(57)【要約】  p38 Mapキナーゼインヒビターを一種以上のその他の活性成分と組み合わせて使用するCOPD及び肺高血圧の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に治療有効量の一種以上のp38キナーゼインヒビターと一緒に治療有効量の一種以上の活性成分Ａを投与することを含むCOPD又は肺高血圧の治療方法であって、
活性成分Ａが
利尿薬、アルファ-アドレナリン作用性ブロッカー、ベータ-アドレナリン作用性ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、バソペプチダーゼインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(AIIRA)、エポキシドヒドロラーゼインヒビター；
プロスタサイクリン誘導体、エンドセリンアンタゴニスト、吸入酸化窒素、PDEインヒビター；
吸入EGFR tyr kinインヒビター；
PI-3キナーゼγインヒビター、PDE4インヒビター、FPRL-1/ゲノミクス、TGFβrインヒビター、hCLCA1ブロッカー、MEK-1インヒビター、JNKインヒビター、PAI-1インヒビター、RARγモジュレーター、酸化防止剤；
非ステロイド抗炎症薬(NSAID)；
アロフィリン、NIK-616、AWD123-281；
ロフルミラスト、シロミラスト、フルチカゾンプロピオネート、サルメテロールキナホエート、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、ホルメテロールフマレート；
【化１】
2007503393.tif 000014
並びにカテプシンＳ、Ｌ、Ｋ及びＢのインヒビター
から選ばれることを特徴とするCOPD又は肺高血圧の治療方法。
【請求項２】
p38キナーゼインヒビターが
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
2-アセチルアミノ N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプタ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプタ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル; 
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エンイル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル]-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホンアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素;
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素;
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素;
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素;
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素;
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素
5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(5-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
1-[5-tert-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-インイル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-インイル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-インイル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 (5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸 (5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素;
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸 3-tert-ブチル-フェニルエステル及び
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
から選ばれた化合物又はこれらの医薬上許される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
p38キナーゼインヒビターが
【化２】
2007503393.tif 000015
【化３】
2007503393.tif 000016
【化４】
2007503393.tif 000017
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
活性成分Ａがイベサルタン又はオルメサルタンである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
活性成分Ａがアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、ジクロフェナック、ジフルニサール、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラックトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダック、トルメチン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸又はフロスリドである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
活性成分Ａがフルチカゾンプロピオネート、サルメテロールキナフォエート、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド又はホルメテロールフマレートである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
患者に治療有効量の一種以上のp38キナーゼインヒビターと一緒に治療有効量の一種以上の活性成分Ａ（その活性成分Ａはイプラトロピウムブロミド及びサルブタモールから選ばれる）を投与することを特徴とするCOPD又は肺高血圧の治療方法。
【請求項８】
p38キナーゼインヒビターが
【化５】
2007503393.tif 000018
【化６】
2007503393.tif 000019
【化７】
2007503393.tif 000020
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩である、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は2003年８月22日に出願された米国仮特許出願第60/497,376号の利益を主張する。
本発明はその他の活性成分と組み合わせたp38キナーゼインヒビター、それらの医薬組成物、それらの調製方法並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肺高血圧の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン-1(IL-1)、IL-8及びGM-CSFは炎症性サイトカインと総称される重要な生物学的物体である。これらは、幾つかのその他の関連分子とともに、感染性物質の免疫的認識と関連する炎症性応答を媒介する。炎症性応答は病原性感染症を制限し、コントロールするのに重要な役割を果たす。
TNFαレベル及びIL-8レベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道中で上昇され、それがこの疾患の病因に寄与し得る（Patel ISら“COPDにおける気道上皮の炎症性応答及び臨床パラメーター”Eur Respir J. 2003年７月, 22(1):94-9）。循環TNFαはまたこの疾患と関連する体重損失に寄与し得る（N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179）。
PCT公開WO 00/43384、WO 00/55139及びPCT出願PCT/US02/28615に、或る種のサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益な芳香族複素環化合物が記載されている。米国特許公開第20030130309号はCOPDを含む付加的なサイトカイン媒介疾患を治療するためのWO 00/43384に記載された化合物の新規使用を開示している。米国特許公開第20030118575号は特別な用量の1-〔3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素を使用するこれらの疾患の新規治療方法を記載している。
コルチコステロイド、坑コリン作用薬、テオフィリン、ベータ2-アゴニスト、粘液溶解薬は、COPDに規定された最も普通の呼吸器系薬物の中にある。
Naeijeらは肺高血圧がCOPDの普通の合併症であると報告している（Robert Naieije, R.ら, Crit Care. 2001; 5 (6): 286-289, 2001年11月３日）。更に、肺高血圧の薬理学的治療が進行したCOPD及び右側心不全の選ばれた患者で可能であり得ることが報告されている。示唆された幾つかの薬物候補はプロスタサイクリン誘導体、エンドセリンアンタゴニスト及び吸入酸化窒素であった。これらの薬物は一次肺高血圧に臨床上の利益を得ると主張された。Strangeらはエンドセリン受容体アンタゴニスト、酸化窒素(NO)、PDEインヒビター及び遺伝子治療を含む治療が肺高血圧を治療するのに有効であり得ると報告している（Strangeら, Clinical Science (2002), I 02, 253-268）。
高血圧を治療するのに使用される薬物の幾つかの主要なグループがある：利尿薬、アルファ-アドレナリン作用性ブロッカー、ベータ-アドレナリン作用性ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、バソペプチダーゼインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(AIIRA)及びカルシウムチャンネルブロッカー。最近、エポキシドヒドロラーゼインヒビターがまた高血圧を治療するのに有益であり得ることが米国特許第6,531,506号にKroetzらにより報告されていた。可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)インヒビターの例がIngraham, R.らのWO 03/002555、米国特許出願第10/172,457号に見られる。
先に引用された研究は上記された一種以上の第二活性成分と組み合わせて、小分子インヒビター、例えば、p38 MAPキナーゼを抑制するものによるサイトカイン生成の抑制が、慢性閉塞性肺疾患及び／又は肺高血圧の治療に有益であるという原理を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それ故、本発明の目的はp38 MAPキナーゼインヒビター及び一種以上の第二活性成分を使用して慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び／又は肺高血圧を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載された一種以上、好ましくは一種の活性成分（以下、Ａと称する）が一種以上、好ましくは一種のp38キナーゼインヒビター（以下、Ｂと称する）と一緒に使用される場合、有益な治療効果、特に累積的もしくは過剰累積的効果又は治療の副作用の総合の低下が、サイトカイン媒介疾患の治療、特にCOPD及び肺高血圧の治療に望ましい。本発明の医薬組み合わせの累積的又は過剰累積的効果は通常の方法で単一療法に使用されるＡ及びＢの個々の化合物と較べられた場合に用量減少、副作用軽減及び／又は間隔延長を与える。上記効果は２種の活性物質が単一活性物質製剤中で同時に投与される場合及びそれらが別々の製剤中で連続して投与される場合の両方で観察される。Ａが注射可能な薬剤、特に生物学的薬剤である場合、Ｂを加えることのその他の利益が見られるかもしれない。例えば、間隔によるコスト低減及び／又は用量減少が見られるかもしれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
活性成分Ａ：
活性成分Ａについての本発明の範囲内に、一種以上の下記の成分がある。
坑高血圧薬として、当業界で知られているもの、例えば、利尿薬、アルファ-アドレナリン作用性ブロッカー、ベータ-アドレナリン作用性ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、及びカルシウムチャンネルブロッカー、バソペプチダーゼインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(AIIRA)並びにエポキシドヒドロラーゼインヒビター、例えば、米国特許第6,531,506号及びWO 03/002555に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。イベサルタン及びオルメサルタンが特に好ましい；
プロスタサイクリン誘導体、エンドセリンアンタゴニスト及び吸入酸化窒素、PDEインヒビター及び遺伝子治療；
吸入EGFR tyr kinインヒビター；
PI-3キナーゼγインヒビター、PDE4インヒビター、FPRL-1/ゲノミクス、TGFβrインヒビター、hCLCA1ブロッカー、MEK-1インヒビター、JNKインヒビター、PAI-1インヒビター、RARγモジュレーター及び酸化防止剤；
炎症、痛み及び発熱の治療に広く使用される非ステロイド抗炎症薬(NSAID)；これらとして、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、コリンサリチル酸マグネシウム、コリンサリチル酸塩、ジクロフェナック、ジフルニサール、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラックトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダック、トルメチン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸、フロスリド等が挙げられる；
アロフィリン、NIK-616及びAWD123-281。
【０００６】
また、活性成分Ａの範囲内に、一種以上の下記の成分がある。
経口経路として：
ロフルミラストあらゆる医薬上許される塩
シロミラストあらゆる医薬上許される塩。
吸入経路として：
フルチカゾンプロピオネート
サルメテロールキナフォエート
ブデソニド
トリアムシノロンアセトニド
ホルモテロールフマレート
イプラトロピウムブロミド及びサルブタモール。
イプラトロピウムブロミドの好ましい実施態様が米国特許第6,739,333号、及び米国特許出願第10/804,710号に見られる。
COPD及び／又は肺高血圧を治療するのに好ましい別の組み合わせは米国特許第6,492,408号に開示された化合物のいずれか、更に特別には下記の式の化合物と一緒のp38インヒビター化合物である。
【０００７】
【化１】
2007503393.tif 000002
【０００８】
カテプシンＳ、Ｌ、Ｋ及びＢのインヒビター、例えば、WO/0170232、WO/0119796、WO/0119808、WO/0170232、米国特許公開第20010016207、米国特許出願第10/790,549号、米国特許第5,501,969号、同第5,736,357号、同第5,830,850号、同第5,861,298号、同第5,948,669号、同第6,030,946号、同第6,506,733号、同第6,353,017号、同第6,395,897号及び同第6,420,364号に記載されたものがまた本発明の範囲内にある。
活性成分Ｂ：
本発明の範囲内のp38キナーゼインヒビターは米国特許第6,319,921号、同第6,358,945号、同第5,716,972号、同第5,686,455号、同第5,656,644号、同第5,593,992号、同第5,593,991号、同第5,663,334号、同第5,670,527号、同第5,559,137号、同第5,658,903号、同第5,739,143号、同第5,756,499号、同第6,277,989号、同第6,340,685号、及び同第5,716,955号、並びにPCT 特許出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 01/27089、DE 19842833並びにJP 2000 86657（これらの開示が参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されたものから選ばれた化合物である。本発明の範囲内に、単一医薬組成物中の、又は別々に投与される成分Ａと組み合わせての上記Ｂ化合物のいずれかがある。
【０００９】
米国特許第6,319,921号、同第6,358,945号、同第6,277,989号、同第6,340,685号、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139及びWO 01/36403に開示されたこれらのp38インヒビターが本発明の医薬組成物に特に重要である。
別の好ましい実施態様において、本発明はＡとWO 00/43384及び相当する米国特許第6,319,921号に開示された化合物から選ばれたp38キナーゼインヒビターＢを含む医薬組み合わせに関する。
別の好ましい実施態様において、本発明はp38キナーゼインヒビターＢがWO 00/55139及び相当する米国特許第6,358,945号に開示された化合物から選ばれる、化合物ＡとＢを含む医薬組み合わせに関する。
別の好ましい実施態様において、本発明はp38キナーゼインヒビターＢが米国仮特許出願第60/401,921号に開示された化合物から選ばれる、化合物ＡとＢを含む医薬組み合わせに関する。
上記特許出願及び特許の夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
特に好ましくは、本発明はp38キナーゼインヒビターＢが下記の式のもの又はこれらの医薬上許される塩である、ＡとＢを含む医薬組み合わせに関する。
【００１０】
【化２】
2007503393.tif 000003
【００１１】
【化３】
2007503393.tif 000004
【００１２】
更に特に好ましくは、本発明はp38キナーゼインヒビターＢが下記の式のもの及びその医薬上許される塩である、ＡとＢを含む医薬組み合わせに関する。
【００１３】
【化４】
2007503393.tif 000005
【００１４】
坑サイトカイン活性を有し、かつ坑高血圧活性を有する一種以上の活性成分を含む医薬組成物及び呼吸器系疾患、例えば、COPD及び肺高血圧を治療するのに有益なものとしての使用のための、ＡとＢを含む上記医薬組み合わせが本発明によれば特に重要である。
また、本発明はCOPD及び肺高血圧の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、ＡとＢを含む組み合わせに関する。
また、本発明は、必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされてもよい、ＡとＢ、又はこれらの医薬上許される誘導体を含む一種以上の化合物組み合わせを活性物質として含む、医薬製剤に関する。
上記p38キナーゼインヒビターＢ及び化合物Ａについてのあらゆる言及は、本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物（これは患者への投与後に、本発明の化合物Ｂ、その薬理学上活性な代謝産物又は薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与えることができる）を表すそれらの“医薬上許される誘導体”を含む。薬理学上活性な代謝産物は酵素又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物Ｂを意味すると理解されるべきである。これは、例えば、ヒドロキシル化又は酸化された誘導体p38化合物を含む。
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００１５】
加えて、本発明の化合物はp38化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが本発明の化合物Ｂに変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
治療上の使用のために、本発明のＡとＢの医薬組み合わせはあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。
投与の好ましい様式は吸入、経口又は静脈内である。
本発明のＡとＢの医薬組み合わせは別々に投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバントとの組み合わせ製剤（その他の活性成分を含む）中で投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は一層低い用量の通常の治療薬を使用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘導される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。それ故、ＡとＢの医薬組み合わせは単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。これに関して、Cappolaらの米国特許出願第09/902,822号、PCT/US 01/21860及び米国仮特許出願第60/313,527号（夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）が参考になるかもしれない。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の理解し得る範囲内にある。
【００１６】
上記のように、本明細書に記載された組成物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, “医薬投薬形態及び薬物送出系”, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。p38成分に関して、或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/日の範囲である。１日当り１回の投薬が充分であり得るが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。これに関して、米国特許公開第20030118575号がまた参考になるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特定の用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
別の局面において、本発明は一種以上の塩Ａと一種以上の化合物Ｂ（必要によりそれらの塩、溶媒和物又は水和物の形態の）を含む吸入に適した医薬組成物に関する。活性物質は単一製剤中で合わされてもよく、又は二つの別々の製剤中に含まれてもよい。単一製剤中に活性物質ＡとＢを含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
また、本発明はCOPD及び肺高血圧を治療するための治療有効量のＡとＢを含む医薬組み合わせを調製するためのＡとＢの使用に関するが、但し、p38キナーゼインヒビターによる治療が治療の観点から、同時又は連続の投与により忌避されないことを条件とする。
本発明のＡとＢの活性物質組み合わせにおいて、成分ＡとＢはそれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はラセミ体の形態で存在してもよい。
２種の活性物質ＡとＢが本発明の活性物質組み合わせ中に使用し得る比率は可変である。活性物質ＡとＢはおそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物Ａ及びＢの選択に応じて、本発明の範囲内で使用し得る重量比は種々の化合物の異なる分子量及びそれらの異なる効力に基づいて変化する。重量比の決定はＡとＢの特別な活性成分に依存し、当業者の技能内にある。
【００１７】
本発明のＡとＢの活性物質組み合わせは吸入又は鼻内適用により投与し得る。この目的のために、成分ＡとＢは吸入可能な形態で利用できるようにされる必要がある。吸入製剤として、吸入粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は無噴射剤の吸入溶液もしくは懸濁液が挙げられる。活性物質ＡとＢの組み合わせを含む本発明の吸入粉末は活性物質それら自体又は活性物質と生理学上許される賦形剤の混合物からなってもよい。本発明の範囲内で、無噴射剤吸入溶液又は懸濁液という用語はまた使用に供される濃厚物又は無菌吸入溶液を含む。本発明の製剤は一種の製剤中に一緒に、又は二種の別々の製剤中に活性物質ＡとＢの組み合わせを含んでもよい。本発明の範囲内で使用し得るこれらの製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
本発明のＡとＢの活性物質組み合わせを肺に投与するための４種の装置が現在ある。
レスピマット−（水性、エタノール性（又はこれらのあらゆる混合物）の溶液又は懸濁液）
計量投薬吸入器、MDI（懸濁液又は溶液）
乾燥粉末吸入剤、DPI（例えば、スピリバ）
通常単位投薬バイアル(UDV)を備えた通常のネブライザー
本発明の無噴射剤吸入溶液又は懸濁液は特に治療用量の少量の液体製剤を数秒以内にエアゾール化して治療吸入に適したエアゾールを生じることができる種類の吸入器を使用して投与される。本発明の範囲内で、好ましい吸入器は100μL以下の量の活性物質溶液が好ましくは１回の噴霧作用で噴霧化されて20μｍ以下の平均粒子サイズを有するエアゾールを形成し得る吸入器であり、このような方法でエアゾールの吸入部分が治療有効量に相当する。
吸入のための計量された量の液体医薬組成物の無噴射剤送出のためのこの種の装置が、例えば、国際特許出願WO 91/14468そしてまたWO 97/12687に記載されている。
【００１８】
更なる局面において、本発明は好ましくはレスピマット（登録商標）と連係して、これらの製剤を投与するのに適した装置と組み合わされた上記の無噴射剤吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は名称レスピマット（登録商標）により知られている装置と連係しての本発明の活性物質ＡとＢの組み合わせを特徴とする無噴射剤吸入溶液又は懸濁液に関する。加えて、本発明は前記の本発明の無噴射剤吸入溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする、吸入のための上記装置、好ましくはレスピマット（登録商標）に関する。
単一製剤中に活性物質ＡとＢを含む吸入溶液又は懸濁液が本発明によれば好ましい。製剤という用語はまた、例えば、WO 00/23037に開示されたような２チャンバーカートリッジ中に成分ＡとＢの両方を含むものを含む。この刊行物がそのまま参考にされる。
本発明の無噴射剤吸入溶液又は懸濁液は使用に供される濃厚物又は無菌吸入溶液もしくは懸濁液だけでなく、レスピマット（登録商標）中の使用に設計された上記溶液及び懸濁液の形態をとってもよい。使用に供される製剤は、例えば、等張性食塩溶液の添加により、濃厚物から生成されてもよい。使用に供される無菌製剤は超音波又はベンチュリ原理もしくはその他の原理による圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー作動型の固定又はポータブルネブライザーを使用して投与されてもよい。
それ故、別の局面において、本発明は装置が超音波又はベンチュリ原理もしくはその他の方法による圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー作動型の自立又はポータブルネブライザーであることを特徴とする、これらの溶液を投与するのに適した装置と組み合わされた、使用に供される濃厚物又は無菌製剤の形態をとる前記の無噴射剤吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬組成物に関する。
レスピマット（登録商標）溶液及びUDVは薬物物質が水性媒体又はエタノール性媒体中で可溶性かつ安定の両方であることを必要とする。溶液MDIは薬物物質が噴射剤もしくは噴射剤の混合物又は噴射剤と補助溶媒（例えば、エタノール、水）の混合物中で可溶性かつ安定の両方であることを必要とする。レスピマット（登録商標）及びDPIのための懸濁液である、懸濁液MDIは薬物物質が吸入可能な範囲（５ミクロン以下）に容易に微粉砕されることを必要とする。理想的には、これらの微粉砕された物質は安定な物理的-化学的性質を有すべきであり、その結果、水吸収がなく、凝集がなく、化学的分解がない。懸濁液MDIについて、薬物物質は噴射剤（例えば、HFA 134a又はHFA 227）に可溶性であるべきではない。
好ましいp38化合物との組み合わせについて、当業界で知られている高圧均一化技術を使用するMDI懸濁液の製剤を含むMDI装置が好ましい。また、DPI装置が好ましい。
以下の実施例は本発明の範囲を例としての下記の実施態様に限定しないで本発明を更に詳しく説明するのに利用できる。
【実施例】
【００１９】
出発物質
成分Ｂ、p38インヒビター：BIRB 796 BS
1-〔3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
【００２０】
【化５】
2007503393.tif 000006
【００２１】
下記の実施例に使用される上記p38成分Ｂは、米国特許第6,319,921号又は同第6,583,282号に記載されたようにして得られてもよい。
製剤：
錠剤中の使用のための経口投薬製剤を調製するために、米国特許第6,565,880号又はPCT/US01/21860に記載された製剤化が使用し得る。例えば、非経口投与製剤について、米国特許出願第10/214,782号を参照のこと。
【００２２】
【表１】
2007503393.tif 000007
【００２３】
医薬組み合わせの例：
1)
【００２４】
【表２】
2007503393.tif 000008
2)
【００２５】
【表３】
2007503393.tif 000009
3)
【００２６】
【表４】
2007503393.tif 000010
4)
【００２７】
【表５】
2007503393.tif 000011
5)
【００２８】
【表６】
2007503393.tif 000012
6)
【００２９】
【表７】
2007503393.tif 000013
Ａ及びＢの特別な活性成分を含むその他の製剤を無用の実験をしないで本明細書に示された教示及び実施例に基づいて、かつ当業界で知られている物質及び方法から得ることができる。これらの変化は本発明の範囲内である。
本発明の範囲内の上記組み合わせのいずれかを当業界で知られている動物モデルにより試験し得る。これに関して、下記のものが参考にし得る。
Shapiro SD：COPDに関する動物モデル  Chest 2000; 117 223S-227S
Dawkins PAら著“慢性閉塞性肺疾患の動物モデル”
Thorax 2001;56:972-977
Mahadeva R, Shapiro SD著“慢性閉塞性肺疾患  3.肺気腫の実験動物モデル”Thorax 2002; 57:908-914
Wright JL, Churg A.著“タバコの煙誘導COPDの動物モデル”Chest 2002; 122: 301S-306S
Takeyama, K.ら著“上皮成長因子受容体の活性化がタバコの煙により誘導されるムチン合成の原因である”Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol 280: L165-L172, 2001
【００３０】
動物モデル：亜慢性の(subchronic)ラット煙モデルにおける煙誘導杯細胞化生
タバコの煙への亜慢性暴露が気道上皮中の杯細胞の数の有意な増加、続いて粘液生成の増大を生じる。研究はp38 MAPキナーゼシグナリングがこの経路に関係しているかもしれないことを示唆する。以下に記載される研究を使用して本明細書に記載されたp38 MAPキナーゼインヒビター＋一種以上のその他の活性成分が肺のタバコの煙誘導変化に対抗する潜在性を評価することができる。
実験操作：
煙暴露
体重250-300gの雄のSDラットをその研究に使用する。動物は温度及び湿度制御室中に収容され、水及び通常の実験食に自由に接近できるようにすべきである。動物を非喫煙対照グループ又は煙に暴露された対照グループ及び治療グループにランダムに指定し、夫々のグループは６匹の動物からなる。喫煙グループのラットは５日間にわたって毎日16本のレギュラーの、無フィルターのタバコ（ニコチン1.2mg、凝縮物12mg）に暴露される。
暴露の夫々の日に、12匹の動物をプレキシグラスキャビネット（40x50x20cm）内のワイヤ-メッシュケージに個々に入れる。0.3ml/秒の流量の空気をチャンバー中で燃焼しているタバコに通すことによりタバコの煙をキャビネットに送出する。タバコの燃焼時間は約３分である。キャビネット内の通風筒が煙の迅速かつ均等の分布を確実にする。２リットル／分の流量の新鮮な空気をキャビネットに送出して煙を除去する。20分の間隔で、新しいタバコの煙をキャビネットに誘導する。タバコの煙への暴露中に、対照動物を含む、動物は食物又は水を受け取らない。その他の時間で、動物は食物及び水に自由に接近することができる。
【００３１】
活性成分Ａとp38 MAPキナーゼインヒビターＢの組み合わせによる治療
杯細胞化生及び粘液生成に関する本発明のＡとＢの組み合わせの効果を評価するために、動物をビヒクル又は上記ＡとＢの組み合わせで毎日少なくとも１回治療する。p38 MAPキナーゼインヒビターはタバコの煙への毎日の暴露の１時間前及び後に経口で10又は30mg/kgの用量であることが好ましい。ビヒクル又は組み合わせによる動物の治療は１日目に開始し、タバコの煙への暴露中に５日間続く。経口投与を3ml/kgの容積の強制食により行なう。
組織調製及び杯細胞生成の定量
肺を切開し、４％のホルマリン緩衝液中に固定し、パラフィンに埋め込む。左の主幹気管支を免疫組織化学染色に使用する。主肺内気道の全長を含むように肺切片を切断し、ヘマトキシリン及びエオシン又はアルシアン・ブルー(AB)-過ヨウ素酸-シッフ(PAS)で連続して染色して全上皮面積及び細胞内粘液グリココンジュゲートについて染色された面積を夫々評価する。画像分析システム（ソフト・イメージング・システム、ミュンスター、ドイツ）を使用して、杯細胞生成を上皮粘液表面のAB-PAS染色粘液グリココンジュゲートの体積密度により測定する。AB-PAS陽性染色面積、杯細胞の数、及び全上皮面積を基底板の2mmの長さにわたって測定する。
統計
全てのデータを平均±SEMとして表す。分散の一方向分析(ANOVA)を使用してグループ間の統計有意差を測定する。統計上の有意がANOVAで同定される場合、シェッフェのＦ検定を使用して多重比較について修正する。帰無仮説についてのP<0.05が統計有意差を示すと受け入れられる。
【００３２】
煙誘導杯細胞化生の抑制
溶媒対照動物では、気道上皮は非常に少ない杯細胞を含むべきである。タバコの煙（５日間にわたって16本のタバコ／日）の吸入は典型的には杯細胞の数の少なくとも３倍の増加をもたらす。ＡとＢの好ましい組み合わせによる治療はこの増加を用量に依存して抑制するであろう。
この出願で引用された全ての文献、特許及び刊行物は参考として本明細書にそのまま含まれる。
【国際調査報告】
2007503393.tif 000021
2007503393.tif 000022
2007503393.tif 000023
2007503393.tif 000024