(57)【要約】  本発明は、医薬物質として１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミド（リカルバゼピンとも称する。）を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項２】
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む修飾放出型顆粒を有する崩壊錠である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドが、修飾放出型顆粒の６０〜９０重量％の量で上記顆粒中に存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１５０から３００μｍの中央粒子サイズ（median particle size）を有する１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記修飾放出型顆粒が、遅延剤として、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される少なくとも１個のポリマーを含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリメタクリレートおよびエチルセルロースを含み、ここで前記ポリメタクリレートが、修飾放出型顆粒の５〜２５重量％の量で上記顆粒中に存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリメタクリレートおよびエチルセルロースを含み、ここで前記エチルセルロースが、修飾放出型顆粒の２〜１０重量％の量で上記顆粒中に存在する、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物全体の５０〜８０重量％の量で１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
微結晶セルロースを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤として少なくとも１個の天然デンプンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
崩壊剤としてトウモロコシデンプンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、指示される５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、３７℃での標準的インビトロ溶解試験で、使用するとき該１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドの７０〜９０％が６時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む制御放出型経口用医薬組成物であって、指示される５００ｍｇの剤形について、約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、３７℃での標準的インビトロ溶解試験で、使用するとき該１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドの８０〜９０％が６時間以内に放出される、制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１４】
食物の影響のない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１５】
１日１回の投与に適する、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドおよび遅延剤として少なくとも１個のポリマーを含む、修飾放出型顆粒を有する崩壊錠。
【請求項１６】
少なくとも１個のポリマーが、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される、請求項１５に記載の崩壊錠。
【請求項１７】
食物の影響のない、請求項１５または１６に記載の崩壊錠。
【請求項１８】
投与後約４時間から２５時間でプラトー特性を示す、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを含む制御放出型経口用医薬組成物。
【請求項１９】
感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、請求項１から１８のいずれか一項に定義の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドおよび賦形剤の使用。
【請求項２０】
感情障害の処置のために１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを経口投与する方法であって、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミド治療の必要な患者に、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を１日１回経口投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬物質として１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミド（本明細書中、“リカルバゼピン（licarbazepine）”とも称する）を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
本明細書で用いるリカルバゼピンなる用語は、(S)−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドおよび(R)−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドのラセミ混合物を示す。
【０００３】
本発明において、リカルバゼピン、(S)−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドおよび(R)−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドの２個のエナンチオマーのうち一方を過剰に含む混合物、あるいはリカルバゼピンの実質的に純粋なまたは純粋な一方のエナンチオマーを医薬物質として用いることができ、そしてそれらを全部まとめて下記に“本発明の化合物”と称する。
【背景技術】
【０００４】
リカルバゼピン（ＭＨＤとしても公知）は、文献[例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769−778 (1986)を参照のこと]からよく知られており、そして例えばオクスカルバゼピンから出発して、例えばＵＳ３,６３７,６６１に記載の通りに常套方法に従い合成的に製造することができる。
【０００５】
リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーは、ラセミ化合物から出発してそれ自体公知の方法により得られる。例えば、前記ラセミ化合物は、例えばＷＯ０２／０９２５７２に開示の通り、ジアステレオマーの形成を経てそのエナンチオマーに分離され得るか、または別法として、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるか、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー支持体を用いるＨＰＬＣにより、分離され得る。本発明の１つの態様において、リカルバゼピンの純粋なエナンチオマーを、実施例に記載のエナンチオマー選択方法により製造する。
【０００６】
リカルバゼピンは、精神的障害、てんかん、三叉神経痛および脳性痙攣（cerebral spasticity）の処置に適することが指示される。リカルバゼピンのラセミ化合物およびその純粋なエナンチオマーの両方が、てんかんに対して等しく有効であることが証明された。本発明の化合物が、それらの抗痙攣効果を発揮する機構は、完全に理解されていないが、それらの働きは、一部分には、ニューロン膜を越えるイオン流動の影響のためであり得る。しかしながら、本発明の化合物の薬物動態、吸収部位および作用機構は、詳細には分かっていない。
【０００７】
リカルバゼピンは、水にわずかに溶解性である（２５℃で３.２mg/ml）。この物理的特性を考慮して、リカルバゼピンの非経腸的製剤を、例えばＥＰ１０３３９８８に記載の通りに製造することができる。公知の非経腸的剤形の利点にも関わらず、本発明の化合物の有利な経口剤形を確立する必要性が残っている。経口剤形を用いて起こり得る問題の１つは、繰り返し投与による本発明の化合物の血中濃度の変動であり、それは副作用に関係し得る。
【発明の開示】
【０００８】
徹底的な試験後、現在、驚くことに、１日１回の投与が可能であり、そして特に良好な耐容性で、かつ多様な患者集団において良好な生物学的利用能を有する、有利な制御放出型経口用医薬組成物が発見された。
【０００９】
従って、１つの局面において、本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物を含む、１日１回の投与に適する制御放出型経口用医薬組成物（以下、”本発明の経口剤形”と称する）に関し、特に、より良好な耐容性のための小さい変動指数および適当なＣｍｉｎ（最小血漿中濃度）値での持続的な症状制御を示し、さらに、高いＡＵＣ（濃度曲線下面積）および低いＣｍａｘ（最高血漿中濃度）値の利点を有するものに関する。
【００１０】
本発明の経口剤形は、患者が使用するのにより簡便かつ／または安全であり、そして治療に対する患者のコンプライアンスを増すという点で、他の経口剤形よりも顕著な利点を示し得る。患者は、本発明の経口剤形を１日１回摂取するだけでよい。
【００１１】
本明細書で用いる“１日１回”なる用語は、２０時間から２８時間毎に１回、特に２４時間毎に１回を意味する。
【００１２】
本発明の好ましい経口剤形は、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンを含む、修飾放出型顆粒を有する崩壊錠の形態を有する。かかる経口剤形において、本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、修飾放出型顆粒の６０〜９０重量％、好ましくは７５〜８５重量％の量、例えば約８０重量％の量か、または組成物全体の５０〜８０重量％、好ましくは６０〜７０重量％の量、例えば約６５％の量で、その修飾放出型顆粒中に存在し得る。
【００１３】
本発明の化合物、とりわけリカルバゼピンは、好ましくは粗形態、すなわち、約１５０から約３００μｍ、好ましくは約２００から約２５０μｍ、より好ましくは約２１０から約２３０μｍ、例えば約２２０μｍの中央粒子サイズ（median particle size）（ｘ５０）を有する形態で用いられる。
【００１４】
本発明の１つの態様において、前記経口剤形は、修飾放出型顆粒中、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースからなる化合物群、好ましくはポリメタクリレートおよびエチルセルロースからなる化合物群から選択される少なくとも１個の遅延剤を含む。
【００１５】
錠剤製剤に通常用いられるポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースを用いることができ、適するポリメタクリレートおよびセルロース誘導体の多くの文献、特に、参照により本明細書に包含されるFiedlerの“Lexikon der Hilfsstoffe”, 4th ed., ECV Aulendorf (1996)（下記に“LdH”と称する）、および“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade and Weller, 3rd ed. (2000)（下記に、“HoPE”と称する）を参照できる。
【００１６】
本発明の経口剤形の好ましい遅延剤は、例えば、≧100'000Daの相対分子量を有するポリメタクリレート、例えばアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー、例えばEudragitとして公知の、例えばEudragit RL 30D(HoPE、402頁)、および、ＦＭＣから入手可能な３０重量％エチルセルロース分散水溶液のAquacoat（登録商標）、またはＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なSurelease（登録商標）のようなエチルセルロースである。
【００１７】
ポリメタクリレートは、修飾放出型顆粒の５〜２５重量％の量、好ましくは１０〜２０重量％、例えば約１５重量％の量で修飾放出型顆粒中に存在し得る。
【００１８】
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースは、修飾放出型顆粒の２〜１０重量％の量、好ましくは４〜８重量％、例えば約６重量％の量で修飾放出型顆粒中に存在し得る。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、指示される５００ｍｇの剤形について、好ましくは約６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液中、３７℃での標準的インビトロ溶解試験で、使用するとき、該リカルバゼピンの７０〜９０％、好ましくは８０〜９０％が６時間以内に放出されることを特徴とする、リカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物に関する。
【００２０】
臨床試験を、例えば常套方法で行うことができる。例えば、それらは、５００ｍｇ用量の本発明の化合物を用いて、７日またはそれ以上行うことができる。好都合には、少なくとも６人、例えば１０人の対象が登録される。そのような試験において、本発明の経口剤形の修飾放出特性、生物学的利用能、食物の影響、安全性、耐容性、Ｃmaxおよび／またはＡＵＣを決定することができる。
【００２１】
医薬物質の生物学的利用能は、溶解性などのその物理化学的特性、および薬物動態的特性、例えば吸収の部位、速度および程度に依存する。さらに、胃腸（ＧＩ）管の生理機能における変化が食物により誘導されることが知られている。これらの変化は、とりわけ、胃内容物排出の遅延、胆汁流動の刺激およびｐＨ変化を生じさせ得る。食物はまた、内腔代謝および医薬物質との物理的または化学的相互作用を変化させ得る。それ故に、食物が医薬物質の生物学的利用能にも影響することは、驚くことではない。本明細書で用いる“食物の影響”なる用語は、食後の対象における医薬物質の生物学的利用能が、空腹時の対象におけるこの医薬物質の生物学的利用能とは異なることを意味する。食物の影響は、複雑で、かつ予測が困難であり、そして、例えば食事の性質、例えばその栄養分、水分量、カロリー量および温度に依存して変化し得る。それは、所定の医薬物質について食物の影響があるかないかは、徹底的な試験後にしか決定できない、ということである。
【００２２】
医薬物質の生物学的利用能が、患者が食後かまたは空腹状態のどちらであるかに依存して相違するならば、好ましくない。このことは、食事の摂取に対してその投薬時間を合わせなければならない患者にとって、少なくとも不便であり得る。
【００２３】
故に、リカルバゼピンの経口剤形を、患者の状態、すなわち、患者が食後または空腹状態にあるかどうかに関わらず、患者に投与することができることが発見されたことは、驚くべきことである。
【００２４】
従って、さらなる局面において、本発明は、患者に投与するとき、食物の影響を有しない本発明の経口剤形に関する。
【００２５】
さらなる局面において、本発明は、本発明の経口剤形、および、例えば書面の、使用のための指示（該指示は、前記経口剤形が、食後または空腹状態の患者に等しく投与できることを規定する）を含むパッケージに関する。
【００２６】
より具体的には、本発明は、本発明の経口剤形を、例えば書面の、指示(該指示は前記経口剤形が食事と共にまたは無しで等しく投与できることを規定する)と組み合わせたパッケージに関する。
【００２７】
食物の影響の存在または不存在は、当技術分野で公知の方法に従い、ＡＵＣ測定および／またはＣｍａｘ測定をすることにより定量することができる。典型的には、そのような測定は、生物学的体液試料を経時的に採取し、そして医薬物質、例えばリカルバゼピンの血清濃度を時間に対してプロットすることにより作成される。得られた値は、患者集団において対象から得られた多くの値を示し、それ故に、患者集団全体の平均値として表わされる。平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値を比較すると、前記医薬物質、例えばリカルバゼピンが、食物の影響を示すかどうかを決定することができる。
【００２８】
“食後”対象は、好都合には、標準ＦＤＡ認定高脂肪食摂取前に少なくとも１０時間絶食した対象として見なされ得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンを、食事の終了後直ちに、例えばその５分以内に水と共に投与することができる。好ましくは、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後には、少量の水の摂取が許されるが、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後４時間は、食事を摂ってはならない。
【００２９】
“空腹”対象は、好都合には、少なくとも１０時間の絶食後に、水と共に医薬物質、例えばリカルバゼピンを摂取し得る。その後、医薬物質、例えばリカルバゼピンの投与後２時間後に少量の水を摂取して良いが、例えば４時間食事を摂ってはならない。
【００３０】
本明細書で言及する“標準ＦＤＡ認定高脂肪食”には、ＧＩ管中の食物の存在により最大摂動を供すると予期され得るいかなる食事も包含され得る。該高脂肪食は、典型的に、脂肪分をそのカロリー値の５０％含み得る。代表的な例は、バターで炒めた２個の卵、ベーコン２切れ、バターを塗った２枚のトースト、４オンスのフライドポテトおよび８オンスのミルクであり得る。
【００３１】
医薬物質の生物学的利用能への食物の影響を試験するため、何らかの当技術分野で公知の常套的試験デザイン、例えば無作為化、平衡化１回投与、２処置、２期間、２連、クロスオーバーデザインを用いることができる。その分析を、SAS institute, Cary, North Carolinaにより供されるソフトウェア、例えば、SAS PROC GLMを用いて行うことができる。
【００３２】
本発明の経口剤形の食物の影響を含む生物学的利用能を決定するために適する実験デザインは、無作為化、非盲検、１回経口投与、クロスオーバー試験であり得、ここで、本発明の化合物を含む本発明の経口剤形の生物学的利用能と、所望によりオクスカルバゼピンフィルムコート錠剤を含んでいても良い本発明の同じ化合物の溶液の生物学的利用能を比較し、そして食後または空腹状態の健康な男性対象における食物の影響を評価することができる。
【００３３】
試験において、例えばリカルバゼピン、オクスカルバゼピンフィルムコート錠剤（６００ｍｇ）であり、例えば５００ｍｇのリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形である医薬物質を、対象に対して２４０ｍｌの水道水と共に投与できる。粉末として送達されるリカルバゼピン臨床供給形態（５００ｍｇ）は、薬剤投与の前に水道水に溶かさなければならない。空腹状態を要する処置期間中、試験薬物の１回用量を、少なくとも１０時間の一晩絶食後投与する。食後状態を要する処置期間中、各対象は、薬剤投与前３０分以内に標準ＦＤＡ認定高脂肪朝食を摂る必要がある。空腹状態を要する処置期間中、薬剤投与前に朝食を摂ってはならず、対象は、投薬後４時間まで絶食を継続しなければならない。安全性および耐容性モニタリングには、有害事象、理学的検査、血圧および心拍測定、ＥＣＧ記録ならびに日常的臨床検査（血液化学、尿検査および血液学）の継続的なモニタリングが含まれる。
【００３４】
最初の７日間に、対象は、空腹状態下で本発明の経口剤形のうち１個を与えられ、そして第二の期間に、前記対象は、食後状態下で同じ処置剤を与えられる。対象は、本発明の化合物の最初の投薬前の晩に、最低１０時間の一晩絶食する（期間１）。例えば朝食時に投薬後、薬物動態的血液試料を適当な時間間隔で、例えば、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３２および４８時間に採り、そして分析に用いることができる。
【００３５】
本発明の化合物の吸収プロフィールは、１回投与でかまたは定常状態でＡＵＣ測定をすることにより定量することができる。
【００３６】
本発明の化合物の一定の血漿濃度は、本発明の化合物の血漿濃度が、小さい変動指数を示すことを示す。本発明の化合物のＣｍｉｎ値およびＣｍａｘ値は、狭い範囲内に維持され得る。ＣｍｉｎからＣｍａｘの変動を測定するため、本発明の化合物の血漿濃度を定常状態で測定し、そして変動指数を、（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖ（式中、Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｃｍｉｎは最小濃度であり、そしてＣａｖは平均濃度であり、それらは、定常状態で、一定の時間間隔、例えば２４時間以内に観察される。）に従い計算する。
【００３７】
ＣｍｉｎおよびＣｍａｘの小さい変動は、患者にとって毒性となり得る、本発明の化合物の血漿濃度のピーク値を回避し得る。変動が小さいほど、本発明の化合物で処置される患者により良好な耐容性および安全性を提供し得る。
【００３８】
従って、さらなる局面において、本発明は、医薬物質としてリカルバゼピンを含む本発明の経口剤形を投与することを含む、リカルバゼピンの経口療法中の患者におけるリカルバゼピンの生物学的利用能レベルの患者内変化を減ずる方法であって、食後または空腹状態の区別なく、例えば任意の時間にそのような患者に投与されたとき、食事の影響を示さない方法に関する。
【００３９】
さらなる局面において、本発明は、感情障害を有する患者の処置用医薬の製造を目的とした、リカルバゼピンの使用に関する。
【００４０】
本明細書で用いる用語“感情障害”には、行動安定化が望まれる、単極性および双極性鬱病、双極性障害、月経前不快気分障害、産後抑鬱症、閉経後鬱病、神経変性関連抑鬱症状、精神刺激薬摂取の休止後に起こる鬱病、精神病的状態、例えば躁病、統合失調症および過度の気分変化が含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
感情障害の処置のための本発明の経口剤形の有用性は、標準的動物試験または標準的臨床試験、例えば双極性障害患者の臨床試験において、例えば、１日当たり約５００から約３０００ｍｇの範囲のリカルバゼピン投与量を投与することで観察され得る。
【００４２】
本発明の経口剤形を、常套方法にて成分を混合することにより製造することができる。結果の混合物は、常套的な打錠機で錠剤を形成するために圧縮され得る粉末形態であり得る。
【００４３】
好都合には、本発明の経口剤形を、常套的な打錠法を用いて錠剤コアを形成するために、例えば常套の打錠用賦形剤と共に本発明の化合物を圧縮し、次いでコアをコーティングすることにより製造することができる。錠剤コアを、常套的な造粒法、例えば湿式造粒法または乾式造粒法、次いで圧縮およびコーティング法を用いて製造することができる。造粒法は、例えば、R. Voigt著、“Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”, Verlag Chemie, 6th edition, pages 156−169に記載されている。
【００４４】
顆粒を、それ自体公知の方法、例えば、“集積型(build-up)”顆粒または“崩壊型(broken-down)”顆粒の製造法として公知の湿式造粒法を用いて、製造することができる。
【００４５】
集積型顆粒の形成のための方法には、例えば、造粒塊と造粒溶液を、例えばドラム型造粒機中、パン型造粒機中、ディスク型造粒機上または流動床中の噴霧乾燥または噴霧凝固により同時に噴霧して乾燥させること、または、例えば流動床中、バッチ混合機中または噴霧乾燥ドラム中で、不連続に操作することが含まれ得る。
【００４６】
用いる方法に依存するが、前記造粒塊は、予混合物の形態であり得るか、または、例えば、本発明の化合物を１個またはそれ以上の賦形剤と共に混合することにより得ることができる。湿潤顆粒を、好ましくは、例えばトレイ乾燥することによるか、または流動床中で乾燥させる。
【００４７】
このようにして得られる顆粒はコートされ得る。適するコーティング材には、コーティング錠、顆粒などに日常的に用いられるものが含まれる。好ましい態様において、前記コーティングは、水溶性である。他の好ましい態様において、前記コーティングは、胃液に耐性であるが、腸液に可溶性である。
【００４８】
本発明の経口剤形には、本発明の化合物および少なくとも１個の遅延剤および少なくとも１個の崩壊剤に加えて、製剤の実際の性質に依存して変化する常用の賦形剤が含まれ得る。賦形剤の適する範疇には、充填剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、結合剤、流動促進剤、可溶化剤および界面活性物質が含まれる。
【００４９】
参照によりその内容を本明細書に包含される文献、例えばＬｄＨまたはＨｏＰＥにおいて開示される賦形剤は、本発明の医薬組成物に用いられ得る。好都合には、賦形剤は、組成物の全重量の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３５％以下含まれる。
【００５０】
適する充填剤の例は、微結晶セルロースであり、それは、好ましくは、本発明の医薬組成物中に存在する。例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ）、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ５９１（ＬｄＨ、２１６頁）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）（Mendell Corp.）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）およびＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）が含まれる。好ましくは、微結晶セルロースと本発明の化合物の重量比は、約１：８から約１：１４、より好ましくは約１：１０から約１：１２である。
【００５１】
適する崩壊剤の例には、（ｉ）トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプンなどの天然デンプン、直接圧縮性デンプン、例えばＳｔａ−ｒｘ（登録商標）１５００、修飾デンプン、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）およびＥｘｐｌｏｓｏｌ（登録商標）として入手可能なカルボキシメチルデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム、ならびにアミロースのようなデンプン誘導体；（ｉｉ）架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）およびＮｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸ；（ｉｉｉ）アルギン酸およびアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；（ｉｖ）メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ−８８；（ｖ）ビニルピロリドンのポリマー、例えば、クロスポビドン、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ（ＬｄＨ、１２４５頁）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬのような架橋ポリビニルピロリドン；ならびに、（ｖｉ）ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびベントナイトが含まれる。本発明の好ましい態様において、天然デンプン、例えばトウモロコシデンプン、および／またはクロスカルメロースナトリウムを用いる。
【００５２】
適する流動促進剤の例には、シリカ、コロイド状シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００（ＬｄＨ、１１７頁）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウムが含まれる。コロイド状シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００は、好ましくは本発明の医薬組成物中に存在する。
【００５３】
適する潤滑剤の例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ｎ−ドデシル硫酸ナトリウム（ＬｄＨ、５１７頁）、鉱物油およびモノステアリン酸ポリオキシエチレンが含まれる。潤滑剤の組合せも用いることができる。ステアリン酸マグネシウムは、好ましくは本発明の医薬組成物中に存在する。
【００５４】
適する界面活性剤の例には、ｎ−ドデシルサルフェート、例えば、カリウム、マグネシウムまたは、好ましくは、ナトリウム ｎ−ドデシルサルフェートのようなアルキルサルフェート、例えば、Ｄｕｐｏｎｏｌ（登録商標）Ｃ（ＬｄＨ、５１７頁）、ｎ−テトラデシルサルフェート、ｎ−ヘキサデシルサルフェートまたはｎ−オクタデシルサルフェート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレートまたはソルビタントリオレエートのような脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレートまたはポリオキシエチレンソルビタントリオレエートのような脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加体、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレートまたはポリエチレングリコール２０００ステアレートのようなポリエチレングリコール脂肪酸エステル、レシチンのようなホスファチド、アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオトリグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシド縮合産物、アルキルフェノールまたは脂肪酸または１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリド−２−オンが含まれる。用語“ポリオキシエチル化”とは、ポリオキシエチレン鎖を含む問題の物質が、一般的に、２から４０、特に１０から２０のポリマー化の程度であるということを意味する。アルキルサルフェートが好ましい。
【００５５】
本発明の経口剤形を、即時放出系と組み合わせることができる。組合せ剤は、即時放出系および持続放出特性を有するマトリックス系を含む二層錠剤であり得る。二層錠剤は、本発明の化合物、例えばリカルバゼピンの２個の用量を含み得、その一方の部分は、持続放出用量を提供するのに適し、もう一方の部分は、即時放出用量を提供するのに適する。リカルバゼピンを含む錠剤に関して、即時放出により、本発明のインビトロでのリカルバゼピン溶解試験条件下で、０．５時間以内に用量の少なくとも９０％、そして１．５時間以内に用量の１００％の放出が意図される。
【００５６】
本発明の１つの態様において、好ましくは５００ｍｇのリカルバゼピン用量を用いる。
【００５７】
さらに、本発明は、下記：
・１日１回の投与に適する、リカルバゼピンおよび遅延剤として少なくとも１個のポリマーを含む修飾放出型顆粒を有する崩壊錠；特に、少なくとも１個のポリマーが、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択されるような崩壊錠（好ましくはかかる崩壊錠は、食物の影響を有しない）
・投与の約４時間から２５時間後に、プラトー特性を示すリカルバゼピンを含む制御放出型経口用医薬組成物
・感情障害の処置を目的としてリカルバゼピンを経口投与する方法であって、リカルバゼピン療法を必要とする患者に本発明の経口剤形を１日１回経口投与することを含む方法
に関する。
本発明の好ましい組成物および方法の詳細を、例示のみを目的として以下に記載する。
【００５８】
【表１】
2007529563.tif 000002
【実施例】
【００５９】
実施例１：修飾放出型顆粒中にリカルバゼピンを含む崩壊錠
錠剤当たり５００ｍｇの医薬物質（粗医薬物質；ｘ５０＝２２０μｍ）を用いる。
【００６０】
ａ）錠剤組成（錠剤重量：７９０ｍｇ）
【表２】
2007529563.tif 000003
【００６１】
ｂ）製造
前記リカルバゼピンを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄおよびエチルセルロースの分散液を用いて、流動床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ１）中で噴霧−造粒する。顆粒を乾燥させ、１ｍｍメッシュを備えたＦｒｅｗｉｔｔミルを用いて篩う。微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプンおよびＡｅｒｏｓｉｌ２００も篩い、そして顆粒に添加する。混合物を、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）を通して篩い、それもまた添加する。最終混合物を、蓋付き混合機（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合し、そしてＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ２５０打錠機を用いて圧縮する。錠剤は、卵状、曲線形、長さ１８ｍｍ、幅７．１ｍｍおよび割線なしである（錠剤重量：７９０ｍｇ）。
【００６２】
実施例２：実施例１に記載の方法と類似の方法により、修飾放出型顆粒中リカルバゼピンを含む崩壊錠も製造することができ、それは、錠剤当たり７５０ｍｇ、２５０ｍｇまたは１２５ｍｇの医薬物質を含む。
【００６３】
実施例３：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ（−）−ｌ０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ，２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（８．８ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ギ酸およびＮＥｔ３の予混合溶液（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤで決定されるエナンチオマー純度（ｅｅ）＞９９％、保持時間９．４６分）。[α]Ｄｒｔ＝−195.3°(エタノール)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：254.291。
【００６４】
実施例４：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的水素移動
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ギ酸およびＮＥｔ３の予混合溶液（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）を２３℃にて２度で添加し、そして１０分間撹拌する。その後、ギ酸（５０μｌ）を添加し、そして透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを得る（ＨＰＬＣによるＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤでｅｅ＞９９％、保持時間１２．００分）。[α]Ｄｒｔ＝＋196.6°(エタノール)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.202.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、文献：Benes, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：254.291。
【００６５】
別の方法：
１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ギ酸およびＮＥｔ３の予混合溶液（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）を２３℃で滴下し、１０分間撹拌する。その透明溶液を、１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、その溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００６６】
実施例５：ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）
ａ）（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド
（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、ダンシルクロライド（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を０℃で滴下する。１６時間ＲＴで撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解する。その有機溶液をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過後、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）アミドを黄色油として得、それを真空中で乾燥させることにより結晶化させる。分子量：４４５．５９。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (t, J＝7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J＝7.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.24−7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 6.99−6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H)。
【００６７】
ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２）（η６−ｐ−シメン）
（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間加熱する。その後に溶媒を除去し、そして暗赤色残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中で乾燥させ、そしていかなる精製もなしに用いる。Ｍ：７１５．３４。
【国際調査報告】
2007529563.tif 000004
2007529563.tif 000005
2007529563.tif 000006
2007529563.tif 000007
2007529563.tif 000008