(57)【要約】  生体内診断用のシステムおよび方法が提供される。例えば、放射性マーキング剤および薬学的に許容可能な担体を含んだ組成物が、患者に投与され、例えば、照明源、画像センサ、および放射線および／または光検出器を含み得る自律的生体内装置を用いて、例えば、体腔内の正常細胞と病理細胞との区別を容易にする。
2007521477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線検出器ユニットと、
送信器とを備えた、生体内診断用の装置。
【請求項２】
放射線検出器ユニットと、
送信器とを備えた自律的生体内装置。
【請求項３】
前記放射線検出器ユニットが、シンチレータを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記シンチレータが、固体、ガス、液体から成るグループから選択される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記シンチレータが、ＮａＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｎａ）、およびＣｅ−１４１から成るグループから、選択される請求項３に記載の装置。
【請求項６】
前記放射線検出器ユニットが、光電子増倍管を備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記放射線検出器ユニットが、ガンマ線、Ｘ線、α粒子、およびβ粒子から成るグループから選択されるイオン化放射線を検出するように構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
光センサを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記光センサが、シリコンアレイを含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記光センサが、画像センサである、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記画像センサが、ＣＭＯＳおよびＣＣＤから成るグループから選択される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記光センサが、シンチレータを含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記シンチレータが、プラスチックまたは硫化亜鉛を含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
照明源を備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記送信器が、無線周波数送信器である、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記放射線検出器ユニットが、光センサの少なくとも一部分に設置される、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記放射線検出器ユニットが、ＣＭＯＳ画像センサの少なくとも一部分に設置される、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記放射線検出器ユニットが、光ドーム内に設置される、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
プロセッサを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項２０】
前記プロセッサが、放射線データプロセッサである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
電源を備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記電源が、外部電源である、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
光ダイバータを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項２４】
前記光ダイバータが、光ファイバ、光パイプ、プリズム、および鏡から成るグループから選択される、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
少なくとも１つの放射線標識されたマーキング剤および薬学的に許容可能な担体を含んだ組成物と、
少なくとも１つの放射線検出器ユニットおよび送信器を備えた検出装置と、
送信された情報を受信する外部受信ユニットとを備えた、生体内診断用のシステム。
【請求項２６】
前記受信ユニットが、アンテナを備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記受信ユニットが、データプロセッサを備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記受信ユニットが、データプロセッサ格納ユニットを備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２９】
画像モニタを備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３０】
前記放射線検出器ユニットが、シンチレータを含んだ、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３１】
前記放射線検出器ユニットが、光センサを備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３２】
前記放射線検出器ユニットが、光電子増倍管を備えた、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３３】
前記マーキング剤が、腫瘍マーカを含んだ、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３４】
前記腫瘍マーカが、ＣＡ１９．９、１１６−ＮＳ−１９−９、ｍＣＥＡ、および胃粘素から成るグループから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記マーキング剤が、カルボマー化合物、蛋白化合物、およびグルコース類似体から成るグループから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３６】
放射線標識されたマーキング剤を患者に投与する工程と、
生体内に放射線検出装置を挿入する工程と、
前記患者の身体外部で放射線信号を受信する工程とを含む、生体内診断方法。
【請求項３７】
前記放射線検出装置によって体腔の環境および壁を走査する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
光センサを用いることによってシンチレーションを検出する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記放射線信号を分析する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記放射線信号を所定の放射線レベルと比較する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記放射線標識したマーキング剤が、経口投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
放射線標識されたマーキング剤の投与が、非経口的に行われる請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
放射線標識されたマーキング剤の投与が、経静脈、筋内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内注射、および注入技術から成るグループから選択される技術を使用する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
移植されたレザバーを用いて放射線標識したマーキング剤を投与する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記マーキング剤が、放射線標識した腫瘍マーカを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１つの放射線標識した薬剤を含んだ少なくとも１つの組成物と、
生体内検出装置とを備えた、悪性診断用のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）診断に関する。より具体的には、本発明は、体腔、例えば、胃腸（ＧＩ）管の病理または他の医学的状態の検出のための方法、装置、およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（咽頭、食道、胃、十二指腸、小腸、および結腸を含み得る）胃腸管の病理には、特に、食道癌、消化性潰瘍疾患、結腸直腸癌、および炎症性大腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）がある。早期膵癌は、膵臓によって小腸に放出される新生物を通して発現し得る。胃癌は、世界的な、特に極東諸国における死亡原因の主要なものである。胃癌の主要なタイプは腺癌であり、これは、さらに腸型および浸潤型に分類することができる。腸型病変は、潰瘍性であることが多く、浸潤型に比べ胃遠位部に発生する。このような病変は、腸型よりも予後不良に関与する。米国では、結腸癌および直腸癌は、悪性疾患に起因する全死亡例の約２０％を占める。また、米国では、膵臓の癌は、癌死亡の５番目の主要原因であると考えられている。他の胃腸管病理には、蛋白漏出性胃腸炎（ＰＬＥ）などの出血および障害を含み得る。
【０００３】
胃腸管癌および他の病理の検出が遅いことが、全体的な予後不良の原因となる主要要因である。胃腸管癌の初期の徴候は、曖昧で非特異的であり得る。胃腸管の器官および部分が深い解剖学的場所であることも、早期検出率を低いものにしているかもしれない。多くの場合、消化器新生物は、通常の内視鏡、腹腔鏡、または放射線学によって、部分的にしか近付けないかまたは見ることのできない前癌性病変に生じる。
【０００４】
正常組織と悪性組織を区別するのに用いられる、知られている理学療法には、染色内視鏡などの蛍光診断および生体染色法としても知られた、光線力学的診断（ＰＰＤ）などの光学ベースの技術がある。他の技術には、標識腫瘍特異的抗体などの標識した腫瘍標的分子の使用がある。このような技術は、モノクローナル抗体、光増感剤（ＰＰＤの場合）、または色素（染色内視鏡の場合）などの投与された薬剤の特異的蓄積、および蓄積された薬剤の検出に基づくものである。
【０００５】
このような技術は、種々の医療分野で用いられる。典型的には患者に静脈内投与される放射線標識した抗体は、一般に全ての核医学検査部で見ることのできるガンマカメラによって、患者の身体外部で検出され得る。カメラによって撮影された画像は、放射線標識した薬剤の存在、場所、および範囲を識別し、これによって腫瘍の部位が確認される。他の検出方法は、特異的に蓄積した薬剤を検出するためのカテーテル、腹腔鏡、および内視鏡などの装置を利用する。光増感剤および／または他の色素を検出するために、それらの装置の照明および撮像能力を統合したものが使用され得る。また、侵襲的な装置または内視鏡（例えば、結腸鏡）などの装置は、放射線標識した抗体を検出する放射線検出器を備え得る。例えば、結腸鏡は、光ファイバ導波管の先端に設置されたシンチレーション結晶を有し得る。光ファイバは、結腸鏡に挿入される遮蔽管内に収容され、結腸鏡の開放端の４ｍｍ内に延び、管の残りの部分の長さはコリメータとして働く。
【０００６】
身体の外部からガンマカメラを使用するには、典型的には高貫通性の多量の放射性標識に患者を曝露しなければならないかもしれない。内視鏡（例えば、結腸鏡）検査などの生体内検出方法は、通常は患者の調整を必要とし、典型的には患者にストレスになるので、患者の応諾が低くなるとともに早期検出率も低くなる。さらに、内視鏡は、胃腸管の大部分（例えば、小腸の大部分）に接近できない。このため、内視鏡検査は、早期検出の必要性に部分的にしか応えず、癌のための広範囲の検査においては有用なものとはみなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このため、体腔の部分に到達するのが困難な場合であっても、癌などの疾患の初期徴候を安全に検査することのできる、患者に優しい検出器具および方法を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の実施形態による方法、装置、およびシステムは、特に、体腔内の正常細胞と病理（例えば、悪性または他のタイプの）細胞との区別を容易にするのに用いられる。本発明の実施形態は、典型的に非侵襲的な自律的に摂取可能な装置に関する。この装置は、例えば、内視鏡が接近不可能な領域にさえある、新生物性または悪性の細胞または組織、または他の病理学的組織の現位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）の視覚化および／または検出を可能にする。
【０００９】
本発明の実施形態によれば、胃腸管の悪性病変または他の病理を診断するシステムが提供される。一実施形態によれば、システムは、少なくとも１つの放射線標識したマーキング剤および薬学的に許容された担体を含んだ組成物を備える。また、本発明の一実施形態によれば、生体内でイオン化放射線を検出することのできる摂取可能な装置も、システムに含まれる。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、放射線標識したマーキング剤は、選択的および／または特異的に経尿道組織の腫瘍に付着する分子または化合物を含み得る。別の実施形態によれば、放射線標識したマーキング剤は、腫瘍特異的抗体などの標的剤を含み得る。
【００１１】
一実施形態では、生体内のイオン化放射線を検出することのできる、摂取可能な自律的生体内装置が提供される。いくつかの実施形態によれば、この生体内装置は、シンチレーション結晶を含む。本発明の別の実施形態によれば、この生体内装置は、画像センサ、および／または患者の外部に位置する受信ユニットにデータを送信する送信器、典型的には無線送信器を備えてもよい。
【００１２】
本発明の実施形態による、新生物および／または悪性病変を生体内で検出する方法は、患者に放射線標識したマーキング剤を投与する工程、およびイオン化放射線を検出する工程を含む。一実施形態によれば、これは、典型的にはイオン化放射線を検出することのできる自律的な無線装置を体腔に挿入することによって実行される。本発明の実施形態の自律的装置は、嚥下され得る。他の実施形態によれば、自律的装置は、近接して体腔壁（例えば、胃腸管壁）を走査することができる。このため、低エネルギーおよび／または低貫通性の標識の容易な検出が可能であり、典型的に危険性の低い検出装置および方法が、本発明の実施形態に従って提供される。
【００１３】
以下の説明では、本発明の種々の態様を記載する。説明のために、本発明を十分に理解できるように、具体的な構成および詳細を記載する。しかし、当業者であれば、本発明は、本願明細書に示した具体的な詳細なしに実施されてよいことも明白であろう。さらに、本発明を曖昧にしないために、よく知られた特徴は省略または単純化されてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、新生物、例えば、悪性の細胞または組織を特異的にマークすることに基づいている。本発明の実施形態に従って、他の細胞または状況がマークされてもよい。本発明のある実施形態の生体内診断用のシステムを、図１に概略的に示す。本システムは、標識したマーキング剤１２、生体内検出装置１４、および受信ユニット１６を備える。標識したマーキング剤１２は、典型的には少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体１２４を含む組成物に含まれてよい。本発明のある実施形態によれば、この組成物は、例えば静脈内に、患者の身体１５に投与されてよく、標識したマーキング剤１２は、病理状態および非病理状態などの種々の生体内状態について種々のパターンを示し得る。一実施形態によれば、標識したマーキング剤１２は、典型的には異形成、腫瘍、あるいは悪性または癌性の細胞に移動しかつ付着する。異形成という用語は、特に、新生物、病変、および／または悪性病変を含むものとして理解され得る。他の実施形態によれば、標識したマーキング剤１２は、典型的には正常組織に移動かつ／または付着するが、病理学的細胞または組織には特異的に移動かつ／または付着しない。他の実施形態によれば、標識したマーキング剤１２の分布パターンおよび／または動態は、生体内状態を示し得る。別の実施形態では、マーキング剤１２は、病理に関連する病理学的な細胞または構造体あるいは物質などの、他の細胞、構造体、または物質に、移動かつ／または付着し得る。さらに、マーキング剤１２は、病理に関連しないこともある他の細胞、構造体、または物質に移動かつ／または付着し得る。
【００１５】
本発明のある実施形態によれば、検出装置１４が、患者の体腔（胃腸管などであるが、他の体腔を検査することもできる）に導入され、マークされた領域を検出する。いくつかの実施形態によれば、検出装置１４は、画像センサを備えてよく、マークされた領域の検出とともに体腔環境の画像を得ることができる。さらに分析および診断のために、得られたデータ（画像データを含む）は、典型的には外部の受信ユニット１６に送信される。受信ユニット１６は、画像処理能力を含んでよい。いくつかの実施形態によれば、画像処理は、画像データが受信ユニットに送信される前後のいずれかに行われる。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、標識したマーキング剤１２は、典型的には放射性核種を含む。一実施形態によれば、放射性核種は、β、α、オージェ、または低いエネルギー変換の電子エミッタなどの高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）であってよい。他のマーキング剤または放射性核種を用いてよい。一実施形態によれば、標識したマーキング剤１２は、腫瘍マーカ標的分子を含む。腫瘍マーカは、癌に関与する血液または組織で発生する分子であり得る。典型的には、腫瘍マーカは、癌性細胞または癌性細胞の産物であり、典型的には正常な元素であり得る物の異常産生を示す。抗体などのいくつかのマーカは、癌の存在に応答して生成される。腫瘍マーカ標的分子は、典型的には腫瘍マーカに対して高親和性を有し、ある条件下では液体環境で腫瘍マーカに付着する。このような分子には、腫瘍マーカ抗体に対して特異性のある抗原を含み得る。別の場合には、腫瘍マーカ標的分子は、腫瘍マーカ抗原に特異的な抗体を含み得る。本発明のある実施形態によれば、腫瘍マーカ標的分子は、放射性核種部分を含むように修飾され得る。
【００１７】
別の実施形態によれば、標識したマーキング剤１２は、正常な組織および／または細胞に移動または付着する分子または化合物、例えば、カルボマー化合物、（血清アルブミンなどの）蛋白化合物、または代謝されないのでグルコースを摂取する細胞内に蓄積するグルコース類似体（例えば、２−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）を含む。マーキング剤１２は、他のタイプの細胞、構造体、または物質に移動または付着する分子または化合物を含んでよい。
【００１８】
本発明のある実施形態によれば、生体内検出装置１４は、例えば、放射線検出器ユニット１１４を備えてよい摂取可能なカプセルであり得る。カプセル以外の構成を用いてよい。例えば、内視鏡を用いてよい。本装置は、体腔（例えば、胃腸管）を照射する照明源、体腔の画像を取得する画像センサ、および画像または他のデータを受信ユニット１６に送信する送信器（例えば、図２Ａの２６）を備えてもよい。受信ユニット１６は、典型的には患者の身体外に設置され、例えば、装置１４から画像および恐らくは他のデータを受け取るアンテナまたはアンテナアレイ、画像および他のデータを格納する受信器格納ユニット、データプロセッサ、データプロセッサ格納ユニット、および特に、送信器によって送信されかつ受信ユニット１６によって記録された画像を表示する画像モニタを含み得る。典型的には、受信器および受信器格納ユニットは、小型で、携帯可能であり、画像を記録する間に患者の身体に装着され得る。典型的には、データプロセッサ、データプロセッサ格納ユニット、およびモニタは、プロセッサ、メモリ、ディスクドライブ、および入出力装置などの標準的構成要素を備えてよいパーソナルコンピュータまたはワークステーションの一部であるが、別の構成が可能である。別の実施形態では、データ受信および格納構成要素は、別の構成であってよい。例えば、実際の画像データを処理する処理能力が、受信ユニットまたはワークステーションに含まれてよい。
【００１９】
一実施形態では、すべての構成要素は、装置ボディ内に密封されてよい（ボディまたはシェルは２つ以上の部品を含み得る）。例えば、撮像素子、照明ユニット、電源ユニット、ならびに送信および制御ユニットが、装置ボディ内にすべて密封されてよい。本願明細書に開示した種々の実施形態の態様は、本願明細書に開示した他の実施形態と組み合わせ可能である。
【００２０】
ここで図２Ａ〜図２Ｄを参照すると、図１の装置１４などの本発明の実施形態による生体内検出装置が概略的に示されている。図２Ａを参照すると、例示的実施形態では、装置２０は、体腔内から放射線を検出することのできる、自律的なカプセル状装置である。この装置は、カプセル以外の形状であってよく、嚥下可能である必要はない。典型的には、装置２０は、少なくとも１つの放射線検出器ユニット２８および送信器２６を備える。典型的には、放射線検出器ユニット２８は、放射線がある物質において生成する光の極小の閃光を検出することによって、放射線を測定するシンチレーション検出器を備える。他の適した放射線検出ユニットを用いてよい。このような光の閃光（例えば、シンチレーション）は、電気パルスに変換され、適した電子機器に送られると、種々のタイプの放射線を、さらには同じ放射線の種々のエネルギーを区別することができる。（検出器ユニット２８などの）この検出器システムは、光学的に結合された２つの構成要素を含み得る。第１の構成要素は、放射線がエネルギーを与えるときに光パルスを放出する、固体（例えば、結晶、粉末等）、ガス、または液体であってよいシンチレータである。第２の構成要素は、光パルスを電流のパルスに変換する光電子増倍管である。ＮａＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｔ１）、およびＣｓＩ（Ｎａ）は、ガンマ線、Ｘ線、αおよびβ粒子などのイオン化放射線の検出に使用されるシンチレーション結晶の例である。また、胃腸管の診断および局所心筋血流を測定するために、例えば、Ｃｅ−１４１が使用されることもある。ポジトロン放射検出器を使用してもよい。他の構成要素または構成要素のセットを用いてよい。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、装置２０は、光センサ２４および少なくとも１つの照明源２３などの付加的なセンサまたは要素を備えてよい（相応して例示のため、図２Ａおよび図２Ｂには、２つの照明源２３および４つの照明源２３が含まれている。他の数が使用されてもよい）。光センサ２４は、シリコンアレイなどの任意の適したシンチレーションアレイであってよい。いくつかの実施形態によれば、光センサ２４は、透明なテープに埋め込まれたプラスチックシンチレータまたは硫化亜鉛などのシンチレーション材料の薄いシートを含み得る。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、光センサ２４は、ＣＭＯＳ、ＣＣＤ、または他の任意の適した生体内画像センサなどの画像センサであってよい。いくつかの実施形態によれば、装置２０は、光ドーム２１を備えてよく、光ドーム２１は、（検出器ユニット２８、光源２３、光センサ２４、および付随する任意の電子回路などの）検出要素のための略透明なカバーを提供し、体液に対して密閉された障壁を提供し、かつ（光学要素を保持するなどの）他の機能を実行してよい。例えば、１つまたは複数のレンズまたは複合レンズアセンブリといった１つまたは複数の光学要素、または任意の適した光学要素を含む光学システム２２は、典型的には画像を取得するために、反射光を光センサ２４に集束させ、かつ他の光処理を実行するのに役立ち得る。放射線検出器ユニット２８は、光センサ２４のセル（例えば、画素）の全部（例えば、図２Ａ）または一部（例えば、図２Ｂ）を包含し得る。
【００２３】
装置２０は、典型的には画像および恐らくは他の（例えば、画像ではない）情報を受信装置に送信する送信器２６を備え、例えば、データを圧縮する圧縮モジュールなどの他の構成要素を備えてよい。一実施形態によれば、送信器２６は、恐らくチップスケールパッケージングで提供される、帯域幅入力が高い超低電力無線周波数（ＲＦ）送信器である。送信器２６は、アンテナを介して無線で送信し得る。送信器２６は、装置２０を制御する回路および機能性を備えてもよい。例えば、送信器２６に含まれたマスタークロックは、装置の照明機能を制御してよい。典型的には、この装置は、１つまたは複数の電池などの電源２５を備える。例えば、電源２５は、酸化銀電池、リチウム電池、またはエネルギー密度の高い他の電気化学セル等を含んでよい。他の電源が使用されてよい。他の構成要素および構成要素のセットが使用されてよい。例えば、電源は、装置に電力を送る外部電源であってもよく、送信器２６から離れたコントローラが使用されてもよい。
【００２４】
（例えば、図２Ａに示したような）一実施形態によれば、検出器ユニット２８は、画像センサ２４（一実施形態では、ＣＭＯＳ撮像素子であるが、ＣＣＤ撮像素子など、他のタイプの撮像素子が使用されてよい）に設置され、光センサ２４の画素の実質的に大半または全部を覆う。いくつかの実施形態では、光センサ２４は、感光領域が約２．５ｍｍ×２．５ｍｍであり得る、約４．５ｍｍ×４．５ｍｍのＣＭＯＳ画像センサチップである。別の実施形態では、他の画像センサが使用されてよく、かつ／または他の形状および大きさが利用されてよい。一実施形態によれば、放射線検出器ユニット２８は、約１．５ｍｍ×１．５ｍｍまたは２．５ｍｍ×２．５ｍｍのシンチレーション結晶を含む。いくつかの実施形態によれば、放射線検出器ユニット２８は、コリメート手段を備える。他のタイプの検出器ユニットが使用されてよい。
【００２５】
（例えば、図２Ａの線Ｂ−Ｂで切った断面図である図２Ｂに示したように）他の実施形態によれば、検出器２８、２８’、２８”、および２８”’（同じ検出器または異なった検出器であってよい）は、体腔の画像を取得するために、他の部分（例えば、部分２９）を自由にした状態で光センサ２４の小さな部分に設置される。
【００２６】
（例えば、図２Ｃに示したように）さらに別の実施形態によれば、検出器２８は、光ドーム２１内か、または別の位置に、光センサ２４に近接しないが光センサ２４の視界内に設置される。いくつかの実施形態によれば、検出器ユニット２８からのシンチレーションは、光センサ２４に光学的に記録される。
【００２７】
（例えば、図２Ｄに示したような）さらに他の実施形態によれば、２つ以上の放射線検出器ユニットが使用される。一実施形態によれば、放射線検出器ユニット２８ａおよび２８ｂは、直接光センサ２４の視界内にはないように装置２０に設置され得る。光ダイバータ２０１などのダイバータを用いて、検出器ユニット２８ａおよび／または２８ｂにおいて発生された光を、光センサ２４に導くことができる。シンチレーション光は、光センサ２４の任意の適した部分、例えば、光センサ２４の角部まで導かれ得る。光ファイバまたは管、光パイプ、プリズム、鏡等などの任意の適したダイバータを用いてよい。いくつかの実施形態によれば、光センサ２４は、放射線データを基板上で処理するためにプロセッサ２０４が利用され得る放射線検出システムの一部であってよい。例えば、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）様の情報を提供するように、プロセッサ２０４は、断層撮影技術と組み合わせて使用されてよい。一実施形態によれば、崩壊の過程で陽電子を放出する半減期の短い（約数分）放射性元素が使用されてよい。この陽電子が電子と衝突するとき、２つの粒子が互いに消滅し、反対方向に移動する２つの光子を発生する。例えば、検出器ユニット２８ａおよび２８ｂなどの相互に反対に位置決めされた２つの検出器を用いて、その事象を検出することができる。２つの光子が、いくつかの短い時間窓で検出されるとき、その光子は、１つの消滅から来たものであり、この消滅は、検出地点を接続するライン上で生じたものと推定される。適した処理はプロセッサ２０４で行われ得る。処理は、患者身体の外部で、例えば、外部受信ユニット１６あるいは上記のようなパーソナルコンピュータ、またはワークステーションで行われてもよい。
【００２８】
上記実施形態を含む本発明のいくつかの実施形態によれば、標識した薬剤を含んだ組成物を、患者に投与し、代謝期間（例えば、１〜２４時間。他の期間を用いてよい）後に、装置２０などの検出装置を、生体内に導入して体腔を監視する。一実施形態によれば、本発明の実施形態による放射性標識腫瘍マーカ標的分子または他の薬剤が、体腔内または体腔壁内の癌腫および／または他の癌性細胞などの病理学的部位に付着される。他の実施形態によれば、標識された化合物は、生体内状態を表すことのできる典型的なパターンで生体内に分布する。典型的には自律的検出装置である装置２０は、体腔の環境および壁を走査し得る。例えば体腔内の病理学的部位において放射線標識したマーカから放射された放射線エネルギーは、検出ユニット２８（例えば、シンチレーション結晶）に与えられ、得られた光パルスが、光センサ（例えば、光センサ２４）によって検出されよう。典型的には、信号が生成され、外部受信ユニットに送信され、これによって外部のオペレータに注意を促す。（例えば、図２Ａおよび２Ｂに記載したような）いくつかの実施形態によれば、シンチレーションは、光センサ２４で直接検出され、光センサ２４の回路によって処理され得る。例えば、図２Ｃおよび図２Ｄに記載されたように、他の実施形態によれば、検出システムは、専用の回路を備えてよく、専用の回路は、検出器ユニット２８で発生するシンチレーションを処理し、かつ外部受信ユニットに（例えば、送信器２６または別の送信器によって）直接送信することのできる信号、または光センサ２４が見ることができ、故に光センサ２４から送信される画像データと共に送信することのできる信号を与える。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、装置２０の場所は、例えば、当該技術で知られた方法によってわかるので、（放射線の部位によって示されるような）病理の場所も知ることができる。他の実施形態によれば、体腔内の特定の領域またはエリアを監視するように、装置２０を生体内で固定することができる。生体内装置を固定するいくつかの方法は、例えば、国際特許出願第ＷＯ０２／２６１０３号、および公開された米国出願第ＵＳ−２００２−００４２５６２−Ａ１号に記載されており、各これらの出願は、本発明の共通の譲受人に譲渡され、参照によって本願明細書にその全体が組み込まれる。
【００３０】
一実施形態によれば、放射線標識した腫瘍マーカ標的分子を利用して、新生細胞および／または悪性細胞を特異的に標識する。本発明の実施形態の組成物を患者に投与し、代謝期間（例えば、２４時間。他の期間を用いてよい）後に、装置２０などの検出装置を、生体内に導入して体腔を走査および／または監視する。本発明の実施形態によれば、小腸などの典型的には到達するのがさらに困難な胃腸管の部分を、走査／監視することができる。装置２０は、体腔を通過することによって体腔を走査し得る。典型的には、本発明の実施形態の装置は、体腔壁に近接して体腔を通過し得る。体腔の監視は、体腔壁を走査することによって実行されて、放射線（例えば、所定のバックグラウンドレベルを超える放射線）を識別し得る。一実施形態によれば、走査は、典型的には装置２０を走査される経尿道に接近させるか、またはさらには接触させることを含み得る。例えば、カプセル状の装置が、自然な小腸の蠕動運動によりヒトの小腸を推進され得るので、装置を、実質的に小腸全体に近接し、小腸を走査することが可能となる。いくつかの実施形態によれば、装置２０は、マーカ分子自身に接近することができるので、α粒子または他の典型的には短い波長を放出するマーカの高感度な検出が得られことができる。いくつかの実施形態によれば、結腸内の放射線の検出は、典型的には不快な準備を患者に受けさせることなく行うことができる。
【００３１】
いくつかの実施形態によれば、装置２０および適した受信システムまたは受信ユニットは、構造体から適合され得るか、または構造体を含んでよく、各々全体が参照によって組み込まれる、Ｉｄｄａｎらに付与された米国特許第５６０４５３１号、および／またはＧｌｕｋｈｏｖｓｋｙらの公開された国際特許出願第ＷＯ０１／６５９９５号に記載された実施形態と機能的に類似してよい。例えば、送信、受信、および表示システムは、そのような実施形態と類似してよいか、またはそのような実施形態から適合されてよい。このような実施形態によれば、放射線の検出には、走査された内腔壁の画像を取得することを伴ってよい。
【００３２】
本発明の実施形態による、悪性および／または癌性の細胞または組織を検出する方法を図３に示す。
【００３３】
一実施形態によれば、放射線標識した腫瘍マーカ標的分子複合体を患者に投与する（３１０）。次に、本発明の実施形態の検出装置を、生体内に挿入し（３１１）、放射線を示す信号を、患者の身体の外部で受信する（３１２）。いくつかの実施形態によれば、受信された信号を、分析しかつ／または所定の放射線レベル（例えば、バックグラウンドレベル）と比較することができ、検出された放射線の有意性に関する決定を行うことができる（３１３）。例えば、検出された放射線が、所定の放射線レベルを超える場合、病理または他の状態を示すことができるのに対し、検出された放射線が、所定の放射線レベルよりも低い場合、病理または他の状態が一切検出されなかったと決定することができる。別の場合には、放射線のある分布を決定して、正常状態を示すことができるのに対し、別の分布は、出血または他の胃腸疾患などの病理を示すことができる。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、腫瘍マーカ標的分子は、ＣＡ１９．９（膵臓、結腸直腸、および胃などの癌に関連する抗原決定基）、およびＣＥＡ（膵臓、結腸直腸、肝臓、および胃などの癌に関連する抗原決定基）などの癌に関連する抗原決定基に対する抗体を含み得る。他の実施形態によれば、腫瘍マーカ標的分子は、胃癌および結腸癌に関連するＩｇＧ抗体に特異性のある胃粘素などの癌に関連する抗体に対して親和性を有する抗原決定基を含み得る。多数の腫瘍マーカ標的分子が、市販されており、例えば、１１６−ＮＳ−１９−９は、ＣＡ１９．９特異抗体であり、ｍＣＥＡは、ＣＥＡ特異抗体であり、両者ともＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのＡＲＵＰ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能である。このような分子は、放射性核種部分を含むように当該技術で知られているように修飾されてよい。例えば、Ｉ−１２５で標識したＣＥＡモノクローナル抗体が記載されている。いくつかの実施形態によれば、腫瘍マーカ標的分子は、抗体−抗原複合体の形成を通して、標的の癌細胞に結合し、その組織を洗浄した後でもその細胞に付着するであろう。
【００３５】
いくつかの実施形態によれば、組成物は、放射線標識した血清アルブミンまたはグルコース類似体を含み得る。
【００３６】
本発明の実施形態の方法では、組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および媒質を含んだ投与形態で、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣的にまたは移植されたレザバーを用いて、投与され得る。本願明細書で使用されるような非経口的という用語は、特に、経皮、経静脈、筋内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内注射および注入技術を含む。化合物は、無菌注射可能な製剤の形態で、例えば、無菌注射可能な水性または油性懸濁液として投与することもできる。このような懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術で知られた技術に従って調整することができる。この無菌注射可能な製剤は、例えば、１，３ブタンジオール水溶液のような、無毒性の非経口的に許容可能な希釈液または溶媒における無菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用されてよい許容可能な媒質および溶媒には、水、リンゲル液、および生理食塩水がある。さらに、無菌性の不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的として、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの無刺激性の不揮発性油が使用されてよい。オリーブオイルおよびひまし油を含む、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチレン化形態で注射可能物の調整に有用である。このような油状の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。さらに、本化合物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液の形態で経口投与されてよい。錠剤は、乳糖、およびコーンスターチ、および／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含んでよい。カプセルは、乳糖および乾燥コーンスターチを含んだ希釈剤を含んでよい。水性懸濁液は、活性成分と組み合わせた乳化剤および懸濁剤を含んでよい。この経口投与形態は、甘味剤および／または着香剤および／または着色剤をさらに含んでよい。さらに本化合物は、座薬の形態で直腸投与されてよい。このような組成物は、直腸で解けて薬剤を放出するように、室温では固体であるが直腸温では液体である、適した無刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調整することができる。いくつかの実施形態によれば、そのような賦形剤は、カカオ脂、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
【００３７】
化合物は、局所投与されてもよい。化合物は、例えば、鉱油、透明なワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート５０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水などの１つまたは複数の適した物質との混合物に懸濁または溶解された化合物を含んだ、適した軟膏、ローション、またはクリームに調整することができる。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤（上記参照）としてまたは適した浣腸剤として行うことができる。本発明の実施形態の組成物および方法は、当該技術で知られた放出制御技術を利用してもよい。２つ以上の組成物がある場合、各組成物は、異なる形態で製造され得る。別の実施形態では、この組成物は、同じ形態で製造され得る。代替的な実施形態では、本発明の実施形態の組成物は、当該技術では知られた方法によって、例えば、内視鏡またはバースト放出型カプセルを用いることによって、内腔壁上に吹き付けられてよい。環境のｐＨまたは温度が変化したら、活性成分を放出する錠剤が知られており、本発明のある実施形態に従って利用されてよい。他の添加剤が、本発明の実施形態の組成物に含まれてよい。適した添加剤は、それら添加剤が、標的分子の活性に干渉しないように、かつ標的分子と腫瘍マーカとの反応を促進するように選択されてよい。ある場合には、添加剤は、標的部分の特異性、毒性、可溶性、血清の安定性、および／または細胞内の利用可能性を増大させるように選択されてよい。
【００３８】
薬学的に適合可能な結合剤およびアジュバント物質を、組成物の一部として含むことができる。
【００３９】
標識した薬剤を患者に投与する工程は、準備工程の前または後であってよく、例えば、ある量の水を摂取することによって、内腔壁を洗浄することを含んでよい。他の準備工程には、投与前に患者に絶食させること、または大腸などの内腔を空っぽにすることを含んでよい。しかし、本発明の実施形態の検出方法の一利点は、患者を一切調整しなくても、（例えば、大腸を含む）胃腸管のすべての部分において標識が検出され得るという事実を含む。
【００４０】
体腔に生体内装置を挿入する工程には、内腔に装置を適切に位置決めし、内腔を十分に走査することを確実にするように、患者を位置決めすることを伴ってよい。患者を位置決めおよび回転すれば、検査される内腔の装置による位置決めおよび走査が容易になることが理解されよう。例えば、水平に位置決めされた状態で装置を嚥下すれば、所望の時間量の間、装置は食道に確実に留置される。しかし、液体および／または装置２０は、僅か数分で胃に達し、小腸には１〜３時間で、大腸へは約６時間で達することが理解されよう。このため、種々の工程のタイミングを、必要に応じて調整することができる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、腸疾患および／または悪性または癌性の細胞または組織を診断するキットが提供される。一実施形態によれば、キットは、少なくとも１つの放射線標識した薬剤を含む少なくとも１つの組成物を含んでよい。別の実施形態によれば、キットは、典型的には単回使用の無線生体内検出装置を含んでもよい。
【００４２】
本発明の実施形態によるキット、装置、方法、およびシステムによって、例えば、典型的に内視鏡で接近不可能な領域の新生物性または悪性の細胞または組織の簡単で患者に優しい生体内検出が可能となる。
【００４３】
当業者であれば、本発明は、上記に特定的に示し、記載したものに限定されるものではないことが理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ規定される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の一実施形態のシステムを示す略ブロック図である。
【図２Ａ】本発明の実施形態の生体内検出装置を示す略図である。
【図２Ｂ】本発明の実施形態の生体内検出装置を示す略図である。
【図２Ｃ】本発明の実施形態の生体内検出装置を示す略図である。
【図２Ｄ】本発明の実施形態の生体内検出装置を示す略図である。
【図３】本発明の一実施形態による、悪性および／または癌性の細胞または組織を検出する方法を示すフローチャートである。
【図１】
2007521477.tif 000003
【図２Ａ】
2007521477.tif 000004
【図２Ｂ】
2007521477.tif 000005
【図２Ｃ】
2007521477.tif 000006
【図２Ｄ】
2007521477.tif 000007
【図３】
2007521477.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線検出器ユニットと、
ＣＭＯＳ画像センサと、
送信器とを備え、
前記放射線検出器ユニットが、ＣＭＯＳ画像センサの少なくとも一部分に直接設置された、自律的生体内装置。
【請求項２】
放射線検出器ユニットと、
送信器と、
光センサとを備え、
前記放射線検出器ユニットが、光センサの少なくとも一部分に直接設置された、生体内診断用の装置。
【請求項３】
前記放射線検出器ユニットは、シンチレータを含む、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記シンチレータが、ＮａＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｎａ）、Ｃｅ−１４１から成るグループから選択される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記放射線検出器ユニットが、光電子増倍管を備えた、請求項１または２に記載の装置。
【請求項６】
前記放射線検出器ユニットが、ガンマ線、Ｘ線、α粒子、およびβ粒子から成るグループから選択されるイオン化放射線を検出するように構成された、請求項１または２に記載の装置。
【請求項７】
光センサを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記装置が自律的である、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記光センサが、画像センサである、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
前記光センサが、シンチレータを含む、請求項７に記載の装置。
【請求項１１】
放射線検出器ユニットと、
少なくとも１つの光源と、
光学系と、
送信器とを備え、
前記放射線検出器ユニット、前記光源、および前記光学系が、すべて単一の透明なカバーの後ろに設置された、自律的生体内装置。
【請求項１２】
前記放射線検出器ユニットが、シンチレータを含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記シンチレータが、ＮａＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｔ１）、ＣｓＩ（Ｎａ）、Ｃｅ−１４１から成るグループから選択される、請求項１２に記載の装置。
【国際調査報告】
2007521477.tif 000009