(57)【要約】  本発明は、癌、卒中、心筋梗塞、神経障害性の痛み、骨粗鬆症、多発性嚢胞腎、自己免疫疾患、関節リウマチおよび移植片拒絶反応の治療に有用な、式ＩＩ：2007537262.tif 000023［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは明細書の記載と同意義である］で示される化合物を提供する。また、本発明は、該化合物の製造方法を提供する。
2007537262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2007537262.tif 000018
［式中：
Ｘは、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４またはＹＲ７からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ３または−ＣＨＯであり、ここに、Ｒ３基は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱ、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＱまたは−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＲ８から選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルまたは２〜６個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルまたは２〜６個の炭素原子のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ６は、２〜６個の炭素原子の二価のアルキル基であり；
Ｒ７は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロサイクリック環または１〜３個のアリールまたはヘテロサイクリック環に縮合したアリールもしくはヘテロサイクリック環であり、ここに、該アリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック環はいずれも、Ｈ、アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＲ４、Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ９は、Ｒ４またはＦであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ’であり、ここに、ＺおよびＺ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであってもよく、あるいは
ＺおよびＺ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素または窒素上でＲ８により、または窒素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｃ（Ｒ９）２）ｎＮＺ”Ｚ”’基により、または炭素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＮＺ”Ｚ”’基により置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクリック環を形成し；
Ｚ”’およびＺ”は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであってもよく、あるいは
Ｚ”およびＺ”’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、ヘテロサイクリック環を形成してもよく；
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸＲ１が−ＮＨ−Ｒ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｊまたは−ＯＲ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいフェニル環である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＪまたはＲ３であり、ここに、Ｒ３がアリールまたはヘテロサイクルであり、Ｒ３基が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、−Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱ、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＱまたは−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＲ８から選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＪまたはＲ３であり、ここに、Ｒ３がアリールまたはヘテロサイクルであり、Ｒ３基が、−ＣＨＯ、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱまたはＲ８から選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＮＺＺ’であり、ここに、ＺおよびＺ’が、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルであるか；あるいはＺおよびＺ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクリック環を形成してもよく、該環が窒素上でＲ４により置換されていてもよい、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアリールである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｊがクロロまたはブロモである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９がＨである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１である、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＸＲ１が、−ＮＨ−Ｒ１であり；
ｑが、０〜５の整数であり；
ｎが、１〜５の整数であり；
Ｒ１が、Ｊまたは−ＯＲ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ２がＪまたはＲ３であり、ここに、Ｒ３基が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、−Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱ、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＱまたは−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＲ８から選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよく；
Ｒ３が、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ４が、Ｈまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ９がＨであり；
ＱがＮＺＺ’であり、ここに、ＺおよびＺ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは
ＺおよびＺ’が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される付が的なヘテロ原子を有していてもよく、炭素または窒素上でＲ８により、または窒素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｃ（Ｒ９）２）ｎＮＺ”Ｚ”’基により、または炭素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＮＺ”Ｚ”’基により置換されていてもよい、ヘテロサイクリック環を形成し、；
Ｚ”’およびＺ”が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであるか、あるいは
Ｚ”およびＺ”’が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロサイクリック環を形成してもよく；
Ｊが、クロロまたはブロモである、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＸＲ１が、−ＮＨ−Ｒ１であり；
ｑが、０〜５の整数であり；
ｎが、１〜５の整数であり；
Ｒ１が、Ｊまたは−ＯＲ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい、フェニル環であり；
Ｒ２がＪまたはＲ３であり、ここに、Ｒ３基が、−ＣＨＯ、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱまたはＲ８から選択される１個の基により置換されていてもよく；
Ｒ３が、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ８が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｊが、クロロまたはブロモである；
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；および
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
の１つである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
哺乳動物における、Ｓｒｃ発現の増加または活性化に付随する病状または障害を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１６】
病状または障害が癌である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
癌が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌または白血病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
病状または障害が、卒中または心筋梗塞である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
病状または障害が骨粗鬆症である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
病状または障害が多発性嚢胞腎である、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
病状または障害が、自己免疫疾患、関節リウマチまたは移植片拒絶反応である、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
病状または障害が神経障害性の痛みである、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の式ＩＩで示される化合物の製造方法であって：
ａ．式（ａ）：
【化２】
2007537262.tif 000019
で示される化合物をＮ−ブロモスクシニミドと反応させて、式（ｂ）：
【化３】
2007537262.tif 000020
で示される化合物を得、式（ｂ）で示される化合物を式Ｒ１ＸＨで示される化合物と反応させて、Ｒ２が臭素である式ＩＩで示される化合物を形成すること；または
ｂ．Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物を、式Ｒ３−Ｈ、Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２またはＲ３ＳｎＲ３で示される化合物と、パラジウム触媒の存在下、溶媒系において反応させて、ＢｒがＲ３により置換されている式ＩＩで示される化合物を形成すること；または
ｃ．式：
【化４】
2007537262.tif 000021
［式中、Ｒ２は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物と反応させて、式ＩＩで示される化合物を得ること；または
ｄ．式ＩＩで示される塩基性化合物を医薬上許容される酸付加塩に変換することおよびその逆；
の１つを含む方法。
【請求項２５】
構造式：
【化５】
2007537262.tif 000022
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、より特別には３−置換−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、その製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。３−置換−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルは、プロテインキナーゼ阻害剤として、特に、癌、卒中、心筋梗塞、神経障害性の痛み、骨粗鬆症、多発性嚢胞腎、自己免疫疾患、関節リウマチおよび移植片拒絶反応の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する化合物に関する。プロテインキナーゼは、リン酸基の、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリン、スレオニンまたはヒスチジンのようなアミノ酸残基への転移を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの調節は増殖および移動を包含する様々な細胞内での諸現象の制御に絶対必要である。特定のプロテインキナーゼは癌［Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)) Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998)；Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)］；再狭窄［Mattsson, E., Trends Cardiovascular Medicine 5, 200 (1995)]；アテローム性動脈硬化症［Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)］；血管形成［Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997)；Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)］；卒中［Paul, R., Nature Medicine 7, 222 (2001)］；および骨粗鬆症［Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)］を包含する多様な症状に結びつけられている。
【０００３】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は一のクラスのプロテインキナーゼである。細胞質タンパク質ＴＫの主要なファミリーは種々のシグナリング経路に関与する少なくとも８つのメンバー（Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、ＨｃｋおよびＢｌｋ）からなるＳｒｃファミリーである［Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463 (1998)］。このチロシンキナーゼファミリーのプロトタイプのメンバーはＳｒｃであり、これは多くの細胞型の増殖および移動反応に関与している［Sawyer, T., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)］。乳房、大腸（約９０％）、膵臓（＞９０％）および肝臓（＞９０％）の腫瘍においてＳｒｃ活性が上昇することが示されている。非常に亢進したＳｒｃ活性はまた、転移（＞９０％）および悪い予後と関連している。アンチセンスＳｒｃメッセージはヌードマウスの大腸腫瘍細胞の増殖を妨げ［Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)］、このことはＳｒｃ阻害剤が腫瘍増殖を遅らせることができることを示唆している。細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓｒｃはまた低酸素応答を包含するストレス応答経路においても作用する。アンチセンスＳｒｃメッセージを発現する大腸腫瘍細胞を用いたヌードマウス研究は血管新生を低下させた［Ellis, L. M., J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)］。このことはＳｒｃ阻害剤が抗増殖性であるだけではなく抗血管新生性であり得ることを示唆している。
【０００４】
ＳｒｃはＥ−カドヘリン関連細胞−細胞相互作用を乱す［E. Avezienyte, Nature Cell Bio., 4, 632 (2002)］。低分子量Ｓｒｃ阻害剤はこの乱れを防止し、それにより癌細胞転移を減少させる［Nam, J.S., Clinical Cancer Res., 8, 2340 (2002)］。
【０００５】
Ｓｒｃ阻害剤は卒中の後に見られるようなＶＥＧＦ媒介性の血管透過性の増加により生じる二次的損傷を防止し得る［Eliceiri, B. P., Mol. Cell., 4, 915 (1999)；Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)］。
【０００６】
Ｓｒｃの遮断は、ＶＥＧＦ−媒介ＶＰ／浮腫を防止するのと同じ動態で、Ｆｌｋ，ＶＥ−カドヘリンおよびβ−カテニンを含む複合体の解離を防止し、ＶＥＧＦ−媒介浸透性におけるＳｒｃ要求を満たし、急性心筋梗塞を患っている患者の治療の選択肢としてＳｒｃ阻害剤の根拠を与えている［Weis, S., J. Clin. Invest., 113, 885 (2004)］。
【０００７】
Ｓｒｃはまた、骨粗鬆症においても役割を果たす。Ｓｒｃ産生が欠損しているように遺伝子操作したマウスは骨の吸収不全である大理石骨病を示すことが判明した［Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991)；Boyce, B. F., J. Clin., Invest., 90, 1622 (1992)］。この欠損は破骨細胞活性の欠如によって特徴付けられる。破骨細胞は通常は高レベルのＳｒｃを発現するので、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は骨粗鬆症の治療において有用であり得る［Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)］。
【０００８】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の阻害剤は慢性の神経因性疼痛の治療を提供し得る［Urban, L. Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)］。ＮＭＤＡ受容体の活性はＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）によって調節され（Yu, X. M., Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A., 96, 7697 (1999)、低分子量のＳＦＫ阻害剤であるＰＰ２はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２サブユニットのリン酸化を減少させる［Guo, W.J. Neuro., 22(14), 6208 (2002)］。したがって、ＳＦＫ阻害剤は神経因性疼痛の治療における潜在能力を有する。
【０００９】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、非膜貫通型ＴＫおよび膜貫通型増殖因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）の２つのクラスに分けられる［Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)］。上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）のような増殖因子は細胞表面上でそれらのパートナーであるＲＴＫの細胞外ドメインと結合し、ＲＴＫを活性化し、増殖および移動を包含する様々な細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードを開始する。ＥＧＦ、ならびにＥＧＦ−ｒ、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−３およびｅｒｂＢ−４を包含する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦｒ）ファミリーのメンバーの過剰発現は癌の発生および進行に結びつけられる［Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996)、Davies, D. E., Biochem. Pharmacol., 51, 1101 (1996) および Modjtahedi, E., Int. J. Oncol., 4, 277 (1994)］。特に、ｅｒｂＢ−２オンコジーンの受容体キナーゼ産生物の過剰発現はヒトの乳癌および卵巣癌と関連している［Slamon, D. J., Science, 244, 707 (1989) および Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)］。ＥＧＦｒキナーゼ活性のアップレギュレーションは類表皮腫瘍［Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991)］；乳房の腫瘍［Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)］；および他の主要な臓器に関する腫瘍［Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)］と関連している。
【００１０】
ＥＧＦ受容体の調節解除が多発性嚢胞腎として記載される疾患における上皮嚢腫の増殖における一ファクターであることもまた知られている［Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995)；Nauta, J., Pediatric Res., 37(6), 755 (1995)；Gattone, V. H., Developmental Biology, 169(2), 504 (1995)；Wilson, P. D., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)］。したがって、ＥＧＦ受容体の触媒機能を阻害する本発明の化合物はこの疾患の治療において有用である。
【００１１】
ＥＧＦｒに加えて、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の受容体ＦＧＦｒ；ＫＤＲとしても知られているｆｌｋ−１および血管上皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体ｆｌｔ−１；ならびに血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の受容体ＰＤＧＦｒを包含するいくつかの他のＲＴＫがある。血管形成として知られているプロセスである新しい血管の形成は腫瘍増殖に絶対必要である。２つの天然血管形成阻害剤であるアンジオスタチンおよびエンドスタチンは、種々の固形腫瘍の増殖を劇的に阻害した［O'Reilly, M. S., Cell, 79, 315 (1994)；O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996)；O'Reilly, M. S., Cell, 88, 277 (1997)］。ＦＧＦおよびＶＥＧＦは血管形成を刺激することが知られているので、それらの受容体のキナーゼ活性の阻害はこれらの増殖因子の血管新生効果を遮断するに違いない。加えて、受容体チロシンキナーゼｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２はまた血管形成において重要な役割を果たす［Sato, T. N., Nature, 376, 70 (1995)］。ＦＧＦｒ、ｆｌｋ−１、ｆｌｔ−１、ｔｉｅ−１またはｔｉｅ−２のキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物はそれらの血管形成に対する効果によって腫瘍増殖を阻害し得る。
【００１２】
ＰＤＧＦは平滑筋細胞（ＳＭＣ）についての強力な増殖因子および化学誘因物質である。血管形成術後の冠動脈の再狭小化は、一部は、増加したレベルのＰＤＧＦに応答するＳＭＣの増強された増殖によるものである。したがって、ＰＤＧＦｒのキナーゼ活性を阻害する化合物は、再狭窄の治療において有用であり得る。加えて、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦｒはいくつかのタイプのヒトグリア細胞腫において過剰発現するので、ＰＤＧＦｒ活性抑制能を有する小分子は抗癌治療薬としての潜在的な有用性を有する［Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991)；Strawn, L. M., J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994)］。
【００１３】
本発明の化合物によって潜在的に阻害され得る他のＲＴＫとしてはコロニー刺激因子受容体、神経増殖因子受容体（ｔｒｋａ、ｔｒｋＢおよびｔｒｋＣ）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体およびエリスロポエチン産生性肝細胞受容体（ＥＰＨ）が挙げられる。
【００１４】
ＲＴＫに加えて、細胞質タンパク質または非受容体ＴＫと称される別のファミリーのＴＫがある。細胞質タンパク質ＴＫは、内因性キナーゼ活性を有し、細胞質および核中に存在しており、多様なシグナリング経路に関与している。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを包含する多数の非受容体ＴＫがある。Ａｂｌキナーゼの阻害剤はＧｌｅｅｖｅｃとして市販されているＳＴＩ−５７１によって証明されているように慢性骨髄球性白血病の治療にとって有用である［Kantarjian, H., N. Engl. J. Med., 346 (9), 645 (2110)］。ＳｒｃおよびＡｂ１の二重阻害剤である化合物は、Ｇｌｅｅｖｅｃ耐性慢性脊髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に有用でありうる［Warmuth, M., Current Pharm. Design, 9, 2043 (2003)］。
【００１５】
細胞質タンパク質ＴＫの２つのメンバーであるｌｃｋおよびＺＡＰ−７０はＴ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で優位に発現される。これらのキナーゼの阻害剤は免疫系を抑制することができ、したがって、関節リウマチ、敗血症および移植片拒絶のような自己免疫疾患を治療することが可能な治療能を有する［Kamens, J. S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001)；Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)］。低分子量Ｌｃｋ阻害剤は同種移植片拒絶反応の防止に有効である［Waegell, W. Transplant. Proceed. 34. 1411 (2002)］。
【００１６】
ＴＫに加えて、タンパク質のセリンおよび／またはスレオニン残基をリン酸化するものを含む別のキナーゼがある。細胞のシグナル伝達カスケードにおける主要な経路は、ｍｅｋを包含するＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）およびそれらの基質であるｅｒｋを包含するＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）からなるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路である［Seger, R., FASEB, 9, 726 (1995)］。ｒａｆファミリーのメンバーのような上流キナーゼによって２つのセリン残基をリン酸化させることによって活性化されると、ｍｅｋはｅｒｋのスレオニンおよびチロシン残基のリン酸化を触媒する。次いで、活性化ｅｒｋは核における転写因子および他の細胞標的のどちらもリン酸化し活性化する。ｍｅｋまたはｅｒｋの過剰な発現および／または過剰な活性化は種々のヒトの癌と関連している［Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)］。
【００１７】
上記のように、ｒａｆファミリーのキナーゼのメンバーはｍｅｋのセリン残基をリン酸化する。ａ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆとして知られているｒａｆファミリーの３つのセリン／スレオニンキナーゼメンバーがある。ｒａｆ遺伝子における変異はヒトの癌においては稀であるが、ｃ−ｒａｆは様々なヒト腫瘍において変異しているｒａｓオンコジーンによって活性化される。したがって、ｃ−ｒａｆのキナーゼ活性の阻害はｒａｓ媒介腫瘍増殖を防止する方法を提供し得る［Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)］。
【００１８】
ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤを包含するサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）などは哺乳動物の細胞分裂を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。これらのキナーゼの増加した活性または活性化はヒト腫瘍の発生と関連している［Garrett, M. D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)］。付加的なセリン／スレオニンキナーゼとしては、ＰＤＫ１、ＳＧＫおよびプロテインキナーゼＡ、ＢおよびＣが挙げられ、これらのキナーゼはＰＫＡまたは環状ＡＭＰ依存性プテインキナーゼ、ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＰＫＣとして知られており、これら３つは全て腫瘍形成の原因であるシグナル伝達経路において重要な役割を果たす［Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4(3), 277 (1998)］。ｍｅｋ、ｅｒｋ、ｒａｆ、ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ４／サイクリンＤ、ＰＤＫ１、ＳＧＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢ（Ａｋｔ）またはＰＫＣのキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は癌のような異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療において有用であり得る。
【００１９】
セリン／スレオニンキナーゼＵＬ９７は、ヒトサイトメガロウイルスの複製に必要なビリオン関連プロテインキナーゼである［Wolf, D.G., Arch. Virology 143(6), 1223 (1998) および He, Z., J. Virology, 71, 405(1997)］。ＵＬ９７のキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は有用な抗ウイルス治療薬であり得る。ある種の細菌は増殖のためにヒスチジンキナーゼの作用を必要とする［Loomis, W. F., J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)］ので、かかるヒスチジンキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は有用な抗菌剤であり得る。
【００２０】
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン類、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン類ならびにある種のピリジンおよびピリミジン誘導体がキナーゼ阻害剤として注目された。これらの化合物は本発明の化合物と比べた場合、性質および様々な位置での置換基の配置のどちらにおいても異なる。２００４年６月１０日に公開された同時係属のＷＯ２００４／０４８３８６（出典明示により本明細書に組み入れる）は、プロテインキナーゼ阻害剤としての２−置換−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび２−置換−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを記載している
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
発明の概要
本発明は、式ＩＩ：
2007537262.tif 000003
［式中：
Ｘは、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、２〜５の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４またはＹＲ７からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ３または−ＣＨＯであり、ここに、Ｒ３基は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱ、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＱまたは−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＲ８から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルまたは２〜６個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルまたは２〜６個の炭素原子のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ６は、２〜６個の炭素原子の二価のアルキル基であり；
Ｒ７は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロサイクリック環または１〜３個のアリールまたはヘテロサイクリック環に縮合したアリールもしくはヘテロサイクリック環であり、ここに、該アリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック環はいずれも、Ｈ、アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＲ４、Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または−Ｒ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ９は、Ｒ４またはＦであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ’であり、ここに、ＺおよびＺ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであってもよく、あるいは
ＺおよびＺ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素または窒素上でＲ８により、または窒素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｃ（Ｒ９）２）ｎＮＺ”Ｚ”’基により、または炭素上で−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＮＺ”Ｚ”’基により置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでいてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい、ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｚ”’およびＺ”は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アリールまたはヘテロサイクルであってもよく、あるいは
Ｚ”およびＺ”’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、ヘテロサイクリック環を形成してもよく；
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
いくつかの具体例において、ＸＲ１は−ＮＨ−Ｒ１である。
Ｒ１は、例えば、Ｊまたは−ＯＲ４からなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいフェニル環であってもよく、ここに、Ｒ４は、例えば、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであってもよい。
Ｒ２はＪまたはＲ３であってもよく、ここに、Ｒ３はアリールまたはヘテロサイクルであり、Ｒ３基は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、Ｒ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＸＲ８、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱ、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＸＲ８、−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＱまたは−Ｘ（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＲ８から選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよい。いくつかの具体例において、Ｒ２はＪまたはＲ３であり、ここに、Ｒ３はアリールまたはヘテロサイクルであり、Ｒ３基は、−ＣＨＯ、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｑＱまたはＲ８から選択される少なくとも１個の基により置換されていてよい。
【００２３】
ＱはＮＺＺ’であり、ここに、ＺおよびＺ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであるか；あるいは、ＺおよびＺ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は窒素上でＲ４により置換されていてもよい。
Ｒ８は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、アリールまたはヘテロサイクルである。Ｊは、クロロまたはブロモである。いくつかの具体例において、Ｒ９はＨである。ある具体例は、ｑが１である化合物を含む。
【００２４】
本発明の化合物は：
３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
およびその医薬上許容される塩を含む。
【００２５】
本発明の目的で、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクリック環は１〜３個の縮合環の３〜１４員の芳香族または非芳香族複素環系である。該環系の各々の環は完全に不飽和であっても、部分的に飽和されていても、完全に飽和されていてもよい。該ヘテロサイクル部分としては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，３，５−トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アジリジン、オキシラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、１，２−ピラン、１，４−ピラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、イソインデン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、２−インダゾール、イソインダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１，２−ベンゾピラン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、プリンおよびプテリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該ヘテロサイクルを窒素原子上にて酸化して、ピリジン−Ｎ−オキシドまたはキノリン−Ｎ−オキシドのような対応するＮ−オキシドを得ることができる。また、該ヘテロサイクルを三置換された窒素原子上にて酸化して、Ｎ−エチルピペラジン−Ｎ−オキシドのような対応するＮ−オキシドを得ることができる。該ヘテロサイクルは、ピロリジノン、１，３，４−オキサジアゾール−２−オンまたは２−インダノンのように、一の炭素原子上にカルボニル基を含有してもよい。ヘテロサイクルは、限定するものではないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロからなる群から選択される置換基により、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の目的で、「アリール」なる用語は、芳香族炭化水素部分であると定義され、置換されていても置換されていなくてもよく、例えば炭素原子６〜１４個を含有してよく、１〜３個の環を有してよい。該環系の１つまたはそれ以上の環は、部分的に不飽和であっても、完全飽和していてもよい。アリールは、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダン、インデンまたはビフェニルから選択され、限定するものではないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロからなる群から選択される置換基により、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の目的で、「アルキル」は、好ましくは炭素原子１〜６個の、直鎖状アルキル部分および分枝鎖状アルキル部分のどちらも包含し、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルなどが挙げられる。
【００２８】
本発明の目的で、「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３〜７個の脂環式炭化水素基をいい、単純な炭素環およびアルキル置換基を含有する炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどが挙げられる。
【００２９】
本発明の目的で、「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有するラジカル脂環式炭化水素であると定義され、全ての起こり得る位置異性体、例えば、シスおよびトランスにおいて炭素原子２〜６個の直鎖状炭素鎖および分枝鎖状炭素鎖のどちらも包含し、エテニルおよび３−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の目的で、「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素原子２〜６個の直鎖状炭素鎖および分枝鎖状炭素鎖のどちらも包含し、プロペニルなどが挙げられる。
【００３１】
本発明の一の実施態様において、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、限定するものではないが、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアシルのような置換基で置換され得る。
【００３２】
本発明の目的で、「アルコキシ」は、酸素原子と結合したアルキル基を有する炭素原子１〜６個の基を含み、メトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられ、また、−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のようなポリエーテルも包含する。炭素原子１〜６個のチオアルキル基は硫黄原子と結合したアルキル基であると定義され、メチルチオなどが挙げられる。カルボキシ基は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであると定義され、アルコキシカルボニル基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは炭素原子１〜６個の基である）であると定義され、メトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどが挙げられる。アシル基は基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは脂肪族基（例えば、アルキル）またはアリール基である）であると定義され、アセチル、トリフルオロアセチルおよびベンゾイルなどが挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物は、本明細書において連結基であると定義される「二価の基」、例えば、ＣＨ２ＣＨ２を含んでもよい。
【００３４】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーのような立体異性体を生じることがある。式（ＩＩ）では立体化学を顧慮せずに示されているが、本発明は、個々の起こり得る立体異性体の全て；ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（不等量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬上許容される塩を包含する。キラル中心で同一の相対的な配置を有する本発明の立体異性体は示されるキラル中心での置換に依存して異なるＲおよびＳの名称を有することに注意すべきである。本発明の化合物には１つまたはそれ以上の二重結合を有するものがある；このような場合、本発明の化合物は起こり得る位置異性体の各々およびこれらの異性体の混合物を包含する。
【００３５】
酸性部分を有する式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩は有機塩基および無機塩基から形成され得る。例としては、アルカリ（例えばＮ−テトラブチルアンモニウム塩のようなＮ−テトラアルキルアンモニウム塩）が挙げられる。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、塩は、有機酸および無機酸から形成され得る。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸および類似の公知の許容される酸から形成され得る。
【００３６】
本発明は、哺乳動物の病状または障害の治療または阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式ＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供することを含む方法を含む。該病状または障害は、Ｓｒｃ発現の増加に寄与される。病状または障害の例としては、限定するものではないが、癌、粗中、心筋梗塞、骨粗鬆症、多発性嚢胞腎、自己免疫疾患、関節リウマチおよび移植片拒絶反応、および神経障害性の痛みが挙げられる。癌は、例えば、乳房、直腸、肺、膵臓および肝臓において見られる。
【００３７】
本発明は、式ＩＩで示される化合物の製造方法であって：
ａ．式（ａ）：
【化１】
2007537262.tif 000004
で示される化合物をＮ−ブロモスクシニミドで処理して、式（ｂ）：
【化２】
2007537262.tif 000005
で示される化合物を得ること；
ｂ．式Ｒ１ＸＨで示される化合物を式（ｂ）で示される化合物に加え、Ｒ２が臭素である式ＩＩで示される化合物を形成すること；および
ｃ．工程（ｂ）で得られた化合物を式Ｒ３−Ｈ、Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２またはＲ３ＳｎＲ３を含む化合物で、パラジウム触媒の存在下、所望により溶媒系において処理して、ＢｒがＲ３により置換されている式ＩＩで示される化合物を形成すること；
を含む方法を含む。
【００３８】
また、本発明は、構造式：
【化３】
2007537262.tif 000006
を有する化合物を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる用語は、一般的に、本発明の文脈および個々の用語が用いられる特定の文脈において、その分野における通常の意味を有する。ある種の用語は、本発明の化合物、組成物および方法ならびにその製造方法および使用方法を記載するにあたり、実施者にさらなる指針を提供する目的で、以下にまたは本明細書のいずれかで論じている。加えて、同じことが１以上の点においても言われ得ることは明らかだろう。したがって、別の言葉および同義語は、本明細書の一以上の用語に対して用いられてもよく、用語が本明細書に記載または論じられていてもいなくても、特別な意味を持つものではない。本明細書に記載のいずれもの用語の例示を含む、本明細書のいずれもの例示を使用することは、単に、本発明または例示された用語の範囲および意味を説明するものであって、それを限定するものではない。同様に、本発明は、記載される実施例に限定されるものではない。
【００４０】
有用性に加えて、本明細書に記載のいくつかの本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製において有用な中間体である。
【００４１】
本明細書の全体にわたって化学名と共に構造を示している。命名に関して如何なる疑問が生じた場合も構造によって解決される。
【００４２】
以下の実験的な詳細は本発明の理解を助けるために記載されるものであり、如何なる場合も特許請求の範囲に記載の発明を限定しようとするものではなく、そのように解釈すべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、好都合には、（１）商業的に入手可能な出発物質から；（２）文献に記載される方法に従って製造することができる公知の出発物質から；または（３）スキームおよび実験手順に記載されている新規中間体から、以下のスキームに従って製造した。光学的に活性な異性体は、例えば、ラセミ誘導体を分割することにより、または、不斉合成法により製造することができる。分割は、当業者に公知の方法によって、例えば、分割剤の存在下で、またはクロマトグラフィーによって、またはそれらを組み合わせて行うことができる。
【００４４】
反応は、使用される試薬および物質に適当な、および行われるトランスフォーメーションに適当な溶媒中にて行われる。分子に存在する種々の官能基が提案された化学的トランスフォーメーションと一致していなければならないことは有機合成の分野における当業者によって理解される。これは、合成工程の順序、必要な場合の保護基および脱保護条件に関する判断を必要とするかもしれない。出発物質の置換基はいくつかの反応条件に適合しないかもしれない。このような、反応条件に適合した置換基への限定は、当業者に明らかであろう。反応は、適当な場合には、不活性雰囲気下にて行われる。
【００４５】
式ＩＩで示される本発明の化合物および中間体の製造を以下に記載する。
スキーム２０に示されるように、式１で示される３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレートを、Ｎ−メチルピロリジノン中、Ｎ−メチルピペラジンで脱炭酸化して、式２で示される３−アミノチオフェンを得る。また、この脱炭酸化は、室温で、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基でも行うことができる。エチル（エトキシメチレン）シアノアセテートを、トルエンのような溶媒中、式２で示される化合物に加え、中間体プロペノエートを得る。これらの中間体プロピオネートを、ビフェニルおよびジフェニルエーテルのような溶媒系において熱環化して、式３で示される７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得る。また、式３で示される化合物は、スキーム２０に記載のような別のルートにより調製することもできる。式１で示される３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレートを、ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールで処理して、式４で示されるアミジンを得る。これらのアミジンを、低温で、好ましくは−７８℃で、テトラヒドロフランのような溶媒中にてｎ−ブチルリチウムをアセトニトリルに作用させることにより得られるアセトニトリルのアニオンに加え、式３で示される７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得る。
【００４６】
式３で示される化合物を、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンで処理して、式５で示される化合物を得る。ＸがＮＨまたはＮＲ４である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式５で示される化合物に、ピリジンヒドロクロライドの存在下、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温にて、または水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、６０〜７０℃の高温で加え、ＸがＮＨまたはＮＲ４である本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。別法として、ＸがＮＨまたはＮＲ４である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式５で示される化合物に、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および試薬、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよびリン酸カリウムの存在下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、好ましくは９０℃の高温で加えて、ＸがＮＨまたはＮＲ４である本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＯである式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式５で示される化合物に、所望により炭酸カリウムのような塩基と一緒に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、高温で添加して、ＸがＯである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＳである式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式５で示される化合物に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で加えて、ＸがＳである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＮＨＣＨ２である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式５で示される化合物に、所望によりＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基と一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、高温で加えて、ＸがＮＨＣＨ２である本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。
【００４７】
別法として、６，エチル７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートのエチル基［Thompson, M.; Forbes, I. F. EP126970］を、対応する６−カルボン酸７に、水酸化ナトリウム水溶液で、エタノールのような溶媒中、高温で加水分解する。対応する６−カルボキサミドアナログ８を、７を塩化チオニルまたは別としてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール等のような試薬で処理し、ついで、水酸化アンモニウム水溶液または別としてアンモニアガスを添加することにより調製する。８を、塩化シアヌルのような試薬で脱水して、中間体７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル９を得る。
【００４８】
【化４】
2007537262.tif 000007
【００４９】
スキーム２１は、Ｒ２がブロモである本発明の式ＩＩで示される化合物の製造ルートを示している。９を、Ｎ−ブロモスクシニミドで、高温、好ましくは約４０〜９０℃、ジメチルホルムアミドまたは酢酸のような溶媒中で処理して、１０を得る。ＸがＮＨまたはＮＲ４である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式１０で示される化合物に、ピリジンヒドロクロライドの存在下、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温で、または水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、６０〜７０℃の高温で加えて、ＸがＮＨまたはＮＲ４であり、Ｒ２がＢｒである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。別法として、ＸがＮＨまたはＮＲ４である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式１０で示される化合物に、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよびリン酸カリウムのような試薬の存在下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、好ましくは９０℃の高温で加えて、ＸがＮＨまたはＮＲ４であり、Ｒ２がＢｒである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＯである式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式１０で示される化合物に、所望により炭酸カリウムのような塩基と一緒に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、高温で加えて、ＸがＯであり、Ｒ２がＢｒである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＳである式Ｒ１ＸＨで示される化合物は、式１０で示される化合物に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で加えて、ＸがＳであり、Ｒ２がＢｒである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。ＸがＮＨＣＨ２である式Ｒ１ＸＨで示される化合物を、式１０で示される化合物に、所望によりＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基と一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、高温で加えて、ＸがＮＨＣＨ２であり、Ｒ２がＢｒである本発明の式ＩＩで示される化合物を得る。
【００５０】
Ｒ２が、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクルまたはアリール基である、本発明の式ＩＩで示される化合物は、Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物からスキーム２１に示すように調製することができる。Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物を、式Ｒ３−Ｈで示されるアルケニルまたはアルキニルで、パラジウム触媒の存在下で処理して、Ｒ２がアルケニルまたはアルキニル基である式ＩＩで示される化合物を得る。このアルケニルまたはアルキニル基を、アリールおよびヘテロサイクルおよび他のアルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換する。
【００５１】
式Ｒ３−Ｈで示されるアルケニルの添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、トリエチルアミンを含む溶媒系または好ましくはトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ３−Ｈで示されるアルキニルの添加に関して、好ましくはパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを含む溶媒混合物中の、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を伴に用いる、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００５２】
Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物を、式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２で示されるアリールまたはヘテロサイクル有機ホウ素化合物で、パラジウム触媒の存在下で処理して、Ｒ２がアリールまたはヘテロサイクル基である式ＩＩで示される化合物を得る。式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２で示される化合物において、Ｌ１Ｌ２基はリガンドを意味し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシを含む。化合物Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２のアリールまたはヘテロサイクル基は、アリールおよびヘテロサイクルおよび他のホルミル、カルボキシレート、アルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換されていてもよい。Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２のアリールまたはヘテロサイクル基は、また、第２のアリールまたはヘテロサイクル基に縮合しうる。式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２で示される化合物の添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを含む溶媒混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００５３】
Ｒ２がアリールまたはヘテロサイクルである式ＩＩで示される化合物は、また、Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物を、式Ｒ３−ＳｎＲ３で示されるアリールまたはヘテロサイクルスタンナン化合物と、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより調製することができる。式Ｒ３−ＳｎＲ３で示される化合物において、Ｒ基は、低級アルキル基、例えばブチルまたはメチルである。化合物Ｒ３−ＳｎＲ３のアリールまたはヘテロサイクル基は、アリールおよびヘテロサイクルならびに他のホルミル、カルボキシレート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換されていてもよい。化合物Ｒ３−ＳｎＲ３のアリールまたはヘテロサイクルは、また、第２のアリールまたはヘテロサイクル基に縮合していてもよい。式Ｒ３−ＳｎＲ３で示される化合物の添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００５４】
Ｒ２がアルキニル基である式ＩＩで示される化合物は、スキーム２１に示される別の経路により調製することができる。Ｒ２がＢｒである式ＩＩで示される化合物を、（トリメチルシリル）アセチレンで、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）と一緒に、トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中で処理して、Ｒ２が２−（トリメチルシリル）エチニル基である式ＩＩで示される化合物を得る。Ｒ２が２−（トリメチルシリル）エチニルである式ＩＩで示される化合物を、ヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロサイクルと、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合物中で反応させて、Ｒ２が２−（アリール）エチニルまたは２−（ヘテロサイクル）エチニル基である式ＩＩで示される化合物を得る。添加の際、２−（トリメチルシリル）エチニル基をメタノール中の炭酸カリウムで処理することにより開裂させて、Ｒ２がエチニル基である式ＩＩで示される化合物を得ることができる。
【００５５】
【化５】
2007537262.tif 000008
【００５６】
本発明の式ＩＩで示される化合物を得るいくつかの他のルートをスキーム２２に示す。Ｒ２がＲ３−ＣＨＯである式ＩＩで示される化合物は、還元アミノ化により、Ｒ２がＲ３−ＣＨ２Ｑである式ＩＩで示される化合物に変換することができる。Ｒ２がＲ３−ＣＨＯである式ＩＩで示される化合物を、式ＱＨで示されるアミンで、還元剤、好ましくはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンを含む溶媒系中で、所望により酢酸の存在下で処理して、Ｒ２がＲ３−ＣＨ２Ｑである式ＩＩで示される化合物を得る。Ｒ２がＲ３−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩで示される化合物は、Ｒ２がＲ３−ＣＨＯである式ＩＩで示される化合物のホルミル基の還元により、この反応の副生成物として得ることができる。
Ｒ２がＲ３−ＣＨＯである式ＩＩで示される化合物は、テトラヒドロフランのような共溶媒中、好ましくは塩酸での、Ｒ２がＲ３−アセタールである式ＩＩで示される化合物のアセタール基の加水分解により得ることができる。
【００５７】
また、スキーム２２は、Ｒ２がＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯ２ＨおよびＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯＮＱである式ＩＩで示される化合物の、Ｒ２がＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯ２Ｒ４である式ＩＩで示される化合物からの調製を示している。Ｒ２がＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯ２Ｒ４である式ＩＩで示される化合物は、水酸化ナトリウム水溶液で、エタノール中、高温で処理することにより、Ｒ２基がＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯ２Ｈである式ＩＩで示される対応する酸に変換することができる。Ｒ２基が（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯＮＱである式ＩＩで示される対応するアミドは、酸をＮ，Ｎ−カルボニルイミダゾールまたは別として塩化チオニル等で処理し、ついで、式ＱＨで示されるアミンを加えることにより調製する。加えて、Ｒ２基がＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯＮＨＲ８またはＲ３−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＣＯＮＨ２である式ＩＩで示される対応するアミドは、酸を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは別として塩化チオニル等で処理し、ついで、式Ｒ８ＮＨ２で示されるアミンまたは水酸化アンモニウムまたはアンモニア（ｇ）を添加することにより調製する。
【００５８】
【化６】
2007537262.tif 000009
【００５９】
スキーム２３は、本発明の式ＩＩで示される化合物の別の調製ルートを示す。中間体１０を、式Ｒ３−Ｈで示されるアルケニルまたはアルキニル試薬で、パラジウム触媒の存在下で処理して、Ｒ３がアルケニルまたはアルキニル基である式１１で示される中間体を得る。このアルケニルまたはアルキニル基は、アリールおよびヘテロサイクルならびに他のアルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換されていてもよい。このアリールまたはヘテロサイクル基は、また、アルコキシ、アルキルアミノおよびその他の基により置換されていてもよい。式Ｒ３−Ｈで示されるアルケニルの添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、リガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、トリエチルアミンを含む溶媒系または好ましくはトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの混合物中の酢酸パラジウムである。式Ｒ３−Ｈで示されるアルキニルの添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）と一緒に用いる、トリエチルアミンおよびベンゼンの溶媒混合物中の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物を、式１１で示される化合物に、所望によりピリジンヒドロクロライドと一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温で、またはテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下、６０〜７０℃の高温で、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの使用を含む、パラジウム触媒カップリング条件下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、９０℃の高温で添加して、式ＩＩで示される化合物を得る。
【００６０】
式１０で示される中間体を、式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２で示されるアリールまたはヘテロサイクル有機ボロン化合物で、パラジウム触媒の存在下で処理して、Ｒ３がアリールまたはヘテロサイクル基である式１１で示される中間体を調製する。式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２において示される化合物において、Ｌ１Ｌ２基はリガンドを意味し、低級アルコキシまたは、好ましくはヒドロキシを意味する。化合物Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２のアリールまたはヘテロサイクル基は、アリールおよびヘテロサイクルおよび他のホルミル、カルボキシレート、アルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換することができる。また、化合物Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２のアリールまたはヘテロサイクル基は、第２のアリールまたはヘテロサイクル基と縮合していてもよい。式Ｒ３−ＢＬ１Ｌ２で示される化合物の添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを含む溶媒系中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物を、式１１で示される化合物に、所望によりピリジンヒドロクロライドと一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温で、またはテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下、６０〜７０℃の高温で、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの使用を含むパラジウム触媒カップリング条件下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、９０℃の高温で加えて、式ＩＩで示される化合物を得る。
【００６１】
Ｒ２がアリールまたはヘテロサイクルである式１１で示される中間体は、式１０で示される中間体を、式Ｒ３−ＳｎＲ３で示されるアリールまたはヘテロサイクルスタンナン化合物と、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより調製する。式Ｒ３−ＳｎＲ３で示される化合物において、Ｒ基は、低級アルキル基、例えばブチルまたはメチルである。化合物Ｒ３−ＳｎＲ３のアリールまたはヘテロサイクル基は、アリールおよびヘテロサイクルならびに他のホルミル、カルボキシレート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを含む基により置換されていてもよい。化合物Ｒ３−ＳｎＲ３のアリールまたはヘテロサイクル基は、また、第２のアリールまたはヘテロサイクル基に縮合していてもよい。式Ｒ３−ＳｎＲ３で示される化合物の添加に関して、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドである。式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物を、式１１で示される化合物に、所望によりピリジンヒドロクロライドと一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温で、またはテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下、６０〜７０℃の高温で、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの使用を含むパラジウム触媒カップリング条件下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、９０℃の高温で加えて、式ＩＩで示される化合物を得る。
【００６２】
【化７】
2007537262.tif 000010
【００６３】
本発明の式ＩＩで示される化合物のいくつかのさらなる経路を、スキーム２４に示す。Ｒ２がＲ３−ＣＨＯである式１２で示される中間体は、アルデヒド基を含有するホウ素またはスズ試薬を添加することにより調製することができる。また、これらは、Ｒ２基がＲ３−アセタールである式１３で示される中間体のアセタール基を、好ましくは塩酸で、テトラヒドロフランのような共溶媒の存在下で加水分解することにより調製することができる。式１２で示される中間体は、式１４で示される中間体に、式ＱＨで示されるアミンおよび還元剤、好ましくはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムで、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンを含む溶媒系中で、所望により酢酸の存在下で還元アミノ化することにより変換することができる。式Ｒ１ＮＨ２で示される化合物を、式１３で示される化合物に、所望によりピリジンヒドロクロライドと一緒に、２−エトキシエタノールのような溶媒中、１１０〜１３０℃の高温で、またはテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下、６０〜７０℃の高温で、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの使用を含むパラジウム触媒カップリング条件下、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、９０℃の高温で加えて、式ＩＩで示される化合物を得る。
【００６４】
【化８】
2007537262.tif 000011
【００６５】
いくつかの標準的薬理試験法における本発明の代表的な化合物の評価は、本発明の化合物が有意な抗増殖活性を有すること、およびプロテインチロシンキナーゼの阻害剤であることを示した。したがって、該標準的薬理試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は抗悪性腫瘍薬として有用である。特に、これらの化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および／または皮膚の新生物のような新生物を治療するのに、その増殖を阻害するのに、または根絶するのに有用である。
【００６６】
抗悪性腫瘍特性を有することに加えて、本発明の化合物は、限定するものではないが、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、繊維増殖症、血管繊維腫、血管腫、糖尿病、急性および慢性ネフロパシー、カポージ肉腫、アテローム、血管新生緑内障、黄斑変性に付随する新血管新生、関節リウマチ、乾癬性関節炎、移植片拒絶、グルテン感受性腸症（セリアック病）を包含するＴ細胞媒介性過敏症、接触性および遅延型過敏症、乾癬、接触性皮膚炎、臓器移植の間に受けるような虚血性または再灌流障害からの保護、卒中または心筋梗塞、移植耐性誘導、狼瘡、移植片対宿主病、糸球体腎炎、血清病、呼吸および皮膚アレルギー、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺機能亢進、アジソン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群）、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症および／または湿疹を包含する種々のプロテインチロシンキナーゼ関連障害の治療に有用であると考えられる。
【００６７】
実施例１
３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９】
2007537262.tif 000012
【００６８】
６０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（４３８ｍｇの鉱油中６０％分散液、１０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（２．１０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、１．５０ｇの３−ブロモ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび３，７−ジブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの１：２．４混合物を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７８ｇの３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを黄褐色固体として得た、ｍｐ２６５−２６６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ４２７．９，４２９．９，４３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１５Ｈ８ＢｒＣｌ２Ｎ３ＯＳとして分析：
計算値：Ｃ，４１．９８；Ｈ，１．８８；Ｎ，９．７９
実測値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，１．７６；Ｎ，９．６４
【００６９】
実施例２
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０】
2007537262.tif 000013
【００７０】
５０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルおよび４２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．６７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して、１．０９ｇの７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを黄褐色固体として得た、ｍｐ２６８℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ４５４．０，４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳｆｏｕｎｄ：４５４．０１７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓとして分析：
計算値：Ｃ，５８．１６；Ｈ，２．８８；Ｎ，９．２５
実測値：Ｃ，５７．９６；Ｈ，２．５７；Ｎ，８．８５
【００７１】
実施例３
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１１】
2007537262.tif 000014
【００７２】
５ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのジメチルホルムアミド中の７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−ホルミルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１．１ｍＬのテトラヒドロフラン（２．２０ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液の混合物を０℃に冷却した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、３滴の酢酸を加えた。得られた混合物を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、水を添加してクエンチした。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４７ｍｇ（６９％）の７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色固体として得た、ｍｐ２０１−２０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ４８３．０，４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳｆｏｕｎｄ：４８３．０８０６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ−０．８Ｈ２Ｏとして分析：
計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．２５
実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．８５
【００７３】
実施例４
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１２】
2007537262.tif 000015
ＭＳ５３８．０，５４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ．ｐ．１９７−１９８
【００７４】
実施例５
７−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１３】
2007537262.tif 000016
ＭＳ５２５．０，５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ．ｐ．１８４−１８５
【００７５】
用いた試験方法および得られた結果を以下に示す。
足場依存性Ｓｒｃトランスフォーメーション線維芽細胞増殖アッセイ
ｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定のために、ｖ−Ｓｒｃ遺伝子におけるｖ−Ｓｒｃ触媒ドメインの代わりにヒトｃ−Ｓｒｃの触媒ドメインを挿入したＣＭＶプロモーター制御ｖ−Ｓｒｃ／Ｈｕ ｃ−Ｓｒｃ融合遺伝子を含有するプラスミドで安定にトランスフォームされたＲａｔ２線維芽細胞を用いる。１日目に超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３４７４）に１ウェルあたり細胞１０，０００個を播種する。２日目に１０マイクロモラー〜０．００９マイクロモラーの連続倍数希釈で化合物を添加し、５日目にＭＴＳ試薬（Promega）を添加し（ＭＴＳ １００マイクロリットル／培地混合物＋すでに細胞上にある培地１００マイクロリットル）、４９０ｎｍで吸光度を測定する。結果を以下のとおり分析して、以下のとおり増殖についてのＩＣ50（マイクロモラー単位）を得る：阻害％＝(Ａｂｓ４９０ｎｍ試料−ブランク)／(Ａｂｓ４９０ｎｍ化合物なしの対照−ブランク)×１００％。本発明の代表的な化合物について得られた結果を下記表３に示す。
【００７６】
足場非依存性Ｌｃｋトランスフォーメーション線維芽細胞増殖アッセイ
ｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定のために、ｖ−Ｓｒｃ遺伝子におけるｖ−Ｓｒｃ触媒ドメインの代わりにヒトＬｃｋの触媒ドメインを挿入したＣＭＶプロモーター制御ｖ−Ｓｒｃ／Ｈｕ Ｌｃｋ融合遺伝子を含有するプラスミドで安定にトランスフォームされたＲａｔ２線維芽細胞を用いる。１日目に超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３４７４）に１ウェルあたり細胞１０，０００個を播種する。２日目に１０マイクロモラー〜０．００９マイクロモラーの連続倍数希釈で化合物を添加し、５日目にＭＴＳ試薬（Promega）を添加し（ＭＴＳ １００マイクロリットル／培地混合物＋すでに細胞上にある培地１００マイクロリットル）、４９０ｎｍで吸光度を測定する。結果を以下のとおり分析して、以下のとおり増殖についてのＩＣ50（マイクロモラー単位）を得る：阻害％＝(Ａｂｓ４９０ｎｍ試料−ブランク)／(Ａｂｓ４９０ｎｍ化合物なしの対照−ブランク)×１００％。本発明の代表的な化合物について得られた結果を下記表３に示す。
【００７７】
Ｓｒｃキナーゼアッセイ
PanVeraから組換えヒトＳｒｃ酵素を入手した（Ｐ３０４４）。Ｃｄｋ１の残基６−２０に対応するビオチン化ペプチドを基質として用いた（Ｂｉｏｔｉｎ−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＣＯＯＨ）。ユーロピウム／ＡＰＣ検出フォーマット（ＬＡＮＣＥ、Perkin Elmer）を用いて均一蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイを行った。Ｓｒｃ酵素（１０ｎｇ）をビオチン化ペプチド（最終濃度２μＭ）、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２０ｕｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５（Sigma）、１００μＭのＡＴＰ、１％ＤＭＳＯと混合した。該キナーゼ反応を３７℃で７０分間インキュベートした。３０ｍＭのＥＤＴＡ／２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／１０μｇ／ｍｌのＢＳＡの最終濃度でＥＤＴＡを用いて該反応を停止した。該混合物を５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／２０μｇ／ｍｌのＢＳＡ中のＥｕ標識抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６（Perkin Elmer、ＡＤ００６８）およびＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Perkin Elmer、ＣＲ１３０−１００）と合わせ、製造者の仕様書に従って３０分間インキュベートした。６６５ｎｍでの蛍光強度を用いてキナーゼ反応の程度をモニターした。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験したことを示している。本発明の代表的な化合物について得られた結果を下記表３に示す。
【００７８】
【表１】
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【国際調査報告】
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