(57)【要約】アルツハイマー病の発症年齢マーカーに関連するＮＴＲＫ１遺伝子のハプロタイプが、開示される。種々の臨床適用においてこれらのＮＴＲＫ１ハプロタイプを検出および使用するための組成物および方法が、開示される。このような適用としては、これらＮＴＲＫ１ハプロタイプの一つを有するＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症年齢の遅延において効果的な化合物を含む製造物、個体のハプロタイププロファイルに基づいてＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症年齢を予測するための方法およびキット、ならびに患者のハプロタイププロファイルに基づいてＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症年齢を遅延するための方法が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定するための方法であって、該方法は、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程であって、ここで、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）の多型部位（ＰＳ）は、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；１９９７１（ＰＳ１０）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応し、ここで、該個体は、該個体が
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有す場合おいて発症年齢マーカーＩを有し、そして該個体は、該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない場合において発症年齢マーカーＩＩを有する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項２に記載の方法であって、前記ＰＳセットについての前記個体の遺伝子型は、
（ａ）プライマー伸長アッセイ；
（ｂ）対立遺伝子特異的ＰＣＲアッセイ；
（ｃ）核酸増幅アッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｅ）ミスマッチ検出アッセイ；
（ｆ）酵素的核酸切断アッセイ；および、
（ｇ）配列決定アッセイ
のうちのいずれかによって得られる、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（２）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ
のうちのいずれかについて前記個体のコピー数に関する情報を提供するデータレポジトリを調べる工程
を包含する、方法。
【請求項４】
請求項４に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記方法は、前記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項６】
請求項６に記載の方法であって、前記方法は、前記個体が、
表１におけるハプロタイプ（７）のコピーを有さないか、または、少なくとも１コピーを有するかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項８】
請求項８に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプは、表１のハプロタイプ（７）についてであり、そして該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記置換ハプロタイプのうちの置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換されたＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項１０】
請求項１０に記載の方法であって、前記置換するＰＳにある対立遺伝子と前記表１におけるハプロタイプ（７）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記個体は、白色人種である、方法。
【請求項１２】
個体を第一の発症年齢マーカー群に割り当てるかまたは第二の発症年齢マーカー群に割り当てるかを決定するための方法であって、該方法は、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程であって、ここで、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）の多型部位（ＰＳ）は、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；１９９７１（ＰＳ１０）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する工程、ならびに、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合に、該第一の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない場合に、該第二の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１３に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかを含むＰＳセットにおける各ＰＳについて前記個体の遺伝子型を得る工程、ならびに、
該ＰＳセットについてハプロタイプペアを同定するために、該個体の遺伝子型を得る工程の結果を用いる工程
を包含する、方法。
【請求項１４】
請求項１４に記載の方法であって、前記ＰＳセットについての前記個体の遺伝子型は、
（ａ）プライマー伸長アッセイ；
（ｂ）対立遺伝子特異的ＰＣＲアッセイ；
（ｃ）核酸増幅アッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｅ）ミスマッチ検出アッセイ；
（ｆ）酵素的核酸切断アッセイ；および、
（ｇ）配列決定アッセイ
のうちのいずれかによって得られる、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ
のうちのいずれかについて前記個体のコピー数に関する情報を提供するデータレポジトリを調べる工程
を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１６に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法であって、該方法は、
前記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程；ならびに、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有す場合に、前記第一の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない場合に、前記第二の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１８に記載の方法であって、該方法は、
前記個体が、表１におけるハプロタイプ（７）のいずれのコピーも有さないか、少なくとも１コピーを有するかを決定する工程；ならびに、
該個体が、表１におけるハプロタイプ（７）の少なくとも１コピーを有す場合に、前記第一の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、表１におけるハプロタイプ（７）のいずれのコピーも有さない場合に、前記第二の発症年齢マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、前記個体は、白色人種である、方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項２１】
請求項２１に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（７）についてであり、そして該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、方法。
【請求項２２】
請求項１３に記載の方法であって、前記置換ハプロタイプ中の置換するＰＳ上にある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかにおける置換されるＰＳ上にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項２３】
請求項２３に記載の方法であって、置換するＰＳ上にある前記対立遺伝子と表１におけるハプロタイプ（７）における置換されるＰＳ上にある前記対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、方法。
【請求項２４】
個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定するためのキットであって、該キットは、一つ以上の多型部位（ＰＳ）からなるセットのうちの各ＰＳにある対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、該１以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃ）ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｅ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇ）ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ５、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｌ）ＰＳ１、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎ）ＰＳ１、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｏ）ＰＳ１、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｐ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｕ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｗ）ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｘ）ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙ）ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｚ）ＰＳ８、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａ）ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆｆ）ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｊｊ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋｋ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｌｌ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｐｐ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ４、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖｖ）ＰＳ４、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｗｗ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｘｘ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ａａａ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｊｊｊ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｌｌｌ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｐｐｐ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｑｑｑ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓ）ＰＳ７、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｖｖｖ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｗｗｗ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｘｘｘ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｙｙｙ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚｚ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ａａａａ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂ）ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｃｃｃｃ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅｅｅ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｆｆｆｆ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｇｇｇｇ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｈｈｈｈ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉｉ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｊｊｊｊ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋｋ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｌｌｌｌ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｍｍｍｍ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎｎ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｏｏｏｏ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐｐ）ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｑｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓｓ）ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｖｖｖｖ）ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｗｗｗｗ）ＰＳ１、およびＰＳ１１；
（ｘｘｘｘ）ＰＳ１、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙｙｙｙ）ＰＳ１、ＰＳ４、およびＰＳ１１；
（ｚｚｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａａａａ）ＰＳ１、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ８，およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｅｅｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇｇｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｉｉｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、または、
（ｊｊｊｊｊ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
を含み、ここで、セット（ａ）〜（ｈｈｈｈｈ）中の列挙されたＰＳは、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；１９９７１（ＰＳ１０）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する、キット。
【請求項２５】
請求項２５に記載のキットであって、該キットは、前記一つ以上のＰＳからなるセットにおける各ＰＳにある対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、該１以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃ）ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｅ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇ）ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ５、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｌ）ＰＳ１、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎ）ＰＳ１、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｏ）ＰＳ１、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｐ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｕ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｗ）ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｘ）ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙ）ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｚ）ＰＳ８、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａ）ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆｆ）ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｊｊ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋｋ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｌｌ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｐｐ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ４、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖｖ）ＰＳ４、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｗｗ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｘｘ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ａａａ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｊｊｊ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｌｌｌ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｐｐｐ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｑｑｑ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓ）ＰＳ７、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｖｖｖ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｗｗｗ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｘｘｘ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｙｙｙ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚｚ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ａａａａ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂ）ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｃｃｃｃ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅｅｅ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｆｆｆｆ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｇｇｇｇ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｈｈｈｈ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉｉ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｊｊｊｊ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋｋ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｌｌｌｌ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｍｍｍｍ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎｎ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｏｏｏｏ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐｐ）ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｑｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓｓ）ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｖｖｖｖ）ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｗｗｗｗ）ＰＳ１、およびＰＳ１１；
（ｘｘｘｘ）ＰＳ１、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙｙｙｙ）ＰＳ１、ＰＳ４、およびＰＳ１１；
（ｚｚｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａａａａ）ＰＳ１、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ８，およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｅｅｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇｇｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｉｉｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、ならびに
（ｊｊｊｊｊ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
を含み、ここで、セット（ａ）〜（ｈｈｈｈｈ）中の列挙されたＰＳは、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；１９９７１（ＰＳ１０）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する、キット。
【請求項２６】
請求項２５に記載のキットであって、前記１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットは、前記１以上のＰＳからなるセットにおける各ＰＳにある両方の対立遺伝子を同定するために設計される、キット。
【請求項２７】
請求項２５に記載のキットであって、前記１以上のＰＳからなるセットは、（ｇ）、（ｉｉｉｉｉ）、または（ｊｊｊｊｊ）であり、
ここで、該セットが（ｉｉｉｉｉ）である場合、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（７）についての連鎖ハプロタイプであり、
該セットが（ｊｊｊｊｊ）である場合、前記置換ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（７）についての置換ハプロタイプである、キット。
【請求項２８】
請求項２８に記載のキットであって、前記１以上のＰＳからなるセットが（ｇ）である、キット。
【請求項２９】
請求項２５に記載のキットであって、前記個体が白色人種である、キット。
【請求項３０】
請求項２５に記載のキットであって、該キットは、
（ａ）前記１以上のＰＳからなるセットのうちの各ＰＳにある個体中に存在する対立遺伝子を同定するために、ヒト核酸サンプルに対して、１つ以上の反応を実施する工程、および
（ｂ）前記個体が、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを、該同定された対立遺伝子に基づいて決定する工程
のための使用説明書をさらに備える、キット。
【請求項３１】
請求項２５に記載のキットであって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、キット。
【請求項３２】
請求項２５に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｇ）または（ｉｉｉｉｉ）であり、
該セットが（ｉｉｉｉｉ）である場合、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（７）についての連鎖ハプロタイプであり、そして
該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、キット。
【請求項３３】
請求項２５に記載のキットであって、前記置換ハプロタイプ中の置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、キット。
【請求項３４】
請求項２５に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ａ）または（ｊｊｊｊｊ）であり、
ここで、該セットが（ｊｊｊｊｊ）である場合、前記置換ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（７）についての置換ハプロタイプであり、該置換ハプロタイプにおける置換するＰＳにある対立遺伝子と前記表１におけるハプロタイプ（７）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ２値を有する、キット。
【請求項３５】
請求項２５に記載のキットであって、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含む対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブであり、ここで、該配列は、配列番号２〜１０およびそれらの相補配列のいずれかである、キット。
【請求項３６】
請求項３６に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｇ）であり、そして前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、第一のＡＳＯプローブ、第二のＡＳＯプローブ、第三のＡＳＯプローブ、第四のＡＳＯプローブ、第五のＡＳＯプローブ、および第六のＡＳＯプローブであり、
該第一のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号４またはその相補配列であり、配列番号４中のＲはＧであり、
該第二のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号４またはその相補配列であり、配列番号４中のＲはＡであり、
該第三のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号８またはその相補配列であり、配列番号８中のＹはＴであり、
該第四のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号８またはその相補配列であり、配列番号８中のＹはＣであり、
該第五のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号９またはその相補配列であり、配列番号８中のＹはＴであり、そして
該第六のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号９またはその相補配列であり、配列番号８中のＹはＣである、キット。
【請求項３７】
請求項２５に記載のキットであって、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含むプライマー伸長オリゴヌクレオチドであり、該配列は、配列番号１１〜４６のうちのいずれかである、キット。
【請求項３８】
請求項３８に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｇ）であり、そして、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、第一のプライマー伸長オリゴヌクレオチド、第二のプライマー伸長オリゴヌクレオチド、および第三のプライマー伸長オリゴヌクレオチドであり、
該第一のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３１および配列番号４０のいずれかであり、
該第二のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３５および配列番号４４のいずれかであり、
該第三のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３６および配列番号４５のいずれかである、キット。
【請求項３９】
アルツハイマー病（ＡＤ）を発症する危険のある個体において、ＡＤの発症を遅延するための方法であって、該方法は、
該個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定する工程；および
該決定する工程の結果に基づき該個体のための処置を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項４０】
請求項４０に記載の方法であって、前記個体が発症年齢マーカーＩを有する場合に、前記選択される処置は、該個体に対して、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を、該発症年齢マーカーＩについての発症年齢の最小二乗平均の信頼区間下限を下回る年齢において処方することであり、そして、前記個体が発症年齢マーカーＩＩを有する場合に、前記選択される処置は、該個体に対して、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を、該発症年齢マーカーＩＩについての発症年齢の最小二乗平均の信頼区間下限を下回る年齢において処方することである、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記決定する工程は、前記個体が、発症年齢マーカーＩを有するか発症年齢マーカーＩＩを有するかを示すデータレポジトリを調べる工程を包含する、方法。
【請求項４２】
請求項４２に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
【請求項４３】
アルツハイマー病（ＡＤ）を発症する危険のある個体において、ＡＤの発症年齢を予測するための方法であって、該方法は、
該個体が、発症年齢マーカーＩを有するか発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定する工程；および、
該決定する工程の結果に基づいて発症年齢の予測を行う工程
を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項４４に記載の方法であって、前記個体が発症年齢マーカーＩを有すると決定される場合、前記予測は、該個体が、７１．６歳〜７３．３歳の間にＡＤを発症するという予測であり、そして、該個体が、発症年齢マーカーＩＩを有すると決定された場合、該予測は、６５．３歳〜７０．５歳の間にＡＤを発症するという予測である、方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記決定する工程は、前記個体が発症年齢マーカーＩを有するか発症年齢マーカーＩＩを有するかを示すデータレポジトリを調べる工程を包含する、方法。
【請求項４６】
請求項４６に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
【請求項４７】
薬学的処方物と該薬学的処方物を必要とする集団を同定する少なくとも１つの標識とを含む製品であって、該薬学的処方物は、少なくとも１種の有効成分として、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症の遅延において効果的な化合物を含み、そして該同定された集団は、ＡＤを発症する危険があり、かつ該同定された集団は、発症年齢マーカーＩかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することにより部分的もしくは全体的に定義される、製品。
【請求項４８】
請求項４８に記載の製品であって、前記薬学的処方物のマーケティングは、規制され、そして前記標識は、前記薬学的処方物の承認ラベルを含む、製品。
【請求項４９】
請求項４８に記載の製品であって、前記化合物は、ＡＤの発症の遅延において効果的な量で前期薬学的処方物中に存在している、製品。
【請求項５０】
請求項４８に記載の製品であって、前記発症年齢マーカーＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有し、そして、前記発症年齢マーカーＩＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない、製品。
【請求項５１】
請求項５１に記載の製品であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、製品。
【請求項５２】
請求項５２に記載の製品であって、前記Δ２値が少なくとも０．９５である、製品。
【請求項５３】
請求項５１に記載の製品であって、前記置換ハプロタイプのうちの置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（７）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、製品。
【請求項５４】
請求項５４に記載の製品であって、前記Δ２値が少なくとも０．９５である、製品。  
【請求項５５】
請求項４８に記載の製品であって、前記集団を同定する追加の標識をさらに含む、製品。
【請求項５６】
請求項５６に記載の製品であって、前記薬学的処方物は、錠剤またはカプセル剤であり、そして前記追加の標識は、該錠剤または該カプセル剤の色もしくは形状を含む、製品。
【請求項５７】
請求項５６に記載の製品であって、前記薬学的処方物は、錠剤またはカプセル剤であり、そして前記追加の標識は、該錠剤または該カプセル剤上に貼られた符号を含む、製品。
【請求項５８】
請求項４８に記載の製品であって、前記同定された集団は白人人種であるとしてさらに定義される、製品。
【請求項５９】
パッケージ材料と、該パッケージ材料中に含まれる薬学的処方物とを含む、製品であって、該薬学的処方物は、少なくとも１種の有効成分として、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症の遅延に効果的な化合物を含み、そして、該パッケージ材料は、発症年齢マーカーＩかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することにより部分的もしくは全体的に定義されるＡＤを発症する危険のある集団に、該薬学的処方物が必要とされることを記載する、ラベルを含む、製品。
【請求項６０】
請求項６０に記載の製品であって、前記発症年齢マーカーＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有し、そして、前記発症年齢マーカーＩＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない、製品。
【請求項６１】
請求項６１に記載の製品であって、前記発症年齢マーカーＩは、表１におけるハプロタイプ（７）の少なくとも１コピーを有し、そして、前記発症年齢マーカーＩＩは、表１におけるハプロタイプ（７）のいずれのコピーも有さない、製品。
【請求項６２】
請求項６１に記載の製品であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、製品。
【請求項６３】
請求項６３に記載の製品であって、前記Δ２値は、少なくとも０．９５である、製品。
【請求項６４】
請求項６１に記載の製品であって、前記置換ハプロタイプのうちの置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（７）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、製品。
【請求項６５】
請求項６５に記載の製品であって、前記Δ２値が少なくとも０．９５である、製品。
【請求項６６】
薬物製品を製造する方法であって、該方法は、少なくとも１種の有効成分として、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症の遅延に効果的な化合物を含む薬学的処方物と、ＡＤを発症する危険のある集団に該薬学的処方物が必要とされることを記載するラベルとを、パッケージ内で合わせる工程を包含し、該集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することにより部分的もしくは全体的に定義される、方法。
【請求項６７】
請求項６７に記載の方法であって、前記発症年齢マーカーＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有し、そして、前記発症年齢マーカーＩＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（７）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（７）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（７）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない、方法。  
【請求項６８】
請求項６８に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（７）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項６９】
請求項６９に記載の方法であって、前記Δ２値が少なくとも０．９５である、方法。
【請求項７０】
請求項６８に記載の方法であって、前記置換ハプロタイプにおける置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（７）における置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する、方法。
【請求項７１】
請求項７１に記載の方法であって、前記Δ２値が少なくとも０．９５である、方法。
【請求項７２】
請求項６７に記載の方法であって、前記ラベルは、前記同定された集団が白人人種であるとしてさらに定義されることをさらに記載する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ゲノム学および薬理遺伝学の分野に関する。より具体的には、本発明は、神経栄養性チロシンキナーゼレセプター１型（ＮＴＲＫ１）をコードする遺伝子の改変体、および、アルツハイマー病の発症年齢とその改変体との関連に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病（本明細書中で以下「ＡＤ」）は、中枢神経系の致死的な変性疾患であり、著しい記憶障害、情緒不安定、および、末期における人格の変化によって特徴付けられる（Ｂａｒｔｏｌｕｃｃｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、２００１年、第４２巻、ｐ１８２−９１）。科学者らは、一般に、散発性ＡＤと家族性ＡＤとを区別する。散発性ＡＤ（この疾患の遅発性形態）は、最も一般的な形態のＡＤであり、そして一般的に、少なくとも６５歳の人々においてのみ発症する。家族性ＡＤは、この疾患の早発性形態であり、そして、すべてのＡＤ症例のうちの約５％のみを占め、一般に、３０歳と６５歳との間の年齢の人々に罹患する。任意の型のＡＤを発症する危険の世界的な平均は、６５歳までに約５％、７５歳までに約１０〜１５％、そして８５歳までに約２０〜４０％である。散発性ＡＤの原因は不明であるが、遺伝的要因が関与していると考えられる。これは、ＡＤの家族歴を有する個体（Ｄｅｖｉら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０００年、第５７巻、ｐ２８−９）においてか、または、増加したＡＤの危険と相関しているいくつかの特定の多型を１つ以上有する個体において、ＡＤの危険が増加したことによって証明された。ＡＤを発症する危険因子である公知の遺伝子多型としては、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＰＥ）ε４対立遺伝子（米国特許第５，５０８，１６７号明細書）；α１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）Ａ対立遺伝子（米国特許第５，７７３，２２０号明細書）、ならびにインターロイキン−１（ＩＬ−１）Ａ  ２，２遺伝子型およびＩＬ−１Ｂ  ２，２遺伝子型（米国特許第６，２２５，０６９  Ｂ１号明細書）が挙げられる。
【０００３】
最近認識された、ＡＤを発症する別の危険因子は、軽度〜中度の認知機能障害（ＭＣＩ）の診断である。このＭＣＩとは、本当の痴呆として分類されて扱われるほど十分には重篤ではないが、多くの患者およびおそらく全ての患者においてＡＤの初期段階を示す、微妙な認知障害として特徴付けられる状態である（例えば、Ｃｈｅｒｔｋｏｗ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００２年、第１５巻、ｐ４０１−７；Ｍｏｒｒｉｓら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第５８巻、ｐ３９７−４０５；Ａｌｍｋｖｉｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．、１９９８年、第５４巻、ｐ２１−２９を参照のこと）。減少した認知機能の症状が最初に現れたときに薬物治療が始められた場合、ＡＤの臨床的診断の前であっても、ＡＤの進行を遅らせ得るかまたは阻止することが可能であることが、示唆されている（Ｍｏｒｒｉｓら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第５８巻、ｐ３９７−４０５、上記）。種々の薬理学的因子のいくつかの多施設治験が、この仮説を試験するために進行中である（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、第５６巻、ｐ１１３３−４２）。
【０００４】
これらの試験の前向きな結果は、重大な社会的影響を有し得る。１９９８年において、ＡＤを有する患者の看護のための米国における年間コストは、１患者あたり約４０，０００ドルであった。そして、２０５０年までに米国におけるＡＤ患者は、１４００万人になると見込まれる（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、第５６巻、ｐ１１３３−４２、上記）。従って、ほんの１年だけＡＤの進行を遅延する薬理学的処置は、莫大なコスト削減という結果になり得、そして、罹患した個体に対して、彼らの意思決定能力が最小限しか侵されていない間に、彼らの将来を計画するためさらなる時間を提供し得る。
【０００５】
ＡＤの発症またはＡＤの進行を遅延するための薬理学的介入についてのこの可能性は、個体がＭＣＩかまたは初期のＡＤを有するかどうかを診断する保険医療専門家に対して、圧力を増加させる。しかしながら、ＭＣＩの特徴付けおよび定義をめぐる議論があり、そして、ＡＤの初期症状は、頻繁に誤って、通常の老化プロセスに起因するとされる（Ｍｏｒｒｉｓら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第５８巻、ｐ３９７−４０５、上記；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、第５６巻、ｐ１１３３−４２、上記）。従って、ＭＣＩおよび初期のＡＤを診断する改善された方法が、必要である。
【０００６】
ＡＤにおいて観察された認知の欠如および行動の欠如は、前脳基底核コリン作動性ニューロン（ＢＦＣＮ）の変性に、主に関連すると考えられる（Ｃａｐｓｏｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、２００２年、第９９巻、ｐ１２４３２−１２４３７）。神経成長因子（ＮＧＦ）が、発生および成人期の間にそれらの生存および分化を促進することにより、ＢＦＣＮのコリン作動性表現型に影響するので、減少したＮＧＦ機能がＡＤの発症に寄与し得ることが、示唆されている（Ｃａｐｓｏｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、２００２年、第９９巻、ｐ１２４３２−１２４３７、上記）。ＮＧＦ機能とＡＤとの間の関係は、ＮＧＦの投与が、ＡＤのトランスジェニックマウスモデル中で抗ＮＧＦ抗体の発現を誘導することにより、神経変性の初期相を、大いに逆転させるという最近の報告によって支持される（Ｃａｐｓｏｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、２００２年、第９９巻、ｐ１２４３２−１２４３７、上記）。興味深いことに、ＡＤのこのマウスモデルにおけるコリン作動性欠如はまた、ガランタミンの早期投与（ＡＣｈＥ阻害活性およびニコチン様アゴニスト活性の両方を有する）により大いに救われるが、強力なＡＣｈＥインヒビターであるタクリンおよびフィゾスチグミンの早期投与では救われない（Ｃａｐｓｏｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、２００２年、第９９巻、ｐ１２４３２−１２４３７、上記）。
【０００７】
ＮＧＦとＡＤとの間の関係が、ＮＴＲＫ１（ＮＧＦの高親和性レセプターであり、チロシンキナーゼレセプター（ＴＲＫ）およびチロシンキナーゼレセプターＡ（ＴＲＫＡ）とも呼ばれる）によって仲介され得るという証拠が蓄積している。ＮＴＲＫ１を介するＮＧＦシグナル伝達は、神経細胞の維持および生存において、主要な役割を果たすと仮定される（Ｃａｓａｃｃｉ−Ｂｏｎｎｅｆｉｌら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、第４６８巻、ｐ２７５〜８２；Ｊｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９２年、第９巻、ｐ１０６７−７９）。ＮＴＲＫ１のｍＲＮＡレベルおよびＮＴＲＫ１のタンパク質レベルの低下が、後期のＡＤにおけるコリン作動性細胞において観察されている（Ｂｏｉｓｓｉｅｒｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９７年、第１４５巻、ｐ２４５−５２）。加えて、最近の研究では、ＭＣＩと診断された患者が、ＡＤ患者中において見出される減少したＮＴＲＫ１のｍＲＮＡレベルと同様の規模でＮＴＲＫ１のｍＲＮＡレベルを、年齢が一致するコントロールと比べて、減少させたことを発見した。またこの研究は、ＭＣＩ患者およびＡＤ患者の両方においてこれらの減少したレベルが、種々のエピソード記憶試験に関する機能と有意に関連付けられたことも発見した（Ｃｈｕら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第４３７巻、ｐ２９６−３０７）。また、ＮＴＲＫ１が、βアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）（ＡＤの病因に関与する機能が未知の広範囲に発現する膜貫通タンパク質）の細胞質テール中にある特定のチロシン残基をリン酸化することが証明されている（Ｔａｒｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、第２７７巻、ｐ１６７９８−８０４）。
【０００８】
ＮＴＲＫ１の遺伝子は、染色体１ｑ２３〜ｑ３１上に位置し、そして少なくとも２３ｋｂに及び、そして１７個のエキソン（そのうちのエキソン９は、選択的にスプライスされる）に分かれる（Ｉｎｄｏら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、第４２巻、第２号、ｐ３４３−５１；Ｇｒｅｃｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９６年、第１３巻、ｐ２４６３−６）。ＮＴＲＫ１遺伝子の参照配列が、図１において示される（ＧｅｎＢａｎｋ  登録番号ＡＬ１５８１６９．１７より）。ＮＴＲＫ１遺伝子中のいくつかの変異は、全身無汗無痛症（ＣＩＰＡ）と関連するものとして、以前に報告されている（Ｍａｒｄｙら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、１９９９年、第６４巻、ｐ１５７０−９）。多数のＮＴＲＫ１遺伝子多型がまた、同定されている。しかしながら、減少した認知機能、ＭＣＩ、またはＡＤと関連する、これらのＮＴＲＫ１遺伝子の変異または多型のうちのいずれについての報告もない。
【０００９】
ＭＣＩおよび初期のＡＤにおいて観察される、ＮＴＲＫ１と認知の欠如との考えられる関与が原因で、かつ、これらの状態を有する人々を同定するためのさらなる方法の必要性が原因で、ＡＤを有する患者中のＮＴＲＫ１遺伝子の変化の程度を評価すること、および、この遺伝子の任意の改変体がＡＤ発症年齢と関連するかどうかを決定することが、有用であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
従って、本発明者らは、本明細書中において、ＡＤの発症年齢と関連するＮＴＲＫ１遺伝子におけるハプロタイプセットを発見した。本発明者らはまた、これらＮＴＲＫ１ハプロタイプの各々のコピー数がＡＤの発症年齢に影響することを発見した。これらのハプロタイプの存在または非存在およびコピー数についての試験は、ＡＤの危険が増加した個体年齢を予測するために有用であり、そしてＭＣＩまたはＡＤの診断を確認するために役立つ。このような知識は、ＭＣＩまたはＡＤを有する個体ならびに彼らの医師および家族が、治療および生活様式を決定することにも役立つ。加えて、特定のＮＴＲＫ１ハプロタイプとＡＤ発症年齢との相関は、ＭＣＩ、ＡＤおよび他の神経変性障害の処置のための薬物の開発および臨床試験において、ＮＴＫＲ１遺伝子における変化を考慮すべきであることを示す。この相関はまた、ＮＴＲＫ１を、認知障害（例えば、ＭＣＩ，ＡＤおよび他の神経変性障害または神経変性状態）を処置するために設計された薬物の標的として探求するための基礎を提供する。上記ＮＴＲＫ１ハプロタイプは、以下の表１において示される。
【００１１】
【表１−１】
2007510404.tif 000002
【００１２】
【表１−２】
2007510404.tif 000003
【００１３】
【表１−３】
2007510404.tif 000004
【００１４】
【表１−４】
2007510404.tif 000005
１ハプロタイプについてのＰＳ記入の欠如は、そのＰＳがマーカーの一部でないことを示す。
【００１５】
ある個体が、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合、その個体は、「発症年齢マーカーＩ」を有すると定義され、かつ、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれのコピーも有さない個体（このような個体は、「発症年齢マーカーＩＩを有すると定義される」）よりも、遅いＡＤの発症年齢を有する可能性が大きい。表１のハプロタイプ（１）〜（１１２）の各々の組成物についての情報（すなわち、多型部位（ＰＳ）の各々のＮＴＲＫ１遺伝子中の位置）、ならびに、各ＰＳにある参照対立遺伝子および改変体対立遺伝子の正体が、以下に示される表２において見出され得る。
【００１６】
【表２−１】
2007510404.tif 000006
【００１７】
【表２−２】
2007510404.tif 000007
１ＰｏｌｙＩＤは、示されたＰＳに、Ｇｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ．によって割り当てられた独特の識別子である。
【００１８】
加えて、以下により詳細に記載されるように、本発明者らは、さらなるハプロタイプが、上記ＮＴＲＫ１ハプロタイプのうちのいずれかと、ＮＴＲＫ１遺伝子または別の遺伝子中に位置する別のハプロタイプとの間の連鎖不均衡か、あるいは、上記ハプロタイプ中のＰＳのうちの１つ以上にある対立遺伝子と、ＮＴＲＫ１遺伝子または別の遺伝子中に位置する別のＰＳ上にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡に基づいて、容易に同定され得ると考える。特に、このようなハプロタイプとしては、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかに対して連鎖不均衡であるハプロタイプ（本明細書中で以下「連鎖ハプロタイプ」と呼ばれる）ならびに、元のハプロタイプ中の多型部位（ＰＳ）のうちの一つ以上が別のＰＳで置換されるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについての「置換ハプロタイプ」（上記置換されるＰＳ上にある対立遺伝子は、上記置換するＰＳ上にある対立遺伝子に対して連鎖不均衡である）が挙げられる。
【００１９】
一つの局面において、本発明は、個体が、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法およびキットを提供する。一つの実施形態において、個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法が、提供される。この方法は、
個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程を、包含する。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、個体を第一の発症年齢マーカー群または第二の発症年齢マーカー群に割り当てるための方法が、提供される。この方法は、
個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程；ならびに
その個体を、そのハプロタイプのコピー数に基づいて発症年齢マーカー群に割り当てる工程、
を包含する。上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合、上記第一の発症年齢マーカー群にその個体が割り当てられる。上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない場合、上記第二の発症年齢マーカー群にその個体が割り当てられる。
【００２１】
個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するどうかを決定するためのキットの一つの実施形態は、一つ以上のＰＳセット中の各ＰＳ上に存在する対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計されたオリゴヌクレオチドセットを含む。この一つ以上のＰＳからなるセットは、
表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての一つ以上のＰＳからなるセット、
表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプについての一つ以上のＰＳからなるセット、または、
表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての置換ハプロタイプについての一つ以上のＰＳからなるセット、
を含む。さらなる実施形態において、上記キットは、上記個体中に存在する上記セット中の各ＰＳ上にある対立遺伝子を同定するためにヒト核酸サンプルに対する一つ以上の反応を実施すること、およびその個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを、同定された対立遺伝子に基づいて決定することについての指示を含む説明書を備える。
【００２２】
本発明はさらに、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症を遅延するための方法を提供する。この方法は、
その個体が、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定する工程、および
この決定の結果に基づき、上記個体のための処置を決定する工程、
を包含する。上記個体が発症年齢マーカーＩを有する場合は、上記処置の決定は、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を上記個体に処方することである。この化合物は、発症年齢マーカーＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限を下回る年齢で、上記個体に対して処方される。上記個体が発症年齢マーカーＩＩを有する場合は、上記処置の決定は、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を上記個体に処方することである。この化合物は、発症年齢マーカーＩＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限を下回る年齢で、上記個体に対して処方される。以下の表８によると、発症年齢マーカーＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限は、６９．８〜７０．５歳の範囲に及び、また、発症年齢マーカーＩＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限は、６５．３〜６５．９歳の範囲に及ぶ。
【００２３】
なお別の実施形態において、本発明は、個体のＡＤ発症年齢を予測するための方法を提供する。この方法は、
この個体が、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定する工程、および
この決定する工程の結果に基づいて予測を行う工程、
を包含する。下記の表８によると、上記個体が発症年齢マーカーＩを有すると決定される場合、上記予測とは、個体のＡＤの発症年齢が、７１．６〜７３．３歳の間であることであり、そしてこの個体が発症年齢マーカーＩＩを有することが決定される場合、上記予測とは、個体の発症年齢が、６５．３〜７０．５歳の間であることである。
【００２４】
他の局面において、本発明は、
（ｉ）ＡＤを発症する危険のある集団（この集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかによって、部分的にかまたは全体的に定義される）に対して、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤの発症年齢の遅延に効果的な化合物を含む、薬学的処方物を販売（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ）するための規制当局からの認可を求めるための方法、
（ｉｉ）上記薬学的処方物を含む製品、
（ｉｉｉ）上記薬学的処方物を含む薬物製品を製造するための方法、および
（ｉｖ）上記薬物製品を販売（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ）するための方法
を提供する。
【００２５】
規制当局からの認可を求めるための方法は、
ＡＤを発症する危険のある個体の第一の群または第二の群に対して上記薬学的処方物を投与すること、および、ＡＤを発症する危険のある個体の第三の群または第四の群に対して偽薬を投与することを含む、臨床試験を少なくとも一回は行う工程（この工程において、第一の群および第三の群のうちの各個体は、発症年齢マーカーＩを有し、そして、第二の群および第四の群のうちの各個体は、発症年齢マーカーＩＩを有する。このことは、上記第一の群が、上記第三の群よりもより遅いＡＤの発症を示すことを示し、かつ上記第二の群が、上記第四の群よりもより遅いＡＤの発症を示すことを示す。）ならびに、
上記薬学的処方物がＡＤを発症する危険のある集団においてＡＤの発症を遅延するためのものであることを提示する標識付きで、上記薬学的処方物の販売認可（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ａｐｐｒｏｖａｌ）を、規制当局に申請する工程
を包含する。好ましい実施形態において、上記規制当局とは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）、あるいはこれらに相当する将来の機関である。
【００２６】
一つの実施形態において、上記製品は、上記薬学的処方物、およびその薬学的処方物が使用される集団を同定する少なくとも１つの印を有する。この同定される集団は、ＡＤを発症する危険があり、そしてこの同定される集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって、部分的にかまたは全体的に定義される。発症年齢マーカーＩを有する個体の試験集団は、発症年齢マーカーＩＩを有する試験集団よりもより遅い発症年齢を示す。上記製品の別の実施形態は、包装材料、およびその包装材料内に含まれた上記薬学的組成物を含む。この包装材料は、規制当局によって上記薬学的組成物について認められた標識を備える。この標識は、上記薬学的組成物が、ＡＤを発症する危険のある集団のために使用されることを提示し、この集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって、部分的にかまたは全体的に定義される。そして、好ましくは、この標識は、発症年齢マーカーＩを有する個体の試験集団は、発症年齢マーカーＩＩを有する個体の試験集団よりもより遅い発症年齢を示すことをさらに提示する。好ましくは、上記薬学的処方物は、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含む。
【００２７】
上記薬物製品を製造するための方法は、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含む薬学的処方物と、ＡＤを発症する危険のある集団のためにこの薬物製品が使用されることを提示する標識とを、包装中で組み合わせる工程を包含する。この集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することにより、部分的または全体的に定義される。発症年齢マーカーＩを有する集団の成員は、発症年齢マーカーＩＩを有する集団の成員よりもより遅いＡＤの発症年齢を示す。
【００２８】
上記薬学製品を販売（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ）するための方法は、対象者（ｔａｒｇｅｔ  ａｕｄｉｅｎｃｅ）に対して、上記に定義された集団に属する個体を処置するための上記薬物製品の使用を宣伝する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（定義）
本開示の文脈において、以下の用語は、他に指示されない限り以下の通りに定義される。
【００３０】
対立遺伝子：  その特定のヌクレオチド配列によって他の形態から区別される遺伝子座の特有な形態、または多型部位で見出される二者択一型多型のうちの一つである。
【００３１】
遺伝子：  タンパクについてのコード配列を含むＤＮＡの断片であり、この断片は、プロモーター、エキソン、イントロン、および発現を制御する他の非翻訳領域を含み得る。
【００３２】
遺伝子型：  個体中の一対の相同染色体上の遺伝子座内にある一つ以上の多型部位からなるセットにて見出されるヌクレオチド対の非位相的（ｕｎｐｈａｓｅｄ）５’→３’配列。本明細書中で使用する場合、遺伝子型は下記の完全遺伝子型および／または部分遺伝子型を含む。
【００３３】
遺伝子型決定：  個体の遺伝子型を決定するためのプロセス。
【００３４】
ハプロタイプ：  単一個体由来の単一染色体上の遺伝子座内にある一つ以上の多型部位からなるセットで見出される５’→３’ヌクレオチド配列。
【００３５】
ハプロタイプ対：  単一個体中の遺伝子座について見出される、２つのハプロタイプ。
【００３６】
ハプロタイプ型決定：  個体中の一つ以上のハプロタイプを決定するためのプロセスであって、そしてこのプロセスは、家系図、分子技術、および／または、統計学的推測の使用を包含する。
【００３７】
ハプロタイプデータ：  特定の遺伝子についての以下の事項：
個体中または集団中の各個体におけるハプロタイプ対を列挙すること；
集団中の異なるハプロタイプを列挙すること；
その集団または他の集団における各ハプロタイプの頻度；および
一つ以上のハプロタイプと遺伝形質との間の何らかの既知の関連性
のうちの一つ以上に関する情報。
【００３８】
単離された：  生物学的分子（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ，オリゴヌクレオチド、またはタンパク質）に対して適用される場合、「単離された」とは、その分子が、他の生物学的分子（例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または他の物質（例えば、細胞片および培養培地））を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」とは、そのような物質が完全に存在しないことも、あるいは水が存在しないことも、緩衝液が存在しないことも、または塩が存在しないことも、それらが本発明の方法を実質的に妨害する量で存在しない限りは表すことを意図されない。
【００３９】
遺伝子座：  遺伝子または物理的特徴もしくは表現型特徴に対応する、染色体またはＤＮＡ分子上の位置であり、この物理的特徴は、多型部位を含む。
【００４０】
核酸対：  個体由来の染色体の２つのコピー上にある多型部位で見出されるヌクレオチド。
【００４１】
位相的（ｐｈａｓｅｄ）：  遺伝子座中の２つ以上の多型部位についてのヌクレオチド対の配列に適用される場合、位相的とは、その遺伝子座のうちの１つのコピー上の多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが既知であることを意味する。
【００４２】
多型部位（ＰＳ）：  染色体またはＤＮＡ分子上の位置であって、集団中において少なくとも２つの二者択一的な配列が見出される位置である。
【００４３】
多型：  個体において多型部位で観察される配列の多様性。多型は、ヌクレオチドの置換、ヌクレオチドの挿入、ヌクレオチドの欠失、およびマイクロサテライトを含み、そして、多型は、遺伝子発現またはタンパク質機能において、検出可能な差異を生じ得るが、必ずしもその差異を生じる必要はない。
【００４４】
ポリヌクレオチド：  一本鎖ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡから構成されるか、あるいは相補的な二本鎖ＤＮＡから構成される、核酸分子。
【００４５】
集団群：  共通の民族地理学的起源を共有する個体の群。
【００４６】
参照集団：  一般的な集団において見出される遺伝的多様性の代表であると予測される被験体または個体の群。代表的に、この参照集団は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、およびなおさらに好ましくは少なくとも９９％の確実性レベルで、その集団における遺伝的多様性を表す。
【００４７】
一塩基多型（ＳＮＰ）：  代表的に、一塩基多型部位上で観察される特定のヌクレオチド対。まれに、三つまたは四つのヌクレオチドが、見出され得る。
【００４８】
被験体：  その個体の遺伝子型またはハプロタイプが決定されるか、あるいは、処置または疾患状態に対するその個体の発症年齢が決定される、ヒト個体。
【００４９】
処置：  被験体に対して内部からかまたは外部から与えられる、刺激。
【００５０】
非位相的（ｕｎｐｈａｓｅｄ）：  遺伝子座中の２つ以上の多型部位についてのヌクレオチド対の配列に適用される場合、非位相的とは、その遺伝子座の一つのコピー上の多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが既知ではないことを、意味する。
【００５１】
（好ましい実施形態の説明）       
本発明の各発症年齢マーカーは、特定のハプロタイプとそのハプロタイプのコピー数との組合せである。好ましくは、このハプロタイプは、表１に示されるハプロタイプのうちの一つである。これらのハプロタイプ中のＰＳまたはＰＳ群は、本明細書中において、ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２と呼ばれる。そして、これらのハプロタイプは、ＮＴＲＫ１遺伝子中の、図１／配列番号１において同定された位置（ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２の概要ならびに位置について表２を参照のこと）と対応する位置上に位置する。本発明の発症年齢マーカーにおいてＰＳを記載する場合において、便宜上、遺伝子のセンス鎖に対して言及がなされる。しかしながら、当業者によって認識されるように、特定の遺伝子を含む核酸分子は、相補的な二本鎖分子であり得、そして従って、そのセンス鎖上の特定の部位またはハプロタイプに対しての言及は、相補的なアンチセンス鎖上の対応する部位またはハプロタイプをも指す。さらに、一方の鎖についての遺伝子マーカーまたはハプロタイプを検出するために言及がなされ得、そして、これがもう一方の鎖上の相補的なハプロタイプの検出をも含むことが、当業者によって理解される。
【００５２】
以下の実施例においてより詳細に記載されるように、本発明の発症年齢マーカーは、ＮＴＲＫ１遺伝子中の特定のハプロタイプと、ＡＤと診断された個体のコホートにおけるＡＤの発症年齢との間の関連についての、本発明者らによる発見に基づいている。
【００５３】
特に、本発明者らは、本明細書中において、ＰＳ５にシトシン、ＰＳ１０にグアニン、およびＰＳ１１にチミンを含むハプロタイプ（表１におけるハプロタイプ（７））が、その研究に関与する患者のＡＤの発症年齢に影響することを発見した。少なくとも１コピーのこのハプロタイプを有する患者群は、このハプロタイプのコピーを何も有さない患者群よりも、遅いＡＤの発症年齢を経験した。
【００５４】
加えて、当業者は、ＮＴＲＫ１遺伝子中かまたは１番染色体上のどこかにさらなるＰＳが存在し得ることを予測する。そのＰＳにおける対立遺伝子は、発症年齢マーカーＩかまたは発症年齢マーカーＩＩを含むハプロタイプ中のＰＳのうちの一つ以上にある対立遺伝子に対して、高い連鎖不均衡（ＬＤ）にある。異なるＰＳ上にある２つの特定の対立遺伝子は、それらの部位のうちの一つにある対立遺伝子の存在が、同じ染色体上の他の部位にある対立遺伝子の存在を予測しやすい場合に、ＬＤ状態にあると言われる（Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｍｏｌ．Ｄｉａｇ．４：３０９−１７（１９９９））。連鎖不均衡についての最も頻繁に用いられる尺度のうちの一つは、Δ２である。これは、Ｄｅｖｌｉｎら（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２９（２）：３１１２−２２（１９９５））によって記載された式を用いて計算される。Δ２は、第一のＰＳにある対立遺伝子Ｘが、同じ染色体上の第二のＰＳにある対立遺伝子Ｙの出現頻度を予測するのにいかに良いかについての尺度である。その予測が完璧である場合のみ、この尺度は、１．０に達する（例えば、Ｙの場合に限りＸ）。従って、本発明者らは、本明細書中で、ＰＳ１０にあるグアニンが、ＰＳ９にあるチミンに対して、完全なＬＤ（本明細書中において調べられた全実験集団ついて、Δ２＝１．００）にあることを発見している。従って、当業者は、ＰＳ５にあるシトシン、ＰＳ９にあるシトシン、およびＰＳ１１にあるチミンのハプロタイプの存在または欠如は、表１におけるハプロタイプ（７）の存在または欠如の予測となり、そしてそれゆえに、個体のＡＤの発症年齢の予測となることを期待していた。
【００５５】
従って、当業者は、本明細書中に記載される本発明の実施例すべてが、発症年齢マーカーにおいて特異的に同定されたＮＴＲＫ１のＰＳのうちのいずれか（またはすべて）を、別のＰＳで置換することにより頻繁に実施され得ることを期待する。置換されるＰＳ上にある対立遺伝子は、その「置換する」ＰＳにある対立遺伝子に対してＬＤ状態にある。この「置換する」ＰＳは、現在既知であるかまたはその後発見されるＰＳであり得、かつ、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、ＮＴＲＫ１遺伝子に及ぶ約１００キロベースのゲノム領域中か、または１番染色体上のどこかに存在し得る。
【００５６】
さらに、本発明者らは、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、または１番染色体上のどこかに、他のハプロタイプがあることを企図する。そのハプロタイプは、表１における一つ以上のハプロタイプ対してＬＤであり、従って、それがまた、ＡＤの発症年齢の予測となる。好ましくは、連鎖ハプロタイプは、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、または、ＮＴＲＫ１遺伝子に及ぶ約１００キロベースのゲノム領域中に存在する。表１におけるハプロタイプと、このような連鎖ハプロタイプとの間の連鎖不均衡はまた、Δ２を用いて測定し得る。
【００５７】
好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプのうちのいずれかにある多型部位の対立遺伝子と、「置換する」多型部位にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡か、または、表１におけるハプロタイプのうちのいずれかと連鎖ハプロタイプとの間の連鎖不均衡は、適切な参照集団中において測定された場合、少なくとも０．７５、より好ましくは、少なくとも０．８０、さらにより好ましくは少なくとも０．８５または少なくとも０．９０、なおさらにより好ましくは少なくとも０．９５、および最も好ましくは、１．０である、Δ２値を有する。このΔ２測定のための適切な参照集団は、一般的な集団を反映するメンバー分布を有する集団、ＡＤまたはＡＤの危険因子を有する集団などから選択される。
【００５８】
ゲノム領域におけるＬＤのパターンは、任意の２つの対立遺伝子（異なる２つのＰＳで生じる対立遺伝子か、または２つの異なる複数部位遺伝子座についての２つのハプロタイプのいずれか）が、連鎖不均衡であるかどうかを決定するための当該分野において公知の種々の技術（ＧＥＮＥＴＩＣ  ＤＡＴＡ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＩＩ，Ｗｅｉｒ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，１９９６）を用いて、適切に選択されたサンプル中で経験的に容易に決定される。当業者は、ＬＤを決定するためのどの方法が、特定のサンプルサイズおよびゲノム領域のために適しているかを容易に選択し得る。
【００５９】
上記および以下の実施例において記載されるように、本発明の発症年齢マーカーは、ＡＤの発症年齢における差異に関連する。従って、本発明は、個体が、発症年齢マーカーＩかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法およびキットを提供する。発症年齢マーカーＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーである。発症年齢マーカーＩＩは、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれのコピーもないことである。
【００６０】
一つの実施形態において、本発明は、個体が、発症年齢マーカーＩかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法を提供する。この方法は、
その個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程を包含する。好ましくは、上記方法は、
上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）の置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程を包含する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、上記個体は、白色人種であり、そし認知障害（例えば、アルツハイマー型の軽度〜中度の痴呆、およびパーキンソン病に関連する痴呆、ＭＣＩ、血管性痴呆、およびレヴィー小体痴呆）を発症する危険がある。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、個体を第一の発症年齢マーカー群または第二の発症年齢マーカー群に割り当てるための方法を提供する。この方法は、
上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さないか、または、（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程、ならびに
上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合、上記第一の発症年齢マーカー群に上記個体を割り当てる工程、ならびに
上記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいずれのコピーも有さない場合、上記第二の発症年齢マーカー群に上記個体を割り当てる工程、
を包含する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、上記個体は、白色人種であり、そし認知障害（例えば、アルツハイマー型の軽度〜中度の痴呆、およびパーキンソン病に関連する痴呆、ＭＣＩ、血管性痴呆、およびレビー小体痴呆）を発症する危険がある。
【００６４】
個体における発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩの存在は、その個体のゲノムの一つまたは両方のコピー中の一つ以上のＰＳからなるセットについてのハプロタイプまたはハプロタイプ対（以下に議論されるものを含む）を決定するための、当該分野において周知である種々の間接的または直接的な方法によって、決定され得る。個体中のＰＳについての遺伝子型は、当該分野で公知であるか、下記に記載されるような方法によって決定され得る。
【００６５】
個体中にハプロタイプのコピーが存在しないか、一つのコピーが存在するか、または２つのコピーが存在するかを決定するための間接的な方法の一つは、そのハプロタイプを含むＰＳのうちの１つ以上で決定されたその個体の遺伝子型に基づき、ならびに、上記個体中に存在するハプロタイプを決定するために各部位上の決定された遺伝子型を用いる、予測によるものである。目的とするハプロタイプが０コピー、１コピー、または２コピー存在することは、そのハプロタイプを含むＰＳにおける対立遺伝子を眼で検討することによって、決定され得る。そのハプロタイプ対は、その個体の遺伝子型を、一般的な集団または特定の集団群中に存在することが既知であるハプロタイプ対に対応する同じＰＳセットの遺伝子型と比較することによってか、あるいは、その個体の遺伝子型を、各ＰＳ上にあり得る二者択一的な対立遺伝子に基づいて理論的に可能なハプロタイプ対と比較すること、そして、どのハプロタイプ対が、その個体中に最も存在する可能性があるかを決定することによって、割り当てられる。
【００６６】
関連する間接的なハプロタイプ型決定方法において、個体におけるハプロタイプのコピーの欠如、１つのコピーの存在、または２つのコピーの存在は、参照集団中に存在することが既知であるハプロタイプ対に関する情報を用いて、選択されたハプロタイプを含むＰＳセットについてのその個体の遺伝子型から予測される。一つの実施形態において、このハプロタイプ対の予測方法は、
選択されたハプロタイプを含むＰＳセットにおけるその個体についての遺伝子型を同定する工程、
その選択されたハプロタイプ対のＰＳを含むＰＳセットについての参照集団において同定されたハプロタイプ対を含むデータにアクセスする工程、および
その個体の遺伝子型と一致するハプロタイプ対をその個体に割り当てる工程
を包含する。その個体が発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかは、割り当てられたハプロタイプ対に基づいて、後に決定され得る。そのハプロタイプ対は、その個体の遺伝子型を、一般的な集団または特定の集団群中に存在することが既知であるハプロタイプ対に対応する同じＰＳセット上の遺伝子型と比較すること、そして、どのハプロタイプ対が、その個体の遺伝子型と一致するのかを決定することによって、割り当てられ得る。いくつかの実施形態において、上記比較する工程は、目視検査によって実施され得る。その個体の遺伝子型が、１つよりも多くのハプロタイプ対と一致する場合、これらのハプロタイプ対のうちのどれがその個体中に最も存在する可能性が高いかを決定するために、頻度データが用いられ得る。その個体の遺伝子型と一致する特定のハプロタイプ対が、その遺伝子型と一致する他の対よりも参照集団中に頻繁に存在する場合、最高頻度のハプロタイプ対は、その個体中に存在する可能性が最も高い。この決定に用いられるハプロタイプ対の頻度データは、好ましくは、その個体と同じ民族地理学的群を含む参照集団についてのデータである。この決定はまた、目視検査によっていくつかの実施形態において実施され得る。他の実施形態において、上記比較は、コンピューター読取り可能な形式で保存されたその個体の遺伝子型および参照ハプロタイプデータを用いて、コンピューターにより実施されるアルゴリズムによって行われ得る。例えば、ＷＯ  ０１／８０１５６において記載されるように、この比較を実施するためのコンピューターにより実施されるアルゴリズムの一つは、その遺伝子型と一致する可能性のある全てのハプロタイプ対を列挙し、参照集団中おいて決定されたハプロタイプ対頻度データを含むデータにアクセスして可能なハプロタイプ対をその個体が有する確率を決定し、そして決定された確率を分析してハプロタイプ対をその個体に割り当てることを包含する。
【００６７】
代表的に、上記参照集団は、世界の主要な民族地理学的群を表す無作為に選択された個体から構成される。本発明の方法に用いる好ましい参照集団は、白色人種の個体からなり、それらの個体の数は、ハプロタイプが、当業者が見ることを確実にしたいハプロタイプである程度の稀さに基づいて選択される。例えば、当業者が、上記集団中に存在するハプロタイプ（このハプロタイプは、参照集団においてｐ％の頻度で存在する）を欠失しない確率ｑ％を有することを望む場合、標本抽出されなければならない個体の数（ｎ）は、２ｎ＝ｌｏｇ（１−ｑ）／ｌｏｇ（１−ｐ）（ここで、ｐおよびｑは分数として表される）によって与えられる。好ましい参照集団は、約９９％の確実度で少なくとも１０％である頻度を有する任意のハプロタイプの検出を可能にする。特に好ましい参照集団としては、ハプロタイプ型決定の精度を検査するためのコントロールとして役立つ、３世代にわたる白色人種の家族が挙げられる。
【００６８】
上記参照集団が一つより多くの民族地理学的群を含む場合、各群についての頻度データは、その参照集団がハーディ・ワインベルク平衡に一致するかどうかを決定するために調べられる。ハーディ・ワインベルク平衡（ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＰＯＰＵＬＡＴＩＯＮ  ＧＥＮＯＭＩＣＳ、第３版、Ｈａｒｔｌ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，１９９７）は、ハプロタイプ対（Ｈ１／Ｈ２）を見出す頻度が、
Ｈ１≠Ｈ２である場合には、ｐＨ−Ｗ（Ｈ１／Ｈ２）＝２ｐ（Ｈ１）ｐ（Ｈ２）と、そして、
Ｈ１＝Ｈ２である場合には、ｐＨ−Ｗ（Ｈ１／Ｈ２）＝ｐ（Ｈ１）ｐ（Ｈ２）と、
同じであると仮定する。観察されたハプロタイプ頻度と予測されたハプロタイプ頻度との間の統計学的に有意な差は、一つ以上の要因（その集団群における有意な同系交配、その遺伝子に対する強い選択圧、標本抽出の偏り、および／または遺伝子型決定プロセスにおける誤りを含む）が原因であり得る。ハーディ・ワインベルク平衡からの大きな偏差が民族地理学的群において観察される場合、その偏差が標本抽出の偏りによるものであるかどうか調べるために、その群における個体の数は増加され得る。より大きな標本のサイズによっても、観察されたハプロタイプ対頻度と予測されたハプロタイプ対頻度との間の差が減少しない場合、当業者は、直接的なハプロタイプ型決定方法を用いてその個体をハプロタイプ型決定することを考慮することを望み得る。この直接的なハプロタイプ型決定方法は、例えば、ＣＬＡＳＰＥＲ  ＳｙｓｔｅｍＴＭ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国特許第５，８６６，４０４号）、単一分子希釈（ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）、または対立遺伝子特異的長距離ＰＣＲ（Ｍｉｃｈａｌｏｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：４８４１−３（１９９６）である。
【００６９】
個体についてハプロタイプ対を予測するためのこの方法の一実施形態において、割り当てる工程は、その後の分析を実施することに関する。第一に、上記の可能なハプロタイプ対の各々が、上記参照集団中のハプロタイプ対と比較される。一般に、その参照集団中のハプロタイプ対のうちの一つだけが、可能なハプロタイプ対と一致し、そして、その対が、上記個体に割り当てられる。時折、上記参照ハプロタイプ対において示される１つだけのハプロタイプが、個体についての可能なハプロタイプ対と一致する。そしてこのような場合、その個体に、この既知ハプロタイプと、上記の可能なハプロタイプ対からこの既知のハプロタイプ対を差し引くことにより生成された新たなハプロタイプとを含むハプロタイプ対が、割り当てられる。あるいは、個体中のハプロタイプ対は、報告された方法（例えば、Ｃｌａｒｋら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．７：１１２１−２２（１９９０）またはＷＯ  ０１／８０１５６）を用いてか、または、Ｇｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）から提供されるような市販のハプロタイプ型決定サービスを介して、その遺伝子についてのその個体の遺伝子型から予測され得る。まれに、上記参照集団中のどのハプロタイプも、上記の可能なハプロタイプ対に一致しないか、あるいは、複数の参照ハプロタイプ対が、上記の可能なハプロタイプ対と一致するかのいずれかである。このような場合において、上記個体は、好ましくは、直接的な分子ハプロタイプ型決定方法（例えば、ＣＬＡＳＰＥＲ  ＳｙｓｔｅｍＴＭ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国特許第５，８６６，４０４号）、ＳＭＤ、または対立遺伝子特異的長距離ＰＣＲ（Ｍｉｃｈａｌｏｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、上記））を用いて、ハプロタイプ型決定される。
【００７０】
上記遺伝子型からの上記個体中に存在するハプロタイプ数の決定が、本明細書中において表１におけるハプロタイプ（７）について例証される。以下の表３は、個体由来の両方の染色体コピーを用いてＰＳ５、ＰＳ１０およびＰＳ１１で検出され得る、２７個（３ｎ、ここでｎ個の二対立遺伝子多型部位の各々は、存在する３つの異なる遺伝子型のうちの一つを有し得る）の遺伝子型を示す。上記の２つの部位についての２７個の可能な遺伝子型のうちの２４個は、その個体中に存在する表１におけるハプロタイプ（７）のコピー数を明白に決定することを可能にし、そして従って、その個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを明確に決定させる。しかしながら、Ｃ／Ｃ  Ｇ／Ｔ  Ｃ／Ｔの遺伝子型を有する個体は、以下の遺伝子型対：ＣＧＣ／ＣＴＴ、ＣＴＴ／ＣＧＣ、ＣＴＣ／ＣＧＴ、またはＣＧＴ／ＣＴＧのうちの一つを保有し得、そして従って、この個体は、発症年齢マーカーＩに対応する表１におけるハプロタイプ（７）（ＣＴＣ／ＣＧＴ、ＣＧＴ／ＣＴＧ）を１コピー有するか、または発症年齢マーカーＩＩに相当する表１におけるハプロタイプ（７）（ＣＧＣ／ＣＴＴ、ＣＴＴ／ＣＧＣ）を何も有さないかのいずれかであり得る。このことは、遺伝子型Ｃ／Ｔ  Ｇ／Ｇ  Ｃ／Ｔを有する個体、または遺伝子型Ｃ／Ｔ  Ｇ／Ｔ  Ｃ／Ｔを有する個体についても同様である。決定された遺伝子型の基礎となるハプロタイプ対において曖昧さがある場合（すなわち、２つ以上のＰＳが、そのハプロタイプに含まれる場合）、頻度情報が、最も可能性が高いハプロタイプ対を決定するため、従って、その個体中のそのハプロタイプの最も可能性が高いコピー数を決定するために、用いられ得る。その個体の遺伝子型と一致する特定のハプロタイプ対が、その遺伝子型と一致する他の対よりも頻繁に参照集団中に存在する場合、最高頻度を有するハプロタイプ対は、その個体中に存在する可能性が最も高い。次いで、このハプロタイプ中の対象ハプロタイプのコピー数が、その対中の各ハプロタイプについての発症年齢マーカーを含むＰＳにある対立遺伝子を目視検査することによって、決定され得る。
【００７１】
あるいは、曖昧な遺伝子型について、ＮＴＲＫ１中の１つ以上のさらなる部位の遺伝子型決定が、特定のＰＳにある遺伝子型に基礎となるハプロタイプ対を逆重量積分すること（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ）における曖昧さを排除するために実施され得る。これらの１つ以上のさらなる部位にある対立遺伝子は、ハプロタイプ対の明白な割り当てを可能にするために十分な連鎖を、その対中の可能なハプロタイプのうちの少なくとも１つにおける対立遺伝子に対して有する必要があることを、当業者は認める。この例証は、個体中に存在する表１におけるハプロタイプ（７）のコピー数を決定する特定の場合に関するが、このプロセスは、表１において示される他のハプロタイプについても同様であるか、または表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプもしくは置換ハプロタイプについても同様である。
【００７２】
【表３−１】
2007510404.tif 000008
【００７３】
【表３−２】
2007510404.tif 000009
所望のＰＳセットについてのその個体の遺伝子型は、当該分野において周知の種々の方法を用いて決定され得る。このような方法は、代表的に、
対象とする遺伝子もしくは遺伝子座の両方のコピーを含むゲノムＤＮＡサンプルをその個体から単離する工程、
遺伝子型決定されるべき多型部位を含む１つ以上の標的領域をそのサンプルから増幅する工程、および
この増幅された標的領域中の対象とする各ＰＳに存在するヌクレオチド対を検出する工程、
を包含する。対象とする各ＰＳについての遺伝子型を決定するために同じ手順を用いることは、必ずしも必要ではない。
【００７４】
加えて、本明細書中に記載される新規ＰＳのうちのいずれかに存在する対立遺伝子の正体は、目的とするＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡にある対立遺伝子を有する別のＰＳをハプロタイプ型決定または遺伝子型決定することによって、間接的に決定され得る。現在開示されるＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡状態にある対立遺伝子を有するＰＳは、その遺伝子領域中に位置し得るか、または本明細書中において検査しなかった他のゲノム領域中に位置し得る。ＰＳに存在する対立遺伝子の検出（この対立遺伝子は、本明細書中に記載される新規ＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡状態にある）は、ＰＳにある対立遺伝子の正体を検出するための上述の方法のうちのいずれかによって実施され得るが、限定はされない。
【００７５】
あるいは、発症年齢マーカーを含むＰＳセットについてのハプロタイプもしくはハプロタイプ対が個体において存在するかは、その個体の対象ゲノム領域のコピーのうちの少なくとも１コピーまたはその適切な断片を、当該分野において公知の方法を用いて直接的にハプロタイプ型決定することによって、決定され得る。このような直接的なハプロタイプ型決定方法は、代表的に、
その個体から単離されたゲノム核酸サンプルを、（当業者によって容易に理解されるように）同じ対立遺伝子または異なる対立遺伝子であり得るその個体のゲノム領域の２つの「コピー」のうちの１つだけを有するヘミ接合性ＤＮＡサンプルを生成する様式で処理する工程、
遺伝子型決定されるべきＰＳを含む１つ以上の標的領域を、そのサンプルから増幅する工程、および
その増幅された標的領域中の対象とする各ＰＳに存在するヌクレオチドを検出する工程、
を包含する。核酸サンプルは、ヘミ接合性ＤＮＡサンプルを調製するための当該分野において公知の種々の方法を用いて、得られ得る。この種々の方法としては、ＷＯ  ９８／０１５７３、米国特許第５，８６６，４０４号、および米国特許第５，９７２，６１４号に記載されるような、酵母における標的化インビボクローニング（ＴＩＶＣ）；米国特許第５，９７２，６１４号に記載されるような、プライマー伸長およびエキソヌクレアーゼ分解と組み合わせて、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを用いてヘミ接合性ＤＮＡ標的を生成すること；Ｒｕａｎｙｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６２９６−３００（１９９０）に記載されるような、単一分子希釈（ＳＭＤ）、ならびに対立遺伝子特異的ＰＣＲ（Ｒｕａｎｙｏら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １７：８３９２（１９８９）；Ｒｕａｎｙｏら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １９：６８７７−８２（１９９１）；Ｍｉｃｈａｌａｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、上記）が挙げられる。
【００７６】
当業者によって容易に認識されるように、どの個々のクローンも、代表的には、個体中に存在する２つのゲノムコピーのうちの１つに関するハプロタイプ情報のみを提供する。ハプロタイプ情報がその個体の他のコピーのために所望される場合、通常、さらなるクローンが、検査される必要がある。代表的に、少なくとも５つのクローンが、個体中のゲノムの遺伝子座の両方のコピーをハプロタイプ型決定することについて９０％より高い確率を有するように検査されるべきである。しかし、ある場合には、一旦、一方のゲノムの対立遺伝子についてのハプロタイプが直接的に決定されると、他方の対立遺伝子についてのハプロタイプは、対象とするＰＳについての既知の遺伝子型をその個体が有するかどうか、またはその個体の集団群についてのハプロタイプ頻度もしくはハプロタイプ対頻度が既知であるかどうかが、推測され得る。
【００７７】
その遺伝子の両方のコピーの直接的ハプロタイプ型決定は、好ましくは、その遺伝子の各々のコピーが別々の容器内に配置されている状態で実施される一方で、その２つのコピーが異なるタグで標識される場合か、またはこの２つのコピーが他の様式で別々に識別可能もしくは同定可能な場合、直接的ハプロタイプ型決定が同じ容器内で実施され得ることもまた、想定される。例えば、その遺伝子の第一のコピーおよび第二のコピーが、異なる第一の蛍光色素および第二の蛍光色素でそれぞれ標識され、さらに第三の異なる蛍光色素で標識された対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドが、上記ＰＳをアッセイするために用いられる場合、その第一の色素と第三の色素との組合せを検出することによって、上記第一の遺伝子コピー中の多型が同定され、一方で、上記第二の色素と第三の色素との組合せを検出することによって、上記第二の遺伝子コピー中の多型が同定される。
【００７８】
上述の間接的ハプロタイプ型決定方法および直接的ハプロタイプ型決定方法において用いられる核酸サンプルは、代表的に、上記個体から採取された生物学的サンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）から単離される。適切な組織サンプルとしては、全血、唾液、涙、尿、および毛が挙げられる。
【００７９】
対象とするＰＳを含む標的領域は、任意のオリゴヌクレオチド指向性増幅方法を用いて増幅され得る。この増幅方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（米国特許第４，９６５，１８８号）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（Ｂａｒａｎｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９−９３（１９９１）；ＷＯ  ９０／０１０６９）、およびオリゴヌクレオチド連結アッセイ（ＯＬＡ）（Ｌａｎｄｅｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−８０（１９８８））が挙げられるが、限定はされない。他の公知の核酸増幅手順は、標的領域を増幅するために用いられ得る。この手順としては、転写ベースの増幅系（米国特許第５，１３０，２３８号；欧州特許第ＥＰ  ３２９，８２２号；米国特許第５，１６９，７６６号；ＷＯ  ８９／０６７００）、および等温方法（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３９２−６（１９９２））が挙げられる。
【００８０】
直接的ハプロタイプ型決定方法および間接的ハプロタイプ型決定方法の両方において、増幅された標的領域内のＰＳにおけるヌクレオチド（またはヌクレオチド対）の正体は、その増幅領域を従来の方法を用いて配列決定することよって決定され得る。増幅された標的中において上記遺伝子の両方のコピーが示される場合、１つのヌクレオチドのみが、その部位においてホモ接合性である個体の中のＰＳで検出される一方で、その個体がその部位についてヘテロ接合性である場合、２つの異なるヌクレオチドが検出されることが、当業者によって容易に認識される。その多型は、直接的に同定され得るか（ポジティブタイプ同定として公知）、または、推測によって同定され得る（ネガティブタイプ同定と呼ばれる）。例えば、多型が参照集団中のグアニンおよびシトシンであることが既知である場合、ある部位は、その部位においてホモ接合性である個体についてグアニンまたはシトシンのいずれかであるとポジティブに決定され得、あるいは、その個体がその部位においてヘテロ接合性である場合、グアニンとシトシンの両方であるとポジティブに決定され得る。あるいは、その部位が、グアニンでない（従って、シトシン／シトシン）とネガティブに決定され得るか、またはシトシンでない（従って、グアニン／グアニン）とネガティブに決定され得る。
【００８１】
上記標的領域中のＰＳはまた、当該分野において公知のいくつかのハイブリダイゼーションベースの方法のうちの１つを用いて、増幅前または増幅後にアッセイされ得る。代表的には、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドが、このような方法の実施において利用される。この対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、差次的に標識されたプローブ対として用いられ得、このプローブ対の一方のメンバーは、標的配列の１つの改変体に対する完全なマッチを示し、もう一方のメンバーは、異なる改変体に対する完全なマッチを示す。いくつかの実施形態において、１つよりも多いＰＳが、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドセットまたは対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド対セットを用いて、同時に検出され得る。好ましくは、このセットのメンバーは、多型部位の各々に対するハイブリダイゼーションが検出される場合、互いに５℃以内の融解温度、より好ましくは互いに２℃以内の融解温度を有する。
【００８２】
標的ポリヌクレオチドに対する対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、溶液中の両方の実体を用いて実施され得るか、あるいは、このようなハイブリダイゼーションは、そのオリゴヌクレオチドまたは標的ポリヌクレオチドが固体支持体に共有結合的に付着されるかまたは非共有的に付着される場合に、実施される。付着は、例えば、抗体−抗原相互作用、ポリＬ−Ｌｙｓ、ストレプトアビジン−ビオチンまたはアビジン−ビオチン、塩橋、疎水性相互作用、化学的連結、ＵＶ架橋ベーキングなどによって媒介され得る。対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、固体支持体上で直接的に合成されても、合成後にその固体支持体に付着されてもよい。本発明の検出方法において用いるのに適切な固体支持体としては、シリコン製の基材、ガラス製の基材、プラスチック製の基材、紙製の基材などが挙げられ、これらは例えば、ウェル（９６ウェルプレートにおけるような）、スライド、シート、膜、繊維、チップ、皿、およびビーズへと形成され得る。この固体支持体は、上記対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドまたは標的核酸の固定を促進するために、処理、コーティング、または誘導体化され得る。
【００８３】
対象とするＰＳにおけるヌクレオチドまたはヌクレオチド対の検出はまた、ミスマッチ検出技術を用いて決定され得、このミスマッチ検出技術としては、リボプローブ（Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：７５７５（１９８５）；Ｍｅｙｅｒｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２（１９８５））、およびヌクレオチドミスマッチを認識するタンパク質（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｍｕｔＳタンパク質（Ｍｏｄｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２５：２２９−５３（１９９１）））を用いるＲＮアーゼプロテクション法が挙げられるが、これらに限らない。あるいは、改変体対立遺伝子が、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）分析（Ｏｒｉｔａら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ５：８７４−９（１９８９）；Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＤＩＡＧＮＯＳＩＳ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ内、Ｅｌｌｅｓ、編、３２１−３４０頁、１９９６）または、変性濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｗａｒｔｅｌｌら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１８：２６９９−７０６（１９９０）；Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：２３２−６（１９８９））によって同定され得る。
【００８４】
ポリメラーゼ媒介性プライマー伸長法もまた、多型の同定のために用いられ得る。いくつかのこのような方法が特許および科学文献に記載され、それには、「遺伝的ビット解析（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）」法（ＷＯ  ９２／１５７１２）およびリガーゼ／ポリメラーゼ媒介性遺伝的ビット解析（米国特許第５，６７９，５２４号）が挙げられる。関連した方法は、ＷＯ  ９１／０２０８７、ＷＯ  ９０／０９４５５、ＷＯ  ９５／１７６７６、ならびに米国特許第５，３０２，５０９号および同第５，９４５，２８３号に開示される。多型の相補体を含む伸長されたプライマーは、米国特許第５，６０５，７９８号に記載されるように、質量分析法によって検出され得る。別のプライマー伸長法は、対立遺伝子特異的ＰＣＲ（Ｒｕａｎｙｏら、１９８９、上記；Ｒｕａｎｙｏら、１９９１、上記；ＷＯ  ９３／２２４５６；Ｔｕｒｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１６３５−４１（１９９５））である。さらに、複数のＰＳが、ＷＯ  ８９／１０４１４に記載されるような対立遺伝子特異的プライマーのセットを用いて、核酸の複数の領域を同時に増幅することによって、調査され得る。
【００８５】
個体のＮＴＲＫ１遺伝子についての遺伝子型またはハプロタイプはまた、その遺伝子の１コピーまたは両方のコピー、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、あるいはそれらの断片を含む核酸サンプルを、核酸アレイおよび核酸サブアレイ（例えば、ＷＯ  ９５／１１９９５に記載されるような）にハイブリダイズすることによって決定され得る。このアレイは、上記ＰＳの各々がその遺伝子型またはハプロタイプに含まれることを表す、一連の対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを含む。
【００８６】
本発明はまた、個体が発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定するためのキットを提供する。このキットは、１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、上記１つ以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃ）ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｅ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇ）ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ５、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｌ）ＰＳ１、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎ）ＰＳ１、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｏ）ＰＳ１、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｐ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｕ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｗ）ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｘ）ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙ）ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｚ）ＰＳ８、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａ）ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆｆ）ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｊｊ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋｋ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｌｌ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｐｐ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ４、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖｖ）ＰＳ４、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｗｗ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｘｘ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ａａａ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｊｊｊ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｌｌｌ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｐｐｐ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｑｑｑ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓ）ＰＳ７、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｖｖｖ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｗｗｗ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｘｘｘ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｙｙｙ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚｚ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ａａａａ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂ）ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｃｃｃｃ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅｅｅ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｆｆｆｆ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｇｇｇｇ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｈｈｈｈ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉｉ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｊｊｊｊ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋｋ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｌｌｌｌ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｍｍｍｍ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎｎ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｏｏｏｏ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐｐ）ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｑｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓｓ）ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｖｖｖｖ）ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｗｗｗｗ）ＰＳ１、およびＰＳ１１；
（ｘｘｘｘ）ＰＳ１、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙｙｙｙ）ＰＳ１、ＰＳ４、およびＰＳ１１；
（ｚｚｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａａａａ）ＰＳ１、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ８，およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｅｅｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇｇｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｉｉｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについて連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、または、
（ｊｊｊｊｊ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについて置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
を含む。好ましくは、このキットは、１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、上記１つ以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃ）ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｅ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇ）ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ５、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ５、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｌ）ＰＳ１、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎ）ＰＳ１、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｏ）ＰＳ１、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｐ）ＰＳ１、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｕ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｗ）ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｘ）ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙ）ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｚ）ＰＳ８、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａ）ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅ）ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｆｆ）ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｊｊ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｋｋ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｌｌ）ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｐｐ）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ４、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ４、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｖｖ）ＰＳ４、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｗｗ）ＰＳ４、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｘｘ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ａａａ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｊｊｊ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｌｌｌ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｐｐｐ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｑｑｑ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓ）ＰＳ７、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｖｖｖ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｗｗｗ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｘｘｘ）ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｙｙｙ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚｚ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ａａａａ）ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂ）ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｃｃｃｃ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄ）ＰＳ７、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｅｅｅｅ）ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｆｆｆｆ）ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｇｇｇｇ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｈｈｈｈ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１０；
（ｉｉｉｉ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｊｊｊｊ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１０；
（ｋｋｋｋ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｌｌｌｌ）ＰＳ４、ＰＳ７、およびＰＳ１０；
（ｍｍｍｍ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎｎ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｏｏｏｏ）ＰＳ４、ＰＳ７、ＰＳ１０、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐｐ）ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｑｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒｒ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｓｓｓｓ）ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｔｔｔｔ）ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ１１；
（ｕｕｕｕ）ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｖｖｖｖ）ＰＳ５、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｗｗｗｗ）ＰＳ１、およびＰＳ１１；
（ｘｘｘｘ）ＰＳ１、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｙｙｙｙ）ＰＳ１、ＰＳ４、およびＰＳ１１；
（ｚｚｚｚ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ａａａａａ）ＰＳ１、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂｂｂ）ＰＳ１、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｃｃｃｃｃ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ８，およびＰＳ１１；
（ｄｄｄｄｄ）ＰＳ１、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｅｅｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆｆｆ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇｇｇｇｇ）ＰＳ１、ＰＳ５、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈｈｈ）ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、およびＰＳ７；
（ｉｉｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについて連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、ならびに
（ｊｊｊｊｊ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のうちのいずれかについて置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
のうちのいずれかである。
【００８７】
本発明のキットの好ましい実施形態において、上記の１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットは、その１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける両方の対立遺伝子を同定するために設計される。別の好ましい実施形態において、上記個体は、白色人種である。別の好ましい実施形態において、上記キットはさらに、
（ａ）１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおいて上記個体中に存在する対立遺伝子（単数または複数）を同定するために、ヒト核酸サンプルに対して１つ以上の反応を行うこと、および
（ｂ）同定した対立遺伝子に基づいて、その個体が、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定すること
のための指示を含む説明書を含む。別の好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）についての連鎖ハプロタイプと、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）の少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する。なお別の好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプ（１）〜（１１２）のいずれかにおける、置換ハプロタイプにおける置換するＰＳにおける対立遺伝子と、置換されるＰＳにおける対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ２値を有する。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、対象とするＰＳを含む標的領域またはその近くに位置する標的領域にハイブリダイズし得る、プローブまたはプライマーである。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、約１００ヌクレオチド未満である。より好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、１０〜３５ヌクレオチド長である。なおより好ましくは、上記ヌクレオチドは、長さが１５〜３０ヌクレオチドであり、最も好ましくは、長さが２０〜２５ヌクレオチドである。上記オリゴヌクレオチドの正確な長さは、上記ＰＳを含むゲノム領域の性質、および行われるべき遺伝子型決定アッセイに依存し、そして当業者によって容易に決定される。
【００８９】
本発明を実施するために用いられるオリゴヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ならびに非環式ヌクレオチド誘導体、および他の機能的に等価な誘導体の、任意のリン酸化状態を含み得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、リン酸を含まない骨格を有し得、これは結合（例えば、カルボキシメチル結合、アセトアミデート結合、カルバメート結合、ポリアミド結合（ペプチド核酸（ＰＮＡ））など）を含み得る（Ｖａｒｍａ、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ内、Ａ  ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、Ｍｅｙｅｒｓ、編、６１７−２０頁、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９９５）。本発明のオリゴヌクレオチドは、当該分野で公知の適切な任意の方法論を用いた化学合成によって調製されても、生物学的サンプルから、例えば制限消化によって誘導されてもよい。上記オリゴヌクレオチドは、当該分野で公知の任意の技術に従って標識され得、その技術としては、放射標識、蛍光標識、酵素標識、タンパク質、ハプテン、抗体、配列タグなどの使用が挙げられる。
【００９０】
本発明のオリゴヌクレオチドは、所望の遺伝子座を含むポリヌクレオチドの標的領域に特異的にハイブリダイズする能力がなければならない。本明細書中で使用される場合、特異的なハイブリダイゼーションとは、オリゴヌクレオチドが、標的領域と、特定のハイブリダイズ条件下で逆平行の二本鎖構造を形成し、一方で、そのポリヌクレオチド中の別の領域とも、所望の遺伝子座を欠いたポリヌクレオチドとも、同じハイブリダイズ条件下でインキュベートされた場合にこのような構造を形成し得ないことを意味する。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、従来の高ストリンジェンシー条件下にて標的領域と特異的にハイブリダイズする。
【００９１】
核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）は、その核酸分子と別の核酸分子のうちの１つのどのヌクレオチドも、もう一方の分子の対応する位置にあるヌクレオチドと相補的である場合に、その別の核酸分子の「完全な（ｐｅｒｆｅｃｔ）」または「完全な（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）」相補体であると言われる。核酸分子は、別の分子に対して、従来の低ストリンジェンシー条件下で二重鎖形態のままであり続けるのに十分な安定性でハイブリダイズする場合、この核酸分子は上記別の分子に対して「実質的に相補的」である。従来のハイブリダイゼーション条件は、例えば、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ、Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９、および、ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＨＹＢＲＩＤＩＺＡＴＩＯＮ、Ａ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ、Ｈａｙｍｅｓら、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９８５に記載される。多型を検出するためには、完全に相補的なオリゴヌクレオチドが好ましいが、一方で、完全な相補性からの逸脱が、その分子が標的領域へ特異的にハイブリダイズすることを妨げない場合、そのような逸脱が企図される。例えば、あるオリゴヌクレオチドプライマーは、その５’末端において非相補的な断片を有し得、そのプライマーの残りの部分は、標的領域に対して相補的である。あるいは、結果としてできるプローブまたはプライマーが標的領域に対して依然として特異的にハイブリダイズし得る限り、そのプローブまたはプライマー中に非相補的なヌクレオチドが散在し得る。
【００９２】
個体が発症年齢マーカーＩを有するか発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定する場合に有用な本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドである。本明細書中で使用される場合、用語「対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）」は、十分にストリンジェントな条件下で、ＰＳを含む標的領域における遺伝子の１つの対立遺伝子または他の遺伝子座に特異的にハイブリダイズし得るが別の対立遺伝子中の対応する領域にハイブリダイズしない、オリゴヌクレオチドを意味する。当業者に理解されるように、対立遺伝子特異性は、塩濃度およびホルムアミド濃度、ならびにハイブリダイゼーション工程および洗浄工程の両方についての温度を含む、種々の容易に最適化されるストリンジェンシー条件に依存する。ＡＳＯプローブについて代表的に用いられるハイブリダイゼーション条件および洗浄条件の例は、Ｋｏｇａｎら、ＰＣＲ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ、Ａ  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ中の「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ  Ａ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０、および、Ｒｕａｎｙｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：６２９６−３００（１９９０）に見出される。代表的には、あるＡＳＯは、ある対立遺伝子に完全に相補的である一方で、別の対立遺伝子について単一のミスマッチを含む。
【００９３】
本発明の対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドとしては、ＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーが挙げられる。異なる対立遺伝子間で良好な区別を通常提供するＡＳＯプローブは、そのオリゴヌクレオチドプローブの中央部分（例えば、１５マー中でおよそ第７位またはおよそ第８位、１６マー中でおよそ第８位またはおよそ第９位、および２０マー中でおよそ第１０位またはおよそ第１１位）が、標的領域中の多型部位に並ぶものである。本発明のＡＳＯプライマーは、３’末端ヌクレオチドを有するか、または好ましくは、３’側の最後から２番目のヌクレオチドを有し、これらのヌクレオチドは、特定のＳＮＰのヌクレオチド対立遺伝子のただ１つのみに相補的であり、それゆえ、そのヌクレオチド対立遺伝子が、遺伝子型を決定されるサンプル中のＰＳに存在する場合のおいてのみ、ポリメラーゼ媒介性伸長のためのプライマーとして作用する。コード鎖または非コード鎖のいずれかにハイブリダイズするＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーが、本発明によって企図される。以下に列挙されるＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーは、そのＡＳＯが、そのＰＳにおいて観察される２つの二者択一式対立遺伝子改変体のいずれかを含むことを表すために、そのＰＳの位置において適切なヌクレオチド記号（Ｒ＝ＧまたはＡ、Ｙ＝ＴまたはＣ、Ｍ＝ＡまたはＣ、Ｋ＝ＧまたはＴ、Ｓ＝ＧまたはＣ、およびＷ＝ＡまたはＴ；ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５）を用いる。
【００９４】
ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための好ましいＡＳＯプローブを、表４に列挙する。さらに、ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子の検出は、これらのＡＳＯプローブの相補体の利用によって達成され得る。
【００９５】
ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための好ましいＡＳＯ順方向プライマーおよびＡＳＯ逆方向プライマーを、表４に列挙する。
【００９６】
【表４】
2007510404.tif 000010
１これらのＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーは、そのＡＳＯがその位置で観察される２つの択一的な多型のうちの一つを含むことを表すために、そのＰＳの位置において、適切なヌクレオチド符号（Ｙ＝ＴまたはＣ、Ｒ＝ＧまたはＡ、Ｍ＝ＡまたはＣ、およびＳ＝ＧまたはＣ（工業所有権情報およびＩＰＯ基準資料に関する世界知的所有権機関ハンドブック  ＳＴ．２５（１９９８）、付録２、表１））を含む。
【００９７】
本発明を実行する上で有用な他のオリゴヌクレオチドは、発症年齢マーカー中のＰＳの１ヌクレオチド〜数個のヌクレオチド下流に位置する標的領域にハイブリダイズする。このようなオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載されるマーカー中のＰＳのうちの１つにおける対立遺伝子を検出するためのポリメラーゼ媒介性プライマー伸長法において有用であり、そしてそれゆえ、このようなオリゴヌクレオチドは、本明細書中で「プライマー伸長オリゴヌクレオチド」と呼ばれる。好ましい実施形態において、プライマー伸長オリゴヌクレオチドの３’末端は、そのＰＳにすぐに隣接して位置するヌクレオチドに相補的なデオキシヌクレオチドである。ＰＳ１、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための特に好ましい順方向プライマー伸長オリゴヌクレオチドおよび逆方向プライマー伸長オリゴヌクレオチドを、表５に列挙する。終止混合物は、対象とするＰＳにおけるオリゴヌクレオチドまたはその１塩基後ろにあるオリゴヌクレオチドの伸長を、上記ＰＳに存在する二者択一型ヌクレオチドに依存して終結させるために選ばれる。
【００９８】
【表５】
2007510404.tif 000011
いくつかの実施形態において、本発明のキット中のオリゴヌクレオチドは、２つ以上のＰＳにおいてヌクレオチドまたはヌクレオチド対の正体を同時に探索することを可能とする、異なる標識を有する。
【００９９】
本発明のキット中のオリゴヌクレオチドはまた、固体表面（例えば、マイクロチップ、ビーズ、またはガラススライド）上に固定されても、その固体表面上で合成されてもよい（例えば、ＷＯ  ９８／２００２０およびＷＯ  ９８／２００１９を参照のこと）。このような固定化されたオリゴヌクレオチドは、種々の多型検出アッセイにおいて用いられ得る。このようなアッセイとしては、プローブハイブリダイゼーションアッセイおよびポリメラーゼ伸長アッセイが挙げられるが、これらに限らない。本発明を実行する上で有用な固定されたオリゴヌクレオチドは、複数の遺伝子中の多型について、同時に核酸サンプルを迅速にスクリーニングするために設計された、規則正しいオリゴヌクレオチドアレイを含み得る。
【０１００】
本発明のキットはまた、他の構成成分（例えばハイブリダイゼーション緩衝液（例えば、オリゴヌクレオチドが対立遺伝子特異的プローブとして用いられる場合）、またはジデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄｄＮＴＰ；例えば、多型部位における対立遺伝子をプライマー伸長によって検出する場合））を含み得る。好ましい実施形態において、上記のオリゴヌクレオチドのセットは、プライマー伸長オリゴヌクレオチドからなる。このキットはまた、ポリメラーゼ、およびそのポリメラーゼによって媒介されるプライマー伸長に最適化された反応緩衝液を含む。好ましいキットはまた、検出試薬（例えば、ビオチンタグ化または蛍光タグ化されたオリゴヌクレオチドもしくはｄｄＮＴＰ、ならびに／あるいは、酵素標識された抗体およびその酵素によって作用された場合に検出可能なシグナルを発生する１つ以上の基質）を含む。遺伝子型決定アッセイまたはハプロタイプ決定アッセイを行うためのオリゴヌクレオチドおよび試薬のセットが、生物学的活性または化学的活性を保持するために適切でありかつそのアッセイにおける適切な使用を可能とする場合には、容器中に入れられた別々の器中において提供されることが、当業者に理解される。
【０１０１】
特に好ましい実施形態において、そのキット中のオリゴヌクレオチド各々および他の試薬全ては、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを含むＰＳのセットにおける対立遺伝子を決定するためのアッセイにおける最適な性能について品質を試験されている。
【０１０２】
本発明は、ＡＤを発症する危険ある個体においてＡＤの発症年齢を予測するための方法を提供する。この方法は、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩをその個体が有するかどうか決定する工程、および上記の決定する工程の結果に基づいて発症年齢を予測する工程を包含する。個体に存在する発症年齢マーカーの決定は、本明細書中に記載される直接的な方法または間接的な方法の１つを用いてなされ得る。いくつかの好ましい実施形態において、上記の決定する工程は、その個体に存在するゲノム遺伝子座の１コピーまたは両方のコピーについて、選択した発症年齢マーカーを含むＰＳのセットにおけるヌクレオチドまたはヌクレオチド対の正体を同定する工程を包含する。あるいは、上記の決定する工程は、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩのうちの１つを含むハプロタイプについてのその個体のコピー数を示すデータレポジトリを調べる工程を包含し得る。このデータレポジトリは、個体の医療記録であっても、医療データカードであってもよい。好ましい実施形態において、この個体は白色人種である。
【０１０３】
以下の図８によると、上記個体が発症年齢マーカーＩを有すると決定される場合、上記予測とは、個体のＡＤの発症年齢が、７１．６〜７３．３歳の間であることであり、そしてこの個体が発症年齢マーカーＩＩを有することが決定される場合、上記予測とは、個体の発症年齢が、６５．３〜７０．５歳の間であることである。
【０１０４】
本発明はさらに、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症を遅延するための方法を提供する。この方法は、上記個体が発症年齢マーカーＩを有するか、または発症年齢マーカーＩＩを有するかを決定する工程、および、上記決定する工程の結果に基づいて処置を決定する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記決定する工程は、その個体中に存在する遺伝子座の１コピーまたは両方のコピーについて、選択したハプロタイプを含むＰＳのセットにおけるヌクレオチドまたはヌクレオチド対の正体を同定する工程を包含する。あるいは、上記決定する工程は、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを含むハプロタイプについての個体のコピー数を示すデータレポジトリを調べる工程を包含し得る。上記データレポジトリは、個体の医療記録であっても、医療データカードであってもよい。好ましい実施形態において、上記個体は白色人種である。
【０１０５】
上記個体が発症年齢マーカーＩを有する場合は、上記処置の決定は、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を上記個体に処方することである。この化合物は、発症年齢マーカーＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限を下回る年齢で、上記個体に対して処方される。上記個体が発症年齢マーカーＩＩを有する場合は、上記処置の決定は、発症年齢マーカーＩＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限を下回る年齢で、上記個体に対して処方することである。以下の表８によると、発症年齢マーカーＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限は、６９．８〜７０．５歳の範囲に及び、また、発症年齢マーカーＩＩに関する発症年齢の最小二乗平均の信頼区間の下限は、６５．３〜６５．９歳の範囲に及ぶ。
【０１０６】
他の局面において、本発明は、製品を提供する。一実施形態において、製品は、薬学的処方物と、上記薬学的処方物が使用される集団を同定する少なくとも１つの印とを含む。上記薬学的処方物は、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含む。さらに、上記薬学的処方物は、調節され得、そして上記印は、上記薬学的処方物についての認可された標識を含み得る。同定される集団は、ＡＤを発症する危険のある集団であり、そしてこの集団はさらに、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかによって、部分的にかまたは全体的に定義される。ここで、発症年齢マーカーＩを有する個体の試験集団は、発症年齢マーカーＩＩを有する個体の試験集団よりも、遅いＡＤの発症年齢を示す。この同定される集団は、好ましくは、白色人種としてさらに定義され得る。ＡＤを発症する危険があることに加えて、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって全体的に定義される集団とは、上記薬学的処方物が使用されるための集団の同定において考慮されるべき他の要因が何もない、集団である。対照的に、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって部分的に定義される集団とは、上記薬学的処方物が使用されるための集団の同定において、他の要因が関し得る集団である。他の要因の例は、年齢、体重、性別、疾患状態、他の遺伝子マーカーまたは生物マーカーの保有などである。
【０１０７】
上記薬学的処方物は、当該分野で公知の任意の方法によって、任意の送達方法（すなわち、経口送達）のために、そして任意の放出様式（すなわち、持続的放出）のために、処方され得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的処方物は、錠剤またはカプセルであり、そして上記物品はさらに、上記錠剤またはカプセルの色または形を含む、追加の印を有し得る。他の実施形態において、上記物品はさらに、上記錠剤またはカプセル上に刻印された記号、または認可された標識上に印刷された記号または意匠を含む、追加の印を含み得る。
【０１０８】
この物品のいくつかの実施形態において、上記認可された標識は、上記薬学的処方物が、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症を遅延するために使用されるという記述を含み得る。いくつかの実施形態において、上記認可された標識は、発症年齢マーカーＩを有する個体についてのＡＤ発症年齢の最小二乗平均の信頼区間下限、および、発症年齢マーカーＩＩを有する個体についてのＡＤ発症年齢の最小二乗平均の信頼区間下限をさらに提示し得る。
【０１０９】
本発明により提供される製品のさらなる実施形態は、包装材料と、上記包装材料に含まれる薬学的処方物とを含む。上記薬学的処方物は、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含む。さらに、上記包装材料は、上記薬学的処方物が、ＡＤを発症する危険のある集団に使用されることを記載する標識を含み得、ここで、上記集団は、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって部分的にかまたは全体的に定義される。好ましくは、上記標識は、発症年齢マーカーＩを有する個体の試験集団が、発症年齢マーカーＩＩを有する個体の試験集団よりも遅いＡＤ発症年齢を示すことを、さらに記載する。示された集団は、好ましくは、白色人種としてさらに定義される。
【０１１０】
さらに、本発明の他の局面において、少なくとも１種の有効成分として、ＡＤを発症する危険のある個体においてＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含む薬物製品を製造する方法が、提供される。この方法は、上記化合物を含む薬学的処方物と、上記処方物が、ＡＤを発症する危険のある集団においてＡＤの発症を遅延するために使用されることを記載した標識とを、包装中で合わせる工程を包含し、ここで、上記集団は、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって部分的または全体的に定義され、ここで、発症年齢マーカーＩを有する試験集団は、発症年齢マーカーＩＩを有する試験集団よりも、遅いＡＤの発症年齢を示す。上記の示された集団は、上記薬学的処方物において、上記標識において、または上記包装において、少なくとも１つの印（例えば、記号または意匠、色など）によって識別され得る。示された集団は、好ましくは、白色人種としてさらに定義され得る。
【０１１１】
個体中の発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩの存在の検出はまた、ＡＤを発症する危険のある集団においてＡＤの発症を遅らせるための薬学的処方物を販売（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ）するために、規制当局の許可を求める方法においても有用であり、ここで、上記集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有することによって部分的または全体的に定義される。上記方法は、
ＡＤを発症する危険のある個体の第一の群または第二の群に対して上記薬学的処方物を投与すること、および、ＡＤを発症する危険のある個体の第三の群または第四の群に対して偽薬を投与することを含む、臨床試験を少なくとも一回は行う工程（この工程において、第一の群および第三の群のうちの各個体は、発症年齢マーカーＩを有し、そして、第二の群および第四の群のうちの各個体は、発症年齢マーカーＩＩを有する。このことは、上記第一の群が、上記第三の群よりもより遅いＡＤの発症を示すことを示し、かつ上記第二の群が、上記第四の群よりもより遅いＡＤの発症を示すことを示す。）ならびに、
上記薬学的処方物がＡＤを発症する危険のある集団においてＡＤの発症を遅延するために使用されるものであることを提示する標識付きで、上記薬学的処方物の販売認可（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ａｐｐｒｏｖａｌ）を、規制当局に申請する工程
を包含する。好ましい実施形態において、上記規制当局は、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）または欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）、あるいはこれらの機関の将来的に相当するものである。
【０１１２】
上記臨床試験は、ＡＤを発症する危険のある個体を募集すること、それらの個体が発症年齢マーカーＩを有するか発症年齢マーカーＩＩを有するかどうかを決定すること、そしてそれらの個体を、発症年齢マーカーＩを有する場合には、第一の群および第三の群に割り当て、かつ、発症年齢マーカーＩＩを有する場合には、第二の群および第四の群に割り当てることによって、実施され得る。第一の群および第二の群の各々における個体は、好ましくは同用量の上記薬学的処方物を投与される。第三の群および第四の群それぞれの個体は、好ましくは、偽薬を同用量投与される。
【０１１３】
上記規制当局は、国内における薬物の販売（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ）または流通を制御するように、世界中の任意の場所の国の政府によって権限を与えられた任意の人またはグループであり得る。好ましくは、上記規制当局は、主要な先進工業国（例えば、オーストラリア、カナダ、中国、欧州連合のメンバー、日本など）の政府によって権限を与えられる。最も好ましくは、上記規制当局は、米国政府によって権限を与えられ、そして、提出される認可申請の型は、上記薬学的処方物に適用され、かつまた、他の考慮すべき事柄（例えば、上記組成物についての規制申請を行うための費用および販売戦略）を含み得る、食品医薬品化粧品法の最新の制定版に示された法的要件に依存する。例えば、上記薬学的処方物が、過去に同じ認知機能について認可されていた場合、その申請は、印刷されたＮＤＡ、補足のＮＤＡ、または簡略版ＮＤＡであり得るが、しかし、上記薬学的処方物が以前に全く認可されてない場合、その申請は、完全なＮＤＡであり得る；これらの用語は、薬学分野における当業者によってこれらの用語に適用される意味、または１９８４年の医薬品の価格競争と特許期間回復法に定義された意味を有する。
【０１１４】
さらに、本発明の他の局面において、ＡＤを発症する危険のある集団においてＡＤの発症を遅延するための薬物製品の使用を標的の対象に対して促進することを含む、薬物製品を販売（ｍａｒｋｅｔ）するための方法が提供される。この集団は、発症年齢マーカーＩを有するかまたは発症年齢マーカーＩＩを有するかによって部分的にかまたは全体的に定義される。上記薬物製品は、ＡＤの発症の遅延に効果的な化合物を含み、そして発症年齢マーカーＩを有する試験集団は、発症年齢マーカーＩＩを有する試験集団よりも、遅いＡＤの発症年齢を示す。標的の対象は、上記薬物製品の処方または購入に影響を与える立場にあるグループのメンバーであり得る。このようなグループとしては、医師、薬剤師、保険会社および健康維持組織、アルツハイマー病（ＡＤ）を発症する危険のある個体、ならびに、政府機関（例えば、健康保険の提供または制御に関与する機関、および薬物の販売の制御に関与する機関）が挙げられる。
【０１１５】
上記の販売促進工程は、印刷された刊行物（例えば、医学雑誌および消費者雑誌）、ラジオおよびテレビの広告、および公共の発表（例えば、医学会議および科学会議における発表）を利用し得る。好ましい実施形態において、上記薬物製品は、上記集団におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の発症を遅らせるために、発売について認可され、そして上記販売促進工程は、上記認可された薬物製品を、その外観（例えば、錠剤またはカプセル処方物の色もしくは形、あるいは、その上に刻印または浮き彫りにされた何らかの図案）に関連付けさせる記載を含む。
【０１１６】
さらに、個体のハプロタイプの内容に関する情報（すなわち、発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを含むハプロタイプ中の多型部位に関する、その個体中に存在するハプロタイプおよびハプロタイプのコピー数）を必要とするか、またはその個体中に発症年齢マーカーＩが存在するのか発症年齢マーカーＩＩが存在するのかを知ることを必要とする、本明細書中に記載された方法のいずれかを実行する上で、その個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または発症年齢マーカーは、データレポジトリ（例えば、その個体の患者記録、医療データカード、コンピューターによってアクセス可能なファイル（例えば、フラットなＡＳＣＩＩファイル）、あるいはその個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または発症年齢マーカーに関する情報が保存され得る他の電気的媒体もしくは非電気的媒体）を調べることによって、決定され得る。本明細書中で使用される場合、医療データカードとは、携帯型の記憶装置（例えば、磁気データカード、スマートカード（オンボード（ｏｎ−ｂｏａｒｄ）処理装置を有し、ベンダー（例えば、Ｓｉｅｍｅｎｓ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））から販売される）、またはフラッシュメモリーカード）である。上記医療データは、手帳、財布、および個体が持ち運ぶ他のそのような物体に容易に適合するような、クレジットカードサイズであり得るが、必ずしもこれに限らない。上記医療データカードは、そのデータカードに貯蔵された情報にアクセスするために設計されたデバイスを通してデータを取られ得る。代わりの実施形態において、データカード以外の携帯型のデータ記憶装置が、用いられ得る。例えば、タッチ−メモリー（ｔｏｕｃｈ−ｍｅｍｏｒｙ）デバイス（例えば、Ｄａｌｌａｓ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ（Ｄａｌｌａｓ、Ｔｅｘａｓ）が生産する「ｉ−ｂｕｔｔｏｎ」）は、個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または発症年齢マーカーに関する情報を記憶し得、そしてこのデバイスは、物体（例えば宝石類）中に組み入れ得る。上記データ記憶装置は、ＩＥＥＥ  ８０２．１１２ワイヤレスネットワーク技術、または当業者に周知の他の方法を通して、経路指定／情報デバイスとワイヤレスに連絡し得るように、実行され得る。さらに、上に記したように、個体のハプロタイプの内容または発症年齢マーカーに関する情報はまた、コンピューターによってアクセス可能なファイルにも保存され得る；このようなファイルは、種々の媒体（サーバー、クライアント、ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、個人用デジタル補助機（例えばＰａｌｍ  Ｐｉｌｏｔ）、テープ、ｚｉｐディスク、コンピューターの内部ＲＯＭ（読取り専用記憶装置）、あるいはインターネットまたはワールドワイドウェブが挙げられる）に位置し得る。コンピューターによりアクセス可能なファイルの保存のための他の媒体は、当業者に明らかである。
【０１１７】
本発明の方法の実行に関与する分析操作および数学的操作のいずれかまたは全てが、コンピューターによって実行され得る。例えば、そのコンピューターは、研究室の技術者または主治医によって入力された遺伝子型データに基づいて、ＮＴＲＫ１ハプロタイプ対および／あるいは発症年齢マーカーＩまたは発症年齢マーカーＩＩを個体に割り当てるプログラムを実行し得る。さらに、そのコンピューターは、その個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または発症年齢マーカー（コンピュータープログラムによって決定されたかあるいは技術者または医師によって入力されたかのどちらかである）の入力後に、ガランタミンに対する発症年齢における認知機能の予測される変化を出力し得る。個体中で発症年齢マーカーが検出されたデータは、その個体についての他の臨床データおよび／またはハプロタイプデータを含むリレーショナルデータベース（例えば、ＯｒａｃｌｅデーターベースまたはＡＳＣＩＩフラットファイルのセットの例）の一部として保存され得る。これらのデータは、そのコンピューターのハードドライブに保存されても、例えば、ＣＤ  ＲＯＭまたはコンピューターによってアクセス可能な１つ以上のその他の保存装置に保存されてもよい。例えば、上記データは、ネットワークを介して、そのコンピューターと連絡する１つ以上のデータベースに保存され得る。
【０１１８】
本発明の上記の方法および組成物が、他のゲノム領域についての遺伝子型および／またはハプロタイプの同定と合わせて利用され得ることもまた、企図される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態は、以下の実施例に記載される。本明細書中の特許請求の範囲の範囲内にある他の実施形態は、本明細書の考察または本明細書中に開示された本発明の実行から、当業者にとって明らかである。本明細書は実施例と共に、例示に過ぎないと見なされることが意図される。本発明の範囲および趣旨は、特許請求の範囲によって示される。
【実施例】
【０１２０】
本明細書中の実施例は、本発明を実行する種々の局面を例示し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することは全く意図しない。これらの実施例は、使用される従来の方法（例えば、オリゴヌクレオチドの合成、またはポリメラーゼ連鎖反応において使用される方法）についての詳細な記載を含まない。このような方法は、当業者にとって周知であり、そして数々の刊行物（例えば、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、第２版、上記）に記載される。
【０１２１】
（実施例１）
本実施例は、ＡＤと診断された４４９人の白色人種患者のコホート中の選択された個体の臨床的および生化学的な特徴付けを例証する。各患者は、ガランタミンの臨床試験に以前に関与していた。
【０１２２】
ゲノムＤＮＡサンプルを、上記コホートのそれぞれのメンバーから得た血液サンプルから単離し、そしてＳｅｑｕｅｎｏｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から実施許諾されたＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術を用いて、ＰＳ１〜ＰＳ１２（表２）のそれぞれにおいて遺伝子型決定した。手短に言えば、この遺伝子型決定技術は、均質（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤアッセイ（ｈＭＥ）の実行を含み、このアッセイにおいて、最初のポリメラーゼ連鎖反応に引き続いて、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド伸長反応を同じチューブまたはプレートウェルで行い、次いで伸長したオリゴヌクレオチドをＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって検出する。
【０１２３】
対象とする１２個のＮＴＲＫ１多型部位のそれぞれについて、ゲノムＤＮＡサンプルを、２．５ｎｇのゲノムＤＮＡ（０．３ｎｇ／μＬ）と、０．８５μＬの１０×反応緩衝液と、０．３２ユニットのＴａｑポリメラーゼと、５セットまでの０．４ｐｍｏｌの順方向ＰＣＲプライマー（５’→３’）および０．４ｐｍｏｌの逆方向ＰＣＲプライマー（３’→５’）と、１．６ｎｍｏｌのｄＡＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＣＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＧＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＴＴＰとからなる、８．０μＬの多重ＰＣＲ反応中で増幅した。合計６つの反応を実施した。これは、以下の多型部位群を含んでいた：
（１）ＰＳ１；
（２）ＰＳ２；
（３）ＰＳ３；
（４）ＰＳ４；
（５）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；ならびに
（６）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１。
１２個のＮＴＲＫ１多型部位のそれぞれについて用いた順方向ＰＣＲプライマーおよび逆方向ＰＣＲプライマーは、１０塩基ユニバーサルタグ（５’−ＡＧＣＧＧＡＴＡＡＣ−３’；配列番号４７）と、その後に続く、以下の表６Ａおよび表６Ｂに示したＮＴＲＫ１特異的配列のうちの１つからなった。
【０１２４】
【表６Ａ】
2007510404.tif 000012
【０１２５】
【表６Ｂ】
2007510404.tif 000013
ＰＣＲサーモサイクリング（ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｉｎｇ）条件は：最初の変性を９５℃で１５分間、続いて、４５サイクルの「９４℃で２０秒間、５６℃で３０秒間、および７２℃で１分間」、続いて、最後の伸長を７２℃で３分間、であった。最後の伸長に続いて、取り込まれなかったデオキシヌクレオチドを、そのＰＣＲ反応にエビアルカリホスファターゼ（ＳＡＰ）を０．４８ユニット加え、３７℃で２０分間インキュベートすることによって分解し、続いてＳＡＰを不活性化させるために８５℃で５分間インキュベートした。
【０１２６】
次いで、テンプレート依存性プライマー伸長反応を、上記の多重ＰＣＲ産物において、２．０μＬ容量のｈＭＥカクテル（７２０ｐｍｏｌの３種のジデオキシヌクレオチドの各々と、７２０ｐｍｏｌの１種のデオキシヌクレオチドと、８．６ｐｍｏｌの伸長プライマーと、０．２μＬの５×Ｔｈｅｒｍｏｓｅｑｕｅｎｓｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒと、ＮａｎｏＰｕｒｅグレードの水とからなる）を加えることによって行った。質量増加反応のためのサーモサイクリング条件は：最初の変性を９４℃で２分間、続いて、４０サイクルの「９４℃で５秒間、４０℃で５秒間、および７２℃で５秒間」であった。１２個のＣＨＲＮＡ２多型部位のそれぞれの遺伝子型決定に用いた伸長プライマーを、下記の表７に示す。
【０１２７】
【表７】
2007510404.tif 000014
その伸長産物を、質量分析法による分析に先立って、ＡＧ５０Ｘ８  ＮＨ４ＯＡｃカチオン交換樹脂と混ぜることによって、脱塩した。
【０１２８】
脱塩した多重伸長産物を、ＳｐｅｃｔｒｏＰＯＩＮＴＴＭ  ２４ピンアプリケーターツールを製造業者の指示（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に従って用いることによって、ＳｐｅｃｔｒｏＣＨＩＰＴＭに適用した。このＳｐｅｃｔｒｏＣｈｉｐＴＭを、ＳＣＯＵＴ３８４イオン源を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｆｌｅｘ  ＩＩＩＴＭ直線飛行時間質量分析計に装填した。Ｕｌｔｒａ５ＴＭワークステーション（Ｓｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ  ＣＡ）上のＸＡＣＱ  ４．０ソフトウェア、ＭＯＣＴＬ  ２．１ソフトウェア、ＡｕｔｏＸｅｃｕｔｅ  ４．２ソフトウェア、およびＸＭＡＳＳ／ＸＴＯＦ  ５．０．１ソフトウェアを用いて、データを取得した。引き続いて、質量分析データを、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＮＴ  ４．０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ  ＷＡ）をＳｐｅｃｔｒｏＴＹＰＥＲＴＭ遺伝子型コーリング（ｃａｌｌｉｎｇ）ソフトウェア（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）とともに起動しているＰＣ上で解析した。
【０１２９】
（実施例２）
本実施例は、実施例１で作成されたＣＨＲＮＡ２遺伝子型決定のデータからのハプロタイプの推定を例示する。
【０１３０】
ハプロタイプを、集団サンプル中の無関係の個体にハプロタイプを割り当てるためのコンピューター実行型アルゴリズムを用いて、非位相的遺伝子型から推定した。基本的に、ＷＯ  ０１／８０１５６（Ｇｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）に記載される通りである。この方法において、ハプロタイプを、全ての部位においてホモ接合性である個体、または変動部位のうちのわずか１つにおいてヘテロ接合性である個体から、直接的に割り当てる。次いで、このハプロタイプの一覧を、残り（多重ヘテロ接合性）の個体中の非位相的な遺伝子型を逆重畳積分するために用いる。
【０１３１】
品質管理分析を、推定したハプロタイプについて行った。これは、ハーディ・ワインベルク平衡の原理に従った、そのハプロタイプの頻度の分析およびそのハプロタイプ中の個々のＳＮＰの分析を含んだ。
【０１３２】
（実施例３）
本実施例は、ガランタミンに対する個体の応答に関連する、表１におけるＮＴＲＫ１ハプロタイプの分析を例示する。
【０１３３】
統計分析により、ＡＤの発症年齢を特定のハプロタイプに関連付けるための自由度２のロジスティック回帰分析を用いて、特定の対立遺伝子のコピーを（患者のゲノム中に）有さない患者と、その特定の対立遺伝子を少なくとも１コピー（患者のゲノム中に）有する個体とにおいて、ＡＤの発症年齢を比較した。以下の共変量もまた含んだ：性別、家族歴、および喫煙。
【０１３４】
この分析において得られる結果について、並べ替え検定（ＭＵＬＴＩＶＡＲＩＡＴＥ  ＰＥＲＭＵＴＡＴＩＯＮ  ＴＥＳＴＳ：ＷＩＴＨ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＩＮ  ＢＩＯＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ、Ｐｅｓａｒｉｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１）を用いて、多重比較について調整を行った。この検定において、それぞれの観察についてのサブハプロタイプのデータを一定に保ち、一方で、残りの変数（結果および共変量）すべてを、共変量が常に同じ結果のままであるようにランダムに並べ替えた。上記の並べ替えのモデルを、いくつかのハプロタイプのそれぞれに適合させた。最も低いｐ値が保たれた。全体として、１０００回の並べ替えを行った。少なくとも１つの多型についての１１２個のＮＴＲＫ１ハプロタイプが、個体のＡＤ発症年齢との相関性を示すことを確認した。これらのＮＴＲＫ１ハプロタイプを上の表１に示し、そして、これらの１１２個のハプロタイプについての調整していない（「ｒａｗ」）ｐ値および調整した（「Ｐｅｒｍ．」）ｐ値を、下の表８に示す。
【０１３５】
【表８−１】
2007510404.tif 000015
【０１３６】
【表８−２】
2007510404.tif 000016
【０１３７】
【表８−３】
2007510404.tif 000017
【０１３８】
【表８−４】
2007510404.tif 000018
【０１３９】
【表８−５】
2007510404.tif 000019
表８に見られるように、１１２個のハプロタイプの各々は、個体のＡＤ発症年齢との相関を示す。発症年齢の最小二乗平均の列は、このコホート中の個体のおけるＡＤ発症年齢の平均を示し、この個体は、特定のハプロタイプのコピーを有さないかまたは少なくとも１コピーを有する。特定のハプロタイプの少なくとも１コピーを有する個体は、そのハプロタイプのコピーを有さない個体と比べて、ガランタミンに対して応答する可能性がある。
【０１４０】
上記を考慮すると、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が達成されることが、分かる。本発明の範囲から逸脱することなく、上記の方法および組成物において種々の変化がなされ得るので、上記の記載に含まれそして添付の図面において示される全ての事柄は、例示的として解釈されるべきであり、限定する意味で解釈されるべきではないことが、意図される。
【０１４１】
本明細書において引用された全ての参考文献（特許および特許出願を含む）は、本明細書中でその全体が参考として援用される。本明細書中の参考文献の考察は、単にその著者らによってなされた主張の概要を述べるに過ぎないことを意図する。いかなる参考文献も先行技術を構成することを承認するものではない。本出願人は、引用した参考文献の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を保有する。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１Ａ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｂ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｃ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｄ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｅ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｆ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｇ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｈ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｉ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｊ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｋ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｌ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｍ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ｎ】図１Ａ〜図１Ｎは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始コドンおよび終止コドンが、この配列の下に、括弧（［  または  ］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。
【図１Ａ】
2007510404.tif 000020
【図１Ｂ】
2007510404.tif 000021
【図１Ｃ】
2007510404.tif 000022
【図１Ｄ】
2007510404.tif 000023
【図１Ｅ】
2007510404.tif 000024
【図１Ｆ】
2007510404.tif 000025
【図１Ｇ】
2007510404.tif 000026
【図１Ｈ】
2007510404.tif 000027
【図１Ｉ】
2007510404.tif 000028
【図１Ｊ】
2007510404.tif 000029
【図１Ｋ】
2007510404.tif 000030
【図１Ｌ】
2007510404.tif 000031
【図１Ｍ】
2007510404.tif 000032
【図１Ｎ】
2007510404.tif 000033
【配列表】
2007510404000001.app
【国際調査報告】
2007510404.tif 000034
2007510404.tif 000035
2007510404.tif 000036