(57)【要約】  生体適合性眼内薬剤送達システムは、非神経毒性高分子治療物質およびポリマー成分を、インプラント、微粒子、複数のインプラントまたは微粒子およびそれらの組合わせの形態にて含む。高分子治療物質は生物学的に活性な形態で放出され、例えば、治療物質は患者の眼内に放出される時にその三次元構造を保持しうるか、あるいは、治療物質の三次元構造は変化していてもその治療活性を保持しうる。治療物質は、抗血管形成物質、眼球出血処置物質、非ステロイド性抗炎症物質、成長因子阻害薬 (例えばVEGF阻害薬)、成長因子、サイトカイン、抗体、オリゴヌクレオチドアプタマー、siRNA分子および抗生物質からなる群より選択することができる。インプラントは、眼内に設置され、1以上の眼疾患、例えばなかでも緑内障および増殖性硝子体網膜症などの網膜損傷、の発生を処置または減少することができる。
2007535536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、持続放出眼内薬剤送達システム：
非神経毒性高分子治療物質を含む治療成分；および
治療成分と会合し、薬剤送達システムの眼内への設置後少なくとも約1週間治療成分を個体の眼内部に放出させるポリマー成分。
【請求項２】
ポリマー成分が生分解性ポリマーまたは生分解性コポリマーを含み、治療成分が複数の生分解性粒子としてのポリマー成分と会合する、請求項１のシステム。
【請求項３】
ポリマー成分が生分解性ポリマーまたは生分解性コポリマーを含み、治療成分が生分解性インプラントとしてのポリマー成分と会合する、請求項１のシステム。
【請求項４】
治療成分が、抗菌物質、抗血管形成物質、抗炎症物質、神経保護物質、成長因子阻害薬、成長因子、サイトカイン、眼内圧低下物質、眼球出血治療物質およびそれらの組合せからなる群より選択される高分子治療物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項５】
治療成分が、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメントおよび核酸からなる群より選択される高分子治療物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項６】
治療成分が低分子干渉リボ核酸またはオリゴヌクレオチドアプタマーを含む、請求項１のシステム。
【請求項７】
低分子干渉リボ核酸が血管内皮成長因子または血管内皮成長因子受容体の細胞産生の阻害に有効である、請求項６のシステム。
【請求項８】
治療成分が、エンドスタチン、アンジオスタチン、タムスタチン、色素上皮由来因子、および抗体のFc部分により連結されたVEGF受容体の細胞外ドメインを含む融合タンパク質からなる群より選択される抗血管形成タンパク質を含む、請求項１のシステム。
【請求項９】
治療成分が、抗血管内皮成長因子抗体、抗血管内皮成長因子受容体抗体、抗インテグリン抗体、それらのフラグメント、およびそれらの組合せからなる群より選択される抗体を含む、請求項１のシステム。
【請求項１０】
治療成分が血管内皮成長因子 165に結合するオリゴヌクレオチドアプタマーを含む、請求項１のシステム。
【請求項１１】
治療成分がウロキナーゼを阻害するペプチドを含む、請求項１のシステム。
【請求項１２】
治療成分が、非ステロイド性抗炎症物質、血管内皮成長因子阻害薬、抗生物質からなる群より選択される治療物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項１３】
治療成分が、アネコルタブ、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ラニビズマブ、ペガプタニブおよびそれらの組合せからなる群より選択される物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項１４】
治療成分が、シクロスポリン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、ラパマイシン、エピナスチンおよびそれらの組合せからなる群より選択される抗生物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項１５】
治療成分が、眼内疾患の処置に有効なペプチド、タンパク質、低分子干渉リボ核酸、抗体、抗体フラグメントからなる群より選択される高分子治療物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項１６】
治療成分が血管内皮成長因子に結合するモノクローナル抗体またはそのフラグメントを含む、請求項１のシステム。
【請求項１７】
ポリマー成分が、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、生分解性コポリマー、非生分解性コポリマーおよびそれらの組合せからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１のシステム。
【請求項１８】
ポリマー成分が、ポリ乳酸 (PLA)、ポリグリコール酸 (PGA)、ポリ-ラクチド-コ-グリコライド (PLGA)、ポリエステル、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ホスファジン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１のシステム。
【請求項１９】
治療成分およびポリマー成分が、固体インプラント、半固体インプラントおよび粘弾性インプラントからなる群より選択されるインプラントの形態にて会合する、請求項１のシステム。
【請求項２０】
治療成分およびポリマー成分が、治療成分の眼内への放出が拡散、侵食、分解、浸透およびそれらの組合せからなる群より選択される方法によるように互いに会合する、請求項１のシステム。
【請求項２１】
治療成分およびポリマー成分が、システムの眼内部への設置後約90日〜約1年の期間治療成分が眼内に放出されるように互いに会合する、請求項１のシステム。
【請求項２２】
治療成分およびポリマー成分が、システムの眼内部への設置後1年を超える期間治療成分が眼内に放出されるように互いに会合する、請求項１のシステム。
【請求項２３】
治療成分が非神経毒性高分子治療物質以外の少なくとも1つのさらなる治療物質を含む、請求項１のシステム。
【請求項２４】
さらに賦形剤成分を含む、請求項１のシステム。
【請求項２５】
薬剤送達システムが押出組成物の形態であり、非神経毒性高分子治療物質が生物学的に活性である、請求項１のシステム。
【請求項２６】
眼の硝子体内に設置するための構造である、請求項１のシステム。
【請求項２７】
ロッド、ウエハおよび粒子の少なくとも1つとしての形態である、請求項１のシステム。
【請求項２８】
請求項１のシステムおよび眼科上許容される担体成分を含む組成物。
【請求項２９】
治療成分およびポリマー成分が、眼の硝子体内に約0.2 nM〜約5μMの濃度にて高分子治療物質を提供するのに有効な量の高分子治療物質を放出するよう会合する、請求項１のシステム。
【請求項３０】
治療成分およびポリマー成分が、治療上有効量の高分子を約0.003μg/日〜約5000μg/日の速度で放出するよう会合する、請求項１のシステム。
【請求項３１】
持続放出眼内薬剤送達システムを製造する方法であって、
非神経毒性高分子治療物質とポリマー性材料とを組み合わせ、個体の眼内部への設置に好適であり、かつその眼内への設置後少なくとも約1週間高分子治療物質を眼内へ放出するのに有効な薬剤送達システムを作成することを含む方法。
【請求項３２】
組み合わされた高分子治療物質およびポリマー性材料が粒子状混合物の形態であり、かつ混合物を押し出して押出組成物を作成することをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３３】
高分子治療物質が眼内に放出される時にその生物活性を保持している、請求項３２の方法。
【請求項３４】
押出組成物を眼の硝子体内に設置するための構造を有するポリマー粒子の集合またはインプラントの集合に成形することをさらに含む、請求項３２の方法。
【請求項３５】
ポリマー性材料が、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマーまたはそれらの組み合わせを含む、請求項３１の方法。
【請求項３６】
高分子治療物質が、ペプチド、タンパク質、低分子干渉リボ核酸、抗体、抗体フラグメントおよびそれらの組合せからなる群より選択され、ポリマー性材料が、ポリラクチド、ポリ-ラクチド-コ-グリコライド、ポリエステル、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ホスファジン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲンおよびそれらの組合せからなる群より選択される生分解性ポリマーを含み、かつ高分子治療物質およびポリマー性材料の組合せを押し出して眼内インプラントを作成することをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３７】
組み合わせを、高分子治療物質を眼内に約0.003μg/日〜約5000μg/日の速度で放出する薬剤送達システムを作成するよう行う、請求項３１の方法。
【請求項３８】
請求項１の薬剤送達システムを個体の眼内部に設置する工程を含む、患者の眼の視力を改善または維持する方法。
【請求項３９】
治療成分が、抗血管形成物質、眼球出血処置物質、非ステロイド性抗炎症物質、成長因子阻害薬、成長因子、サイトカイン、抗体、オリゴヌクレオチドアプタマー、siRNA分子および抗生物質からなる群より選択される治療物質を含む、請求項３８の方法。
【請求項４０】
網膜性眼疾患の処置に有効である、請求項３８の方法。
【請求項４１】
眼疾患が網膜損傷を含む、請求項４０の方法。
【請求項４２】
眼疾患が緑内障または増殖性硝子体網膜症である、請求項４０の方法。
【請求項４３】
システムが眼の後部部分に設置される、請求項３８の方法。
【請求項４４】
システムが外套針またはシリンジを用いて眼内に設置される、請求項３８の方法。
【請求項４５】
薬剤送達システムがラパマイシンを含有する生分解性インプラントを含み、インプラントの眼内部への設置によりブドウ膜炎および黄斑変性からなる群より選択される眼疾患の処置が提供される、請求項３８の方法。
【請求項４６】
インプラントが加齢性黄斑変性の処置のため眼内に設置される、請求項４５の方法。
【請求項４７】
薬剤送達システムが血管内皮成長因子と血管内皮成長因子受容体との相互作用の阻害薬を含有する生分解性インプラントを含み、インプラントの眼内部への設置が眼の血管新生の処置に有効である、請求項３８の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、一般的には患者の眼を処置するための装置および方法に関し、より具体的には、例えば眼疾患の1以上の症状を処置し、または減少させて患者の視力を改善または維持するための、装置が設置された眼内に高分子治療物質を長時間放出する薬剤送達システム、およびかかる装置の製造および使用方法に関する。
【０００２】
近年、眼疾患の処置のためタンパク質および抗体フラグメントを使用することへの関心が高まっている。高分子に関する課題の1つは、それらを硝子体内の網膜付近に送達することである。別の課題は、治療上有効量のかかる治療性高分子を眼内に長時間維持することである。
【０００３】
非高分子治療物質を含む硝子体内インプラントはこれまで記載されている。米国特許第6713081号は、ポリビニルアルコールから製造され、制御的または持続的に眼に治療薬を送達するのに使用される眼球インプラント器具を開示している。該インプラントは、眼において、結膜下または硝子体内に配置しうる。
【０００４】
眼への配置用の生体適合性インプラントは、下記のような多くの特許に開示されている：米国特許第4521210号、第4853224号、第4997652号、第5164188号、第5443505号、第5501856号、第5766242号、第5824072号、第5869079号、第6074661号、第6331313号、第6369116号および第6699493号。米国特許出願公開第20040170665号 (Donovan) には、クロストリジウム神経毒を含むインプラントが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
長期間にわたって、かつ負の副作用をほとんどまたは全く生じずに、高分子治療薬を持続的または制御的速度で放出することができる眼内移植可能な薬剤送達システム、例えば眼内インプラント、およびそのようなシステムを使用する方法を提供することが好都合である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、例えば1つまたはそれ以上の所望の治療効果を得るための、眼への長期間または持続的薬物放出用の新規薬剤送達システム、ならびにそのようなシステムの製造法および使用法を提供する。該薬剤送達システムは、眼に配置しうるインプラントまたはインプラント要素あるいは微粒子の形態である。本発明のシステムおよび方法は、好都合にも、1つまたはそれ以上の高分子治療薬の長い放出時間を与える。従って、眼にシステムを配置された患者は、薬剤の付加的投与を必要とせずに、長期間または延長された期間にわたって、治療量の薬剤を受ける。例えば、患者は、比較的長い期間にわたって、例えば、インプラントを配置されてから、少なくとも約1週間程度、例えば約1ヶ月〜約12ヶ月間にわたって、実質的に一貫したレベルの治療的活性剤を、一貫した眼の治療のために得ることができる。そのような長い放出時間は、優れた治療効果を得る一方で、既存技術に関する問題を低減することを促進する
【０００７】
本明細書に開示される眼内薬剤送達システムは、治療成分およびその治療成分と会合（associate）する薬物持続放出成分を含む。治療成分は非神経毒性高分子を含み、薬物持続放出成分は生分解性ポリマー、非生分解性ポリマーまたはそれらの組合せを含む。
【０００８】
ある態様において、持続放出眼内薬剤送達システムは、非神経毒性高分子治療物質を含む治療成分と、その治療成分に会合するポリマー成分とを含み、薬剤送達システムの眼内への設置後少なくとも約1週間は治療成分を個体の眼内部に放出することが可能である。
【０００９】
本発明によれば、本システムの治療成分は、抗菌物質、抗血管形成物質、抗炎症物質、 神経保護物質、成長因子、成長因子阻害薬、サイトカイン、眼内圧低下物質、眼球出血治療物質およびそれらの組合せを含んでもよく、それらから実質的になっていてもよく、あるいはそれらから完全になっていてもよい。例えば、治療成分は、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメントおよび核酸からなる群より選択される治療物質を含んでもよく、かかる治療物質から実質的になっていてもよく、あるいはかかる治療物質からなっていてもよい。より具体的には、薬剤送達システムは、低分子干渉RNA (siRNA)、オリゴヌクレオチドアプタマー、VEGFまたはウロキナーゼ阻害薬を含みうる。ある具体例には以下の1以上が含まれる： ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、例えばVitrase (眼球出血処置化合物)、ラニビズマブ、ペガプタニブ、例えばMacugen (VEGF阻害薬)、ラパマイシンおよびシクロスポリン。好都合には、治療物質は、インプラントが眼内に設置された場合に生物学的に活性な形態にて放出される。
【００１０】
本システムのポリマー成分には、ポリ乳酸 (PLA)、ポリグリコール酸 (PGA) 、ポリ-ラクチド-コ-グリコライド (PLGA) 、ポリエステル、ポリ(オルトエステル) 、ポリ(ホスファジン)、ポリ(リン酸エステル) 、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、それらの誘導体およびそれらの組合せからなる群より選択されるポリマーが含まれうる。
【００１１】
本発明のシステムの製造法は、治療成分と、混合物を形成するためのポリマー成分とを組み合わすかまたは混合することを含む。次に、該混合物を押し出すかまたは圧縮して、単一組成物を形成しうる。次に、単一組成物を処理して、患者の眼に配置するのに好適な個々のインプラントまたは微粒子を形成しうる。
【００１２】
インプラントを眼領域に配置して、種々の眼疾患を治療することができ、例えば、緑内障に関係する少なくとも1つの症状、または過剰な興奮性活性もしくはグルタミン酸受容体活性化に関係する眼疾患を治療、予防または軽減しうる。インプラントの設置は、手術的移植によって行ってもよく、あるいはインプラントを針またはカテーテルを介して投与するインプラント送達装置によって行ってもよい。インプラントは、眼、例えば網膜、の血管新生が関係する疾患を効果的に処置することができる。治療成分は、インプラントが眼内に設置された場合、制御された速度または既定の速度で放出されうる。かかる速度は、約0.003μg/日〜約5000μg/日の範囲であってよい。
【００１３】
本発明のキットは、1つまたはそれ以上の本発明のシステム、およびシステムの使用説明書を含んで成ってよい。例えば、使用説明書は、患者へのインプラントの投与の仕方、およびシステムで治療しうる症状のタイプを説明しうる。
【００１４】
本明細書に記載する個々のおよび全ての特徴、ならびにそのような特徴の2つまたはそれ以上の個々のおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本発明の範囲に含まれる。さらに、任意の特徴または特徴の組合せは、本発明の任意の態様から特に除外しうる。
【００１５】
本発明の付加的局面および利点は、特に添付の図面に関連して考慮する場合に、以下の説明、実施例および請求の範囲に示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書に開示されるように、1以上の眼内薬剤送達システム、例えば眼内インプラントまたはポリマー粒子、を使用する、制御された持続的な1以上の治療物質の投与は、1以上の望ましくない眼疾患を有効に処置することができる。本薬剤送達システムは、医薬上許容されるポリマー組成物を含み、長時間にわたり、例えば1週間以上、ある態様においては1年以上、1以上の医薬上活性な物質を放出するよう製剤化される。言い換えれば、本薬剤送達システムは、ポリマー成分および治療成分を含む。本明細書に記載されるように、ポリマー成分は、1以上の生分解性ポリマー、1以上の生分解性コポリマー、1以上の非生分解性ポリマーおよび1以上の非生分解性コポリマー、ならびにそれらの組合せを含みうる。ポリマー成分は薬物持続放出成分と理解することができる。本薬剤送達システムの治療成分は、1以上の高分子治療物質を含む。つまり治療成分は、低分子化合物以外の治療物質を含むと理解することができる。好適な高分子治療物質の例には、ペプチド、タンパク質、核酸、抗体および抗体フラグメントが含まれる。例えば、本薬剤送達システムの治療成分は、抗血管形成化合物、眼球出血処置化合物、非ステロイド性抗炎症物質、成長因子阻害薬 (例えばVEGF阻害薬)、成長因子、サイトカイン、抗体、オリゴヌクレオチドアプタマー、低分子干渉リボ核酸 (siRNA) 分子および抗生物質からなる群より選択される1以上の治療物質を含んでも良く、それらから実質的になっていてもよく、またはそれらから完全になっていてもよい。本システムは、治療上有効な投与量の1または複数の物質を眼領域に直接提供し、1以上の望ましくない眼疾患の1以上の症状を処置、予防および／または減少させるのに有効である。つまり、一回の投与で、治療物質が必要とされる部位において利用可能となり、かつ長時間有効な濃度が維持され、以下のようなことがおこらない：患者に繰り返し注射をしたり、自己投与液滴の場合は活性成分への暴露が限られ処置の効果がなくなったり、全身投与の場合は高い全身投与とそれに不随する副作用が起こったり、非持続放出投与の場合は間欠的非持続放出投与により一過性に有毒な可能性のある高い組織濃度が起こったりする。
【００１７】
本開示の持続放出眼内薬剤送達システムは、治療成分とその治療成分に会合するポリマー成分を含み、薬剤送達システムの眼内への設置後少なくとも約1週間は治療成分を個体の眼内部へ放出することが可能である。本明細書に開示されるある態様において、治療成分は、眼内への設置後少なくとも約90日間放出させることができ、さらには眼内への設置後少なくとも約1年放出させることができる。本薬剤送達システムは、常套的な薬剤送達方法、例えば非持続放出組成物の眼内注射、に関係する問題を克服しつつ、高分子治療物質を眼内組織、例えば網膜、を標的として送達することができる。
【００１８】
本薬剤送達システムの治療成分には、非神経毒性高分子治療物質が含まれる。例えば、治療成分は、米国特許公開公報第20040170665号 (Donovan)に記載のようなクロストリジウムボツリヌス神経毒以外の高分子治療物質を含む。
【００１９】
本薬剤送達システムは、炎症の減少、血管形成（angiogenesis）または血管新生（neovascularization）の減少または予防、腫瘍増殖の減少または予防、眼内圧の低下、細胞、例えば網膜ニューロン、の保護、興奮毒性の減少、感染の減少、および出血の減少に有効な1以上の物質を含んでよい。治療物質は、処置すべき疾患に依存して細胞毒性を有しうる。さらに、治療成分は、神経毒性高分子、例えばボツリヌス神経毒を、前記の非神経毒性高分子治療物質と組み合わせて含んでも良い。さらに、治療成分は、低分子化合物を、本発明における高分子と組み合わせて含んでもよい。例えば、薬剤送達システムは、低分子化合物、例えば酢酸アネコルタブ（anecortave acetate）、ケトロラクトロメタミン（ketorlac tromethamine）(例えばAcular)、ガチフロキサシン、オフロキサシン、エピナスチンなどを、非神経毒高分子治療物質と組み合わせて含んでも良い。
【００２０】
定義
本発明の説明のために、用語の文脈が異なる意味を示す場合を除いて、このセクションで定義されるように以下の用語を使用する。
【００２１】
本明細書において使用する場合、「眼内薬剤送達システム」は、眼に配置されるように構成され、サイズ設定され、またはその他の設計を施された器具または要素を意味する。本発明の薬剤送達システムは、一般に、眼の生理学的条件に生体適合性であり、許容できないまたは望ましくない不利な副作用を生じない。本発明の薬剤送達システムは、視覚を損なわずに眼に配置しうる。本発明の薬剤送達システムは、複数の粒子、例えば微粒子の形状でありえ、または本発明の粒子よりサイズが大きいインプラントの形状でありうる。
【００２２】
本明細書において使用する場合、「治療成分」は、眼の医学的症状を治療するのに使用される1つまたはそれ以上の治療薬、活性成分または物質を含んで成る薬剤送達システムの部分を意味する。治療成分は、眼内インプラントの個別の領域であってもよく、あるいはインプラントまたは粒子全体に均一に分布させてもよい。治療成分の治療薬は、一般に、眼科的に許容され、インプラントを眼に配置した際に不利な反応を生じない形態で使用される。本明細書に記載されているように、治療薬は、生物学的活性状態で薬剤送達システムから放出されうる。例えば、治療薬は、システムから眼に放出されるとき、その三次元構造を維持していることがある。
【００２３】
本明細書において使用する場合、「薬剤放出持続成分」は、システムの治療薬の持続放出を与えるのに有効な、薬剤送達システムの部分を意味する。薬剤放出持続成分は、生分解性ポリマーマトリックスであってもよく、または治療成分を含んで成るインプラントのコア領域を覆う被覆物であってもよい。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「付随する」は、混合するか、分散するか、結合するか、覆うか、または包囲することを意味する。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「眼の領域」または「眼の部位」は、眼の前区および後区を含む眼球の任意領域を一般に意味し、かつ、眼球に見出される任意の機能的（例えば、視覚用）または構造的組織、または眼球の内部または外部に部分的にまたは完全に並んだ組織または細胞層を一般に包含するが、それらに限定されない。眼領域における眼球領域の特定の例は、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、網膜下腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、強膜、毛様体輪、外科的誘導無血管領域、網膜黄斑および網膜である。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「眼の症状」は、眼、または眼の部分または領域の1つを冒しているか、またはそれに関係している疾患、不快または症状である。一般的に言えば、眼は、眼球、および眼球を構成している組織および流体（体液）、眼周囲筋（例えば、斜筋および直筋）、ならびに眼球の中かまたは眼球に近接した視神経の部分を包含する。
【００２７】
前眼症状は、水晶体包の後壁または毛様体筋の前方に位置する、前眼（即ち、眼の前方）領域または部位、例えば、眼周囲筋、眼瞼または眼球組織または流体を冒しているか、またはそれに関係している疾患、不快または症状である。従って、前眼症状は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（網膜の後ろであるが、水晶体包の後壁の前）、水晶体または水晶体包、および前眼領域または部位を血管新生化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している。
【００２８】
従って、前眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：無水晶体；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；眼乾燥症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老眼；瞳孔障害；屈折障害および斜視。緑内障も前眼症状と考えられるが、その理由は、緑内障治療の臨床目的が、前眼房における水性液の高圧を減少させる（即ち、眼内圧を減少させる）ことでありうるからである。
【００２９】
後眼症状は、後眼領域または部位、例えば、脈絡膜または強膜（水晶体包の後壁全体にわたる平面の後方位置）、硝子体、硝子体腔、網膜、網膜色素上皮、ブルッフ膜、視神経（即ち、視神経円板）、ならびに後眼領域または部位を血管新生化するかまたは神経支配する血管および神経を、主に冒しているかまたはそれに関係している疾患、不快または症状である。
【００３０】
従って、後眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：急性斑状視神経網膜疾患；ベーチェット病；脈絡膜新生血管形成；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；感染症、例えば、真菌またはウイルスによる感染症；黄斑変性、例えば、急性黄斑変性、非滲出性老化関連黄斑変性および滲出性老化関連黄斑変性；浮腫、例えば、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部位または領域を冒す眼の外傷；眼腫瘍；網膜障害、例えば、網膜中心静脈閉鎖、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（PVR）、網膜動脈閉鎖性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患；交感性眼炎；フォークト−コヤナギ−ハラダ（VKH）症候群；ブドウ膜拡散；眼のレーザー治療によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光ダイナミック療法によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光凝固、放射線網膜症、網膜上膜疾患、網膜枝静脈閉鎖、前虚血性視神経症（anterior ischemic optic neuropathy）、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、色素性網膜炎および緑内障。緑内障は、その治療目標が、網膜細胞または視神経細胞の損傷または欠損による視力低下を予防するか、または視力低下の発生を減少させること（即ち、神経保護）であるので、後眼症状と考えることができる。
【００３１】
「生分解性ポリマー」という用語は、生体内で分解する1つまたはそれ以上のポリマーを意味し、1つまたはそれ以上のポリマーの侵食は、治療薬の放出と同時かまたはそれに続いて、経時的に起こる。厳密に言えば、ポリマーの膨潤によって薬剤を放出する作用をするメチルセルロースのようなヒドロゲルは、「生分解性ポリマー」という用語から特に除外される。「生分解性」および「生体内分解性」という用語は、同意義であり、本明細書において互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または3種類以上のポリマー単位を有するポリマーであってよい。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、眼症状、眼の傷害または損傷の減少または回復または予防、または傷害または損傷を受けた眼組織の治癒を促進することを意味する。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「治療有効量」という用語は、眼または眼領域に有意な負のまたは不利な副作用を生じずに、眼症状を治療するか、眼傷害または損傷を減少させるかまたは予防するのに必要とされる薬剤のレベルまたは量を意味する。
【００３４】
様々な期間にわたって薬剤装入量を放出することができる眼内薬剤送達システムが開発されている。これらのシステムは、眼、例えば眼の硝子体に設置された場合に、治療レベルの高分子治療薬を、長期間にわたって（例えば、約1週間またはそれ以上）与える。ある態様において、高分子治療物質は、抗血管形成化合物、眼球出血処置化合物、非ステロイド性抗炎症物質、成長因子 (例えばVEGF) 阻害薬、成長因子、サイトカイン、抗体、オリゴヌクレオチドアプタマー、siRNA分子および抗生物質からなる群より選択される。本開示のシステムは、眼疾患、例えば後部眼疾患、例えば緑内障および血管新生、の処置に有効であり、通常眼における視力を改善または維持する。
【００３５】
本明細書に記載のように、本システムのポリマー成分は生分解性ポリマーを含みうる。ある態様において、治療成分は、複数の生分解性粒子としてのポリマー成分と会合する。かかる粒子は本明細書に開示されるインプラントよりも小さく、形状は様々でありうる。例えば、本発明のある態様は、実質的に球状の粒子を利用する。他の態様は、ランダムな形状の粒子、例えば1以上の平坦または平面的な表面を有する粒子を利用しうる。薬剤送達システムは、規定のサイズ分布のかかる粒子の集合を含んでもよい。例えば、集合の大部分に所望の直径を有する粒子が含まれてもよい。
【００３６】
別の態様において、治療成分は生分解性インプラントとしてのポリマー成分と会合する。本発明の1つの態様において、眼内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る。生分解性ポリマーマトリックスは、薬剤放出持続成分の1つのタイプである。生分解性眼内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスを伴う治療薬を含んで成る。マトリックスは、インプラントを眼の領域または眼の部位、例えば眼の硝子体に配置してから約1週間より長い期間にわたって、所定量の治療薬の放出を持続させるのに有効な速度で分解する。
【００３７】
ある態様において、本薬剤送達システムの高分子治療物質は、抗菌物質、抗血管形成物質、抗炎症物質、神経保護物質、成長因子阻害薬、例えばVEGF阻害薬、成長因子、サイトカイン、眼内圧低下物質、眼球出血治療物質などからなる群より選択される。治療物質は、常套的な化学的スクリーニングおよび合成技術により同定されうる、および／または得られうる、いずれの抗血管形成高分子、眼球出血処置高分子、非ステロイド性抗炎症性高分子、VEGF阻害薬、成長因子、サイトカイン、または抗生物質であってもよい。 例えば、高分子治療物質は、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメントおよび核酸からなる群より選択される。ある例には、ヒアルロニダーゼ (眼球出血処置化合物)、ラニビズマブ、ペガプタニブ (Macugen) (VEGF阻害薬)、ラパマイシンおよびシクロスポリンが含まれる。
【００３８】
ある態様において、本薬剤送達システムの治療成分は、低分子干渉リボ核酸 (siRNA) またはオリゴヌクレオチドアプタマーを含む。例えば、ある好ましい態様において、siRNAは、血管内皮成長因子 (VEGF) のまたはVEGF受容体の細胞産生の阻害に有効なヌクレオチド配列を有する。
【００３９】
VEGFは内皮細胞マイトジェンであり (Connolly D.T., et al., Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial growth and angiogenesis. J. Clin. Invest. 84: 1470- 1478 (1989) )、その受容体であるVEGFRとの結合を介して、血管内皮細胞の成長および維持、ならびに新生血管およびリンパ管の発達に重要な役割を果たす(Aiello L. P., et al., Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders, New Engl. J. Med. 331: 1480- 1487 (1994) )。
【００４０】
現在、VEGF受容体ファミリーは3タイプの受容体、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1 )およびVEGFR-3 (Flt-4)より構成されると考えられており、これらはすべて受容体型チロシンキナーゼスーパーファミリーに属する (Mustonen T. et al., Endothelial receptor tyrosine kinases involved in angiogenesis, J. Cell Biol. 129: 895-898 (1995) )。これら受容体のうち、VEGFR-1がVEGFに最も強く結合するようであり、VEGFR-2はVEGFR-1より弱く結合するようであり、また、VEGFR-3は基本的に結合を示さないが、VEGFファミリーの他のメンバーに結合する。VEGFR-1のチロシンキナーゼドメインは、VEGFR-2のものよりも弱いが、内皮細胞にシグナルを伝達する。このように、VEGFは新生血管の成長を刺激する物質である。眼における新生血管の発達、血管新生または血管形成は、含水黄斑変性（wet macular degeneration）や浮腫などの他の眼疾患における視力の喪失を誘発すると考えられる。
【００４１】
活性あるsiRNA分子を含む持続放出薬剤送達システムは、標的細胞においてリボヌクレアーゼ複合体 (RISC) と結合し標的タンパク質、例えばVEGFまたはVEGF受容体、の産生を阻害する、有効量の活性あるsiRNA分子を放出することができる。本システムのsiRNAは、二本鎖または一本鎖RNAであってよく、約50ヌクレオチド未満の長さでありうる。ある態様において、システムはヘアピン構造を有するsiRNAを含んでもよく、つまりInvivoGen (San Diego, CA)から入手可能なショートヘアピンRNA (shRNA)であってもよいことが理解される。
【００４２】
本システムにおいて使用される一部のsiRNAは、他の細胞タンパク質と比較して、VEGFまたはVEGF受容体の産生を優先的に阻害する。ある態様において、siRNAは、VEGFまたはVEGFRの産生を少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、およびより好ましくは約70%以上阻害することができる。つまり、これらsiRNAは、これらの所望の範囲の阻害の提供に有効なヌクレオチド配列を有する。
【００４３】
ヒトVEGFアイソフォームであるVEGF165のヌクレオチド配列を、配列番号１として以下に特定する。ヌクレオチド配列のGenBankアクセション番号はAB021221である。
2007535536.tif 000003
【００４４】
ヒトVEGFR2のヌクレオチド配列を配列番号２として以下に特定する。ヌクレオチド配列のGenBankアクセション番号はAF063658である。
2007535536.tif 000004
2007535536.tif 000005
2007535536.tif 000006
【００４５】
有用なsiRNAのある具体例は、Acuity Pharmaceuticals (Pennsylvania) または Avecia Biotechnology からCand5との名称にて入手可能なものである。Cand5は、VEGFを産生する遺伝子を基本的にサイレンシングする治療物質である。つまり、VEGFに選択的なsiRNAを含む薬剤送達システムは、それを必要とする患者においてVEGF産生を予防または減少することができる。Cand5のヌクレオチド配列は以下である：
【００４６】
Cand5のセンス鎖の5'−3' ヌクレオチド配列は、以下の配列番号３に特定される。
ACCUCACCAAGGCCAGCACdTdT (配列番号３) 
【００４７】
Cand5のアンチセンス鎖の5'−3' ヌクレオチド配列は、以下の配列番号４に特定される。
GUGCUGGCCUUGGUGAGGUdTdT (配列番号４) 
【００４８】
有用なsiRNAの別の例は、Sirna Therapeutics (Colorado) からSirna-027との名称にて入手可能なものである。Sirna-027は、血管内皮成長因子受容体-1(VEGFR-1)を標的とする、化学的に修飾された低分子干渉RNA (siRNA)である。血管内皮成長因子の1以上の受容体をコードするmRNAの合成、発現および／または安定性を制御する核酸分子のさらなる例は、米国特許第6818447号 (Pavco)に開示されている。Sirna-027のヌクレオチド配列は以下である：
【００４９】
このように、本薬剤送達システムは、前述のCand5またはSirna-027のヌクレオチド配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を有するsiRNAを含むVEGFまたはVEGFR阻害薬を含みうる。例えば、siRNAのヌクレオチド配列は、Cand5またはSirna-027 siRNAのヌクレオチド配列に対して少なくとも約80%の配列相同性を有しうる。好ましくは、siRNAは、Cand5またはSirna-027 siRNAと少なくとも約90%、およびより好ましくは少なくとも約95%のヌクレオチド配列相同性を有する。別の態様において、siRNAは、結果としてVEGFまたはVEGFR合成を阻害または減少する、VEGFまたはVEGFRに対する相同性を有しうる。
【００５０】
本薬剤送達システムの別の態様において、治療成分は、エンドスタチン、アンジオスタチン、タムスタチン、色素上皮由来因子およびVEGF TRAP (Regeneron Pharmaceuticals, New York) からなる群より選択される抗血管形成タンパク質を含む。VEGF Trapは、2つの異なるVEGF受容体の細胞外ドメインの一部を含み、それらがヒト抗体のFc領域 (C末) に連結している融合タンパク質である。VEGF Trapの調製は、米国特許第5844099号に記載されている。
【００５１】
本システムの他の態様は、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、抗インテグリン抗体、治療上有効なその断片、およびそれらの組合せからなる群より選択される抗体を含みうる。
【００５２】
本システムにおいて有用な抗体には、抗体フラグメント、例えばFab'、F (ab)2、FabcおよびFvフラグメントが含まれる。抗体フラグメントは、完全抗体の修飾によって生産したものであっても、あるいは組換えDNA技術を用いて新規に合成したものであってもよく、さらに現在の常套的技術によって製造された「ヒト化」抗体も含まれる。
【００５３】
抗体がタンパク質との結合反応において機能する場合、抗体はタンパク質に「特異的に結合する」または「免疫反応性である」。抗体のタンパク質に対する結合は、タンパク質とそのリガンドまたは受容体との間に干渉し、それによりタンパク質/受容体相互作用により仲介される機能を阻害または減少しうる。タンパク質またはペプチドが抗体に免疫反応性であるか否かを測定する幾つかの方法が当業界にて知られている。免疫化学発光測定法 (ICMA)、酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) および放射免疫測定法 (RIA) が例示される。
【００５４】
ある具体的態様において、本薬剤送達システムは、VEGFと相互作用（例えば結合）する抗体を含む。本薬剤送達システムにおいて有用なモノクローナル抗体は、当業者に知られる常套的方法により得ることができる。簡単に説明すると、動物、例えばマウスに、VEGFまたはVEGFRのような所望の標的タンパク質またはその一部を注射する。標的タンパク質は、好ましくはキャリアタンパク質に結合している。動物に標的タンパク質を1回以上注射して追加免疫し、融合3日前の静脈内（IV）追加免疫により過免疫化する。マウスから脾臓細胞を単離し、標準的方法により骨髄腫細胞に融合させる。ハイブリドーマは、標準的ヒポキサンチン/アミノプテリン/チミン (HAT) 培地において標準的方法にしたがい選択することができる。標的タンパク質を認識する抗体を分泌するハイブリドーマを、標準的な免疫学的技術により、同定、培養、およびサブクローニングする。本システムのある態様において、抗VEGFまたは抗VEGFRモノクローナル抗体は、ImClone Systems, Inc. (NY, NY)から入手する。例えば、本システムは、ImClone SystemsからIMC-18F1なる名称にて入手可能な抗体、またはIMC-1121 Fabなる名称にて入手可能な抗体を含みうる。本薬剤送達システムにおいて使用可能な別の抗VEGF抗体フラグメントは、GenentechおよびNovartiからLucentis (ラニビズマブ)なる商品名にて製造されている。
【００５５】
本システムはまた、165アミノ酸型のVEGF(VEGF 165)に結合するオリゴヌクレオチドアプタマーを含みうる。有用な抗VEGFアプタマーの一例は、Eyetech PharmaceuticalsおよびPfizerから商品名Macugen (ペガプタニブナトリウム)にて製造されるものである。
【００５６】
さらに、またはあるいは、本システムはウロキナーゼを阻害するペプチドを含みうる。例えば、このペプチドは8 アミノ酸を有しうるもので、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター、uPA、の阻害に有効である。ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターは、多くのタイプのヒト癌に過剰発現することがしばしば観察される。つまり、ウロキナーゼ阻害薬を含む本システムは、癌および転移を有効に処置し、また腫瘍増殖、例えば眼腫瘍増殖、を有効に減少することができる。ウロキナーゼペプチド阻害薬の一例としてA6が知られており、これはuPAの非受容体結合領域に由来し、uPAの136-143アミノ酸を含む。A6の配列はAc-KPSSPPEE-アミド (配列番号５)である。本発明のあるシステムは、A6とシスプラチンとの組合せを含み、眼における血管新生を有効に減少させることができる。さらなるペプチドは、そのペプチドがA6と類似する阻害活性を有するように、類似のアミノ酸配列を含みうる。例えば、ペプチドは保守的アミノ酸置換を含みうる。A6に対して少なくとも80%の相同性、好ましくは少なくとも約90%の相同性を有するペプチドが、所望のuPA阻害を提供しうる。
【００５７】
本システムはまた、ラパマイシン (シロリムス)を含んでもよい。ラパマイシンは、抗生物質、免疫抑制物質および抗血管形成物質として機能するペプチドである。ラパマイシンは、A. G. Scientific, Inc. (San Diego, Calif.)から入手可能である。本発明者らは、ラパマイシン眼内インプラントを使用すると相乗効果が達成されうることを発見した。ラパマイシンは、免疫抑制物質、抗血管形成物質、細胞毒性物質またはそれらの組合せと理解することができる。ラパマイシンの化学式はC51H79NO13であり、分子量は914.18である。ラパマイシンのCAS登録番号は53123-88-9である。ラパマイシン含有薬剤送達システムは、T細胞が媒介する免疫応答に干渉することにより、および／または眼のある種の細胞集団においてアポトーシスを誘発することにより、1以上の眼疾患を有効に処置しうる。つまり、ラパマイシン含有薬剤送達システムは、1以上の眼疾患、例えばブドウ膜炎、加齢性黄斑変性などの黄斑変性、および他の後部眼疾患を有効に処置することができる。ペプチド、例えばラパマイシンを本システムに組み込むことによって、治療上有効量のラパマイシンを、液体製剤の硝子体内注射や経強膜送達などの他の送達形態に不随しうる副作用を減少させて、眼内部に提供することができることが明らかとなった。例えば、本システムは、1以上の副作用を減少させることができ、例えば以下の1以上を減少させる：脂質およびコレステロールレベルの上昇、高血圧、貧血、下痢、発疹、ざ瘡、血小板減少症、および血小板ならびにヘモグロビンの減少。これら副作用は一般にラパマイシンの全身投与の際に観察されうるが、これら副作用の1以上は眼投与の際にも観察されることがある。米国特許公開公報第2005/0064010号 (Cooper et al.) は、眼組織への治療物質の経強膜送達を開示する。
【００５８】
さらに、ラパマイシン含有インプラントはまた、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症物質を含む他の抗炎症物質、他の抗血管形成物質、および他の免疫抑制物質と組み合わせることができる。かかる併用療法は、本薬剤送達システムに2以上のタイプの治療物質を提供することにより、2以上のタイプの治療物質を含有する2以上の薬剤送達システムを投与することにより、またはラパマイシン含有薬剤送達システムを1以上の他の治療物質を含有する眼科用組成物を含む液体とともに投与することにより、達成することができる。ある併用療法は、ラパマイシンおよびデキサメタゾンを含む本明細書に開示の薬剤送達システムを眼の硝子体に設置することを含みうる。第二の併用療法は、ラパマイシンおよびシクロスポリンを含む薬剤送達システムを眼の硝子体に設置することを含みうる。第三の併用療法は、ラパマイシンおよびトリアムシノロンアセトニドを含む薬剤送達システムを眼の硝子体に設置することを含みうる。他の方法は、ラパマイシンおよびタクロリムス、ラパマイシンおよびメトトレキサート、ならびに他の抗炎症物質を含む薬剤送達システムを設置することを含みうる。前述のものに加え、本薬剤送達システムは、他のリムス（limus）化合物、例えばシクロフィンおよびFK506結合タンパク質、エベロリムス、ピメクロリムス、CCI-779 (Wyeth) 、AP23841 (Ariad) 、およびABT-578 (Abbott Laboratories)を含みうる。本発明のインプラントに有用なさらなるリムス化合物アナログおよび誘導体には、米国特許第5527907号; 第6376517号; および第6329386号; ならびに米国特許公開公報第20020123505号に記載のものが含まれる。
【００５９】
本薬剤送達システムに有用な抗生物質の例には、シクロスポリン、ガチフロキサシン、オフロキサシンおよびエピナスチン、ならびにそれらの組合せが含まれる。本システムに提供されうるさらなる活性成分には、アネコルタブ、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ケトロラクトロメタミン、ラニビズマブ、ペガプタニブ、およびそれらの組合せが含まれる。
【００６０】
これら薬剤送達システムはまた、適当な場合、治療物質の塩を含んでもよい。医薬的に許容される酸付加塩は、医薬的に許容される陰イオンを含有する非毒性付加塩を形成する酸から形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩または二硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
【００６１】
本明細書に記載のように、本薬剤送達システムのポリマー成分は、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、生分解性コポリマー、非生分解性コポリマーおよびそれらの組合せからなる群より選択されるポリマーを含みうる。ある好ましい態様において、ポリマーは、ポリ乳酸 (PLA)、ポリグリコール酸 (PGA)、ポリ-ラクチド-コ-グリコライド (PLGA)、ポリエステル、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ホスファジン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群より選択される。
【００６２】
本薬剤送達システムは、固体要素、半固体要素もしくは粘弾性要素またはそれらの組合せの形態であってよい。例えば、本システムは、1以上の固体、半固体および／または粘弾性インプラントまたは微粒子を含みうる。
【００６３】
治療薬は、粒状または粉末形態であってよく、生分解性ポリマーマトリックスに閉じ込めうる。一般に、眼内インプラントにおける治療薬粒子は、約3000ナノメートル未満の有効平均粒度を有する。しかしながら、別の態様では、粒子は、約3000ナノメートル超の平均最大径を有しうる。あるインプラントにおいて、粒子は、約3000ナノメートル未満のオーダーの有効平均粒度を有しうる。例えば、粒子は、約500ナノメートル未満の有効平均粒度を有しうる。他のインプラントにおいて、粒子は、約400ナノメートル未満の有効平均粒度、さらに他の態様においては、約200ナノメートル未満の粒度を有しうる。また、このような粒子をポリマー成分と組み合わせた場合、得られた重合体眼内粒子を、所望の治療効果を与えるために使用することができる。
【００６４】
本発明のシステムの治療薬は、好ましくは、薬剤送達システムの重量に対して約1％〜90％である。より好ましくは、治療薬は、システムの重量に対して約20％〜約80％である。好ましい態様において、治療薬は、システムの重量の約40％（例えば、30％〜50％）を占める。他の態様において、治療薬は、システムの重量の約60％を占める。
【００６５】
インプラントに使用される好適なポリマー材料または組成物は、眼に適合性、即ち生体適合性であり、それによって、眼の機能または生理機能に実質的障害を生じない材料を包含する。そのような材料は、好ましくは少なくとも部分的に、より好ましくは実質的に完全に生分解性または生体内分解性のポリマーを含む。
【００６６】
上記に加えて、有用なポリマー材料の例は、有機エステルおよび有機エーテルから誘導され、かつ／またはそれらを含有する材料であって、分解した際に、生理学的に許容される分解生成物を生じる材料（モノマーを含む）であるが、それらに限定されない。無水物、アミド、オルトエスエル等から誘導され、かつ／またはそれらを含有するポリマー材料を、単独で、または他のモノマーと組み合わせて、使用してもよい。ポリマー材料は、付加または縮合重合体、好都合には縮合重合体であってよい。ポリマー材料は、架橋または非架橋、例えば軽架橋以下であってよく、例えば、ポリマー材料の約5％未満または約1％未満が架橋されている。多くの場合、炭素および水素の他に、ポリマーは、酸素および窒素の少なくとも1つ、好都合には酸素を含有する。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば非オキソ−カルボニル、例えばカルボン酸エステル等として存在しうる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在しうる。制御薬物送達のための被包形成を記載しているHeller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 第1巻, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, p.39-90に示されているポリマーを、本発明のインプラントに使用しうる。
【００６７】
他に関心がもたれるものは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマー）、および多糖類である。関心がもたれるポリエステルは、D−乳酸、L−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの組合せのポリマーを包含する。一般に、L−ラクテートまたはD−ラクテートを使用することによって、ゆっくり侵食されるポリマーまたはポリマー材料が得られ、一方、ラクテートラセミ体を使用することによって、侵食が実質的に促進される。
【００６８】
有用な多糖類の例は、アルギン酸カルシウム、および官能化セルロース、特に、水不溶性であることを特徴とし、分子量が例えば約5kD〜500kDの、カルボキシメチルセルロースエステルであるが、それらに限定されない。
【００６９】
関心がもたれる他のポリマーは、生体適合性であり、かつ生分解性および／または生体内分解性の場合もある、ポリエステル、ポリエーテルおよびそれらの組合せであるが、それらに限定されない。
【００７０】
本発明に使用されるポリマーまたはポリマー材料のいくつかの好ましい特徴は、生体適合性、治療成分との適合性、本発明の薬物送達システムの製造におけるポリマーの使い易さ、少なくとも約6時間の、好ましくは約1日より長い、生理環境における半減期、硝子体の粘度を有意に増加させないこと、および水不溶性を包含しうる。
【００７１】
マトリックスの形成のために含有される生分解性ポリマー材料は、酵素的または加水分解的に不安定になりやすいことが望ましい。水溶性ポリマーを、加水分解的または生分解的に不安定な架橋で架橋させて、有用な水不溶性ポリマーが得られる。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーを使用するか、ポリマー混合物の使用、ポリマーが末端酸根を有するか、に依存して広く変化させることができる。
【００７２】
本発明のシステムに使用されるポリマー組成物の相対平均分子量も、ポリマーの生分解性、従って薬剤送達システムの長時間放出プロフィールを調節するのに同じく重要である。種々の分子量の同じかまたは異なるポリマーの組成物を、システムに含有させて、放出プロフィールを調節しうる。特定のインプラントにおいて、ポリマーの相対平均分子量は、約9〜約64kD、一般に約10〜約54kD、より一般的には約12〜約45kDである。
【００７３】
いくつかの薬剤送達システムにおいて、グリコール酸と乳酸のコポリマーを使用し、生分解速度をグリコール酸／乳酸の比率によって調節する。最も急速に分解されるコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸および乳酸を含有する。ホモポリマー、または等しくない比率を有するコポリマーは、分解に対してより抵抗性である。グリコール酸／乳酸の比率は、システムの脆性にも影響を与え、より大きい形状には、より柔軟性のシステムまたはインプラントが望ましい。ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマーにおけるポリ乳酸のパーセントは、0〜100％、好ましくは約15〜85％、より好ましくは約35〜65％にすることができる。いくつかのインプラントにおいて、50/50 PLGAコポリマーが使用される。
【００７４】
本発明のシステムの生分解性ポリマーマトリックスは、2つまたはそれ以上の生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。例えば、システムは、第一生分解性ポリマーおよび異なる第二生分解性ポリマーの混合物を含有しうる。1つまたはそれ以上の生分解性ポリマーは、末端酸根を有してよい。
【００７５】
分解性ポリマーからの薬剤放出は、いくつかのメカニズム、またはメカニズムの組合せの結果である。これらのメカニズムのいくつかは、インプラント表面からの脱離、溶解、水和ポリマーの多孔流路からの拡散、および侵食である。侵食は、本体または表面、またはその両方の組合せであることができる。本発明のシステムのポリマー成分が治療成分と会合しているので、治療成分の眼への放出は、拡散、浸食、溶解および浸透のいずれかによることが理解されうる。本明細書に記載するように、眼内薬剤送達システムのマトリックスは、眼への移植から1週間より長い期間にわたって、所定量の治療薬の放出を持続させるのに有効な速度で、薬剤を放出しうる。特定のシステムにおいて、治療量の治療薬を、約1ヶ月より長い期間、さらには約12ヶ月間またはそれ以上にわたって放出させる。例えば、治療成分は、本システムの眼内部への設置後約90日〜約1年の期間、眼内に放出されうる。
【００７６】
生分解性ポリマーマトリックスを含有する眼内システムからの治療薬の放出は、初期放出バースト、次に、放出される治療薬の量の漸増を含む場合があり、または該放出は、治療薬の初期放出遅延、次に、放出増加を含む場合もある。システムが実質的に完全に分解した場合、放出された治療薬のパーセントは、約100である。既存のインプラントと比較して、本明細書に開示するシステムは、眼に配置してから約1週間後までは、治療薬を完全には放出しないか、または約100％を放出しない。
【００７７】
システムの寿命にわたって、薬剤送達システムからの治療薬の比較的定速の放出を与えることが望ましい場合がある。例えば、治療薬が、システムの寿命にわたって、1日当たり約0.01μg〜約2μgの量で放出されることが望ましい場合がある。しかし、放出速度は、生分解性ポリマーマトリックスの配合に依存して変化して、増加するかまたは減少する場合もある。さらに、治療薬の放出プロフィールは、1つまたはそれ以上の直線部分および／または1つまたはそれ以上の非直線部分を含みうる。一旦、システムが分解または侵食しはじめたら、放出速度はゼロより大きいことが好ましい。
【００７８】
本明細書の実施例に述べるように、本薬剤送達システムは前述のように治療成分およびポリマー成分を含み、それらは眼の硝子体において約0.2 nM〜約5μMの範囲の濃度の高分子治療物質を提供するのに有効な量の高分子治療物質を放出するよう会合する。さらに、またはあるいは、本システムは治療上有効量の高分子を約0.003μg/日〜約5000μg/日の速度にて放出することができる。当業者に理解されるように、所望の放出速度および目的薬物濃度は、薬剤送達システムのため選択された特定の治療物質、処置すべき眼疾患、および患者の健康に依存して変化する。所望の目的薬物濃度および放出速度の最適化は、当業者に知られる常套的方法によって決定することができる。
【００７９】
薬剤送達システム、例えば眼内インプラントは、モノリシックである（即ち、1つまたはそれ以上の活性剤がポリマーマトリックス全体に均一に分散されている）か、または被包され、その場合、活性剤の貯留部がポリマーマトリックスによって被包されている。製造容易性により、モノリシックインプラントが、被包形態より一般に好ましい。しかし、被包された貯留部型インプラントによって得られるより優れた調節は、薬剤の治療レベルが狭い幅内にあるいくつかの状況において有利な場合もある。さらに、本明細書に記載されている治療薬を含有する治療成分を、マトリックス中に不均質に分散させてもよい。例えば、薬剤送達システムは、システムの第二部分に対してより高い濃度の治療薬を有する部分を含有してよい。本薬剤送達システムは、前述のように、固体インプラント、半固体インプラントおよび粘弾性インプラントの形態であってよい。
【００８０】
本明細書に開示する眼内インプラントは、針での投与用に、約5μm〜約2mm、または約10μm〜約1mmの大きさ、外科的移植による投与用に、1mmより大、または2mmより大、例えば3mm〜10mmの大きさであってよい。ヒトの硝子体腔は、例えば1〜10mmの長さを有する種々の形状の比較的大きいインプラントを収容することができる。インプラントは約2mm×0.75mm直径の寸法を有する円筒形ペレット（例えばロッド）であってよい。または、インプラントは、長さ約7mm〜約10mm、直径約0.75mm〜約1.5mmの円筒形ペレットであってもよい。
【００８１】
インプラントは、眼、例えば硝子体へのインプラントの挿入、およびインプラントの収容の両方を容易にするように、少なくとも幾分柔軟性であってもよい。インプラントの全重量は、一般に約250〜5000μg、より好ましくは約500〜1000μgである。例えば、インプラントは約500μg、または約1000μgであってよい。しかしながら、より大きいインプラントを形成し、眼への投与前に更に加工することもできる。また、本発明の実施例に記載されているように、相対的により多量の治療薬をインプラントに供給できるので、より大きいインプラントが望ましい場合もある。非ヒト個体に関しては、インプラントの寸法および全重量は、個体の種類に依存してより大きいかまたはより小さくてよい。例えば、ウマの約30mLおよびゾウの約60〜100mLと比較して、ヒトは約3.8mLの硝子体容量を有する。ヒトに使用される大きさのインプラントを、他の動物に応じて大きくするかまたは小さくし、例えばウマ用のインプラントは約8倍大きくし、または、例えばゾウ用のインプラントは26倍大きくしうる。
【００８２】
例えば、中心が1つの材料で形成され、表面が同じかまたは異なる組成物の1つまたはそれ以上の層を有し、層が架橋しているか、または異なる分子量、異なる密度または多孔率等である薬剤送達システムを製造することができる。例えば、薬剤の初期ボーラスを急速に放出することが望ましい場合、中心が、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマーで被覆されたポリラクテートであってよく、それによって初期分解速度を増加しうる。または、中心が、ポリラクテートで被覆されたポリビニルアルコールであってもよく、それによって、外側のポリラクテートの分解時に、中心が溶解し、眼から急速に流れ出るようにしうる。
【００８３】
薬剤送達システムは、繊維、シート、フィルム、微小球、球体、円板、プラク等を包含する任意の形状であってよい。システムの大きさの上限は、システムに関する許容性（toleration for the implant）、挿入時の大きさ制限、取扱い容易性等のような要因によって決定される。シートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは、取扱い容易性のために、少なくとも約0.5mm×0.5mm、一般に約3〜10mm×5〜10mm、厚さ約0.1〜1.0mmである。繊維を使用する場合、繊維の直径は、一般に約0.05〜3mmであり、繊維の長さは一般に約0.5〜10mmである。球体は、直径約0.5μm〜4mmであり、他の形状の粒子に匹敵する容量を有しうる。
【００８４】
システムの大きさおよび形は、放出速度、治療期間、および移植部位における薬剤濃度を調節するために使用することもできる。例えば、より大きいインプラントは、比例的により高い投与量を送達するが、表面積／質量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合もある。移植部位に適合させるために、システムの特定の大きさおよび形状を選択する。
【００８５】
治療薬、ポリマーおよび任意の他の調節剤の比率は、例えば、このような成分の変化する比率においていくつかのインプラントを処方することによって経験的に決定しうる。USP承認の溶解または放出試験方法を使用して、放出速度を測定することができる（USP 23；NF 18（1995）, p.1790-1798）。例えば、無限沈下法（infinite sink method）を使用して、秤量したインプラント試料を、水中に0.9％NaClを含有する測定容量の溶液に添加すると、該溶液容量は、放出後の薬剤濃度が飽和の5％未満であるような容量になる。混合物を37℃に維持し、ゆっくり撹拌して、インプラントを懸濁状態に維持する。時間の関数としての溶解薬剤の外観を、当分野で既知の種々方法、例えば、分光光度的に、HPLC、質量分析等によって、吸収が一定になるまでか、または90％を超える薬剤が放出されるまで、追跡しうる。
【００８６】
本明細書に開示される眼内薬剤送達システムに含有される治療薬に加えて、システムは、1つまたはそれ以上の付加的な眼科的に許容される治療剤も含有しうる。例えば、システムは、1つまたはそれ以上の抗ヒスタミン薬、1つまたはそれ以上の異なった抗生物質、1つまたはそれ以上のβ遮断薬、1つまたはそれ以上のステロイド、1つまたはそれ以上の抗新生物薬、1つまたはそれ以上の免疫抑制薬、1つまたはそれ以上の抗ウイルス薬、1つまたはそれ以上の酸化防止剤、およびそれらの混合物を含有しうる。
【００８７】
本発明のシステムに使用しうる薬理学的または治療的薬剤は、米国特許第4474451号第4〜6欄、および同第4327725号第7〜8欄に開示されている薬剤を包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラダチン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、キオルシクリジン、トンジラミン、ならびにそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【００８９】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、シクロスポリン、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピリシン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ガチフロキサシン、オフロキサシン、およびそれらの誘導体であるがそれらに限定されない。
【００９０】
β遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびそれらの誘導体である。
【００９１】
ステロイドの例は、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、リアムシノロンヘキサカトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【００９２】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ジュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【００９３】
免疫抑制薬の例は、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムスおよびそれらの誘導体である。
【００９４】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バルシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【００９５】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタザンチン（astazanthin）、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【００９６】
他の治療薬は、スクアラミン、炭酸脱水酵素阻害薬、αアゴニスト、プロスタミド、プロスタグランジン、駆虫薬、抗真菌薬、およびそれらの誘導体を包含する。
【００９７】
個々にまたは組み合わせて薬剤送達システムに使用される1つまたはそれ以上の活性剤の量は、必要とされる有効投与量、およびシステムからの所望放出速度に依存して広く変化する。本明細書に示すように、薬剤は、システムの少なくとも約1wt％、より一般的には少なくとも約10wt％であり、かつ、一般に約80wt％以下である。
【００９８】
本明細書に開示する眼内薬剤送達システムは、治療成分に加えて、賦形剤成分、例えば、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、システムのpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。従って、緩衝剤は、全インプラントの約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【００９９】
さらに、薬剤送達システムは、溶解促進成分を含有していない実質的に同じシステムと比較して、治療薬の溶解性を増加させるのに有効な量で使用される溶解促進成分を含有しうる。例えば、インプラントは、治療薬の溶解性を増加させるのに有効なβ−シクロデキストリンを含有しうる。β−シクロデキストリンは、インプラントの約0.5％（w/w）〜約25％（w/w）の量で使用しうる。特定のインプラントにおいて、β−シクロデキストリンは、インプラントの約5％（w/w）〜約15％（w/w）の量で使用される。他のインプラントは、γ-シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体を含みうる。
【０１００】
ある場合には、同じかまたは異なる薬理学的物質を使用して、薬剤送達システムの混合物を使用しうる。この場合、単一投与によって二相または三相放出を与える放出プロフィールの組み合わせが得られ、放出のパターンがかなり変化しうる。一例として、混合物は、多数のポリマー微粒子および1つまたはそれ以上のインプラントを含んでよい。
【０１０１】
さらに、米国特許第5869079号に記載されているような放出調節剤も薬剤送達システムに含有させてよい。使用される放出調節剤の量は、所望の放出プロフィール、調節剤の活性、および調節剤の不存在下の治療薬の放出プロフィールに依存する。電解質、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムも、システムに含有させてよい。緩衝剤または促進剤が親水性である場合、それは放出促進剤としても作用しうる。親水性添加剤は、薬剤粒子を囲んでいる材料のより速い溶解（これは、露出した薬剤の表面積を増加させ、それによって薬剤の生体内分解速度を増加させる）によって、放出速度を増加させる作用をする。同様に、疎水性緩衝剤または促進剤は、よりゆっくり溶解し、薬剤粒子の露出を遅くし、それによって薬剤の生体内分解速度を遅くする。
【０１０２】
つまり、ある態様において、硝子体内薬剤送達システムは、PLGAのような生分解性ポリマー成分およびラパマイシンを含む。本システムは、生分解性硝子体内インプラントの形態であっても、生分解性ポリマー微粒子の集合の形態であってもよい。薬剤送達システムは、ラパマイシンがシステムから放出された場合に治療効果を提供しうる量にて、ラパマイシンを含む。例えば、薬剤送達システムは、約50μg〜約1000μgの量のラパマイシンを含みうる。ある好ましい態様において、1 mgの生分解性インプラントは、約500μg〜約600μgの量のラパマイシンを含む。これらの生分解性硝子体内薬剤送達システムは、ラパマイシン製剤を含有する液体の硝子体内注射または他の送達技術と比較して、長時間治療上有効量のラパマイシンを放出する。治療上有効量の長時間送達により、他のラパマイシン眼治療では観察されない臨床結果の改善がもたらされうる。ラパマイシンは、治療上有効量にて1ヶ月以上放出されうる。ある態様において、治療上有効量のラパマイシンは、インプラントから少なくとも約3ヶ月放出され、少なくとも約1年以上持続する治療効果を提供しうる。例えば、ラパマイシンは、インプラントから約0.1μg/日〜約200μg/日の速度で放出されうる。かかる放出速度は、約1 ng/ml〜約50 ng/mlのラパマイシン濃度の提供に適当でありうる。ラパマイシン含有インプラントは、黄斑変性、例えば限定はされないが加齢性黄斑変性、ブドウ膜炎、眼腫瘍、脈絡膜血管新生などの血管新生、などを処置するため、眼の硝子体に設置することができる。
【０１０３】
別の態様において、硝子体内薬剤送達システムは、PLGAのような生分解性ポリマーおよびVEGF/VEGFR阻害薬を含む。本システムは、生分解性硝子体内インプラントの形態であっても、生分解性ポリマー微粒子の集合の形態であってもよい。薬剤送達システムは、VEGF/VEGFR阻害薬がシステムから放出された場合に治療効果を提供しうる量にて、その阻害薬を含む。例えば、生分解性インプラントは、ペプチド、核酸分子、タンパク質、またはVEGFとVEGFRとの間の相互作用に干渉する他の物質を含むことができる。有用な阻害薬は前述されている。これら薬剤送達システムは、処置の必要な眼の硝子体にVEGF阻害薬を直接長時間送達する。つまり、これら薬剤送達システムは、1以上の眼疾患、例えば限定はされないが血管新生、眼腫瘍などの有効な処置を提供することができる。
【０１０４】
本発明の態様はまた、本薬剤送達システムを含む組成物に関する。例えば、ある態様において、組成物は本薬剤送達システムと眼科上許容される担体成分とを含みうる。かかる担体成分は、水性組成物、例えば生理食塩水またはリン酸緩衝液であってよい。
【０１０５】
本薬剤送達システムは、好ましくは滅菌形態にて患者に投与される。例えば、本薬剤送達システムまたはかかるシステムを含む組成物は、保存時に滅菌状態でありうる。いずれの常套的で好適な滅菌方法を薬剤送達システムの滅菌に用いてもよい。例えば、本システムは、放射線を用いて滅菌することができる。好ましくは滅菌方法は、本システムの治療物質の活性、すなわち生物学的または治療学的活性を減少させない。
【０１０６】
薬剤送達システムは、γ線照射によって滅菌することができる。一例として、インプラントは、2.5〜4.0 mradのγ線照射によって滅菌することができる。インプラントは、シリンジアプリケーターなどの投与デバイスを含むその最終的一次包装系において、最終的に滅菌することができる。あるいはインプラントは、単独で滅菌し、その後無菌的にアプリケーター系に包装することができる。この場合アプリケーター系は、γ線照射、エチレンオキシド (ETO)、加熱または他の手段により滅菌することができる。薬剤送達システムは、γ線照射により低温で滅菌して安定性を改善することができ、あるいはアルゴン、窒素または他の手段で置換して酸素を除去することができる。β線照射または電子線もまた、UV照射とともに、インプラントの滅菌に使用することができる。いずれの線源からの照射量も、インプラントの初期の生物学的負荷に依存して、2.5〜4.0 mradよりもかなり低くすることができる。薬剤送達システムは、無菌条件下において滅菌された出発材料から製造してもよい。開始成分は、加熱、照射 (γ、β、UV)、ETOまたは濾過滅菌により滅菌することができる。半固体ポリマーまたはポリマー溶液は、薬剤送達システムの製作および高分子の組み込みの前に、濾過滅菌または熱により滅菌することができる。滅菌ポリマーはその後、無菌的に滅菌薬剤送達システムを製造するのに使用することができる。
【０１０７】
種々の方法を使用して、本明細書に開示する薬剤送達システムを製造しうる。有用な方法は、溶媒蒸発法、相分離法、界面法、成形法、射出成形法、押出法、同時押出法、カーバープレス（carver press）法、ダイ打抜き法、熱圧縮法、それらの組合せ等であるが、必ずしもそれらに限定されない。
【０１０８】
特定の方法が、米国特許第4997652号に記載されている。押出法を使用して、製造における溶媒の必要性を回避しうる。押出法を使用する場合、ポリマーおよび薬剤は、製造に必要とされる温度（一般に、低くとも約85℃）において安定であるように選択される。押出法は、約25℃〜約150℃、より好ましくは約65℃〜約130℃の温度を使用する。インプラントは、薬剤／ポリマー混合のために、約0〜1時間、0〜30分間、または5〜15分間にわたって、温度を約60℃〜約150℃、例えば約130℃にすることによって製造しうる。例えば、時間は、約10分間、好ましくは約0〜5分間であってよい。次に、インプラントを、約60℃〜約130℃、例えば約75℃の温度で押し出す。
【０１０９】
さらに、インプラントを同時押出してもよく、それによってインプラントの製造の間に、コア領域に被膜を形成しうる。
【０１１０】
圧縮法を使用して薬剤送達システムを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のシステムを生じる。圧縮法は、約50〜150psi、より好ましくは約70〜80psi、さらに好ましくは約76psiの圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【０１１１】
本発明のある態様において、持続放出眼内薬剤送達システムを製造する方法は、非神経毒性高分子治療物質とポリマー性材料とを組み合わせ、個体の眼内部への設置に好適な薬剤送達システムを作成することを含む。得られる薬剤送達システムは、薬剤送達システムの眼内への設置後少なくとも約1週間高分子治療物質の眼内へ放出するのに有効である。本方法は、高分子治療物質とポリマー性材料との粒子状混合物を押し出し、押出組成物、例えばフィラメント、シートなどを作成する工程を含みうる。高分子は、好ましくは、薬剤送達システムから放出される時にその生物活性を保持している。例えば、高分子は、生理学的条件下におけるその高分子の天然構造と同一または実質的に同一な構造にて放出されうる。
【０１１２】
ポリマー粒子が望ましい場合、本方法は、本明細書に記載のように、押出組成物からポリマー粒子の集合またはインプラントの集合を作成することを含みうる。かかる方法は、押出組成物を切断する工程、押出組成物を粉砕する工程などの1以上の工程を含みうる。
【０１１３】
本明細書に記載のように、ポリマー性材料は、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマーまたはそれらの組み合わせを含みうる。ポリマーおよび高分子治療物質の例には、上記の各ポリマーおよび物質が含まれる。
【０１１４】
本明細書に記載のように、本システムは、高分子治療物質を眼内へ約0.003μg/日〜約5000μg/日の速度にて放出するよう構成されてもよい。つまり、前述の方法は、ポリマー成分と治療成分とを組み合わせてかかる所望の放出速度を有する薬剤送達システムを作成することができる。さらに、本システムは、硝子体から所望の目標速度にて除去される量の高分子治療物質を提供するよう構成されうる。実施例に記載のように、クリアランス速度は約3 mL/日〜約15 mL/日の範囲でありうる。しかしながらあるインプラントは、硝子体からより遅い速度、例えば約1 mL/日未満にて除去される、治療上有効量の高分子治療物質を放出しうる。例えば、Gaudreault et al. (”Preclinical pharmacokinetics of ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration” IOVS, (2005) ; 46(2):726-733) は、ラニビズマブ製剤が硝子体内に注射された場合にラニビズマブが硝子体から約0.5〜約0.7 mL/日の速度で除去されうることを報告する。
【０１１５】
本明細書に記載されるように、本システムは高分子治療物質の生物活性に障害を与えることなくポリマー成分/治療成分混合物を押し出すことによって作成できることが明らかとなった。例えば、押出プロセス後にその構造を保持している高分子を含むインプラントが発明された。つまり、このような製造条件にもかかわらず、生物学的に活性な高分子を含む本明細書に開示の薬剤送達システムが発明された。
【０１１６】
本発明の薬剤送達システムは、眼、例えば眼の硝子体チャンバーに、硝子体内注射や手術的移植などの様々な方法により挿入することができる。例えば、薬剤送達システムは、強膜を2-3 mm切開した後鉗子または外套針を用いて眼内に設置することができる。好ましくは、本システムは切開なしに眼内に設置されうる。例えば、本システムは、切開することなく外套針または他の送達装置を直接眼へ挿入することによって眼内に設置することができる。眼内へのシステム設置後に装置を除去すると、自ら閉じる開口が生じうる。インプラントを眼に挿入するのに使用しうる器具の1つの例は、米国特許出願公開第2004/0054374号に開示されている。配置方法は、治療成分または薬剤放出速度論に影響を与えうる。例えば、トロカールでのシステムの送達は、鉗子による配置より、硝子体内に深くシステムを配置し、それによって、システムを硝子体の縁により近づけうる。システムの位置は、要素の周囲の治療成分または薬剤の濃度勾配に影響を与える場合があり、従って、放出速度に影響を与えうる（例えば、硝子体の縁の近くに配置するほど、より遅い放出速度を生じうる）。
【０１１７】
本システムは、眼疾患、例えば緑内障または浮腫のような眼疾患の症状を処置または減少するのに有効な量の治療物質を放出するよう構成される。より具体的には、システムは、緑内障または増殖性硝子体網膜症の1以上の症状を処置または減少する方法に使用されうる。
【０１１８】
本明細書に開示するシステムは、下記のような疾患または症状を予防するために、前記の他の治療薬を放出するように構成してもよい。
【０１１９】
黄斑症／網膜変性：
非滲出性老化関連黄斑変性（ARMD）、滲出性老化関連黄斑変性（ARMD）、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜疾患、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。
【０１２０】
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎：
急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット（Birdshot）網膜脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群（Multiple Evanescent White Dot Syndrome）（MEWDS）、眼類肉腫症、後強膜炎、ほ行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト−コヤナギ−ハラダ（VKH）症候群。
【０１２１】
血管疾患／滲出性疾患：
コーツ病、傍中心窩（parafoveal）毛細管拡張症、乳頭静脈炎、霜状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症。
【０１２２】
外傷性／外科性：
交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症。
【０１２３】
増殖性疾患：
増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）。
【０１２４】
感染性疾患：
眼ヒストプラスマ症候群、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（POHS）、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエウジ病。
【０１２５】
遺伝性疾患：
網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停在夜盲症、錐体ジストロフィー、黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー（Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium）、X染色体性網膜分離、ソーズビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー（Bietti's Crystalline Dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫、オースラー−ウェーバー症候群。
【０１２６】
網膜断裂／円孔：
網膜剥離、斑状円孔、巨大網膜断裂。
【０１２７】
腫瘍：
腫瘍、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫に関連した網膜疾患；RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。
【０１２８】
その他：
点状内脈絡膜症、急性後多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎、眼炎症性および免疫性疾患、眼血管機能不全、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障等。
【０１２９】
1つの態様において、インプラントを、ヒトまたは動物患者、好ましくは生体ヒトまたは動物の、眼の後区に投与する。少なくとも1つの態様において、眼の網膜下腔に接近せずに、インプラントを投与する。例えば、患者の治療法は、後眼房に直接的にインプラントを配置することを含みうる。他の態様において、患者の治療法は、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者にインプラントを投与することを含みうる。
【０１３０】
少なくとも1つの態様において、患者における新生血管形成または新脈管形成を減少させる方法は、本明細書に開示する1つまたはそれ以上の治療薬を含有する1つまたはそれ以上のインプラントを、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも1つによって、患者に投与することを含んで成る。適切な太さの針、例えば、22ゲージ針、27ゲージ針または30ゲージ針を含む注入器具を効果的に使用して、ヒトまたは動物の眼の後区に組成物を注入することができる。インプラントからの治療薬の長期間放出により、繰り返しの注入が必要でない場合が多い。
【０１３１】
本発明の他の局面において、下記を含んで成る眼疾患治療用キットを提供する：a）本発明に記載されている治療薬を含有する治療成分および薬剤放出持続成分を含んで成る長期間放出インプラントを含有する容器、およびb）使用説明書。使用説明書は、インプラントの取扱い方法、眼領域へのインプラントの挿入方法、およびインプラントの使用により予期される事柄を含みうる。
【実施例】
【０１３２】
以下の非限定的実施例は、本発明の範囲内の特に好ましい薬剤送達システム、かかるシステムの製造方法、および疾患を処置する方法を当業者に提供する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３３】
実施例１
治療薬および生分解性ポリマーマトリックスを含有するインプラントの製造および試験
治療薬、例えば上記した治療薬を、生分解性ポリマー組成物と、ステンレス鋼乳鉢において合わすことによって、生分解性インプラントを製造する。その組合せを、96RPMに設定したTurbulaシェーカーで15分間混合する。粉末ブレンドを、乳鉢の壁からこすり取り、次に、さらに15分間再混合する。混合した粉末ブレンドを、所定の温度で合計30分間にわたって半溶融状態に加熱し、ポリマー／薬剤メルトを形成する。
【０１３４】
9ゲージのポリテトラフルオロエチレン（PTFE）管を使用してポリマー／薬剤メルトをペレット化し、ペレットをバレルに装填し、材料を所定コア押出温度でフィラメントに押し出すことによって、ロッドを製造する。次に、フィラメントを、約1mgサイズのインプラントまたは薬物送達システムに切る。ロッドは、約2mm長さ×0.72mm直径の寸法を有する。ロッドインプラントは、約900μg〜1100μgの重さである。
【０１３５】
所定温度においてCarverプレスでポリマーメルトを平板化し、該平板材料を、それぞれ約1mgのウエハに切ることによって、ウエハを形成する。ウエハは、直径約2.5mm、厚さ約0.13mmである。ウエハインプラントは、約900μg〜約1100μgの重さである。
【０１３６】
生体外放出試験を、インプラント（ロッドまたはウエハ）の各ロットについて行うことができる。各インプラントを、37℃において、燐酸緩衝生理食塩水10mLと共に、24mLのネジ蓋バイアルに入れ、第1、4、7、14、28日およびその後2週間ごとに、1mLアリコートを取り、等容量の新しい媒質と交換する。
【０１３７】
薬剤アッセイは、HPLC（Waters 2690 Separation Module（または2696）、およびWaters 2996 Photodiode Array Detectorから成る）によって行ってよい。30℃に加熱したUltrasphere, C-18（2）, 5μm；4.6×150mmカラムを分離に使用することができ、検出器は264nmに設定することができる。移動相は、流速1mL/分および合計実行時間12分／試料の（10：90）MeOH緩衝移動相であってよい。緩衝移動相は、（68：0.75：0.25：31）13mM 1−ヘプタンスルホン酸、ナトリウム塩−氷酢酸−トリエチルアミン−メタノールを含んで成ってよい。放出速度は、時間の経過に伴って、所定容量の媒質に放出された薬剤量（μg/日）を算出することによって求めることができる。
【０１３８】
インプラント用に選択されるポリマーは、例えば、Boehringer IngelheimまたはPurac Americaから得ることができる。ポリマーの例は、RG502、RG752、R202H、R203およびR206、ならびにPurac PDLG（50/50）である。RG502は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、RG752は、（75：25）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、R202Hは、酸末端基または末端酸根を有する100％ポリ（D,L−ラクチド）であり、R203およびR206は両方とも100％ポリ（D,L−ラクチド）である。Purac PDLG（50/50）は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）である。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、ならびにPurac PDLGの固有粘度は、それぞれ、0.2、0.2、0.2、0.3、1.0および0.2dL/gである。RG502、RG752、R202H、R203、R206およびPurac PDLGの平均分子量は、それぞれ、11700、11200、6500、14000、63300および9700ダルトンである。
【０１３９】
実施例２
抗炎症性活性物質眼内インプラントによる眼疾患の処置
制御放出薬剤送達システムは、眼疾患の処置に使用可能である。このシステムは、ステロイド、例えばデキサメタゾンのような抗炎症性ステロイド、を活性物質として含むことができる。あるいは、またはさらに、活性物質は、非ステロイド性抗炎症薬、例えばケトロラック (Allergan, Irvine, California よりケトロラクトロメタミン眼用液として商品名Acularにて入手可能)。つまり、例えば、実施例１にしたがい製造されたデキサメタゾンまたはケトロラック長時間放出インプラントシステムは、眼疾患を有する患者の眼領域または部位（すなわち硝子体内）に所望の治療効果のため移植することができる。眼疾患は炎症性疾患、例えばブドウ膜炎であってよく、あるいは患者は以下の疾患の1以上を患っていてもよい：黄斑変性 (非滲出性加齢性黄斑変性および滲出性加齢性黄斑変性を含む); 脈絡膜血管新生; 急性黄斑性視神経網膜症; 黄斑浮腫 (類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫を含む) ; ベーチェット病、糖尿病性網膜症 (増殖性糖尿病性網膜症を含む) ; 網膜性動脈閉塞性疾患; 網膜中心静脈閉塞症; ブドウ膜炎網膜疾患（uveitic retinal disease）; 網膜剥離; 網膜症; 網膜上膜障害; 網膜分枝静脈閉塞症 ; 前部虚血性視神経症; 非網膜症糖尿病性網膜機能障害, 網膜色素変性および緑内障。インプラント（１または複数）は、本明細書に記載の方法(外套針移植)によって硝子体に挿入することができる。インプラントは、治療量のデキサメタゾンまたはケトロラックなどを長時間、例えば移植時から少なくとも約1週間から数ヶ月、例えば約6ヶ月以上放出し、それにより眼疾患の症状を処置することができる。
【０１４０】
実施例３
抗血管形成薬長時間放出インプラントの調製および治療用途
本発明の眼疾患を処置するためのインプラントは、ステロイド、例えばアネコルタブのような抗血管形成性ステロイドを活性物質として含むことができる。つまり、酢酸アネコルタブ(血管形成抑制性ステロイド)の長時間送達のための生体内分解性インプラントシステムを、実施例１の方法を用いて製造することができる。（1または複数の）インプラントには、合計約15 mgのアネコルタブをロードすることができる。
【０１４１】
酢酸アネコルタブ長時間放出インプラントシステムは、眼疾患を有する患者の眼領域または部位（すなわち硝子体内）に所望の治療効果のため移植することができる。眼疾患は、血管形成疾患または炎症性疾患、例えばブドウ膜炎であってよく、あるいは患者は以下の疾患の1以上を患っていてもよい： 黄斑変性 (非滲出性加齢性黄斑変性および滲出性加齢性黄斑変性を含む) ; 脈絡膜血管新生; 急性黄斑性視神経網膜症; 黄斑浮腫 (類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫を含む); ベーチェット病、糖尿病性網膜症 (増殖性糖尿病性網膜症を含む); 網膜性動脈閉塞性疾患; 網膜中心静脈閉塞症; ブドウ膜炎網膜疾患; 網膜剥離; 網膜症; 網膜上膜障害; 網膜分枝静脈閉塞症 ; 前部虚血性視神経症; 非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性および緑内障。インプラント（1または複数）は、本明細書に記載の方法(外套針移植)によって硝子体に挿入することができる。インプラントは、治療量のアネコルタブを長時間放出し、それにより眼疾患の症状を処置することができる。
【０１４２】
実施例４
抗VEGF薬長時間放出インプラントの調製および治療用途
VEGF (血管内皮成長因子) (VEGF-Aとしても知られる) は、血管内皮細胞の成長、生存および増殖を刺激することができる成長因子である。VEGFは、新生血管の発達 (血管形成)および未成熟血管の生存(血管維持)において中心的役割を果たすと考えられている。腫瘍におけるVEGFの発現は、腫瘍の増殖および転移を促進する血管網の発達および維持をもたらしうる。つまり、VEGF発現の増加は、多くの腫瘍タイプにおいて予後不良と相関する。VEGFの阻害は、単独で使用される、または現在の治療法（例えば、放射線療法、化学療法、標的化生物療法)を補完するための、抗癌療法でありうる。
【０１４３】
VEGFは、血管壁内の内皮細胞に発現する2つの構造的に関連する膜受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体-1 (VEGFR-1 または flt-1) および VEGFR-2 (flk-1 または KDR)に結合し、それらを活性化することによりその効果を発揮すると考えられる。VEGFは、構造的に異なる受容体であるニューロピリン-1とも相互作用しうる。VEGFのこれら受容体に対する結合によりシグナル伝達経路が開始され、遺伝子発現や細胞の生存、増殖および移動に対する効果が発揮される。VEGFは、構造的に関連するタンパク質のファミリーのメンバーである (以下の表Ａを参照)。これらタンパク質はVEGFR (VEGF受容体)ファミリーに結合し、それにより様々な生物学的プロセスを刺激する。胎盤成長因子 (PIGF) および VEGF-B は主にVEGFR-1に結合する。PIGFは血管形成を制御しており、また炎症応答に関与している可能性もある。VEGF-CおよびVEGF-Dは主にVEGFR-3に結合し、血管形成よりもリンパ管形成を刺激する。
【０１４４】
【表１】
2007535536.tif 000007
【０１４５】
長時間放出生体内分解性インプラントシステムは、VEGFにより媒介される眼疾患を処置に使用することができる。つまり、インプラントは、活性物質としてVEGF阻害薬を含むことができる。例えばVEGF阻害薬は、VEGFの生成を阻害するか、あるいはVEGFのそのVEGFRへの結合を阻害するよう作用しうる。活性物質は、例えば、ラニビズマブ (rhuFab V2) (Genentech, South San Francisco, California) であってよく、このインプラントは実施例１の方法を用いて製造することができる。ラニビズマブは、滲出型加齢性黄斑変性を含む黄斑変性の患者に特に有用でありうる抗VEGF (血管内皮成長因子) 物質である。インプラント（1または複数）には、合計約300-500μgのラニビズマブをロードすることができる (すなわち、約150μgのラニビズマブを実施例１にしたがい製造したインプラントにロード可能である)。
【０１４６】
ラニビズマブ長時間放出インプラントシステムは、眼疾患を有する患者の眼領域または部位（すなわち硝子体内）に所望の治療効果のため移植することができる。眼疾患は、炎症性疾患、例えばブドウ膜炎であってよく、あるいは患者は以下の疾患の1以上を患っていてもよい：黄斑変性 (非滲出性加齢性黄斑変性および滲出性加齢性黄斑変性を含む); 脈絡膜血管新生; 急性黄斑性視神経網膜症; 黄斑浮腫 (類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫を含む) ; ベーチェット病、糖尿病性網膜症 (増殖性糖尿病性網膜症を含む) ; 網膜性動脈閉塞性疾患; 網膜中心静脈閉塞症; ブドウ膜炎網膜疾患; 網膜剥離; 網膜症; 網膜上膜障害; 網膜分枝静脈閉塞症 ; 前部虚血性視神経症; 非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性および緑内障。インプラント（1または複数）は、本明細書に記載の方法(外套針移植)によって硝子体に挿入することができる。インプラントは、治療量のラニビズマブを長時間、例えば1ヶ月以上、あるいはさらに6ヶ月以上放出し、それにより眼疾患の症状を処置することができる。
【０１４７】
ペガプタニブは、VEGFに選択的に結合し中和することができるアプタマーであり、異常な血管成長を阻害することにより、および眼後部の血管漏出を安定化または回復して視力を回復することにより、例えば加齢性黄斑変性および糖尿病性黄斑浮腫の処置に有用でありうる。ペガプタニブナトリウム (Macugen; Pfizer Inc, New York または Eyetech Pharmaceuticals, New York) の長時間送達のための生体内分解性インプラントシステムもまた、ペガプタニブナトリウムを活性物質として使用して、実施例１の方法により製造することができる。インプラント(1または複数）には、合計約1 mg〜3 mgのMacugenを実施例１の方法にしたがいロードすることができる。
【０１４８】
ペガプタニブナトリウム長時間放出インプラントシステムは、眼疾患を有する患者の眼領域または部位（すなわち硝子体内）に所望の治療効果のため移植することができる。
【０１４９】
眼腫瘍のような眼疾患を処置するための長時間放出生体内分解性眼内インプラントはまた、約1-3 mgのVEGF Trap 化合物（Regeneron, Tarrytown, new Yorkから入手可能）を用いて、実施例１に示すように製造することができる。
【０１５０】
実施例５
高分子治療物質の薬力学的パラメーター
網膜色素上皮または網膜血管を通過しない薬物については、その硝子体クリアランスは硝子体を通ってレンズ小帯（lens zonulas）へ拡散する速度に支配される。硝子体の容積および小帯後部空間の小さい領域を考慮すると、律速となる幾何学的因子がこのプロセスを制限する可能性がある。硝子体クリアランスは拡散により制限されるプロセスなので、分子量は物質の硝子体クリアランスの速度において重要な因子である。後眼房の房水は、比較的一定の速度で前眼房（ここを介して房水が眼から除去される）と交換される。硝子体における薬物の定常状態濃度勾配が構築される場合の房水の一定のターンオーバーのため、両房水濃度と硝子体濃度はパラレルに指数関数的に減少する。この時点で、薬物の房水濃度と薬物の硝子体液濃度の比率 (Ca/Cv) は一定のままである。硝子体消失の速度定数は質量平衡によりこの比率と関連し、それはkv Cv Vv = kf Va Caと規定され、ここでkvは硝子体消失係数、CaおよびCvは薬物の房水濃度および硝子体濃度、VaおよびVvはそれぞれ房水および硝子体液の容積、およびkfは後眼房房水の消失係数（これは房水ターンオーバーの速度 ( fa ) および房水容積の比率に等しい）である。したがって、硝子体液濃度と房水濃度の比率は、以下の関係式により規定することができる：
【数１】
2007535536.tif 000008
【０１５１】
この関係式を使用して、分子の硝子体半減期をその分子量の関数として計算し、それを以下の表１に示した。ゲンタマイシン、ストレプトマイシンおよびスルファセタミドを用いた実験により、この関係式が正当であると確認された。硝子体速度論的処理は主に、前部経路を介して除去され網膜を介する消失はわずかと推定される物質に適用される。
【０１５２】
【表２】
2007535536.tif 000009
【０１５３】
上記の推定半減期および必要濃度に基づき、硝子体内薬剤送達に必要な送達速度を推定することができた。十分に撹拌されたコンパートメントにおける定常状態では、濃度はクリアランスと送達速度の関数である。具体的には以下である：
【数２】
2007535536.tif 000010
【０１５４】
ここで、Cssは定常状態硝子体濃度、Roは硝子体内インプラントからの薬物放出速度、およびClは化合物の硝子体クリアランスである。分布容積が硝子体の生理学的容積と等しいと仮定すると (V = 3 mL)、Cl (Cl = V＊K) を表１のデータから推定することができる。この値を所望の目標濃度を達成するために必要な送達速度とともに表２に示す。
【０１５５】
硝子体内にはかなりの濃度勾配が存在しうる。さらに、物質の分布容積は、メラニンまたはタンパク質結合のために顕著に高い可能性がある。これら両因子は、黄斑における一定の所望の目標濃度を達成するための放出速度要求を増大させると推定されうる。一方、クリアランスはペプチドまたはタンパク質の眼内代謝のためにより速くなる可能性がある。本送達システムは、薬物放出の名目上の理論的速度で送達することができ、また名目上の理論的速度の10倍下から10倍上の範囲の速度で送達することもできる。
【０１５６】
薬剤送達速度推定
【表３】
2007535536.tif 000011
【０１５７】
実施例６
生物活性高分子持続放出薬剤送達システム
特定の高分子、ウシ血清アルブミン (BSA) をポリ(ラクチド-コ-グリコライド)ポリマーインプラント薬剤送達システム (DDS)に組み込んだ。BSAは、比較的水溶性の高い高分子である。BSAは高温で変性する。さまざまなラクチド-コ-グリコライド比および固有粘度のいくつかのポリマーシステムを使用した。インプラントは、約80℃またはそれ以下で溶解押出法（melt extruction）により製造した。出発材料のロードおよび粉砕により様々なBSA放出プロファイルが得られた。
【０１５８】
BSAはSigmaから入手した (Sigmaブランドアルブミン, ウシ血清, フラクションV, 分析により最低96%, 凍結乾燥粉末, CAS ＃9048-46-8)。各種ポリマー組成物はBoehring Ingelheim Corpから入手した。具体的ポリマーは以下のとおりである: resomer RG502H, 50:50 ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコライド), Boehringer Ingelheim Corp. Lot＃R03F015; resomer RG752,75:25 ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコライド), Boehringer Ingelheim Corp. Lot ＃R02A005; resomer R104, ポリ(D,L-ラクチド), Boehringer Ingelheim Corp. Lot ＃290588; resomer R202S, ポリ(D,L-ラクチド), Boehringer Ingelheim Corp. Lot ＃Res-0380; およびresomer R202H, ポリ(D,L-ラクチド), Boehringer Ingelheim Corp. Lot ＃1011981。
【０１５９】
2包のPBS (Sigmaカタログ＃P-3813) 顆粒および2gのアジ化ナトリウム(高純粋グレード, セリメトリー（cerimetry）により99.0%)を2Lの容量フラスコに添加し、さらに脱イオン水を添加して、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) 溶液を調製した。
【０１６０】
ポリマー成分および高分子成分は、Turbula shaker type T2F (Glenn Mills, Inc.)を用いて混合した。F. Kurt Retsch GmbH ＆ Co モデルMM200ボールミルを小さなステンレススチールの容器と共に使用し、様々なサイズの粒子を粉砕した。改変型 Janesville Tool and Manufacturing Inc. 空圧駆動粉末圧縮機, モデルA-1024を使用して混合物を圧縮した。混合物の押し出しは、APS Engineering Inc 製造の特注のピストン押出機をWatlow 93 温度コントローラーおよびサーモカップルとともに用いて行った。Mettler Toledo MT6 秤を用いて薬剤送達システムを計量した。吸収特性は、Beckman Coulter DU 800 UV/Vis 分光光度計をシステムおよびアプリケーションソフトウェア V 2.0をとともに用いて測定した。Pierce Biotechnology の、The Better Bradford Assay Kitに含まれるCoomassie plus protein assay reagentを使用した。
【０１６１】
高分子は光暴露を最小にして室温で保存し、ポリマーは5℃で保存して使用前に室温に戻した。表３に示す処方を、ステンレススチール混合カプセル中で2個のステンレススチールボールを使用して混合し、Retschミル中に30 cpmにて、またはTurbula 混合機中に96 RPMにて、5〜15分置いた。出発材料によって、処方を各々4〜6の混合サイクルに5〜15分かけた。混合サイクル間に、ステンレススチールスパチュラを使用して混合容器の内表面から材料を除去した。すべての処方について処方比および押出温度を表３に示す。
【０１６２】
【表４】
2007535536.tif 000012
【０１６３】
材料はRetschボールミルを用いて粉砕した。約1gをステンレススチール容器に1または2個のステンレススチールボールとともにロードした。材料を20-40サイクル/秒にて最大5分間粉砕した。ミルが停止したら、容器を開け、内表面に接着したすべての材料をスパチュラで機械的にほぐした。原材料が微細粉末になるまで、粉砕およびほぐしを繰り返した。
【０１６４】
720μm開口の金型をステンレススチール容器に取り付け、粉末圧縮機を50 psiにセットした。容器を組立粉末圧縮機に挿入した。ステンレススチール漏斗を用いて粉末混合物を少しずつ増やしながら容器に添加した。各添加の後、圧縮機を作動させて粉末を圧縮した。このプロセスを、容器が満たされるまで、または粉末がなくなるまで、繰り返した。
【０１６５】
ピストン押出機の温度を設定し、平衡化させた。押出温度は、薬物ロード量およびポリマー賦形剤に基づき選択した。いずれの製剤も約80℃またはそれ以下の押出温度が必要であった (表３)。押出機の温度が平衡化した後、容器を押出機に挿入し、サーモカップルを挿入して容器表面の温度を測定した。容器温度が平衡化した後、ピストンを容器に挿入し、ピストン速度を0.0025 in/分に設定した。はじめの2-4インチの押出物は廃棄した。その後、3-5インチ片を遠心管に直接カットした。サンプルをラベルし、乾燥剤を含む密閉ホイルポーチに保存した。
【０１６６】
較正用プロットは、既知のスタンダードを2〜20μg/mLの範囲で希釈し、クーマシー色素を添加し、そして595 nmで吸光度を測定することにより作成した（図１）。
【０１６７】
6つの 1 mg(+/-10%) サンプルを各製剤から切断した。それらの重量を測定し、個々に40-mL サンプルバイアル中に入れた。20 mlの放出培地を各バイアルに添加し、すべてのバイアルを振盪水浴（37℃および50 RPMに設定）中に置いた。各時間点で1 mLを各バイアルから分析のため回収し、4-mL バイアル中に入れた。残存溶液を廃棄し、20 mLの新しい放出培地を各バイアルに添加した。1 mlの室温クーマシーストック溶液を各バイアルおよび1 mLの放出培地を含有する2つのバイアル(スタンダード)に添加した。すべてのバイアルに蓋をして、オービタルシェーカー（orbital shaker）上に少なくとも30分放置した。サンプルをBeckman Coulter DU 800 UV/Vis 分光光度計により595 nmでの単一波長モードにて分析した。サンプル濃度を吸光度対波長の較正用プロットからBeer-Lambertの法則により計算した吸光係数を用いて計算した。放出された全BSA量をサンプル濃度から計算した。表４に、すべての製剤について経時的に放出されたBSAの割合を挙げる。
【０１６８】
【表５】
2007535536.tif 000013
【０１６９】
はじめの10の生分解性ポリマー中BSA製剤は、薬物ロード量が30%〜50％で変化する。ロード量を50から30％に変化させてもBSA放出は減少しなかった。
【０１７０】
ロード量を5%-20%に減少させると、一部の製剤において1日放出量が減少した。つまり、表４に示されるように、「低ロード量製剤の組」の3つは、「基本製剤の組」よりゆっくりと放出した (29%、49%および53%)。10% BSAおよび90% Resomer RG752を用いて製造した製剤7409-145は、5週間通して一定した持続放出を示した。
【０１７１】
混合条件および押出温度は、放出プロファイルに大きく影響する。製剤7409-163から7409-167は、製剤7409-145と類似し、混合条件、押出温度またはBSAロード量がわすかに変更されている。製剤7409-163から7409-167についての1日後の放出割合は最大76%である。このことは、混合、圧縮および押出の条件における変化は放出プロファイルに優先的に影響しるうことを示唆する。例えば製剤7409-163と製剤7409-145とは混合方法が相違するのみであるが、1日放出割合は7409-163が20%高い。
【０１７２】
4番目の製剤の組は、BSAおよびポリマーの両方の粉末粉砕を取り入れていた。原材料はすべて混ぜ合わせる前には微細かつ粉末状の外見であった。10:90のBSA: RG752比の製剤7409-173は、ゆっくりと放出した。1日後に放出されたBSAは20%だけであり、3週間後に放出されたのは44%だけであった（図２)。5:95のBSA: RG752比の製剤7409-174は、同じ比率だが微粉化されていない材料から製造された製剤7409-153または7409-167よりも遅い速度で放出した。
【０１７３】
ウシ血清アルブミンの生分解性ポリマーからの持続放出は、BSAロード量の割合および出発材料の粒子サイズを改変することによって達成された。ウシ血清アルブミンを用いたこの実験により、PLGAポリマー中へのタンパク質のような高分子のロード量は、硝子体のような水溶液中への高分子の制御放出を達成するためには約10％以下とすべきであることが決定された。この実験はまた、ポリマーおよび高分子 (例えばBSA) を微粉化すると1日目に放出される高分子の量が減少する、すなわち突発的効果が減少することを示した。さらに、混合および押出条件は高分子の放出プロファイルに大きく影響しうるものであり、他の可溶性の高い化合物についても同様である。
【０１７４】
本実施例はまた、高温で加工されるポリマー性薬剤送達システムに組み込まれていても巨大高分子がその構造を保持できることを示す。例えば、分子量約80 kDaのBSAは、その構造を押出薬剤送達システム中で保持する。表４に示すように、および図１に示す較正用曲線や本明細書に記載の放出プロファイル法に基づき、PBS放出培地への放出の際にBSAが溶液中に残存することから、高分子の構造が、結果として生物活性が保存されたと結論することができる。沈澱が存在しないことから、また、インビトロ放出プロファイル測定法が有効であり、それはBSAが溶液中に存在することが必要であることから、BSAが放出培地において溶液中に存在するのは明らかである。さらに、インビトロ放出培地溶液を80℃に加熱すると、BSAは変性し、沈澱析出した (すなわちその生物活性を失った)。
【０１７５】
本研究において製造し評価したインプラントにおいて使用したBSAは、ヒト血清アルブミン (HSA) または組換えアルブミン (rA) 、例えば組換えヒト血清アルブミン (rHSA)と、同様の結果にて容易に置きかえることができる。このように、ヒト血清アルブミン (血漿由来) は様々な供給元から市販されており、例えばBayer Corporation, pharmaceutical division, Elkhart, Illinois, 商品名Plasbumin（登録商標）などがある。Plasbumin（登録商標）は、貯蔵ヒト静脈血漿から得られたアルブミンと、カプリル酸ナトリウム (脂肪酸、オクタノアートとしても知られる) およびアセチルトリプトファン (”NAT”)とを含有することが知られている。例えば、製品とともに供給される、あるいはhttp: //actsysmedical.com/PDF/plasbumin20.pdfに公開される、Bayer Plasbumin（登録商標）-20 製品説明書 (使用説明書) を参照。市販のヒト血清アルブミン中のカプリル酸塩とアセチルトリプトファンは、FDAの要求により、市販前の60℃、10時間の低温殺菌の間アルブミンを安定化させるために添加されるようである。例えば、Peters, T., Jr., All About Albumin Biochemistry, Genetics and Medical Applications, Academic Press (1996)、p295＆298を参照。組換えヒトアルブミンは様々な供給元から入手可能であり、それは例えば、Bipha Corporation, Chitose, Hokkaido, Japan、Welfide Corporation, Osaka, Japan、およびDelta Biotechnology, Nottingham, U.K.（酵母発酵産物、商品名Recombumin（登録商標）)
などである。
【０１７６】
組換えヒト血清アルブミン (rHSA) を酵母種 Pichia pastorisで発現させることが知られている。例えば以下を参照： Kobayashi K., et al., The development of recombinant human serum albumin, Ther Apher 1998 Nov;2 (4):257-62、およびOhtani W., et al., Physicochemical and immunochemical properties of recombinant human serum albumin from Pichia pastoris, Anal Biochem 1998 Feb 1;256(1):56-62。以下も参照：米国特許第6034221号および欧州特許第 330 451号および第361 991号。眼内インプラントにおいて(例えばインプラント中にrHSAとともに存在する生物活性高分子 [例えばタンパク質]のような活性物質を安定化させるため)rHSAを使用することの明らかな利点は、それが血液由来の病原体を含まないことである。
【０１７７】
実施例７
ラニビズマブ含有ポリマー性薬剤送達システム
ラニビズマブとPLGAとを約1:1の比率で組み合わせて薬剤送達システムを製造する。ラニビズマブおよびPLGAの混合物を上記実施例１または６に記載のように処理し、押し出す。インプラントはこの押出材料から作成される。総重量約1 mgのインプラントは、約500μgのラニビズマブおよび約500μグラムのPLGAを含む。総重量約2 mgのインプラントは、約1000μgのラニビズマブおよび約1000μgのPLGAを含む。これらインプラントは無菌状態で保存する。
【０１７８】
実施例６に記載のインビトロ放出試験から、放出培地におけるインプラントの寿命全期間にわたり、ラニビズマブはインプラントから約0.3μg/日〜約30μg/日の速度で放出されることが示唆される。
【０１７９】
インビボ放出試験は、インプラントを複数のウサギの一方の眼の硝子体に注射することによって行う。注射後様々な時間点で硝子体サンプルをウサギから採取する。サンプルをラニビズマブ含有量について測定する。データを検討し、インプラントからのラニビズマブの放出速度または送達速度を推定する。あるインプラントでは、上記のインビトロ放出速度と類似する硝子体内放出速度が観察される。他のインプラントはより優れた放出速度を有する。さらに、ラニビズマブの硝子体からのクリアランスは様々でありうる。例えば、上記のように、一部のインプラントはクリアランス速度が12 mL/日である。他のインプラントはクリアランス速度が1 mL/日未満である。これらインプラントのクリアランス速度の範囲は約0.4 mL/日〜約0.8 mL/日で変化しうる。
【０１８０】
500μgのラニビズマブを含有する1 mgのインプラントを、黄斑浮腫および血管新生と診断された患者の各眼の硝子体内の網膜付近に挿入する。眼科検査により、黄斑浮腫がその操作後約1ヶ月以内に著しく減少するようであることがわかる。さらなる検査により、浮腫はその操作後約6ヶ月以内に大幅に減少すること、および血管新生はその操作から増加しなかったことがわかる。患者からさらなる視力の喪失は報告されず、眼内の痛みの減少が報告される。眼内圧もまた減少するようである。毎年の追跡検査により患者が黄斑浮腫またはさらなる血管新生を有さないことがわかり、このことはインプラントが患者の眼疾患の処置に成功したことを示唆する。
【０１８１】
実施例８
Fab IMC 1121含有ポリマー性薬剤送達システム
モノクローナル抗体フラグメントであるFab IMC 1121(ImClone Systems)とPLGAとを約1:10の比率で組み合わせて薬剤送達システムを製造する。Fab IMC 1121およびPLGAの混合物を上記実施例１または６に記載のように処理し、押し出す。インプラントはこの押出材料から作成される。各インプラントの重量は約1 mgであり、それゆえ各インプラントは約100μgのFab IMC 1121と約900μgのPLGAを含む。これらインプラントは無菌状態で保存する。
【０１８２】
実施例６記載のインビトロ放出試験から、放出培地におけるインプラントの寿命全期間にわたり、Fab IMC 1121はインプラントから約0.06μg/日〜約5.6μg/日の速度で放出されることが示唆される。
【０１８３】
インビボ放出試験は、インプラントを複数のウサギの一方の眼の硝子体に注射することによって行う。注射後様々な時間点で硝子体サンプルをウサギから採取する。サンプルをFab IMC 1121含有量について測定する。データを検討し、Fab IMC 1121のインプラントからの放出速度または送達速度を推定する。上記のインビトロ放出速度と類似する硝子体内放出速度が観察される。
【０１８４】
100μgのFab IMC 1121を含有する1 mg インプラントを、緑内障と診断され、かつ黄斑浮腫および血管新生を有している患者の各眼の硝子体内の網膜付近に挿入する。このインプラントは、眼内への設置後少なくとも90日間は治療効果を提供するようである。患者からの痛みの減少の報告および医師による検査により、浮腫を含む緑内障に関連する症状が約3ヶ月以内に正常化し始めることが示唆される。患者からさらなる視力の喪失は報告されず、眼内の痛みの減少が報告される。眼内圧もまた減少するようである。毎年の追跡検査により患者が黄斑浮腫またはさらなる血管新生を有さないことがわかり、このことはインプラントが患者の眼疾患の処置に成功したことを示唆する。
【０１８５】
実施例９
F200 Fab含有ポリマー性薬剤送達システム
モノクローナル抗体フラグメントであるF200 FabとPLGAとを約1:5の比率で組み合わせて薬剤送達システムを製造する。F200 FabおよびPLGAの混合物を上記実施例１または６に記載のように処理し、押し出す。インプラントはこの押出材料から作成される。各インプラントの重量は約1 mgであり、それゆえ各インプラントは約200μgのF200 Fabと約800μgのPLGAを含む。これらインプラントを微粒子に粉砕し、無菌状態で保存する。
【０１８６】
実施例６記載のインビトロ放出試験から、放出培地における微粒子の寿命全期間にわたり、F200 Fabが微粒子から約0.13μg/日〜約12.7μg/日の速度で放出されることが示唆される。
【０１８７】
インビボ放出試験は、総重量約1 mgの量の微粒子を複数のウサギの一方の眼の硝子体に注射することで行う。注射後様々な時間点で硝子体サンプルをウサギから採取する。サンプルをF200 Fab含量について測定する。データを検討し、F200 Fabの微粒子からの放出速度または送達速度を推定する。上記のインビトロ放出速度と類似する硝子体内放出速度が観察される。
【０１８８】
200μgのF200 Fabを含む1 mgの微粒子サンプルを網膜剥離および不随する血管新生を有する患者の各眼の硝子体内の網膜付近に設置する。微粒子は眼内への設置後少なくとも90日間は治療効果を提供するようである。患者からの痛みの減少の報告および医師による検査により、眼疾患が3ヶ月以内に改善することが示唆される。患者からさらなる視力の喪失は報告されず、眼内の痛みの減少が報告される。眼内圧もまた減少するようである。毎年の追跡検査により患者がさらなる剥離および血管新生を示さないことがわかり、このことはこの薬剤送達システムが患者の眼疾患の処置に成功したことを示唆する。
【０１８９】
実施例１０
エンドスタチン含有ポリマー性薬剤送達システム
エンドスタチンとPLGAとを約1: 1の比率で組み合わせて薬剤送達システムを製造する。エンドスタチンおよびPLGAの混合物を上記実施例１または６に記載のように処理し、押し出す。インプラントはこの押出材料から作成される。約35 mgのエンドスタチンを含む薬剤送達システムが作成される。
【０１９０】
実施例６に記載のインビトロ放出試験から、放出培地におけるシステムの寿命全期間にわたり、エンドスタチンは約20.9μg/日〜約2090μg/日の速度で放出されることが示唆される。実質的にすべてのエンドスタチンが約35日で放出される。
【０１９１】
インビボ放出試験は、35 mgのエンドスタチンを含有する薬剤送達システムを複数のウサギの一方の眼の硝子体に注射することで行う。注射後様々な時間点で硝子体サンプルをウサギから採取する。サンプルをエンドスタチン含有量について測定する。データを検討して、エンドスタチンの微粒子からの放出速度または送達速度を推定する。上記のインビトロ放出速度と類似する硝子体内放出速度が観察される。
【０１９２】
35 mgのエンドスタチンを含有する薬剤送達システムを脈絡膜血管新生を有する患者の各眼の硝子体内に設置する。薬剤送達システムは、眼の後部部分に適合できるように幾分柔軟である。治療効果は眼内への設置後約30日以内に達成される。一回の投与後、毎年の追跡検査により患者がさらなる血管新生を示さないことがわかり、このことはこの薬剤送達システムが患者の眼疾患の処置に成功したことを示唆する。
【０１９３】
実施例１１
アンジオスタチン含有ポリマー性薬剤送達システム
約350μgのアンジオスタチンを含む薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムはアンジオスタチンを約0.19μg/日〜約18.5μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。アンジオスタチン薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９４】
実施例１２
PEDF含有ポリマー性薬剤送達システム
約110μgのPEDFを含む薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、PEDFを約0.06μg/日〜約6.3μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。PEDF薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９５】
実施例１３
VEGF Trap含有ポリマー性薬剤送達システム
約310μgのVEGF Trapを含む薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、VEGF Trap を約0.18μg/日〜約17.7μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。VEGF Trap薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９６】
実施例１４
A6含有ポリマー性薬剤送達システム
約5μgのA6を含有する薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、A6を約0.003μg/日〜約0.33μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。A6薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９７】
実施例１５
Cand5含有ポリマー性薬剤送達システム
約86.1 mgのCand5を含有する薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、Cand5を約49.7μg/日〜約4970μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。Cand5薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９８】
実施例１６
Sirna-027含有ポリマー性薬剤送達システム
約86.1 mgのSirna-027を含有する薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、Sirna-027を約49.7μg/日〜約4970μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。Sirna-027薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０１９９】
実施例１７
ペガプタニブナトリウム含有ポリマー性薬剤送達システム
約250μgのペガプタニブナトリウムを含有する薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、ペガプタニブナトリウムを約0.15μg/日〜約14.5μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。ペガプタニブナトリウム薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えば血管新生などの処置が、一回の投与後少なくとも約30日間提供される。患者の機能、例えば視力および眼内圧の改善が、より長期間観察されうる。
【０２００】
実施例１８
ラパマイシン含有ポリマー性薬剤送達システム
約500μgのラパマイシンを含有する薬剤送達システムを、上記の実施例７−１０のいずれかに記載のシステムと同様に製造することができる。かかる薬剤送達システムは、ラパマイシンを約5μg/日の速度で放出する。放出速度は、上記のインビトロおよび／またはインビボ試験により測定することができる。ラパマイシン薬剤送達システムの眼の硝子体への設置により、治療効果、例えばブドウ膜炎、加齢性黄斑変性などの処置が、一回の投与後少なくとも約90日間提供される。患者の機能の改善および患者の不快感の減少が、より長期間観察されうる。
【０２０１】
上記の実施例は、本薬剤送達システムが、生物学的に活性な高分子治療物質、例えば生理学的条件下で薬剤送達システムから放出される時にその三次元構造、あるいはその治療物質により仲介される治療活性に関連する三次元構造を保持する高分子治療物質を含有しうることを示す。これら実施例はまた、抗血管形成性または抗血管新生性高分子治療物質、例えばVEGFおよびVEGFRの相互作用の阻害薬、を含むシステムが、それを必要とする患者の1以上の眼疾患、例えば網膜および他の後部部分の疾患を効果的に処置できることを示す。既存の製品と比較して、本システムはより少ない回数のかかる化合物の投与にて1以上の眼疾患を効果的に処置する。
【０２０２】
本発明はまた、本明細書に開示される治療物質の可能性ある組合せのいずれかまたはすべての、上記のような1以上の眼疾患を処置するための医薬、例えば薬剤送達システムまたはかかる薬剤送達システムを含む組成物、の製造における使用を包含する。
【０２０３】
本明細書に引用されている全ての文献、論文、刊行物、特許および特許出願は、参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【０２０４】
本発明を、種々の特定の実施例および態様に関して記載したが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲内において様々に実施しうるものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】図１は、クーマシー試薬によるウシ血清アルブミン（BSA）についての吸光度対濃度を示すグラフである。
【図２】図２は、リン酸緩衝生理食塩水放出培地（pH 7.4）におけるBSAの放出速度プロットである。
【図１】
2007535536.tif 000014
【図２】
2007535536.tif 000015
【配列表】
2007535536000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月22日(2006.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2007535536000001.app
【国際調査報告】
2007535536.tif 000020