(57)【要約】アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、又は管理する方法を開示する。具体的な実施態様は、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを単独で、あるいは第２有効薬剤、及び／、又は化学療法、手術もしくは放射線療法と組み合わせて投与することを包含する。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単位剤形、及びキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記疾患、又は障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、又は気管支癌である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに、治療上、又は予防上有効な量の第２有効薬剤を患者に投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤、又はそれらの組合せである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記第２有効薬剤が、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキセート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、又はゲムシタビンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、又は免疫療法の前、最中、又は後に投与することを含む前記方法。
【請求項７】
前記疾患、又は障害が、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、又は気管支癌である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
さらに、前記患者に治療上、又は予防上有効な量の第２有効薬剤を投与することを含む、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤、又はそれらの組合せである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記第２有効薬剤が、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、又はゲムシタビンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ４調節物質の立体異性体がエナンチオマー的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ４調節物質が３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ４調節物質がエナンチオマー的に純粋である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ４調節物質がシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤＥ４調節物質がエナンチオマー的に純粋である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４調節物質が、式（Ｉ）を有する、請求項１記載の方法：
【化１】
2007510669.tif 000046
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はフェニルであって、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から、他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたもの、（ｉｉ）置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、又は下記のものであり；
【化２】
2007510669.tif 000047
Ｒ８は、水素、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、−ＣＯＲ１０−、又はＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、又はフェニルである。）。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ４調節物質がエナンチオマー的に純粋である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤＥ４調節物質が、式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の方法：
【化３】
2007510669.tif 000048
（式中、Ｒ１、及びＲ２のそれぞれが、互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、又はＲ１、及びＲ２は、それぞれが結合している示された炭素原子で一緒になっている場合、置換されていないか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、炭素原子１から１０個を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子３から６個を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキルイデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキルイデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、炭素原子１から６個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素、又は炭素原子１から６個を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又はＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１、又は２の値を有する。）。
【請求項１９】
前記ＰＤＥ４調節物質がエナンチオマー的に純粋である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤＥ４調節物質が、式（ＩＩＩ）を有する請求項１記載の方法：
【化４】
2007510669.tif 000049
（式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；あるいは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、シアノ、又は炭素原子最大１８個を有するシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、あるいはＲ８、及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−であり；かつ
Ｒ８’、及びＲ９’のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、あるいはＲ８’、及びＲ９’の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１０’であり、あるいはＲ８’とＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−である。）。
【請求項２１】
前記ＰＤＥ４調節物質がエナンチオマー的に純粋である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、及びアスベスト関連疾患、又は障害の症状を軽減、又は低減できる第２有効薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記第２有効薬剤が、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はそれらの組合せである、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第２有効薬剤が、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、インターフェロン、オブリマーセン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキセート、タキソテール、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、又はゲムシタビンである、請求項２２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、及び管理する方法に関し、これはＰＤＥ４調節物質を単独で、又は既知の治療用物質と組み合わせて投与することを含む。本発明はまた、医薬組成物、及び投与方式に関する。特に、本発明は、アスベスト被毒に伴う疾患のための手術、又は放射性療法、及び／、又はその他の標準的療法と合せたＰＤＥ４調節物質の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．発明の背景）
（２．１  アスベスト関連疾患、又は障害）
世界で数百万の人々が、鉱石採掘、又はアスベスト製品の製造、及び使用に際してアスベストに曝露された（D. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991）。アスベストの多くの病理学的結果の発現に対する長い潜伏期間を考えると、アスベスト関連疾患は、しばらくの間、職業、及び環境性疾患の分野で優位を占めるであろう。良性のアスベスト関連疾患、及び障害には、石綿症、胸水、胸膜プラーク、びまん性胸膜肥厚、及び円形無気肺が含まれる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。悪性のアスベスト関連疾患には、悪性胸水、胸膜、又は腹膜の中皮腫、及び気管支癌腫が含まれる（Merck Index, 1999 (第17版), 645、及び651）。
【０００３】
石綿症（間質性線維症）は、アスベスト繊維の吸入による滲出性肺線維症として定義される（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。これは、職業関連肺傷害の主要原因である（Merck Index, 1999 (第17版), 622）。石綿症は、特徴的には、１５〜２０年の潜伏期に続いて発症し、曝露が止んだ後でさえも疾患の進行を伴うが、胸膜プラークなしで発現するのは稀である（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。線維症は、まず、呼吸細気管支内、又はその周囲に現われ、下葉肺の胸膜下部分で際立ち、中央に進行する（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992）。石綿症は、乾性咳に加えて進行性呼吸困難の危険な開始を引き起こす可能性がある。肺癌の発生率は石綿症を有する喫煙者で増加し、用量−反応関係が認められている（Merck Index, 1999 (第17版), 623）。
【０００４】
もう１つのアスベスト関連障害が胸水である。胸水は、アスベスト関連疾患の最初の症状発現であることが多い（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992）。アスベストに曝露された人は、曝露から５〜２０年後に滲出性胸水を発症する可能性がある（Merck Index, 1999 (第17版), 645、C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992、及びC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。滲出は、短期間曝露の結果として起こることもあるが、約１０〜１５年の中期間曝露の結果として起こることがより多い。良性アスベスト関連胸水の臨床像は、無症候性患者から胸膜胸痛、及び発熱の急性症状発現を伴う患者まで様々である（同上、426）。機序は不明であるが、繊維が、肺から胸膜に移動し、炎症応答を誘発すると思われる。ほとんどの人で、滲出は、３〜４カ月後に消えるが、数年に渡って持続、又は再発する可能性がある（同上）。滲出が消散すると、多くはびまん性胸膜肥厚に進行する（同上）。
【０００５】
胸膜プラークは、典型的にはおおよそ２０〜３０年の潜伏期間を経て発生する、アスベスト曝露の一般的な症状発現である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992、及びC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 423, 2000）。組織学的に、胸膜プラークは、かご織模様（basket-weave pattern）を形成し、もっぱら壁側胸膜を包む非細胞コラーゲン束からなる（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。肺胸膜を刺すアスベスト繊維の機械的効果によって生じると考える人もいるが、胸膜プラークの正確な病因論は不明瞭なままである（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。しかし、目下のところ、繊維は、リンパ経路を経由して壁側胸膜に移動し、そこで炎症応答を刺激すると考えられている（同上）。プラークは、曝露停止後でも時の経過とともに徐々に成長するが、それらは前癌状態とは考えられない（同上）。石灰化は、晩年、多くは曝露後３０〜４０年で発現する（同上、424、及びC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992）。胸膜疾患の重症度と石綿症の重症度の間には有意の相関関係があるが、胸膜プラークは、アスベスト関連疾患の任意のその他症状発現なしに、孤立して発現する傾向がある（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 425, 2000）。
【０００６】
アスベスト曝露のもう１つの一般的な症状発現は、びまん性胸膜肥厚である（C. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。通常、潜伏期間はおおよそ１５年である。肥厚は、ＴＢ胸膜炎、血胸症、及び膿胸に続いて認められる場合もあるので、びまん性胸膜肥厚は、アスベスト曝露に関して、胸膜プラークの存在よりも特殊性が低い（C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。最も一般的な症状は呼吸困難である。病因論は明確でないが、肺胸膜リンパ管の炎症、及び線維症によるものと考えられ、実質組織線維症の拡大と考えられている（同上）。びまん性胸膜肥厚の進行は、プラーク形成と類似の時間経過を有する。肥厚は、石綿症に一般的に付随する所見であり、１０％の連合発生率が報告されている（同上）。
【０００７】
アスベスト曝露に関係したもう１つの疾患が、円形無気肺であり、それは、気管支、及び管の特徴的な引き込みを伴う胸膜肥厚直前の無気肺を指す（T. Wallaceの論文、Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992、C. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 429, 2000、及びC. A. Staplesの論文、Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992）。これは、折りたたみ肺、肺偽腫瘍、胸膜腫、又はブレゾフスキー（Blesovsky）症候群としても知られている（同上）。滲出の存在は、隣接胸膜の陥入を生じさせる肺の折りたたみを伴う受動性無気肺を引き起こすと言われている（同上）。この過程は、滲出の消散により肺の再膨張を妨げ、円形無気肺を引き起こす束縛をもたらす（同上）。別な説明は、胸膜に対する傷害が、局部化された炎症、及び線維症を引き起こし、それが、下にある肺の容量減少、及び座屈を生じさせるというものである（同上）。病変は複合的でかつ両側性であり得るが、小舌が、最も一般的な部位であり、中葉次いで下葉がそれに続く（同上）。
【０００８】
中皮腫は、通常、アスベストに対する職業性曝露に関係する悪性の胸膜、又は腹膜新生物である（Merck Index, 1999 (第17版), 645）。アスベスト曝露と中皮腫発症の間の臨床的潜伏期間は、典型的には１５〜４０年である（同上、623、及びC. Peacockの論文、Clinical Radiology, 55: 427, 2000）。結果として、中皮腫患者の数は、アスベスト生産量の減少にも拘わらず上昇を続けてきた（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342, 2002）。一般的な症状は、胸痛、呼吸困難、咳、体重減少、虚弱、及び痰産生の増加である（Merck Index, 1999 (第17版), 645）。腫瘍は、徐々に肺を包み、胸壁に侵入し、患者の約７５％に胸水を引き起こす（同上）。予後は悲観的であり、ラジアル（radial）手術、化学療法、又は放射線療法に対する応答に乏しい（同上）。
【０００９】
気管支癌腫とアスベスト曝露の間の因果関係は、十分に認められる（Merck Index, 1999 (第17版), 651、及びD. R. Aberleの論文、Seminars in Roentgenology, 24(2): 124, 1991）。職業性曝露レベルで曝露量応答を示す（同上）。アスベスト労働者における肺癌の相対的危険度は、紙巻タバコの喫煙との組合せで乗数的に増加し、アスベスト関連間質性疾患がそれと関係することが多い（同上）。肺癌は、アスベストに曝露された、間質性肺疾患を伴わない個体においても報告されている（同上）。
【００１０】
（２．２  従来の治療法）
アスベスト関連疾患、又は障害に対処するための基本的な戦略は、アスベスト使用の世界的な排除、及び安全な合成産物によるアスベストの置換を伴う、予防である。石綿症の治療が有効であるとは認識されていない。中皮腫は、治療することが極めて困難であり、その治療のための標準的療法は、今のところ存在しない（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg, Oct., 9(4): 383-90, 1997）。化学療法、放射線療法、及び手術の方法が、総合的生存率の向上が殆どないまま使用されてきたが、以上３種の治療を組み合わせた３種（trimodality）療法が、選ばれた患者の生存率を向上させることがわかった（同上）。
【００１１】
中皮腫を治療するのに使用される主な２つの手術介入は、胸膜切除術、及び胸膜外肺剥離術（ＥＰＰ）である。胸膜切除術は、通常、胸壁痛を和らげるための軽減処置であり、肺、及び壁側の胸膜を剥ぎ取ることによって再発性胸水を防止する（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。ＥＰＰは、すべての全体疾患を除去するための、壁側、及び縦隔胸膜、肺、片側横隔膜、及び同側心膜を一まとめにしての切除術である（Sugarbaker DJの論文、Ann Surg., 224(3): 288-94, 1996）。ＥＰＰは、縦隔リンパ節の関与がない第Ｉ期腫瘍に対して指示される。ＥＰＰは、かなりの病的状態を伴う技術的に大変な注意力を要する手術である。胸膜切除術、及びＥＰＰの手術合併症には、肺炎、気管支胸腔瘻、気管支漏、膿胸、乳び胸、呼吸不全、心筋梗塞、鬱血性心不全、出血、心臓軸捻転、皮下気腫、腫瘍除去不完全、及び声帯麻痺が含まれる（同上）。
【００１２】
放射線療法は、通常、手術に対して軽減的、又は付加的である（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980）。近接照射療法、放射性同位元素の胸膜内埋込みは、胸膜空間に局部的に高用量の放射線を送達し、再発性胸水に対して使用される（同上）。術後放射線療法は、胸壁切開部位内での再発を防止できる。放射線療法の合併症には、悪心、及び嘔吐、放射線肝炎、食道炎、脊髄炎、心筋炎、及び肺機能の悪化を伴う肺炎が含まれる。
【００１３】
光線力学療法は、外科的に処置された胸膜悪性腫瘍を有する患者の補助治療である（P. Baasの論文、Br. J. Cancer., 76(6): 819-26, 1997）。光で活性化される光感受性薬剤を、胸膜内に点滴し、特定波長の光で刺激して、腫瘍の壊死を引き起こす酸素フリーラジカルを生じさせる（同上）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化学療法の比較は困難であったので、化学療法に対する応答は、期待を裏切るものであった。メパクリン、チオテパ、及びテトラサイクリンなどの抗生物質の胸膜内点滴が、時には好結果を与えることが報告されている（C. Turtonの論文、British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 247, 1980）。ムスタチンを含む各種の細胞毒性薬剤が胸膜腔内に点滴されている（同上）。中皮腫の治療に際して今日使用される医薬には、ＧＭ−ＣＳＦ、ドキソルビシン、ジェムシタビン、シスプラチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メトトレキサート、及びマイトマイシンが含まれる（JMW van Haarstらの論文、British Journal of Cancer, 86: 342-345, 2002）。しかし、患者が完全な苦痛の除去を得るのは稀である。化学療法は、２０％未満の応答を引き起こし、今までのところ、中皮腫を有する患者の生存向上を示していない（同上）。したがって、アスベスト曝露に関係した中皮腫、及びその他の疾患を治療、及び管理する安全で有効な方法に対する必要性が依然として存在する。
【００１５】
（２．３  ＰＤＥ４調節物質）
ＰＤＥ４調節物質と呼ばれる化合物が合成され、試験されている。これらの化合物はＴＮＦ−α産生を強力に阻害し、ＬＰＳ誘発性ＩＬ１β、及びＩＬ１２に対して穏やかな阻害作用を示す。L. G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)。
【００１６】
ＰＤＥ４調節物質のさらなる特徴は、ＰＤＥ４調節物質が強力なＰＤＥ４阻害剤であることを示す。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄系、及びリンパ系細胞で見出された主要なホスホジエステラーゼ同位酵素の１種である。この酵素は、細胞活性の調節において、遍在する第２メッセンジャーｃＡＭＰを分解すること、及びそれを細胞内で低レベルに維持することにより重大な役割を果たす。同上。ＰＤＥ４活性の阻害はｃＡＭＰレベルを増大させ、単球ならびにリンパ球におけるＴＮＦ−α産生の阻害を含むＬＰＳ誘発性サイトカインの調節につながる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（３．発明の要旨）
本発明は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、及び管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、１種以上のＰＤＥ４調節物質の、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、又は予防するのに典型的に使用される、例えば、これらだけに限定するものではないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤、及びその他の既知の治療用物質を含むその他の治療用物質と組み合わせた使用を包含する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様は、１種以上のＰＤＥ４調節物質の、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、又は管理するのに使用される、例えば、これらだけに限定するものではないが、化学療法、手術、放射線療法、及び光線力学療法を含む通常の療法と組み合わせた使用を包含する。
【００２０】
本発明はさらに、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、及び／、又は管理における使用に適した医薬組成物、単位剤形、及びキットを包含し、これらは、１種もしくは複数のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ、及び１種以上のさらなる有効薬剤を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（４．発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、又は管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２２】
本明細書で使用する、用語「アスベスト関連疾患、障害、又は症候群」、「アスベスト曝露に伴う疾患、又は障害」、及び「アスベスト被毒に伴う疾患、又は障害」は、アスベストへの曝露、又はアスベストによる被毒に伴う、又は関係した任意の疾患、障害、症候群、又は異常を意味する。これらの用語は良性、及び悪性疾患、又は障害を包含し、これらだけに限定するものではないが、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出性滲出、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維性腫瘤、及び肺癌を包含する。具体的な実施態様では、これらの用語は肺癌を包含しない。具体的な実施態様では、アスベスト関連疾患、障害、又は症候群は、悪性中皮腫、又は悪性胸水中皮腫症候群を含まない。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害の治療、予防、又は管理に適し、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、及び任意選択の担体を含む医薬組成物を包含する。
【００２４】
同様に本発明に包含されるのは、アスベスト関連疾患、又は障害の治療、予防、又は管理における使用に適し、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、及び任意選択の担体を含む単位剤形である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害の治療、予防、又は管理における使用に適し、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を含むキットを包含する。本発明はさらに、単位剤形を含むキットを包含する。
【００２６】
理論に制限されることなく、ＰＤＥ４調節物質は、アスベスト関連疾患、又は障害の治療、予防、又は管理において、一定の第２有効薬剤と相補的、又は相乗的に作用できると思われる。したがって、本発明の一実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、及び／、又は管理する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、及び治療上、又は予防上有効な量の第２有効薬剤を投与することを含む。
【００２７】
第２有効薬剤の例としては、これらだけに限定するものではないが、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、免疫調節剤、免疫抑制剤などの中皮種を治療、又は予防するのに使用する通常の治療用物質、及びアスベスト関連疾患、又は障害の症状を軽減、又は低減できるその他の治療用物質があり、これらは、例えばPhysician's Desk Reference, 2003に見出すことができる。
【００２８】
さらに、ＰＤＥ４調節物質は、アスベスト関連疾患、又は障害の治療に使用する通常の治療剤の投与に伴う副作用を減少、又は除去することができ、それにより、より多量のこれらの通常の薬剤を患者に投与することを可能にし、かつ／、又は患者のコンプライアンスを高めると思われる。その結果、本発明の別の実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害に罹患した患者への第２有効薬剤の投与に伴う副作用を逆転、減少、又は回避する方法を包含し、この方法は、それを必要とする患者に治療上、又は予防上有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２９】
本発明はまた、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、及び第２有効薬剤を含む医薬組成物、単位剤形、及びキットを包含する。
【００３０】
本明細書の他の箇所で議論している通り、アスベスト関連疾患、又は障害の症状は、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、及び／、又は遺伝子療法で治療することができる。理論に制限されることなく、そのような通常の療法とＰＤＥ４調節物質を併用することにより、アスベスト関連疾患、又は障害を非常に有効に治療できると思われる。したがって、本発明は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療、予防、及び／、又は管理する方法を包含し、この方法は、患者（例えば、ヒト）に、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、化学療法、手術、放射線療法、光線力学療法、免疫療法、遺伝子療法、及び／、又はその他の通常の非薬物ベースの療法の前、最中、又は後に投与することを含む。
【００３１】
（４．１  ＰＤＥ４調節物質）
本発明で使用する化合物には、ラセミの、立体異性的に純粋で、立体異性的に豊富なＰＤＥ４調節物質、選択的なサイトカイン阻害活性を有する立体異性的、及びエナンチオマー的に純粋な化合物、ならびにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグが含まれる。
【００３２】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「ＰＤＥ４調節物質」は、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、又はその他の大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物はＴＮＦ−α産生を阻害する。化合物はまた、ＬＰＳ誘発性ＩＬ１β、及びＩＬ１２に対して穏やかな阻害作用を有してもよい。より好ましくは、本発明の化合物は強力なＰＤＥ４阻害剤である。
【００３３】
ＰＤＥ４調節物質の具体的な例としては、これらだけに限定するものではないが、米国特許第５，６０５，９１４号、及び同第５，４６３，０６３号に開示された環状イミド；米国特許第５，７２８，８４４号、同第５，７２８，８４５号、同第５，９６８，９４５号、同第６，１８０，６４４号、及び同第６，５１８，２８１号のシクロアルキルアミド、及びシクロアルキルニトリル；米国特許第５，８０１，１９５号、同第５，７３６，５７０号、同第６，０４６，２２１号、及び同第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様はＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第５，７０３，０９８号に開示されたイミド／アミドエーテル、及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第５，６５８，９４０号に開示されたスクシンイミド、及びマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオネート）；米国特許第６，２１４，８５７号、及びＷＯ９９／０６０４１に開示されたイミド、及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第６，０１１，０５０号、及び同第６，０２０，３５８号に開示された置換フェネチルスルホン；２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されたフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第６，４２９，２２１号に開示された置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第６，３２６，３８８号に開示された置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第５，９２９，１１７号、同第６，１３０，２２６号、同第６，２６２，１０１号、及び同第６，４７９，５５４号に開示された置換スチレンのシアノ、及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；ＷＯ０１／３４６０６、及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示された、２位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４、及び／、又は５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオン；ならびにＷＯ０１／４５７０２、及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されたイミド、及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエートがある。その他のＰＤＥ４調節物質としては、２００３年３月５日出願の米国仮特許出願第６０／４５２，４６０号の優先権を主張する、２００４年３月５日出願の米国特許出願第１０／７９４，９３１号のＣＩＰとしての、２００４年９月３日出願の米国特許出願第１０／９３４，９７４号に開示されたジフェニルエチレン化合物がある。その他のＰＤ���４調節物質としては、いずれも２００４年７月２８日出願の米国特許出願第１０／９００，３３２号、及び同第１０／９００，２７０号に開示されたイソインドリン化合物がある。その他のＰＤＥ４調節物質としては、２００４年９月３日出願の米国仮特許出願第６０／６０７，４０８号に開示された置換複素環化合物がある。本明細書で特定した特許、及び特許出願のそれぞれの全体は、参照により本明細書に援用する。
【００３４】
さらなるＰＤＥ４調節物質は、合成した化合物のファミリーに属し、その典型的な実施態様としては、３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド、及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドがある。
【００３５】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質は、それぞれ参照により本明細書に援用する米国特許第５，６９８，５７９号、同第５，８７７，２００号、同第６，０７５，０４１号、及び同第６，２００，９８７号、及びＷＯ９５／０１３４８に開示された非ポリペプチドの環状アミドのクラスに属する。代表的な環状アミドとしては、次式の化合物がある。
【００３６】
【化１】
2007510669.tif 000002
【００３７】
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、置換されていないｏ−フェニレンであるか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はフェニルであって、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、又は
【００３８】
【化２】
2007510669.tif 000003
【００３９】
であり、
Ｒ８は、水素、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルであり、
Ｒ９は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、−ＣＯＲ１０−、又はＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、又はフェニルである。）。
【００４０】
このクラスの具体的な化合物としては、これらだけに限定するものではないが、下記のものがある。
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸、
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド、
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸、
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド、
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸、
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオンアミド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド、
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸、
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート、
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド、
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド、
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート、及び
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネートである。
【００４１】
その他の代表的な環状アミドとしては、次式の化合物がある。
【００４２】
【化３】
2007510669.tif 000004
【００４３】
式中、Ｚは下記のものであり：
【００４４】
【化４】
2007510669.tif 000005
【００４５】
式中、Ｒ１は、（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、あるいは（ｖｉ）置換されていないか、フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシもしくはハロで置換された、炭素原子２から６個を有する直鎖、又は分枝鎖アルカンであり、ここで、前記残基の二価の結合は隣接する環の炭素原子上にあり；
Ｒ２は、−ＣＯ−、又はＳＯ２−であり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、あるいは（ｉｘ）インドリルであり；
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルであり；かつ
ｎは、１、２、又は３の値を有する。
その他の代表的な環状アミドとしては、次式の化合物がある。
【００４６】
【化５】
2007510669.tif 000006
【００４７】
式中、Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、あるいは（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価の残基であり、ここで、該二価の結合は隣接する環の炭素原子上にあり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又はＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−の場合は、水素、（ｉｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はフェニルであって、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシもしくはハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたもの、（ｖ）炭素原子１から１０個を有するアルキル、（ｖｉ）置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、あるいは（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、又は下記のものであり、
【００４８】
【化６】
2007510669.tif 000007
【００４９】
ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルであり、かつ
Ｒ９’は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、又はフェニルである。
その他の代表的なイミドとしては、次式の化合物がある。
【００５０】
【化７】
2007510669.tif 000008
【００５１】
式中、Ｒ７は、（ｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はフェニルであって、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシもしくはハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、あるいは（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は下記のものであり、
【００５２】
【化８】
2007510669.tif 000009
【００５３】
ここで、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ８’は、水素、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルであり、かつ
Ｒ９’は、水素、炭素原子１から１０個を有するアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、炭素原子１から４個を有するアルキル、又はフェニルである。
【００５４】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、それぞれ参照により本明細書に援用するＷＯ９９／０６０４１、及び米国特許第６，２１４，８５７号に開示された、イミド、及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸がある。そのような化合物の例としては、これらだけに限定するものではないが、下記式の化合物、及びプロトン化することができる窒素原子を含有する、該化合物の酸付加塩がある。
【００５５】
【化９】
2007510669.tif 000010
【００５６】
式中、Ｒ１、及びＲ２の、それぞれは、互いに独立に、水素、低級アルキルであり、又はＲ１、及びＲ２は、それぞれが結合している示した炭素原子と一緒になって、置換されていないか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、炭素原子１から１０個を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子３から６個を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された１から４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、水素、炭素原子１から６個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素、又は炭素原子１から６個を有するアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又はＮＨＣＯ−であり、かつ
ｎは、０、１、又は２の値を有する。
【００５７】
本発明で使用するさらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド、
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド、及び
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミドがある。
【００５８】
本発明で使用するさらなるＰＤＥ４調節物質としては、フェニル基がオキソイソインジン基で置換された置換フェネチルスルホンがある。このような化合物の例としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する米国特許第６，０２０，３５８号に開示されたものがあり、それには以下のものが含まれる。
【００５９】
【化１０】
2007510669.tif 000011
【００６０】
式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他とは独立に、水素、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はＮＲ８Ｒ９であり、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり、
Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、シアノ、又は炭素原子最大１８個を有するシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、あるいはＲ８、及びＲ９の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−であり；
Ｒ８’、及びＲ９’のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、あるいはＲ８’、及びＲ９’の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１０’であり、あるいはＲ８’とＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−である。
【００６１】
便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンとして分類するが、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’の場合、スルホンアミドを含むことは理解されよう。
【００６２】
このような化合物の具体的な基は、ＹがＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であるものである。
【００６３】
このような化合物のさらに具体的な基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、他とは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はＮＲ８Ｒ９であるものであり、ここで、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素、又はメチルであり、あるいはＲ８、及びＲ９の一方は水素であり、他方は−ＣＯＣＨ３である。
【００６４】
具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余が水素であるものである。
【００６５】
具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余が水素であるものである。
【００６６】
具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余が水素であるものである。
【００６７】
このような化合物のさらに好ましい基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余が水素であるものである。
【００６８】
具体的な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余が水素であるものである。
【００６９】
具体的な化合物は、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、他方とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
【００７０】
具体的な化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
【００７１】
具体的な化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシであるものである。
【００７２】
具体的な化合物は、Ｒ７が、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’、及びＲ９’のそれぞれが、他方とは独立に、水素、又はメチルであるものである。
【００７３】
具体的な化合物は、Ｒ７が、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’、及びＲ９’のそれぞれが、他方とは独立に、水素、又はメチルであるものである。
【００７４】
具体的な化合物は、Ｒ７がメチルであるものである。
【００７５】
具体的な化合物は、Ｒ７が、ＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’、及びＲ９’のそれぞれが、他方とは独立に、水素、又はメチルであるものである。
【００７６】
さらなるＰＤＥ４調節物質としては、参照により本明細書に援用する２００３年１２月２９日出願の米国特許出願第１０／７４８，０８５号に開示されたフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物がある。代表的な化合物は、次式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグである。
【００７７】
【化１１】
2007510669.tif 000012
【００７８】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又はＳＯ２であり、
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜８−アルキル）、又は−ＣＮであり、
Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ独立に、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ３〜１８−シクロアルキル、又は（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ３〜１８−シクロアルキル）であり、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも一方は、ＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり、
Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜８−アルキル、−アミノ（Ｃ１〜８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル、又はアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ）０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルであり、あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２つは一緒になって、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、（例えば、Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３、Ｘ３とＸ４、Ｘ１とＸ３、Ｘ２とＸ４、又はＸ１とＸ４は、芳香族であってもよい３、４、５、６、又は７員環を形成して、それによりイソインドリル環を有する二環系を形成してもよく）、
Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル、又はアリールである。
【００７９】
さらなるＰＤＥ４調節物質としては、すべて参照により本明細書に援用する、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第１０／３９２，１９５号；２００３年３月２０日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３７、及びＰＣＴ／ＵＳ０３／０８７３８；いずれも２００３年１月７日出願のG. Mullerらの米国仮特許出願第６０／４３８，４５０号、及び同第６０／４３８，４４８号；２００３年３月５日出願のG. Mullerらの米国仮特許出願第６０／４５２，４６０号；ならびに２００３年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／７１５，１８４号に開示されたエナンチオマー的に純粋な化合物がある。好ましい化合物としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのエナンチオマー、及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのエナンチオマーがある。
【００８０】
本発明で使用する好ましいＰＤＥ４調節物質は、Celgene Corp.(ニュージャージー州 Warren)から入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する。
【００８１】
【化１２】
2007510669.tif 000013
【００８２】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、それぞれ参照により本明細書に援用する、米国特許第５，７２８，８４４号、同第５，７２８，８４５号、同第５，９６８，９４５号、同第６，１８０，６４４号、及び同第６，５１８，２８１号、及びＷＯ９７／０８１４３、及びＷＯ９７／２３４５７のシクロアルキルアミド、及びシクロアルキルニトリルがある。代表的な化合物は次式を有する。
【００８３】
【化１３】
2007510669.tif 000014
【００８４】
式中、Ｒ１、及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素原子最大１８個を有するベンゾシクロアルキルであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、又はＯ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチルもしくはカルバモイルからそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接した二価の残基、ここで、この二価の結合は近接した環の炭素原子上にある、（ｉｉｉ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有する近接した二価のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルで二置換されたビニレン、又は（ｖ）置換されていないか、低級アルキルで一置換もしくは二置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又はＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル、又はアリールであり、
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、又はＯＲ９であり、
Ｒ８は、水素、又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、低級アルキル、又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００８５】
別の実施態様では、Ｒ１、及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキル、炭素原子最大１０個を有するポリシクロアルキル、又は炭素原子最大１０個を有するベンゾ環アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、又はＯ−であり、
Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接した二価の残基、ここで、この二価の残基の２個の結合は近接した環の炭素原子上にある、
（ｉｉ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有する近接した二価のシクロアルキル、
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン；
（ｉｖ）置換されていないエチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で置換された、エチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又はＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子１から５個を有するアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子１から５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は、水素、又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００８６】
別の実施態様では、Ｒ１、及びＲ２の一方はＲ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ、又はＲ３−Ｘ−であり、
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子最大１８個を有するベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり、
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又はＮ＝であり、
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチルもしくはカルバモイルからそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、置換されていないか、低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノもしくは低級アルコキシで置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレンもしくはチオフェンの近接した二価の残基、ここで、この二価の結合は近接した環の炭素原子上にある、（ｉｉｉ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはフェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個もしくは複数の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有する近接した二価のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルで二置換されたビニレン、又は（ｖ）置換されていないエチレン、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、又はＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素原子１から５個を有するアルキル、又はアリールであり、
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子１から５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は、水素、又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００８７】
その他の代表的な化合物は次式を有する。
【００８８】
【化１４】
2007510669.tif 000015
【００８９】
式中、Ｙは、−Ｃ≡Ｎ、又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ５は、（ｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシもしくはハロからそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレンもしくはチオフェンの二価の残基、ここで、この二価の結合は近接した環の炭素原子上にある、（ｉｉｉ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有する二価のシクロアルキル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシもしくはハロで置換された二置換ビニレン、又は（ｖ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシもしくはハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又はＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ｉｉ）炭素原子１から１２個を有する環状もしくは二環状アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有する直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルキル、炭素原子１から１０個を有する直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルコキシ、ＣＨ２Ｒ（Ｒは、炭素原子１から１０個を有する環状もしくは二環状アルキルである）、又はハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉ）ナフチル、あるいは（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり、
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００９０】
別の実施態様では、具体的なＰＤＥ４調節物質は次式を有する。
【００９１】
【化１５】
2007510669.tif 000016
【００９２】
式中、Ｒ５は、（ｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレンもしくはチオフェンの二価の残基、ここで、この二価の結合は近接した環の炭素原子上にある、（ｉｉ）置換されていないか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個もしくは複数の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有する二価のシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシもしくはハロで置換された、二置換ビニレン、又は（ｉｖ）置換されていないエチレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシもしくはハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で、置換されたエチレンであり、
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又はＳＯ２−であり、
Ｒ７は、（ｉ）炭素原子４から１２個を有する環状もしくは二環状アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有する直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルキル、炭素原子１から１０個を有する直鎖、分枝鎖、環状もしくは二環状アルコキシ、ＣＨ２Ｒ（Ｒは、炭素原子１から１０個を有する環状もしくは二環状アルキルである）、又はハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１から３個の置換基で置換された、ベンジル、（ｖ）ナフチル、あるいは（ｖｉ）ベンジルオキシであり、
Ｙは、ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、ＯＲ８、炭素原子１から５個を有するアルキル、又はアリールであり；かつ
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素原子１から５個を有するアルキルであり、
Ｒ８は、水素、又は低級アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、又はベンジルであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３の値を有する。
【００９３】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、それぞれ参照により本明細書に援用する、米国特許第５，８０１，１９５号、同第５，７３６，５７０号、同第６，０４６，２２１号、及び同第６，２８４，７８０号のアリールアミド（例えば、実施態様はＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミド）がある。代表的な化合物は次式を有する。
【００９４】
【化１６】
2007510669.tif 000017
【００９５】
式中、Ａｒは、（ｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）複素環、あるいは（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換された、複素環であり、
Ｒは、−Ｈ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＯＺ（Ｚは、炭素原子１から１０個を有するアルコキシである）、ベンジルオキシ、又はＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｈ、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルである）であり、
Ｙは、ｉ）置換されていないか、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロから互いに独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、又は複素環、あるいはｉｉ）ナフチルである。化合物の具体例は次式を有する。
【００９６】
【化１７】
2007510669.tif 000018
【００９７】
式中、Ａｒは、３，４−二置換フェニルであり、ここで、各置換基は、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から選択され、
Ｚは、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子１から１０個を有するアルキルアミノであり、
Ｙは、（ｉ）置換されていないフェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、及びハロからなる群から互いに独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換された、フェニル、又は（ｉｉ）ナフチルである。
【００９８】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する米国特許第５，７０３，０９８号に開示されたイミド／アミドエーテル、及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）がある。代表的な化合物は次式を有する。
【００９９】
【化１８】
2007510669.tif 000019
【０１００】
式中、Ｒ１は、（ｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、又は（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子３から１０個を有するシクロアルキル、炭素原子５から１２個を有するビシクロアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、炭素原子３から１０個を有するシクロアルキル、炭素原子５から１２個を有するビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で、置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり、
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）炭素原子３から１０個を有する分枝鎖アルキレン、（ｉｖ）炭素原子３から１０個を有する分枝鎖アルケニレン、（ｖ）置換されていない炭素原子４から９個を有するシクロアルキレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から６個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から６個を有するアシルで置換されたアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子４から９個を有するシクロアルキレン、（ｖｉ）置換されていない炭素原子４から９個を有するシクロアルケニレン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から６個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から６個を有するアシルで置換されたアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子４から９個を有するシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から６個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子１から６個を有するアシルで置換されたアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１２個を有するアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、あるいは（ｉｘ）ピリジルであり、
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−、又はＣＨ２ＣＸ−であり、
Ｘは、Ｏ、又はＳであり、かつ
ｎは、０、１、２、又は３である。
【０１０１】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する米国特許第５，６５８，９４０号で開示されたスクシンイミド、及びマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペンタヒドロフタルイミド）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオネート）がある。代表的な化合物は次式を有する。
【０１０２】
【化１９】
2007510669.tif 000020
【０１０３】
式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、又はＣＯ−であり、
Ｒ２とＲ３は一緒になって、（ｉ）置換されていないエチレン、又は炭素原子１〜１０個を有するアルキル、又はフェニルで置換されたエチレン、（ｉｉ）炭素原子１〜１０個を有するアルキル、及びフェニルからなる群から他方とは独立に、それぞれ選択された２個の置換基で置換されたビニレン、あるいは（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子５〜１０個を有する二価のシクロアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、置換されていないか、炭素原子１〜３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子５〜１０個を有する二価のシクロアルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）炭素原子４から８個を有する直鎖もしくは分枝鎖非置換アルキル、（ｉｉ）置換されていない炭素原子５〜１０個を有するシクロアルキル、又はビシクロアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０個を有する分枝鎖、直鎖もしくは環状アルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子５〜１０個を有するシクロアルキル、又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、炭素原子３から１０個を有するシクロアルコキシ、又はビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）置換されていないピリジン、又はピロリジン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から他のものとはそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたピリジン、又はピロリジンであり、
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、炭素原子１から５個を有するアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又はＣＨ２ＯＨであり、
ここで、Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、又はＯＲ６であり、
ここで、Ｒは、低級アルキルであり、かつ
ここで、Ｒ６は、アルキル、又はベンジルである。
【０１０４】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する米国特許第６，４２９，２２１号に開示された置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）がある。代表的な化合物は次式を有する。
【０１０５】
【化２０】
2007510669.tif 000021
【０１０６】
式中、Ｒ１は、（ｉ）炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、（ｉｉ）フェニル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で、置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたベンジル、あるいは（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈ（Ｙは、炭素原子１から１２個を有する直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルであり、Ｐｈは、フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシもしくはハロから他とは独立に、それぞれ選択された１個以上の置換基で置換されたフェニルである）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素原子１から１０個を有する分枝鎖もしく非分枝鎖アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、−ＣＨ２−アリール、又はＣＨ２−複素環であり、
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）炭素原子３から１０個を有する分枝鎖アルキレン、ｉｖ）炭素原子３から１０個を有する分枝鎖アルケニレン、ｖ）置換されていない炭素原子４から９個を有するシクロアルキレン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で置換された、炭素原子４から９個を有するシクロアルキレン、ｖｉ）置換されていない炭素原子４から９個を有するシクロアルケニレン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で置換された、炭素原子４から９個を有するシクロアルケニレン、あるいはｖｉｉ）置換されていないｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に、選択された１から２個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり、
Ｒ４は、−ＣＸ、又はＣＨ２−であり、かつ
Ｘは、Ｏ、又はＳである。
【０１０７】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する米国特許第６，３２６，３８８号に開示された置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）がある。代表的な化合物は次式を有するもの、及びプロトン化されやすい窒素原子を含有する前記化合物の酸付加塩である。
【０１０８】
【化２１】
2007510669.tif 000022
【０１０９】
式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素、又は炭素原子１から４個を有するアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又はＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり、
Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から６個を有するアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するビシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するトリシクロアルコキシ、又は炭素原子最大１８個を有するシクロアルキルアルコキシであり、
Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、あるいはＲ８、及びＲ９の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−であり、
Ｒ１０は、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、シクロアルキル、炭素原子最大６個を有するシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５、又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１４、及びＲ１５は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、
ここで、Ｒ１１、及びＲ１２は、互いに独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルである。
【０１１０】
化合物の具体例は次式を有する。
【０１１１】
【化２２】
2007510669.tif 000023
【０１１２】
式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｘは、水素、又は炭素原子１から４個を有するアルキルであり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他とは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子１から８個を有するアルキル、炭素原子１から４個を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又はＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
（ｉｉ）隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、それらが結合している示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり、
Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から４個を有するアルキル、炭素原子１から６個を有するアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するビシクロアルコキシ、炭素原子最大１８個を有するトリシクロアルコキシ、又は炭素原子最大１８個を有するシクロアルキルアルコキシであり、
（ｉ）Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、
（ｉｉ）Ｒ８、及びＲ９の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、シクロアルキル、炭素原子最大６個を有するシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１１、及びＲ１２は、互いに独立に、水素、炭素原子１から８個を有するアルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ１４、及びＲ１５は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８とＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又はＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＨ−である。
【０１１３】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、それぞれ参照により本明細書に援用する、米国特許第５，９２９，１１７号、同第６，１３０，２２６号、同第６，２６２，１０１号、及び同第６，４７９，５５４号に開示された置換スチレンのシアノ、及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）がある。代表的な化合物は次式を有する。
【０１１４】
【化２３】
2007510669.tif 000024
【０１１５】
式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又は（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキル、炭素原子最大１０個を有するポリシクロアルキル、又は炭素原子最大１０個を有するベンゾ環アルキルであり、あるいは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子最大１０個を有するアルキリデン、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキリデン、又は炭素原子最大１０個を有するビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、（ｉ）置換されていないフェニル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から５個を有するアルキルで置換されたアミノ、炭素原子最大１０個を有するアルキル、炭素原子最大１０個を有するシクロアルキル、炭素原子最大１０個を有するアルコキシ、炭素原子最大１０個を有するシクロアルコキシ、炭素原子最大１０個を有するアルキリデンメチル、炭素原子最大１０個を有するシクロアルキリデンメチル、フェニル、又はメチレンジオキシからそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン、（ｉｉｉ）置換されていない炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子４〜１０個を有するシクロアルキルであり、
Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立に、水素であり、又はＲ４とＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子１から５個を有する低級アルキルであり、かつ
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又はＯＲ７であり、Ｒ６は、水素、又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル、又はベンジルである。化合物の具体例は次式を有する。
【０１１６】
【化２４】
2007510669.tif 000025
【０１１７】
式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又は（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキル、炭素原子最大１０個を有するポリシクロアルキル、又は炭素原子最大１０個を有するベンゾ環アルキルであり、あるいは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子最大１０個を有するアルキリデン、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキリデン、又は炭素原子最大１０個を有するビシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、もしくはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり、
Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立に、水素であり、又はＲ４とＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合であり、
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素原子１から５個を有する低級アルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、又はＯＲ７であり、Ｒ６は、水素、又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル、又はベンジルである。
【０１１８】
特に好ましいニトリルは、次式の化合物である。
【０１１９】
【化２５】
2007510669.tif 000026
【０１２０】
式中、（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又は（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで、ｎは、０、１、２、又は３の値を有し、Ｒ１は、炭素原子最大１０個を有するアルキル、炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキル、炭素原子最大１０個を有するポリシクロアルキル、又は炭素原子最大１０個を有するベンゾ環アルキルであり、あるいは
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素原子最大１０個を有するアルキリデン、又は炭素原子最大１０個を有するモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、（ｉ）置換されていないフェニル又はナフチル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は炭素原子１から３個を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から５個を有するアルキルで置換されたアミノ、アルコキシ、又は炭素原子１から１０個を有するシクロアルコキシからそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、又はナフチル、あるいは（ｉｉ）置換されていない炭素原子４から１０個を有するシクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に、選択された１個以上の置換基で、置換された炭素原子４から１０個を有するシクロアルキルである。
【０１２１】
特に好ましいニトリルは次式を有する。
【０１２２】
【化２６】
2007510669.tif 000027
【０１２３】
その他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用するＷＯ０１／３４６０６、及び米国特許第６，６６７，３１６号に開示された、２位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４、及び／、又は５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオンがある。代表的な化合物は次式を有し、かつその医薬として許容し得る塩、及び立体異性体を含む。
【０１２４】
【化２７】
2007510669.tif 000028
【０１２５】
式中、Ｘ、及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ、又はＳＯ２であり、Ｘ、及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２、又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ、又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり、
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、ここで、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
Ｚは、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、それぞれハロ、アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで場合によって置換されていることができ、
Ｒ７は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、及びＲ５は一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−、又はＮ＝ＣＨ−Ｒ８−を形成し、ここで、
Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、又はＮ＝ＣＨであり、あるいはＲ４、及びＲ５の一方はＨであり、Ｒ４、及びＲ５の他方は、イミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は下記式（Ａ）の構造であり、
【０１２６】
【化２８】
2007510669.tif 000029
【０１２７】
ここで、式中、ｚは、０、又は１であり、
Ｒ９は、Ｈ；ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイルもしくは（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたＮ置換カルバモイル；、又はメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル、又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり、あるいは
Ｒ９とＲ１０は一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンを形成し、あるいはＲ４、及びＲ５はいずれも式（Ａ）の構造を有する。
【０１２８】
一実施態様では、ｚは、（ｉ）Ｒ３が、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、又はＣＮである場合、及び（ｉｉ）Ｒ４、又はＲ５の一方が水素である場合、０ではない。別の実施態様では、Ｒ９とＲ１０は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又はアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンである。別の実施態様では、Ｒ４、及びＲ５はいずれも式（Ａ）の構造を有する。
【０１２９】
具体的な化合物は次式を有するもの、及びそのエナンチオマーである。
【０１３０】
【化２９】
2007510669.tif 000030
さらに具体的な化合物は次式を有する。
【０１３１】
【化３０】
2007510669.tif 000031
2007510669.tif 000032
2007510669.tif 000033
2007510669.tif 000034
【０１３２】
さらなる例としては、これらだけに限定するものではないが、下記の化合物、ならびにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体がある。
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン、７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオン、７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−２，６，８−トリオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノキサリン−１，３−ジオン、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド、４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチルイソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル｝アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド、Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド、（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリル−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド、４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン、２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン、及び２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオンがある。
【０１３３】
さらなるその他の具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用するＷＯ０１／４５７０２、及び米国特許第６，６９９，８９９号に開示されたイミド、及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエートがある。代表的な化合物は次式を有する。
【０１３４】
【化３１】
2007510669.tif 000035
【０１３５】
式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し、
Ｒ４は、水素、又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、
Ｒ１、及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、炭素原子１から６個を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、又は
ＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり、
ここで、Ｒ＊、及びＲ０は、他方とは独立に、水素、炭素原子１から６個を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであり、ｎ＝０、１、又は２であり、
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−、又はＳＯ２であり、
Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１から６個を有するアルキル、炭素原子１から６個を有するアルコキシ、炭素原子３から８個を有するシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子最大１８個を有するビシクロアルキル、炭素原子最大１８個を有するトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、又はＣ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、他とは独立に、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１から１０個を有するアルキル、炭素原子１から１０個を有するアルコキシ、ハロであり、又は
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残余は水素であり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ８とＲ９が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシもしくはジアルキルである場合は、水素であり、又は
（ｉｖ）Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシもしくはジアルキルである場合は、水素であり、
（ｖ）Ｒ９とＲ１０が一緒になってベンゾである場合は、水素である。
【０１３６】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する２００４年３月１２日出願の米国特許出願第１０／７９８，３１７号に開示された７−アミド−イソインドリル化合物がある。代表的な化合物は次式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグである。
【０１３７】
【化３２】
2007510669.tif 000036
【０１３８】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ１〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり、
Ｒ１、及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである。
あるいは代表的な化合物は、次式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグである。
【０１３９】
【化３３】
2007510669.tif 000037
【０１４０】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、又はＣＦ３であり、
Ｚは、（Ｃ０〜４アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ジクロロピリジン、又は（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり、
Ｗは、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、−（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１、及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり、
Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、
Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであり、又はそれらを繋ぐ原子と一緒になって、３から７員のヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）アリール、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４アルキル）−ヘテロ環である。別の実施態様では、Ｗは以下のものである。
【０１４１】
【化３４】
2007510669.tif 000038
【０１４２】
別の実施態様では、代表的な化合物は次式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグである。
【０１４３】
【化３５】
2007510669.tif 000039
【０１４４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜８−アルキルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈではない。
【０１４５】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する２００４年７月２８日出願の米国特許出願第１０／９００，３３２号に開示されたイソインドリン化合物がある。代表的な化合物は、以下の表１に挙げたもの、ならびに医薬として許容し得る、そのプロドラッグ、塩、溶媒和物、及び立体異性体である。
【０１４６】
【表１】
2007510669.tif 000040
【０１４７】
別の実施態様では、本発明はまた、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン、及びその酸付加塩を包含する。具体的な実施態様では、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオンの塩酸塩を包含する。
【０１４８】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する２００４年７月２８日出願の米国特許出願第１０／９００，２７０号に開示されたイソインドリン化合物がある。代表的な化合物は、以下の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド、ならびにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である。
【０１４９】
【化３６】
2007510669.tif 000041
【０１５０】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、それぞれ参照により本明細書に援用する、２００３年３月１２日出願の米国仮特許出願第６０／４５４，１４９号、及び２００４年３月１２日、Ｍａｎらにより米国出願第１０／７９８，３７２号で出願された「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物、及びそれらの医薬使用」という名称のその米国本出願に開示されたＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物がある。代表的な化合物は次式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグである。
【０１５１】
【化３７】
2007510669.tif 000042
【０１５２】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又はＳＯ２であり、
Ｒ１、及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、又は（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり、
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２−ＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ５であり、
Ｚ２は、Ｈ、又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリル、又は（Ｃ０〜４−アルキル）−複素環であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり、
Ｒ６、及びＲ７は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、又はＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する、２００３年３月５日出願の米国仮特許出願第６０／４５２，４６０号の優先権を主張する、２００４年３月５日出願の米国特許出願第１０／７９４，９３１号のＣＩＰとしての、２００４年９月３日出願の米国特許出願第１０／９３４，９７４号に開示されたジフェニルエチレン化合物がある。代表的な化合物は次式を有するもの、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物である。
【０１５４】
【化３８】
2007510669.tif 000043
【０１５５】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、又は置換もしくは非置換アルケニルであり、
Ｘは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換イミジゾール、置換もしくは非置換ナフタレン、置換もしくは非置換チオフェン、又は置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又は置換もしくは非置換低級アルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又は置換もしくは非置換低級アルキルである。
【０１５６】
別の実施態様では、代表的な化合物は次式を有するもの、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物である。
【０１５７】
【化３９】
2007510669.tif 000044
【０１５８】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、Ｒａ、又はＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−、又はＯ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、Ｒｃ、又はＲ７のいずれかと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−、又はＯ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立に、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０とそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合−Ｈであり、
Ｒ１６、及びＲ１７は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又はハロゲンである。
【０１５９】
さらに具体的なＰＤＥ４調節物質としては、これらだけに限定するものではないが、参照により本明細書に援用する２００４年９月３日出願の米国仮特許出願第６０／６０７，４０８号に開示された置換複素環化合物がある。代表的な化合物は次式を有するもの、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物である。
【０１６０】
【化４０】
2007510669.tif 000045
【０１６１】
式中、Ｘは、置換もしくは非置換イミダゾール、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換チオフェン、置換もしくは非置換インドール、置換もしくは非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン、置換もしくは非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）（１，４）オキサジン、置換もしくは非置換１Ｈ−ベンゾ（ｄ）（１，２，３）トリアゾール、置換もしくは非置換キノリン、置換もしくは非置換ベンゾフラン、置換もしくは非置換ベンゾ（ｄ）オキサゾール−２（３Ｈ）オン、又は置換もしくは非置換ピリミジンであり、
Ｒ１、及びＲ２は、出現するごとに独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒａ、及びＲｂは、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３はＲａ、又はＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−、又はＯ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））３−Ｏ−を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、又はＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、−Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立に、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換低級ヒドロキシアルキルであり、Ｒ１０とそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合−Ｈであり、
Ｒ１６、及びＲ１７は、出現するごとに独立に、−Ｈ、又はハロゲンである。
【０１６２】
本発明の化合物は、市販されているか、本明細書で開示した特許、又は特許公報記載の方法にしたがって調製できる。さらに、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤、又はキラルカラムならびにその他の標準的な合成有機化学技術を使用して、不斉合成、又は分割することができる。
【０１６３】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「薬学上許容される塩」は、その用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩、及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で知られた有機、及び無機の酸、又は塩基から誘導されたものがあり、これらには、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸などがある。
【０１６４】
性質が酸性の化合物は、種々の薬学上許容される塩基と塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の薬学上許容される塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩、例えば、これらだけに限定するものではないが、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウム塩を形成するものである。適切な有機塩基としては、これらだけに限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインがある。
【０１６５】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は別の方法で生物学的条件（インビトロ、又はインビーボ）下で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、生加水分解可能な部分、例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なホスフェート類似体を含むＰＤＥ４調節物質の誘導体がある。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又はＯＮＯ２部分を含むＰＤＥ４調節物質の誘導体がある。プロドラッグは、よく知られた方法、例えば、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 第5版 1995)、及びDesign of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載のものを使用して典型的には調製できる。
【０１６６】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、及び「生加水分解可能なホスフェート」は、１）化合物の生物学的活性は妨げないが、その化合物にインビーボで有利な性質、例えば、取込み、作用の持続時間もしくは作用の発現与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビーボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル、及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。生加水分解可能なアミドの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。生加水分解可能なカルバメートの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン、及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがある。
【０１６７】
種々のＰＤＥ４調節物質は、１個以上のキラル中心を有し、エナンチオマーのラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、ＰＤＥ４調節物質のエナンチオマーを等量、又は不等量含む混合物は、本発明の方法、及び組成物に使用してもよい。本明細書に開示した具体的な化合物の精製した（Ｒ）、又は（Ｓ）エナンチオマーは、その他のエナンチオマーを実質的に含まずに使用してもよい。
【０１６８】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「立体異性的に純粋」は、化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的に立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超、及びその化合物のその他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超、及びその化合物のその他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超、及びその化合物のその他の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超、及びその化合物のその他の立体異性体を約３重量％未満含む。
【０１６９】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「立体異性的に豊富」は、化合物の１種の立体異性体を約６０重量％超、好ましくは約７０重量％超、より好ましくは化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味する。
【０１７０】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「エナンチオマー的に純粋」は、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマー的に豊富」は、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に豊富な組成物を意味する。
【０１７１】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示した構造がより重要であることに留意されたい。さらに、構造の立体化学、又は構造の一部が、例えば太い線、又は破線で示されていない場合、その構造、又はその構造の一部は、その立体異性体をすべて包含するものと解釈される。
【０１７２】
（４．２  第２有効薬剤）
本発明の方法、及び組成物において、ＰＤＥ４調節物質と一緒に第２有効薬剤を使用することができる。ある種の組合せが、アスベスト関連疾患、又は障害の治療において相乗的に作用すると考えられる。ＰＤＥ４調節物質が作用して、ある種の第２有効薬剤に伴う副作用を軽減することもでき、いくつかの第２有効薬剤を使用して、ＰＤＥ４調節物質に伴う副作用を軽減することができる。
【０１７３】
本発明の方法、及び組成物において、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと一緒に、１種以上の第２有効薬剤を使用することができる。第２有効薬剤は大分子（例えばタンパク質）、又は小分子（例えば合成無機、有機金属、もしくは有機分子）とすることができる。
【０１７４】
大型分子有効薬剤の例は、天然に存在する、又は人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。特定のタンパク質には、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカイン、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）、及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン、ならびにインターフェロンアルファ（interferon alfa）−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂなどのインターフェロンが含まれるがそれらに限定されない。
【０１７５】
本発明の一実施態様において、大型分子有効薬剤はＰＤＥ４調節物質の投与に伴う副作用を軽減し、なくし、又は予防する。疾患、又は障害を治療しはじめるに応じて、副作用には嗜眠、傾眠、吐き気、嘔吐、胃腸不快感、下痢、及び血管炎が含まれる恐れがあり、しかしそれらに限定されない。
【０１７６】
小型分子である第２有効薬剤を使用して、ＰＤＥ４調節物質の投与に伴う副作用を軽減することもできる。いくつかの大分子と同様に、多くのものは、ＰＤＥ４調節物質と一緒に（例えばＰＤＥ４調節物質の前に、後に、又は同時に）投与する場合、相乗効果をもたらすと考えられる。小分子の第２有効薬剤の例には、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、及びステロイドが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７７】
抗癌剤の例には、それに限定はしないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Actimid（商標））、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼデパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタマイド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸リュープロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペンタムスチン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Revimid（商標���）、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナー、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガファー、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０１７８】
その他の抗癌剤には、それに限定はしないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン前立腺癌腫剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（chlorins）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シサプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Gleevec（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベソグアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球α−インターフェロン、リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶菌ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード系抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡをベースにした免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン−ポリオキシエチレン複合体、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模擬体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガファー、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模擬体、チマルファシン、チモポエチン受容体作用薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１７９】
特定の第２有効薬剤には、それに限定はしないが、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、ゲムシタビン、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、サリドマイド、及びマイトマイシンＣが含まれる。
【０１８０】
（４．３  治療、及び管理の方法）
本発明の方法は、種々のタイプのアスベスト関連疾患、又は障害を治療し、予防し、かつ／、又は管理する方法を包含する。別段の指示がない限り、本明細書において使用する用語「治療する」は、アスベスト関連疾患、又は障害の症状が始まった後のＰＤＥ４調節物質、又は他の追加的な有効薬剤の投与を意味するが、一方「予防する」は、特に中皮種、又は他のアスベスト関連障害の危険のある患者に対する、症状が始まる以前における投与を意味する。用語「予防する」には、特定の疾患、又は障害の症状を抑制し、又は避けることが含まれる。アスベスト関連疾患、又は障害の症状には、呼吸困難、横隔膜の閉塞、胸膜の放射線透過性シート状エンケースメント（encasement）、胸水、胸膜肥厚、胸囲減少、胸部不快、胸痛、疲れ易さ、発熱、発汗、及び体重減少が含まれるが、それらに限定されない。アスベスト関連疾患、又は障害の危険がある患者の例には、作業場所においてアスベストに曝露されていた者、ならびに作業者の衣類に付着したアスベストに曝露されたその家族が含まれるがそれらに限定されない。アスベスト関連疾患、又は障害の家族歴を有する患者もまた、予防の優先される候補者である。
【０１８１】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「アスベスト関連疾患、又は障害を管理する」は、この疾患、又は障害に罹ったことがある患者においてこの疾患、又は障害の再発を防止すること、かつ／あるいはこれらの疾患、又は障害に罹ったことがある患者が緩解したままでいる期間を延長することを包含する。
【０１８２】
本発明に包含される方法は、アスベスト関連疾患、又は障害に罹っている、又は罹る可能性がある患者（例えばヒト）に、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１８３】
理論に捉われることなく、本発明の化合物は、以前からアスベストに曝露されている人がアスベスト関連疾患、又は障害を発症することを阻止するために、予防的に投与することができると考えられる。この予防方法は、まず第１にアスベスト関連疾患、又は障害の発症を実際に防止することができる。したがって、本発明はアスベスト関連疾患、又は障害の危険がある人におけるアスベスト関連疾患、又は障害を予防する方法であって、それを必要とする人達に有効な量のＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【０１８４】
理論に捉われることなく、本発明の化合物はサイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、及びＩＬ１２）の生成に影響を与えることができるので、診断された後に、この化合物がアスベスト関連疾患、又は障害の拡大を抑制することができるとも考えられる。
【０１８５】
本発明は、悪性中皮種、石綿症、悪性胸水、良性胸水、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、及び気管支癌腫を含めた、しかしそれらに限定されない、種々の期、及び特定のタイプの疾患を持つ患者におけるアスベスト関連疾患、又は障害を治療し、予防し、かつ管理する方法を包含する。本発明は、以前にアスベスト関連疾患、又は障害を治療しているが十分に反応がなかったもしくは無反応であった患者、ならびにこの疾患、又は障害を以前に治療していない患者を治療する方法をさらに包含する。患者は不均一な臨床徴候、及び異なった臨床結果を有するので、患者に施される治療は彼／彼女の予後に応じて異なっていてよい。熟練した臨床家であれば、個々の患者を治療するのに有効に使用することができる特定の第２薬剤、及び理学療法のタイプを、不適当な実験を行わずに容易に決定することが可能であろう。
【０１８６】
本発明の一実施態様において、ＰＤＥ４調節物質は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの量で経口的にかつ毎日投与する。より具体的には、１日量を等量に分割した投与量で毎日２回投与する。具体的には、１日量の範囲は、１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇとすることができる。患者を管理するに当たって治療は、患者の全体的反応に応じて１回投与量、又は分割した投与量のいずれかとして、より低い投与量、おそらく１日当たり約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇで開始し、必要な場合に約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増加させるべきである。特定の実施態様において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、２分割した投与量として１日当たり約４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量で投与することができるのが好ましい。特定の実施態様において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、毎日、又は１日おきに約４００〜約１，２００ｍｇ／ｄの量で投与する。
【０１８７】
特定の実施態様において、アスベスト関連疾患を予防する方法は、アスベストに曝露されていたことを認めている人に３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１日当たり約４００、８００、又は１，２００ｍｇの量で２分割した投与量として投与することを含む。予防方式である特定の実施態様において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを１日当たり約４００ｍｇの量で投与する。
【０１８８】
（４．３．１  第２有効薬剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、第２有効薬剤と併用してＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。第２有効薬剤の例は本明細書に開示されている（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０１８９】
患者へのＰＤＥ４調節物質、及び第２有効薬剤の投与は、同一のもしくは異なった投与経路により同時に、又は逐次的に行うことができる。特定の有効薬剤に使用する特定の投与経路の好適性は、有効薬剤それ自体（例えば、その有効薬剤が血流に入る前に分解することなく、経口投与することができるかどうか）、及び治療される疾患に応じて決まるであろう。ＰＤＥ４調節物質の好ましい投与経路は、経口経路である。本発明の第２有効薬剤の好ましい投与経路は、例えばPhysicians' Desk Reference 2003中において、当分野における通常の熟練者に知られている投与経路である。
【０１９０】
第２有効薬剤の特定な量は、使用する特定の薬剤と、治療され、又は管理される疾患、又は障害のタイプ、重篤度、及び期と、患者に一緒に投与されるＰＤＥ４調節物質、及び場合によっての追加的な有効薬剤の量とによって決まるであろう。
【０１９１】
一実施態様において、第２有効薬剤は、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビンである。
【０１９２】
特定の実施態様において、悪性中皮種、又は悪性胸水中皮種症候群を有する患者に対し、ビノレルビンを併用してＰＤＥ４調節物質を投与する。
【０１９３】
他の実施態様において、シクロホスファミド／アドリアマイシン／シスプラチン、シスプラチン／メトトレキセート／ビンブラスチン、シスプラチン／ゲムシタビン、シスプラチン／アドリアマイシン／マイトマイシンＣ、ブレオマイシン／胸膜内ヒアルロニダーゼ／、シスプラチン／アドリアマイシン、シスプラチン／ビンブラスチン／マイトマイシンＣ、ゲムシタビン／イリノテカン、カルボプラチン／タキソテール、又はカルボプラチン／パシリタキセルを併用して、ＰＤＥ４調節物質を投与する。
【０１９４】
（４．３．２  従来の療法と合せた使用）
化学療法、放射線療法、光線力学療法、及び手術の標準的方法が、中皮種を治療、又は管理するのに使用されている（Kaiser LR.の論文、Semin Thorac Cardiovasc Surg. Oct; 9 (4): 383-90, 1997）。患者の胸膜空間中への単純ヘルペスウイルスサイミジンキナーゼ（herpes simplex virus thymidine kinase）（HSVtk）遺伝子を含有する組換えアデノウイルス（adenovirus）（rAD）の腫瘍内遺伝子移動を使用して、中皮種を有する患者にターゲテッドサイトカイン、及び遺伝子療法を用いる腔内的手法が試みられている（同上、及びSterman DHの論文、Hematol Oncol Clin North Am. Jun; 12 (3): 553-68, 1998）。
【０１９５】
本発明のある実施態様は、アスベスト関連疾患、又は障害を治療し、かつ管理する方法であって、疾患、又は障害を治療、又は管理するのに現在使用されている化学療法、手術、光線力学療法、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法、又は他の非薬物系療法を含めた、しかしそれらに限定されない従来の療法と共に（例えば従来の療法の前に、従来の療法中に、又は後に）ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。ＰＤＥ４調節物質と従来の療法との併用は、ある種の患者において予想外に有効である独特の治療方式をもたらすことができる。
【０１９６】
本明細書の他の場所で考察しているように、本発明は、化学療法、光線力学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法、及び免疫療法を含めた、しかしそれらに限定されない従来の療法に伴う副作用、又は所望されない影響を軽減、治療、かつ／、又は予防する方法を包含する。従来の療法に伴う副作用の発症前、発症中、又は発症後にＰＤＥ４調節物質、及び他の有効薬剤を投与することができる。この方法により治療し、又は予防することができる、化学療法、及び放射線療法関連の副作用の例には、初発、及び遅発症下痢、及び鼓腸などの、しかしそれらに限定されない胃腸毒性、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少、貧血、好中球減少、無力症、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、眩暈、粘膜炎、口内乾燥、及び腎不全が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９７】
一実施態様において、ＰＤＥ４調節物質は、経口的にかつ毎日単独で、又は本明細書において開示している第２有効薬剤（例えば第４．２節を参照されたい）と併用して、従来の療法を使用する前に、使用中に、又は使用した後に１日当たり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は１日当たり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇの量で投与する。この方法の特定の実施態様において、以前放射線療法で治療した中皮種患者にＰＤＥ４調節物質、及びドキセタキソールを投与する。
【０１９８】
この方法の一実施態様において、３種療法と併用して、アスベスト関連疾患、又は障害を有する患者にＰＤＥ４調節物質を投与する。３種療法は、手術、化学療法、及び放射線療法という３つの標準的な方策を併用することを包含する。この方法の一実施態様において、胸膜外肺切除に続いてＰＤＥ４調節物質を使用した化学療法、及び放射線療法を併用する。３様式治療の他の実施態様において、シクロホスファミド／アドリアマイシン／シスプラチン、カルボプラチン／パクリタキセル、又はシスプラチン／メトトレキセート／ビンブラスチンの組合せを含めた種々の化学療法方式と併用して、ＰＤＥ４調節物質を投与する。
【０１９９】
（４．３．３  サイクリング療法）
ある実施態様において、患者に対し周期的にＰＤＥ４調節物質を投与する。サイクリング療法は、ある期間のＰＤＥ４調節物質の投与と、引続きある期間の休薬と、この逐次的投与を繰り返すこととを包含する。サイクリング療法は、１種以上の療法への耐性の発現を軽減させ、この療法の１つにおける副作用を回避しもしくは軽減させ、かつ／、又はこの治療の有効性を向上させる。したがって本発明の特定の一実施態様において、約１週間、又は２週間の休薬期間と共に、４〜６週間の周期でＰＤＥ４調節物質を１日当たり１回のもしくは分割した投与量として投与する。典型的には、その間患者に組合せ治療を行うサイクル数は約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、より一層典型的には約４〜約６サイクルであろう。本発明によりさらに、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増加させることが可能になる。すなわち、本発明の特定の実施態様は、ＰＤＥ４調節物質を投与するだけの場合に典型的であるサイクルを超えるサイクルでのＰＤＥ４調節物質の投与を包含する。本発明の他の実施態様では、第２有効薬剤を投与していない患者にも投与限界となる毒性を通常はもたらすであろうサイクル数を超えたサイクルで、ＰＤＥ４調節物質を投与する。
【０２００】
一実施態様では、４〜６週間サイクルとして、約４００〜約１，２００ｍｇ／ｄの投与量で３〜４週間毎日かつ連続してＰＤＥ４調節物質を投与し、続いて１〜２週間中断する。
【０２０１】
本発明の他の実施態様では、ＰＤＥ４調節物質の投与を第２有効薬剤の３０〜６０分前に行いながら、４〜６週間サイクルの間、ＰＤＥ４調節物質、及び第２有効薬剤を経口投与する。
【０２０２】
他の実施態様では、２８日サイクルの第１日に１００ｍｇ／ｍ２の量のシスプラチンと一緒にＰＤＥ４調節物質を、第１日、第８日、及び第１５日に１０００ｍｇ／ｍ２の量で静脈注射するゲムシタビンと一緒にＰＤＥ４調節物質を、６サイクルの間投与する。
【０２０３】
（４．４  医薬組成物、及び単位剤形）
医薬組成物は個々の、単位剤形の製剤として使用することができる。本発明の医薬組成物、及び剤形はＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物、及び剤形は、１種以上のビヒクルをさらに含むことができる。
【０２０４】
本発明の医薬組成物、及び剤形は、１種以上の追加的な有効成分を含むこともできる。したがって、本発明の医薬組成物、及び剤形は、本明細書において開示している有効薬剤（例えばＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ、及び第２有効薬剤）を含む。場合によっての追加的な有効薬剤の例は、本明細書に開示されている（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０２０５】
本発明の単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側、又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈内、大量瞬時注入、筋肉内、又は動脈内）投与、あるいは経皮的投与に適している。剤形の例には、錠剤、キャプレット（caplet）、軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、座薬、粉末、エーロゾル（例えば鼻スプレー、又は吸入器）、ゲル；懸濁液（例えば水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型エマルション）、溶液、及びエリキシルを含めた経口、又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶質もしくは非晶質固体）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２０６】
本発明の剤形の組成、形状、及びタイプは、それらの用途に応じて通常変化するであろう。例えば疾患の急性期治療に使用する剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量の、それが含む１種以上の有効薬剤を含有してよい。同様に、非経口剤形は、同一疾患の治療に使用する経口剤形よりも少量の、それが含む１種以上の有効薬剤を含有してよい。本発明が包含する特定の剤形を互いに変化させるこれら、及び他の方法は、当分野の技術者には容易に明らかになるものであろう。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０２０７】
典型的な医薬組成物、及び剤形は、１種以上のビヒクルを含む。適切なビヒクルは、薬剤学の分野の技術者によく知られており、適切なビヒクルの非限定的な例を本明細書において提供している。医薬組成物、又は剤形中に組み込むのに特定のビヒクルが適しているかどうかは、この剤形を患者に投与する方法を含めた、しかしそれに限定されない当技術分野においてよく知られている様々な因子によって決まる。例えば錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適合しないビヒクルを含有できる。特定のビヒクルの適合性は、剤形中の特定の有効成分によっても決まるであろう。例えば、いくつかの有効成分の分解が、ラクトース（lactose）などのいくつかのビヒクルによって、又は水にさらした場合、促進される恐れがある。第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分は、特にこのような分解促進を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース、他の単糖、又は二糖を、含んでいてもほとんど含有しない医薬組成物、及び剤形を包含する。本明細書において使用する用語「ラクトースのない」は、ラクトースの存在量が、有ったとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【０２０８】
本発明のラクトースのない組成物は、当技術分野でよく知られ、例えばアメリカ薬局方(U.S. Pharmacopeia) (USP) 25-NF20 (2002)中に記載されているビヒクルを含むことができる。一般に、ラクトースのない組成物は、薬学上相容性のある、かつ薬学上許容される量で有効成分、結合剤／充填剤、及び滑剤を含む。ラクトースのない好ましい剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２０９】
水がいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、有効成分を含む無水の医薬組成物、及び剤形を包含する。例えば、時間経過における製剤の貯蔵期限、又は安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として水の添加（例えば５％）が薬学分野で広く許容されている。例えばJens T. Carstensenの論文 (Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80)を参照されたい。実際に水、及び熱がいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、湿気、及び／、又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間ごく普通に見られるものなので、製剤への水の影響は極めて重要である可能性がある。
【０２１０】
本発明の無水医薬組成物、及び剤形は、無水の、又は水分含有の低い成分、及び低湿気、又は低湿度条件を用い、調製することができる。製造、包装、及び／、又は貯蔵の間、湿気、及び／、又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、ラクトースと、少なくとも１種の第一級もしくは第二級アミンを含む有効成分とを含む医薬組成物、及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０２１１】
無水医薬組成物は、その無水特性が保持されるように調製しかつ貯蔵すべきである。したがって適切な製剤用キット内に包み込むことができるような、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を包装することが好ましい。適切な包装の例には、気密シール箔、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
【０２１２】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種以上の化合物を含む医薬組成物、及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と呼ぶこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１３】
ビヒクルの量、及びタイプと同様に、剤形中の有効成分の量、及び特定のタイプは、患者に投与される経路などのしかしそれらに限定されない因子に応じて異なっていてよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、約１〜約１０，０００ｍｇの量でＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００、又は１０，０００ｍｇの量でＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は、約４００、８００、又は１，２００ｍｇの量で３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを含む。典型的な剤形は、約１〜約３，５００ｍｇ、約５〜約２，５００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇ、又は約２５〜約２５０ｍｇの量で第２有効薬剤を含む。もちろん、第２有効薬剤の特定の量は、使用する特定の薬剤と、治療、又は管理している疾患、又は障害のタイプと、ＰＤＥ４調節物質、及び現在患者に投与している場合によっての追加的有効薬剤とに応じて決まるであろう。
【０２１４】
（４．４．１  経口用剤形）
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼錠）、キャプレット、カプセル剤、及び液体（例えば香味シロップ剤）などの、しかしそれらに限定されない個別的剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の有効薬剤を含有し、当分野の技術者によく知られている薬剤学の方法によって調製できる。一般にRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０２１５】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬剤学的配合技術により有効成分を、少なくとも１種のビヒクルと緊密に混和して混ぜ合わせることにより調製する。ビヒクルは、投与のために所望される製剤の形態に応じて広く様々な形態を取ることができる。例えば、経口用液体、又はエーロゾル剤形での使用に適したビヒクルには、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、及び着色剤が含まれるが、それらに限定されない。固体経口用剤形（例えば粉末、錠剤、カプセル剤、及びキャプレット）での使用に適したビヒクルには、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１６】
それらが投与しやすいため錠剤、及びカプセル剤は、最も有利な経口用剤形を代表し、その場合固体ビヒクルを使用する。所望される場合、錠剤は標準的水性、又は非水系技術により被覆することができる。このような剤形は任意の薬剤学の方法により調製することができる。一般に医薬組成物、及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉砕固体担体、又はその両方と均質かつ緊密に混和するステップと、次いで必要な場合この生成物を所望の提供物に成形するステップとによって調製する。
【０２１７】
例えば、錠剤は圧縮、又は成形により調製することができる。圧縮錠剤は、場合によってビヒクルと混合した、粉末、又は顆粒などの易流動性の形の有効成分を、適切な機械内で圧縮するステップにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形するステップにより製造することができる。
【０２１８】
本発明の経口用剤形において使用することができるビヒクルの例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑剤が含まれるが、それらに限定されない。医薬組成物、及び剤形における使用に適した結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然、及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロース、及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１９】
適切な形態の微結晶セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質（ＦＭＣ  Corporation、American Viscose Division， Avicel Sales、マーカスフック（Marcus Hook）、ペンシルバニア州、から入手できる）、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売される微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水、又は低水分ビヒクルもしくは添加剤にはAVICEL-PH-103（商標）、及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０２２０】
本明細書において開示される医薬組成物、及び剤形において使用するのに適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒、及び粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンが含まれるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤、又は充填剤は、この医薬組成物、又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで典型的に存在する。
【０２２１】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすため、本発明の組成物において崩壊剤を使用する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する恐れがあるが、一方少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、多すぎも少なすぎもせず，有効成分の放出を不都合に変更することのない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口用剤形を形成すべきである。崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動し、当分野の技術者には容易に見分けがつく。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２２２】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショ、又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２２３】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。追加的な滑剤には、例えばサイロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルチモア（Baltimore）のW.R.Grace Co.により製造されるAEROSIL200）、合成シリカ凝固エーロゾル（テキサス州、プラノ（Plano）のDegussa Co.により販売）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州、ボストン（Boston）のCabot Co.により販売される熱分解法二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物が含まれる。使用するとしても、滑剤は、それらを組み込む医薬組成物、又は剤形の約１重量パーセント未満の量で典型的に使用される。
【０２２４】
本発明の好ましい固体経口用剤形は、ＰＤＥ４調節物質、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０２２５】
（４．４．２  遅延放出剤形）
本発明の有効な薬剤は、当分野の通常の技術者によく知られている制御された放出手段によって、又は送達デバイスによって、投与することができる。例には、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、ならびに同第５，７３３，５６６号中に記載されているものが含まれるが、それらに限定されない。種々の割合で所望の放出プロファイルを提供する、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用すると、このような剤形を用い、１種以上の有効成分の遅い、又は制御された放出をもたらすことができる。本発明の有効成分について使用するために、本明細書に記載されているものを含めて、当分野の通常の技術者に知られている適切な制御放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御された放出に適応させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ（gelcap）、及びキャプレットなどの、しかしそれらに限定されない、経口投与に適した単位剤形を包含する。
【０２２６】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品により達成されるものと比べて、薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少の薬物を使用して、最小の時間量で、病態を治療、又は管理することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物有効性の延長、投与頻度の減少、及び患者の遵守性の向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２２７】
大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬物（有効成分）を放出し、このレベルの治療、又は予防効果を、延長された期間にわたって維持する他の量の薬物を漸次かつ連続して放出するように設計している。体内においてこの一定の薬物濃度を維持するためには、代謝され、体から排泄された薬物量を補充する速度で、この剤形から薬物を放出しなければならない。有効成分の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的状態、あるいは化合物を含めた、しかしそれらに限定されない種々の条件によって、誘発することができる。
【０２２８】
（４．４．３  非経口用剤形）
非経口用剤形は、皮下、静脈内（大量瞬時注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含めた、しかしこれらに限定されない種々の経路により、患者に投与することができる。非経口用剤形の投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然的な防御をバイパスしているので、この投与は無菌であること、又は患者に投与する前に無菌化することが可能であるのが好ましい。非経口用剤形の例には、すぐに注射できる溶液、注射のため薬学上許容されるビヒクル中にすぐに溶解、又は懸濁できる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルションが含まれるが、それらに限定されない。
【０２２９】
本発明の非経口用剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当分野の技術者によく知られている。例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【０２３０】
本明細書において開示している１種以上の有効成分の溶解性を増加させる化合物も、本発明の非経口用剤形中に混和することができる。例えば、ＰＤＥ４調節物質、及びその誘導体の溶解性を増加させるために、シクロデキストリン、及びその誘導体を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０２３１】
（４．４．４  局所、及び粘膜用剤形）
本発明の局所、及び粘膜用剤形には、スプレー、エーロゾル、溶液、エマルション、懸濁液、又は当分野の技術者に知られている他の形態が含まれるが、それらに限定されない。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
【０２３２】
本発明が包含する局所、及び粘膜用剤形を提供する適切なビヒクル（例えば担体、及び希釈剤）、及び使用することができる他の物質は薬学分野における技術者によく知られており、所与の医薬組成物、又は剤形を適用する特定の組織によって決まる。その事実に留意して、典型的なビヒクルには、無毒性でありかつ薬学上許容される、溶液、エマルション、又はゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。所望される場合、保湿剤、又は湿潤剤も医薬組成物、及び剤形に添加することができる。このような追加的成分の例は、当技術分野においてよく知られている。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
【０２３３】
１種以上の有効成分の送達を向上させるため、医薬組成物、及び剤形のｐＨも調節できる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達性を向上させることができる。医薬組成物、及び剤形にステアリン酸塩などの化合物を添加して、送達性を向上させるように１種以上の有効成分の親水性、又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関して、ステアリン酸塩はこの製剤向けの脂質ビヒクルとして、乳化剤、又は界面活性剤として、送達促進剤、又は浸透促進剤として役割を果すことができる。この有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の性状をさらに調節することができる。
【０２３４】
（４．５  キット）
典型的には、本発明の有効成分は同時に、又は同一の投与経路により、患者に投与しないことが好ましい。したがって本発明は、医療従事者が使用する場合、患者への適正な量の有効成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。
【０２３５】
本発明の典型的なキットは、ＰＤＥ４調節物質、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは包接化合物の剤形を含む。本発明が包含するキットは、追加的な有効薬剤、又はそれらの組合せをさらに含むことができる。追加的な有効薬剤の例には、本明細書において考察している抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド、免疫調節剤、サイトカイン、免疫抑制剤、又は他の治療用物質が含まれるがそれらに限定されない（例えば第４．２節を参照されたい）。
【０２３６】
本発明のキットは、有効薬剤を投与するのに使用するデバイスをさらに備えることができる。このようなデバイスの例には注射器、点滴バッグ、貼剤、及び吸入器が含まれるがそれらに限定されない。
【０２３７】
本発明のキットは、１種以上の有効成分を投与するのに使用することができる、薬学上許容されるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分を非経口投与向けに再構成しなければならない固体形態で提供する場合、このキットは、その中に有効成分を溶解して、非経口投与に適した微粒子のない無菌溶液を生成させることができる適切なビヒクルのシール容器を備えることができる。薬学上許容されるビヒクルの例には、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水系ビヒクルが含まれるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０２３８】
（実施例）
下記の研究は、その範囲を限定することなく本発明を例証するものである。
【０２３９】
（５．１  薬理学的研究）
ＰＤＥ４調節物質により典型的に発現される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の減少である。特定のＰＤＥ４調節物質は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を促進する。さらに、この化合物は、ＬＰＳ誘発によるＩＬ１β、及びＬ１２への適度の阻害効果を有することができる。
【０２４０】
本発明の好ましい化合物は、強力なＰＤＥ４阻害剤である。ＰＤＥ４は、ヒトの骨髄、及びリンパ系細胞中に見いだされる主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の１つである。この酵素は、遍在性第２メッセンジャーｃＡＭＰを分解し、かつそれを低い細胞内レベルに維持することにより、細胞活性を調節する重大な役割を演じている。ＰＤＥ４活性の阻害はｃＡＭＰレベルの上昇をもたらし、それが、単球、及びリンパ球におけるＴＮＦ−α生成の阻害を含めた、ＬＰＳ誘発サイトカインの調節につながる。
【０２４１】
特定の実施態様において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的特性を、インビトロの研究で特性付けている。研究では、種々のサイトカインの生成へのこの化合物の影響を研究している。この化合物による、ヒトＰＢＭＣ、及びヒト全血のＬＰＳ刺激に従ったＴＮＦ−α生成の阻害を、インビトロで研究している。ＴＮＦ−α生成を阻害するこの化合物のＩＣ５０を測定している。インビトロの研究では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドについての薬理学的活性プロファイルが、サリドマイド（thalidomide）よりも５〜５０倍効力があることを示唆している。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的効果が、炎症性サイトカイン生成の阻害剤としてのその作用に由来する可能性がある。
【０２４２】
（５．２  中皮種患者における臨床的試験）
石綿症、悪性中皮腫、又は悪性胸水中皮腫症候群を有する患者において、１日当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１〜約２５０ｍｇの量におけるＰＤＥ４調節物質の投与による臨床試験を実施している。特定の実施態様において、患者に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを単独で、又はビノレルビンと併用して投与する。臨床的効果のある患者には、治療を続けることを許容している。
【０２４３】
他の臨床的試験は、従来の療法に反応していない切除不能の、又は再発した中皮腫患者において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施している。一実施態様において、患者に対し約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日の量で、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを投与している。連続経口毎日投与として４００ｍｇによる治療が十分許容されている。ＰＤＥ４調節物質で治療した中皮腫、又は石綿症患者についての試験は、この疾患においてこの薬物が治療的利益を有することを示唆している。
【０２４４】
本明細書において記述している本発明の実施態様は、本発明の範囲から抜き取ったものに過ぎない。本発明の全範囲は、添付する特許請求の範囲を参照して、より良好に理解される。
【国際調査報告】
2007510669.tif 000050
2007510669.tif 000051