(57)【要約】  キナーゼ阻害剤としての新規なピラゾロイソキノリン誘導体が開示され、これは、その経過にＮＩＫの増加した活性が関与する疾患の予防および治療のための医薬を製造するために適している。  【化１】2007521227.tif 000018
2007521227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007521227.tif 000015
の化合物、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩。
式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル ［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、または
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］
−Ｏ−Ｒ1、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
５〜１４環員を有するヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4 ［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］、または
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）である〕、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）
であり、
Ｂは、共有結合、
−Ｃ＝ＣＲ1−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ（ＣＨ2）a− （ここで、ａは、１〜４の整数である）、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−（ここでＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン（ここで、アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）であり、
Ｄは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）、
５〜１４環員を有するヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、水素、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜４の整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2であり、そしてＲ3は、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、
上記定義されたとおりである）であり、そして
ＸおよびＺは、同一であるか、または異なり、互いに独立して、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ （ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−ＳＯ2−Ｒ1 （ここでＲ1は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）
より選択され、
ただし、Ａが−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、またはヘテロアリールである場合、以下：
Ｂは共有結合もしくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンではない、
Ｄはヘテロアリール、複素環、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルではない、または
ＸおよびＺは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、もしくはハロゲンではない、
の少なくとも１つが適用される。
【請求項２】
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1（ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である）、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）により１または２回場合により置換される］であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル[ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである）である］、
ピリジル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−Ｎ（ＣＨ3）2もしくは
−ＣＦ3である］、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜２の整数であり、ＹはＯであり、そしてＲ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2またはハロゲンである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
５−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−ナフチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、および
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−フラン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−メトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３,９−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３,９−ジメチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、および
３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
からなる群より選択される化合物。
【請求項５】
治療に有効な含有量の請求項１に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つを、製薬上適切な担体と共に、適切な添加物、他の活性化合物および補助物質と場合により組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項６】
疾患の経過にＮＩＫの増加した活性が関与する全ての疾患の選択的な予防および治療用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
疾患の経過にＮＩＫの増加した活性が関与する全ての疾患の選択的な予防および治療用医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
化合物が、
５−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−ナフチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、および
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
からなる群より選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
疾患状態が、炎症性成分に起因して引き起こされる、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
疾患が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、ぜん息、過敏性腸疾患、アルツハイマー病、発作、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、移植された器官に対する身体の一部における拒絶反応、または身体に対する移植された器官の一部における拒絶反応である、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化２】
2007521227.tif 000016
の化合物、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物。
式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮにより１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）アリールまたは
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］
−Ｏ−Ｒ1、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
５〜１４環員を有するヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4 （ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、または
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
である〕、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、
Ｂは、共有結合、
−Ｃ＝ＣＲ1−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ（ＣＨ2）a− （ここで、ａは、１〜４の整数である）、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2− （ここでＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン （ここで、アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）であり、
Ｄは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）、
５〜１４環員を有するヘテロアリール （ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環 （ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、水素、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ （ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜４の整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2であり、そしてＲ3は、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、そして
ＸおよびＺは、同一であるか、または異なり、互いに独立して、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ （ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−ＳＯ2−Ｒ1 （ここでＲ1は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）
より選択され、
ただし、Ａが−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、またはヘテロアリールである場合、以下：
Ｂは共有結合もしくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンではない、
Ｄはヘテロアリール、複素環、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルではない、または
ＸおよびＺは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、もしくはハロゲンではない、
の少なくとも１つが適用される。
【請求項１２】
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル[ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1（ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である）、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）により１回または２回場合により置換される］であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル［ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］である〕、
ピリジル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−Ｎ（ＣＨ3）2もしくは
−ＣＦ3である］、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜２の整数であり、ＹはＯであり、そしてＲ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2またはハロゲンである、
請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、
５−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−ナフチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、および
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン
からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化３】
2007521227.tif 000017
の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩の使用であって、疾患の経過に炎症が関与する全ての疾患の選択的予防および／または処置および治療用医薬を製造するための使用。
式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮにより１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）アリールまたは
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］
−Ｏ−Ｒ1、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
５〜１４環員を有するヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
である］、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）
であり、
Ｂは、共有結合、
−Ｃ＝ＣＲ1−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ（ＣＨ2）a− （ここで、ａは、１〜４の整数である）、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−（ここでＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン （ここで、アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により場合により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）であり、
Ｄは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上記定義されたとおりである）、
５〜１４環員を有するヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、水素、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜４の整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2であり、そしてＲ3は、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）であり、そして
ＸおよびＺは、同一であるか、または異なり、互いに独立して、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−ＳＯ2−Ｒ1 （ここでＲ1は上記定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである）
より選択される。
【請求項１５】
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1（ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である）、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）により１回または２回場合により置換される］であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル〔ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］である〕、
ピリジル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ2）−アルキル、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−Ｎ（ＣＨ3）2もしくは
−ＣＦ3である］、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上記定義されたとおりである］であり、または
Ｂ−Ｄは、（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜２の整数であり、ＹはＯであり、そしてＲ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2もしくはハロゲンである、
請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
５−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−ナフチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、および
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−フラン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−メトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］
イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３,９−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３,９−ジメチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、および
３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、発作および糖尿病からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾロイソキノリン誘導体、それらを製造するための方法、および医薬としてのそれらの使用、詳細にはキナーゼを阻害するためのそれらの使用に関する。より詳細には、ＮＦκＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）を阻害するためのそれらの使用に関する。従って、ピラゾロイソキノリン誘導体を、ＮＩＫ活性の増大に起因する炎症性成分が関与する種々の疾患状態、特に多発性硬化症（ＭＳ）を処置するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＦκＢは、多数の遺伝子、とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦαまたはＩＬ−６のような炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子を活性化することができるヘテロ二量体転写因子である。ＮＦκＢは、細胞の細胞質ゾルに存在し、ここでその天然に存在する阻害剤ＩκＢと複合体化されている。例えば、サイトカインによる細胞の刺激は、ＩκＢのリン酸化をもたらし、続いてタンパク質分解により分解される。このタンパク質分解による分解は、ＮＦκＢの活性化をもたらし、次いでこれが細胞の核に移動し、そこで多数の炎症誘発性遺伝子を活性化する。
【０００３】
慢性関節リウマチ（炎症に関連する）、変形性関節症またはぜん息のような疾患において、ＮＦκＢは正常な程度を超えて活性化される。グルココルチコイド、サリチレートまたは金塩のようなリウマチの治療において使用される医薬が、ＮＦκＢ−活性化シグナル連鎖を種々の時点で阻害するか、または遺伝子の転写を直接妨害することが実証された。
【０００４】
ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）は、ＩκＢのリン酸化を媒介するので、ＮＦκＢシグナル伝達経路において中心的機能を有する。ＩＫＫは、リン酸化により同様に活性化される。ＮＦκＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、そしてＩＫＫの活性化に関与する。細胞培養においてＮＩＫを過剰発現させることにより、刺激依存性の様式で、ＮＦκＢ−活性化レポーター遺伝子の発現またはＮＦκＢ−誘導接着分子ＩＣＡＭ１の発現を増大させることが可能であった。ＮＩＫは、ＩＫＫのＩＫＫαサブユニットと相互作用し、そしてリン酸化することによりこの効果を媒介する。対照的に、細胞培養において優性ネガティブＮＩＫ変異体を過剰発現させることによって、ＮＦκＢ−活性化レポーター遺伝子の発現、および接着分子ＩＣＡＭ１のＩＬ１−誘導発現を阻害することが可能であった。ＩＫＫとの相互作用の原因であるＮＩＫのＣ末端ドメインを過剰発現させることにより、細胞培養においてＮＦκＢ−活性化レポーター遺伝子のＴＮＦα−誘導発現を阻害することが可能であった。ＮＩＫに対する阻害活性を有するピラゾロイソキノリン誘導体は、同様に、ＬＰＳ−刺激およびＩＬ１β−刺激ヒト末梢血リンパ球におけるＴＮＦαの放出、ならびにＬＰＳ−刺激ヒト全血におけるＩＬ１β、ＴＮＦαおよびＩＬ６の放出を阻害し得る。抗炎症活性を有するピラゾロイソキノリン化合物は、刊行物ＧＢ ２ １８５ ２５５ Ａにすでに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疾患の経過にＮＦｋＢ−誘導キナーゼの増大した活性が関与する疾患を処置するために有効な化合物を得る努力において、本発明のピラゾロイソキノリン誘導体が、ＮＩＫの強力で非常に特異的な阻害剤であり、そして水中で良好な溶解性を示すことが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007521227.tif 000003
の化合物、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩に関する。
式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、または
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］、
−Ｏ−Ｒ1、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
５〜１４環員を有するヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］、または
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1である〕、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は上で定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）
であり、
Ｂは、共有結合、
−Ｃ＝ＣＲ1−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ（ＣＨ2）a− （ここで、ａは、１〜４の整数である）、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−（ここでＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン （ここで、アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上で定義されたとおりである）であり、
Ｄは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上で定義されたとおりである）、
５〜１４環員を有するヘテロアリール （ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環 （ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、水素、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜４の整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2であり、そしてＲ3は、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、そして
ＸおよびＺは、同一であるか、または異なり、互いに独立して、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−ＳＯ2−Ｒ1（ここでＲ1は上で定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）
より選択され、
ただし、Ａが−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、またはヘテロアリールである場合、以下：
Ｂは共有結合もしくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンではない、
Ｄはヘテロアリール、複素環、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルではない、または
ＸおよびＺは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、もしくはハロゲンではない、
の少なくとも１つが適用される。
【０００７】
本発明はさらに、式（Ｉ）
｛式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル〔ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1［ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である］、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ［ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］により１または２回置換される〕であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル〔ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、または３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］である〕、
ピリジル（ここで、ピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回、２回もしくは３回置換され、ここでＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2またはハロゲンである｝
の化合物に関する。
【０００８】
本発明はさらに、式（Ｉ）
｛式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル〔ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1［ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である］、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ［ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］により１回または２回場合により置換される〕であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル〔ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］である〕、
ピリジル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ2）−アルキル、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−Ｎ（ＣＨ3）2または
−ＣＦ3である］、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜２の整数であり、ＹはＯであり、そしてＲ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2もしくはハロゲンである｝
の化合物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、
５−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（２,６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１−ベンジル−５−ナフチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
【００１０】
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−メトキシカルボニル−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−ジメチルアミノ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−９−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、および
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
の群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明の別の局面において、本発明はまた、以下の群：
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
７−ブロモ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
５−フラン−２イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
【００１２】
７−メトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］−イソキノリン、
３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−フルオロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
【００１３】
３,９−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
【００１４】
３−メチル−５−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
６−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
８−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
９−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
【００１５】
９−フルオロ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３,９−ジメチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、および
３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、
より選択される式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物に関する。
【００１６】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素ラジカルを意味すると理解され、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２,３−ジメチルブタンまたはネオヘキシルである。（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような、３〜６員の単環から誘導される化合物である。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を環に有する芳香族炭化水素ラジカルを意味すると理解される。（Ｃ6−Ｃ14）−アリールラジカルの例は、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、ビフェニル（例えば、２−ビフェニル、３−ビフェニルおよび４−ビフェニル）、アンスリルおよびフルオレニルである。ビフェニルラジカル、ナフチルラジカルおよび、特に、フェニルラジカルが好ましいアリールラジカルである。アリールラジカル（特にフェニルラジカル）は、同一かまたは異なるラジカルにより、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ［特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ］、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルの系列からのラジカルにより、１回または１回より多く、好ましくは１回、２回、もしくは３回置換され得る。同じ事が、対応する様式で、例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルのようなラジカルに適用される。アリールアルキルラジカルは、特に、ベンジルであり、そしてまた１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニルメチルならびに９−フルオレニルメチルである。置換されたアリールアルキルラジカルは、例えば、アリール部分において１つまたはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルラジカル［特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルラジカル］により置換されたベンジルラジカルおよびナフチルメチルラジカル（例えば、２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、ならびに１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル）、アリール部分において１つまたはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシラジカル［特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシラジカル］で置換されたベンジルラジカルおよびナフチルメチルラジカル（例えば、４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル、ニトロベンジルラジカル（例えば、２−、３−および４−ニトロベンジル）、ハロベンジルラジカル（例えば、２−、３−および４−クロロベンジル、２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル）、ならびにトリフルオロメチルベンジルラジカル［例えば、３−および４−トリフルオロメチルベンジルならびに３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］である。
【００１８】
一置換フェニルラジカルにおいて、置換基は、２位、３位または４位に位置することができる。二重に置換されたフェニルは、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位で置換され得る。三重に置換されたフェニルラジカルにおいて、置換基は、２,３,４位、２,３,５位、２,４,５位、２,４,６位、２,３,６位または３,４,５位に位置することができる。
【００１９】
アリールラジカルに関する説明は、対応する様式で、二価のアリーレンラジカル、例えば、存在し得るフェニレンラジカル（例えば、１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレン）に適用される。フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、特に、フェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）およびフェニレンエチルであり、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニル、特に、メチレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは、特に、フェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００２０】
語句「５〜１４環員を有するヘテロアリール」は、５〜１４の環員を有し、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を環員として含有する単環式または多環式の芳香族系のラジカルを意味する。ヘテロ原子の例は、Ｎ、ＯおよびＳである。いくつかのヘテロ原子が存在する場合、それらは同一であっても異なってもよい。ヘテロアリールラジカルはまた、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［特に、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ［特に、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ］、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒ10）2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルもしくは２−ヒドロキシエチル）、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルの系列からの同一かまたは異なるラジカルにより、１回または数回、好ましくは１回、２回または３回、置換され得る。５〜１４環員を有するヘテロアリールは好ましくは、１、２、３または４個（特に、１、２または３個）の、Ｎ、Ｏ  およびＳの系列からの同一または異なるヘテロ原子を含有する単環式または二環式の芳香族ラジカルであり、そして−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、−Ｎ（Ｒ10）2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの系列からの、１、２、３または４つ（特に、１〜３）の、同一または異なる置換基により置換され得る。特に好ましくは、ヘテロアリールは、１、２または３個（特に、１または２個）の、Ｎ、ＯおよびＳの系列からの同一または異なるヘテロ原子を含有する、５〜１０環員を有する単環式または二環式の芳香族ラジカル、特に５員または６員の単環式芳香族ラジカルであり、そして−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ10）2、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの系列からの１つまたは２つの同一または異なる置換基により置換され得る。
【００２１】
用語「５〜１２環員を有する複素環」は、部分的に飽和かまたは完全に飽和の単環式または二環式の５員〜１２員複素環式環を意味する。ヘテロ原子の例は、Ｎ、ＯおよびＳである。複素環は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の炭素原子または１個もしくはそれ以上のヘテロ原子において同一かもしくは異なる置換基により置換される。これらの置換基は、ヘテロアリールラジカルに関して上で定義されている。
【００２２】
用語「５〜１４環員を有するヘテロアリール」および「５〜１２環員を有する複素環」の例は、アクリジニル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサアゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアアンスレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオフェノリル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルのようなラジカルである。
【００２３】
好ましいラジカルは、ベンゾジオキソラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、β−カルボリン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、シンノリン、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロール、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、ジヒドロピリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−ジオキソラン、フラン、３−ヒドロキシピロ−２,４−ジオン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソインドール、イソインドリン、イソオキサゾロン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１,２,３,５−オキサチアジアゾール  ２−オキシド、オキサゾール、１,３−オキサゾリジン、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ−１,４−ジオキサン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、テトラゾール、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾールおよびトリアゾロンから誘導され得るラジカルである。
【００２４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に忍容性の塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式IV
【化２】
2007521227.tif 000004
の化合物を、式VaまたはVb
【化３】
2007521227.tif 000005
の化合物と反応させて、式VI
【化４】
2007521227.tif 000006
の化合物を得、そして五酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下で式VIの化合物を反応させて、保護された式Ｉの化合物を得、そして最後には保護基を除去すること、
【００２５】
ｂ）式Ｉの化合物［これは方法ａ）に従って製造され、その化学構造から鏡像体と思われる］を、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基と塩を形成すること、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を使用して誘導体化し、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像体に分割すること、または
【００２６】
ｃ）方法ａ）またはｂ）に従って製造された式Ｉの化合物を、遊離形態かまたは、酸性もしくは塩基性の基が存在する場合、生理学的に忍容性の塩に変換して、単離すること、を含む。
【００２７】
式IV、VaおよびVbの出発化合物、ならびに使用される試薬は、公知の方法を使用して製造することができるか、または購入することができる。
【００２８】
スキームＩに要約されるように、３,５−置換１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（式IVの化合物）を、カルボジイミド法に従って酸（式Ｖａの化合物）と反応させるか、または酸塩化物（式Vbの化合物）と反応させて、対応するアミド（式VIの化合物）を得ることにより、反応が行われる。式VIの化合物を形成するためのこれらのアミド形成反応は、当該分野で公知の任意の手順を使用して行うことができる。一般的には、式（Vb）の酸塩化物の使用により、所望のアミドが得られることが見いだされている。反応は、一般的には、アミン溶媒のような適切な有機塩基の存在下で周囲反応条件にて行うことができる。アミン溶媒の例としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。特定の場合において、さらなる有機溶媒が共溶媒として使用され得る。共溶媒の例としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのようなハロゲン化溶媒が挙げられる。ピリジン／塩化メチレンまたはトリエチルアミン／塩化メチレンの共溶媒の組み合わせが好ましい。
【００２９】
【化５】
2007521227.tif 000007
【００３０】
式（IV）の出発化合物はまた、スキームIIに示されるような工程により製造することができる。スキームIIの工程Ａにおいて、式（II）の１,３ジケト化合物を、適切な試薬で処理して、式（IIIa）のオキシムを形成する。このような変換を行うための公知の反応条件のいずれかを上記変換のために使用することができる。例えば、上記反応は、酸（例えば、酢酸）の存在下で、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩を使用して行うことができる（Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ.，（１９９７），８４，ｐ１０７を参照のこと）。
【００３１】
【化６】
2007521227.tif 000008
【００３２】
工程Ｂ（スキームII）において、式（IIIa）のオキシムを、ヒドラジンとさらに反応させて、Ｒが水素である式（IIIb）のニトロソ化合物を形成する（Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），８４，ｐ１０７も参照のこと）。次いで、式（IIIb）のニトロソ化合物を水素添加して、式（IV）の出発化合物を形成する。公知の水素添加反応のいずれも、ニトロソ基をアミノ基に還元するために使用することができる。一般的には、パラジウム／炭素での接触水素化により、式（IV）の化合物が得られることが見いだされている。
【００３３】
スキームIIIに示されるように、いくつかの例において有利に、スキームIIの工程Ｂにおける過剰なヒドラジンを使用することにより、直接的に式（IV）のアミノ出発化合物に至ることが見いだされている。このことは、水素添加工程（スキームIIにおける工程ｃ）をなくすので、特に有利であり経済的である。
【００３４】
【化７】
2007521227.tif 000009
【００３５】
全ての保護された式Ｉの化合物は、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下で沸騰キシレン中で式VIの化合物から製造することができる。いくつかの例において、反応は、五酸化リンおよび沸騰オキシ塩化リンの存在下で溶媒を存在させずに行うこともできる。この環化工程はまた、２つの工程；最初に式（VI）の化合物を沸騰ニトロベンゼン中でオキシ塩化リンと反応させ、次いでこの混合物を塩化すずと反応させることで行うことができることも見いだされている。この反応工程はまた、他の適切なＬｅｗｉｓ酸のいずれかを使用して行うことができる。式Ｉの保護された化合物は、官能基の脱保護およびさらなる官能基化のための出発化合物として使用される。
【００３６】
ジアステレオ異性体または鏡像体で生成し、そしてそれらの混合物が選択された合成において生じる場合、式Ｉの化合物は、場合によりキラルな支持体材料におけるクロマトグラフィーにより、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成し得る場合には、補助物質として光学活性な塩基もしくは酸を使用して形成されるジアステレオ塩を分別結晶化させることのいずれかにより、プロセスの工程ｂ）において純粋な立体異性体に分離される。鏡像体の薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー分離に適切なキラル固定相の例は、改質シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。分析目的には、当業者に公知の適切な誘導体化の後、キラル固定相でのガスクロマトグラフィー法を使用することも可能である。ラセミカルボン酸を鏡像体に分割するために、光学活性な、一般に市販されている塩基（例えば、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニン）を、異なる溶解性のジアステレオマー塩を形成するために使用し、その後、より難溶性の成分を固体として単離し、より易溶性のジアステレオマーを、母液から分離し、そしてこの方法で得られたジアステレオマー塩から純粋な鏡像体を単離する。おおむね同じ方法で、（＋）−１０−カンファスルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）−および（−）−マンデル酸のような光学活性な酸を使用して、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を純粋な鏡像体に変換することが可能である。適切に活性化されたかもしくは場合によりＮ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用して、アルコールもしくはアミン官能基を含むキラル化合物を、対応するエステルもしくはアミドに変換すること、または逆に、カルボキシ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用してキラルなカルボン酸をアミドに変換すること、または乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用して対応するキラルエステルに変換することも可能である。次いで、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコールラジカルのキラリティーを使用して、現在存在しているジアステレオマー分離方法により、即ち、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィー、およびその後に適切な方法を使用して、同伴されたキラル分子部分を再び除去することにより、異性体を分離することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物の酸性生成物または塩基性生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在することができる。薬理学的に耐性の塩、例えば、天然の塩基またはカルボン酸の、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミスルファート、全ての可能なリン酸塩およびアミノ酸の塩は好ましい。
【００３８】
生理学的に忍容性の塩は、塩形成し得る式Ｉの化合物（それらの立体異性体を含む）から、それ自体公知の方法で、工程ｃ）のプロセスに従って製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、およびアンモニアまたは有機塩基、例えば、トリメチルアミンもしくはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、または他の塩基性アミノ酸、例えば、リジン、オルニチンもしくはアルギニンのような塩基性試薬と、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性の基を有する場合、安定な酸付加塩もまた、強酸を使用して製造できる。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、琥珀酸およびトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸の両方が、この目的に適している。
【００３９】
本発明はまた、製薬上適切で生理学的に忍容性の担体物質、添加物ならびに／または他の活性化合物および補助物質に加えて、有効な含有量の、式Ｉの化合物の少なくとも１つ、および／または式Ｉの化合物の生理学的に忍容性の塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体を特徴とする医薬に関する。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体の少なくとも１つ、およびこれらの任意の比率の混合物、および／またはその生理学的に忍容性の塩、ならびに製薬上適切で生理学的に忍容性の賦形剤、ならびに適切な場合、他の適切な活性化合物、添加物もしくは補助物質を含む医薬組成物に関する。
【００４１】
それらの薬理学的特性によって、本発明の化合物は、その疾患の経過にＮＩＫの増加した活性が関与する全ての疾患の選択的予防および治療のための医薬を製造するのに適切である。
【００４２】
本発明はまた、ＮＩＫの増加した活性に関連する疾患状態を処置する方法に関し、この方法は、この疾患状態に罹患している患者に、治療有効量の式（Ｉ）：
【化８】
2007521227.tif 000010
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ＺおよびＲは、本明細書中に記載されるとおりである］の化合物または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩を投与することからなる。
【００４３】
本発明はさらに、本明細書中で上記される実施態様の１つの化合物を使用して、本明細書中に記載されるような疾患状態を処置する方法に関する。概して、本発明の化合物は、炎症性成分に起因して引き起こされる疾患状態を処置するのに適している。
【００４４】
これらの疾患としては、変形性関節症および慢性関節リウマチのような変性関節疾患が挙げられる。式Ｉの化合物はさらに、ぜん息、ならびに移植された器官に対する身体の一部における拒絶反応、および同様に、器官が移植された身体に対するその移植された器官の一部における拒絶反応のような移植を処置するのに適切である。式IIの化合物もまた、過敏性腸疾患、アルツハイマー病、発作、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症を処置するのに適切である。
【００４５】
本発明のさらなる局面において、本発明は、炎症に関連する疾患状態を処置する方法に関し、この方法は、この疾患状態に罹患した患者に、治療有効量の式（Ｉ）：
【化９】
2007521227.tif 000011
｛式中、
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮにより１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）アリールまたは
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］
−Ｏ−Ｒ1、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
５〜１４環員を有するヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上場合により置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ［ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1または
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
である〕、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は上で定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環（ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）
であり、
Ｂは、共有結合、
−Ｃ＝ＣＲ1−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ（ＣＨ2）a− （ここで、ａは、１〜４の整数である）、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2− ［ここでＲ2は、上で定義されたとおりである］、または
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン （ここで、アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上で定義されたとおりである）であり、
Ｄは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、Ｒ1により１回またはそれ以上場合により置換され、そしてＲ1は、上で定義されたとおりである）、
５〜１４環員を有するヘテロアリール （ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、
５〜１２環員を有する複素環 （ここで、複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル （ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、水素、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、ｘは、０〜８の整数であり、ｙは、１〜９の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）、
−（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜４の整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2であり、そしてＲ3は、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、もしくは
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル （ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、そして
ＸおよびＺは、同一であるか、もしくは異なり、互いに独立して、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、
ハロゲン、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ［ここでｎは、１〜６の整数であり、ｘは、０〜１２の整数であり、ｙは、１〜１３の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である］、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ1、
−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、
−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1Ｒ1、
−ＣＮ、
−ＳＲ1、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ1Ｒ1、
−ＮＲ1−ＳＯ2−Ｒ1［ここでＲ1は上で定義されたとおりである］、
５〜１２環員を有する複素環（ここで複素環は、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）、または
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ2により１回またはそれ以上置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）
より選択される｝
の化合物、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩を投与することからなる。
【００４６】
本発明の方法のさらなる局面において、化合物は、以下の置換基を有している：
Ａは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル〔ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、互いに独立して、
−Ｏ−Ｒ1または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1［ここでＲ1は、
水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−ＣＦ3である］、
式−ＣnＨxＦyのフルオロアルキルもしくは式−ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシ（ここで、ｎは、１〜３の整数であり、ｘは、０〜６の整数であり、ｙは、１〜７の整数であり、ｘとｙとの合計は２ｎ＋１である）により場合により１回または２回置換される〕であり、
Ｂは、共有結合であり、
Ｄは、フェニルまたはナフチル〔ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、ここでＲ2は、
水素、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−ＣＦ3
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4［ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］である〕、
ピリジル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ2により１回またはそれ以上置換され、ここでＲ2は、
−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−（Ｃ1-Ｃ2）−アルキル、
フッ素、塩素もしくは臭素、
−Ｎ（ＣＨ3）2または
−ＣＦ3である］、または
−（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるかまたは互いに独立して、Ｒ2により１回、２回、もしくは３回置換され、そしてＲ2は、上で定義されたとおりである）であり、または
Ｂ−Ｄは、（ＣＨ2）a−Ｙ−Ｒ3［ここで、ａは、１〜２の整数であり、ＹはＯであり、そしてＲ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］であり、そして
Ｒは、水素、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
−フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、そして
ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2またはハロゲンである。
【００４７】
本発明の方法のこの局面の実施において、本明細書中に列挙される特定の化合物の全てを使用することができる。
【００４８】
上述の種々の疾患状態は、本発明の方法のこの局面で処置することができる。より詳細には、全く制限せずに、処置することができる疾患状態は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｌｅｒｏｓｉｓ）、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、発作および糖尿病である。
【００４９】
本発明の医薬は、経口で、吸入により、直腸に、もしくは経皮的に、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内の注射により、投与することができる。経口投与が好ましい。
【００５０】
本発明はまた、式IIの化合物の少なくとも１つを、製薬上適切でそして生理学的に忍容性の賦形剤、および適切な場合には他の適切な活性化合物、添加物または補助物質と共に、投与に適切な形態にすることからなる、医薬を製造するための方法に関する。
【００５１】
適切な固形または生薬の（ｇａｌｅｎｉｃ）製剤形態の例は、顆粒、散剤、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射液、および活性化合物の持続的な放出を伴う製剤であり、その製造において、担体物質、崩壊剤、結合材、被覆剤、膨張剤、流動促進剤または滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料および溶解剤のような慣例の補助物質が使用される。言及してもよい頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油（例えば、肝油、ひまわり油、落花生油またはゴマ油）、ポリエチレングリコールおよび溶媒（例えば、滅菌水および一価または多価アルコール（例えば、グリセロール）である。
【００５２】
医薬製剤は、好ましくは投薬単位で製造および投与され、各単位は活性成分として、本発明の式IIの化合物の特定の用量を含有する。錠剤、カプセル、糖衣錠または坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は、約１０００ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇ〜３００ｍｇ、そしてアンプル形態の注射液の場合、約３００ｍｇまで、好ましくは約１０ｍｇ〜１００ｍｇであり得る。
【００５３】
式IIの化合物の活性に依存して、約２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物の日用量が、体重約７０ｋｇの成人患者を処置するために指示される。しかしながら、より高いかまたはより低い日用量も場合により適切であり得る。日用量は、単回投薬単位もしくは数個のより小さな投薬単位の形態で一度だけの投与か、または所定の間隔で細分された用量を複数回投与することのいずれかにより、投与することができる。
【００５４】
一般に、質量分析法（ＦＡＢ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ）が、最終生成物を決定するために使用され、各場合において主要なピークを示す。温度は、摂氏温度で示され；ＲＴは、室温（２２℃〜２６℃）を示す。使用される略号は、説明されているかまたは慣例に対応する。
本発明は、実施例を用いて以下により詳細に説明される。
【実施例】
【００５５】
製造実施例
概して、以下で製造される本発明の化合物を、以下の３つの方法のうちの１つを使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特徴づけた：
方法Ａ：ＨＰＬＣを、Ｓｙｎｅｒｇｉ ２Ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ２０×４.０ＭＭ ＣＯＬ、水（０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝１０／９０→９０／１０）で実行した。
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ18 Ｓ５ １２０Ａ ４.６×３０ＭＭ Ｃｏｌ、水（Ｗａｔｅｒｆ）（０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝９５／５→５／９５）、実行時間 ５分。
【００５６】
マススペクトルを以下のように実行した：
方法Ａ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ−ＴＯＦ ＭＳ、スキャンＭ／Ｚ １００−１０００。
方法Ｂ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ−ＴＯＦ ＭＳ、スキャンＭ／Ｚ １００−８００。
【００５７】
実施例１
３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１）
ａ）Ｎ−（３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルアミン（２）
５７４ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび８２２μｌのジイソプロピルカルボジイミドを、２６０ｍｇの安息香酸の１０ｍｌの塩化メチレン中の溶液に加え、その後２ｍｌのアセトニトリル中５００ｍｇの３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを、０℃で滴下した；次いで、混合物を室温（ＲＴ）で１２時間（ｈ）撹拌し、その後、水を加え、そして全体を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物は表題化合物を含有しており、これをさらに精製することなく以下の反応において使用した。
【００５８】
ｂ）３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１）
２０１ｍｇの五酸化リンを、２４０ｍｇのＮ−（３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルアミン（２）の１０ｍｌのキシレン中の溶液に加え、その後、１９５μｌのオキシ塩化リンを１５０℃で滴下した。反応溶液を１５０℃で４ｈ撹拌し、次いでＲＴで１２ｈ撹拌した；次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして全体を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］により精製した。以下が得られた：
１．Ｃ22Ｈ15Ｎ3（３２１.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
実施例２
５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３）
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４）
３１１ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび４４５μｌのジイソプロピルカルボジイミドを、１６０ｍｇの３−メトキシ安息香酸の１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液に加え、その後、２００ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを加えた；次いで、混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、その後、水を加え、そして全体を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］により精製した。以下を得た：４ Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２９３.３３）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
ｂ）５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３）
１２８ｍｇの３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４）を、５ｍｌのキシレンに懸濁し、そしてその懸濁液を１６０℃で沸騰させた；次いで、１１９ｍｇの五酸化リンを加え、そして混合物を続けて１６０℃で１５分間撹拌した。２７μｌのオキシ塩化リンを懸濁液に滴下し、次いでこれを１６０℃で１２ｈ撹拌した；次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして全体を酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］により精製した。以下を得た：３．Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ（２９８.３４）；ＭＳ（ＥＳＩ ２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
実施例３
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール（５）
３８０μｌの三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液を、−７８℃にて、５５ｍｇの５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３）の３ｍｌの塩化メチレン中の溶液に滴下した。反応溶液をＲＴで１２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］で精製した。以下を得た：５．
Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ（２７５.３１）；ＭＳ（ＥＳＩ ２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例４
５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（６）
ａ）２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（７）
１７５ｍｇの２−メトキシ安息香酸から開始して、実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：７．Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３０７.３６）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
ｂ）５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（６）
９０ｍｇの２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（７）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：６．
Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２８９.３４）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例５
５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（８）
ａ）２,３−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（９）
２１０ｍｇの２,３−ジメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：９．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；
ＭＳ（ＥＳＩ ３３８）（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
ｂ）５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（８）
４０ｍｇの２,３−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（９）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：８．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
実施例６
５−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１０）
ａ）２,４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１１）
２１０ｍｇの２,４−ジメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：１１．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
ｂ）５−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１０）
８７ｍｇの２,４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１１）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：１０．
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
実施例７
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１２）
ａ）２,６−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１３）
２１０ｍｇの２,６−ジメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：１３．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
ｂ）５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１２）
１００ｍｇの２,６−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１３）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：１２．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ ３２０）（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
実施例８
５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１４）
ａ）３,４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１５）
２１０ｍｇの３,４−ジメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：１５．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
ｂ）５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１４）
１００ｍｇの３,４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１５）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：１４．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
実施例９
５−（３,５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１６）
ａ）３,５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１７）
２１０ｍｇの３,５−ジメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：１７．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
ｂ）５−（３,５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１６）
６０ｍｇの３,５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１７）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：１６．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
実施例１０
５−（２,３,４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１８）
ａ）２,３,４−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１９）
２４４ｍｇの２,３,４−トリメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：１９．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
ｂ）５−（２,３,４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１８）
７３ｍｇの２,３,４−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１９）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：１８．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例１１
５−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２０）
ａ）２,４,６−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２１）
２４４ｍｇの２,４,６−トリメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：２１．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
ｂ）５−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１８）
６３ｍｇの２,４,６−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２１）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：２０．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例１２
５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２２）
ａ）３,４,５−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２３）
２４４ｍｇの３,４,５−トリメトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：２３．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８
（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
ｂ）５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２２）
６５ｍｇの３,４,５−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２３）から開始して実施例２ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：２２．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例１３
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２４）
ａ）２−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２５）
１９１ｍｇの２−エトキシ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：２５．
Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2（３２１.３８９）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２４）
６０ｍｇの２−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２５）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：２４．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ（３０３.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例１４
５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２６）
ａ）４−ジエチルアミノ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２７）
２２２ｍｇの４−ジエチルアミノ安息香酸から開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：２７．Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ（３４８.４５）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
ｂ）５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２６）
１３０ｍｇの４−ジエチルアミノ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２７）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：２６．Ｃ21Ｈ22Ｎ4（３３０.４４）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例１５
３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２８）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド（２９）
２０５ｍｇの塩化イソニコチノイル*ＨＣｌを、２００ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの２ｍｌのピリジン中の溶液に加え、次いで混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した；次いで水を加え、そして全体を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］で精製した。
以下を得た：２７．Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（２８）
１１０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド（２９）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：２８．Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
実施例１６
３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３０）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド（３１）
２０５ｍｇのニコチノイルクロリド*ＨＣｌから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：３１．
Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３０）
１４０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド（３１）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：３０．Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
実施例１６Ａ
３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３０）
表題化合物も、本明細書中に記載される改変した手順により製造した。
ａ）ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｃ１）。
生成物をＭＰＬＣ（１２ｇ ＳｉＯ2、４５％酢酸エチル：ヘプタン）を使用して精製したことを除き、１.２０７ｇ塩化ピコリノイル塩酸塩から開始して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行い、表題化合物を淡黄褐色非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.３３分。
Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｃ）。
１.３４９ｇのピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。表題化合物を、黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.０５分。
Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
実施例１７
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３２）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド（３３）
２０５ｍｇのピリジン−２−カルボニルクロリド*ＨＣｌから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：３３．Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３２）
１１０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド（３３）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：３２．
Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例１８
５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３４）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（３５）
１５２μｌのフェニルアセチルクロリドから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：３５．
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ（２９１.３６）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
ｂ）５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３４）
５０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（３５）を使用して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：３４．Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.３４）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例１９
３−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３６）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（３７）
１７２μｌの３−フェニルプロピオニルクロリドから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：３７．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ（３０５.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
ｂ）３−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３６）
１１０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（３７）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：３６．
Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２８７.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
実施例２０
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３８）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（３９）
２０７ｍｇの１−メチルピペリジン−４−カルボン酸*ＨＣｌおよび１９７μｌのジイソプロピルエチルアミンから開始して実施例２ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：３９．
Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ（２９８.３９）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）
【００９６】
ｂ）３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（３８）
２２０ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（３９）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：３８．
Ｃ17Ｈ20Ｎ4（２８０.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例２１
７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（４０）
ａ）１−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン（４１）
３.９ｇの水素化ナトリウムを、最初に１５０ｍｌのシクロヘキサン中に導入し、そして１５ｇの１−（３,４−ジメトキシフェニル）エタノンの１６.３ｍｌの酢酸エチル中の溶液を加えた。反応溶液を８０℃で１ｈ沸騰させ、その後、酢酸を加え、そして全体をＭＴＢ−エーテルで抽出した。ＭＴＢ−エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにかけた。残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １／６）を行った。以下を得た：４１ Ｃ12Ｈ14Ｏ4（２２２.２４）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
ｂ）１−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシム（４２）
５ｇの１−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン（４１）を、最初に２５ｍｌの酢酸中に導入し、次いで、５ｍｌの水に溶解した１.７１ｇの亜硝酸ナトリウムを１５℃で滴下した。反応溶液をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで２ｈ放置した。５０ｇの氷を溶液に加え、次いで全体を０℃で１２ｈ保管し、これに伴い生成物が沈澱した。続けて生成物を吸引ろ過し、そして５０℃にて乾燥オーブンで乾燥した。以下を得た：４２ Ｃ12Ｈ13ＮＯ5（２５１.２４）；ＭＳ（ＥＳＩ）２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
ｃ）５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３）
６.７７ｇの１−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシム（４２）を、５４ｍｌの酢酸に溶解し、その後、０.９６ｇのヒドラジンをＲＴで滴下し、そして混合物を続けて６０℃で２ｈ撹拌した。氷を反応溶液に加え、次いでこれを炭酸ナトリウムで中和し、そしてＭＴＢ−エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにかけた。以下を得た：４３．Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3（２４７.２６）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
ｄ）５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）
４.８４ｇの５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３）を、８０ｍｌのエタノールに溶解し、そして０.５ｇのＰｄ／Ｃをこの溶液に加えた。溶液を水素下で２ｈ振盪し、次いで硫酸マグネシウムに通してろ過し、そしてロータリーエバポレーションにかけた。残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ３／１）を行った。以下を得た：４４ Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２３３.２７）；ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
ｅ）Ｎ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（４５）
５００ｍｇの５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）および２８０μｌの塩化ベンゾイルから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：４５
Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
ｆ）７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（４０）
１８７ｍｇのＮ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（４５）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：４０
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例２２
７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（４６）
ａ）１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン（４７）
１５ｇの１−（４−メトキシフェニル）エタノンから開始して実施例２１ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：４７
Ｃ11Ｈ12Ｏ3（１９２.２２）；ＭＳ（ＥＳＩ）１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシム（４８）
５ｇの１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン（４７）から開始して実施例２１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：４８ Ｃ11Ｈ11ＮＯ4（２２１.２１）ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
ｃ）５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール（４９）
４.１９ｇの１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシム（４８）から開始して実施例２１ｃ）と同様に製造を行った。以下を得た：４９．Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ2（２１７.２３）ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
ｄ）５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）
３.１７ｇの５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４９）から開始して実施例２１ｄ）と同様に製造を行った。以下を得た：５０．Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ（２０３.２５） ＭＳ（ＥＳＩ）２０４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
ｅ）Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５１）
５００ｍｇの５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）および３１５μｌの塩化ベンゾイルから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：５１
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３０７.３６） ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
ｆ）７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（４６）
２３０ｍｇのＮ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５１）から開始して、実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：４６
Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ（２８９.３４） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例２２Ａ
７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（４６）
表題化合物もまた、以下に記述される手順を使用して本明細書中に記載される改変された手順により製造した。
ａ）５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（Ａ２）（実施例２２（ｄ）
６.８０ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを、１.２３ｇの５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール（実施例２２（ｃ））と５０ｍｌの水との混合物に７０℃で加え、そして反応混合物を１５分間撹拌した。５ｍｌのエタノールを加え、そして反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。エーテルで摩砕して表題化合物をベージュ固体（融点１２０−１２２℃）として得た、Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ ２０３.２４）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
ｂ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（Ａ１）（実施例２２（ｅ））
１１０μｌのピリジンを、２３０ｍｇの５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液に加え、直後に１７４ｍｇの塩化ベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（８０／２０ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（融点２３０−２３２℃）、Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３０７.３６）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
ｃ）７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ａ）（実施例２２（ｆ））
７４０ｍｇの五酸化リンを、１０８ｍｇのＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの１.７ｍｌのオキシ塩化リン中の溶液に加え、そして反応溶液を４.５ｈ還流して撹拌した。冷却後、氷を注意深く加え、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた。全体を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残留物をＭＰＬＣ（５０／５０ ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製した。これにより表題化合物をオフホワイト固体として得た、Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ（２８９.３４）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ ＲT ２.８７分。
【０１１２】
実施例２３
７,８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［４,３−ｃ］イソキノリン（５２）
ａ）Ｎ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシベンズアミド（５３）
３００ｍｇの５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）および２４２ｍｇの３−メトキシベンゾイルクロリドから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：５３
Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１） ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）７,８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（５２）
２９１ｍｇのＮ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシベンズアミド（５３）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：５２
Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例２４
７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（５４）
ａ）Ｎ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（５５）
２００ｍｇの５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）および１６８ｍｇのピリジン−２−カルボニルクロリド*ＨＣｌから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：５５ Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3（３３８.３７）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ｂ）７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ−［４,３−ｃ］イソキノリン（５４）
１６０ｍｇのＮ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（５５）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：５４
Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３２０.３５） ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例２５
７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（５６）
ａ）Ｎ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ニコチンアミド（５７）
２００ｍｇの５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）および１６８ｍｇのニコチノイルクロリド*ＨＣｌから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：５７．
Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3（３３８.３７）ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】
ｂ）７,８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（５６）
１２６ｍｇのＮ−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ニコチンアミド（５７）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：５６
Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３２０.３５） ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例２６
７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［４,３−ｃ］イソキノリン（５８）
ａ）３−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５９）
３００ｍｇの５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）および２７７ｍｇの３−メトキシベンゾイルクロリドから開始して実施例１５ａ）と同様に製造を行った。以下を得た：５９．
Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
ｂ）７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（５８）
２６３ｍｇの３−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５９）から開始して実施例１ｂ）と同様に製造を行った。以下を得た：５８
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例２７
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸（６０）
３６ｍｌの水中の２.１ｇの過マンガン酸カリウムを、６００ｍｇの５−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリンの３６ｍｌのピリジン中の溶液に加えた。混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルを通して吸引ろ過し、その後、ろ液を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］により精製した。以下を得た：６０．
Ｃ17Ｈ11Ｎ3Ｏ2（２８９.３０） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例２８
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸メチル（６１）
１８μｌの塩化チオニルを、最初に０.５ｍｌのメタノール中に導入し、そして混合物を３０分間撹拌した。次いで０.５ｍｌのメタノール中の１９ｍｇの５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸（６０）を滴下した。混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして全体を、酢酸エチルおよび塩化メチレンで１回ずつ抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣ［Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０］により精製した。以下を得た：６１．
Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ2（３０３.３２） ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例２９
（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−３−イル）メタノール（６２）
７.５ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを最初に１.５ｍｌのテトラヒドロフラン中に導入し、そして混合物を１０分間撹拌した。次いで、１.５ｍｌのテトラヒドロフラン中の６ｍｇの５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸メチル（６１）を滴下した。混合物を８０℃で３ｈ撹拌し、その後、水を加え、そして全体を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で精製した。以下を得た：６２．
Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ1（２７５.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例３０
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール（６３）
２１０ｍｇの５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（６）を使用して実施例３と同様に製造を行った。以下を得た：６３．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ（２７５.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例３１
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−２,４−ジオール（６４）
９ｍｇの５−（３,５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（１６）から開始して実施例３と同様に製造を行った。以下を得た：６４．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2（２９１.３１）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例３２
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−１,２−ジオール（６５）
４０ｍｇの５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（８）から開始して実施例３と同様に製造を行った。以下を得た：６５．
Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2（２９１.３１）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例３３
３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｂ）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｂ１）。
５５０ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＵＫ ２ １８５ ２５５、実施例２Ａに記載される手順に従って製造された）の８.５ｍｌのピリジン中のｒｔ溶液に、３７０μｌの塩化ベンゾイルを加えた。反応系を１ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、そして０.５Ｎの塩酸で洗浄し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（１２ｇ ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、表題化合物を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.３５分。
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ（２７７.３３）ＭＳ、（ＥＳＩ、方法Ａ）２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｂ）３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｂ）。
５６５ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの混合物に、５ｍｌのニトロベンゼンを加え、続いて２７０μｌのＰＯＣｌ3を加え、そして得られた混合物を１８５℃に加熱した。１ｈ後、０.４ｍｌのＳｎＣｌ4溶液（１.０Ｍヘプタン溶液）を加え、そして混合物をさらに２ｈ加熱し、次いで減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（１２ｇ ＳｉＯ2、３５％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.８５分。
Ｃ17Ｈ13Ｎ3（２５９.３１）ＭＳ、（ＥＳＩ、方法Ａ）２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例３４
３−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｄ）
ａ）チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｄ１）。
生成物をＭＰＬＣ（１２ｇ ＳｉＯ2、３０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製したことを除いて、１２０μｌの２−チオフェンカルボニルクロリドから開始して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行い、表題化合物を非晶質橙色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.２８分。
Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ（２８３.３６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２８４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）３−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｄ）。
６８２.４ｍｇのチオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの１１.０ｍｌのオキシ塩化リン中の懸濁液に、５.００ｇの五酸化リンを加え、そして得られた懸濁液を１２０℃で５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして氷および水を加えてクエンチし、次いで固体炭酸ナトリウムで中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、３０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.１９分。
Ｃ15Ｈ11Ｎ3Ｓ（２６５.３４）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例３５
５−フラン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）フラン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｅ１）。
３３７.３ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの４ｍｌの塩化メチレン中のｒｔ溶液に、４０７μｌのトリエチルアミンおよび２０１μｌの２−フロイルクロリドを加えた。室温で２ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をクロロホルムに溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物は、黄色非晶質固体として表題化合物を含んでおり、そしてこれをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ ＲT＝２.０８分。
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2（２６７.３０）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
ｂ）５−フラン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｅ）。
残留物をＭＰＬＣ（１２ｇ ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製したことを除いて、４１９.１ｍｇのＥ１から開始して実施例Ｃと同様に製造を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.７３分。
Ｃ15Ｈ11Ｎ3Ｏ（２４９.２９）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例３６
５−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｆ１）。
６２７ｍｇの３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物を、オフホワイト固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.０８分。
Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ3ＯＳ（３６７.８６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ｂ）５−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｆ）。
４８４ｍｇの３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。表題化合物を、淡黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.６３分。
Ｃ19Ｈ12ＣｌＮ3Ｓ（３４９.８５）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例３７
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド（Ｇ１）。
４２６ｍｇの６−クロロニコチノイルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.２７分。
Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ（３１２.７６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
ｂ）５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｇ）
４００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミドから開始して、反応時間が４８ｈであったことを除いて実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.７０分。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ4（２９４.０７）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例３８
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド（Ｈ１）。
４０４ｍｇの２−クロロニコチノイルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物を、黄褐色非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.０３分。
Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ（３１２.７６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
ｂ）５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｈ）。
反応時間が３６ｈであり、残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製することを除いて、５１１.５ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.４２分。
Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ4（２９４.７６）ＭＳ、方法Ａ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例３９
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｉ１）。
４.６ｍｌのピリジン中の３８０ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンおよび４５４ｍｇベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドから開始して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。後処理後の残留物は表題化合物を黄色固体として含んでおり、そしてさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.７７分。
Ｃ19Ｈ15Ｎ3ＯＳ（３３３.４１）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｉ）。
５４４ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して、残留物を酢酸エチルからの再結晶により精製したことを除いて実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.６２分。
Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｓ（３１５.４０）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例４０
３−メチル−５−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｊ１）。
４９２ｍｇの３−メチルベンゾフラン−２−カルボニルクロリドから開始して実施例３９（Ｉ１）と同様に製造を行った。表題化合物を黄色非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT=２.８８分。
Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３３１.３８）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
ｂ）３−メチル−５−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｊ）。
７３５ｍｇの３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３９（Ｉ）と同様に製造を行った。表題化合物を褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.５８分。
Ｃ20Ｈ15Ｎ3Ｏ（３１３.３７）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例４１
３−メチル−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）キノキサリン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｋ１）
３９３.４ｍｇの２−キノキサロイルクロリドから開始して実施例３８（Ｈ１）と同様に製造を行った。表題化合物を栗色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.５７分。
Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ（３２９.３６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
ｂ）３−メチル−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｋ）
残留物をメタノールからの再結晶により精製したことを除いて、４２３ｍｇのキノキサリン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.３４分。
Ｃ19Ｈ13Ｎ5（３１１.３５）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例４２
５−イソオキサゾール−５−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｌ１）。
３１５ｍｇのイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドから開始して実施例３９（Ｉ１）と同様に製造を行った。表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝１.９７分。
Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ2（２６８.２８）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
ｂ）５−イソオキサゾール−５−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｌ）。
反応時間が２４ｈであり、そして残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製したことを除いて、２７４.６ｍｇのイソオキサゾール−５−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.４５分。
Ｃ14Ｈ10Ｎ4Ｏ（２５０.２６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例４３
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｍ１）。
３０１ｍｇのＮ−メチルピロール−２−カルボニルクロリドから開始して実施例３９（Ｉ１）と同様に製造を行った。表題化合物を黄褐色非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.３３分。
Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ（２８０.３４）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
ｂ）３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｍ）。
残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製したことを除いて、４３２ｍｇの１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.７２分。
Ｃ16Ｈ14Ｎ4（２６２.３２）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例４４
３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（Ｎ１）。
４１４ｍｇの３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリドから開始して実施例３９（Ｉ１）と同様に製造を行った。表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.４５分。
Ｃ15Ｈ16Ｎ3ＯＳ（２９７.３９）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ｂ）３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｎ）
残留物をメタノールに溶解し、次いでＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル：ジクロロメタン、より極性の高い画分）により精製したことを除いて、５６２ｍｇの３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、Ｎ−メチル化化合物（以下の実施例４５（Ｏ）を参照のこと）と共に表題化合物を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ ＲT＝２.９５分。
Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｓ（２７９.０８）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例４５
１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）１,３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｏ）。
化合物を３−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（上の実施例４４の化合物Ｎ）と共にＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル：ジクロロメタン、より極性の低い画分）により単離して表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.２５分。
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｓ（２９３.１０）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例４６
５−フェニル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）１−フェニルペンタン−１,３−ジオン−２−オキシム（Ｐ４）
この化合物を、本明細書中に記載されるようにＳａｌｏｕｔｉｎら、Ｊ．Ｆｌｏｕｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ ８４、ｐｐ１０７−１１１に述べられる手順に従って製造した。８.８ｇの１−フェニルペンタン−１,３−ジオンの２５ｍＬの氷酢酸中の撹拌懸濁液を、３.８５ｇの亜硝酸ナトリウムの２０ｍｌの水中の溶液で、１５℃より低く温度を維持して処理した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、そして４ｈ撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により表題化合物を黄色固体（融点８７−８８℃）として得た。
Ｃ11Ｈ11ＮＯ3（２０５.２３）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２０４（Ｍ−Ｈ）。
ＴＬＣ（３／７ 酢酸エチル／ヘプタン）Ｒf＝０.３。
【０１５１】
ｂ）３−エチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ３）
９.４５ｇの１−フェニルペンタン−１,３−ジオン−２−オキシムの１００ｍＬのエタノール中の溶液を０℃に冷却し、そして２.７ｍｌのヒドラジン水和物の１０ｍｌのエタノール中の溶液で処理し、そしてＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により緑色オイルを得、これは放置すると凝固し、これを３／２ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を褐色半固体として得た。
Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ（２０１.２３）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２００（Ｍ−Ｈ）
ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／ヘプタン）Ｒf＝０.２５。
【０１５２】
ｃ）４−アミノ−３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ２）
６.３ｇの３−エチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの２２０ｍＬのエタノール中の溶液を、２.０ｇの１０％パラジウム／炭素触媒で処理し、そしてＲＴで５０ｐｓｉにて１６ｈ水素添加した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてエタノールで十分洗浄した。ろ液を濃縮して表題化合物を褐色オイルとして得た。
Ｃ11Ｈ13Ｎ3（１８７.２５）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）１８８（Ｍ＋Ｈ）。
ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／ヘプタン）Ｒf=０.２８。
【０１５３】
ｄ）Ｎ−（３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｐ１）
反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いで濃縮したことを除き、２.０ｍｌの塩化ベンゾイルを使用して実施例Ａ１と同様に製造を行った。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、そして２／３ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（融点２１５−２１６℃）として得た。
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ（２９１.１４）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ ＲT ２.４７分。
【０１５４】
ｅ）５−フェニル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｐ）
残留物をメタノールから再結晶したことを除き、０.８７ｇのＮ−（３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を黄褐色結晶性固体（融点２５０−２５１℃）として得た。
Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.１３）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２７２（Ｍ−Ｈ）。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.０３分。
【０１５５】
実施例４７
３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−（ピリジン−３−イル）−（３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（Ｑ１）
４２０ｍｇのニコチノイルクロリド塩酸塩および０.３８３ｍｌのピリジンを使用してＲＴで１６時間撹拌して、実施例２２ｅと同様に製造を行った。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、そして有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。残留物を３／１ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（融点２１２−２１３℃）として得た。
Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ（２９２.３５）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９３（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ ＲT＝１.８５分。
【０１５６】
ｂ）３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｑ）
７００ｍｇのＮ−（ピリジン−３−イル）−（３−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドを使用し、６ｈ還流し、実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。残留物を４／１ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体（融点２１９−２２０℃）として得た。
Ｃ17Ｈ14Ｎ4（２７４.２３）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２７５（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ ＲT＝２.２９分。
【０１５７】
実施例４８
５−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン、トリフルオロ酢酸塩
ａ）２,６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニルＨ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｒ１）
２６８.５ｍｇの２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドを、２６３.４ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの４.５ｍｌのピリジン中の溶液に室温で滴下した。反応混合物を２４ｈ撹拌し、形成した沈澱をろ取し、そしてジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.３７分。
Ｃ17Ｈ13Ｆ2Ｎ3Ｏ（３１３.３１）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
ｂ）５−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン、トリフルオロ酢酸塩（Ｒ）
残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９５／５→４０／６０の勾配）により精製したことを除いて、１８８ｍｇの２,６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニルＨ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドから開始して、実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。分取ＨＰＬＣ［Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅ １０ｕ Ｃ１８ １００×２１.２ｍｍ カラム、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）、９５／５→０／１００の勾配］によりさらに精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７７分。
Ｃ17Ｈ11Ｆ2Ｎ3（２９５.０９）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
実施例４９
５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｓ１）
濃縮する前に反応混合物を２４ｈ撹拌したことを除いて、２６６ｍｇの２−クロロ−ベンゾイルクロリドから開始して、実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。残留物をジクロロメタンで摩砕して、表題化合物を白色沈澱として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.４２分。
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ（３１２.０６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
ｂ）５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｓ）
４０１ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して、実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１→５０／５０）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.９４分。
Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ3（２９３.７６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例５０
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｔ１）
２４１ｍｇの４−フルオロベンゾイルクロリドから開始して実施例４８（Ｓ１）と同様に製造を行い、表題化合物を白色沈澱物として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.４６分
Ｃ17Ｈ14ＦＮＯ3（２９５.３１）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
ｂ）５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｔ）
反応混合物を１０ｈ還流したことを除き、２３６ｍｇの４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例２２Ａのように製造を行った。後処理後のクリーム色固体残留物が表題化合物であった。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT
Ｃ17Ｈ12ＦＮ3 （２９７.３０） ＭＳ（ＥＳＩ、 ）。
【０１６３】
実施例５１
３−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｕ１）
２２７ｍｇのｐ−トルオイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。反応混合物を濃縮して固体を得、これをジクロロメタンで摩砕して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.５５分
Ｃ18Ｈ17Ｎ3０（２９１.３６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
ｂ）３−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｕ）
反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出したことを除いて、１９２ｍｇの４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。有機部分を減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、勾配＝９９／１→５０／５０）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.０８分。
Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.３４） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例５２
３−メチル−５−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（Ｖ１）
３０１ｍｇのｏ−トルオイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。反応混合物を濃縮して固体を得、これをジクロロメタンで摩砕し、次いで酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.４６分
Ｃ18Ｈ17Ｎ3０（２９１.３６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
ｂ）３−メチル−５−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｖ）
反応系を４ｈ加熱し、残留物をメタノールで摩砕したことを除き、３０３ｍｇの２−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）を使用して実施例２２Ａと同様に製造を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.９０分
Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.３４）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２７４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
実施例５３
５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｗ１）
２８３ｍｇの４−クロロベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。反応混合物を濃縮して固体を得、これをジクロロメタンで摩砕して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.６６分
Ｃ17Ｈ14 ＣｌＮ3０（３１１.７７）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
ｂ）５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｗ）
２８９ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機部分を濃縮し、そして熱酢酸エチルで摩砕した。黄褐色固体残留物をＭＰＬＣ（５ｇ ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０→０／１００の溶媒勾配）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＣＬ ＲT ３.２９分
Ｃ17Ｈ12ＣｌＮ3 （２９３.０７）、 ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例５４
５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｘ１）
２４９ｍｇの４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。濃縮により得られた残留物をジクロロメタンで摩砕した。得られた固体をＭＰＬＣ（５ｇ ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００→１０／１００）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.４３分
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3０（２９５.３２） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】
ｂ）５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｘ）
１０.７ｍｌのオキシ塩化リンを使用して、反応系を４時間撹拌したことを除き、１８２ｍｇの２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）で摩砕して、表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.８２分
Ｃ17Ｈ12ＦＮ3（２７７.１０） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
実施例５５
５−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｙ１）
２９７ｍｇの２,４−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。残留物をジクロロメタンで摩砕して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.５３分
Ｃ17Ｈ13Ｆ2Ｎ3０（３１３.３１） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３１４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
ｂ）５−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｙ）
反応混合物をＳｎＣｌ4の添加後４ｈ加熱し、そして水を加えて黄褐色沈澱物を得たことを除いて、２３３ｍｇの２,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３３（Ｂ）と同様に製造を行った。この物質を熱メタノールで摩砕して固体を得、これをさらにジクロロメタンおよびメタノールで摩砕して表題化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.９３分
Ｃ17Ｈ11Ｆ2Ｎ3（２９５.０９） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
実施例５６
３−メチル−５−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（Ｚ１）
２６８ｍｇのｍ−トルオイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。白色沈澱が反応混合物中に形成し、これをろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、
真空乾燥し、そして表題化合物として同定した。
ＨＰＬＣ ＲT ２.５６分
Ｃ18Ｈ17Ｎ3０（２９１.３６）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７４】
ｂ）３−メチル−５−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（Ｚ）
１０ｍｌのオキシ塩化リンを使用し、そして反応系を４時間撹拌したことを除いて、４０４ｍｇの３−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で摩砕して、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.２９分
Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.１３）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２７４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
実施例５７
５−（２−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＡＡ１）
反応混合物を１６ｈ撹拌したことを除いて、３８０.５ｍｇの２−ブロモベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。残留物をジクロロメタン中１％メタノールで摩砕することにより精製して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.４８分
Ｃ17Ｈ14ＢｒＮ3０ （３５５） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３５６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
ｂ）５−（２−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＡ）
６ｍｌのオキシ塩化リンを使用し、そして反応系を４時間撹拌したことを除いて、１９６ｍｇの２−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。残留物をジクロロメタンで摩砕して表題化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.１７分
Ｃ17Ｈ12ＢｒＮ3 （３３７.０２） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
実施例５８
５−（２,４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロイソキノリン
ａ）２,４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＡＢ１）
反応混合物を１６ｈ撹拌したことを除いて、３６３ｍｇの２,４−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン（４／６）で摩砕して表題化合物をクリーム色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７４分
Ｃ17Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3０（３４５.０４） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
ｂ）５−（２,４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＢ）
１１５ｍｇの２,４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。クリーム色固体残留物は、表題化合物であることがわかった。
ＨＰＬＣ ＲT ３.４９分
Ｃ17Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3 （３２７.０３） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例５９
３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＡＣ１）
４００ｍｇの２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して実施例３３（Ｂ１）と同様に製造を行った。残留物をメタノール／ジクロロメタン（９５／５）で摩砕して表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７２分
Ｃ17Ｈ10Ｆ5Ｎ3０（３６７.２８） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３６８（Ｍ＋Ｈ）
【０１８０】
ｂ）３−メチル−５−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＣ）
１４７ｍｇの２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して、製造を実施例５０（Ｔ）のように行い、表題化合物を淡クリーム色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT ３.１５分
Ｃ17Ｈ8Ｆ5Ｎ3 （３４９.０６） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３５０（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
実施例６０
５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３,４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＡＤ１）
反応混合物を７０ｈ撹拌したことを除いて、３６８ｍｇの塩化ベンゾイルを使用して実施例３３（Ｂ１）のように製造を行った。後処理により得られたクリーム色固体は、表題化合物であることがわかった。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT ２.８７分
Ｃ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ ３４５.０４ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３４６.０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
ｂ）５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＤ）
４８４ｍｇの３,４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを使用して実施例２２Ａのように製造を行った。後処理をして表題化合物をベージュ色固体として得、これはさらに精製する必要はなかった。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ） ＲT ３.６１分
Ｃ17Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3 ３２７ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３２８（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
実施例６１
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）３−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＡＥ１）
３８５ｍｇの塩化ベンゾイルを使用して実施例６０（ＡＤ）のように製造を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT ２.６８分
Ｃ17Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ ３５５.０３ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３５６.０６
ｂ）５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＥ）
表題化合物を、本明細書中に記載される方法と同様に製造した。
【０１８４】
実施例６２
７−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノ
リン
ａ）Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（ＡＦ１）
反応混合物１６時間撹拌し、そのときにろ過することにより表題化合物を白色固体（融点２７３−４℃）として得たことを除き、５０４ｍｇの４−アミノ−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール（Ｌａｎｋａｕら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９９）、５４（９）、７０５−７０６）を使用して実施例２２Ａ（Ａ１）と同様に製造を行った。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT ２.１２分
Ｃ16Ｈ13ＢＲＮ4Ｏ ３５６.０３、 ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
ｂ）７−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＦ）
反応混合物を２ｈ還流し、そして残留物をＭＰＬＣ（４／１ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製したことを除いて、７５６ｍｇのＮ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを使用して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を白色固体（融点２９９−３００℃）として得た。
ＨＰＬＣ （方法Ａ）ＲT ３.６５分
Ｃ17Ｈ12ＢＲＮ3 ３３７.０２、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例６３
７−ブロモ−３−メチル−５−ピリダ−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミド（ＡＧ１）
反応混合物を１６ｈ撹拌したことを除き、７５６ｍｇの４−アミノ−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ピラゾールを使用して実施例２２Ａ（Ａ１）と同様に製造を行った。反応混合物中の白色沈澱をろ過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥して表題化合物（融点２６２−４℃）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲT ２.１２分
Ｃ16Ｈ13ＢＲＮ4Ｏ ３５６.０２ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ） ３５７.０４（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
ｂ）７−ブロモ−３−メチル−５−ピリダ−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＪ）
表題化合物を、本明細書中に記載される方法と同様に製造した。
【０１８８】
実施例６４
５−（２,５−ジメチル−フラン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４
,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２,５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（ＡＩ１）
４２４.５ｍｇの２,５−ジメチル−３−フロイルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物を橙色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ） ＲT＝２.８０分。
Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2（２９５.３４）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
ｂ）５−（２,５−ジメチル−フラン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＩ）
残留物をＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、３５％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製したことを除き、５６２.８ｍｇの２,５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を橙色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT＝３.２２分。
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ（２７７.３３）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例６５
３−メチル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）チオフェン−３−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（ＡＪ１）
４０３.５ｍｇの３−チオフェンカルボニルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物を黄色／橙色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ） ＲT＝２.５５分。
Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ（２８３.３５）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
ｂ）３−メチル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＪ）
残留物をジクロロメタンからの再結晶により精製したことを除き、６８３.３ｍｇのチオフェン−３−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行った。表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT＝３.１４分。
Ｃ15Ｈ11Ｎ3Ｓ（２６５.３４）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例６６
６−ジメチルアミノ−５−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）１−（３−ジメチルアミノ）−フェニルブタン−１,３−ジオン（ＡＫ４）
この化合物を、Ｐｏｐｉｃら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１９５）の手順により、８.１５ｇの（３−ジメチルアミノ）アセトフェノンを使用して製造した。反応が完了するのに２０ｈかかった。残留物を銅キレートにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た。
Ｃ12Ｈ15ＮＯ2 ２０５ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ２０６（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】
ｂ）１−（３−ジメチルアミノ）−フェニルブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシム（ＡＫ３）
反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌したことを除き、実施例２２（ｂ）のように製造を行った。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を黄色／緑色固体として得た。Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3 ２３４ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９４】
ｃ）４−アミノ−５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチルピラゾール（ＡＫ２）
１.２５ｇの１−（３−ジメチルアミノ）−フェニルブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシムの４０ｍｌのエタノール中の溶液を、２.８ｍｌのヒドラジン水和物で５℃にて処理し、そしてこの温度で１ｈ撹拌し、その後ｒｔで２０ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮すると黄褐色固体が残り、これをエーテルで摩砕して表題化合物を黄褐色固体として得た。
Ｃ12Ｈ16Ｎ4 ２１６ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ２１７（Ｍ＋Ｈ）
【０１９５】
ｄ）Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（ＡＫ１）
反応混合物を１６ｈ撹拌し、そして残留物をＭＰＬＣ（溶離液として酢酸エチル）により精製したことを除いて、４６０ｍｇのベンゾイルクロリドおよび７００ｍｇの４−アミノ−５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチルピラゾールを使用して実施例２２Ａのように製造を行い、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT ２.５５分
Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ ３２０ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ３２１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９６】
ｅ）６−ジメチルアミノ−５−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＫ）
６６０ｍｇのＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを使用して実施例２２Ａのように製造を行った。残留物をＭＰＬＣ（溶離液として４／１ 酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得、これは残留物のより低い極性の成分であった。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT ３.０８３分
Ｃ19Ｈ18Ｎ4 ３０２ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】
実施例６７
８−ジメチルアミノ−５−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
表題化合物を、実施例６６（ＡＫ）のより高い極性の成分として、黄色固体として単離した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT ３.０７６分
Ｃ19Ｈ18Ｎ4 ３０２ ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ） ３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
実施例６８
３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド（ＡＬ１）
４８９.２ｍｇの２−（メチルチオ）ニコチノイルクロリドから開始して実施例３５（Ｅ１）と同様に製造を行った。表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.５４分。
Ｃ17Ｈ16Ｎ4ＯＳ（３２４.４１）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
ｂ）５−（２,５−ジメチル−フラン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＡＬ）
残留物をＭＰＬＣ（４ｇＳｉＯ2、３５％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製したことを除いて、２６３.８ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ニコチンアミドから開始して実施例３４（Ｄ）と同様に製造を行い、表題化合物を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲT＝３.３５分。
Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｓ（３０６.３９）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例６９
５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド（ＢＡ１）。
４１６ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの４.６ｍｌのピリジン中の室温溶液に、２４２μｌのメトキシアセチルクロリドを加えた。ｒｔで２ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をクロロホルムに溶解し、そして０.５Ｎの塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物は表題化合物を黄褐色非晶質固体として含んでおり、これをさらに精製すること無く使用した。
ＨＰＬＣ ＲT＝１.８０分。
Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２４５.２９）ＭＳ（ＥＳＩ）２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
ｂ）５−メトキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＡ）。
３２０ｍｇの２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの６ｍｌのオキシ塩化リン中の懸濁液に、２.７０ｇの五酸化リンを加え、そして得られた懸濁液を１２０℃に５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、そして氷および水を加えてクエンチし、次いで固体炭酸ナトリウムで中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して精製した。表題化合物を黄赤褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.４２分。
Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ（２２７.２７）ＭＳ（ＥＳＩ）２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例７０
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＢＢ２）。
２.３２ｇの１−フェニル−ブタン−１,２,３−トリオン ２−オキシムの３１ｍｌのＥｔＯＨ中の０℃溶液に、２.４３ｇベンジルヒドラジン二塩酸塩の９ｍｌのＥｔＯＨ中の懸濁液を加えた。反応混合物をｒｔに加温し、そして９６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（１２０ｇＳｉＯ2、４５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。２.５５ｇの１−ベンジル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、３４ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液を、４０ｐｓｉのＨ2雰囲気下でＰａｒｒ装置を使用して反応させた。４ｈ後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通して（ＥｔＯＨ溶出）ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、そしてＭＰＬＣ（１２０ｇＳｉＯ2、６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、表題化合物を橙色オイルとして得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝２.０２分。
Ｃ17Ｈ17Ｎ3（２６３.３６）ＭＳ（ＥＳＩ）２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
ｂ）シクロヘキサンカルボン酸（１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（ＢＢ１）。
４４５ｍｇの１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの３.６ｍｌのピリジン中の室温溶液に、２５０μｌのシクロヘキサンカルボニルクロリドを加えた。ｒｔで２ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をクロロホルムに溶解し、そして０.５Ｎの塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。残留物は表題化合物を淡黄色非晶質固体として含んでおり、そしてこれをさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.１８分。
Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ（３７３.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
ｃ）１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＢ）。
４６２ｍｇのシクロヘキサンカルボン酸（１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの５.６ｍｌのオキシ塩化リン中の懸濁液に、２.５７ｇの五酸化リンを加え、そして得られた懸濁液を１２０℃で５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして氷および水を加えてクエンチし、次いで固体炭酸ナトリウムで中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（１２ｇＳｉＯ2、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝４.３５分。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3（３５５.５１）ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例７１
１−ベンジル−５−ナフタ−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）ナフタレン−２−カルボン酸（１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（ＢＣ１）。
反応系を１ｈ撹拌し、そして生成物をＭＰＬＣ（４ｇＳｉＯ2、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製したことを除き、２７５.０ｍｇの２−ナフトイルクロリドから開始して実施例７０（ＢＢ１）と同様に製造を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT＝３.３２分。
Ｃ28Ｈ23Ｎ3Ｏ（４１７.５３）ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
ｂ）１−ベンジル−５−ナフタ−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＣ）
表題化合物を、本明細書中に記載される方法と同様に製造する。
【０２０７】
実施例７２
３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＢＤ１）
３６１ｍｇの４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを、３００ｍｇの３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの５ｍｌのピリジン中の溶液に室温で滴下した。反応混合物を１６ｈ撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタンに抽出し、そして０.５Ｍ塩酸で洗浄し、この時点で表題化合物が沈澱した。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７７分
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ ３４５.３２ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０２０８】
ｂ）３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＤ）
３９３ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの１５ｍｌのオキシ塩化リン中の溶液を、２.５５７
ｇの五酸化リンで処理し、そして１２０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を注意深く氷水上に注いだ。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体を得た。ＭＰＬＣ（５ｇ ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン、１０／９０→１００／０の勾配）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.５４分。
Ｃ18Ｈ12Ｆ3Ｎ3（３２７.３１） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３２８（Ｍ＋Ｈ）
【０２０９】
実施例７３
３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＢＥ１）
表題化合物を反応混合物から直接ろ過により単離したことを除いて、３１７ｍｇの２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを使用して実施例７２（ＢＤ１）と同様に製造を行った。
ＨＰＬＣ ＲT ２.５４分
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ（３４５.３３） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３４６（Ｍ＋１）
【０２１０】
ｂ）３−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＥ）
１７４ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび６７μｌのオキシ塩化リンの２ｍｌのニトロベンゼン中の溶液を、１８５℃に加熱した。１ｈ後、１１８μｌのＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中１.０Ｍ）を加え、そして反応系をさらに２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてＭＰＬＣ（４ｇ ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０→１００／０の勾配、次いで酢酸エチル／メタノール、９５／５→８０／２０の勾配）により精製して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.９２分
Ｃ18Ｈ12Ｆ3Ｎ3（３２７.３１） ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３２８（Ｍ＋１）
【０２１１】
実施例７４
３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、トリフルオロ酢酸塩
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＢＦ１）
３１７ｍｇの３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから開始し、そして濃縮前に２４ｈ撹拌して、実施例７２（ＢＤ１）と同様に製造を行った。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５／９５）の溶液で摩砕して表題化合物を白色沈澱として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７５分
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3０（３４５.３３）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
ｂ）３−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン、トリフルオロ酢酸塩（ＢＦ）
残留物をＨＰＬＣ（Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅ １０ｕ Ｃ１８、１００×２１.２ｍｍ カラム、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）、勾配＝９５／５→０／１００）により精製したことを除いて、３０５ｍｇのＮ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して実施例７３（ＢＥ）と同様に製造を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.３１分
Ｃ18Ｈ12Ｆ3Ｎ3 （３２７.１０）ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ａ）３２８（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】
実施例７５
５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）４−アミノ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＢＧ２）
６.６ｇの４−ニトロソ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｓａｌｏｕｔｉｎら、Ｊ．Ｆｌｏｕｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ ８４、ｐｐ１０７−１１１のように製造した）の２００ｍｌのエタノール中の溶液を、２.０ｇ１０％パラジウム／炭素触媒で処理し、そしてＲＴにてそして５０ｐｓｉで７.５時間水素添加した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてエタノールで十分洗浄した。ろ液を濃縮して表題化合物を黄色固体として得た。
Ｃ10Ｈ8Ｆ3Ｎ3（２２７.２０）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）２２８（Ｍ＋Ｈ）。
ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／ヘプタン）Ｒf=０.３５。
【０２１４】
ｂ）Ｎ−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（ＢＧ１）
１.０ｇの４−アミノ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの３０ｍｌのジクロロメタン中の溶液を、１.１ｍｌのピリジン、続いて０.５７ｍｌの塩化ベンゾイルで処理した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物を２／３ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（融点２２９−２３０℃）として得た。
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ（３３１.３１）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３３０（Ｍ−Ｈ）。
【０２１５】
ｃ）５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＧ）
１.０２ｇのＮ−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの１０ｍｌのニトロベンゼン中の混合物を、０.４１ｍｌのオキシ塩化リンで処理し、そして１８５℃で６ｈ撹拌した。溶媒を高真空下で留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、そして１／３ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体（融点２６４−２６５℃）を得た。
ＨＰＬＣ ＲT ３.３２分
Ｃ17Ｈ10Ｆ3Ｎ3（３１３.２９）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例７６
５−（ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン
ａ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（ＢＨ１）
１.０ｇの４−アミノ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの３０ｍｌのジクロロメタン中の溶液を、１.１ｍｌのピリジンで処理し、続いて０.９４ｇのピコリルクロリドで処理した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物を３／７ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色半固体として得た。
Ｃ16Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ（３３２.３１）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３３１（Ｍ−Ｈ）
ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／ヘプタン）Ｒf＝０.５０。
【０２１７】
ｄ）５−（ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］イソキノリン（ＢＨ）
反応混合物を濃縮して、次いで酢酸エチルと水との間で分配したことを除いて、１.０２ｇのＮ−（ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを使用して実施例７５（ＢＧ）のように製造を行った。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を１／１酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をベージュ固体として得た。
ＨＰＬＣ ＲT ２.７７分
Ｃ16Ｈ9Ｆ3Ｎ4（３１４.２９）、ＭＳ（ＥＳＩ、方法Ｂ）３１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
薬理学的実施例
実施例７７
本発明のピラゾロイソキノリン誘導体を、種々のインビトロアッセイ系においてＮＩＫに対する阻害活性について試験した。これに関連して、ヒト抹消血リンパ球を、異なる濃度の化合物と共に１ｈ予備インキュベートし、次いで２４ｈ、ＬＰＳまたはＩＬ１βで刺激した。その後、市販のＥＬＩＳＡ試験キットを使用して、培養上清中のＴＮＦαの放出を測定し、そして所定の化合物についてのＩＣ５０を決定した。細胞傷害性を、市販の試験キットを使用してＬＤＨ放出により測定し、そして所定の化合物についてのＬＤ５０を決定した。
別のアッセイにおいて、ヘパリン化ヒト全血を、異なる濃度の化合物と共に１ｈ予備インキュベートし、次いでＬＰＳで２４ｈ刺激した。市販の試験キットを使用して、２４ｈ後の上清中のＩＬ１β、ＴＮＦαおよびＩＬ６の放出を測定し、そして所定の化合物についてのＩＣ５０を決定した。
結果を以下の表１、２および３に示す。
【０２１９】
【表１】
2007521227.tif 000012
【０２２０】
【表２】
2007521227.tif 000013
【０２２１】
【表３】
2007521227.tif 000014
【０２２２】
実施例７８
ＥＡＥモデル
この実施例は、多発性硬化症の処置における本発明の化合物の有効性を例証する。本明細書中に記載されるように、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用してこのような有効性を示す。以下の手順をこのモデルで使用した。
【０２２３】
動物：
ＳＪＬ／Ｊ雌性マウス（８週齢）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。
【０２２４】
抗原：
ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ １３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（カタログ番号ｈ−２４７８）をＢＡＣＨＥＭ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ.、３７００ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｒ.、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ １９４０６、１−６１０−２３９−０３００（電話）、１−６１０−２３９−０８００（ｆａｘ）から入手した。
完全フロイントアジュバントＨ３７ Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌ 結核菌Ｈ３７ Ｒａ］をＤｉｆｃｏ １−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−６０−５、６×１０ｍｌ）から入手した。
結核菌は、Ｄｉｆｃｏ、１−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−３３−８、６×１００ｍｇ）からも入手した。
【０２２５】
百日咳毒素
百日咳菌、（ＰＢＳおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末）を、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１−４０８−８６６−６３６３（製品番号１８０、５０ｕｇ＠＄１４０.００ｅａ．）から入手した（ｏｂｔａｉｎｄｅ）。
【０２２６】
マウスにおけるＥＡＥの誘導
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドをＨ2Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液に溶解して、７.５ｍｇ／１０ｍｌの濃度（１グループあたり７５ｕｇのＰＬＰ）にし、そして４０ｍｇ／１０ｍｌの加熱殺菌結核菌Ｈ３７Ｒａを補充した等容量のＣＦＡで乳化した。マウスの側腹部に０.２ｍｌ（各側に０.１ｍｌずつ）のペプチドエマルジョンを皮下注射した。同日および７２時間後に、マウスに１００□ｌの生理食塩中それぞれ３５ｎｇおよび５０ｎｇの百日咳毒素を静脈内注射した。
【０２２７】
臨床評価
０期   ：正常
０.５期：部分的に尾をひきずる
１期   ：完全に尾をひきずる
２期   ：減損した対光反射
２.５期：対光反射が遅延している（３期になるほど十分には弱くない）
３期   ：部分的な後肢麻痺
３.５期：１本の脚が完全に麻痺し、そして１本の脚が部分的に麻痺している、
４期   ：完全な後肢麻痺
４.５期：脚が完全に麻痺し、そして瀕死である
５期   ：ＥＡＥに起因する死亡
【０２２８】
ＥＡＥの臨床経過
急性期：最初の臨床エピソード（１０〜１８日）
寛解期：臨床エピソード後の臨床的改善期；急性期のピークのスコアまたは疾患の再発の少なくとも２日後についての臨床スコアにおける低減（＞＝１段階）により特徴づけられる。
再発：寛解期に達した少なくとも２日後についての臨床スコアにおける少なくとも１段階の増加。
本発明の化合物で処置された動物は概して臨床スコアにおける改善を示すと期待される。
【０２２９】
実施例７９
この実施例は、アルツハイマーβアミロイドペプチド１−４２により活性化されたヒトマクロファージからのＩＬ−１βのＮＩＫ媒介放出を阻害することにより、本発明の化合物の有効性を例証する。
細胞単離：以下のように単球を、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離した。全血をＨｉｓｔｏｐａｋ １０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上に直接層状に重ね、そして８００×ｇで１５分間遠心分離した。細胞のＰＢＭＣバンドを新鮮な５０ｍｌの培養管に移し、そして洗浄緩衝液（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７.４ ２ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有）で１：１希釈し、続いて８００×ｇで５分間遠心分離した。次いで細胞を、連続的に細胞ペレットを洗浄緩衝液に再懸濁して６００×ｇで５分間遠心分離することにより洗浄した。洗浄プロセスを、上清に混入血小板が無くなるまで（５〜６回の洗浄）繰り返した。次いで、非単球性細胞に対する抗体を含有する単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｉｎｃ）使用し、細胞を磁気カラムに通して抗体結合細胞を除去し、そして単球の通過容積を集める陰性選択により、単球をＰＢＭＣから精製した。単球を洗浄緩衝液で１回洗浄し、そして９６ウェルプレートにおいて１００μｌの無血清ＲＰＭＩ １６４０中に１ウェルあたり１０Ｅ５個の細胞を播種し、そして１時間３７℃で５％ＣＯ2／９５％加湿組織培養インキュベーターにおいてインキュベートした。１時間後、培地を１００μｌの完全培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％ヒト血清型ＡＢ（熱不活性化）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍｌずつのペニシリンおよびストレプトマイシン）と置き換え、そして一晩インキュベートした（１６時間）。
【０２３０】
投薬計画：翌日、培地を１００μｌの新鮮な完全培地（βアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）有りまたは無し）と置き換え、そして３７℃で５％ＣＯ2／９５％加湿組織培養インキュベーターで５時間インキュベートした。次いで培地を除去し、廃棄した。各ウェルをＨａｎｋｓ緩衝化生地食塩水（ＨＢＳＳ）（１ｍＭ ＣａＣｌ2を含む）で１回洗浄し、続いて８０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2を加えた。次いで、サンプルに１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2または１０μｌの本発明のＮＩＫ阻害化合物のいずれかを入れ（最終濃度２３ｎＭおよび２０６ｎＭについてＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2中１０×ストック）、そして組織培養インキュベーターで１５分間インキュベートし、続いて１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2または１０μｌのベンゾイルベンゾイルＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ；３００μＭの最終濃度についてＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2中３ｍＭのストック）のいずれかを加え、そしてさらに３０分間組織培養インキュベーターでインキュベートした。次いで、ＩＬ−β含量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓより）により定量するまで−７０℃で保管するために培地を新しい９６ウェルプレートに移した。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ2で１回洗浄し、続いて１００μｌの氷冷溶解緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.６、１％ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および３０ｍｌの完全ＴＭプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから））で溶解した。ＩＬ−１βをＥＬＩＳＡにより定量するまで細胞溶解物を−７０℃で保管した。
【０２３１】
本発明のの化合物は、概してＢｚＡＴＰ−誘導ＩＬ−１β分泌における減少を示すことが期待される。
【国際調査報告】
2007521227.tif 000019
2007521227.tif 000020
2007521227.tif 000021