(57)【要約】【解決手段】  患者における誘起運動を検出し、ＴＭＳ刺激パルスと相互に関連付け、患者の運動閾値刺激レベルを特定する。有効刺激が発生したとの直接的な視覚または音声フィードバックがオペレーターに提供され、オペレーターはそれに従って刺激を調節しすることができる。オペレーターの介入または介入なしに、前記運動閾値刺激レベルへの収束を命令するように、検索アルゴリズムが使用されてもよい。運動検出器を使用するか、または前記運動検出器の代りに直接運動誘起電気（ＭＥＰ）測定装置を使用して、誘起神経電圧を測定し、前記測定した神経的変化をＴＭＳ刺激に相互に関連付ける。運動閾値を表すその他の信号を検出して前記ＴＭＳ刺激パルスに相互に関連付けてもよい。例えば、患者の前額部に配置されたＥＥＧリード線の小さなサブセットでの左右非対称変化、または皮膚伝導性、呼吸変調、反射反応および同種のものの高速自動反応が検出されてもよい。また、運動皮質運動閾値方法以外の技術を使用して、ＴＭＳ研究のための適切な刺激レベルが特定される。例えば、局所的超音波を使用して、治療領域の皮膚組織の深度を特定することもできる。神経細胞の興奮性と伴に考慮して、治療のための前記刺激レベルを特定してもよい。あるいは、局所的インピーダンスプローブまたは、そのＱ係数が組織ローディングによって変化するコイルおよび検出回路を使用して、皮質深度を検出してもよい。【選択図】      図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の経頭蓋磁気刺激で用いる、患者の運動皮質の刺激に対する患者の運動閾値（ｍｏｔｏｒ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）レベルを特定するためのシステムであって、
前記患者に適用するのための経頭蓋磁気刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ＴＭＳ）場を生成する刺激磁石と、
前記刺激磁石にＴＭＳ場を生成させる刺激信号を出力する経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）装置と、
前記ＴＭＳ場の適用中に運動閾値を表す患者の状態の変化を検知し、検知された信号を出力する検知装置と、
前記刺激信号及び前記検知された信号に応答する検出器であって、運動閾値を表す患者の状態で検知された変化が刺激信号によって誘発されたかどうかを特定し、前記検知された変化と前記刺激信号の相関関係を表す相関信号を出力するものである、前記検出器と
を有するシステム。
【請求項２】
請求項１のシステムにおいて、このシステムは、さらに、
前記検知された変化と前記刺激信号が相関関係であかどうかを前記ＴＭＳ装置のオペレーターに信号で伝える信号装置を有するものである。
【請求項３】
請求項１のシステムにおいて、このシステムは、さらに、
前記検出器の相関出力に応答する検索アルゴリズムを有し、前記検索アルゴリズムにより前記ＴＭＳ装置が前記刺激磁石に適用される次の刺激信号を特定することにより、前記ＴＭＳ場は運動閾値レベルに収束するようになるものである。
【請求項４】
請求項３のシステムにおいて、このシステムは、さらに、
前記ＴＭＳ装置が、オペレーターの介入なしに、前記刺激磁石に適用する前記次の刺激信号を生成するように、前記ＴＭＳ装置に適用するための装置制御信号を生成する前記検索アルゴリズムの出力に反応する装置制御器を有するものである。
【請求項５】
請求項４のシステムにおいて、前記ＴＭＳ装置は前記検出器、前記検索アルゴリズム、および前記装置制御器を含むものである。
【請求項６】
請求項１のシステムにおいて、前記感知装置は、ＴＭＳ場の適用により誘発される患者または患者の特定の筋肉グループの運動を検出する運動検出器を有するものである。
【請求項７】
請求項６のシステムにおいて、前記運動検出器は、身体運動感知器、視覚運動感知器、超音波運動感知器、および無線周波数運動感知器のうちの少なくとも１つを含むものである。
【請求項８】
請求項１のシステムにおいて、前記感知装置は、患者へのＴＭＳ場の適用の結果として患者に誘発される神経電圧を測定する直接運動誘発電圧（Ｍｏｔｏｒ  Ｅｖｏｋｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＭＥＰ）測定装置を有するものである。
【請求項９】
請求項８のシステムにおいて、前記ＭＥＰ測定装置は患者における誘発神経電圧を測定する筋電図検査システムを有し、前記検査器は測定した誘発神経電圧を前記ＴＭＳ装置からの刺激信号と相関に関連付ける信号処理システムを有する物である。
【請求項１０】
請求項８のシステムにおいて、前記ＴＭＳ場は患者の背側部前頭前皮質（Ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ  Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ：ＤＬＰＦＣ）に適用され、ＭＥＰ測定装置は前記ＤＬＰＦＣの刺激によって生起した結果の誘引電位を測定するものである。
【請求項１１】
請求項１のシステムにおいて、前記感知装置は、ＥＥＧリード線のサブセットにおける左右非対称の変化を測定するために、患者の前額部の上に配置された前記ＥＥＧリード線を有するものである。
【請求項１２】
請求項１のシステムにおいて、前記感知装置は、前記運動皮質の刺激に相関関係がある自動反応を検出する自動反応検出器を有するものである。
【請求項１３】
請求項１２のシステムにおいて、前記自動反応検出器は、皮膚伝導性検出器、呼吸変調検出器、および反射反応検出器のうち少なくとも１つを有するものである。
【請求項１４】
請求項１のシステムにおいて、前記検出器は、運動閾値を表す患者の状態において検出された変化を前記刺激信号と相互に関係付け、運動閾値を表す患者から検出された変化が、前記刺激信号に応答して生成された前記ＴＭＳ場の適用によって誘発されたかどうかを特定する相関器および適応フィルタのうちの少なくとも１つを有するものである。
【請求項１５】
患者の経頭蓋磁気刺激のための適切な刺激場所を特定するシステムであって、
患者に適用するための経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）場を生成する刺激磁石と、
前記刺激磁石によるＴＭＳ場の生成を引き起こすための刺激信号を出力する経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）装置と、
治療領域の皮質組織の深度を測定して、測定信号を出力するプローブと、
前記測定信号と前記刺激信号に応答して神経細胞の興奮性を特定する検出器と、
神経細胞の興奮性と皮膚組織の前記測定皮質深度を使用して、治療領域での皮質深度を特定し、且つ治療領域での治療刺激レベルを計算するプロセッサと
を有するシステム。
【請求項１６】
請求項１５のシステムにおいて、前記プロセッサは、前記治療領域での神経細胞の興奮性指数（ＮＥ）と前記測定皮質組織深度（Ｄｅｐｔｈ）の積として、前記治療刺激レベル（ＭＴ）を計算するものであり、ＭＴ＝ＮＥ*Ｄｅｐｔｈである。
【請求項１７】
請求項１５のシステムにおいて、前記プローブは、皮質表面の衰微レベルまたは反射を測定する局所的超音波プローブである。
【請求項１８】
請求項１７のシステムにおいて、前記プローブは、皮質表面からのＲＦ信号の衰微レベルまたは反射を測定する傾斜送信受信変換器（ａｎｇｌｅｄ  ｔｒａｎｓｍｉｔ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｉｖｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）を有するものである。
【請求項１９】
請求項１５のシステムにおいて、前記プローブは局所的インピーダンスプローブであって、そのＱ係数は組織ローディングによって変化し、皮質深度を検出するものである。
【請求項２０】
請求項１５のシステムにおいて、前記プローブは、皮質深度を検出するために組織ローディングによって変化するＱ係数を有するコイルおよび検出回路を有するものである。
【請求項２１】
患者の経頭蓋磁気刺激で用いる、患者運動皮質の患者運動閾値を特定する方法であって、
刺激磁石が経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）場を生成するための刺激信号を生成する工程と、
前記刺激信号に応答して、患者に適用するためのＴＭＳ場を生成する工程と、
前記ＴＭＳ場の適用中、運動閾値を表す患者の状態における変化を検出し、感知した信号を出力する工程と、
運動閾値を表す患者の状態から検出された変化が刺激信号によって誘発されたかどうかを決定し、前記検出変化と前記刺激信号との相関関係を表す相関関係信号を出力する工程と
を有する方法。
【請求項２２】
請求項２１の方法において、この方法は、さらに、
前記検出変化と前記刺激信号が相関関係にあるかどうかをＴＭＳ刺激装置のオペレーターに信号を送る工程を有するものである。
【請求項２３】
請求項２１の方法において、この方法は、さらに、
前記ＴＭＳ場が運動閾値レベルに収束されるように、検索アルゴリズムを使用して、前記ＴＭＳ装置により前記刺激磁石に適用されるべき次の刺激信号を決定する工程を有するものである。
【請求項２４】
請求項２３の方法において、この方法は、さらに、
前記ＴＭＳ装置に適用する装置制御信号を生成する工程であって、オペレーターの介入なしに、前記ＴＭＳ装置が前記刺激磁石に適用されるべき前記次の刺激信号を生成するようにするものである、前記生成する工程を有するものである。
【請求項２５】
請求項２１の方法において、前記検出する工程は、刺激レベルの変更後に遅延する工程であって、刺激コンデンサが充電および／または放電できるようにし、選択された刺激レベルを達成するものである、前記遅延する工程を有するものである。
【請求項２６】
請求項２１の方法において、前記検出する工程は、ＴＭＳ場の適用によって誘発された患者の運動を検出する工程を有するものである。
【請求項２７】
請求項２６の方法において、この方法は、
患者の運動を複数の治療領域で測定する追加工程であって、前記ＴＭＳ場の適用によって運動が誘発される筋肉グループを分離するものである、前記測定する追加工程を有するものである。
【請求項２８】
請求項２１の方法において、前記検出する工程は、患者へのＴＭＳ場の適用の結果として患者の中で誘発された神経電圧を測定する工程を有するものである。
【請求項２９】
請求項２８の方法において、前記測定する工程は、筋電図検査システムを使用して患者の中の誘発神経電圧を測定する工程を有し、前記決定する工程は、測定した誘発神経電圧を刺激信号と相互に関連付ける工程を有するものである。
【請求項３０】
請求項２９の方法において、前記ＴＭＳ場を生成する工程は、患者の背側部前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）にＴＭＳ場を適用する工程を有し、前記測定する工程は、前記ＤＬＰＦＣ刺激によって引き起こされた結果の誘引電位を測定する工程を有するものである。
【請求項３１】
請求項２１の方法において、前記検出する工程は、患者の前額部の上にＥＥＤリード線を配置する工程と、前記ＥＥＧリード線のサブセットでの左右非対称変化を測定する工程とを有するものである。
【請求項３２】
請求項２１の方法において、前記検出する工程は、患者の自動反応を検出する工程を有し、前記決定する工程は、前記自動反応を前記運動皮質の刺激と相互に関連付ける工程を有するものである。
【請求項３３】
請求項２１の方法において、前記決定する工程は、運動閾値を表す患者の状態の変化を前記刺激信号と相互に関連付けるために相関器または適応フィルタのうちの少なくとも１つを使用する工程と、運動閾値を表す患者の状態から検出された変化が、前記刺激信号に応答して生成された前記ＴＭＳ場の適用によって誘起されたかどうかを決定する工程とを有するものである。
【請求項３４】
患者の経頭蓋磁気刺激のための適切な刺激レベルを決定する方法であって、
刺激磁石による経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）場の生成を引き起こす刺激信号を生成する工程と、
前記刺激信号に応答して、患者に適用するためのＴＭＳ場を生成する工程と、
治療領域の皮質組織の深度を測定して、測定信号を出力する工程と、
前記治療領域の皮質組織の測定深度が、前記運動皮質で運動閾値測定を使用して特定された治療レベルと相関関係するかどうかを決定する工程と
を有する方法。
【請求項３５】
請求項３４の方法において、この方法は、さらに、
神経細胞の興奮性を特定する工程を有するものである。
【請求項３６】
請求項３５の方法において、前記特定する工程は、前記特定された神経細胞の興奮性と前記治療領域で測定された皮膚組織深度を使用して、前記治療領域の治療刺激レベルを計算する工程を有するものである。
【請求項３７】
請求項３６の方法において、前記計算する工程は、治療領域での神経細胞の興奮性指数（ＮＥ）と前記測定皮質組織深度（Ｄｅｐｔｈ）の積としての前記治療刺激レベル（ＭＴ）を計算する工程を有するものであり、ＭＴ＝ＮＥ*Ｄｅｐｔｈである。
【請求項３８】
請求項３４の方法において、前記測定する工程は、皮質表面の衰微レベルまたは反射を測定する工程を有するものである。
【請求項３９】
請求項３８の方法において、前記測定する工程は、傾斜送信受信変換器（ａｎｇｌｅｄ  ｔｒａｎｓｍｉｔ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｉｖｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）を使用して、皮質表面のＲＦ信号の衰微レベルまたは反射を測定する工程を有するものである。
【請求項４０】
請求項３４の方法において、前記測定する工程は、局所的インピーダンスプローブを使用して皮質深度を測定する工程であって、前記局所的インピーダンスプローブのＱ係数が皮質深度を検出する組織ローディングで変化するものである、前記測定する工程を有するものである。
【請求項４１】
請求項３４の方法において、前記測定する工程は、ＴＭＳ場の適用中にコイルを含む領域で前記コイルの負荷を正確に測定することにより皮質深度を測定する前記コイルおよび検出回路を使用して、皮質深度を測定する工程を有するものである。
【請求項４２】
請求項３４の方法において、前記測定する工程は、前記治療領域にインピーダンスプローブが配置されたときに、インピーダンス変化または充填率差異を測定する工程を有するものである。
【請求項４３】
請求項４２の方法において、この方法は、さらに、
前記治療領域に無線周波数パルスを送信し、周知の皮質深度での吸収電力と比較して吸収電力を観測する工程を有するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、さまざまな病気治療のための電気的脳刺激の分野に関するものである。特に、本発明は患者に電気的脳刺激を適用する刺激信号レベルを特定する方法と装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）研究での運動閾値（ＭＴ）位置および刺激レベルを特定する現在の方法は、誘発された親指の単収縮（短母指外転筋）の目視観測およびその解釈、または電気的反応波形の観測およびその解釈を伴う筋電図検査法（ＥＭＧ）に依存している。特に、通常の方法では、前記運動皮質を刺激して親指のけいれん（単収縮）を観測するか、または前記刺激レベルを手動で調節しながら、望ましいＥＭＧ信号が閾値値（例えば、運動誘引電位（Ｍｏｔｏｒ  Ｅｖｏｋｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＭＥＰ））をいつ越えるかを観測する。この方法は両方とも時間がかかる上に、医者の技術と訓練に高度に依存している。オペレーターに依存せず、且つ時間のかからない、より自動的な技術が望まれている。このような技術は、理想的にはオペレーターに簡単なフィードバックを提供するか、または前記運動閾値位置を特定する過程を自動化するループを閉じるために使用される。
【０００３】
脳（例えば、前頭前皮質）の非運動領域を刺激するための望ましいレベルをより直接的に特定することができれば好都合であるが、そのような技術はまだ開発されていない。Ｓａｒａｈ  Ｌｉｓａｎｂｙ医師が、ＥＭＧ技術を使用した、非運動領域に対する誘引電位の直接測定を提案している。残念ながら、誘引電位の直接測定は簡単ではない。なぜなら、直接刺激される神経細胞は非侵襲性の技術では容易にアクセスできないからである。神経細胞の刺激レベルを観測するのに機能的磁気共鳴映像法（ｆＭＲＩ）または放射断層撮影法を使用することができるが、これらの方法は高価で、この設備を備えた施設でＴＭＳ手順が実行されることを必要とするので、通常の臨床ＴＭＳ療法にとって実際的には非実用的である。脳波図（ＥＥＧ）信号の観測および解釈のような間接方法が可能なので、ここで概要を説明する。
【０００４】
また、前記最適刺激レベルを特定する多数の検索アルゴリズムが提案され、臨床的に試行されている。例えば、ＴＭＳ調査でしばしば使用される手順では、１０回以内の刺激で５回の成功が観測される刺激強度で、前記運動閾値を推定する。もうひとつのアプローチでは、上限閾値（１０回中１０回成功の最小刺激強度）と下限閾値（１０回中０回成功の最大刺激強度）の相加平均を推定する。Ｆｒｉｅｄｅｍａｍｍ  Ａｗｉｓｚｕｓ（Ｍａｇｄｅｂｕｒｇ、ドイツ）教授は、「ＴＭＳ  Ａｎｄ  Ｔｈｒｅｓｈｈｏｌｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇ（ＹＭＳと閾値探索）」という題の出版物で、ＰＥＳＴ（逐次試験によるパラメータ推定）アルゴリズムと呼ぶ閾値推定に対するもう１つの検索方策を説明している。前記ＰＥＳＴアルゴリズムは、前記刺激の継続中を通して連続的に前記閾値を推定する適応的閾値探索を使用し、前記次の刺激に使用する前記刺激強度はその前の刺激から取得した情報から計算される。
【０００５】
図１のブロック図は現在使用されている典型的な前記運動閾値レベルの決定手順を示している。この場合、前記オペレーター１０は、患者４０にＴＭＳ信号を適用するための刺激磁石３０にパルス提供するＴＭＳ装置２０を操作する。前記オペレーター１０は、患者４０またはＥＭＧディスプレイ（図示せず）から直接の視覚的フィードバックを受容する。そして前記刺激レベルおよび／または位置は前記オペレーター１０によって手動で調節され、前記刺激パルスの半分が前記親指の有効な検出運動を生起させるレベルに達するまで前記過程を繰り返す。このアプローチは、前の反応に基づいて刺激値を選択するのを補助する前記ＰＥＳＴアルゴリズムのようなオフラインの検索アルゴリズム５０を使用することによって、補足することができる。前記ＰＥＳＴアルゴリズムの使用は、従来技術図２の図解に反映されている。
【０００６】
患者の運動をモニタして発作活動の証拠を検出することが知られている。例えば、ＧＬＩＮＥＲは米国特許公開第２００３／００７４９３２Ａ１号広報で、適用された神経刺激に反応する発作またはその他の側副神経作用の証拠を検出する感知ユニットを使用した、神経刺激システムを開示している。前記感知ユニットは、ＥＥＧモニタ装置、脳血流（ＣＢＦ）モニタ、神経組織酸化分析装置、筋電図検査装置であってもよい。１つの実施形態では、前記モニタ装置は、発作活動を表す１つまたはそれ以上のタイプの患者の運動を検出またはモニタするように設定されている運動探知器、緊張計器および／または加速度計のセットを有してもよい。しかし、ＧＬＩＮＤＥＲは、このようなシステムが運動閾値位置およびレベルを検出するのにどう使用できるか、または患者の誘発運動を刺激パルスに相関関係させて前記運動閾値位置を発見することを示唆していない。反対に、前記ＧＬＩＮＤＥＲのシステムでは、潜在的発作またはその他の側副神経作用が検出された時点で、神経刺激の前記適用を停止させる。また、ＧＬＩＮＤＥＲは発作検出／予防に焦点を合わせており、これは非常に異なった目的であり、本発明に従って提案されているのとは非常に異なった信号特徴の検出に関連している。本適用では、前記刺激が磁場によって誘発されるが、本発明者は神経刺激の「通常」レベルを検出および観測することに興味をもっている。発作は異なった現象であり、典型的には遥かに高い磁気刺激レベルで生起する（例えば、前記ＭＴレベルの２倍以上）。
【０００７】
本発明者の知る範囲では、誘発身体運動を直接に検出する方法と、ＴＭＳ治療の刺激レベルまたは運動閾値を特定するために、検出された誘発運動とＴＭＳ刺激レベルとを相関関係させる方法と、を示唆した従来技術はない。従来技術では、ＴＭＳ刺激レベルを設定する目的で、皮質深度と神経細胞の興奮性レベルを別々に特定する方法を説明していない。また、従来技術では、ＥＥＧおよびその派生物のような間接的信号の観測と分析によってＴＭＳ刺激レベルを特定する技術は教えていない。本発明は当業界でのこのような必要に対処するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、当業界の上記の必要に対処するために、患者の誘発運動またはその他の活動を検出する方法を提供し、このような運動または活動をＴＭＳ刺激パルスと相関関係させて、典型的には前記運動閾値（ＭＴ）レベルのような患者を治療するための前記適切な刺激レベルを特定する。例えば、本発明はオペレーターの有効刺激の確認によって訓練できる適応フィルタまたは相関器および、有効刺激が生起したことを前記オペレーターに直接に視覚または音声フィードバックを提供する手段を使用してもよい。
【０００９】
本発明の第１実施形態では、運動検出器を使用して患者の特定運動を検出し、前記運動検出器の出力はフィードバックパスを通して前記ＴＭＳ装置に提供される。前記フィードバックパスには、例えば相関器または適応フィルタを使用して、前記検出運動を前記ＴＭＳ刺激パルスに相関関係させる有効運動刺激検出器が含まれる。患者起動の運動を刺激誘発運動から区別することが重要である。従って、本当のＴＭＳ刺激が生じた場合に、前記刺激信号との相関関係および特定の筋肉グループ運動の分離を特定することが必要である。これを最も簡単に実施するには、前記ＴＭＳステュミュレータ装置の前記オペレーターが前記有効運動検出器からの前記出力を観測して、次に試行する前記刺激レベルの計算を助力するＰＥＳＴのようなアルゴリズムに、成功裡に刺激が生起したかを入力することである。前記ＭＴ値に収束するまで一連の刺激値を試行して、その値を使用して前記治療刺激レベルを設定する。本発明のもう１つの変形では、前記有効運動検出信号はユーザの介入なしに直接に前記アルゴリズムに提供されてもよい。
【００１０】
本発明の第２実施形態では、前記運動検出器が直接運動誘引電位（ＭＥＰ）測定装置に代替されるが、この装置は誘発された神経電圧を測定し、前記測定神経的変化を前記ＴＭＳ刺激に相関関係させる。ＥＭＧシステムを使用して、有効刺激と相関関係する波形を検出する。第１実施形態と同じように、フィードバックループ（オペレーター有りまたは無し）を使用して、前記運動閾値値への収束を求める。
【００１１】
本発明の第３実施形態では、前記運動皮質の標的領域の特定焦点刺激への強い相関性も有する、身体運動によって生起した以外の信号が検出される。例えば、患者の前額部（またはその他の場所）に配置された電極から派生するＥＥＧ信号の小さいサブセットでの左右非対称的変化、または皮膚伝導性、呼吸変調、反射神経反応および同種のような高速自動反応が検出されてもよい。本発明のもうひとつの変形では、前記間接信号が前記前頭前皮質のような前記脳の非運動領域への刺激と相関関係されてもよい。
【００１２】
本発明の第４実施形態では、ＴＭＳ研究のための前記適切な刺激レベルは、運動皮質運動閾値方法以外の技術を使用して特定される。ＴＭＳ刺激レベルの設定に影響する２つのパラメータが存在する。すなわち皮質深度と神経細胞の興奮性である。好ましい刺激は、この２つのパラメータの積に比例する。本実施形態では、この２つのパラメータを別々に特定する。局部的な超音波プローブを使用して、治療領域の皮質組織の深度を特定してもよい。この代わりに、特別に考案された局部的なプローブを使用して、前記プローブが望ましい治療領域の頭皮に配置された場合に、インピーダンス変化または充填率差異を検出してもよい。このようなプローブは、異なった生物組織が近くに配置された場合に邂逅する負荷差異に敏感な検出回路と同調コイルを使用して構築されてもよい。超音波または標準運動閾値方法のようなその他の方法で皮質深度が知られている場所で、インピーダンスまたはＱ係数（例えば、振動数*、インダクタンス／抵抗）を観測することによって、プローブを較正してもよい。直線性および感度は、一連の皮質深度、場所および対象に関するこれらの観測を行うことによって特定されなければならない。このプローブの代替変形は、この同調回路を通して患者の頭の所定刺激場所に無線周波数（ＲＦ）パルスを送信して、周知の皮質深度での吸収電力と比較したその吸収電力を観測する。これらの方法は、脳脊髄液と皮質組織との間の負荷差異に依存するので、高度の感度と適切な較正を必要とする。いったん皮質深度が特定されたら、神経細胞の興奮性が神経学および／または心理学的方法によって推定される。この方法には、ＥＥＧ信号分析（またはそのサブセット）、自動反応時間の測定および自覚測定の深度（例えば、ＡＳＰＥＣＴ  ＭＥＤＩＣＡＬ社のバイスペクトル指数または登録商品ＢＩＳ）が含まれるが、これに限られるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図３と４を参照しながら、本発明の実施例の詳細な説明を行う。この説明では本発明の可能な実施例の詳細な例を提供するが、これらの詳細は実例を示すためであって、本発明の範囲を限定する意図は全くないことに注意されたい。
【００１４】
ＴＭＳ以前は、患者の運動閾値（ＭＴ）位置が特定されてから、前記刺激位置が前記ＭＴ位置を参照して特定された。前記ＴＭＳ療法コイルによって作成された前記の磁束密度Ｂは、前記ＭＴ刺激レベルを特定するために、前記ＭＴ位置に配置された前記コイルで調節される。このレベルは患者によってまたは同じ患者でも時によって変動する。従って、この手順は繰り返されなければならない場合もある。このため、前記ＭＴ刺激レベルを容易に設定できる簡単で繰り返しできる手順が、前記臨床ＴＭＳ手順にとって有益である。前記ＴＭＳ療法刺激レベルはこのＭＴ値の比較パーセントとして設定されるので、ＭＴレベルの正確な特定は、組織的かつ安全なＴＭＳ療法にとって重要である。
【００１５】
運動検出方法
ＴＭＳ療法のための前記運動閾値位置は運動皮質の上の前記コイル位置であり、そこに適用した刺激は反対側の手の短母指外転筋（例えば、親指）の単収縮または身体運動を生起させる。従来の検出方法では、前記オペレーターの観測および／または電気的反応波形（例えば、ＥＭＧ）の測定を使用する。図３で示した本発明の最初の実施形態では、オペレーターの観測に依存する代りに、患者の運動を検出する感知器６０を含む運動検出器を提供することによって、この技術を改善した。感知器６０は、図３に図示するように、信号プロセッサ７０、有効運動刺激検出器８０および検索アルゴリズム５０を通る前記ＴＭＳ装置２０へのフィードバックパスに運動検出出力を提供する。
【００１６】
前記運動検出器６０のために使用してもよい複数の技術には以下が含まれる。
【００１７】
１）運動感知器（例えば、ＬＶＤＴ、ひずみゲージ、直線電位差計、デジタル・エンコーダ）
２）視覚的運動感知器（例えば、レーザ式距離測定装置）
３）超音波運動感知器（例えば、反射遅延装置）
４）Ｆ運動感知器（例えば、干渉計）
これらのタイプの感知器を使用して、信号プロセッサ７０で処理される信号を作成し、直角位相検出、フィルタリング、信号加算平均などの技術を通して音または同種のものを削除してもよい。その結果の信号は、例えば相関器または適応フィルタを含んだ前記「有効運動刺激」検出器８０に送られるが、これにはＴＭＳ装置２０からの前記刺激パルスのタイミングも与えられており、検出された運動がＴＭＳの誘発した有効な運動であるかまたは患者主導の偶発的な運動であるか特定する。それから前記有効刺激の検出が、図１と２の従来技術の実施形態と同じように、前記オペレーターに（視覚信号、音声信号、または表示メッセージで）直接に報告されてもよい（破線８５を参照）。その代わりに、図３に図示するように、前記信号がＰＥＳＴのような検索アルゴリズムを操作するプロセッサ５０に提供されて、次に試行する刺激レベルを特定し且つ収束を指示してもよい。それから、このアルゴリズムの前記出力は前記次の反復のための前記新規値を設定する前記オペレーター１０に提供されてもよい。
【００１８】
図４は、前記フィードバックループから前記操業者１０が削除されている、別の実施形態を図示している。この実施形態では、図３の前記ＴＭＳ装置２０に充分な知能と処理能力が備わっているので、前記有効運動刺激検出器８０および前記検索アルゴリズム・プロセッサ５０を組み込んでもよい。図４では、前記機能強化されたＴＭＳ装置は要素２０’として同定されている。図示するように、前記機能強化されたＴＭＳ装置２０’は、前記刺激信号を前記刺激磁石３０および刺激中央コントローラ１００に提供するための、ＴＭＳパワー・エレクトロニクス９０を含んでもよく、これは、前記運動閾値値を見出すために収束を求める管理信号を生成する前記検索アルゴリズム５０に反応する。ここで提案する前記運動感知器方法のもう１つの変形では、運動を刺激信号に応答して動く特定の筋肉グループに絞り込めるように、１つ以上の場所で１つ以上の感知器６０を使用する。運動皮質のある部分の刺激は、腕または手全体などの大きな筋肉グループの運動を引き起こすので、このことは重要である。前記ＴＭＳ運動閾値を適切に特定するには、セッションごとに前記レベルの設定を繰り返せるように、特定の筋肉を分離する必要がある。
【００１９】
誘発電位とＥＭＧ検出方法
本発明が提案するその他の側面には、図３と４の運動検出感知器６０を直接運動誘引電位（ＭＥＰ）測定装置と差し替えることを含む。前記装置は、誘発された神経電圧を測定して、測定した神経電圧を前記ＴＭＳ刺激と相関関係させる。これは、波形を検出するＥＭＧシステムを使用しても、あるいは有効刺激を特定する信号処理アルゴリズムまたは簡単な閾値検出器を使用しても達成できる。この技術は多くの研究者によって広く使用されてきたが、信号解釈上の問題を避けるためには洗練されたユーザと設備とを必要とする。有効信号を検出するためにこの方法を使用すること、および閉じたループ管理スキームでこの方法を使用することが、ＰＥＳＴの開発者によって提案されてきた。しかし周知の従来技術では、これを実際的に実施する特定詳細は伝えられていない。本発明者は、これを成功裡に実施するには、前記コントローラによって前記刺激標的が設定された後に、コンデンサの充電および／または放電時間を許容する必要があることを認識している。遅延を必要とするか、またはその代りに早期の反応を無視してもよい。ＥＭＧ信号のこの高度なアーチファクトでは、装置を正確に設定して高度に変動する複雑な波形から有効な刺激を成功裡に検出するには操業者の重要な介入が必要とされるために、本発明の最良実施形態ではＭＥＰとＥＭＧは使用しない。
【００２０】
本発明のＭＥＰ実施形態では、前記運動皮質を使用せずに前記ＴＭＳ刺激レベルを設定することを含む、前記ＥＭＧアプローチの変形を認めている。代替として、前記刺激磁石３０と関連する前記ＴＭＳコイルが配置され、前記背側面前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）が刺激された場合に、前記誘引電位の間接的測定または前記ＥＥＧ波形への対応した変化の両方によって、前記刺激レベルが調節される。後者の形式がＴＭＳへの理想的なアプローチであるのは、前記運動皮質運動閾値手順を完全に避けているからである。ＥＥＧ波形をＤＬＰＦＣ刺激レベルに相関関係させる研究はこの時点では充分には行われていない。しかし、前記の文献では、重いうつ病などの神経状態に対応するＥＥＧ波形および数量的ＥＥＧ測定の変化を認めている。
【００２１】
非運動検出方法
本発明のもう１つの実施形態は、前記運動皮質の刺激に正当で強力な相関関係を有する身体運動（例えば、親指単収縮）によって生起される以外の信号検出を含む。以下の信号が提案されている。
【００２２】
ａ）患者の望むらくは前額部に配置されたＥＥＧリーズ線の小さなサブセットでの左右非対称変化。
【００２３】
ｂ）直接検出可能な高速自動反応（例えば、皮膚伝導性、呼吸変調、反射神経反応）
このような実施形態では、図３と４の前記感知器６０は、皮膚伝導性、呼吸変調、反射神経反応および同種のものを測定する高速自動反応検出器またはＥＥＧ検出装置に差し替えられる。これらはポリグラフで典型的に使用される信号である。皮膚伝導性は、前記皮膚に接触し、較正オーム計に接続した一対の電極によって測定される。呼吸は前記対象者の胸の周りに配置された拡張ふいごによって測定できる。前記ふいごは、呼吸信号を検出する圧力感知器または（まれには）流量計に接続する。この信号は電子的に処理されて、呼吸率である周期性を決定する。前記率は、皮質刺激と相関関係した時間の周期的平均として計算することができる。反射神経反応は上記に説明したのと同じような運動感知器で測定することができる。
【００２４】
非運動皮質方法
前記運動皮質閾値方法以外に、ＴＭＳ研究のための適切な刺激レベルを特定する根本的に異なった方法が潜在的に存在する。これらの方法は２つのパラメータ、すなわち皮質深度および神経細胞の興奮性の特定に依存している。深度を特定する複数の方法をここで説明する。このような方法の１つでは、局所的超音波プローブ（または別個の傾斜送信受信変換器（ａｎｇｌｅｄ  ｔｒａｎｓｍｉｔ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｉｖｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ））を使用して、治療領域の皮質組織の深度を特定する。その後に、この測定を上記に説明した前記運動皮質方法に相関関係させて前記方法の正確さと再現性をテストしてもよい。例えば、親指単収縮の視覚的検出を使用して、特定患者に対する運動閾値を特定してもよい。それから、同じ場所で超音波（またはその他）技術を使用して、前記皮質深度を実行できる。神経細胞の興奮性指数、ＮＥ、は、ＮＥ＝ＭＴ／Ｄｅｐｔｈとして計算することができる。前記深度は治療領域で特定することができ、前記ＭＴ値はＭＴ＝ＮＥ*Ｄｅｐｔｈとして計算される。これは、現在大概の研究で行われているように、前記ＭＴがＭＴおよび療法場所に対して同じであると想定するよりもより正確である。この代りに、ＥＭＧまたは認知評価ツールなどのその他の方法を使用して、ＮＥを開発してもよい。いったんこの技術が標準ＭＴ方法に対して較正されると、深度が測定され、それを前記ＮＥで乗じるとＭＴを得ることができる。
【００２５】
皮質深度を測定する別の代替技術は、局所的インピーダンスプローブまたは細胞組織の負荷で変化するＱ係数を有する検索回路およびコイルの使用である。この技術は、コイル負荷（またはその代りにＲＥ電力吸収）は皮質深度によって変動するという原則に基づいて操作される。このアプローチでは、低電力ＲＦ信号の送信および前記皮質表面の減衰レベルまたは反射を特定することを必要とするか、または単にコイル負荷の非常に正確な測定を行う。また、このアプローチを複数の場所で適用して、前記運動皮質領域から前記ＴＭＳ療法領域への変動または基準を特定してもよい。例えば、上に説明したように、深度を再びＮＥと組み合わせてＭＴを特定することもできる。
【００２６】
この代りに、前記プローブが望ましい前記治療領域の頭皮に配置された場合に、局所的に特別デザインのプローブを使用してインピーダンス変化または充填率差異を検出してもよい。このようなプローブは、異なった生物組織がその近くに配置された場合に邂逅する負荷差異に敏感な検出回路および同調コイルを使用して構築されてもよい。超音波または標準運動閾値方法のようなその他の方法で皮質深度が周知の場所で、インピーダンスまたはＱ係数（例えば、周波数*、インダクタンス、抵抗）を観測することによって、前記プローブを較正してもよい。直線性および感度は、一連の皮質深度、場所および対象に関するこれらの観測を行って特定されなければならない。このプローブの代替変形は、無線周波数（ＲＦ）パルスをこの同調回路を通して患者の頭の所定刺激場所に送信して、周知の皮質深度のそれに比較した吸収電力を観測することである。これらの方法は、脳脊髄液と皮質組織間との負荷差異に依拠しているので、従って高度の感度と適切な較正を必要とする。いったん皮質深度を特定したら、前記神経細胞の興奮性は、複数の標準神経的／心理的方法によって推定してもよい。この方法には、ＥＥＧ信号分析（またはそのサブセット）、自動反応時間の測定、自覚深度の測定（例えば、ＡＳＰＥＣＴ  ＭＥＤＩＣＡＬ，Ｉｎｃ．バイスペクトル指数またはＢＩＳ（登録商標）などを含むが、これに制限されるものではない。
【００２７】
前述の図示した実施形態は説明する目的で提供されたものであって、決して本発明を限定するものとして解釈されてはならないことを理解されたい。ここで使用された言葉は、説明することを目的としたものであり、限定することを目的としてものでない。また、ここで説明した利点と目的は、本発明のそれぞれおよびすべての実施形態で実現され得るものではない。さらには、本発明は、特定の構造、材料および／または実施形態を参照して説明したが、本発明をここに開示した委細に限定されるものではない。むしろ、本発明は、付随する請求の範囲にあるような機能的に等価な構造、方法、および使用に広がるものである。本明細書で教示されている利益により、当業界は、本発明の範囲と精神を逸脱することなく、本発明に数々の変更および変化を加えることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の上記の特性と利点は、図面と共に詳細な説明によって明白になるであろう。
【図１】図１は、従来の運動閾値レベル決定手順を示す。
【図２】図２は、図１の手順と共にＰＥＳＴアルゴリズムの使用を示す。
【図３】図３は、ＴＭＳ装置パルスとの相関関係において患者の運動を検出するための運動検出器を使用した本発明の実施形態を示す。
【図４】図４は、図３の実施形態のフィードバックループからオペレーターが取り除かれた別の実施形態を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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