(57)【要約】  角質層を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺するために適合した複数の微小突起（またはそのアレイ）を含む微小突起部材（または系）を有する送達系、生物学的に活性な薬剤を有する製剤、および振動誘導デバイスを含んでなる、生物学的に活性な薬剤を経皮的に送達する装置および方法。１つの態様では、生物学的に活性な薬剤は、微小突起部材に適用される生物適合性コーティングに含まれる。さらなる態様では、送達系は、患者の皮膚に適用された後に微小突起部材上に配置される薬剤を含有するヒドロゲル製剤を有するゲルパックを含む。代替的な態様では、生物学的に活性な薬剤はコーティングおよびヒドロゲル製剤の両方に含まれる。
2007519446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性な薬剤を個体に送達する送達系であって：
複数の角質層穿刺微小突起を有する微小突起部材；
該生物学的に活性な薬剤を有する製剤；および
微小突起部材と協同して高周波数の振動を生じるように適合した振動誘導デバイス
を含んでなる上記の系。
【請求項２】
上記の振動誘導デバイスが実質的に一軸の振動を生じる請求項１に記載の系。
【請求項３】
上記の振動誘導デバイスが約１０〜４００μｍの範囲で上記微小突起部材の振動を生じる、請求項２に記載の系。
【請求項４】
上記の振動誘導デバイスが実質的に横断する振動を生じる請求項１に記載の系。
【請求項５】
上記の振動誘導デバイスが実質的に環状の振動を生じる請求項１に記載の系。
【請求項６】
上記の振動誘導デバイスが約２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の高周波数の振動を提供する請求項１に記載の系。
【請求項７】
上記の振動誘導デバイスが、上記個体に超音波エネルギーを提供するために適合した超音波デバイスを含んでなる請求項１に記載の系。
【請求項８】
上記超音波デバイスが約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する音波を生じる請求項７に記載の系。
【請求項９】
上記微小突起部材が少なくとも約１０個の微小突起／ｃｍ２の微小突起密度を有する請求項１に記載の系。
【請求項１０】
上記微小突起部材が少なくとも約２００〜２０００個の微小突起／ｃｍ２の微小突起密度を有する請求項１に記載の系。
【請求項１１】
上記微小突起が少なくとも約５００ミクロン未満の深さまで角質層を穿刺するために適合されている、請求項１に記載の系。
【請求項１２】
上記の生物学的に活性な薬剤がタンパク質、多糖結合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシンス−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、グループＡの連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドをもつ糖結合体グループＡ多糖、トキシン  サブユニット担体に連結されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現した表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１に由来するＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰ  Ｌ１、四価組換えＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製バクテリア表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドとの糖結合体）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹（Ｒｕｂｅｌｌａ）ウイルス（合成ペプチド）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌Ｂ  ＯＭＰに結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に結合した糖結合体［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒病原体（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、水疱帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）（結合リポ多糖）、全ウイルス、バクテリア、弱毒化もしくは死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、水疱帯状疱疹、弱毒化もしくは死菌バクテリア、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、グループＡのストレプトコッカス、レジオネラ菌、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎球菌、梅毒病原体、コレラ菌、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水痘ワクチン、痘瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、単鎖核酸および二本鎖核酸、スーパーコイルプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳類人工染色体およびＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫学的に活性な薬剤を含んでなる請求項１に記載の系。
【請求項１３】
上記製剤が免疫学的に増強するアジュバントを含む請求項１２に記載の系。
【請求項１４】
上記アジュバントが、リン酸アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、藻類のグルカン、ｂ−グルカン、コレラトキシンＢサブユニット、ＣＲＬ１００５、ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を有するＡＢＡブロックポリマー、ガンマインスリン、線状（非分枝）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース、Ｇｅｒｂｕアジュバント、Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロライド（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、Ｎ−アセチルグルコアミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート、ＭＴＰ−ＰＥリポソーム、Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２Ｏ（ＭＴＰ）、Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ、Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３、Ｐｌｅｕｒａｎ、ｂ−グルカン、ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３、４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、スクラボペプチド、ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ１６３−１７１ペプチド）、トレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標））、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、インターロイキン１８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＤＮＡオリゴヌクレオチド、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチド、ガンマインターフェロン、ＮＦカッパＢ調節シグナル伝達タンパク質、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、ＧＴＰ−ＧＤＰ、Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ、ＭＰＬ（商標）、ＭｕｒａｐａｌｍｉｔｉｎｅおよびＴｈｅｒａｍｉｄｅ（商標）からなる群から選択される、請求項１３に記載の系。
【請求項１５】
上記の生物学的に活性な薬剤が、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体（ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナファレリン、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ））、バソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン、（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨ類似体、カルシトニン、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インシュリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、ａＡＮＦ、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エポプロステノール（血小板凝固インヒビター）、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランスインヒビター、ＢＮＰ、ＶＥＧＦ、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニンインヒビター、サイモシンアルファ−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニスト類似体、アルファ−１アンチトリプシン（組換え）、ＴＧＦ−ベータ、ホンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルディン、ナドロパリン、レビパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチドおよびホルミビルセンのようなオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェノタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の系。
【請求項１６】
上記製剤が上記微小突起の少なくとも１つの上に配置されたコーティングを含んでなる請求項１に記載の系。
【請求項１７】
上記製剤が表面活性剤を含む請求項１６に記載の系。
【請求項１８】
上記表面活性剤が、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタン誘導体、ソルビタンラウレート、アルコキシル化アルコールおよびラウレス−４からなる群から選択される、請求項１７に記載の系。
【請求項１９】
上記製剤が両親媒性ポリマーを含む請求項１８に記載の系。
【請求項２０】
上記両親媒性ポリマーが、セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびプルロニックからなる群から選択される、請求項１９に記載の系。
【請求項２１】
上記製剤が親水性ポリマーを含む請求項１６に記載の系。
【請求項２２】
上記親水性ポリマーが、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびその混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の系。
【請求項２３】
上記製剤が生物適合性担体を含む請求項１６に記載の系。
【請求項２４】
上記生物適合性ポリマーが、ヒトアルブミン、生物工学で作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、シュクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースからなる群から選択される請求項２３に記載の系。
【請求項２５】
上記製剤が血管収縮薬を含む請求項１６に記載の系。
【請求項２６】
上記血管収縮薬がエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリンからなる群から選択される、請求項２５に記載の系。
【請求項２７】
上記製剤が経路開通性モジュレーターを含む請求項１６に記載の系。
【請求項２８】
上記経路開通性モジュレーターが、浸透剤、塩化ナトリウム、両イオン性化合物、アミノ酸、抗炎症剤、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、抗凝固剤、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸ナトリウム、硫酸デキストランナトリウムおよびＥＤＴＡからなる群から選択される請求項２７に記載の系。
【請求項２９】
上記製剤が酸化防止剤を含む請求項１６に記載の系。
【請求項３０】
上記酸化防止剤がクエン酸ナトリウム、クエン酸、エチレン−ジニトロ−四酢酸（ＥＤＴＡ）、アスコルビン酸、メチオニンおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２９に記載の系。
【請求項３１】
上記製剤がさらに低揮発性対イオンを含む請求項１６に記載の系。
【請求項３２】
上記低揮発性対イオンがマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の系。
【請求項３３】
上記低揮発性対イオンがモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニアおよびモルホリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の系。
【請求項３４】
上記コーティングが約５００センチポイズ未満、そして３センチポイズより高い粘度を有する、請求項１６に記載の系。
【請求項３５】
上記コーティングが約２５ミクロン未満の厚さを有する請求項１６に記載の系。
【請求項３６】
上記の製剤がヒドロゲルを含んでなる請求項１に記載の系。
【請求項３７】
上記ヒドロゲルが高分子量のポリマー網を含んでなる請求項３６に記載の系。
【請求項３８】
上記高分子量ポリマー網が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックからなる群から選択される、請求項３７に記載の系。
【請求項３９】
上記製剤が表面活性剤を含む請求項３６に記載の系。
【請求項４０】
上記表面活性剤が、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタン誘導体、ソルビタンラウレート、アルコキシル化アルコールおよびラウレス−４からなる群から選択される、請求項３９に記載の系。
【請求項４１】
上記製剤が両親媒性ポリマー含む請求項３６に記載の系。
【請求項４２】
上記両親媒性ポリマーが、セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびプルロニックからなる群から選択される、請求項４１に記載の系。
【請求項４３】
上記製剤が経路開通性モジュレーターを含む請求項３６に記載の系。
【請求項４４】
上記経路開通性モジュレーターが、浸透剤、塩化ナトリウム、両イオン性化合物、アミノ酸、抗炎症剤、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、抗凝固剤、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸ナトリウム、硫酸デキストランナトリウムおよびＥＤＴＡからなる群から選択される請求項４３に記載の系。
【請求項４５】
上記製剤が血管収縮薬を含む請求項３６に記載の系。
【請求項４６】
上記血管収縮薬がエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリンからなる群から選択される、請求項４５に記載の系。
【請求項４７】
生物学的に活性な薬剤を個体に経皮的に送達する方法であって；
複数の角質層穿刺微小突起を有する微小突起部材、生物学的に活性な該薬剤を有する製剤、および微小突起部材と協同して高い周波数の振動を生じるように適合した振動誘導デバイスを持つ系を準備し；
該微小突起部材を該個体の所望の位置に適用し；そして
該振動誘導デバイスを作動させて該微小突起の該個体への貫通を促進する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項４８】
上記の振動誘導デバイスを作動させる工程が、該微小突起の実質的に一軸の振動を生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記の振動誘導デバイスを作動させる工程が、約１０〜４００μｍの範囲で該微小突起の実質的に一軸の振動を生じる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
上記の振動誘導デバイスを作動させる工程が、該微小突起の実質的に横断する振動を生じる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
上記の振動誘導デバイスを作動させる工程が、該微小突起の実質的に環状の振動を生じる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
上記振動誘導デバイスの上記作動工程が、約２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲で該微小突起の高周波数の振動を生じる請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
上記の振動誘導デバイスが上記微小突起に超音波エネルギーを伝達するために適合した超音波デバイスを含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
上記超音波デバイスが約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する音波を生じる、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連分野
本出願は、２００４年１月９日に出願された特許文献１の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、一般的には経皮的な薬剤の送達系および方法に関する。より詳細には本発明は、振動支援型（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｓｓｉｓｔｅｄ）の経皮的な薬剤の送達法および系に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
活性な薬剤（または薬剤）は、最も普通には経口的に、または注射を介して投与される。不幸なことに、多くの活性な薬剤は血流に入る前に吸収されないか、または悪影響を受けるので経口的に投与された時、完全に非効果的であるか、または根本的に低下した効力を有し、したがって望まれる活性を保有しない。一方で、薬剤の血流への直接注射は、投与中に薬剤が修飾されないことは確実であるが、難しく、不便であり、痛く、しかも場合により患者のよくないコンプライアンスを生じる不快な手順である。
【０００３】
代わりに、経皮的送達はそうしなければ皮下注射もしくは静脈内注入を介して、または経口的に送達される必要がある活性な生物学的に活性な薬剤、特にワクチンの投与法を提供する。経皮的なワクチンの送達は、これらの両分野に改善を提供する。経口的送達と比べた時、経皮的送達は消化管の苛酷な環境を回避し、胃腸管による薬剤の代謝を迂回し、初回通過効果を下げ、そして消化および肝臓の酵素による不活性化の可能性を回避する。逆に、消化管は経皮的投与中にワクチンに供されない。
【０００４】
「経皮的」という用語は、本明細書では皮膚層をわたる薬剤（例えば薬剤のような治療薬、またはワクチンのような免疫学的に活性な薬剤）の、外科用ナイフを用いた切開または皮下注射用針を用いた皮膚の穿刺のような、実質的な皮膚の切開または貫通無しに、薬剤を皮膚を通して局所組織または全身の循環系に送達することを指す。経皮的な薬剤の送達には、能動的拡散を介する送達ならびに電気（例えばイオン導入）および超音波（例えばフォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））のような外部のエネルギー源に基づく送達を含む。
【０００５】
しかし皮膚は身体を外部の危険から遮断する物理的バリアであるだけでなく、免疫系の不可欠な部分でもある。皮膚の免疫機能は、生来の、および獲得した免疫機能の両方を持つ生きている表皮および真皮に存在する細胞性および体液性構成物の集合から生じ、集合的に皮膚の免疫系として知られている。
【０００６】
皮膚の免疫系の最も重要な成分の１つはランゲルハンス細胞（ＬＣ）であり、これは生きている表皮に見いだされる専門化された抗原提示細胞である。ＬＣは周辺細胞間にそれらの樹状突起を徹底的に分岐することにより、生きている表皮に半連続的なネットワークを形成する。ＬＣの正常な機能は、抗原を検出し、捕らえ、そして提示して侵入している病原体に対する免疫応答を誘起することである。ＬＣはエピクタニアス（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）抗原をインターナライズし、局所の皮膚−排出リンパ節（ｓｋｉｎ−ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）に輸送し、そしてＴ細胞に対してプロセスした抗原を提示することによりその機能を果たす。
【０００７】
皮膚の免疫系の効力は、皮膚を標的とした成功裏の、かつ安全なワクチン接種法の要因となる。皮膚の乱切による生の弱毒化された天然痘ワクチンを用いたワクチン接種は、致命的な天然痘疾患の世界的撲滅を成功裏に導いた。種々のワクチンの１／５〜１／１０の標準的ＩＭ用量を使用した皮内注射は、多数ワクチンを用いた免疫応答の誘導に効果的である一方、低用量の狂犬病ワクチンは、皮内の適用に商業的に承認された。
【０００８】
経皮的送達は、免疫器官として皮膚の機能を考慮すれば、ワクチン接種にも重要な利点を提供する。皮膚に入る病原体は高度に組織化され、そして種々のメカニズムを介して微生物を排除することができる多様な専門化された細胞群と直面する。表皮ランゲルハンス細胞は、有力な抗原提示細胞である。リンパ球および皮膚のマクロファージは真皮を通って浸透する。ケラチノサイトおよびランゲルハンス細胞は、免疫学的に活性な化合物の多様なアレイを発現するか、または生成するように誘導され得る。集合的にこれらの細胞は、最終的に本質的および特異的な免疫応答の両方を制御する複雑な連続する出来事を調整する。
【０００９】
さらに非複製抗原（すなわち死菌ウイルス、バクテリア、サブユニットワクチン）が抗原提示細胞のエンドソーム経路に入ると考えられている。抗原はクラスＩＩ  ＭＨＣ分子と会合して細胞表面上で処理され、そして発現されて、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を導く。実験的証拠では、抗原の外的導入は、クラスＩ  ＭＨＣと会合した細胞表面抗原の発現をほとんど誘導しないか、または誘導せず、非効果的なＣＤ８＋Ｔ活性化をもたらすことを示す。一方、複製ワクチン（例えばポリオおよび天然痘ワクチンのような生きている弱毒化ウイルス）は、効果的な体液性および細胞性免疫応答を導き、そしてワクチンの中でも「ゴールドスタンダード」と考えられている。類似の広い免疫応答スペクトルが、ＤＮＡワクチンにより達成され得る。
【００１０】
対照的に、サブユニットワクチンのようなポリペプチドに基づくワクチンおよび死菌ウイルスおよびバクテリアワクチンは、元の抗原提示がクラスＩＩ  ＭＨＣ経路を介して起こるので、主に体液性応答を誘導する。クラスＩ  ＭＨＣ経路を介してこれらのワクチンの提示を可能にする方法も、免疫応答スペクトルを広げるので大変価値がある。
【００１１】
幾つかの報告では、可溶性タンパク質抗原が表面活性剤を用いて配合され、クラスＩ経路を介した抗原提示を導き、そして抗原−特異的なクラスＩ−拘束ＣＴＬを誘導できると示唆した（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。ピノソームの浸透溶解によるタンパク質抗原の導入も、クラスＩ抗原プロセッシング経路を導くことが証明された（Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ  ａｌ）。超音波技術は高分子量分子をインビトロおよびインビボで細胞に導入するために使用され、そして特にＤＮＡに基づく治療薬に使用されてきた。プラスミドＤＮＡを用いた実験では、送達効率は超音波を使用した時に有意に上げることができることが明らかに証明された。
【００１２】
しかし、クラスＩＩ  ＭＨＣ／ＨＬＡ提示分子に加えて、クラスＩ  ＭＨＣ／ＨＬＡ提示分子上にタンパク質の細胞発現を導く皮膚の抗原提示細胞（ＡＰＣ）へのタンパク質に基づくワクチン分子のインビボ細胞内超音波送達に関する文献はない。特にこの手段を達成するための超音波と組み合わせた微小突起アレイの使用に言及している文献はない。
【００１３】
また、ＤＮＡワクチンを細胞内にインビボ送達し、そして続いてクラスＩＩ  ＭＨＣ／ＨＬＡ提示分子に加えて、クラスＩ  ＭＨＣ／ＨＬＡ提示分子上にタンパク質の細胞発現を達成するために、超音波と組み合わせた微小突起アレイの使用に言及している公開された文献はない。
【００１４】
当該技術分野では周知であるように、経皮的な薬剤流動は皮膚の状態、薬剤分子のサイズおよび物理的／化学的特性、および皮膚をわたる濃度勾配に依存する。多くの薬剤に対する皮膚の低い透過性から、経皮的送達には応用に限界がある。例えば多くの場合で、従来の受動的な経皮経路を介する薬剤の流動には限界があるので、免疫学的に効果的ではない。この低い透過性は主に角質層（脂質二重層に囲まれたケラチン繊維（すなわちケラチノサイト）で満たされた平らな、死んだ細胞からなる最も外側の皮膚層）に起因する。この脂質二重層の高度に組織化された構造は、角質層に相対的な非透過性を付与する。
【００１５】
受動的な経皮的拡散剤の流動を上げる１つ通例の方法には、皮膚の前処理または薬剤と皮膚の透過強化剤を同時に送達することが関与する。透過強化剤は薬剤が送達される体表面に適用された時、薬剤がそこを通る流動を強化する。しかし経皮的なタンパク質流動の強化におけるこれらの方法の効力は、それらのサイズ故に少なくとも大きなタンパク質では限定的である。
【００１６】
また経皮的に送達される薬剤の量を強化するために、最も外側の皮膚層を機械的に貫通または破壊して、これにより皮膚への通路を作成する多くの技術および系が開発された。具体的説明は皮膚の乱切デバイスまたはスカリファイヤーであり、これらは典型的には皮膚に適用して皮膚を掻くか、または適用領域に小さい切れ目を入れる複数の歯または針を提供する。ワクチンは特許文献２に開示されているように皮膚に局所的に適用されるか、または特許文献３、４および５に開示されているようにスカリファイヤーの歯に適用された湿潤液体として適用される。
【００１７】
患者の免疫感作を行うために皮膚に送達される必要があるのは、大変わずかな量のワクチンなので、スカリファイヤーは一部、皮内ワクチン送達に提案されてきた。さらに送達されるワクチンの量は、過剰な量でも満足な免疫感作を達成するので特に重要ではない。
【００１８】
ワクチンのような活性な薬剤を送達するためにスカリファイヤーを使用することに付随する主な欠点は、経皮的な薬剤の流動および生じる送達された投薬用量を測定することの難しさである。また穿刺に対して逸れ、そして抵抗する皮膚の弾性、変形性および弾力性により、小さい穿刺要素は皮膚への貫通で皮膚に均一に貫通せず、かつ／または薬剤の液体コーティングはふき取られてしまうことが多い。
【００１９】
経皮的な薬剤の送達を強化するために、小さい皮膚を穿刺する要素を採用する他の系および装置は、引用により全部、本明細書に引用する特許文献６、７、８、９、１０および１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４に開示されている。
【００２０】
開示された系および装置は、皮膚の最外層（すなわち角質層）を穿刺するために種々の形状およびサイズの穿刺要素を採用する。これらの参考文献に開示されている穿刺要素は、一般にパッドまたはシートのような薄く平らな部材から垂直に延びている。これらのデバイスの穿刺要素の中には大変小さいものもあり、幾つかはわずか約２５〜４００ミクロンの微小突起長およびわずか約５〜５０ミクロンの微小突起厚を有する。これらの小さい穿刺／切開要素はそれらを通る経皮的な薬剤の送達を強化するために、対応して小さいマイクロスリット／マイクロカットを角質層に作る。
【００２１】
さらに開示された系は典型的には薬剤を保持するためのリザーバー、およびまたデバイス自体の中空歯によるような、角質層を通ってリザーバーから薬剤を輸送する送達系も含む。そのようなデバイスの１例は、特許文献２５に開示され、これは液体の薬剤リザーバーを有する。しかしリザーバーは小さい筒状の要素を通って皮膚に液体の薬剤を押し出すために加圧化されなければならない。そのようなデバイスの欠点には、加圧化可能な液体リザーバーに加わる複雑さおよび経費、および圧で駆動する送達系の存在による複雑さがある。
【００２２】
特許文献２６（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているように、送達される活性な薬剤を物理的なリザーバーに含む代わりに、微小突起上に被覆して有することも可能である。これは別個の物理的リザーバーの必要性、およびリザーバー用に薬剤製剤または組成物を特別に開発する必要性を排除する。
【００２３】
そのような被覆された微小突起系の欠点は、コーティング厚が増すと角質層を貫通する微小突起（およびそのアレイ）の能力が下がるので、送達される活性な薬剤の最大量に限界がある点である。さらに厚いコーティングを上に配する微小突起で角質層を効果的に貫通するために、アプリケーターの打撃エネルギーは上昇しなければならず、これは打撃による耐えられない感覚を生じる。さらなる欠点は、それらがボーラス型の薬剤の送達プロファイルに限定される点である。
【００２４】
また能動輸送系は、角質層を通る薬剤の流動を強化するために採用されてきた。経皮的な薬剤の送達のための１つのそのような系は、「電気輸送」と呼ばれる。この系は電位を使用し、これが角質層を通る薬剤の輸送を援助する電流の適用を生じる。
【００２５】
さらに通常「フォノフォレシス」と呼ばれている能動輸送系は、超音波（すなわち音波）を角質層の通る薬剤の輸送の援助に使用する。具体例は、特許文献２７および２８に開示されている系である。
【００２６】
特許文献２７では、局所的および皮下の送達賦形剤としてガス充填微小球を含む能動系を開示する。微小球は薬剤をカプセル化し、そして患者に注射または他の方法で投与するために作成される。次いで超音波エネルギーが微小球を破壊して薬剤を放出するために使用される。
【００２７】
微小球に適用される超音波は、０．５ＭＨｚから１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する。しかしこの周波数の範囲は、皮膚の細胞に空洞化効果を生じるため使用するには限界があることが示され、これは典型的な微小球のサイズよりも大変大きかった。
【００２８】
特許文献２８は、さらに能動系を開示する。記載された系には、膜を通って生体分子を送達または抽出するために超音波エネルギーを利用する「微小針アレイ」を含む。記載された系の主要な欠点は、活性な薬剤を送達するこの微小針の使用である。特許文献２８はさらに、被覆した微小突起を介したワクチンまたは他の生物学的に活性な薬剤の送達を教示も示唆もしていない。
【００２９】
特許文献２９は、別の能動的な系を開示する。記載した系は同様に活性な薬剤を送達するための微小針を使用する。前記の超音波系とは異なり、特許文献２９は皮膚への微小針の貫通を強化するために、微小針を振動させるために適合した振動系を使用する。
【００３０】
当該技術分野では周知なように、微小針には多くの不利益および欠点が伴う。中でも欠点は、微小針系の複雑さ、およびリザーバー、ポンプ、バルブ、作動器等のようなさらなる部品および／または系の必要性である。
【００３１】
したがって、送達される生物学的に活性な薬剤を含む生物適合性コーティングを有する微小突起およびそのアレイを採用する振動支援型（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｓｓｉｓｔｅｄ）の薬剤送達系を提供することが望ましい。
【００３２】
さらに本発明の目的は、従来技術の薬剤の送達系に伴う前述の欠点および不利益を実質的に減らすか、または排除する振動支援型の経皮的な薬剤の送達方法および系を提供することである。
【００３３】
さらに本発明の目的は、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む生物適合性コーティングで被覆された微小突起を含む振動支援型の経皮的な薬剤の送達方法および系を提供することである。
【００３４】
さらに本発明の目的は、微小突起を介して送達するために少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤のヒドロゲルリザーバーを含む振動支援型の経皮的な薬剤の送達方法および系を提供することである。
【００３５】
さらに本発明の目的は、ＤＮＡおよび通例のワクチンの細胞の取り込みを上げる振動支援型の経皮的な薬剤の送達方法および系を提供することである。
［参考文献］
【００３６】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／５３５，２７５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４８７，７２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４５３，９２６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，１０９，６５５号明細書
【特許文献５】米国特許第３，１３６，３１４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献７】米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献９】米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献１０】再発効第２５，６３７号明細書
【特許文献１１】国際公開第９６／３７１５５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９６／３７２５６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／１７６４８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９７／０３７１８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９８／１１９３７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９８／００１９３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９７／４８４４０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９７／４８４４１号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第９７／４８４４２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９８／００１９３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第９９／６４５８０号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第９８／２８０３７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第９８／２９２９８号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第９８／２９３６５号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第９３／１７７５４号パンフレット
【特許文献２６】米国特許出願１０／０４５，８４２号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，７３３，５７２号明細書
【特許文献２８】特許公開番号２００２／００９９３５６Ａ１
【発明の開示】
【００３７】
発明の要約
上記の目的および言及する目的に従い、そして以下から明らかになるように、生物学的に活性な薬剤を個体に経皮的に送達する送達系は、角質層を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺するために適合した複数の微小突起を有する微小突起部材、生物学的に活性な薬剤の製剤、および微小突起部材と協同して高周波数の振動を生じるように適合した振動誘導デバイスを含んでなる。
【００３８】
本発明の好適な態様では、振動誘導デバイスが約１０〜４００μｍの範囲で微小突起部材の微小突起の実質的に一軸の振動を生じる。
【００３９】
あるいは振動誘導デバイスは微小突起部材の微小突起の実質的に横断する振動を生じるように適合されている。
【００４０】
本発明の別の態様では、振動誘導デバイスは微小突起部材の微小突起の実質的に環状の振動を生じるように適合されている。
【００４１】
本発明の好適な態様では、振動誘導デバイスが２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の高周波数の振動を提供する。
【００４２】
さらなる態様では、系はさらに生物学的に活性な薬剤の経皮的送達を強化するための超音波デバイスを含む。好ましくは超音波デバイスは約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する音波を提供する。
【００４３】
本発明の１つの態様では、微小突起部材が少なくとも約１０個の微小突起／ｃｍ２の微小突起密度、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００個の微小突起／ｃｍ２の範囲の微小突起密度を有する。
【００４４】
１つの態様では、微小突起部材はステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、またはポリマー性物質のような類似の生物適合性物質から構成されている。
【００４５】
別の態様では、微小突起部材はポリマーのような非伝導性物質から構成されている。あるいは微小突起部材はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）のような非伝導性物質で被覆され得る。
【００４６】
本発明の１つの態様では、生物学的に活性な薬剤はワクチン、抗原性薬剤または免疫学的に活性な薬剤を含んでなる。ワクチンにはウイルスおよびバクテリア、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチンおよび核酸に基づくワクチンを含むことができる。
【００４７】
適切な抗原性薬剤には、限定するわけではないがタンパク質、多糖結合体、オリゴ糖およびリポタンパク質の状態の抗原を含む。これらのサブユニットワクチンには、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシンス（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＰＴ  ａｃｃｉｎｃｅ）−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、グループＡの連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドをもつ糖結合体グループＡ多糖、トキシン  サブユニット担体に連結されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えＰｒｅＳ１、Ｓ、Ｐｒｅ−Ｓ２、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現した表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１に由来するＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰ  Ｌ１、四価組換えＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製バクテリア表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドとの糖結合体）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹（Ｒｕｂｅｌｌａ）ウイルス（合成ペプチド）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌Ｂ  ＯＭＰに結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に結合した糖結合体［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒病原体（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、水疱帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）（結合リポ多糖）を含む。
【００４８】
全ウイルスまたはバクテリアには、限定するわけではないがサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび水疱帯状疱疹のような弱毒化または死菌ウイルス、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、グループＡのストレプトコッカス、レジオネラ菌、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎球菌、梅毒病原体、およびコレラ菌のような弱毒化または死菌バクテリア、およびそれらの混合物を含む。
【００４９】
さらに抗原性の薬剤を含む通常利用可能なワクチンには、限定するわけではないがインフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水痘ワクチン、痘瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンがある。
【００５０】
核酸を含んでなるワクチンには、限定するわけではないがスーパーコイルプラスミドＤＮＡ；線状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳類人工染色体のような単鎖核酸および二本鎖核酸；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子を含む。核酸のサイズは、最高数千キロベースまでであることができる。加えて、本発明の特定の態様では、核酸をタンパク質様の薬剤とカップリングすることができ、または例えばホスホロチオエート部分のように１もしくは複数の化学的修飾を含むことができる。核酸のコード配列は免疫応答を望む抗原に対する配列を含んでなる。さらにＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もワクチン構築物中に包含される。コードされ得る抗原には、感染性疾患、病原体ならびにガン抗原のすべての抗原性成分を含む。このような核酸は、例えば感染性疾患、ガン、アレルギー、自己免疫および炎症疾患の分野で見いだされる。
【００５１】
ワクチン抗原と共に適切な免疫応答増強アジュバントは、リン酸アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、藻類のグルカン、ｂ−グルカン、コレラトキシンＢサブユニット、ＣＲＬ１００５、ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を有するＡＢＡブロックポリマー、ガンマイヌリン、線状（非分枝）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース、Ｇｅｒｂｕアジュバント、Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロライド（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、Ｎ−アセチルグルコアミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート、ＭＴＰ−ＰＥリポソーム、Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２Ｏ（ＭＴＰ）、Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ、Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３、Ｐｌｅｕｒａｎ、ｂ−グルカン、ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３、４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ１６３−１７１ペプチド）、およびトレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標））、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、およびインターロイキン１８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を含む。またアジュバントにはＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを含む。さらにさらにＩＬ−１８、ＩＬ−２、１Ｌ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、ガンマインターフェロンのような免疫応答性リンホカイン、およびＮＦカッパＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用することができる。
【００５２】
あるいは製剤は他の生物学的に活性な薬剤を含んでなる。適切な活性な薬剤には、限定するわけではないが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体（ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ））、バソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨ類似体、カルシトニン、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インシュリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、ａＡＮＦ、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エポプロステノール（血小板凝固インヒビター）、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランスインヒビター、ＢＮＰ、ＶＥＧＦ、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニンインヒビター、サイモシンアルファ−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニスト類似体、アルファ−１アンチトリプシン（組換え）、ＴＧＦ−ベータ、ホンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルディン、ナドロパリン、レビパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチドおよびホルミビルセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）のようなオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェノタニル、スフェノタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、およびそれらの混合物を含む。
【００５３】
本発明の１つの態様では、製剤は少なくとも微小突起上に配置された生物適合性コーティングを含んでなる。
【００５４】
固体のコーティングを形成するために微小突起部材に適用されたコーティング製剤は、生物学的適合性の担体に溶解され得るか、または担体に懸濁され得る少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を有する水性および非水性製剤を含んでなることができる。
【００５５】
本発明の１つの態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの表面活性剤を含み、これは両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる。適切な表面活性剤の例には、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、ラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含む。
【００５６】
本発明の１つの態様では、表面活性剤の濃度はコーティング溶液製剤の約０．００１〜２重量％の範囲である。
【００５７】
本発明のさらなる態様では、コーティング製剤は少なくとも１つのポリマー性物質またはポリマーを含み、これは限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを含んでなる。
【００５８】
本発明の１つの態様では、両親媒性を表すポリマーの濃度は好ましくはコーティングの約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００５９】
別の態様では、コーティング製剤は以下の群：ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびその混合物等のポリマーから選択される親水性のポリマーを含む。
【００６０】
好適な態様では、コーティング製剤中の親水性ポリマーの濃度は、コーティング製剤の約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００６１】
本発明の別の態様では、コーティング製剤は生物適合性担体を含み、これは限定するわけではないがヒトアルブミン、生物工学で作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、シュクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含んでなることができる。
【００６２】
好ましくはコーティング製剤中の生物適合性担体の濃度は、コーティング製剤の約２〜７０重量％の範囲、より好ましくは約５〜５０重量％の範囲である。
【００６３】
さらなる態様では、コーティング製剤は限定するわけではないが非還元糖、多糖、還元糖またはＤＮａｓｅインヒビターを含んでなることができる安定化剤を含む。
【００６４】
さらなる態様では、コーティング製剤は血管収縮薬を含み、これは限定するわけではないがアミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリンおよびその混合物を含んでなることができる。最も好適な血管収縮薬にはエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【００６５】
使用する場合、血管収縮薬の濃度は好ましくはコーティングの約０．１重量％〜１０重量％の範囲である。
【００６６】
本発明のさらに別の態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの「経路開通性モジュレーター（ｐａｔｈｗａｙ  ｐａｔｅｎｃｙ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」を含み、これは限定するわけではないが、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）、および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、硫酸デキストランナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような）を含んでなることができる。
【００６７】
本発明のさらなる態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの酸化防止剤を含み、これはクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレン−ジニトリロ−四酢酸）のような封鎖剤、またはアスコルビン酸、メチオニンおよびアスコルビン酸ナトリウム等のようなフリーラジカルスカベンジャーであることができる。現在好適な酸化防止剤にはＥＤＴＡおよびメチオニンを含む。
【００６８】
本発明の特定の態様では、コーティング製剤の粘度は低揮発性対イオンを加えることにより強化される。１つの態様では、薬剤が製剤のｐＨで正荷電を有し、そして粘度を強化する対イオンが２つの酸性ｐＫａを有する酸を含んでなる。適切な酸にはマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸を含む。
【００６９】
別の好適な態様は、対イオンの粘度強化混合物を対象とし、ここで薬剤は製剤のｐＨで正電荷を有し、そして対イオンの少なくとも１つは、少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸である。他の対イオンは１もしくは複数のｐＫａを持つ酸である。適切な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、炭酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を含む。
【００７０】
一般に、本発明の記載する態様では、対イオンの量が抗原性の薬剤の電荷り中和するべきである。そのような態様では、対イオンまたは対イオンの混合物は、製剤のｐＨで薬剤上に存在する電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離酸または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【００７１】
別の好適な態様では、薬剤は正電荷を有し、そして対イオンはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸の群から選択される対イオンの粘度強化混合物である。好ましくは対イオンは約２０〜２００ｃｐの範囲に粘度を達成するために製剤に加えられる。
【００７２】
好適な態様では、粘度強化対イオンは、低揮発性弱酸のような酸性の対イオンである。低揮発性弱酸の対イオンは、少なくとも１つの酸性ｐＫａ、および約５０℃よりも高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも高い沸点を与える。そのような酸の例には、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸がある。
【００７３】
別の好適な態様では、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い少なくとも１つのｐＫを与えると定義することができる。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００７４】
別の好適な態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで対イオンの少なくとも１つが強酸であり、そして対イオンの少なくとも１つが低揮発性弱酸である。
【００７５】
別の好適な態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで対イオンの少なくとも１つが強酸であり、そして対イオンの少なくとも１つが高揮発性を有する弱酸である。揮発性弱酸の対イオンは、約２よりも高い少なくとも１つのｐＫａを与え、および約５０℃よりも低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも低い沸点を与える。そのような酸の例には、酢酸、プロピオン酢酸、ペンタン酸等がある。
【００７６】
好ましくは酸性の対イオンは製剤のｐＨで抗原性の薬剤上に存在する正電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離酸または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【００７７】
本発明のさらに他の態様では、特に抗原性薬剤が負電荷を有する場合、コーティング製剤は低揮発性の塩基性対イオンをさらに含んでなる。
【００７８】
好適な態様では、コーティング製剤は低揮発性弱塩基の対イオンを含んでなる。低揮発性弱塩基は、少なくとも１つの塩基性ｐＫａ、および約５０℃よりも高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも高い沸点を与える。そのような塩基の例には、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミンおよびグルコサミンがある。
【００７９】
別の態様では低揮発性対イオンは、少なくとも１つの酸性ｐＫａおよび少なくとも２つの塩基性ｐＫａを与える塩基性の両イオンを含んでなり、ここで塩基性ｐＫａの数は酸性ｐｋＡの数よりも多い。そのような化合物の例には、ヒスチジン、リシンおよびアルギニンがある。
【００８０】
さらに別の態様では低揮発性対イオンは、約１２より高い少なくとも１つのｐＫａを与える強塩基を含んでなる。そのような塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【００８１】
他の好適な態様は、強塩基および低い揮発性を有する弱塩基を含んでなる塩基性対イオンの混合物を含んでなる。あるいは適切な対イオンは、強塩基および高い揮発性を有する弱塩基を含む。高揮発性塩基は、約１２より低い少なくとも１つのｐＫａ、および約５０℃よりも低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも低い沸点を与える。そのような塩基の例には、アンモニアおよびモルホリンがある。
【００８２】
好ましくは塩基性の対イオンは、製剤のｐＨで抗原性の薬剤上に存在する負電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離塩基または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【００８３】
好ましくはコーティング製剤は約５００センチポイズ未満、そして３センチポイズより高い粘度を有する。
【００８４】
本発明の１つの態様では、コーティング厚は微小突起の表面から測定した時、２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【００８５】
本発明の別の観点では、製剤はゲルパックに包含され得るヒドロゲルを含んでなる。
【００８６】
相応して、本発明の特定の態様ではヒドロゲル製剤は少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む。好ましくは薬剤は、限定するわけではないがウイルスおよびバクテリア、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチンおよび核酸に基づくワクチンを含む前記ワクチンの１つ、および他の前記の生物学的に活性な薬剤を含んでなる。
【００８７】
ヒドロゲル製剤は、好ましくは高分子量のポリマー網を有する水に基づくヒドロゲルを含んでなる。
【００８８】
本発明の好適な態様では、ポリマー網が限定するわけではないがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックを含んでなる。
【００８９】
ヒドロゲル製剤は好ましくは、両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であり得る１つの表面活性剤を含む。
【００９０】
本発明の１つの態様では、表面活性剤はラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、およびラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含んでなることができる。
【００９１】
別の態様に従い、ヒドロゲル製剤は両親媒性を有するポリマー性物質またはポリマー含み、これは限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを含んでなることができる。
【００９２】
本発明のさらなる態様では、ヒドロゲル製剤が少なくとも１つの経路開通性モジュレーターを含み、これは限定するわけではないが、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、硫酸デキストランナトリウムおよびＥＤＴＡのような）を含んでなることができる。
【００９３】
本発明のさらに別の態様では、ヒドロゲル製剤が少なくとも１つの血管収縮薬を含み、これは限定するわけではないがエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリン、およびそれらの混合物を含んでなることができる。
【００９４】
ゲルパック態様のさらなる観点では、生物学的に活性な薬剤はゲルパック中のヒドロゲル製剤および微小突起部材に適用される生物適合性コーティング中に含まれることができる。
【００９５】
本発明の１つの態様に従い、生物学的に活性な薬剤（ヒドロゲル製剤に含まれるか、または微小突起部材上の生物適合性コーティングに含まれるか、またはその両方）を送達する方法は、微小突起部材を好ましくは作動器を介して哺乳動物の皮膚に適用し、そして振動誘導デバイスを操作して微小突起を角質層に貫通し易くすることを含んでなる。好ましくは振動誘導デバイスは、約２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の高周波数振動を生成する。
【００９６】
特定の態様では振動誘導デバイスは微小突起部材に包含されている。あるいは振動誘導デバイスは、微小突起部材が哺乳動物の皮膚に適用された後に、微小突起部材上に配置される別個のデバイスを含んでなる。
【００９７】
本発明の方法は、振動誘導デバイスを用いて微小突起に実質的に一軸の振動、実質的に横断する、または実質的に環状の振動を生じて、角質層を通る微小突起の貫通を促進することを含んでなる。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、超音波デバイスを提供し、そして微小突起部材を適用した後に該超音波デバイスからのエネルギーを伝達して生物学的に活性な薬剤の送達を促進することを含んでなる。このましくはこれは約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲で周波数デバイスからエネルギーを伝達することを含んでなる。
発明の詳細な説明  
本発明を詳細に説明する前に、本発明はそのままの特定の例示される材料、方法および構造に限定されず、もちろん変動し得ると理解される。すなわち本明細書に記載するものに類似または均等な多くの材料および方法を本発明の実施に使用することができるが、好適な材料および方法を本明細書に記載する。
【００９９】
また本明細書で使用する用語は本発明の特定の態様を記載する目的のみのためであり、そして限定を意図するものではないと理解される。
【０１００】
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が関係する分野の当業者に通常に理解されている意味と同じ意味を有する。
【０１０１】
さらに本明細書に引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、今までもこれからも参照により全部、本明細書に編入する。
【０１０２】
最後に本明細書および添付する特許請求の範囲で使用するように、単数形“ａ”、“ａｎ“および“ｔｈｅ”は、内容が明らかにそれ以外を示す場合を除き、複数形を含む。すなわち例えば「活性な薬剤」は、２以上のそのような薬剤を含み、「微小突起」は２以上のそのような微小突起等を含む。
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は局所もしくは全身治療のために、薬剤の皮膚への、かつ／または皮膚を介した送達を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用する用語「経皮的流動（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｌｕｘ）」は、経皮的送達の速度を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「同時送達（ｃｏ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）」は、補助的な薬剤（１もしくは複数）が、薬剤の送達前に、薬剤の経皮的流動前および最中に、薬剤の経皮的流動中に、薬剤の経皮的流動中および後に、かつ／または薬剤の経皮的流動後に経皮的に投与されることを意味する。さらに２以上の免疫学的に活性な薬剤を、コーティングおよび／またはヒドロゲル製剤に配合してもよく、生物学的に活性な物質の同時送達をもたらす。
【０１０５】
本明細書で使用する用語「生物学的に活性な薬剤」は、治療に有効な量で投与する時、薬理学的に効果的な活性な薬剤また薬剤を含有する物質または混合物の組成物を指す。そのような活性な薬剤の例には限定するわけではないが低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖を含む。
【０１０６】
「生物学的に活性な薬剤」のさらなる例には、限定するわけではないが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体（ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ））、バソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨ類似体、カルシトニン、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インシュリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、ａＡＮＦ、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エポプロステノール（血小板凝固インヒビター）、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（尿性卵胞性刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランスインヒビター、ＢＮＰ、ＶＥＧＦ、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニンインヒビター、サイモシンアルファ−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニスト類似体、アルファ−１アンチトリプシン（組換え）、ＴＧＦ−ベータ、ホンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルディン、ナドロパリン、レビパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチドおよびホルミビルセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）のようなオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェノタニル、スフェノタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、およびそれらの混合物を含む。
【０１０７】
本明細書で使用する用語「生物学的に活性な薬剤」は、「ワクチン」または抗原のような他の免疫学的に活性な薬剤を含む物質または混合物の組成物を指し、これは免疫学的に有効な量で投与された時、有益な免疫応答を誘起することができる。そのような薬剤の例には、限定するわけではないがウイルスおよびバクテリア、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチンおよび核酸に基づくワクチンを含む。
【０１０８】
本発明に使用することができる適切な抗原性薬剤には、限定するわけではないがタンパク質、多糖結合体、オリゴ糖、リポタンパク質の状態の抗原を含む。これらのサブユニットワクチンには、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシンス−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、グループＡの連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドをもつ糖結合体グループＡ多糖、トキシン  サブユニット担体に連結されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現した表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１に由来するＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰ  Ｌ１、四価組換えＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製バクテリア表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドとの糖結合体）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹（Ｒｕｂｅｌｌａ）ウイルス（合成ペプチド）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌Ｂ  ＯＭＰに結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に結合した糖結合体［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に結合した糖結合体［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒病原体（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、水疱帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）（結合リポ多糖）を含む。
【０１０９】
全ウイルスまたはバクテリアには、限定するわけではないがサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび水疱帯状疱疹ウイルスのような弱毒化または死菌ウイルス、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、グループＡの連鎖球菌、レジオネラ菌、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎球菌、梅毒病原体およびコレラ菌のような弱毒化または死菌バクテリア、ならびにその混合物を含む。
【０１１０】
また抗原性の薬剤を含有する市販されている多数のワクチンも本発明に用途を有し、それらには限定するわけではないがインフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふく風邪ワクチン、水痘ワクチン、痘瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンを含む。
【０１１１】
本発明の方法に従い送達できる核酸を含んでなるワクチンには、限定するわけではないが例えばスーパーコイルプラスミドＤＮＡ；線状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳類人工染色体のような一本鎖および二本鎖核酸；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子を含む。核酸のサイズは、最高数千キロベースまでであることができる。加えて、本発明の特定の態様では、核酸をタンパク質様の薬剤とカップリングすることができ、または例えばホスホロチオエート部分のように１もしくは複数の化学的修飾を含むことができる。核酸のコード配列は免疫応答を望む抗原に対する配列を含んでなる。さらにＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もワクチン構築物中に包含される。コードされ得る抗原には、感染性疾患、病原体ならびにガン抗原のすべての抗原性成分を含む。このような核酸は、例えば感染性疾患、ガン、アレルギー、自己免疫および炎症疾患の分野で見いだされる。
【０１１２】
ワクチン抗原と共に含んでなることができる適切な免疫応答増強アジュバントには、リン酸アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、藻類のグルカン、ｂ−グルカン、コレラトキシンＢサブユニット、ＣＲＬ１００５、ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を有するＡＢＡブロックポリマー、ガンマイヌリン、線状（非分枝）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース、Ｇｅｒｂｕアジュバント、Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロライド（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、Ｎ−アセチルグルコアミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート、ＭＴＰ−ＰＥリポソーム、Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２Ｏ（ＭＴＰ）、Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ、Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３、Ｐｌｅｕｒａｎ、ｂ−グルカン、ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３、４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ１６３−１７１ペプチド）、トレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標））、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、インターロイキン１８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を含む。またアジュバントは、例えばＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドのようなＤＮＡオリゴヌクレオチドを含む。さらにＩＬ−１８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、ガンマインターフェロンのような免疫調節リンホカインおよびＮＦカッパＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードするような核酸配列を使用することができる。
【０１１３】
記載する生物学的に活性な薬剤は、遊離塩基、酸、荷電した、もしくは非荷電の分子、分子複合体または製薬学的に許容され得る塩の成分のような種々の形態であることができる。さらに身体のｐＨ、酵素等により容易に加水分解される活性な薬剤の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミド等のような）を使用することができる。
【０１１４】
１より多くの生物学的に活性な薬剤を、本発明の薬剤源、リザーバーおよび／またはコーティングに包含することができ、そして用語「活性な薬剤」の使用は２以上のそのような活性な薬剤または薬剤の使用を排除しないと理解すべきである。
【０１１５】
本明細書で使用する「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な率」とは、生物学的に活性な薬剤が、免疫学的に活性な薬剤であることを意味し、そして所望の免疫学的な、しばしば有益な結果を刺激または開始するために必要な免疫学的に活性な薬剤の量または率を指す。本発明のヒドロゲル製剤およびコーティング中に使用する免疫学的に活性な薬剤の量は、所望する免疫学的結果を達成するために必要な活性な薬剤の量を送達するために必要な量である。実際には、これは送達される特定の免疫学的に活性な薬剤、送達部位ならびに皮膚組織へ活性な薬剤を送達するための溶解および放出動力学に依存して広く変動するだろう。
【０１１６】
本明細書で使用する用語「微小突起」は、生きている動物、特に哺乳動物、そしてさらに具体的にはヒトの皮膚の角質層を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺または切開するために適合された穿刺要素を指す。
【０１１７】
本発明の１つの態様では、穿刺要素は１０００ミクロン未満の突起長を有する。さらなる態様では、穿刺要素は５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起長を有する。微小突起は典型的には約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有する。微小突起は針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組み合わせのような種々の形状に形成することができる。
【０１１８】
本明細書で使用する用語「微小突起部材」は、一般に角質層を穿刺するためにアレイに配列された複数の微小突起を含んでなる微小突起アレイを意味する。微小突起部材は、薄いシートから複数の微小突起をエッチングまたは穴空けし、そしてシートの平面から微小突起をホールディングまたは曲げて、図２に示すような形状を形成することにより形成することができる。また微小突起部材は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されているような各片（１もしくは複数）の縁に沿って微小突起を有する１もしくは複数の片を形成することによるように、他の既知の様式で形成することもできる。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「周波数支援型」とは、一般に治療薬（荷電した、非荷電の、またはその混合物）、特にワクチンの体表（皮膚、粘膜または爪のような）を介した送達を指し、ここで送達は微小突起部材および／またはその微小突起アレイに振動を生じる高周波数の適用により、少なくとも一部は誘導または補助される。
【０１２０】
上に示したように、本発明は一般に（ｉ）角質層を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺するために適合した複数の微小突起（またはそのアレイ）を有する微小突起部材（または系）、および（ｉｉ）生物学的に活性な薬剤の経皮的送達のための振動誘導デバイスを含んでなる。
【０１２１】
１つの態様では、微小突起はワクチンのような少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を上に含むコーティングを有する。皮膚の角質層を穿刺すると、薬剤を含有するコーティングが体液（細胞内流体および間質流体のような細胞外流体）により溶解され、そして全身的治療のために皮膚に放出される（すなわちボーラス送達）。本明細書で詳細に検討するように、微小突起部材を適用した後、微小突起部材はとりわけ薬剤の流動を強化するために振動誘導デバイスを介した高周波にかけられる。
【０１２２】
ここで図１を参照にして、本発明に従い使用することができる例示的な振動誘導デバイスの概略的説明を示す。図１Ａで具体的に説明するように、振動誘導デバイス１０は一般に裏材１２、薄いフィルムのコンデンサー系（および付随する回路）のようなエネルギー源１４、およびセラミック製の圧電性振動子のような薄いフィルムの振動子１６を含む。好ましくは裏材１２は患者の皮膚に振動デバイス１０を接着し易くするための皮膚接着リングまたはタブ（示さず）を含む。
【０１２３】
好適な態様では、振動誘導デバイス１０、２０は、２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の高周波数振動を提供する。
【０１２４】
好ましくは振動誘導デバイス１０、２０は、実質的に一軸の振動を微小突起の長軸方向に、約１０〜４００μｍの範囲の結合している微小突起部材（例えば３０）に生じる。
【０１２５】
別の態様では、振動誘導デバイス１０、２０は、結合している微小突起部材（例えば３０）の実質的に横断する振動を生じる。そのような横断する振動は、微小突起の切断作用を促進することができる。
【０１２６】
別の代替的態様では、振動誘導デバイス１０、２０は、結合している微小突起部材（例えば３０）の実質的に環状の振動を生じる。そのような環状の振動は、微小突起の切断作用を促進することができる。
【０１２７】
代替的態様では、系はさらに生物学的に活性な薬剤の送達を促進するために超音波デバイスを含んでなる。好ましくは超音波デバイスは、約２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数を有する音波を生じる。
【０１２８】
当業者には明白であるように、微小突起部材（例えば３０）に高周波数の振動を誘導するために、種々の振動誘導デバイスを本発明の範囲内で使用することができる。
【０１２９】
本発明に従い、振動誘導デバイス１０、２０は薬剤の流動を強化するために種々の微小突起部材および系を使用することができる。ここで図２を参照にして、本発明で使用するための微小突起部材３０の１態様を示す。ここで図２で説明するように、微小突起部材３０は複数の微小突起３４を有する微小突起アレイ３２を含む。微小突起３４は好ましくは記載する態様では開口３８を含むシート３６から実質的に９０゜の角度で延びる。
【０１３０】
本発明に従い、シート３６はシート３６用の裏材４０を含む送達パッチに包含されてもよく、そしてさらに皮膚にパッチを付けるための接着剤１６を含んでもよい（図４を参照にされたい）。この態様では、微小突起３４は薄い金属シート３６から複数の微小突起３４をエッチングまたは穴空けし、そしてシート３６の平面から微小突起３４を曲げることにより形成することができる。
【０１３１】
本発明の１つの態様では、微小突起部材３０は少なくとも約１０個の微小突起／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００個の微小突起／ｃｍ２の範囲の微小突起密度を有する。好ましくは薬剤が通る単位面積あたりの開口数は、少なくとも約１０個の開口／ｃｍ２、そして約２０００個の開口／ｃｍ２未満である。
【０１３２】
示したように、微小突起３４は好ましくは１０００ミクロン未満の突起長を有する。１つの態様では、微小突起３４は５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起長を有する。また微小突起３４は、約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有することが好ましい。
【０１３３】
微小突起部材３０は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、またはポリマー性物質のような類似の生物適合性物質から製造することができる。好ましくは微小突起部材３０はチタンで製造されている。
【０１３４】
本発明に従い、微小突起部材３０はポリマーのような非伝導性物質から構成されている。あるいは微小突起部材はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）のような非伝導性物質で被覆され得る。
【０１３５】
本発明で使用することができる微小突起部材は、限定するわけではないが引用により全部本明細書に編入する米国特許第６，０８３，１９６号、同第６，０５０，９８８号および同第６，０９１，９７５号明細書に開示されている部材を含む。
【０１３６】
本発明で使用することができる他の微小突起部材は、引用により全部本明細書に編入する米国特許第５，８７９，３２６号明細書に開示されているようなシリコンチップエッチング技術を使用してシリコンをエッチングすることにより、またはエッチングしたマイクロ−モールドを使用してプラスチックを成形することにより形成される部材を含む。
【０１３７】
本発明に従い、送達される生物学的に活性な薬剤は、ゲルパックリザーバー（以下に詳細に検討する）に配置されたヒドロゲル製剤に含まれるか、微小突起部材３０上に配置された生物適合性コーティング中に含まれるか、またはヒドロゲル製剤および生物適合性コーティングの両方に含まれることができる。
【０１３８】
ここで図３を参照にして、生物適合性コーティング３５を含む微小突起３４を有する微小突起部材３０を示す。本発明に従い、コーティング３５は一部または完全に各微小突起３４を被覆することができる。例えばコーティング３５は微小突起３４上の乾燥パターンコーティングであることができる。またコーティング３５は、微小突起３４が形成される前または後に適用することができる。
【０１３９】
本発明に従い、コーティング３５は種々の既知の方法により微小突起３４に適用することができる。好ましくはコーティングは皮膚を穿刺する微小突起部材３０または微小突起３４の一部分にのみ適用される（例えばチップ３９）。
【０１４０】
１つのそのようなコーティング法は、浸漬コーティングを含んでなる。浸漬コーティングは、微小突起３４をコーティング溶液に部分的に、または全部浸すことにより微小突起を被覆する手段として説明することができる。部分的な浸漬技術の使用により、コーティング３５を微小突起３４のチップ３９にのみ限定することが可能である。
【０１４１】
さらなるコーティング法は、同様にコーティング３５を微小突起３４のチップ３９に限定する回転コーティングメカニズムを採用する回転コーティングを含んでなる。回転コーティング法は、米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（公開番号２００２／０１３２０５４）に開示されている（これは引用により全部、本明細書に編入する）。
【０１４２】
記載した出願で詳細に検討されているように、開示された回転コーティング法は皮膚を穿刺する間に微小突起３４から容易に動かされない滑らかなコーティングを提供する。この微小突起チップコーティングの滑らかな横断面を図３Ａでさらに具体的に説明する。
【０１４３】
本発明に従い、微小突起３４はさらに開口部（示さず）、溝（示さず）、表面の不規則性（ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）（示さず）または類似の修飾のような、コーティング３５の容量を受ける、かつ／または強化するために適合した手段を含むことができ、ここでこの手段はより多くの量のコーティングが沈積できる上昇した表面積を提供する。
【０１４４】
本発明の方法の範囲内で使用することができる別のコーティング法は、噴霧コーティングを含んでなる。本発明に従い、噴霧コーティングはコーティング組成物のエーロゾル懸濁液の形成を包含することができる。１つの態様では、約１０〜２００ピコリットルの液滴サイズを有するエーロゾル懸濁液が微小突起１０上に噴霧され、次いで乾燥される。
【０１４５】
パターンコーティングも微小突起３４を被覆するために使用することができる。パターンコーティングは、微小突起表面に沈積する液体を配置するための分配システムを使用して適用することができる。沈積する液体の量は、好ましくは０．１から２０ナノリットル／微小突起の範囲である。適切な正確な計量液体分配器の例は、米国特許第５，９１６，５２４号、同第５，７４３，９６０号、同第５，７４１，５５４号および同第５，７３８，７２８号明細書に開示され、これらは引用により全部、本明細書に編入する。
【０１４６】
また微小突起コーティング製剤または溶液は、既知のソレノイドバルブディスペンサー、任意の流体移動手段および一般には電場の使用により制御される配置手段を使用したインクジェット技術を使用して適用することもできる。印刷工業からの他の液体分配技術、または当該技術分野で知られている類似の液体分配技術を、本発明のパターンコーティングを適用するために使用することができる。
【０１４７】
示したように、本発明の１つの態様に従い、固体コーティングを形成するために微小突起部材３０に適用するコーティング製剤は、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を有する水性および非水性の製剤を含んでなることができる。本発明に従い、生物学的に活性な薬剤は生物適合性担体に溶解されるか、または担体に懸濁され得る。
【０１４８】
本発明に従い、コーティング製剤は好ましくは少なくとも１つの湿潤剤を含む。当該技術分野で周知であるように、湿潤剤は一般には両親媒性分子として記載される。湿潤剤を含有する溶液が疎水性物質に適用される時、分子の疎水性基は疎水性物質に結合し、一方、分子の親水性表面は水と接触している。その結果、物質の疎水性面は浸潤剤の疎水性基では被覆されず、溶媒による湿潤化ができるようにする。湿潤剤は表面活性剤ならびに両親媒性を表すポリマーを含む。
【０１４９】
本発明の１態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの表面活性剤を含む。本発明に従い、表面活性剤（１もしくは複数）は、両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる。表面活性剤の例にはラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、ラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含む。最も好適な表面活性剤には、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０およびＳＤＳを含む。
【０１５０】
好ましくは表面活性剤の濃度は、コーティング溶液製剤の約０．００１〜２重量％の範囲である。
【０１５１】
本発明のさらなる態様では、コーティング製剤は両親媒性を有する少なくとも１つのポリマー性材料またはポリマーを含む。記載したポリマーの例には、限定するわけではないがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体ならびにプルロニックを含む。
【０１５２】
本発明の１つの態様では、両親媒性を表すポリマーの濃度は、好ましくはコーティング製剤の約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。さらに一層好ましくは、湿潤剤の濃度は、コーティング製剤の約０．１〜５重量％の範囲である。
【０１５３】
当業者には明白であるように、記載した湿潤剤は別個に、または組み合わせて使用することができる。
【０１５４】
本発明に従い、コーティング製剤はさらに親水性ポリマーを含むことができる。好ましくは親水性ポリマーは以下の群から選択される：ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびその混合物等のポリマー。当該技術分野では周知であるように、記載したポリマーは粘度を上昇させる。
【０１５５】
コーティング製剤中の親水性ポリマーの濃度は、好ましくはコーティング製剤の約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。さらに一層好ましくは、湿潤剤の濃度は、コーティング製剤の約０．１〜５重量％の範囲である。
【０１５６】
本発明に従い、コーティング製剤は同時係属中の米国特許出願第１０／１２７，１０８号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているような生物適合性担体をさらに含むことができる。生物適合性担体の例には、ヒトアルブミン、生物工学で作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、シュクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含む。
【０１５７】
好ましくはコーティング製剤中の生物適合性担体の濃度は、コーティング製剤の約２〜７０重量％の範囲、より好ましくは約５〜５０重量％の範囲である。さらに一層好ましくは、湿潤剤の濃度は、コーティング製剤の約１０〜４０重量％の範囲である。
【０１５８】
本発明のコーティングは、同時係属中の米国特許出願第１０／６７４，６２６号および同第６０／５１４，４３３号明細書（これらは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているような血管収縮薬をさらに含むことができる。記載する同時係属出願に説明されているように、血管収縮薬は微小突起部材の適用中、および後の出血を制御するために使用される。好適な血管収縮薬には限定するわけではないが、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を含む。最も好適な血管収縮薬にはエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、およびキシロメタゾリンを含む。
【０１５９】
使用する場合には、血管収縮薬の濃度は、好ましくはコーティングの約０．１重量％〜１０重量％の範囲である。
【０１６０】
本発明のさらに別の態様では、コーティング製剤が同時係属中の米国特許出願第０９／９５０，４３６号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているような少なくとも１つの「経路開通性モジュレーター」を含む。同時係属出願に説明されているように、経路開通性モジュレーターは皮膚の自然な治癒プロセスを防止、または減少させ、これにより微小突起部材アレイにより角質層に形成された経路またはマイクロスリットの閉鎖を防止する。経路開通性モジュレーターの例には限定するわけではないが、浸透性剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）を含む。
【０１６１】
同時係属出願に定義するような用語「経路開通性モジュレーター」には抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばエン酸ナトリウム）、硫酸デキストランナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような）をさらに含む。
【０１６２】
本発明の特定の態様では、生物学的に活性な薬剤を含有するコーティング製剤の粘性および安定性が、低揮発性対イオンを加えることにより強化される。１つの態様では、薬剤は製剤のｐＨで正荷電を有し、そして粘度強化対イオンは少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸を含んでなる。適切な酸にはマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸を含む。
【０１６３】
別の好適な態様は、対イオンの粘度強化混合物を対象とし、ここで薬剤は製剤のｐＨで正電荷を有し、そして対イオンの少なくとも１つは、少なくとも２つの酸性ｐＫａを有する酸である。他の対イオンは１もしくは複数のｐＫａを持つ酸である。適切な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、炭酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を含む。
【０１６４】
一般に、本発明の記載する態様では、対イオンの量が抗原性の薬剤の電荷を中和するべきである。そのような態様では、対イオンまたは対イオンの混合物は、製剤のｐＨで薬剤上に存在する電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離酸または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【０１６５】
１つの好適な態様では、薬剤は正電荷を有し、そして対イオンはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸の群から選択される対イオンの粘度強化混合物である。好ましくは対イオンは約２０〜２００ｃｐの範囲の粘度を達成するために製剤に加えられる。
【０１６６】
好適な態様では、粘度強化対イオンは、低揮発性弱酸のような酸性の対イオンである。低揮発性弱酸の対イオンは、少なくとも１つの酸性ｐＫａ、および約５０℃よりも高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも高い沸点を与える。そのような酸の例には、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸がある。
【０１６７】
別の好適な態様では、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い少なくとも１つのｐＫをを与えると定義することができる。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【０１６８】
別の好適な態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで対イオンの少なくとも１つが強酸であり、そして対イオンの少なくとも１つが低揮発性弱酸である。
【０１６９】
別の好適な態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで対イオンの少なくとも１つが強酸であり、そして対イオンの少なくとも１つが高揮発性を有する弱酸である。揮発性弱酸の対イオンは、約２よりも高い少なくとも１つのｐＫａ、および約５０℃よりも低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも低い沸点を与える。そのような酸の例には、酢酸、プロピオン酢酸、ペンタン酸等がある。
【０１７０】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬剤上に存在する正電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離酸または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【０１７１】
本発明のさらに他の態様では、特に抗原性薬剤が負電荷を有する場合、コーティング製剤は低揮発性の塩基性対イオンを含んでなる。
【０１７２】
好適な態様では、コーティング製剤は低揮発性弱塩基の対イオンを含んでなる。低揮発性弱塩基は、少なくとも１つの塩基性ｐＫａ、および約５０℃よりも高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも高い沸点を与える。そのような塩基の例には、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミンおよびグルコサミンがある。
【０１７３】
別の態様では低揮発性対イオンは、少なくとも１つの酸性ｐＫａおよび少なくとも２つの塩基性ｐＫａを与える塩基性の両イオンを含んでなり、ここで塩基性ｐＫａの数は酸性ｐｋＡの数よりも多い。そのような化合物の例には、ヒスチジン、リシンおよびアルギニンがある。
【０１７４】
さらに別の態様では低揮発性対イオンは、約１２より高い少なくとも１つのｐＫａを与える強塩基を含んでなる。そのような塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【０１７５】
他の好適な態様は、強塩基および低い揮発性を有する弱塩基を含んでなる塩基性対イオンの混合物を含んでなる。あるいは適切な対イオンは、強塩基および高い揮発性を有する弱塩基を含む。高揮発性塩基は、約１２より低い少なくとも１つの塩基性ｐＫａ、および約５０℃よりも低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃よりも低い沸点を与える。そのような塩基の例には、アンモニアおよびモルホリンがある。
【０１７６】
好ましくは塩基性の対イオンは、製剤のｐＨで抗原性の薬剤上に存在する負電荷を中和するために必要な量で存在する。過剰な対イオン（遊離塩基または塩として）は、ｐＨを調整し、そして十分な緩衝能を提供するために製剤に加えることができる。
【０１７７】
低揮発性の対イオンの使用に関するさらなる検討は、引用により全部、本明細書に編入する２００３年６月３０日に出願された米国特許出願第６０／４８４，０２０号明細書、および２００３年６月３０日に出願された６０／４８４，０２０号明細書に見いだすことができる。
【０１７８】
本発明に従い、コーティング製剤はエタノール、クロロホルム、エーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の非水性溶媒、色素、顔料、不活性充填剤、浸透強化剤、賦形剤および当該技術分野で知られている製薬学的生成物または経皮的デバイスに通例の他の成分も含むことができる。
【０１７９】
他の既知の製剤補助物質も、それらがコーティング製剤に必要な溶解性および粘性、および乾燥したコーティングの物理的完全性に悪影響を及ぼさない限り、コーティング製剤に加えることができる。
【０１８０】
好ましくはコーティング製剤は、各微小突起１０を効果的に被覆するために、約５００センチポイズ未満そして３センチポイズより大きな粘度を有する。より好ましくは、コーティング製剤は約３〜２００センチポイズの範囲の粘度を有する。
【０１８１】
本発明に従い、所望するコーティング厚はシートの単位面積あたりの微小突起の密度、およびコーティング組成物の粘度および濃度、ならびに選択するコーティング法に依存する。好ましくはコーティング厚は５０ミクロン未満である。  
【０１８２】
１つの態様では、コーティング厚は微小突起表面から測定した時、２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。さらに一層好ましくは、コーティング厚は約１から１０ミクロンの範囲である。
【０１８３】
すべての場合で、コーティングが適用された後、コーティング製剤は種々の手段により微小突起１０上で乾燥される。本発明の好適な態様では、被覆された部材５は周囲の室温条件で乾燥される。しかし種々の温度および湿度レベルを使用して、コーティング製剤を微小突起上で乾燥させることができる。加えて、被覆した部材５は加熱され、凍結乾燥され（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、凍結乾燥され（ｆｒｅｅｚ  ｄｒｉｅｄ）、あるいは類似の技術を使用してコーティングから水を除去することができる。
【０１８４】
ここで図５および６を参照にして、貯蔵および適用について（本発明の１つの態様に従い）、微小突起部材３０は好ましくは、同時係属中の米国特許出願第０９／９７６，７６２号明細書（公開番号２００２／００９１３５７、これは引用により全部、本明細書に編入する）に詳細に記載されているように、接着タブ３１により保持リング５０中に掛けられている。
【０１８５】
微小突起部材３０を保持リング５０に配置した後、微小突起部材３０は患者の皮膚に適用される。好ましくは微小突起部材３０は、同時係属中の米国特許出願第０９／９７６，７９８号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているような打撃アプリケーターを使用して皮膚に適用される。
【０１８６】
ここで図７および８を参照にして、本発明の範囲内で使用することができるさらなる微小突起（または送達）系を示す。図７および８で具体的に説明するように、系６０にはゲルパック６２、および図２に示す微小突起部材３０のような微小突起部材を有する微小突起アッセンブリー７０を含む。
【０１８７】
本発明に従い、ゲルパック６２は予め定めた量のヒドロゲル製剤６８を中に受けるように適合された、中心に配置されたリザーバーまたは開口６６を有するハウジングまたはリング６４を含む。図７で具体的に説明するように、リング６４はさらにリング６４の外側平面に配置された裏材６５を含む。好ましくは裏材６５はヒドロゲル製剤に不透過性である。
【０１８８】
好適な態様では、ゲルパック６０はさらに通例の接着剤を介してゲルパックリング６４の外面に接着された剥がせる剥離ライナー６９を含む。以下で詳細に説明するように、剥離ライナー６９はゲルパック６０を適用する（または噛み合わせる）微小突起アッセンブリー７０に適用する前に取り出される。
【０１８９】
ここで図８を参照にして、微小突起アッセンブリー７０は裏材膜リング７２および同様の微小突起アレイ３２を含む。微小突起アッセンブリーはさらに皮膚接着リング７４を含む。
【０１９０】
さらに具体的に説明したゲルパック６０および微小突起アッセンブリー７０、ならびに本発明の範囲内で使用することができるそれらのさらなる態様の詳細は、同時係属出願第６０／５１４，３８７号明細書に説明されている（これは引用により全部、本明細書に編入する）。
【０１９１】
上に示したように、本発明の少なくとも１つの態様では、ヒドロゲル製剤はワクチンのような少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む。本発明の別の態様では、ヒドロゲル製剤には生物学的に活性な薬剤が無く、すなわち単なる水和メカニズムである。
【０１９２】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤に生物学的に活性な薬剤が無い場合、活性な薬剤は上記のように微小突起アレイ３２上に被覆されるか、または同時係属出願第６０／５１４，３８７号明細書に記載されているように微小突起アレイ３２の皮膚側上、またはアレイ３２の頂面上の固体フィルムに国際公開第９８／２８０３７号パンフレット（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているように含まれるか、いずれかである。
【０１９３】
同時係属出願で検討しているように、固体フィルムは典型的には生物学的に活性な薬剤、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックのようなポリマー性物質、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような可塑剤、Ｔｗｅｅｎ２０もしくはＴｗｅｅｎ８０のような表面活性剤、および水、イソプロパノールまたはエタノールのような揮発性溶媒からなる液体配合物を注型することにより作られる。注型、続いて溶媒を蒸発させた後、固体フィルムが生成される。
【０１９４】
本発明のヒドロゲル製剤は、水に基づくヒドロゲルであることが好ましい。ヒドロゲルはそれらの高い水分含量および生物適合性から好適な製剤である。
【０１９５】
当該技術分野では周知であるように、ヒドロゲルは水に膨潤する高分子量のポリマー網である。適切なポリマー網の例には限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックを含む。最も好適なポリマー性物質はセルロース誘導体である。これらのポリマーは、異なる平均分子量を有し、したがって異なる流動学的特性を表す種々の等級で得ることができる。
【０１９６】
好ましくはポリマー性物質の濃度はヒドロゲル製剤の約０．５〜４０重量％の範囲である。
【０１９７】
本発明のヒドロゲル製剤は、製剤が十分な湿潤特性を表すことを確実にするために十分な表面活性を有することが好ましく、これは製剤と微小突起アレイ３２と皮膚、および場合により固体フィルムとの間の最適な接触を確立するために重要である。
【０１９８】
本発明に従い、十分な湿潤特性は、ヒドロゲル製剤に湿潤剤を包含させることにより達成される。場合により湿潤剤は固体フィルムにも包含させることができる。
【０１９９】
好ましくは湿潤剤には少なくとも１つの表面活性剤を含む。本発明に従い、表面活性剤（１もしくは複数）は、両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であり得る。表面活性剤の例にははラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのような他のソルビタン誘導体、およびラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含む。最も好適な表面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０およびＳＤＳを含む。
【０２００】
好ましくは湿潤剤は両親媒性を有するポリマー性物質またはポリマーも含む。記載したポリマーの例には限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを含む。
【０２０１】
好ましくは表面活性剤の濃度は、ヒドロゲル製剤の約０．００１〜２重量％の範囲である。両親媒性を表すポリマーの濃度は、好ましくはヒドロゲル製剤の約０．５〜４０重量％の範囲である。
【０２０２】
当業者には明白であるように、記載の湿潤剤は別個に、または組み合わせて使用することができる。
【０２０３】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤は同時係属中の米国特許出願第０９／９５０，４３６号明細書に開示されているようなに少なくとも１つの経路開通性モジュレーターを同様に含むことができる。上に示したように経路開通性モジュレーターは限定するわけではないが、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）、および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、硫酸デキストランナトリウムおよびＥＤＴＡのような）を含んでなることができる。
【０２０４】
ヒドロゲル製剤はさらに少なくとも１つの血管収縮薬を含むことができる。適切な血管収縮薬には限定するわけではないがエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリン、およびそれらの混合物を含む。
【０２０５】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤はエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の非水性溶媒、色素、顔料、不活性充填剤、浸透強化剤、賦形剤および当該技術分野で知られている製薬学的生成物または経皮的デバイスに通例の他の成分も含むことができる。
【０２０６】
本発明のヒドロゲル製剤は十分な粘性を現すので、製剤はゲルパック６０に含まれることができ、適用工程中にその完全性を維持し、そして十分に流動性であるので、微小突起アッセンブリーの開口を通り、そして皮膚の経路に流れることができる。
【０２０７】
ニュートン特性を現すヒドロゲル製剤には、ヒドロゲル製剤の粘度は２５℃で測定した時に好ましくは約２〜３０ポイズ（Ｐ）の範囲である。剪断減粘性ヒドロゲル製剤については、２５℃で測定した粘度は好ましくはそれぞれ６６７／ｓおよび２６６７／ｓの剪断速度で１．５〜３０Ｐの範囲でまたは０．５および１０Ｐある。膨張性の製剤については、２５℃で測定した粘度は好ましくは６６７／ｓの剪断速度で約１．５−３０Ｐの範囲である。
【０２０８】
示したように、本発明の少なくとも１つの態様では、ヒドロゲル製剤は少なくとも１つのワクチンを含む。好ましくはワクチンは前記ワクチンの１つを含んでなる。
【０２０９】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤が前記のワクチンの１つを含む場合、ワクチンは飽和以上で、または飽和未満の濃度で存在することができる。微小突起系に使用されるワクチンの量は、所望する結果を達成するために治療に有効な量のワクチンを送達するために必要な量である。実際にはこれは、特定のワクチン、送達部位、状態の重篤度、および所望する治療効果に依存して広く変動するだろう。すなわち方法に含めるワクチンの治療に有効な量について、特定範囲を定めることは現実的ではない。
【０２１０】
本発明の１つの態様では、ワクチンの濃度はヒドロゲル製剤の少なくとも約１〜４０重量％の範囲である。
【０２１１】
本発明の１つの態様に従い、貯蔵および応用に関して、微小突起アッセンブリーは図５および６に示すように同様に保持器５０にかけられていることが好ましい。微小突起アッセンブリー７０が保持器５０に配置された後、微小突起アッセンブリー７０は患者の皮膚に適用される。好ましくは微小突起アッセンブリー７０は、同時係属中の米国特許出願第０９／９７６，７９８号明細書に開示されているような打撃アプリケーターを使用して同様に患者の皮膚に適用される。
【０２１２】
微小突起アッセンブリー７０を適用した後、剥離ライナー６９がゲルパックから取り外される。次いでゲルパック６０は微小突起アッセンブリー７０に置かれ、これによりヒドロゲル製剤６８がゲルパック６０から微小突起アレイ３２中の開口３８を通って放出され、微小突起３４により形成された角質層のマイクロスリットを通り、微小突起３４の外面を下り、そして角質層を通して局所または全身の治療を行う。
【０２１３】
ここで図９を参照にして、本発明の範囲内で使用することができる微小突起系８０の別の態様を示す。図９で具体的に説明するように、系は上に記載し、そして図７および８に示す微小突起部材７０およびゲルパック８０を含んでなる一体型のユニットを含んでなる。
【０２１４】
本発明の１つの態様に従い、生物学的に活性な薬剤（ヒドロゲル製剤に含まれるか、微小突起部材上の生物適合性コーティング中に含まれるか、または両方）の送達法は、被覆された微小突起部材（例えば７０）を、作動器を介して最初に患者の皮膚に適用する工程を含んでなり、ここで微小突起３４が角質層を穿刺する。次いで振動誘導デバイス１０が、適用した微小突起部材上に配置され、そして２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の周波数が適用される。
【０２１５】
微小突起部材が振動誘導デバイス２０に包含される代替的な態様では、振動誘導デバイス２０は送達部位に近い患者の皮膚上に配置され、これにより微小突起が角質層を穿刺し、そして２００Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲の周波数が適用される。
【０２１６】
好ましくは微小突起３４は約１０〜４００μｍの範囲で振動し、より好ましくは。
【０２１７】
本発明の１つの態様では、微小突起部材は図３に説明するように、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む、上に配置された生物学的コーティングを有する微小突起アレイ３４を含む。
【０２１８】
さらなる態様では、微小突起部材は図９で具体的に説明するように、微小突起アレイ／ゲルパックアッセンブリー８０を含んでなり、ここでゲルパック６０は、薬剤を含有するヒドロゲル製剤を含む。
【０２１９】
代替的態様では生物学的に活性な薬剤は、ゲルパック６０中のヒドロゲル製剤に含まれ、および微小突起部材に適用される生物適合性コーティング中に含まれる。
【０２２０】
前述の記載から、当業者は本発明がとりわけ生物学的に活性な薬剤を患者の角質層へ、そしてそこを通した経皮的流動を強化する効果的および効率的手段を提供することを容易に確認できる。
【０２２１】
本発明の精神および範囲から逸脱せずに、当業者は本発明を種々の用途および条件に適合させるための様々な変化および修飾を行うことができる。このように、これらの変化および修飾は添付する特許請求の範囲の均等物の完全な範囲内に、正しく、公平にあり、そしてそれを意図している。
【０２２２】
さらなる特徴および利点は、添付する図面で具体的に説明するように以下のおよび本発明の好適な態様のより詳細な記載から明らかになり、そして図面中、符号は一般に図面を通して同じ部分または要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】図１Ａは、本発明に従い生物学的に活性な薬剤を経皮的に送達するための振動誘導デバイスの１態様の概略説明であり；  図１Ｂは、本発明に従い生物学的に活性な薬剤を経皮的に送達するための微小突起部材を有する振動誘導デバイスの１態様の概略説明である。
【図２】微小突起部材の１例の部分の透視図である。
【図３】図３は、本発明に従い、微小突起上に蓄積されたコーティングを有する図２に示す微小突起部材の透視図であり；  図３Ａは、本発明に従い、図３の線２Ａ−２Ａに沿って取った１つの微小突起の断面図である。
【図４】接着裏材を有する微小突起部材の側面断面図である。
【図５】中に配置された微小突起部材を有する保持器の側面断面図である。
【図６】図６に示す保持器の透視図である。
【図７】微小突起系のゲルパックの１態様の分解透視図である。
【図８】図７に示すゲルパックと併せて使用する微小突起アッセンブリーの１態様の分解透視図である。
【図９】微小突起系の別の態様の透視図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2007519446.tif 000004
【図２】
2007519446.tif 000005
【図３】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2007519446.tif 000010
【図７】
2007519446.tif 000011
【図８】
2007519446.tif 000012
【図９】
2007519446.tif 000013
【国際調査報告】
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