(57)【要約】  キナーゼ阻害薬として有用である式（Ｉ）の化合物（置換基は本明細書で定義の通りである。）もしくはそれの製薬上許容される塩。2007537296.tif 000423
2007537296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロファージでのＣＯＴリン酸化アッセイで約２０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物が、以下の性質
ａ）約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｄ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｅ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｆ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；
ｇ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１を阻害する；または
ｈ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
化合物が約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
化合物が約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
マクロファージでのＣＯＴリン酸化で約２０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007537296.tif 000356
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；および
Ｗは、ＣもしくはＮである。］
【請求項１２】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2007537296.tif 000357
【請求項１３】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2007537296.tif 000358
【請求項１４】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2007537296.tif 000359
【請求項１５】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2007537296.tif 000360
【請求項１６】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2007537296.tif 000361
【請求項１７】
５μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、以下の性質
ａ）約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｄ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；または
ｅ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
化合物が、約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
化合物が、約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
化合物が、約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物が、約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物が、約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
１０μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約１０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2007537296.tif 000362
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃからなる群から選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；および
Ｗは、ＣもしくはＮである。］
【請求項２５】
下記式（Ｉ）の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【化８】
2007537296.tif 000363
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｖは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
ただしＵ、ＶおよびＷが全て同時にＮであることはなく；
Ｊは各場合で独立に、Ｈもしくはハロゲンであるか、またはＹ−Ｚ、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＯＨ、複素環−ＳＯ２−ＮＨ−フェニル−、フェニルアルコキシおよびＣＨＯから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｙは、結合、脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）、ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）およびＮＲ３から選択され；前記各基の前または後に、置換されていても良い脂肪族基があっても良く；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、
【化９】
2007537296.tif 000364
であるか、または独立に脂肪族、アリール、シクロアルキル、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３および−ＳＯ２Ｒ３から選択される置換されていても良い部分であり；
Ｘ１は、結合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３）、脂肪族、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；
Ｒ１は、結合、下記式Ａの部分、
【化１０】
2007537296.tif 000365
または、脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル，１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化１１】
2007537296.tif 000366
および
【化１２】
2007537296.tif 000367
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｒが１である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１はそれぞれ独立に、ＣＲｂおよびＮから選択され、ただしＤ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１のうちの少なくとも２個がＣＲｂであり；または
ｒが０である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＮＲｂであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＣＲｂであり、残りのものが独立にＣＲｂ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
Ｒ１が結合以外である場合、Ｘは、結合、脂肪族、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；または
Ｒ１が結合である場合、Ｘ２は結合であり、およびＲ２は結合以外であり；
Ｒ２は、結合、Ｒ３、下記式Ｂの部分：
【化１３】
2007537296.tif 000368
または脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化１４】
2007537296.tif 000369
および
【化１５】
2007537296.tif 000370
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｍが１である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２はそれぞれ独立に、ＣＲｄおよびＮから選択され、ただしＤ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２のうちの少なくとも２個がＣＲｄであり；または
ｍが０である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＮＲｄであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＣＲｄであり、残りのものが独立にＣＲｄ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
ＲｂおよびＲｄは、それが結合している環と縮合した置換されていても良いシクロアルキル環もしくは複素環であり；
またはＲｂおよびＲｄは各場合で独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ３であるか、またはから選択され脂肪族、アルコキシ、脂肪族−Ｃ（Ｏ）−、脂肪族−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、脂肪族−Ｓ−、脂肪族−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アミド基、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ−、アリール脂肪族−、アリールオキシ、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ（Ｏ）Ｃ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アリール−脂肪族−Ｓ−、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキル−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、シクロアルキル−Ｓ−、シクロアルキル−脂肪族−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環、複素環アルコキシ、複素環−脂肪族、複素環オキシ、複素環−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、複素環−Ｓ−、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環−脂肪族−Ｓ−、ＣＦ３−カルボニルアミノ、ＣＦ３−スルホンアミド、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ３、Ｒｅおよび−ＣＨ２ＯＲｅであり、前記各基は置換されていても良く；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｒｅは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環、−（Ｃ１〜Ｃ８）−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルもしくは−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、脂肪族基、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；
またはＲｆ、Ｒｇおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｔは、２から６の整数であり；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｈであり；
Ｒｈは、Ｈもしくは脂肪族基であり；
Ｚ１は各場合で独立に、共有結合もしくは脂肪族基であり；
Ｒ３は各場合で、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３であるか、または独立に、置換されていても良い脂肪族基、シクロアルキル、アリール、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５および−ＳＯ２Ｒ５から選択され；
ａは、１から５の整数であり；
Ｒ４は各場合で、Ｈまたは独立に脂肪族、アリール−脂肪族、シクロアルキル−脂肪族、複素環−脂肪族、シクロアルキル、複素環およびアリールから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｒ５は、ＨもしくはＣＦ３であるか、または脂肪族、アリールおよび複素環から選択される置換されていても良い部分であり；
ただし、ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１がＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）であり、ｎが０、１もしくは２である場合、Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はフェニル、シクロアルキル、ピリジニル、フラニルおよび１，３，４−チアジアゾリル以外であり；
これらはそれぞれ、１以上のハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、ＣＯＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、ＣＯＲ、ＮＨ２、ＣＮ、１−ピラゾリルもしくはアルコキシによって置換されていても良く；
Ｒは、Ｈであるか、またはアルキル、アルキルアリールおよびモルホリニルから選択され、前記各基は置換されていても良く；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｂｒおよび−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、ＵはＣ（Ｊ）以外であり、Ｊは、
【化１６】
2007537296.tif 000371
であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＯもしくはＮＣＨ３である（ｎは、０、１もしくは２である。）場合、またはＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２がモルホリニルである場合、Ｙ−Ｚは、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ＝Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ２、
−Ｃ＝Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、
−Ｏ−フェニル［フェニルは、−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＮＨ−−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３によって置換されている。］、
−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−モルホリニル、
ＮＨ２、Ｓ、ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３もしくはフェニルによって置換されていても良いオキサジアゾリル、
ＣＨ３もしくはＣＨ３およびＮＨ２によって置換されていても良いトリアゾリル、
ＮＨ２によって置換されたイソオキサゾリル、
【化１７】
2007537296.tif 000372
ではなく；
ＵがＣＨであり、ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、ＢがＳであり、ＡがＣＨであり、ＤがＣであり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｙ−Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３および
【化１８】
2007537296.tif 000373
以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｙ−Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、
【化１９】
2007537296.tif 000374
ではなく；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、１以上のＣＦ３、ＣｌもしくはＦで置換されていても良いフェニル以外であり；および
ＡがＣ（Ｊ）であり；ＤがＣであり；ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳであり；ＵがＮであり；ＶがＣであり；ＷがＣであり；Ｙ−ＺがＨ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２が−ＮＨ２である場合、Ｊは置換フェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化２０】
2007537296.tif 000375
［式中、
Ｊは、ＮＨ２もしくはＮＨＣＨ３であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く；または
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）が、
【化２１】
2007537296.tif 000376
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、シクロヘキシル、チアゾリルもしくは置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＮＨ２およびＮＨＣＨ３以外であり；Ｙは結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く、またはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である場合、Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２２】
2007537296.tif 000377
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２３】
2007537296.tif 000378
［式中、Ｙは、エチルもしくはプロピルであり；Ｚは、フェニルもしくはＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２４】
2007537296.tif 000379
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２５】
2007537296.tif 000380
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒであり；Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；および
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルである。］以外であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2007537296.tif 000381
［式中、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３であり；Ｒ３は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルであり；および
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２７】
2007537296.tif 000382
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２８】
2007537296.tif 000383
［式中、
Ｊ１は、Ｃｌ、ＦもしくはＨであり；
Ｊ２は、−ＣＨ２−フェニル（フェニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルもしくはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ３は、置換されていても良く、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロキノリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−オキサゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−チエニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（チアゾリル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−テトラゾリルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２９】
2007537296.tif 000384
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ペンチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル（モルホリニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３およびＣＯＯＨから選択され；および
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３０】
2007537296.tif 000385
［式中、
Ｊ１は、ＯＣＨ３もしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３１】
2007537296.tif 000386
以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３２】
2007537296.tif 000387
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ＯＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ２は、Ｈもしくは−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３であり；
Ｊ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）である。］である場合、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３３】
2007537296.tif 000388
［式中、
Ｊは置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３４】
2007537296.tif 000389
［式中、
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルもしくはピラジニルから選択される。］である場合、ＪはＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３５】
2007537296.tif 000390
［式中、Ｊは、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｊ１は、置換されていても良いテトラヒドロフラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３６】
2007537296.tif 000391
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３７】
2007537296.tif 000392
［式中、
Ｊ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ２もしくはピリジニルであり；Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；および
Ｚは、置換されていても良いチエニルもしくは置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物化合物は、
【化３８】
2007537296.tif 000393
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、２個のメチルで置換されたフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３９】
2007537296.tif 000394
［式中、
Ｊは、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２）ＣＨ３）２、ＣＨ３、イソプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｊ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−エチル以外であり（エチルは、ＯＨで置換されていても良い。）；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４０】
2007537296.tif 000395
ではなく；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４１】
2007537296.tif 000396
［式中、Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニルであり、そのピペラジニルは置換されている。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４２】
2007537296.tif 000397
［式中、ＪはＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４３】
2007537296.tif 000398
［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは置換フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４４】
2007537296.tif 000399
［式中、
Ｊ１は、
【化４５】
2007537296.tif 000400
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｎａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｃａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ３は、エチル、置換ベンジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ３および置換フェニルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）が
【化４６】
2007537296.tif 000401
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、置換されていても良い２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃａから選択され；
Ｊ２は、−Ｃ（ＣＨ）＝ＣＨ２、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｊ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ｎ−ヘキシル、ブトキシ、２−ピリミジニル、２−チエニル、２−フラニル、ピペラジニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシおよび置換されていても良いベンジルから選択され；
Ｙは、結合であり；Ｚは、Ｈである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆで置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化４７】
2007537296.tif 000402
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｃａ、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ２は、Ｈ、イソプロピル、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２およびシクロプロピルから選択され；
Ｊ３は、Ｈ、イソプロピル、フェニル、ｎ−プロピル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ベンジル、ブチル、エチル、メチル、イソブチルおよびシクロペンチルメチルから選択され；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、メチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ２、フェニル、２−ナフチルおよび３−ピリジルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆ、ＣｌもしくはＣＨ３で置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化４８】
2007537296.tif 000403
［式中、
Ｊ１は、ＯＨもしくはＨであり；および
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルはＣＨ３およびフェニルカルボニルで置換されている。）である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＯＣＨ３−ＣＦ３およびＯＨ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４９】
2007537296.tif 000404
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、イソキノリニルであるか、またはＺはＯＨで置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５０】
2007537296.tif 000405
［式中、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−チアゾリルであり、該チアゾリルはＣＮで置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５１】
2007537296.tif 000406
［式中、Ｊは−ＮＨ−チアゾリルであり、該チアゾリルはＣＮで置換されていても良い、］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５２】
2007537296.tif 000407
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５３】
2007537296.tif 000408
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５４】
2007537296.tif 000409
［式中、Ｊ１はＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である。]以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５５】
2007537296.tif 000410
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２は、ＣＮ、エチル、ＣＨ３もしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５６】
2007537296.tif 000411
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２はＣＮ、エチル、メチルもしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５７】
2007537296.tif 000412
以外であり；
式（Ｉ）が
【化５８】
2007537296.tif 000413
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニルであり；Ｙは結合であり；Ｚは、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピリジニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＣｌ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５９】
2007537296.tif 000414
［式中、Ｙは結合であり；Ｚはピリジニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６０】
2007537296.tif 000415
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルでる。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６１】
2007537296.tif 000416
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、ピリジニル、ＮＨ２もしくはＨである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＥｔ（Ｅｔは、ＯＨで置換されている。）、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６２】
2007537296.tif 000417
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＣＨ３であり
Ｊ２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（−ＣＨ２−フェニル）Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３であり；および
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］である場合、Ｘはブチル、ペンチルおよびフェニル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６３】
2007537296.tif 000418
［式中、Ｊ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル以外であり、該ピペラジニルは置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６４】
2007537296.tif 000419
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＳＯ２−フェニルであり；
Ｊ４は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｓ−プロピル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６５】
2007537296.tif 000420
以外である。］
【請求項２６】
ＢがＳ、ＮもしくはＯであり；Ｘ１が結合、Ｏ、ＳもしくはＮＨである請求項２５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨもしくはＣＮＨ２であり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり、ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳもしくはＮであり；
Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｘ１が、結合、ＯもしくはＮＨであり；および
Ｒ１が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化６６】
2007537296.tif 000421
から選択される置換されていても良い基である請求項２６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１がフェニルもしくはピペリジニルであり、このいずれもＲｂで置換されていても良い請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である請求項２８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｘ１がＮＨもしくは結合であり；
ＢがＳである請求項２９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｙ−Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）２であり；および
Ｘ２が、結合、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｒ２が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２もしくはＢｒで置換されていても良いフェニルである請求項３０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３２】
化合物が、
【化６７】
2007537296.tif 000422
［式中、Ｒｄは、ＯＨ、ＣＮ、ＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。］である請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定のアミノ酸残基でのタンパク質リン酸化は、細胞周期進行および分裂、信号伝達およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスの調節において重要である。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。リン酸が転移する標的基質における特異的構造は、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移の標的構造であることから、これらのタンパク質キナーゼ酵素は一般に、チロシンキナーゼもしくはセリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼと称される。チロシン、セリンおよびトレオニン残基でのリン酸化反応および対抗的なホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節ならびに細胞プロセスの活性化もしくは失活の基礎となる無数の細胞プロセスに関与している。一連のタンパク質キナーゼは多くの場合、細胞内信号伝達に関与し、細胞プロセスを実現する上で必要である。これらプロセスにおける普遍性のため、タンパク質キナーゼは、原形質膜の重要な部分として、もしくは細胞質酵素として認められるか、または多くの場合酵素複合物の成分として核中に局在し得る。多くの場合、これらタンパク質キナーゼは、細胞内において細胞プロセスが起こる場所および時期を決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須の要素である。タンパク質キナーゼ機能の重要性および多様性を考慮すると、リン酸化における変化が、癌、糖尿病、炎症および高血圧などの多くの疾患に関連していることは驚くべきことではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、異常もしくは不適切な細胞増殖、信号伝達、分化、タンパク質産生もしくは代謝に関与するタンパク質キナーゼを特異的に阻害する有効な小分子を確認することが望ましい。特に、免疫調節もしくは増殖障害に関与するキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の確認が望まれる。
【０００３】
本発明は、１以上の受容体または非受容体、チロシンもしくはＳ／Ｔキナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、マクロファージでのＣＯＴリン酸化アッセイで約２０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【０００５】
第１の実施形態において、前記発明のいずれかによる化合物もしくはそれの製薬上許容される塩は、
ａ）約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｄ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｅ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｆ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；
ｇ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１を阻害する；または
ｈ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有する。
【０００６】
第２の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達をも阻害するものを提供する。
【０００７】
第３の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害するものを提供する。
【０００８】
第４の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害するものを提供する。
【０００９】
第５の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害するものを提供する。
【００１０】
第６の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害するものを提供する。
【００１１】
第７の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害するものを提供する。
【００１２】
第８の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１をも阻害するものを提供する。
【００１３】
第９の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎をも阻害するものを提供する。
【００１４】
第１０の実施形態において本発明は、マクロファージでのＣＯＴリン酸化で約２０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
【化６８】
2007537296.tif 000003
式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；
Ｗは、ＣもしくはＮである。
【００１６】
第１１の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
【化６９】
2007537296.tif 000004
第１２の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１８】
【化７０】
2007537296.tif 000005
第１３の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１９】
【化７１】
2007537296.tif 000006
第１４の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
【化７２】
2007537296.tif 000007
第１５の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２１】
【化７３】
2007537296.tif 000008
第１６の実施形態において本発明は、５μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
第１７の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、少なくとも
ａ）約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｄ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；または
ｅ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有するものを提供する。
【００２３】
第１８の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成をも阻害するものを提供する。
【００２４】
第１９の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害するものを提供する。
【００２５】
第２０の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害するものを提供する。
【００２６】
第２１の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害するものを提供する。
【００２７】
第２２の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎をも阻害するものを提供する。
【００２８】
第２３の実施形態において本発明は、１０μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約１０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２９】
【化７４】
2007537296.tif 000009
式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃからなる群から選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；
Ｗは、ＣもしくはＮである。
【００３０】
第２４の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００３１】
【化７５】
2007537296.tif 000010
式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｖは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
ただしＵ、ＶおよびＷが全て同時にＮであることはなく；
Ｊは各場合で独立に、Ｈもしくはハロゲンであるか、またはＹ−Ｚ、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＯＨ、複素環−ＳＯ２−ＮＨ−フェニル−、フェニルアルコキシおよびＣＨＯから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｊは、Ｊ１、Ｊ２などで標識されて、ある部分がどの原子に結合しているかを識別する明瞭な手段を提供することができ；
Ｙは、結合、脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）、ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）およびＮＲ３から選択され；前記各基の前または後に、置換されていても良い脂肪族基があっても良く；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、
【００３２】
【化７６】
2007537296.tif 000011
であるか、または独立に脂肪族、アリール、シクロアルキル、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３および−ＳＯ２Ｒ３から選択される置換されていても良い部分であり；
Ｘ１は、結合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３）、脂肪族、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；
Ｒ１は、結合、下記式Ａの部分、
【００３３】
【化７７】
2007537296.tif 000012
または、脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル，１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【００３４】
【化７８】
2007537296.tif 000013
および
【００３５】
【化７９】
2007537296.tif 000014
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｒが１である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１はそれぞれ独立に、ＣＲｂおよびＮから選択され、ただしＤ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１のうちの少なくとも２個がＣＲｂであり；または
ｒが０である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＮＲｂであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＣＲｂであり、残りのものが独立にＣＲｂ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
Ｒ１が結合以外である場合、Ｘは、結合、脂肪族、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；または
Ｒ１が結合である場合、Ｘ２は結合であり、およびＲ２は結合以外であり；
Ｒ２は、結合、Ｒ３、下記式Ｂの部分：
【００３６】
【化８０】
2007537296.tif 000015
または脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【００３７】
【化８１】
2007537296.tif 000016
および
【００３８】
【化８２】
2007537296.tif 000017
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｍが１である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２はそれぞれ独立に、ＣＲｄおよびＮから選択され、ただしＤ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２のうちの少なくとも２個がＣＲｄであり；または
ｍが０である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＮＲｄであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＣＲｄであり、残りのものが独立にＣＲｄ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
ＲｂおよびＲｄは、それが結合している環と縮合した置換されていても良いシクロアルキル環もしくは複素環であり；
またはＲｂおよびＲｄは各場合で独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ３であるか、またはから選択され脂肪族、アルコキシ、脂肪族−Ｃ（Ｏ）−、脂肪族−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、脂肪族−Ｓ−、脂肪族−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アミド基、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ−、アリール脂肪族−、アリールオキシ、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ（Ｏ）Ｃ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アリール−脂肪族−Ｓ−、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキル−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、シクロアルキル−Ｓ−、シクロアルキル−脂肪族−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環、複素環アルコキシ、複素環−脂肪族、複素環オキシ、複素環−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、複素環−Ｓ−、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環−脂肪族−Ｓ−、ＣＦ３−カルボニルアミノ、ＣＦ３−スルホンアミド、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ３、Ｒｅおよび−ＣＨ２ＯＲｅであり、前記各基は置換されていても良く；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｒｅは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環、−（Ｃ１〜Ｃ８）−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルもしくは−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、脂肪族基、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；
またはＲｆ、Ｒｇおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｔは、２〜６の整数であり；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｈであり；
Ｒｈは、Ｈもしくは脂肪族基であり；
Ｚ１は各場合で独立に、共有結合もしくは脂肪族基であり；
Ｒ３は各場合で、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３であるか、または独立に、置換されていても良い脂肪族基、シクロアルキル、アリール、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５および−ＳＯ２Ｒ５から選択され；
ａは、１〜５の整数であり；
Ｒ４は各場合で、Ｈまたは独立に脂肪族、アリール−脂肪族、シクロアルキル−脂肪族、複素環−脂肪族、シクロアルキル、複素環およびアリールから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｒ５は、ＨもしくはＣＦ３であるか、または脂肪族、アリールおよび複素環から選択される置換されていても良い部分であり；
ただし、ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１がＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）であり、ｎが０、１もしくは２である場合、Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はフェニル、シクロアルキル、ピリジニル、フラニルおよび１，３，４−チアジアゾリル以外であり；
それらはそれぞれ、１以上のハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、ＣＯＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、ＣＯＲ、ＮＨ２、ＣＮ、１−ピラゾリルもしくはアルコキシによって置換されていても良く；
Ｒは、Ｈであるか、またはアルキル、アルキルアリールおよびモルホリニルから選択され、前記各基は置換されていても良く；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｂｒおよび−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、ＵはＣ（Ｊ）以外であり、Ｊは、
【００３９】
【化８３】
2007537296.tif 000018
であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＯもしくはＮＣＨ３である（ｎは、０、１もしくは２である。）場合、またはＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２がモルホリニルである場合、Ｙ−Ｚは、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ＝Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ２、
−Ｃ＝Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、
−Ｏ−フェニル［そのフェニルは、−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＮＨ−−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３によって置換されている。］、
−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−モルホリニル、
ＮＨ２、Ｓ、ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３もしくはフェニルによって置換されていても良いオキサジアゾリル、
ＣＨ３もしくはＣＨ３およびＮＨ２によって置換されていても良いトリアゾリル、
ＮＨ２によって置換されたイソオキサゾリル、
【００４０】
【化８４】
2007537296.tif 000019
ではなく；
ＵがＣＨであり、ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、ＢがＳであり、ＡがＣＨであり、ＤがＣであり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｙ−Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３および
【００４１】
【化８５】
2007537296.tif 000020
以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｙ−Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、
【００４２】
【化８６】
2007537296.tif 000021
ではなく；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、１以上のＣＦ３、ＣｌもしくはＦで置換されていても良いフェニル以外であり；
ＡがＣ（Ｊ）であり；ＤがＣであり；ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳであり；ＵがＮであり；ＶがＣであり；ＷがＣであり；Ｙ−ＺがＨ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２が−ＮＨ２である場合、Ｊは置換フェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【００４３】
【化８７】
2007537296.tif 000022
［式中、
Ｊは、ＮＨ２もしくはＮＨＣＨ３であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され；それらはいずれも置換されていても良く；または
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）が、
【００４４】
【化８８】
2007537296.tif 000023
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、シクロヘキシル、チアゾリルもしくは置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＮＨ２およびＮＨＣＨ３以外であり；Ｙは結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され、それらはいずれも置換されていても良く、またはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。］である場合、Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００４５】
【化８９】
2007537296.tif 000024
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００４６】
【化９０】
2007537296.tif 000025
［式中、Ｙは、エチルもしくはプロピルであり；Ｚは、フェニルもしくはＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００４７】
【化９１】
2007537296.tif 000026
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００４８】
【化９２】
2007537296.tif 000027
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒであり；Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルである。］以外であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００４９】
【化９３】
2007537296.tif 000028
［式中、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３であり；Ｒ３は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルであり；
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５０】
【化９４】
2007537296.tif 000029
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５１】
【化９５】
2007537296.tif 000030
［式中、
Ｊ１は、Ｃｌ、ＦもしくはＨであり；
Ｊ２は、−ＣＨ２−フェニル（そのフェニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル（そのピペラジニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルもしくはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ３は、置換されていても良く、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロキノリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−オキサゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−チエニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（チアゾリル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−テトラゾリルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５２】
【化９６】
2007537296.tif 000031
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ペンチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル（そのモルホリニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３およびＣＯＯＨから選択され；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５３】
【化９７】
2007537296.tif 000032
［式中、
Ｊ１は、ＯＣＨ３もしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５４】
【化９８】
2007537296.tif 000033
以外であり；
式（Ｉ）が、
【００５５】
【化９９】
2007537296.tif 000034
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ＯＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ２は、Ｈもしくは−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３であり；
Ｊ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（そのピペラジニルは置換されていても良い。）である。］である場合、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【００５６】
【化１００】
2007537296.tif 000035
［式中、
Ｊは置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【００５７】
【化１０１】
2007537296.tif 000036
［式中、
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルもしくはピラジニルから選択される。］である場合、ＪはＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５８】
【化１０２】
2007537296.tif 000037
［式中、Ｊは、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｊ１は、置換されていても良いテトラヒドロフラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００５９】
【化１０３】
2007537296.tif 000038
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６０】
【化１０４】
2007537296.tif 000039
［式中、
Ｊ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ２もしくはピリジニルであり；Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、置換されていても良いチエニルもしくは置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物化合物は、
【００６１】
【化１０５】
2007537296.tif 000040
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、２個のメチルで置換されたフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【００６２】
【化１０６】
2007537296.tif 000041
［式中、
Ｊは、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２）ＣＨ３）２、ＣＨ３、イソプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｊ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−エチル以外であり（そのエチルは、ＯＨで置換されていても良い。）；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６３】
【化１０７】
2007537296.tif 000042
ではなく；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６４】
【化１０８】
2007537296.tif 000043
［式中、Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニルであり、そのピペラジニルは置換されている。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６５】
【化１０９】
2007537296.tif 000044
［式中、ＪはＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６６】
【化１１０】
2007537296.tif 000045
［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは置換フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００６７】
【化１１１】
2007537296.tif 000046
［式中、
Ｊ１は、
【００６８】
【化１１２】
2007537296.tif 000047
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｎａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｃａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ３は、エチル、置換ベンジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ３および置換フェニルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）が
【００６９】
【化１１３】
2007537296.tif 000048
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、置換されていても良い２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃａから選択され；
Ｊ２は、−Ｃ（ＣＨ）＝ＣＨ２、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｊ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ｎ−ヘキシル、ブトキシ、２−ピリミジニル、２−チエニル、２−フラニル、ピペラジニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシおよび置換されていても良いベンジルから選択され；
Ｙは、結合であり；Ｚは、Ｈである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆで置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【００７０】
【化１１４】
2007537296.tif 000049
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｃａ、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ２は、Ｈ、イソプロピル、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２およびシクロプロピルから選択され；
Ｊ３は、Ｈ、イソプロピル、フェニル、ｎ−プロピル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ベンジル、ブチル、エチル、メチル、イソブチルおよびシクロペンチルメチルから選択され；
Ｙは結合であり；
Ｚは、メチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ２、フェニル、２−ナフチルおよび３−ピリジルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆ、ＣｌもしくはＣＨ３で置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【００７１】
【化１１５】
2007537296.tif 000050
［式中、
Ｊ１は、ＯＨもしくはＨであり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（そのピペラジニルはＣＨ３およびフェニルカルボニルで置換されている。）である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＯＣＨ３−ＣＦ３およびＯＨ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７２】
【化１１６】
2007537296.tif 000051
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、イソキノリニルであるか、またはＺはＯＨで置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７３】
【化１１７】
2007537296.tif 000052
［式中、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−チアゾリルであり、そのチアゾリルはＣＮで置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７４】
【化１１８】
2007537296.tif 000053
［式中、Ｊは−ＮＨ−チアゾリルであり、そのチアゾリルはＣＮで置換されていても良い、］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７５】
【化１１９】
2007537296.tif 000054
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７６】
【化１２０】
2007537296.tif 000055
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７７】
【化１２１】
2007537296.tif 000056
［式中、Ｊ１はＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である。]以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７８】
【化１２２】
2007537296.tif 000057
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２は、ＣＮ、エチル、ＣＨ３もしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００７９】
【化１２３】
2007537296.tif 000058
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２はＣＮ、エチル、メチルもしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００８０】
【化１２４】
2007537296.tif 000059
以外であり；
式（Ｉ）が
【００８１】
【化１２５】
2007537296.tif 000060
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニルであり；Ｙは結合であり；Ｚは、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピリジニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＣｌ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００８２】
【化１２６】
2007537296.tif 000061
［式中、Ｙは結合であり；Ｚはピリジニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００８３】
【化１２７】
2007537296.tif 000062
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルでる。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【００８４】
【化１２８】
2007537296.tif 000063
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（そのピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｙは結合であり；
Ｚは、ピリジニル、ＮＨ２もしくはＨである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＥｔ（そのＥｔは、ＯＨで置換されている。）、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ以外であり；
式（Ｉ）が、
【００８５】
【化１２９】
2007537296.tif 000064
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＣＨ３であり
Ｊ２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（−ＣＨ２−フェニル）Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］である場合、Ｘはブチル、ペンチルおよびフェニル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００８６】
【化１３０】
2007537296.tif 000065
［式中、Ｊ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル以外であり、そのピペラジニルは置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【００８７】
【化１３１】
2007537296.tif 000066
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（そのピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＳＯ２−フェニルであり；
Ｊ４は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｙは結合であり；
Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｓ−プロピル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【００８８】
【化１３２】
2007537296.tif 000067
以外である。
【００８９】
第２５の実施形態において本発明は、ＢがＳ、ＮもしくはＯであり；Ｘ１が結合、Ｏ、ＳもしくはＮＨである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９０】
第２６の実施形態において本発明は、
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨもしくはＣＮＨ２であり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり、ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳもしくはＮであり；
Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｘ１が、結合、ＯもしくはＮＨであり；
Ｒ１が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【００９１】
【化１３３】
2007537296.tif 000068
から選択される置換されていても良い基である前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９２】
第２７の実施形態において本発明は、Ｒ１がフェニルもしくはピペリジニルであり；それらのいずれもＲｂで置換されていても良い前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９３】
第２８の実施形態において本発明は、Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９４】
第２９の実施形態において本発明は、
Ｘ１がＮＨもしくは結合であり；
ＢがＳである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９５】
第３０の実施形態において本発明は、
Ｙ−Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）２であり；
Ｘ２が、結合、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｒ２が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２もしくはＢｒで置換されていても良いフェニルである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
【００９６】
第３１の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物であって、その化合物が、
【００９７】
【化１３４】
2007537296.tif 000069
［式中、Ｒｄは、ＯＨ、ＣＮ、ＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。］であるものを提供する。
【００９８】
第３２の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、その化合物が、
【００９９】
【化１３５】
2007537296.tif 000070
［式中、Ｒｄは、ＯＨ、ＣＮ、ＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。］であるものを提供する。
【０１００】
第３３の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、その化合物が、
【０１０１】
【化１３６】
2007537296.tif 000071
であるものを提供する。
【０１０２】
第３４の実施形態において本発明は、患者での１以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０３】
第３５の実施形態において本発明は、ＣＯＴ活性が有害である障害を患うヒト被験者でＣＯＴを阻害する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０４】
第３６の実施形態において本発明は、ＭＫ２活性が有害である障害を患うヒト被験者でＭＫ２を阻害する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１０５】
第３７の実施形態において本発明は、患者での状態の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物をその患者に投与する段階を有し；前記状態が、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、これらに限定されるものではない）、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショク症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患ならびに肺癌、乳房癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患を含む群から選択される方法を提供する。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、浮腫、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、充実性腫瘍、悪性腹水症、フォンリッペル・リンダウ病、造血系の癌、および過増殖性障害（例えば、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）、および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）など）などに対する活性な薬剤として使用することができる。これは、そのような疾患は成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【０１０６】
第３８の実施形態において本発明は、式（Ｉ）による化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０７】
タンパク質キナーゼ
タンパク質キナーゼは、５００種類を超える酵素の広く多様な分類であり、それには発癌遺伝子、成長因子受容体、信号伝達介在物質、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼなどがある。それらは、特定のチロシン、セリンもしくはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、それらの基質特異性の結果としてチロシンおよびＳ／Ｔキナーゼに広く分類される。
【０１０８】
セリン／トレオニンキナーゼ
Ｓ／Ｔキナーゼは、特定のセリンもしくはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるタンパク質キナーゼの大きいサブファミリーである（Hanks et al., (1988) Science, 241: 42-52）。多くのＳ／Ｔキナーゼファミリー構成員が、炎症信号伝達、腫瘍成長または細胞形質転換に関与する。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ＴＬＲ４などのトール様受容体（ＴＬＲ）、ＥＧＦなどの成長／生存因子およびＴＮＦ受容体などの死亡受容体の信号伝達カスケード内で介在物質として作用するＳ／Ｔキナーゼである。細胞外信号調節キナーゼ（ＥＲＫ１−２）、ｐ３８α、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）もしくはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）などのＭＡＰＫ類の活性化が、マクロファージなどの細胞でのシグナリングを伝達することで、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの細胞外産生を生させることが明らかになっている。
【０１０９】
ＴＰＬ−２は、触媒領域でのＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）に相同性であるＳ／Ｔキナーゼであり（Salmeron, et al., (1996) EMBO J., 15, 817-826）、ヒトＣＯＴのガン原遺伝子産生物と＞９０％一致している（Aoki et al., (1993) J. Biol. Chem., 268, 22723-22732）。ＴＰＬ−２は最初に、ラットでのモロニーマウス白血病ウィルス誘発Ｔ細胞リンパ腫に関連する癌遺伝子の産生物として、Ｃ末端欠失型で確認された（Patriotis, et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2251-2255）。ＴＰＬ−２はさらに、Ｉ□Ｂ−αの誘発性分解を調節することが明らかになっているキナーゼＮＩＫとも非常に相同性が高い（Malinin et al., (1997) Nature, 385, 540-544；ＷＯ  ９７／３７０１６；May and Ghosh, (1998) Immunol. Today, 19, 80-88）。ＴＰＬ−２は、リポ多糖類（ＬＰＳ）などのＴＬＲ作働薬によって刺激されたマクロファージでのＭＡＰ２Ｋ（ＭＥＫ１−２）およびそれに続いてＭＡＰＫ（細胞外信号調節キナーゼ、ＥＲＫ１−２）の活性化において必須である。 ＴＰＬ−２は、マクロファージでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ、ＩＬ−１βおよびＣＯＸ−２誘発プロスタグランジンＥ２産生の調節において非常に重要な役割を果たす（Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071；Tsichlis et al, (2002), EMBO J, 21, 4831-4840）。各種腫瘍でのＣＯＴ／ＴＰＬ−２の発現（Tsanisi et al., (2000), Int J Mol Med, 5, 583）およびＣＯＴノックアウトマウスで認められるＴＮＦ産生における欠陥（Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071）は、ＣＯＴの阻害が、炎症性サイトカイン類が介在する癌、炎症その他の疾患の治療において有用なアプローチとなり得ることを示唆している。
【０１１０】
ＭＫ２（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２）は、炎症プロセスに非常に重要な関与を行うＳ／Ｔキナーゼである。ＭＫ２は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路の基質である（Stokoe et al., (1992), EMBO J., 11, 3985-3994；Ben-Levy et al., (1995), EMBO J., 14, 5920-5930）。免疫細胞でＭＫ２が活性化されると、サイトカインの産生、増殖および活性化などの一連の細胞応答が生じる。ＭＫ２産生欠損であるノックアウトマウスは健常かつ稔性であるが、炎症刺激に応答して腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを産生しない（Kotlyarov et al., (1999), Nat. Cell Biol, 1, 94-97.）。ＭＫ２は、ｍＲＮＡ結合タンパク質（Winzen et al., (1999), EMBO J., 18, 4969-4980；Lasa et al., (2000), Mol. Cell. Biol., 20, 4265-4274；Rousseau et al., (2002), EMBO J., 21, 6505-6514；Bollig et al., (2003), Biochem. Biophys. Res. Commun, 301, 665-670；Tran et al., (2003), Mol. Cell. Biol., 23, 7177-7188.）、転写因子（Heidenreich et al., (1999), J. Biol.Chem., 274, 14434-14443）その他のタンパク質（Stokoe et al,. (1992), FEBS Lett. , 313, 307-313；Sutherland et al., (1993), Eur. J. Biochem. , 217, 715-722；Werz et al, (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5261-5266）のリン酸化による遺伝子発現を変えることができる。ＭＫ２ノックアウトでのＴＮＦ産生における欠損は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害薬の抗炎症効果が、ＭＫ２活性化の遮断によるところが大きいことを示唆している。ＭＫ２の阻害薬は、炎症性サイトカイン類が介在する炎症その他の疾患の有効な治療となり得る。
【０１１１】
タンパク質チロシンキナーゼ類
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（多くの場合には酵素自体である）のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説については、シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391）参照。）。異常または過度なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患（例えば、自己免疫障害）、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ、例えば、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴う癌および他の疾患（例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫）の進行の支持に関与している。
【０１１２】
チロシンキナーゼには、（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）受容体型、または（完全に細胞内型である）非受容体型が存在し得る。
【０１１３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫは、それぞれ異なった生物学的活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、様々な細胞タイプの成長および分化のために極めて重要である受容体が含まれる（Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478,1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254,1990）。ＲＴＫの固有的機能は、リガンドが結合したときに活性化され、それにより、受容体および多数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて、様々な細胞応答が生じる（Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212）。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的な増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後、代表的には、受容体の二量体化、固有的なタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のトランス−リン酸化が開始される。結合部位が、それによって細胞内シグナル伝達分子のために生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化）を促進する様々な細胞質シグナル分子との複合体の形成をもたらす（シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20）参照。）。
【０１１４】
非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を有しない細胞酵素の集まりを表す。２４を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定されており、これらは１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を構成している。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーが最も多い数のＰＴＫから構成されており、これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は癌形成および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論が、ボーレンの報告（Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031；参照によって本明細書に組み込まれる。）に示されている。
【０１１５】
キナーゼ類の多くが、受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼのいずれであっても、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害のような数多くの病原性状態に関与する細胞のシグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【０１１６】
関連する態様において本発明は、ＣＯＴ活性が有害である障害を患うヒト被験者でのＣＯＴの阻害方法であって、前記ヒト被験者でのＣＯＴ活性を阻害し、治療を達成するように、式（Ｉ）の化合物を前記ヒト被験者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１７】
別の関連する態様において本発明は、ＭＫ２活性が有害である障害を患うヒト被験者でのＭＫ２の阻害方法であって、前記ヒト被験者でのＭＫ２活性を阻害し、治療を達成するように、式（Ｉ）の化合物を前記ヒト被験者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物もしくはそれの塩またはそれを治療上有効量含む医薬組成物は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、これらに限定されるものではない）、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショク症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患ならびに肺癌、乳房癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患を含む群から選択される障害の治療において有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、浮腫、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、充実性腫瘍、悪性腹水症、フォンリッペル・リンダウ病、造血系の癌、および過増殖性障害（例えば、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）、および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）など）などに対する活性な薬剤として使用することができる。これは、そのような疾患は成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【０１１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解しておくべき点として、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【０１２０】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【０１２１】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明の抗ＩＬ−１８抗体と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
【０１２２】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
【０１２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオりんご酸（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え体、トラマドール塩酸塩、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリン塩酸塩、スルファジアジン、オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン、オロパタジン塩酸塩、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフ��ノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【０１２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物を組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／���キストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラム塩酸塩、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ユニメド（Unimed）、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アネルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェニドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬、ＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０１２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるアンギナの治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミル塩酸塩、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロール塩酸塩、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニソロン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロール塩酸塩、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、ロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバン塩酸塩ｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）、カリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、アセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウムまたはクエン酸フェナドリン、テマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプトなどのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランおよびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；フミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【０１４０】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【０１４１】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【０１４２】
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１４３】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１４４】
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【０１４５】
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【０１４６】
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０１４７】
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー対は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして、それぞれの対に含まれる個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【０１４８】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【０１４９】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【０１５０】
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【０１５２】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【０１５３】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
【０１５５】
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の芳香族および非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アザインドール、アゼチジニル類、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン類、イミダゾール類、イミダゾピリジン、インドール、インダゾール類、イソオキサゾール類、イソチアゾール類、オキサジアゾール類、オキサゾール類、ピペラジン類、ピペリジン類、プリン、ピラン類、ピラジン類、ピラゾール類、ピリジン類、ピリミジン類、ピロール類、ピロリジン類、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、キノリン類、キナゾリン類、トリアゾール類、チアゾール類、テトラヒドロインドール、テトラゾール類、チアジアゾール類、チエニル類、チオモルホリノ類またはトリアゾール類（triazles）がある。
【０１５６】
「置換複素環式」（または複素環）という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、キナーゼ阻害薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１〜約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【０１５７】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１〜約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はイミダゾリルエチル基である。
【０１５８】
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ０〜Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しないか、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１〜Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２〜Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３〜Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、アミド基とは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、それは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３がある）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
【０１６４】
医薬製剤
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
【０１６５】
投与経路
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１６６】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１６７】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１６８】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１６９】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１７０】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１７１】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１７２】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１７３】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１７４】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１７５】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１７７】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１７８】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１８０】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１８１】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１８２】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１８３】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１８５】
有効用量
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１８６】
本発明の方法において使用される化合物についてはいずれも、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ある種のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。
【０１８７】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１８８】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のタンパク質キナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１８９】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１９０】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１９１】
パッケージング
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１９２】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１９３】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１９４】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１９５】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０１９６】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１９７】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１９８】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１９９】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０２００】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０２０１】
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
【０２０２】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【０２０３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物をスクリーニングするためのアッセイ
酵素アッセイ
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている１以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
【０２０５】
化合物の能力は、対照に対する試験化合物による外部基質（例えば、合成ペプチド（Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539））のリン酸化阻害量によって測定することができる。
【０２０６】
ＰＴＫに対する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定に使用した。ＥＬＩＳＡは、例えば、ボラーらの著作（Voller, et al., 1980, ″Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,″ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C.）に記載される公知のプロトコルに従って行った。
【０２０７】
開示のプロトコルには、特定のＰＴＫに関する活性を測定するための変更を加えた。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を行うための好ましいプロトコルを下記に示す。受容体ＰＴＫファミリーの他のメンバーならびに非受容体チロシンキナーゼについて化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコルの変更は、十分に当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を測定するために、汎用ＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）のランダム共重合体、２００００から５００００のＭＷ）を、アッセイにおける見かけのＫｍの約２倍の濃度でＡＴＰ（代表的には、５μＭ）と一緒に用いた。
【０２０８】
下記の手順を、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７０のチロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用をアッセイするために使用した。
【０２０９】
緩衝液および溶液
ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１
粉末を−２０℃で保存する。粉末をリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）に溶解させて５０ｍｇ／ｍＬ溶液とする。１ｍＬずつに小分けして、−２０℃で保存する。プレートを作製するとき、ＧｉｂｃｏのＰＢＳで２５０μｇ／ｍＬに希釈する。
【０２１０】
反応緩衝液：１００ｍＭＨｅｐｅｓ、２０ｍＭＭｇＣｌ２、４ｍＭＭｎＣｌ２、５ｍＭＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００μＭＮａＶＯ４、ｐＨ７．１０
ＡＴＰ：１００ｍＭの溶液を−２０℃で保存する。水で２０μＭに希釈する。
【０２１１】
洗浄緩衝液：０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ
ＴＭＢ基質：使用直前にＴＭＢ基質および過酸化物溶液を９：１で混合するか、またはＮｅｏｇｅｎから得られるＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
【０２１２】
停止溶液：１Ｍリン酸
手順
１．プレート作製
ＰＧＴ原液（５０ｍｇ／ｍＬ、凍結）をＰＢＳで２５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈する。コーニング（Corning）の変性平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（コーニング＃２５８０５−９６）のウエルあたり１２５μＬを加える。１２５μＬのＰＢＳをブランクウエルに加える。シール用テープで覆い、３７℃で一晩インキュベーションする。２５０μＬの洗浄緩衝液で１回洗浄し、３７℃の乾燥インキュベーターで約２時間乾燥する。
【０２１３】
２．チロシンキナーゼ反応
・２０％のＤＭＳＯを含む水において４倍濃度で阻害剤溶液を調製する。
・反応緩衝液を調製する。
・所望するユニット数が５０μＬに存在するように酵素溶液を調製する。例えば、ＫＤＲの場合、反応におけるウエルあたり合計で５０ｎｇとするために１ｎｇ／ｍＬにする。氷上で貯蔵する。
・４倍ＡＴＰ溶液を１００ｍＭ原液から水で２０μＭにする。氷上で貯蔵する。
・ウエルあたり５０μＬの酵素溶液を加える（代表的には、キナーゼの比活性に応じてウエルあたり５ｎｇから５０ｎｇの酵素）。
・２５μＬの４倍阻害剤を加える。
・阻害剤アッセイのために２５μＬの４倍ＡＴＰを加える。
・室温で１０分間インキュベーションする。
・ウエルあたり５０μＬの０．０５ＮＨＣｌを加えることによって反応を停止させる。
・プレートを洗浄する。
＊＊反応のための最終濃度：５μＭＡＴＰ、５％ＤＭＳＯ。
【０２１４】
３．抗体結合
・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Pierce）抗体（ホスホチロシン抗体）の１ｍｇ／ｍＬ小分けサンプルを、０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳで、２段階の希釈（１００倍、次いで２００倍）によって５０ｎｇ／ｍＬに希釈する。
・ウエルあたり１００μＬのＡｂを加える。室温で１時間インキュベーションする。４℃で１時間インキュベーションする。
・プレートを４回洗浄する。
【０２１５】
４．発色反応
・ＴＭＢ基質を調製し、ウエルあたり１００μＬを加える。
・６５０ｎｍにおけるＯＤを、０．６に達するまでモニタリングする。
・１Ｍリン酸で停止させる。プレート読み取り機で振とうする。
・ＯＤを直ちに４５０ｎｍで読み取る。
【０２１６】
最適なインキュベーション時間および酵素反応条件は、酵素調製物によりわずかに変化し、それぞれのロットについて経験的に決定される。
【０２１７】
Ｌｃｋの場合、使用された反応緩衝液は、類似するアッセイ条件のもと、１００ｍＭＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４ｍＭＭｎＣｌ２、２０ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２００ｍＭＮａＶＯ４であった。
【０２１８】
均一時間分割蛍光（ＨＴＲＦ）イン・ビトロキナーゼアッセイ（Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): p. 309-314参照；これの内容は、参照によって本明細書に全体が組み込まれる。）
精製酵素（商業的入手源から入手可能）を、各種反応緩衝液中の各種阻害薬濃度での各種量のＮ−ビオチン処理基質もしくはＧＳＴ−標識基質（表を参照）（最終容量４０μＬ、表を参照。）と混合した。黒色９６−ハーフ−ウェルプレート（Perkin Elmer）中にてＡＴＰ（最終濃度０．０１〜０．１ｍＭ）を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で５０〜６０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡ（最終濃度１００μＭ）を加えることで反応停止し、顕色試薬を加えることで現像した（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４μＭ  ＫＦ、その酵素反応に対して特異的である各種量のドナーユーロピウム（eutropium）標識抗体および受容体ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＳＡＸＬ）またはＧＳＴ−ＸＬ；表参照。）。現像した反応液を、暗所にて室温で１０分間または４℃で終夜インキュベートし（表参照）、時間分割蛍光検出器で６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにて同時に読み取った（ディスカバリー（Discovery）、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）もしくはルビースター（Rubystar）、ＢＭＧ）。３３７ｎｍ窒素レーザーを励起に用いた。６２０ｎｍと６６５ｎｍとの間のシグナルの比を用いて、ＩＣ５０を計算した。
【０２１９】
各種酵素についての具体的な詳細な反応条件は、下記のものである。
【０２２０】
【表１】
2007537296.tif 000072
2007537296.tif 000073
2007537296.tif 000074
【０２２１】
反応緩衝液
ＣＯＴ緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＥＧＴＡ
２ｍＭ  ＤＴＴ
０．０１％Ｂｒｉｊ
５ｍＭ  β−ホスホグリセリン。
【０２２２】
ＭＫ２緩衝液
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
５ｍＭ  β−ホスホグリセリン
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００
１ｍＭ  ＤＴＴ。
【０２２３】
Ａｋｔ緩衝液
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
１ｍＭ  ＤＴＴ。
【０２２４】
ＣＫＩＩ緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ  ＫＣｌ
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００
１ｍＭ  ＤＴＴ
０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４。
【０２２５】
ＰＫＡ緩衝液
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００
０．５ｍＭ  ＤＴＴ
０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４。
【０２２６】
ＰＫＣ緩衝液
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
５ｍＭ  ＥＧＴＡ
１．２ｍＭ  ＤＴＴ
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００
１０ｍＭ  β−ホスホグリセリン
１．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
０．１ｍｇ／ｍＬホスファチジルセリン
０．０１ｍｇ／ｍＬジアシルグリセリン
０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２。
【０２２７】
基質
ビオチン−ＩＫＢα−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＣ−アミド
ビオチン−Ｂａｄ−ペプチド：ビオチン−ＥＥＬＳＰＦＲＧＲＳＲＳＡＰＰＮＬＷＡＡＱＲ−アミド
ビオチン−ＣＫＩＩ−基質−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−アミド
ビオチン−ｃｄｃ２５−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ
ビオチン−ＭＥＫ−ペプチド：ビオチン−ＡＧＡＧＳＧＱＬＩＤＳＭＡＮＳＦＶＧＴＲ
ビオチン−ＭＢＰタンパク質、ＧＳＴ−不活性ＭＥＫ１、不活性Ｅｒｋ２はいずれも、ＵＢＩから購入した。
【０２２８】
検出試薬
抗Ｐ−ＭＢＰは、ＵＢＩから購入し、シス−バイオ・インターナショナル（Cis-Bio International）が標識した。
【０２２９】
抗Ｐ−ＭＥＫ、抗Ｐ−ＢＡＤ、抗Ｐ−ＩｋＢα、抗Ｐ−Ｅｒｋはいずれも、セル−シグナリング（Cell-Sinaling）から購入し、シス−バイオ・インターナショナルが標識した。
【０２３０】
抗Ｐ−１４−３−３結合モチーフは、セル−シグナリングから購入し、パーキン・エルマーが標識した。
【０２３１】
ＳＡＸＬは、プロザイム（Prozyme）から購入した。
【０２３２】
ＣＲ１３０−１００は、パーキン・エルマーから購入した。
【０２３３】
抗ＧＳＴ−ＸＬは、シス−バイオ・インターナショナルから購入した。
【０２３４】
細胞アッセイ
Ｃｏｔ移動性シフトアッセイ
１）Ｍｓを、４００μＬの容量にて細胞５．０×１０ｅ５個／ウェルで４８ウェルプレートに入れる。培地は、ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋Ｇｌｎ／抗生物質からなるものである。プレートを終夜インキュベートし、翌日にアッセイを行う。
【０２３５】
２）代表的な希釈プレート法（すなわち、ＤＭＳＯ溶液での２ｍＭ  ｃｐｄ原液、最初にＤＭＳＯで１：５希釈し、次にそれらの個々の希釈液をＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳで１：４希釈して、０．１６〜５００μＭの２５％ＤＭＳＯ溶液という作業ｃｐｄ原液とする。）から、ウェル当たりｃｐｄ  １６μＬを加える。最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。Ｃｐｄは０．００６４〜２０μＭの範囲である。
【０２３６】
３）化合物を細胞とともに３７℃で３０分間前インキュベートしてから、３０分間にわたり１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌０５５：Ｂ５）で刺激する。
【０２３７】
４）次に、プレートを氷上に乗せ、上清を直ちに吸引して取り、ウェルを冷ＰＢＳで洗浄する。
【０２３８】
５）溶解物をバイオラッド・セル・ライシス（Biorad Cell Lysis）［キット（カタログ番号１７１−３０４０１２）］で直ちに調製する。ウェル当たり溶解緩衝液７５μＬを加え、ピペットで５回上下させた後、プレートを４℃にて３００ｒｐｍで２０分間振盪する。代替溶解緩衝液は緩衝液Ａである（組成については下記を参照。）。
【０２３９】
６）溶解物をエッペンドルフ管に移し、１６０００ｒｃｆで１０分間遠心する。上清を２倍サンプル緩衝液と混合し、５分間沸騰する。
【０２４０】
それを用時まで−２０℃で保管する。
【０２４１】
７）ゲル：８〜１６％ノベックス（Novex）Ｔｒｉｓ−ｇｌｙミニゲル（Tris-gly minigels）カタログ番号ＥＣ６０４８５
１．５ｍｍ  １５ウェル
２５μＬサンプル／ウェル
２倍Ｔｒｉｓ−酢酸塩ＳＤＳ操作緩衝液で操作
ノベックスカタログ番号ＬＡ００４１
最終濃度：
１００ｍＭ  トリシン
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基
０．２％ＳＤＳｐＨ８．２４
１２０ボルトで１．５時間
１００ボルトで１．５時間。
【０２４２】
８）移動：ＰＶＤＦ膜緩衝液：１０ｍＭ  ＣａｐｓｐＨ１１．０
３０ボルトで４℃にて終夜。
【０２４３】
９）ウェスタンブロッティング条件
−ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／３％ゼラチン中で膜を１時間ブロックする。
【０２４４】
−ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／１％ゼラチン中一次抗体で２時間ブロッティングする。
【０２４５】
−一次抗体：０．４μｇ／ｍＬのＣＯＴＭ−２０；サンタ・クルツ（Santa Cruz）（ＳＣ−７２０）。１：１０００のｐＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）；セル・シグナリング＃９１２１
−二次抗体は、１：２０００で４５分間使用されるタンパク質Ａ−ＨＲＰである。
【０２４６】
−洗浄はいずれも、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で行う。
【０２４７】
緩衝液Ａ
２５ｍＭ  ＴｒｉｓｐＨ７．５
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
２０ｍＭ  ＮａＦ
１０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム
１ｍＭ  ＤＴＴ
１ｍＭ  ＥＤＴＡ
１ｍＭ  ＥＧＴＡ
１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム（新鮮なものを添加）
１／２錠／２５ｍＬ完全ＥＤＴＡ無添加（新鮮なものを添加）プロテアーゼ阻害薬カクテル
ロシュ１８７３５８０。
【０２４８】
ＴＨＰ−１細胞でのＨＳＰ２７細胞アッセイ
ＴＨＰ−１細胞を約２４時間血清飢餓状態とし（０．５％ＦＢＳ）、低血清培地１００μＬ中にて細胞５×１０５個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶かし、２５μＭ〜８ｎＭ（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）の範囲で細胞に加えた。化合物を約３０分間前インキュベートしてから、１μｇ／ｍＬのＬＰＳを加えた。
【０２４９】
細胞を約４５分間刺激し、洗浄し、バイオラッド細胞溶解緩衝液１００μＬで溶解させた。アップステート（Upstate）からのｐＨＳＰ２７ビードメート（Beadmates）を用いるバイオ−プレックス（Bio-Plex）リンタンパク質アッセイによって、ＨＳＰ２７リン酸化のレベルを測定した。
【０２５０】
ＰＥＣでのｐＥＲＫ１＆２細胞アッセイ
４日前に注射したＢ６マウスの腹腔を３％チオグリコール酸ＩＰ２ｍＬで洗浄することで、ＰＥＣを採取する。
【０２５１】
Ｄ−ＰＢＳで細胞を洗浄し、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充した１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ培地中、４８ウェルプレートで、細胞１×１０６個／０．５ｍＬ／ウェルを平板培養する。
【０２５２】
３７℃のＣＯ２インキュベータで細胞を終夜増殖させる。培地を０．５％ＦＢＳ／培地、０．５ｍＬ／ウェルに交換する。３７℃のＣＯ２インキュベータ中、この培地中で１６時間にわたって細胞を血清飢餓状態とする。細胞および阻害薬（被験化合物）（１％ＤＭＳＯ／培地）を３０分間前インキュベートする。ウェルにリポ多糖大腸菌（１ｍｇ／ｍＬ、カルバイオケム、（La Jolla, CA）、カタログ番号４３７６２５）を加え、３０分間インキュベートする。細胞を洗浄し（２５０ｍＬ／ウェルで）、バイオラッド・細胞溶解キット１７１−３０４０１１によって細胞を溶解させる（１００ｍＬ／ウェル）。２０００ｇで３０分間遠心させることで、溶解物を透明とする。ＥＲＫ１／２［ｐＴｐＹ１８５／１８７］測定。製造者のプロトコールに従って、バイオラッド・バイオプレックス・アッセイキットを用いる。調べる阻害薬についてのホスホ−ＥＲＫＩＣ５０を計算する。
【０２５３】
ＴＨＰ−１細胞でのＬＰＳ誘発ＴＮＦ
Ｔｈｐ−１細胞を約２４時間血清飢餓状態とし（０．５％ＦＢＳ）、低血清培地１００μＬ中にて細胞５×１０５個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種した。被験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、２５μＭ〜８ｎＭ（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）の範囲で細胞に加えた。化合物を６０分間前インキュベートしてから、１μｇ／ｍＬのＬＰＳを加えた。細胞を約３時間刺激した。上清培地を除去し、ＴＮＦ放出をＥＬＩＳＡによって定量した。残った細胞にＭＴＴを加えることで、細胞毒性を測定した。
【０２５４】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）アッセイプロトコールでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ
フィコール分離によって、ロイコパック（leukopak）からＰＢＭＣを得る。培地で細胞密度を調節して細胞１×１０７個／ｍＬとする。
【０２５５】
使用する培地は、１００Ｕ／ｍＬペニシリン（Gibco BRL、カタログ番号１５１４０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Gibco BRL、カタログ番号２５０３０）、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸（Gibco BRL、カタログ番号１１１４０）および１０ｍＭ  ｐＨ７．３Ｈｅｐｅｓを加えたＲＰＭＩ培地１６４０（Gibco BRL, Grand Island, NY、カタログ番号３１８００）＋２％ヒトＡＢ血清（Sigma Chemical Company, St. Louis, MO、カタログ番号Ｓ７１４８、加熱失活したもの）である。培地を、０．２ミクロンフィルターユニットで濾過する。
【０２５６】
９６ウェルプレートのウェルに、１００μＬ／ウェルの阻害薬（２倍濃度）の１％ジメチルスルホキシド／９９％培地溶液＋１００μＬ／ウェルのＰＢＭＣ（細胞ＩＥ６個／ウェル）を加える。
【０２５７】
３７℃のＣＯ２インキュベータで約３０分間にわたり、細胞および阻害薬（被験化合物）を前インキュベートする。
３０分間インキュベートする。細胞を洗浄し（２５０ｍＬ／ウェルで）、バイオラッド・細胞溶解キット１７１−３０４０１１によって細胞を溶解させる（１００ｍＬ／ウェル）。
【０２５８】
１０ｎｇ／ｍＬのリポ多糖大腸菌（Calbiochem, La Jolla, CA、カタログ番号４３７６２５）を加え、３７℃のＣＯ２インキュベータでインキュベートして（約１６時間）、サイトカイン産生を刺激する。
【０２５９】
上清をサイトカイン分析用に回収する。ブレーキなしで約１０分間、１８０ｇで遠心器でプレートを遠心して、細胞をペレット化する（本発明者らは、ベックマン（Beckman）ＧＰＫＲ遠心器を用い、１０００ｒｐｍで遠心する。）。サイトカイン分析用に１００μＬ／ウェルの上清を取る。
【０２６０】
ｈＴＮＦ  ＥＬＩＳＡのため、Ｒ＆Ｄシステムズのカタログ番号ＤＴＡ５０キットを用い、サンプルを約１／２０で希釈する。
【０２６１】
上清を回収した後、細胞をＭＴＴアッセイに用いて、化合物の毒性を評価する。
【０２６２】
細胞毒性を評価するためのＰＢＭＣＭＴＴアッセイ
ＭＴＴは、代謝的に活性な細胞中に存在するミトコンドリアレダクターゼ系によって開裂されると、着色生成物に変換される。ＭＴＴアッセイは、細胞の生存性の尺度として用いることができる。
【０２６３】
ＬＰＳ誘発ＴＮＦ末梢血単核球（ＰＢＭＣ）アッセイプロトコールに従い、サイトカイン分析用に上清を回収する。９６ウェルプレート中の残りのＰＢＭＣをＭＴＴアッセイに用いる。
【０２６４】
細胞（細胞約１×１０６個／１００μＬ／ウェル）に、５０μＬ／ウェルのＭＴＴ（Ｄ−ＰＢＳ，３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロマイド中２．５ｍｇ／ｍＬ（Sigma Chemical Company、カタログ番号Ｍ−２１２８）を加え、３７℃のＣＯ２インキュベータで４時間インキュベートする。
【０２６５】
５０μＬ／ウェルの２０％ドデシル硫酸ナトリウム（Natrium lauryl-sulfat, BioRad, Hercules, CA、カタログ番号１６１−０３０１）を加え、３７℃のＣＯ２インキュベータで終夜インキュベートする。ＥＬＩＳＡプレート読み取り装置での５７０ｎＭ〜６３０ｎＭでの吸光度を読み取る。阻害薬を含まない対照と比較することで、推定阻害薬からの毒性を求める。これは、１００％生存対照（１％ＤＭＳＯ／培地＋細胞＋ＭＴＴ＋ＳＤＳ）である。
【０２６６】
［サンプルのＯＤ５７０／６３０］／［１００％生存対照のＯＤ５７０／６３０］×１００＝サンプルの生存率（％）。
【０２６７】
ＰＥＣでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ
４日前に注射したＢ６マウスの腹腔を３％チオグリコール酸ＩＰ  ２ｍＬで洗浄することで、ＰＥＣ（腹腔浸出細胞）を回収する。
【０２６８】
Ｄ−ＰＢＳで細胞を洗浄し、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充した１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ培地中、９６ウェルプレートで、２．５×１０５／０．２５ｍＬ／ウェルを平板培養する。３７℃のＣＯ２インキュベータで細胞を終夜増殖させる。細胞および阻害薬を１％ＤＭＳＯ／培地０．５％ＦＢＳ中で約３０分間前インキュベートする。リポ多糖大腸菌（１μｇ／ｍＬ、Calbiochem, La Jolla, CA、カタログ番号４３７６２５）を加え、３７℃のＣＯ２インキュベータで細胞を２時間刺激する。
【０２６９】
サイトカイン分析用に上清を回収する。
【０２７０】
−ブレーキなしで約１０分間、１８０ｇで遠心器でプレートを遠心して、細胞をペレット化する。
【０２７１】
−サイトカイン分析用に５０μＬ／ウェルの上清を取る。
【０２７２】
ｍＴＮＦサイトカインレベルを測定するため、Ｒ＆Ｄシステムズのカタログ番号ＭＴＡ００ＥＬＩＳＡキットを用いる。ＴＮＦＩＣ５０を計算する。
【０２７３】
分化ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）でのＬＰＳ誘発ＴＮＦおよびＩＬ−１β
ＰＢＭＣをロイコパックから得て、液体窒素冷凍庫でバイアル中にて冷凍保存する。
【０２７４】
ＰＢＭＣを解凍し、培地（ＲＰＭＩ＋２％Ｈｕａｂ血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋Ｌ−グルタミン＋非必須アミノ酸類＋Ｈｅｐｅｓ＋５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＭＣＳＦ）４００μＬ中、細胞２×１０６個／ウェルで４８ウェルプレート中にて平板培養する。３７℃および５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートする。細胞を培地（ＭＣＳＦなし）で３回洗浄する。別の４８ウェルプレートで、化合物を培地＋２％Ｈｕａｂ血清で希釈する。１０ｍＭの化合物に関しては、化合物１０μＬを培地９９０μＬに加え、次に培地＋１％ＤＭＳＯ２００μＬ＋８００μＬ培地で１：５連続希釈を行う。
【０２７５】
細胞から培地を除去し、細胞の４８ウェルプレートの２連のウェルで、化合物希釈液２５０μＬを加える。陰性および陽性対照ウェルに、２５０μＬ培地＋１％ＤＭＳＯを加える。３７℃および５％ＣＯ２で約３０分間インキュベートする。３７℃および５％ＣＯ２で３時間３０分にわたり１０ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳで細胞を刺激する。ＬＰＳ原液５００μｇ／ｍＬ：原液を培地で１：５０００希釈し、培地のみが入った陰性対照を除いて各ウェルに２５μＬを加える。３７℃および５％ＣＯ２で約３時間３０分インキュベートする。
【０２７６】
ニゲリシン（シグマのカタログ番号Ｎ−７１４３ＦＷ＝７４７）を加える（ニゲリシンの最終濃度＝２０μＭ：２．７ｍｇをエタノール８０５μＬに溶かす。これを培地２５０μＬで１：８希釈して１．７ｍＬとする。４８ウェルプレートに１０μＬ／ウェルを加える。）。３７℃および５％ＣＯ２で約３０分間インキュベートする。３０分後、上清を取って９６ウェルプレートに入れ、Ｒ＆ＤシステムズのＥＬＩＳＡキットを用いて、ヒトＩＬ−１βおよびヒトＴＮＦαのアッセイを行う。
【０２７７】
式Ｉの化合物は、本明細書で言及されていないものを含めて式Ｉの化合物によって阻害される同定済みおよび未同定の両方のタンパク質チロシンキナーゼが関与する疾患の治療において治療的有用性を有する可能性がある。本明細書に例示した全ての化合物が、５０μＭ以下の濃度でＣＯＴまたはＭＫ２のいずれかを有意に阻害する。
【０２７８】
イン・ビボモデル
ＬＰＳ誘発サイトカインのイン・ビボ阻害
マウスに、生理食塩水に溶かしたＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４から、シグマ＃Ｌ−４１３０）を静脈注射する。ＴＮＦ−α産生をモニタリングするため、０．１ｍｐｋＬＰＳを加え、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−６および ＩＬ−１２を測定するため、５ｍｐｋＬＰＳを加える。次に、下記に挙げた適切な時点で、血清を得るためにマウスの心臓から採血する。動物からの採血を、ＴＮＦ−αの場合は９０分の時点で、またはＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＬ−１２の場合は４時間の時点で行って、血清サイトカインレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。化合物効力試験では、化合物 に経口もしくは腹腔内投与してから１時間後にＬＰＳ注射を行い、標的サイトカインのレベルを測定し、対照群について得られた値と比較して、ＥＤ５０レベルを計算する。
【０２７９】
化合物については、ヒト疾患の動物モデルでの試験を行うこともできる。それの例としては、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）がある。ヒト多発性硬化症の側面を模倣するＥＡＥモデルについては、ラットおよびマウスの両方で報告がある（FASEB J.5:2560-2566, 1991；マウスモデル：Lab. Invest. 4(3):278,1981； 齧歯類モデル：J. Immunol 146(4):1163-8, 1991に総説）。すなわち、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）もしくはそれの神経因性ペプチド誘導体およびＣＦＡの乳濁液で、マウスもしくはラットを免疫感作する。百日咳菌などの細菌毒素を加えることで、急性疾患を誘発することができる。ＭＢＰ／ペプチド免疫感作動物からのＴ細胞の養子移入によって、疾患の再発／緩解が誘発される。
【０２８０】
ＩＩ型コラーゲンによる免疫感作によって、ＤＢＡ／１マウスでＣＩＡを誘発することができる（J. Immunol:142(7): 2237-2243）。抗原負荷から１０日間という早い時点で、マウスは関節炎の徴候を発症し、免疫感作から９０日間という長期にわたって評点することができる。ＥＡＥモデルおよびＣＩＡモデルの両方で、予防的もしくは疾患発症時点のいずれかで化合物を投与することができる。有効な薬剤は、重度および／または発生率を低下させるはずである。
【０２８１】
炎症応答への介在に関与する１以上の血管新生受容体ＰＴＫおよび／またはｌｃｋなどのタンパク質キナーゼを阻害する本発明のある種の化合物は、これらモデルでの関節炎の重度および発生率を低下させることができる。
【０２８２】
化合物については、皮膚（Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992；Transplantation: 57 (12): 1701-1706, 1994に総説）または心臓（Am J Anal, 113:273, 1963）のいずれかのマウス同種移植モデルで試験を行うこともできる。すなわち、全厚皮膚移植片をＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移植する。移植片に関して、拒絶反応の証拠を、第６日から開始して１日１回調べることができる。マウス新生仔移植モデルでは、新生仔の心臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから成体ＣＢＡ／Ｊマウスの耳介に異所的に移植する。移植から４〜７日後に心臓が拍動を開始し、解剖顕微鏡を用いて拒絶反応を肉眼で評価して、拍動の停止を探すことができる。
【０２８３】
血管新生受容体チロシンキナーゼの阻害薬である本発明のある種の化合物は、新血管形成のマトリゲル埋め込みモデルで活性であることを示すこともできる。マトリゲル新血管形成モデルには、血管新生促進因子産生性腫瘍細胞の存在によって誘発される、皮下に埋め込まれた細胞外基質の透明マーブル内での新たな血管の形成が関与する（例えば、Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73；Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701；Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6参照）。そのモデルは好ましくは３〜４日間行い、エンドポイントには、阻害薬を投与していない動物からの対照と比較した、新血管形成の巨視的な肉眼／画像評点、顕微鏡での微小血管密度測定および埋め込み物除去後のヘモグロビン定量（ドラブキン（Drabkin）法）などがある。そのモデルは、刺激としてｂＦＧＦもしくはＨＧＦを交互に用いることができる。
【０２８４】
雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記載内容が、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２８５】
下記の実施例は、例示を目的としたものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【０２８６】
略称
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ：ジベンジリデンリデンアセトン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＯＭＣｌ：クロロメチルメチルエーテル
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｒ．ｔ．：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
【０２８７】
一般的手順および実施例
下記の実施例は、それらの製造に使用される究極の最終的な一般手順に従って並べられている。いずれかの新規な中間体の合成経路について、それらの名称の後に括弧内で一般手順を順次列記することで詳細に説明している（文字コード）。このプロトコールの作業例を下記に示してある。分析データは、一般手順内または実施例の表中にて定義されている。別段の断りがない限り、全ての１Ｈもしくは１３Ｃ  ＮＭＲデータは、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で収集した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で引用されている。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データについては、実験の部内に詳細に記載されているか、または表１にある括弧中の小文字での方法を表す文字を用いてＨＰＬＣ条件の表に記載されている。
【０２８８】
【表２】
2007537296.tif 000075
2007537296.tif 000076
【０２８９】
本願に開示の大半の化合物を構築するのに利用した一般的合成図式を、下記の（図式１〜９）に示してある。
【０２９０】
図式１：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得る一般的合成経路（一般手順Ａ、Ｂ，ＣおよびＤ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９１】
【化１３７】
2007537296.tif 000077
図式２：カルボン酸エステル、アミドおよびニトリルの一般的操作（一般手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＸおよびＢＢ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９２】
【化１３８】
2007537296.tif 000078
図式３：４−ヘテロアリールブロマイドのブッフバルト、スズキ、ソノガシラまたはウールマンカップリング（一般手順Ｉ、Ｊ、ＫおよびＴ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９３】
【化１３９】
2007537296.tif 000079
図式４：置換アニリンの一般的官能化（一般手順Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９４】
【化１４０】
2007537296.tif 000080
図式５：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の一般的合成操作（一般手順Ｑ、ＲおよびＳ、Ｕ、Ｖ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、ＦＦ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９５】
【化１４１】
2007537296.tif 000081
図式６：最終段階の還元的アミノ化を介した４−（アミノメチルフェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを得る一般的合成経路（一般手順Ｗ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９６】
【化１４２】
2007537296.tif 000082
図式７：最終段階のスズキカップリングを介した置換ビフェニルアミンを得る一般的合成経路（一般手順Ｙ）
（一般手順は、括弧内に示してある。）
【０２９７】
【化１４３】
2007537296.tif 000083
図式８：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順ＺおよびＡＡ）を合成するための一般的合成経路
【０２９８】
【化１４４】
2007537296.tif 000084
図式９：酸触媒ｔ−ブチルオキシカルボニル脱保護（一般手順ＧＧ）
【０２９９】
【化１４５】
2007537296.tif 000085
【０３００】
一般手順リスト
一般手順Ａ：３，５−ジハロ−ピリジン類ののホルミル化
一般手順Ｂ：３−ハロ−４−ホルミルピリジンのチオグリコール酸エステルとの環化
一般手順Ｃ：オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドとの環化
一般手順Ｄ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン核の合成
一般手順Ｅ：カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
一般手順Ｆ：アミドのニトリルへの脱水
一般手順Ｇ：ニトリルのテトラゾールへの変換
一般手順Ｈ：カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
一般手順Ｉ：アリールハライドのアミンもしくはイミンとのＰｄ介在カップリング
一般手順Ｊ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
一般手順Ｋ：アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
一般手順Ｌ：アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｍ：アミンの還元的アルキル化
一般手順Ｎ：アミンからの尿素の形成
一般手順Ｏ：アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
一般手順Ｐ：アミンからのカーバメートの形成
一般手順Ｑ：クルチウス転位の変法によるカルボン酸の相当するＢｏｃ−アミンへの変換
一般手順Ｒ：エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
一般手順Ｓ：アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
一般手順Ｔ：アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
一般手順Ｕ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の脱炭酸
一般手順Ｖ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの２位へのアリールカップリング
一般手順Ｗ：アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化
一般手順Ｘ：カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカルボン酸への変換
一般手順Ｙ：ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換４−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
一般手順Ｚ：ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
一般手順ＡＡ：２−保護−アミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルの環化
一般手順ＢＢ：アミンによる求核置換
一般手順ＣＣ：相当するカルボン酸からのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
一般手順ＤＤ：水素化物による還元
一般手順ＥＥ：相当するチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドからのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−酸の製造
一般手順ＦＦ：無水コハク酸の２−アミノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンとの縮合
一般手順ＧＧ：酸触媒ｔ−ブチルオキシカルボニル脱保護およびその後のケン化
一般手順ＨＨ：塩基によって促進される求核置換
一般手順ＩＩ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールクロライド基質とのスズキカップリング
一般手順ＪＪ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージド基質とのスズキカップリング
一般手順ＫＫ：アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
一般手順ＬＬ：アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
一般手順ＭＭ：スルホニル尿素形成
一般手順ＮＮ：チオピリジンのヨウ素化
一般手順ＯＯ：窒素もしくは硫黄の酸化
一般手順ＰＰ：アリールハライドの脱ハロゲン
一般手順ＱＱ：カルボン酸化合物のエステルへの変換
一般手順ＲＲ：アリールハライドの求核置換
一般手順ＳＳ：ジメチルアセタール形成
一般手順ＴＴ：アセタールの加水分解
一般手順ＵＵ：求核剤のニトリルへの付加
一般手順ＶＶ：複素環形成
一般手順ＷＷ：イミダゾール形成
一般手順ＸＸ：ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
一般手順ＹＹ：イミダートを介した複素環形成
一般手順ＺＺ：求核剤のカルボニル基質への付加
一般手順ＡＡＡ：オキシ塩化リンによるＮ−オキサイドの処理
一般手順ＢＢＢ：酸クロライドの製造
一般手順ＣＣＣ：アリールブロマイドの脱臭素
一般手順ＤＤＤ：ピリジンＮ−オキサイドのシアノ化
一般手順ＥＥＥ：ミツノブカップリング
一般手順ＦＦＦ：フタルイミド脱保護
一般手順ＧＧＧ：イソシアネートのエノレートへの付加
一般手順ＨＨＨ：３−アミノピラゾールの形成
一般手順ＩＩＩ：カルボン酸の還元
一般手順ＪＪＪ：Ｎ−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
一般手順ＫＫＫ：適宜のエステル加水分解によるチエノ［２，３−ｃ］ピリジンＮ−オキサイドの７−オキソ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンへの変換
一般手順ＬＬＬ：アミンのアルデヒドによる還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
一般手順ＭＭＭ：アミンのＣｂｚ基による保護
一般手順ＮＮＮ：ウィティッヒオレフィン化反応
一般手順ＯＯＯ：ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
一般手順ＰＰＰ：スティルカップリングによる芳香族ハライド取得
一般手順ＱＱＱ：芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
一般手順ＲＲＲ：イミンの加水分解
一般手順ＳＳＳ：アミド形成とその後の脱保護
一般手順ＴＴＴ：アミド形成とその後のエステルの求核置換
一般手順ＵＵＵ：アリールブロマイドのホウ素化反応。
【０３０１】
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法についての作業例を、限定的なものではない例としての実施例１７を用いて下記に示してある。実施例１７の合成は、表５に詳細に示した一般手順Ｇを用いて行った。すなわち、以下の通りである。
【０３０２】
【化１４６】
2007537296.tif 000086
経路（Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ（Ｙ））（表４に詳細に示したもの）を用いてニトリルを製造した。これは下記の手順ということになり、その場合に一般手順Ｇで用いたチエノピリジン原料は手順Ａ、Ｃ、ＦおよびＩをこの順序で行った生成物である。さらに、手順Ｉで用いたアニリン成分は、手順Ｙに従って形成されるものであることから、この段階は別の括弧に入れて示されている。
【０３０３】
【化１４７】
2007537296.tif 000087
下記の内容は、前記の一般手順図式によって示した合成方法を説明するものであり、それに続いて一般手順によって合成された化合物の例を示している。下記で示した具体的な条件および試薬のいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、それらは例示のみを目的として提供されているものである。
【０３０４】
一般手順Ａ：３，５−ジハロ−ピリジン類のホルミル化
２級アミン（例えばジイソプロピルアミン）（１〜５当量、好ましくは１当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を、約−７８〜３０℃（好ましくは約０℃）で攪拌する。塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）（好ましくは１当量）を滴下する。混合物を約−７８〜３０℃（好ましくは約０℃）で約１５〜６０分間（好ましくは１５分間）攪拌し、脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）で希釈し、約−８０〜−３０℃（好ましくは約−７８℃）で冷却する。３，５−ジハロピリジン（０．７〜１当量、好ましくは約０．９当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を、反応温度を約−８０〜−６０℃（好ましくは約−７４℃）に維持しながら１〜４時間（好ましくは約２時間）かけて加える。溶液を約−８０〜−３０℃（好ましくは約７８℃）で約１５〜１２０分間（好ましくは約３０分間）攪拌し、ホルミル化剤（例えばギ酸メチル）（１〜３当量、好ましくは約１．５当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を、反応温度が約−８０〜−３０℃（好ましくは約−７８℃）となるように加える。混合物を約−８０〜−３０℃（好ましくは約−７８℃）で０．５〜１２時間（好ましくは約１時間）攪拌し、約−５〜２５℃（好ましくは約０℃）で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などの弱塩基の攪拌溶液に移し入れる。生成物を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３０５】
一般手順Ａの説明
製造例１：３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド
【０３０６】
【化１４８】
2007537296.tif 000088
ジイソプロピルアミン（１３．４ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に約０℃で攪拌し、反応温度を約１０℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷却して約−７８℃とした。反応温度を約−７５℃以下に維持しながら、３，５−ジフルオロ−ピリジン（１０．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を約−７８℃で約１時間攪拌し、ギ酸メチル（１０．７ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を約３０分間かけて加えた。混合物を約０．７５時間攪拌し、カニューレを用いて約０℃に維持されている攪拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に移した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和ブライン水溶液で洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した（１６５ｍｂａｒ、浴温約３０℃）。粗取得物を、移動相としてＤＣＭを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。ヘプタンからの結晶化によって、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒドをオフホワイト固体として得た（４．４４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ０．６２分。
【０３０７】
一般手順Ｂ：チオグリコール酸化合物による３−ハロ−４−ホルミルピリジンの環化
３−ハロ−４−ホルミルピリジン（好ましくは１当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液に、無機塩基（例えば、炭酸セシウムもしくはナトリウムエトキシド、好ましくは炭酸セシウム）（好ましくは１．１当量）およびチオグリコール酸化合物（好ましくは１当量）を加える。反応混合物を約２０〜８０℃（好ましくは約６０℃）で約１〜１６時間（好ましくは約２時間）加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮するか、あるいは、氷水と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離する。有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３０８】
一般手順Ｂの説明
製造例２：４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３０９】
【化１４９】
2007537296.tif 000089
３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（一般手順Ａを用いて製造）（２．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．７１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（０．８００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水に投入し、ＤＣＭで抽出し（７５ｍＬで２回）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た（１．５６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ２．９０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７２、２７４。
【０３１０】
一般手順Ｃ：オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドによる環化
３−ハロ−４−ホルミルピリジン（好ましくは１当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液に、無機塩基（好ましくは炭酸セシウム）（好ましくは１．１当量）およびチオアセトアミド（好ましくは１当量）を加える。得られた混合物を約６０℃で約１〜６時間（好ましくは約２時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮する。沈澱を濾過によって回収し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０３１１】
一般手順Ｃの説明
製造例３：４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３１２】
【化１５０】
2007537296.tif 000090
３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（一般手順Ａを用いて製造）（２．９１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２−メルカプトアセトアミド（１．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−ブロモ−チエノ（２，３−ｃ）ピリジン−２−カルボン酸アミド（１．１７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ１．２８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２５７、２５９。
【０３１３】
一般手順Ｄ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン核の合成
フェノールもしくはチオフェノール（好ましくは２当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を、環境温度で不活性雰囲気下にて無機塩基（好ましくは２当量）で処理する。混合物を約３０分間〜２時間（好ましくは約３０分間）攪拌し、３，５−ジハロピリジン−４−カルボキシアルデヒド（好ましくは１当量）の脱水溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を室温で加え、混合物を約１〜４時間（好ましくは約１時間）加熱還流する。混合物を放冷して室温とし、チオグリコール酸メチル（好ましくは１当量）を加え、混合物を約３０分間還流する。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去する。溶媒を減圧下に除去することで粗メチルエステルを得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３１４】
一般手順Ｄの説明
製造例４：４−フェニルスルファニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３１５】
【化１５１】
2007537296.tif 000091
３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．５００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．４７１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメルカプトアセトアミド（２．５８ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、混合物を約６０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）によって精製して、４−フェニルスルファニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを黄色固体として得た（０．３１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ２．１２分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８７．２。
【０３１６】
一般手順Ｅ：カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
カルボン酸エステル（好ましくは１当量）の有機溶媒（ジオキサン、メタノールもしくはエタノール、好ましくはジオキサン）および無機塩基水溶液（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、好ましくはＮａＯＨ）（好ましくは１〜４Ｍ）中混合物を、約２０〜１００℃（好ましくは約７０℃）で約０．５〜６０時間（好ましくは約１２時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮する。あるいは、ＨＣｌ水溶液もしくは酢酸を加えることで約ｐＨ４の酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３１７】
一般手順Ｅの説明
製造例５：４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０３１８】
【化１５２】
2007537296.tif 000092
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順Ｄを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、封管中約１時間にわたって約１００℃で加熱した。反応混合物を環境温度で冷却し、酢酸（０．５０ｍｍｏｌ）で酸性とし、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．７０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【０３１９】
一般手順Ｆ：アミドのニトリルへの脱水
アミド（好ましくは１当量）の有機溶媒（ピリジンもしくはピリジン／ＤＣＭ、好ましくはピリジン）溶液を０℃とし、それにＴＦＡＡ（２〜５当量、好ましくは２．５当量）を急速に滴下する。反応混合物を約２〜１２時間（好ましくは約６時間）かけて昇温させて室温とする。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をＤＭＦに取るか、あるいは水と有機溶媒（好ましくは塩化メチレンもしくは酢酸エチル）との間で分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する（好ましくは硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム）。溶媒を減圧下に除去することで粗生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３２０】
一般手順Ｆの説明
製造例６：４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル
【０３２１】
【化１５３】
2007537296.tif 000093
４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ａ、ＢおよびＥを用いて製造）（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡＡ（７．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）急速に滴下した。反応混合物を、６時間かけて昇温させて室温とした。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水（２００ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を熱ＥｔＯＡｃから再結晶した。３つの取得塊を合わせて、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリルを白色固体として得た（３．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．５５分。
【０３２２】
一般手順Ｇ：ニトリルのテトラゾールへの変換
ニトリル（好ましくは１当量）および塩化アンモニウム（１〜２当量、好ましくは１．２当量）のＤＭＦ中混合物に、アジ化ナトリウム（１〜５当量、好ましくは１．２当量）をゆっくり加える。反応混合物を約６０〜８５℃（好ましくは約８０℃）で約２〜８時間（好ましくは約３．５時間）加熱してから、温度を低下させて約７０℃とし、次にアセトニトリルを加える。得られた混合物を約８〜２４時間（好ましくは約１６時間）にわたり約６０〜７５℃（好ましくは約７０℃）で攪拌仔、次に冷却して室温とする。溶媒を減圧下に部分（約９８％）除去する（フラスコに少量の残留ＤＭＦを残すように注意する。）。その残留物に水を加え、得られた溶液を酢酸を用いてｐＨ４−５の酸性とする。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３２３】
一般手順Ｇの説明
製造例７：４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３２４】
【化１５４】
2007537296.tif 000094
４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順Ａ、ＣおよびＦを用いて製造）（４．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにアジ化ナトリウム（１．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を約８０℃で約３．５時間加熱し、温度を低下させて約７０℃としてから、アセトニトリル（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で約１６時間攪拌し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に部分（約９８％）除去した。フラスコにＤＭＦ（約５〜１０ｍＬ）を残すように注意を払った。残留物に、水（２００ｍＬ）を加え、濃酢酸を用いて得られた溶液をｐＨ４〜５の酸性とした。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固体として得た（４．６０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ０．６３分。
【０３２５】
一般手順Ｈ：カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
ニトリル（好ましくは１当量）のジオキサンおよび水（体積比約１０：１〜１：１０、好ましくは約２：１）の混合液溶液に、無機塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム）（１〜３当量、好ましくは１当量）を加える。反応混合物を約２０〜２００℃（好ましくは約１００℃）で約１２〜４８時間（好ましくは約４０時間）攪拌する。反応混合物をほぼ等容量のＤＭＦで希釈し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３２６】
一般手順Ｈの説明
製造例８：４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドおよび４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０３２７】
【化１５５】
2007537296.tif 000095
４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．１８０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１７８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約１００℃で約２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦ（９ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて１０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて６０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、黄色固体としての４−（４−ブロモフェイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．１１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ８．９４（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４８、３５０；および黄色固体としての４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ７．３０（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４９、３５１を得た。
【０３２８】
一般手順Ｉ：アリールハライドのアミンもしくはイミンとのパラジウム介在カップリング
アリールハライド（好ましくは１当量）、アニリン化合物もしくはイミン（１〜３当量、好ましくは１当量）、無機塩基（例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム）（１〜２０当量、好ましくは２当量）およびホスフィン配位子（例えばキサントホス、（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンもしくは（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、好ましくはキサントホス）（０．０５〜０．２当量、好ましくは０．１当量）の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒（例えばＴＨＦ、トルエン、１，４−ジオキサンもしくはＤＭＦ、好ましくは１，４−ジオキサン）に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約５〜１０分間（好ましくは約５分間）吹き込む。パラジウム触媒（好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（０．０２〜０．２当量、好ましくは０．０５当量）を加え、窒素ガスを、得られた懸濁液に約５〜１０分間（好ましくは約５分間）吹き込む。反応混合物を約９５〜１１０℃（好ましくは約１００℃）で約１〜２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。イミンカップリングの場合、反応液を冷却して室温とし、開放し、希酸水溶液（好ましくはＨＣｌ）を加え、反応液をさらに１２〜２４時間（好ましくは１６時間）攪拌する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、あるいは有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）とブラインとの間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し（好ましくは硫酸マグネシウム）、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３２９】
一般手順Ｉの説明
製造例９：（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン（実施例８４）
【０３３０】
【化１５６】
2007537296.tif 000096
４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｃ、ＦおよびＧを用いて製造）（０．１００ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（０．０７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、環境温度で窒素ガスを、懸濁液に約５分間吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、反応液を約１１０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過した。粗濾液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて１０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて６０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ７．８０分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２。
【０３３１】
一般手順Ｊ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド）（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（２〜１６当量、好ましくは２．５当量）の脱気有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンおよび水またはトルエン、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）ポリマー固定化ファイバーキャト（FibreCat；商標名）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化メチレンとの錯体）（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）および必要に応じて、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレートを加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約４０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０３３２】
一般手順Ｊの説明
製造例１０：４−ビフェニレン−１−イル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３３３】
【化１５７】
2007537296.tif 000097
４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｃ、ＦおよびＧを用いて製造）（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ビフェニレニルボロン酸（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２Ｎ  ＤＭＦもしくは水溶液、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物に、室温で窒素雰囲気下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で約１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で３５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８０μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製し、４−ビフェニレン−１−イル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．４１（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、６．８６（２Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ２．８５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【０３３４】
一般手順Ｋ：アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
アリールブロマイド（好ましくは１当量）、アルキン（１〜１．５当量、好ましくは１当量）、有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）（２〜３当量、好ましくは２当量）およびヨウ化銅（０．１〜０．５当量、好ましくは０．２当量）の脱水溶媒（例えば、ＴＨＦもしくはＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ）中混合物に、パラジウム源（好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）（好ましくは５〜１０モル％）を加える。得られた混合物を約７０℃で約６〜１２時間（好ましくは約８時間）加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を有機溶媒と水溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層を同じ有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を脱水剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３３５】
一般手順Ｋの説明
製造例１１：４−フェネチニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３３６】
【化１５８】
2007537296.tif 000098
４−ブロモ−２−カルボキシアミド［２，３−ｃ］チエノピリジン（一般手順ＡおよびＣを用いて製造）（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．０４０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０１４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、不活性雰囲気下に約７０℃で約８時間加熱する。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗固体を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−フェネチニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドをベージュ粉末（０．０２０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．４６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７９．２。
【０３３７】
一般手順Ｌ：アミンからのスルホンアミドの形成
アミン（好ましくは１当量）、アリールスルホニルクロライド（１−５当量、好ましくは２当量）および塩基（例えばピリジンもしくはポリマー固定化ＰＳ−モルホリン、好ましくはポリマー固定化ＰＳ−モルホリン）（好ましくは４当量）の混合物を、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＦもしくはピリジン、好ましくはＤＣＭ）中にて室温で約１〜１８時間（好ましくは約５時間）攪拌する。反応混合物を、樹脂を用いた場合は濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは官能化樹脂で反応物を除去することで（例えばＰＳ−トリスアミンおよびＰＳ−イソシアネート）（好ましくは３当量除去される試薬に関して）精製することができる。
【０３３８】
一般手順Ｌの説明
製造例１２：４−（４−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３３９】
【化１５９】
2007537296.tif 000099
４−（４−アミノ−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順ＡおよびＤを用いて製造）（０．０５９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−モルホリン（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中にて室温で約１８時間攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で、４５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によってさらに精製して、４−（４−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０２５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をベージュ固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）９．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．９４（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．０６（４Ｈ、ｄｄ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．０４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．４。
【０３４０】
一般手順Ｍ：アミンの還元的アルキル化
アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくは１，２−ジクロロエタン）溶液に、アルデヒド（好ましくは１当量）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１〜２当量、好ましくは１．４当量）および氷酢酸（０．５〜５当量、好ましくは１当量）を加える。混合物を、不活性雰囲気下に約６０℃で約１８時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを次に水で磨砕する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３４１】
一般手順Ｍの説明
製造例１３：４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３４２】
【化１６０】
2007537296.tif 000100
４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ａ、ＣおよびＪを用いて製造）（０．１５０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０９３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１６５ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に約６０℃で約１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを水で磨砕し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によってさらに精製して、４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．３８８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ９．５１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２４。
【０３４３】
一般手順Ｎ：アミンからの尿素の形成
アミン（好ましくは１当量）およびイソシアネート（１〜５当量、好ましくは２当量）の混合物を、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＦもしくはピリジン、好ましくはＤＣＭ）中にて室温で約１〜１８時間（好ましくは約５時間）攪拌する。樹脂を用いた場合は反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは過剰の反応物を官能化樹脂によって除去することで（例えば、ＰＳ−トリスアミンもしくはＰＳイソシアネート）（好ましくは除去される試薬に関して３当量）精製することができる。
【０３４４】
一般手順Ｎの説明
製造例１４：４−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェノキシ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３４５】
【化１６１】
2007537296.tif 000101
４−（４−アミノ−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順ＡおよびＤを用いて製造）（０．０５９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）および脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて室温で約１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で４５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェノキシ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドをベージュ固体として得た（０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．０５（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｔ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｔ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．１１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０５。
【０３４６】
一般手順Ｏ：アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
アシルクロライドによるアシル化：アミン（好ましくは１当量）およびアシルクロライド（好ましくは１当量）の混合物をピリジン環境温度で約１〜７２時間（好ましくは約１８時間）攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３４７】
活性化エステルによるアシル化：アミン（好ましくは１当量）のＤＭＦ溶液に、カルボン酸（好ましくは１当量）、１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１〜２当量、好ましくは１．７当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（好ましくは１当量）を加える。混合物を約２５〜４０℃（好ましくは約２５℃）で１８〜７２時間（好ましくは約１８時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で磨砕して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３４８】
一般手順Ｏの説明
製造例１５：Ｎ−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例３０７）
【０３４９】
【化１６２】
2007537296.tif 000102
４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェニルアミン（一般手順Ａ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＪを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｍ−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．０２６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でピリジン（４ｍＬ）中にて約７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて１０％から７０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、Ｎ−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得た（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ８．４２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６７。  一般手順Ｐ：アミンからのカーバメートの形成
【０３５０】
アミン（好ましくは１当量）および塩基（ピリジンもしくはナトリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基、好ましくはピリジン）の混合物を有機溶媒（ＴＨＦもしくはピリジン、好ましくはピリジン）中で調製する。この混合物に、クロルギ酸エステルもしくはアルコキシカルボニル無水物（好ましくは１当量）を加え、反応液をほぼ室温〜８０℃で約６〜２４時間（好ましくは約１２時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをエーテル中で磨砕することができ；あるいは有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）と希無機塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム）との間で分配し、水層から分離し、乾燥剤で脱水する（ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸ナトリウム）。粗生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３５１】
一般手順Ｐの説明
実施例１６：［３−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【０３５２】
【化１６３】
2007537296.tif 000103
４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ａ、ＣおよびＪを用いて製造）（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液、０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（８ｍＬ）中にて環境温度で約１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをエーテルで磨砕して、［３−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステルをオフホワイト固体として得た（０．０２３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ８．９８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０３５３】
一般手順Ｑ：カルボン酸の相当するＢｏｃ−アミンへの変換
カルボン酸（好ましくは１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（好ましくは１．１当量）および３級アミン（好ましくは１．１当量）をアルコール系溶媒（好ましくはｔ−ブタノール）中で合わせ、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって反応が完了するまで、混合物を約４〜３０時間（好ましくは約１６時間）加熱還流する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
【０３５４】
一般手順Ｑの説明
製造例１７：［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５５】
【化１６４】
2007537296.tif 000104
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（一般手順Ａ、ＤおよびＥを用いて製造）（０．３４７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２３７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせ、混合物を終夜加熱還流した。追加のジフェニルホスホリルアジド（０．０２４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、溶離液として２：２：１／ＤＣＭ：ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト固体として得た（０．２６１ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝４．０３分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４１７．２。
【０３５６】
一般手順Ｒ：エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
Ｂｏｃ保護した基質を、適宜にカルボニウムイオン捕捉剤を含む有機溶媒（好ましくはＴＦＡ、ＤＣＭもしくはジオキサン）に溶かした。必要に応じて、無機酸を加え（ＨＣｌもしくはＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ）、ＴＬＣもしくはＨＰＬＣ分析による判断で保護基が脱離してしまうまで、混合物をほぼ室温で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって単離する。
【０３５７】
一般手順Ｒの説明
製造例１８：４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
【０３５８】
【化１６５】
2007537296.tif 000105
［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般手順Ａ、Ｄ、ＥおよびＱを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（０．０２３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物中にて室温で約１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミンをオフホワイト固体として得た（０．０２２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ５．６１（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９６（ｍ、２Ｈ、部分的に交換）、７．６２〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）；Ｒｔ＝４．０３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６８．９。
【０３５９】
一般手順Ｓ：アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
カルボン酸（好ましくは１当量）、アミン（例えば置換アミン、ヒドロキシルアミンもしくはヒドラジン）（１〜５当量、好ましくは１．１当量）、カルボジイミド（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］（１〜１０当量、好ましくは１．５当量）、トリアゾール（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、好ましくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）（１〜１０当量、好ましくは１．１当量）および適宜に塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡもしくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン）（１〜１０当量、好ましくは３当量）の有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノンもしくは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＭＦ）中混合物を、０〜５０℃（好ましくは約２０℃）で約１〜７２時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。粗生成物について、必要に応じてさらに水系後処理、クロマトグラフィーもしくは結晶化を行うことができる。
【０３６０】
一般手順Ｓの説明
製造例１９Ａ：４−｛３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３６１】
【化１６６】
2007537296.tif 000106
４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ａ、ＣおよびＪを用いて製造）（０．１００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸（０．０４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で磨砕した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて１０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によってさらに精製することで、４−｛３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを得た（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ７．５５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７５。
【０３６２】
製造例１９：４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６３】
【化１６７】
2007537296.tif 000107
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（一般手順Ｂ、Ｉ、Ｅを用いて製造）（０．２００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０５２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８μｍハイパーシルＨＳＣ１８、２５０×２１ｍｍカラム使用、λ＝２５４ｎｍ、Ｒｔ１８．７〜２０．０分）によって精製して、４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（０．１４４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１２．０８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５１５。
【０３６４】
一般手順Ｔ：アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
フェノール（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールブロマイド（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（１〜５当量、好ましくは２当量）の脱気有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＮＭＰ）中混合物に、銅（Ｉ）触媒（例えば、塩化第１銅もしくはヨウ化第１銅、好ましくは塩化第１銅）（０．１〜２．０当量、好ましくは０．５当量）および配位子（例えば、Ｎ−メチルモルホリンもしくは２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン、好ましくは２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン）（０．２〜４当量、好ましくは１．０当量）を加える。反応混合物をパージし、乾燥窒素雰囲気で３〜５回流す。反応混合物を、熱的に約１００〜１５０℃（好ましくは約１２０℃）で約３〜４８時間（好ましくは約１８時間）加熱するか、または約２００〜２４０℃のマイクロ波装置で約５〜２０分間（好ましくは約１０分間）加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３６５】
一般手順Ｔの説明
製造例２０Ａ：４−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３６６】
【化１６８】
2007537296.tif 000108
４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇを用いて製造）（０．１２９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール（０．１８１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱気ＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物に、塩化第１銅（０．４５７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をパージし、窒素を３回流した。反応混合物を約１２０℃で約３６時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２分間２０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液の定組成、次に２１ｍＬ／分で２８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液の勾配；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、４−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０１５ｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）、Ｒｔ７．４１分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３９８。
【０３６７】
製造例２０：４−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３６８】
【化１６９】
2007537296.tif 000109
エムリス（Emrys；商標名）プロセスマイクロ波バイアル（０．５〜２ｍＬ）に、脱気した脱水ＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした３−イソプロポキシ−フェノール（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次に炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。それぞれ４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇを用いて製造）（０．５０ｍＬ、０．３Ｍ  ＮＭＰ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化第１銅（０．２０ｍＬ、０．３０Ｍ  ＮＭＰ溶液、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０９ｍＬ、２．０Ｍ  ＮＭＰ溶液、０．１８ｍｍｏｌ）というストック懸濁液／溶液の少量サンプルを加えた。バイアルを密閉し、反応混合物をパージし、窒素を３回流した。反応液をマイクロ波照射しながら約２２０℃で約１０分間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＮＭＰを減圧下に除去した。残留物を５０％メタノール／ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｐ）によって精製して、４−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．００５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法１）Ｒｔ１．７６分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３５２．４。
【０３６９】
一般手順Ｕ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の脱炭酸
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（好ましくは１当量）およびトリエチルアミン（１〜５当量、好ましくは１当量）の混合物をＤＭＦ中で、封止可能な管中にて約１００〜２００℃（好ましくは約１８０℃）で約４〜２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３７０】
一般手順Ｕの説明
製造例２１：４−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３７１】
【化１７０】
2007537296.tif 000110
４−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（一般手順Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｅを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、封止可能な管中にて約１８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで（０％から５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）、４−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８９．３２（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８７〜７．８９（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．４８〜７．５２（２Ｈ、ｍ）および７．３８〜７．４２（１Ｈ、ｍ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１０．４０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８８．１。
【０３７２】
一般手順Ｕを用いて得た他の生成物を表１７に示してある。ＨＰＬＣ保持時間を測定するのに用いた方法は、表１における方法に相当する小文字で括弧内に示してある。
【０３７３】
一般手順Ｖ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン類の２位へのアリールカップリング
２−未置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジン１当量）およびアリールハライド（好ましくは２当量）を好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、キシレンもしくはＤＭＥ、好ましくはＤＭＦ）中で無水条件下に合わせる。パラジウム触媒（好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、好ましくは０．０５当量）、２〜４当量の無機塩基（好ましくは炭酸セシウム、好ましくは３当量）およびホスフィン配位子（好ましくはビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、好ましくは０．１当量）を加える。次に、モレキュラーシーブス（好ましくは４Å）を加えることができる。窒素で脱気後、混合物を、封管中にて５０〜２００℃（好ましくは１５０℃）で４〜２４時間（好ましくは８時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
【０３７４】
一般手順Ｖの説明
製造例２２：４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３７５】
【化１７１】
2007537296.tif 000111
封止可能な管中にて、ブロモベンゼン（０．０３２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｄ、ＥおよびＵを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（０．０１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（０．２５０ｇ）を合わせ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈した。混合物を窒素でパージし、約８時間にわたって約１５０℃加熱し、冷却して室温とし、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンをオフホワイト固体として得た（０．０１８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）、Ｒｔ４．８５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．２。
【０３７６】
一般手順Ｗ：アミンのアルデヒドによる還元的アミノ化
アルデヒド（好ましくは１当量）およびアミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはメタノール）中混合物に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１〜５当量、好ましくは２．５当量）を加える。得られた溶液を約５５℃で４〜１２時間（好ましくは約６時間）加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を有機溶媒に取り、水およびブラインで洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し（硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム）、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
【０３７７】
一般手順Ｗの説明
製造例２３：４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０３７８】
【化１７２】
2007537296.tif 000112
４−（３−ホルミル−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ａ、ＣおよびＪを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約５５℃で約１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取った。有機部分を分離し、水（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ１．００分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．３。
【０３７９】
一般手順Ｘ：カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカルボン酸への変換
４−置換−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（好ましくは１当量）の水混和性有機溶媒（好ましくはジオキサン）およびアンモニア水溶液（好ましくは飽和）（体積基準での溶媒比約１０：１１〜１：１、好ましくは３：１）溶液を封止可能な管に入れて密閉し、約２０℃〜２００℃（好ましくは約１３０℃）の温度で攪拌する。約１５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
【０３８０】
一般手順Ｘの説明
製造例２４：４−（４−チオフェン−３−イルフェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０３８１】
【化１７３】
2007537296.tif 000113
４−（４−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、ＩおよびＪを用いて製造）（０．１４１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）溶液を、封止可能な管中で密閉し、約１３０℃で約１５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニン（Rainin）のマイクロソルブ（Microsorb）Ｃ１８（８０−２４０−Ｃ８型）、２５分間かけて１０％から４０％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−（４−チオフェン−３−イルフェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４１〜８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５３。
【０３８２】
一般手順Ｙ：ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換４−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
置換４−ブロモアニリン（好ましくは１当量）、置換フェニルボロン酸（１．０〜１．２当量、好ましくは１．０当量）、無機塩基（好ましくは炭酸セシウム）（１〜３当量、好ましくは２当量）およびジ（アセタト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）ポリマー固定化ファイバーキャット（FibreCat；商標名）（１〜６モル％、好ましくは４モル％）の混合物を、マイクロ波反応管中にて有機溶媒もしくは有機溶媒および水の混合物（例えばエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水の混合物、またはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物、好ましくはエタノール）に懸濁させる。得られた懸濁液を約１００〜２００℃（好ましくは約１１０℃）で約１０〜１５分間（好ましくは約１０分間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、有機溶媒（好ましくはエタノール）で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物を次の段階に用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３８３】
一般手順Ｙの説明
製造例２５：３−メチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０３８４】
【化１７４】
2007537296.tif 000114
４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン（０．１５３ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１００ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびファイバーキャット（登録商標）（０．０６３ｇ、４モル％）の混合物を、マイクロ波反応管で環境雰囲気下に純粋エタノール（２ｍＬ）に懸濁させた。マイクロ波装置で、反応混合物を約１１０℃で約１０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、固体残留物をエタノール（約３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、３−メチル−ビフェニル−４−イルアミン（０．２９０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を暗褐色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ１０．９分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１８４．１。
【０３８５】
一般手順Ｚ：ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
Ｎ−保護−アミノ−（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（好ましくは１．２当量）の脱水有機溶媒（トルエンもしくはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）溶液に、塩基（好ましくはＤＢＵ、１〜５当量、好ましくは１．１当量）を加える。混合物を室温で約５〜３０分間（好ましくは約１５分間）攪拌する。必要に応じて、この混合物に、芳香族アルデヒド（好ましくは約１当量）の脱水有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）溶液を滴下する。混合物を、不活性雰囲気下に約０〜１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５〜２４時間（好ましくは約３時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）と無機酸水溶液（好ましくは約１Ｎ  ＨＣｌ）との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し（好ましくは硫酸ナトリウム）、濃縮するか；あるいは、脱水溶媒混合物（例えば、ジエチルエーテル／ヘプタン、ジエチルエーテル／石油エーテル、ジエチルエーテル／トルエンまたはＥｔＯＡｃ／ヘプタン、好ましくはジエチルエーテル／ヘプタン）に取り、次に沈澱を濾過によって単離し、脱水溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ヘプタン、石油エーテルもしくはトルエン、好ましくは２：１ヘプタン／ジエチルエーテルの混合物）で洗浄するか；あるいは生成物を直接精製する。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３８６】
一般手順Ｚの説明
製造例２６：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルの製造
【０３８７】
【化１７５】
2007537296.tif 000115
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノ−グリシントリメチルエステル（２９．７ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．１Ｍ  ＤＣＭ溶液、１４．６ｍＬ、９７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で約２０分間攪拌し、３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（２１．５ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を室温で約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた半固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで３回）。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた半固体を、ヘプタン−エチルエーテル２：１混合物を用いて磨砕して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルをオフホワイト粉末として得た（３２．４ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．４４（１Ｈ、ｂｓ）、８．７２（２Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．４１（５Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）および３．７４（３Ｈ、ｓ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ４．１８分（主要異性体）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４７１。
【０３８８】
一般手順ＡＡ：２−保護−アミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルの環化
保護−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（好ましくは１当量）、炭酸塩塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム）（好ましくは３当量）および銅（Ｉ）（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）もしくは酸化銅、好ましくはヨウ化銅（Ｉ））（好ましくは０．０５当量）の脱水溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯもしくはトルエン、好ましくはトルエン）（好ましくは約０．０８Ｍ）溶液を、排気およびパージを行うことで窒素で３回脱気した。配位子（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンもしくはＬ−プロリン、好ましくはＬ−プロリン）を加え、反応混合物を再度脱気し、約２０〜１２０℃（好ましくは約１００℃）で２〜２４時間の期間（好ましくは約８時間）にわたって加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０３８９】
一般手順ＡＡの説明
製造例２７：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０３９０】
【化１７６】
2007537296.tif 000116
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（一般手順ＡおよびＺを用いて製造）（２．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、不活性雰囲気下に１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）を加え、得られた不均一混合物を約１００℃で約２０時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収して、粗４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色固体（１．０９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）および３．９２（３Ｈ、ｓ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて５％から９５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）、Ｒｔ＝９．１９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２５６．２。
【０３９１】
一般手順ＢＢ：アミンによる求核置換
メチルエステルもしくはトリクロロメチルオキサジアゾール（好ましくは１当量）および窒素源（脱水アンモニア（ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中）、ヒドラジンもしくは脂肪族アミン）（１００〜３００当量、好ましくは３００当量）を、パールのミニリアクター中にて約２０〜１１０℃（好ましくは約８０℃）で約１〜４８時間（好ましくは約１２時間）加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３９２】
一般手順ＢＢの説明
製造例２８：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの製造
【０３９３】
【化１７７】
2007537296.tif 000117
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ）および脱水アンモニア（７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液、１０ｍＬ）を、パールのミニリアクター中にて約８０℃で約２４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）を用いて精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）および７．０８（ｍ、３Ｈ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．１。
【０３９４】
一般手順ＣＣ：相当するカルボン酸からのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２酸（好ましくは１当量）を好適な有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶かし、過剰量のオキサリルクロライドおよび触媒量のＤＭＦで処理する。混合物を環境温度で１〜１２時間（好ましくは約４時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥する。残留物を好適な有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭ）に溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１〜３当量、好ましくは２．６当量）および３級アミン塩基（３〜１０当量、好ましくは６．５当量）を加える。反応液を室温で約１〜１２時間（好ましくは約１時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３９５】
一般手順ＣＣの説明
製造例２９：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシ−メチル−アミド
【０３９６】
【化１７８】
2007537296.tif 000118
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（一般手順Ａ、Ｂ、ＩおよびＥを用いて製造）（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（０．３３３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．００５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で約４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシ−メチル−アミドを黄色固体として得た（０．０３３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ３．２４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．１。
【０３９７】
一般手順ＤＤ：水素化物による還元
水素化物源（水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムもしくはＬ−セレクトリド）（１〜２当量、好ましくは２当量）を脱水有機溶媒（ＭｅＯＨもしくはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）に溶かし、エステル、アミド、アルデヒドもしくはニトリル（好ましくは１当量）の脱水有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を約−７８〜０℃で滴下する。反応混合物を昇温させて室温とし、約０．５〜６０時間（好ましくは約０．５時間）攪拌する。希酸水溶液（好ましくはＨＣｌ）を加え、無機塩基水溶液（好ましくはＫＯＨ）と有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し（好ましくは硫酸マグネシウム）、濾過するか；あるいは飽和炭酸カリウム水溶液で湿らせたセライト（登録商標）を加え、室温で約１〜２４時間（好ましくは約２時間）攪拌してから、セライトを濾過によって除去することで；あるいは飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）とブラインの間で分配を行い、脱水剤（好ましくは塩化マグネシウム）で脱水し、濾過することで；あるいは透明となるまで硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、次に濾過することで、過剰の試薬を分解する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０３９８】
一般手順ＤＤの説明
製造例３０：４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
【０３９９】
【化１７９】
2007537296.tif 000119
水素化リチウムアルミニウム（０．０２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させ、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシメチル−アミド（一般手順Ｄ、ＥおよびＣＣを用いて製造）（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を約０℃で滴下した。反応混合物を室温で約３０分間攪拌し、セライト（０．２００ｇ、飽和炭酸カリウム溶液（０．１０ｍＬ）で湿らせたもの）を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。セライトを濾過によって除去し、生成物をさらに、溶離液として５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドをオフホワイト固体として得た（０．０２８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．７３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３２．２。
【０４００】
一般手順ＥＥ：相当するチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドからのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−酢酸の製造
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（好ましくは１当量）および［（ジエトキシホスホリル）−ジメチルアミノ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（好ましくは１．３当量）を、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサンもしくはＴＨＦ、好ましくは１，４−ジオキサン）に溶かし、混合物を冷却して約０℃とする。水素化ナトリウムを加え、反応液を室温で約０．５〜４時間（好ましくは約０．５時間）攪拌する。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣ分析による判断で中間体が完全に分解するまで、混合物を約０．５〜４時間（好ましくは約１時間）加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０４０１】
一般手順ＥＥの説明
製造例３１：［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−酢酸
【０４０２】
【化１８０】
2007537296.tif 000120
［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（一般手順Ａ、Ｄ、ＣＣおよびＤＤを用いて製造）（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および［（ジエトキシ−ホスホリル）−ジメチルアミノ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１３２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して約０℃とした。混合物を少量ずつの６０％ＮａＨ／鉱油で処理し（０．０１６ｇを４回、０．４０ｍｍｏｌ）、反応液を室温で約０．５時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を約１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−酢酸をオフホワイト固体として得た（０．０３３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．２。
【０４０３】
一般手順ＦＦ：無水コハク酸の２−アミノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン類との縮合
２−アミノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（好ましくは１当量）を好適な有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦもしくはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）に溶かし、無水コハク酸（２〜３当量、好ましくは２．４当量）で処理する。混合物を約７０〜１５０℃（好ましくは約９０℃）で１０〜２４時間（好ましくは約１４時間）加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０４０４】
一般手順ＦＦの説明
製造例３２：１−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２，５−ジオン
【０４０５】
【化１８１】
2007537296.tif 000121
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、無水コハク酸（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を約９０℃で約１６時間攪拌した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、水系懸濁液を得た。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥して、１−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２，５−ジオンをオフホワイト固体として得た（０．０１３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｉ）Ｒｔ＝２．９５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【０４０６】
一般手順ＧＧ：酸触媒ｔ−ブチルオキシカルボニル脱保護およびそれに続くケン化
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（好ましくは１当量）の脱水溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃもしくはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）溶液を約０〜２０℃（好ましくは約０℃）で０〜１０分間（好ましくは約５分間）攪拌する。酸性溶液（例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸）（好ましくはトリフルオロ酢酸）（１０〜１００当量、好ましくは１０当量）を滴下する。溶液を約１〜１０分間（好ましくは約１０分間）攪拌し、氷浴を外し、溶液を環境温度で１〜１２時間（好ましくは約７時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。固体を有機溶媒（好ましくはＭｅＯＨ）に溶かし、塩基水溶液（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化カリウム）（１０〜１００当量、好ましくは５０当量）を加える。得られた溶液を約２０〜６０℃（好ましくは約２２℃）で１〜２４時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜４．５の酸性とする。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４０７】
一般手順ＧＧの説明
製造例３３：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４０８】
【化１８２】
2007537296.tif 000122
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（一般手順Ｚ、ＡＡおよびＩを用いて製造）（１．５５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を約０℃で約５分間攪拌し、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１０当量）の３：１混合物を滴下した。反応混合物を約１０分間攪拌し、氷浴を外し、反応混合物を室温で約７時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）に溶かした。溶液をシリカゲル層で濾過し、減圧下に濃縮して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色固体（１．１０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ＝３．８８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４４．１。
【０４０９】
一般手順ＨＨ：塩基促進求核置換
求電子剤（アルキルハライド、アシルハライド、イソシアネート、水素化物、ハロギ酸エステル、エステル、好ましくは１当量）および求核剤（アミノもしくはヒドロキシル含有基質もしくは潜在的エノレート）（好ましくは１当量）を、−７８℃〜室温で脱水溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジンもしくはＤＣＭ、好ましくはＤＭＦ）に溶かす。必要に応じて、塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸セシウム、１〜４当量、好ましくは１．２当量）を加え、必要に応じて、溶液を昇温させてほぼ室温〜１００℃として２〜７２時間（好ましくは１８時間）経過させる。溶媒を減圧下に除去するか；あるいは反応液を有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）と無機塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム）との間で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水し（硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、好ましくは硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮することで、生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４１０】
一般手順ＨＨの説明
製造例３４：４−［４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例４６２）
【０４１１】
【化１８３】
2007537296.tif 000123
４−［４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．１７２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．０３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌し、マイクロ波装置で１００℃にてさらに１５分間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗固体をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて５％から５５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−［４−（２−ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０２７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を黄色塊状固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ７．５３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７８。
【０４１２】
一般手順Ｄを用いて得た他の化合物を、表２に示してある。
【０４１３】
【表３】
2007537296.tif 000124
【０４１４】
一般手順Ｅを用いて得た他の化合物を、表３に示してある。
【０４１５】
【表４】
2007537296.tif 000125
2007537296.tif 000126
2007537296.tif 000127
【０４１６】
一般手順Ｆを用いて得た他の化合物を、表４に示してある。
【０４１７】
【表５】
2007537296.tif 000128
【０４１８】
一般手順Ｇを用いて得た他の化合物を、表５に示してある。
【０４１９】
【表６】
2007537296.tif 000129
【０４２０】
一般手順Ｈを用いて得た他の化合物を、表６に示してある。
【０４２１】
【表７】
2007537296.tif 000130
2007537296.tif 000131
2007537296.tif 000132
2007537296.tif 000133
【０４２２】
一般手順Ｉを用いて得た他の化合物を、表７に示してある。
【０４２３】
【表８】
2007537296.tif 000134
2007537296.tif 000135
2007537296.tif 000136
2007537296.tif 000137
2007537296.tif 000138
2007537296.tif 000139
2007537296.tif 000140
2007537296.tif 000141
2007537296.tif 000142
2007537296.tif 000143
【０４２４】
一般手順Ｊを用いて得た他の化合物を、表８に示してある。
【０４２５】
【表９】
2007537296.tif 000144
2007537296.tif 000145
2007537296.tif 000146
2007537296.tif 000147
2007537296.tif 000148
2007537296.tif 000149
2007537296.tif 000150
2007537296.tif 000151
2007537296.tif 000152
2007537296.tif 000153
2007537296.tif 000154
2007537296.tif 000155
2007537296.tif 000156
2007537296.tif 000157
2007537296.tif 000158
【０４２６】
一般手順Ｌを用いて得た他の化合物を示した（表９）。
【０４２７】
【表１０】
2007537296.tif 000159
【０４２８】
一般手順Ｍを用いて得た他の化合物を示した（表１０）。
【０４２９】
【表１１】
2007537296.tif 000160
2007537296.tif 000161
2007537296.tif 000162
【０４３０】
一般手順Ｎを用いて得た他の化合物を示した（表１１）。
【０４３１】
【表１２】
2007537296.tif 000163
2007537296.tif 000164
2007537296.tif 000165
【０４３２】
一般手順Ｏを用いて得た他の化合物を示した（表１２）。
【０４３３】
【表１３】
2007537296.tif 000166
2007537296.tif 000167
2007537296.tif 000168
2007537296.tif 000169
2007537296.tif 000170
2007537296.tif 000171
2007537296.tif 000172
2007537296.tif 000173
【０４３４】
一般手順Ｑを用いて得た他の化合物を示した（表１３）。
【０４３５】
【表１４】
2007537296.tif 000174
【０４３６】
一般手順Ｒをを用いて得た他の化合物示した（表１４）。
【０４３７】
【表１５】
2007537296.tif 000175
【０４３８】
一般手順Ｓを用いて得た他の化合物を示した（表１５）。
【０４３９】
【表１６】
2007537296.tif 000176
2007537296.tif 000177
2007537296.tif 000178
2007537296.tif 000179
【０４４０】
一般手順Ｔを用いて得た他の化合物を示した（表１６）。
【０４４１】
【表１７】
2007537296.tif 000180
2007537296.tif 000181
2007537296.tif 000182
2007537296.tif 000183
2007537296.tif 000184
【０４４２】
一般手順Ｕを用いて得た他の化合物を示した（表１７）。
【０４４３】
【表１８】
2007537296.tif 000185
【０４４４】
一般手順Ｗを用いて得た他の化合物を示した（表１８）。
【０４４５】
【表１９】
2007537296.tif 000186
2007537296.tif 000187
2007537296.tif 000188
2007537296.tif 000189
2007537296.tif 000190
2007537296.tif 000191
2007537296.tif 000192
2007537296.tif 000193
【０４４６】
一般手順ＢＢを用いて得た他の化合物を示した（表１９）。
【０４４７】
【表２０】
2007537296.tif 000194
【０４４８】
一般手順ＨＨを用いて得た他の化合物を示した（表２０）。
【０４４９】
【表２１】
2007537296.tif 000195
【０４５０】
一般手順ＩＩ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールブロマイドもしくはヨージド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールクロライド）（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（６〜１６当量、好ましくは１０当量）の脱気有機溶媒（例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１〜０．５当量、好ましくは０．３）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約５０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０４５１】
一般手順ＩＩの説明
製造例３５：４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０４５２】
【化１８４】
2007537296.tif 000196
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｊを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム水溶液（２Ｎ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（３．３ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下に室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７３ｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０重量％ヘキサン溶液）（０．０９７ｍＬ、０．０１０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で約１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で３５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固体として得た（０．００２９ｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．８４（３Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．４８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【０４５３】
上記手順ＩＩを用いて得た他の化合物を、下記に示した（表２１）。
【０４５４】
【表２２】
2007537296.tif 000197
2007537296.tif 000198
2007537296.tif 000199
2007537296.tif 000200
2007537296.tif 000201
2007537296.tif 000202
【０４５５】
一般手順ＪＪ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド）（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（６〜１６当量、好ましくは１０当量）の脱気有機溶媒（例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）ポリマー固定化ファイバーキャット（商標名））（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約５０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０４５６】
一般手順ＪＪの説明
製造例３６：４−（３′−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０４５７】
【化１８５】
2007537296.tif 000203
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順Ｄを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸セシウム（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＥ（３ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６９ｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を約８０℃で約１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で４５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（３′−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを明褐色固体として得た（０．０３２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．８４（３Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．４８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【０４５８】
一般手順ＪＪを用いて得た他の化合物を示した（表２２）。
【０４５９】
【表２３】
2007537296.tif 000204
2007537296.tif 000205
2007537296.tif 000206
2007537296.tif 000207
【０４６０】
一般手順ＫＫ：アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
アルキン（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド）（好ましくは１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１〜３当量、好ましくは２）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）および脱気有機溶媒（例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＤＭＦ）を加える。この混合物に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）ポリマー固定化ファイバーキャット（商標名））（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約５０〜１００℃（好ましくは約６５℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０４６１】
一般手順ＫＫの説明
製造例３７：４−（４−ピリジン−３−イルエチニル−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０４６２】
【化１８６】
2007537296.tif 000208
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（手順Ｄを用いて取得）（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、３−エチニル−ピリジン（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０００７２ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４４ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で４５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（４−ピリジン−３−イルエチニル−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを白色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．４０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【０４６３】
上記で挙げた手順ＫＫを用いて得た他の化合物を示した（表２３）。
【０４６４】
【表２４】
2007537296.tif 000209
【０４６５】
一般手順ＬＬ：アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
アリールブロマイド（好ましくは１当量）、脂肪族もしくは芳香族アミン（１〜２当量、好ましくは１当量）、無機塩基（例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（１〜３当量、好ましくは１．５当量）およびホスフィン配位子（例えばキサントホス、（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレンもしくは（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、好ましくは（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン）（０．０１〜０．２当量、好ましくは０．０３当量）の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒（例えばＴＨＦ、トルエン、１，４−ジオキサンもしくはＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ）に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約５〜１０分間（好ましくは約５分間）吹き込む。パラジウム触媒（好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（０．００２〜０．２当量、好ましくは０．００５当量）を加え、得られた懸濁液に窒素ガスを、約５〜１０分間（好ましくは約５分間）吹き込む。反応混合物を約７０〜１１０℃（好ましくは約８０℃）で約１〜２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０４６６】
一般手順ＬＬの説明
製造例３８：４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０４６７】
【化１８７】
2007537296.tif 000210
４−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（一般手順Ｄ、Ｆ、Ｇを用いて合成）（０．０２５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００８９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０００３ｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．００１３ｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を約８０℃で約１８時間加熱した。新鮮な組み合わせの試薬（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルおよびＴＨＦ）を加え、反応混合物を約８０℃で再度約１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で４５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固体として得た（０．００５１ｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．１１（４Ｈ、ｄｄ）、３．７３（４Ｈ、ｑ）、３．１１（４Ｈ、ｑ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【０４６８】
上記の手順ＬＬを用いて得た他の化合物を示した（表２４）。
【０４６９】
【表２５】
2007537296.tif 000211
【０４７０】
一般手順ＭＭ：スルファノ尿素形成
アミン（好ましくは１当量）およびスルホニルクロライド（好ましくは１当量）の混合物を、環境温度でピリジン中にて１８〜１２０時間（好ましくは１８時間）攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それはクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４７１】
一般手順ＭＭの説明
製造例３９：４−（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０４７２】
【化１８８】
2007537296.tif 000212
４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．１０１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、ジメチルスルファモイルクロライド（７１μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で５日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、４−（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０．０２１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ７．９８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７７。
【０４７３】
一般手順ＭＭを用いて得た他の化合物を示した（表２５）。
【０４７４】
【表２６】
2007537296.tif 000213
【０４７５】
製造例４０：アザインドールＮ−１位のＢＯＣ保護
４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの製造
【０４７６】
【化１８９】
2007537296.tif 000214
一般手順Ｐに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１４５ｍＬ）溶液に不活性雰囲気下に、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル（６．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を約６０℃で約２０時間加熱した。セライト（登録商標）層で濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。ヘプタン−ＡｃＯＥｔの混合液（７：３）を溶離液としてを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを黄色固体として得た（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）および１．６０（ｓ、９Ｈ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ＝４．６４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０４７７】
一般手順ＮＮ：チオピリジンのヨウ素化
チエノピリジン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）溶液に、ＮＩＳ（好ましくは１．１当量）を加える。得られた溶液を室温で１２〜２４時間（好ましくは１８時間）攪拌する。溶媒の約半量を減圧下に除去し、得られたスラリーをチオ硫酸ナトリウム溶液（５％水溶液）に投入する。得られた沈澱を回収し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４７８】
一般手順ＮＮの説明
製造例４１：チエノピリジン核のヨウ素化、実施例５５４
４−アミノ−７−ビフェニル−３−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンカルボン酸の製造
【０４７９】
【化１９０】
2007537296.tif 000215
３−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミン（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１．０８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒の約半量を減圧下に除去し、得られたスラリーをチオ硫酸ナトリウム（５％水溶液、１００ｍＬ）に投入した。得られた沈澱を回収し、水で洗浄して（３０ｍＬで２回）、４−アミノ−７−ビフェニル−３−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンカルボン酸を黄褐色固体として得た（１．５５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．７２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．１
製造例４２：チエノピリジン核へのスズキカップリング
７−ビフェニル−３−イル−３−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンの製造、実施例５５５
【０４８０】
【化１９１】
2007537296.tif 000216
一般手順Ｊに従って、４−アミノ−７−ビフェニル−３−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンカルボン酸（１．５５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（０．８６７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４３ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約８０℃で約３時間加熱し、冷却して室温とした。有機溶媒を減圧下に除去し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取った。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、７−ビフェニル−３−イル−３−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンを黄色固体として得た（１．６０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ３．９８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８３．２。
【０４８１】
製造例４３：チエノピリジン核のシアノ化による７−ビフェニル−３−イル−３−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンの製造、実施例５５６
【０４８２】
【化１９２】
2007537296.tif 000217
文献（M. Alterman, A. Hallberg; J. Org. Chem. (2000), 65, 7984-89）に記載の手順に従って、７−ビフェニル−３−イル−３−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置で約１７５℃にて１０分間加熱した。得られた溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、７−ビフェニル−３−イル−３−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミンを黄褐色固体として得た（０．０３５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ３．４３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．４。
【０４８３】
製造例４４：チエノピリジン核の加水分解による４−アミノ−７−ビフェニル−３−イルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の製造、実施例５５７
【０４８４】
【化１９３】
2007537296.tif 000218
一般手順Ｅに従って、７−ビフェニル−３−イル−３−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムペレット（０．０５０ｇ）を加えた。得られた混合物を約４時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。得られた沈澱を濾過によって回収して、４−アミノ−７−ビフェニル−３−イルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を黄褐色固体として得た（０．０１９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．９０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．０。
【０４８５】
一般手順ＯＯ：窒素もしくは硫黄の酸化
ピリジンもしくはチオエーテルの有機溶媒（エーテル、メタノールもしくは塩化メチレン、好ましくはＤＣＭ）溶液に０℃〜室温で、ｍＣＰＢＡ（１〜３当量、好ましくは１．１当量）を加える。溶液を環境温度で約１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を、飽和無機塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム）および水で洗浄するか；あるいは酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し（ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して、粗混合物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４８６】
一般手順ＯＯの説明
製造例４５：スルフィドの酸化による４−ベンゼンスルホニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドおよび４−ベンゼンスルフィニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの製造、実施例５５８、実施例５５９
【０４８７】
【化１９４】
2007537296.tif 000219
４−フェニルスルファニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順ＡおよびＤを用いて製造）（０．５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．３１ｇ、０．７５０ｇ）を加えた。溶液を環境温度で約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、生成物の粗混合物を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、白色固体としての４−ベンゼンスルホニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．７３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１７．０および黄色粉末としての４−ベンゼンスルフィニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０９５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．１２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０３．１を得た。
【０４８８】
【表２７】
2007537296.tif 000220
【０４８９】
一般手順ＰＰ：アリールハライドの脱ハロゲン化
アリールハライドの有機溶媒（エタノール、メタノールもしくはＥｔＯＡｃ／メタノール、好ましくは３：１ＥｔＯＡｃ／メタノール）中混合物に、不活性雰囲気下にて触媒量のパラジウム源（好ましくはパラジウム／炭素）を加える。水素を反応混合物に導入し、反応液を室温で約６〜４８時間攪拌する。触媒をセライト層での濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０４９０】
一般手順ＰＰの説明
製造例４６：アリールヨージドの脱ハロゲン化による４−フェノキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの製造、実施例５６０
【０４９１】
【化１９５】
2007537296.tif 000221
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（一般手順ＡおよびＤを用いて製造）（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中混合物に、不活性雰囲気下にパラジウム／炭素（０．０１０ｇ）を加えた。水素風船を反応の上方に置き、反応液を室温で約６時間攪拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−フェノキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を明ベージュ固体として得た（０．０１３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．９４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７１．３。
【０４９２】
製造例４７：アザインドールへのスズキカップリングによる４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の製造（実施例５６１）
【０４９３】
【化１９６】
2007537296.tif 000222
一般手順Ｊに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（０．９７８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．５４３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、冷却して室温とした。ジオキサンを減圧下に除去した。酢酸（２ｍＬ）を加え、得られた固体沈澱を濾過によって回収して、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｂｓ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて５％から９５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）；Ｒｔ７．５５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．２。
【０４９４】
一般手順ＱＱ：カルボキシレートのエステルへの変換
カルボン酸（好ましくは１当量）に、アルカノール（好ましくは過剰量のメタノール）および１〜１０体積％の硫酸を加える。得られた混合物を加熱してほぼ還流させて１２〜２４時間（好ましくは１８時間）経過させ、冷却してほぼ室温とする。溶媒を減圧下に除去し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。粗生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０４９５】
一般手順ＱＱの説明
製造例４８：カルボキシレートのメチルエステルへの変換による４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０４９６】
【化１９７】
2007537296.tif 000223
４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．６３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に、メタノール（２０ｍＬ）および硫酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を終夜還流加熱し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収して、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（０．１６０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．８０〜７．８９（４Ｈ、ｍ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．４１〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて５％から９５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）；Ｒｔ１１．６４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．０。
【０４９７】
製造例４８：１級アミドのニトリルへの脱水による４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリルの取得、実施例５６２
【０４９８】
【化１９８】
2007537296.tif 000224
一般手順Ｆに従って、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．５２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）溶液に約０℃で、ＴＦＡＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパープレプ（Hyperprep）Ｃ１８、８μｍ、１００Å、２５０ｍｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．７９〜７．８１（４Ｈ、ｍ）、７．６３〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．４１〜７．４８（１Ｈ、ｍ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて５％から９５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）；Ｒｔ１１．３７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２９６．２。
【０４９９】
一般図式１０
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【０５００】
【化１９９】
2007537296.tif 000225
一般手順ＲＲ：アリールハライドの求核置換
無機塩基（好ましくは炭酸セシウム、好ましくは２当量）およびフェノール化合物（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくは脱水ＴＨＦ）溶液に不活性雰囲気下にて、アリールハライド（好ましくは１〜２当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を加える。反応混合物を２〜６時間（好ましくは４時間）ほぼ加熱還流し、放冷して室温とする。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、無機塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水し（マグネシウムもしくは硫酸ナトリウム、好ましくは硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０５０１】
一般手順ＲＲの説明
製造例４９：アリールハライドの求核置換による３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒドの取得
【０５０２】
【化２００】
2007537296.tif 000226
炭酸セシウム（９．２０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および４−フェニルフェノール（２．４０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に不活性雰囲気下にて、３，５−ジブロモピリジン−４−カルボキシアルデヒド（７．４８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、放冷して室温とした。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルによる精製（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）と次にヘプタンからの再結晶によって、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（４．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．７２分。
【０５０３】
製造例５０：グリシンエステルのアリールアルデヒドとの縮合による（Ｚ／Ｅ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−イル］−アクリル酸メチルエステルの取得
【０５０４】
【化２０１】
2007537296.tif 000227
一般手順Ｚに従って、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノ−グリシントリメチルエステル（２．７８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．１Ｍ  ＤＣＭ溶液、１．１５ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約２０分間攪拌し、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（２．４８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で約６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残った半固体を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮することで水溶液を得て、それを中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｚ／Ｅ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−イル］−アクリル酸メチルエステル（３ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ＝５．４０および５．６２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．２。
【０５０５】
製造例５１：アザインドールへの銅介在環化による４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの取得、実施例５６３
【０５０６】
【化２０２】
2007537296.tif 000228
一般手順ＡＡに従って、乾燥機で乾燥させたフラスコに、（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−ブロモ−ピリジン−４−イル］−アクリル酸メチルエステル（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．２５７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をその順序で入れた。脱気１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加えて、不均一混合物を得て、それを約９０℃で約５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。粗固体を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ＝４．５９分、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．１７分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．１。
【０５０７】
図式１１：フロピリジン合成
４−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル合成のための一般的合成経路
【０５０８】
【化２０３】
2007537296.tif 000229
製造例５２：３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジンの製造
【０５０９】
【化２０４】
2007537296.tif 000230
一般手順ＨＨに従って、３−クロロピリジノール（３．９６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＭＯＭＣｌ（２．５５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、溶液を室温で約２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した。粗生成物を、溶離液として９：１ＡｃＯＥｔ−ヘプタンを用いて約１２．７ｃｍ（５インチ）のシリカゲル層で精製して、３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジン（４．９３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を油状物として得て、それは静置していると結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ２．６９分。
【０５１０】
製造例５３：３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒドの製造
【０５１１】
【化２０５】
2007537296.tif 000231
一般手順Ａに従って、不活性雰囲気下にジイソプロピルアミン（１．８７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、５．０６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色溶液を約３０分間攪拌し、３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で約３０分間攪拌し、内部温度を−６５℃以下に維持しながらギ酸エチル（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で約３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を無色油状物として得て、それは静置していると結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ２．４６分。
【０５１２】
一般手順ＳＳ：ジメチルアセタール形成
アルデヒド（好ましくは１当量）の脱水有機アルカノール（好ましくはメタノール）溶液に、塩化水素（好ましくは４．０Ｍジオキサン溶液）を加える。反応混合物を約２０〜７０℃（好ましくは約５０℃）で約８〜２４時間（好ましくは１８時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物をエチルエーテルで磨砕し、ヘプタンで洗浄する。粗生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製する。
【０５１３】
一般手順ＳＳの説明
製造例５４：５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−オールの製造
【０５１４】
【化２０６】
2007537296.tif 000232
３−クロロ−５−ジメトキシジメトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（１１．３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液、８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約５０℃で約１６時間加熱した。追加の塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約５０℃で約２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエチルエーテルで磨砕し、ヘプタンで洗浄した。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶かし、過剰のトリエチルアミンを加えた。移動相として１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるシリカゲル層で精製することで生成物を単離して、５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−オールを淡褐色固体として得た（１０．４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．３８（ｓ、６Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）および１０．２８（ｓ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ２．３５分。  製造例５５：（５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルの製造
【０５１５】
【化２０７】
2007537296.tif 000233
一般手順ＨＨに従って、不活性雰囲気下にて水素化ナトリウム（１．６０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、滴下漏斗を用いて５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−オール（７．５９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物'を３０分間攪拌し、氷浴を外した。水素ガス発生が認められなくなるまで、溶液を室温で約１時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下し、反応混合物を環境温度で約１６時間攪拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と最少量の飽和重炭酸塩水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５０％溶液）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルを褐色固体として得た（７．２４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、６Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）および８．３４（ｓ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ２．９０分。
【０５１６】
一般手順ＴＴ：アセタールの加水分解
アセタール（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液に、水を加えた。攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（好ましくは１．５当量）を滴下した。反応混合物をほぼ還流下に約８〜２４時間（好ましくは１６時間）加熱した。反応混合物を冷却してほぼ室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）とブラインに分配した。有機層を分離し、乾燥剤（好ましくは硫酸ナトリウム）で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０５１７】
一般手順ＴＴの説明
製造例５６：（５−クロロ−４−ホルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルの製造
【０５１８】
【化２０８】
2007537296.tif 000234
一般手順Ｚに従って、（５−クロロ−４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（３．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）を加えた。攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、（５−クロロ−４−ホルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルを黄色固体として得た（２．７７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．２２分；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ２．８１分。
【０５１９】
製造例５７：４−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０５２０】
【化２０９】
2007537296.tif 000235
（５−クロロ−４−ホルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（０．０６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、移動相として２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用い、１８％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで流すシリカゲル層での精製を行って、４−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｔ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．８０；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ３．５７分。
【０５２１】
製造例５８：４−ビフェニル−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０５２２】
【化２１０】
2007537296.tif 000236
一般手順Ｊに従って、不活性雰囲気下にて４−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１００ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｍ−ビフェニルボロン酸（０．２５７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水脱気ＴＨＦ（５．６ｍＬ）およびＰｔＢｕ３ＨＢＦ４（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、約４０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、４−ビフェニル−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色粉末として得た（０．１１６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ５．２８分；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ３．４３分。
【０５２３】
製造例５９：４−ビフェニル−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の製造、実施例５６４
【０５２４】
【化２１１】
2007537296.tif 000237
一般手順Ｅに従って、４−ビフェニル−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１１６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、３０％ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−ビフェニル−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を白色粉末として得た（０．０１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）および７．４１（ｍ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．５２分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１６．２。
【０５２５】
一般手順ＵＵ：求核剤のニトリルへの付加
カルボニトリル（好ましくは１当量）、求核剤（ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、カリウムｔ−ブトキシド、トリメチルシリルジアゾメタンのアニオン、好ましくはヒドロキシルアミン）および有機塩基（好ましくはＤＩＥＡ）を有機溶媒（好ましくはＤＭＳＯ）中で合わせ、約２０〜１００℃で約１〜２４時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水で希釈する。生成物を濾過によって回収する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０５２６】
一般手順ＵＵの説明
製造例６０：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジンの製造、実施例５６５
【０５２７】
【化２１２】
2007537296.tif 000238
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順ＤおよびＦを用いて製造）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で合わせ、約７０℃で約１．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（２５ｍＬ）で希釈した。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジンをオフホワイト固体として得た（０．４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．２３〜６．２６（ｍ、２Ｈ、広い）、６．８７〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．１。
【０５２８】
一般手順ＶＶ：複素環形成
カルボキシアミジン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＭＦもしくはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）溶液に、求電子剤（ＣＤＩ、チオ−ＣＤＩ、トリクロロ無水酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素の存在下でのオルトギ酸トリエチル、トリホスゲンもしくは臭化シアン、好ましくは１当量）を加え、混合物を約４０〜１００℃（好ましくは約１００℃）で約１〜５時間（好ましくは１．５時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０５２９】
一般手順ＶＶの説明
製造例６１：３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの製造、実施例５６６
【０５３０】
【化２１３】
2007537296.tif 000239
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンをオフホワイト粉末として得た（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、１３．４（ｂｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４３８．０。
【０５３１】
製造例６２：３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン、実施例５６７
【０５３２】
【化２１４】
2007537296.tif 000240
一般手順ＶＶに従って、Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．１０３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（０．０５１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下に約１時間攪拌した。シリカゲル（１．０ｇ）の１５％メタノール／クロロホルム１２ｍＬ）懸濁液を室温で約１６時間攪拌し、約５０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オンをオフホワイト粉末として得た（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６．９２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、１３．９（ｂｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４５２．１。
【０５３３】
製造例６３：４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン、実施例５６８
【０５３４】
【化２１５】
2007537296.tif 000241
一般手順ＵＵに従って、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中混合物を、約７０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２５ｍＬ）で希釈した。沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジンを白色固体として得た（０．０９１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．７８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６２。
【０５３５】
製造例６４：３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、実施例５６９
【０５３６】
【化２１６】
2007537296.tif 000242
一般手順ＶＶに従って、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．０６９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．０３１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で約４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンをオフホワイト粉末として得た（０．０２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３８６。
【０５３７】
一般手順ＷＷ：イミダゾール形成
カルボン酸（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）溶液を、無機塩基（好ましくは炭酸セシウム、好ましくは１当量）の水溶液（水１ｍＬ）で処理し、反応混合物を攪拌し、超音波処理して、均一混合物を得る。溶媒を減圧下に除去し、残留物を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）に溶かす。ブロモアセトフェノン（好ましくは１当量）を加え、反応混合物を室温で約３０分間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、酢酸アンモニウムおよび有機溶媒（好ましくはキシレン）を加える。反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて約１３８℃で約２時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【０５３８】
一般手順ＷＷの説明
製造例６５：４−（４−ヨード−フェノキシ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、実施例５７０
【０５３９】
【化２１７】
2007537296.tif 000243
４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（一般手順ＤおよびＥを用いて製造）（０．０７９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）で処理し、反応混合物を攪拌し、超音波処理して、均一混合物を得た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ブロモアセトフェノン（０．０４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸アンモニウム（１．０ｇ）およびキシレン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をディーン−スタークトラップを用いて約１３８℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して有機溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を分離し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を凍結させ、凍結乾燥させて、４−（４−ヨード−フェノキシ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンをオフホワイト固体として得た（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６．９０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、１３．２０（ｂｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４９４．２。
【０５４０】
一般手順ＸＸ：ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
カルボニトリル（好ましくは１当量）をアルカノール（好ましくはエタノール）を含む有機溶媒（好ましくは１，４−ジオキサン）に溶かし、ＨＣｌガスを緩やかな流れで約１〜２分間加える。反応混合物をほぼ室温で約１〜４時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶かし、ジヒドロキシアセトン（好ましくは４当量）を加える。混合物を、封管中約５０〜１００℃（好ましくは７０℃）で１２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０５４１】
一般手順ＸＸの説明
製造例６６：（２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール、実施例５７１
【０５４２】
【化２１８】
2007537296.tif 000244
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順ＤおよびＦを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、をエタノール（０．００８９ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスを緩やかな気流で約１分間加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、ジヒドロキシアセトン（０．０５５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中約７０℃で終夜加熱した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、（２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノールをオフホワイト粉末として得た（０．０１８ｇ、０．０４５ｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【０５４３】
一般手順ＹＹ：イミデートを介した複素環形成
カルボニトリル（好ましくは１当量）をアルカノール（好ましくはエタノール）を含む有機溶媒（１，４−ジオキサン、好ましくは１，４−ジオキサン）に溶かし、ＨＣｌガスを緩やかな気流で約１〜１０分間（好ましくは１分間）加える。得られた溶液を、ほぼ室温で約１〜３時間（好ましくは２時間）攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。求核剤（ｏ−フェニレンジアミン、アンモニア、好ましくは１当量）を含む有機溶媒（好ましくはジオキサン）を加え、混合物を約７０〜１２０℃（好ましくは１００℃）で約１２〜２４時間（好ましくは１６時間）加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
【０５４４】
一般手順ＹＹの説明
製造例６７：２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、実施例５７２
【０５４５】
【化２１９】
2007537296.tif 000245
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順ＤおよびＦを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．００８９ｍＬ）含有１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスを緩やかな気流で約１分間加えた。得られた溶液を室温で約２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。ｏ−フェニレンジアミン（０．１６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．０ｍＬ）を加え、混合物を約１００℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．００５ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をオフホワイト粉末として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．５５分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４００。
【０５４６】
製造例６８：４−ビフェニル−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン；酢酸を含む化合物、実施例５７３
【０５４７】
【化２２０】
2007537296.tif 000246
一般手順ＹＹに従って、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順ＤおよびＦを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．００８９ｍＬ）含有１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスを緩やかな気流で約１分間加えた。得られた溶液を室温で約２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、約７０℃で約１６時間加熱した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−ビフェニル−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン；酢酸を含む化合物をオフホワイト粉末として得た（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４６。
【０５４８】
製造例６９：（３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ウレイド）−酢酸エチルエステル、実施例５７４
【０５４９】
【化２２１】
2007537296.tif 000247
一般手順ＨＨに従って、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（トリフルオロ酢酸含有化合物）（一般手順Ｄ、Ｅ、ＱおよびＲを用いて製造）（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。イソシアナト酢酸エチル（０．０１４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約９０℃で約１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、（３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ウレイド）−酢酸エチルエステルをオフホワイト粉末として得た（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．０２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４９８。
【０５５０】
製造例７０：１−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素、実施例５７５
【０５５１】
【化２２２】
2007537296.tif 000248
一般手順ＨＨに従って、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン；トリフルオロ酢酸を含む化合物（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。フェニルイソシアネート（０．０１４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約９０℃で約１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、１−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素をオフホワイト粉末として得た（０．００５９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．６２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４８８。
【０５５２】
製造例７１：４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例５７６
【０５５３】
【化２２３】
2007537296.tif 000249
一般手順Ｂに従って、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（０．０３６、０．２５ｍｍｏｌ）、チオグリコール酸メチル（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（０．１２０ｇ）および炭酸セシウム（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を約７０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト粉末として得た（０．０２６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２１２。
【０５５４】
製造例７２：４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例５７７
【０５５５】
【化２２４】
2007537296.tif 000250
一般手順Ｂに従って、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（０．０２９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、チオグリコール酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（０．１０ｇ）および炭酸セシウム（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を約７０℃で約１６時間で加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト粉末として得た（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．５４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２５４。
【０５５６】
一般手順ＺＺ：求核剤のカルボニル基質への付加
カルボニル含有基質（好ましくは１当量）および潜在的求核剤（４−ブロモアニリン、１〜２当量好ましくは１．２５当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を窒素雰囲気下に冷却して約−７０〜−８０℃（好ましくは−７８℃）とし、それに塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）、好ましくは求核剤と比較して３当量）もしくは有機金属試薬（アルキルグリニャルもしくはアリールグリニャル、好ましくは１当量）を滴下する。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、飽和ブライン水溶液を加える。混合物を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で抽出し、乾燥剤で脱水し（好ましくは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０５５７】
一般手順ＺＺの説明
製造例７３：４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモフェニル）−アミド、実施例５７８
【０５５８】
【化２２５】
2007537296.tif 000251
４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（０．００４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却して約−７０℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−フルオロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモフェニル）−アミドをオフホワイト粉末として得た（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．１３分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３４９、３５１。
【０５５９】
製造例７４：［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノール、実施例５７９
【０５６０】
【化２２６】
2007537296.tif 000252
一般手順ＺＺに従って、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、攪拌したフェニルマグネシウムクロライド溶液（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３００ｍＬ）に室温で滴下し、反応混合物を約３０分間攪拌した。飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機部分を分離し、合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）で精製して、［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノールをオフホワイト粉末として得た（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．６５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１０。
【０５６１】
製造例７６：２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、実施例５８０
【０５６２】
【化２２７】
2007537296.tif 000253
一般手順Ｖに従って、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン（０．０８７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（０．０１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を窒素でパージし、密閉容器中にて約１５０℃で約４〜１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色固体として得た（０．００６５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝５．５９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４８６。
【０５６３】
製造例７７：４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例５８１
【０５６４】
【化２２８】
2007537296.tif 000254
一般手順ＯＯに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに３−クロロ−過ベンゼンカルボン酸（２．９２ｇ、約１７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を約４時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬで３回）および水（２５ｍＬで２回）で洗浄し、約５０℃で減圧下に脱水して、４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８８、２９０。
【０５６５】
一般手順ＡＡＡ：Ｎ−オキサイドのオキシ塩化リンによる処理
内部反応温度を約３０℃以下に維持しながら、ピリジンＮ−オキサイド（好ましくは１当量）を少量ずつ、オキシ塩化リンに溶かす。反応液を、窒素雰囲気下に約２０〜５０℃（好ましくは約４０℃）で約１〜５時間（好ましくは２時間）加熱し、冷却して室温とし、氷水もしくは約＜１０℃に保持した飽和無機塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム）のいずれかに注意深く投入する。沈澱を濾過によって回収し、粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０５６６】
一般手順ＡＡＡの説明
製造例７８：４−ブロモ−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例５８２
【０５６７】
【化２２９】
2007537296.tif 000255
内部反応温度を約３０℃以下に維持しながら、４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をに少量ずつ、オキシ塩化リン（１８ｍＬ）に溶かした。窒素雰囲気下に、反応液を約４０℃で約２時間加熱し、冷却して室温とし、＜１０℃に保持した飽和水溶液重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注意深く投入した。沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥し、溶離液として４：１ＤＣＭ：ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（１．５６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝４．７５分。少量成分の異性体４−ブロモ−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルも、淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（ｓ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ４．１１分。
【０５６８】
製造例７９：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例５８３
【０５６９】
【化２３０】
2007537296.tif 000256
一般手順Ｉに従って、４−ブロモ−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ビフェニル−４−イルアミン（０．９１１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１８９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素でパージし、密閉容器中にて約１００℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として９０％ＤＣＭ：ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た（１．０３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝５．６９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９５、３９７。
【０５７０】
製造例８０：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例５８４
【０５７１】
【化２３１】
2007537296.tif 000257
一般手順Ａに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の７Ｍ  ＮＨ３／メタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、封管中にて約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に部分的に留去した。沈澱を濾過によって回収し、約５０℃で真空乾燥して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドを黄色結晶粉末として得た（０．０１４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．７４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８０、３８２。
【０５７２】
製造例８１：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例５８５
【０５７３】
【化２３２】
2007537296.tif 000258
一般手順Ｅに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を封管中にて約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．１５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８１、３８３。
【０５７４】
製造例８２：７−アミノ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例５８６
【０５７５】
【化２３３】
2007537296.tif 000259
一般手順Ｉに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１４５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素でパージし、封管中にて約１００℃で約１６時間加熱した。反応を冷却して室温とし、２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で約１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をエーテルで磨砕した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によってさらに精製して、７−アミノ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０１４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．２３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７６。
【０５７６】
製造例８３：７−アミノ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例５８７
【０５７７】
【化２３４】
2007537296.tif 000260
一般手順ＢＢに従って、７−アミノ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の７Ｍ  ＮＨ３／メタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、封管中にて約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、７−アミノ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．００９３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．７７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１。
【０５７８】
製造例８４：４−（３′，５′−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド、実施例５８８
【０５７９】
【化２３５】
2007537296.tif 000261
一般手順Ｒに従って、Ｎ′−［４−（３′，５′−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般手順Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｓを用いて製造）（０．０４４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に室温で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約２．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去して、赤色シロップを得た。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を残留物に加えて、４−（３′，５′−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを褐色固体として得た（０．０１１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ１１．６９分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４２８。
【０５８０】
製造例８５：［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、実施例５８９
【０５８１】
【化２３６】
2007537296.tif 000262
一般手順Ｒに従って、４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｘ、Ｓによって製造）（０．０９３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、および残った水系混合物を凍結させ、約１６時間凍結乾燥した。得られた赤色固体を、移動相として５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンを黄色固体として得た（０．０２５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ８．９２８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１５。
【０５８２】
製造例８６：Ｎ−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、実施例５９０
【０５８３】
【化２３７】
2007537296.tif 000263
一般手順ＤＤに従って、４−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（一般手順Ａ、Ｄ、Ｆによって製造）（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に約−７８℃で約５分間かけて、ＬＳ−セレクトリド（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約−７８℃で約１時間攪拌し、約３時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、室温で約６０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることで反応を停止した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残った水系混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、移動相として０〜５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｃ−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチルアミン、実施例５８１をオフホワイト固体として得た（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３３。
【０５８４】
手順ＨＨに従って、Ｃ−［４−ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチルアミンｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（２ｍＬ）溶液に約０℃で、トリフルオロ無水酢酸（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、移動相としてＤＣＭを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。次にジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶することで、Ｎ−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ１１．９３２分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２９。
【０５８５】
一般手順ＢＢＢ：酸塩化物の製造
カルボン酸（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）懸濁液に、オキサリルクロライド（２〜１０当量、好ましくは８当量）および触媒量のＤＭＦを約０℃で加える。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、ほぼ室温で約６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を精製せずに次の段階で直ちに用いる。
【０５８６】
一般手順ＢＢＢの説明
製造例８７：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド、実施例５９１
【０５８７】
【化２３８】
2007537296.tif 000264
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（一般手順Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｘによって製造）（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、オキサリルクロライド（２２０Ｌ、２．４８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（５滴）を約０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で約６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。一般手順ＨＨに従って、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に取った。得られた酸塩化物のＤＭＦ溶液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエタノールアミン（０．１８０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約６０時間攪拌した。粗反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８μハイパーシルＨＳＣ１８を使用、２５０×２１ｍｍカラム、λ＝２５４ｎｍ、Ｒｔ１７．７〜１８．０分）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを黄色固体として得た（０．０１１９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ１１．３３１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１８。
【０５８８】
製造例８８：３−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、実施例５９２
【０５８９】
【化２３９】
2007537296.tif 000265
一般手順Ｒに従って、３−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造一般手順Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｘ、Ｓを用いて）（０．１１７ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、３−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を赤色固体として得た（０．１１９ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ８．７２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１８。
【０５９０】
製造例８９：（Ｒ）−２−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、実施例５９３
【０５９１】
【化２４０】
2007537296.tif 000266
一般手順Ｒに従って、（Ｒ）−２−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｘ、Ｓを用いて製造）（０．０９８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約６４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８μハイパーシルＨＳＣ１８を使用、２５０×２１ｍｍカラム、λ＝２５４ｎｍ、Ｒｔ１０．８〜１２．１分）によって精製して、（Ｒ）−２−｛［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を黄色固体として得た（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．０ｍＬ／分で１０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ７．９７５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４３４。
【０５９２】
製造例９０：［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール、実施例５９４
【０５９３】
【化２４１】
2007537296.tif 000267
一般手順ＤＤに従って、４−ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液に約０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．００５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で約１時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下に除去した。塩酸（１Ｎ水溶液、１０ｍＬ）を水相に加え、それにＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液が得られた。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９の塩基性とし、有機層を分離した。水層を、ＤＣＭでさらに２回抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテル（４ｍＬ）を残留物に加え、固体を濾過して、［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノールを橙赤色固体として得た（０．０２４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．０ｍＬ／分で１０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ１０．５５３分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３３。
【０５９４】
製造例９１：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
【０５９５】
【化２４２】
2007537296.tif 000268
一般手順ＤＤに従って、４−ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシ−メチル−アミド（一般手順Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｘ、Ｓによって製造）（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて−７８℃で、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約４５分間にわたり、−７８℃で攪拌させておいた。冷却浴を外し、反応混合物に、それが透明となるまで硫酸ナトリウム・１０水和物を加えた。塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、橙赤色残留物を得た。残留物にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、生成物を濾過によって回収して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドを橙赤色固体として得た（０．４４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．０ｍＬ／分で１０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）Ｒｔ１２．３５分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３１。
【０５９６】
製造例９２：４−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例５９５
【０５９７】
【化２４３】
2007537296.tif 000269
一般手順ＨＨに従って、４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に約−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた暗紫色溶液に、ヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１０分間かけて昇温させて室温とした。一般手順ＨＨに従って、水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を約１００℃で約４０時間加熱した。冷却して室温とした後、粗反応混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて２０％から５０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて６０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．３０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）９．５２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６２、３６４。
【０５９８】
製造例９３：４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、実施例５９６
【０５９９】
【化２４４】
2007537296.tif 000270
一般手順Ｃに従って、２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、チオアセトアミド（０．４９０ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に取った。粗溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミドを明黄色固体として得た（０．０４９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．１７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−２１０．３。
【０６００】
製造例９４：４−（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル−オキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、実施例５９７
【０６０１】
【化２４５】
2007537296.tif 000271
一般手順Ｊに従って、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１２４ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約８０℃で約３時間加熱し、冷却して室温とした。有機溶媒を減圧下に除去し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル−オキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１３．５６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２。
【０６０２】
製造例９５：４，７−ビス−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例５９８
【０６０３】
【化２４６】
2007537296.tif 000272
一般手順ＯＯに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液に約０℃で、ｍＣＰＢＡ（０．４１１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色固体として得た（０．５２７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ；それ以上の精製は必要なかった。）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８８．０。
【０６０４】
一般手順ＡＡＡに従って、４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５２７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）溶液を、約５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水（１５０ｍＬ）に注意深く投入して、過剰の試薬を分解した。得られた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、４−ブロモ−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ；それ以上の精製は必要なかった。）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；１５分間かけて５％から９５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒｔ１３．０６分。
【０６０５】
一般手順Ｊに従って、４−ブロモ−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約８０℃で約６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％〜８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４，７−ビス−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．７３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−４８１．９。
【０６０６】
製造例９６：Ｃ−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチルアミン、実施例６００
【０６０７】
【化２４７】
2007537296.tif 000273
一般手順ＤＤに従って、ＬＳ−セレクトリド（０．１５０ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に約−７８℃で、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を昇温させて室温とし、約６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１５％から８５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、Ｃ−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチルアミンを得た（０．０２１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．８２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３３．３。
【０６０８】
製造例９７：４−ビフェニル−３−イル−２−カルボキシ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムクロライド、実施例６０１
【０６０９】
【化２４８】
2007537296.tif 000274
一般手順ＨＨに従って、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、０．０１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；３０分間かけて１０％から４５％アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、４−ビフェニル−３−イル−２−メトキシカルボキシ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージドを黄色固体として得た（０．０８０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．８６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−３５７．２。
【０６１０】
４−ビフェニル−３−イル−２−ジメトキシカルボニル−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を約１００℃で約６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。得られた沈澱を濾取して、４−ビフェニル−３−イル−２−カルボキシ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムクロライド（０．０３３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ１．４９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−３４３．２。
【０６１１】
製造例９８：４−［３−（カルバモイルメチル−アミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６０２
【０６１２】
【化２４９】
2007537296.tif 000275
一般手順ＨＨに従って、４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．１０１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２−クロロアセトアミド（０．０３５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３０２ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約７日間攪拌した。反応混合物約２ｍＬが残るまで、溶媒を減圧下に除去した。混合物を、移動相として１０％メタノール：ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカカラムで精製して、４−［３−（カルバモイルメチル−アミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を黄色−橙赤色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ６．６９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２７。
【０６１３】
製造例９９：［３−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、実施例６０３
【０６１４】
【化２５０】
2007537296.tif 000276
一般手順ＨＨに従って、４−（３−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびギ酸イソプロピルクロル（１Ｍトルエン溶液）（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で約１２時間にわたり、ピリジン（８ｍＬ）中で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテル中で磨砕して、［３−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（０．０２３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ８．９８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０６１５】
製造例１００：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０６１６】
【化２５１】
2007537296.tif 000277
一般手順Ｉに従って、４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、４−フェニルアニリン（１．６７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．５２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、使用前に３０分間窒素で脱気しておいた脱水１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）を加えた。混合物を約１００℃で約２０時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト層に通した。濾液を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（７：３）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを明黄色固体として得た（１．７７ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）および１．５９（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）：Ｒｔ＝５．４９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４４３．９。
【０６１７】
製造例１０１：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−１−４−イルアミド、実施例６０４
【０６１８】
【化２５２】
2007537296.tif 000278
一般手順Ｉに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順ＡおよびＢを用いて製造）（０．１００ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、ビフェニル−４−イルアミン（０．１８６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７０６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、環境温度で窒素ガスを懸濁液に約５分間に吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に５分間窒素ガスを吹き込み、反応液を約１１０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−１−４−イルアミド（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ５．２８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４９８．３、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−４９６．２。
【０６１９】
製造例１０２：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６２
【０６２０】
【化２５３】
2007537296.tif 000279
一般手順ＢＢに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−１−４−イルアミド（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール（２ｍＬ）懸濁液を、約７０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．４２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．３、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−３４４．２。
【０６２１】
製造例１０３：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−１−４−イルアミド、実施例６０５
【０６２２】
【化２５４】
2007537296.tif 000280
一般手順ＢＢに従って、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順ＡおよびＤを用いて製造）（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約１０５℃として約４時間経過させ、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（４−ヨード−フェノキシ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（０．０１７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ２．８５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６８．０、ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４６５．９。
【０６２３】
４−（４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、実施例５９６も同様に、白色固体として製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ２．９６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５２４．０、ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−５２２．０。
【０６２４】
製造例１０４：４−［４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０６２５】
【化２５５】
2007537296.tif 000281
一般手順ＨＨに従って、４−（４−アミノ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（１．０１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を冷却し（０〜５℃）、それにクロロアセチルクロライド（７４０μＬ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、４日間攪拌した。沈澱を減圧濾過によって回収し、水で磨砕した。得られた固体を乾燥させて、４−［４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドをわずかに緑色の固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ８．００分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４６。
【０６２６】
製造例１０５：４−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−安息香酸
【０６２７】
【化２５６】
2007537296.tif 000282
一般手順Ｅに従って、４−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−安息香酸エチルエステル（０．４６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノ水和物（０．０６５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび水の１：１混合物溶液を室温で５日間攪拌した。得られた灰色懸濁液を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２の酸性としたところ、その時点で沈澱が生成した。沈澱を減圧濾過によって回収し、乾燥して、所望の生成物である４−（２−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−安息香酸０．３２８ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を白色の脆い固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ６．３８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９９。
【０６２８】
一般手順ＣＣＣ：アリールブロマイドの脱臭素化
アリールブロマイドの有機溶媒（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン；好ましくは１，２−ジメトキシエタン）および無機塩基水溶液（炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム；好ましくは炭酸セシウム）（１〜５当量、好ましくは１当量）の混合物に、パラジウム触媒（テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム、２−ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸二水素；好ましくは２−ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸二水素）（０．０１〜０．５当量、好ましくは０．２当量）を加える。混合物を窒素雰囲気下に約２０〜１００℃（好ましくは約８５℃）で約１〜７２時間（好ましくは約４８時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０６２９】
一般手順ＣＣＣの説明
製造例１０６：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−１−４−イルアミド、実施例６０６
【０６３０】
【化２５７】
2007537296.tif 000283
７−ビフェニル−３−イル−３−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（方法Ｊによって製造）（０．０３５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸二水素（２−）（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、懸濁液に窒素ガスを環境温度で約５分間に吹き込んだ。反応液を約８５℃で約４８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に５分間かけて１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、８１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；ハイパープレプ（登録商標）ＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、７−ビフェニル−３−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（０．００３５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ３．９０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０３．２。
【０６３１】
製造例１０７：ビフェニル−４−イル−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン、実施例６０７
【０６３２】
【化２５８】
2007537296.tif 000284
アルミランテらの報告（Almirante, N et al; Tetrahedron Letters, (1998), 39, 3287-3290）に記載に一般的プロトコールを用い、０℃としたＮａＨ（鉱油中６０％品、０．０４６ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、ジエトキシホスホリルアセトアルデヒド・トシルヒドラゾン（０．１９８ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で約３０分間攪拌後、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（製造例９１で製造、０．１２５ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。反応液を約２時間にわたって昇温させて室温とし、１時間にわたって加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）に投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をＤＭＳＯに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、ビフェニル−４−イル−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．０４３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ８．７１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６９．２。
【０６３３】
製造例１０８：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例６０８
【０６３４】
【化２５９】
2007537296.tif 000285
一般手順ＰＰに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／炭素懸濁液（２００ｍｇ）の入ったエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、混合物を約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）のＨ２下に２日間振盪した。反応液をセライトで濾過し、濃縮し、粗取得物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ／９：１を用いてシリカゲルでさらに精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１９４。
【０６３５】
製造例１０９：７−ビフェニル−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、実施例６０９
【０６３６】
【化２６０】
2007537296.tif 000286
一般手順ＰＰに従って、７−（ビフェニル−４−イルアミノ）−４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／炭素懸濁液（２００ｍｇ）の入ったエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、混合物を約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）のＨ２下に終夜振盪した。反応液をセライトで濾過し、濃縮した。粗取得物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によってさらに精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して、７−ビフェニル−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｊ）Ｒｔ＝５．３２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１。
【０６３７】
製造例１１０：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−フェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６１０
【０６３８】
【化２６１】
2007537296.tif 000287
一般手順Ｊに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｎ−酸化塩素化およびＩを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、１−ビフェニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化メチレンとの錯体（４．９０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波によって約１５０℃で約１０分間加熱した。混合物を放冷して室温とし、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／メタノールに溶かし、封管中にて７０℃で終夜加熱した。溶媒を留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−フェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．３８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２２。
【０６３９】
製造例１１１：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６１１
【０６４０】
【化２６２】
2007537296.tif 000288
一般手順Ｊに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｎ−酸化塩素化およびＩを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（９７．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下に［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１）、塩化メチレンとの錯体（４．９０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約９０℃で約１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／メタノールに溶かし、封管中にて７０℃で終夜加熱した。溶媒を留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６０。
【０６４１】
製造例１１２：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６４２】
【化２６３】
2007537296.tif 000289
文献の手順（A. Hallberg and M. Alterman, J. Org. Chem. (2000), 65, 7984-7989）に従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｎ−酸化塩素化およびＩを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波によって１７５℃で２０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得て、それはそれ以上精製せずに用いることができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝４．１８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【０６４３】
【化２６４】
2007537296.tif 000290
製造例１１３：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６１２
一般手順Ｊに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（一般手順Ａ、Ｂ、Ｎ−酸化塩素化およびＩを用いて製造）（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（７９．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２００μＬ）のｐ−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、窒素下にて［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１）、塩化メチレンとの錯体（４．９０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波によって約１５０℃で約２０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を７Ｍ  ＮＨ３／メタノールに溶かし、封管中にて７０℃で終夜加熱した。溶媒を留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．１２分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４０９。
【０６４４】
製造例１１４：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例６１３
【０６４５】
【化２６５】
2007537296.tif 000291
一般手順Ｈに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（約２．０ｍＬ）と合わせ、混合物を約１５０℃で約１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（約２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨで中和した。中間体を濾過し、真空乾燥し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）とともにｐ−ジオキサン（６ｍＬ）中で約１時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−カルバモイル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．７８分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３８８。
【０６４６】
製造例１１５：２−ジメトキシカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アンモニウムクロライド、実施例６１４
【０６４７】
【化２６６】
2007537296.tif 000292
一般手順Ｉに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．９９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、密閉容器中にて窒素下にｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）中で合わせ、約１００℃で約３日間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。生成物を濾過し、ｐ−ジオキサンで洗浄し（５ｍＬで３回）、乾燥させて、２−ジメトキシカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アンモニウムクロライド（２．１７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．４７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２０９。
【０６４８】
製造例１１６：７−アミノ−４−ビフェニル−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６４９】
【化２６７】
2007537296.tif 000293
一般手順Ｉに従って、４−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ））、ベンゾフェノンイミン（６０．３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、密閉容器中にて窒素下にｐ−ジオキサン（３ｍＬ）中で合わせ、約１００℃で約５時間加熱した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で約１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、エーテル（５ｍＬ）で数回磨砕し、残留物を次の段階でそのまま用いた。
【０６５０】
一般手順ＤＤＤ：ピリジンＮ−オキサイドのシアノ化
ピリジンＮ−オキサイド、シアン化剤（シアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）もしくはトリメチルシリルシアニド、好ましくはトリメチルシリルシアニド）（１〜５当量、好ましくは２．５当量）および有機塩基（ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンもしくはモルホリン、好ましくはトリエチルアミン）（１〜３０当量、好ましくは１５当量）を、Ｎ２下に有機溶媒（ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮもしくはジオキサン、好ましくはＣＨ３ＣＮ）中で合わせ、約４０〜１１０℃（好ましくは約８５℃）で約０．５〜５時間（好ましくは約２時間）加熱した。溶媒を減圧下に除去し、約０〜５０℃（好ましくは約２５℃）で約０．１〜１０時間（好ましくは約０．２時間）にわたって、残留物を強酸（トリフルオロ酢酸、硫酸、好ましくはトリフルオロ酢酸）（１〜１０００当量、好ましくは１００当量）およびシリル水素化物（好ましくはｉＰｒ３ＳｉＨ）（１〜３０当量、好ましくは２．５当量）で処理した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０６５１】
一般手順ＤＤＤの説明
製造例１１７：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例６１５
【０６５２】
【化２６８】
2007537296.tif 000294
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（８０．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１．６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、封管中にてＮ２下でＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中で合わせ、約８２℃で約２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、環境温度にて約１５分にわたり残留物をｉＰｒ３ＳｉＨ（１２３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−シアノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．９５分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３７０。
【０６５３】
一般手順ＥＥＥ：ミツノブカップリング
アルコールおよびホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）（１〜５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはＴＨＦ）溶液を、Ｎ２下に冷却して約−３０〜２０℃（好ましくは約０℃）とし、アゾジカルボキシレート（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（１〜５当量、好ましくは１当量）を加えた。反応液を約０．１〜２時間（好ましくは約０．２時間）攪拌し、ヒドロキシルイソインドール−１，３−ジオン（１〜５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはＴＨＦ）溶液を約０．１〜２時間（好ましくは約０．２時間）かけて滴下した。反応液を約０〜５０℃（好ましくは約２０℃）で約１〜４８時間（好ましくは約１６時間）攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０６５４】
一般手順ＥＥＥの説明
製造例１１８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【０６５５】
【化２６９】
2007537296.tif 000295
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エタノール（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をＮ２下に冷却して０℃とし、反応温度を５℃以下に維持しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃でさらに１５分間攪拌し、２−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を約２０分間かけて滴下した。反応液を攪拌しならが、終夜でゆっくり室温まで戻した。溶媒を減圧下に除去し、溶離液として７：３ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して油状物１．４８ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）を得て、それは静置していると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．８６（４Ｈ、ｓ）、４．２４〜４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．６４（２Ｈ、ｍ）、０．９９（９Ｈ、ｓ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ＝３．４５分。
【０６５６】
一般手順ＦＦＦ：フタルイミド脱保護
Ｎ−置換フタルイミドを有機溶媒（ジエチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジオキサン、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）に溶かし、ヒドラジン（エチルヒドラジン、メチルヒドラジン、好ましくはメチルヒドラジン）（１〜１０当量、好ましくは１当量）を加えた。反応液を室温にて約０〜５０℃（好ましくは約２０℃）で約１〜４８時間（好ましくは約１６時間）攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０６５７】
一般手順ＦＦＦの説明
製造例１１９：Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン
【０６５８】
【化２７０】
2007537296.tif 000296
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（５２．６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を環境温度で終夜攪拌し、精製せずに粗取得物で用いた。
【０６５９】
製造例１２０：４−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６６０】
【化２７１】
2007537296.tif 000297
一般手順Ｉに従って、２−ジメトキシカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アンモニウムクロライド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリジン（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、窒素下に密閉容器中にてｐ−ジオキサン（１ｍＬ）中で合わせ、窒素でパージし、約１００℃で約２４時間加熱した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物は４−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを含有しており、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）−３６６。
【０６６１】
【化２７２】
2007537296.tif 000298
製造例１２１：４−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６１６
一般手順ＢＢに従って、粗４−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ、ｍｍｏｌ）を、７Ｎメタノール性アンモニア（３ｍＬ）に入れ、約６０℃で約４時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．９４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５３。
【０６６２】
製造例１２２：［２−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン、実施例６１７
【０６６３】
【化２７３】
2007537296.tif 000299
ａ）ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
一般手順ＺＺに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．２ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を脱水トルエン（１５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を冷却して０℃とし、無水トリクロロ酢酸を滴下した。混合物を２時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮して、ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．２７ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を褐色固体として得た。
【０６６４】
保持時間−４．０７分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。
【０６６５】
ｂ）［２−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン
一般手順ＢＢに従って、ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．１７ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）を、飽和アンモニアのエタノール溶液（７ｍＬ）で消化させ、反応混合物をオートクレーブ中にて１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥させた。それを、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、［２−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン（０．０６７ｇ、０．０００１７ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６６６】
保持時間−６．６１分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で６分間かけて１０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【０６６７】
製造例１２３：ビフェニル−４−イル−［２−（５−イソプロピルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン、実施例６１８
【０６６８】
【化２７４】
2007537296.tif 000300
一般手順ＢＢに従って、ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．１７ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）を、イソプロピルアミン（１ｍＬ）のエタノール（７ｍＬ）溶液で消化させ、反応混合物をオートクレーブ中にて１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥させた。それを、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて７０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、ビフェニル−４−イル−［２−（５−イソプロピルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．０２３ｇ、０．００００５４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６６９】
保持時間−３．０９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２８。
【０６７０】
製造例１２４：Ｎ−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、実施例６１９
【０６７１】
【化２７５】
2007537296.tif 000301
一般手順ＨＨに従って、［２−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン（０．０５８ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（０．７５ｍＬ）の混合物で磨砕し、懸濁液を冷却して０℃とし、トリフルオロ無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．０００１５９ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、連続窒素気流下に環境温度で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、Ｎ−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０１８ｇ、０．００００３７ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６７２】
保持時間−６．７７分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で６分間かけて１０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）．ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４８２。
【０６７３】
製造例１２５：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド、実施例６２０
【０６７４】
【化２７６】
2007537296.tif 000302
一般手順ＵＵに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．０００３１ｍｏｌ）および脱水ヒドラジン（０．０９６ｍＬ、０．００３１ｍｏｌ）を、連続窒素気流下に７５℃で１８時間にわたり、脱水ＤＭＳＯ中で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（０．０５４ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６７５】
保持時間−１．６９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３５８。
【０６７６】
製造例１２６：ビフェニル−４−イル−［２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン、実施例６２１
【０６７７】
【化２７７】
2007537296.tif 000303
一般手順ＶＶに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（０．１ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（０．０１ｍＬ）を加え、反応混合物を連続窒素気流下に２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、ビフェニル−４−イル−［２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．００７ｇ、０．００００１９ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６７８】
保持時間−２．２６分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）．ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３６８。
【０６７９】
製造例１２７：５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、実施例６２２
【０６８０】
【化２７８】
2007537296.tif 000304
ａ）Ｎ′−［１−アミノ−１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
一般手順ＨＨに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（０．３１４ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）を脱水エタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、クロルギ酸エチル（０．０７５ｍＬ、０．０００７８７ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を連続窒素気流下に環境温度で２時間攪拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ′−［１−アミノ−１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３４４ｇ、０．０００７４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６８１】
保持時間−１０．２分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１．７ｍＬ／分で１０分間かけて５０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム）。
【０６８２】
ｂ）５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
一般手順ＶＶに従って、Ｎ−［１−アミノ−１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．１ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．９ｇ）の水溶液（水２０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を連続窒素気流下に８時間加熱還流した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させ、ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ＝１：１から再結晶して、５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．０４ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６８３】
保持時間−２．２３分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３８４。
【０６８４】
製造例１２８：ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン、実施例６２３
【０６８５】
【化２７９】
2007537296.tif 000305
一般手順ＶＶに従って、氷冷トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）に、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（０．１１ｇ、０．０００３１ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を連続窒素気流下に１時間還流した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾過によって回収した。それを、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、ビフェニル−４−イル−［２−（５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン（０．０６０ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６８６】
保持時間−２．２４分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４３６。
【０６８７】
製造例１２９：４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６２４
【０６８８】
【化２８０】
2007537296.tif 000306
一般手順Ｊに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．２ｇ、０．０００７８ｍｏｌ）、ベンゾオキサゾール−２−イル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（ＷＯ  ０２／０７６９８６）（０．２８８ｇ、０．０００８５６ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．００００２ｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート（０．０１２ｇ、０．００００３９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７３ｇ、０．００２６ｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に含む混合物を、環境温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０５９ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
【０６８９】
保持時間−２．３３分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３８５。
【０６９０】
製造例１３０：４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、実施例６２５
【０６９１】
【化２８１】
2007537296.tif 000307
一般手順Ｊに従って、４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．２ｇ、０．０００７８ｍｏｌ）、（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（ＷＯ  ０２／０７６９８６）（０．３１９ｇ、０．０００８５６ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（０．０１８ｇ、０．００００２ｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート（０．０１２ｇ、０．００００３９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７３ｇ、０．００２６ｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に含む混合物を、環境温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（２５ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾取した。それをから再結晶して、４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０８２ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
【０６９２】
保持時間−２．４９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４２１。
【０６９３】
製造例１３１：ビフェニル−４−イル−［２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン、実施例６２６
【０６９４】
【化２８２】
2007537296.tif 000308
一般手順ＵＵに従って、脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘプタン溶液（０．０３７ｍＬ、０．０００７３ｍｏｌ）に、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘプタン溶液（０．０２９ｍＬ、０．０００７３ｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で連続窒素気流下に２０分間攪拌した。この混合物に、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．０００６１ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり加えることでそれを反応停止し、有機相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、ビフェニル−４−イル−［２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミン（０．００９ｇ、０．００００２４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０６９５】
保持時間−２．７６分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７０。
【０６９６】
製造例１３２：３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、実施例６２７
【０６９７】
【化２８３】
2007537296.tif 000309
一般手順ＨＨに従って、アセトニトリル（０．０８７ｍＬ、０．００１７ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液に、６０％水素化ナトリウムのパラフィン中分散液（０．０７ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で連続窒素気流下に２０分間攪拌した。得られた混合物に、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、０．０００８４ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を滴下し、攪拌を６５℃で３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて４０％から８５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（０．１２３ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）を橙赤色固体として得た。
【０６９８】
保持時間−２．４８分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７０。
【０６９９】
一般手順ＧＧＧ：イソシアネートのエノレートへの付加
置換３−オキソ−アセトニトリルもしくは３−オキソ−酢酸エステルおよびイソシアネート（１〜１０当量、好ましくは１当量）の脱水溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ジオキサン、好ましくはＤＭＦ）中混合物を、約０〜５０℃（好ましくは約２０℃）で約１〜４８時間（好ましくは約３時間）にわたり室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０７００】
一般手順ＧＧＧの説明
製造例１３３：トリエチルアンモニウム３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド、実施例６２８
【０７０１】
【化２８４】
2007537296.tif 000310
３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０５５ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０．０１６ｍＬ、０．０００１５ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥して、トリエチルアンモニウム３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド（０．０５ｇ、０．００００８５ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７０２】
保持時間−２．４７分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４８７。
【０７０３】
製造例１３４：３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−３−オキソ−プロピオンアミド、実施例６２９
【０７０４】
【化２８５】
2007537296.tif 000311
手順ＧＧＧに従って、３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０５５ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（０．０１５ｍＬ、０．０００１５ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で２０分間かけて４０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−３−オキソ−プロピオンアミド（０．０１７ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７０５】
保持時間−２．７２分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４５３。
【０７０６】
製造例１３５：４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド、実施例６３０
【０７０７】
【化２８６】
2007537296.tif 000312
一般手順ＢＢに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のヒドラジン水和物（７ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）溶液を、連続窒素気流下に１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（４０ｍＬ）で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥させて、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（０．４５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７０８】
保持時間−２．２９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１。
【０７０９】
製造例１３６：５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、実施例６３１
【０７１０】
【化２８７】
2007537296.tif 000313
手順ＶＶに従って、トリホスゲン（０．０９９ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（０．１２ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を０℃で連続窒素気流下に滴下した。滴下完了後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、沈澱を濾取し、乾燥させて、５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（０．１１８ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７１１】
保持時間−２．７０分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３８５。
【０７１２】
製造例１３７：［２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン、実施例６３２
【０７１３】
【化２８８】
2007537296.tif 000314
一般手順ＶＶに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（０．２５ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、臭化シアン（０．０７４ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）を加え、次に重炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．０００６９４ｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で連続窒素気流下に１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、［２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン（０．００６ｇ、０．００００１５ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７１４】
保持時間−２．５７分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【０７１５】
製造例１３８：酢酸［１−アミノ−１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチリデン］−ヒドラジド、実施例６３３
【０７１６】
【化２８９】
2007537296.tif 000315
一般手順ＨＨに従って、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド（０．１９ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物に、無水酢酸（０．０３５ｍＬ、０．０００３７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を連続窒素気流下に環境温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、酢酸［１−アミノ−１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチリデン］−ヒドラジド（０．０９３ｇ、０．０００２３ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７１７】
保持時間−２．２７分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−４００。
【０７１８】
一般手順ＨＨＨ：３−アミノピラゾールの形成
置換３−オキソ−アセトニトリルおよびヒドラジン水和物（１〜２０当量、好ましくは５当量）の有機溶媒（エタノール、メタノール、酢酸、好ましくはエタノール）中混合物を、窒素雰囲気下に約３０〜１００℃（好ましくは約７８℃）で約１〜４８時間（好ましくは約１０時間）加熱した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【０７１９】
一般手順ＨＨＨの説明
製造例１３９：［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン、実施例６３４
【０７２０】
【化２９０】
2007537296.tif 000316
３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０７ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．３ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を、連続窒素気流下に１０時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて４０％から７０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、［２−（５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ビフェニル−４−イル−アミン（０．０２３ｇ、０．００００６ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７２１】
保持時間−２．２９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【０７２２】
一般手順ＩＩＩ：カルボン酸の還元
カルボン酸エステル（好ましくは１当量）を有機溶媒（好ましくはエタノール）に溶かし、ＣａＣｌ２（好ましくは２当量）で処理する。共溶媒（好ましくはＴＨＦ）を加えて溶解性を高めることができる。混合物を室温で１〜４時間（好ましくは１時間）攪拌し、反応混合物を冷却して０℃とする。過剰の水素化ホウ素シアノナトリウム（好ましくは４当量）を少量ずつ加える。混合物を０℃で約１／２〜８時間攪拌し、１〜２４時間にわたって攪拌しながら昇温させて室温とする。混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０７２３】
一般手順ＩＩＩの説明
製造例１４０：（４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール
【０７２４】
【化２９１】
2007537296.tif 000317
４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（一般手順ＡおよびＢを用いて製造）（１．０９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、ＣａＣｌ２（８８８ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）で処理した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて溶解度を高め、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素シアノナトリウム（６０８ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ））を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、攪拌しながら終夜にて昇温させて室温とした。混合物を水（２５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール７０５ｍｇ（７２％）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ、Ｒｔ１．２７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４４／２４６。
【０７２５】
一般手順ＪＪＪ：Ｎ−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
置換エポキシド（１〜６当量、好ましくは３．３当量）、ヒドロキシフタルイミド（好ましくは１当量）およびトリエチルアミン（１〜４当量、好ましくは１当量）を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）中で合わせ、混合物を１５０℃で２０分間加熱する（好ましくはマイクロ波によって）。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０７２６】
一般手順ＪＪＪの説明
製造例１４１：２−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【０７２７】
【化２９２】
2007537296.tif 000318
プロピレンオキサイド（２３０μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシフタルイミド（１６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で合わせ、混合物をマイクロ波によって１５０℃で２０分間加熱する。混合物を減圧下に濃縮し、溶離液として１：１／ヘプタンＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物分画を合わせ、濃縮して油状物を得て、それは結晶化して、２−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン２１９ｍｇ（５０％）が白色固体として得られる。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｉ）、Ｒｔ１．５４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２２２。
【０７２８】
一般手順ＫＫＫ：適宜のエステル加水分解を行ってのチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの７−オキソ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンへの変換
チエノ［２，３−ｃ］ピリジンＮ−オキサイド（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）溶液に、水（好ましくは約５体積％）および１−１０当量の４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（好ましくは約４当量）を少量ずつ加える。反応液を３０〜８０℃（好ましくは６０℃）で加熱し、定期的にモニタリングする。変換が完了したら、抽出的後処理、分取クロマトグラフィーもしくは結晶化によって生成物を単離することができる。
【０７２９】
場合により、生成物はエステルを含むことがあり、それを後処理の一環として、ＮａＯＨ水溶液（好ましくは１〜２Ｍ溶液）で加水分解しても良い。
【０７３０】
一般手順ＫＫＫの説明
製造例１４２：４−ブロモ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７３１】
【化２９３】
2007537296.tif 000319
４−ブロモ−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、水（１．０ｍＬ）およびメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（４２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で加熱し、定期的にモニタリングした。追加のメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（４２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１／２時間間隔で加え、反応を終夜継続させた。冷却後、生成物が溶液から結晶化し、それを濾過した。母液を濃縮して、第２の生成物塊を得た。合わせた収量は、白色固体としての４−ブロモ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル４５ｍｇ（４５％）であった。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｉ）、Ｒｔ１．９４分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−２８６／２８８。
【０７３２】
一般手順ＫＫＫの説明
製造例１４３：４−ビフェニル−３−イル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０７３３】
【化２９４】
2007537296.tif 000320
４−ビフェニル−６−オキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７２．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、水（１．０ｍＬ）およびメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（３８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で加熱し、定期的にモニタリングした。追加のメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（３８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を３回に分けて１／２時間間隔で加え、反応を５時間継続させた。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３．０ｍＬ）を加え、溶液を１時間還流させた。反応液を冷却し、濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（方法ｋ）によってさらに精製して、４−ビフェニル−３−イル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。生成物は溶液から結晶化し、それを濾過した。第２の生成物塊を、オフホワイト固体として得た（２３ｍｇ、３３％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｉ）、Ｒｔ１．６５分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３４６。
【０７３４】
一般手順ＬＬＬ：アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
還元的アルキル化を、一般手順Ｗに従って行う。芳香族ジメトキシ基を有する粗生成物を、有機溶媒（好ましくは塩化メチレンもしくはヘプタン）中にてほぼ室温で１〜６時間、三臭化ホウ素で処理する。反応液を冷却し、過剰のアルコール（好ましくはメタノール）を加えることで反応停止する。生成物を抽出的後処理で単離することができるか、または溶媒を除去し、粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０７３５】
一般手順ＬＬＬの説明
製造例１４４：４−［１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０７３６】
【化２９５】
2007537296.tif 000321
粗４−［１−（２−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０８１ｍｍｏｌ）（一般手順Ｗによる２−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いた還元的アルキル化から）を、室温にて窒素下に１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で１時間処理した。反応液を冷却して０℃とし、メタノール（３ｍＬ）を加えることで反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー（方法ｋ）によって精製して、４−［１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド１３ｍｇ（４２％）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ）、Ｒｔ１．４６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【０７３７】
一般手順ＭＭＭ：Ｃｂｚ基によるアミンの保護
１級もしくは２級アミン塩（好ましくは１当量）を水に溶かし、無機塩基（好ましくはＫ２ＣＯ３）（好ましくは１当量）で処理する。炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（Ｃｂｚ−ＯＳｕ、好ましくは１当量よりわずかに少ない量）の有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）溶液をほぼ室温で加え、反応を進行させて完了させる。混合物を濃縮してほとんど水とし、生成物を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で抽出し、酸水溶液および塩基水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。
【０７３８】
一般手順ＭＭＭの説明
製造例１４５：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０７３９】
【化２９６】
2007537296.tif 000322
４−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）で処理する。炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（Ｃｂｚ−ＯＳｕ、７．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を室温で加え、反応液を終夜攪拌する。混合物を濃縮してほとんど水とし、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．２６ｇ（９５％）を透明無色油状物として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ）、Ｒｔ１．６４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２３４。
【０７４０】
一般手順ＮＮＮ：ウィティッヒオレフィン化反応
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（好ましくは２．５当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）懸濁液を冷却して約−７８℃とし、ポット温度をほぼ−７８℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（好ましくは２．２当量）を滴下する。混合物を昇温させて室温として約１時間経過させ、再度冷却して−７０〜−７８℃とする。ケトン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液を滴下し、溶液を昇温させて室温とする。反応完了したら、反応液を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で希釈し、水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、結晶化もしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０７４１】
一般手順ＮＮＮの説明
製造例１４６：４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０７４２】
【化２９７】
2007537296.tif 000323
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（８．９２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液を冷却して約−７８℃とし、ポット温度を−７４℃以下に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（８．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を昇温させて室温として約１時間経過させ、再度冷却して−７０℃とする。ケトン（２．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を攪拌しながら終夜昇温させて室温とする。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、溶離液として８０：２０／ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して、４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを透明無色油状物として得た（１．７５ｇ、７５％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ）、Ｒｔ＝４．０２分。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ７．２９〜７．４１（５Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、３．３６〜３．４６（４Ｈ、ｔ）、２．１３〜２．１６（４Ｈ、ｔ）。
【０７４３】
一般手順ＯＯＯ：ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
オレフィン（好ましくは１当量）を９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ、好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）溶液に溶かし、約７０℃で１〜４時間加熱する。冷却後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどの触媒（好ましくは２〜２０モル％）、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基（好ましくは１〜３当量）およびアリールハライド（好ましくは約１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはｐ−ジオキサンなど）溶液を加える。混合物を脱気し、５０〜１００℃で１〜２４時間加熱する。混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらなる精製を行うことができる。
【０７４４】
一般手順ＯＯＯの説明
製造例１４７：４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７４５】
【化２９８】
2007537296.tif 000324
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ  ９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナンのＴＨＦ溶液（２．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）に溶かし、６７℃で１．５時間加熱する。混合物を冷却し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のｐ−オキサン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を脱気し、９０℃で時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機層を濃縮し、溶離液として４：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、次に１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物をさらに精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して、４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１２８ｍｇ（３０％）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ）、Ｒｔ２．４０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２５。
【０７４６】
一般手順ＰＰＰ：芳香族ハライドへのスティルカップリング
芳香族ブロマイド（好ましくは１当量）を、置換スズ試薬（好ましくは１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒（好ましくは２〜２０ｍｏｌ％）と、ＴＨＦもしくはｐ−ジオキサンなどの有機溶媒中で合わせる。混合物を脱気し、８０〜１５０℃で１〜２４時間加熱し、冷却する。反応液をシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、有機溶媒を減圧下に除去する。残留物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
【０７４７】
一般手順ＰＰＰの説明
製造例１４８：４−ビニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７４８】
【化２９９】
2007537296.tif 000325
４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、トリブチル−ビニル−スタンナン（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、ｐ−ジオキサン（５．０ｍＬ）中で合わせた。混合物を脱気し、密閉容器中１５０℃で３時間加熱し、冷却する。反応液をシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、有機溶媒を減圧下に除去する。残留物を、分取逆相クロマトグラフィー（方法ｋ）によってさらに精製して、４−ビニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０９ｍｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ、Ｒｔ１．９６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２２０。
【０７４９】
一般手順ＱＱＱ：芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
過マンガン酸カリウム（１〜１０当量、好ましくは約５当量）を、Ａｌ２Ｏ３（好ましくは約０．６ｇ／１ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４）および水（好ましくはＫＭｎＯ４と等重量）と合わせ、混合物を粉砕して均一とする。芳香族ビニル基を含む基質（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２など）溶液を加え、混合物を１〜２４時間還流する。反応液を放冷し、セライト層上に注ぐ。生成物をメタノールで溶離し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
【０７５０】
一般手順ＱＱＱの説明
製造例１４９：４−ビニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７５１】
【化３００】
2007537296.tif 000326
過マンガン酸カリウム（０．７８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を、Ａｌ２Ｏ３（３．１２ｇ）および水（０．７８ｇ）と合わせ、混合物を粉砕して均一とした。４−ビニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液を加え、混合物を８時間還流した。反応液を放冷し、セライト層上に注いだ。生成物をメタノールで溶離し、濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィー（方法ｔｇ）によってさらに精製して、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル（２５．０ｍｇ、１０％）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ、Ｒｔ０．３６分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−２３６。
【０７５２】
一般手順ＲＲＲ：イミンの加水分解
イミン基を有する化合物（好ましくは１当量）をＴＨＦ、ｐ−ジオキサンもしくはＤＭＦなどの有機溶媒に溶かし、室温で希（好ましくは１〜２Ｎ溶液）酸水溶液（好ましくはＨＣｌ）を加える。反応液を室温で０．５〜８時間（好ましくは約１時間）攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を磨砕、結晶化またはシリカゲルもしくは逆相カラムの分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０７５３】
一般手順ＲＲＲの説明
製造例１５０：７−アミノ−４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７５４】
【化３０１】
2007537296.tif 000327
粗７−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５．７ｍｍｏｌ））を、ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を室温で加える。反応液を室温で１時間攪拌し、沈澱した生成物を濾過する。固体を飽和ＮａＨＣＯ３とともに３０分間攪拌し、濾過し、水およびエーテルで洗浄して、７−アミノ−４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８７ｇ、６９％）を黄色固体として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｍ）、Ｒｔ分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５５】
一般手順ＳＳＳ：アミド形成とそれに続く脱保護
カップリング成分の一方もしくは両方が酸不安定保護基を有するもので、一般手順ＢＢＢに記載の方法でアミド形成を行う。次に、水、アニソールもしくはシラン類などの好適なカチオン捕捉剤を含有もしくは含有させずに、粗生成物をトリフルオロ酢酸（好ましくは１〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で直ちに５〜１２０分間（好ましくは３０分間）処理する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。あるいは、ＴＦＡ溶液をエーテルで希釈して粗生成物を沈澱させ、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０７５６】
一般手順ＳＳＳの説明
製造例１５１：４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミド
【０７５７】
【化３０２】
2007537296.tif 000328
４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＯ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−エチル）−ヒドロキシルアミン（８３．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順ＢＢＢに記載の方法に従ってアミド形成を行う。トリイソプロピルシラン（６１．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で、粗生成物を直ちに室温で２０分間処理する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（方法ｋ）によってさらに精製して、４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミド（４２ｍｇ、５４％）を黄色固体として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ２．１４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２２／４２４。
【０７５８】
一般手順ＴＴＴ：アミド形成とそれに続くエステルの求核置換
カップリングの一方もしくは両方の成分がエステル基を有するもので、一般手順ＢＢＢに記載の方法に従って、アミド形成を行う。次に、一般手順ＢＢＢに従って直ちにアミンで処理して、エステル基を相当するアミドに変換する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
【０７５９】
一般手順ＴＴＴの説明
製造例１５２：４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０７６０】
【化３０３】
2007537296.tif 000329
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をそれの相当する酸クロライドに変換し、一般手順ＢＢＢに記載の方法に従って１−ベンジル−ピペラジン（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）へのカップリングを行うことで、アミド形成を行う。次に、一般手順ＢＢに記載の方法に従って、密閉容器中１００℃で１時間にわたり、粗生成物を７Ｍアンモニアのメタノール溶液（３ｍＬ）で直ちに処理して、エステル基を相当するアミドに変換する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（方法ｋ）によってさらに精製して、４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（２２ｍｇ、５８％）を黄色固体として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ１．２１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【０７６１】
一般手順ＵＵＵ：アリールブロマイドのホウ素化
アリールブロマイド（好ましくは１当量）、ジボロンピナコールエステル（１〜２当量、好ましくは１当量）、無機塩基（好ましくは酢酸カリウム）（１〜４当量、好ましくは３当量）およびパラジウム触媒（好ましくは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド）（０．０５〜０．２当量、好ましくは０．０５当量）の混合物を、脱水溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に懸濁させる。反応液を約８０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約１〜２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。有機層について、結晶化もしくはクロマトグラフィーによるさらなる精製を行う。
【０７６２】
一般手順ＵＵＵの説明
製造例１５３：３−（４′−シアノ）ビフェニルボロン酸ピナコールエステル
【０７６３】
【化３０４】
2007537296.tif 000330
３′−ブロモ−ビフェニル−４−カルボニトリル（０．３１２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（０．２７２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０４２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下に脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を約８０℃で約１８時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。粗取得物を減圧下に濃縮し、移動相として酢酸エチル：ヘプタン（１：４）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−（４′−シアノ）ビフェニルボロン酸ピナコールエステルをオフホワイト固体として得た（０．１３３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１．３０（ｓ、１２Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｍ、６Ｈ）。
【０７６４】
Ｎ−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０７６５】
【化３０５】
2007537296.tif 000331
ａ）４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）、４−アミノビフェニル（３．４１ｇ、０．０２０２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．４７ｇ、０．０４４１ｍｏｌ）、４，５−ビス９ジフェニルホスフィノ０−９，９−ジメチル−キサンテン（０．６３８ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびトリス９ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の１，４−ジオキサン中混合物を脱気し、連続窒素気流下に１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で磨砕し、沈澱を濾過によって回収した。それを氷冷水（５０ｍＬで２回）、アセトニトリル（４０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させて、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．９ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１。
【０７６６】
ｂ）４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）混合物中懸濁液に、水酸化リチウムモノ水和物（０．６７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で５時間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧下に除去し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（３．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４７。
【０７６７】
ｃ）Ｎ＊４＊−ビフェニル−４−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン・２塩酸塩
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（３．４２ｇ、０．００９７ｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．３５ｍＬ、０．０１０９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、０．０１０９ｍｏｌ）のｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中混合物を、８時間加熱還流しながら、５時間後に追加のジフェニルホスホリルアジド０．２３ｍＬおよびトリエチルアミン０．５ｍＬを加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液をセライト（商標明）層で濾過した。溶液を濃縮し、高真空ポンプで乾燥させた。残留物０．２ｇを、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および３Ｎ塩酸の混合液に懸濁させ、混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ＊４＊−ビフェニル−４−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン・２塩酸塩（０．１１２ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１８。
【０７６８】
ｄ）Ｎ−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ＊４＊−ビフェニル−４−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン・２塩酸塩（０．１１２ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）を、脱水塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、トリフルオロ無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．０００３５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を環境温度で３時間攪拌し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて４０％から７０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、Ｎ−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．０３９ｇ、０．００００９４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７６９】
保持時間−２．５６分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【０７７０】
３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
【０７７１】
【化３０６】
2007537296.tif 000332
ａ）４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、０．００２８９ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液に、連続窒素気流下にオキサリルクロライド（１．２６ｍＬ、０．０１４５ｍｏｌ）を０℃で加え、次にＤＭＦ（５滴）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で１８時間攪拌し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド（１．０ｇ、０．００２６２ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）。
【０７７３】
ｂ）３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド（０．１ｇ、０．０００２６２ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．０７３ｍＬ、０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を、連続窒素気流下に四塩化炭素中にて２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で消化させ、８０℃で４４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、沈澱を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬで２回）、乾燥させて、３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素（０．０３２ｇ、０．００００８２ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７７４】
保持時間−２．７２分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８９。
【０７７５】
１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン
【０７７６】
【化３０７】
2007537296.tif 000333
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド（０．１ｇ、０．０００２６２ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．０７３ｍＬ、０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を、連続窒素気流下に四塩化炭素中にて、２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）で消化させ、アジ化ナトリウム（０．０５ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、アセトニトリル１ｍＬを加え、６０℃での加熱をさらに４時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物について分取ＲＰ−ＨＰＬＣを行って（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から８０％０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）、１−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン（０．０１４ｇ、０．００００３６ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７７７】
保持時間−１．８５分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。
【０７７８】
ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８７。
【０７７９】
［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−尿素
【０７８０】
【化３０８】
2007537296.tif 000334
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル（０．１ｇ、０．０００２６２ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．０７３ｍＬ、０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を、四塩化炭素中連続窒素気流下に２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和アンモニアのエタノール溶液で消化させ、環境温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から５０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）を行って、［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−尿素（０．０２５ｍｇ、０．００００６９４ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７８１】
保持時間−２．２９分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１。
【０７８２】
４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【０７８３】
【化３０９】
2007537296.tif 000335
ａ）Ｎ−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ヒドラジンカルボキシアミド
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルクロライド（０．１ｇ、０．０００２６２ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．０７３ｍＬ、０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を、四塩化炭素中にて連続窒素気流下に２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール（２０ｍＬ）で消化させ、ヒドラジン（０．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、セライト（商標名）層で濾過し、濃縮して、Ｎ−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ヒドラジンカルボキシアミド（０．０８７ｇ、０．０００２３２ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７６。
【０７８４】
ｂ）４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
ｃ）Ｎ−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ヒドラジンカルボキサミド（０．１５ｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびホルムアミジン・アセテート（０．２０８ｇ、０．００２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に１時間攪拌した。酢酸（０．１１ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物について分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から５０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）を行って、４−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．０１８ｇ、０．００００４７ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０７８５】
保持時間−２．４８分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【０７８６】
５−ビフェニル−４−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【０７８７】
【化３１０】
2007537296.tif 000336
ａ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
アミノピラジン（３．０ｇ、０．０３３１６ｍｏｌ）およびピルビン酸２−ブロモエチル（４．７７ｍＬ、０．０３７９ｍｏｌ）の脱水エタノール（１５０ｍＬ）混合物を、連続窒素気流下に６時間加熱還流した。反応混合物を活性炭（１０ｇ）で処理し、セライト（商標名）層で濾過し、減圧下に濃縮して２５ｍＬとした。その溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に滴下し、水層をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をエーテル（４０ｍＬ）に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、０．００７３ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１９２。
【０７８８】
ｂ）５−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の脱水エタノール（７ｍＬ）懸濁液に、臭素（０．１６ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ）の脱水エタノール（７ｍＬ）溶液を冷却したものを滴下し、得られた混合物を連続窒素気流下に１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン（３０ｍＬ）に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、５−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０７５ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７０，２７２。
【０７８９】
ｃ）５−ビフェニル−４−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
５−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（０．３２９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、（２′，６′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ジシクロペンタジエニル−ホスファン（０．０９１ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．７１ｇ、０．００３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に２０時間攪拌した。水酸化リチウムモノ水和物（０．２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加え、環境温度で攪拌をさらに４時間続けた。溶媒を除去し、残留物について分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて１０％から４０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブＣ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）を行って、５−ビフェニル−４−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０４９ｇ、０．０００１６ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
【０７９０】
保持時間−１．２２分。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．８ｍＬ／分で４．５分間かけて３０％から９５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝１９０〜７００ｎｍ；ジェネシスＣ１８、１２０Å、４μｍ、３３×４．６ｍｍカラム）。ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３１４。
【０７９１】
製造例１５４：３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアジン−５−オン
【０７９２】
【化３１１】
2007537296.tif 000337
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．１８０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液に、クロロアセチルクロライド（９５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１５分間攪拌している間に、明黄色から深橙赤色への色の変化が認められた。溶媒を減圧下に除去し、粗沈澱をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗固体を、エーテル（１５ｍＬで３回）、酢酸エチル（１５ｍＬで３回）およびアセトニトリル（１５ｍＬで３回）でそれぞれ磨砕して、所望の生成物、３−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアジン−５−オン４９．１ｍｇを深黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｊ）Ｒｔ６．２６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【０７９３】
製造例１５５：２−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−５−オン
【０７９４】
【化３１２】
2007537296.tif 000338
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド（０．２１８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１５分間攪拌し、その時点で重炭酸ナトリウム（０．１６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物をさらに５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して褐色固体を得た。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から８０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、所望の生成物，２−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−５−オン２６ｍｇを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｊ）Ｒｔ６．２９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【０７９５】
製造例１５６：５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【０７９６】
【化３１３】
2007537296.tif 000339
（エチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（４−フェニルフェニル）アミノ］チオフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝カルボニルアミノ）カルボキシアミド（０．２１５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の蒸留水（１２ｍＬ）中混合物を、９０℃で４日間そして室温で３日間攪拌した。水を減圧下に除去し、粗固体をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、セライト層で濾過した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２１ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から７０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、所望の生成物５−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン１８ｍｇを黄色針状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法？）Ｒｔ５．９９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【０７９７】
製造例１５７：４−（ビフェン−３−イル）−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７９８】
【化３１４】
2007537296.tif 000340
一般手順ＩＩに従って、４−ブロモ−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０３５ｇ、０．０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／水（５：１、１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素でパージし、密閉容器中約１００℃で約５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ  ２ｍＬで希釈し、濾過した。溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（ビフェン−３−イル）−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄褐色固体として得た（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝４．０４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【０７９９】
製造例１５８：５−アミノ−４−（ビフェン−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０８００】
【化３１５】
2007537296.tif 000341
一般手順Ｉに従って、４−（ビフェン−３−イル）−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００１８ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素でパージし、封管中にて約１００℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、３Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で処理し、約６０℃で約１時間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ  ３ｍＬで希釈し、濾過した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、５−アミノ−４−（ビフェン−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４７、（Ｍ−Ｈ）−３４５。原料も単離され、それを加水分解して、相当するカルボン酸である５−クロロ−４−（ビフェン−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．００７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）が黄褐色固体として得られた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−３６４。
【０８０１】
製造例１５９：５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０８０２】
【化３１６】
2007537296.tif 000342
４−ブロモ−５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ約５ｍＬに懸濁させ、１０％Ｐｄ／炭素（０．０１ｇ）を加える。反応混合物を窒素でパージし、密閉容器中にて約０．０６９ＭＰａ（約１０ｐｓｉ）で約４８時間にわたって水素ガスに曝露した。反応混合物を濾過し、溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝１．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０８０３】
製造例１６０：５−アミノ−４−（ビフェン−３−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０８０４】
【化３１７】
2007537296.tif 000343
一般手順Ｉに従って、５−クロロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−３−イル−アミン（０．０００３７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００１ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０００５ｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素でパージし、封管中にて約１００℃で約２４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ  ３ｍＬで希釈し、濾過した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で２５分間かけて２０％から１００％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；ハイパーシルＣ１８、１００Å、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製して、５−（ビフェニル−３−イルアミノ）−チエノ（２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．４８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６１、（Ｍ−Ｈ）−３５９。
【０８０５】
製造例１６１：Ｎ−（３−ボロン酸−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
【０８０６】
【化３１８】
2007537296.tif 000344
３−アミノフェニルボロン酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ約５ｍＬに懸濁させ、ベンゾイルクロライド（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を冷却して約０℃として約１０分間経過させ、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を環境温度で約１８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−ボロン酸−２−イル−フェニル）−ベンズアミドを油状物として得た。静置していると、生成物が結晶化して白色固体となった（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝３．９５分、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、２４０（Ｍ−Ｈ）。
【０８０７】
製造例１６２：１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素
【０８０８】
【化３１９】
2007537296.tif 000345
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ約５ｍＬに懸濁させ、フェニルイソシアネート（０．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下する。反応混合物を環境温度で約１８時間攪拌した。反応混合物を濾過して生成物を除去した。白色固体を単離し、１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素と同定した（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．３６分、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）。
【０８０９】
製造例１６３：２−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０８１０】
【化３２０】
2007537296.tif 000346
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ約５０ｍＬに懸濁させ、ピリジン（０．３５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を環境温度で窒素下に攪拌した。次に、フェニルアセチルクロライド（０．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下した。反応混合物を環境温度で約１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して明黄色油状物を得た。静置していると、生成物が結晶化して明黄色ロウ状固体を得た。ヘプタン、次に水での磨砕および乾燥後に、淡黄色固体が単離された。２−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．３５分、３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、３３６（Ｍ−Ｈ）。
【０８１１】
製造例１６４：４−ブロモ−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０８１２】
【化３２１】
2007537296.tif 000347
ジ−イソプロピルアミン（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉのヘプタン溶液（２．５Ｍ、４８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に約３０分間保持した。３，５−ジブロモピリジン（８．７ｇ．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、得られた溶液をさらに３０分間攪拌した。アセトアルデヒド（８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに導入し、混合物を攪拌しながら室温とし、約１２時間保持した。得られた粗反応混合物を、ＮａＨＣＯ３で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃに分離した。ＥｔＯＡｃでさらに抽出した後、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として７：３ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノールを得て、それを次の段階で用いた。
【０８１３】
１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノールｇ、３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を約３０分間かけて昇温させて室温とし、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに通した。濃縮によって、１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）が得られ、それを次の反応に用いる。
【０８１４】
１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノン（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１０．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離液として７：３ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−ブロモ−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）、Ｒｔ７．１３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８６、２８８。
【０８１５】
製造例１６５：４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０８１６】
【化３２２】
2007537296.tif 000348
４−ブロモ−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（製造ＣＢ１を用いて製造）（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に、４−ブロモアニリン（０．１６５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、窒素ガスを懸濁液に環境温度で約５分間吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、窒素ガスを５分間吹き込み、反応液を約１１０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過した。粗濾液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ３．４６分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３７７、３７９、（Ｍ−Ｈ）−３７５、３７７。
【０８１７】
製造例１６６：４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの製造
【０８１８】
【化３２３】
2007537296.tif 000349
４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、約８０℃で約４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、濾過して、４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ６．３４（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６２、３６４、（Ｍ−Ｈ）−３６０、３６１。
【０８１９】
製造例１６７：４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０８２０】
【化３２４】
2007537296.tif 000350
４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、３０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。溶液を環境温度で約４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ  ３ｍＬで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、４−（４ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ４．８４分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６３、３６５、（Ｍ−Ｈ）−３６１、３６３。
【０８２１】
製造例１６８：４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【０８２２】
【化３２５】
2007537296.tif 000351
３，５−ジブロモ−イソニコチノニトリル（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ヒドラジン水和物（０．０９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約１００℃で約２４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）を用いてさらに精製して、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（０．２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得て、それを次の段階で用いた。４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（１０：１）（２．５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ビフェニル−３−イル−ボロン酸（０．０６６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスでパージし、マイクロ波装置（最大電力２５０ワット）にて約１５０℃で約２０分間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＤＭＦで希釈し、セライトで濾過した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）を用いてさらに精製して、４−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（０．００８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ２．２８分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８７、（Ｍ−Ｈ）−２８５。
【０８２３】
製造例１６９：４−ビフェニレン−１−イル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
【０８２４】
【化３２６】
2007537296.tif 000352
４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．１５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱気キノリン（５．０ｍＬ）溶液に、銅金属（０．０１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を約２３０℃で約４時間加熱した。混合物を放冷して室温とした。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、ビフェニル−４−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンを白色粉末として得た（０．０２６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）Ｒｔ２．６５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８６、（Ｍ−Ｈ）−２８４。
【０８２５】
製造例１７０：４−ビフェニル−３−イル−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０８２６】
【化３２７】
2007537296.tif 000353
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（０．４２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約６０〜８０℃で約２４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）を用いてさらに精製して、４−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ２．７２分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４１。それを次の段階で用いた。４−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の（１０ｍＬ）ＤＭＥ／水（１０：１）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２−ビフェニル−３−イル−ボロン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスでパージし、約１００℃で約１２〜２４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＤＭＦで希釈し、セライトで濾過した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）を用いてさらに精製して、４−ビフェニル−３−イル−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３３７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ５．０１分（表１、方法ｎ）。
【０８２７】
製造例１７１：４−ビフェニル−３−イル−１−（２−カルボキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０８２８】
【化３２８】
2007537296.tif 000354
４−ビフェニル−３−イル−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２ｍＬ、１０：１）溶液に、ＬｉＯＨモノ水和物（０．０３５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環境温度で約１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ  ３ｍＬで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、４−ビフェニル−３−イル−１−（２−カルボキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得る。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ０．７５分（表１、方法ｉ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８７。
【０８２９】
製造例１７２：４−ビフェニル−３−イル−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの製造
【０８３０】
【化３２９】
2007537296.tif 000355
４−ビフェニル−３−イル−１−（２−エトキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、約６０℃で約４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、４−ビフェニル−３−イル−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ３．８４（表１、方法ｎ）。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月14日(2005.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロファージでのＣＯＴリン酸化アッセイで約２０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物が、以下の性質
ａ）約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｄ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｅ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生を阻害する；
ｆ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；
ｇ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１を阻害する；または
ｈ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
化合物が約６μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるｐＥｒｋ信号伝達をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
化合物が約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
化合物が約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下において、マクロファージでのＬＰＳ刺激によって生じるＩＬ−１産生をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
化合物が約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスでのＬＰＳ誘発ＩＬ−１をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
化合物が約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
マクロファージでのＣＯＴリン酸化で約２０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007537296.tif 000424
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮから選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；および
Ｗは、ＣもしくはＮである。］
【請求項１２】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2007537296.tif 000425
【請求項１３】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2007537296.tif 000426
【請求項１４】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2007537296.tif 000427
【請求項１５】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2007537296.tif 000428
【請求項１６】
部分が下記式のものである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2007537296.tif 000429
【請求項１７】
５μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、以下の性質
ａ）約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成を阻害する；
ｂ）約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｃ）約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生を阻害する；
ｄ）約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αを阻害する；または
ｅ）約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
化合物が、約１０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるホスホ−Ｈｓｐ２７の形成をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
化合物が、約２０μＭ以下のＥＣ５０で、マクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
化合物が、約１００μＭ以下のＥＣ５０で、血漿存在下におけるマクロファージでのＬＰＳ刺激から生じるＴＮＦ−α産生をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物が、約１００ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０で、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αをも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物が、約５００ｍｇ／ｋｇ／日以下のＥＤ５０で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
１０μＭ  ＡＴＰでのＭＫ２ＨＴＲＦ酵素アッセイで約１０μＭ以下のＩＣ５０を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2007537296.tif 000430
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃからなる群から選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、ＣもしくはＮであり；および
Ｗは、ＣもしくはＮである。］
【請求項２５】
下記式（Ｉ）の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【化８】
2007537296.tif 000431
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｂは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、結合、Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｊ）、Ｃ（Ｊ）２およびＮ（Ｊ）から選択され；
Ｄは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣ＝Ｃから選択され；
二重結合が、ＡとＤの間またはＢとＤの間にあっても良く；
ただしＡ、ＢおよびＤが、同時にそれぞれＳであることはなく、同時に全てＯであることはなく、同時に全てＣ＝Ｃであることはなく、Ｓ−Ｏ−ＳではなくまたはＯ−Ｓ−Ｏではなく；
さらに、ＡおよびＢが同時に結合であることはなく、Ａ−ＤあるいはＢ−ＤはＳ−Ｓではなく、およびＡ−ＤあるいはＢ−ＤはＯ−Ｏではなく；
Ｕは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｖは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｊ）もしくはＮであり；
ただしＵ、ＶおよびＷが全て同時にＮであることはなく；
Ｊは各場合で独立に、Ｈもしくはハロゲンであるか、またはＹ−Ｚ、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族−複素環、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−脂肪族、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−シクロアルキル、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−アリール、−フェニル−Ｎ（Ｒ３）−ＣＯＯＨ、複素環−ＳＯ２−ＮＨ−フェニル−、フェニルアルコキシおよびＣＨＯから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｙは、結合、脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）、ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）およびＮＲ３から選択され；前記各基の前または後に、置換されていても良い脂肪族基があっても良く；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、
【化９】
2007537296.tif 000432
であるか、または独立に脂肪族、アリール、シクロアルキル、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３および−ＳＯ２Ｒ３から選択される置換されていても良い部分であり；
Ｘ１は、結合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３）、脂肪族、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；
Ｒ１は、結合、下記式Ａの部分、
【化１０】
2007537296.tif 000433
または、脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル，１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化１１】
2007537296.tif 000434
および
【化１２】
2007537296.tif 000435
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｒが１である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１はそれぞれ独立に、ＣＲｂおよびＮから選択され、ただしＤ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１のうちの少なくとも２個がＣＲｂであり；または
ｒが０である場合、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＮＲｂであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１のうちの一つがＣＲｂであり、残りのものが独立にＣＲｂ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
Ｒ１が結合以外である場合、Ｘは、結合、脂肪族、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝ＮＲ３）、Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）、（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａもしくは（ＣＨ２）ａＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ａであり；または
Ｒ１が結合である場合、Ｘ２は結合であり、およびＲ２は結合以外であり；
Ｒ２は、結合、Ｒ３、下記式Ｂの部分：
【化１３】
2007537296.tif 000436
または脂肪族基、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シクロアルキル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化１４】
2007537296.tif 000437
および
【化１５】
2007537296.tif 000438
から選択される置換されていても良い部分であり；
前記各基は、１以上のＲｂによって置換されていても良く；
ｍが１である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２はそれぞれ独立に、ＣＲｄおよびＮから選択され、ただしＤ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２のうちの少なくとも２個がＣＲｄであり；または
ｍが０である場合、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＮＲｄであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２のうちの一つがＣＲｄであり、残りのものが独立にＣＲｄ、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；
ＲｂおよびＲｄは、それが結合している環と縮合した置換されていても良いシクロアルキル環もしくは複素環であり；
またはＲｂおよびＲｄは各場合で独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ３であるか、またはから選択され脂肪族、アルコキシ、脂肪族−Ｃ（Ｏ）−、脂肪族−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、脂肪族−Ｓ−、脂肪族−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アミド基、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ−、アリール脂肪族−、アリールオキシ、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ（Ｏ）Ｃ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、アリール−脂肪族−Ｓ−、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキル−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、シクロアルキル−Ｓ−、シクロアルキル−脂肪族−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環、複素環アルコキシ、複素環−脂肪族、複素環オキシ、複素環−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、複素環−Ｓ−、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ−、複素環−脂肪族−Ｓ−、ＣＦ３−カルボニルアミノ、ＣＦ３−スルホンアミド、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｚ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ３、Ｒｅおよび−ＣＨ２ＯＲｅであり、前記各基は置換されていても良く；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｒｅは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環、−（Ｃ１〜Ｃ８）−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆＲｇ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルもしくは−Ｑ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、脂肪族基、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；
またはＲｆ、Ｒｇおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成しており；
ｔは、２から６の整数であり；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｈであり；
Ｒｈは、Ｈもしくは脂肪族基であり；
Ｚ１は各場合で独立に、共有結合もしくは脂肪族基であり；
Ｒ３は各場合で、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３であるか、または独立に、置換されていても良い脂肪族基、シクロアルキル、アリール、複素環、−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５および−ＳＯ２Ｒ５から選択され；
ａは、１から５の整数であり；
Ｒ４は各場合で、Ｈまたは独立に脂肪族、アリール−脂肪族、シクロアルキル−脂肪族、複素環−脂肪族、シクロアルキル、複素環およびアリールから選択される置換されていても良い部分であり；
Ｒ５は、ＨもしくはＣＦ３であるか、または脂肪族、アリールおよび複素環から選択される置換されていても良い部分であり；
ただし、ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１がＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）であり、ｎが０、１もしくは２である場合、Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はフェニル、シクロアルキル、ピリジニル、フラニルおよび１，３，４−チアジアゾリル以外であり；
これらはそれぞれ、１以上のハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、ＣＯＯＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、ＣＯＲ、ＮＨ２、ＣＮ、１−ピラゾリルもしくはアルコキシによって置換されていても良く；
Ｒは、Ｈであるか、またはアルキル、アルキルアリールおよびモルホリニルから選択され、前記各基は置換されていても良く；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｂｒおよび−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、ＵはＣ（Ｊ）以外であり、Ｊは、
【化１６】
2007537296.tif 000439
であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝ＯもしくはＮＣＨ３である（ｎは、０、１もしくは２である。）場合、またはＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２がモルホリニルである場合、Ｙ−Ｚは、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、
−Ｃ＝Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ２、
−Ｃ＝Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、
−Ｏ−フェニル［フェニルは、−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＮＨ−−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３によって置換されている。］、
−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−モルホリニル、
ＮＨ２、Ｓ、ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３もしくはフェニルによって置換されていても良いオキサジアゾリル、
ＣＨ３もしくはＣＨ３およびＮＨ２によって置換されていても良いトリアゾリル、
ＮＨ２によって置換されたイソオキサゾリル、
【化１７】
2007537296.tif 000440
ではなく；
ＵがＣＨであり、ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、ＢがＳであり、ＡがＣＨであり、ＤがＣであり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｙ−Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３および
【化１８】
2007537296.tif 000441
以外であり；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり；Ｙ−Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、
【化１９】
2007537296.tif 000442
ではなく；
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨであり；ＢがＳであり；ＡがＣＨであり；ＤがＣである場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、１以上のＣＦ３、ＣｌもしくはＦで置換されていても良いフェニル以外であり；および
ＡがＣ（Ｊ）であり；ＤがＣであり；ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳであり；ＵがＮであり；ＶがＣであり；ＷがＣであり；Ｙ−ＺがＨ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２が−ＮＨ２である場合、Ｊは置換フェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化２０】
2007537296.tif 000443
［式中、
Ｊは、ＮＨ２もしくはＮＨＣＨ３であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く；または
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）が、
【化２１】
2007537296.tif 000444
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、シクロヘキシル、チアゾリルもしくは置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＮＨ２およびＮＨＣＨ３以外であり；Ｙは結合であり；
Ｚは、フェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く、またはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である場合、Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２２】
2007537296.tif 000445
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２３】
2007537296.tif 000446
［式中、Ｙは、エチルもしくはプロピルであり；Ｚは、フェニルもしくはＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２４】
2007537296.tif 000447
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２５】
2007537296.tif 000448
［式中、
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒであり；Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；および
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルである。］以外であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2007537296.tif 000449
［式中、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３であり；Ｒ３は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、ＯＣＨ３もしくは置換されていても良いピペリジニルであり；および
Ｊ１は、Ｈ、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２７】
2007537296.tif 000450
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２８】
2007537296.tif 000451
［式中、
Ｊ１は、Ｃｌ、ＦもしくはＨであり；
Ｊ２は、−ＣＨ２−フェニル（フェニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルもしくはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ３は、置換されていても良く、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロキノリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−オキサゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−チエニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（チアゾリル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−テトラゾリルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化２９】
2007537296.tif 000452
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ペンチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル（モルホリニルは置換されていても良い。）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３およびＣＯＯＨから選択され；および
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３０】
2007537296.tif 000453
［式中、
Ｊ１は、ＯＣＨ３もしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３１】
2007537296.tif 000454
以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３２】
2007537296.tif 000455
［式中、
Ｊ１は、Ｈ、ＯＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルであり；
Ｊ２は、Ｈもしくは−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３であり；
Ｊ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−ＣＯ２ＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）である。］である場合、
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３３】
2007537296.tif 000456
［式中、
Ｊは置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３４】
2007537296.tif 000457
［式中、
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、置換されていても良く、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリルもしくはピラジニルから選択される。］である場合、ＪはＯＣＨ３以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３５】
2007537296.tif 000458
［式中、Ｊは、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｊ１は、置換されていても良いテトラヒドロフラニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３６】
2007537296.tif 000459
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化３７】
2007537296.tif 000460
［式中、
Ｊ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ２もしくはピリジニルであり；Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；および
Ｚは、置換されていても良いチエニルもしくは置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物化合物は、
【化３８】
2007537296.tif 000461
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、２個のメチルで置換されたフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化３９】
2007537296.tif 000462
［式中、
Ｊは、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ−ＣＨ（Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２）ＣＨ３）２、ＣＨ３、イソプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｊ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−エチル以外であり（エチルは、ＯＨで置換されていても良い。）；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４０】
2007537296.tif 000463
ではなく；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４１】
2007537296.tif 000464
［式中、Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニルであり、そのピペラジニルは置換されている。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４２】
2007537296.tif 000465
［式中、ＪはＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３である。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４３】
2007537296.tif 000466
［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは置換フェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４４】
2007537296.tif 000467
［式中、
Ｊ１は、
【化４５】
2007537296.tif 000468
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｎａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｃａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ３は、エチル、置換ベンジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ３および置換フェニルから選択される。］以外であり；
式（Ｉ）が
【化４６】
2007537296.tif 000469
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、置換されていても良い２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃａから選択され；
Ｊ２は、−Ｃ（ＣＨ）＝ＣＨ２、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｊ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、ｎ−ヘキシル、ブトキシ、２−ピリミジニル、２−チエニル、２−フラニル、ピペラジニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシおよび置換されていても良いベンジルから選択され；
Ｙは、結合であり；Ｚは、Ｈである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆで置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化４７】
2007537296.tif 000470
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｃａ、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、置換２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｊ２は、Ｈ、イソプロピル、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２およびシクロプロピルから選択され；
Ｊ３は、Ｈ、イソプロピル、フェニル、ｎ−プロピル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ベンジル、ブチル、エチル、メチル、イソブチルおよびシクロペンチルメチルから選択され；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、メチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ２、フェニル、２−ナフチルおよび３−ピリジルから選択される。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、Ｆ、ＣｌもしくはＣＨ３で置換されたフェニルならびにＦおよびＣＨ３で置換されたフェニル以外であり；
式（Ｉ）が、
【化４８】
2007537296.tif 000471
［式中、
Ｊ１は、ＯＨもしくはＨであり；および
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルはＣＨ３およびフェニルカルボニルで置換されている。）である。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＯＣＨ３−ＣＦ３およびＯＨ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化４９】
2007537296.tif 000472
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、イソキノリニルであるか、またはＺはＯＨで置換されていても良いフェニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５０】
2007537296.tif 000473
［式中、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＮＨ−チアゾリルであり、該チアゾリルはＣＮで置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５１】
2007537296.tif 000474
［式中、Ｊは−ＮＨ−チアゾリルであり、該チアゾリルはＣＮで置換されていても良い、］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５２】
2007537296.tif 000475
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５３】
2007537296.tif 000476
以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５４】
2007537296.tif 000477
［式中、Ｊ１はＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である。]以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５５】
2007537296.tif 000478
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２は、ＣＮ、エチル、ＣＨ３もしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５６】
2007537296.tif 000479
［式中、Ｊ１は置換テトラヒドロフラニルであり；Ｊ２はＣＮ、エチル、メチルもしくはＨである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５７】
2007537296.tif 000480
以外であり；
式（Ｉ）が
【化５８】
2007537296.tif 000481
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＣＨ３であり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニルであり；Ｙは結合であり；Ｚは、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピリジニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２はＣｌ以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化５９】
2007537296.tif 000482
［式中、Ｙは結合であり；Ｚはピリジニルである。］以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６０】
2007537296.tif 000483
［式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚは、置換されていても良いフェニルでる。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６１】
2007537296.tif 000484
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｊ２は、Ｆで置換されたフェニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、ピリジニル、ＮＨ２もしくはＨである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＥｔ（Ｅｔは、ＯＨで置換されている。）、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６２】
2007537296.tif 000485
［式中、
Ｊ１は、ＨもしくはＯＣＨ３であり
Ｊ２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（−ＣＨ２−フェニル）Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３であり；および
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルである。］である場合、Ｘはブチル、ペンチルおよびフェニル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６３】
2007537296.tif 000486
［式中、Ｊ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル以外であり、該ピペラジニルは置換されていても良い。］以外であり；
式（Ｉ）が、
【化６４】
2007537296.tif 000487
［式中、
Ｊ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−Ｓ−プロピルであり；
Ｊ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル（ピペラジニルは置換されていても良い。）であり；
Ｊ３は、Ｈもしくは−ＳＯ２−フェニルであり；
Ｊ４は、ＨもしくはＯＨであり；
Ｙは結合であり；および
Ｚは、置換されていても良いフェニルである。］である場合、Ｘ１−Ｒ１−Ｘ２−Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｓ−プロピル以外であり；
式（Ｉ）の化合物は、
【化６５】
2007537296.tif 000488
以外である。］
【請求項２６】
ＢがＳ、ＮもしくはＯであり；Ｘ１が結合、Ｏ、ＳもしくはＮＨである請求項２５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；ＷがＣＨもしくはＣＮＨ２であり；ＡがＣＨであり；ＤがＣであり、ＡとＤの間に二重結合があり；ＢがＳもしくはＮであり；
Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｘ１が、結合、ＯもしくはＮＨであり；および
Ｒ１が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、Ｈ−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
【化６６】
2007537296.tif 000489
から選択される置換されていても良い基である請求項２６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１がフェニルもしくはピペリジニルであり、このいずれもＲｂで置換されていても良い請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｙ−Ｚが、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＯＲ３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である請求項２８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｘ１がＮＨもしくは結合であり；
ＢがＳである請求項２９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｙ−Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）２であり；および
Ｘ２が、結合、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｒ２が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２もしくはＢｒで置換されていても良いフェニルである請求項３０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
【請求項３２】
化合物が、
【化６７】
2007537296.tif 000490
［式中、Ｒｄは、ＯＨ、ＣＮ、ＨおよびＣＯＮＨ２から選択される。］である請求項３１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
ＴＰＬ−２は、触媒領域でのＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）に相同性であるＳ／Ｔキナーゼであり（Salmeron, et al., (1996) EMBO J., 15, 817-826）、ヒトＣＯＴのガン原遺伝子産生物と＞９０％一致している（Aoki et al., (1993) J. Biol. Chem., 268, 22723-22732）。ＴＰＬ−２は最初に、ラットでのモロニーマウス白血病ウィルス誘発Ｔ細胞リンパ腫に関連する癌遺伝子の産生物として、Ｃ末端欠失型で確認された（Patriotis, et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2251-2255）。ＴＰＬ−２はさらに、ＩκＢ−αの誘発性分解を調節することが明らかになっているキナーゼＮＩＫとも非常に相同性が高い（Malinin et al., (1997) Nature, 385, 540-544；ＷＯ  ９７／３７０１６；May and Ghosh, (1998) Immunol. Today, 19, 80-88）。ＴＰＬ−２は、リポ多糖類（ＬＰＳ）などのＴＬＲ作働薬によって刺激されたマクロファージでのＭＡＰ２Ｋ（ＭＥＫ１−２）およびそれに続いてＭＡＰＫ（細胞外信号調節キナーゼ、ＥＲＫ１−２）の活性化において必須である。 ＴＰＬ−２は、マクロファージでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ、ＩＬ−１βおよびＣＯＸ−２誘発プロスタグランジンＥ２産生の調節において非常に重要な役割を果たす（Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071；Tsichlis et al, (2002), EMBO J, 21, 4831-4840）。各種腫瘍でのＣＯＴ／ＴＰＬ−２の発現（Tsanisi et al., (2000), Int J Mol Med, 5, 583）およびＣＯＴノックアウトマウスで認められるＴＮＦ産生における欠陥（Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071）は、ＣＯＴの阻害が、炎症性サイトカイン類が介在する癌、炎症その他の疾患の治療において有用なアプローチとなり得ることを示唆している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
細胞アッセイ
Ｃｏｔ移動性シフトアッセイ
１）マクロファージを、４００μＬの容量にて細胞５．０×１０ｅ５個／ウェルで４８ウェルプレートに入れる。培地は、ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋Ｇｌｎ／抗生物質からなるものである。プレートを終夜インキュベートし、翌日にアッセイを行う。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
一般手順リスト
一般手順Ａ：３，５−ジハロ−ピリジン類ののホルミル化
一般手順Ｂ：３−ハロ−４−ホルミルピリジンのチオグリコール酸エステルとの環化
一般手順Ｃ：オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドとの環化
一般手順Ｄ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン核の合成
一般手順Ｅ：カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
一般手順Ｆ：アミドのニトリルへの脱水
一般手順Ｇ：ニトリルのテトラゾールへの変換
一般手順Ｈ：カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
一般手順Ｉ：アリールハライドのアミンもしくはイミンとのＰｄ介在カップリング
一般手順Ｊ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
一般手順Ｋ：アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
一般手順Ｌ：アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｍ：アミンの還元的アルキル化
一般手順Ｎ：アミンからの尿素の形成
一般手順Ｏ：アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
一般手順Ｐ：アミンからのカーバメートの形成
一般手順Ｑ：クルチウス転位の変法によるカルボン酸の相当するＢｏｃ−アミンへの変換
一般手順Ｒ：エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
一般手順Ｓ：アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
一般手順Ｔ：アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
一般手順Ｕ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の脱炭酸
一般手順Ｖ：チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの２位へのアリールカップリング
一般手順Ｗ：アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化
一般手順Ｘ：カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカルボン酸への変換
一般手順Ｙ：ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換４−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
一般手順Ｚ：ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
一般手順ＡＡ：２−保護−アミノ−３−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸メチルエステルの環化
一般手順ＢＢ：アミンによる求核置換
一般手順ＣＣ：相当するカルボン酸からのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
一般手順ＤＤ：水素化物による還元
一般手順ＥＥ：相当するチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドからのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−酸の製造
一般手順ＦＦ：無水コハク酸の２−アミノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンとの縮合
一般手順ＧＧ：酸触媒ｔ−ブチルオキシカルボニル脱保護およびその後のケン化
一般手順ＨＨ：塩基によって促進される求核置換
一般手順ＩＩ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールクロライド基質とのスズキカップリング
一般手順ＪＪ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージドもしくはブロマイド基質とのスズキカップリング
一般手順ＫＫ：アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
一般手順ＬＬ：アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
一般手順ＭＭ：スルホニル尿素形成
一般手順ＮＮ：チオピリジンのヨウ素化
一般手順ＯＯ：窒素もしくは硫黄の酸化
一般手順ＰＰ：アリールハライドの脱ハロゲン
一般手順ＱＱ：カルボン酸化合物のエステルへの変換
一般手順ＲＲ：アリールハライドの求核置換
一般手順ＳＳ：ジメチルアセタール形成
一般手順ＴＴ：アセタールの加水分解
一般手順ＵＵ：求核剤のニトリルへの付加
一般手順ＶＶ：複素環形成
一般手順ＷＷ：イミダゾール形成
一般手順ＸＸ：ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
一般手順ＹＹ：イミダートを介した複素環形成
一般手順ＺＺ：求核剤のカルボニル基質への付加
一般手順ＡＡＡ：オキシ塩化リンによるＮ−オキサイドの処理
一般手順ＢＢＢ：酸クロライドの製造
一般手順ＣＣＣ：アリールブロマイドの脱臭素
一般手順ＤＤＤ：ピリジンＮ−オキサイドのシアノ化
一般手順ＥＥＥ：ミツノブカップリング
一般手順ＦＦＦ：フタルイミド脱保護
一般手順ＧＧＧ：イソシアネートのエノレートへの付加
一般手順ＨＨＨ：３−アミノピラゾールの形成
一般手順ＩＩＩ：カルボン酸の還元
一般手順ＪＪＪ：Ｎ−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
一般手順ＫＫＫ：適宜のエステル加水分解によるチエノ［２，３−ｃ］ピリジンＮ−オキサイドの７−オキソ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンへの変換
一般手順ＬＬＬ：アミンのアルデヒドによる還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
一般手順ＭＭＭ：アミンのＣｂｚ基による保護
一般手順ＮＮＮ：ウィティッヒオレフィン化反応
一般手順ＯＯＯ：ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
一般手順ＰＰＰ：スティルカップリングによる芳香族ハライド取得
一般手順ＱＱＱ：芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
一般手順ＲＲＲ：イミンの加水分解
一般手順ＳＳＳ：アミド形成とその後の脱保護
一般手順ＴＴＴ：アミド形成とその後のエステルの求核置換
一般手順ＵＵＵ：アリールブロマイドのホウ素化反応。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４３】
一般手順Ｎ：アミンからの尿素あるいはチオ尿素の形成
アミン（好ましくは１当量）およびイソシアネート（１〜５当量、好ましくは２当量）の混合物を、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＦもしくはピリジン、好ましくはＤＣＭ）中にて室温で約１〜１８時間（好ましくは約５時間）攪拌する。樹脂を用いた場合は反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは過剰の反応物を官能化樹脂によって除去することで（例えば、ＰＳ−トリスアミンもしくはＰＳイソシアネート）（好ましくは除去される試薬に関して３当量）精製することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２３】
【表８】
2007537296.tif 000491
2007537296.tif 000492
2007537296.tif 000493
2007537296.tif 000494
2007537296.tif 000495
2007537296.tif 000496
2007537296.tif 000497
2007537296.tif 000498
2007537296.tif 000499
2007537296.tif 000500
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５０】
一般手順ＩＩ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールクロライドもしくはヨージド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールクロライド）（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（６〜１６当量、好ましくは１０当量）の脱気有機溶媒（例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１〜０．５当量、好ましくは０．３）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約５０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５５】
一般手順ＪＪ：ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージドもしくはブロマイド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸（１〜５当量、好ましくは２当量）、アリールハライド（例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド）（好ましくは１当量）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム）（６〜１６当量、好ましくは１０当量）の脱気有機溶媒（例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）ポリマー固定化ファイバーキャット（商標名））（０．０１〜０．１０当量、好ましくは０．０５当量）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約５０〜１００℃（好ましくは約８０℃）で約２〜２４時間（好ましくは約１８時間）加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７７】
一般手順ＮＮ：チエノピリジンのヨウ素化
チエノピリジン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）溶液に、ＮＩＳ（好ましくは１．１当量）を加える。得られた溶液を室温で１２〜２４時間（好ましくは１８時間）攪拌する。溶媒の約半量を減圧下に除去し、得られたスラリーをチオ硫酸ナトリウム溶液（５％水溶液）に投入する。得られた沈澱を回収し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
【国際調査報告】
2007537296.tif 000501