(57)【要約】  本発明は、ａ）選択的に、中性のコア（ノンパレル）、ｂ）調節作用のある物質を含有し、前記物質はこの調節作用のある物質の放出に影響を及ぼすマトリックス中に埋め込まれていて、前記マトリックスは医薬的に使用可能であるポリマー、ろう、樹脂、及び／又はタンパク質並びに場合により作用物質を含有する、内側制御層、ｃ）医薬的作用物質と、場合により調節作用のある物質とを含有する、作用物質層、ｄ）（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル９８〜８５質量％及びアルキル残基に第四級アンモニウム基を有するメタクリラートモノマー２〜１５質量％からなる、１つの（メタ）アクリラートコポリマー又は複数の（メタ）アクリラートコポリマーからなる混合物少なくとも６０質量％までと、場合により更なる医薬的に使用可能なポリマー４０質量％までとを含有する、外側制御層をほぼ含有し、その際これらの層が、付加的にかつ自体公知の方法で、医薬的に通常の助剤を含有してよい、制御した作用物質遊離のための多層の剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）選択的に、中性のコア（ノンパレル）、
ｂ）調節作用のある物質を含有し、前記物質はこの調節作用のある物質の放出に影響を及ぼすマトリックス中に埋め込まれていて、前記マトリックスは医薬的に使用可能であるポリマー、ろう、樹脂、及び／又はタンパク質並びに場合により作用物質を含有する、内側制御層、
ｃ）医薬的作用物質と、場合により調節作用のある物質とを含有する、作用物質層、
ｄ）（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル９８〜８５質量％及びアルキル残基に第四級アンモニウム基を有するメタクリラートモノマー２〜１５質量％からなる、１つの（メタ）アクリラートコポリマー又は複数の（メタ）アクリラートコポリマーからなる混合物少なくとも６０質量％までと、場合により更なる医薬的に使用可能なポリマー４０質量％までとを含有する、外側制御層
を含有し、その際これらの層が、付加的にかつ自体公知の方法で、医薬的に通常の助剤を含有してよい、制御した作用物質遊離のための多層の剤形。
【請求項２】
前記内側制御層のマトリックスが、以下のポリマー：
メチルメタクリラート及び／又はエチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラートとジメチルエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラートとトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラートとエチルアクリラートからなるコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ））、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、ポリビニルアセタート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセタート−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＶＡ６４）、ビニルアセタート：クロトン酸−コポリマー９：１（ＶＡＣ：ＣＲＡ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）  ＶＡＣ）、１０００（ｇ／ｍｏｌ）を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メチルメタクリラート２０〜４０質量％とメタクリル酸６０〜８０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー、架橋及び／又は非架橋のポリアクリル酸、Ｎａ−アルギナート、及び／又はペクチン
セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｃａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｔｙｌｏｐｕｒ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、Ｄｕｏｄｃｅｌｌ（Ｒ））、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、Ｋｌｕｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｏｐａｄｒｙ）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ、Ｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ））、メチルセルロース（ＭＣ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｔｙｌｏｐｕｒ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉ  ａｃｅｔａｓ、ＰｈＥｕｒ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔａｌａｔｅ、ＮＦ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、セルロースアセタートスクシナート（ＣＡＳ）、セルロースアセタートトリメリアート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）
の１つ又は複数を含有することを特徴とする、請求項１記載の多層の剤形。
【請求項３】
前記内側制御層のマトリックスが、ろう、例えばカルナウバろう、及び／又は蜜ろうを含有することを特徴とする、請求項１記載の多層の剤形。
【請求項４】
前記内側制御層のマトリックスが、樹脂セラックを含有することを特徴とする、請求項１記載の多層の剤形。
【請求項５】
内側制御層のマトリックスが、タンパク質、例えばアルブミン、ゼラチン、ゼイン、コラーゲン、グルテン及び／又はレクチンを含有することを特徴とする、請求項１記載の多層の剤形。
【請求項６】
前記調節作用のある物質が、５００を下回る分子量を有し固体の形状で存在しかつイオノゲンであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の多層の剤形。
【請求項７】
前記調節作用のある物質が水溶性であることを特徴とする、請求項６記載の多層の剤形。
【請求項８】
前記調節作用のある物質が、有機酸又は、有機酸又は無機酸の塩であることを特徴とする、請求項６又は７記載の多層の剤形。
【請求項９】
前記調節作用のある物質が、コハク酸、クエン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、前記酸の塩、又は以下のアニオンからなる塩：タウロコール酸イオン及びその他のコール酸イオン、塩化物イオン、酢酸イオン、乳酸イオン、リン酸イオン及び／又は硫酸イオン、であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の多層の剤形。
【請求項１０】
吹付け方法又は流動層造粒を用いた自体公知の方法における、請求項１から９までのいずれか１項記載の多層の剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、調節性の物質の放出に影響を及ぼすマトリックスを有する多層の剤形に関する。
【０００２】
背景技術
ＥＰ−Ａ０４６３８７７は、医薬的作用物質を有するコアと単層のコーティングフィルムとからなる、遅延した作用物質遊離を有する医薬品組成物を記載し、前記フィルムは撥水性の塩と、エチルアクリラート、メチルメタクリラート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリドからなる水溶性のコポリマーとを含有する。前記撥水性の塩は例えば、Ｃａ−ステアラート又はＭｇ−ステアラートであってよい。シグモイド型の遊離曲線が得られる。
【０００３】
ＥＰ−Ａ０２２５０８５，ＥＰ−Ａ０１２２０７７及びＥＰ−Ａ０１２３４７０は、医薬品コア中の有機酸の使用を記載し、前記コアは有機溶媒からの様々なコーティングが備えられている。ほぼシグモイド型の遊離特性を生じる。
【０００４】
ＥＰ−Ａ  ０  ４３６  ３７０は、医薬的作用物質と有機酸とを有するコアと、外側コーティングフィルムからなる、遅延した作用物質遊離を有する医薬品組成物を記載し、前記フィルムは、水性の吹付けにより塗布され、かつエチルアクリラート、メチルメタクリラート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリドからなるコポリマーである。この際同様に、シグモイド型の遊離曲線が得られる。
【０００５】
ＷＯ  ００／１９９８４は、ａ）作用物質、場合によりキャリアー及び通常の医薬的添加物、並びに有機酸の塩を含有し、前記塩の割合がコア質量に対して２．５〜９７．５質量％であるコア、及び
ｂ）１つ以上の（メタ）アクリラート−コポリマーから、並びに場合により通常の医薬的助剤からなる外側コーティングフィルムからなる製剤を記載し、その際前記（メタ）アクリラート−コポリマー４０〜１００質量％は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル９３〜９８質量％と、アルキル残基に第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートモノマー７〜２質量％からなり、かつ場合により、１つ又は複数の、更なる最初に述べた（メタ）アクリラートコポリマーとは異なる、（メタ）アクリラートコポリマー（このコポリマーは８５〜１００質量％までが前記アクリル酸又は前記メタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、及び場合により、アルキル残基に塩基性基又は酸性基を有する更なる（メタ）アクリラートモノマー１５質量％までとから構成されてよい）１〜６０質量％と共に混合物中で存在してよい。
【０００６】
ＷＯ  ００／７４６５５は、三層構造によって作用する、２重の遊離パルスを有する作用物質遊離系を記載する。このコアは、作用物質と、水の存在下で膨潤する物質、例えば架橋したポリアクリル酸を含有する。内側のコーティングは、水に不溶性のキャリアー材料、例えばカチオン性の（メタ）アクリラートコポリマーからなり、かつ水溶性の粒子状材料、例えばペクチンを含有し、これによって細孔形成が達成されてよい。外側のコーティングは、同様の又はその他の作用物質を含有する。消化管路においてまず、この外側にある作用物質が遊離し、この間に前記コア中に存在する作用物質が、前記の中間層中の細孔を通じて、時間的にずれて遊離する。この三層の剤形は選択的に更にもう一つのコーティング、例えばカルボキシル基含有の（メタ）アクリラート−コポリマーからなるコーティングを有してよい。
【０００７】
ＵＳ  ５，５０８，０４０は多粒子の剤形を記載し、前記剤形は結合剤中で結合させた多数のペレットからなる。前記ペレットはこのコア中に、作用物質と、浸透圧により活性化する調節剤、例えばＮａＣｌ又は有機酸とを有する。前記ペレットコアは、様々な厚さのコーティング、例えば第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを備える。この透過性の減少のために、前記コーティングは更に疎水性の物質、例えば脂肪酸を、２５質量％以上の量で含有する。この多粒子の剤形は含有した作用物質を多数のパルスで遊離し、前記数はこの様々な厚さにコーティングしたペレット集団の数に相応する。
【０００８】
ＥＰ１０６４９３８  Ａ１は、コア中に作用物質と界面活性物質（界面活性剤）とを有する剤形を記載する。前記コアは付加的に有機酸を含有してよく、かつ第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマーでコーティングされている。「パルス式」の遊離曲線が得られる。階段状の遊離曲線は、剤形中の様々にコーティングされたペレットの組み合わせにより得られてよい。
【０００９】
ＷＯ  ０１／１３８９５は、催眠鎮静作用を有する作用物質のための複峰性の遊離系を記載する。この遊離特性は、様々なペレット集団の混合により実現される。
【００１０】
ＷＯ  ０１／３７８１５は、作用物質の、制御されたパルス状放出のための多層の遊離系を記載する。この際、内部膜が存在し、これはコア中に存在する作用物質組成物により溶解されてよい。更に外部膜が存在し、これは付加的に細孔形成性の物質を有する。
【００１１】
ＷＯ  ０１／５８４３３は、作用物質の、制御されたパルス状放出のための多層の遊離系を記載する。この際、コア中に前記作用物質が含有され、かつ腸液溶解性のポリマー膜によって覆われている。外側の膜は、定義した量の範囲にある腸液溶解性のポリマーと水溶性のポリマーとの混合物からなる。前記内部膜と外部膜との間に、中間層が存在してよく、これは有機酸を含有する。
【００１２】
課題及び解決
ＥＰ−Ａ  ０  ４３６  ３７０及びＷＯ  ００／１９９８４から出発して、フィルムコーティングの透過性を内部からの調節により影響することを可能にし、これにより遊離特性が、０次の、１次の、指定した加速度相（ゆっくり−素早く、素早く−ゆっくり）を有する１次の過程で、個別に、作用物質及び治療上の必要に応じて調節されてよい剤形が開発されることが望ましい。
【００１３】
前記課題は、
ａ）選択的に、中性のコア（ノンパレル）、
ｂ）調節作用のある物質を含有し、前記物質はこの調節作用のある物質の放出に影響を及ぼすマトリックスに埋め込まれていて、前記マトリックスは医薬的に使用可能であるポリマー、ろう、樹脂、及び／又はタンパク質並びに場合により作用物質を含有する、内側制御層、
ｃ）医薬的作用物質と、場合により調節作用のある物質とを含有する、作用物質層、
ｄ）（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル９８〜８５質量％及びアルキル残基に第四級アンモニウム基を有するメタクリラートモノマー２〜１５質量％からなる、１つの（メタ）アクリラートコポリマー又は複数の（メタ）アクリラートコポリマーからなる混合物少なくとも６０質量％までと、場合により更なる医薬的に使用可能なポリマー４０質量％までとを含有する、外側制御層
をほぼ含有し、その際これらの層が、付加的にかつ自体公知の方法で、医薬的に通常の助剤を含有してよい、制御した作用物質遊離のための多層の剤形により解決される。
【００１４】
発明の実施態様
本発明は、選択的なコア層ａ）及び前記層ｂ）、ｃ）及びｄ）をほぼ含有する、制御した作用物質遊離のための多層の剤形に関する。付加的に更に、通常のトップコート層（例えば着色していてよい）も存在していてよい。
【００１５】
選択的なコアａ）
中性のコア（ノンパレル）が存在していてよい。
【００１６】
内側制御層ｂ）
内側制御層は、調節作用のある物質を含有し、前記物質はこの調節作用のある物質の放出に影響を及ぼすマトリックスに埋め込まれていて、前記マトリックスは医薬的に使用可能であるポリマー、ろう、樹脂、及び／又はタンパク質を含有するか、又はこれらから成っていて、かつ付加的に、場合により作用物質を含有してよい。前記の製剤の支持のために、更なる医薬的助剤、例えば結合剤、例えばセルロース及びその誘導体、可塑剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、滑沢剤、崩壊剤、デンプン及びその誘導体、糖及び／又は可溶化剤が加えられていてよい。
【００１７】
前記内側制御層ｂ）のために適した製造方法は、直接的な圧縮成形、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮成形、押出、及び引き続く丸み付け、湿式造粒又は乾式造粒又は直接的なペレット化（例えばトレー上での）、又は選択的なコアａ）が存在する場合には、作用物質を含有しないコア（ノンパレル）上への粉体の結合（粉末成層）による。
【００１８】
前記内側制御層ｂ）は、前記調節作用のある物質及び、場合により含有された作用物質の前記コア層からの放出に影響を及ぼす。前記内側制御層は、医薬的に使用可能なポリマー、ろう、タンパク質及び／又はその他の医薬的に通常の助剤からなる。
【００１９】
適するのは例えば、以下のポリマー：
メチルメタクリラート及び／又はエチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラートとジメチルエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラートとトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラートとエチルアクリラートからなるコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ））、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、ポリビニルアセタート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセタート−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＶＡ６４）、ビニルアセタート：クロトン酸−コポリマー９：１（ＶＡＣ：ＣＲＡ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）  ＶＡＣ）、１０００（ｇ／ｍｏｌ）を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、及び／又はセラック
セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｃａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｔｙｌｏｐｕｒ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、Ｄｕｏｄｃｅｌｌ（Ｒ））、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、Ｋｌｕｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｏｐａｄｒｙ）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ、Ｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ））、メチルセルロース（ＭＣ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｔｙｌｏｐｕｒ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉ  ａｃｅｔａｓ、ＰｈＥｕｒ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔａｌａｔｅ、ＮＦ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、セルロースアセタートスクシナート（ＣＡＳ）、セルロースアセタートトリメリアート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）
である。
【００２０】
前記内側制御層ｂ）は、有利には、水に不溶性であるか又は水中で単に膨潤するポリマーからなるか、又は前記ポリマーを含有してよい。
【００２１】
前記内側制御層は、ろう、例えばカルナウバろう、及び／又は蜜ろうからなるか、又は前記ろうを含有してよい。
【００２２】
前記内側制御層は、樹脂セラックを含有するか、又は前記樹脂からなってよい。
【００２３】
前記内側制御層は、タンパク質、例えばアルブミン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、コラーゲン及び／又はレクチンを含有するか、またはこれらからなってよい。前記内側制御層のタンパク質は、有利には治療的な機能を有さず（例えば、タンパク質作用物質又はペプチド作用物質の場合に）、これにより一方では、前記作用物質層ｃ）の技術的な効果、及び他方では、前記内側制御層ｂ）（これが作用物質を含有する限りは）の技術的な効果は、なるべく重ならない。
【００２４】
調節作用のある物質
本発明により使用すべき調節作用のある物質は、５００を下回る分子量を有し、固体の形状で存在しかつイオノゲンであってよい。
【００２５】
有利には、前記調節作用のある物質は水溶性である。
【００２６】
前記の調節作用のある物質は、例えば有機酸、又は有機酸又は無機酸の塩であってよい。
【００２７】
前記の調節作用のある物質は、例えば、コハク酸、クエン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、前記酸の塩、又は以下のアニオンからなる塩：タウロコール酸イオン及びその他のコール酸イオン、塩化物イオン、酢酸イオン、乳酸イオン、リン酸イオン及び／又は硫酸イオン、であってよい。
【００２８】
前記成分の相互の機能様式
前記の調節作用のある物質の、前記多層の剤形中での機能様式は、例えば以下のように記載されてよい：
Ｎａ−スクシナート（コハク酸）、Ｎａ−アセタート、及びクエン酸は、前記の作用物質放出を加速する。
ＮａＣｌ及びＮａ−シトラートは、前記の作用物質放出を遅延させる。
【００２９】
前記作用物質層ｃ）が、内側制御層ｂ）の他に、調節作用のある物質を含有する場合には、前記の作用物質放出はまず、この外側の層、前記作用物質層ｃ）中に含有される調節作用のある物質によって決定される。これが更に消費される場合には、この内側の層、前記内側制御層ｂ）中の調節作用のある物質の作用が開始し、この更なる作用物質放出を決定する。
【００３０】
両方の層中の、１つ及び／又は様々な調節作用のある物質の様々な量の組み合わせにより、この様々な作用物質放出特性が、前記作用物質に又は前記の治療上の目的に合わせられる。これに更に、やはり再度前記調節作用のある物質の放出を制御する前記マトリックス自体が作用する。
【００３１】
前記作用物質の放出量はほぼ、前記外側制御層ｄ）により制御される。前記内側制御層が付加的に作用物質を含有する場合には、これらを、前記作用物質の放出の最後に対する前記作用物質の放出特色の調節のために使用してよい。
【００３２】
前記作用物質自体がイオン性の基を有するか又はこの塩の形で存在する場合には、前記作用物質自体が、前記調節作用のある物質の作用を、これらを弱めるか又は増強するように影響を及ぼしてよい。この相互作用を、更なる制御要素として利用してよい。
【００３３】
作用物質層ｃ）
前記作用物質層ｃ）は、医薬的作用物質並びに場合により、前記コア層の調節作用のある物質と同一であるか又は異なっていてよい、調節作用のある物質を含有する。
【００３４】
作用物質
本発明による多層の剤形は、原則的に、任意の作用物質に適する。一般的な薬物は参考書中で、例えば  Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ又はＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘから取り出してよい。
【００３５】
本発明の意図において使用される作用物質又は薬物は、
１．疾病、病気、肉体的な障害又は病的な苦しみを治療し、緩和し、予防し、又は診断するために、
２．身体の性質、状態もしくは機能又は精神的な状態を診断することができるために、
３．ヒト又は動物の身体から生じる作用物質又は体液を補うために、
４．病原体、寄生虫又は異物を避けるため、排除するため又は無害にするために、あるいは
５．身体の性質、状態もしくは機能または精神的な状態に影響を与えるために、ヒトの又は動物の身体で又は体内で適用が見いだせるように決定される。
【００３６】
前記の医薬的活性物質は、１つ又は複数の作用物質分類、例えばＡＣＥ阻害剤、アドレナリン作用薬、副腎皮質ステロイド、ニキビ治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害薬、α−１−アンタゴニスト、アルコール中毒に対する薬剤、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔剤の添加剤、麻酔剤（非吸入用）、麻酔剤（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、アンタゴニスト、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害剤のような抗アレルギー薬、喘息治療のための抗アレルギー薬、その他の抗アレルギー薬（たとえばロイコトリエンアンタゴニスト、抗貧血薬、抗アンドロゲン物質、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗生物質、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、抗蠕虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗過緊張薬、抗低緊張薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖作用物質、抗原虫作用物質、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、β−遮断薬、β−受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリン作用性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性大腸炎の治療薬、利尿薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素抑制剤、酵素阻害薬、おう吐に対する作用物質、線維素溶解薬、静真菌薬、痛風治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、ホルモン及びその阻害物質、免疫治療薬、強心薬、コクシジウム抑制薬、緩下剤、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、偏頭痛治療薬、殺微生物薬、クローン病、転移阻害薬、偏頭痛治療薬、鉱物質製剤、運動性を向上する作用物質、筋弛緩薬、神経弛緩薬、エストロゲン、骨粗鬆症、耳の治療のための作用物質、パーキンソン病治療薬、植物製剤、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための作用物質、掻痒の治療のための作用物質、乾癬治療薬、向精神薬、ラジカルスカベンジャー、レニン−アンタゴニスト、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための作用物質、船酔いに対する作用物質、鎮痙薬、α−及びβ−交感神経興奮様薬、血小板凝集阻害剤、精神安定薬、潰瘍治療薬、その他の潰瘍治療薬、尿路結石症の治療のための薬剤、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂抑制剤との併用治療のための作用物質、細胞分裂抑制剤に属していてよい。
【００３７】
作用物質
適した作用物質の例は、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメーテル、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベータヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾールアミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバムアゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベボエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコーン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドン及びドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナック、ジバルプロエックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステライド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル（Ｅｎｃｅｐｕｒ）、エンタカポン、エンフルビルチド（Ｅｎｆｕｒｖｉｒｔｉｄ）、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎ）、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミベ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナンダロキサート（Ｆａｒｏｐｅｎａｎｄａｌｏｘａｔ）、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、フォルモテロール、フォスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベナート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィニチブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲスタゲン及びゲスタゲン誘導体、イチョウ、グラチラマ−、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害薬、グアネチジン、ギラーゼ阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口糖尿病治療薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ（Ｉｆｌｉｘｉｍａｂ）、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、レトロゾール、レバセチルメサドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン（Ｌｅｖｏｄｒｐｒｏｐｉｃｉｎ）、レボメタドン、
リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポン酸及びリポン酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキセート、メチル−（５−アミノ−４−オキソペンタノアート）、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタッド、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエクシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド（Ｏｋｔｏｔｒｉｄｅ）、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンタイド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニデ、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロマイド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、Ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トラポスチニル、トリアムキノロン及びトリアムキノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロイン酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピン等である。
【００３８】
前記作用物質は所望する場合には、その医薬的に許容可能な塩又は誘導体の形状で使用されてもよく、及びキラルの作用物質の場合には、光学活性のある異性体も、ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物も使用してよい。所望の場合には、前記の本発明による組成物は、２つの又はそれ以上の医薬的作用物質を含有してもよい。
【００３９】
外側制御層ｄ）
前記外側制御層ｄ）は、（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル９８〜８５質量％及びアルキル残基に第四級アンモニウム基を有するメタクリラートモノマー２〜１５質量％からなる、１つの（メタ）アクリラートコポリマー又は複数の（メタ）アクリラートコポリマーからなる混合物少なくとも６０質量％まで、有利には少なくとも８０質量％まで、特に有利には９０〜１００質量％と、場合により、更なる医薬的に使用可能なポリマー４０質量％まで、有利には２０質量％まで、特に０〜１０質量％とを含有する。特に有利にはしかし、更なる医薬的に使用可能なポリマーが含まれていない。前記外側制御層ｄ）中の上述のポリマーの質量％の記述はこの際、場合により付加的に含有される医薬的に通常の助剤の考慮なしに記載される。
【００４０】
相応する（メタ）アクリラートコポリマーは例えば、ＥＰ−Ａ  １８１５１５から、又はＤＥ−ＰＳ  １６１７７５１から公知である。これは、ｐＨ値に依存しないで溶解性であるか又は膨潤可能な重合体であり、前記重合体は薬物のコーティングに適する。可能な製造方法として、モノマー混合物中に溶解したラジカル形成性の開始剤の存在下での塊状重合が挙げられる。同様に、前記重合体は、溶液重合又は沈殿重合を用いて製造されてもよい。前記重合体はこのようにして微細な粉体の形状で得られてよく、これは塊状重合の際には粉砕により、溶液重合又は沈殿重合の際には、例えばスプレー乾燥により達成可能である。
【００４１】
前記（メタ）アクリラートコポリマーは、前記アクリル酸又は前記メタクリル酸の、ラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル８５〜９８質量％と、アルキル残基に第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートモノマー１５〜２質量％とから構成されている。
【００４２】
有利な、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、メチルアクリラート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートである。
【００４３】
第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートモノマーとして、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリドが特に適する。
【００４４】
相応するコポリマーは、例えばメチルメタクリラート５０〜７０質量％と、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド７〜２質量％とから構成されていてよい。
【００４５】
具体的に適したコポリマーは、メチルメタクリラート６５質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％とを含有して構成されていてよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ）。
【００４６】
更に適した（メタ）アクリラートコポリマーは例えば、８５質量％〜９３質量％未満の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、アルキル残基中に第四級アンモニウム基を有する７質量％超〜１５質量％の（メタ）アクリラートモノマーとから構成されていてよい。このような（メタ）アクリラートモノマーは市販されていて、以前から遅延性コーティングのために使用されている。
【００４７】
具体的に適したコポリマーは例えば、メチルメタクリラート６０質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＬ）を含有する。
【００４８】
場合により、前記の外側制御層ｄ）中に、更なる医薬的に使用可能なポリマー４０質量％まで、有利には２０質量％まで、特に０〜１０質量％が含有されていてよい。適したポリマーは例えば：
メチルメタクリラート及び／又はエチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラートとジメチルエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラートとトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートからなるコポリマー、メチルメタクリラートとエチルアクリラートからなるコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラートとメタクリル酸からなるコポリマー、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ））、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、ポリビニルアセタート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセタート−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＶＡ６４）、ビニルアセタート：クロトン酸−コポリマー９：１（ＶＡＣ：ＣＲＡ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（Ｒ）  ＶＡＣ）、１０００（ｇ／ｍｏｌ）を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メチルメタクリラート２０〜４０質量％とメタクリル酸６０〜８０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー、架橋及び／又は非架橋のポリアクリル酸、Ｎａ−アルギナート、及び／又はペクチン
セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｃａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｔｙｌｏｐｕｒ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、Ｄｕｏｄｃｅｌｌ（Ｒ））、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、Ｋｌｕｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｏｐａｄｒｙ）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｒｔｈｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＨＥＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ、Ｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ））、メチルセルロース（ＭＣ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ、Ｔｙｌｏｐｕｒ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉ  ａｃｅｔａｓ、ＰｈＥｕｒ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔａｌａｔｅ、ＮＦ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（Ｒ））、セルロースアセタートスクシナート（ＣＡＳ）、セルロースアセタートトリメリアート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）
である。
【００４９】
層厚及び質量割合
選択的なコアａ）
中性のコア（ノンパレル）をキャリアーとして使用する場合には、これらは平均直径約５０〜１５００μｍの範囲にあってよい。
【００５０】
内側制御層ｂ）
前記内側制御層は、
ａ）調節作用のある物質、
ｂ）医薬的に使用可能なポリマー、ろう、樹脂及び／又はタンパク質
ｃ）選択的に作用物質
を含有し、
ｂ）は、ａ）に対する割合において、５〜４００質量％、有利には１０〜２００質量％を有してよい。
ｃ）は、ａ）及びｂ）に対する割合において、１０〜１００質量％の量で存在してよい。
【００５１】
作用物質層ｃ）
前記作用物質層ｃ）は、前記コア層ａ）及び前記内側制御層ｂ）に対して、１０〜４００質量％、有利には５０〜２００質量％であってよい。
【００５２】
外側制御層ｄ）
前記外側制御層ｄ）は、前記コア層ａ）、前記内側制御層ｂ）及び前記作用物質層ｃ）に対して、２．５〜１００質量％、有利には１０〜７０質量％、とりわけ有利には２０〜６０質量％の質量割合を有してよい。この層厚は約４〜１５０μｍ、特に１５〜７５μｍ、とりわけ有利には３０〜７０μｍを有する。
【００５３】
医薬的に通常の助剤
前記層ａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）は、付加的にかつ自体公知の方法で、医薬的に通常の助剤を含有してよい。前記の本発明による製剤には有利には、この顆粒又は粉体の製造の際に、医薬的に通常の助剤（時に通常の添加剤としても呼ばれる）を付加してよい。根本的に無論、全ての使用した物質は毒物学的に問題なく、かつ特に製剤中で患者への危険なしに使用されることが必要である。
【００５４】
製剤コーティング又は被覆中の前記の医薬的に通常の助剤の使用量及び使用は、当業者に公知である。医薬的に通常の助剤又は添加剤は、例えば剥離剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤又は矯味剤であってよい。これらは、投与助剤として用いられ、かつ安全性及び再現可能性のある製造方法並びに良好な長期貯蔵安定性を保証するか又はこれらは前記剤形中で更に有利な特性を達成することが望ましい。これらはこの投与前に前記ポリマー組成物に添加され、かつ前記コーティングの透過性に影響を及ぼし、これを場合により付加的な制御パラメーターとして利用してよい。
【００５５】
剥離剤：
剥離剤は、通常は親油性特性を有し、かつ通常は吹付け懸濁物に添加される。これらは、フィルム化の間の前記コアの凝集を妨げる。有利には、タルク、Ｍｇ−ステアラート又はＣａ−ステアラート、粉砕したケイ酸、カオリン又は、ＨＬＢ値３〜８を有する非イオン性の乳化剤が使用される。前記剥離剤の通常の使用量は、前記コア質量に対して０．５〜１００質量％にある。
【００５６】
顔料：
これらのコーティング剤と不相容性である顔料は特に、（メタ）アクリラート−コポリマー分散体に直接的に添加される場合に（例えば混和により）、前記（メタ）アクリラートコポリマーの乾燥質量に対して、例えば２０〜４００質量％の通常の適用量において、前記分散体の不安定化、凝結、分離現象又は類似した不所望な効果を生じる顔料である。更に、この使用すべき顔料は無論、毒性がなく、かつ医薬的な目的に適する。これに関して、例えば以下を参照：Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4号, 156頁 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV ,1980.08.25付け。
【００５７】
前記コーティング剤と不相容性である顔料は例えば、酸化アルミニウム顔料であってよい。不相容性顔料は例えば、イエローオレンジ、コチニールレッド塗料、酸化アルミニウムベースの色素顔料、又はアゾ色素、スルホン酸色素、イエローオレンジＳ（Ｅ１１０、Ｃ．Ｉ．１５９８５、ＦＤ＆Ｃイエロー６）、インジゴカルミン（Ｅ１３２、Ｃ．Ｉ．７３０１５、ＦＤ＆Ｃブルー２）、タルトラジン（Ｅ１０２、Ｃ．Ｉ．１９１４０、ＦＤ＆Ｃイエロー５）、ポンソー４Ｒ  （Ｅ１２５、Ｃ．Ｉ．１６２５５、ＦＤ＆ＣコチニールレッドＡ）、キノリンイエロー（Ｅ１０４、Ｃ．Ｉ．４７００５、ＦＤ＆Ｃイエロー１０）、エリスロシン（Ｅ１２７、Ｃ．Ｉ．４５４３０、ＦＤ＆Ｃレッド３）、アゾルビン（Ｅ１２２、Ｃ．Ｉ．１４７２０、ＦＤ＆Ｃカルモイシン）、アマランス（Ｅ１２３、Ｃ．Ｉ．１６１８５、ＦＤ＆Ｃレッド２）、ブリリアントアシドグリーン（Ｅ１４２、Ｃ．Ｉ．４４０９０、ＦＤ＆ＣグリーンＳ）である。
【００５８】
前記顔料の上述のＥ−値は、ＥＵ−番号表示に関連する。これに関して、「Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74、4号、156頁(1978)；Arzneimittelfarbstoffverordnung Am FarbV（1980.08.25付け）も参照。前記ＦＤ＆Ｃ番号は、U.S. Food and Drug Administration (FDA)によるFood、Drugs及びCosmeticsにおける登録に関連し、以下に記載されている：U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations  Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)。
【００５９】
可塑剤
更なる添加剤は可塑剤であってもよい。通常量は、前記外側層ｄ）の前記（メタ）アクリラートポリマーに対して０〜５０質量％、有利には５〜２０質量％にある。
【００６０】
可塑剤は、種類（親油性又は親水性）及び添加した量に応じて、前記ポリマー層の機能性に影響を及ぼしてよい。可塑剤は、前記ポリマーとの物理的な相互作用により、このガラス転移温度の降下を生じ、この添加量に依存せずにこのフィルム被覆を促進する。適した物質は通常、１００〜２００００の分子量を有し、かつ親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を１分子中に１個以上含有する。
【００６１】
適した可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール２００〜１２０００である。有利な可塑剤は、トリエチルシトラート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトラート（ＡＴＥＣ）及びジブチルセバケート（ＤＢＳ）である。更に挙げるべきは通常室温で液状のエステル例えばシトラート、フタラート、セバケート又はひまし油である。有利にはクエン酸エステル及びセバシン酸エステルが使用される。
【００６２】
前記組成物への前記可塑剤の添加は公知の方法で、直接的に水溶液中で、又は前記混合物の熱的な前処理後に実行されてよい。可塑剤の混合物も使用してよい。
【００６３】
多層の剤形の製造方法
前記多層の剤形は、通常の医薬的な方法、例えば直接的な圧縮成形、乾燥顆粒、湿潤顆粒、又は焼結顆粒の圧縮成形、押出、及び引き続く丸み付け、湿式造粒又は乾式造粒、又は直接的なペレット化（例えばトレー上での）を用いたか、又は作用物質を含まない球体又はコア（ノンパレル）又は作用物質含有粒子上への粉体（粉末成層）の結合によるか、又は吹付け方法又は流動層造粒を用いた自体公知の方法において製造されてよい。外側制御層ｄ）の施与は、公知の及び通常の方法、例えばポリマー溶液又はポリマー分散液の吹付け塗布により行われる。
【００６４】
可能な遊離特性
この多層の剤形は特に、特別な作用物質遊離特性を実現させるために適する。挙げられるのは、０次の（線形）作用物質遊離特性、１次の（加速した）、素早く−ゆっくり−、ゆっくり−素早く−の遊離特性である。
【００６５】
投与形態／使用
本発明による多層の剤形はまず、錠剤又はペレットの形にある。これらはやはり、ペレット含有錠剤、ミニ錠剤、カプセル、サシェ（Ｓａｃｈｅｔ）、発泡錠剤、又はドライシロップにより、多粒子の剤形の成分として使用されてよい。本発明により多粒子の剤形は特に、様々な作用物質を含有する、製剤化したペレットの混合物をも含んでよい。更に、本発明による多粒子の剤形は、異なって製剤化されていて、かつ異なる遊離特性を有する、ある種の及び同一の作用物質で負荷したペレット集団を有してよい。このようにして、１つ又は複数の作用物質の混合した遊離特性を達成することが可能でありかつこの混合を介して、所望の治療に対して再度より良好な適合が可能になる。
【００６６】
実施例
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ＝メチルメタクリラート６５質量％、エチルアクリラート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％からなるコポリマー、３０％分散体；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ  ３０Ｄ＝３０％分散体；
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ  ＰＯ＝粉体状生成物；
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥ  ３０Ｄ＝メチルメタクリラート５０質量％及びエチルアクリラート５０質量％からなるコポリマー。
【００６７】
実施例１〜５（本発明によらない）
様々な調節作用のある物質の、前記外側制御層ｄ）に及ぼす影響を試験するために、ペレットを、前記調節作用のある物質の放出に影響を及ぼすマトリックスなしで製造した。比較として、微結晶性のセルロースを有する、調節作用のある物質なしのペレットを用いた（実施例５）。このようにして効果、例えば加速したか又は遅延した作用物質放出は、マトリックスに依存せずに確認された。
【００６８】
コア材料７００ｇに、コーティングパン（Ｄｒａｇｉｅｒｋｅｓｓｅｌ）中で、テオフィリン粉体１２９０ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  ６５ｇ、及びＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  ６．５ｇからなる混合物を散布し、脱塩水５００ｇ中のテオフィリン３３ｇ及び１０  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５からなる溶液の同時の吹付けにより、前記コア材料に結合させた。このように製造された、遅延させてない調節剤コアを有するテオフィリンペレット６００ｇ上に、流動層装置中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ  ３０  Ｄ  ４００ｇ（ポリマー１２０ｇに相応）、タルク６０ｇ、トリエチルシトラート２４ｇ、酸化鉄（イエロー）０．６ｇ及び脱塩水５３８．３ｇからなる吹付け懸濁液を塗布した。この塗布したポリマー量は従って、前記出発材料の２０％に相応した。
【００６９】
この実施例１〜５で製造されたペレットを、ＵＳＰ溶解試験器中で、ＰｈＥｕｒリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．８中で、作用物質放出に関して検査した：
【００７０】
【表１】
2007510677.tif 000002
【００７１】
この遊離値は、分散経過に特徴的な１次過程を示した。前記調節剤遊離の制御なしでは、非常に素早く、コーティングしたペレット中で平衡が生じ、これはこの終コーティングの透過性を、遊離の開始時に決定的に調節する。
【００７２】
微結晶性のセルロースを有するペレット（実施例５）の遊離特色は、酢酸ナトリウムを有するペレットと塩化ナトリウムを有するペレットとの間にあった。これにより、酢酸ナトリウム、クエン酸、及びコハク酸ナトリウムに関しては加速性の作用が、及び塩化ナトリウムに関しては減少性の作用が生じる。
【００７３】
実施例６「線形（０次）」
塩化ナトリウム１０００ｇを、強制混合機中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥ  ３０Ｄ  ３００ｇ（コポリマー１００ｇに相応する）と共に造粒した。
【００７４】
遅延した調節剤放出を有する、このように製造したコア７００ｇ上に、コーティングパン中で、テオフィリン粉体１２９０ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  ６５ｇ及びＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  ６．５ｇからなる混合物を散布し、脱塩水５００ｇ中のテオフィリン３３ｇ及び１０  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５からなる溶液の同時の吹付けにより、前記コア材料に結合させた。
【００７５】
このように製造された、遅延させた調節剤コアを有するテオフィリンペレット６００上ｇに、流動層装置中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ  ３０  Ｄ  ４００ｇ（ポリマー１２０ｇに相応）、タルク６０ｇ、トリエチルシトラート２４ｇ、酸化鉄（イエロー）０．６ｇ及び脱塩水５３８．３ｇからなる吹付け懸濁液を塗布した。
この遊離曲線は０次過程を示し、即ちこれはほぼ線形であった。
【００７６】
実施例７「素早く／ゆっくり」
塩化ナトリウム５００ｇを、強制混合機中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ  ＰＯ（コポリマー粉体）  ５００ｇと共に混合し、トリエチルシトラート１００ｇの添加後、７０℃の温度で溶融造粒した。
【００７７】
遅延した調節剤放出を有する、このように製造したコア７００ｇ上に、コーティングパン中で、テオフィリン粉体１１００ｇ、コハク酸ナトリウム  １９０ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  ６５ｇ及びＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  ６．５ｇからなる混合物を散布し、脱塩水５００ｇ中のテオフィリン３３ｇ及び１０  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５からなる溶液の同時の吹付けにより、前記コア材料に結合させた。
【００７８】
このように製造された、遅延させた調節剤コアを有するテオフィリンペレット６００上ｇに、流動層装置中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ  ３０  Ｄ  ４００ｇ（ポリマー１２０ｇに相応）、タルク６０ｇ、トリエチルシトラート２４ｇ、酸化鉄（イエロー）０．６ｇ及び脱塩水５３８．３ｇからなる吹付け懸濁液を塗布した。この塗布したポリマー量はこれにより、前記出発材料の２０％に相応した。
【００７９】
前記作用物質約４０％は、２時間の期間のうちに、非常に素早く線形に放出される。この後に前記遊離は急激に、明らかに遅延してゆっくりとなり、その際この残留する６０％の作用物質は、１０時間の期間の間、線形に放出される。
【００８０】
実施例８「ゆっくり／素早く」
グリセリンモノステアラート２００ｇ及びカルナウバろう３００ｇを、７０℃で溶融させた。これに、酢酸ナトリウム２５０ｇを混合した。前記溶融物を、流動層装置中で、一般的な溶融コーティング方法により、中性のペレット（ノンパレル）７００ｇ上に塗布した。
【００８１】
このように製造された、遅延させた調節剤放出を有するコア７００ｇ上に、コーティングパン中で、テオフィリン粉体１１００ｇ、塩化ナトリウム１９０ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  ６５ｇ、及びＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  ６．５ｇからなる混合物を散布し、脱塩水５００ｇ中の１０  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５からなる溶液の同時の吹付けにより、前記コア材料に結合させた。
【００８２】
このように製造された、遅延させた調節剤コアを有するテオフィリンペレット６００上ｇに、流動層装置中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ  ３０  Ｄ  ４００ｇ（ポリマー１２０ｇに相応）、タルク６０ｇ、トリエチルシトラート２４ｇ、酸化鉄（イエロー）０．６ｇ及び脱塩水５３８．３ｇからなる吹付け懸濁液を塗布した。この塗布したポリマー量はこれにより、前記出発材料の２０％に相応した。
【００８３】
前記作用物質約２０％は、４時間の期間のうちに、非常にゆっくりと線形に放出される。この後に、前記遊離は急激に加速し、その際この残留する８０％の作用物質は、６時間の期間の間、線形に放出される。
【００８４】
実施例９「加速性」
酢酸ナトリウム５００ｇを、強制混合機中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ  ＰＯ  ５００ｇ及びテオフィリン粉体５００ｇと共に混合し、トリエチルシトラート１００ｇの添加後に、７０℃の温度で溶融造粒した。
【００８５】
このように製造された、遅延させた調節剤放出／作用物質放出を有するコア７００ｇ上に、コーティングパン中で、テオフィリン粉体７６０ｇ、塩化ナトリウム５６０ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  ６５ｇ、及びＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  ６．５ｇからなる混合物を散布し、脱塩水５００ｇ中のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ２５  １０ｇからなる溶液の同時の吹付けにより、前記コア材料に結合させた。
【００８６】
このように製造された、遅延させた調節剤コアを有するテオフィリンペレット６００上ｇに、流動層装置中で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）  ＲＳ  ３０  Ｄ  ４００ｇ（ポリマー１２０ｇに相応）、タルク６０ｇ、トリエチルシトラート２４ｇ、酸化鉄（イエロー）０．６ｇ及び脱塩水５３８．３ｇからなる吹付け懸濁液を塗布した。この塗布したポリマー量はこれにより、前記出発材料の２０％に相応した。
【００８７】
前記作用物質は１０時間以内に遊離し、その際この最初の遊離は非常に少ない。この試験した期間にわたって、この遊離の連続的な強力な加速が観察されるものである。
【００８８】
実施例６〜９一覧
【００８９】
【表２】
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ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ＝メチルメタクリラート６５質量％、エチルアクリラート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％からなるコポリマー。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥ＝メチルメタクリラート５０質量％とエチルアクリラート５０質量％とからなるコポリマー。
【国際調査報告】
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2007510677.tif 000005
2007510677.tif 000006
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