(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2007529513.tif 000027
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルおよびアロイルからなる群より選択され；
Ｇ１はＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｇ２はＣ４−７アルキルあるいは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化２】
2007529513.tif 000028
で示される基であり；
Ｘは式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
【化３】
2007529513.tif 000029
（式中：
Ｙは、独立して、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキル−からなる群より選択され、これらのアルキル基は、各々、Ｏ、ＮＲ２またはＳより選択されるヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル−アリールであり；
Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環および置換されていてもよい縮合二環式または三環式芳香族もしくは複素芳香族環系からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、結合手、置換されていてもよいＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルおよびＣ１−１８アルキルからなる群より選択され、それはＯ、ＮＲ２またはＳより独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有してもよく；
また、Ｌ内にある原子は一緒になって３個までの環を形成し、加えてＬは３個までのアリール、ヘテロアリールまたはＣＯ２Ｒ２置換基を有していてもよく；
Ｚは結合手、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、Ｃ１−４アルキリデンまたはＣ１−４アルキルである）
で示される基である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｎ−｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
２,２’−ベンゼン−１,３−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛４−［（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,３−ジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−プロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,６−ヘキサンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（メチルイミノ）ジ−２,１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’’−｛１５−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−１５−オキソ−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザペンタデカ−１−イル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,４−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（チオジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−エタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［３−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロピル］尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−シクロヘキサンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
２,２’−ベンゼン−１,４−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
２,２’−ベンゼン−１,３−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛［５−（｛［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］チオ｝メチル）−２−フラニル］メチル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−（２,３−ナフタレンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１２−ドデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,２−ジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,３−ジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,４−ジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（１,３−シクロヘキサンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１１−ウンデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１０−デカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,８−オクタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［１,１’−ビ（シクロヘキシル）−４,４’−ジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−３,１−プロパンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；および
その医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ’,Ｎ’’’−（１,４−シクロヘキサンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１,２−プロパンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,７−ヘプタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］尿素トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［オキシビス（ベンゼン−４,１−ジイル−１,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［オキシビス（ベンゼン−４,１−ジイル−１,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（Ｅ）−１,２−エテンジイルビス（ベンゼン−４,１−ジイルメタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジフェニル−１,２−エタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（９,１０−アントラセンジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−２,１１−ドデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ~３~−｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ~１~−［３−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−ベータ−アラニンアミド；
Ｎ’,Ｎ’’’−２−ブチン−１,４−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−シクロプロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−２,３−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［１,２−エタンジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,３−プロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,９−ノナンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３−｛１０−［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−９−アントラセニル｝プロピル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛３−［［４−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,５−ペンタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（３−オキソ−１,５−ペンタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−４,１−ブタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
メチル  Ｎ~２~,Ｎ~６~−ビス｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−リシナート；
エチル  Ｎ~２~,Ｎ~６~−ビス｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝リシナート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,３−ジイルビス（オキシ−３,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,２−ジイルビス（オキシ−３,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（１Ｒ,７Ｒ）−トリシクロ［５.２.１.０~２,６~］デカン−３,８−ジイルジメタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（メチルイミノ）ジ−３,１−プロパンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
（２Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,６−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
２,２’−オキシビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ピラジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,４−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−ベンゼンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,５−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
２,２’−（１,１−シクロペンタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ジメチルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,５−チオフェンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（｛２−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝オキシ）ベンズアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジメチルペンタンジアミドトリフルオロアセタート；
２,２’−（メチルイミノ）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−チオフェンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−｛３−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,５−フランジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,２−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−｛３−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジメチル−１,３−シクロブタンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−シクロペンタンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジメチルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（フェニルメチル）プロパンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジエチルプロパンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,２−シクロプロパンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,４−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療用医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６】
アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するところのムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を介する吸入によるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与がリザバー乾燥粉末吸入器、複数回投与用乾燥粉末吸入器または計量吸入器から選択される薬物分配器によるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に付き、１２時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な二量体ベンゾアザビシクロヘプタン化合物、医薬組成物、その製法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を与える。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と称される、ｍＡＣｈＲの５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の組織に広く分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を介在しうる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋では、ｍＡＣｈＲは収縮応答を介在する（１９８９年、The Muscarinic Receptors. The Humana Press、Inc.、Clifton、NJ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全が種々の病態生理学的状態にて注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症性症状が、肺平滑筋を供給し、迷走神経刺激の後のアセチルコリン放出の増加を惹起する、副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらす。このｍＡＣｈＲの機能不全はｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症はｍＡＣｈＲ介在の過剰運動性をもたらす（Oprins,J. C. J.、HP. ＭｅijerおよびJ. A. Groot. ２０００、Tumor Necrosis Ｆactor−{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Ｌine HT29cl.19A. Ann NY Acad Sci ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ−選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−介在疾患における治療薬として有用である。
【０００４】
種々の病態の治療に抗ムスカリン性受容体治療薬を使用することを支持する多数の証拠があるにも拘わらず、臨床において相対的にはほとんど抗ムスカリン性化合物は使用されていない。かくして、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起する能力を有する新規な化合物に対する要求がなおも存在する。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などの、ｍＡＣｈＲの刺激の亢進に付随する症状が、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合するところの疾患）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化１】
2007529513.tif 000002
【０００７】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルおよびアロイルからなる群より選択され；
Ｇ１はＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
【０００８】
Ｇ２はＣ４−７アルキルあるいは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化２】
2007529513.tif 000003
で示される基であり；
【０００９】
Ｘは式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
【化３】
2007529513.tif 000004
【００１０】
（式中：
Ｙは、独立して、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキル−からなる群より選択され、これらのアルキル基は、各々、Ｏ、ＮＲ２またはＳより選択されるヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−アリールからなる群より選択され；
Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、所望により置換されていてもよいフェニル環、所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環および所望により置換されていてもよい縮合二環式または三環式芳香族もしくは複素芳香族環系からなる群より選択され；
【００１１】
Ｌは、独立して、結合手、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニルおよびＣ１−１８アルキルからなる群より選択され、それはＯ、ＮＲ２またはＳより独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有してもよく；
また、Ｌ内にある原子は一緒になって３個までの環を形成し、加えてＬは３個までのアリール、ヘテロアリールまたはＣＯ２Ｒ２置換基を有していてもよく；
Ｚは結合手、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、Ｃ１−４アルキリデンまたはＣ１−４アルキルである）
で示される基である］
で示される新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
Ｒ１がアロイルまたはアロイルＣ１−４アルキルである場合、アリール部分は所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５または６−員の複素環式環より選択されうる。Ｒ１基中のアリール部分は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物中にあるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２の基について定義されるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有しうる。該環が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択されることが好ましく、残りのヘテロ原子はＮであることが好ましい。５および６−員の複素環基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００１４】
Ａｒについての二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族の環系の例として、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンズオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが挙げられる。
【００１５】
あるいはまた、ＡｒおよびＡｒ２は、上記したように、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基により置換されてもよい１個またはそれ以上の５−または６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよく、ここでＲ７およびＲ８は上記と同意義である。
環中にて相互にオルト位にあるＡｒおよびＡｒ２の置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよい。
【００１６】
医薬として用いる場合の式（Ｉ）の塩は生理学上許容されなければならないということが理解されよう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて使用され、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物のある物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明はその範囲内に可能なすべての化学量論的または非化学量論的形態を包含する。
【００１７】
本発明の最も好ましい化合物として：
Ｎ−｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
２,２’−ベンゼン−１,３−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛４−［（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,３−ジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−プロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
【００１８】
Ｎ’,Ｎ’’’−１,６−ヘキサンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（メチルイミノ）ジ−２,１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’’−｛１５−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−１５−オキソ−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザペンタデカ−１−イル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,４−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
【００１９】
Ｎ’,Ｎ’’’−（チオジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−エタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［３−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロピル］尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−シクロヘキサンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
２,２’−ベンゼン−１,４−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
【００２０】
２,２’−ベンゼン−１,３−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛［５−（｛［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］チオ｝メチル）−２−フラニル］メチル｝尿素；
Ｎ’,Ｎ’’’−（２,３−ナフタレンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１２−ドデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,２−ジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
【００２１】
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,３−ジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,４−ジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（１,３−シクロヘキサンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１１−ウンデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,１０−デカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
【００２２】
Ｎ’,Ｎ’’’−１,８−オクタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［１,１’−ビ（シクロヘキシル）−４,４’−ジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−３,１−プロパンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物として：
Ｎ’,Ｎ’’’−（１,４−シクロヘキサンジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１,２−プロパンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,７−ヘプタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］尿素トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［オキシビス（ベンゼン−４,１−ジイル−１,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
【００２４】
Ｎ’,Ｎ’’’−［オキシビス（ベンゼン−４,１−ジイル−１,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（Ｅ）−１,２−エテンジイルビス（ベンゼン−４,１−ジイルメタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジフェニル−１,２−エタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−（９,１０−アントラセンジイルジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
Ｎ’,Ｎ’’’−２,１１−ドデカンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート；
【００２５】
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−２,１−エタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ~３~−｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ~１~−［３−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−ベータ−アラニンアミド；
Ｎ’,Ｎ’’’−２−ブチン−１,４−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,２−シクロプロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−２,３−ブタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
【００２６】
Ｎ’,Ｎ’’’−［１,２−エタンジイルビス（オキシ−２,１−エタンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,３−プロパンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−１,９−ノナンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−（３−｛１０−［２−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−９−アントラセニル｝プロピル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛３−［［４−（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル｝尿素；
【００２７】
Ｎ’,Ｎ’’’−１,５−ペンタンジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（３−オキソ−１,５−ペンタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−（ジチオジ−４,１−ブタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
メチル  Ｎ~２~,Ｎ~６~−ビス｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−リシナート；
エチル  Ｎ~２~,Ｎ~６~−ビス｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝リシナート；
【００２８】
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,３−ジイルビス（オキシ−３,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［ベンゼン−１,２−ジイルビス（オキシ−３,１−プロパンジイル）］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（１Ｒ,７Ｒ）−トリシクロ［５.２.１.０~２,６~］デカン−３,８−ジイルジメタンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］；
Ｎ’,Ｎ’’’−［（メチルイミノ）ジ−３,１−プロパンジイル］ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］トリフルオロアセタート
（２Ｅ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−オキソ−４−フェニル−２−ブテンアミド；
【００２９】
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,６−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
２,２’−オキシビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ピラジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,４−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−ベンゼンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,５−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
【００３０】
２,２’−（１,１−シクロペンタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ジメチルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,５−チオフェンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−（｛２−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝オキシ）ベンズアミドトリフルオロアセタート；
【００３１】
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３,３−ジメチルペンタンジアミドトリフルオロアセタート；
２,２’−（メチルイミノ）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］トリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−チオフェンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−｛３−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,５−フランジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
【００３２】
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,２−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−｛３−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジメチル−１,３−シクロブタンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,３−シクロペンタンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
【００３３】
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジメチルブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−（フェニルメチル）プロパンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,２−ジエチルプロパンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,２−シクロプロパンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−１,４−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロアセタート；
【００３４】
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンジアミドトリフルオロアセタート；
Ｎ,Ｎ’−ビス（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２,３−ピリジンジカルボキサミドトリフルオロアセタートおよびその医薬上許容される塩を包含する。
【００３５】
本明細書にて用いられる、以下の語は、次のことを意味する：
・「所望により置換されていてもよい」とは、ハロ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換のＣ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ｍ’は０、１または２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例えばＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−４アルキルである）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ−１０アルキル、例えばＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことをいう。
【００３６】
・「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖部分の両方をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、本明細書にて、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する、好ましくは３ないし８個の炭素を有する環状部分をいうのに用いられる。
「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの５−１０員の芳香族環系をいうが、これらに限定されるものではない。
本発明の特定の化合物は上記に具体的に開示かつ明示されている化合物を包含する。
【００３７】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、そのいくつかを以下のスキームにて示す、合成操作を用いて得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、反応し、適宜保護される置換基を用い、本明細書に挙げる反応と適合性を有する、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ、ＹおよびＬ基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用できる。これらの場合には、その後で脱保護し、一般に開示される化合物を得る。二環式のアミンの核が確立されると、これらの式のさらなる化合物が、当該分野にて周知の官応基の相互変換法を用いて調製されうる。スキームは式（Ｉ）の化合物だけを説明するが、これは単なる例示を目的とするにすぎない。
【００３８】
【化４】
2007529513.tif 000005
【００３９】
所望の式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示されるように調製されうる。化合物３はベンザイン反応を介して２−フルオロブロモベンゼンおよびＢｏｃ基などの当該分野にて周知のカルバマート保護基を用いて適宜Ｎ−保護されたピロールなどの適当な出発物質から得ることができる。該反応は、ＴＨＦまたはエーテルなどの適当な溶媒中、マグネシウムまたはアルキルリチウムなどの試薬を用いて行うことができる。化合物５は、適当な非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、乾燥ＨＣｌまたはヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）での処置のような標準的方法を用いてＢｏｃ基を脱保護することで得られうる。化合物４は、エタノールなどの適当な溶媒中、触媒量の炭素上パラジウムの存在下、水素気体で処置するような当業者に周知の標準的還元条件に化合物３を付すことで調製され得る。化合物６を得るための脱保護は化合物５について記載したのと同様の方法にて行われうる。化合物８は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な試薬を用いる周知の還元アミノ化条件の下で、化合物５または６をアルデヒド７と反応させることで得られ得る。ついで、化合物９が化合物５の調製について記載した条件を用いて化合物８を脱保護することで調製され得る。アミド型の化合物である、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／ジクロロメタンなどの当業者に周知の適当なアミドカップリング条件下で、化合物９をジカルボン酸１０と反応させることで製造され得る。尿素型の化合物である、式（Ｉ）の化合物は、化合物９をトリホスゲンまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートなどの適当なカップリング試薬と、つづいてジアミン１１と反応させるか、あるいは化合物９を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドなどの試薬であるカルボン酸１０に暴露することでなされるクルチウス転位を介して系内にて形成されるジイソシアナート１２と反応させることで製造されうる。
【００４０】
【化５】
2007529513.tif 000006
【００４１】
アルデヒド４は、カルボン酸１３を、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＢＨ３−ＴＨＦ）などの標準的条件を用いてアルコール１４に還元し、つづいてクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、スウェーン（Swern）酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）などの当業者に周知の標準的条件を用いてアルデヒドに酸化することで調製されうる。あるいはまた、Stempらの記載（J. Med. Chem. ２０００、４３、１８７８−８５）に従って、化合物４を調製してもよい。
【００４２】
【化６】
2007529513.tif 000007
【００４３】
適当な２−フルオロブロモベンゼンが入手可能でないならば、化合物３を形成するためのベンザイン反応を、他の１,２−置換のベンゼンを用いて行うことができる：１）置換基Ｙがヨウ素または臭素のいずれかであり、置換基Ｚがハロゲンまたはアリールスルホナートのいずれかである場合には、ベンザイン形成反応はマグネシウムまたはアルキルリチウムのいずれかで処理することでなされる；２）２−アミノ安息香酸の場合には、ベンザインは基質を酸性媒体中の亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムなどの当該分野にて周知のジアゾ化試薬に供することにより形成されうる。
【００４４】
合成例
実施例１
【化７】
2007529513.tif 000008
２,２’−ベンゼン−１,２−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］
【００４５】
１ａ）｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン（J. of Organic Chemistry, 1966, 31, 764-767の記載に従って製造された）（１.２３７ｇ、８.５２ミリモル）の１,２−ジクロロエタン中（７５ｍｌ）中溶液に、［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.０５６ｇ、８.５２ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.７０８ｇ、１２.７８ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を移動相として酢酸エチルを用いるシリカパッドを介する濾過に付して精製し、２.６８１ｇ（８５％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
１ｂ）４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン
粗｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.６８１ｇ、７.２３ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、４.５ｍＬのＴＦＡを添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該溶媒を蒸発させて粗製ＴＦＡ塩を得た。この物質を飽和水性Ｋ２ＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して標記化合物（１.７５９ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１.２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
１ｃ）Ｎ−｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド
（２−カルボキシメチルフェニル）酢酸（１５４ｍｇ、０.７９ミリモル）、４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（４２５ｍｇ、１.５７ミリモル）、ＥＤＣ（３０１ｍｇ、１.５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０.２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.４５ｍＬ、３.１６ミリモル）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製物を得、それを酢酸エチルでトリチュレートして精製し、所望の生成物（９９ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９９.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
実施例２
【化８】
2007529513.tif 000009
２,２’−ベンゼン−１,３−ジイルビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド］
実施例１ｃに記載の一般的操作に従って、４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（４４１ｍｇ、１.６３ミリモル）を（２−カルボキシメチルフェニル）酢酸（１５８ｍｇ、０.８１ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（２５５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
実施例３
【化９】
2007529513.tif 000010
Ｎ’,Ｎ’’’−（ベンゼン−１,３−ジイルジメタンジイル）ビス［Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素］
４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（９７ｍｇ、０.３６ミリモル）および１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−ベンゼン（２６μＬ、０.１８ミリモル）のＤＭＦ（１.２ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。酢酸エチルを加えることで固体が溶液より沈降した。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物（４６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５.４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】
実施例４
【化１０】
2007529513.tif 000011
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛４−［（｛［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝尿素
実施例３に記載の一般的操作に従って、４−［２−（−［（１Ｒ,８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６.２.１.０２,７］ウンデカ−２,４,６−トリエン−１１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（７６ｍｇ、０.２８ミリモル）を１,３−ビス（イソシアナトメチル）−ベンゼン（２２μＬ、０.１４ミリモル）とカップリングさせて標記化合物（４５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２９.６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
加えて、実施例１（ジアミド）の調製または実施例３（ジ尿素）の調製についてのいずれかの操作に従って、以下の化合物（実施例５−８６）を合成し、試験した：
【化１１】
2007529513.tif 000012
【００５２】
【表１−１】
2007529513.tif 000013
【表１−２】
2007529513.tif 000014
【表１−３】
2007529513.tif 000015
【表１−４】
2007529513.tif 000016
【表１−５】
2007529513.tif 000017
【表１−６】
2007529513.tif 000018
【表１−７】
2007529513.tif 000019
【表１−８】
2007529513.tif 000020
【表１−９】
2007529513.tif 000021
【表１−１０】
2007529513.tif 000022
【表１−１１】
2007529513.tif 000023
【表１−１２】
2007529513.tif 000024
【表１−１３】
2007529513.tif 000025
【表１−１４】
2007529513.tif 000026
【００５３】
生物学的実施例
本発明の化合物のＭ３ｍＡＣｈＲでの阻害活性を以下に示すインビトロおよびインビボ機能アッセイで測定する：
【００５４】
カルシウム動員による受容体の活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞上で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されるように（Sarau，H. M.、R. S. Ames、J. Chambers、C. Ellis、N. Elshourbagy、J. J. Foley、D. B. Schmidt，R. M. Muccitelli、O. Jenkins、P. R. Murdock、N. C. Herrity、W. Halsey、G. Sathe、A. I. Muir、P. Nuthulaganti、G. M. Dytko、P. T. Buckley、S. Wilson、D. J. Bergsma、およびD. W. Hay.  １９９９  Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor. Mol Pharmacol  ５６：６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルの黒壁／透明底のプレートに置いた。１８時間ないし２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩（Earl's salt）、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma, St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステルの蛍光性指示染料（Fluo−3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR）を含むEMEM）と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、この染料含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo−3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ  アッセイの終わり）を加え、該プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、ついで、染色負荷細胞が６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に暴露されるところの、蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置いた。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製された、５０μｌのアセチルコリン（０.１−１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で添加して細胞を活性化させた。細胞質のカルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質のカルシウムレベルと直接関連付けられる（Sullivan, E.、E. M. TuckerおよびI. L. Dale.  １９９９  Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR）. Methods Mol Biol 114: 125-133）。９６個すべてのウェルより発光された蛍光を冷却式ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データポイントを刻々と合わせる。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて解析した。
【００５５】
メタコリン誘発の気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を覚醒状態の非拘束ＢａｌｂＣマウス（一群６匹）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを用い、メタコリンでの気管支攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関することが分かっている単位のない尺度のポウズの強化（Ｐｅｎｈ）を測定した（Hamelmann, E.、J. SCHWARZE、K. TAKEDA、A. OSHIBA、G. a. LARSEN、C. a. IRVINおよびE. a. GELFAND. 1997. Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156：766-775）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０.００３−１０μｇ／マウス）で、鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフィーチャンバーに入れた。チャンバーに入れて、マウスを１０分間平衡状態にし、ついで５分間のベースラインのＰｅｎｈ測定に付した。マウスをメタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの攻撃から開始し、その後５分間続けて、７分間連続して記録した。各マウスのデータを解析し、GraphPad PRISMソフトウェアを用いてプロットした。
【００５６】
該化合物は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣と関連する痛みなどの胃腸消化管の障害；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿を含む排尿障害と関連する尿道障害、および動揺病を包含する、種々の適応症を治療するのに有用である。
【００５７】
該化合物の投与方法は当業者にとって明らかであろう。吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、インヘイラーまたは吸入器にて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、あるいは例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて提供されてもよい。処方は、一般に、本発明の化合物の吸入用の粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（キャリア物質）、例えばラクトースまたは澱粉を含有する。ラクトースの使用が好ましい。カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。別に、本発明の化合物は賦形剤なしに提供されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）および計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【００５８】
リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）とは、複数回分（計量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態にて含むのに適するリザバー形態のパックを有し、そのリザバーからデリバリーの位置に一定量の医薬を計量するための手段を含む、インヘイラーを意味する。その計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは該カップがリザバーからの医薬で一杯であってもよい第一の位置から、吸入のために計量された用量の医薬を患者が利用することのできる第二の位置まで移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の医薬をディスペンスするのに適するインヘイラーであって、複数回の所定量（またはその一部）の医薬を含有する（あるいは担持する）複数回用量のパック内に薬物が含まれているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパックの形態を有し、例えば、カプセルをベースとするパックの形態または医薬がその上にプリント、パイントおよび真空密封を含む適当な方法によって塗布されているキャリアを含むこともできる。
【００５９】
処方は（例えば、Diskusにあるように、ＧＢ２２４２１３４を参照のこと、またはDiskhalerにあるように、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）予め計量されていても、あるいは（例えば、Tubuhalerにあるように、ＥＰ６９７１５を参照のこと）使用の際に計量することもできる。単位用量の装置の一例がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照のこと）である。そのDiskus吸入装置は、ベースシートから形成される、その長さに沿って一定間隔にて複数の凹部を有する細長いストリップと、複数の容器を規定するための密閉式であるが、剥離可能であるリッドシートとを含み、その各々の容器は、その中に、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはラクトースを組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する。好ましくは、そのストリップはロールに巻き付くのに十分に可撓性である。そのリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されていない先端部を有し、少なくともその先端部の一方は巻き取り手段に付着するように構築される。また、ベースとリッドシートの間の密封はその全幅にわたって伸長していることが好ましい。リッドシートは、好ましくは、そのベースシートの第一の端部より長さ方向にて剥がすことができる。
【００６０】
一の態様において、複数回用量のブリスターパックは、乾燥粉末形態の医薬を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこから医薬を容易に取り出すことができるように標準的な方式にて配置されている。
一の態様において、該複数回用量のブリスターパックは、円盤型のブリスターパック上に略円形の方式にて配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回用量のブリスターパックは、例えば、ストリップとテープを含む、細長い形態である。
【００６１】
好ましくは、複数回用量のブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般的な型の医薬パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を剥離し、各用量の医薬を利用するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。適当には、該装置は、剥離部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の医薬用容器を規定する、細長いシートである場合の使用に適しており、各容器に、順次、指標を付すためのインデックス手段が設けられていてもよい。該装置はそのシートの一方がそこに複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートである場合の使用に適しており、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が各容器を規定し、該装置がリッドシートおよびベースシートを開口ステーションから引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【００６２】
計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾル容器は、一般に、容器を固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながら容器を押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【００６３】
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【００６４】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【００６５】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【００６６】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【００６７】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【００６８】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【００６９】
鼻腔用処方例
実施例１：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
１００％まで
活性成分                                        ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート                                  ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１                              １．５％ｗ／ｗ
デキストロース                                  ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                          ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                              １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００７０】
実施例２：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ２％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois、例えばＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【００７１】
実施例３：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００                            ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【００７２】
実施例４：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois）に装着した。
【００７３】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、特に必要としない限り、「含む」およびその変形なる語は、暗に、所定の整数または工程あるいは一群の整数を含むものであるが、他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除するものでないことが分かるであろう。
本願明細書にて引用される、特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものでない、すべての刊行物は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
本願明細書の記載は、その好ましい実施形態を含め、本願発明を十分に記載するものである。本願明細書に具体的に開示される実施形態の修飾および改良は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。当業者であれば、さらに工夫することなく、上述した記載に基づいて本願発明を最大限活用しうると理解する。したがって、本願明細書の実施例は単なる例示であって、本願発明の範囲を何ら限定するものではない、と解釈されるべきである。独占権または特権を主張する本願発明の実施形態は添付した特許請求の範囲の記載に基づいて定義される。
【国際調査報告】
2007529513.tif 000030