(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2007503432.tif 000039の新規な縮合Ｎ−ピラジニル−スルホンアミドおよびケモカイン介在疾患の処置におけるそれらの使用を提供する。
2007503432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2007503432.tif 000030
[式中、
Ａはチエニルもしくはフェニル環であり；
Ｘ基は独立してＮもしくはＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)、ＯＣ１〜６アルキルＲ８であり；
Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得る)であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、もしくはヒドロキシにより置換される４〜８員環の飽和環を形成して；
Ｒ８はアリール基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨから選択される１〜３個の基により置換され得て；
Ｒ９は独立して水素またはＣ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得るかもしくは飽和の３〜６員環を形成し得る)であり；
ＹはＯもしくはＳであり；
ｎは１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｑは、２、３、４、５もしくは６である；
ただし、以下の化合物を除外する：
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[３−(２−フリルメトキシ)キノキサリン−２−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド]。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の二つがクロロであるかもしくは一つがメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４がＣ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、またはＣ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)である、化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣ１〜６アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、それが：
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,７−ジメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６,７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[３,４−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
である、化合物。
【請求項７】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１〜６に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１０】
治療における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ケモカインが一つもしくはそれ以上のケモカイン受容体に結合する、ケモカイン介在疾患を処置する方法であって、式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む方法：
【化２】
2007503432.tif 000031
[式中、
Ａはチエニルもしくはフェニル環であり；
Ｘ基は独立してＮもしくはＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれはヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で所望により置換され得る)、ＯＣ１〜６アルキルＲ８であり；
Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得る)であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、もしくはヒドロキシにより置換される４〜８員環の飽和環を形成して；
Ｒ８はアリール基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨから選択される１〜３個の基により置換され得て；
Ｒ９は独立して水素またはＣ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得るかもしくは飽和の３〜６員環を形成し得る)であり；
ＹはＯもしくはＳであり；
ｎは１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｑは、２、３、４、５もしくは６である]。
【請求項１２】
ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である、請求項１１もしくは１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患が喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ケモカイン介在疾患を処置するための医薬品の製造における式(ＩＡ)の化合物の使用：
【化３】
2007503432.tif 000032
[式中、
Ａはチエニルもしくはフェニル環であり；
Ｘ基は独立してＮもしくはＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)、ＯＣ１〜６アルキルＲ８であり；
Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得る)であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、もしくはヒドロキシにより置換される４〜８員環の飽和環を形成して；
Ｒ８はアリール基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨから選択される１〜３個の基により置換され得て； 
Ｒ９は独立して水素またはＣ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得るかもしくは飽和の３〜６員環を形成し得る)であり；
ＹはＯもしくはＳであり；
ｎは１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｑは、２、３、４、５もしくは６である]。
【請求項１６】
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法もしくは使用であって、式(ＩＡ)の化合物が：
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(３−(２−フリルメトキシ)キノキサリン−２−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,７−ジメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６,７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[３,４−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
から選択される、方法もしくは使用。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(ＩＩ)：
【化４】
2007503432.tif 000033
[式中、Ｒ４およびＸは式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体である]の化合物の式(ＩＩＩ)：
【化５】
2007503432.tif 000034
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体であって、ＬＧは脱離基である]の化合物との反応、
(ｂ) 式(ＩＶ)：
【化６】
2007503432.tif 000035
(ここで、ＬＧは脱離基である)の化合物を式(Ｖ)：
【化７】
2007503432.tif 000036
[式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)；Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；ＯＣ１〜６アルキルＲ８、またはＯＣ２〜６アルキル−Ｙ−Ｒ８{ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)および(ＩＩ)で規定される通りである}であり得る]の化合物と反応させること、
(ｃ) 式(ＶＩ)：
【化８】
2007503432.tif 000037
[式中、Ｒ４およびＸは式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体である]の化合物を式(ＶＩＩ)：
【化９】
2007503432.tif 000038
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体であって、ＬＧは脱離基である]の化合物と反応させること、
そして、所望により工程(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後、
・保護基を除去すること、
・式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の更なる化合物へ変換すること
・薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物、それらの製造における方法および中間体、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因を含む種々の疾患および障害における免疫のおよび炎症の応答に重要な役割を果たしている。これら小さい分泌性分子は、保存された四つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤaのタンパク質の成長しつつあるスーパーファミリーである。現在では、ケモカインスーパーファミリーは、特色的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ)の、Ｃys−Ｃys(Ｃ−Ｃ)のおよびＣys−Ｘ３−Ｃys(Ｃ−Ｘ３−Ｃ)のファミリーを呈示する三つのグループを含む。Ｃ−Ｘ−ＣのおよびＣ−Ｃのファミリーは、配列類似性を有して、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間に単一のアミノ酸挿入に基づいてお互いから区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃのファミリーは、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間に三重のアミノ酸挿入を有することに基づいて他の二つのファミリーから区別される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な化学誘引物質ならびにインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球の活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の活性化因子を含む。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球に対するが好中球にはそうでない強力な化学誘引物質を含む。例には、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化時調節性、正常Ｔ細胞発現および分泌)、エオタキシンならびにマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺および活性化調節性ケモカイン(ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１７)ならびにマクロファージ由来ケモカイン(ＭＤＣ、ＣＣＬ２２)が含まれる。Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルキンとしても知られる)は、中枢神経系(ＣＮＳ)ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞における小膠細胞の強力な化学誘引物質ならびに活性化因子である。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、その中にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１1(Ｃ−Ｃのファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃのファミリーについて)ならびにＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃのファミリーについて)と呼称される受容体である、Ｇ−タンパク質結合受容体のサブファミリーが介在することを立証した。これらの受容体を調整する薬剤は上述のもののような障害および疾患の処置に有用であろうため、これらの受容体は薬物開発の良好な標的を表す。
【０００５】
米国特許５,９６２,４９０は、エンドセリン介在疾患を処置するのに有用と言われるスルホンアミド化合物の系列を開示している。ピラジンのもしくはキノキサリンのスルホンアミドの特定の開示はなく、ケモカイン介在疾患の言及もない。
【発明の開示】
【０００６】
それ故に、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する：
【化１】
2007503432.tif 000003
[式中、
Ａは、チエニルもしくはフェニル環であり；
Ｘ基は、独立してＮもしくはＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれはヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で所望により置換され得る)、ＯＣ１〜６アルキルＲ８であり；
Ｒ５は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得る)であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、もしくはヒドロキシにより置換される４〜８員環の飽和環を形成して；
Ｒ８はアリール基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨから選択される１〜３個の基により置換され得て；
Ｒ９は、独立して水素またはＣ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得るかもしくは飽和の３〜６員環を形成し得る)であり；
Ｙは、ＯもしくはＳであり；
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｑは、２、３、４、５もしくは６である；
ただし、以下の化合物を除外する：
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[３−(２−フリルメトキシ)キノキサリン−２−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド]。
【０００７】
アリールという用語はフェニルおよびナフチルを含む。アルキルという用語は、単独でもしくは他の基の部分として、直鎖のおよび枝分れの鎖のアルキル基を含む。１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
【０００８】
１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和の４〜８員環の例には、モルホリン、ピペリジンおよびアゼチジンが含まれる。所望の環上の置換基は、窒素原子上の適当な置換基を含む所望の適当な環の位置に存在し得る。
【０００９】
式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物はまた、本発明の態様を形成する。
【００１０】
Ａがチエニルであるときには、好ましくは、チエニル部分は、チオフェン環の２−位置においてスルホンアミドに結合する。好ましくはＡは、上で規定されるように所望により置換されるフェニルである。
【００１１】
Ｘ基が窒素であるときには、３個以上のＸ基は窒素であり得ない。好ましくは、全てのＸ基はＣＲ５であるかもしくは三つがＣＲ５であって、他は窒素である。好ましくは、Ｒ５は水素、メトキシ、クロロ、もしくはブロモである。Ｒ５がメトキシ、クロロ、もしくはブロモであるときには、一つもしくは二つのＲ５基がメトキシ、クロロ、もしくはブロモであって、他は水素であることが好ましい。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３について好ましいハロゲン基はクロロもしくはブロモである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はハロゲンもしくはＣ１〜６アルキル、特にメチルである。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の二つがクロロであるかもしくは一つがメチルである。
【００１３】
本発明の実施態様において、式(Ｉ)の化合物がＮ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドで無いという条件で、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、またはＣ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)である。
【００１４】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ４がＯＣ１〜６アルキルＲ８であって、それぞれのＸ基がＣＨを表わして、Ａはフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素であるかまたはＲ１、Ｒ２およびＲ３の二つが水素であって、他はＣ１〜３アルキル、メトキシ、ハロゲンもしくはシアノであるときには、Ｒ８は非置換フェニル、非置換ピリジル、非置換チエニル、非置換ピラゾリルもしくは３,５−ジメチル−ピラゾリル基では無くて；Ｒ４がハロゲンであるときには、式(Ｉ)の化合物はＮ−(３−クロロキノキサリン−２−イル)−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドでは無い。
Ｒ４について好ましい基は、メトキシおよびエトキシのようなＣ１〜６アルコキシを含む。最も好ましくは、Ｒ４がメトキシである。
【００１５】
式(Ｉ)の好ましい化合物には、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,７−ジメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６,７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[３,４−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。
【００１６】
本発明にしたがって、また、式(ＩＩ)：
【化２】
2007503432.tif 000004
[式中、Ｒ４およびＸは式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体である]の化合物の式(ＩＩＩ)：
【化３】
2007503432.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体であって、ＬＧは脱離基である]の化合物との反応、
および所望によりその後
・保護基を除去すること、
・式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の更なる化合物へ変換すること
・薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供される。
【００１７】
好ましい脱離基ＬＧは、クロロのようなハロゲンを含む。好ましくは、化合物(ＩＩ)の(ＩＩＩ)との反応は、化合物(ＩＩ)を水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と１,２−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランのような適当な溶媒の中で処理することにより行われる。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物はまた、式(ＩＶ)：
【化４】
2007503432.tif 000006
[式中、ＬＧは脱離基(塩素もしくは臭素のような)である]の化合物を式(Ｖ)：
【化５】
2007503432.tif 000007
[式中、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)；Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれはヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で所望により置換され得る)；ＯＣ１〜６アルキルＲ８、またはＯＣ２〜６アルキル−Ｙ−Ｒ８[式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)および(ＩＩ)で規定される通りである]の化合物で、適当な溶媒(１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランのような)の中で、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適当な塩基と共に、２５℃〜６０℃のような適当な温度において処理することにより製造され得る。
【００１９】
本発明にしたがって、また、式(ＶＩ)：
【化６】
2007503432.tif 000008
[式中、Ｒ４およびＸは、式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体である]の化合物の式(ＶＩＩ)：
【化７】
2007503432.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で規定される通りであるかもしくはそれらの保護誘導体であって、ＬＧは脱離基である]の化合物と、適当な溶媒(アセトニトリル、もしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような)の中で、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムのような適当な塩基と共に、２５℃〜８０℃のような適当な温度においての反応を含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供される。
【００２０】
式(ＩＩ)：
【化８】
2007503432.tif 000010
の化合物を、式(ＶＩＩＩ)：
【化９】
2007503432.tif 000011
(式中、ＬＧは、塩素もしくは臭素のような適当な脱離基である)の化合物を取って、それをアンモニア、一般的に濃水溶液と、密封反応容器の中で１００〜１５０℃の間、理想的には１１０℃〜１３０℃の間の温度において反応させて、化合物(ＩＸ)：
【化１０】
2007503432.tif 000012
を得ることによって製造することができる。
【００２１】
次いで、生じた化合物を式(Ｖ)の化合物と、ジメトキシエタンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の中で、水素化ナトリウムのような適当な塩基と共に、２０〜７０℃、理想的には５０〜６０℃のような温度において処理して、式(ＩＩ)の化合物を得ることができる。
【００２２】
式(ＶＩＩＩ)の化合物は、文献で公知であるかもしくは式(Ｘ)：
【化１１】
2007503432.tif 000013
の化合物から、オキシ塩化リンのような適当な塩素化剤との、１００〜１２０℃のような適当な温度においての反応により製造され得るかのいずれかである。
【００２３】
式(Ｘ)の化合物は、式(ＸＩ)：
【化１２】
2007503432.tif 000014
の化合物を、例えばシュウ酸ジエチルのような化合物と、１５０〜１８０℃のような温度において反応させることにより製造され得る。
【００２４】
式(ＩＩＩ)：
【化１３】
2007503432.tif 000015
の化合物は、標準的な文献方法もしくはそれらの方法の簡単な修飾により当業者によって製造され得るかまたは市販で入手可能である。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物はまた、式(ＸＩＩ)：
【化１４】
2007503432.tif 000016
(式中、ＬＧは以前に規定した通りである)の化合物を取って、それを式(ＶＩＩ)の化合物と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノンもしくはアセトニトリルのような適当な溶媒の中で、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような適当な塩基と共に５０〜１００℃のような適当な温度において反応させることにより製造され得る。
【００２６】
式(ＸＩＩ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)の化合物を取って、それを式(Ｖ)の化合物と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランもしくはジメトキシエタンのような適当な溶媒の中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムのような適当な塩基と共に、５０〜１００℃のような適当な温度において反応させることにより製造され得る。
【００２７】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間化合物におけるヒドロキシルもしくはアミノ基のような特定の官能基が、保護基により保護される必要があり得ることは、当業者により認識されるであろう。かくして、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階において、一つもしくはそれ以上の保護基の除去を伴う。官能基の保護および脱保護は、「‘有機化学における保護基’」（'Protective Groups in Organic Synthesis'）、edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および「‘有機合成における保護基’、第２版」（'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition）、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)の中で完全に記述されている。
【００２８】
上の式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカインのような塩基付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は、医薬品としての、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ４)活性のモジュレーターとしての活性を有して、ケモカインの過剰のもしくは無調整の生産により悪化されるかもしくは引き起こされる、ヒトおよびヒトでない動物における状態／疾患の処置(治療的なもしくは予防的な)に使用され得る。そのような状態／疾患の例として、以下のものが含まれる：
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)のような喘息；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、ならびに腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；類肉腫症、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含む閉塞性気道疾患； 
(２)(骨および関節)痛風、リウマチ性関節症、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群ならびに全身性硬化症；
(３)(皮膚)掻痒症、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症ならびに春季結膜炎、狼瘡；
(４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎のような炎症性腸疾患、腸より離れて作用を有する食物関連性アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)(中枢のおよび末梢の神経系)神経変性疾患および痴呆性障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン病、ＨＩＶ脳症(エイズ痴呆複合症)、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆；多発性神経障害、例えばギヤン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、多巣性運動ニューロパシー、神経叢障害；中枢神経脱髄、例えば多発性硬化症、急性散在性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄の障害、例えば熱帯性痙性不全対麻痺症、およびスチッフマン症候群；腫瘍随伴症候群、例えば小脳変性症および脳脊髄炎；中枢神経外傷；偏頭痛；脳卒中ならびに髄膜炎のようなコレクタム病(correctum diseases)；
(６)(他の組織および全身性疾患)肝炎、血管炎、強直性脊椎関節炎、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫のハンセン病、および特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着ならびに敗血症；
(７)(同種移植および異種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚および網膜の移植後の、急性ならびに慢性拒絶反応；ならびに慢性移植片対宿主病；
(８)膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚のそれを含む、がん、がん腫および腫瘍転移、特に非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺がんおよび扁平上皮がん、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病を含む、リンパ系の造血器腫瘍。急性のおよび慢性の骨髄性白血病ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系列の造血器腫瘍。線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉細胞起源の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫、奇形腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む、他の腫瘍；
(９)免疫系の全体的な不均衡より生じて、アトピー性炎症反応の増悪をもたらす全ての疾患；
(１０)嚢胞性線維症、心臓、脳、四肢および他の器官の中の再潅流傷害；
(１１)熱傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖疾患(例えば、排卵、月経および着床異常、早産、子宮内膜症)；
(１３)血栓症；
(１４)ＨＩＶ感染症および他のウイルス感染症、細菌感染症のような感染性疾患。
【００３０】
かくして、本発明は、治療における使用のための、これ以前に規定される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、さらに好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である疾患を処置するために使用される。
【００３１】
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎および炎症性皮膚疾患、ＴＡＲＣ、ＭＤＣもしくはＣＣＲ４レベルが上昇する疾患である。本発明の化合物は喘息および鼻炎、特に喘息を処置するために使用されることが望ましい。
【００３２】
さらなる態様では、本発明は、治療における使用のための医薬品の製造における、これ以前に規定される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３３】
まださらなる態様では、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４活性の調整が有益であるヒトの疾患もしくは状態の処置のための医薬品の製造における、これ以前に規定される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３４】
本明細書の文脈では、用語“治療”はまた、これと逆の特別な指示が無ければ、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”はそれに応じて解釈されるべきである。
【００３５】
本発明はまださらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ４)受容体に結合する、ケモカイン介在疾患を処置する方法を提供し、それは、式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでいる：
【化１５】
2007503432.tif 000017
[式中、
Ａは、チエニルもしくはフェニル環であり；
Ｘ基は、独立してＮもしくはＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子もしくは１個のシアノ基で置換され得る)、Ｃ３〜６アルケニルオキシまたはＣ３〜６アルキニルオキシ(ここで、それぞれは所望によりヒドロキシもしくはＮＲ６Ｒ７で置換され得る)、ＯＣ１〜６アルキルＲ８であり；
Ｒ５は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され得る)；(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得る)であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、もしくはヒドロキシにより置換される４〜８員環の飽和環を形成して；
Ｒ８はアリール基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の芳香族複素環であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ２)ｎＯＨから選択される１〜３個の基により置換され得て；
Ｒ９は、独立して水素またはＣ１〜６アルキル(ここで、該アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換され得るかもしくは飽和の３〜６員環を形成し得る)であり；
Ｙは、ＯもしくはＳであり；
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｑは、２、３、４、５もしくは６である]。
【００３６】
本発明はまた、喘息および鼻炎、特に喘息のような呼吸器疾患を、当該疾患を患うかもしくはその危険がある患者において、処置する方法を提供して、それは、これ以前に規定される式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでいる。
【００３７】
上述の治療的な使用について、投与される投与量は、勿論、使用される化合物、投与方法、望まれる処置および適応される疾患で変動するであろう。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それら自身で使用され得るが、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形で一般的に投与されるであろう。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびなおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含むであろうが、全ての重量パーセントは全量の組成物に基づいている。
【００３９】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、これ以前に規定される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、これ以前に規定される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４１】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール剤および乾燥粉末製剤の形で局所に(肺および／もしくは気管へのまたは皮膚への)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、全身的に、または経皮的に、投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口で投与される。
【００４２】
本発明はさらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎もしくはがん、または多発性硬化症、アルツハイマー病もしくは脳卒中のような神経変性疾患のいずれか一つの処置のための組み合わせ療法に関する。
【００４３】
リウマチ性関節症の処置のために、本発明の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Remicade、ＣＤＰ−８７０およびHumiraのような)および可溶性ＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(Enbrel.reg.のような)のようなＴＮＦ−α阻害剤、ならびにＩＬ−１受容体アンタゴニスト(Anakinraのような)ならびにＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗−ＩＬ−６  Ａｂ、抗−ＣＤ２０  Ａｂ、抗−ＩＬ−１５  ＡｂおよびＣＴＬＡ４Ｉｇのような“生物学的薬剤”と組み合わされ得る。
【００４４】
組み合わせに使用される適当な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナクのような標準的非ステロイド性抗炎症性薬剤(以下ＮＳＡＩＤ類)、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸類、メフェナミン酸、インドメサシン、スリンダク、アパゾンのようなフェナメート類、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチレート類、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブのような)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ類)ならびにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸用もしくは経口用金製剤のような“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ類)が含まれる。
【００４５】
本発明はまださらに、ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Ａｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールならびにキノリン化合物から成る群より選択されるロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤もしくは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストと、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００４６】
本発明はまださらに、Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシミダミド類；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストと、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００４７】
本発明はまださらに、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むホスホジエステラーゼ−４(ＰＤＥ４)阻害剤と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００４８】
本発明はまださらに、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンのようなヒスタミン性Ｈ１受容体アンタゴニストと、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００４９】
本発明はまださらに、胃保護性ヒスタミン性Ｈ２受容体アンタゴニストもしくはプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５０】
本発明はまださらに、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノラミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンを含む、α１−ならびにα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬剤と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５１】
本発明はまださらに、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン作動剤と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５２】
本発明はまださらに、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールを含むβ１−〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、もしくはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストと、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５３】
本発明はまださらに、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体機能の他のモジュレーターと、本発明の化合物の組み合わせに関する。
本発明はまださらに、Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣薬と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５４】
本発明はまださらに、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフロン酸モメタソンを含む、吸入グルココルチコイドと、本発明の化合物の低全身性副作用を有する組み合わせに関する。
【００５５】
本発明はまださらに、(ａ)トリプターゼ阻害剤；(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(ｄ)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(ｆ)カテプシン；(ｇ)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(ｈ)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；(i)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｊ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン：(ｋ)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えば、アロプリノール；(ｌ)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(ｍ)成長ホルモン分泌促進物質；(ｎ)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(ｏ)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(ｐ)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(ｒ)カプサイシンクリーム；(ｓ)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；(ｔ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤；(ｕ)誘発型酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；もしくは(ｖ)ＴＨ２細胞の上に発現される化学誘引物質受容体相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５６】
本発明はまださらに、マトリックス金属プロテアーゼ(ＭＭＰ類)の阻害剤、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２阻害剤と、本発明の化合物の組み合わせに関する。
【００５７】
また、本発明の化合物を、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との組み合わせに使用することができる。組み合わせに使用される適当な薬剤には、ピロキシカムもしくはジクロフェナクのような標準的非ステロイド系抗炎症性薬剤(以後ＮＳＡＩＤ類)、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナミン酸、インドメサシン、スリンダク、アパゾンのようなフェナメート類、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチレート類、誘発型酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ類)鎮痛剤(パラセタモールおよびトラマドールのような)、ジアセレイン、ドキシサイクリンおよびグルコサミンのような軟骨維持剤、ならびにコルチコステロイドならびにヒアルガンおよびシンビスクのようなヒアルロン酸類のような関節内治療薬ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが含まれる。
【００５８】
また、本発明の化合物を、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬との組み合わせに使用することができる。使用される適当な薬剤には、スルファサラジン、５−アミノ−サリチラート類、チオプリン類、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンならびにブテソニドのようなコルチコステロイドが含まれる。
また、本発明の化合物を、Viracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウィルス薬剤、ならびにValantのような殺菌化合物との組み合わせに使用し得る。
【００５９】
また、本発明の化合物を、カルシウムチャネル遮断薬のような心臓血管薬剤、スタチン、フィブラート、β遮断薬のような脂質低下薬剤、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシンー２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組み合わせに使用し得る。
【００６０】
また、本発明の化合物を、抗うつ剤(セルトラリンのような)、抗−パーキンソン薬物(デプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、セレギンおよびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、TasmarのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびにニューロン酸化窒素合成酵素阻害剤のような)、ならびにドネペジル、タクリンのような抗アルツハイマー薬物、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリフォネートのような中枢神経薬剤との組み合わせに使用し得る。
【００６１】
また、本発明の化合物を、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンもしくはホソマックスのような骨粗鬆症剤、ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートのような免疫抑制剤との組み合わせに使用し得る。
【００６２】
また、本発明の化合物を、がんの処置のために既存の治療薬との組み合わせに使用することができる。組み合わせに使用される適切な薬剤には以下のものが含まれる：
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類のような葉酸拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(Taxol[登録商標]))；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアンスラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン)のような、内科的腫瘍学で使用されるように、抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；
(ii) 抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのように)ならびにフィナステリドのような５ａ還元化酵素の阻害剤のような、細胞増殖抑制剤；
(iii) がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのような金属プロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Herceptin[登録商標]]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィティニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤ならびに例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤、(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin[登録商標]]、国際特許出願ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示されているもののような化合物)、ならびに他の機構により働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)、のような血管新生阻害剤；
(vi) コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管損傷剤；
(vii) アンチセンス治療薬；例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤、のように、上で表示される標的に向けられるもの；
(viii) 例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに
(ix) 例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒細胞−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、Ｔ細胞無応答を減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００６３】
実施例１
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2007503432.tif 000018
水素化ナトリウム(油中の６０％w/wの０.０７ｇ)を１,２−ジメトキシエタン(５ml)中の３−メトキシ−２−キノキサリンアミン(０.１５ｇ)に窒素下に室温で加えた。３０分後に、塩化２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２０４ｇ)を加えた。３時間後に、さらに水素化ナトリウム(油中の６０％w/wの０.０３ｇ)および塩化２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.０３ｇ)を加えた。１６時間攪拌の後に、５％水性クエン酸を加えて、生成物を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合併した抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を留去した。イソヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、表題化合物を無色の固体(０.０３３ｇ)として得た。
m/e 382/4/6 (M-1+)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.31 (1H, s); 7.94 (1H, d); 7.73-7.61 (3H, m); 7.54-7.44 (3H, m); 4.03 (3H, s)。
【００６４】
実施例２
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2007503432.tif 000019
Labotestから市販の試料として取得した。
【００６５】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド
【化１８】
2007503432.tif 000020
水素化ナトリウム(油中の６０％w/wの０.０７ｇ)を１,２−ジメトキシエタン(５ml)中の３−メトキシ−２−キノキサリンアミン(０.１５ｇ)に窒素下に室温で加えた。３０分後に、塩化５−クロロ−２−チエニルスルホニル(０.１８４ｇ)を加えた。３時間後に、さらに水素化ナトリウム(油中の６０％w/wの０.０４ｇ)および塩化５−クロロ−２−チエニルスルホニル(０.０４ｇ)を加えた。１６時間攪拌の後に、５％水性クエン酸を加えて、生成物を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合併した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、溶媒を留去した。イソヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固体(０.３５ｇ)として得た。
m/e 356/8 (M-1+)
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.93-7.87 (1H, m); 7.82 (1H, d); 7.78-7.69 (1H, m); 7.62-7.53 (2H, m); 7.25 (1H, d); 4.04 (3H, s)。
【００６６】
実施例４
Ｎ−(３−メトキシキノキサリン−２−イル)チオフェン−２−スルホンアミド
【化１９】
2007503432.tif 000021
Enamine, Kiev, Ukraineから市販の試料として取得した。
【００６７】
実施例５
Ｎ−[３−(２−フリルメトキシ)キノキサリン−２−イル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２０】
2007503432.tif 000022
Enamine, Kiev, Ukraineから市販の試料として取得した。
【００６８】
実施例６
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,７−ジメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2007503432.tif 000023
【００６９】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.５ｇ)および炭酸セシウム(０.７２ｇ)の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中で１０分間一緒に室温で攪拌した。次いで、２,３−ジクロロ−６−メトキシキノキサリン(０.５１ｇ)を加えて、生じた混合液を１００℃へ２４時間加熱した。反応混合液を冷却して、次いで、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合併した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副表題化合物を黄色の固体(０.６２ｇ)として得た。
【００７０】
ｂ) メタノール中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例６ａ、０.６２ｇ)の懸濁液に、メタノール中の３Ｎナトリウムメトキシドの溶液(４.７ml)を加えた。反応混合液を加熱して、２４時間還流した。反応混合液を冷却して、次いで、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６に酸性化した。生成物を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合併した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、次いで、濃縮した。残渣を、イソヘキサン：酢酸エチルの９：１〜８：２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体(０.１６３ｇ)として得た。
m/e 412 (M+1+)
1H NMR (D6-DMSO、主なレギオ異性体) δ 8.27 (1H,  br s); 7.99-7.89 (1H, m); 7.64-7.54 (2H, m); 7.15-7.10 (1H, m ); 6.86 (1H, br s); 4.02(3H, s); 3.83 (3H, s)。
【００７１】
実施例７および８
２,３−ジクロロ−Ｎ−(２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2007503432.tif 000024
【００７２】
ａ) ２−クロロ−３−メトキシ−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン
メタノール中の２,３−ジクロロ−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン(０.５ｇ)の溶液にナトリウムメトキシドの０.３Ｎ溶液(６.５ml)を加えた。生じた混合液を加熱して、４時間還流し、冷却させて、実施例(７ｂ)で使用した。
【００７３】
ｂ) ２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.５９ｇ)および炭酸セシウム(０.８５ｇ)の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中で１０分間一緒に室温で攪拌した。次いで、実施例７ａからの反応混合液を滴下して、生じた混合液を１２０℃へ２４時間加熱した。反応混合液を冷却し、シリカゲルの上に吸着して、ジクロロメタン：メタノールの９８：２〜９５：５で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣(０.０６２ｇ)を０.２％水性ＴＦＡ／アセトニトリルの８５：３５を用いるＲＰＨＰＬＣによりさらに精製した。これによって、表題化合物を(ＴＦＡ塩)として溶離の順番に得た：
黄色の固体(０.０１７ｇ)として２,３−ジクロロ−Ｎ−(２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド。
m/e 385 (M+1+)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.36-8.34 (2H, m); 8.19 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.53-7.45 (2H, m); 4.00 (3H, s)。
融点：２３８−２３９℃
白色の固体(０.０１２ｇ)として２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)。
m/e 385 (M+1+)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.40 (1H, br d); 8.29 (1H, br s); 7.93 (1H, d); 7.62 (1H, t); 7.29 (1H, dd); 3.63 (3H, s)。
融点：２１７−２１８℃
【００７４】
実施例９
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2007503432.tif 000025
【００７５】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−６,７−ジメトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.２５５ｇ)および炭酸セシウム(０.３６８ｇ)ならびに２,３−ジクロロ−６,７−ジメトキシキノキサリン(０.２９２ｇ)の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中で一緒に１００℃で２４時間加熱した。反応混合液を冷却させて、実施例９ｂで使用した。
m/e 448 (M+1+)
【００７６】
ｂ) 実施例(９ａ)からの反応混合液に、メタノール(１０ml)および、次いで、メタノール中の３Ｎナトリウムメトキシドの溶液(３.６ml)を加えた。反応混合液を加熱して、２４時間還流して、次いで、冷却させた。反応混合液を水の上に注いで、２Ｍ塩酸でｐＨ３／４に酸性化した。生成物を酢酸エチル(３×２０ml)の中に抽出して、合併した有機抽出液を水(７×１０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過した。ろ液をシリカゲルの上に吸着して、イソヘキサン：酢酸エチルの８：２、１：１、メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣(０.１ｇ)をメタノールの中で粉末化して、ろ過により収集した。これを、０.２％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリルの９５：５を用いるＲＰＨＰＬＣによりさらに精製した。これによって、表題化合物をベージュ色の固体(０.０１８９ｇ)として得た。
m/e 442 (M-1+)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.28 (1H, broad s); 7.93 (1H, d); 7.64 (1H, t); 7.14 (1H, s); 6.84 (1H, broad s); 3.98 (3H, s); 3.84 (6H, d)。
融点：２１５℃。
【００７７】
実施例１０
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６,７−ジクロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2007503432.tif 000026
【００７８】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリクロロキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.２１ｇ)および炭酸セシウム(０.３０ｇ)の混合物を１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中で１０分間一緒に室温で攪拌した。次いで、２,３,６,７−テトラクロロキノキサリン(０.２５ｇ)を加えて、生じた混合液を７０℃へ２４時間加熱した。反応混合液を冷却して、水の上に注いで、次いで、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３／４に酸性化した。生成物を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。合併した抽出液を水(６×１０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副表題化合物を黄色の固体(０.３５ｇ)として得た。
m/e 458 (M+1+)。
【００７９】
ｂ) メタノール(３.６８ml)中のナトリウムメトキシド(１.１５５mmol)をメタノール(１０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,６,７−トリクロロキノキサリン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１０ａ、０.３５ｇ)に加えた。生じた混合液を加熱して、２４時間還流した。次いで、冷却した反応混合液をシリカゲルの上に吸着して、イソヘキサン：酢酸エチルの８：２、１：１で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体(０.１０２ｇ)として得た。
m/e 454 (M+1+、９８.８%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.26 (1H, d);7.81-7.77 (2H, m); 7.57 (1H, t); 7.39 (1H, br s); 3.97 (3H, s)。
融点：２８３−２８５℃。
【００８０】
実施例１１および１２
Ｎ−(７−ブロモ−３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミドおよびＮ−(７−ブロモ−２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2007503432.tif 000027
７−ブロモ−２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(３.２ｇ)、炭酸セシウム(３.９１ｇ)および２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(２.７１ｇ)の攪拌した混合物を乾燥アセトニトリル(１００ml)の中で一緒に混合して、６０℃へ５時間加熱した。反応混合液を冷却して、濃縮した。残渣をメタノール(５０ml)の中に懸濁して、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(２５重量％、１０ml)を加えて、生じた懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合液を冷却して、濃縮して、残渣を酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)の間に分配した。水層を飽和クエン酸で酸性化して、有機層を酢酸エチル(２×１００ml)の中に抽出した。合併した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１〜５％メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を溶離の順番に得た：
Ｎ−(７−ブロモ−３−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
m/e 462/464 (M+1+)
1H NMR (DMSO) δ 8.68 (1H, d); 8.40(1H, d); 8.23 (1H, dd); 7.91 (1H, dd); 7.62 (1H, t); 4.06 (3H, s)。
融点：２３０−２３１℃
Ｎ−(７−ブロモ−２−メトキシピリド[２,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
m/e 463/465 (M-1+)
1H NMR (DMSO) δ 8.74 (1H, d); 8.34 (1H, dd); 8.20 (1H, br s); 7.93 (1H, dd); 7.65 (1H, t); 4.08 (3H, s)。
融点：２３３−２３４℃
【００８１】
実施例１３
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピリド[３,４−ｂ]ピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2007503432.tif 000028
乾燥アセトニトリル(１０ml)中の２,３−ジクロロピリド[３,４−ｂ]ピラジン(０.１５ｇ)、炭酸セシウム(０.３２６ｇ)および２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１８１ｇ)の懸濁液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を乾燥メタノール(１０ml)に交換して、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(２５重量％、２ml)を加えて、生じたを懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合液を冷却して、濃縮して、残渣を酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)の間に分配した。水層を飽和クエン酸で酸性化して、有機層を酢酸エチル(２×１００ml)の中に抽出した。合併した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固体(０.０３０ｇ)として得た：
m/e 385/387 (M+1+)
1H NMR (DMSO) δ 8.91 (1H, s); 8.27(1H, d); 8.19 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.16 (1H, t); 4.00 (3H, s)。
融点：２５６−２５７℃。
【００８２】
薬理データ
ＦＭＡＴ全細胞結合アッセイ
細胞
ヒトの組換えＣＣＲ４受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen; Brussels, Belgium)を、１０％(v/v)のウシ胎児血清および４００μｇ／mlのジェネテシンを含有する、グルタマックス−１を持つNUT.MIX.F_12(HAM)培地の中で培養した。
【００８３】
細胞解離緩衝液との処理によりおよそ７０％コンフルエンスで、細胞を収穫して、５×１０３細胞／１００μｌの培地において黒色Costar透明底９８−穴マイクロタイタープレートの穴の中に接種した。プレートを終夜３７℃で５％ＣＯ２の中でインキュベートして、翌日に使用した。
【００８４】
アッセイ
使用前に、細胞プレートを１００μｌのハンクス平衡塩類溶液(ＨＢＳＳ)で二回洗浄した。次いで、それぞれの穴に、ＨＢＳＳ  ６５μｌ、ＨＢＳＳ中の１０％ＤＭＳＯ  １０μｌ±試験化合物および、次いで、２５μｌの２.８ｎＭ  ＦＢ−ＭＤＣ(Applied Biosystems)を加えた。この蛍光プローブを、０.０８％(v/v)ＴＦＡ／１６％(v/v)アセトニトリル中の１０μＭ原液から調製して、ＨＢＳＳの中に希釈した。
【００８５】
暗所の中で室温で二時間のインキュベーションの後で、プレートをFMAT8100リーダー(Applied Biosystems)の中で分析して、ＦＢ−ＭＤＣの細胞への結合に関連する蛍光を測定した。化合物の活性をｐＩＣ５０[対数(５０％阻害をもたらす化合物の濃度)]として測定して、対照のおよびバックグラウンドの穴の中の蛍光と比較した。
【００８６】
典型的なデータ
蛍光(対照)＝１２００
蛍光(バックグラウンド)＝０
【表１】
2007503432.tif 000029
実施例の全ての化合物は、５.０よりさらに大きいｐＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
2007503432.tif 000040
2007503432.tif 000041
2007503432.tif 000042
2007503432.tif 000043
2007503432.tif 000044
2007503432.tif 000045