐次的にまたは同時に投与するための別々の薬剤組成物を調製するステップ、または
(b)組合せの個別の化合物を同時に投与するための組み合わせた薬剤組成物を調製するステップを含み、
薬剤組成物が1つまたは複数の薬剤として許容できる担体および/または賦形剤を共に有する組合せを含む方法も提供する。
【０２７０】
本発明は、本明細書に定義するような方法によって調製された本明細書に定義するような組合せも提供する。
【０２７１】
生物学的試験方法
【０２７２】
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6主要アッセイ方法
【０２７３】
本発明の化合物の活性は、下記に示すアッセイ方法で測定することができる。本発明の好ましい化合物は、選択的PDE4阻害剤である。すなわち、これらは、PDE3を阻害するより、かつ/またはPDE5を阻害するより、かつ/またはPDE6を阻害するより強くPDE4(例えば、PDE4Bおよび/またはPDE4D、好ましくはPDE4B)を阻害する。
【０２７４】
PDE酵素供給源および参考文献
ヒト組換えPDE4B、具体的にはその2Bスプライスバリアント(HSPDE4B2B)は、国際公開第94/20079号、さらにM.M.McLaughlinら、「A low Km,rolipram-sensitive,cAMP-specific phosphodiesterase from human brain:cloning and expression of cDNA,biochemical characterisation of recombinant protein,and tissue distribution of mRNA」、J.Biol.Chem.,1993,268,6470-6476にも開示されている。例えば、国際公開第94/20079号の実施例1には、ヒト組換えPDE4Bが、例えば150uM CuSO4の添加による誘導後、PDE欠損酵母サッカロミセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株GL62中で発現されることが記述され、酵母細胞可溶化物の100,000xg上清画分が、PDE4B酵素の収穫に使用するために記述されている。
【０２７５】
ヒト組換えPDE4D(HSPDE4D3A)は、P.A.Baeckerら、「Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)」、Gene,1994,138,253-256に開示されている。
【０２７６】
ヒト組換えPDE5は、K.Loughneyら、「Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A,a human cGMP-binding,cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase」、Gene,1998,216,139-147に開示されている。
【０２７７】
PDE3は、例えばH.CosteおよびP.Grondin、「Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase」、Biochem.Pharmacol.,1995,50,1577-1585に記載されているように、ウシ大動脈から精製することができる。
【０２７８】
PDE6は、例えばP.CattyおよびP.Deterre、「Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis」、Eur.J.Biochem.,1991,199,263-269;A.Tarら、「Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase」、Methods in Enzymology,1994,238,3-12;および/またはD.Srivastavaら、「Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase」、Biochem.J.,1995,308,653-658に記載されているように、ウシ網膜から精製することができる。
【０２７９】
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、またはPDE6活性の阻害:放射性シンチレーション近接アッセイ(SPA)
化合物のPDE4Bまたは4D(ヒト組換え)、PDE3(ウシ大動脈から)、PDE5(ヒト組換え)、またはPDE6(ウシ網膜由来)における触媒活性を阻害する能力は、96ウェルフォーマットでシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって、場合によっては決定する。
【０２８０】
Wallac Isoplate(コード1450-514)中で、試験化合物(DMSO溶液、好ましくは約2マイクロリットル(μl)体積のDMSO溶液)を、周囲温度(室温、例えば19〜23℃)で、50mMトリス-HCl緩衝剤(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05%(w/v)ウシ血清アルブミン中でPDE酵素と10〜30分間(通常は、30分間)プレインキュベートする。酵素濃度は、化合物を含まない対照ウェルで、インキュベーション中、下記に定義する基質の加水分解が20%以下しか生じないように調整する。PDE3、PDE4B、およびPDE4Dアッセイについては、[5',8-3H]アデノシン3',5'-環状リン酸エステル(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.559;またはAmersham Biosciences UK Ltd、英国バッキンガムシャー州HP8 4SP、チャルフォントセントジャイルズ、ポラーズウッド(Pollards Wood,Chalfont St Giles,Buckinghamshire HP8 4SP,UK))を添加して、0.05uCi/ウェルおよび最終濃度約10nMを得る。PDE5およびPDE6アッセイについては、[8-3H]グアノシン3',5'-環状リン酸エステル(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.392)を添加して、0.05uCi/ウェルおよび最終濃度約36nMを得る。アッセイ混合物、好ましくは約100ul体積のアッセイ混合物を含むプレートをオービタルシェーカー上で5分間混合し、周囲温度で1時間インキュベートする。ホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、コードRPNQ 0150)(約1mg/ウェル)を添加して、アッセイを終結する。プレートをシールし、振盪し、周囲温度で35分間〜1時間(好ましくは、35分間)放置して、ビーズを沈降させる。WALLAC TRILUX 1450 Microbetaシンチレーションカウンターを使用して、結合した放射性生成物を測定する。阻害曲線については、化合物をそれぞれ10個の濃度(1.5nM〜30uM)でアッセイする。ActivityBaseおよびXLfit(ID Business Solutions Limited、英国サリー州GU2 7QB、ギルフォード、サリーリサーチパーク、オーシャンコート2(2 Ocean Court,Surrey Research Park,Guildford,Surrey GU2 7QB,United Kingdom))を使用して、曲線を分析する。結果をpIC50値で表す。
【０２８１】
上記の放射性SPAアッセイに代わるものでは、PDE4BまたはPDE4D阻害を下記の蛍光偏光(FP)アッセイで測定することができる。
【０２８２】
PDE4BまたはPDE4D活性の阻害:蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物のPDE4B(ヒト組換え)またはPDE4D(ヒト組換え)における触媒活性を阻害する能力は、384ウェルフォーマットでIMAP蛍光偏光(FP)アッセイ(IMAP Explorerキット、Molecular Devices Corporation、米国カリフォルニア州サニーデール(Sunnydale,CA,USA)から入手可能;Molecular Devicesコード:R8062)によって、場合によっては決定する。IMAP FPアッセイによって、PDE活性を均質な非放射性アッセイフォーマットで測定することができる。FPアッセイは、ナノ粒子(小ビーズ)上に被覆され固定化された3価金属カチオンの、フルオレセイン標識(Fl)環状アデノシンモノリン酸エステル(Fl-cAMP)から非環状Fl-AMPの形への加水分解時に生成されるFl-AMPのリン酸エステル基を結合させる能力を利用する。Fl-cAMPは結合しない。Fl-AMP生成物が(固定化された3価カチオンで被覆された)ビーズに結合することにより、結合したFl-AMPの回転が減速し、かつ平行光と垂直光の蛍光偏光比の増大がもたらされる。PDEの阻害により、この顕著な増大が低減/抑制される。
【０２８３】
黒の384ウェルマイクロタイタープレート(供給業者:NUNC、コード262260)中で、試験化合物(小体積、例えば約0.5〜1μl、好ましくは約0.5μlのDMSO溶液)を、周囲温度(室温、例えば、19〜23℃)で、10mMトリス-HCl緩衝剤(pH7.2)、10mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン、および0.05% NaN3中でPDE酵素と10〜30分間プレインキュベートする。酵素レベルは、反応がインキュベーションの全体にわたって線形であるように、実験によって設定する。フルオレセインアデノシン3',5'-環状ホスファート(Molecular Devices Corporationから、Molecular Devicesコード:R7091)を添加して、約40nM最終濃度(最終アッセイ体積、通常は約20〜40ul、好ましくは約20ul)を得る。プレートをオービタルシェーカー上で10秒間混合し、周囲温度で40分間インキュベートする。IMAP結合試薬(上記に記載するように、Molecular Devices Corporationから、Molecular Devicesコード:R7207)を添加して(キット保存溶液の結合緩衝液での1/400の希釈液60ul)、アッセイを終結する。プレートを周囲温度で1時間放置する。Analyst(商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corporationから)を使用して、平行光と垂直光の蛍光偏光(FP)比を測定する。阻害曲線については、化合物をそれぞれ10個の濃度(1.5nM〜30uM)をアッセイする。ActivityBaseおよびXLfit(ID Business Solutions Limited、英国サリー州GU2 7QB、ギルフォード、サリーリサーチパーク、オーシャンコート2(2 Ocean Court,Surrey Research Park,Guildford,Surrey GU2 7QB,United Kingdom))を使用して、曲線を分析する。結果をpIC50値で表す。
【０２８４】
FPアッセイでは、試薬はすべて、Multidrop(商標)(Thermo Labsystems Oyから入手可能、フィンランド、バンター01620、私書箱100号、ラタスティ2(Ratastie 2,PO Box 100,Vantaa 01620,Finland))を使用して分配する。
【０２８５】
所与のPDE4阻害剤について、SPAおよびFPアッセイを使用して測定されたPDE4B(またはPDE4D)阻害値はわずかに異なる恐れがある。しかし、100個の試験化合物(必ずしも本発明の化合物ではない)の回帰分析では、SPAおよびFPアッセイを使用して測定されたpIC50阻害値は、PDE4BおよびPDE4Dについて、一般に0.5対数単位内で符号することが判明した(線形回帰係数、PDE4Bの場合0.966およびPDE4Dの場合0.971;David R.Mobbsら、2003年10月2日の2003 Molecular Devices UK & Europe User Meetingで提示されたポスター「Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity」、英国エセックス州ハーロー、ダウンホール(Down Hall,Harlow,Essex,United Kingdom))。
【０２８６】
実施例のいくつかについて、この測定方法のみに基づいて得られた生物学的データ(PDE4Bおよび／またはPDE5阻害活性、1個の示度として、または約2〜6個以上の示度の平均として)は、以下の通りである。SPAおよびFPアッセイのそれぞれにおいて、測定の絶対精度は可能でなく、示された示度は、読み取り、かつ平均した示度の数に応じて、対数単位のわずかに約±0.5までの精度である:
【化５５】
2007529484.tif 000059
【表３】
2007529484.tif 000060
【０２８７】
特有の実施例について、PDE4BおよびPDE5の阻害生物学的データは下記の通りである:
【表４】
2007529484.tif 000061
【０２８８】
実施例は、放射性SPAアッセイまたはFPアッセイを使用してPDE4B阻害について試験した。試験した実施例はすべてまたは実質的にすべて、pIC50=約6.7(±約0.5)〜約8.2(±約0.5)の範囲のPDE4B阻害活性を有する。
【０２８９】
嘔吐:知られているPDE4阻害剤は、多かれ少なかれ嘔吐および/または悪心を引き起こす恐れがある(例えば、Z.Huangら、Current Opinion in Chemical Biology,2001,5:432-438を参照のこと。特に433〜434頁およびその中に引用された参考文献を参照のこと)。したがって、本発明のPDE4阻害性化合物または塩が、限定されたまたは管理しやすい嘔吐の副作用しか引き起こさなければ好ましいはずであるが、本質的ではない。フェレットに投与した場合、例えば化合物または塩の嘔吐活性によって、嘔吐の副作用を測定することができる;例えば、化合物または塩の経口または非経口投与の後、フェレットにおいて嘔吐、吐気、および/または苦悶の発症までの時間、程度、頻度、および/または期間を測定することができる。フェレットにおける抗炎症作用、嘔吐の副作用、および治療係数(TI)のための測定方法については、例えば本明細書の下記のIn vivoアッセイ4を参照のこと。例えば、A.Robichaudら、「Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret」、Neuropharmacology,1999,38,289-297、正誤表、Neuropharmacology,2001,40,465-465も参照のこと。しかし、場合によっては、ラットにおいて嘔吐の副作用および治療係数(TI)は、本発明の化合物または塩の投与後、ラットの異食行動を監視することによって好都合に測定することができる(下記のIn Vivoアッセイ2を参照のこと)。
【０２９０】
他の副作用:知られているPDE4阻害剤は、頭痛など他の副作用、および中枢神経系(CNS-)によって媒介される他の副作用;および/または胃腸(GI)管障害を引き起こす恐れがある。したがって、本発明の特定のPDE4阻害性化合物または塩が、これらの副作用カテゴリーのうちの1つまたは複数において、限定されたまたは管理しやすい副作用しか引き起こさなければ、好ましいはずであるが、必須ではない。
【０２９１】
In Vivo生物学的アッセイ
上記に記載するin vitro酵素的PDE4B阻害アッセイは、生物活性の主要試験であると見なされるはずである。しかし、オプションであり、有効性または副作用の必須の尺度ではない、追加のin vivo生物学的試験を下記に記載する。
【０２９２】
In Vivoアッセイ1.ラットにおけるLPS誘導性肺好中球増多:経口投与されたPDE4阻害剤の効果
肺好中球流入は、慢性気管支炎および/または肺気腫を伴う恐れがある慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺疾患のファミリーに重要な要素であると思われる(G.F.Filley,Chest.2000;117(5);251s-260s)。この好中球増多モデルの目的は、COPDの好中球炎症要素のモデルを作製して、エアロゾル化リポ多糖(LPS)の吸入によって誘導される好中球増多に及ぼす、経口投与されたPDE4阻害剤の潜在的な抗炎症作用をin vivoで研究することである。科学的背景については、下記の文献セクションを参照のこと。
【０２９３】
体重約300〜400グラムのオスLewisラット(Charles River、米国ノースカロライナ州ローリー(Raleigh,NC,USA))を、(a)水中0.5%メチルセルロース(Sigma-Aldrichから得ることが可能、米国ミズーリ州セントルイス(St Louis,MO,USA))に懸濁した試験化合物、または(b)10ml/kgの用量(体積)で経口送達されたビヒクル単独で前処理する。一般的には、例えば下記の用量のPDE4阻害剤:10.0、2.0、0.4、0.08、および0.016mg/kgを使用して、用量反応曲線を作成する。前処理して30分後、ラットを、約100μg/ml LPS溶液を含有するネブライザーにより生成させたエアロゾル化LPS(トリクロロ酢酸抽出によって調製された血清型E.Coli 026:B6、Sigma-Aldrichから得ることが可能、米国ミズーリ州セントルイス(St Louis,MO,USA))に曝露する。ラットを、4L/分の速度のLPSエアゾールに約20分間曝露する。LPS曝露は、内部寸法がおよそ長さ45cm×幅24cm×高さ20cmの閉じたチャンバ内で実施する。ネブライザーおよび曝露チャンバを、認証された換気フード内に収容する。LPS曝露して4時間後に、90mg/kgのペントバルビタールの腹腔内過量投与によって、ラットを安楽死させる。曝露された気管に、14ゲージのブラント針を介して気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。5mlでの洗浄を5回行い、合計25mlのBAL液を収集する。肺に流入した好中球を計算するために、BAL液について、全細胞計数および白血球鑑別を行う。各用量での好中球阻害パーセント(ビヒクルとの比較)を計算し、通常はPrism Graph-Padを使用して、可変勾配のS字状用量反応曲線を作成する。用量反応曲線を使用して、LPS誘導性好中球増多に対するPDE4阻害剤による阻害についてのED50値(単位、mg/体重1kg)を計算する。
【０２９４】
代替方法:手順の代替実施形態では、ラットに、PDE4阻害剤(またはビヒクル)を単回経口用量10mg/kg、または1.0mg/kgで投与し、その具体的用量について、好中球阻害パーセントを計算し、報告する。
【０２９５】
文献:
Filley G.F.「Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma」 Chest.2000;117(5)251s-260s.
Howell RE、Jenkins LP、Fielding LE、およびGrimes D.「Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats」 Pulmonary Pharmacology.1995;8:83-89.
Spond J、Chapman R、Fine J、Jones H、Kreutner W、Kung TT、Minnicozzi M.「Comparison of PDE 4 inhibitors,Rolipram and SB 207499(Ariflo(商標),in a rat model of pulmonary neutrophilia」 Pulmonary Pharmacology and Therapeutics.2001;14:157-164.
Underwood DC、Osborn RR、Bochnowicz S、Webb EF、Rieman DJ、Lee JC、Romanic AM、Adams JL、Hay DWP、およびGriswold DE.「SB 239063,a p38 MAPK inhibitor,reduces neutrophilia,inflammatory cytokines,MMP-9,and fibrosis in lung」 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2000;279:L895-L902.
【０２９６】
In Vivoアッセイ2.嘔吐のラット異食モデル
背景:選択的PDE4阻害剤は、多数の免疫細胞(例えば、リンパ球、単球)の細胞内cAMPレベルを増大させることによって、様々なin vitroおよびin vivoモデルにおいて炎症を阻害すると思われる。しかし、多くの種において、PDE4阻害剤の副作用は嘔吐である。炎症のラットモデルの多くは、よく特徴付けられているので、手順で使用して(例えば、上記のIn Vivoアッセイ1を参照のこと)、PDE4阻害剤の有益な抗炎症作用を示してきた。しかし、ラットには嘔吐反応がなく(嘔吐反射がなく)、したがってPDE4阻害剤の有益な抗炎症作用と嘔吐の関係を、ラットにおいて直接研究することは困難である。
【０２９７】
しかし、1991年に、Takedaら(下記の文献セクションを参照のこと)は、ラットにおいて異食反応は嘔吐と類似していることを実証した。異食は、ラットにおいて疾患に対する行動反応であり、ラットは、毒素の吸収を助ける恐れのある土などの非栄養物質、または具体的には粘土(例えば、カオリン)を摂食する。異食は、運動および化学薬品(特に、ヒトにおいて潜在的に嘔吐性の性である化学薬品)によって誘導される恐れがあり、ヒトにおける嘔吐を抑制する薬物で薬理学的に抑制することができる。(別の1組の)ラット(例えば、上記のIn Vivoアッセイ1)におけるin vivo抗炎症性アッセイに平行して、In Vivoアッセイ2のラット異食モデルにより、薬理学的に重要な用量でのPDE4阻害に対するラットの異食反応のレベルを決定することができる。
【０２９８】
抗炎症性および異食について同じ種を一緒にアッセイすることにより、ラットにおける本発明の化合物/塩の「治療係数」(TI)に関するデータを得ることができる。ラットTIは、例えばa)アッセイ2からの、潜在的に嘔吐性の異食反応ED50用量とb)ラット抗炎症性ED50用量(例えば、例えばIn Vivoアッセイ1においてラット好中球増多阻害によって測定される)との比として算出することができ、TI比が大きくなれば、多数の抗炎症剤用量で嘔吐が少なくなることがおそらく示唆される。これによって、抗炎症作用を有する本発明の化合物または塩について非催吐性または低催吐性の薬剤用量の選択が可能になるかもしれない。しかし、低催吐性PDE4阻害化合物を実現することは、本発明にとって必須ではないと認識される。
【０２９９】
手順:実験の第1日目に、ベッディングまたは「エンリッチメント」なしのケージに、ラットを個別に収容する。ワイヤスクリーンによって、ラットをケージ床から離しておく。標準的ラット用飼料および粘土ペレットを含む、予め計量した飼料用カップをケージ内に配置する。米国カリフォルニア州シティオブインダストリー(City of Industry,CA,USA)のLanguna Clay Coから得ることが可能な粘土ペレットは、飼料用ペレットと同じサイズおよび形状である。ラットを粘土に72時間順化させ、その間に、ケージ内のカップおよび飼料および粘土残骸を、0.1グラムの最も近くまで測定することができる電子天秤で毎日計量する。72時間の順化期間の終わりには、ラットは、一般に粘土ペレットに対する興味を示さない。
【０３００】
72時間の終わりに、ラットを清浄なケージに入れ、飼料用カップを計量する。依然として粘土を定期的に消費しているラットを、研究から除去する。暗周期(動物が活動的で、摂食するはずの時間)の直前に、動物を処置群に分け、所定用量の本発明の化合物塩(異なる処置群に対して異なる用量)、または2ml/kgの用量(体積)のビヒクル単独を経口投与する。この経口投与の際に、化合物/塩は、0.5%メチルセルロース(Sigma-Aldrichから得ることが可能、米国ミズーリ州セントルイス(St Louis,MO,USA))水溶液中の懸濁液の形である。飼料および粘土用のカップ、ならびにケージ残骸を翌日に計量し、その夜に各個体動物によって消費された粘土および飼料の総量を計算する。
【０３０１】
まず、データを動物が異食反応に対してポジティブまたはネガティブである計数反応に変換することによって、用量反応を計算する。ラットがその対照群の平均を超える0.3グラム以上の粘土を消費する場合、「異食ポジティブ」である。通常は、Statisticaソフトウェア統計パッケージで実行されるロジスティック回帰を使用して、D50値を計算する。次いで、異食反応ED50値(単位mg/体重1kg)を計算することができる。
【０３０２】
異食反応ED50値は、ラットに経口投与された同じ化合物についての好中球増多阻害ED50値(上記のIn Vivoアッセイ1で測定可能)に比較することができ、したがって、ラットにおける治療係数(TI)を下記のように計算することができる:
ラット治療係数(TI)(50/50)=(異食反応ED50値/ラット好中球増多阻害ED50値)
【０３０３】
一般に、このように計算された治療係数(TI)は、フェレットにおいて計算されたTI(D20/D50)と実質的に異なることが多く、例えばそれより実質的に高い場合が多い(下記のIn vivoアッセイ4を参照のこと)。
【０３０４】
文献:
Beavo JA、Contini,M.、Heaslip,R.J.「Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases」 Mol Pharmacol.1994;46:399-405.
Spond J、Chapman R、Fine J,Jones H、Kreutner W、Kung TT、Minnicozzi M.「Comparison of PDE 4 inhibitors,Rolipram and SB 207499(Ariflo(商標),in a rat model of pulmonary neutrophilia」 Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics.2001;14:157-164.
Takeda N、Hasegawa S、Morita M、およびMatsunaga T.「Pica in rats is analogous to emesis:an animal model in emesis research」 Pharmacology,Biochemistry and Behavior.1991;45:817-821.
Takeda N、Hasegawa S、Morita M、Horii A、Uno A、Yamatodani A、およびMatsunaga T.「Neuropharmacological mechanisms of emesis.I.Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats」 Meth Find Exp Clin Pharmacol.1995;17(9)589-596.
Takeda N、Hasegawa S、Morita M、Horii A、Uno A、Yamatodani A、およびMatsunaga T.「Neuropharmacological mechanisms of emesis.II .Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats」 Meth Find Exp Clin Pharmacol.1995;17(9)647-652.
【０３０５】
In Vivoアッセイ3.ラットにおけるLPS誘導性肺好中球増多:気管内投与されたPDE4阻害剤の効果
このアッセイは、動物モデルの肺の炎症、具体的にはリポ多糖(LPS)によって誘導された好中球増多であり、気管内(i.t.)投与されたPDE4阻害剤によるこのような好中球増多(抗炎症作用)の推定阻害の研究を可能にする。PDE4阻害剤は、好ましくは乾燥粉末または湿潤懸濁液の形である。I.t.投与は、肺への局所送達を可能にする吸入投与の1モデルである。
【０３０６】
動物:Charles River、米国ノースカロライナ州ローリー(Raleigh,NC,USA)から供給されたオスCD(Sprague Dawley由来)ラットを、ラット5匹/ケージの群で収容し、輸送後、ベッディング/ネスティング材料を定期的に取り替えて、少なくとも7日間順化させ、自由に与えられるSDS食餌R1ペレット化飼料を摂食させ、低温殺菌された動物用グレードの飲料水を毎日取り替えて供給する。
【０３０７】
乾燥粉末投与用の装置:投与用針と注射器の間の使い捨て三方活栓。無菌三方活栓(Vycon Ref 876.00)を計量し、次いで薬物ブレンドまたは吸入グレードのラクトース(ビヒクル対照)を活栓に添加し、活栓を閉じて薬物の損失を防ぎ、活栓を再計量して活栓中の薬物の重量を決定する。投与した後、活栓を再び計量して、活栓から出ていった薬物の重量を決定する。ルアーハブ付きSigma Z21934-7注射器用針(19ゲージ、長さ152mm(6インチ))の針を、エンジニアリングによって約132mm(5.2インチ)に切断し、ブラントエンドを作製してラットの気管を損傷するのを防ぎ、薬物送達の前後に針を計量して、投与した後、薬物が針中に保持されていないことを確認する。
【０３０８】
湿潤懸濁液投与用の装置:これは、上記と同様であるが、前方エンドが針軸にわずかに傾斜している投与用ブラント針に、軟質プラスチック製ポーテックスカニューレを挿入して使用する。
【０３０９】
薬物および材料:リポ多糖(LPS)(血清型:0127:B8)(L3129 Lot 61K4075)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解する。PDE4阻害剤は、例えば上に挙げられた微粒子化例に従ってサイズが低減された(例えば、微粉化された)形で使用する。薬物の乾燥粉末投与では、薬物および吸入グレードのラクトースを含む、本明細書に挙げられた乾燥粉末製剤例を、場合によっては使用することができる。使用することができる1つの適切な吸入グレードのラクトースは、10%細粒子である(Malvern粒径で測定して15um(15ミクロン)粒径未満の材料が10%)。
【０３１０】
薬物の湿潤懸濁液は、必要とされた体積のビヒクルを薬物に添加することによって調製することができる;使用するビヒクルは、例えば生理食塩水単独、または生理食塩水/Tweenの混合物(例えば、0.2% Tween 80)とすることができる。湿潤懸濁液を、使用する前に10分間音波処理する。
【０３１１】
調製、およびPDE4阻害剤の投与:シールしたPerspex製チャンバ内に動物を配置し、イソフルラン(4.5%)、亜酸化窒素(3リットル.分-1)、および酸素(1リットル.分-1)のガス混合物に曝露することによって、ラットに麻酔をかける。麻酔をかけたら、動物をステンレス鋼製i.t.投与用支持台上に配置する。それらを約35°の角度に仰向けに置く。光を喉の外側に対してある角度に曲げて、気管をハイライトする。口を開け、上気道の開口部を可視化する。手順は、PDE4阻害剤の湿潤懸濁液および乾燥粉末投与について下記の通り異なる:
【０３１２】
湿潤懸濁液の投与:ラット気管に慎重に挿入された投与用ブラント金属針を経由して、ポーテックスカニューレを導入する。投与用針を経由して、動物に、ビヒクルまたはPDE4阻害剤を気管内投与し、異なる薬物群それぞれのために、新しい内部カニューレを使用する。製剤は、投与用針に接続させた注射器を使用して、気管に徐々に(10秒)投与する。
【０３１３】
乾燥粉末の投与:三方活栓装置および針を、ラット気管に、一次分岐の約1cm上に配置されるように確立した所定の点まで挿入する。別のオペレーターは、指定した位置に針を保持し、その間に活栓から全薬物量を追い出すように注射器を押し下げる(理想的には、動物の吸気と同時に起こる)ことによって、三方活栓を経由して2回×4mlの空気を送達する。投与した後、針および活栓を気道から取り外し、活栓を止めて、保持されている薬物が活栓から出ていくのを防ぐ。
【０３１４】
湿潤懸濁液または乾燥粉末を投与した後、次いで動物を台から取り外し、麻酔の影響から回復するまで絶えず観察する。動物を収容ケージに戻し、飼料および水に自由にアクセスさせる。それらを観察し、異常な行動変化を記述する。
【０３１５】
LPSへの曝露:ビヒクル対照またはPDE4阻害剤をi.t.投与して約2時間後、ラットを、シールしたPerspex製容器に入れ、LPSのエアゾール(ネブライザー濃度150μg.ml)に15分間曝露する。LPSのエアゾールをネブライザー(DeVilbiss、米国(USA))によって発生させ、これをPerspex製曝露チャンバに向ける。15分間のLPS曝露期間の後、動物を収容ケージに戻し、飼料と水の両方に自由にアクセスさせる。
【０３１６】
[一代替実施形態では、i.t.投与して2時間未満後、ラットをLPSに曝露することができる。別の代替実施例では、ビヒクルまたはPDE4阻害剤によるi.t.投与して2時間超(例えば、約4〜約24時間)後、ラットをLPSに曝露して、PDE4阻害剤が長期の作用(必須ではない)を有するか否かを試験する。]
【０３１７】
気管支肺胞洗浄:LPSに曝露して4時間後、動物を過量のペントバルビタールナトリウム(腹腔内)によって屠殺する。気管をポリプロピレン管でカニューレ処置し、3回×5mlのヘパリン化(25単位.ml-1)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で肺を潅注(洗浄)する。
【０３１８】
好中球細胞計数:気管支肺胞洗浄(BAL)試料を、1300rpmで7分間遠心する。上澄みを除去し、得られた細胞ペレットを1ml PBSに再懸濁する。100μlの再懸濁BAL液をサイトスピンホルダーに入れることによって、再懸濁液の細胞スライドを調製し、次いで5000rpmで5分間回転させる。スライドを放置して風乾し、次いでLeishmans染色液で染色して(20分)、細胞鑑別計数を可能にする。全細胞も再懸濁液から計数する。これらの2つの計数から、BAL中の好中球の全数を決定する。好中球増多に対する、PDE4阻害剤によって誘導される阻害の尺度として、ビヒクルで処置されたラットとPDE4阻害剤で処置されたラットで好中球数の比較を実施する。
【０３１９】
投与ステップで使用するPDE4阻害剤の用量を変更(例えば、体重1kg当たりPDE4阻害剤0.2または0.1mgから例えば0.01mg/kgまで)することによって、用量反応曲線を作成することができる。
【０３２０】
In Vivoアッセイ4.覚醒フェレットにおける経口投与されたPDE4阻害剤の治療係数の評価
【０３２１】
1.1  材料
これらの研究に、下記の材料を使用する:
PDE4阻害剤を、一定体積(1ml)のアセトンに溶解し、次いでクレモフォールを最終体積の20%になるまで添加することによって、経口(p.o.)投与用に調製する。溶液に窒素ガス流を向けることによって、アセトンを蒸発させる。アセトンを除去すると、溶液に蒸留水を加えて最終体積とする。 
LPSをリン酸緩衝生理食塩水に溶解する。
【０３２２】
1.2  動物
オスフェレット(Mustela Pulorius Furo、体重1〜2kg)を輸送し、7日以上順化させる。食餌は、自由に与えられるSDS食餌Cペレット化飼料を、3回/週で与えられるWhiskers(商標)ネコ飼料と共に含む。動物には、低温殺菌された動物用グレードの飲料水を毎日取り替えて供給する。
【０３２３】
1.3  実験プロトコル
1.3.1  PDE4阻害剤の投与
PDE4阻害剤を、1ml/kgの用量(体積)を使用して経口(p.o.)投与する。 
フェレットを終夜断食させるが、水には自由にアクセスさせる。喉後部を食道まで下行する15cmの投与用針を使用して、ビヒクルまたはPDE4阻害剤を動物に経口投与する。投与した後、観察が可能になるようにパースペックス製扉を装備した収容ケージに動物を戻し、水に自由にアクセスさせる。動物を絶えず観察し、嘔吐症状の発現(吐気および嘔吐)または行動変化を記録する。動物に経口投与して60〜90分後に、飼料にアクセスさせる。
【０３２４】
1.3.2  LPSへの曝露
化合物またはビヒクル対照を経口投与して30分後、フェレットを、シールしたパースペックス製容器に入れ、LPSのエアゾール(30μg/ml)に10分間曝露する。LPSのエアゾールをネブライザー(DeVilbiss、米国(USA))によって発生させ、これをパースペックス製曝露チャンバに向ける。10分間の曝露期間の後、動物を収容ケージに戻し、水、さらに後の段階で飼料に自由にアクセスさせる。動物の一般的な観察を、経口投与後少なくとも2.5時間の期間継続する。嘔吐症状の発現および行動変化をすべて記録する。
【０３２５】
1.3.3  気管支肺胞洗浄および細胞計数
LPSに曝露して6時間後、動物に過量のペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与することによって屠殺する。次いで、気管をポリプロピレン管でカニューレ処置し、肺を、20mlのヘパリン化(10単位/ml)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回潅注する。気管支肺胞洗浄(BAL)試料を、1300rpmで7分間遠心する。上澄みを除去し、得られた細胞ペレットを1ml PBSに再懸濁する。再懸濁液の細胞塗抹標本を調製し、Leishmans染色液で染色して、細胞鑑別計数を可能にする。残留している再懸濁試料を使用して、全細胞計数を行う。これにより、BAL試料中の好中球の全数を決定する。
【０３２６】
1.3.4  薬力学に関する読取り
下記のパラメータを記録する:
a)50%阻害(D50)を与えるPDE4阻害剤の用量を決定するための、LPS誘導性肺好中球増多の阻害(%)。 
b)嘔吐の発現率20%(D20)を与えるPDE4阻害剤の用量を決定するための、嘔吐症状の発現-嘔吐および吐気の数を計数する。 
c)次いで、このアッセイを使用して、各PDE4阻害剤について、下記の数式を用いて治療係数(TI)を計算する:
フェレット治療係数(TI)(D20/D50)=(フェレットにおける嘔吐の発現率D20/フェレットにおける好中球増多の阻害D50)
【０３２７】
このin vivoアッセイ4を使用して計算されたフェレット治療係数(TI)(D20/D50)は、ラットの経口による炎症および異食アッセイ1+2を使用して計算されたラットTI(50/50)と実質的に異なることが多く、例えばそれより実質的に低い場合が多いことに留意されたい。
【０３２８】
このアッセイ4で既知のPDE4阻害剤ロフルミラストを使用したフェレットTIの計算は、
嘔吐についてのD20=約0.46mg/kg(経口)、
フェレット好中球増加症についてのD50=約0.42mg/kg(経口)、
フェレットTI=約1.1。
【０３２９】
特許および特許出願が含まれるがこれらに限定されない、この明細書に引用されているすべての刊行物は、個々の刊行物がそれぞれ、参照により本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれていることを具体的かつ個別に示唆するかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０３３０】
次に、本発明の様々な態様を、下記の実施例に即して説明する。これらの実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきでない。このセクションでは、「中間体」は、「実施例」の合成に使用するための中間体化合物の合成を表す。
【０３３１】
本明細書に使用する略語:
EtOAc     酢酸エチル
DMF       ジメチルホルムアミド
MeOH      メタノール
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
SPE       固相抽出
LCMS      液体クロマトグラフィー/質量分光法
EDC       1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
DIPEA     ジイソプロピルエチルアミン(iPR2NEt)
TRET       保持時間
室温      これは、通常は約20〜約25℃の範囲である。
【０３３２】
本明細書で使用する機器方法:
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分光法)
正イオンエレクトロスプレーモードで動作するWaters ZQ質量分析計、質量範囲100〜1000amu.
UV波長:215〜330nM
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS
流量:3ml/分
注入量:5μl
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
溶媒B:0.1%ギ酸+10mモル酢酸アンモニウム
グラジエント:0% A/0.7分、0-100% A/3.5分、100% A/1.1分、100-0% A/0.2分
【０３３３】
質量分析計直結型自動分取HPLC
使用したプレップカラムは、Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)であった。 
(通常は、10cm×2.12cm×5μm)
UV波長:200-320nM
流量:20ml/分
注入量:1ml、またはより好ましくは0.5ml
溶媒A:0.1%ギ酸
溶媒B:95%アセトニトリル+5%ギ酸;またはより一般的には99.95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
グラジエント:100% A/1分、100-80% A/9分、80-1% A/3.5分、1% A/1.4分、1-100%A/0.1分
【０３３４】
中間体の表
【表５】
2007529484.tif 000062
【０３３５】
中間体1:4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
G.Yuらによって、J.Med Chem.,2001,44,1025-1027に記載されているように、市販の5-アミノ-1-エチルピラゾールから調製する:
【化５６】
2007529484.tif 000063
【０３３６】
中間体2:4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化５７】
2007529484.tif 000064
【０３３７】
[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミン(0.189g、2.17mmol、Lancaster Synthesisから市販されている)を、攪拌した中間体1(0.5g、1.97mmol)およびDIPEA(1.72ml、1.27g、9.85mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に添加した。得られた溶液を、窒素下85℃で加熱した。22時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残留オイルをジクロロメタン(30ml)と水(20ml)に分配した。相を疎水性フリットに通すことによって分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体2を無色粘性オイル(0.575g)として得た。LCMSは、MH+=305;TRET=3.45分を示した。
【０３３８】
中間体3  4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化５８】
2007529484.tif 000065
【０３３９】
[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミン(0.189g、2.17mmol、Lancaster Synthesisから市販されている)を、攪拌した中間体1(0.5g、1.97mmol)およびDIPEA(1.72ml、1.27g、9.85mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に添加した。得られた溶液を、窒素下85℃で加熱した。22時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残留オイルをジクロロメタン(30ml)と水(20ml)に分配した。相を疎水性フリットに通すことによって分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体3を無色粘性オイル(0.58g)として得た。LCMSは、MH+=305;TRET=3.44分を示した。
【０３４０】
中間体4  (4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化５９】
2007529484.tif 000066
【０３４１】
水酸化ナトリウム(0.298g、7.44mmol)の水(2ml)溶液を、攪拌した中間体2(0.565g、1.86mmol)のエタノール(10ml)溶液に添加し、得られた混合物を85℃で加熱した。4時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、残留オイルを得、水(10ml)に溶解し、2M塩酸でpH3に調整した。0℃で20分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過によって収集して、冷却水で洗浄して、真空乾燥して、中間体4を白色固体(0.411g)として得た。LCMSは、MH+=277;TRET=2.78分を示した。
【０３４２】
中間体5  4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化６０】
2007529484.tif 000067
【０３４３】
水酸化ナトリウム(0.298g、7.44mmol)の水(2ml)溶液を、攪拌した中間体3(0.566g、1.86mmol)のエタノール(10ml)溶液に添加し、得られた混合物を85℃で加熱した。4時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、残留オイルを得、水(10ml)に溶解し、2M塩酸でpH3に調整した。0℃で30分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過によって収集して、冷却水で洗浄して、真空乾燥して、中間体5を白色固体(0.357g)として得た。LCMSは、MH+=277;TRET=2.78分を示した。
【０３４４】
中間体6  4-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６１】
2007529484.tif 000068
【０３４５】
2-メチル-2-プロパノール(0.228ml、2.17mmol)を、攪拌した中間体1(0.5g、1.97mmol)およびDIPEA(1.72ml、1.27g、9.85mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に添加した。得られた溶液を、窒素下85℃で加熱した。22時間後、さらに一部の2-メチル-2-プロパノール(0.114ml、1.09mmol)を、反応混合物に添加し、攪拌を85℃で継続した。 
さらに24時間後、最後に一部の2-メチル-2-プロパノール(0.228ml、2.17mmol)を、反応混合物に添加し、攪拌を85℃で継続した。さらに24時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残留固体をジクロロメタン(30ml)と水(20ml)に分配した。相を疎水性フリットに通すことによって分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、オフホワイトの固体(0.553g)を得た。この固体をジクロロメタン(10ml)に溶解し、SPEカートリッジ(20g、シリカ)に加えた。カートリッジを、酢酸エチル-石油エーテル(1:16、次いで1:8、1:4、1:2、1:1、および1:0)のグラジエントで順次溶離した。所望の材料を含む分画を真空中で濃縮して、中間体6を白色固体(0.456g)として得た。LCMSは、MH+=291;TRET=3.28分を示した。
【０３４６】
中間体7  4-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化６２】
2007529484.tif 000069
【０３４７】
水酸化ナトリウム(0.245g、6.12mmol)の水(1.5ml)溶液を、攪拌した中間体6(0.446g、1.53mmol)のエタノール(8ml)溶液に添加し、得られた混合物を85℃で加熱した。4時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、残留オイルを得、水(8ml)に溶解し、2M塩酸でpH3に調整した。0℃で20分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過によって収集し、冷却水で洗浄し、真空乾燥して、中間体7を白色固体(0.33g)として得た。LCMSは、MH+=263;TRET=2.55分を示した。
【０３４８】
中間体8  4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化６３】
2007529484.tif 000070
【０３４９】
中間体1(5.0g、19.7mmol)のジオキサン(35ml)溶液を、水酸化カリウム(8.84g、158mmol)の水(25ml)溶液で処理した。得られた混合物を、20℃で16時間激しく攪拌し、次いで水(175ml)で希釈し、および5M塩酸でpH3に酸性化した。0℃で30分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過によって収集し、冷却水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥して、中間体8を白色固体(4.33g)として得た。LCMSは、MH+=226;TRET=2.56分を示した。
【０３５０】
中間体10  4-クロロ-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化６４】
2007529484.tif 000071
【０３５１】
中間体8(4.32g、19.15mmol)を塩化チオニル(20ml)で処理し、得られた混合物を1時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残留固体をジクロロメタンで共沸して、中間体8の酸塩化物誘導体であると推定される中間体9をオフホワイトの固体(4.7g)として得た。 
ベンジルアミン(2.2ml、20.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、28.7mmol)を、攪拌した中間体9(4.7g)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)溶液に15℃で添加した。次いで、得られた混合物を、20℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留固体をジクロロメタン(150ml)と水(75ml)に分配した。相を分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、中間体10を淡黄色固体(6.1g)として得た。LCMSは、MH+=315;TRET=2.89分を示した。
【０３５２】
中間体11:  4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６５】
2007529484.tif 000072
【０３５３】
5-アミノ-1-エチルピラゾール(1.614g、14.5mmol)と2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル(P.P.T.Sah,J.Amer.Chem.Soc.,1931,53,1836に記載する通り、3.68g、16.0mmol)の混合物を、Dean Stark条件下150℃で5時間加熱した。オキシ塩化リン(25ml)を、混合物に慎重に添加し、得られた溶液を130℃で18時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残留オイルを、冷却しながら水(100ml)に慎重に添加した。得られた混合物をDCM(3回×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留オイルを、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、90g)を用いて酢酸エチル-ガソリン(1:19)で溶離して精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮して、中間体58(1.15g)を得た。LCMSは、MH+=268;TRET=3.18分を示した。
【０３５４】
中間体12:
下記の反応スキームに従って、中間体12を合成した:
【化６６】
2007529484.tif 000073
【０３５５】
実施例の表
【表６】
2007529484.tif 000074
【０３５６】
2007529484.tif 000075
【０３５７】
2007529484.tif 000076
【０３５８】
実施例1〜5
【化６７】
2007529484.tif 000077
【０３５９】
一般的手順
DMF(0.5ml)中の中間体4(0.0675mmol)、HATU(0.0675mmol)、およびDIPEA(0.203mmol)の混合物を、室温で断続的に10分間振盪した。次いで、アミンR5NH2(0.074mmol)のDMF(0.4ml)溶液を添加し、混合物を室温で攪拌した。16時間後、揮発性物質を真空遠心機で除去した。残渣をクロロホルム(0.5ml)に溶解し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に加えた。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)およびEtOAc(1.5ml)で連続溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮して、純生成物を得た。
【表７】
2007529484.tif 000078
【０３６０】
実施例6〜34
【化６８】
2007529484.tif 000079
【０３６１】
一般的手順
DMF(0.4ml)中の中間体5(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、およびDIPEA(0.4mmol)の混合物を、室温で10分間振盪した。次いで、アミンR5NH2(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を添加し、混合物を数分間攪拌して、溶液を得た。溶液を室温で16時間貯蔵し、次いで真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)に溶解し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に加えた。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)、およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)で連続溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮し、残渣を質量分析計直結型自動分取HPLCで精製した。
【表８】
2007529484.tif 000080
【０３６２】
2007529484.tif 000081
【０３６３】
2007529484.tif 000082
【０３６４】
実施例35〜39
【化６９】
2007529484.tif 000083
【０３６５】
一般的手順
DMF(0.5ml)中の中間体5(0.0675mmol)、HATU(0.0675mmol)、およびDIPEA(0.203mmol)の混合物を、室温で断続的に10分間振盪した。次いで、アミンR5NH2(0.074mmol)のDMF(0.4ml)溶液を添加し、混合物を室温で攪拌した。16時間後、揮発性物質を真空遠心機で除去した。残渣をクロロホルム(0.5ml)で溶解し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に加えた。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)およびEtOAc(1.5ml)で連続溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮して、純生成物を得た。
【表９】
2007529484.tif 000084
【０３６６】
実施例40〜49
【化７０】
2007529484.tif 000085
【０３６７】
一般的手順
DMF(0.5ml)中の中間体5(0.0675mmol)、HATU(0.0675mmol)、およびDIPEA(0.203mmol)の混合物を、室温で断続的に15分間振盪した。次いで、アミンR5NH2(0.074mmol)のDMF(0.4ml)溶液を添加し、混合物を室温で攪拌した。16時間後、揮発性物質を真空遠心機で除去した。残渣をクロロホルム(0.5ml)に溶解し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に加えた。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル-メタノール(9:1、1.5ml)、およびメタノール(1.5ml)で連続溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮して、純生成物を得た。
【表１０】
2007529484.tif 000086
【０３６８】
実施例51  4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化７１】
2007529484.tif 000087
【０３６９】
DMF(5ml)中の中間体5(0.5mmol)、EDC(0.7mmol)、およびDIPEA(0.5mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。次いで、2-エチル-n-ブチルアミン(0.55mmol)、続いてDIPEA(0.5mmol)を添加し、混合物をさらに18時間攪拌した。溶液を室温で48時間貯蔵し、次いでSPEカートリッジ(アミノプロピル、5g)に直接加え、メタノールで溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮し、残渣を、Biotage(シリカ、10g)を使用し、酢酸エチル/シクロヘキサン(10-100%)のグラジエントで溶離するクロマトグラフィーで精製して、実施例51(0.07g)を無色オイルとして得た。LCMSは、MH+360;TRET=3.61分を示した。
【０３７０】
実施例53〜57
【化７２】
2007529484.tif 000088
【０３７１】
一般的手順
DMF(0.5ml)中の中間体7(0.0675mmol)、HATU(0.0675mmol)、およびDIPEA(0.203mmol)の混合物を、室温で断続的に10分間振盪した。次いで、アミンR5NH2(0.074mmol)のDMF(0.4ml)溶液を添加し、混合物を室温で攪拌した。16時間後、揮発性物質を真空遠心機で除去した。残渣をクロロホルム(0.5ml)に溶解し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に加えた。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)およびEtOAc(1.5ml)で連続溶離した。所望の生成物を含む分画を真空中で濃縮して、純生成物を得た。
【表１１】
2007529484.tif 000089
【０３７２】
比較例58〜60
【化７３】
2007529484.tif 000090
【０３７３】
一般的手順
アミンR3NH2(0.2mmol)を、攪拌した中間体10(0.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mmol)のアセトニトリル(2ml)溶液に添加し、得られた混合物を85℃で加熱した。85℃で3日後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(4ml)と水(1ml)に分配した。相を疎水性フリットに通すことによって分離し、有機相を蒸発させて黄色オイルを得、SPEカートリッジ(シリカ、2g)を用いて、酢酸エチル-シクロヘキサン(12.5-100%)のグラジエントで溶離して精製して、純生成物を得た。
【表１２】
2007529484.tif 000091
【０３７４】
比較例60および61
【化７４】
2007529484.tif 000092
【０３７５】
比較例60は、米国特許第3,979,399号(E.R.Squibb & Sons)の実施例1の遊離塩基形である。
【０３７６】
比較例61は、米国特許第3,979,399号(E.R.Squibb & Sons)の実施例19と同じである。
【０３７７】
場合によっては、これらを米国特許第3,979,399号に開示する方法に従って作製することができる。
【国際調査報告】
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