(57)【要約】  少なくとも２つの層を形成するために相互にルーピングしているか相互に絡み合っている少なくとも２つのタイプの糸を含んでいる三次元メッシュを含む外科用プロテーゼ。その場合、前記少なくとも２つの層のうちの一方が、実質的に非生分解性である。癒着バリアは、三次元メッシュの第２の実質的に生分解層と相互に接続している。
2007533405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科用プロテーゼであって、
少なくとも２つの層を形成するために相互にルーピングしているか相互に絡み合っている少なくとも２つのタイプの糸を含む三次元メッシュであって、前記少なくとも２つの層のうちの一方が実質的に非生分解性であり、前記少なくとも２つの層のうちの他方が、実質的に生分解性である三次元メッシュと、
また前記三次元メッシュの第２の実質的に生分解層と相互に接続している癒着バリアとを備える外科用プロテーゼ。
【請求項２】
前記少なくとも２つのタイプの糸の一方が非生分解性糸である請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項３】
前記非生分解性糸が、ポリプロピレン、ポリエチレン・テレフタレート、またはこれらの組合せから選択される請求項２に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項４】
前記非生分解性糸が、約０．００５インチの直径を有する請求項２に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項５】
前記少なくとも２つのタイプの糸の一方が生分解性糸である請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項６】
前記生分解性糸が、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される請求項５に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項７】
前記生分解性糸が、約９０デニール程度の直径を有する請求項５に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項８】
前記三次元メッシュが、少なくとも１つの非生分解性モノフィラメント糸と、少なくとも１つの生分解性マルチフィラメント糸とを含む請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項９】
前記癒着バリアが架橋ポリマー・ヒドロゲルを含む請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１０】
前記癒着バリアが、カルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１１】
前記癒着バリアが、架橋ポリマー・ヒドロゲルと、カルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類とを含む請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１２】
前記架橋ポリマー・ヒドロゲルが、１つまたは複数の親水性ブロックと、１つまたは複数の生分解性ブロックと、１つまたは複数の架橋ブロックとを含む請求項１１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１３】
前記架橋ポリマー・ヒドロゲルが、アクリル酸エステルにより末端がキャップされた光重合性ポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含むモノマーの光重合により形成される請求項１１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１４】
カルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類が、カ
ルボジイミドで変性されたヒアルロン酸と、カルボジイミドで変性されたカルボキシメチルセルロースとを含む請求項１１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１５】
前記癒着バリアが、フィルムまたはフォームの形をしている請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１６】
前記癒着バリアが、ゲルの形をしている請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１７】
前記外科用プロテーゼが、約２％以下の含水率を有する請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１８】
前記外科用プロテーゼが、約１．２％以下の含水率を有する請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項１９】
前記癒着バリアが、平方フィート当たり約５グラムの全ポリマーの密度を有する請求項１に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２０】
外科用プロテーゼであって、
非生分解性糸から実質的に形成されている第１の層であって、前記外科用プロテーゼの第１の外面を形成している第１の層と、
第１の生分解性糸から実質的に形成されている第２の層であって、第２の生分解性糸を含む前記第１の層に接続している第２の層と、
前記第２の層内に埋め込まれている癒着バリアであって、前記外科用プロテーゼの第２の外面を形成している癒着バリアとを備え、
前記外科用プロテーゼの前記第１の外面が、組織が前記第１の層内に生長することができるマクロ多孔性構造を有し、前記外科用プロテーゼの前記第２の外面が、前記第２の外面に隣接する組織の癒着の形成を最小限度にすることができる外科用プロテーゼ。
【請求項２１】
前記外科用プロテーゼの前記第２の外面が微多孔性である請求項記２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２２】
前記マクロ多孔性構造が、約１００ミクロン以上の孔部サイズを有する請求項記２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２３】
前記非生分解性糸が、ポリプロピレン、ポリエチレン・テレフタレート、またはこれらの組合せから選択される請求項記２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２４】
前記第１の生分解性糸が、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される請求項２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２５】
前記第２の生分解性糸が、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される請求項２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２６】
前記バリアが、架橋ポリマー・ヒドロゲル、およびカルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む請求項２０に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２７】
前記架橋ポリマー・ヒドロゲルが、１つまたは複数の親水性ブロックと、１つまたは複数
の生分解性ブロックと、１つまたは複数の架橋ブロックとを含む請求項２６に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２８】
前記架橋ポリマー・ヒドロゲルが、アクリル酸エステルにより末端がキャップされた光重合性ポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含むモノマーの光重合により形成される請求項２６に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項２９】
カルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類が、カルボジイミドで変性されたヒアルロン酸と、カルボジイミドで変性されたカルボキシメチルセルロースとを含む請求項２６に記載の外科用プロテーゼ。
【請求項３０】
外科用プロテーゼを製造するための方法であって、
実質的に非生分解性糸からできている第１の層、および生分解性糸からできている第２の層を含む織物を供給するステップと、
マクロマーおよび開始剤を含む液剤を供給するステップと、
前記第２の層が前記液剤と流体接触するように前記液剤内に織物を入れるステップと、
前記液剤を光源で照射するステップとを含む方法。
【請求項３１】
前記開剤が光開始剤である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記光開始剤がエオシンＹを含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記液剤が、生体高分子と、促進剤と、緩衝剤とをさらに含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記生体高分子が、カルボジイミドとの反応により変性された少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記緩衝剤がトリエタノルアミンを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記緩衝剤がリン酸カリウムを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記促進剤がＮ−ビニルカプロラクタムを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記液剤が、１重量％のカルボジイミド変性ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースと、アクリル酸エステルにより末端がキャップされた２．５重量％のポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーと、４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタムと、０．５４重量％のトリエタノルアミンと、０．８重量％のリン酸カリウムとを含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記光源が、約１〜約１００ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有するＬＥＤアレイである請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
外科用プロテーゼを製造するための方法であって、
実質的に非生分解性糸からできている第１の層、および生分解性糸からできている第２の層を含む織物を供給するステップと、
第１の高分子系、第２の高分子系および光開始剤を含む液剤を供給するステップと、
前記第２の層が液剤と流体接触するように、前記液剤上に織物を置くステップと、
前記液剤内の前記高分子系のうちの少なくとも一方を重合させる目的で、光開始剤を作動させるために前記液剤を光源で照射するステップとを含む方法。
【請求項４１】
前記高分子系のうちの少なくとも１つの重合により、前記織物の前記第２の層内に一部が埋め込まれているバリア層が形成される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第１の高分子系が、カルボジイミド変性ヒアルロン酸およびカルボジイミド変性カルボキシメチルセルロースを含み、前記第２の高分子系が、アクリル酸エステルにより末端がキャップされたポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記光開始剤がエオシンＹを含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記液剤が、促進剤および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記液剤が、第１の緩衝剤および第２の緩衝剤をさらに含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記促進剤がＮ−ビニルカプロラクタムを含み、前記第１の緩衝剤がトリエタノルアミンを含み、前記第２の緩衝剤がリン酸カリウムを含む請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記光源が、約１〜約１００ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有するＬＥＤアレイである請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
コンベクション・オーブン内で前記織物および前記バリア層を乾燥するステップをさらに含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
患者の体腔を囲む壁部内の開口部を治療するための方法であって、
請求項１に記載の外科用プロテーゼを供給するステップと、
癒着バリアが癒着を防止する内臓または組織の方を向くように、前記患者の前記壁部開口部上の前記外科用プロテーゼを固定するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科用プロテーゼに関し、特に体腔内の開口部を治療するために使用する外科用プロテーゼに関する。
【背景技術】
【０００２】
切開によるヘルニアのような体腔内の望ましくない開口部は、多くの場合、壁の開口部のところで体腔の内面を裏張りするために、ポリプロピレン・メッシュ、またはＰＣＴ出願ＷＯ０１／４３７８９号公報および米国特許第６，２６４，７０２号に記載されている生分解性の癒着バリア層を含むポリプロピレン・メッシュのような補綴メッシュにより治療される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
通常、ある態様においては、本発明は外科用プロテーゼを特徴とする。外科用プロテーゼは、少なくとも２つの層を形成するために相互にルーピングしているか、相互に絡み合っている、少なくとも２つのタイプの糸を含んでいる三次元メッシュを含む。この場合、少なくとも２つの層のうちの一方は実質的に非生分解性であり、少なくとも２つの層のうちの他方は実質的に生分解性である。癒着バリアは、三次元メッシュの第２の実質的に生分解性の層と相互に接続している。
【０００４】
実施形態は、下記の特徴の１つまたは複数を含むことができる。三次元メッシュ内の少なくとも２つのタイプの糸のうちの一方は、非生分解性の糸である。非生分解性の糸は、ポリプロピレン、ポリエチレン・テレフタレートまたはこれらの組合せから選択される。非生分解性の糸は、約０．００１〜約０．０１０インチの直径を有し、好適には約０．００５インチの直径を有することが好ましい。
【０００５】
また、実施形態は下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。少なくとも２つのタイプの糸のうちの一方は、生分解性の糸である。生分解性の糸は、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される。生分解性の糸は、約１２０デニール程度の直径を有する。ある実施形態の場合には、生分解性の糸は、約１００デニール程度の直径を有する。
【０００６】
ある実施形態の場合には、外科用プロテーゼの三次元メッシュは、少なくとも１つの非生分解性モノフィラメント糸、および少なくとも１つの生分解性マルチフィラメント糸を含む。ある実施形態の場合には、外科用プロテーゼの三次元メッシュは、少なくとも１つの非生分解性モノフィラメント糸および少なくとも２つの生分解性マルチフィラメント糸を含む。
【０００７】
実施形態は、また、下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。外科用プロテーゼの癒着バリアは、高分子ヒドロゲルを含む。癒着バリアは、カルボジイミドとの反応で変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む。ある実施形態の場合には、癒着バリアは、架橋高分子ヒドロゲルだけ、または架橋高分子ヒドロゲルとカルボジイミドとの反応で変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類との組合せを含む。架橋高分子ヒドロゲルは、１つまたは複数の親水性ブロックと、１つまたは複数の生分解性ブロックと、１つまたは複数の架橋ブロックとを含む。架橋高分子ヒドロゲルは、アクリレート・エステルで末端がキャップされた光重合性ポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含むモノマーの重合により形成される。
カルボジイミドとの反応で変性したポリアニオン性多糖類は、カルボジイミド変性ヒアルロン酸と、カルボジイミド変性カルボキシメチルセルロースとを含む。
【０００８】
実施形態は、また、下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。癒着バリアは、フィルム、フォームまたはゲルの形をしている。癒着バリアは、１平方フィート当たり約５グラムの全ポリマーの密度を有する。外科用プロテーゼは、約２％以下の水分を含む。ある実施形態の場合には、外科用プロテーゼは、約１．２％以下の水分を含む。
【０００９】
他の態様においては、本発明は、実質的に非生分解性の糸からできている第１の層、実質的に第１の生分解性の糸からできている第２の層、および第２の層内に埋め込まれている癒着バリアを含む外科用プロテーゼを特徴とする。外科用プロテーゼの第１および第２の層は、第２の生分解性の糸で接続している。第１の層は、外科用プロテーゼの第１の外面を形成し、癒着バリアは、外科用プロテーゼの第２の外面を形成する。この場合、第１の外面は、組織が第１の層に向かって内側に延びることができるマクロ多孔性構造を有し、外科用プロテーゼの第２の外面は、第２の外面に隣接する組織の癒着の形成を最小限度に低減することができる。
【００１０】
実施形態は、下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。外科用プロテーゼの第２の外面は、孔部のサイズが約１０ミクロン以下である微多孔性構造を有する。外科用プロテーゼの第１の外面のマクロ多孔性構造の孔部のサイズは、約１００ミクロン以上である。
【００１１】
実施形態は、また下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。非生分解性糸は、ポリプロピレン、ポリエチレン・テレフタレートまたはこれらの組合せから選択される。第１の生分解性糸は、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される。第２の生分解性糸は、ポリ（グリコール）酸、ポリ酢酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、アルギン酸カルシウムまたはこれらの組合せから選択される。
【００１２】
実施形態は、また下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。癒着バリアは、架橋高分子ヒドロゲルと、カルボジイミドとの反応で変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類とを含む。架橋高分子ヒドロゲルは、１つまたは複数の親水性ブロックと、１つまたは複数の生分解性ブロックと、１つまたは複数の架橋ブロックとを含む。ある実施形態の場合には、架橋高分子ヒドロゲルは、アクリレート・エステルで末端がキャップされた光重合性ポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含むモノマーの重合により形成される。カルボジイミドとの反応で変性されたポリアニオン性多糖類は、カルボジイミド変性ヒアルロン酸と、カルボジイミド変性カルボキシメチルセルロースとを含む。
【００１３】
一般的に言って、他の態様においては、本発明は、外科用プロテーゼの製造方法を特徴とする。この方法は、実質的に非生分解性糸からできている第１の層および生分解性糸からできている第２の層を含む織物を供給するステップと、マクロマーおよび開始剤を含む液剤を供給するステップと、第２の層が液剤と流体接触するように、液剤と一緒に織物を設置するステップと、液剤を光源で照射するステップとを含む。
【００１４】
実施形態は下記の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる。使用する光源は、約１〜約１００ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有するＬＥＤアレイである。液剤で使用する開始剤は、例えば、エオシンＹのような光開始剤である。液剤は、さらに、生体高分子、促進剤および緩衝剤を含む。生体高分子は、カルボジイミドとの反応で変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む。緩衝剤は、トリエタノルアミンおよび／またはリン酸カ
リウムを含む。促進剤は、Ｎ−ビニルカプロラクタムを含む。ある実施形態の場合には、液剤は、１重量％のカルボジイミド変性ヒアルロン酸およびカルボジイミド変性カルボキシメチルセルロースと、アクリレート・エステルで末端がキャップされた２．５重量％のポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーと、４０ｐｐｍのエオシンＹと、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタムと、０．５４重量％のトリエタノールアミンと、０．８重量％のリン酸カリウムとを含む。
【００１５】
他の態様においては、本発明は、外科用プロテーゼの製造方法を特徴とする。この方法は、実質的に非生分解性糸からできている第１の層と生分解性糸からできている第２の層とを含む織物を供給するステップと、第１の高分子系、第２の高分子系および光開始剤を含む液剤を供給するステップと、第２の層が液剤と流体接触するように液剤上に織物を設置するステップと、液剤の高分子系のうちの少なくとも一方を重合させるために、光開始剤を作動するために液剤を光源で照射するステップとを含む。
【００１６】
実施形態は下記のもののうちの１つまたは複数を含むことができる。高分子系の少なくとも一方が重合すると、織物の第２の層内に一部が埋め込まれているバリア層が形成される。第１の高分子系は、カルボジイミド変性ヒアルロン酸およびカルボジイミド変性カルボキシメチルセルロースを含み、第２の高分子系は、アクリレート・エステルで末端がキャップされたポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーを含む。光開始剤はエオシンＹを含む。液剤は、さらに促進剤および少なくとも１つの緩衝剤を含む。ある実施形態の場合には、液剤は、例えばｎ−ビニルカプロラクタムのような促進剤と、トリエタノルアミンおよびリン酸カリウムのような２つの緩衝剤とを含む。
【００１７】
実施形態は、また下記のもののうちの１つまたは複数を含むことができる。光開始剤を作動するために使用する光源は、約１〜約１００ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有するＬＥＤアレイである。形成された外科用プロテーゼはコンベクション・オーブン内で乾燥される。
【００１８】
通常、他の態様においては、本発明は、患者の体腔を囲む壁部内の開口部を治療する方法を特徴とする。この方法は、例えば、上記外科用プロテーゼのような外科用プロテーゼを供給するステップと、癒着バリアが癒着を防止する内臓または組織の方に向くように、患者の壁部開口部上に外科用プロテーゼを固定するステップとを含む。
【００１９】
実施形態は下記の利点のうちの１つまたは複数を含むことができる。外科用プロテーゼは、最小限度の癒着でまたは全然癒着を起こさないで、患者の体腔内の開口部を治療するために使用することができる。メッシュに癒着バリアを内蔵しているために、親水性癒着バリアと疎水性ポリプロピレン・メッシュとの間に強力な機械的接続が行われる。その結果、メッシュから癒着バリアが剥離する可能性が低減する。この外科用プロテーゼのもう１つの利点は、メッシュの２つの層を形成している相互にルーピングしているか、相互に絡み合っている糸を含んでいることである。相互にルーピングしているか、相互に絡み合っている糸を使用しているために、外科用プロテーゼを形成するための接着剤の使用量が低減したり、使用しないですむようになる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「非生分解性」という用語は、体腔内に位置している場合、容易に劣化しないか、吸収されないかまたは他の方法で分解しない成分を含む材料を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「生分解性」という用語は、移植後数週間または数カ月後のような外科用プロテーゼを移植した後のある時間内に劣化および／または吸収することができる成分を含む材料を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、指定したものが大部分ではあるが全体ではないことを意味する。層が実質的に非生分解性であるという場合には、大部分が非生分解性材料でできているが、層の一部において非生分解性材料が生分解性材料と相互に絡み合っている層を意味する。層が実質的に生分解性であるという場合には、大部分が生分解性材料からできているが、層の一部において生分解性材料が非生分解性材料と相互に絡み合っている層を意味する。
【００２３】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を添付の図面に図示し、以下に説明する。図面を見、説明および特許請求の範囲を読めば、本発明の他の機能および利点を理解することができるだろう。
【００２４】
図面全体を通して類似の参照符号は類似の要素を示す。
図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、腹部内の開口部のような体腔内の望ましくない開口部を治療するための外科用プロテーゼ１０は、三次元メッシュ３０により支持されている癒着バリア２０を含む。図１Ａ〜図１Ｃの場合には癒着バリア２０を含んでいるが、図２Ａ〜図２Ｃの場合には癒着バリア２０を含んでいない三次元メッシュ３０は、少なくとも２つの層（この場合は２つである）を形成する生分解性糸３２および非生分解性糸３４から形成される。特に図１Ｂを参照すると、少なくとも２つの層のうちの一方、層３３は、第１のメッシュ表面３５を形成していて、実質的に非生分解性である。特に図１Ｃを参照すると、少なくとも２つの層のうちの他方、層３７は、第２のメッシュ表面３９を形成していて、実質的に生分解性である。層３３および３７は、生分解性結合糸４０により相互に接続している。外科用プロテーゼ上で癒着が起こるのを実質的に防止する癒着バリア２０は、生分解性層３７上に直接形成され（例えば、重合され）、それにより癒着バリア２０とメッシュ３０とを相互に接続する。
【００２５】
外科用プロテーゼ１０を形成するために癒着バリア２０をメッシュ３０に塗布する前で、まだ圧縮していない場合には、メッシュ３０は約２．５〜３．０ミリメートルの厚さを有し、約１３〜１６ｇ／ｆｔ２の面密度を有し、第１のメッシュ面３５および第２のメッシュ面３９からアクセスすることができるマクロ多孔性構造（例えば、約１００ミクロン以上の孔部サイズを有する）を含む。メッシュ３０に癒着バリア２０を塗布し、空気乾燥した後で、外科用プロテーゼ１０の厚さは約０．４５〜０．９ミリメートルになり、面密度は約１８〜２１ｇ／ｆｔ２になり、第１のメッシュ面３５からだけアクセスすることができるマクロ多孔性構造を含む。すなわち、癒着バリア２０が第２のメッシュ面３９を越えて、メッシュ３０の生分解性層３７のマクロ多孔性構造内に延び、それにより、層３７のマクロ多孔性構造の少なくとも一部が充填されるように、癒着バリア２０がメッシュ３０に塗布される。ある実施形態の場合には、層３７のマクロ多孔性構造は、微多孔性構造（例えば、約５０ミクロン以下、好適には１０ミクロン以下の孔部サイズを有する）により置き換えられる。
【００２６】
（メッシュ）
メッシュ３０は、生分解性糸３２および非生分解性糸３４を含む、任意の織ったまたは編んだ構造である。通常、メッシュ内の生分解性糸に対する非生分解性糸の比率は約０．１〜９である。ある実施形態の場合には、生分解性糸に対する非生分解性糸の比率は１〜２．３３である。メッシュ３０は、一方の側面上には、癒着バリア２０が生分解性層３７内で絡み合い結合することができる構造を有し、他方の側面上には、細胞の内部への生長および治療のための強力な支持フレームを供給する構造を有する。例えば、図２Ａ〜図２Ｃの実施形態のようなある実施形態の場合には、メッシュ３０は、層３３および３７を形成するために相互に絡み合い、および／または相互にルーピングしている生分解性糸および非生分解性糸を含む。例えば、図３Ａ〜図３Ｂの実施形態のようなある実施形態の場合
には、メッシュ３０は、非生分解性糸３４からできている予め形成済みの非生分解性メッシュ３３、および生分解性結合糸４０と一緒に縫い合わされている生分解性糸３２からできている予め形成済みの生分解性メッシュ３７を含む。
【００２７】
通常、メッシュ３０内の非生分解性糸３４は、必要に応じて選択することができる。通常、非生分解性糸３４は、外科用プロテーゼ１０を使用する患者により生分解性になるように選択される。さらに、メッシュ３０で使用する非生分解性糸３４は、通常、ＡＳＴＭ規格＃Ｄ２２５６−９５Ａによる方法で測定した場合、約１．０〜２．０ポンドの直線引っ張り強さを有する。ある実施形態の場合には、非生分解性糸３４は、直径約０．００１インチ〜約０．０１０インチのモノフィラメント糸である。ある実施形態の場合には、非生分解性糸３４は、約０．００５インチの直径を有する。非生分解性糸の例としては、ポリプロピレンおよびポリエチレン・テレフタレート等がある。
【００２８】
また、メッシュ３０内の生分解性糸３２、４０は、必要に応じて選択することができる。通常、生分解性糸は、癒着バリア２０と互換性を有するように選択される。ある実施形態の場合には、生分解性糸は親水性である。ある実施形態の場合には、メッシュ３０で使用する生分解性糸３２は、ＡＳＴＭ規格＃Ｄ２２５６−９５Ａによる方法で測定した場合、約０．４〜１．８ポンドの直線引っ張り強さを有する。ある実施形態の場合には、生分解性糸は、９０デニール以下のマルチフィラメント糸である。マルチフィラメント糸は、それぞれが約０．０００６インチの厚さを有する１０〜５０のモノフィラメント繊維を含むことができる。生分解性糸の例としては、ポリ（グリコール）酸（ＰＧＡ）、ポリ酢酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、アルギン酸カルシウムまたはこれらのコポリマー等がある。
【００２９】
ある実施形態の場合には、糸を容易に編むことができるようにするために、非生分解性糸および／または生分解性糸を潤滑剤でコーティングすることができる。非生分解性糸および生分解性糸のための潤滑剤の適当な例としては、例えば、脂肪酸アルコールのエステルのような無毒の疎水性ワックス、または例えば、ポリアルキル・グリコールのような親水性潤滑剤等がある。非生分解性糸に対して特に優れた結果をもたらすある特定の紡糸仕上げ剤は、Ｌｕｒｏｌ  ＰＰ−３７７２（ノースカロライナ州モンロー所在のＧｏｕｌｓｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）である。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８４、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレン・グリコール・メチル・エーテルおよびトルエンの紡糸仕上げ剤ブレンドは生分解性糸に対して優れた結果を示してきた。
【００３０】
（癒着バリア）
癒着バリア２０組成物は、生分解性材料からなるゲル、フォーム、フィルムまたは膜を含むことができる。癒着バリア２０は、ヒアルロン酸および任意のその塩、カルボキシメチルセルロースおよび任意のその塩、酸化再生セルロース、コラーゲン、ゼラチン、リン脂質、および以下に説明する第１および第２の高分子系、およびその任意の架橋または誘導形から選択した１つまたは複数の成分から作ることができる。ある実施形態の場合には、バリアは、塩水、リン酸緩衝液、または体液のような水性流体と接触するとヒドロゲルを形成することができる材料から作られる。
【００３１】
好適な実施形態の場合には、癒着バリア２０組成物は、少なくとも２つの高分子系の混合物を含む。第１の高分子系は、三次元高分子網目を含む架橋生分解性マルチブロック・ポリマー・ヒドロゲルを含む。第２の高分子系は、カルボジイミド化合物との反応で変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む。
【００３２】
第１の高分子系の架橋高分子ヒドロゲルは、マクロマーの重合中に形成された親水性ブ
ロックと、生分解性ブロックと、架橋ブロックとを含む。マクロマーは、少なくとも１つの親水性ブロックと、少なくとも１つの生分解性ブロックと、少なくとも１つの重合性基とを含む大きな分子である。これらのブロックのうちの１つまたは複数の性質は重合性のものであってもよい。生分解性ブロックのうちの少なくとも１つは、炭酸塩またはエステル基をベースとする結合を含み、マクロマーは、炭酸塩またはエステル基の他に他の分解性結合または基を含有することができる。米国特許第６，０８３，５２４号および米国特許第５，４１０，０１６号に、高分子ヒドロゲルを形成する適当なマクロマーおよびその製造方法が記載されている。これらの米国特許の内容は参照により本明細書に組み込むものとする。
【００３３】
適当な親水性ポリマー・ブロックとしては、マクロマーに混入する前は、ポリ（エチレン・グリコール）、ポリ（酸化エチレン）、部分的または全体を加水分解したポリ（ビニル・アルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（酸化エチレン）−コポリ（酸化プロピレン）ブロック・コポリマー（ポロキサマおよびメロキサポル）、ポロキサミン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキレート・セルロース（ヒドロキシエチル・セルロースおよびメチルヒドロキシプロピル・セルロースなど）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖類または炭水化物（Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）ポリサッカロースなど）、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸（ｈｅｐａｒｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギン酸塩、および蛋白質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミンまたはオバルブミンなど）のような水溶性であるブロック等がある。好適な親水性ポリマー・ブロックは、ポリ（エチレン・グリコール）およびポリ（酸化エチレン）から得られる。
【００３４】
生分解性ブロックは、好適には、生体内で加水分解できるものであることが好ましい。生分解性ブロックは、ヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、炭酸塩、または無毒であるかまたは体内に通常の代謝産物として存在する物質を生み出す他の生分解性ポリマーを含むことができる。ヒドロキシ酸の好適なオリゴマーおよびポリマーとしては、ポリグリコレートとも呼ばれるポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ乳酸塩とも呼ばれるポリ（Ｌ−乳酸）がある。他の有用な材料としては、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルソエステル）、およびポリ（ホスホエステル）等がある。例えば、ポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）、ポリ（ガンマ−ブチロラクトン）、およびポリ（ベータ−ヒドロキシブチレート）のようなポリラクトンも有用である。好適な炭酸塩は、水を分離しないでヒドロキシ末端ポリマーと反応することができる環式炭酸塩から入手される。適当な炭酸塩は、炭酸エチレン（１、３−ジオキソラン−２−オン）、炭酸プロピレン（４−メチル−１、３−ジオキソラン−２−オン）、炭酸トリメチレン（１、３−ジオキサン−２−オン）、および炭酸テトラメチレン（１、３−ジオキセパン−２−オン）から入手される。
【００３５】
重合することができる基は、マクロマー連結となる追加の共有結合を形成することができる反応性官能基である。重合することができる基は、特に、遊離基重合により重合を行うことができる基、およびカチオン性またはヘテロリシス性重合により重合することができる基を含む。適当な基としては、エチレン性またはアセチレン性不飽和基、イソシアネート、エポキシド（オキシラン）、スルフヒドリル、サクシンイミド、マレイミド、アミン、イミン、アミド、カルボキシル酸、スルフォン酸、およびリン酸基等があるが、これらに限定されない。エチレン性不飽和基としては、ビニル・エーテル、Ｎ−ビニル・アミド、アリル、不飽和モノカルボキシル酸またはそのエステルまたはアミド、不飽和ジカルボキシル酸またはそのエステルまたはアミド、および不飽和トリカルボキシル酸またはそのエステルまたはアミドのようなビニル基等がある。不飽和モノカルボキシル酸としては、アクリル酸、メタアクリル酸、およびクロトン酸またはそのエステルまたはアミド等がある。不飽和ジカルボキシル酸としては、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、メサコニ
ン酸、またはシトラコン酸またはそのエステルまたはアミド等がある。不飽和トリカルボキシル酸としては、アコニン酸またはそのエステルまたはアミド等がある。また、重合性基は、アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタアクリレート、および類似のビニルおよびアリル化合物のようなこのような材料の誘導体であってもよい。
【００３６】
好適には、重合性基は、マクロマーの１つまたは複数の端部に位置することが好ましい。別の方法としては、重合性基は、マクロマー内に位置することもできる。マクロマーの少なくとも一部は、ゲルを形成するために、結果として得られる親水性ポリマーが架橋することができるように、分子毎に２つ以上の反応性の基を含むことができる。本明細書においては、１つの分子に対して２つ以上の重合性基を有するマクロマーを架橋剤と呼ぶ。必要な架橋剤の最小の割合は、形成するヒドロゲルの所望の特性、および溶液内のマクロマーの初期濃度により異なる。マクロマー溶液内の架橋剤の割合は、溶液内のすべてのマクロマーの約１００％であってもよい。例えば、マクロマーは、平均少なくとも１．０２の重合性基を含むが、より好適には、マクロマーは、それぞれ平均２つ以上の重合性基を含むことが好ましい。ポロキサミン（親水性ブロックを形成するのに適している水溶性ポリマー成分の一例）は、４本の腕を有し、そのため４つの重合性基を含むように容易に変性することができる。
【００３７】
好適なマクロマーの例を以下に示す。
この場合、ポリエチレン・グリコール反復単位は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｘ−または（ＰＥＧ）ｘであり、炭酸トリメチレン反復単位は、−（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ）ｗ−または（ＴＭＣ）ｗであり、乳酸残基は、−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ）ｙ−または（Ｌ）ｙであり、アクリレート残基は、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−またはＡであり、ｑ、ｗ、ｗ'、ｙ、ｙ'およびｘは整数である。
【００３８】
Ａ−（Ｌ）ｙ−（ＴＭＣ）ｗ−［（ＰＥＧ）ｘ−（ＴＭＣ）ｗ'］ｑ−（Ｌ）ｙ'−Ａ
Ａ−（Ｌ）ｙ−［（ＰＥＧ）ｘ−（ＴＭＣ）ｗ'］ｑ−（Ｌ）ｙ'−Ａ
Ａ−［（ＰＥＧ）ｘ−（ＴＭＣ）ｗ'］ｑ−（Ｌ）ｙ'−Ａ］
マクロマーの重合は、光化学的手段、非光化学的類似レドックス（Ｆｅｎｔｏｎ化学）、または熱的開始（過酸化物等）によりスタートすることができる。適当な光化学的手段は、好適には、エオシンＹであることが好ましい、染料のような紫外線または光感光化合物のような光重合開始剤の存在下での可視光線または紫外線によるマクロマー溶液の照射等がある。
【００３９】
マクロマーの重合は、重合反応の促進剤としての働きをする少量のモノマーの存在下で行うことができる。好適には、モノマーは、重合性物質の全量の２％以下、より好適には、１％以下であることが好ましく、通常は約４，０００ｐｐｍである。好適な促進剤としてはビニル・カプロラクタムがある。
【００４０】
以下の説明および例の場合には、マクロマーをフォームｘｘｋＺｎＡｍのコードで表すことができる。この場合、ｘｘｋは、別段の指示がない限り、ポリエチレン・グリコール（「ＰＥＧ」）である背骨ポリマーのダルトン内の分子量を表す。この場合、ｘは数字であり、ｋは数千に対する乗数である。Ｚは、生分解性ブロックが得られる分子単位であり、Ｌ、Ｇ、Ｄ、ＣまたはＴの１つまたは複数の値をとることができる。この場合、Ｌは乳酸に対するものであり、Ｇはグリコール酸に対するものであり、Ｄはジオキサノンに対するものであり、Ｃはカプロラクトンに対するものであり、Ｔは炭酸トリメチレンに対するものである。ｎは背骨ポリマーの各端部上にランダムに分布している分解性の基の平均数である。Ａはアクリレートに対するものであり、ｍは各マクロマー分子毎の重合性基の数に対するものである。それ故、例のところで使用する２０ｋＴＬＡ２は、第１の炭酸トリ
メチレン残基（マクロマー毎に７以上、平均約１２の残基）およびグリコール・コアの両方の端部に順次延び、また両方の端部間にランダムに分布し、２つのアクリレート基で終わっている乳酸残基（マクロマー毎に５以下の残基）を有する２０×１０３Ｄａポリエチレン・グリコール・コアを有するマクロマーである。
【００４１】
第２の高分子系は、カルボジイミドにより変性した少なくとも１つのポリアニオン性多糖類を含む。米国特許第５，０１７，２２９号および米国特許第５，５２７，９８３号に、これらの変性したポリマーの製造方法が記載されている。これらの米国特許の全文は参照により本明細書に組み込むものとする。
【００４２】
適当なポリアニオン性多糖類は、下記のもののうちの１つまたは複数から選択することができる。ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル・アミロース、カルボキシメチル・チトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、アルギン酸、およびナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウムまたはこれらの混合物を含むその塩のうちの任意のもの。
【００４３】
ポリアニオン性多糖類は、Ｎ−アシル尿素誘導体を形成するためにカルボジイミドとの反応により変性され、不水溶性になるが、これらポリアニオン性多糖類は依然として親水性であり、水を吸収してヒドロゲルとも呼ばれるゲルを形成する。カルボジイミドとの反応条件は、上記特許に詳細に記載されている。好適なカルボジイミドとしては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・メチオダイド（ＥＴＣ）のような水溶性のカルボジイミドがある。
【００４４】
カルボジイミドとの反応後、変性されたポリアニオン性多糖類組成物は、含水率が約２０％以下、好適には約９％に乾燥させ、粉末の形で貯蔵することができる。
バリア組成物を調製する目的で、第２の高分子系のマクロマー溶液と混合する前に、流体ゲルを形成するために、変性したポリアニオン性多糖類組成物を、緩衝溶液内だけで再度水和することができる。また、バリア組成物は、第２の高分子系のマクロマー溶液の緩衝溶液内で、変性したポリアニオン性多糖類組成物を再度水和し、それにより両方の高分子系を含む流体ゲルを形成することにより調製することができる。次に、流体ゲルを所望の形の皿に入れ、本発明のバリア組成物を形成するために、紫外線または可視光線のような重合条件で処理が行われる。流体ゲル内のマクロマーが重合すると、バリア組成物は、改善された処理特性を有し、裂けにくい水和された柔軟でゴム状の物質を形成する。バリア組成物は、適当な鋳型を選択することによりまたは押し出すことにより、シート、ディスク、チューブまたはロッドのような所望の形の物品に重合することができる。
【００４５】
バリア組成物は、包装のためにさらに乾燥することができ、次に、患者（人間または人間でないほ乳類のような動物など）の身体内に移植する前に再度水和することができる。好適には、バリア組成物または整形した物品は、フィルムまたは膜を形成するためにコンベクション・オーブン内で含水率が約５％以下、好適には約２％以下になるように乾燥するか、フォームを形成するために真空内でフリーズ乾燥することが好ましい。バリア組成物は、外科手術による合併症を治療または防止するために単独で使用することができる（例えば、癒着の形成を防止する目的で）。
【００４６】
バリア組成物は、織物（例えば、メッシュ、ニット、フリースおよびマットのような織ったまたは織っていない織物）のような医療用デバイスの表面上に流体として堆積し、任意の周知の方法により乾燥することができる。バリア組成物がフィルムまたはフォームの形をしている実施形態の場合には、バリア組成物を、任意の周知の方法で織物上に積層および／または縫いつけることができる。バリア組成物がマクロマー（例えば、流体ゲル）
を含む溶液から形成される実施形態の場合には、バリア組成物を流体ゲル内で織物を入れて、重合をスタートさせることにより織物の上に堆積することができる。疎水性の織物は流体ゲルの表面上に浮く。極性基を有する織物のような疎水性がもっと低い織物（例えば、エステル、アミド、ケトン、および炭酸塩）は、織物の存在下でマクロマー上の官能基の重合によりバリア組成物が織物にもっと密着するように、流体ゲル内に表面を通してある程度貫通することができる。ある層が他の層より疎水性が低い本発明の合成多重層織物の場合には、織物の疎水性の低い面を流体ゲル上に置くと、織物のその面上の繊維は流体ゲルを貫通し、一方、織物の他の面上の疎水性繊維は流体ゲル上に浮く。組成物が重合すると、高分子網目の一部は、織物の疎水性の低い繊維を捕捉し、織物上のバリアの接着強度が増大する。
【００４７】
デバイスまたは繊維に塗布すると、バリア組成物を長期間の貯蔵および包装のために乾燥し、次に患者の身体内に移植する前に再度水和することができる。
通常、癒着バリアは、フィルム、フォーム、またはゲルの形をとることができる。ある実施形態の場合には、癒着バリアは、１平方フィート当たり全ポリマーの約２０グラム以下の密度を有する。ある実施形態の場合には、癒着バリアは、１平方フィート当たり全ポリマーの約４〜約６グラムの密度を有する。ある実施形態の場合には、癒着バリアは、１平方フィート当たり全ポリマーの約５グラムの密度を有する。
【００４８】
図４〜図６を参照すると、外科用プロテーゼ１０は、臓側面１２２（例えば、腸、網）を露出している患者の体腔１２０の壁部１１０内の開口部１００を治療するために使用することができる。開口部１００を治療するために、医療スタッフは、開口部１００を通して体腔１２０内に外科用プロテーゼ１０を挿入する。外科用プロテーゼ１０は、層３７が臓側面１２２の方を向き、層３３が壁部１１０の方を向き、開口部１００をカバーするように設置される。外科用プロテーゼ１０が設置されると、医療スタッフは、縫い目１３０により開口部１００を閉じる。
【００４９】
時間が経過すると、メッシュ３０の癒着バリア２０（例えば、約３〜２８日）および層３７（例えば、約６０〜９０日）が人体により吸収され、層３３が臓側面１２２に接触したまま残る。しかし、時間が経過するにつれて、癒着バリア２０は吸収され、開口部１００が、内臓と外科用プロテーゼ１０との間を形成する癒着の尤度が最小になるように（例えば、開口部１００上に新しい腹膜面が形成される）程度に治癒する。さらに、生分解性糸３２でできている層３７は、癒着防止のための第２の防衛となる。すでに説明したように、層３７は、約６０〜９０日中に人体により吸収される。その結果、癒着バリア２０の失敗によりまたは癒着バリア２０が吸収された後に形成されたかもしれない任意の癒着が、層３７が吸収されると解放される。
【００５０】
癒着バリア２０および層３７の両方が患者の人体により吸収されている間に、外科用プロテーゼ１０の層３３が壁部１１０内に吸収される。実質的に非生分解性糸３４でできている層３３は、開口部１００を治療するために、組織が内側に生長することができる強力なマクロ多孔性構造を供給する（例えば、層３３は、１００ミクロン以上の孔部サイズを有する）。
【００５１】
通常、外科用プロテーゼ１０は、所望の必要な方法で作ることができる。ある実施形態の場合には、外科用プロテーゼ１０は下記のように作られる。最初に、三次元メッシュ３０が、生分解性糸３２および非生分解性糸３４により生成される。糸３２、３４は、二重ニードル・バー編み機のような工業用編み機内に導入される。糸３２および３４は、生分解性層（例えば、層３７）および非生分解性層（例えば、層３３）を有する、三次元マクロ多孔性構造を生成する任意の編みパターンに一緒に編まれる。ある実施形態の場合には、メッシュ３０は、非生分解性糸、第１の生分解性糸、および第２の生分解性糸を一緒に
編むことにより形成される。この場合、非生分解性糸および第１の生分解性糸は、層３３および層３７をそれぞれ形成し、また第２の生分解性糸は層３３および３７を一緒に結合する。メッシュ３０に癒着バリア２０を塗布するために、光開始剤および癒着バリア前駆体成分を含む液剤がガラスのトレイに追加される。次に、メッシュ３０は、トレイ内に入れられるが、その場合、生分解性面（層３７）はトレイの底面を向いている（例えば、生分解性層は液剤と流体接触している）。光開始剤（例えば、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍの波長を有し、約１ｍＷ／ｃｍ２〜約１００ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有する光源）を作動する光源でトレイを照射することにより液剤が光重合する。光開始の結果、トレイ内の層３７の少なくとも一部の周囲にヒドロゲルが形成される。次に、結果として得られるメッシュ／ヒドロゲルが、約２％以下（例えば、約０．８％のような、約１．２％以下の）の含水率になるようにヒドロゲルの乾燥が行われる。次に、メッシュ／乾燥したヒドロゲルは殺菌されて外科用プロテーゼ１０になる。
【００５２】
少なくとも３つの理由で、光重合中には層３３の多孔性構造内ではヒドロゲルは形成されないと考えられている。第一に、ガラス・トレイに追加された液剤の量が、層３７の厚さと等しいかまたはそれ以下の厚さを有するヒドロゲルを生成するために制御される。例えば、トレイの１平方インチ当たりに、光開始剤および癒着バリア前駆体成分を含む約１ミリリットルの溶液が追加される。第二に、約２．５ミリメートルの被圧縮厚さを有する生分解性層を含む１４．５ｇ／ｆｔ２の面密度を有するメッシュがトレイに追加される。次に、（例えば、疎水性の）非生分解性糸３４および親水性前駆体成分との間に互換性がないために、液剤は層３３の孔部構造内に吸い上げられない。その結果、液剤が重合すると、液剤は層３７の周囲にだけヒドロゲルを形成する。第三に、大部分が水である重合したヒドロゲルが空気乾燥すると、ヒドロゲルの厚さが非常に薄くなる。その結果、癒着バリアは層３７の周囲にしか存在しなくなる。
【００５３】
下記の実施例は例示のためのものであって、本発明を制限するものではない。
（実施例１）
三次元メッシュを作るために、２つの５ミルのポリプロピレン・モノフィラメント繊維（サウスカロライナ州コロンビア所在のＳｈａｋｅｓｐｅａｒｅ  Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社）、４５デニールのポリグリコール酸マルチフィラメント繊維（コネチカット州コベントリ所在のＴｅｌｅｆｌｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社）、および９０デニールのポリグリコール酸マルチフィラメント繊維（コネチカット州コベントリ所在のＴｅｌｅｆｌｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社）を二重ニードル・バー編み機（ドイツ、Ｏｂｅｒｌｓｈａｕｓｅｎ所在の、Ｋａｒｌ  Ｍａｙｅｒ  Ｔｅｘｔｉｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  ＧｍｂＨ社）に導入した。図２Ａ〜図２Ｃを参照すると、表面上に実質的にポリ（グリコール）酸からできている層（図２Ｃ）、裏面上に実質的にポリプロピレンでできている層（図２Ｂ）、および２つの層を一緒に接続しているポリグリコール酸バインダー繊維（図２Ａ）を有するメッシュが示されている。このメッシュは、下記のバー・パターンで、ペンシルバニア州パーカシー所在のＳｅｃａｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ社によって、繊維を一緒に編組することによって生成された。
【００５４】
【表１】
2007533405.tif 000003
製造後、三次元メッシュを繊維用精錬システムでクリーニングし、三次元メッシュ構造を安定にするために熱硬化フレーム内で１５０℃でアニーリング処理した。結果として得られた三次元メッシュは、インチ当たり平均１８の畝、インチ当たり２８の層、０．０３１９インチの厚さ、１平方ヤード当たり４．６０オンスの面密度、ＡＳＴＭ規格＃Ｄ３７８７−８９に基づく方法により測定した場合、７６２±７７ニュートンの破壊強度、ＡＳＴＭ規格＃Ｄ５５８７−９６に基づく方法により測定した場合、機械方向に平行な方向に１２７±２１ニュートン、および機械方向に垂直な方向に２０３±１５ニュートンの裂け伝搬強度、メッシュの縁部から５ミリメートルのところに置いた２０ゲージのニードルの引っ張り力により測定した場合、機械方向に平行な方向に６０±１２ニュートン、および機械方向に垂直な方向に８０±９ニュートンの縫い目保持強度を有していた。
【００５５】
（実施例２）
癒着バリア２０の前駆体を含む液剤を下記のように製造した。最初に、懸濁液を作るために、米国特許第５，０１７，２２９号および第５，５２７，８９３号の記述により調製した１グラムの変性し、照射したヒアルロン酸／カルボキシメチルセルロース（ＨＡ／ＣＭＣ）の粉末を、大きなセン断力の下で８６グラムの脱イオン水と混合した。次に、アクリル酸エステル（２０ｋＴＬＡ２）で末端がキャップされた、米国特許第６，１７７，０９５号に記載のポリ（エチレン・グリコール）−炭酸トリメチレン／乳酸系マルチブロック・ポリマーをベースとする２．５グラムの光重合することができる化合物の粉末を懸濁液と混合した。次に、４０ｐｐｍのエオシンＹ、光開始剤、４，０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、促進剤、０．５４グラムのトリエタノールアミン、緩衝剤、および電子移動成分、および０．８グラムのリン酸カリウム、第２の緩衝剤を懸濁液と混合した。液剤を終了する目的で、最終量を１００グラムにするために追加の脱イオン水を加えた。
【００５６】
（実施例３）
一方の面が組織を内側に向けて生長させるためのものであり、他方の面が癒着防止特性を有する柔組織修復用の外科用プロテーゼを形成するために、実施例１に記載したメッシュを例２に記載した癒着バリアと結合した。
【００５７】
癒着バリアをメッシュに結合するために、例２に記載した液剤を１平方フィート当たり５グラムの全ポリマーの流し込み密度でガラス板上に流した。ポリグリコール酸の層がガラス板の方を向いている状態で、メッシュを液剤内に入れた。このエリアを、１２０秒間、約４ｍＷ／ｃｍ２の輝度でＬＥＤアレイからの可視光線（４５０〜５５０ｎｍ）で照射した。光重合できる合成物を４時間の間、５０℃でコンベクション・オーブン内で乾燥した。乾燥した合成物をガラス板から剥離し、種々のサイズに切断し、包装し、酸化エチレンで殺菌した。
【００５８】
（実施例４）
実施例３で作った外科用プロテーゼを、擦剥した腸によりウサギのヘルニアの治療モデ
ル内で評価した。
【００５９】
外科手術の際にそれぞれの体重が３ｋｇ〜５ｋｇの２０匹の性的に成熟したメスのニュージーランド白ウサギに麻酔をかけ、５ｃｍ×７ｃｍの全厚の腹部筋肉切開を行い、盲腸剥離外科処置を行った。各ウサギに、実施例３で調製したポリプロピレン・メッシュの５ｃｍ×７ｃｍの切片または外科用プロテーゼを使用した。すべてのウサギは外科処置から回復することができた。
【００６０】
外科手術後２８日目に、ウサギを安楽死させ、癒着形成および組織の内側への生長を含む材料の全性能を評価した。癒着形成を評価し、癒着による被覆の広がりについて視覚的に採点した。視覚的検査中、下記の基準、すなわち、０＝癒着なし、１＝癒着によりカバーされた欠陥が２５％以下、２＝癒着によりカバーされた欠陥が２６％〜５０％、３＝癒着によりカバーされた欠陥が５１％〜７５０％、４＝癒着によりカバーされた欠陥が７５％以上を使用した。
【００６１】
視覚的検査の他に、欠陥の全表面積および癒着によりカバーされた表面積を計算するために画像分析を使用した。機械的試験結果およびＳＥＭサンプルも収集し、分析した。下記の表２および３は結果を示す。
【００６２】
【表２】
2007533405.tif 000004
【００６３】
【表３】
2007533405.tif 000005
表２の結果は、実施例３に記載した外科用プロテーゼが、生体内において大きな腸の癒着の防止に有意に効果的であったことを示す。さらに、実施例３に記載した外科用プロテーゼが、表３に示すように、優れた組織取り込み強度を有していた。
【００６４】
（実施例５）
５６．７平方センチメートルの面積を有するポリスチレンの皿内の１０〜１２ｍｌの液剤内に、実施例１に記載したメッシュの生分解性ポリグリコン酸側を浸すことにより外科用プロテーゼを調製した。液剤の場合には、９０グラムの水内の２グラムのカルボジイミ
ド変性ＨＡ／ＣＭＣ粉末を１００グラムの脱イオン水内の５％２０ｋＴＬＡ２マクロマーと混合した。脱イオン水内の４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、１．０８グラムのトリエタノルアミン、および１．６グラムのリン酸カリウムからなる追加溶液を加えて、最終量を２００グラムにした。
【００６５】
次に、液剤を、４５秒間、約４ｍＷ／ｃｍ２の輝度で、ＬＥＤアレイ（４５０〜５５０ｎｍ）でヒドロゲルに光重合した。ヒドロゲルを含むメッシュは、ポリスチレン皿から剥離する前に、約−３０℃および２００ミリトルでフリーズ乾燥した。結果として得られた外科用プロテーゼを、テフロンでコーティングしたプレート間で１０秒間５，０００ポンドの力で圧縮し、蒸気が浸透できるパウチ内に二重包装した。この外科用プロテーゼを、使用前に酸化エチレンで殺菌した。
【００６６】
実施例４に記述したプロセスにより、この実施例に記述するポリプロピレン・メッシュまたは外科用プロテーゼの５ｃｍ×７ｃｍの切片を１４日間、１０匹のウサギの擦り剥がした腸を有するウサギ・ヘルニア治療モデルに、また２８日間、１０匹の異なるウサギに移植した。下記の表４が結果を示す。
【００６７】
【表４】
2007533405.tif 000006
癒着低減効率結果は、この実施例で記述した外科用プロテーゼが生体内で癒着の防止に効果的であることを示していた。
【００６８】
（実施例６）
２．５％の２０ｋＴＬＡ２、４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、０．５４％のトリエタノルアミン、０．８％のリン酸カリウム、および１％のカルボジイミド変性ＨＡ／ＣＭＣの液剤を調製し、３２ｍｌの液剤を３２平方インチのガラス板の上に広げた。実施例１のメッシュを生分解性ポリグリコール酸側を下にして液剤内に浸した。液剤を４分間約４ｍＷ／ｃｍ２の輝度を有する発光ダイオードのアレイにより照射することにより光重合させた。ヒドロゲルで補強された結果として得られたメッシュを、ガラス板を除去する前に、４時間の間５０℃で空気乾燥した。次に、補強したメッシュを外科用プロテーゼを形成するために７時間１００℃で脱水した。
【００６９】
（実施例７）
実施例６の外科用プロテーゼの外科処理特性を試験した。外科用プロテーゼの腹腔鏡臨床用途をシミュレートするために、大人の豚の腹部−骨盤腔を使用した。
【００７０】
大人の豚の腹部−骨盤腔内に外科用プロテーゼを挿入した外科医は、湿ったまた乾燥した外科用プロテーゼの正しい面を見分けることができた。挿入する前に、外科医は、外科用プロテーゼの各端部にステイ縫い目を取り付けた。次に、外科医は、１２ミリメートルのトロカールを通して外科用プロテーゼを供給する前に、数秒間、外科用プロテーゼに塩水内で水分を与えた。ステイ縫い目の一部は腹壁を貫通して固定された。外科用プロテーゼは、螺旋チタン鋲で側壁に固定された。設置中、外科用プロテーゼをある程度操作したが、全然剥離は起こらなかった。全体を通して、外科医は、外科用プロテーゼの処理、設置および耐久性に満足した。
【００７１】
（実施例８）
９．４ｍｇ／ｃｍ２の質量面積を有し、６ミルのポリプロピレン繊維からできている１つのアトラス・ポリプロピレン・メッシュに、約７ｍｇ／ｃｍ２の質量／面積を有し、厚さ約１ミリメートルのポリグリコール酸（ＰＧＡ）不織フェルト織物を一緒に縫いつけることにより外科用プロテーゼ用メッシュを形成した。ＰＧＡ不織フェルト織物は、Ｓｃａｆｆｉｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（マサチューセッツ州ドーバ所在）から入手し、１つのアトラス・ポリプロピレン・メッシュはＧｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ社（マサチューセッツ州フォールリバー所在）から入手した。
【００７２】
標準ミシンでＢｏｎｄｅｋ（登録商標）ポリグリコール酸縫い目サイズ６−０（コネチカット州コベントリ所在の現在のＴｅｌｅｆｌｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社である、コネチカット州コベントリ所在のＧｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ社が販売している）により、不織フェルト織物をポリプロピレン・メッシュに縫いつけた。一緒に縫いつけたメッシュの質量／面積は１６〜１７ｍｇ／ｃｍ２であった。
【００７３】
外科用プロテーゼを形成するために、メッシュを、ＰＧＡ不織フェルト面を下にして、５６．７ｃｍ２の面積を有するポリスチレン皿内の２０ｋＴＬＡ２、４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、０．５４％のトリエタノルアミン、０．８％のリン酸カリウムの、１０ｍｌの２．５％の液剤内に浸した。キセノン光源から５回の４０秒サイクルで、液剤を光重合させてヒドロゲルにした。ヒドロゲルを含むメッシュを、−３０℃および２００ミリトルでフリーズ乾燥した。しっかりと組み込まれた柔軟で乾燥したサンプルが得られた。外科用プロテーゼを酸化エチレンで殺菌した。最初の加水の後で、外科用プロテーゼは優れたウェット取り扱い耐久性を示した。
【００７４】
（実施例９）
実施例８のプロセスにより外科用プロテーゼ用メッシュを形成した。Ｇｅｎｚｙｍｅ社（マサチューセッツ州フレーミングハム所在）から入手した２．３％のカルボジイミド変性ＨＡ／ＣＭＣ、および０．０７３ｍｌのグリセロール、可塑剤を含む１２グラムの懸濁液を含む５６．７ｃｍ２のポリスチレン皿に不織フェルト織物側を下にして浸した。皿は懸濁液を含み、メッシュを一晩空気乾燥した。
【００７５】
すべての成分がしっかりと取り付けられ、質量／面積比が２１．７ｍｇ／ｃｍ２である高品質の合成サンプルが得られた。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、可塑化したＨＡ／ＣＭＣ膜が、メッシュの不織フェルト織物側の繊維内に埋め込まれているのが観察された。癒着バリア内に気泡によるものと思われる隙間が観察された。
【００７６】
残りの水分を除去するために、コンベクション・オーブン内で１００℃で７時間サンプ
ルを加熱した。加水した場合、外科用プロテーゼの１つの面上でＨＡ／ＣＭＣの親水性を有する潤滑な層が視覚により認識できた。最初の加水後および室温での２４時間の水への浸漬の後で、外科用プロテーゼは優れたウェット取り扱い特性を示した。加水したサンプルを親指と人差し指の間で強く擦ったが剥離が起こらず、手で剥離することができなかった。
【００７７】
（実施例１０）
実施例８のプロセスにより外科用プロテーゼ用メッシュを形成した。２０ｋＴＬＡ２、４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、０．５４％のトリエタノルアミン、０．８％のリン酸カリウム、および５％のヒアルロン酸の５ｍｌの５％溶液を有する５６．７ｃｍ２のポリスチレン皿内に、不織フェルト織物側を下にして浸した。次に、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ社（マサチューセッツ州レキシントン所在）から入手したキセノン光源から４回の４０秒サイクルで、溶液を光重合させてヒドロゲルにした。
【００７８】
外科用プロテーゼは、非常に優れたウェット取り扱い耐久性を有し、そのままでまたはフリーズ乾燥して後で使用することができた。
（実施例１１）
９．４ｍｇ／ｃｍ２の質量面積比を有し、６ミルのポリプロピレン繊維からできていて、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ社（マサチューセッツ州フォールリバー所在）から入手した１つのアトラス・ポリプロピレン・メッシュに、ポリグラクチン９１０、ポリグリコール酸およびポリ酢酸繊維のコポリマーからできていて、Ｅｔｈｉｃｏｎ社（ニュージャージー州ニューブランズウィック所在）から入手したＶｉｃｒｙｌ（登録商標）編みメッシュを一緒に縫いつけることにより外科用プロテーゼ用メッシュを形成した。
【００７９】
標準ミシンでＢｏｎｄｅｋ（登録商標）ポリグリコール酸縫い目サイズ６−０（コネチカット州コベントリ所在の現在のＴｅｌｅｆｌｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社であるコネチカット州コベントリ所在のＧｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ社が販売している）により、Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）編みメッシュをポリプロピレン・メッシュに縫いつけた。一緒に縫いつけたメッシュの質量／面積は約１５ｍｇ／ｃｍ２であった。
【００８０】
外科用プロテーゼを形成するために、５６．７ｃｍ３の面積を有するポリスチレン皿内の２０ｋＴＬＡ２、４０ｐｐｍのエオシンＹ、４０００ｐｐｍのＮ−ビニルカプロラクタム、０．５４％のトリエタノルアミン、０．８％のカリウムの５ｍｌの５％溶液内に、Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）面を下にしてメッシュを浸した。キセノン光源から４回の４０秒サイクルで、溶液を光重合させてヒドロゲルにした。外科用プロテーゼを−３０℃および２００ミリトルでフリーズ乾燥した。しっかりと組み込まれた柔軟な乾いた外科用プロテーゼが得られた。最初の加水の後で、外科用プロテーゼは優れたウェット取り扱い耐久性を示した。
【００８１】
個々の各公報または特許が、その全体を参照により組み込むものとすると詳細におよび個別に表示されているように、本出願に記載したすべての公報、出願および特許は、本明細書においては、同じ程度に参照により組み込むものとする。
【００８２】
本明細書に開示するすべての機能は、任意に組合せることができる。本明細書に開示する各機能は、同じ、等価のまたは類似の目的のために機能する他の機能により置き換えることができる。それ故、別段の指示がない限り、本明細書に開示する各機能は、一般的な一連の等価または類似の機能の例にしか過ぎない。
【００８３】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１Ａ】外科用プロテーゼのある実施形態の断面図。
【図１Ｂ】図１Ａの外科用プロテーゼの第１の表面の表面図。
【図１Ｃ】図１Ａの外科用プロテーゼの第２の表面の表面図。
【図２Ａ】外科用プロテーゼを形成するために使用するメッシュの断面図。
【図２Ｂ】図２Ａのメッシュの非生分解性層の表面図。
【図２Ｃ】図２Ａのメッシュの生分解性層の表面図。
【図３Ａ】外科用プロテーゼを形成するために使用するメッシュのもう１つの実施形態の表面図。
【図３Ｂ】図３Ａのメッシュの断面図。
【図４】治療前の体腔の壁部内の開口部の表面図。
【図５】治療のために正しく設置した図１Ａの外科用プロテーゼを含む図４の開口部の表面図。
【図６】図５の開口部および外科用プロテーゼの表面図。この図においては、開口部は縫い目により閉じている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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