(57)【要約】【課題】  医用物品基材と、治療剤含有領域とを含む、薬物放出パッチや埋込み可能若しくは挿入可能な医用デバイスなどの医用物品を提供すること。【解決手段】  治療剤含有領域は、さらに、（ｉ）水分散性治療剤と、（ｉｉ）水性分散体によって供給される合体したポリマー粒子とを含む。また、そのような医用物品を形成する方法、及びそのような医用物品を使用して患者の内部で治療剤を放出する方法も記載する。【選択図】  図１
2007533409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用物品基材と、前記基材の上に配置された治療剤含有領域とを含む医用物品であって、前記治療剤含有領域が、（ｉ）水分散性治療剤と、（ｉｉ）水性分散体の合体したポリマー粒子とを含む医用物品。
【請求項２】
前記水性分散体が真のラテックスである、請求項１記載の医用物品。
【請求項３】
前記の水性分散体が擬似ラテックスである、請求項１記載の医用物品。
【請求項４】
前記ポリマー粒子が、ポリ（アルキレン）鎖とポリ（ビニル芳香族）鎖とを含むブロックコポリマーを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項５】
前記ポリマー粒子が、ポリ（イソブチレン）鎖とポリ（スチレン）鎖とを含むブロックコポリマーを含む、請求項４記載の医用物品。
【請求項６】
前記ポリマー粒子が、ポリ（ブタジエン／ブチレン）鎖とポリ（スチレン）鎖とを含むブロックコポリマーを含む、請求項４記載の医用物品。
【請求項７】
前記ポリマー粒子がポリウレタンを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項８】
前記ポリマー粒子がアクリル酸ポリマー又はコポリマーを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項９】
前記ポリマー粒子がジアルキルシロキサンポリマー又はコポリマーを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項１０】
前記ポリマー粒子が、親水性部分と疎水性部分とを含むポリマーを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項１１】
前記合体したポリマー粒子が界面活性剤を含まない、請求項１記載の医用物品。
【請求項１２】
前記ポリマー粒子が架橋ポリマーを含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項１３】
前記ポリマー粒子が架橋ポリマーを含まない、請求項１記載の医用物品。
【請求項１４】
前記ポリマー粒子が複数のポリマー種を含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項１５】
前記治療剤含有領域が、複数の水分散性治療剤種を含む、請求項１記載の医用物品。
【請求項１６】
前記治療剤含有領域が、前記医用物品基材の一部分の上に配置された層の形態である、請求項１記載の医用物品。
【請求項１７】
前記治療剤含有領域が、前記医用物品基材の表面全体の上に配置された層の形態である、請求項１記載の医用物品。
【請求項１８】
前記医用物品が、人体に埋込み可能、又は挿入可能である、請求項１記載の医用物品。
【請求項１９】
前記水分散性治療剤が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリックス産生及び形成に影響を及ぼす剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進因子、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、並びに内在性血管作動性機構に干渉する剤から選択される、請求項１８記載の医用物品。
【請求項２０】
前記医用物品が、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ、及びシャントから選択される医用デバイスである、請求項１８記載の医用物品。
【請求項２１】
前記埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスが、冠血管系又は末梢血管系に埋め込まれる若しくは挿入されるように適合される、請求項１８記載の医用物品。
【請求項２２】
前記埋込み可能若しくは挿入可能な医用デバイスが、食道、気管、大腸、胆管、尿路、前立腺、又は脳に埋め込まれる若しくは挿入されるように適合される、請求項１８記載の医用物品。
【請求項２３】
前記水分散性治療剤が水溶性治療剤である、請求項１記載の医用物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、治療剤の制御送達のための治療剤含有領域を含む、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスなどの医用物品に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
医用物品は、しばしば、患者に１つ若しくは複数の治療剤を送達するために使用される。例えば、ステントやカテーテルなどの埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスに、ポリマーと治療剤とを含むコーティング層を設けることができる。医用デバイスが患者の内部の所望の場所に設置されたら、治療剤が医用デバイスから患者へと放出され、それによって所望の治療結果が達成される。
【０００３】
一般に、治療剤と関心のあるポリマーとの両方を効果的に溶解させることのできる溶媒が利用可能な場合、そのようなコーティング層の形成は、単純化される。しかし、多くの場合、例えば、好ましい治療剤が水溶性である場合、又は溶媒毒性の問題が起こり得る場合、溶媒として水を使用することが望ましい。残念なことに、医用物品上の治療剤含有領域を形成するための望ましいポリマー（例えば、生体安定性ポリマー）の多くは、水に不溶性であるので、放出領域を形成する際の困難をまねく。そのようなシステムのための現在の構築技術は、通常、選ばれたポリマーを有機溶媒に溶かした溶液を形成し、次いでその溶液に薬物を分散させようとするものである。これらの技術は、一般に、薬物が溶液に沈降しないようにするためにかなりの量の機械的撹拌を必要とし、最終製品に許容しがたい相分離をもたらす虞がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
合体したポリマー粒子（coalesced polymer particles）から形成される治療剤含有領域を有する医用物品を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
先に記載した、及び他の課題は、本発明によって対処される。本発明の一実施態様によれば、医用物品基材と、該基材の上に配置された治療剤含有領域とを含む、医用物品、例えば、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスが提供される。治療剤含有領域は、さらに、（ｉ）治療剤、例えば水分散性治療剤と、（ｉｉ）合体したポリマー粒子とを含んでおり、該ポリマー粒子が水性分散体から供給される。治療剤含有領域は、一般に、医用物品基材の一部分の上に配置できる、又は医用物品基材を完全に取り囲むことのできる、コーティング層である。
【０００６】
本発明の他の実施態様は、医用物品、例えば、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイスの製造方法に関する。これらの方法は、（ａ）医用物品基材を提供するステップと、（ｂ）（ｉ）ポリマー粒子と（ｉｉ）水分散性治療剤とを含む水性分散体を提供するステップと、（ｃ）医用物品基材と水性分散体とを接触させる（例えば、水性分散体を基材上にスプレーすることにより）ステップと、（ｄ）分散体から水を除去して（例えば、蒸発により）ポリマー粒子を合体させることによって、治療剤含有領域を形成するステップとを含む。
【０００７】
ポリマー粒子の水性分散体を形成する方法には、（ａ）エマルション重合プロセス、例えば、（ｉ）界面活性剤と、モノマーと、開始剤と、水とを含むエマルションを形成するステップと、（ｉｉ）モノマーを重合させて分散体を生成するステップとを含むプロセス、（ｂ）（ｉ）水相と、有機溶媒及びポリマーを含む有機相とを含有するエマルションを形成するステップと、（ｉｉ）有機溶媒を除去して分散体を生成するステップとを含むプロセス、並びに（ｃ）親水基が、特に、本来ならば疎水性であるポリマーに組み込まれるプロセスを含め、様々な方法が知られている。
【０００８】
本発明の他の実施態様は、前述のような医用物品を提供するステップと、該医用物品を患者の内部に、例えば、再狭窄の処置のために患者の血管系に埋め込む、又は挿入するステップとを含む、患者の内部で治療剤を放出する方法に関する。
本発明は、水溶性治療剤が水不溶性ポリマーと共に提供される場合でも、治療剤含有領域を医用物品基材上に比較的容易に設けることができるという点で有利である。
【０００９】
本発明の他の利点は、単に各治療剤と適切な水性ポリマー分散体とを組み合わせ、得られる分散体を医用物品基材に適用することによって、広範な水分散性治療剤を使用に関してスクリーニングすることができ、それによってプロセス開発努力が最小限に抑えられることである。
本発明の他の利点は、治療剤を過酷な加工条件、例えば、分散体のための微粒子を作り出すための造粒加工にさらすことなく、治療剤含有領域を形成できることである。
本発明の前述及び他の実施形態並びに利点は、以下の発明を実施するための最良の形態及び冒頭の特許請求の範囲を検討すれば、当業者にはすぐに明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の一実施態様によれば、医用物品基材と、該基材の上に配置された治療剤含有領域とを含む、医用物品が提供される。治療剤含有領域は、（ｉ）水分散性治療剤と、（ｉｉ）水性ポリマー分散体の合体した粒子とを含んでおり、該粒子が、１つ若しくは複数のポリマーを含有する。
水分散性治療剤は、水溶性治療剤とすることができ、又は、水不溶性であるが、それでも水溶液中で安定な治療剤、例えば、安定な水性分散体（液体及び固体治療剤の分散体を含める）とすることができる。
【００１１】
治療剤含有領域は、医用物品基材全体の上に配置することができ、又は医用物品基材の一部分の上だけに配置することができる。多くの実施形態では、治療剤含有領域は、医用物品表面の少なくとも一部分の上を延びる層の形態である。本明細書で使用する、所与の材料の「層」とは、その厚さが長さ及び幅に比べて小さい該材料の領域である（例えば、一部の実施形態では、長さ及び幅寸法を、いずれも厚さ寸法の少なくとも５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、又はそれ以上とすることができる）。本明細書で使用する層は、平面的である必要はなく、例えば、下層にある基材の輪郭となる。層は、非連続的（例えば、パターン状）とすることができる。本明細書では、「フィルム」及び「層」は、互換可能に使用されることがある。
望むなら、治療剤が放出される速度をさらに制御するために、治療剤含有領域と意図される放出の部位との間にバリア層を配置することもできる。
【００１２】
本発明の医用物品には、治療剤の制御放出が望ましい任意の医用物品が含まれる。医用物品の例には、傷のない皮膚、傷ついた皮膚（外傷を含める）、及び手術部位への治療剤送達用のパッチが含まれる。
【００１３】
医用物品の例には、さらに、埋込み可能、又は挿入可能な医用デバイス、例えば、カテーテル（例えば、バルーンカテーテルなど、腎カテーテル若しくは血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント（冠血管ステント、大脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸、及び食道ステントを含める）、ステントグラフト、脳動脈瘤フィラーコイル（Guglilmi着脱式コイル及び金属コイルを含める）、血管グラフト、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカ及びペースメーカリード、心臓弁、生検デバイス、又は体内に埋め込まれる若しくは挿入される任意の被コーティング基材（例えば、ガラス、金属、ポリマー、セラミック、及びそれらの組み合わせを含むことができる）が含まれる。
【００１４】
本発明の医用物品には、全身的処置のため、又は任意の哺乳類組織若しくは臓器の局所的処置のために使用される、薬物送達医用物品が含まれる。非限定的な例は、腫瘍、心臓、冠血管系と末梢血管系（総合的に「血管系」と呼ぶ）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道と尿管、目、腸、胃、膵臓、卵巣、及び前立腺を含めた臓器、骨格筋、平滑筋、乳房、軟骨、並びに骨である。本明細書で使用する「処置」は、疾病若しくは状態の予防、疾病若しくは状態に随伴した症状の軽減若しくは排除、又は疾病若しくは状態の実質的若しくは完全な排除を指す。望ましい処置対象は、哺乳動物の処置対象であり、ヒトの処置対象がより好ましい。
【００１５】
多くの場合、徐放性プロファイルを有する医用物品が有益である。「徐放性プロファイル」とは、投与過程全体にわたって起こる医用物品からの全放出の２５％未満が、投与の１日後（一部の実施形態では、２日後、４日後、８日後、１６日後、３２日後、６４日後、１２８日後、又はそれ以上の日数経過後）に起こる、放出プロファイルを意味する。反対に、これは、医用物品から起こる全放出の７５％よりも多くが、デバイスが同期間投与された後に起こるであろうことを意味する。
【００１６】
結局のところ関心のある放出特性は、言うまでもなく、処置対象の内部、例えば、哺乳動物の処置対象の内部での放出特性である。ただし、当該技術分野では、処置対象内部での実際の放出特性の良好な指標を与える実験系内で放出特性を試験することが広く知られている。例えば、血管医用デバイスからの治療剤の放出を試験するために、トリスリン酸緩衝食塩水（例えばＰＢＳ／０．５％  Tween20）などの水性緩衝系が一般的に使用される。
【００１７】
本発明と併せて使用するための医用物品の具体例には、再狭窄の処置のために治療剤を血管系内に送達するのに使用される血管ステントが含まれる。これらの実施形態では、本発明による治療剤含有領域は、通常、ステント基材全体にわたって、又はステント基材の一部分に設けられる。
【００１８】
この点に関して、図１は、本発明の一実施形態による血管ステント１０を示す。ステント１０は、例えば、患者の血管に適合するようにサイズ設定された、複数の構造要素１８から形成される冠動脈ステントとすることができる。ステント１０の構造によって、該ステント１０の直径を最小限にする折り畳まれた構成で、該ステント１０を血管系に導入できるようになる。ステント１０は、次いで、患者の血管内の所望の場所で拡張位置へと拡張することができる。ステント１０の構造要素１８は、例えばステント内のバルーンの拡張によって拡張力が加えられた後で該ステント１０が所望の形状へと自己拡張又は拡張できるようにする、管形状などの骨組みを形成する。ステント１０の構造要素１８は、該ステント１０が連続的な外殻をもたないような窓１４を形成する。窓１４は、一般にほとんどのステント構成に存在するが、構造要素１８の形状及びステント１０の構造の具体的な詳細は、大きく異なる場合がある。
【００１９】
本発明による治療剤含有層は、各ステントの表面上に適用される。例えば、図２は、本発明の一実施形態による、図１に類似の構造要素１８の概略断面図である。図２では、治療剤含有層１６は、該治療剤含有層１６のための基材の役割を果たす、下層の構造部材１２に直接隣接する。
【００２０】
図３は、また、本発明の他の実施形態による、構造要素１８の概略断面図である。前述の図２と同様に、治療剤含有層１６は、下層の構造部材１２に直接隣接する。ただし、図３では、例えばステントからの治療剤の送達を遅らせるために、治療剤含有層１６の上に追加のポリマーバリア層１７が設けられる。バリア層材料として使用するためのポリマーは、本明細書の他の場所で列挙される様々なポリマーから選択することができる。
【００２１】
前述のように、本発明の医用物品の治療剤含有領域は、（ｉ）治療剤と、（ｉｉ）水性分散体に由来する合体したポリマー粒子とを含む。「合体（coalescence）」は、ポリマー粒子が融合（すなわち、合体）して、例えば層を形成するプロセスである。
合体は、架橋反応などの化学反応とは無関係に起こる。ゆえに、本発明を実施する際に架橋剤を使用する必要はない。他の実施形態では、治療剤含有領域は、治療剤の放出をさらに調節するために、例えば共有結合又はイオン架橋剤を使用して架橋される。
【００２２】
「水性分散体」又は「水性ポリマー分散体」とは、水、通常は５０％以上の水を含む、ポリマー粒子の分散体を意味する。分散体には、ポリマー及び水に加えて他の構成成分（例えば、本明細書の他の場所でそのうちのいくつかが記載される、数ある構成成分の中でも特に、界面活性剤）を含めることができる。本発明と併せて使用するための水性ポリマー分散体を生成する、様々な方法が知られている。そのような水性ポリマー分散体は、例えば、（ａ）エマルション重合によって、又は親水基を内部乳化剤としてポリマー構造に組み込むことによって（ゆえに、外部の界面活性剤は必要ない）調製することができ、その場合、得られる生成物が「真のラテックス（true latex）」と呼ばれることがあり、或いは（ｂ）予め形成されたポリマーから調製することができ、その場合、得られる生成物が「擬似ラテックス（pseudolatex）」と呼ばれることがある。
【００２３】
水性分散体のポリマー粒子は、通常、安定性を高めるように十分に小さい（例えば、分散体を医用物品基材に適用するのに必要な期間、例えば、数時間、場合によっては数日間若しくは数週間の期間にわたって粒子が沈殿しないほど十分に小さい）。小さい粒子は、また、より大きい粒子よりも合体しやすい傾向にあるという点でも有利である。ゆえに、本発明と併せて使用される水性分散体は、通常、重量平均直径が、例えば、０．００１〜１０ミクロン、より典型的には０．０１〜１ミクロンにわたる粒子を含む。
【００２４】
様々なエマルション重合プロセスが、真のラテックスを形成することで知られている。通常のエマルション重合プロセスでは、界面活性剤（エマルション安定化剤とも呼ばれることがある）と、モノマーと、開始剤（例えば、フリーラジカル開始剤）と、水とを組み合わせ、得られる混合物を乳化させて、内相にモノマーを有する水中油型エマルションを形成する。次いで、重合を進行させて、ポリマー粒子の水性分散体を生成する。
【００２５】
予め形成されたポリマーから調製される水性ポリマー分散体である擬似ラテックスは、特に、直接乳化、中和による乳化、反転乳化、乳化拡散重合を含め、いくつかの技術を使用して形成することができる。
【００２６】
直接乳化は、（ａ）水性の（すなわち、水を含有する）溶液と、（ｂ）１つ若しくは複数の有機溶媒に溶解された水不溶性ポリマーを含有する有機溶液とが混合されるプロセスである。該有機溶媒が、水よりも低い沸点を有することが好ましい。得られる混合物は、乳化されると、水相内に分散したポリマー溶液の液滴を形成する。エマルションを安定化させる必要があることがあり、その場合、水中油型乳化剤などの界面活性剤を加えることができる。例えば、（ｉ）ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーなどの非イオン性界面活性剤、（ｉｉ）ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジスルホコハク酸塩などのアニオン性界面活性剤、及び／又は（ｉｉｉ）塩化ベンザルコニウム、臭化ジメチルジオクトデシルアンモニウム、ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン、臭化セチルトリメチルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤を使用することができる。非常に小さい粒径（例えば、１ミクロン程度若しくはそれ以下）は、例えば、ロータ／ステータ技術（例えば、Kinmatica Inc.のPolytron（登録商標）ロータ／ステータ技術を使用）、高圧均質化（例えば、APV-Gaulinマイクロフリューダイザ若しくはGaulinホモジナイザを使用）、機械的剪断（例えば、Gifford Woodコロイドミルを使用）、又はウルトラソニフィケーション（ultrasonification）（例えば、プローブ若しくはフロースルーセルを使用）を用いてエマルションを高い剪断力にさらすことによって、達成することができる。次いで、有機溶媒が選択的に除去されて（例えば、蒸発によって、溶媒蒸留によって、又は他の溶媒除去方法によって）、ポリマー粒子の水性分散体が得られる。
【００２７】
反転乳化は、通常は乳化剤（例えば、少なくともいくらか油中水型乳化剤として効果的に機能できる、水中油型乳化剤）の存在下で、関心ポリマーの有機溶液に水が加えられ、その結果、初めに油中水型エマルションが形成されるプロセスである。さらに水を加えると、そのエマルションは、反転して、水中油型エマルションを形成する。前述したように、通常、エマルションを非常に高い剪断力にさらすことによって小さい粒径が達成され、その後、溶媒が除去されて水性ポリマー分散体を形成する。
【００２８】
乳化拡散重合は、いくらか水混和性の溶媒が使用されるプロセスである。初めに、ポリマーの有機溶液（水で飽和している）が、安定化剤の水溶液（溶媒で飽和している）中で乳化され、続いて溶媒が除去される（例えば、溶媒蒸留による）。この技術は、溶媒を急速に内相から外相へと置き換え、それによってポリマーの凝集を誘発することに頼っている。急速な溶媒拡散が界面の近くに局所的な過飽和領域を作り出すので、粒子形成が起こると考えられており、粒子は、これらの界面ドメインで起こる、その後の界面相変態及びポリマー凝集によって形成される。中和による乳化は、酸性官能基若しくは塩基性官能基を有するポリマーが提供され、該ポリマーがイオン化され、それら酸性官能基若しくは塩基性官能基を中和することによって該ポリマーが水中で乳化されるプロセスである。
【００２９】
本発明の水性ポリマー分散体と併せて、様々なポリマーを使用することができる。例えば、ポリマーは、ホモポリマー若しくはコポリマー（交互、ランダム、及びブロックコポリマーを含める）、環状、線状、若しくは分岐（例えば、ポリマーが星形、櫛形、若しくは樹状構造を有する）、天然若しくは合成、熱可塑性、又は熱硬化性であってよい。本発明と併せて使用するためのポリマーは、一般に、生体安定性ポリマーである。生体安定性ポリマーは、医用物品が身体と接触している（例えば、埋め込まれている若しくは挿入されている）期間にわたって、その構造完全性を維持する（すなわち、生理学的環境の存在下でほぼ不活性な）ポリマーである。
【００３０】
本発明を実施する際に使用するためのポリマーは、数ある中でも特に、次のホモポリマー、コポリマー、及びブレンドから選択することができる：ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマー及びコポリマー；アセタールポリマー及びコポリマー；アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー並びにコポリマー（例えば、メタクリル酸ｎ−ブチル）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、レーヨン、三酢酸レーヨン、及びカルボキシメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めた、セルロースポリマー及びコポリマー；ポリオキシメチレンポリマー及びコポリマー；ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、ポリエーテルイミドなど、ポリイミドポリマー及びコポリマー；ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含めた、ポリスルホンポリマー及びコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタム、及びポリアクリルアミドを含めた、ポリアミドポリマー及びコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、及びエポキシド樹脂を含めた、樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋したもの、及びその他）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン無水マレイン酸コポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、スチレンエチレンブチレンコポリマー（例えば、Kraton（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして市販のポリスチレンポリエチレン／ブチレンポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレンイソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレンポリイソプレンポリスチレン）、アクリロニトリルスチレンコポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、及びスチレンイソブチレンコポリマー（例えば、ＳＩＢＳなどのポリイソブチレンポリスチレンブロックコポリマー）、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、及びポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステルを含めた、ビニルモノマーのポリマー及びコポリマー；ポリベンゾイミダゾール；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマー及びコポリマー；ラクチド（乳酸並びにｄ−、ｌ−、及びメソ−ラクチドを含める）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含める）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉草酸エステル（hydroxyvalerate）、パラジオキサノン、炭酸トリメチレン（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのポリマー及びコポリマーなど、ポリエチレンテレフタラート及び脂肪族ポリエステルを含めた、ポリエステル（ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーが具体的な一例である）；ポリフェニレンエーテルなどのポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含めた、ポリエーテルポ���マー及びコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子量及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブテ−１−エンやポリイソブチレンなど）、ＥＰＤＭコポリマー（例えば、サントプレーン（santoprene））、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレンαオレフィンコポリマー、エチレンメタクリル酸メチルコポリマー、及びエチレン酢酸ビニルコポリマーを含めた、ポリオレフィンポリマー及びコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めた、フッ化ポリマー及びコポリマー；シリコーンポリマー及びコポリマー；ポリウレタン；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシドポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテルエステル）；ポリホスファジン；シュウ酸ポリアルキレン；ポリオキサアミド（polyoxaamides）及びポリオキサエステル（polyoxaesters）（アミン及び／又はアミド基を含有するものを含める）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めた、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、及び脂肪酸（並びにそれらのエステル）など、バイオポリマーである。
【００３１】
その例には、（ａ）ポリオレフィンポリマー、例えば、ポリイソブチレン、（ｂ）ポリオレフィンコポリマー、例えば、ポリイソブチレンポリスチレンコポリマー、ポリ（ブタジエン／ブチレン）ポリスチレンコポリマー、ポリエチレン／ブチレンポリスチレンコポリマー、及びポリブタジエンポリスチレンコポリマーなど、ポリオレフィンポリビニル芳香族コポリマー、（ｃ）シリコーンポリマー及びコポリマー、並びに（ｄ）それらのブレンドが含まれる。ポリオレフィンポリビニル芳香族コポリマーの具体例には、ポリオレフィンポリビニル芳香族ジブロックコポリマー、並びに、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）として市販のポリスチレンポリ（エチレン／ブチレン）ポリスチレン（ＳＥＢＳ）トリブロックコポリマーや、例えば米国特許第5741331号、米国特許第4946899号、及び米国特許第6545097号に記載のポリスチレンポリイソブチレンポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーなど、ポリビニル芳香族ポリオレフィンポリビニル芳香族トリブロックコポリマーが含まれ、前記特許それぞれの全体を参照により本願に援用する。他のポリオレフィンポリビニル芳香族コポリマーは、前のパラグラフに記載されている。
【００３２】
本発明の一部の実施形態では、選ばれるポリマーは、水性媒質にもともと分散可能である、又は容易に分散可能にされる（例えば、前述の中和による乳化参照）。他の実施形態では、選ばれるポリマーの水性媒質中での分散性は、様々な方法のいずれかで、例えば、ポリマー又は分散体に、大きな立体基（bulky steric groups）を加えることによって、又は荷電基若しくは他の水溶性（すなわち、親水）基を加えることによって、高めることができる。
【００３３】
例えば、水分散性を改善するために、荷電基（例えば、カルボン酸基及びスルホン酸基）並びに極性基（例えば、ヒドロキシル基）を含めた様々な親水基をポリマー構造に組み込むことができる。得られるポリマーに親水性の特徴があるので、水性分散体を、しばしば界面活性剤の必要なしに容易に調製することができ、例えば、カルボン酸基又はスルホン酸基がポリマー構造に組み込まれる場合、それらの基は、ジエタノールアミド（ＤＥＡ）などの第四級アミンによって中和される。次いで、そのポリマーが、分散させるべき水又は他の水性媒質に、撹拌下で加えられる。前述したように、場合によっては、酸性基又は塩基性基をイオン化させるために水性媒質のｐＨを調節することが有益である。
【００３４】
一部の実施形態では、親水基（例えば、荷電基、極性基など）は、荷電した、イオン化可能な、又は親水性のモノマーの重合によって、ポリマー構造に導入される。特定の一実施形態では、水分散性ポリマーを提供するために、親水基が、前述したようなポリスチレンポリイソブチレンブロックコポリマー構造内に重合される。その例には、無水マレイン酸モノマー、スルホン酸スチレンモノマー、アクリル酸モノマー、ヒドロキシルスチレンモノマー、又は変性スチレンモノマー上のポリエチレンオキシドを、ポリスチレンとポリイソブチレンブロックとの重合前、重合中、又は重合後にポリスチレンポリイソブチレンブロックコポリマー鎖に導入することが含まれる。
【００３５】
他の実施形態では、親水基が既存のポリマーに導入され、その場合、例えば、ＳＩＢＳなどのポリスチレンポリイソブチレンブロックコポリマーがスルホン化され、中和されて、水分散性ポリマーを得る。
前述したような技術を使用する調製に加えて、水性ポリマー分散体を、また、商業的に得ることもできる。市販の水性ポリマー分散体の例には、フェノキシ樹脂分散体、エチレンアクリル酸（ＥＡＡ）コポリマー分散体、アクリレートウレタンコポリマー分散体、及びポリウレタン分散体が含まれる。
【００３６】
本発明の一部の実施形態では、水性ポリマー分散体は、２つ若しくはそれ以上の既存の水性ポリマー分散体を組み合わせることによって提供される。この方法では、得られる水性分散体は、例えばサイズや組成などが異なることのある、ポリマー粒子の個別の集団を含む可能性がある。
【００３７】
前述したように治療剤と合体したポリマー粒子とを含む本発明の治療剤含有領域は、様々な技術を使用して形成することができる。通常、これらの技術は、医用物品基材、又はモールド若しくは他のリリース表面などの別のテンプレートと、治療剤を含有する水性ポリマー分散体とを接触させ、その後、乾燥ステップを実施するものである。
【００３８】
適切な水性ポリマー分散体が、例えば、前述の技術のうちの１つを実施することによって、又は市販の調製品を入手することによって得られたら、その水性ポリマー分散体に１つ若しくは複数の水分散性治療剤（例えば、親水性の水溶性治療剤、又は水不溶性治療剤の安定な水性分散体）を組み込むのは、簡単なことである。例えば、単に（１つ若しくは複数の）治療剤をかき混ぜながら水性ポリマー分散体に加えて、安定で一様な治療剤含有分散体を得ることができる。水分散性治療剤は、通常、関心のある水性分散体から水及び他の揮発性構成成分を除去したときに治療効果のある組成物をもたらす濃度で、該水性分散体に与えられる。
【００３９】
本発明のこれらの特徴の１つの利点は、同一の水性ポリマー分散体を使用して、最小限の処方開発労力で、様々な治療剤を評価できることである。
医用物品基材又は他のテンプレートと治療剤を含有する水性ポリマー分散体とを接触させる好ましい技術には、鋳造技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、スプレー技術、ディッピング技術、エアサスペンションを含めた機械式サスペンションによるコーティングに関わる技術、インクジェット技術、静電技術、及びこれらのプロセスの組み合わせが含まれる。
【００４０】
適切な場合、層を所望の厚さにするために、前述の適用技術を繰り返す、又は他の適用技術と組み合わせることができる。層の厚さは、また、他の方法でも変化させることができる。例えば、一プロセスでは、スプレー流量の増大、コーティングされるべき基材とスプレーノズルとの間の運動の減速、反復通過（repeated passes）の実施などを含め、コーティングプロセスパラメータを修正することによって、スプレーコーティング厚さを増大することができる。
【００４１】
本発明の一部の有益な実施形態では、水性ポリマー分散体には、コーティングプロセスを促進するために共溶媒が与えられる。共溶媒は、通常、水及び治療剤のための溶媒と混和性であるが、それと同時に分散ポリマーのための溶媒ではない。
乾燥ステップの間に、水及び共溶媒などの他の揮発性材料が除去され、水性分散体のポリマー粒子が合体する。理論に拘泥するものではないが、粒子が合体するにつれて、治療剤が融合していく粒子の間に閉じ込められ、最終的には治療剤が乾燥フィルム全体にわたって分散して、ポリマーフィルム内に比較的一様な治療剤の分布をもたらすと考えられている。
【００４２】
前述のように水性分散体が疎水性部分と親水性部分とを備えたポリマーを含む場合、疎水性部分は、内側を向いてコアを形成し、親水性部分は、外側を向いて親水性シェルを形成し、それによって安定化粒子を形成する。しかし、その後分散体が乾燥されると、分散した粒子は、相逆転プロセスを起こし（すなわち、ポリマー群の親水性部分が内側を向き、且つ疎水性部分が外側を向き）、粒子が合体して連続層になる。したがって、存在する水分散性薬物は、通常、ポリマーマトリックス内に比較的一様に分布することになる。
【００４３】
本発明と併せて使用される水性ポリマー分散体は、一般に、それ未満では粒子がもはや合体しなくなる温度である、最低合体温度（Ｔｍｆｆ：minimum film formation temperature）を有する。したがって、場合によっては、粒子を融合させるために、適用されたポリマー粒子をＴｍｆｆよりも高い温度に加熱することが望ましい場合がある。また場合によっては、水性ポリマー分散体に適切な合体助剤（coalescing agent）を加えることによって、該水性ポリマー分散体のＴｍｆｆを低下させることが望ましい場合もある。合体助剤は、ポリマー粒子のための部分溶媒と考えることができる。ポリマー粒子に対する合体助剤の作用によって、ポリマー粒子は、該合体助剤が存在しないときに起こることになる温度よりも低い温度で合体して、連続フィルムになることができる。一般的に使用される合体助剤の例をいくつか挙げれば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールｎ−プロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ブトキシエタノール、酢酸エチル、モノブチルエーテル（「ブチルカルビトール」）、酢酸カルビトール、エチレングリコールモノブチルエーテル（「ブチルセルソルブ（butyl cellusolve）」）、メチルセルソルブ、イソプロピルセルソルブ、酢酸セルソルブ、ｎ−酢酸ブチル、酢酸ジエチレングリコールエチルエーテル、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル、３−エトキシプロピオン酸エチル、酢酸プロピレングリコールエチルエーテル、２，２，４−トリメチル−３−モノイソ酪酸ペンタンジオール（pentanediol monoisobutyrate）、及びモノイソ酪酸トリメチル（trimethyl monoisobutyrate）が含まれる。
【００４４】
例えば温度をＴｍｆｆよりも高く／低く変化させることによって合体を制御できる範囲内で、完全な合体（したがって、治療剤全部の組込み）に達する前にプロセスを停止させて、薬物が豊富な領域とポリマーが豊富な領域とを形成することが望ましい場合がある。分子スケールでは、合体したポリマー内に、治療剤がそれに沿って拡散できる薬物チャネルが形成されることがある。また、例えば乾燥速度や粒径などを変更することによって、形態学的変化を達成することもできる。
【００４５】
アクリル若しくはスルホン酸モノマーの中和によって形成されるような様々なイオン荷電分散体が、それらのイオン電荷により、乾燥したときの金属基材に対する接着が改善されることがわかっている。
「治療剤」、「薬学的に活性な剤」、「薬学的に活性な物質」、「薬物」、及び他の関連用語は、本明細書では交換可能に使用されることがあり、それらには、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤、及び細胞が含まれる。治療剤は、単独で、又は組み合わせて使用することができる。本発明と併せて使用するための治療剤は、数ある中でも特に、以下の治療剤リストの適切なメンバーから選択することができる。
【００４６】
非遺伝子治療剤には、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症剤、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻止できるモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／アンチマイオチック剤（anti-miotic agents）、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤、（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、マダニ抗血小板ペプチド（tick antiplatelet peptides）などの抗凝固剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、（ｈ）プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン（tyrphostins）、ゲニステイン、キノキサリン）、（ｉ）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下剤、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントインなどの抗菌剤、（ｍ）細胞毒性剤、細胞静止剤（cytostatic agents）、及び細胞増殖作用因子、（ｎ）血管拡張剤、（ｏ）内在性血管作動性機構に干渉する剤、（ｐ）モノクローナル抗体など、白血球動員の阻害剤、（ｑ）サイトカイン、並びに（ｒ）ホルモンが含まれる。
【００４７】
非遺伝子治療剤の具体例には、Ｈｆｇ（ハロフジノン）、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、クラドリビン、デキサメタゾン、エストラジオール、ＡＢＴ−５７８（Abbott Laboratories）、トラピジル、リプロスチン（liprostin）、Actinomcin D、Resten-NG、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、及びRidogrelが含まれる。
【００４８】
遺伝子治療剤には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、並びに、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損若しくは不足内在性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、並びに（ｅ）細胞増殖に干渉するのに有用なチミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及び他の剤、についてのＤＮＡコーディングが含まれる。やはり関心があるのは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、及びＢＭＰ−１６を含め、骨形成タンパク質（「ＢＭＰ：bone morphogenic proteins」）のファミリーについてのＤＮＡエンコーディングである。現時点で好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはそれらの組み合わせとして、単独で、又は他の分子とともに提供することができる。代替的に、又は追加的に、ＢＭＰの上流若しくは下流効果を誘発可能な分子を提供することもできる。そのような分子には、「ヘッジホッグ（hedgehog）」タンパク質又はそれらをエンコードするＤＮＡのうちのいずれかが含まれる。
【００４９】
遺伝子治療剤の送達のためのベクターには、アデノウイルス、ガッテッドアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（セムリキ森林（Semliki Forest）、シンドビス（Sindbis）など）、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、増殖能のあるウイルス（replication competent viruses）（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、及びハイブリッドベクターなどのウイルスベクター、並びに、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、若しくはミクロ粒子などの非ウイルスベクターが含まれ、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ：protein transduction domain）などの標的配列の有無を問わない。
【００５０】
細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、若しくはマクロファージを含めたヒト由来（自己若しくは同種）の細胞、又は動物、細菌、若しくは菌源由来（異種）の細胞が含まれ、これらは、望むなら、関心タンパク質を供給するように遺伝子操作することもできる。
【００５１】
以上に列挙したものを必ずしも除くわけではないが、血管治療計画のための候補として、例えば、再狭窄を標的とする剤として、多数の治療剤が識別されている。そのような剤には、次の１つ若しくは複数が含まれる：（ａ）ジルチアゼムやクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン（benzothiazapines）、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルダピン（nicardapine）などのジヒドロピリジン、及びベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含めた、Ｃａチャネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリルなどの５−ＨＴ拮抗剤、及びフルオキセチンなどの５−ＨＴ取込み阻害剤を含めた、セロトニン経路調節因子、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニレート／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、及びアデノシン類似体を含めた、環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンなどのα−拮抗剤、プロプラノロールなどのβ−拮抗剤、及びラベタロールやカルベジロールなどのα／β拮抗剤を含めた、カテコールアミン調節因子、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、亜硝酸アミルなどの有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオラート（diazenium diolates）やアルカンジアミンのＮＯ付加体などのノノエート（nonoates）、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）、及び高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）、並びにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、及びＬ−アルギニンを含めたＳ−ニトロソ化合物を含め、酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチン（losartin）などのＡＴＩＩ−受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミンやポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含めた血小板凝集阻害剤、並びにアブシキシマブ、エピチフィバチド（epitifibatide）、チロフィバンなどのＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸、β−テトラデカ硫酸シクロデキストリン（β-cyclodextrin tetradecasulfate）などのヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）、アルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン（antistatin）やＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド：tick anticoagulant peptide）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤、並びに活性化プロテインＣを含めた、凝固経路調節因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、スルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン（methprednisolone）、ヒドロコルチゾンなどの天然及び合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤ���チン酸（nordihydroguairetic acid）やコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１やＰＧＩ２などのプロスタグランジンを含めたプロスタグランジン及びそれらの類似体、並びにシプロステン、エポプロステロール、カルバサイクリン、イロプロスト、ベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含めたマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンなどの、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油及びω−３脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸、ＳＯＤ模倣体などのフリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体やキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンギオペプチンやオクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）などのソマトスタチン類似体を含めたＩＧＦ経路剤、ポリアニオン性剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−β経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤、及びキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイドやそれらの類似体などのＴＮＦ−α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン、リドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調節因子、並びにチロホスチン、ゲニステイン、及びキノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含めた、様々な成長因子に影響を及ぼす剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリン若しくはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）、メトトレキセートなどの抗代謝剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタキセル、及びエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、及びスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール、及びスラミンを含めた、抗増殖／抗悪性腫瘍剤、（ａａ）ハロフジノン若しくは他のキナゾリノン誘導体やトラニラストなど、マトリックス付着／形成経路阻害剤、
（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドなどの内皮化促進因子、並びに（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血液レオロジー調節因子。
【００５２】
他の多数の治療剤が、また、NeoRx Corporationに譲渡された米国特許第5733925号に開示されており、その特許の開示全体を参照により本願に援用する。
好ましい親水性治療剤の例をいくつか挙げれば、臭化水素酸ハロフジノン、ＤＮＡ、及び遊離塩基形態を有する薬物の塩が含まれる。
広範な治療剤ローディングを本発明の医用物品と併せて使用することができ、そのローディング量は、当業者には容易に決定されるが、最終的には、例えば、処置されるべき状態、治療剤自体の性質、意図される処置対象に治療剤が投与される手段などによって決まる。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
ＰＫＨＷ（商標）−３５樹脂（Phenoxy Associatesより）は、ＰＡＰＨＥＮ（商標）フェノキシ水系分散体である。カルボン酸基とヒドロキシル基との両方をポリマー構造に組み込んで、この分散体を形成する。それは、共溶媒としてブトキシエタノール（８〜１０％）、中和塩としてＤＭＥＡ（１〜３％）を含む、約３５％の固体含有量を有する。この分散体に水分散性薬物を容易にブレンドして、安定なポリマー／薬物混合物を得ることができる。
【００５４】
（実施例２）
Ｐｒｉｍａｃｏｒ５９９０Ｉ（Dow Chemicalsより）は、樹脂として得られるが、水性アミン若しくは他のアルカリ性水溶液に容易に分散させることができる。水分散性薬物は、相分離なしにこの分散体に混合することができる。乾燥すると、このキャリアは、金属、セルロース、ガラス、及び他の基材に対して優れた接着性を有する。薬物は、ポリマーマトリックス中に比較的一様に分配される。Primacor5980（やはりDow Chemicalsより）は、エチレンアクリル酸コポリマーである。カルボン酸は、内部乳化剤の役割を果たし、コポリマーを水性媒質中に分散させる。界面活性剤は、必要ではない。この分散体に水分散性薬物を直接加えて、一様なコーティング液を得ることができる。他の多くのタイプのPrimacor樹脂がDow Chemicalsから市販されている。
【００５５】
（実施例３）
ＮｅｏＰａｃ  Ｅ−１３０（NeoResinsより）は、脂肪族ウレタン／アクリレートコポリマー分散体である。固体含有量は、約３５％である。この分散体に水分散性薬物を容易に加えて、安定な混合物を形成することができる。デバイス表面に適用されると、（１つ若しくは複数の）薬物を含有する強力なポリマーコーティングが得られる。調合物は、金属及びプラスチック基材の両方に対して優れた接着性を有する。
【００５６】
（実施例４）
Bayhydrol110（Bayer AGより）は、脂肪族ポリエステルウレタンポリマーを水に分散させたアニオン性分散体である。固体含有量は、約３５％である。一実施形態によれば、この分散体に８％（固体／固体）の臭化水素酸ハロフジノンなどの水溶性薬物を加えて、安定な混合物を得る。その混合物をステントの上にコーティングとして適用する。乾燥すると、臭化水素酸ハロフジノンがポリマーマトリックス中に閉じ込められた、強力なポリマーコーティングが得られる。マトリックス中の薬物の分配は、比較的一様である。
【００５７】
（実施例５）
ＮｅｏＲｅｚ  Ｒ−９７２（NeoResinsより）は、脂肪族ポリウレタンポリマーを水に分散させたアニオン性分散体である。固体含有量は、約３９％である。一実施形態によれば、５％ヘパリン（固体／固体）などの水溶性薬物をブレンドして、安定な混合物を形成する。その混合物を医用デバイス表面にコーティングとして適用する。乾燥されると、ヘパリンは、比較的一様な分布でポリマーマトリックス中に閉じ込められる。
【００５８】
（実施例６）
Bayhydrol123（Bayer AGより）は、脂肪族ポリカーボネートウレタンポリマーを水及びｎ−メチル−１−２−ピロリドンに分散させたアニオン性分散体である。ポリカーボネートは、埋込み後にウレタンの生体安定性を改善する。一実施形態によれば、前述したのと同様に、この分散体に臭化水素酸ハロフジノンなどの水溶性薬物がブレンドされる。
本明細書で様々な実施形態を具体的に示し記載したが、本発明の精神及び意図される範囲から逸脱することなく、本発明の修正形態及び変形形態が、以上の教示の扱う対象内であり、また冒頭の特許請求の範囲内にあることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明の一実施形態によるステントの略図である。
【図２】本発明の一実施形態による、図１に類似のステントの構造要素の概略断面図である。
【図３】本発明の他の実施形態による、図１に類似のステントの構造要素の概略断面図である。
【図１】
2007533409.tif 000003
【図２】
2007533409.tif 000004
【図３】
2007533409.tif 000005
【国際調査報告】
2007533409.tif 000006
2007533409.tif 000007
2007533409.tif 000008