(57)【要約】本発明は組成物、キット、およびＭＡＰキナーゼ−関連疾患および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患の治療におけるそれらの使用方法を提供する。特に、本発明は、ｐ３８ａ  ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによって動物被験体において炎症性および／または心血管疾患を治療するための組成物を提供し、ならびに処方およびそのような組成物を投与する様式を提供する。本発明は、さらに、ＭＡＰキナーゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターの合理的設計のための方法、あるいは本発明の実施において用いられるための双方を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＡＰキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｖ：
【化１】
2007535558.tif 000253
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化２】
2007535558.tif 000254
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化３】
2007535558.tif 000255
であり；
そして、Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩の有効量を投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２】
前記Ｒ１が、以下の立体化学：
【化４】
2007535558.tif 000256
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼが、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与する工程が、炎症状態を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式Ｖ：
【化５】
2007535558.tif 000257
ここで、Ｒ１は、
【化６】
2007535558.tif 000258
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化７】
2007535558.tif 000259
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ４が必要に応じてハロゲン原子およびヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で置換されたピリジニル環である場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、化合物あるいはその塩を含む、化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ３−４分枝アルキル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がｔ−ブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が
【化８】
2007535558.tif 000260
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が
【化９】
2007535558.tif 000261
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が
【化１０】
2007535558.tif 000262
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が
【化１１】
2007535558.tif 000263
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が
【化１２】
2007535558.tif 000264
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が
【化１３】
2007535558.tif 000265
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が
【化１４】
2007535558.tif 000266
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が
【化１５】
2007535558.tif 000267
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が
【化１６】
2007535558.tif 000268
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が
【化１７】
2007535558.tif 000269
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が
【化１８】
2007535558.tif 000270
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が
【化１９】
2007535558.tif 000271
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が４−フルオロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２９】
以下：
【化２０】
2007535558.tif 000272
【化２１】
2007535558.tif 000273
から選択される少なくとも１つの構造を含む、化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
以下：
【化２２】
2007535558.tif 000274
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
以下：
【化２３】
2007535558.tif 000275
【化２４】
2007535558.tif 000276
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
以下：
【化２５】
2007535558.tif 000277
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
式Ｖ：
【化２６】
2007535558.tif 000278
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化２７】
2007535558.tif 000279
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化２８】
2007535558.tif 000280
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ４がピリジニル環である場合、該ピリジニル環は１以上の必要に応じて置換されたアミノ基で置換された化合物、あるいはその塩。
【請求項３４】
式Ｖａ：
【化２９】
2007535558.tif 000281
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化３０】
2007535558.tif 000282
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリミジニル環は必要に応じて置換され；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、化合物またはその塩。
【請求項３５】
式Ｖｂ：
【化３１】
2007535558.tif 000283
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化３２】
2007535558.tif 000284
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ピリジニル環は必要に応じて置換され、但し、該ピリジニル環が置換されていないか、またはハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で置換されている場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２であり；そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである化合物、あるいはその塩。
【請求項３６】
薬学的に受容可能なキャリアと共に請求項８に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
状態を処置する必要のある被験体における状態を処置する方法であって、該方法は、式Ｖ：
【化３３】
2007535558.tif 000285
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化３４】
2007535558.tif 000286
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化３５】
2007535558.tif 000287
であり：
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ４がハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたピリジニル環である場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、化合物またはその塩の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記状態が、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
ＭＡＰキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｖ：
【化３６】
2007535558.tif 000288
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化３７】
2007535558.tif 000289
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化３８】
2007535558.tif 000290
であり；
そして、Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩の有効量を投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２】
前記Ｒ１が、以下の立体化学：
【化３９】
2007535558.tif 000291
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼが、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与する工程が、炎症状態を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化４０】
2007535558.tif 000292
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は、
【化４１】
2007535558.tif 000293
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化４２】
2007535558.tif 000294
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、化合物あるいはその塩。
【請求項９】
Ｒ２が１〜４個の炭素原子のアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がジメチルアミノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が１−メチルプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が
【化４３】
2007535558.tif 000295
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が
【化４４】
2007535558.tif 000296
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が
【化４５】
2007535558.tif 000297
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が４−フルオロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
【化４６】
2007535558.tif 000298
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２２】
以下：
【化４７】
2007535558.tif 000299
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２３】
以下：
【化４８】
2007535558.tif 000300
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２４】
以下：
【化４９】
2007535558.tif 000301
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２５】
以下：
【化５０】
2007535558.tif 000302
【化５１】
2007535558.tif 000303
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２６】
式ＶＩ：
【化５２】
2007535558.tif 000304
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化５３】
2007535558.tif 000305
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は置換された
【化５４】
2007535558.tif 000306
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩。
【請求項２７】
式ＶＩａ：
【化５５】
2007535558.tif 000307
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化５６】
2007535558.tif 000308
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリミジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、
化合物、あるいはその塩。
【請求項２８】
式ＶＩｂ：
【化５７】
2007535558.tif 000309
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化５８】
2007535558.tif 000310
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたよいアリールまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、
化合物、あるいはその塩。
【請求項２９】
薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項８に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
状態を処置する必要のある被験体における状態を処置する方法であって、該方法は、式ＶＩ：
【化５９】
2007535558.tif 000311
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化６０】
2007535558.tif 000312
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化６１】
2007535558.tif 000313
であり：
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、化合物あるいはその塩の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記状態が、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
ＭＡＰキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式ＶＩＩ：
【化６２】
2007535558.tif 000314
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化６３】
2007535558.tif 000315
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化６４】
2007535558.tif 000316
であり；
そして、Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩の有効量を投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２】
前記Ｒ１が、以下の立体化学：
【化６５】
2007535558.tif 000317
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼが、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼ関連疾患およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与する工程が、炎症状態を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩＩ：
【化６６】
2007535558.tif 000318
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化６７】
2007535558.tif 000319
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化６８】
2007535558.tif 000320
必要に応じて置換された
【化６９】
2007535558.tif 000321
または置換された
【化７０】
2007535558.tif 000322
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩。
【請求項９】
Ｒ２がＣ３−４分枝アルキル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が
【化７１】
2007535558.tif 000323
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が
【化７２】
2007535558.tif 000324
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が
【化７３】
2007535558.tif 000325
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が
【化７４】
2007535558.tif 000326
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が
【化７５】
2007535558.tif 000327
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が
【化７６】
2007535558.tif 000328
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が
【化７７】
2007535558.tif 000329
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が４−フルオロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−ＣＯＮＨ−アリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が−ＣＯＮＨ−フェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化７８】
2007535558.tif 000330
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２４】
以下：
【化７９】
2007535558.tif 000331
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２５】
以下：
【化８０】
2007535558.tif 000332
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２６】
以下：
【化８１】
2007535558.tif 000333
から選択される少なくとも１つの構造を含む化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物。
【請求項２７】
式ＶＩＩ：
【化８２】
2007535558.tif 000334
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化８３】
2007535558.tif 000335
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は置換された
【化８４】
2007535558.tif 000336
であり；
ここで、該Ｒ４は１以上の必要に応じて置換されたアミノ基または必要に応じて置換されたアルコキシ基で置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩。
【請求項２８】
式ＶＩＩａ：
【化８５】
2007535558.tif 000337
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化８６】
2007535558.tif 000338
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリジニル環は置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩。
【請求項２９】
式ＶＩＩｂ：
【化８７】
2007535558.tif 000339
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化８８】
2007535558.tif 000340
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリミジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩。
【請求項３０】
薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項８に記載の少なくとも１の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
状態を処置する必要のある被験体における状態を処置する方法であって、該方法は、式ＶＩＩ：
【化８９】
2007535558.tif 000341
を含む少なくとも１つの化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【化９０】
2007535558.tif 000342
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【化９１】
2007535558.tif 000343
必要に応じて置換された
【化９２】
2007535558.tif 000344
または
置換された
【化９３】
2007535558.tif 000345
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその塩の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記状態が、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）式Ｉ：
【化９４】
2007535558.tif 000346
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシである、
化合物、および
（ｂ）式ＩＩａ：
【化９５】
2007535558.tif 000347
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシである、
化合物、ならびに／あるいはその塩を含む、組成物。
【請求項２】
（ａ）式Ｉ：
【化９６】
2007535558.tif 000348
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシである、
化合物、および
（ｂ）式ＩＩａ：
【化９７】
2007535558.tif 000349
の化合物および／またはその塩であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシである、
化合物を含む、組成物であって、該組成物は、約９９：１〜約１：９９の範囲である式Ｉと、ＩＩａおよび／またはその塩によって表される化合物の比を含む、組成物。
【請求項３】
前記組成物が約９０：１０〜約１０：９０の範囲である式Ｉと、ＩＩａおよび／またはその塩によって表される化合物の比を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物がスタチンラクトンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物がアトルバスタチンラクトンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記式ＩＩａの化合物がスタチンのヒドロキシ酸形態である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記式ＩＩａの化合物がアトルバスタチンのヒドロキシ酸形態である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記式ＩＩａの化合物がピタバスタチンのヒドロキシ酸形態である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記親油性部分Ｘが、ＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１３】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２４】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記親油性部分ＸがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記親油性部分がピロールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記親油性部分がイミダゾールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記親油性部分がピラゾールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記親油性部分がインドールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記親油性部分がキノリンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記親油性部分がピリミジンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記親油性部分がピリジンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３４】
（ａ）式Ｉ：
【化９８】
2007535558.tif 000350
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシルである、
化合物、および
（ｂ）非スタチン抗炎症剤、
を含む、組成物。
【請求項３５】
（ａ）式Ｉ：
【化９９】
2007535558.tif 000351
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシルである、
化合物、および
（ｂ）非スタチン抗炎症剤；
を含む、組成物であって、
ここで、該組成物は約９９：１〜約１：９９の範囲である、式Ｉによって表される化合物と、非スタチン抗炎症剤との比を含む、組成物。
【請求項３６】
前記非スタチン抗炎症剤がインドメタシンである、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が約９０：１０〜約１０：９０の範囲である、式Ｉによって表される化合物と、非スタチン抗炎症剤との比を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物がスタチンラクトンである、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物がアトルバスタチンラクトンである、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８α  ＭＡＰキナーゼである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記親油性部分Ｘが、ＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項４４】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４９】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５０】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５１】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５３】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５４】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５５】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記親油性部分ＸがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記親油性部分がピロールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記親油性部分がイミダゾールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記親油性部分がピラゾールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７の組成物。
【請求項６１】
前記親油性部分がインドールベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６２】
前記親油性部分がキノリンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６３】
前記親油性部分がピリミジンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６４】
前記親油性部分がピリジンベースのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６５】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６６】
Ａが１，２−エチレンである、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
ＡがＥ−１，２−エテニレンである、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｘが芳香族環を含む、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｙが水素である、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｚがヒドロキシである、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
式Ｉの２つのステレオジエン中心の各々における絶対配置がＴ，Ｔである、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
効果が相乗的である、請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
請求項１、２、３４、または３５のいずれか１項に記載の組成物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法。
【請求項７４】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記投与する工程が前記化合物の酸形態においてＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記投与する工程が、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
請求項１または２に記載の組成物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該炎症状態が、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、心筋梗塞、脳卒中、およびアルツハイマー病よりなる群から選択される、方法。
【請求項８０】
前記組成物が経口処方物として投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項１または２に記載の組成物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該炎症状態が、湿疹、乾癬、アクネ、骨粗鬆症、および加齢関連炎症よりなる群から選択される、方法。
【請求項８２】
前記組成物が局所処方物として投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
請求項３４または３５に記載の組成物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該炎症状態が、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性筋肉痛、および骨粗鬆症よりなる群から選択される、方法。
【請求項８４】
前記組成物が経口処方物として投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項３４または３５に記載の該組成物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該炎症状態が、湿疹、乾癬、アクネ、骨粗鬆症、および加齢関連炎症よりなる群から選択される、方法。
【請求項８６】
前記組成物が局所処方物として投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項３４または３５に記載の組成物のうちの少なくとも１つを被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該炎症状態が、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病およびセリアックスプルーよりなる群から選択される、方法。
【請求項８８】
前記組成物が局所処方物として投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
効果が相乗的である、請求項７３、７９、８１、８３、８５および８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
有効量のスタチンラクトンを被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該ラクトンがＭＡＰキナーゼを阻害し、該ラクトンが酸形態に実質的に加水分解されない、方法。
【請求項９１】
前記ラクトンがＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記投与が局所適用によって行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記投与が直腸適用によって行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記阻害が、ファルネシルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェートおよびメバロネートから選択される少なくとも１つの化合物の添加によって逆行されない、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記阻害がメバロネートの下流産物の添加によって逆行されない、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
請求項２５に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法。
【請求項９７】
前記投与がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記阻害が、ファルネシルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェートおよびメバロネートから選択される少なくとも１つの化合物の添加によって逆行されない、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記阻害がメバロネートの下流産物の添加によって逆行されない、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記投与が局所適用によって行われる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
前記投与が直腸適用によって行われる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物が該化合物の酸形態においてＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記投与が、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０５】
請求項５７に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する方法。
【請求項１０６】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記投与する工程が前記化合物のラクトン形態においてＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記投与する工程が、さらに、炎症状態を処置する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１００】
2007535558.tif 000352
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、あるいは必要に応じてＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を必要に応じて含む、２〜６個の炭素の、置換されたまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシである、
化合物を含む、組成物。
【請求項２】
Ａが共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３―プロペニレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８α  ＭＡＰキナーゼである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記親油性部分ＸがＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記親油性部分Ｘがスタチンアナログの親油性部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ＸがピロールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＸがピラゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ＸがイミダゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
ＸがインドールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
ＸがピリジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
ＸがピリミジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】
ＸがキノリンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２９】
式ＩＩａ：
【化１０１】
2007535558.tif 000353
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、あるいは必要に応じてＯ、Ｎ、またはＳのようなヘテロ原子を含む、２〜６個の炭素の、置換されたまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシルである、
化合物および／またはその塩、を含む組成物。
【請求項３０】
Ａが共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８α  ＭＡＰキナーゼである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記親油性部分ＸがＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４２】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４３】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４４】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４５】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４６】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４８】
前記親油性部分Ｘがスタチンアナログの親油性部分を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４９】
ＸがピロールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ＸがピラゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
ＸがイミダゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
ＸがインドールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
ＸがピリジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５４】
ＸがピリミジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５５】
ＸがキノリンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５６】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５７】
式ＩＩＩ：
【化１０２】
2007535558.tif 000354
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、あるいは必要に応じてＯ、Ｎ、またはＳのようなヘテロ原子を含む、２〜６個の炭素の、置換されたまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシルである、
化合物を含む、組成物。
【請求項５８】
Ａが共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記化合物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８α  ＭＡＰキナーゼである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記親油性部分ＸがＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６３】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６７】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６９】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７１】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７２】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７３】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７４】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７５】
前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７６】
前記親油性部分Ｘがスタチンアナログの親油性部分を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７７】
ＸがピロールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
ＸがピラゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
ＸがイミダゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８０】
ＸがインドールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８１】
ＸがピリジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８２】
ＸがピリミジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８３】
ＸがキノリンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８４】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８５】
式ＩＶ：
【化１０３】
2007535558.tif 000355
の化合物であって、
ここで、Ａは共有結合、あるいは必要に応じてＯ、Ｎ、またはＳのようなヘテロ原子を含む、２〜６個の炭素の、置換されたまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり；
Ｐ６は水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルカリル、置換されたアルカリル、ベンジル、置換されたベンジル、ナフチルメチレン、または置換されたナフチルメチレンであり；
Ｘは親油性部分を含み；
Ｙは水素または低級アルキルであり；そして
Ｚは水素またはヒドロキシルである、
化合物を含む、組成物。
【請求項８６】
Ａが共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８８】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８  ＭＡＰキナーゼである、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記阻害されるＭＡＰキナーゼがｐ３８α  ＭＡＰキナーゼである、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９０】
前記親油性部分ＸがＭＡＰキナーゼインヒビターまたは該ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９１】
ＸがピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
ＸがオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９３】
ＸがイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９４】
Ｘがピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９５】
ＸがジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９６】
Ｘが１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９７】
ＸがピロールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９８】
Ｘが４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９９】
Ｘが３−アミドベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１００】
ＸがピリジンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１０１】
Ｘがピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１０２】
ＸがインドールＭＡＰキナーゼインヒビターである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記親油性部分Ｘがスタチンアナログの親油性部分を含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０５】
ＸがピロールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
ＸがピラゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０７】
ＸがイミダゾールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０８】
ＸがインドールＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０９】
ＸがピリジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１０】
ＸがピリミジンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１１】
ＸがキノリンＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記スタチンアナログが合成スタチンのアナログである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１３】
Ａが１，２−エチレンである、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１４】
ＡがＥ−１，２−エチレンである、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
Ｘが芳香族環を含む、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１６】
Ｙが水素である、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１７】
Ｚがヒドロキシである、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１８】
式Ｉの２つのステレオジエン中心の各々における絶対配置がＴ，Ｔである、請求項１、２９、５７、または８５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１９】
請求項１または６に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を治療する方法。
【請求項１２０】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１１９記載の方法。
【請求項１２２】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記投与する工程が、前記化合物の酸形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
前記投与する工程が、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２５】
有効量のスタチンラクトンを被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法であって、該ラクトンはＭＡＰキナーゼを阻害し、該ラクトンが酸形態に実質的に加水分解されない、方法。
【請求項１２６】
前記ラクトンがＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記投与する工程が局所適用によって行われる、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記投与する工程が直腸投与によって行われる、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２９】
前記投与する工程がファルネシルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェートおよびメバロネートから選択される少なくとも１つの化合物の添加によって逆行されない、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
前記阻害がメバロネートの下流産物の添加によって逆行されない、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
請求項２０に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法。
【請求項１３２】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記阻害がファルネシルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェートおよびメバロネートから選択される少なくとも１つの化合物の添加によって逆行されない、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記阻害がメバロネートの下流産物の添加によって逆行されない、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
前記化合物がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記投与する工程が局所適用によって行われる、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記投与する工程が直腸投与によって行われる、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物が前記化合物の酸形態において、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３９】
前記投与する工程が、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４０】
請求項７６に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法。
【請求項１４１】
前記投与する工程が、ＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記投与する工程がＨＭＧＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
請求項１０４に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、炎症状態を処置する方法。
【請求項１４４】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを実質的に阻害しない、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
請求項２９または３４に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を処置する方法。
【請求項１４７】
前記投与する工程がＨＭ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記投与する工程が、前記化合物のラクトン形態において、ＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記投与する工程が、さらに、炎症性状態を処置する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
請求項４８に記載の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を被験体に投与する工程を包含する、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する、方法。
【請求項１５３】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記投与する工程がＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記投与する工程が、前記化合物のラクトン形態において、ＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記投与する工程がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼを阻害する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
前記投与する工程が、さらに、炎症状態を処置する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するための組成物を作製する方法であって、該方法は、以下の工程：
式Ｉ／ＩＩ
【化１０４】
2007535558.tif 000356
の化合物であって、
ここで、Ｘは親油性部分を含み；Ａは共有結合、あるいは必要に応じてＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有する、２〜６個の炭素の、置換されたまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり；Ｙは水素または低級アルキルであり；そしてＺは水素またはヒドロキシである、
化合物を設計する工程；
該化合物が該ＭＡＰキナーゼおよび該ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するか否かを試験する工程；ならびに
該ＭＡＰキナーゼおよび／または該ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するための組成物を作製する際に該化合物を使用する工程を包含する、方法。
【請求項１５９】
Ａが共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６０】
前記親油性部分ＸがＭＡＰキナーゼインヒビター、その親油性部分、またはそのアナログを含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記親油性部分ＸはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分に対する構造的類似性に基づいて選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記親油性部分ＸがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼへの結合に対する構造的適合性に基づいて選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
前記親油性部分ＸがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分のアナログを含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
前記親油性部分Ｘが、ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分に対する構造的類似性に基づいて選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記親油性部分Ｘが、ＭＡＰキナーゼへの結合に対する構造的適合性に基づいて選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記親油性部分Ｘがランダムに選択される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６７】
前記試験する工程が、前記阻害の計算予測を包含する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６８】
前記試験する工程が、前記設計された化合物を合成すること、および無細胞アッセイにおいて該阻害を評価することを包含する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６９】
前記試験する工程が、前記設計された化合物を合成すること、および全細胞アッセイにおいて前記阻害を評価することを包含する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記試験する工程が、前記設計された化合物を合成すること、およびインビボモデルにおいて前記阻害を評価することを包含する、請求項１５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年４月２９に出願された米国仮特許出願第６０／５６７，１１８号および２００４年１１月２３日に出願された同第６０／６３０，６８４号からの優先権を主張する。このような出願は、全ての目的のために本明細書中に参考として援用される。２００４年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／６３０，６８３号もまた、全ての目的のために本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）のようなプロ−炎症性サイトカインは、種々のアレルギー性、炎症性、および自己免疫疾患の発症に寄与する。その結果、多重療法アプローチは、そのようなプロ−炎症性サイトカインの発現および／または活性を低下させることを狙ってきた。これらの例はＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＴＮＦ−α変換酵素インヒビター、およびＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに対する応答、ならびにその発現を含めた、炎症に関連するシグナル変換経路における役割を果たすある種の酵素のインヒビターの使用を含む。
【０００３】
免疫変調および炎症性効果はアテローム発生のような心血管疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症、血栓症、心筋梗塞、虚血性発作、虚血性−再灌流負傷および末梢血管病のようなその関連心血管リスクにおいて役割を果たす。例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに関与するものを含めた炎症性応答はアテローム性動脈硬化症プラークの開始、成長および破壊において役割を演じる。そのような心血管疾患の処置は、代表的には、例えば、コレステロール生合成に関与する酵素を阻害することによって、高コレステロール血症に取り込む。スタチンは、例えば、コレステロール生合成経路における律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
心臓病は先進工業国の最も頻繁な疾病であり、炎症状態は世界中で数百万人の個人に影響しており、これらのタイプの疾患の一方または双方を治療することができる化合物に対する要望が存在する。これらの化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物におけるアテローム発生および／または炎症状態の予防および処置で有用な薬学的組成物に対する基礎を形成することができる。さらに、炎症性および心血管疾患の間の相互作用は、双方に取り込む化合物または化合物の組合せが特に有益であり得ることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、本発明は、ＭＡＰキナーゼ阻害活性および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を示す化合物および組成物を提供する。いくつかの実施形態はＭＡＰキナーゼインヒビターの新規なアナログを含む化合物である。いくつかの実施形態はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの新規なアナログを含む化合物である。いくつかの実施形態は新規なシリーズの置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、または置換されたピロールを含む化合物である。いくつかの実施形態は新規なシリーズの置換されたインドール、置換されたピリジン、置換されたピリミジン、または置換されたキノリンを含む化合物である。いくつかの実施形態は閉環構造、例えば、δ−ラクタンまたはデスオキソ−構造に好都合であるおよび／または強制するように修飾された構造を含む化合物である。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載された２以上の化合物および／または本明細書中に記載された化合物の２以上の形態を含む組合せである。
【０００６】
もう１つの態様において、本発明は、有効量の化合物または化合物の組合せを被験体に投与することによって、ＭＡＰキナーゼ−および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターを用いて、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の処置において、またはＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方の処置において、ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８αＭＡＰキナーゼを阻害する。他の実施形態において、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方を阻害する新規な化合物は、例えば、ＭＡＰキナーゼ−および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を処置する際に、ＭＡＰキナーゼを標的化するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを標的化しない化合物、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを標的化するが、ＭＡＰキナーゼを標的化しない化合物よりも優れている。いくつかの実施形態において、化合物の新規な組合せ、または化合物の形態を用いて、炎症性疾患であるＭＡＰキナーゼ−および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する。例えば、いくつかの実施形態において、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチンの塩形態を含む組合せを用いて、皮膚および／または血管炎症性疾患を処置する。好ましい実施形態において、そのような組合せは炎症を治療するにおいて相乗効果を提供する。
【０００７】
もう１つの態様において、本発明は、炎症性疾患を含めた、ＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を処置する方法で用いるため、薬学的組成物、処方、および１以上の化合物、例えば、本発明の化合物を投与する様式を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、スタチンラクトンは同一または異なるスタチンのヒドロキシ酸形態、その薬学的に受容可能な塩で、またはもう１つの活性剤で処方することができる。例えば、いくつかの実施形態において、スタチンラクトンは非−スタチン抗−炎症性剤で処方することができる。そのような組合せ処方は好ましい実施形態において、例えば、炎症性疾患の処置において経口または局所投与される。
【０００８】
なおもう１つの態様において、本発明は、本発明の実施で用いるための、ＭＡＰキナーゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、または双方のインヒビターの合理的設計のための方法を提供する。ある実施形態において、そのような方法は、親油性部分、例えば、親油性ＭＡＰキナーゼインヒビター、またはその基またはアナログを含む、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分またはアナログを含む化合物を設計し；ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター活性のための設計された化合物を試験し；次いで、該化合物を用いて、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するための、例えば、本発明の実施において用いるための組成物を作製することを含む。いくつかの実施形態において、２以上の設計された化合物またはその形態は、例えば、本明細書中に記載された組合せ処方を調製するのに用いる。
【０００９】
１つの態様において、本発明は、ＭＡＰキナーゼ阻害性および／または３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）阻害性活性を示す組成物を提供する。いくつかの実施形態は、ＭＡＰキナーゼインヒビターの新規なアナログを含む組成物である。いくつかの実施形態は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの新規なアナログを含む組成物である。いくつかの実施形態は、閉環構造、例えば、δ−ラクタムまたはデス−オキソ−構造が好都合であり、および／または強制するように修飾された構造を含む組成物である。
【００１０】
もう１つの態様において、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの「スタチン」インヒビターのラクトン形態と１以上のさらなる薬理活性剤との組合せを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態は、スタチンラクトンおよびスタチンのヒドロキシ酸形態、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物である。本発明の実施形態は、ヒドロキシ酸スタチンに対するラクトンスタチンの比率が約９９：１と約１：９９との間である組成物を含む。好ましい実施形態は、アトルバスタチンラクトンを含む組成物、およびアトルバスタチンヒドロキシ酸またはピタバスタチンヒドロキシ酸を含む組成物を含む。いくつかの実施形態は、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤を含む組成物である。本発明の実施形態は、非−スタチン抗−炎症剤に対するラクトンスタチンの比率が約９９：１と約１：９９との間である組成物を含む。好ましい実施形態は、アトルバスタチンラクトンおよび／またはインドメタシンを含む組成物を含む。最も好ましい実施形態において、アトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンを含む組成物は相乗効果を有する。
【００１１】
もう１つの態様において、本発明は、有効量の薬学的組成物、例えば、本発明の組成物を被験体に投与することによって炎症性疾患を処置する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、例えば、ＭＡＰキナーゼ−および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患の処置において、ＭＡＰキナーゼを標的化するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを標的化しない方法、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを標的化するが、ＭＡＰキナーゼを標的化しない方法よりも優れた、ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８αＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方を標的化する阻害方法を提供する。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の「スタチン」インヒビターのラクトン形態と１以上のさらなる薬理活性剤との組合せを含む薬学的組成物の、炎症性疾患および炎症に関連する障害であるＭＡＰキナーゼ関連疾患の処置における使用に関する。いくつかの実施形態は、例えば、炎症性疾患および炎症に関連する障害、好ましくは、血管疾患および障害を処置するための療法としても、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチン塩の組合せを含む薬学的組成物の使用である。いくつかの実施形態は、例えば、炎症状態および皮膚の障害を治療するための局所療法としての、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチン塩の組合せを含む薬学的組成物の使用である。いくつかの実施形態は、例えば、炎症状態および障害を処置するための療法としてのスタチンラクトンおよび非スタチンラクトン抗−炎症剤の組合せを含む薬学的組成物の使用である。いくつかの実施形態において、スタチンラクトンおよびもう１つの活性剤の組合せは、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患、例えば、炎症状態を治療するのにおいて相条効果を供する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、式Ｖ：
【００１４】
【化１０５】
2007535558.tif 000002
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００１５】
【化１０６】
2007535558.tif 000003
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００１６】
【化１０７】
2007535558.tif 000004
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩を含む、少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を包含する、ＭＡＰキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は式Ｖ：
【００１８】
【化１０８】
2007535558.tif 000005
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００１９】
【化１０９】
2007535558.tif 000006
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００２０】
【化１１０】
2007535558.tif 000007
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ４がハロゲン原子およびヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたピリジニル環である場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
化合物、またはその塩を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態は、式Ｖ：
【００２２】
【化１１１】
2007535558.tif 000008
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００２３】
【化１１２】
2007535558.tif 000009
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００２４】
【化１１３】
2007535558.tif 000010
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ４がピリジニル環である場合、該ピリジニル環は１以上の必要に応じて置換されたアミノ基で置換されている、
化合物、またはその塩を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式Ｖａを含む化合物：
【００２６】
【化１１４】
2007535558.tif 000011
ここで、Ｒ１は
【００２７】
【化１１５】
2007535558.tif 000012
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたよいアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリミジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩が提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式Ｖｂ：
【００２９】
【化１１６】
2007535558.tif 000013
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００３０】
【化１１７】
2007535558.tif 000014
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ピリジニル環は必要に応じて置換された、但し、ピリジニル環が置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で置換されている場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩が提供される。
【００３１】
本発明のもう１つの態様は、有効量の式ＶＩ：
【００３２】
【化１１８】
2007535558.tif 000015
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００３３】
【化１１９】
2007535558.tif 000016
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００３４】
【化１２０】
2007535558.tif 000017
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物を含む少なくとも１つの化合物、またはその塩を投与する工程を包含する、ＭＡＰキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００３５】
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ：
【００３６】
【化１２１】
2007535558.tif 000018
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００３７】
【化１２２】
2007535558.tif 000019
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００３８】
【化１２３】
2007535558.tif 000020
であり；
Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、
化合物、またはその塩を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態は式ＶＩ：
【００４０】
【化１２４】
2007535558.tif 000021
ここで、Ｒ１は
【００４１】
【化１２５】
2007535558.tif 000022
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は置換された
【００４２】
【化１２６】
2007535558.tif 000023
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式ＶＩａ
【００４４】
【化１２７】
2007535558.tif 000024
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００４５】
【化１２８】
2007535558.tif 000025
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリミジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されてたアリールまたはヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されていてもよい、
化合物、またはその塩が提供される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩｂ：
【００４７】
【化１２９】
2007535558.tif 000026
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００４８】
【化１３０】
2007535558.tif 000027
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリジニル環は必要に応じて置換されており；そして
Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が１〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている、
化合物、またはその塩が提供される。
【００４９】
本発明のもう１つの態様は、有効量の式ＶＩＩ：
【００５０】
【化１３１】
2007535558.tif 000028
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００５１】
【化１３２】
2007535558.tif 000029
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００５２】
【化１３３】
2007535558.tif 000030
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
少なくとも１つの化合物、またはその塩を投与する工程を包含する、ＭＡＰキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００５３】
本発明のもう１つの態様は式ＶＩＩ：
【００５４】
【化１３４】
2007535558.tif 000031
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００５５】
【化１３５】
2007535558.tif 000032
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は必要に応じて置換された
【００５６】
【化１３６】
2007535558.tif 000033
必要に応じて置換された
【００５７】
【化１３７】
2007535558.tif 000034
または置換された
【００５８】
【化１３８】
2007535558.tif 000035
であり；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態は式ＶＩＩ：
【００６０】
【化１３９】
2007535558.tif 000036
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００６１】
【化１４０】
2007535558.tif 000037
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は任意の置換基であり；
Ｒ４は置換された
【００６２】
【化１４１】
2007535558.tif 000038
であり；
ここで、該Ｒ４は１以上の必要に応じて置換されたアミノ基または必要に応じて置換されたアルコキシ基で必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである）
を含む化合物、またはその塩を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩａ：
【００６４】
【化１４２】
2007535558.tif 000039
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００６５】
【化１４３】
2007535558.tif 000040
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリジニル環は置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩が提供される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩｂ：
【００６７】
【化１４４】
2007535558.tif 000041
を含む化合物であって、
ここで、Ｒ１は
【００６８】
【化１４５】
2007535558.tif 000042
であり；
ｎは０または任意の整数であり；
Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
該ピリミジニル環は必要に応じて置換されており；
そしてＲ５は必要に応じて置換されてたアリールまたはヘテロアリールである、
化合物、またはその塩が提供される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、阻害されたＭＡＰキナーゼはｐ３８  ＭＡＰキナーゼである。いくつかの実施形態において、上記方法は、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する工程を包含する。いくつかの実施形態において、該投与はＭＡＰキナーゼ関連疾患を処置する。いくつかの実施形態において、該投与はＭＡＰキナーゼ関連疾患およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を処置する。いくつかの実施形態において、該投与は炎症性疾患を処置する。
【００７０】
本発明のなおもう１つの態様は、有効量の上記の少なくとも１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。
【００７１】
本発明のなお他の態様は、有効量の式Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩを含む少なくとも１つの化合物を被験体に投与する工程を包含する、それを必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．キナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）
本発明の１つの態様は、プロテインキナーゼ、例えば、炎症シグナリングカスケードに関与するプロテインキナーゼを阻害する化合物に関する。いくつかの実施形態において、これらの化合物はマイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）を阻害することができる。例えば、これらの化合物はｐ３８  ＭＡＰキナーゼおよび／またはストレス−活性化プロテインキナーゼ／Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）を阻害することができる。いくつかの実施形態において、これらの化合物はｐ３８α  ＭＡＰキナーゼを阻害することができる。好ましい実施形態において、そのような化合物は、例えば、後により詳細に記載するように、イン・ビトロおよびイン・ビボにて抗−炎症効果を奏する。
【００７３】
図１は、炎症シグナリングカスケードに関与する経路のいくつか、およびＭＡＰキナーゼインヒビターによるこれらの経路のあるものの中断を示す。この図は概略に過ぎず、断じて、本発明に関して限定的なことを意図しない。例えば、当業者であれば、示されたスキームの変形および修飾を容易に認識するであろう。
【００７４】
図１が示すように、炎症シグナリングカスケードは、細胞膜１０１外部からシグナルを細胞質１０２および、最終的には、核１０３に伝達させる。プロ−炎症性サイトカイン１０４（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１）ならびに、細胞ストレス１０５および成長因子１０６はシグナル変換カスケードを開始し、これは、ＭＫＫ３、ＭＫＫ６およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼを含めたいくつかのセリン／スレオニンキナーゼの活性化に導く。Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）。当該分野で知られているように、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは少なくとも４つのイソ形態、ｐ３８α（全ての組織において発現）、ｐ３８β（全ての組織で発現）、ｐ３８γ（主として骨格組織で発現）、およびｐ３８δ（主として肺、腎臓、精巣、膵臓および小腸で発現）で存在する。これらのＭＡＰキナーゼの１以上は本発明の化合物、または１以上のそのような化合物を含む組合せによって、例えば、それらの共有されるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒデュアルリン酸化活性化モチーフとの相互作用、および／またはそれらの高度に保存されたアミノ酸配列、例えば、ＡＴＰについての保存された結合ポケットとの相互作用によって阻害することができる。好ましい実施形態において、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼが阻害され、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼはプロ−炎症サイトカインと関連する一次ＭＡＰキナーゼとして働く。それ自体、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼは、サイトカインの生産を低下させ、および関連する炎症および／または自己免疫疾患を治療することを狙った小分子療法についての標的を提示する。
【００７５】
図１に示したように、上流キナーゼによるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化は、ＭＮＫおよびＭＡＰＫＡＰ−２、ならびにプロ−炎症サイトカインの転写および生産を制御する転写因子ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ−１、およびＭＳＫ−１を含めた、下流基質のリン酸化に導く。また、図１は、二重棒線によって示される、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの下流効果を低下させることができるインヒビターの作用点を示す。例えば、本発明の化合物、または１以上のそのような化合物を含む組成物を用いるｐ３８α  ＭＡＰキナーゼの阻害は、ＭＮＫ、ＭＡＰＫＡＰ−２、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ−１および／またはＭＳＫ−１のリン酸化を低下させることができ、後に詳細に議論するように、ある実施形態においては、プロ−炎症性サイトカインの生産を低下させる。
【００７６】
本発明の第２の態様は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を阻害することができる化合物に関する。これらの化合物はコレステロールレベルをイン・ビトロおよびイン・ビボで降下させることができる。図２ａは、コレステロール生合成に関与する経路のいくつか、および高コレステロール血症のアテローム発生メカニズムのいくつか、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるこれらの経路のあるものの中断を示す。この図面は、概略のみを供し、断じて限定的であることを意図しない。例えば、当業者であれば、示されたスキームの変形および修飾を容易に認識することができ、より詳細な記載は、生化学、代謝、病理生理学等についての標準的なテキストで見出すことができる。
【００７７】
当該分野で知られたように、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、哺乳動物細胞においてテルペンおよびコレステロールの合成の関係する律速工程を触媒する。それは、かくして、アテローム発生およびその関連心血管リスクを低下させることを狙った小分子治療剤（例えば、「スタチン」）に対する標的を表す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）に作用して、メバロン酸塩を生じる。メバロン酸塩はコレステロールに変換され、これは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）として知られた２つの特殊化された粒子において主として血液中で行われる。該経路は、ファルネゾル、ドリコール、およびユビキノンのような他の非−ステロールイソプレノイド生成物も生じる。
【００７８】
図２ａに示すように、ＬＤＬは動脈壁に付着し、暫時に酸化される。Ｐａｌｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１６７３−１６８１（２００２）。広範囲にわたり酸化されたＬＤＬはマクロファージによって取り込まれて、アテローム性動脈硬化症の鍵となる特徴である泡状細胞を形成する。これは、単球およびＴ−細胞の動員、および免疫応答カスケードにおけるサイトカインの分泌に導く。二重棒線は、コレステロールの生産を低下させるにおけるプロセスのみならず、ピロリン酸ファルネシルおよびピロリン酸ゲラニルゲラニルのような他の代謝産物の作用を介して免疫応答を変調することにおけるプロセスに対しても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン）の現在知られた効果を示す。例えば、ゲラニルゲラニル−ＰＰは内皮細胞酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）発現を低下させ、酸化窒素−誘導血管拡張を阻害する。本発明の化合物または１以上のそのような化合物を含む組成物を用いるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害は、後に詳細に議論するように、ある実施形態においては、これらの効果をやはり生じ得る。
【００７９】
本発明の化合物、または１以上のそのような化合物を含む組み合わせは、ある実施形態において、ＨＤＬレベル（「良好なコレステロール」）を増加させることができる。ＨＤＬは、逆コレステロール輸送経路として知られたものにおいて過剰な細胞コレステロールを運ぶ役割を演じる。一般に、ＨＤＬはタンパク質、脂質およびコレステロールの複合体であり、これは、血管の壁を「擦り磨いて」過剰のコレステロールを除去する。逆コレステロール輸送においては、末梢組織（例えば、血管マクロファージ）は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉに対するＡＢＣＡ１を介して過剰なコレステロールを除去し、プレ−β−ＨＤＬを形成する。次いで、レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼは遊離コレステロールをコレステリルエステルにエステル化し、プレ−β−ＨＤＬを成熟球状α−ＨＤＬに変換する、。ここに引用して援用する、Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｍａｋｋａｒ，Ｒ．，Ｓｈａｈ，Ｐ．Ｋ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１１：１８４７−１８５４（２００５）。本発明の化合物、または１以上のそのような化合物を含む組成物は、いくつかの実施形態において、血清ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させることができる。
【００８０】
コレステロール生合成経路におけるいくつかの工程は、アルツハイマー病−関連プロセスに関連付けられてきた。アルツハイマー病はコレステロール生合成経路のいくつかのタンパク質にリンクされている。当該分野で知られたように、ニューロン細胞は２つの方法でコレステロールを得る：デ・ノボ合成を介するもの、またはエンドソームメカニズムを介する内部化によるもの。前者を利用する細胞は小胞体においてデ・ノボにてコレステロールを合成し、しかる後、それを細胞膜に輸送する。後者を利用する細胞は、神経膠星状細胞のような他のニューロン細胞によって合成されるコレステロールを内部化する。例えば、ＡＴＰ−結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣＡ１）トランスポータータンパク質を介して分泌されるコレステロールは、アポリポタンパク質ＥおよびＪを含有する脳ＨＤＬによって摂取される。コレステロール−含有脳ＨＤＬは、低密度リポタンパク質−関連受容体（ＬＲＰ）と呼ばれる細胞外膜受容体を介してニューロン細胞によって内部化することができる。摂取は、ＬＲＰ８および超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）によってさらに援助される。コレステロール経路タンパク質をコードする遺伝子における多形は、アルツハイマー病に対する推定危険因子である。そのようなコレステロール経路タンパク質は、例えば、輸送分子アポリポタンパク質Ｅ、摂取分子ＬＲＰ、ＬＲＰ８、およびＶＬＤＬＲ、ならびにＡＢＣＡ１（異化−関連分子）、およびＣｙｐ４６（オキシステロールプロデューサー）を含む。Ｗｏｌｏｚｉｎ，Ｗ．，Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｓｔａｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１５：６６７−６７２（２００４）。
【００８１】
アルツハイマー病の病理は、β−アミロイド（Ａβ）タンパク質断片から主として構成される神経炎プラークの存在によって特徴付けられる。膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解酵素であるβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによって切断される場合に、Ａβが生産される。可溶性Ａβ断片は相互にクラスターをなして、オリゴマー、次いで、フィブリルＡβ凝集体、および結局は、神経炎Ａβプラークを形成する。
【００８２】
図２ｂはまた、アミロイド前駆体タンパク質のプロセッシングに関与する経路のいくつか、そのような経路におけるコレステロールによって演じられる役割、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるこれらの経路のあるものの中断を示す。この図面は概略を供するに過ぎず、断じて、限定する意図のものではない。例えば、当業者であれば、示されたスキームの変形および修飾を容易に認識し、より詳細な記載は、生化学、代謝、病理生理学等についての標準的なテキストに見出すことができる。
【００８３】
図２ｂに示すように、コレステロール−リッチな膜は、引き続いて、Ａβの生産および最終的なＡβプラーク形成に導くＡＰＰのタンパク質分解に必要である。Ｗｏｌｏｚｉｎ，Ｗ．，Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｓｔａｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ（ｒｅｖｉｅｗ），  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１５：６６７−６７２（２００４）。図２ｂの細胞１は、デ・ノボにてそれ自身のコレステロールを合成し、次いで、それを細胞膜に輸送してＡＰＰプロセッシングを行うプロセスにおけるニューロン細胞を示す。細胞２は、ＡＢＣＡ１トランスポータータンパク質を通じてそれを合成し、分泌するプロセスにおけるニューロン細胞を示し、そこでは脳ＨＤＬタンパク質はコレステロールに結合する。細胞３は、ＬＲＰによるＨＤＬ−コレステロール複合体を内部化するプロセスにおいてニューロン細胞を示す。コレステロールの細胞３の膜への引き続いての輸送により、ＡＰＰプロセッシングが起こる。図２ｂは、どのようにして、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを用いる細胞１および細胞２におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害がコレステロール合成に対する阻害効果を生じ、それにより、ＡＰＰプロセッシングに影響するかを示す。二重棒線は、これらのプロセスに対するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン）の現在知られた効果を示す。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ＡＰＰを過剰発現する培養されたヒト細胞においてＡＰＰのβ−セレクターゼタンパク質分解を低下させることが見出されており、他方、そのような細胞への可溶化されたコレステロールの適用の結果Ａβ産物が有意に増加した。加えて、海馬ニューロンにおける細胞コレステロールの低下は、Ａβ形成を阻害することが示されている。Ｒｅｉｓｓ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ：ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２５：９７７−８９（２００４）。本発明の化合物または１以上のそのような化合物を含む組成物を用いるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの阻害もまた、後に詳細に議論するように、ある実施形態においては、これらの効果を生じ得る。
【００８４】
本発明の第三の態様は、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性双方を阻害する化合物に関する。そのような化合物はイン・ビトロおよびイン・ビボにて炎症性応答およびコレステロール生合成経路を共に阻害することができ、例えば、抗−炎症性、脂質−変調、および抗−アテローム発生特性をイン・ビボにて発揮することができる。さらに、そのような化合物は、炎症性および心血管障害の間の相互作用のため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するがＭＡＰキナーゼは阻害しない処理と比較して、心血管病のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおいて優れた利点を供することができる。他の実施形態において、そのような化合物は、再度炎症性、および心血管疾患の間の相互作用のため、ＭＡＰキナーゼを阻害するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害しない処理と比較して、炎症のようなＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するにおいて優れた利点を供することができる。
【００８５】
本発明の第四の態様は、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害して、例えば、前記した１以上の効果を生じさせる２以上の化合物または化合物の形態の組合せに関する。そのような組合せは、特に、炎症性疾患を治療するにおいて用途を見出す。特定の仮説にも理論にも機構にも限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼは、ある種の炎症性疾患において役割を演じると共に、組合せ療法の使用を特に有効なものとする。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼは、共に、皮膚の炎症性疾患に関連付けられている。
【００８６】
アクネは、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方の活性に関連する皮膚炎症性疾患の例である。アクネは、面皰、続いての、面皰周囲炎症（または毛包炎）の形成に由来する。面皰（または黒色面皰）は、毛包脂腺管が閉塞した場合、および／または皮脂腺による皮脂の増大した生産がある場合に形成される。面皰の形成に続いて、例えば、脂漏性保持および／または皮脂の過剰生産による細菌増殖に由来する炎症が起こる。代表的には、細菌はＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ（ａｃｎｅ、ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、ａｖｉｄｕｍ）のようなジフテロイド嫌気性菌である。炎症経路に加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関連する経路もまた関連し得る。例えば、コレステロールおよびその代謝産物は表皮細胞、特に角質細胞（角質層を構成する細胞）の接着において役割を演じることが、当該分野で公知である。。
【００８７】
もう１つの例として、乾癬は慢性過剰増殖皮膚疾患であり、ここに、患者は炎症、ならびに表皮細胞の過剰増殖（スケーリング）を呈する。原因は、Ｔ細胞の機能不全によって促進された皮膚のいくつかのエレメントに対する異常な免疫応答であると考えられる。当該分野においては、複数細胞事象は、増大した細胞接着分子発現、サイトカインおよび増殖因子のアップレギュレーション、およびリンパ球による組織の浸透を含めた応答部位で起こることが知られている。また、当該分野においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは細胞接着因子の発現をダウンレジュレートし、炎症部位への白血球浸潤に必要な接着分子の間の相互作用を阻害し、Ｔ細胞上のＴ−ヘルパー−１ケモカイン受容体の発現を抑制し、およびプロ炎症性サイトカインの発現を阻害することが知られている。Ｎａｍａｚｉ，Ｍ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１３：３３７−３９（２００４）。湿疹、アトピー性皮膚炎の形態が炎症性メディエーターＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦ−αによって媒介されるもう１つの例が当該分野で知られている。
【００８８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼもまた、関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、および骨粗鬆症のような筋肉骨格炎症性疾患において役割を演じ得る。例えば、骨粗鬆症および慢性関節リウマチにおける病理学的骨再吸収または腐食は破骨細胞（分化したマクロファージから形成された大きな多核細胞）の活性化を必要とし、およびＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１は過剰な破骨細胞活性のトリガリングに関連付けられてきた。Ｒｏｕｘ，Ｓ．Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｅｆｆｅｒｅｎｃｉａｔｉｏｎ  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ（ｒｅｖｉｅｗ），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．，２（６）：４５１−４５６（２０００）；Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．Ｍａｒ；１１（３）：３００−５（１９９６）。
【００８９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼは呼吸器系炎症性疾患においての役割を演じ得る。例えば、炎症性メディエーターＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦ−αは、当該分野においては、アレルギー性鼻炎のような喘息および粘膜皮下炎症性疾患を媒介することが知られている。
【００９０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼは胃腸および尿生殖器炎症疾患においても役割を演じ得る。例えば、（潰瘍性結腸炎およびクローン病を含めた）炎症性腸病、腹腔病、腸感染、腸結腸炎および胃炎のような胃腸炎症性疾患は、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αによって媒介される慢性自然発生再発腸障害を呈する。さらに、当該分野においては、尿生殖器炎症性障害はＩＦＬ−γおよびＴＮＦ−αによって媒介することが知られている。
【００９１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼは自己免疫病においても役割を演じえる。例えば、最近の報告によると、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは多発性硬化症（ＭＳ）のような自己免疫障害に対して有益な効果を有し得る。Ｓｔｕｖｅ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｏｌｌ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３  Ｎｏｖ；６０（１１）：２４８３−９１。一般に、ＭＳは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＭＨＣクラスＩＩ分子に関連する特異的ミエリンタンパク質を認識するプロ炎症性ＣＤ４  Ｔ（Ｔｈ１）細胞によって媒介される。当該分野においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターは小神経膠細胞および神経膠星状細胞、双方のＡＰＣによるｉＮＯＳ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６の生産を阻害することが知られている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはまた、例えばＩＦＮ−γ誘導性プロモータの転写を阻害することによって、ＡＰＣ上でのＩＦＮ−γ誘導性クラスＩＩ発現を阻害し、これは、ＡＰＣによる抗原提示の抑制をもたらし得る。また、いくつかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはリンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、β２−インテグリンに結合し、そのリガンドであるＩＣＡＭ−１との相互作用、ならびにＴ細胞の活性化を妨げ、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害とは独立してＭＳに対する有益な効果を示唆する。
【００９２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼは、器官または組織移植後における移植片拒絶においても役割を演じ得る。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、心臓移植体（Ｋｏｂａｓｈｉｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｏｇｒａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．，Ｄｅｃ；５２：Ｓ１１２−５（１９９５））および腎臓移植体（Ｋａｔｚｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−−ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ（ｒｅｖｉｅｗ），Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｍａｙ  ２７；６１（１０）：１６４９−７４（１９９７））の受容者における器官拒絶、移植血管障害、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞傷害性の発生を有意に低下させることが示されている。加えて、そのようなインヒビターは、移植体血管障害の進行を減少させ、患者の生存を増加させることが示されており（Ｗｅｎｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｇｒａｆｔ  ｖｅｓｓｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｈｅａｒｔ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：Ａ  ｆｏｕｒ−ｙｅａｒ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ，Ｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｅｐ  ２；９６（５）：１３９８−４０２．（１９９７））、可能な薬物クラス効果を示唆する。当該分野においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの心臓および腎臓移植患者の処置は、プレドニゾン、アザチオプリン、およびサイクロスポリンからなり、ベースラインレジメンで得られたものを超えてＮＫ細胞の細胞傷害性を有意に阻害することが知られている。例えば、当該分野においては、それ自体は免疫抑制性ではない臨床的に適切な濃度のシンバスタチンは、イン・ビトロにて、サイクロスポリンＡによるヒトＴ−細胞応答の阻害を有意に増強することが知られている。インヒビターおよびサイクロスポリンＡの間の相乗効果は、移植患者においてユニークに観察される免疫抑制に対する基礎で潜在的にあり得ることが提唱されている。Ｋａｔｚｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（Ｒｅｖｉｅｗ），Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  Ｓｕｐｐｌ．１９９９  Ｊｕｌ；７１：Ｓ１１７−２１（１９９９）。
【００９３】
従って、本発明の化合物の組合せまたは化合物の形態による、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼの阻害、好ましくは双方の阻害もまた、後に詳細に議論するように、ある実施形態においては、前記した効果を生じさせることもできる。
【００９４】
ある実施形態において、本発明の組成物は式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を含み、ここに、Ｉはδ−ラクトン（環状エステル）であって、ＩＩはプロトン化形態（式ＩＩａ）または脱プロトン化形態（式ＩＩｂ）の３，５−ジヒドロキシカルボン酸である。
【００９５】
【化１４６】
2007535558.tif 000043
図３は、δ−ラクトンおよび酸形態の間の相互変換を示し、ここに、δ−ラクトン環は開環して水の添加により酸形態となり（可逆的）、さらにプロトンの喪失により脱プロトン化形態と平衡化して、対応するカルボキシレートイオンを得る。迅速な平衡がカルボン酸のプロトン化形態およびその脱プロトン化カルボキシレート形態の間に存在すること、および脱プロトン化形態は中性および塩基性ｐＨにおいて支配的であることは当業者によって認識されるであろう。脱プロトン化形態は酸の塩基形態と同等である。さらに、「式ＩＩ」または「ＩＩ」に対する言及は、本明細書中においては、式ＩＩａおよび式ＩＩｂ双方を、あたかもフレーズ「式ＩＩａおよび式ＩＩｂ」が「式ＩＩ」または「ＩＩ」の代わりに用いられるのと同程度までいう。同様に、ＩＩａまたはＩＩｂ形態いずれかを示す図面または構造は、対応する他のＩＩｂまたはＩＩａ形態を、あたかも双方の構造が示されたのと同程度に含む。さらに、本発明は、本明細書中に開示された化合物のプロトン化および脱プロトン化（すなわち、塩）形態双方を含む。
【００９６】
これらの式において、Ｘは好ましくは親油性基を含む。本明細書中において用いるように、親油性基とは、例えば、炭化水素溶媒中で脂肪−様溶媒に溶解する傾向を有する分子全体またはその部分をいうことができる。そのような基もまた疎水性基ということができる。好ましくは、Ｘは少なくとも１つの芳香族置換基を担う親油性基を含む。Ａは共有結合、または所望によりＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい２個〜６個の炭素の、置換されたもしくは置換されていないアルキレン、アルケニレンもしくははアルキニレンリンカーを表す。Ａは好ましくは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである。より好ましくは、Ａは１，２−エチレンまたはＥ−１，２−エテニレンである。Ｙは水素または低級アルキル、好ましくは水素である。Ｚはヒドロキシ（−ＯＨ）基または水素、好ましくはヒドロキシ基である。
【００９７】
図３ａにおいては、式ＩおよびＩＩの２つの立体中心の各々における立体配置は特定されない。本発明は、式ＩおよびＩＩの２つの立体中心の各々における２つの可能な絶対立体配置から生起する４つの可能な立体異性体の各々を含む。本発明で有用な化合物は種々の立体異性体の混合物または純粋な立体異性体形態を含むことができる。
【００９８】
図３ｂは、本発明のいくつかの実施形態において好ましい（Ｔ，Ｔ）で示される絶対立体配置を示す。本明細書中で用いられる表示（Ｔ，Ｔ）とは示された立体化学をいい、ここに、楔形の実線は示した面上方に突き出した結合を示し、ダッシュ線が該面の下方に延びる結合を示し、したがって、式Ｉの環酸素および式ＩＩの対応するヒドロキシのように、Ｙ基は面の上方にあり；他方、Ｚ基は示した面の下方にある。この（Ｔ，Ｔ）表示は、慣用的なＲまたはＳ表示よりもむしろ用いられて、現実の絶対立体化学配置が立体中心の１つにおけるＡの同一性、および他の立体中心におけるＹおよびＺの同一性に依存するという事実を反映する。例えば、もしＡがエチレンであれば、３，５−ジヒドロキシカルボン酸の５−位置はＲとなり、他方、もしＡがエテニレンであれば、立体化学はＳとなる。立体中心における置換基の命名法および優先性の標準的な規則に基づき、当業者であれば、立体化学は、図３ｂに示された空間的配置において各Ａ、ＹおよびＺに対する立体中心の各々についてＲまたはＳであるかを容易に決定することができる。いくつかの実施形態において、（Ｔ，Ｔ）立体異性体は約５０％を超える、約７０％を超える、好ましくは約９０％を超える、より好ましくは約９８％を超える、１種を超える立体異性体の混合物を含むことができる。
【００９９】
さらに、当業者であれば、本発明のある種の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性および／または光学異性の現象を呈することができることを認識するであろう。本発明は本明細書中に記載されたＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの互変異性、立体配座異性、光学異性、および／または幾何異性形態、ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を含むことは理解されるべきである。例えば、本発明の光学的に活性な化合物はエナンチオマー的に純粋な（または実質的に純粋な）形態にて、あるいはラセミ混合物におけるような右旋性および左旋性エナンチオマーの混合物として投与することができる。また、本明細書中に開示された化合物は、例えば、多形を含めた異なる結晶形態で存在することができる。本発明は、これらの異なる結晶形態、異なる結晶形態混合物、および純粋なまたは実質的に純粋な結晶形態を含む。
【０１００】
（Ａ．ＭＡＰキナーゼインヒビターのアナログ）
式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたはＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性基を含む。図４は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１以上の非限定的例を示す。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ａに示された、化合物１０００〜１００４のようなピラゾールから由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｂに示される化合物１００５のようなオキサゾールに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｃに示されるような、化合物１００６〜１０１７のような、イミダゾールの誘導体を含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｄに示される、化合物１０１８および１０１９のような、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンの誘導体を含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｅに示される、化合物１０２０のようなジアザイソキノリノンに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｆに示される化合物１０２１のような１，２−ピラジンに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｇに示される化合物１０２２のようなピロールの誘導体を含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｈに示される化合物１０２３のような４−アミノベンゾフェノンの誘導体を含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｉに示される化合物１０２４のような３−アミノベンズアミドに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｊに示される化合物１０２５のようなピリジンに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｋに示される化合物１０２６のようなピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンに由来するものを含む。いくつかの実施形態において、好ましいアナログは、図４ｌに示される化合物１０２７のようなインドールに由来するものを含む。
【０１０３】
本発明は、式Ｉおよび／またはＩＩのＭＡＰキナーゼインヒビターの新規なアナログのいずれかの立体中心における可能な絶対立体配置から生起する全ての立体異性体を含み、例えば、ここに、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたはＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分を含む。種々の立体異性体または純粋なもしくは実質的に純粋な立体異性体形態の混合物は、本発明の種々の実施形態で用いることができる。
【０１０４】
ある実施形態においては、親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターは、各々、式ＩおよびＩＩのＡ−ラクトンまたはＡ−酸部分で置換され、またはそれが付加されて、本発明の新規な化合物を形成する。図５は、図４に示されたｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラスの各々の１つの例のラクトン（式Ｉ）誘導体を示す。これらはある実施形態の例を表し、他のキナーゼインヒビター、結合点、連結基（Ａ）、立体化学等は明白に考えられ、本発明の他の実施形態に含まれることが考えられるべきである。さらに、これらの例の各々およびいずれかの酸形態（式ＩＩ）もまた本発明の考えられる実施形態である。
【０１０５】
図５ａは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはＡ−ラクトン部分で３つの異なる位置が置換された、または該位置に付加されたピラゾールＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０００またはその親油性部分を含み、およびここに、Ａは１，２−エテニレンまたは１，２−エチレンであって、Ｙは水素である。
【０１０６】
図５ｂは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはオキサゾールＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１００５の親油性部分を含み、およびここに、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された２つの構造の各々において、オキサゾール環上の化合物１００５の付加物の１つは式ＩのＡ−ラクトン部分によって置換されている。図５ｂに示される２つの構造は、いくつかの実施形態において、好ましい化合物である。
【０１０７】
図５ｃは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはイミダゾールＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１００６またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。３つの示された例の１つにおいて、該親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分で置き換えられている、４−ピペリジル基を除いた化合物１００６の全てを含む。示された例のもう１つにおいて、親油性部分は、置換されている２−メトキシ−４−ピリミジニル部分を除いて化合物１００６の全てを含む。図５ｃに示された３つの構造は、本発明のいくつかの実施形態において好ましい化合物である。
【０１０８】
図５ｄは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、Ｘはピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０１８の親油性部分を含み、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された例において、親油性部分は、各々、式ＩのＡ−ラクトン部分がこれらの置換基の１つに代えて置換されている点で、化合物１０１８の芳香族置換基の１つを除いて全てを含む。図５ｄに示される２つの構造はいくつかの実施形態において好ましい化合物である。
【０１０９】
図５ｅは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはジアザイソキノリノンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２０またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−エテニレンまたは１，２−メテノメチレンであって、Ｙは水素である。示された例の２つにおいて、親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分がこれらの置換基の各々の１つに代えて置換されている点で、化合物１０２０の、チオアリール置換基を除く全て、または１つのカルボニル酸素置換基を除いて全てを含む。
【０１１０】
図５ｆは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、Ｘは１，２−ピラジンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２１またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された例において、親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分がこれらの置換基の各々の１つに代えて置換されている点で、化合物１０２１の１つの芳香族置換基を除いて全て、またはベンゼン環を除いて全て、またはピペラジン環を除いて全てを含む。
【０１１１】
図５ｇは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはピロールＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２２またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−エチレンまたは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された例の１つにおいて、親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分がこの置換基に代えて置換されている点で、化合物１０２２のカルボキシメチル基を除いて全てを含む。図５ｇに示された３つの構造は、いくつかの実施形態において好ましい化合物を表す。
【０１１２】
図５ｈは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、Ｘは４−アミノベンゾフェノンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２３を含み、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された例において、化合物１０２３の構造は式ＩのＡ−ラクトン部分で３つの異なる位置に付加されている。図５ｈに示された３つの構造は、いくつかの実施形態において、好ましい化合物を表す。
【０１１３】
図５ｉは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、Ｘは３−アミノベンズアミドＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２４を含み、Ａは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示した例において、化合物１０２４の構造は式ＩのＡ−ラクトン部分で３つの異なる位置に付加されている。
【０１１４】
図５ｊは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはピリジンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２５またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−エチレンまたは１，２−エテニレンであって、Ｙは水素である。示された例の１つにおいて、親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分がこの置換基に代えて置換されている点で、化合物１０２５のヒドロキシメチル基を除いて全てを含む。図５ｊに示された第一および第四の構造は、いくつかの実施形態において、好ましい化合物である。
【０１１５】
図５ｋは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、Ｘはピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジノンＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２６またはその親油性部分を含み、Ａは１，２−メテノメチレン、メチレン、または１，２−エチレンであって、Ｙは水素である。示された例の１つにおいて、親油性部分は、式ＩのＡ−ラクトン部分がこの置換基に代えて置換されている点で、化合物１０２６の４−ヒドロキシシクロヘキシル部分を除いて全てを含む。
【０１１６】
図５ｌは式Ｉのいくつかの好ましい化合物を示し、ここに、ＸはインドールＭＡＰキナーゼインヒビター化合物１０２７を含み、Ａはメチレンまたは１，２−エチレンであって、Ｙは水素である。示された例において化合物１０２７の構造はＡ−ラクトン部分で３つの異なる位置に付加されている。図５ｌに示された第２の構造はいくつかの実施形態において好ましい。
【０１１７】
本発明で開示された化合物は、当該分野で公知の方法によって製造することができる。というのは、それらは当該分野で知られた化合物のクラスの誘導体だからである。
【０１１８】
本発明は、これらの化合物、例えば、組合せ処方におけるこれらの化合物の１以上を含む医薬処方、および後により詳細に記載するように、ＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療することにおける式ＩＩのそのような化合物および／または対応する酸の使用に関する。
【０１１９】
（Ｂ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのアナログ）
式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、Ｘは親油性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、スタチン、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分を含む。スタチンとは、一般には、式ＩまたはＩＩを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することができる全ての化合物をいうことができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知の親油性インヒビターとしては、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、グレンバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、ジヒドロエプタスタチン、イタバスタチン、Ｌ−１５４８１９、アドビコール、Ｌ−６５４９６９、および高コレステロール血症のような障害を治療するのに用いられる他のスタチン薬物が挙げられる。
【０１２０】
スタチンは、当該分野においては、その起源に応じて天然または合成スタチンとして分類される。天然スタチンとしては、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等が挙げられる。合成スタチンとしては、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。
【０１２１】
図６は、式Ｉのラクトン形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの１２の公知のクラス（ａ〜ｌ）の各々の例を示す。図６ａはフルバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｂはアトルバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある種の実施形態で好ましい。図６ｃはピタバスタチンラクトンを示し、その誘導体はある種の好ましい実施形態において好ましい。図６ｄはセリバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｅは、ロスバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｆはグレンバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｇはシンバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｈはロバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｉはプラバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｊはメバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｋはベルバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。図６ｌはダルバスタチンラクトンを示し、その誘導体は、本発明のある実施形態において好ましい。特に、より好ましいスタチンラクトンは合成スタチンから誘導されるのであり、なおより好ましいスタチンラクトンはアトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンに由来するものである。
【０１２２】
図７は、例えば、合成スタチンおよびそれらの置換基の６つのクラス（ａ〜ｆ）に由来する親油性部分（Ｘ）のより具体的な例を示す。各場合において、独立して、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシシクロプロピルであり；Ｐ２は水素、フッ素、または−トリフルオロメチルであり；Ｐ３は水素、シアノ、メトキシ、フェノキシ、アニリノ、フェニルメチルアミノ、またはアミノであり；Ｐ４は水素、フェニルまたはフェニルカルバモイルであり；Ｐ５は水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アニリン、置換されたアニリン、フェニルエーテル、置換されたフェニルエーテル、Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド、Ｎ−アルキルアリールスルホンアミド、Ｎ−アルキルアルカンアミド、またはＮ−アルキルアリールアミノであって；およびＱは−ＣＨ、窒素、または酸化窒素である。
【０１２３】
図７ａは、好ましくはいくつかの実施形態においてフルバスタチンに関連するインドール−ベースの親油性部分の例を示す。図７ｂは、いくつかの実施形態において好ましい、アトルバスタチンに関連するイミダゾール−ベースの親油性部分の２つの例を示す。図７ｃは、ある実施形態において好ましいアトルバスタチンに関連するピロール−ベースの親油性部分の５つの例を示す。図７ｄは、いくつかの実施形態で好ましい、ピタバスタチンに関連するキノリン−ベースの親油性部分の３つの例を示す。図７ｅは、いくつかの実施形態で好ましい、セリバスタチンに関連するピリジン−ベースの親油性部分の４つの例を示す。図７ｆは、いくつかの実施形態において好ましい、ロスバスタチンに関連するピリミジン−ベースの親油性基の例を示す。
【０１２４】
ある実施形態において、例えば、図７の親油性部分を含めたスタチンの親油性誘導体は、各々、式ＩおよびＩＩのＡ−ラクトンまたはＡ−酸部分で置換されているか、または付加されて、本発明の新規化合物を形成する。図８は、例えば、図７に表されたスタチンの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン（式Ｉ）誘導体の具体例を示し、ここに、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＱの各々は、本発明のある実施形態において好ましい化合物を与えるように選択されている。これらはある実施形態の例を表し、他のスタチン、結合点、連結基（Ａ）、立体化学等は明らかに考えられ、本発明の他の実施形態として含まれることが理解されるべきである。さらに、これらの例の各々およびいずれかの酸形態（式ＩＩ）もまた本発明の考えられる実施形態である。
【０１２５】
図８ａは、いくつかの実施形態において好ましい、フルバスタチンに関連する選択されたインドール−ベースの親油性部分を示す（ファミリーＩ）。図８ｂは、いくつかの実施形態において好ましい、アトルバスタチンに由来する選択されたイミダゾール−ベースの親油性部分を示す（ファミリーＩＩ）。図８ｃは、アトルバスタチンに由来する選択されたピロール−ベースの親油性部分を示す（ファミリーＩＩＩ）。図８ｄは、２つのファミリー、ファミリーＩＶおよびファミリーＶの中に分けられる、いくつかの実施形態において好ましい、ピタバスタチンに関連する選択されたキノリン−ベースの親油性部分を示す。図８ｅは、いくつかの実施形態において好ましい、セリバスタチンに関連する選択されたピリジン−ベースの親油性部分を示す（ファミリーＶＩ）。
【０１２６】
本発明は、式Ｉおよび／またはＩＩのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの新規なアナログのいずれかの立体中心において可能な絶対立体配置に生起する全ての立体異性体を含み、例えば、ここに、Ｘは親油性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、スタチン、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分を含む。種々の立体異性体の混合物、または純粋若しくはは実質的に純粋な立体異性体形態が本発明の種々の実施形態で用いることができる。
【０１２７】
本明細書中で開示された化合物は、当該分野で知られた方法によって生産することができる。というのは、それらは当該分野で公知の化合物のクラスの誘導体だからである。例えば、スタチンの合成はＲｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：３５７−３６６（１９９１）；Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．，３（Ｓｕｐｐｌ．１）：２５５−２５７（１９９０）；およびＫａｒａｎｅｗｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２９５２−２９５６（１９９０）に記載されている。その例もまた、後の実施例に提供される。さらに、本発明の具体的な例は当業者に知られ、かつ本明細書中で供される方法の変形によってなすことができ、例えば、ここに、出発物質、溶媒および他の反応条件は収率を最適化するように変化させる。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の化合物は、出発物質として商業的に入手可能な化合物を用いて作製することができる。例えば、式Ｉのラクトンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの商業的入手可能な塩から調製することができる。例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンの商業的に入手可能なカルシウム塩またはナトリウム塩は、弱酸性水性媒体からの塩形態を酢酸エチルのような非プロトン性有機溶媒に抽出することによって、それらのプロトン化遊離酸形態に変換することができる。このまたは（トルエンのような）もう１つの非プロトン性有機溶媒中で遊離酸形態をほぼ室温にて、または室温よりも高温にて攪拌することによって、ラクトン形態への自然発生変換が約数時間〜数日のタイムフレームにわたって起こる。ラクトン形態は、約５：１（ｖ：ｖ）アセトン：酢酸エチルのような標準的な溶出溶媒系を用いるカラム、シリカゲルカラム上の分取用薄層、回転、または高速クロマトグラフィーによることを含めた、当該分野によって知られたいずれかの方法によって便宜には精製することができる。
【０１２９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、公知のスタチンの合成経路の中間体を修飾することから作製することができる。例えば、基は、アミノ、ハロゲン、またはヒドロキシ基、あるいはナトリウム、マグネシウムまたはリチウムのような金属誘導体のごとき反応性基によって置換することができ、これらの基をさらに反応させることができる。さらに、当業者であれば、種々の当該分野で知られた方法によって合成された本発明の化合物はシス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ形態、ジアステレオマー、および光学異性体を与え、その全ては本発明に含まれることを認識するであろう。
【０１３０】
式ＩＩの側鎖を合成するための詳細は、後に実施例９で供される。
【０１３１】
本発明はこれらの化合物、例えば、組合せ処方における、これらの化合物の１以上を含む医薬処方、およびＭＡＰキナーゼ−関連、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおける、そのような化合物および／または式ＩＩの対応する酸の使用に関する。
【０１３２】
本発明のもう１つの態様は、例えば、閉環構造に有利に働くように、および／または閉環構造を強いるように修飾された構造、例えば、そのカルボン酸またはカルボキシレート形態へ加水分解されないか、あるいは実質的に加水分解されない環構造または環状形態を有する、公知の親油性ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのアナログ（例えば、スタチン）に関する。それらの文法的連結と一緒に、「加水分解されない」および「実質的に加水分解されない」は、化合物のいくつかが、いくらかは加水分解ないまま加水分解される状況を含む。好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％の化合物が平衡にある環状形態の環構造にあり、化合物は実質的に加水分解されない状況にある。好ましくは、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、なおより好ましくは少なくとも約９８％の化合物は平衡にある環構造または環状形態にあり、該化合物は加水分解されていない状況にある。
【０１３３】
図９はδ−ラクトンのアナログである修飾された閉環構造の２つの例を示し；図９ａはデス−オキソ−形態（式ＩＩＩ）を表し、カルボニル酸素は除かれており、それにより、加水分解開環を阻害する。図９ｂはδ−ラクタム形態（式ＩＶ）を表し、ここに、窒素は環中の酸素を置き換え、このことは環状形態の加水分解安定性を増大させる。これらの式において、Ｘは親水性部分を含む。いくつかの好ましい実施形態において、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビター、またはＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分、例えば、図４のＭＡＰキナーゼインヒビター、ならびに図５のもののようなＭＡＰキナーゼインヒビターのアナログの親油性部分を含む。いくつかの好ましい実施形態において、Ｘは、例えば、図６のスタチンを含めたスタチンの親油性部分、ならびに図７および８のもののようなスタチンアナログの親油性部分を含む。好ましくは、Ｘは少なくとも１つの芳香族置換基を担う親油性部分、より好ましくは合成スタチンの芳香族部分を含む。Ａは共有結合、または所望によりＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有しても良い２個〜６個の炭素の、置換されたもしくは置換されていないアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンリンカーを表す。Ａは好ましくは共有結合、メチレン、１，２−オキサメチレン、１，２−エチレン、１，２−エチニレン、１，２−エテニレン、１，３−プロピレンまたは１，３−プロペニレンである。より好ましくは、Ａは１，２−エチレンまたはＥ−１，２−エテニレンである。Ｙは水素または低級アルキル、好ましくは水素である。Ｚはヒドロキシ（−ＯＨ）基または水素、好ましくはヒドロキシ基である。および、Ｐ６は、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルカリール、置換されたアルカリール、ベンジル、置換されたベンジル、ナフチルメチレン、または置換されたナフチルメチレンである。好ましくは、Ｐ６はアルカリールまたは置換されたアルカリールであり；より好ましくはＰ６はベンジル、置換されたベンジル、ナフチルメチレン、または置換されたナフチルメチレンである。
【０１３４】
さらに、式ＩＩＩおよびＩＶの２つの立体中心の各々における２つの可能な絶対立体配置から生起する、４つの可能な立体異性体の各々は本発明の考えられる実施形態である。特に、（Ｔ，Ｔ）で表される図３ｂに示されるような絶対立体配置はいくつかの実施形態において好ましい。また、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンを含めた合成スタチンに由来するデス−オキソおよびδ−ラクタム形態はいくつかの実施形態において特に好ましい。
【０１３５】
いくつかの実施形態は、新規なシリーズの置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたピロール、置換されたインドール、置換されたピリジン、置換されたピリミジン、または置換されたキノリンを含む化合物であり、そのいくつかの実施形態は後により詳細に議論する。
【０１３６】
本発明はこれらの化合物、例えば、組合せ処方での、これらの化合物の１以上を含む医薬処方、および後により詳細に記載される、ＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおけるそのような化合物および／または式ＩＩの対応する酸の使用に関する。
【０１３７】
（Ｃ．置換されたイミダゾールシリーズ）
本発明のいくつかの態様において、本明細書中に記載される方法は、式Ｖ：
【０１３８】
【化１４７】
2007535558.tif 000044
［式中、Ｒ１は
【０１３９】
【化１４８】
2007535558.tif 000045
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は所望により置換されていてもよい：
【０１４０】
【化１４９】
2007535558.tif 000046
であり；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］の置換されたイミダゾール、またはその塩である、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットを使用する。
【０１４１】
Ｒ１の架橋基における点線は、該架橋基がエチル（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）基またはエテニル（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−）基いずれかであり得ることを示すことを意味する。また、その塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンは式Ｖの範囲内に入ると考えられる。好ましい塩としては、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムの塩が挙げられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、イミダゾール環の３−位置におけるＮはプロトン化されており（例えば、可逆的にプロトン化されており）、あるいは所望により置換されていてもよい。また、Ｒ４のピリミジニル、ピリジニルまたはイミダゾリル環が該環のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合されている化合物は式Ｖの範囲内にあると考えられる。
【０１４３】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等は化学構造連結性のよく知られた原理に適合して選択されるべきことを認識するであろう。
【０１４４】
用語「置換された」は、命名された置換基による複数程度の置換を含むことができる。複数の置換基が開示されまたは特許請求されている場合、置換された化合物は、単独でまたは複数で、１以上の開示されたまたは特許請求された置換部分で独立して置換することができる。
【０１４５】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐鎖あるいはその組合せであり得る所望により置換されていてもよい炭素基をいうことができる。アルキル基の例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等を含む。
【０１４６】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する所望により置換されていてもよい単環または二環芳香族環をいうことができる。該用語は、単環シクロアルキル基、または単環シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含むことができ、ここに、結合点は芳香族部分にある。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等を含む。
【０１４７】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳのような少なくとも１つのへテロ原子（炭素以外の原子）含有する所望により置換されていてもよい単環または二環の芳香族環をいうことができ、各環は約５個〜約６個の原子を含有する。ヘテロアリール基の例は、例えば、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等を含む。
【０１４８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素および要素を含むことができる。
【０１４９】
本明細書中で用いるように、Ｒ、およびＲ’等は一般には、特に断りのない限り、例えば、置換されたもしくは置換されていないアルキル基を含めたいずれかの非芳香族基をいう。Ａｒ、Ａｒ’等は、一般には、例えば、アリールおよびヘテロアリールを含めた置換されたもしくは置換されていない芳香族基をいう。
【０１５０】
式Ｖの化合物は１以上の不斉中心を含み、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｖの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【０１５１】
いくつかの好ましい実施形態において、ｎは０、１、２または３である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は以下の立体化学を有する。
【０１５２】
【化１５０】
2007535558.tif 000047
本明細書中に記載された化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含み、断りのない限り、Ｅおよび／またはＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。いくつかの実施形態において、Ｅ幾何異性体が好ましい。
【０１５３】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、互変異性体という、水素の結合点が異なって存在し得る。そのような例はケト−エノール互変異性体として知られたケトン形態およびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式Ｖの化合物内に含まれる。
【０１５４】
好ましい実施形態において、式ＶおよびＭＡＰキナーゼインヒビターであり、および／または例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療において、ＭＡＰキナーゼの阻害が望まれる方法で用いられる。
【０１５５】
より好ましい実施形態において、式Ｖの化合物（またはその塩）の新規なサブセットが提供され、ここに、Ｒ１が
【０１５６】
【化１５１】
2007535558.tif 000048
好ましくは
【０１５７】
【化１５２】
2007535558.tif 000049
であり、
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；および
Ｒ４は所望により置換されていてもよい
【０１５８】
【化１５３】
2007535558.tif 000050
であり、
但し、Ｒ４がハロゲン原子およびヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニル環である場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１５９】
Ｒ４の置換基はピリミジニル、ピリジニル、またはイミダゾリル環の炭素および／またはヘテロ原子の１以上の空の位置に存在し得る。適切な置換基の例としては、限定されるものではないが、酸素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または所望により置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ４は１以上の所望により置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリジニル環であり、およびＲ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。特に好ましいＲ４の置換基としては−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ３、およびＮＨ２基が挙げられる。
【０１６０】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４置換基としてはＮ−オキシド、例えば：
【０１６１】
【化１５４】
2007535558.tif 000051
が挙げられる。
【０１６２】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０１６３】
【化１５５】
2007535558.tif 000052
であり得る。
【０１６４】
式Ｖの化合物の特に好ましい基は、Ｒ２が１個〜３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル基、より具体的にはＣ３−４分岐アルキル基、例えば、１−メチルプロピルである。なおより好ましい実施形態において、Ｒ２はイソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、フェニル、
【０１６５】
【化１５６】
2007535558.tif 000053
である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、この特別に好ましい基内で、Ｒ５が所望により置換されていてもよいフェニル基である化合物が特に好ましい。
【０１６７】
Ｒ５が置換されたフェニル基である場合、これらは好ましくは１〜３の置換基を含む。適切なＲ５置換基の例としては、ハロゲン原子、例えば、フッ素、臭素、塩素、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基が挙げられる。好ましい置換されたＲ５の置換基としては、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニルのようなハロフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニルおよび３，５−ジエチル−４−フルオロフェニルのようなアルキル−ハロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルのようなアルキルフェニルが挙げられる。特に好ましいのは４−フルオロフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１６８】
化合物の特に好ましい基は、Ｒ２がフェニル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはより特別にはイソプロピル基であり；Ｒ５がフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３，５−ジエチル−４−フルオロフェニルまたは３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル基であり；およびＲ４が４−ピリジニル基、４−ピリミジニル基、または４−イミダゾリル基、２−アミノフェニル−４−ピリジニル基、２−アミノフェニル−４−ピリミジニル基、２−アミノメチル−４−ピリジニル基、または２−アミノメチル−４−ピリミジニル基、特に４−ピリミジニル、４−ピリジニル、２−アミノフェニル−４−ピリミジニル、２−アミノメチル−４−ピリミジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、または２−アミノメチル−４−ピリミジルを含むものである。化合物のこの特に好ましい基内では、Ｒ５が４−フルオロフェニル基であるものが特に好ましい。
【０１６９】
式Ｖの化合物の好ましい基は式Ｖａ：
【０１７０】
【化１５７】
2007535558.tif 000054
［式中、Ｒ１は
【０１７１】
【化１５８】
2007535558.tif 000055
好ましくは
【０１７２】
【化１５９】
2007535558.tif 000056
であり；
ｎは０または整数、好ましくは０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ピリミジニル環は所望により置換されていてもよい；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、またはその塩である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ピリミジニル環は置換されていない。他の実施形態において、ピリミジニル環は、例えば、所望により置換されていてもよいアミノ基、特に−ＮＨ−ＣＨ３または−ＮＨ−フェニル；または−Ｏ−ＣＨ３で置換されている。
【０１７４】
式Ｖの化合物のもう１つの好ましい基は式Ｖｂ：
【０１７５】
【化１６０】
2007535558.tif 000057
［式中、Ｒ１は
【０１７６】
【化１６１】
2007535558.tif 000058
好ましくは
【０１７７】
【化１６２】
2007535558.tif 000059
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは、０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリジニル環は所望により置換されていてもよく、但し、該ピリジニル環は置換されていないか、あるいは水素原子およびヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基で置換されている場合、Ｒ１の架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、またはその塩である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、該ピリジニル環は置換されていない。他の実施形態において、該ピリジニル環は、例えば、所望により置換されていてもよいアミノ基、例えば、−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨ３で置換されている。
【０１７９】
本発明の化合物の特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０１８０】
【化１６３】
2007535558.tif 000060
【０１８１】
【化１６４】
2007535558.tif 000061
【０１８２】
【化１６５】
2007535558.tif 000062
【０１８３】
【化１６６】
2007535558.tif 000063
【０１８４】
【化１６７】
2007535558.tif 000064
本発明の化合物のより特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
【０１８５】
【化１６８】
2007535558.tif 000065
【０１８６】
【化１６９】
2007535558.tif 000066
【０１８７】
【化１７０】
2007535558.tif 000067
【０１８８】
【化１７１】
2007535558.tif 000068
【０１８９】
【化１７２】
2007535558.tif 000069
他の特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０１９０】
【化１７３】
2007535558.tif 000070
【０１９１】
【化１７４】
2007535558.tif 000071
【０１９２】
【化１７５】
2007535558.tif 000072
【０１９３】
【化１７６】
2007535558.tif 000073
【０１９４】
【化１７７】
2007535558.tif 000074
式Ｖの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。エナンチオマーの対は、例えば、分割剤としての光学的に活性なアミンの使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。ラセミ混合物は、多数の慣用的方法のいずれかによってそれらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化、続いての、クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【０１９５】
別法として、一般式Ｖの化合物のいずれかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。好ましい実施形態において、式Ｖの化合物はエナンチオマー的に純粋な（または実質的にエナンチオマー的に純粋な）処方として投与される。
【０１９６】
本発明の式Ｖのイミダゾールを合成するための詳細は後の実施例１３および１４に供される。具体的には、実施例１３が（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、カルシウム塩および（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、カルシウム塩を側鎖縮合を介して合成する例を提供する。実施例１４は（３Ｓ，５Ｓ），（３Ｒ，５Ｒ）−６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸、カリウム塩をＮ−アルキル化を介して合成する例を提供する。
【０１９７】
（Ｄ．置換されたピラゾールシリーズ）
本発明のいくつかの態様において、本明細書中に記載される方法は、式ＶＩ：
【０１９８】
【化１７８】
2007535558.tif 000075
［式中、Ｒ１は
【０１９９】
【化１７９】
2007535558.tif 000076
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は所望により置換されていてもよい
【０２００】
【化１８０】
2007535558.tif 000077
であり；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の置換されたピラゾール、またはその塩である、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットを使用する。
【０２０１】
Ｒ１の架橋基における点線は、架橋基がエチル（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）基またはエテニル（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−）基いずれかであり得ることを示すことを意味する。また、式ＶＩの範囲内に入るものとして、その塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンが考えられる。好ましい塩としては、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムの塩が挙げられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ピラゾール環の２−位置におけるＮはプロトン化（例えば、可逆的にプロトン化）されており、あるいは所望により置換されていてもよい。また、式ＶＩの範囲内にあると考えられるのは、Ｒ４のピリミジニル、ピリジニル、またはイミダゾール環が該環のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合している化合物である。
【０２０３】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２等は化学構造結合性のよく知られた原理に適合するように選択されるべきことを認識するであろう。
【０２０４】
用語「置換された」は、命名された置換基による複数程度の置換を含むことができる。複数の置換基部分が開示されまたは特許請求される場合、置換された化合物は、単独でまたは複数で、開示されたまたは特許請求された置換基部分の１以上で独立して置換され得る。
【０２０５】
式ＶＩの化合物は１以上の不斉中心を含み、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式ＶＩの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【０２０６】
いくつかの好ましい実施形態において、ｎは０、１、２または３である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は以下の立体化学を有する。
【０２０７】
【化１８１】
2007535558.tif 000078
本明細書中に記載された化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含み、特に断りのない限り、Ｅおよび／またはＺ幾何異性体を共に含むことを意味する。いくつかの実施形態において、Ｅ幾何中心が好ましい。
【０２０８】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、互変異性体という、水素の結合点が異なって存在し得る。そのような例はケト−エノール互変異性体として知られたケトン形態およびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式ＶＩの化合物内に含まれる。
【０２０９】
好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物は、ＭＡＰキナーゼインヒビターであり、そして／または例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療において、ＭＡＰキナーゼの阻害が望まれる方法で用いられる。
【０２１０】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物（またはその塩）の新規なサブセットが提供され、ここで、Ｒ１は
【０２１１】
【化１８２】
2007535558.tif 000079
好ましくは
【０２１２】
【化１８３】
2007535558.tif 000080
またはその塩であり、
ここで、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；および
Ｒ４は所望により置換されていてもよい
【０２１３】
【化１８４】
2007535558.tif 000081
であり；但し、Ｒ２が１個〜３個の炭素原子からのアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１個〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている。
【０２１４】
Ｒ４の置換基はピリミジニル、ピリジニルまたはイミダゾリル環の炭素および／またはヘテロ原子の１以上の空の位置に存在し得る。適切な置換基の例としては、限定されるものではないが、酸素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または所望により置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。特に好ましいＲ４置換基としては−ＯＣＨ３および−ＮＨ−フェニル基が挙げられる。
【０２１５】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４置換基としては、Ｎ−オキシド、例えば、
【０２１６】
【化１８５】
2007535558.tif 000082
が挙げられる。
【０２１７】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０２１８】
【化１８６】
2007535558.tif 000083
であり得る。
【０２１９】
特に好ましいＲ２基としては、低級アルキル、例えば、１個〜４個の炭素原子からのアルキル、ジメチルアミノ、または１−メチルプロピル、特に、イソプロピル、フェニル、または水素が挙げられる。
【０２２０】
さらにいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は１個〜３個の炭素原子からのアルキル、フッ素、塩素、またはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル；あるいは１個〜３個の炭素原子からのアルキル、フッ素、塩素、またはトリフルオロメチルから独立して選択される２つの基で二置換されたフェニルである。特に好ましいのは４−フルオロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２２１】
化合物の特に好ましい基は、Ｒ２が水素、フェニル、またはイソプロピル基であり；Ｒ５が３−トリフルオロメチルフェニル、または４−フルオロフェニル基であり；およびＲ４が４−ピリジニル基、４−ピリミジニル基、または４−イミダゾリル基、特に、２−メトキシ−４−ピリミジニル、２−アミノフェニル−４−ピリミジニル、または２−アミノフェニル−４−ピリジニルである。化合物のこの特に好ましい基内では、Ｒ５が３−トリフルオロメチルフェニル基であるものが特に好ましい。
【０２２２】
式ＶＩの化合物の好ましい基は式ＶＩａ
【０２２３】
【化１８７】
2007535558.tif 000084
［式中、Ｒ１は
【０２２４】
【化１８８】
2007535558.tif 000085
であり；
好ましくは
【０２２５】
【化１８９】
2007535558.tif 000086
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
該ピリミジニル環は所望により置換されていてもよく；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が１個〜３個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１個〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている］
の化合物、またはその塩である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、該ピリミジニル環は置換されていない。他の実施形態において、該ピリミジニル環は、例えば、所望により置換されていてもよいアミノ基、特に−ＮＨ−フェニルで置換されるか、または所望により置換されていてもよいアルコキシル基、特に、−Ｏ−ＣＨ３で置換されている。
【０２２７】
式ＶＩの化合物のもう１つの好ましい基は、式ＶＩｂ：
【０２２８】
【化１９０】
2007535558.tif 000087
［式中、Ｒ１は
【０２２９】
【化１９１】
2007535558.tif 000088
好ましくは
【０２３０】
【化１９２】
2007535558.tif 000089
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
該ピリジニル環は所望により置換されていてもよく；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が１個〜３個の炭素原子からのアルキル、トリフルオロメチル、アルキルが１個〜４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである場合、Ｒ４は置換されている］
の化合物、またはその塩である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、該ピリジニル環は置換されていない。他の実施形態において、ピリジニル環は、例えば、所望により置換されていてもよいアミノ基、特に、−ＮＨ−フェニルで置換されている。
【０２３２】
本発明の化合物の特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２３３】
【化１９３】
2007535558.tif 000090
【０２３４】
【化１９４】
2007535558.tif 000091
本発明の化合物のより特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２３５】
【化１９５】
2007535558.tif 000092
【０２３６】
【化１９６】
2007535558.tif 000093
他の特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２３７】
【化１９７】
2007535558.tif 000094
【０２３８】
【化１９８】
2007535558.tif 000095
式ＶＩの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。エナンチオマーの対は、例えば、分割剤としての光学的に活性なアミンの使用によって、あるいはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。ラセミ混合物は、多数の慣用的方法のいずれかによってそれらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらはキラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化、引き続いての、クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化を含む。
【０２３９】
別法として、一般式ＶＩの化合物のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物はエナンチオマー的に純粋な（または実質的にエナンチオマー的に純粋な）処方として用いられる。
【０２４０】
本発明の式ＶＩのピラゾールを合成するための詳細は、後に実施例１０および１１に供される。具体的には、実施例１０は４つのＮ−ピリジルピラゾールを合成する例を提供し、実施例１１は８つのＮ−ピリミジニルピラゾールを合成する方法を提供する。
【０２４１】
（Ｅ．置換されたピロールシリーズ）
本発明のいくつかの態様において、本明細書中に記載された方法は、式ＶＩＩ：
【０２４２】
【化１９９】
2007535558.tif 000096
［式中、Ｒ１は
【０２４３】
【化２００】
2007535558.tif 000097
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数であり；
Ｒ２が所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３がいずれかの置換基であり；
Ｒ４が所望により置換されていてもよい
【０２４４】
【化２０１】
2007535558.tif 000098
であり；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の置換されたピロール、またはその塩である、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットを使用する。
【０２４５】
Ｒ１の架橋基における点線は、該架橋基がエチル（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）基またはエテニル（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−）基いずれかであり得ることを示すことを意味する。また、その塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、多形、代謝産物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンは式ＶＩＩの範囲内に入ると考えられる。好ましい塩としてはカルシウム、ナトリウムおよびカリウムの塩が挙げられる。
【０２４６】
また、式ＶＩＩの範囲内にあると考えられるのは、Ｒ４のピリミジニル、ピリジニルまたはイミダゾリル環が該環のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合されている化合物である。
【０２４７】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等は化学構造連結性のよく知られた原理に適合して選択されるべきことを認識するであろう。
【０２４８】
用語「置換された」は、命名された置換基による複数程度の置換を含むことができる。複数の置換基部分が開示されまたは特許請求されている場合、置換された化合物は、単独でまたは複数で、１以上の開示されたまたは特許請求された置換基部分で独立して置換することができる。
【０２４９】
式ＶＩＩの化合物は１以上の不斉中心を含む、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとしえて存在し得る。本発明は、式ＶＩＩの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【０２５０】
いくつかの好ましい実施形態において、ｎは０、１、２または３である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は以下の立体化学を有する。
【０２５１】
【化２０２】
2007535558.tif 000099
本明細書中に記載された化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含み、断りのない限り、Ｅおよび／またはＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。いくつかの実施形態において、Ｅ幾何異性体が好ましい。
【０２５２】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、互変異性体という、水素の結合点が異なって存在し得る。そのような例はケト−エノール互変異性体として知られたケトン形態およびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式ＶＩＩの化合物内に含まれる。
【０２５３】
好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物はＭＡＰキナーゼインヒビターであり、そして／または例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療において、ＭＡＰキナーゼの阻害が望まれる方法で用いられる。
【０２５４】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物（またはその塩）の新規なサブセットが提供され、ここに、Ｒ１は
【０２５５】
【化２０３】
2007535558.tif 000100
好ましくは
【０２５６】
【化２０４】
2007535558.tif 000101
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；および
Ｒ４は所望により置換されていてもよい
【０２５７】
【化２０５】
2007535558.tif 000102
所望により置換されていてもよい
【０２５８】
【化２０６】
2007535558.tif 000103
または置換された
【０２５９】
【化２０７】
2007535558.tif 000104
である。
【０２６０】
Ｒ４の置換基はピリミジニル、ピリジニルまたはイミダゾリル環の炭素原子および／またはヘテロ原子の１以上の空の位置に存在し得る。適切な置換基の例としては、限定されるものではないが、酸素、メチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または所望により置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ４は１以上の所望により置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリミジニル環である。特に好ましいＲ４置換基としては、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、および−ＮＨ−フェニルが挙げられる。
【０２６１】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４の置換基としては、Ｎ−オキシド、例えば：
【０２６２】
【化２０８】
2007535558.tif 000105
が挙げられる。
【０２６３】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０２６４】
【化２０９】
2007535558.tif 000106
であり得る。
【０２６５】
式ＶＩＩの化合物の特に好ましい基は、Ｒ２がイソプロピルまたはイソブチルのような分岐したアルキル基であるものである。特に好ましいのはイソプロピルである。
【０２６６】
式ＶＩＩの化合物のもう１つの好ましいクラスは、Ｒ５が置換されたフェニル基であって、好ましくは１個〜３個の置換基を含む化合物である。適切なＲ５の置換基の例としては、ハロゲン原子、例えば、フッ素、臭素、塩素、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロフェニル、またはトリフルオロメチル基が挙げられる。特に好ましいのは４−フルオロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２６７】
式ＶＩＩの化合物のもう１つの好ましいクラスは、Ｒ３が−ＣＯＮＨ−Ｗであり、ここに、Ｗが所望により置換されていてもよいフェニルである化合物である。適切な置換基の例としては、限定されるものではないが、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または所望により置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。特に好ましいのは、Ｗが置換されていないフェニルである化合物である。
【０２６８】
化合物の特に好ましい基は、Ｒ２がイソプロピルであり；Ｒ５が４−フルオロフェニルであり；Ｒ３が−ＣＯＮＨ−フェニルであり；およびＲ４が４−ピリミジニル基、２−メチル−４−ピリジニル基、２−アミノ−４−ピリジニル基、２−アミノフェニル−４−ピリジニル基、２−アミノメチル−４−ピリミジニル基、２−アミノメチル−４−ピリジニル基、または４−イミダゾリル基、特に、４−ピリミジニル、２−メトキシ−４−ピリミジニル、２−アミノ−４−ピリミジニル、または２−アミノフェニル−４−ピリミジニルを含むものである。
【０２６９】
式ＶＩＩの化合物の好ましい基は式ＶＩＩａ：
【０２７０】
【化２１０】
2007535558.tif 000107
［式中、Ｒ１は
【０２７１】
【化２１１】
2007535558.tif 000108
好ましくは
【０２７２】
【化２１２】
2007535558.tif 000109
であり；
ここに、ｎはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、またはアリールまたはヘテロアリールであり；
該ピリミジニル環は所望により置換されていてもよく；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、またはその塩である。いくつかの実施形態において、該ピリミジニル環は置換されていない。他の実施形態において、該ピリミジニル環は、例えば、所望により置換されていてもよいアミノ基、特に、−ＮＨ２または−ＮＨ−フェニルで置換されるか、または所望により置換されていてもよいアルコキシル基、特に−Ｏ−ＣＨ３で置換されている。
【０２７３】
式ＶＩの化合物のもう１つの好ましい基は、式ＶＩＩｂ：
【０２７４】
【化２１３】
2007535558.tif 000110
［式中、Ｒ１は
【０２７５】
【化２１４】
2007535558.tif 000111
好ましくは
【０２７６】
【化２１５】
2007535558.tif 000112
であり；
ここに、ｎは０またはいずれかの整数、好ましくは０、１または２であり；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
該ピリジン環は置換されており；
およびＲ５は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
の化合物、またはその塩である。
【０２７７】
本発明の化合物の特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２７８】
【化２１６】
2007535558.tif 000113
【０２７９】
【化２１７】
2007535558.tif 000114
本発明の化合物のより特に好ましい例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２８０】
【化２１８】
2007535558.tif 000115
【０２８１】
【化２１９】
2007535558.tif 000116
【０２８２】
【化２２０】
2007535558.tif 000117
式ＶＩＩの化合物は、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたは酢酸エチル、またはその混合物からの例えば分別結晶化によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。エナンチオマーの対は、例えば、分割剤としての光学的に活性なアミンの使用によって、あるいはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。ラセミ混合物は多数の慣用的方法のいずれかによってそれらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化、続いての、クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【０２８３】
別法として、一般式ＶＩＩの化合物のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体特異的な合成によって得ることができる。好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物はエナンチオマー的に純粋な（または実質的にエナンチオマー的に純粋な）処方として投与される。
【０２８４】
本発明の式ＶＩＩのピロールを合成するための詳細は、以下の実施例１２に提供される。
【０２８５】
（Ｆ．スタチンラクトンおよびもう１つの活性剤の組合せ）
もう１つの態様において、本発明は、１以上のさらなる活性剤、好ましくは薬理活性剤とスタチンラクトンとの組合せを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態は２以上のスタチンラクトン；スタチンの２以上のヒドロキシ酸形態；２以上の非−スタチン抗−炎症剤；スタチンラクトンおよびスタチンのヒドロキシ酸形態；非−スタチン抗−炎症剤およびスタチンラクトン；ならびに非−スタチン抗−炎症剤およびスタチンのヒドロキシ酸の形態を含む組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、そのような組合せは約９９：１〜約１：９９のモル比率を有する。好ましくは、モル比率の範囲は約８０：２０〜約２０：８０；約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０；約５０：５０；および約９０：１０〜約１０：９０から選択される。より好ましくは、モル比率は約１：９、そして最も好ましくは約１：１である。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、スタチンラクトンは同一または異なるスタチンのヒドロキシ酸形態、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わされる。いくつかの実施形態において、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸（または塩）形態は約９９：１〜約１：９９のモル比率で組合すことができる。好ましくは、スタチンラクトン：ヒドロキシ酸（または塩）のモル比率の範囲は約８０：２０〜約２０：８０；約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０；約５０：５０；および約９０：１０〜約１０：９０から選択される。より好ましくは、スタチンラクトン：ヒドロキシ酸（または塩）のモル比率は約１：９、そして最も好ましくは、約１：１である。
【０２８７】
スタチンラクトンは、好ましくは、フルバスタチンラクトン、シンバスタチンラクトン、ロバスタチンラクトン、ロスバスタチンラクトン、ピタバスタチンラクトン、グレンバスタチンラクトン、セリバスタチンラクトン、プラバスタチンラクトン、メバスタチンラクトン、ベルバスタチンラクトンおよびダルバスタチンラクトンから選択される少なくとも１つのラクトンであり、最も好ましくはアトルバスタチンラクトンである。スタチンヒドロキシ酸（または塩）は、好ましくは、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、グレンバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ベルバスタチンおよびダルバスタチンから選択される少なくとも１つの酸（または塩）であり、最も好ましくはアトルバスタチンおよび／またはピタバスタチンである。例えば、いくつかの実施形態において、アトルバスタチンのカルシウム塩および／またはピタバスタチンのナトリウム塩を用いることができる。さらにいくつかの実施形態は、リビバスタチンとしても知られているセリバスタチンのナトリウム塩；フルバスタチンのナトリウム塩；および／またはＮＫ−１０４ともいわれるニスバスタチンを用いる。例えば、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  １９９９；２４（５），ｐｐ．５１１−５１３参照。
【０２８８】
スタチンのヒドロキシ酸（または塩）形態と組み合わされたスタチンラクトンを含む組成物のさらなる詳細は実施例４に提供される。具体的には、実施例４ａは、１：１の比率で、アトルバスタチンラクトンおよびアトルバスタチンカルシウムを含むゲル処方を記載する。実施例４ｂは、１：１の比率で、アトルバスタチンラクトンおよびアトルバスタチンカルシウムを含む錠剤処方を記載する。実施例４ｃは、１：１の比率にて、アトルバスタチンラクトンおよびピタバスタチンカルシウムを含む錠剤処方を記載する。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、スタチンラクトンは非−スタチン抗−炎症剤と組み合わされる。例えば、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤は約９９：１〜約１：９９のモル比率で組み合わせることができる。好ましくは、スタチンラクトン：非−スタチン抗−炎症剤のモル比率の範囲は約８０：２０〜約２０：８０；約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６；約６０：４０〜約４０：６０；約５０：５０；および約９０：１０〜約１０：９０から選択される。より好ましくは、スタチンラクトン：非−スタチン抗−炎症剤のモル比率は約１：９、最も好ましくは約１：１である。スタチンラクトンは、好ましくは、フルバスタチンラクトン、シンバスタチンラクトン、ロバスタチンラクトン、ロスバスタチンラクトン、ピタバスタチンラクトン、グレンバスタチンラクトン、セリバスタチンラクトン、プラバスタチンラクトン、メバスタチンラクトン、ベルバスタチンラクトンおよびダルバスタチンラクトンから選択される少なくとも１つのラクトンであり、最も好ましいのはアトルバスタチンである。
【０２９０】
非−スタチン抗−炎症剤は、スタチンラクトンまたはスタチンのヒドロキシ酸形態またはその塩でないいずれかの剤であり得る。好ましくは、該非−スタチン抗−炎症剤は免疫抑制剤、ステロイド抗−炎症剤、抗−ヒスタミン、肥満細胞安定化剤および抗−オータコイド、プロテインキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼインヒビター、疾患−修飾抗−リウマチ薬物（ＤＭＡＲＤ）、より好ましくは、非−ステロイド抗−炎症剤（ＮＳＡＩＤ）から選択することができる。
【０２９１】
好ましい免疫抑制剤は、例えば、ミコフェノレートモフェチル、サイクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、ピメクロリウス、シロリムスなどを含む。好ましいステロイド抗−炎症剤は、例えば、処方および非処方の局所およびエアロゾルの、コルチコステロイド、コルチゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンフォスフェート塩、プレドニゾン、プレドニゾロンホスフェート塩、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、トリアノシノロンアセトニドなどを含む。
【０２９２】
好ましい非−ステロイド抗−炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、例えば、サリシレート、アセチルサリチル酸、サルチル酸ナトリウム、コルヒチン、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニザル、サリチル酸、スルファザラジン、オルサラジン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、マクロライド免疫抑制剤、トルメチン、クロベタゾール、ダプゾン、ジフロラゾン、ハロベタゾール、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メファナム酸、メクロフェナム酸、パラ−アミノフェノール、プロピオン酸、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン、ナブメトン、ダルブフェロン、リコフェロン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブ、パレコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＬＡＳ−３４４７５、ＧＭ−４０６，３８１、ＣＳ−５０１、Ｐ−５４、ＦＫ−３３１１、Ｓ−２４７４、アジュレミン酸等、ならびにその薬学的に受容可能な塩を含む。他の好ましいＮＳＡＩＤは、例えば、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびトロンボキサン、およびシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する他の剤、特に、特異的シクロオキシゲナーゼインヒビターを含む。
【０２９３】
非−スタチン抗−炎症剤と組み合わせたスタチンラクトンを含む組成物のさらなる詳細は実施例４で提供される。具体的には、実施例４ｄは、１：１の比率の、アトルバスタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤のナプロキセンナトリウムを含む軟膏を記載する。実施例４ｅは、１：１の比率の、アトルバスタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤のジクロフェナクを含む軟膏を記載する。実施例４ｆは、１：９の比率の、アトルバスタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤アミノサリチル酸を含む直腸坐薬を記載する。実施例４ｇ、４ｈ、および４ｉは、各々、軟膏、ゲルおよびクリームを記載し、各々、１：１の比率の、アトルバスタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症性インドメタシンを含む。
【０２９４】
本発明のいくつかの実施形態において、２以上の前記化合物、形態および／または剤を含む組成物は相乗効果を提供する。相乗効果とは、２以上の化合物、形態および／または剤が一緒に働いて、いずれかの１つの化合物、形態および／または剤単独のそれよりも優れたおよび／またはより大きな合計効果を生じるものをいうことができる。例えば、合計効果は、ＭＡＰキナーゼの阻害のより大きなパーセンテージ増加および／またはＭＡＰキナーゼ−関連イン・ビトロおよび／またはイン・ビボ効果の阻害のより大きなパーセンテージ増加、および／またはＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療における有効性のより大きなパーセンテージ増加であり得る。例えば、相乗効果は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％より大きな増加であり得る。
【０２９５】
好ましい実施形態において、スタチンラクトンおよび１以上の他の活性剤の組合せは、炎症を低下または阻害するのに対する相乗効果を示す。例えば、本発明の組合せの使用は、組合せの１または他の成分単独を用いる効果と比較して、炎症による腫れのより大きなパーセンテージ減少を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態において、アトルバスタチンラクトンとアトルバスタチンヒドロキシ酸（または塩）；アトルバスタチンラクトンとピタバスタチンヒドロキシ酸（または塩）；またはアトルバスタチンラクトンとインドメタシンとの組合せは、アトルバスタチンラクトン単独、アトルバスタチンヒドロキシ酸（または塩）単独、ピタバスタチンヒドロキシ酸（または塩）単独、および／またはインドメタシン単独を用いる効果と比較して、炎症を低下または阻害する相乗効果を生じる。所与の仮説、理論および／または作用メカニズムに限定されるものではなく、アトルバスタチンラクトンは、前記したような炎症シグナリングカスケードに中枢的に関与するｐ３８α  ＭＡＰキナーゼを阻害することによって作用できる。炎症の低下または阻害に対する相乗効果を提供するそのような組合せのさらなる詳細は、例えば、後の実施例８に提供され、ここに、アトルバスタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤インドメタシンの組合せを含む処方での処置は、炎症に対する相乗的阻害効果を生じる。
【０２９６】
（ＩＩ．処置の方法）
本発明のもう１つの態様は、薬学的組成物を用いる方法、およびキナーゼ−関連および／またはレダクターゼ−関連化合物、好ましくはＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するための本明細書中に記載された化合物を含むキット、ならびにＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療のための公知の化合物、およびＭＡＰキナーゼ−および／またはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患、特に炎症性疾患の治療のための新規な組合せの新規な使用に関する。
【０２９７】
本発明は、動物被験体の治療のための方法、薬学的組成物、およびキットを提供する。本明細書中で用いる用語「動物被験体」はヒトならびに他の哺乳動物を含む。本明細書中で用いる用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、治療的利点および／または予防的利点を達成することを含む。治療的利点とは、治療すべき基礎となる障害の根絶または軽減を意味する。例えば、関節炎患者において、治療的利点は基礎となる関節炎の根絶または軽減を含む。また、治療的利点は、患者が基礎となる障害に依然として罹り得るという事実にもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎となる障害に関連する生理学的兆候の１以上の根絶または軽減で達成される。例えば、本発明のＭＡＰキナーゼインヒビターは、慢性関節リウマチが根絶される場合のみならず、関節における固さまたは腫れのような、慢性関節リウマチに伴う他の障害または不快に関連して改善が患者で観察される場合に、治療的利点を提供する。同様に、本発明の組成物が、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患、例えば、発赤、発疹、腫れ、痒み、刺激、乾燥、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）、フレーキング（ｆｌａｋｉｎｇ）、疼痛、体温上昇、正常機能の喪失等を含めた、炎症および／または自己免疫疾患に関連する他の兆候を軽減することにおいて治療的利点を提供することができる。
【０２９８】
予防的利点については、本発明の薬学的組成物は、疾患の診断はなされ得ていないが、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を発症する危険性がある患者、またはそのような疾患の生理学的兆候の１以上を報告する患者に投与することができる。投与は疾患が発生するのを妨げることができるか、あるいはそれは発症する疾患を低下させ、減少させ、短縮しおよび／またはそうでなければ軽減することができる。
【０２９９】
（Ａ．ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療）
本明細書中で用いる用語「ＭＡＰキナーゼ−関連疾患」とは、アレルギー、炎症および／または自己免疫応答のシグナリングカスケードに関与するタンパク質キナーゼの活性を直接的にまたは間接的に低下することが望ましい疾患、および／またはプロテインキナーゼの１以上の産物の産生および／または効果を直接的にまたは間接的に低下させることが望ましい疾患をいう。例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに対する応答、またはその発現を含めた）炎症、アポトーシス、増殖および分化に関連するシグナル変換経路の他の化学的メッセンジャーのような１以上のプロ−炎症性サイトカインの過剰産生あるいは望まない産生を含むことができる。
【０３００】
ＭＡＰキナーゼ−関連疾患の例は、限定されるものではないが、アレルギー性、炎症性および自己免疫疾患、例えば眼アレルギー、眼炎症および／または眼自己免疫疾患；耳のアレルギー性、炎症性および／または自己免疫疾患；皮膚および皮膚構造物のアレルギー性、炎症性および／または自己免疫疾患；胃腸アレルギー性、胃腸炎症性および／または胃腸自己免疫疾患；呼吸器系のアレルギー性、呼吸器系の炎症性および／または呼吸器系の自己免疫疾患；ならびに関節炎、慢性関節リウマチ、および／または筋肉骨格系の他の炎症性／自己免疫疾患；骨関節炎；血管炎症性疾患、血管炎、（潰瘍性結腸炎およびクローン病を含めた）炎症性腸疾患、セリアックスプルー、アクネ、乾癬（ならびに扁平苔癬のような他の丘疹鱗屑）、局所皮膚炎；アトピー性皮膚炎（湿疹を含む）、刺激性接触皮膚炎、内毒素血症、再狭窄、敗血症、およびトキシンショック症候群、ならびに移植片拒絶を含む。他のＭＡＰキナーゼ−関連疾患は老化、光−老化、悪液質、らい病、リーシュマニア症、喘息、慢性骨盤疼痛、炎症性筋肉病、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、胃炎、膣炎、結膜炎、間質性膀胱炎、慢性疲労症候群、骨粗しょう症、強皮症などを含む。ＭＡＰ−キナーゼ関連疾患は糖尿病、慢性閉塞性肺病、ならびにアテローム性動脈硬化症のような心血管−関連疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、虚血性−再灌流負傷および他の血管炎症疾患を含むこともできる。ＭＡＰ−キナーゼ関連疾患は例えば、多発性骨髄腫、線維性障害のような癌を含めた増殖性障害、糸球体腎炎のようなメサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性腎臓障害悪性腎硬化症、血栓微小血管障害症候群、器官移植体拒絶および糸球体障害を含むこともできる。ＭＡＰ−キナーゼ関連疾患は神経変性病、例えば、アルツハイマーおよび疼痛感覚、ならびにウイルス、細菌および真菌感染のような感染症を含むこともできる。
【０３０１】
本発明の組成物、キットおよび方法で治療可能な他の疾患は、可溶性ＴＮＦ受容体、抗−ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＴＬＦ−α変換酵素インヒビター、プロテイン−チロシンキナーゼのインヒビターおよび／またはプロテインセリンのインヒビター／ＭＡＰキナーゼファミリーのスレオニンキナーゼで現在治療されるものを含み、好ましくは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼおよび／またはストレス−活性化プロテインキナーゼ／Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）のインヒビターで現在治療される疾患を含む。最も好ましくは本発明の実施で治療可能な疾患は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼに関するもの、例えば、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ活性の阻害によって現在治療される疾患を含む。
【０３０２】
プロテインキナーゼ、例えば、ＭＡＰキナーゼの活性の低下は該キナーゼを「阻害する」ともいう。用語「阻害する」および「阻害性」のようなその文法的語形変化は完全な阻害を必要としないが、キナーゼ活性の低下をいう。そのような低下は阻害効果の不存在下における、例えば、インヒビターの不存在下における酵素の活性の好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％である。逆に、語句「阻害しない」およびその文法的語形変化は、化合物の存在下における酵素活性の、約２０％未満、約１０％未満、好ましくは約５％未満の低下がある状況をいう。さらに、語句「実質的に阻害しない」およびその文法的語形変化は、化合物の存在下における酵素活性の、約３０％未満、約２０％未満、好ましくは約１０％未満の低下がある状況をいう。
【０３０３】
酵素活性を低下させる能力は、化合物、または化合物の組合せの酵素に向けてのまたはそれに対する能力または活性の尺度である。能力は、好ましくは、ＩＣ５０、Ｋｉおよび／またはＥＤ５０値に関する無細胞、全細胞および／またはイン・ビボアッセイによって測定される。ＩＣ５０値は、与えられた組の条件下で半分（５０％）だけ酵素活性を阻害するのに必要な化合物の濃度を表す。Ｋｉ値は、酵素に対する阻害化合物の結合についての平衡親和性定数を表す。ＥＤ５０値は、生物学的アッセイにおける半−最大応答を行うのに必要な化合物の量を表す。これらの尺度のさらなる詳細は当業者によって認識され、生化学、酵素学などについての標準的テキストで見出すことができる。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表される１以上の形態の化合物はＭＡＰキナーゼを阻害する。これらの化合物はイン・ビトロおよび／またはイン・ビボにおいて抗−炎症効果を発揮することができ、ヒトおよび他の哺乳動物において、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患、例えば、アレルギー性、炎症性および／または自己免疫疾患の治療で有用な薬学的組成物についての基礎を形成することができる。ある実施形態において、例えば、これらの組成物はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生、およびそれに関連するシグナリング経路を低下させる。
【０３０５】
前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたは親油性部分またはそのアナログを含む。これらのアナログのいくつかはラクトンおよび／または酸形態におけるＭＡＰキナーゼインヒビター活性を保持し、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与することによって、本発明の実施において、例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療する方法において有用である。例えば、図５に示すある種のラクトン誘導体は、前記で詳細に記載したように、いくつかの実施形態で好ましい。
【０３０６】
また、前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、ＸはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、スタチン、合成スタチン、またはそのアナログの親油性部分を含む。これらのアナログのいくつかはラクトンおよび／または酸形態でＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈し、そのような化合物の少なくとも１つの有効量を被験体に投与することによって、本発明の実施において、例えば、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療する方法において有用である。例えば、図７に示されたある種のラクトン誘導体は前記にて詳細に記載したようにいくつかの実施形態において好ましく、他方、図８に示された特異的ラクトン誘導体はなおより好ましい。いくつかの実施形態において、そのような化合物の酸形態もまたＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈する。いくつかの好ましい実施形態において、ＭＡＰキナーゼ阻害は、ファルネシルピロフォスフェート、ゲラニルゲラニルピロフォスフェート、メバロネート、またはメバロネートのいずれかの下流産物の添加によって逆行されない。いくつかの実施形態において、ラクトン形態は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害しないか、または実質的に阻害しない。いくつかの好ましい実施形態において、ラクトン形態は、局所適用および／または直腸投与のために溶液、懸濁液、軟膏および／または坐薬に処方することができる。該処方は炎症の領域に適用して、例えば、後により詳細に記載するように局所的効果を発揮することができる。好ましくは、そのような実施形態において、ほとんどまたは全く全身効果は観察されない。
【０３０７】
式Ｉの化合物のもう１つのサブセットは、メバサチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、グレンバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、ジヒドロエプタスタチン、イタバスタチン、Ｌ−１５４８１９、アドビコール、Ｌ−６５４９６９、および高コレステロール血症のような障害を治療するのに用いる他のスタチン薬物を含めた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターである。
【０３０８】
これらの化合物の場合において、本発明は、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患、例えば、炎症病、特に、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が望まれ、および合成スタチンラクトンが用いられる疾患を治療するにおける、式Ｉの対応するラクトンの使用に関する。例えば、そのような化合物は、有効量のスタチンラクトンを被験体に投与することによって、炎症性疾患を治療するのに用途を見出し、ここに、該ラクトンはＭＡＰキナーゼを阻害する。例えば、図６に示されたスタチンラクトンが、いくつかの実施形態において、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するのに好ましい。より好ましいスタチンラクトンはアトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンに由来するものである。いくつかの好ましい実施形態において、ＭＡＰキナーゼ阻害はファルネシルピロフォスフェート、ゲラニルゲラニルピロフォスフェート、メバロネート、またはメバロネートのいずれかの下流産物の添加によって逆行されない。いくつかの好ましい実施形態において、該ラクトンは、酸を形成するために、加水分解されないか、あるいは実質的に加水分解されない。そのようないくつかの実施形態において、該ラクトンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害しないか、または実質的に阻害しない。これらの好ましい実施形態のいくつかにおいて、ラクトン形態は局所適用および／または直腸投与のために溶液、懸濁液、軟膏および／または坐薬に処方することができる。該処方は炎症の領域に適用して、例えば、後により詳細に記載するように、局所的効果を発揮することができる。好ましくは、そのような実施形態において、ほとんどまたは全く全身効果が観察されない。いくつかの実施形態において、そのような化合物の酸形態もまたＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈する。
【０３０９】
表Ｉは、２つのクラスのスタチンの各々のラクトン誘導体によるｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ活性のイン・ビトロ阻害を示す。
【０３１０】
【化２２１】
2007535558.tif 000118
アトルバスタチンおよびフルバスタチンのδ−ラクトン形態は、ヒトｐ３８α  ＭＡＰキナーゼに対する阻害活性を示す。アトルバスタチンラクトンは約２０μＭのＩＣ５０を与え、他方、フルバスタチンラクトンはいくつかの実施形態において約４５μＭのＩＣ５０値を呈した。また、フルバスタチンの酸／塩形態（例えば、フルバスタチンナトリウム）はｐ３８α  ＭＡＰキナーゼを阻害し、いくつかの実施形態において、約３４μＭのＩＣ５０を示す。
【０３１１】
さらに、前記した式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含めた、閉環構造または環状形態に好都合な構造を有する、ある種の親油性ＭＡＰキナーゼインヒビター並びに親油性部分およびそのアナログもまたＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈することができる。親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたはその親油性部分、例えば、図４のＭＡＰキナーゼインヒビター、ならびに図５のもののような親油性部分またはそのアナログを含む構造は、いくつかの実施形態において好ましい。
【０３１２】
さらに、前記した式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含めた、閉環構造または環状形態に好都合なように修飾された構造を有する公知の親油ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのあるアナログもまたＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈することができる。そのような構造は、例えば、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与することによって、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するための方法において、本発明の実施で有用であり得る。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害しないか、または実質的に阻害しない。スタチンまたはスタチンの親油性部分、例えば、図６のスタチン、ならびに図７および８のもののようなスタチンアナログの親油性部分を含む構造は、いくつかの実施形態において好ましい。より好ましい実施形態は、合成スタチンからのデス−オキソおよびδ−ラクタム誘導体、または前記したようなアトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンからのデス−オキソおよびδ−ラクタム誘導体を含む。
【０３１３】
また、本発明は、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するのに用いることができるキットも含む。これらのキットは、本明細書中に記載された化合物または化合物の組合せ、好ましくは、本明細書中に記載された種々の方法およびアプローチに従って当該キットを用いることを教示する指令書を含む。そのようなキットは、科学文献刊行物、パッケージインサート材料、臨床試験の結果および／またはこれらの要約等のような情報も含み、これは、化合物の活性および／または利点を示し、またはそれを確立する。そのような情報は、種々の研究、例えば、イン・ビボモデルを含む実験動物を用いる研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。本明細書中に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方薬局等を含めたヘルスプロバイダーに提供され、市販されおよび／または促進することができる。
【０３１４】
（Ｂ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の治療）
本明細書中で用いる用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を直接的にまたは間接的に低下させることが望ましい疾患、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの１以上の産物の産生および／または効果を直接的にまたは間接的に低下させることが望ましい疾患をいう。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患は、上昇したレベルのＬＤＬコレステロールのような、上昇したレベルのコレステロール、特に、血漿中の非−ＨＤＬコレステロールを含むことができる。代表的には、患者は多数の基準に基づいて高いまたは上昇したコレステロールレベルを有すると考えられる。例えば、本明細書において参考として援用されるＰｅａｒｌｍａｎ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．１１２（２）：１３−２６（２００２）参照。ガイドラインは、ＨＤＬレベルと比較したＬＤＬのような血清脂質プロフィールを含む。
【０３１５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の例は高コレステロール血症、高脂血症のような脂質障害、およびアテローム性硬化症を含めたアテローム発生および心血管病のその続発症、他の血管炎症性疾患、心筋梗塞、虚血症発作、閉塞性発作、および末梢血管病、ならびにコレステロール生合成経路のコレステロールおよび／または他の産物の減少が利点を生じさせることができる他の疾患を含む。本発明の組成物、キット、および方法で治療できる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患はスタチンで現在治療されるものを含む。
【０３１６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性の低下は、酵素を「阻害する」ともいう。用語「阻害する」および「阻害性」のようなその文法的語形変化は完全な阻害を必要とせずに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性の低下をいう。そのような低下は、阻害効果の不存在下における、例えば、インヒビターの不存在下における、酵素の活性の好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％である。逆に、語句「阻害しない」、およびその文法的語形変化は、化合物の存在下における酵素活性の約２０％未満、約１０％未満、好ましくは約５％未満の低下がある状況をいう。さらに、語句「実質的に阻害しない」およびその文法的語形変化は、化合物の存在下における酵素活性の約３０％未満、約２０％未満、好ましくは約１０％未満の低下がある状況をいう。
【０３１７】
酵素活性を低下させる能力は、酵素に向けての、またはそれに対する化合物または化合物の組合せの能力または活性の尺度である。能力は、好ましくは、ＩＣ５０またはＥＤ５０値に関して、無細胞、全細胞および／またはイン・ビボアッセイによって測定される。ＩＣ５０値は、条件の与えられた組の下で、半分（５０％）だけ酵素活性を阻害するのに必要な化合物の濃度を表す。Ｋｉ値は、酵素への阻害性化合物の結合についての平衡親和性定数を表す。ＥＤ５０値は、生物学的アッセイにおける半−最大応答を行うのに必要な化合物の用量を表す。これらの尺度のさらなる詳細は当業者によって認識され、生化学、酵素学等についての標準的なテキストに見出すことができる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶによって表される１以上の形態の化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。多くの実施形態において、式ＩＩの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。そのような化合物は本発明の実施において、例えば、有効量のそのような化合物の少なくとも１つを被験体に投与することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療する方法において用途を見出す。これらの化合物はイン・ビトロおよびイン・ビボにおいてコレステロールレベルを降下させることができ、および／またはＨＤＬを増加させることができ、それにより、ヒトおよび他の哺乳動物において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患、例えば、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療で有用な薬学的組成物についての基礎を形成する。
【０３１９】
前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットは、ＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたは親油性部分またはそのアナログを含む。これらのアナログのいくつかは、例えば、酸形態（式ＩＩ）において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を呈し、本発明の実施において、例えば、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療する方法において有用である。例えば、図５に示されたあるラクトン誘導体の酸形態、特に、カルボキシレート形態は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の治療のために、いくつかの実施形態において好ましい。
【０３２０】
また、前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、ＸはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、スタチン、またはそのアナログの親油性部分を含む。これらのアナログのいくつかはラクトンおよび／または酸形態、特に、酸カルボキシレート形態においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を保持し、本発明の実施において、例えば、有効量のそのような化合物の少なくとも１つを被験体に投与することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療する方法で有用である。例えば、図７に示されたあるラクトン誘導体の酸カルボキシレート形態がいくつかの実施形態で好ましい。
【０３２１】
また、前記したように、いくつかの実施形態において、本発明の化合物、または１以上のそのような化合物を含む組成物は、ＨＤＬレベルを増大させることによってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するのに用いることができる。より高いレベルのＨＤＬは、例えば、アテローム性動脈硬化症に対して保護すると考えられ、他方、低いＨＤＬは冠動脈病についての独立した危険性因子として認識される。例えば、約４０ｍｇ／ＤＬ未満のＨＤＬレベルが治療で必要と考えることができる。特定の理論および仮定に制限されることなく、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を治療するにおいて、ＨＤＬのアップレギュレーションを行うことができる。
【０３２２】
ＨＤＬをアップレギュレートするとは、ＨＤＬまたはＨＤＬレベルを「増加させる」ともいう。用語「増加させる」およびその文法的語形変化は、治療すべき被験体における、小さな、有意なおよび／または実質的な増加、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の危険性を低下させるのに十分な増加をいうことができる。そのような増加は、好ましくは、治療の不存在下における少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％のＨＤＬレベルである。好ましい実施形態において、アトルバスタチンおよびアトルバスタチンのアナログを用いてＨＤＬを増加させる。
【０３２３】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するのに用いることができるキットも含む。これらのキットは本明細書中に記載された化合物または化合物の組合せおよび、好ましくは、本明細書中に記載された種々の方法およびアプローチに従う該キットの使用を教示する指令書を含む。そのようなキットは科学的文献刊行物、パッケージインサート材料、臨床試験の結果および／またはこれらのまとめ等のような情報も含み、これは、化合物の活性および／または利点を示し、または確立する。そのような情報は、種々の研究、例えば、イン・ビボモデルを含む実験動物を用いる研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。本明細書中に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方薬局等を含めたヘルスプロバイダーに提供し、市販し、および／または促進することができる。
【０３２４】
（Ｃ．ＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方の治療）
本発明の目的の１つは、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する化合物、または化合物の組合せを記載することにある。そのような化合物または組合せは、イン・ビトロおよび／またはイン・ビボにて同時抗−炎症およびコレステロール−降下効果を発揮することができる。ある実施形態において、例えば、これらの化合物または組合せはＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生、およびそれに関連するシグナリング経路、ならびにコレステロールおよび／またはメバロネートピロホスフェート、イソペンチルピロホスフェート、ゲラニルピロホスフェート、ファルネシルピロホスフェート、ドシコール、ファルネシル化タンパク質、トランス−トランスゲラニルゲラニルピロホスフェート、ユビキノン、ゲラニル−ゲラニル化タンパク質、スクワラン等を含めたメバロネートの他の下流産物の産生の阻害を低下させる。さらに、いくつかの実施形態において、これらの化合物または組合せは、イン・ビボにて、優れた抗−アテローム発生および／または抗炎症性の効果を発揮することができる。
【０３２５】
そのような化合物または組合せは、ヒトおよび他の哺乳動物において、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方を治療するための薬学的組成物、キット、および方法についての基礎を形成することができる。さらに、そのような化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するが、ＭＡＰキナーゼを阻害しないか、または実質的に阻害しない治療と比較して、心血管病のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおいて優れた利点を提供することができる。また、本発明の組成物は、ＭＡＰキナーゼを阻害するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害しないか、または実質的に阻害しない治療と比較して、炎症性疾患のようなＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するにおいて優れた利点を提供することができる。
【０３２６】
図１０は、例えば、本発明の組成物がＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方において利点を生じる治療アプローチを示す。この図面は例としてのみ働き、断じて、本発明に関連する限定であることは意図されない。例えば、当業者であれば、示したスキームの適当な変形および修飾を容易に認識するであろうし、そのような変形および修飾もまた本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０３２７】
図１０が示すように、本発明の化合物のδ−ラクトン形態（式Ｉ）はＭＡＰキナーゼを阻害することができ、酸形態（式ＩＩ）、特に、脱プロトン化カルボキシレート形態（式ＩＩｂ）はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することができる。したがって、この治療アプローチは、例えば、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与し、例えば、アレルギー性、炎症性および／または自己免疫疾患のようなＭＡＰキナーゼ−関連疾患の治療においてプロ−炎症性サイトカイン産生を低下させる、および心血管病のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の治療においてコレステロール産生を低下させることを含む方法において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患およびＭＡＰキナーゼ−関連疾患双方において利点を提供することができる。ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼの阻害によるプロ−炎症性サイトカイン産生におけるこの低下が、例えば、ファルネシルピロホスフェートおよび／またはゲラニルゲラニルピロホスフェートのような代謝産物の作用を介して免疫変調応答を生じさせ得るいくつかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの他の免疫変調効果に加えて存在し得る。さらに、いくつかの実施形態において、ＭＡＰキナーゼ−関連経路における本発明の化合物の役割は、ゲラニルゲラニルピロホスフェートおよび／またはファルネシルピロホスフェートのような代謝産物を介するいくつかのスタチンの抗−炎症効果とは区別される。例えば、ＭＡＰキナーゼに対する、およびＭＡＰキナーゼ−キナーゼ関連疾患に対する本発明のいくつかの化合物の阻害活性は、メバロネート（例えば、ナトリウムメバロネート）、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、ファルネシルピロホスフェート、および／またはメバロネートの他の下流産物の外因性添加によって逆行させる必要はない。
【０３２８】
さらに、炎症とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連障害との間の相互作用は、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ経路双方を調節する組成物が特に有益であり得ることを意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害は、減少したＬＤＬおよび増加したＨＤＬレベルのような改良された血清脂質プロフィールを導くことができ、今度は、アテローム発生の率の低下を導くことができる。他方、（例えば、泡沫細胞を介する）アテローム形成性プラーク沈積の開始は、ＭＡＰキナーゼの阻害から由来するものを含めた、抗−炎症効果によって低下される。ＭＡＰキナーゼの阻害は、炎症プロセスに拮抗することもでき、これは、アテローム形成性プラークの破壊に寄与し、今度は、動脈血栓症、遮断等に導くことができる。その結果、式Ｉ／ＩＩの化合物を含み、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方に対する阻害活性を有する薬学的組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのみを標的化する薬剤よりも優れ得、好ましくは区別的に優れ得る。いくつかの好ましい実施形態において、そのような組成物は、アテローム性動脈硬化症のプラークの形成および破壊を含めた、アテローム発生に関連する心血管病を治療するのに区別的に優れた利点を提供することができる。さらに、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方に対する阻害活性を有する式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物または化合物の組合せを含む薬学的組成物は、再度、炎症性疾患と心血管疾患との間の相互作用のため、炎症のようなＭＡＰキナーゼ関連疾患を治療する点において、ＭＡＰキナーゼのみを標的化する薬物よりも優れ、好ましくは区別的に優れ得る。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はＭＡＰキナーゼを阻害するか、またはそれに対してより優れており、他方、同等なＸ、Ｙ、Ｚ、Ａおよび立体化学を持つ式ＩＩの対応する化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するか、またはそれに対してより優れている。いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物および式ＩＩの対応する化合物の活性または能力は、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して同様である。好ましい実施形態において、それらの各標的に対するこれらの形態の能力は、約１０００、より好ましくは約１００、最も好ましくは約１０のファクター以下だけ異なる。好ましい実施形態において、式ＩおよびＩＩの化合物は図３ｂに示された絶対立体配置を有し、前記定義のように、（Ｔ，Ｔ）絶対立体配置と表示される。
【０３３０】
他の好ましい実施形態において、ＭＡＰキナーゼに対する式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の能力は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対するその能力よりも大きい。そのような実施形態において、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関する能力は、少なくとも約１０のファクターだけ異なる。より好ましくは、能力は約１００のファクターを超えて異なり得る。最も好ましくは、能力は約１０００のファクターを超えて異なり得る。なお他の好ましい実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の能力はＭＡＰキナーゼに対するその能力よりも大きい。そのような実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼに関する能力は少なくとも約１０のファクターだけ異なる。より好ましくは、能力は約１００のファクターを超えて異なり得る。最も好ましくは、能力は約１０００のファクターを超えて異なり得る。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害し；なお他の実施形態において、式ＩＶの化合物はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する。ほとんど全ての好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。
【０３３２】
前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、Ｘは親油性ＭＡＰキナーゼインヒビターまたは親油性部分またはそのアナログを含む。これらのアナログのいくつかは、ラクトンおよび／または酸形態にてＭＡＰキナーゼ阻害活性を保有し、他方、酸および／またはラクトン形態においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性も呈する。いくつかの好ましい実施形態において、本発明のＭＡＰキナーゼアナログは式Ｉのラクトン形態におけるＭＡＰキナーゼを阻害し、式ＩＩの対応する酸形態、特に、式ＩＩｂのカルボキシレート形態においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。好ましい実施形態において、そのような化合物は本発明において、例えば、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与して、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療し、加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療することを含む方法で有用である。図５に示されたＭＡＰキナーゼアナログは、そのような好ましい実施形態の例を提供し得る。他の実施形態において、ラクトン形態はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害し；なお他の実施形態において、酸形態はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する。
【０３３３】
また、前記したように、式ＩおよびＩＩの化合物のサブセットはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターの新規なアナログであり、ここに、ＸはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、スタチン、合成スタチン、またはそのアナログの親油性部分を含む。これらのアナログのいくつかは酸および／またはラクトン形態にてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を保有し、他方、また、ラクトンおよび／または酸形態にてＭＡＰキナーゼ阻害活性を呈する。いくつかの好ましい実施形態において、本発明のスタチンアナログは式ＩＩの酸形態にて（特に、式ＩＩｂのカルボキシレート形態にて）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、式Ｉの対応するラクトン形態にて、ＭＡＰキナーゼを阻害する。好ましい実施形態において、そのような化合物は、本発明の実施において、例えば、有効量の少なくとも１つのそのような化合物を被験体に投与してＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療し、加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療することを含む方法において用途を見出す。図７に示したスタチンアナログはそのような好ましい実施形態の例を提供することができ、図８に示した特別な例はなおより好ましい実施形態を提供することができる。他の実施形態において、ラクトン形態はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害し；なお他の実施形態において、酸形態はＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害する。
【０３３４】
本発明は、ＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患、特に、アテローム発生に関連する心血管病を治療するのに用いることができるキットも含む。これらのキットはＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ双方に対して阻害活性を有する式Ｉおよび／またはＩＩの化合物を含めた、本明細書中に記載された化合物または化合物の組合せおよび、好ましくは、本明細書中に記載された種々の方法およびアプローチに従うキットの使用を教示する指令書を含むことができる。
【０３３５】
そのようなキットはまた、科学的文献刊行物、パッケージインサート材料、臨床試験結果、および／またはこれらの要約等のような情報を含み、これは、化合物または組合せの多重活性を示すか、またはそれを確立し、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼ−関連疾患を治療するにおいて、好ましくは、心血管病を治療するにおいて、どのようにしてその使用が利点および／または種々の優秀性を提供するかを示し、そして／またはそれを確立する。そのような情報は種々の研究、例えば、イン・ビボモデルを含む実験動物を用いる研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。本発明のキットは、ＭＡＰキナーゼ＋ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の組合せを呈しない他の療法と本発明のアプローチを比較する材料も含むことができる。本明細書中に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方薬局等を含めた健康プロバイダーに提供し、市販し、そして／または促進することができる。
【０３３６】
（Ｄ．炎症疾患の治療）
本発明のもう１つの態様は、炎症疾患であるＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するための、本明細書中に記載された薬学的組成物、ならびに化合物、形態および／または剤の組合せを含むキットを使用する方法に関する。本明細書中で用いる炎症疾患とは、ＭＡＰキナーゼ−、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−および／または他の経路に対する関連性に起因して炎症に関連する炎症性疾患または障害をいうことができる。本発明のいくつかの実施形態を用いて治療可能な炎症疾患は、異なる器官系を含むことができ、些細〜致死性の重症度は変化し得る。
【０３３７】
例えば、限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、加齢関連効果、アクネ、湿疹、乾癬および皮膚癌を含めた、皮膚の炎症疾患は本発明のいくつかの実施形態で治療することができる。例えば、萎縮性アクネ、臭素アクネまたは塩化アクネ（ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ａｃｎｅ）、通常のアクネ（尋常性アクネ）、集簇性アクネ、接触アクネ、接触感染性アクネ、化粧品アクネ（ａｃｎｅ  ｃｏｓｍｅｔｉｃａ）、嚢腫性アクネ、洗浄剤アクネ（ａｃｎｅ  ｄｅｔｅｒｇｉｃａｎｓ）、流行性アクネ（ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｎｅ）、夏季アクネ（ａｃｎｅ  ｅｓｔｉｖａｌｉｓ）、引掻きアクネ、前頭部アクネ、劇症アクネ、ハロゲンアクネ、硬結性アクネ（ａｃｎｅ  ｉｎｄｕｒａｔａ）、幼児アクネ、ヨードアクネ、アクネケロイド、機械的アクネ（ａｃｎｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａ）、粟粒性壊疽性アクネ、新生児アクネ、丘疹性アクネ（ａｃｎｅ  ｐａｐｕｌｏｓａ）、ピッカーアクネ（ｐｉｃｋｅｒ’ｓ  ａｃｎｅ）、ポマードアクネ（ｐｏｍｍａｄｅ  ａｃｎｅ）、月経前アクネ、膿胞性アクネ、しゅさ性アクネ、壊血病アクネ（ａｃｎｅ  ｓｃｏｒｂｕｔｉｃａ）、丘疹性壊疽性結核疹、熱帯アクネ、蕁麻疹様アクネ、痘瘡状アクネ、毒物性アクネ（ａｃｎｅ  ｖｅｎｅｎａｔａ）等を含めた種々のタイプのアクネを、本発明のいくつかの実施形態を用いて治療することができる。
【０３３８】
例えば、一般には幼児および若い成人で見られる湿疹の最も普通の形態であるアトピー性皮膚炎のような湿疹性皮膚炎を含めた種々のタイプの湿疹を本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。湿疹は、恐らくは、赤色皮膚パッチ、面皰、痂皮（ｃｒｕｓｔ）、疥癬（ｓｃａｂ）、および水放出を伴う、急性または慢性であり得る皮膚の赤色の痒い非−接触感染性炎症として存在し得る。
【０３３９】
例えば、老化に帰すことができる皮膚−関連炎症病を含めた種々の老化の効果は本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。そのような効果は皺および細い線の形成、皮膚および皮下組織のゆるみ、皮膚の弾性の喪失、皮膚の調子およびテキスチャーの低下および／または黄化を含むことができる。弾性の喪失は表皮の萎縮に起因し得、小規模で始まり、結局は、真皮中の細胞の数を減少させる。毛細血管は挫傷に対してより感受性となり得、コラーゲン代謝は遅くなり得、そして／または（他の細胞および基質の認識において役割を有すると考えられる）細胞表面分子グリコサミノグリカンの濃度は減少し得る。老化と共に、皮膚は拡大した線維芽細胞と慢性の炎症を呈し得る。日光暴露で炎症を起こした老化の効果、例えば、色素沈着マーク、毛細管拡張症、弾力線維症、および／または他の皮膚光−損傷、ならびに良性、プレ悪性および／または悪性新生物（例えば、長い日光暴露によって引き起こされる）はいくつかの実施形態で治療することもできる。老化それ自体は、例えば、炎症疾患として考えることができる。例えば、というのは、炎症応答に準備する能力は減少し、負傷に対する治癒時間は年齢と共に増加するからである。
【０３４０】
本発明のいくつかの実施形態において治療することができる皮膚の炎症疾患は、皮膚癌、および例えば限定されるものではないが、基底細胞癌腫、扁平上皮癌（ボーエン病）、（光線性角化症または脂漏性角化症のような）角化症、および／または（魚鱗癬および角皮症のような）角化の障害を含めた他の過剰増殖性皮膚障害を含む。
【０３４１】
限定されるものではないが、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、喘息等を含めた、呼吸器系の炎症疾患は、本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。アレルギー性喘息は、気道の炎症によって特徴付けられる肺のアトピー性の慢性病を含むことができる。アレルギー性鼻炎または枯草熱は、例えば、アレルゲンに応答しての、季節性、または季節に無関係に続く鼻の炎症によって特徴付けられる粘膜を冒す疾患を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態を用いて治療することができる他の粘膜炎症疾患は、葉状魚鱗癬、アクネ、酒さ等を含むことができる。
【０３４２】
限定されるものではないが、膣炎および間質性膀胱炎、および尿生殖器上皮および／または膀胱の炎症によって特徴付けられる他の疾患を含めた、尿生殖器管の炎症性疾患は本発明のいくつかの実施形態によって治療することができる。間質性膀胱炎は、機能不全膀胱グリコサミノグリカン保護層および／または増大した数の活性化された膀胱肥満細胞に関連する他の疾患を含むことができる。
【０３４３】
限定されるものではないが、腹腔病、例えば、腹腔スプルー、（潰瘍性結腸炎およびクローン病を含めた）炎症性腸疾患、腸感染、腸炎、胃炎等を含めた、胃腸管の炎症性疾患は本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。
【０３４４】
限定されるものではないが、炎症性筋肉疼痛、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症等を含めた、筋肉骨格系の炎症性疾患は本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。骨粗鬆症は、減少した骨質量、残りの骨の増大した脆弱性、および／または骨折の増大した発生率によって特徴付けられる疾患を含むことができる。
【０３４５】
限定されるものではないが、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム発生、およびアテローム性動脈硬化症の関連の心臓血管の危険性、血栓症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、虚血性−再灌流障害、末梢血管病、例えば、末梢閉塞性病等を含めた、血管系の炎症性疾患は、本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。全身循環の炎症性疾患は、内毒素血症、エリテマトーデス、敗血症、トキシックショック症候群および移植片拒絶も含むことができ、いくつかの実施形態においてやはり治療することができる。
【０３４６】
限定されるものではないが、アルツハイマー病のような、神経原性炎症および神経変性病等を含めた中枢神経系の炎症性疾患は本発明のいくつかの実施形態において治療することができる。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載された化合物、形態および／または剤の組合せを含む組成物は自己免疫疾患での治療を提供する。本明細書中に記載された自己免疫疾患は、器官または組織−特異的自己免疫疾患ならびに全身を冒すものを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において治療することができる器官または組織−特異的自己免疫疾患は、例えば、Ｉ型真性糖尿病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状線炎、悪性貧血、クローン病、アジソン病、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、乾癬、ギアン−バレー症候群、グレーヴズ病等を含む。いくつかの実施形態において治療することができる全身自己免疫疾患は、例えば、全身性エリテマトーデス、エルマトミオシティス（ｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）等を含む。
【０３４８】
前記したように、いくつかの実施形態において、スタチンラクトンおよび１以上のさらなる活性剤を含む組合せは、本明細書中で提供される炎症性疾患の１以上を治療するにおいて用いることができる。好ましい組合せは、冒された系に依存し得る。例えば、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチンの塩形態を含む組合せは、血管系および中枢神経系の炎症性疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに皮膚の炎症性疾患、特に、湿疹、乾癬、アクネ、および老化の効果の治療で好ましい。また、前記したように、好ましい組合せは、約９０：１０〜約１０：９０のモル比でのアトルバスタチンまたはピタバスタチンいずれかの塩とアトルバスタチンラクトンを含む。他の実施形態において、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤を含む組合せが好ましく、例えば、ここに、アトルバスタチンラクトンおよび非−ステロイド抗−炎症薬物を含む組合せは約９０：１０〜約１０：９０のモル比で用いられる。
【０３４９】
本発明の目的の１つは、炎症性疾患、例えば、本明細書中で提供された１以上の炎症性疾患を治療するにおいて相乗効果を生じ得る化合物の組合せを教示することである。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、スタチンラクトンおよびもう１つの活性剤の組合せは、前記にて詳細に記載したように、炎症性疾患を治療するにおいて相乗効果を提供する。炎症を治療するにおいて相乗阻害性効果を提供する組合せのさらなる詳細は、後の実施例８に提供される。
【０３５０】
（ＩＩＩ．処方、投与の経路、および有効な用量）
本発明のなおもう１つの態様は、本発明の化合物または化合物の組合せを含む薬学的組成物のための、処方、投与経路および有効な用量に関する。そのような薬学的組成物を用いて、前記にて詳細に記載したように、炎症性、ＭＡＰキナーゼ−関連、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療することができる。
【０３５１】
式Ｉ／ＩＩの化合物はラクトンまたは酸形態いずれかにて提供され得、そして／または投与後にイン・ビボにて相互変換させることができる。すなわち、δ−ラクトンまたはヒドロキシカルボン酸形態、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはアミドいずれかを、本発明で用いる処方を開発するのに用いることができる。さらに、いくつかの実施形態において、化合物は、１以上の他の化合物との、または１以上の他の形態との組み合わせで用いることができる。例えば、処方は、ラクトンおよび酸形態の相対的能力、および意図される適応症に依存して、特定の割合のラクトンおよび酸形態双方を含むことができる。例えば、ラクトン形態がＭＡＰキナーゼを阻害し、酸（カルボキシレート）形態がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、ここに、能力が同様である、ＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方を治療するための組成物において、酸形態に対するラクトンの約１：１の比率を用いることができる。２つの形態は、同一投与単位において、例えば、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、または飲料に溶解させるべき粉末のパケットにおいて、一緒に処方することができ；あるいは各形態は別々の単位、例えば、２つのクリーム、２つの坐薬、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤および該錠剤を溶解させるための液体、粉末のパケットおよび該粉末を溶解させるための液体などにて処方することができる。
【０３５２】
同様に、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、そのエステル、またはアミドは、単独で、一緒に、あるいは前記した、式ＩおよびＩＩの対応する化合物または他の化合物と組み合わせて用いることができる。例えば、式ＩＶの化合物（閉じたδ−ラクタム環）は、式ＩＩの化合物（開いた酸形態）と共に投与され得、ここに、該化合物類は同等のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａおよび立体化学を有する。そのような投与はＭＡＰキナーゼ−およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を共に治療するのに有用であり得、例えば、ここに、該ラクタム形態はＭＡＰキナーゼを阻害し、該酸（カルボキシレート）形態はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。該２つの形態は一緒に、同一の投与単位において、例えば、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、または飲料に溶解させるべき粉末のパケットにおいて処方することができるか；あるいは各形態は別々の単位にて、例えば、２つのクリーム、坐薬、錠剤、２つのカプセル、錠剤および該錠剤を溶解させるための液体、粉末のパケット、および該粉末を溶解させるための液体などにて処方することができる。
【０３５３】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明で用いる化合物の生物学的有効性および特異性を保持し、かつ生物学的に望ましくないものではないか、またはそうでなくて望ましくないものではない塩を意味する。例えば、薬学的に受容可能な塩は、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するにおいて、例えば、炎症性、ＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおいて本発明の化合物の有益な効果に干渉しない。
【０３５４】
代表的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのイオン等のような無機イオンのものである。そのような塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との塩を含む。加えて、化合物がカルボキシ基または他の酸性基を含有する場合、それは無機塩基または有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩に変換することができる。適当な塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等を含む。
【０３５５】
薬学的に受容可能なエステルまたはアミドとは、本発明で用いる化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的に望ましくないものではないか、またはそうでなくて望ましくないものではないものをいう。例えば、該エステルまたはアミドは、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するにおいて、例えば、炎症性、ＭＡＰキナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患を治療するにおいて本発明の化合物の有益な効果に干渉しない。代表的なエステルは、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコール等を含む。代表的なアミドは、置換されていないアミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド等を含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、前記したように、１以上の他の化合物、形態、および／または剤と組み合わせて投与することができる。スタチンラクトンと１以上の他の活性剤との組合せを含む薬学的組成物は、あるモル比を含むように処方することができる。例えば、他の活性剤に対するスタチンラクトンの約９９：１〜約１：９９のモル比率を用いることができる。好ましくは、スタチンラクトン：他の活性剤のモル比の範囲は、約８０：２０〜約２０：８０；約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０；約５０：５０；および約９０：１０〜約１０：９０から選択される。より好ましくは、スタチンラクトン：他の活性剤のモル比率は、約１：９、最も好ましくは約１：１である。２つの化合物、形態および／または剤は、一緒に、同一の投与単位において、例えば、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、または飲料に溶解させるべき粉末のパケットにて処方することができるか；あるいは各化合物、形態、および／または剤は別々の単位にて、例えば、２つのクリーム、坐薬、錠剤、２つのカプセル、錠剤および該錠剤を溶解させるための液体、粉末のパケットおよび該粉末を溶解させるための液体等にて処方することができる。
【０３５７】
もし必要であれば、または望ましければ、上記化合物および／または化合物の組合せはさらに他の剤と共に投与することができる。本発明の化合物および／または化合物の組合せと共に投与することができる剤の選択は、少なくとも部分的には、治療すべき疾患に依存し得る。本発明の処方における特定の用途の剤は、例えば、キナーゼ−関連および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患に対する治療効果を有するいずれかの剤を含み、例えば、炎症性疾患を治療するのに用いる薬物を含む。例えば、アクネに対する治療において、本発明の処方は、加えて、角質溶解剤、例えば、レチノイド、特にレチノイン酸；ペルオキシド、特に過酸化ベンゾイルのような抗−炎症剤；および抗脂漏剤のような１以上の慣用的なアクネ治療剤を含有することができる。骨粗鬆症のための治療において、もう１つの例として、処方は、加えて、ビタミンＤおよび／またはカルシウムのような１以上のサプリメント、および／または、例えば、骨再吸収をブロックする１以上のビホスホネート医薬を含有することができる。
【０３５８】
なお他の実施形態において、本明細書中に記載された化合物および／または化合物の組合せは共処方することができ、そして／またはアテローム性動脈硬化症およびその続発症の予防および／または治療で有用な剤と共投与することができる。これらの剤は、限定されるものではないが、例えば、コレステロールエステルトランスフェラーゼタンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター（例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ）；ステロールアシル−ＣｏＡ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）のインヒビター（例えば、パクチミブ、ＳＭＰ−７９７、Ｋ−６０４）；ミクロソームトリグリセリドトランスフェラーゼタンパク質（ＭＴＴＰ）のインヒビター（例えば、イムプリチピド、ＪＴＴ−１３０）；ペルキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）のモジュレーター（例えば、ビニフィブレート、ゲムフィブロジル、クリノフィフィブレート、ロニフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ＬＹ−９２９、ＧＷ−５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＮＳ−２２０、ＬＹ−６７４、ＤＲＦ−１０９４５、ＳＢ−６４１５９７、ＡＶＥ−８１３４、ＡＶＥ−０８４７、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、レグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、バラグリタゾン、ラガグリタザール、リボグリタゾン、イミグリタザール、エダグリタゾン、オキセグリタザール、ムラグリタザール）；コレステロール吸収のインヒビター（例えば、エゼチミブ、コレセベラム塩酸塩、コレスチラミン、コレスチミド、コレスチポル塩酸塩、ＢＴＧ−５１１）；ビタミン（例えば、ナイアシン）；血小板凝集のインヒビター（例えば、アスピリン、クロピドグレル、Ｄ−００３）；回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）のインヒビター（例えば、Ｓ−８９２１、ＢＡＲＩ−１７４１）；リポタンパク質−関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）のインヒビター（例えば、ＳＢ−４８０８４８、ＳＢ−６５９０３２、ＳＢ−６７７１１６）；スクワランシンターゼ（例えば、ＴＡＫ−４７５）のインヒビター；ケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニスト（例えば、ＩＮＣＢ−３２８４、Ｃ−８８３４、Ｃ−１６０２）を含む。
【０３５９】
化合物（またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはアミド）はそれ自体で、あるいは活性化合物が１以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅまたはｍｉｘｔｕｒｅ）中に存在する、薬学的組成物の形態で投与することができる。本明細書中で用いられる薬学的組成物は、被験体への投与のために調製されたいずれかの組成物であり得る。本発明に従って用いられる薬学的組成物は、例えば、投与することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤、希釈剤、および／または補助剤を含む１以上の生理学的に受容可能なキャリアを用いて慣用的に処方することができる。適当な処方は、少なくとも一部分は、選択された投与経路に依存することができる。本発明で有用な化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、および筋肉内適用、ならびに吸入を含めた、多数の投与の経路または様式を用いて患者に送達することができる。
【０３６０】
経口投与では、該化合物は、活性化合物と当該分野で良く知られた薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされることによって容易に処方されることができる。そのようなキャリアは、本発明の化合物が、治療すべき患者によって経口摂取されるように、咀嚼錠剤を含めた錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディー、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウエハー等として処方されるのを可能にする。そのような処方は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非−毒性有機溶媒を含めた薬学的に受容可能なキャリアを含むことができる。一般に、本発明の化合物は、投与の所望の単位を提供するのに十分な量にて、経口投与形態の合計組成物の重量で表して約０．５％、約５％、約１０％、約２０％、または約３０％〜約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の範囲の濃度レベルで含まれる。
【０３６１】
経口用途のための水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リソレシチンおよび／または長鎖脂肪アルコール）、ならびに着色剤、保存剤、フレーバー剤等のような、薬学的に受容可能な賦形剤と共に本発明の化合物を含有することができる。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、油または非水性溶媒は、例えば、大きな親油性部分の存在のため、化合物を溶液とするのに必要であり得る。あるいは、エマルジョン、懸濁液、または他の製剤、例えば、リポソーム製剤を用いることができる。リポソーム製剤に関しては、疾患の治療用のリポソームを調製するための任意の公知の方法を用いることができる。例えば、本明細書において参考として援用される、Ｂａｎｇｈａｍら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：２３８−２５２（１９６５）およびＳｚｏｋａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７５：４１９４−４１９８（１９７８）参照。リガンドをリポソームに結合させて、これらの組成物を特定の作用部位に向けることができる。本発明の化合物は、食品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに配合して、可溶化、投与、および／またはある患者集団におけるコンプライアンスを容易とすることもできる。
【０３６３】
経口使用用の医薬製剤は、固体賦形剤として得ることができ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望であれば適当な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖のような充填剤；フレーバーエレメント、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物である。所望であれば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えることができる。化合物は徐放製剤として処方することもできる。
【０３６４】
糖衣錠コアには適当なコーティングを設けることができる。この目的では、濃縮された糖溶液を用いることができ、これは、所望により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポリゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。染料または色素を、同定のために、あるいは活性化合物の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０３６５】
経口的に用いることができる医薬製剤は、ゼラチンで作製されたプッシュ−フィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンで作製された柔軟なシールされたカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、澱粉のようなバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および、所望により、安定化剤と混合した有効成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定化剤を加えることができる。経口投与用の全ての処方は、投与に適した用量とすべきである。
【０３６６】
いくつかの好ましい実施形態において、経口処方を用いて、中枢神経系のアルツハイマーおよび／または他の炎症疾患を治療する。いくつかの好ましい実施形態において、経口処方を用いて、関節炎、慢性関節リウマチおよび／または筋肉骨格系の他の炎症疾患を治療する。前記で詳細に記載したように、そのような実施形態における好ましい組成物は、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤を含むものである。
【０３６７】
いくつかの好ましい実施形態において、経口処方を用いて、血管系の炎症疾患、特に、高コレステロール血漿、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、心筋梗塞、および脳卒中を治療する。そのような実施形態における好ましい組成物は、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチンの塩形態を含むものである。より好ましいのは、アトルバスタチンまたはピタバスタチンいずれかの塩とアトルバスタチンラクトンの組合せであり、なおより好ましくは、約９０：１０〜約１０：９０のモル範囲である。経口処方のためのそのような好ましい実施形態のさらなる詳細は、前記にて概説したように、実施例４に提供される。具体的には、実施例４ｂは、１：１の比率にて、アトルバスタチンラクトンおよびアトルバスタチンカルシウムを含む被覆された錠剤処方を記載する。実施例４ｃは、１：１の比率にて、アトルバスタチンラクトンおよびピタバスタチンカルシウムを含む腸溶−被覆顆粒の被覆された錠剤処方を記載する。
【０３６８】
注射では、本発明の化合物は水性溶液にて、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液にて処方することができる。そのような組成物は１以上の賦形剤、例えば、保存剤、可溶化剤、充填剤、滑沢剤、安定化剤、アルブミン等も含むことができる。処方の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐ．に開示されているように当該分野で知られている。
【０３６９】
既に記載した処方に加え、化合物はデポ製剤として処方することもできる。そのような長期作用処方は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチの使用によって投与することができる。かくして、例えば、化合物は（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）適当なポリマーまたは疎水性物質、あるいはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方することができる。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、本発明の１以上の化合物を含む薬学的組成物は、炎症の特定の部位もしくはその近くに局所投与されるか、または注射される場合、局所的および領域的な抗−炎症効果を発揮する。粘稠液、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐薬、泡状物、またはエアロゾルスプレーの直接的局所適用を局所投与で用いて、例えば、局所および／または領域的効果を生じさせることができる。そのような処方のための薬学的に受容可能なビヒクルは、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、および脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーンなどを含む。そのような製剤は保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、または抗酸化剤（例えば、アルコルビン酸およびトコフェノール）を含むことができる。また、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｂａｒｒｙ（編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃｌ，１９８３）を参照されたし。いくつかの好ましい実施形態において、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤を含む局所（ｌｏｃａｌ）／局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）処方を用いて、炎症疾患を治療する。そのような実施形態における好ましい組成物は、アトルバスタチンラクトンおよび非−ステロイド抗−炎症薬物を含むもの、なおより好ましくは、約９０：１０〜約１０：９０のモル比のものである。
【０３７１】
いくつかの好ましい実施形態において、局所（ｌｏｃａｌ）／局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）処方を用いて、特に、湿疹、乾癬、アクネおよび老化の効果を治療するために、皮膚または皮膚構造のアレルギー性、炎症性および／または自己免疫疾患を治療する。例えば、炎症性および／または自己免疫疾患を治療するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにおける本発明の化合物を含むクリームを冒された部位、例えば、乾癬において赤色プラークまたは乾燥スケールを呈する部位、または皮膚炎における刺激および乾燥の領域に局所適用することができる。そのような実施形態における好ましい組成物は、スタチンラクトンおよびヒドロキシ酸スタチンの塩形態を含むものである。より好ましいのは、アトルバスタチンまたはピタバスタチンいずれかの塩とアトルバスタチンラクトンとの組合せであり、なおより好ましいのは、約９０：１０〜約１０：９０のモル比率のものである。
【０３７２】
本発明の薬学的組成物は、化粧品的にまたは皮膚科学的に受容可能なキャリアを含有することができる。そのようなキャリアは皮膚、爪、粘膜、組織および／または毛髪に適合し、これらの要件を満足するいずれかの慣用的に使用される化粧的または皮膚科学的なキャリアを含むことができる。そのようなキャリアは当業者によって容易に選択され得る。皮膚軟膏を処方するにおいて、本発明の化合物または化合物の組合せは、油性炭化水素基剤、無水吸収基剤、油中水型吸収基剤、水中油型水除去可能基剤および／または水溶性基剤にて処方することができる。
【０３７３】
本発明による組成物は、水性、水性−アルコール性または油性溶液、ローションまたは血清分散液、水性ゲル、無水ゲルまたは油性ゲル、水性相中に脂肪相を分散させることによって得られるエマルジョン（Ｏ／Ｗまたは水中油）または、逆に、（Ｗ／Ｏまたは油中水）、マイクロエマルジョンまたは別法としてマイクロカプセル、ミクロ粒子、またはイオン性および／または非イオン性タイプの脂質小胞分散液を含めた、局所適用に適したいずれかの形態とすることができる。これらの組成物は慣用的方法に従って調製することができる。本発明の化合物以外では、本発明による組成物の種々の構成要素の量は当該分野で慣用的に用いられるものである。これらの組成物は、特に、顔のための、手のための、身体のための、および／または粘膜のための、または皮膚を洗浄するために保護、治療またはケアのクリーム、ミルク、ローション、ゲルまたは泡状物を構成する。組成物は、石鹸または洗浄バーを構成する固体製剤よりなることもできる。
【０３７４】
本発明の組成物は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、フレグランス、充填剤、日焼け止め、臭い−吸収剤および色素のような化粧品および皮膚科学の分野に共通したアジュバントを含有することもできる。これらの種々のアジュバントの量は考えられる分野において慣用的に用いられるものであり、例えば、組成物の全重量の約０．０１％〜約２０％である。それらの性質に応じて、これらのアジュバントは脂肪相に、水性相に、および／または脂質小胞に導入することができる。
【０３７５】
軟膏処方物の好ましい実施形態は実施例４に記載される。実施例４ａは、アトルバスタチンラクトンおよびアトルバスタチンカルシウムを含むゲル処方物を記載する。実施例４ｄは、アトルバスタチンラクトンおよびナプロキセンナトリウムを含む親水性軟膏を記載する。実施例４ｅは、アトルバスタチンラクトンおよびジクロフェナクを含むポリエチレングリコール軟膏を記載する。実施例４ｇは、アトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンを含む軟膏を記載する。実施例４ｈは、アトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンを含むゲル処方を記載する。実施例４ｉは、アトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンを含むクリーム処方を記載する。実施例４ｊは、アトルバスタチンラクトンおよびワセリンＵＳＰを含む皮膚軟膏を記載する。実施例４ｋは、フルバスタチンラクトンおよび白色ワセリンを含む皮膚軟膏を記載する。実施例４ｌは、セリバスタチンラクトンを含む皮膚軟膏を記載する。実施例４ｍは、ピタバスタチンラクトンおよびポリエチレングリコールを含む皮膚軟膏を記載する。より好ましい実施形態において、実施例４ｇ、４ｈ、および４ｉに記載された軟膏処方物、ゲル処方物、および／またはクリーム処方物は、各々、例えば、後の実施例８に詳細に記載されたように、炎症を治療するにおいて相乗的阻害効果を供する。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、目のアレルギー性状態、炎症性状態および／または自己免疫状態は、本発明の化合物または化合物の組合せを含む眼の溶液、懸濁液、軟膏または挿入物で効果的に治療することができる。目の使用のための処方物に好ましい実施形態は実施例４で供される。具体的には、実施例４ｎは、ロスバスタチンを含む等張溶液を記載し；実施例４ｏは、セリバスタチンラクトンを含む軟膏を記載し；および実施例４ｐは、アトルバスタチンラクトンを含む軟膏を記載し、その各々は、目の適用で用いることができる。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、耳のアレルギー性状態、炎症性性状態および／または自己免疫性状態は、本発明の化合物または化合物の組合せを含む、耳溶液、懸濁液、軟膏または挿入物で効果的に治療することができる。耳の使用のための処方の好ましい実施形態は、実施例４に供される。具体的には、実施例４ｑは、耳の使用のためのフルバスタチンナトリウムおよびグリセリンを含む溶液を記載する。
【０３７８】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は懸濁液形態よりはむしろ可溶性形態で送達され、これは、作用部位へのより迅速かつ定量的吸収を可能とする。一般に、ゼリー、クリーム、ローション、坐薬および軟膏のような処方物は、本発明の化合物へのより延長された曝露を領域に提供することができ、他方、溶液の処方物（例えば、スプレイ）は、より即座の短時間の曝露を提供する。
【０３７９】
局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）／局所的（ｌｏｃａｌ）適用に関連するいくつかの実施形態において、薬学的組成物は１以上の浸透促進剤を含むことができる。例えば、処方物は、本発明の化合物または化合物の組合せの、浸透性バリアー（例えば、皮膚）を横切る浸透を増大させるか、またはその送達を助ける、適当な固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含むことができる。これらの浸透−促進化合物の多くは局所処方の分野で公知であり、例えば、水、アルコール（例えば、テルペン様のメタノール、エタノール、２−プロパノール）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ−α−アミノ酸、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤または非イオン性界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール（例えば、オレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質分解酵素、α−ビスアボロール、ｄ−リモネン、尿素およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド等を含む。さらなる例は、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、グリセロールモノラウレート、アルカン、アルカノール、ＯＲＧＥＬＡＳＥ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、および／または他のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物が１以上のそのような浸透促進剤を含むであろう。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、局所的（ｌｏｃａｌ）／局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）様適用のための薬学的組成物は、第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、芳香族アルコール、クロロブタノール等のような１以上の抗微生物保存剤を含むことができる。
【０３８１】
胃腸アレルギー性状態、炎症性状態および／または自己免疫状態は、本発明の化合物または化合物の組合せを含む、経口的に送達されるかまたは直腸に送達される、溶液、懸濁液、軟膏、浣腸および／または坐薬で効果的に治療することができる。局所的（ｌｏｃａｌ）／局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）処方物は、クローン結腸炎、および胃腸系の他のアレルギー性状態、炎症性状態および／または自己免疫状態の療法で好ましい。
【０３８２】
炎症性腸疾患を治療するにおいて、例えば、本明細書中に開示された化合物または化合物の組み合わせの坐薬処方物を用いることができる。そのような実施形態において、活性成分は、ＭＡＰキナーゼインヒビターによって、例えば、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼを阻害することによって、全身よりはむしろ、適用部位またはその近くで局所的に利点を生じさせることができる。いくつかの好ましい実施形態において、公知のスタチンのラクトン形態（式Ｉ）をＭＡＰキナーゼの局所阻害用の処方物中で用いる。より好ましい実施形態において、局所的に用いられるスタチンラクトンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、グレンバスタチン、および／またはロスバスタチンのような合成スタチンラクトンであり、例えば、図７および８に供された構造を含む。いくつかの好ましい実施形態において、図９の式ＩＩＩおよびＩＶのような閉環構造に好都合なように修飾された化合物を、ＭＡＰキナーゼの局所的阻害用の処方物中で用いる。より好ましい実施形態において、この修飾された化合物は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、グレンバスタチン、および／またはロスバスタチンのような合成スタチンラクトンから誘導される。
【０３８３】
浣腸処方物および坐薬処方物についての好ましい実施形態の詳細は実施例４に記載される。具体的には、実施例４ｒは、セリバスタチンナトリウムを含む停留浣腸を記載し；実施例４ｓは、ピタバスタチンラクトンを含む停留浣腸を記載し；実施例４ｔは、フルバスタチンラクトンを含む直腸坐薬を記載し；実施例４ｕは、アトルバスタチンラクトンを含む直腸坐薬を記載し；および実施例４ｆは、アトルバスタチンラクトンおよびアミノサリチル酸を含む直腸坐薬を記載する。
【０３８４】
呼吸器系アレルギー性状態、炎症性状態および／または自己免疫状態は、本発明の化合物または化合物の組合せを含む、エアロゾル溶液、懸濁液、または乾燥粉末で効果的に治療することができる。吸入による投与は、肺の炎症性疾患を治療するのに特に有用である。エアロゾルは呼吸器系または鼻通路を通って投与することができる。例えば、当業者であれば、本発明の組成物は適当なキャリア、例えば、薬学的に受容可能なプロペラントに懸濁または溶解させ、鼻スプレイまたは吸入剤を用いて肺に直接的に投与することができることを理解する。例えば、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含むエアロゾル処方物は、例えば、鼻スプレイまたは吸入剤としての投与のために、プロペラントまたは溶媒とプロペラントとの混合物に溶解させるか、懸濁させるかまたは乳化させることができる。エアロゾル処方物は、当該分野で慣用的に用いられる、任意の圧力下での許容されるプロペラント、好ましくは美容的にまたは皮膚科学的にまたは薬学的に受容可能なプロペラントを含有することができる。
【０３８５】
鼻投与用のエアロゾル処物方は、一般には、点剤またはスプレイにて鼻通路に投与されるように設計された水性溶液である。鼻溶液は、それらが一般的には等張であって、僅かに緩衝化されて、約５．５〜約６．５のｐＨを維持する点で、鼻分泌と同様であり得るが、この範囲の外のｐＨ値をさらに用いることができる。抗微生物剤または保存剤もまた、該処方物に含めることができる。
【０３８６】
吸入用のエアロゾル処方物、および吸入剤は、本発明の化合物または化合物の組合せが、鼻呼吸器経路または経口呼吸器経路によって投与した場合に被験体の呼吸器系管系へと運ばれるように設計することができる。吸入溶液は、例えば、ネビュライザーによって投与することができる。微粉砕された薬物または液体薬物を含む吸入剤または通気剤は、（例えば放出を助けるための）プロペラント中の化合物または化合物の組合せの溶液または懸濁液の医学エアロゾルとして呼吸器系に送達され得る。プロペラントは、ハロカーボン、例えば、フッ化塩化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボンのようなフルオロカーボンおよびヒドロクロロカーボン、ならびに炭化水素および炭化水素エーテルを含めた液化ガスであり得る。
【０３８７】
本発明で有用なハロカーボンプロペラントは、全ての水素がフッ素で置き換えられたフルオロカーボンプロペラント、全ての水素が塩素および少なくとも１つのフッ素で置き換えられたクロロフルオロカーボンプロペラント、水素−含有フルオロカーボンプロペラントおよび水素−含有クロロフルオロカーボンプロペラントを含む。ハロカーボンプロペラントは１９９４年１２月２７日に発行されたＪｏｈｎｓｏｎの米国特許第５，３７６，３５９号；１９９３年３月２日に発行されたＢｙｒｏｎら，の米国特許第５，１９０，０２９号；および１９９８年７月７日に発行されたＰｕｒｅｗａｌら，の米国特許第５，７７６，４３４号に記載されている。本発明で有用な炭化水素プロペラントは、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンを含む。炭化水素のブレンドもプロペラントとして用いることができる。エーテルプロペラントは、例えば、ジメチルエーテルならびにエーテルを含む。本発明のエアロゾル処方物は、１を超えるプロペラントを含むこともできる。例えば、このエアロゾル処方物は、２以上のフルオロカーボンのような同一クラスからの１を超えるプロペラント；またはフルオロ炭化水素および炭化水素のような１を超える、２を超える、３を超える異なるクラスからのプロペラントを含むことができる。本発明の薬学的組成物は、圧縮ガス、例えば、二酸化炭素、酸化窒素または窒素のような不活性ガスで分注することもできる。
【０３８８】
エアロゾル処方物は他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤または他の成分（例えば、油および洗剤）を含むこともできる。これらの成分は、処方物および／または滑沢剤バルブ成分を安定化させるように働くことができる。
【０３８９】
エアロゾル処方物は加圧下でパッケージすることができ、溶液調製物、懸濁液調製物、エマルジョン調製物、粉末調製物および半固体調製物を用いてエアロゾルとして処方することができる。例えば、溶液エアロゾル処方物は、（実質的に）純粋なプロペラント中に、あるいはプロペラントおよび溶媒の混合物として、新規なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのような本発明の化合物の溶液を含むことができる。該溶媒を用いて、化合物を溶解させること、および／またはプロペラントの蒸発を遅延させることができる。本発明で有用な溶媒は、例えば、水、エタノールおよびグリコールを含む。適当な溶媒のいずれかの組合せは、所望により、保存剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分と組み合わせて用いることができる。
【０３９０】
エアロゾル処方物は分散液または懸濁液でもあり得る。懸濁液エアロゾル処方物は、本発明の化合物または化合物の組合せ（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）と分散剤との懸濁液を含むことができる。本発明で有用な分散剤は、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびトウモロコシ油を含む。懸濁液エアロゾル処方は、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分を含むこともできる。
【０３９１】
エアロゾル処方物は、同様に、エマルジョンとして処方することができる。エマルジョンエアロゾル処方は、例えば、エタノールのようなアルコール、界面活性剤、水およびプロペラントならびに本発明の化合物または化合物の組合せ（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）を含むことができる。用いる界面活性剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性であり得る。エマルジョンエアロゾル処方物の１つの例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水およびプロペラントを含む。エマルジョンエアロゾル処方物のもう１つの例は、例えば、植物油、グリセリルモノステアレートおよびプロパンを含む。
【０３９２】
エアロゾル処方物の好ましい実施形態は、実施例４に記載されている。具体的には、実施例４ｖは、ピタバスタチンラクトンおよびラクトンを含む乾燥粉末エアロゾル処方物を記載する。実施例４ｗは、フルバスタチンナトリウムを含む乾燥粉末エアロゾル処方物を記載する。実施例４ｘは、アトルバスタチンラクトンを含む乾燥粉末エアロゾル処方物を記載する。実施例４ｙは、アトルバスタチンラクトンを含む計量用量エアロゾル処方物を記載する。
【０３９３】
本発明で用いるのに適した薬学的組成物は、活性成分が有効量にて存在する、すなわち、ＭＡＰキナーゼ−関連疾患およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患の少なくとも１つにおいて治療的および／または予防的利点を達成するのに有効な量で存在する、組成物を含む。特定の適用で効果的な実際の量は、治療すべき状態、被験体の状態、処方、および投与の経路、ならびに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量の決定は、本明細書中における開示に徴して十分に当業者の能力の範囲内のものであり、慣用的な最適化技術を用いて決定されるであろう。
【０３９４】
ヒトで用いる有効量は動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトでの用量は、動物で効果的なことが見出されている循環、肝臓、局所および／または胃腸の濃度を達成するように処方することができる。当業者であれば、特に、本明細書中に記載された動物モデル実験データに徴して、ヒト使用用の有効量を決定することができる。後に供される実施例８は、炎症状態がマウスにおいて誘導され、本発明の組成物が投与され、抗炎症効果が観察された実験を詳細に記載する。後により詳しく記載するように、表ＩＩは、本発明の化合物および化合物の組合せの得られた阻害のパーセンテージ、および有効量を示す。この動物データ、および他のタイプの同様なデータに基づき、当業者であれば、ヒトに適した本発明の組成物の有効量を決定することができる。
【０３９５】
本発明の化合物または化合物の組合せに言及する場合、有効量は、一般的には、医療または薬学分野における種々の規制または助言組織のいずれか（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）によって、あるいは製造業者または供給業者によって推奨されるか、または認可された用量範囲、投与の態様、処方等を意味するであろう。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができる。例えば、アトルバスタチンカルシウムについての日用量は約２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、代表的には約１０ｍｇの範囲である。セリバスタチンナトリウムについての日用量は約２００μｇであり、他方、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウムおよびシンバスタチンナトリウムについての日用量は、各々、約２０ｍｇである。本発明のいくつかの好ましい化合物（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのアナログ）は、公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターに代表的な用量とほぼ同一の用量、またはそれ未満、またはそれを超える用量にて有用であり得る。
【０３９６】
ＭＡＰキナーゼインヒビターの有効量は、例えば、ヒト臨床試験の結果の公表された報告で見出すことができる。一般には、本発明のＭＡＰキナーゼインヒビター（例えば、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼインヒビター）についての推奨される用量は、経口にて供される、日ベースにて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。インヒビターは、代表的には、約１００ｍｇの用量で投与され、これは、本発明で有用であろう用量の範囲内にある。他の投与経路を用い、ＭＡＰキナーゼインヒビターの約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量が用いられ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日および約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量が用いられると考えられる。
【０３９７】
一般には、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターについての推奨される用量は、経口で供される、日ベースで、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量である。インヒビターは、代表的には、約１０ｍｇの用量で投与され、これは、本発明で有用であろう容量の範囲にある。他の投与経路を用い、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの用量が用いられ；好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日および約１ｍｇ／ｋｇ／日の間の用量が用いられると考えられる。
【０３９８】
さらに、スタチンラクトン、スタチンのヒドロキシ酸形態、または非スタチン抗炎症剤についての適当な用量は、本明細書中に供されるイン・ビトロ実験結果に基づいて決定することができる。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するか、および／または炎症メディエーターを阻害する際の化合物のイン・ビトロ能力は、同様な生物学的効果を達成するための効果的なイン・ビボ用量の開発において有用な情報を提供する。
【０３９９】
ＨＤＬレベルを増大させるのに用いる本発明の化合物および／または化合物の組合せの有効量は、動物モデルデータを含めた、イン・ビトロ実験データに基づいて同様に決定することができる。例えば、動物モデルを用いて、ヒトで望ましいであろうＨＤＬレベルのパーセンテージ増大、およびそのようなレベルを達成するための化合物または化合物の組合せの対応する有効用量を決定することができる。
【０４００】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与は間歇的とすることができ、例えば、投与を、２日毎に１回、３日毎に１回、５日毎に１回、１週間毎に１回、１ケ月毎に１回または２回等とすることができる。いくつかの実施形態において、量、形態、および／または異なる形態の量は投与の異なる時点において変化させることができる。例えば、時間的に１つの時点において、本発明の化合物の酸形態を投与することができ、他方、もう１つの時点において、対応するラクトン形態を用いることができる。
【０４０１】
当業者であれば、特定の化合物の投与の効果を患者においてモニターすることができるであろう。例えば、コレステロールレベルは、ＬＤＬ、ＨＤＬ、および／または全血清コレステロールレベルを測定することによって決定することができる。炎症促進性サイトカインの放出は、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１βを測定することによって決定することができる。他の技術は、当業者に明らかであろう。
【０４０２】
（ＩＶ．キナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの合理的設計）
本発明のなおもう１つの態様は、式Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ／ＩＶの化合物を設計し；ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをこの化合物が阻害するか否かを試験し；次いで、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するための組成物を製造するにおいてこの化合物を用いることによって、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する組成物を得るか、および／または製造する方法に関する。より好ましくは、本発明は、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを共に阻害することができる式Ｉ／ＩＩの化合物を設計し、試験するための方法に関する。
【０４０３】
「式Ｉ／ＩＩ」とは、δ−ラクトンまたはヒドロキシカルボン酸形態、または双方の形態いずれかがＭＡＰキナーゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたは双方の阻害を担うことができることを意味する。図１１は、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する化合物を開発するための設計アプローチを示す。
【０４０４】
図１１ａはＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターが系統的に変化し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性について試験されるアプローチを示す。このアプローチにおいて、ＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターおよびそのアナログには、各々、式ＩまたはＩＩのＡ−δ−ラクトンまたはＡ−ヒドロキシカルボン酸基を付着させ、またはそれらで置換する。かくして、いくつかの実施形態において、親油性部分（Ｘ）は公知のＭＡＰキナーゼインヒビターまたはその親油性部分である。例えば、図４は、いくつかの好ましい実施形態を設計するにおいて用いることができる公知のｐ３８α  ＭＡＰキナーゼインヒビターを示す。他の実施形態において、親油性部分は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの親油性部分）に対する構造的多様性または同様性に基づいて選択されるか、あるいは、例えば、結合適合性を示すためのファルマコフォアモデリングを用いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼへの結合との構造的適合性に基づいて選択される、ＭＡＰキナーゼインヒビターのアナログである。例えば、図５は、いくつかの実施形態において好ましいＭＡＰキナーゼアナログを示す。
【０４０５】
図１１ｂは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターが系統的に変化し、ＭＡＰキナーゼ阻害活性について試験されるアプローチを示す。このアプローチにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターの親油性部分（Ｘ）が系統的に変化し、その結果アナログがもたらされる。図６は、例えば、いくつかの好ましい実施形態を設計するにおいて用いることができる公知のスタチンを示す。いくつかの実施形態において、親油性部分アナログが、ＭＡＰキナーゼインヒビター（好ましくは、ＭＡＰキナーゼインヒビターの親油性部分）に対する構造的多様性または同様性に基づいて、例えば、結合適合性を示すためのファルマコフォアモデリングを用いて、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのようなＭＡＰキナーゼへの結合についての構造的適合性に基づいて選択される。例えば、図７は、好ましい親油性部分アナログを示し、図８は、いくつかの実施形態においてなおより好ましいスタチンアナログの具体例を示す。
【０４０６】
本発明の合理的設計方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼの結晶構造の現在の理解によって援助される。例えば、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのＸ線構造は、ＡＴＰ結合ポケットを持つＮ−末端ドメイン、および触媒部位、金属結合部位、およびリン酸化リップを持つＣ−末端ドメインを含むことが示されている。２つのドメインは、基質が結合するヒンジ領域によって結合される。さらに、酵素への候補化合物の結合の「密接性」と該化合物のイン・ビトロ細胞活性との間の直接的相関が示されている。
【０４０７】
図１１ｃは、式ＩまたはＩＩの化合物の親油性部分が変化し、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性につき試験されるアプローチを示す。いくつかの実施形態において、親油性部分はランダムに選択される。いくつかの実施形態において、親油性部分は、ＭＡＰキナーゼインヒビターに対する構造的多様性または同様性に基づき、あるいは、例えば結合適合性を示すためのファルマコフォアモデリングを用いて、ＭＡＰキナーゼへの結合に対する構造的適合性に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、親油性部分は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターに対する構造的多様性または同様性に基づき、あるいは、例えば結合適合性を示すためのファルマコフォアモデリングを用い、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する結合との構造的適合性に基づいて選択される。選択された親油性部分は、各々、式ＩまたはＩＩのＡ−δ−ラクトンまたはＡ−ヒドロキシカルボン酸基を付着させることができ、次いで、ＭＡＰキナーゼの阻害および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害につき試験することができる。
【０４０８】
化合物は、計算方法を用いて、全部を設計しそして試験することができるか、あるいはそのような設計および試験の一部は計算によりなすことができ、残りはｗｅｔ  ｌａｂ技術でなすことができる。
【０４０９】
試験は、設計された化合物の、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関する阻害活性についての評価を含む。いくつかの実施形態において、設計されたアナログのコレクションは、計算方法によって評価して、物理的に化合物を合成することなく、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する際のそれらの活性を予測することができる。そのような計算方法を用いて、溶解度、膜浸透性、代謝および毒性のような化合物の他の特性を予測することもできる。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、試験は、設計された化合物を合成すること、および１以上の生物学的アッセイにおけるＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する際のそれらの活性をｗｅｔ  ｌａｂ技術を介して評価することを含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼのインヒビターの合成のための公知の方法を当てはめて、δ−ラクトンまたはヒドロキシカルボン酸形態のいずれかの設計されたアナログ、ならびにカルボキシレート（塩）形態の設計されたアナログを調製することができる。
【０４１１】
次いで、合成された化合物の活性は、ＭＡＰキナーゼの阻害、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害を直接的にまたは間接的に反映する、生物学的アッセイによって評価することができる。代表的な生物学的アッセイは、限定されるものではないが、１）ＭＡＰキナーゼ阻害の無細胞研究；２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害の無細胞研究；３）（リポ多糖（ＬＰＳ）を含めた薬剤によるチャレンジに際してのサイトカイン産生および／または放出のような）炎症性応答の阻害の全細胞研究；４）テルペンおよびステロール生合成の全細胞研究；５）関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、血管炎症性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、局所的皮膚炎、湿疹、内毒素血症、敗血症、およびトキシンショック症候群、ならびに移植片拒絶を含めた、炎症性状態および／または自己免疫状態のようなＭＡＰキナーゼ関連疾患に対する能力のイン・ビボモデル；６）高コレステロール血症、高脂質血のような脂質障害、およびアテローム性動脈硬化症を含めたアテローム発生およびその続発症、他の血管炎症性状態、心筋梗塞、虚血性発作、閉塞性発作、末梢閉塞性疾患、および他の末梢血管疾患のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ関連疾患を治療する際の能力のイン・ビボモデルを含む。
【０４１２】
イン・ビトロアッセイに関しては、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を阻害する候補化合物の能力は、この化合物を、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を測定するためのアッセイ混合物と接触させ、次いで、この化合物の存在下および不存在下における酵素の活性を測定することによって評価することができる。化合物の不存在下とは対照的に存在下でのＭＡＰキナーゼの活性の減少は、ＭＡＰキナーゼインヒビターを示す。化合物の不存在とは対照的に存在下におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性の減少は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを示す。ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは共に公知であり、かつ商業的に入手可能であり、阻害活性についての単純なイン・ビトロアッセイを容易にする。
【０４１３】
無細胞ＭＡＰキナーゼアッセイの例は、本明細書中で参考として援用する、ＣｌｅｒｋおよびＳｕｇｄｅｎ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２６：９３−９６（１９９８）に記載されたものを含む。簡単に述べれば、約１０μＭ以下の候補化合物の不存在下または存在下にて、血清をソルビトールに曝露された（約３０分）新生児ラットおよび筋細胞から取り出すことができる。ＳＡＰＫ／ＪＮＫは、Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ５／５カラムでのＦＰＬＣによって分離することができ、ここに、ＭＡＰキナーゼは３０ｍＬの直線ＮａＣｌ勾配（約０〜約０．５Ｍ  ＮａＣｌ）を用いて溶出させる。それらは、基質として、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）または約０．５ｍｇ／ｍＬグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（１−１３５）での直接的方法によってアッセイすることができ、ここに、該アッセイ混合物は約０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドまたは約１０μＭの候補化合物（最終濃度）を含有する。画分のサンプルはイン−ゲルキナーゼアッセイのために取ることができる。画分をプールし、限外濾過によって濃縮し、イムノブロット分析のために調製することができる。ＭＡＰ−ＫＡＰＫ２では、タンパク質をＭｏｎｏ  Ｓ  ＨＲ５／５カラムに適用し、ＭＡＰ−ＫＡＰＫ２精製し、アッセイすることができる。ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（１−１３５）を用いて、筋細胞抽出物から全ＳＡＰＫ／ＪＮＫを「取り押さえる」ことができる。ペレットを、最終濃度の候補化合物を含有するキナーゼアッセイ緩衝液（例えば、約２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ約７．７、約２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、約０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、約２０ｍＭ  β−グリセロホスフェート）中で洗浄することができる。ペレットを、最終濃度の２倍の候補化合物を含有する約１５μＬのキナーゼ活性緩衝液に再懸濁させ、リン酸化を、約１０μＭ  ＡＴＰおよび約１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含有する約１５μＬのキナーゼ活性緩衝液で開始させることができる。ＪＮＫ１イソ形態は、抗体を用いて筋細胞抽出物から免疫沈澱させることができる。ペレットは、最終濃度の候補化合物を含有するキナーゼアッセイ緩衝液中で洗浄することができる。最終濃度の２倍の候補化合物を含有する約１５μＬキナーゼアッセイ緩衝液中のＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（１−１３５）を加え、リン酸化を、約２０μＭ  ＡＴＰおよび約２μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含有する約１５μＬのキナーゼアッセイ緩衝液で開始することができる。後の実施例５は、多数の候補化合物を用いる結果としての、ヒトｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ阻害アッセイのさらなる詳細を供する。
【０４１４】
無細胞ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼアッセイの例は、本明細書中で参考として援用する、Ｓｈｕｍら，Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．２０：４１−４９（１９９８）に記載されたラジオメトリー手法を含む。簡単に述べれば、約１５０μｇ／ｍＬのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを、約３７℃にて約０．５時間、約２００μＬの０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ約７．２）中の約１２μＭ［１４Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡおよび約２００μＭ  ＮＡＤＰＨと一緒に、候補化合物と共にインキュベートすることができる。形成される［１４Ｃ］メバロネートを酸性条件下で［１４Ｃ］メバロノラクトンに変換し、例えば、イオン−交換クロマトグラフィーによって未反応基質から分離することができ、次いで、例えば、液体シンチレーションカウンティングによって計量することができる。
【０４１５】
炎症性応答の阻害の全細胞アッセイの例は、候補化合物の存在下および不存在下において、ネズミ胸腺Ｔ細胞増殖およびＩＬ−２産生または遺伝子発現を評価することを含む。Ｔ細胞増殖およびＩＬ−２産生は当該分野における標準的な周知の技術である。炎症についての全細胞アッセイの他の例は、例えば、本明細書中で参考として援用する、Ｗｅｌｋｅｒら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０９：１１０−１１５（１９９６）；Ｓｕｈｉｎｄｌｅｒら，Ｂｌｏｏｄ，７５：４０（１９９０）；およびＧｕｌｅｎｂｏｉｋら，ＪＢＬ，２６６：１９４９０（１９９１）に記載されているように、やはり当該分野で公知である。後に供される実施例６は、本発明のある種の合理的設計実施形態で有用な全細胞抗−炎症アッセイをさらに詳細に記載する。後に供される実施例７は、本発明のある種の合理的設計実施形態でやはり有用な全細胞ＬＰＳ−刺激ＴＮＦ−α放出アッセイをさらに詳細に記載する。
【０４１６】
炎症応答または免疫応答を反映させるのに用いる動物モデルを利用して、イン・ビボにてＭＡＰキナーゼ阻害活性を評価することができる。例示的動物モデルは、限定されるものではないが、マウスまたはラット；マウス急性刺激モデル；無病原体条件ではない条件下で育てた場合に慢性再発性皮膚炎症を発症する同系ＮＣ／Ｎｇａマウス；Ｓｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃａグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼを注射した場合に皮膚炎を発症するＢａｌｂ／ｃマウス；アトピー性皮膚炎のモデルとなるオボアルブミン抗原への反復性上皮下曝露によって感作されたマウス；炎症性腸疾患のモデルとなる、デキストラン硫酸ナトリウム、トリニトロベンゼンスルホン酸、およびオキサゾロンによって誘導される結腸炎を含む。また、Ｎａｇａｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ  ２８８：４３−５０（１９９９）；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６７：２６７−２７８（２０００）；およびＢｌｕｍｂｅｒｇら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：６４８−６５６（１９９９）参照。さらに、後の実施例８は、本発明のある種の合理的設計実施形態で有用な局所炎症動物モデルのより詳細を供する。
【０４１７】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉ／ＩＩの化合物の活性または能力は、好ましくは、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関して、全細胞によって測定された場合、および／または後により詳細に記載されるようにＩＣ５０値またはＥＤ５０値のイン・ビボアッセイで測定された場合、同様である。好ましい実施形態において、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関する能力は、約１０００以下のファクターでしか異ならない。より好ましくは、能力は約１００以下のファクターでしか異ならない。より好ましくは、能力は約１０以下のファクターでしか異ならない。かなり好ましい実施形態において、化合物のラクトン形態（式Ｉ）はＭＡＰキナーゼに対してより優れた形態であり、ヒドロキシカルボン酸形態またはカルボキシレート（塩）形態（式ＩＩ）はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対してより優れた形態であり、各標的に対するこれらの形態の能力は約１０以下のファクターでしか異ならない。
【０４１８】
他の好ましい実施形態において、ＭＡＰキナーゼに対する式Ｉ／ＩＩの化合物の能力はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対するその能力よりも大きい。そのような実施形態において、ＭＡＰキナーゼおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関する能力は、少なくとも約１０のファクターで異なる。より好ましくは、能力は、約１００を超えるファクターで異なる。最も好ましくは、能力は約１０００を超えるファクターで異なる。
【０４１９】
なお他の好ましい実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する式Ｉ／ＩＩの化合物の能力は、ＭＡＰキナーゼに対するその能力よりも大きい。そのような実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびＭＡＰキナーゼに関する能力は、少なくとも約１０のファクターで異なる。より好ましくは、能力は約１００を超えるファクターで異なる。最も好ましくは、能力は、約１０００を超えるファクターで異なる。
【０４２０】
本明細書中において言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもその個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に参考として援用されるように示されるのと同程度に、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【０４２１】
以下の実施例は、断じて限定することなく、本発明の詳細を説明する意図のものである。
【０４２２】
実施例１：アトルバスタチンラクトンの合成。５．０ｇ（８．６ミリモル）のアトルバスタチンカルシウムを３００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、３００ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）硫酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、２．８５ｇ（５．１１ミリモル）のアトルバスタチン酸を得た。この物質を３００ｍＬの無水トルエンに溶解させ、６０℃にて４０時間加熱し、その時点で、４：１塩化メチレン：アセトン溶離剤を用いる分析薄層クロマトグラフィーは、出発酸のより極性の低い産物へのほとんど完全な変換を示した。トルエンを減圧下で除去し、４：１塩化メチレン：アセトン溶離剤を用いて反応混合物を３００ｃｃのシリカゲル上で分画して、適当な画分を合わせ、濃縮し、乾燥した後、２．１４ｇ（３．９６ミリモル，全部で４６％）のアトリバスタチンラクトンを白色泡状物として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび電子スプレーマススペクトル（ＥＳ−ＭＳ）はラクトン産物と合致した。
【０４２３】
【化２２２】
2007535558.tif 000119
実施例２：フルバスタチンラクトンの合成。７．０ｇ（１６ミリモル）のフルバスタチンナトリウムを３００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、３００ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）硫酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５．７６ｇ（１４．０ミリモル）のフロバスタチン酸を得た。この物質を３００ｍＬの無水トルエンに溶解させ、室温にて７日間攪拌し、その時点で、５：１塩化メチレン：アセトン溶離剤を用いる分析薄層クロマトグラフィーは、出発酸のより極性の低い産物へのほぼ３０％の変換を示した。トルエンを減圧下で除去し、反応混合物を５：１塩化メチレン：アセトン溶離剤を用いる４００ｃｃのシリカゲル上で分画して、適当な画分を合わせ、濃縮し、および乾燥した後に、２．０２ｇ（５．１４ミリモル，全部で３２％）のフルバスタチンラクトンを白色泡状物として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよびエレクトロスプレイ質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）はラクトン産物と合致した。
【０４２４】
【化２２３】
2007535558.tif 000120
また、わずかにより極性の産物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲによると、ＳｔｏｋｋｅｒおよびＰｉｔｚｅｎｂｅｒｇｅｒ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，２６，１５７）の知見と合致して、Ｃ５ラクトンエステル中心における逆転によって形成されたフルバスタチンラクトンのｔｈｒｅｏ−エピマーであることが示された。この異性体は０．１７３ｇ（０．４４０ミリモル，全部で２．８％の量）の量で得られた。
【０４２５】
【化２２４】
2007535558.tif 000121
実施例１および２に概説された手法を用い、式ＩＩａ／ＩＩｂの他の化合物は式Ｉの化合物に変換される。
【０４２６】
実施例３：シンバスタチンナトリウムの合成。１．４３ｇ（３．４２ミリモル）のシンバスタチンラクトンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、水（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１５１ｍｇ，３．７８ミリモル）で処理した。反応を室温にて３日間攪拌し、その時点で、４：１塩化メチレン：アセトン溶離剤を用いる分析薄層クロマトグラフィーは、出発ラクトンのより極性の高い産物への実質的に完全な変換を示した。次いで、反応混合物を１：１アセトニトリル：水で５０ｍＬに希釈し、凍結し、凍結乾燥して１．２２ｇ（２．６６ミリモル，７７．８％）のシンバスタチンナトリウムをふわふわした白色固体として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、カルボン酸ナトリウム産物と合致した。
【０４２７】
【化２２５】
2007535558.tif 000122
実施例３に概説した手法を用いて、式Ｉの他の化合物は式ＩＩｂの化合物に変換される。
【０４２８】
実施例４：局所的／領域的適用のための、式Ｉ／ＩＩａ／ＩＩｂまたはＩＩＩまたはＩＶの化合物を、所望により、公知の抗炎症剤と共に含む薬学的組成物。
【０４２９】
実施例４ａ：ゲル処方物
アトルバスタチンラクトン  ０．１ｇ
アトルバスタチンカルシウム  ０．１ｇ
ポリグリセリルアクリレート（Ｎｏｒｇｅｌ）  ３ｇ
ポリアクリルアミド／Ｃ１３−１４イソパラフィン／ラウレス−７（Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５）  ０．２ｇ
ＥＤＴＡナトリウム  ０．０１ｇ
クロロブタノール  ０．４ｇ
水  ６ｇ
実施例４ｂ：被覆された錠剤
錠剤コア：
アトルバスタチンラクトン  １００ｇ
アトルバスタチンカルシウム  １００ｇ
二塩基性リン酸カルシウム二水和物  １４０ｇ
微結晶性セルロース  ２４ｇ
ナトリウム澱粉グリコレート  １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム  １ｇ
水  ６ｇ
コーティング：
アゾポリマー溶液        水中１０％ｗ／ｖ
実施例４ｃ：腸溶−被覆顆粒の被覆錠剤
錠剤コア：
アトルバスタチンラクトン  １００ｇ
ピタバスタチンカルシウム  １００ｇ
セルロースアセテートフタレート溶液      アセトン中１０％ｗ／ｖ
アカシア溶液        水中１０％ｗ／ｖ
コーティング：ガラクトマンナン溶液      水中１０％ｗ／ｖ
実施例４ｄ：親水性軟膏ＵＳＰ
アトルバスタチンラクトン  １．０ｇ
ナプロキセンナトリウム  １．０ｇ
メチルパラベン  ０．０２５ｇ
プロピルパラベン  ０．０１５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １．０ｇ
プロピレングリコール  １２ｇ
ステアリルアルコール２５ｇ
白色ワセリン  ２５ｇ
精製水  ３５ｇ
実施例４ｅ：ポリエチレングリコール軟膏ＮＦ
アトルバスタチンラクトン  １．０ｇ
ジクロフェナク  １．０ｇ
ポリエチレングリコール３３５０  ４０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ５８ｇ
実施例４ｆ：直腸坐薬
アトルバスタチンラクトン  ０．１０ｇ
アミノサリチル酸  ０．９０ｇ
カカオバター  １．０ｃｃ
実施例４ｇ：親水性ワセリンＵＳＰ中の軟膏
アトルバスタチンラクトン  １．５ｇ
インドメタシン  １．５ｇ
コレステロール  ３．０ｇ
ステアリルアルコール  ３．０ｇ
白色ワックス  ８．０ｇ
白色ワセリン  ８６ｇ
実施例４ｈ：ゲル処方物
アトルバスタチンラクトン  ０．１ｇ
インドメタシン  ０．１ｇ
ポリグリセリルアクリレート（Ｎｏｒｇｅｌ）  ３ｇ
ポリアクリルアミド／Ｃ１３−１４イソパラフィン／ラウレス−７（Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５）  ０．２ｇ
ナトリウムＥＤＴＡ  ０．０１ｇ
クロロブタノール  ０．４ｇ
水  ６ｇ
実施例４ｉ：クリーム処方物
相Ａ：
アトルバスタチンラクトン  １ｇ
インドメタシン  １ｇ
５−ｎ−オクタノイルサリチル酸  ０．５ｇ
スイートアーモンド油  １４．５ｇ
カラテバター  ７ｇ
ＰＰＧ−３ミリスチルエーテル  ５ｇ
プロピルパラべン  ０．１ｇ
ポリソルベート６０  ２．５ｇ
ソルビタンステアレート  ２．５ｇ
相Ｂ：
シクロメチコン  ４ｇ
キサンタンガム  ０．２ｇ
カルボキシビニルポリマー  ０．５ｇ
相Ｃ：
トリエタノールアミン  ０．５ｇ
水  ２ｇ
相Ｄ：
メチルパラべン  ０．２ｇ
グリセロール  ５ｇ
水  ５４．５ｇ
実施例４ｊ：ワセリンＵＳＰ軟膏中のアトルバスタチンラクトン皮膚軟膏
アトルバスタチンラクトン  ２．０ｇ
ワセリンＵＳＰ  ９８ｇ
実施例４ｋ：親水性ワセリンＵＳＰ中のフルバスタチンラクトン皮膚軟膏
フルバスタチンラクトン  ３．０ｇ
コレステロール  ３．０ｇ
ステアリルアルコール  ３．０ｇ
白色ワックス  ８．０ｇ
白色ワセリン  ８６ｇ
実施例４ｌ：親水性軟膏ＵＳＰ中のセリバスタチンラクトン皮膚軟膏
セリバスタチンラクトン  ０．５ｇ
メチルパラベン  ０．０２５ｇ
プロピルパラベン  ０．０１５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １．０ｇ
プロピレングリコール  １２ｇ
ステアリルアルコール  ２５ｇ
白色ワセリン２５ｇ
精製水  ３７ｇ
実施例４ｍ：ポリエチレングリコール軟膏ＮＦ中のピタバスタチンラクトン皮膚軟膏
ピタバスタチンラクトン  ２．０ｇ
ポリエチレングリコール３３５０  ４０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ６０ｇ
実施例４ｎ：眼使用のための等張ロスバスタチンカルシウム溶液
ロスバスタチンカルシウム  １．０ｇ
塩化ナトリウムＵＳＰ  ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム  ０．０１ｇ
滅菌蒸留水  １００ｍＬまで
実施例４ｏ：眼使用用のセリバスタチンラクトン軟膏
セリバスタチンラクトン  ２．０ｇ
白色ワセリン  ９７．５ｇ
クロロブタノール  ０．５０ｇ
実施例４ｐ：眼使用用の軟膏
アトルバスタチンラクトン  １．０ｇ
クロモリンナトリウム  １．０ｇ
白色ワセリン  ９７．５ｇ
クロロブタノール  ０．５０ｇ
実施例４ｑ：耳使用用のフルバスタチンナトリウム溶液
フルバスタチンナトリウム  １．０ｇ
リン酸二水素ナトリウム  ０．５６ｇ
リン酸水素二ナトリウム  ０．２８ｇ
塩化ナトリウム  ０．５ｇ
エデト酸二ナトリウム  ０．１ｇ
硝酸第二水銀フェニル  ０．００５ｇ
グリセリン  ３０ｍＬ
滅菌蒸留水  １００ｍＬまで
実施例４ｒ：セリバスタチンナトリウム停留浣腸
セリバスタチンナトリウム  ０．４０ｇ
リン酸二水素ナトリウム  １．６ｇ
リン酸水素二ナトリウム  １７．９ｇ
塩化ナトリウム  ３６ｇ
アスコルビン酸ナトリウム  ２．０ｇ
トラガカント  １６ｇ
メチルパラベン  ８ｇ
プロピルパラベン  ２ｇ
プロピレングリコール  １００ｍＬ
蒸留水  ４０００ｍＬまで
実施例４ｓ：ピタバスタチンラクトン停留浣腸
ピタバスタチンラクトン  ０．０１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ  １．０ｇ
蒸留水  １００ｍＬ
実施例４ｔ：フルバスタチンラクトン直腸坐薬
フルバスタチンラクトン  ０．１０ｇ
カカオバター  ２．０ｃｃ
実施例４ｕ：アトルバスタチンラクトン直腸坐薬
アトルバスタチンラクトン  ０．１０ｇ
ポリエチレングリコール１０００  １．５ｇ
ポリエチレングリコール４０００  ０．５ｇ
実施例４ｖ：ピタバスタチンラクトン乾燥粉末エアロゾル処方
ピタバスタチンラクトン  ０．００４ｇ
ラクトース  ０．００８５ｇ
（該混合物を微粉砕して、３〜６μｍの間の大きさの平均質量粒子とする）
実施例４ｗ：フルバスタチンナトリウム計量用量エアロゾル処方物
フルバスタチンナトリウム  ０．０８０ｇ
（３〜６μｍの間の大きさの平均質量粒子まで微粉砕）
エタノールＵＳＰ  ０．２０ｇ
ジクロロジフルオロメタン  １９．７２ｇ
（プロペラント）
実施例４ｘ：乾燥粉末エアロゾル処方
アトルバスタチンラクトン  ０．００４ｇ
クロモリンナトリウム  ０．００４ｇ
ラクトース  ０．００８５ｇ
（該混合物を微粉砕して、３〜６μｍの間の大きさの平均質量粒子とする）
実施例４ｙ：計量−用量エアロゾル処方
アトルバスタチンラクトン  ０．０４０ｇ
クロモリンナトリウム  ０．０４ｇ
（３〜６μｍの間の大きさの平均質量粒子まで微粉砕）
エタノールＵＳＰ  ０．２０ｇ
ジクロロジフルオロメタン  １９．７２ｇ
（プロペラント）
実施例５：ヒトｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ阻害アッセイ
イン・ビトロ無細胞ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼ阻害アッセイは、式Ｉ／ＩＩａ／ＩＩｂにおける多数のラクトンにつきＣｌｅｒｋら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４２６：９３−９６（１９９８）に記載された方法によって行った。簡単に述べると、Ｅ．ｃｏｌｉ（ＵＢＩ  ＃１４−２５１）で発現されたヒト組換えｐ３８αプロテインキナーゼを用いた。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ，ＵＢＩ  ＃１３−１１０）を基質として使用し、マイクロタイタープレートウェルを４℃にて一晩ＭＢＰ（０．０１ｍｇ／ｍＬ）で被覆した。候補化合物および／またはビヒクルを、修飾されたＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４中の０．０７５μｇ／ｍＬ酵素と共に２５℃にて１５分間プレインキュベートした。反応を、１００μＭ  ＡＴＰの添加によって開始させ、さらに６０分間進行させた。溶液を吸引することによって反応を終了させた。リン酸化ＭＢＰは、マウスモノクローナルＩｇＧ２ａ抗−ホスホＭＢＰ抗体とのインキュベーションによって検出した。結合した抗ホスホＭＢＰ抗体は、ＨＲＰ結合体化ヤギ抗マウスＩｇＧとのインキュベーションによって定量した。プロテインキナーゼ活性は、ＡＢＴＳ  マイクロウェルペルオキシダーゼ基質系との反応から得られる４０５ｎｍにおける光学密度の読み取りに比例した。
【０４３０】
この方法を用い、ＩＣ５０データを得た。結果を前記したように表Ｉに示す。
【０４３１】
実施例６：全細胞抗炎症アッセイ
Ｗｅｌｋｅｒら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０９：１１０−１１５（１９９６）に記載された手法に従うことができる。すなわち、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｓｅｒｏｍｅｄ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）での差次的遠心分離によって４名の異なるドナーから調製することができる。２名のドナー（１および２）は、例えば、吸入剤アレルゲンおよび上昇した血清ＩｇＥレベルに対して季節性鼻結膜炎を有し得る（刺傷試験で陽性である）。ＰＢＭＣはほぼ１０％のＣＤ１４−陽性単球細胞、ほぼ９０％リンパ球およびほぼ＜１％顆粒球および血小板を含有し得る。
【０４３２】
ＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，ＵＳＡ；ＴＩＢ  ２０２）から得られ、１０％ＦＣＳ（Ｓｅｒｏｍｅｄ）および５０μＭメルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に慣用的に保持することができる。ＨＬ−６０細胞（ＡＴＣＣ；Ｎｏ．ＣＣＬ  ２４０）は２０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地中に維持することができ、Ｕ−９３７細胞（ＡＴＣＣ；Ｎｏ．ＣＣＬ  １５９３）は１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地中に維持することができる。
【０４３３】
以下のグルココルチコイドをＤＭＳＯに溶解させる：メチルプレドニゾロンアセポネート（ＭＰＡ）、メチルプレトニゾロン−１７−プロピオネート（ＭＰＰ）、プレドニカルベート（ＰＣ）およびベタメタゾンバレレート（ＢＭＶ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。ストック溶液を、用いる前に培地で＜０．１％ＤＭＳＯまで希釈して、細胞に対する毒性効果を回避する。
【０４３４】
全ての細胞（１０６／ｍＬ）を２４−ウェルポリスチレン培養プレート中に維持することができ、単独で、または１０−５〜１０−８Ｍ  ＧＣを加えて、無血清のＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中でリポ多糖（ＬＰＳ；５０ｎｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）で３７℃にて２４時間刺激することができる。
【０４３５】
ＴＨＰ−１細胞、ＨＬ−６０細胞およびＵ−９３７細胞はフォルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；２５ｎｇ／ｍＬ）のみ、およびカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｉｏｎ；２×１０−７Ｍ；共にＳｉｇｍａから）との組合せで刺激することもできる。事前インキュベーション実験において、刺激体の添加前に、細胞を異なるＧＣ（１０−６Ｍ）と共に１時間培養する。コントロールとして、細胞を、刺激体またはＧＣ無しの、０．１％ＤＭＳＯを含む、培地のみと共に培養する。インキュベーションの後、細胞を遠心分離し、培養上清を分析するまで−２０℃で凍結する。
【０４３６】
細胞上清中のサイトカイン（ＩＬ−１β，ＩＬ−８およびＴＮＦ−α）を、ＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ，Ｂｉｅｒｍａｎｎ，Ｂａｄ  Ｎａｕｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって定量することができ、１０６の生きた細胞について計算された２つの値の平均としてデータを表すことができる。二連測定のデータは非常に狭い限界内でばらつき得る（＜５％）。全ての実験は３回（細胞系）または４回（ＰＢＭＣ）反復することができる。ＰＭＡ／Ａ２３１８７を含むかまたは含まない、そして１０−６Ｍ  ＭＰＡを含むかまたは含まない、２４時間刺激した５×１０７ＴＨＰ−１細胞を、３Ｍ塩化リチウムおよび６Ｍ尿素で溶解させ、２０，０００ｒｐｍにて６０分間遠心分離し、ＲＮＡをフェノールークロロホルム中で抽出した。
【０４３７】
レーン当たり８μｇの全ＲＮＡを電気泳動に付し、標準的な技術によってニトロセルロース膜（ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，ＵＳＡ）に移すことができる。ノーザンブロットハイブリダイゼーションでは、ＴＮＦ−α（６８０ｂｐ）のＨｉｎＩＩＩ／Ｂａｍ−ＨＩ  ＤＮＡ断片を用いることができる。３２Ｐ−標識ｄＣＴＰ（ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびランダムプライマー標識キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて断片をニックトランスレーションすることができる。ハイブリダイゼーションは、標準的手法に従い、５０％ホルムアミド（Ｓｉｇｍａ）および１０％デキストラン硫酸（Ｓｉｇｍａ）を含有するＳＳＣ（ＮａＣｌ／クエン酸ナトリウム）（Ｓｉｇｍａ）緩衝液中で４２℃にて一晩行うことができる。翌日、ニトロセルロース膜を、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ；Ｓｉｇｍａ）を含有する２×ＳＳＣ緩衝液中で４２℃にて１５分間２回、および０．１  ＳＤＳを含有する０．２×ＳＳＣ中で５０℃にて２回洗浄することができる。乾燥の後、ブロットを７日間までＸ線フィルム（Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍａｓｓ．，ＵＳＡ）に曝露することができる。
【０４３８】
統計学的有意性は両側ｔ−検定で計算することができる。ＩＣ５０データ（阻害定数）は、コンピュータ−援助プログラム（ＳＰＳＳ，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用い、サイトカイン放出の５０％阻害を引き起こすＧＣ濃度として計算することができる。
【０４３９】
実施例７：全細胞ＬＰＳ刺激ＴＮＦ−α放出アッセイ
Ｗｅｌｋｅｒら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９：１１０−１１５（１９９６）に記載された手法に従うことができる。簡単に述べれば、候補化合物および／またはビヒクルを、ＡＩＭ−Ｖ培地ｐＨ７．４中のヒト末梢血液単核白血球（ＰＢＭＬ，５×１０５／ｍＬ）細胞と共に２時間事前インキュベートすることができる。リポ多糖（ＬＰＳ，２５ｎｇ／ｍＬ）を加えて、細胞を刺激することができ、これを３７℃にて一晩インキュベートすることができる。次いで、条件培地中のＴＮＦ−αサイトカインレベルをサンドイッチＥＬＩＳＡキットを用いて定量することができる。
【０４４０】
実施例８：局所的炎症の阻害についてのモデル。体重２２±２ｇである５匹のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの群を、オキサゾロン（１００μＬ，アセトン中１．５％ｖ／ｖ）の剃毛した腹部表面への適用によって感作した。感作から７日後に、候補化合物（２０μＬアセトン、エタノールまたはエタノールビヒクル中０．１〜５ｍｇ）またはビヒクル単独（２０μＬ）を、オキサゾロン（１％ｖ／ｖ，２５μＬ／耳）チャレンジを右側耳と同じ様式で適用する３０分前、および１５分後に、右側耳の前および後ろ表面に局所適用した。左側耳は未処理であった。各動物の双方の耳の厚みをオキサゾロンチャレンジから２４時間後にＤｙｅｒモデルマイクロメーターゲージで測定し、右側耳−対−左側耳の厚みの正味の増加を各動物について計算した。パーセント阻害は式：［（Ｉｖ−Ｉｔ）／Ｉｖ］×１００に従って計算し、式中、ＩｖおよびＩｔは、各々、ビヒクルおよび候補化合物処理マウスについての右側耳厚み（ｍｍ）の平均正味増加をいう。
【０４４１】
表ＩＩは、スタチンラクトン、ヒドロキシ酸スタチンの塩形態、インドメタシン、およびその組合せを用い、この方法を用いて得られた結果をまとめる。
【０４４２】
（表ＩＩ）
スタチンラクトン、インドメタシン、ヒドロキシ酸スタチンの塩形態およびその組合せによるオキサゾロン−誘導マウス耳の腫れの阻害の結果
【０４４３】
【化２２６】
2007535558.tif 000123
表ＩＩは２×０．３ｍｇの用量におけるアトルバスタチンラクトンの投与に際しての炎症耳腫れの５０％、５８％または４０％阻害を示し、他方、非−スタチン抗−炎症剤インドメタシンの投与は４４％阻害を示した。また、表ＩＩは炎症の６４％阻害を示し、ここに、処理はアトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンの投与を含むものであった。６４％阻害は、スタチンラクトンおよび非−スタチン抗−炎症剤の組合せによる相乗効果の例である。
【０４４４】
いくつかの観察がこのデータからなすことができる。まず、アトルバスタチンラクトンはこのアッセイにおいて最も優れた抗−炎症活性を呈し、２×０．３ｍｇの用量において耳腫れは４０％阻害される。第２に、アトルバスタチンラクトンは非−ステロイド抗−炎症薬物インドメタシンと同様な能力を呈する。第３に、アトルバスタチンラクトンおよびインドメタシンの組合せは、いずれかの剤単独よりも耳腫れを低下させるにおいてより効果的である。第４に、アトルバスタチンナトリウムおよびピタバスタチンカルシウムは、各々、２×２ｍｇの用量において、６３％および６０％だけ耳腫れを効果的に阻害する。
【０４４５】
実施例９：側鎖合成のためのスキーム
式Ｉ／ＩＩの化合物のラクトン／ヒドロキシ酸ヒドロキシ側鎖を合成するための全スキームを以下に掲げる。全スキームを実行するための２つのアプローチを実施例９ａおよび９ｂに詳細に示す。
【０４４６】
【化２２７】
2007535558.tif 000124
実施例９ａ：側鎖合成スキームを行うためのアプローチ１
１つのアプローチにおいて、側鎖を結合させるにおいて以下に示す構造を用い、８工程で調製される（工程１〜８）。
【０４４７】
【化２２８】
2007535558.tif 000125
工程１：エチル５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イノエート、１は以下のように調製される。
【０４４８】
【化２２９−１】
2007535558.tif 000126
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物は一定窒素流下で維持する。−７８℃のテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１７４．３ｍＬ）の溶液にカニューレを介してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，６６６．６ｍＬ）を加える。混合物を０．５時間で−４０℃まで温め、次いで、−７８℃まで逆に冷却し、アセト酢酸エチル（１０４．３ｇ）を純物を滴下する。冷却浴を取り除き、混合物を１時間温め、次いで、−７８℃まで再度冷却し、アルデヒド（１０３．０ｇ）を純物を滴下する。反応を１６時間にわたって雰囲気温度まで温め、混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水性層をｐＨ２まで酸性化する。水性層をさらに酢酸エチルの何回か分で抽出し、併せた有機物をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、茶色油（２６６ｇ）まで濃縮し、これを次の工程で粗生成物として用いる。
【０４４９】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータで示す：
【０４５０】
【化２２９−２】
2007535558.tif 000127
工程２：エチル３，５−ジヒドロキシ−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イノエート、２は以下のように調製される。
【０４５１】
【化２３０−１】
2007535558.tif 000128
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物を一定窒素流下に維持する。無水テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）および無水メタノール（２２０ｍＬ）の混合物中の粗製エチル５−ヒドロキシ−３−オキソ−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イノエート、１の溶液を−７８℃まで冷却し、ジエチルメトキシボラン（１０７．３ｍＬ）を純物を滴下する。混合物を１時間攪拌し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（３０．９ｇ）を何回かに分けて加える。混合物を１６時間にわたって雰囲気温度まで温め、次いで、氷浴中で冷却し、酢酸（１７０ｇ）を加える。０．５時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層をｐＨ８まで温め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、茶色油まで濃縮する。該油をメタノールに溶解させ、真空中で６０℃にて濃縮する。この３回のさらなる反復の後、粗製表記化合物（１５２ｇ）を次の工程のために取る。
【０４５２】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４５３】
【化２３０−２】
2007535558.tif 000129
工程３：エチル２−（２，２−ジメチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート、３は以下のように調製される。
【０４５４】
【化２３１−１】
2007535558.tif 000130
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物を一定窒素流下に維持する。無水エチレングリコールジメチルエーテル（１１００ｍＬ）中の粗製エチル３，５−ジヒドロキシ−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イノエート、２（１５２．０ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（３６２．０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６．０ｇ）および３Åモレキュラーシール（２００ｇ）を含有する溶液を雰囲気温度にて１６時間振盪する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液に対して分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物（８９．６ｇ）を油として得る。
【０４５５】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４５６】
【化２３１−２】
2007535558.tif 000131
工程４：２−（６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸、４は以下のように調製する。
【０４５７】
【化２３２−１】
2007535558.tif 000132
０℃におけるエタノール（１５５ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、３（３０．０ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの溶液（２Ｍ，１０５．７ｍＬ）の溶液を滴下する。雰囲気温度における３時間の攪拌の後、混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配する。水性層を酢酸エチルの３回分で洗浄し、有機物を捨てる。水性層をｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルの４回分で抽出する。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（１６．６ｇ）を得る。
【０４５８】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４５９】
【化２３２−２】
2007535558.tif 000133
工程５：（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタナミニウム，（４Ｒ，６Ｓ）−および（４Ｓ，６Ｒ）−２−（６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩、５は以下のように調製される。
【０４６０】
【化２３３】
2007535558.tif 000134
０℃のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の２−（６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸、４（６３．４ｇ）の冷却溶液に、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタナミン（５４．９ｇ）の溶液を加える。混合物を０．５時間攪拌し、溶媒を真空中で除去して、ジアステレオマー塩５の混合物（１１７．０ｇ）を得る。
【０４６１】
工程６：（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタナミニウム，２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩、６は以下のように調製される。
【０４６２】
【化２３４−１】
2007535558.tif 000135
粗製塩、５（１１７ｇ）は４５ｍｇ／ｍＬの濃度にて熱メチルイソブチルケトンから再結晶する。得られた結晶を濾過し、氷冷メチルイソブチルケトン、次いで、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥する。このプロセスをさらに２回反復し、その時点で、物質は、キラルＨＰＬＣ（ヘキサン中の１〜８％エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）および１Ｈ  ＮＭＲ（２９．８ｇ）によって評価してジアステレオマー的に純粋である。
【０４６３】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４６４】
【化２３４−２】
2007535558.tif 000136
工程７：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸、７は以下のように調製する。
【０４６５】
【化２３５−１】
2007535558.tif 000137
（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタナミニウム，２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸塩、６（６．５８ｇ）を酢酸エチルおよび希塩酸（０．２Ｍ，８９．２ｍＬ）の間に分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸、７を黄色油（３．６０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０４６６】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４６７】
【化２３５−２】
2007535558.tif 000138
工程８：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、８は以下のように調製される。
【０４６８】
【化２３６−１】
2007535558.tif 000139
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸、７（３．６０ｇ）の溶液に、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のヨードエタン（４．２５ｇ）の溶液、続いて、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．１５ｇ）の溶液を加える。混合物を１．５時間で５５℃まで温め、次いで、冷却し、溶媒を真空中で除去する。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を０．０５Ｍ塩酸、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油（３．０１ｇ）まで濃縮する。
【０４６９】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４７０】
【化２３６−２】
2007535558.tif 000140
実施例９ｂ：側鎖合成スキームを行うためのアプローチ２
第２のアプローチにおいて、以下に示す構造を側鎖を結合させるのに用いる。この構造は、後に詳細に記載するように、実施例９ａで得られた産物から１工程（工程１）で調製することができる。
【０４７１】
【化２３７】
2007535558.tif 000141
工程１：２−（（４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ビニル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、９は以下のように調製する。
【０４７２】
【化２３８−１】
2007535558.tif 000142
エタノール（１５ｍＬ）中の２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、８（０．７０ｇ）の溶液にギ酸アンモニウム（１．９５ｇ）、キノリン（１３μＬ）および炭酸カルシウム上のパラジウム（０．０７ｇ）を加える。反応混合物を、反応が完了するまで、ギ酸アンモニウムおよび炭酸カルシウム上のパラジウムを周期的に添加しつつ加熱灌流する。次いで、反応をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルおよび水の間に分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再度濾過し、蒸発させて、表記化合物（０．６２ｇ）を得る。
【０４７３】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０４７４】
【化２３８−２】
2007535558.tif 000143
実施例１０：Ｎ−ピリジルピラゾール化合物の合成のためのスキーム
本発明の式ＶＩのＮ−ピリジル置換ピラゾール化合物を合成するための全スキームを以下に掲げる。以下の実施例１０ａ、１０ｂ、１０ｃおよび１０ｄは全スキームに従った４つの具体例を詳細に記載する。
【０４７５】
【化２３９】
2007535558.tif 000144
実施例１０ａ：Ｎ−ピリジルピラゾールの合成
１つの具体例において、以下に示す構造を有する化合物は９つの工程（工程１〜９）で調製される。
【０４７６】
【化２４０】
2007535558.tif 000145
工程１：１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルヘキサン−１，３−ジオン、１０は以下のように調製される。
【０４７７】
【化２４１】
2007535558.tif 000146
窒素下、無水１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５ｇ）の０℃懸濁液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノンの溶液、続いて、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル−２−メチルブタノエートの溶液を滴下する。反応溶液を４時間で８０℃まで加熱し、その間に、激しいガスの発生が起こる。反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に注ぎ、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。減圧下での蒸留により、１２．４ｇの表記化合物を油として得る。
【０４７８】
この工程で得られた化合物は以下の沸点およびマススペクトルデータを示す：
１ｍｍＨｇにおける沸点１０１〜１０４℃
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＦＯ２は２２１．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２２１．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ（ＲＴ）５．６２分。
【０４７９】
工程２：４−ヒドラジニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、１１は以下のように調製される。
【０４８０】
【化２４２】
2007535558.tif 000147
２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ）の懸濁液にヒドラジン（１０ｍＬ）を加える。混合物を窒素でフラッシュし、次いで、４日間加熱灌流する。０℃まで冷却するに際し、表記化合物は沈殿を形成し、これを濾過し、次いで、沸騰エタノール中に取り、再度濾過し、さらに熱エタノールで洗浄する。真空中での溶媒の除去により、２．２ｇの表記化合物を得る。
【０４８１】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏは１２５．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  １２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ０．５０分。
【０４８２】
工程３：４−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１２ａおよび４−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１２ｂは以下のように調製される。
【０４８３】
【化２４３】
2007535558.tif 000148
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルヘキサン−１，３−ジオン、１０（０．２００ｇ）および４−ヒドラジニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、１１（０．１１３ｇ）の溶液を酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を２時間で９０℃まで加熱する。冷却に際し、溶液を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。水性層を酢酸エチルのさらなる分で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油とし、これは放置すると結晶化する。残渣を９：１イソ−ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートして、０．１４５ｇの１２ａおよび１２ｂを混合物として得る。
【０４８４】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏは３１１．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３１０．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．２５分。
【０４８５】
工程４：４−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ａおよび４−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ｂは以下のように調製される。
【０４８６】
【化２４４−１】
2007535558.tif 000149
位置異性体１２ａおよび１２ｂの混合物（５．３ｇ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に溶解させ、１６時間で９５℃まで加熱する。冷却に際して、反応混合物を氷−水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、２．７７ｇの４−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ａおよび０．５４ｇの４−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ｂならびに０．５７ｇの混合した画分を得る。
【０４８７】
４−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ａは以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３は３２９．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３３０．１／３３２．０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ７．４０分。
【０４８９】
【化２４４−２】
2007535558.tif 000150
４−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ｂは以下のマススペクトルデータを示す。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３は３２９．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３３０．１／３３２．０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ７．４０分。
【０４９１】
工程５：４−（４−ブロモ−５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１４は以下のように調製される。
【０４９２】
【化２４５】
2007535558.tif 000151
４−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１３ａ（２．４９ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．６９ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、室温にて３時間攪拌する。粗製混合物を水およびジクロロメタンの間に分解し、水性相をジクロロメタンのさらなる分で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、２．５４ｇの表記化合物を得る。
【０４９３】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮ３は４０７．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４０７．８／４０９．９／４１１．９（Ｂｒ／Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ８．２１分。
【０４９４】
工程６：４−（４−ブロモ−５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン、１５は以下のように調製する。
【０４９５】
【化２４６】
2007535558.tif 000152
２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン、１４（２．５３ｇ）およびアニリン（１．１３ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．２１ｍＬ）を滴下し、混合物を３６時間で８０℃まで加熱する。冷却に際して、反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１．１０ｇの表記化合物を得る。
【０４９６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＦＮ４は４６４．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４６４．９／４６６．９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４６３．０／４６５．０（Ｂｒ）［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ７．７２分。
【０４９７】
工程７：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、１６は以下のように調製される。
【０４９８】
【化２４７】
2007535558.tif 000153
窒素下、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−（（４Ｒ，６Ｓ）−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、９（１．３４ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ）の０℃溶液に、純物水素化トリブチルスズ（１．７９ｇ）を滴下する。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン、１５（１．１０ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ）を含有する溶液に加える。反応混合物を窒素でフラッシュし、１６時間で８０℃まで加熱する。冷却に際して、混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィによる精製により、０．５７ｇの表記化合物を得る。
【０４９９】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４１ＦＮ４Ｏ４は６１２．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，６１１．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ７．６０分。
【０５００】
工程８：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、１７は以下のように調製される。
【０５０１】
【化２４８】
2007535558.tif 000154
３．１のテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ）中の２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（５−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、１６（０．６４０ｇ）の０℃溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９８ｇ）を加え、混合物を室温にて７２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．２７０ｇの表記化合物を得る。
【０５０２】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ４Ｏ４は５７２．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５７１．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．７９分。
【０５０３】
工程９：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウムエン、１８は以下のように調製される。
【０５０４】
【化２４９】
2007535558.tif 000155
エタノール（０．６ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、１７（０．１３５ｇ）の０℃溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２３６ｍＬ）を滴下し、混合物を室温にて２時間攪拌する。化合物が沈殿を開始するまで、エタノールを真空中で除去し、次いで、塩化カルシウム水溶液（０．１１８Ｍ，２．０ｍＬ）を滴下する。得られた沈殿を濾過し、水、アセトニトリル、水、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して、表記化合物（０．０７７ｇ）を得る。
【０５０５】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す。
【０５０６】
ＬＣ／ＭＳ  遊離酸として：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４は５４４．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４５．０［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ２．９９分。
【０５０７】
【化２５０】
2007535558.tif 000156
実施例１０ｂ：Ｎ−ピリジルピラゾールの合成
第２の実施形態実施例において、以下に示す構造を有する化合物は前記で詳細に記載した実施例１０ａで得られた生成物から１つの工程（工程１）で調製される。
【０５０８】
【化２５１】
2007535558.tif 000157
工程１：（４Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、１９は以下のように調製される。
【０５０９】
【化２５２】
2007535558.tif 000158
（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、１８（０．０５０ｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解させ、１０時間で９０℃まで加熱する溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．０２６ｇの表記化合物を粉末として得る。
【０５１０】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す。
【０５１１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３は５２６．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５２５．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．５９分。
【０５１２】
【化２５３】
2007535558.tif 000159
実施例１０ｃおよび１０ｄ：Ｎ−ピリジルピラゾールの合成
２つのさらなる具体例において、以下に示す構造を有する化合物は、前記実施例１０ａで得られた中間体１７から２つの工程（工程１〜２）で調製される。
【０５１３】
【化２５４】
2007535558.tif 000160
工程１：（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、２０および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、２１は以下のように調製される。
【０５１４】
【化２５５】
2007535558.tif 000161
エタノール（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、１７（０．１００ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．２２０ｇ）および炭素上のパラジウム（０．０２０ｇ）を含有するフラスコを３時間で８０℃まで加熱し、１時間毎にギ酸アンモニウムおよび触媒のさらなる分を加える。得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．０４３ｇの（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、２０および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２―オン、２１（０．００２ｇ）を得る。
【０５１５】
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、２０は以下のマススペクトルデータを示す：Ｃ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４は５７４．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．８５分。
【０５１６】
（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２―オン、２１は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３は５２８．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．５０分。
【０５１７】
工程２：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、２２は以下のように調製される。
【０５１８】
【化２５６】
2007535558.tif 000162
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、２２（０．０２６ｇ）は、（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、２０（０．０４３ｇ）から、実施例１０ａ、工程９と同様にして粉末として得られる。
【０５１９】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４は５４６．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ３．０７分。
【０５２０】
【化２５７】
2007535558.tif 000163
実施例１１：Ｎ−ピリミジニルピラゾール化合物の合成についてのスキーム
本発明の式ＶＩのＮ−ピリミジニル置換ピラゾール化合物を合成するための全スキームは以下に掲げる。以下の実施例１１ａ〜ｇおよび１１ｉは、全スキームに従った８つの具体例を詳細に記載する。
【０５２１】
【化２５８】
2007535558.tif 000164
実施例１１ａ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
１つの具体例において、以下に示す構造を有する化合物は、８つの工程（工程１〜８）で調製される。
【０５２２】
【化２５９】
2007535558.tif 000165
工程１：３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、２２は以下のように調製される。
【０５２３】
【化２６０】
2007535558.tif 000166
ヒドラジン一水和物（２．１６ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）中の１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（１０．０ｇ）の溶液に加え、混合物を２．５時間で６０℃まで加熱し、この時間にわたって白色沈殿を形成する。エタノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル中に取る。得られた懸濁液を濾過して、３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、２２（３．４４ｇ）を白色粉末として得る。濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、さらに３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、２２（５．９０ｇ）を固体として得る。
【０５２４】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２は２２０．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２２１．３［Ｍ−Ｈ］−，２１９．４［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ４．８４分。
【０５２５】
工程２：４−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、２３は以下のように調製する。
【０５２６】
【化２６１】
2007535558.tif 000167
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１ｍＬ）中の３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、２２（９．３４ｇ）の溶液を、窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％分散液の１．８７ｇ）に滴下する。滴下が完了した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の４−クロロー２−（メチルチオ）ピリミジン（６．８２ｇ）の溶液を滴下し、反応混合物を雰囲気温度にて１時間攪拌する。次いで、水を注意深く加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８．０６ｇの表記化合物を得る。
【０５２７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｓは３４４．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ６．６０分。
【０５２８】
工程３：４−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、２４は以下のように調製される。
【０５２９】
【化２６２】
2007535558.tif 000168
テトラヒドロフラン（１４５ｍＬ）およびメタノール（３２０ｍＬ）の混合液中の４−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、２３（８．０６ｇ）の溶液に、水（８０ｍＬ）中のオキソン（５７．６０ｇ）および酢酸ナトリウム三水和物（４４．６４ｇ）のスラリーを加える。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで、雰囲気温度にて２０時間攪拌し、その後、混合物を水およびジクロロメタンの間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、固体を得る。ジエチルエーテルでのトリチュレーションによる精製により、表記化合物（７．７０ｇ）を得る。
【０５３０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓは３７６．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ６．１０分。
【０５３１】
工程４：４−（４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、２５は以下のように調製される。
【０５３２】
【化２６３】
2007535558.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、２４（３．５０ｇ）の溶液に固体のＮ−ブロモスクシンイミド（２．４９ｇ）を加え、混合物を雰囲気温度にて１６時間攪拌する。反応混合物を水および酢酸エチルの間に分配し、有機層をブラインで洗浄する。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、表記化合物（４．０６ｇ）を得る。
【０５３３】
この工程で調製されるべき化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ；Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓは４５４．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４５４．９／４５６．９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ６．０４分。
【０５３４】
工程５：４−（４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、２６は以下のように調製される。
【０５３５】
【化２６４】
2007535558.tif 000170
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、２５（４．００ｇ）およびアニリン（１．６０ｍＬ）の溶液を６０時間で１１０℃まで加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、水性層をさらなる酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物（１．１３ｇ）を得る。
【０５３６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＮ５は４６７．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４６７．９／４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ６．９２分。
【０５３７】
工程６：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、２７は以下のように調製される。
【０５３８】
【化２６５】
2007535558.tif 000171
４−（４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、２６（０．３００ｇ）、２−（（４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ビニル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、９（０．２４９ｇ）およびジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ）を、窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、混合物を３６時間で１１０℃まで加熱し、この間に触媒のさらに２回分を加える。反応を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で溶媒を除去する。得られた残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮の後、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．１９５ｇ）を得る。
【０５３９】
別法として、生成物２７（０．５８５ｇ）は、４−（４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、２６（０．８８６ｇ）から、実施例１０ａ、工程７と同様にして灰色がかった白色粉末として得る。
【０５４０】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ３７Ｎ５Ｏ４は６１５．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，６１４．４［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ７．３４分。
【０５４１】
工程７：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、２８は以下のように調製される。
【０５４２】
【化２６６】
2007535558.tif 000172
生成物（０．３４７ｇ）は、２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、２７（０．５７４ｇ）から実施例１０ａ、工程８と同様にして得られる。
【０５４３】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４は５７５．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．６２分。
【０５４４】
工程８：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、２９は以下のように調製される。
【０５４５】
【化２６７】
2007535558.tif 000173
生成物（０．０７２ｇ）は、（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、２８（０．１６０ｇ）から、実施例１０ａ、工程９と同様にして得られる。
【０５４６】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ  遊離酸として：Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ４は５４７．２を必要とする；観察された５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５４６．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ２．８４分。
【０５４７】
【化２６８】
2007535558.tif 000174
実施例１１ｂ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
第２の具体例において、以下に示す構造を有する化合物は、前記で詳細に記載した実施例１１ａで得られた生成物から１つの工程（工程１）で調製される。
【０５４８】
【化２６９】
2007535558.tif 000175
工程１：（４Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、３０は以下のように調製される。
【０５４９】
【化２７０】
2007535558.tif 000176
生成物（０．０１８ｇ）は、（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキイシルヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、２９（０．０５０ｇ）から、実施例１０ｂ、工程１と同様にして得られる。
【０５５０】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３は５２９．２を必要とする；観察された５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５２８．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．２０。
【０５５１】
【化２７１】
2007535558.tif 000177
実施例１１ｃおよび１１ｄ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
２つのさらなる具体例において、以下に示す構造を有する化合物は、前記実施例１１ａで得られた中間体２８から２つの工程（工程１〜２）で調製される。
【０５５２】
【化２７２】
2007535558.tif 000178
工程１：（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、３１および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、３２は以下のように調製される。
【０５５３】
【化２７３】
2007535558.tif 000179
エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート、２８（０．２２７ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．５００ｇ）および炭素上のパラジウム（０．０５０ｇ）を含有するフラスコを２時間で８０℃まで加熱し、４５分毎に触媒およびギ酸アンモニウム過剰分を加える。反応混合物を雰囲気温度にて１６時間放置し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（３Ｒ、５Ｒ）−エチル  ７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、３１（０．１６２ｇ）および（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン、３２（０．０２３ｇ）を得る。
【０５５４】
（３Ｒ，５Ｒ）−エチル  ７−（３，５―ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート、３１は以下のマススペクトルデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４は５７７．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５７６．２［Ｍ−Ｈ］−。５．７２分のＲＴ。
（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル（エチル）−４−ヒドロキシ］−テトラヒドロピラン−２−オン、３２は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ３は、５３１．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５３０．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．３４分。
【０５５５】
【化２７４】
2007535558.tif 000180
工程２：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、３３は以下のように調製される。
【０５５６】
【化２７５】
2007535558.tif 000181
生成物（０．０９０ｇ）は、（３Ｒ，５Ｒ）−エチル−７−（３，５−ジフェニル−１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、３１（０．１６２ｇ）から、実施例１０ａ、工程９と同様にして得られる。
【０５５７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ  遊離酸として：Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ４が５４９．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５４８．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ３．０４分。
【０５５８】
【化２７６】
2007535558.tif 000182
実施例１１ｅ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
第５の具体例において、以下に示す構造を有する化合物は９つの工程（工程１〜９）で調製される。
【０５５９】
【化２７７】
2007535558.tif 000183
工程１：４−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン、３４は以下のように調製される。
【０５６０】
【化２７８】
2007535558.tif 000184
生成物（４．９１ｇ）は、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０．００ｇ）およびイソ酪酸エチル（６．００ｇ）から、実施例１０ａ、工程１と同様にして透明な油として得られる。
【０５６１】
この工程で得られた化合物は以下の沸点およびマススペクトルデータを示す：
１ｍｍＨｇにおける沸点６７−８０℃
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ２は２５８．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２５７．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．０９分。
【０５６２】
工程２：４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン、３５は以下のように調製される。
【０５６３】
【化２７９】
2007535558.tif 000185
エタノール（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５０．０ｇ）の溶液にヒドラジン（１５．５８ｇ）を一度に加え、混合物を雰囲気温度にて１６時間攪拌し、その間に、沈殿が形成される。この沈殿を濾過し、豊富な氷冷エタノールで洗浄して、表記化合物（２５．０ｇ）を白色粉末として得る。
【０５６４】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５Ｈ８Ｎ４Ｓは１５６．０を必要とし、観察されたＭ／Ｚ  １５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１５５．３［Ｍ−Ｈ］―。ＲＴ  １．７９分。
【０５６５】
工程３：４−（３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、３６は以下のように調製される。
【０５６６】
【化２８０】
2007535558.tif 000186
４−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン、３４（１．６５ｇ）および４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン、３５（１．００ｇ）は酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、混合物を２時間で９０℃まで加熱する。冷却し、混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、水性層をジクロロメタンのさらに２回分で洗浄する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物（１．２９ｇ）を得る。
【０５６７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｓは３７８．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ７．４３分。
【０５６８】
工程４：４−（３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、３７は以下のように調製される。
【０５６９】
【化２８１】
2007535558.tif 000187
生成物（０．４８５ｇ）は、４−（３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、３６（０．５０ｇ）から、実施例１１ａ、工程３と同様にして得られる。
【０５７０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓは４１０．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．６８分。
【０５７１】
工程５：４−（４−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、３８は以下のように調製される。
【０５７２】
【化２８２−１】
2007535558.tif 000188
生成物（０．５２４ｇ）は、フラッシュクロマトグラフィーの後に、４−（３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、３７（０．４９６ｇ）から、実施例１１ａ、工程４と同様にして得られる。
【０５７３】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０５７４】
【化２８２−２】
2007535558.tif 000189
工程６：４−（４−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン、３９は以下のようにして得られる。
【０５７５】
【化２８３】
2007535558.tif 000190
メタノール（３ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、３８（０．７４５ｇ）およびナトリウムメトキシド（０．０８７ｇ）の混合物を２時間で６０℃まで加熱する。冷却に際し、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．５８２ｇ）を得る。
【０５７６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏは４４０．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４４０．９／４４２．９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ６．９２分。
【０５７７】
工程７：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、４０は以下のように調製される。
【０５７８】
【化２８４】
2007535558.tif 000191
４−（４−ブロモ−３−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン、３９（０．５００ｇ）、２−（（４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ビニル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、９（０．４４０ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ）を、窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合液に溶解させ、混合物を３６時間で１１０℃まで加熱し、この間に触媒のさらに２回分を加える。反応を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で溶媒を除去する。得られた残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．１１８ｇ）を得る。
【０５７９】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを有する：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ５は５８８．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ８．０７分。
【０５８０】
工程８：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エノエート、４１は以下のように調製される。
【０５８１】
【化２８５】
2007535558.tif 000192
生成物（０．０４５ｇ）は、２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、４０（０．１１８ｇ）から、実施例１０ａ、工程８と同様にして得られる。
【０５８２】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを有する：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５は５４８．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．５０分。
【０５８３】
工程９：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、４２は以下のように調製される。
【０５８４】
【化２８６】
2007535558.tif 000193
生成物（０．０１５ｇ）は、（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エノエート、４１（０．０４５ｇ）から、実施例１０ａ、工程９と同様にして得られる。
【０５８５】
この工程で得られた化合物は以下のマスペクトルおよびＮＭＲデータを有する：
ＬＣ／ＭＳ  遊離酸として：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５は５２０．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５１９．２［Ｍ−Ｈ］―。ＲＴ  ２．６７分。
【０５８６】
【化２８７】
2007535558.tif 000194
実施例１１ｆ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
第６の具体例において、以下に示される構造を有する化合物は、前記実施例１１ｅで得られた中間体４１から、２つの工程（工程１〜２）で調製される。
【０５８７】
【化２８８】
2007535558.tif 000195
工程１：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２―メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エン酸、４３は、以下のように調製される。
【０５８８】
【化２８９】
2007535558.tif 000196
エタノール（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エノエート、４１（０．０３１ｇ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液の５７μＬ）を加える。室温で０．２５時間攪拌した後、有機溶媒を真空中で除去し、水（２ｍＬ）と共に塩酸（１Ｍ溶液の５７μＬ）を加える。溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物（０．０２４ｇ）を得る。
【０５８９】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５は５２０．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，５１９．２［Ｍ−Ｈ］―，ＲＴ  ２．６７分。
【０５９０】
工程２：（４Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（２−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−テトラヒドロピラン−２−オン、４４は以下のように調製される。
【０５９１】
【化２９０】
2007535558.tif 000197
（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）―５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エン酸、４３（０．０２４ｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、１６時間で９０℃まで加熱する。冷却し、残渣を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．０１０ｇ）を得る。
【０５９２】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４は５０２．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．２［Ｍ＋Ｈ］―。ＲＴ  ５．８４分。
【０５９３】
【化２９１】
2007535558.tif 000198
実施例１１ｇ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
第７の具体例において、以下に示す構造を有する化合物は８つの工程（工程１〜８）で調製される。
【０５９４】
【化２９２】
2007535558.tif 000199
工程１：３−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノール、４５は以下のように調製される。
【０５９５】
【化２９３】
2007535558.tif 000200
生成物（４．８１ｇ）は、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．００ｇ）およびギ酸エチル（３．９４ｇ）から、実施例１０ａ、工程１と同様にして油として得られる。
【０５９６】
この工程で得られた化合物は以下の沸点およびマススペクトルデータを示す：
１ｍｍＨｇにおける沸点６７〜７５℃
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｏ２は２１６．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２１５．２［Ｍ−Ｈ］―。ＲＴ  ７．４９分。
【０５９７】
工程２：２−（メチルチオ）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、４６は以下のように調製される。
【０５９８】
【化２９４】
2007535558.tif 000201
生成物（２．３３ｇ）は、３−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノール、４５（２．５９ｇ）から、実施例１１ｅ、工程２と同様にして得られる。
【０５９９】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０６００】
【化２９５】
2007535558.tif 000202
工程３：２−（メチルスルホニル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールー１−イル）ピリミジン、４７は以下のように調製される。
【０６０１】
【化２９６】
2007535558.tif 000203
生成物（２．０４ｇ）は、２−（メチルチオ）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、４６（２．３３ｇ）から、実施例１１ａ、工程３と同様にして得られる。該物質は仕上げ処理後に次の工程で粗生成物として用いる。
【０６０２】
工程４：４−（４−ブロモ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、４８は以下のように調製される。
【０６０３】
【化２９７】
2007535558.tif 000204
生成物（１．５０ｇ）は、２−（メチルスルホニル）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、４７（１．８４ｇ）から、実施例１０ａ、工程５と同様にして得られる。
【０６０４】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓは４４６．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４４６．８／４４８．８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．１２分。
【０６０５】
工程５：４−（４−ブロモ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、４９は以下のように調製される：
【０６０６】
【化２９８】
2007535558.tif 000205
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４０μＬ）中の４−（４−ブロモ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、４８（０．１００ｇ）およびアニリン（４２μＬ）の溶液を１６時間で９０℃まで加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物（０．０６ｇ）を得る。
【０６０７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５は４５９．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４５９．９／４６１．９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４５８．０／４６０．０（Ｂｒ）［Ｍ−Ｈ］―。ＲＴ  ６．３０分。
【０６０８】
工程６：２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（Ｅ）−２−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、５０は以下のように調製される。
【０６０９】
【化２９９】
2007535558.tif 000206
塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、４９（０．８６ｇ）、２−（（４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ビニル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、９（０．７２ｇ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）の脱気した溶液に加え、混合物を１００℃まで加熱する。１８時間後に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）のさらなる分（０．１６ｇ）を加え、加熱を継続する。さらに２４時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．１０３ｇ）を得る。
【０６１０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４は６０７．２を必要とし；観察されたＭ／Ｚ  ６８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ７．７４分。
【０６１１】
工程７：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシ−７−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エノエート、５１は以下のように調製される。
【０６１２】
【化３００】
2007535558.tif 000207
２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（Ｅ）−２−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４―イル）ビニル）−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸エチル、５０（０．１００ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３３ｇ）を、水（０．５ｍＬ）を含有するテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合液に溶解させる。１８時間後に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３３ｇ）のさらなる分を加え、攪拌を継続する。４日後に、反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、茶色油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物（０．０３１ｇ）を得る。
【０６１３】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４は５６７．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，５６６．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．０５分。
【０６１４】
工程８：（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、５２は以下のように調製する。
【０６１５】
【化３０１】
2007535558.tif 000208
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液の０．０５４ｍＬ）を、エタノール（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシ−７−（１−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘプタ−６−エノエート、５１（０．０３１ｇ）の溶液に加え、混合物を室温にて攪拌する。０．５時間後、エタノールを真空中で除去し、残りの水溶液を０℃まで冷却する。塩化カルシウム水溶液（０．１１８Ｍ溶液の０．２３ｍＬ）を加え、標的分子を濾過によって固体として収集する。
【０６１６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：遊離酸として：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４は５３９．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５４０．４  ［Ｍ；Ｈ］＋、５３８．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ２．７９分。
【０６１７】
【化３０２】
2007535558.tif 000209
実施例１１ｈ：前記実施例１１ｇの中間体４６への代替経路を用いるＮ−ピリミジニルピラゾールの合成
前期中間体４６は後に詳細に記載する２つの工程（工程１〜２）で得ることもできる。
【０６１８】
工程１：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オン、５３は以下のように調製される。
【０６１９】
【化３０３】
2007535558.tif 000210
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５ｇ）および３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．０ｇ）の混合物を７時間で１００℃まで加熱する。粗反応生成物（５．２２ｇ）をさらに精製することなく用いる。
【０６２０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯは２４３．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．１７分。
【０６２１】
工程２：２−（メチルチオ）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、４６は以下のように調製される。
【０６２２】
【化３０４】
2007535558.tif 000211
酢酸（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オン、５３（０．５０ｇ）および４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン、３５（０．３２ｇ）の溶液を１２時間で８０℃まで加熱する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性洗浄液が塩基性となるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、油が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、２−（メチルチオ）−４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、４６に好都合な異性体の４：１比率を示す。
【０６２３】
実施例１１ｉ：Ｎ−ピリミジニルピラゾールの合成
第８の具体例において、以下に示す構造を有する化合物を２つの工程（工程１〜２）で調製する。
【０６２４】
【化３０５】
2007535558.tif 000212
工程１：４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）メチル）ブタン−１，３−ジオン、５５は以下のように調製される。
【０６２５】
【化３０６】
2007535558.tif 000213
窒素下、水素化ナトリウム（８．５ｇ）を含有する０℃のフラスコに、無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２０ｇ）の溶液を滴下する。１５分間攪拌した後、無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチル（１５．１ｇ）の溶液を滴下し、その間に、激しいガスの発生が起こる。反応を雰囲気温度にて一晩攪拌する。反応を氷冷塩酸に注ぎ、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、茶色油まで濃縮する。該油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１８ｇの表記化合物を油として得る。
【０６２６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ６Ｆ６Ｏ２は２８４．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２８３．２［Ｍ−Ｈ］−，Ｒｔ  ２．８５分。
【０６２７】
工程２：２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン、５６は以下のように調製される。
【０６２８】
【化３０７−１】
2007535558.tif 000214
酢酸（１０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）メチル）ブタン−１，３−ジオン、５５（１．００ｇ）の溶液に４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン、３５（０．５５ｇ）を加え、反応を４８時間加熱灌流する。冷却に際し、溶液を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。水性層を酢酸エチルのさらなる分で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油まで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより表記化合物（０．１１ｇ）を油として得る。
【０６２９】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ６Ｎ４Ｓは４０４．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ６．４３分。
【０６３０】
【化３０７−２】
2007535558.tif 000215
実施例１２：ピロール化合物の合成のためのスキーム
本発明の式ＶＩＩの置換されたピロール化合物を合成するためのスキームを以下に掲げる。構造６５の化合物は以下に詳細に記載するように９つの工程（工程１〜９）で調製することができる。
【０６３１】
【化３０８】
2007535558.tif 000216
工程１：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン、５７は以下のように調製される。
【０６３２】
【化３０９】
2007535558.tif 000217
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６７．２１ｇ）および１，１−ジメトキシメトキシプロパン−２−オン（６６．６２ｇ）を一緒に１００℃にて１６時間加熱する。残存メタノールを真空中で除去し、生成物を次の工程で粗製物として用いる。
【０６３３】
工程２：４−（ジメトキシメトキシメチル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン、５８を以下のように調製する。
【０６３４】
【化３１０−１】
2007535558.tif 000218
０℃にて、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン、５７（１０．０ｇ）およびチオ尿素（４．４０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（３．１２ｇ）を何回かに分けて加える。該混合物を２２時間で８０℃まで加熱し、次いで、雰囲気温度にて２４時間放置する。１−ブロモプロパン（５．２５ｍＬ）を加え、混合物を５時間で５０℃まで温める。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配する。水性層をさらに酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物で乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物を油（８．５３ｇ）として得る。
【０６３５】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓは２２８．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．７５分。
【０６３６】
工程３：４−（ジメトキシメチル）−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン、５９は以下のようにして調製する。
【０６３７】
【化３１０−２】
2007535558.tif 000219
テトラヒドロフラン（１４４ｍＬ）およびメタノール（３２０ｍＬ）の混合液中の４−（ジメトキシメチル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン、５８（８．３５ｇ）の溶液に、水（８０ｍＬ）中のオキソン（９０．０５ｇ）および酢酸ナトリウム三水和物（５０．００ｇ）の懸濁液を加える。得られた懸濁液を雰囲気温度にて１６時間攪拌し、その時点の後、有機溶媒を真空中で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、表記化合物（８．６６ｇ）を油として得る。
【０６３８】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓは２６０．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ３．１３分。
【０６３９】
工程４：４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシピリミジン、６０は以下のように調製する。
【０６４０】
【化３１１】
2007535558.tif 000220
４−（ジメトキシメチル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン、５９をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．５７ｇ）を加える。混合物を１時間で６０℃まで加熱し、次いで、溶媒を真空中で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、表記化合物（４．５３ｇ）を油として得る。
【０６４１】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ３は１８４．１を必要とする、観察されたＭ／Ｚ  １８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ２．５７分。
【０６４２】
工程５：２−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド、６１は以下のように調製される。
【０６４３】
【化３１２】
2007535558.tif 000221
４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシピリミジン、６０（１．５０ｇ）を希塩酸（１Ｍ，１２．３ｍＬ）に溶解させ、混合物を３時間で５５℃まで加熱する。反応混合物を水およびジクロロメタンの間に分配し、水性層をジクロロメタンのさらなる分で抽出する。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して黄色ガム（１．１０ｇ）とする。該アルデヒドをさらに精製することなく次の工程で直ちに用いる。
【０６４４】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ２は１３８．０を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  １３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ０．８５分。
【０６４５】
工程６：（Ｚ）−２−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）メチレン）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタナミド、６２は以下のように調製される。
【０６４６】
【化３１３】
2007535558.tif 000222
２−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド、６１（０．８３３ｇ）および４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタナミド（１．２３ｇ）の混合物にピペリジン（４滴）および酢酸（４滴）を加える。混合物を３時間で６５℃まで加熱し、その時点の後にそれを水およびジクロロメタンの間に分配する。水性層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機異物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いての、トルエンでのトリチュレーションにより、表記化合物（０．２２１ｇ）を粉末として得る。
【０６４７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３は３２５．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ４．０２分。
【０６４８】
工程７：２−（２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキソエチル）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタナミド、６３を以下のようにして調製する。
【０６４９】
【化３１４】
2007535558.tif 000223
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム（０．１６６ｇ）の溶液に、（Ｚ）−２−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）メチレン）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタナミド、６２（０．２００ｇ）、トリエチルアミン（６３μＬ）および４−フルオロベンズアルデヒド（６６μＬ）を加える。混合物を３時間で６０℃まで加熱し、次いで、水およびジクロロメタンの間に分配する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（０．０４６ｇ）を得る。
【０６５０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４は４４９．２を必要とする；観察されたＭ／Ｘ  ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８．２［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．０５分。
【０６５１】
工程８：（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、６４は以下のように調製される。
【０６５２】
【化３１５】
2007535558.tif 000224
２−（２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキソエチル）−４−メチル−３−オキソ−Ｎ―フェニルペンタナミド、６３（０．０４６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）酢酸（０．０３２ｇ）およびピバル酸（０．０１０ｇ）の混合物を１６時間で８０℃まで加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その間に、ボロネート基は加水分解されて、表記化合物（０．０２４ｇ）を得る。
【０６５３】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４３ＦＮ４Ｏ６は６４６．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ６４６７．２［Ｍ；Ｈ］＋，６４５．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ５．２４分。
【０６５４】
工程９：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、６５は以下のように調製される。
【０６５５】
【化３１６−１】
2007535558.tif 000225
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、６４（０．０１９ｇ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液の３３μＬ）を加え、混合物を雰囲気温度にて５時間攪拌する。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解させる。塩化カルシウム水溶液（０．１１８Ｍ溶液の２６５μＬ）を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水およびアセトニトリルで洗浄して、表記化合物（０．００３ｇ）を得る。
【０６５６】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルおよびＮＭＲデータを示す：ＬＣ／ＭＳ  遊離酸として：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ４Ｏ６は５９０．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５８９．３［Ｍ−Ｈ］−。ＲＴ  ２．６２分。
【０６５７】
【化３１６−２】
2007535558.tif 000226
実施例１３：側鎖との縮合を介するイミダゾール化合物の合成についてのスキーム
本発明の式Ｖの置換されたイミダゾール化合物を合成するための全スキームを以下に掲げる。以下の実施例１３ａおよび１３ｂは、全スキームによる２つの具体例を詳細に記載する。
【０６５８】
【化３１７】
2007535558.tif 000227
実施例１３ａ：側鎖との縮合を介するイミダゾール化合物（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩の合成
１つの具体例において、以下の構造を有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩は以下の４つの工程（工程１〜４）で調製される。
【０６５９】
【化３１８】
2007535558.tif 000228
工程１：Ｎ−（ピリジン−４−イル（トシル）メチル）ベンズアミド、６６は以下のように調製される。
【０６６０】
【化３１９】
2007535558.tif 000229
２，２，２−トリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中のピリジン−４−カルボキシアルデヒド（６．２ｇ）およびベンズアミド（５．４ｇ）の混合物にクロロトリメチルシラン（３２．５ｍＬ）を加える。３時間の加熱灌流に際して、溶媒を蒸発させ、以下の：アセトニトリル（２０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）、４−トルエンスルフィン酸（１４．０ｇ）およびクロロトリメチルシラン（８．５ｍＬ）をその順序で加える。懸濁液を引き続いて４時間で５５℃まで加熱し、室温まで冷却し、ゆっくりと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）の攪拌混合液に注ぐ。軽く攪拌した後、沈殿を収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、表記化合物、６６（１０．０ｇ）を得る。
【０６６１】
この工程で得られた化合物を以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓは３６７．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２２８．３［｛Ｍ−（Ｃ７Ｈ７Ｏ２Ｓ）｝＋ＮＨ３］＋。ＲＴ  ２．４５分。
【０６６２】
工程２：Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、６７は以下のように調製する。
【０６６３】
【化３２０】
2007535558.tif 000230
Ｎ−（ピリジン−４−イル（トシル）メチル）ベンズアミド、６６（１０．０ｇ）およびヨウ化３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウム（１．１ｇ）の混合物を含有するフラスコを１５分間窒素でフラッシュする。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびベンズアルデヒロを加え、溶液を４５℃まで加熱し、次いで、トリエチルアミン（４２ｍＬ）を加える。１６時間加熱した後、溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。層を分離し、水性相をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮、およびクロマトグラフィーにより、表記化合物６７（１．６ｇ）を得る。
【０６６４】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２は３１６．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．０５分。
【０６６５】
工程３：（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、６８は以下のように調製される。
【０６６６】
【化３２１】
2007535558.tif 000231
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（２−オキソ−２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、６７（１．６ｇ）および酢酸（１．５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）酢酸（７．９ｇ）を加える。１６時間の還流下での加熱に際して、溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの間に分配し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィーを介する残渣の精製により、表記化合物６８（０．３５ｇ）を得る。
【０６６７】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４は５１３．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．６４分。
【０６６８】
工程４：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、６９は以下のように調製される。
【０６６９】
【化３２２】
2007535558.tif 000232
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（２，５−ジフェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、６８（１００ｍｇ）の０℃溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１９ｍＬ）を滴下し、混合物を室温にて１６時間攪拌する。溶液が濁り始めるまで、テトラヒドロフランを真空中で除去し、次いで、塩化カルシウムの水溶液（０．１１８Ｍ，０．１７ｍＬ）を滴下する。得られた沈殿を濾過し、水、アセトニトリル、水、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して、表記化合物６９（２２ｍｇ）を得る。
【０６７０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：（遊離酸として）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４は４５７．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ２．１１分。
【０６７１】
実施例１３ｂ：側鎖との縮合を介するイミダゾール化合物（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩の合成
もう１つの具体例において、以下の構造を有する（３Ｒ、５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩は、実施例１３ａで得られた中間体を用い、以下の３つの工程（工程１〜３）で調製される。
【０６７２】
【化３２３】
2007535558.tif 000233
工程１：Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、７０は以下のように調製される。
【０６７３】
【化３２４】
2007535558.tif 000234
生成物、Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、７０（２３ｍｇ）は、６６から調製され、４−フルオロベンズアルデヒド（３７ｍｇ）から、実施例１３ａ、工程２と同様にして得られる。
【０６７４】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２は３３４．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．１８分。
【０６７５】
工程２：（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、７１は以下のように調製される。
【０６７６】
【化３２５】
2007535558.tif 000235
生成物、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、７１（５ｍｇ）は、Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド、７０（２３ｍｇ）から、実施例１３ａ、工程３と同様にして得られる。
【０６７７】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４は５３１．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．７０分。
【０６７８】
工程３：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、７２は以下のように調製される。
【０６７９】
【化３２６】
2007535558.tif 000236
生成物、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸カルシウム塩、７２（１ｍｇ）は、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、７１（５ｍｇ）から、実施例１３ａ、工程４と同様にして得られる。
【０６８０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：（遊離酸として）Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４は４７５．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ２．３４分。
【０６８１】
実施例１４：Ｎ−アルキル化を介するイミダゾール化合物の合成についてのスキーム
Ｎ−アルキル化を介する本発明の式Ｖの置換されたイミダゾール化合物を合成するための全スキームを以下に掲げる。実施例１４ａは、Ｎ−アルキル化スキームで用いる側鎖を合成するためのスキームを提供する。実施例１４ｂは、全Ｎ−アルキル化スキームに従う具体例を詳細に記載する。
【０６８２】
【化３２７】
2007535558.tif 000237
実施例１４ａ：Ｎ−アルキル化を介するイミダゾール化合物の合成で用いる側鎖の合成についてのスキーム
Ｎ−アルキル化を介するイミダゾール化合物を合成するのに用いられる側鎖は以下のように調製することができる。
【０６８３】
【化３２８】
2007535558.tif 000238
実施例１４ｂ：Ｎ−アルキル化を介するイミダゾール化合物（３Ｓ，５Ｓ），（３Ｒ，５Ｒ）−６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸カルシウム塩の合成
１つの具体的な例において、以下の構造を有する（３Ｓ，５Ｓ），（３Ｒ，５Ｒ）−６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸カルシウム塩は以下の１０の工程（工程１〜１０）で調製される。
【０６８４】
【化３２９】
2007535558.tif 000239
工程１：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン、７３は以下のように調製される。
【０６８５】
【化３３０】
2007535558.tif 000240
−７８℃における窒素の雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，８．４ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９ｍＬ）の溶液に滴下する。５分間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ）の溶液を加え、攪拌を−７８℃にてさらに３０分間継続し、その際、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．８ｇ）の溶液を加える。溶液を室温まで温め、次いで、酢酸エチルおよび水の混合液に注ぐ。
【０６８６】
層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、および溶媒の蒸発、続いての残渣のジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物（１：１０）でのトリチュレーションにより、表記化合物７３（３．１ｇ）を得る。
【０６８７】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２ＯＳは２６２．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．８１分。
【０６８８】
工程２：（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン、７４は以下のように調製される。
【０６８９】
【化３３１】
2007535558.tif 000241
窒素雰囲気下、−１０℃にて、エタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン、７３（１．０ｇ）の懸濁液に、亜硝酸ｔ−ブチル（０．５ｍＬ）、続いて、ｎ−プロパノール中の塩化水素（２．５〜３Ｎ，０．６ｍＬ）を、温度を−５℃未満に維持しつつ滴下する。一旦滴下が完了すれば、溶液を攪拌しつつ室温まで加温し、２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間に分配する。層を分離し；水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発により、表記化合物７４（１．０ｇ）を得る。
【０６９０】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓは２９１．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ３．７４分。
【０６９１】
工程３：４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、７５は以下のように調製される。
【０６９２】
【化３３２】
2007535558.tif 000242
酢酸（１１ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン（０．５ｇ）、酢酸アンモニウム（２．７ｇ）およびベンズアルデヒド（０．２ｇ）の混合物を還流下で４時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒の大部分を蒸発させる。残渣を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間に分配する。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解させる。この溶液を塩酸中の塩化チタン（ＩＩＩ）の溶液（０．４４ｍＬ，１５ｗｔ％，２０〜３０％塩酸）で処理し、続いて、室温にて３時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間に分配し、次いで、層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物７５（０．１５ｇ）を得る。
【０６９３】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｓは２６２．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．３９分。
【０６９４】
工程４：４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、７６は以下のように調製される。
【０６９５】
【化３３３】
2007535558.tif 000243
オキソン（１０．４ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン、７５（２．１ｇ）の攪拌氷冷溶液に滴下する。室温にて４時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発により、表記化合物７６（２．１ｇ）を得る。
【０６９６】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓは３９４．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ４．１３分。
【０６９７】
工程５：４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン、７７は以下のように調製される。
【０６９８】
【化３３４】
2007535558.tif 000244
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、７６（０．５０ｇ）の懸濁液に、何回かに分けて、ホウ水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を加えた。一晩攪拌した後、塩酸（２０ｍＬ，０．５ｍ）を加え、溶液を３０分間攪拌し、その際、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。次いで、残渣をクロマトグラフィーに付し、表記化合物７７（０．２９ｇ）を得る。
【０６９９】
この工程で得られた化合物は以下のマススペクトルデータ：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４を３１６．１を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ５．３２分。
【０７００】
工程６：２−（（４Ｓ，６Ｒ），（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ビニル−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、７８は以下のように調製される。
【０７０１】
【化３３５】
2007535558.tif 000245
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物は窒素の雰囲気下で維持される。ジクロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（０．３７ｇ）を、０℃にて、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の硝酸銀（０．５９ｇ）および（Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ；２４（１３），１８３３，（１９９４）に従って調製された）（３Ｓ，５Ｒ），（３Ｒ，５Ｓ）−エチル  ３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノエート（０．２５ｇ）の溶液に加える。５分後、溶液を室温まで温め、攪拌を３０分間継続する。トリエチルアミン（０．４１ｇ）を加え、１０分後、混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。水性層を酢酸エチルのさらなる分で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物７８（０．４８ｇ）を得る。
【０７０２】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０７０３】
【化３３６】
2007535558.tif 000246
工程７：２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、７９は以下のように調製される。
【０７０４】
【化３３７】
2007535558.tif 000247
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物は窒素の雰囲気下に維持する。テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロノナンの溶液（０．５Ｍ溶液の１８．３ｍＬ）を、０℃にて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ビニル−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、７８（１．０ｇ）の溶液に０．５時間にわたって加える。反応混合物を４℃にて６４時間放置し、次いで、０℃まで冷却する。温度を５℃未満に維持しつつ、水酸化ナトリウム（３Ｍ溶液の２．９ｍＬ）および過酸化水素（水中の３５％溶液の７．１ｍＬ）を１時間にわたって同時に加える。反応混合物を３時間にわたって室温まで温め、次いで、酢酸エチルおよびブラインの間に分配する。水性層を酢酸エチルのさらなる分で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記分子７９（０．４１ｇ）を得る。
【０７０５】
この工程で得られた化合物は以下のＮＭＲデータを示す：
【０７０６】
【化３３８】
2007535558.tif 000248
工程８：２−（（４Ｓ，４Ｓ），（４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、８０は以下のように調製される。
【０７０７】
【化３３９】
2007535558.tif 000249
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物を窒素の雰囲気下に維持する。−４０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、７９（０．３０ｇ）の溶液に加える。３分後、塩化メタンスルホニル（０．１５ｇ）を加え、混合物を室温まで温める。１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表記化合物８０（０．１６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０７０８】
工程９：２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、８１は以下のように調製される。
【０７０９】
【化３４０】
2007535558.tif 000250
全てのガラス器具は高温オーブン中で予め乾燥し、反応混合物は窒素の雰囲気下に維持される。−４０℃にて、無水ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）中の４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン、７７（１６２ｍｇ）の溶液に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（１．０３ｍＬ，０．５Ｍ）を滴下する。溶液を室温まで温め、引き続いて、−４０℃まで再度冷却し、その際、無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル）酢酸エチル、８０（３２７ｍｇ）を加える。次いで、溶液を室温まで温め、８５℃にて２０時間加熱し、室温まで冷却する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合液に注ぎ、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の３回分、およびブラインで洗浄する。残渣の乾燥（硫酸マグネシウム、濾過、溶媒の蒸発およびクロマトグラフィーにより、表記化合物をエナンチオマーの混合物８１（８７ｍｇ）として得る。
【０７１０】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４５ＦＮ４Ｏ４Ｓｉは６６４．３を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＲＴ  ８．１０分。
【０７１１】
工程１０：（３Ｓ，５Ｓ），（３Ｒ，５Ｒ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、８２は以下のように調製される。
【０７１２】
【化３４１】
2007535558.tif 000251
無水テトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）中の２−（（４Ｓ，６Ｓ），（４Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１，３，２−ジオキサシリナン−４−イル］酢酸エチル、８１（０．０３７ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．１１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５０℃にて１時間攪拌し、表記化合物を得る。
【０７１３】
この工程で得られる化合物は以下のマススペクトルデータを示す：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４は４６７．２を必要とする；観察されたＭ／Ｚ  ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．２［Ｍ−Ｘ］−。ＲＴ  ２．０９分。
【０７１４】
前記実施例で供された報告されたＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は以下の条件下で測定した：
カラム        Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５ミクロン，４．６ｍｍ×５０ｍｍ
粒子サイズ    ５ミクロン
寸法          ４．６ｍｍ×５０ｍｍ
溶媒Ａ        ０．１％ｖ／ｖアンモニア水を含有する水
溶媒Ｂ        ０．１％ｖ／ｖアンモニア水を含有するアセトニトリル
流速１．５ｍＬ／分
初期の条件      ９５％Ａ：５％Ｂ
時間＝７．０分    ５％Ａ：９５％Ｂ
時間＝７．９分    ５％Ａ：９５％Ｂ
時間＝８．０分    ９５％Ａ：５％Ｂ
時間＝１０．０分  ９５％Ａ：５％Ｂ
検出          ２１５および２５４ｎｍにおいてＵＶ
実施例１５：本明細書中に記載された特別なピラゾール化合物を用いるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび／またはＭＡＰキナーゼ阻害活性についてのイン・ビトロアッセイ
以下の表ＩＩＩは、特別なピラゾール化合物のＨＭＧ−ＣｏＡおよび／またはＭＡＰキナーゼ阻害活性についての前記したイン・ビトロアッセイの結果をまとめる。
【０７１５】
実施例１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１１ｆ、１１ｇ、１０ａおよび１０ｂに従って得られたピラゾール化合物を示したように試験し、得られた結果を以下に掲げる。
【０７１６】
【化３４２】
2007535558.tif 000252
ａラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを５０％だけ阻害するのに必要な化合物の濃度
ｂ組換えヒトｐ３８α  ＭＡＰキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質のリン酸化を５０％だけ阻害するのに必要な化合物の濃度
ｃヒト末梢血液単核細胞からのＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α放出を５０％だけ阻害するのに必要な化合物の濃度
上記実施例は、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく多くの変更および改変をなすことができ、そのような変更および改変は本発明の範囲内にあると考えられることは当業者に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【０７１７】
【図１】図１は、炎症シグナリングカスケードに関与するいくつかの経路、およびＭＡＰキナーゼインヒビターによるこれらの経路の特定の障害を示す。
【図２ａ】図２ａは、コレステロール生合成に関与するいくつかの経路、および高コレステロール血症のいくつかのアテローム発生メカニズム、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるこれらの経路の特定の障害を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、アミロイド前駆体タンパク質のプロセッシングに関与するいくつかの経路、そのような経路におけるコレステロールによって演じられる役割、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるこれらの経路の特定の障害を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物のラクトン（式Ｉ）および酸形態（式ＩＩａおよびＩＩｂ）の相互変換を示し；図３ａは式Ｉ、ＩＩａ、およびＩＩｂの２つの立体中心の各々における非特異的立体配置を示し；図３ｂは示された好ましい絶対立体配置（Ｔ，Ｔ）を示す。
【図４−１】図４は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１以上の例を示す。
【図４−２】図４は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１以上の例を示す。
【図５−１】図５は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１つの例のラクトン誘導体を示す。
【図５−２】図５は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１つの例のラクトン誘導体を示す。
【図５−３】図５は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１つの例のラクトン誘導体を示す。
【図５−４】図５は、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼのインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の１つの例のラクトン誘導体を示す。
【図６】図６は、ラクトン形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの１２のクラス（ａ〜ｌ）の各々の例を示す。
【図７−１】図７は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成スタチンインヒビターの６つのクラス（ａ〜ｆ）の親油性部分およびそれらの置換基の例を示す。
【図７−２】図７は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成スタチンインヒビターの６つのクラス（ａ〜ｆ）の親油性部分およびそれらの置換基の例を示す。
【図７−３】図７は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成スタチンインヒビターの６つのクラス（ａ〜ｆ）の親油性部分およびそれらの置換基の例を示す。
【図７−４】図７は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成スタチンインヒビターの６つのクラス（ａ〜ｆ）の親油性部分およびそれらの置換基の例を示す。
【図８ａ】図８は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン誘導体の具体例を示す。
【図８ｂ】図８は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン誘導体の具体例を示す。
【図８ｃ】図８は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン誘導体の具体例を示す。
【図８ｄ】図８は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン誘導体の具体例を示す。
【図８ｅ】図８は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのスタチンインヒビターの４つのクラス（ａ〜ｄ）の各々のラクトン誘導体の具体例を示す。
【図９】図９は、δ−ラクトンの修飾された閉環構造の２つの例を示し；図９ａはデス−オキソ−形態（式ＩＩＩ）を表し；図９ｂはδ−ラクタム形態（式ＩＶ）を表す。
【図１０】図１０は、本発明の組成物がＭＡＰキナーゼ−関連およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−関連疾患双方において利点を生じる処理アプローチを示す。
【図１１】図１１は、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する化合物を開発するための設計アプローチを示し；図１１ａは、ＭＡＰキナーゼの公知のインヒビターが全身的に変化し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性につき試験されるアプローチを示し；図１１ｂは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの公知のインヒビターが全身的に変化し、ＭＡＰキナーゼ阻害活性につき試験されるアプローチを示し；図１１ｃは、式ＩまたはＩＩの化合物の親油性部分が変化し、ＭＡＰキナーゼおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性につき試験されるアプローチを示す。
【図１】
2007535558.tif 000357
【図２ａ】
2007535558.tif 000358
【図２ｂ】
2007535558.tif 000359
【図３】
2007535558.tif 000360
【図４−１】
2007535558.tif 000361
【図４−２】
2007535558.tif 000362
【図５−１】
2007535558.tif 000363
【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
2007535558.tif 000366
【図６】
2007535558.tif 000367
【図７ａ】
2007535558.tif 000368
【図７ｂ】
2007535558.tif 000369
【図７ｃ】
2007535558.tif 000370
【図７−３】
2007535558.tif 000371
【図７−４】
2007535558.tif 000372
【図８ａ】
2007535558.tif 000373
【図８ｂ】
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【図８ｃ】
2007535558.tif 000375
【図８ｄ】
2007535558.tif 000376
【図８ｅ】
2007535558.tif 000377
【図９】
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【図１０】
2007535558.tif 000379
【図１１】
2007535558.tif 000380