(57)【要約】  本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲ）の選択性アンタゴニストである化合物および医薬組成物を提供する。これらの化合物および組成物は医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩：
【化１】
2007503443.tif 000038
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ５）アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール，または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｘは、１つの窒素原子を有し、場合によって１、２または３個の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）またはアミン−Ｎ（Ｒ９）−基が挿入された５〜１０員のヘテロアリール環であり；
Ｚは、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、または（Ｃ４−Ｃ１０）複素環であり、この複素環は場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｚ１は独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、Ｒ６Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ４−Ｙ）ｑ−（ＣＨ２）２−４−Ｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ７Ｒ８であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、さらに場合によってその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６，または−ＮＲ７Ｒ８であり；かつ、Ｙはオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−であり；
このＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール；−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、場合によって、環は４〜８個の環原子を有し、さらに場合によってその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒｂ）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し；
Ｒａは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ＲｂおよびＲｃは各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であるか；またはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し；かつ
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；ｍは１、または２であり；ｑは１、２、３、または４である］。
【請求項２】
Ｒが、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ-プロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、ベンジル、または（メトキシフェニル）エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（メトキシフェニル）エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１、９または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＨＲａで置換されていてもよい、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはｎ−ブチルであり；かつ、
Ｘが、６位においてＺで置換された３−ピリジルであり、ここで、Ｚは（Ｃ４−Ｃ１０）複素環または−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、Ｒ１およびＲ２が独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒが水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆであり；かつ、Ｒ１およびＲ２が独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、または（メトキシフェニル）エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、チオジアゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、またはキノリルである、請求項１または請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルである、請求項１または請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚが、下式を有する、請求項３３に記載の化合物：
【化２】
2007503443.tif 000039
【請求項３５】
−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚが、下式を有する、請求項３４に記載の化合物：
【化３】
2007503443.tif 000040
【請求項３６】
Ｚが、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚが−ＮＲ４Ｒ５である、請求項１または２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し、この環が場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ，および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５が、独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ５が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が、メチル、メトキシ、またはピリジルであり、かつ、Ｒ７がフェニル、フルオロフェニル、またはメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒが水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立にメチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルであり；かつ、
Ｚが（Ｃ４−Ｃ１０）複素環であり、この複素環は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚが、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2007503443.tif 000041
【請求項４４】
−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚが、下記からなる群から選択される、請求項１または２９に記載の化合物：
【化５】
2007503443.tif 000042
【請求項４５】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒが水素であり、かつ、ｎがゼロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚが、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2007503443.tif 000043
【請求項４７】
１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−エチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アセチルピペラジニル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−３−ピリジ］キサンチン；および
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４８】
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
８−［６−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−アセチルアミノエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−（５−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１，３−ジメチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；および
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４９】
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−メチル（ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−モルホリノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アミノメチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；および
１，３−ジプロピル−８−［６−（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］キサンチン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５０】
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル−３−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；および
１，３−ジエチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５１】
１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−プロパルギル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−エチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アセチルピペラジニル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（ベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ピペリジニル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−メチル（ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メチルピペリジノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−モルホリノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−３−ピリジ］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アミノメチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（６−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（４−メチルピペラジノ）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−プロピルカルバモイル）、メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（１−エチルピロリジノメチルアミノ）］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（フルフリルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（プロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−（３−フルオロプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−メチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７（２−ブロモエチル）−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−チオフェンメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルカルバモイルオキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−イソニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（メトキシフェニルエチル）−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−ニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン；
１−プロパルギル−３−メチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
８−［６−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジアリル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−アセチルアミノエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニルｌ）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニルｌ）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル，３−メチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル，３−メチル−８−（６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−（５−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１，３−ジメチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジメチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル，３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジ（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２，６−ジ［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２，６−ジ［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−メトキシエチル］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル−３−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシピリジニル−４−カルボニル），Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイル−Ｎ−オキシド）、Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイル−Ｎ−オキシド）、Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジアリル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンズアルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（ブロモピリジン−３−カルバルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１−シクロプロピル−３−エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メトキシエチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−メチルアミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−ヒドラジノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
Ｎ’−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジド；
Ｎ−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
１，３−ジエチル−８−［６−（エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；および
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくは所望によりその単一立体異性体形態、またはその混合物。
【請求項５２】
（ａ）治療上有効量の請求項１に記載の化合物と、
（ｂ）医薬上許容される賦形剤
とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５３】
（ａ）治療上有効量の請求項５１に記載の化合物と、
（ｂ）医薬上許容される賦形剤
とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項５５】
喘息、アレルギー、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
【請求項５６】
下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、癌、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症を治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
【請求項５７】
アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項５８】
医療に用いられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
ヒトなどの哺乳類において疾病の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲ）の選択的アンタゴニストである化合物および医薬組成物に関する。これらの化合物および組成物は医薬として有用である。
【０００２】
背景技術
弱い非選択性アデノシンアンタゴニストであるアルキルキサンチンテオフィリン（下記化合物Ａ）（Linden、J., et al., Cardiovascular Biology of Purines、eds. G. Burnstock, et al., 1998, pp 1-20参照）は、喘息の治療に治療上有用である。
【化１】
2007503443.tif 000002
しかしながら、その使用には不眠症および利尿などの望ましくない副作用を伴う。近年、喘息の軽減のための気管支拡張薬としてのテオフィリンの使用は、他のクラスの薬物、すなわち、選択性β２−アドレナリン作動性アゴニスト、コルチコステロイド、および最近ではロイコトリエンアンタゴニストにとって代わられてきた。これらの化合物にもまた制限があることから、副作用の少ないテオフィリン様薬物の開発がやはり望ましい。
【０００３】
テオフィリンおよびその近縁類似体であるカフェインは、脳および他の器官において治療上有用な用量でアデノシン受容体の局所的モジュレーターとして作用する内因性のアデノシンを遮断する。アデノシンは、Ｇタンパク質共役アデノシン受容体（ＡＲ）の４つのサブタイプＡ１／Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ／Ａ３を活性化する。エンプロフィリン（下記化合物Ｂ）が、キサンチンのもう１つの例であり、Ａ２Ｂアデノシン受容体を遮断することが報告されており、喘息の治療に用いられている。
【化２】
2007503443.tif 000003
しかしながら、この化合物はＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３アデノシン受容体を弱く遮断するに過ぎない。また、LaNoue et al（米国特許第６，０６０，４８１号）により、選択性アデノシンＡ２Ｂアンタゴニストが患者においてインスリン感受性を向上させるのに有用であることも示されている。
【０００４】
治療的濃度のテオフィリンまたはエンプロフィリンは、ヒトＡ２Ｂ受容体を遮断することが報告されており、このサブタイプに対して選択性のあるアンタゴニストは抗喘息薬としての使用の可能性があるものとして提案されている（Feoktistov, et al., Parmacol. Rev. 1997, 49, 381-402;およびRobeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252参照）。エンプロフィリンはＫｉ値が７μＭであり、ヒトＡ２Ｂ  ＡＲに対していくらか選択性があると報告されておいる（Robeva, A.S.,  al., ug Dev. Res. 1996, 243-252およびLinden, et al. Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713参照）。Ａ２Ｂ ＡＲは、イヌ肥満細胞腫細胞のＢＲ系統のようないくつかの肥満細胞で発現され、急速な急性Ｃａ２＋可動化と脱顆粒の誘発の一因を担っていると思われる（Auchampach、J.A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860およびForsyt, P., et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307参照）。Ａ２Ｂ ＡＲｓはまたＣａ２＋ 可動化を誘発し、ヒトＨＭＣ−１肥満細胞からの遅発性のＩＬ８放出に関連している。Ａ２Ｂ ＡＲと関連のある他の機能としては、細胞増殖および遺伝子発現の制御（Neary, J., et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18参照）、内皮依存性の血管拡張（Martin, P.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253参照）、ならびに腸管内皮からの体液分泌（Strohmeier, G.R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394参照）がある。Ａ２Ｂ ＡＲを介して作用するアデノシンはまた、嚢胞性繊維症輸送レギュレーターを発現する細胞において塩素イオンの透過を刺激することが報告されている（Clancy, J.P., et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, C361-C369参照）。
【０００５】
最近では、Linden et al（米国特許第６，５４５，００２号）が、Ａ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲ）の選択性アンタゴニストである、新たな化合物群および医薬組成物群を記載している。
【０００６】
アデノシン受容体サブタイプ選択性プローブはＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３ ＡＲについては利用可能であるが、Ａ２Ｂ受容体についてはわずかな選択性アンタゴニストしか知られていないか、全く知られていない。よって、選択性Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストである化合物の必要性がなお存在している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。よって、本発明は、下式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する：
【化３】
2007503443.tif 000004
［式中、
Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ５）アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール，または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｘは、１つの窒素原子を有し、必要に応じて１、２または３個の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）またはアミン−Ｎ（Ｒ９）−基が挿入された５〜１０員のヘテロアリール環であり；
Ｚは、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、または（Ｃ４−Ｃ１０）複素環であり、この複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｚ１は独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、Ｒ６Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ４−Ｙ）ｑ−（ＣＨ２）２−４−Ｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ７Ｒ８であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６，または−ＮＲ７Ｒ８であり；かつ、Ｙはオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−であり；
このＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール；−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、必要に応じて、環は４〜８個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒｂ）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し；
Ｒａは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ＲｂおよびＲｃは各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であるか；またはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；ｍは１、または２であり；ｑは１、２、３、または４である］。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩も提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物も提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、その病理の１以上の徴候にアデノシンＡ２Ｂ受容体の活性、すなわち、過剰な活性が関連し、その徴候の改善のためにそれらの活性の拮抗（すなわち、遮断）が望まれる、ヒトなどの哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法を提供する。このような疾病または症状としては、限定されるものではないが、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば、狼瘡）、下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、虚血／再潅流傷害に関連する肥満細胞脱顆粒の抑制、心臓発作、新生物組織における脈管形成の阻害、および糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症における脈管形成の阻害が挙げられる。本発明はまた、哺乳類（例えば、ヒト）における喘息、下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病の治療、新生物組織における脈管形成の阻害、および糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症における脈管形成の阻害のための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法も含む。
【００１０】
本発明は、医学療方に用いられる、好ましくは、喘息、下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、虚血／再潅流傷害をはじめとする有害なＡ２Ｂ受容体の活性化または活性に関連した疾病または症状の治療、新生物組織における脈管形成の阻害、および糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症における脈管形成の阻害において用いられる式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、上記の疾病または病態を含む、有害なＡ２Ｂ受容体の活性化または活性に関連した、ヒトなどの哺乳類において病状または病徴を治療するための薬剤の製造を目的とした式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１２】
本発明はまた、例えば、トリチウム、放射性ヨウ素（例えば、結合アッセイ用の１２５Ｉまたはスペクトル画像法用の１２３Ｉ）などのような放射性同位元素（放射性核種）を必要に応じて含んでもよい式Ｉの化合物と、該受容体を含んでなる標的Ａ２Ｂアデノシン受容体部位とを、in vivoまたはin vitroにおいて、該受容体と結合するように接触させることを含む方法も含む。結合型のＡ２Ｂアデノシン受容体部位を含んでなる細胞膜を、アデノシン受容体サブタイプに対する試験化合物の選択性を評価するために使用でき、または該薬剤と該放射性リガンドおよび受容体と接触させ、放射性リガンドの置換および／または薬剤の結合の程度を測定することで、Ａ２Ｂ−受容体媒介と関連した疾病または症状の治療するための可能性のある治療薬を同定するためのツールとして使用できる。
【発明の具体的説明】
【００１３】
本発明者らは、式Ｉを有する本発明の化合物が、有害なＡ２Ｂ受容体の活性化または活性に関連した疾病または症状の治療に有用であり得ることを見出した。
【００１４】
特に断りのない限り、次の定義を用いる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは直鎖基と分枝基の双方を表すが、「プロピル」などの個々の基については直鎖基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は明示される。アルキルが部分不飽和であり得る場合、そのアルキル鎖はその鎖に１以上の（例えば、１、２、３、または４個の）二重結合または三重結合を含み得る。
【００１５】
「アリール」は、フェニル基か、または、約９〜１０個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、オルト縮合二環炭素環式基を表す。
「アリールアルキル」または「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−」は、式アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−を表し、ここで、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは本明細書で定義した通りである。
【００１６】
「複素環」は、炭素と、非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、アミン−Ｎ（Ｒ９）−、または−Ｎ＝基（ここで、Ｒ９は本明細書で定義した通りである）からなる群から各々選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなり、必要に応じて、１〜３個の二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−）を含む５〜１０個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子を含む単環式、縮合二環式、または架橋二環式の飽和または不飽和環系の窒素または炭素環原子を介して結合または連結された環式基を包含する。複素環としては、例えば、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾリル、アザノルボルニル、ピロリジル、ピペリジル(piperidyl)、ピペリジル(piperizyl)、モルホリニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−ベンゾジアゼピニル、１，５-ジアゼピニル、１，５−ベンゾジアゼピノなどが挙げられる。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、炭素と、非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）またはアミン（−Ｎ（Ｒ９）−）基（ここで、Ｒ９は本明細書で定義した通りである）からなる群から各々選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５〜１０個の環原子、好ましくは、５〜６個の環原子を含む単環式芳香環の環原子を介して結合されている基を包含する。好ましいヘテロアリール基としては、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、チオジアゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびが挙げられる。
【００１８】
当業者により認識されているように、本発明の化合物のイミダゾール環は互変異性形態で、または互変異性体として存在することがあり、従って、それらも本発明の範囲内に含まれる。これらの互変異性体は構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される：
【化４】
2007503443.tif 000005
【００１９】
１つの化合物（Ｉ）と命名または呼称することで、例えば、本願の目的では、互変異性体（Ｉａ）と（Ｉｂ）も含まれるものと理解される。同様に、化合物（Ｉａ）と呼称することで、本願の目的では、互変異性体（Ｉ）と（Ｉｂ）も含まれると理解される。互変異性体（Ｉｂ）についても同じことである。
【００２０】
「任意の」または「必要に応じて」とは、続いて記載される事象または条件が必ずしも存在する必要はないが、存在する場合があること、そして、この記載はその事象または条件が存在する場合と存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されていてもよい」とは、挙げられた置換基が必ずしも存在する必要はないが、存在する場合があることを意味し、この記載は挙げられた置換基が含まれる場合と挙げられた置換基が含まれない場合を含む。
【００２１】
「〜を含む」、「例えば」、「〜など」などとは例示的に用いるものであって、本発明を限定するものではない。
「ａ」および「ａｎ」は、特許請求の範囲を含む本明細書で用いる場合、特に断りのない限り、「少なくとも１つ」または「１以上」を意味する。
【００２２】
当業者ならば、キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性な形態、およびラセミ形態で存在する場合、および単離される場合があることが分かるであろう。化合物によっては多型を示すことがある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する発明の化合物のラセミ形態、光学的に活性な形態、多型形態、もしくは立体異性体形態、またはその混合物を包含すると理解され、光学的に活性な形態をいかにして製造するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によるもの、光学的に活性な出発物質からの合成によるもの、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるものなど）、および例えば抗腫瘍活性、除草剤活性、または他の治療活性を本明細書に記載の標準的な試験を用いて、または当技術分野で習知の他の類似の試験を用いていかにして判定するかは当技術分野において周知である。
【００２３】
基、置換基および範囲に関して以下に挙げる具体的かつ好ましい値は単に例示を目的としたものであり、他の定義された値、またはそれら基おおび置換基に関して定義された値を排除するものではない。
【００２４】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、または分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキルであってもよく；（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、または分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルケニルであってもよく；（Ｃ３-Ｃ８）アルケニルは、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、または分枝（Ｃ３-Ｃ８）アルケニルであってもよく；（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−へプチニル、２−へプチニル、３−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、または分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルであってもよく；（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルは、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−へプチニル、２−へプチニル、３−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、または分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルであってもよく；（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、または分枝（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシであってもよく；ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、または分枝ハロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルであってもよく；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであってもよく；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１-Ｃ８）アルキル−は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであってもよく；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであって���よく；複素環は、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾリル、アザノルボルニル、ピロリジル、ピペリジル(piperidyl)、ピペリジル(piperizyl)、モルホリニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−ベンゾジアゼピニル、１，５-ジアゼピニル、または１，５−ベンゾジアゼピノであってもよい。
【００２５】
アリールアルキルは、フェニルエチル、ベンジル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、２−ナフチルメチルまたは３−ナフチルメチルであってもよく；ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、またはそのオキシドであってもよい。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルであってもよき；アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルであってもよい。
【００２７】
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
具体的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、および２−シクロヘキシルエチルである。
【００２８】
具体的なアリール基としては、フェニル、インデニルまたはナフチルである。
具体的なアリールアルキル基としては、ベンジルおよび２−フェニルエチルである。
具体的なハロアルキル基としては、ブロモエチル、クロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３−フルオロプロピルである。
【００２９】
Ｒの具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
もう１つのＲの具体的な値としては、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆである。
【００３０】
もう１つのＲの具体的な値としては、水素である。
Ｒ１の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３１】
もう１つのＲ１の具体的な値としては、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である。
もう１つのＲ１の具体的な値としては、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
【００３２】
もう１つのＲ１の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである。
【００３３】
もう１つのＲ１の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、または（メトキシフェニル）エチルである。
もう１つのＲ１の具体的な値としては、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである。
【００３４】
Ｒ２の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
もう１つのＲ２の具体的な値としては、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である。
【００３５】
もう１つのＲ２の具体的な値としては、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
もう１つのＲ２の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである。
【００３６】
もう１つのＲ２の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、または（メトキシフェニル）エチルである。
もう１つのＲ２の具体的な値としては、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである。
【００３７】
Ｘの具体的な値としては、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、チオジアゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、またはキノリルである。
【００３８】
もう１つのＸの具体的な値としては、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい２-ピリジニル、３-ピリジニル、または４-ピリジニルである。
【００３９】
−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚの具体的な値としては、下式を有する基である：
【化５】
2007503443.tif 000006
【００４０】
もう１つの−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚの具体的な値としては、下式を有する基である：
【化６】
2007503443.tif 000007
【００４１】
もう１つの−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚの具体的な値としては、下式を有する基である：
【化７】
2007503443.tif 000008
2007503443.tif 000009
【００４２】
もう１つの−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚの具体的な値としては、下式を有する基である：
【化８】
2007503443.tif 000010
【００４３】
Ｚの具体的な値としては、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
もう１つのＺの具体的な値としては、−ＮＲ４Ｒ５である。
【００４４】
もう１つのＺの具体的な値としては、下記の通りのものである：
【化９】
2007503443.tif 000011
2007503443.tif 000012
【００４５】
Ｒ４の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００４６】
もう１つのＲ４の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。
【００４７】
もう１つのＲ４の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００４８】
もう１つのＲ４の具体的な値としては、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００４９】
Ｒ５の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００５０】
もう１つのＲ５の具体的な値としては、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。
【００５１】
もう１つのＲ５の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００５２】
もう１つのＲ５の具体的な値としては、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００５３】
それらが結合している窒素と一緒になったＲ４およびＲ５の具体的な値としては、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環である。
【００５４】
Ｒ６の具体的な値としては、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１-Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−である。
【００５５】
Ｒ６の具体的な値としては、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである。
【００５６】
Ｒ６の具体的な値としては、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＨＲａで置換されていてもよいピリジルである。
【００５７】
もう１つの本化合物の具体的な値としては、Ｒが水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１およびＲ２が独立にメチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ブチルであり；Ｘが、６位においてＺで置換された３−ピリジルであり、ここで、Ｚは（Ｃ４−Ｃ１０）複素環または−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり、かつ、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである）から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである場合である。
【００５８】
本発明の化合物は下式を有するものであることができる：
【化１０】
2007503443.tif 000013
【００５９】
発明の態様：
本発明は、下式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する：
【化１１】
2007503443.tif 000014
［式中、
Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ５）アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環、（Ｃ４−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール，または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
Ｘは、１つの窒素原子を有し、必要に応じて１、２または３個の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）またはアミン−Ｎ（Ｒ９）−基が挿入された５〜１０員のヘテロアリール環であり；
Ｚは−ＯＲ３、−ＳＲ３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、または（Ｃ４−Ｃ１０）複素環であり、この複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｚ１は独立に（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、Ｒ６Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１８）ポリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ４−Ｙ）ｑ−（ＣＨ２）２−４−Ｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ７Ｒ８であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６，または−ＮＲ７Ｒ８であり；かつ、Ｙはオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒ９）−であり；
このＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ１０）ヘテロアリール；−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８個の環原子を有し、必要に応じて、環は４〜８個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）およびアミン−Ｎ（Ｒｂ）−から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し；
Ｒａは水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ＲｂおよびＲｃは各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であるか；またはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し；かつ
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；ｍは１、または２であり；ｑは１、２、３、または４である］。
【００６０】
本発明の一態様では、Ｒは、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。もう１つの態様では、Ｒは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆである。１つの変形では、Ｒは水素である。
【００６１】
本発明の一つの態様では、Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである上記化合物が提供される。もう１つの態様では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である。１つの変形では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。もう１つの変形では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、ベンジル、または（メトキシフェニル）エチルである。さらにもう１つの変形では、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである。
【００６２】
本発明の一つの態様では、Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（メトキシフェニル）エチルである上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｒ２は、（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１-Ｃ４）アルキル−である。もう１つの変形では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。もう１つの変形では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルさらにもう１つの変形では、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである。
【００６３】
本発明の一つの態様では、Ｚが−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである上記化合物が提供される。
【００６４】
本発明のもう１つの態様では、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。もう１つの変形では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。さらにもう１つの変形では、Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００６５】
本発明の一つの態様では、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。もう１つの変形では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。さらにもう１つの変形では、Ｒ５は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
【００６６】
本発明の一つの態様では、それらが結合している窒素と一緒になったＲ４およびＲ５が、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環である上記化合物が提供される。
【００６７】
本発明のもう１つの態様では、Ｒ６が、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−である上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｒ６は、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである。もう１つの変形では、Ｒ６は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＨＲａで置換されていてもよいピリジルである。
【００６８】
もう１つの化合物の具体的な値は、Ｒが水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１およびＲ２が独立にメチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはｎ−ブチルであり；Ｘが、６位においてＺで置換されている３−ピリジルであり、ここで、Ｚは（Ｃ４−Ｃ１０）複素環または−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり、かつ、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６が、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである）から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである場合である。
【００６９】
本発明のもう１つの態様では、Ｒが水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、Ｒ１およびＲ２が独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｒは水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆであり；かつ、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、または（メトキシフェニル）エチルである。
【００７０】
本発明の一つの態様では、Ｘが、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、チオジアゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、またはキノリルである上記化合物が提供される。上記の１つの変形では、Ｘは、各々、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルである。もう１つの変形では、−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚは、下式を有する：
【化１２】
2007503443.tif 000015
【００７１】
もう１つの変形では、−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚは下式を有する：
【化１３】
2007503443.tif 000016
【００７２】
本発明の一つの態様では、Ｚが−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）複素環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、または（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である上記化合物が提供される。１つの変形では、Ｚは−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７３】
本発明の一つの態様では、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基により置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環である上記化合物が提供される。上記の１つの変形では、Ｒ４およびＲ５は独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−（ＣＨ２−ＣＨ２）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。もう１つの変形では、Ｒ４およびＲ５は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。さらにもう１つの変形では、Ｒ６はメチル、メトキシ、またはピリジルであり、かつ、Ｒ７はフェニル、フルオロフェニル、またはメトキシフェニルである。
【００７４】
本発明の一つの態様では、Ｒが水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１およびＲ２が独立にメチル、エチル、アリル、プロパルギル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルであり；かつ、Ｚが、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＲｂＲｃＮ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ１０）複素環である上記化合物が提供される。
【００７５】
本発明の一つの態様では、Ｚが下記のものからなる群から選択される上記化合物が提供される：
【化１４】
2007503443.tif 000017
【００７６】
上記の１つの変形では、−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚは、下記のものからなる群から選択される：
【化１５】
2007503443.tif 000018
【００７７】
もう１つの変形では、Ｒ１およびＲ２はｎ−プロピルであり；Ｒは水素であり；かつ、ｎはゼロである。
本発明の一つの態様では、−Ｘ（Ｚ１）ｎ−Ｚが下記のものからなる群から選択される上記化合物が提供される：
【化１６】
2007503443.tif 000019
【００７８】
本発明の一つの態様では、
１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−プロパルギル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−エチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アセチルピペラジニル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（ベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ピペリジニル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−メチル（ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メチルピペリジノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−モルホリノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−３−ピリジ］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アミノメチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（６−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（４−メチルピペラジノ）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−プロピルカルバモイル）、メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（１−エチルピロリジノメチルアミノ）］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（フルフリルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（プロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−（３−フルオロプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７−メチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−７（２−ブロモエチル）−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（２−チオフェンメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルカルバモイルオキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−イソニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（メトキシフェニルエチル）−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（４−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−ニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン；
１−プロパルギル−３−メチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
８−［６−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジアリル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［２−（１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（６−（２−アセチルアミノエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニルｌ）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニルｌ）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン；
１，３−ジエチル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−（６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−（５−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１，３−ジメチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジメチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロパルギル、３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジ（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２，６−ジ［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２，６−ジ［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−メトキシエチル］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル−３−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシピリジニル−４−カルボニル）、Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイル−Ｎ−オキシド）、Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイル−Ｎ−オキシド）、Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジアリル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピルｌ−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンズアルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（ブロモピリジン−３−カルバルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１−シクロプロピル−３−エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−プロピル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メトキシエチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル、Ｎ−メチルアミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン；
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；
１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−ヒドラジノ−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
Ｎ’−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジド；
Ｎ−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
１，３−ジエチル−８−［６−（エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン；
１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン；および
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくは必要に応じてその単一立体異性体形態、またはその混合物が提供される。
【００７９】
本発明の一つの態様では、（ａ）治療上有効量の上記化合物と、（ｂ）医薬上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。もう１つの態様では、（ａ）治療上有効量の上記化合物と、（ｂ）医薬上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の一つの態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のもう１つの態様では、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患または自己免疫疾患を治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法が提供される。
【００８１】
本発明のさらにもう１つの態様では、下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、癌、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症を治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法が提供される。さらにもう１つの態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００８２】
本発明のもう１つの態様では、医療に用いられる本発明の化合物を提供する。もう１つの態様では、ヒトなどの哺乳類において疾病の治療に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００８３】
本発明の態様または特徴は、好ましいとして特徴付けられているものであっても、好ましいとして特徴付けられていないものであっても、本発明の他の態様または特徴と組み合わせてもよく、このような他の特徴も好ましいとして特徴付けられているものであっても、好ましいとして特徴付けられていないものであってもよいものと理解される。好ましいとして記載される態様または特徴、例えば、式Ｉの特定の化合物に関する特定のＲ基、または具体的なＲ１基（例えば、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ５）アルキニルである）は、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、Ｚ１などのような他の基と組み合わせて、本発明から逸脱せずに、置換基の組合せが異なる本発明の化合物を形成し得る。
【００８４】
本発明を実施するのに有用なさらなる化合物を下表に示す。
【００８５】
【表１】
2007503443.tif 000020
【表２】
2007503443.tif 000021
【表３】
2007503443.tif 000022
【表４】
2007503443.tif 000023
【表５】
2007503443.tif 000024
【表６】
2007503443.tif 000025
【表７】
2007503443.tif 000026
【表８】
2007503443.tif 000027
【表９】
2007503443.tif 000028
【表１０】
2007503443.tif 000029
【表１１】
2007503443.tif 000030
【表１２】
2007503443.tif 000031
【表１３】
2007503443.tif 000032
【表１４】
2007503443.tif 000033
【表１５】
2007503443.tif 000034
注：  ＋：Ｋｉ＜１００００ｎＭ、＋＋：Ｋｉ＜５０００ｎＭ、＋＋＋：Ｋｉ＜５００ｎＭ、＋＋＋＋：Ｋｉ＜１００ｎＭ。
【００８６】
式Ｉの化合物の合成
式ＩＡの化合物は、P. J. Scammells, et al., J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994)に記載の方法により製造することができる。ジアミノ−１，３−二置換ウラシルを５℃でピリジン中、６−クロロニコチノイルでアシル化して式（５ａ）の化合物を得る。得られたアミド（５ａ）を、水酸化ナトリウム水溶液を還流させることにより環化させて化合物ＩＡを得る。塩化６-クロロニコチノイルを、反応スキーム１に示されているように触媒としてＤＭＦを用いて塩化チオニル中で６−ヒドロキシニコチン酸を還流させることにより製造する。
【００８７】
化合物ＩＡを臭化またはヨウ化アルキルでアルキル化して式ＩＢの化合物を得ることができる。化合物ＩＡまたはＩＢを、耐圧試験管内で１５０〜１６０℃にて置換アミンと反応させて式ＩＣの化合物を得る。Ｒ４が水素である式ＩＣの化合物をイソシネートまたは塩化アシルと反応させ、Ｒ４がそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７（ＩＤ）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ＩＥ）である式Ｉの化合物を得ることができる。
【化１７】
2007503443.tif 000035
【００８８】
Ｚが−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、ＮＨ基を含む環、例えば、ＩＣまたはＩＡ１を形成している本発明の化合物は、下記スキーム２に示されているように、その化合物をイソシネートまたは塩化アシルと反応させて式ＩＦおよびＩＧを有する化合物を得ることにより製造することができる。
【化１８】
2007503443.tif 000036
【００８９】
スキーム３は、１００〜１６０℃で化合物ＩＡをヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させると式ＩＡ２の化合物が得られることを示している。Ｒ８が水素である式ＩＡ２の化合物を塩化アシルと反応させて式ＩＨおよびＩＪの化合物を得ることができる。化合物ＩＡをケトンまたはアルデヒドと反応させて式ＩＬの化合物を得ることができる。
【化１９】
2007503443.tif 000037
【００９０】
本明細書では次の省略形を用いた。
［１２５Ｉ］ＡＢＡ          ［１２５Ｉ］Ｎ６−（４−アミノベンジル）−アデノシン
１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸ        １２５Ｉ−３−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）−８−オキシアセテート−１−プロピル−キサンチン
ＡＲ                      アデノシン受容体
ＣＧＳ  ２１６８０        ２−［４−［（２−カルボキシエチル）フェニル］エチル−アミノ］−５Ｎ−Ｎ−エチルカルバモイルアデノシン
ＣＰＸ                    ８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン
ＤＭＥＭ                  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸塩
ＨＥＫ細胞                ヒト胚腎細胞
Ｋｉ                        平衡阻害定数
ＮＥＣＡ                  ５’−（Ｎ−エチルカルバモイル）アデノシン
Ｒ−ＰＩＡ                Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＺＭ  ２４１３８５        ４−（２−［７−アミノ−２−｛フリル｝｛１，２，４｝トリアゾロ｛２，３−ａ｝｛１，３，５｝トリアジン−５−イルアミノエチル）フェノール
【００９１】
化合物が安定な無毒な酸塩または塩基塩を形成するのに十分塩基性または産生である場合、それらの化合物の塩としての投与が適当である。医薬上許容される塩の例としては、生理学上許容される陰イオン、例えば、トシル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、マロン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、アスコルビン酸イオン、α−ケトグルタル酸イオン、およびα−グリセロリン酸イオンを形成する酸とによって形成された有機酸付加塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩をはじめとする好適な無機塩も形成し得る。
【００９２】
医薬上許容される塩は、例えば、アミンのように十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させて生理学上許容される陰イオンを得ることによるなど、当技術分野で周知の標準法を用いて得ることができる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製造可能である。
【００９３】
当業者ならば、キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在する場合があり、単離することができることが分かるであろう。化合物によっては多型を示すことがある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ形態、光学的に活性な形態、多型形態、もしくは立体異性体形態、またはその混合物を包含すると理解され、光学的に活性な形態をいかにして製造するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によるもの、光学的に活性な出発物質からの合成によるもの、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によるものなど）は当技術分野において周知である。また、本明細書に記載の標準試験を用いて、または当技術分野で周知の他の類似の試験を用いてＡ２Ｂアデノシンアンタゴニスト活性を求めることも通常のことである。
【００９４】
式Ｉの化合物は医薬組成物として処方し、選択した投与経路、すなわち、経口、または静脈、筋肉、局所、吸入もしくは皮下経路による非経口的に適した種々の形態でヒト患者のような哺乳類宿主に投与することができる。医薬組成物の例は、”Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに開示されている。
【００９５】
よって、本化合物は、不活性希釈剤または同化可能な可食担体などの医薬上許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに封入してもよいし、打錠してもよいし、あるいは患者の食事の食品に直接配合してもよい。経口治療投与としては、有効化合物を１以上の賦形剤と合わせ、内服用錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用可能である。このような組成物および調製物は少なくとも０．１％の有効化合物を含むべきである。これら組成物および調製物のパーセンテージはもちろん様々であってよいが、便宜には所定の単位投与形の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療上有用な組成物中の有効化合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。
【００９６】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは以下のものも含んでよく、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；二リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤、またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバーのような香味剤を加えてもよい。単位投与形がカプセル剤である場合、それは上記の種類の材料の他、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担体を含んでもよい。コーティング剤として、またはそうでなければ、固形単位投与形の物理形態を改良するために他の種々の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、セラックまたは糖類などでコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は有効化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味剤を含んでもよい。もちろん、いずれの単位投与形を製造する場合でも、用いる材料は医薬上許容されるものでなければならず、その使用量において実質的に無毒でなければならない。さらに、この有効化合物は徐放性製剤およびディバイスに組み込むこともできる。
【００９７】
この有効化合物はまた、注入または注射により静脈投与または腹膜投与することもできる。有効化合物またはその塩の溶液は水で、必要に応じては無毒な界面活性剤と混合して調製できる。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中で、また油中で分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を妨げるための保存剤を含む。
【００９８】
注射または注入に好適な医薬投与形は、場合によりリポソームに封入された無菌注射または注入分散液の即時調合調製物に適した有効成分を含んでなる無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末を含み得る。いずれにせよ、最終的な投与形は無菌の流体であって、製造および保存条件下で安定なものでなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒なグリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含んでなる溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌薬および抗真菌薬によってもたらすことができる。多くの場合、例えば、糖類、バッファーまたは塩化ナトリウムなどの等張薬を含むのが好ましい。注射組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延薬の、組成物中での使用によりもたらすことができる。
【００９９】
無菌注射溶液は、必要量の有効化合物を適当な溶媒中に、上記で挙げた他の種々の成分とともに配合し、その後、必要に応じて濾過除菌することにより調製する。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、予め濾過除菌した溶液に存在する有効成分と任意の付加的な所望の成分の粉末が得られる。
【０１００】
局所投与の場合、本化合物は純粋な形態で塗布することができる（すなわち、それらが液体である場合）。しかしながら、一般に、それらを皮膚科上許容される担体（個体であっても液体であってもよい）と組み合わせて組成物または処方物として皮膚に投与するのが望ましい。
【０１０１】
有用な固形担体としては、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどのような微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物が、必要に応じて無毒な界面活性剤の補助を伴って、有効レベルで溶解または分散することができる水、アルコールまたはグリコール類または水−アルコール／グリコール混合物が挙げられる。所定の使用のために特性を至適化するため、芳香剤や付加的な抗菌薬などの佐剤を添加することもできる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用することもできるし、含侵帯または他の包帯に使用することもできるし、ポンプ型スプレーまたはエアゾールスプレーを用いて患部にスプレーすることもできる。
【０１０２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪酸アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機物質のような増粘剤を液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接適用するための分散性ペースト、ジェル、軟膏、ソープなどを形成することもできる。
【０１０３】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために用い得る有用な皮膚科組成物の例は当技術分野で公知である、例えば、Jacquet et al.（米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smith et al.（米国特許第４，５５９，１５７号）およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）参照。式Ｉの化合物の有用な用量は、それらのin vitro活性および動物モデルにおいてin vivo活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物における有効用量をヒトへ外挿する方法は当技術分野で公知である、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【０１０４】
一般に、液体組成物中の、式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ジェルまたは粉末のような半固形または固形組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【０１０５】
治療における使用に必要な化合物またはその有効な塩もしくは誘導体の量は、選択する特定の化合物によるだけでなく、投与経路、治療する症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には担当医または臨床医の判断による。
【０１０６】
しかしながら、一般に、好適な用量は約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは５〜約２０ｍｇ／ｋｇ受容者体重／日の範囲である。
【０１０７】
この化合物は便宜には、例えば、錠剤、カプセル剤などの単位投与形（単位投与形当たり４〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、最も好ましくは２０〜１００  ｍｇの有効成分を含有する）で投与することができる。
【０１０８】
理想的には、この有効成分は、約０．０２〜約２０μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭ、最も好ましくは約０．５〜約５μＭの有効成分ピーク血漿濃度に到達するように投与しなければならない。これらの濃度は、例えば、有効成分の０．００５〜０．５％溶液の静注、または有効成分約４〜４００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与することにより達成することもできる。
【０１０９】
本発明の化合物は、吸入器、通気器、アトマイザーもしくは加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の手段からの吸入により投与することができる。加圧パックは、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含み得る。加圧エアゾールの場合、用量単位は計量量を送達するべくバルブを設けることで決定することができる。吸入器、通気器、アトマイザーは、Remington’s Pharmaceutical Sciences Volumes 16 (1980)または18 (1990) Mack Publishing Co.などの製薬参照ブックに詳しく記載されている。
【０１１０】
所望の用量は、便宜には、一回量で、または例えば１日２回、３回、４回またはそれ以上の部分量として、適当な間隔をおいて投与する分割量として与え得る。この部分量自体を、例えば、通気器からの複数回の吸入または複数回の点眼適用など、任意の間隔での何回かの投与にさらに分割することもできる。
【０１１１】
本明細書に挙げた総ての特許、特許出願、書籍および文献は引用することによりそのまま本発明の一部とされる。矛盾がある場合には、本明細書中の定義を含め、本開示を優先させる。本発明を種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して説明してきたが、本発明の精神および範囲内にありながら、多くの変更および改変が可能であるものと理解すべきである。
【０１１２】
以下、本発明を下記の非限定的な実施例により説明する。
【実施例】
【０１１３】
薬理学
本発明の化合物の、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストとして働く能力は、当技術分野で周知の薬理学モデルを用いて、または下記の試験手順を用いて決定することができる。
Robeva, A. et al., Biochem. Pharmacol., 51, 545-555 (1996)に記載の技術を用い、ラットＡ２Ｂ受容体ｃＤＮＡを発現プラスミドpDoubleTroubleにサブクローニングした。このプラスミドをコンピテントＪＭ１０９細胞で増幅させ、Wizard Megaprepカラム(Promega Corporation, Madison, WI)を用いてプラスミドＤＮＡを単離した。Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 7413-7417 (1987)に記載のようなリポフェクチンの手段により、Ａ２Ｂアデノシン受容体をＨＥＫ−２９３細胞に導入した。
【０１１４】
細胞培養
トランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２で加湿した大気下で増殖させた。０．６ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８中での細胞増殖によりコロニーを選抜した。トランスフェクト細胞は、Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養素混合物（１／１）、１０％ウシ新生児血清、２ｍＭグルタミンを添加し、５０ＩＵ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、および０．２ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇ４１８，Boehringer Mannheim）を含有するＤＭＥＭで維持した。細胞を１０ｃｍ径の円形プレートで培養し、密集状態まで増殖した際（約７２時間後）に継代培養した。
【０１１５】
放射性リガンド結合研究
Ａ２Ｂ受容体：ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の密集単層をＰＢＳ、その後、プロテアーゼ阻害剤（１０μｇ／ｍＬベンズアミジン、１００μＭフッ化フェニルメタンスルホニル、および２μｇ／ｍＬのアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプチン）を含む氷冷バッファーＡ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で洗浄した。この細胞をポリトロン(Brinkmann)中で２０分間ホモジナイズし、３０，０００ｘｇで遠心分離し、ペレットをバッファーＨＥ（プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。最終のペレットを、１０％スクロースを添加したバッファーＨＥに再懸濁させ、アリコートを−８０℃で冷凍した。結合アッセイのため、膜を解凍し、ＨＥで５〜１０倍希釈し、タンパク質週濃度約１ｍｇ／ｍＬとした。タンパク質濃度を決定するため、膜とウシ血清アルブミン標品を０．２％ＮａＯＨ／０．０１％ＳＤＳに溶解し、フルオレスカミン蛍光を用いてタンパク質を測定した。Stowell, C. P. et al., Anal. Biochem., 85, 572-580 (1978)。
【０１１６】
ラットＡ２Ｂアデノシン受容体に関する飽和結合アッセイは、［３Ｈ］ＺＭ２１４，３８５（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Tocris Cookson, Bristol UK）(Ji, X. et al., Drug Design Discov., 16, 216-226 (1999))または１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて実施した。１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸを調製するために、５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ７．３に、メタノール中１ｍＭのＡＢＯＰＸ／１Ｍ  ＮａＯＨ（２０：１）１０μＬを加えた。１または２ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを加えた後、水中、１ｍｇ／ｍＬのクロラミン−Ｔ１０μＬを加えた。室温で２０分のインキュベーション後、水中１０ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム５０μＬを加えて反応を急冷した。この反応混合物をＣ１８  ＨＰＬＣカラムに適用し、メタノールと５ｍＭのリン酸塩、ｐＨ６．０の混合物で溶出した。３５％メタノールで５分後、メタノール濃度に１５分間で１００％まで勾配をつけた。未反応のＡＢＯＰＸは１１〜１２分に溶出し；１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸは１８〜１９分に、最初の１２５Ｉの５０〜６０％の収率で溶出した。
【０１１７】
平衡結合アッセイにおいて、１２７Ｉ／１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸの比は１０〜２０／１であった。放射性リガンド結合実験は１Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼおよび５ｍＭのＭｇＣｌ２を添加した全量０．１ｍＬのＨＥバッファー中、２０〜２５μｇの膜タンパク質を用いて３回行った。インキュベーション時間としては２１℃で３時間とした。非特異的結合は１００μＭのＮＥＣＡの存在下で測定した。競合実験は０．６ｎＭの１２５Ｉ−ＡＢＯＰＸを用いて行った。膜を、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター(Gaithersburg, MD)を用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターで濾過し、氷冷バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）を用い、１５〜２０秒で３回洗浄した。Ｂｍａｘ値およびＫＤ値は、１つの部位結合モデルに関してＭａｒｑｕａｒｄｔの最小二乗内挿法により算出した。Marquardt, D. M., J. Soc. Indust. Appl. Math., 11, 431-441.21 (1963)。種々の化合物に関するＫｉ値は、記載のようにＩＣ５０値から導き出した。Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8, 163-172 (1982)。反復実験からのデータを平均値±ＳＥＭとして作表した。
【０１１８】
他のアデノシン受容体：［３Ｈ］ＣＰＸ。Bruns, R. F. et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 335, 59-63 (1987)。１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５および１２５Ｉ−ＡＢＡを、それぞれ組換えラットＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３ ＡＲを発現するＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜に対する放射性リガンド結合アッセイにおいて用いた。ラット大脳皮質膜由来のＡ１受容体に対する［３Ｈ］Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシンの結合(Schwabe, U. et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 313、179-187 (1980))（［３Ｈ］Ｒ−ＰＩＡ, Amersham, Chicago, IL）およびラット線条体膜由来のＡ２Ａ受容体に対する［３Ｈ］ＣＧＳ  ２１６８０noの結合(Jarvis, M.F. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 251, 888-893 (1989))(Dupont NEN, Boston, MA)は記載の通りに行った。脳膜の調製中の３０℃で３０分間のプレインキュベーションの際、および放射性リガンドとのインキュベーション中にはアデノシンデアミナーゼ（３ユニット／ｍＬ）が存在していた。総ての非放射性化合物をまずＤＭＳＯに溶解し、終濃度までバッファーで希釈した（ただし、ＤＭＳＯの量は２％を超えない）。Ｂｒａｎｄｅｌｌセルハーベスター(Brandell, Gaithersburg, MD)を用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過することでインキュベーションを終わらせた。これらの試験管を各３ｍＬのバッファーで３回すすいだ。
【０１１９】
少なくとも６種類の異なる濃度の競合物を、各化合物のＩＣ５０に関して適宜調整した３オーダーの規模にわたって用いた。Graph-Pad Prism, San Diego, CAにて行った非線形回帰法で算出したＩＣ５０値を記載のように(Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8:163-172 (1982))見かけのＫｉ値に変換した。供試化合物のＨｉｌｌ係数は０．８〜１．１の範囲であった。
【０１２０】
機能アッセイ：
１つの密集Ｔ７５フラスコからのＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞をＣａ２＋およびＭｇ２＋フリーのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、０．０５％トリプシンおよび０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡを加えたＣａ２＋およびＭｇ２＋フリーのＨＢＳＳ中で、細胞が解離するまでインキュベートした。これらの細胞をＰＢＳ中、２５０ｘｇで遠心分離することにより２回すすぎ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．９ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、３ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４ｍＭ  ＫＨ３ＰＯ４、５．６ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４ならびにＣａ２＋感受性蛍光色素インド−１−ＡＭ（５μＭ）からなるＨＢＳＳ１０ｍＬ中に３７℃で６０分間再懸濁させた。細胞を一度すすぎ、１Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを添加した色素フリーのＨＢＳＳ２５ｍＬに再懸濁させ、室温に維持した。ＤＭＳＯまたはビヒクル中の１００倍液として調製したアデノシン受容体アンタゴニストを加え、細胞を３７℃浴に２分間移した。次に、細胞（２ｍｌ中１００万個）を、Ａｍｉｎｃｏ  ＳＬＭ  ８０００分光蛍光計(SML instruments, Urbana IL)内で３７℃に維持した攪拌キュベットに移した。４００および４８５ｎｍ（励起３３２ｎｍ）で得られたインド−１蛍光の比率をスリット幅４ｎｍを用いて記録した。１００秒の平衡期間の後にＮＥＣＡを加えた。
【０１２１】
サイクリックＡＭＰの蓄積
サイクリックＡＭＰの生成をＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ、ｐＨ７．４、３７℃）中で行った。細胞の各ウェルをＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳバッファーで２回洗浄した後、１００μＬのアデノシンデアミナーゼ（終濃度１０ＩＵ／ｍＬ）およびロリプラムおよびシロスタミド（各終濃度１０μＭ）の溶液１０μＬを加え、次いで試験化合物（適当な濃度）または５０μＬを加えた。１５分後、培地を除去し、０．１Ｍ  ＨＣｌ  ２００μＬを加えることで３７℃でのインキュベーションを終わらせた。酸性抽出液をアッセイまで−２０℃で保存した。サイクリックＡＭＰの量は、ｃＡＭＰ結合タンパク質（ＰＫＡ）を用いるプロトコール[van der Wenden et al., 1995]に従い、若干の改良を加えて測定した。アッセイバッファーは、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４／１０ｍＭ  ＥＤＴＡ／０．２％ＢＳＡ  ＦＶ、ｐＨ７．５からなった。サンプル（２０ｍＬ）を０℃で９０分間インキュベートした。インキュベート物を、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍ−２４セルハーベスターにてＧＦ／Ｃガラスマイクロファイバーフィルター上で濾過した。フィルターをさらに、２ｍＬの１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４／１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５、４℃）で４回すすいだ。２時間の抽出後、パンチしたフィルターをＰａｃｋａｒｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅシンチレーション液中でカウントした。
【０１２２】
本発明の化合物の関する親和性試験からの利用可能なデータを表１に示す。Ａ２Ｂとして報告されているデータは、ＨＥＫ−２９３細胞で発現したラットＡ２Ｂ受容体（ｒＡ２Ｂ）における特異的［１２５Ｉ］ＡＢＯＰＸ結合の置換のレベルである。
【０１２３】
合成および特性決定
プロトン核磁気共鳴法は、Ｖａｒｉａｎ−３００ＭＨ分光計で行い、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３でスペクトルを採取した。特に記載がなければ、テトラメチルシランからのダウンフィールドｐｐｍまたはＤＭＳＯ（２．５ｐｐｍ）からの相対ｐｐｍとして表されている。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ質量分析計を用いて行った。
【０１２４】
ＴＬＣ（シリカゲル６０  Ｆ２５４、０．２５ｍｍ、アルミニウム基板、EM Science, Gibbstown, NJ）および直線勾配または均一濃度溶媒系、流速１ｍｌ／分にてＶａｒｉａｎ  Ｃ１８  ５μ分析カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いるＨＰＬＣ(Shimadzu)を用いて判断したところ、総てのキサンチン誘導体は均質であった。用いた溶媒系はＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）であった。２３２ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ吸収によりピークを検出した。ＮＭＲおよび質量スペクトルは割り当てられた構造と一致することを示した。
【０１２５】
実施例１  一般法
塩化６−クロロニコチノイルの製造：
６−ヒドロキシニコチン酸（１．４４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８ｍｌ）に懸濁させた。ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。反応物を冷却した後、塩化チオニルを窒素流により除去し、残渣を一晩真空乾燥させ、そのまま次の工程に用いた。
【０１２６】
１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン（１）の製造：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中、６−ヒドロキシニコチン酸（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から製造した塩化６−クロロニコチノイルを、５℃に維持した乾燥ピリジン（８．２ｍｌ）中、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピルウラシル（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加えて反応物を急冷した。溶媒を蒸発させて暗色の油状物を得た。この油状物を２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中で２時間還流させた。冷却後、濃ＨＣｌでｐＨを注意深く７に調整した。固体が生じ、これを回収し、水（２０ｍｌ）、エーテル（２０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄し、灰白色固体を得た（１．９ｇ）。この生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１２７】
１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン（１）と置換アミンの反応のための一般法
化合物１（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および対応する置換アミン（０．５ｍｌまたは０．５ｇ）を耐圧試験管に入れた。（アミンの融点が８０℃を超える場合には、エタノール４ｍｌを溶媒として加えた。）この耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１６０℃で４８〜６０時間攪拌した。冷却後、エーテル（１０ｍｌ）を加えた。得られた固体を回収し、シリカゲルカラムまたは分取ＴＬＣ（溶媒Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１または溶媒Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝２０：１：０．１〜４：１：０．１）で精製した。
【０１２８】
尿素化合物の製造のための一般法：
アミノ置換ピリジル化合物（ＩＣ）（１０ｍｇ）を耐圧試験管内の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた。イソシアネート（０．２５ｍｌ）を加えた。この混合物を９０℃で４８時間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１１：１）により精製した。
【０１２９】
アミド化合物の製造のための一般法：
アミノ置換ピリジル化合物（１５ｍｇ）および所望酸塩化物（４〜６当量）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に再懸濁させた。この混合物にピリジン（０．１〜０．１５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムまたは分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１１：１または酢酸エチル：ヘキサン：ＭｅＯＨ＝１５：８５：５）により精製した、
【０１３０】
１，３−ジエチル−８−［６−ヒドラジノ−３−ピリジル］キサンチン（１３８）の製造：
化合物１（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（４ｍｌ）を耐圧試験管に入れた。エタノール（３０ｍｌ）を加えた。耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１００〜１６０℃で１０〜１６時間攪した。冷却した後、得られた固体を回収し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、化合物１３８（４０ｍｇ）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０１３１】
式ＩＬの化合物の製造のための一般法：
化合物１３８（３１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、耐圧試験管内の酢酸（５ｍｌ）に懸濁させた。アルデヒドまたはケトン（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１００〜１６０℃で２〜１０時間攪拌した。冷却後、得られた固体を回収し、シリカゲルカラムまたは分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）により精製し、式ＩＬの化合物を得た。
【０１３２】
実施例：
次の本発明の化合物は上記の手順を用いて製造した。
化合物１：１，３−ジプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.88(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 348 (M+H)+.
【０１３３】
化合物２：１−プロピル−３−プロパルギル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 316 (M+H)+.
【０１３４】
化合物３：１，３−ジプロピル−８−（６−エチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H),  1.14(t, 3H, J=7.2Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  3.33(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09 (t, 1H), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz),   8.72(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 357 (M+H)+.
【０１３５】
化合物４：１，３−ジプロピル−８−（６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.53(m, 2H),  3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz),  4.73(t, 1H, J=5.4Hz), 6.57(d, 1H, J=8.7Hz), 7.11(t, 1H), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 373 (M+H)+.
【０１３６】
化合物５：１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アセチルピペラジニル）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(m, 6H), 1.52(m, 2H), 1.68(m, 2H),  2.00(s, 3H), 3.52(m, 8H), 3.81(t, 2H, J=7.2Hz), 3.96(t, 2H, J=7.2Hz), 6.92(d, 1H, J=8.7Hz), 8.14(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
【０１３７】
化合物６：１，３−ジプロピル−８−［６−（ベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  4.54(d, 2H, J=6.5Hz), 6.61(d, 1H, J=8.7Hz), 7.22(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.66(t, 1H, J=6.0Hz), 8.02(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 419 (M+H)+.
【０１３８】
化合物７：１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ピペリジニル）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.63(m, 10H), 3.61(t, 4H, J=5.7Hz), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 6.91(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 397 (M+H)+.
【０１３９】
化合物８：１，３−ジプロピル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.73(m, 2H),  1.95(m, 4H), 3.43(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.54(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 383 (M+H)+.
【０１４０】
化合物９：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−メチル（ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）］−３  ピリジル｝キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  1.88(m, 2H), 2.47(m, 5H),  2.60(m, 2H), 3.64(t, 2H. J=6.0Hz), 3.77(m, 2H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.78(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 426 (M+2).
【０１４１】
化合物１０：１，３−ジプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.81(d, 3H, J=4.5Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.08(q, 1H, J=4.5 Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 343 (M+H)+.
【０１４２】
化合物１１：１，３−ジプロピル−８−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.71(m, 2H),  3.71(s, 3H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  4.45(d, 2H, J=6.3Hz),  6.58(d, 1H, J=9.0Hz),  6.87(d, 2H, J=8.7Hz), 7.25(d, 2H, J=8.7Hz), 7.60(t, 1H), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
【０１４３】
化合物１２：１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メチルピペリジノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H),  1.14(m, 1H), 1.40-1.80(m, 8H), 2.55(dt, 1H, J1=2.1Hz, J2=10.5Hz), 2.86(dt, 1H, J1=2.1Hz, J2=10.5Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz),  4.30(d, 2H, J=13.5Hz), 6.92(d, 1H, J=9.0Hz), 8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
【０１４４】
化合物１３：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H),  1.08(d, 3H, J=6.0Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.76(d, 1H, J=4.5Hz), 6.60(d, 1H, J=9.0Hz),  7.10(t, 1H, J=6.0Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 387 (M+H)+.
【０１４５】
化合物１４：１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  3.29(s, 6H), 3.45(t, 2H, J=5.7Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.49(t, 1H, J=5.4Hz), 6.62(d, 1H, J=9.0Hz),  7.19(t, 1H, J=5.7Hz), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 417 (M+H)+.
【０１４６】
化合物１５：１，３−ジプロピル−８−［６−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H),  1.12(d, 3H, J=6.6Hz), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H),  3.27(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  4.74(t, 1H, J=5.4Hz), 6.56(d, 1H, J=9.0Hz),  6.90(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.98(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 387 (M+H)+.
【０１４７】
化合物１６：１，３−ジプロピル−８−（６−モルホリノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H),  3.55(m, 4H), 3.69(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.94(d, 1H, J=9.0Hz), 8.17(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.83(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 399 (M+H)+.
【０１４８】
化合物１７：１，３−ジプロピル−８−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.75(m, 2H),  3.09(s, 6H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.0Hz), 8.13(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 357 (M+H)+.
【０１４９】
化合物１８：１，３−ジプロピル−８−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.49(m, 8H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  4.59(t, 1H, J=5.4Hz), 6.58(d, 1H, J=9.0Hz), 7.15(t, 1H),  8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz), 13.42(s, 1H).
MS: m/z 417 (M+H)+.
【０１５０】
化合物１９：１，３−ジプロピル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.78(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.88(d, 1H, J=9.0Hz), 8.13(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 398 (M+H)+.
【０１５１】
化合物２０：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  3.32(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz),  4.76(m, 1H), 5.55(d, 1H, J=4.5Hz),  6.63(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20-7.40(m, 6H), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.72(d, 1H, J=2.4Hz), 13.42(s, 1H).
MS: m/z 449 (M+H)+.
【０１５２】
化合物２１：１，３−ジプロピル−８−［６−（４−アミノメチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.97(t, 2H, J=7.2Hz),  4.50(d, 1H, J=6.0 Hz), 6.57(d, 1H, J=9.0Hz), 7.27(s, 4H), 7.54(t, 1H, J=6.0Hz),  8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.68(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
【０１５３】
化合物２２：１，３−ジプロピル−８−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(m, 2H), 7.29(t, 2H, J=7.8Hz), 7.68(d, 2H, J=7.8Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.87(d, 1H, J=2.4Hz), 9.45(s, 1H).
MS: m/z 405 (M+H)+.
【０１５４】
化合物２３：１，３−ジプロピル−８−（６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.44(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.58(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.66(d, 1H, J=9.0Hz), 7.36(d, 1H, J=2.7Hz), 8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 369 (M+H)+.
【０１５５】
化合物２４：１，３−ジプロピル−８−［６−（６−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  4.62(d,2H, J=6.0Hz), 6.67(d, 1H, J=8.7Hz), 7.25(m, 2H), 7.73(m, 2H0, 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.51(d, 1H, J=4.8Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 420 (M+H)+.
【０１５６】
化合物２５：１，３−ジプロピル−８−（６−（４−メチルピペラジノ）−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.21(s, 3H), 2.38(t, 4H, J= 4.8Hz),  3.59(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 8.15(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.81(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 412 (M+H)+.
【０１５７】
化合物２６：１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.71(m, 2H),  3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz),  4.56(d, 2H, J=5.7 Hz), 6.63(d, 1H, J=8.7Hz), 7.33(dd, 1H, J1=4.5 Hz, J2= 7.8Hz), 7.71(m, 2H), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.43(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=4.5Hz),  8.55(d, 1H, J=1.8Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 420 (M+H)+.
【０１５８】
化合物２７：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メチルベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.31(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz),  4.50(d, 2H, J=5.4 Hz), 6.62(d, 1H, J=8.7Hz), 7.10-7.25(m, 4H)  7.51(t, 1H, J=5.4Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz),  8.72(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 433 (M+H)+.
【０１５９】
化合物２８：１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.77(t, 2H, J=7.5Hz),  3.49(m, 2H),  3.70(s, 3H), 3.73(s, 3H),  3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  6.55(d, 1H, J=9.0Hz), 6.74(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=8.4Hz), 6.85 (m, 2H),  7.17(t, 1H, J=5.4Hz). 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 493 (M+H)+.
【０１６０】
化合物２９：１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−プロピルカルバモイル）, メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H), 1.54(m, 4H), 1.72(m, 2H),  3.17(m, 2H), 3.30(d, 3H, J=5.4Hz), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(t, 2H, J=7.5Hz),  7.43(d, 1H, J=9.0Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.99(d, 1H, J=2.4Hz), 9.29(t, 1H, 5.4Hz).
MS: m/z 428 (M+H)+.
【０１６１】
化合物３０：１，３−ジプロピル−８−［６−（３−ペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 12H), 1.37-1.65(m, 6H), 1.72(m, 2H),  3.84(m, 3H), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  6.54(d, 1H, J=8.7Hz),  6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 7.96(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz),  8.67(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 399 (M+H)+.
【０１６２】
化合物３１：１，３−ジプロピル−８−［６−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.72(m, 2H),  3.82-4.00(m, 6H), 4.36(t, 1H, J=7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=9.0Hz), 7.15-7.34(m, 11H), 7.97(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.75(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 509 (M+H)+.
【０１６３】
化合物３２：１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（１−エチルピロリジノメチルアミノ）］−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H),  1.04(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50-1.86(m, 8H), 2.12(m, 1H),  2.25(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.09(m, 2H), 3.51(m, 1H),  3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  6.60(d, 1H, J=9.0Hz),  6.98(br, 1H), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
【０１６４】
化合物３３：１，３−ジプロピル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.72(m, 2H),  3.71(s, 3H),  3.85(t, 2H, J=7.8Hz), 3.99(t, 2H, J=7.8Hz),  4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 6.61(d, 1H, J=9.0Hz), 6.70-6.91(m, 3H), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.64(t, 1H, J=6.0Hz),  8.02(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
【０１６５】
化合物３４：１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H),  3.44(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.02(t, 2H, J=7.5Hz),  7.04(t, 1H, J=7.2Hz), 7.32(t, 2H, J=7.5Hz), 7.48(d, 1H, J=9.0Hz), 7.60(m, 3H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  9.12(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 462 (M+H)+.
【０１６６】
化合物３５：１，３−ジプロピル−８−［６−（フルフリルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  4.52(d, 2H, J=5.7 Hz),  6.27(d, 1H, J=3.0 Hz), 6.38(m, 1H), 6.3(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.56 (m, 2H),  8.03(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 409 (M+H)+.
【０１６７】
化合物３６：１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H),  2.77(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.47( q, 2H, t=7.5 Hz), 3.71(s, 3H),  3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz),  6.55(d, 1H, J=9.0Hz), 6.85(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.16(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 463 (M+H)+.
【０１６８】
化合物３７：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.71(m, 2H),  3.82(s, 3H),  3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz),  4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 6.62(d, 1H, J=9.0Hz), 6.87 (t, 1H, J=7.2Hz),  6.98(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20(m, 2H0, 7.46(t, 1H, J=6.0Hz), 8 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
【０１６９】
化合物３８：１，３−ジプロピル−８−［６−（プロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H), 1.53(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.24 (q, 2H, J=6.3Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=8.7Hz), 7.13(t, 1H, J=5.7 Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 371 (M+H)+.
【０１７０】
化合物３９：１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロペンチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.40-1.75(m, 10H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.17(m, 1H), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.10(d, 1H, J=6.6 Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 397 (M+H)+.
【０１７１】
化合物４０：１，３−ジプロピル−８−［６−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.13-1.91(m, 14H), 1.72(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.97(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
【０１７２】
化合物４１：１，３−ジプロピル−７−エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.33(t, 3h, J=7.2 Hz), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 7.74(d, 1H, J=8.4Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 376 (M+H)+.
【０１７３】
化合物４２：１，３−ジプロピル−７−（３−フルオロプロピル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.18(m, 1H), 3.89(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz),  4.29(t, 1H, J=5.4Hz), 4.43(m, 3H), 7.75(dd, 1H, J1=0.6Hz, J2=8.4Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.74(dd, 1H, J1=0.6Hz, J2=2.4Hz).
MS: m/z 408 (M+H)+.
【０１７４】
化合物４３：１，３−ジプロピル−７−メチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  4.01(s, 3H), 7.74(d, 1H, J=8.4Hz), 8.26(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.82(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 362 (M+H)+.
【０１７５】
化合物４４：１，３−ジプロピル−７（２−ブロモエチル）−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.85(m, 4H), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.66(t, 2H, J=6.0Hz), 7.76(d, 1H, J=8.1Hz), 8.21(dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.1Hz), 8.76(d, 1H, J=2.7Hz).
MS: m/z 456 (M+H)+.
【０１７６】
化合物４５：１，３−ジプロピル−８−［６−（２−チオフェンメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  4.70(d, 2H, J=6.0 Hz),  6.60(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.94-7.03(m, 2H), 7.35(dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=5.1 Hz), 7.70(t, 1H, J=6.0Hz), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz),  8.75(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 425 (M+H)+.
【０１７７】
化合物４６：１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 4.02(t, 2H, J=7.2Hz),  6.89(dd, 2H, J=6.9Hz),  7.48 (m, 3H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 9.11(d,  1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 492 (M+H)+.
【０１７８】
化合物４７：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H),  3.49(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz),  7.35(dd, 1H, J1=7.8Hz, J2=7.8 Hz), 7.41(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(dt , 1H, J1=1.5 Hz, J2=8.4Hz, ), 8.32(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.46(d, 1H, J=2.1), 8.54(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=4.8Hz), 8.98(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
【０１７９】
化合物４８：１，３−ジプロピル−８−［６−［（Ｎ−（４−フルオロフェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H),  3.44(s, 3H), 3.88(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz),  7.15(t, 2H, J=8.7Hz), 7.49(d, 1H, J=9.0Hz), 7.62(m, 2H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  9.12(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 480 (M+H)+.
【０１８０】
化合物４９：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H),  3.47(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  7.26(d, 2H, J=5.4Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7Hz),  8.34(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.54(d, 2H, J=5.4Hz),  8.96(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
【０１８１】
化合物５０：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 401 (M+H)+.
【０１８２】
化合物５１：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−フェニルカルバモイル, Ｎ−（２  フェニルカルバモイルオキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H),  3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz),  4.34(m, 4H), 6.92-7.57(m, 11H),  8.44(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz),  9.12(d, 1H, J=2.4Hz), 9.58(s (br), 1H).
MS: m/z 611 (M+H)+.
【０１８３】
化合物５２：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.57(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 4.01(t, 2H, J=7.2Hz),  6.93(t, 1H, J=7.8 Hz),  6.99(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23(t, 2H, J=7.8Hz), 7.46(d, 2H, J=7.8Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.61(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 517 (M+H)+.
【０１８４】
化合物５３：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−イソニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.75(m, 4H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz),  6.96(d, 1H, J=9.0 Hz),  7.44(d, 2H, J=5.1 Hz),  8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.69(d, 2H, J=5.1 Hz), 8.84(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 503 (M+H)+.
【０１８５】
化合物５４：１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(t, 3H, J=7.2Hz), 1.53(m, 2H), 2.93(t, 2H, J=7.2Hz)  3.67(s, 3H), 3.83(t, 2H, J=7.2Hz), 4.20(t, 2H, J=7.2Hz), 6.81(d, 2H, J=8.1Hz), 7.12(d, 2H, J=8.1Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.44(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz),   8.98(d, 1H, J=2.4 Hz
MS: m/z 440 (M+H)+.
【０１８６】
化合物５５：１−プロピル−３−（メトキシフェニルエチル）−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(m, 3H), 1.52(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.77(m, 4H), 2.94(t, 2H, J=7.5Hz), 3.51(m, 4H), 3.69(s, 1H), 3.83(t, 2H, J=7.5Hz), 4.20(t, 2H, J=7.5Hz),  6.83(d, 2H, J=8.4 Hz),  6.89(d, 1H, J=9.0Hz), 7.14(d, 2H, J=8.4 Hz),  8.14(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),   8.82(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 490 (M+H)+.
【０１８７】
化合物５６：１，３−ジプロピル−８−［６−（４−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H),   3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz),  6.30(d, 2H, J=7.8Hz), 7.94(d, 1H, J=8.7Hz), 8.53(d, 1H, J=7.8Hz),  8.60(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz ),  9.17(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 407 (M+2)+.
【０１８８】
化合物５７：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（Ｎ−ニコチノイル）］ピペラジノ−３−ピリジル｝キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H),  3.46-3.83(m, 8H),   3.88(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz),  6.96(d, 1H, J=9.0Hz),  7.50(dd, 1H, J1=7.8 Hz, J2=7.8Hz ), 7.89(d, J=7.5Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.66(m, 2H), 8.84(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 503 (M+H)+.
【０１８９】
化合物５８：１，３−ジプロピル−８−［６−（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 4H),  2.66(t, 2H, J=5.4Hz), 2.86(t, 2H, J=5.4Hz), 3.68(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz),  6.72(d, 1H, J=9.0Hz),  8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz),  8.77(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 412 (M+H)+.
【０１９０】
化合物５９：１，３−ジエチル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ1.14(t, 3H, J=6.9Hz), 1.26(t, 3H, J=6.9Hz), 3.94(q,  2H, J=6.9Hz), 4.09(q, 2H, J=6.9Hz),  7.68(d, 1H, J=8.4Hz),  8.46(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz),  9.07(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 320 (M+H)+.
【０１９１】
化合物６０：１，３−ジエチル−８−（６−ピペラジノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 370 (M+H)+.
【０１９２】
化合物６１：１，３−ジエチル−８−［６−［（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 434 (M+H)+.
【０１９３】
化合物６２：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 434 (M+H)+.
【０１９４】
化合物６３：１，３−ジエチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 315 (M+H)+.
【０１９５】
化合物６４：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 420 (M+H)+.
【０１９６】
化合物６５：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 446 (M+H)+.
【０１９７】
化合物６６：１，３−ジシクロプロピルメチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン
MS: m/z 367 (M+H)+.
【０１９８】
化合物６７：１−プロパルギル−３−メチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 311 (M+H)+.
【０１９９】
化合物６８：８−［６−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
MS: m/z 410 (M+H)+.
【０２００】
化合物６９：１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 472 (M+H)+.
【０２０１】
化合物７０：１，３−ジシクロプロピルメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルエチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 486 (M+H)+.
【０２０２】
化合物７１：１，３−ジアリル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 339 (M+H)+.
【０２０３】
化合物７２：１−クロロプロピルメチル−３−エチル−８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）キサンチン
MS: m/z 342 (M+H)+.
【０２０４】
化合物７３：１，３−ジエチル−８−［６−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 392 (M+H)+.
【０２０５】
化合物７４：１，３−ジエチル−８−［６−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 392 (M+H)+.
【０２０６】
化合物７５：１，３−ジエチル−８−［６−（３−メトキシベンジルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 421 (M+H)+.
【０２０７】
化合物７６：１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 434 (M+H)+.
【０２０８】
化合物７７：１，３−ジエチル−８−［６−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 406 (M+H)+.
【０２０９】
化合物７８：１，３−ジプロピル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 434 (M+H)+.
【０２１０】
化合物７９：１，３−ジエチル−８−［６−［２−（２−ピリジル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 406 (M+H)+.
【０２１１】
化合物８０：１，３−ジエチル−８−（６−ピロリジニルピリド−３−イル）キサンチン
MS: m/z 355 (M+H)+.
【０２１２】
化合物８１：１，３−ジエチル−８−［６−［２−（１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 398 (M+H)+.
【０２１３】
化合物８２：１，３−ジプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 387 (M+H)+.
【０２１４】
化合物８３：１，３−ジプロピル−８−（６−（２−アセチルアミノエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 414 (M+H)+.
【０２１５】
化合物８４：１，３−ジエチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 364 (M+H)+.
【０２１６】
化合物８５：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン
MS: m/z 475 (M+H)+.
【０２１７】
化合物８６：１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリジル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン
MS: m/z 447 (M+H)+.
【０２１８】
化合物８７：１，３−ジエチル−８−［６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 398 (M+H)+.
【０２１９】
化合物８８：１，３−ジプロピル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン
MS: m/z 476 (M+H)+.
【０２２０】
化合物８９：１，３−ジエチル−８−｛６−［４−（２−ピリミジニル）−ピペラジノ］−３−ピリジル｝キサンチン
MS: m/z 448 (M+H)+.
【０２２１】
化合物９０：１，３−ジエチル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 359 (M+H)+.
【０２２２】
化合物９１：１−プロパルギル, ３−メチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 360 (M+H)+.
【０２２３】
化合物９２：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 464 (M+H)+.
【０２２４】
化合物９３：１−プロパルギル, ３−メチル−８−（６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 355 (M+H)+.
【０２２５】
化合物９４：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−イソニコチノイル, Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 464 (M+H)+.
【０２２６】
化合物９５：１−（５−（１，３−ジエチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
MS: m/z 479 (M+H)+.
【０２２７】
化合物９６：１，３−ジメチル−８−（６−ブロモ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 460 (M+H)+.
【０２２８】
化合物９７：１，３−ジメチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 287 (M+H)+.
【０２２９】
化合物９８：１，３−ジメチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 392 (M+H)+.
【０２３０】
化合物９９：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 492 (M+H)+.
【０２３１】
化合物１００：１−プロパルギル, ３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 359 (M+H)+.
【０２３２】
化合物１０１：１−プロパルギル, ３−メチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 416 (M+H)+.
【０２３３】
化合物１０２：１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 382 (M+H)+.
【０２３４】
化合物１０３：１，３−ジプロピル−８−（２，６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 372 (M+H)+.
【０２３５】
化合物１０４：１, ３−ジプロピル  −８−（２，６−ジ（２−メトキシエチル）−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 460 (M+H)+.
【０２３６】
化合物１０５：１，３−ジプロピル−８−［２, ６−ジ［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 582 (M+H)+.
【０２３７】
化合物１０６：１，３−ジプロピル−８−［２, ６−ジ［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−メトキシエチル］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 670 (M+H)+.
【０２３８】
化合物１０７：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 421 (M+H)+.
【０２３９】
化合物１０８：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 410 (M+H)+.
【０２４０】
化合物１０９：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−ピラジンカルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 449 (M+H)+.
【０２４１】
化合物１１０：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソキサゾール−５−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 438 (M+H)+.
【０２４２】
化合物１１１：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル−３−カルボニル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 452 (M+H)+.
【０２４３】
化合物１１２：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシピリジニル−４−カルボニル）, Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 512 (M+H)+.
【０２４４】
化合物１１３：１，３−ジプロピル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイルＮ−オキシド）, Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 464 (M+H)+.
【０２４５】
化合物１１４：１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 435 (M+H)+.
【０２４６】
化合物１１５：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−（イソニコチノイルＮ−オキシド）, Ｎ−メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 436 (M+H)+.
【０２４７】
化合物１１６：１，３−ジアリル−８−（６−クロロ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 344 (M+H)+.
【０２４８】
化合物１１７：１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 540 (M+H)+.
【０２４９】
化合物１１８：１−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）エチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 574 (M+H)+.
【０２５０】
化合物１１９：１, ３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 444 (M+H)+.
【０２５１】
化合物１２０：１, ３−ジアリル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 478 (M+H)+.
【０２５２】
化合物１２１：１, ３−ジプロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 516 (M+H)+.
【０２５３】
化合物１２２：１, ３−ジエチル−８−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンズアルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 434 (M+H)+.
【０２５４】
化合物１２３：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−（Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル］メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 446.
【０２５５】
化合物１２４：１, ３−ジエチル−８−［６−（ブロモピリジン−３−カルバルデヒドヒドラゾノ］−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 483 (M+H)+.
【０２５６】
化合物１２５：１−シクロプロピル−３−エチル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 327  (M+H)+.
【０２５７】
化合物１２６：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 341 (M+H)+.
【０２５８】
化合物１２７：１−プロピル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 341 (M+H)+.
【０２５９】
化合物１２８：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 385 (M+H)+.
【０２６０】
化合物１２９：１−シクロプロピル−３−プロピル  −８−［６−［Ｎ−ニコチノイルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 446(M+H)+.
【０２６１】
化合物１３０：１, ３−ジエチル−８−［６−（Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 454 (M+H)+.
【０２６２】
化合物１３１：１, ３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メトキシエチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 421(M+H)+.
【０２６３】
化合物１３２：１, ３−ジプロピル−８−（２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 377 (M+H)+.
【０２６４】
化合物１３３：１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン  
MS: m/z 527 (M+H)+.
【０２６５】
化合物１３４：１，３−ジプロピル−８−［２−［Ｎ−ニコチノイル, Ｎ−メチルアミノ］−６−クロロ−４−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 482 (M+H)+.
【０２６６】
化合物１３５：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 480 (M+H)+.
【０２６７】
化合物１３６：１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−メチルアミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 327 (M+H)+.
【０２６８】
化合物１３７：１−エチル−３−シクロプロピル−８−（６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 371 (M+H)+.
【０２６９】
化合物１３８：１，３−ジエチル−８−［６−ヒドラジノ−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 316 (M+H)+.
【０２７０】
化合物１３９：１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 341 (M+H)+.
【０２７１】
化合物１４０：１，３−ジエチル−８−［６−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 355 (M+H)+.
【０２７２】
化合物１４１：Ｎ’−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラジド
MS: m/z 421 (M+H)+.
【０２７３】
化合物１４２：Ｎ−［５−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジン
MS: m/z 526 (M+H)+.
【０２７４】
化合物１４３：１，３−ジエチル−８−［６−（エチルアミノ）−３−ピリジル］キサンチン
MS: m/z 329 (M+H)+.
【０２７５】
化合物１４４：１，３−ジエチル−８−［６−［Ｎ−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 460(M+H)+. 
【０２７６】
化合物１４５：１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−［６−［Ｎ−（６−クロロニコチノイル）メチルアミノ］−３−ピリジル）キサンチン
MS: m/z 480 (M+H)+.
【国際調査報告】
2007503443.tif 000044
2007503443.tif 000045
2007503443.tif 000046
2007503443.tif 000047
2007503443.tif 000048
2007503443.tif 000049