(57)【要約】  Ａが式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）であり、及びＢが式（Ｖ）、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）である式（Ｉ）の化合物は抗菌剤としての使用を含むさまざまな適用において使用されうる。
2007511597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物：
【化１】
2007511597.tif 000530
又はその医薬として許容される塩であって、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化２】
2007511597.tif 000531
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化３】
2007511597.tif 000532
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化４】
2007511597.tif 000533
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化５】
2007511597.tif 000534
｛式中、
【化６】
2007511597.tif 000535
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化７】
2007511597.tif 000536
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化８】
2007511597.tif 000537
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
Ａは
【化９】
2007511597.tif 000538
であり、ここで、ｚは０、１又は２であり、及びｑは０、１、２又は３である；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は３、４、５若しくは６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
及びＢは
【化１０】
2007511597.tif 000539
であり、ここで、Ｂが
【化１１】
2007511597.tif 000540
中の
【化１２】
2007511597.tif 000541
であるとき、Ｒ’は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでない、及びここで、
【化１３】
2007511597.tif 000542
は結合点を示す；
Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化１４】
2007511597.tif 000543
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化１５】
2007511597.tif 000544
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化１６】
2007511597.tif 000545
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化１７】
2007511597.tif 000546
｛式中、
【化１８】
2007511597.tif 000547
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化１９】
2007511597.tif 000548
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化２０】
2007511597.tif 000549
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；及び
Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲcＲd、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲc、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２１】
2007511597.tif 000550
であり、ここで、ＺはＯ又はＮＲcである又はＲj及びＲkはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、
前記化合物。
【請求項２】
ＸはＣ又はＮである；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである；
Ｒ3はＨ又はＮＨ2である；
Ｒ4はＨ又はハロである；
ＸがＣであるとき、Ｒ5はハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ヂフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＣ又はＮである；
Ｒ1はシクロプロピル又はフルオロシクロプロピルである；
Ｒ3はＨ又はＮＨ2である；
Ｒ4はＨ又はＦである；
Ｒ5はハロ、メチル又はメトキシである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は以下の構造：
【化２２】
2007511597.tif 000551
【化２３】
2007511597.tif 000552
【化２４】
2007511597.tif 000553
において提供されるとおりであり、及びＲ2はＮＨ2又はＨであり、及びＲ4はＨ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｑが２又は３であるときｚは０、１、２である又はｑが０、１、２又は３であるときｚは１又は２である；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、メトキシ、ＭｅＯ−Ｎである又はそれらが結合される炭素と共に、シクロプロピル環を形成する；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、フルオロ、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フェニル、ベンジル又はメトキシである；
Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルである；
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルである；
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、フェニル、イソキサゾリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル又は
【化２５】
2007511597.tif 000554
である又はそれらが結合される炭素と共に
【化２６】
2007511597.tif 000555
を形成する；及び
Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、フェニル、イソキサゾリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル又は
【化２７】
2007511597.tif 000556
である又はそれらが結合される炭素と共に
【化２８】
2007511597.tif 000557
を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは
【化２９】
2007511597.tif 000558
であり、及び
【化３０】
2007511597.tif 000559
から成る群から選ばれ、及びｚは０、１又は２であり、ここで
【化３１】
2007511597.tif 000560
は結合点を示す又はＡは
【化３２】
2007511597.tif 000561
又は
【化３３】
2007511597.tif 000562
であり、及び
【化３４】
2007511597.tif 000563
から成る群から選ばれ、ここで、ｚは０、１又は２であり、及びｑは０、１、２又は３であり、ここで、
【化３５】
2007511597.tif 000564
は結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂは
【化３６】
2007511597.tif 000565
又は
【化３７】
2007511597.tif 000566
であり、及び
【化３８】
2007511597.tif 000567
から成る群から選ばれ、ここで
【化３９】
2007511597.tif 000568
は結合点を示す、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項８】
【化４０】
2007511597.tif 000569
は
【化４１】
2007511597.tif 000570
【化４２】
2007511597.tif 000571
から成る群から選ばれ、ここで、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＮであり、及びここで
【化４３】
2007511597.tif 000572
は結合点を示す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
【化４４】
2007511597.tif 000573
は
【化４５】
2007511597.tif 000574
から成る群から選ばれ、ここで、ＲはＣＨ2ＣＮであり、及びここで
【化４６】
2007511597.tif 000575
は結合点を示す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
【化４７】
2007511597.tif 000576
は
【化４８】
2007511597.tif 000577
から成る群から選ばれ、ここで、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＮであり、及びここで
【化４９】
2007511597.tif 000578
は結合点を示す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５０】
2007511597.tif 000579
は
【化５１】
2007511597.tif 000580
から成る群から選ばれ、ここで、ＲcはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ＲはＣＨ2ＣＮであり、及びここで
【化５２】
2007511597.tif 000581
は結合点を示す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物：
【化５３】
2007511597.tif 000582
【化５４】
2007511597.tif 000583
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
３−［５−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［５−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（５−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
３−［２−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；又は
３−［２−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル
である化合物。
【請求項１４】
医薬として許容される希釈剤、担体又は賦形剤と混合された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物を含む医薬製剤。
【請求項１５】
有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物をその必要のある哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は抗菌活性を示すアミノキナゾリンヂオン・コア構造を有する化合物、それらの調製方法、及び上記化合物を含む医薬として許容される組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗菌耐性は近年警報を発するほど急速に現われた世界的な臨床及び公衆衛生問題である。耐性は公衆においてのみならず、細菌の伝染が大いに増大される健康管理施設においても問題である。複数の薬物耐性は増大する問題であるので、医師は有効な治療のない感染に今や直面している。上記感染の罹患率、死亡率、及び財務コストは世界中で健康管理システムについての増大する負担を与える。その結果、代替の及び改善された剤が細菌感染の治療のために、詳細には細菌の耐性株により引き起こされる感染の治療のために必要とされる。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
これらの及び他の要求は式Ｉの化合物：
【化１】
2007511597.tif 000003
又はその医薬として許容される塩に関する本発明により満たされ、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化２】
2007511597.tif 000004
【化３】
2007511597.tif 000005
【０００４】
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化４】
2007511597.tif 000006
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化５】
2007511597.tif 000007
又は
【化６】
2007511597.tif 000008
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化７】
2007511597.tif 000009
｛式中、
【化８】
2007511597.tif 000010
【０００５】
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化９】
2007511597.tif 000011
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【０００６】
【化１０】
2007511597.tif 000012
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【０００７】
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
【０００８】
Ａは
【化１１】
2007511597.tif 000013
であり、ここで、ｚは０、１又は２であり、及びｑは０、１、２又は３である；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は３、４、５若しくは６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
及びＢは
【化１２】
2007511597.tif 000014
【０００９】
であり、ここで、Ｂが
【化１３】
2007511597.tif 000015
中の
【化１４】
2007511597.tif 000016
であるとき、Ｒ’は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでない、及びここで
【化１５】
2007511597.tif 000017
は結合点を示す；
【００１０】
Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化１６】
2007511597.tif 000018
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化１７】
2007511597.tif 000019
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化１８】
2007511597.tif 000020
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化１９】
2007511597.tif 000021
【００１１】
｛式中、
【化２０】
2007511597.tif 000022
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化２１】
2007511597.tif 000023
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、ＮＲ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【００１２】
【化２２】
2007511597.tif 000024
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【００１３】
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；及び
Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲcＲd、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲc、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２３】
2007511597.tif 000025
であり、ここで、ＺはＯ又はＮＲcである又はＲj及びＲkはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。
【００１４】
また提供されるものは式ＩＩの化合物：
【化２４】
2007511597.tif 000026
又はその医薬として許容される塩であり、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化２５】
2007511597.tif 000027
【００１５】
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化２６】
2007511597.tif 000028
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【００１６】
【化２７】
2007511597.tif 000029
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化２８】
2007511597.tif 000030
｛式中、
【化２９】
2007511597.tif 000031
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化３０】
2007511597.tif 000032
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【００１７】
【化３１】
2007511597.tif 000033
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【００１８】
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
ｚは０、１又は２である；
Ｒ’はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
【００１９】
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は３、４、５若しくは６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
ＲcはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化３２】
2007511597.tif 000034
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化３３】
2007511597.tif 000035
【００２０】
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化３４】
2007511597.tif 000036
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化３５】
2007511597.tif 000037
｛式中、
【化３６】
2007511597.tif 000038
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００２１】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化３７】
2007511597.tif 000039
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、ＮＲ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【００２２】
【化３８】
2007511597.tif 000040
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【００２３】
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；及び
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。
【００２４】
また提供されるものは
【化３９】
2007511597.tif 000041
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化４０】
2007511597.tif 000042
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化４１】
2007511597.tif 000043
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化４２】
2007511597.tif 000044
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化４３】
2007511597.tif 000045
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化４４】
2007511597.tif 000046
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化４５】
2007511597.tif 000047
【００２５】
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；又は
【化４６】
2007511597.tif 000048
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル
である化合物である。
【００２６】
また提供されるものは式ＩＩＩの化合物：
【化４７】
2007511597.tif 000049
又はその医薬として許容される塩であり、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化４８】
2007511597.tif 000050
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化４９】
2007511597.tif 000051
【００２７】
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化５０】
2007511597.tif 000052
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化５１】
2007511597.tif 000053
｛式中、
【化５２】
2007511597.tif 000054
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００２８】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化５３】
2007511597.tif 000055
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化５４】
2007511597.tif 000056
【００２９】
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
【００３０】
ｚは０、１又は２である；
Ｒ’はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は３、４、５若しくは６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
ＲcはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化５５】
2007511597.tif 000057
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化５６】
2007511597.tif 000058
【００３１】
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化５７】
2007511597.tif 000059
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化５８】
2007511597.tif 000060
｛式中、
【化５９】
2007511597.tif 000061
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００３２】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化６０】
2007511597.tif 000062
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化６１】
2007511597.tif 000063
【００３３】
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
【００３４】
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；及び
Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲcＲd、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲc、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化６２】
2007511597.tif 000064
であり、ここで、ＺはＯ又はＮＲcである又はＲj及びＲkはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。
【００３５】
また提供されるものは
【化６３】
2007511597.tif 000065
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化６４】
2007511597.tif 000066
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化６５】
2007511597.tif 000067
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００３６】
【化６６】
2007511597.tif 000068
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化６７】
2007511597.tif 000069
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化６８】
2007511597.tif 000070
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化６９】
2007511597.tif 000071
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化７０】
2007511597.tif 000072
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００３７】
【化７１】
2007511597.tif 000073
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化７２】
2007511597.tif 000074
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化７３】
2007511597.tif 000075
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化７４】
2007511597.tif 000076
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化７５】
2007511597.tif 000077
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化７６】
2007511597.tif 000078
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【００３８】
【化７７】
2007511597.tif 000079
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化７８】
2007511597.tif 000080
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化７９】
2007511597.tif 000081
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８０】
2007511597.tif 000082
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８１】
2007511597.tif 000083
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８２】
2007511597.tif 000084
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００３９】
【化８３】
2007511597.tif 000085
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８４】
2007511597.tif 000086
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８５】
2007511597.tif 000087
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化８６】
2007511597.tif 000088
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化８７】
2007511597.tif 000089
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化８８】
2007511597.tif 000090
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【００４０】
【化８９】
2007511597.tif 000091
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化９０】
2007511597.tif 000092
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化９１】
2007511597.tif 000093
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化９２】
2007511597.tif 000094
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化９３】
2007511597.tif 000095
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化９４】
2007511597.tif 000096
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化９５】
2007511597.tif 000097
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【００４１】
【化９６】
2007511597.tif 000098
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化９７】
2007511597.tif 000099
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化９８】
2007511597.tif 000100
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化９９】
2007511597.tif 000101
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１００】
2007511597.tif 000102
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【００４２】
【化１０１】
2007511597.tif 000103
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１０２】
2007511597.tif 000104
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０３】
2007511597.tif 000105
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０４】
2007511597.tif 000106
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０５】
2007511597.tif 000107
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０６】
2007511597.tif 000108
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００４３】
【化１０７】
2007511597.tif 000109
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０８】
2007511597.tif 000110
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１０９】
2007511597.tif 000111
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１１０】
2007511597.tif 000112
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１１１】
2007511597.tif 000113
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１１２】
2007511597.tif 000114
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１１３】
2007511597.tif 000115
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリル；
【００４４】
【化１１４】
2007511597.tif 000116
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１１５】
2007511597.tif 000117
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１１６】
2007511597.tif 000118
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１１７】
2007511597.tif 000119
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１１８】
2007511597.tif 000120
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１１９】
2007511597.tif 000121
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００４５】
【化１２０】
2007511597.tif 000122
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２１】
2007511597.tif 000123
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２２】
2007511597.tif 000124
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２３】
2007511597.tif 000125
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２４】
2007511597.tif 000126
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２５】
2007511597.tif 000127
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００４６】
【化１２６】
2007511597.tif 000128
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２７】
2007511597.tif 000129
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２８】
2007511597.tif 000130
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１２９】
2007511597.tif 000131
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１３０】
2007511597.tif 000132
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１３１】
2007511597.tif 000133
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１３２】
2007511597.tif 000134
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【００４７】
【化１３３】
2007511597.tif 000135
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１３４】
2007511597.tif 000136
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化１３５】
2007511597.tif 000137
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化１３６】
2007511597.tif 000138
Ｎ−［２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化１３７】
2007511597.tif 000139
Ｎ−［２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エチル］−アセトアミド；
【化１３８】
2007511597.tif 000140
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【００４８】
【化１３９】
2007511597.tif 000141
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１４０】
2007511597.tif 000142
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１４１】
2007511597.tif 000143
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１４２】
2007511597.tif 000144
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４３】
2007511597.tif 000145
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４４】
2007511597.tif 000146
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
【００４９】
【化１４５】
2007511597.tif 000147
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４６】
2007511597.tif 000148
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４７】
2007511597.tif 000149
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４８】
2007511597.tif 000150
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１４９】
2007511597.tif 000151
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ブチロニトリル；
【化１５０】
2007511597.tif 000152
３−［５−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化１５１】
2007511597.tif 000153
３−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【００５０】
【化１５２】
2007511597.tif 000154
３−［５−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化１５３】
2007511597.tif 000155
３−［５−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化１５４】
2007511597.tif 000156
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１５５】
2007511597.tif 000157
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１５６】
2007511597.tif 000158
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１５７】
2007511597.tif 000159
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【００５１】
【化１５８】
2007511597.tif 000160
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１５９】
2007511597.tif 000161
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６０】
2007511597.tif 000162
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６１】
2007511597.tif 000163
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６２】
2007511597.tif 000164
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１６３】
2007511597.tif 000165
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【００５２】
【化１６４】
2007511597.tif 000166
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１６５】
2007511597.tif 000167
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化１６６】
2007511597.tif 000168
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６７】
2007511597.tif 000169
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６８】
2007511597.tif 000170
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１６９】
2007511597.tif 000171
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【００５３】
【化１７０】
2007511597.tif 000172
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１７１】
2007511597.tif 000173
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１７２】
2007511597.tif 000174
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１７３】
2007511597.tif 000175
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１７４】
2007511597.tif 000176
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１７５】
2007511597.tif 000177
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１７６】
2007511597.tif 000178
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００５４】
【化１７７】
2007511597.tif 000179
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１７８】
2007511597.tif 000180
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１７９】
2007511597.tif 000181
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１８０】
2007511597.tif 000182
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１８１】
2007511597.tif 000183
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１８２】
2007511597.tif 000184
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００５５】
【化１８３】
2007511597.tif 000185
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１８４】
2007511597.tif 000186
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１８５】
2007511597.tif 000187
３−｛［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１８６】
2007511597.tif 000188
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１８７】
2007511597.tif 000189
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１８８】
2007511597.tif 000190
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【００５６】
【化１８９】
2007511597.tif 000191
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１９０】
2007511597.tif 000192
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１９１】
2007511597.tif 000193
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１９２】
2007511597.tif 000194
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１９３】
2007511597.tif 000195
Ｎ−｛２−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化１９４】
2007511597.tif 000196
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００５７】
【化１９５】
2007511597.tif 000197
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化１９６】
2007511597.tif 000198
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１９７】
2007511597.tif 000199
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１９８】
2007511597.tif 000200
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化１９９】
2007511597.tif 000201
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化２００】
2007511597.tif 000202
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【００５８】
【化２０１】
2007511597.tif 000203
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化２０２】
2007511597.tif 000204
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化２０３】
2007511597.tif 000205
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−エチル−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化２０４】
2007511597.tif 000206
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化２０５】
2007511597.tif 000207
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化２０６】
2007511597.tif 000208
３−（｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【００５９】
【化２０７】
2007511597.tif 000209
３−（｛１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−エチル−アミノ）−プロピオニトリル；
【化２０８】
2007511597.tif 000210
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化２０９】
2007511597.tif 000211
Ｎ−｛２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド；
【化２１０】
2007511597.tif 000212
Ｎ−｛２−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−アセトアミド；
【化２１１】
2007511597.tif 000213
Ｎ−｛２−［（２−シアノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド；
【化２１２】
2007511597.tif 000214
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【００６０】
【化２１３】
2007511597.tif 000215
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−プロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化２１４】
2007511597.tif 000216
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化２１５】
2007511597.tif 000217
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；
【化２１６】
2007511597.tif 000218
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化２１７】
2007511597.tif 000219
３−｛１−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アゼチヂン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピオニトリル；
【化２１８】
2007511597.tif 000220
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル；又は
【化２１９】
2007511597.tif 000221
３−｛［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリル
である化合物である。
【００６１】
式ＩＶの化合物：
【化２２０】
2007511597.tif 000222
又はその医薬として許容される塩、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化２２１】
2007511597.tif 000223
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化２２２】
2007511597.tif 000224
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化２２３】
2007511597.tif 000225
【００６２】
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化２２４】
2007511597.tif 000226
｛式中、
【化２２５】
2007511597.tif 000227
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化２２６】
2007511597.tif 000228
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化２２７】
2007511597.tif 000229
【００６３】
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
ｚは０、１又は２である；
【００６４】
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒ’はＨ、
ハロ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化２２８】
2007511597.tif 000230
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化２２９】
2007511597.tif 000231
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化２３０】
2007511597.tif 000232
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化２３１】
2007511597.tif 000233
｛式中、
【化２３２】
2007511597.tif 000234
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００６５】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化２３３】
2007511597.tif 000235
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化２３４】
2007511597.tif 000236
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；及び
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。
【００６６】
また提供されるものは：
【化２３５】
2007511597.tif 000237
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２３６】
2007511597.tif 000238
３−アミノ−３−［１−（８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２３７】
2007511597.tif 000239
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２３８】
2007511597.tif 000240
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２３９】
2007511597.tif 000241
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４０】
2007511597.tif 000242
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【００６７】
【化２４１】
2007511597.tif 000243
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４２】
2007511597.tif 000244
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４３】
2007511597.tif 000245
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４４】
2007511597.tif 000246
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４５】
2007511597.tif 000247
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４６】
2007511597.tif 000248
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【００６８】
【化２４７】
2007511597.tif 000249
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４８】
2007511597.tif 000250
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２４９】
2007511597.tif 000251
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２５０】
2007511597.tif 000252
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２５１】
2007511597.tif 000253
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２５２】
2007511597.tif 000254
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【００６９】
【化２５３】
2007511597.tif 000255
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２５４】
2007511597.tif 000256
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２５５】
2007511597.tif 000257
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２５６】
2007511597.tif 000258
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２５７】
2007511597.tif 000259
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２５８】
2007511597.tif 000260
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【００７０】
【化２５９】
2007511597.tif 000261
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６０】
2007511597.tif 000262
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６１】
2007511597.tif 000263
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６２】
2007511597.tif 000264
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６３】
2007511597.tif 000265
３−アミノ−３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６４】
2007511597.tif 000266
３−アミノ−３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル；
【化２６５】
2007511597.tif 000267
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【００７１】
【化２６６】
2007511597.tif 000268
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル；
【化２６７】
2007511597.tif 000269
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２６８】
2007511597.tif 000270
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２６９】
2007511597.tif 000271
３−［１−（５−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７０】
2007511597.tif 000272
３−［１−（８−フルオロ−３−メチル−４，６−ヂオキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ａ，５−ヂアザ−フェナレン−９−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７１】
2007511597.tif 000273
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【００７２】
【化２７２】
2007511597.tif 000274
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミヂン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７３】
2007511597.tif 000275
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７４】
2007511597.tif 000276
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７５】
2007511597.tif 000277
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７６】
2007511597.tif 000278
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７７】
2007511597.tif 000279
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２７８】
2007511597.tif 000280
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【００７３】
【化２７９】
2007511597.tif 000281
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８０】
2007511597.tif 000282
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８１】
2007511597.tif 000283
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８２】
2007511597.tif 000284
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８３】
2007511597.tif 000285
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８４】
2007511597.tif 000286
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【００７４】
【化２８５】
2007511597.tif 000287
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８６】
2007511597.tif 000288
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８７】
2007511597.tif 000289
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８８】
2007511597.tif 000290
３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２８９】
2007511597.tif 000291
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２９０】
2007511597.tif 000292
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【００７５】
【化２９１】
2007511597.tif 000293
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２９２】
2007511597.tif 000294
３−［１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２９３】
2007511597.tif 000295
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２９４】
2007511597.tif 000296
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；
【化２９５】
2007511597.tif 000297
３−［１−（３，５−ヂアミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル；又は
【化２９６】
2007511597.tif 000298
３−［１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−３−メチルアミノ−プロピオニトリル
である化合物である。
【００７６】
また提供されるものは式Ｖ又はＶＩの化合物：
【化２９７】
2007511597.tif 000299
又はその医薬として許容される塩であり、ここで：
ＸはＮ又はＣであり、ここで、ＸがＮであるとき、Ｒ5はその位置で不在である；
ｎ及びｑはそれぞれ独立に０、１又は２である；
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
アリール、及び
ヘテロアリール；
ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2はＨ、
ＮＨ2、
【化２９８】
2007511597.tif 000300
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ＮＨ−アリール、
ＮＨ−ヘテロアリール、
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＮＨＳＯ2−アリール、
ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、
【化２９９】
2007511597.tif 000301
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、ＱはＯ、ＮＨ又は不在であり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化３００】
2007511597.tif 000302
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化３０１】
2007511597.tif 000303
｛式中、
【化３０２】
2007511597.tif 000304
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００７７】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化３０３】
2007511597.tif 000305
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化３０４】
2007511597.tif 000306
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【００７８】
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はそれぞれ独立にＨ、
ハロ、
ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
ニトリルである；又は
Ｒ1及びＲ5はそれらが結合される炭素と共に取られ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲXから選ばれる０、１又は２のヘテロ原子を含む置換される又は置換されない５−又は６−員の置換される又は置換されない環を形成し、ここで、ＲXはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及び
ｑは０、１、２又は３であり、及びｚは０、１又は２である；
ＲbはＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロである又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
【００７９】
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アリール又は
ヘテロアリールである；
Ｂは
【化３０５】
2007511597.tif 000307
であり、ここで、Ｂが
【化３０６】
2007511597.tif 000308
であるとき、Ｒ’はＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでない、及びここで、
【化３０７】
2007511597.tif 000309
は結合点を示す、及び
【００８０】
Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル；
【化３０８】
2007511597.tif 000310
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、
ヘテロアリール、
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＳＯ2−アリール、
ＳＯ2−ヘテロアリール、
【化３０９】
2007511597.tif 000311
｛式中、ｇは１〜１０の整数であり、Ｑは上記に定義されるとおりであり、及びＲ2a及びＲ2a’はそれぞれ独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである｝、
【化３１０】
2007511597.tif 000312
｛式中、Ｒ2a及びＲ2a’は上記に定義されるとおりである｝、
【化３１１】
2007511597.tif 000313
｛式中、
【化３１２】
2007511597.tif 000314
は結合点を示し、ｐは０又は１であり、及び
【００８１】
Ｒ2cはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール又は
【化３１３】
2007511597.tif 000315
｛式中、Ｒ2a、Ｒ2b、及びＱは上記に定義されるとおりであり、及びｈ及びｊはそれぞれ独立に０〜１０の整数であり、及びＹはＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰＯ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6））2又はＮＲ2dＲ2eであり、ここで、Ｒ2d及びＲ2eはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである｝
である｝、
【化３１４】
2007511597.tif 000316
｛式中、ｑは０又は１であり、Ｒ2f及びＲ2f’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６員の置換される又は置換されない環を形成する、及びＲ2gは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
アリール又は
ヘテロシクロ又は
ヘテロアリールである｝
である；
【００８２】
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロである又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；
Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルである又はそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する；及び
【００８３】
Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲcＲd、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲc、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化３１５】
2007511597.tif 000317
である、ここで、ＺはＯ又はＮＲcである又はＲj及びＲkはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。
また提供されるものは
【化３１６】
2007511597.tif 000318
３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【００８４】
【化３１７】
2007511597.tif 000319
３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化３１８】
2007511597.tif 000320
３−［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化３１９】
2007511597.tif 000321
３−［２−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；
【化３２０】
2007511597.tif 000322
３−［２−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル；又は
【化３２１】
2007511597.tif 000323
３−［２−（１−シクロプロピル−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリル
である化合物である。
【００８５】
また提供されるものは医薬として許容される希釈剤、担体又は賦形剤と混合される式Ｉのうちの１の化合物を含む医薬調剤である。
また提供されるものは、有効な量の式Ｉの化合物をその必要のある哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌感染の治療方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８６】
発明の詳細な説明
引用はここで、発明者に現在知られる発明を実施する最も良い様式を構成する、発明に係る現在好ましい組成物又は態様及び方法について詳細になされるであろう。
上記用語「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１〜６の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖の炭化水素をいい、及び例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二−ブチル、イソブチル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。上記アルキル基はまた低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は
【化３２２】
2007511597.tif 000324
から選ばれる１以上の置換基で置換されうる。
上記用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」は３〜６炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。可能な場合、上記シクロアルキル基は二重結合を含みうる、例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。上記シクロアルキル環は置換されない又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、フォルミル、カルボキシル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれる１以上の置換基により置換されうる、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは本明細書中に定義されるとおり又はアルキルについて上記に示されるとおりである。置換されるシクロアルキル基の例はフルオロシクロプロピルを含む。
上記用語「ハロ」は塩素、フッ素、臭素、及びヨー素を含む。
上記用語「ハロアルキル」は１以上のハロで置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。
【００８７】
上記用語「アリール」は５〜１２炭素原子を有する、及び置換されない又はハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、
【化３２３】
2007511597.tif 000325
−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル又は−ＳＯ2アルキルを含む、アルキル基について上記に再引用される１以上の置換基で置換される、環状又は多環状芳香環を意味する。例は、非限定的に、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ヂクロロフェニル、２，５−ヂクロロフェニル、３，４−ヂクロロフェニル、２，３−ヂメチルフェニル、３，４−ヂメチルフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル、及び４’−ブロモビフェニルを含む。
【００８８】
上記用語「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する芳香族環状又は多環状環系を意味する。典型的なヘテロアリール基は２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピローリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリヂニル、３−、４−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミヂニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルを含む。上記ヘテロアリール基は置換されない又はアルキル、アルケニル、及びアルキニルについて上記に示されるものから選ばれる１〜３の置換基により置換されうる、例えば、シアノチエニル及びフォルミルピローリル。好ましい８〜１０原子の芳香族融合ヘテロ環状環は、非限定的に、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルを含む。ヘテロアリールはまた２−及び３−アミノメチルフラン、２−及び３−アミノメチルチオフェン等をも含む。
【００８９】
上記用語「ヘテロ環」は単環状、融合、架橋又はスピロ二環状ヘテロ環状環系を意味する。単環状ヘテロ環状環は環内に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜５のヘテロ原子を伴って、約３〜１２環原子を、及び好ましくは３〜７員原子を含む。二環状へテロ環は約５〜約１７環原子、好ましくは５〜１２環原子を含む。二環状ヘテロ環状環は融合、スピロ又は架橋環系でありうる。ヘテロ環状基の例は酸化エチレン、テトラヒドロフラン、ヂオキサン、及び置換される環状エーテルの如き環状エーテル（オキシラン）を含み、ここで、上記置換基はアルキル及びシクロアルキル基について上記に示されるものである。典型的な置換される環状エーテルは酸化プロピレン、フェニルオキシラン（酸化スチレン）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ヂメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ヂメチル−１，４−ヂオキサン等を含む。窒素を含むヘテロ環はピローリヂン、ピペリヂン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、及び３−アミノピローリヂン、４−メチルピペラジン−１−イル等の如き置換される基の如き基である。典型的な硫黄を含むヘテロ環はテトラヒドロチオフェン、ヂヒドロ−１，３−ヂチオール−２−イル、及びヘキサヒドロチオフェン−４−イル及びアミノメチルチオフェンの如き置換される基を含む。他の通常使用されるヘテロ環はヂヒドロ−オキサチオール−４−イル、ヂヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサヂアゾリル、テトラヒドロヂオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピリミヂニル、ヂオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含むヘテロ環については、ＳＯ又はＳＯ2基を含む酸化硫黄ヘテロ環もまた含まれる。例はテトラヒドロチオフェンのスルフォキシド及びスルフォン形を含む。
【００９０】
いくつかの場合、本明細書中に開示される発明に係る化合物を調製するために、保護基は他の官能基の存在下での１の官能基の合成操作を許容するために使用されうる。保護基の適切な使用及び選択は当業者によりよく知られる。上記基は化学的に反応性の部位を保護するようはたらくのみでなく、溶解性を高めるよう又はそうでなければ物理的特性を変化させるようはたらくこともまた理解されるべきである。保護基の調製及び脱保護についてのよい一般的な引用文献はＧｒｅｅｎｅ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ，  １９９１及び後の版である。したがって、Ｇｒｅｅｎｅ中に開示される及び示される保護基の存在により特徴付けられる発明に係る化合物もまた本発明に係る化合物であると考えられるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００９１】
結合が
【化３２４】
2007511597.tif 000326
の如きシンボルにより示されるとき、これは生ずる化合物が安定であり及び十分な原子価であるという条件で、上記結合が不在であり又は存在しうることを示すよう意味される。
【００９２】
結合が
【化３２５】
2007511597.tif 000327
の如き線により示されるとき、これは結合が２の分子サブユニット間の結合点であることを示すよう意味される。
【００９３】
上記用語「患者」はヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の他の例はウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギを含む。
「治療的に有効な量」は、患者に投与されるとき、所望の効果；すなわち、細菌感染に関連する症状の重篤さにおける軽減を提供する本発明に係る化合物の量である。
【００９４】
１以上のキラル中心を有する本発明に係る化合物は光学活性及びラセミ形で存在し、及び単離されうることが当業者により理解されるであろう。いくつかの化合物は多形を示しうる。本発明は、本明細書中に示される有用な特性を有する、本発明に係る化合物のラセミ、光学活性、同質異像、幾何又は立体異性形又はそれらの混合物を含むこと、（例えば、再結晶化技術によるラセミ形の分解による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）光学活性形の調製方法及び本明細書中に示される標準試験を用いた又は本分野において周知の他の同様の試験を用いた活性又は細胞毒性の決定方法は本分野において周知であることが理解されるべきである。
【００９５】
本発明に係るいくつかの化合物はまた本発明に係る他の化合物の調製のための中間体としても有用である。したがって、Ｒ2がＢＦ2である化合物は加水分解され、Ｒ2がＨである本発明に係る他の化合物を形成しうる。
【００９６】
式Ｉの化合物のいくつかは医薬として許容される酸添加及び／又は塩基塩をさらに形成することができる。全てのこれらの形は本発明の範囲内である。したがって、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等の如き非毒性無機酸に由来する塩、及び脂肪族モノ−及びヂカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルフォン酸等の如き非毒性有機酸に由来する塩を含む。上記塩はしたがって硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヂニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩等を含む。アルギン酸塩等の如きアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もまた企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７；６６：１−１９を参照のこと）。
【００９７】
前記塩基性化合物の酸添加塩は慣用の様式で遊離塩基形を十分な量の所望の酸と接触させ、塩を作出することにより調製される。
医薬として許容される塩基添加塩は、アルカリ及びアルカリ土壌金属又は有機アミンの如き金属又はアミンで形成される。陽イオンとして使用される金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。好適なアミンの例はＮ，Ｎ’−ヂベンジルエチレンヂアミン、クロロプロカイン、コリン、ヂエタノールアミン、ヂシクロヘキシルアミン、エチレンヂアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．  Ｍ．，  上記、１９７７を参照のこと）。
【００９８】
前記酸性化合物の塩基添加塩は慣用の様式で遊離酸形を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を作出することにより調製される。
本発明に係る化合物のいくつかは非溶媒和化形及び水和化形を含む溶媒和化形で存在しうる。一般的に、水和化形を含む溶媒和化形は非溶媒和化形と同等であり、及び本発明の範囲内に含まれると意図される。
【００９９】
「プロドラッグ」は体内で活性親薬物を放出するために化学又は酵素的生物変換を必要とする薬物分子の不活性誘導体である。
本発明に係る化合物についての特定の及び好ましい値はラヂカル、置換基について以下に列挙され、及び範囲は例示目的のためのみであり、及びそれらは他の定義された値又は上記ラヂカル及び置換基についての定義された範囲内の他の値を除外しない。
【０１００】
別段の記述又は定めなき限り、本明細書中で使用される略語はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｊｏｕｒｎａｌｓのスタイルシートに従う。
したがって、私たちはここで構造：
【化３２６】
2007511597.tif 000328
を有する式Ｉの化合物に取りかかる。
【０１０１】
Ｘについての特定の値はＮ又はＣ−ＯＭｅ又はＣ−Ｍｅである。Ｒ1についての特定の値は（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。Ｒ2についての特定の値はＨ、ＮＨ2、
【化３２７】
2007511597.tif 000329
ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨＳＯ2−アリール又はＮＨＳＯ2−ヘテロアリールである。Ｒ3についての特定の値はＨ、Ｍｅ又はＮＨ2である。Ｒ4についての特定の値はＨ又はハロである。Ｒ5についての特定の値はハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ヂフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。
【０１０２】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｘについての特定の値はＣ−ＯＭｅ又はＣ−Ｍｅである。Ｒ1についての特定の値は（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。Ｒ2についての特定の値はＨ、ＮＨ2、
【化３２８】
2007511597.tif 000330
【化３２９】
2007511597.tif 000331
ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨＳＯ2−アリール又はＮＨＳＯ2−ヘテロアリールである。Ｒ3についての特定の値はＨ、Ｍｅ又はＮＨ2である。Ｒ4についての特定の値はＨ又はＦである。Ｘについての特定の値はＣ又はＮである。Ｒ5についての特定の値はメチル、メトキシ又はクロロである。
【０１０３】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は以下の構造中に提供されるとおりであり、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は以下の構造中に提供されるとおりであり、及びＲ2はＮＨ2又はＨであり、Ｒ4はＨ又はＦであり、及びＡは
【化３３０】
2007511597.tif 000332
【化３３１】
2007511597.tif 000333
である：
【化３３２】
2007511597.tif 000334
【化３３３】
2007511597.tif 000335
【化３３４】
2007511597.tif 000336
以前に示されるように、本発明に係る化合物において、Ａは
【化３３５】
2007511597.tif 000337
【化３３６】
2007511597.tif 000338
であり、ここで、ｑは０、１、２又は３でありうる、及びｚは０、１又は２でありうる。詳細には、ｑが２又は３であるとき、ｚは０、１、２である；あるいは、ｑが０、１、２又は３であるとき、ｚは１又は２である。
【０１０４】
詳細には、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロでありうる又はＲa及びＲbはそれらが結合される炭素と共に取られ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は３、４、５若しくは６−員の置換される若しくは置換されない環を形成する。より詳細には、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、メトキシ、ＭｅＯ−Ｎ＝である又はそれらが結合される炭素と共に取られ、シクロプロピル環を形成する。
詳細には、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールでありうる。より詳細には、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’はそれぞれ独立にＨ、フルオロ、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フェニル、ベンジル又はメトキシである。
【０１０５】
詳細には、Ｂは
【化３３７】
2007511597.tif 000339
である。しかしながら、Ｂが
【化３３８】
2007511597.tif 000340
において
【化３３９】
2007511597.tif 000341
であるとき、ここで、
【化３４０】
2007511597.tif 000342
は結合点を示し、Ｒ’は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでない。
【０１０６】
詳細には、Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルニトリル、
【化３４１】
2007511597.tif 000343
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヘテロアリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−アリール又はＳＯ2−ヘテロアリールでありうる。より詳細には、Ｒc及びＲdはそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルである。
【０１０７】
詳細には、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロでありうる又はＲe及びＲfはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。より詳細には、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルである。
【０１０８】
詳細には、Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキルでありうる又はそれらが結合される炭素と共に取られ、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。より詳細には、Ｒg及びＲhはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、フェニル、イソキサゾリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル又は
【化３４２】
2007511597.tif 000344
である又はそれらが結合される炭素と共に取られ、
【化３４３】
2007511597.tif 000345
を形成する。
【０１０９】
詳細には、Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲcＲd、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲc、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化３４４】
2007511597.tif 000346
でありうる、ここで、ＺはＯ又はＮＲcである又はＲj及びＲkはそれらが結合される炭素と共に、３、４、５又は６−員の置換される又は置換されない環を形成する。より詳細には、Ｒj及びＲkはそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、フェニル、イソキサゾリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル又は
【化３４５】
2007511597.tif 000347
である又はそれらが結合される炭素と共に、
【化３４６】
2007511597.tif 000348
を形成する。
【０１１０】
したがって、式Ｉの化合物において、Ａは
【化３４７】
2007511597.tif 000349
であり、及びｚは０、１又は２である。Ａは以下の構造：
【化３４８】
2007511597.tif 000350
のいずれかにより例示され、ここで
【化３４９】
2007511597.tif 000351
は結合点を示し、及びＢは
【化３５０】
2007511597.tif 000352
又は
【化３５１】
2007511597.tif 000353
である。
さらに、式Ｉの化合物において、Ａは
【化３５２】
2007511597.tif 000354
又は
【化３５３】
2007511597.tif 000355
であり、ここで、ｚは０、１又は２であり、及びｑは０、１、２又は３であり、Ａは以下の構造：
【化３５４】
2007511597.tif 000356
のいずれかにより例示され、ここで
【化３５５】
2007511597.tif 000357
は結合点を示し、及びＢは
【化３５６】
2007511597.tif 000358
又は
【化３５７】
2007511597.tif 000359
である。
【０１１１】
以前に示されるように、Ｂは
【化３５８】
2007511597.tif 000360
【化３５９】
2007511597.tif 000361
でありうる、ここで、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒj、及びＲkは上記に提供される定義のいずれかを有する。したがって、Ｂは以下の構造：
【化３６０】
2007511597.tif 000362
【化３６１】
2007511597.tif 000363
のいずれかを有しうる。
【０１１２】
したがって、Ａ及びＢの記述を考慮すれば、
【化３６２】
2007511597.tif 000364
は以下の構造：
【化３６３】
2007511597.tif 000365
【化３６４】
2007511597.tif 000366
のいずれかを含み、ここで、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＮである。
【０１１３】
またＡ及びＢの記述を考慮して、
【化３６５】
2007511597.tif 000367
は以下の構造：
【化３６６】
2007511597.tif 000368
のいずれかをさらに含み、ここで、ＲはＣＨ2ＣＮである。
【０１１４】
またＡ及びＢの記述を考慮して、
【化３６７】
2007511597.tif 000369
は以下の構造：
【化３６８】
2007511597.tif 000370
のいずれかを含み、ここで、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＮである。
【０１１５】
またＡ及びＢの記述を考慮して、
【化３６９】
2007511597.tif 000371
は以下の構造：
【化３７０】
2007511597.tif 000372
のいずれかを含み、ここで、ＲcはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、及びＲはＣＨ2ＣＮである。
【０１１６】
私たちはここで、構造：
【化３７１】
2007511597.tif 000373
を有する式ＩＩ及びＩＩＩの化合物に取りかかる。
【０１１７】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物についての特定の値及び態様はｑ、ｚ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒj、及びＲkに関しては式Ｉの化合物について提供されるとおりである。
【０１１８】
私たちはここで、ｎ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfに関して式Ｉの化合物について提供される、構造：
【化３７２】
2007511597.tif 000374
を有する式ＩＶの化合物に取りかかる。
【０１１９】
私たちはここで、式Ｖ又はＶＩの化合物に取りかかる。
【化３７３】
2007511597.tif 000375
式Ｖの化合物についての特定の値及び態様はｚ、ｑ、Ｘ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒj、及びＲkに関しては式Ｉの化合物について提供されるとおりである。
【０１２０】
発明に係る化合物の調製
本発明に係る化合物の調製についての策は以下のスキーム中に示される。
この開示から容易に明らかなように、本発明に係る化合物はＣ−７側鎖Ａ−Ｂに共有結合されるアミノキナゾリンヂオン・コアにより特徴付けられ、ここで、Ａ−Ｂは
【化３７４】
2007511597.tif 000376
【化３７５】
2007511597.tif 000377
でありうる。スキームＩ中に逆合成的に示されるように、本発明に係る化合物は、Ｘがハロ、トリフレート又は当業者に知られる同様の反応基である好適にＣ−７置換されたアミノキナゾリンヂオン・コア前駆体、及び適切に置換されたアゼチヂン、ピローリヂン、ピペリヂンのカップリングを介して調製されうる。
【化３７６】
2007511597.tif 000378
【０１２１】
スキームＩ中に要約される合成法を反映して、本発明に係る化合物の調製を示す以下の節はいくつかの部分を有する。第一の部分は必須のアミノキナゾリンヂオン・コア前駆体の合成を示す。第二の部分は必須のＣ−７側鎖前駆体の合成を示す。最後の部分は本発明に係る化合物を提供するためのＣ−７側鎖及びアミノキナゾリンヂオン・コア前駆体のカップリングを示し、及び他の本発明に係る化合物を作出するための本発明に係る化合物のさらなる化学合成を詳述する。
【０１２２】
Ａ．  アミノキナゾリンヂオン・コア前駆体の合成
本発明に係る化合物を調製するために使用されるキナゾリンヂオン・コア前駆体は２００１年１２月１２日出願の米国特許出願シリアル番号１０／１８２２２１及びその中で引用される引用文献中に示されるように調製されうる。
【０１２３】
Ｂ．  Ｃ−７側鎖及び側鎖前駆体の合成
１．
【化３７７】
2007511597.tif 000379
の調製
【化３７８】
2007511597.tif 000380
をスキーム１中に提供されるように調製した。したがって、３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステルを炭酸セシウムの存在下でシアノメチル−フォスフォン酸ヂエチルエステルと反応させ、３−（２−シアノ−ヴィニル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。３−（２−シアノ−ヴィニル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステルへのアンモニア又はメチルアミン添加は対応するＭｉｃｈａｅｌ付加物を提供し、それは続いて第三−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護された。慣用の条件下でのベンジルエステル基の除去は保護されたＢｏｃアナログとして標的化合物を提供し、それはそれぞれのヂアステレオマーを提供するシリカゲルクロマトグラフィー及びそれぞれのエナンチオマーを提供するキラルＨＰＬＣ分離にかけられうる。本明細書中に示されるクロマトグラフィーによる精製はカップリングのための
【化３７９】
2007511597.tif 000381
の純粋なサンプル、及び関連するヂアステレオマーを提供する。カップリング後のＢｏｃ保護基の除去は非保護アミン
【化３８０】
2007511597.tif 000382
及び
【化３８１】
2007511597.tif 000383
を提供し、ここで
【化３８２】
2007511597.tif 000384
は結合点を示す。
【化３８３】
2007511597.tif 000385
【０１２４】
２．
【化３８４】
2007511597.tif 000386
の調製
【化３８５】
2007511597.tif 000387
をスキーム２にしたがって調製した。したがって、１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボニトリルをＣｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１９７９，  Ｖｏｌ．７９，Ｎｏ．４及びＴｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ４４，２００３，２４８５により提供されるように１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピルアミンに変換した。１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピルアミンをＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．７により提供されるようにＮ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドに変換した。Ｎ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの水素化は表題の化合物を提供し、それは遊離アミンに変換され、及び続いてアミノキナゾリンヂオン・コアへのカップリング反応後に誘導されうる。
【化３８６】
2007511597.tif 000388
【０１２５】
３．
【化３８７】
2007511597.tif 000389
の調製
【化３８８】
2007511597.tif 000390
をスキーム３中に提供されるように調製した。したがって、臭化エチルマグネシウムの１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−オンとのＧｒｉｇｎａｒｄ反応は対応するアルコール、１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−オールを提供した。慣用の条件下での１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−オール中のアルコール基のメシル化、続いてＣＮの求核添加は１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−カルボニトリルを提供し、それは続いてリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）を用いて還元され、Ｃ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミンを提供した。トリフルオロ酢酸塩としてのＣ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミンの保護、続いて水素化は標的化合物を提供し、それは遊離アミンに変換され、及び続いてアミノキナゾリンヂオン・コアへのカップリング反応後に脱保護されうる。
【化３８９】
2007511597.tif 000391
【０１２６】
４．
【化３９０】
2007511597.tif 000392
の調製
【化３９１】
2007511597.tif 000393
をスキーム４中に提供されるように調製した。したがって、１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボニトリルを慣用の条件下で加水分解し、１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸を得、それを続いてトリエチルアミンの存在下で１−［３−（ヂメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩及びＮ，Ｏ−ヂメチル−ヒドロキシル−アミン塩酸塩で処理し、１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸メトキシメチルアミドへの臭化エチルマグネシウムのＧｒｉｇｎａｒｄ添加は対応するケトン、１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オンを提供した。酢酸アンモニウム及びシアノボロヒドリドナトリウムを用いた１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オンの還元アミノ化、続いてアミン塩基の存在下でのトリフルオロ酢酸無水物での処理は１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オンを提供した。１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オンの水素化は標的化合物を与え、それは遊離アミンに変換され、及び続いてアミノキナゾリンヂオン・コアへのカップリング反応後に脱保護されうる。
【化３９２】
2007511597.tif 000394
【０１２７】
５．
【化３９３】
2007511597.tif 000395
の調製
【化３９４】
2007511597.tif 000396
をスキーム５中に提供されるように調製した。したがって、スキーム３中に示される
【化３９５】
2007511597.tif 000397
の合成と同様に、臭化メチルマグネシウムの１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−オンとのＧｒｉｇｎａｒｄ反応は対応するアルコール、１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−オールを提供した。慣用の条件下での１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−オール中のアルコール基のメシル化、続いてＣＮでの求核置換は１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−カルボニトリルを提供し、それは続いてリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）を用いて還元され、Ｃ−（１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミンを提供した。トリフルオロ酢酸塩としてのＣ−（１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミンの保護、続いて水素化は標的化合物を提供し、それは遊離アミンに変換され、及び続いてアミノキナゾリンヂオン・コアへのカップリング反応後に脱保護されうる。
【化３９６】
2007511597.tif 000398
【０１２８】
６．
【化３９７】
2007511597.tif 000399
の調製
標的化合物
【化３９８】
2007511597.tif 000400
をスキーム６中に提供されるように調製した。したがって、Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミンを慣用の条件下で塩化トリメチルシリルを用いて対応するアミンから調製した。炭酸カリウム及びメタノールの存在下でのＮ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミンのフォルムアルデヒドとの反応はＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミンを提供し、それは続いて立体異性体の混合物として１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−カルボン酸ヂベンジルアミドに変換された。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4の存在下での上記アミドの臭化エチルマグネシウムでの処理は分離可能な混合物として保護された標的化合物を提供した。上記分離可能なヂアステレオマーを水素化により脱保護し、標的化合物を得た。
【化３９９】
2007511597.tif 000401
【０１２９】
７．
【化４００】
2007511597.tif 000402
の調製
【化４０１】
2007511597.tif 000403
をスキーム７中に提供されるように調製した。したがって、Ｓ−１−ベンジル−ピローリヂン−３−オールのメシル化、続いてＣＮ-を用いた求核添加はＲ−１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボニトリルを提供した。Ｒ−１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボニトリルのＬＡＨ還元はＲ−Ｃ−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イル）−メチルアミンを提供した。Ｒ−Ｃ−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イル）−メチルアミン中のアミン基のＢｏｃ保護は（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを提供し、それは水素化され、標的化合物を提供した。
【化４０２】
2007511597.tif 000404
【０１３０】
８．
【化４０３】
2007511597.tif 000405
の調製
【化４０４】
2007511597.tif 000406
をスキーム８中に提供されるように調製した。したがって、５−オキソ−１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−カルボン酸メチルエステルのリチウムアルミニウムヒドリドでの処理は［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メタノールを提供した。トリフェニルフォスフィン及びヂイソプロピルアゾヂカルボキシレートの存在下での［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メタノールのイソインドール−１，３−ヂオンでの処理はフタルイミド、２−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ヂオンを与えた。フタルイミドのヒドラジン水和物での処理はＣ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メチルアミンを与え、それはＢＯＣ−保護され、及び水素化され、標的化合物を提供し、それは遊離アミンに変換され、及び続いてアミノキナゾリンヂオン・コアへのカップリング反応後に誘導された。
【化４０５】
2007511597.tif 000407
【０１３１】
９．
【化４０６】
2007511597.tif 000408
の調製
【化４０７】
2007511597.tif 000409
をスキーム９中に提供されるように調製した。したがって、１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボン酸エチルエステルを慣用の条件下で水素化し、ピローリヂン−３−カルボン酸エチルエステルを得、それを続いてＢＯＣ−保護し、ピローリヂン−１，３−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル−３−エチルエステルを得た。ピローリヂン−１，３−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル３−エチルエステルの還元は３−ヒドロキシメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを提供し、それはＳｗｅｒｎ−型条件下で対応するアルデヒド３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルに酸化された。３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−２，２−ヂメチル−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを中間体ａ−アミドアルキルスルフォンへのリチウム化イソプロピルシアニドの添加により３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルから調製した。３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−２，２−ヂメチル−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルの脱保護は表題の化合物３−アミノ−２，２−ヂメチル−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリルを二塩酸塩として提供した。
【化４０８】
2007511597.tif 000410
【０１３２】
１０．
【化４０９】
2007511597.tif 000411
の調製
上記化合物をＷＯ  ９６／３９４０７中に提供されるように調製した。
【０１３３】
１１．
【化４１０】
2007511597.tif 000412
の調製
【化４１１】
2007511597.tif 000413
はスキーム１１中に提供されるように調製されうる。したがって、当業者に容易に使用可能な及び本明細書中に議論される条件下でのシクロペント−１−エンカルボン酸メチルエステル等のベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミンでの［３＋２］シクロ添加は２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸メチルエステルを提供する。
【化４１２】
2007511597.tif 000414
の調製はアルミニウムヒドリド又はボロヒドリドを用いた２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸メチルエステルのヒドリド還元で始まり、（２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−メタノールを提供する。（２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−メタノール中のアルコール基のメシレート又はトシレートの如き脱離基への変換、続いて第一又は第二アミンでの置換、及び保護脱保護シークエンスは（２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イルメチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４１３】
2007511597.tif 000415
を提供する。あるいは、（例えば、還元剤としてＤＩＢＡＬＨを使用することにより）２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸メチルエステル中のエステル基の還元がアルデヒド酸化状態で停止される場合、蟻酸アンモニウム又はメチル若しくはエチルアミンの如き第一アルキルアミンを用いた還元アミノ化がアミノ化生成物を提供するために使用されうる。還元アミノ化条件及び試薬は当業者に容易に知られる。
【０１３４】
【化４１４】
2007511597.tif 000416
の調製は２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸メチルエステル中のエステル基のケン化で始まり、２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸を提供する。当業者に容易に使用可能な条件及び再配置を用いた２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸のＣｕｒｔｉｕｓ再配置は
【化４１５】
2007511597.tif 000417
（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルを提供する。
【化４１６】
2007511597.tif 000418
の調製は２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸メチルエステルのＤＩＢＡＬＨ還元で始まり、対応するアルデヒドを提供する。Ｗｉｔｔｉｇ−又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ−型条件下での上記アルデヒドのメチレン化は３−（２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−アクリロニトリルを提供する。３−（２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−アクリロニトリルへのアンモニア又は第一アルキルアミンのＭｉｃｈａｅｌ添加は［２−シアノ−１−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）−エチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステルを提供する。
【０１３５】
【化４１７】
2007511597.tif 000419
Ｃ．  発明に係る化合物及び発明に係る化合物の前駆体を提供するためのＣ−７側鎖及びアミノキナゾリンヂオン・コア前駆体のカップリング
本発明に係る化合物を提供するためのキナゾリンヂオン・コア前駆体への側鎖前駆体のカップリングは、優先日２００１年６月１９日のＷＯ／０２  １０２７９３及び優先日２０００年１０月１８日のＷＯ／０１  ５３２７３、及びそれらの中で引用される引用文献中に示されるように起こる。
【０１３６】
Ｄ．  カップリング後変換
アミノキナゾリンヂオン・コア前駆体への側鎖前駆体のカップリングは本発明に係る化合物を直接的に生じうる。あるいは、カップリング後変換が本発明に係る化合物を生ずるために必要でありうる。典型的なカップリング後変換は、スキームＩＩＩ中に示されるように、式ＩＩの発明の化合物を提供するための保護されたアミンの脱保護を含む。脱保護、及びアクリロニトリルとの反応等は式ＩＩＩ及びＩＶの発明の化合物を生ずる。
【化４１８】
2007511597.tif 000420
【０１３７】
医薬調剤
本発明はまた生物活性な発明に係る化合物又はその塩又はその医薬として許容される塩及び場合により医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。上記組成物は経口、局所又は非経口使用に適合された形のものを含み、及びヒトを含む哺乳類における細菌感染の治療のために使用されうる。
【０１３８】
本発明にしたがう、本明細書中で抗菌化合物とも呼ばれる、抗生物質化合物の如き化合物は、抗菌剤の如き他の生物活性剤での類推により、ヒト又は獣医学的医薬における使用に便利な方法での投与のために調合されうる。上記方法は本分野において知られ、及び本明細書中では詳細に示されない。
【０１３９】
上記組成物は、皮下、吸入によるもの、経口、局所又は非経口の如き、本分野において知られるいずれの経路による投与のためにも調合されうる。上記組成物は、非限定的に、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、舐剤、クリーム又は経口若しくは滅菌非経口溶液若しくは懸濁物の如き液体調剤を含む、本分野において知られるいずれの形でもありうる。
【０１４０】
本発明に係る局所調剤は、例えば、軟膏、クリーム又はローション、眼の軟膏及び眼又は耳のドロップ、飽和ドレッシング及びエーロゾルとして提示されうる、及び保存剤、薬物浸透を助ける溶媒及び軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬の如き適切な慣用の添加物を含みうる。
【０１４１】
上記調剤はまたクリーム又は軟膏基礎及びローションのためのエタノール又はオレイルアルコールの如き融和性の慣用の担体をも含みうる。上記担体は、例えば、調剤の約１％〜約９８％で存在しうる。例えば、それらは調剤の約８０％までを構成しうる。
【０１４２】
経口投与のための錠剤及びカプセルは単位用量提示形態で存在しうる、及び結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリヴィニルピローリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムの如き許容可能な浸潤剤の如き慣用の賦形剤を含みうる。上記錠剤は通常の医薬の実施において周知の方法にしたがってコーティングされうる。
【０１４３】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシル剤の形態でありうる又は使用前の水若しくは他の好適な媒体での再構成のための乾燥製品として提示されうる。上記液体調製物は懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア；（食用油を含みうる）非水性媒体、例えば、アーモンド油、グリセリンの如き油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸、及び所望の場合、慣用の香味又は着色剤の如き慣用の添加物を含みうる。
【０１４４】
非経口投与のために、流体単位投与形態は上記化合物及び滅菌媒体、好ましくは水を利用して調製される。使用される媒体及び濃度に因り、上記化合物は媒体又は他の好適な溶媒中に懸濁され又は溶解されうる。溶液の調製において、上記化合物は注入のために水中に溶解され、及び好適なバイアル又はアンプルへの充填及びシーリング前にフィルター滅菌されうる。都合のよいことに、局所麻酔保存剤及び緩衝剤の如き剤は媒体中に溶解されうる。安定性を高めるために、上記組成物はバイアルへの充填後に凍結され、及び水は真空下で除去されうる。乾燥した凍結乾燥粉末はその後バイアル中に密閉され、及び注入のための付属の水のバイアルが使用前に液体を再構成するために供給されうる。非経口懸濁物は、上記化合物が溶解される代わりに媒体中に懸濁されること及び滅菌はろ過によっては達成されえないことを除いては実質的に同じ様式で調製される。上記化合物は滅菌媒体中への懸濁前の酸化エチレンへの暴露により滅菌されうる。都合のよいことに、界面活性剤又は浸潤剤は上記化合物の均一な分布を促進するために上記組成物中に含まれる。
【０１４５】
上記組成物は投与方法に因り、例えば、約０．１重量％〜例えば、約１０〜６０重量％の活性物質を含みうる。上記組成物が投与量単位を含む場合、それぞれの単位は、例えば、約５０〜５００ｍｇの活性成分を含むであろう。成人の治療のために使用される投与量は投与経路及び頻度に因り、例えば、１日当たり約１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日当たり１５００ｍｇに及ぶであろう。上記投与量は１日当たり約１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。好適には、上記投与量は、例えば、１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１４６】
生物活性
本発明に係る化合物は本分野において使用可能な方法を用いて異なる生物活性を有する生物活性分子を同定するためにスクリーニングされうる。上記生物活性分子は、例えば、非限定的に、酵素及び受容体を含む細胞標的又は微生物に対する活性を有しうる。標的細胞リガンド又は微生物は疾患の病因又は進行において重要であると知られる又は考えられるものである。化合物がそのための生物活性についてスクリーニングされうる疾患状態の例は、非限定的に、炎症、感染、高血圧、中枢神経系障害、及び心血管障害を含む。
【０１４７】
１の態様において、本発明は、有効な量の本明細書中に開示される本発明に係る化合物を患者に投与することを含む、ヒト又は他の動物患者の如き患者における細菌感染の治療又は予防方法を提供する。１の態様において、上記化合物は医薬として許容される形態で、場合により医薬として許容される担体中で投与される。本明細書中で使用されるとき、「感染障害」は細菌感染の如き微生物感染の存在により特徴付けられる障害である。上記感染障害は、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎の如き中耳感染、硬膜静脈洞の感染、眼の感染、歯、ゴム及び粘膜の感染の如き口腔感染、気道上部感染、気道下部感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、やけど、手術の抗菌予防、及び癌化学療法を受ける患者又は器官移植患者の如き免疫抑制患者における抗菌予防を含む。上記化合物及び上記化合物を含む組成物は表在局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は体系的のような経路により投与されうる。体系的適用は上記化合物を体の組織に導入するいずれの方法、例えば、包膜内、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与をも含む。投与されるべき抗菌剤の特定の投与量、及び処置の期間は必要に応じて調節されうる。
【０１４８】
本発明に係る化合物はさまざまな細菌生物により引き起こされる感染障害の治療又は予防のために使用されうる。例は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．  ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えば、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えば、Ｍ．  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉを含むグラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性細菌を含む。他の例はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｍ．  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；細胞間微生物、例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ及びＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ；及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含む。
本発明に係る化合物の細菌成長を阻害する能力はｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示し、及び高められた薬物動態は本分野で周知の薬理学的モデルを用いて、例えば、以下に示される試験の如きモデルを用いて示される。
【０１４９】
試験Ａ−抗菌分析
本発明に係る化合物は標準のマイクロ滴定技術を用いてグラム陰性及びグラム陽性生物の各種取合わせに対して試験された（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．，  １９８５；２８：７６６；Ｈｅｉｆｅｔｚ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．，  １９７４；６：１２４）。評価の結果は表１Ａ及びＢ中に示される。
【０１５０】
【表１】
2007511597.tif 000421
【０１５１】
【表２】
2007511597.tif 000422
【０１５２】
【表３】
2007511597.tif 000423
【０１５３】
【表４】
2007511597.tif 000424
【０１５４】
【表５】
2007511597.tif 000425
【０１５５】
【表６】
2007511597.tif 000426
【０１５６】
以下の実施例は請求される発明を例示するために、しかし限定するためでなく提供される。
【実施例】
【０１５７】
Ａ．  側鎖前駆体の合成
実施例１
（２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルの調製
【化４１９】
2007511597.tif 000427
【０１５８】
Ａ．  ３−（２−シアノ−ヴィニル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４２０】
2007511597.tif 000428
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．２５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、シアノメチル−フォスフォン酸ヂエチルエステル（１．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間熱した。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。上記粗い残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物を４０ｇのシリカゲルカラム（０〜６０％ヘキサン中酢酸エチル）上で精製し、２．２２ｇの表題の化合物をＥ及びＺ異性体の混合物として得た（収率：９０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５９】
Ｂ．  ３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４２１】
2007511597.tif 000429
無水エタノール（１００ｍＬ）中の３−（２−シアノ−ヴィニル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．２４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア（約５ｍＬ）を添加し、及び上記溶液を８０〜１００℃で密閉した反応器中で３日間熱した。上記溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。生ずるアミンをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ無水物（８．７６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記溶液を室温で１８時間攪拌した。上記溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い生成物を３３０ｇのシリカゲルカラム（１０〜５０％ヘキサン中酢酸エチル）上で精製し、９．２８ｇの表題の化合物をヂアステレオマーの１：１混合物として得た（収率：７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+．
【０１６０】
Ｃ．  （２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４２２】
2007511597.tif 000430
メタノール（５０ｍＬ）中の３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び蟻酸アンモニウム（１．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、及びその後１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。上記混合物に栓をし、及び室温で１７時間攪拌した。上記溶液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、及び固体をメタノールですすいだ。上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、１．２５ｇの表題の化合物を得た（収率：９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６１】
実施例２
Ｎ−（１−アゼチヂン−３−イル−シクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの調製
【化４２３】
2007511597.tif 000431
Ａ．  １−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピルアミン
【化４２４】
2007511597.tif 000432
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボニトリル（１０ｇ）の溶液にチタンイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4）（１当量）及び臭化エチルマグネシウム（２．２当量）を室温で連続して添加した。生ずる反応混合物を３０分間攪拌した。三フッ化ホウ素ヂエチルエーテレート（ＢＦ3ＯＥｔ2）（２当量）をその後添加した。攪拌を３０分間続けた。１０％水酸化ナトリウムの溶液を添加し、及び上記混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出した。上記混合した酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記粗い物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜７：３  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製し、表題の化合物を黄色固体（４．９６ｇ、４４％収率）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６２】
Ｂ．  Ｎ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４２５】
2007511597.tif 000433
クロロフォルム（６０ｍＬ）中の１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピルアミン（２．５ｇ）の攪拌した溶液にクロロフォルム（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１．２５当量）の溶液を室温で１滴ずつ添加した。上記反応を２時間攪拌し、その後１０％  ＮａＨＣＯ3、及び続いて塩水で洗浄した。上記溶液をその後濃縮させ、及びクロマトグラフィー（勾配：３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、０．５７ｇ（１７％収率）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６３】
Ｃ．  Ｎ−（１−アゼチヂン−３−イル−シクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４２６】
2007511597.tif 000434
メタノール中のＮ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドに１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０％）及び塩酸（１当量）を添加した。生ずる混合物を水素ガスの気体下で一晩攪拌した。上記混合物をその後セライトのパッドを通してろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、アゼチヂニウム塩酸塩及びヂフェニルメタンの混合物（０．５６ｇ、９０％収率）を得た。上記粗い混合物を精製なしに次の反応に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６４】
実施例３
Ｎ−（３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの調製
【化４２７】
2007511597.tif 000435
Ａ．  １−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−オール
【化４２８】
2007511597.tif 000436
氷浴で０℃まで冷却したヂエチルエーテル（２００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−オン（１０ｇ）の溶液にエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ、２当量）を１滴ずつ添加した。上記反応を浴槽が温まるまで０℃で攪拌し、及びその後室温で３日間反応させた。上記反応を水性塩化アンモニウムで停止させ、及びその後ＥｔＯＡｃで３回抽出した。上記有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、及びその後濃縮させた。上記生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物（６．３３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６５】
Ｂ．  メタンスルフォン酸１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イルエステル
【化４２９】
2007511597.tif 000437
ヂクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−オール（６．３３ｇ）及びトリエチルアミン（１．３当量）の冷却した（０℃）溶液にヂクロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化メタンスルフォニル（１．３当量）の溶液を１滴ずつ添加した。全ての塩化メタンスルフォニルを添加したらすぐに、上記冷却槽を除去し、及び上記反応を室温で１時間攪拌した。上記溶液をその後さらなるヂクロロメタンで希釈し、及び水で２回洗浄した。上記有機溶液をその後乾燥させ、及び濃縮させた（８．０１ｇ、９８％収率）。上記粗い物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０１６６】
Ｃ．  １−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−カルボニトリル
【化４３０】
2007511597.tif 000438
室温のヂメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中のメタンスルフォン酸１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イルエステル（８．０１ｇ）の溶液に水（４０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（２．５当量）を１滴ずつ添加した。上記溶液をその後６０℃まで熱し、及び一晩攪拌した。上記溶液をその後５００ｍＬの水で希釈し、及び上記沈殿物をＥｔＯＡｃに３回抽出した。上記有機抽出物を水で２回洗浄し、及びその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記生成物をクロマトグラフィー（勾配：９：１  ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物（５．５０ｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６７】
Ｄ．  Ｃ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミン
【化４３１】
2007511597.tif 000439
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−カルボニトリル（５．５０ｇ）の溶液にＴＨＦ中のＬＡＨ（３．５当量）（１Ｍ）をゆっくりと添加した。上記溶液を２時間還流した。上記反応をその後室温まで冷却させ、及び１００ｍＬのヂエチルエーテル、続いて２．８ｍＬの水、その後２．８ｍＬの１０％ＮａＯＨ、その後５．６ｍＬの水を添加した。３０分間の激しい攪拌の後、上記混合物をろ過した。上記アルミニウム塩をＴＨＦで５回洗浄した。上記混合した有機ろ過物を乾燥させ、及び濃縮させた。上記粗い生成物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。５．１６ｇ、９２％収率、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６８】
Ｅ．  Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４３２】
2007511597.tif 000440
クロロフォルム（１２０ｍＬ）中のＣ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イル）−メチルアミン（５．１６ｇ）の攪拌した溶液にクロロフォルム（６０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１．２５当量）の溶液を室温で１滴ずつ添加した。上記反応を２時間攪拌し、その後１０％ＮａＨＣＯ3、その後塩水で洗浄した。上記溶液をその後乾燥させ、その後濃縮させ、及びクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物（３．６７ｇ、５３％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６９】
Ｆ．  Ｎ−（３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４３３】
2007511597.tif 000441
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−エチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３．６７ｇ）を１当量のＨＣｌで一晩水素化し（１００ｍＬ  ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ）、２．４０ｇ（１００％収率）の表題の化合物を得、それを精製なしに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７０】
実施例４
Ｎ−（１−アゼチヂン−３−イル−プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩の調製
【化４３４】
2007511597.tif 000442
Ａ．  １−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸
【化４３５】
2007511597.tif 000443
濃縮塩酸（１２Ｍ、１５ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボニトリル（２．０９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の懸濁物を還流で３０分間熱した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及び６Ｍ水酸化ナトリウムを、上記混合物が約７のｐＨに達するまで添加した。上記水性混合物をその後ヂクロロメタン（３×１５０ｍＬ）及びヂクロロメタン：メタノール（１０：１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で濃縮させ、表題の化合物（１．６０ｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７１】
Ｂ．  １−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド
【化４３６】
2007511597.tif 000444
１−［３−（ヂメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩（８．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸（７．４２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ヂメチル−ヒドロキシル−アミン塩酸塩（４．２４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。上記懸濁物をその後室温で６０分間攪拌した。上記懸濁物をヂクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、及び生ずる溶液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をその後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、及び減圧下で濃縮させた。生ずる固体を中圧液体クロマトグラフィーを介してヂクロロメタン：メタノール（４０：１）で溶離して精製し、４．７６ｇ（５５％収率）の表題の化合物を白色固体（ｍｐ  １０３〜１０６℃）として得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７２】
Ｃ．  １−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オン
【化４３７】
2007511597.tif 000445
テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、３２．５ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムの溶液をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の−７０℃の１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（３．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生ずる反応混合物をその後０℃で１時間攪拌した。上記反応をその後０℃の塩化アンモニウムの飽和水性溶液（７５ｍＬ）に注いだ。上記混合物をその後ヂエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した；上記水層をその後ヂエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で再び抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で濃縮させた。上記粗い生成物を中圧クロマトグラフィーを介してヂクロロメタン：メタノール（４０：１）で溶離して精製し、２．６９ｇ（８９％収率）の表題の化合物を蝋のような黄色固体（ｍｐ  ７３〜７５℃）として得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７３】
Ｄ．  Ｎ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４３８】
2007511597.tif 000446
酢酸アンモニウム（６．００ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中の１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−プロパン−１−オン（２．５９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及び４オングストローム分子ふるい（２．６０ｇ）の混合物に添加した。上記混合物を０℃まで冷却させ、及びシアノボロヒドリドナトリウム（１．１７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をいくつかの部分で添加した。上記混合物をその後室温で２２時間攪拌した。上記懸濁物をろ過し、及びろ過物を減圧下で濃縮させた。生ずる残留物をヂクロロメタン（５００ｍＬ）中に部分的に溶解した。上記混合物をその後飽和水性炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で濃縮させ、２．５９ｇの透明な油を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０１７４】
０℃のヂクロロメタン（６０ｍＬ）中の粗いヂアミン（２．５９ｇ）及びトリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸無水物（１．０６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。生ずる溶液をその後室温で４５分間攪拌した。４５分後、さらなる量のトリフルオロ酢酸無水物（３５０μＬ）を添加し、及び攪拌を室温で１５分間続けた。上記溶液を０℃まで冷却し、及び飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。上記混合物をその後ヂクロロ−メタン（３００ｍＬ）及び飽和水性重炭酸（４０ｍＬ）の間で分割した。上記層を分離した；上記有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で濃縮させた。生ずる油を中圧液体クロマトグラフィーを介してヘキサン：酢酸エチル（８０：２０〜６０：４０）の勾配で溶離して精製し、１．８４ｇ（５３％収率）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７５】
Ｅ．  Ｎ−（１−アゼチヂン−３−イル−プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩
【化４３９】
2007511597.tif 000447
メタノール（６０ｍＬ）中のＮ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．０２ｇ）、濃縮塩酸（１２．０Ｍ、０．３８０ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉで６時間水素化した。さらなる量の１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加し、及び上記水素化を２２時間続けた。上記溶媒を減圧下で除去し、黄色残留物を得た。上記残留物をその後トルエンで何回か濃縮させ、及びその後５０℃でｉｎ  ｖａｃｕｏで何時間か乾燥させ、ヂフェニルメタンで汚染された表題の化合物を得た。上記粗い物質をヘキサンで粉砕し、１．１３ｇ（１００％収率）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７６】
実施例５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−アセトアミド塩酸塩の調製
【化４４０】
2007511597.tif 000448
メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチヂン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３．１９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）、濃縮塩酸（１２Ｍ、０．７３２ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉで８時間水素化した。上記溶媒を減圧下で除去し、黄色残留物を得た。上記残留物をその後トルエンで何回か濃縮させた。生ずる固体をその後ヘキサンで粉砕し、及び上記上清を捨てた。生ずる白色固体をｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、１．９１ｇ（９３％収率）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７７】
実施例６
（Ｒ）及び（Ｓ）−１−ピローリヂン−３−イル−シクロプロピルアミンの調製
【化４４１】
2007511597.tif 000449
Ａ．  Ｎ，Ｎ−ヂベンジルアクリルアミド
【化４４２】
2007511597.tif 000450
丸底フラスコをテトラヒドロフラン（３７５０ｍＬ）で満たし、及び−７８℃まで窒素下で冷却した。塩化アクリロイル（５５．７ｇ、４８．９ｍＬ、０．６１５ｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（８７．３ｇ、１１８ｍＬ、０．６７６ｍｏｌ）を添加し、続いてヂベンジルアミン（１０９．６ｇ、１０６ｍＬ、０．５５５ｍｏｌ）をゆっくりと（２０分間にわたり）添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び室温で１．０時間攪拌した。大量の白色沈殿物が観察され、及び薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。上記固体をろ過により除去し、及び上記ろ過物を真空下で濃縮させ、計量可能な収率の表題の化合物を得た。
【０１７８】
Ｂ．  Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミン
【化４４３】
2007511597.tif 000451
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１００ｇ、１０６．４ｍＬ、０．８２ｍｏｌ）、クロロメチルトリメチルシラン（１１５．１ｍＬ、１０１．２ｇ、０．８２ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２６．５ｍＬ、９６．２ｇ、０．９５ｍｏｌ）の混合物を還流で、ＬＣＭＳが上記反応が完了したことを示すまで２４時間熱した。上記反応混合物をヘプタンで粉砕し、及び上記ＨＣｌ塩をろ過した。上記ヘプタンろ過物を油っぽい残留物になるまで濃縮させ、それを真空下（４２〜５０℃／０．４〜０．７ｍｍＨｇ）で蒸留し、６７．８ｇ（４０％収率）の表題の化合物を得た。
【０１７９】
Ｃ．  Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミン
【化４４４】
2007511597.tif 000452
０℃の水性フォルムアルデヒド（３７％、１５２．１ｇ、１．９ｍｏｌ）の攪拌した溶液に前の段階からのＮ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミン（３１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を０．５時間にわたり添加し、続いてメタノール（１００ｍＬ）及び炭酸カリウム（２００ｇ）を添加した。上記反応混合物を０〜１０℃で１〜２時間攪拌した。上記混合物をろ過し、及び上記ろ過物をヂエチルエーテルで抽出した（１回）。上記エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び油になるまで濃縮させ、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｌ装置を用いて蒸留し、２１０ｇ（５６％）の表題の化合物を得た。
【０１８０】
Ｄ．  １−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−カルボン酸ヂベンジルアミド
【化４４５】
2007511597.tif 000453
Ｎ，Ｎ−ヂベンジルアクリルアミド（７９．５ｇ、０．３１７ｍｏｌ）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−α−メチルベンジルアミン（１０３ｇ、０．４１２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５００ｍＬ）中に溶解し、及び０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、２７ｍＬ）を２０分間にわたり添加し、及び生ずる反応混合物を室温で一晩攪拌した。上記混合物を水性ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ3Ｎ／１０：２：０．１）により精製し、９７．７ｇの表題の化合物（７７％収率）を２のヂアステレオマーの混合物として得た。
【０１８１】
Ｅ．  ヂベンジル−｛１−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−アミン
【化４４６】
2007511597.tif 000454
【０１８２】
テトラヒドロフラン（１４００ｍＬ）で満たした丸底フラスコに−７８℃で臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）（Ｅｔ2Ｏ中の３．０Ｍ、１７８ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＴｉ（ＯｉＰｒ）4の溶液（６４．８ｇ、６６．０ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）をその後温度を−６８℃未満に維持する速度で添加した。濃い色の溶液を−６８℃で３分間攪拌し、その後ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−カルボン酸ヂベンジルアミド（８６．６ｇ、０．２１８ｍｏｌ）の溶液を−６８℃未満で添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及びその後室温で１．０時間攪拌し、及びその後還流で１．０時間熱した。上記反応混合物をその後８℃まで冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１５０ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＴｉ（ＯｉＰｒ）4（５４．６ｇ、５５．６ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）をすばやく添加した。生ずる混合物を室温で１．０時間攪拌し、その後それを水性塩化アンモニウム（３０００ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）で停止させた。上記混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、エーテルですすいだ。上記有機層を分離した。上記水層を水性ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ〜８．５）にし、及びエーテルで抽出した。上記混合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ3Ｎ／１０：１：０．１）により精製し、表題の化合物を立体異性体の混合物として得、それを続く変換の前に分離した。無色の結晶として異性体１（３１．３ｇ、３５％）（ｍｐ  ７６〜７６．５℃）。異性体１の立体化学構造は単結晶Ｘ−線回折実験により確認された。
【０１８３】
異性体２：上記精製からの不純な油（１８ｇ）をヘプタン／メチルブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／Ｅｔ3Ｎ（１００：０．５：０．５）でさらにクロマトグラフィーにかけ、１１ｇの約９０％純粋である異性体２を無色の油として得た。この油をＥｔ2Ｏ（３５０ｍＬ）中に溶解し、及び２．０Ｍ  Ｅｔ2Ｏ−ＨＣｌ（１２．８ｍＬ）で滴定した。生ずる白色固体をろ過により回収し、エーテルですすぎ、ＭｅＯＨ中に溶解し、１５％ＮａＯＨで中和し、エーテル（２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮させ、濃い油を得、それを−３０℃でＥｔＯＨ中で再結晶化し、１０．１ｇの表題の化合物（２２％収率）を無色の結晶として得た（ｍｐ  ６１〜６１．３℃）。
【０１８４】
Ｆ．  Ｓ−１−ピローリヂン−３−イル−シクロプロピルアミン
【化４４７】
2007511597.tif 000455
ヂベンジル−｛１−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−アミン（３．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を２０％  Ｐｄ／Ｃで満たし、及び５０ｐｓｉ水素化条件にかけた。４８時間後、上記反応をろ過し、及び濃縮させ、７６４ｍｇの表題の化合物を得た。（収率：８３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １２７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８５】
Ｇ．  （Ｒ）−１−ピローリヂン−３−イル−シクロプロピルアミン
【化４４８】
2007511597.tif 000456
ヂベンジル−｛１−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−シクロプロピル｝−アミン（３．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を２０％  Ｐｄ／Ｃで満たし、及び５０ｐｓｉの水素化条件にかけた。４８時間後、上記反応をろ過し、及び濃縮させ、８４４ｍｇの表題の化合物を得た。（収率：９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １２７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８６】
実施例７
ピローリヂン−３−イルメチル−カルバミン酸第三−ブチルエステルの調製
Ａ．  （Ｓ）−メタンスルフォン酸１−ベンジル−ピローリヂン−３−イルエステル
【化４４９】
2007511597.tif 000457
１−ベンジル−ピローリヂン−３−オール（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８５）（２５．０１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン中に取り上げ、及びトリエチルアミン（２９ｍＬ）を加えた。生ずる溶液を０℃まで冷却し、及び塩化メシル（１３．１ｍＬ）を加えた。１４時間後、上記反応を飽和重炭酸ナトリウムで、続いて水及び塩水で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、及び濃縮させ、表題の化合物（３０．２ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８７】
Ｂ．  （Ｒ）−１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボニトリル
【化４５０】
2007511597.tif 000458
（Ｒ）−１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボニトリル（２９．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に取り上げ、及びシアン化ナトリウム（２０．２ｇ、４１２ｍｍｏｌ）及びシアン化テトラブチルアンモニウム（３．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、その後還流まで熱した。４８時間後、上記反応を酢酸エチルで希釈し、及び飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。上記有機層を乾燥させ、濃縮させ、及びカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製し、１５．４ｇの表題の化合物（７１％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １８７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８８】
Ｃ．  （Ｒ）−Ｃ−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イル）−メチルアミン
【化４５１】
2007511597.tif 000459
１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボニトリル（５．０８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に取り上げ、及び０℃まで冷却した。１０分後、０℃のＴＨＦ中のＬＡＨ（２．０９ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を上記ピローリヂン溶液にゆっくりと添加した。気体放出が観察され、及び上記反応は０℃で３０分間続けられた。上記反応を室温まで温め、及びさらなる２時間攪拌した。上記反応を水（２ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、及び再び水（６ｍＬ）で停止させた。生ずるスラリーをセライトのパッド上でろ過し、それをヂクロロメタンで洗浄し、及び上記混合したろ過物を濃縮させ、４．２ｇの表題の化合物を得た（収率：８２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １９１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８９】
Ｄ．  （Ｒ）−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４５２】
2007511597.tif 000460
Ｒ−Ｃ−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イル）−メチルアミン（２．０３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に取り上げ、及びｂｏｃ無水物（６．７８７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。生ずる溶液を４６℃までおだやかに熱した。６時間後、生ずる溶液を室温まで冷却し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をヂクロロメタン中に取り上げ、及び１．０Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。上記有機洗浄物をクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を介して精製し、２．４ｇの表題の化合物（収率：７６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９０】
Ｅ．  ピローリヂン−３−イルメチル−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４５３】
2007511597.tif 000461
（Ｒ）−（１−ベンジル−ピローリヂン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に２０％  Ｐｄ／Ｃを加え、及び５０ｐｓｉで水素化した。４８時間後、上記反応をろ過し、及び濃縮させ、５１１ｍｇの表題の化合物を得た（収率：７４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９１】
実施例８
ピローリヂン−３−イルメチル−カルバミン酸第三−ブチルエステルの調製
Ａ．  ［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メタノール
【化４５４】
2007511597.tif 000462
５−オキソ−１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９２）（１０．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル中に取り上げ、及びヂエチルエーテル中のＬＡＨ（２．３１ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ）のスラリーにゆっくりと添加した。生ずる溶液を還流で４時間熱した。上記反応を室温まで冷却し、及び水／エーテル混合物で停止させた。生ずる溶液を室温でさらなる１時間攪拌した。上記スラリーをろ過し、及びヂクロロメタンで洗浄した。上記ろ過物を減圧下で濃縮させ、７．７６ｇの表題の化合物を得た（収率：９４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９２】
Ｂ．  ２−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ヂオン
【化４５５】
2007511597.tif 000463
［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メタノール（４．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に取り上げ、及びトリフェニルフォスフィン（６．２７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、及びフタルイミド（３．６１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、続いてヂイソプロピルアゾヂカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５．０８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。４時間後、上記反応を濃縮させ、及び生ずる油をクロマトグラフィー（１〜１０％  イソプロピルアルコール／ヂクロロメタン）にかけ、５．６ｇの表題の化合物を得た（収率：７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
Ｃ．  Ｃ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メチルアミン
【化４５６】
2007511597.tif 000464
上記フタルイミド（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール中に取り上げ、及びヒドラジン水和物（７．０４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。生ずる溶液を６０℃まで熱した。１時間後、無色の沈殿物が生じた。上記反応をイソプロピルアルコールで希釈し、及びろ過した。上記ろ過ケークをイソプロピルアルコールで洗浄し、及び上記混合したろ過物を濃縮させ、オフホワイトの油っぽい固体を得た。この残留物を水及び１：３  ヂクロロメタン：エーテルの間で分割し、及び上記有機層を水で洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１．６８ｇの表題の化合物を得た（収率：５５％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９４】
Ｄ．  ［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４５７】
2007511597.tif 000465
Ｃ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イル］−メチルアミン（４．０１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に取り上げ、及びｂｏｃ無水物（１５．３ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生ずる溶液を５０℃までおだやかに熱した。６時間後、生ずる溶液を室温まで冷却し、及び濃縮させた。上記粗生成物をヂクロロメタン中に取り上げ、及び１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。上記有機物を濃縮させ、表題の化合物３．４ｇを得た（収率：５８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９５】
Ｅ．  ピローリヂン−３−イルメチル−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４５８】
2007511597.tif 000466
［１−（１−フェニル−エチル）−ピローリヂン−３−イルメチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（３．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール中に取り上げ、及び２０％  Ｐｄ／Ｃを加え、その後５０ｐｓｉ水素化条件にかけた。２４時間後、上記反応をろ過し、及び濃縮させ、１．７５ｇの表題の化合物を得た（収率：７６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９６】
実施例９
Ｃ−オキサゾール−２−イル−Ｃ−ピローリヂン−３−イル−メチルアミンの調製
【化４５９】
2007511597.tif 000467
Ａ．  ３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６０】
2007511597.tif 000468
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のオキサゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（３２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で１滴ずつ添加した。上記反応混合物を−７８℃まで冷却し、及び第三−ブチルリチウム（１９ｍＬ、ヘキサン中１．７Ｍ）を１滴ずつ添加した。３０分間攪拌後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応混合物を−７８℃で５時間攪拌し、その後エタノール（１８０ｍＬ）中の５％酢酸を添加した。上記混合物を室温まで温め、塩水中に注ぎ、及び酢酸エチルで３回抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、表題の化合物を得た（４．９ｇ、５６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９７】
Ｂ．  ３−（アジド−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６１】
2007511597.tif 000469
ヂクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルフォニル（１．５１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を室温まで温め、及び一晩攪拌した。ヂクロロメタンを添加し、及び上記溶液を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。生ずるメシレートをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０１９８】
Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（８０ｍＬ）中の上記粗いメシレートの溶液にアジ化ナトリウム（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる混合物を８０℃で一晩熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％  ヘキサン中の酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（４．９ｇ、９４％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９９】
Ｃ．  ３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６２】
2007511597.tif 000470
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（アジド−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルフォスフィン（１．８５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及び水（０．６０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を５０℃で１８時間攪拌した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。生ずる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９  メタノール／ヂクロロメタン）により精製し、表題の化合物（０．６６ｇ、７１％）を得た。
【化４６３】
2007511597.tif 000471
【０２００】
Ｄ．  Ｃ−オキサゾール−２−イル−Ｃ−ピローリヂン−３−イル−メチルアミン
【化４６４】
2007511597.tif 000472
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に蟻酸アンモニウム（０．６８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラヂウム（０．７０、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を６５℃で２．５時間熱し、室温まで冷却し、及びろ過した。上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を得た（０．３６ｇ、１００％）。
【化４６５】
2007511597.tif 000473
【０２０１】
実施例１０
（２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステルの調製
【化４６６】
2007511597.tif 000474
Ａ．  ３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６７】
2007511597.tif 000475
３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル異性体混合物をシリカゲルカラム上で２５〜７５％ヘキサン中の酢酸エチルで５０分間にわたりはじめに精製し、ヂアステレオマーＡ及びＢを得た。ヂアステレオマーＡをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、メタノール中の１０％エタノール）にかけ、エナンチオマーＡ１（８．４分）及びＡ２（１２．２分）を得た。
【０２０２】
窒素気体下のメタノール（２５ｍＬ）中の３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に蟻酸アンモニウム（０．２７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。上記窒素源を除去し、及び上記反応フラスコに蓋をした。２日後、上記反応混合物をセライトを通してろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、０．３４ｇの表題の化合物を異性体の混合物として得た（１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０３】
実施例１１
ピローリヂン−３−イル−アセトニトリルの調製
【化４６８】
2007511597.tif 000476
Ａ．  ３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６９】
2007511597.tif 000477
【０２０４】
ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルフォニル（１．７５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、上記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及びろ過物を濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介した精製は２．６３ｇの表題の化合物を与えた（８８％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０５】
Ｂ．  ３−シアノメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４７０】
2007511597.tif 000478
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（０．２５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を７０℃まで熱した。４時間後、上記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び上記ろ過物を減圧で濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介した精製は０．８１ｇの表題の化合物を与えた（８５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０６】
Ｃ．  ピローリヂン−３−イル−アセトニトリル
【化４７１】
2007511597.tif 000479
メタノール（５０ｍＬ）中の３−シアノメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。上記反応容器を５０ｐｓｉまで２４時間加圧し、セライトを通してろ過し、及び上記ろ過物を減圧で濃縮させ、０．３６ｇの表題の化合物を得た（１００％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  １１１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０７】
実施例１２
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリル塩酸塩の調製
【化４７２】
2007511597.tif 000480
Ａ．  ピローリヂン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４７３】
2007511597.tif 000481
エタノール（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−ピローリヂン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．００ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を６０ｐｓｉで６時間１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の存在下で水素化した。生ずる懸濁物をセライトを通してろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、及び減圧下で濃縮させ、粗い表題の化合物を得た（７．１２ｇ、１００％収率）。
【化４７４】
2007511597.tif 000482
【０２０８】
Ｂ．  ピローリヂン−１，３−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル３−エチルエステル
【化４７５】
2007511597.tif 000483
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の粗いピローリヂン−３−カルボン酸エチルエステル（７．１２ｇ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の二炭酸ヂ−第三−ブチル（１０．３０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加した。室温まで１８時間にわたり温めた後、上記反応混合物を水、その後塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で濃縮させ、表題の化合物を得、それをさらなる精製なしに使用した（１０．４ｇ、１００％収率）。
【化４７６】
2007511597.tif 000484
【０２０９】
Ｃ．  ３−ヒドロキシメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
【化４７７】
2007511597.tif 000485
０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中のピローリヂン−１，３−ヂカルボン酸１−第三−ブチルエステル３−エチルエステル（１０．４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ4）（３．２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を一部ずつ３０分間にわたり添加した。１８時間後、さらなるＮａＢＨ4（３．２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる２４時間後、上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3で停止させ、及び１５分間攪拌した。上記層を分離し、上記水層を酢酸エチルで抽出し、及びその後上記混合した有機層を水で２回、塩水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で濃縮させた。上記粗い生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９５：５〜９：１）により精製し、表題の化合物を得た（８．０９ｇ、９４％収率）。
【化４７８】
2007511597.tif 000486
【０２１０】
Ｄ．  ３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
【化４７９】
2007511597.tif 000487
Ｎ2下で−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．８６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のヂメチルスルフォキシド（６．２８ｍＬ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（８．０９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり添加した。さらなる３０分後、トリエチルアミン（２８．０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を−７８℃で１時間、その後室温で１時間攪拌した。上記反応混合物を水で２回、その後塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で濃縮させた。上記粗い生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１〜１：１）により精製し、表題の化合物を得た（６．９８％、８７％）。
【化４８０】
2007511597.tif 000488
【０２１１】
Ｅ．  ３−（ベンゼンスルフォニル−第三−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
【化４８１】
2007511597.tif 000489
水（５０ｍＬ）中のカルバミン酸第三−ブチル（５８９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．２４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の懸濁物にメタノール（５ｍＬ）中の３−フォルミル−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液、続いて蟻酸（０．１９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を６０℃まで２時間熱し、その後室温で７日間静止させた。生ずる白色固体をろ過し、水で洗浄し、及び減圧下で徹底的に乾燥させ、表題の化合物を得た（８６８ｍｇ、３９％収率）。
【化４８２】
2007511597.tif 000490
【０２１２】
Ｆ．  ３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−２，２−ヂメチル−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
【化４８３】
2007511597.tif 000491
窒素気体下で−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液イソブチロニトリル（４．０７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）にリチウムヂイソプロピルアミド（３０．３ｍＬのシクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液、４５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この溶液を−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（ベンゼンスルフォニル−第三−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁物にカニューレにより移した。７時間後、上記反応を室温まで一晩ゆっくりと温めた。上記反応をその後飽和水性塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で停止させ、及びＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。上記有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び減圧下で濃縮させた。上記粗い生成物をカラムクロマトグラフィーにより、はじめにヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜２：１で、及びその後ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５〜９９：１で精製し、表題の化合物を得た（１．５２ｇ、９１％収率）。
【化４８４】
2007511597.tif 000492
【０２１３】
Ｇ．  ３−アミノ−２，２−ヂメチル−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリル二塩酸塩
【化４８５】
2007511597.tif 000493
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−２，２−ヂメチル−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１．５２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（２１．５ｍＬのヂオキサン中の４Ｍ溶液、８６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、上記反応混合物を室温まで温め、及び１８時間攪拌し、その後それを減圧下で濃縮させた。上記油っぽい残留物を水中に取り上げ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、及び上記水相を減圧下で濃縮させ、表題の化合物（７０４ｍｇ、７３％）を得た。
【化４８６】
2007511597.tif 000494
【０２１４】
実施例１３
（±）−Ｎ−［１−アゼチヂン−３−イル）−２−シアノエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩の調製
【化４８７】
2007511597.tif 000495
Ａ．  シス／トランス−３−（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）−アクリロニトリル
【化４８８】
2007511597.tif 000496
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−カルブアルデヒド（１．５５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ヂエチル（シアノメチル）フォスフォネート（１．３０ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間熱した。上記溶液を室温まで冷却し、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。上記溶液をその後飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をその後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、及び減圧下で濃縮させた。生ずる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを介してヘキサン：酢酸エチル（９０：１０〜７５：２５）の勾配で溶離して精製し、９１３ｍｇ（５４％）の表題の化合物をシス／トランス−異性体の１：１混合物として得た。上記異性体は別々に回収されたが、後に混合された。シス−異性体：ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）／Ｚ  ２７５．０；ｍ．ｐ．＝１１７〜１２０℃。トランス−異性体：ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１／Ｚ）２７５．０；ｍ．ｐ．＝１０８〜１１０℃。
【０２１５】
Ｂ．  （±）−３−アミノ−３−（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）−プロピオニトリル
【化４８９】
2007511597.tif 000497
メタノール（３０ｍＬ)中のアンモニアの飽和溶液をシス／トランス−３−（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）−アクリロニトリル（８６３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の１：１混合物に添加した。生ずる懸濁物をその後１００℃で密閉した管内で１９時間熱した。室温まで冷却後、上記溶液を減圧下で濃縮させ、９１２ｍｇ（９９．５％）の表題の化合物を油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）／Ｚ  ２９２．１．
【０２１６】
Ｃ．  （±）−Ｎ−［１−（１−ベンズヒドリル−アゼチヂン−３−イル）−２−シアノエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４９０】
2007511597.tif 000498
０℃のヂクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）−プロピオニトリル（９０５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸無水物（０．６５９ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）で処理した。上記溶液をその後室温で４５分間攪拌した。上記溶液をその後０℃まで冷却し、及び水（５ｍＬ）を添加した。上記混合物をその後ヂクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）でさらに希釈した。上記層を分離し、及び上記有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をその後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、及び減圧下で濃縮させた。生ずる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを介してヘキサン：酢酸エチル（７５：２５〜５５：４５）の勾配で溶離して精製し、９５２ｍｇ（７９％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）／Ｚ  ３８８．０．
【０２１７】
Ｄ．  （±）−Ｎ−［１−アゼチヂン−３−イル）−２−シアノエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩
【化４９１】
2007511597.tif 000499
ヂクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮ−［１−（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）−２−シアノエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そこで１−クロロエチルクロロフォルメート（０．４１０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる溶液を還流で２時間熱した。上記溶液をその後減圧下で濃縮させ、油を得た。メタノール（１５ｍＬ）を上記油に添加し、及び生ずる溶液を還流で２時間熱した。上記溶媒を減圧下で除去し、濃い黄色油を得た。上記油をヘキサンで何回か粉砕し、及び上記上清を捨てた。表題の化合物を黄色残留物、３９１ｍｇとして得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）／Ｚ  ２２２．０．
【０２１８】
実施例１４
（２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−メチル−カルバミン酸第三−ブチルエステルの調製
Ａ．  ３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４９２】
2007511597.tif 000500
無水エタノール（５０ｍＬ）中の３−（２−シアノ−ヴィニル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．４０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（約３ｍＬ）を添加し、及び上記溶液を８０℃で密閉した反応器内で１４時間熱した。上記溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。生ずるアミンをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ無水物（５．６２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記溶液を室温で１７時間攪拌した。上記溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い生成物を１２０ｇのシリカゲルカラム上でヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルで５０ｍＬ／分で６０分間にわたり溶離して精製し、６．０８ｇの表題の化合物を複数の画分中で得た（混合した収率：９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．ヂアステレオマーＡ（上のスポット）収率は２．５９ｇ（３９％）であり、及びヂアステレオマーＢ（下のスポット）収率は２．８２ｇ（４２％）であった。
エナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離
【化４９３】
2007511597.tif 000501
ヂアステレオマーＢ（２．１ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いてメタノール／エタノール勾配で溶離してキラルＨＰＬＣにより分離し、０．８７ｇの異性体Ｂ１（４１％）及び０．５３ｇの異性体Ｂ２（２５％）を得た。
【０２１９】
Ｂ．  （２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−メチル−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４９４】
2007511597.tif 000502
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ヂアステレオマーＢ、０．６９０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃで水素化した。上記触媒をろ過により除去し、及び上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、０．４３６ｇの表題の化合物を得た（収率：９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２０】
実施例１５
３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代替の調製
【化４９５】
2007511597.tif 000503
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−（１−第三−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ−エチル）−ピローリヂン−１−カルボン酸ベンジルエステル（異性体Ｂ２）（５８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０重量％、１８８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記溶液を室温で１時間攪拌した。ヨー化メチル（１．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をその後上記混合物に添加し、及びそれを室温で１時間攪拌した。上記溶液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（８０ｍＬ）中に注ぎ、及びヂエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出した。上記有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗生成物を１０ｇシリカゲルカラム上にかけ、ヘキサン中の２０〜７０％酢酸エチルで１時間にわたり溶離し、０．４４ｇの表題の化合物を得た（収率：７２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．
Ｂ．  アミノキナゾリンヂオン・コアへの側鎖前駆体のカップリング
本発明に係る化合物を提供するためのキナゾリンヂオン・コア前駆体への側鎖前駆体のカップリングは優先日２００１年６月１９日のＷＯ／０２  １０２７９３及び優先日２０００年１０月１８日のＷＯ／０１  ５３２７３、及びそれらの中で引用される引用文献中に示されるように又は以下に示されるように起こる。
【０２２１】
実施例１４
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリルの調製
【化４９６】
2007511597.tif 000504
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３−アミノ−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリル（０．３５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．４７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．４２０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱し、及び一晩攪拌した。上記反応混合物を水中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヂクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製し、４１０ｍｇの粗い表題の化合物を得た。上記生成物をヂクロロメタン中に溶解し、及びＨＣｌ気体を５分間泡立たせた。上記混合物を濃縮させ、及び残りの固体を熱いエタノールから沈殿させた。上記混合物をろ過し、３１０ｍｇ（５０％収率）の表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２２】
実施例１５
３−アミノ−３−［１−（３−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリルの調製
【化４９７】
2007511597.tif 000505
【０２２３】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３−アミノ−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリル（０．２００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．２４２ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．１８０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱し、及び一晩攪拌した。上記反応混合物を水中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヂクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製し、８７ｍｇの粗い生成物を得た。上記生成物をヂクロロメタン中に溶解し、及びヂクロロメタン（３ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を添加した。１５分間攪拌後、上記混合物を濃縮させ、及び残りの固体を熱いエタノールから沈殿させた。上記混合物をろ過し、３９ｍｇ（１１％収率）の表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２４】
実施例１６
３−アミノ−３−［１−（３−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリルの調製
【化４９８】
2007511597.tif 000506
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３−アミノ−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリル（０．３０７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．３９３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．３６９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱し、及び一晩攪拌した。上記反応混合物を水中へ注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヂクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製し、２１０ｍｇ（３７％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２５】
実施例１７
３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリルの調製
Ａ．  ［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化４９９】
2007511597.tif 000507
ヂメチルスルフォキシド（４ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン［ＷＯ  ０１／５３２７３］（０．５００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル［ＷＯ  ９６／３９４０７］（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を１１０℃で熱した。５時間後、上記混合物を室温まで冷却し、及び水を添加した。生ずる固体をろ過し、及び４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４：１  酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、表題の化合物（０．４７０ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０．０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２６】
Ｂ．  ３−アミノ−７−（４−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン
【化５００】
2007511597.tif 000508
酢酸エチル（５ｍＬ）中の［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．４７０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に５ｍＬのエタノール中の飽和塩酸を添加し、及び上記反応混合物を５時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記生成物を４ｍＬの２：１  エタノール／イソプロピルアルコールから再結晶化し、表題の化合物を得た（０．２５８ｇ、６９％）；ｍｐ  ２５０〜２５２℃。
【０２２７】
Ｃ．  ３−［２−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルアミノ］−プロピオニトリルの調製
【化５０１】
2007511597.tif 000509
メタノール（１ｍＬ）中の３−アミノ−７−（４−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．１２５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８９．５μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にアクリロニトリル（２３．２μＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び１８時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる残留物を１２ｇ  Ｉｓｃｏフラッシュカラム（０：１００〜５：９５  メタノール／ヂクロロメタン）上で精製し、表題の化合物を得た（８８ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２８】
実施例１８
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−メチル−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリルの調製
【化５０２】
2007511597.tif 000510
メタノール（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−７−（トランス−３−アミノメチル−４−メチルピローリヂン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン塩酸塩［ＷＯ  ０１／５３２７３］（０．０２２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．０μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にアクリロニトリル（４．４μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び１８時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる残留物をフラッシュカラム（０：１００〜５：９５  メタノール／ヂクロロメタン）を介して精製し、表題の化合物（１０．５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２９】
実施例１９
３−（｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−オキサゾール−２−イル−メチル｝−アミノ）−プロピオニトリルの調製
Ａ．  ３−アミノ−７−［３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン
【化５０３】
2007511597.tif 000511
【０２３０】
ヂメチルスルフォキシド（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン［ＷＯ  ０１／５３２７３］（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣ−オキサゾール−２−イル−Ｃ−ピローリヂン−３−イル−メチルアミン（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．７０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を８５℃で４８時間熱し、室温まで冷却し、塩水（２０ｍＬ）で処理し、及び酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。生ずる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１９：１  ヂクロロメタン／メタノール）により精製し、表題の化合物を得、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２３１】
Ｂ．  ｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−オキサゾール−２−イル−メチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化５０４】
2007511597.tif 000512
ヂクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−アミノ−７−［３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）及び二炭酸ヂ−第三−ブチル（０．１４ｇ）を添加し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  酢酸エチル／メタノール）により精製し、表題の化合物を得た（０．２４ｇ、３１％）。
【化５０５】
2007511597.tif 000513
【０２３２】
Ｃ．  ３−アミノ−７−［３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン
【化５０６】
2007511597.tif 000514
ヂクロロメタン（５ｍＬ）中の｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−オキサゾール−２−イル−メチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１５ｍＬのヂエチルエーテル中の飽和塩化水素ガスを添加し、及び上記反応混合物を２時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、白色固体を得、それをヂエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物（０．１７ｇ、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３３】
Ｄ．  ３−（｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−オキサゾール−２−イル−メチル｝−アミノ）−プロピオニトリル
【化５０７】
2007511597.tif 000515
メタノール（１ｍＬ）中の３−アミノ−７−［３−（アミノ−オキサゾール−２−イル−メチル）−ピローリヂン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．０８３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５．８μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にアクリロニトリル（４３．５μＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び７２時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる残留物を１２ｇ  Ｉｓｃｏフラッシュカラム（０：１００〜５：９５  メタノール／ヂクロロメタン）上で精製し、表題の化合物（１９．１ｍｇ、２０％）をヂアステレオマーの６０：４０混合物として黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３４】
実施例２０
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−フルオロ−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリルの調製
Ａ．  ［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−フルオロ−ピローリヂン−３−イルメチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化５０８】
2007511597.tif 000516
ヂメチルスルフォキシド（４ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン［ＷＯ  ０１／５３２７３］（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トランス−（４−フルオロピローリヂン−３−イルメチル）カルバミン酸第三−ブチルエステル［ＷＯ  ０１／５３２７３］（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で密閉した管内で２日間熱した。上記混合物を冷却し、水で希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を調製済み薄層クロマトグラフィー（８：９２  メタノール／ヂクロロメタン）により精製し、表題の化合物（０．０９ｇ、１４％）を濃い油として得た。
【化５０９】
2007511597.tif 000517
【０２３５】
Ｂ．  ３−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−ピローリヂン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン
【化５１０】
2007511597.tif 000518
塩化水素ガスを無水エタノール（４ｍＬ）中の［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−フルオロ−ピローリヂン−３−イルメチル］−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液中に１０分間泡立たせた。上記懸濁物を室温までゆっくりと温め、及び１６時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、ヂエチルエーテルで洗浄し、及び乾燥させ、表題の化合物を得た（０．７６ｇ）；ｍｐ  １７０〜１７２℃。
【０２３６】
Ｃ．  ３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−フルオロ−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピロニトリル
【化５１１】
2007511597.tif 000519
メタノール（１ｍＬ）中の３−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−ピローリヂン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．０３７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．２μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にアクリロニトリル（７．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び６５時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び生ずる残留物を１２ｇ  Ｉｓｃｏフラッシュカラム（０：１００〜５：９５  メタノール／ヂクロロメタン）上で精製し、表題の化合物（２３．０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３７】
実施例２１
３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリルの調製
Ａ．  ｛２−シアノ−１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化５１２】
2007511597.tif 000520
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．２４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．１８０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱し、及び一晩攪拌した。上記反応混合物を水中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製し、１３０ｍｇ（２９％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｅ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３８】
Ｂ．  ３−アミノ−３−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−プロピオニトリル
【化５１３】
2007511597.tif 000521
ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の｛２−シアノ−１−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌガスを２分間泡立たせた。上記反応混合物を３時間攪拌し、及び濃縮させた。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、及び上記混合物を濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヂクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製し、５０ｍｇ（５０％）の粗い生成物を得た。上記混合物をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、及びエタノール中の１０％ＨＣｌを添加した。上記混合物を濃縮させ、表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３９】
実施例２２
３−｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピオニトリルの調製
【化５１４】
2007511597.tif 000522
メタノール（４ｍＬ）中の３−アミノ−７−［３−（１−アミノ−エチル）−ピローリヂン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いてアクリロニトリル（０．０６４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で一晩攪拌した。追加の０．０４２ｍＬのアクリロニトリルを添加し、及び上記混合物を再び一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及び粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヂクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製し、表題の化合物を遊離アミンとして得、それをヂクロロメタンで希釈した。ＨＣｌガスを３０秒間泡立たせた。上記混合物を濃縮させ、１６５ｍｇ（４７％）の表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４０】
実施例２３
［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−アセトニトリルの調製
【化５１５】
2007511597.tif 000523
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液にピローリヂン−３−イル−アセトニトリル（０．２１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．３０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱した。２０時間後、上記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及びろ過物を濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製し、１１０ｍｇの表題の化合物（２３％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４１】
実施例２４
３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリルの調製
Ａ．  ｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−シアノ−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル
【化５１６】
2007511597.tif 000524
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（０．３１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に（２−シアノ−１−ピローリヂン−３−イル−エチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラメチルグアニヂン（０．２７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を９０℃まで熱した。２０時間後、上記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及びろ過物を濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル、５０分間にわたり）により精製し、１３３ｍｇの表題の化合物を得た（２４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４２】
Ｂ．  ３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−３−メチルアミノ−プロピオニトリル
【化５１７】
2007511597.tif 000525
ヂクロロメタン（５ｍＬ）中の｛１−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２−シアノ−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（エーテル中の２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、形成された沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、及び真空下で乾燥させ、０．１１ｇの表題の化合物をＨＣｌ塩として得た（９７％）。
【０２４３】
実施例２５
３−アミノ−３−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ピローリヂン−３−イル］−２，２−ヂメチル−プロピオニトリルの調製
【化５１８】
2007511597.tif 000526
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ヂメチル−３−ピローリヂン−３−イル−プロピオニトリル二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ヂフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（１３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニヂン（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで１７時間熱した。室温まで冷却後、上記反応混合物を調製済みＨＰＬＣ精製（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰカラム、０．８ｍＬ／分、勾配ＮＨ4+ＨＣＯ2-ｐＨ３．４５：９０％水性ＭｅＣＮ  ９０：１０〜１：１）にかけ、はじめにヂアステレオマーＡ、続いてヂアステレオマーＢを得た。それぞれのヂアステレオマーをさらにクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ3  ９５：５：０．５）により精製した。上記ヂアステレオマーをＨＣｌ（２ｍＬのＭｅＯＨ中の１．２５ｍｏｌ  Ｌ-1溶液）中に別々に取り上げ、及び減圧下で濃縮させ、ヂアステレオマーＡ（３５ｍｇ、１６％）．ＨＰＬＣ９７％（９９．５：０．５  ヂアステレオマーの混合物）．
【化５１９】
2007511597.tif 000527
Ｃ21Ｈ28ＦＮ6Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ+）Ｃａｌｃ．  ４１５．２２５７８．発見４１５．２２６９６；及びヂアステレオマーＢ（５２ｍｇ、２３％）．ＨＰＬＣ９３％（９９：１  ヂアステレオマーの混合物）．
【化５２０】
2007511597.tif 000528
Ｃ21Ｈ28ＦＮ6Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ+）Ｃａｌｃ．  ４１５．２２５７８．発見４１５．２２６９７．を得た。
【０２４４】
実施例２６
３−｛［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２，４−ヂオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル）−４−フルオロ−ピローリヂン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオニトリルの調製
【化５２１】
2007511597.tif 000529
３−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−ピローリヂン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ヂオン（ＷＯ２００１０５３２７３Ａ１）（０．１０１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をメタノール中に取り上げ、及びアクリロニトリル（０．１ｍＬ）を加えた。上記溶液に１当量のトリエチルアミンを加えた。２時間後、上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をヂクロロメタン中に取り上げ、及び２Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを濁るまで加えた。生ずる沈殿物をろ過を介して回収し、及びヂエチルエーテルで洗浄し、６２ｍｇの表題の化合物をＨＣｌ塩として得た（５４％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４５】
Ｄ．  医薬調剤
実施例２７
以下はヒトにおける治療の又は予防の使用のための式Ｉの化合物（「発明に係る化合物」）を含む代表的な医薬投与形態を示す。
【０２４６】
（ｉ）  錠剤 ｍｇ／錠剤
「発明に係る化合物」                  ２５．０
ラクトース                            ５０．０
トウモロコシデンプン（混合用）        １０．０
トウモロコシデンプン（ペースト）      １０．０
ステアリン酸マグネシウム（１％） ３．０
３００．０
【０２４７】
本発明に係る化合物、ラクトース、及びトウモロコシデンプン（混合用）を均一になるまで配合する。上記トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁し、及び攪拌しながら熱し、ペーストを形成する。上記ペーストを上記混合した粉末を粒状化するために使用する。上記湿性顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンに通し、及び８０℃で乾燥させる。上記乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、及び錠剤に圧縮する。上記錠剤は病原性細菌感染の治療のために１日１〜４回ヒトに投与されうる。
【０２４８】
（ｉｉ）  錠剤 ｍｇ／カプセル
「発明に係る化合物」                  １０．０
コロイド状二酸化シリコン              １．５
ラクトース                            ４６５．５
前ゼラチン化デンプン                  １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
【０２４９】
（ｉｉｉ）  経口溶液の調製 量
「発明に係る化合物」                  ４００ｍｇ
ソルビトール溶液（７０％Ｎ．Ｆ．）    ４０ｍＬ
安息香酸ナトリウム                    ２０ｍｇ
サッカリン                            ５ｍｇ
サクランボ香味                        ２０ｍｇ
蒸留水十分量 １００ｍＬ
【０２５０】
上記ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に添加し、及び発明に係る化合物をその中に溶解する。上記サッカリン、安息香酸ナトリウム、香味、及び色素を添加し、及び溶解する。上記体積を蒸留水で１００ｍＬに合わせる。１ミリリットルのシロップは４ｍｇの発明に係る化合物を含む。
【０２５１】
（ｉｖ）  非経口溶液
注入のための７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの水の溶液中に２０ｇの発明に係る化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に合わせ、及び上記体積を注入のために水で１０００ｍＬに合わせる。上記調剤を滅菌し、ろ過してそれぞれ２．０ｍＬを含む５．０ｍＬのアンプル中へ入れ、及び窒素下で密閉する。
【０２５２】
（ｖ）  注入１（１ｍｇ／ｍＬ） 量
「発明に係る化合物」                                １．０
二塩基性リン酸ナトリウム                            １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム                            ０．７
塩化ナトリウム                                      ４．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７．０〜７．５のｐＨ調節）  十分量
注入用水 十分量で１ｍＬにする
【０２５３】
（ｖｉ）  注入２（１０ｍｇ／ｍＬ） 量
「発明に係る化合物」                                １０．０
二塩基性リン酸ナトリウム                            １．１
一塩基性リン酸ナトリウム                            ０．３
ポリエチレングリコール４００                        ２００．０
Ｎ塩酸溶液（７．０〜７．５のｐＨ調節）              十分量
注入用水 十分量で１ｍＬにする
【０２５４】
（ｖｉｉ）  注入２（１０ｍｇ／ｍＬ） 量
「発明に係る化合物」                                ２０．０
オレイン酸                                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン                        ５，０００．０
ヂクロロヂフルオロメタン                            １０，０００．０
ヂクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
【０２５５】
全ての特許、及び特許書類を個々に援用するが、本明細書中に援用する。本発明及びそれを作出する及び使用する様式及び方法は、それが属する分野における当業者が同じものを製造し及び使用することができるような、完全な、明確な、簡潔な及び正確な用語でここで示される。上記は本発明の好ましい態様を示し、及び改変は請求項中に示される本発明の本質又は範囲から離れることなしにその中でなされうることが理解されるべきである。本発明とみなされる主題を特定し及び明瞭に請求するために、以下の請求項はこの明細書を締めくくる。
【国際調査報告】
2007511597.tif 000584
2007511597.tif 000585
2007511597.tif 000586