(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2007533740.tif 000116          ＩのＢＡＣＥ阻害剤、その使用方法、及び、その調整方法を提供する。
2007533740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2007533740.tif 000101
Ｉ
（式中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソ、およびＮＲ4Ｒ5から選択される３個以下の基で任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）、もしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化２】
2007533740.tif 000102
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル環が、ハロ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、およびアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で任意に一置換されたベンジル、またはフェニル環が、ハロから独立して選択される第１の置換基と、ハロ、アルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、およびアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから独立して選択される第２の置換基とで任意に二置換されたベンジルであり、
Ｒ3は、以下のとおりであり、
ｉ）以下の式のピペリジン−２−イル部分、
【化３】
2007533740.tif 000103
ｉｉ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化４】
2007533740.tif 000104
ｉｉｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化５】
2007533740.tif 000105
ｉｖ）ホモピペリジン−２−イル、
ｖ）ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｖｉ）２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意に置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｖｉｉｉ）任意にオキソで置換されたか、または任意に独立してヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、３個以下のフルオロ、またはフェニルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、３個以下のフルオロで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（３個以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）、または−ＳＯ2（任意に３個以下のフルオロで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より独立して選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、−ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、任意にハロで置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ、およびメチルスルホニルからなる群より選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、または任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、任意に３個以下のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニル、またはフリルであり、
Ｒ21は、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、メチルまたは１個もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル、またはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ25は、水素またはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または、
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する炭素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、または−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリル、またはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成する。ただし、ａ）Ｘ、Ｙ、およびＱのうちの１つだけが、ＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよく、且つ、ｂ）ＸがＣＨであり、ＹはＣＲ11であり、かつＱがＣＲ12であるときに、Ｒ11およびＲ12のうちの１つが水素以外であることを条件とする。）
【請求項２】
アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
軽度の認知障害がアルツハイマー病へ進行するのを予防するための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４】
ＢＡＣＥの阻害によって改善又は予防できる疾病又は症状を治療するための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
薬理学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤と組み合わせて請求項１記載の化合物を含有する、Ａ−βペプチドの過剰レベルに起因する症状の治療に適合された医薬製剤。
【請求項６】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて請求項１記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩。
【化６】
2007533740.tif 000106
ＩＩＩ
（式中、
Ｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソ、およびＮＲ4Ｒ5からそれぞれ独立して選択される３個以下の基で任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）、もしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化７】
2007533740.tif 000107
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル環が、ハロ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、およびアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で任意に一置換されたベンジル、または、フェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と、ハロ、アルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、およびアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから独立して選択される第２の置換基とで二置換されたベンジルであり、
Ｒ3'は、以下のとおりであり、
ｉｘ）以下の式のピペリジン−２−イル部分：、
【化８】
2007533740.tif 000108
ｘ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化９】
2007533740.tif 000109
ｘｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化１０】
2007533740.tif 000110
ｘｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換されたホモピペリジン−２−イル、
ｘｉｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意にさらに置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｘｉｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｘｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｘｖｉ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にオキソでさらに置換され、またはヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、３個以下のフルオロ、またはフェニルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、３個以下のフルオロで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（３個以下のフルオロで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）、または−ＳＯ2（３個以下のフルオロで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より独立して選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、−ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ、およびメチルスルホニルからなる群より選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、または任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、３個以下のフッ素原子で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニル、またはフリルであり、
Ｒ21は、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、メチルまたは１個もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル、またはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ25は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ27は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ28は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する窒素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、または−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリル、またはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、
Ｒ38は、水素または酸素保護基であり、ただし、ａ）Ｘ、Ｙ、およびＱのうちの１つだけが、ＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよく、ｂ）ＸがＣＨであり、ＹはＣＲ12であり、かつＱがＣＲ12であるときに、Ｒ11およびＲ12のうちの１つが水素以外であり、およびｃ）少なくとも一つのＲ27、Ｒ28、およびＲ38は、水素以外であることを条件とする。）
【請求項８】
式ＩＶの化合物又はその酸付加塩。
【化１１】
2007533740.tif 000111
ＩＶ
（式中、
Ｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ4Ｒ5からそれぞれ独立して選択される３個以下の基で任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）もしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化１２】
2007533740.tif 000112
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル環が、ハロ、任意にＣ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、およびアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で任意に一置換されたベンジル、またはフェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と、ハロ、任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから独立して選択される第２の置換基とで任意に二置換されたベンジルであり、
Ｒ3'は、以下のとおりであり、
ｉｘ）以下の式のピペリジン−２−イル部分、
【化１３】
2007533740.tif 000113
ｘ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化１４】
2007533740.tif 000114
ｘｉｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化１５】
2007533740.tif 000115
ｘｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換されたホモピペリジン−２−イル、
ｘｉｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意にさらに置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｘｉｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｘｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｘｖｉ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にオキソでさらに置換されたか、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１個または２個の置換基で任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、任意に３個以下のフルオロまたはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、任意に３個以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（任意に３個以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）または−ＳＯ2（任意に３個以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立してメチル、エチルおよびプロピルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、−ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、または任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたは−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、３個以下のフッ素原子で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニルまたはフリルであり、
Ｒ21は、１個または２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、メチルまたは１個もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニルまたはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ25は、水素またはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ28は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する窒素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、ハロで任意に置換されたベンゾチエニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルで任意に置換されたチアゾリルまたはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、
Ｒ38は、水素または酸素保護基であり、
Ｒ39およびＲ40は、独立してメチル、エチルもしくはプロピルから選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＱのうちの１つだけがＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよいことを条件とする。）
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病は、その後期において認知および行動の悪化によって特徴づけられ、かなりの社会的および金銭的懸念として持ち上がってきた。有病率は、６０歳以上の集団の５．５％に近づいてきており、アルツハイマー病患者の看護のための費用は、毎年１００，０００，０００，０００ドルを上回ると推定された。コリンエステラーゼ阻害剤は、特に疾患がその初期においてあるときに、アルツハイマー病の症候を減少させるのにいくぶん有効であるが、これらは、疾患の進行を遅らせ、または止めることには全く有効ではない。
【０００２】
アルツハイマー病で苦しめられている者の記憶および認識と関連する脳領域には、一般に神経原線維変化および神経突起プラークが見いだされる。これらのプラークは、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血およびその他の神経変性障害である個体の脳においても見いだされる。神経突起プラークは、主に神経毒性かつ高度に凝集性のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のペプチドセグメントであるアミロイドβペプチド（Ａβ）で構成されている。Ａβペプチドは、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）によるＡＰＰのタンパク分解切断、続く少なくとも１回のその後のγセクレターゼによるＣ末端の切断によって形成される。したがって、ＢＡＣＥの阻害は、アルツハイマー病、並びに病理学的にアミロイドプラークによって特徴づけられるその他の疾患の治療または予防のための魅力的な標的である。
【０００３】
ＢＡＣＥは、哺乳類アスパルチルプロテアーゼのペプシンサブファミリーのメンバーであり、その基質ＡＰＰのように、Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＢＡＣＥは、文献に開示されており、また「β部位ＡＰＰ−切断酵素」、「ペプシンファミリーの膜アスパラギン酸プロテアーゼ」、「Ａｓｐ−２」、「β−セクレターゼ」、「膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼ」および「Ｍｅｍａｐｓｉｎ  ２」とも呼ばれている（参照：Ｇｈｏｓｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９（１１），  １１３５−１１４４（２００２））。ＢＡＣＥの２つのアイソフォームがヒトにおいて同定されており、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２と命名された。ＢＡＣＥ１阻害活性は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの阻害にとって最も重要であると考えられる（Ｒｏｇｇｏ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２，  ３５９−３７０（２００２））。現在、記述されているＢＡＣＥ阻害剤は、ペプチド擬態性の遷移状態類似体であり、典型的にはヒドロキシエチル部分を含む。これらの化合物の多くが、ＢＡＣＥの強力な阻害剤であるが、これらは、高分子量で、かつ低い膜透過性であることにより、これらは候補薬には不十分となってしまう。（参照：Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １２５（５２），  １６４１６−１６４２２（２００３））。ＢＡＣＥ阻害剤として記述されたさらなる化合物は、国際公開公報第０３／０４００９６号、国際公開公報第０４／０２４０８１号、国際公開公報第０４／００３９０３４号、および国際公開公報第０４／０４３９１６号に開示されている。アルツハイマー病などのＡ−βペプチドを媒介した障害のための治療を提供するために、さらなるＢＡＣＥ阻害剤が必要である。本発明は、ＢＡＣＥの新規阻害剤を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物またはこれらの薬理学的に許容できる塩を提供する：
【化１】
2007533740.tif 000003
Ｉ
式中、
Ｒ1は、それぞれ任意に独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソ、およびＮＲ4Ｒ5から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化２】
2007533740.tif 000004
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルか、任意にフェニル環がハロ、任意にＣ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシおよび任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で一置換されたベンジルか、または任意にフェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と独立してハロ、任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから選択される第２の置換基とで二置換されたベンジルであり、
Ｒ3は、以下のとおりであり、
ｉ）以下の式のピペリジン−２−イル部分、
【化３】
2007533740.tif 000005
ｉｉ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化４】
2007533740.tif 000006
ｉｉｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化５】
2007533740.tif 000007
ｉｖ）ホモピペリジン−２−イル、
ｖ）任意にハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｖｉ）２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｖｉｉ）任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意に置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｖｉｉｉ）任意にオキソで置換されたか、または任意に独立してヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、任意に３つ以下のフルオロ、またはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）、または−ＳＯ2（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立してメチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、任意にハロで置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、任意にヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ、およびメチルスルホニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、または任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、任意に３つ以下のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニル、またはフリルであり、
Ｒ21は、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、任意にメチルまたは１つもしくは２つのフッ素原子で置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル、またはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ25は、水素またはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または、
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する炭素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、または−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリル、またはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、ただし、ａ）Ｘ、Ｙ、およびＱのうちの１つだけが、ＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよく、およびｂ）ＸがＣＨであり、ＹはＣＲ11であり、かつＱがＣＲ12であるときに、Ｒ11およびＲ12のうちの１つが水素以外であることを条件とする。
【０００５】
また、本発明は、哺乳類のアルツハイマー病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は、哺乳類の軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【０００７】
また、本発明は、哺乳類のＢＡＣＥを阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼを媒介した切断を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明は、Ａ−βペプチドの産生を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１０】
また、本発明は、薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
さらにまた、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、Ａ−βペプチドの産生の阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】
加えて、本発明は、アルツハイマー病の治療のために適応される医薬製剤を提供する。さらにまた、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防のために適応される医薬製剤を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のために適応される医薬製剤を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するために適応される医薬製剤を提供する。また、本発明は、１つまたは複数の薬理学的に許容できる賦形剤、キャリア、または希釈剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはこれらの薬理学的に許容できる塩を含む過剰レベルのＡ−βペプチドにより生じる状態の治療のために適応される医薬製剤を提供する。
【００１４】
本発明は、また式ＩＩの中間体またはこれらの酸付加塩を提供する：
【化６】
2007533740.tif 000008
ＩＩ
式中、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルか、任意にフェニル環がハロ、任意にＣ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で一置換されたベンジルか、または任意にフェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と独立してハロ、任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから選択される第２の置換基とで二置換されたベンジルであり、
Ｒ3’は、以下のとおりであり
ｉｘ）以下の式のピペリジン−２−イル部分、
【化７】
2007533740.tif 000009
ｘ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化８】
2007533740.tif 000010
ｘｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化９】
2007533740.tif 000011
ｘｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換されたホモピペリジン−２−イル、
ｘｉｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意にさらに置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｘｉｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｘｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｘｖｉ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にオキソでさらに置換されたか、または任意に独立してヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｒ27は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ28は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する炭素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、または−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリル、またはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、
Ｒ38は、水素または酸素保護基であり、ただし、Ｒ2が非置換のベンジルであり、かつＲ3が式（ｆ）または（ｇ）のピペリジニル部分であるときは、Ｒ29およびＲ30の少なくとも一方は、Ｒ31およびＲ32の少なくとも一方が水素であるときに、水素以外である。
【００１５】
本発明は、さらに式ＩＩＩの中間体またはこれらの酸の付加塩を提供する：
【化１０】
2007533740.tif 000012
ＩＩＩ
式中、
Ｒ1は、それぞれ任意に独立してハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソ、およびＮＲ4Ｒ5から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）もしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、任意にハロで置換されたビフェニル、水素、
【化１１】
2007533740.tif 000013
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルか、任意にフェニル環がハロ、任意にＣ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で一置換されたベンジルか、または任意にフェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と独立してハロ、任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、および任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから選択される第２の置換基とで二置換されたベンジルであり、
Ｒ3'は、以下のとおりであり、
ｉｘ）以下の式のピペリジン−２−イル部分：、
【化１２】
2007533740.tif 000014
ｘ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化１３】
2007533740.tif 000015
ｘｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化１４】
2007533740.tif 000016
ｘｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換されたホモピペリジン−２−イル、
ｘｉｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｘｉｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｘｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｘｖｉ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にオキソでさらに置換されたか、または任意に独立してヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、Ｎ、またはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、任意に３つ以下のフルオロ、またはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）、または−ＳＯ2（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立してメチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、任意にヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ、およびメチルスルホニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリルまたは任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、または−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、任意に３つ以下のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニル、またはフリルであり、
Ｒ21は、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、任意にメチルまたは１つもしくは２つのフッ素原子で置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル、またはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ25は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ27は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ28は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する窒素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、または−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリル、またはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、
Ｒ38は、水素または酸素保護基であり、ただし、ａ）Ｘ、Ｙ、およびＱのうちの１つだけが、ＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよく、ｂ）ＸがＣＨであり、ＹはＣＲ12であり、かつＱがＣＲ12であるときに、Ｒ11およびＲ12のうちの１つが水素以外であり、およびｃ）少なくとも一つのＲ27、Ｒ28、およびＲ38は、水素以外であることを条件とする。
【００１６】
また、本発明は、式ＩＶの中間体またはこれらの酸付加塩を提供する、
【化１５】
2007533740.tif 000017
ＩＶ
式中、
Ｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ4Ｒ5からそれぞれ独立して選択される３つ以下の基で任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）もしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化１６】
2007533740.tif 000018
であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルか、任意にフェニル環がハロ、任意にＣ3−Ｃ7シクロアルキルでアルキル鎖が置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシおよび任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオからなる群より選択される置換基で一置換されたベンジルか、または任意にフェニル環が、独立してハロから選択される第１の置換基と独立してハロ、任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシおよび任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオから選択される第２の置換基とで二置換されたベンジルであり、
Ｒ3'は、以下のとおりであり、
ｉｘ）以下の式のピペリジン−２−イル部分、
【化１７】
2007533740.tif 000019
ｘ）以下の式のテトラヒドロピリジン−２−イル部分、
【化１８】
2007533740.tif 000020
ｘｉ）以下の式のピペラジン−２−イル部分、
【化１９】
2007533740.tif 000021
ｘｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換されたホモピペリジン−２−イル、
ｘｉｉｉ）１−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、
ｘｉｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−イル、
ｘｖ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルで任意にさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル、または、
ｘｖｉ）２−位が可変要素Ｒ28で置換され、かつ任意にオキソでさらに置換されたか、または任意に独立してヒドロキシ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換された２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
ｘは、ＣＨ、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｙは、ＣＲ11、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｑは、ＣＲ12、ＮまたはＮ+−Ｏ-であり、
Ｒ4は、水素、任意に３つ以下のフルオロまたはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）または−ＳＯ2（任意に３つ以下のフルオロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立してメチル、エチルおよびプロピルからなる群より選択され、
Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ9は、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ｓｅｃ−ブチル、または−ＣＨ2Ｒ13であり、
Ｒ10は、ＣＦ2Ｒ14、−ＯＲ15、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ16、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）−カルボニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、または任意にＣ1−Ｃ3アルキルで置換されたテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ11は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ2Ｒ19；ＣＦ2Ｒ20、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、ＯＲ21、Ｃ（Ｏ）Ｒ22、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、任意にヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリルまたは任意にメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルであり、
Ｒ12は、水素またはフルオロであり、
Ｒ13は、エチニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ14は、水素またはメチルであり、
Ｒ15は、ジフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたは−ＮＲ25Ｒ26であり、
Ｒ17は、水素、任意に３つ以下のフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ20は、水素、フェニルまたはフリルであり、
Ｒ21は、任意に１つまたは２つのフッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ23Ｒ24、任意にメチルまたは１つもしくは２つのフッ素原子で置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニルまたはフリルであり、
Ｒ23は、水素またはメチルであり、
Ｒ24は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ25は、水素またはメチルであり、
Ｒ26は、メチルであるか、または
Ｒ25およびＲ26は、これらが付着する窒素原子と共になってピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ28は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ29は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ29およびＲ30は、これらが付着する窒素と共になってＣ3−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ31は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは任意にＣ1−Ｃ6アルキルで一置換されたフェニルであり、
Ｒ32は、水素、Ｒ33、または−（ＣＨ2）0-2−ＯＲ33であり、
Ｒ33は、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-3−Ｒ34であり、
Ｒ34は、任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはフェニル、任意にハロで置換されたチエニル、任意にハロで置換されたベンゾチエニル、任意にＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたチアゾリルまたはアダマンチルであり、
Ｒ35は、−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ34、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（任意にフェニルで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ）、任意に１−６フッ素原子で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニルであり、
Ｒ36およびＲ37は、両方とも水素であるか、またはこれらが付着する炭素原子と共になってカルボニル基を形成し、
Ｒ38は、水素または酸素保護基であり、
Ｒ39およびＲ40は、独立してメチル、エチルもしくはプロピルから選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＱのうちの１つだけがＮまたはＮ+−Ｏ-であってもよいことを条件とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
上記式に使用される一般的な化学用語は、これらの通常の意味を有する。たとえば、「Ｃ1−Ｃ3アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」および「Ｃ1−Ｃ10アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル部分を含む。
【００１８】
「Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル部分を含み、同様に、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含み、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル部分を含む。
【００１９】
「Ｃ2−Ｃ3アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル等を含む。「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」および「Ｃ2−Ｃ10アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イル等を含む。
【００２０】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」および「Ｃ2−Ｃ10アルキニル」という用語は、エチニル、プロプ−１−イン−３−イル、プロプ−１−イン−１−イル、４−メチルペント−２−イン−１−イル等を含む。
【００２１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２２】
「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」および「Ｃ1−Ｃ7アルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子に結合されたＣ1−Ｃ3アルキル基またはＣ1−Ｃ7アルキル基であり、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。同様に、「Ｃ3−Ｃ5シクロアルコキシ」および「Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子を介して結合されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル基であり、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ等を含む。
【００２３】
「（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキル部分がＣ1−Ｃ6アルキル部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分で任意に置換されたことを意味するために採用する。同様に、「（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）」および「（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）」は、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル部分の任意の利用可能な炭素原子にて、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル部分を意味するために採用される。
【００２４】
「任意にアルキル鎖が、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ部分がＣ1−Ｃ6アルコキシ部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分で任意に置換されたことを意味するために採用される。同様に、「任意にアルキル鎖がＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオ」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分で任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルチオ部分を意味するために採用される。
【００２５】
「窒素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアミンと融和性の試薬および反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者によって周知であり、および文献に記述される。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。想定される窒素保護基には、以下を含む。
【００２６】
ａ）以下ものなどの適切なカルバメート、
１）メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ジイソプロピルメチルカルバメート、等を含むＣ1−Ｃ7アルキルカルバメート、
２）２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−ヨードエチルカルバミン酸などの置換されたエチルカルバメート、
３）１−アダマンチルカルバメート、
４）ビニルカルバメート、
５）アリルカルバメート、
６）１−イソプロピルアリルカルバミン酸、
７）シンナミルカルバミン酸、４−ニトロシンナミルなどのシンナミルカルバメート、
８）８−キノリニルカルバメート、
９）Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、
１０）Ｃ1−Ｃ4アルキルジチオカルバメート、
１１）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−ハロベンジル、４−シアノベンジル、４−デシルオキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（２−ニトロフェニル）メチル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル、３−クロロ−４−（Ｃ2−Ｃ6アシルオキシ）ベンジル、４−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメートなどのベンジルカルバメート、
１２）２−（１，３−ジチアニル）メチルカルバメート、
１３）フェニル、ニコチニル、４−（メチルチオ）フェニル、２，４−ジ（メチルチオ）フェニル、３−ニトロフェニルカルバメートなどのアリールカルバメート、
１４）２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート、
１５）５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、
１６）２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート、
１７）Ｓ−ベンジルチオカルバメート、および、
１８）シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルカルバメートなどのＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルバメート、
ｂ）以下ものなどの適切な尿素、
１）フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、
２）Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル）、および
３）Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル、
ｃ）以下ものなどの適切なホルミルおよびアシル基、
１）ホルミル、および、
２）アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、４−クロロブタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロパノイル、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、２−ニトロフェニルアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、アセトアセチルなどのアセチル基、
ｄ）以下ものなどの適切なアロイル基、
１）ピコリノイル、
２）３−ピリジニルカルボニル、
３）ベンゾイル、
４）４−フェニルベンゾイル、
５）２−ニトロベンゾイル、および、
６）２−ニトロシンナモイルなど、
ｅ）以下ものなどの適切な環状イミド基、
１）Ｎ−フタルイミド、
２）Ｎ−ジチアスクシンイミド、
３）Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、および、
４）Ｎ−２，５−ジメチルピロールなど、
ｆ）アリル、
ｇ）３−アセトキシプロピル、
ｈ）ベンジル、２−メチルベンジル、α−メチルベンジルなどの適切なベンジル基、
ｉ）トリフェニルメチル、および、
ｊ）以下ものなどの適切なイミン部分、
１）１，１−ジメチルチオメチレンイミン、
２）ベンジリデンイミン、および、
３）ジフェニルメチレンイミンなど。
【００２７】
「酸素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアルコールと融和性の試薬および反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者に周知であり、および文献に記述されている。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。想定される酸素保護基には、以下を含む。
【００２８】
ａ）メトキシメチル、メチルチオ−メチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−メチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、ギアイアコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシ−メチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエト−オキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−キノリニル−メチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどのメチルおよび置換されたメチル基、
ｂ）３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドなどのテトラヒドロピラニルおよび置換されたテトラヒドロピラニル基、
ｃ）テトラヒドロチオフラニルなどのテトラヒドロフラニルおよび置換されたテトラヒドロフラニル基、
ｄ）１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）−エチル、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシ−エチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサ−フルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのエチルおよ置換されたエチル基、
ｅ）アリル、
ｆ）プロパルギル、
ｇ）ｐ−クロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロ−フェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルなどの置換されたフェニル基、
ｈ）ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノ−ベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、などのベンジルおよび置換されたベンジル基、
ｉ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソ−プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニル−メチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシ−スチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、などのシリル基、
ｊ）ホルミルおよびベンゾイルホルミル基、
ｋ）クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、フェノキシアセチル、ｐ−クロロフェノキシアセチル、フェニルアセチル、クロロジフェニルアセチルなどのアセチルおよび置換されたアセチル基、
ｌ）ピバロイル、
ｍ）クロトニル、
ｎ）ｐ−フェニルベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルなどのベンゾイルおよび置換されたベンゾイル基、
ｏ）メトキシメトキシカルボニル、９−フルレニルメトキシカルボニルなどのメトキシカルボニルおよび置換されたメトキシカルボニル基、
ｐ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）−エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニル−エトキシカルボニルなどのエトキシカルボニルおよび置換されたエトキシカルボニル基、
ｑ）イソブトキシカルボニル、
ｒ）ビニルオキシカルボニル、
ｓ）アリルオキシカルボニル、
ｔ）ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、２−ヨードフェノキシカルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−（ジブロモメチル）フェノキシカルボニルなどの置換されたフェノキシカルボニル基、
ｕ）ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのベンジルオキシカルボニルおよび置換されたベンジルオキシカルボニル基、および、
ｖ）メタンスルホニル、ベンジルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホニルなどのメタンスルホニル。
【００２９】
「Ａ−βペプチドの産生の阻害」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドの過剰なインビボレベルを正常またはやや正常レベルに減少させることを意味するために採用される。
【００３０】
「式Ｉの化合物の有効な量」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドのインビボレベルを正常またはやや正常なレベルに減少させるために十分な程度にＢＡＣＥを阻害するために必要とされる式Ｉの化合物の用量を意味するために採用される。
【００３１】
「治療」という用語は、患者に存在する１つまたは複数の疾患症候を治療すること、並びに疾患の進行を遅らせ、止め、または逆転させることを含む。
【００３２】
「ＢＡＣＥ」という用語は、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２を含む。
【００３３】
軽度認知障害は、臨床症状に基づいて、および時間とともに軽度認知障害を示す患者のアルツハイマー痴呆症への進行に基づいて、アルツハイマー病と関連する痴呆の潜在的前徴期として定義されてきた。（Ｍｏｒｒｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５８，  ３９７−４０５（２００１）；  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５６，  ３０３−３０８（１９９９））。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防」という用語は、患者における軽度認知障害がアルツハイマー病に進行するのを遅らせ、止め、または逆転させることを含む。
【００３４】
変数Ｒ3およびＲ3’は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの種々の環状アミンを表す。明快さおよび便宜のために、以下の一般的表現は、それぞれ式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物を表すために、交換可能に使用される：
【化２０】
2007533740.tif 000022
式Ｉの表現に相当
【化２１】
2007533740.tif 000023
式ＩＩの表現に相当
【化２２】
2007533740.tif 000024
式ＩＩＩの表現に相当
【化２３】
2007533740.tif 000025
式ＩＶの表現に相当
【００３５】
当業者であれば、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、２つのキラル中心を含む１−アミノ−２−ヒドロキシエチルコアで構成されていることを認識するであろう。
【００３６】
【化２４】
2007533740.tif 000026
図（１）
本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定するが、図（１）に図示したように１および２として標識した原子の絶対配置をもつ化合物は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物である。また、当業者であれば、式ＩＶの化合物が、図（１）において１および２として標識した原子に対応するキラル中心を含むオキサゾリジニル環を含むことを認識するであろう。式ＩＶの化合物の全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物が本発明によって想定されるが、図（１）において１および２として標識した原子の絶対配置をもつ式ＩＶの化合物が、式ＩＶの好ましい化合物である。また、当業者であれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の部分Ｒ3またはＲ3’に対応する環系の付着の位置では、本発明の化合物に第３のキラル中心を導入することが認識されるであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定するが、本発明の化合物は、図（２）に図示した絶対配置で存在することが好ましい。
【００３７】
【化２５】
2007533740.tif 000027
図（２）
加えて、当業者であれば、一定の変数を選択することによって、本発明の化合物にさらなるキラル中心を作製してもよいことを認識するであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定する。また、当業者であれば、全てのキラル中心のためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ（Ｒ）または（Ｓ）名は、特定の化合物の置換パターンによって変化するであろうことを認識するであろう。単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラル試薬で、または立体選択的もしくは立体特異的合成技術によって開始して、調製してもよい。あるいは、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成の任意の便利な位置にて、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって、混合物から単離してもよい。本発明の化合物の単一の鏡像異性体およびジアステレオマーは、本発明の好ましい態様である。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のいくつか、または全部が、塩を形成できることが、当業者には理解されるであろう。全ての場合において、化合物の全ての薬理学的に許容できる塩は、これらの名称に含まれる。本発明の化合物は、アミンであり、したがって、任意の多数の無機および有機酸と反応して、薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。好ましい薬理学的に許容できる塩は、塩酸およびトリフルオロ酢酸で形成されたものである。
【００３９】
式Ｉの化合物の全てが、ＢＡＣＥの有用な阻害剤であるが、化合物の一定のクラスが好ましい。以下のパラグラフは、このような好ましいクラスを記述する。
ａ）Ｒ1は、水素であり、
ｂ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
ｃ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
ｄ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ2アルキルであり、
ｅ）Ｒ1は、クロロまたはフルオロで任意に置換されたメチルであり、
ｆ）Ｒ1は、メチルであり、
ｇ）Ｒ1は、
【化２６】
2007533740.tif 000028
であり、
ｈ）Ｒ2は、任意にフェニル環が一フッ化または二フッ化されたベンジルであり、
ｉ）Ｒ2は、ベンジルであり、
ｊ）Ｒ2は、３−フルオロベンジルであり、
ｋ）Ｒ2は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｌ）Ｒ8は、水素であり、
ｍ）Ｒ8は、メチルであり、
ｎ）Ｒ9は、ｓｅｃ−ブチルであり、
ｏ）Ｒ10は、Ｒ17およびＲ18が両方ともメチルである−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18であり、
ｐ）式Ｉの化合物は、遊離塩基であり、
ｑ）式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる塩であり、
ｒ）式Ｉの化合物は、ヒドロクロリドである。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、パラグラフａ）〜ｒ）の全ての組み合わせを含む。その他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が、それぞれ任意に独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ4Ｒ5から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、
【化２７】
2007533740.tif 000029
であるものである。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2が、ベンジル、３−フルオロベンジル、または３，５−ジフルオロベンジルであり、およびＲ3が、ピペリジン−２−イル（ａ）もしくは（ｂ）、またはピペラジン−２−イル（ｅ）であるものである。最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がベンジル、３−フルオロベンジル、または３，５−ジフルオロベンジルであり、およびＲ3がピペリジン−２−イル（ａ）または（ｂ）であるものである。特に好ましい式Ｉの化合物のもう一つの群は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が３，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ3がピペリジン−２−イル（ａ）であり、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31が水素であり、かつＲ32が−ＯＲ33、特にシクロヘキシルメトキシである場合である、
【００４１】
式ＩＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｓ）Ｒ2は、任意にフェニル環が一フッ化または二フッ化されたベンジルであり、
ｔ）Ｒ2は、ベンジルであり、
ｕ）Ｒ2は、３−フルオロベンジルであり、
ｖ）Ｒ2は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｗ）Ｒ27は、水素であり、
ｘ）Ｒ27は、窒素保護基であり、
ｙ）Ｒ27は、ベンジルであり、
ｚ）Ｒ27は、２−メチルベンジルであり、
ａａ）Ｒ28は、水素であり、
ｂｂ）Ｒ28は、カルバメート保護基であり、
ｃｃ）Ｒ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｄｄ）Ｒ28は、ベンジルであり、
ｅｅ）Ｒ28は、α−メチルベンジルであり、
ｆｆ）Ｒ27およびＲ28のうちの一方は、水素であり、かつ他方は、窒素保護基であり、
ｇｇ）Ｒ27は、水素であり、かつＲ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであり、
ｈｈ）Ｒ27は水素であり、かつＲ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｉｉ）Ｒ27は、水素であり、かつＲ28は、α−メチルベンジルであり、
ｊｊ）Ｒ27およびＲ28は、独立して窒素保護基であり、
ｋｋ）Ｒ27は、ベンジルまたは２−メチルベンジルであり、かつＲ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであり、
ｌｌ）式ＩＩの化合物は、遊離塩基であり、
ｍｍ）式ＩＩの化合物は、塩である。
【００４２】
式ＩＩの化合物の好ましい態様は、パラグラフｓ）〜ｍｍ）の全ての組み合わせを含む。特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ27が水素であり、かつＲ28がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるものである。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｎｎ）Ｒ1は、水素であり、
ｏｏ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
ｐｐ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
ｑｑ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ2アルキルであり、
ｒｒ）Ｒ1は、クロロまたはフルオロで任意に置換されたメチルであり、
ｓｓ）Ｒ1は、メチルであり、
ｔｔ）Ｒ1は、
【化２８】
2007533740.tif 000030
であり、
ｕｕ）Ｒ2は、任意にフェニル環が一フッ化または二フッ化されたベンジルであり、
ｖｖ）Ｒ2は、ベンジルであり、
ｗｗ）Ｒ2は、３−フルオロベンジルであり、
ｘｘ）Ｒ2は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｙｙ）Ｒ8は、水素であり、
ｚｚ）Ｒ8は、メチルであり、
ａａａ）Ｒ9は、ｓｅｃ−ブチルであり、
ｂｂｂ）Ｒ10は、Ｒ17およびＲ18が両方ともメチルである−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18であり、
ｃｃｃ）Ｒ27は、水素であり、
ｄｄｄ）Ｒ27は、窒素保護基であり、
ｅｅｅ）Ｒ27は、ベンジルであり、
ｆｆｆ）Ｒ27は、２−メチルベンジルであり、
ｇｇｇ）Ｒ28は、カルバメート保護基であり、
ｈｈｈ）Ｒ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｉｉｉ）Ｒ28は、ベンジルであり、
ｊｊｊ）Ｒ28は、α−メチルベンジルであり、
ｋｋｋ）式ＩＩＩの化合物は、遊離塩基であり、
ｌｌｌ）式ＩＩＩの化合物は、塩である。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物の好ましい態様は、パラグラフｎｎ）〜ｌｌｌ）の全ての組み合わせを含む。その他の好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ1は、それぞれ任意に独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ4Ｒ5から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）0-1（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、または
【化２９】
2007533740.tif 000031
であるものである。特に好ましい式ＩＩＩの化合物はＲ1がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2がベンジル、３−フルオロベンジル、または３，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ27が水素であり、かつＲ28がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはα−メチルベンジルであるものである。最も好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がベンジル、３−フルオロベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ27が水素であり、かつＲ28がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルでまたはα−メチルベンジルであるものである。
【００４５】
式ＩＶの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｍｍｍ）Ｒ1は、水素であり、
ｎｎｎ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
ｏｏｏ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
ｐｐｐ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ2アルキルであり、
ｑｑｑ）Ｒ1は、クロロまたはフルオロで任意に置換されたメチルであり、
ｒｒｒ）Ｒ1は、メチルであり、
ｓｓｓ）Ｒ2は、任意にフェニル環が一フッ化または二フッ化されたベンジルであり、
ｔｔｔ）Ｒ2は、ベンジルであり、
ｕｕｕ）Ｒ2は、３−フルオロベンジルであり、
ｖｖｖ）Ｒ2は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｗｗｗ）Ｒ28は、カルバメート保護基であり、
ｘｘｘ）Ｒ28は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｙｙｙ）Ｒ28は、ベンジルであり、
ｚｚｚ）Ｒ28は、α−メチルベンジルであり、
ａａａａ）Ｒ39およびＲ40は、両方ともメチルである。
【００４６】
式ＩＶの化合物の好ましい態様は、パラグラフｍｍｍ）〜ａａａａ）の全ての組み合わせを含む。
【００４７】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤である。式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ２と比較して選択的にＢＡＣＥ１を阻害することが好ましい。したがって、本発明は、また、哺乳類においてＢＡＣＥを阻害する方法であって、前記治療を必要とする哺乳類に対して式Ｉの化合物のＢＡＣＥを阻害する量を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物の投与によって治療される哺乳類は、ヒトであることが好ましい。
【００４８】
ＢＡＣＥの阻害剤として、本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの産生を抑制するために、したがって、Ａ−βペプチドの過剰産生および／またはクリアランスの減少による過剰なＡ−βペプチドレベルによって生じる障害の治療のために有用である。本発明のさらなる態様は、ＢＡＣＥの阻害によって改善されるか、または予防することができる疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。したがって、式Ｉの化合物は、以下などを治療し、または防止する際に有用であると考えられる。アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血、大脳アミロイド血管障害、血管および退行性起源の混合型などのその他の退行性痴呆、パーキンソン病に関連した痴呆、進行性核上性麻痺に関連した痴呆、大脳皮質基底核変性症関連痴呆およびびまん性アルツハイマー病のレビ小体型。
【００４９】
本発明の化合物は、種々の手順によって調製してもよく、そのいくつかを下記のスキームに図示してある。式Ｉの化合物を提供するために、以下のスキームにおける個々の工程に変更を加えていてもよいことが当業者によって認識されるであろう。式Ｉの化合物を製造するために必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換される部分の相対的な不安定性に依存する。いくつかの立体化学中心が特定されており、明確にするために、一定の置換基を以下のスキームでは除去されており、またいかなる形であれスキームの教示を限定することは企図されない。さらにまた、個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーは、式Ｉの化合物の合成の任意の便利な位置にて分離してもよい。加えて、以下のスキームに記述した中間体は、多くの窒素および酸素保護基（Ｐｇ）を含む。可変の「Ｐｇ」は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、それぞれの存在が同じであっても、または異なってもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、スキームＩに記載したように調製してもよい（変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ27およびＲ28は、以前に定義したとおりである）。
【００５１】
スキームＩ
【化３０】
2007533740.tif 000032
式ＩＩのアミンを当業者に周知の標準的なアミド形成条件下で反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる（たとえば、国際公開公報第０３／０４００９６号および国際公開公報第０４／０２４０８１号を参照されたい）。ナトリウムまたは好ましくはカリウムカルボン酸塩などの式Ｒ1−ＣＯＯＨまたはこれらの同等物の適切なカルボン酸を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）またはｎ−プロピルホスホニック無水物などのペプチドカップリング薬およびＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの適切なアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる。必要に応じて、または要望に応じて、反応を容易にするために、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはこれらの同等物などの添加物を反応混合物に添加してもよい。適切なアシルイミダゾールなどのアシル化剤もしくはギ酸無水物などの混合無水物を含むその他のカルボン酸同等物、または適切な酸ハロゲン化物を式ＩＩのアミンと直接反応させて所望のアミドを形成させてもよい。必要なカルボン酸、カルボン酸塩、アシル化剤および混合無水物は、市販されており、または当業者に周知の方法によって市販の材料から調製してもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８９）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照されたい）。
【００５２】
式Ｉの化合物を形成させるための式ＩＩＩの脱保護のための条件は、変数Ｒ27、Ｒ28およびＲ38の性質に依存する。脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記述されている。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。保護基の性質に応じて、これらは全て、単一反応で、たとえば酸で処置することによって、もしくは水素付加条件下で除去してもよく、または必要もしくは要望に応じて、連続して除去してもよい。当業者であれば、Ｒ27、Ｒ28およびＲ38が水素である場合、脱保護工程が必要ではないことを認識するであろう。さらに、本発明の化合物の塩が望まれる場合、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を提供するためには、式Ｉの適切な遊離塩基を単に適切な薬理学的に許容できる酸と標準条件下で適切な溶媒中において反応させる。当業者であれば、変数Ｒ27、Ｒ28およびＲ38の性質に応じて、脱保護および塩形成する工程を同時に生じさせて、一工程で式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を形成させてもよいことを認識するであろう。
【００５３】
式ＩＩの中間体は、以下のスキームに記載したように調製してもよい（ＰｇおよびＲ28'が窒素保護基を表し、かつＲ2が以前に定義されたものと同じである）。
【００５４】
スキームＩＩ
【化３１】
2007533740.tif 000033
Ｎ，Ｎ−二保護されたアミノアルデヒド（ｉ）を適切に置換された環状アミンの陰イオン（ｉｉ）と、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、Ｎ，Ｎ−二保護されたアミノエタノール（ｉｉｉ）を形成させる。アミン部分を標準条件下で脱保護させて（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）、所望のアミノエタノールを形成させる。あるいは、アルデヒド（ｉｖ）を適切に置換されたニトロアルカンの陰イオン（ｖ）と反応させて対応するニトロエタン（ｖｉ）を形成させる。ニトロエタンを標準条件下で還元させて、所望のアミノエタノールを形成させる。必要な陰イオンは、適切に置換された環状アミンまたは適切に置換されたニトロエタンを低温にて適切な塩基で処置することによって調製する。必要な適切に置換された環状アミン、適切に置換されたニトロエタンおよび適切に置換されたアルデヒドは、市販されているか、または市販の出発材料から調製してもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄを参照されたい）。
【００５５】
さらにスキームＩＩの代わりに、適切に置換されたピリジンの陰イオンをＮ，Ｎ−二保護されたアミノアルデヒド（ｉ）と反応させる。次いで、生じるＮ，Ｎ−二保護されたアミノエタノールのピリジン部分には、さらなる工程で水素付加して、必要または要望に応じて生じるピペリジン窒素を保護して対応するアミノエタノールを形成させなければならない。
【００５６】
また、式ＩＩの中間体は、スキームＩＩＩに記載したように調製してもよい（可変要素Ｒ2およびＲ28'が以前に定義したとおりである）。
【００５７】
スキームＩＩＩ
【化３２】
2007533740.tif 000034
４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ｖｉｉ）をｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液などの適切な塩基で脱プロトン化し、次いで、酸ハロゲン化物または酸無水物などの適切な置換されたカルボン酸誘導体でアシル化して、置換されたアミド（ｖｉｉｉ）を形成させる。このアミドをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基によって脱プロトン化し、アルデヒド（ｉｖ）と反応させて対応するアルコール（ｉｘ）を形成させる。このアルコールを酸素保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで保護して、オキサゾリジン−２−オン中間体（×）を形成させる。次いで、この中間体を塩基性過酸化水素と反応させ、続いてジフェニルホスホリルアジドなどのアジドの供与源で処置してアジドカルボニル中間体（ｘｉ）を形成させる。ベンジルアルコール、続く触媒水素化でのアジドカルボニルの処置により、所望のアミン（ＩＩａ）を形成させる。
【００５８】
環状アミン部分Ｒ3’がホモピペリジンである式ＩＩａの中間体は、スキームＩＶに記載したように調製してもよい（ＰｇおよびＲ2が以前に定義したとおりである）。
【００５９】
スキームＩＶ
【化３３】
2007533740.tif 000035
ニトロアルケンの陰イオン（ｘｉｉ）をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で二保護されたアミノアルデヒド（ｉ）と反応させて、ニトロアルコール（ｘｉｉｉ）を形成させる。このニトロアルコールを対応するアミノアルコール（ｘｉｖ）に還元して、次いでこれをアクリロイルクロライドでアシル化し、対応するアミド（ｘｖ）を形成させる。このアミドをグラッブ触媒と反応させて１，５，６，７−テトラヒドロアゼピン−２−オン（ｘｖｉ）を形成させる。このラクタムのカルボニルおよび二重結合をボラン−硫化ジメチル複合体で処置することによって還元させる。次いで、末端アミンを脱保護して、アミノアルコール（ＩＩｂ）を形成させる。
【００６０】
Ｒ3が５または６一置換されたピペリジン−２−イル部分または５，６二置換されたピペリジン−２−イル部分である式Ｉの一定の化合物の調製のために有用な中間体は、以下のスキーム（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ28'、Ｒ39およびＲ40は、以前に定義したとおりであり、かつ可変のＰｇは、酸素保護基である）に図示したように調製してもよい。
【００６１】
スキームＶ
【化３４】
2007533740.tif 000036
適切に置換された２−ホルミルピペリジン（ｘｖｉｉ）をスキームＩおよびＩＩに記載したように反応させて中間体（ｘｖｉｉｉ）を形成させる。アミド窒素および二級アルコール部分を、２−メトキシプロペンなどの適切なエノールエーテルと酸の存在下において反応させることによって同時に保護して、対応するオキサゾリジン（ｘｉｘ）を形成させる。中間体（ｘｉｘ）を、たとえば、ルテニウム（ＩＶ）オキシドおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムで直接酸化して保護されたヒドロキシケトン（ｘｘｉ）を形成させてもよい。あるいは、中間体（ｘｉｘ）を脱保護して対応するアルコール（ｘｘ）を形成させ、次いで標準条件下で酸化して対応するケトン（ｘｘｉｉｉ）を形成させてもよい。ケトン中間体（ｘｘｉ）および（ｘｘｉｉｉ）を種々の条件下で適切なグリニヤールおよびウィッティヒ試薬と反応させて、本発明の化合物の調製のために有用なさらなる中間体を形成させてもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照されたい）。あるいは、中間体アルコール（ｘｘ）を標準条件下で適切な求電子試薬と反応させて中間体（ｘｘｉｉ）を形成させてもよい。標準条件下における中間体（ｘｘｉｉ）の脱保護により、本発明の好ましい態様を表す式Ｉ（ａ）の化合物を形成させる。中間体（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、（ｘｘｉ）、（ｘｘｉｉ）および（ｘｘｉｉｉ）は、本発明のさらなる態様を表す。
【００６２】
必要なアルデヒド（ｘｖｉｉ）は、以下のスキームに記載したように調製してもよい（変数Ｒ28'およびＰｇは、以前に定義したとおりである）。
【００６３】
スキームＶＩ
【化３５】
2007533740.tif 000037
適切に、Ｎ保護された５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸エステル（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １２（１０）  １３８７（２００２））を適切な酸素保護基を導入するための適切な試薬と反応させて中間体（ｘｘｖ）を形成させる。エステル部分を、たとえば水素化ホウ素リチウムなどの適切な水素化物還元薬で標準条件下にて還元させてアルコール（ｘｘｖｉ）を形成させ、次いで、これを標準条件下で、たとえば三酸化硫黄錯体のジメチルスルホキシド溶液と反応させることによって酸化して所望のアルデヒド（ｘｖｉｉ）を形成させる。
【００６４】
Ｒ3がピペリジン−２−イル部分（ｂ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル部分（ｃ）、または１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル部分（ｄ）である式Ｉの化合物の調製のために有用な中間体は、以下のスキームにて図示したように調製してもよい（Ｒ2、Ｒ29およびＲ30は以前に定義したとおりであり、かつ可変のＰｇは、独立してそれぞれの存在が、付着のその位置に応じて窒素または酸素保護基である）。
【００６５】
スキームＶＩＩ
【化３６】
2007533740.tif 000038
適切に置換されたピペリジン（ｘｘｖｉｉ）をスキームＩＩに記述した条件下で反応させてアルコール（ｘｘｖｉｉｉ）を調製する。アルコール部分をスキームＩＩＩに記載したように保護して保護されたアルコール（ｘｘｉｘ）を形成させ、ケタールを標準条件下で除去して所望のケトン（ｘｘｘ）を形成させる。このケトンを、標準条件下にて、たとえば適切なグリニヤールおよびウィッティヒ試薬と種々の条件下で反応させて、本発明の化合物の調製のために有用なさらなる中間体を形成させてもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照されたい）。
【００６６】
Ｒ3がピペリジン−２−イル部分（ｂ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル部分（ｃ）または１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル部分（ｄ）であり、かつこれらの構造のＲ32が任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物の調製のために有用なさらなる中間体は、以下のスキームにて図示したように調製してもよい（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ29およびＲ33は、以前に定義したとおりである）。
【００６７】
スキームＶＩＩＩ
【化３７】
2007533740.tif 000039
適切なハロゲン化アリール（ｘｘｘｉ）、好ましくはアリールブロミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下において、最適に置換されたピリジンボロン酸と反応させ、４−アリールピリジン（ｘｘｘｉｉ）を形成させる。この４−アリールピリジンをメチルリチウムなどの適切な塩基で処置し、次いで、標準条件下でホルミル化してアルデヒド（ｘｘｘｉｉｉ）を形成させる。このアルデヒドを一般にスキームＩおよびＩＩに記述したように反応させ、中間化合物（ｘｘｘｉｖ）を形成させる。ピリジン環は、いずれも白金（ＩＩ）オキシドなどの適切な触媒の存在下において完全に水素付加して式Ｉ（ｂ）の化合物を形成させるか、または化合物を酸の存在下において水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な水素化物還元剤で処置し、式Ｉ（ｃ）およびＩ（ｄ）のテトラヒドロピリジン−２−イル誘導体を形成させる。
【００６８】
Ｒ3がピペラジニル部分（ｅ）である式Ｉの化合物の調製のために有用な中間体は、以下のスキームに記載したように調製してもよい（Ｐｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ28'およびＲ35は、以前に定義したとおりである）。
【００６９】
スキームＩＸ
【化３８】
2007533740.tif 000040
アミノエタノールアミン（ｘｘｘｖ）の非保護ピペラジン窒素を適切に置換されたハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルなどの適切な求電子試薬と標準条件下で反応させて、式（ｘｘｘｖｉ）の対応する中間体を形成させる。あるいは、アミノエタノールアミン（ｘｘｘｖ）を前述したように標準的なペプチドカップリングする条件下で適切なカルボン酸と反応させて、式（ｘｘｘｖｉ）の対応する中間体を形成させてもよい。次いで、中間体（ｘｘｘｖｉ）を完全に脱保護してＲ28＝Ｈである中間体（ｘｘｘｖｉｉ）を形成させ、次いで、前述したように反応させて式Ｉ（ｅ）の化合物を形成させてもよい。あるいは、中間体（ｘｘｘｖｉ）の一級アミン部分のみを脱保護して、Ｒ28が窒素保護基である中間体（ｘｘｘｖｉｉ）を形成させる。次いで、この中間体を適切な試薬と反応させて、前述したように脱保護して式Ｉ（ｅ）の化合物を形成させる。式（ｘｘｘｖｉｉ）および（ｘｘｘｖｉｉｉ）の中間体は、本発明のさらなる態様を表す。
【実施例】
【００７０】
調製１
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2007533740.tif 000041
［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（５．９９５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却する。４−メチルモルホリン（２．４ｍＬ、２１．８９ｍｍｏｌ）を添加して、５分間撹拌し、次いでイソブチルクロロホルマート（２．９ｍＬ、２１．８９ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、５分間撹拌する。−１５℃に冷却したフラスコ内に層フリットで濾過して、冷却エチレングリコールジメチルエーテルでリンスする。水素化ホウ素ナトリウム（１．１２９ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）を水（９ｍＬ）に、続いて水（５００ｍＬ）に添加し、次いで室温に温める。固体を濾過し、ジクロロメタンに溶解する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る（４．５７ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋Ｈ，  ｐｒｏｄ−Ｂｏｃ］。
【００７１】
２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸
［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加して、４５分撹拌し、濃縮して厚い残渣として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２．８［Ｍ＋Ｈ］。
【００７２】
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール
２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸（５．６１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１０％エタノール水溶液（８０ｍＬ）に溶解する。炭酸水素カリウム（８．７９ｇ、６４ｍｍｏｌ）および２−メチルベンジルブロミド（４．７ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加して、２時間撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、濾過する。濾液を濃縮して、ジクロロメタンと水とに分ける。水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）、厚い残渣として標記化合物を得る（４．３０ｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７３】
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（１．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴にて冷却する。トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄−ピリジン錯体（１．０７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加する。３０分撹拌して、ゆっくりと水（１．５ｍＬ）を添加する。酢酸エチルで希釈して、５％のクエン酸水溶液（３×）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、明るい黄色の残渣として標記化合物得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７４】
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｓ）−オール
２−ブロモピリジン（０．４８５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を添加する。２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド（１．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にゆっくりと添加し、２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチする。室温に温める。有機層を５％のクエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、２回精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサンおよび酢酸エチル、次いでジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出する）、泡として標記化合物を得る（０．６３６ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７５】
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ／Ｒ）−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｒ）−オール
２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｓ）−オール（０．５５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭素上の５％の白金（２１５ｍｇ）、氷酢酸（１ｍＬ）、およびメタノール（２５ｍＬ）を添加し、１気圧水素ガス下で撹拌する。濾過剤を添加して濾過し、濃縮する。ジクロロメタンを添加して、飽和した水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、白い泡として標記化合物を得る（０．４３５ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ／Ｒ）−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｒ）−オール（０．４２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に添加する。室温で、１８時間撹拌して、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）、泡として（０．０４２ｇ、８％）の２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（０．３３ｇ、６４％）の２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７７】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％パラジウムヒドロキシド（水酸化物）（２３０ｍｇ）、およびメタノール（２５ｍＬ）を添加して、１８時間１気圧水素ガス下で撹拌する。濾過剤を添加して濾過して、濃縮し、泡として標記化合物を得る（０．２０３ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
調製２
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロピオンアルデヒド
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（５．００ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を  ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．８０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加して、３０分撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）をゆっくりと添加する。酢酸エチルで希釈して、５％のクエン酸水溶液（３×）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、明るい黄色の残渣として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７９】
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｓ）−オール
２−ブロモピリジン（２．７３ｍＬ、２８．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１２．０ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を添加する。２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（４．７１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）にゆっくりとを添加し、３０分撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチする。冷浴を除いて、室温に温める。有機層を５％のクエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出する）、残渣として標記化合物を得る（３．６５４ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８０】
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−１−ピペリジン−２−（Ｒ／Ｓ）−イル−プロパン−１−（Ｒ）−オール
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−（Ｓ）−オール（１．０５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、硫化炭素上の５％白金（２１５ｍｇ）、氷酢酸（２ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）を添加し、１気圧水素ガス下で１８時間撹拌する。濾過剤を添加して濾過し、濃縮する。酢酸エチルを添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、白い泡として標記化合物を得る（１．００５ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８１】
２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−１−ピペリジン−２−（Ｒ／Ｓ）−イル−プロパン−１−（Ｒ）−オール（０．８９５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加する。室温で１８時間撹拌して、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）、泡として標記化合物２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７７ｇ、７％）および２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（０．５２１ｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％水酸化パラジウム（水酸化物）（６０ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を添加し、１気圧水素ガス下で１８時間撹拌する。濾過剤を添加して、濾過して、濃縮し、泡として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８３】
調製３
【化４０】
2007533740.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−（Ｄ）−フェニルアラニン
（Ｄ）−３−ヒドロキシ−フェニルアラニン（３．００ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）にスラリーにし、室温にて臭素（０．９３０ｍＬ、０．０１８０ｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸に４５分の期間にわたって添加する。３時間撹拌する。減圧下で濃縮して、残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｇ）を添加して、再結晶するために冷蔵庫にセットする。各時間に、溶媒がより少ないものを使用して６群を収集する。群を合わせて、オフホワイトの固体として所望の生成物を得る（１．８７ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ］
【００８４】
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−（Ｄ）−フェニルアラニン（１．８７ｇ、０．００７１９ｍｏｌ）を０．０５Ｍ塩酸（１０．７ｍＬ）にスラリーにし、３７％のホルムアルデヒドの水（１．０２ｍＬ）溶液を添加する。９０℃にて１時間熱する。室温に冷却して、濾過し、水（２×）およびアセトン（２×）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、明るいピンクの固体として所望の生成物（１．５３ｇ、７５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ］
【００８５】
メチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキシラート
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸（１．５３８ｇ、０．００５６５２ｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）にスラリーにする。硫酸（３０５μＬ、０．００５７２ｍｏｌ）を添加する。８５℃にて２．５日間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧下で〜５ｍＬの体積に濃縮する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して、１０％の水性炭酸カリウムで中和する。層を分離して、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。濾液を濃縮して、明るいピンクの固体として所望の生成物を得る（１．６５ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋２］
【００８６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３（Ｒ）−５−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシラート
メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート（１．６４ｇ、０．００５７３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８．０ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３８ｇ、０．００６３０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９９ｍＬ、０．０２２９ｍｏｌ）を添加する。溶液を１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で残渣を分ける。分離して、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。精製して（溶出剤として２５〜３０％の酢酸エチル：ヘキサンを使用するＢｉｏｔａｇｅ媒体圧クロマトグラフィー）、白い泡として所望の生成物を得る（１．２９ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ］。
【００８７】
３（Ｒ）−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３（Ｒ）−５−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシラート（８５０ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）をアセトン（６．００ｍＬ、０．０８１７ｍｏｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、０．００２２０ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．３０ｍＬ、０．０２０９ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を加熱して還流し、１６時間撹拌する。室温に冷却して、濾過薬剤のパッドを通して濾過する。濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過剤のパッドを通して濾過して、もう一度繰り返す。濾液を濃縮して、所望の生成物を得る（８８２ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ−１００］
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
３（Ｒ）−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（８８０ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）に溶解する。０℃に冷却して、水素化ホウ素リチウム（７２ｍｇ、０．００３３ｍｏｌ）を添加する。６０時間撹拌する。０℃にて酢酸（０．７５ｍＬ）をゆっくりと添加して、水（２０ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出し、水（１×３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、精製して（４０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ媒体圧クロマトグラフィー）、白い泡として所望の生成物を得る（７１０ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ−１００］
【００８９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−ホルミル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７１０ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、０．００７６３ｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．６０７ｇ、０．００３８１ｍｏｌ）を添加する。１時間にわたって室温に温める。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸水溶液（１×２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出して（３×２５ｍＬ）、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。濾液を濃縮して、オフホワイトの半固体として所望の生成物を得る（６８７ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ］。
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−ホルミル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４００．０ｍｇ、０．００１０８０ｍｏｌ）および１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタン（３０５ｍｇ、０．００１６２）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。１．００Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドをテトラヒドロフラン（１．４８ｍＬ）に添加して、０℃にて４０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈する。十分に振って、層を分離する。有機層を水（２×２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。精製して（１０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ媒体圧クロマトグラフィー）、白色固体として所望の生成物を得る（２３４ｍｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ］。
【００９１】
還元
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２３３ｍｇ、０．０００４１８ｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却して、１分にわたって二塩化ニッケル（８６．９ｍｇ、０．０００６７０ｍｏｌ）およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム（６９．８ｍｇ、０．００１８４ｍｏｌ）を添加する。生じる黒いスラリーを０℃にて３０分間撹拌して、減圧下で水（０．５ｍＬ）を添加して濃縮する。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加して、濾過剤を通して濾過する。濾液層を分離して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。精製して（５０％の酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ媒体圧クロマトグラフィー）、白色固体として標記化合物を得る（５９．４ｍｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ］
【００９２】
調整４〜５の化合物は、適切に置換された１−フェニル−２−ニトロメタンおよび３−（Ｒ）−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実質的に国際公開公報第０２／０５９１１７号に記載したように調製される）を使用して実質的に調整３に記載したように調製してもよい。
【表１】
2007533740.tif 000043
【００９３】
調製６
３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン
【化４１】
2007533740.tif 000044
４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（２３６ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散）を添加して、室温で３０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌する。濃縮し、酢酸エチルを添加して、水で洗浄する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出する）、黄色の油（１．７ｇ、８２％）として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
３−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２−オン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を処置して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０  ＭのＴＨＦ溶液、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で滴状に−７８℃にて冷却し、３０分撹拌する。２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に添加し、−７８℃にて４５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）、４つのジアステレオ異性体の混合物として標記化合物を提供し、ＨＰＬＣ（順相、８５：１５ヘキサン：イソプロパノールで溶出する）によって分離する（８２８ｍｇ、４５％の全収率）。
【００９５】
異性体−１＝泳動時間９．９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−２＝泳動時間１４．０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−３＝泳動時間１１．７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−４＝泳動時間１２．３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］。
【００９６】
３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン
３−（２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２−オン（異性体−２）（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を炭素上の２０％水酸化パラジウム（４８ｍｇ）で一部分を処置し、混合物を１気圧水素ガス下で２４時間撹拌する。濾過剤を通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮し、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９７】
調製７〜９の化合物は、実質的に調製６に記載したように調製してもよい。
【表２】
2007533740.tif 000045
【００９８】
調製１０
２−（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2007533740.tif 000046
（２−（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−アセチルイミダゾール（０．０３５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１８時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出する）、白色固体として標記化合物を得る（０．０８９ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［ＭＨ］。
【００９９】
調製１１の化合物は、適切なアミンで開始して実質的に調製１０に記載したように調製してもよい。
【表３】
2007533740.tif 000047
【０１００】
調製１２
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸カリウム塩
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
３００ｍＬのオートクレーブ反応器に、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（２０ｇ、０．０９７０７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．１８ｇ、０．００９７０７ｍｏｌ、０．）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．０４ｇ、０．００９７０７ｍｏｌ）、セシウムカルボナート（３７．９５ｇ、０．１１６５ｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミン（８．５２ｇ、０．１１６５ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を添加する。窒素で３回フラッシュし、９０℃に２３時間加熱する。室温に冷却して、濾過し、濾液を濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー）、黄色の固体として標記化合物を得る（１１．３ｇ、４８％）。
ｍ．ｐ．  ６２．３−６３．０℃，  1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．０７（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ４．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｍ，  １Ｈ），  １．５９（ｍ，  ２Ｈ）  １．２４（ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０１】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
３００ｍＬのオートクレーブ反応器に、（ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１２．４６ｇ、０．０５１３４ｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．３５ｇ、０．００２５６７ｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル（１．５３ｇ、０．００５１３４ｍｏｌ）およびナトリウムメタンスルホンアミド（１２．０２ｇ、０．１０２７ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を添加する。窒素で３回フラッシュし、９９℃に２４時間加熱する。濾過ケークを濾過して、水（４００ｍＬ）に溶解する。水層をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（４００ｍＬ）を添加することによって沈殿させて、固体を得る（７．１８ｇ、４６％）。
ｍ．ｐ．  １１８．６−１２３．０℃，  1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ６．６９（ｓ，  １Ｈ），  ４．８３（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．２７（ｓ，  １Ｈ），  １．６０（ｍ，  ２Ｈ）  １．２５（ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０２】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
（ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（１３．６３ｇ、０．０４５２３ｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（１２．５０ｇ、０．０９０４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液の混合物をヨウ化メチル（７．９０ｇ、０．０５５６３ｍｏｌ）で処置する。室温で１８時間撹拌して、加水する（２００ｍＬ）。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を１Ｎ塩化リチウム（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体（１３．１９ｇ、９２％）として標記化合物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ７．００（ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ３Ｈ），  １．５４（ｍ，  ２Ｈ）  １．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０３】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチナートカリウム塩
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１２．６６ｇ、０．０４０１４ｍｏｌ）およびカリウムヒドロキシド（２．７ｇ、０．０４８１７ｍｏｌ、１．２  ｅｑ）の混合物を溶解されるまで加熱する。水（６２ｍＬ）で希釈して、加熱して３時間還流する。室温に冷却して１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加する。濃縮して、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、十分に撹拌する。濾液を濾過して、濃縮し、黄色の固体（１３．６２ｇ、１００％）として標記化合物を得る。
ｍ．ｐ．  ７８−８３℃．  1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｓ，  １Ｈ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．３０（ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  １．５５（ｑ，  １Ｈ）  １．４５（ｑ，  １Ｈ），  １．１２（ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０４】
調製１３
２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2007533740.tif 000048
（Ｓ）−（１−フェニル−エチルイミノ）酢酸エチルエステル
純粋（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（７．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液をエチルグリオキサラート溶液（５０％トルエン溶液、１１．５ｍＬ）で０℃にて処置する。４Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）を上記溶液に添加する。反応混合物を０℃にて２時間撹拌する。固体を濾過し、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン２０：８０〜７０：３０で溶出する）、標記化合物を得る（１１．１ｇ、９７％）。
【０１０５】
２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステルおよび２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル−２−アザ−（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）−エン−３−（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−（１−フェニル−エチルイミノ）−酢酸エチルエステル（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃にてトリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、続いて１，３−シクロヘキサジエン（１．０５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処置する。反応混合物を−７８℃にて２時間、および−２０℃にて一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチする。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で生成物を抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル：ヘキサン１０：９０で溶出する）、標記化合物の異性体１として２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（１．２２ｇ、４３％）と共に、異性体２として微量生成物  ２−（１−フェニルエチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（〜１０％）を得る。
【０１０６】
調製１４
（５Ｒ，６Ｓ）−ジヒドロキシ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2007533740.tif 000049
２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（１．２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃  にてオスミウムテトロキシド（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液、続いて４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６０１ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）で処置する。反応を０℃にて１時間、および室温にて一晩撹拌する。１０％の水性亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン２０：８０〜１：１で溶出する）、標記化合物（０．８ｇ、５８％）を得る。
【０１０７】
調製１５
（５Ｓ，６Ｒ）−ジフルオロ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2007533740.tif 000050
（５Ｒ，６Ｓ）−ジヒドロキシ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を−１０℃にて（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（０．７８６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で１時間および室温で一晩処置する。氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチする。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル：ヘキサン１５：８５で溶出する）、標記化合物を得る（４８０ｍｇ、６０％）。
【０１０８】
調製１６  
５−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2007533740.tif 000051
２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃にて三フッ化ホウ素−硫化メチル錯体溶液のＴＨＦ溶液に添加する。反応を０℃にて１時間、室温で２時間および３０℃にて３０分間撹拌する。反応混合物を水（０．２ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．７０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）、３０％の過酸化水素（０．４ｍＬ）で処置する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。酢酸エチルで生成物を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン３０：７０〜６０：４０で溶出する）、標記化合物を得る（０．３６ｇ、３０％）。
【０１０９】
調製１７
５−オキソ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2007533740.tif 000052
５−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（２５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処置する。１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で生成物を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン３０：７０〜６０：４０で溶出する）、標記化合物を得る（１２０ｍｇ、４８％）。
【０１１０】
調製１８
５−（Ｒ）−フルオロ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2007533740.tif 000053
５−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（５３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で２時間処置する。氷で反応をクエンチする。生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン１０：９０〜２０：８０で溶出する）、標記化合物を得る（３６ｍｇ、３４％）。
【０１１１】
調製１９
５，５−ジフルオロ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2007533740.tif 000054
５−オキソ−２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（１１１μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で１時間処置する。反応を室温にて一晩撹拌する。反応を氷でクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で生成物を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン１０：９０〜２０：８０で溶出する）、標記化合物を得る（４０ｍｇ、３７％）。
【０１１２】
調製２０
３−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（Ｒ）−エチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５Ｚ）エン−３−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（５７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を添加する。反応を−７８℃に冷却して、反応混合物に炭素上の１０％のパラジウム（４２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、水素ガス（１気圧）雰囲気下で室温にて一晩撹拌する。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン１０：９０〜１５：８５で溶出する）、標記化合物を得る（３５５ｍｇ、６２％）。
【０１１３】
３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（Ｒ）−エチルエステル（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍのジクロロメタン溶液、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処置する。反応を−７８℃にて２時間、および室温にて一晩撹拌する。飽和酒石酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチする（３０分にわたって３０ｍＬ）。酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン２０：８０〜６０：４０で溶出する）、３−ホルミル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、１３％）と共に標記化合物（３８０ｍｇ、７４％）を得る。
【０１１４】
３−（Ｒ）−ホルミル−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で室温にて１．５時間処置する。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチする。酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン１５：８５で溶出する）、標記化合物を得る（３９０ｍｇ、６８％）。
【０１１５】
３−（Ｒ）−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ａ）および３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−ホルミル−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ無水物（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．０３ｍＬ）を添加し、次いで１−フェニル−２−ニトロエタン（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃にて滴状に添加する。窒素ガス下で攪拌しながら同じ温度にて反応を維持する。４時間後に混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ジクロロメタン０：１００〜２：９８で溶出する）、２つの異性体を得る：Ｒｆ値＝０．４で溶出する異性体１（２２％収率）およびＲｆ値＝０．２で溶出する異性体２（１５％収率）。
異性体１：ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ−Ｈ］、異性体２：ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ−Ｈ］。
【０１１６】
３−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解する。塩化ニッケル（ＩＩ）（２９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で２時間勢いよく攪拌しながら混合物に添加する。溶液を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。同じ温度にて５分後、水（３ｍＬ）で反応をクエンチし、濃縮する。酢酸エチルで残渣を希釈して、水で有機層を洗浄し、有機層を抽出して、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。濾過して、濃縮し、粗製標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１７】
調製２１〜２３の化合物は、調製２２〜２３では実質的に調製１３に記載したようにシクロペンタジエンを使用して、実質的に調製２０に記載したように調製してもよい。
【表４】
2007533740.tif 000055
【０１１８】
調製２４
２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−エチルピペリジン（１１．８ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（２３．１ｇ、１０５．９６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液中で室温にて一晩攪拌する。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５％の重硫酸カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル９０：１０で溶出する）、標記化合物を得る（１２ｇ、６４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，  Ｊ＝７．２６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ），  １．２０−１．８０（ｍ，  ６Ｈ），  ２．６４−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．０９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１１９】
２−（（２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．４ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）、次いでｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍのシクロヘキサン溶液、７．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を２−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジエチルエーテル溶液（１８ｍＬ）に窒素雰囲気下で−７８℃にて添加する。−３５℃に温めて、１時間撹拌する。−７８℃に冷却して、（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液を添加し、３０分間撹拌する。−７８℃にて水でクエンチして、室温に温め、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。順相調製用ＨＰＬＣを使用して（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｓｉ  ６０、１０μｍ、８０×１８０ｍｍ；９８：２ヘキサン：アセトン；１３０ｍＬ／分）、２−（（２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２つの主要なジアステレオマーを分離する。
【０１２０】
異性体１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］。
異性体２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（（２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−異性体２（０．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および２０％パラジウムヒドロキシド（水酸化物）（０．２ｇ、５０％ｗｅｔ）をメタノール（１０ｍＬ）中で水素ガスのバルーン下にて室温で２日間攪拌する。濾過剤のパッドを通して懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄して濃縮し、標記化合物を得る（０．４ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
調製２５〜２７の化合物は、実質的に調製２４に記載したように調製してもよい。
【表５】
2007533740.tif 000056
【０１２３】
調製２８
【化５０】
2007533740.tif 000057
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販の（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）氷冷溶液に、４−メチルモルホリン（０．４ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルマート（０．５０ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分撹拌し、冷却フラスコ内に濾過する。水素化ホウ素ナトリウム（０．１９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）を添加し、続いて水（５０ｍＬ）を添加する。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカゲルで精製して、標記化合物を得る（０．８８６ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実質的に調製１（三酸化硫黄ピリジン酸化工程）および調製２０（Ｈｅｎｒｙ反応工程および水素化ホウ素ナトリウム窒素還元工程）に記載したように調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
調製２９の化合物は、市販のピペラジン−１，２−（Ｒ）−４−トリカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始して、１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼンと中間体アルデヒドの反応、続くヒドリドホウ酸ナトリウム還元して、実質的に調製２８に記載したように調製してもよい。
【表６】
2007533740.tif 000058
【０１２６】
調製３０
２−（Ｒ）−［（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ベンジル−２−（Ｒ）−［（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販のｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−ピペラジンカルボキシラート（２．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７５ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、−７８℃に冷却する。−７８℃にてテトラメチルエチレンジアミン（１．８ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブチルリチウム（９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。１．５時間反応させて、２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロピオンアルデヒド（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１８ｍＬ）溶液を１０分にわたって滴状に添加する。４５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加して室温に温め、層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出する）、白色固体（１．４５ｇ、３０％）として標記化合物（第一の溶出点）および白色固体（１．１ｇ、２３％）として第二のジアステレオマー（第二の溶出点）を得る。
【０１２７】
（２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ベンジル−２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％のパラジウム（１８４ｍｇ）および酢酸（１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加する。１気圧水素下で一晩撹拌し、メタノールで洗浄し、濾過剤を介して濾過して、濃縮する。ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に充填して、メタノール、続いて２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出して、黄色の固体として標記化合物を得る（５７３ｍｇ、９５％収率）。
【０１２８】
調製３１
４−アセチル−２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、注射器によってベンゾフェノンイミン（０．０８３ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよび９８：２酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出する）、無色油状物として標記化合物（１４４ｍｇ、９５％）を得る（１４４ｍｇ、９５％収率）。
【０１２９】
４−アセチル−２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ））を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解する。１−アセチルイミダゾール（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加して、２時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１３０】
４−アセチル−２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アセチル−２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％のパラジウム（１２ｍｇ）を添加する。１気圧水素ガス下で一晩撹拌し、濾過剤を通して濾過して、メタノールで洗浄し、濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用してもよい。
【０１３１】
調製３２
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（３−メチルブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）に溶解し、３−メチルブチルアルデヒド（０．０４２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して、１０分間撹拌する。酢酸エチルを添加して層を分離する。酢酸エチルで水層を抽出して、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出する）、無色油状物として標記化合物を得る（１６５ｍｇ、８７％）。
【０１３２】
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−４−（３−メチルブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％のパラジウム（２９ｍｇ）を添加する。１気圧水素ガス下で２４時間撹拌して、濾過剤を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する。
【０１３３】
調製３３
３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−フェニルプロピル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−２−オン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（２３６ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を一部分添加して、室温で３０分間撹拌する。ｐ−メトキシベンジルクロライド（１．８６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。濃縮し、酢酸エチルを添加し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）、油として標記化合物を得る（１．６ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５５＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
３−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン−２−オン（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で−７８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、３０分撹拌する。２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を添加し、−７８℃にて４５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を分離して、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１００％ヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）、４つのジアステレオ異性体の混合物を形成させる（９０８ｍｇ、４３％）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×５０ｍｍ）ＨＰＬＣ（２３０ｎｍにてエタノール：アセトニトリル９５：５で溶出する）により、以下の異性体の分離を施す：
【０１３５】
異性体−１＝泳動時間８．７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−２＝泳動時間１３．７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−３＝泳動時間９．８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−４＝泳動時間１１．８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３６】
脱保護
パラジウムヒドロキシド（１７２ｍｇ）の一部分を３（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン−２−オン異性体−１（２４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に添加して、混合物を１気圧水素ガス下で２４時間撹拌する。濾過剤を通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮し、油として標記化合物を得る（異性体−１）（１１０ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７０＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
異性体−２、３および４についても同じ手順を行う。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７０＝［Ｍ＋Ｈ］（異性体−２）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７０＝［Ｍ＋Ｈ］（異性体−３）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７０＝［Ｍ＋Ｈ］（異性体−４）。
【０１３８】
調製３４
３−（２−（Ｓ）−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−フェニルプロピル）−１−プロピルピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−アリルピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に窒素下で水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を一部分添加して、室温で３０分間撹拌する。ヨウ化アリル（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。濃縮し、酢酸エチルを添加し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）、油として標記化合物を得る（１．３ｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７５＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
３−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−アリルピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−アリルピペラジン−２−オン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃にて窒素下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、３０分撹拌する。２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（７３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて４５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１００％ヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）、４つのジアステレオ異性体の混合物を得る（８３６ｍｇ、６２％）。順相ＨＰＬＣ（９５：５ヘキサン：イソプロパノール９５／５）によって、異性体を分離して提供する。
異性体−１＝泳動時間７．９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０４＝［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−２＝泳動時間１０．０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０４＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
３−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−プロピルピペラジン−２−オン
３−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−プロピルピペラジン−２−オン異性体−２（２１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）メタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液にパラジウムヒドロキシド（１７２ｍｇ）を一部分添加して、混合物を１気圧水素ガス下で２４時間撹拌する。濾過剤を通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮し、油として標記化合物を得る（異性体−２）（９４ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９２＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
調製３５
４−（４−メチルペンタノイル）−２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を７ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３８（２１），  ３７５１（１９９７））（１６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／トリエチルアミン９８：２で溶出して１２２ｍｇの標記化合物（７９％の変換に基づいて６０％収率）および５０ｍｇの開始アミンを得る。
【０１４２】
４−（４−メチルペンタノイル）−２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。４−メチルペンタン酸（０．０４  ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、５％ＮａＨＣＯ3、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチル／メタノール９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供し、７４ｍｇの白色固体を得る（４８％収率）。
【０１４３】
調製３６
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（５−メチルヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−（５−メチル−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２．２  ｍｌのジクロロメタン  に溶解し、５−メチルヘキサン酸（２８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と反応させる。室温で一晩撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、５％ＮａＨＣＯ3および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4で有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。残渣をヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン６７：３２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１０３ｍｇの所望の生成物を得る（７６％収率）。
【０１４４】
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−４−（５−メチルヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｒ）−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル］−４−（５−メチルヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、パラジウム（Ｃ上の１０％、３０ｍｇ）を添加する。メタノールで溶出して、１気圧Ｈ2下で２４時間撹拌して、セライトを通して濾過する。乾燥まで濃縮して、標記化合物を形成させる。
【０１４５】
調製３７〜３９の化合物は、実質的に調製３６に記載したように調製してもよい。
【表７】
2007533740.tif 000059
【０１４６】
調製４０
４−［２−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモ−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン
Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコをパラジウムジベンジリデンアセトン（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−フリルホスフィン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で充填し、窒素でパージして、２ｍｌの乾燥ＴＨＦを添加する。深い紫の溶液から緑がかった黄色に変わるまで撹拌して、１−ヨード−２−ブロモベンゼン（０．８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）、続いて３−メチル−ブチル亜鉛（０．５ＭのＴＨＦ溶液、３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４時間撹拌する。シリカゲルを添加し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュシリカゲルカラムに充填して、ヘキサンで溶出し、無色の液体として所望の化合物を得る（１．１ｇ、７５％）。
【０１４７】
１−ヨード−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン
０．５ｍｌのペンタノールに溶解したヨウ化ナトリウム（７３４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を圧力チューブに充填して、１−ブロモ−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼンを０．５ｍｌのペンタノールに溶解する。窒素でパージして、チューブをキャップし、１３０℃にて３日間加熱する。ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、無色の液体として所望の化合物を得る（５８７ｍｇ、８４％）。
【０１４８】
カップリング
ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０２０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン（４６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を圧力チューブに充填する。窒素でパージして、２ｍｌの乾燥１，４−ジオキサンを添加する。チューブをキャップして、１２０℃にて一晩撹拌する。ＣＥＬＩＴＥ（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出して、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、黄色の固体（１７２ｍｇ、２９％）として標記化合物を得る。
【０１４９】
調製４１
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０５３  ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェニルヨウ化物（８６８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を圧力チューブに充填する。窒素でパージして、６ｍｌの乾燥トルエンを添加する。チューブをキャップし、１００℃にて一晩撹拌する。セライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、続いて１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカートリッジ（２０ｇ）において精製し、白色固体として標記化合物を得る（１．０３ｇ、９０％）。
【０１５０】
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃に冷却した４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で滴状に処置して、３０分撹拌する。２−（ジベンジルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパナール（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を添加して、−７８℃にて４５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を分離して、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル４：１、続いて２：１、続いて１：１で溶出する）、泡の黄色い固体として異性体Ａ（７１８ｍｇ、２６％）と黄色い泡の固体（６３５ｍｇ、２３％）として異性体Ｂとを形成させる。
【０１５１】
異性体−Ａ  ＭＳ（Ｅｓ）：ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋Ｈ］。
異性体−Ｂ  ＭＳ（Ｅｓ）：ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋Ｈ］
【０１５２】
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（以前の調製からの異性体Ａ）（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）中で処置する（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）。酢酸（０．６５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）および炭素（１０８ｍｇ）上の１０％パラジウムを一部分に添加して、混合物を１気圧水素ガス下で一晩撹拌する。より多くの炭素（２０ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加して７時間撹拌する。濾過剤を通して濾過し、メタノールで洗浄して、濃縮し、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
調製４２の化合物は、調製４１に記載したように実質的に調製してもよい。
【表８】
2007533740.tif 000060
【０１５４】
調製４３
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−４−［２−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモ−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン
Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコをパラジウムジベンジリデンアセトン（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−フリルホスフィン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で充填して、窒素でパージして、２ｍｌの乾燥ＴＨＦを添加する。深い紫の溶液が緑がかった黄色に変化するまで、２分間撹拌して、１−ヨード−２−ブロモベンゼン（０．８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）、続いて３−メチルブチル亜鉛（０．５ＭのＴＨＦ溶液、３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔにて４時間反応させる。シリカゲルを添加し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーカラムに充填して、ヘキサンで溶出し、無色の液体（１．１ｇ、７５％）として標記化合物を得る。
【０１５５】
１−ヨード−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン
ヨウ化ナトリウム（７３４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を圧力チューブに充填する。０．５ｍｌのペンタノールに溶解したｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。０．５ｍｌのペンタノールに溶解した１−ブロモ−２−（３−メチルブチル）−ベンゼンを添加する。窒素でパージし、チューブをキャップして、１３０℃にて３日間加熱する。ヘキサンで溶出するシリカゲルカートリッジに充填して、無色の液体として標記化合物を得る（５８７ｍｇ、８４％）。
【０１５６】
４−［２−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０２０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−（３−メチル−ブチル）−ベンゼン（４６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を圧力チューブに充填する。窒素でパージして、２ｍｌの乾燥１，４−ジオキサンを添加する。チューブをキャップして、１２０℃にて一晩撹拌する。セライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮する。ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルカートリッジ（１０ｇ）で精製し、黄色の固体として標記化合物を得る（１７２ｍｇ、２９％）。
【０１５７】
２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−４−［２−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実質的に調製４１に記載したように、４−［２−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−（ジベンジルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロパナールと反応させることによって調製される。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］
調製４４
【化５１】
2007533740.tif 000061
３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−メトキシメチル−２−（１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸
モレキュラーシーブ（３Å、１２．０ｇ）、氷浴中で冷却した（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（６．４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をエチルグリオキサラート（１０．３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に添加する。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（４．１０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（６．９０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）および５−メトキシメチル−１，３−シクロペンタジエン（６０．０ｍｍｏｌ、シクロペンタジエニルナトリウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液、３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をクロロメチルメチルエーテル（５．７０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−５５℃にて添加することによって、インサイチューで調製される）を、それぞれの添加の間を５分間隔で添加する。−７８℃にて２時間撹拌して、一晩冷凍（−２０℃）する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で反応をクエンチして、混合物を勢いよく１５分間撹拌する。層を分離し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（３．９５ｇ、２５％）。
【０１５８】
７−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
７−メトキシメチル−２−（１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で冷却する。フラスコを窒素で５分間フラッシュし、炭素上の１０％のパラジウム（１．４２ｇ）をゆっくりと添加する。混合物を水素（１気圧）下で２時間撹拌し、濾過剤を通して触媒を濾過し、酢酸エチルで固体を洗浄する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１．５３ｇ、７３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］。
【０１５９】
３−ヒドロキシメチル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−イソブチルアルミニウム水和物（１Ｍのヘキサン溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、氷浴において冷却した７−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１．５３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。飽和酒石酸ナトリウ水溶液でクエンチし、明白になるまで撹拌する。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和酒石酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．７８０ｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］。
【０１６０】
３−ホルミル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシメチル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペリオジナート（１．４６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌して、１０％の水性亜硫酸ナトリウムでクエンチする。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．７８０ｇ、１００％）。
【０１６１】
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−フェニル−２−ニトロエタン（０．３５０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した３−ホルミル−７−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン無水物（５ｍＬ）溶液に添加する。３（１−ヒドロキシ−２ニトロ３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加して、氷浴中で混合物を１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液で溶液を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．３２０ｇ、５１％）。
【０１６２】
３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２０ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液の混合物を水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。５分後、水で反応をクエンチし、濃縮する。酢酸エチルおよび水を添加し、次いで濾過剤を通して濾過して、酢酸エチルで固体を洗浄する。層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物（０．２４３ｇ、８２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
調製４５の化合物は、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンおよび（Ｒ）−（−）−α−フェランドレンで開始して、実質的に調製４４に記載したように調製してもよい。
【表９】
2007533740.tif 000062
【０１６４】
調製４６
３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
ニトロメタン（２００ｍＬ、２．５ｅｑ）を炭酸カリウム（３０ｇ）および３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｇ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の懸濁液に室温で添加する。室温で一晩撹拌し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗製油（３３０ｇ）として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１６５】
１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン
室温にて水浴を使用して３５℃以下の温度を保持しながら、無水酢酸（１６０ｍＬ）を１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（３３０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｇ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に添加する。３０分にわたって酢酸を添加して、反応混合物を一晩撹拌する。ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈して、２％のＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗製物をヘキサンで洗浄し、標記化合物を得る（２２０ｇ）。
【０１６６】
３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン
室温にて水浴を使用して３０℃以下の温度を保持しながら、部分的に水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ）１．５時間にわたって１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン（１００ｇ）のジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）と酢酸（８０ｍＬ）との混合物に添加する。酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈して、水（６００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×６００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３：９７酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（淡黄色の固体）を得る（６３ｇ、６２％）。
【０１６７】
調製４７
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルファニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
シクロプロパンスルホン酸メチルアミド
シクロプロピルスルホニルクロライド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却して、メチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１０．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。５分間撹拌して、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。０℃〜室温まで一晩撹拌する。濾過し、有機層を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３４［ＭＨ］。
【０１６８】
ナトリウムシクロプロパンスルホン酸メチルアミド
シクロプロパンスルホン酸メチルアミドをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。溶液に水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、鉱油中の６０％懸濁液）をゆっくりと添加して、０℃から室温まで３時間撹拌する。固体を濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１６９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した封止容器中で、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（３．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、封止した混合物を１００℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素ガスを満たした封止容器中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。ナトリウムシクロプロパンスルホン酸メチルアミド（７００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を窒素下で混合物に添加し、窒素で反応物をフラッシュした後、再び封止して、１００℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜０８：９２酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、濃縮する。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
調製４８〜５４の化合物は、対応する塩化スルホニルおよびアミンで開始して、実質的に調製４７に記載したように調製してもよい。
【表１０】
2007533740.tif 000063
【０１７３】
調製５５
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素ガスを満たした封止容器中で、メチル２，６−ジクロロ−イソニコチナート（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に添加する。反応物を再び窒素でフラッシュする。トリブチル（ビニル）スズ（６．９８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加して、封止した混合物を９５℃にて一晩加熱する。室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。有機濾液を飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７０％）。
【０１７４】
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、酸素ガスで反応器をフラッシュする。−７８℃に冷却し、青色が現れるまで、溶液を１５分間オゾンの陽圧に通す。過剰なジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）でクエンチし、室温に一晩温める。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０１７５】
２−クロロ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（０．３ｇ）および液滴の１，３−プロパンジオール（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２日間撹拌する。濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）標記化合物を得る（８８％）。
【０１７６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した封止容器中で、２−クロロ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（４８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、封止した混合物を１００℃にて一晩加熱する。室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（６８％）。
【０１７７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（０．４６ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、濃縮する。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
調製５６の化合物は、実質的に調製５５に記載したように調製してもよい。
【表１１】
2007533740.tif 000064
【０１７９】
調製５７
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素ガスを満たした封止容器中で、メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加する。反応物を再び窒素でフラッシュする。窒素下でトリブチル（ビニル）スズ（６．９８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加して、封止した混合物を勢いよく攪拌しながら９５℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して濾過剤を通して濾過する。濾過有機物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７０％）。
【０１８０】
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、酸素ガスで反応器をフラッシュする。−７８℃に冷却して、溶液をスカイブルー色が現れるまで、溶液を１５分間オゾンの陽圧に通す。同じ温度にて過剰なジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）でクエンチし、室温に一晩温める。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０１８１】
２−クロロ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル（３８６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（０．６２５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温に温めると共に一晩撹拌する。水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）でさらに希釈する。有機層を抽出して、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（４７％）。
【０１８２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した封止容器中で、２−クロロ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．１０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、封止した混合物を１００℃で一晩加熱する。室温に反応を冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０酢酸：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（６０％）。
【０１８３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、乾燥近くまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る。
【０１８４】
調製５８
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸
２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素を満たした封止容器に、メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を添加する。反応物を再び窒素でフラッシュする。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．５７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加して、封止した混合物を勢いよく攪拌しながら１００℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して濾過剤によって濾過する。乾燥近くまでに濃縮して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で残渣を希釈する。液滴の５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加して、混合物を一晩撹拌する。乾燥近くまで濃縮し、有機材料をジエチルエーテルによって抽出して、水で分ける。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、２工程を通して固体として標記化合物を得る（４７％）。
【０１８５】
２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル
２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（０．５５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温に温めると共に一晩撹拌する。水を使用して反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）でさらに希釈する。有機層を抽出して、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る。
【０１８６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器中で、２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、封止した混合物を１００℃で一晩加熱する。反応を室温に冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（８６％）。
【０１８７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、乾燥近くまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
調製５９
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸
２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素を満たした封止容器内で、メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルスズメトキシド（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を添加する。反応物を再び窒素でフラッシュする。窒素下で酢酸イソプロペニル（０．８５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加して、封止した混合物を勢いよく攪拌しながら１００℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤によって濾過する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２９％）。
【０１８９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器中で、２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（４５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．１０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加して、封止した混合物を１００℃に一晩加熱する。室温に反応を冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサン）標記化合物を得る（２２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（０．２８ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、乾燥近くまで濃縮する。酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
調製６０
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸
２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（７６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温に温めると共に一晩撹拌する。水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに希釈する。有機層を抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（１８％）。
【０１９２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器中で、２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、封止した混合物を１００℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（５８％）。
【０１９３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（０．５２ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、乾燥近くまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る。
【０１９４】
調製６１
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器中で、２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（７８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン無水物（３ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．１６ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、封止した混合物を１００℃にて一晩加熱する。室温に反応を冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、固体として標記化合物を得る（１７％）。
【０１９５】
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（０．３ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、乾燥近くまで濃縮する。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る（９６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
調製６２
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素を満たした封止容器内で、メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を添加する。反応物を再び窒素でフラッシュする。窒素下でトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．０５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加して、封止した混合物を勢いよく攪拌しながら１００℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過剤によって濾過する。有機濾液をそれぞれ飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）標記化合物を得る。
【０１９７】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解して、反応器を酸素ガスでフラッシュする。−７８℃に冷却して、溶液をスカイブルー色が現れるまで、１０分間オゾンの陽圧に通す。同じ温度にて過剰なジメチルスルフィド（６ｍＬ）でクエンチし、室温に一晩温める。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０１９８】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
事前に脱気した密閉容器中で、６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５８．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（５．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスでフラッシュする。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．３８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、封止した混合物を１００℃にて一晩加熱する。室温に反応を冷却する。ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）油として標記化合物を得る（７２％）。
【０１９９】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステルは、代わりに以下の手順によって調製してもよい。
【０２００】
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル
市販の２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（１７ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（０．８５ｍＬ）をメタノール（１５０ｍＬ）中で混合し、一晩還流する。混合物を室温に冷却し、濾過して、減圧下で固体を乾燥させ、標記化合物を得る（１５．５ｇ）。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈する。炭酸水素ナトリウム溶液（水）で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、さらなる標記化合物を得る（１．７ｇ）（１７．２ｇ、合わせて９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０１】
６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１５７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．０３８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２７ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）と共に圧力容器に添加する。圧力容器を封止し、窒素でパージする。反応混合物を一酸化炭素（６９０ＫＰａ）で加圧し、容器を封止し、反応を撹拌して、１９時間８０℃に加熱する。室温に冷却し、濾過剤を通して反応混合物を濾過して、濃縮する。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（３×１５０ｍＬ）で抽出して、濃縮し、６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（３．５ｇ）を得る。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で合わせた酢酸エチル層を洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、さらなる標記化合物を得る（２．１ｇ）（５．６ｇ、合わせて９５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．４６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）中で混合し、８５℃に２４時間加熱する。室温に冷却して、飽和酢酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１９０ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミの−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（４．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液を封止下チューブに添加する。チューブを窒素で５分脱気して、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを封止する。８０℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、濾過剤を通して混合物を濾過する。酢酸エチルで洗浄する。固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。全ての有機溶液を合わせて、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２．５ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム溶液（３．５ｍＬ）を滴状に添加する。室温で２時間撹拌して、混合物を５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝４に酸性化し、乾燥近くに濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、出発材料に対して粗製標記化合物を２：１の比で得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２０５】
調製６３
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル
事前に窒素を満たした封止容器に、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（８００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（５２ｍｇ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（３８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．６ｍＬ））に溶解する。反応物を窒素でフラッシュ後に封止し、１３０℃にて６時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、２Ｎ水酸化アンモニウムで洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜０５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０２０６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加して、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝６に酸性化して、濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
調製６４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メチルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．０１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（５．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュした封止容器に添加する。封止容器を９０℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、濾過剤を介して溶液を濾過して、濾液を濃縮する。残渣を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン９０：１０で溶出する）、標記化合物（１．４ｇ、６６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メチルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．２２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、３−クロロ過安息香酸（２．７４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌して、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で溶液を分ける。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン２５：７５で溶出する）、標記化合物を得る（１．０２ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（１．０２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。１Ｎ水酸化リチウム（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で３時間撹拌する。約ｐＨ＝２まで１Ｎ  ＨＣｌを添加する。残渣を濃縮して、酢酸エチルと水との間で分ける。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
調製６５
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸
２−クロロ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（４．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、酢酸パラジウム（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（７．８２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュした封止容器に添加する。プロパンチオール（２．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を８０℃にて１８時間加熱して、撹拌する。室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８〜５：９５酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物を得る（５５％）。
【０２１１】
２−クロロ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
ペルオキソ一硫酸カリウム（３５．６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）中の懸濁液を冷却した２−クロロ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（４．７１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記生成物を得る（２．７５ｇ、５２％）。
【０２１２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（２．７０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、酢酸パラジウム（２１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．４６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止容器に添加する。封止容器を９０℃にて一晩加熱して、撹拌する。室温に冷却し、濾過剤パッドを通して濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２．４７ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（２．４７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒の半分に濃縮する。酢酸エチルと水との間で残渣を分ける。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
調製６６
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸
２−クロロ−６−イソプロピルスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
ナトリウムイソプロピルチオラート（０．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、（イソプロパンチオールを０．９５当量の水素化ナトリウムで処置することによって調製した）をメチル２，６−ジクロロイソニコチナート（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃にてゆっくりと添加する。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分けて、水層をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を５％の水酸化リチウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗製物質を、さらに精製することなく次の工程の反応に直接使用する。
【０２１５】
２−クロロ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
３−クロロ過安息香酸（５．３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−イソプロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（２．３７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。混合物を室温で４時間撹拌して、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で混合物を分ける。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水層を抽出して、合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．２６ｇ、４７％）。
【０２１６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（１．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２８２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（２．２１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止容器に添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．６８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合物に添加する。９０℃にて一晩封止容器を加熱して、撹拌する。室温に冷却し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜７０：３０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０２１７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（１．４６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。混合物を室温で３時間撹拌して、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒を半分の体積に濃縮する。酢酸エチルと水との間で残渣を分けて、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して９０％の収率で標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
調製６７〜６８の化合物は、実質的に調製６６に記載したように調製してもよい。
【表１２】
2007533740.tif 000065
【０２１９】
＊ナトリウムシクロプロピルチオラート。Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１４（９），  ３４９９，（１９９２）に従って、固体の硫黄（０．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をシクロプロピル臭化マグネシウム（０．８Ｍ、２０．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加する。５０℃にて３時間加熱して、０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、３０分間還流する。反応混合物を氷浴中で冷却して、５％の水性硫酸（５ｍＬ）を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈する。層を分離して、水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を５％の硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾液を半分の体積に濃縮する。水素化ナトリウム（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散）を冷却しながら溶液に添加して、室温にて一晩撹拌する。濃縮して、真空中で乾燥させて標記生成物を得る。
【０２２０】
＊＊ナトリウムシクロペンチルチオラートは、ＴＨＦ中で０．９５当量の水素化ナトリウムと反応させることによってシクロペンチルメルカプタンから調製する。
【０２２１】
調製６９
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−２−イニルアミノ−イソニコチン酸
２−クロロ−６−イソプロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
３−クロロ過安息香酸（５．３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−イソプロピルスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（２．３７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分ける。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水層を抽出して、合わせた抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、白色固体として標記生成物を得る（１．２６ｇ、４７％）。
【０２２２】
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−２−イニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、２−クロロ−６−イソ−プロパンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン（０．７４０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止容器に添加する。反応を８０℃にて一晩加熱して、撹拌する。室温に冷却し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記生成物を得る（０．１０２ｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２３】
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−２−イニルアミノ−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−２−イニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（０．１０２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。混合物を室温で３時間撹拌して、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒を半分の体積に濃縮する。酢酸エチルと水との間で残渣を分けて、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る（８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
調製７０〜７２の化合物は、実質的に調製６９に記載したように調製してもよい。
【表１３】
2007533740.tif 000066
【０２２５】
調製７３
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸
ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロイソニコチナート
ガス凝縮器を備えたフラスコに、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加する。０℃まで冷却して、濃硫酸をゆっくりと添加する。溶液の総容積が約２０ｍＬに増大するまで、アセトンにドライアイスを満した凝縮器を経てイソブチレンガスを濃縮する。混合物を室温にて一晩撹拌して、炭酸ナトリウムの冷却溶液を注ぐ。層を分離して、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（１．０２ｇ、４０％）。
【０２２６】
２−クロロ−６−シクロプロピルスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムイソプロピルチオラート（０．５５４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ（イソプロパンチオールを０．９５当量の水素化ナトリウムで処置することによって調製した）をｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロイソニコチナート（１．３０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃にてゆっくりと添加する。室温で撹拌して、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分けて、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた抽出物を５％の水性水酸化リチウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用する。
【０２２７】
２−クロロ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ過安息香酸（１．６６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−シクロプロピルスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温で一晩撹拌して、混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けて、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．１９３ｇ、２２％）。
【０２２８】
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９０ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（０．２９７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を窒素で洗浄した封止チューブに添加する。反応混合物を９０℃にて１８時間加熱して、撹拌する。濾過剤パッドを通して混合物を冷却して、濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２９】
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮して、標記化合物（０．０７６ｇ、５４％）を乾燥させる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
調製７４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタン−スルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミドナトリウム塩（３６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。（水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）をメタンスルホンアミド（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加することによって、メタンスルホンアミドナトリウム塩を調製する。）混合物を室温で一晩攪拌する。濃縮して、減圧下で残渣を乾燥させる。封止したフラスコを１００℃にて１８時間加熱して、撹拌する。室温に冷却して、濾過剤パッドを通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（４７５ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
ナトリウム水素化物（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（３５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。１０分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、反応を冷却して、塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（３２０ｍｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（１９．５ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（２．４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温で２時間後、混合物を約ｐＨ＝２に酸性化し、濃縮する。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で残渣を抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、黄色の固体として標記化合物を得る（２．２３ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３３】
調製７５の化合物は、実質的に調製７４に記載したように調製してもよい。
【表１４】
2007533740.tif 000067
【０２３４】
調製７６
【化５２】
2007533740.tif 000068
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸
４−クロロブタンスルホニルクロライド
亜硫酸ナトリウム無水物（１６．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を４−クロロブチルアセテート（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）に添加して、混合物を２０時間還流する。室温に冷却し、濃ＨＣｌ（１９．０ｍＬ）を添加して、１時間還流する。混合物を室温に冷却して約ｐＨ＝７に中和する。体積を約半分に濃縮して、塩化ナトリウムを濾過する。濃縮して、乾燥させ、標記化合物を得る。
【０２３５】
４−クロロブタンスルホンアミド
４−クロロブタンスルホニルクロライド（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の懸濁液を冷却し、部分的に五塩化リン（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４時間室温で撹拌して、沈殿物を濾過する。濾液へ０℃にて１時間アンモニアガスを泡だてる。混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウムを濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１．１８ｇ、２６％）を得る。
【０２３６】
［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド、ナトリウム塩
ナトリウム（０．１５７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの脱気したエタノール無水物に添加する。ナトリウムの溶解後、４−クロロブタンスルホンアミド（１．１８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２時間還流する。冷却して、濾過剤を通して濾過し、濾液を濃縮して、酢酸エチルを添加する。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮して、乾燥する。［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドをＴＨＦ中で０．９５当量の水素化ナトリウムで処置することによって標記化合物に変換し濃縮して、乾燥させる。
【０２３７】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１８９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１２３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）および［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（０．８４４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のナトリウム塩のトルエン（１０ｍＬ）溶液を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。封止したフラスコを１００℃にて１８時間加熱して、撹拌する。室温に冷却して、濾過剤のベッドを通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（０．５３３ｇ、３８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３８】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（４．０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（０．５９０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温で２時間攪拌し、混合物を約ｐＨ＝２に酸性化し、濃縮する。残渣を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（０．３７７ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３９】
調製７７の化合物は、実質的に調製７６に記載したように調製してもよい。
【表１５】
2007533740.tif 000069
【０２４０】
調製７８
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸
２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）をメチル２，６−ジクロロイソニコチナート（４．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃にて添加する。混合物を室温にて一晩撹拌して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分ける。水層をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を５％の水性水酸化リチウムで洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、３：９７酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（５．０３ｇ、８６％）。
【０２４１】
２−クロロ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル
２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）および氷酢酸（３０ｍＬ）溶液中に、０℃にて３０分間塩素ガスを泡立てる。濃縮して、残渣をＴＨＦに懸濁して、冷却し、メタノールにジメチルアミンを添加する（２．０Ｍメタノール溶液、１０．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）。室温で一晩攪拌後、濾過剤を通して濾過して濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分ける。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカゲルパッドを通して濾液を濾過し、濃縮して、標記生成物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用する。
【０２４２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）、２−クロロ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル（２．４９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２０１ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５５６ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（４．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止容器に添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．３６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加する。封止容器を９０℃にて一晩加熱して、撹拌する。室温に冷却し、濾過剤パッドを通して濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１．４３ｇ、５１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル（１．４３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加する混合物を一晩撹拌し、溶液を約ｐＨ＝２を酸性化して、溶媒を半分の体積に濃縮する。酢酸エチルと水との間で残渣を分け、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
調製７９〜８０の化合物は、実質的に調製７８に記載したように調製してもよい。
【表１６】
2007533740.tif 000070
【０２４５】
調製８１
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３４６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ），トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を窒素で洗浄した封止チューブに添加する。１００℃にて一晩加熱して、室温に冷却する。濾過剤を通して混合物を濾過し、濃縮して、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）、標記化合物を得る（８４％）。
【０２４６】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチ酸メチルエステル（２．４７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、この中に、淡青色の色まで１５分間オゾンを泡立てる。ジメチルスルフィドでクエンチして、室温で３時間撹拌する。濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１．４４ｇ、５８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］。
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
【０２４７】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（０．５００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４６１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１２８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（０．８０１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を窒素で洗浄した封止容器に添加する。ゆっくりとシクロブチルアミン（０．２１０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加して、封止容器を９０℃にて一晩加熱および撹拌する。室温に冷却し、濾過剤パッドを通して濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（０．２２３ｇ、３９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
１  Ｎ水酸化リチウム（０．８０ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）を６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（０．２２３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。１時間撹拌して、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒を半分体積に濃縮する。残渣を酢酸エチルと水との間で分けて、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
調製８２
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．３５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２３ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３４２ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、セシウムカルボナート（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．５  ｅｑ．）およびトルエン（２０ｍＬ）を窒素で洗浄した封止容器へ添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．８２４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、反応混合物を９０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（５５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸メチルエステル
過ホウ酸ナトリウム一水和物（０．１３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．３９６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に添加する。室温にて一晩撹拌して濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解して、溶液を水性炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（０．２３０ｇ、５５％）を得る。
【０２５１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（１．１５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸メチルエステル（０．２２９ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温で３時間撹拌し、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒を半分に濃縮する。残渣を酢酸エチルと水との間で分ける。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［ＭＨ］。
【０２５２】
調製８３の化合物は、ナトリウムチオメトキシドをオキシダントとして３−クロロ過安息香酸と共に使用して、実質的に調製８２に記載したように調製してもよい。
【表１７】
2007533740.tif 000071
【０２５３】
調製８４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロイソニコチン酸メチルエステル（１．４０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルホウ酸（１．０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６６４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。混合物を一晩加熱して、撹拌して、室温に冷却する。濾過剤を通して混合物を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４：９６酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１．３１ｇ、７５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸メチルエステル（１．３１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を冷却する。２Ｎ  ＮａＯＨ（６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌し、溶液を約ｐＨ＝２に酸性化して、溶媒を半分に濃縮する。残渣を酢酸エチルと水との間で分ける。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る（８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
調製８５
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メタン−スルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２、６−ジクロロ−イソニコチナート（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．４５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２９８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミドナトリウム塩（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。封止したフラスコを１００℃にて１８時間加熱して撹拌する。濾過剤パッドを通して濾過し、混合物を室温に冷却して、ジクロロメタンで固体を洗浄する。濃縮して精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．３１ｇ、５０％）。
【０２５６】
２−クロロ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（２５７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を０℃にて２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（１．３１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）  溶液に添加する。０℃にて１５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃にて１時間および室温で２時間反応を撹拌する。氷で反応をクエンチして、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．０ｇ、７２％）。
【０２５７】
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（５３１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）および２−クロロ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を封止チューブに添加する。窒素で反応器を脱気した後、反応混合物にシクロプロピルアミン（０．１１４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応器を９０℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、濾過剤を通して固体を濾過する。酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（２６１ｍｇ  ７０％の）を得る。
【０２５８】
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（２６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で室温にて処置する。５時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物（２２６ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
調製８６
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、青化亜鉛（５８７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に添加して、１２０℃一晩にて封止チューブ内で加熱する。室温に冷却し、濾過剤を通して濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７０３ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル（９３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンヒドロクロリド（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）中の懸濁液を９０℃にて２日間加熱する。室温に冷却し、水（３×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝２に酸性化し、所望の生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を得る（７２０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を  室温にて２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）で処置する。一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化し、濃縮して、凍結乾燥し、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１［ＭＨ］。
【０２６２】
調製８７
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を炭酸水素カリウム（５４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３６４ｍＬ、３．９２ｍＬ）で室温にて処置する。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、２つの標記化合物のほぼ１：１混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［ＭＨ］。
【０２６３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ  ２．６１ｍｍｏｌ）の粗生成物の混合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．９５ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）で一晩処置する。反応混合物を約ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗製混合物として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［ＭＨ］。
【０２６４】
調製８８
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで室温にて３時間処置する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を得て、これさらに精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６５】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）で処置する。室温で一晩撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌを使用して反応を約ｐＨ＝３に酸性化する。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
調製８９
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．１５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（４．９５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の懸濁液を窒素で脱気して、９０℃で一晩封止チューブにおいて加熱する。室温に冷却して、濾過剤を通して固体を濾過する。酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０２６７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（２．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で室温にて５時間処置する。１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化する。残渣を１：１  ＣＨ3ＣＮ：水溶液に再融解し、濃縮して、凍結乾燥して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９３［ＭＨ］。
【０２６８】
調製９０
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（３．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液を０℃にて塩化チオニルで３０分間処置する。７０℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、濃縮して、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（４．２ｇ、９８％）。
【０２６９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１．６９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０８８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２５０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液に室温で添加し、８０℃にて１５時間撹拌する。室温に冷却して、濾過剤を通して濾過して、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．８５ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル
ヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１．８５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液をクロロトリメチルサリン（４．６６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）で処置して、３８時間還流させながらを撹拌する。メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、２４時間撹拌して、濃縮する。酢酸エチルに残渣を溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、７０：３０〜１００：０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．９８ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
セシウムカルボナート（０．３５２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル（０．１７２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン（１０ｍＬ）溶液に添加する（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １２，  ２１４９−２１５２（２００２））。７０℃にて３０分間加熱して、３等分のクロロジフルオロ酢酸メチルエステル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を３時間にわたって添加する。７０℃にて３日間加熱する。３時間にわたってさらに３等分のクロロジフルオロ酢酸メチルエステル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２４時間撹拌する。濃縮して、粗製混合物を酢酸エチルに溶解し、濾過する。精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８〜６：９２酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．１３５ｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６７ｍｌ）をＳ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸エチルエステルのエタノール（５ｍＬ）溶液に添加する。３時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（０．１ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７３】
調製９１
２−メタンスルホニル６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメチルチオラート（６．４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を室温にて一晩攪拌する。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で反応を分ける。有機物をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を５％の水性塩化リチウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、油を得る（１９．１２ｇ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、湿った氷／アセトン浴中で溶液を冷却する。過酢酸（１５ｍＬ）を滴状に添加する。氷浴を取り出して、一晩撹拌する。反応を、デンプンヨウ化物指標が陰性になるまで水（１００ｍＬ）および固体の亜硫酸水素ナトリウムでクエンチする。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ヘキサンの添加によって結晶課して、白色固体を得る。スラリーを濾過して、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白い結晶質固体として標記化合物を得る（１３．７ｇ）。濾液から標記化合物の二次生成物（６ｇ）を回収する（１９．７ｇ、８３％の全収率）。
【０２７４】
２−メタンスルホニル６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
メチルプロピルアミン（０．２１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（０．３２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に室温で添加して、８０℃にて１８時間撹拌する。冷却し、濾過剤を通して濾過して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．１８１ｇ、６３％）。
【０２７５】
２−メタンスルホニル６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（０．９５ｍＬ）を  ２−メタンスルホニル６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（０．１８１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加する。３時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３に酸性化して、酢酸エチルに抽出して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物（０．１４ｇ、８５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
調製９２
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル
シクロブチルアミン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を２−クロロ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（０．３２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の懸濁液に室温にて添加して、８０℃にて１６時間加熱する。冷却して、濾過剤を通して濾過し、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．２５５ｇ、９０％）。
【０２７７】
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２６ｍＬ）を２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニルイソニコチン酸メチルエステル（０．２４ｇ  ０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加する。３時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化して、酢酸エチルに抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（０．１９ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
調製９３〜９４の化合物は、適切なアミンで開始して、実質的に調製９２に記載したように調製してもよい。
【表１８】
2007533740.tif 000072
【０２７９】
調製９５
２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
２−クロロ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、メチルプロピル−アミン（３．２ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ラセミの−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で混合する。アルゴンで脱気し、容器を封止して、８０℃にて１６時間熱する。室温に冷却して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈する。濾過剤を通して濾過して、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０、酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（７９５ｍｇ、１３．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ７．００（ｓ，  １  Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １  Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９（ｔ，  Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９（ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４（ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８０】
２−メタンスルホニルアミノ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
メタンスルホンアミド（９５１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を添加し、３時間還流して、室温に冷却して、濃縮する。封止したフラスコをナトリウムメタンスルホンアミド（４７８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（７９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液を充填する。アルゴンで脱気し、容器を封止して、１００℃にて１６時間熱する。室温に冷却して、酢酸エチルで希釈して、水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（８７０ｍｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
２−メタンスルホニルアミノ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（８７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌｅｓ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。炭酸水素カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（９３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌する。
酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈して、１０％の炭酸カリウム水溶液（２×１５ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸（２×１５ｍＬ）、１Ｎ塩化リチウム（２×１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７９６ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（７９６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌｅｓ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（１２．６ｍＬ）を添加する。室温で１６時間撹拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ）で酸性化して、ジエチルエーテルと水との間で分ける。飽和塩化ナトリウム水溶液でジエチルエーテル層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、黄色の固体として標記化合物を得る（６５０ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
調製９６
２−ベンゼンスルホニル６−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−イソニコチン酸
２−ベンゼンスルホニル６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオフェンオキシド（０．６４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に室温にて４時間混合する。水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムを通して乾燥させて、濃縮する。残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解して、中性アルミナ（６ｇ）および過酸化硫酸カリウム（１１．９２ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間乾留し、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、白色固体として標記化合物を得る（１．４ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
２−ベンゼンスルホニル６−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−イソニコチン酸
封止チューブ内で、  ２−ベンゼンスルホニル６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（２．１９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．３６ｇ、４．９４ｍｍｏｌｅｓ）およびラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２８ｇ。０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を混合する。アルゴンで脱気し、フラスコを封止して、８０℃にて１６時間熱する。室温に冷却して、ジエチルエーテルと水との間で分ける。硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油としてメチルエステルを得る（４９０ｍｇ、３１％）。油をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（７ｍＬ）を添加する。室温で４時間勢いよく撹拌して、濃縮する。
ジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で残渣を分け、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、白色固体として標記化合物を得る（４３０ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
調製９７
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を２，６−ジクロロイソニコチン酸（２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の  ０℃の  ＤＭＦ（４０ｍＬ）の懸濁液に添加する。室温に温め、１０分間撹拌する。ベンジルアルコール（１．３５ｍＬ、１３．０４５ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、８０℃に１時間加熱する。室温に冷却して、ジヨードメタン（２ｍＬ）を添加して３０分撹拌する。飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルと水との間で分ける。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、無色油状物（２．３ｇ、７９％）として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
２−ベンジルオキシ−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
封止チューブを５分間脱気して、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１ｇ、３．６０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス−ジフェニルホスファンイル−［１，１’］ビナフタレニル（３０７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１．２ｇ、３．６８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．５ｍＬ、１．３８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）を添加する。１０５℃に加熱して、２０時間撹拌する。室温に冷却し、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、３：９７酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸
２−ベンジルオキシ−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処置する。混合物を水素ガスを含むバルーン下で２．５時間撹拌する。濾過剤を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸メチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸（２４２ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温にて１５分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルを１５：８５で溶出する）：ヘキサン）、白色固体（２４０ｍｇ、７５％）として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸
１Ｎ水酸化リチウム（２ｍＬ）を２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸メチルエステル（２３５ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。室温に温め、１２時間撹拌する。５％のＨＣｌ水溶液で約ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
調製９８
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（２．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液と合わせて、室温にて３０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン（４．７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７．１ｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７９−０．９９（ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７−３．４４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４（ｔ，  １Ｈ）），  ７．２６−７．３１（ｍ，  １Ｈ）），  ７．５６−７．５８（ｍ，  １Ｈ）。
【０２９１】
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をシアン化銅（０．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液と合わせて、全ての出発材料が消費されるまで加熱して還流し、濃縮する。室温に冷却して、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分ける。有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．７９−０．９９（ｍ，  ６Ｈ），  １．６６−１．６９（ｍ，  ４Ｈ）），  ３．１５−３．４５（ｍ，  ４Ｈ）），  ７．２７（ｔ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２９２】
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸：水（５ｍＬ）が３：１の溶液に溶解する。出発材料が残らなくなるまで１５０℃に加熱する。室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６８．０＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
調製９９
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸ジエチルエステル
ジエチル１，３，５−ベンゼントリカルボキシラート（２．４７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（１．９６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．０４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌する。ジクロロメタンで希釈して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（２．０２ｇ、６８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸ジエチルエステル（２．０２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３２ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌する。０．２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１％の酢酸を含む５０：５０酢酸エチル：ヘキサン、次いで１％の酢酸を含む１００％の酢酸エチルで溶出する）、油として標記化合物を得る（１．４ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
調製１００
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２ＮのＴＨＦ溶液、０．２７５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の０．７５ｍＬのＤＭＦ溶液を室温にて一晩攪拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（１５７ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．４５ｍＬ）の溶液を室温にて一晩撹拌する。反応を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出物する。５Ｎ  ＨＣｌで水溶液を酸性化し、ジクロロメタンで水溶液を抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る（１０６ｍｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
調製１０１
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（５１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（１５７ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．２５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌する。反応を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＨＣｌで水溶液を酸性化し、ジクロロメタンで水溶液を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物（１１９ｍｇ、８２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９９】
調製１０２
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノイソプロピルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸１−エチルエステル３−イソプロピルエステル
５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．７５ｍＬ）および濃硫酸（２５Ｌ）の混合物を超音波処理し、次いで生じる溶液を室温で１月間撹拌する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）を添加する。室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、０．１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮しする（１４９ｍｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノイソプロピルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸１−エチルエステル３−イソプロピルエステル（１４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を１：１０  水：イソプロパノール（２．２ｍＬ）中で一晩攪拌する。１Ｎ  水酸化リチウム（０．４４ｍＬ）を添加して、室温で１時間撹拌する
水で希釈して、ジクロロメタンで抽出する。５Ｎ  ＨＣｌで水溶液を酸性化し、ジクロロメタンで水溶液を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物（７９ｍｇ、５６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
調製１０３
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル
ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−イソフタラート（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のアセトン（８８ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（７９２ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）の溶液に添加する。４時間後に沈殿を収集する。沈殿物を水（２００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌを約ｐＨ＝１まで添加して、沈殿物を収集する。ジクロロメタンで水溶液を抽出し、沈殿物と抽出物を合わせて、濃縮し、標記化合物を得る（１．９ｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（９４７μｌ、９．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．７７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）との混合物溶液を室温で１．５ｈ時間攪拌する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（９５０ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０３】
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．０６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液に滴状に添加する。反応混合物（３２℃）をさらに加熱することなく２０分間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル（１２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を添加する。層を分離して、水層をジエチルエーテル（２×１２ｍＬ）で洗浄する。有機物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（０．５４ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオライド（１６１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８８μＬ）溶液に５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０μＬ）溶液を添加する。反応を窒素下に置き、エタノール（３．５μＬ）を添加して、反応を室温で４８時間撹拌する。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（６８ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１５ｍＬ）の溶液を室温で攪拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。水溶液を５Ｎ  ＨＣｌ（２４０Ｌ）で酸性化して、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（６１ｍｇ、１００％）。
【０３０６】
調製１０４
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオライド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をポリプロピレンチューブ（５ｍＬ）に添加し、封止し、−７８℃に冷却して、５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０．２ｍＬの増加でを添加する。−７８℃にて３時間、次いで室温にて一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応を注ぐ。ジクロロメタンで抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（７３ｍｇ、２９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０７】
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）を室温にて一晩攪拌する。水（１０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（２６０μＬ）で水溶液を酸性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（５６ｍｇ、８５％）。
【０３０８】
調製１０５
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタルアミド酸
５−ブロモ−イソフタル酸モノメチルエステル
ＮａＯＨペレット（３．６６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液をジメチル−５−ブロモイソフタラート（２５ｇ）に添加して、生じる溶液を室温で一晩撹拌する。水（３００ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で水溶液を酸性化し、沈殿物を濾過して、乾燥させ、標記化合物と５−ブロモ−イソフタル酸との混合物をＬＣＭＳ（１８．２ｇ粗製）による６：４比で得る。
【０３０９】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
Ｎ−メチルプロピルアミン（５．１４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−イソフタル酸モノメチルエステルおよび５−ブロモ−イソフタル酸（１８．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１３．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液の混合物に添加する。溶液を室温で２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して、１Ｎ  ＨＣｌで混合物を酸性化する。沈殿物を濾過して、ジクロロメタンで濾液を抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（１０．１ｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタルアミド酸メチルエステル
ｅ５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素下に置く。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（わずかな結晶）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を順番に添加して、４時間還流する。濾過剤を通して濾過し、濃縮する。ジエチルエーテル（７０ｍＬ）および２０％のフッ化カリウム水溶液（７０ｍＬ）を添加して、勢いよく撹拌する。ジエチルエーテルでジエチルエーテル層を収集し、さらに２回抽出する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．５８ｇ、７０％）。
【０３１１】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタルアミド酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を室温で一晩攪拌する。水を添加して、酢酸エチルで抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（酢酸エチルで抽出物）で水溶液を酸性化して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）で、濃縮し、標記化合物を得る（５２ｍｇ、７０％）。
【０３１２】
調製１０６
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．２５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）をオキサゾール（１２６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．６ｍＬ）溶液に−７８℃にて添加する。−７８℃にて３０分間撹拌して、塩化亜鉛（７４７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．５ｍＬ）溶液を添加して、１時間０℃にて撹拌する。５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加して、加熱して３０分間還流する。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２２５ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１３】
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化リチウム（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を室温にて３時間攪拌する。水（４０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＨＣｌで水溶液を酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（２１３ｍｇ、１００％）。
【０３１４】
調製１０７
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（３３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、アセトアミドオキシム（１１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を室温にて一晩攪拌する。濃縮して、精製する（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８メタノール：ジクロロメタンで溶出する）。ＴＨＦ（３０ｍＬ）および１ＮテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ（４３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）溶液を添加する。溶液を３０分間還流して、濃縮する。酢酸エチルを添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１３５ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を室温にて一晩攪拌する。１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
【０３１６】
調製１０８
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−５−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−５−イル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液を４０℃にて１時間加熱する。水を加熱溶液に添加し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（ジクロロメタンで抽出物）で水溶液を酸性化し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜４：９６メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、標記化合物を得る（２０３ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
調製１０９
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロビニルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、４．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホナート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃にて５分にわたって滴状に添加する。３０分間撹拌し、酢酸（２２５Ｌ、３．９ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌する。室温に温めて、酢酸エチルを添加して、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油（４３０ｍｇ、４７％）として標記化合物を得る。
【０３１８】
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を二塩化ジルコノセン（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液の混合物に滴状に添加し、−７８℃にて１時間撹拌する。トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロビニルエステル（４２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を滴状に添加する。−７８℃にて５分間、および室温にて３時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌して、５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（７２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１．３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を１時間還流して、室温で一晩撹拌する。ｐＨ＝７リン酸緩衝液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加する。層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１８７ｍｇ、３５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を室温で一晩攪拌する。酢酸エチルと水との間で反応を分ける。５Ｎ  ＨＣｌで水溶液を酸性化して、酢酸エチルで抽出る。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１％の酢酸を含む２：９８〜６：９４メタノール：ジクロロメタンで溶出する）標記化合物を得る（７８ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
調製１１０
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
２−メチルピロリジン（２０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（６４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（３７５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で週末にわたって撹拌する。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加して、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（２１８ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）を室温にて一晩攪拌する。５０ｍＬ  水を添加して、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で水溶液を酸性化し、クロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、標記化合物を得る（２１６ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
調製１１１
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２７０μＬ）をポリプロピレンチューブ内の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオライド（６．８５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタンの溶液に添加する。発熱反応を室温にて一晩撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５アセトン：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（２．１８ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド
３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の塩化水素（４Ｎ  １，４−ジオキサン溶液、６５ｍＬ）を室温にて攪拌する。濃縮して、標記化合物を得る（１．５ｇ、９７％）。
【０３２４】
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（６６７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１：１：５  ｔｅｒｔ−ブタノール：アセトニトリル：ジクロロメタン（２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液に溶解する。溶液を室温で５分間撹拌して、３，３−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド（３３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ））で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（２７０ｍｇ、３１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）を室温にて４時間攪拌する。１０ｍＬの水、を添加し、
１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化して、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、標記化合物を得る（２６２ｍｇ、１００％）。
【０３２６】
調製１１２
５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
市販の５−クロロイソフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を添加する。濃縮し、３時間撹拌する。ジエチルエーテルと水との間で残渣を分ける。
水層を約ｐＨ＝１に酸性化して、沈殿の５−クロロ−イソフタル酸モノメチルエステル（６７５ｍｇ、７２％）を収集する。５−クロロ−イソフタル酸モノメチルエステル（４５９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌して、メチルプロピルアミン（５８４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮する。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって約ｐＨ＝１に酸性化する。ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
調製１１３
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸
イソフタル酸モノメチルエステル（２．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解する。室温で１５分間撹拌して、ジプロピルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌して、酢酸エチルで希釈する。１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮する。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）、メタノール（１８ｍＬ）および水（９ｍＬ）に溶解する。水酸化リチウム（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌して、濃縮する。ジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で残渣を分ける。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
調製１１４
Ｎ−メチル−５−プロポキシ−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−プロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
市販の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２５ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（１．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）ぼＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を７０℃にて８時間加熱する。室温に冷却して、酢酸エチルと１０％の炭酸カリウム水溶液との間で分ける。酢酸エチル層を１Ｎ塩化リチウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を添加する。室温で１６時間撹拌して、濃縮する。ジエチルエーテルと０．１Ｎクエン酸との間で分けて、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２９】
Ｎ−メチル−５−プロポキシ−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−プロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で室温にて１時間混合する。メチル−プロピルアミン（４３８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、カルボキサミドを得る。残渣（２６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（酢酸エチルで抽出物）で溶液を約ｐＨ＝１に酸性化し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、および固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
調製１１５
５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−メタンスルホニルイソフタル酸ジメチルエステル
硫酸ナトリウム（１．７ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解する。５−クロロスルホニルイソフタル酸ジメチルエステル（２．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を添加する。５０℃に２時間加熱し、固体を濃縮して、乾燥させる。ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびヨウ化メチル（４．５６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加して室温で、３時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．００（ｓ，  ６Ｈ），  ３．１３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３１】
５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−メタンスルホニルイソフタル酸ジメチルエステル（１．４５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加する。室温で１時間撹拌して、濃縮する。ジエチルエーテルと水との間で分ける。１Ｎ  ＨＣｌで水層約ｐＨ＝１に酸性化する。収集して、白色沈殿を乾燥させる。沈殿物（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４０分撹拌する。メチル−プロピルアミン（５６８ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１４時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０〜０：１００酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、アミドエステル中間体（３４０ｍｇ）を得る。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルで抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濾過して、濃縮し、固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３２】
調製１１６
５−ジメチルスルファモイル−イソフタル酸モノメチルエステル
市販の５−クロロスルホニルイソフタル酸ジメチルエステル（４２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、濃縮する。残渣をアセトン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．７ｍＬ）溶液を添加する。室温で１６時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。酢酸エチルと水との間で分けて、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、および濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３３】
調製１１７
Ｎ−メチル−５−（２−メチルプロペニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（２−メチルプロペニル）−イソフタル酸ジエチルエステル
市販の５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸ジエチルエステル（２．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３．６９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加する。室温で３０分撹拌して、チオ硫酸ナトリウム（２５ｇ）を含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルプラグ（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで洗浄する）、アルデヒドを得る。ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（４．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、次いで上で調製したアルデヒドのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加する。室温で３０分間撹拌して、水および酢酸エチルで希釈する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、油として標記化合物を得る（５３５ｍｇ、２５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ４．４０（ｑ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９３（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７（ｓ，  ３Ｈ），  １．４１（ｔ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３３４】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルプロペニル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（２−メチルプロペニル）−イソフタル酸ジエチルエステルをアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を添加する。室温で２日撹拌して、濃縮する。水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌで水層を約ｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムを通してジクロロメタン層を乾燥させて、濾過して、濃縮する。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４０９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、メチル−プロピル−アミン（２８３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。室温で１時間撹拌して、酢酸エチルで希釈する。１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮する。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４時間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮し、固体として標記化合物を得る（２２０ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７６．１＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３５】
調製１１８
６−フルオロ−５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
３−ブロモ−５−クロロスルホニル４−フルオロ安息香酸
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（６．２５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１５ｍＬ）中で１２５℃にて１２０時間加熱する。室温に冷却して、約１２５ｍＬの氷水に滴状に添加する。標記化合物として濾過された固体を収集する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３６】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸
ナトリウムチオサルファイト（２．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に７５℃にて３−ブロモ−５−クロロスルホニル４−フルオロ安息香酸（６．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を一部に５分にわたって添加する。１時間後、室温に冷却して、クロロ酢酸（５．２９ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間還流する。室温に冷却して、固体のとして標記化合物を収集する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３７】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸（１．６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（９６８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で室温にて２０分間混合する。メチル−プロピルアミン（３６８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する））、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２．０（３５４．０［Ｍ＋Ｈ］）。
【０３３８】
６−フルオロ−５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニルＮ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（１．３６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．８８ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ）中に一酸化炭素（１００ｐｓｉ）雰囲気下で９０℃にて１８時間混合する。室温に冷却して、濾過する。水に混合物を注ぎ、酢酸エチルで完全に洗浄する。１０％の水性炭酸カリウムで有機層を抽出する。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３９】
調製１１９
５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．２０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で室温にて２０分間混合する。プロピルメチルアミン（１．４６ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、１Ｎクエン酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮する。タノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）のスラリーを添加して、バルーンを使用して水素雰囲気下に置き、一晩撹拌する。窒素で洗浄し、濾過して、濃縮し、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．６４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（６２０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７８８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で７２時間撹拌して、ジクロロメタンで希釈して、０．１Ｎクエン酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４１】
５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２．０９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．３５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で室温にて３０分分間混合する。酢酸エチルで希釈して、１０％の水性炭酸カリウム、１Ｎ塩化リチウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する）、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．０９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌して、５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加する。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
調製１２０
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．６４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．９９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（７７２ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１時間撹拌して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、１０分撹拌して、ジクロロメタン、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮し、固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．３５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を添加する。ヨウ化メチル（９７７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）して、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルと１０％の水性炭酸カリウムとの間で分割し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜５：９５メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、Ｎ−メチルアミドを得る。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化リチウム（２０ｍＬ）を添加する。室温で週末まで撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（１ｍＬ）を添加する。１時間撹拌し、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄をする。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、固体として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４５】
調製１２１
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル
市販の５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸ジエチルエステル（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．７９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に添加する。室温で４時間撹拌する。濃縮して、残渣を水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぐ。水層を分離して、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）でそれを洗浄する。水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で酸性液を抽出する。合わせた有機層を水（飽和塩化ナトリウム水溶液）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、固体として標記化合物を得る（３．３ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシトベンゾトリアゾール水和物（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合する。室温で３時間撹拌する。濃縮して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再融解する。炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２．５ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４７】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合する。室温で一晩撹拌する。ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄する。水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝２に酸性化する。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１％の酢酸を含む酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．８０ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４８】
調製１２２
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
ジクロロメタン（１．８ｍＬ）、ピリジン（５６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオメタンスルホンン酸無水物（９７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を−３５〜−４５℃にてフラスコに混合する。事前に混合した５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に滴状に−４０℃にて添加する。５分間攪拌して、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）でクエンチする。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、濃縮し、標記化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４９】
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（０．２３ｍｍｏｌ）を５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）に溶解する。室温にて１５分間撹拌し、メタノールを濃縮して、残渣を水（２０ｍＬ）に再融解する。ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。ジクロロメタンで抽出して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
調製１２３
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１０．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を  ６０℃にて一晩撹拌する。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および５％の塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。有機層を分離して水、飽和塩化ナトリウム水溶液でそれを洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用する。
【０３５１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６８−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５２】
５−イソプロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌する。メタノールと濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に再融解する。層を分離して、ジエチルエーテルで洗浄する。ジエチルエーテル層を濃縮して、５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（０．４５ｇ）を回収する。水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を得る（３．０ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５３】
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−イソプロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、メチルプロピルアミン（１．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、水、５％の塩化アンモニウム水溶液、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、標記生成物を得て、さらに精製すくことなく直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５４】
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
粗製５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１２．７ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化リチウム（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解する。室温で４時間撹拌する。水（１００ｍＬ）で希釈する。ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄して、水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、標記化合物を得る（３．１ｇ、２工程を通じて８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
調製１２４〜１２５の化合物は、アミンとしてピロリジンまたはピペリジンを使用して、実質的に調製１２３に記載したように調製してもよい。
【表１９】
2007533740.tif 000073
【０３５６】
調製１２６
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌する。水素化ナトリウム（０．７８ｇ、鉱油中の６０％）およびヨウ化メチル（７２９Ｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌する。濃縮して、標記生成物を得て、さらに精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５７】
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
粗製５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（３．９ｍｍｏｌ）を５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解する。室温で３０分間撹拌する。水（２０ｍＬ）で希釈する。ジクロロメタンで洗浄して、水層を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝２に酸性化する。ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、標記化合物を得る（０．９６ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
調製１２７
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で氷浴において混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、使用前に混合したチオ硫酸ナトリウム（１．５ｇ）の５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でこれをクエンチする。濾過剤を通してスラリーを濾過し、有機層を分離する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２．２ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５９】
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（５８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびホウ素トリフルオライドジエチルエーテラート（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合して、１．５時間撹拌する。さらなるエタン−１，２−ジオール（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加して、２０分間撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加して、１時間撹拌する。さらなる５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）洗浄でする。水層を０．５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝５に酸性化する。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６０】
調製１２８〜１３１の化合物は、適切なジオールまたはチオールを使用して、実質的に調製１２７に記載したように調製してもよい。
【表２０】
2007533740.tif 000074
【０３６１】
調製１３２
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（シクロプロピル−ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
シクロプロピル臭化マグネシウム（０．８ＭのＴＨＦ溶液、１．３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−１０℃にて滴状に添加する。０℃にて１．５時間攪拌後、混合物を５％の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、一方で５℃以下の温度を維持する。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物（１２２ｍｇ、３８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６２】
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−（シクロプロピル−ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２４５ｍｇ、０．５７）をＣＤＣｌ3（５ｍＬ）中で混合して、室温にて２時間撹拌する。反応混合物を事前に混合したチオ硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６３】
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
粗製５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中で室温にて３時間攪拌する。水（５ｍＬ）で混合物を希釈して、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で水溶液を洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６４】
調製１３３
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−インド−イソフタル酸モノメチルエステル
５−インド−イソフタル酸（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６００ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物に溶解する。室温で一晩撹拌する。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に濃縮して、再融解する。水層を分離して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄液する。洗浄した溶液を５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化する。室温で３０分間撹拌して、固体を濾過する。水で固体を洗浄して、乾燥させ、標記化合物（３．７ｇ、７７％）を得る。
【０３６５】
５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−インド−イソフタル酸モノメチルエステル（３．６ｇ、）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシトベンゾトリアゾール水和物（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で混合し、室温にて４時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、水、５％の塩化アンモニウム水溶液、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物（３．２ｇ、７４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６６】
Ｎ−メチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（５６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（４μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（３９８ｍｇ、１．２２）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で混合する。混合物を１時間１１０℃に加熱して、室温で一晩撹拌する。ジクロロメタンで希釈して、濾過剤を通して濾過する。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物（１００ｍｇ、５２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６７】
Ｎ−メチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中で室温にて３日間攪拌する。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで水溶液を洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ（０．５５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出する。有機層を濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
調製１３４
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．７２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（０．３６４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。混合物を一晩加熱して、室温に冷却する。濾過剤を通して混合物を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４：９６酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（０．２９７ｇ、４５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６９】
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．２９７ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、室温で３時間撹拌する。溶液を約ｐＨ＝２に酸性化し、溶媒を半分に濃縮する。酢酸エチルとＨ2Ｏとの間で残渣を分けて、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［ＭＨ］。
【０３７０】
調製１３５〜１３６の化合物は、適切なジフルオロフェニルホウ酸を使用して、実質的に調製１３４に記載したように調製する。
【表２１】
2007533740.tif 000075
【０３７１】
調製１３７
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル
トルエン（４０ｍＬ）、５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ），ビス（トリブチルスズ）（８．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を窒素で洗浄した封止したフラスコに添加する。混合物を１００℃にて２４時間加熱して、室温に冷却する。濾過剤を通して混合物を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（４．５８ｇ、６３％）。
【０３７２】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタルアミド酸メチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．５２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ニコチノイルクロライドヒドロクロリド（０．２３２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０４５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（０２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュした封止チューブに添加する。混合物を５０℃にて１６時間加熱して、室温に冷却する。濾過剤を通して混合物を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０〜１００：０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（０．０７０ｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７３】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌する。溶液を約ｐＨ＝２に酸性化し、溶媒を半分に濃縮する。酢酸エチルとＨ2Ｏとの間で残渣を分ける。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（７２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
調製１３８の化合物は、適切なニコチノイルクロライドヒドロクロリドを使用して、実質的に調製１３７に記載したように調製される。
【表２２】
2007533740.tif 000076
【０３７５】
調製１３９
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−フェニル−［１，３］ジチオａｎ−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
ホウ素トリフルオライドジエチルエーテラート（０．３５８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．１９２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃にて添加する。１、３−プロパンジチオール（０．１１４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分けて、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
プラスチック瓶内のニトロソニウムテトラフルオロボラート（０．０７４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、水素フルオライド−ピリジン（０．２５０ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を冷却する。Ｎ−メチル−５−（２−フェニル−［１，３］ジチオアン−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．１２３ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を瓶に添加し、室温にて２時間攪拌する。ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶液を希釈して、硫酸マグネシウムおよび酸化アルミニウムのパッドを通して濾過する。酢酸エチル（５０ｍＬ）で固体を洗浄し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（４２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７７】
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。１Ｎ水酸化リチウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌する。溶液を約ｐＨ＝２に酸性化し、溶媒を半分に濃縮する。酢酸エチルとＨ2Ｏとの間で残渣を分ける。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７８】
調製１４０
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタルアミド酸
５−インド−イソフタル酸モノメチルエステル
５−インド−イソフタル酸ジメチルエステル（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。２Ｎ  ＮａＯＨ（１５．６ｍＬ）を滴状に添加して、ゆっくりと室温に暖める。一晩攪拌して、５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化する。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、粗製残渣として標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５．０［ＭＨ］。
【０３７９】
５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−インド−イソフタル酸モノメチルエステル（９．３４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１Ｍのジクロロメタン溶液；３６ｍＬ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を溶解する。１５分間０℃に冷却する。メチルプロピルアミン（３．６９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１２時間撹拌する。
濾過剤を通して溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０３８０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル
事前に窒素で洗浄した容器に亜鉛末（＜１０ミクロン、０．１９６ｇ、３ｍｍｏｌ）を、および１，２−ジブロモエタン（０．０２３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に添加する。泡が見えるまで溶液を加熱する。２回加熱を繰り返して、室温に冷却する。クロロトリメチルシラン（１５Ｌ）および２−ブロモチアゾール（９０Ｌ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を添加する。室温で１５分間撹拌する。５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（５４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を添加して、混合物を再び窒素で洗浄後、加熱して１０時間還流する。室温に冷却し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（９５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８１】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解する２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下して添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６に酸性化し、乾燥近くに濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、油として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８２】
調製１４１
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍのペンタン溶液、０．７８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、事前に窒素で洗浄し、炎で乾燥させた、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールｅ（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を含む容器に３０分にわたって滴状に−７８℃にて添加して、同じ温度にて３０分間撹拌する。溶液を０℃に暖め、１０分を通してにわたって液滴の亜鉛（ＩＩ）クロライド（１．０Ｍのジエチルエーテル溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を同じ温度にて１時間、および室温にて３０分間撹拌する。５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（３６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を窒素下で添加した後、反応を加熱して２０分間還流する。室温に冷却し、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜８：９２メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０３８３】
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（０．３８ｍＬ）を滴状に添加して、室温で一晩撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を添加して、室温で４８時間撹拌する。ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−１００イオン交換樹脂によって混合物を約ｐＨ＝６に酸性化し、濾過する。濾液を濃縮して、凍結乾燥させ（１：１アセトニトリル：水）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００［ＭＨ］。
【０３８４】
調製１４２
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器内で、５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ），ビス（トリブチルスズ）（４．９９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５８２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素で洗浄し、封止した混合物を９０℃にて２４時間加熱する。濾過剤を通して濾過して、反応を室温に冷却する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（６６％）を得る。
【０３８５】
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
事前に脱気した密閉容器内で、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル（４８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１１７ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９．３ｍｇ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３４．５ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素で洗浄し、封止した混合物を６０℃にて一晩加熱する。濾過剤を通して濾過して、反応を室温に冷却する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（６６％）。
【０３８６】
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解する。液滴の１Ｎ水酸化リチウム（０．２３ｍＬ）を添加して、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって混合物を約ｐＨ＝６に酸性化し、乾燥近くに濃縮する。酢酸エチルで残渣を希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物（８３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２４［ＭＨ］。
【０３８７】
調製１４３
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
事前に脱気した封止した容器内でＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボニルクロライド（０．１２ｍＬ），トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（１９ｍｇ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３５ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素で洗浄し、封止した混合物を５０℃にて一晩加熱する。反応を室温に冷却し、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜３８：６２酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物を得る（５０％）。
【０３８８】
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。液滴の２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２２５ｍＬ）を添加して、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって混合物を約ｐＨ＝６に酸性化し、乾燥近くに濃縮する。酢酸エチルで残渣を希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［ＭＨ］。
調製１４４
５−（ジフルオロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（２−フラン−２−イル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却して、エタン−１，２−ジチオール（０．２２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、ホウ素トリフルオライドジブチルエーテラート（０．６６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。水でクエンチして、ジクロロメタンで希釈する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル：ヘキサン０：１００〜３０：７０で溶出する）、標記化合物（３８％）を得る。
【０３８９】
５−（ジフルオロフラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
窒素下にて、プラスチックの容器内で、ジクロロメタン（２ｍＬ）におけるニトロソニウムテトラフルオロボラート（８４．８μｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジニウムポリ（フッ化水素）（７０％フッ化水素、３０％ピリジン，３００μＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。５−（２−フラン−２−イル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステルのジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を混合物に添加して、室温に暖め、２時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で混合物を希釈して、酸化アルミニウムおよび硫酸マグネシウム水のパッドを通して有機液体を濾過する。濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１：９９〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物を得る（３０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９０】
５−（ジフルオロフラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（ジフルオロフラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解する。液滴の２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）を添加して、室温で一晩を撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって混合物を約ｐＨ＝６に酸性化し、乾燥近くに濃縮する。酢酸エチルで残渣を希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［ＭＨ］。
【０３９１】
調製１４５
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
事前に脱気した容器内で、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタナンイル−イソフタルアミド酸メチルエステル（８８５ｍｇ、１６８ｍｍｏｌ）、２−メチル−アクリロイルクロライド（１７２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ））をクロロホルム（１５．５ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素ガスで洗浄し、封止した混合物を６０℃にて一晩加熱する。室温に冷却して、濾過剤を通して濾過する。濾液を濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０３９２】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ）を添加して、室温で一晩撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）を添加して、さらに３時間撹拌する。ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−１００のイオン交換樹脂を使用して混合物を約ｐＨ＝６に酸性化し、濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８［ＭＨ］。
【０３９３】
調製１４６
５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に窒素下で溶解する。Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（１００ｍｇ）を添加して、反応を水素ガス（４０ｐｓｉ）雰囲気下で室温にて２時間水素付加する。反応を濾過し、濃縮し、粗製標記生成物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９４】
５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解して、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌して、溶液を１０％の水性亜硫酸水素ナトリウムでクエンチする。有機層を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る。
【０３９５】
−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６ｍｌ）を滴下する。混合物を室温で６時間撹拌し、４℃で一晩貯臓して、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６に酸性化する。乾燥近くに濃縮して、酢酸エチルで残渣を希釈する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ−Ｈ］。
【０３９６】
調製１４７
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
市販のモノメチル５−ニトロイソフタラート（３．０００ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．２３８ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５８７ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７２ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８８５ｍＬ、４２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０９ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で０．５時間撹拌する。ジプロピルアミン（２．０２６ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８８５ｍＬ、４２．２２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌する。濃縮して、残渣を酢酸エチルに再融解して、それぞれ５％の水性硫酸水素カリウム溶液、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を２部分で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（３．８８５ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９７】
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．０００ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０８９ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．１６ｍＬ）、水（１．５８ｍＬ）およびメタノール（１．５８ｍＬ）の混合物に溶解する。混合物を、出発材料が消費されるまで室温で撹拌する。濃縮して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物（０．８７４ｇ、９２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［ＭＨ］。
【０３９８】
調製１４８
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（５．７９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃にてオキサリリクロライド（１．９９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）で処置する。−７８℃にて３０分間撹拌し、室温に暖め、１時間撹拌する。氷でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（４．５３ｇ、７８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にてメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、０．５８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）で処置する。０℃にて１時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。酢酸エチル（１００ｍＬ）抽出して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０〜７０：３０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（２５０ｍｇ、５９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４００】
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処置する。室温で２．５時間撹拌して、１０％の硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。１０％の硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（１９６ｍｇ、７８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を室温にて２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で１２時間処置する。１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３に酸性化する。酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物（１７９ｍｇ、９５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０２】
調製１４９
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にてトリメチル（トリフルオロメチル）サリン（０．５ＭのＴＨＦ溶液、５．４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２．７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）で処置する。０℃にて２時間撹拌して、飽和飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチする。酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出物、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、粗製標記生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０３】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタルアミド酸エチルエステル
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸エチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で室温にて２時間処置する。１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、６０：４０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、約４：１比で回収されたＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸エチルエステルが混入した標記化合物（３３０ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０４】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸
約４：１比のＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタルアミド酸（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸の混合物のエタノール（１２ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処置する。室温で１２時間撹拌し、より多くの２Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｅｑ．）を添加して、室温で一晩撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化する。酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、２つの標記生成物Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタルアミド酸（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ−Ｈ］およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ−Ｈ］）の混合物をそれぞれ約４：１の比で得る。
【０４０５】
調製１５０
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（５．８８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（５．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１８．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン溶液を還流にて２日間反応させる。室温に冷却し、濾過剤を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２．７ｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０６】
５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で室温にて１２  時間処置する。５Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗製標記生成物を得れ、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［ＭＨ］。
【０４０７】
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル
粗製５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で１−ヒドロキシトベンゾトリアゾール水和物（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２ｍＬ、１Ｎ、１２ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルプロピルアミン（１．２３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処置する。室温で一晩撹拌して、濾過剤を通して濾過して、１：１酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、固体として標記化合物を得る（１．６ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０８】
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処置する。室温で一晩撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝４に酸性化する。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［ＭＨ］。
【０４０９】
調製１５１
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタルアミド酸
５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸ベンジルエステル
ベンジルクロロホルマート（５．９６ｍＬ、４１．７７ｍｍｏｌ）を５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸（１４．５ｇ、４１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．９５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５５ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液を０℃にて、および室温にて４０時間添加する。ＮａＨＣＯ3水溶液、５％の飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で溶液を２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗製物をジクロロメタンに溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液、Ｈ2Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を得る（６ｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタルアミド酸ベンジルエステル
ピリジン−４−ホウ酸（２．３６１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（１９．２１ｍＬ、３８．４２ｍｍｏｌ）を５−インド−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸ベンジルエステル（６．０００ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０６ｍＬ）溶液に窒素下で室温にて添加する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３４ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。室温に冷却して、濃縮する。酢酸エチルを添加し、有機層を分離して、水層を酢酸エチル（４×）で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出する）標記化合物を得る（５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１１】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタルアミド酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタルアミド酸ベンジルエステル（１．９００ｇ、４．８９１ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（０．２０８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を水素ガス（１気圧）雰囲気下で０．５時間攪拌する。濾過剤を通して濾過し、濃縮して、標記化合物（定量的収率）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１２】
調製１５２
６−フルオロ−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
５−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン
塩化スズ（ＩＩ）水和物（８６．２ｇ、４５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）および水（１６．４ｍＬ、９０９ｍｍｏｌ）をエタノール（４７５ｍＬ）に溶解する。混合物を６時間逆流する。室温に冷却して、最小体積に濃縮する。酢酸エチル（４００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．６Ｌ）を残渣に添加して、勢いよく１時間撹拌する。濾過剤を通して濾過して、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄する。層を分離して、酢酸エチル（１Ｌ）で水層を抽出する。有機層を合わせるて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、固体として標記化合物を得る（１６．８ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋］。
【０４１３】
ジベンジル−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（１５．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２８．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液のスラリーを１００℃  にて１８時間攪拌する。室温に冷却してジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈する。スラリーを濾過し、ジクロロメタンで濾過する。水（５００ｍＬ）および１Ｎ塩化リチウム（２５０ｍＬ）で濾液を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜３５：６５ジクロロメタン：ヘキサンで溶出する）、固体として標記化合物を得る（２６．２ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋２］。
【０４１４】
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸
ジベンジル−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、７．０９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１．７４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加することによって新たに調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液に滴状に−７８℃にて添加する。生じる黄色溶液を−７８℃にて４５分間攪拌する。約１００ｇの乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）を含むドライアイススラリーに注ぐ。溶液を、これが室温に到達するまで撹拌する。溶液を濃縮して、残渣を１０％の水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出物する。水層を濃ＨＣｌで約ｐＨ＝３に酸性化する。水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体（１．８１ｇ、４０％）として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋２］。
【０４１５】
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸（１．５３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解する。触媒として濃硫酸（０．２ｍＬ）を添加して、加熱して１日間還流する。室温に冷却し、濃縮する。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に残渣を溶解し、１０％の炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、油として標記化合物を得る（１．５０ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ］。
【０４１６】
５−ジベンジルアミノ−４−フルオロ−イソフタル酸３−エチルエステル
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（４．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２．８４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を一酸化炭素で１００ｐｓｉまで加圧した容器に配置して、８０℃にて２４時間加熱する。反応混合物を濾過剤パッドを通して濾過する。濾液を水（５００ｍＬ）に注ぐ。５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出物（２×５００ｍＬ）する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４：９６メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、固体として標記化合物を得る（２．４０ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１７】
５−ジベンジルアミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および５−ジベンジルアミノ−４−フルオロ−イソフタル酸３−エチルエステル（３８１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解する。３０分間撹拌する。反応混合物にメチルプロピルアミン（６８．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を４時間撹拌する。１０％の炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物（２７９ｍｇ、６５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１８】
５−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−ジベンジルアミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（２７５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解する。溶液（５０ｍｇ）に１０％のＰｄ／Ｃを添加する。水素ガスを含むバルーン下で２．５日間黒いスラリーを撹拌する。濾過剤のパッドを通してスラリーを濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮して、粗生成物として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１９】
６−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル
５−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（０．１６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却する。溶液にピリジン（５１．２Ｌ、０．６３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４４．５Ｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応うぃ室温に温める、２日間撹拌する。水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する）、固体（１５７ｍｇ、７６％）として標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２０】
６−フルオロ−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル６−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（０．１６０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶解する。溶液に炭酸カリウム（４４．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４１．５Ｌ、０．６７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。生じるスラリーを室温で１６時間撹拌する。飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。残渣をキシレンと共沸混合して、残留するＤＭＦを除去する。精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する）、固体として標記化合物を得る（１１１ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２１】
６−フルオロ−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸
６−フルオロ−５−（メタンスルホニルメチル−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加して、生じる二相性混合物を勢いよく４時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）で酸性化して、溶液を約３ｍＬの体積に濃縮する。ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で溶液を抽出する。有機層を合わせて、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、固体として標記化合物を得る（９５．２ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
調製１５３
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．２ｇ、５０−８５％）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混合して、週末にわたって撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、粗製標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２３】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸
粗製５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．７２ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解する。室温で一晩撹拌する。有機物を濃縮して、残渣を水（１５ｍＬ）に再融解する。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝２で酸性化して、濃縮し、粗製標記生成物を得て、これを次の工程に直接する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２４】
調製１５４
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を１００℃にて１時間攪拌する。室温に冷却して、飽和酢酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離して、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（２０８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２５】
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解する。室温で２時間撹拌する。有機物を濃縮して、残渣を水（１５ｍＬ）に再融解する。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝２に酸性化する。ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、粗製標記生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２６】
調製１５５
２−ジプロピルカルバモイル−イソニコチン酸
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ジプロピルアミド
４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ），ジプロピルアミン（８６２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６３ｍＬ）溶液を室温で週末にわたって攪拌する。溶液を０．１Ｎクエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．０２ｇ、６７％）。
【０４２７】
２−ジプロピルカルバモイル−イソニコチン酸
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ジプロピルアミド（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセン（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を加熱する。反応を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、メタノール：クロロホルム０：１００〜１０：９０で溶出する）、標記化合物を得る（７５ｍｇ、７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２８】
調製１５６
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
ペプチド合成容器内で、ピリジン−３，５−ジカルボン酸（２２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９１８μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２−クロロトリチル塩化物樹脂（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、３時間混合する。樹脂を濾過して、ジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルアミンの１７：２：１混合物、続いてジクロロメタンで洗浄する。メチルプロピルアミン（２２５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジンｏホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を樹脂に添加して、１時間混合する。樹脂を濾過して、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。５％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を樹脂に添加して、１０分間静置させる。樹脂を濾過してジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を合わせるて、濃縮し、標記化合物を得る（１１０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２９】
調製１５７
４−ジプロピルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソニコチンアミド
２−クロロイソニコチン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ），ジプロピルアミン（８６２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６３ｍＬ  ）溶液を室温にて週末にわたって攪拌する。溶液を０．１Ｎクエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）、標記化合物を得る（１．１６ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３０】
４−ジプロピルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソニコチンアミド（０．９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセン（１６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を１１０℃にて一酸化炭素（２００ｐｓｉ）雰囲気下で一晩加熱する。反応を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０メタノール：クロロホルムで溶出する）、標記化合物を得る（４８６ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３１】
調製１５８
３−（メタンスルホニルメチルアミノ）−安息香酸
国際公開公報第００／５５１５３号に記述された手順に従って、エチル３−アミノベンゾアートから開始して標記化合物を調整する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［ＭＨ］。
【０４３２】
調製１５９
２−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ホモピペリジン
（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロピオンアルデヒド
（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）に溶解して、氷浴中で冷却する。トリエチルアミン（１２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加して、３０分撹拌し、ゆっくりと水（７ｍＬ）を添加する。酢酸エチルで希釈して、５％のクエン酸水溶液（３×）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、明るい黄色の残渣を得る（４．９ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−４−ニトロ−１−フェニル−オクト−７−エン−３−オール
十分に攪拌したＯ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−  シンコニジニウムブロミド（０．４８０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３ｇｒ、５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および５−ニトロペント−１−エン（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロピオンアルデヒド（２．６４０ｇｒ、８ｍｍｏｌ）の溶液で処置する。混合物を室温に温めて、２日間撹拌する。減圧下で濃縮する。ヘキサン／エチルエーテル混合物でシリカゲルで精製し、２つの生成物の混合物を得る（２．７ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３４】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１−フェニルオクト−７−エン−３−オール
粉末にしたＺｎ（１．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を部分的に０〜５℃にて（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−４−ニトロ−１−フェニルオクト−７−エン−３−オール混合物（２．７ｇ、６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物中の撹拌懸濁液に添加する。１時間撹拌する。反応混合物を濾過して、減圧下で濾液を濃縮する。水で残渣を希釈して、濃水酸化アンモニウムを添加する。ジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮し、アミンの混合物を得る（１．５ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３５】
Ｎ−［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ペント−４−エニル］−アクリルアミド
炭酸ナトリウム（０．３２４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロライド（３５６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１−フェニルオクト−７−エン−３−オール（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）ｍｐジクロロメタン溶液に添加する。反応を一晩撹拌する。減圧下で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物でシリカゲルにて精製する２つの生成物の混合物を得る（０．８ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３６】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン
Ｎ−［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ペント−４−エニル］−アクリルアミド（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌをジクロロメタン（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、Ｇｒｕｂｂの第二世代触媒を添加する。反応を５０℃にて一日間撹拌する。減圧下で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル混合物でシリカゲルにて精製し、２つの生成物の混合物を得て（０、２１０ｇ、４５％）、これをＨＰＬＣ−ＭＳを使用して分離してもよい（１９×３００ｍｍ、７μｍ、Ｃ−１８カラム；流速＝  ２０ｍＬ／分；２６分にわたって移動相勾配５％〜９５％；溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸の水溶液）。
【０４３７】
以下の条件を使用して、異性体１（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ）］は、３．２１分の保持時間を有し、異性体２（ＭＳ（Ｅｓ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］）、３．４１分の保持時間を有する。カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ18、３．５μｍ、２．１ｍｍｉ．ｄ．×５０ｍｍ。
【０４３８】
１．移動相
Ａ：０．２％  ギ酸／Ｈ2Ｏ［ｐＨ２．２］
Ｂ：０．２％  ギ酸／ＡＣＮ
２．勾配プロフィール：
時間        緩衝液
（分）      Ａ（％）    Ｂ（％）
０          ９５          ５
５．００      ５        ９５
６．００      ５        ９５
６．０５    ９５          ５
【０４３９】
１Ｒ，２Ｓ）−１−ホモピペリジン−２−イル−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（異性体１）
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１，５，６，７−テトラヒドロアゼピン−２−オン（異性体１）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＢＨ3ＳＭｅ2（２Ｍのジエチルエーテル溶液、０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応を５０℃にて３時間撹拌する。飽和クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を添加する。酢酸エチルで水溶液を２回抽出し、有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮する。炭素上の２０％のパラジウム水酸化物（９０ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加して、１気圧の水素下で一晩撹拌する。濾過して、蒸発させて泡を得る。ＳＣＸカラムを使用して生成物を精製し、厚い残渣を得る（０．００７ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４９．１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４０】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ホモピペリジン−２−イル−２−ジベンジルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（異性体２）
この生成物は、７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１，５，６，７−テトラヒドロアゼピン−２−オン（異性体２）で開始して、（異性体２）について記述したように調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９．１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４１】
調製１６０
（２Ｒ、５Ｒ）−２−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチル
ベンジルトリクロロアセチミダート（０．８２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびホウ素トリフルオライド  エーテラート（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ジクロロメタン溶液に０℃にて添加し、室温で一晩撹拌する。減圧下を濃縮する。残渣を２０：１〜２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供して、油として所望の化合物を提供する（０．４６ｇ、４３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）：δ１．２０−１．４０（ｍ，  ４Ｈ），  １．４０−１．５０（ｄ，  ９Ｈ），  １．６０−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７−４．９０（ｍ，  ３Ｈ）  ａｎｄ  ７．２３−７．４０（ｍ，  ５Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４４２】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
リチウムボロハイドライド（０．０４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチル（０．４６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の  ５ｍＬジエチルエーテル溶液に室温にて添加し、一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濃縮する。残渣を２：１〜１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して所望の化合物を提供する（０．２７０ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+。
【０４４３】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三酸化硫黄ピリジン錯体（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．９５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）溶液を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に１０℃にて添加して、室温にて３０分間撹拌する。水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、５％のクエン酸水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥さえ、濃縮する。残渣は、さらに精製することなく使用してもよい。
【０４４４】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０Ｍのテトラヒドロ−フラン溶液）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  テトラヒドロフラン溶液に添加する。室温にて一晩撹拌して、濃縮する。残渣を１００％ヘキサン〜９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３つの異性体の混合物として所望の化合物を提供する（０．２８６ｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４５】
（２Ｒ、５Ｒ）−２−［アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬメタノール溶液に室温にて添加し、３０分間撹拌する。水でクエンチして、濃縮する。酢酸エチルおよび水を添加して、薬濾過剤パッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄する。硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣は、さらに精製することなく使用してもよい。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４６】
（２Ｒ、５Ｒ）−２−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−２−［アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  テトラヒドロ−フラン溶液に０℃にて添加して、室温にて１時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムを通して乾させ、濃縮する。残渣を４：１〜１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３つの異性体の混合物として所望の化合物を提供する（０．１０ｇ、４５％）。ｐＨ  ２．５にてＴＦＡ０．０５％を含む酸性条件下での準調製のＨＰＬＣを使用して、主要なジアステレオマー（０．０６ｇ）を分離する。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ18（２１×１００ｍｍ、５μｍ）。
勾配モード：７分で５０〜９０％のＣＨ3ＣＮ（ＴＦＡ  ０．０５％）。
流速：２５ｍＬ／分、２３０ｎｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+。
【０４４７】
実施例１
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
【化５３】
2007533740.tif 000077
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸（０．０８５６ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。４−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２２７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ、５０  ｗｔ  ％ｉｎ  酢酸エチル）を添加する。３０分撹拌し、室温に温め、３０分撹拌する。水（３ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加する。５％のクエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出する）、固体として標記化合物を得る（０．１３ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４８】
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。４Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を添加し、室温に温め、１時間撹拌して、濃縮して、泡として標記化合物を得る（０．０８ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４９】
実施例２の化合物は、実質的に実施例１に記載したように調製してもよい。
【表２３】
2007533740.tif 000078
【０４５０】
実施例３
Ｎ−［１−（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−エチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（８７．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温にて一晩攪拌する。より多くのジクロロメタンで希釈して、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、ジ９：１クロロメタン：メタノールで溶出する）、白色固体を得る。４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液に固体を懸濁して１０分間撹拌する。溶液を濃縮して、黄色の固体として標記化合物を得る（異性体２、４７ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５１】
実施例４〜７の化合物は、適切な酸で開始して、実施例３に記載したように実質的に調製してもよい。
【表２４】
2007533740.tif 000079
【０４５２】
実施例８
２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ヒドロクロリドおよび２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ヒドロクロリド
【化５４】
2007533740.tif 000080
２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチン酸カリウム塩（８２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（５１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３６１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で反応を１８時間撹拌する。ジクロロメタンで反応を希釈し、５％の炭酸カリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、２つの別々の標記化合物を得る（それぞれ９７ｍｇおよび３２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２２．３［Ｍ＋Ｈ］（ＭＳ（ＥＳ））：ｍ／ｚ＝６４０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５３】
Ｎ−［１−ベンジル−２−（Ｓ）−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加して、室温にて２０分間撹拌する。反応を濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５４】
Ｎ−［１−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加して、室温にて１５分間撹拌する。反応を残渣に濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、４：９６メタノール：ジクロロメタンで溶出する）、標記化合物を得る（１８ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５５】
実施例９〜１４の化合物は、実質的に実施例８に記載したように調製してもよい。
【表２５】
2007533740.tif 000081
【０４５６】
実施例１５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イルエチル］−アセトアミド
（Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を塩化水素（４  Ｍの１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）に溶解する。１時間撹拌して、濃縮し、泡として標記化合物を得る（０．０７７ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５７】
実施例１６〜２０の化合物は、実質的に実施例１５に記載したように調製してもよい。
【表２６】
2007533740.tif 000082
【０４５８】
実施例２１
【化５５】
2007533740.tif 000083
Ｎ−［１（Ｓ），２（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド
酢酸（２５μｌ、０．４５）、３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン（調製５に記載したとおりに調製した、異性体２）（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩窒素雰囲気下で攪拌する。より多くのジクロロメタンで希釈して、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）白色固体を形成させる。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液に固体を懸濁して、１０分間撹拌して、溶液を濃縮し、白色固体として標記化合物を得る（１５ｍｇ、１０％）。
【０４５９】
実施例２２〜２５の化合物は、実質的に実施例２１に記載したように調製してもよい。
【表２７】
2007533740.tif 000084
【０４６０】
実施例２６
Ｎ−｛２−［２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．２］オクト−３Ｒ−イル］−１Ｓ−ベンジル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル｝−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸
【化５６】
2007533740.tif 000085
３−（Ｒ）−（２Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチナートカリウム塩（４７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に室温にて溶解する。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．５  Ｍ  ｉｎ  ＤＭＦ、０．２８ｍＬ，）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（２７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。１０分後に３−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応に添加して、室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって反応をクエンチし、ジクロロメタンで希釈する。有機層を抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、濃縮し、粗製標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０４６１】
Ｎ−｛２−［２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．２］オクト−３−（Ｒ）−イル］−１−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル｝−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸
３−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−アザ−（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃にて溶解し、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．１７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液を滴下される。混合物を０℃から室温に一晩撹拌する。大部分の溶媒および過剰なＨＣｌを濃縮して、精製し（逆相ＨＰＬＣ、１％のトリフルオロ酢酸緩衝液を含む水およびアセトニトリルの勾配）、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ−Ｈ・ＴＦＡ］。
【０４６２】
実施例２７〜２９の化合物は、実質的に実施例２６に記載したように調製してもよい。
【表２８】
2007533740.tif 000086
【０４６３】
実施例３０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホモピペリジン−２−イル−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−６−（メタンスルホニルメチル−アミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド異性体１
２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−６−（エチル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸（２．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を１：１：５    ｔｅｒｔ−ブタノール：アセトニトリル：ジクロロメタン（０．５  ｍｌ）の混合物に添加する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加する。１−（Ｓ）−ホモピペリジン−２−イル−２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（異性体Ｉ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２  μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶媒混合物（０．５  ｍｌ）溶液に、室温にて１０分にわたって迅速に撹拌しながら滴下する。２ｍＬのジクロロメタンを添加して、水（２ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、減圧下で濃縮する。ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して精製して（３００ｍｍ  １９×７ｍ、Ｃ−１８カラム；流速＝２０ｍＬ／分；２６分にわたって移動相勾配５％〜９５％；溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸の水溶液）生成物を単離する。１ｍＬの酢酸エチルおよび０．０１ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌをジエチルエーテルに添加する。溶媒を蒸発させ、生成物を得る（４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９５％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例３１の化合物は、実質的に実施例３０に記載したように調製してもよい。
【表２９】
2007533740.tif 000087
【０４６５】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（Ｒ）−（４−アセチルピペラジン−２−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−アセトアミド
２−（Ｒ）−［（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、  １−アセチルイミダゾール（７６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１部分、続いてトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて４８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルカートリッジ（５ｇ）、９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）、無色油状物を得る（４５ｍｇ）。この油を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌して、濃縮し、白色固体として標記化合物を得る（３８ｍｇ、３４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６６】
実施例３３〜４１の化合物は、実質的に実施例３２に記載したように調製してもよい。
【表３０】
2007533740.tif 000088
【０４６７】
実施例４２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−［４−プロピル−３−オキソピペラジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドジヒドロクロリド
３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−フェニルプロピル）−１−プロピルピペラジン−２−オン（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２日間撹拌して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）、遊離アミン化合物を得る（３７ｍｇ、２６％収率）。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、４Ｎの１，４−ジオキサン溶液）と共に１０分間撹拌して、濃縮し、白色固体（として、標記化合物を得る３９ｍｇ、９５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６８】
実施例４３の化合物は、実質的に実施例４２に記載したように調製してもよい。
【表３１】
2007533740.tif 000089
【０４６９】
実施例４４
Ｎ−［１−（Ｓ）−ベンジル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−（４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−２−イル）エチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−フェニルプロピル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン−２−オン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（６６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩窒素下で攪拌する。より多くのジクロロメタンで希釈して、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、（乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１００％ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）、白色固体を得る。ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）に固体を懸濁して、１０分間撹拌する。溶液を濃縮し、黄色の固体として標記化合物を得る（異性体−１）（２８ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］。
異性体２および４についてと同じ手順に従う：
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］（異性体２）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］（異性体４）
【０４７０】
実施例４５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−（４−プロピル−３−オキソピペラジン−２−イル）−エチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニルメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボン酸（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−フェニルプロピル）−１−プロピルピペラジン−２−オン（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（７３．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩、窒素下で攪拌する。より多くのジクロロメタンで希釈して、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１００％ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）、白色固体を得る。ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）に固体を懸濁して、１０分間撹拌する。溶液を濃縮し、黄色の固体として標記化合物を得る（異性体−２）（５８ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７１】
実施例４６
【化５７】
2007533740.tif 000090
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［３（Ｒ）−５−（２，２−ジメチルプロピル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチルアセトアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５９．４ｍｇ、０．０００１１３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中にスラリーにする。トリエチルアミン（１５．７μＬ、０．０００１１３ｍｏｌ）および無水酢酸（１０．６μＬ、０．０００１１３ｍｏｌ）を添加して、４５分間撹拌する。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を希釈して、水（１×１０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。濾液を濃縮して、白色固体として所望の生成物を得る（５７．９、８８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋２］。
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
窒素で洗浄した封止チューブ内で、ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４６．０ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に溶解する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（３．３ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）および０．５００Ｍのヨウ化ネオペンチル亜鉛をテトラヒドロフラン（０．８０８ｍＬ）に室温にて滴状に溶解する。生じる緑の溶液を室温にて６時間撹拌する。５０℃に３日間加熱する。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。水（１０ｍＬ）を添加して、層を分離する。水層（１×３０ｍＬ）酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。精製して（１．５％メタノール：ジクロロメタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ媒体クロマトグラフィー）、オフホワイトの泡として所望の生成物を得る（２１．８ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７３】
脱保護
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２１．８ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に溶解する。１６時間撹拌する。乾燥まで濃縮し、高真空下に置き、所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７４】
実施例４７の化合物は、塩化水素のかわりにトリフルオロ酢酸を用いて、実質的に実施例４６に記載したとおりのアセチル化および脱保護工程に従って調製してもよい。
【表３２】
2007533740.tif 000091
【０４７５】
実施例４８
【化５８】
2007533740.tif 000092
Ｎ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド（異性体１）
３−（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１および異性体２）
３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、混合物を氷浴中で冷却する。トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５９ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加する。層を分離して、有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する濃縮して、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、３〜５％のイソプロピルアルコール／４７〜４５％のジクロロメタンの５０％ヘキサン溶液で溶出する）、標記化合物に異性体−１（０．０４４ｇ、１６％）および異性体−２を得る（０．０７７ｍｇ、２９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７６】
Ｎ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド（異性体−１）
３−（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１）（０．０４４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を冷却して、塩酸（２．０ｍＬ、４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）溶液を添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、２Ｍのアンモニアの５：９５〜１０：９０メタノール：ジクロロメタン溶液で溶出する）、同当量の塩酸のジエチルエーテル（１６ｍｇ、４３％）溶液で処置後に標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７７】
実施例４９〜５４の化合物は、実質的に実施例４８に記載したように調製してもよい。実施例５４は、０．１％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル／水溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製する。
【表３３】
2007533740.tif 000093
【０４７８】
実施例５５
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ，２Ｒ）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチル
ジイソプロピルエチルアミン（１２．１ｍＬ、６９．５１ｍｍｏｌ）および６０％ベンジルクロロメチルエーテル（１２．１ｍＬ、５２．１３ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルを１４０ｍＬのジクロロメタンに添加して、３時間還流する。室温に冷却し、酢酸エチルを添加して、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濃縮する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+。
【０４７９】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
リチウムボロハイドライド（１．１３ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチル（１８．０ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬ  ジエチルエーテル溶液に室温にて添加して、一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濃縮する。残渣を２：１〜１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の化合物を提供する（８．４０ｇ、６０％は、全体収量）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+および３７４の（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４８０】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三酸化硫黄ピリジン錯体（７．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２７．０ｍＬ、３８２．４ｍｍｏｌ）溶液を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４３．４ｍｍｏｌ）溶液に１０℃にて添加して、室温にて３０分間撹拌する。水を添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせて、５％のクエン酸、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を提供する。（８．０ｇ粗製）
【０４８１】
（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１２．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０Ｍのテトラヒドロ−フラン溶液）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（４．９２ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ  テトラヒドロフラン溶液に室温にて添加して、一晩撹拌して、濃縮する。１００％ヘキサン〜９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３つの異性体の混合物として所望の化合物を提供する（８．０ｇ、６２％、全体収量）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８２】
（２Ｒ、５Ｒ）−［２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシメト−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化ニッケル（ＩＩ）（１．４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３２．２７ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシメトキシ−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬメタノール溶液に室温にて添加して、出発材料全てを消費するまで撹拌する。無水酢酸を添加して、３０分間室温で撹拌して、濃縮する。水でクエンチし、酢酸エチルを添加して、濾過剤パッドを通して濾過する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を７０：３０〜１００％ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３つの異性体の混合物として所望の化合物を提供する（２．２ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−ベンジルオキシメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシプロペン（６．９ｍＬ、７１．８０ｍｍｏｌ）を（２Ｒ、５Ｒ）−［２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−ベンジルオキシメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ジクロロメタンおよび５０ｍＬ  アセトン溶液に室温にて添加して、一晩室温で撹拌して、濃縮する。残渣を９０：１０〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固体として所望の化合物を提供する（２．５０ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８３】
（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−ベンジルオキシメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬメタノール溶液を水素のバルーン下で室温にて出発材料が全て消費されるまで攪拌する。濾過剤のパッドを通して懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄する。減圧下で濃縮して、所望の化合物を得る（１．９ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬ  ジメチルホルムアミド溶液を６０％ナトリウム水素化物（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ジメチルホルムアミド溶液に室温で添加して１５分間撹拌する。１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０２３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。６０％の水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０２３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌する。水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出して、硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を１００％ジクロロメタン〜９０：１０ジクロロメタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、所望の化合物を提供する（０．０５ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８４】
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ，２Ｒ）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
４．０Ｍ塩化水素のジオキサン（０．４６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌｅｓ）溶液を（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−ｎ−５−イル｝−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に添加して、出発材料が全て消費するまで撹拌する。濃縮して、白色固体として標記生成物を得る（０．０４ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
実施例５６〜８３の化合物は、（２Ｒ、５Ｒ）−２−｛（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−［３，５−ジフルオロ−ベンジル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル｝−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび対応するアルキル化剤を使用して、実質的に実施例５５に記載したように調製してもよい。
【表３４】
2007533740.tif 000094
【表３５】
2007533740.tif 000095
【表３６】
2007533740.tif 000096
【表３７】
2007533740.tif 000097
【０４８６】
実施例８５
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ，２Ｒ）−５−ペンチルオキシ−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（５Ｒ，２Ｒ）−５−ペント−４−エニルオキシ−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  メタノール溶液を水素のバルーン下で室温にて出発材料が全て消費するまで攪拌する。濾過剤のパッドを通して懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄する。減圧下で濃縮し、所望の化合物を得る（０．０１５ｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８７】
実施例８６の化合物は、Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛２−［（５Ｒ，２Ｒ）−５−アリルオキシ−ピペリジン−２−イル］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリドで開始して、実質的に実施例８５に記載したように調製してもよい。
【表３８】
2007533740.tif 000098
【０４８８】
実施例８７
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−メチルペンタノイル）−ピペラジン−２−イル］−エチル｝−４−メチルペンタンアミドヒドロクロリド
４−メチル−ペンタン酸（０．０４７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−［（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）プロピル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ジクロロメタン溶液を合わせる。室温で一晩撹拌する。反応混合物を９７：３ジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供する。残基を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液中で一晩撹拌する。減圧下で濃縮して、白色固体として標記化合物を提供する（３９ｍｇ、４９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤であり、これにより、アルツハイマー病を含む多数の神経変性障害の病態および進行に関係したＡ−βペプチドの産生を阻害する（Ｃｕｍｍｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ７（４），  ５３６−５５６，（２００４）；およびＶａｒｇｈｅｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６（２２），  ４６２５（２００３）を参照されたい）。化合物のＢＡＣＥ阻害力を決定するための方法は、当技術分野において周知である（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５（１９９９）；  Ｔｕｒｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４０，  １０００１（２００１）；  Ｈｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６，  １７９９（２００３）；米国特許第５，７４４，３４６号；米国特許第５，９４２，４００号；国際公開公報第００／１７３６９号；国際公開公報第００／０３８１９号；国際公開公報第０３／０４００９６号；および国際公開公報第０４／０２４０８１号を参照されたい）。
【０４９０】
インビトロアッセイ手順：
インビトロでの酵素および細胞アッセイ法については、試験化合物は、ＤＭＳＯ中に調製し、１０ミリモルの保存液を作製する。保存液をＤＭＳＯに段階希釈して（１：３、１：２．５、１：２または１：１の一連の希釈）、インビトロ酵素アッセイ法および全アッセイ法を行う直前に、９６ウェル丸底プレートにおいて、１０ポイント希釈曲線の最初の最高濃度にて、１０ミリモル〜１マイクロモルの最終化合物濃度を得る。
【０４９１】
インビトロプロテアーゼ阻害アッセイ法：
ＢＡＣＥ１  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ法
試験化合物の段階希釈を上記のとおりに調製する。２マイクロリットルのそれぞれの希釈を、５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ  ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ2）ＢＡＣＥ１活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質が事前に添加された、対応する低タンパク質結合黒プレートの列Ａ〜Ｈのそれぞれのウェルに添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記したのと同じ反応緩衝液中の２００ピコモルのヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（Ｖａｓｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５−７４１（１９９９）を参照されたい）の５０マイクロリットルを基質と試験化合物とを含むプレートに添加して、反応を開始させる。プレートシェーカーで簡単に混合後、時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長および放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔でカバーして、室温にて１６〜２４時間、暗い加湿された乾燥器中に保持する。インキュベーションの終わりのＲＦＵを同じ励起および発光設定で記録する。時間０でのＲＦＵとインキュベーションの最後との相違は、化合物処置下でのＢＡＣＥ１の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、かつフィットさせて、ＥＣ50およびＩＣ50値を得た。（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２，  ５３７−５４０（２０００）を参照されたい）。式Ｉの代表的化合物を実質的に上記のとおりに試験して、少なくとも１５ＭのＢＡＣＥ１に対するＩＣ50を示した。このアッセイ法で試験した本発明の選択化合物についてのデータは、以下の表に含まれている。
【表３９】
2007533740.tif 000099
【０４９２】
ＢＡＣＥ２  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ法
試験化合物の段階希釈は、上記のとおりに調製する。２マイクロリットルのそれぞれの希釈を、５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ  ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ2）ＢＡＣＥ２活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質が事前に添加された、対応する低タンパク質結合黒プレートの列Ａ〜Ｈのそれぞれのウェルに添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記したのと同じ反応緩衝液中の４００ピコモルのヒトＢＡＣＥ２（１−４６０）：Ｆｃの５０マイクロリットルを基質と試験化合物とを含むプレートに添加して、反応を開始させる。時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長および放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔でカバーして、室温にて１６〜２４時間、暗い加湿された乾燥器中に保持する。インキュベーションの終わりのＲＦＵを同じ励起および発光設定で記録する。時間０でのＲＦＵとインキュベーションの最後との相違は、化合物処置下でのＢＡＣＥ２の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、かつフィットさせて、ＥＣ50およびＩＣ50値を得た。式Ｉの代表的化合物を実質的に上記のとおりに試験して、少なくとも１５ＭのＢＡＣＥ２に対するＩＣ50を示した。
【０４９３】
ヒトおよびマウスＢＡＣＥ１の発現
ヒト（アクセッション番号：ＡＦ１９０７２５）およびマウス（アクセッション番号：ＮＭ  ０１１７９２）の両方のＢＡＣＥ１は、ＲＴ−ＰＣＲによって総脳ｃＤＮＡからクローン化した。アミノ酸配列＃１〜４６０に対応するヌクレオチド配列は、ヒトＩｇＧ１（Ｆｃ）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡに挿入した（Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃという名のＢＡＣＥ１（１−４６０）とヒトＦｃとのこの融合タンパク質は、ｐＪＢ０２ベクターに構築した。ヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）およびマウスＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性に発現させた。それぞれの構築物の２５０ｇのｃＤＮＡをＦｕｇｅｎｅ６と混合して、１リットルのＨＥＫ２９３細胞に添加した。トランスフェクションの４日後に、精製のために条件培地を収集した。
【０４９４】
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃの精製
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ  ｃＤＮＡを一過性にトランスフェクト下ＨＥＫ２９３細胞の条件培地を収集した。０．２２μｍの無菌濾過器を通して条件培地を濾過することによって細胞片を除去した。５ｍｌのプロテインＡ−アガロース（総容積）を４リットルの条件培地に添加した。この混合物を４℃において一晩穏やかに撹拌した。プロテインＡ−アガロース樹脂を収集して、低圧クロマトグラフィーカラムにパックした。カラムを１時間あたり２０ｍｌの流速で２０×総容積のＰＢＳで洗浄した。結合したｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃタンパク質を１時間あたり２０ｍｌの流速で、５０ｍＭ酢酸（ｐＨ  ３．６）で溶出した。１ｍｌの溶出液の画分を０．５ｍｌ  ２００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ  ６．５）で直ちに中和した。最終生成物の純度は、４〜２０％のトリス−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥでの電気泳動法によって評価した。酵素は、小アリコートで−８０℃に貯蔵した。
【０４９５】
β−セクレターゼの活性の阻害を測定するための全細胞アッセイ法
β−セクレターゼ活性の阻害の測定のためのルーチンの全細胞アッセイ法には、一般にスウェーデン突然変異（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗ）と呼ばれ、かつＡβを過剰産生することが示された、天然に存在する二重突然変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２を含むヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定に発現するヒト胚腎臓株化細胞ＨＥＫ２９３ｐ（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１５７３）を利用する（Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６０：６７２−６７４）。また、野生型ヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定に発現するヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３ｐ細胞（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ）も、β−セクレターゼ活性の阻害を評価するために使用される。インビトロでのＡβ減少アッセイ法は、文献に記述されている（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；  Ｓｅｕｂｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６１，  ２６０（１９９３）；およびＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照されたい）。
【０４９６】
細胞（ＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗまたはＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ、３×１０4細胞／ウェルにて、２００マイクロリットルの培地および１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭを含む）を所望の濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に希釈した）の存在／非存在下において３７℃にて４〜６時間インキュベートする。インキュベーション終了後、条件培地を、たとえば切断破片、ＡβペプチドおよびｓＡＰＰβの解析によって、β−セクレターゼ活性について解析する。Ａβペプチドは、捕捉抗体としてのモノクローナル２６６およびレポーティング抗体としてのビオチン化３Ｄ６を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって測する。ｓＡＰＰβ破片は、捕捉抗体としてモノクローナル８Ｅ５抗体およびレポーティング抗体としてウサギポリクローナル１９２ｓｗまたは１９２ｗｔを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって解析する。ｓＡＰＰβは、ＢＡＣＥ１による全長ＡＰＰの切断生成物である点に留意する。化合物処置に続いて条件培地に放出されるｓＡＰＰβの濃度は、このような条件下でのＢＡＣＥ１の活性に対応する。４パラメーターの論理方程式に１０ポイントの阻害曲線をプロットして、フィットさせ、ＡβについてのＥＣ50およびＩＣ50値、ｓＡＰＰβ低下効果を得た。このアッセイ法で試験した本発明の選択化合物のためのデータを以下の表に含めてある。
【表４０】
2007533740.tif 000100
【０４９７】
β−セクレターゼのインビボ阻害
化合物処置に続く、インビボにおけるβ−セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために、マウス、モルモット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用してもよい。本発明に使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。たとえば、ＰＤＡＰＰマウスモデルは、Ｇａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７に記載したように調製し、またその他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物も、阻害性の化合物の存在下においてＡβおよびｓＡＰＰβ産生のインビボにおける阻害を解析するために有用である。一般に、４〜１２月齢のＰＤＡＰＰマウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、トウモロコシ油、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅまたはその他の適切な媒体などの媒体中に処方された化合物が投与される。化合物の投与の１〜２４時間後に、動物を屠殺して、ＡβおよびｓＡＰＰ断片の解析のために脳、並びに血漿を取り出す。（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照されたい）。
【０４９８】
０時間に開始して、脳組織、血漿または脳脊髄液を選択した動物から得て、たとえば特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法によって、Ａβペプチド、ｓＡＰＰβおよびその他のＡＰＰ断片を含むＡＰＰ切断ペプチドの存在について解析する。テスト期間で終わりに、動物を屠殺して、脳組織、血漿または脳脊髄液をＡβペプチドおよびｓＡＰＰβの存在について解析する。また、ＡＰＰトランスジェニック動物の脳組織を化合物処置後のβ−アミロイドプラークの量について解析する。
【０４９９】
阻害化合物を投与した動物（ＰＤＡＰＰまたはその他のＡＰＰトランスジェニックマウス）は、媒体処置した対照と比較して、脳組織、血漿または脳脊髄液におけるＡβまたはｓＡＰＰβの減少および脳組織におけるβアミロイドプラークの減少を示しうる。また、本発明の阻害化合物投与した動物（ＰＤＡＰＰまたはその他のＡＰＰトランスジェニックマウス）は、学習および記憶作業のために認知行動の評価の改善を示し得る。
【０５００】
本発明の化合物の経口投与が好ましい。しかし、経口投与は、唯一の経路またはさらに唯一の好ましい経路ではない。たとえば、経皮投与は、経口薬の摂取について忘れっぽく、または怒りっぽい患者のために非常に望ましく、静脈内経路は、簡便のため、または経口投与に関連した潜在的合併症を回避するには好ましい。また、式Ｉの化合物は、特定の環境において経皮、筋肉内、鼻腔内、または直腸内経路によって投与してもよい。投与の経路は、いかなる形であれ変更を加えていてもよいが、薬物、患者および介護者の便宜、並びにその他の関連した環境の物理的特性によって制限される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０５０１】
医薬組成物は、薬理学的技術において周知の様式で調製される。キャリアまたは賦形剤は、活性成分のための媒体または培地として役立ち得る、固体、半固体または液体の材料であってもよい。適切なキャリアまたは賦形剤は、当技術分野において周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口的または局所的な使用に適応していてもよく、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与してもよい。
【０５０２】
本発明の化合物は、たとえば不活性希釈剤またはカプセルと共に経口的に投与してもよく、または錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的のためには、化合物を賦形剤と共に取り込んで、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの形態で使用する。これらの製剤は、本発明の化合物の少なくとも４％の活性成分を含んでいてもよいが、特定の形態に応じて変更を加えていてもよく、都合よくは４％〜約７０％の間の単位重量であってもよい。組成物に存在する化合物の量は、適切な投薬量が得られるであろう量である。本発明の好ましい組成物および調製は、当業者に周知の方法によって決定してもよい。
【０５０３】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下のアジュバントの１つまたは複数のをまた含んでいてもよい：ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースまたはゼラチンなどの結合剤；デンプン、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤または希釈剤；クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムスターチグリコラート、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたは水素付加された植物油などの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの潤滑剤；ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの湿潤剤；並びに添加してもよいショ糖、アスパルテーもしくはサッカリンなどの甘味料またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料などの香料であってもよい。用量単位形態がカプセルであるときは、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体キャリアを含んでいてもよい。その他の用量単位形態は、たとえば、コーティングとして用量単位の物理的形態を修飾するその他の種々の材料を含んでいてもよい。したがって、錠剤または丸剤を糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレートまたはその他のコーティングする薬剤でコーティングしてもよい。シロップは、本化合物、甘味料としてのショ糖および一定の防腐剤に加えて、色素および着色料および香料を含んでいてもよい。これらの種々の組成物を調製する際に使用する材料は、薬理学的に純粋で、かつ使用する量で非毒性であるべきである。
【０５０４】
式Ｉの化合物は、一般に広範な用量範囲にわたって有効である。たとえば投薬量は、通常、１日約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に入る。下記のいくつかの例では、投薬量レベルが上述した範囲の下限を超えても適切であり得るが。その一方で、他の場合には、何ら有害な副作用を生じさせないさらに多くの用量を使用してもよい、したがって、上記の用量範囲は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは企図されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選ばれた投与経路、実際の化合物、投与される個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症候の重症度を含む関連した環境に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０５０５】
かかった哺乳類の脳における式Ｉの化合物の適切なレベルを達成し、または維持するためには、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤の有効な量を同時投与することが必要かもしれず、または望ましいかもしれない。Ｐ−ｇｐ阻害剤およびこのような化合物の使用は、当業者に公知である。（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５３，  ４５９５（１９９３）；  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２，  ７（１９９６）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５６，  ４１７１（１９９６）；国際公開公報第９９／６４００１号；および国際公開公報第０１／１０３８７号；を参照されたい）。
【０５０６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、かかった哺乳類の脳においてＢＡＣＥ阻害のために有効な式Ｉの化合物の十分なレベルを達成し、または維持するように、十分な程度のＰ−ｇｐの阻害を達成する任意の様で投与してもよい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、式Ｉの化合物の投与の前に、間に、または後に、別々に投与してもよい。さらに、望ましいならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、式Ｉの化合物と共に処方してもよい。これらの製剤および方法は、本発明のさらなる態様を表す。
【０５０７】
多くの適切なＰ−ｇｐ阻害剤が今日公知であり、および疑問の余地もなく、その他のものも将来同定されるであろう。適切なＰ−ｇｐ阻害剤は、サイクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロールアセテート、プロゲステロン、ラパマイシン、１０、１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３５５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８およびその他のステロイドも含む。
【国際調査報告】
2007533740.tif 000117
2007533740.tif 000118