(57)【要約】【解決手段】ここで記載されるのは、抗ウイルス活性を有する、Ｌ型のヌクレオチドの製造方法における中間体として有用な、一般式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−O−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法である。【選択図】  なし
2007510696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法であって、
【化１】
2007510696.tif 000009
式中、Ｒはアシル基Ｒ’ＣＯであり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ７〜Ｃ１３のアリール基よりなる群から選択され、１つ以上の置換基で置換されることができ；
前記方法が、以下の工程を含む方法：
ｉ）式（ＩＩ）の２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースをメタノールと、触媒としての酸の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドを得る工程：
【化２】
2007510696.tif 000010
ｉｉ）工程ｉ）で得られる式（ＩＩＩ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドをメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、対応する式（ＩＶ）のアルデヒドを得る工程：
【化３】
2007510696.tif 000011
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られる式（ＩＶ）のアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（Ｖ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化４】
2007510696.tif 000012
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られる式（Ｖ）のＯ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノースを、非プロトン性溶媒中、３級アミン塩基の存在下、式Ｒ’ＣＯＣｌの塩化アシルでアシル化して、対応する式（ＶＩ）を有する１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ− Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化５】
2007510696.tif 000013
式中、Ｒ’及びＲは上記の通り定義され；
ｖ）工程ｉｖ）で得られる式（ＶＩ）の１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを、２０℃未満の温度で、ガス状の塩酸で塩素化して、式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化６】
2007510696.tif 000014
式中、Ｒは上記の通り定義される。
【請求項２】
式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの製造方法であって、
【化７】
2007510696.tif 000015
式中、Ｒはアシル基Ｒ’ＣＯであり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ７〜Ｃ１３のアリール基よりなる群から選択され、１つ以上の置換基で置換されることができ；
前記方法が、以下の工程を含む方法：
ｉｖ’）式（Ｖ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを、非プロトン性溶媒中、３級アミン塩基の存在下、式Ｒ’ＣＯＣｌの塩化アシルでアシル化して、対応する式（ＶＩ）を有する１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化８】
2007510696.tif 000016
式中、Ｒ’及びＲは上記の通り定義され；
ｖ’）工程ｉｖ’）で得られる式（ＶＩ）の１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを、２０℃未満の温度で、ガス状の塩酸で塩素化して、式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化９】
2007510696.tif 000017
式中、Ｒは上記の通り定義される。
【請求項３】
前記置換基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルオキシ基及びニトロ基よりなる群から選択される、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’がベンゾイルである、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’がｐ−トルイル及びｐ−クロロ−ベンゾイルから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｉｖ）またはｉｖ’）において、塩化アシルの量が、式（Ｖ）の１−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの量に対して２〜５モルの範囲である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
工程ｉｖ）またはｉｖ’）において、前記３級アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
工程ｉｖ）またはｉｖ’）において、前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドよりなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｉｖ）またはｉｖ’）において、前記アシル化反応を、０℃と使用する溶媒の沸点との間の範囲の温度で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉｖ）またはｉｖ’）において、前記アシル化を、６０℃の温度で実施する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｖ）またはｖ’）において、前記塩素化反応を、塩化アセチルの存在下、反応混合物にガス状の塩酸を吹き込むことによって実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｖ）またはｖ’）において、前記塩素化反応を、１５℃未満の温度で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｖ）またはｖ’）において、前記塩素化反応を、トルエン、キシレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、クロロベンゼン及びトリクロロエタンよりなる群から選択される溶媒中で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がトルエンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｉ）の前記反応を、式（ＩＩ）の２−デオキシ−ガラクトース１ｋｇ当り、２〜２０リットルの範囲の量の無水メタノールを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｉ）において、前記酸触媒が、対応する塩化アシルの加水分解によって系内で得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸触媒が、塩化アセチルの加水分解によって系内で得られる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程ｉ）における前記反応を、反応の内温を３℃未満に維持して実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｉｉ）における前記反応を、式（ｉｉｉ）の化合物に対し、１〜１．５モルのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
工程ｉｉ）における前記反応を、１０℃未満の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程ｉｉｉ）における前記反応を、式（ＩＶ）の化合物に対し、１／３〜１モルの水素化ホウ素ナトリウムを用いて、水中で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
工程ｉｉ）における前記反応を、１５℃未満の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有するＬ型のヌクレオシドを製造するための前駆体として有用な、以下に報告する一般式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体の工業的な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ型のヌクレオシドは、対応するＤ型のヌクレオシドと比較して、生物活性が高く、毒性が低いため、抗ウイルス剤として常により多く用いられていることから、重要性が高まっている製品である。
【０００３】
従って、誘導体である１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドもまた、前記Ｌ型のヌクレオシドの前駆体として、非常に重要な製品である。
【０００４】
今日まで、文献においては、Ｗ．チャン(Zhang)らの「ヌクレオシド及びヌクレオチド(Nucleosides and Nucleotides)」、1999年、18、2357-2365頁に見られるように、２−デオキシ−Ｌ−リボースからの、１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体、特に１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの製造方法が記載されている。
【０００５】
この合成方法の本質は、２−デオキシ−Ｌ−リボースより開始し、塩酸のメタノール溶液で室温で１時間処理して１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを製造する第一の工程、及び続くピリジンでの中和にあり；得られた生成物は、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。その後の工程において、溶媒かつ塩基としてピリジンを用いて、１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを、アシル化剤として塩化ｐ−トルオイルと反応させることによって、１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを製造し；生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。最後に、Ｗ．チャン(Zhang)らが記載した方法の最終工程では、塩酸を吹き込む反応溶媒としてエーテルが使用されている。
【０００６】
生成物は、反応環境において直接沈殿する。
【０００７】
従って、Ｗ．チャン(Zhang)らが記載した合成方法は、種々の不利な点を有し、拡張性がない。この方法の主要な不利点は、有害な溶媒であるピリジンを多量使用すること；方法の最終工程において、高引火性溶媒であるエーテルを使用すること；及び、最初の２工程において得られる生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する必要があることである。最後に、このような方法は、出発物質として、高価な製品である２−デオキシ−Ｌ−リボースを使用し、言い換えると、高価な試薬、及び／または、扱いが危険な製品を大量に要するので、全面的に不利であり、工業的に使用するのが難しい種々の公知の方法で製造される。
【０００８】
従って、前記のことから、拡張性があり、経済的に有利で、公知の方法について上述した不利点を有しない、上記のリボフラノシド誘導体の製造方法が利用可能である必要性が強く感じられる。
【０００９】
そこで、本出願人は、以下に報告する、危険な溶媒を使用せず、工業的規模に適用可能な、高純度の式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体を高収率で製造する新規な方法を見出した。
【００１０】
従って、本発明の課題は、式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法であって、
【化１】
2007510696.tif 000003
式中、Ｒはアシル基Ｒ’ＣＯであり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ７〜Ｃ１３のアリール基よりなる群から選択され、場合により１つ以上の置換基で置換されており；
前記方法が、以下の工程を含む方法である：
【００１１】
ｉ）式（ＩＩ）の２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースをメタノールと、触媒としての酸の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドを得る工程：
【化２】
2007510696.tif 000004
【００１２】
ｉｉ）工程ｉ）で得られる式（ＩＩＩ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドをメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、対応する式（ＩＶ）のアルデヒドを得る工程：
【化３】
2007510696.tif 000005
【００１３】
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られる式（ＩＶ）のアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（Ｖ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化４】
2007510696.tif 000006
【００１４】
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られる式（Ｖ）のＯ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノースを、非プロトン性溶媒中、３級アミン塩基の存在下、式Ｒ’ＣＯＣｌの塩化アシルでアシル化して、対応する式（ＶＩ）を有する１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ− Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化５】
2007510696.tif 000007
式中、Ｒ’及びＲは上記の通り定義され；
【００１５】
ｖ）工程ｉｖ）で得られる式（ＶＩ）の１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを、２０℃未満の温度で、ガス状の塩酸で塩素化して、式（Ｉ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る工程：
【化６】
2007510696.tif 000008
式中、Ｒは上記の通り定義される。
【００１６】
本発明の特徴及び有意点を以下の記述において詳細に記載する。
【００１７】
本発明によれば、「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」は、例えば、メチル、エチル及びプロピル基であり、一方、「Ｃ７〜Ｃ１３のアリール基」という表現は、例えばベンゾイル基を意味する。
【００１８】
上述の基は、場合により、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルオキシ基及びニトロ基の中から選択される、１つ以上の置換基を有していてもよい。
【００１９】
本発明によれば、Ｒ’は好ましくはベンゾイルであり、場合により、ｐ−クロロ及びｐ−メチルから選択される１つの基で置換される。
【００２０】
本出願人によって開発された方法は、単純な方法による、経済的に有利な、かつ大規模化が容易な、１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体（Ｉ）の製造を可能にする。さらに、この方法によって、出発物質として２−デオキシ−Ｌ−リボースの使用を避け、公知の方法において明らかにされた上述の不利な点が克服され得る。
【００２１】
本方法の工程ｉ）は、好ましくは、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース１ｋｇ当り、２〜２０リットルの範囲の量の無水メタノールを用いて実施し；さらには、酸触媒として好ましい製品は、塩化アセチル等の、塩化アシルの加水分解により得られる酸であり、触媒量の塩化アシル、例えば２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース１ｋｇ当り０．０１〜０．２リットルの範囲の量を添加する。
【００２２】
本方法の工程ｉ）は、反応の内温を３℃未満に保つために制御することが好ましく、それにより、ピラノシド誘導体の形成を１０モル％未満に制限する。
【００２３】
工程ｉｉ）におけるメタ過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化は、酸化される式（ＩＩＩ）の化合物に対して１〜１．５モルの酸化剤を用いて実施するが；ＮａｌＯ4の添加後に生じる強い発熱は、反応の内温を１０℃未満に保つために、例えば、外部からの冷却、または反応混合物中に直接氷を導入することによって、制御することができる。このように、生成物を消耗し得るあらゆる付随的反応が回避される。
【００２４】
本方法の工程ｉｉｉ）における反応は、好ましくは、水中で、還元される式（ＩＶ）の基質に対し、１／３〜１モルの範囲の量の、還元剤である水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施され、反応の内温は１５℃未満に保たれる。反応終了時には、次の工程に移る前に、濃縮後に得られるシロップ状物質から塩を除去する；即ち、シロップ状物質を加熱し、アセトン中に懸濁し、その後、沈殿した塩を濾過するか、または、塩は公知の方法に従ってイオン交換樹脂で除去することができる。
【００２５】
本方法の工程ｉｖ）におけるアセチル化反応は、式（Ｖ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの３位及び５位において、式Ｒ’ＣＯＣｌを有する、所望の生成物に準じた好適な塩化アシルを用いた反応によって起こる。式中、Ｒ’ＣＯはＲである。
【００２６】
塩化アシルの好ましい量は、アシル化される式（Ｖ）の基質に対し、塩化アシル２〜５モルの範囲である。このような反応は、３級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、反応溶媒として、アセトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒を用いて実施する。好ましくは、反応溶媒はトルエンである。
【００２７】
本発明の特別の具体例によれば、工程ｉｖ）におけるアシル化反応は、０℃から使用される溶媒の沸点までの温度範囲で実施する。
【００２８】
１−メチル−３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド（ＶＩ）の塩素化反応は、典型的には、溶媒として、最終生成物を直接結晶化できる溶媒であって、例えば、トルエン、キシレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、クロロベンゼン及びトリクロロエタンよりなる群から選択される溶媒、好ましくはトルエンを使用して実施する。
【００２９】
本方法の工程ｖ）におけるガス状の塩酸は、好ましくは、メタノールを消費する塩化アセチルの存在下で、反応混合物中に直接吹き込まれる。メタノールは反応の副産物であり、酢酸メチルに変化する。
【００３０】
ガス状の塩酸を吹き込んでいる間、反応混合物の温度は２０℃未満、好ましくは１５℃未満に保たなければならない。
【００３１】
得られる固体は、分解を避けるため、好ましくは４０℃以下の温度で、真空乾燥しなければならない。
【００３２】
また本発明は、先行技術において公知の方法によって製造される式（Ｖ）の１−Ｏ− メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドから、工程ｉｖ）及びｖ）に関して上記の考察がそれぞれ有効な２工程ｉｖ’）及びｖ’）において、式（Ｉ）の１−クロロ− ３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法を提供する。
【００３３】
以下の実施例は例示のために報告するものであって、本発明の目的を制限するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
１−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドの合成［式（ＩＩＩ）の化合物] 
１００ｍｇ（０．６ｍｏｌ）の２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースを、６００ｍｌの無水メタノール中に懸濁する。懸濁液を、内温０℃に冷却し、その後、４．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）の塩化アセチルを、発熱を制御し、内温を３℃未満に保つために、ゆっくりと添加する。添加終了の１時間後、溶液を得る。次に反応混合物を、攪拌下０〜２℃で、塩化アセチルの添加終了から合計２時間３０分保持する。次に、反応混合物を、１４．３ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液で中和する。ロタベーパー(Rotavapor)で濃縮してメタノールを除去することにより、約１０３ｇ（０．５８ｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドを含有する１１５ｇのシロップ状物質を得る（収率＝９７％）。
【００３５】
13C-NMR (DMSO, 300 MHz):δppm 104.68及び104.53 (C-1β及びC-1α); 86.36及び84.42 (C-4α及びC-4β); 72.30, 71.28, 70.63, 70.45 (C-3α及びβ及びC-5α及びβ); 63.34及び63.26 (C-6β及びC-6α); 54.56及び54.51 (OCH3α及びβ); 41.59及び41.46 (C-2α及びβ).
【００３６】
実施例２
１−メチル−２−デオキシ−５−アルデヒド−Ｌ−リボ−ペンタジアルド−１，４−フラノシドの合成［式（ＩＶ）の化合物］
実施例１において上述の通り製造した、１１５ｇのシロップ状物質の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシド（０．５８ｍｏｌ）を、１００ｍｌの水に溶解する。溶液を、内温が０℃未満になるように、塩水浴で外部から冷却し、その後、激しく攪拌しながら、３３０ｇの氷、及び１２９ｇ（０．６ｍｏｌ）のＮａＩＯ4を反応混合物に添加する。
【００３７】
約５分後、激しい発熱が起こるが、反応混合物にさらに１００ｇの氷を加えることによって制御する。内温は１０℃未満に保たなければならない。
【００３８】
３０分後、反応をＴＬＣでチェックした。塩を濾別し、水溶液に４．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）の塩化カルシウム二水和物を加え；得られた懸濁液のｐＨ値を、約３．３ｇ（０．０４ｍｏｌ）の水酸化カルシウムを添加することによって、７〜７．５とする。
【００３９】
塩を真空濾過し、水洗する。水相をジクロロメタン（１３０ｍｌ）で抽出する。水溶液は以下の反応に直接使用する。この反応の収率は定量的であると考えられる。
【００４０】
実施例３
１−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成［式（Ｖ）の化合物］
実施例２で得られた１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−5−アルデヒド−Ｌ−リボペンタジアルド−１，４−フラノシドの水溶液を０℃に冷却し、その後、そこに、９．４ｇ（０．２５ｍｏｌ）のＮａＢＨ4を、３０％ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した１００ｍｌの水に溶解して調製した溶液を滴下する。
【００４１】
添加中、発熱が起き、その後、内温を常に１５℃未満に保つように、添加をゆっくり実施する。添加終了時、反応混合物を冷却攪拌下に３０分放置し、その後、ＴＬＣによるチェックを行う。反応混合物は、３２％の塩酸を添加することにより、ｐＨ７まで中和する。溶液をロタベイパー(Rotavapor)でシロップ状物質が得られるまで濃縮し、その後、残渣を１２０ｍｌの熱アセトンに溶解する。
【００４２】
懸濁液を還流するまで加熱し、この温度を２０分間維持する。
【００４３】
このようにして、シロップ状物質を溶解し、結晶性沈殿を形成する。懸濁液を３０℃に冷却した後、沈殿した塩を濾別する。濾液をシロップ状になるまで濃縮し、１２０ｍｌのメタノールで２回、１２０ｍｌのトルエンで２回、再溶解する（各溶媒は、次の添加の前に真空下で除去する）。
【００４４】
このようにして、無水のシロップ状物質を得、直接次の反応に使用する。ＨＰＬＣ分析の結果、６６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−２− デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを含有する８４ｇのシロップ状物質を得る(収率＝７７．５％)。
【００４５】
13C-NMR (DMS, 300 MHz):δppm 105.30及び105.05 (C-1α及びC-1β); 87.11及び85.72 (C-4α及びC-4β); 71.57及び70.91 (C-3α及びC-3β); 63.75及び62.05 (C-5α及びC-5β); 55.11及び55.03 (OCH3β及びα); 41.42及び41.33 (C-2α及び C-2β).
【００４６】
実施例４
１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成［式（VI）において、Ｒが４−メチル−ベンゾイルである化合物］
実施例３において上述の通り製造した、８４ｇのシロップ状物質（０．４５ｍｏｌの１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシド)を、４７０ｍｌのトルエン及び２０５ｍｌ（１．４７ｍｏｌ）のトリエチルアミン中に懸濁する。懸濁液を攪拌下４０℃まで加温した後、１７３ｍｌ（１．３ｍｏｌ）の塩化トルオイルをゆっくりと滴下し、温度は自然に６０℃まで上昇する。添加後、懸濁液を攪拌下６０℃で５時間保持し、その後、ＨＰＬＣチェックを行い、モノ置換生成物に対応するピークの消失を判断する。
【００４７】
陽性分析によるチェックを行い、混合物を室温まで冷却し、そこに６０ｍｌ（０．５４ｍｏｌ）のＮ−メチル−ピペラジンを滴下する。
【００４８】
１リットルの水を加え、その後３０％ＮａＯＨをｐＨ＝９．０まで添加し、相分離する。トルエン相に、１リットルの淡水を加え、３０％ＨＣｌ水溶液を滴下することによって溶液をｐＨ＝１０とする。相分離し、トルエン相を無水Ｎａ2ＳＯ4で１時間脱水した後、固体を濾過する。
【００４９】
続行する前に、ＨＰＬＣチェック及びＫＦチェックを実施する。ＨＰＬＣ分析によって、トルエン溶液中、１５４ｇ（０．４０ｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−３，５-ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを検出する。
収率＝８９％
【００５０】
13C-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 105.69及び105.14 (C-1α及びC-1β); 81.99及び81. 04 (C-4α及びC-4β); 75.50及び74.70 (C-3α及びC-3β); 65.22及び64.39 (C-5α及びC-5β); 55.15 (2 OCH3); 39.37及び39.34 (C-2α及びC-2β).
【００５１】
実施例５
１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成［式（Ｉ）において、Ｒが４−クロロ−ベンゾイルである化合物］
実施例４において、１−Ｏ−メチル−３，５-Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成について上述した通りの方法で、同量のトルエンとトリエチルアミンを用い、反応混合物に１６５ｍｌ（１．３ｍｏｌ）の塩化ｐ−クロロ−ベンゾイルを滴下して、１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを製造する。
【００５２】
最後のトルエン溶液中、ＨＰＬＣによって、１６６ｇ（０．３９ｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドが定量される。収率＝８６．６％．
【００５３】
13C-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 105.11及び104.25 (C-1α及びC-1β); 82.12及び81.23 (C-4α及びC-4β); 76.55及び75.51 (C-3α及びC-3β); 66.01及び65.12 (C-5α及びC-5β); 39.66 (C-2).
【００５４】
実施例６
１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成［式（Ｉ）において、Ｒが４−メチル−ベンゾイルである化合物］
実施例４において上述の通り製造した、１−Ｏ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドのトルエン溶液に、７７ｍｌ（１．０８ｍｏｌ）の塩化アセチルを添加する。
【００５５】
溶液を５℃に冷却し、塩酸を溶液中に吹き込み、内温を１５℃未満に維持するように、吹き込みを制御する。添加後、溶液を攪拌下５℃で保持し、約３０分後、生成物が白色固体として沈殿する。１時間後、ＴＬＣチェックを行って、出発物質に対応するスポットの消失を判断する。
【００５６】
陽性分析でチェックし、操作を先に進めるか、あるいは、懸濁液を攪拌下、さらに１時間放置する。装置を真空下に２時間置いて、過剰のガス状の塩酸を除去し、その後、固体を濾過し、１００ｍｌのトルエン及び５０ｍｌのヘキサンで洗浄する。固体は、一定重量になるまで、真空下、３５〜４０℃で乾燥する。１４０ｇ（０．３６ｍｏｌ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る。収率＝９０％．
【００５７】
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 8-7.89 (4H, dd, 芳香族); 7.28-7.22 (4H, dd, 芳香族); 6.48 (1H, d, H-1); 5.57 (1H, ddd, H-3); 4.87 (1H, ddd, H-4); 4.64 (2H, AB系, CH2-5); 2.81 (2H, m, CH2-2).
13C-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 166.63及び166.39 (2 C=O); 144.51-126.91 (C 芳香族); 95.56 (C-1); 84.93 (C-4); 73.77 (C-3); 63.72 (C-5); 44.75 (C-2); 21.95及び21.91 (2 CH3).
【００５８】
実施例７
１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロ−ベンゾイル−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの合成［式（Ｉ）において、Ｒが４−クロロ−ベンゾイルである化合物］
実施例６において、１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドの製造について上述した通りの方法で、１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを製造する。
【００５９】
１５１ｇ（０．３５ｍｏｌ）の１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−Ｃｌ-ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−リボフラノシドを得る。収率＝８９．７％．
【００６０】
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 8.05-7.40 (8H, m, 芳香族); 6.48 (1H, d, H-1); 5.54 (1H, m, H-3); 4.84 (1H, m, H-4); 4.64 (2H, m, CH2-5); 2.82 (2H, m, CH2-2).
13C-NMR (CDCl3, 300 MHz):δppm 165.62及び165.389 (2C=O) ; 140.61-128-23 (C 芳香族); 95.57 (C-1); 84.94 (C-4); 74.35 (C-3); 64.25 (C-5); 44. 86 (C-2).
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月11日(2006.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例１
１−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドの合成［式（ＩＩＩ）の化合物] 
１００ｇ（０．６ｍｏｌ）の２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースを、６００ｍｌの無水メタノール中に懸濁する。懸濁液を、内温０℃に冷却し、その後、４．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）の塩化アセチルを、発熱を制御し、内温を３℃未満に保つために、ゆっくりと添加する。添加終了の１時間後、溶液を得る。次に反応混合物を、攪拌下０〜２℃で、塩化アセチルの添加終了から合計２時間３０分保持する。次に、反応混合物を、１４．３ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液で中和する。ロタベーパー(Rotavapor)で濃縮してメタノールを除去することにより、約１０３ｇ（０．５８ｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトフラノシドを含有する１１５ｇのシロップ状物質を得る（収率＝９７％）。
【国際調査報告】
2007510696.tif 000018