(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のオレキシン受容体拮抗化合物ならびにこれらの異性体、塩および溶媒和物；これらを含有する医薬組成物；およびこれらの治療用途に関する。2007519630.tif 000055
2007519630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2007519630.tif 000044
（式中、
Ａｒは、フェニル基を表すか、１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環（この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または１個もしくは２個のＣ１−４アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。）を表し；
Ｙは、−ＣＨ２−基を表し；
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、−ＮＨ−基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）基、−ＣＨ２−基、−（Ｓ＝Ｏ）−または−ＳＯ２−基を表すか；ＸとＹが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ａは、オルト−、メタ−またはパラ位に２つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されている５または６員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和５または６員シクロアルキル環を有する部分、または１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し；
Ｒ１は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル−、Ｃ３−８−アルコキシカルボニルアルキル−、Ｃ２−７−アルキルカルボニル−、Ｃ２−７−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、アミノ−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、モルホリノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル基またはフェニル基を表し；
Ｒ２は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−Ｃ１−４−アルキル基、アミノ基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基：フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、１から３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式の基、１個または２個または３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和６員環を表すこができ；
Ｒ５は、ハロゲン原子、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４チオアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基を表す。）
の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化２】
2007519630.tif 000045
（式中、
Ａｒは、フェニル基を表すか、１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環（この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または１個もしくは２個のＣ１−４アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。）を表し；
Ｙは、−ＣＨ２−基を表し；
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、−ＮＨ−基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）基、−ＣＨ２−基、−（Ｓ＝Ｏ）−または−ＳＯ２−基を表すか；ＸとＹが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ａは、オルト−、メタ−またはパラ位に２つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されている５または６員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和５または６員シクロアルキル環を有する部分、または１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し；
Ｒ１は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル−、Ｃ３−８−アルコキシカルボニルアルキル−、Ｃ２−７−アルキルカルボニル−、Ｃ２−７−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、アミノ−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、モルホリノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル基またはフェニル基を表し；
Ｒ２は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−Ｃ１−４−アルキル基、アミノ基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基：フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、１から３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式基、１個または２個または３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和６員環を表すことができ；
Ｒ５は、ハロゲン原子、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４チオアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基を表す。）
の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル基を表すか、１または２個の窒素原子有する６員ヘテロ芳香族環（この場合、前記芳香族環は、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基で場合により一または多置換されていてもよい。）を表し；
Ｙが、メチレン基を表し；
Ｘが、硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−Ｎ（メチル）基を表し；
Ａが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に２の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−５−ヒドロキシアルキル−、Ｃ３−８−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ２−６−カルボキシアルキル−もしくはメチルアミノカルボニル基を表すか、１もしくは２個のＣ１−４アルキルで置換されているアルキルアミノカルボニル基を表し；
Ｒ２が、０、１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で場合により置換されている、芳香族または部分飽和二環式基を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−４アルキル−、またはＣ１−４アルキルチオ基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒが、ハロゲン原子で場合により置換されているフェニル基を表すか、１または２個の窒素原子有し、ハロゲン原子で場合により置換されている６員ヘテロ芳香族環を表し；
Ｙが、メチレン基を表し；
Ｘが、メチレン基、硫黄原子または酸素原子を表すか、Ｃ１−４アルキル基を有する窒素原子を表し；
Ａが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に２の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し；
Ｒ１が、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル基またはＣ３−６−アルコキシカルボニルメチル基を表し；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子で場合により置換されている芳香族または部分飽和二環式部分を表すか、１から３個のヘテロ原子、好適には窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有する芳香族または部分飽和二環式部分を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し；
Ｒ５が、塩素原子、メチル基またはチオメチル基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の以下の化合物：
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
塩酸２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−インダン−５−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）ベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−イソキノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−（１−メチルイソキノリン−３−イル）ベンズアミド；
２−（１−エチル−３−フェニル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（１−ブチル−３−フェニル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
エチル−｛３−フェニル−５−クロロ−４−［２−（キノリン−３−イルカルバモイル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アセテート；
２−［３−フェニル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−１−メチル−５−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
３−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナフタリン−２−イルアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ベンズアミド；
２−［５−クロロ−１−メチル−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド
ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物ならびに医薬品分野で使用されている少なくとも１つの賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
オレキシン−１受容体またはオレキシン−１およびオレキシン−２受容体への拮抗に適し、従って、オレキシン受容体の活性と関係がある疾病の治療および予防に適する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）の化合物の使用。
【請求項１０】
ａ．）一般式（ＩＩ）：
【化３】
2007519630.tif 000046
（この式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）の酸をこの活性化誘導体に変換し、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007519630.tif 000047
（この式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１において定義したとおりである。）のアミンと反応させること、または
ｂ．）一般式（ＶＩ）：
【化５】
2007519630.tif 000048
（この式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）
のクロロメチル誘導体を一般式（ＩＸ）：
【化６】
2007519630.tif 000049
（この式中、Ｘ、Ａ、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１において定義したとおりである。）
のアミドと反応させること、および
所望される場合には、得られた化合物をこの塩から遊離させる、またはこの塩に変換すること
を特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の意味は、請求項１において定義したとおりである。）の化合物ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）の化合物を、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムの使用によりこの酸塩化物に変換することによって活性化し、この形態で一般式（ＩＩ）のアミンと反応させることを特徴とする、請求項１０に記載の工程ａ．）。
【請求項１２】
一般式（ＩＶ）：
【化７】
2007519630.tif 000050
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物。
【請求項１３】
一般式（Ｖ）：
【化８】
2007519630.tif 000051
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物。
【請求項１４】
一般式（ＶＩ）：
【化９】
2007519630.tif 000052
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物。
【請求項１５】
一般式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007519630.tif 000053
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒは、Ｃ１−４アルキルを表す。）
の化合物。
【請求項１６】
一般式（Ｘ）：
【化１１】
2007519630.tif 000054
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のオレキシン受容体拮抗化合物ならびにこれらの異性体、塩および溶媒和物；これらを含有する医薬組成物；ならびにこれらの治療用途に関する。
【０００２】
本発明のさらなるテーマは、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法およびこれらの方法の新規中間体である。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン（別名：ヒポクレチン神経ペプチド）およびこれらの受容体は、分子生物学法により１９９８年に発見された。
【０００４】
オレキシン作動性神経ペプチドは、外側視床下部のニューロンにおいて大量に形成されるが、軸索輸送プロセスにより神経系の非常に多くの遠隔領域にも広がっている。実験での観察を基に、オレキシン作動系は、摂食において、生体リズムおよび既日リズムにおいて、ならびに自律神経系プロセスの調節において重要な役割を果たすように思われる。オレキシンＡおよびオレキシンＢ蛋白質は、これらの唯一の前駆体、プレプロオレキシン蛋白質分子、の酵素的分解により形成される。オレキシンＡは、３３のアミノ酸残基から成り、２つの分子内ジスルフィド架橋を有する。オレキシンＢは、２８のアミノ酸残基から成る線状蛋白質である。哺乳動物の進化を通じて、オレキシンペプチドのアミノ酸配列の大部分が保存されている。ヒト、ブタ、イヌ、マウスおよびラット種において、オレキシンＡペプチドのアミノ酸配列は完全に同一であるが、オレキシンＢのアミノ酸配列は、ほんの少数のアミノ酸が異なる。脳のオレキシン生産性ニューロンは、異種細胞集団を形成しており、これらの一部はレプチン感受性を示すが、他の部分はグルコース感受性を示す。
【０００５】
オレキシン作動性ニューロンのさらなるサブグループは、オレキシンに加えてガラニン、神経ペプチドＹまたはジノルフィンを発現することができる。
【０００６】
オレキシンＡおよびオレキシンＢは、標的細胞の表面上の特異的受容体（すなわち、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体）に結合する。
【０００７】
ヒトにおいて、オレキシン−１受容体は、４２５のアミノ酸残基から成り、これに対してオレキシン−２受容体は、４４４のアミノ酸残基から成る。これらのアミノ酸配列は、６４％同一である。異なる哺乳動物種（ヒト、ブタ、イヌ、マウス、ラット）において発生するこれら二つのオレキシン受容体タイプの異性体間には、かなりの配列相同性（９１から９８％の配列相同性）が見られる。ヒトオレキシン−１受容体のアミノ酸配列は、ラットのアミノ酸配列と９４％同一であり、これに対して前記ヒトの配列とラットオレキシン−２受容体は、９５％同一である。
【０００８】
オレキシンＡおよびＢペプチドは、両方の受容体タイプに高い親和性で結合する。二つの受容体タイプのオレキシン親和性は、（ＣＨＯ細胞を用いて）組換え系おいておよび視床下部ニューロンを用いて細胞内Ｃａ２＋濃度を測定することにより判定された。オレキシンＢと比較して、オレキシンＡペプチドは、オレキシン−１受容体に対して１０から５０倍有効であることが証明された。これは、この受容体タイプが、オレキシンＡに対して選択的であることを示している。オレキシン−２受容体に対しては、両方の神経ペプチドが同様の高い活性を示した。すなわち、オレキシン−２受容体は、オレキシンペプチドに対して選択性ではない。実験結果によると、オレキシン−１受容体は、（Ｇｑ／ｌｌサブクラスＧ−蛋により）ホスホリパーゼβ（ＰＬＣβ）酵素を活性化することができる。これに対してオレキシン−２受容体は、Ｇ−蛋白のＧｑ／ｌｌおよびＧｉ／ｏまたはＧｓサブクラスにも結合すると考えられ、従って、ＰＬＣβ経路に加えて、ｃＡＭＰ経路にも影響を及ぼすことができる。オレキシンのシナプス活性刺激効果のうち、イオンチャネルのリン酸化を誘発する能力により、有意な役割を果たすことができる。オレキシン−１および２受容体タイプは、中枢神経系（脳、脊髄）に最も多く存在するが、非常に多数の抹消組織タイプにおいて（例えば、脳下垂体、副腎、胃腸管、膵臓および腎臓などにおいて）も見ることができる。
【０００９】
オレキシンは、食事行動、睡眠−覚醒周期、神経内分泌学的プロセス、およびエネルギー消費の複合調節において重要な役割を果たす。中枢神経系において、オレキシンは、多数の特異的ニューロン−核との相互作用（例えば、視床下部の摂食中心との、脳幹の睡眠−覚醒中枢との、交感神経および副交感神経ニューロン核との、ならびに辺縁系との相互作用など）に関与する。脳室投与すると、オレキシンは、摂食、覚醒状態の時間長、運動活性、代謝プロセスの速度、心リズムおよび血圧を用量依存的に向上させる。最新の電気生理学的試験により、オレキシン生産性ニューロンの機能調節には、代謝プロセスの重要な媒介因子、例えばレプチン、グルコース、グレリン、モノアミンおよびアセチルコリンが寄与していることが示された。これは、オレキシン生産性ニューロンが、摂食中心との、脳幹内のモノアミン作動−アセチルコリン作動中心との、および食事の供給を反映する因子との機能的な関係を発展させることを意味する。
【００１０】
オレキシンおよびこれらの受容体は、末梢組織においても見ることができる。オレキシンは、脳下垂体に対して、および副腎のホルモン分泌に対して直接的な効果を発揮し、ならびに胃腸管に沿って局所的に作用することにより消化および吸収プロセスに相当な影響を及ぼす。
【００１１】
オレキシン−Ａは、インビトロとインビボの両方で、膵臓のインスリン分泌および脂質のレプチン分泌を効果的に増加させることができる。
【００１２】
これらの観察は、オレキシン作動性神経ペプチドおよびこれらの受容体が、エネルギー摂取  −消費バランス−  において、および順応行動プロセスのより高度な調節において重要な役割を果たしていることを証明している。
【００１３】
上のことを基に、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体に対して拮抗作用を発揮する化合物は、−数ある中でも−  インスリン非依存性糖尿病患者の肥満を含む肥満などの疾病の治療に、睡眠障害、卒中、悪心嘔吐の治療に適すると予想することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体、第一にオレキシン−１受容体に対して強力な拮抗効果を発揮する、創薬に適する新規化合物の製造を目指した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、一般式（Ｉ）：
（式中、
Ａｒは、フェニル基を表すか、１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環（この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または１個もしくは２個のＣ１−４アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。）を表し；
Ｙは、−ＣＨ２−基を表し；
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、−ＮＨ−基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）基、−ＣＨ２−基、−（Ｓ＝Ｏ）−または−ＳＯ２−基を表すか；ＸとＹが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ａは、オルト−、メタ−またはパラ位に２つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されている５または６員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和５または６員シクロアルキル環を有する部分、または１から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し；
Ｒ１は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル−、Ｃ３−８−アルコキシカルボニルアルキル−、Ｃ２−７−アルキルカルボニル−、Ｃ２−７−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル、アミノ−（Ｃ１−４）−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、モルホリノ−（Ｃ１−４）−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−（Ｃ１−４）−アルキル基またはフェニル基を表し；
Ｒ２は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−Ｃ１−４−アルキル基、アミノ基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基：フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、１から３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式の基、１個または２個または３個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和６員環を表すこができ；
Ｒ５は、ハロゲン原子、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４チオアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基を表す。）
の化合物ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物が、有意なオレキシン−１およびオレキシン−２受容体拮抗活性、第一にオレキシン−１拮抗活性を発揮し、これらが創薬に適することを発見した。
【００１６】
上のファミリーの化合物の一つの好適な群は、
Ａｒが、フェニル基を表すか、１または２個の窒素原子有する６員ヘテロ芳香族環（この場合、前記芳香族環は、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基で場合により一または多置換されていてもよい。）を表し；
Ｙが、メチレン基を表し；
Ｘが、硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−Ｎ（メチル）基を表し；
Ａが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に２の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−５−ヒドロキシアルキル−、Ｃ３−８−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ２−６−カルボキシアルキル−もしくはメチルアミノカルボニル基を表すか、１もしくは２個のＣ１−４アルキルで置換されているアルキルアミノカルボニル基を表し；
Ｒ２が、０、１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で場合により置換されている、芳香族または部分飽和二環式基を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−４アルキル−、またはＣ１−４アルキルチオ基を表す、
一般式（Ｉ）のものである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、
Ａｒが、ハロゲン原子で場合により置換されているフェニル基を表すか、１または２個の窒素原子有し、ハロゲン原子で場合により置換されている６員ヘテロ芳香族環を表し；
Ｙが、メチレン基を表し；
Ｘが、メチレン基、硫黄原子または酸素原子を表すか、Ｃ１−４アルキル基を有する窒素原子を表し；
Ａが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に２の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し；
Ｒ１が、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル基またはＣ３−６−アルコキシカルボニルメチル基を表し；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子で場合により置換されている芳香族または部分飽和二環式部分を表すか、１から３個のヘテロ原子、好適には窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有する芳香族または部分飽和二環式部分を表し；
Ｒ３が、水素原子を表し；
Ｒ５が、塩素原子、メチル基またはチオメチル基を表す、
化合物である。
【００１８】
−  Ｃ１−４アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル基または種々のブチル基などの、直線状または分枝状炭素鎖を意味する。
【００１９】
−  Ｃ１−４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはイソプロポキシまたは種々のブトキシ基などの、直線状または分枝状炭素鎖の基を意味する。
【００２０】
−  ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２１】
−  トリハロゲノメチル基とは、３個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されているメチル基、例えば、トリフルオロメチル−またはトリクロロメチル基を意味する。
【００２２】
−  ５または６員へテロ芳香族環は、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラン環であり得る。
【００２３】
−  二環式ヘテロ芳香族環は、例えば、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアジンまたはベンゾジアジン環であり得る。
【００２４】
全部にはほど遠いが、本発明の一般式（Ｉ）の最も重要な化合物の一部を下に挙げる：
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
塩酸２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−インダン−５−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）ベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−イソキノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−６−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−（１−メチルイソキノリン−３−イル）ベンズアミド；
２−（１−エチル−３−フェニル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（１−ブチル−３−フェニル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
エチル−｛３−フェニル−５−クロロ−４−［２−（キノリン−３−イルカルバモイル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アセテート；
２−［３−フェニル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−１−メチル−５−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
３−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナフタリン−２−イルアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ベンズアミド；
２−［５−クロロ−１−メチル−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−［（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド；
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物の拮抗効果についてのＩＣ５０値は、通常、１０００ｎＭより低い。好適な化合物は、１００ｎＭより低い、オレキシン受容体に対するＩＣ５０値を示す。
【００２６】
下での実例による説明のために、本発明者らの一般式（Ｉ）の化合物のうちの３つについてのＩＣ５０値を与える：
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタリン−２−イルベンズアミド
Ｏｒｅｘ−１  ＩＣ５０  ３３ｎＭ、Ｏｒｅｘ−２  ＩＣ５０  １５６ｎＭ
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド
Ｏｒｅｘ−１  ＩＣ５０  ５１ｎＭ、Ｏｒｅｘ−２  ＩＣ５０  １１００ｎＭ
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド
Ｏｒｅｘ−１  ＩＣ５０  ５７ｎＭ、Ｏｒｅｘ−２  ＩＣ５０  ６８０ｎＭ
【００２７】
図１および２は、一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスを説明する。第一プロセスによると、一般式（ＩＩ）の酸（この場合、式中の、Ａｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）を酸ハロゲン化物形成剤、好ましくは塩化チオニルで酸塩化物に変換し、次いで、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下またはピリジン中、室温で、またはこの反応混合物の還流温度で、一般式（ＩＩＩ）のアミン（この場合、式中のＲ２およびＲ３は、上で定義したものと同じ意味を有する。）と反応させる。
【００２８】
もう一つの実施態様によると、一般式（ＩＩ）の酸（この場合、式中のＡｒ、Ｙ、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）を、活性化剤の存在下で一般式（ＩＩＩ）のアミン（この場合、式中のＲ２およびＲ３は、上で定義したものと同じ意味を有する）と反応させる。この活性化剤は、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）であり得る。この反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、室温で、またはこの混合物の還流温度で行う。
【００２９】
【化１２】
2007519630.tif 000003
【００３０】
もう一つのプロセスにおいて、一般式（ＶＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）と一般式（ＩＸ）のアミド（この場合、式中のＸ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したものと同じ意味を有する。）を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、室温で、またはこの反応混合物の還流温度で反応させる（図２）。
【００３１】
【化１３】
2007519630.tif 000004
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物の官能基を他の官能基に（例えば、Ｒ１またはＲ３置換基を別のＲ１またはＲ３置換基に）してもよい。
【００３３】
一般式（ＩＶ）の化合物（この場合、式中のＡｒは、フェニル基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、ならびにＲ５は、塩素原子を表す。）は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２１２７）で知られており、一般式（ＩＶ）のさらなる化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）は、文献で知られている方法により製造することができる。（表１１参照）。一般式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒは、フェニル基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｒ５は、塩素原子を表し、Ｘは、硫黄原子を表し、ならびにＡは、硫黄原子およびカルボキシ基がオルト位に結合しているフェニル基を表す。）は、市販されている。一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＩＩ）のさらなる化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＡは、上で定義したものと同じ意味を有する。）は新規であり、文献で知られておらず、これらは、図３に示す反応順序により製造することができる。（表１２−１５参照）。一般式（ＩＶ）の化合物の還元は、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより実現することができ、一般式（Ｖ）の化合物の塩素化は、不活性溶媒（ジクロロメタンまたはクロロホルム）中、塩化チオニルを使用して行う。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物（この場合、式中のＸおよびＡは、上で定義したものと同じ意味を有し、Ｒは、水素またはＣ１−４アルキル基を表す。）を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン）の存在下、適する溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム）中、一般式（ＶＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）でアルキル化する。一般式（ＶＩＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、ＸおよびＡは、上で定義したものと同じ意味を有し、ならびにＲは、Ｃ１−４アルキル基を表す。）を、エタノール水溶液中、水酸化カリウムまたは水酸化カリウムで、一般式（ＩＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、ＸおよびＡは、上で定義したものと同じ意味を有する。）に加水分解する。（表１３−１４参照）。
【００３４】
【化１４】
2007519630.tif 000005
【００３５】
一般式（ＩＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＡは、上で定義したものと同じ意味を有し、ＸおよびＹは、ＣＨ２基を表すか、ＹおよびＸが一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する。）は、図４に示す反応順序により製造することができる。
【００３６】
一般式（ＶＩ）の化合物（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する。）とトリフェニルホスフィンを、不活性溶媒（例えば、トルエン、キシレン）中、この反応混合物の還流温度で反応させる。一般式（Ｘ）のホスホニウム塩（この場合、式中のＡｒ、Ｒ１およびＲ５は、上で定義したものと同じ意味を有する）と一般式（ＸＩ）の化合物（この場合、式中のＡは、上で定義したものと同じ意味を有し、ならびにＲは、Ｃ１−４アルキル基を表す。）を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させる。一般式（ＶＩＩ）のエステル（この場合、式中のＡｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＡは、上で定義したものと同じ意味を有する。）をアルカリ性媒体中で加水分解し、得られた酸（ＩＩ）をエタノール中、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化する。
【００３７】
【化１５】
2007519630.tif 000006
【００３８】
図式４において、
一般式（ＶＩＩａ）とは、ＹおよびＸが一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する一般式（ＶＩＩ）を意味し；
一般式（ＩＩａ）とは、ＹおよびＸが一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する一般式（ＩＩ）を意味し；
一般式（ＩＩｂ）とは、Ｙが−ＣＨ２−基を表し、Ｘが−ＣＨ２−基を表す一般式（ＩＩ）を意味する。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩は、塩基を適切な酸と反応させることにより製造することができる。一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物とは、水和物も意味する。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの医薬適合性誘導体は、ヒトオレキシン受容体が一定の役割を果たす疾病の治療およびオレキシン受容体拮抗薬を必要とする治療に使用することができる。
【００４１】
一般式（Ｉ）のオレキシン受容体拮抗化合物およびこれらの医薬適合性誘導体は、肥満およびＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）の治療、さらに、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、時差ぼけ症候群の治療に、神経疾患に関連した睡眠障害、うつ病、不安、行動障害、性障害、神経障害性疼痛、（ＨＩＶのような）感染に関連した疼痛、幻想痛、手術後疼痛の治療に適切であり得る。一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬適合性誘導体は、卒中、心および肺疾患の治療に使用することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの医薬適合性誘導体は、この治療にヒトオレキシン受容体拮抗薬を必要とする疾病の治療および予防に使用することができる。治療の過程では、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で使用される。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性誘導体とともに、医薬適合性の担体および賦形剤を含有する。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬適合性誘導体は、あらゆる伝統的経路により、例えば、経口経路、非経口経路、舌下経路、鼻経路、直腸経路または経皮経路により投与することができる。
【００４４】
経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬適合性誘導体は、例えば、シロップ、懸濁液、乳剤、錠剤またはカプセルのような、固体または液体調合物の形態で投与することができる。
【００４５】
液体調合物は、溶液または懸濁液の形態で、適切な液体ビヒクル（例えば、水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、油）に加えて活性成分を含有する。
【００４６】
これらは、着色剤および芳香剤も含有し得る。
【００４７】
錠剤は、通常の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロールおよびセルロースを含有し得る。
【００４８】
硬質および軟質ゼラチンカプセルは、標準的な操作により製造することができる。
【００４９】
非経口調合物は、溶液または懸濁液の形態で活性成分を含有し、滅菌水性担体または適切な油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ごま油またはレシチンなど）を用いて製造される。
【００５０】
鼻適用については、エーロゾル、滴剤、ゲルまたは粉末を適用することができる。エーロゾルは、密閉容器内に、水溶液、非水系溶液、水性懸濁液または非水系懸濁液の形態で１回分または複数回分の用量の活性成分を含有する。
【００５１】
直腸適用については、通常の賦形剤（例えば、カカオ脂またはヤシ油）を含有する座剤を使用することができる。
【００５２】
経皮適用については、軟膏、ゲルまたは経皮パッチを使用することができる。
【００５３】
上記疾病の治療または予防に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性誘導体の用量は、この疾病の性質に依存する。成人患者の場合、約１ｍｇから１０００ｍｇ、とりわけ約２０ｍｇから約７００ｍｇの日用量が、多くの場合、適用可能である。
【００５４】
上記薬剤投与計画では、一般式（Ｉ）の化合物が毒性副作用を生じさせないと予想される。
【実施例】
【００５５】
化学的実施例
【００５６】
（実施例１）
一般式（Ｉ）の化合物の調製
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン
【００５７】
ａ）（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｖ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ
３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．２０ｇ、０．０１ｍｏｌ）および２０ｍＬのエタノールで作った溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間攪拌する。この反応混合物に、１００ｍＬの水を添加し、１０％塩酸で中和し、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で処理し、この白色結晶質材料を濾過して取り出す。１．７６ｇ（７９％）の白色結晶を得る。融点：１２５から１２６℃。
【００５８】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），５．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ）。
【００５９】
ｂ）３−フェニル−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ
（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．１１ｇ、０．００５ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５１ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）およびクロロホルム（１５ｍＬ）の混合物を１．５時間、還流条件下で加熱する。真空下で溶媒を除去し、１．１１ｇ（９２％）の薄い暗褐色の固体材料を得る。
【００６０】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ），７．３８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【００６１】
ｃ）２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）安息香酸（ＩＩ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン
２−メルカプト安息香酸（１．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、乾燥炭酸カリウム（１．６６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、エタノール（４５ｍＬ）中の３−フェニル−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．４１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、２時間、還流条件下で加熱し、真空下で蒸発させる。この白色固体残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１０％塩酸でｐＨ＝２に酸性化する。この白色結晶質材料を濾過して取り出し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄して、３．５６ｇ（９９％）の表題の酸を得る。融点：１９２から１９３℃。エタノール（１３０ｍＬ）から再結晶後、融点：１９５から１９６℃。
【００６２】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），１１．２（ブロード  ｓ．，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。
【００６３】
ｄ）塩化２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）ベンゾイル
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）安息香酸（１．７９ｇ、０．００５ｍｏｌ）と塩化チオニル（７ｍＬ）の混合物を攪拌し、１時間、還流条件下で加熱する。得られた黄色溶液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）をこれに添加し、この混合物を１０分間攪拌し、沈殿した白色結晶を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄する。１．５９ｇ（８４％）の表題の酸塩化物を得る。融点：１８２から１８３℃。
【００６４】
ｅ）２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ２
方法Ａ（図１）
塩化２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）ベンゾイル（０．６０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）、３−アミノキノリン（０．１２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｇ、０．００１７５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を攪拌し、３時間、還流条件下で加熱する。得られた黄色溶液を水（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてＣＨＣＨ３／ＭｅＯＨ  １００／１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．１３ｇ（１７％）の薄黄色の２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド・半水和物を得る。融点：８４から８５℃。
【００６５】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８２（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
（実施例２）
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝２−ナフチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン基
方法Ｂ（図１）
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）安息香酸（０．３６ｇ、０．００１ｍｏｌ）、２−アミノナフタレン（０．１６ｇ、０．００１１２ｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２２ｇ、０．００１１４ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０１４ｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌する。この反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ７／１から３／１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。生成物をジイソプロピルエーテル中で結晶させて、０．２１ｇ（４３％）の表題アミドを得る。融点：７６℃。
【００６７】
上の方法に従って、表１および２に示す実施例３から３９の化合物を調製した。
【００６８】
【表１】
2007519630.tif 000007
2007519630.tif 000008
【００６９】
【表２】
2007519630.tif 000009
2007519630.tif 000010
2007519630.tif 000011
【００７０】
（実施例４０）
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝ピラジン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ａ＝ｏ−フェニレン
方法Ｃ（図１）
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）安息香酸（０．８１ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、５分攪拌後に３−アミノキノリン（０．３５ｇ、０．００２４６ｍｏｌ）を、５分攪拌後にＮ−メチルモルホリン（０．２５ｇ、０．００２４６ｍｏｌ）を、および２分攪拌後に塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（０．６８ｇ、０．００２４６ｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、１時間、還流温度で加熱する。真空下で溶媒を除去し、この反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離剤としてｎ−へキサン／酢酸エチル  １００／５から１００／２００混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．４４ｇ（４０％）の白色表題アミドをこの半水和物の形態で得る。融点：６７から６９℃。
【００７１】
（実施例４１）
２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−（１−メチルイソキノリン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝ピリジン−３−イル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝１−メチル−３−イソキノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ａ＝ｏ−フェニレン
方法Ｅ（図２）
３−（５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−Ｎ−（１−メチルイソキノリン−３−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、乾燥炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌する。この反応混合物を氷−水混合物に注入し、沈殿した材料を濾過した取り出し、水で洗浄し、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．０４ｇ（１１％）の表題アミドを得る。融点：１１２℃。
【００７２】
同様の手法で、表３に示す実施例４２の化合物を得る。
【００７３】
【表３】
2007519630.tif 000012
【００７４】
実施例４３から４６および４９から５１の化合物は、実施例２の方法Ｂに従って調製し、実施例５３の化合物は、実施例４１の方法Ｅに従って調製した。
【００７５】
（実施例４７）
２−［３−フェニル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−
エタノール（７０ｍＬ）中の｛３−フェニル−５−クロロ−４−［２−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（０．３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４０時間攪拌し、氷水を添加しこの混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．０６８ｇ（２２％）の表題アミドを得る。融点：９５℃。
【００７６】
（実施例４８）
｛３−フェニル−５−クロロ−４−［２−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−
水酸化リチウム（０．０４５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中の｛３−フェニル−５−クロロ−４−［２−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（０．２３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌し、真空下で溶媒を除去する。残留物に水を添加し、この混合物を酢酸でｐＨ＝４に酸性化する。沈殿した結晶質材料を濾過して取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で抽出する。濾液を真空下で蒸発させて、０．１２ｇ（５３％）の表題化合物を得る。融点：１４５℃。
【００７７】
（実施例５３）
２−［３−フェニル−５−クロロ−１−（２−プロピルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−
塩化トシル（０．０６７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２−［３−フェニル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（０．１５２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に添加する。この反応混合物を１８時間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。残留物にプロピルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を封管内で５時間、４０℃で加熱し、次いで、蒸発させる。
【００７８】
残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．０５ｇ（３１％）の表題アミドを得る。融点：７０℃。
【００７９】
実施例４３から５３において調製した化合物を表４に示す。方法ＡおよびＢに従って、実施例５４から６４において調製した化合物を表５から７に表示する。
【００８０】
【表４】
2007519630.tif 000013
2007519630.tif 000014
【００８１】
【表５】
2007519630.tif 000015
2007519630.tif 000016
【００８２】
【表６】
2007519630.tif 000017
2007519630.tif 000018
【００８３】
【表７】
2007519630.tif 000019
2007519630.tif 000020
【００８４】
（実施例６５）
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝−ＣＨ２−
ａ）エチル−２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾエート（ＶＩＩ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ
３−フェニル−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８．４４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．８２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．４０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）の混合物を４時間攪拌しながら加熱する。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物に水（３００ｍＬ）を添加し、クロロホルム（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、真空下で蒸発させる。有機相を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。エタノール（１０ｍＬ）の添加でこの橙色の残留油を結晶させる。結晶を回収し、エタノール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して５．４８ｇ（４２％）の白色結晶質エステルを得る。融点：７７℃。
【００８５】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．１２（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．７５（ｍ，８Ｈ）。
【００８６】
ｂ）２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）安息香酸（ＩＩ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ
エタノール（３５ｍＬ）中のエチル−２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）ベンゾエート（５．４０ｇ、０．０１４５ｍｏｌ）の溶液に、水（３５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．６３ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を攪拌し、３時間、還流させながら加熱する。この溶液を冷却し、真空下で蒸発させる。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝３に酸性化する。この白色結晶を濾過して取り出し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、エタノール（３５ｍＬ）から再結晶させる。３．４３ｇ（６９％）の白色結晶質材料を得る。融点：１１０から１１１℃。
【００８７】
ｃ）２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２
方法Ｄ（図式１）
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）安息香酸（１．３７ｇ、０．００４ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）（２．０８ｇ、０．００４ｍｏｌ）、３−アミノ−キノリン（０．５８ｇ、０．００４ｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．９０ｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加する。この溶液を攪拌し、５０時間、還流温度で加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、真空下で蒸発させる。残留物にエタノール（１０ｍＬ）を添加し、得られた白色結晶質材料を濾過して取り出し、エタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。１．５１ｇ（８０．７％）の表題アミド（融点：１６９から１７０℃）を得る。エタノールからの再結晶後、融点：１７０℃。
【００８８】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８４（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１４Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】
実施例６６から７３の化合物は、方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに従って調製した。
【００９０】
（実施例７４）
２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝−ＣＨ２−
方法Ｅ（図２）
３−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド（０．４０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４９ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびアセトン（１５ｍＬ）の混合物を攪拌し、６時間、還流させながら加熱する。真空下で溶媒を除去し、残留物に水（２５ｍＬ）を添加する。得られた白色結晶質材料を濾過して取り出し、水（２０ｍＬ）で洗浄する。０．７０ｇ（９６％）の表題アミドを得る。エタノールからの再結晶後、融点：１９９から２００℃。
【００９１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８４（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例７５から７７の化合物は、方法ＤまたはＥに従って調製した。
【００９３】
実施例６５から７７の化合物のデータを表８および９に表示する。
【００９４】
【表８】
2007519630.tif 000021
2007519630.tif 000022
【００９５】
【表９】
2007519630.tif 000023
実施例７８から８１の化合物は、方法Ｂに従って調製した。これらのデータを表１０に表示する。
【００９６】
【表１０】
2007519630.tif 000024
【００９７】
（実施例８２）
２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルフィニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝２−ナフチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｓ＝Ｏ、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ａ＝ｏ−フェニレン
３−クロロ過安息香酸を５℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルベンズアミド（０．２２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、エーテルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で蒸発させる。残留物にジイソプロピルエーテルを添加し、結晶を濾過して取り出す。０．１２ｇ（５１％）の表題化合物を得る。融点：１９５℃。
【００９８】
（実施例８３）
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＣＨ＝、Ｙ＝ＣＨ＝、Ａ＝ｏ−フェニレン
ａ）塩化（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（Ｘ）
３−フェニル−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．６３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびトルエン（７５ｍＬ）の混合物を攪拌し、２４時間、還流させながら加熱する。冷却後、得られた結晶質材料を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。５．３６ｇ（７１％）のホスホニウム塩を得る。融点：＞２６５℃。
【００９９】
ｂ）２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］安息香酸エチル（ＶＩＩａ）
塩化（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（７．８６ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、これに、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（１．２５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ホルミル安息香酸エチル（２．７８ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）の溶液を添加する。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、氷水（１５０ｍＬ）に注入し、１０％塩酸で中和し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。エーテルのほかに不純物として酸化トリフェニルホスフィンを含有する、９．８１ｇの粗生成物を得る。この生成物を、事前精製なしで酸に加水分解する。
【０１００】
ｃ）２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］安息香酸（ＩＩａ）
エタノール（３０ｍＬ）中の２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］安息香酸エチル（９．８１ｇ、酸化トリフェニルホスフィンで汚染されているもの）の混合物に、水（３０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．７５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、２時間、還流させながら加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出する。ｐＨ＝３になるまで水性相に１０％塩酸を添加し、ジクロロメタン（３ｘ３５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）から結晶させる。エタノールからの再結晶後に２．４０（４５％）のオフホワイトの結晶を得る（Ｅ異性体）。融点１６１から１６３℃。
【０１０１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９０（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０（ブロード  ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
ｄ）２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
方法Ａ（図１）
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］安息香酸（Ｅ異性体、１．０１ｇ、０．００３ｍｏｌ）と塩化チオニル（７ｍＬ）の混合物を攪拌し、２時間、還流させながら加熱する。この溶液を真空下で蒸発させ、残留物に３−アミノキノリン（０．４３ｇ、０．００３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０７ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加する。この溶液を攪拌し、５時間、還流させながら加熱し、水（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および水（２ｘ５０ｍＬ）で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶離剤としてＣＨＣＨ３／ＭｅＯＨ  １００／１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．３５ｇ（２５％）の橙色結晶質アミドを得る。融点：１９７から２０１℃。（Ｅ異性体）
【０１０３】
（実施例８４）
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン；
ａ）２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］安息香酸（ＩＩｂ）
９６％エタノール（５０ｍＬ）に溶解した２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］安息香酸（０．７０ｇ、０．００２０７ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．１５ｇ）の存在下、３５℃、１ｂａｒ圧のもとで水素化する。触媒を濾過して取り出し、真空下で溶媒を除去する。０．７０ｇの酸を淡黄色の油の形態で得る。
【０１０４】
ｂ）２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
方法Ｃ（図１）
２−［２−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］安息香酸（ＩＩｃ、０．７０ｇ、０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、３−アミノキノリン（０．２９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加し、次いで３分攪拌した後に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加し、次いで５分攪拌した後に、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（０．５５ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加する。この白色懸濁液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、３時間、還流温度で加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水（１００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）を添加し、有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。黄色の残留油（０．９５ｇ）を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １００／１０から１００／１４０  溶媒混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。０．３８ｇ（４１％）の白色結晶質アミドを得る。融点：１３９から１４０℃。
【０１０５】
（実施例８５）
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
Ａｒ＝３−ピリジル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン
ａ）塩化（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）トリフェニルホスホニウム塩酸塩（Ｘ）
塩酸３−（５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２．７８ｇ、０．０１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）およびキシレン（５０ｍＬ）の混合物を攪拌し、１８時間、還流条件下で加熱する。冷却後、沈殿した結晶を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。４．０ｇ（６８．２％）の白色のホスホニウム塩を得る。
【０１０６】
ｂ）２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−安息香酸エチル（ＶＩＩａ）
塩化（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）トリフェニルホスホニウム塩酸塩（Ｘ、５．６８ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、これに、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（１．０４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ホルミル安息香酸エチル（１．８７ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、氷水（１５０ｍＬ）に注入する。沈殿した結晶を濾過して取り出し、水（２５ｍＬ）で洗浄する。１．５９ｇ（４０．７％）の表題エステルを得る。エタノールからの再結晶後、融点：１０２から１０３℃（Ｅ−異性体）。
【０１０７】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），６．９１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】
ｃ）２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−安息香酸（ＩＩａ）
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−安息香酸エチル（ＶＩＩｂ、０．９４ｇ、０．００２５ｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物に、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、２時間、還流させながら加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を１０％塩酸溶液でｐＨ＝３に酸性化する。得られた結晶を濾過して取り出し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。０．６６ｇ（７７．６％）の表題の酸を得る。融点１８３から１８５℃（Ｅ異性体）。
【０１０９】
ｄ）２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−安息香酸（ＩＩｂ）
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル］−安息香酸（ＩＩｂ、０．６６ｇ、０．００１９４ｍｏｌ）を、実施例８４ａ）において説明した方法に従って水素化する。０．５０ｇの表題の酸を淡黄色の油の形態で得る。Ｒｆ  ０．４５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９／１）。
【０１１０】
ｅ）２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）
方法Ｃ（図１）
２−［２−（５−クロロ−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］安息香酸（ＩＩｃ、０．９７ｇ、０．００２８ｍｏｌ）および３−アミノキノリン（０．４０ｇ、０．００２８ｍｏｌ）から出発し、実施例８４ｂ）において説明した方法に従って、０．２５ｇ（１８．４％）の白色結晶質表題アミドを得る。融点：１４２から１４４℃。
【０１１１】
（実施例８６）
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ナフタレン−２−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝２−ナフチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ｏ−フェニレン；
ａ）エチル−２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（ＶＩＩ）
エタノール（４０ｍＬ）中の３−フェニル−５−クロロ−４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０３ｇ、０．００８４４ｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ安息香酸エチル（１．３９ｇ、０．００８４４ｍｏｌ）、乾燥炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を攪拌し、２時間、還流させながら加熱する。真空下で溶媒を除去し、残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０％塩酸溶液で中和し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物をエタノールから再結晶させる。０．５（１６％）の白色結晶質エステルを得る。融点：１２３℃。
【０１１２】
ｂ）２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］安息香酸（ＩＩ）
エチル−２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（ＶＩＩａ、１．０２ｇ、０．００２７６ｍｏｌ）を、実施例６５ｂ）において説明した方法に従って加水分解する。０．８０ｇ（８５％）の白色で結晶質の酸を得る。エタノールから再結晶後、融点：１９２から１９３℃。
【０１１３】
ｃ）２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ナフタレン−２−イルベンズアミド（Ｉ）
方法Ｃ（図１）
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］安息香酸（ＩＩａ、０．９６ｇ、０．００２８ｍｏｌ）および２−アミノナフタレン（０．４４ｇ、０．００３１ｍｏｌ）から出発し、実施例８４ｂ）において説明した方法に従って、０．３０ｇ（２３％）の白色結晶質アミドを得る。融点：８３から８５℃。
【０１１４】
（実施例８７）
３−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−キノリン−３−イルプロピオンアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２、Ａ＝ＣＨ２ＣＨ２
３−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）プロピオン酸（０．７５ｇ、０．００２５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）（１．３０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、３−アミノキノリン（０．３６ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．５６ｇ、０．００４３７５ｍｏｌ）を添加する。この溶液を攪拌し、２４時間加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、および水（２ｘ５０ｍＬ）で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／１から１００／１０  溶媒混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。得られた材料をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）から結晶させる。０．８９ｇ（８４．７％）の表題アミドを半水和物の形態で得る。融点：１５６から１５７℃。
【０１１５】
（実施例８８）
５−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンカルボン酸Ｎ−キノリン−３−イルアミド（Ｉ）Ａｒ＝フェニル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝−ＣＨ２−、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−
５−（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンカルボン酸（０．８８ｇ、０．００３ｍｏｌ）および３−アミノキノリン（０．４３ｇ、０．００３ｍｏｌ）から、実施例８７において説明した方法に従って、１．５ｍｏｌの結晶水を含有する０．７３ｇ（５４％）の淡黄色アミドを得る。融点：５３から５５℃。
【０１１６】
（実施例８９）
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＮＭｅ、Ｙ＝−ＣＨ２−
ａ）２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸エチル（ＶＩＩ）  Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＮＭｅ
１０℃で攪拌しながら２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］安息香酸エチル（１．２８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−ホルムアルデヒド（１．０４ｇ、３４．６４ｍｏｌ）および酢酸（３５ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を２５℃で２０時間攪拌し、次いで、２５％水酸化ナトリウム溶液（９０ｍＬ）と氷水（１１０ｍＬ）の混合物に注入し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。１．０９ｇ（８２％）の表題エステルを得る。［Ｍ−Ｈ］＋  ３８４。
【０１１７】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．８３（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ３），４．１９（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸（ＩＩ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＮＭｅ
エタノール（５ｍＬ）中の２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸エチル（０．９９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を攪拌し、４時間、還流させながら加熱する。この混合物を冷却し、真空下で蒸発させる。残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。０．７９ｇ（９１．８％）の表題の酸を得る。［Ｍ−Ｈ］＋  ３５６。
【０１１９】
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ３），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，７Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
ｃ）２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］−Ｎ−キノリン−３−イルベンズアミド（Ｉ）Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝３−キノリニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝ＮＭｅ、Ｙ＝ＣＨ２
方法Ｄ（図１）
２−［（３−フェニル−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］安息香酸（０．７９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）（１．５５５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（０．３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．５０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を攪拌し、８８時間、還流させながら加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物にエタノール（５ｍＬ）を添加し、この淡黄色結晶質材料を濾過して取り出し、エタノール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄する。０．６９ｇ（６４．５％）の表題アミドを得る。融点：１７９から１８０℃。
【０１２１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．８０（ｓ，３Ｈ，１−ＣＨ３），４．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ３），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
【表１１】
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中間体の調製
【０１２３】
【表１２】
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【０１２４】
【表１３】
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【０１２５】
【表１４】
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【０１２６】
【表１５】
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【０１２７】
【表１６】
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【０１２８】
生物学的スクリーニング法
オレキシン−１受容体とオレキシン−２受容体の両方に対する化合物の親和性を判定するために、インビトロ放射リガンド結合アッセイを使用した。
【０１２９】
ｈｒ−１２５Ｉ−オレキシン−Ａ放射リガンド競合（置換）試験の枠内で、ヒト組換えオレキシン−１（ｈｒ−ＯＸ−１）受容体またはヒト組換えオレキシン−２（ｈｒ−ＯＸ−２）受容体のいずれかを有する高純度の原形質膜の存在下、固定濃度のｈｒ−１２５Ｉ−オレキシン−Ａを漸増濃度の非標識試験化合物とともにインキュベートする。原形質膜に対するｈｒ−１２５Ｉ−オレキシン−Ａの特異的結合を、非標識化合物の各濃度において測定し、このようにして競合曲線を作成する。特異的結合の５０％を置換する非標識化合物の濃度（ＩＣ５０）を計算する。競合的相互作用の場合の非標識化合物の結合親和定数（ＫＩ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（ＫＩ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ＊ＫＤ））に従って計算する。受容体に対する非標識化合物の親和性は、１／ＫＩである。
【０１３０】
オレキシン受容体を含有する高純度原形質膜画分のインビトロ細胞培養および調製
ヒト組換えオレキシン−１またはオレキシン−２受容体蛋白を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−ｈｒ−ＯＸ−１細胞またはＣＨＯ−ｈｒ−ＯＸ−２細胞）の培養を細胞培養培地（４０ｍｇ／Ｌ  プロリン、２０ｍｇ／Ｌ  ゲンタマイシン、３００ｍｇ／Ｌ  ゲネチシンおよび１０％透析ウシ胎仔血清を補足した、ＭＥＭ培地）において行った。
【０１３１】
本発明者らは、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体蛋白が富化された原形質膜画分の新規分離方法を考え出した。
【０１３２】
付着細胞をＧｒｅｉｎｅｒフラスコ（１７５ｃｍ２）にプレーティングした。４から６日後、培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、２０ｍＬ／フラスコ）中で細胞を掻き取った。この細胞浮遊液を１，０００ｇで５分間（４℃）遠心分離した。得られたペレットを再び懸濁させ、テフロン製乳棒で均質化し（４℃）、次いで、不連続ショ糖密度勾配に積層し、１０５，０００ｇで遠心分離した。１４％スクロース層と３４％スクロース層の界面に堆積した原形質画分を分離し、１０５，０００ｇでの６０分間（４℃）のさらなる遠心分離段階によりペレット化した。最終ペレットを結合アッセイバッファに再び懸濁させ、放射リガンド試験の日まで−８０℃で保管した。
【０１３３】
インビトロ１２５Ｉ−オレキシン−Ａ結合
１２５Ｉ−オレキシン−Ａ競合結合試験のために、ｈｒ−オレキシン−１受容体またはｈｒ−オレキシン−２受容体のいずれかを含有する細胞膜画分のアリコートを、結合アッセイバッファ中、２５℃で６０分間、１２５Ｉ−オレキシン−Ａとともにインキュベートした。両ケースとも１μＭ  ｈｒ−オレキシン−Ａにより非特異的結合を規定した。
【０１３４】
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１Ｍの濃度で溶解した。各サンプルが、受容体結合反応混合物中、最終濃度１％のＤＭＳＯを含有するように、原液（１００％ＤＭＳＯ）と結合アッセイバッファから系列希釈系列を調製した。インキュベーション後、ＳＫＡＴＲＯＮセル・ハーベスタを使用してサンプルをＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタに通して濾過し、フィルタを５ｍＬの氷冷バッファで洗浄した。フィルタに残留する放射活性をガンマカウンタ（Ｗａｌｌａｃ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｍｍａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  １４７０  Ｗｉｚａｒｄ）でカウントした。
【０１３５】
略記：
ＥＧＴＡ    エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
Ｔｒｉｓ    トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＨＥＰＥＳ    Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
【国際調査報告】
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