(57)【要約】  本発明は、治療上有効な量の化合物の組み合わせを哺乳動物に投与することによる哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法に関する。本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤として有用な所定の化合物、および、少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物。
【請求項２】
４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物。
【請求項３】
Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の追加の治療剤は、ネルフィナビル、リトナビル、ロピナビル、カレトラ、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、および、テノフォビルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、治療上有効な量の（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記治療方法。
【請求項６】
感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、治療上有効な量の４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記治療方法。
【請求項７】
感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、治療上有効な量のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記治療方法。
【請求項８】
ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１月３０日付で出願された米国仮出願第６０／５４０,７４９号、および、２００４年１０月１日付で出願された６０／６１５,０００（これらはいずれも参照により本発明に加入する）に基づき優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、治療上有効な量の化合物の組み合わせを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法に関する。本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤として有用な所定の化合物、および、少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、体の免疫系の段階的な破壊、同様に、進行性の中枢および末梢神経系の変質を引き起こす。１９８０年代初期にそれらが最初に認識されてから、ＡＩＤＳは、迅速に蔓延しており、目下、人口の比較的限定された階層において、伝染病の域に達している。調査により、原因となる物質としてヒトＴリンパ球向性レトロウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）（現在、より一般的には、ヒト免疫不全ウィルスまたはＨＩＶと称される）が発見された。
【０００４】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるウイルス種の一つである。レトロウイルスのゲノムはＲＮＡで構成されており、これらは逆転写によってＤＮＡ変換される。次に、このレトロウイルスのＤＮＡは安定して宿主細胞の染色体に統合され、宿主細胞の複製方法を利用して、新しいレトロウイルス粒子を生産し他の細胞への感染を進行させる。ＨＩＶは、体の免疫系において極めて重要な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球に特定の親和性を有するようである。これらの白血球のＨＩＶ感染は、これら白血球の細胞群を枯渇させる。最終的に、免疫系は作動不能になり、なかでもニューモシスティスカリニ肺炎、カポジ肉腫、および、リンパ系のガンのような様々な日和見疾患に対する効果がなくなる。
【０００５】
ＨＩＶウイルスの形成と機能の正確なメカニズムは理解されていないが、このウイルスの同定により、この病気の制御において多少の進歩が得られた。ＨＩＶウイルスのレトロウイルスのゲノムの逆転写を阻害するには、例えばアジドチミジン（ＡＺＴ）という薬物が有効であること見出されており、それによって、ＡＩＤＳに苦しむ患者にとって、治療ではないが、ある一定の制御が付与される。致命的なＨＩＶを治療することができる、または、少なくともそれらの改善された一定の制御を提供することができる薬物の検索が続けられている。
【０００６】
定常的なレトロウイルス複製は、ポリタンパク質の翻訳後プロセシングを特徴とする。このプロセシングは、ウイルスによってコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵素によって達成される。これにより成熟ポリペプチドが生産され、これがその後、感染性ウイルスの形成および機能に役立つ。この分子プロセシングが抑制された場合、ＨＩＶの正常な生産が止まる。それゆえに、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、抗ＨＩＶウイルス物質として機能する可能性がある。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質のｐｏｌ遺伝子からの翻訳産物の１種である。このレトロウイルスのプロテアーゼは、個々の部位でその他の構造的なポリペプチドを特異的に切断して、その新たに活性化された構造タンパク質および酵素が放出され、それによって、ビリオンが複製可能になる。このようにして、有力な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１の生活環初期の間の感染Ｔ−リンパ球のプロウイルスの組み込みを予防し、同様に、その後期におけるウイルスのタンパク質分解プロセシングを阻害することができる。加えて、このようなプロテアーゼ阻害剤は、現在のところ利用可能な薬物よりも容易に利用可能であり、それらより長時間ウイルス中で存続し、さらに、それらより毒性が低いという利点を有する可能性もあり、これは、それらのレトロウイルスのプロテアーゼに対する特異性によるものと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現行の、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を用いたＨＩＶ感染個体の治療により、これらの化合物の阻害作用に耐性なプロテアーゼを有する突然変異ウイルスの発達が起こる。従って、有効であるためには、新規のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶの野生型の標準株に対して有効であるだけでなく、市販のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を有する新たに発生した突然変異株に対する有効性も実証しなければならない。従って、ＨＩＶの野生型株と突然変異株とのいずれにおいてもＨＩＶプロテアーゼを標的とする新規の阻害剤への必要性があり続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一形態において、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物が提供される。
【００１０】
本発明の一形態において、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物が提供される。
【００１１】
本発明の一形態において、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物が提供される。
【００１２】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００１３】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００１４】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択される。
【００１５】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ融合阻害剤から選択される。
【００１６】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、免疫調節物質から選択される。
【００１７】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＣＣＲ５アンタゴニストから選択される。
【００１８】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、抗感染薬から選択される。
【００１９】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ネルフィナビル、リトナビル、ロピナビル、カレトラ、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、および、テノフォビルから選択される。
【００２０】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ネルフィナビルから選択される。
【００２１】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、リトナビルから選択される。
【００２２】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ロピナビルから選択される。
【００２３】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、カレトラから選択される。
【００２４】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、エファビレンズから選択される。
【００２５】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ネビラピンから選択される。
【００２６】
本発明の一形態において、上述のようなものが提供され、ここで、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ラミブジンから選択される。
【００２７】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ジドブジンから選択される。
【００２８】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、テノフォビルから選択される。
【００２９】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビール、リバーセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）、ＭＩＶ−２１０、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、アロブジン、ＦＬＴ、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、および、アロブジンから選択される。
【００３０】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、エファビレンズ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、および、カラノライドから選択される。
【００３１】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル、カレトラ、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、および、ＧＳ−９００５から選択される。
【００３２】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記ＨＩＶ融合阻害剤は、エンフビルタイド、Ｔ−１２４９、および、ＡＭＤ−３１００から選択される。
【００３３】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記免疫調節物質は、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、エースマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、静脈内の免疫グロブリン、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオール（ｉｍｕｔｈｉｏｌ）ジエチルジチオカルバメート、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンアルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４サイモペンチン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンベータ、および、インターフェロンアルファｎ−３から選択される。
【００３４】
本発明の一形態において、上述のような組成物が提供され、ここにおいて、前記ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、および、ＧＷ−８７３１４０から選択される。
【００３５】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００３６】
本発明の一形態において、ＨＩＶ感染した哺乳動物におけるＨＩＶ複製の阻害方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００３７】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、逐次的に投与される。
【００３８】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、同時投与される。
【００３９】
さらなる形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、単一の複合製剤として投与される。
【００４０】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００４１】
本発明の一形態において、ＨＩＶ感染した哺乳動物におけるＨＩＶ複製の阻害方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、逐次的に投与される。
【００４３】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、同時投与される。
【００４４】
本発明のさらなる形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、単一の複合製剤として投与される。
【００４５】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００４６】
本発明の一形態において、ＨＩＶ感染した哺乳動物におけるＨＩＶ複製の阻害方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣＲ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００４７】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、逐次的に投与される。
【００４８】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、同時投与される。
【００４９】
本発明のさらなる形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、および、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、単一の複合製剤として投与される。
【００５０】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記哺乳動物への投与は、１日１回なされる。
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記哺乳動物への投与は、１日２回なされる。
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記哺乳動物への投与は、１日３回なされる。
【００５１】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５２】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２２５０ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５３】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５４】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５５】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５６】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２２５０ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５７】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５８】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００５９】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００６０】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２２５０ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００６１】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００６２】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、１日あたり約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で前記哺乳動物に投与される。
【００６３】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００６４】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００６５】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択される。
【００６６】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤から選択される。
【００６７】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ融合阻害剤から選択される。
【００６８】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＣＣＲ５アンタゴニストから選択される。
【００６９】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００７０】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００７１】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択される。
【００７２】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤から選択される。
【００７３】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ融合阻害剤から選択される。
【００７４】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＣＣＲ５アンタゴニストから選択される。
【００７５】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００７６】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から選択される。
【００７７】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択される。
【００７８】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤から選択される。
【００７９】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＨＩＶ融合阻害剤から選択される。
【００８０】
本発明の一形態において、上述のような方法が提供され、ここにおいて、前記少なくとも１種の追加の治療剤は、ＣＣＲ５アンタゴニストから選択される。
【００８１】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ネルフィナビル、リトナビル、ロピナビル、カレトラ、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、および、テノフォビルから選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００８２】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量の４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ネルフィナビル、リトナビル、ロピナビル、カレトラ、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、および、テノフォビルから選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００８３】
本発明の一形態において、感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法が提供され、ここにおいて、本方法は、治療上有効な量のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ネルフィナビル、リトナビル、ロピナビル、カレトラ、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、および、テノフォビルから選択される治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤を含む組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００８４】
本発明の一形態において、組成物を含む患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ  ｐａｃｋｓ）が提供され、前記組成物は、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
【００８５】
本発明の一形態において、組成物を含む患者パックが提供され、前記組成物は、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
【００８６】
本発明の一形態において、組成物を含む患者パックが提供され、前記組成物は、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
【００８７】
本発明のさらにその他の形態において、ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用が提供される。
【００８８】
さらにその上、本発明は、ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用を提供する。
【００８９】
本発明はまた、ＨＩＶ感染の治療が必要な哺乳動物においてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、免疫調節物質、ＣＣ５アンタゴニスト、および、抗感染薬から選択される少なくとも１種の追加の治療剤の使用も提供する。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド」は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物を意味する；
【化１】
2007519704.tif 000002
【００９１】
本明細書で用いられる用語「４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド」は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物を意味する；
【化２】
2007519704.tif 000003
【００９２】
本明細書で用いられる用語「Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド」は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物を意味する；
【化３】
2007519704.tif 000004
【００９３】
本明細書で用いられる用語「ネルフィナビル」は、［３Ｓ−［２（２Ｓ*，３Ｓ*），３−アルファ，４ａベータ，８ａベータ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノ−メタンスルホナートとも称する化合物を意味する。
【００９４】
本明細書で用いられる用語「ロピナビル」は、「［１Ｓ−［１Ｒ*，（Ｒ*），３Ｒ*，４Ｒ*］］−Ｎ−［４−［［（２，６−ジメチル−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−（フェニルメチル）ペンチル］テトラヒドロ−アルファ−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンアセトアミド」とも称する化合物を意味する。
【００９５】
本明細書で用いられる用語「リトナビル」はまた、「１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸、５−チアゾリルメチルエステル、［５Ｓ−（５Ｒ*，８Ｒ*，１０Ｒ*，１１Ｒ*）］」と称する化合物も意味する。
【００９６】
本明細書で用いられる用語「カレトラ」は、ロピナビルとリトナビル（それぞれ上記で定義した通り）との組み合わせを意味する。
【００９７】
本明細書で用いられる用語「テノフォビル」は、「９−［（Ｒ）−２−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマレート（１：１）」とも称する化合物を意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる用語「３ＴＣ」は、「ラミブジン」および「（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン」とも称する化合物を意味する。
【００９９】
本明細書で用いられる用語「ＡＺＴ」は、「ジドブジン」および「３’−アジド−３’−デオキシチミジン」と称する化合物も意味する。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「ネビラピン」は、「１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン」とも称する化合物を意味する。
【０１０１】
本明細書で用いられる用語「エファビレンズ」は、「（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン」とも称する化合物を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられる用語「ＰＩ」は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として当業者既知の化合物種を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いられる用語「ｎｎＲＴＩ」および「ＮＮＲＴＩ」は、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として当業者既知の化合物種を意味する。
【０１０４】
本明細書で用いられる用語「ｎＲＴＩ」および「ＮＲＴＩ」は、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として当業者既知の化合物種を意味する。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「〜を阻害すること」または「阻害」は、インビトロでまたは哺乳動物（例えばヒト）へ投与した後にインビボで、チトクロームＰ４５０酵素の活性を減少させることができる物質を用いて、この活性を減少させることを意味する。このような阻害は、チトクロームＰ４５０酵素に上記化合物が直接的に結合することによって起こる可能性がある。加えて、このような化合物の存在下で、上記チトクロームＰ４５０酵素の活性は、上記酵素と化合物との直接的な結合が起こらない場合に減少する可能性がある。その上、このような阻害は、Ｔ．Ｆ．Ｗｏｏｌｆ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，マルセル・デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク，１９９９年で説明されているように、競合的、非競合的、または、不競合的のいずれかである可能性がある。このような阻害は、インビトロもしくはインビボ系、または、その両方の組み合わせを用いて、当業者既知の方法を用いて測定してもよい。
【０１０６】
本明細書で用いられる用語「生物学的利用率」は、哺乳動物に投与された所定量の化学物質の全身の利用率を意味する。生物学的利用率は、哺乳動物へ化合物を投与した後の、不変の形態の化合物の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、または、最大血清濃度または血漿濃度（Ｃmax）を測定することによって評価することができる。ＡＵＣは、縦座標（Ｙ軸）に化合物の血清または血漿濃度、それに対して横座標（Ｘ軸）に時間をプロットすることによって、濃度曲線下面積を決定する。一般的に、特定の化合物に関するＡＵＣは、当業者既知の方法を用いて、さらに、Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖ．７２，マルセル・デッカー・ニューヨーク社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｃ．），１９９６年で説明されているようにして計算することができる。Ｃmax値は、上記化合物を哺乳動物に投与した後に哺乳動物の血清または血漿中で達成される化合物の最大濃度と定義される。特定の化合物のＣmax値は、当業者既知の方法を用いて測定することができる。本明細書で用いられる成句「高い生物学的利用率」は、哺乳動物において第一の化合物の全身の利用率（ＡＵＣまたはＣmaxとして測定される）が、本発明の化合物と共投与される場合、このような共投与がなされない場合より大きいことを意味する。
【０１０７】
本明細書で用いられる用語「投与」、「〜を投与すること」、「用量」および「投薬」は、化合物またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、または、化合物またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物を含む医薬組成物を、上記化合物が哺乳動物の血清または血漿に吸収されるように哺乳動物に運搬すること、を意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられる用語「共投与」または「〜を共投与すること」は、第一の化合物と、本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物との組み合わせを投与することを意味する。このような共投与は、第一の化合物と本発明の化合物とが同じ組成物の一部または同じ一体化された投薬形態の一部になるようにして行うことができる。また、共投与は、第一の化合物と本発明の化合物とを同じ治療計画の一環として別々に投与することも含む。これら２種の成分が別々に投与された場合、それらを必ずしも実質的に同じ時間に投与する必要はないが、そうすることが望ましい場合は実質的に同じ時間に投与してもよい。従って、共投与には、例えば、第一の化合物と本発明の化合物とを、別々の投与量または投薬形態で、ただし同じ時間に投与することが含まれる。また、共投与は、異なる時間、あらゆる順番での別々の投与も含まれる。
【０１０９】
本明細書で用いられる成句「製薬上許容できる塩」には、特に他の指定がない限り、本発明の化合物中に存在する可能性のある酸性または塩基性の基の塩が含まれる。
【０１１０】
本明細書で用いられる用語「溶媒化合物」は、溶媒の分子が本発明の分子と結合するような形態の本発明の化合物を意味することとする。本発明においては、１個の溶媒分子が、１個の本発明の分子に結合することができる（例えば水和物）と具体的に考察される。その上、本発明において、１個より多くの溶媒分子が、１個の本発明の分子と結合することもある（例えば二水和物）と具体的に考察される。加えて、本発明において、１個より少ない溶媒分子が、１個の本発明の分子に結合する可能性もある（例えば半水化物）と具体的に考察される。その上、本発明の溶媒化合物は、化合物の非水和型の生物学的効果を保持する、本発明の化合物の溶媒化合物と考察される。
【０１１１】
詳細な説明
「溶媒化合物」は、このような化合物の生物学的効果を保持している、特定の化合物の製薬上許容できる溶媒化合物の形態を意味することとする。溶媒化合物の例としては、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、または、それらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【０１１２】
「製薬上許容できる塩」は、薬理学的に許容できるアニオンを含む特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持しており、さらに、生物学的に、またはそれ以外の観点で有害ではない塩を意味することとする。製薬上許容できる塩の例としては、これらに限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（例えばクロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、および、メトキシベンゾアート）、炭酸水素塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオアート、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩化水素化物、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エシジル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストラート、エシラート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコナート、グルタメート、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、(−ヒドロキシブチラート、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、マンデル酸塩、メシレート、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニルアセタート、フェニルブチレート、フェニルプロピオナート、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホナート、プロピオネート、プロピオラート、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スべリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および、吉草酸塩が挙げられる。
【０１１３】
当業者には当然であるが、本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、様々な多形または結晶形で存在する可能性があり、これら全ては、本発明の範囲と規定された製剤の範囲に含まれることとする。加えて、本発明の化合物、および、それらの製薬上許容できる塩および溶媒化合物は、互変異性体として存在する可能性があり、これら全ては、広範な本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１１４】
本化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物の投与は、当業者にとって利用可能なあらゆる適切な投与様式に従って行ってもよい。このような適切な投与様式の例としては、経口、鼻、非経口、局所的、経皮、直腸、または、吸入法または噴霧によるものが挙げられる。
【０１１５】
例えば、このような運搬は、第一の化合物またはそれらの製薬上許容できる塩、および、本発明の化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を哺乳動物（例えばヒト）に経口投与することによって行ってもよい。その上、第一の化合物および本発明の化合物、ならびに、あらゆる追加の化合物は、非毒性の製薬上許容できるキャリアー、アジュバントおよびビヒクルを含む製薬上許容できる製剤の形態で投与してもよい。あるいは、第一の化合物、および、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物は、その他の投与経路（例えば、これらに限定されないが、静脈内、局所的、舌下、非経口、直腸、または、吸入法または噴霧によるもの）で哺乳動物に投与してもよい。このような代替投与は、第一の化合物、および、本発明の化合物を、単独で、または、非毒性の製薬上許容できるキャリアー、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位の製剤で用いて行ってもよい。加えて、本発明は、具体的には、第一の化合物、および、本発明の化合物が、それぞれに応じて異なる投与形態を用いて、共投与される得ることを考慮している。例えば、第一の化合物を局所投与して、一方で、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物を経口投与してもよい。第一の化合物、および、本発明の化合物の好ましい製剤および哺乳動物への投与経路は、上記哺乳動物の年齢および状態、治療される状態、第一の化合物の性質、本発明の化合物の性質、および、当業者既知のその他の因子に依存すると予想される。上記製剤および投与経路は、過剰な実験を行うことなく、当業者によって決定することができる。
【０１１６】
本医薬組成物に適切な製剤の形態を製造する許容されている方法は、既知のものでもよいし、または、当業者によって規定どおりに決定してもよい。例えば、医薬製剤は、薬剤師の従来の技術に従って製造してもよく、これは、例えば、経口、非経口、局所的、膣内、鼻腔内、気管支内、眼球内、耳内および／または直腸内投与に望ましい生成物を得るために、混合する工程、顆粒化する工程、および、圧縮する工程（錠剤の形態に必要である場合）、または、混合する工程、充填する工程、および、必要に応じて成分を溶解させる工程を含む。
【０１１７】
本発明の医薬組成物はまた、適切な賦形剤、希釈剤、ビヒクル、および、キャリアーを含んでいてもよく、同様に、目的とする使用に応じてその他の医薬活性物質を含んでいてもよい。本医薬組成物に、固体または液体の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤、ビヒクル、または、賦形剤を用いてもよい。例示となる固体キャリアーとしては、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、および、ステアリン酸が挙げられる。例示となる液体キャリアーとしては、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水、および、水が挙げられる。キャリアーまたは希釈剤は、適切な持続放出性材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを、単独で、または、ワックスと共に含んでいてもよい。液体キャリアーが用いられる場合、その製剤は、シロップ、エリキシル、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液（例えば溶液）、または、非水性または水性の液状懸濁液の形態であり得る。
【０１１８】
特定の量の活性化合物を用いて様々な医薬組成物を製造する方法は、既知であるか、または、当業者には明白と予想される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），イースター，Ｐａ．，第１５版（１９７５年）を参照。
【０１１９】
当然のことながら、本発明の医薬組成物で用いられる本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の実際の投与量は、用いられる特定の物質の特性、製剤化された特定の組成物、投与様式、特定の部位、ホスト、および、治療される状態に応じて選択される。所定の状態に最適な投与量は、従来の用量決定試験を用いて当業者によって確認することができる。経口投与については、例えば、使用可能な用量は、適切なインターバルで繰り返される治療の経過に従って、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１２０】
投与される化合物の量とタイミングは、当然ながら、処方する医師の判断に基づく。従って、被検体ごとのばらつきのために、提供される投与量は指針であって、当業者であれば、個々の被検体に適すると思われる活性を達成することができる物質の用量を判定することもできる。望ましい活性の程度を考察する際に、当業者は、認知機能、患者の年齢、前から存在する病気の有無、同様に、その他の病気（例えば心臓血管疾患）の有無のような多種多様な因子のバランスをとらなければならない。
【０１２１】
本発明の組成物は、一般的に、少なくとも１種の本発明の化合物を製薬上許容できるビヒクルまたは希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物を、個々に、または、第一の化合物と共に、あらゆる従来の投薬形態で投与することができる。
【０１２２】
経口投与については、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末などの形態をとることができる。様々な賦形剤（例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム）を含む錠剤は、様々な崩壊剤、例えば、スターチ、好ましくはジャガイモまたはタピオカスターチ、および、ある種の複合シリケートと共に、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアガムのような結合剤と共に用いられる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤も、錠剤化する目的に極めて有用であることが多い。ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルでは、充填剤として、類似のタイプの固形組成物も用いられる；この場合において好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、同様に、高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましい場合、本発明の化合物は、様々な甘味剤、矯味矯臭薬剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、同様に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、ならびに、それらの様々な類似の組み合わせと混合することもできる。
【０１２３】
非経口投与の目的では、ゴマ油もしくは落花生油、または、水性プロピレングリコールの溶液を用いることができ、同様に、対応する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることもできる。このような水溶液は、適切に緩衝化されていてもよく、必要に応じて、まず液状希釈剤を十分量の食塩水またはグルコースで等張にしてもよい。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内注射の目的に特に適している。この点について、用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者既知の標準的な技術によって容易に得られる。
【０１２４】
経皮（例えば局所的）投与のためには、希釈された水性の無菌溶液または一部水性の無菌溶液（通常、約０.１％〜５％の濃度範囲）であって、その他の点では上記の非経口用の溶液と類似したものが製造される。
【０１２５】
所定の量の活性成分を含む様々な医薬組成物の製造方法は、既知であるか、または、この開示の観点から当業者にとって明白と予想される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック・パブリッシング社，イースター，Ｐａ．，第１５版（１９７５年））を参照。
【０１２６】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、または、ＨＩＶウイルス感染に関連するその他のあらゆる病気または状態に罹った哺乳動物（例えばヒト）を治療するための追加の物質と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物と併用することが可能な上記物質としては、これらに限定されないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤として有用なもの、免疫調節薬として有用な化合物、未知のメカニズムによってＨＩＶウイルスを阻害する化合物、ヘルペスウイルスを治療するのに有用な化合物、抗感染薬として有用な化合物、および、以下で説明されているようなその他のものが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物と併用することが可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物としては、これらに限定されないが、１４１Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム（レクシヴァ）、ＷＯ０３０５３４３５で開示されたベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物と併用することが可能なＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物としては、これらに限定されないが、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビール、リバーセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、アロブジンが挙げられる。
【０１２９】
ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤として有用な化合物は、これらに限定されないが、エファビレンズ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノライド、および、ＷＯ０３０６２２３８で開示されたような三環式ピリミジノン誘導体が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用することが可能なＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物としては、これらに限定されないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、および、ＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物と併用することが可能な、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物としては、これらに限定されないが、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３０６２２０４で開示された１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４で開示された化合物、ＷＯ０３０４９６９０で開示された化合物、および、ＷＯ０３０３５０７６で開示された５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用することが可能なＨＩＶを治療するための融合阻害剤としては、これらに限定されないが、エンフビルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、および、ＪＰ２００３１７１３８１で開示された融合三環式化合物が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物と併用することが可能なＨＩＶ阻害剤として有用なその他の化合物としては、これらに限定されないが、溶解性ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、フマル酸テノホビルジソプロキシル、および、ＪＰ２００３１１９１３７で開示された化合物が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物と併用することが可能なＨＩＶ以外のウイルス感染の治療または制御において有用な化合物としては、これらに限定されないが、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドフォビル、サイトメガロウイルス免疫グロビン、サイトベン、フォミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファミシクロビル、フォスカーネットナトリウム、アイシス２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６が挙げられる。
【０１３５】
免疫調節薬として作用し、本発明の化合物と併用することが可能な化合物としては、これらに限定されないが、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、エースマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、静脈内の免疫グロブリン、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオール（ｉｍｕｔｈｉｏｌ）ジエチルジチオカルバメート、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンアルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４サイモペンチン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンベータ、および、インターフェロンアルファｎ−３が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物と併用することが可能な抗感染薬としては、これらに限定されないが、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシン（プリマキン併用）、フルコナゾール、パスチル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル（ｏｒｎｉｄｙｌ）、エフロールニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イトラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポイエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン（ｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）、および、総合的な経腸栄養が挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物と併用することが可能な抗真菌剤としては、これらに限定されないが、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、および、ボリコナゾールが挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物と併用することが可能なその他の化合物としては、これらに限定されないが、アクマナン（ａｃｍａｎｎａｎ）、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、カードラン硫酸塩、硫酸デキストラン、ストクリンＥＬ１０（ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０）、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン（ｎｏｖａｐｒｅｎ）、ペプチドＴのオクタペプチド（ｏｃｔａｂｐｅｐｔｉｄｅ）配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、および、ＲＢＣ−ＣＤ４が挙げられる。
【０１３９】
加えて、本発明の化合物は、カポジ肉腫のような状態を治療するための増殖抑制剤と併用することが可能である。このような物質としては、これらに限定されないが、メタロマトリックスプロテアーゼの阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフジノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３が挙げられる。
【０１４０】
追加の物質の具体的な選択は多数の因子に依存すると予想され、このような因子としては、これらに限定されないが、治療される哺乳動物の状態、治療される特定の状態、本発明の化合物および追加の物質の性質、および、哺乳動物の治療に用いられるあらゆる追加の化合物の性質が挙げられる。本発明の化合物および追加の物質の具体的な選択は、当業者の知見の範囲内である。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、または、ＨＩＶウイルス感染に関連するその他のあらゆる病気または状態に罹った哺乳動物（例えばヒト）を治療するための上記の追加の物質のいずれかと組み合わせて投与してもよい。このような組み合わせは、本発明の化合物が上述の追加の物質と同じ製剤中に存在するように、哺乳動物に投与してもよい。あるいは、このような組み合わせは、ＨＩＶウイルス感染に罹った哺乳動物に、本発明の化合物が、追加の物質が存在する製剤とは別の製剤中に存在するように投与してもよい。本発明の化合物が追加の物質とは別々に投与される場合、このような投与は、同時に、またはその間に適切な期間を設けて、逐次的になされてもよい。本発明の化合物を追加の物質と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知見の範囲内である。
【０１４２】
加えて、本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）に、哺乳動物の本発明の化合物への暴露を高める作用を有する追加の物質と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いられる用語「暴露」は、所定期間にわたり測定された本発明の化合物の哺乳動物における血漿濃度を意味する。哺乳動物の特定の化合物への暴露は、本発明の化合物を適切な形態で哺乳動物に投与すること、予め決められた時間に血漿サンプルを採取すること、および、液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー／マススペクトロスコピーのような適切な分析技術を用いて、本発明の化合物の血漿中の量を測定することによって測定することができる。所定時間で血漿中に存在する本発明の化合物の量を測定し、全てのサンプルからの濃度と時間のデータをプロットすることによって、曲線が示される。この曲線の下の面積を計算し、哺乳動物の上記化合物への暴露が示される。用語「暴露」、「曲線下面積」、および、「濃度／時間曲線の下の面積」は、同じ意味を有することとし、さらに、全体にわたり同じ意味で用いることができる。
【０１４３】
哺乳動物の本発明の化合物への暴露を増加させるのに使用可能な物質のなかでも、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤が挙げられる。有利に阻害される可能性のあるＣＹＰ４５０のアイソフォームとしては、これらに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、および、ＣＹＰ３Ａ４が挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用可能な適切な物質としては、これらに限定されないが、リトナビルが挙げられる。
【０１４４】
このような組み合わせは、本発明の化合物が上述の追加の物質と同じ製剤中に存在するように哺乳動物に投与してもよい。あるいは、このような組み合わせは、本発明の化合物が、追加の物質が存在する製剤とは別の製剤中に存在するように投与してもよい。本発明の化合物が追加の物質とは別々に投与される場合、このような投与は、同時に、またはその間に適切な期間を設けて逐次的または連続的になされてもよい。本発明の化合物を追加の物質と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知見の範囲内である。
【０１４５】
〔実施例〕
本発明の化合物は、当業者既知の手法や、同時係属中の米国特許出願第１０／１６６９５７号（２００２年６月１１日付で出願された）、１０／１６６９７９（２００２年６月１１日付で出願された）、１０／７２９６４５（２００３年１２月４日付で出願された）、１０／７２８６０２（２００３年１２月４日付で出願された）、６０／５０４０１８（２００３年９月１７日付で出願された）６０／５２７４７０（２００３年１２月４日付で出願された）、６０／５９１３５４（２００４年７月２６日付で出願された）、および、６０／５２７４７７（２００３年１２月４日付で出願された）で説明されている手法によって製造することができ、これらはいずれも、この目的に関して、参照により本発明に加入させる。リトナビル、および、デラビルジンは市販のものでもよいし、または、当業者が当業界既知の方法を用いて製造することができる。
【０１４６】
ＣＥＭ−ＳＳ細胞、および、ＨＩＶ−１ＲＦを、国立健康研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）のＡＩＤＳリサーチ・アンド・リファレンス・リージェント・プログラム（ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）（ベセスダ，メリーランド州）から得た。
【０１４７】
化合物の組み合わせの、ＨＩＶ−１感染に対して細胞を保護する能力を、ＸＴＴ色素還元法によって、実質的に、Ｐａｕｗｅｌｓ，Ｒ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．，Ｂａｂａ，Ｍ．，Ｓｎｏｅｃｋ，Ｒ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｍｙｔｅｒ  Ｊ．およびＤｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，１９８８年，“Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（４）：３０９〜２１；および、Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．Ｋｉｓｅｒ，Ｒ．Ｆｉｎｅ，Ｄ．Ｌ．Ｂａｄｅｒ，Ｊ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｒ．Ｈ．およびＢｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．１９８９年，“Ｎｅｗ  ｓｏｌｕｂｌｅ−ｆｏｒｍａｚａｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＨＩＶ−１  ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ＡＩＤＳ−ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１：５７７〜５８６で説明されているようにして測定した。試験化合物の１.５倍または２.０倍希釈物を含む９６−ウェルプレートに、ＣＥＭ−ＳＳ細胞を２×１０4細胞／ウェルで添加し、その後、それらをＨＩＶ−１ＲＦで感染の多重度０.４７０で感染させるか、または、培地のみで偽感染させた。感染の６日後に、ウェルにＸＴＴ（１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴテトラゾリウム，０.０２ｎＭフェナジンメトサルフェート）５０μｌを添加し、プレートを４時間再インキュベートした。生産されたＸＴＴホルマザンの量によって決定された生存率を、分光光度法により吸光度４５０ｎｍで定量した。光学密度値を、それに続く解析のために、マックシナジーTM（ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙTM）ＩＩ（３，ミシガン大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ），アナーバー，ミシガン州）のスプレッドシートにエクスポートした。
【０１４８】
組み合わせ実験からのデータを、マックシナジーTMＩＩソフトウェア（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｍ．，Ｎ．，Ａｓｅｌｔｉｎｅ，Ｋ．Ｒ．およびＳｈｉｐｍａｎ，Ｃ．１９９２年．ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙTMＩＩ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １.０）Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ．ミシガン大学，アナーバー）を用いたＰｒｉｃｈａｒｄとＳｈｉｐｍａｎの技術によって解析した。観察された組み合わせの効果と、相互作用が独立して生じる場合に予想される効果との差は、相互作用の効果を示さない面；すなわち加算性の面より上または下の体積として示される（マイクロモル×マイクロモル×パーセント（μＭ2％））。９５％の信頼区間における相加効果より上の正の値は、相乗効果の指標であり、その一方で、相加効果より下の負の値は、拮抗作用の指標である。
【０１４９】
実施例１：（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドとの組み合わせ
【表１】
2007519704.tif 000005
【０１５０】
実施例２：４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドとの組み合わせ
【表２】
2007519704.tif 000006
【０１５１】
実施例３：Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドとの組み合わせ
【表３】
2007519704.tif 000007
【０１５２】
以下で説明される実施例において、特に他の指定がない限り、以下の説明における全ての温度は、セルシウス度（℃）であり、全ての割合およびパーセンテージは、特に他の指定がない限り、重量に基づく。
【０１５３】
様々な出発原料およびその他の試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、または、ランカスター・シンセシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）のような商業的な供給元から購入し、特に他の指定がない限りそれ以上精製しないで用いた。
【０１５４】
以下に記載の反応は、窒素、アルゴンの正圧下で、または、乾燥用試験管を用いて、周囲温度で（特に他の指定がない限り）、無水溶媒中で行われた。分析用薄層クロマトグラフィーを、ガラスで支持されたシリカゲルの６０°Ｆ２５４プレート（アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）（０.２５ｍｍ））で行い、適切な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出させた。この反応を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、出発原料の消費で判断して終了させた。ＴＬＣプレートを、ＵＶ、リンモリブデン酸染色またはヨウ素染色で可視化した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）装置を３００ＭＨｚで運転して記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７.２５ｐｐｍ、および、７７.００ｐｐｍ）、または、ＤＭＳＯ−ｄ6（（２.５０ｐｐｍ、および、３９.５２ｐｐｍ））を用いて、ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣｌ3溶液（ｐｐｍで報告される）として得られる。その他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて用いた。ピークの多重度が報告された場合、以下の略語が用いられる：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝幅広、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝三重の二重項。結合定数が示される場合、それらはヘルツで報告される。パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）のＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで、赤外線スペクトルを、純粋な油、ＫＢｒペレットまたはＣＤＣｌ3溶液として記録し、報告される場合、波数（ｃｍ-1）で示される。ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを用いて、マススペクトルを得た。融点はいずれも、未修正である。最終産物はいずれも、９５％より大きい純度を有する（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ波長でのＨＰＬＣにより）。
【０１５５】
以下の実施例および製造例において、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌは、クロロジフェニルホスフェートを意味し、「ＨＣｌ」は、塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｎａ2ＣＯ3」は、炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は、塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ3」は、トリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ2Ｏ」は、水を意味し、「ＮａＨＣＯ3」は、炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ2ＣＯ3」は、炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ4」は、硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は、塩化アセチルを意味し、「ＣＨ2Ｃｌ2」は、塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ2」は、塩化チオニルを意味し、「Ｈ3ＰＯ4」は、リン酸を意味し、「ＣＨ3ＳＯ3Ｈ」は、メタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ2Ｏ」は、無水酢酸を意味し、「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は、水酸化カリウムを意味する。
【０１５６】
実施例４：（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４】
2007519704.tif 000008
（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（これは、Ｉｋｕｎａｋａ，Ｍ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００２年，１３，１２０１；Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，４２，１７８９；および、Ｍｉｍｏｔｏ，Ｔ．等，欧州特許出願０５７４１３５Ａ１（１９９３年）の方法に従って製造することができる；２５０ｇ；０.９５７ｍｏｌ）を、アルゴンでパージした５Ｌフラスコに入れ、ＥｔＯＡｃ（１.２５Ｌ）に溶解させた。この溶液を２℃に冷却し、次に、（ＰｈＯ）2ＰＯＣｌ（２０８ｍＬ；１.００ｍｏｌ）を一回で添加した。ＮＥｔ3（２８０ｍＬ；２.０１ｍｏｌ）を別の漏斗を介して滴下して添加し、次に、得られた懸濁液を０℃で撹拌した。７分後、アリルアミン（７５.４ｍＬ；１.００ｍｏｌ）を滴下して添加した。氷槽を取り除き、この懸濁液を室温に温まるにまかせた。３０分後、１ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ；０.７５０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、リンスするためのＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて４Ｌ分液漏斗に移した。層を分離した。有機分画を、７.２％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×１.２５Ｌ）で洗浄し、次に、３Ｌ蒸留フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。この溶液を共沸によって乾燥させ、１気圧でのＥｔＯＡｃの蒸留によって８００ｍＬの体積に濃縮した。２５℃に冷却した後、得られた透明の黄色がかった（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥｔＯＡｃ溶液を直接次の工程に移行させた。アリコートをとり、濃縮し、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の結晶質固体として得た：融点＝94〜98℃，1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6.12(br s, 1H), 5.88(app ddt, J=10.2, 17.1, 5.6 Hz, 1H), 5.28(app dq, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.18(app dd, J=1.2, 10.2 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 4.14(br s, 1H), 3.95(br t, J=5.4 Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.46(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ170.0, 154.0, 134.4, 116.9, 82.0, 73.3, 54.0, 48.7, 42.0, 30.6, 28.6, 24.6; MS(CI) m/z 301.1599(301.1586, C14H25N2O3Sの計算値, M+H+)；元素分析, C14H24N2O3Sの計算値: C, 55.97; H, 8.05; N, 9.32；実測値: C, 56.11; H, 8.01; N, 9.11。
【０１５７】
実施例５：（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化５】
2007519704.tif 000009
３Ｌフラスコ中で、メタンスルホン酸（１５５ｍＬ；２.３９ｍｏｌ）を、（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥｔＯＡｃ溶液に滴下して添加した。室温で一晩撹拌した後に、この溶液を７℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）を注入した。この混合物を４Ｌ分液漏斗に移し［リンスするためのＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて］、層を分離した。有機分画をＨ2Ｏ（１９０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨ2Ｏ抽出物を５Ｌフラスコに移し、８℃に冷却した。ｐＨを、３ＮのＮａＯＨ（〜１.０５Ｌ）を用いて０.４〜９.３に調節した。２−メチルテトラヒドロフラン（１.５５Ｌ）を注入し、続いてＮａＣｌ（１５０ｇ）を添加した。氷槽を取り除き、この混合物を室温に温まるにまかせた。ｐＨを、３ＮのＮａＯＨ（〜１ｍＬ）を用いて９.０に再調節した。この混合物を、リンスするための２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を用いて４Ｌ分液漏斗に移し、層を分離した。水相を、２−メチルテトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、リンスするための２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を用いて、セライトを通過させて５Ｌ蒸留フラスコに直接真空ろ過した。この溶液を共沸乾燥させ、１気圧での２−メチルテトラヒドロフランの蒸留によって、１.２Ｌの体積に濃縮した。測定されたアリコートを濃縮し、計量したところ、溶液中に、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド１６１ｇ［（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの８４％］が存在することが示された。次に、この溶液を直接次の工程に移行させた。上記からの濃縮されたアリコートより、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドが結晶質固体として得られた：融点＝45〜47℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6.73(br s, 1H), 5.87(app ddt, J=10.2, 17.1, 5.7 Hz, 1H), 5.17〜5.27(m, 2H), 4.27(AB q, JAB=9.7 Hz, Δν=22.5 Hz, 2H), 2.94(app tt, J=1.5, 5.8 Hz, 2H), 3.51(s, 1H), 1.74(s, 3H), 1.38(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ169.7, 134.4, 116.9, 74.8, 57.2, 51.6, 41.9, 29.1, 27.3; MS(CI) m/z 201.1063(201.1062, C9H17N2OSの計算値, M+H+)；元素分析, C9H16N2OSの計算値: C, 53.97; H, 8.05; N, 13.99；実測値: C, 53.93; H, 8.09; N, 14.07。
【０１５８】
実施例６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化６】
2007519704.tif 000010
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（これは、Ｐｅｄｒｏｓａ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００１年，１２，３４７；Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４年，３５，６１２３；および、Ｉｋｕｎａｋａ，Ｍ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．２００２年，１３，１２０１に記載の方法に従って製造することができる；１８５ｇ；９４８ｍｍｏｌ）を、５Ｌフラスコに添加し、ＴＨＦ（６９５ｍＬ）に懸濁した。Ｈ2Ｏ（６９５ｍＬ）、続いてＮＥｔ3（２７７ｍＬ；１９９０ｍｍｏｌ）を注入した。４５分間撹拌した後に、この溶液を６℃に冷却した。次に、酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（２０１ｇ；９４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。３０分後、ｐＨを、６ＮのＨＣｌ（〜１７０ｍＬ）で８.７〜２.５に調節した。固体のＮａＣｌ（４６ｇ）を添加し、次に、氷槽を取り除き、この混合物を室温に温めながら激しく撹拌した。この混合物を、移動のための１：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を用いて４Ｌ分液漏斗に移し、次に、下部の水相を除去した。有機分画を５Ｌ蒸留フラスコに移し、次に、新しいＴＨＦ（２.５Ｌ）で希釈した。この溶液を共沸によって乾燥させ、１気圧でのＴＨＦの蒸留によって体積１.３Ｌに濃縮した。共沸による乾燥を完了させるために、新しいＴＨＦ（２.０Ｌ）を添加し、この溶液を、１気圧での蒸留によって１.８５Ｌに濃縮し、次に、５５℃で保持した。ｎ−ヘプタン（２３０ｍＬ）を別の漏斗を介して滴下して添加し、次に、この溶液を、即座にシードした。結晶化が開始した後、追加のｎ−ヘプタン（９５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた結晶のスラリーを７分間激しく撹拌した。次に、追加のｎ−ヘプタン（１.５２Ｌ）をゆっくり流し加えた。次に、この結晶のスラリーを室温にゆっくり冷却させ、一晩撹拌した。この懸濁液を真空ろ過し、次に、ろ過ケークを１：１のＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４５〜５０℃で乾燥させた後、３２４ｇ（９２％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を、〜７ｍｏｌ％Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌが混入した結晶質固体として得た：融点＝189〜191℃, 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ12.65(br s, 1H), 3.80(d, J=9.7 Hz, 1H), 7.16〜7.30(m, 6H), 7.07(dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.1, 7.5 Hz), 4.40〜4.52(m, 1H), 4.09(d, J=6.0 Hz, 1H), 2.92(app dd, J=2.9, 13.9 Hz, 1H), 2.76(app dd, J=11.4, 13.9 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.80(s, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ174.4, 169.3, 168.1, 149.5, 139.7, 139.4, 129.5, 128.3, 127.9, 126.5, 126.3, 124.8, 123.3, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 12.6; MS(CI) m/z 372.1464(372.1447, C20H22NO6の計算値, M+H+)；元素分析, C20H21NO6・0.07 Et3N・HClの計算値: C, 64.34; H, 5.86; N, 3.95; Cl, 0.70；実測値: C, 64.27; H, 5.79; N, 3.96; Cl; 0.86。
【０１５９】
実施例７：酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの製造
【化７】
2007519704.tif 000011
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２７１ｇ；７３１ｍｍｏｌ）を、リンスするための２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を用いて、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１６１ｇ；８０４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（溶液総量１.２０Ｌ）を含む５Ｌフラスコに添加した。リンスするための２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を用いて、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３２.６ｇ；２４１ｍｍｏｌ）を添加した。この白色の懸濁液を室温で１０分間撹拌させた。ジイソプロピルカルボジイミド（１１９ｍＬ；７６０ｍｍｏｌ）を、３０分のインターバルで３回（４０ｍＬ＋４０ｍＬ＋３９ｍＬ）に分けて添加した。最後のＤＩＣ添加の１時間後に、セライト（１００ｇ）を添加し、この懸濁液を室温で３時間撹拌させた。この混合物を真空ろ過し、同時に、固体を２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を用いてリンスし、得られたろ過ケークを洗浄した。ろ液を、リンスするための２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を用いて４Ｌ分液漏斗に移した。この溶液を、１ＮのＨＣｌ（１.２５Ｌ）で、続いて、ＮａＨＣＯ3（２７ｇ）、ＮａＣｌ（１３４ｇ）、および、Ｈ2Ｏ（１.２５Ｌ）の水溶液で洗浄した。得られた有機相を、３Ｌ蒸留フラスコに移し、次に、この溶液を、１気圧での２−メチルテトラヒドロフランの蒸留によって１.１２Ｌの体積に減少させた。次に、この溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈し、総体積を１.３５Ｌにした。この溶液を２３℃に冷却した後、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステルの溶液を直接次の工程に用いた。
【０１６０】
実施例８：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの製造
【化８】
2007519704.tif 000012
３Ｌフラスコ中で、室温で、ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）、および、Ｋ2ＣＯ3（６６.９ｇ；４８４ｍｍｏｌ）を、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステル（理論量：４０５ｇ；７３１ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に連続的に添加した。２時間半後、追加のＫ2ＣＯ3（２０ｇ；１４４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応混合物を、固体をリンスし、そしてろ過ケークを洗浄するための４：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）を用いて、セライトのパッド上で真空ろ過した。ろ液を、リンスするための４：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を用いて６Ｌ分液漏斗に移した。この溶液をｉ−ＰｒＯＡｃ（１.６６Ｌ）で希釈し、次に、ＮａＣｌ（８３.０ｇ）のＨ2Ｏ（１.６０Ｌ）溶液で洗浄した。有機分画を、０.５ＮのＨＣｌ（１.６６Ｌ）、次に、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機分画を４Ｌエルレンマイヤーフラスコに移し、ＭｇＳＯ4（１２０ｇ）を添加した。１０分間撹拌した後に、この混合物を、分液漏斗とエルレンマイヤーフラスコをリンスするための２：１のｉ−ＰｒＯＡｃ／２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を用いて直接５Ｌ蒸留フラスコに真空ろ過し、ＭｇＳＯ4を洗い落とした。〜２.５０Ｌの最小ポット体積を維持しながら、２−メチルテトラヒドロフランを１気圧で蒸留し、そしてｉ−ＰｒＯＡｃを５回にわけて（総計で３.６０Ｌを用いた）同時添加することによって置換した。得られた結晶化混合物を、７５℃に冷却し、この温度で３０分間保持した。次に、この懸濁液を、一晩かけてゆっくり室温に冷却した。この懸濁液を、移動させ、そして結晶を洗浄するためのｉ−ＰｒＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて真空ろ過した。真空オーブン中で４０℃で乾燥させた後、２０４ｇ（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の５４％）の結晶質の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。この材料を以下で説明されているようにして再結晶させた。
【０１６１】
実施例９：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの再結晶
【化９】
2007519704.tif 000013
（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド（１９３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、５Ｌフラスコに添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（１.２８Ｌ）に懸濁した。この懸濁液を７６℃に加熱した後、ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）を添加し、次に、内部温度を７０℃に低めた。この溶液に、内部温度を７０℃に維持しながらｎ−ヘプタン（８１０ｍＬ）を滴下して添加した。ｎ−ヘプタン添加を完了させた後、得られた結晶の懸濁液を、７０℃で３０分間保持し、次に、一晩かけてゆっくり室温に冷却した。この懸濁液を、結晶を移動させ、そして洗浄するための１.６：１のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を用いて真空ろ過した。次に、この結晶を、真空オーブン中で４５℃で乾燥させ、１６２ｇ（８４％収率）の精製した（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを白色の結晶質固体として得た：融点＝１７３〜１７５℃，1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は、回転異性体の〜１０：１の混合物を示し、主要な回転異性体の共鳴は以下の通り：δ9.35(s, 1H), 8.04〜8.15(m, 2H), 7.13〜7.38(m, 5H), 6.96(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.71〜5.87(m, 1H), 5.45(br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.98〜5.27(m, 4H), 4.38〜4.52(m, 3H), 3.58〜3.86(m, 2H), 2.68〜2.90(m, 2H), 1.84(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.37(s, 3H)[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ9.36(s), 8.21(d, J=10.5 Hz), 7.82(5, J=5.8 Hz), 4.89(s), 4.78(AB q, JAB=9.8 Hz, Δν=27.1 Hz), 4.17〜4.24(m), 2.93〜3.01(m), 1.87(s), 1.41(s)]; 13C NMR(75MHz, DMSO-d6）は、〜10：1の回転異性体の混合物を示し、主要な回転異性体の共鳴は以下の通り：δ170.4, 169.5, 168.2, 155.7, 139.6, 139.4, 135.5, 135.4, 129.9, 128.2, 126.2, 126.1, 121.9, 117.8, 115.6, 72.4, 72.1, 53.1, 51.4, 48.2, 41.3, 34.2, 30.5, 25.0, 12.6[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ171.4, 169.7, 168.6, 139.0, 129.5, 128.4, 70.6, 54.2, 49.1, 41.5, 31.4, 24.8]; MS(CI) m/z 512.2224(512.2219, C27H34N3O5Sの計算値, M+H+), 元素分析, C27H33N3O5Sの計算値: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.22；実測値: C, 63.19; H, 6.52; N, 8.10。
【０１６２】
実施例１０：（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド；塩酸塩の製造
【化１０】
2007519704.tif 000014
（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｋｇ，４０２ｍｏｌ）、および、酢酸エチル（６９０Ｌ）の溶液を、ジフェニルクロロホスフェート（１１３ｋｇ，４２２ｍｏｌ）で処理し、次に、０℃に冷却した。ＮＥｔ3（８５.５ｋｇ，８４４ｍｏｌ）を、温度５℃で維持しながら添加し、次に、この混合物をこの温度で２時間維持した。この混合物を０℃に冷却し、次に、アリルアミン（２４.１ｋｇ，４２２ｍｏｌ）を、温度５℃を維持しながら添加した。この混合物を２０℃に温め、次に、１０重量％ＨＣｌ水溶液（３１０Ｌ）でクエンチした。層分離した後、有機分画を、８.６重量％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（７１０Ｌ）で洗浄した。層分離した後、水性分画を、酢酸エチル（３１５Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物（生成物を含む）を、約３１５Ｌの最小ポット体積を維持しながら、１気圧での共沸蒸留によって乾燥させた。得られた（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を、５℃に冷却した。酢酸エチル（２６３Ｌ）中の無水ＨＣｌ（３６.８ｋｇ，１００８ｍｏｌ）１３重量％溶液を、５℃に冷却し、次に、温度１５℃を維持しながら、（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル懸濁液に添加した。得られた懸濁液を、２０℃で１９時間保持し、次に、冷却し、５℃で２時間維持した。次に、この懸濁液を、リンスするための冷酢酸エチルを用いてろ過した。その湿潤ケーキを真空中で４５℃で乾燥させ、９０.５ｋｇ（９５.２％）の（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド塩酸塩を白色固体として得た：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.94(app t, J=5.5 Hz, 1H), 5.82(ddt, J=10.4, 17.2, 5.2 Hz, 1H), 5.19〜5.25(m, 1H), 5.10〜5.14(m, 1H), 4.38(AB q, JAB=9.8 Hz, Δν=14.5 Hz, 2H), 4.08(s, 1H), 3.72〜3.91(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.32(s, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ161.7, 132.2, 114.0, 67.9, 51.4, 43.5, 39.3, 25.3, 24.3; MS(CI) m/z 201.1070(201.1062, C9H17N2OSの計算値, M+H+)；元素分析, C9H17ClN2OSの計算値: C, 45.65; H, 7.24; N, 11.83; Cl, 14.97；実測値: C, 45.41; H, 7.33; N, 11.69; Cl, 15.22。
【０１６３】
実施例１１：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化１１】
2007519704.tif 000015
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１１０ｋｇ，５６３ｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１９５ｋｇ）、および、ＴＨＦ（４１３Ｌ）の混合物に、周囲温度で、ＮＥｔ3（１２０ｋｇ，１１８３ｍｏｌ）、および、Ｈ2Ｏ（４１４Ｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃に冷却した。別個の反応装置に、酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（１２０ｋｇ，５６３ｍｏｌ）を添加し、次に、ＴＨＦ（１８５Ｌ）に溶解させた。得られた酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステルの溶液を、１０℃に冷却し、次に、添加中、温度を＜１０℃に維持しながら、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の混合物に添加した。得られた二相の混合物を５℃で１時間撹拌し、次に、濃ＨＣｌ（６２ｋｇ）でｐＨ２.５〜３.０に調節した。次に、この混合物を２５℃に温め、層を分離した。得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を含むＴＨＦ分画を、１気圧での蒸留によって部分的に濃縮した。次に、１気圧での蒸留によって、１５００Ｌの最小ポット体積を維持しながら、ＴＨＦを酢酸エチルで置き換えた。得られた溶液を、２５℃に冷却し、次に、無水酢酸（７４.８ｋｇ，７３３ｍｏｌ）、および、メタンスルホン酸（１０.８ｋｇ，１１２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で約３時間加熱した。この混合物を、２５℃に冷却し、次に、温度２０℃を維持しながらＨ2Ｏ（１３２０Ｌ）でクエンチした。水層を除去した後、有機分画に、酢酸エチル（６５８Ｌ）、および、Ｈ2Ｏ（５６３Ｌ）を加えた。撹拌後に、水相を除去した。有機分画を１３重量％水性ＮａＣｌで２回（２×６５０Ｌ）洗浄した。有機分画を、減圧蒸留（７０〜１４０ｍｍＨｇ）によって部分的に濃縮し、体積約１５００Ｌまで乾燥させた。得られた溶液を４０℃に加熱し、次に、温度４０℃を維持しながらｎ−ヘプタン（１０４２Ｌ）を加えた。この溶液を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（０.１ｋｇ）を用いてシードし、次に、追加のｎ−ヘプタン（４３７Ｌ）をゆっくり添加した。この結晶化混合物を４０℃で１時間で維持した。追加のｎ−ヘプタン（１７５Ｌ）を温度４０℃を維持しながら添加した。この結晶質の懸濁液を冷却し、２５℃で１時間、続いて０℃で２時間維持した。この懸濁液を、リンスするためのｎ−ヘプタンを用いてろ過した。その湿潤ケーキを真空中で５５℃で乾燥させ、１７４ｋｇ（７４.５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸を白色固体として得た：融点＝152〜154℃; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.21〜7.35(m, 5H), 7.13(app t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01(app d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94(app d, J=7.2 Hz, 1H), 5.99(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.33(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.96〜5.07(m, 1H), 3.07(dd, J=5.5, 14.6 Hz, 1H), 2.90(dd, J=10.0, 14.5 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.96(s, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ170.4, 170.2, 169.6, 169.5, 149.5, 137.81, 136.5, 129.2, 128.6, 128.4, 127.0, 126.6, 124.5, 123.7, 73.1, 50.9, 35.9, 20.6, 20.5, 12.4；元素分析, C22H23NO7の計算値: C, 63.92; H, 5.61; N, 3.39；実測値: C, 64.22; H, 5.68; N, 3.33; MS(CI) m/z 414.1572(414.1553, C22H24NO7の計算値, M+H+)。
【０１６４】
実施例１２：（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドの製造
【化１２】
2007519704.tif 000016
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１４０ｋｇ，３３９ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（５６０Ｌ）、および、ピリジン（６４.３ｋｇ，８１３ｍｏｌ）の溶液を、１５℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（４４.３ｋｇ，３７３ｍｏｌ）を、温度１５℃を維持しながら加えた。この混合物を、１５℃で１時間保持した。別個の反応装置に、（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド塩酸塩（９６.６ｋｇ，４０８ｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２５４Ｌ）、および、ピリジン（２９.５ｋｇ，３７３ｍｏｌ）を加え、次に、１５℃に冷却した。（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸塩化物の溶液を、温度１５℃を維持しながら、（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドの溶液に添加した。この混合物を、１５℃で６時間保持した。別個の反応装置に、０℃の冷却ジャケットを用いて、ＫＯＨ（１６７ｋｇ，２７０９ｍｏｌ）、および、メタノール（２８０Ｌ）を装荷した。得られたＫＯＨ／メタノール溶液を、５℃に冷却した。このＫＯＨ／メタノール溶液に、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−３−［（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−１−ベンジル−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２−メチル−フェニルエステル混合物を、温度１０℃を維持しながら添加した。添加を完了させた後、この混合物を、２５℃で３時間保持した。この混合物に、Ｈ2Ｏ（８４０Ｌ）、および、酢酸エチル（８４０Ｌ）を加え、それに続いて、温度２０℃を維持しながら、濃ＨＣｌ（８５ｋｇ）でｐＨ  ５〜６.５に酸性化した。得られた層を分離した。有機分画を、６.８重量％水性ＮａＨＣＯ3（７７０Ｌ）、ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（Ｈ2Ｏ：８７５Ｌ；濃ＨＣｌ：２０７ｋｇ；ＮａＣｌ：５６ｋｇ）、８.５重量％水性ＮａＨＣＯ3（３２２Ｌ）、続いて、３.８重量％水性ＮａＣｌ（７２８Ｌ）で連続的に洗浄した。得られた有機分画を、１気圧での蒸留によって部分的に濃縮した。蒸留を続け、かつポット温度を≧７０℃に維持することによって、溶媒を酢酸エチルで置換した。ポット体積が約８４０Ｌに維持されるように酢酸エチルを添加した。次に、この溶液を２０℃に冷却し、結晶化が観察されるまでこの温度で維持した。ｎ−ヘプタン（２８０Ｌ）を添加し、この懸濁液を１５℃で４時間撹拌した。この結晶は、リンスするための冷２.４：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いた。その湿潤ケーキを真空中で４５℃で乾燥させ、粗製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを得た。脱色および再結晶を以下のように行った：粗製の（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド、ＡＤＰ炭素（２１ｋｇ）、スーパーセル（Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）（３ｋｇ）、および、酢酸エチル（７８０Ｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。この混合物に、ＣＨ3ＯＨ（４０Ｌ）を添加した。この混合物をろ過し、得られた透明のろ液を１気圧で加熱還流して、蒸留を開始させた。以下のように、ＣＨ3ＯＨを置換した：酢酸エチル（３８８Ｌ）を、ポット体積を約８４０Ｌに維持し、そして７０℃を維持しながら加えた。この溶液に、温度７０℃を維持しながらｎ−ヘプタン（３１６Ｌ）をゆっくり加えた。次に、この混合物を２０℃に冷却し、この温度で４時間維持した。その結晶を、リンスするための冷２.１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いてろ過した。その湿潤ケーキを真空中で４５℃で乾燥させ、１０３ｋｇ（５９.６％）の（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミドを白色の結晶質固体として得た：融点＝173〜175℃で、 1H NMR(300MHz, DMSO-d6）は、〜10：1の回転異性体の混合物を示し、主要な回転異性体の共鳴は以下の通り：δ9.35(s, 1H), 8.04〜8.15(m, 2H), 7.13〜7.38(m, 5H), 6.96(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.71〜5.87(m, 1H), 5.45(br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.98〜5.27(m, 4H), 4.38〜4.52(m, 3H), 3.58〜3.86(m, 2H), 2.68〜2.90(m, 2H), 1.84(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.37(s, 3H)[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ9.36(s), 8.21(d, J=10.5 Hz), 7.82(5, J=5.8 Hz), 4.89(s), 4.78(AB q, JAB=9.8 Hz, Δν=27.1 Hz), 4.17〜4.24(m), 2.93〜3.01(m), 1.87(s), 1.41(s)]; 13C NMR(75MHz, DMSO-d6）は、〜10：1の回転異性体の混合物を示し、主要な回転異性体の共鳴は以下の通り：δ170.4, 169.5, 168.2, 155.7, 139.6, 139.4, 135.5, 135.4, 129.9, 128.2, 126.2, 126.1, 121.9, 117.8, 115.6, 72.4, 72.1, 53.1, 51.4, 48.2, 41.3, 34.2, 30.5, 25.0, 12.6[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ171.4, 169.7, 168.6, 139.0, 129.5, 128.4, 70.6, 54.2, 49.1, 41.5, 31.4, 24.8]; MS(CI) m/z 512.2224(512.2219, C27H34N3O5Sの計算値, M+H+), 元素分析, C27H33N3O5Sの計算値: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.22；実測値: C, 63.19; H, 6.52; N, 8.10。
【０１６５】
実施例１３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩の製造
【化１３】
2007519704.tif 000017
ＨＣｌガス（５１ｇ，１.４ｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１６３ｇ，５５１ｍｍｏｌ）、および、ＣＨ2Ｃｌ2（２.０Ｌ）の懸濁液に曝気した。得られたオフホワイト色の懸濁液を周囲温度に温まるにまかせ、一晩撹拌した。濃縮したアリコートの1Ｈ  ＮＭＲ解析によれば、約９５％が生成物に変換されていたことが示された。この懸濁液を０℃に冷却し、追加のＨＣｌガス（４６ｇ，１.３ｍｏｌ）をこの懸濁液に曝気した。周囲温度に温めた後、この懸濁液を一晩撹拌した。この懸濁液を真空ろ過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）でリンスし、次に、この固体を、真空オーブン中で４５℃で２４時間乾燥させ、１２９ｇ（１００％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩白色固体としてを得た：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ13.05(br s, 1H), 8.25(br s, 3H), 7.22〜7.34(m, 5H), 4.41(d, J=2.6 Hz, 1H), 3.66(br s, 1H), 2.84(ABXのAB部分, JAX=11.0 Hz, JBX=2.8 Hz, Δν=19.6 Hz, 2H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) d 172.4, 136.6, 129.8, 128.7, 127.1, 69.6, 55.0, 33.6; MS(CI) m/z 196.0979(196.0974, C10H14NO3の計算値, M-Cl-)。
【０１６６】
実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化１４】
2007519704.tif 000018
ＮＥｔ3（１８６ｍＬ、１.３４ｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸；塩酸塩（１００ｇ，４３２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（３２０ｍＬ）、および、テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）の懸濁液に添加した。この懸濁液を４℃に冷却し、酢酸３−クロロカルボニル−２−メチル−フェニルエステル（９３.６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を周囲温度に温め、１時間撹拌した。この溶液を１０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）を用いてｐＨを２.０に調節した。ＮａＣｌ（２５ｇ）、および、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度に温めた。相を分離し、テトラヒドロフラン分画をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、ロータリーエバポレーターを用いて体積３３０ｍＬに濃縮し、次に、テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）で希釈した。ｎ−ヘプタン（１.２Ｌ）をゆっくり添加し、得られた固体の白色の懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。この懸濁液を真空ろ過し、固体をｎ−ヘプタン（２×５００ｍＬ）でリンスし、この固体を真空オーブン中で４５℃で２４時間乾燥させ、〜７.７ｍｏｌ％Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌが混入した１５０ｇ（９３.６％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸白色固体として得た：融点＝189〜191℃, 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ12.65(br s, 1H), 3.80(d, J=9.7 Hz, 1H), 7.16〜7.30(m, 6H), 7.07(dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.1, 7.5 Hz), 4.40〜4.52(m, 1H), 4.09(d, J=6.0 Hz, 1H), 2.92(app dd, J=2.9, 13.9 Hz, 1H), 2.76(app dd, J=11.4, 13.9 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.80(s, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ174.4, 169.3, 168.1, 149.5, 139.7, 139.4, 129.5, 128.3, 127.9, 126.5, 126.3, 124.8, 123.3, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 12.6; MS(CI) m/z 372.1464(372.1447, C20H22NO6の計算値, M+H+)。
【０１６７】
実施例１５：（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドの噴霧乾燥させた分散物の製造
（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（３００ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（３３.３ｇ）、および、メタノール（３０００ｇ）を含む噴霧溶液を、以下のようにして形成した。ＨＰＭＣＡＳとメタノールをコンテナー中で合わせ、約２時間混合し、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた。ポリマー全量を添加した後、得られた混合物にわずかな曇りが生じた。続いて、この混合物に、（４Ｒ）−Ｎ−アリル−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドを直接添加し、この混合物をさらに２時間撹拌した。次に、この混合物を、それを篩サイズが２５０μｍのフィルターに通過させることによってろ過し、この混合物から大きなあらゆる不溶性材料を除去して、このようにして、噴霧溶液を形成した。
【０１６８】
この噴霧溶液を、高圧ポンプを用いて、圧力ノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｎｏｚｚｌｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ）（ＳＫ７６〜１６）を備えた噴霧乾燥機（ニロ（Ｎｉｒｏ）のタイプＸＰ携帯用噴霧乾燥機，液体供給プロセス容器（「ＰＳＤ−１」）を有する）にポンプ輸送した。ＰＳＤ−１に、９インチのチャンバー拡張部を備えつけた。９インチのチャンバー拡張部を上記噴霧乾燥機に付加し、乾燥機の縦の長さを増加させた。付加された長さにより乾燥機内の滞留時間が増加するので、それにより、噴霧乾燥機の角度のある断面に達する前に生成物を乾燥させる。また、噴霧乾燥機には、１／１６インチのドリル穴を有する３１６ＳＳ円形拡散器のプレート（１％の開口領域を有する）も備え付けた。この小さい開口領域は、噴霧乾燥機内での生成物の再循環が最小化されるように、乾燥したガスの流れを方向付ける。操作中、上記ノズルにより、フラッシュを拡散器のプレートと共に存在させた。ブラン＋ルーベ（Ｂｒａｎ＋Ｌｕｂｂｅ）の高圧ポンプを用いて、液体を上記ノズルに移動させた。ポンプは、ノズルでの脈流を最小化するための脈流吸収装置に続く。噴霧溶液を、噴霧乾燥機に、約１８０ｇ／分、圧力２００ｐｓｉｇでポンプ輸送した。乾燥したガス（例えば窒素）を、注入口の温度２００℃で拡散器のプレートを通じて循環させた。蒸発させた溶媒と乾燥したガスは、温度６０℃で噴霧乾燥機から出た。サイクロン中で得られた固形状の無定形物質の分散物を回収した。上記の手順を用いて形成された固形状の無定形物質の分散物を、グルーエンバーグ（Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ）の単流の対流トレイ乾燥機（４０℃で６時間運転）を用いて後乾燥させた。乾燥の後、この分散物を周囲空気と湿度（２０℃／５０％ＲＨ）で８時間平衡化させた。
【０１６９】
実施例１６：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩の製造
【化１５】
2007519704.tif 000019
ＮＥｔ3（７５.２ｇ，７４３ｍｍｏｌ）を、１０℃の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８.３ｇ，３５２ｍｍｏｌ）、クロロジフェニルホスフェート（１０１ｇ，３７６ｍｍｏｌ）、および、酢酸エチル（１.０Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。この混合物を４５分間周囲温度に温め、次に、１０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３９.５ｇ，３９９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を周囲温度で２.７５時間撹拌した。２０％水性クエン酸（１.０Ｌ）を添加し、得られた層を分離した。水性分画を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×５００ｍＬ）で、続いて飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機分画を、ロータリーエバポレーターを用いて質量９００ｇに濃縮した。この濃縮物に、３ＮのＨＣｌ／酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、９８.０ｇ（９３.９％）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩を白色固体として得た：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.46(br s, 2H), 9.50(t, J=6.2 Hz, 1H), 4.17〜4.33(m, 2H), 3.68〜4.02(m, 3H), 1.23(app d, J=2.1 Hz, 3H), 0.97(app d, J=2.0 Hz, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ165.6, 127.9(dd, JCF=250.2, 257.2 Hz), 125.6(q, JCF=279.0 Hz), 64.8, 48.2(t, JCF=33.4 Hz), 45.7(t, JCF=21.2 Hz), 18.2(d, JCF=7.5 Hz), 17.2(app dd, JCF=2.3, 5.8 Hz); MS(CI) m/z 261.1015(261.1026, C9H14N2OF5の計算値, M-HCl+H+)；元素分析, C9H14N2OClF5の計算値: C, 36.44; H, 4.76; N, 9.44; Cl, 11.95; F, 32.02；実測値: C, 36.45; H, 4.86; N, 9.43; Cl, 12.06; F, 32.15。
【０１７０】
実施例１７：４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの製造
【化１６】
2007519704.tif 000020
ピリジン（１４９ｇ，１.８９ｍｏｌ）を、周囲温度で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１９３ｇ，４６８ｍｍｏｌ）、および、アセトニトリル（１.６Ｌ）の溶液に添加し、次に、この混合物を１０℃に冷却した。ＳＯＣｌ2（６２.３ｇ，５２３ｍｍｏｌ）、および、アセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液を１５分間かけて添加し、冷却し、停止した。１５分後、追加のＳＯＣｌ2（０.８０ｇ，６.７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２５分間撹拌した後、この混合物を１０℃に冷却した。合成３からの（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；塩酸塩（１３９ｇ，４６８ｍｍｏｌ）を、数回に分けて１５分間かけて添加した。この混合物を１時間周囲温度に温め、次に１０℃に冷却した。次に、５℃のＫＯＨ（８５％分析；１８６ｇ，２.８２ｍｏｌ）、および、メタノール（１.１Ｌ）の溶液を１０分間かけて添加し、続いて、Ｋ2ＣＯ3（５１.８ｇ，３７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間周囲温度に温め、次に、ロータリーエバポレーターを用いて質量１.５ｋｇに濃縮した。得られた混合物を０.５ＮのＨＣｌ（１.６Ｌ）と酢酸エチル（１.４Ｌ）とで分配し、層を分離した。有機分画を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１.４Ｌ）、０.５ＮのＨＣｌ（１.６Ｌ）、続いてＨ2Ｏ（１.４Ｌ）で連続的に洗浄した。有機分画を、ロータリーエバポレーターを用いて湿潤した固体に濃縮し、さらに真空オーブン中で５０℃で２４時間乾燥させた。得られた固体を無水エタノール（８００ｍＬ）に溶解させ、次に、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体を再びエタノール（６００ｍＬ）に溶解させ、次に、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に、真空オーブン中で５０℃で２４時間乾燥させた。この固体をエタノールに溶解させ、次に、０.１１ＮのＨＣｌ（６２０ｍＬ）をゆっくり添加した。Ｈ2Ｏ（９５０ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた結晶の懸濁液を一晩撹拌した。この固体をろ過し、エタノール／Ｈ2Ｏ（１：３，２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５５℃で乾燥させ、表題の化合物２５９ｇ（９６.９％）を固体として得た：1H NMR(300MHz, DMSO-d6）は、〜20：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴は以下の通り：δ9.34(s, 1H), 8.66(app t, J=6.3 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15〜7.35(m, 5H), 6.96(app t, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.55(d, J=6.7 Hz, 1H), 5.56(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.26〜4.54(m, 5H), 3.81〜4.07(m, 2H), 2.86〜2.90(m, 1H), 2.71(app dd, J=10.5, 13.6 Hz, 1H), 1.82(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.04(s, 3H)[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ8.62(5, J=6.5 Hz), 5.35(d, J=7.6 Hz), 1.86(s)]; 13C NMR(75MHz, DMSO-d6）は、〜20：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴：δ171.5, 169.6, 168.6, 155.7, 139.6, 139.4, 129.8, 128.2, 127.9(dd, JCF=251.7, 253.5 Hz), 126.2, 126.0, 125.0(q, JCF=279.2 Hz), 121.8, 117.9, 115.6, 73.2, 68.3, 53.0, 51.4(t, JCF=32.6 Hz), 43.8(t, JCF=20.8 Hz), 34.5, 22.4(d, JCF=4.1 Hz), 16.9(d, JCF=7.3 Hz), 12.5[特徴的な主要な回転異性体の共鳴：δ171.7, 139.1, 129.5, 68.7, 47.0(t), 16.5(d)]; MS(CI) m/z 572.2189(527.2184, C27H31N3O5F5の計算値, M+H+)；元素分析, C27H30N3O5F5の計算値: C, 56.74; H, 5.29; N, 7.35; F, 16.62;実測値: C, 56.50; H, 5.50; N, 7.15; F, 16.36。
【０１７１】
実施例１８：４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドの噴霧乾燥させた分散物の製造
９０重量％４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド、および、１０重量％ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（ＡＱＵＯＴ−ＭＧ，信越（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）より入手可能）を含む固形状の無定形物質の分散物を、以下のようにして製造した。まず、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミド（３９.０ｇ）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（４.３４ｇ）、および、メタノール（３９０ｇ）を含む噴霧溶液を以下のようにして形成した。コンテナー中でＨＰＭＣＡＳ−Ｍをメタノールに添加し、撹拌した。続いて、この混合物に、４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−プロリンアミドを、直接添加し、この混合物を総じて２時間撹拌した。全ての成分が添加され、溶解した後に、得られた混合物にわずかな曇りが生じた。
【０１７２】
この噴霧溶液をタンクに添加し、実施例１４で説明されているように、この溶液を圧縮窒素を用いて加圧して、インラインフィルター（篩サイズ１４０μｍ）を通じて噴霧乾燥のチャンバー中に位置する圧力渦巻噴霧器（シュリック（Ｓｃｈｌｉｃｋ）＃１圧力ノズル）に通過させた。この噴霧溶液を、圧力約７５ｐｓｉｇ、流速約１０ｇ／分で加圧した。乾燥ガス（窒素）を、流速約４００ｇ／分、注入口の温度約１２５℃で噴霧乾燥のチャンバーに入れた。蒸発させた溶媒と乾燥ガスは、温度６０℃で噴霧乾燥機から出た。サイクロン中で、得られた固形状の無定形物質の分散物を回収した。
【０１７３】
上記の手順を用いて形成された固形状の無定形物質の分散物を、グルーエンバーグの単流の対流トレイ乾燥機（４０℃／１５％ＲＨで６時間運転）を用いて後乾燥させた。乾燥の後、この分散物を周囲空気と湿度（２０℃／５０％ＲＨ）で２時間平衡化させた。
【０１７４】
実施例１９：３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸の製造
【化１７】
2007519704.tif 000021
ピリジン（３４.０ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（１５０ｍＬ、１.５９ｍｏｌ）を、トルエン（１.０５Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２１１ｇ，１.２７ｍｏｌ）の懸濁液に連続的に添加した。この混合物を、５０℃で、アルゴン下で６時間加熱した。加熱を止め、その上でこの混合物を保温しながら、ｎ−ヘプタン（２.１０Ｌ）を添加した。この混合物を冷まし、周囲温度で一晩撹拌した。この懸濁液を、リンスするためのｎ−ヘプタンを用いてろ過し、固体を、真空オーブン中で５０℃で乾燥させ、２１２ｇ（８０.１％）の３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸を黄色の固体として得た：融点＝153〜154℃; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ11.5(br s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.10(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ169.3, 168.8, 149.9, 136.3, 132.9, 128.4, 128.0, 126.3, 20.8, 20.5, 13.1; MS(CI) m/z 209.0822(209.0814, C11H13O4の計算値, M+H+)；元素分析, C11H12O4の計算値: C, 63.45; H, 5.81；実測値: C, 63.54; H, 5.88。
【０１７５】
実施例２０：酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステルの製造
【化１８】
2007519704.tif 000022
ＳＯＣｌ2（８０.０ｍＬ、１.０９ｍｏｌ）を、３−アセトキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２０６ｇ，９９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４.０ｍＬ）、および、ＣＨ2Ｃｌ2（１.０３Ｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１.０３Ｌ）を添加し、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ3（２.０６Ｌ）をゆっくり添加し、次に、層を分離した。有機分画を飽和水性ＮａＣｌ（１.００Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、１９３ｇ（８６.２％）の酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステルを黄色の固体として得た：融点＝52〜54℃; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.92(s, 1H), 7.15(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ169.4, 167.7, 150.1, 137.3, 134.7, 132.0, 130.2, 129.1, 21.2, 21.1, 13.7；元素分析, C11H11O3Clの計算値: C, 58.29; H, 4.89；実測値: C, 58.64; H, 4.89。
【０１７６】
実施例２１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸の製造
【化１９】
2007519704.tif 000023
ＮＥｔ3（２６５ｍＬ、１.８８ｍｏｌ）を、周囲温度で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１７５ｇ，８９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８７５ｍＬ）、および、Ｈ2Ｏ（８７５ｍＬ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を、０℃に冷却した。酢酸３−クロロカルボニル−２，５−ジメチル−フェニルエステル（１９３ｇ，８５４ｍｍｏｌ）、および、テトラヒドロフラン（４３０ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。１時間後、Ｈ2Ｏ（２２５ｍＬ）を添加し、続いて３ＮのＨＣｌ（３９０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、一晩撹拌しながら周囲温度までゆっくり温めた。この固体を、リンスするためのＨ2Ｏ（４３０ｍＬ）を用いてろ過した。真空オーブン中で５０℃で乾燥させた後、〜８ｍｏｌ％Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌが混入した３０１ｇ（９１.５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸を白色固体として得た：融点＝220〜224℃; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ12.65(br s, 1H), 8.23(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15〜7.30(m, 5H), 6.89(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.63(br s, 1H), 4.39〜4.50(m, 1H), 4.07(d, J=5.9 Hz, 1H), 2.91(app dd, J=3.0, 14.0 Hz, 1H), 2.74(app dd, J=11.1, 14.1 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.72(s, 3H)[特徴的なEt3N・HClの共鳴: δ3.09(q, J=7.3 Hz), 1.18(t, J=7.3 Hz)]; 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ174.4, 169.2, 168.2, 149.4, 139.4, 135.9, 129.5, 128.3, 126.3, 125.6, 124.7, 123.5, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 20.6, 12.2[特徴的な Et3N・HClの共鳴: δ45.9, 8.8]; MS(CI) m/z 386.1600(386.1604, C21H24NO6の計算値, M+H+)；元素分析, C21H23NO6・0.08 Et3N・HClの計算値: C, 65.08; H, 6.17; N, 3.82；実測値: C, 64.88; H, 6.10; N, 3.68。
【０１７７】
実施例２２：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸の製造
【化２０】
2007519704.tif 000024
メタンスルホン酸（１６.５ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（９１.０ｍＬ，９６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、酢酸エチル（３.００Ｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２９６ｇ，７６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に連続的に添加した。この混合物を７５℃で２時間加熱し、次に、得られた溶液を周囲温度に冷却した。この溶液を、Ｈ2Ｏ（２.０Ｌ）、半分飽和した水性ＮａＣｌ（２.０Ｌ）、続いて、飽和水性ＮａＣｌ（１.０Ｌ）で連続的に洗浄した。得られた有機分画を、１気圧での蒸留によって約半分の体積に濃縮した。加熱を止め、この溶液を周囲温度に冷まし、懸濁液を得た。ｎ−ヘプタン（３.０Ｌ）を添加し、この懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。その固体を、リンスするための１：２の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１.５Ｌ）を用いてろ過した。真空オーブン中で５０℃で乾燥させた後、３１６ｇ（９６.３％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸を白色固体として得た：融点＝185〜186℃; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ13.3(s, 1H), 8.49(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19〜7.34(m, 5H), 6.91(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.11(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.61〜4.72(m, 1H), 2.79〜2.90(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.73(s, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ170.3, 169.7, 169.2, 168.5, 149.4, 139.1, 138.5, 136.1, 129.4, 128.5, 126.6, 125.4, 124.7, 123.8, 73.9, 51.1, 35.2, 20.9, 20.8, 20.6, 12.1; MS(CI) m/z 428.1713(428.1709, C23H26NO7の計算値, M+H+)；元素分析, C23H25NO7の計算値: C, 64.63; H, 5.90; N, 3.28；実測値: C, 64.79; H, 5.96; N, 3.15。
【０１７８】
実施例２３：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩の製造
【化２１】
2007519704.tif 000025
クロロジフェニルホスフェート（３８.４ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８.８ｇ，１７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４９０ｍＬ）の溶液に添加した。この溶液を０℃に冷却し、ＮＥｔ3（５１.０ｍＬ，３６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。冷却を止め、得られた懸濁液を周囲温度に温まるにまかせ、１時間撹拌した。この懸濁液を、０℃に冷却し、Ｈ2ＮＥｔ（テトラヒドロフラン中の２.０Ｍ溶液を９６.０ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。２０％水性クエン酸（４９０ｍＬ）を添加し、次に、層を分離した。水性分画を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を飽和水性ＮａＨＣＯ3（４９０ｍＬ）で洗浄し、次に、層を分離した。水性分画を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に、ロータリーエバポレーターを用いて体積〜５００ｍＬに濃縮した。濃ＨＣｌ（６１.０ｍＬ，７３４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を、１気圧での蒸留によって、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で共沸乾燥させた。得られた懸濁液を、周囲温度に冷却し、次に、リンスするための酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いてろ過した。周囲温度で真空中で乾燥させた後、３７.４ｇ（８８.２％）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩を白色固体として得た：融点＝238〜239℃(分解); 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.3(br s, 2H), 8.70(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 3.71〜3.80(m, 2H), 3.08〜3.34(m, 2H), 1.21(app d, J=2.2 Hz, 3H), 1.08(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97(app d, J=2.1 Hz, 3H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ163.8, 128.1(dd, JCF=248.6, 255.5 Hz), 64.8, 48.1(t, JCF=33.7 Hz), 45.5(t, JCF=20.8 Hz), 34.3, 18.3(d, JCF=7.4 Hz), 17.4(app dd, JCF=2.1, 5.4 Hz), 14.8; MS(CI) m/z 207.1317(207.1309, C9H17N2OF2の計算値, M-HCl+H+)；元素分析, C9H17ClF2N2Oの計算値: C, 44.54; H, 7.06; N, 11.54; F, 15.66；実測値: C, 44.40; H, 7.06; N, 11.65; F, 15.61。
【０１７９】
実施例２４：酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの製造
【化２２】
2007519704.tif 000026
ＳＯＣｌ2（１.９０ｍＬ，２５.８ｍｍｏｌ）を、０℃の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（３−アセトキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−酪酸（１０.０ｇ，２３.５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７.６０ｍＬ，９３.９ｍｍｏｌ）、および、ＣＨ3ＣＮ（９０.０ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を周囲温度に１時間温め、次に、０℃に冷却した。（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；塩酸塩（５.７１ｇ，２３.５ｍｍｏｌ）を一回で添加した。得られた溶液を周囲温度に温まるにまかせ、２.５時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（１１０ｍＬ）、および、メチルｔ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）を添加し、得られた層を分離した。得られた有機分画を、２０％水性クエン酸（９０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（７０ｍＬ）、および、飽和水性ＮａＣｌ（７０ｍＬ）で連続的に洗浄した。活性炭（１４ｇ）を得られた有機分画に添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、リンスするためのメチルｔ−ブチルエーテルを用いて、セライトでろ過した。ろ液を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて体積〜９０ｍＬに濃縮した。この、粗製の酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステルの溶液を直接次の工程に用いた。分析データは、この溶液のサンプルを濃縮することによって得た：融点＝88〜93℃; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6）は、〜10：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴: δ8.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18〜7.42(m, 5H), 6.92(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.34(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.41〜4.66(m, 2H), 4.19〜4.32(m, 2H), 3.03〜3.26(m, 2H), 2.95(app dd, J=2.4, 13.8 Hz, 1H), 2.78(app dd, J=11.7, 13.8 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.22(br s, 3H), 1.07(br s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)[特徴的な主要な回転異性体の共鳴: δ7.76〜7.87(m), 6.72(s), 5.46(d, J=3.7 Hz), 2.07(s), 1.79(s)]; 13C NMR(75MHz, DMSO-d6）は、〜10：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴: δ170.5, 169.2, 169.0, 166.8, 166.7, 149.4, 139.1, 138.8, 136.1, 129.7, 128.3, 127.8(dd, JCF=251.2, 254.9 Hz), 126.5, 125.7, 124.7, 123.9, 73.3, 68.2, 51.4, 43.9(t, JCF=20.5 Hz), 33.8, 33.4, 22.0(d, JCF=6.0 Hz), 20.8, 20.5, 17.6(d, JCF=7.0 Hz), 15.0, 12.2[特徴的な主要な回転異性体の共鳴: δ169.5, 168.9, 167.0, 149.5, 138.7, 129.3, 128.5, 125.4, 124.8, 124.2, 34.1, 21.2, 14.7]; MS(CI) m/z 616.2859(616.2834, C32H40N3O7F2の計算値, M+H+)；元素分析, C32H39F2N3O7の計算値: C, 62.43; H, 6.38; N, 6.83; F, 6.17；実測値: C, 62.08; H, 6.68; N, 6.53; F, 5.85。
【０１８０】
実施例２５：Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの製造
【化２３】
2007519704.tif 000027
メタノール（３０.０ｍＬ）、および、Ｋ2ＣＯ3（７.１６ｇ，５１.７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、酢酸３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジメチル−フェニルエステル（上記より）のメチルｔ−ブチルエーテル溶液に添加した。２時間撹拌した後、得られた黄色の溶液を、酢酸エチル（１４０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、および、０.５ＮのＨＣｌ（１４０ｍＬ）で希釈し、次に、層を分離した。得られた有機分画を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（９０ｍＬ）、０.５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１４０ｍＬ）、および、飽和水性ＮａＣｌ（７０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次に、有機分画を、１気圧での蒸留によって体積〜１００ｍＬに濃縮し、次に、得られた溶液を、周囲温度に冷却した。ジイソプロピルエーテル（１９０ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた結晶質の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。この懸濁液を、リンスするためのジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を用いてろ過した。真空中で乾燥させた後、９.８８ｇ（７９.１％）のＮ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを白色固体として得た：融点＝208〜214℃; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6）は、〜9：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴: δ9.21(s, 1H), 8.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.15〜7.39(m, 5H), 6.62(s, 1H), 6.40(s, 1H), 5.45(d, J=6.3 Hz, 1H), 3.95〜4.50(m, 5H), 3.02〜3.22(m, 2H), 2.89(app dd, J=2.0, 13.5 Hz, 1H), 2.72(app dd, J=10.4, 13.4 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H)[特徴的な主要な回転異性体の共鳴: δ6.15(d, J=8.7 Hz), 7.85(t, J=5.7 Hz), 6.34(s), 5.31(d, J=7.6 Hz), 4.73(s), 1.81(s); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6）は、〜9：1の回転異性体の混合物を示した。主要な回転異性体の共鳴: δ171.0, 169.6, 167.2, 155.5, 139.7, 139.1, 135.1, 129.8, 128.2, 128.1(dd, JCF=251.4, 254.0 Hz), 126.2, 118.7, 118.6, 116.2, 72.8, 68.5, 53.1, 51.5(t, JCF=32.0 Hz), 43.7(t, JCF=20.5 Hz), 34.2, 33.8, 22.5(d, JCF=4.7 Hz), 20.9, 17.4(d, JCF=7.3 Hz), 15.1, 12.2[特徴的な主要な回転異性体の共鳴: δ171.8, 169.7, 168.0, 138.8, 129.5, 23.1, 14.9; MS(CI) m/z 532.2614(532.2623, C28H36N3O5F2の計算値, M+H+)；元素分析, C28H35F2N3O5の計算値 : C, 63.26; H, 6.64; N, 7.90; F, 7.15；実測値: C, 63.20; H, 6.67; N, 7.87; F, 7.07。
【０１８１】
実施例２６：Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドの噴霧乾燥させた分散物の製造
９０重量％Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、および、１０重量％ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（ＡＱＯＡＴ−ＭＧ，信越より入手可能）を含む固形状の無定形物質の分散物を以下のようにして製造した。まず、９.０重量％Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、１.０重量％ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、および、９０.０重量％メタノールを含む噴霧溶液を以下のように形成した。コンテナー中でＨＰＭＣＡＳ−Ｍをメタノールに添加し、撹拌した。続いて、この混合物に、Ｎ−エチル−４，４−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］−４−フェニルブタノイル｝−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、直接添加し、この混合物を総じて２時間撹拌した。全ての成分が添加され、溶解した後に、得られた混合物にわずかな曇りが生じた。
【０１８２】
この噴霧溶液をタンクに添加し、実施例１４で説明されているように、この溶液を圧縮窒素を用いて加圧して、インラインフィルター（篩サイズ１４０μｍ）を通じて噴霧乾燥のチャンバー中に位置する圧力渦巻噴霧器（シュリック＃１圧力ノズル）に通過させた。この噴霧溶液を、圧力約７５ｐｓｉｇ、流速約１０ｇ／分で加圧した。乾燥ガス（窒素）を、流速約４００ｇ／分、注入口の温度約１２５℃で噴霧乾燥のチャンバーに入れた。蒸発させた溶媒と乾燥ガスは、温度６０℃で噴霧乾燥機から出た。サイクロン中で、得られた固形状の無定形物質の分散物を回収した。上記の手順を用いて形成された固形状の無定形物質の分散物を、グルーエンバーグの単流の対流トレイ乾燥機（４０℃／５％ＲＨで最低で１０時間運転）を用いて後乾燥させた。
【国際調査報告】
2007519704.tif 000028
2007519704.tif 000029
2007519704.tif 000030
2007519704.tif 000031
2007519704.tif 000032