(57)【要約】  本発明は、緑内障及び患者の眼における眼内圧上昇をもたらす他の状態の治療における強力なカリウムチャネルブロッカー又はそれらの処方物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にはヒトの眼に神経保護効果を付与するためにそのような化合物を使用することにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2007521296.tif 000071
の化合物又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又はそれらの混合物
（式中、
Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
【化２】
2007521296.tif 000072
を表し；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−又は結合を表し；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ’）−又はＣＯＮＲ’を表し；
Ｒ’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ’及びＲ６は、ＹのＣＯＮＲ’の介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合により割り込み、１個から４個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、４員から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、ここで、ＱがＯである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から５個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ２−Ｑ−Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合によっては割り込み、１個から５個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、３員から１５員の炭素環又は複素環又は縮合環を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ又はハロゲン（前記アルキル及びアルコキシは、Ｒａの１個から７個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール（前記ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ）２（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１及びＺ２は、独立に、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｑは、０から２であり；
ｒは、０から６であり；
ｐは、０から２である。）。
【請求項２】
Ｍ、Ｍ１及びＭ２が、全てＣＨであるか、又はＭ、Ｍ１及びＭ２のうち少なくとも１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、
【化３】
2007521296.tif 000073
を表し、Ｘが、ＣＨＲ７を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、（ＣＨ２）ｎＲ９を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｒ−又はＣＨ（ＯＲ）であり、Ｑが、Ｎ又はＲｙである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）であり、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５員から１０員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ−３員から１０員ヘテロシクリル及びＣ１−６アルキルＯＨ（前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）から独立に選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（ジエトキシメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（ジエトキシメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［６-メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［６−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（２−エチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
１−（１−｛２−［ｔｒａｎｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−｛２−［ｃｉｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンである化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはその混合物。
【請求項８】
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物の治療上有効量を、高眼圧症又は緑内障を治療することが必要な患者に対して投与することを含む、高眼圧症又は緑内障を治療するための方法。
【請求項９】
黄斑浮腫、黄斑変性の治療、網膜及び視神経乳頭の血流速度ならびに網膜及び視神経酸素圧を上昇させること、及び／又は神経保護効果が必要な患者に対して、請求項１に記載の構造式Ｉの化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、黄斑浮腫、黄斑変性の治療、網膜及び視神経乳頭の血流速度ならびに網膜及び視神経酸素圧の上昇、及び／又は神経保護効果のための方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、カリウムチャネルを含有する哺乳類細胞の再分極又は過分極を抑制すること、又は、アルツハイマー病、うつ、認知障害及び／又は不整脈疾患の治療が必要な患者において、カリウムチャネルを含有する哺乳類細胞の再分極又は過分極を抑制するための方法、又は、アルツハイマー病、うつ、認知障害及び／又は不整脈疾患を治療する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、糖尿病の治療が必要な患者において、糖尿病を治療する方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬適合性の担体と、を含有する、組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、局所用製剤として適用され、該局所用製剤が溶液又は懸濁液として投与され、場合によってはキサンタンガム又はジェランガムを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
抗β−アドレナリン作動薬、副交感神経興奮薬、交感神経様作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジン又はそれらの誘導体、降圧性脂質、神経保護剤及び／又は５−ＨＴ２受容体アゴニストからなる群に属する有効成分の１つ又は複数が場合よっては添加される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
抗β−アドレナリン作動薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり；副交感神経興奮薬が、ピロカルピンであり；交感神経様作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり；炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり；プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はＳ１０３３であり；降圧性脂質が、ルミガンであり；神経保護剤が、エリプロジル、Ｒ−エリプロジル又はメマンチンであり；５−ＨＴ２受容体アゴニストが、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オール  フマレート又は２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
緑内障とは、眼内圧が過度に上昇し眼が正常に機能できなくなる眼の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に対する損傷を生じ得、視覚機能の不可逆的な喪失が起こる。治療を行わない場合、緑内障は最終的に盲目につながり得る。現在、大多数の眼科医が、高眼圧、すなわち、視神経乳頭損傷又は特徴的な緑内障視野欠損を伴わずに眼内圧が上昇した状態は、まさに緑内障の発症の最初期相を表すものであると考えている。
【０００２】
緑内障及び眼内圧上昇を治療するための療法がいくつか存在するが、これらの薬剤の効力及び副作用面での特徴は理想的ではない。近年、カリウムチャネルブロッカーが眼内圧を低下させ、したがって、高眼圧及びそれに関連する変性眼状態の治療のためのさらなる方法をもたらすことが分かった。カリウムチャネルを遮断することにより液体分泌を減少させ、ある状況下では、平滑筋収縮を増大させることが可能であり、ＩＯＰを低下させ、眼における神経保護効果を有すると予想されている（米国特許第５，５７３，７５８号及び第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ  ３８，１９９７；ＷＯ８９／１０７５７、ＷＯ９４／２８９００及びＷＯ９６／３３７１９を参照）。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、緑内障及び患者の眼における眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における強力なカリウムチャネルブロッカー又はそれらの処方物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にはヒトの眼に神経保護効果を付与するためにそのような化合物を使用することにも関する。さらに具体的には、本発明は、構造式Ｉ：
【０００４】
【化４】
2007521296.tif 000002
を有する新規ベンズイミダゾール化合物又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物を使用する緑内障及び／又は高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する（式中、
Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
【０００５】
【化５】
2007521296.tif 000003
を表し；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−又は結合を表し；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ’）−又はＣＯＮＲ’を表し；
Ｒ’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ’及びＲ６は、ＹのＣＯＮＲ’の介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合により割り込み、１個から４個の二重結合を場合により有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合により置換されている、４員から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、ここで、ＱがＯである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から５個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ２−Ｑ−Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合によっては割り込み、１個から５個の二重結合を場合により有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合により置換されている、３員から１５員の炭素環又は複素環又は縮合環を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲン（該アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ又はハロゲン（該アルキル及びアルコキシは、Ｒａの１個から７個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール（該ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ）２（該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキル（該アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１及びＺ２は、独立に、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｑは、０から２であり；
ｒは、０から６であり；
ｐは、０から２である。）。
【０００６】
本発明の別の局面は、Ｍ、Ｍ１及びＭ２が全てＣＨであり、他の全ての可変因子が本明細書中に記載されているものである場合に実現される。
【０００７】
本発明の別の局面は、Ｍ、Ｍ１及びＭ２の少なくとも１つがＮであり、他の全ての可変因子が本明細書中に記載されているものである場合に実現される。
【０００８】
本発明のこの局面及び他の局面は、本発明を全体的に検討することで実現されよう。
【０００９】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの新規１，２−二置換ベンズイミダゾール  カリウムチャネルブロッカーに関する。本発明はまた、本明細書中で前述した式Ｉのカリウムチャネルブロッカーと医薬適合性の担体とを含有する組成物を、好ましくは、局所又は眼房内投与による、高眼圧を低下させるための、又は緑内障を治療するための方法にも関する。
【００１０】
本発明のある実施形態は、Ｗが
【００１１】
【化６】
2007521296.tif 000004
を表し、他の全ての可変要素が本明細書中で定義されるとおりである場合に実現される。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、Ｗが、（ＣＨ２）ｎＲ９を表し、他の全ての可変要素が本明細書中で定義されるとおりである場合に実現される。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、Ｘが、ＣＨＲ７である場合に実現される。本発明のさらに別の実施形態は、Ｘがボンドである場合に実現される。他の全ての可変要素は、本来記載されるとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に実現される。本発明の下位の実施形態は、ｎが０である場合に実現される。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｙが、ＣＨ（ＯＲ）であり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に、実現される。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｙが、−（ＣＨ２）ｒ−である場合に実現される。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態は、ＱがＮであり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に、実現される。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、ＱがＣ−Ｒｙであり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に、実現される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）であり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に実現される。
【００２１】
本発明のまたさらに別の実施形態は、Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）であり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に実現される。
【００２２】
本発明のまたさらに別の実施形態は、Ｒ７が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他の全ての可変要素が本来記載されるとおりである場合に、実現される。
【００２３】
本発明のまたさらに別の実施形態は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮである場合に実現される。
【００２４】
本発明の下位の実施形態は、ｎが０の場合に実現される。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮであり、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５員から１０員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ−３員から１０員ヘテロシクリル及びＣ１−６アルキルＯＨ（該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）から独立に選択される場合に実現される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ２及びＲ３が、Ｑの介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から２個の原子が場合によっては割り込み、１個から４個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、４員から１０員の複素炭素環を形成する場合に実現され；
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ’及びＲ６が、ＹのＣＯＮＲ’の介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合によっては割り込み、１個から５個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から７個の基で場合によっては置換されている、４員から１０員の炭素環又は複素環を形成する場合に実現され；
本発明の別の実施形態は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、-ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキル（該アルキル、アルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）から選択される場合に実現され；
本発明において使用される化合物及び中間体は：
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（ジエトキシメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（ジエトキシメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［６-メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［６−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（２−エチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
１−（１−｛２−［ｔｒａｎｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−｛２−［ｃｉｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
又は医薬適合性のそれらの塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物である。
【００２７】
他に指定されない限り以下に定義される用語を用いて、本発明をここで詳細に説明する。
【００２８】
本発明の化合物は不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得、光学異性体を含む全てのあり得る異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に、１１１９−１１９０頁を参照）。
【００２９】
いかなる可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ６など）がいかなる構成において１回を上回って現れる場合も、各々の出現に対するそれらの定義はそれぞれ出現時ごとに独立である。また、置換基／又は可変要素の組合せはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００３０】
「アルキル」という用語は、他に定義されない限り、１個から１０個の炭素原子を含有する一価アルカン（炭化水素）誘導基を意味する。それは直鎖、分枝鎖又は環状であり得る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。アルキル基がアルキル基で置換されると言われる場合、それは「分枝アルキル基」と交換可能に用いられる。
【００３１】
シクロアルキルは、他に定義されない限り、交互二重結合又は共鳴二重結合を炭素原子間に持たない、３個から１５個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。これは、縮合している１個から４個の環を含み得る。そのようなシクロアルキル要素の例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００３２】
アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３３】
アルコキシは、酸素橋を介して結合する、指示された数の炭素原子のアルキル基を意味し、本明細書中で述べられているように、アルキル基は場合によっては置換されている。これらの基は直鎖又は分枝鎖配置のいずれかにある指示された長さの基であり、長さが２炭素原子以上である場合、これらは二重結合又は三重結合を含み得る。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００３４】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素を意味する。
【００３５】
アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルなど、ならびに、縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどを意味する。したがって、いかなるアリール基も、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含み、２２個以下の原子を含有する５個以下のそのような環が存在し、隣接する炭素原子又は適切なヘテロ原子間に交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチル及びフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチル又はフェナントレニルである。アリール基は、同様に、定義されるように置換され得る。好ましい置換アリールにはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００３６】
ヘテロシクリル又は複素環式という用語は、本明細書中で用いられる場合、飽和又は不飽和のいずれかであり、炭素原子及び、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、並びに上記で定義される複素環のいずれかがベンゼン環に縮合するあらゆる二環式基を含む、安定な３員から７員単環式又は安定な８員から１１員二環式複素環を表す。この複素環は、安定な構造を生み出すあらゆるヘテロ原子又は炭素原子において結合し得る。縮合複素環系は、炭素環式環を含み得、ただ１つの複素環を含むことが必要である。複素環又は複素環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このような複素環式要素の例には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００３７】
「ヘテロ原子」という用語は、独立の基準で選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含有し、炭素又は窒素原子が結合点であり、１個又は２個のさらなる炭素原子が、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、かつ１から３個のさらなる炭素原子が窒素ヘテロ原子で場合によっては置換されている、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、又は８から１０原子を有する二環式芳香族基を意味し、本明細書中で述べられているように、該ヘテロアリール基は、場合によっては置換されている。そのような複素環式要素の例には、これらに限定されるものではないが、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。さらなる窒素原子が第１の窒素及び酸素又はイオウと共に存在し、例えば、チアジアゾールをもたらし得る。
【００３９】
本発明は高眼圧又は緑内障の治療を必要とする患者に式Ｉの化合物のうちの１つを単独で、又は次の１又は複数の有効成分、すなわち、抗β−アドレナリン作動薬、例えば、チモロールベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、副交感神経興奮薬、例えば、エピネフリン、アイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジン、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ドルゾールアミド、アセタゾールアミド、メタゾールアミド又はブリンゾールアミド、ＥＰ４アゴニスト（ＷＯ０２／２４６４７、ＷＯ０２／４２２６８、ＥＰ１１１４８１６、ＷＯ０１／４６１４０、ＰＣＴ出願番号ＣＡ２００４０００４７１及びＷＯ０１／７２２６８に開示されるようなもの。）、プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号；第５，２９６，５０４号；第５，４２２，３６８号及び第５，１５１，４４４号に記載の化合物）又は降圧性脂質、例えば、ルミガン及び、米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物など、米国特許第４，６９０，９３１号で開示されている神経保護剤、とりわけ、メマンチンを含む、ＷＯ９４／１３２７５に記載のエリプロジル及びＲ−エリプロジル；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載の５−ＨＴ２受容体のアゴニスト、とりわけ、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オール  フマレート及び２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン又はそれらの混合物の１又は複数と組合せて投与することによる、高眼圧又は緑内障治療の組成物及び方法にも関する。降圧性脂質（基本プロスタグランジン構造のα鎖連結上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている。）の例は、カルボン酸基がＣ１−６アルコキシ基、例えば、ＯＣＨ３（ＰＧＦ２ａ  １−ＯＣＨ３）又はヒドロキシ基（ＰＧＦ２ａ  １−ＯＨ）で置換されているものである。
【００４０】
好ましいカリウムチャネルブロッカーは、カルシウム活性化カリウムチャネルブロッカーである。より好ましいカリウムチャネルブロッカーは、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルブロッカーである。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、神経、平滑筋及び上皮組織において一般的であり、膜電位及び細胞内Ｃａ２＋によって開閉するイオンチャネルのファミリーである。
【００４１】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、それが遮断された場合に、正味の溶質及びＨ２Ｏ流出を阻害することによって房水産生を阻害し、それ故にＩＯＰを低下させるという知見に基づく。この知見から、ｍａｘｉ−Ｋチャネルブロッカーが他の眼科学的機能不全、例えば、黄斑性浮腫及び黄斑変性の治療に有用であることが示唆される。ＩＯＰを低下させることにより網膜及び視神経への血流が促進されることは公知である。したがって、本発明の化合物は黄斑性浮腫及び／又は黄斑変性の治療に有用である。
【００４２】
ＩＯＰを低下させるｍａｘｉ−Ｋチャネルブロッカーは、神経保護効果を与えるために有用であると考えられている。これらはまた、ＩＯＰを低下させることにより、網膜及び視神経乳頭の血流速度を上昇させ、網膜及び視神経の酸素を増加させるために効果的であると考えられており、それらが組み合わされると視神経の健康状態に有益である。その結果、本発明はさらに、網膜及び視神経乳頭の血流速度を上昇させ、網膜及び視神経の酸素圧を上昇させ、ならびに神経保護効果を与えるか、又はそれらを組み合わせた効果を与える方法に関する。
【００４３】
市販薬物の中にはカリウムチャネルアンタゴニストとして機能するものが多く存在する。これらのうち最も重要なものには、化合物グリブリド、グリピジド及びトルブタミド化合物が含まれる。これらのカリウムチャネルアンタゴニストは、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物の１種類以上と組み合わせて糖尿病を治療し得る。
【００４４】
カリウムチャネルアンタゴニストは、クラス３の抗不整脈薬として、及びヒトにおける急性梗塞の治療にも用いられる。アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド及びβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）を含む多くの天然毒素がカリウムチャネルを遮断することが知られている。不整脈を治療するために、本発明の化合物をこれらの化合物のうちの１又は複数と組み合わせ得る。
【００４５】
うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関連する。うつ病の現在の治療には、神経伝達物質取り込みのブロッカー、及び神経伝達物質の寿命を延長させるように作用する神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤が含まれる。
【００４６】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出の低下を特徴とする。抗コリンエステラーゼ剤（例えば、フィソスチグミン（エセリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン））などのコリン作動性増強剤；他の部分にあまり影響を与えずに神経細胞の代謝に影響を与えるヌートロピック（例えば、ピラセタム、オクシラセタム；及び、メシル酸エルゴロイド及びニモジピンを含むカルシウムチャネル遮断薬の混合物など、脳の脈管構造に影響を与える薬物といった３種類のクラスの薬物がアルツハイマー病の治療において研究されている。脳ドーパミンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であるセレジリン及びノルエピネフリンは、報告によると、一部のアルツハイマー患者において穏やかな改善をもたらす。アルミニウムキレート剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒性によるものであると考える人々が関心を寄せている。神経安定薬及び抗不安薬を含む行動に影響を与える薬物が使用されている。抗不安薬は、作用の穏やかな精神安定剤であるが、神経安定薬よりも効果が少ない。本発明は、カリウムチャネルアンタゴニストとして有用な新規化合物に関する。
【００４７】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、抗コリンエステラーゼ剤、例えば、フィソスチグミン（エセリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）、ヌートロピック、例えば、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイド、選択的カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ニモジピン、又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、例えば、セレギリンと組み合わせることができる。本発明の化合物はまた、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン（類）、肥満細胞脱顆粒性（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）又はそれらの組合せと組み合わせ得る。本発明の化合物はさらに、糖尿病の治療において、グリブリド、グリピジド、トルブタミド又はそれらの組合せと組み合わせ得る。
【００４８】
本明細書における実施例は請求される発明を説明するものであり、それを限定するものではない。請求される各化合物はカリウムチャネルアンタゴニストであり、したがって、神経伝達物質放出を最大にするために細胞を脱分極状態に維持することが望ましい、既述の神経学的障害において有用である。有効なカリウムチャネル遮断を達成するためにヒトを含む哺乳動物に投与することができる組成物を生成させるために、本発明において生成される化合物を、適切かつ公知の医薬適合性の賦形剤と容易に組み合わせることができる。
【００４９】
医薬において用いるため、式Ｉの化合物の塩は医薬適合性の塩である。しかし、他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬適合性の非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から調製し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５１】
上述の医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によって十分に説明されている。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含有する生成物、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００５３】
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日投与量は、通常、処方する医師により、一般には個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、ならびに、患者の症状の重症度に従って変化する投与量をもって決定される。
【００５４】
用いられるｍａｘｉ−Ｋブロッカーは、治療上有効な量で、静脈内、皮下、局所、経皮、非経口又は当業者に公知の他のあらゆる方法で投与することができる。眼用医薬組成物が、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態又は固形挿入物として、眼への局所投与に好ましく適応させられる。この化合物の眼用処方には、０．０１ｐｐｍから１％、特には、０．１ｐｐｍから１％の医薬が含有され得る。その用量が眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度上昇又は酸素圧増加において有効であるならば、より高い用量、例えば、約１０％又はより低い用量を用いることができる。１回量には、化合物  ０．１ｎｇから５０００μｇ、好ましくは１ｎｇから５００μｇ、特には１０ｎｇから１００μｇをヒトの眼に適用し得る。
【００５５】
本化合物を含有する医薬調製物は、非毒性医薬有機担体又は非毒性医薬無機担体と都合よく混合し得る。医薬適合性の担体の典型は、例えば、水、水及び水混和性溶媒、例えば、低級アルカノール又はアルアルカノールの混合液、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の従来用いられる許容可能な担体である。医薬調製品はまた、非毒性補助物質、例えば、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤など、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カルボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００、抗菌性化合物、例えば、四級アンモニウム化合物、冷滅菌特性を有することが公知であり、かつ使用しても有害ではないフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝性成分、例えば、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液及び他の従来の成分、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含み得る。加えて、適切な眼用ビヒクルをこの目的のための担体媒体として用いることができ、これには従来のリン酸緩衝液ビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどが含まれる。医薬調製品はまた、微粒子処方物の形態でもあり得る。医薬調製品はまた、固体挿入物の形態でもあり得る。例えば、固体水溶性ポリマーを本医薬品の担体として用い得る。挿入物の形成に用いられるポリマーは、水溶性の非毒性ポリマー、例えば、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；アクリレート、例えば、ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクチルアミド；天然産物、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤ、コンドルス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アラビアゴム；デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン、ならびに、他の合成誘導体、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性化カルボポール及びキサンタンガム、ゲランガム及び該ポリマーの混合物であり得る。
【００５６】
本発明の処方物の投与に適する被検体には、霊長類、ヒト及び他の動物、特には、ヒト及びペット動物や家畜、例えば、ネコ及びイヌが含まれる。
【００５７】
医薬調製品は、非毒性補助物質、例えば、使用しても有害ではない抗菌性化合物、例えば、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール；緩衝性成分、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はグルコン酸緩衝液；及び他の従来の成分、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸などを含むことができる。
【００５８】
眼用溶液又は懸濁液は、眼内の許容し得るＩＯＰレベルを維持することが必要となる度に投与し得る。哺乳動物の眼への投与は１日約１回又は２回であることが考慮される。
【００５９】
局所眼投与については、併用療法の場合において、本発明の新規処方物は、単位投与量が、有効成分の治療上有効量又はその倍数を含有するように配合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液又は固体挿入物の形態をとり得る。
【００６０】
説明のために与える次に挙げる実施例は、本発明の例証である。
【００６１】
本発明の化合物は、必要であれば変更を行い、スキーム１からスキーム３に従い調製され得る。実施例２６から実施例３６もまた、スキーム３に従い調製される。
【００６２】
本発明における化合物調製のある例をスキーム１で説明する。
【００６３】
【化７】
2007521296.tif 000005
【００６４】
市販のベンズイミダゾール１を、標準的条件を用いてベンジル基で保護し、異性体混合物２ａ及び２ｂを得た。Ｃａｒｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，１３９９を基にした方法を用いてこの混合物を３ａ及び３ｂのようなアシル化合物に変換した。水素添加分解によりこのベンジル基を除去し、アシル化合物４を得た。ブロモケトンを用いて化合物４をアルキル化し、５及び６のような、所望する化合物を得ることができるが、これらは分離し得る。あるいは、ブロモエステルを用いて４をアルキル化し、エステル混合物を分離し、個々のエステルを加水分解して、酸７及び８を得ることができる。これらの酸は、標準的条件を用いてアミド９及び１０に変換することができる。
【００６５】
重要な中間体４を調製するための代替的及びより好ましい方法をスキーム２に示す。溶媒としての過剰なオルトギ酸とともに、ｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下で、１を加熱し、保護されたベンズイミダゾール、１１ａ及び１１ｂの混合物を得た。この混合物を塩基で処理し、エステルと反応させた。酸処理中に、保護基を除去し、４のような化合物を得た。
【００６６】
【化８】
2007521296.tif 000006
【００６７】
全般的な実験条件：ＮＭＲスペクトルは、室温にて、残留溶媒のピークを基準に、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで記録した。ＬＣ−ＭＳは、Ａｇｌｉｅｎｔ  ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ検出器で、２．０ｘ５０ｍｍ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラムを用い、３．７５分にわたる１０−９８％  ＭｅＣＮ勾配の後に９８％ＭｅＣＮを１分間という条件を用いて、エレクトロスプレーイオン化により測定した。水性及びＭｅＣＮ溶出液は、０．０６及び０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸をそれぞれ含有していた。ＹＭＣ  ２０ｘ１５０ｍｍ  ５μｌ  ＰｒｏＣ１８カラム又は９．４ｘ２５０ｍｍ  ＳＢ−Ｃ１８  Ｚｏｒｂａｘカラムを用いて分取ＨＰＬＣ分離を行った。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
【００６９】
【化９】
2007521296.tif 000007
【００７０】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
段階Ａ：１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１−ベンジル−−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１００ｍｌ  ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の５−メトキシ−１Ｈ−べズイミダゾール  ４．１３ｇ及び炭酸セシウム  １１．８ｇの混合物に、臭化ベンジル  ６．３ｇを添加した。この混合物を室温にて３日間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応停止させた。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルを用いて、ヘキサン及び酢酸エチル（１：３から１：４ｖ／ｖ）、次に１％メタノールを含有する１：４  ヘキサン及び酢酸エチルで溶出して、この残渣を精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、蒸発させて、約１．２：１の割合の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  主要な異性体：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２０〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；副次的な異性体：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．０８  ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝２３９．２）。
【００７１】
段階Ｂ：１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン及び１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
アセトン−ドライアイス槽で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン無水物（ＴＨＦ）  １３ｍＬ中の上記段階Ａからの生成物  １．２４ｇの溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ２．２ｍＬを添加した。得られた赤色の溶液を１０分間撹拌した。６．５ｍＬ  ＴＨＦ無水物中のピバル酸メチル  ０．６１ｇの溶液を添加した。冷却槽中の反応混合物を３０分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５：１  ヘキサン及びＥｔＯＡｃ）により精製し、混合物として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３２３．４）。ＮＭＲについては、実施例２２及び２３を参照のこと。
【００７２】
段階Ｃ：１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
４０ｍＬ  メタノール中の上記段階Ｂからの生成物  １．２３ｇ及び  １０％  Ｐｄ／Ｃ  ０．２１ｇの混合物を、一晩、風船からの水素で処理した。反応混合液を窒素でパージした後、濾過し、減圧下で蒸発させた。この残渣をクロマトグラフィー（シリカ、７．５：１から１：１  ヘキサン及びＥｔＯＡｃ）により精製し、出発物質をある程度回収した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．２５ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝２３３．３）。
【００７３】
段階Ｄ：メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート及びメチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
ドライＤＭＦ  １０ｍｌ中の上記段階Ｃからの生成物  ０．３３ｇ及び炭酸セシウム  ０．６１ｇの混合物に、ブロモ酢酸メチル  ０．２９ｇを添加した。その混合物を一晩４０℃にて加熱した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をクロマトグラフィー（シリカ、５：１  ヘキサン及びＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテートを得て、その後、メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテートを得た。メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテートの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテートの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。異性体をＮＯＥ差スペクトルで同定した。
【００７４】
段階Ｅ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸
５ｍｌ  メタノール中の、上記段階Ｄからのメチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート  ０．１４７ｇの溶液を、室温にて一晩、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液  ０．５ｍｌで処理した。減圧下で溶媒を完全に除去した。この残渣を５ｍＬの水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ  ２．８ｍＬを添加することにより生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．３３ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝２９１．４）。
【００７５】
段階Ｆ：２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
上記段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）  ６．３ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）  １１．９ｍｇの混合物に、ドライＤＭＰ  ０．５ｍＬを添加し、次に、ジ−イソ−アミルアミン  ９．５μｌ及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）  ２０．０μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを７０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５３ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４３０．５）。
【００７６】
（実施例２）
【００７７】
【化１０】
2007521296.tif 000008
【００７８】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．２ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．７ｍｇ及びＥＤＣ  １０．８ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、次に、ジ−ｎ−ブチルアミン  ７．２μＬ及びＤＩＥＡ  １８．２μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３０ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０２．５）。
【００７９】
（実施例３）
【００８０】
【化１１】
2007521296.tif 000009
【００８１】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．９ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．２ｍｇ及びＥＤＣ  １１．８ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、次に、ジ−イソ−ブチルアミン  ８．０μＬ及びＤＩＥＡ  １９．８μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２８ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０２．４）。
【００８２】
（実施例４）
【００８３】
【化１２】
2007521296.tif 000010
【００８４】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ９ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．３ｍｇ及びＥＤＣ  １１．９ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、次に、ジ−ｎ−プロピルアミン  ７．１μＬ及びＤＩＥＡ  ２０．０μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９８ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３７４．４）。
【００８５】
（実施例５）
【００８６】
【化１３】
2007521296.tif 000011
【００８７】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．７ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．１ｍｇ及びＥＤＣ  １１．５ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、次に、Ｎ−プロピルシクロプロパンメチル−アミン  ８μＬ及びＤＩＥＡ  １９．３μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０１ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３８６．４）。
【００８８】
（実施例６）
【００８９】
【化１４】
2007521296.tif 000012
【００９０】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．９ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．２ｍｇ及びＥＤＣ  １１．８ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチル−ｉ−アミルアミン  ７．１μＬ及びＤＩＥＡ  １９．８μｌを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１４ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３８８．４）。
【００９１】
（実施例７）
【００９２】
【化１５】
2007521296.tif 000013
【００９３】
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．２ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．７ｍｇ及びＥＤＣ  １０．８ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチルブチルアミン  ５．９μＬ及び１８．２μＬ  ＤＩＥＡを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９９ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３７４．４）。
【００９４】
（実施例８）
【００９５】
【化１６】
2007521296.tif 000014
【００９６】
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．４ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．９ｍｇ及びＥＤＣ  １１．１ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン  ６．９μＬ及びＤＩＥＡ  １８．６μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１６ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４００．４）。
【００９７】
（実施例９）
【００９８】
【化１７】
2007521296.tif 000015
【００９９】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
段階Ａ：Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
エタノール中のＮ−エチルチオ尿素の懸濁液に、１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタン及び濃塩酸を添加した。その反応混合物を還流温度で加熱し、シリカを用いたクロマトグラフィー後に表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
段階Ｂ：２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
実施例１の段階Ｅからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．２ｍｇ、上記段階ＡからのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン  ４．８ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．０ｍｇ及びＥＤＣ  ９．５ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ＤＩＥＡ  １６．０μＬを添加した。この溶液を５３℃にて３時間加熱した。これを５５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９２ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０１．４）。
【０１０１】
（実施例１０）
【０１０２】
【化１８】
2007521296.tif 000016
【０１０３】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
段階Ａ：［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸
メタノール  ７ｍＬ中の実施例１、段階Ｄからのメチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート  ０．２２２ｇの溶液を、室温にて一晩、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液  ０．７ｍＬで処理した。減圧下で溶媒を完全に除去した。この残渣を水  ５ｍＬに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ  ４ｍＬを添加することにより生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１０４】
段階Ｂ：２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
上記段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ９．５ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．６及びＥＤＣ  １２．５の混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ジ−ｉ−アミルアミン  １０．０μＬ及びＤＩＥＡ  ２１．１μＬを添加した。この溶液を４０℃で一晩加熱した。７０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．５４ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４３０．４）。
【０１０５】
（実施例１１）
【０１０６】
【化１９】
2007521296.tif 000017
【０１０７】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．６ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６．０ｍｇ及びＥＤＣ  １１．４ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ジ−ｎ−ブチルアミン  ７．５μＬ及びＤＩＥＡ  １９．１μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃で加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２７〜１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．３１ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０２．５）。
【０１０８】
（実施例１２）
【０１０９】
【化２０】
2007521296.tif 000018
【０１１０】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．６ｍｇ及びＥＤＣ  １０．６ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ジ−ｉ−ブチルアミン  ７．２μＬ及びＤＩＥＡ  １７．８μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃にて加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．３０ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０２．４）。
【０１１１】
（実施例１３）
【０１１２】
【化２１】
2007521296.tif 000019
【０１１３】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ８．２ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．７ｍｇ及びＥＤＣ  １０．８ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ジ−ｎ−プロピルアミン  ６．５μＬ及びＤＩＥＡ  １８．２μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃にて加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０１ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３７４．４）。
【０１１４】
（実施例１４）
【０１１５】
【化２２】
2007521296.tif 000020
【０１１６】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．３ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．１ｍｇ及びＥＤＣ  ９．６ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−プロピルシクロプロパン−メチルアミン  ７．４μＬ及びＤＩＥＡ  １６．２μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃で加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０５ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３８６．４）。
【０１１７】
（実施例１５）
【０１１８】
【化２３】
2007521296.tif 000021
【０１１９】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．２ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．０ｍｇ及びＥＤＣ  ９．５ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチル−ｉ−アミルアミン  ５．７μＬ及びＤＩＥＡ  １６μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃で加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１５ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３８８．４）。
【０１２０】
（実施例１６）
【０１２１】
【化２４】
2007521296.tif 000022
【０１２２】
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．２ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．０ｍｇ及びＥＤＣ  ９．５ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチルブチルアミン  ５．２μＬ及びＤＩＥＡ  １６．０μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃にて加熱した。これを６０−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０２ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３７４．４）。
【０１２３】
（実施例１７）
【０１２４】
【化２５】
2007521296.tif 000023
【０１２５】
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．６ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．３ｍｇ及びＥＤＣ  １０．０ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン  ６．３μｌ及びＤＩＥＡ  １６．９μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃にて加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．２０ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４００．４）。
【０１２６】
（実施例１８）
【０１２７】
【化２６】
2007521296.tif 000024
【０１２８】
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  ７．１ｍｇ、実施例９、段階ＡからのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン  ４．７ｍｇ、ＨＯＢｔ  ５．０ｍｇ及びＥＤＣ  ９．４ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いて、ＤＩＥＡ  １５．８μＬを添加した。この溶液を一晩４０℃にて加熱した。これを５５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９４ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０１．４）。
【０１２９】
（実施例１９）
【０１３０】
【化２７】
2007521296.tif 000025
【０１３１】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
段階Ａ：Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（Ａｄｂｅｌ−Ｍａｇｉｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を用いて、市販のエチルアミン及び３，３−ジメチルブチルアルデヒエから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７〜３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３２】
段階Ｂ：Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１０、段階Ａからの［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ-ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸  １６．４ｍｇ、上記段階ＡからのＮ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩  １３．９ｍｇ、ＨＯＢｔ  １１．４ｍｇ及びＥＤＣ  ２１．５ｍｇの混合物に、ドライＤＭＦ  ０．５ｍＬを添加し、続いてＤＩＥＡ  ４９μＬを添加した。この溶液を５２℃にて２．５時間加熱した。これを６５−１００％  ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲにおいて、アミド中のＣ−Ｎ結合の低速回転の結果、約１：１比で２セットのシグナルが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７＆７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９＆６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０＆５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９０＆３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．５２（ｍ，４Ｈ），１．６８〜１．７２＆１．４５〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３９＆１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５＆０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２７ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝４０２．０）。
【０１３３】
（実施例２０）
【０１３４】
【化２８】
2007521296.tif 000026
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
ドライＤＭＦ  １ｍＬ中の実施例１、段階Ｃからの１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン  ２６ｍｇ及び炭酸セシウム  ４３ｍｇの混合物を、４０℃にて一晩、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン  ２５．１ｍｇで処理した。処理後、最初に溶出される異性体として、シリカゲルクロマトグラフィー（７：１  ヘキサン及び酢酸エチル）から表題化合物を単離した。ＮＯＥ差スペクトルによりこの異性体の同一性を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３．９２ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３３１．４）。
【０１３５】
（実施例２１）
【０１３６】
【化２９】
2007521296.tif 000027
【０１３７】
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例２０を生成した混合物から、遅れて溶出される異性体として表題化合物を分離した。ＮＯＥ差スペクトルによりこの異性体の同一性を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９９ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３３１．４）。
【０１３８】
（実施例２２）
【０１３９】
【化３０】
2007521296.tif 000028
【０１４０】
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１、段階Ｂからの混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで分離して、最初に溶出される異性体として表題化合物を得ることができる。その同一性は、ＮＯＥ差スペクトルを基に確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０８〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
（実施例２３）
【０１４２】
【化３１】
2007521296.tif 000029
【０１４３】
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１、段階Ｂからの混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで分離して、遅れて溶出される異性体として表題化合物を得ることができる。その同一性は、ＮＯＥ差スペクトルを基に確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
（実施例２４）
【０１４５】
【化３２】
2007521296.tif 000030
【０１４６】
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
段階Ａ：１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ  ３０ｍＬ中の５−メトキシ−１Ｈ−ベズイミダゾール  ４．２３ｇ及び炭酸セシウム  １１．７ｇの混合物に、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン  ５．９ｇを添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応停止させた。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．７９〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
段階Ｂ：１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
−７８℃においてアセトン−ドライアイスバスで冷却したＴＨＦ無水物  １０ｍＬ中の上記段階Ａからの生成物  ０．８２５ｇの溶液に、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド  ２．２ｍＬを添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド  ０．５０５ｇで処理した。冷却槽中で反応混合物を１５分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣにより、最初に溶出される異性体として、表題化合物を未精製混合物から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６〜４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．４４ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３１７．３）。その同一性は、ＮＯＥ差スペクトルを基に確認した。
【０１４８】
（実施例２５）
【０１４９】
【化３３】
2007521296.tif 000031
【０１５０】
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、実施例２４、段階Ｂからの未精製混合物から、遅れて溶出される異性体として表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．７７〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．５３ｍｉｎｕｔｅ（Ｍ＋Ｈ＝３１７．２）。その同一性は、ＮＯＥ差スペクトルを基に確認した。
【０１５１】
スキーム３
スキーム３に示すようにして、４Ｎ  ＨＣｌ（Ｒａｍａｉａｈ，Ｋ．：Ｇｒｏｓｓｅｒｔ，Ｊ．Ｓ．；Ｈｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｌ．；Ｄｕｂｅｙ，Ｐ．Ｋ．；Ｒａｍａｎａｔｈａｍ，Ｊ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９９，７６（３），１４０−１４４）又は１３０℃にてポリリン酸（ＰＰＡ）（Ｗａｌｋｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｕ，Ｃ．Ｃ．；Ｅｋｗｕｒｉｂｅ，Ｎ．Ｎ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，３０３）中でジアミノアニソール及びカルボン酸を反応させることにより、式Ｉの化合物を調製することができる。ブロモピナコロンで化合物Ｉをアルキル化し、位置異性体を分離し、化合物ＩＩａ及びＩＩｂを得た。同様にして化合物ＩＩＩａ及びＩＩＩｂを得た。クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて化合物Ｉのアルキル化を行い、次に分離して、２種類の位置異性体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを対応するカルボン酸に変換し、それをジアルキルアミンとカップリングさせて、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂを得た。
【０１５２】
【化３４】
2007521296.tif 000032
【０１５３】
（実施例２６）
【０１５４】
【化３５】
2007521296.tif 000033
【０１５５】
１−（２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
段階Ａ：
【０１５６】
【化３６】
2007521296.tif 000034
【０１５７】
４Ｎ  ＨＣｌ中の４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン２塩酸塩（２．１１ｇ）及びフェニル酢酸（２．０４ｇ）の溶液を数時間還流させた。反応終了後、その混合物を1Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、この残渣をシリカゲルにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、所望する生成物を得た（１．２ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．１
段階Ｂ．
【０１５８】
【化３７】
2007521296.tif 000035
【０１５９】
ドライＤＭＦ中の段階Ａからの中間体（７９ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）及びブロモピナコロン（０．１１ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃にて一晩加熱した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水（３ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１から１／１．５）し、２種類の位置異性体生成物を得た。極性の低い方の異性体が表題化合物であることが同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３７．３。
【０１６０】
（実施例２７）
【０１６１】
【化３８】
2007521296.tif 000036
【０１６２】
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例２６、段階Ｂからの、極性が高い方の異性体を単離し、それが表題化合物であることを同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３７．３。
【０１６３】
実施例２６及び２７に記載の方法に従い、実施例２８から実施例３１の化合物を調製した。
【０１６４】
（実施例２８）
【０１６５】
【化３９】
2007521296.tif 000037
【０１６６】
１−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．３。
【０１６７】
（実施例２９）
【０１６８】
【化４０】
2007521296.tif 000038
【０１６９】
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．３。
【０１７０】
（実施例３０）
【０１７１】
【化４１】
2007521296.tif 000039
【０１７２】
１−［６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５１．３。
【０１７３】
（実施例３１）
【０１７４】
【化４２】
2007521296.tif 000040
【０１７５】
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５１．３。
【０１７６】
（実施例３２）
【０１７７】
【化４３】
2007521296.tif 000041
【０１７８】
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
段階Ａ
【０１７９】
【化４４】
2007521296.tif 000042
【０１８０】
窒素雰囲気下のＰＰＡ中の４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（２．１１ｇ）及び酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ）の撹拌溶液を、１３０℃にて１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた溶液を固形の炭酸ナトリウムでｐＨ８になるように処理した。その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、この残渣をシリカゲルにより精製した。
【０１８１】
段階Ｂ
【０１８２】
【化４５】
2007521296.tif 000043
【０１８３】
ドライＤＭＦ中の段階Ａからの中間体（２１８ｍｇ）の溶液に、炭酸セシウム（９７５ｍｇ）及びクロロピナコロン（０．１６ｍＬ）を添加した。その混合物を室温にて数時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）し、２種類の位置異性体生成物を得た。極性の低い方の異性体が表題化合物であると同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０１８４】
（実施例３３）
【０１８５】
【化４６】
2007521296.tif 000044
【０１８６】
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例３２、段階Ｂからの極性が高い方の異性体を単離し、それが表題化合物であることが同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
（実施例３４）
【０１８８】
【化４７】
2007521296.tif 000045
【０１８９】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−[２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド
段階Ａ
【０１９０】
【化４８】
2007521296.tif 000046
【０１９１】
ドライＤＭＦ中の実施例３２、段階Ａからの中間体（２１８ｍｇ）の溶液に、炭酸セシウム（９７５ｍｇ）及びクロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｍＬ）を添加した。その混合物を室温にて数時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水（３ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から１／１）し、２種類の位置異性体生成物を得た。極性の低い方の異性体が表題化合物であると同定された。
【０１９２】
段階Ｂ
【０１９３】
【化４９】
2007521296.tif 000047
【０１９４】
塩化メチレン中の段階Ａからの極性が低い方の中間体に、ＴＦＡ及びアニソール（０．２ｍＬ）を添加し、室温にて撹拌した。反応終了後、その混合物を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦ中のこの残渣に、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ジブチルアミン及びトリエチルアミンを添加し、５０℃に数時間加熱した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水（３ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１及び次に、ヘキサン／ＴＨＦ＝２／１）し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例３５）
【０１９６】
【化５０】
2007521296.tif 000048
【０１９７】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−[２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド
塩化メチレン中の実施例３４、段階Ａからの極性が高い方の中間体に、ＴＦＡ及びアニソール（０．２ｍＬ）を添加し、室温にて撹拌した。反応終了後、その混合物を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦ中のこの残渣に、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ジブチルアミン及びトリエチルアミンを添加し、５０℃に数時間加熱した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水（３ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３６）
【０１９９】
【化５１】
2007521296.tif 000049
【０２００】
段階Ａ
ニトロ−アニリン誘導体  ２０ｇをＴＨＦとメタノールとの混合液（１／１  ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ  １０モル％の添加後、加圧してＰａｒｒ振盪器内で、水素の所要量が消費されるまで、反応混合物に水素添加した。ＴＬＣ分析により完了したことが示された。その反応混合物を濾過し、蒸発させた。未精製生成物（１４．９ｇ）を次の段階で使用した。
【０２０１】
段階Ｂ
４Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬ中で、上記からのジアミンを２−ヒドロキシフェニル酢酸  １．３等量とともに１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、得られた固形沈殿物を濾取した。所望する生成物（２１ｇ）を完全に乾燥させ、酸化に供した。
【０２０２】
段階Ｃ
ヒドロキシベンズイミダゾール  ２１ｇをジクロロメタン  ２００ｍＬに溶解し、次に、Ｃｅｌｉｔｅ（ＰＣＣ  ２ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、ＰＣＣ（１．５等量）を分割添加した。その反応を０．５時間で終了した。反応混合物を濾過し、シリカゲルの短いプラグを用いて精製し、ケトン誘導体（１８ｇ）を回収した。
【０２０３】
段階Ｄ
ＤＭＦ中のベンゾイミダゾール（５１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．６８等量）を添加した。室温にて２０分間撹拌した後、ブロモピナコロン（１．１等量）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間、撹拌した。水を添加することにより反応を停止させた。水／ＥｔＯＡｃで処理した。溶媒を除去し、この残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、２種類の位置異性体を得た。ＭＷ＝３５０。
【０２０４】
（実施例３７から実施例４２）
【０２０５】
【化５２】
2007521296.tif 000050
【０２０６】
段階Ｅ
【０２０７】
【化５３】
2007521296.tif 000051
【０２０８】
方法：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンゾイミダゾール（４２２ｍｇ／１．６７ｍｍｏｌ／１等量）の溶液に、ＮａＨ（１００ｘ６０％＝６０ｍｇ／２．５ｍｍｏｌ／１．５等量）を添加した。室温にて２０分間撹拌した後、ブロモ酢酸（ｄ１．３２ｘ０２５ｍＬ＝３３０ｍｇ／１．６９ｍｍｏｌ／１．０等量）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間、撹拌した。水を添加することにより反応を停止させた。水／ＥｔＯＡｃで処理した。溶媒を除去し、Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣ（シリカゲルカラムによりこの残渣を精製し、黄色の固体生成物  ０．３５２．６ｍｇを得た。
【０２０９】
ＨＮＭＲにより、生成物が２：１  ａ：ｂの混合物であることが示される。さらに精製せずに、次の段階でこの混合物を使用した。
【０２１０】
段階Ｆ
【０２１１】
【化５４】
2007521296.tif 000052
【０２１２】
方法：ＤＣＭ  １ｍＬ中の化合物Ａｘ＆ｙ（３００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ  ３ｍＬを添加した。この反応混合物を室温にて４時間を撹拌した。溶媒を除去し、さらに精製せずに、次の段階でこの残渣を使用した。
【０２１３】
その酸のごく一部を逆相ＨＰＬＣで精製し、２種類の異性体（ＭＷ＝３１０）を得た。
【０２１４】
段階Ｇ
【０２１５】
【化５５】
2007521296.tif 000053
方法：ＣＨ３ＣＮ  １８ｍＬ中の酸（３１０ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ  ２３５ｍｇ及びＨＯＢｔ  １１１ｍｇを添加した。上記溶液を６本の反応試験管に分け（各反応試験管につき３ｍＬ）、各反応試験管に様々なアミンを添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次に、７５℃にて１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了していないことが分かった。各反応試験管に、ＰｙＢｏｐ  ２０ｍｇを添加し、その反応物を７５℃にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、下記のアミドＡ及びＢを得た。
【０２１６】
【化５６】
2007521296.tif 000054
【０２１７】
（実施例４３から実施例４５）
【０２１８】
【化５７】
2007521296.tif 000055
【０２１９】
方法：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンズイミダゾール（５０ｍｇ／０．２ｍｍｏｌ／１等量）の溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇｘ６０％＝１６．８ｍｇ／０．７ｍｍｏｌ／３．５等量）を添加した。室温にて２０分間撹拌した後、臭化アルキル（〜５０ｍｇ／〜０．３ｍｍｏｌ／〜１．５等量）を添加した。反応混合物を７０℃にて一晩撹拌した。水を添加することにより反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物Ａ及びＢを得た。
【０２２０】
【化５８】
2007521296.tif 000056
【０２２１】
スキーム４は、ヒドロキシベンジル基を含む化合物の調製について説明する。
【０２２２】
【化５９】
2007521296.tif 000057
【０２２３】
スキーム５は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシルシクロヘキシ−１−イル基両方を含む化合物の調製について説明する。
【０２２４】
【化６０】
2007521296.tif 000058
【０２２５】
スキーム６は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシルメチル−１−シクロヘキシル基両方を含む化合物の調製について説明する。
【０２２６】
【化６１】
2007521296.tif 000059
【０２２７】
スキーム７は、３−ヒドロキシル−１，１−ジメチル−１−プロピル基を含む化合物の調製について説明する。
【０２２８】
【化６２】
2007521296.tif 000060
【０２２９】
表１の次の実施例は、適切な置き換えを行い、実施例１から実施例２１に対して記載されているものと同様の方法を用いて調製した。
【０２３０】
表１．実施例４６から実施例６３
【０２３１】
【表１】
2007521296.tif 000061
2007521296.tif 000062
【０２３２】
表２の次の実施例は、スキーム４で概説した方法を用いて調製した。
【０２３３】
表２．実施例６４から実施例７３
【０２３４】
【表２】
2007521296.tif 000063
2007521296.tif 000064
【０２３５】
表３の次の実施例は、スキーム５で概説した方法を用いて調製した。
【０２３６】
表３．実施例７４から実施例８６
【０２３７】
【表３】
2007521296.tif 000065
【０２３８】
表４．実施例８７から実施例１０３
【０２３９】
【表４】
2007521296.tif 000066
2007521296.tif 000067
【０２４０】
スキーム８は、アザベンゾイミダゾールコア構造を有する化合物の調製を説明する。
【０２４１】
【化６３】
2007521296.tif 000068
【０２４２】
表５．実施例１０４から実施例１１１
【０２４３】
【表５】
2007521296.tif 000069
2007521296.tif 000070
【０２４４】
機能的アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
化合物の活性は以下のアッセイによって定量することもできる。
【０２４５】
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の同定は、ＨＥＫ−２９３細胞におけるチャネルのα及びβ１サブユニット双方をトランスフェクションした後、及びＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に排除するカリウムチャネル阻害剤とインキュベーションした後に、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルの細胞静止電位を設定する能力に基づく。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が存在しない状態において、トランスフェクションを行ったＨＥＫ−２９３細胞は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活動の結果であるＥＫ（−８０ｍＶ）に近い、内部が負である過分極膜電位を示す。ｍａｘｉ−ＫチャネルブロッカーとのインキュベーションによりＭａｘｉ−Ｋチャネルを遮断することにより、細胞の脱分極が起こる。膜電位の変化は、２種類の成分、ドナーであるクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）及びアクセプターであるオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を用いる電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素ペアを用いて決定することができる。
【０２４６】
オキサノールは親油性陰イオンであり、膜電位に従って膜全体に分布する。正常条件下で、細胞の内側が外側に対して負である場合、オキサノールは膜の外葉に蓄積し、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じる。膜脱分極を導く条件では、オキサノールは細胞の内部に向かって再分布し、結果として、ＦＲＥＴが減少する。このように、比の変化（ドナー／アクセプター）が膜脱分極の後に増加し、それにより試験化合物がｍａｘｉ−Ｋチャネルを積極的に遮断するか否かが決定される。
【０２４７】
ＨＥＫ−２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８５２から、受託番号ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３として得た。この細胞株への公共アクセスに関するいかなる制限も、特許の発行時に取消し不能な形で撤廃されるものとする。
【０２４８】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるｍａｘｉ−Ｋチャネルのα及びβ１サブユニットのトランスフェクションは以下のように行った：１００ｍｍの組織培養用処理済みシャーレに、シャーレあたり３ｘ１０６細胞の密度でＨＥＫ−２９３細胞をプレーティングし、合計で５枚のシャーレを調製した。１０％ウシ胎仔血清、１ｘＬ−グルタミン、及び１ｘペニシリン／ストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる培地中で、３７℃、１０％ＣＯ２にて、細胞を増殖させた。Ｍａｘｉ−Ｋ  ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）及びＭａｘｉ−Ｋ  ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡをトランスフェクションするために、１５０μｌ  ＦｕＧＥＮＥ６ＴＭを血清非含有／フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ  １０ｍＬに滴下添加し、室温で５分間インキュベーションした。次に、そのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ溶液を、各プラスミドＤＮＡ  ２５μｇを含有するＤＮＡ溶液に滴下添加し、室温にて３０分間インキュベーションした。このインキュベーション時間の後、ＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ／ＤＮＡ溶液  ２ｍｌを細胞の各プレートに滴下添加し、上記と同じ条件下で２日間、細胞を増殖させた。第２日の最後に、６００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８及び０．７５μｇ／ｍｌプロマイシンの両者を添加したＤＭＥＭからなる選択培地のもとに細胞を置いた。細胞を別々のコロニーが形成されるまで増殖させた。５個のコロニーを集め、６ウェル組織培養用処理済みシャーレに移した。合計で７５個のコロニーを回収した。コンフルエントの単層が得られるまで細胞を増殖させた。その後、ｍａｘｉ−Ｋチャネルα及びβ１サブユニットが存在するか否かを調べるために、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆのチャネルへの結合を監視するアッセイを用いて細胞を試験した。次に、ＶＩＰＲ装置で蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ技術により、トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位に対するｍａｘｉ−Ｋチャネルの制御能を監視する機能的アッセイを行い、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を表す細胞を評価した。最大のシグナル対ノイズ比を示すコロニーを限界希釈した。このために、約５細胞／ｍｌとなるように細胞を再懸濁し、ウェルあたり約１個の細胞が添加されるように、９６ウェル組織培養用処理済みプレートの個々のウェルに２００μｌを添加した。全部で２枚の９６ウェルプレートを作製した。コンフルエント単層が形成された際に、６ウェル組織培養用処理済みプレートに細胞を移した。全部で６２ウェルを移した。コンフルエント単層が得られた際に、ＦＲＥＴ−機能的アッセイを用いて細胞を試験した。最良のシグナル対ノイズ比を示すトランスフェクション細胞を同定し、次の機能的アッセイで用いた。
【０２４９】
機能的アッセイについて：
次に、トランスフェクション細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍＬ）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンプレートに約１００，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、約１６時間から２４時間インキュベーションする。培地を細胞から吸引除去し、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）  １００μｌで１回洗浄する。ウェル当たり、Ｄ−ＰＢＳ中の約９μＭクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％プルロニック−１２７  １００μＬを添加し、ウェルを暗所で約３０分間インキュベーションする。細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水  １００μｌで２回洗浄し、１４０  ＮａＣｌ、０．１  ＫＣｌ、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、２０  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０  グルコース（ｍＭ）中の約４．５μＭ  オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））  １００μＬを添加する。ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤  ３μＭを添加する。ｍａｘｉ−Ｋチャネルブロッカーを添加し（約０．０１μＭから約１０μＭ）、暗所で室温にて約３０分間細胞をインキュベーションする。
【０２５０】
プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）機器にセットし、ＣＣ２ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ２（３）の両者の蛍光放射を１０秒間記録する。この時点で、１００μｌの高カリウム溶液（ｍＭ）：１４０  ＫＣｌ、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、２０  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０  グルコースを添加し、両色素の蛍光放射をさらに１０秒間記録する。ＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、高カリウム溶液を添加する前は１に等しい。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が存在しない状態において、高カリウム溶液を添加した後の比は１．６５−２．０の間で変動する。既知の標準又は試験化合物のいずれかによってＭａｘｉ−Ｋチャネルが完全に阻害される場合、この比は１のままである。したがって、蛍光比の濃度依存性変化を監視することにより、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を判定することができる。
【０２５１】
本発明の化合物は、約１ｎＭから約２０μＭ、より好ましくは、約１０ｎＭから約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０で蛍光比の濃度依存性阻害を生じることが見出された。
【０２５２】
Ｂ．高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物効果の電気生理学的アッセイ
方法：
ｍａｘｉ−Ｋチャネルのα−サブユニットを構成的に発現するＣＨＯ細胞又はα−及びβ−サブユニットの両者を構成的に発現するＨＥＫ２９３細胞より切除した膜パッチから、従来の技術（Ｈａｍｉｌｌら，１９８１，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．３９１，８５−１００）を用いて、室温で、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルを介して流れる電流のパッチクランプ記録を行った。ガラス毛細管（Ｇａｒｎｅｒ＃７０５２又はＤｒｕｍｍｏｎｄカスタム  ホウケイ酸ガラス１−０１４−１３２０）を２段階で引いて、約１ミクロンから２ミクロンの先端径を有するマイクロピペットを得た。通常どおり、１５０  ＫＣｌ、１０  Ｈｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンメタンスルホン酸）、１Ｍｇ、０．０１  Ｃａ（ｍＭ）を含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２０に調整した溶液をピペットに充填した。原形質膜とそのピペットとの間に高抵抗（＞１０９オーム）シールを形成した後、ピペットを細胞から引き抜き、切り出された裏返しの膜パッチを形成させた。このパッチを、１５０  ＫＣｌ、１０  Ｈｅｐｅｓ、５  ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１−５μＭの遊離Ｃａ濃度を得るのに十分なＣａを含有し（ｍＭ）、ＫＯＨでｐＨを７．２に調整したバス溶液中に切り入れた。例えば、４．１９３ｍＭ  Ｃａを添加して、２２℃で１μＭの遊離濃度を得た。ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を電圧の制御及び膜パッチ全体を流れる電流の測定に用いた。ヘッドステージへの入力をＡｇ／ＡｇＣｌ線でピペット溶液に接続し、増幅器のアースを、０．２Ｍ  ＫＣｌに溶解した寒天を充填したチューブで覆われたＡｇ／ＡｇＣｌ線でバス溶液に接続した。ｍａｘｉ−Ｋ電流であることは、膜電位及び細胞内カルシウム濃度に対するチャネル開口確率の感受性により確認した。
【０２５３】
データの取得はＰＵＬＳＥソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｉｃ）によって制御し、ＰＵＬＳＥＦＩＴ（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ）及びＩｇｏｒ（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｏｓｗｅｇｏ、ＯＲ）ソフトウェアを用いる後の解析のためにＭａｃＩｎｔｏｓｈコンピュータ（Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）のハードドライブに保存した。
【０２５４】
結果：
ｍａｘｉ−Ｋチャネルに対する本発明の化合物の効果を切り出した裏返し膜パッチにおいてバス溶液の一定灌流で調べた。膜電位を−８０ｍＶに保持し、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを一時的に開口させるために、正の膜電位（通常、＋５０ｍＶ）への短い（１００−２００ｍｓ）電圧段階を１５秒ごとに１回適用した。各実験における陽性対照として、カルシウムを添加せずに、１ｍＭ  ＥＧＴＡを標準バス溶液に添加することにより得た低濃度のカルシウム（＜１０ｎＭ）にこのパッチを一時的に曝露した後、パルス電位においてｍａｘｉ−Ｋ電流が排除された。各実験において遮断されたチャネルの割合を、膜パッチの内側に指定された化合物を適用することによって生じるピーク電流の減少から算出した。遮断の安定状態レベルが達成されるまで化合物を適用した。各化合物濃度で得られる遮断率をＨｉｌｌ式とフィットさせることにより、チャネル遮断のＫＩ値を算出した。本発明に記載の化合物によるチャネル遮断のＫＩ値は０．０１ｎＭから１０μＭを上回る範囲をとる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月31日(2005.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2007521296.tif 000074
の化合物又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマー又はそれらの混合物
（式中、
Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
【化２】
2007521296.tif 000075
を表し；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−又は結合を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ、−ＳＯ２−、−Ｏ−又は−ＣＨ（ＯＲ’）−を表し；
Ｒ’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ’及びＲ６は、ＹのＣＯＮＲ’の介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合により割り込み、１個から４個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、４員から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、ここで、ＱがＯである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から５個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ２−Ｑ−Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合によっては割り込み、１個から５個の二重結合を場合によっては有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている、３員から１５員の炭素環又は複素環又は縮合環を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲン（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ又はハロゲン（前記アルキル及びアルコキシは、Ｒａの１個から７個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール（前記ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ）２（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１及びＺ２は、独立に、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｑは、０から２であり；
ｒは、０から６であり；
ｐは、０から２である。）。
【請求項２】
Ｍ、Ｍ１及びＭ２が、全てＣＨであるか、又はＭ、Ｍ１及びＭ２のうち少なくとも１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、
【化３】
2007521296.tif 000076
を表し、Ｘが、ＣＨＲ７を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、（ＣＨ２）ｎＲ９を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ又は−ＣＨ（ＯＲ）であり、Ｑが、Ｎ又はＲｙである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル（前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）であり、Ｙが、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑが、Ｎであり、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５員から１０員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ−３員から１０員ヘテロシクリル及びＣ１−６アルキルＯＨ（前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）から独立に選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
メチル［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（ジエトキシメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（ジエトキシメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］-Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［６-メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（２−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）アセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（８−イソブチリル−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（６−イソブチリル−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
［６−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（２−エチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
［１−（３，３−ジメチルブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノン、
Ｎ−ベンジル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
１−（１−｛２−［ｔｒａｎｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（１−｛２−［ｃｉｓ−２，５−ジプロピルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）−２−｛２−［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセトアミド、
２−｛２−［（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロへキシル］カルボニル｝−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−｛１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
１−［５−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンである化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはその混合物。
【請求項８】
構造式Ｉ：
【化４】
2007521296.tif 000077
の化合物又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物（式中、
Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、
【化５】
2007521296.tif 000078
又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ）９を表し；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−又は結合を表し；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｒ−、ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ’）−又はＣＯＮＲ’を表し；
Ｒ’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ’及びＲ６は、ＹのＣＯＮＲ’の介在するＮ原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合により割り込み、１個から４個の二重結合を場合により有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合により置換されている４員から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、ここで、ＱがＯである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から５個の基で場合によっては置換されている。）を表すか；又は、
Ｒ２−Ｑ−Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１個から３個の原子が場合によっては割り込み、１個から５個の二重結合を場合により有し、及び、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合により置換されている３員から１５員の炭素環又は複素環又は縮合環を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール（該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲン（該アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ又はハロゲン（該アルキル及びアルコキシは、Ｒａの１個から７個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ（該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール（該ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ）２（該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキル（該アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｚ１及びＺ２は、独立に、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｑは、０から２であり；
ｒは、０から６であり；
ｐは、０から２である。）の治療上有効量を、高眼圧症又は緑内障を治療することが必要な患者に対して投与することを含む、高眼圧症又は緑内障を治療するための方法。
【請求項９】
黄斑浮腫、黄斑変性の治療、網膜及び視神経乳頭の血流速度ならびに網膜及び視神経酸素圧を上昇させること、及び／又は神経保護効果が必要な患者に対して、請求項１に記載の構造式８の化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、黄斑浮腫、黄斑変性の治療、網膜及び視神経乳頭の血流速度ならびに網膜及び視神経酸素圧の上昇、及び／又は神経保護効果のための方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、カリウムチャネルを含有する哺乳類細胞の再分極又は過分極を抑制すること、又は、アルツハイマー病、うつ、認知障害及び／又は不整脈疾患の治療が必要な患者において、カリウムチャネルを含有する哺乳類細胞の再分極又は過分極を抑制するための方法、又は、アルツハイマー病、うつ、認知障害及び／又は不整脈疾患を治療する方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の医薬的有効量を投与することを含む、糖尿病の治療が必要な患者において、糖尿病を治療する方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬適合性の担体と、を含有する、組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、局所用製剤として適用され、該局所用製剤が溶液又は懸濁液として投与され、場合によってはキサンタンガム又はジェランガムを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
抗□−アドレナリン作動薬、副交感神経興奮薬、交感神経様作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジン又はそれらの誘導体、降圧性脂質、神経保護剤及び／又は５−ＨＴ２受容体アゴニストからなる群に属する有効成分の１つ又は複数が場合よっては添加される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
抗□−アドレナリン作動薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり；副交感神経興奮薬が、ピロカルピンであり；交感神経様作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり；炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり；プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はＳ１０３３であり；降圧性脂質が、ルミガンであり；神経保護剤が、エリプロジル、Ｒ−エリプロジル又はメマンチンであり；５−ＨＴ２受容体アゴニストが、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オール  フマレート又は２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2007521296.tif 000079