(57)【要約】  本発明は、合成ゲスタゲンと混合された天然エストロゲンに基づく段階型避妊用製剤に関する。当該技術分野に知られる従来の排卵抑制剤は、高用量において信頼がありそして安全であると証明されてきた。本発明の目的は、性周期の全期間にわたり高い避妊安全性を提供し、月経出血を改善し、そして乳房の圧痛、頭痛、憂鬱な気分、及び性欲の変化などの副作用を低減するか又は取り除く製剤を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成プロゲストゲンを伴った天然エストロゲンに基づく避妊用段階型製品であって、
第一相が、３ｍｇの天然エストロゲン吉草酸エストラジオールから構成される２個の一日投与単位からなり、
第二相が、２群の一日投与単位からなり、ここで第一群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオール及び合成プロゲストゲンの排卵抑制用量の少なくとも２倍又は３倍量の組合せから構成される５個の一日投与単位により形成され、そして第二群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオール及び合成プロゲストゲンの排卵抑制用量の少なくとも３倍又は４倍量の組合せから構成される１７個の一日投与単位により形成され、
第三相が、１ｍｇの吉草酸エストラジオールを伴う２個の一日投与単位からなり、そして
更なる相が、医薬として許容される偽薬から構成される２個の一日投与単位からなる、
前記製品。
【請求項２】
前記合成プロゲステロン活性成分が、その知られている排卵抑制用量の少なくとも二倍量のジエノゲスト、ドロスピレノン、又はプロゲストゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の段階型製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、合成プロゲストゲンを伴う天然エストロゲンに基づく避妊用段階型製品に関する。
【０００２】
長い間広く使用され、信頼できかつ安全であると証明された一般的に慣用される排卵抑制製品と比較して、本段階型製品は、性周期の全期間にわたり優れた避妊信頼性を達成し、月経出血を改善し、そして乳房の圧痛、頭痛、憂鬱な気分、及び性欲の変化などの副作用を最小にするか又は取り除く。
【背景技術】
【０００３】
本特許文献は、プロゲストゲンと組合せた天然エストロゲンに基づく段階型製品を開示する。
【０００４】
特許EP 0 770 388 B1は、その第一相が２〜４個の一日投与単位(daily dose unit)からなり、そしてそれぞれの一日投与単位が、活性成分として専ら天然エストロゲンを含む避妊用段階型製品を開示する。当該段階型製品の第二相は、少なくとも１の天然エストロゲン及び少なくとも１の合成又は天然プロゲストゲンの組合せを有する２群の一日投与単位からなる。この場合、第一群は、５〜３個の一日投与単位により形成され、そして第二群は、１７〜１３個の一日投与単位により形成される。第三相は、２〜４の一日投与単位からなり、そして各一日投与単位は、活性物質として専ら天然エストロゲンを含む。天然エストロゲンの一日投与単位は、相内で一定であるが、第一相から第三相にかけて減少する。第二相の第二群中の合成又は天然プロゲストゲンの割合は、第一群中の割合を超える。最終相は、２〜４の一日投与単位からなり、そして各一日投与単位は、活性成分として医薬として許容される偽薬を含む。
【０００５】
実施例５の使用は、吉草酸エストラジオールとジエノゲストの組合せを指す。この場合、第一相では、３ｍｇの吉草酸エストラジオールから構成される３個の一日投与単位が投与され、第二相の第一群では、２ｍｇの吉草酸エストラジオール＋１ｍｇのジエノゲストから構成される４個の一日投与単位が投与され、当該第二相の第二群では、２ｍｇの吉草酸エストラジオール＋２ｍｇのジエノゲストから構成される１６個の一日投与単位が投与され、そして第三相では、１ｍｇの吉草酸エストラジオールから構成される２個の一日投与単位が投与される。最終相は、医薬として許容される偽薬から構成される３個の一日投与単位を含む。
【０００６】
避妊信頼性についての情報ついては、プロゲステロンの血清濃度が、放射性免疫学的に計測された。４.０ｎｇ／ｍｌプロゲステロンの上限が記載された。不正出血(破綻出血の発生）の平均割合が、最初の摂取周期から最後の摂取周期まで、４５〜５３％だけ減った。
【０００７】
組合せ製剤の避妊信頼性が、エストロゲン及びプロゲストゲンの両方の成分の効果から得られるということがさらに知られている。
【０００８】
排卵抑制用量が、ジエノゲスト(ジエノゲスト：Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens, A.T. Teichmann著、Walter de Gruyter Berlin/New York(1995), p.101)を１日あたり１.０ｍｇ、並びにドロスピレノン(Rosenbaum P, Schmidt W, Helmerhorst F Mら、Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone)..., Eur contracept. Reprod. Health Care 5: 16-24 (2000))を２.０〜３.０ｍｇを必要とするということが知られている。
さらにTAUBERT, H.-D.及びKUHL, H. (Kontrazeption mit Hormonen, Taubert, H.-D.ら著、Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York (1995), p. 160)により、不正出血の発生とエストロゲン(この場合エチニル−エストラジオール)又は特定のプロゲストゲンの低血清濃度との間にいかなる関係もないということが示される。
【発明の開示】
【０００９】
したがって、天然エストロゲンに基づく一般的な慣用の排卵抑制組成物と比較して、周期の全期間に渡り優れた避妊信頼性を達成し、月経出血を改善し、そして乳房の圧痛、頭痛、憂鬱な気分、及び性欲の変化などの副作用を制御する天然エストロゲンに基づくホルモン避妊薬用の組成物を指し示すことが、本発明の目的である。この目的は、本発明に従って、その第一相が３ｍｇの天然エストロゲン吉草酸エストラジオールから構成される２個の一日投与単位からなる避妊用段階型製品により達成される。第二相は、２群の一日投与量単位からなる。ここで第一群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオールと合成プロゲストゲンの排卵抑制用量の少なくとも２又は３倍量との組合せから構成される５個の一日投与単位を含む。第二相の第二群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオールと合成プロゲストゲンの排卵抑制投与量の少なくとも３倍又は４倍量との組合せから構成される１７個の一日投与単位からなる。第三相は、１ｍｇの吉草酸エストラジオールを有する２個の一日投与単位を含み、そして更なる相は、医薬として許容される偽薬から構成される２個の一日投与単位を含む。
【００１０】
合成プロゲステロン活性成分として、ジエノゲスト、ドロスピレノン、又はプロゲストゲンが、その知られている排卵抑制用量の少なくとも２倍の用量で有利に使用されてもよい。
本発明に記載される段階型製品は、特に経口投与に適しているが、経膣、非経口、例えば局所、直腸、鼻腔内、経頬側、又は舌下投与もまた、投与形態として考慮することができる。
【００１１】
段階型製品は、慣用される固体若しくは液体又は希釈剤、並びに既知の様式で適切な用量を投与する所望の様式に適した医薬技術において慣用される賦形剤と共に製造される。
【００１２】
錠剤、フィルム被膜錠剤、糖衣錠、又はハードゼラチンカプセルは、好ましくは経口投与に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
代表的な実施態様
本発明は、有用な幾つかの実施例により示される。これに関連して、特に避妊信頼性、女性の月経出血、及び投薬計画の認容性が示される。
【００１４】
避妊信頼性
避妊信頼性が、卵胞の大きさ、エストラジオールのレベル、及びプロゲステロンの値を使用するHooglandスコアを測定することにより原則として示された。この場合において、プロゲステロン血清濃度を、月経周期の決められた日に放射免疫学的に計測し、そして排卵数(Hooglandスコア６)及び黄体形成、非破裂卵胞(Hoogland score ５)を測定した。
【００１５】
月経周期の安定性
月経周期の安定性を、各周期について出血パターンを記録することに基づいて評価した。この関係で特に関心の高いものは、不正出血(出血又は破綻出血)の発生であった。記録形式を統一した。データーを、記述的に分析した。
【００１６】
認容性
認容性を、頭痛、憂鬱な気分、乳房の圧痛、嘔吐(吐き気／嘔吐)、浮腫、及び性欲の変化などの主観的感覚に基づいて試験した。
【実施例】
【００１７】
実施例１
以下の投与計画を使用した：
１〜２日目        ３ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ
３〜７日目        ２ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ＋２ｍｇのジエノゲスト／ｄ
８〜２４日目      ２ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ＋３ｍｇのジエノゲスト／ｄ
２５〜２６日目    １ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ
２７〜２８日目    偽薬
【００１８】
試験を、１８〜３５歳の９３人の女性被験者について行った。摂取期間は、各場合において３周期であり、２周期目及び３周期目のみを観察した。
【００１９】
第二周期において(第一標的は変わりうる)、９３人の女性のうち３人(３.２３％)で排卵が起こり、そして第三周期において９２人の女性のうち２人で排卵が起こった。
【００２０】
そうして、本発明に記載される投薬計画を使用した際に９６.７７％の信頼できる排卵抑制を記録できた。
【００２１】
同時に、良好な認容性が、本発明に記載される投薬計画を行った際に見られる。
【００２２】
実施例２
１〜２日目      ３ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ
３〜７日目      ２ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ＋３ｍｇのジエノゲスト／ｄ
８〜２４日目    ２ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ＋４ｍｇのジエノゲスト／ｄ
２５〜２６日    １ｍｇの吉草酸エストラジオール／ｄ
２７〜２８日目  偽薬
【００２３】
試験を、１８〜３５歳の９３人の女性被験者について行った。摂取期間は、各場合において３周期であり、２周期目及び３周期目のみを観測した。
【００２４】
第二周期において(第一標的は変わりうる)、９３人の女性のうち２人(２.１５％)で排卵が起こり、そして第三周期において９２人の女性のうち２人で排卵が起こった。
【００２５】
そうして、本発明に記載される投薬計画を使用した際に９７.８５％の信頼できる排卵抑制を記録することができた。
【００２６】
同時に、本発明に記載される投薬計画を行った際に、良好な認容性が見られる。
【００２７】
２つの実施例に関して、それぞれ９７.８５％及び９６.７７％の適切な排卵抑制を記録することが可能である。Pierson R Aら(Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: Follicular development...", Fertil. Steril. 80(1), pp. 34-42 (2003)による慣用の排卵抑制剤を用いた最近の調査は、長期間広く使用された信頼できそして安心であると証明された製品についてでさえある割合の排卵があることを示す。第二処理周期において、三相性のレボノルゲストレルを含有する経口避妊薬で、１４％(２２例中３例)、単相性のレボノルゲストレル含有経口避妊薬で(２５例中６例)、そして三相性ノルゲスチメート含有経口避妊薬で１６％(２５例中４例)の排卵を観測することができた。これらの数値は、本発明の製品についての上記数値と区別され、その結果、Piersonらの製剤に比べて高い信頼性が予期されうる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月18日(2006.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成プロゲストゲンを伴った天然エストロゲンに基づく避妊用段階型製剤であって、
第一相が、３ｍｇの天然エストロゲン吉草酸エストラジオールから構成される２個の一日投与単位からなり、
第二相が、２群の一日投与単位からなり、ここで第一群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオール及びジエノゲスト又はドロスピレノンの排卵抑制用量の少なくとも２倍又は３倍量の組合せから構成される５個の一日投与単位により形成され、そして第二群は、２ｍｇの吉草酸エストラジオール及びジエノゲスト又はドロスピレノンの排卵抑制用量の少なくとも３倍又は４倍量の組合せから構成される１７個の一日投与単位により形成され、
第三相が、１ｍｇの吉草酸エストラジオールを伴う２個の一日投与量からなり、そして
更なる相が、医薬として許容される偽薬から構成される２個の一日投与単位からなる、
前記製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
合成プロゲステロン活性成分として、ジエノゲスト、ドロスピレノン、又はプロゲストゲンを、少なくとも２倍のその既知の排卵抑制用量で使用することが可能である。プロゲステロン活性成分として、１９−ノルテストステロン誘導体の物質、例えば、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、デソゲストレル、及びノルエチステロン及びその誘導体、例えば酢酸ノルエチステロン及びエナント酸ノルエチステロン、並びにＣ−２１−プロゲストゲンの物質、例えば酢酸クロロマディノン、酢酸シプロテロン、及び酢酸メドロキシプロゲステロンを使用することが可能である。
本発明に記載される段階型製品は、特に経口投与に適しているが、経膣、非経口、例えば局所、直腸、鼻腔内、経頬側、又は舌下投与もまた、投与形態として考慮することができる。
【国際調査報告】
2007533681.tif 000002
2007533681.tif 000003
2007533681.tif 000004
2007533681.tif 000005
2007533681.tif 000006
2007533681.tif 000007
2007533681.tif 000008
2007533681.tif 000009