(57)【要約】  本発明は、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）の三半水和物、新規な低級水和物および無水物形態、それらの調製方法、およびこれらの形態を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．４±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）の三半水和物結晶形。
【請求項２】
１０．７±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項３】
１４．２±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項４】
１５．２±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項５】
２１．４±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項６】
２９．２±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項７】
３０．６±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項８】
５．４±０．１°、１０．７±０．１°、１４．２±０．１°、１５．２±０．１°、２１．４±０．１°、２９．２±０．１°および３０．６±０．１°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの三半水和物結晶形。
【請求項９】
セフジニル１分子当たり水３．５モルを含む、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
水の含有量が１４重量％である、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１１】
６．０±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１２】
８．０±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１３】
１１．９±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１４】
１５．９±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１５】
２２．４±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１６】
２３．０±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１７】
６．０±０．１°、８．０±０．１°、１１．９±０．１°、１５．９±０．１°、１６．４±０．１°、２２．４±０．１°および２３．０±０．１°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの低級水和物形態。
【請求項１８】
水の含有量が６．１重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項１９】
水の含有量が６．０重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２０】
水の含有量が５．８重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２１】
水の含有量が５．７重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２２】
水の含有量が５．５重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２３】
水の含有量が４．９重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２４】
水の含有量が４．４重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２５】
水の含有量が３．８重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２６】
水の含有量が１．７重量％である、請求項１７に記載の低級水和物形態。
【請求項２７】
５．５±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項２８】
１０．９±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項２９】
１２．６±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３０】
１４．７±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３１】
１６．６±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３２】
２１．８±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３３】
２７．３±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３４】
５．５±０．１°、１０．９±０．１°、１２．６±０．１°、１４．７±０．１°、１６．６±０．１°、２１．８±０．１°および２７．３±０．１°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの無水物形態。
【請求項３５】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項８または９に記載の三半水和物形態を含む薬剤組成物。
【請求項３６】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項１７に記載のいずれかの低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項１８に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項３８】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項１９に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項３９】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２０に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４０】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２１に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４１】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２２に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４２】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２３に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４３】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２４に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４４】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２５に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４５】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項２６に記載の低級水和物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４６】
薬剤として許容される担体との組合せにおいて、請求項３４に記載の無水物結晶形を含む薬剤組成物。
【請求項４７】
請求項８に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項４８】
請求項９に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項４９】
請求項１７に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５０】
請求項１８に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５１】
請求項１９に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５２】
請求項２０に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５３】
請求項２１に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５４】
請求項２２に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５５】
請求項２３に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５６】
請求項２４に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５７】
請求項２５に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５８】
請求項２６に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【請求項５９】
請求項３４に記載の結晶形を含む、薬剤として許容される組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）の三半水和物、無水物および新規な低級水和物の各形態、それらの調製方法、ならびにこの新規な形態を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）（以降、「セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）」と称する）は、セファロスポリン系における半合成経口抗生物質である。セフジニルは、米国において、カプセルおよび経口懸濁液剤形において、オムニセフ（Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））として販売されている。オムニセフ（登録商標）は、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、ヘモフィリス感染症、モラキセラカタラーリス、大腸菌、クレブシエラ属、およびプロテウスミラビリスを含めた広範囲の細菌に対して活性である。セフジニルの製剤は、米国特許第４５５９３３４号（１９８５年１２月１７日発行）において初めて開示され、セフジニルの市販形態の製剤（Ｃｒｙｓｔａｌ  ＡまたはＦｏｒｍ  Ｉ）は、米国特許第４９３５５０７号（１９９０年６月１９日発行）において初めて開示された（いずれも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００３】
水和物は、化学的および熱力学的安定性が異なる医学用固体の重要なクラスである。これらの性質は、化合物の剤形を選択する時の重要な基準である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、セフジニルの三半水和物、無水物および新規な低級水和物形態ならびに薬剤組成物およびその使用を提供する。セフジニルのこれらの形態ならびにそれらの塩およびエステルを含む薬剤組成物は、肺炎レンサ球菌およびヘモフィリス感染症等の細菌感染症の治療において有用である。
【０００５】
本発明は、セフジニルの三半水和物、無水物、およびその他の同形低級水和物形態を記載する。
【０００６】
一実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、５．４±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターン（以降、ＰＸＲＤパターン）における特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、１０．７±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、１４．２±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、１５．２±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、２１．４±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、２９．２±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、３０．６±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【００１３】
さらに別の実施形態において、本発明は、セフジニル１分子当たり水３．５モル（約１４重量％の水）を含み、５．４±０．１°、１０．７±０．１°、１４．２±０．１°、１５．２±０．１°、２１．４±０．１°、２９．２±０．１°および３０．６±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、セフジニルの新規な三半水和物結晶形を記載する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、１．７重量％〜６．１重量％の水の含有量を有するセフジニルの同形低級水和物結晶形を記載する。本発明の低級水和物は、６．０±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、８．０±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、１１．９±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、１５．９±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、１６．４±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、２２．４±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、２３．０±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する低級水和物を記載する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、１．７重量％〜６．１重量％の水を含み、６．０±０．１°、８．０±０．１°、１１．９±０．１°、１５．９±０．１°、１６．４±０．１°、２２．４±０．１°および２３．０±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する、低級水和物を記載する。
【００２２】
さらに別の実施形態において、本発明は、５．５±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、１０．９±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、１２．６±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、１４．７±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２６】
さらに別の実施形態において、本発明は、１６．６±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、２１．８±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、２７．３±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００２９】
さらに別の実施形態において、本発明は、５．５±０．１°、１０．９±０．１°、１２．６±０．１°、１４．７±０．１°、１６．６±０．１°、２１．８±０．１°および２７．３±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有するセフジニルの新規な無水物結晶形を記載する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、薬剤として許容される担体との組合せにおいて、本発明のセフジニルの三半水和物形態を含む薬剤組成物に関する。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬剤として許容される担体との組合せにおいて、本発明のセフジニルのいずれかの低級水和物形態を含む薬剤組成物に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、薬剤として許容される担体との組合せにおいて、本発明のセフジニルの無水物形態を含む薬剤組成物に関する。
【００３３】
その他の実施形態は、本発明のいずれかの薬剤組成物を投与することにより、細菌感染症を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、三半水和物等のセフジニルの水和物形態、セフジニルの無水物形態、およびセフジニルの同形低級水和物形態に関する。
【００３５】
一般に、結晶性有機物質は、それらの結晶格子内に異なる量の溶媒を含む。本明細書において使用される水和物は、溶媒が水である有機物質の結晶形として定義される。水和物および無水結晶形は、ＰＸＲＤおよび単結晶Ｘ線回折により測定されるそれらのＸ線回折パターンにより特徴付けられる。水和物は、その他の水和物を形成するために溶媒和または脱溶媒和することができる。図１は、セフジニルの三半水和物形態に対する単結晶Ｘ線回折である。セフジニルの４分子（大構造）に対しては、セフジニル１分子当たり水３．５モルを表す、格子（個々の点）内に１４分子の水が存在する。セフジニルは、また、水のモル含有量における相当な変化にもかかわらず、同じＰＸＲＤパターンを維持するいくつかの低級水和物形態において存在することが予期に反して分かった。これらの低水和物形態は、また、それらが、空間群対称および格子パラメータで定義されるように、元の結晶の三次元秩序を保持しつつ、格子において水の可変量を有するので、同形（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）または同型（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ）水和物といわれる。図３は、この同形低級水和物の１つの単結晶Ｘ線回折であり、セフジニルの４分子（大構造）に対して、セフジニル１分子当たり水０．８モルを表す、格子（個々の点）内に５分子の水が存在することを示す。
【００３６】
ＰＸＲＤは、２ｋＷ標準焦点Ｘ線管およびペルチエ冷却ゲルマニウム固相検出器（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を備えたＸＤＳ−２０００／Ｘ線回折計を使用して、セフジニルの試料について行った。データは、ＤＭＳＮＴソフトウェア（バージョン１．３７）を使用して処理した。Ｘ線源は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作される銅フィラメントであった。ゴニオメーターの配置は、コランダム標準を使用して毎日チェックされた。試料は、ゼロバックグラウンドプレート上の薄層内に置き、２〜４０°２θの範囲にわたって毎分２°２θの速度で連続的に走査した。
【００３７】
特徴的ＰＸＲＤパターンピーク位置は、±０．１°の許容変動を伴う角度位置（２θ）に関して報告されている。この許容変動は、米国薬局方１８４３〜１８８４頁（１９９５年）で定められている。±０．１°の変動は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する時に使用することを意図している。実際には、一方のパターンからの回折パターンピークに、測定されたピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）の範囲が割り当てられ、ピーク位置のそれらの範囲が重複する場合、この２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有するものとみなす。例えば、１つのパターンからの回折パターンピークが５．２°のピーク位置を有すると判定する場合、比較のためには、許容変動により、このピークに５．１°〜５．３°の範囲における位置を割り当てることが可能になる。他方の回折パターンからの比較ピークが５．３°のピーク位置を有すると判定する場合、比較のためには、許容変動により、このピークに５．２°〜５．４°の範囲における位置を割り当てることが可能になる。ピーク位置の２つの範囲（すなわち、５．１°〜５．３°および５．２°〜５．４°）の間には重複が存在するので、比較される２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有するものとみなされる。
【００３８】
図２、４および５は、それぞれ、セフジニルの三半水和物、同形低級水和物、および無水物形態の異なるＰＸＲＤパターンを示す。図２において示される通り、セフジニルの各分子に対して水３．５モル（約１４重量％の水）を含む、セフジニルの三半水和物結晶形は、５．４±０．１°、１０．７±０．１°、１４．２±０．１°、１５．２±０．１°、２１．４±０．１°、２９．２±０．１°および３０．６±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを示す。上側の線は、単結晶データから得られる予測パターンを表し、下側の線は実験パターンである。図４は、６．０±０．１°、８．０±０．１°、１１．９±０．１°、１５．９±０．１°、１６．４±０．１°、２２．４±０．１°および２３．０±０．１°の２θ値にＰＸＲＤパターンにおける特徴ピークを有する同形低級水和物を示す。上側の線は、単結晶データから得られる予測パターンを表し、下側の線は、実験パターンであり、三半水和物の場合と同様、予測パターンは実験的に得られたパターンと良く一致する。上で述べたように、これらの同形低級水和物は、１．７重量％〜６．１重量％の異なる水の含有量を有するが、類似の粉末Ｘ線回折パターンを維持する。図６は、１つが約６％の水を有し、もう１つが約４％の水を有する（セフジニル１分子当たり１．５モルおよび０．８モル）、本発明の２つの同形低級水和物から得られるＰＸＲＤパターン間の類似性を示す。ゼロ％の水を含む、セフジニルの新規な無水物結晶形は、５．５±０．１°、１０．９±０．１°、１２．６±０．１°、１４．７±０．１°、１６．６±０．１°、２１．８±０．１°および２７．３±０．１°の２θ値に粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを示す（図５）。
【００３９】
動的水分収着／脱離重量分析（以降、ＤＭＳＧ）は、同形低級水和物に対して行った。真空水分はかり（ＭＢ  ３００Ｇ、ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、水分収着および脱離を検討するために使用した。試料は、初めに、真空下で、５０℃で乾燥して一定重量とした。相対湿度は、１０％ずつ９０％まで増加した。試料重量が未変化のままであった場合（すなわち、≦３ｍｇ／１５分の変化）、水分含有量を記録した。はかりは、実験前に較正され、相対湿度測定の精度は、ポリビニルピロリドンＫ９０で検証した。図７は、本発明の水和物の水分脱離等温線を示す。例えば、４０％から５０％への相対湿度変化に見られる急激な段差は、結晶が相変化を受ける時、すなわち、結晶構造が変化する時に起こる。相対的に平坦な領域は、１つだけの相、すなわち、結晶構造が変化せず、より物理的に安定な相を表す。１０％〜ほぼ４０％までの相対湿度の増加は、セフジニルの一連の低級水和物形態をもたらす。本発明の対象物である新規な低級水和物形態は、変動するが同じ結晶構造およびＰＸＲＤパターンを維持した（図６を参照）。４０％〜５０％までの相対湿度の増加は結晶構造変化を引き起こし、５０％〜９０％までの相対湿度のさらなる増加は、約１４重量％の水を含む、セフジニルの三半水和物形態に相当する結晶のより安定な相の形成を引き起こした。
【００４０】
表１は、相対湿度の変化に対するセフジニルの異なる水和物形態の重量変化をまとめたものである。重量変化は、水の含有量の割合および計算された水の理論モル含有量で表される。
【００４１】
【表１】
2007529521.tif 000002
2007529521.tif 000003
【００４２】
（薬剤組成物）
本発明の治療方法および薬剤組成物に従って、化合物は、単独またはその他の薬剤と組み合わせて投与することができる。化合物を使用するに当たって、任意の特定の患者に対する特定の治療的に有効な投与量水準は、治療される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；投与の時間；投与経路；使用される化合物の排出速度；治療期間；ならびに使用される化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤等のファクターに依存する。化合物は、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、またはそれらの組合せを含む単位剤形において、経口的に、非経口的に、鼻腔内に、直腸に、膣に、または局所に投与することができる。「非経口的」という用語は、注入ならびに皮下、静脈内、筋肉内、および胸骨内注射を含む。
【００４３】
前記化合物の非経口投与の水性または油性懸濁液は、分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を用いて製剤することができる。本発明は、本発明の固体形態、例えば、三半水和物および同形低級水和物が懸濁製品に製剤できることを認識するものである。注射用製剤は、希釈剤または溶媒における注射用溶液または懸濁液とすることができる。使用される許容される希釈剤または溶媒は、水、生理食塩水、リンガー溶液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸等の脂肪酸、およびモノグリセリドまたはジグリセリド等の不揮発性油である。
【００４４】
非経口的に投与される化合物の効果は、それらの放出速度を緩やかにすることにより延長することができる。特定の化合物の放出速度を緩やかにするための１つの方法は、化合物の難溶性結晶形、さもなければ非水溶性形態の懸濁液を含む注射用デポー剤形を投与することである。化合物の放出速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、その物理的状態に依存する。特定の化合物の放出速度を緩やかにするための別法は、油性溶液または懸濁液として化合物を含む注射用デポー剤形を投与することである。特定の化合物の放出速度を緩やかにするためのさらに別の方法は、リポソーム、またはポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ酸無水物等の生分解性ポリマー内に取り込まれた化合物のマイクロカプセルマトリックスを含む注射用デポー剤形を投与することである。薬剤対ポリマーの比およびポリマーの組成により、薬剤放出速度は調節することができる。
【００４５】
経皮貼布も、化合物の制御送達を実現することができる。放出速度は、速度調節膜の使用により、またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を取り込むことにより緩やかにすることができる。逆に、吸収エンハンサーは、吸収を増加させるために使用することができる。
【００４６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。これらの固体剤形においては、活性化合物は、スクロース、ラクトース、澱粉、微結晶セルロース、マンニトール、タルク、二酸化珪素、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤を場合により含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬は、また、緩衝剤を含むことができ、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングまたはその他の放出調節コーティングで調製することができる。粉末およびスプレーは、また、タルク、二酸化珪素、スクロース、ラクトース、澱粉、またはそれらの混合物等の賦形剤を含むこともできる。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンまたはその代替物等の通常の噴射剤をさらに含むことができる。
【００４７】
経口投与のための液体剤形としては、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、および水等の不活性希釈剤を含むエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料剤等の補助剤を含むこともできる。液体剤形は、また、軟質弾性カプセル内に含まれてもよい。
【００４８】
局所剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および経皮貼布が挙げられる。化合物は、必要に応じて、滅菌状態下で、担体および任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合される。これらの剤形は、また、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含むこともできる。直腸または膣投与のための座薬は、化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸または膣においては液体であるココアバターまたはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。点眼薬、眼軟膏剤、粉末および溶液を含む眼薬製剤も、本発明の範囲内にあるものと企図している。
【００４９】
（セフジニルのＦｏｒｍ  Ｉ）
純粋なセフジニルは、セフジニルを含む溶液を室温で、または加温下で酸性化し、それによって溶液の結晶析出を行うことにより得ることができる。
【００５０】
セフジニルを含む溶液の適当な例としては、例えば、セフジニルのアルカリ金属塩の水溶液を挙げてもよい。セフジニルを含む溶液は、活性炭、非イオン吸着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにかけた後に、必要に応じて、酸性化される。酸性化方法は、塩酸等の酸を、好ましくは、室温〜４０℃、より好ましくは、１５℃〜４０℃の温度範囲において添加することにより実施することができる。添加すべき酸の量は、好ましくは、溶液のｐＨ値を約１〜約４とする。
【００５１】
純粋なセフジニルは、また、セフジニルをアルコール（好ましくは、メタノール）に溶解し、この溶液を、加温（好ましくは、４０℃より下）下で、好ましくは、前記溶液の温度と殆ど同じ温度で加温された水の添加後に、ゆっくりと攪拌し続け、次いで、この溶液を室温まで冷却し、それを放置することにより得ることもできる。
【００５２】
セフジニルの結晶化中は、飽和を僅かに超える量を保持することが好ましい。前述の方法により得られるセフジニルは、濾過により回収し、通常の方法により乾燥することができる。
【００５３】
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）（２９．５５ｇ）は、水（３００ｍｌ）に添加することができ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調整することができる。得られた溶液は、活性炭のカラムクロマトグラフィーにかけ、２０％水性アセトンで溶出することができる。画分はまとめ、５００ｍｌの容量まで濃縮する。得られた溶液のｐＨは、３５℃で４Ｎ塩酸で１．８に調整する。得られた沈殿物は、濾過により回収し、水で洗浄、乾燥し、７−［２−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）を得る。
【００５４】
あるいはまた、メタノール（１０ｍｌ）における７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）（０．５ｇ）の溶液に、３５℃で、加温水（３５℃；１．５ｍｌ）を滴状添加することができ、得られた溶液は、３分間ゆっくりと攪拌後、室温に放置する。得られた結晶は濾過により回収し、水で洗浄後、乾燥し、結晶として７−［２（２−３−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）を得る。
【００５５】
セフジニルの三半水和物形態は、１：１のエタノール：酢酸エチル溶液においてセフジニル（約０．８ｇ）を懸濁させることにより調製した（５ｍｌのビーカーを使用した）。この懸濁液に、約６滴の濃Ｈ２ＳＯ４を間欠的に超音波処理しながら添加した。溶液は最初透明になり、次いで、淡黄色の厚いゲルが形成された。このゲルに２滴の水を添加し、ゲルを漏斗に移し、ゲルを洗浄しようと試みると、白色懸濁液が形成された。この白色懸濁液を遠心分離管に移し、遠心分離にかけた。２相が分離した。水性層を捨て、さらに水を添加し、渦巻き混合し、遠心分離にかけた。この手順を水性層のｐＨが約３．５になるまで繰り返した。次いで固体を分析した。
【００５６】
三半水和物形態を作製するための別法は、１：１のエタノール：酢酸エチル溶液においてセフジニル（約０．８ｇ）を懸濁させることである（５ｍｌのビーカーを使用した）。この懸濁液に約６滴の濃Ｈ２ＳＯ４を間欠的に超音波処理しながら添加した。溶液は、最初透明になり、次いで、淡黄色の厚いゲルが形成された。このゲルに２滴の水を添加し、このゲルを以下のように遠心分離管に移した：各１４ｍｌ管に、９ｍｌの水を添加し、次いで十分なゲルを添加して１２ｍｌとし、２ｍｌの水を添加して１４ｍｌとした。そのような管を６個用意した。各管において白色懸濁液が形成された。この白色懸濁液を遠心分離にかけた。２相が分離した。水性層を捨て、さらに水を添加し、渦巻き混合し、遠心分離にかけた。この手順を水性層のｐＨが約３．５になるまで繰り返した。次いで固体を分析した。
【００５７】
セフジニルの低級水和物形態は、試料量に応じて、三半水和物を７５℃で３０分間加熱するか、または３〜２４時間風乾することにより生成した。
【００５８】
以上は本発明の単なる例示であって、本発明を開示した実施形態に限定しようとするものではない。当業者にとって自明な改変および変更は、添付の特許請求の範囲において規定する本発明の範囲および性質に含まれるものと考える。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】セフジニルの三半水和物形態の単結晶Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】セフジニルの三半水和物形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】セフジニルの低級水和物形態の単結晶Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】セフジニルの低級水和物形態の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】無水物セフジニルの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】セフジニルの２つの低級水和物形態の２つの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】セフジニル水和物の脱離等温線を示すＤＭＳＧ分析を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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