(57)【要約】
2007529492.tif 000006Ｔ細胞増殖に関連した状態又は炎症誘発性−及び／又は抗−炎症性サイトカインにより媒介される状態を治療又は予防するのに有用性を有する化合物は、式（I）｛式中、Ｒ１はＨ又はＭｅであり；Ｒ２は、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ３はＨ又はＭｅであり；又はＲ２及びＲ３は−ＣＨ２−であり、それによって環を形成し；ｎは０〜２であり；ＸはＣＨ２又はＯであり；そして当該２つのベンゼン環は、各々、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｏ、又はＣＨ２ＯＨで場合によって置換されている｝の化合物である。【選択図】なし
2007529492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞増殖に関連した状態、又は炎症誘発性−及び／又は抗−炎症性サイトカインにより媒介される状態を治療または予防するための、式（I）：
【化１】
2007529492.tif 000005
（式中、Ｒ１はＨ又はＭｅであり；
Ｒ２は、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ３はＨ又はＭｅであり；又はＲ２及びＲ３は−ＣＨ２−であり、それによって環を形成し；
ｎは０〜２であり；
ＸはＣＨ２又はＯであり；そして
当該２つのベンゼン環は、各々、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｏ、又はＣＨ２ＯＨで場合によって置換されている）の化合物の使用。
【請求項２】
前記状態が、リウマチ様関節炎、変形性関節症又は骨粗鬆症のような慢性変性性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記状態が、多発性硬化症のような慢性脱髄性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記状態が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記状態が、潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記状態が、乾癬、強皮症又はアトピー性皮膚炎のような皮膚状態である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記状態が、歯周病又は歯肉炎のような歯科疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記状態が、糖尿病性腎症、ループス腎炎、ＩｇＡ腎炎、又は糸球体腎炎である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記状態が、移植片対宿主病である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記状態が疼痛状態である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記疼痛状態が、慢性背痛、悪性疼痛、慢性頭痛（片頭痛及び群発性頭痛を包む）又は関節炎性疼痛のような慢性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疼痛状態が、術後疼痛、外傷後疼痛又は急性疾患誘発性疼痛のような急性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記疼痛状態が神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、ブフェニオード、デノパミン、フェノテロール、イフェンプロジル、イソクスプリン、ラベタロール、メドロキサロール、メスプリン、ニリドリン、プロトキロール、ラクトパミン、リトドリン、サルメファモール、及びスルフィナロールから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物がキラルであり、そしてα又はβアドレナリン作動性レセプターにおける活性を相対的に殆ど有さないか又は有さないエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
治療されるべき患者が、コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、非ステロイド抗炎症剤、麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗うつ剤、及び筋弛緩剤から選択される別の治療剤をも投与されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炎症性障害及び疼痛の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫駆動型の炎症性事象は多くの慢性炎症性疾患の重大な原因であり、当該疾患においては、長期の炎症が組織破壊を引き起こし、広範囲にわたる損傷、そして結果として影響をうけた器官の破綻をもたらす。これら疾患の原因は知られておらず、それらは、それ自身に向いた個々の免疫系が起源であると考えられるため、しばしば自己免疫と呼ばれる。これら状態には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びリウマチ様関節炎が含まれる。
【０００３】
さらに、その病因が多かれ少なかれ知られているもののその炎症が慢性でかつ間断のないものでもある慢性炎症性疾患が存在する。これらは、多大な組織／器官破壊をも示し、それらには、変形性関節症のような状態が含まれる。これら状態は、開発途上国における病気の主な原因であり、現在の治療によっては不十分にしか治療されない。
【０００４】
皮膚構造の炎症（皮膚炎）は、多く発生する一組の状態である。これら疾患は、広範な治療を用いて治療され、それらの多くは大変深刻な副作用を有する。
【０００５】
免疫駆動型状態のための現在の疾患修飾性治療（例えあるとしても）には、中和抗体、細胞毒、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、及び抗ムスカリン剤が含まれる。これら治療は、しばしば、不便な投与経路及び深刻な副作用を伴い、コンプライアンスの問題をもたらす。その上、例えば、鼻炎についての抗ヒスタミン剤のように、一定の薬物クラスは一定のタイプの炎症性疾患にしか有効でない。
【０００６】
様々なβ−アミノアルコール類が知られており、それには、ブフェニオード（bufeniode）、デノパミン（denopamine）、フェノテロール（fenoterol）、ホルモテロール（formoterol）、イフェンプロジル（ifenprodil）、イソクスプリン（isoxsupurine）、ラベタロール（labetalol）、メドロキサロール（medroxalol）、メスプリン（mesuprine）、ニリドリン（nylidrin）、プロトキロール（protokylol）、ラクトパミン（ractopamine）、リトドリン（ritodrine）、サルメファモール（salmefamol）、スルフィナロール（sulfinalol）が含まれる。それらは、α−及びβ−アドレナリン作動性レセプターにおけるアゴニズム及びアンタゴニズムを介して抗高血圧活性、血管弛緩活性、交感神経活性、気管支弛緩活性、又は心臓刺激（cardiostimulant）活性を有する。これら薬剤は、少なくとも一つの不斉中心を有し、α−又はβ−アドレナリン作動性レセプターにおけるそれらの活性は、それらエナンチオマーの内の主に一つに、又は一つだけに存在する。当該分子が二以上の不斉中心を有する場合には、α又はβアドレナリン作動性レセプターにおけるその活性は、それらジアステレオマーの内の主に一つに存在する。
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、フェニル置換β−アミノアルコール類（I）が、サイトカインの阻害剤であり、抗炎症特性を有することが見出された。本発明によると、疼痛又は炎症性状態、例えば、上記した通りのものが、下記の一般式（I）の化合物を用いて治療される：
【０００８】
【化１】
2007529492.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１はＨ又はＭｅであり；
Ｒ２は、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ３はＨ又はＭｅであるか；又はＲ２及びＲ３は−ＣＨ２−であり、それによって環を形成し；
ｎは０〜２であり；
ＸはＣＨ２又はＯであり；そして
当該２つのベンゼン環は、各々、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＯＣＨ２Ｏ、又はＣＨ２ＯＨで場合によって置換されている）。
【好ましい態様の記載】
【００１０】
式（I）の化合物には、ブフェニオード、デノパミン、フェノテロール、ホルモテロール、イフェンプロジル、イソクスプリン、ラベタロール、メドロキサロール、メスプリン、ニリドリン、プロトキロール、ラクトパミン、リトドリン、サルメファモール、スルフィナロールが含まれる。本発明は、その塩、例えば、塩酸塩、代謝物、及びプロドラッグ、並びに（I）の全てのジアステレオマー及びエナンチオマーに言及することが理解されるであろう。
【００１１】
（I）の好ましいジアステレオマー又はエナンチオマーは、α又はβアドレナリン作動性レセプターにおける活性を殆ど有さないか又は有さない。この活性は、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、上記したとおりのものを用いて測定することができる。具体的には、βアミノアルコール類（I）について、α又はβアドレナリン作動性レセプターにおける活性を殆ど有さないか又は有さないエナンチオマー又はジアステレオマーは、サイトカインの阻害剤であり、そして抗炎症特性を有すること、並びにサイトカインが関与する疼痛状態において疼痛を減少させることが見出された。
【００１２】
本発明の一側面によると、炎症性状態、例えば、前に記載した通りのものが、α又はβアドレナリン作動性レセプターにおける活性が殆ど有さないか又は有さないβ−アミノアルコール類（I）のエナンチオマー又はジアステレオマーを用いて治療される。本発明の別の側面によると、哺乳類における急性、慢性、又は神経障害性疼痛のような疼痛（癌、外科手術、関節炎、歯科外科手術、有痛性（painful）神経障害、外傷、筋骨格傷害又は疾患、及び内臓疾患に関連した疼痛が含まれるが、これらに限られない）、及び片頭痛が、α又はβアドレナリン作動性レセプターにおける活性を殆ど有さないか又は有さないβ−アミノアルコール類（I）のエナンチオマー又はジアステレオマーを用いて治療され得る。
【００１３】
式（I）の化合物は、炎症性疾患を治療するために用いられ得、それには、複数の器官に関与する自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び強皮症；以下の様な具体的な組織又は器官に関与する自己免疫疾患、例えば、筋骨格組織（リウマチ様関節炎及び強直性脊椎炎）、胃腸管（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、中枢神経系（アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、及び慢性疲労症候群）、膵臓β細胞（インスリン依存性糖尿病）、副腎（アジソン病）、腎臓（グッドパスチャー症候群、ＩｇＡ腎症、及び間質性腎炎）、外分泌腺（シェーグレン症候群、及び自己免疫膵炎）、及び皮膚（乾癬及びアトピー性皮膚炎）；慢性炎症性疾患、例えば、変形性関節症、歯周病、糖尿病性腎症、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主病（graft vs host disease）、慢性骨盤腹膜炎、子宮内膜症、慢性肝炎、及び結核；及びＩｇＥ媒介（タイプＩ）過敏症、例えば、鼻炎、喘息、アナフィラキシー、及び皮膚炎が含まれるが、これらだけに限定されない。治療され得る皮膚状態には、光線角化症、しゅさ性ざ瘡、尋常性ざ瘡、アレルギー性接触皮膚炎、血管性水腫、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、皮膚薬物反応、多形紅斑、エリテマトーデス、光線皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症及び蕁麻疹が含まれる。
【００１４】
本発明は、慢性、急性又は神経障害性疼痛を患う患者（ヒト及び／又は酪農、食肉または毛皮産業において飼育されたか又は愛玩動物として飼育された哺乳動物が含まれる）の治療にも関する。本発明の化合物、及び、特に、式（I）の化合物の好ましいエナンチオマー又はジアステレオマーは、特に、急性及び慢性疼痛（並びに、癌、外科手術、関節炎、歯科外科手術、外傷、筋骨格傷害又は疾患、及び内臓疾患であるが、これらに限られない）、及び片頭痛のような疼痛症状の治療において用いられうる。治療され得る疼痛状態には、神経障害性疼痛（ヘルペス後神経痛、糖尿病性腎症、薬物誘発性神経障害、ＨＩＶ媒介神経障害、交感神経反射性ジストロフィー、又はカウザルギー、線維筋痛症、顔面筋疼痛、エントラップメント神経障害、幻肢痛、三叉神経痛）も含まれる。神経障害状態には、卒中、多発性硬化症、脊髄傷害、クモ膜炎、新生物、脊髄空洞症、パーキンソン病、及び癲癇に関連した中枢性疼痛が含まれる。
【００１５】
適する投与経路はいずれも用いることができる。例えば、経口、局所、非経口、眼用、経直腸、経膣、吸入、バッカル、舌下、及び経鼻送達経路はいずれも適切であり得る。活性薬剤の投与量は、当該状態の性質及び程度、患者の年齢及び状態、並びに当業者に知られている他の要素に依存する。典型的な投与量は、一日あたり１〜３回与えられる１０〜１００ｍｇである。
【００１６】
本発明の化合物を疼痛治療に用いられる別の薬物と組み合わせて用いることはしばしば優位である。そのような別の薬物は、アヘン剤、又はバクロフェンのような非アヘン剤である。特に、神経障害性疼痛の治療のためには、ガバペンチン（gabapentine）との共投与が好ましい。用いられうる他の化合物には、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗うつ剤、又は筋弛緩剤が含まれる。
【００１７】
本発明により、化合物は、コルチコステロイド｛その例には、コルチソル、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ジヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニゾロン、デフラザコート（deflazacort）、フルニソリド、ベコナーゼ（beconase）、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾンが含まれる｝、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）｛その例には、アズルフィジン（azulfidine）、アウロチオマレート、バシラミン（bucillamine）、クロラムバシル（chlorambucil）、シクロホスファミド、レフルノミド（leflunomide）、メトトレキサート、ミゾリビン、ペニシラミン、及びスルファサラジン（sulphasalazine）が含まれる｝、免疫抑制剤｛その例には、アザチオプリン、シクロスポリン、マイコフェノレート（mycopehnolate）が含まれる｝、ＣＯＸ阻害剤｛その例には、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アロキシピリン（aloxipirin）、アメフェナク（amefenac）、アミノフェナゾン（aminophenazone）、アントラフェニン（antraphenine）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート（benorilate）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ベンジダミン、ブチブフェン（butibufen）、セレコキシブ、クロルテノキサシン（chlorthenoxacine）、サリチル酸コリン、クロメタシン（chlometacin）、デキスケトプロフェン（dexketoprofen）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク（etodolac）、フェクロブゾン（feclobuzone）、フェルビナク（felbinac）、フェンブフェン、フェンクロフェナク（fenclofenac）、フルルビプロフェン、グラフェニン、ヒドロキシエチル  サリチレート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク（ketorolac）、ラクチル  フェネチジン、ロキソプロフェン（loxoprofen）、メフェナム酸、メタミゾール（metamizole）、メフェブタゾン（mefebutazone）、モフェゾラク（mofezolac）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、ニフェナゾン、オキサメタシン（oxametacin）、フェナセチン、ピペブゾン（pipebuzone）、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン（proquazone）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、サリチルアミド、サルサレート、スリンダク（sulindac）、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、ゾメピラックが含まれる｝、中和抗体（その例には、エタネルセプト（etanercept）及びインフリキシマブ（infliximab）が含まれる）、及び抗生物質（その例には、ドキシサイクリン及びミノサイクリンが含まれる）から選択される別の治療剤をも患者が投与されている場合に用いられてもよいし、又は当該別の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００１８】
次の研究は、本発明が基づく証拠を提供する。
【実施例】
【００１９】
α１アドレナリン作動性レセプター結合親和性
Ｗｉｓｔａｒラットからの脳がホモジナイズされ、そして試験品（試験濃度に渡って）及び放射リガンド３Ｈ−プラゾシン（０．２５ｎＭ）と共に、３０分間、２５℃で、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０.１％アスコルビン酸、１０μＭパルジリンインキュベーション緩衝液中でインキュベートされた。洗浄後、結合がシンチレーション計数によって測定された。
【００２０】
ＬＰＳマウスアッセイ
７週齢ＢａｌｂＣ  ＢｙＪマウス（２４〜２８ｇ）が、ｉ．p．（５ｍｌ／ｋｇ）又は経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によってビヒクル又は試験品を投与された。３０分後、これら動物は、１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳの腹腔内注射で負荷された。ＬＰＳ負荷の２時間後、軽いイソフルラン麻酔下で逆眼窩穿刺（retro-orbital puncture）により血液サンプルが通常のチューブ内へ採取された。サンプルは、室温で凝固させ、次いで４℃、６０００ｇで、３分間回転させた。血清は、使用するまで−２０℃で保管された。血清ＴＮＦα及びＩＬ−１０レベルが、ＥＬＩＳＡ技術によって２回分析された。
【００２１】
カラゲーニン足アッセイ
絶食させた（１８時間）雄Ｗｉｓｔａｒラット（１０５〜１３０ｇ）が体重測定され、右後足についての水銀プレチスモメーターの基礎値の読み取りが、当該足を当該水銀中へ脛足根関節まで沈めることにより行われた。その後に、対照品であるビヒクルと試験品が経口強制摂餌により投与された（１０ｍｌ／ｋｇ）。処置の３０分後、０．１ｍｌの０.９％生理食塩水中２％カラゲーニン液が当該右後足の足底下（subplanatar）領域に注射された。当該右足が、カラゲーニン投与の１、２、３、４及び５時間後にプレチスモメーターで再度測定された。
【００２２】
カラゲーニン胸膜炎アッセイ
雄マウス（〜２０ｇ）が、試験品（１０ｍｌ／ｋｇ）を用いて経口的に処置された。１時間後、軽いイソフルラン麻酔下で、マウスは胸腔内へ注射された１％カラゲーニン（０．９％生理食塩水中）を与えられた。３時間後、胸膜滲出液が引き出され、容量及び末梢性単核細胞数について分析された。次いで、ＴＮＦα及びＩＬ−１０サイトカインレベルがＥＬＩＳＡによって分析された。
【００２３】
ラットアジュバントアッセイ
雄Ｗｉｓｔａｒラット（１８０〜２００ｇ）が、第０日における当該右足中へのｆｒｅｕｎｄのアジュバント（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｍｕ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの鉱油中懸濁物）の足底下部（subplantar）注射により接種された。０.９％生理食塩水を用いて、マッチされたオスＷｉｓｔａｒラットにおいて擬似接種が同じように注射された。第２日に、動物が体重測定された。第３、４、７、９及び１１日に、動物が体重測定され、そしてそれらの右及び左の両方の後足が、当該足を脛足根関節まで沈めることによるプレチスモメトリーによって測定された。第１１日に、左後足の容量が２０％増加したラットが研究の継続のために選択された。継続ラットが、同じ日に試験品を経口投与され（蒸留水中１０ｍｌ／ｋｇ）、それから、研究が完結するまで一日一回経口投与された。左及び右後足の容量が第１１、１４、１５、１６、１８及び２１日に測定された。
【００２４】
イフェンプロジル
α１アドレナリン作動性レセプターにおけるレセプター結合親和性が、４つ全てのエナンチオマーについて測定された。これら値は、２つのラセミ化合物のペアー、エリトロとトレオについての複合結合親和性を見積もるために用いられうる。
【００２５】
【表１】
2007529492.tif 000004
【００２６】
ＬＰＳマウスアッセイにおいて、イフェンプロジルの二つのラセミ化合物は、ＴＮＦαレベルに対して同一の作用を有し、ＩＬ−１０に対して非常に似た作用を有する。
【００２７】
α１アドレナリン作動性レセプターアンタゴニズムは、ｃＡＭＰレベルを上昇させることが知られている。ｃＡＭＰレベルは、サイトカイン放出を調節することが知られている。従って、当該エリトロラセミ化合物によって示されたサイトカイン調節活性の一部が、それの知られているアルファアドレナリン作動性アンタゴニズムに帰する可能性がある。しかしながら、当該ラセミ体についてのα１／２アドレナリン作動性レセプター結合親和性は、これがそれら２つのラセミ化合物のサイトカイン調節活性についての支配的なメカニズムである場合には、それらＴＮＦα及びＩＬ−１０作用はかなり異なるであろうことを強く示唆している。それらは実際に非常に類似しており、そしてそれら２つのラセミ化合物の作用の間に統計的な相違が存在しないため、それら２つのラセミ化合物によって共有されているいくつかの他のメカニズムが、観測されたサイトカイン調節プロファイルの原因であると結論付けることができる。
【００２８】
リトドリン
この子宮収縮抑制化合物リトドリンは、マウス血液中のＬＰＳ−誘発全身性ＴＮＦα放出の点で、サイトカイン調節活性を有することが見出された。このことは、カラゲーニン足水腫アッセイ中に記載された機能的抗炎症活性につながる；リトドリン（３０ｍｇ／ｋｇ経口）は、イブプロフェン（１００ｇ／ｋｇ経口）よりも大きな作用を有する。
【００２９】
ラベタロール
関節炎のラットアジュバントモデルにおいて、２つの投与量（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）のラベタロールが試験された。目立った（そして類似の）効力が両方の投与量について観測された。
【国際調査報告】
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2007529492.tif 000008
2007529492.tif 000009
2007529492.tif 000010
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2007529492.tif 000013
2007529492.tif 000014
2007529492.tif 000015
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