(57)【要約】【課題】  （Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法を提供する。【解決手段】  （a）５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを還元する工程；（b）アルカリ塩基を用い、溶媒中で、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを加水分解し、前記（a）の酸を形成する工程；（c）前記（a）の酸をアルキル化して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルを形成する工程を具備してなることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチル エステルの製造方法であって：
（a）５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを還元する工程；
（b）アルカリ塩基を用い、溶媒中で、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを加水分解し、前記（a）の酸を形成する工程；
（c）前記（a）の酸をアルキル化して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルを形成する工程；
を具備してなる製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ塩基として、アルカリ金属水酸化物を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項３】
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項４】
水酸化ナトリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項５】
水酸化カリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項６】
前記溶媒がメタノール、水又はその混合物であることを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項７】
約１ないし約１０当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項８】
約２ないし約８当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項９】
約５当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項１０】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれかの方法を用いることを特徴とするアトルバスタチン又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１２】
キラル助剤[(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオールが回収されることを特徴とする請求項１ないし９および１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
キラル助剤[(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオールが光学的に富化された形で回収されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
中間物質（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸を分離しないことを特徴とする請求項１ないし９および１１ないし１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
塩基の存在下でモノ-tert-ブチルマロナートを使用して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ペンタン酸tert-ブチルエステルを製造することを特徴とする請求項１ないし９および１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が金属アルコキシドである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基がマグネシウムエトキシドである請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸から、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，メチル エステルを製造するための方法。
【請求項１９】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルの加水分解からなる（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸の製造方法。
【請求項２０】
前記加水分解を塩基を用いて行う請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
溶媒の存在下で前記方法を行う請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアトルバスタチンおよびその薬理学的に許容し得る塩の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチンは、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタレート−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）であり、従って抗高リポタンパク血症剤として有用である。これは、動脈硬化および冠動脈性心疾患の危険因子として知られている高脂血症およびコレステロール血症などの病気治療のための極めて有効な薬剤として証明されている。アトルバスタチンは化学的には、［Ｒ-（Ｒ*，Ｒ*）］-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ‐５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-（フェニルカルバモイル）-１Ｈ-ピロール-１-ヘプタン酸であり、商品名、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）のカルシウム塩として市販されている。
【０００３】
アトルバスタチン（６）の製造ルート（経路）は米国特許No.5,273,995（文献１）に開示されている。ここに記載した図式１は文献1に開示されているプロセスでの一連の反応を示している。すなわち、アルデヒド１のアルキル化によりキラルエステル２を生成させ、ついでナトリウムメトキシドを使用してエステル交換反応によりメチルエステル３を生成させる。このメチルエステル３を第三ブチルアセテートのリチウムエノラートと反応させてβ‐ケトエステル５とし、これを更に一連の工程で反応させ、アトルバスタチン・カルシウム（６）を得る。この変換（２から５）のスケールアップ（大規模製造）を考慮した場合、この経路は重大な欠陥を伴うものである。
【０００４】
例えば、
a.  シリカゲルカラム精製を介してのβ-ヒドロキシ・メチルエステル２の精製。
b.  高価なキラル助剤[(Ｓ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオール、４]の回収に関して何も述べていない。
c.  最初のエステル交換反応の工程で、無水条件下で高価で、可燃性、腐食性塩基、ナトリウムメトキシドを使用している。
d.  ナトリウムメトキシドも強い塩基であり、副反応を生じる虞がある。
e.  β‐ケトエステル５の形成に使用される第三ブチルアセテートのリチウムエノラートの形成がリチウム・ジイソプロピルアミンを使用して達成されているが、これは別の製造工程を必要とし、これがＴＨＦ中でジイソプロピルアミンおよびｎ-ブチルリチウムを使用し、−４０℃で行われる。
f.  第三ブチルアセテートのリチウムエノラートでβ-ヒドロキシ・メチルエステル３を後にアルキル化するために必要な温度は非常に低い（−７０℃）。
g.  文献１の実施例３では、絶対ＴＨＦに溶かしたβ-ヒドロキシ・メチルエステル３をリチウムエノラート溶液に対して、“−４０℃よりも温度を上昇させずにできるだけ急速に” 添加することを要するとしている。
【０００５】
図式１
2007529429.tif 000002
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５,２７３,９９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術の欠点を克服することを目的とするものであり、容易で商業的に実現可能な方法を提供するものであり、高価なキラル助剤４[(Ｓ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオール]を鏡像異性的に純粋な形で簡便に回収することができる方法を提供するものである。これは第二ヒドロキシ基のアセチル化の後のプロセスで再利用することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この成分置換が、全体を通して費用効果にすぐれ、安全な試薬を用い、直接的で、強力で、大規模実現可能な方法を用いて達成されることが意外にも、かつ、驚きを以って発見された。この新規な経路を以下の図式２に記載する。
【０００９】
図式２
2007529429.tif 000003
【００１０】
キラルβ‐ケトエステル７から開始されるこの経路は多くの利点を有する。β-ヒドロキシ・メチルエステル２の所望のキラリティは、必要なＲキラリティをヒドロキシ・ステレオセンターに圧倒的に誘導する助剤のキラリティを使用して達成される。他の利点は、７から２への加水分解反応がアルカリ塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物塩基を用いて、好ましくは水性媒体中で約１５℃ないし約６５℃で実施することができる。これらの条件はスケールアップにより適している。更に、ナトリウムメトキシドと比較して、アルカリ金属水酸化物は安価であり、不可燃性で、より弱い塩基であり、それにより潜在的な副反応を抑制することができる。
【００１１】
この加水分解反応に適したアルカリ金属水酸化物塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。特に適した塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。更に特に適した塩基は水酸化カリウムである。この加水分解反応はアルカリ金属水酸化物を約１ないし約１０当量、より好ましくは約２ないし約８当量、最も好ましくは約５当量使用して実施することができる。好ましくは、この加水分解反応は溶媒中、好ましくはメタノール又は水又はその混合物中で達成することができる。
【００１２】
この加水分解反応によりβ-ヒドロキシカルボン酸８中間物質が形成され、これは容易に分離することができ、安定である。この新規なβ-ヒドロキシカルボン酸８に対して我々が与えた化学名は、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸である。更にβ-ヒドロキシカルボン酸８がこの方法で分離されたとき、これを更に精製することなく、更にβ‐ケトエステル５への合成のため、更に終局的にアトルバスタチン６およびそのカルシウム塩又は他の塩のために使用することができる。β‐ケトエステル５からアトルバスタチン６への変換は公知の方法に基づいて行うことができる。この新規なβ-ヒドロキシカルボン酸８も取扱いが容易であり、容易に乾燥させることができる。
【００１３】
この方法の極めて有利な特徴を示す本発明の他の形態として、キラル助剤（Ｒ）-４[(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオール]が、更にろ過により簡便に分離することができ、ついでリサイクルすることができ、それにより全体的に費用を軽減することができ、プロセス全体を通して無駄を減少させることができる。
【００１４】
本発明の他の形態は、所望に応じて、β-ヒドロキシカルボン酸８中間物質を、公知の標準的エステル化法によりメチルエステル３に変換することができることである。
【００１５】
本発明の他の形態は、所望に応じて、β-ヒドロキシ・メチルエステル２をβ‐ケトエステル５に直接変換することができ、中間物質β-ヒドロキシカルボン酸８の分離を必要としない。この変形例は費用効果などにおいて更に有利なものとなる。例えば、上記８の分離なしに上記２から５への変換は、上記８の乾燥の必要性を排除するものであり、それにより全体のサイクル時間を減少させることができる。
【００１６】
本発明の他の形態として、β‐ケトエステル５への更なる合成は、β-ヒドロキシカルボン酸８の活性化により達成することができ、これは１，１’-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボン酸活性化剤を用い、ついでマグネシウムエトキシドなどの塩基の存在下、緩やかな条件（室温）下でモノ-tert-ブチルマロナートの付加により行われる。このプロセスは、文献１で開示されているものと比較して、商業的規模に容易にスケールアップすることができる。
【００１７】
本発明の１つの形態によれば、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステル（５）の製造方法が提供される。この方法は：
（a）５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステル（７）の還元；
（b）アルカリ塩基、好ましくはアルカリ金属塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択されるものを用い、好ましくは溶媒中で、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステル（７）を加水分解し、前記酸（８）を形成する；
（c）前記酸（８）をアルキル化して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステル（５）を形成する；
を具備してなる。
【００１８】
好ましくは、この加水分解で使用される溶媒は、メタノール、水又はその混合物である。好ましくは、前記アルカリ金属塩基は、約１ないし約１０当量、より好ましくは約２ないし約８当量、最も好ましくは約５当量使用する。
【００１９】
本発明の更に他の態様によれば、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸（８）が提供される。
【００２０】
本発明の更に他の態様によれば、ここに記載した方法を使用してアトルバスタチン又は薬理的に許容し得る塩の製造方法が提供される。
【００２１】
好ましくは、ここに記載した方法を使用するとき、 (Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオール（Ｒ）-４が回収される。
より好ましくは、(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオール（Ｒ）-４が光学的に富化された形態で回収される。
【００２２】
１実施例によれば、中間物質（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸（８）は、プロセスの間において分離されない。
【００２３】
他の実施例によれば、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステル（５）が、モノ-tert-ブチルマロナートを用い、塩基、好ましくは金属アルコシド、より好ましくはマグネシウムエトキシドの存在下で製造される。
【００２４】
更に他の実施例によれば、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸から、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，メチルエステル（３）を製造するための方法が提供される。
【００２５】
更に他の実施例によれば、５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルの加水分解からなる（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸の製造方法が提供され、ここで、この加水分解は塩基を使用し、好ましくは溶媒の存在下で行われる。
【００２６】
更に他の実施例によれば、新規な５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（７）の製造方法が提供される。一例として、この物質（７）は、実施例６に記載されているように、５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルの酸化により得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
［実施例］
（実施例１）；(Ｒ)-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（２）の製造：
６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（1:2,V/V）に溶解させた５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（0.1ｇ，0.127mmoL，７）の溶液を−７８℃に冷却させた。この溶液に対し、硼水素化ナトリウム（２０mg）を２回、３０分かけて添加した。得られた反応混合物を更に１時間、窒素雰囲気下で−７８℃で攪拌したのち、これを飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。このジクロロメタン相を一緒にしたものをブライン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、白色の結晶質固体（０．９４g、９４％）を得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析により、２種類のジアステレオマーの３：１（３Ｒ／３Ｓ）比の混合物であることが判明した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（主なジアステレオマー、３Ｒについて、）：δ(ppm)＝１．５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）, １．５７(ｍ，２Ｈ）, ２．２２(ｍ，２Ｈ）, ２．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）, ２．８０(ｓ，１Ｈ）, ３．５０- ３．５８(ｍ，１Ｈ）, ３．６１- ３．７３(ｍ，１Ｈ）, ３．８０- ３．９２(ｍ，１Ｈ）, ４．０- ４．１４(ｍ，１Ｈ）, ６．６９(ｓ，１Ｈ）, ６．８５(ｓ，１Ｈ）, ６．９３- ７．５７(ｍ，２８Ｈ）；
（少ないジアステレオマー、３Ｓについて、）：δ(ppm)＝１．５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）, １．５７(ｍ，２Ｈ）, ２．２２(ｍ，２Ｈ）, ２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）, ２．７８(ｓ，１Ｈ）, ３．５０- ３．５８(ｍ，１Ｈ）, ３．６１- ３．７３(ｍ，１Ｈ）, ３．８０- ３．９２(ｍ，１Ｈ）, ４．０- ４．１４(ｍ，１Ｈ）, ６．６９(ｓ，１Ｈ）, ６．８５(ｓ，１Ｈ）, ６．９３- ７．５７(ｍ，２９Ｈ）。
【００２９】
（実施例２）；（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸（８）の製造：
１４４ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに懸濁させた（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（7.9ｇ，10mmoL）の懸濁液（３．５：１，ｖ／ｖ）に対し、水酸化カリウム（5.5ｇ，100mmoL）を添加した。これを４時間、還流させたのち、その混合物を室温まで冷却し、ついで４８ｍＬの水を添加し、その混合物を更に１−２時間攪拌した。回収した(Ｓ)-１，１，２-トリフェニルエタネジオールをろ過により収集し、３０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：３，ｖ／ｖ）で洗浄した。この固形物を減圧下、４５−５０℃で乾燥した（２．７g、９２％）。ろ液を蒸発させ、メタノールを除去し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２−２．５に調整した。得られた懸濁液を室温で、１−２時間攪拌した。生成物をブフナーろ過により集め、フィルターケークを３０ｍＬの水で洗浄し、４５−５０℃で乾燥させた（４．７g、９１％）。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ／ppm＝１．５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）, １．６３−１，８０(ｍ，２Ｈ）, ２．３４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）, ３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ）, ３．７５−３．９０(ｍ，１Ｈ）, ３．９０- ４．０(ｍ，１Ｈ）, ４．１０- ４．２０(ｍ，１Ｈ）, ６．８９(ｓ，１Ｈ）, ６．９６- ７．３９(ｍ，１４Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ５１４．２２６７ａｍｕ（Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４として計算して５１４．２２６８）。
【００３１】
同様に、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸（８）を、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルから製造することができる。
【００３２】
（実施例３）；前記酸（８）からの、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-ペンタン酸，第三ブチルエステル（５）の製造：
１，１’-カルボニルジイミダゾール(０．３７ｇ)を、実施例２から得た前記酸（８）（１．０ｇ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に添加した。これを室温で、３時間攪拌したのち、マグネシウムメトキシド(０．５８ｇ)とモノ-tert-ブチルマロナート（１．７ｇ）との反応から製造したマグネシウム塩を添加した。この混合物を２０時間、室温で攪拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと、ＨＣｌの１Ｍ水溶液との間に分配させ、これら相を分離した。水性相を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機質相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。これを乾燥、精製することによりβ‐ケトエステル５(０．５ｇ)が得られた。その分析データは予定した構造と合致するものであった。
【００３３】
（実施例４）；前記酸（８）からの、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，メチルエステル（３）の製造：
実施例２から得た前記酸（８）（１．１ｇ）の懸濁液を５．５ｍＬのメタノールに、０℃でＤＭＦの一滴と共に溶かした溶液に、塩化チオニル(０．４ｇ)を滴下した。この混合物を２時間、室温で攪拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。これを乾燥、蒸発させることによりメチルエステル３(１．０２ｇ)が得られた。その分析データは予定した構造と合致するものであった。
【００３４】
（実施例５）；（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（２）からの（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ペンタン酸，第三ブチルエステル（５）の製造：
７７ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに懸濁させた（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステル（２）（4.0ｇ）の懸濁液（３．５：１，ｖ／ｖ）に対し、水酸化カリウム（2.8ｇ）を添加した。これを４時間、還流させたのち、その混合物を室温まで冷却し、ついで２６ｍＬの水を添加し、その混合物を更に１−２時間攪拌した。回収した(Ｓ)-１，１，２-トリフェニルエタネジオールをろ過により収集し、３０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：３，ｖ／ｖ）で洗浄した。この固形物を減圧下、４５−５０℃で乾燥した（１．３g）。ろ液を蒸発させ、メタノールを除去したのち、５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。１ＭのＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２−２．５に調整し、相分離を行った。水相を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機質相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させたのち、１，１’ -カルボニルジイミダゾール(0.91ｇ)を添加した。更に室温で３時間攪拌したのち、ＴＨＦ中でマグネシウム・エトキシド（0.86ｇ）と、モノ-tert-ブチルマロナート（2.5ｇ）との反応から製造されたマグネシウム塩を添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌したのち、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと、ＨＣｌの１Ｍ水溶液との間に分配させ、これら相を分離した。水性相を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機質相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。これを乾燥、精製することによりβ‐ケトエステル５(０．４８ｇ)が得られた。その分析データは予定した構造と合致するものであった。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ／ppm＝１．４５（ｓ，９Ｈ）, １．５３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ）１．５０−１，８０(ｍ，２Ｈ）, ２．５０（ｓ，１Ｈ）,２．５３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）, ３．３０（ｓ，２Ｈ）, ３．４９−３．６１(ｍ，１Ｈ）, ３．８７- ４．００(ｍ，２Ｈ）, ４．０８- ４．２０(ｍ，１Ｈ）, ６．８５(ｓ，１Ｈ）, ６．９５- ７．１０(ｍ，５Ｈ）, ７．１０- ７．２２(ｍ，９Ｈ）。
【００３６】
（実施例６）；（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（２）からの５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（７）の製造：
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチル・エステル（６．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に対し、重炭酸ナトリウム(２．６ｇ)を添加した。この混合物を０℃に冷却させたのち、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジノン（４．３ｇ、１，１，１−トリス（アセチロキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−ワン）を少しずつ添加した。その結果得られた反応混合物を更に窒素雰囲気下で４時間０℃で攪拌し、ついで、水で冷却した。２つの相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた製品をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として前記２を４．８ｇ得た。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ppm）＝１．５０（ｍ，６Ｈ）, ２．３１−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．２(ｓ，２Ｈ）, ３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ）,４．１０- ４．２１(ｍ，１Ｈ）, ６．６９(ｓ，１Ｈ）, ６．８７(ｓ，１Ｈ）, ６．９６- ７．５８(ｍ，２９Ｈ）。
【００３８】
以上、本発明の好ましい具体例について詳細に説明したが、これらの具体例は本発明の原理を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。本発明の範囲を逸脱することなく多くの変更が可能であり、ここに記載した全ての物質は説明を目的としただけのものであり、制限を意図したものではないと解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月14日(2005.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法であって：
（a）５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを還元する工程；
（b）アルカリ塩基を用い、溶媒中で、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸,(Ｒ) -２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルを加水分解し、前記（a）の酸を形成する工程；
（c）前記（a）の酸をアルキル化して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルを形成する工程；
を具備してなる製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ塩基として、アルカリ金属水酸化物を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項３】
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項４】
水酸化ナトリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項５】
水酸化カリウムを使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項６】
前記溶媒がメタノール、水又はその混合物であることを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項７】
約１ないし約１０当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項８】
約２ないし約８当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項９】
約５当量のアルカリ金属塩基を使用することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ヘプタン酸、tert-ブチルエステルの製造方法。
【請求項１０】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれかの方法を用いることを特徴とするアトルバスタチン又はその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１２】
キラル助剤[(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオールが回収されることを特徴とする請求項１ないし９および１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
キラル助剤[(Ｒ)-１，１，２-トリフェニル-１，２-エタネジオールが光学的に富化された形で回収されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
中間物質（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸を分離しないことを特徴とする請求項１ないし９および１１ないし１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
塩基の存在下でモノ-tert-ブチルマロナートを使用して（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-５-ヒドロキシ-３-オクソ-１-ペンタン酸tert-ブチルエステルを製造することを特徴とする請求項１ないし９および１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が金属アルコキシドである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基がマグネシウムエトキシドである請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸から、（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，メチルエステルを製造するための方法。
【請求項１９】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステルの加水分解からなる（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-ヒドロキシ-１-ペンタン酸の製造方法。
【請求項２０】
前記加水分解を塩基を用いて行う請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
溶媒の存在下で前記方法を行う請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
（Ｒ）-５-［２-（４-フルオロフェニル）-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-［（フェニルアミノ）カルボニル］-１Ｈ-ピロール-１-イル］-３-オクソ-１-ペンタン酸，(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１，２，２-トリフェニルエチルエステル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
キラルβ‐ケトエステル７から開始されるこの経路は多くの利点を有する。β-ヒドロキシ・メチルエステル２の所望のキラリティは、必要なＲキラリティをヒドロキシ・ステレオセンターに圧倒的に誘導する助剤のキラリティを使用して達成される。他の利点は、２から８への加水分解反応がアルカリ塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物塩基を用いて、好ましくは水性媒体中で約１５℃ないし約６５℃で実施することができる。これらの条件はスケールアップにより適している。更に、ナトリウムメトキシドと比較して、アルカリ金属水酸化物は安価であり、不可燃性で、より弱い塩基であり、それにより潜在的な副反応を抑制することができる。
【国際調査報告】
2007529429.tif 000004
2007529429.tif 000005
2007529429.tif 000006