(57)【要約】  本発明は、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物、それを含有する医薬組成物及び血小板凝集を抑制するためのその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項３】
約１１．７°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項４】
約１０．８、１１．７及び１３．０°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項５】
約１２４９、１４５２、１７６０、２８４８、２９５５、３０９０及び３４９０ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項６】
約１６５℃の融点を有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項７】
実質的に図１Ａに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項８】
実質的に図２に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａ。
【請求項９】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１０】
約１３．４°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１１】
約６００、６６３、１０９６、１１５６、３５５７及び３６０５ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１２】
約２１８℃の融点を有する請求項９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１３】
実質的に図１Ｂに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１４】
実質的に図３に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂ。
【請求項１５】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項１６】
約８．７°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項１７】
約８．７、１４．１及び２７．４°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項１８】
約５２９、７９６、１０３５、１１７５、１２２１、１２５１及び１７５９ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項１９】
約２２８℃の融点を有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項２０】
実質的に図１Ｃに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項２１】
実質的に図４に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項１５に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃ。
【請求項２２】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２３】
約２４．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２４】
約９．３及び２４．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２５】
約５２５、７１１、１０２６、１１７０、１２４３及び１７４６ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２６】
約２２８℃の融点を有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２７】
実質的に図１Ｄに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２８】
実質的に図５に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２２に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄ。
【請求項２９】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３０】
約２６．４°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３１】
約７．６、１１．０、１２．１及び２６．４°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３２】
約６１０、７６４、１０２６、１１９６、１２２４及び１７４６ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３３】
約２２４℃の融点を有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３４】
実質的に図１Ｅに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３５】
実質的に図６に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項２９に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅ。
【請求項３６】
請求項１に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの多形型Ｆ。
【請求項３７】
約５６５、６１０、７６４、１０２８、１７５１及び２５７９ｃｍ−１にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有する請求項３６に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの多形型Ｆ。
【請求項３８】
実質的に図１Ｆに示すＸ線粉末回折パターンを有する請求項３６に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの多形型Ｆ。
【請求項３９】
実質的に図７に示すＦＴＩＲスペクトルを有する請求項３６に記載の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの多形型Ｆ。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を必要な患者に投与することを含む血小板凝集の抑制方法。
【請求項４２】
有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を必要な患者に投与することを含むアテローム硬化性事象の減少方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物、それを含有する医薬組成物及び血小板凝集を抑制するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９８９年７月１１日に発行された米国特許第４，８４７，２６５号明細書は、α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−（３，２−Ｃ）チエノピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの右旋性エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を開示している。塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩及びタウロコール酸塩が具体的に開示されている。
【０００３】
２００２年８月６日に発行された米国特許第６，４２９，２１０号明細書は、クロピドグレル硫酸水素酸塩として公知の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチル硫酸水素酸塩の多形型ＩＩを開示している。
【０００４】
２００３年８月１４日に公開された国際特許出願公開第０３／０６６６３７号パンフレットは、（Ｓ）−（＋）−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチル塩酸塩の結晶形Ｉ及びＩＩを開示している。
【０００５】
２００３年６月１９日に公開された米国特許出願公開第２００３／０１１４４７９号明細書は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ並びに非晶質形態を開示している。
【０００６】
２００３年１２月４日に公開された米国特許第２００３／０２２５１２９号明細書は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩ並びに非晶質形態を開示している。
【０００７】
医薬化合物の物性は、化合物を固体形態で得る条件により影響され得る。物性には、例えば医薬品への加工中の化合物の取り扱いやすさに影響を及ぼす粉砕固体の流動性が含まれる。前記医薬化合物の別の重要な物性は水性流体中での溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与した活性成分が血液に到達し得る速度の上限を決めるので治療上重要であり得る。化合物の固体形態はその溶解度、バイオアベイラビリティー、圧縮時の挙動、安定性またはその静電性にも影響を及ぼし得る。
【０００８】
上記した医薬化合物の物性は、化合物の特定多形型を規定する単位格子中の分子の立体配座及び配向性により影響され得る。多形型は、非晶質材料または別の多形型の熱挙動とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、細管融点、熱重量分析及び示差走査熱量測定のような技術により実験室で測定され、１つの多形型を別のものと区別するために使用され得る。特定の多形型は、Ｘ線粉末回折、固体１３Ｃ−ＮＭＲ分光法及び赤外分光法により検出され得る特性を区別するためにも使用され得る。
【０００９】
医薬化合物の新規な結晶性多形型または非晶質相を発見すると、製薬当業者が例えば標的化放出プロフィールまたは他の所望特性を有する薬物の医薬剤形を設計するために利用可能な材料のレパートリーを拡大する際に医薬化合物の物理的または性能特性を改善する機会が得られる。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2007533746.tif 000002
を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物、特に前記化合物の多形型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの多形型Ａの特徴は、Ｘ線粉末回折パターンが約１１．７°２θにピークを有する、特に約１０．８、１１．７及び１３．０°２θにピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相Ａの別の特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約１２４９、１４５２、１７６０、２８４８、２９５５、３０９０及び３４９０ｃｍ−１にピークを有することである。約１６５℃の融点を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相Ａは、実質的に図１Ａに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図２に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１３】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｂの特徴は、Ｘ線粉末回折パターンが約１３．４°２θにピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂの別の特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約６００、６６３、１０９６、１１５６、３５５７及び３６０５ｃｍ−１にピークを有することである。約２１８℃の融点を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂは、実質的に図１Ｂに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図３に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１４】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の多形型Ｃの特徴は、Ｘ線粉末回折パターンが約８．７°２θにピークを有する、特に約８．７、１４．１及び２７．４°２θにピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Ｃの別の特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約５２９、７９６、１０３５、１１７５、１２２１、１２５１及び１７５９ｃｍ−１にピークを有することである。約２２８℃の融点を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Ｃは、実質的に図１Ｃに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図４に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１５】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｄの特徴は、Ｘ線粉末回折パターンが約２４．１°２θにピークを有する、特に約９．３及び２４．１°２θにピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｄの別の特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約５２５、７１１、１０２６、１１７０、１２２１、１２４３及び１７４６ｃｍ−１にピークを有することである。約２２８℃の融点を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｄは、実質的に図１Ｄに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図５に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１６】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の多形型Ｅの特徴は、Ｘ線粉末回折パターンが約２６．４°２θにピークを有する、特に約７．６、１１．０、１２．１及び２６．４°２θにピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｅの別の特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約６１０、７６４、１０２６、１１９６、１２２４及び１７４６ｃｍ−１にピークを有することである。約２２４℃の融点を有する（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｅは、実質的に図１Ｅに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図６に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１７】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの多形型Ｆの特徴は、ＦＴＩＲスペクトルが約５６５、６１０、７６４、１０２８、１７５１及び２５７９ｃｍ−１にピークを有することである。（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの相Ｆは、実質的に図１Ｆに示すＸ線粉末回折パターン及び実質的に図７に示すＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１８】
本発明は更に、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物を医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明は更に、有効量の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物を必要な患者に投与することを含む血小板凝集の抑制方法に関する。
【００２０】
本発明は更に、血小板凝集を抑制するための薬剤の製造における（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
本発明は更に、有効量の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物を必要な患者に投与することを含むアテローム硬化性事象の減少方法に関する。
【００２２】
本発明は更に、アテローム硬化性事象を減少させるための薬剤の製造における（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート、或いはその多形型及び／または水和物及び／または溶媒和物の使用に関する。
【００２３】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相Ａは、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルをエタノール中に含む溶液をナフタレン−１，５−ジスルホン酸をエタノール中に含む溶液に添加し、その後混合物にヘプタンを添加することにより製造され得る。溶媒を蒸発させ、残渣を１，４−ジオキサン／エタノールを用いてスラリー化し、溶媒を蒸発させると相Ａが得られる。
【００２４】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂは、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルをナフタレン−１，５−ジスルホン酸をエタノール中に含む溶液に添加し、その後１，４−ジオキサンを添加することにより製造され得る。溶媒を蒸発させると、残渣が生じ、これに化合物の相Ａを接種し、エタノール中に溶解し、その後１，４−ジオキサン及び追加の相Ａの種子を順次添加する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶化させると相Ｂが得られる。
【００２５】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Ｃは、化合物の相Ｂをアセトニトリル中に約４５℃で溶解し、室温に冷却すると沈殿する相Ｃを集めることにより製造され得る。
【００２６】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｄは、化合物の相Ｂをエタノール中に溶解し、約０℃に冷却すると沈殿する相Ｄを集めることにより製造され得る。
【００２７】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｅは、化合物の相Ａを相対湿度７５％、約４０℃に約２週間曝すことにより製造され得る。
【００２８】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの相Ｆは、化合物の相Ｂをアセトニトリル中に溶解し、こうして形成された溶液のバイアルを酢酸イソプロピルを収容しているバイアル中に置いて蒸気拡散することにより沈殿する相Ｆを集めることにより製造され得る。
【００２９】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルは、例えば援用により本明細書中に含まれるとする米国特許第４，８４７，２６５号明細書に記載されている方法または本明細書の実施例に記載されている方法により製造され得る。
【００３０】
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明を更に例示する。融点はすべて摂氏（℃）で示し、サンプルをガラス毛細管中に入れることにより得られる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＣｕＫα線を用いて島津ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計（管電圧＝４０ｋｖ，アンペア数＝４０ｍａ，発散及び散乱スリットは１°に設定，受信スリットは０．１５ｍｍに設定，θ−２θは２．５〜４０°２θに３°／分で連続スキャン）で実施した。赤外スペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ源を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光計を用いて獲得し、サンプルは該サンプルをＫＢｒと混合することにより作成した。
【００３１】
製造１
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチル
（援用により本明細書に含まれるとする米国特許第６，４２９，２１０号明細書に記載されている方法に従って製造され得る）クロピドグレル硫酸水素塩の溶液を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。標記化合物をジエチルエーテルで抽出し、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色ゲルとして得た。
【実施例１】
【００３２】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相Ａ
製造１の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルの溶液（エタノール２５ｍｌ中１．８０６７ｇ）（２．７６７ｍｌ）をナフタレン−１，５−ジスルホン酸溶液（エタノール１０ｍｌ中１．０４９８ｇ）（１．０６６ｍｌ）に添加し、次いでヘプタン（１．６０ｍｌ）を添加した。溶液を０．２μｍナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、窒素下で蒸発させた。形成されたゲルを１，４−ジオキサン−エタノール（９：１）混合物中でスラリー化した。次いで、サンプルをパラフィルムで覆い、穴を開け、蒸発させた。形成された固体を２５〜３５℃の温度サイクルにかけ、濾過し、乾燥して、０．２４０８ｇの標記化合物を得た。融点は１６５℃であった。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【実施例２】
【００３３】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂ
製造１の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチル（１．３０１３ｇ）をナフタレン−１，５−ジスルホン酸のエタノール溶液（エタノール１０ｍｌ中１．０４９８ｇ，７．００ｍｌ）に添加した。更にエタノール（３．００ｍｌ）を添加し、完全に溶解するまで混合物を音波処理した。１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）を添加し、溶液を０．２μｍナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過した。サンプルをカバーをかけることなく蒸発させた。形成されたゲルに実施例１の相Ａを接種した後、エタノール（１ｍｌ）を添加した。混合物を完全に溶解するまで４０℃でスラリー化した。１，４−ジオキサン（８．０ｍｌ）を添加した後、実施例１の相Ａを接種し、混合物をカバーをかけることなく蒸発させた。白色固体及びゲルが形成し、ヘプタン（３．０ｍｌ）を添加した。スラリーを濾過し、固体をアセトンで洗浄した。固体の一部（０．０９２３ｇ）を４５℃でアセトン（０．８０ｍｌ）中でスラリー化した。スラリーは完全に溶解し、より多くの固体を添加し、混合物を４５〜４６℃でスラリー化した。次いで、スラリーを０．２μｍナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、キャップを被せ、５４℃の温浴に置き、その後室温までゆっくり冷却した。固体が沈殿し、混合物を冷蔵した後０．２μｍフィルターを介して濾過し、バイアル中に残った固体を窒素下で乾燥して、標記化合物を得た。融点は２１８℃であった。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【実施例３】
【００３４】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相Ｃ
実施例２の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂ（０．１１５１ｇ）を４５℃でアセトニトリル（０．８００ｍｌ）中でスラリー化した。スラリーが溶解したら、更に実施例２の化合物を添加した。室温までゆっくり冷却した後溶液から標記化合物が沈殿して、標記化合物を得た。融点は２２８℃であった。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【実施例４】
【００３５】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｄ
実施例２の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂ（０．１０７４ｇ）をエタノール（０．８０ｍｌ）中でスラリー化した。スラリーが完全に溶解したら、更に実施例２の化合物を添加した。冷蔵庫においてゆっくり冷却させた溶液から固体が沈殿して、標記化合物を得た。融点は２２８℃であった。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【実施例５】
【００３６】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｅ
実施例１の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相Ａ（０．０２０８ｇ）を相対湿度７５％、４０℃のチャンバに２週間置いて、０．０１９７ｇの標記化合物を得た。融点は２２４℃であった。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【実施例６】
【００３７】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの相Ｆ
実施例２の（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相Ｂ（０．０６１６ｇ）を音波処理しながらアセトニトリル（１．０ｍｌ）中に溶解した。溶液を０．２μｍナイロンフィルターを介してきれいなバイアル中に濾過し、これを酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ）を収容している大きなバイアル中に入れた。この大きなバイアルにキャップを被せ、蒸気拡散により結晶化して、標記化合物を非晶質固体の形態で得た。ＦＴＩＲ及びＸＲＰＤにより分析した。
【００３８】
（いずれの開示内容も援用により本明細書中に含まれるとする）米国特許第４，８４７，２６５号明細書及び同第５，５７６，３２８号明細書に開示されているように、（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチル及びその医薬的に許容され得る塩は有用な薬理特性を有することが判明している。特に、血小板凝集を抑制することが判明しており、よって心筋梗塞、卒中や血管死のようなアテローム硬化性事象を低下させるのに有用である。
【００３９】
本発明の化合物は通常患者に対して投与される。患者には例えばヒトのような哺乳動物が含まれるが、これに限定されない。当業者に自明のように、本発明の化合物はこれと医学的に適合性の他の治療または予防薬及び／または薬剤と共に投与され得る。
【００４０】
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的製薬方法により、すなわち固体または液体形態での経口投与、非経口投与、局所投与、経腸投与またはエアゾール吸入投与等のためには本発明の化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物を処方することにより医薬用途のために製造され得る。
【００４１】
経口投与用の固体組成物には、圧縮錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。この固体組成物では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース）と混合されている。この組成物は不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等のような滑沢剤をも含有し得る。
【００４２】
経口投与用の液体組成物には、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水及び流動パラフィン）を含有している医薬的に許容され得る乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。この組成物は、不活性希釈剤の他に佐剤、例えば湿潤懸濁剤、甘味剤、フレーバー、パフューム、保存剤をも含有し得る。本発明によれば、経口投与用化合物は場合により希釈剤または賦形剤と共に活性化合物を含有する吸収材料（例えば、ゼラチン）のカプセルをも含む。
【００４３】
非経口投与用の本発明の組成物には、滅菌の水性、水性−有機及び有機の溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。有機の溶媒または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。前記組成物は佐剤、例えば安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有し得る。
【００４４】
局所投与またはエアゾール吸入投与用の本発明の組成物には、本発明の化合物を医薬的に許容され得るビヒクル（例えば、水、水性アルコール、グリコール、油溶液、油−水乳濁液等）中に溶解または懸濁させたものが含まれる。
【００４５】
経腸投与用の本発明の組成物には、適当な担体（例えば、カカオ脂、硬化油、グリセリド、飽和脂肪酸等）を用いて調製した座剤が含まれる。
【００４６】
所望により、本発明の化合物を更に徐放性または標的デリバリーシステム（例えば、ポリマーマトリックス、リポソームまたはマイクロスフェア）中に配合することもできる。
【００４７】
前記組成物中の活性成分の％は適当な用量が得られるように変更可能である。特定患者に対して投与される用量は、臨床医の判断に応じて基準として投与ルート、治療期間、患者の体型及び肉体的状態、活性成分の効力及び活性成分に対する患者の応答を用いて変更可能である。よって、活性成分の有効投与量は、臨床医がすべての基準を考慮し、患者のために最良の判断をして容易に決定され得る。通常、本発明の化合物は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１Ａ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｂ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｃ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｄ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＤのＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｅ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｆ】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの相ＦのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート１，４−ジオキサンの相ＡのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＢのＦＴＩＲスペクトルである。
【図４】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートアセトニトリル水和物の相ＣのＦＴＩＲスペクトルである。
【図５】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＤのＦＴＩＲスペクトルである。
【図６】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネート水和物の相ＥのＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチルナフタレン−１，５−ジスルホネートの相ＦのＦＴＩＲスペクトルである。
【図１Ａ】
2007533746.tif 000003
【図１Ｂ】
2007533746.tif 000004
【図１Ｃ】
2007533746.tif 000005
【図１Ｄ】
2007533746.tif 000006
【図１Ｅ】
2007533746.tif 000007
【図１Ｆ】
2007533746.tif 000008
【図２】
2007533746.tif 000009
【図３】
2007533746.tif 000010
【図４】
2007533746.tif 000011
【図５】
2007533746.tif 000012
【図６】
2007533746.tif 000013
【図７】
2007533746.tif 000014
【国際調査報告】
2007533746.tif 000015
2007533746.tif 000016
2007533746.tif 000017
2007533746.tif 000018
2007533746.tif 000019