(57)【要約】【課題】光に対し安定化された銀化合物を含む抗菌性創傷ドレッシング材料、その使用方法、その製造方法およびその材料を含む創傷ドレッシングを提供する。【解決手段】本創傷ドレッシング材料は、ポリマー基質、銀塩およびこの銀塩を光に対し安定化する染料を含有する。本基質は、Ａｇ+と複合化したコラーゲンおよび／または酸化再生セルロースを含み得、本染料は、たとえば、アニリンまたはアクリジン染料であり得る。このような材料を作製する方法およびこのような材料を含む創傷ドレッシングも提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷ドレッシング材料において、
ポリマー基質、銀塩、および当該銀塩を光に対し安定化するための染料を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項２】
請求項１に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、固形の生体吸収性材料、好ましくは、コラーゲン、酸化セルロース、キトサン、ガラクトマンナン、グリコサミノグリカン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた固形の生体吸収性材料を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項３】
請求項２に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、コラーゲン、酸化セルロース、キトサン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた固形の生体吸収性材料を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項４】
請求項１に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、セルロース、アルジネート、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたものである、創傷ドレッシング材料。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記創傷ドレッシング材料が、連続固形シート、孔あき固形シート、ウェブ、織布、編み布、不織布、凍結乾燥スポンジ、または溶媒乾燥スポンジの形態を有する、創傷ドレッシング材料。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記ポリマー基質がアニオン性ポリマーを含み、前記銀塩がＡｇ+と当該アニオン性ポリマーとの塩を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記組成物が、当該組成物の乾燥重量に基づいて、０．０１重量％〜５重量％の銀を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記染料が、抗酸化性の染料、たとえば、アニリン染料、アクリジン染料、チオニン染料、ビス−ナフタレン染料、チアジン染料、アゾ染料、アントラキノン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた抗酸化性の染料を含む、創傷ドレッシング材料。
【請求項９】
請求項８に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記抗酸化性の染料が、ゲンチアナバイオレット、アニリンブルー、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、アクリフラビン、９−アミノアクリジン、アクリジンイエロー、アクリジンオレンジ、プロフラビン、キナクリン、ブリリアントグリーン、トリパンブルー、トリパンレッド、マラカイトグリーン、アザクリン、メチルバイオレット、メチルオレンジ、メチルイエロー、エチルバイオレット、アシッドオレンジ、アシッドイエロー、アシッドブルー、アシッドレッド、チオフラビン、アルファズリン、インディゴブルー、メチレングリーン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたものである、創傷ドレッシング材料。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記染料が、前記材料の乾燥重量に基づいて０．２〜２重量％の量で存在する、創傷ドレッシング材料。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記ポリマー基質が、本質的に、酸化セルロースとコラーゲンおよび／またはキトサンとの混合物からなる、創傷ドレッシング材料。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記材料が、殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されている、創傷ドレッシング材料。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記材料が、ここに明示された抗酸化活性についてのジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）検査で少なくともほぼ１５％のフリーラジカル活性を有する、創傷ドレッシング材料。
【請求項１４】
創傷の治療薬剤の調剤のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の材料の使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用において、
前記創傷が、慢性的創傷、好ましくは、静脈潰瘍、褥瘡性潰瘍、および糖尿病性潰瘍からなる群から選ばれた慢性的創傷である、使用。
【請求項１６】
抗酸化性の創傷ドレッシング材料の製造方法において、
光化学還元作用に対して銀塩を安定化させる染料でポリマー基質材料を染色するステップと、
水中または有機溶媒中に溶解しまたは分散した銀塩で当該基質材料を処理するステップと、
を含む、製造方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、
請求項１〜１３のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料の製造のための、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の抗酸化性の創傷ドレッシング材料を含む、創傷ドレッシング。
【請求項１９】
請求項１８に記載の創傷ドレッシングにおいて、
前記材料が、殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されている、創傷ドレッシング。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本発明は、抗菌性創傷ドレッシング材料（抗菌性創傷用包帯材料）、そのような材料の作製に適したプロセスおよび、創傷ドレッシング（創傷用包帯）の製造におけるそのような材料の使用に関する。
【０００２】
銀の抗菌効果は何世紀もの間知られていた。しかしながら、殺菌における銀塩の正確な作用モードはいまだ確立されていない。銀塩がＤＮＡおよびＲＮＡとの結合に際だった結合活性を示すことが知られている。銀塩は、カルボン酸、チオール、フェノール、アミン、リン酸塩およびハロゲン化化合物等の種々の有機分子との結合にも際だった強度を示す。タンパク質と結合すると、それらの酵素活性は通常失活する。銀および銀塩の酸化還元力もまた考慮されるべきである。
【０００３】
薄膜状、ナノパーティクルまたはコロイド銀の形態のいずれであるにせよ、金属銀を抗菌剤として使用することは公知である。銀の化学的化合物も抗菌剤として有用である。たとえば、感受性を有する菌株や耐性を有する菌株に対する使用には、次の複雑な銀塩が好まれる。
【化１】
2007511313.tif 000002
【０００４】
ＷＯ９１／１１２０６には、創傷ドレッシングにおけるアルギン酸銀塩の使用について記載されている。ＷＯ８７／０５５１７には、抗菌性創傷ドレッシングとしてまたは抗菌性創傷ドレッシングに使用され得るヒアルロン酸の銀塩について記載されている。これらの材料は、光が存在すると不安定になる傾向がある。この銀は光化学的還元作用を受けて金属銀になり、時間が経つに連れ材料の黒ずみを引き起こす。
【０００５】
ＷＯ０２／４３７４３には、アンモニウム塩、チオスルフェート、金属塩化物および過酸化物からなる群から選ばれた光安定化剤の添加によって銀塩が安定化させられた、光に対して安定化された抗菌性創傷ドレッシング材料について記載されている。このような光安定化剤の効能は限定的であり、創傷液によりドレッシング材料から抽出される傾向にある。
【０００６】
それゆえ、光に対し安定化された銀化合物を含む抗菌性ドレッシングの改良についてのニーズが存在している。
【０００７】
ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）、一重項酸素（1Ｏ2）、ヒドロペルオキシルラジカル（・ＯＯＨ）、スーパーオキシドラジカルアニオン（・Ｏ2-）および過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）等の活性酸素種の濃度は、損傷組織中で上昇し得、酸化ストレスとして知られる状態を生じる。低レベルの活性酸素種の存在は、バクテリアをのみ込んで死滅させ、サイトカインおよび増殖因子を放出するマクロファージを引きつけ、活性化するので、創傷治癒の初期には有利であり得る。過酸化水素レベルが僅かに（約１０-8〜１０-4モル濃度前後）上昇した、穏やかな酸化ストレス条件では、繊維芽細胞培養物の細胞増殖速度が促進されることも見出されている。しかしながら、長期のより過酷な酸化ストレスは、慢性的炎症を生じ、利用できるエネルギー供給を、組織の再構築を犠牲にして、抗酸化防御の方へ向けさせ、組織破壊の原因となるマトリックスメタロプロテイナーゼのレベルを上昇させるため、治療を遅延させ得る。より過酷な場合には、より高いレベルの活性酸素種により、過酸化水素によって誘発された老化またはアポトーシス（すなわちプログラム細胞死）または組織壊死（すなわち、コントロールされない細胞死、それゆえ永久的組織損傷）を引き起こし得る。従って、慢性的創傷の治癒は、上記にリストしたような過剰な活性酸素種と特異的に反応し、したがって酸化ストレスのレベルを減少させる抗酸化性の創傷ドレッシングの使用により支援し得る。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５６６７５０１には、ジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）検査で測定した場合に抗酸化活性を与え、創傷床中の酸素分子との反応により低レベルの過酸化水素も生成して、マクロファージの活性および繊維芽細胞の増殖を促進する化学基と共にグラフトした化学的に変性したポリマーを含む組成物について記載されている。前記組成物は慢性的創傷の治癒を促進するために使用し得る。前記ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシル、カルボニルまたはアミド官能基を持つポリマー、または、ヒドロキシル官能基を持つ多糖であり、前記官能基は、持続的なフリーラジカルまたは持続的なフリーラジカルの前駆体である誘導体に変換されている。すなわち、これらの官能基は、フリーラジカルを捕食する抗酸化基である。
【０００９】
ＵＳ−Ａ−５６１２３２１には、多糖であって、その少なくとも一つのヒドロキシル基に抗酸化剤と共にグラフトした多糖を含む組成物について記載されている。前記組成物は、とりわけ、慢性的創傷の治癒を促進するために使用し得る。前記多糖がヒアルロン酸であり、前記抗酸化基がフェノール基を含むことが好ましい。
【００１０】
上記の抗酸化性の創傷ドレッシング材料は、多段階の化学反応によって作製され、それによって、ポリマー基質材料に抗酸化部分（たとえばヒドロキノンまたはベンズイミダゾール誘導体）の共有結合が形成される。
【００１１】
それゆえ、抗酸化性の創傷ドレッシング材料を与えるより簡略で安価なルートへのニーズが存在する。
【００１２】
本発明の第一の態様では、ポリマー基質、銀塩および前記銀塩を光に対し安定化するための染料を含む創傷ドレッシング材料が提供される。
【００１３】
本発明に係る創傷ドレッシング材料は、ジェル、ビーズ、薄片、粉体の形態で提供することができ、フィルム、繊維パッド、ウェブ、織布または不織布、凍結乾燥スポンジ、発泡体、またはこれらの組み合わせの形態が好ましい。ある種の実施形態では、前記材料が、織布、編み布および不織布からなる群から選ばれたものである。これらは全て従来法により作製することができる。他の実施形態では、本材料が、凍結乾燥スポンジまたは溶媒乾燥スポンジを含み得る（あるいは本質的にこれらよりなり得る）。凍結乾燥スポンジおよび溶媒乾燥スポンジを作製する方法は、ＥＰ−Ａ−１１５３６２２およびＥＰ−Ａ−０８３８４９１に記述されている。これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【００１４】
前記創傷ドレッシング材料は、典型的には、シートの形態で、たとえば約１〜約４００ｃｍ2、特に、約２〜約１００ｃｍ2の面積を有する。前記シートの坪量（basis weight）は、典型的には、約１００〜約５，０００ｇ／ｍ2、たとえば約４００〜約２，０００ｇ／ｍ2の範囲にある。
【００１５】
前記ポリマー基質は、前記創傷ドレッシング材料の少なくとも５０重量％、たとえば少なくとも７５重量％または少なくとも９０重量％、を構成し得る。前記基質ポリマーは通常水溶性ではないが、水膨潤性であり得る。
【００１６】
前記ポリマー基質は、生体吸収性でも非生体吸収性でもよい。用語「生体吸収性ポリマー」は、哺乳類の体内で、インビボの条件下、完全に分解し、吸収されるポリマーを意味する。
【００１７】
非生体吸収性のポリマーで適切なものには、セルロース等の普通の繊維材料、ビスコース等の加工したセルロース、ポリアミド、ポリウレタン、更にはアルギン酸塩が含まれる。
【００１８】
生体吸収性ポリマーで適切なものには、コラーゲン、生体吸収性セルロース誘導体（たとえば酸化セルロース）、ガラクトマンナン（たとえばグアール／ホウ酸塩）、グリコサミノグリカン（たとえば架橋ヒアルロネート）、ポリラクチド／ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレートおよびこれらの混合物からなる群から選ばれたものが含まれる。
【００１９】
ある種の好ましい実施形態では、前記ポリマー基質が、コラーゲン、キトサン、酸化セルロースおよびこれらの混合物からなる群から選ばれた固形の生体吸収性材料を含む（または、本質的にこれらからなり得る）。
【００２０】
酸化セルロースは、たとえば四酸化二窒素でセルロースを酸化することによって生産される。このプロセスにより、糖残基上の第１級アルコール基がカルボン酸基に変わり、セルロース鎖内にウロン酸残基が形成される。この酸化の進行の選択性は完全ではなく、その結果、炭素２および３上のヒドロキシル基が時折ケト形に変わる。これらのケトン単位は、アルカリに対し不安定な結合をもたらし、ｐＨ７またはそれ以上のｐＨで、ラクトンの形成と糖環の開裂を経由するポリマーの分解が開始される。その結果、酸化セルロースは、生理的条件下、生分解性と生体吸収性とを示す。
【００２１】
実用上好ましい酸化セルロースは、レーヨン等の再生セルロースの酸化によって作製された酸化再生セルロース（ＯＲＣ）である。ＯＲＣには止血効果があることおよび、腹部手術での術後癒着の程度を軽減するためにＯＲＣ布を使用できることが、以前から知られている。
【００２２】
酸化再生セルロース（ＯＲＣ）は、ＵＳ特許第３１２２４７９号に記述されたプロセスによって得ることができる。本文献は、参照によりその全体が本明細書に包含される。本材料は、生体適合性を有すること、生分解性を有すること、非免疫原性であることおよび、商業的に容易に入手できることといった特徴を含む種々の利点を与える。ＯＲＣは、種々の酸化の程度のものそれゆえ、種々の分解速度のものが入手できる。ＯＲＣは、織布、不織布および編み布等の不溶性繊維の形態で使用し得る。他の実施形態では、ＯＲＣが、ＯＲＣのアルカリ加水分解によって得られる水溶性の低分子量フラグメントの形態を有する。
【００２３】
ある種の実施形態では、酸化セルロースが、たとえば、適切な固形または半固形の局所用薬剤の媒体（vehicle）中に分散した、繊維状粒子または粉体粒子等の粒子の形態を有する。特に、前記材料は、好ましくは、ＯＲＣ繊維を含み、その繊維の少なくとも８０％の体積分率（volume fraction）が、２０〜１，０００μｍの範囲の長さを有する。このようなサイズ分布は、たとえば、ＯＲＣ布を摩砕し、ついで、摩砕粒子を篩分して範囲外の線維を除去することにより得ることができる。ＯＲＣ繊維の平均｛体積による平均（ｍｅａｎ  ｂｙ  ｖｏｌｕｍｅ）｝長さは、２５０〜４５０μｍの範囲にあることが好ましい。ＯＲＣ繊維長さをこの範囲に選択することにより、ＯＲＣとその他の成分とを容易に混合でき、高度に均一な製品とすることができる。
【００２４】
前記酸化セルロースは、平均分子量が５０，０００を超えることが好ましい。このような酸化セルロースは、創傷液に対し実質的に不溶性であるが、生理的ｐＨで非常にゆっくりと分解し、生体再吸収性のフラグメントになる。前記酸化セルロースは中和されていないことが好ましい。しかしながら、本発明は、ＥＰ−Ａ−０４３７０９５に記述されるような、部分的にまたは完全に中和された材料の使用を包含するものである。中和が酢酸銀等の弱酸の銀塩で部分的にまたは完全に行われた場合、特に適切な材料が作製される。
【００２５】
キチンは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位から構成される天然のバイオポリマーである。キチンは、公知のやり方で、エビおよびカニの外殻から抽出され得る。キチンは、ついで、たとえば５〜１５ＭのＮａＯＨで処理することにより部分的に脱アセチル化され、キトサンを生じる。キチンの完全な脱アセチル化は、実際上不可能であるが、キトサンが少なくとも５０％脱アセチル化されていることが好ましく、少なくとも７５％脱アセチル化されていることがより好ましい。キトサンは、種々の物理的形態で、たとえば、溶液／ジェル、フィルム／薄膜、スポンジ、粉体または繊維として、創傷の治療に使用されてきた。遊離塩基の形態のキトサンは、キトサン鎖上のアンモニウム基の存在により、中性のｐＨの近傍では水中で膨潤性を示すが実質的に不溶性であり、酸中では可溶性である。キトサンの溶解性は、たとえばエピクロロヒドリンとの架橋により減少させることができる。典型的には、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定したキトサンの平均分子量は、約１０５〜約１０６である。
【００２６】
本発明に係る材料のポリマー基質として有用なコラーゲンは、タイプＩまたはタイプＩＩまたはタイプＩＩＩコラーゲン、天然繊維状コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン等の部分的に加水分解されたコラーゲンおよびこれらの組合せを含む任意のコラーゲンでよい。たとえばウシ由来の天然繊維状コラーゲンが適切である。たとえば、ウシの皮から作製されたコラーゲンは、タイプＩコラーゲン（８５％）とタイプＩＩＩコラーゲン（１５％）との組み合わせである。
【００２７】
本発明のある種の実施形態では、前記酸化セルロースが、ＷＯ９８／００１８０、ＷＯ９８／００４４６またはＷＯ２００４／０２６２００に記載された種類の構造体を形成するようにコラーゲンおよび／またはキトサンと複合化されている（これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に包含される）。たとえば、前記酸化セルロースは、凍結乾燥されたコラーゲンまたはキトサンのスポンジ中に摩砕したＯＲＣ繊維が分散された形態であり得る。これにより、コラーゲンとの複合体形成に起因するある種の治療上のおよび相乗的な効果が得られる。
【００２８】
特定の実施形態では、前記ポリマー基質が、（ａ）コラーゲンおよび／またはキトサンと（ｂ）酸化再生セルロースとの混合物を、コラーゲン／キトサン：ＯＲＣがたとえば約９０：１０〜約１０：９０、好ましくは約７５：２５〜約２５：７５、とりわけ約６０：４０〜約４０：６０の乾燥重量割合で含有する（また、本質的にこの混合物からなり得る）。
【００２９】
本発明に係る材料中の（銀イオンおよび金属銀としての）銀の量は、約０．０１〜約５重量％が好ましく、より好ましくは約０．１〜約２重量％、更に好ましくは約０．１〜約１重量％、最も好ましくは約０．３重量％である。銀がこれより少ないと抗菌効果が不十分になり得る。銀がこれより多いと創傷治癒中の細胞に対し抗増殖効果を引き起こし得る。
【００３０】
銀は、たとえばＷＯ０２／４３７４３に記述されているように、ポリマー基質材料を、水またはエタノール等の有機溶媒に溶解または分散させた銀塩または銀化合物で処理することにより導入し得る。適切な化合物には、酸化銀、クロム酸銀、アラントイン酸銀（silver allantoinate）、ホウ酸銀（silver borate）、銀グリセロレート（silver glycerolate）、硝酸銀、酢酸銀、塩化銀、硫酸銀、乳酸銀、臭化銀、沃化銀、炭酸銀、クエン酸銀（silver citrate）、ラウリン酸銀（silver laurate）、デオキシコール酸銀（silver deoxycholate）、サリチル酸銀（silver salicylate）、ｐ−アミノ安息香酸銀、ｐ−アミノサリチル酸銀およびこれらの混合物が含まれる。この銀は、銀スルファジアジン（silver sulfadiazine）として存在しないことが好ましい。
【００３１】
好ましい実施形態では、この銀が、ポリマー基質材料と複合体になり得る。用語「複合体」は、好ましくは銀とポリマーとの間にイオン結合または共有結合の存在する、分子スケールでの混和物を意味する。この複合体は、アニオン性ポリマーとＡｇ+との間で形成された塩を含むことが好ましい。このアニオン性ポリマーがポリカルボン酸塩であることが適切である。このアニオン性ポリマーが、アニオン性多糖またはポリアクリレートを含むことが適切である。適切なアニオン性多糖には、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、硫酸化多糖類（たとえばデルマタン硫酸または硫酸デキストラン（sulfated dextrans））およびカルボキシル化セルロース誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースおよび酸化セルロース）が含まれる。
【００３２】
アニオン性ポリマーと銀との複合体は、アニオン性ポリマーを銀塩の溶液で処理するステップを含む方法によって作製することができる。この溶液は水溶液であることが好ましい。このアニオン性ポリマーはｐＨ７で水に実質的に不溶性であり、従って、前記処理が固形状態のポリマー上で行われることが好ましい。たとえば、前記ポリマーが、固形繊維、シート、スポンジまたは布帛の形態を有し得る。ある種の実施形態では、前記アニオン性ポリマーが塩であり、それゆえ、前記処理をイオン交換と見なし得る。他の実施形態では、前記アニオン性ポリマーが少なくとも部分的に遊離酸の形態にあり、その場合、この銀塩が、弱酸の塩、たとえば酢酸銀であり、前記アニオン性ポリマーが、この銀塩により少なくとも部分的に中和されていることが好ましい。同様のプロセスは、ＥＰ−Ａ−０４３７０９５に記述されている。本文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に包含される。
【００３３】
前記中和反応は、単独の水またはアルコール中で実行し得るが、水とアルコールとの混合物中で実行することが好ましい。水とアルコールとの混合物を使用すると、水により弱酸の塩の溶解性がよくなり、アルコールにより、中和中に前記アニオン性ポリマーが過剰に膨潤し、変形し、弱化することを防止できる。このようにして、前記材料の物理的性質が保持される。メタノールは、水と組み合わせると、上記塩の多くがこのアルコール中で良好な溶解性を示すので、好ましいアルコールである。アルコール対水の比率は、約４：１〜１：４の範囲にあることが好ましい。前記溶液中のアルコールが多すぎると、塩によっては、（特に、前記アルコールがメタノール以外である場合には、）溶解しなくなる。前記溶液中の水分が多すぎると、中和が起こる際に前記ポリマーの膨潤が起こり、前記ポリマーの引っ張り強さ等の物理的性質の低下が起こり得る。その他の有用なアルコールには、たとえば、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびイソプロピルアルコールが含まれる。
【００３４】
酢酸銀等の温和な中和剤を使用すると、中和の程度を制御することができる。アニオン性ポリマーに対し、化学量論的および化学当量的な量の中和剤およびカルボン酸を使用しても、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび水酸化アンモニウム等の塩基との強い不可逆反応の場合のように１００％の中和ポリマーが得られるわけではない。
【００３５】
アニオン性ポリマーは、イオン交換体として挙動し、アニオン性ポリマーを通過する任意の銀塩の銀カチオン（silver cation）を溶液から引き抜く。この交換の副産物は、この塩からの酸であり、有機弱酸の塩を使用することにより、このポリマーに損傷を与えない、酢酸等の弱酸が得られる。塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム等の強酸の塩を使用すると、それぞれ、塩酸や硫酸を副産物として生じ、これらの強酸が、このポリマーの解重合等の損傷を引き起こし得る。
【００３６】
弱酸の銀塩を使用すると、その銀イオンがポリマー上のプロトンと交換され、塩の一部が弱酸に変わる。溶液中に酸と塩との混合物が存在することにより、かなり一定のｐＨを維持し、中和の程度をコントロールする緩衝溶液が得られる。銀イオンがポリマーの酸性部分に結合し、また、塩分子にも結合する反応の平衡が達成される。この銀イオンの分配により、ポリマーの中和が完了することが防止される。
【００３７】
たとえば、化学量論量の酢酸銀を使用すると、酸化セルロースポリマー上のカルボン酸基の中和の程度が約６５〜７５％になる。この自己発生的な緩衝溶液の生成によるｐＨのコントロールおよび前記材料の膨潤をコントロールするためのメタノールの使用により、多糖の物理的性質（たとえば引っ張り強さ）および形状が維持された、部分的に中和された材料が得られる。
【００３８】
使用される銀塩の量は、多糖のカルボン酸量の化学量論量とほぼ同量または２倍量までが一般的である。あるいは、最初の投入で一定のｐＨに達した後、反応が新しい溶媒および塩により再度起こり得る場合には、二回目に化学量論量の銀塩を投入することができる。次いで、このｐＨの高くなった材料を洗浄し、そこから過剰の銀塩とイオンとを除去する。
【００３９】
ある種の実施形態では、前記創傷ドレッシング材料の少なくとも一部が、銀と複合化したコラーゲンを含む。これは、コラーゲンを銀塩の溶液で処理することによって達成される。この銀塩としては、たとえば、約０．０１〜約１モル濃度の酢酸銀または硝酸銀が可能である。前記処理は、約５〜約９のｐＨで実行することが好ましい。この銀は、主としてコラーゲンアミノ酸（特に、リジン、ヒドロキシリジン、アスパラギン、グルタミンおよびアルギニン）の窒素含有側鎖と複合化するものと考えられている。この銀は、存在すれば、メチオニンおよびシステイン残基のスルフヒドリル基とも結合し得、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩のカルボキシル基とも結合し得る。
【００４０】
コラーゲン複合体中の銀の量は、コラーゲンの重量に基づいて約０．０１〜約３０重量％が好ましく、約０．１〜約２０重量％がより好ましく、約２〜約１０重量％が更により好ましい。創傷ドレッシング材料中の銀−コラーゲン複合体の量は、約０．１〜約１０重量％が好ましく、約０．１〜約２重量％がより好ましい。いずれにせよ、創傷ドレッシング材料中の銀の総量は、一般的に上述のとおりである。
【００４１】
上記の銀と多糖との複合体を、比較的高い銀濃度、たとえば５重量％を超える濃度で作製し、次いで、更なる多糖（同一または異なる）で希釈し、０．０１〜５重量％（好ましくは約０．２〜約２重量％）の所望の総銀含有量を達成することができることが理解されよう。
【００４２】
用語「染料」は、繊維材料の着色剤として有用な材料、すなわち、可視領域４００〜７００ｎｍで光を強く吸収し、セルロース布等の繊維材料に対する結合が実質的に耐水性を有する有機化合物を意味する。前記染料は、前記材料の表面近くで光を吸収することによって、銀塩を光化学分解に対して安定化させ得る。前記染料は、銀と反応し得るような、光化学的に発生したフリーラジカルも捕捉する。このようにして、前記染料は、光化学的な減感剤として作用し得る。
【００４３】
前記染料は、金属銀への光化学的還元に対し銀塩を安定化させる、適切な医学的に許容可能な染料であればどのようなものでもよい。写真撮影に使用される種類の医学的に許容できる有機減感剤が適切である。いわゆる抗酸化性の染料も適切である。
【００４４】
ある種の実施形態では、前記抗酸化性染料が、アニリン染料、アクリジン染料、チオニン染料、ビス−ナフタレン染料、チアジン染料、アゾ染料、アントラキノン染料およびこれらの混合物からなる群から選ばれる。たとえば、前記抗酸化性染料は、ゲンチアナバイオレット、アニリンブルー、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、アクリフラビン、９−アミノアクリジン、アクリジンイエロー、アクリジンオレンジ、プロフラビン、キナクリン、ブリリアントグリーン、トリパンブルー、トリパンレッド、マラカイトグリーン、アザクリン、メチルバイオレット、メチルオレンジ、メチルイエロー、エチルバイオレット、アシッドオレンジ、アシッドイエロー、アシッドブルー、アシッドレッド、チオフラビン、アルファズリン、インディゴブルー、メチレングリーンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。
【００４５】
前記染料は、本発明に係る創傷ドレッシング材料中に、前記材料の乾燥重量に基づいて約０．０５〜約５重量％、典型的には約０．２〜約２重量％の量で存在し得る。
【００４６】
前記染色ステップは、銀処理ステップの前、途中またはその後のいずれで行ってもよいが、銀が染色浴中に浸出するのを回避するため、銀による処理の後には行わないことが好ましい。
【００４７】
酸化再生セルロース等の医学的に許容できるポリマー基質材料は、上記にリストした抗酸化性の染料等の染料に対し優れた親和力を有することが見出されている。これにより、簡略で安価な染色ステップで、コントールされた量の染料を基質材料上に固定することができる。前記染料は、光化学的減感剤として作用し、光化学的還元に対し銀塩を安定化させる。さらに、抗酸化性の染料が使用されると、得られた被染色材料が前記染料の抗酸化性を保持し、それによって、これらの被染色材料が、慢性的創傷や高レベルの酸素フリーラジカルの特徴を有するその他の創傷の優れた治療候補となり得ることが見出された。
【００４８】
本発明に係る前記創傷ドレッシング材料は、２０重量％まで（好ましくは１０重量％未満）の水も含み得る。前記材料は、０〜４０重量％（好ましくは０〜２５重量％）の可塑剤（好ましくはグリセリン等の多価アルコール）も含み得る。前記材料は、０〜１０重量％（好ましくは０〜５重量％）の一以上の追加的創傷治療薬、たとえば、非ステロイド抗炎症剤（たとえばアセトアミノフェン）、ステロイド、抗生物質（たとえばペニシリンまたはストレプトマイシン）、銀以外の防腐剤（たとえばクロルヘキシジン）または増殖因子（たとえば線維芽細胞増殖因子または血小板由来の増殖因子）も含み得る。上記の全てのパーセントは乾燥重量に基づいている。
【００４９】
本発明に係る創傷ドレッシング材料は、殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されていることが好ましい。
【００５０】
本発明に係る材料は、下記の手順１に更に記載されているように、１０-4ＭのＤＰＰＨ中に０．５％ｗ／ｖの多糖の分散体の、４時間後における、５２４ｎｍの吸光度の％減少率として測定したジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）検査において、少なくとも約１５％のフリーラジカル活性（すなわち抗酸化活性）を有することが好ましい。（染料による吸光度の補正を行った後の）ＤＰＰＨ検査の吸光度の％減少率は、少なくとも約２５％であることが好ましく、少なくとも約５０％であることがより好ましく、少なくとも約７５％であることが最も好ましい。
【００５１】
あるいは、または追加的に、本発明に係る材料は、ペルオキシダーゼによるＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンズチアゾリンスルホネート］（2,2'-azino-di-[3-ethylbenzthiazoline sulphonate]））の酸化を抑制する能力によって測定される抗酸化活性を示し得る。
【００５２】
本発明に係る材料は下記に記述する手順２のクリアランス検査の帯による測定により、少なくとも黄色ブドウ球菌および緑膿菌に対して（および、好ましくはサルモネラ・コレレスイス（Salmonella choleraesuis）およびカンジダ・アルビカンスに対しても）抗菌能力を示すことが好ましい。
【００５３】
本発明に係る材料は、水または創傷液を吸収し、従って、湿潤し、膨潤し、あるいはゼリー状の塊になるが、それらに自発的に溶解しまたは分散するものではないことが好ましい。すなわち、前記材料は親水性であるが、２５℃の水に対し約１ｇ／Ｌ未満の溶解性を有することが好ましい。低溶解性により、このような材料が、創傷液から活性酸素種を除去するための創傷ドレッシングとしての使用に特に適するものとなる。
【００５４】
本発明に係る材料が抗酸化性および抗菌性を有することは、急性の外科創傷および外傷、火傷、瘻孔、静脈潰瘍、動脈潰瘍、床ずれ（別名褥瘡性潰瘍）、糖尿病性潰瘍、多要因性潰瘍およびその他の慢性的創傷および壊死性創傷ならびに炎症性損傷および疾患の治療を含む一連の医療用途に前記材料を適用できることを示唆している。本発明に係る材料は、主として、感染性の創傷および非感染性の創傷（すなわち、感染の臨床徴候を示さない創傷）の両方の治療を意図するものである。
【００５５】
従って、本発明の更なる態様によれば、創傷の治療のための薬剤の作製に本発明に係る材料を使用することが提供される。前記創傷が、慢性的創傷および／または感染創傷であることが好ましい。より好ましくは、前記慢性的創傷が、静脈の潰瘍、動脈の潰瘍、多要因性の潰瘍、褥瘡性潰瘍および糖尿病性潰瘍からなる群から選ばれたものである。
【００５６】
本発明の関連態様によれば、治療上有効な量の本発明に係る材料を創傷に塗布することを含む、哺乳類の創傷の治療方法が提供される。創傷が慢性的創傷であることが好ましい。
【００５７】
本発明の更なる態様によれば、本発明に係る創傷ドレッシング材料を含んでなる創傷ドレッシングが提供される。
【００５８】
前記創傷ドレッシングは、シートの形態であり、本発明に係る材料の活性層を含むことが好ましい。本活性層は、通常、使用に際して創傷に接触する層であるが、実施形態によっては、液体透過性のトップシートにより創傷から隔離され得る。前記活性層の面積は、約１〜約４００ｃｍ2が好ましく、約４〜約１００ｃｍ2がより好ましい。
【００５９】
前記創傷ドレッシングが、前記活性層について、その創傷対向面側の反対側に広がるバッキングシートを更に含むことが好ましい。このバッキングシートは、活性層より大きく、幅が１〜５０ｍｍ（好ましくは５〜２０ｍｍ）の縁の領域が活性層の周囲に広がり、いわゆるアイランドドレッシングを形成するようになっていることが好ましい。このような場合、このバッキングシートは、少なくともその縁の領域で医療グレードの感圧接着剤でコーティングされていることが好ましい。
【００６０】
前記バッキングシートは、実質的に液体不透過性であることが好ましい。前記バッキングシートは好ましくは半透過性である。すなわち、前記バッキングシートは、水蒸気を浸透させるが、液体の水または創傷滲出液は浸透させないものであることが好ましい。前記バッキングシートは、微生物不透過性であることも好ましい。連続的に形状適合性を有する適切なバッキングシートは、バッキングシートのみの水蒸気透過速度（ＭＶＴＲ）が、１００％と１０％の相対湿度差において３７．５℃で３００〜５，０００ｇ／ｍ2／２４時間であることが好ましく、５００〜２，０００ｇ／ｍ2／２４時間であることがより好ましい。前記バッキングシートの厚さは、１０〜１，０００μｍの範囲にあることが好ましく、１００〜５００μｍの範囲がより好ましい。このような水蒸気透過速度により、湿潤条件下、創傷の回りの皮膚を浸軟させることなく、前記ドレッシングの下の創傷を治癒することができることが見出された。
【００６１】
前記バッキングシートを形成するのに適切なポリマーには、ＧＢ−Ａ−１２８０６３１に開示されたようなポリウレタンならびにポリアルコキシアルキルアクリレート（polyalkoxyalkyl acrylates）およびメタクリレート（methacrylates）が含まれる。前記バッキングシートが、主に独立気泡の高密度ブロックポリウレタンフォームの連続層を含むことが好ましい。適切なバッキングシート材料には、登録商標ＥＳＴＡＮＥ５７１４Ｆで入手できるポリウレタンフィルムがある。
【００６２】
（存在する場合には）接着剤層が水蒸気透過性でありおよび／または水蒸気を透過させ得るようにパターン化されていなければならない。この接着剤層は、アイランド型創傷ドレッシングに従来から使用されているタイプ（たとえば、ＧＢ−Ａ−１２８０６３１に記述された、アクリレートエステルコポリマー、ポリビニルエチルエーテルおよびポリウレタンに基づく感圧接着剤）の、連続的に水蒸気を透過できる感圧接着剤層であることが好ましい。この接着剤層の坪量は、２０〜２５０ｇ／ｍ2であることが好ましく、５０〜１５０ｇ／ｍ2であることがより好ましい。ポリウレタンをベースとする感圧接着剤が好ましい。
【００６３】
更に、活性層と保護シートとの間に多層吸収剤製品の層を形成することができる。これらの層には、特に、前記ドレッシングが滲出性創傷に使用される場合、たとえば、活性層と保護シートとの間に吸収剤層を含めることができる。このオプションの吸収剤層は、創傷治癒技術において創傷液、血清または血液を吸収するのに従来から使用されている任意の層（たとえば、ガーゼ、不織布、超吸収剤、ヒドロゲルおよびこれらの混合物）であり得る。この吸収剤層は、ＥＰ−Ａ−０５４１３９１（本文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に包含される）に従って作製された開放気泡型の親水性ポリウレタンフォーム等の吸収剤フォームの層を含むことが好ましい。他の実施形態では、前記吸収剤層が、不織布のウェブ、たとえば、ビスコースステープルファイバーのカードウェブ（carded web）であり得る。前記吸収剤層の坪量は、５０〜５００ｇ／ｍ2（たとえば１００〜４００ｇ／ｍ2）の範囲内にあり得る。前記吸収剤層の非圧縮厚さは、０．５〜１０ｍｍ（たとえば１〜４ｍｍ）の範囲にあり得る。生理食塩液について測定した自由（非圧縮）液体吸収力は、２５℃で５〜３０ｇ／ｇの範囲にあり得る。前記吸収剤層または前記の層は、活性層と実質的に同一の広がりを有することが好ましい。
【００６４】
前記ドレッシングの創傷対向面は、取り外し可能なカバーシートによって保護されていることが好ましい。前記カバーシートは、通常、可撓性の熱可塑性材料から形成される。適切な材料には、ポリエステルおよびポリオレフィンがある。前記カバーシートの接着剤対向面は、剥離面であることが好ましい。すなわち、接着剤層をカバーシートから剥離するのに役立つように、活性層およびバッキングシート上の接着剤に対し弱く接着するだけである面である。たとえば、前記カバーシートは、フルオロポリマー等の非接着性プラスチックから形成し得る。あるいは、シリコーンまたはフルオロポリマー剥離用塗膜等の剥離用塗膜でもよい。
【００６５】
典型的には、本発明に係る創傷ドレッシングが殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されている。
【００６６】
本発明の更なる態様では、光化学還元作用に対して銀塩を安定化させる染料でポリマー基質材料を染色するステップと、水または有機溶媒中に溶解または分散した銀塩でこの基質材料を処理するステップとを含む、抗酸化性創傷ドレッシング材料の製造方法が提供される。
【００６７】
本発明に係る方法は、本発明に係る創傷ドレッシング材料を作製するのに使用することができる。
【００６８】
本発明に係る方法には、シート形態の基質材料、たとえば、織布、不織布、編み布またはスポンジシートの基質材料を染色浴中に浸漬することで染色し、次いで、結合しなかった染料を洗浄により除去し、前述のように銀塩で処理し、乾燥することが含まれ得る。その他の実施形態では、前記基質材料が、繊維形態または粒子形態で染色され、次いで、この材料をシート状に形成することができる。たとえば、前記基質材料の繊維または粒子のスラリーを染料で処理し、次いで、凍結乾燥して染色されたスポンジを形成することができる。銀による処理は、スラリーに対して行っても、凍結乾燥後のスポンジに対して行ってもよい。
【００６９】
本発明の任意の態様に関連してここに記述したいかなる特徴または実施形態についても、本発明の他の任意の態様にも適用可能であることが認識されよう。
【００７０】
本発明のある種の実施形態について、以下の実施例で更に記載する。
【００７１】
〔実施例１〕
コラーゲン／ＯＲＣ凍結乾燥スポンジ材料に基づく、抗酸化性および抗菌性を有する創傷ドレッシング材料を次のようにして作製する。
【００７２】
このコラーゲン成分はウシの真皮から以下のようにして作製される。ウシの真皮をウシの皮から切り取り、擦り（ｓｃｒａｐｅ）、次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．０３％ｗ／ｖ）中に浸漬して、更なるプロセスの間微生物の活性を抑制する。次いで、この真皮を水で洗浄し、水酸化ナトリウム（０．２％ｗ／ｖ）および過酸化水素（０．０２％ｗ／ｖ）を含む溶液で処理して、環境温度でこの真皮を膨潤させおよび殺菌する。この剥離真皮を、次いで、１２．２を超えるｐＨと環境温度下、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび重炭酸ナトリウム（それぞれ、０．４％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖおよび０．０５％ｗ／ｖ）を含む溶液に、１０〜１４日間、回転（タンブリング）させて、アミド窒素レベルが０．２４ｍｍｏｌ／ｇ未満に達するまでアルカリ処理するステップに供する。この剥離真皮を、次いで、環境温度とｐＨ０．８〜１．２の下１％塩酸を用いる酸処理ステップに供する。回転（タンブリング）させつつ、前記処理を、前記剥離真皮が十分な酸を吸収して２．５未満のｐＨになるまで続行する。前記剥離真皮を、次いで、剥離真皮のｐＨ値が３．０〜３．４に達するまで水で洗浄する。前記剥離真皮を、次いで、ボウルチョッパー中、氷で、最初は粗粉砕設定で、次いで微粉砕設定で粉砕する。得られた、６５０ｇの剥離真皮と１００ｇの（氷としての）水との割合で造られたペーストは、プロセスの次の段階での使用前は、凍結して保存する。しかしながら、このコラーゲンは、次の段階でＯＲＣや他の成分と混合される前は凍結乾燥しない。
【００７３】
凍結乾燥させたパッドのＯＲＣ成分は次のようにして作製する。ＳＵＲＧＩＣＥＬ布（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社、アーリントン）を、６０℃未満の温度に維持したスクリーンプレートを通して回転ナイフカッターを使用して摩砕する。
【００７４】
メチレンブルー（酸性染料）の適当量を０．０５Ｍの酢酸中に溶解し、摩砕ＯＲＣ粉体を含むコラーゲンペーストに添加し、スラリーを得ることで、メチレンブルーを組み入れた。最終スラリー中に染料が次の濃度で組み入れられたサンプルを作製した：０％（参照サンプル）、１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬ。
【００７５】
酢酸銀を０．０５Ｍの酢酸中に溶解し、この溶液をこのスラリーに添加して銀を組み入れ、スラリー中の最終固形分濃度を約１％ｗ／ｗとした。酢酸銀は、全固形分に基づいて、最終スラリーが１ｗｔ．％の銀を含むのに十分な量添加した。
【００７６】
最終スラリーをペトリ皿に３ｍｍの深さまで注ぎ込み、温度を−４０℃に事前設定したフリーザーの棚に置いた。次いで、凍結−乾燥機のプログラムを開始し、コラーゲンとＯＲＣとを乾燥し、脱熱水的に（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ）架橋し、スポンジパッドを形成した。このサイクルの完了後、真空を破り、次いで、スポンジサンプルを包装し、コバルト６０γ線照射により殺菌した。
【００７７】
〔実施例２〕
メチレンブルー染料をクリスタルバイオレット（塩基性染料）で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。クリスタルバイオレットは、以下の濃度でスラリー中に組み入れられた：０％（参照サンプル）、１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬ。
【００７８】
〔実施例３〕
メチレンブルー染料をフラビン３，６−ジアミノアクリジン・ヘミスルフェート（3,6-Diaminoacridine hemisulfate）（塩基性染料）で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。このフラビンは、以下の濃度でスラリー中に組み入れられた：０％（参照サンプル）、１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬ。
【００７９】
〔実施例４〕
メチレンブルー染料をフラビン３，６−ジアミノアクリジン・ヘミスルフェート（塩基性染料）で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。このフラビンは、以下の濃度でスラリー中に組み入れられた：０％（参照サンプル）、１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬ。
【００８０】
〔実施例５〕
メチレンブルー染料をメチレンブルーとフラビン３，６−ジアミノアクリジン・ヘミスルフェートとの混合物で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。それぞれの染料は、スラリー中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で組み入れられた。
【００８１】
〔実施例６〕
メチレンブルー染料をクリスタルバイオレットとフラビン３，６−ジアミノアクリジン・ヘミスルフェートとの混合物で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。それぞれの染料は、スラリー中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で組み入れられた。
【００８２】
〔実施例７〕
メチレンブルー染料をクリスタルバイオレットとメチレンブルーとの混合物で置き換えた以外は実施例１の手順を採用した。それぞれの染料は、スラリー中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で組み入れられた。
【００８３】
実施例１〜７で得られた本発明に係るスポンジは、全て、安定な染料の吸収を示した。これらのスポンジは、２５℃の血清中に何日か浸漬しても、その間中着色を維持し得た。添加された染料の濃度によっては、最初に過剰な染料が放出され、次いで、スポンジが分解し始めるに連れ、徐々に放出された。
【００８４】
〔手順１〕
フリーラジカルを含む酸素と反応して、これを除去する創傷ドレッシング材料の能力は、ＷＯ９４／１３３３３に記述されたＤＰＰＨ検査によって評価される（本文献は、参照によりその全体が明示的に本明細書に包含される。）。前記検査は、Ｂｌｏｉｓ  Ｍ．Ｓ．、”ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）”、１８１：１１９９（１９５８年）およびＢａｎｄａ  Ｐ．Ｗ．等、”Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”、７：４１（１９７４年）に記載された検査に適合するようにしたものである。
【００８５】
簡単に言えば、検査下の創傷ドレッシング材料（２．５ｍｇ、５ｍｇおよび２５ｍｇのサンプルサイズ）を、０．１ＭのｐＨ７．０のリン酸緩衝剤（２．５ｍＬ）中に懸濁した。ジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）のメタノール溶液（１０-4Ｍ）を２．５ｍＬ添加し、この混合物を振盪し、２０℃で暗所に保存した。サンプルは、６時間に渡って、５２４ｎｍの吸光度を、対照物と比較して測定することにより評価した。４時間後の数値に特に注目した。４時間後の、対照物に対する吸光度の％減少率のＤＰＰＨ検査値の再現率は、一般的に±５％である。この値は、対照物に対する吸光度単位（ＡＵ）の単純な減少度で都合よく表すことができる。
【００８６】
アスコルビン酸（周知の抗酸化剤）は、比較の目的に有用な陽性の対照物質である。キチン／キトサンおよびヒドロキシエチルセルロースの凍結乾燥スポンジを陰性の対照物として用いた。
【００８７】
本検査の適用の結果、陽性の対照物（１０-4Ｍ）について、８０〜９０％のＤＰＰＨ検査値が得られた。これとは対照的に、陰性の対照物であるキチン／キトサンおよびヒドロキシエチルセルロースは、ずっと低い１５％未満のＤＰＰＨ値を示した。染料も銀も添加しないコラーゲン／ＯＲＣは、ＤＰＰＨ検査でいくらかの活性を示し、ＯＲＣ自体が、幾分抗酸化性を有していることを示した。本発明に係る材料は、ＤＰＰＨ検査で、コラーゲン／ＯＲＣ単独の場合よりかなり高く、染料の抗酸化性と一致する活性を示すものと期待される。
【００８８】
〔手順２〕
実施例１〜７で作製されたスポンジの殺菌作用は、緑膿菌および黄色ブドウ球菌上で阻止帯を見ることにより検査する。
【００８９】
それぞれ２ｃｍ×２ｃｍの正方形の六つのサンプルを無菌条件で切り出した。実験の第一日に、緑膿菌（ＡＴＣＣ  ２７８５３および種々のＰＳＩ菌株）および黄色ブドウ球菌（Ｄｅｐｔ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙより入手）の培養物を、好気的に、３７℃で２４時間、診断鋭敏寒天（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ａｇａｒ）（ＤＳＡ）上で培養する。２４時間後、それぞれの検査サンプルをＤＳＡプレート上に置き、直ちに０．５ｍＬの緩衝溶液で湿らせる。三つの正方形のサンプルを緑膿菌を植菌したプレート上に置き、三つを、黄色ブドウ球菌を植菌したプレート上に置く。これらのプレートを、次いで、３７℃で２４時間培養する。次いで、サンプル周辺の成長阻止帯をカリパスを用いて測定し、検査サンプルを新しく植菌されたＤＳＡプレート上に置く。サンプルの下の領域についてスワブ検査を行い、このスワブをＤＳＡプレート上に塗りつけ、２４時間培養し、次いでその成長を確認することにより、サンプルが、殺菌性ではないにしても静菌性であるかどうかを決定する。サンプルを新しく植菌したプレートに移し、サンプルが損なわれていない限り、上記の手順を２４時間毎に７２時間行う。
【００９０】
陰性の対照物として、銀または染料を含まない４５％ＯＲＣ／５５％コラーゲンの凍結乾燥スポンジを検査した。市販の銀含有抗菌性ドレッシング（ＡＣＴＩＣＯＡＴ、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗ社の登録商標）および硝酸銀溶液（０．５％）を陽性の対照物として使用し、試験期間の間、両方について阻止帯を観察した。
【００９１】
本発明に係る材料について、黄色ブドウ球菌および緑膿菌に対するかなりの殺菌作用が観察されることが見出されている。
【００９２】
１％以上の銀を含有する材料の性能は、ＡＣＴＩＣＯＡＴドレッシングの性能に匹敵するものと期待される。
【００９３】
上記の実施形態は、例示の目的でのみ記述されたものである。当業読者にとっては、添付のクレームの範囲内に属するその他の多くの実施形態があることが明白であろう。
【００９４】
〔実施の態様〕
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）創傷ドレッシング材料において、
ポリマー基質、銀塩、および当該銀塩を光に対し安定化するための染料を含む、創傷ドレッシング材料。
（２）実施態様（１）に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、固形の生体吸収性材料、好ましくは、コラーゲン、酸化セルロース、キトサン、ガラクトマンナン、グリコサミノグリカン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた固形の生体吸収性材料を含む、創傷ドレッシング材料。
（３）実施態様（２）に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、コラーゲン、酸化セルロース、キトサン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた固形の生体吸収性材料を含む、創傷ドレッシング材料。
（４）実施態様（１）に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記基質が、セルロース、アルジネート、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリアミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたものである、創傷ドレッシング材料。
（５）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記創傷ドレッシング材料が、連続固形シート、孔あき固形シート、ウェブ、織布、編み布、不織布、凍結乾燥スポンジ、または溶媒乾燥スポンジの形態を有する、創傷ドレッシング材料。
（６）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記ポリマー基質がアニオン性ポリマーを含み、前記銀塩がＡｇ+と当該アニオン性ポリマーとの塩を含む、創傷ドレッシング材料。
（７）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記組成物が、当該組成物の乾燥重量に基づいて、０．０１重量％〜５重量％の銀を含む、創傷ドレッシング材料。
（８）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記染料が、抗酸化性の染料、たとえば、アニリン染料、アクリジン染料、チオニン染料、ビス−ナフタレン染料、チアジン染料、アゾ染料、アントラキノン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた抗酸化性の染料を含む、創傷ドレッシング材料。
（９）実施態様（８）に記載の創傷ドレッシング材料において、
前記抗酸化性の染料が、ゲンチアナバイオレット、アニリンブルー、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、アクリフラビン、９−アミノアクリジン、アクリジンイエロー、アクリジンオレンジ、プロフラビン、キナクリン、ブリリアントグリーン、トリパンブルー、トリパンレッド、マラカイトグリーン、アザクリン、メチルバイオレット、メチルオレンジ、メチルイエロー、エチルバイオレット、アシッドオレンジ、アシッドイエロー、アシッドブルー、アシッドレッド、チオフラビン、アルファズリン、インディゴブルー、メチレングリーン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたものである、創傷ドレッシング材料。
（１０）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記染料が、前記材料の乾燥重量に基づいて０．２〜２重量％の量で存在する、創傷ドレッシング材料。
（１１）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記ポリマー基質が、本質的に、酸化セルロースとコラーゲンおよび／またはキトサンとの混合物からなる、創傷ドレッシング材料。
（１２）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記材料が、殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されている、創傷ドレッシング材料。
（１３）前記実施態様のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料において、
前記材料が、ここに明示された抗酸化活性についてのジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）検査で少なくともほぼ１５％のフリーラジカル活性を有する、創傷ドレッシング材料。
（１４）創傷の治療薬剤の調剤のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の材料の使用。
（１５)実施態様（１４）に記載の使用において、
前記創傷が、慢性的創傷、好ましくは、静脈潰瘍、褥瘡性潰瘍、および糖尿病性潰瘍からなる群から選ばれた慢性的創傷である、使用。
（１６）抗酸化性の創傷ドレッシング材料の製造方法において、
光化学還元作用に対して銀塩を安定化させる染料でポリマー基質材料を染色するステップと、
水中または有機溶媒中に溶解しまたは分散した銀塩で当該基質材料を処理するステップと、
を含む、製造方法。
（１７）実施態様（１６）に記載の方法において、
実施態様（１）〜（１３）のいずれかに記載の創傷ドレッシング材料の製造のための、方法。
（１８）創傷ドレッシングにおいて、
実施態様（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗酸化性の創傷ドレッシング材料を含む、創傷ドレッシング。
（１９）実施態様（１８）に記載の創傷ドレッシングにおいて、
前記材料が、殺菌され、微生物不透過性の容器で包装されている、創傷ドレッシング。
【国際調査報告】
2007511313.tif 000003
2007511313.tif 000004
2007511313.tif 000005
2007511313.tif 000006