(57)【要約】【課題】多発性硬化症に付随する症状及びＭＳ再発を治療する及び／又は予防するための方法を提供する。【解決手段】対象にデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含んでなる医薬組成物の療法的有効量を投与する。【選択図】なし
2007510736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＳに付随する症状を治療する及び／又は予防することを必要としている対象における、それを治療する及び／又は予防する方法であって、該対象に、療法的有効量の、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記投与する工程が経口投与を含んでなる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが、ゴマ油中にデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する１又はそれを越えるカプセルの形で投与される方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、鼻腔内溶液又は懸濁液、吸入溶液又は懸濁液、非経口溶液又は懸濁液、経皮パッチ、経皮ゲル及び経皮クリームから成る群より選択される剤形を含んでなる方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、錠剤、カプセル、吸入剤、注射可能剤、経皮剤、舌下剤及び座剤から成る群より選択される剤形で投与される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、該組成物が吸入剤の形である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、該吸入剤が経口で投与される方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、該カプセルが軟ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルである方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、１又はそれを越えるＭＳ療法と組み合わせて投与される方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、該デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールがドロナビノールである方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、経口、鼻腔内、吸入、注射、経皮及び舌下から成る群より選択される経路により該患者に投与される方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、該吸入が経口吸入を含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、１日当たり、約２．５ｍｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールから約２０ｍｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを提供するのに十分な量で投与される方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、１日当たり、約２．５ｍｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを提供するのに十分な量で投与される方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が、１日約１〜約４回投与される方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、該組成物が一回量で投与される方法。
【請求項１７】
ＭＳ再発を予防することを必要としている対象における、それを予防する方法であって、該対象に、療法的有効量の、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１１月５日に提出された米国仮特許出願第６０／５１７，４７９号及び２００４年１１月３日に提出された「多発性硬化症に付随する症状を治療するためのデルタ−９−ＴＣＨ組成物及び方法」のための米国非仮出願の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）に付随する症状を治療する及び／又は予防する方法、そしてＭＳを有する対象におけるＭＳ再発を予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響する自己免疫疾患であると信じられている。ＣＮＳは脳、脊髄及び視神経から成っている。ＣＮＳの神経線維を取り囲んで保護しているのは、ミエリンと称される脂肪組織であり、それは神経線維が電気インパルスを伝導するのを助けている。ＭＳにおいて、ミエリンは複数の領域で失われており、硬化と称される瘢痕組織を残している。これらの損傷された領域はまた、プラーク又は病巣として知られている。いくつかの場合においては、神経線維それ自身が損傷され又は破壊されている。ミエリン又は神経線維が破壊され又は損傷されている場合、脳から又は脳への電気インパルスを伝導する神経の能力は破壊されており、そしてこのことがＭＳの多様な症状を生み出す。
【０００４】
ＭＳの患者では、疾患の４つの臨床経過、即ち、再発−弛張、一次進行、二次進行又は進行−再発、の１つを考えることができる。再発−弛張ＭＳの人々は、明白に定義されているフレア−アップ（flare-up）（また再発、発作又は悪化とも称される）を経験する。これらは神経学的機能の急性悪化の病状発生（episode）であり、そして疾患進行のない部分的又は完全な回復期（寛解）が続く。
【０００５】
一次進行性ＭＳの患者は、明瞭な再発又は寛解のない、発症からの徐々にではあるがほとんど連続的な疾患の悪化を経験する。しかしながら、時間を通した進行の速度、時々のプラトー、そして一時的な軽い改善には変動がある。
【０００６】
二次進行性ＭＳの患者は、再発−弛張疾患の初期期間、続いての時々のフレア−アップ、軽い回復（寛解）又はプラトーを伴う又は伴わない疾患経過の着実な悪化を経験する。
最後に、進行性−再発ＭＳの患者は、発症からの着実な疾患悪化を経験するが、また、回復を伴う又は伴わない、明白な急性フレア−アップ（発作又は再発）も有する。再発−弛張ＭＳとは対照的に、再発間の期間は、連続する疾患進行により特徴付けられる。
【０００７】
ＭＳの患者はまた、膀胱又は腸機能不全、記憶、注意力及び問題解決に関する問題、動揺性めまい及び回転性めまい、うつ病、疲労、平衡問題、歩行困難、痛み、性的機能不全、視力問題、聴力損失、頭痛、痒み、てんかん発作、痙性、言語及び嚥下障害及び／又は振せんを含む、ＭＳに付随する１又はそれを越える症状を共通して経験する。
【０００８】
筋痙性（増加した錐体緊張から生じる硬直）及び痙攣は、ＭＳ患者の９０％にまで発生する。この症状はしばしば、痛みによるかなりの悩み、減少した移動度、そして日常生活動作への干渉を導く。疾患の他の不能化特色には、患者の８０％に達する運動失調及び振せん、そしてＭＳ患者の５０％に達する、痛みを含む感覚症状が含まれる。下部尿路機能不全は、長期にわたる多発性硬化症の９０％を超える人々に存在し、最も高頻度の症状は尿頻度及び尿意逼迫である。多くの症状は多発性硬化症の弛張期には回復するけれども、痙性、衰弱、運動失調及び膀胱症状はしばしば進行性疾患に特有であり、そして時間を通して悪化する傾向がある。
【０００９】
一般に、ＭＳ関連痙攣には２つの型がある：屈筋及び伸筋。屈筋痙性は、股関節及び下肢の不随意屈曲であり（主に上部下肢背面の大腿屈筋が関与している）；股関節及び膝が胸部に向かって屈曲する。一方、伸筋痙性は、下肢が不随意にまっすぐになること（straightening）である。伸筋痙性には、大腿４頭筋及び内転筋グループが関与する：股関節及び膝は直線のままであり、下肢は非常に密接に閉じられるか、又はくるぶしで交叉している。痙性はまた、腕で起こってもよいが、ＭＳにおいてこれはそれほど一般的ではない。
【００１０】
ＭＳ対症療法には望まれるものが多く残されている。例えば、現在の治療はしばしば不十分な症状救済しか提供せず、そして毒性により制限されている。ＭＳ患者における痙性のための、現存する治療には、バクロフェン、チザニジン、ジアゼパム又はクロナゼパムが一般には含まれる。バクロフェン（リオレサール（Lioewsal）（登録商標））は、脊髄で働く筋弛緩剤である。バクロフェンは、正常ならびに痙性筋肉を弛緩させ、そして悪心が共通の副作用である。
【００１１】
チザニジン（ザナフレックス（Zanaflex）（登録商標））は、筋痙性の治療のために指示される薬物療法である。嗜眠状態に加え、口内乾燥が共通のそして普通は一時的な副作用である。低血圧（低い血圧）が別の潜在的副作用であるが、それほど一般的ではない。さらに、チザニジンはしばしば他の薬物療法よりも大きな鎮痛作用を起こす。
【００１２】
痙性はまた、しばしば少ない用量のジアゼパム（バリウム（Valium）（登録商標））で治療されてきた。嗜眠状態及び長期間使用による潜在的依存性のため、ジアゼパムは多くの患者には望ましくない。
【００１３】
残念ながら、不愉快な副作用なしに、ＭＳ関連痙攣を効果的に治療する単一の認可された薬物療法はない。それ故、ＭＳの患者により経験される症状を寛解させる、安全で有効な方法に対する要求が存在する。
【００１４】
ドロナビノールは化学呼称（６ａＲ−トランス）−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オールを有するカンナビノイドであり、またデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（デルタ−９−ＴＨＣ又はΔ−９−ＴＨＣ）とも呼ばれている。それは天然に存在し、カンナビス・サティバ・エル（Cannabis sativa L.）（マリファナ）から抽出されている。それはまた、化学的に合成することも可能である。ドロナビノールは現在、ＡＩＤＳ患者の体重損失に付随する食欲不振の治療のため、そして慣用的制吐治療に適切に応答しない患者における、癌化学療法に付随する悪心及び嘔吐の治療のため、マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）（登録商標）の商標で市販されている。しかしながら、ドロナビノールは現在、ＭＳに付随する副作用を治療することにおける使用は認可されていない。
【発明の開示】
【００１５】
発明の要旨
今回、驚くべきことに、デルタ−９−ＴＨＣがＭＳの症状を寛解できること、そしてまた、ＭＳ再発を軽減できることを発見した。従って、一つの態様において、本発明は、ＭＳに付随する副作用を治療する及び／又は予防する方法を提供する。本方法は、ＭＳを罹患している対象へ、カンナビノイド、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの療法的有効量を投与することを含んでなる。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ＭＳの患者における再発関連入院を軽減させるための方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＭＳの対象における移動度を増加させるための方法を提供する。
【００１７】
本発明の方法に従うと、カンナビノイドは単独で、又は１又はそれを越える薬学的に有効な坦体、又は他の薬学的に許容できる賦形剤又は添加剤と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
加えて、カンナビノイド、例えば、ドロナビノールは他の薬物療法、即ち、対症療法と同時に又は連続的に投与することが可能である。
【００１９】
発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、ＭＳに付随する症状を治療する、限定する、寛解する、軽減する、遅延する及び／又は改善するための方法を提供する。この態様に従った方法は、それを必要としている対象に、療法的に有効量のカンナビノイドを投与することを含んでなる。
【００２０】
本明細書において用語「カンナビノイド」は、なかでも、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビドール、オリベトール、カンナビノール、カンナビゲロール、ナビロンそしてデルタ−９−テトラヒドロカンナビン酸を含む。非向精神薬カンナビノイド  ３−ジメチルネプチル−１１−カルボン酸同族体８、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール（例えば、J. Med. Chem. 35,3135, 1992 、を参照されたい）ならびにカンナビノイドのプロドラッグ及び薬学的に許容できる塩もまた本発明に適しており、そしてそれらは用語「カンナビノイド」に含まれる。適したプロドラッグはＴＨＣ−ヘミスクシナートである。
【００２１】
組成物が、本発明に従った「療法的に有効量」で使用される場合、このことは療法剤（又は剤）の用量は、組成物が使用されるべきである期間を通して、剤の療法的レベルが血流へ搬送されるような量であることを意味する。こうした搬送は、個々の投薬量単位が使用されるべきである期間、又は対象の全身循環内への療法剤の流入率を含む、多数の変数に依存する。しかしながら、いずれの特定の対象に対する本発明の療法剤の具体的用量レベルも、用いられた具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性及び対象の食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、及び治療されている特定の障害の重度、そして投与の形態、を含む多様な因子に依存する。治療投薬量は一般に、安全性及び効率を最適化するために滴定することができる。典型的には、最初に、インビトロ及び／又はインビボ試験からの用量−効果相関が、対象投与に適切な用量についての有用なガイダンスを提供できる。動物モデルにおける研究は一般に、本発明に従った障害の治療のための有効投薬量に関するガイダンスとして使用することができる。治療プロトコールの点から、投与されるべき投薬量は、投与される具体的剤、投与される経路、具体的剤の物理的状態、具体的対象の状態その他を含む、いくつかの因子に依存するであろうことを認識すべきである。例えば、本明細書における用語「療法的に有効な量」とは、ＭＳに付随する１又はそれを越える症状を治療する、限定する、寛解する、予防する、軽減する、遅延する及び／又は改善するのに十分なカンナビノイドの量を意味する。こうした量は、患者間で大きく変動し、そして、なかでも、体重、副作用の重度及び型、問題とする具体的カンナビノイドの代謝における対象内変動、そして所望される効果に依存するであろう。例として、１日１〜５回、約０．０１〜３５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することができる。
【００２２】
発明組成物の療法剤の毒性及び治療効率（そしてそれ故に投薬）は、標準薬学的方法、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において療法的に有効である用量）を決定する方法により決定することが可能である。毒性及び療法効果の用量比は治療係数であり、それは比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することが可能である。本発明の一つの態様において、大きな治療係数を示す化合物が使用される。毒性副作用を示す化合物を使用してもよいが、非感染細胞への潜在的損傷を最小にするため、そしてそれにより副作用を減少させるため、こうした化合物を患部組織の部位へ標的化する搬送システムの設計に、注意を払うべきである。
【００２３】
本発明の関係において、対象、特にヒト対象へ投与される用量は、合理的な時間枠を通して治療応答を達成するのに十分であるべきである。用量は、用いられた特定の組成物の強度、及び人の状態、ならびに治療されるべき人の体重により決定されるであろう。用量のサイズもまた、特定の組成物の投与に伴うかもしれない、いずれかの有害な副作用の存在、性質及び程度により決定されるであろう。内部投与に適した投薬量は、１日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい投薬量は、１日当たり、０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇである。より好ましい投薬量は、１日当たり、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。経口投与のための医薬組成物中の、ドロナビノールの適した濃度は、０．０５〜１５％（重量で）である。好ましい濃度は、０．０２〜５％である。より好ましい濃度は、０．１〜４％である。より好ましくは、１日当たり、０．０３〜０．０６ｍｇ／ｋｇ体重を投与し、そして最も好ましくは、２．５ｍｇ経口剤形を１日に２回投与する。体外投与のために最も好ましい投薬量は、１日当たり、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。直腸、局所（頬側及び舌下を含んで）又は経皮投与経路のためには、その好ましい投薬量は（塩基として見積もって）、１日当たり、約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。ドロナビノールは必要に応じて投与することができるが、好ましくは、ドロナビノールは１日１〜５回投与する。
【００２４】
本発明の方法に従って使用される組成物中において、ドロナビノールが活性薬剤である場合、ドロナビノールはこうした組成物中に、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、そしてより好ましくは約２ｍｇ〜約１２ｍｇの総量で存在するであろうことが好ましい。例として、こうした組成物は約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのドロナビノールを含んでなるであろう。
【００２５】
カンナビノイドは、本発明に従った方法で使用するため、任意の適した医薬組成物に配合することが可能である。こうした組成物は、経口、頬側、舌下、皮下、経皮、筋肉内又は静脈内、直腸、局所、又は吸入投与のために計画された剤形を含むことができる。
【００２６】
本発明の方法で使用するために適した医薬組成物は、望まれるなら充填剤、結合剤、坦体、補助剤及び／又はベヒクルのような、１又はそれを越える慣用的で無毒の薬学的に許容できる賦形剤を含むことが可能である。用いることが可能な坦体物質は、薬剤学において普通に使用される賦形剤のいずれかであり、使用されているカンナビノイドとの適合性及び所望の剤形又は組成物の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。適した薬学的に許容できる賦形剤の非制限例には、結合剤、崩壊剤、充填剤、表面活性剤、ｐＨ補正剤、安定剤、滑沢剤、希釈剤、抗粘着剤、滑剤、坦体その他が含まれる。
【００２７】
適した結合剤の非制限例には、アカシア、アルギン酸及びその塩、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、ゴム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、エチルセルロース、トラガカントゴム、デキストリン、微結晶性セルロース、スクロース又はグルコースなどが含まれる。
【００２８】
適した崩壊剤の非制限例には、デンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、カルシウム、ナトリウムアルギン酸複合体、粘土、アルギン酸、ゴム、又はグリコール酸デンプンナトリウム、そして錠剤調製に使用される任意の崩壊剤が含まれる。
【００２９】
適した充填剤の非制限例には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
【００３０】
適した表面活性剤の非制限例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、プルロニックライン（Pluronic（商標）line）（ＢＡＳＦ）などが含まれる。
【００３１】
適したｐＨ補正剤（緩衝液）の非制限例には、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムなどが含まれる。
【００３２】
適した安定剤の非制限例には、任意の抗酸化剤、緩衝液又は酸などが含まれる。
適した滑沢剤の非制限例には、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物油、ステアリン酸、ベハピン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム及びナトリウム、ステアリン酸、タルク、ワックス、ステアロウェット（Stearowet）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【００３３】
適した湿潤剤の非制限例には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【００３４】
適した希釈剤の非制限例には、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース基剤希釈剤、精製粉末砂糖、第一リン酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、イノシトール、穀類固形物加水分解物、アミロース、粉末化セルロース、炭酸カルシウム、グリシン又はベントナイトなどが含まれる。
【００３５】
適した抗粘着剤又は滑剤の非制限例には、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム及びナトリウムなどが含まれる。
【００３６】
適した薬学的に適合性の担体の非制限例には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、麦芽デキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド又はアルファ化デンプンなどが含まれる。
【００３７】
加えて、薬剤製剤は、例えば、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000); Lieberman, H. A. and Lachman, L. , Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. , 1980 ；及びLiebeman et al., Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1-3,1990) 、に議論されている。
【００３８】
所望の賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体又は媒質として働く、固体、半固体又は液体物質であり得る。従って、本発明の方法に使用するために適した組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳化剤、エアロゾル剤（固体として又は液体媒質中）、カプセル剤（例えば、軟及び硬ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル）、滅菌包装散剤、分散可能散剤、顆粒剤又は液剤の形であり得る。
【００３９】
錠剤剤形は、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸の一つ又はそれ以上、又は他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、給湿剤、保存剤、芳香剤及び薬学的に適合性の担体を含むことが可能である。本発明の一つの態様において、製造プロセスは以下の方法の一つ又は組み合わせを用いることができる：（１）乾式混合、（２）直接加圧、（３）製粉、（４）乾式又は非水顆粒化、（５）溶融顆粒化、又は（６）融解。Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) 。こうした錠剤はまた、経口摂取又は希釈剤との接触により崩壊する、フィルムコーティングを含んでなることができる。
【００４０】
圧縮錠剤は、酸不安定性医薬品及び／又は緩衝化剤及び／又は製品の特性を所有する及び改良するのを助けるために選択された賦形剤を含有する製剤を圧縮することにより製造された固体剤形である。用語「圧縮錠剤」は一般に、一回の圧縮により、又は予備圧縮叩打続いての最終圧縮により調製された、経口摂取のための、平たく、被覆されていない錠剤を指す。
【００４１】
本発明の方法における使用に適した錠剤及び丸剤は、改良された取り扱い又は保存特性の利点を与える剤形を提供するため、被覆あるいは複方することができる。例えば、錠剤及び丸剤は、内部投薬及び外部投薬成分を含んでなることが可能であり、後者は前者を覆う包膜の形である。
【００４２】
錠剤は、迅速な崩壊錠、咀嚼錠、ロゼンジ、トローチ又は嚥下可能錠を形成するように使用することができるので；中間製剤ならびにそれらを製造するためのプロセスは、本発明の追加の側面を提供する。
【００４３】
発泡性錠剤及び散剤もまた本発明に従って使用することができる。発泡性塩は、経口投与のため、水に医薬を分散させるために使用されてきた。発泡性塩は、乾燥混合物中に薬用剤を含有する顆粒又は粗い粉末であり、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び酒石酸から構成されている。塩が水に加えられた場合、酸及び塩基が反応して二酸化炭素ガスを遊離し、それにより「発泡」を起こす。
【００４４】
液体剤形もまた、本発明に従った方法において使用することができ、そして非水性溶液；適切に香味付けられた非水性シロップ；油懸濁液；綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油のような食用油との、香味付けられた乳濁液；ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。
【００４５】
多くの他の型の放出搬送システムが利用可能であり、当業者には周知である。これらには、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトンのようなポリマーに基づいたシステム；コレステロールのようなステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸を含む脂質、又はモノ−、ジ−及びトリグリセリドのような中性脂肪、である非ポリマーシステム；ヒドロゲル放出システム；サイラスティックシステム；ペプチドに基づいたシステム；ワックスコーティング；慣用的結合剤を使用する圧縮錠剤（例えば、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed. , Vol. 1, pp.209-214 (1990) を参照されたい）及び賦形剤；部分的に融合された移植物；などが含まれる。具体的例には、限定されるわけではないが：（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号；米国特許第４，６６７，０１４号；及び米国特許第４，７４８，０３４号及び米国特許第５，２３９，６６０号に見られる、ポリサッカリドがマトリックス内の形で含有されている浸食システム；及び（ｂ）米国特許第３，８３２，２５３号及び米国特許第３，８５４，４８０号に見られる、ポリマーを通して活性成分が制御された速度で透過する拡散システム、が含まれる。
【００４６】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、酢酸塩及びリン酸塩のような緩衝液、塩化ナトリウムのような毒性調節剤、塩酸及びリン酸のようなｐＨ調節剤、静菌剤、及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することが可能な水性及び非水性溶液、等張滅菌注射溶液、そして懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含むことが可能な水性及び非水性滅菌懸濁液、が含まれる。製剤は、アンプル及びバイアルのような一回量又は複数回量密封容器に存在することが可能であり、使用直前に、注射のための滅菌液体坦体（例えば、水）の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することが可能である。即時注射溶液及び懸濁液は、以前に記載されている種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することが可能である。
【００４７】
好ましい態様において、ドロナビノールは本発明の方法に従って、エアロゾル化製剤として投与される。ドロナビノールのエアロゾル化製剤の非制限例は、Peart らによる米国特許第６，５０９，００５号に開示されており、それは全体が本明細書において援用される。
【００４８】
別の好ましい態様において、ドロナビノールは、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのドロナビノール、ゴマ油、ゼラチン、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン及び二酸化チタンを含有する、経口カプセル組成物として投与される。
【００４９】
ドロナビノールは、一つ又はそれより多くの追加の医薬品、例えば、ＭＳの症状を治療するために、又はＭＳそれ自身を治療するために使用される医薬品（疾患修飾剤）と組み合わせて投与することができる。ドロナビノールと組み合わせて投与することができる医薬品の非制限例には、アマンタジン、バクロフェン、鉱油、パパベリン、メクリジン（アンチベルト（Antivert）（登録商標））、ヒドロキシジン（アタラックス（Atarax）（登録商標））、インターフェロン−β−１ａ（アボネックス（Avonex）（登録商標））、スルファメトキサゾール（バクトリム（Bactrim）（登録商標）、セプトラ（Septra）（登録商標））、シプロフロキサシン（シプロ（Cipro）（登録商標））、ドキュセート（コレース（Colace）（登録商標））、酢酸グラチラマー（コパキソン（Copaxone）（登録商標））、ペモリン（サイラート（Cylert）（登録商標））、ダントロレン（ダントリウム（Dantrium）（登録商標））、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ（登録商標））、デキサメタゾン（デカドロン（Decadron）（登録商標））、プレドニソン（デルタソン（Deltasone）（登録商標））、トルテロジン（デトロール（Detrol）（登録商標））、フェニトイン（ジランチン（Dilantin）（登録商標））、オキシブチニン（ジトロパン（Ditropan）（登録商標））、ビサコジル（デュルコラックス（Dulcolax）（登録商標））、ベンラファキシン（エフェキソール（Effexor）（登録商標））、アミトリプチリン（エラビル（Elavil）（登録商標））、ドキュセート（エネメーズ（Enemeez）（登録商標））、リン酸ナトリウム、メテナミン（マンデラミン（Mandelamine）（登録商標））、バルコフェン（Balcofen）（登録商標）、クロナゼパム（クロノピン（Klonopin）（登録商標））、イソニアジド（ラニアジド（Laniazid）（登録商標））、バルデナフィル（レビトラ（Levitra）（登録商標））、ニトロフラントイン（マクロダンチン（Macrodantin）（登録商標））、サイリウム親水性ムシロイド（メタムシル（Metamucil）（登録商標））、アルプロスタジル、ガバペンチン（ニューロンチン（Neurontin）（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（Novantrone）（登録商標））、オキシブチニン（オキシトロール（Oxytrol）（登録商標））、ノルチプチリン（パメロール（Pamelor）（登録商標））、パロキセチン（パキシル（Paxil）（登録商標））、プロパンテリンブロミド（プロ−バンチン（Pro-Banthine）（登録商標））、アルプロスタジル（プロスチン（Prostin）（登録商標）ＶＲ）、モダフィニル（プロビギル（Provigil）（登録商標））、フルオキセチン（プロザック（Prozac）（登録商標））、フェナゾピリジン（ピリジウム（Pyridium）（登録商標））、インターフェロン−β−１ａ（レビフ（Rebif）（登録商標））、グリセリン（サニ−サプ（Sani-Supp）（登録商標））、メチルプレドニソロン（ソル−メドロール（Solu-Medrol）（登録商標））、カルバマゼピン（テグレトール（Tegretol）（登録商標））、イミプラミン（トフラニル（Tofranil）（登録商標））、ジアゼパム（バリウム（Valium）（登録商標））、シルデナフィル（ビアグラ（Viagra）（登録商標））、ブプロピオン（ウェルブトリン（Wellbutrin）（登録商標））、チザニジン（ザナフレックス（Zanaflex）（登録商標））、及びセルトラリン（ゾロフ��（Zoloft）（登録商標））が含まれる。
【００５０】
以下の実施例は本発明の態様を例示しているが、いかようにも本発明の範囲を制限していると解釈すべきではない。
【実施例】
【００５１】
実施例１
ＭＳに付随する多様な症状を治療するに際してのカンナビス抽出物及びデルタ−９−ＴＨＣの使用を評価するために、無作為化されたプラセボ対照研究において検討を行った。問題ある痙性（二つ又はそれを越える下肢筋肉グループにおける≧２のアシュワース（Ashworth）スコア）を有し、直前の６ヶ月の間安定な疾患を示した、臨床的に確定され又は研究室がサポートする多発性硬化症の、年齢１８〜６４歳の患者が試験に含まれていた。虚血性心疾患の患者、活性感染源を有する患者、そしてベータインターフェロン（痙性に強い影響を与えることができる）のような薬物療法を受けている患者は除外した。
【００５２】
患者は、二つの活性治療の一つ又はプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。活性治療は、合成デルタ−９−ＴＨＣ（マニノール（Marinol ), Solvay Pharmaceuticals, Atlanta, USA ）又は、主要カンナビノイドとしてデルタ−９−ＴＨＣ及びカンナビジオールを含有するカンナビス抽出物（カンナドール（Cannador ）,Institute for Clinical Research, IKF, Berlin, Germany)から成っていた。カプセルは、カプセル当たり２．５ｍｇのデルタ−９−ＴＨＣ当量、１．５ｍｇのカンナビジオール、および５％未満の他のカンナビノイドを含有するように製造した。薬物療法は日に２回、食後に行った。全ての他の薬物療法は通常通りに行った。ただし、他の油性基剤カプセルは、吸収の干渉の可能性を避けるため、試験薬物療法とは別に服用するように求めた。
【００５３】
研究は５週用量滴定フェーズで開始した。この期間、一週おきに１日２回１カプセル（２．５ｍｇのデルタ−９−ＴＨＣ当量）ずつ、患者の用量を増加させた。もし副作用が出たら、患者に用量を増加させないように助言し、そして、もし副作用が耐えられないと考えられたら、用量を減少させた。第６〜１３週はプラトーフェーズを構成し、その間、関与者の薬物療法を安定な用量のままにした（往診５、６及び７）。第１４週の間に、患者はその薬物療法を、薬物療法研究が終了するまで、毎日、１日２回１カプセルずつ減少させた。患者は第１５週の間に薬物療法の試験が終了するようにし、そして最終評価がその週の終わりに行われた（往診８）。
【００５４】
主要評価項目指標（primary outcome measure）は、痙性のアシュワーススコアを使用する、多発性硬化症関連痙性における変化であった（例えば、Ashworth, B. Preliminary trial of carisoprodol in multiple sclerosis. Practitioner 1964; 192: 540-42 を参照されたい）。アシュワーススコアの評価は、６回の往診：治療前２回（往診１及び２）、治療中３回（往診５、６及び７）そして治療中止後１回（往診８）、で行った。アシュワーススコアは、生物学的機能障害の評価であり、医師の推定に基づいている。スコアは５点スケールから成っている（０＝正常、１＝下肢が動かされた場合にわずかな引っ掛かり（catch）、２＝引っ掛かり以上の何かがあるが移動を制限しない、３＝受動的屈曲を制限する度合いのかなりの増加、４＝屈曲又は伸展における下肢硬直）。体の各側面の１０の筋肉グループ（肘屈筋、伸筋、回内筋および回外筋；手首と指の屈筋；股関節内転筋、膝屈筋及び伸筋、そして足底屈筋）を評価した。患者は、寝椅子上で仰臥又は我慢できるかぎりこの体位に近い体位で１５分の休憩後に評価された。評価される下肢は、評価に必要とされる方向へ急速に動かされた。痙性は受動的な下肢の動きと共に変化しうるので、各々の関節の動きの回数を最少に保った。関節の検査での７ビートを越えるクローヌスの存在は、少なくともグレード２の痙性を意味していると解された。
【００５５】
以下に示される表１は、関与者のベースライン特質を提供する。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
有意思治療分析（intention-to-treat analysis）に包含された６３０の患者の内、主要評価項目の経過観察データは６１１（９７％）について得られた。副次的評価項目指標についてのデータの完了及び戻りもまた一般的に高く、患者の８４〜９１％から、分析に利用可能なデータが得られた。
【００５８】
アシュワーススコアの分析に関しては、患者の８１％（ｎ＝５１３）が全体を通して同一の評価者を有したか、又はただ一回の往診のみ異なった評価者であった（カンナビス抽出物８２％（ｎ＝１７３）、デルタ−９−ＴＨＣ８２％（ｎ＝１６８）、プラセボ８１％（ｎ＝５１３））。主要評価項目は、ベースライン（２回のベースライン治療前往診の平均）から１３週治療期間の終了時（往診７）への変化として定義した。プロトコールに従って、往診７において失われたアシュワーススコアは、治療フェーズの間の利用可能な直近のアシュワーススコアを繰り越すことにより置き換えられた。合計で３９のスコアが繰り越された。即ち、往診６から２８そして往診５から１１が治療（１２  カンナビス抽出物、１７  デルタ−９−ＴＨＣ、１０  プラセボ）に渡って分散された。主要評価項目データは最初に無作為化した４６の患者で利用不可能であった（１２  カンナビス抽出物、１９  デルタ−９−ＴＨＣ、１５  プラセボ）。
【００５９】
ベースラインから１３週経過観察への総アシュワーススコアの変化に、治療の効果の統計的に有意な証拠はなかった（歩行状態及びセンター（center）について調整するとｐ＝０．２９、調整なしでｐ＝０．４０）。総アシュワーススコアにおける平均（ＳＤ）変化（ベースラインマイナス経過観察）は、カンナビス抽出物、デルタ−９−ＴＨＣ及びプラセボについて、各々、１．２４（６．６０）、１．８６（７．９５及び０．９２（６．５６）であった。身体上部筋肉グループについての対応する数字は−０．０５（４．１１）、０．４８（４．７０）及び−０．１１（４．０４）であり、そして身体下部筋肉グループについては１．２９（４．３７）、１．３９（５．２１）及び１．０４（４．２０）であった。両方の活性治療について、センターを考慮しそして歩行状態を考慮して調整した場合、プラセボを上回る改善が治療効果について認められた（図１を参照されたい）。
【００６０】
アシュワーススコアの身体下部（歩行状態及びセンターを考慮して調整するとｐ＝０．７１、未調整ｐ＝０．７４）又は身体上部（ｐ＝０．２０及びｐ＝０．３１）成分における変化に対して、統計的に有意な治療の効果の証拠はなく、そしてセンターと治療の間、歩行状態と治療の間、又はベースラインアシュワーススコアと治療の間に何らかの相互作用効果の証拠もなかった。
【００６１】
センター（ｐ＜０．０００１）及び歩行状態（ｐ＝０．００２）の両方がアシュワーススコアの変化に有意な効果を有した（図２）。非歩行患者と比較した歩行患者についての総アシュワーススコアの見積り平均減少率は、治療及びセンターについて調整して１．７８であった。やはり、治療での平均スコアの改善があり、それは、プラセボを含む全ての治療グループで起こった（図３）。
【００６２】
実施例２
上記検討で副次的評価項目も測定された。こうした副次的評価項目には、リバーミード可動性指数（Rivermead mobility index）（例えば、Collen, F.M. et al., The Rivermead mobility index: a further development of the Rivermead motor assessment. Int. Disanil. Stud. 1991 ; 13: 50 54 、を参照されたい）、１０メーター歩行時間、４つの自己完結式調査票−英国神経学的能力障害スコア（the United Kingdom neurological disability scale）（例えば、Sharrack, B., Hughes R. A., The Guy’s neurological disability scale (GNDS): a new disability measure for multiple sclerosis. Mult. Sder. 1999 ; 5: 223-33 、を参照されたい）、及び、一連の９カテゴリー評点スケールが含まれる。カテゴリー評点スケール評価のために、患者は、検討が始まる直前と比較してその前の週を通じて彼らの症状がどうであったかを評価するように依頼された。カテゴリーには、刺激感受性、うつ状態、疲労、筋肉強直、振せん、痛み、睡眠、筋痙攣、及びエネルギー量が含まれる。データが以下で言及される。
【００６３】
副次的評価項目指標に関して、３２２人の患者が少なくとも一つのベースライン歩行時間を提供した。これらのうち、７人（１  カンナビス抽出物、３  デルタ−９−ＴＨＣ、３  プラセボ）が試験から脱落した。歩行時間は、往診７で２７８人の患者から得られた。合計で２０人の患者が歩行できなかったので（８  カンナビス抽出物、５  デルタ−９−ＴＨＣ、７  プラセボ）、非常に長い歩行時間はこれらの人々に置き換えられた。
【００６４】
全体的に見て、ベースラインから往診７へ、歩行時間への有意な治療効果（ｐ＝０．０１５）が観察された。１０メートルを歩行するのにかかる時間中央値は、ベースラインから経過観察へは、４％のカンナビス抽出物及び４％のプラセボでの減少率と比較して、デルタ−９−ＴＨＣで１２％減少した。図４は、６回全ての評価者往診で歩行時間情報を提供した患者についての往診及び治療グループによる歩行時間中央値を示している。
【００６５】
カテゴリー評点スケールは、患者が、治療の開始前と比較して治療中に症状が改善されたと感じたかどうか評価するために使用した。データは表２及び３に示されている。全体的に見て、患者は、活性治療中に、痛み、睡眠の質、痙攣、及び痙性の症状が改善したと感じた。刺激感受性、うつ状態、疲労、振せん又はエネルギーに関して、効果は認められなかった。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
実施例３
実施例１及び２に記載した検討における往診８で、患者は、治療が、痛み、振せん、痙性又は膀胱症状が改善されたかどうかについての具体的な質問を受けた。表３は、これらの質問に対する患者の返答を示している。全体的に見て、より多くの患者が、プラセボを服用している場合より活性治療を受けている場合に痙性及び痛みに改善を認知した。振せんの改善の認知における差は統計的に有意ではなく、そして膀胱症状への治療効果は特定されなかった。これらの具体的な症状についての層別化がグループ間でなかったが、膀胱症状を別にすれば、これらグループは、これらの症状についてあまねく釣り合っていた。なお、デルタ−９−ＴＨＣを服用したグループでは、尿路症状の患者が少なかった。
【００６８】
実際の治療と、患者が活性治療中であるかどうかについての治療医師の評価との間に、有意な関連があった（ｐ＜０．００１）。治療医師の評価によれば、カンナビス抽出物グループの７１％（ｎ＝１４０）、デルタ−９−ＴＨＣグループの６６％（ｎ＝１１９）そしてプラセボグループの４３％（ｎ＝８５）が活性治療中であった。同様に、実際の治療と、何を服用したかについての患者の見解との間にも関連があった（ｐ＜０．００１）。患者の報告に従うと、カンナビス抽出物、デルタ−９−ＴＨＣ、及びプラセボグループのそれぞれ７７％（ｎ＝１５１）、７７％（ｎ＝１３９）、及び５０％（ｎ＝９８）は、自分達が活性治療中であると思っていた。
【００６９】
治療の評価者の意見と実際の治療との間には関連がなかった（ｐ＝０．７２）。３つのグループにおいて、評価者により活性治療中であると見られた割合は、４４％（ｎ＝９０）カンナビス抽出物、３９％（ｎ＝７３）デルタ−９−ＴＨＣ、そして４２％（ｎ＝８６）プラセボであった。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
意外にも、表４に示したように、ＭＳ再発の発生率は、プラセボと比較してカンナビス抽出物及びデルタ−９−ＴＨＣの両方で大きく減少した。
【００７２】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、歩行状態及びセンター効果で調整した、ベースラインから１３週経過観察へのアシュワーススコアの変化を示している。
【図２】図２は、治療グループによるアシュワーススコアに対する歩行の効果を示している。
【図３】図３は、往診及び治療グループによる、アシュワーススコアにおける変化を示している。
【図４】図４は、往診及び治療グループによる、１０メートル歩行時間中央値を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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