(57)【要約】  当該発明は、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）｛ここで、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、及びYが、本明細書中に規定したとおりである。｝によって表されるピペラジン誘導体、並びに多発性骨髄腫の治療のためのそれらの使用に関する。
2007521339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫を処置するための方法であって、有効量の式Ia、Ib、Ic又はIdの化合物
【化１】
2007521339.tif 000005
｛式中、
R1aが、オキソ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、メルカプトアルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アジドアルキル、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、（ヒドロキシアルキル）チオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（モノアルキルアミノカルボニルアルキル���アミノカルボニル、（カルボキシアルキル）アミノカルボニル、（アルコキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、ジアルキルウレイド、ジアリールウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、グリシンアミドアルキル、アラニンアミド、モノアルキルアラニンアミド、アラニンアミドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている炭素環式環系であるか；
あるいはR3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、及びグリシンアミドから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている複素環式環系であり；
R4が、-O-、-N（R7）-、-C（R8）2-、又は結合であり；
R5が、アルキレン鎖又はアルキリデン鎖であるか、あるいはR4が結合である場合、R5が、アリール若しくは-N（R7）2で任意で置換されるアルキリデン鎖であり；
R6が、-C（O）-、-C（S）-、-CH2-、又は結合であり；
各R7が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択され；そして
各R8が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、及びジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から独立して選択され；
Yが、医薬として許容される対イオンであり：
R1bが、水素、オキソ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、メルカプトアルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アジドアルキル、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；そして
R9が、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
R10が、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノフェニルウレイド、及びモノベンジルウレイドから成る群から任意で選択される1つ以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり；
ただし、R4が-N（R7）-である場合、R3は、炭素原子とわずかに１つの窒素原子から成る4〜8員を含む複素環式環系であることはできない｝のうちの少なくとも１つ、その光学異性体、ジアステレオマー、及び医薬として許容される塩、を必要としている患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R3が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、（ヒドロキシアルキル）チオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（モノアルキルアミノカルボニルアルキル���アミノカルボニル、（カルボキシアルキル）アミノカルボニル、（アルコキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、ジアルキルウレイド、ジアリールウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、グリシンアミドアルキル、アラニンアミド、モノアルキルアラニンアミド、アラニンアミドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている炭素環式環系である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
R4が、-O-、-N（R7）-、又は-C（R8）-であり；
R5が、アルキレン鎖であり；
R7が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルから成る群から選択され；そして
各R8が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、及びジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から独立して選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R4が、-O-であり；
R5が、メチレンであり；そして
R6が、-C（O）-である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
R1aが、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アジドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素及びハロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る���から独立して選択される１又は複数の置換基によって任意で置換されるフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
R1aが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、クロロ、又はフルオロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノアルコキシ、シクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されているフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
R1aが、アルキル及びヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、クロロ、又はフルオロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；そして
R3が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ニトロ、シクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アラニンアミド、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されているフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
R2が4-フルオロであり、そしてR3が、4位にてクロロによって、及び2位にてアミノカルボニル、ウレイド、又はグリシンアミドによって置換されているフェニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；及び
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、
から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が（2R）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒和物である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2004年2月6日付けで出願された米国特許仮出願番号第60/542,809号の利益を主張し、その全体を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
当該発明は、多発性骨髄腫を治療するためのケモカイン阻害性ピペラジン誘導体の使用に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
カルシウム動員、細胞外酸性化によるアデニル・シクラーゼ上昇の阻害、及び化学走性を含めた種々のアッセイにおいて、ヒトCCR1がいくつかのヒトCCケモカインに対して応答することが示された。CCR1を通してシグナル伝達できるケモカインの範囲は広く、特にMIP-1α、RANTES、単球走化性タンパク質-3（MCP-3）を含んでいる。これらのリガンドの全てが、ヒトCCR1の強力なアゴニストである（EC50<10nM）。さらに、ヒトCCR1は、低い親和性（>100nM）でヒトMIP-1β及びMCP-1に結合することも同様に可能であるが、どちらのリガンドもシグナル伝達することができない。Neote, K.ら、Cell 1993年、72、415〜25ページ。CCR1に対するポリクローナル抗体を使って、上記レセプターが、単球及びリンパ球で発現されるが、好中球で発現されないことが示された。Su, S.B.ら、J Leukoc Biol 1996年、60、658〜66ページ。
多発性骨髄腫におけるCCR1とそのリガンドの役割
多発性骨髄腫（MM）は、骨髄中の形質細胞のクローン性増殖を特徴とする疾患であって、西側諸国において全ての癌に関係がある死因の約1パーセントに関与する。MMの主な臨床徴候は、骨痛、高カルシウム血症、及び病理学的骨折の存在を特徴とする溶骨性骨疾患の発生である。骨破壊は、前記疾患の共通の徴候であって、これらの患者の病的状態の主な原因である。骨破壊は、高められた破骨細胞骨吸収、及び骨髄腫細胞に隣接している骨の領域だけで生じる低減された骨形成に起因する。Su, S.B.ら、J Leukoc Biol 60：658〜666ページ；Choi, S.J.ら、Blood 96：671〜675ページ。これらのデータは、前記骨疾患が骨髄腫細胞、骨髄間質細胞、又はその両方から分泌される破骨細胞刺激因子（OSF）の局所的な産生に起因することを示唆する。インビボにおけるこの因子の正体は現在のところ知られていないが、この骨疾患の発生に関与する1つの分子は、CCケモカイン・レセプターCCR1及びCCR5のリガンドであるケモカインMIP-1βである。（Choi, S.J.ら、Blood 96：671〜675ページ；Choi, S.J.ら、J Clin Invest 108：1833〜1841ページ）。
【０００４】
2つの別々の研究の1つ目において、Choiら（Blood 96：671〜675ページ）は、MMの患者に存在するOSFとしてMIP-1αを同定した。彼らは、骨髄培養においてMIP-1αがヒトOCL刺激因子であること、及びそれがMMの患者において過剰発現されるが、制御状態にないことを示した。さらに、MIP-1αに対する中和抗体が、MM患者からの骨髄原形質中に存在するOSF活性を遮断した。これらのデータは、MIP-1αがMMの患者に見られる骨破壊の主なメディエーターである可能性があることを示唆している。
【０００５】
2つ目の研究において、Choiら（J Clin Invest 108：1833〜1841ページ）は、インビボにおけるMM骨疾患でのMIP-1αの役割を調査した。MIP-1αに対するアンチセンス構築物で安定にトランスフェクトされたヒトMM由来細胞株が、SCIDマウスにおいてMM骨疾患を誘発するその能力を試験した。これらのマウスからの骨髄原形質中のヒトMIP-1αレベルは、空のベクターでトランスフェクトされた細胞株で処理された対照と比べて著しく低減された。対照と異なり、MIP-1αアンチセンス細胞で処理されたマウスは対照より長い間生きて、それらは放射線学的に特定可能な溶解性病変を示さなかった。さらに、MIP-1αに対するアンチセンスは、骨髄腫細胞の接着を遮断した。MIP-1αは、MM細胞上のβ1インテグリン発現を増加させて、骨髄間質細胞へのMM細胞の接着を増加させる。これらの粘着性相互作用は、IL-6（骨髄腫細胞の生存因子）、TNF-α、及びRANKLの高められた産生、並びに化学療法に対するMM細胞の高められた抵抗性をもたらす。Caligaris-Cappio Fら、Leuk Lymphoma. 1992年、8（1-2）：15-22ページ。これらのデータは、MMでの細胞のホーミング、生存、及び骨破壊におけるMIP-1αの重要な役割を強く示唆している。しかし、ヒトOCL前駆体及び骨髄腫細胞でMIP-1αによって利用されるケモカイン・レセプターの正体は、明確に規定されなかった。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の詳細な説明
我々は、実際にCCR1がMMの治療のための潜在的標的であることを見いだした。我々は、（化合物BX471を含む）式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）が乾癬の治療に有用であることをさらに見いだした。
【０００７】
以下の式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）：
【化１】
2007521339.tif 000003
｛式中、
R1aが、オキソ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、メルカプトアルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アジドアルキル、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、（ヒドロキシアルキル）チオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（モノアルキルアミノカルボニルアルキル���アミノカルボニル、（カルボキシアルキル）アミノカルボニル、（アルコキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、ジアルキルウレイド、ジアリールウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、グリシンアミドアルキル、アラニンアミド、モノアルキルアラニンアミド、アラニンアミドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている炭素環式環系であるか；
あるいはR3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、及びグリシンアミドから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている複素環式環系であり；
R4が、-O-、-N（R7）-、-C（R8）2-、又は結合であり；
R5が、アルキレン鎖又はアルキリデン鎖であるか、あるいはR4が結合である場合、R5が、アリール若しくは-N（R7）2で任意で置換されるアルキリデン鎖であり；
R6が、-C（O）-、-C（S）-、-CH2-、又は結合であり；
各R7が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択され；そして
各R8が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、及びジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から独立して選択され；
Yは、医薬として許容される対イオンであって：
R1bが、水素、オキソ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、メルカプトアルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アジドアルキル、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；そして
R9が、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
R10が、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノフェニルウレイド、及びモノベンジルウレイドから成る群から任意で選択される1つ以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり；
ただし、R4が-N（R7）-である場合、R3が、炭素原子とわずかに１つの窒素原子から成る4〜8員を含む複素環式環系であることができない。｝によって表されるピペラジン誘導体、その光学異性体、ジアステレオマー、及び医薬として許容される塩は、ケモカイン、MIP-1α、及びRANTESを阻害するそれらの能力を考慮して抗炎症性物質として有用であるとして米国特許番号第6,207,665号及びWO 98/56771（これらの各文献の全体を本明細書中に援用する）で開示されている。
【０００８】
式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）によって表される化合物は、多発性硬化症、白質脳症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギラン−バレー症候群、急性細胞介在性腎臓移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、蕁麻疹（uricaria）、血管性浮腫（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、薬物又は虫刺されアレルギー、あるいは全身性アナフィラキシーを含めた様々な炎症性疾患を治療するのに有用であるとして米国特許番号第6,207,665号及びWO 98/56771で開示されている。
【０００９】
式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）によって表されるピペラジン誘導体は、シクロスポリンAと組み合わせて心臓移植片拒絶反応の治療に有用であるとして米国特許出願番号第09/915,411号（US-2002-0039997-A1）にも同様に開示されている。その上、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、及び（Id）によって表されるピペラジン誘導体は、腎線維症の治療に有用であるとして米国特許出願番号第10/205,713号（US-2003-0109534-A1）に開示されている。US-2002-0039997-A1及びUS-2003-0109534-A1の各々の全体を本明細書中に援用する。
【００１０】
定義
本明細書中及び添付の請求項中で使用される場合、反対のものに指定されない限り、以下の用語は示された意味を持つ：
「アルキル」は、不飽和を含まず、そして1〜8個の炭素原子を持った、炭素と水素だけから成る直鎖又は分枝鎖の一価又は二価ラジカル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）、n-ヘプチルなどを表す。
【００１１】
「アルキルカルボニル」は、式-C（O）-Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアセチル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニルなどを表す。
【００１２】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（アセチル）メチル、2-（アセチル）エチル、4-（エチルカルボニル）ブチルなどを表す。
【００１３】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Ra｛ここで、Raは、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノなどを表す。
【００１４】
「（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ」は、式-N（Ra）-C（O）-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばN-メチル-N-アセチルアミノ、N-エチル-N-（エチルカルボニル）アミノなどを表す。
【００１５】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）C（O）-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアセチルアミノメチル、2-（アセチルアミノ）エチル、4-（エチルカルボニルアミノ）ブチルなどを表す。
【００１６】
「（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル」は、式-Ra-N（Ra）-C（O）-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（N-メチル-N-アセチルアミノ）メチル、2-（N-エチル-N-（エチルカルボニル）アミノ）プロピルなどを表す。
【００１７】
「アルキルチオ」は、式-S-Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオなどを表す。
【００１８】
「アルキルスルフィニル」は、式-S（O）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニルなどを表す。
【００１９】
「アルキルスルホニル」は、式-S（O）2Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニルなどを表す。
【００２０】
「アルキルチオアルキル」は、式-Ra-S-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルチオメチル、2-メチルチオエチル、2-エチルチオプロピルなどを表す。
【００２１】
「アルキルスルフィニルアルキル」は、式-Ra-S（O）-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルフィニルメチル、2-メチルスルフィニルエチル、2-エチルスルフィニルプロピルなどを表す。
【００２２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式-Ra-S（O）2-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、2-エチルスルホニルプロピルなどを表す。
【００２３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式-N（H）-S（O）2-Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノなどを表す。
【００２４】
「アルキルスルホニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-S（O）2-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルスルホニルアミノメチル、2-（エチルスルホニルアミノ）エチル、3-（イソプロピルスルホニルアミノ）プロピルなどを表す。
【００２５】
「（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル」は、式-Ra-N（Ra）-S（O）2-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（メチルスルホニル）（メチル）アミノメチル、2-（（エチルスルホニル）（メチル）アミノ）、3-（（イソプロピルスルホニル）（エチル）アミノ）プロピルなどを表す。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含み、かつ、2〜8個の炭素原子を持った、炭素と水素だけから成る直鎖又は分枝鎖の一価又は二価ラジカル、例えばエテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどを表す。
【００２７】
「アルケニルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Rc｛ここで、Rcが、先に規定したようなアルケニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばエテニルカルボニルアミノ、プロパ-2-エニルカルボニルアミノ、ブタ-2-エニルカルボニルアミノなどを表す。
【００２８】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含み、かつ、2〜8個の炭素原子を持った、炭素と水素だけから成る直鎖又は分枝鎖の一価又は二価ラジカル、例えばエチニル、プロパ-1-イニル、ブタ-1-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-3-イニルなど表す。
【００２９】
「アルコキシ」は、式-ORa｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシ、エチキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ（イソプロポキシ）、n-ブトキシ、n-ペントキシ、1,1-ジメチルエトキシ、t-ブトキシなどを表す。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」は、式-C（O）ORa｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニルなどを表す。
【００３１】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシカルボニルメチル、2-（エトキシカルボニル）エチル、2-（メトキシカルボニル）プロピルなどを表す。
【００３２】
「アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル」は、式-Ra-OC（O）-Ra-ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシメチルカルボニルオキシメチル、2-（2-（2-（エトキシ）エチルカルボニルオキシ）エチル）エチル、2-（3-（2-（エトキシ）エチルカルボニルオキシ）プロピル）エチルなどを表す。
【００３３】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-ORa｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノなどを表す。
【００３４】
「（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ」は、式-N（Ra）（C（O）ORa）｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばN-メチル-N-メトキシカルボニルアミノ、N-エチル-N-エトキシカルボニルアミノなどを表す。
【００３５】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシカルボニルアミノメチル、2-（エトキシカルボニルアミノ）エチル、イソプロポキシカルボニルアミノメチルなどを表す。
【００３６】
「（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル」は、式-Ra-N（Ra）（C（O）ORa）｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばN-メチル-N-メトキシカルボニルアミノメチル、2-（N-エチル-N-エトキシカルボニルアミノ）エチルなどを表す。
【００３７】
「（アルコキシ）アラルキル」は、アラルキル・ラジカル｛式中、アルキル基が、その中で先に規定したようなアルコキシ・ラジカルによって置換されている。｝、例えば2-フェニル-1-メトキシエチル、フェニル（メトキシ）メチルなどを表す。
【００３８】
「アルコキシアルキルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Ra-O-Ra｛ここで、各Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシメチルカルボニルアミノ、エトキシエチルカルボニルアミノ、メトキシエチルカルボニルアミノなどを表す。
【００３９】
「アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Ra-C（O）ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばエトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ、（2-エトキシカルボニルエチル）カルボニルアミノ、（2-メトキシカルボニルエチル）カルボニルアミノなどを表す。
【００４０】
「アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-Ra-C（O）ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばエトキシカルボニルメチルカルボニルアミノメチル、2-（メトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ）エチル、1-（（2-エトキシカルボニルエチル）カルボニルアミノ）エチル、（2-メトキシカルボニルエチル）カルボニルアミノメチルなどを表す。
【００４１】
「（アルコキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-C（O）-ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば、（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニル、（2-（エトキシカルボニル）エチル）アミノカルボニル、（1-（メトキシカルボニル）エチル）アミノカルボニルなどを表す。
【００４２】
「（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（H）-Ra-C（O）-ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして-Ra-C（O）-ORaが結合する窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば（エトキシカルボニルメチル）ウレイドメチル、（2-（エトキシカルボニル）エチル）ウレイドメチル、2-（（2-（エトキシカルボニル）エチル）ウレイド）エチルなどを表す。
【００４３】
「（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（Ra）-C（O）-Ra-C（O）-ORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（メトキシカルボニルメチルカルボニル）（メチル）グリシンアミド、（（2-エトキシカルボニルエチル）カルボニル）（エチル）グリシンアミドなどを表す。
【００４４】
「（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-Ra-O-Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（メトキシアセチル）グリシンアミド、（エトキシアセチル）グリシンアミドなどを表す。
【００４５】
「アルキレン鎖」は、不飽和を含まず、かつ、1〜8個の炭素原子を持った、カルボニルと水素だけから成る直鎖又は分枝鎖の二価ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを表す。
【００４６】
「アルキリデン鎖」は、1〜8個の炭素原子を持った、炭素原子と水素原子だけから成る直鎖又は分枝鎖の不飽和二価ラジカル｛式中、上記不飽和は二重結合としてのみ存在し、かつ、式中、二重結合は上記鎖の最初の炭素とその分子の残りの部分の間に存在し得る。｝、例えばエチリデン、プロピリデン、n-ブチリデンなどを表す。
【００４７】
「アミノ」は、ラジカル-NH2を表す。
【００４８】
「アミノアルキル」は、式-RaNH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどを表す。
【００４９】
「アミノアルキルアミノ」は、式-N（H）-Ra-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアミノメチルアミノ、（2-アミノエチル）アミノ、（2-アミノプロピル）アミノなどを表す。
【００５０】
「アミノアルコキシ」は、式-ORa-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアミノメトキシ、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-アミノプロポキシ、4-アミノブトキシなどを表す。
【００５１】
「アミノカルボニル」は、ラジカル-C（O）NH2を表す。
【００５２】
「アミノカルボニルグリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-NH2によって表されるラジカルを表す。
【００５３】
「（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（Ra）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Ra置換基を伴う窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば（アミノカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（N’-エチル）グリシンアミドなどを表す。
【００５４】
「アミノカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝というによって表されるラジカル、例えばアミノカルボニルメチル、2-（アミノカルボニル）エチル、2-（アミノカルボニル）プロピルなどを表す。
【００５５】
「（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニル、（2-アミノカルボニルエチル）アミノカルボニル、（1-アミノカルボニルエチル）アミノカルボニルなどを表す。
【００５６】
「（アミノアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（アミノメチル）アミノカルボニル、（2-アミノエチル）アミノカルボニル、（1-アミノエチル）アミノカルボニルなどを表す。
【００５７】
「アミジノ」は、ラジカル-C（NH）NH2を表す。
【００５８】
「アリール」は、フェニル又はナフチル・ラジカルを表す。別段の記述のない限り、特に本明細書において、用語「アリール」又は（例えば、「アラルキル（aralkyl）」の中の）接頭語「ar-」は、本明細書中に規定したヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基によって任意で置換されるアリール・ラジカルを含むことを意味する。
【００５９】
「アリールカルボニル」は、式-C（O）Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルカルボニル及びナフタレン-2-イルカルボニルなどを表す。
【００６０】
「アリールカルボニルアルキル」は、式-RaC（O）Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルカルボニルメチル、2-（フェニルカルボニル）エチル、3-（ナフタレン-2-イルカルボニル）プロピルなどを表す。
【００６１】
「アリールカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（4-メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル、2-（（4-フルオロフェニル）カルボニルアミノ）エチル、1-（（4-クロロフェニル）カルボニルアミノ）エチルなどを表す。
【００６２】
「アリールスルホニル」は、式-S（O）2Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルスルホニル、（4-クロロフェニル）スルホニル、（3-ニトロフェニル）スルホニルなどを表す。
【００６３】
「アリールスルホニルアミノ」は、式-N（H）-S（O）2-Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルスルホニルアミノ、（4-クロロフェニル）スルホニルアミノ、（4-フルオロフェニル）スルホニルアミノ、（3-ニトロフェニル）スルホニルアミノなどを表す。
【００６４】
「アリールスルホニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-S（O）2-Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルスルホニルアミノメチル、（4-クロロフェニル）スルホニルアミノメチル、2-（（4-フルオロフェニル）スルホニルアミノ）エチル、1-（（3-ニトロフェニル）スルホニルアミノ）エチルなどを表す。
【００６５】
「（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル」は、式-Ra-N（Ra）-S（O）2-Rb｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（フェニルスルホニル）（メチル）アミノメチル、（（4-クロロフェニル）スルホニル）（エチル）アミノメチル、2-（（（4-フルオロフェニル）スルホニル）（メチル）アミノ）エチル、1-（（（3-ニトロフェニル）スルホニル）（エチル）アミノ）エチルなどを表す。
【００６６】
「（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-N（H）-C（O）-ORa｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（エトキシカルボニルアミノカルボニル）グリシンアミド、（メトキシカルボニルアミノカルボニル）グリシンアミドなどを表す。
【００６７】
「アリールカルボニルグリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルカルボニルグリシンアミド、（4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル）カルボニルグリシンアミド、（4-フルオロフェニル）カルボニルグリシンアミドなどを表す。
【００６８】
「（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（Ra）-C（O）-Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そして、上記Raラジカルが結合する窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば（フェニルカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミド、（（4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル）カルボニル）（N’-エチル）グリシンアミド、（（4-フルオロフェニル）カルボニル）（N’-メチル）グリシンアミドなどを表す。
【００６９】
「アラルキル」は、式-RaRb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルなどを表す。
【００７０】
「アラルキルカルボニル」は、式-C（O）-Rd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルカルボニル、1-（フェニル）エチルカルボニルなどを表す。
【００７１】
「アラルキルカルボニルアルキル」は、式-RaC（O）Rd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルカルボニルメチル、2-（1-（フェニル）エチルカルボニル）エチルなどを表す。
【００７２】
「アラルケニル」は、式-RcRb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、かつ、Rcが、先に規定したようなアルケニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば3-フェニルプロピリド-1-エニルなどを表す。
【００７３】
「アリールオキシ」は、式-ORb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェノキシ及びナフトキシなどを表す。
【００７４】
「アラルコキシカルボニル」は、式-C（O）ORd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシカルボニルなどを表す。
【００７５】
「アラルコキシカルボニルアルキル」は、式-RaC（O）ORd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシカルボニルメチル、2-（ベンジルオキシカルボニル）エチル、3-（（ナフタレン-2-イル）オキシ）カルボニル）プロピルなどを表す。
【００７６】
「アリールオキシアルキル」は、式-Ra-ORb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェノキシメチル、2-（フェノキシ）エチル、3-（フェノキシ）プロピルなどを表す。
【００７７】
「アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル」は、式-Ra-OC（O）-Ra-ORb｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェノキシメチルカルボニルオキシメチル、（2-フェノキシエチル）カルボニルオキシメチル、3-（（2-フェノキシエチル）カルボニルオキシ）プロピルなどを表す。
【００７８】
「アラルコキシ」は、式-ORd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシなどを表す。
【００７９】
「アラルコキシルアルキル」は、式-Ra-ORd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシメチル、2-フェニルエトキシメチルなどを表す。
【００８０】
「アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル」は、式-Ra-OC（O）-Ra-ORd｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシメチルカルボニルオキシメチル、（2-（フェニル）エトキシメチル）カルボニルオキシメチル、2-（（2-（フェニル）エトキシメチル）カルボニルオキシ）エチルなどを表す。
【００８１】
「アルコキシアルキル」は、式-RaORa｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、プロポキシエチルなどを表す。
【００８２】
「アラニンアミド」は、式-N（H）-C（O）-C（CH3）H-NH2によって表されるラジカルを表す。
【００８３】
「アラニンアミドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-C（CH3）H-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばアラニンアミドメチル、2-（アラニンアミド）エチル、1-（アラニンアミド）エチル、3-（アラニンアミド）プロピルなどを表す。
【００８４】
「アジドアルキル」は、式-Ra-N3｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば2-アジドエチル、3-アジドプロピル、2-アジドプロピル、4-アジドブチルなどを表す。
【００８５】
「ベンジル」は、式-CH2-Rh｛ここで、Rhが、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルから成る群から選択される1つ以上の置換基によって任意で置換されるフェニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカルを表す。
【００８６】
「ベンジルカルボニル」は、式-C（O）-CH2-Rh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（4-メトキシベンジル）カルボニル、（3-フルオロベンジル）カルボニルなどを表す。
【００８７】
「カルボキシ」は、ラジカル-C（O）OHを表す。
【００８８】
「カルボキシアルキル」は、式-Ra-C（O）OH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばカルボキシメチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピルなどを表す。
【００８９】
「（カルボキシアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-C（O）OH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（カルボキシメチル）アミノカルボニル、（2-カルボキシエチル）アミノカルボニル、（1-カルボキシエチル）アミノカルボニルなどを表す。
【００９０】
「炭素環式環系」は、炭素原子と水素原子だけから成る安定な3〜15員環ラジカルを表す。本願発明の目的のために、前記炭素環式環系ラジカルは、単環式、二環式、又は三環式の環系であってもよく、及び融合したか又は架橋した環系を含んでもよく、並びに上記環系は、部分的若しくは完全に飽和されているか、又は芳香族であってもよく、そして上記環系内の炭素原子は、任意で酸化されていてもよい。そのような炭素環式環系ラジカルの例は、これだけに制限されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［2.2.2］オクタン、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどを含む。
【００９１】
「シクロアルキル」は、飽和されており、かつ、炭素原子と水素原子のみから成る安定な3〜10員単環式又は二環式ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、デカリニル（decalinyl）などを表す。別段の記述のない限り、本明細書において、用語「シクロアルキル」は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、フェニル、及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって任意で置換されるシクロアルキル・ラジカルを含むことを意味する。
【００９２】
「シクロアルキルアルキル」は、式-Ra-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばシクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、3-シクロヘキシルプロピルなどを表す。
【００９３】
「シクロアルキルアミノ」は、式-N（H）-Re｛ここで、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを表す。
【００９４】
「シクロアルキルアミノアルキル」は、式Ra-N（H）-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばシクロプロピルアミノメチル、2-（シクロブチルアミノ）エチル、シクロヘキシルアミノメチルなどを表す。
【００９５】
「（シクロアルキルアルキル）アミノ」は、式-N（H）-Ra-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（シクロプロピルメチル）アミノ、（2-シクロブチルエチル）アミノ、（3-シクロヘキシルプロピル）アミノなどを表す。
【００９６】
「（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-Ra-Re｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（シクロプロピルメチル）アミノメチル、2-（（2-シクロブチルエチル）アミノ）エチル、（3-シクロヘキシルプロピル）アミノメチルなどを表す。
【００９７】
「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、式-C（O）-N（H）-Re｛ここで、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばシクロプロピルカルボニルアミノ、（2-フェニルシクロプロピル）カルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、4-シアノデカリニルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノなどを表す。
【００９８】
「シクロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-C（O）-N（H）-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばシクロプロピルカルボニルアミノメチル、2-（（2-フェニルシクロプロピル）カルボニルアミノ）エチル、1-（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル、（3-フェニルシクロペンチル）カルボニルアミノメチルなどを表す。
【００９９】
「シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ」は、式-C（O）-N（H）-Ra-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（シクロプロピルメチル）カルボニルアミノ、（（2-フェニルシクロプロピル）メチル）カルボニルアミノ、（2-シクロヘキシルエチル）カルボニルアミノ、（1-シクロヘキシルエチル）カルボニルアミノなどを表す。
【０１００】
「シアノ」は、ラジカル-CNを表す。
【０１０１】
「シアノアルキル」は、式-RaCN｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、シアノメチル、2-（シアノ）エチル、3-（シアノ）プロピルなどを表す。
【０１０２】
「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを表す。
【０１０３】
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを表す。
【０１０４】
「ジアルキルアミノ」は、式-N（Ra）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどを表す。
【０１０５】
「ジアルキルアミノアルキル」は、式-Ra-N（Ra）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばジメチルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジプロピルアミノプロピルなどを表す。
【０１０６】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式-C（O）N（Ra）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニルなどを表す。
【０１０７】
「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）N（Ra）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、2-（メチルエチルアミノカルボニル）エチル、3-（ジエチルアミノカルボニル）プロピル、2-（ジプロピルアミノカルボニル）プロピルなどを表す。
【０１０８】
「ジアルキルアミノカルボニルオキシアルキル」は、式-Ra-O-C（O）-N（Ra）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばジメチルアミノカルボニルオキシメチル、2-（メチルエチルアミノカルボニルオキシ）エチル、3-（ジエチルアミノカルボニルオキシ）プロピル、2-（ジプロピルアミノカルボニルオキシ）プロピルなどを表す。
【０１０９】
「ジアルキルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（Ra）（Ra）によって表されるラジカル、又は式-N（Ra）-C（O）-N（Ra）H｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’,N’-ジ（メチル）ウレイド、N’-メチル-N’-エチルウレイド、N’,N’-ジ（エチル）ウレイド、N’,N’-ジ（プロピル）ウレイド、N-メチル-N’-エチルウレイドなどを表す。
【０１１０】
「ジアリールウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（Rb）（Rb）によって表されるラジカル、又は式-N（Rb）-C（O）-N（Rb）H｛ここで、各Rbは、独立して、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば、N’,N’-ジ（フェニル）ウレイド、N’-フェニル-N’-（3-ニトロ）フェニルウレイド、N’,N’-ジ（4-メトキシフェニル）ウレイド、N’,N’-ジ（4-クロロフェニル）ウレイド、N-4-クロロフェニル-N’-（3-クロロフェニル）ウレイドなどを表す。
【０１１１】
「ジアルキルウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（Ra）（Ra）によって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Ra）-C（O）-N（Ra）H｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’,N’-ジ（メチル）ウレイドメチル、2-（N’-メチル-N’-エチルウレイド）エチル、1-（N’,N’-ジ（エチル）ウレイド）エチル、3-（N’,N’-ジ（プロピル）ウレイド）プロピル、2-（N-メチル-N’-エチルウレイド）エチルなどを表す。
【０１１２】
「ホルミル」は、ラジカル-C（O）Hを表す。
【０１１３】
「ホルミルアルキル」は、ラジカル-Ra-C（O）H｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝、例えばホルミルメチル、2-（ホルミル）エチル、3-（ホルミル）プロピルなどを表す。
【０１１４】
「グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-NH2によって表されるラジカルを表す。
【０１１５】
「グリシンアミドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-CH2-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表される、例えばグリシンアミドメチル、2-（グリシンアミド）エチル、1-（グリシンアミド）エチル、3-（グリシンアミド）プロピルなどを表す。
【０１１６】
「グアニジノ」は、ラジカル-N（H）-C（NH）-NH2を表す。
【０１１７】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、ヨード、又はフルオロを表す。
【０１１８】
「ハロアルキル」は、1つ以上の、先に規定したようなハロ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチルなどを表す。
【０１１９】
「ハロアルコキシ」は、式-ORf｛ここで、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1-フルオロメチル-2-フルオロエトキシ、3-ブロモ-2-フルオロプロポキシ、1-ブロモメチル-2-ブロモエトキシなどを表す。
【０１２０】
「ハロアルキルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Rf｛ここで、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばトリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、2-ブロモエチルカルボニルアミノなどを表す。
【０１２１】
「（ハロアルキルカルボニル）ウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）-C（O）-Rf｛ここで、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（トリクロロメチルカルボニル）ウレイド、（3-フルオロプロピルカルボニル）ウレイドなどを表す。
【０１２２】
「（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル」は、式-Ra-N（Ra）-C（O）-N（H）-Rfによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Rf）-C（O）-N（H）-Raによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（H）-C（O）-N（Ra）Rf｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルであり、そして末端の窒素を「N’」と表し、かつ、その他の窒素を「N」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-（2-クロロエチル）-N-（メチル）ウレイドメチル、及び2-（N’-（2-クロロエチル）-N-（メチル）ウレイド）エチルなどを表す。
【０１２３】
「ハロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-Rf｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばトリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、2-（トリフルオロメチルカルボニルアミノ）エチルなどを表す。
【０１２４】
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを表す。
【０１２５】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えばヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチルなどを表す。
【０１２６】
「（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-OH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばヒドロキシメチルアミノカルボニル、（2-ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、（1-ヒドロキシエチル）アミノカルボニルなどを表す。
【０１２７】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式-ORa-OH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、4-ヒドロキシブトキシ、3-ヒドロキシブトキシなどを表す。
【０１２８】
「（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル」は、式-C（O）-ORa-OH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（2-ヒドロキシエトキシ）カルボニル、（2-ヒドロキシプロポキシ）カルボニル、（4-ヒドロキシブトキシ）カルボニル、（3-ヒドロキシブトキシ）カルボニルなどを表す。
【０１２９】
「（ヒドロキシ）アラルキル」は、先に規定したようなアラルキル・ラジカル｛式中、その中のアルキル・ラジカルがヒドロキシ・ラジカルによって置換されている。｝、例えば（フェニル）（ヒドロキシ）メチル、2-フェニル-1-ヒドロキシエチル、2-フェニル-3-ヒドロキシプロピルなどを表す。
【０１３０】
「（ヒドロキシアルキルチオ）アルキル」は、ヒドロキシ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキルチオアルキル・ラジカル、例えば2-ヒドロキシエチルチオメチル、2-（ヒドロキシメチルチオ）エチルなどを表す。
【０１３１】
「ヒドロキシアルケニル」は、ヒドロキシ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルケニル・ラジカル、例えば3-ヒドロキシプロパ-1-エニル、4-ヒドロキシブタ-1-エニル、4-ヒドロキシペンタ-1-エニル、5-ヒドロキシペンタ-1,3-ジエニルなどを表す。
【０１３２】
「ヒドロキシアルキニル」は、ヒドロキシ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキニル・ラジカル、例えば3-ヒドロキシプロパ-イニル、4-ヒドロキシペンタ-2-イニル、1-ヒドロキシブタ-3-イニルなどを表す。
【０１３３】
「（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル」は、式-Ra（OH）-Re｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Reが、先に規定したようなシクロアルキル・ラジカルであり、そしてここで、OHラジカルが上記Raラジカルのいずれかの炭素上の置換基である。｝によって表されるラジカル、例えば2-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル、（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチルなどを表す。
【０１３４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、ヒドロキシ・ラジカルによって置換されている、以下に規定するようなモノアルキルアミノアルキル・ラジカル、例えば2-ヒドロキシエチルアミノメチル、2-（3-ヒドロキシプロピルアミノ）エチルなどを表す。
【０１３５】
「ヒドロキシアミジノ」は、式-C（NH2）=NOHによって表されるラジカルを表す。
【０１３６】
「複素環式環系」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子から成る、安定な3〜15員環ラジカルを表す。本願発明の目的のために、前記複素環式環系ラジカルは、融合された又は架橋された環系を含むことができ；そしてその複素環式環系ラジカル内の窒素、炭素、又は硫黄原子が任意で酸化されることができ；上記窒素原子が任意で四級化されることができ；そしてその複素環式環系が部分的に若しくは完全に飽和されるか又は芳香族であることができる、単環式、二環式、あるいは三環式の環系であってもよい。前記複素環式環系は、安定な化合物の生成をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子にて主構造に結合することができる。そのような複素環式ラジカルの例は、これだけに制限されることなく、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、シンノリニル、デカヒドロイソキノリル、ジオキソラニル、フラニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダニル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、及びチアモルホリニル・スルホンを含む。
【０１３７】
「ヘテロシクリル」は、先に規定したような複素環式環系を表す。別段の記述のない限り、特に本明細書中において、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中に規定したようなヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノフェニルウレイド、モノベンジルウレイドから成る群から選択される1つ以上の置換基によって任意で置換される、先に規定したような複素環式環系を含むことを意味する。
【０１３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RaRg｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rgが、先に規定したようなヘテロシクリル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばインドリニルメチル又はイミダゾリルメチルなどを表す。
【０１３９】
「ヘテロシクリルアミノ」は、式-N（H）-Rg｛ここで、Rgが、先に規定したようなヘテロシクリル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばオキサゾール-2-イルアミノ；ピペリジン-4-イルアミノなどを表す。
【０１４０】
「ヘテロシクリルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-Rg｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rgが、先に規定したようなヘテロシクリル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばオキサゾール-2-イルアミノメチル、2-（オキサゾール-2-イルアミノ）エチル、ピペリジン-4-イルアミノメチル、2-（ピペリジン-4-イルアミノ）エチルなどを表す。
【０１４１】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノ」は、式-N（H）-C（O）-Rg｛ここで、Rgが、先に規定したようなヘテロシクリル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばピペリジン-4-イルカルボニルアミノ、フラン-2-イルカルボニルアミノ、モルホリン-4-イルカルボニルアミノなどを表す。
【０１４２】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-Rg｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rgが、先に規定したようなヘテロシクリル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばピペリジン-4-イルカルボニルアミノメチル、2-（フラン-2-イルカルボニルアミノ）エチル、1-（モルホリン-4-イルカルボニルアミノ）エチルなどを表す。
【０１４３】
「メルカプト」は、ラジカル-SHを表す。
【０１４４】
「メルカプトアルキル」は、式-Ra-SH｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメルカプトメチル、2-メルカプトエチル、3-メルカプトプロピル、2-メルカプトブチルなどを表す。
【０１４５】
「モノアルキルアミノ」は、式-N（H）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどを表す。
【０１４６】
「モノアルキルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2-（プロピルアミノ）エチルなどを表す。
【０１４７】
「（モノアルキルアミノ）アラルキル」は、式-Rd-N（H）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（メチルアミノ）（フェニル）メチル、1-（エチルアミノ）-1-（4-メトキシフェニル）エチル、2-（イソプロピルアミノ）-3-（3-クロロフェニル）プロピルなどを表す。
【０１４８】
「モノアリールアミノ」は、式-N（H）Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルアミノ、（4-メトキシフェニル）アミノ、（3,4,5-トリメトキシフェニル）アミノなどを表す。
【０１４９】
「モノアリールアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルアミノメチル、2-（（4-メトキシフェニル）アミノ）エチル、3-（（3,4,5-トリメトキシフェニル）アミノ）プロピルなどを表す。
【０１５０】
「モノアラルキルアミノ」は、式-N（H）Rd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルアミノ、（3,4,5-トリメトキシベンジル）アミノ、（4-クロロベンジル）アミノなどを表す。
【０１５１】
「モノアラルキルアミノアルキル」は、式-Ra-N（H）Rd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルアミノメチル、（3-フェニルプロピル）アミノメチル、2-（ベンジルアミノ）エチルなどを表す。
【０１５２】
「モノアルキルアミノカルボニル」は、式-C（O）N（H）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどを表す。
【０１５３】
「モノアルキルアミノカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）N（H）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばメチルアミノカルボニルメチル、2-（エチルアミノカルボニル）エチル、3-（プロピルアミノカルボニル）プロピルなどを表す。
【０１５４】
「モノアリールアミノカルボニル」は、式-C（O）N（H）Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルアミノカルボニル、（3,4,5-トリス（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノカルボニル、（4-クロロフェニル）アミノカルボニルなどを表す。
【０１５５】
「モノアリールアミノカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）N（H）Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばフェニルアミノカルボニルメチル、2-（（4-クロロフェニル）アミノカルボニル）エチル、3-（（3,4,5-トリメトキシフェニル）アミノカルボニル）プロピルなどを表す。
【０１５６】
「モノアラルキルアミノカルボニル」は、式-C（O）N（H）Rd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルアミノカルボニル、（3,4,5-トリス（トリフルオロメトキシ）ベンジル）-アミノカルボニル、（4-クロロベンジル）アミノカルボニルなどを表す。
【０１５７】
「モノアラルキルアミノカルボニルアルキル」は、式-Ra-C（O）N（H）Rd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルアミノカルボニルメチル、2-（（4-クロロベンジル）アミノカルボニル）エチル、3-（（3,4,5-トリメトキシベンジル）アミノカルボニル）プロピルなどを表す。
【０１５８】
「（モノアルキルアミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Ra-C（O）-N（H）Ra｛ここで、各Raは、独立して、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（メチルアミノカルボニルメチル）アミノカルボニル、（2-（メチルアミノカルボニル）エチル）アミノカルボニル、（1-（エチルアミノカルボニル）エチル）アミノカルボニルなどを表す。
【０１５９】
「モノアルキルアラニンアミド」は、式-N（H）-C（O）-C（CH3）H-N（H）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、（Ra置換基を持つ）その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば、N’-メチルアラニミド（N’-methylalanimido）、N-エチルアラニミドなどを表す。
【０１６０】
「モノアルキルグリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）Ra｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、（Ra置換基を持つ）その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば、N’-メチルグリシンアミド、N’-エチルグリシンアミドなどを表す。
【０１６１】
「（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-N（H）Rb｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（（4-フェノキシフェニル）アミノカルボニル）グリシンアミド、（（4-クロロフェニル）アミノカルボニル）グリシンアミド、（フェニルアミノカルボニル）グリシンアミドなどを表す。
【０１６２】
「（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（Ra）-C（O）-N（H）Rb｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そしてRaが結合する窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば（（4-フェノキシフェニル）アミノカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミド、（（4-クロロフェニル）アミノカルボニル）（N’-エチル）グリシンアミド、（フェニルアミノカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミドなどを表す。
【０１６３】
「（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（H）-C（O）-N（H）Rd｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（（4-フェノキシベンジル）アミノカルボニル）グリシンアミド、（（4-クロロベンジル）アミノカルボニル）グリシンアミド、（ベンジルアミノカルボニル）グリシンアミドなどを表す。
【０１６４】
「（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド」は、式-N（H）-C（O）-CH2-N（Ra）-C（O）-N（H）Rd｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルであり、そしてRaが結合する窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば（（4-フェノキシベンジル）アミノカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミド、（（4-クロロベンジル）アミノカルボニル）（N’-エチル）グリシンアミド、（ベンジルアミノカルボニル）（N’-メチル）グリシンアミドなどを表す。
【０１６５】
「モノアルキルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）Raによって表されるラジカル、又は式-N（Ra）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-メチルウレイド、N’-エチルウレイド、N’-プロピルウレイド、N-メチルウレイド、N-エチルウレイド、N-プロピルウレイドなどを表す。
【０１６６】
「モノフェニルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）Rh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-フェニルウレイド、N’-（4-ニトロフェニル）ウレイド、N’-（3-クロロフェニル）ウレイドなどを表す。
【０１６７】
「モノベンジルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）-CH2-Rh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-ベンジルウレイド、N’-（4-ニトロベンジル）ウレイド、N’-（3-クロロベンジル）ウレイドなどを表す。
【０１６８】
「モノハロアルキルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）Rfによって表されるラジカル、又は式-N（Rf）-C（O）-NH2｛ここで、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えば、N’-クロロメチルウレイド、N’-（2,2-ジフルオロエチル）ウレイド、N’-（3-クロロプロピル）ウレイド、N-（トリフルオロメチル）ウレイド、N-（ペンタフルオロエチル）ウレイド、N-（3-ヨードプロピル）ウレイドなどを表す。
【０１６９】
「モノアリールウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）Rbによって表されるラジカル、又は式-N（Rb）-C（O）-NH2｛ここで、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-フェニルウレイド、N’-（4-メトキシフェニル）ウレイド、N’-（3-クロロフェニル）ウレイド、N-フェニルウレイド、N-（2-トリフルオロメチルフェニル）ウレイド、N-（4-クロロフェニル）ウレイドなどを表す。
【０１７０】
「モノアラルキルウレイド」は、式-N（H）-C（O）-N（H）Rdによって表されるラジカル、又は式-N（Rd）-C（O）-NH2｛ここで、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-ベンジルウレイド、N’-（4-メトキシベンジル）ウレイド、N’-（3-クロロベンジル）ウレイド、N-ベンジルウレイド、N-（2-トリフルオロメチルベンジル）ウレイド、N-（4-クロロベンジル）ウレイドなどを表す。
【０１７１】
「（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド」は、式-N（Ra）-C（O）-N（Rb）Hによって表されるラジカル、又は式-N（Rb）-C（O）-N（Ra）Hによって表されるラジカル、又は式-N（H）-C（O）-N（Ra）（Rb）｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そしてここで、結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN-メチル-N’-フェニルウレイド、N-フェニル-N’-エチルウレイド、N-メチル-N’-（4-フルオロフェニル）ウレイド、N’-エチル-N’-（3-シアノフェニル）ウレイドなどを表す。
【０１７２】
「モノアルキルウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（H）Raによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Ra）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-メチルウレイドメチル、2-（N’-エチルウレイド）エチル、1-（N’-プロピルウレイド）エチル、N-メチルウレイドメチル、2-（N-エチルウレイド）エチル、1-（N-プロピルウレイド）エチルなどを表す。
【０１７３】
「モノハロアルキルウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（H）Rfによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Rf）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rfが、先に規定したようなハロアルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-クロロメチルウレイドメチル、2-（N’-（2,2-ジフルオロエチル）ウレイド）エチル、1-（N’-（3-クロロプロピル）ウレイド）エチル、N-（トリフルオロメチル）ウレイドメチル、2-（N-（ペンタフルオロエチル）ウレイド）エチル、1-（N-（3-ヨードプロピル）ウレイド）エチルなどを表す。
【０１７４】
「モノアリールウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（H）Rbによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Rb）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rbが、先に規定したようなアリール・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-フェニルウレイドメチル、2-（N’-（4-メトキシフェニル）ウレイド）エチル、1-（N’-（3-クロロフェニル）ウレイド）エチル、N-フェニルウレイドメチル、2-（N-（2-トリフルオロメチルフェニル）ウレイド）エチル、1-（N-（4-クロロフェニル）ウレイド）エチルなどを表す。
【０１７５】
「モノアラルキルウレイドアルキル」は、式-Ra-N（H）-C（O）-N（H）Rdによって表されるラジカル、又は式-Ra-N（Rd）-C（O）-NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルであり、かつ、Rdが、先に規定したようなアラルキル・ラジカルであり、そして結合した窒素を「N」と表し、かつ、その他の窒素を「N’」と表す。｝によって表されるラジカル、例えばN’-ベンジルウレイドメチル、2-（N’-（4-メトキシベンジル）ウレイド）エチル、1-（N’-（3-クロロベンジル）ウレイド）エチル、N-ベンジルウレイドメチル、2-（N-（2-トリフルオロメチルベンジル）ウレイド）エチル、1-（N-（4-クロロベンジル）ウレイド）エチルなどを表す。
【０１７６】
「モノフェニルアミノ」は、本明細書中に規定したようなフェニル・ラジカルによって置換されているアミノ・ラジカルを表す。
【０１７７】
「モノフェニルアルキルアミノ」は、以下に規定されるようなフェニルアルキル基によって置換されているアミノ・ラジカル、例えばベンジルアミノ、2-（ベンジル）ブチルアミノなどを表す。
【０１７８】
「モノフェニルアミノアルキル」は、先に規定したようなモノフェニルアミノ基によって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えば（フェニルアミノ）メチル、2-（1-（フェニル）エチルアミノ）エチルなどを表す。
【０１７９】
「モノフェニルアルキルアミノアルキル」は、先に規定したようなモノフェニルアルキルアミノ基によって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えば（ベンジルアミノ）メチル、2-（（2-ベンジル）ブチルアミノ）エチルなどを表す。
【０１８０】
「ニトロ」は、ラジカル-NO2を表す。
【０１８１】
「オキソ」は、置換基=Oを表す。
【０１８２】
「任意の」又は「任意で」は、その後に記載された事件又は情況が生じても、生じなくてもよく、そしてその記述が上記事件又は情況が生じる事例、及びそれが生じない事例を含むことを意味する。例えば、「任意で置換されるアリール」は、そのアリール・ラジカルが置換されても、されなくてもよく、そしてその記述が置換されるアリール・ラジカルと置換されないアリール・ラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１８３】
「フェニル」は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルから成る群から選択される1つ以上の置換基によって任意で置換されるベンゼン・ラジカルを表す。
【０１８４】
「フェノキシ」は、式-ORh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカルを表す。
【０１８５】
「フェニルアルキル」は、フェニル・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えばベンジルなどを表す。
【０１８６】
「フェニルアルケニル」は、フェニル・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルケニル・ラジカル、例えば3-フェニルプロパ-2-エニルなどを表す。
【０１８７】
「フェニルアルコキシ」は、式-ORi｛ここで、Riが、先に規定したようなフェニルアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばベンジルオキシなどを表す。
【０１８８】
「フェニルアルコキシアルキル」は、先に規定したようなフェニルアルコキシ・ラジカルによって置換されている、先に規定したようなアルキル・ラジカル、例えばベンジルオキシメチルなどを表す。
【０１８９】
「フェニルカルボニル」は、式-C（O）-Rh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（4-クロロフェニル）カルボニル、（4-フルオロフェニル）カルボニルなどを表す。
【０１９０】
「フェニルアミノカルボニル」は、式-C（O）-N（H）-Rh｛ここで、Rhが、先に規定したようなフェニル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えば（4-クロロフェニル）アミノカルボニル、（4-メトキシフェニル）アミノカルボニルなどを表す。
【０１９１】
「医薬として許容される対イオン」は、生物学的にもそれ以外にも好ましくないわけではない親化合物の生物学的な有効性及び特性を維持するそれらのアニオンを表す。そのようなアニオンの例を、Berge, S.M. ら、Journal of Pharmaceutical Sciences （1977年）、第66巻、No. 1、1〜19ページの中で見ることができる。
【０１９２】
「医薬として許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
【０１９３】
「医薬として許容される酸付加塩」は、生物学的にもそれ以外にも好ましくないわけではない遊離塩基の生物学的な有効性及び特性を維持するそれらの塩を表し、そして無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などによって形成される。
【０１９４】
「医薬として許容される塩基付加塩」は、生物学的にもそれ以外にも好ましくないわけではない、遊離酸の生物学的な有効性及び特性を維持するそれらの塩を表す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基由来の塩は、これだけに制限されることなく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などを含む。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、これだけに制限されることなく、1級、2級、及び3級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、並びに塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂の塩など含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１９５】
「THF」は、テトラヒドロフランを表す。
【０１９６】
「治療として効果的な量」は、そのような投与を必要とするヒトに投与される時に、特に罹患組織への白血球の移行、蓄積、及び活性化を特徴とする炎症性疾患に関するケモカイン、MIP-1及びRANTESの活性の阻害によって軽減される、以下に規定されるような炎症性疾患の治療を達成するのに十分である式（I）によって表される化合物の量を表す。「治療として効果的な量」を構成する式（I）によって表される化合物の量は、その化合物、その疾患、及びその重症度、治療されるヒトの年齢に依存して変化するが、当業者自身の知識及びこの開示を考慮して当業者によって日常的に決定されることができる。
【０１９７】
本明細書において、「治療すること」又は「治療」は、ヒトの炎症性疾患の治療を網羅し；そして以下の：
（i）特に、そのヒトが上記疾患にかかりやすいが、それにかかっているとまだ診断されていない時に、上記疾患がヒトで生じるのを予防すること；
（ii）上記疾患を阻害すること、すなわち、その発生を止めること；又は
（iii）上記疾患を軽減すること、すなわち、上記疾患の退縮を引き起こすこと、
を含む。
【０１９８】
「ウレイド」は、式-N（H）-C（O）-NH2によって表されるラジカルを表す。
【０１９９】
「ウレイドアルキル」は、式Ra-N（H）C（O）NH2｛ここで、Raが、先に規定したようなアルキル・ラジカルである。｝によって表されるラジカル、例えばウレイドメチル、2-（ウレイド）エチル、3-（ウレイド）プロピルなどを表す。
【０２００】
置換されるアルキル基を含むラジカルについて、その上のあらゆる置換がそのアルキル基のあらゆる炭素上で生じ得ることは、先の定義及び例から理解される。
【０２０１】
本発明の化合物又は医薬として許容される塩は、それらの構造内に不斉炭素原子を持っていてもよい。そのため、本発明の化合物及び医薬として許容されるそれらの塩は、単一の立体異性体、ラセミ体として、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在することができる。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、及びその混合物の全てが、本願発明の範囲内にあることが意図される。知られている場合には、化合物内の特定の炭素原子の絶対配置が、適当な絶対的記述子、R又はSによって示される。記述子「trans」は、R1a又はR1b置換基がピペラジン面の反対側にあることを示すために使われる。記述子「cis」は、R1a又はR1b置換基がピペラジン面の同じ側にあることを示すために使われる。
【０２０２】
本明細書中で使用される命名法は、本発明の化合物がピペラジン誘導体と名付けられるI.U.P.A.C.システムの修飾された形態である。例えば、式（Ia）｛式中、R6が-C（O）-であり、R5がエチレンであり、R4が-O-であり、R1aがピペラジン環の2位に存在し、エトキシカルボニルであり、R2がフェニル環の4位の2-（エチルアミノ）エチルであり、そしてR3が4位でメトキシによって置換されているナフタレン-1-イルである。｝によって表される化合物、すなわち、以下の式：
【化２】
2007521339.tif 000004
によって表される化合物は、本明細書中で、1-（2-（（4-メトキシナフタレン-1-イル）オキシ）エチル）カルボニル-2-エトキシカルボニル-4-（4-（2-（エチルアミノ）エチル）ベンジル）ピペラジンと名付けられる。
【０２０３】
一般的な投与
純粋な形態での又は適当な医薬組成物での、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩の投与は、許容される投与様式又は類似した有用性を提供するための剤のいずれかによっても実行され得る。よって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形の形態、例えば錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性カプセル剤、及び硬ゼラチン・カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、又はエアゾール剤など、好ましくは正確な投薬量の単純な投与に好適な単位剤形で、例えば経口的、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、若しくは経直腸的、舌下的、筋肉内的、皮下的、又は静脈内的であることができる。前記組成物は、従来の医薬担体又は賦形剤、及び活性物質として本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の薬剤、医薬剤、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
【０２０４】
一般的に、意図された投与様式に依存して、医薬として許容される組成物は、約1重量%〜約99重量%の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び99重量%〜1重量%の1つ以上の好適な医薬賦形剤を含む。好ましくは、前記組成物は、好適な医薬賦形剤である残りの部分を伴った5重量%〜75重量%の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【０２０５】
好ましい投与経路は、治療する病状の重症度の程度に従って調節することができる好都合な1日服用量の投与計画を使った経口経路である。そのような経口投与について、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬として許容される組成物は、標準的に利用される賦形剤のいずれかを組み込むことによって形成される。そのような賦形剤は、無毒、かつ、化学的に適合する増量剤、結合剤、崩壊剤、緩衝物質、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味料、増粘剤、着色剤、乳化剤など、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、タルク、セルロース・エーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、シクロデキストリン、没食子酸プロピルなどを含む。そのような組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態をとる。好ましい投与経路は、米国特許番号第6,207,665号、WO 98/56771、US-2002-0039997-A1、及びUS-2003-0109534-A1に開示されている好ましい経路を含む。
【０２０６】
好ましくは、そのような組成物は、カプセル剤、カプレット剤、又は錠剤の形態をとり、従って希釈剤、例えばラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えばクロスカルメロース・ナトリウム又はその誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；及び結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース・エーテル誘導体なども同様に含む。
【０２０７】
本発明の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩は、体内でゆっくり溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコール及びポリエチレングリコール（PEG）、例えばPEG1000（96%）及びPEG4000（4%）、並びにプロピレングリコール内に配置される、例えば約0.5%〜約50%の有効成分を使った坐剤にも処方され得る。
【０２０８】
医薬として投与されうる液体組成物は、それによって溶液又は懸濁液を形成するように、担体、例えば、水、生理食塩液、デキストロース水溶液、シクロデキストリン水溶液、グリセロール、エタノールなどの中に、本発明の化合物（約0.5%〜約20%）又は医薬として許容されるその塩、及び任意の医薬アジュバントを溶かす、分散させるなどによって調製することができる。
【０２０９】
所望であれば、本発明の医薬組成物は、微量の補助剤、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝化剤、抗酸化剤など、例えばクエン酸、ソルビタン・モノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなども同様に含んでもよい。
【０２１０】
そのような剤形の実際の調製方法は、当業者に知られているか又は明らかである；例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版（Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania、1990年）を参照のこと。投与される組成物は、とにかく、心筋炎の治療のために、治療として効果的な量の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む。
【０２１１】
本発明の化合物又は医薬として許容される塩は、利用される特定の化合物の活性、上記化合物の作用の代謝安定性及び長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、及びその受容者が受けている治療を含めた種々の要素に依存して変化する治療として効果的な量で投与される。一般的に、治療として効果的な日用量は、1日につき約0.014mg〜約14.0mg/kg体重；好ましくは、1日につき約0.14mg〜約10.0mg/kg体重；そして最も好ましくは、1日につき約1.4mg〜約7.0mg/kg体重の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩である。例えば、70kgの人への投与について、投薬量の範囲は、1日につき約1.0mg〜約1.0g、又は好ましくは、1日につき約10mg〜約700mg、そして最も好ましくは、1日につき約100mg〜約500mgの本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩になるだろう。
【０２１２】
典型的な医薬組成物を以下に列挙する：
経口投与のための代表的な医薬組成物
A.  成分 %wt./wt.
有効成分                                    20.0%
ラクトース                                  79.5%
ステアリン酸マグネシウム                    0.5%
上述の成分を混合し、そしてカプセル1つが1日の投薬量の合計に近くなる、各々100mgを含むハードシェル・ゼラチン・カプセル内に分注する。
【０２１３】
B.  成分 %wt./wt.
有効成分                                    20.0%
ステアリン酸マグネシウム                    0.9%
デンプン                                    8.6%
ラクトース                                  69.6%
PVP（ポリビニルピロリドン）                 0.9%
ステアリン酸マグネシウムを除く上述の成分を組み合わせ、そして造粒液として水を使って粒状にする。その後、製剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして適当な打錠機を用いて錠剤に成形する。
【０２１４】
C.  成分
有効成分                                    0.1g
プロピレングリコール                        20.0g
ポリエチレングリコール400                   20.0g
ポリソルベート80                            1.0g
水                                          100mLに適量
上記有効成分を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、及びポリソルベート80中で溶解させる。その後、100mLの溶液を提供するのに十分な量の水を撹拌しながら加え、その溶液を濾過し、そして瓶詰めする。
【０２１５】
D.  成分 %wt./wt.
有効成分                                    20.0%
ピーナッツ油                                78.0%
Span60                                      2.0%
上述の成分を融解して、混合し、そして軟弾性カプセル内に充填する。
【０２１６】
E.  成分 %wt./wt.
有効成分                                    1.0%
メチル又はカルボキシメチル・セルロース      2.0%
0.9%の生理食塩液                            100mLに適量
有効成分を、セルロース／生理食塩液の溶液中に溶解させ、濾過し、そして使用のために瓶詰めする。
【０２１７】
非経口投与のための代表的な医薬組成物
成分
有効成分                                    0.02g
プロピレングリコール                        20.0g
ポリエチレングリコール400                   20.0g
ポリソルベート80                            1.0g
0.9%の生理食塩液                            100mLに適量
有効成分を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、及びポリソルベート80中に溶解させる。撹拌しながら、100mLのI.V.溶液を提供するのに十分な量の0.9%の生理食塩液を撹拌しながら加え、その溶液を0.2μmの濾過膜を通して濾過し、そして無菌条件下で包装する。
【０２１８】
坐剤形態の代表的な医薬組成物
成分 %wt./wt.
有効成分                                    1.0%
ポリエチレングリコール1000                  74.5%
ポリエチレングリコール4000                  24.5%
上記成分を、スチームバスで一緒に融解させ、混合し、そして全重量2.5gを含む鋳型に注ぎ込む。
【０２１９】
ガス吹送（insufflation）のための代表的な医薬組成物：
成分 %wt./wt.
微粉末化された有効成分                      1.0%
微粉末化されたラクトース                    99.0%
上記成分を挽いて、混合し、投薬ポンプを備えたインサフレーターに詰める。
【０２２０】
噴霧形態の代表的な医薬組成物
成分 %wt./wt.
有効成分                                    0.005%
水                                          89.995%
エタノール                                  10.000%
上記有効成分をエタノール中に溶解させ、そして水と混ぜ合わせる。その後、その製剤を、投薬ポンプを備えたネブライザに詰める。
【０２２１】
エアゾール形態の代表的な医薬組成物：
成分 %wt./wt.
有効成分                                    0.10%
噴射剤11/12                                 98.90%
オレイン酸                                  1.00%
上記有効成分を、オレイン酸及び噴射剤中に分散させる。その後、得られた混合物を絞り弁が付いた噴霧器に注ぎ込む。
【０２２２】
好ましい化合物
当該発明の好ましい化合物は、米国特許番号第6,207,665号、WO 98/56771、US-2002-0039997-A1、及びUS-2003-0109534-A1で同定されている好ましい化合物の全てを含む。
【０２２３】
より好ましい化合物は、式（Ia）によって表される化合物
｛式中： 
R3が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（ヒドロキシ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）アラルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、（ヒドロキシアルキル）チオアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、（アルコキシ）アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（シクロアルキルアルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、モノアラルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（モノアルキルアミノカルボニルアルキル���アミノカルボニル、（カルボキシアルキル）アミノカルボニル、（アルコキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、モノアリールアミノカルボニルアルキル、モノアラルキルアミノカルボニルアルキル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、ジアルキルウレイド、ジアリールウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、グリシンアミドアルキル、アラニンアミド、モノアルキルアラニンアミド、アラニンアミドアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されている炭素環式環系である。｝を含む。
【０２２４】
この化合物群の中の、好ましい化合物小群は、化合物
｛式中：
R4が、-O-、-N（R7）-、又は-C（R8）-であり；
R5が、アルキレン鎖であり；
R7が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルから成る群から選択され；そして
各R8が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、（アラルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノハロアルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、及びジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から独立して選択される。｝から成る群である。
【０２２５】
この化合物小群の中の、好ましい化合物クラスは、化合物
｛式中：
R4が、-O-であり；
R5が、メチレンであり；そして
R6が、-C（O）-である。｝から成る群である。
【０２２６】
この化合物クラスの中の、好ましい化合物サブクラスは、化合物
｛式中：
R1aが、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、（ヒドロキシ）アラルキル、シアノアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アジドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アラルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
【０２２７】
R2が、水素及びハロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアリールアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、（アルコキシカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る���から独立して選択される１又は複数の置換基によって任意で置換されるフェニルである。｝から成る群である。
【０２２８】
この化合物サブクラス内の好ましい化合物は、以下の化合物：
（2S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（フェノキシ）メチル）カルボニル-2-エチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-エチルピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（メトキシメチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（（アセチルアミノ）メチル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（（4-フルオロベンジル）アミノ）エチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（（メチル）アミノ）エチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（（（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル）オキシ）メチル-5-メチルピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（エトキシカルボニル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（メトキシカルボニル）メチルピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（（メトキシ）メチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-（メトキシ）エチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-ヒドロキシ-2-（4-メチルフェニル）エチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-ヒドロキシプロピル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-ヒドロキシブタ-4-イニル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-5-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（cis）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,3-ジメチルピペラジン；
（2S,5R）-1-（（4-クロロ-3,5-ジメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2S,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチルピペラジン；
（2R,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（2-メチルチオ）エチルピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（ベンジルオキシ）メチルピペラジン；
（2R,5R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（（2-ヒドロキシエチル）チオ）メチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（N’-（エトキシカルボニルメチル）ウレイド）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（（アミノ）カルボニルオキシ）メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（（アセチル）メチル）ピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（1-ヒドロキシ-1-（フェニル）メチル）ピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（1-ヒドロキシブチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（ジエチルアミノ）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（（シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（モルフォリン-4-イル）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（ピペラジン-1-イル）メチル）ピペラジン；
（cis）-1-（（3,4,5-トリメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,6-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（cis）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,6-ジメチルピペラジン；
1-（（フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（2-（アセチルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-ヒドロキシプロピル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-ヒドロキシブタ-3-エニル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-トリフルオロメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；及び
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-（2,5-ジ（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、
から成る群から選択される。
【０２２９】
この化合物サブクラスの中の、好ましい化合物群は、化合物
｛式中：
R1aが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、クロロ、又はフルオロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R3が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミノアルコキシ、シクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（モノアルキルアミノ）アラルキル、アルコキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアラルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、（アルキルカルボニル）（アルキル）アミノアルキル、（シクロアルキルアルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、（アリールスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ヒドロキシアルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、モノアルキルウレイド、モノアリールウレイド、モノアラルキルウレイド、（モノアルキル）（モノアリール）ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、モノアルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、モノアリールウレイドアルキル、モノアラルキルウレイドアルキル、モノハロアルキルウレイドアルキル、（ハロアルキル）（アルキル）ウレイドアルキル、（アルコキシカルボニルアルキル）ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアルキルカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アリールカルボニルグリシンアミド、（アリールカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアラルキルアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）グリシンアミド、（モノアリールアミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されているフェニルである。｝から成る群である。
【０２３０】
この化合物サブクラス群内のこの化合物群内の好ましい化合物は、以下の化合物：
1-（（3,4,5-トリメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-エチルピペラジン；
（2R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-プロピルピペラジン；
（2S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-プロピルピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル）スピロ［シクロプロパン-1,2’-ピペラジン］；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-ヒドロキシメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（メトキシ）エチル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（（2-メチルプロピル）アミノ）エチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-4-（4-フルオロベンジル）-5-メチルピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（ヒドロキシメチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（（（メチル）ウレイド）メチル）ピペラジン；
（2R,3R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,3-ジメチルピペラジン；
（cis）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-（（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル）オキシ）エチル-5-メチルピペラジン；
（2R,5R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（（メトキシ）メチル）ピペラジン；
（2R,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（1-メチルエチル）ピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（1-ヒドロキシエチル）ピペラジン；
（2R,5R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-5-（1-ヒドロキシプロパ-3-エニル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（シアノ）メチル）ピペラジン；
（2R,5R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（1,2,4-トリアゾール-2-イル）メチル）ピペラジン；
（2R,5R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）-5-（（テトラゾリル）メチル）ピペラジン；
（3S,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-3,5-ジメチルピペラジン；
1-（（4-クロロ-3-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ジエチルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-ヒドロキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（5-クロロ-2-メトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（エチル）（1-メチルブチル）アミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-アミノフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-3-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ベンジルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（1-メチルブチル）アミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（イソプロピルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2,4-ジクロロフェニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（4-ニトロフェニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（4-メチルフェニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-ベンジルウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（フェニルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（アセチルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（メチルアミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（フェニルスルホニル）（メチル）アミノエチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（アセチル）（メチル）アミノエチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（N-メチル-N’-エチルウレイド）エチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（（メチル）（エチル）アミノ）エチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（ジメチルアミノ）エチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-（（4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（オキサゾール-2-イルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-（モルホリン-4-イルメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-フルオロ-3-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-メトキシカルボニルフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-メトキシカルボニルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-アミノカルボニルフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-カルボキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-シアノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（3-シアノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-メチル-2-アミノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（3-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-メチル-2-アセチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-メトキシカルボニルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（3-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-アセチル-2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-ニトロ-3-メチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（5-ニトロ-2-メチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-アミノ-3-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（5-ニトロ-2-アミノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-アミノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（3-メトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-メトキシ-2-アセチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（5-メトキシ-2-アセチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-（（2-ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-（（2-ヒドロキシエトキシ）カルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-（2-ヒドロキシエトキシ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-アセチル-4,5-ジメチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（5-メトキシ-2-（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（N’-メチルウレイド）-アミノ）メチル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-メチル-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（3-クロロ-5-メトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-メチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-アジドエチル）-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（フタルイミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（マレイミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-（ベンジルカルボニル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-（（2,3,4-トリフルオロフェニル）アミノカルボニル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-（（2-フルオロフェニル）アミノカルボニル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（2,6-ジフルオロフェニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（エテニルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（シクロペンチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（フラン-2-イル）カルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（3-メトキシフェニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（メトキシカルボニルメチルカルボニル）-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（tram）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（2-メトキシカルボニルエチル）カルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（3-メチルベンジル）アミノカルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル）カルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（4-メチルベンジル）アミノカルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（3-クロロフェニル）カルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（4-フルオロベンジル）アミノカルボニル-N’-（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2-ヨードフェニルカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2,3-ジフルオロフェニルカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（（4-フェノキシフェニル）アミノカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2,4-ジフルオロフェニルカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（2-ヨードフェニルカルボニル）アミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（エトキシカルボニルメチルカルボニル）アミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（3-クロロプロピル）ウレイドメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル）ウレイドメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（3-フルオロフェニル）カルボニルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2-（エトキシカルボニル）エチル）ウレイドメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2S）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（2,5-ジ（トリフルオロメチル）フェニル）カルボニルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；及び
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（2-（フェニル）シクロプロピル）ウレイドメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、
から成る群から選択される。
【０２３１】
この化合物サブクラス群内の化合物の中のより好ましい群は、それらの化合物
｛式中： 
R1aが、アルキル及びヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；
R2が、水素、クロロ、又はフルオロから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基であり；そして
R3が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ニトロ、シクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキルスルホニル）（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）アミノカルボニル、（アミノアルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ウレイド、（ハロアルキルカルボニル）ウレイド、ウレイドアルキル、グリシンアミド、モノアルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（アルコキシアルキルカルボニル）グリシンアミド、（アミノカルボニル）（アルキル）グリシンアミド、（アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル）グリシンアミド、アラニンアミド、及びヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１又は複数の置換基によって置換されているフェニルである。｝である。
【０２３２】
この化合物サブクラス群の中のこのより好ましい化合物群内の好ましい化合物は、以下の化合物：
（trans）-1-（（4-クロロ-3-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2S,5R）-1-（（4-ブロモ-3,5-ジメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（3-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2S,5R）-1-（（4-ニトロ-3-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン；
（trans）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチルピペラジン；
（2R,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチルピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-3,5-ジメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-3,5-ジメトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2-（2-ヒドロキシエチル）-5-メチルピペラジン；
（2R,6R）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,6-ジメチルピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-メトキシフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-3-（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-ヒドロキシエチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（アミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイドメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-アミノフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-（アセチルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-4-（4-フルオロベンジル）-1-（（2-アセチルアミノ-4-クロロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチルピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（プロピルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（メトキシメチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（2-（メトキシカルボニル）エチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（2-（エトキシカルボニル）エチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ブロモメチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-（グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-メチルグリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（アラニンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（アミノカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（アミノカルボニル）（メチル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-エチルウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（エチルカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-アミノ-5-ニトロフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、二塩酸塩；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（（ジエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（（シクロプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（（ジメチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（エチルアミノメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（メチルスルホニル）（メチル）アミノエチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-（（ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（（ピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（イミダゾ-1-イルメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（1-（イミダゾール-1-イル）エチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（トリアゾール-1-イルメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（テトラゾール-1-イルメチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（モルフォリン-4-イル）メチル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-アミノカルボニルフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
1-（（4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（メチルアミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2（（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（2-アミノエチル）アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（4-アミノカルボニルフェニル）アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-アセチルフェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（（N’-（トリクロロメチルカルボニル）ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（メトキシメチルカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；及び
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（N’-（エトキシカルボニルアミノカルボニル）グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、
から成る群から選択される。
【０２３３】
この化合物サブクラス群内の最も好ましい化合物群は、それらの化合物｛式中、R2が4-フルオロであり、そしてR3が、4位にてクロロによって、及び2位にてアミノカルボニル、ウレイド、又はグリシンアミドによって置換されているフェニルである。｝であり；すなわち、以下の化合物：
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（アミノカルボニル）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（trans）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン；及び
（2R,5S）-1-（（4-クロロ-2-（グリシンアミド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2,5-ジメチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン、
から成る群から選択される化合物である。
【０２３４】
最も好ましい化合物は、（2R）-1-（（4-クロロ-2-（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル-2-メチル-4-（4-フルオロベンジル）ピペラジン（BX471）、並びに（塩化水素、硫化水素塩などを含む）医薬として許容されるその塩及びその溶媒和物である。
【実施例】
【０２３５】
MMにおけるMIP-1αの骨破壊効果がCCR1又はCCR5によって仲介されるかどうか解明するために、我々は特異的CCR1拮抗薬BX47Lを使った。図1及び2で示されるように、BX471（100〜200nM）は、ヒト及びマウス骨髄培養物において、用量依存的な様式でMIP-1Aで刺激した破骨細胞形成を有意に阻害した。対照的に、BX471は、10-8Mの1,25（OH）2D3の存在下又は不存在下で破骨細胞形成に有意に影響することなく、100〜200nMのBX471が細胞に対して有毒でないことを証明した。
【０２３６】
先述のとおり、MIP-1αは、それらがST2骨髄細胞に付着した時に、骨髄腫細胞のβ1インテグリン発現を増加させる（4）。図3で示されるとおり、ST2骨髄細胞と共培養したMM.1Sヒト骨髄腫細胞を1ng/mlのrhMIP-1αで処理した時、β1インテグリンmRNA発現レベルは（2倍を超えて）有意に増加した。前記増加したβ1インテグリンmRNA発現は、100nMのBX471での処理によって有意に減少した。
【０２３７】
図4で示されるとおり、ST2骨髄間質細胞へのMM.1S細胞の接着は、100ng/mlのアイソタイプ特異的IgGでの処理と比べて、100ng/mlのBX471によって有意に阻害された。さらに図5で示されるとおり、MM.1S骨髄腫細胞と接触して高められたST2骨髄細胞によるIL-6産生は、アイソタイプ特異的IgGを含む対照培養物と比べて、BX471によって有意に阻害された。これらの結果は、CCR1がMIP-1αの骨破壊効果を仲介し、そして骨髄腫細胞の骨髄間質細胞への接着を増加させ、それによって骨髄腫細胞の生存及び化学療法剤耐性を高めることを明確に示している。
【０２３８】
骨髄腫細胞におけるCCR1、CCR5、及びβ1インテグリン発現のRT-PCR分析
我々が先に報告したとおり（Choi SJら、J Clin Invest. 2001年、108：1833〜41ページ；Han JHら、Blood. 2001年、97：3349〜53ページ）、骨髄腫細胞におけるCCR1、CCR5、及びβ1インテグリンの相対的なmRNA発現レベルを、RT-PCR分析によって測定した。要するに、MMの患者及び健常なドナーからの骨髄形質細胞を、先に記載のとおり（Anders HJら、J Clin Invest 2002年、109：251〜9ページ）、比重分画遠心沈殿、及びMiltenyi磁気細胞選別システム（Miltenyi Biotec, Auburn, CA）を使ってCD138（syndecan-1）マイクロビーズによって精製した。健常なドナー及び骨髄腫の患者からの骨髄腫由来ARH-77、MM.1S、RPMI8226、IM-9、KAS6/1、ANBL6、及びMCQ/2細胞、又は高度に精製されたCD138+形質細胞を、5×106細胞/mlでPBS中に再懸濁した。総RNAを抽出し、逆転写（RT）反応を実施し、そしてポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を以下の条件：94℃で30秒間、60℃で30秒間、及び72℃で1分間をPCR産物の相対的濃度に依存して24〜30サイクルで実行した。グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）を、内部対照として同じPCR条件で使用した。ヒトCCR1、CCR5、インテグリンβ1、及びGAPDHのためのPCRプライマーは、以下のとおりだった：（CCR1センス鎖（SS）；5’-AGA CTT CAC GGA CAA AGT CC-3’、CCR1アンチセンス鎖（AS）；5’-AAG ATC TCG CTG TAC AAG CC-3’、CCR5 SS；5’-AGA GCT GAG ACA TCC GTT CC-3’、CCR5 AS；5’-TGA TCA CAC TTG TCA CCA CC-3’、β1インテグリンSS；5’-ACA TTC CGT CAC CTG CTC AG-3’、β1インテグリンAS；5’-CGG TTG TCA CCA GAC GCG G-3’、GAPDH SS；5’-ACC ACA GTC CAT GCC ATC AC-3’、及びGAPDH AS；5’-TCC ACC ACC CTG TTG CTG TA-3’）。全てのPCR反応が、その反応のリニア・フェーズであり、そのPCR産物を配列決定してそれらの同一性を確認した。選択された実験において、100nMのBX471（CCR1特異的拮抗薬）、100ng/mlの抗CCR1（MAB145）中和抗体、100ng/mlの抗CCR5（MAB181）中和抗体、及び／又は500ng/mlの抗MIP-1α（MBA270）中和抗体を、MM細胞の培養物に加え、そしてmRNAの中のβ1インテグリンの相対発現レベルを評価した。
【０２３９】
骨髄腫細胞におけるCCR1及びCCR5発現のウェスタンブロット分析
骨髄腫細胞株及び健常なドナーからのヒト骨髄単核球におけるヒトCCR1及びCCR5のタンパク質発現レベルを、ウェスタンブロット分析によって測定した。我々が先に記載したとおり（Choi SJら、J Biol Chem. 1999年、274：27747〜53ページ）、骨髄腫由来細胞株ARH-77、MM.1S、及びRPMI8226、U937単球細胞、ヒト骨髄単核球細胞、並びに接着性及び非接着性ヒト骨髄単核球細胞（5×106）を、200μlのSDSゲル・ローディング・バッファー中に懸濁し、そしてPAGE分析に供した。ゲルをニトロセルロース膜に移し、そしてその膜を抗CCR1抗体（SC-6125、Santa Cruz Co, Santa Cruz, CA）又は抗CCR5（SC-6129、Santa Cruz Co, Santa Cruz, CA）抗体（1：2,000）でブロットし、続いてペルオキシダーゼに接合した抗ヤギIgG（1：5,000）（Santa Cruz Co）でブロットし、そしてX線フィルム上に化学発光によって可視化した。この膜を、ウェスタンブロット剥離バッファー（Pierce, Rockford, IL）を使って剥離し、そして抗βアクチンHRP（1：5,000）（SC-1615、Santa Cruz Co, Santa Cruz, CA）で再びハイブリダイズに供して、タンパク質の添加量を管理した。
【０２４０】
ヒト23c6（+）OCL様多核細胞（OCL）形成アッセイ
先に記載のとおり（Takahashi Nら、J Clin Invest 1986年、78：894〜8ページ）、ヒト長期骨髄培養を、健常なドナーから採取した骨髄から実施した。全てのドナーは、インフォームド・コンセントが得られ、そしてこれらの研究は、ピッツバーグ大学医療センター、ピッツバーグVA医療センター、及びピッツバーグ大学の一般臨床研究センター（GCRC）の施設内治験審査委員会によって承認された。要するに、先に記載のとおり（MacDonald BRら、J Bone Miner Res. 1986年、1：227〜33ページ）、非接着性正常ヒト骨髄単核球を準備し、そして4連で、20%のウマ血清を含むα-基礎培地（α-MEM、Life Technologies, Carlsbad, CA；ウマ血清、Hyclone, Logan, UT）中に再懸濁した。非接着性骨髄単核球（105細胞／ウェル）を、様々な濃度の組み換えhMIP-1α、又は正の対照としての1,25-ジヒドロキシビタミンD3（1,25-（OH）2D3）の存在又は不存在下で96ウェル・プレート内に蒔いた。5% CO2の雰囲気及び37℃の空気で3週間、培養物を維持した。その培地の半分を、ケモカインを含む等量の新しい培地と交換することによって、前記培養物に3日ごとに栄養を与えた。選択された実験において、様々な濃度の抗CCR1抗体及び抗CCR5抗体、MCP-3（R&D system）、抗MIP-1α抗体、又はBX471を、前記培養物に加えた。3週間の培養後に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中、2%のホルムアルデヒドで固定し、そしてカルシトニン・レセプターを発現する骨吸収OCL（Horton MAら、J Bone Miner Res. 1993年、8：239〜47ページ）を同定する23c6モノクローナル抗体と交差反応したOCL様多核細胞の数を、アルカリホスファターゼと共役したビオチン接合ウサギ抗マウスIgG（Vector Laboratories, Burlingame, CA）を使うことによって測定した。前記細胞を、メチルグリーン対比染色し、そして23c6（+）OCL（核>3個）の数を、倒立顕微鏡を用いて採点した。
【０２４１】
マウスTRAP（+）OCL様多核細胞（TRAP（+）MNC）形成アッセイ
マウスOCL様多核細胞形成に関するアッセイを、Takahashi及び共同研究者によって記載されるとおり実施した（Takahashi Sら、J Biol Chem. 1994年、269：28696〜701ページ）。ヒトOCL形成アッセイについて記載されるとおり、C57B1マウスからのマウス骨髄非接着性細胞（106細胞／ウェル）を単離し、そして10-10Mの1,25（OH）2D3、及び1ng/mlのMIP-1α、並びに様々な濃度の抗CCR1抗体又は抗CCR5抗体、そしてBX471の存在下で7日間、培養した。その後、その培養物を、酸性ホスファターゼ染色キット（Sigma）を使ってTRAPを染色し、そして3つ以上の核を含むTRAP（+）MNCを、倒立顕微鏡を用いてカウントした。
【０２４２】
間質細胞への骨髄腫細胞の接着アッセイ、そしてそれに続くIL-6発現アッセイ
先に報告のとおり（Choi SJら、J Clin Invest 2001年、108：1833〜41ページ）、接着アッセイを実施した。マウス骨髄細胞株であるST2細胞（105）を、10%のFBSを含むα-MEM中、24ウェル・プレート内に蒔いた。24時間後、抗CCR1（100ng/ml）抗体若しくは抗CCR5（100ng/ml）抗体、又はBX471（100nM）で2時間、前処理したMM.1S細胞（105）を、ST2間質細胞に加え、そして10%のFBSを含むRPMI-1640培地中で1日、共培養した。その後、前記培養プレートを、3mlの血清不含RPMI-1640で3回、十分に洗浄して、ST2細胞に接着していない細胞を取り除いた。残った細胞を、アセトンで固定し、ヘマトキシリンで染色し、そしてエオジンで対比染色した（H&E染色）。ST2細胞に接着したH&E陽性骨髄腫細胞を、10個の無作為の顕微鏡視野（×400）内で採点した。培養期間終了時点で、ST2骨髄細胞によるマウスIL-6産生を、製造業者のプロトコールに従ってマウスIL-6 ELISAキット（R&D system）を使って評価した。
【図面の簡単な説明】
【０２４３】
【図１】様々な濃度のBX471を、200pg/mlのMIP-1α、及び／又は10-8Mの1,25（OH）2D3の存在又は不存在下でヒト骨髄培養物に加えた。10-8Mの1,25（OH）2D3で刺激されたOCL形成は、BX471（最高で200nMまで）によって影響を受けなかった。しかし、BX471（100〜200nM）は、200pg/mlのMIP-1αで刺激されたヒトOCL形成を用量依存的に阻害した（図1）。結果は、標準的な実験の四連の測定についての平均±SEMを表す。類似した結果が、3つの独立した実験で見られた（*P<.05）。
【図２】異なった濃度のBX471を、10-10Mの1,25（OH）2D3の存在下でマウス骨髄培養物に加えた。10-10Mの1,25（OH）2D3及び1ng/mlのrhMIP-1αで刺激されたマウスTRAP（+）OCL形成は、BX471（10〜100nM）によって用量依存的に阻害された（図2）。結果は、標準的な実験の四連の測定についての平均±SEMを表す。類似した結果が、3つの独立した実験で見られた（*P<.05）。
【図３】中和抗CCR1抗体及び中和抗CCR5抗体、並びにBX471を、6ウェル・プレート内でST2骨髄細胞（106）と共培養されたMM.1S細胞（106）に加えた。抗MIP-1α抗体、抗CCR1抗体、又は抗CCR5抗体の存在又は不存在下、MM.1S細胞を1ng/mlのMIP-1αで12時間処理し、そして骨髄腫細胞におけるβ1インテグリンmRNA発現レベルを、RT-PCR分析によって測定した。ヒトβ1インテグリン発現レベルは、1ng/mlのrhMIP-1αによって有意に高められ、そして500ng/mlの抗MIP-1α抗体、100ng/mlの抗CCR1抗体若しくは抗CCR5抗体、又は100nMのBX471によって下方制御された。
【図４】MM.1S細胞（105）を、抗MIP-1α抗体、抗CCR1抗体、又は抗CCR5抗体、及びBX471の存在下、24ウェル・プレート内でST2間質細胞（105）と共培養し、そして間質細胞への骨髄腫細胞の接着を、方法の項で記載されるとおり計測した。ST2細胞へのMM.1S細胞の接着は、100ng/mlのアイソタイプ特異的IgGと比べて、500ng/mlの抗MIP-1α抗体、及び100ng/mlの抗CCR1抗体若しくは抗CCR5抗体、又は100μMのBX471によって有意に減少した。
【図５】培養期間終了時点で、条件培地を採取し、そしてIL-6発現レベルを特異的ELISAキットによって計測した。ST2細胞によるマウスIL-6産生レベルは、アイソタイプ特異的IgGと比べて、抗MIP-1α抗体、抗CCR1抗体、又はBX471によって有意に阻害された（図5）。結果は、標準的な実験の四連の測定についての平均±SEMを表す。類似した結果が、4つの独立した実験で見られた（*P<.05）。
【図６】図6で示されるとおり、骨髄腫由来ARH-77細胞、MM.1S細胞、及びRPMI8226細胞のウェスタンブロット分析を実施し、そしてCCR1タンパク質が検出されたが、CCR5は検出されなかった。
【図１】
2007521339.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2007521339.tif 000013
2007521339.tif 000014
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