(57)【要約】本発明はメラノコルチン受容体のアゴニストとして優れた式（１）の化合物、 薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または異性体、及びこれを活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物：
【化１】
2007510717.tif 000081
（式中、
ｍ及びｎは、それぞれ、独立して、１または２を示し、
Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
ここで、ｐは独立して、０、１、２、または３を示し、
Ｒ６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル、Ｃ３−Ｃ１３シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１３ジシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１３トリシクロアルキル、パーハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールＣ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｏ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、トリハロメタンスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、及びその保護誘導体からなる群より選択される１つ以上の置換体によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミノ、またはヒドロキシを示し、
Ｒ１０は、複素環を示し、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、
ここで、Ｒ７はハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、メルカプト、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノまたはオキソを示し、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５−または６−員の単環を形成することができ、
−（ＣＨ２）ｐ−基中の水素原子はＲ６によって置換され得、
Ｒ２は、水素、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）からなる群より選択されるヘテロ原子を含有しうる４−または８−員の単環または２環を形成でき、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｐ−複素環を示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒ８を示し、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、独立的して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、Ｒ７、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロゲンによって置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ、アル−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシイミノ、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
複素環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールは、Ｒ７、及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
Ｒ４とＲ５は、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、およびＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるヘテロ原子を含有しうる４−または８員の単環または２環を形成できる。）
【請求項２】
Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）、または−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、あるいはヘテロアリールを示すか、アミノあるいはヒドロキシを示し、
−（ＣＨ２）ｐ−基中の水素原子はＲ６によって置換され得、
ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
アミノまたはヒドロキシは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアル−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはジ置換されるか、非置換であり、
Ｒ１０は、請求項１と同義であり、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に、 ５または６員の単環を形成することができる、
請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項３】
Ｒ１が水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示す、
請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項４】
Ｒ１が水素、−Ｒ６または−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示し、
Ｒ１０は複素環を示し、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５または６員の単環を形成することができる、
請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示す、請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項６】
Ｒ３がそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールを示す、請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項７】
Ｒ３がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−フェニルを示す、請求項６に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項８】
Ｒ３がそれぞれ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−フェニルを示す、請求項７に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−Ｃ８アルキルを示すか、それぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環を示す、請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニルを示す、請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１１】
Ｒ４がメチル、エチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロペンチルを示し、またはフルオロ、クロロ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるフェニルを示す、請求項１０に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１２】
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒ８を示す、請求項１に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１３】
Ｒ５は−ＣＯ−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を示す、請求項１２に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１４】
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、独立して、水素、メトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、複素環、またはフェニルを示し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フローリン、フェニルスルホキシ、アセチル、メトキシメチルアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、フェニルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ジフルオロフェニルカルボニルオキシ、ジメチルフェニルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換されるか、非置換であり、
Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニルはヒドロキシまたはアミノによって置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、
複素環またはフェニルはヒドロキシ、メチル、アミノ、ニトロベンゼンスルホニル、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換である、
請求項１３に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、−Ｒ６または−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示し
Ｒ１０は複素環を示し、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５−または６−員の単環を形成でき、
Ｒ３はそれぞれ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−フェニルを示し、
Ｒ４がメチル、エチル、t−ブチル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロペンチルを示し、またはフルオロ、クロロ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるフェニルを示し、
Ｒ５は−ＣＯ−Ｒ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を示し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、独立して、水素、メトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、複素環、またはフェニルを示し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、フェニルスルホキシ、アセチル、メトキシメチルアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、フェニルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ジフルオロフェニルカルボニルオキシ、ジメチルフェニルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換されるか、非置換であり、
Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニルはヒドロキシまたはアミノによって置換されるシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、
複素環またはフェニルはヒドロキシ、メチル、アミノ、ニトロベンゼンスルホニル、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換である、
請求項４、８、１１、１３及び１４のいずれか１項に記載の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。
【請求項１６】
薬剤学的に許容される担体と共に、有効成分として請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体を含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物。
【請求項１７】
肥満の予防及び治療用である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
糖尿病の予防及び治療用である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
炎症の予防及び治療用である請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
勃起不全の予防及び治療用である請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメラノコルチン受容体（melanocortin receptor）に対するアゴニスト活性に優れた下記式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体に関するものである：
【化１】
2007510717.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは下記定義と同義である）
【背景技術】
【０００２】
５個サブタイプの受容体をクローニングしてメラノコルチンファミリーとして特徴づけられた。これらのＧ−蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）は多くの異なる組織でｃＡＭＰ信号伝達通路を刺激し、広範囲な生理学的機能を媒介する。メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）は主にメラニン細胞、単核細胞、及び肥満細胞で発現して毛髪及び皮膚の着色を媒介し、炎症を遮断する。ＭＣ２Ｒは脂肪細胞及び副腎細胞で発現されて副腎でのステロイド合成を媒介する。ＭＣ３Ｒは脳、視床下部、心臓、腸及び胎座に存在しており、エネルギー恒常性及び炎症と関係している。ＭＣ４Ｒは脳にユニークに発現し、摂食行動、エネルギー恒常性及び勃起機能を調節する。ＭＣ４Ｒが除去されたマウス（knock-out mice）は食欲抑制及び肥満の表現型を示した。ＭＣ５Ｒは広範囲な組織で発見され、外分泌腺システム用の役割を果たすと考えられる。
【０００３】
メラノコルチン受容体の生理学的作用の過多について、多数の化合物が蛋白質アゴニスト物質及び拮抗物質に対する探索が考案されて合成された。
【０００４】
初期の例はαＭＳＨなどの内生アゴニスト物質に基づいて確認された合成ペプチド及びペプチド類似体である。これらのペプチドアゴニスト物質はこれらの受容体の作用を特徴づけるのに使用された。ＮＤＰ−αＭＳＨはＭＣ１Ｒ、３Ｒ、４Ｒ及び５Ｒの非常に強力な非選択的拮抗物質であり、ラットモデルで摂食及び体重を減少させるものと報告された。環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩは類似の非選択的プロファイルのアゴニスト物質であり、その治療学的用途は勃起不全治療に対して臨床試験で立証された。全４個の受容体に対して類似の親和性を持つペプチド類似体は臨床試験で外科と関連した痛み及び炎症の治療に使用される。
【０００５】
メラノコルチン受容体に対するいくつかの小分子アゴニストは肥満、性機能障害または炎症の治療のためのＭＣ４Ｒアゴニストを探索するための薬物試験で顕著な活性を持つことが明らかにされた。例えば、メルク社の調査グループは一連の強力な選択的ＭＣ４Ｒアゴニストを発見し、この中の一つはマウスの勃起反応を増大させるのに顕著な効果が立証された（J. Med. Chem. 2002, 45, 4859）。Ｃｈｉｒｏｎ研究グループはｏｂ／ｏｂマウスモデルから食欲抑制作用により抗−肥満効果を持つアゴニストとして一連のグアニジン化合物を見出した（WO 02/18327）。一方、ブリストル・マイヤーズスクイブグループは急性マウス炎症モデルで効果を示した非常に強力な選択的ＭＣＩＲアゴニストを開発した（J. Med. Chem. 2003, 46, 1123）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述のような様々な薬剤学的化合物の未解決の短所の故に、改善された薬物学的プロファイルを持つ小分子ＭＣＲアゴニスト及び薬理学的組成物に対する継続的な必要がある。従って、本発明の目的は肥満、糖尿、性機能障害及び炎症の治療に有用な新規の化合物を提供することである。
【０００７】
具体的には、本発明はＭＣＲに対するアゴニスト効果、特にＭＣＲ４に対する選択的アゴニスト効果を持つ式（１）の化合物、及びその薬剤学的に許容される塩、水和物及び異性体を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体を含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供することを目的とする。
【０００９】
特に、本発明に係る組成物は肥満、勃起不全、糖尿病、及び炎症に対する予防及び治療に優れた効果を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は下記式１の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体を提供する。
【化２】
2007510717.tif 000003
（式中、
ｍ及びｎはそれぞれ、独立して、１または２を示し、
Ｒ１は水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
ここで、ｐは独立して、０、１、２、または３を示し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル、Ｃ３−Ｃ１３シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１３ジシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１３トリシクロアルキル、パーハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｏ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、トリハロメタンスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びその保護誘導体からなる群より選択される１つ以上の置換体によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミノ、またはヒドロキシを示し、
Ｒ１０は複素環を示し、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、
ここで、Ｒ７はハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、メルカプト、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノまたはオキソを示し、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５または６員の単環を形成することができ、
−（ＣＨ２）ｐ−基で水素原子はＲ６によって代替でき、
Ｒ２は水素、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
Ｒ１及びＲ２はこれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるヘテロ原子を含有しうる４−または８−員の単環または２環を形成でき、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｐ−複素環を示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒ８を示し、
ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、独立的して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、またはアリールはＲ７、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロゲンによって置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ、アル−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシイミノ、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
複素環、シクロアルケニル、またはヘテロアリールはＲ７、及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
Ｒ４とＲ５はこれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択されるヘテロ原子を含有しうる４−または８−員の単環または２環を形成できる。
【００１１】
本発明に係る式（１）の化合物の置換基に対する定義において、用語“アルキル”は単独または“アルキルオキシ”のようにヘテロ原子との組合せで使用されるとき、それぞれ直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。
【００１２】
用語“シクロアルキル”はシクロヘキシルを含む不飽和脂肪族環を意味する。
【００１３】
用語“アリール”はフェニル、ナフチルなどを含む６〜１０−員芳香族基を意味する。
【００１４】
用語“ヘテロアリール”は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合できる芳香族３〜６員環を示す。モノ環状ヘテロアリールの例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びこれと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。非環式ヘテロアリールの例にはインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジン及びこれと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００１５】
用語“複素環”は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合でき、飽和しているか、１または２個の二重結合を含む４〜８員環を意味する。その例にはピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン及びこれと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００１６】
本発明に係る式１の化合物でも好ましい化合物は、
ｉ） Ｒ１が水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）、または−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６を示し、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、あるいはヘテロアリールを示すか、アミノあるいはヒドロキシを示し、
−（ＣＨ２）ｐ−基中の水素原子はＲ６によって置換され得、
ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールはＲ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
アミノまたはヒドロキシはＣ１−Ｃ１０アルキル、アル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ−Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアル−Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはジ置換されるか、非置換であり、
Ｒ１０は前記と同義であり、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に、 ５または６員の単環を形成することができ、
好ましくは、Ｒ１が水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示し、
さらに好ましくは、Ｒ１が水素、−Ｒ６または−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示し、
Ｒ１０は複素環を示すか、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５または６員の単環を形成することができ、
ｉｉ）Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示し、
ｉｉｉ）Ｒ３がそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、または−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールを示し、
好ましくは、Ｒ３がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−フェニルを示し、
さらに好ましくは、Ｒ３がそれぞれ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−フェニルを示し、
ｉｖ）Ｒ４がＣ１−Ｃ８アルキルを示すか、それぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環を示し、
好ましくは、Ｒ４がＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニルを示し、
さらに好ましくは、Ｒ４がメチル、エチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロペンチルを示し、またはフルオロ、クロロ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるフェニルを示し、
ｖ）Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒ８を示し、
好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を示し、
さらに好ましくは、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、独立して、水素、メトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、複素環、またはフェニルを示し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フローリン、フェニルスルホキシ、アセチル、メトキシメチルアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、フェニルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ジフルオロフェニルカルボニルオキシ、ジメチルフェニルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換されるか、非置換であり、
Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルはヒドロキシまたはアミノによって置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、
複素環またはフェニルはヒドロキシ、メチル、アミノ、ニトロベンゼンスルホニル、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であり、
ｖｉ）Ｒ１が水素、−Ｒ６または−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）（Ｒ１０）を示し、
Ｒ１０は複素環を示し、またはそれぞれ、Ｒ７からなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換であるアミノまたはヒドロキシを示し、
Ｒ６とＲ１０はこれらが結合している原子と一緒に５または６員の単環を形成でき、
Ｒ３はそれぞれ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換である−ＣＨ２−フェニルを示し、
Ｒ４がメチル、エチル、t−ブチル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロペンチルを示し、またはフルオロ、クロロ、メトキシ及びメチルからなる群より選択される置換基によってモノ置換〜三置換されるか、非置換であるフェニルを示し、
Ｒ５は−ＣＯ−Ｒ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を示し、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、独立して、水素、メトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、複素環、またはフェニルを示し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、フェニルスルホキシ、アセチル、メトキシメチルアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、ジメチルカルバモイル、カルボキシ、フェニルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ジフルオロフェニルカルボニルオキシ、ジメチルフェニルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換されるか、非置換であり、
Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニルはヒドロキシまたはアミノによって置換されるシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、
複素環またはフェニルはヒドロキシ、メチル、アミノ、ニトロベンゼンスルホニル、及びオキソからなる群より選択される置換基によってモノ置換またはポリ置換されるか、非置換である。
本発明に係る式１の代表化合物は下記表１に示された化合物を含む。
【表１ａ】
2007510717.tif 000004
【表１ｂ】
2007510717.tif 000005
【表１ｃ】
2007510717.tif 000006
【表１ｄ】
2007510717.tif 000007
【表１ｅ】
2007510717.tif 000008
【表１ｆ】
2007510717.tif 000009
【表１ｇ】
2007510717.tif 000010
【表１ｈ】
2007510717.tif 000011
【表１ｉ】
2007510717.tif 000012
【表１ｊ】
2007510717.tif 000013
【表１ｋ】
2007510717.tif 000014
【表１ｌ】
2007510717.tif 000015
【表１ｍ】
2007510717.tif 000016
【表１ｎ】
2007510717.tif 000017
【表１ｏ】
2007510717.tif 000018
【表１ｐ】
2007510717.tif 000019
【表１ｑ】
2007510717.tif 000020
【表１ｒ】
2007510717.tif 000021
【表１ｓ】
2007510717.tif 000022
【表１ｔ】
2007510717.tif 000023
【００１７】
本発明に係る化合物は、また、薬剤学的に許容される塩を形成しうる。このような薬剤学的に許容される塩は薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などといった無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などといった有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などといったスルホン酸によって形成された酸付加塩、好ましくは硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は通常的な方法によってその塩に転換することができる。
【００１８】
また、本発明に係る化合物は不斉炭素中心を有しうるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び個々ジアステレオマーとして存在しうる。本発明はこれら全ての異性体及び混合物を含む。
【００１９】
本発明に係る式（１）の化合物は下記スキーム１〜９に説明された方法によって製造することができる。下記スキームで、一般式（３）、（６）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１７）、（１８）、（２２）、（２４）、（４０）及び（４３）は式（１）の典型的な化合物を表す。
【００２０】
式（３）の化合物は下記スキーム１に示されるように、アミノ基が保護されたアミノ酸（１）（ＰはＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃなどといった保護基を示す。）をアミノ環化アミン誘導体（２）（環化アミンはピロリジン、ピペリジン、またはアゼチジンを示す）と、 一般的なペプチド結合条件下で、結合することによって製造することができる。出発物質である保護されたアミノ酸（１）は商業的に購入または公知方法によって製造することができる（Williams, R. M., Synthesis of Optically Activea-AminoAcids, Pergamon Press: Oxford, 1989）。同様に、アミノ環化アミン誘導体（２）は類縁化合物に対して記載された下記方法で製造することができる。
スキーム１
【化３】
2007510717.tif 000024
【００２１】
式（６）化合物は下記スキーム２に示されるように、Ｎ−置換されたアミノ酸誘導体（５）をアミノ環化アミン化合物（２）とカップリング反応させて製造できる。アルキル、アシル、またはスルホニル置換されたアミノ酸誘導体（５）は、塩基の存在下で、加水分解によってアミノ酸誘導体（６）に変換することができる。
スキーム２
【化４】
2007510717.tif 000025
【００２２】
式（１０）、（１１）、（１２）、及び（１４）の化合物は下記スキーム３に示されるように、保護化アミノ酸誘導体（７）、（８）、（９）、及び（１０）［化合物（８）で、Ｃｙはピロリジン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジンなどを示す。）］は式（３）の化合物とカップリング反応によって製造することができる。保護化アミン酸誘導体（７）、（８）及び（９）は商業的に購入または多様なアミノ酸から一般的な保護化反応によって製造され得る。
スキーム３
【化５】
2007510717.tif 000026
（式中、Ｒ６’は前記Ｒ６と同義であり、Ｒはアルキルまたは保護化されたアミノアルキルを示す）
【００２３】
式（１７）または（１８）のアルキル化アミン化合物は、下記スキーム４に示されるように、 式（１５）の保護化されたアミノアルデヒドとスキーム１で製造した化合物（３）との還元的アミノ化を通して製造され得る。前記還元的アミノ化で、還元剤としてはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはＮａＢＨ３ＣＮが用いられ、溶媒としてはＤＣＥ、ＤＭＦ、メタノール、ＤＣＭなどが用いられるが、反応試薬及び溶媒はこれらに制限されるものではない。保護化されたアミノアルデヒド（１５）は商業的に購入またはチオエステルの還元反応またはアミノアルコールの酸化反応のような公知の方法で合成が可能である。式（１６）の化合物は一般的なアルキルアルデヒド、アミノアルデヒドまたはヒドロキシであって、アミノまたはアルコール基は置換または保護される。これらの化合物は商業的に購入または保護化モノまたはジ置換化合物（１８）は還元的アミノ化及び脱保護化によって製造され得る。
スキーム４
【化６】
2007510717.tif 000027
【００２４】
式（２２）、（２３）及び（２４）の化合物は下記スキーム５に示されるように、製造され得る。式（１９）のニトロベンゼンスルホニル保護化された中間体（１９）はアルキル化または還元的アミノ化（Tetrahedron Lett., 1995,36, 6373-6374）によって式（２１）の化合物に転換することができる。ジメチルアミノエチルクロリドまたはＮ−ＢＯＣ−２−アミノエチル−クロリドのような式（２）の化合物で、Ｑはアミノアルキルまたはアルキル化アミノアルキルを示し、Ｘはハロゲンを示す。式（２３）の化合物は式（２１）の化合物の還元的アミノ化を通して製造でき、その後、アルキル化によって式（２４）の化合物に転換される。
スキーム５
【化７】
2007510717.tif 000028
（式中、Ｑはアミノアルキル、Ｘはハロゲンを示す）
【００２５】
３−ジ置換アミノピロリジン誘導体は下記スキーム６に示されるように製造することができる。化合物（２５）は商業的に購入可能な化合物（２５）から製造された化合物（２６）は還元的アミノ化によって式（２８）化合物に転換することができる。式（３０）の化合物はアシル化、アミド結合、または式（２８）の化合物のアルキル化、及びｃｂｚ基の除去によって製造され得る。また、式（３０）の化合物はスキーム７に記載された同様の方法を使用して化合物（３１）から製造することができる。
スキーム６
【化８】
2007510717.tif 000029
（式中、化合物（２９）はアルキルハライド、置換されたアルキルハライド、カルボン酸、酸クロリドを示し、Ｒ６は前記同義であり、ＸはＯＨ，Ｂｒ，Ｃｌなどを示す）
【００２６】
４−ジ置換ピペリジン誘導体（３５）は下記スキーム７示されるように製造され得る。式（３４）の化合物は還元的アミノ化により化合物（３２）内に多様なアミン基を導入することによって製造され得る。アミノピペリジン誘導体（３５）はアシル化、アミド結合反応、または式（３４）の化合物のアルキル化、及び脱保護によって製造され得る。
スキーム７
【化９】
2007510717.tif 000030
【００２７】
アゼチジン誘導体は下記スキーム８に示される方法によって製造できる。保護化されたアミノ酸化合物（１）と３−アゼチジノールのカップリングで式（３７）の化合物を製造した後、式（３８）のカルボニル化合物に変換することができる。式（４０）の化合物は還元的アミノ化、アシル化、アミド結合及びアルキル化を通じて式（３８）の化合物から製造され得る。
スキーム８
【化１０】
2007510717.tif 000031
【００２８】
ウレア誘導体は下記スキーム９のような方法で製造できる。保護されたアミノ酸（１）と環化アミン誘導体（４１）をカップリング反応によって式（４２）の化合物を得る。式（４２）の化合物をホスゲン媒介アミド結合によってウレア誘導体に変換できる。
スキーム９
【化１１】
2007510717.tif 000032
（式中、ＮＲＲ’はＲ７、Ｒ８、またはＲ９の定義中、置換されていてもよいアミノ基を示す）
【００２９】
上記方法において、各工程は反応に悪影響をおよぼさない通常的な溶媒中で遂行することが好ましく、特に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド,及びクロロホルムからなる群より選択される１種以上の溶媒を使用できるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
脱保護化反応は塩酸、トリフルオロ酢酸などといった強酸存在下で遂行するか、トリエチルアミン、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどといったアミン塩基の存在下で遂行するか、または水素付加によって行える。具体的な反応条件は文献（T. W. Green & G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, pp 309-405）に記載されている。
【００３１】
カップリング反応に使用され得る公知のカップリング剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などといったカルボジイミド類を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）と混合された状態で使用するか、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などを使用できるが、これらに制限されるものではない。
【００３２】
一般的な混合物の分離はカラムクロマトグラフィーによって行い、最終化合物の場合、再結晶またはノーマルまたはリバース状態のＨＰＬＣ（Waters, Delta Pack, 30x50mm I.D., C185μm, 100A）によって分離することができる。再結晶またはＨＰＬＣを使用して精製する場合、トリフルオロ酢酸塩の形態で化合物が得られる。塩酸塩はイオン交換樹脂を用いて得られる。
【００３３】
本発明に係る前記反応が完結された後、生成物は通常的な後処理方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶化などの方法によって分離及び精製することができる。
【００３４】
本発明の化合物はメラノコルチン受容体に対して強力なアゴニスト作用を示すので、本発明は、また、薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として式１の化合物を含有することを特徴とするメラノコルチン受容体の機能アゴニスト組成物を提供する。特に、本発明に係る組成物は肥満、勃起不全、糖尿病、及び炎症に対する予防及び治療に優れた効果を示すが、これらの疾患に制限されるものではない。
【００３５】
本発明の化合物を臨床的な目的で投与するとき、単一投与または分離投与として宿主に投与される１日、総容量は体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲が好ましい。しかし、個々患者に対する特異的な投与レベルは使われる特定化合物、患者の体重、性、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度などによって変えられる。
【００３６】
本発明の化合物は目的に応じてあらゆる経路で投与することができる。注射、経口及び鼻腔投与が好ましいが、皮膚、腹腔、腹膜後腔及び直腸を通して投与することができる。
【００３７】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知された技術によって好適な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して製造できる。この目的のために用いられる溶媒には水、リンガー液及び等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定油も通例的に溶媒または懸濁媒質として使用される。モノ−、ジグリセリドを含む無刺激性固定油もこの目的のために使用でき、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤のために使用され得る。
【００３８】
経口投与用固体投与形態にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤があり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造することが好ましい。固体投与形態は本発明に係る式（１）の混合化合物をスクロース、ラクトース、澱粉などいった一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などといった担体と混合することにより製造できる。
【実施例】
【００３９】
前記記載、下記製造例及び実施例で使用された略語は下記通りである：
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｃ−Ｈｅｐ：シクロヘプチル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオライド
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｄｉｃ：デカヒドロイソキノリン-３−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴｉｃ：（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｍｏｒ：モルホリン
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｎｏｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｐｉｄ：ピペリジン
Ｐｒｏ：プロリン
Ｐｙｄ：ピロリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【００４０】
下記製造例は本発明に係る化合物の合成に必要な中間体の製造をさらに説明する。
【００４１】
製造例１：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン
（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７．５４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＣＭに溶かした後、ＣｂｚＣｌ（５．５０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を常温で加えた。４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応混合物をＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（９．０６ｇ、９６．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２１（Ｍ＋１）
【００４２】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン
工程Ａで得た生成物である（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（５．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で飽和ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。反応混合物を常温で３０分間攪拌した後、揮発成分を除去して表題化合物 （４．１１ｇ、９８．１％）を無色固体として得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２１（Ｍ＋１）
【００４３】
製造例２：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン
ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶かした（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン（４．１１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２．３６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．７８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を常温で加えた。４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて冷却し、ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。結合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（４．７９ｇ、９８.１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０３（Ｍ＋１）
【００４４】
製造例３：４，４−ジメチル-シクロヘキサン−１−オン
４，４−ジメチル−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）とｎ−ペンタン（５０ｍＬ）を水素反応容器に入れ、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。水素反応器に水素で３回浄化し、次に水素で加圧（４５ｐｓｉ）した。Ｐａｒｒ水素化装置で３０分間振った後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２７（Ｍ＋１）
【００４５】
製造例４：１−ＢＯＣ−４−ピペリドン
４−ピペリドン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００Ｌ）に溶かした溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカボネート（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を常温で加えた。４時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を希釈した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１５）で精製して表題化合物（１９．１ｇ、９６．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２００（Ｍ＋１）
【００４６】
製造例５：スピロ［２，５］オクタノン
工程Ａ：４，４−メチレン−１，１−エチレンケタール−４−スピロ［２，５］オクタン
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、窒素充填し、ＮａＨ（２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０〜６０℃に加熱し、反応溶液が薄緑色に変われば、ＭｅＰ（Ｐｈ）３Ｂｒ（２１．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を入れて反応溶液を常温に冷却し、１時間攪拌した。シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５．６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、反応溶液を４０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。反応溶液を常温に冷却し、エーテル／冷水を加えた。Ｅｔ２Ｏで抽出した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（４．５１ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１５５（Ｍ＋１）
【００４７】
工程Ｂ：スピロ［２，５］オクタノン
工程Ａで得た４，４−メチレン−１，１−エチレンケタール−４−スピロ［２，５］オクタン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏに溶かした後、ＣＨ２Ｉ２（１２．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）とＺｎ-Ｃｕ（１２．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を常温で、１２時間攪拌し、濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈した。有機物質をジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮して表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【００４８】
製造例６−３５
商業的に購入可能なアミン、カルボニル化合物、製造例１で得たアミン化合物及び製造例３、４及び５で得たカルボニル化合物を用いて製造例２と同様にして下記化合物を製造した。
【化１２】
2007510717.tif 000033
【表２】
2007510717.tif 000034
【００４９】
製造例３６：（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン（４．７５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．２６ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、イソブチリルクロリド（１．１６ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を常温で１２時間攪拌し、１Ｎ  塩酸溶液で冷却した。有機物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（５．４０ｇ、９６．７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（３Ｓ）-３-［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン
工程Ａで得た、（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン（５．００ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を常温で滴下した。１２時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮して油状の表題化合物（３．１４ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３９（Ｍ＋１）
【００５０】
製造例３７〜６１
アシルクロリドまたはカルボニル化合物を用いて製造例３６または製造例１の工程Ｂと同様にして下記化合物を製造した。
【化１３】
2007510717.tif 000035
【表３】
2007510717.tif 000036
【００５１】
製造例６２：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス−（２，４−ジフルオロフェニル）ビスマス（０．６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２４時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／２５）で精製して表題化合物（１５０ｍｇ、４６．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９（Ｍ＋１）
【００５２】
製造例６３：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［イソブチリル（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（７ｍＬ）に溶かした溶液に、イソブチリルクロリド（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を６０℃で、１８時間攪拌した後、後炭酸水素ナトリウム水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／２５）で精製して表題化合物（１６０ｍｇ、８６．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９（Ｍ＋１）
【００５３】
製造例６４：（３Ｓ）−３−［イソブチリル（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［イソブチリル（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジンを１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＨ水溶液に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を水素下に常温で、３日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで再結晶して無色プリズムとして表題化合物（９９ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９（Ｍ＋１）
【００５４】
製造例６５：（３Ｓ）−３−［イソブチリル（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジンを用いて製造例６３及び製造例６４と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９（Ｍ＋１）
【００５５】
製造例６６：（３Ｓ）−３−［イソブチリル（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（３,４-ジフルオロフェニル）アミノ］ピロリジンを用いて製造例６３及び製造例６４と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９（Ｍ＋１）
【００５６】
製造例６７：１−ヒドロキシメチル−１−シクロペンタンカルボン酸
シクロペンタンカルボン酸（１．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、窒素充填し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（８．８ｍＬ、２．５ｍ、ヘキサン中に）を滴下した。溶液を３０分間攪拌した後、パラホルムアルデヒドガスを含む窒素気流中でバブリングした（ホルムアルデヒドガスは、原位置で、１６０℃で、無水パラホルムアルデヒドの熱劣化によって生成される。）。反応液が淡黄色に変われば、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−７９℃に冷却し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１４５（Ｍ＋１）
【００５７】
製造例６８：２，２−ジメチル−３−メトキシプロピオン酸
工程Ａ：２，２−ジメチル−３−メトキシプロピオン酸エチルエステル
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ａｇ２Ｏ（１１．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．５６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間、常温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１０）で精製して表題化合物（１．３４ｇ、９１．２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１４７（Ｍ＋１）
工程Ｂ：２，２−ジメチル−３−メトキシプロピオン酸
２，２−ジメチル−３−メトキシプロピオン酸エチルエステル（１．１７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ水溶液（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／１、２４ｍＬ）に溶かしてＬｉＯＨ（５６０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を常温で添加した。反応混合物を常温で３０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物はさらに精製することなく用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１３３（Ｍ＋１）
【００５８】
製造例６９：２，２−ジメチル−３−ベンジルオキシプロピオン酸
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルとベンジルクロリドを用いて製造例６８と同様にして表題化合物を製造した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０９（Ｍ＋１）
【００５９】
製造例７０：１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸
ピペリジン−４−カルボン酸（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を水に溶かしてＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液がきれいになれば、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を常温で、１２時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残留物に１ＮＨＣｌとＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０（Ｍ＋１）
【００６０】
製造例７１：（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオン酸
（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃で、アセチルクロリド（１１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を常温に昇温した。３時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で冷却し、溶液のｐＨを３〜４に調節した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで４−５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１１．４ｇ、９５．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１４７（Ｍ＋１）
【００６１】
製造例７２−８０
種々のヒドロキシカルボン酸化合物を用いて製造例６７または７１と同様にして下記化合物を製造した。
【化１４】
2007510717.tif 000037
【表４】
2007510717.tif 000038
【００６２】
製造例８１：（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン
工程Ａ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド
製造例７３で得た２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸（１１．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、反応液を０℃に冷却した。オキサリルクロリド（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を減圧蒸留して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７９（Ｍ＋１）
【００６３】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン
（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と ＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、工程Ａで製造した２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド（３．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間（９０〜１１０℃）還流し、溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（２．８０ｇ、６２．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４５（Ｍ＋１）
【００６４】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン
工程Ｂで得た（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を滴下し、混合物を水素下、１２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（６５７ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１（Ｍ＋１）
【００６５】
製造例８２−１２５
商業的に購入可能なカルボン酸または製造例６７〜８０で製造されたカルボン酸、及び製造例２、６〜３５で製造されたアミン化合物を用いて製造例８１または製造例１の工程Ｂと同様にして下記化合物を得た。
【化１５】
2007510717.tif 000039
【表５ａ】
2007510717.tif 000040
【表５ｂ】
2007510717.tif 000041
【００６６】
製造例１２６：（３Ｓ）−３−［アセチルオキシピバロイル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−オキソ-シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
製造例９６で得た（３S）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４,４−エチレンケタール−シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１.８６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）で溶かし、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で、１２時間間攪拌し、飽和１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加で中和させた。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（１．４０ｇ、８５．７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５９（Ｍ＋１）
【００６７】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ａで得た（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−オキソ−シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１．４０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（１．４２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を常温に昇温した。２４時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷却し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（５００ｍｇ、３３．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８１（Ｍ＋１）
【００６８】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［アセチルオキシピバロイル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ｂで得た（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジンを用いて製造例６４と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３４７（Ｍ＋１）
【００６９】
製造例１２７：（３Ｓ）−３−［アセチルオキシピバロイル（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
製造例１２６の工程Ａで得た（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−オキソ−シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン（１．６０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（１７２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を常温で加えた。反応物を１２時間攪拌した後、水で冷却し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（１．４８１ｍｇ、９２．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６１（Ｍ＋１）
【００７０】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ａで得た（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ］ピロリジンを用いて製造例１２６の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６３（Ｍ＋１）
【００７１】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［アセチルオキシピバロイル（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン
工程Ｂで得た（３Ｓ）−１−ｃｂｚ−３−［アセチルオキシピバロイル（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジンを利用して製造例６４と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２９（Ｍ＋１）
【００７２】
製造例１２８：メチル  ２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル（シクロヘキシル）アミノ］アセテート
工程Ａ：メチル  ２−［（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−ピロリジニル（シクロヘキシル）アミノ］アセテート
ＮａＨ（鉱油中の６０％、５２．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素充填した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。製造例２で得た（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン（３０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦに溶かして０℃で滴下し、反応混合物をさらにガス発生が発生しないときまで、３０分間攪拌し、続いて、メチルブロモアセテートをゆっくり加えた。４時間後、反応混合物を水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（２２７ｍｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７５（Ｍ＋１）
【００７３】
工程Ｂ：メチル  ２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル（シクロヘキシル）アミノ］アセテート
工程Ａで得たメチル  ２−［（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−ピロリジニル（シクロヘキシル）アミノ］アセテートを用いて製造例３の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４１（Ｍ＋１）
【００７４】
製造例１２９：（３Ｓ）−３−｛シクロヘキシル［（Ｎ−ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ｝ピロリジン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−｛シクロヘキシル［（Ｎ−ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ｝ピロリジン
製造例２で得た（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−｛シクロヘキシルアミノ｝ピロリジン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ（１．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で、４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（４．６３ｇ、９２．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７４（Ｍ＋１）
【００７５】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−｛シクロヘキシル［（Ｎ−ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ｝ピロリジン
工程Ａで得た（３Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−｛シクロヘキシル［（Ｎ−ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ｝ピロリジンを用いて製造例３と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４０（Ｍ＋１）
【００７６】
製造例１３０−１３４
商業的に購入可能なカルボン酸と製造例６〜３５で製造されたアミン化合物を用いて製造例３６または製造例１２９と同様にして下記化合物を得た。
【化１６】
2007510717.tif 000042
【表６】
2007510717.tif 000043
【００７７】
製造例１３５：（２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−（４−クロロフェニル）アラニン
工程Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−（４−クロロフェニル）アラニンメチルエステル
（２Ｒ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＴＥＡ（２８０μＬ、 ２．００ｍｍｏｌ）を滴下した後、メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、反応混合物を水で冷却し、ＤＣＭとＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／２５）で精製して表題化合物（２８０ｍｇ、９６．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２（Ｍ＋１）
【００７８】
工程Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−（４−クロロフェニル）アラニン
工程Ａで得た（２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−（４−クロロフェニル）アラニンメチルエステルを水／メタノール（５ｍＬ、１/１）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（７０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で、３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を減圧濃縮して表題化合物（１７９ｍｇ、９４．３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７（Ｍ＋１）
【００７９】
製造例１３６：（２Ｒ）−Ｎ−アセチル−（４−クロロベンジル）アラニン
無水（２Ｒ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルを用いて製造例１３５と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８（Ｍ＋１）
【００８０】
製造例１３７：（２Ｒ）−Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル］−（４−クロロベンジル）アラニン
（２Ｒ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルとクロロジメチルカルバメートを用いて製造例１３５と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８（Ｍ＋１）
【００８１】
製造例１３８：（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリナール
工程Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリンエチルチオエステル
ＤＣＣ（２．５５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）及びＥｔＳＨ（０．７１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリン（３．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を常温で、３０分間攪拌し、セライトで濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（２．３４ｇ、９５．２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０（Ｍ＋１）
【００８２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリナール
工程Ａで得た（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリンエチルチオエステルをアセトンに溶かした溶液に、トリエチルシラン（５．３９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を０℃で滴下した。更なるガス発生が起こらなければ、反応混合物を常温に昇温した後、さらに３０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．４３ｇ、９３．２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２００（Ｍ＋１）
【００８３】
製造例１３９：（２Ｒ）−Ｎ−メチルプロリナール
工程Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−メチルプロリンメチルエステル
（２Ｒ）−プロリンメチルエステル（１．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ホルマリン（水中の３７％、１．１２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝４／１）で精製して表題化合物（１．３３ｇ、９３．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１４４（Ｍ＋１）
【００８４】
工程Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−メチルプロリナール
工程Ａで得たメチル（２Ｒ）−Ｎ−メチル−プロリンメチルエステルを使用して製造例１３５の工程と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１１４（Ｍ＋１）
【００８５】
製造例１４０−１４８
種々アミノ酸誘導体を用いて製造例１３８及び１３９に記載の方法に従って下記化合物を得た。
【化１７】
2007510717.tif 000044
【表７】
2007510717.tif 000045
【００８６】
製造例１４９：１−ＢＯＣ−２−アジリジンカルボン酸
工程Ａ：メチル  １−ベンジル−２−アジリジンカルボキシレート
メチル  ２，３−ジブロモプロピオナート（９２．５０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルアミン（１．２０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を常温で、４時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（１．６２ｇ、８５．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９２（Ｍ＋１）
【００８７】
工程Ｂ：メチル  １−ＢＯＣ−２−アジリジンカルボキシレート
工程Ａで得たメチル  １−ベンジル−２−アジリジンカルボキシレート（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカボネート（１．３４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を滴下した。混合物を常温で、水素下、２４時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（９８５ｍｇ、９１．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０２（Ｍ＋１）
【００８８】
工程Ｃ：１−ＢＯＣ−アジリジン−２−カルボン酸
工程Ｂで得たメチル  １−ＢＯＣ−２−アジリジンカルボキシレートを使用して製造例１３５の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８８（Ｍ＋１）
【００８９】
製造例１５０：１−ＢＯＣ−アジリジン−２−カルボキシアルデヒド
１−ＢＯＣ−アジリジン−２−カルボン酸を使用して製造例１３８と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７２（Ｍ＋１）
【００９０】
製造例１５１：２−エチルアミノ−１−アセチルオキシエタン
工程Ａ：２−（ＢＯＣ）アミノ−１−アセチルオキシエタン
２−（ＢＯＣ）アミノエタノール（３．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした溶液にＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０．０ｍＬ）とアセチルクロリド（３．３６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を２時間間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を水に溶かした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１０）で精製して表題化合物（３．２ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０４（Ｍ＋１）
【００９１】
工程Ｂ：２−アミノ−１−アセチルオキシエタン
工程Ａで得た２−（ＢＯＣ）アミノ−１−アセチルオキシエタン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１５．０ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した後、減圧濃縮して表題化合物を得た。生成物はさらに精製することなく使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１０４（Ｍ＋１）
【００９２】
工程Ｃ：２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−１−アセチルオキシエタン
工程Ｂで得た２−アミノ−１−アセチルオキシエタン（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２.８０ｍＬ,２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、 （２−ニトロベンゼン）スルホニルクロリド（２．４３ｇ。２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を常温で、４時間間攪拌した後、水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（２．７２ｇ、９４．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８９（Ｍ＋１）
【００９３】
工程Ｄ：２−｛エチル［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］｝アミノ−１−アセチルオキシエタン
工程Ｃで得た２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−１−アセチルオキシエタン（１．４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＰ（Ｐｈ）３（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、エタノール（０．４０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．３２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間、攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（１．４０ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３１７（Ｍ＋１）
【００９４】
工程Ｅ：２−エチルアミノ−１−アセチルオキシエタン
工程Ｄで得た２−｛エチル［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］｝アミノ−１−アセチルオキシエタン（６３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とメルカプトベンゼン（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で、１時間攪拌した後、減圧濃縮し、水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｈ  ＮＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１３２（Ｍ＋１）
【００９５】
製造例１５２−１５７
商業的に購入可能なアミノアルコールまたは（Ｎ−ＢＯＣ）アミノエタノールを使用して製造例１５１と同様にして下記化合物を得た。
【化１８】
2007510717.tif 000046
【表８】
2007510717.tif 000047
【００９６】
製造例１５８：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛４−［シクロヘキシル（ヒドロキシエチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａ：４−［（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジン
製造例２６で得た１−ＢＯＣ−４−［（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジンを使用して製造例１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８３（Ｍ＋１）
【００９７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸と４−［（シクロヘキシル）アミノ］ピペリジンを使用して製造例１２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４（Ｍ＋１）
【００９８】
工程Ｃ：Ｎ−シクロヘキシル［（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ］ピペリジン−４−モノ}カルバモイルクロリド
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（４．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液にホスゲン（トルエン中の２５％、１２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を常温で、４時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（４．５８ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２６（Ｍ＋１）
【００９９】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛（４-［シクロヘキシル（ヒドロキシエチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
Ｎ−シクロヘキシル［（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ］ピペリジン−４−イル｝カルバモイルクロリドを使用して製造例８１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５１（Ｍ＋１）
【０１００】
製造例１５９−１９０
商業的に購入可能なアミノアルコールまたは製造例６〜３５で製造されたアミン化合物を用いて製造例１５８と同様にして下記化合物を得た。
【化１９】
2007510717.tif 000048
【表９】
2007510717.tif 000049
【０１０１】
製造例１９１：４−［シクロヘキシル（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ］ピペリジン
工程Ａ：１−ＢＯＣ−４−［シクロヘキシル（イソプロピルカルバモイル）アミノ］ピペリジン
１−ＢＯＣ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン（２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液にイソプロピルイソシアネート（１０８μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を常温で、３０分間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（３５４ｍｇ、９４．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６８（Ｍ＋１）
【０１０２】
工程Ｂ：４−［シクロヘキシル（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ］ピペリジン
１−ＢＯＣ−４−［シクロヘキシル（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ］ピペリジンを使用して製造例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８（Ｍ＋１）
【０１０３】
製造例１９２：４−｛シクロヘキシル［メチル（イソプロピル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン
工程Ａ：１−ＢＯＣ−４−｛シクロヘキシル［メチル（イソプロピル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン
１−ＢＯＣ−４−［シクロヘキシル（イソプロピルカルバモイル）アミノ］ピペリジンを使用して製造例１２８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８２（Ｍ＋１）
工程Ｂ：４−｛シクロヘキシル［メチル（イソプロピル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジン
１−ＢＯＣ−４−｛シクロヘキシル［メチル（イソプロピル）カルバモイル］アミノ｝ピペリジンを使用して製造例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２（Ｍ＋１）
【０１０４】
製造例１９３−１９８
１−ＢＯＣ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン、イソシアネートまたはイソチオシアネートを使用して製造例１２８または１９１の工程Ａと同様にして下記化合物を得た。
【化２０】
2007510717.tif 000050
【表１０】
2007510717.tif 000051
【０１０５】
製造例１９９：メチル  ［シクロヘキシル（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート
工程Ａ：メチル  ｛シクロヘキシル［１−（ＢＯＣ）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセテート
１−ＢＯＣ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジンを使用して製造例１２８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）
【０１０６】
工程Ｂ：メチル［シクロヘキシル（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート
工程Ａで得たメチル｛シクロヘキシル［１−（ＢＯＣ）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセテートを用いて製造例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５（Ｍ＋１）
【０１０７】
製造例２００：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−（４−クロロフェニル）アラニンと３−ヒドロキシアゼチジン（Syn. Lett., 1991, 783.）を使用して製造例１２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）
【０１０８】
製造例２０１:（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
丸底フラスコに（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（３．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素充填し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とオキサリルクロリド（８７２μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（７０９μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物はＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（２．８８ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５３（Ｍ＋１）
【０１０９】
製造例２０２：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
製造例２０１で得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−Ｎ−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとシクロヘキシルアミンを使用して製造例２と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３７（Ｍ＋１）
【０１１０】
製造例２０３：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
製造例２０２で得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとイソブチリルクロリドを使用して製造例３６の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７（Ｍ＋１）
【０１１１】
製造例２０４−２１７
製造例２００で得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して製造例２０１及び２０３と同様にして下記化合物を得た。
【化２１】
2007510717.tif 000052
【表１１】
2007510717.tif 000053
【０１１２】
製造例２１８：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛３−［シクロヘキシル（メトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
製造例２０２で得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとメチルブロモアセテートを使用して製造例２１８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８（Ｍ＋１）
【０１１３】
本発明は下記実施例に基づいて説明される。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例に制限されるものではない。
【０１１４】
実施例１：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド・ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン-１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン（ＨＣｌ塩、９１７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−（４−クロロフェニル）アラニン（１．００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８４５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を常温で１２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、その次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．５８ｇ、９３．９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（７ｍＬ）を滴下した。反応液を常温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（９７９ｍｇ、９５．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例２：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジン−２−イル］カルボニル}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド・２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−１−（ＢＯＣ）ピロリジン−２−イル］カルボニル}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（６６．１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８．７ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３．６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及び （２Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリン（４０．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌した後、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、その次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝２／１）で精製して表題化合物（１０７ｍｇ、９０．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
【０１１６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−１−（ＢＯＣ）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（５０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を常温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（５０．０ｍｇ、９８．２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７（Ｍ＋１）
【０１１７】
実施例３：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−１−（ＢＯＣ）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（ＴＦＡ塩、１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンカルボキシアルデヒド（３９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を常温で加えた。反応混合物を４時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷却し、有機物をＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して表題化合物（１０７ｍｇ、９０．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６０３（Ｍ＋１）
【０１１８】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド  ２ＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−１−（ＢＯＣ）ピロリジン−２−イル］メチル}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（５０ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を常温で１時間攪拌した後、 減圧濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（５８．８ｍｇ、９７．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７（Ｍ＋１）
【０１１９】
実施例４：（２Ｒ）−２−｛メチル［（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
実施例３の工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−１−（ＢＯＣ）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとホルマリンを使用して実施例３と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３１（Ｍ＋１）
【０１２０】
実施例５：（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
実施例１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡとホルマリンを使用して実施例３と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４９（Ｍ＋１）
【０１２１】
実施例６：（２Ｒ）−２−［１−（メチル）アゼチジン−３−イル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［１−（ＢＯＣ）アゼチジン−３−イル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡとＢＯＣ−３−オキソ−アゼチジンを使用して実施例３の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７５（Ｍ＋１）
【０１２２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛Ｆｍｏｃ［１−（ＢＯＣ）アゼチジン−３−イル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［１−（ＢＯＣ）アゼチジン−３−イル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して製造例１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７９７（Ｍ＋１）
【０１２３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［Ｆｍｏｃ（アゼチジン−３−イル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛Ｆｍｏｃ［１−（ＢＯＣ）アゼチジン−３−イル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７（Ｍ＋１）
【０１２４】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−｛Ｆｍｏｃ［１−（メチル）アゼチジン−３−イル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−［Ｆｍｏｃ（アゼチジン−３−イル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例３の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１１（Ｍ＋１）
【０１２５】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−［１−（メチル）アゼチジン−３−イル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｄで得た（２Ｒ）−２−｛Ｆｍｏｃ［１−（メチル）アゼチジン−３−イル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン-１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（７１．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５０％  ピペリジン−ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に溶かした。反応混合物を常温で３０分間攪拌し、減圧濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（５２ｍｇ、７３．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８９（Ｍ＋１）
【０１２６】
実施例７−１９０
下記化合物は前記製造例で合成されたピロリジン、ピペリジン、またはアゼチジン誘導体を使用して実施例１〜６と同様にして製造した。
【化２２】
2007510717.tif 000054
【表１２ａ】
2007510717.tif 000055
【表１２ｂ】
2007510717.tif 000056
【表１２ｃ】
2007510717.tif 000057
【表１２ｄ】
2007510717.tif 000058
【化２３】
2007510717.tif 000059
【表１３ａ】
2007510717.tif 000060
【表１３ｂ】
2007510717.tif 000061
【化２４】
2007510717.tif 000062
【表１４】
2007510717.tif 000063
【０１２７】
実施例１８７：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
３（Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジンを使用して実施例１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０（Ｍ＋１）
【０１２８】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−（ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドをＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を常温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して表題化合物を得た。生成物はさらに精製することなく使用した。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４２０（Ｍ＋１）
【０１２９】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（５９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／１、１０ｍＬ）に溶かした溶液にＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を常温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（４９５ｍｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４２０（Ｍ＋１）
【０１３０】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡをメタノールに溶かし、ＨＣｌ−置換イオン交換樹脂を通過させて表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝４２０（Ｍ＋１）
【０１３１】
実施例１８８：（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１８７の工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとＮ−ＢＯＣ−Ｇｌｙを使用して実施例１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３５（Ｍ＋１）
【０１３２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［（ＢＯＣ）アミノアセチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１８７の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３５（Ｍ＋１）
【０１３３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９３（Ｍ＋１）
【０１３４】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−（アミノアセチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを用いて実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９３（Ｍ＋１）
【０１３５】
実施例１８９：（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１８７の工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（５９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とホルマリン（０．７２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で４時間間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で冷却し、ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して表題化合物（５１２ｍｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６３（Ｍ＋１）
【０１３６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−アセチルオキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）
【０１３７】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−（ジメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）
【０１３８】
実施例１９０−２９３
前記製造例で合成されたピロリジン、ピペリジン誘導体を使用して実施例１８７〜１８９と同様にして下記化合物を製造した。
【化２５】
2007510717.tif 000064
【表１５ａ】
2007510717.tif 000065
【表１５ｂ】
2007510717.tif 000066
【表１５ｃ】
2007510717.tif 000067
【０１３９】
実施例２９４：（２Ｒ）−２−［イソプロピル（メチル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［イソプロピル（メチル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４-クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例２２６で得た（２Ｒ）−２−（イソプロピル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（ＨＰＬＣで精製） を使用して実施例１８９の工程Ａと同様にして して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２（Ｍ＋１）
【０１４０】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［イソプロピル（メチル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［イソプロピル（メチル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２（Ｍ＋１）
【０１４１】
実施例２９５：（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例１９０で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（４９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、メチルブロモアセテート（０．０８５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た。生成物はさらに精製することなく使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６４（Ｍ＋１）
【０１４２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８（Ｍ＋１）
【０１４３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８（Ｍ＋１）
【０１４４】
実施例２９６：（２Ｒ）−２−［ジ（ヒドロキシアセチル）］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例２９５と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６６（Ｍ＋１）
【０１４５】
実施例２９７：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（４−アミノブチルカルバモイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（４−アミノブチルカルバモイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
製造例１５９で得た（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル［４−（ＢＯＣ）アミノブチルカルバモイル］アミノ］ピロリジンを使用して実施例１８７の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９（Ｍ＋１）
【０１４６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（４−アミノブチルカルバモイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（４−アミノブチルカルバモイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９（Ｍ＋１）
【０１４７】
実施例２９８−３５７
前記製造例で合成されたピロリジンとピペリジン誘導体を使用して実施例２９７及び実施例１８９と同様にして下記化合物を製造した。
【化２６】
2007510717.tif 000068
【表１６ａ】
2007510717.tif 000069
【表１６ｂ】
2007510717.tif 000070
【０１４８】
実施例３５８：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＴＥＡ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）と（２−ニトロベンゼン）スルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で４時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却し、ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（５６８ｍｇ、９４．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５（Ｍ＋１）
【０１４９】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（ジメチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＫ２ＣＯ３と（ジメチルアミノ）エチルクロリド（ＨＣｌ塩、７３．９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で２４時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（２０５ｍｇ、９２．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５（Ｍ＋１）
【０１５０】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２-（ジメチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＫ２ＣＯ３（６１．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）とチオベンゼン（４５．６μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で２時間攪拌した後、減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残留物を水で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（８９ｍｇ、８４．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７０（Ｍ＋１）
【０１５１】
実施例３５９：（２Ｒ）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例３５８の工程Ａで得た（２Ｒ）−２−[（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとＮ−ＢＯＣ−アミノエチルブロミドを使用して実施例３５８の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＝６４２（Ｍ＋１）
【０１５２】
工程Ｂ：（（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（メチル（ＢＯＣ）アミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［（シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２-（ＢＯＣ）アミノエチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとヨウ化メチルを使用して製造例１２８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＝６５７（Ｍ＋１）
【０１５３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−｛２−［メチル（ＢＯＣ）アミノ］エチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛［２−ＢＯＣ（メチル）アミノ］エチル（２−ニトロベンゼンスルホニル）｝アミノ−Ｎ−（（３Ｓ）−３−［（シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例３５８の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５７（Ｍ＋１）
【０１５４】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−｛［２−メチル（ＢＯＣ）アミノ］エチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６５７（Ｍ＋１）
【０１５５】
実施例３６０：（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例３５９の工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例３５８の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６３（Ｍ＋１）
【０１５６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６３（Ｍ＋１）
【０１５７】
実施例３６１：（２Ｒ）−２−［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
アセチルアミノエチルブロミドを使用して実施例３５８と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０５（Ｍ＋１）
【０１５８】
実施例３６２：（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例３６０の工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとホルマリンを使用して実施例３の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７７（Ｍ＋１）
【０１５９】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（メチル（ＢＯＣ）アミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとヨウ化メチルを使用して製造例１２８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９１（Ｍ＋１）
【０１６０】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（メチル（ＢＯＣ）アミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９１（Ｍ＋１）
【０１６１】
実施例３６３：（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（アミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
実施例３６２の工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛メチル［２−（ＢＯＣ）アミノエチル］}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７７（Ｍ＋１）
【０１６２】
実施例３６４：（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−｛メチル［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］}アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例３５８の工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとヨウ化メチルを使用して実施例３５８の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１９（Ｍ＋１）
【０１６３】
工程Ｂ：（２Ｒ）−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−｛メチル［（４−ニトロベンゼン）スルホニル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例３５８の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３４（Ｍ＋１）
【０１６４】
実施例３６５−３８８
前記製造例で合成されたピペリジン誘導体を使用して実施例３５８及び３６４と同様にして下記化合物を製造した。
【化２７】
2007510717.tif 000071
【表１７】
2007510717.tif 000072
【化２８】
2007510717.tif 000073
【表１８】
2007510717.tif 000074
【化２９】
2007510717.tif 000075
【表１９】
2007510717.tif 000076
【０１６５】
実施例３８９：（２Ｒ）−２-［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−｛［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４-クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ（５１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメトキシホルメート（０．２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を常温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（４６ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７７（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例３９０：（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−｛［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例３６５の化合物を使用して製造例１３５の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７８（Ｍ＋１）
【０１６７】
実施例３９１：（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）アミノ−Ｎ−｛４−［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例３８０の化合物を使用して製造例１３５の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２（Ｍ＋１）
【０１６８】
実施例３９２：（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−｛［シクロヘキシル（イソブチリル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例３８５の化合物を使用して製造例１３５の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４（Ｍ＋１）
【０１６９】
実施例３９３：（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
ｐ−クロロフェニルアラニンメチルエステルを使用して製造例１５１の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９（Ｍ＋１）
【０１７０】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＫ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４２７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を常温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（９３２ｍｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１３（Ｍ＋１）
【０１７１】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９（Ｍ＋１）
【０１７２】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン-１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸と製造例８１で得た（３Ｓ）−３−Ｎ−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジンを使用して実施例１８８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）
【０１７３】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ｄで得た（２Ｒ）−２−｛［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］メチル｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（６９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とメルカプトベンゼン（０．１５４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で２時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０６（Ｍ＋１）
【０１７４】
工程Ｆ：（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｅで得た（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４（Ｍ＋１）
【０１７５】
工程Ｇ：（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ｆで得た（２Ｒ）−２−（メチル）アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４（Ｍ＋１）
【０１７６】
実施例３９４：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
実施例１９０で得た（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドと２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例３５８の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７７（Ｍ＋１）
【０１７７】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（ジメチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン-１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ａで得た（２R）−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドとジメチルアミノエチルクロリドを使用して実施例３５８の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７４８（Ｍ＋１）
【０１７８】
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド
工程Ｂで得た（２Ｒ）−２−｛（２−ニトロベンゼン）スルホニル［２−（ジメチルアミノ）エチル］｝アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例３５８の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６５（Ｍ＋１）
【０１７９】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
工程Ｃで得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（アセチルオキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドを使用して実施例１８７の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）
【０１８０】
工程Ｅ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ｄで得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）
【０１８１】
実施例３９５−４６３
前記製造例で合成されたピロリジンまたはピペリジン誘導体を用いて実施例３９４と同様にして下記化合物を製造した。
【化３０】
2007510717.tif 000077
【表２０ａ】
2007510717.tif 000078
【表２０ｂ】
2007510717.tif 000079
【表２０ｃ】
2007510717.tif 000080
【０１８２】
実施例４６４：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２−ホルミル）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２−ホルミル）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡ
実施例３９４で得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（ヒドロキシピバロイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ（５２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液にデスマーティン試薬（４Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を滴下し、反応液が透明になれば、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を準備ＨＰＬＣで精製して表題化合物（６１０ｍｇ、８５．１％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２−ホルミル）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２−ホルミル）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９（Ｍ＋１）
【０１８３】
実施例４６５：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（メトキシイミノ）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（１−メトキシイミノ）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡ
実施例４６４で得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（２−ホルミル）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド２ＨＣｌ（７０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした溶液にメトキシアミン塩酸塩（１６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を準備ＨＰＬＣで精製して表題化合物（５００ｍｇ、９１．２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
【０１８４】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（１−メトキシイミノ）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＨＣｌ
工程Ａで得た（２Ｒ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［シクロヘキシル（（１−メトキシイミノ）イソブチリル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミドＴＦＡを使用して実施例１８７の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１７（Ｍ＋１）
【０１８５】
生物学的評価
Ａ．結合評価
膜画分結合評価をＨＥＫ細胞に発現されたクローン化ヒトＭＣＲｓに結合する１２５Ｉ−ＮＤＰ−ＭＳＨの競争的抑制剤を同定するために使用した。ヒトメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）を発現する細胞株は３７℃で６％  ＣＯ２の雰囲気で１０％  ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬジェネティシン（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）、及び抗生剤（ペニシリン及びストレプトマイシン）（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）で補充されたＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）のΦ１５０培養皿で培養した。細胞が十分に培養されたとき、細胞は１０ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋が含まれていないＤＰＢＳで一度洗浄した。細胞はピペットで細かくすり砕いて細胞を容易に分離するまで３７℃で、１５−３０分間、８ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋が含まれていないＤＰＢＳで培養した。細胞は５０ｍＬのコニカルチューブに採取し、１５００ｒｐｍで５分間、回転させた。上清を捨て、細胞を８ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋遊離ＤＰＢＳで再び懸濁し、１５００ｒｐｍで５分間、回転した。上清を捨て、ペレットを３ｍＬの膜製造緩衝液（５０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．２−７．４、４μｇ／ｍＬ  ロイペプチン；１０μＭ  ホスホラミドン；１０μｇ／ｍＬ  バシトラシン；５μｇ／ｍＬ  アプロチニン；１０ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ）で再度懸濁した。ペレットを１０−１２ストロークを使用してｄｏｕｎｃｅホモジェナイザー（“Ｂ”タイプグラス乳棒のＢｅｌｌｃｏ）でホモジナイズした。そのホモジネートは４℃で、３０分間、４０，０００ｒｐｍ（１００，０００Ｘｇ）で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＸＬ−１００Ｋ  Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，Ｒｏｔｏｒ  ４５  Ｔｉ，５０ｍＬ遠心管）。ペレットを２０ｍＬの膜製造緩衝液で再び懸濁し、蛋白質をＢＣＡ試験キット（ＰＩＥＲＣＥ）で測定した。アリコートを試験管に入れて−８０℃で貯蔵した。
【０１８６】
膜画分を膜結合バッファーで希釈して最終６００μｇ／ｍＬにし、３０μｇの膜蛋白質を含有する５０μｇの膜画分を９６−ウェル評価板のそれぞれのウェルに添加した。膜結合緩衝液で希釈された２５μＬの試験化合物または２０μＭ標識されないＮＤＰ−  −ＭＳＨ（最終濃度５μＭで製造）を９６−ウェル評価板のそれぞれのウェルに添加した。膜結合緩衝液で希釈された２５μＬの０．４ｎＭ  １２５Ｉ−ＤＮＰ−ＭＳＨ［ＮＥＮ，Ｃａｔ．＃ＮＥＸ３５２（５０ｕＣｉ），ｔ１／２＝６０日］をそれぞれのウェルに添加して最終濃度０．１ｎＭにした。得られた混合物を室温で２時間培養した。反応混合物を０．１％  ポリエチレンイミンで前浸漬した９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／ＣＴＭ，Ｐａｃｋａｒｄ）で３０分間濾過した。フィルタープレートを８Ｈｇの真空下に２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２；２０ｎＭ  ＮａＣｌ）で３回洗浄した。フィルタを室温で１５分間乾燥して、底を封止した。４０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ−２０をそれぞれのウェルに添加した。上部を封止して放射能をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅシンチレーション・カウンタ で定量化した。ＩＣ５０はクローン化ヒトＭＣＲｓに結合する１２５Ｉ−ＮＤＰ−の５０％最大抑制を生じさせる試験化合物の濃度として定義した。競争評価で得られたＩＣ５０値は親和定数（Ｋｉ値）に転換した。
【０１８７】
Ｂ．作用評価
１．ルシフェラーゼ評価
ヒトメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）を発現する細胞株はＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋が含まれていないＤＰＢＳで組織培養皿から分離し、１×トリプシ／ＥＤＴＡ溶液で、３７℃で、１分間処理し、１０％  ＦＢＳで補充されたＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）で再び懸濁した。細胞を計数した後、１０％  ＦＢＳ及び２００μｇ／ｍＬのジェネティシンで補充されたＤＭＥＭで５×１０５セル／ｍＬに希釈した。９０μＬの細胞浮遊物を９６−ウェルブラック及び清潔な底培養皿（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェル上に平板培養した。３７℃で、６％  ＣＯ２の大気下に２４時間培養した後、１０μＬのＮＤＰ−ＭＳＨ及びＤＭＳＯ中に希釈された試験化合物を各ウェルに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。３７℃で、６％  ＣＯ２の大気下に４時間培養した後、５０μＬのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルが加えた。ルシフェラーゼ活性はＬ−Ｍａｘ照度計（Molecular  Device）を使用して測定した。ＮＤＰ−  −ＭＳＨで処理して誘導されるルシフェラーゼ活性量は試験化合物の相対効能を得るために１００％として定義した。ＥＣ０．５ＭＳＨはＮＤＰ−ＭＳＨの５０％最大活性を生じさせる試験化合物の濃度として定義した。ＥＣ５０はそれ自身の５０％最大活性を生じさせる試験化合物の濃度として定義した。
【０１８８】
２．ｃＡＭＰ測定  
膜画分ｃＡＭＰ評価を使用してＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を確認した。
ヒトメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）を発現する細胞朱は３７℃で、６％  ＣＯ２の大気下、１０％  ＦＢＳで補充されたＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）、２００μｇ／ｍＬジェネティシン（ＢＩＢＣＯ−ＢＲＬ）及び抗生剤（ペニシリン及びストレプトマイシン）（ＧＩＢＣＯ−／ＢＲＬ）中のΦ１５０ｍｍ培養皿に培養した。細胞が十分に培養されたとき、セルを１０ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋遊離ＤＰＢＳで１回洗浄した。細胞はピペットで細かく砕いて容易に分離されるまで、３７℃で、１５−３０分間、８ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋遊離ＤＰＢＳで培養した。細胞は５０ｍＬの円錐管で採取した後、１５００ｒｐｍで、５分間回転した。上清を捨て、細胞を８ｍＬのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋が含まれていないＤＰＢＳでまた懸濁し、１５００ｒｐｍで、５分間回転した。上清を捨て、ペレットを３ｍＬの膜製造緩衝液（１０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．４、０．３２Ｍスクロース；４μｇ／ｍＬ  ロイペプチン；１０μＭ  ホスホラミドン；４０μｇ／ｍＬ  バシトラシン；５μｇ／ｍＬ  アプロチニン）で再び懸濁した。ペレットを２０ストロークを使用してｄｏｕｎｃｅホモジェナイザー（“Ｂ”タイプグラス父棒のＢｅｌｌｃｏ）で均質化させた。ホモジェネートは４℃で１０分間、１３００Ｘｇで遠心分離した。ペレットを収集してペレットを膜製造緩衝液に再び懸濁し、ホモジナイズ及び遠心分離を繰り返した。上清を全部収集し、４℃で１５分間、４０，０００ｒｐｍで遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＸＬ−１００Ｋ  Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，Ｒｏｔｏｒ  ４５  Ｔｉ，５０ｍＬ遠心管）。ペレットを２０ｍＬの膜製造緩衝液でまた懸濁し、蛋白質をＢＣＡ評価キット（ＰＩＥＲＣＥ）で決定した。一定量を官に入れて−８０℃で貯蔵した。  
【０１８９】
ＤＭＳＯ中に希釈された２０μＬのＮＤＰ−ＭＳＨまたは試験化合物を９６ウェルＶ−プレートの各ウェルに加えた。ＭＰ緩衝液の中２０μＬの７５０μｇ／ｍＬ膜画分を各ウェルに加えた。反応を室温で１５分間行った後、ｃＡＭＰはｃＡＭＰ（３Ｈ）評価キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＲＫ  ４３２）を使用して測定した。試験化合物で処理して生成されたｃＡＭＰの量は１００％アゴニストとして定義されたＮＤＰ−  −ＭＳＨに対する反応で生じた量と比較した。ＥＣ５０はそれ自身の５０％最大活性を生じさせる試験化合物の濃度として定義した。
【０１９０】
上記結果から分かるように、本発明に係る化合物はそれぞれのＭＣＲに対したアゴニスト効能及び結合効果を示した。特に本発明に係る化合物はＭＣＲ４に対し、優れたアゴニスト効能及び結合効果、即ち、０．００５μＭ−１０μＭのＥＣ５０値と０．０１μＭ−５０μＭのＥＣ５０値を示した。例えば、実施例１、２及び３の化合物はＭＣＲ４に対し、０．００５μＭ−０．５μＭのＥＣ５０値と０．１μＭ−０.５μＭのＥＣ５０値を示した。
【０１９１】
Ｃ．生体内飼料摂取モデル
１．切食マウスでの食欲抑制効果
メラノコルチン受容体効能剤の食欲抑制効果は切食マウスモデル（雄性  ｄｄＹ  マウス）を使用して測定する。動物派は一匹ずつ収納した。試験一日前、基礎一日飼料摂取量を基に群当たり７−１０匹ずつ群分けして飼料を除去して、処理前に２０時間絶食させた。試験当日の朝、各動物は強制経口投与法を通してビークルまたは試験物質が投与され、１時間経過後、飼料を再び供給した。飼料供給後飼料摂取は最初１時間測定した。
【０１９２】
２．夜間飼料摂取抑制効果
夜間飼料摂取抑制効果は雄性ＩＣＲマウスで測定した。動物はケージ当たり１匹ずつ飼育し、基礎一日飼料摂取量に基づいて群分けした（７−１０匹／群）。各動物は試験当日、夜間期開始１時間前、強制経口投与法を通してビークルまたは試験物質が投与され、飼料は除去した。飼料は投与１時間後、再び供給し、飼料供給後、１，２，４，８，２４時間に飼料摂取量を測定した。
【０１９３】
３．ｏｂ／ｏｂマウスでの飼料摂取抑制及び体重減少効果
飼料摂取抑制及び体重減少効果試験は８週齢の雄性ｏｂ／ｐｂマウスで測定した。動物はケージ当たり一匹ずつ飼育し、基礎一日飼料摂取量を基に群分けした（７−１０匹／群）。それぞれの動物は２週に一度強制経口投与を通してビークルまたは試験物質が投与された。飼料摂取及び体重変化は毎日測定した。
【０１９４】
４．ダイエット−誘導肥満（ＤＩＯ）マウスでの飼料摂取及び体重変化効果
飼料摂取効果及び体重変化に対する効果は雄性ＤＩＯマウスで測定した。ＤＩＯマウスは８週齢以上の高脂質ダイエットでＣ５７ＢＬ／６マウスを供給して製造された。ＤＩＯ動物はケージ当たり一匹ずつ飼育し、基礎一日飼料摂取量を基に群分けした（７−１０匹／群）。それぞれの動物は１日１回、１４日間経投与を通してビークルまたは試験物質が投与された。飼料摂取及び体重変化は毎日測定した。
【０１９５】
Ｄ．急性炎症モデルでの抗炎症効果
抗炎症効果は結晶誘発多形核好中球（ＰＭＮ）リクルートメントに及ぼす影響を試験して評価した。それぞれのＢａｌｂ／ｃマウスは強制経口投与を通してビークルまたは試験物質が投与された。ビークルまたは薬物処理１時間後、動物は０．５ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液（時間＝０）を腹腔内投与した。結晶注射６時間後,動物をＣＯ２曝露により安楽死させた後、腹腔内部を３ｍＬのＰＢＳ緩衝液で洗浄した。少量の腹腔洗浄液をＴｕｒｋ’ｓ溶液(０．０１％  crystal  violet  in  ３％  酢酸中の０．０１％  クリスタルバイオレット)で染色し、光学顕微鏡と血球計数器を利用して細胞数を数えた。マウス当たり（１〜１０）×１０６もの多くのＰＭＳをカウントした。データはマウス当たり１０６ＰＭＳで表した。
【０１９６】
Ｅ．勃起効果
試験物質の勃起効果は雄性ＳＤラットでの勃起回数を測定して評価した。各動物は試験前に、３０分間強制経口投与を通してビークルまたは試験物質が投与された後、２リットルビーカーに入れた。ビーカーを動物の腹部ビュー用に考案された観察ボックス上に置いた。勃起回数は１時間試験動物の姿勢の観察によってカウントした（臀部収縮、臀部スラスト、つま先の姿勢）。
【国際調査報告】
2007510717.tif 000082
2007510717.tif 000083