(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための式(Ｉ)のイミダゾキノリン；とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、イミダゾキノリンを含む医薬製剤；新規イミダゾキノリン；および該新規イミダゾキノリンの製造法に関する。【化１】2007511575.tif 000024
2007511575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007511575.tif 000022
〔式中、
ｘおよびｙの各々は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１は窒素に結合できる有機部分であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ(とりわけ好ましい)またはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分であるか、または
Ｘは、(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、有機部分または水素または無機部分である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール｛とりわけ４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基で置換されているフェニルであり、該置換基は同一または異なり、かつ独立して、ハロ、例えば、ＦまたはＣｌ；非置換であるか、またはハロ、とりわけメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ１−Ｃ７低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニル；またはチオール−低級アルキル[ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換され得、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である]から選択される｝であり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えば、Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシ；またはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)；置換または非置換アミド；アミド−低級アルキル(例えば、−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２であって、ここで、アルキルは直鎖または環状であってよく、例えば、シクロプロピレンである)を形成し、そして上記の置換基のいずれかにおけるアルキル基は、所望により−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分である、または
Ｘが、(ＣＲ７)[式中、Ｒ７が水素またはＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；もしくはアミノアルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロ、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換されていてよい)；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；またはシクロアルキル、例えば、シクロプロピルのような有機部分である]である；ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合している；そしてｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４ヘテロシクリル、例えば、チエニル、ベンゾ[１,３]ジオキソロ、インドリル、ベンゾフラニルまたはピリジル；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール、例えば、フェニルまたは４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基であって、同一または異なり、かつハロ、例えば、ＣｌまたはＦ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、例えば、メトキシ；低級アルキル、例えば、メチル；または−(Ｃ１−Ｃ４)ｍＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されているフェニルであり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が上記で定義の通り、例えば、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、例えば、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素、アミノ、アミノアルキルまたはアルキルアミド(例えば、メチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１が、置換または非置換フェニル｛ここで、該フェニルは４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基で置換されており、該置換基は同一または異なり、かつハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される)；非置換であるか、またはハロ、とりわけメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換されていてよいＣ１−Ｃ７低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル；アミノ；アミノ−低級アルキル[ここで、該アミノ基はモノ−またはジ置換されて得、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である]から選択される｝であり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えば、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えば、Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシ；またはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)；置換または非置換アミド；アミド−低級アルキル(例えば、−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２であって、ここで、アルキルは直鎖または環状であってよく、例えば、シクロプロピレンである)を形成し、そして上記の置換基のいずれかにおけるアルキル基は、所望により−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
Ｘが(ＣＲ７)であり、ここでＲ７が水素；低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル；アミノ；またはアミノアルキルである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４ヘテロシクリル(例えばチエニル、ベンゾ[１,３]ジオキソロ、インドリル、ベンゾフラニルまたはピリジル)；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール(例えば、フェニルまたは４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基で置換されているフェニルであり、該置換基は同一または異なり、かつ独立して、ハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される)；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、例えば、メトキシ；低級アルキル、例えば、メチル；または−(Ｃ１−Ｃ４)ｍＮＲ８Ｒ９であり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通り(例えば、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである)であり；
Ｒ４が水素またはハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)であり；
Ｒ５が水素であり；および
Ｒ６が水素である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではないものである、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
動物またはヒト身体の処置、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
タンパク質キナーゼ依存性疾患が、好ましくはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性であるものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患、または直前に記載のキナーゼのいずれか２個またはそれ以上に依存性の疾患である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ依存性疾患が、好ましくはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性であるものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患、または直前に記載のキナーゼのいずれか２個またはそれ以上に依存性の疾患である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに予防的またはとりわけ治療的有効量の請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法。
【請求項１１】
処置すべき疾患が増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、結腸癌腫、結腸直腸腺腫、頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、とりわけ上皮性特性のもの、乳房癌腫、白血病、代謝疾患、II型糖尿病、肥満、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患または式(Ｉ)
【化２】
2007511575.tif 000023
〔式中、
ｘおよびｙの各々は、互いに独立して、０または１；
Ｒ１は窒素に結合できる有機部分であり；
ＸはＣ＝Ｏ(とりわけ好ましい)またはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分であるか、または
Ｘは(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、有機部分または水素または無機部分である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む疾患の処置に使用するための、請求項(Ｉ)記載の化合物。
【請求項１３】
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１がフェニルまたはフェニル−低級アルキル｛各々、フェニル部分が、非置換であるかまたはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、とりわけフェニル；ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル；アミノ；アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは２−アミノエチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル；およびシアノから独立して選択される３個までの置換基で置換されている｝またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル；またはヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり；
ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ただし、このときＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−エチル−ｎ−ブチル；モノ−またはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２,３−ジヒドロキシ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル；Ｃ６−Ｃ１４アリール[これは非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ハロゲン、とりわけクロロ；アミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチルから選択される１−３個の置換基で置換されている]；またはフラニル−低級アルキル、とりわけ３−フラニル−メチルであるか、または
Ｘは、(ＣＲ７)[式中、Ｒ７が水素、または窒素原子に結合できる有機もしくは無機部分である]である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、Ｘは隣接Ｎに二重結合を介して結合して、そしてｙが０であるか、またはｙが１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素；低級アルキル、とりわけエチル；ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ；低級アルコキシ、とりわけメトキシ；または非置換または置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、とりわけクロロであり；
Ｒ５が水素または低級アルコキシ、とりわけｎ−低級ヘキシルオキシであり；そして
Ｒ６が水素、ハロ、とりわけクロロ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、とりわけフェニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロプロピル；アミノ；低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ２−ヒドロキシエチル−アミノ；またはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１２または１３に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル；
｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル；
｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
２−[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エチルアミン；
２−｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−アセトニトリル；
２−[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−エチルアミン；
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
｛４−[８−(４−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトニトリル；
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−２−トリフルオロメチル−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノール；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピルアミン；
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−１−｛４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル；
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン；
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル；
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル；
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン；
３−[４−(２−アミノ−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(２−アミノ−８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリル；
３−[４−(２−アミノ−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン；
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン；
８−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,３,４−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
｛３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンジル｝−ジメチル−アミン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
１−フェニル−８−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；
４−｛１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノール；
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン；および
[４−(８−ピリジン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
から選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、イミダゾキノリンおよびその塩の、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、およびこのような疾患の処置用医薬製剤の製造のための使用；タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するためのイミダゾキノリン；温血動物、とりわけヒトに本イミダゾキノリンを投与することを含む、該疾患の処置法；とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、イミダゾキノリンを含む医薬製剤；新規イミダゾキノリン；および新規イミダゾキノリンの製造法に関する。
【０００２】
発明の概要
近年、異常に活性なタンパク質キナーゼに対して特異的に設計された薬剤を使用した、増殖性疾患の処置概念が、現在最初の製品が処置の成功が認められている慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)に対して限定的に証明されている。臨床試験は、例えば、商品名Gleevec(登録商標)として販売されている、とりわけメタンスルホン酸(モノメシル酸)塩の形の薬剤(Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１と呼ばれる)が、慢性相ＣＭＬに対してすばらしい活性を有する。ＣＭＬに典型的なのは、ｂｃｒ遺伝子の５'末端とａｂｌ遺伝子の３'末端を並置し、構造的活性を有する独特な２１０kDa融合タンパク質ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌをもたらす、特徴的ｔ(９；２２)転座である。この結果は、最終的にＣＭＬに至るｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ誘発形質転換である。ＳＴＩ５７１は、ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌのＡＴＰ結合ポケットをふさぎ、該キナーゼを不活性配置に安定化させる、可逆性阻害剤である。この阻害作用が、ＣＭＬに対する作用の基礎であると考えられる。
【０００３】
タンパク質キナーゼの過剰発現または構造的発現(活性)は、最終的に細胞の増殖性生長、そして故に癌、乾癬または他の増殖性疾患に至る、形質転換の一般的原則であると考えられる。タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)(Ａｋｔとしても既知)は、キナーゼの保存的ファミリーのメンバーであり、ヒトにおいてＰＫＢα、ＰＫＢβおよびＰＫＢγを含む。このセリン／スレオニンキナーゼは、血小板由来増殖因子、インシュリンおよびインシュリン様増殖因子−Ｉを含むいくつかのペプチド増殖因子の生理学的作用を介在する。ＰＫＢは、プレクストリン相同(ＰＨ)ドメインをそのアミノ−末端ドメインに、キナーゼドメインを中程にそして調節ドメインをカルボキシ−末端領域に含む。ＰＫＢのＰＨドメインへのホスホイノシチドへの結合は、ＰＫＢを血漿膜に集め、そこでそれはスレオニン−３０８(Ｔｈｒ３０８)およびセリン−４７３(Ｓｅｒ４７３)をリン酸化される。ＰＫＢ経路の活性化は細胞増殖性、ならびに抗アポトーシス性腫瘍細胞応答をもたらす。ＰＫＢαは、胃腺癌の２０％、ＰＫＢαは卵巣癌の１５％、膵臓癌の１２％および乳癌腫の３％で増幅している。ＰＫＢα発現および活性は、エストロゲン受容体陰性乳癌細胞およびアンドロゲン非依存性前立腺癌において上昇している。
【０００４】
腫瘍サプレッサータンパク質ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３をＰＩＰ２に変換し、従って、ＰＩＰ３依存性である全ての経路を下方制御する脂質ホスファターゼである。Cantley et al., Proc Nat. Acad Sci USA, Vol. 96, pp. 4240-4245(1999);Vazquez et al., Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1470, pp. M21-M35(2000);およびSimpson et al., Exper Cell Res, Vol. 264, pp. 29-41(2001)参照。ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー遺伝子は、神経膠芽腫[Li et al., Science, Vol. 275, pp. 1943-1947(1997);およびSteck et al., Nat Genetics, Vol. 15, pp. 356-362(1997)参照]、子宮内膜癌腫[Nagase et al., Br J Cancer;Vol. 74, pp. 1979-1983(1996);Peiffer et al., Cancer Res, Vol. 55, pp. 1922-1926(1995)参照]、前立腺腺癌[Gray et al., Cancer Res, Vol. 55, No. 21, pp. 4800-4803(1995);およびIttmann, Cancer Res, Vol. 56, pp. 2143-2147(1996)参照]、胸腺癌[Perren et al., Am J Pathol, Vol. 155, No. 4, pp. 1253-1260(1999)参照]および黒色腫において変異または欠失が頻繁に見られる。Robertson et al., Cancer Res, Vol. 59, No. 15, pp. 3596-3601(1999)参照。ＰＴＥＮ変異はまた膀胱、肺およびリンパ系の癌でも見られている。Cairns et al., Oncogene, Vol. 16, pp. 3215-3218(1998);Gronbaek et al., Blood, , Vol. 91, pp. 4388-4390(1998);およびKim et al., Oncogene, Vol. 16, pp. 89-93(1998)参照。不活性なＰＴＥＮ対立遺伝子を有する腫瘍細胞系は、上昇したＰＫＢキナーゼ活性を示す。Haas-Kogan et al., Curr Biol, Vol. 8, pp. 1195-1198(1998);Whang et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 95, pp. 5246-5250(1998);およびWu et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 95, pp. 15587-15591(1998)参照。結果として、その脂質ホスファターゼ機能を不活性化するＰＴＥＮの変異は、ＰＩ−３Ｋ経路における重要なプレーヤーであるＰＫＢ活性を制御不可能にし、制御されない細胞増殖および増加した生存に至る。
【０００５】
ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異はまた、Cowden症候群、Lhermitte-Dudos疾患およびBannayan-Zonana症候群と関連する。Maehama and Dixon, Trends Cell Biol, Vol. 9, pp. 125-128(1990)参照。従って、ＰＫＢのキナーゼ活性を下方制御する化合物は、単独および組み合わせの抗癌治療モダリティーのための臨床的興味を証明し得る。
【０００６】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼとしても既知のＳ６Ｋ１は、マイトージェン刺激に応答してリボソームタンパク質Ｓ６(ｒｐＳ６)をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼである。ｒｐＳ６のリン酸化は、５'転写開始点(５'ＴＯＰ)のオリゴピリミジン域により特徴付けられるｍＲＮＡファミリーメンバーの発現の増加をもたらし、５'ＴＯＰファミリーｍＲＮＡがリボソームタンパク質および翻訳的伸長因子を含む翻訳機構の要素をコードするため、タンパク質合成の上方制御に至る。Ｓ６Ｋ１欠損マウスは、エネルギー消費および脂肪酸代謝の増加のために食物誘発体重増加から保護され、そしてインシュリン抵抗性であり、Ｓ６Ｋ１が代謝疾患、例えば、II型糖尿病、肥満、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の標的である可能性を示唆する。
【０００７】
本発明の化合物はまた、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオホスミン(ＮＰＭ)および未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫのタンパク質チロシンキナーゼ活性をリガンド非依存性とする。ＮＰＭ−ＡＬＫは、多くの造血細胞および他のヒト細胞においてシグナル伝達重要な役割を演じ、血液学的疾患および新生物疾患、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはAlkoma、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫に至る。Duyster et al., Oncogene, Vol. 20, pp. 5623-5637(2001)参照。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合もヒト血液学的疾患および新生物疾患で同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合)。
【０００８】
ＲＥＴは、タンパク質チロシンキナーゼファミリーの膜貫通型受容体をコードする。ＲＥＴは、グリア細胞由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)ファミリーに属する増殖因子の受容体である。このファミリーはＧＤＮＦ、ニュールツリン(ＮＴＮ)、ペルセフィン(ＰＳＰ)、およびアルテミンから成り、全て様々な神経細胞集団に栄養的影響を有する。これらのリガンドは、高親和性グリコシル−ホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)−連結受容体およびＲＥＴキナーゼから成る多量体受容体と相互作用する。リガンド依存性ＲＥＴ活性化は、神経細胞生存および分化を促進し得る。不十分なＰＴＫシグナル伝達は、発育性の疾患の原因であり得る。ＲＥＴ受容体ＰＴＫの機能の増加がヒト癌と関連している。
【０００９】
増殖性疾患の可能性のある処置の観点から望まれているものは、各々特異的タンパク質キナーゼまたはタンパク質キナーゼクラスに合い、故に、特異的処置への取り組みを可能とする、多くの化合物クラスを有することである。従って、このような特異的阻害効果を有する新規化合物クラスの発見の強い必要性が存在する。
【００１０】
発明の概要
ここに記載のイミダゾキノリン化合物、とりわけこのクラスに入る新規化合物は、驚くべきことに、とりわけ、タンパク質キナーゼ、とりわけＰＫＢ、ＡＬＫ、ＲＥＴ、Ｓ６Ｋ１またはこれらの任意の２個またはそれ以上の組み合わせの特異的タイプまたはクラスもしくは群の阻害を可能にする、薬学的に有益な特性を有することが判明した。ここに記載のイミダゾキノリン化合物のクラスは、さらに、該キナーゼの変異体を阻害する。この確立した活性に加えて、本イミダゾキノリンは、それらの主骨格が、さらにキナーゼのＡＴＰ結合部位との特異的相互作用の微調整を達成する広い可能性を提供する多数の置換パターンを可能にし、故に、新しい展望を開き、様々な程度の特異性のキナーゼ阻害剤を提供する利益を有する。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、特にイミダゾキノリン、とりわけ式(Ｉ)
【化１】
2007511575.tif 000003
〔式中、
ｘおよびｙの各々は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１は窒素に結合できる有機部分であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ(とりわけ好ましい)またはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分であるか、または
Ｘは、(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、有機部分または水素または無機部分である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるまたはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明はまた、式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置法；とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患のための、式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物を含む医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物の製造法；タンパク質キナーゼ疾患の処置用医薬製剤の製造、およびそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。
【００１３】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは特記されない限り、本明細書の範囲内で、下記の意味を有する：
接頭語“低級”は、１個の炭素原子から最大７個(７個を含む)の炭素原子、とりわけ１個の炭素原子から最大４個(４個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または１箇所もしくは複数箇所分枝した分枝鎖のいずれかである。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００１４】
窒素に結合できる有機部分は、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−低級アルキルまたはアリール−低級アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換ヘテロシクリル低級アルキルまたは低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルである。
【００１５】
有機部分は、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換アリールカルボニルアミノ、または、低級アルキル、置換低級アルキル部分、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキル、アルキルオキシもしくはシアノから成る群から選択される１個または２個の部分で置換されているアミノである。
【００１６】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１７】
アルキルは、好ましくは２０個までの炭素原子、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖であるかまたは１回もしくはそれ以上分枝している鎖である；好ましいのは低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４アルキルである。アルキルは直鎖または環状であり、かつ非置換または、好ましくは“置換”の下に記載のものから独立して選択される置換基で。非置換アルキルは、好ましくは低級アルキル、またはヒドロキシアルキル、とりわけヒドロキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル；またはシクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。
【００１８】
置換アルキル、非置換または置換アリール−低級アルキル(とりわけ好ましい)に対応する部分の中で、ヘテロシクリル−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルもまた好ましい。
【００１９】
アリール−低級アルキルは、好ましくは下記で定義の非置換または置換アリールにより(好ましくは末端または１位を)置換されている低級アルキル、とりわけフェニル−低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエチル、とりわけ１−フェニルエチルである。
【００２０】
ヘテロシクリル−低級アルキルは、好ましくは下記で定義の非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
【００２１】
シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは下記で定義の非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
【００２２】
アルケニルは、好ましくは１個またはそれ以上の二重結合を有し、かつ好ましくは２−２０個の炭素原子、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する部分である；それは直鎖であるか、または１回またはそれ以上分枝した鎖である(炭素原子の数の観点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルケニル、とりわけＣ３−Ｃ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。アルケニルは、非置換であるか、または、とりわけ“置換”の下に記載の置換基の１個またはそれ以上、よりとりわけ３個までの置換基で置換され得る。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(遊離の解離性水素を有する)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合せず、そしてまた十分に安定でない置換基は、好ましくは除外する。非置換アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルケニルが好ましい。
【００２３】
アルキニルは、好ましくは好ましくは１個またはそれ以上の三重結合を有し、かつ好ましくは２−２０個の炭素原子、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する部分である；それは直鎖であるか、または１回またはそれ以上分枝した鎖である(炭素原子の数の観点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルキニル、とりわけＣ３−Ｃ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニル非置換であるか、または、とりわけ“置換”の下に記載の置換基の１個またはそれ以上、よりとりわけ３個までの置換基で置換され得る。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(遊離の解離性水素を有する)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合せず、そしてまた十分に安定でない置換基は、好ましくは除外する。非置換アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルキニルが好ましい。
【００２４】
アリールは、好ましくは、２０個を超えない炭素原子、とりわけ１６個を超えない炭素原子の環系を有し、好ましくは単環、二環または三環であり、そして非置換または好ましくは“置換”の下に定義の通り置換されている。例えば、アリールはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくはいずれの場合も非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル(これは、環窒素と結合したとき、Ｏ、ＳまたはＮから成る架橋によりつながれる)；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル置換されたフェニルまたは(とりわけ１−または２−)ナフチルである。該アリール基はまた下記で定義の通りヘテロ環、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。非置換または置換アリール、好ましくはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニル；またはメトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニル；ベンゾ[１,３]ジオキソロまたは低級アルキル、例えば、メチルまたはエチルが、窒素に結合できる有機部分としてまたは有機部分Ｒ２からＲ７としてとりわけ好ましい。
【００２５】
アリールカルボニルアミノにおいて、アリールは好ましくは全段落で定義のアリールであり、とりわけベンゾイルアミノである。
【００２６】
ヘテロシクリルは、好ましくは結合している環において不飽和、飽和または部分的飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明のより広い局面において、二環式または三環式環であり；３−２４環原子、より好ましくは４−１６環原子を有し、ここで、式(Ｉ)の分子のラジカルと結合する環において、１個またはそれ以上、好ましくは１−４個の炭素環原子、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており；結合している環は、好ましくは４−１２環原子、とりわけ４−７環原子を有し；ヘテロアリールは、非置換であるか、または“置換”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−４個の置換基で定義されており；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル；低級アルコキシ、とりわけメトキシ；およびハロ、とりわけフルオロまたはクロロから成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されている。非置換または置換ヘテロシクリルまたは低級アルキルヘテロシクリル、例えば、ベンゾ[１,３]ジオキソール、インドリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリニル、低級アルキルイミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニルが好ましい。
【００２７】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；シクロアルキルは、非置換であるか、または“置換”の下に定義のものから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されている。
【００２８】
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル、とりわけシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであり；シクロアルケニルは、非置換であるか、または“置換”の下に定義のものから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されている。
【００２９】
無機部分Ｒ２からＲ７は、好ましくはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；ヒドロキシ；アミノ；またはニトロである。
【００３０】
有機部分Ｒ２からＲ７は、窒素に結合できる有機部分(Ｒ１について)について上記の有機部分から選択され、または、別に非置換または置換アルキル、例えば、低級アルキル；非置換または置換アルコキシ、例えば、低級アルコキシ；またはフェニル−低級アルコキシ、例えば、メトキシ；またはアミノ〔該アミノは低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ；低級アルキル、例えば、メチルまたはｎ−ブチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル；メルカプト−低級アルキル、例えば、２−メルカプトエチル；上記で定義の非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール、とりわけフェニル；非置換であるか、または、“置換”の下に定義されている置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール；とりわけ非置換であるか、または低級アルキル、例えば、メチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；ハロ、例えば、フルオロ；または−ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジル(またはピリジルのＮ−オキシド)(ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；またはＲ８およびＲ９はＮ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成できる)；上記で定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル；好ましくは単独のアミノ置換基としてまたは直前に記載の非アシル部分と組み合わせた、低級アルカノイル；および好ましくは単独のアミノ置換基としてまたは直前に記載の非アシル部分と組み合わせた、ベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル；アミノ；アミノ−低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、−メチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、−メチルから成る群から選択される１個または２個の部分で置換されている。〕である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の５個までのみ、より好ましくは３個までが水素以外、すなわち、無機または有機部分である。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物の非常に好ましい群は、Ｒ３が水素以外の有機部分、とりわけ上記で好ましいと記載のものである。
【００３３】
“置換”は、部分について使用するときは常に、各部分における１またはそれ以上の水素原子、とりわけ５個までの水素原子、よりとりわけ３個までの水素原子が、互いに独立して対応する数の置換基で置換されているものであり、置換基は好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；フェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ビス(フェニル−低級アルキル)−アミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；グアニジノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチルまたは２−アミノエチル；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−)；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル；およびシアノ；Ｃ５−Ｃ１６アリール、例えば、フェニルまたはナフチル｛ここで、Ｃ５−Ｃ１６アリールは、上記で定義の任意の置換基で置換されており、とりわけ非置換であるか、または４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されているフェニルであり、ここで、該置換基は同一または異なり、独立してハロ、例えば、ＣｌまたはＦ；シアノ；シアノ低級アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル；低級アルキル；低級アルコキシ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニル；またはチオール−低級アルキル(ここで、該アミノ基はモノ−またはジ−置換されている、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９；または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である)である｝から成る群から選択され、
ここで、
ｍは０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する。
【００３４】
“置換”はまたアミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−(式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通り)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(該ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、置換または非置換３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル；４個または６個環原子およびＯ、ＮおよびＳから選択される１−４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール、とりわけフリル；１,４−オキサジニル；またはピリジル；または−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；または該Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)を含む。置換基が、それらが化学的に可能である位置にのみ存在することは言うまでもなく、当業者は、どの置換が可能であり、どれが不可能であるかを、不適当な努力なしに(実験的にまたは理論的に)決定することが可能である。例えば、遊離水素を伴うアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和、例えば、オレフィン結合により炭素原子に結合しているとき、不安定であろう。
【００３５】
塩は、好ましくは、それらが塩形成基を担持するとき、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物の塩形成基は、塩基性または産生特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ；ペプチド結合を形成しない２級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、酸付加塩を、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸と；または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸；またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸；２−フェノキシ−安息香酸；２−アセトキシ−安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸またはケイ皮酸；ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸；脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸；または芳香族性スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と形成できる。数個の塩基性基が存在するとき、単−または多−酸付加塩を形成し得る。
【００３７】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)−アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンを形成し得る。塩の混合物は可能である。
【００３８】
酸性基および塩基性基の療法を有する式(Ｉ)の化合物は、分子内塩を形成できる。
【００３９】
単離または精製目的で、ならびにさらに中間体として使用する化合物のとき、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩を使用することが可能である。しかしながら、薬学的に許容される、非毒性塩のみが治療目的で使用できる、故にこれらの塩が好ましい。
【００４０】
遊離形および、中間体として、例えば、新規化合物の精製にまたはその同定に使用できる塩を含むその塩の形の新規化合物の密接な関係から、前記および後記の遊離化合物に関する全ての言及は、適当であり予期されるとき、対応する塩も含むと理解すべきである。
【００４１】
化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩なども意味することを意図する。
【００４２】
全ての不斉炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。二重結合または環の置換基は、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本化合物は、故に、異性体混合物としてまたは好ましくは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとしてもしくは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
【００４３】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物に関する全ての言及は、従って、適当であり、予期されるとき、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【００４４】
“処置”または“治療”なる用語は、該疾患、とりわけ下記の疾患の予防的、または好ましくは、軽減、治癒、症状軽減、症状低下、キナーゼ制御および／またはキナーゼ阻害を含むがこれらに限定されない治療的処置を意味する。
【００４５】
上記および下記で“使用”(動詞または名詞として)(式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する)が記載されているとき、これは、各々本発明の下記の態様のいずれか１個またはそれ以上を含む：適当であり、かつ予測され、そして他に記載がない限り、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１個またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物の使用法、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１個またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１個またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物。特に、処置すべきであり、故に式(Ｉ)の化合物の“使用”に好ましい疾患は、ここに記載のタンパク質キナーゼ依存性(“依存性”は“単に依存性”だけでなく、“補佐”も意味する)疾患、とりわけここに記載の増殖性疾患、よりとりわけＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１およびＲＥＴの１個またはそれ以上またはこれらの任意の２個またはそれ以上の組み合わせ、またはこれらの１個またはそれ以上の変異体に依存するこれらのまたは他で記載の任意の１個またはそれ以上の疾患から選択され、そして式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ依存性疾患、とりわけ上記および下記のキナーゼの１個またはそれ以上に依存性の疾患の処置に使用でき、ここで、(とりわけ異常に高発現された、構造的に活性のおよび／または変異キナーゼの場合)該キナーゼ依存性疾患は、１個またはそれ以上の該キナーゼの活性にまたはそれらが関与する経路に依存性である。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、そしてタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患の処置のための薬剤として有用である。
【００４７】
本発明の好ましい態様
後記の好ましい式(Ｉ)の化合物の群において、前記の一般的定義由来の置換基は、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、またはとりわけ好ましいとして特徴付けられる定義に置き換えるために、合理的に使用できる。本発明は、とりわけ
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１が窒素に結合できる有機部分であり；
ＸがＣ＝Ｏ(とりわけ好ましい)またはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分であるか；または
Ｘが(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４；Ｒ５およびＲ６の各々が、互いに独立して、有機部分または水素または無機部分である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
より好ましいのは、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール｛とりわけ４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基で置換されているフェニルであり、該置換基は同一または異なり、かつ独立して、ハロ、例えば、ＦまたはＣｌ；非置換であるか、またはハロ、とりわけメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ１−Ｃ７低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル；低級アルコキシ；アミノ；アミノ−低級アルキル；アミノ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルスルファニル；またはチオール−低級アルキル[ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換され得、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である]から選択される｝であり、
【００４９】
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えば、Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)；置換または非置換アミド；アミド−低級アルキル(例えば、−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２であって、ここで、アルキルは直鎖または環状であってよく、例えば、シクロプロピレンである)を形成し、そして上記の置換基のいずれかにおけるアルキル基は、所望により−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
【００５０】
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分である、または
Ｘが、(ＣＲ７)[式中、Ｒ７が水素またはＣ１−Ｃ７低級アルキル；アミノ；もしくはアミノアルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロ、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換されていてよい)；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；またはシクロアルキル、例えば、シクロプロピルのような有機部分である]である；ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合している；そしてｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４ヘテロシクリル、例えば、チエニル、ベンゾ[１,３]ジオキソロ、インドリル、ベンゾフラニルまたはピリジル；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール、例えば、フェニルまたは４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基であって、同一または異なり、かつハロ、例えば、ＣｌまたはＦ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、例えば、メトキシ；低級アルキル、例えば、メチル；または−(Ｃ１−Ｃ４)ｍＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されているフェニルであり、
【００５１】
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が上記で定義の通り、例えば、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル；非置換であるか、または、“置換”の下に定義されている置換基から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、とりわけ１−３個の置換基で置換されているヘテロアリール、とりわけ非置換であるか、または低級アルキル、例えば、メチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；ハロ、例えば、フルオロ；または−ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されているピリジルであり；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成でき；
【００５２】
Ｒ４が水素またはハロ、例えば、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素、アミノ、アミノ低級アルキルまたはアルキルアミド(例えば、メチルアミド−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ３)である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、それ自体、またはとりわけ温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するためのものである。
【００５３】
とりわけ好ましいのは、
ｘおよびｙの各々が、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１が置換または非置換アリールまたはヘテロアリール｛とりわけ４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基で置換されているフェニルであり、該置換基は同一または異なり、かつ独立して、ハロ、例えば、ＦまたはＣｌ；非置換であるか、またはハロ、とりわけメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ１−Ｃ７低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル；アミノ；アミノ−低級アルキル[ここで、該アミノ基は、モノまたはジ置換され得、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である]から選択される｝であり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が、同一または異なり得、かつ独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えば、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)；アミノ−カルボニル−低級アルキル(例えば、Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリニル−エチル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)；置換または非置換アミド；アミド−低級アルキル(例えば、−ＣＨ２−ＣＨ(ＮＨ２)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２であって、ここで、アルキルは直鎖または環状であってよく、例えば、シクロプロピレンである)を形成し、そして上記の置換基のいずれかにおけるアルキル基は、所望により−ＮＲ８Ｒ９(式中、Ｒ８およびＲ９が、上記で定義の通りである)で置換されていてよく；
【００５４】
Ｘが、(ＣＲ７)[式中、Ｒ７が水素；低級アルキル、例えばメチルまたはエチル；アミノアルキルもしくはアミノである]である；ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合しており、そしてｙは０であるか、またはｙは１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、ハロ、例えばＣｌまたはＦ；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４ヘテロシクリル、例えば、チエニル、ベンゾ[１,３]ジオキソロ、インドリル、ベンゾフラニルまたはピリジル；非置換または置換Ｃ５−Ｃ１４アリール、例えば、フェニルまたは４個までの置換基、好ましくは３個までの置換基であって、同一または異なり、かつハロ、例えば、ＣｌまたはＦ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、例えば、メトキシ；低級アルキル、例えば、メチル；または−(Ｃ１−Ｃ４)ｍＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で置換されているフェニルであり、
ここで、
ｍが０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が上記で定義の通り、例えば、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルであり；
Ｒ４が水素またはハロ、例えば、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｒ６が水素である。ただし、Ｒ１がヘテロ環式環で置換されているフェニルでないときは、Ｒ３は非置換フェニルではない、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、それ自体、またはとりわけ温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するためのものである。
【００５５】
また好ましいのは、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造法およびそれらの製造のための新規出発物質および中間体である。とりわけ好ましいのはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００５６】
また好ましいのは、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患または直前に記載のキナーゼのいずれか２個またはそれ以上に依存性の疾患の処置に使用するための、上記に示す、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
とりわけ好ましいのは、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための、
ＸがＣ＝Ｏであり；そして
他の部分が式(Ｉ)の下に定義の通りである、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存性のものおよび(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患の処置法であって、
ｘおよびｙの各々は、互いに独立して、０または１であり；
Ｒ１は窒素に結合できる有機部分であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ(とりわけ好ましい)またはＣ＝Ｓである。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が存在せず、従ってＸは隣接Ｎに一重結合を介して結合し、かつｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分であるか、または
Ｘは、(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)である。ただし、このとき、ＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸは隣接Ｎに二重結合を介して結合し、かつ、ｙは０であるか、または１であり、かつ−Ｒが→Ｏであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、互いに独立して、有機部分または水素または無機部分である、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００５９】
非常に好ましいのは、式(Ｉ)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置法であって、処置すべき疾患が増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫；または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、とりわけ上皮性特性のもの、好ましくは乳房癌腫、または白血病である、方法である。また好ましいのは代謝疾患、例えば、II型糖尿病、肥満、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の処置法である。
【００６０】
最も好ましいのは下記“実施例”の下に例示された通りの、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、本発明に従った使用である。
【００６１】
ＲＥＴキナーゼ阻害は、下記の通り測定する：バキュロウイルスドナーベクターpFB-GSTX3を使用して、ＲＥＴの野生型キナーゼドメイン(ｗｔＲＥＴ)およびＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂ(活性化ループＭ９１８Ｔにおける活性変異によりｗｔＲＥＴと異なる)に対応するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａの細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２(Swiss Prot No. Q9BTB0)を発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。ｗｔＲＥＴおよびＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質ドメインのコード配列を、各々Dr. James Fagin, College of Medicine, University of Cincinnatiから受け取ったプラスミドpBABEpuro RET-Men2AおよびpBABEpuro RET-Men2BからのＰＣＲにより増幅させた。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターを、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩの消化によりライゲーションに適合させる。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションは、各々バキュロウイルスドナープラスミドpFB-GX3-RET-Men2AおよびpFB-GX3-RET-Men2Bをもたらす。
【００６２】
ウイルスの産生：キナーゼドメインを含む移入ベクターを、DH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、選択寒天培地に播種する。ウイルスゲノムへの融合配列の挿入がないコロニー(バクテリアにより運搬)は青色である。単独の、白色コロニーを採取し、標準プラスミド精製法によりバクテリアウイルスＤＮＡ(bacmid)から単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１(American Type Culture Collection)を、次いで２５cm２フラスコにウイルスＤＮＡと共にCellfectin試薬を使用してトランスフェクトする。
【００６３】
Ｓｆ９細胞中の小規模タンパク質発現の測定：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、その力価を高めるための感染に使用する。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００cm２丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、１mLのウイルス含有培地で感染させる(約５ＭＯＩ)。３日後、該細胞をプレートから掻き出し、５００rpmで５分遠心分離する。１０−２０個の、１００cm２プレートからの細胞ペレットを５０mLの氷冷溶解緩衝液(２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mM  Ｐ  ＭＳＦ)に再懸濁する。該細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで５,０００rpmで２０分遠心分離する。
【００６４】
ＧＳＴ標識タンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に充填し、３回、１０mLの２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。該ＧＳＴ標識タンパク質を次いで２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回の適用(各１mL)により溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【００６５】
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のいずれかでのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１５ngのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のいずれか、２０mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１mM  ＭｎＣｌ２、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、１％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、２.０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む、３０μLの最終容量で行う。該活性を、阻害剤の存在下または非存在下、３３Ｐの[γ３３Ｐ]ＡＴＰからポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１への取り込みの測定によりアッセイする。該アッセイを９６ウェルプレートで、環境温度で１５分、下記の条件下で行い、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させる。続いて、４０μLの反応混合物を、予めメタノールで５分浸漬したImmobilon−ＰＶＤＦ膜(Millipore)に移し、水で濯ぎ、次いで５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、真空供給源に接続されていない真空マニフォールドにマウントする。全てのサンプルのスポット後、真空に接続し、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除き、４回、シェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄した。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。ＩＣ５０値を、デュプリケートで４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位は、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから基質タンパク質／分／mgのタンパク質に３７℃で移動する１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰと定義する。
【００６６】
【表１】
2007511575.tif 000004
【００６７】
ＩＣ５０値を、４濃度(通常１０μMで開始して、３倍または１０倍希釈シリーズ)の各化合物の阻害パーセントの対数回帰分析により計算する。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値の基礎に対してＩＣ５０値を標準化するために使用する：
標準化ＩＣ５０＝測定したＩＣ５０・平均参照ＩＣ５０／測定した参照ＩＣ５０
例：実験中の参照阻害剤  ０.４μM、平均０.３μM
実験中の化合物１.０μM、標準化：０.３／０.４＝０.７５μM
【００６８】
例えば、スタウロスポリンまたは合成スタウロスポリン誘導体を参照化合物として使用する。
このプロトコールを使用して、式(Ｉ)の化合物は、ＲＥＴ阻害について０.００１−２０μMの範囲、好ましくは０.０１−２μMの範囲のＩＣ５０値を示すことが判明する。
【００６９】
ＰＫＢキナーゼ活性の阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果は、下記の通り証明できる：十分に活性化したＰＫＢに対して、該酵素を触媒量のＰＤＫ１に暴露する。ＧＳＴ−ＰＫＢ[１００ng、特異的活性(ＳＡ)：０.２nmole／mg／分]を３０分、室温(ＲＴ)で精製した組み換えＧＳＴ−ＰＤＫ１(１ng、ＳＡ：２nmole／分／mg)とインキュベートする。活性化を下記の通り行う：０.１μgのＧＳＴ−ＰＤＫ１(０.０５μL)および１０μgのＧＳＴ−ＰＫＢ(０.４５μL)を、１５μM  ＡＴＰ、３mM  ＭｇＣｌ２、２０mM  ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.６)を含む総量０.７５μL中、３０分、ＲＴで混合する。反応を、次いで３０％グリセロール(ｗ／ｗ)および０.０６μLの５００mM  ＥＤＴＡを含む０.２５μLの添加により停止させる。１００−５００ng(０.０１−０.０５μL)の活性化ＧＳＴ−ＰＫＢを、１０μMのＲＲＰＲＴＲＳＦＳペプチド、１０mM  酢酸Ｍｇ、５０mM  ＭＯＰＳ(ＰＨ  ７.５)、１mM  ＤＴＴおよび３００μg／mL  ＢＳＡ、２０μM  ＡＴＰ(０.１μCi  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ)を含む３０μLの最終容量中でインキュベートする。反応を３０分、ＲＴで１％ＤＭＳＯまたは式(Ｉ)の試験化合物の必要濃度の１％ＤＭＳＯ溶液のいずれかの存在下で行う。反応を２０μL  １２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させる。三十(３０)μLの各サンプルをP81 Whatmanにスポットし、試験紙升目を処理する。FerrariおよびThomas, Methods Enzymol, Vol. 200, pp. 159-169(1991)参照。ＩＣ５０値を、デュプリケートの各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。式(Ｉ)の化合物のＩＣ５０値は、０.００５−１００μMの範囲、好ましい化合物については０.０１μMおよび２μMの範囲である。
【００７０】
Ｓ６Ｋ１活性の阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果は、下記の通り証明できる：ヒトＳ６Ｋ１のＯＲＦをコードするＤＮＡフラグメント(+28-1605, Genbank NM_003161)を、ヒト筋肉ｃＤＮＡライブラリーから増幅し、ＰＣＲで修飾して、Ｔ４１２Ｅに活性化変異を伴うＣ−末端がトランケートされた形態(アミノ酸領域１−４２１)(以後Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅ)を産生する。Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２ＥをコードするＤＮＡをバキュロウイルスドナーベクターpFastBacHT Aにサブクローン化して、Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅを発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅのための移入ベクターを、DH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトする。白色コロニーの選択後、それらをウイルスＤＮＡ(bacmid)調製に使用する。Ｓｆ９細胞(American Type Culture Collection)細胞を、次いで、ウイルスＤＮＡでCellfectin試薬を使用してトランスフェクトする。ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、その力価を高めるための感染に使用する。大規模タンパク質発現のために、Ｓｆ９細胞を、各々２.２５および１のＭＯＩのＳ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２ＥおよびＧＳＴ−ＰＤＫ１ウイルス含有培地と共感染させる。３日後、組み換え酵素を発現する細胞を、滅菌細胞スクレーパーで倍溶媒にに再懸濁させ、遠心により回収する。該細胞を細胞ペレットの５容量の抽出緩衝液(３００mM  ＮａＣｌ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０mM  ピロリン酸ナトリウム、５０mM  β−グリセロホスフェート、０.２mM  カンタリジン酸および１×完全ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル含有、５０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０)に再懸濁させ、Dounceホモジナイザーの１５ストローク、続く氷上の超音波処理により粉砕する。ホモジネートを４℃で６０分、４８,０００×ｇで遠心させる。上清を５μmフィルターで浄化させ、TALON Superflow Resin(Clontech)での精製に付す。第一に、５mLの上清あたり１mLのＴＡＬＯＮ樹脂を、抽出緩衝液で平衡化し、上清に再懸濁し、次いで２０分、ＲＴで穏やかに撹拌する。７００×ｇで５分後、上清を除去する。該樹脂を、１０床容量の抽出緩衝液を添加し、１０分、ＲＴで撹拌し、７００×ｇで５分遠心し、上清を廃棄することにより２回洗浄する。該樹脂を、次いで同容量の抽出緩衝液に再懸濁し、使い捨てクロマトグラフィーカラムに移す。パックされたカラムを、次いで１０床容量の抽出緩衝液で１回、さらに洗浄緩衝液(抽出緩衝液中５mM  イミダゾール)で１回洗浄する。次いで、Ｈｉｓ標識Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅを、４床容量の溶出緩衝液(抽出緩衝液中１５０mM  イミダゾール)で溶出する。
【００７１】
酵素活性の測定：精製したＳ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅでのキナーゼアッセイを、ＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)法で行う。第一に、Ｓ６リボソームタンパク質(Ｂｉｏｔ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳ)の残基２２９−２４２に対応するビオチニル化基質ペプチドのＡＴＰ−依存性リン酸化を、１時間、３７℃で３８２ウェルプレート中、加湿空気内で行う。９μLの最終容量の該キナーゼ反応混合物は、２.５７ngの精製Ｓ６Ｋ１δＣＴ／Ｔ４１２Ｅタンパク質、５０mM  ＭＯＰＳ(ｐＨ７.０)、０.１mM  ＥＧＴＡ、０.０１mM  Ｎａ３ＶＯ４、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.０１％ＢＳＡ、１mM  ＤＴＴ、１０mM  ＭｇＣｌ２、３μM  ＡＴＰ、０.５μM  ビオチニル化基質ペプチド、１％のＤＭＳＯまたは式(Ｉ)の試験化合物の必要濃度の１％ＤＭＳＯ溶液を含む。背景の測定のために、２０mMのＥＤＴＡを反応混合物に添加する。キナーゼ反応を、６μLの検出混合物[５０mM  ＭＯＰＳ(ｐＨ７.０)、２５mM  ＥＧＴＡ、２００mM  ＮａＣｌ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.０１％ＢＳＡ、５μg／mL  SureLightアロフィコシアニン−ストレプトアビジン(Perkin Elmer)、２nM  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ウサギＩｇＧ(Perkin Elmer)、０.２μg／mL  ホスホ−Ｓ６リボソームタンパク質(Ｓｅｒ２３５／２３６)抗体(Cell Signaling Technology)]の添加により停止させ、該プレートを２時間インキュベートする。キナーゼ活性の指標であるリン酸化ペプチドを、サンプルを３３０nmで励起させ、６１５nmのドナー発光および６６５nmのアクセプター発光を2101 EnVision HTS多標識プレートリーター(Perkin Elmer)により比較することにより提供する。ドナー計数で割ったアクセプター計数をシグナルおよび背景の療法の標準化パラメーターとして使用する。ＩＣ５０値を、トリプリケートで、７濃度(通常０.０１、０.００１、０.０３、０.１、０.３、１および１０μM)の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。
【００７２】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果は、下記の通り証明できる：ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を使用して、例えば、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じてＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して証明できる。Wood et al., Cancer Res, Vol. 60, No. 8, pp. 2178-2189(2000)参照。ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを使用するインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレート中、２０mM  ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  ＭｎＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.１μCi／アッセイ(＝３０μL)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM  ＡＴＰ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ  ４：１)ポリ−ＥＹ(Sigma P-0275)、１％ＤＭＳＯ、２５ng  ＡＬＫ酵素中のフィルター結合アッセイとして行う。アッセイ物を１０分、環境温度でインキュベートする。５０μLの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により反応を停止させ、反応混合物を、予めメタノールで湿らせたMAIP Multiscreenプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分、Ｈ２Ｏで再水和する。洗浄(０.５％Ｈ３ＰＯ４)後、プレートを液体シンチレーションカウンターで計数する。ＩＣ５０値を、阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。阻害剤無しの対照と比較して、式(Ｉ)の化合物は酵素活性を、例えば、０.００１−０.５μM、とりわけ０.１−０.８μMの濃度で５０％(ＩＣ５０)阻害する。
【００７３】
記載のタンパク質キナーゼ活性、とりわけ上記のチロシンおよび／またはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼを阻害する式(Ｉ)の化合物は、故に、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴに依存する疾患および(とりわけ異常に高発現または活性化された)ＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ依存性疾患またはＰＫＢ、ＡＬＫ、Ｓ６Ｋ１またはＲＥＴ経路の活性化に依存性の疾患または記載のキナーゼの任意の２個またはそれ以上の組み合わせに依存性の疾患の処置に使用できる。
【００７４】
タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、新生組織形成、とりわけ上皮性特性のもの、好ましくは乳房癌腫、または白血病、とりわけｃ−Ｍｅｔが関与している範囲のものである。それらは、腫瘍の緩解ならびに腫瘍転移巣の形成および転移巣(微小転移巣も)の増殖の予防を起こすことができる。加えて、それらは表皮過増殖、例えば、乾癬；前立腺過形成；新生組織形成、とりわけ上皮性特性のもの、例えば、乳房癌腫の処置；および白血病に使用できる。式(Ｉ)の化合物を、いくつかの、または、とりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼおよび／または(さらなる)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼが関与する限り、免疫系の疾患に使用することが可能であり；さらに、式(Ｉ)の化合物をまた、少なくとも１個のチロシンタンパク質キナーゼおよび／または(さらなる)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明するための実験もある。
【００７６】
ヒト膀胱腫瘍Ｔ２４を皮下(ｓ.ｃ.)移植した雌Ｂａｌｂ／ｃ無毛マウスを使用して、抗腫瘍活性を測定できる。０日目に、経口フォレン麻酔下、約２５mgの固形腫瘍を動物の左脇腹の皮膚下に置き、小切開傷を縫合クリップの手段で閉じる。移植後６日目に、マウスを６匹の動物の群に無作為に分け、処置を開始する。処置を、様々な用量のＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／塩化ナトリウム溶液中の式(Ｉ)の化合物を、１日１回(またはそれより少ない頻度で)１５日間、経口、静脈内または腹腔内投与する。該腫瘍をスライドゲージにより週に２回測定し、腫瘍の容積を計算する。
【００７７】
細胞系Ａ−４３１に代えて、多の細胞系を同じ方法で使用でき、例えば、
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８胸腺癌細胞系[ATCC No. HTB 132；In Vitro, Vol. 14, pp. 911-915(1978)も参照]；
・ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌腫細胞系[ATCC No. HTB-26；In Vitro, Vol. 12, p. 331(1976)も参照]；
・Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫細胞系[ATCC No. CCL 222；Cancer Res, Vol. 38, pp. 1345-1355(1978)も参照]；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞系ＤＵ１４５[ATCC No. HTB 81；Cancer Res, Vol. 37, pp. 4049-4058(1978)も参照]；
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞系ＰＣ−３[とりわけ好ましい；ATCC No. CRL 1435；Cancer Res, Vol. 40, pp. 524-534(1980)も参照]。
・Ａ５４９ヒト肺腺癌[ATCC No. CCL 185；Int J Cancer, Vol. 17, pp. 62-70(1976)も参照]；
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞系[ATCC No. HTB 178；Science, Vol. 246, pp. 491-494(1989)も参照]；および
・膵臓癌細胞系ＳＵＩＴ−２[Tomioka et al., Cancer Res, Vol. 61, pp. 7518-7524(2001)参照]。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物は下記方法に従い製造できる：
一つの好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)
【化２】
2007511575.tif 000005
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し；そして
ｘ、ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲおよびＲ６は、上記で定義の通りである。〕
の化合物とボロン酸を反応させることにより製造し、
必要であれば、得られる式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物もしくは異なる塩に変換し、または得られる遊離式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
【００７９】
好ましい方法条件のより詳細な記載である下記において、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＲは、他に指示がない限り、式(Ｉ)の化合物で定義の意味を有する。
【００８０】
出発物質
第一の好ましい態様の式(II)の化合物を、式(XVI)
【化３】
2007511575.tif 000006
〔式中、
ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)の化合物について記載の通りであり；そして
Ｒは各々下記ａ)、ｂ)またはｃ)の通りである。〕
の化合物を、
ａ)ＸがＣ＝Ｏであり、かつ式(Ｉ)中のＸをＮに結合させる点線が存在せず、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分である式(II)の化合物の製造のために、式(III)
Ａ−Ｘ−Ａ          (III)
〔式中、
ＸはＣ＝Ｏであり；そして
各Ａは、互いに独立して、カルボニル活性化基である。〕
の活性化誘導体と反応させるか；
ｂ)ＸがＣ＝Ｓであり、かつ式(Ｉ)中のＸをＮに結合させる点線が存在せず、ｙが１であり、そしてＲが水素または窒素に結合できる有機部分である式(II)の化合物の製造のために、ＣＳ２またはＣｌ−Ｃ(＝Ｓ)−Ｃｌと反応させるか；または
ｃ)Ｘが(ＣＲ７)(式中、Ｒ７は水素または有機もしくは無機部分である)であるが、ただしＸとＮをつなぐ点線が結合であり、従ってＸが隣接Ｎに二重結合を介して結合している式(II)の化合物の製造のために、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)の化合物の活性化誘導体またはこれらの化合物の１個の誘導体：
Ｒ７−ＣＯＯＨ            (IVａ)、
Ｒ７−ＣＮ                (IVｂ)、または
Ｒ７−ＣＨＯ              (IVｃ)、
(式中、Ｒ７は水素、有機または無機部分、例えば、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、アミノまたはアミノ−低級アルキルである)
と反応させることにより製造し；
ここで、工程ａ)からｃ)に存在し、かつ反応に参加することを意図しない出発化合物中の官能基は、必要であれば保護された形で存在し、そして存在する保護基を開裂し、ここで、該出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である限り、塩の形で存在し得る。
【００８１】
Ｒが水素であり；そして
ｙが１である
式(II)の化合物は、好ましくは式(Ｖ)
【化４】
2007511575.tif 000007
〔式中、置換基および記号は式(Ｉ)の化合物について定義の通りである(式中、ｘは好ましくは０である)。〕
の化合物の、触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばRaney−Ｎｉと、水素の存在下、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール中；０℃および５０℃の好ましい温度、例えば、ＲＴでの水素化により製造する。
【００８２】
Ｒが窒素に結合できる有機部分であり、とりわけ炭素が結合しているものである対応する式(II)の化合物は、
Ｒが水素であり；そして
ｙが１である(前段落参照)、
式(II)の化合物と、式(VI)
Ｒ−Ｌ        (VI)、
〔式中、
Ｒは炭素原子を介してＬに結合する有機部分；および
Ｌは脱離基、とりわけハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード；またはアリールスルホニル、例えば、トルエンスルホニルである。〕
の化合物と、適当な溶媒中；好ましくは３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で反応させることにより製造できる。
【００８３】
あるいは、
Ｒが水素であり；そして
ｙが１である
式(II)の化合物を、式(VI＊)または(VI**)
Ｒ＊−ＣＨＯ                (VI＊)または
Ｒ＊−ＣＯ−Ｒ**            (VI**)、
〔式中、Ｒ＊およびＲ**は同一または異なり、各々炭素原子を介して−ＣＨＯ部分に結合する有機部分である。〕
アルデヒドと反応させ；続いて、得られたエナミンを適当な還元剤、例えば、複合体ハイドライド、例えばアルカリ金属シアノボロハイドライド、例えば、ナトリウム−シアノボロハイドライドで、例えば、同じ溶媒中、−１０℃から４０℃の間の温度、例えば１０℃で還元でき、全反応を還元的アミノ化とまとめることができる。
【００８４】
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VII)
【化５】
2007511575.tif 000008
〔式中、
Ｙはハロ、とりわけクロロであり；そして
他の部分および記号は式(Ｉ)の化合物について定義の意味を有する(ｘは好ましくは０である)である。〕
の化合物と、式(VIII)
Ｒ１−ＮＨ２            (VIII)
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義の通りである。〕
の化合物を、適当な溶媒；好ましくは低級アルキルカルボン酸、例えば酢酸中；１０℃から反応混合物還流温度の間の好ましい温度、例えば、２０℃から１４０℃の間で反応させることにより製造する。
【００８５】
式(VII)の化合物は、式(IX)
【化６】
2007511575.tif 000009
〔式中、該部分および記号は式(Ｉ)の化合物について定義の意味を有する(ｘは好ましくは０である)。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、とりわけＰＯＣｌ３を、(好ましくは溶媒なしで)高温、例えば、１００℃から１５０℃でまたは還流下反応させることにより製造できる。
【００８６】
式(IX)は既知であり、当分野で既知の方法西潟医合成できおよび／または市販されている。例えば、それは、式(Ｘ)
【化７】
2007511575.tif 000010
〔式中、該部分および記号は式(Ｉ)の化合物について定義の意味を有する(ｘは好ましくは０である)。〕
の化合物と硝酸(水性)を、５０℃から１００℃の間の好ましい温度、例えば、８５℃で反応させることにより合成できる。
【００８７】
式(IX)の化合物は、別法として、式(XI)
【化８】
2007511575.tif 000011
〔式中、該部分および記号は式(Ｉ)の化合物について定義の意味を有する。〕
の化合物と、カルボン酸の無水物、とりわけ酢酸無水物を、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムの存在下、５０℃から１５０℃の間の好ましい温度、例えば、約１００−１４０℃で反応させることにより合成できる。
【００８８】
式(XI)の化合物は、例えば、式(XII)
【化９】
2007511575.tif 000012
の化合物を、対応する式(XI)の化合物に、ニトロメタンと、アルカリ金属水酸化物、とりわけ水酸化ナトリウムの存在下、約０℃および６０℃の好ましい温度、例えば、０℃からＲＴの間で反応させ；次いで、生成物を約０℃での冷却下に濃ＨＣｌ中に注ぎ、式(XII)の化合物およびさらなる濃ＨＣｌを添加し、続いて、０℃からＲＴの間の好ましい温度でさらに反応させて、対応する式(XI)の化合物をもたらすことにより、得ることができる。
【００８９】
他の出発物質は、既知であるか、当分野で既知の方法に従い、例えば、上記または実施例中に記載の方法に準じて製造でき、市販されているものもある。
【００９０】
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいとして記載した化合物を生成するようなものである。
【００９１】
他の出発物質は、既知であるか、当分野で既知の方法に従い、例えば、上記または実施例中に記載の方法に準じて製造でき、市販されているものもある。
【００９２】
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいとして記載した化合物を生成するようなものである。
【００９３】
好ましい反応条件の記載
(ａ)下に記載の反応は、好ましくは当分野で既知の条件下、とりわけ適当な溶媒、例えばハロ−低級アルカン、例えば、ジクロロメタン；または低級アルキルニトリル、例えばアセトニトリル中、高温下、好ましくは４０℃から反応混合物の還流温度の間、とりわけ還流下で行う。式(III)の化合物において、各Ａは、互いに独立して、好ましくはハロ、トリクロロメチル、スクシンイミドまたは１−イミダゾロである。例えば、式(III)の化合物がトリクロロメチルクロロホルメートであるとき、該反応は、好ましくは無水条件下、適当な非プロトン性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、０℃から５０℃の間の好ましい温度、例えば、ＲＴで行う。
【００９４】
(ｂ)下に記載のＣＳ２またはＣｌ−Ｃ(＝Ｓ)−Ｃｌとの反応は、好ましくは塩基、とりわけ３級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン；アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム；または金属水酸化物、とりわけアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、極性有機溶媒、とりわけアルコール中、１０℃から還流温度の間の温度、より好ましくは２０℃から１００℃の間で行う。
【００９５】
(ｃ)下に記載の反応は、好ましくは溶媒としての式(IVａ)、(IVｂ)および(IVｃ)の活性誘導体または他の適当な溶媒または溶媒混合物の存在下、３０℃から反応混合物の還流温度の間の好ましい温度で、より好ましくは還流下で行う。式(IVａ)の化合物の活性誘導体は、とりわけ式(IVａ)の炭酸のトリ−低級アルキルオルトエステル、とりわけトリ−エチル誘導体、例えばトリエチルオルトホルメートまたはテトラメチル誘導体、例えばテトラメチルオルトカーボネートである。あるいは、式(IVａ)の酸の各反応性誘導体を、インサイチュで、例えば、ポリリン酸(また溶媒として)の存在下、高温、例えば、１００℃から１４０℃の間の温度で形成させる。式(IVｂ)の化合物の活性化誘導体は、とりわけハロ誘導体、例えば臭化シアンである。
式(Ｉ)の化合物は、異なる式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００９６】
とりわけ、下記の変換が興味深い：
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を担持する式(Ｉ)の化合物において、この置換基を、各々アミノメチルまたはアミノメチル−低級アルキル基に、例えば、適当な触媒、例えばRaney触媒、とりわけRaney−Ｎｉの存在下；適当な溶媒、例えばアルコール、とりわけメタノールまたはエタノール；または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物中、アンモニアの存在下、好ましくは０℃から５０℃の間の温度、例えば、ＲＴで、水素で水素化することにより変換できる。
【００９７】
Ｒ１がシアノまたはシアノ−低級アルキル置換基を担持するかまたはＲ７がこれらの置換基のいずれかである式(Ｉ)の化合物において、この置換基を、各々Ｎ−ヒドロキシアミジノまたはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル基に、有機もしくは無機酸のヒドロキシルアミン塩、例えば、ヒドロキシルアミンハロゲニドと；極性溶媒、例えば、ジ−低級アルキル低級アルカノイルアミド、とりわけジメチルホルムアミド中；水の存在下、１０℃から１００℃の間の好ましい温度、例えば、２０−７５℃で；塩基、とりわけアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムの存在下、反応させることにより変換できる。
【００９８】
Ｒ１が２−ハロアリール、例えば、２−クロロフェニルである式(Ｉ)の化合物において、該ハロゲンを、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール；またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中；および触媒、例えば担体物質上の貴金属、例えば、パラジウム炭(Ｐｄ−Ｃ)の存在下、０℃から５０℃の間の好ましい温度、例えば、ＲＴで水素により水素化して除去し、Ｒ１がアリール、例えば、フェニルである対応する化合物にできる。
【００９９】
ヒドロキシアミジノ置換基が、例えば、前段落に記載の通り存在する式(Ｉ)の化合物において、この置換基を、対応するアミジノ置換基に、酸、例えばＨＣｌ；および触媒、好ましくはRaney金属触媒、例えばRaney−Ｎｉの存在下；好ましくは高温、例えば、３０℃から７０℃の間、例えば、５０℃で水素化することにより変換できる。
【０１００】
ｘおよびｙまたはこれらの一方が０である式(Ｉ)の化合物を、対応するＮ−オキシド化合物(ｘ、ｙまたは両方＝１、Ｒ＝→Ｏ)に、ペルオキシド、とりわけペルオキシ安息香酸誘導体、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下；塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムの存在下；および適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン中、酸化することにより変換できる。
【０１０１】
ｘが１であり；そして
Ｒ６が水素である、
式(Ｉ)の化合物を、
ｘが０であり；そして
Ｒ６がアリールカルボニルアミノである、
対応する化合物に、対応するアリールイソシアネート、とりわけベンゾイルイソシアネートとの；適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中；好ましくは高温、例えば、還流下での反応により変換できる。
【０１０２】
Ｒ６がアリールカルボニルアミノである式(Ｉ)の化合物を、Ｒ６がアミノである対応する式(Ｉ)の化合物に、アルカリ金属アルコラートの対応するアルコール溶液、例えば、ナトリウムメタノラートのメタノール溶液と、高温、例えば、還流下で反応させることにより変換できる。
【０１０３】
ｘが１であり；そして
Ｒ６が水素である、
式(Ｉ)の化合物を、
ｘが０であり；そして
Ｒ６がシアノである、
対応する化合物に、金属シアニド、例えば、アルカリ金属シアニド、とりわけカリウムシアニドと；塩基、例えば、３級窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの存在下；極性溶媒、例えば、ジ−低級アルキルアルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド中；高温、例えば、８０℃から１２０℃の間、例えば、１００℃から１１０℃の間で反応させることにより変換できる。
【０１０４】
ＸがＣＲ７であり；そして
Ｒ７がＮＨ２である、
式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物および臭化シアンから、適当な溶媒、例えばエタノール中；０℃から５０℃の間の温度、例えば、ＲＴで製造できる。
【０１０５】
ＸがＣＲ７であり；そして
Ｒ７がＯＣＨ３である
式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物およびテトラメチルオルト炭酸塩から、適当な溶媒、例えば、酢酸の存在下；高温、例えば、７５℃で製造する。
【０１０６】
ＸがＣＲ７であり；そして
Ｒ７がＣＦ３である
式(Ｉ)の化合物は、ジ−アミノ化合物およびトリフルオロ酢酸から、適当な溶媒、例えば、４Ｎ  ＨＣｌの存在下；高温、例えば、１００℃で製造する。
【０１０７】
ＸがＣＲ７であり；そして
Ｒ７がＣＨ３である
式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物およびトリエチルオルトアセテートから、高温、例えば、１３０℃で製造する。
【０１０８】
ＸがＣＲ７であり；そして
Ｒ７が低級アルキルである
式(Ｉ)の化合物は、対応するジ−アミノ化合物および対応するアルデヒドから、触媒量の酢酸を使用して、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ中；０℃から５０℃の間の温度、例えば、ＲＴで製造する。
【０１０９】
Ｒ３が非置換または置換アリールまたはヘテロシクリルである式(Ｉ)の化合物は、Ｂｒ−誘導体および対応するボロン酸を、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中の炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液の存在下、高温、例えば、１００℃で反応させることにより製造する。これはアリール、アルキニルまたはビニルハライドとアリールまたはビニルボロン酸のＰｄ触媒交差結合反応である。Suzuki, Tetrahedron Lett, Vol. 20, p. 3437(1979);またはJ Am Chem Soc, Vol. 107 p. 972(1985)参照。
【０１１０】
ｘが１であり；そして
Ｒ６が水素である、
式(Ｉ)の化合物は、
ｘが０であり；そして
Ｒ６がハロである
対応する化合物に、無機ハロゲニド、例えば、ＰＯＣｌ３との；適当な溶媒、例えば、ジ−低級アルキルアルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドと芳香族性炭化水素、例えば、トルエンの混合物中；高温、例えば、５０℃および９０℃の間での反応により変換できる。
【０１１１】
Ｒ６がハロである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ６が低級アルキル、置換低級アルキル部分、アリール、シクロアルキルおよびメルカプト−低級アルキルから成る群から選択される１個または２個の部分で置換されているアミノである式(Ｉ)の化合物に、各々対応する１級または２級アミンとの；適当な溶媒、例えば、アルコール、とりわけメタノールまたは２−エトキシエタノール中；１００℃から１３０℃の間の温度での(必要であれば、密封容器、例えば、密封試験管中)反応により変換できる。
【０１１２】
Ｘが(ＣＲ７)であり；そして
Ｒ７がハロゲンである
式(Ｉ)の化合物は、Ｒ７が水素である対応する化合物から、対応するハロゲンスクシンイミド、とりわけＮ−ブロモスクシンイミドとの、対応する鉄(III)ハロゲニド、とりわけＦｅＢｒ３の存在下；適当な溶媒の存在下または非存在下、高温、好ましくは還流下での反応により得ることができる。
【０１１３】
Ｘが(ＣＲ７)であり；そして
Ｒ７がシアノである
式(Ｉ)の化合物は、Ｒ７が−ＣＯＮＨ２である対応する化合物から、無機酸ハロゲニド、とりわけＰＯＣｌ３との；適当な塩基、とりわけピリジン中；好ましくは高温；より好ましくは２５℃から８０℃の間での反応により得ることができる。あるいは、該化合物は、Ｒ７がブロモである式(Ｉ)の化合物(前段落における通りに得られる)から；ＣｕＣＮおよび触媒、とりわけトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム付加物および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよびテトラエチルアンモニウムシアニドの存在下；適当な溶媒、例えば、環状エーテル、例えばジオキサン中；１００℃および１５０℃の間の好ましい温度、例えば、１４０℃での(必要であれば密封試験管中)での反応により得ることができる。
【０１１４】
ＸがＣ＝Ｏであり；
ｙが１であり；そして
Ｒが非置換または置換アルキル、とりわけ低級アルキルである、
式(Ｉ)の化合物は、ＲがＨである対応する式(Ｉ)の化合物を、ハロゲニド、とりわけアイオダイド、例えば低級アルキルアイオダイドで；強塩基、とりわけアルカリ金属ハイドライド、例えば、水素化ナトリウムの存在下；適当な非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド中；０−５０℃の範囲の好ましい温度、例えば、ＲＴで、該化合物に変換することにより得ることができる。
【０１１５】
ＸがＣ＝Ｏであり；
ｙが１であり；そして
Ｒがアリール、とりわけフェニルである、
式(Ｉ)の化合物は、ＲがＨである対応する式(Ｉ)の化合物を、アリールボロン酸、とりわけフェニルボロン酸で；無水酢酸銅および３級アミン、例えば、トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下；適当な非プロトン性溶媒、とりわけハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメチレン中；０℃から５０℃の間の好ましい温度、例えば、ＲＴで、該化合物に変換することにより得ることができる。
【０１１６】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、該化合物を適当な有機カルボン酸の金属化合物、例えばアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸酸のナトリウム塩で；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩で；対応するカルシウム化合物とまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンで、化学量論的量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用して処理して形成できる。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は、慣用法で、例えば、該化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理して得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩をその等電点まで、例えば、弱塩基で中和して、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【０１１７】
塩は、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により変換できる；および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
【０１１８】
本発明により得ることができる異性体の混合物は、それ自体既知の方法で、個々の異性体に分離できる；ジアステレオマーは、例えば、多相性溶媒混合物間の分配、再結晶および／またはクロマトグラフ的分離、例えば、シリカゲルでのまたは、例えば、逆相カラムでの中速クロマトグラフィーにより分離できる；そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を形成させ、このようにして得たジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶の手段、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分離できる。
【０１１９】
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えば、クロマトグラフ法、分配法、再結晶などを使用して後処理できる。
【０１２０】
付加的工程段階
所望により行う付加的工程段階において、反応に酸化すべきではない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば１個またはそれ以上の保護基で保護されていてよい。保護基を、次いで既知法の１個に従い、完全にまたは一部除去する。
【０１２１】
保護基、およびそれらを挿入および除去する方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY(1973);Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart(1974);およびTheodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY(1981)に記載されている。保護基の特徴は、それらが、容易に、すなわち、望ましくない副反応が起こることなく、例えば、加溶媒分解、還元、光分解または別に生理学的条件下で除去できることである。
【０１２２】
式(Ｉ)の最終生成物は、しかしながら、式(Ｉ)の最終生成物の製造のために出発物質において保護基としても使用できる置換基も含み得る。故に、本明細書の範囲内で、式(Ｉ)の特定の所望の最終生成物に存在しない容易に除去できる基のみを、内容から他のことが明らかでない限り、“保護基”と呼ぶ。
【０１２３】
一般的工程条件
下記は、上記または下記で特に記載した反応条件が好ましいが、一般に前記および後記の全ての工程に適応される：
【０１２４】
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の、好ましくは特記された反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えばカチオン交換体、例えば、Ｈ＋形態のものの非存在下または存在下；反応および／または反応体の性質に依存して低温、常温または高温で、例えば、約−１００℃から約１９０℃；好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０℃から６０℃、ＲＴ、−２０℃から４０℃または還流温度で；大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１２５】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーに；または任意の所望の異性体の混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、“付加的工程段階”に記載の方法に準じて分割できる。
【０１２６】
任意の特定の反応に好ましい溶媒をそこから選択し得る溶媒群は、特に記載のもの、または、工程の記載において特記されていない限り、例えば、水；エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル；エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル；または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含む。このような溶媒混合物は、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１２７】
本化合物(それらの塩を含む)はまた水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１２８】
本発明は、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程段階を行うか、または、出発物質を反応条件下に形成させるかもしくは誘導体の形、例えば、保護された形または塩の形で使用するか、または、本発明の工程により得られる化合物を、該工程条件下で産生し、さらにインサイチュで処理する、工程の形にも関する。本発明の工程において、これらの出発物質は、好ましくは、最初に特にカチがあると記載した新規式(Ｉ)の化合物をもたらすものを使用する。実施例に記載のものに準じた反応条件が特に好ましい。
【０１２９】
医薬組成物
本発明はまた式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面ではまた予防的)処置またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤の製造に関する。
【０１３０】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物それ自体に変換する、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物に対する全ての言及は、適当であり、かつ予測される限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及すると理解すべきである。本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、相当量の１個またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に使用し得る。
【０１３１】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置、または本発明のより広い局面では予防(＝防御)のために、該阻害に有効である量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えば、リンパ球)への投与に適した、医薬組成物に関する。
【０１３２】
発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば経鼻；直腸または経口；または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するものである。活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与の形態に依存する。
【０１３３】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置法であって、(記載の疾患に対して)予防的またはとりわけ治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、とりわけ記載の疾患のために、このような処置を必要とする、温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む、方法にも関する。
【０１３４】
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mgから約１０ｇ、より好ましくは約１０mgから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mgから約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１−３個の単一用量に分割する。通常、小児には成体用量の半量を投与する。
【０１３５】
該医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルであり得る。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
【０１３７】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を産生することが可能である。該医薬組成物は滅菌され得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得；そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥工程により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１３８】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。それ自体、とりわけ酸成分として８−２２個の炭素原子、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、必要であれば抗酸化剤、例えば、ビタミン、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール；またはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例は、したがって特記すべきである：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８−Ｃ１２鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、またとりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
【０１３９】
注射用組成物は、慣用法で滅菌条件下製造する；これはまた組成物のアンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも適用する。
【０１４０】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を混合し、望むならば得られた混合物を造粒し、そして該混合物を、望むならばまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分の一定量での拡散または放出を可能にする可塑性担体にそれらを取り込むことも可能である。
【０１４１】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン；および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム；および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性、コーティングを備え、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルならびにゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから製造される軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース；結合剤、例えばデンプン；および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および望むならば安定化剤と共に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、また安定化剤および／または抗真菌剤を添加することも可能である。色素または着直剤も、例えば、同定目的または異なる用量を示すために、活性成分錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル包装に添加できる。
【０１４２】
組み合わせ
式(Ｉ)の化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲティング／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロマイド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、FEMARAまたはFEMARの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、胸部腫瘍の処置に有用である。
【０１４４】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、胸部腫瘍の処置に有用である。
【０１４５】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)を含むが、それに限定されず、それは例えば、米国特許４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【０１４６】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１４７】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１４８】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１４９】
本明細書で使用する“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド；コヒチン；およびエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、TAXOLで、例えば、投与できる。ドセタキセルは、例えば、TAXOTEREの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.Pの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に記載の通りに得ることができる。また含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１５０】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１５１】
本明細書で使用する“ヒストンデアセチラーゼ阻害”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１５２】
本明細書で使用する“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。また含まれるのは、モノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、HERCEPTINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１５３】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１５４】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲティング／減少する化合物；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性；またはさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されず、例えば、下記である
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)繊維芽細胞生長因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載のこのような化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
【０１５５】
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
【０１５６】
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけ米国特許５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴル；ＢＡＹ４３−９００６；Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １；Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２；またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
【０１５７】
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチン(tyrphostin)を含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルから選択される化合物またはビサブストレートキノリンクラスの化合物、よりとりわけチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチンから成る群から選択される任意の化合物；および
【０１５８】
ｌ)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロ−二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物であり、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、化合物ＣＰ３５８７７４として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ＺＤ１８３９)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツマブ(ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ)、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
【０１５９】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の機構を有する、化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
【０１６０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０１６１】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１６２】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名で、例えば、市販の形で投与できる。
【０１６４】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１６５】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用する“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγに関する。
【０１６７】
本明細書で使用する“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”(例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓ)なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１６８】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１６９】
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１７０】
本明細書で使用する“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１７１】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書で使用する“血液学的悪性物の処置に使用する薬剤”なる用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラニルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１７４】
本明細書で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテアソーム経路を介して分解、標的減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１７５】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”なる用語は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１７６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の治療のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて、使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１７７】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版からまたはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
【０１７８】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、当分野で記載の通り、例えば、上記で引用の文献における通りに製造し、投与できる。
【０１７９】
式(Ｉ)の化合物は、既知の治療工程、例えば、ホルモン剤の投与またはとりわけ照射と組み合わせて使用するのが有利であり得る。
【０１８０】
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に感受性が乏しい腫瘍の処置のために使用し得る。
【０１８１】
“組み合わせ”は、１個の投与単位形態の固定された組み合わせ、または、式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーを独立して同時にもしくは、とりわけ組み合わせパートナーが、協力的、例えば、相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与し得る組み合わせ投与のための複数パーツのキットのいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを意味する。
【０１８２】
下記実施例は、単に説明するものであり、本発明の特許請求の範囲の範囲をいかなる方法でも限定する意図はない。
【０１８３】
実施例
下記の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する：
【表２】
2007511575.tif 000013
【０１８４】
温度を記載していないとき、該反応は環境(室)温度で行う。溶媒、例えば、溶離剤または溶媒混合物中の比率は容量／容量(ｖ／ｖ)で示す。下記試薬はFluka, Buchs, Switzerlandから得た：４−アミノ−ベンゾニトリル；２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸；ニトロメタン；エチルシアノアセテート；(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸；Ｎ−クロロスクシンイミド；４−ニトロフェネチルブロマイド；トリエチルオルトアセテート；トリエチルオルトアセテート；２−アミノ−４−フルオロ安息香酸；２−アミノ−４−クロロ安息香酸；臭化シアン；３−ホルミルフェニルボロン酸；アニリン４−フルオロアニリン；およびフェニルボロン酸。
【０１８５】
下記試薬はAldrich, Buchs, Switzerlandから得た：３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸；３,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン；２−フルオロ−５−ニトロトルエン；チオフェン−２−ボロン酸；チオフェン−３−ボロン酸；ベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸；２−フルオロアニリン；２,４−ジメトキシフェニルボロン酸；２,５−ジメトキシフェニルボロン酸；３,４−ジメトキシフェニルボロン酸；フェニルボロン酸；２,３−ジメトキシフェニルボロン酸；２,３,４−トリメトキシフェニルボロン酸；３−メトキシフェニルボロン酸；３−フルオロフェニルボロン酸；および(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル。
【０１８６】
下記試薬はLancaster, Morecambe, U.K.から得た：ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸；４−ヒドロキシフェニルボロン酸；３,４,５−トリメトキシフェニルボロン酸；および４−ヒドロキシフェニルボロン酸。
【０１８７】
５−インドリルボロンはFrontier Scientific, Inc., Lancashire, U.K.から得た；ピリジン−４−ボロン酸はMaybridge, Cornwall, U.K.から得た；そしてピリジン−３−ボロン酸はAcros, Morris Plains, New Jersey, USAから得た。
【０１８８】
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１からＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配。
Ｇｒａｄ  １：７分間で２−１００％Ｂおよび３分、１００％Ｂ；カラム：Nucleosil Ｃ１８逆相；２５０mm×４.６mm；粒子サイズ５μm、１００Å；流速：２.０mL／分；２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ  ２：５分間で２０−１００％Ｂおよび１.５分、１００％Ｂ；カラム：Nucleosil Ｃ１８逆相；７０mm×４mm；粒子サイズ３μm、１００Å；流速：１.２５mL／分；２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ  ３：４.５分間で２−１００％Ｂおよび１分、１００％Ｂ；カラム：Chromolith Performance；１００mm×４.５mm；流速：２mL／分；２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ  ４：２.５分間で１２−７０％；カラム：Chromolith SpeedROD RP18e；５００mm×４.６mm；流速：４mL／分；２１０nmで検出。
Ｇｒａｄ  ５：５分間で２０−１００％Ｂおよび１分、１００％Ｂ；カラム：Nucleosil Ｃ１８逆相；２５０mm×４.６mm；粒子サイズ５μm、１００Å；流速：１.０mL／分；２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ  ６：１４分間で２０−１００％Ｂおよび５分、１００％；カラム：Nucleosil Ｃ１８逆相；２５０mm×４.６mm；粒子サイズ５μm、１００Å；流速：１.０mL／分、２１５nmで検出。
Ｇｒａｄ  ７：２.５分間で２０−１００％Ｂ；カラム：Chromolith SpeedROD RP18e；５００mm×４.６mm；流速：４mL／分；２１０nmで検出。
【０１８９】
実施例１
[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
７６mg(０.４５mmol)の３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、１０mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドおよび０.７５mLの炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液を、１０９mg(０.３０mmol)の[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１ｆ)の３mLのＤＭＦ溶液に添加する。混合物を１時間、１００℃で撹拌する。濾過後、溶液を中圧液体クロマトグラフィーで精製して、[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.１。
【０１９０】
実施例１ａ
５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸
２５ｇ(１６mmol)の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸のＨ２Ｏ：ＨＣｌ(３７％)(１０：１)中の懸濁液を８時間撹拌し、次いで濾過する(溶液Ａ)。８.１７ｇ(２５５mmol)のニトロメタンを、氷浴で冷却した３５ｇの氷および１５.３ｇ(３８２mmol)のＮａＯＨの混合物に１０分にわたり添加する。１時間、０℃および１時間、ＲＴで撹拌後、溶液を０℃で２８ｇの氷および４２mLのＨＣｌ(３７％)に添加する(溶液Ｂ)。溶液ＡおよびＢを合わせ、反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌する。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄する。５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸を真空で４０℃で乾燥させる、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２８７.０、２８９.０、Ｂｒパターン。
1H NMR(DMSO-d6):δ 13.7-14.6(br, s, 1H), 12.94(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 6.76(d, 1H)。
【０１９１】
実施例１ｂ
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
２９ｇ(１０１mmol)の５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸(実施例１ａ)および１１.９ｇ(１２１mmol)の酢酸カリウムの１２９mL(１５２mmol)の酢酸無水物溶液を、１.５時間、１２０℃撹拌する。沈殿を濾取し、酢酸で濾液が無色になるまで、次いで水で洗浄する。６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オールを真空で乾燥させる、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２６９.０、２７１.０。
【０１９２】
実施例１ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
７.８ｇ(２９mmol)の６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(実施例１ｂ)の５８mL(２３０mmol)のＰＯＣｌ３溶液を、２時間、１２０℃で撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ゆっくり氷水に注ぐ。沈殿を濾取し、氷冷水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を冷塩水で洗浄し、水性相を廃棄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発乾固して、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリンを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３２分(Grad 1)。
1H NMR(CDCl3):δ 9.20(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.96(dd, 1H)。
【０１９３】
実施例１ｄ
[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリル
０.３８ｇ(３.１１mmol)の４−アミノ−ベンゾニトリルを、撹拌している０.８ｇ(２.７８mmol)の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)の２０mLの酢酸溶液に添加する。溶液を１時間、ＲＴで撹拌し、その後、６００mLの水を添加する。沈殿を濾取し、水で洗浄し、一晩乾燥させて[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.２５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３６９.２。
【０１９４】
実施例１ｅ
[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリル
１ｇ(２.７mmol)の[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルを３０mLのＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：１)に溶解し、ＲＴで０.５ｇのＮｉ−Raneyの存在下、水素化する。触媒を濾取し、メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発乾固して、[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３３９.１、３４１.１。
【０１９５】
実施例１ｆ
[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
１.０ｇ(３.１mmol)の４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１ｅ)の６０mLのトリエチルオルトホルメート溶液を、還流温度で２時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却する。沈殿を濾過により回収し、中速液体クロマトグラフィーで精製して、[４−(８−ブロモ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４９.１、３５１.１。
【０１９６】
実施例２
[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、チオフェン−２−ボロン酸を使用して合成する。[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３６７.０。
【０１９７】
実施例３
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、ベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して合成する。[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.３４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.１。
【０１９８】
実施例４
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
３０mg(０.０７４mmol)の[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１)の４mLのメタノール：ＴＨＦ(１：１)中１０％ＮＨ３溶液を、４０℃で１０mgのＮｉ−Raneyの存在下、水素化する。触媒を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１２分(Grad 3)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０９.１。
【０１９９】
実施例５
２−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例２)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３７１.３。
【０２００】
実施例６
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例３)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.２。
【０２０１】
実施例７
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して合成する。３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.０。
【０２０２】
実施例７ａ
(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル
２.８６ｇ(２１mmol)のＮ−クロロスクシンイミドを、撹拌している２.６７ｇ(２０mmol)の４−アミノ−ベンゾニトリルの３０mLのイソプロパノール溶液に添加する。溶液を１時間還流し、次いで溶媒を真空で除去する。粗生成物を酢酸エチルおよび水に溶解する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣を、シリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭで溶出して、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍｅ／ｅｏ＝１６７.２。
【０２０３】
実施例８
｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して合成する。｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.１。
【０２０４】
実施例９
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して合成する。[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.０。
【０２０５】
実施例１０
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例７)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.１。
【０２０６】
実施例１１
２−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン
２−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例８)を出発物質として使用して得る。２−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.３。
【０２０７】
実施例１２
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例９)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.１。
【０２０８】
実施例１３
[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１３ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.１。
【０２０９】
実施例１３ａ
(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル
１.５５ｇ(８.６mmol)の(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１３ｂ)および１６０mgの５％Ｐｄ炭を、４５mLのＭｅＯＨ中、１.１バールのＨ２下で４時間振盪する。反応完了後、触媒を濾取し、濾液を真空で蒸発乾固して、(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリルを褐色固体として得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７６分(Grad 3)。
1H NMR(CDCl3):δ 7.15(t, 1H), 6.40-6.48(m, 2H), 3.88(br, s, 2H), 3.64(s, 2H)。
【０２１０】
実施例１３ｂ
(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
１.５９ｇ(１０mmol)の３,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン、１.９ｇ(１３.８mmol)の微粉砕Ｋ２ＣＯ３、１６.６mg(０.１mmol)のＫＩおよび１.２４ｇ(１１mmol)のエチルシアノアセテートの１０mL  ＤＭＦ溶液を４時間、ＲＴで、次いで１時間、５０℃および１時間、１００℃で撹拌する。反応混合物を水性１Ｍ  クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣を１mL  ＨＣｌ(３７％)の１０mL  Ｈ２Ｏ：酢酸(３：１)溶液で、８時間、１００℃で処理する。この後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を真空で蒸発乾固して、(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリルを淡黄色固体として得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６９分(Grad 2)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１７８.９。
【０２１１】
実施例１４
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１３ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.１。
【０２１２】
実施例１５
｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１３ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１８.１。
【０２１３】
実施例１６
２−[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１３)を出発物質として使用して得る。２−[２−フルオロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８９.１。
【０２１４】
実施例１７
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−アセトニトリル(実施例１４)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.１。
【０２１５】
実施例１８
２−｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン
２−｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例１５)を出発物質として使用して得る。２−｛２−フルオロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２２.１。
【０２１６】
実施例１９
[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル(実施例１９ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８１分(Grad 4)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８１.２。
【０２１７】
実施例１９ａ
(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル
(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリルを、実施例１３ａに記載の通り、(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例１９ｂ)から得る。(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７３分(Grad 3)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１４６.９。
【０２１８】
実施例１９ｂ
(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
０.８３ｇ(１３mmol)のＫＯＨおよび１.４７ｇ(１３mmol)のエチルシアノアセテートの４mL  ＤＭＳＯ溶液を１時間撹拌し、次いで１.５５ｇ(１０mmol)の２−フルオロ−５−ニトロトルエンを添加する。反応混合物を８時間撹拌する。この後、２.５mLの水、２.８mLの酢酸および２.５mLのＨＣｌ  ３７％を添加し、反応混合物を２時間、１００℃で撹拌する。この後、水を添加し、懸濁液をエーテルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル１０：１から２：１)で精製し、(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリルを褐色固体として得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９２分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ  １７４.９。
【０２１９】
実施例２０
｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−アセトニトリル
｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル(実施例１９ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８１分(Grad 4)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１４.３。
【０２２０】
実施例２１
２−[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１９)を出発物質として使用して得る。２−[３−メチル−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.３０分(Grad 4)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２２１】
実施例２２
２−｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−エチルアミン
２−｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−アセトニトリル(実施例２０)を出発物質として使用して得る。２−｛４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.４１分(Grad 4)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１８.３。
【０２２２】
実施例２３
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミドを、実施例１に記載の通り、(Ｒ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−カルバモイル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２３ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用し、続いてＴＦＡで処理してＢｏｃ−保護基を除去して、得る。(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.３０分(Grad 3)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１４.０。
【０２２３】
実施例２３ａ
(Ｒ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−カルバモイル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−カルバモイル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１３ａに記載の通り、(Ｒ)−[１−カルバモイル−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２３ｂ)の還元により得る。(Ｒ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−カルバモイル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.０８分(Grad 3)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２８０.１。
【０２２４】
実施例２３ｂ
(Ｒ)−[１−カルバモイル−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０ｇ(３.２mmol)の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸の８mLのジメチルアセトアミド溶液に、９０５mg(７mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび９９８mg(３.３６mmol)のＯ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを添加する。５分後、ＮＨ３ガスで３分、反応混合物中でバブリングする。反応混合物を３分撹拌し、水性１Ｍ  クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(２：１)]で精製し、(Ｒ)−[１−カルバモイル−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.５９分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３１０.０。
【０２２５】
実施例２４
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−
フェニル]−プロピオンアミド
(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミドを、実施例１に記載の通り、(Ｒ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−カルバモイル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２３ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用し、続いてＴＦＡで処理してＢｏｃ−保護基を除去して、得る。２−アミノ−３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８３分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６４.０。
【０２２６】
実施例２５
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例２５ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して製造する。[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９４分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.８、４３６.７、４３８.８。
【０２２７】
実施例２５ａ
(４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル
２ｇ(１５.１mmol)の(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリルおよびＮ−クロロスクシンイミドの３０mLのメタノール溶液を２時間、０℃および１５時間、ＲＴで撹拌する。この後、反応混合物を真空で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)から(３：１)]で精製し(４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリルを、オフホワイト色固体として得る、２ｇ(１５.１mmol)の(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０８分(Grad 2)。
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.23(s, 2H), 5.59(br, s, 2H), 3.85(s, 2H)。
【０２２８】
実施例２６
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例２５ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８６分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.８、４３６.８、４３８.８。
【０２２９】
実施例２７
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例２５)を出発物質として使用して得る。２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８０分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.８、４４０.８、４４２.８。
【０２３０】
実施例２８
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、使用して得る[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例２６)を出発物質として。２−[３,５−ジクロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７４分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.８、４４０.８、４４２.８。
【０２３１】
実施例２９
｛４−[８−(４−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトニトリル
｛４−[８−(４−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(Eur J Med Chem, Vol. 31, p. 133(1996)の方法に従い製造)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して得る。｛４−[８−(４−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４８分(Grad 5)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４５.０。
【０２３２】
実施例３０
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−２−トリフルオロメチル−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノール
４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−２−トリフルオロメチル−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノールを、実施例４に記載の通り、｛４−[８−(４−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトニトリル(実施例２９)を出発物質として使用して得る。４−｛１−[４−(２−アミノ−エチル)−２−トリフルオロメチル−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノール、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６９分(Grad 6)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４９.１。
【０２３３】
実施例３１
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.７０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３４】
実施例３１ａ
３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル
０.７８ｇ(４.４mmol)の３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ｂ)を４０mLのＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：１)に溶解し、ＲＴで５０mgのＰｄ−Ｃ１０％の存在下水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を蒸発乾固して、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１４７.３。
【０２３５】
実施例３１ｂ
３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
３.４５の(１５mmol)の４−ニトロフェネチルブロマイドを５０mLのエタノールに溶解し、０.８１ｇ(１６.５mmol)のナトリウムシアニドを添加する。溶液を４時間、ＲＴ撹拌し、次いで蒸発乾固する。粗化合物を１００mLの酢酸エチルに溶解し、有機溶液を水、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２７分(Grad 1)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１７５.３。
【０２３６】
実施例３２
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルおよびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.７０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８１.１。
【０２３７】
実施例３３
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.２３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３１.１。
【０２３８】
実施例３４
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルおよびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.６３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３９】
実施例３５
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.４３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１５.５。
【０２４０】
実施例３６
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例３１)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.１。
【０２４１】
実施例３７
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例３２)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.２。
【０２４２】
実施例３８
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例３３)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３５.１。
【０２４３】
実施例３９
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例３４)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン：分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.２。
【０２４４】
実施例４０
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例３５)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.２。
【０２４５】
実施例４１
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリルを使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.３。
【０２４６】
実施例４１ａ
３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリル
０.６２mgの３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)を７mLのイソプロパノールに溶解し、０.６ｇ(４.４８mmol)のＮ−クロロスクシンイミドを添加する。溶液を３０分還流し、次いで溶媒を蒸発乾固する。粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１８０.９。
【０２４７】
実施例４２
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリルおよびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１５.０。
【０２４８】
実施例４３
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリルおよびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１５.０。
【０２４９】
実施例４４
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)プロピオニトリルおよび５−インドリルボロン酸を使用して得る。３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４８.１。
【０２５０】
実施例４５
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピオニトリル(実施例４１)を出発物質として使用して合成する。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−クロロ−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５７.３。
【０２５１】
実施例４６
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例４２)を出発物質として使用して合成する。３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.３。
【０２５２】
実施例４７
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例４３)を出発物質として使用して合成する。３−[３−クロロ−４−(８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.１。
【０２５３】
実施例４８
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン
３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル(実施例４４)を出発物質として使用して得る。３−｛３−クロロ−４−[８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５２.１。
【０２５４】
実施例４９
８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−１−｛４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−１−｛４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニルアミン(実施例４９ａ)を使用して得る。８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−１−｛４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６２.２。
【０２５５】
実施例４９ａ
４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニルアミン塩酸塩
０.６６ｇ(２.６mmol)の２−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩(実施例４９ｃ)を３０mLのメタノールに溶解し、ＲＴで１００mgのＰｄ／Ｃ  １０％の存在下、水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を濃縮乾固して、４−[２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル)−エチル]−フェニルアミン塩酸塩を得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１９０.１。
【０２５６】
実施例４９ｂ
３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
４.６ｇ(２０mmol)の４−ニトロフェネチルブロマイドおよび０.９８ｇ(２０mmol)のナトリウムシアニドを５０mLのエタノールに溶解し、溶液を１８時間還流する。この後、溶液を濃縮乾固し、粗化合物を、シリカクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭで溶出して、３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２７分(Grad 1)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝１７６.３。
【０２５７】
実施例４９ｃ
２−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
１.６ｇ(９.０８mmol)の３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例４９ｂ)をＤＣＭ：エタノール(３７：１)の２０.５mLの溶液に０℃で溶解する。ＨＣｌガスを反応混合物中、２０分バブリングし、次いで溶液を１８時間、ＲＴで撹拌する。この後、２００mLのジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により除去して、０.９７ｇ(３.７５mmol)の３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩を得る。この化合物を３０mLのエタノールに溶解し、０.２７mL(４.０１mmol)のエチレンジアミンを添加する。溶液を１８時間還流し、次いで２０mLの水を添加する。溶媒のｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ１に調整する。溶液をＤＣＭで抽出し、有機相を廃棄する。水性相のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで抽出する。有機溶液を塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、２−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を得る。ＨＣｌ塩は、１.２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液でのタイトレーションにより得られる。２−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０５分(Grad 1)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２２０.１。
【０２５８】
実施例５０
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)、トリエチルオルトアセテートおよびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６７分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１４.９。
【０２５９】
実施例５１
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)、トリエチルオルトアセテートおよびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６７分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１４.９。
【０２６０】
実施例５２
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５０)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６１分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１８.９。
【０２６１】
実施例５３
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５１)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(２−メチル−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５８分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１８.９。
【０２６２】
実施例５４
[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)を使用して得る。[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.２。
【０２６３】
実施例５４ａ
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸(実施例５４ｂ)から出発して得る。６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.３０分(Grad 7)；ＥＳ−−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝２８７.１。
【０２６４】
実施例５４ｂ
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸
２０ｇ(１２８.９mmol)の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸を４７０mLのメタノールに溶解し、溶液を−７０℃に冷却する。この撹拌している溶液に、１３０mLのメタノールに溶解した６.５９mL(１２８.２mmol)の臭素をゆっくり添加する。３時間後、溶液を氷水に添加し、水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機部分を水で洗浄し、塩水、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸を得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９６分(Grad 5)。
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.85(d, 1H), 6.64(d, 1H)。
【０２６５】
実施例５５
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.１。
【０２６６】
実施例５６
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８５.０。
【０２６７】
実施例５７
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.４１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.１。
【０２６８】
実施例５８
｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１８.２。
【０２６９】
実施例５９
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.７５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３５.０。
【０２７０】
実施例６０
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５３)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２７.２。
【０２７１】
実施例６１
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５５)を出発物質として使用して得る。２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８９.２。
【０２７２】
実施例６２
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５６)を出発物質として使用して得る。２−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３８９.３。
【０２７３】
実施例６３
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５７)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.３。
【０２７４】
実施例６４
２−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン
２−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例５８)を出発物質として使用して得る。２−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２２.３。
【０２７５】
実施例６５
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例５９)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３９.２。
【０２７６】
実施例６６
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)および３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)を使用して合成する。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３７.１。
【０２７７】
実施例６７
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して合成する。３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３９９.１。
【０２７８】
実施例６８
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.００分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３９９.１。
【０２７９】
実施例６９
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.３８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３３.０。
【０２８０】
実施例７０
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.５８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４９.１。
【０２８１】
実施例７１
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３２.１。
【０２８２】
実施例７２
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例６６)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４１.５。
【０２８３】
実施例７３
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例６７)を出発物質として使用して得る。３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０３.１。
【０２８４】
実施例７４
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例６８)を出発物質として使用して得る。３−[４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０３.３。
【０２８５】
実施例７５
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例６９)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３７.３。
【０２８６】
実施例７６
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例７０)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−フルオロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.３。
【０２８７】
実施例７７
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン
３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル(実施例７１)を出発物質として使用して得る。３−｛４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３６.２。
【０２８８】
実施例７８
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.３。
【０２８９】
実施例７９
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.２。
【０２９０】
実施例８０
｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例５４ａ)、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５２.３。
【０２９１】
実施例８１
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例７８)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.３。
【０２９２】
実施例８２
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例７９)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(７−フルオロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０１分(Grad 2)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.３。
【０２９３】
実施例８３
２−｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン
２−｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例８０)を出発物質として使用して得る。２−｛３−クロロ−４−[７−フルオロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５６.４。
【０２９４】
実施例８４
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.１。
【０２９５】
実施例８４ａ
６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン
６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリンを、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)の記載に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸(実施例８４ｂ)から出発して得る。６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.４８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３２３.０。
【０２９６】
実施例８４ｂ
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸を、実施例５４ｂに記載の通り、２−アミノ−４−クロロ安息香酸で出発して得る。２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−安息香酸、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２１分(Grad 5)。
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.85(s, 1H), 6.95(s, 1H)。
【０２９７】
実施例８５
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.１。
【０２９８】
実施例８６
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０１.１。
【０２９９】
実施例８７
｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル
｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.１。
【０３００】
実施例８８
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.８３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５１.１。
【０３０１】
実施例８９
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例８４)を出発物質として使用して得る。２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.２。
【０３０２】
実施例９０
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例８５)を出発物質として使用して得る。２−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０５.２。
【０３０３】
実施例９１
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例８６)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３９.２。
【０３０４】
実施例９２
２−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン
２−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−アセトニトリル(実施例８７)を出発物質として使用して得る。２−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.２。
【０３０５】
実施例９３
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例８８)を出発物質として使用して得る。２−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５５.３。
【０３０６】
実施例９４
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例４に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)および３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.１。
【０３０７】
実施例９５
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１５.１。
【０３０８】
実施例９６
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４９.１。
【０３０９】
実施例９７
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４８.１。
【０３１０】
実施例９８
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.７４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６５.０。
【０３１１】
実施例９９
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例９４)を出発物質として、使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５７.１。
【０３１２】
実施例１００
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例９５)を出発物質として使用して得る。３−[４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４１９.３。
【０３１３】
実施例１０１
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例９６)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.４。
【０３１４】
実施例１０２
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン
３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル(実施例９７)を出発物質として使用して得る。３−｛４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５２.３。
【０３１５】
実施例１０３
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例９８)を出発物質として使用して得る。３−[４−(８−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６９.３。
【０３１６】
実施例１０４
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.９３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.９。
【０３１７】
実施例１０５
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(実施例７ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３５.０。
【０３１８】
実施例１０６
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０４)を使用して得る。２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１６分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３９.０。
【０３１９】
実施例１０７
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン
２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミンを、実施例４に記載の通り、[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(実施例１０５)を出発物質として使用して得る。２−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−エチルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.９。
【０３２０】
実施例１０８
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例４１ａ)およびチオフェン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.９８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４９.２。
【０３２１】
実施例１０９
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例４１ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.６０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４４９.２。
【０３２２】
実施例１１０
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)、３−(４−アミノ−３−クロロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例４１ａ)および５−インドリルボロン酸を使用して得る。３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４８１.８。
【０３２３】
実施例１１１
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１０８)を出発物質として使用して得る。３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.０。
【０３２４】
実施例１１２
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１０９)を出発物質として使用して得る。３−[３−クロロ−４−(７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２２分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５３.０。
【０３２５】
実施例１１３
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン
３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミンを、実施例４に記載の通り、３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピオニトリル(実施例１１０)を出発物質として使用して得る。３−｛３−クロロ−４−[７−クロロ−８−(１Ｈ−インドル−５−イル)−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル｝−プロピルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０３分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４８６.０。
【０３２６】
実施例１１４
３−[４−(２−アミノ−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(２−アミノ−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−[４−(２−アミノ−８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１４ａ)およびチオフェン−３−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(２−アミノ−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７７分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３０.１。
【０３２７】
実施例１１４ａ
３−[４−(２−アミノ−８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
１.８ｇ(４.４８mmol)の３−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１４ｂ)を９０mLのエタノールに溶解し、１.４ｇ(０.７５mmol)の臭化シアンを添加する。溶液を３日間、ＲＴで撹拌する。この後、溶媒を蒸発乾固するおよび粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、３−[４−(２−アミノ−８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.６８分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２８.０。
【０３２８】
実施例１１４ｂ
３−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリルを実施例１ａから１ｅに記載の通り、６−ブロモ−４,７−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例８４ａ)および３−(４−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例３１ａ)を使用して得る。３−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.１１分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３３.０。
【０３２９】
実施例１１５
３−[４−(２−アミノ−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
３−[４−(２−アミノ−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを、実施例１に記載の通り、３−[４−(２−アミノ−８−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１４ａ)およびベンゾ[ｂ]フラン−２−ボロン酸を使用して得る。３−[４−(２−アミノ−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.９２分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６４.４。
【０３３０】
実施例１１６
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(２−アミノ−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１４)を出発物質として使用して得る。１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−７−クロロ−８−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.５６分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３４.７。
【０３３１】
実施例１１７
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン
１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミンを、実施例４に記載の通り、３−[４−(２−アミノ−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１５)を出発物質として使用して得る。１−[４−(３−アミノ−プロピル)−フェニル]−８−ベンゾフラン−２−イル−７−クロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−イルアミン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.７０分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４６８.７。
【０３３２】
実施例１１８
８−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび２,４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。８−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ−＝７.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４００.４。
【０３３３】
実施例１１９
８−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび２,５−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。８−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ−＝７.３８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４００.２。
【０３３４】
実施例１２０
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび３,４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ−＝７.０９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４００.３。
【０３３５】
実施例１２１
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよびフェニルボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.４８分(Grad 6)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４０.３。
【０３３６】
実施例１２２
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび３,４,５−トリメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３０.４。
【０３３７】
実施例１２３
８−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび２,３−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。８−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ−＝６.８７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４００.２。
【０３３８】
実施例１２４
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,３,４−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,３,４−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび２,３,４−トリメトキシフェニルボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(２,３,４−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３０.４。
【０３３９】
実施例１２５
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよびピリジン−４−ボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３９分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４１.０。
【０３４０】
実施例１２６
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよびピリジン−３−ボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４１.０。
【０３４１】
実施例１２７
４−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェノール
４−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェノールを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して得る。４−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェノール、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３５６.４。
【０３４２】
実施例１２８
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび３−メトキシフェニルボロン酸を使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３７０.２。
【０３４３】
実施例１２９
｛３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンジル｝−ジメチル−アミン
１９mg(０.２３mmol)の酢酸ナトリウムおよび２２.５μL(０.１３mmol)のジメチルアミンを、４２mg(０.１１mmol)の３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１２９ａ)の５mLのＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ(１：１)溶液に添加する。溶液を、１０分、ＲＴで撹拌し、次いで６２mg(０.１３mmol)のＰＳ−ＢＨ３ＣＮを添加する。１８時間、ＲＴで撹拌後、懸濁液を濾過し、蒸発乾固する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーで精製して、｛３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンジル｝−ジメチル−アミンを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３９７.４。
【０３４４】
実施例１２９ａ
３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアルデヒド
３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアルデヒドを、実施例１に記載の通り、２−フルオロアニリンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸を使用して得る。３−[１−(２−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアルデヒド、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３６８.１。
【０３４５】
実施例１３０
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１２９に記載の通り、１−メチルピペラジンを使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３５分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４５２.０。
【０３４６】
実施例１３１
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１２９に記載の通り、モルホリンを使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３９.０。
【０３４７】
実施例１３２
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１２９に記載の通り、ピペラジンを使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２７分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４３８.５。
【０３４８】
実施例１３３
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１２９に記載の通り、ピロリジンを使用して得る。１−(２−フルオロ−フェニル)−８−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６８分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２３.０。
【０３４９】
実施例１３４
１−フェニル−８−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
７５mg(０.２２mmol)の８−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(実施例１３４ａ)および０.３８mLのピペラジンを、１.７mLのＮＭＰに添加する。溶液を５時間、３１０℃で、Woodsches−金属浴を使用して加熱する。この後、粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、１−フェニル−８−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを得る、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.５３分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４０６.５。
【０３５０】
実施例１３４ａ
８−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、アニリンおよび３−フルオロフェニルボロン酸を使用して得る。８−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.６３分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４０.１。
【０３５１】
実施例１３５
８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１３４に記載の通り、Ｎ−メチルピペラジンを使用して得る。８−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.５２分(Grad 7)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２０.５。
【０３５２】
実施例１３６
４−｛１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノール
４−｛１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル｝−フェノールを、実施例１に記載の通り、８−ブロモ−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(実施例１３６ａ)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して得る。
【０３５３】
実施例１３６ａ
８−ブロモ−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１.２ｇ(３.５mmol)の８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン(実施例１３６ｂ)を２０mLのＤＭＳＯに溶解し、１.４５ｇ(１０.５mmol)の炭酸カリウムおよび７.７mL(６９.７mmol)のＮ−メチルピペラジンを添加する。懸濁液を２日間、１２０℃で撹拌し、次いで１００mLの酢酸エチルに添加する。水および塩水で洗浄後、有機溶液を蒸発乾固し、粗化合物を中速液体クロマトグラフィーで精製して、８−ブロモ−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを得る。
【０３５４】
実施例１３６ｂ
８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、４−フルオロアニリンを使用して得る。８−ブロモ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２１分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３４２.１、３４４.１。
【０３５５】
実施例１３７
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１３６に記載の通り、フェニルボロン酸を使用して得る。１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１０分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝４２０.４。
【０３５６】
実施例１３８
[４−(８−ピリジン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[４−(８−ピリジン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、実施例１に記載の通り、(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリルおよびピリジン−４−ボロン酸を使用して得る。[４−(８−ピリジン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３６３.３。
【０３５７】
実施例１３９
１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン
１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを、実施例１に記載の通り、アニリンおよびフェニルボロン酸を使用して得る。１,８−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン、分析的ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.６４分(Grad 1)；ＥＳ＋−ＭＳ：ｍ／ｅｏ＝３２２.３。
【０３５８】
上記実施例の化合物の活性測定を記載する下記実施例１４０−１４３において、下記の文字は下記ＩＣ５０値を表すことを意図する(具体的測定結果のある実施例のみを示す)：
【表３】
2007511575.tif 000014
【０３５９】
実施例１４０
本発明の化合物によるＲＥＴの阻害
上記の試験法を使用して、下記式(Ｉ)の試験化合物で、ＲＥＴの阻害について下記ＩＣ５０値を得る：
【表４】
2007511575.tif 000015
【０３６０】
実施例１４１
本発明の化合物によるＡＬＫの阻害
上記の試験系を使用して、下記式(Ｉ)の試験化合物で、ＡＬＫの阻害について下記ＩＣ５０値を得る：
【表５】
2007511575.tif 000016
【０３６１】
実施例１４２
本発明の化合物によるＰＫＢの阻害
上記の試験系を使用して、下記式(Ｉ)の試験化合物で、ＰＫＢの阻害について下記ＩＣ５０値を得る：
【表６】
2007511575.tif 000017
【０３６２】
実施例１４３
本発明の化合物によるＳ６Ｋ１の阻害
上記の試験法を使用して、下記式(Ｉ)の試験化合物で、Ｓ６Ｋ１の阻害について下記ＩＣ５０値を得る：
【表７】
2007511575.tif 000018
【０３６３】
実施例１４４
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤１
活性成分として、上記実施例１−１３９に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれかを５０mg含む下記組成の錠剤を、慣用法で製造する：
【表８】
2007511575.tif 000019
【０３６４】
製造：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカを合わせ、混合物を篩を押して通す。小麦デンプンのさらに一部を５倍量の水と、水浴上で混合し、ペーストを形成し、最初に形成した混合物をこのペーストと弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
乾燥顆粒を３mmのメッシュサイズの篩を押して通し、コーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの予め篩った混合物(１mmサイズ)と混合し、わずかに両凸の錠剤を形成する。
【０３６５】
実施例１４５
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤２
活性成分として、上記実施例１−１３９に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれかを１００mg含む下記組成の錠剤を、標準法に従い製造する：
【表９】
2007511575.tif 000020
製造：活性成分を担体物質をまで、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser １０mm)の手段により圧縮する。
【０３６６】
実施例１４６
カプセル
活性成分として、上記実施例１−１３９に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれかを１００mg含む下記組成のカプセルを、標準法に従い製造する：
【表１０】
2007511575.tif 000021
製造は、成分を混合し、それらを硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより行う。
【国際調査報告】
2007511575.tif 000025
2007511575.tif 000026
2007511575.tif 000027
2007511575.tif 000028
2007511575.tif 000029
2007511575.tif 000030