(57)【要約】  本発明は、抗炎症物質の分野、およびより詳細には、セレクチンとして知られている哺乳類の接着蛋白質のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関する。幾つかの実施態様において、式Ｉ：2007510742.tif 000037Ｉ［式中、構成要素の変数は明細書の記載と同意義である］の化合物を投与することを含む、セレクチン介在疾患を処置するための方法が提供される。
2007510742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007510742.tif 000032
Ｉ
［式中：
Ｌは、ＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模倣物であり；
Ｙは、Ｏ、（ＣＲ３Ｒ４）ｐまたはＮＲ５であり；
ｐは、１ないし３であり；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはＮＲ３Ｒ３’であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり、ここで、任意の該アルキル、Ｏアルキル、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−アリール、Ｏ−複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ１−６アルキルは、ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、ここで、任意の該アルキル、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；
ｎはそれぞれ独立して、整数０ないし６から選択され；
ｌはそれぞれ独立して、整数１ないし６から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ１−６アルキルは、ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｌＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｌＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり、ここで、任意の該アルキル、Ｏアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｚは、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、置換されていてもよい］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2007510742.tif 000033
ＩＩ．
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１の記載と同意義である］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
該アリールおよび該ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルからなる最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；ならびに
該Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい；
請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、該ヘテロアリールが、３−フラニルまたは３−チオフェニルであり、かつ、該アリールが置換されていないフェニルであり；さらに該Ｃ１−６アルキルおよび該ＯＣ１−６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、メチルおよび置換されていないフェニルからなる群より選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、キノリン環の７および８位に位置する、請求項１ないし６いずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がキノリン環の７位に位置し、およびＲ２がキノリン環の８位に位置し；ならびにＲ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２が置換されていないフェニルであるかのいずれかである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＲ３Ｒ４である、請求項１ないし８いずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣＨ２である、請求項１ないし８いずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯＨである、請求項１ないし１０いずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく；
該Ｒ２０がそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される；
請求項１ないし１０いずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが：
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環；ここで、該５員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＣＯ２Ｈから選択される１ないし３個の同じまたは異なる置換基により置換されていてもよい；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環；ここで、該６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＨから選択される１ないし３個の同じまたは異なる置換基により置換されていてもよく；
該Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される；
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい二環部分；ここで、該二環部分は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＯＨから選択される１ないし３個の同じまたは異なる置換基により置換されていてもよい；および
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、該環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の同じまたは異なる置換基により置換されていてもよい：
から選択される、請求項１ないし１１いずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚがアリールである、請求項１ないし１２いずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＲ２３であって、該Ｒ２３がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよび該ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし１１いずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＲ２３であって、該Ｒ２３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルで４’位が置換されているフェニル基である、請求項１ないし１１いずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＲ２３であって、該Ｒ２３が、ＣｌまたはＯＣＦ３で４’位が置換されているフェニルである、請求項１ないし１１いずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化３】
2007510742.tif 000034
ＩＩＩ
［式中：
Ｒ２１およびＲ２２は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で置換されていてもよく；ならびに
該Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ２３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で置換されていてもよい］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２１およびＲ２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロアリールは３−フラニルまたは３−チオフェニルであり、および該アリールは置換されていないフェニルであり；ならびに該Ｃ１−６アルキルおよび該ＯＣ１−６アルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ２３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルで４’位が置換されているフェニル基である：
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２１およびＲ２２がキノリン環の７および８位に位置し、かつ、Ｈ、メチルおよび置換されていないフェニルから独立して選択され；ならびにＲ２３が、ＣｌまたはＯＣＦ３で４’位が置換されているフェニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２１がキノリン環の７位に位置し、およびＲ２がキノリン環の８位に位置し；さらに：
Ｒ２１がＣＨ３であり、Ｒ２２がＣＨ３であり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるか；または
Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２が置換されていないフェニルであり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるかのいずれかである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニルキノリン−４−カルボン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ａ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸；
ｂ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸；
ｃ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸；
ｄ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸；
ｅ）２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；
ｆ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（チエン−３−イル）キノリン−４−カルボン酸；
ｇ）８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；
ｈ）８−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；
ｉ）２−（４−クロロベンジル）３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸；
ｊ）２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；
ｋ）２−（４−クロロベンジル）−８−フルロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；および
ｌ）２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸
ｍ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−キノリン−４−カルボン酸；および
ｎ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
請求項１ないし２４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および１またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む、組成物。
【請求項２６】
哺乳類において疾患、障害、状態または望ましくない過程に関連するセレクチン介在細胞内接着を阻害する方法であって、有効量の請求項１ないし２４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳類へ投与することを含む、方法。
【請求項２７】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が、炎症、感染、転移、望ましくない免疫過程および望ましくない血栓性過程からなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノー症候群、炎症性腸疾患、骨関節炎、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気腫、遅延型過敏反応、温熱損傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に続発する多臓器障害症候群、好中球性皮膚疾患（Ｓｗｅｅｔ’ｓ疾患）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカインが誘導する毒性、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病、血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用、顆粒球輸血に関連する症候群、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、癌に関連する転移およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が、細菌、ウイルスまたは寄生虫により介される望ましない感染過程である、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
望ましくない感染過程が、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群または顆粒球輸血である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が癌に関連する転移である、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病および血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用から選択される望ましくない免疫過程に関連する疾患または障害である、請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
疾患、障害、状態または望ましくない過程が、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患およびうっ血性心不全から選択される望ましくない血栓性過程に関連する状態である、請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
移植臓器における望ましくない免疫過程を改善する方法であって、請求項１ないし２４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と併せて免疫抑制剤を該臓器へ投与することを含む、方法。
【請求項３５】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、以下：
ａ）式
【化４】
2007510742.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の記載と同意義である］
の化合物を式：
【化５】
2007510742.tif 000036
［式中、Ａｃはアセチルであり、ＹおよびＺは、請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させて、式Ｉ［ここで、Ｌは４位にあるＣＯ２Ｈであり、およびＸは３位にあるＯＨである］の対応する化合物を得ること；
または
ｂ）式Ｉの化合物をその医薬上許容される塩に変換すること、またはその逆：
の１つを含む、方法。
【請求項３６】
セレクチン介在細胞内接着に関わる疾患または障害のための生物マーカーを有するヒト、哺乳類または動物を同定すること；次いで、
該ヒト、哺乳類または動物に治療上有効量の請求項１ないし２４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること：
を含む、方法。
【請求項３７】
生物マーカーが、１またはそれ以上のＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡおよび血小板単球凝集体である、請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、抗炎症物質の分野、およびより詳細には、セレクチンとして知られている哺乳類の接着蛋白質のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
血管炎症の初期段階において、血流中の白血球および血小板は、血管内皮に接着すること、およびローリング挙動を示すことにより、速度を減じる。この分子テザーリング事象は、セレクチンとして知られているカルシウム依存性の、すなわち「Ｃ−型」レクチンのファミリーと白血球表面にあるリガンドの特異的結合により介される。有害な誘因となるセレクチン介在細胞接着を惹起し得る幾つかの疾患状態、例えば、自己免疫疾患、血栓性疾患、寄生虫病および腫瘍細胞の転移拡散もある。
【０００３】
セレクチン蛋白質の細胞外ドメインは、Ｎ−末端レクチン様ドメイン、上皮成長因子様ドメインおよび種々の数の短いコンセンサスリピートにより特徴付けられる。Ｐ−セレクチン（正式には、ＰＡＤＧＥＭまたはＧＭＰ−１４０として知られている）、Ｅ−セレクチン（正式には、ＥＬＡＭ−１として知られている）およびＬ−セレクチン（正式には、ＬＡＭ−１として知られている）を含む、３つのヒトセレクチン蛋白質が同定されている。Ｅ−セレクチンの発現は、その転写活性化を介して、炎症誘発性サイトカインにより、内皮細胞上で誘導される。Ｌ−セレクチンは、白血球上で構成的に発現され、およびリンパ球ホーミングにおいて主要な役割を担うようだ。Ｐ−セレクチンは、血小板のアルファ顆粒および内皮細胞のバイベル・パラーデ小体中に貯えられており、そして、それ故に、炎症誘発性刺激に応答して、これらの細胞型の表面で迅速に発現され得る。セレクチンは、白血球の表面にあるリガンド分子との特異的相互作用を介して接着を介在する。一般的に、セレクチンのリガンドは、少なくとも部分的に、炭水化物部分からなる。例えば、Ｅ−セレクチンは、末端構造：
【０００４】
【化１】
2007510742.tif 000003
を有する炭水化物および末端構造：
【化２】
2007510742.tif 000004
［式中、Ｒは残りの炭水化物鎖である］
を有する炭水化物に結合する。これらの炭水化物は既知の血液型抗原であり、一般的には、それぞれ、シアリルルイスｘおよびシアリルルイスａと言われる。内皮細胞の表面にシアリルルイスｘ抗原が単独で存在することは、Ｅ−セレクチン発現細胞への結合を促進するのに十分であるかもしれない。Ｅ−セレクチンは、末端構造：
【化３】
2007510742.tif 000005
を有する炭水化物にも結合する。
【０００５】
Ｅ−セレクチンと同様に、各セレクチンは、様々な親和性を伴って、一連の炭水化物に結合する。セレクチン介在接着事象の強度（結合親和性）は、細胞表面上のセレクチンの密度および状況に依存してもよい。
【０００６】
ＧｌｙＣＡＭ−１、ＣＤ３４、ＥＳＬ−１およびＰＳＧＬ−１を含む多様な構造の糖蛋白質リガンドは、明らかに高い親和性を伴って、セレクチンに結合し得る。ＰＳＧＬ−１は、白血球の実質的に全てのサブセットにより発現されるムチン様ホモダイマー糖蛋白質であり、３つのセレクチンそれぞれによって認識される。しかしながら、ＰＳＧＬ−１は、それが白血球上で顕著に高親和なＰ−セレクチンリガンドである点で独特であるようだ。ＰＳＧＬ−１に結合する高親和性Ｐ−セレクチンは、ＰＳＧＬ−１ポリペプチドのアニオン性Ｎ−末端内に、Ｏ−グリカンを含むＳＬｅｘおよび１またはそれ以上の硫酸化チロシン残基の両方を必要とする（Ｓａｋｏ、Ｄ．，ら．．Ｃｅｌｌ  １９９５；８２（２）：３２３−３３１；Ｐｏｕｙａｎｉ，Ｎ．，ら．，Ｃｅｌｌ  １９９５；８２（２）：３３３−３４３；Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐ．Ｐ．，ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５；２７０：３９２２６７７−２２６８０を参照のこと、各文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）。Ｌ−セレクチンは、ＰＳＧＬ−１のＮ−末端領域を認識し、かつＰ−セレクチンのものと同様な硫酸化に依存する結合要件を有する。Ｅ−セレクチンのリガンド要件は、それがＰＳＧＬ−１のグリカンを含むＳＬｅｘおよび他の糖蛋白質に結合可能になるにつれ、ストリンジェントでなくなるようだ。Ｐ−セレクチンノックアウトおよびＰ／Ｅセレクチンダブルノックアウトマウスは血液中に高い好中球レベルを示すという事実にも関わらず、これらのマウスは、ＤＴＨ応答障害およびチオグリコール酸が誘導する腹膜炎（ＴＩＰ）応答の遅延を示す（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ，Ｐ．Ｓ．，ら．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９７；７８：１，６０−６４を参照のこと、該文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）。ｒＰＳＧＬ−Ｉｇのごとき可溶化形態のＰＳＧＬ−１は、非常に多くの動物実験において効力を示している（Ｋｕｍａｒ，Ａ．，ら．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９，９９（１０）１３６３−１３６９；Ｔａｋａｄａ，Ｍ．，ら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９（１１），２６８２−２６９０；Ｓｃａｌｉａ，Ｒ．，ら．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．１９９９，８４（１），９３−１０２を参照のこと、各文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）。
【０００７】
加えて、Ｐ−セレクチンリガンド蛋白質およびそれをコードする遺伝子が同定されている。米国特許第５，８４０，６７９号を参照のこと、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。Ｐ−セレクチン／ＬＤＬＲ欠損マウスにより実証されているように、Ｐ−セレクチンの阻害は、アテローム性動脈硬化症の処置のための有用な標的となる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７  ９９  １０３７−１０４３を参照のこと、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）。Ｐ−セレクチン発現における増大が、アテローム性動脈硬化病変部位において報告されており、かつＰ−セレクチン発現の規模は、病変の大きさに相関するようだ。Ｐ−セレクチンにより介される単球の接着は、アテローム性動脈硬化プラークの進行に寄与するようだ（Ｍｏｌｅｎａａｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍ．，ら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３（６６）８５９−８６６を参照のこと、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）。炎症および接着過程を含む非常に多くの重要な生物学的過程ならびにアテローム性動脈硬化症のごとき障害におけるセレクチンの役割を考えると、セレクチン活性により特徴付けられるかまたはそれに関わる様々な疾患および障害の処置において有用であり得る新規セレクチン阻害剤が引き続き必要とされていることが理解されよう。本発明は、これらのおよび他の重要な目的を対象とする。
【０００８】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、セレクチン介在細胞間接着過程により特徴付けられる状態を有する哺乳類を処置するための化合物および方法を提供する。一の態様において、本発明は、該方法において有用な、式Ｉ：
【化４】
2007510742.tif 000006
Ｉ
［式中：
Ｌは、ＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模倣物であり；
Ｙは、Ｏ、（ＣＲ３Ｒ４）ｐまたはＮＲ５であり；
ｐは、１ないし３であり；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはＮＲ３Ｒ３’であり；
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり、ここで、任意の該アルキル、Ｏアルキル、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−アリール、Ｏ−複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏ−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの置換基で置換され得；
【００１０】
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、所望により、ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンから選択される最高３個までの置換基で所置換されており；
【００１１】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、任意の該アルキル、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの置換基で所望により置換され得；
【００１２】
ｎはそれぞれ独立して、整数０ないし６から選択され；
ｌはそれぞれ独立して、整数１ないし６から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨおよびハロゲンから選択される最高３個までの置換基で所望により置換されており；
【００１３】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、チオアルキル、ＯＨ、（ＣＨ２）ｌＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｌＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｌＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８であり、ここで、任意の該アルキル、Ｏアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣＮから選択される最高３個までの置換基で所望により置換され得；ならびに
【００１４】
Ｚは、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、所望により置換されていてもよい］
を有する化合物を提供する。
【００１５】
幾つかの好ましい実施態様において、化合物は式ＩＩ：
【化５】
2007510742.tif 000007
ＩＩ
を有する。
【００１６】
幾つかの実施態様において、ＹはＣＲ３Ｒ４であり、好ましくは、ＣＨ２である。幾つかの実施態様において、ＹはＣＨ２であり、かつＸはＯＨである。さらなる実施態様において、Ｚは、
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環；ここで、該５員複素環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＣＯ２Ｈから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環；ここで、該６員複素環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＨから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい；
【００１７】
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を所望により含む二環部分；ここで、該二環部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＯＨから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい；ならびに
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、該環のそれぞれは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
該Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキルおよびＮＲ６Ｒ７からなる群より選択される：
から選択される。
【００１８】
幾つかの実施態様において、Ｚはアリールである。
【００１９】
幾つかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、ＯＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、アリール、複素環、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）複素環、ＯＣ（＝Ｏ）アリール、ＯＣ（＝Ｏ）複素環、Ｏアリール、Ｏ複素環、Ｃ（＝Ｏ）アリールアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）アリールアルキル、Ｏアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＮＨＣＯＲ８である。
【００２０】
幾つかの好ましい実施態様において、ＹはＣＨ２であり、ＸはＯＨであり、およびＺは上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選択される。
【００２１】
幾つかの好ましい実施態様において、化合物は式ＩＩＩ：
【化６】
2007510742.tif 000008
ＩＩＩ
［式中：
Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で所望により置換され得；ならびに
該Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６チオアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で所望により置換され得；ならびに
Ｒ２３はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で所望により置換される］
を有する。
【００２２】
幾つかの実施態様において、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはＯＣ１−６アルキルであり、ここで、該ヘテロアリールは３−フラニルまたは３−チオフェニルであり、ならびに該アリールは置換されていないフェニルであり；ならびに、該Ｃ１−６アルキルおよび該ＯＣ１−６アルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で所望により置換されされ得；ならびにＲ２３は４’位がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルで置換されているフェニル基である。
【００２３】
さらなる実施態様において、Ｒ１およびＲ２はキノリン環の７および８位に位置し、かつＨ、メチルおよび置換されていないフェニルからなる群より独立して選択され；ならびにＲ２３は４’位がＣｌまたはＯＣＦ３で置換されているフェニルである。
【００２４】
さらなる実施態様において、Ｒ１はキノリン環の７位に位置し、およびＲ２はキノリン環の８位に位置し；ならびにＲ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるか；またはＲ１がＨであり、Ｒ２が置換されていないフェニルであり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるかのいずれかである。
【００２５】
幾つかの実施態様において、本発明は、化合物ａ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸；ｂ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸；ｃ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸；ｄ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸；ｅ）２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｆ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（チエン−３−イル）キノリン−４−カルボン酸；ｇ）８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｈ）８−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｉ）２−（４−クロロベンジル）３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸；ｊ）２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｋ）２−（４−クロロベンジル）−８−フルロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｌ）２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；ｍ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−キノリン−４−カルボン酸；およびｎ）２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸を提供する。
【００２６】
本発明に従って、医薬上有効量の本発明に記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物も提供される。
【００２７】
本発明は、本明細書にて開示する化合物を用いるための方法も提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、哺乳類においてセレクチン介在細胞内接着を阻害する方法であって、有効量の本発明の化合物を該哺乳類へ投与することを含む方法も提供する。
【００２８】
さらなる実施態様において、本発明は、哺乳類において疾患、障害、状態または望ましくない過程に関連するセレクチン介在細胞内接着を阻害する方法であって、有効量の本発明の化合物を該哺乳類へ投与することを含む方法も提供する。
【００２９】
幾つかの好ましい実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、炎症、感染、転移、望ましくない免疫過程または望ましくない血栓性過程である。
【００３０】
幾つかの実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノー症候群、炎症性腸疾患、骨関節炎、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気腫、遅延型過敏反応、温熱損傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に続発する多臓器障害症候群、好中球性皮膚疾患（Ｓｗｅｅｔ’ｓ疾患）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカインが誘導する毒性、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病、血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用、顆粒球輸血に関連する症候群、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、癌に関連する転移またはうっ血性心不全である。
【００３１】
幾つかの実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、細菌、ウイルスまたは寄生虫により介される望ましくない感染過程であり、例えば、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群または顆粒球輸血に関連する症候群である。
【００３２】
さらなる実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、癌に関連する転移である。
【００３３】
さらなる実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、望ましくない免疫過程、例えば、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病および血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用に関連する疾患または障害である。
【００３４】
さらなる実施態様において、疾患、障害、状態または望ましくない過程は、望ましくない血栓性過程、例えば、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全に関連する状態である。
【００３５】
幾つかのさらなる実施態様において、本発明は、移植臓器における望ましくない免疫過程を改善する方法であって、本発明の化合物と併せて免疫抑制剤をその臓器へ投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
幾つかのさらなる実施態様において、本発明は、セレクチン介在細胞内接着に関わる疾患または障害のための生物マーカーを有するヒト、哺乳類または動物を同定すること；次いで、該ヒト、哺乳類または動物へ治療上有効量の本明細書で開示する化合物を投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施態様において、生物マーカーは、１またはそれ以上のＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡおよび血小板単球凝集体である。
【００３７】
（詳細な記載）
幾つかの実施態様において、本発明は、セレクチン介在細胞間接着をアンタゴナイズするための方法および化合物を提供する。かかる細胞間接着の妨害または阻止は、様々な疾患および障害の処置ならびにかかる疾患または障害の１またはそれ以上の徴候の改善において有用である。故に、幾つかの実施態様において、本発明は、哺乳類においてセレクチン介在細胞内接着を阻害する方法であって、特に、かかるセレクチン介在細胞内接着が哺乳類における疾患、障害、状態または望ましくない過程に関連している方法であり、該哺乳類へ有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明の方法により改善され得る疾患、障害、状態および望ましくない過程は、望ましくないセレクチン介在細胞間接着、例えば、炎症、感染（例えば、細菌、ウイルスまたは寄生虫により介される、例えば、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群および顆粒球輸血に関連する症候群を含む）、転移（例えば、癌に関連する）、望ましくない免疫過程および望ましくない血栓性過程により完全または部分的に特徴付けられるもの全てを含む。前記の例は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノー症候群、炎症性腸疾患、骨関節炎、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気腫、遅延型過敏反応、温熱損傷、例えば、火傷または凍傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に続発する多臓器障害症候群、好中球性皮膚疾患（Ｓｗｅｅｔ’ｓ疾患）、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカインが誘導する毒性、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病、血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用、顆粒球輸血に関連する症候群、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、脳卒中およびうっ血性心不全を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
感染過程は、セレクチン介在細胞間接着を含む。故に、本発明は、哺乳類において望ましくない感染過程を処置または予防する方法であって、該哺乳類へ本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。感染は、細菌、ウイルスまたは寄生虫により介され得、およびかかる感染過程の例は、歯肉炎、歯周病、溶血性尿毒症症候群および顆粒球輸血に関連する症候群を含む。
【００４０】
セレクチン介在細胞間接着に関わる疾患および障害のさらなる例は、癌における転移、および望ましくない免疫過程に関連する疾患または障害、例えば、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病および血液透析または白血球交換療法に関連する処置の免疫介在性副作用を含む。
【００４１】
さらなる例は、臓器移植におけるものであり、ここで、患者は一般的に、臓器拒絶の可能性を最小限にするために免疫抑制療法を受けている。かかる治療計画のために用いられる典型的な免疫抑制剤は、シクロスポリン、ラパマイシンおよびタクロリムスを含む。本発明の幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、１またはそれ以上のかかる免疫抑制剤と併せて臓器移植を受ける患者へ投与され得る。故に、幾つかの実施態様において、例えば、移植前の患者に、移植後の患者に、または移植前または後のいずれかの移植臓器それ自体に直接的に（例えば、灌流により）、またはその任意の組み合わせで、化合物を患者へ投与することにより、本発明の化合物は移植用臓器に投与され得る。故に、好ましい実施態様において、本発明の化合物は、１またはそれ以上の免疫抑制剤と併せて臓器に投与され得る；すなわち、化合物は、免疫抑制剤と同時か、または臓器または患者中に免疫抑制剤が有効量存在する任意の時間において、投与され得る。
【００４２】
本発明の方法により改善され得るセレクチン介在細胞間接着を含む過程のさらなる例は、望ましくない血栓性過程に関連する状態、例えば、深部静脈血栓、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全を含む。
【００４３】
本発明の化合物は、鎌状症候群、例えば、鎌状赤血球性貧血の処置およびかかる障害の１またはそれ以上の徴候の改善における使用も見出される。
【００４４】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、他の治療剤と併用投与される場合の、前記疾患および／または障害の処置における使用が見出される。例えば、幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、プラビックスまたはアスピリンなどの抗血小板剤および／または例えばスタチンなどの脂質調整剤と一緒に、血管疾患、例えば、ＣＡＤ（冠動脈疾患、急性冠動脈症候群（例えば、ＭＩおよび脳卒中）を含むが、これらに限定されない）、ＰＡＤ（末梢血管疾患）を含む末梢血管疾患および深部静脈血栓を有する患者に有利に投与され得る。他の適当な抗血小板剤および脂質調整剤は、当業者に明らかであろう。
【００４５】
本発明の化合物はさらに、当該分野において知られている生物マーカーにより関係付けられる疾患および障害の処置における使用も見出される。生物マーカーは、例えば、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、ＭＡＣ−１、ＴＧＦベータ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＰｌＧＦ、ＣＲＰおよびＳＡＡならびに血小板単球凝集体を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
幾つかの好ましい実施態様に従って、本発明の方法は、式Ｉ：
【化７】
2007510742.tif 000009
Ｉ
［式中、構成成分の変数は上記と同意義である］
を有する１またはそれ以上の化合物の投与を含む。
【００４７】
幾つかの実施態様において、Ｙ−Ｚは、キノリンの２位に位置する。さらなる実施態様において、Ｘはキノリンの３位に位置する。さらなる実施態様において、Ｌは、キノリンの４位に位置する。幾つかの実施態様において、Ｌ、Ｙ−ＺおよびＸはそれぞれキノリンの４、３および２位に位置する。
【００４８】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩ：
【化８】
2007510742.tif 000010
ＩＩ
［式中、構成成分の変数は上記と同意義である］
を有する。
【００４９】
幾つかのさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩ：
【化９】
2007510742.tif 000011
ＩＩＩ
［式中、構成成分の変数は上記と同意義である］
を有する。
【００５０】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、ＹはＣＲ３Ｒ４であり、好ましくは、ＣＨ２であり、およびより好ましくは、ＸはＯＨである。幾つかの特に好ましい実施態様において、ＹはＣＨ２であり、ＸはＯＨであり、およびＺはアリールであり、より好ましくは、フェニルまたは置換されているフェニルである。幾つかの特に好ましい実施態様において、Ｚは４’位が置換されているフェニルである。幾つかの実施態様において、かかる４’−置換基は、小さな疎水性基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、アルキルスルホンアミドならびにモノ−およびジ−アルキルアミンである。
【００５１】
ＹがＣＨ２であり、かつＸがＯＨである場合、本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、Ｚは、
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環；ここで、該５員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＣＯ２Ｈから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている；
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環；ここで、該６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＨから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている；
【００５２】
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を所望により含む二環部分；ここで、該二環部分は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０およびＯＨから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている；ならびに
（ｄ）ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、該環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている：
から選択される。
【００５３】
幾つかの好ましい実施態様において、好ましくは、これに限定されるものではないが、上記したようにＹがＣＨ２であり、ＸがＯＨであり、およびＺがフェニルまたは置換されているフェニルであるものにおいて、Ｒ１およびＲ２は、小さな疎水性基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６モノ−およびジ−アルキルアミンまたは最高８個の炭素原子を有するアリールもしくは置換されているアリールであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３および−ＯＨから選択される。幾つかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方は小さな疎水性基であり、かつＲ１およびＲ２の他方は、最高８個の炭素原子を有するアリールまたは置換されているアリールである。
【００５４】
式Ｉの化合物が式ＩＩＩを有する幾つかの実施態様において、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＯＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、該ヘテロアリールは３−フラニルまたは３−チオフェニルであり、および該アリールは置換されていないフェニルであり；およびＲ２３は４’位がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルで置換されているフェニル基である。
【００５５】
さらなる同様の実施態様において、Ｒ２１およびＲ２２は、キノリン環の７および８位に位置し、かつＨ、メチルおよび置換されていないフェニルからなる群より独立して選択され；ならびにＲ２３は４’位がＣｌまたはＯＣＦ３で置換されているフェニルである。
【００５６】
さらなる同様の実施態様において、Ｒ２１はキノリン環の７位に位置し、およびＲ２２はキノリン環の８位に位置し；およびＲ２１がＣＨ３であり；Ｒ２２がＣＨ３であり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるか；またはＲ２１がＨであり；Ｒ２２が置換されていないフェニルであり、およびＲ２３が４−クロロフェニルであるかのいずれかである。
【００５７】
化合物が式ＩＩＩを有する幾つかの実施態様において、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよびＯＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、該ヘテロアリールは３−フラニルまたは３−チオフェニルであり、および該アリールは置換されていないフェニルであり；および該Ｃ１−６アルキルおよび該ＯＣ１−６アルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキルおよびＣ１−６チオアルキルから選択される最高３個までの置換基で所望により置換され得；およびＲ２３は、４’位がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルで置換されているフェニル基である。
【００５８】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明はさらに、化合物、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニル−キノリン−４−カルボン酸、或いは、本発明の方法において有用である、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（チエン−３−イル）キノリン−４−カルボン酸、８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、８−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、２−（４−クロロベンジル）−８−フルロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸；および２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸から選択される化合物を提供する。
【００５９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は１またはそれ以上のキラル中心を有し、そしてエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得ることが理解されよう。本発明は、かかる全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。
【００６０】
本発明が、本明細書中に記載の化合物の全ての可能なプロトン化および非プロトン化形態ならびにその溶媒和物、互変体および医薬上許容される塩も包含することが熟慮される。
【００６１】
幾つかの実施態様において、置換基Ｌは、ＣＯ２Ｈ、そのエステルまたは医薬上許容される酸模倣物である。本明細書中用いるように、用語「酸模倣物」は、生体分子において酸機能を模倣する部分を含むことが意図される。かかる酸模倣物の例は当該分野において知られており、さらに、−ＯＨおよび以下：
【化１０】
2007510742.tif 000012
【００６２】
［式中：
Ｒａは−ＣＦ３、ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで、該フェニルまたはベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたはＣＯＯＨから選択される最高３個までの同じまたは異なる基により所望により置換されており；
Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで、該フェニルまたはベンジルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたはＣＯＯＨから選択される最高３個までの同じまたは異なる基により所望により置換されており；ならびに
Ｒｃは、−ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される］
に示すものを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物のエステル形態（例えば、ＬがＣＯ２Ｈのエステルである化合物）は、当該分野で知られている医薬上許容されるエステルを含み、動物体内で代謝されて遊離カルボン酸形態などの遊離酸形態になり得るもの、例えば、本発明に従って用いられ得る対応するアルキルエステル（例えば、１ないし１０個の炭素原子からなるアルキル）、シクロアルキルエステル（例えば、３−１０炭素原子からなる）、アリールエステル（例えば、６−２０炭素原子からなる）およびそれらの複素環式アナログ（例えば、３−２０環原子からなるもの、その１−３個は、酸素、窒素および硫黄ヘテロ原子から選択され得る）を含み、ここで、アルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびアリールエステルが好ましく、およびアルコール性残基はさらなる置換基を有し得る。Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルまたはアリールエステル、例えば、フェニルエステル、ベンジルエステルまたはトリルエステルが特に好ましい。
【００６４】
本明細書中用いるように、基または基の一部としてのアルキルなる用語は、例えば、１−６個などの１−２０個の炭素原子からなり、直鎖、分岐鎖および環状炭化水素を含む炭化水素基を意味することが意図され、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書全体を通して、アルキルなる用語が、非環状炭化水素基および環状炭化水素基の両方を包含することが意図されることは理解されるはずである。本発明の化合物の幾つかの実施態様において、アルキル基は非環状である。さらなる実施態様において、アルキル基は環状であり、およびさらなる実施態様において、アルキル基は環状および非環状の両方である。
【００６５】
本発明の化合物および方法のアルキル基は、１つのハロゲンからペルハロゲン化までの任意の置換を含み得る。幾つかの実施態様において、ペルフルオロ基が好ましい。所望によりハロゲンで置換されているアルキル基の例は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＦ３）２および（ＣＨ２）６−ＣＦ２ＣＣｌ３を含む。
【００６６】
本明細書中用いるように、アルケニルなる用語は、少なくとも１つの二重結合、例えば、２−２０個、好ましくは、２−６個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図され、例えば、ビニル、アリル、２−メチル−アリル、４−ブタ−３−エニル、４−ヘキサ−５−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書中用いるように、アルキニルなる用語は、少なくとも１つの三重結合、例えば、２−２０個、好ましくは、２−６個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図され、例えば、ブタ−１−イン、プロピン、ペンタ−２−イン、エチニル−シクロヘキシルなどを含むが、これに限定されない。
【００６８】
上記のようなアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により置換されていてもよく、すなわち、それらは所望によりさらなる置換基を有し得る。幾つかの好ましい置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ（すなわち、Ｏ−アルキル、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−６アルキル）、モノ−、ジ−またはトリハロアルコキシ（例えば、Ｘがハロゲンである−Ｏ−ＣＸ３）、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２および−（ＣＨ２）ｎＮＨＢｏｃを含む。
【００６９】
本明細書の様々な箇所に、本発明の化合物の置換基が群または範囲にて開示されている。本発明は、かかる群および範囲のメンバーの個々のサブコンビネーションのそれぞれおよび全てを包含することが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが特に意図される。本明細書中用いるように、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む、通常のＶＩＩ族の元素という意味を有する。
【００７０】
本明細書中用いるように、用語「炭素環」は、各環原子が炭素である、飽和、部分飽和または芳香環系を意味することが意図される。
【００７１】
本明細書中用いるように、基または基の一部としてのアリールなる用語は、例えば、６−２０個、好ましくは、６−１０個の炭素原子からなる芳香族炭化水素系、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、ピレニルなどを意味することが意図される。幾つかの実施態様において、アリール基はそれぞれナフチルまたはフェニル環であり、該環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｏベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２ｉＰｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の置換基により所望により置換されている。
【００７２】
本明細書中用いるように、アリールアルキルなる用語は、式、アルキル−アリールの基を意味することが意図され、ここで、アリールおよびアルキルは上記と同意義である。幾つかの実施態様において、該アリールアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏフェニル、Ｏベンジル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６）２、ＯＨ、ＳＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１ないし３個の置換基により所望により置換されているベンジル基である。
【００７３】
本明細書中用いるように、基または基の一部としての複素環なる用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ（すなわち、炭素でない）原子および例えば３−２０個の環原子を含む、単環または二環系を意味することが意図される。複素環基は、完全飽和および部分飽和された、環ヘテロ原子を含有する部分（例えば、０または１またはそれ以上の二重結合を含む）を含む。かかる完全および部分飽和された環状非芳香族基は、本明細書中まとめて「複素環アルキル」基とも言われる。複素環基は、少なくとも１つの芳香環を含む、環ヘテロ原子を含有する部分も包含する。かかる完全および部分的な芳香族部分は、本明細書中まとめて「ヘテロアリール」基とも言われる。幾つかの実施態様において、複素環基は：
【００７４】
（ａ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員複素環、例えば、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサチアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾリンまたはチオフェンが挙げられるが、これらに限定されず、該５員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、好ましくは、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈから選択される１ないし３個の置換基により所望により置換されており；または
【００７５】
（ｂ）Ｎ、ＳまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む６員複素環、例えば、モルホリン、オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアジジン（ｔｈｉａｄｉｚｉｎｅ）またはチアジンが挙げられるが、これらに限定されず、該６員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＨから選択される１ないし３個の置換基により所望により置換されており；または
【００７６】
（ｃ）ＮまたはＯから選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を所望により含む二環部分、例えば、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、クロメン、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、キナゾリン、キノリンまたはキノリジンが挙げられるが、これらに限定されず、該二環部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０またはＯＨから選択される１ないし３個の置換基により所望により置換されている：
である。
【００７７】
本発明に記載の化合物は、無機および／または有機酸を含む医薬上許容される酸から調製される医薬上許容される酸付加塩を含む、医薬上許容される塩として存在し得る。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、洒石酸、蓚酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。医薬上許容される塩のさらなる典型例は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見出され得、該文献は出典明示により本明細書の一部となる。本発明の化合物と１当量またはそれ以上の適切な反応性塩基との反応により、塩基性塩が調製されてもよい。脱プロトン化に有用な酸性水素の数に依存して、モノおよびポリアニオン性塩の両方が熟慮される。適切な塩基は、天然にある有機または無機塩基のいずれかであり得る。例えば、無機塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４および他のものが適当である。アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアリルアミン、様々な環状アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジンなど）ならびに他の有機性アミンを含む有機塩基が適当である。第四アンモニウムアルキル塩は、本発明の化合物と適切な反応性有機性求電子剤（例えば、メチルヨージドまたはエチルトリフレート）を反応させることにより、調製されてもよい。本明細書中記載の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該分野において知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来し、また、水性媒体中に分散された１枚または多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の薬理学上許容される脂質が用いられ得る。
【００７８】
本発明に従う、リポソームを含有する組成物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方の、ホスファチジルコリン（レシチン）を含むリン脂質を含む。リポソーム形成のための方法は当該分野においてよく知られており、かつ当業者に明らかであろう。
【００７９】
本発明は、プロドラック形態にあるＩ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物も含む。一般的に、本発明の化合物中に生理的に不安的な基を含むことにより、胃液、血漿に曝される場合か、または適切な内因性酵素または反応性物質が存在する任意の組織またはコンパートメントにおいて、所望の化合物の再生がをもたらされるだろう。かかる生理的に不安定な基の一例は、式ＩまたはＩＩの化合物のカルボン酸のアルキルエステルを含むが、これらに限定されない。かかるエステルは、腸においては胃液、または血漿においては様々な内因性エステラーゼにより遊離酸に加水分解されることが知られている。さらなる一例は、肝臓または腸において代謝酵素により除去される、式Ｏ−Ｇ［式中、Ｇはアルキル基である］の基、または天然に存在するアミノ酸からアルファカルボキシル基またはアミノ基を除去した後に残存する部分を用いて、式ＩまたはＩＩ中のＸ基を置換することであるが、これに限定されない。生理的に不安定な官能基を与える任意の同様の構造は、本明細書中に用いられるプロドラッグの定義内にある。
【００８０】
酸または塩基付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基は、適切な酸または塩基を含有する適当な溶媒中に溶解され得、次いで、溶媒を蒸発させることにより塩を単離するか、または別の方法で塩および溶媒を分離する。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を用いて、標準的な低分子量の溶媒と共に溶媒和物を形成してもよい。
【００８１】
本発明の組成物は、単位投与形態にて都合よく投与されてもよく、さらに、医薬技術分野においてよく知られている任意の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載のものに従って調製され得る。
【００８２】
本発明の化合物は、医薬において単独の活性成分として用いられ得、或いは、化合物の治療効果を促進し得る他の活性成分と併せて用いられ得る。
【００８３】
本発明の化合物またはその溶媒和物または生理的機能誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特にセレクチン阻害剤として用いられ得る。用語「セレクチン阻害剤」は、細胞間接着におけるセレクチンの通常の生理的機能を阻害する（すなわち、アンタゴナイズする）化合物を意味することが意図される。
【００８４】
本発明の医薬組成物と関連して用いられる活性成分なる用語は、医薬上の利点を全く与えないものとして一般的に認識されている不活性成分と対照的に、主な医薬上の利点を与える、医薬組成物の成分を意味することが意図される。医薬組成物なる用語は、少なくとも１つの活性成分および活性成分ではない少なくとも１つの成分（例えば、充填剤、色素または徐放のための機序が挙げられるが、これに限定されない）を含有する組成物を意味することが意図され、それにより、該組成物は、哺乳類（例えば、ヒトが挙げられるが、これに限定されない）において特定の有効な結果のために用いるのに適する。
【００８５】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳類において多様な障害を処置または予防するために有用である。本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、直腸、局所投与によってか、または経皮パッチにより投与され得る。経皮パッチは、薬剤の分解が最小となる有効な様式にて吸収されるように薬剤を配合することにより、制御された速度で薬剤を分散させる。典型的に、経皮パッチは、不浸透性支持層、単一の圧感受性接着剤および放出ライナーを含む脱着可能な保護層を含む。当業者は、その必要に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するために適する技法を理解および認識するだろう。
【００８６】
所望の生物学的効果を達成するために、異なる量の本発明の化合物が必要とされてもよい。該量は、特定の化合物、意図される使用、投与手段および処置される個人の状態のごとき因子に依存し、そして、これらの用量パラメーターの全ては、医薬分野における当業者の水準内にある。典型用量は、哺乳類の体重１キログラムあたり０．００１ないし２００ｍｇの範囲にあることが期待され得る。単位用量は、１ないし２００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、また、１日につき１回またはそれ以上の回数で、個別または複数で投与され得る。
【００８７】
本明細書にて開示する少なくとも１つの化合物および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物は、１またはそれ以上の担体または賦形剤と組み合わせた活性成分として用いられ得る。かかる組成物は、セレクチン阻害剤を必要とする臨床状態の処置において用いられ得る。活性成分または成分は、単位投与形態中、固体または液体形態のいずれかにある担体と組み合わされ得る。処方は、任意の適当な方法により、典型的には、１または複数の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と、所要の割合で一様に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することにより調製され得る。
【００８８】
慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤が、経口投与用の錠剤およびカプセル剤中に用いられ得る。経口投与のための液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液およびシロップの形態にあり得る。或いは、経口用調製物は、使用前に水または別の適当なビヒクルで復元され得る乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤、例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油脂を含む）、防腐剤および香料および着色料が、液体調製物へ添加され得る。非経口投与形態は、本発明の化合物を適当な液体ビヒクル中に溶解し、次いで、充填前に溶液をフィルター滅菌し、次いで、適当なバイアルまたはアンプルに密封することにより調製され得る。これらは、投与形態を調製するために当該技術分野にてよく知られている多数の適切な方法の単なる数例にすぎない。
【００８９】
セレクチン阻害剤が医薬組成物中、活性成分として利用される場合、その使用はヒトに限らず、ヒト以外の哺乳類においても意図されることが留意される。当業者がかかる背景のかかる化合物の有用性を理解することは容易に認められる。
【００９０】
本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、以下：
ａ）式
【化１１】
2007510742.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の記載と同意義である］
の化合物を式：
【化１２】
2007510742.tif 000014
［式中、Ａｃはアセチルであり、かつＹおよびＺは請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させて、対応する式Ｉ［ここで、Ｌは４位にあるＣＯ２Ｈであり、およびＸは３位にあるＯＨである］の化合物を得ること；
または
ｂ）式Ｉの化合物をその医薬上許容される塩へ変換すること、またはその逆：
の１つを含む方法も提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、様々な合成計画に従って容易に調製され得、その全ては当業者によく知られていよう。典型的な一般的合成を、以下のスキーム１で説明する。
【００９２】
スキーム１：式Ｉの化合物の調製のための一般的な合成スキーム
【化１３】
2007510742.tif 000015
【００９３】
当業者は、本発明の様々な化合物がスキームＩに従って調製され得ることを理解するだろう。例えば、適切に置換されているフェナセチルクロリドを出発として、キノリンの２位が多種多様に置換されているベンジル基を調製することができよう。同様に、当業者は、様々に置換されているアニリンを購入または調製することができ、かつそれらを対応する置換キノリンの構築に用いることができることも理解するだろう。さらに、例えば、エステル化または別のマスキング反応を介してカルボン酸を保護することにより、キノリン環上に位置する３−ヒドロキシ基を特異的にアルキル化または官能基導入できる。
【００９４】
本明細書中に記載の多数の化合物の合成において、合成の間、様々な１または複数の官能基を保護するために保護基が用いられ得る。多種多様な合成変換に好適な典型的な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，２ｄ  ｅｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１において開示されており、該開示内容は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００９５】
本発明は、特定のその好ましい実施態様に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本発明を例示するだけにとどまり、かつ本発明を制限することを意図しない。
【００９６】
（実施例）
化合物の合成
本明細書に記載するように、式Ｉの化合物は、市販の出発物質を用いて、スキーム１に示す一般的な合成アプローチに従って調製可能である。
【００９７】
実施例１  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（化合物１）の調製
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸を以下のスキーム２に従って調製した。
【００９８】
スキーム２
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（化合物１）の調製
【化１４】
2007510742.tif 000016
【００９９】
中間体１：１−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン
２００ｍｌのエーテル中の３０ｇ（１５８．７ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−クロロフェナシルの溶液を、氷浴中で攪拌しながら、３０分にわたって、エーテル中のジアゾメタン（０．５７ｍｍｏｌ／ｍｌ）、４２０ｍｌに加えた［ジアゾメタンは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ  １６５−１６７ページに記載の方法を用いて調製した］。反応物を氷中で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次に、穏やかな流れの無水ＨＣｌガスを０−４℃で約５−８分間、窒素の放出がなくなるまで、ジアゾケトンの溶液に通気した。氷浴中でさらに１時間放置した後、反応物を７００ｍｌの砕氷−水へ注いだ。混合物を１５分間攪拌し、４００ｍｌのエーテルで希釈し、次いで、有機相を７５０ｍｌの５％の炭酸ナトリウム溶液、次いで、５００ｍｌの半飽和ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エーテル溶液を蒸発させ、２５．５ｇの粗中間体１を淡黄色固体として得た。
【０１００】
粗物質の溶液を３０−３５ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、５００ｇのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  ０．０４−０．０６３ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン  ２０：８０を用いてカラム（４０×６ｃｍ）を溶離し、２１．１ｇ（収率６５．３％）の純粋な中間体１を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０１】
中間体２：酢酸３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピルエステル
２００ｍｌのエタノール中の２１．１ｇ（１０３．９ｍｍｏｌ）の中間体１の穏やかな還流溶液へ、１００ｍｌの水および１０ｍｌの氷酢酸中の２１．９４ｇ（１１４．３ｍｍｏｌ，１．１当量）の酢酸セシウムを一気に加えた。３時間還流した後、反応物は最適な段階に達した（ＴＬＣ：酢酸エチル：ヘキサン  ２０：８０，モリブデン酸アンモニウムスプレー）。蒸発により大部分のエタノールを除去し、次いで、得られた油状混合物を２×８００ｍｌ部分の酢酸エチルおよび２×５００ｍｌの氷冷半飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を５００ｍｌのブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、真空蒸発させた。３０ｍｌの塩化メチレン中の残渣の溶液を、５００ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘキサン  ２０：８０ないし３０：７０を用いてカラムを溶離することで、１２．０９ｇ（５１．３％）の中間体２を無色結晶固体として得た。エーテル：ヘキサンからの再結晶により、１１．７ｇの純粋な中間体２を得た。１．８８ｇの出発物質も回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ  ｐｐｍ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０２】
中間体３：Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２１７により記載されたイサチンの合成を経由して、この化合物を調製した。抱水クローラル（４５ｇ，０．２７ｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２０５ｇ，１．２５ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２２６．５ｇ，１．６ｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコにセットし、次いで、７５０ｍＬの水を加えた。この懸濁液へ、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの水中の２，３−ジメチルアニリン（２９．０５ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。その懸濁液をＮ２下で９０分間４５℃に、次いで、４５分間５２℃に、次いで、最終的に６０分間７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過により収集し、水、石油エーテルで洗浄し、次いで、一晩真空デシケーター中で乾燥し、粗イソニトロソ中間体３（４０．１ｇ，８７％）を得た。
【０１０３】
中間体４：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
中間体３（２０ｇ，０．１ｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ３ＳＯ３Ｈへ７０℃−８０℃で１時間にわたり攪拌しながら少しずつ加えた。添加終了後、同じ温度でさらに１５分間放置し、次いで、ビーカー中の砕氷へ注いだ。ビーカー表面が触れられる程度に冷却したと感じるまで、さらなる氷を加えた。次いで、沈殿を収集し、１Ｎの水性ＮａＯＨ中に溶解した。酢酸を用いて中和することにより不純物を沈殿させ、これを濾過により除去し、次いで、濾液を酸性化（ＨＣｌ）することによりイサチン中間体４を固体（１２．８ｇ，７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０１０４】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−７，８，−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（化合物１）
中間体４（８．００ｇ，４５．６７ｍＭｏｌ）を７０ｍＬの６ＮのＫＯＨに１００−２℃で一気に加え、次いで、清澄な黄色溶液が得られるまで、暗色の懸濁液を攪拌した。
次いで、攪拌および１００−２℃に加熱しながら、１４０ｍＬの微温時ＥｔＯＨ中の過剰な中間体２（１８．６３ｇ，８２．２０ｍＭｏｌ，１．８当量）を、１．５時間にわたって少しずつ加えた。反応物を１．５時間以上穏やかに還流し、室温に冷却し、次いで、強力な磁気攪拌の下、４００ｍＬのＨ２Ｏで徐々に希釈した。得られた濁った溶液を、２．４ＮのＨＣｌを非常にゆっくりと滴下して加えることにより酸性化した。ｐＨ約１２で形成された赤茶色ガムをデカンテーション／濾過により除去した。強力な磁気攪拌の下、濾液を徐々にさらに酸性化することにより、最終的に、色あせしない黄色沈殿を得た。ｐＨ約６．５ないし６にて、若干のガム状沈殿物が攪拌を阻害し始めた。６ＮのＫＯＨを数滴加えてガムを溶解し、次いで、黄色固体を濾過により分け、次いで、１５０ｍＬの水で洗浄した。濾液をｐＨ０にさらに酸性化することにより、初めに、ガム状副産物のみを得、次いで、若干の未反応６．７−ジメチルイサチンを得た。ｐＨ約６．５で得られた固体を２００ｍＬの１ＮのＨＣｌ中に懸濁させ、一晩室温で攪拌し、濾過により収集し、水で少しずつ洗浄し、次いで、吸引により部分的に乾燥させた。３４００ｍＬ部分のＭｅＣＮを用いて、残存する水を減圧下共沸蒸発により除去した。残渣を一晩８００ｍＬのＭｅＣＮと共に攪拌し、濾過し、次いで、高減圧下で乾燥し、８．００ｇ（５１．２％）の化合物１を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０５】
実施例２  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（化合物２）の調製
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニル−キノリン−４−カルボン酸を以下のスキーム３に従って調製した。
【０１０６】
スキーム３  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（化合物２）の調製
【化１５】
2007510742.tif 000017
【０１０７】
中間体５：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド
中間体５を、Ｙａｎｇら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，９５５７）により記載された方法に従って調製し、およびイサチンの環化をＭａｒｖｅｌおよびＨｉｅｒｓ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，３２７）による記載に従って行った。塩酸ヒドロキシルアミン（１１．４ｇ，０．１６５ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（５２ｇ，０．３６６ｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコ中にセットし、次いで、３１０ｍＬの水、１６ｍＬの２Ｍの水性塩酸および２−ヨードアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、抱水クローラル（９．１ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、攪拌しながら、混合物を５５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、若干、塊の多い沈殿物を濾過により収集し、水で１回洗浄し、次いで、真空乾燥し、イソニトロソ中間体５をベージュ色固体として得た（１１．０ｇ，収率８３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０１０８】
中間体６：７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
環化工程を行うために、１２５ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中、中間体５（１１．０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を、５５℃に加熱した３０ｍＬの濃硫酸へ攪拌しながら少しずつ加えた。全てのイソニトロソを加えるまで、溶液の温度を７０℃未満に維持し、次いで、さらに１０分間８０℃に増大させた。次いで、暗色溶液を室温に冷却し、１５０ｍＬの砕氷に注ぎ、次いで、１０分間放置させた。沈殿を濾過により収集し、水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥し、イサチン６を十分な純度の暗赤色粉末（８．３０ｇ，収率８０％，２−ヨードアニリンからの収率６６％）として得、これを次工程に用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０１０９】
中間体７：７−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
Ｌｉｓｏｗｓｋｉら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，４１９３により記載の方法に従って、この化合物を調製した。還流冷却器装着の１Ｌの３口丸底フラスコへ、中間体６（２．０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．４２４ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、続いて、２２５ｍＬの１，２−ジメトキシエタンを加えた。反応容器中の雰囲気を、真空に、次いで、窒素の陽圧に開放すること（３×）で不活性にした。フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．９８３ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）および２２５ｍＬの水中の炭酸水素ナトリウム（１．２３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、排気／窒素操作をもう１回繰り返した。次いで、ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン中の１０％の酢酸エチル）が７−ヨードイサチンの完全な消失を示すまで（１−２時間）、反応混合物を還流した。室温に冷却後、１，２−ジメトキシエタンを減圧下で除去した。残渣を１Ｍの水性塩酸で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×）中で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、粗７−フェニルイサチン７を得た。
【０１１０】
上記方法をさらに８回繰り返した。合わせた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中、１％の酢酸エチルで溶離することにより精製し、純粋なフェニルイサチン中間体７をオレンジ色針状結晶として得た（１０．９４ｇ，１８ｇの７−ヨードイサチンからの収率７４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｍ，６Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０１１１】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（化合物２）
Ｃｒａｇｏｅら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３，１８，５６１により記載の方法によりこの化合物を調製した。還流冷却器装着の５０ｍＬの２口丸底フラスコ中、７−フェニルイサチン７（０．７９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬの６Ｍの水性水酸化カリウム中に懸濁させ、次いで、１００℃に加熱した。次いで、４ｍＬの温エタノール中の中間体２（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり少しずつシリンジから加えた。添加終了後、反応物混合物をさらに４時間還流した。次いで、室温に冷却し、次いで、エタノールを減圧下で除去した。残渣を２０ｍＬの水で希釈し、１／２時間冷却し、濾過し、次いで、１Ｍの水性塩酸を用いて濾液をｐＨ１に酸性化した。粗酸の沈殿を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｇｒａｖｉｔｙカラム，７０  酢酸エチル：５  アセトニトリル：２．５  メタノール：２．５  水［＋０．５％のトリエチルアミン］を用いて溶離）により精製し、次いで、凍結乾燥し、純粋な生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た。次いで、その塩を水中の２０％のアセトニトリル中に溶解し、次いで、濃塩酸を用いて溶液を酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×）中で抽出した。この酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、次いで、凍結乾燥し、純粋な酸化合物２を綿毛状の鮮黄色固体（０．１４９ｇ，収率１１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．２３（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．分析Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮＯ３について  計算値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．６７．測定値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．３３；Ｎ，３．４３．
【０１１２】
実施例３  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（化合物３）の調製
この化合物の調製を以下のスキーム４に示す。
【０１１３】
スキーム４
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（化合物３）の調製
【化１６】
2007510742.tif 000018
【０１１４】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−キノリン−４−カルボン酸（化合物３）
この化合物を、化合物２について上記した方法により、市販のイサチン、７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．００ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル（中間体２，１．２２ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。反応処置の間の酸性化により固体沈殿物は得られず、従って、酢酸エチル（３×）中での抽出により粗酸を得た。該酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、７０  酢酸エチル：５  アセトニトリル：２．５  メタノール：２．５  水（＋０．５％のトリエチルアミン）で溶離することにより精製し、次いで、凍結乾燥し、純粋なトリエチルアンモニウム塩を得た。その塩を変換して遊離酸形態に戻すために、１：１  アセトニトリル／水中に溶かし、濃塩酸を用いて酸性化し、次いで、さらなる水を用いて希釈し、水中２０％アセトニトリルにした。酸が沈殿し、これを濾過により収集し、次いで、真空乾燥し、純粋な生成化合物３をオフホワイト色粉末（０．６９５ｇ，収率４２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３２（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｔ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．分析  Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ３について  計算値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，２．９０；Ｎ，３．６７．測定値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，２．７３；Ｎ，３．５３．
【０１１５】
実施例４  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物４）の調製
この化合物の調製を以下のスキーム５に示す。
【０１１６】
スキーム５
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物４）の調製
【化１７】
2007510742.tif 000019
【０１１７】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物４）
この化合物を、化合物３について上記した手順により、イサチン（７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン，１．００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）と中間体２（１．１４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成および精製した。純粋な生成物をアイボリー色粉末（（化合物４），０．２６４ｇ，収率１６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３３（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．分析  Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４について  計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，２．７９；Ｎ，３．５２．測定値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，２．７５；Ｎ，３．３３．
【０１１８】
実施例５：２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸（化合物５）の調製
この化合物を以下のスキーム６に従って調製する。
【０１１９】
スキーム６
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸（化合物５）の調製
【化１８】
2007510742.tif 000020
【０１２０】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸（化合物５）
この化合物を、化合物３について上記した手順により、イサチン（７−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン，１．００ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）と中間体２（１．３７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成および精製した。クロマトグラフィーおよび塩酸処理後に得られた遊離酸をアセトニトリルから再結晶させ、純粋な生成物、化合物５を黄色粉末（０．２２８ｇ，収率１３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）４．１１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｓ，４Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．分析  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮＯ３について  計算値：Ｃ，６７．５１；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．９４．測定値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８９．
【０１２１】
実施例６  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物６）の調製
この化合物を以下のスキーム７に従って調製した。
【０１２２】
スキーム７
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物６）の調製
【化１９】
2007510742.tif 000021
【０１２３】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−４−カルボン酸
（化合物６）
この化合物を、化合物２について上記した手順に従い、７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）と中間体２（１．７６ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、化合物６を鮮黄色粉末（０．７７４ｇ，収率３８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ２．６５（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｍ，４Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２４】
実施例７  ２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物７）の調製
この化合物を以下のスキーム８に従って調製した。
【０１２５】
スキーム８
２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物７）の調製
【化２０】
2007510742.tif 000022
【０１２６】
２−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物７）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）と中間体２（１．６２ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、鮮黄色粉末（化合物７，０．４８８ｇ，収率２５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｓ，４Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ３（ＭＨ＋）について  計算値３４２．０８９２，測定値３４２．０８９０．
【０１２７】
実施例８  ７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製
この化合物を以下のスキーム９に従って調製した。
【０１２８】
スキーム９
７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（化合物８）の調製
【化２１】
2007510742.tif 000023
【０１２９】
中間体８：７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
この化合物を、Ｌｉｓｏｗｓｋｉら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，４１９３により記載の手順に従って調製した。還流冷却器装着の１Ｌの三口丸底フラスコへ、中間体６（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．４２４ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、続いて、１１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルを加えた。反応容器中の雰囲気を、真空に、次いで、窒素の陽圧に開放すること（３×）で不活性にした。次いで、３−チオフェンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０３ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）および１１５ｍＬの水中の炭酸水素ナトリウム（１．２３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、排気／窒素操作をもう１回繰り返した。次いで、ｔ．ｌ．ｃ．（ジクロロメタン中の１０％の酢酸エチル）が７−ヨードイサチン、６の完全な消失を示すまで（１−３時間）、反応混合物を還流した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を１Ｍの水性塩酸で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×）中で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中、３％の酢酸エチルで溶離することにより精製し、７−（チエン−３−イル）イサチン、中間体８を鮮赤色の結晶物質（０．９１ｇ，収率５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．１５（ｔ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０１３０】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（チエン−３−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物８）
この化合物を、実施例２について記載の手順により、中間体８（０．９１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）と中間体２（１．１２ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、生成物を鮮黄色粉末（化合物８，０．５８２ｇ，収率３７％）として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３４（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，４Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／ＦＴＭＳ）Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮＯ３Ｓ（ＭＨ＋）について  計算値３９６．０４５６，測定値３９６．０４５９．
【０１３１】
実施例９  ８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物９）の調製
この化合物を以下のスキーム１０に従って調製した。
【化２２】
2007510742.tif 000024
【０１３２】
スキーム１０
８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物９）の調製
【０１３３】
８−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物９）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．００ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）と中間体２（１．２５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、次いで、アセトニトリルから再結晶し、生成物を大きな鮮黄色結晶（化合物９，０．３９８ｇ，収率２３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３５（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／ＦＴＭＳ）Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ３（ＭＨ＋）について  計算値３９１．９６８４，測定値３９１．９６８９．分析  Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ３について  計算値：Ｃ，５２．００；Ｈ，２．８２；Ｎ，３．５７．測定値：Ｃ，５１．７２；Ｈ，２．７７；Ｎ，３．５３．
【０１３４】
実施例１０  ８−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１０）の調製
この化合物を以下のスキーム１１に従って調製した。
【化２３】
2007510742.tif 000025
【０１３５】
スキーム１１
８−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１０）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、７−ｓｅｃ−ブチルイサチン（１．００ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル（１．３９ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、次いで、トリエチルアンモニウム塩のアセトニトリル／水溶液を塩酸処理した後、酢酸エチル（３×）中で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、次いで凍結乾燥した。次いで、精製（調製用ＨＰＬＣ，アセトニトリル／水／トリエチルアミンで溶離）し、次いで、変換して遊離酸に戻し、上記のように、もう１回抽出し、蒸発させた。最後に凍結乾燥工程を行い、生成化合物１０を綿毛状の鮮黄色固体（７２ｍｇ，収率３．９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，２Ｈ）７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／ＦＴＭＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮＯ３（ＭＨ＋）について  計算値３７０．１２０５，測定値３７０．１２０４．分析  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ３について  計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．７９．測定値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，５．４７；Ｎ，３．５３．
【０１３６】
実施例１１  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸（化合物１１）の調製
この化合物を以下のスキーム１２に従い調製した。
スキーム１２
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸（化合物１１）の調製
【化２４】
2007510742.tif 000026
【０１３７】
中間体９：５−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
７−（チエン−３−イル）イサチン、中間体８の合成について上記した手順を続け、ＬＣ−ＭＳが５−ヨードイサチンの完全な消失を示すまで（２時間）、５−ヨードイサチン（２．００ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．９８３ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）を反応させた。粗イサチンを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％の酢酸エチル）により精製し、純粋な中間体９（０．７３ｇ，収率４５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔｔ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３８】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−フェニルキノリン−４−カルボン酸（化合物１１）
化合物２の合成について上記した手順を続け、５−フェニルイサチン（０．７３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル（０．９２６ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を反応させた。次いで、粗酸を、化合物３について上記したように精製し、純粋な生成物を鮮黄色粉末（化合物１１，０．１８１ｇ，収率１４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３５（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｓ，４Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０１３９】
実施例１２  ２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１２）の調製
この化合物を以下のスキーム１３に従って調製した。
【０１４０】
スキーム１３
２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１２）の調製
【化２５】
2007510742.tif 000027
【０１４１】
中間体１０：７−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
この化合物を、７−（チエン−３−イル）イサチンについて上記した手順により、ＬＣ−ＭＳが７−ヨードイサチンの完全な消失を示すまで（２時間）、７−ヨードイサチン、中間体８（２．００ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）と３−フランボロン酸（０．９０２ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗イサチンをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％の酢酸エチル）により精製し、十分な純度の中間体１０を得、これを次工程に用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，１Ｈ）７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｔ，１Ｈ）８．１２（ｔ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
２−（４−クロロベンジル）−８−（フラ−３−イル）−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１２）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、７−（フラ−３−イル）イサチン、中間体１０（０．８４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル、中間体２（１．１１ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、純粋な生成物をカラシ色−黄色の粉末化合物１２（０．２１７ｇ，収率１５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．４０（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４３】
実施例１３  ２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１３）の調製
この化合物を以下のスキーム１４に従って調製した。
【０１４４】
スキーム１４
２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１３）の調製
【化２６】
2007510742.tif 000028
【０１４５】
２−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（化合物１３）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、７−フルオロイサチン（１．００ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル、中間体２（１．７２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸を化合物３について上記したように精製し、次いで、エタノール／ベンゼンから再結晶させ、純粋な生成物をオフホワイト色の粉末化合物１３（０．２０６ｇ，収率１０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ４．３４（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｍ，５Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
実施例１４  ２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物１４）の調製
この化合物を以下のスキーム１５に従って調製した。
スキーム１５
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物１４）の調製
【化２７】
2007510742.tif 000029
【０１４７】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物１４）
この化合物を、化合物２について上記した手順により、５−トリフルオロメトキシイサチン（１．４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）と酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル、中間体２（１．７２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を反応させることにより合成した。粗酸をエタノールから再結晶させ、純粋な生成物を黄色粉末化合物１４（１．２ｇ，収率５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．３２（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４８】
【化２８】
2007510742.tif 000030
【０１４９】
実施例１５：化合物１５の調製
中間体１１：２−イミノ−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド
Ｙａｎｇら．により記載されたイサチンの合成（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，９５５７）を利用した。抱水クローラル（２．４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．３ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１９ｇ，１３３．８ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１２．６ｍｍｏｌ）、水性ＨＣｌ（１０ｍＬ，１Ｎ）および９０ｍＬの水の混合物を５５℃で一晩攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、一晩真空乾燥して、中間体１１を得、これを精製することなくさらに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１５０】
中間体１２：７−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
上からの中間体１１を２５℃で１１ｍＬの濃硫酸と混合した。得られた溶液を徐々に８５℃に加熱し、この温度を１０分間維持した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却した。５０ｍＬの砕氷を加え、次いで、反応混合物を０℃で３０分間維持した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、一晩真空乾燥して、イサチン１２を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０１５１】
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−キノリン−４−カルボン酸（化合物１５）
Ｃｒａｇｏｅら．により記載された手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３，１８，５６１）を利用した。２ｍＬのＥｔＯＨおよび４ｍＬの６Ｍの水性ＫＯＨ中のイサチン１３（３．４８ｍｍｏｌ）の混合物へ、１００℃で、２ｍＬのＥｔＯＨ中の温酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル（０．９ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物をさらに１時間還流した。溶媒を除去し、得られた黄色ガムを１Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化した。塩基性条件下で沈殿物をＨＰＬＣに付し、固体を得、これを０℃で１Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化した。沈殿を遠心により収集し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥し、化合物１５をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．２８（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ）．
【化２９】
2007510742.tif 000031
【０１５２】
実施例１６：化合物１６の調製
２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸（化合物１６）
化合物１５の合成について上記した手順を利用し、イサチンおよび酢酸３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピルを反応させて、化合物１６を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．３６（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１５３】
実施例１７  本発明の化合物のアッセイ
本発明の化合物は、当該技術分野において知られている任意の方法を用いてセレクチン阻害活性についてアッセイされ得る。都合のよい方法の１つは、Ｂｉａｃｏｒｅを利用して、Ｐ−セレクチンとＰ−セレクチン糖蛋白質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）との結合阻害について、ＩＣ５０値を決定することである。
【０１５４】
Ｂｉａｃｏｒｅ  ３０００は、センサーチップ表面に固定されたリガンドと溶液相分析物の結合を検出するために表面プラズモン共鳴を利用する装置である。マイクロフルイディクスシステムを用いて分析試料を流体にて注入する。分析物とリガンドの結合は、センサーチップ表面での屈折光の角度に変化を惹起し、該変化をＢｉａｃｏｒｅ装置によりリゾナンスユニット（ＲＵｓ）で測定する。
【０１５５】
ＳＧＰ−３は、Ｐ−セレクチン結合決定因子（Ｓｏｍｅｒｓ  ら．，  ２０００，  Ｃｅｌｌ  １０３，  ４６７−４７９を参照のこと）を含む、ヒトＰＳＧＬ−１の精製スルホグリコペプチド形態である。ＳＧＰ−３を、唯一のＣ−末端リジン残基にあるアミン基を介してビオチン化し、そしてストレプトアビジンをコーティングしたＳＡセンサーチップ上に固定した。レクチンおよびＥＧＦドメイン（Ｐ−ＬＥ）からなるヒトＰ−セレクチンの可溶性組換え切断形態を含む溶液を、ＳＧＰ−３コーティングしたセンサーチップに供給する。Ｐ−ＬＥ溶液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＰ４０、１０％のＤＭＳＯを含有する。このＢｉａｃｏｒｅアッセイフォーマット（Ｓｏｍｅｒｓら．，ｓｕｐｒａ）を利用して、典型的に、ＫＤ値を約７７８＋／−１０５ｎＭと算出した。
【０１５６】
小分子Ｐ−セレクチン阻害剤を、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＰ４０、１０％のＤＭＳＯ中で１時間インキュベーションし、その後、それらをＢｉａｃｏｒｅ３０００に導入した。沈殿の形成が見られるならば、溶液を濾過する。可溶性Ｐ−ＬＥをその小分子溶液へそれぞれ最終濃度５００ｎＭおよび５００ｕＭで加える。試料の注入は２通りで行い、かつ各化合物を少なくとも２回アッセイする。
【０１５７】
Ｂｉａｃｏｒｅアッセイを用いて、阻害剤の存在および不在下での、Ｐ−ＬＥとＳＧＰ−３の結合により生じるＲＵのシグナルを測定する。阻害シグナルを非阻害シグナルで割り、この値を１から引き、次いで、１００を掛けることにより、結合阻害％を算出する。５００ｕＭにおいて５０％を上回る阻害を伴う阻害剤を、一連の２倍希釈を用いて再度アッセイする。この滴定からのデータを、濃度に対するＲＵ値でプロットし、また、そのプロットから推定することにより、ＩＣ５０を決定する。ＲＵ値は全てブランクであり、阻害％およびＩＣ５０を決定する前に、対照値を減じる。１ｍＭにおいて５０％阻害するＧｌｙｃｅｒｒｈｉｚｚｉｎを正対照として用いる。
【０１５８】
化合物１−１４を上記のようにアッセイした。１２の化合物についてのＩＣ５０値は、１２５μＭないし１０００μＭの範囲であった。化合物の１つは、１０００μＭで２３％阻害を示し、および化合物の１つは、５００μＭで阻害を全く示さなかった。
【０１５９】
本明細書にて記載した文献を含め、全ての特許、特許出願および刊行物は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となることが意図される。本出願は、２００３年１１月１０日出願の米国仮出願第６０／５１８，９５０号の優先権を主張し、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１６０】
様々な変更および修飾が、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施態様に対してなされてもよいことが、当業者には理解されよう。全てのかかるバリエーションは本発明の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2007510742.tif 000038
2007510742.tif 000039
2007510742.tif 000040
2007510742.tif 000041