(57)【要約】  本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置のための、該疾患の処置用医薬製剤の製造のためのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物およびその塩の使用、新規ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物、および新規ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)：
【化１】
2007519662.tif 000036
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結し得る置換もしくは非置換脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルで置換されたインジル、所望により低級アルキルで置換されていてよいピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニルまたは；ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１個もしくは２個のハロで置換されたベンゼンスルホンアミドから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロで置換されていてよい低級アルキル；フェニル、ピリジル、またはオキサゾリルであり；
Ａが
(ａ)Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されたインドリル；
(ｂ)非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、モルホリニル(これは、所望によりアルキルでジ置換されていてよい)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１がＨである、
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
キナーゼ依存性疾患がｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｈｅｒ−１、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔのようなキナーゼの構成的に活性化された変異体(活性化キナーゼ)に依存したもの、および(とりわけ異常に高度に発現または活性化された)キナーゼ依存性疾患またはキナーゼ経路の活性化に依存する疾患、または直前に記載のキナーゼのいずれかの２個またはそれ以上に依存した疾患である、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
キナーゼ依存性疾患がｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ、ＥｐｈＢ４、ｃ−ｋｉｔ、ｃｄｋ１、ＦＧＦＲ−１、ｃ−ｒａｆ、Ｈｅｒ−１、Ｉｎｓ−ＲまたはＴｅｋに依存するものである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
処置すべき疾患が増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性特性の、異常増殖、好ましくは乳癌腫、または白血病である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
処置すべき疾患が、乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；白血病；リウマチ性関節炎のような関節炎；血管腫；血管線維腫；糖尿病性網膜症および新生血管緑内障のような眼疾患；糸球体腎炎のような腎臓疾患；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微小血管障害性症候群；移植拒絶反応および糸球体症；肝硬変のような線維性疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の傷害のような持続性の血管形成により誘発されるものである；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻害のために、血管プロステーシスまたは血管開放を維持するための、例えば、ステントのような機械的装置挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、瘢痕を残さない創傷治癒の補助剤として、ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置のための、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)：
【化２】
2007519662.tif 000037
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結している脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基である。ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではなく；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルで置換されたインジル、所望により低級アルキルで置換されていてよいピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニルまたは；ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１個もしくは２個のハロで置換されたベンゼンスルホンアミドから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロで置換されていてよい低級アルキル；フェニル、ピリジル、またはオキサゾリルであり；
Ａが
(ａ)Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されたインドリルであり；
(ｂ)非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、モルホリニル(これは、所望によりアルキルでジ置換されていてよい)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１がＨである；
ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではない、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
３−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イル｝−フェノール；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛４−[７−アミノ−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル｝−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−[７−アミノ−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニルエステル；
６−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(３−メトキシ−フェニル)−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−ブロモ−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−６−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
３−[７−アミノ−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−(２−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(２−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−アミノ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−メチル−チアゾル−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[４−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(３−メトキシ−フェニル)−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
(４−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−｛３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−ベンジル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；６−(３−クロロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
６−ベンジル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−１,４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−[７−アミノ−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−ピリジン−２−オール；
６−ベンジル−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；および
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−フルオロ−ベンジル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
から成る群から選択される、化合物。
【請求項１０】
医薬組成物の製造における、請求項７、８または９記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項７、８または９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項７、８または９に記載の化合物および許容される医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項７、８または９に記載の化合物の製造法であって：
(ａ)ニトリル、Ａ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎと、ギ酸エチルを有機溶媒存在下で反応させて、置換された３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｂ)工程(ａ)の置換された３−オキソ−プロピオニトリルを、ヒドラジン一水和物と有機溶媒中で縮合して、式(III)：
【化３】
2007519662.tif 000038
の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを形成し、
(ｄ)置換されたニトリルを、エタノレートおよびギ酸エチルエステルの存在下でホルミル化して、式(II)：
【化４】
2007519662.tif 000039
の３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｃ)式(II)の３−オキソ−プロピオニトリルおよび式(III)の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを有機溶媒の存在下で縮合して、式(Ｉ)の化合物を形成する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の概要
本発明は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、または該疾患の処置用医薬組成物の製造のためのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体の使用、該疾患の処置におけるピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体の使用法、該疾患の処置用のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体を含む医薬製剤、新規ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体、新規ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体および医薬製剤の製造法、上記の通りのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体の使用または使用法、および／または、動物または人体の処置に使用するための、これらのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体に関する。
【０００２】
発明の背景：
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イル−アミン誘導体は、文献でベンゾジアゼピン受容体のリガンド(例えば、S. Selleri et al., Bioorg. Med. Chem 7(12), 2705-11(1999))、コルチコトロピン放出因子のアンタゴニスト(ＥＰ１０９７７０９)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、S. Takeshi et al., Japn. Pharm. Bull. 47(7), 928-38(1999))、一酸化物合成酵素阻害剤(ＪＰ１０１０１６７１)、鎮痛剤(ＷＯ９５３５２９８)、殺菌剤(ＥＰ０７１７９２)または抗炎症剤(ＷＯ９２１８５０４)として報告されている。
【０００３】
我々は、本発明により、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン残基が、また強力なキナーゼ阻害剤の設計用の鋳型として使用できることを発見した。
【０００４】
多数のタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性および他のタンパク質キナーゼ関連疾患の観点から、タンパク質キナーゼ阻害剤として、故に関連疾患の処置に有用である、化合物の新規の開発の永続する必要性がある。
【０００５】
増殖性疾患の可能性のある処置の観点から望まれているものは、各々特異的タンパク質キナーゼまたはタンパク質キナーゼクラスに合わせ、故に特異的処置を行うことが可能になるために、多数の化合物クラスを有することである。故に、このような特異的阻害効果を可能にする、化合物の新規クラスの発見の強い要求が存在する。
【０００６】
発明の概要
ここで記載するピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物のクラス、とりわけこのクラスに入る新規化合物は、驚くべきことに、薬学的に有利な特性を有し、キナーゼの特異的タイプまたはクラスもしくはグループ、とりわけｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、Ｈｅｒ−１、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２または、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔのようなキナーゼの構成的に活性化された変異体(活性化キナーゼ)の阻害を可能にすることが判明した。ここに記載のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物のクラスは、該キナーゼの変異体をさらに阻害する。この確立された活性に加えて、ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体は、それらの主鎖が、標的キナーゼまたはキナーゼ群の結合部位と特異的に作用するための微調整を達成するための広い可能性を提供する多数の置換パターンを可能にし、故に、様々な程度の特異性のキナーゼ阻害剤の新しい展望を開き、提供する。これらの活性の観点から、本化合物は、とりわけ、このようなタイプのキナーゼ、とりわけここに記載のものの異常なまたは過剰な活性に関連した疾患の処置に使用できる。
【０００７】
発明の詳細な記載
一つの態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)：
【化１】
2007519662.tif 000002
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結し得る置換もしくは非置換脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００８】
好ましい態様は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための：
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルで置換されたインジル、所望により低級アルキルで置換されていてよいピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニルまたは；ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１個もしくは２個のハロで置換されたベンゼンスルホンアミドから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロで置換されていてよい低級アルキル；フェニル、ピリジル、またはオキサゾリルであり；
Ａが
(ａ)Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されたインドリル；
(ｂ)非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、モルホリニル(これは、所望によりアルキルでジ置換されていてよい)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１がＨである、
上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０００９】
タンパク質キナーゼ依存性疾患は、好ましくはｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｈｅｒ−１、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔのようなキナーゼの構成的に活性化された変異体(活性化キナーゼ)、および(とりわけ異常に高度に発現または活性化された)キナーゼ依存性疾患またはキナーゼ経路の活性化に依存する疾患、または直前に記載のキナーゼのいずれかの２個またはそれ以上に依存した疾患である。
【００１０】
タンパク質キナーゼ依存性疾患は、より好ましくはｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ、ＥｐｈＢ４、ｃ−ｋｉｔ、ｃｄｋ１、ＦＧＦＲ−１、ｃ−ｒａｆ、Ｈｅｒ−１、Ｉｎｓ−ＲまたはＴｅｋに依存するものである。
【００１１】
最も好ましくは、処置すべき疾患は、増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性特性の、異常増殖、好ましくは乳癌腫、または白血病である。
【００１２】
さらなる態様において、処置すべき疾患は、乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；白血病；リウマチ性関節炎のような関節炎；血管腫；血管線維腫；糖尿病性網膜症および新生血管緑内障のような眼疾患；糸球体腎炎のような腎臓疾患；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微小血管障害性症候群；移植拒絶反応および糸球体症；肝硬変のような線維性疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の傷害のような持続性の血管形成により誘発される疾患である。
【００１３】
本発明の化合物はまたバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻害のために、血管プロステーシスまたは血管開放を維持するための、例えば、ステントのような機械的装置挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、瘢痕を残さない創傷治癒の補助剤として、ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置に使用できる。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
2007519662.tif 000003
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結している脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基である。ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではなく；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
好ましい態様は；
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルで置換されたインジル、所望により低級アルキルで置換されていてよいピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニルまたは；ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１個もしくは２個のハロで置換されたベンゼンスルホンアミドから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロで置換されていてよい低級アルキル；フェニル、ピリジル、またはオキサゾリルであり；
Ａが
(ａ)Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されたインドリル；
(ｂ)非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、モルホリニル(これは、所望によりアルキルでジ置換されていてよい)から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているピペラジニルであり；そして
Ｒ１がＨである；
ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではない、
上記の化合物である。
【００１６】
最も好ましくは、本化合物は下記から成る群から選択される：
３−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イル｝−フェノール；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛４−[７−アミノ−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル｝−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−[７−アミノ−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニルエステル；
６−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(３−メトキシ−フェニル)−６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−ブロモ−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
【００１７】
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−６−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
【００１８】
２−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
３−[７−アミノ−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−(２−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(２−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−アミノ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−メチル−チアゾル−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
【００１９】
６−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−[４−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−(３−メトキシ−フェニル)−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[７−アミノ−３−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェノール；
(４−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェニル)−ｃａｒｂａｍｉｃ酸エチルエステル
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
【００２０】
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−｛３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−ベンジル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−ブロモ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；６−(３−クロロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
６−ベンジル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
【００２１】
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
【００２２】
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−１,４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；
６−[７−アミノ−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−ピリジン−２−オール；
６−ベンジル−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン；および
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−フルオロ−ベンジル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン。
【００２３】
さらに別の態様は、医薬組成物の製造における上記化合物の使用である。
【００２４】
さらに別の態様は、上記化合物を含む医薬組成物である。
【００２５】
医薬組成物は、好ましくは上記化合物および許容される医薬担体を含む。
【００２６】
別の態様において、キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における、上記化合物の使用を提供する。
【００２７】
さらなる態様は上記化合物の製造法であって：
(ａ)ニトリル、Ａ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎとギ酸エチルを有機溶媒存在下で反応させて、置換された３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｂ)工程(ａ)の置換された３−オキソ−プロピオニトリルとヒドラジン一水和物を、有機溶媒中で縮合して、式(III)：
【化３】
2007519662.tif 000004
の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを形成し、
【００２８】
(ｄ)置換されたニトリルをエタノレートおよびギ酸エチルエステルの存在下でホルミル化して、式(II)：
【化４】
2007519662.tif 000005
の３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｃ)式(II)の３−オキソ−プロピオニトリルおよび式(III)の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、有機溶媒の存在下縮合して、式(Ｉ)の化合物を形成することを含む、方法である。
【００２９】
本発明は、特に、タンパク質キナーゼ(とりわけチロシンタンパク質キナーゼ)依存性疾患の処置における、または該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、式(Ｉ)
【化５】
2007519662.tif 000006
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結している脂肪族残基であり、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物またはその薬学的に許容される塩、該疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用法、または該疾患の処置用の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤に関する。
【００３０】
本発明は、とりわけタンパク質キナーゼ(とりわけチロシンタンパク質キナーゼ)依存性疾患の処置における、または該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、
Ｒ２がＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３がＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結している脂肪族残基であり、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基である、ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではなく；
ＡがＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、該疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用法、該疾患の処置用の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。
【００３１】
本発明はまた、式(Ｉ)のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、キナーゼ依存性疾患の処置法に関する。本発明はまた、とりわけキナーゼ依存性疾患の処置のための式(Ｉ)のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物を含む医薬製剤、新規式(Ｉ)のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物、式(Ｉ)のピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン化合物の製造法、ならびにその製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００３２】
上記および下記で使用する一般的用語は、本明細書の文脈内で、特記されない限り、好ましくは下記の意味を有する：  “アリール”は、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、またはアントリルであり、非置換であるか、または１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該置換基は、下記に定義の官能基のいずれかから選択され、そして低級ハロ、アルキル、置換されたアルキル、ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、他のアリール、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ置換されたアミノ、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルコキシ；アセチルアミノ；アミジノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換されたカルバモイル、カルバメート、アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジノ、ウレア、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、とりわけトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、およびメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、または−ＮＲ４Ｒ５(式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってよく、個々にＨ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であるか；またはＲ４およびＲ５はＮ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル)を形成する)を含む。
【００３３】
アリールは、より好ましくは、非置換であるか、またはハロ(例えばＣｌ、ＢｒまたはＦ)；ヒドロキシ；低級アルキル(例えばＣ１−Ｃ３低級アルキルまたはメチル)；アリール(例えばフェニルまたはベンジル)；アミノ；アミノ低級アルキル(例えばジメチルアミノ)；アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ(例えばエトキシアミン)；置換された低級アルキル(例えばフルオロエチル)；アルコキシ(例えばメトキシまたはベンジルオキシであって、該ベンジル環は３,４−ジクロロベンジルオキシのように、置換または非置換であってよい)；スルホアミノ；置換または非置換スルホンアミド(例えばベンゾスルホンアミド、クロロベンゼンスルホンアミドまたは２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド)；置換または非置換スルホネート(例えばクロロ−フェニルスルホネート)；置換されたウレア(例えば３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレアまたは４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル−ウレア)；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート)または−ＮＲ４Ｒ５｛ここで、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってよく、個々にＨ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であるか；またはＲ４およびＲ５はＮ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、モルホリニルｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル)を形成し、Ｒ４およびＲ５がＮと一体となってヘテロ環式環を形成するとき、該環はここに記載の１個、２個またはそれ以上の置換基のいずれかで置換されていてよく、好ましくはピペラジニル、ピロリジニル、メチルのようなアルキル、またはエタニルのようなヒドロキシアルキルである｝から成る群から選択される可溶化基(solubilizing group)から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されているフェニルである。Ｒ４およびＲ５がＮと一体となって形成するヘテロ環の例は、非置換であるか、またはメチルもしくはジメチルで置換されていてよいモルホリニル；非置換であるか、または、１個、２個または２個の置換基、好ましくはメチル、オキシもしくはエタノールで置換されていてよいピペラジニル(piperazinyl)；または非置換であるか、または、１個、２個または３個の置換基、好ましくはピロリジニル、アミン、アルキルアミン、メチルアミン、ジアルキルアミン、ジメチルアミンもしくはジエチルアミンで置換されていてよいピペラジニル(piperadinyl)である；
【００３４】
ヘテロアリール基は好ましくは単環式であるが、二−または三−環式であってもよく、３−２４個、好ましくは４−１６個の環原子を含み、ここで少なくとも１個またはそれ以上、好ましくは１個から４個の環炭素が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されている。好ましくはヘテロアリール基は、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソイノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、インドリニジニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルおよびベンゾ[ｄ]ピラゾルから選択される。
【００３５】
より好ましくはヘテロアリール基は、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルからなる群から選択される。
【００３６】
ヘテロアリール基非置換であるか、または、アリールについて上記で定義の基から選択される１個またはそれ以上の置換基で、最も好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、メチルのような低級アルキル、またはメトキシもしくはエトキシのような低級アルコキシで置換されていてよい。
【００３７】
本明細書で使用する脂肪族は、非芳香族性の炭素を主とする残基である。脂肪族残基の例は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。
【００３８】
アルキルは、低級アルキル、好ましくは７個まで、好ましくは１個から５まで(５個を含む)の炭素原子のアルキルを含み、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルは、ｎ−ペンチルのようなペンチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３９】
シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、またはアリールについて上記で定義の基から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシもしくはエトキシのような低級アルコキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。
【００４０】
アルケニルおよびアルキニルは、好ましくは７個までの、好ましくは１個から５個まで(５個を含む)の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００４１】
アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換または非置換であってよく、置換されているとき、他のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールについて上記で定義の置換基のいずれか、または下記で定義の官能基のいずれかを含む３個までの置換基によってであり得る。
【００４２】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４３】
本明細書で使用する用語“連結原子または基”は、アルキル(例えば−ＣＨ２−)；オキシ−Ｏ−；ケト−ＣＯ−；チオ−Ｓ−；スルホニル−ＳＯ２−；スルホキシド−ＳＯ−；アミン−ＮＨ−または−ＮＲ−；カルボン酸；アルコール；エステル(−ＣＯＯ−)；アミド(−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＨＲ'−)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ'−)；スルホン(−ＳＯ２−)；スルホキシド(−ＳＯ−)；アミノ基；ウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−)；エーテル(−Ｏ−)；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−)；または逆アミド(inverse amide)、スルホンアミドおよびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＲ−ＳＯ２−、−ＯＯＣ−)を含む。
【００４４】
本明細書で使用する用語“官能基”は：カルボン酸；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ(−ＣＮ)；エーテル(−ＯＲ)；ケトン(−ＣＯ−Ｒ)；エステル(−ＣＯＯＲ)；アミドｓ(−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ')；チオエーテル(−ＳＲ)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ')；スルホン(−ＳＯ２−Ｒ)；スルホキシド(−ＳＯ−Ｒ)；アミン(−ＮＨＲ、ＮＲ'Ｒ)；ウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ)；エーテル(−Ｏ−Ｒ)；ハロゲン；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ)；アルデヒド−官能基(−ＣＨＯ)；そしてまた逆アドｓ；スルホンアミドおよびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ、−ＯＯＣ−Ｒ)を含み；
ＲおよびＲ'は同一または異り、Ｈまたは上記で定義の任意の脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり得る。
【００４５】
化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて複数形を使用しているとき、また単独の化合物、塩なども意味することを意図する。
【００４６】
塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と共に、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【００４７】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下で、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンである。
【００４８】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００４９】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤の形で)、故に、これらが好ましい。
【００５０】
遊離形の化合物と、中間体として、例えば本化合物の精製または同定に使用できる塩を含むそれらの塩、互変異性体または互変異性体混合物およびそれらの塩の密接な関係から、前記および後記で、化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物に関する全ての言及は、適当であり予測されるかぎり、そして他に異なる記載がない限り、これらの化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物の互変異性体、これらの化合物、とりわけ式(Ｉ)の化合物の互変異性体混合物、またはこれらのいずれかのものの塩も言及することは理解されるべきである。
【００５１】
“化合物...、その互変異性体；またはその塩”などと記載されているとき、これは“化合物...、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩を意味する”。
【００５２】
全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。飽和結合している原子での環上の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、故に、異性体の混合物としてまたは好ましくは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステロマーもしくは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００５３】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物それ自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。式(Ｉ)の化合物に関する全ての言及はまた、適当であり予測される限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及することは理解されるべきである。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患を処置するための薬剤として有用である。
用語“チロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置”は、該疾患の、とりわけ下記の疾患の予防的または好ましくは治療的(軽減的および／または治癒的)処置を含む。
【００５５】
その後に用語“使用”が記載されているとき、これは、適当であり、かつ予測される限り、他に異なる記載がなければ、下記の本発明の態様の任意の１個またはそれ以上を各々含む：(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用、該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、該疾患の処置におけるピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体の処置法、該疾患を処置するためのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体を含む医薬製剤、および該疾患の処置に使用するためのピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体。特に、処置すべき、故に、式(Ｉ)の化合物の使用に好ましい疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性(“依存性”はまた“単なる依存性”だけでなく“支持されている”も含む)疾患、とりわけ対応する増殖性疾患、よりとりわけｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、Ｈｅｒ−１、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔのようなキナーゼの構成的に活性化された変異体(活性化キナーゼ)(以後“該キナーゼ”)に依存した疾患であり、は、故にキナーゼ依存性疾患、とりわけ該キナーゼに依存する疾患および(とりわけ異常に高度に発現されたまたは構造的に活性化された)該キナーゼ依存性疾患または該キナーゼ経路の活性化ならびに記載のキナーゼの２個またはそれ以上の任意の組み合わせに依存する疾患の処置に使用できる。
【００５６】
最も好ましいのは、ｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ、ＥｐｈＢ４、ｃ−ｋｉｔ、ｃｄｋ１、ＦＧＦＲ−１、ｃ−ｒａｆ、Ｈｅｒ−１、Ｉｎｓ−ＲおよびＴｅｋに依存する疾患の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用、ならびにｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ、ＥｐｈＢ４、ｃ−ｋｉｔ、ＦＧＦＲ−１、ｃ−ｒａｆ、ｃｄｋ１、Ｈｅｒ−１、Ｉｎｓ−ＲおよびＴｅｋ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の使用である。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する実験もある。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ依存性疾患、例えば、増殖性疾患の処置剤として有用である。
【００５９】
ＲＥＴの阻害は下記の通り測定する：バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を、ＲＥＴの野生型キナーゼドメイン(ｗｔＲＥＴ)に対応するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａ、ならびに、ｗｔＲＥＴと活性化ループＭ９１８Ｔにおける活性化変異により異なるＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２(Swiss prot No. Q9BTB0)を発現する組み換えバキュロウイルスを酸性するために使用する。ｗｔＲＥＴおよびＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質ドメインのコード配列を、プラスミドｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＢからのＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターを、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩでの消化によりライゲーションに適合性とする。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂを各々もたらす。
【００６０】
ウイルスの産生：キナーゼドメインを含むトランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、選択的寒天プレートに播種する。融合配列のウイルスゲノムへの挿入がないコロニーは(細菌により運搬)、青色である。単一、白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ(bacmid)を、標準プラスミド精製法により細菌から単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１(American Type Culture Collection)細胞を、次いで２５cm２フラスコに、ウイルスＤＮＡと共に、セルフェクチン試薬を使用してトランスフェクトする。
【００６１】
Ｓｆ９細胞中の小規模タンパク質発現の決定：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、感染に使用してその力価を高める。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００cm２丸型組織培養プレートを５×１０７細胞／プレートで播種し、１mLのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染させる。３日後、細胞をプレートから掻き取り、５００rpmで５分遠心分離する。１０−２０個の、１００cm２プレートから得た細胞ペレットを５０mLの氷冷溶解緩衝液(２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mM  Ｐ  ＭＳＦ)に再懸濁する。細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで、５,０００rpmで２０分遠心分離する。
【００６２】
ＧＳＴ−標識タンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、３回１０mLの２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。ＧＳＴ標識タンパク質を、次いで、２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回の適用(各１mL)により溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【００６３】
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のいずれかでのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１５ngのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のいずれか、２０mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１mM  ＭｎＣｌ２、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、１％ＤＭＳＯ、２.０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む最終容量３０μLで行う。活性を、阻害剤の存在下または非存在下で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１への３３Ｐの取り込みの測定によりアッセイする。本アッセイを９６ウェルプレートで環境温度で１５分、下記の条件下で行い、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡ添加により停止させる。続いて、４０μLの反応混合物を、予めメタノールで５分浸漬したImmobilon-PVDF膜(Millipore)に移し、水で濯ぎ、次いで５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、未接続の真空源を有する真空マニホルドにマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除去し、４回シェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で、および１回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレーム上にマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)の添加後に計数する。ＩＣ５０値を、各化合物についてデュプリケートで、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)での阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を、３７℃で[γ３３Ｐ]ＡＴＰから基質タンパク質／分／mgのタンパク質に移動した１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰと定義する。
【００６４】
ＩＣ５０計算
インプット  Immobilon膜上の３Ｘ４μLの停止したアッセイ、洗浄せず
バックグラウンド(３ウェル)  酵素の代わりにＨ２Ｏでアッセイ
ポジティブコントロール(４ウェル)  化合物の代わりに３％ＤＭＳＯ
溶液コントロール(１ウェル)  反応混合物なし
ＩＣ５０値は、４濃度(通常、１０μMから開始して、３倍または１０倍希釈シリーズ)の各化合物の阻害パーセントの対数回帰分析により計算する。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値に基づくＩＣ５０値の標準化に使用する：
標準化ＩＣ５０＝測定したＩＣ５０平均参照ＩＣ５０値／測定した参照ＩＣ５０
例：実験した参照阻害剤０.４μM、平均値０.３μM
実験した参照化合物１.０μM、標準化：０.３／０.４＝０.７５μM
例えば、スタウロスポリンまたは合成スタウロスポリン誘導体を参照化合物として使用する。
【００６５】
このプロトコールを使用して、式(Ｉ)の化合物は、ＲＥＴ阻害に関して０.００５−１００μMの範囲、好ましくは０.０１−２μMの範囲のＩＣ５０値を示すことが判明する。
【００６６】
本発明の化合物の、ｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通り証明できる：インビトロ酵素アッセイを、下記の改変をしたGeissler et al. in Cancer Res. 1992;52:4492-4498に記載の通りの、９６ウェルプレートでのフィルター結合アッセイで行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインを、Bhat et al. in J.Biol.Chem. 1997;272:16170-16175に記載の通り、バキュロウイルス／Ｓｆ９系でクローン化し、発現させる。３７kDタンパク質(ｃ−Ａｂｌキナーゼ)を、コバルト金属キレートカラム、その後のアニオン交換カラムでの２工程法で精製し、１−２mg／ＬのＳｆ９細胞を得る(Bhat et al.、上記引用文献)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後にＳＤＳ−ＰＡＧＥで判断して＞９０％である。本アッセイは下記を含む(３０μLの総量)：１％ＤＭＳＯの存在下ｃ−Ａｂｌキナーゼ(５０ng)、２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴおよび３０μg／mL  ポリ−Ａｌａ,Ｇｌｕ,Ｌｙｓ,Ｔｙｒ−６：２：５：１(Poly-AEKY, Sigma P1152)を使用した０.０６μCi／アッセイ[γ３３Ｐ]−ＡＴＰ(５μM  ＡＴＰ)。反応を１０μLの２５０mM  ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μLの反応混合物を、予めメタノールに５分浸漬したImmobilon−ＰＶＤＦ膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで５分０.５％Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、未接続の真空源を有する真空マニホルドにマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各々２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４でよく濯ぐ。膜を除去し、シェーカー上で０.５％Ｈ３ＰＯ４(４回)および１回エタノールで洗浄する。を環境温度で乾燥し、Packard TopCount ９６ウェルフレーム上にマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)の添加後に計数する。
【００６７】
本試験系を使用して、式(Ｉ)の化合物は、ｃ−Ａｂｌ阻害の阻害について、０.００２から１００μMの範囲、通常０.００２から５μMのＩＣ５０値を示す。
【００６８】
本発明の化合物の、ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通り証明できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永続的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞を、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、５％ＣＯ２下、３７℃で約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする、さらなるインビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(ＦＣＳなし、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。(コントロールは、試験化合物なしの培地から成る)。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mlである。さらに５分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、１００μl  溶解緩衝液／ウェルに直ぐに溶解する。溶解物を次いで遠心分離して核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。溶解物は直ぐに使用するか、必要であれば−２０℃で貯蔵するかのいずれかであり得る。
【００６９】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行い、ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化を測定する：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体(例えばMab 1495.12.14; ProQinase, Freiburg, Germany)を黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardのOptiPlateTM HTRF-96)に固定する。本プレートを次いで洗浄し、残った遊離タンパク質結合部位を、リン酸緩衝化食塩水とＴｗｅｅｎ  ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(ＰＢＳＴ)中の３％TopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)で飽和する。細胞溶解物(２０μgタンパク質／ウェル)を、次いで、これらのプレート中、一晩、４℃でアルカリホスファターゼに結合した抗ホスホチロシン抗体(ZymedからのPY20:AP)とインキュベートする。(プレートを再び洗浄しそして)抗ホスホチロシン抗体の捕捉ホスホリル化受容体への結合を、次いで発光ＡＰ基質(CDP-Star、即時使用型、Emerald IIと;Applied Biosystems)を使用して証明する。発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。ポジティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激)とネガティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激せず)のシグナルの差異が、ＶＥＧＦ誘発ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化(＝１００％)に対応する。試験物質の活性を、ＶＥＧＦ誘発ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害パーセントとして計算し、ここで、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害の阻害用量)として定義する。ここでの式(Ｉ)の化合物は、ＫＤＲ阻害について、０.００５から２０μMの範囲、好ましくは０.００５から１μMの間のＩＣ５０を示す。
【００７０】
Ｆｌｔ３キナーゼ阻害を下記の通り決定する：バキュロウイルスドナーベクターｐＦｂａｃＧ０１(GIBCO)を使用して、ヒトＦｌｔ−３の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸５６３−９９３を発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。Ｆｌｔ−３の細胞質ドメインのコード配列を、ヒトｃ−ＤＮＡライブラリー(Clontech)からＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦｂａｃＧ０１ベクターを、ＢａｍＨ１およびＨｉｎｄIIIでの消化によりライゲーションに適合性とする。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションにより、バキュロウイルスドナープラスミドＦｌｔ−３(１.１)をもたらす。ウイルスの産生、Ｓｆ９細胞中のタンパク質発現およびＧＳＴ−融合タンパク質の精製は、下記の通り行う：
ウイルスの産生：Ｆｌｔ−３キナーゼドメインを含むトランスファーベクター(ｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３)を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、トランスフェクトした細胞を、選択的寒天プレートに播種する。融合配列のウイルスゲノムへの挿入がないコロニーは(細菌により運搬)、青色である。Ｓ単一、白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ(bacmid)を、標準プラスミド精製法により細菌から単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１(American Type Culture Collection)細胞を、次いでフラスコに、ウイルスＤＮＡと共に、セルフェクチン試薬を使用してトランスフェクトする。
【００７１】
Ｓｆ９細胞中の小規模タンパク質発現の決定：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、感染に使用してその力価を高める。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００cm２丸型組織培養プレートを５×１０７細胞／プレートで播種し、１mLのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染させる。３日後、細胞をプレートから掻き取り、５００rpmで５分遠心分離する。１０−２０個の、１００cm２プレートから得た細胞ペレットを５０mLの氷冷溶解緩衝液(２５mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＰＭＳＦ)。再懸濁する。細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで、５,０００rpmで２０分遠心分離する。
【００７２】
ＧＳＴ−標識タンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、３回１０mLの２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌ。で洗浄する。ＧＳＴ標識タンパク質を、次いで、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回の適用(各１mL)により溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【００７３】
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−Ｆｌｔ−３でのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、２００−１８００ngの酵素タンパク質(特異的活性に依存)、２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、３mM  ＭｎＣｌ２、３mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、１％ＤＭＳＯ、８.０μM  ＡＴＰおよび０.１μCi[γ３３Ｐ]ＡＴＰを含む最終容量３０μLで行う。活性を、阻害剤の存在下または非存在下で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)基質への３３Ｐの取り込みの測定によりアッセイする。本アッセイ(３０μL)を、９６ウェルプレートで環境温度で２０分、下記の条件下で行い、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡ添加により停止させる。続いて、４０μLの反応混合物を、予めメタノールで５分浸漬したImmobilon−ＰＶＤＦ膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、未接続の真空源を有する真空マニホルドにマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除去し、シェーカー上で４回１.０％Ｈ３ＰＯ４で、および１回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレーム上にマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)の添加後に計数する。ＩＣ５０値を、各化合物についてデュプリケートで、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)での阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を、３７℃で[γ３３Ｐ]ＡＴＰから基質タンパク質／分／mgのタンパク質に移動した１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰと定義する。式(Ｉ)の化合物は、Ｆｌｔ−３阻害について０.０１から１００μMの範囲、好ましくは０.０５から１０μMのＩＣ５０値を示す。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物はまた、とりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＦＧＦＲのような、他のチロシンタンパク質キナーゼを阻害する；これら全て、動物、とりわけ哺乳類細胞(ヒト細胞を含む)の増殖において役割を有する。適当なアッセイはAndrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8(1992)に記載されている。本試験系を使用して、式(Ｉ)の化合物は、ｃ−Ｓｒｃの阻害に関して、０.００５から１００μMの範囲、通常０.００５から５μMのＩＣ５０値を示す。式(Ｉ)の化合物はまた、ｃ−ｋｉｔ阻害について、０.００５から１０μMの範囲、通常０.００５から５μMのＩＣ５０値を示し；そしてＦＧＦＲ−１阻害について、１０μMで９５％阻害までである。
【００７５】
ＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓ−Ｒの阻害は下記の通り決定できる：バキュロウイルスドナーベクターｐｆｂｇｘ３ＩＧＦｌＲｃｄを使用して、ヒトＩＧＦ−ＩＲの成熟ペプチド細胞質ドメインのアミノ酸領域９５０−１３３７を発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。ヒトインスリン受容体の細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域９１９−１３４３をコードするｃＤＮＡフラグメントを産生するために、ｐＣ５ｈＩｎｓＲを使用する。ヒトＩＧＦ−ＩＲおよびＩｎｓ−Ｒのフラグメントを組み換えバキュロウイルス産生のＢａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭ系(GIBCO BRL)を使用し、第Ｘａ因子開裂可能グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)−融合タンパク質としてクローン化し、発現し、小規模精製する。ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、感染に使用してその力価を高める。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。細胞抽出物を調製し、グルタチオン−セファロース(Pharmacia)カラムに負荷する。洗浄後、ＧＳＴ−標識タンパク質を、次いで、グルタチオン含有緩衝液で溶出する。精製タンパク質を、溶出緩衝液中−７０℃で貯蔵する。精製したＧＳＴ−ＩＧＦ−１ＲおよびＧＳＴ−Ｉｎｓ−Ｒでのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.０１mM  Ｎａ３ＶＯ４、１％ＤＭＳＯ、１mM  ＤＴＴ、３μg／ml  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１および１０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む最終容量３０μLで行う。本アッセイを、９６ウェルプレート中、環境温度で２０分行い、２５μl  ０.０５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.０の添加により停止させる。４０μlの一定量を、低真空源に接続したMillipore MicrotiterフィルターマニホルドにマウントしたWhatman P81膜に、多チャネルディスペンサーでスポットする。液体除去後、膜を一連の４個の０.５％Ｈ３ＰＯ４を含むおよび１個のＥｔＯＨを含む洗浄浴(各１０分振盪インキュベーション)に移し、乾燥させ、Hewlett Packard TopCountマニホルド上にマウントし、１０μl  Microscint(登録商標)を添加し、計数する。式(Ｉ)の化合物は、１０,０００nMでＩｎｓ−Ｒの９０％までの阻害、好ましくは６０−９０％阻害を示す。
【００７６】
Ｔｅｋの阻害は下記の通り決定できる：これらのキナーゼの発現、精製およびアッセイの方法は記載されている。Fabbro et al., Pharmacol. Ther. 82(2-3)293-301(1999)。簡単に言うと、ｐＡｃＧ１ベクター(Pharmingen)からのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)遺伝子を、ＥｃｏＲＶおよびＥｃｏＲＩで摘出し、Ｆａｓｔ−Ｂａｃバキュロウイルスベクター(GIBCO)のクローニング部位に挿入し、ｐＡｃＧ１融合ベクター(ＦＢＧ０)由来のＮ末端クローニング部位を有する５５３０bpベクターを創成する。Ｃ末端クローニング部位は、使用するＮ末端クローニング部位の下流の任意のクローニング部位(Ｆａｓｔ−Ｂａｃベクター由来)であり得る。Ｎ末端でＧＳＴ−融合した(ｐＡｃＧ１、Pharmingen)ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｋ−１、ＴｅｋおよびＰＤＧＦＲ−βキナーゼドメインを、ProQinase, Freiburg, Germanyから得る。Ｔｅｋを、ＥｃｏＲＩ摘出およびＥｃｏＲＩ消化ＦＢＧ１へのライゲーションによりＦＢＧ１ベクターに再クローン化する(ＦＢＧ１−Ｔｅｋ)。ｃ−Ｋｉｔ(ａａ  ５４４−９７６)およびｃ−Ｆｍｓ(ａａ  ５３８−９７２)の全細胞質ドメインを、ヒト子宮およびヒト骨髄ｃＤＮＡライブラリー(Clontech)から各々ＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡフラグメントを、それらをＢａｍＨＩ−ＥｃｏＲＩ挿入物としてＦＢＧ１にクローニングすることによりＧＳＴと融合させ、ＦＢＧ１−ｃ−ＫｉｔおよびＦＢＧ１−ｃ−Ｆｍｓを産生する。Ｔｅｋを、ＥｃｏＲＩ摘出およびＥｃｏＲＩ消化ＦＢＧ０へのライゲーションによりＦＢＧ０トランスファーベクターに再クローン化する(ＦＢＧ−Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ)。ＦＧＦＲ−１およびｃ−ｍｅｔキナーゼドメインを、ヒトＡ４３１細胞からＰＣＲにより得る。Ｎ末端プライマーは突出ＥｃｏＲＩ部位を含むが、Ｃ末端プライマーはＸｈｏＩ部位を含み、トランスファーベクターへのクローニングの助けとなる。ＰＣＲフラグメントおよびＦＢＧ０の両方の消化の後、開裂産物をゲル精製し、一緒にライゲートしてキナーゼ構築物(ＦＢＧ−Ｍｅｔ、ＦＢＧ−ＦＧＦＲ−１)を形成する。
【００７７】
各々のキナーゼのためのウイルスを、GIBCOにより提供されたプロトコールに従い行う。簡単に言うと、キナーゼドメイン含有トランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、推奨濃度のＢｌｕｅ−Ｇａｌ、ＩＰＴＧ、カナマイシン、テトラサイクリン、およびゲンタマイシンを含む寒天プレートに播種する。融合配列のウイルスゲノムへの挿入がないコロニーは(細菌により運搬)、青色である。単一白色コロニーを通常採取し、ウイルスＤＮＡ(bacmid)を細菌から標準プラスミドmini prep法により単離する。Ｓｆ９細胞またはHigh Five細胞(GIBCO)を、次いで、２５cm２フラスコに、ウイルスＤＮＡと共に、セルフェクチン試薬およびＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキット(GIBCO)と共に提供されたプロトコールを使用してトランスフェクトする。ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養から回収し、感染に使用してその力価を高める。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００cm２丸型組織培養プレートを５ｘ１０７細胞／プレートで播種し、１mlのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染させる。３日後、細胞をプレートから掻き取り、５００rpmで５分遠心分離する。
【００７８】
１０−２０個の、１００cm２プレートから得た細胞ペレットを５０mLの氷冷溶解緩衝液(２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＰＭＳＦ)に再懸濁する。細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで、５,０００rpmで２０分遠心分離する。上清を２ml  グルタチオン−セファロースカラムに負荷し、３回、１０mlの２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。ＧＳＴ−標識タンパク質を、次いで、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回の適用(各１mL)により溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【００７９】
アッセイ(３０μl)は２００−１８００ngの酵素タンパク質(特異的活性に依存)、２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、３mM  ＭｎＣｌ２、３mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、３μg／ml  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、８μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む。反応物を、２０分、環境温度でインキュベートし、２５μl  ０.２５Ｍ  ＥＤＴＡ(ｐＨ７.０)で停止させる。４０μlの一定量を、低真空源に接続したMillipore MicrotiterフィルターマニホルドにマウントしたImmobilon P膜に、多チャネルディスペンサーでスポットする。液体除去後、膜を一連の４個の０.５％Ｈ３ＰＯ４を含むおよび１個のＥｔＯＨを含む洗浄浴(各１０分振盪インキュベーション)に移し、乾燥させ、Hewlett Packard TopCountマニホルド上にマウントし、１０μl  Microscint(登録商標)を添加し、計数する。式(Ｉ)の化合物は、直線回帰分析で計算して、Ｔｅｋ阻害について、約０.１−１００μMのＩＣ５０値を示す。
【００８０】
Ｃｄｋ１の阻害は、下記の通り決定できる：Ｃｄｋ１／ｃｙｃＢ：Ｃｄｋ１／ｃｙｃＢをProQinase, Freiburg, Germanyから得る。ヒトデ卵母細胞を、１０μM  １−メチルアデニンで細胞サイクルのＭ期に入るように誘導し、液体窒素で凍結し、−８０℃で貯蔵する。必要なとき、該卵母細胞を、記載の通り均質化し、遠心分離する(Arion et al., Cell 55:371-378(1988)およびRialet et al., AntiCancer Res. 11:1581-1590(1991))。Ｃｄｋ１／ｃｙｃＢキナーゼを、記載の通りｐ９ＣＫＳｈｓ−セファロースビーズで精製し、組み換えヒトｐ９ＣＫＳｈｓで溶出する(Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203:353-360. (1992))。簡単に言うと、卵母細胞からの上清を、３０分、４℃で、一定回転下、ｐ９ＣＫＳｈｓ−セファロースビーズで平衡化する。該ビーズを徹底的に洗浄し、活性化ｃｄｋ１／ｃｙｃＢキナーゼを精製ｐ９ＣＫＳｈｓ(３mg／ml)で溶出する。Ｃｄｋ１／ｃｙｃＢの活性を、記載の通り測定する(Arion et al., Cell 55:371-378(1988), Meijer et al., EMBO J. 1989;8:2275-2282およびMeijer et al., EMBO J. 1991;8:2275-2282)。本アッセイを、わずかに改変して、９６ウェルプレート中環境温度で２０分行う。３０μlの最終容量は、０.１−０.３ＵのＣｄｋ１／ｃｙｃＢ、基質として１mg／ml  ヒストンＨ１、６０mM  β−グリセロホスファターゼ、３０mM  ニトロフェニルホスフェート、２５mM  ＭＯＰＳ、５mM  ＥＧＴＡ、１５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.１mM  Ｎａ３ＶＯ４、１５μM  ＡＴＰおよび０.１μCi  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ(７５μM、８８００cpm／pmole)を含む。反応を、２５μl  ０.０５Ｍ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７.０の添加により停止させる。４０μlの一定量を、低真空源に接続したMillipore MicrotiterフィルターマニホルドにマウントしたImmobilon P膜に、多チャネルディスペンサーでスポットする。液体除去後、膜を一連の４個の０.５％Ｈ３ＰＯ４を含むおよび１個のＥｔＯＨを含む洗浄浴(各１０分振盪インキュベーション)に移し、乾燥させ、Hewlett Packard TopCountマニホルド上にマウントし、１０μl  Microscint(登録商標)を添加し、計数する。式(Ｉ)の化合物は、１０,０００nMで１００％までのＣｄｋ１阻害を示す。
【００８１】
ｃ−Ｒａｆ−１の阻害は、下記の通り決定できる：組み換えｃ−Ｒａｆ−１タンパク質の産物を、Ｓｆ２１細胞をＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１組み換えバキュロウイルスと、活性ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ産生に必要なｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｒａｓ組み換えバキュロウイルスの一緒の３重感染により得る(Williams et al., PNAS 1992;89:2922-2926)。活性Ｒａｓ(ｖ−Ｒａｓ)は、ｃ−Ｒａｆ−１を細胞膜に、ｖ−Ｓｒｃをリン酸化ｃ−Ｒａｆ−１に動員し、それを完全に活性化する(Williams et al., PNAS 1992;89:2922-2926)。細胞を２.５×１０７細胞／１５０mm皿で播種し、１時間、ＲＴで１５０mm皿に付着させた。培地(１０％ＦＢＳ含有ＳＦ９００II)を吸引し、組み換えバキュロウイルス；ＧＳＴ−Ｃ−Ｒａｆ−１、ｖ−Ｒａｓおよびｖ−Ｓｒｃを、各々３.０、２.５および２.５のＭＯＩで、４−５mLの総量で添加する。細胞を１時間、ＲＴでインキュベートし、次いで１５mLの培地を添加する。感染した細胞を、４８−７２時間、２７℃でインキュベートする。感染したＳｆ２１細胞を掻き取り、５０mL  試験管に集め、Sorvall遠心器中、１０分、４℃で１１００ｇで遠心分離する。細胞ペレットを１回氷冷ＰＢＳで洗浄し、０.６mL  溶解緩衝液／２.５×１０７細胞で溶解させる。細胞の完全な溶解が、ときどきピペッティングしながら氷上に１０分置くことにより達成される。細胞溶解物を、Sorvall遠心器中、ＳＳ−３４ローターで１０分、４℃で１４,５００ｇで遠心分離し、上清を新しい試験管に移し、−８０℃で貯蔵する。ｃ−Ｒａｆ−１を、２.５×１０７細胞あたり、氷冷ＰＢＳで平衡化された１００μLのパックされたグルタチオン−セファロース４Ｂビーズを使用して細胞融解物から精製する。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１を、ビーズに４℃で１時間、揺らしながら結合させた。結合したＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１とビーズをカラムに移した。カラムを１回溶解緩衝液でおよび２回氷冷Ｔｒｉｓ緩衝化食塩水で洗浄する。氷冷溶出緩衝液を添加し、カラム流動を停止させて、遊離グルタチオンによりＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１とグルタチオンセファロースビーズの相互作用を破壊させる。フラクション(１mL)を、予め凍らせた試験管に回収する。各試験管は、凍結融解サイクル中キナーゼ活性を維持するために１０％グリセロール(最終濃度)を含む。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼタンパク質の精製フラクションを−８０℃で貯蔵する。
【００８２】
ＩκＢをｃ−Ｒａｆ−１キナーゼの基質として使用した。ＩκＢはＨｉｓ−標識タンパク質として再起中で発現する(クローン化され、Dr. Eder;ABM, Novartis, Baselから恵与された)。ＩκＢプラスミドを含むＢＬ２１  ＬｙｓＳ細菌を、ＬＢ培地中で０.６のＯＤ６００まで増殖させ、次いでｋｂを発現するように３時間、３７℃でＩＰＴＧ(１mMの最終濃度)で誘発し、次いで、細菌を超音波処理により溶解させ(マイクロチップ設定限界、３回、１分、各々超音波緩衝液中[５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８.０、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＥＤＴＡ])、１０,０００ｇで１５分遠心分離する。上清を硫酸アンモニウムと混合し、３０％の最終濃度とする。この混合物を１５分、４℃で振盪し、次いで１０,０００ｇで１５分回転させる。本ペレットを、１０mM  ＢＳＡ含有結合緩衝液(Novagen)に再懸濁する。この溶液をNovagenマニュアルに従いＮｉ−アガロース(Novagen)に適用し、洗浄する。ＩκＢをは、本カラムから溶出緩衝液(０.４Ｍ  イミダゾール、０.２Ｍ  ＮａＣｌ、８mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.９)を使用して溶出する。タンパク質含有フラクションを、５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、１mM  ＤＴＴ中で透析する。
【００８３】
ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼの活性を、阻害剤の存在下または非存在下、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからＩＢへの３３Ｐの取り込みによりアッセイする。本アッセイを９６ウェルプレートで環境温度で６０分行う。それは(３０μlの総容量)下記を含む：ｃ−ｒａｆｌ１キナーゼ(４００ng)、２５mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、５mM  ＭｎＣｌ２、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴおよび１％ＤＭＳＯ存在下６００ng  ＩＢを使用して０.３μCi／アッセイ[γ３３Ｐ]−ＡＴＰ(１０μM  ＡＴＰ)。反応を１０μLの２５０mM  ＥＤＴＡの添加により停止し、３０μLの反応混合物を、予めメタノールで５分浸漬したImmobilon−ＰＶＤＦ膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、未接続の真空源を有する真空マニホルドにマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除去し、シェーカー上で４回０.５％Ｈ３ＰＯ４で、および１回エタノール。膜で洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレーム上にマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)の添加後に計数する。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物は、０.１−５０μMの範囲、好ましくは０.１から１０μMのｃ−Ｒａｆ−１阻害を示す。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物の抗腫瘍活性を証明するためのインビボ実験：例えば、式(Ｉ)の化合物、例えば下記実施例１のものが、ＶＥＧＦ介在血管形成をインビボで阻害するか否かを試験するために、マウスにおける増殖因子インプラントモデルにおいて、ＶＥＧＦにより誘発された血管新生応答に対するその効果を試験する：多孔性Teflonチャンバー(容量０.５mL)に、増殖因子(２μｇ／mlヒトＶＥＧＦ)含有または非含有の、ヘパリン(２０単位／ml含有０.８％ｗ／ｖ寒天を、Ｃ５７／Ｃ６マウスの横腹の背面に皮下的にインプラントする。マウスを試験化合物(例えば２５、５０または１００mg／kg  ｐ.ｏ.１日１回)または媒体で処置し、チャンバーのインプラントの日に開始し、その後連続４日続ける。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバー周辺で増殖した血管新生組織を注意深く除き、秤量し、血液含量を組織中のヘモグロビン含量の即知恵により評価する(Drabkins method;Sigma, Deisenhofen, Germany)。以前に、これらの増殖因子は、チャンバーの周辺で増殖する(繊維芽細胞および小血管の含有により組織学的に特徴付けられる)組織の重量および血液含量の用量依存性増加を誘発し、この応答がＶＥＧＦを特異的に中和する抗体で遮断されることが示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999))。このモデルで、式(Ｉ)の化合物の場合に阻害が示され得る。
【００８６】
合成法
式(Ｉ)の化合物は、Alicade, E;De Mendoza, J;Garcia-Marquina, JM;Almera, C;J. Heterocycl. Chem. 11, 423(1974)に記載の方法に準じて：
(ａ)ニトリル、Ａ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、ギ酸エチルを有機溶媒存在下で反応させて、置換された３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｂ)工程(ａ)の置換された３−オキソ−プロピオニトリルを、ヒドラジン一水和物と有機溶媒中で縮合して、式(III)：
【化６】
2007519662.tif 000007
の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを形成し、
(ｄ)置換されたニトリルを、エタノレートおよびギ酸エチルエステルの存在下でホルミル化して、式(II)：
【化７】
2007519662.tif 000008
の３−オキソ−プロピオニトリルを形成し、
(ｃ)式(II)の３−オキソ−プロピオニトリルおよび式(III)の２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを有機溶媒の存在下で縮合して、式(Ｉ)の化合物を形成する
ことにより製造する。
【００８７】
具体的に、式(Ｉ)の化合物は、３−オキソ−プロピオニトリル(II)および対応する２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(III)をエタノール性ＨＣｌ存在下で縮合させることにより製造する(図２)。２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(III)は、ヒドラジン一水和物と対応する３−オキソ−プロピオニトリルをＥｔＯＨ、ジオキサンまたはＡｃＯＨのような有機溶媒に溶解し、高温(好ましくは１００℃)で数時間加熱することにより縮合して製造する。表題化合物のピラゾロ部分を製造するための好ましい方法は、ヒドラジン一水和物と対応する３−オキソ−プロピオニトリルを酢酸中、１００℃で２−３時間撹拌し、その後水性ＨＣｌを添加し、反応混合物をさらに２０分還流することであった。Ｒ１がＨではない場合、対応する置換されたヒドラジンを使用する。３−オキソ−プロピオニトリル(Ｉ)および(II)は、対応するニトリルから、新たに調製したナトリウムエタノレートおよびギ酸エチルエステル(１時間ＥｔＯＨ中で還流)を使用した古典的ホルミル化反応により合成する。あるいは、３−オキソ−プロピオニトリルとの縮合反応を行う代わりに、対応する３,３−ジアルコキシ−プロピオニトリル(Seneci, P., Nicola, M., Inglesi, M., Vanotti, E., Resnati, G. Synth. Commun. 29(2), 311-341(1999)の記載に準じた方法)または３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを使用できる。
【００８８】
【化８】
2007519662.tif 000009
【００８９】
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、対応する官能基(Ｘ、図３参照)を担持するにピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン核骨格を最初に合成することにより製造でき、ここで、残基Ａ、Ｒ２、またはＲ３は各々図３に示す通りの既知の方法で製造できる。
【００９０】
【化９】
2007519662.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは式(Ｉ)の化合物について定義の通りである。〕
そして、望むのであれば、反応(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に、または得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換する；および／または式(Ｉ)の化合物の得られる異性体混合物を個々の異性体に分離する；
ここで、記載の全反応について、反応に参加すべきではない出発物質中の官能基は、必要であれば、容易に除去できる任意の保護基により保護された形で存在し、そして全ての保護基をその後除去する。
【００９１】
下記反応条件が各々好ましい：
この明細書の範囲内で、文脈から他に解釈すべきでない限り、式(Ｉ)の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみ、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”;Volume 3(editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準引用文献に記載されている。保護基の特徴は容易に(すなわち望まない二次反応の発生なしに)例えば加溶媒分解、還元、光分解または別法として生理学的条件下(例えば酵素的開裂)により除去できることである。
【００９２】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸性基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、化合物を、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩のような金属化合物で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理して、化学量論的量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用して形成できる。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は、慣用法で、例えば化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理して得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む、式(Ｉ)の化合物の分子内塩を、例えば酸付加塩のような塩を等電点に、例えば弱塩基で中和することにより、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【００９３】
塩を遊離化合物に慣用法で；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、そして酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
【００９４】
本発明で得られる異性体の混合物をそれ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相性溶媒混合物間の分配、再結晶および／または、例えばシリカゲルでの、または、例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーでのクロマトグラフ的分離により分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、このようにして得たジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段で分離することにより分離できる。
【００９５】
中間体および最終生成物は、標準法で、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【００９６】
一般的方法条件
下記は一般に前記および後記の全てに当てはまるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載の反応条件下、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する溶媒に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤)の非存在下、または、慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【００９７】
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーを個々の異性体に、または異性体の任意の所望の混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、“付加的工程段階”の下に記載の方法に準じて分離できる。
【００９８】
そこから任意の特定の反応に適した溶媒を選択し得る溶媒群は、工程の記載に他に特記されていない限り、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【００９９】
その塩を含む本化合物はまた水和物の形で得られ、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１００】
本発明は、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程段階を行うか、または、出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体、例えば、保護された形あるいは塩の形で使用するか、または、本発明の工程により得られる化合物を本工程条件下で製造してさらにインサイチュで処理する工程の形にも関する。本発明の工程において、これらの出発物質は好ましくは、最初に特に価値があると記載した新規式(Ｉ)の化合物を得られるものを使用する。特に好ましいものは、実施例に記載のものと同一のまたは類似した反応条件である。
【０１０１】
本発明の好ましい態様：
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記の、対応するより具体的な定義に置き換えることができ、故に、本発明のより強い好ましい態様を産生する。
【０１０２】
好ましいのは、処置すべきチロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患が、下記の１個またはそれ以上のチロシンタンパク質キナーゼに依存する増殖性疾患である、式(Ｉ)の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用である：とりわけｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、Ｈｅｒ−１、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃｄｋ１、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔのようなキナーゼの構成的に活性化された変異体(活性化キナーゼ)。
【０１０３】
より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、下記キナーゼに依存する増殖性疾患の処置に使用し得る：ｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ、ＥｐｈＢ４、ｃ−ｋｉｔ、ｃｄｋ１、ＦＧＦＲ−１、ｃ−ｒａｆ、Ｈｅｒ−１、Ｉｎｓ−ＲおよびＴｅｋ。
【０１０４】
本発明は、とりわけ式(Ｉ)
【化１０】
2007519662.tif 000011
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結している脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびキナーゼ依存性疾患の処置におけるまたはキナーゼ依存性疾患処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明は、さらに式(Ｉ)
【化１１】
2007519662.tif 000012
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；置換または非置換脂肪族残基；官能基；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換脂肪族残基、官能基、またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に連結基もしくは原子により連結し得る置換もしくは非置換脂肪族残基であり得て、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；またはピラゾロ[１,５ａ]ピリミジニル環に１個の連結基もしくは原子により連結している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基である；
ただし、Ｒ２およびＡの両方が同時に非置換フェニルではなく；
ＡはＨ、ハロゲン(例えばブロモ)、脂肪族部分、官能基、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびキナーゼ依存性疾患の処置における、またはキナーゼ依存性疾患処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０１０６】
より好ましいのは、
連結原子または基が：アルキル(例えば−ＣＨ２−)；オキシ−Ｏ−；ケト−ＣＯ−；チオ−Ｓ−；スルホニル−ＳＯ２−；スルホキシド−ＳＯ−；アミン−ＮＨ−または−ＮＲ−；カルボン酸；アルコール；エステル(−ＣＯＯ−)；アミド(−−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＨＲ'−)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ'−)；(−ＳＯ３−)；スルホキシド(−ＳＯ−)；アミノ−基；ウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−)；エーテル(−Ｏ−)；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−)；または逆アミド、スルホンアミドおよびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＲ−ＳＯ２−、−ＯＯＣ−)から成る群から選択され(アルキル(例えば−ＣＨ２−)；オキシ−Ｏ−；ケト−ＣＯ−；スルホニル−ＳＯ２−；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ'−)；(−ＳＯ３−)；およびウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−)がとりわけ好ましい)、
そして官能基が：カルボン酸；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ(−ＣＮ)；エーテル(−ＯＲ)；ケトン(−ＣＯ−Ｒ)；エステル(−ＣＯＯＲ)；アミド(−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ')；チオエーテル(−ＳＲ)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ')；スルホン(−ＳＯ２−Ｒ)；スルホキシド(−ＳＯ−Ｒ)；アミン(−ＮＨＲ、ＮＲ'Ｒ)；ウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ)；エーテル(−Ｏ−Ｒ)；ハロゲン；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ)；アルデヒド−官能基(−ＣＨＯ)；次いでまた逆アミド；スルホンアミドおよびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ、−ＯＯＣ−Ｒ)から成る群から選択される(ハロゲン；ヒドロキシル；エーテル(−ＯＲ)；アミド(−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ')；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ')；アミン(−ＮＨＲ、ＮＲ'Ｒ)；およびウレア(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ)がとりわけ好ましい)、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩それ自体、またはとりわけ医薬組成物に使用するための、または温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するためのそれらである。
【０１０７】
とりわけ好ましいのは、
ＡがＨ；ハロ(例えばＢｒ)；またはアリール(例えばフェニルまたはベンジル)またはヘテロシクリル(例えばピリジニル、インドリルまたはベンゾチオフェニル)であり、
ここで、アリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該置換基は同一または異なり、独立してハロ(例えばＣｌまたはＢｒ)；ヒドロキシ；アミノ；アミノ低級アルキル(例えばジメチルアミノ)；アミノ低級アルコキシ(例えばエトキシアミン)；低級アルキル(例えばメチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ)；置換または非置換スルホンアミド(例えばベンゾスルホンアミド、クロロベンゼンスルホンアミドまたはジクロロベンゼンスルホンアミド)；カルバメート；Ｒ４Ｒ５(式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、独立してＨ；低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であるか；またはＲ４およびＲ５はＮ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環(例えばピペラジニルまたは低級アルキルピペラジニル)を形成し、ここで、Ｒ４およびＲ５がＮと一体となってヘテロ環式環を形成するとき、該環は、１個、２個またはそれ以上のここに記載の置換基、好ましくはピペラジニル、ピロリジニル、メチルのようなアルキル、またはエタニルのようなヒドロキシアルキルで置換されている。Ｒ４およびＲ５がＮと一体となって形成するヘテロ環の例は、非置換またはメチルもしくはジメチルで置換され得るモルホリニル；非置換または１個、２個または３個の置換基、好ましくはメチル、オキシまたはエタノールで置換され得るピペラジニル；または非置換または１個、２個または３個の置換基、好ましくはピロリジニル、アミン、アルキルアミン、メチルアミン、ジアルキルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンで置換され得るピペラジニルである)から選択され；
【０１０８】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ３低級アルキル(例えばメチル)またはアリール(例えばフェニルまたはベンジル)またはヘテロシクリル(例えばピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリルまたはベンゾチオフェニル)であり、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、または４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されていてよく、該置換基は同一または異なり、独立してハロ(例えばＣｌ、ＦまたはＢｒ)；ヒドロキシ；アミノ；アミノ低級アルキル；Ｃ１−Ｃ３低級アルキル；アルコキシ(例えばメトキシおよびベンジルオキシであって、該ベンジル環は、例えば３,４−ジクロロベンジルオキシのように置換または非置換であり得る)；スルホアミノ；置換または非置換ベンゾスルホンアミド(例えば２、３−ジクロロベンゼンスルホンアミド)；置換または非置換スルホネート(例えばクロロ−フェニルスルホネート)；置換または非置換ウレア(例えば３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレアまたは４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル−ウレア)またはカルバメート(例えばエチル−Ｎ−フェニルカルバメート)から選択され；
Ｒ３がＨ；Ｃ１−Ｃ３アルキル、メチル；フェニル；ピリジニルまたはオキサゾ−５−イルである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩それ自体、またはとりわけ医薬組成物に使用するための、または温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するためのそれらである。
【０１０９】
とりわけ好ましいのはキナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０１１０】
また好ましいのは、キナーゼ依存性疾患、とりわけ該キナーゼおよび(とりわけ異常に高度に発現または活性化された)該キナーゼ依存性疾患または該キナーゼ経路の活性に依存性のに依存性の疾患もしくは該キナーゼの任意の２個またはそれ以上に依存性の疾患の処置に使用するための、上記の通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
本発明の広い意味で、キナーゼ依存性疾患は、白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるがまた腎臓線維症のような他のタイプの線維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および狭窄または血管形成術後再狭窄のような血管の平滑筋増殖のような過増殖性状態を含む、増殖性疾患であり得る。
【０１１２】
非常に好ましいのは式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、キナーゼ依存性疾患の処置法であって、処置すべき疾患が増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(とりわけＳＣＬＣ)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性特性の、異常増殖、好ましくは乳癌腫、または白血病である。またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置のためである。
【０１１３】
式(Ｉ)の化合物は、腫瘍の緩解をもたらすことができ、腫瘍転移巣の形成および(微小を含む)転移巣の増殖の予防が可能である。加えて、それらを上皮過増殖(例えば乾癬)、前立腺肥大に、および、とりわけ上皮性特性の、異常増殖、例えば乳癌腫の処置に使用できる。式(Ｉ)の化合物を、数個のまたは、とりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与しているならば、免疫系の疾患の処置にも使用できる；さらに、式(Ｉ)の化合物は、とりわけ具体的に記載のものから選択される、少なくとも１個のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与している、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【０１１４】
ＫＤＲ阻害剤は、故に、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ過剰発現に関連する疾患の治療に適している。これらの疾患の中で、とりわけ網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性疾患、亜例えば慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部の扁平上皮細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫)および液性腫瘍(例えば白血病)がとりわけ重要である。
【０１１５】
Ｆｌｔ３(ＦＭＤ様チロシンキナーゼ)は、とりわけ造血前駆細胞ならびにリンパ系および骨髄系において発現される。Ｆｌｔ３遺伝子の異常な発現は、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、ＡＬＬ(急性リンパ芽球性白血病)、ＣＭＬ(慢性骨髄性白血病)および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を含む生体および子供の両方の白血病で報告されており、故に、式(Ｉ)の化合物で処置すべき好ましい疾患である。Ｆｌｔ３における活性化変異は、ＡＭＬ患者の約２５から３０％で見られている。故に、ヒト白血病におけるＦｌｔ３の役割の証拠が蓄積されてきており、本発明に従いＦｌｔ３阻害剤として有用な、ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体、とりわけ式(Ｉ)の化合物は、このタイプの疾患の治療においてとりわけ有用である(Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010(2001);Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48(Suppl. 1), S27-S30(2001);Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921(2001);Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318(2002)参照)。
【０１１６】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)における相互にバランスのとれた染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を形成する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、付着およびアポトーシスの制御に重要な役割を有する、厳しく制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼとしてコードされ、これはＨＳＣを形質転換して脱制御されたクローン増殖、骨髄基質への付着の減少した能力および変異誘発性刺激に対する減少したアポトーシス応答を示す表現型を産生し、それは漸増的により悪性の形質転換を蓄積できる。得られた顆粒球は成熟新派級への発達ができず、循環に遊離され、成熟細胞の不足と感染への増加した感受性に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤はが記載されており、それはキナーゼが活性化された有糸分裂促進性および抗アポトーシス性経路(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)からのキナーゼを防止でき、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死を導き、それによりＣＭＬに対する有効な治療を提供する。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として、本発明に従って有用なピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−７−イルアミン誘導体、とりわけ式(Ｉ)の化合物は、その過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に適している。
【０１１７】
ＥＧＦ−Ｒまたは記載の他のタンパク質チロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する式(Ｉ)の化合物は、故に、例えば、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。式(Ｉ)の化合物は、例えば脱制御されたＥＧＦ−Ｒおよび／またはＥｒｂＢ−２活性を伴う腫瘍の増殖の阻害と、ＶＥＧＦにより引き金を引かれる固形腫瘍の血管血管新生の阻害が同時に可能である。この組み合わさった活性は、改善された抗腫瘍効果を導く(ＷＯ０２／４１８８２も参照のこと)。さらに、二重阻害剤の使用は、組み合わせ治療と比較して、薬剤−薬剤相互作用の危険性を減少し、そしてさらに総薬剤負荷を減少させる。式(Ｉ)の化合物は、腫瘍増殖を減速でき、または腫瘍緩解をもたらすことができ、そして腫瘍転移巣の形成および微小転移巣の増殖を予防できる。それらは、とりわけ上皮過増殖(乾癬)の場合に、例えば非小細胞性肺癌、扁平上皮癌腫(頭頚部)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌および神経膠腫のような固形癌の処置に、ならびに、とりわけ急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病の処置に使用できる。加えて、式(Ｉ)の化合物は、数個、とりわけ、個々のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼが関与している免疫系の障害の処置に使用できる；式(Ｉ)の化合物は、数個、またはとりわけ、単独のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経系の障害の処置にも使用できる。
【０１１８】
血管形成は、最大直径約１−２mmを超えて増殖する腫瘍には絶対的必須条件であると見なされる；この限界までは、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に核酸により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、それが一定サイズに到達した後の増殖を、血管形成に依存している。
【０１１９】
３個の主な機構が、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を有する：１)血管、とりわけ毛細管の、無血管休止腫瘍への増殖の阻害であって、その結果アポトーシスと増殖の間で達成されるバランスによる正味の腫瘍増殖がない；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流を欠如することによる、腫瘍細胞の移動の阻害；および３)内皮細胞増殖の阻害であって、故に、通常血管の内側を覆う内皮細胞による、周辺組織上に発揮されるパラクリン増殖刺激を避ける。
【０１２０】
本発明はまた、乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜症；クローン病；ホジキン病；白血病；リウマチ性関節炎のような関節炎；血管腫；血管線維腫；糖尿病性網膜症および新生血管緑内障のような眼疾患；糸球体腎炎のような腎臓疾患；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微小血管障害性症候群；移植拒絶反応および糸球体症；肝硬変のような線維性疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の傷害のような持続性の血管形成により誘発される疾患の予防または処置に；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻害のための、血管プロステーシスまたは血管開放を維持するための機械的装置、例えば、ステント挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、瘢痕を残さない創傷治癒の補助剤として、および老人斑および接触性皮膚炎の処置に使用できる。
【０１２１】
最も好ましいのは、下記“実施例”で例示される通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、本発明に従う使用である。
【０１２２】
医薬組成物
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、キナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の治療(本発明の広い局面ではまた予防)処置における、または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤の製造法に関する。
【０１２３】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物それ自体に変換する、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物に関する全ての言及はまた、適当であり予測される限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及することは理解されるべきである。
【０１２４】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、相当量の１個またはそれ以上の無機または有機、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬製剤の製造に使用できる。
【０１２５】
本発明はまた、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置、または、本発明の広い局面では、予防(＝防御)のための、該処置に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与するのに適した医薬組成物に関する。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、薬理学的に活性な成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与の形態に依存する。
【０１２７】
本発明は、また、(記載の疾患に対して)予防的またはとりわけ治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、とりわけ、記載の疾患の１つのため、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む、キナーゼの阻害に応答する疾患の処置法に関する。
【０１２８】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mgから約１０ｇ、より好ましくは約１０mgから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mgから約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る、１−３個の単一用量に分割する。通常、小児は成人の半量を受ける。
【０１２９】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルのような単位投与形態であり得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
【０１３１】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張性水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。本医薬組成物を滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥の手段により製造する。該溶液または懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘物質を含み得る。
【０１３２】
油中懸濁液は、油成分として注射目的に慣習的な植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ酸成分として８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む、液体脂肪酸エステルのようなものを特記でき、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体だけでなく、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を従って特記できる：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“LabrafilM 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
【０１３３】
注射用組成物は滅菌条件で慣用法で製造する；同じことが、組成物のアンプルまたはバイアルへの充填ならびに容器の密封にも当てはまる。
【０１３４】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むのであれば得られた混合物を造粒し、得られた混合物を、望むならばまたは必要でれば、適当な賦形剤の添加後に、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を一定量で拡散または放出することを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【０１３５】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはカルシウムホスフェート、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、望むのであれば、崩壊剤、例えば上記デンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性コーティングを施してよく、それは、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングのために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る密封軟カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および望むのであれば安定化剤と共に、顆粒の形の活性剤を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤および／または抗菌剤を添加することも可能である。染料または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的でまたは活性成分の異なる量を指示するために添加してよい。
【０１３６】
組み合わせ
式(Ｉ)の化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて利益を得るために使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用するための薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を、標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書で使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商標名AROMASINの下に、例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商標名LENTARONの下に、例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商標名AFEMAの下に、例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商標名ARIMIDEXの下に、例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商標名FEMARAまたはFEMARの下に、例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商標名ORIMETENの下に、例えば市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１３８】
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。用語は、タモキシフェン、フルベストランド、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標名NOLVADEXの下に、例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商標名EVISTAの下に、例えば市販の形で投与できる。フルベストランドは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、商標名FASLODEXの下に、例えば市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１３９】
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商標名ZOLADEXの下に、例えば市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１４１】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標名CAMPTOSARの下に、例えば市販の形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商標名HYCAMTINの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１４２】
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンのようなアントラサイクリン類、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商標名ETOPOPHOSの下に、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、商標名VM 26-BRISTOLの下に、例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標名ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの下に、例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標名FARMORUBICINの下に、例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標名ZAVEDOSの下に、例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標名NOVANTRONの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１４３】
用語“微小管活性剤”は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチンならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、市販の形で、例えばTAXOLで投与できる。ドセタキセルは、例えば、商標名TAXOTEREの下に、例えば市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商標名VINBLASTIN R.Pの下に、例えば市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商標名FARMISTINの下に、例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１４４】
本明細書で使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商標名CYCLOSTINの下に、例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商標名HOLOXANの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１４５】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに、とりわけ含まれるのは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)である。
【０１４６】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドのような葉酸アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商標名XELODAの下に、例えば市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商標名GEMZARの下に、例えば市販の形で投与できる。また包含されるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、商標名HERCEPTINの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１４７】
本明細書で使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標名CARBOPLATの下に、例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商標名ELOXATINの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１４８】
本明細書で使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物；またはさらなる抗血管形成化合物”は：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば下記のものを含むが、これらに限定されない：
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)繊維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、Perifosine；Ilmofosine；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に記載のようなイソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
【０１４９】
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、よりとりわけチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ(モノまたはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体である。
【０１５０】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と関連しない、他の活性機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１５１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１５２】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【０１５３】
本明細書で使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換された２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商標名DIDRONELの下に、例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商標名BONEFOSの下に、例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商標名SKELIDの下に、例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商標名AREDIAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商標名FOSAMAXの下に、例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商標名BONDRANATの下に、例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商標名ACTONELの下に、例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標名ZOMETAの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１５５】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のような、ラパマイシンの哺乳類標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１５６】
本明細書で使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１５７】
本明細書で使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１５８】
本明細書で使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ、は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＰ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１５９】
本明細書で使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１６０】
本明細書で使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１６１】
本明細書で使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１６２】
本明細書で使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書で使用する用語“血液学的悪性物の処置に使用するための薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラニルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１６５】
本明細書で使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１６６】
本明細書で使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から産生された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１６７】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される療法と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１６８】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２'−α−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含む。また含まれるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートのプリン類似体である。
【０１６９】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の活性を、標的、減少または阻害する化合物、例えばナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)はヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に記載の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【０１７０】
セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体；AriadのＡＰ２３５７３；エベロリムス(ＣＥＲＴＩＣＡＮ)；およびシロリムスである。
【０１７１】
本明細書で使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチド(octreoride)、およびＳＯＭ２３０のような、ソマトスタチン受容体を標的、処置または阻害する薬剤に関する。
【０１７２】
腫瘍細胞傷害アプローチは、電離放射線のようなアプローチに関する。用語“電離放射線”は、前記および後記で、電磁気線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供されるがそれに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275(1993)を参照のこと。
【０１７３】
本明細書で使用する用語ＥＤＧ結合剤は、ＦＴＹ７２０のようなリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスに関する。
【０１７４】
CERTICAN(エベロリムス、ＲＡＤ)は、Ｔ−細胞および血管平滑筋細胞の増殖を予防する、臨床治験中の新規増殖シグナル阻害剤である。
【０１７５】
用語リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(とりわけＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体に関する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えば、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１７６】
本明細書で使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に記載の化合物を含むが、これに限定されない。
【０１７７】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770(1996);Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)に；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328(1994)により記載のアンギオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285(1997)により基シアノエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびAvastanである。
【０１７８】
本明細書で使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するために、光増感剤として既知のある種の化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような薬剤での処置を含む。
【０１７９】
本明細書で使用する血管新生抑制(Angiostatic)ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾル(epihyrdocotisol)、コルテクソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような血管形成を遮断または阻害する薬剤に関する。
【０１８０】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えば、フルシノロン、デキサメタゾンのような約ジアに関する。
【０１８１】
他の化学療法剤は、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；またはその他の薬剤もしくは他のもしくは未知の作用機構を有する約剤を含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１８３】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記に引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
【０１８４】
式(Ｉ)の化合物は、既知の治療法、例えばホルモンまたはとりわけ放射線の投与と組み合わせて利益を得るために使用し得る。
【０１８５】
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線療法への感受性が乏しい腫瘍の処置に使用できる。
【０１８６】
“組み合わせ”は、一つの投与単位形での固定された組み合わせ、または、式(Ｉ)の化合物と組み合わせ相手を独立して同時に、または、とりわけ組み合わせ相手が協調的、例えば相乗的効果を示すことが可能である時間間隔内で別々に投与する組み合わせ投与のためのキット、または、これの任意の組み合わせのいずれかを意味する。
【０１８７】
実施例
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する：
【表１】
2007519662.tif 000013
温度を記載していないとき、反応は環境(室)温度で行う。
例えば、溶離剤または溶媒混合物における溶の比率は容量／容量(ｖ／ｖ)で記載する。
【０１８８】
合成
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck;40-63μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予めコートしたシリカゲル(Merck 60 F254)プレートを使用する。成分の検出は、ＵＶ光(２５４nm)により行う。ＨＰＬＣをNucleosil 100-3 C18 HD  １２５×４.０mmカラム[１mL／分；２０−１００％ＮｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、７分で)(方法Ａ)使用して、Agilent HP 1100で；Nucleosil 100-5 C18 AB  ２５０×４.６mmカラム(２mL／分；２−１００％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、１０分で)を使用してSpectraSystem SP8800/UV2000で(方法Ｂ)；Chromalith Speed ROD RP18 ５０−４.６mmカラム(Merck)を使用して(２mL／分；２−１００％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、２分で)(方法Ｃ)；またはＣ８  ２.１−５０mm  ３μmカラム(Waters)(２mL／分；５−９５％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、２分で)(方法Ｄ)で行う。１Ｈ−ＮＭＲを測定は、Varian Gemini 400またはBruker DRX 500スペクトロメーターで。テトラエチルシランを内部標準として使用して行う。化学シフトをテトラエチルシランからのダウンフィールドにおけるppmで示し、結合定数(Ｊ)をヘルツ(Hz)で示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。融点はBuechi 510融点装置で測定する。市販の溶媒および化学物質を合成に使用する。
【０１８９】
分析的ＨＰＬＣ条件：
システム１
直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を７分＋２分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速３０℃で１mL／分。カラム：Nucleosil 100-3 C18HD(１２５×４mm)。
【０１９０】
システム２
直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を７分＋２分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速３０℃で１mL／分。カラム：Nucleosil 100-3 C18HD(１２５×４mm)。
【０１９１】
実施例１
３−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール
ＴＨＦ(６mL)に溶解した６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(ステージ１.１)(２５mg、０.０５１mmol)を、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、６mg)の存在下、１３時間水素化する。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０.１)に付し、実施例１の化合物を白色固体として得る(１４mg、０.０３５mmol；７０％)：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１.１、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０.１)＝０.３３、ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.７７分。
【０１９２】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):9.59(s, 1H, OH), 8.58/8.18(s/s, 1H/1H, ピラゾロピリミジニル), 8.01(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.48(s, 2H, NH2), 7.32(t, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 6.99(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 6.96(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 6.93(s, 1H, フェニル-OH), 6.80(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 3.17/2.48(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.24(s, 3H, CH3)。
【０１９３】
ステージ１.１  ６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
ＥｔＯＨ(１mL)に溶解した４−(４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ１.２)(１００mg、０.３８８mmol)、２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル(ステージ１.３)(９８mg、０.３８８mmol)、ＨＣｌ(ＥｔＯＨ中２.５mM；１,５５mmol、０.９mL)を、１７時間、ＲＴで撹拌する。Ｈ２Ｏ(４mL)およびＫ２ＣＯ３(２５０mg)添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL、２×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２.５×１５cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１)に付し、ステージ１.１の化合物を白色固体として得る(６０mg、０.１２２mmol；３２％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９１.０、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０.１)＝０.４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.６９分。
【０１９４】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.79/8.21(s/s, 1H/1H, ピラゾロピリミジニル), 8.03(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.53(s, 2H, NH2), 7.44(m, 5H, ベンジル), 7.32(t, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 7.29(s, 1H, フェニル-OH), 7.13(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 7.06(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 6.97(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 5.19(s, 2H, ベンジル), 3.17/2.48(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.24(s, 3H, CH3)。
【０１９５】
ステージ１.２  ４−(４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
ＡｃＯＨに溶解した２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル(ステージ１.４)(３７０mg、１.５２mmol)、ヒドラジン一水和物(０.１８５mL、３.８mmol)を、９８℃で３時間撹拌する。ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏ(８mL)および濃ＨＣｌ(０.８mL)を添加し、反応混合物を還流下２０分撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を、アルカリｐＨにＮＨ３(２５％)をゆっくり添加することにより調整する。沈殿した物質を濾取し、さらに精製のために維持する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL、３×)で抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮する。沈殿たおよび抽出した物質を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、３.０×１８cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９：１：０１)に付し、ステージ１.２の化合物を白色固体として得る(２７７mg、１.０８mmol；７１％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５８.１、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０.１)＝０.２８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.３３分。
【０１９６】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):11.55(s/broad, 1H, NH), 7.55(s, 1H, ピロリル), 7.35(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 6.91(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 4.55(s/broad, 2H, NH2), 3.10/2.46(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.23(s, 3H, CH3)。
【０１９７】
ステージ１.３  ２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎａ(２６０mg、１１.３mmol)を無水ＥｔＯＨ(１１mL)にＡｒ下、２０分溶解する。(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセトニトリル(１.９ｇ、８.６８mmol)およびギ酸エチル(１.０５mL、１３.０mmol)添加後、反応混合物を還流下２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ(２０mL)を添加し、ＡｃＯＨ添加によりｐＨ＝４.０に調整した後、反応懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL、２×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４.５×２５cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２)に付し、ステージ１.３の化合物を白色固体として得る(７８０mg、３.１１mmol；３６％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２５０.０、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)＝０.４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６.０７分。
【０１９８】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.45-7.25/6.98-6.88(m/m, 8 H, アリール), 5.09(s, 2H, CH2), 3.98(s, 2H, CH2)。
【０１９９】
ステージ１.４  ２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎａ  １６０mg(７.０mmol)を無水ＥｔＯＨ(６mL)に、Ａｒ下、１０分溶解する。[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(ステージ１.５)(１ｇ、４.６４mmol)およびギ酸エチル(０.５６mL、７.０mmol)添加後、反応混合物を還流下で１時間撹拌する。反応パルプをエーテル(５０mL、３×)で洗浄後、固体残渣をＨ２Ｏ(６０mL)に溶解し、ＡｃＯＨ添加によりｐＨ＝３.９に調整する。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL、３×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(５０mL)で洗浄する。両方の水性相を合わせ、凍結乾燥する。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、ステージ１.４の化合物を白色結晶として得る(７２１mg、３.０mmol；６４％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.４３分。
【０２００】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):化合物は溶媒中で互変異性体平衡を形成する:7.87/7.77(s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7.53/7.17(d/d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.84/7.82(d/d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 3.10(m, 4H, ピペラジニル), 2.57/2.51(m/m, 4H, ピペラジニル), 2.29/2.26(s, 3H, CH3)。
【０２０１】
ステージ１.５  [４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
１,２−ジメトキシエタン(７０mL)に溶解した(４−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(５ｇ、２５.５mmol)、１−メチル−ピペラジン(３.４mL、３０.６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７.６８ｇ、３５.７mmol)、Ｐｄ(ＡｃＯ)２(２８０mg、１.２７５mmol)、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)−ビフェニル(１.１４ｇ、３.８２５mmol)をＡｒ下、８５℃で２０時間撹拌する。Ｈ２Ｏ(１００mL)添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL、３×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４.５×３４cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)に付し、ステージ１.５の化合物を白色固体として得る(２.８ｇ、１３mmol；５１％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６.１；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１)＝０.４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.２４分。
【０２０２】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.14/6.91(d/d, 9.5 Hz, 2H/2H, フェニル), 7.53(s, 2H, NH2), 7.44(m, 5H, ベンジル), 7.32(t, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OH), 7.29(s, 1H, フェニル-OH), 3.84(s, 2H, ベンジル), 3.09/2.42(t/t, 5.0 Hz, 4H/4H, ピペラジニル), 2.18(s, 3H, CH3)。
【０２０３】
実施例２
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
６−(３−メトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを、ステージ１.２の化合物と、２−(３−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル(ステージ２.１)の実施例１の化合物の製造に準じた方法での縮合により合成する。収率：４８％、固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.４５分。
【０２０４】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.59/8.23(s/s, 1H/1H, ピラゾロピリミジニル), 8.06(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.55(s, 2H, NH2), 7.43(t, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OMe), 7.10(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OMe), 7.08(s, 1H, フェニル-OMe), 6.80(d, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OMe), 6.98(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 3.83(s, 3H, CH3-O), 3.16/2.47(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.25(s, 3H, CH3)。
【０２０５】
ステージ２.１  ２−(３−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(３−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：７６％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.７５分。
【０２０６】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):化合物は溶媒中で互変異性体平衡を形成する:8.09/7.67(s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7.38-7.23(m, 2H, フェニル), 7.01-6.97(m, 1H, フェニル), 6.88-6.79(m, 1H, フェニル), 3.74(s/broad, 3H, CH3-O)。
【０２０７】
実施例３
６−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
６−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを、ステージ１.２の化合物と、２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル(ステージ３.１)の、実施例１の化合物の製造に準じた方法での縮合により合成する。収率：４４％、固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０２０８】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.59/8.23(s/s, 1H/1H, ピラゾロピリミジニル), 8.06(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.55(s, 2H, NH2), 7.43(t, 8.5 Hz, 1H, フェニル-OMe), 7.10(d, 8.4 Hz, 1H, フェニル-OMe), 7.57(s, 2H, NH2), 7.01(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 6.89(s, 2H, フェニル-OMe), 6.54(s, 1H, フェニル-OMe), 3.83(s, 6H, CH3-O), 3.16/2.47(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.24(s, 3H, N-CH3). 
【０２０９】
ステージ３.１  ２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する。収率：４８％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０６.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.７９分。
【０２１０】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):化合物は溶媒中で互変異性体平衡を形成する:8.11/7.68(s/s, 1H, CH=/CH-OH), 6.85/6.54(s/s, 2H, フェニル), 6.44/6.38(s/s, 1H, フェニル), 3.74(s/broad, 6H, CH3-O)。
【０２１１】
実施例４
６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
ステージ１.１に記載の工程により製造。
【０２１２】
実施例５−６９
表１に列記の下記実施例は、実施例１の製造に準じて合成する。市販されている実施例５−６９の化合物の製造のための中間体は、下記表１に記載する。表題化合物が遊離アミノ基(実施例５２−５４)を有するとき、最終生成物をそれらの対応するニトロ官能基担持前駆体から、数時間のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ(１０％)存在下での水素化により産生する。
【０２１３】
【表２】
2007519662.tif 000014
【表３】
2007519662.tif 000015
【表４】
2007519662.tif 000016
【表５】
2007519662.tif 000017
【表６】
2007519662.tif 000018
【表７】
2007519662.tif 000019
【表８】
2007519662.tif 000020
【表９】
2007519662.tif 000021
【表１０】
2007519662.tif 000022
【表１１】
2007519662.tif 000023
【表１２】
2007519662.tif 000024
【表１３】
2007519662.tif 000025
【０２１４】
ステージ５.１：２−(４−クロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(４−クロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルステージ１.３の化合物の製造に準じて製造する：８９％；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ−１]−＝１７７.９／１７９.９；ＨＰＬＣ  ＡｔＲｅｔ＝５.６７分。
【０２１５】
ステージ６.１：２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルステージ１.３の化合物の製造に準じて製造する：８９％；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ−１]−＝１７７.９／１７９.９；ＨＰＬＣ  ＡｔＲｅｔ＝５.６０分。
【０２１６】
ステージ８.１  ３−オキソ−２−フェニル−ブチロニトリル
３−オキソ−２−フェニル−ブチロニトリルステージ１.３の化合物の製造に準じて製造する：６２％、白色結晶、ｍ.ｐ. ＞２１５℃；ＥＳ−ＥＳ−ＭＳ  Ｍ−Ｈ＝１５７.９、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)＝０.５７。
【０２１７】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.84(d, 9.0 Hz, 2H), 7.04(t, 9.0 Hz, 2H), 6.68(t, 9.0 Hz, 1H), 3.21(s/broad, 1H, CH), 2.03(s, 3H, CH3)。
【０２１８】
ステージ９.１  ２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル
２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリルを、Yoo et al., Tetrahedron Lett., Vol. 43, No. 27, pp. 4813-4815(2002)の方法に準じて製造する。２−ブロモ−プロピオニトリル(０.９６５mL、１１.０５mmol)およびＩｎ粉末(９７５mg、８.５mmol)を、Ａｒ下、ＴＨＦ(１５mL)中で１時間撹拌する。ベンゾイルニトリル(７３５mg、５.６mmol)を２分にわたり添加した後、反応混合物を６０℃で電子レンジ(Emrys optimizer, personal chemistry, Sweden)中、３０分加熱する。Hyfloで濾過し、ＴＨＦ(５mL)で洗浄後、反応溶液を減圧下濃縮しエーテル(１５０mL)およびリン酸緩衝液(ｐＨ＝７、１５０mL)に分配する。有機相分離後、水性相をエーテル(１５０mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２×１８cm、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１)に付し、ステージ９.１の化合物をわずかに黄色がかった油状物として得る(３００mg、１.９mmol；３４％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１５７.９；Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)＝０.６０。
【０２１９】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.06(d, 8.5 Hz, 2H), 7.74(t, 8.5 Hz, 1H), 7.62(t, 8.5 Hz, 2H), 5.17(q, 8.5 Hz, 1H, CH), 1.52(s, 3H, CH3)。
【０２２０】
実施例１０の化合物は、２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(ステージ１０.１)と、４−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ１０.３)を縮合することにより、ステージ１.１の化合物の製造に準じて合成する。
【０２２１】
ステージ１０.１  ２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ２雰囲気下、新たに切断したナトリウム(合計２.３ｇ、１００mmol)を、ＥｔＯＨ無水(２３０mL)に１５分以内に少しずつ添加し、これはわずかに発熱性である(４３℃まで)。全ナトリウムが溶解後(約１時間)、２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノメチル−フェニル)−ベンゼン−スルホンアミド(ステージ１０.２)(２６.２７ｇ、７７mmol)およびギ酸エチルエステル(１１.２mL、１３９mmol)を無色溶液にＲＴで添加する。混合物を還流温度で２時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣をＨ２Ｏ(２０mL)に溶解し、その後ＡｃＯＨ(２００mL；ｐＨ４)を添加する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２×、５００mL)で抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。精製を、反復クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２)により行い、２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(２３３mg、１％収率)をベージュ色結晶として得る：ｍ.ｐ. ８８−１０２℃；(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)：０.２２；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ＋１]＋＝３６８；ＨＰＬＣ  ＢｔＲｅｔ＝５.６１分。
【０２２２】
ステージ１０.２  ２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
４−アミノベンジルシアニド(１２ｇ、９０.８mmol)のピリジン(１１mL)溶液に、ＲＴで、２,３−ジクロロベンゼン−スルホニルクロライド(２２.２９ｇ、９０.８mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液を２０分以内に添加する。反応物を還流温度で２時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下除去し、残った固体を１０％ＨＣｌ(２００mL)に懸濁する。粗結晶生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃で乾燥させる。最終精製を、粗化合物をＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解し、還流温度に加熱し、濾過および乾燥させることにより行う。２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−シアノメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(２６.５４ｇ、８６％)をオレンジ色結晶として得る：ｍ.ｐ：２０２−２０６℃；(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２)：０.５４；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ−１]−＝３３８.８；ＨＰＬＣ  ＢｔＲｅｔ＝５.８５分。
【０２２３】
ステージ１０.３  ４−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル(ステージ１０.４)およびヒドラジン水和物から、米国特許２,９８９,５３９(20.6.61;Anderson and Reiff；実施例１８)に記載の通りに製造する。４−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン：ｍ.ｐ. １７３−１７６℃；(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：１)：０.３７；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ＋１]＋＝２０３；ＨＰＬＣ  ＢｔＲｅｔ＝１.４０分。
【０２２４】
ステージ１０.４  ２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、(４−ジメチルアミノ−フェニル)−アセトニトリル、ギ酸エチルおよびナトリウムから米国特許２,９８９,５３９(実施例１８)に記載の通り製造する。
２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル：ｍ.ｐ. １７５−１７８℃；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ＋１]＋＝１８９；ＨＰＬＣ  ＢｔＲｅｔ＝２.００分。
【０２２５】
実施例１１の化合物を、４−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ１０.３)および４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニルエステル(ステージ１１.１)を使用して、実施例１０の化合物の合成に準じて製造する。
【０２２６】
ステージ１１.１  ４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニルエステル
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニルエステを、実施例１０(ステージ１０.１)に記載の通り、市販４−(シアノメチル)フェニル−４−クロロベンゼン−１−スルホネートを代わりに使用して製造する。
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−(シアノ−ホルミル−メチル)−フェニルエステル(１６２mg)；黄色がかった固体；(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：２)：０.３２；ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ＋１]＋＝３３５；ＨＰＬＣ  ＢｔＲｅｔ＝６.２３分。
【０２２７】
ステージ１２.１  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル
２−(４−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを、Smith, Breen, Hajek and Awang, J. Org. Chem., Vol. 35, No. 7, pp. 2215-2221(1970)に記載の通り製造する。
【０２２８】
ステージ１４.１  ２−(４−ブロモ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル
２−(４−ブロモ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを、Rau, Ger. Offen., DE 3001266(1980)の方法に準じて合成する。
【０２２９】
ステージ１６.１  １,２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
１,２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルをMenzer, LankauおよびUnverferth, Ger. Offen., DE 19521822(1996)に記載の通り製造する。
【０２３０】
ステージ１７.１  ４−(３−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−(３−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよびステージ２２.２を、Bruni et al., Hetelocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298(1995)に記載の通り製造する。
【０２３１】
ステージ１９.１  ２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：５６％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１２３.９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.２０分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):12.0(s/broad, 1H), 8.00-7.70(m, 3H), 7.45-7.35(m, 2H)。
【０２３２】
ステージ２１.１  ３−オキソ−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリル
３−オキソ−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：５１％；白色粉末、ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１１２.９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.０３分。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.95/7.55(s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7.55-7.50(m, 2H), 7.30-7.20(m, 1H)。
【０２３３】
ステージ２２.１  ４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：８０％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６.０。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):12.0(s/broad, 1H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.75(s/broad, 1H), 7.60(s/broad, 1H), 7.40-7.30(m, 2H)。
【０２３４】
ステージ２２.２  (２−(３−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル)
(２−(３−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル)を、Bruni et al., Heterocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298(1995)に記載の通り製造する。
【０２３５】
ステージ２３.１  ２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリル
２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：７７％；油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１５８.０。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.40-7.15(m, 5H), 2.85-2.75(m, 2H)。
【０２３６】
ステージ２４.１  ４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、ステージ１.５の化合物の製造に準じて合成する：収率：５５％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６.７；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６５分。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.30-7.25(m, 1H), 6.90-6.82(m, 2H), 6.80-6.75(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.25-3.15(m, 4H), 2.60-2.50(m, 4H), 2.35(s, 3H)。
【０２３７】
ステージ２４.２  ２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル
２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：１００％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４.１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６７分。
【０２３８】
ステージ２４.３  ４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：３６％；黄色泡状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５８.２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.４６分。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.45(s, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.95-6.90(m, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 4.00(s/broad, 2H), 3.30-3.20(m, 4H), 2.65-2.58(m, 4H), 2.35(s, 3H)。
【０２３９】
ステージ２５.１  ２−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：５９％；油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９９.１。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, CDCl3):8.00/7.95(s/s, 1H), 7.60-7.20(m, 5H), 3.75(s, 3H)。
【０２４０】
ステージ２６.１  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(４−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：８０％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４.３。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.80/7.58(s/s, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.90-6.80(m, 2H), 3.73/3.70(s/s, 3H)。
【０２４１】
ステージ２７.１  ２−(２−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(２−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：４０％；褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４.３；ＨＰＬＣ  ＣｔＲｅｔ＝２.０１分。
【０２４２】
ステージ２８.１  ３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：７１％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４７.２；ＨＰＬＣ  ＣｔＲｅｔ＝１.３１分。
【０２４３】
ステージ２８.２  ４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：６８％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６１.２；ＨＰＬＣ  ＣｔＲｅｔ＝０.５０分。
【０２４４】
ステージ３０.１  [２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルを、ステージ１.５の化合物の製造に準じて合成する：収率：５１％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６.６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.７２分。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.00-6.95(m, 1H), 6.85-6.75(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.15-3.05(m, 4H), 2.60-2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H)。
【０２４５】
ステージ３０.２  ２−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル
２−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.４の化合物の製造に準じて合成する：収率：１００％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４.１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６２分。
【０２４６】
ステージ３０.３  ４−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：３２％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８.２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.４６分。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.50(s, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.90-6.80(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.65-2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H)。
【０２４７】
ステージ３２.１  ２−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(２−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：８５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５２.６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.３５分。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):11.6/7.78(s, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.40-7.20(m, 5H), 7.15-7.05(m, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 5.15(s, 2H)。
【０２４８】
ステージ３４.１  ２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：９５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２５０.３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.４１分。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):12.0/11.7(s, 1H), 7.90-7.80および7.60-7.50(m, 1H), 7.40-7.25(m, 6H), 7.05-6.95(m, 2H), 5.10(s, 2H)。
【０２４９】
ステージ４４.１  ４−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：１０％；褐色泡状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１３.２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６６分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.70(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 3.80(s, 3H)。
【０２５０】
ステージ４７.１  ２−(２−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
２−(２−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：５９％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７５.３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.０１分。
【０２５１】
ステージ４７.２  ４−(２−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４−(２−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを、ステージ１.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：３５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９０.１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.４０分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):11.5(bs, 1H), 7.50(bs, 1H), 7.30(bs, 1H), 7.20-7.05(m, 1H), 7.00-6.85(m, 2H), 4.30(bs, 2H), 3.75(s, 3H)。
【０２５２】
ステージ５１.１  ３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリルを、ステージ１.３の化合物の製造に準じて合成する：収率：５９％；オレンジ色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４７.２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.００分。
本化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):13.1/9.60(bs, 1H), 9.10(bs, 1H), 8.20-8.00(m, 2H), 7.95-7.80(m, 1H)。
【０２５３】
ステージ５２.１  (Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(３−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル
(３−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(１.５１ｇ、９.３１mmol)、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン(６.２mL、４６.５mmol)のキシレン(３０mL)溶液を、還流温度で１時間撹拌する。ヘキサン(２０mL)添加後、反応混合物を０℃に冷却する。沈殿した物質を濾取して、ステージ５２.１の化合物を褐色固体として得る(１.７６ｇ、８.１９mmol；８８％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８.１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.２４分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):8.10-8.05(m, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 3.30(s, 6H)。
【０２５４】
ステージ５２.２  ３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(３−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
ＡｃＯＨ(１０mL)およびＢｕＯＨ(１０mL)に溶解した４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ２４.３)(３０５mg、１.１８mmol)、(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(３−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(ステージ５２.１)(３３５mg、１.５４mmol)を、還流温度で１６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL、２×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２.５×１５cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１)に付し、ステージ５２.２の化合物をオレンジ色固体として得る(２２４mg、０.５２mmol；４４％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０.１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.９１分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):8.70(s, 1H), 8.35-8.30(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.22-8.18(m, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.90(bs, 2H), 7.80-7.70(m, 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.50-2.40(m, 4H), 2.20(s, 3H)。
【０２５５】
ステージ５３.１  ３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(３−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(３−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを、ステージ５２.２の化合物の製造に準じて合成する：収率：３０％；赤色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０.０。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):8.60(s, 1H), 8.35-8.30(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.20-8.10(m, 1H), 8.00(d, 2H, J=7.9Hz), 7.95-7.90(m, 1H), 7.85(bs, 2H), 7.80-7.75(m, 1H), 6.95(d, 1H, J=7.9Hz), 3.20-3.10(m, 4H), 2.50-2.40(m, 4H), 2.20(s, 3H)。
【０２５６】
ステージ５４.１  (Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(２−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル
(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(２−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルを、ステージ５２.１の化合物の製造に準じて合成する：収率：９７％；褐色固体。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.82-7.78(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 7.20(s, 1H), 3.15(s, 6H)。
【０２５７】
ステージ５４.２  ３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(２−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(２−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを、ステージ５５.２の化合物の製造に準じて合成する：褐色固体ｌ；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０.０；ＨＰＬＣ：ＤｔＲｅｔ＝１.６１分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):8.55(s, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 8.05-7.95(m, 3H), 7.82-7.60(m, 5H), 7.00-6.95(m, 2H), 3.15-3.05(m, 4H), 2.45-2.40(m, 4H), 2.20(s, 3H)。
【０２５８】
ステージ５５.１  (Ｅ)−３−ジメチルアミノ−２−(４−メチル−チアゾル−２−イル)−アクリロニトリル
(Ｅ)−３−ジメチルアミノ−２−(４−メチル−チアゾル−２−イル)−アクリロニトリルを、ステージ５２.１の化合物の製造に準じて合成する：収率：７４％；黒色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９４.２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.５７分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):7.76(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.25(bs, 6H), 2.35(s, 3H)。
【０２５９】
実施例６１
３−｛７−アミノ−２−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール
３−｛７−アミノ−２−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノールを、実施例１の製造に準じて、ピラゾール環形成時にヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用して合成する：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５.２；ＨＰＬＣ：ＤｔＲｅｔ＝１.４５分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):9.53(s, 1H, OH), 2.56(s, 3H CH3), 2.24(s, 3H CH3)。
【０２６０】
実施例６２
(４−｛７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(４mL)およびエタノール性ＨＣｌ(１.６mL、２.５Ｎ)に溶解した４−(４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ１.２)(２００mg、０.８１mmol)および[４−(２−シアノ−１−ホルミル−エチル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル(ステージ６２.１)(２７５mg、０.０４mmol)を、還流下、１７時間、Ａｒ下で撹拌する。Ｈ２Ｏ(４mL)およびＫ２ＣＯ３(２５０mg)添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL、２×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し(１０mL)、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２.５×１５cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０.５)に付し、実施例６２の化合物を白色固体として得る(５８mg、０.１２３mmol；１５％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２.０；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０.１)＝０.４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.２６分。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.75/8.58(s/s, 1H/1H, ピラゾロピリミジニル), 8.03(d, 9.0 Hz, 2H, フェニル), 7.61(d, 9 Hz, 2H, フェニル), 7.53(s, 2H, NH2), 7.46(d, 9 Hz, 2H, フェニル), 7.00(d, 9 Hz, 2H, フェニル), 4.17(q, 7.5 Hz, 2H, CH2-エチル), 3.17/2.48(m/m, 4H/4H, ピペラジニル), 2.24(t, 7.5 Hz, 3H, CH3)。
【０２６１】
ステージ６２ａ.１  [４−(シアノ−１−ホルミル−メチル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
[４−(シアノ−メチル)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル(ステージ６２ａ.２)(１ｇ、３.７６mmol)を、ステージ１.３の製造に準じてホルミル化し、対応するカルバミン酸エチルエステルを得る(それによりまたベンジルエステル官能基をエチルエステル官能基に変換する)：無色結晶(６５４mg、２.６６mmol、７０％)。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３３.０。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):4.12(q/broad, 7.5 Hz, 2H, CH2-エチル), 1.23(t/broad, 7.5 Hz, 3H, CH3-エチル)。
【０２６２】
ステージ６２.２  [４−(シアノ−メチル)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン(１６mL)に溶解した(４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(２ｇ、１５.１mmol)およびジベンジルジカーボネート(４.３３ｇ、１５.１mmol)を、１時間、ＲＴで撹拌する。溶媒蒸発後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４.５×２５cm、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９：１)により単離する：白色固体(３.８２ｇ、１４.４mmol；９５％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２６５.０；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)＝０.４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６.３２分。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):9.82(s, 1H, NH), 7.51 - 7.35(m, 7H, アリール), 7.26(d, 8.5 Hz, 2H, アリール), 5.15(s, 2H, CH2), 3.95(s, 2H, CH2)。
【０２６３】
(Ｚ−)３−ジメチルアミノ−２−チアゾル−４−イル−アクリロニトリル
(Ｚ−)３−ジメチルアミノ−２−チアゾル−４−イル−アクリロニトリルを、ステージ５２.１の化合物の製造に準じて合成する：ＥＳ−ＭＳ  [Ｍ＋１]＋＝１８０.１；ＨＰＬＣ  ：ＣｔＲｅｔ＝１.９１分
【０２６４】
スルホンアミドおよびアセチルアミド官能基(化合物６３、６５および６９)を担持する化合物６１、６２、６４、６７、および６８を、アミノ前駆体と対応するスルホン酸クロライドまたは酢酸無水物をピリジン存在下で反応させることにより製造する。
【０２６５】
実施例７０および７１
表２および表３の化合物を実施例１に従い製造する。
【０２６６】
【表１４】
2007519662.tif 000026
【表１５】
2007519662.tif 000027
【表１６】
2007519662.tif 000028
【表１７】
2007519662.tif 000029
【表１８】
2007519662.tif 000030
【０２６７】
【表１９】
2007519662.tif 000031
【０２６８】
実施例７２
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(ステージ７２.２)(１.２９ｇ、５mmol)をＥｔＯＨ(２５mL)に溶解し、その後２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(ステージ７２.３)(０.９７ｇ、５mmol)およびＨＣｌ(ＥｔＯＨ中１.２５Ｍ；２０mmol、１６mL)をＲＴで添加する。黄色がかった溶液を、撹拌下、２０時間還流する。ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏ(８０mL)ならびにＫ２ＣＯ３(２.５ｇ)を添加し、混合物を塩基性とする。水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２００mL、２×)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(５０mL、２×)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０,１)に付し、表題化合物７２を白色結晶として得る(１.０３ｇ、２.３８mmol；４８％)；ｍｐ. １１０−１１５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４３３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７２分(システム１)。
【０２６９】
ステージ７２.１  ：２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル。
３５５mlのエタノールを、Ｎ２下５５℃に加熱する。この溶液に、ナトリウム(３.９１ｇ；０.１７mol)を３０分以内に添加し、１.５時間、全金属が溶解するまで撹拌する。３−クロロベンジルシアニド(１５.３１ｇ；０.１mol)および酢酸エチル(２８.５３mL；０.２９mol)を無色溶液に添加し、その後還流下で５時間撹拌する。反応完了後、黄色混合物をｒｔに冷却し、減圧下蒸発させる。粗物質を水(２００mL)に取り込み、２５ｇのクエン酸添加により中和する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２×２５０mL)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し(２×１５０mL)、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、１kg、Merck  ６０(０.０４０−０.０６３)、溶出ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)に付し、表題化合物７２.１を黄色がかった結晶として得る(９.７ｇ、０.０５mol；５０％)；ｍｐ. ９２−９７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３０２.９(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.６７分(システム１)。
【０２７０】
ステージ７２.２  ：４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例２４；ステージ２４.１−２４.３に記載の通り製造する。
【０２７１】
実施例７３
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例１；ステージ１.２)および２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７３、ステージ７３.１)を代わりに使用する。ベージュ色結晶；ｍｐ. １１３−１１５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４３３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.５６分(システム１)。
【０２７２】
実施例７４
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよび２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７２、ステージ７２.１)を代わりに使用する。ベージュ色結晶；ｍｐ. １１６−１２１℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.６８分(システム１)。
【０２７３】
ステージ７４.１：４−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を実施例１(ステージ１.２；ステージ１.４および１.５)に記載の通り製造する；５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用する。黄色がかった泡状物；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２８８.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.５３分(システム２)。
【０２７４】
実施例７５
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよび２−(３−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７２、ステージ７２.１)を代わりに使用する。ベージュ色結晶；ｍｐ. ２１５−２１７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.６３分(システム１)。
【０２７５】
ステージ７５.１：４−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を実施例１(ステージ１.２；ステージ１.４および１.５)に記載の通り製造する；４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用する。緑色−褐色結晶；ｍｐ. １７３.７−１７８.１℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２８８.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.４０分(システム２)。
【０２７６】
実施例７６
３−｛７−アミノ−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル｝−フェノール
表題化合物を、６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンをメタノールに溶解し、それを実施例１に記載の通りＰｄ／Ｃ存在下の接触水素化に付す：ベージュ色結晶；ｍｐ. ２１７−２２０℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４３１.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.６５分(システム１)。
【０２７７】
ステージ７６.１：６−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン表題化合物を実施例１(ステージ１.２；ステージ１.４および１.５)に記載の通り製造する；４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用する。黄色がかった固体；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝５２１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.３８分(システム１)。
【０２７８】
実施例７７
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよび(Ｚ)−２−(２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを代わりに使用する。黄色固体；ｍｐ. １９７−２００℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１９(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.３３分(システム１)。
【０２７９】
ステージ７７.１：(Ｚ)−２−(２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(９.０６mL；６４.３mMol)および２−クロロベンジルシアニド(１.９５ｇ；１２.８６mMol)を、撹拌した、１００℃にアルゴン雰囲気下で加熱する。ＲＴに冷却後、混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００、溶出ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により精製し、表題化合物を黄色濃厚油状物として得る(２.４４ｇ、１１.８mmol；９２％)；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２０７(Ｍ＋Ｈ)＋；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)Ｒｆ＝０.３８。
【０２８０】
実施例７８
６−(２−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；(Ｚ)−２−(２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(実施例７７、ステージ７７.１)を代わりに使用する。黄色がかった結晶；ｍｐ. ２００−２０３℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１９.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.６５分(システム１)。
【０２８１】
実施例７９
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよび２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２８９−２９１℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１７.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.２１分(システム１)。
【０２８２】
ステージ７９.１：２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル。
表題化合物を、実施例７２ステージ７２.１に記載の通り、(４−フルオロ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用して製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ. ７７−８３℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝１７６.９(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.１５分(システム１)。
【０２８３】
実施例８０
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７９、ステージ７９.１)を代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２０４−２０６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１７.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.３４分(システム１)。
【０２８４】
実施例８１
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−｛３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−｛３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。ベージュ色結晶；ｍｐ. １８０−１８５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝５１６.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.９６分(システム１)。
【０２８５】
ステージ８１.１：４−｛３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン。
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよび１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンを代わりに使用する。黄色がかった結晶；ｍｐ. ２１３−２２０℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３４１.１８(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.５７分(システム１)。
【０２８６】
実施例８２
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２２４−２２６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４５１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.８６分(システム１)。
【０２８７】
ステージ８２.１：２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を、(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例７２、ステージ７２.１に記載の通り製造する。白色結晶；ｍｐ. １３３−１３４℃；ＭＳ(ＥＳＩ−)：ｍ／ｚ＝２０９.９(Ｍ−Ｈ)−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.７９分(システム１)。
【０２８８】
実施例８３
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンおよび２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例８２；ステージ８２.１)を代わりに使用して製造する。白色結晶；ｍｐ. ２６４−２６５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４５１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７２分(システム１)。
【０２８９】
実施例８４
６−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、２−(３−ブロモ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、実施例７２、ステージ７２.１に記載の通り製造する。白色結晶；ｍｐ. １０７−１１３℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４７７(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.９０分(システム１)。
【０２９０】
ステージ８４.１：２−(３−ブロモ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル。
表題化合物を、(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例７２、ステージ７２.１に記載の通り製造する。白色結晶；ｍｐ. ９６−１００℃；ＭＳ(ＥＳＩ−)：ｍ／ｚ＝２３５.９(Ｍ−Ｈ)−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.７６分(システム１)。
【０２９１】
実施例８５
６−(３−ブロモ−ベンジル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ホルミル−プロピオニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １７０−１７１℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４７７.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.８４分(システム１)。
【０２９２】
ステージ８５.１：３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ホルミル−プロピオニトリル。
３−(３−ブロモフェニル)プロピオニトリル(０.７０３mL；４.６６mMol)およびギ酸エチル(１.４９９mL；１８.６４mMol)を無水ＴＨＦ(１２.５mL)に溶解し、その後ＮａＨ(鉱油中６０％；６７０mg)をｒｔで添加する。１７時間、ｒｔの後、さらにＮａＨ(４４８mg)およびギ酸エチル(０.７６５mL)を添加する。これが強い発熱反応をもたらすため、さらに溶媒を添加する(１５mLのＴＨＦ)。完了後(３日間)、反応混合物を０℃に冷却し、数個の小さい角氷で処理し、その後６Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を添加して混合物を酸性にする。水(５０mL)添加後、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ(５０mL、２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００、溶出ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)に付し、表題化合物を褐色がかった油状物として得る(２２０mg；２０％)；ＭＳ(ＥＳＩ−)：ｍ／ｚ＝２３５.９(Ｍ−Ｈ)−；ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)Ｒｆ＝０.２８。
【０２９３】
実施例８６
６−(３−ブロモ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；(Ｚ)−２−(３−ブロモ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １９５.３−１９７.２℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６３.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.０５分(システム１)。
【０２９４】
ステージ８６.１：(Ｚ)−２−(３−ブロモ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを、実施例７７、ステージ７７.１に記載の通り製造する：金褐色結晶；ｍｐ. １０２−１０５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２５１.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６.４５分(システム１)。
【０２９５】
実施例８７
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. １６５−１６７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４２０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.４９分(システム１)。
【０２９６】
ステージ８７.１：４−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を実施例１(ステージ１.２；ステージ１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよびモルホリンを代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. １６６−１６８℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２４５.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１.７９分(システム１)。
【０２９７】
実施例８８
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １７１−１７２℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３６５(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.９６分(システム１)。
【０２９８】
ステージ８８.１：４−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.４および１.２)に記載の通り製造する；(４−メトキシ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １９８−２０１℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝１９０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.８５分(システム１)。
【０２９９】
実施例８９
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[３−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １６５−１６７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４４８(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.１４分(ＳＹＳＴＥＭ１)。
【０３００】
ステージ８９.１：４−[３−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよび(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリンを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １５８−１６０℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２７３.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.０２分(システム１)。
【０３０１】
実施例９０
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−｛４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノールを代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. １０８−１１６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.６２分(システム１)。
【０３０２】
ステージ９０.１：２−｛４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよび２−ピペラジン−１−イル−エタノールを代わりに使用する。黄色がかった泡状物；ｍｐ. ４０−４８℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２８８.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.４５分(システム１)。
【０３０３】
実施例９１
６−ベンジル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリル(実施例２３；ステージ２３.１)を代わりに使用する。黄色がかった結晶；ｍｐ. ７２−７５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９９.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.３０分(システム１)。
【０３０４】
実施例９２
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例９３；ステージ９３.１)および２−(３−クロロ−フェニル)−４−フルオロ−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用する。黄色結晶；ｍｐ. ２２８−２３０℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６.６５分(システム１)。
【０３０５】
ステージ９２.１：２−(３−クロロ−フェニル)−４−フルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を、フルオロ−酢酸エチルエステルを代わりに使用して実施例７２、ステージ７２.１に記載の通り製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ. ９０−９６℃；ＭＳ(ＥＳＩ−)：ｍ／ｚ＝２０９.９(Ｍ−Ｈ)−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.６６分(システム１)。
【０３０６】
実施例９３
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。オフホワイト色固体；ｍｐ. ２２３−２２６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９５.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.６９分(システム１)。
【０３０７】
ステージ９３.１：４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.４および１.２)に記載の通り製造する；(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １４３−１４６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２２０.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.２８分(システム１)。
【０３０８】
実施例９４
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例９３；ステージ９３.１)および２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例８２；ステージ８２.１)を代わりに使用する。オフホワイト色固体；ｍｐ. ２３５−２３８℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１３.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.８３分(システム１)。
【０３０９】
実施例９５
６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例８８；ステージ８８.１)および２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例８２；ステージ８２.１)を代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２２４−２２７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３８３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.０８分(システム１)。
【０３１０】
実施例９６
６−(４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例８８、ステージ８８.１)および２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７９；ステージ７９.１)を代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２４３−２４４℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３４９,１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.５６分(システム１)。
【０３１１】
実施例９７
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−｛４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール(実施例９０、ステージ９０.１)および２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７９；ステージ７９.１)を代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. ２０９−２１２℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４４７.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.２４分(システム１)。
【０３１２】
実施例９８
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用する。白色固体；ｍｐ. ２１６−２１９℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４３５(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.３０分(ＳＹＳＴＥＭ１)。
【０３１３】
ステージ９８.１：２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を、実施例１(ステージ１.４および１.２)に記載の通り製造する；(３,４−ジフルオロ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １４７−１５２℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝１９５(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.３９分(システム１)。
【０３１４】
実施例９９
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例９３；ステージ９３.１)および２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例９８；ステージ９８.１)を代わりに使用する。オフホワイト色固体；ｍｐ. ２３０−２３５℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９７.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.５３分(システム１)。
【０３１５】
実施例１００
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−｛４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール(実施例９０、ステージ９０.１)および２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例８２；ステージ８２.１)を代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. １０４−１０７℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４８１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.００分(システム１)。
【０３１６】
実施例１０１
２−(４−｛３−[７−アミノ−６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；２−｛４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール(実施例９０、ステージ９０.１)および２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例９８；ステージ９８.１)を代わりに使用する。オフホワイト色結晶；ｍｐ. １７２−１７４℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６５(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７１分(システム１)。
【０３１７】
実施例１０２
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。黄色結晶；ｍｐ. １８８−１９３℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４８７.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.２１分(システム１)。
【０３１８】
ステージ１０２.１：４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよび４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを代わりに使用する。黄色結晶；ｍｐ. ２１４−２１６℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３１２.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７１分(システム１)。
【０３１９】
実施例１０３
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例１０２；ステージ１０２.１)および２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７９；ステージ７９.１)を代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２４４−２４９℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４７１.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.８２分(システム１)。
【０３２０】
実施例１０４
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；｛１−[３−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミンを代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. １６３−１６８℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４８９.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.０２分(システム１)。
【０３２１】
ステージ１０４.１：｛１−[３−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよびジエチル−ピペリジン−４−イル−アミンを代わりに使用する。ベージュ色固体、無定形；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７５分(システム１)。
【０３２２】
実施例１０５
３−[３−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；｛１−[３−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミン(実施例１０４、ステージ１０４.１)および２−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例７９；ステージ７９.１)を代わりに使用する。白色結晶；ｍｐ. ２０８−２１０℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４７３.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.６３分(システム１)。
【０３２３】
実施例１０６
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(実施例８０)(５０ｍｇ；０.１２mMol)をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、０℃で３−クロロ過安息香酸(３１.１mg；０.１２６mMol)で１時間処理し、その後ｒｔで２時間撹拌する。減圧下溶媒の除去後、粗混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝８０：２０：１)で精製し、表題化合物をベージュ色結晶として得る(４４mg)；ｍｐ. ２１０−２２３℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４４９(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.３１分(システム１)。
【０３２４】
実施例１０７
６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−１,４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を実施例１０６の記載の同じ反応から単離する：ベージュ色結晶(２０mg)；ｍｐ. １６１−１６９℃；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４３３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：：ＡｔＲｅｔ＝３.８９分(システム１)。
【０３２５】
実施例１０８
６−(３−クロロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；｛１−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンを代わりに使用する。
【０３２６】
ステージ１０８.１  ｛１−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.２および１.４および１.５)に記載の通り製造する；(３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリルおよびジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンを代わりに使用する。
【０３２７】
実施例１０９
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[３−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；｛１−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン(実施例１０８；ステージ１０８.１)および２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例９８；ステージ９８.１)を代わりに使用する。
【０３２８】
実施例１１０
６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。
【０３２９】
ステージ１１０.１：４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.４および１.２)に記載の通り製造する；(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用する。
【０３３０】
実施例１１１
６−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例１１０；ステージ１１０.１)および２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル(実施例９８；ステージ９８.１)を代わりに使用する。
【０３３１】
実施例１１２
６−(３−クロロ−フェニル)−３−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を、実施例７２に記載の通り製造する；４−(３−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを代わりに使用する。
【０３３２】
ステージ１１２.１：４−(３−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
表題化合物を、実施例１(ステージ１.４および１.２)に記載の通り製造する；(３−メトキシ−フェニル)−アセトニトリルを代わりに使用する。
【０３３３】
実施例１１３
６−[７−アミノ−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−ピリジン−２−オール
表題化合物を実施例１に記載の通り製造する；２−(６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−３−オキソ−プロピオニトリルおよび４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例９３；ステージ９６.１)を代わりに使用する。
【０３３４】
実施例１１４
６−ベンジル−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を実施例９３に記載の通り製造する；４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(実施例９３；ステージ９３.１)を代わりに使用する。
【０３３５】
実施例１１５
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−フルオロ−ベンジル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を実施例１１４に記載の通り製造する；２−(３−フルオロ−ベンジル)−３−オキソ−プロピオニトリルを代わりに使用する。
【０３３６】
実施例１１６
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤１
活性成分として、上記実施例１−１１５に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個を５０mg含む、下記組成の錠剤を、慣用法で製造する：
【表２０】
2007519662.tif 000032
【０３３７】
製造：活性成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカうぃ合わせ、混合物を篩いを通す。小麦デンプンのさらに一部を５倍量の水と水浴上で混合し、ペーストを作り、最初に作製した混合物をこのペーストと、弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
乾燥した顆粒を３mmのメッシュサイズを有する篩いを通し、残ったコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの予め混合した混合物(１mmふるい)と混合し、圧縮してわずかに両凸の錠剤を形成する。
【０３３８】
実施例１１７
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤２
活性成分として、上記実施例１−１１５に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個を１００mg含む錠剤を、下記組成で、標準法に従い製造する：
【表２１】
2007519662.tif 000033
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
【０３３９】
実施例１１８
カプセル
活性成分として、上記実施例１−１１５に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれか１個を１００mg含む、下記組成のカプセルを、標準法に従い製造する：
【表２２】
2007519662.tif 000034
製造は、成分を混合し、それらをサイズ１のゼラチンカプセルに充填することにより行う。
【０３４０】
実施例１１９
本発明の化合物によるキナーゼ阻害
上記に記載の試験法を使用した、前記実施例の化合物の活性測定を行い、下記キナーゼに対する下記式(Ｉ)の化合物の活性を表４に示す(“ｘ”は、そのキナーゼに対して活性であることを示す)。本明細書で使用する“活性”は、１０μMまたはそれ未満のキナーゼ阻害に対するＩＣ５０値と定義とする：
【表２３】
2007519662.tif 000035
【国際調査報告】
2007519662.tif 000040
2007519662.tif 000041