(57)【要約】  本発明は、ｅｒｂＢ２リガンド及び抗体の組合せでの哺乳動物における癌の治療の方法に関する。より特別には、本発明は、ｅｒｂＢ抗体との組合せにおいてｅｒｂＢ２リガンドを投与することによって癌を治療する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、具体的にはヒトにおける異常な細胞増殖の治療に有用なキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する哺乳動物を治療する方法であって、そのような治療の必要な前記哺乳動物へ、（ｉ）式１：
【化１】
2007510708.tif 000061
［式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
それぞれのＲ１及びＲ２は、ＨとＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、前記複素環式基は、ベンゼン環又はＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基へ随意に縮合して、先のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重又は三重結合が随意に含まれ、ここでｔは２と５の間の整数であり、そして、上記に言及される任意の縮合環が含まれる先述のＲ３基は、１〜５のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ここでＲ９への付加点は、Ｒ９基の炭素原子を介し、それぞれのｋは１〜３の整数であり、それぞれのｔは０〜５の整数であり、そしてそれぞれのｍは０〜３の整数であり；
それぞれのＲ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７より独立して選択され；
それぞれのＲ６、Ｒ６ａ、及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択され、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ６及びＲ７基のアルキル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される；
又はＲ６及びＲ７、又はＲ６ａ及びＲ７は、窒素原子（同じ窒素原子、又は、例えば、−Ｃ（Ｏ）又は−ＳＯ２−による相互連結を介して互いに近傍にある２つの別々の窒素原子が含まれる）へ付くとき、一緒になって、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加へテロ部分が含まれる場合がある４〜１０員複素環式環を形成する場合があり（但し、２つのＯ原子、２つのＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いへ直接付かない）；
それぞれのＲ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここでｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される（ここでｊは、０、１、又は２であり、ｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）、又は先述のＲ８基の複素環式部分の１又は２の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換され（ここでｔは、０〜５の整数である）；
Ｒ９は、非芳香族の単環式環、縮合又は架橋した二環式環、又はスピロ環式環であり、ここで前記環は、３〜１２の炭素原子を含有し、このうち０〜３の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは、０〜２の整数である）、及び−ＮＲ１−より独立して選択されるヘテロ部分で随意に置き換えられ（但し、２つのＯ原子、２つのＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接付くことはなく、そしてここで、前記環の炭素原子は、１又は２のＲ８基で随意に置換される）；
それぞれのＲ１１は、Ｒ８の定義において提供される置換基より独立して選択され（但しＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではない）；
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロであり（ここでｊは、０〜２の整数である）；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、又は−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ１５基のアリール及び複素環式部分は、１〜３のＲ８置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＨ２ＯＨより独立して選択されるか、又はＲ１６とＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＮ又はＯ原子、又はＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）へ結合しない各炭素は、Ｒ１２で随意に置換され；
そしてここで、ハロゲノ、ＳＯ又はＳＯ２基へも、Ｎ、Ｏ又はＳ原子へも付かない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、又はＣＨ（メチン）基を含んでなる、上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２より選択される基で随意に置換される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量と、
（ｉｉ）ｅｒｂＢファミリーの遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体の量を、どの順序でも連続的に、同時に、又はその両方で投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
ｅｒｂＢ遺伝子が、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ４、又はそれらの組合せである、請求項１の方法。
【請求項３】
遺伝子がｅｒｂＢ１である、請求項１〜２のいずれか１項の方法。
【請求項４】
遺伝子がｅｒｂＢ２である、請求項１〜３のいずれか１項の方法。
【請求項５】
抗体が、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、及びペルツツマブからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項の方法。
【請求項６】
抗体がＨｅｒｃｅｐｔｉｎである、請求項１〜５のいずれか１項の方法。
【請求項７】
式１の化合物が：
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素；
及び、上記化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項の方法。
【請求項８】
式１の化合物がＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドである、請求項１〜７のいずれか１項の方法。
【請求項９】
癌を有する哺乳動物を治療する方法であって、そのような治療の必要な前記哺乳動物へ、（ｉ）ｅｒｂＢ２タンパク質への抗体の量；及び（ｉｉ）式１：
【化２】
2007510708.tif 000062
［式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
それぞれのＲ１及びＲ２は、ＨとＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、前記複素環式基は、ベンゼン環又はＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基へ随意に縮合して、先のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重又は三重結合が随意に含まれ、ここでｔは２と５の間の整数であり、そして、上記に言及される任意の縮合環が含まれる先述のＲ３基は、１〜５のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ここでＲ９への付加点は、Ｒ９基の炭素原子を介し、それぞれのｋは１〜３の整数であり、それぞれのｔは０〜５の整数であり、そしてそれぞれのｍは０〜３の整数であり；
それぞれのＲ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７より独立して選択され；
それぞれのＲ６、Ｒ６ａ、及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択され、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ６及びＲ７基のアルキル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される；
又はＲ６及びＲ７、又はＲ６ａ及びＲ７は、窒素原子（同じ窒素原子、又は、例えば、−Ｃ（Ｏ）又は−ＳＯ２−による相互連結を介して互いに近傍にある２つの別々の窒素原子が含まれる）へ付くとき、一緒になって、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加へテロ部分が含まれる場合がある４〜１０員複素環式環を形成する場合があり（但し、２つのＯ原子、２つのＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いへ直接付かない）；
それぞれのＲ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここでｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される（ここでｊは、０、１、又は２であり、ｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）、又は先述のＲ８基の複素環式部分の１又は２の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換され（ここでｔは、０〜５の整数である）；
Ｒ９は、非芳香族の単環式環、縮合又は架橋した二環式環、又はスピロ環式環であり、ここで前記環は、３〜１２の炭素原子を含有し、このうち０〜３の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは、０〜２の整数である）、及び−ＮＲ１−より独立して選択されるヘテロ部分で随意に置き換えられ（但し、２つのＯ原子、２つのＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接付くことはなく、そしてここで、前記環の炭素原子は、１又は２のＲ８基で随意に置換される）；
それぞれのＲ１１は、Ｒ８の定義において提供される置換基より独立して選択され（但しＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではない）；
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロであり（ここでｊは、０〜２の整数である）；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、又は−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ１５基のアリール及び複素環式部分は、１〜３のＲ８置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＨ２ＯＨより独立して選択されるか、又はＲ１６とＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＮ又はＯ原子、又はＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）へ結合しない各炭素は、Ｒ１２で随意に置換され；
そしてここで、ハロゲノ、ＳＯ又はＳＯ２基へも、Ｎ、Ｏ又はＳ原子へも付かない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、又はＣＨ（メチン）基を含んでなる、上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２より選択される基で随意に置換される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を、どの順序でも連続的に、同時に、又はその両方で投与することを含んでなり、
ここで癌は、ｅｒｂＢ２遺伝子によりコードされるタンパク質の過剰発現を有する、前記方法。
【請求項１０】
（ａ）式１の薬剤と、
（ｂ）（ａ）とともに包装される、ｅｒｂＢ遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体との同時又は連続投与のための使用説明書を含んでなる、癌の治療用キット［ここで、式１は、
【化３】
2007510708.tif 000063
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
それぞれのＲ１及びＲ２は、ＨとＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、前記複素環式基は、ベンゼン環又はＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基へ随意に縮合して、先のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重又は三重結合が随意に含まれ、ここでｔは２と５の間の整数であり、そして、上記に言及される任意の縮合環が含まれる先述のＲ３基は、１〜５のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ここでＲ９への付加点は、Ｒ９基の炭素原子を介し、それぞれのｋは１〜３の整数であり、それぞれのｔは０〜５の整数であり、そしてそれぞれのｍは０〜３の整数であり；
それぞれのＲ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７より独立して選択され；
それぞれのＲ６、Ｒ６ａ、及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択され、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ６及びＲ７基のアルキル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される；
又はＲ６及びＲ７、又はＲ６ａ及びＲ７は、窒素原子（同じ窒素原子、又は、例えば、−Ｃ（Ｏ）又は−ＳＯ２−による相互連結を介して互いに近傍にある２つの別々の窒素原子が含まれる）へ付くとき、一緒になって、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加へテロ部分が含まれる場合がある４〜１０員複素環式環を形成する場合があり（但し、２つのＯ原子、２つのＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いへ直接付かない）；
それぞれのＲ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここでｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される（ここでｊは、０、１、又は２であり、ｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）、又は先述のＲ８基の複素環式部分の１又は２の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換され（ここでｔは、０〜５の整数である）；
Ｒ９は、非芳香族の単環式環、縮合又は架橋した二環式環、又はスピロ環式環であり、ここで前記環は、３〜１２の炭素原子を含有し、このうち０〜３の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは、０〜２の整数である）、及び−ＮＲ１−より独立して選択されるヘテロ部分で随意に置き換えられ（但し、２つのＯ原子、２つのＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接付くことはなく、そしてここで、前記環の炭素原子は、１又は２のＲ８基で随意に置換される）；
それぞれのＲ１１は、Ｒ８の定義において提供される置換基より独立して選択され（但しＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではない）；
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロであり（ここでｊは、０〜２の整数である）；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、又は−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ１５基のアリール及び複素環式部分は、１〜３のＲ８置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＨ２ＯＨより独立して選択されるか、又はＲ１６とＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＮ又はＯ原子、又はＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）へ結合しない各炭素は、Ｒ１２で随意に置換され；
そしてここで、ハロゲノ、ＳＯ又はＳＯ２基へも、Ｎ、Ｏ又はＳ原子へも付かない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、又はＣＨ（メチン）基を含んでなる、上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２より選択される基で随意に置換される］。
【請求項１１】
抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、及び生物学的応答調節剤からなる群より選択される１以上の追加治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１〜１０のいずれか１項の方法。
【請求項１２】
前記追加治療薬剤が、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、リツキシマブ、ベバシツマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ、エキセメスタン、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール、タモキシフェン、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、オンダンセトロン、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項の方法。
【請求項１３】
前記追加治療薬剤が、パクリタキセル、エキセメスタン、タモキシフェン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
参照されるのは、米国仮特許出願番号６０／５１７，６３６（２００３年１１月６日出願）である。また参照されるのは、米国仮特許出願番号６０／５４９，６００（２００４年３月３日出願）である。これらの出願のそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景技術
本発明は、ｅｒｂＢ２阻害剤及び抗体の組合せでの哺乳動物における癌の治療の方法に関する。より特別には、本発明は、ｅｒｂＢ抗体との組合せにおいてｅｒｂＢ２リガンドを投与することによって癌を治療する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、具体的にはヒトにおける異常な細胞増殖の治療に有用なキットに関する。
【０００３】
細胞がそのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞をもたらす遺伝子）への形質転換のために癌性になり得ることが知られている。多くの腫瘍遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰発現が増殖障害をもたらし、時には悪性腫瘍の表現型をもたらす場合もある。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にわたって、上皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び、キナーゼとしてタンパク質中の特定チロシン残基をリン酸化して、それ故に細胞増殖に影響を及ぼすように機能する細胞内部分を保有する。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーには４つのメンバーがある：ＥＧＦＲ（ＨＥＲＩ，ｅｒｂＢ１）；ＨＥＲ２（ｃ−ｅｒｂＢ２，ｅｒｂＢ２）；ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）；及びＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）。このファミリーの別の表記は、ｎｅｕである。一般に、ＥｒｂＢ受容体は、２つの経路を介してシグナルを伝達する。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸、直腸、又は胃の胃腸癌、白血病、及び卵巣、気管支、又は膵臓の癌といった通常のヒト癌において頻繁かつ異常に発現されることが知られている。チロシンキナーゼ活性を保有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頚部、食道、婦人科系、及び甲状腺の腫瘍のような多くのヒト癌において突然変異している、及び／又は過剰発現していることも示されている。
【０００５】
故に、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認められてきた。例えば、エルブスタチン、チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳癌の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を選択的に弱めるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌腫の増殖に対しては効果がない。
【０００６】
癌の治療に有用なある種の化合物が、その開示がそのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０１／９８２７７に開示されている。スチレン誘導体のような、様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示された。より最近では、５つのヨーロッパ特許公開公報、即ち、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６  Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ  ０  ６０２  ８５１  Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ５０７  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ  ０  ６３５  ４９８  Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、及びＥＰ  ０  ５２０  ７２２  Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、ある種の二環系誘導体、特にキナゾリン誘導体がそのチロシンキナーゼ阻害特性より生じる抗癌特性を保有すると言及している。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、ある種のビス−モノ及び二環系アリール及びヘテロアリール化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として言及する。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、及びＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、置換された二環系複素芳香族誘導体を、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として言及する。抗癌化合物へ言及する他の特許出願は、米国特許出願番号０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）及び０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）であり、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
ｅｒｂＢ２への抗体が知られていて、治療有用性を有する。米国特許第５，７２５，８５６号は、一部、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体の細胞外ドメインへ結合する抗体を投与することによる治療へ向けられる。米国特許第５，６７７，１７１号は、ＨＥＲ２受容体へ結合するモノクローナル抗体へ向けられる。米国特許第５，７２０，９５４号は、細胞傷害性因子とＨＥＲ２受容体への抗体の使用による治療へ向けられる。米国特許第５，７７０，１９５号は、腫瘍細胞の増殖を阻害することへ向けられる。米国特許第６，１６５，４６４号は、ＨＥＲ２受容体へ結合する単離ヒト抗体へ向けられる。米国特許第６，３８７，３７１号は、抗体と、癌細胞増殖を抑制する因子を投与することによって癌を治療する方法へ向けられる。
【０００８】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、癌のような、異常な細胞増殖を有する哺乳動物を治療する方法を含み、該方法は、そのような治療の必要な前記哺乳動物へ、（ｉ）ｅｒｂＢファミリー遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体の量；及び（ｉｉ）式１：
【０００９】
【化１】
2007510708.tif 000002
【００１０】
［式中：
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
それぞれのＲ１及びＲ２は、ＨとＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、前記複素環式基は、ベンゼン環又はＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基へ随意に縮合して、先のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分には、炭素−炭素二重又は三重結合が随意に含まれ、ここでｔは２と５の間の整数であり、そして、上記に言及される任意の縮合環が含まれる先述のＲ３基は、１〜５のＲ８基により随意に置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ここでＲ９への付加点は、Ｒ９基の炭素原子を介し、それぞれのｋは１〜３の整数であり、それぞれのｔは０〜５の整数であり、そしてそれぞれのｍは０〜３の整数であり；
それぞれのＲ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７より独立して選択され；
それぞれのＲ６、Ｒ６ａ、及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択され、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ６及びＲ７基のアルキル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換される；
又はＲ６及びＲ７、又はＲ６ａ及びＲ７は、窒素原子（同じ窒素原子、又は、例えば、−Ｃ（Ｏ）又は−ＳＯ２−による相互連結を介して互いに近傍にある２つの別々の窒素原子が含まれる）へ付くとき、一緒になって、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、及びＳより選択される１〜３の追加へテロ部分が含まれる場合がある４〜１０員複素環式環を形成する場合があり（但し、２つのＯ原子、２つのＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いへ直接付かない）；
それぞれのＲ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここでｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環式基）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される（ここでｊは、０、１、又は２であり、ｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数である）、又は先述のＲ８基の複素環式部分の１又は２の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換され（ここでｔは、０〜５の整数である）；
Ｒ９は、非芳香族の単環式環、縮合又は架橋した二環式環、又はスピロ環式環であり、ここで前記環は、３〜１２の炭素原子を含有し、このうち０〜３の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ（ここでｊは、０〜２の整数である）、及び−ＮＲ１−より独立して選択されるヘテロ部分で随意に置き換えられ（但し、２つのＯ原子、２つのＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接付くことはなく、そしてここで、前記環の炭素原子は、１又は２のＲ８基で随意に置換される）；
それぞれのＲ１１は、Ｒ８の定義において提供される置換基より独立して選択され（但しＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではない）；
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロであり（ここでｊは、０〜２の整数である）；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、又は−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、複素環式基の１又は２の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換され、先述のＲ１５基のアリール及び複素環式部分は、１〜３のＲ８置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＨ２ＯＨより独立して選択されるか、又はＲ１６とＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＮ又はＯ原子、又はＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは０〜２の整数である）へ結合しない各炭素は、Ｒ１２で随意に置換され；
そしてここで、ハロゲノ、ＳＯ又はＳＯ２基へも、Ｎ、Ｏ又はＳ原子へも付かない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、又はＣＨ（メチン）基を含んでなる、上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２より選択される基で随意に置換される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を、どの順序でも連続的に、同時に、又はその両方で投与することを含んでなる。
【００１１】
本発明の具体的な態様において、Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり、ここでｔは０〜５の整数であり、前記複素環式基は、ベンゼン環又はＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基へ随意に縮合して、そして、上記に言及される任意の縮合環が含まれる先述のＲ３基は、１〜３のＲ８基により随意に置換される。
【００１２】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ３が−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環式基）であり（ここでｔは、０〜５の整数である）、先述のＲ３基が１〜３のＲ８基により随意に置換されるものが含まれる。
【００１３】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ３が：
【００１４】
【化２】
2007510708.tif 000003
【００１５】
より選択されて、先述のＲ３基が１〜３のＲ８基により随意に置換されるものが含まれる。
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ３が、１〜３のＲ８基により随意に置換されるピリジン−３−イルであるものが含まれる。
【００１６】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９である（ここで、ｍは０〜３の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）ものが含まれる。
【００１７】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり（ここで、ｍは０〜３の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）、ここでＲ９は、そのそれぞれが１又は２のＲ８基で随意に置換される３−ピペリジニル及び４−ピペリジニルより選択されるものが含まれる。
【００１８】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９である（ここで、ｍは０〜３の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）ものが含まれる。
【００１９】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり（ここで、ｍは０〜３の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）、ここでＲ９は、（１又は２のＲ８基で随意に置換される）３−ピペリジニル及び４−ピペリジニルより選択されるものが含まれる。
【００２０】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３である（ここで、ｋは１〜３の整数であり、そしてｍは０〜３の整数である）ものが含まれる。
【００２１】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり（ここで、ｋは１〜３の整数であり、そしてｍは０〜３の整数である）、ここでＲ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、ここでＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７より選択されるものが含まれる。
【００２２】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３である（ここで、ｋは１〜３の整数であり、そしてｍは０〜３の整数である）ものが含まれる。
【００２３】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり（ここで、ｋは１〜３の整数であり、そしてｍは０〜３の整数である）、ここでＲ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、ここでＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７より選択されるものが含まれる。
【００２４】
式１の化合物の他の具体的な態様には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３あり（ここで、ｋは１〜３の整数であり、そしてｍは０〜３の整数である）、Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり、Ｒ１４はＲ１５であり、Ｒ１５はＲ１８であり、そしてＲ１８は、−ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロにより随意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであるものが含まれる。
【００２５】
なお別の側面において、本発明の方法は、ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する癌の治療を含む。特別な態様において、ｅｒｂＢ２の発現のレベルは、０（正常）〜＋１〜＋２〜＋３に及ぶ４値スケールで＋２又は＋３である。＋３の数値は、きわめて攻撃的な腫瘍に関連する。
【００２６】
本発明の方法及びキットに特に好ましい化合物には、以下の化合物：
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素；
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素；
及び、先述の化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物の１以上を包含するものが含まれる。
【００２７】
本発明はまた、本発明の組合せ、即ち、式１の化合物とｅｒｂＢファミリー遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体の組合せを提供して、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、及び生物学的応答調節剤からなる群より選択される１以上の追加治療薬剤を投与することをさらに含んでなる。
【００２８】
１つの態様において、追加治療薬剤は、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、リツキシマブ、ベバシツマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ、エキセメスタン、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール、タモキシフェン、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、オンダンセトロン、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、及びこれらの組合せからなる群より選択される。特別な態様において、追加治療薬剤は、パクリタキセル、エキセメスタン、タモキシフェン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
【００２９】
特別な態様において、本発明は、式１の化合物、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、及び随意に、パクリタキセル、エキセメスタン、タモキシフェン、及びこれらの組合せより選択される１以上の薬剤を含んでなる組合せを提供する。
【００３０】
本発明の方法はまた、ヒトが含まれる哺乳動物における異常な細胞増殖の治療の方法に関し、該方法は、異常な細胞増殖を治療するのに有効である、上記に定義される、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの量をｅｒｂＢ２タンパク質への抗体との組合せにおいて前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。この方法の１つの態様において、異常な細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は１以上の上記癌の組合せが含まれる。前記方法の別の態様において、前記異常な細胞増殖は、良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大症、又は再狭窄が含まれる。
【００３１】
別の側面において、本発明の方法は、上記の工程（ｉ）と上記の工程（ｉｉ）の組合せへ向けられ、ここでその組合せは、どちらか単独に比較して相乗的である。好ましくは、その組合せは、超相加的（superadditive）である。
【００３２】
本発明はまた、上記に定義される式１の薬剤と、ｅｒｂＢ２タンパク質への抗体との同時投与についての使用説明書を含んでなる、異常な細胞増殖の治療用のキットに関する。特別な側面において、抗体は、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭとして使用説明書に記載される。本発明のキットの別の特別な側面において、使用説明書は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの投与を特定する。前記キットの１つの態様において、前記異常な細胞増殖は癌であり、限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は１以上の上記癌の組合せが含まれる。前記キットの別の態様において、前記異常な細胞増殖は、良性の増殖性疾患であり、限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大症、又は再狭窄が含まれる。
【００３３】
式１の化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子のように、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；並びに、ｅｒｂＢ２受容体へ結合する有機分子又は抗体のようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ（ジェネンテク社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、米国）といった、シグナル伝達阻害剤との組合せにおいて使用してもよい。
【００３４】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及び米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害性の薬剤には、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク、米国）、化合物、ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガー・インゲルハイム）、ＭＤＸ−４４７（メダレクス社、ニュージャージー州アナンデール、米国）、及びＯＬＸ−１０３（メルク社、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、米国）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、及びＥＧＦ融合毒素（セラージェン社、マサチューセッツ州ホプキントン）が含まれる。
【００３５】
ＧＷ−２８２９７４（グラクソ・ウェルカム社）とモノクローナル抗体、ＡＲ２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、テキサス州ウッドランズ、米国）及び２Ｂ−１（カイロン）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤を式１の化合物との組合せにおいて投与してよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、及びペルツツマブが含まれる。そのような阻害剤には、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されるものも含まれる。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）、及び米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載されている。
【００３６】
本明細書に使用する「異常な細胞増殖」は、他に示さなければ、正常な調節機序から独立している細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）に関連する。これには：（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現すること、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖するあらゆる腫瘍；及び（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００３７】
本明細書に使用する用語「治療すること」は、他に示さなければ、そのような用語が適用される障害又は状態、又はそのような障害又は状態の１以上の症状を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。本明細書に使用する用語「治療」は、他に示さなければ、治療することの行為に関連する（「治療すること」は、直前に定義されている）。
【００３８】
本明細書に使用する用語「ハロ」には、他に示さなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードが含まれる。好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロである。
本明細書に使用する用語「アルキル」には、他に示さなければ、直鎖、環式（単環又は多環の部分が含まれる）又は分岐鎖の部分を有する、飽和の１価炭化水素残基が含まれる。前記アルキル基に環式部分が含まれるには、それが少なくとも３つの炭素原子を含有しなければならないと理解される。
【００３９】
本明細書に使用する用語「シクロアルキル」には、他に示さなければ、環式（単環又は多環の部分が含まれる）部分を有する、飽和の１価炭化水素残基が含まれる。
本明細書に使用する用語「アルケニル」には、他に示さなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、上記に定義されるようなアルキル基が含まれる。
【００４０】
本明細書に使用する用語「アルキニル」には、他に示さなければ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、上記に定義されるようなアルキル基が含まれる。
本明細書に使用する用語「アリール」には、他に示さなければ、芳香族炭化水素より１つの水素の除去により誘導される、フェニル又はナフチルのような有機残基が含まれる。
【００４１】
本明細書に使用する用語「アルコキシ」には、他に示さなければ、−Ｏ−アルキル基が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。
本明細書に使用する用語「４〜１０員複素環式基」には、他に示さなければ、Ｏ、Ｓ、及びＮよりそれぞれ選択される１以上のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族の複素環式基が含まれ、ここでそれぞれの複素環式基は、その環系に４〜１０の原子を有する。非芳香族の複素環式基には、その環系に４つだけの原子を有する基が含まれるが、芳香族の複素環式基は、その環系に少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系と、１以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンより誘導される）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリルである。非芳香族の複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族の複素環式基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記に列挙される化合物より誘導される先述の基は、可能である場合、Ｃ付加しても、Ｎ付加してもよい。例えば、ピロールより誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付加）でも、ピロール−３−イル（Ｃ付加）でもよい。
【００４２】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、そして「Ａｃ」はアセチルを意味する。
上記のＸ１の定義において、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−及び（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋ部分と他の類似の部分は、上記に示されるように、１を超える下付き文字（即ち、ｍ、ｋ、等）のそれぞれの繰返しについてのＲ１、Ｒ２、Ｒ１６、及びＲ１７の定義において変化してよい。従って、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−には、ｍが２である場合、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（Ｅｔ）−を含めてよい。
【００４３】
本明細書に使用する句「医薬的に許容される塩」には、他に示さなければ、本発明の化合物に存在し得る酸性又は塩基性の基の塩が含まれる。性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために使用し得る酸は、無毒の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような塩を形成するものである。アミノ基のような塩基性部分が含まれる本発明の化合物は、上記に言及した酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成することができる。
【００４４】
性質が酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、そして特に、本発明の化合物のカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、及びカリウム塩が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ同配性（bioisosteric）基、即ち、元の基に類似した空間又は電子要求性を有するが、異なるか又は改善された物理化学的又は他の特性を明示する基で置換することができる。好適な例は当業者によく知られていて、限定されないが、Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 と本明細書に引用する参考文献に記載される部分が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、不斉中心を有するので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー型で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体とそれらの混合物の使用に、そしてそれらを利用又は含有し得るすべての医薬組成物と治療の方法に関する。式１の化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体とその混合物の使用に関する。
【００４７】
本発明の主題物質には、天然で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に１以上の原子が置き換えられること以外は、式１に引用されるものと同一である、同位体標識された化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグも含まれる。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。上記の同位体、及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち３Ｈと、炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、その調製の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は投与必要量の抑制をもたらすことができるので、ある状況において好ましい場合がある。本発明の式１の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、一般に、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって、以下のスキーム及び／又は実施例及び製法に開示される手順を行うことによって製造することができる。
【００４８】
本発明には、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物と、それを投与することを介して細菌感染症を治療する方法も含まれる。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグへ変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して式１の化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基へ共有結合する化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されないが、通常３文字記号により表記される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが含まれる。追加の種類のプロドラッグも含まれる。例えば、フリーのカルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化することができる。フリーのヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して、誘導化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同じように含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導化（ここで、アシル基は、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基が含まれる基で随意に置換されるアルキルエステルであり得るか、又はここでアシル基は、上記に記載されるようなアミノ酸エステルである）も含まれる。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10 に記載されている。フリーアミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導化することができる。これらのプロドラッグ部分のいずれも、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基が含まれる基を取り込んでよい。
【００４９】
用語「シナジー」及び「相乗的」は、２以上のエフェクター又は活性剤の組合せが、その効果において少なくとも相加的であることを意味する。好ましくは、シナジーは、相加的より大きい。より好ましくは、シナジーは、超相加的である。用語「相加的」は、２以上のエフェクター又は薬剤の組合せの結果が、それぞれのエフェクター又は薬剤の一緒の合計より大きく、好ましくは、この組合せの加算効果より少なくとも１０％大きいことを意味するために使用する。用語「超相加的」は、２以上のエフェクターの組合せの結果が、この組合せの加算効果より少なくとも２５％大きいことを意味するために使用する。
【００５０】
「リガンド」は、受容体へ結合する低分子を記載するために特に使用する。本発明において重要なリガンドの群は、上皮増殖因子ファミリーの受容体へ結合する式１のリガンドである。リガンドは、受容体機能の阻害剤であり得て、アクチベーターの作用のアンタゴニストであり得る。
【００５１】
当該技術分野で一般的なある種の略語を自由に使用して、それは文脈で理解されるものである。その中には、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、ロズウェル・パーク・メモリアル研究所（ＲＰＭＩ）、経口（ＰＯ）、１日１回（ＱＤ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ＰＫ分析における分析物の最高濃度（Ｃｍａｘ）、ＰＫ分析における分析物の平均濃度（Ｃａｖｅ）、がある。
【００５２】
発明の詳細な説明
式１の化合物は、以下の式Ｉに概説する合成スキームに従って製造することができる。
【００５３】
【化３】
2007510708.tif 000004
【００５４】
本発明の化合物を製造するのに参照し得る一般的な合成法は、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願番号０８／９５３０７８（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）、及びＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）に提供される。追加の手順は、米国特許出願番号０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）及び０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）が参考になる。上記の特許及び特許出願は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。ある種の出発材料は、当業者に馴染みの方法に従って製造してよく、ある種の合成の変更は、当業者に馴染みの方法に従って行ってよい。６−ヨードキナゾリンを製造するための標準手順は、Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616 に提供される。パラジウム触媒によるボロン酸カップリングは、Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513 に記載されている。パラジウム触媒によるＨｅｃｋカップリングは、Heck et al. Organic Reactions 1982, 27, 345 又は Cabri et. al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2 に記載されている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒によるカップリングの例については：Castro et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136 又は Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777 を参照のこと。末端アルキン合成は、Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721: Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; 又は Marshall, J. A. et. al. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313 に記載されるように、適切に置換／保護されたアルデヒドを使用して実施することができる。
【００５５】
あるいは、末端アルキンは、２工程手順によって製造してよい。最初に、Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901 のように、適切に置換／保護されたアルデヒドへＴＭＳ（テトラメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを付加する。次いで、Malacria, M., Tetrahedron, 33, 1977, 2813; 又は White, J. D. et. al. Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59 のように、後続の塩基による脱保護を使用して、中間体の末端アルキンを単離することができる。
【００５６】
その合成について上記に具体的に記載しない出発材料は、市販品を利用可能であるか、当業者によく知られた方法を使用して製造することができる。
上記のスキームに考察又は例示される反応のそれぞれにおいて、圧力は、他に示さなければ、さして重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が概して受容され、周囲圧、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。
【００５７】
上記のスキーム１に関して言えば、式１の化合物は、式Ｄ（ここでＲ４とＲ５は、上記に定義される通りである）の化合物を式Ｅ（ここでＲ１、Ｒ３、及びＲ１１は、上記に定義される通りである）のアミンと、無水溶媒、特に、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングルコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、及びｔ−ブタノール、及びフェノール、又は上記溶媒の混合物より選択される溶媒において、約５０〜１５０℃の範囲内の温度で、１時間〜４８時間に及ぶ時間の間カップリングすることによって製造することができる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元のような、当業者に知られた方法によって製造することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; 又は上記に参照したＷＯ９６／０９２９４に概説される方法によって実施することができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、Dinsmore, C. J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; 又は Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383 に記載されるように、ハロニトロベンゼン前駆体より、このハロゲン化物の適切なアルコールでの求核置換によって製造することができる。Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物は、元のアニリンのＲ１ＣＨ（Ｏ）での還元アミノ化によって製造することができる。式Ｄの化合物は、式Ｃ（ここでＺ１は、ブロモ、ヨード、−Ｎ２、又は−ＯＴｆ（−ＯＳＯ２ＣＦ３である）のような活性化基であるか、ＮＯ２、ＮＨ２、又はＯＨのような活性化基の前駆体である）の化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、スズ酸ビニル、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキル若しくはアルケニル亜鉛試薬のようなカップリングパートナーで処理することによって製造することができる。式Ｃの化合物は、ハロゲン化溶媒において、約６０℃〜１５０℃に及ぶ温度で、約２〜２４時間に及ぶ時間の間、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、又はＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦのような塩素化試薬で式Ｂの化合物を処理することによって製造することができる。式Ｂの化合物は、式Ａ（ここでＺ１は、上記に記載される通りであり、Ｚ２は、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＯＨである）の化合物より、上記に参照したＷＯ９５／１９７７４に記載される１以上の手順に従って製造することができる。
【００５８】
式１のどの化合物も、Ｒ４基への標準操作によって、式１の別の化合物へ変換することができる。これらの方法は、当業者に知られていて、ａ）T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Syjthesis）」第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９９１年）に概説される方法による保護基の除去；ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシラート、等）を一級又は二級アミン、チオール、又はアルコールで置換して、それぞれ二級又は三級アミン、チオエーテル、又はエーテルを形成すること；ｃ）Thavonekham, B et al. Synthesis (1997), 10, p1189 にあるように、フェニル（又は置換フェニル）カルバメートを一級又は二級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること；ｄ）Denmark, S. E., Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 又は van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370 にあるような、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）での処理による、プロパルジル若しくはホモプロパルジルアルコール又はＮ−ＢＯＣ保護化一級アミンの対応するＥ−アリル若しくはＥ−ホモアリル誘導体への還元；ｅ）Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201 にあるような、水素ガス及びＰｄ触媒での処理による、アルキンの対応するＺ−アルケン誘導体への還元；ｆ）一級及び二級アミンをイソシアネート、酸クロリド（又は他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、又は塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバメート、又はスルホンアミドを得ること；ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を使用する、一級若しくは二級アミンの還元アミノ化；及びｈ）アルコールをイソシアネート、酸クロリド（又は他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、又は塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネート、又はスルホン酸エステルを得ることが含まれる。
【００５９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合がある。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な差異に基づいて、当業者に知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化によって、その個別のジアステレオマーへ分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例、アルコール）との反応によりジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオマーを分離すること、そして個別ジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解）によって分離することができる。ジアステレオマー混合物や純粋なエナンチオマーが含まれる、すべてのそのような異性体が本発明の一部とみなされる。
【００６０】
性質が塩基性である式１の化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、動物への投与のために医薬的に許容されなければならないが、実践では、式１の化合物を反応混合物より医薬的に許容されない塩としてはじめに単離してから、アルカリ性の試薬での処理によって後者をフリーの塩基化合物へ単に戻し変換して、その後で後者のフリー塩基を医薬的に許容される酸付加塩へ変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒において、又はメタノール又はエタノールのような好適な有機溶媒において、実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸でこの塩基性化合物を処理することによって容易に製造される。溶媒の慎重な蒸発時に、所望される固体塩が容易に入手される。所望される酸塩も、有機溶媒中のフリー塩基の溶液より、その溶液へ適切な鉱酸又は有機酸を加えることによって、沈殿させることができる。
【００６１】
性質が酸性である式１の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、そして特に、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、いずれも慣用の技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基性塩基を製造するための試薬として使用する化学塩基は、式１の酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、等のような薬理学的に許容されるカチオンより誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望される薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理すること、そして次いで生じる溶液を、好ましくは減圧で蒸発乾固させることによって容易に製造することができる。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合してから、生じる溶液を上記と同じやり方で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれの場合でも、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収率を確実にするには、好ましくは、化学量論量の試薬を利用する。本発明の単一化合物には、１以上の酸性若しくは塩基性部分が含まれる場合があるので、本発明の化合物には、単一の化合物に一塩、二塩、又は三塩が含まれる場合がある。
【００６２】
本発明の方法は、癌を有する哺乳動物を治療することを含み、該方法は：そのような治療の必要な前記哺乳動物へ（ｉ）上記に定義される、式１の化合物の治療有効量と、（ｉｉ）ｅｒｂＢファミリーの遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体の量を、どの順序でも連続的に、同時に、又はその両方で投与することを含んでなる。好ましい態様において、本発明の方法は、癌を有する哺乳動物を治療することを含み、該方法は：そのような治療の必要な前記哺乳動物へ（ｉ）上記に定義される、式１の化合物の治療有効量と、（ｉｉ）ｅｒｂＢファミリーの遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体の治療有効量を、どの順序でも連続的に、同時に、又はその両方で投与することを含んでなる。
【００６３】
ｅｒｂＢ遺伝子は、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ４、又はこれらの組合せであり得る。１つの側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ１である。別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ２である。なお別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ３である。さらに別の側面において、遺伝子は、ｅｒｂＢ４である。
【００６４】
本発明の１つの側面において、抗体は、上記タンパク質の細胞外ドメインを認識することができる。
癌は、固形癌であり得る。特別な側面において、癌は固形腫瘍ではなく、例えば、白血病又はリンパ腫が含まれる。固形癌の体積は、本発明の方法の投与時に、減少する可能性がある。
【００６５】
抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよい。特別な側面において、抗体は、モノクローナル抗体である。従って、抗体は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、及びペルツツマブからなる群より選択することができる。１つの態様において、抗体は、ペルツツマブである。別の態様において、抗体は、２Ｃ４である。なお別の態様において、抗体は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎである。
【００６６】
投与するＨｅｒｃｅｐｔｉｎの量は、約２ｍｇ／ｋｇ／週未満であってよい。１つの側面において、投与するＨｅｒｃｅｐｔｉｎの量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／週である。この抗体は、１週につき少なくとも約１回投与してよい。別の側面において、この抗体は、２週につき約１回投与してよい。
【００６７】
本発明の方法が有用であるのは、癌がｅｒｂＢ遺伝子の増幅、ｅｒｂＢタンパク質の過剰発現、又はその両方を特徴とする場合である。１つの側面において、ｅｒｂＢ遺伝子、ｅｒｂＢタンパク質、又はその両方がｅｒｂＢ２である。過剰発現は、＋２又は＋３レベルを特徴とする場合がある。当該技術分野のどの標準法も、増幅又は過剰発現のレベルを測定するために使用してよい。例えば、増幅は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって測定することができる。有利な方法が、Coussens et al. Science 230, 1132 (1032) に記載されている。過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定することができる。有利な方法が Coussens et al. Id. にも記載されている。あるいは、ｅｒｂＢの過剰発現のレベルは、ＩＨＣの明白な測定の使用を伴うことなく、むしろ患者の既往歴、身体診断、又は診断の他の要素に基づいて、臨床所見より推測される。
【００６８】
本抗体は、有利には、抗体依存型細胞の細胞毒性のメディエーターであり得る。
本発明の方法の１つの側面では、式１の化合物を少なくともほぼ毎日投与する。別の側面では、式１の化合物を毎日少なくとも約２回投与する。式１の化合物の治療有効量は、約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の側面において、式１の化合物の治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６９】
式１の化合物は、経口、頬内、舌下、膣内、十二指腸内、非経口、局所、又は直腸投与することができる。本製剤は、好ましくは、特別な投与形式へ適合させる。抗体は、式１の化合物と実質的に同時に投与してよい。
【００７０】
本発明の方法は、ヒトへ適用可能である。非ヒトも治療することができる。例えば、哺乳動物は、ウマであってよい。
本発明の方法は、雌の哺乳動物への投与に有用である。本方法は、雄にも有用であり得る。哺乳動物は、成体であり得る。別の側面では、幼児、小児、青年、又は高齢者を本発明の方法で治療することができる。
【００７１】
本発明の方法は、多種多様な異常な細胞増殖状態に適用可能である。１つの側面において、本方法及びキットは、有利にも、癌へ適用される。癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は１以上の上記癌の組合せからなる群より選択してよい。他の癌も、本発明の方法での治療に感受性があり得る。１つの側面において、癌は、卵巣癌及び乳癌からなる群より選択される。別の側面において、癌は、乳癌である。
【００７２】
本発明の方法は、例えば、哺乳動物が化学療法剤のクールを受けたか又は受けているアジュバント療法にも適用可能である。そのような側面において、残存する癌は、最小の残余疾患であり得る。別の側面において、本発明の方法は、予防手段として適用することができる。従って、例えば、本方法は、測定可能な疾患を検出し得ない、癌退縮状態の哺乳動物へ適用することができる。
【００７３】
本発明の方法の１つの側面において、ｅｒｂＢタンパク質への抗体の量は、治療シナジーをもたらすのに、少なくとも十分である。結果として、本発明の方法の工程の組合せは、いずれか単独と比較するとき、改善された癌の治療法となる。
【００７４】
本発明は、（ａ）上記に記載される式１の薬剤、及び（ｂ）（ａ）とともに包装される、ｅｒｂＢ遺伝子によりコードされるタンパク質への抗体との同時又は連続投与のための使用説明書を含んでなる、癌の治療用のキットも含む。従って、使用説明書は、投与の形式を詳述して、限定する場合がある。
【００７５】
キットの１つの側面において、使用説明書は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、ペルツツマブ、又はこれらの組合せの投与を特定する。有利には、使用説明書は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎの投与を特定する。キットの特別な側面において、キットは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎをさらに含む。さらに、キットは、抗体が乾燥状態で供給されるならば、それを復元するための流体を含んでよい。別の側面において、使用説明書は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの投与を特定する。なお別の側面において、キットは、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドをさらに含む。
【００７６】
本発明の化合物は、腫瘍原性及び前腫瘍原性のタンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリー、特にｅｒｂＢ２の強力な阻害剤であるので、いずれも哺乳動物における、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、抗癌剤）としての治療使用に適用される。特に、本発明の化合物は、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部の悪性及び良性腫瘍のような多様なヒト過剰増殖性障害や、皮膚の良性過形成（例、乾癬）や前立腺の良性過形成（例、ＢＰＨ）のような他の過形成状態の予防及び治療に有用である。さらに、本発明の方法及びキットは、一群の白血病及びリンパ様悪性腫瘍に対して有効であり得ると期待されている。
【００７７】
本発明の化合物は、様々なプロテインチロシンキナーゼに関連した異常な発現、リガンド／受容体相互作用又は活性化又はシグナル伝達イベントが関与する追加の障害の治療にも有用であり得る。そのような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、又はシグナル伝達が関与する、神経細胞、神経膠、星状細胞、下垂体や他の腺、マクロファージ、上皮、基質、及び割腔性の障害が含まれる場合がある。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、同定されたチロシンキナーゼとまだ未同定のチロシンキナーゼの両方が関与する炎症、血管新生、及び免疫学的な障害に治療有用性があるかもしれない。
【００７８】
式１の化合物の in vitro 活性は、以下の手順によって定量することができる。
ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼアッセイは、Schrang et. al. Anal. Biochem. 211, 1993, p233-239 にすでに記載されたものに類似している。Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェルを、ウェルにつき１００ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）中０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（シグマケミカル社、ミズーリ州セントルイス）との３７℃で一晩のインキュベーションによってコートする。過剰のＰＧＴを吸引により除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３回洗浄する。１２５ｍＭ  塩化ナトリウム、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．４８ｍｇ／ｍＬ（２４ｎｇ／ウェル）ｃ−ｅｒｂＢ２細胞内ドメインを含有する５０ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）において、キナーゼ反応を実施する。ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸６７４〜１２５５）をバキュロウイルスにおいてＧＳＴ融合タンパク質として発現させて、グルタチオンコートビーズへの結合とそれからの溶出により精製する。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物を加えて、約２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度とする。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の添加によりリン酸化を開始して、一定して振り混ぜながら、室温で６分間進行させた。反応混合物の吸引と洗浄緩衝液（上記参照）での後続の洗浄によって、キナーゼ反応を止める。阻止緩衝液（ＰＢＳ中３％  ＢＳＡ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で０．２ｍｇ／ｍＬへ希釈した、ウェルにつき５０ｍＬのＨＲＰ共役ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク州ユニオンデール）抗ホスホチロシン抗体との２５分のインキュベーションによって、リン酸化ＰＧＴを測定する。抗体を吸引により除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ウェルにつき５０ｍＬのＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ，メリーランド州ゲイサースブルグ）の添加により比色シグナルを発色させて、ウェルにつき５０ｍＬの０．０９Ｍ  硫酸の添加により止める。ホスホチロシンは、４５０ｎｍでの吸光度の測定により推定する。対照のシグナルは、典型的には０．６〜１．２吸光度単位であり（ＰＧＴ基質のないウェルではほとんどバックグラウンドがない）、１０分間のインキュベーションの時間に比例している。阻害剤のないウェルと比べたシグナルの低下により阻害剤を同定して、５０％阻害に必要とされる化合物の濃度に対応するＩＣ５０値を決定する。式１に対応する、本明細書に例示した化合物は、ｅｒｂＢ２キナーゼに対して＜１０μＭのＩＣ５０値を有する。
【００７９】
式１の化合物の in vivo 活性は、対照に対する、試験化合物による腫瘍増殖の阻害の量によって決定することができる。様々な化合物の腫瘍増殖阻害効果は、Corbett T. H., et al.,「発癌物質の構造に注目した、化学療法アッセイ用マウスにおける結腸の移植可能癌の発症における腫瘍誘導関連性（Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure）」Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) と Corbett T. H., et al.,「実験療法用のマウス結腸腫瘍モデル（A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy）」Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1975) の方法に従って、やや変更を加えて、測定する。Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＰＢＳ中１：１）に懸濁させた５百万の対数増殖期の培養腫瘍細胞（ＢＴ−４７４ヒト乳腺癌）の皮下（ｓｃ）注射により、左脇腹に腫瘍を誘導する。腫瘍が触知可能になる（約１２０ｍｍ３のサイズ）のに十分な時間が経過した後で、試験動物（無胸腺雌マウス）を担体（０．５％  メチルセルロース  １０ｍｌ／ｋｇ  ＰＯ  ＱＤ，ＰＢＳ  ５ｍｌ／ｋｇ  ＩＰ  週２回、又はその両方）、試験化合物（薬剤１８２、０．５％  メチルセルロース中１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化、２５又は５０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ＱＤ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ単独（０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  週２回）、又は薬剤１８２とＨｅｒｃｅｐｔｉｎの両方（表１）で連続２８日間処置する。抗腫瘍効果を決定するために、Geran, R. I., et al,「動物腫瘍や他の生物系に抗する化学薬剤及び天然産物をスクリーニングするためのプロトコール（Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems）」第３版、Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972) の方法に従って、腫瘍について交差する２つの直径をノギスで測定（ミリメートル）して、腫瘍サイズ（ｍｍ３）を式：腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（長さｘ［幅］２）／２を使用して算出する。結果は、式：阻害（％）＝（ＴｕＷ［対照］−ＴｕＷ［試験］）／ＴｕＷ［対照］ｘ１００％に従って、阻害百分率として表す。腫瘍移植の脇腹部位は、多様な化学療法剤について再現可能な用量／応答効果を提供し、この測定（腫瘍直径）方法は、腫瘍増殖率を評価するのに信頼できる方法である。
【００８０】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするどの方法でも行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内径路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）、局所、及び直腸投与が含まれる。
【００８１】
投与する活性低分子化合物（又はリガンド）の量は、治療される被検者、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の性質、及び処方医の判断に依存するものである。しかしながら、有効投与量は、単回又は分割投薬で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは、約０．２〜約２．５ｇ／日に相当する。上記の範囲の下限未満の投与量レベルで十分以上であるという場合もあれば、有毒な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量を利用し得る場合もある。但し、そのような高用量は、はじめは、１日全体での投与のためにいくつかの低用量へ分割する。
【００８２】
本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤として経口投与に、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳剤として非経口注射に、軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物には、慣用の医薬担体又は賦形剤と、本発明による化合物が有効成分として含まれる。さらに、それには、他の医療薬剤又は医薬剤、担体、アジュバント、等を含めてよい。
【００８３】
例示の非経口投与形態には、無菌の水溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液剤中の活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤が含まれる。そのような剤形は、所望されるならば、適切に緩衝化することができる。
【００８４】
好適な医薬担体には、不活性な希釈剤又は充填剤、水、そして様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望されるならば、芳香剤、結合剤、賦形剤、等のような追加成分を含有してよい。このように、経口投与では、クエン酸のような様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤と、そしてショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤と一緒に利用することができる。追加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤が、錠剤化の目的にしばしば有用である。似た種類の固形製剤も軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤に利用してよい。そのための好ましい材料には、ラクトース又は乳糖と高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水系の懸濁液剤又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、そこでの活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味又は芳香剤、着色物質又は色素と、そして所望されるならば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせてよい。
【００８５】
特定量の活性化合物のある様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イースター、第１５版（１９７５）を参照のこと。
【００８６】
本発明の方法に有用な抗体は、腹腔内、好ましくは静脈内で投与する。抗体は、有利には、ボーラスとしてではなく、生理食塩水の点滴注入によりゆっくり投与する。抗体は、液体型又は乾燥型で供給してよい。抗体の乾燥組成物は、無菌の生理食塩水、注射水、又は注射用の静菌水において、抗体調製と患者の両方に適切なように、復元することができる。
【００８７】
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツツマブ）は、ＨＥＲ２によりコードされるタンパク質の細胞外ドメインへ高アフィニティーで結合するヒト化モノクローナル抗体である。ペルツツマブは、やはりＨＥＲ２へ結合するモノクローナル抗体である。
【００８８】
本発明の方法には、受容体上の異なるエピトープへ結合する抗体の組合せの使用が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療の方法に関し、該方法は、抗ｅｒｂＢ２抗体と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤との組合せにおいて異常な細胞増殖を治療するのに有効である、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【００８９】
本発明はまた、異常な細胞増殖を治療するのに有効である、上記に定義される式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの量、抗ｅｒｂＢ２抗体、及び医薬的に許容される担体を含んでなる、ヒトが含まれる哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物を考慮する。本組成物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群より選択される別の抗腫瘍剤も含んでよい。
【００９０】
本発明はまた、ヒトが含まれる哺乳動物における血管新生に関連した障害の治療の方法に関し、該方法は、抗ｅｒｂＢ２抗体との組合せにおいて前記障害を治療するのに有効である、上記に定義される式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。そのような障害には、黒色腫のような癌性腫瘍；加齢に関連した黄斑変性、眼推定ヒストプラズマ症候群、及び増殖性糖尿病性網膜症からの網膜新血管形成のような眼の障害；慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、ページェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍からの高カルシウム血症、及びグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症のような骨損失障害；冠血管再狭窄；及び、アデノウイルス、ハンタウイルス、Borrelia burgdorferi、Yersinia spp.、Bordetella pertussis 及びＡ群連鎖球菌より選択される微生物病原体と関連したものが含まれるある種の微生物感染症が含まれる。
【００９１】
本発明はまた、異常な細胞増殖を哺乳動物において治療する方法（及びそのための医薬組成物）に関し、それは、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を、抗ｅｒｂＢ２抗体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤より選択される１以上の物質の量との組合せにおいて含み、該量は、一緒になって、前記異常な細胞増殖を治療するのに有効である。
【００９２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管新生剤を、本明細書に記載の方法及び医薬組成物において式１の化合物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、及びＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７８５３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願番号９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及びヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されていて、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く持たないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００９３】
本発明の化合物との組合せにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、及び以下のリストに引用する化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エクソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エクソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、並びに前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００９４】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、及びＳＵ−６６６８（スジェン社、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、アメリカ）も、式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載され、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。他のいくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ社、ワシントン州カークランド、アメリカ）；Ａｖａｓｔｉｎ、カルフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテク社の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及び、アンジオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボールダー）及びカイロン（カリフォルニア州エメリヴィレ）からの合成リボザイムである。
【００９５】
ＱＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）のようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤とモノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、テキサス州ウッドランズ、アメリカ）及び２Ｂ−１（カイロン）を式１の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されるものが含まれ、このそれぞれはそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤が米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）と米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（武田薬品）とＧＷ−５７２０１６（グラクソウェルカム）が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物と使用し得る他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤と受容体チロシンキナーゼ、ＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、以下の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；及び０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示されて特許請求される化合物；並びに、以下の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、及び６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示されて特許請求される化合物が含まれる。上記の特許出願及び仮特許出願のそれぞれは、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
式１の化合物は、異常な細胞増殖又は癌を治療するのに有用な他の薬剤とともに使用してよく、限定されないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のように、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能な薬剤と、ＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；並びに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、例えば、上記「背景技術」の項に引用する参考文献に記載されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が含まれる。本発明に使用し得る具体的なＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものが含まれる。
【００９８】
式Ｉの化合物と抗ｅｒｂＢ２抗体の組合せ（本明細書では、「発明の組合せ」又は「本発明の組合せ」と呼ぶ）は、単独療法として適用しても、１以上の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば有糸分裂阻害剤（例、ビンブラスチン）；アルキル化剤（例、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド）；代謝拮抗薬（例、５-フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素、又は、ヨーロッパ特許出願番号２３９３６２に開示される、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような好ましい代謝拮抗薬の１つ）；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質（例、アドリアマイシン及びブレオマイシン）；酵素（例、インターフェロン）；及び抗ホルモン剤（例えば、ＮｏｒｖａｄｅｘＴＭ（タモキシフェン）のような抗エストロゲン剤、又は、例えば、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤）より選択されるものを伴ってもよい。
【００９９】
本発明の組合せは、単独で使用しても、１以上の多様な抗癌剤又は補助ケア剤との組合せにおいて使用してもよい。例えば、本発明の組合せは、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｉｘａｎ）、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、及びこれらの組合せからなる群より選択される１以上とともに使用してよい。本発明はまた、ホルモン療法、例えば、エクセメスタン（Ａｒｏｍａｔｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、及びこれらの組合せと一緒の本発明の組合せの使用を考慮する。さらに、本発明は、１以上の補助ケア製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、又はこれらの組合せからなる群より選択される製品と抗ｅｒｂＢ２抗体と式Ｉの化合物の組合せを提供する。そのような併用治療は、個々の治療成分の同時、連続、又は分離投薬により達成することができる。
【０１００】
本発明の組合せは、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、及び／又は生物学的応答調節剤とともに使用してよい。これに関して、以下は、本発明の組合せとともに使用し得る二次薬剤の例の非限定的なリストである。
【０１０１】
アルキル化剤には、限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、又はテモゾロミドが含まれる；
代謝拮抗薬には、限定されないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独又はロボコリンとの組合せ、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲンシタビン、又はフルダラビンが含まれる；
抗生物質には、限定されないが、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノマイシン、ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、又はイダルビシンが含まれる；
植物由来抗腫瘍剤には、限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンが含まれる；
白金配位化合物には、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキサリプラチンが含まれる。
【０１０２】
カンプトテシン誘導体には、限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、及びトポテカンが含まれる；
チロシンキナーゼ阻害剤は、Ｉｒｅｓｓａ又はＳＵ５４１６である；
抗体には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが含まれる；
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１が含まれる；
生物学的応答調節剤は、生物体の防御機構、又は抗腫瘍活性を有するように指令する、組織細胞の生存、増殖、又は分化のような生物学的応答を改善する薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスが含まれる；及び
他の抗腫瘍剤には、ミトザントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、デカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、又はトレチノインが含まれる。
【０１０３】
以下に提供する実施例、結果、及び製法は、本発明の方法、キット、及び化合物と式１の化合物を製造する方法についてさらに例示して例証する。本発明の範囲が以下の実施例、結果、及び製法の範囲により決して限定されないことを理解されたい。
【０１０４】
実施例の背景及び目的：Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（本明細書では、この薬剤を「薬剤１８２」とも呼ぶ）は、ｅｒｂＢ２を過剰発現するヒト乳腺癌腫瘍、ＢＴ−４７４に対して有効である。薬剤１８２の効力を、ＦＲＥ  ｅｒｂＢ２、ＳＫ−ＯＶ−３、及びＢＴ−４７４と呼ばれる動物腫瘍モデルにおいてＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＩＰ）とも比較する。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎと薬剤１８２は、ともにｅｒｂＢ２へ結合するが、薬剤１８２と異なり、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎは、いくつかの腫瘍モデルにおいて、リン酸化ｅｒｂＢ２（ｐ−ｅｒｂＢ２）の低下をほとんど引き起こさない。本データは、薬剤１８２及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ同時投与の利益をＢＴ−４７４異種移植片の腫瘍増殖阻害おいて例証する。
【０１０５】
材料及び方法、試験デザイン：対数増殖期のＢＴ−４７４細胞（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％  ＦＢＳ、及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ［ギブコ］入りのＲＰＭＩ  １６４０）を採取し、洗浄して、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＰＢＳ中１：１，２００μｌ／動物）に懸濁させた。細胞を雌の無胸腺マウスへＳＣ接種（５百万個の細胞／動物）した。ＢＴ−４７４腫瘍（約１２０ｍｍ３のサイズ）を担うマウスをそれぞれ６〜７匹の動物からなる１１の群へ無作為化した。薬剤１８２を０．５％  メチルセルロースに製剤化して、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎを生理食塩水に溶かした。表１に記載するように、担体（ＰＯ  ＱＤ、ＩＰ週２回、又はＰＯ，ＱＤ及びＩＰ、週２回）、薬剤１８２（ＰＯ，ＱＤ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＩＰ、週２回）、又は薬剤１８２（ＰＯ，ＱＤ）及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＩＰ、週２回）で動物を処置した。腫瘍測定値と体重変化は、１、５、８、１２、１５、１９、２２、２６、及び２８日目に得た。以下の式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ＷｘＷ）／２ｘＬ（Ｌ＝長さ、Ｗ＝幅）により腫瘍体積を算出した。
【０１０６】
以下に記載のＰＫ分析用に、全血試料（約５０μｌ）を２８日目の投薬後０．５、１，２、４、及び４時間で採取した。ＥＬＩＳＡによるＰＤ分析用に、２８日目の投薬後０．５時間で腫瘍を単離した。
【０１０７】
血液試料分析：内部標準（ＣＰ−７０２，４５３  ０．５μｇ／ｍｌ）を含有する１００μＬ  アセトニトリル（２５％）で全血のアリコート（１００μＬ）を希釈した。９６ウェル技術を使用する液体−液体抽出によって、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及び０．１Ｍ  水酸化ナトリウムで試料を抽出した。短時間の振とうの後で、試料を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）して、上清を９６ウェルプレートへ移し、窒素ガスの遅流下に４０℃で蒸発乾固させた。残渣を２００μＬの２５％アセトニトリルで復元して、ほぼ２分間振とうした。
【０１０８】
Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００三重四重極質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により薬剤１８２と内部標準の濃度を定量した。薬剤１８２と内部標準（ＣＰ−７０２，４５３）は、逆相分析カラム（５０ｘ２．１ｍｍ；５μｍ粒子、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ）を２５０μＬ／分の流速、周囲温度で使用して、クロマトグラフィーにより分離した。移動相は、はじめの１分間は９０％  １０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸及び１０％アセトニトリルとして、続いて１０％〜９０％アセトニトリルの１分にわたる線形勾配により送達した。次いで、移動相は、９０％アセトニトリルで１分間、定比的に送達した後で、後続の勾配を０．１分にわたり１０％アセトニトリルへ戻した。次いで、カラムを９０％  １０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸及び１０％アセトニトリルで１分間再平衡化した後で、次の試料注入をした。
【０１０９】
薬剤１８２と内部標準を、陽イオンモードで機能するターボイオンスプレーインターフェース（turbo ionspray interface）によって、それぞれ４７０．３→３８１．２と４５４．２→３８３．１ａｍｕのＭＲＭ  ｍ／ｚ転移である多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により分析した。薬剤１８２と内部標準の保持時間は、それぞれほぼ２．５４分と２．６２分であった。データの採取及び統合は、Ａｎａｌｙｓｔ（バージョン１．２）を使用して行った。内部標準に対する薬物のピーク面積応答の比率を使用して、１／ｘ重みづけの線形最小２乗法を用いた標準曲線を作成した。このアッセイのダイナミック・レンジは、１．０〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイの性能は、マウス全血で調製した、別の重みづけの品質管理試料を含めることによってモニタリングした。さらなる詳細を注記＃６２８７４に示す。
【０１１０】
ＰＫデータ算出：ＷｉｎＮｏｎＬｉｎＴＭ、バージョン３．２を使用するノンコンパートメント法により薬物動態変数を定量した。最高全血濃度（Ｃｍａｘ）とこの濃度に達成する時間（Ｔｍａｘ）は、生データより直接得た。時間曲線に対する全血濃度下の面積（ＡＵＣ）は、線形台形近似を使用して算出した。平均値及び薬物動態変数の推定のために、０時間での濃度と＜ＬＬＯＱ（１ｎｇ／ｍＬ）のそれを０ｎｇ／ｍＬであると仮定した。５０％以上のデータがアッセイのＬＬＯＱを超える場合のみ平均値を算出した。
【０１１１】
統計解析：腫瘍増殖の統計解析は、ＳＡＳ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８，ＰＲＯＣ  ＧＬＭを使用して、非臨床統計グループにより行った。
結果の解釈：本検討を実施して、ＢＴ−４７４モデルにおいてＨｅｒｃｅｐｔｉｎ処置（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、週２回）と組み合わせた薬剤１８２（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ，ＱＤ）の経口での抗腫瘍効果を決定した（表１）。薬剤１８２単独投与（２５ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ  ＱＤ）２８日間は、約２０％の増殖阻害をもたらした（表２、図１及び２）。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ処置単独（即ち、０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ  週２回）は、それぞれ４％と２４％の増殖阻害を引き起こした。０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎと上記用量の薬剤１８２の同時投与は、各剤単独に比較して、より有効であった（それぞれ、４４％及び５５％の増殖阻害）。
【０１１２】
表１：試験デザイン
【０１１３】
【表１】
2007510708.tif 000005
【０１１４】
この組合せの優れた効力は、より高用量の薬剤１８２（５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ  ＱＤ）でより明確であった。薬剤１８２及び０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎの同時投与は、薬剤１８２（４０％増殖阻害）又はＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（４％増殖阻害）のいずれか単独より有効であった（６０％増殖阻害）（表２、図１及び２）。同様に、薬剤１８２及び０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＩＰ、週２回）の組合せは、薬剤１８２（４０％増殖阻害）又はＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（２４％増殖阻害）のいずれか単独よりずっと有効であった（１００％増殖阻害）。実のところ、この組合せ処置は、２０％の腫瘍退縮をもたらした。このように、２つの薬剤の組合せは、定性的に異なる、好ましい結果をもたらした（即ち、各剤単独では、腫瘍退縮が得られなかった）。上記の結果は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎと薬剤１８２の超相加相互作用と解釈することができる（Ｐ＜０．００１，表３及び６）。
【０１１５】
表２：担体及び薬剤１８２で処置した動物における腫瘍体積及び体重の変化
【０１１６】
【表２】
2007510708.tif 000006
【０１１７】
表３：増殖阻害についての統計解析の要約
【０１１８】
【表３】
2007510708.tif 000007
【０１１９】
表４：ＢＴ−４７４担腫瘍マウスにおける薬剤１８２の薬物動態
【０１２０】
【表４】
2007510708.tif 000008
【０１２１】
表５：ＢＴ−４７４担腫瘍マウスにおける薬剤１８２の薬力学
【０１２２】
【表５】
2007510708.tif 000009
【０１２３】
表６：薬剤１８２及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ相互作用の要約
【０１２４】
【表６】
2007510708.tif 000010
【０１２５】
薬剤１８２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、又はその組合せの投与は、十分に耐えられて、体重損失も動物の死亡もなかった（表２）。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎはヒト化モノクローナル抗体であり、マウスｅｒｂＢ２受容体を認識せず、それと相互作用しない可能性がある。故に、無胸腺マウスにおいて薬剤１８２とＨｅｒｃｅｐｔｉｎの間で観察された安全な相互作用は、安全性に関しては臨床状況を表さない可能性がある。
【０１２６】
本試験において観察された薬剤１８２及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ同時投与の利益は、薬剤１８２の in vivo ＰＫ及び／又はＰＤにおける有意な変化（腫瘍ｐ−ｅｒｂＢ２低下）による可能性がある。ＰＫ変化の課題に対処するために、上記に記載のように、すべての薬剤１８２処置群（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ同時投与を伴うか又は伴わない）で２８日目に入手した試料において、薬剤１８２の血液濃度を定量した。２８日目の薬剤１８２（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ群）の全血ＰＫ（Ｃｍａｘ、Ｃａｖｅ０−１時間、又はＣａｖｅ０−２時間）は、薬剤１８２処置単独とＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ，表４）との組合せの間で同様であった。しかしながら、２５ｍｇ／ｋｇ群で見出された薬剤１８２のＣｍａｘ（３６５ｎｇ／ｍｌ）は、先に観察されたもの（４１７〜９６７ｎｇ／ｍｌ）よりやや低かった。これらのデータは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ及び薬剤１８２同時投与のＢＴ−７４７腫瘍増殖阻害に対する利益が薬剤１８２の全血ＰＫにおける有意な変化とは関連しないこと示唆する。
【０１２７】
ｐ−ｅｒｂＢ２レベル、即ち、ｅｒｂＢ２のリン酸化型のレベルも、２８日目の投薬後０．５時間での全群の腫瘍試料において定量した（表５）。２５ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ  ＱＤ）の薬剤１８２処置群では、ほぼ１６％のｐ−ｅｒｂＢ２の低下を観察した。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ処置単独、即ち０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、週２回）では、それぞれ２７％及び１７％のｐ−ｅｒｂＢ２低下（本アッセイにおける約２０％のベースラインノイズに近い）を引き起こした。対照的に、薬剤１８２（２５ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ  ＱＤ）を０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇのＨｅｒｃｅｐｔｉｎと同時投与した場合は、それぞれほぼ４７％及び４１％のｐ−ｅｒｂＢ２の低下を観察した（表５）。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ処置群でのｐ−ｅｒｂＢ２低下はＥＬＩＳＡのベースラインノイズに非常に近かったが、組合せ群において各剤単独に対して観察されたより高いｐ−ｅｒｂＢ２低下は、相加的な相互作用を示唆する。対照的に、より高用量の薬剤１８２（５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ  ＱＤ）を０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇのいずれかのＨｅｒｃｅｐｔｉｎと同時投与した場合は、そのような相加的な相互作用を観察しなかった（約５７〜６６％のｐ−ｅｒｂＢ２低下）。本組合せのこれらのＰＤ効果はさらなる試験を保証するが、この組合せがｐ−ｅｒｂＢ２の相加的な低下より実質的に多くのことをもたらすわけではないことは明らかである。
【０１２８】
従って、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ及び薬剤１８２の投与の組合せは、ＢＴ−４７４腫瘍増殖の阻害において、各剤単独に優る利益を与える。さらに、ＢＴ−４７４モデルにおけるこの組合せ（即ち、薬剤１８２及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎの同時投与）の相加又は超相加的な相互作用は、薬剤１８２の全血ＰＫにおける有意な変化と関連しない（表４）。
【０１２９】
本発明の低分子リガンドは、以下の情報に従って製造することができる。以下の実施例において、単一のキラル中心のある分子は、他に注記しなければ、ラセミ混合物として存在する。２以上のキラル中心のある分子は、他に注記しなければ、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。当業者に知られた方法によって、単一のエナンチオマー／ジアステレオマーを入手することができる。
【０１３０】
以下の製法及び実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーについて言及する場合、使用する一般条件は、他に示さなければ、以下の通りである。使用するカラムは、長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸＴＭ  ＲＸＣ１８カラム（製造元：ヒューレットパッカード）である。試料は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１０００システムで操作した。１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）〜１００％アセトニトリルを１０分にわたり操作する勾配溶媒法を使用する。次いで、このシステムを１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝溶液で３分間の洗浄サイクルで進行させる。この時間全体の流速は、一定の３ｍＬ／分である。
【０１３１】
以下の実施例及び製法において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＡＣ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」又は「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【０１３２】
方法Ａ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（１）の合成
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，５．３５ミリモル）、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１．３５ｇ，４，６５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ，０．２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ，０．２３ミリモル）、及びジイソプロピルアミン（０．４７ｇ，４．６５ミリモル）の混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を茶褐色のオイルとして得た。ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムによる精製によって、１．６３ｇ（９４％）の表題化合物を粘稠な黄色いオイルとして得た：
【０１３３】
【化４】
2007510708.tif 000011
【０１３４】
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン：４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ミリモル）及び３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（４３ｍｇ，０．２１ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）及びジクロロエタン（１ｍＬ）中で一緒に混合して、密封バイアルにおいて９０℃で２０分間加熱した。この反応物を冷却して、ＨＣｌ（ガス）を５分間泡立てて通した。次いで、ＥｔＯＡＣを加えると、このとき黄色い沈殿が生じた。この沈殿を採取し、乾燥させて、所望される生成物、［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（９６ｍｇ，９５％）を黄色い固形物として得た。
【０１３５】
【化５】
2007510708.tif 000012
【０１３６】
方法Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド（２）の合成：
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−プロプ−２−イニル−アセトアミド（３８５ｍｇ，２．９３ミリモル）と４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（８５０ｍｇ，１当量）を乾燥ＴＨＦとジイソプロピルアミン（２９６ｍｇ，０．４１ｍＬ，１当量）に溶かした。この混合物へ０．０４当量のヨウ化銅（２２ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下に室温で一晩（約２０時間）撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。この溶液を分液漏斗へ移し、１ｘ飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空で除去した。１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、Ｒｆ＝０．２５の分画を採取した。２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミド（４５４ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固形物として入手した。
【０１３７】
【化６】
2007510708.tif 000013
【０１３８】
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド：ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥ（５．０／５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミド（０．９０ｇ，３．０５ミリモル）及び３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（０．６１ｇ，３．０５ミリモル）の混合物を窒素下に４０分間還流して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃへ加えてＨＣｌ塩生成物を黄褐色の固形物として沈殿させて、これを真空濾過により採取し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、さらに乾燥させて、１．２４ｇ（８０％）の２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミドを得た。
【０１３９】
【化７】
2007510708.tif 000014
【０１４０】
方法Ｃ：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド（３）の合成：
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド（９９ｍｇ，０．２０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。生じる溶液を窒素下に１時間還流した。濃縮後、残渣をさらに乾燥させ、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスで３分間処理した。生じる溶液を激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃへ加えてＨＣｌ塩生成物を黄色の固形物として沈殿させて、これを真空濾過により採取し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、さらに乾燥させて、１１０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０１４１】
【化８】
2007510708.tif 000015
【０１４２】
方法Ｄ：１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−メチル−尿素（４）の合成：
１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−メチル−尿素：方法Ｂによって製造した（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．１ｇ，０．１８ミリモル）、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、１ｍＬ，２ミリモル）、及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空（ＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−８）で除去して、残渣をＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に再び溶かした。この溶液にＨＣｌガスを泡立てて通し、ＥｔＯＡｃを加えると、所望される生成物の沈殿を生じた。表題化合物（８０ｍｇ，収率９０％）を濾過により黄色の固形物として入手した。
【０１４３】
【化９】
2007510708.tif 000016
【０１４４】
方法Ｅ：３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール（５）の合成：
３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール：６ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の０．５６ｇ（１．４７ミリモル）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イン−１−オール（方法Ｂにより製造）の溶液へ０℃で１ｍＬのＴＨＦ中０．７３ｍＬの水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ，２．３５ミリモル）の６５重量％トルエン溶液を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。０℃へ再冷却後、１ｍＬのＴＨＦ中の追加の０．７３ｍＬのＲｅｄ−Ａｌ溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、１０％炭酸カリウム水溶液の滴下でこの混合物を失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６５０ｍｇを得た。９６：４：０．１  クロロホルム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムで溶出させる、９０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２６８ｍｇの表題化合物を得た。
【０１４５】
【化１０】
2007510708.tif 000017
【０１４６】
方法Ｆ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（６）の合成：
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン：０．５ｍＬの塩化メチレンと１ｍＬの二塩化エチレン中０．０３５ｇ（０．０９１ミリモル）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オールの懸濁液へ１ｍＬの塩化チオニルを加えた。この反応物を１００℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させて、［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン［ＭＳ：Ｍ＋  ４０３．１］を得て、これをＴＨＦに溶かして、次の反応に直接使用した。［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンの溶液へ０．１０ｍＬのモルホリンと０．０４４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。この混合物を８５℃で１６時間加熱し、室温へ冷やして、１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルの間に分画した。水層を酢酸エチルでさらに抽出して、合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させて、５７ｍｇの材料を得た。９６：４：０．１  クロロホルム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムで溶出させるシリカゲル分取用プレートでこの生成物を精製して、２６ｍｇの表題化合物を得た。
【０１４７】
【化１１】
2007510708.tif 000018
【０１４８】
方法Ｇ：Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（７）の合成：
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：９０ｍＬのテトラヒドロフラン中７．５３ｍＬの水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ，２４．２ミリモル）の６５重量％トルエン溶液へ５．０ｇの（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステルを固形物として加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させて、蒸発させた。この粗製材料を、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる１１５ｇのシリカゲルで精製して、４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４９】
【化１２】
2007510708.tif 000019
【０１５０】
Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン：４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液へ２１ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱し、室温へ冷やして、１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。この水性混合物へ塩化メチレンを加えると、固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、乾燥させて、２．９８ｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンを得た。
【０１５１】
【化１３】
2007510708.tif 000020
【０１５２】
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド：２ｍＬの塩化メチレン中の１４．４μＬ（０．２５ミリモル）の酢酸と４０．３ｍｇ（０．３３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物を１０分間撹拌して、１００．３ｍｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンで処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる沈殿を濾過して、６〜１０％メタノール／クロロホルムで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、１０６ｍｇの表題化合物（融点：２５４〜２５６℃）を得た。
【０１５３】
【化１４】
2007510708.tif 000021
【０１５４】
方法Ｈ：Ｅ−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド（８）の合成：
０．１２５ｇ（０．３１ミリモル）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って製造した）の１ｍＬのジクロロメタン撹拌溶液へ０℃で６０．３μＬ（０．３４ミリモル）のヒューニッヒ塩基を加え、１ｍＬのジクロロメタン中４８．２μＬ（０．３４ミリモル）の４−クロロフェニルクロロホルメート溶液の滴下を続けた。この反応物を３０分撹拌して、減圧で蒸発させた。残渣を２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かして、１２３μＬ（０．９４ミリモル）の（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−ピロリジンを薄めずに加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を１０％炭酸カリウム中で失活させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回、そして塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、量を減らして、粗製材料を得た。この材料を、９６：４：０．１  クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムを溶出液として使用する９０ｇのシリカゲルで精製して、７５ｍｇ（０．１４ミリモル）の表題化合物を得た。
【０１５５】
【化１５】
2007510708.tif 000022
【０１５６】
方法Ｉ：Ｅ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド（９）：
０．１７０ｇ（０．４２ミリモル）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って製造した）の１ｍＬのジクロロメタン溶液へ０℃で６５μＬ（０．４７ミリモル）のトリエチルアミンに続き、６５μＬ（０．４５ミリモル）の２−アセトキシイソブチリルクロリドの１ｍＬのジクロロメタン溶液を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を１０％炭酸カリウムの滴下で失活させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この粗製材料を９６：４：０．１  クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出させる９０ｇのシリカゲルで精製して、２−アセトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミドを得た。この材料の２ｍＬのメタノール溶液を４１ｍｇ（３．０２ミリモル）の炭酸カリウムの０．５ｍＬの水溶液で滴下処理した。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物を蒸発させて、残渣を水とクロロホルムの間に分画した。水層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１００ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。
【０１５７】
【化１６】
2007510708.tif 000023
【０１５８】
上記に記載の方法を使用して、以下の実施例を製造した。
表７
【０１５９】
【表７】
2007510708.tif 000024
【０１６０】
【表８】
2007510708.tif 000025
【０１６１】
【表９】
2007510708.tif 000026
【０１６２】
【表１０】
2007510708.tif 000027
【０１６３】
【表１１】
2007510708.tif 000028
【０１６４】
【表１２】
2007510708.tif 000029
【０１６５】
【表１３】
2007510708.tif 000030
【０１６６】
【表１４】
2007510708.tif 000031
【０１６７】
【表１５】
2007510708.tif 000032
【０１６８】
【表１６】
2007510708.tif 000033
【０１６９】
【表１７】
2007510708.tif 000034
【０１７０】
【表１８】
2007510708.tif 000035
【０１７１】
【表１９】
2007510708.tif 000036
【０１７２】
【表２０】
2007510708.tif 000037
【０１７３】
【表２１】
2007510708.tif 000038
【０１７４】
【表２２】
2007510708.tif 000039
【０１７５】
【表２３】
2007510708.tif 000040
【０１７６】
【表２４】
2007510708.tif 000041
【０１７７】
【表２５】
2007510708.tif 000042
【０１７８】
【表２６】
2007510708.tif 000043
【０１７９】
【表２７】
2007510708.tif 000044
【０１８０】
【表２８】
2007510708.tif 000045
【０１８１】
【表２９】
2007510708.tif 000046
【０１８２】
【表３０】
2007510708.tif 000047
【０１８３】
表８
【０１８４】
【表３１】
2007510708.tif 000048
【０１８５】
【表３２】
2007510708.tif 000049
【０１８６】
【表３３】
2007510708.tif 000050
【０１８７】
【表３４】
2007510708.tif 000051
【０１８８】
【表３５】
2007510708.tif 000052
【０１８９】
【表３６】
2007510708.tif 000053
【０１９０】
【表３７】
2007510708.tif 000054
【０１９１】
【表３８】
2007510708.tif 000055
【０１９２】
【表３９】
2007510708.tif 000056
【０１９３】
【表４０】
2007510708.tif 000057
【０１９４】
【表４１】
2007510708.tif 000058
【０１９５】
【表４２】
2007510708.tif 000059
【０１９６】
【表４３】
2007510708.tif 000060
【０１９７】
方法Ａ〜Ｉと適切な出発材料（当該技術分野で知られる方法論に従って製造する）を利用して、本発明の一部である以下の化合物：
Ｚ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｅ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｚ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−フルオロ−アセトアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド
１−エチル−３−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−尿素
１−エチル−３−［１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル］−尿素
３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド
Ｎ−（３−｛７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド
Ｅ−１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド
（±）−Ｅ−１−（２−フルオロ−エチル）−３−（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−尿素
Ｅ−Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ビニル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
（±）−エタンスルホン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド
（±）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、並びに上記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグを製造することができる。
【０１９８】
本発明は、本明細書に記載した具体的な態様により範囲が限定されるものではない。実際、当業者には、上記の記載と付帯の図面より、本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な変更が明らかになろう。そのような変更も付帯の特許請求項の範囲内に該当すると企図される。
【０１９９】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願、公開公報、試験法、文献、そして他の材料は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】図１．ＢＴ−４７４担腫瘍マウスを、担体、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ単独（０．１ｍｇ／ｋｇ，週２回）、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（薬剤１８２，２５又は５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ，ＱＤ）単独、又は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（０．１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ  週２回）及びＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（薬剤１８２，２５又は５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ，ＱＤ）の組合せで２８日間処置した。試験デザインに記載のように規則的な間隔で腫瘍測定値（長さと幅）を入手した。データは、平均±ＳＥである。
【図２】図２．ＢＴ−４７４担腫瘍マウスを、担体、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ単独（０．３ｍｇ／ｋｇ，週２回）、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（薬剤１８２，２５又は５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ，ＱＤ）単独、又は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ  週２回）及びＣＰ−７２４，７１４（薬剤１８２，２５又は５０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ，ＱＤ）の組合せで２８日間処置した。試験デザインに記載のように規則的な間隔で腫瘍測定値（長さと幅）を入手した。データは、平均±ＳＥである。
【図１】
2007510708.tif 000064
【図２】
2007510708.tif 000065
【国際調査報告】
2007510708.tif 000066
2007510708.tif 000067
2007510708.tif 000068