(57)【要約】  本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に関し、前記サイトカインは１以上のヒト又は高等哺乳類の病態の原因である。本発明は更に、前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類を含む組成物に関し、本明細書に記載された病態の原因である活性構成成分であると理解されている酵素類を妨げ、軽減し、さもなければ制御する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含した次式を有することを特徴とする化合物：
【化１】
2007510739.tif 000057
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項２】
式中、Ｒは２−メチル−２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチルプロピルアミン、１−（Ｓ）−メチルベンジルアミン、２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミン、２−メチル−２−シアノ−１−（Ｓ）−メチルプロピルアミン、２−メチル−２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−メチルプロピル−アミン、１−（Ｒ）−メチルベンジルアミン、２−メトキシ−１−（Ｒ）−メチルエチルアミン、２−メチル−２−シアノ−１−（Ｒ）−メチルプロピルアミン、ピラン−４−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ,ピリミジン−４−イルアミノ、及びピリミジン−５−イルアミノから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ1は２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、及び２，６−ジフルオロフェニルから選択されることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
次式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007510739.tif 000058
【請求項５】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3は置換又は非置換アリールであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ3は、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチル−フェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシ、（２−メチオキシ（methyoxy））フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選択されることを特徴とする請求項４又は５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3はピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イルから選択されることを特徴とする請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルであることを特徴とする請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ3は２−メトキシエチル、又は（Ｓ）−１−メチル−３−メトキシプロピルから選択されることを特徴とする請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒは次式を有するユニットであり：
【化３】
2007510739.tif 000059
式中、Ｒ6は置換又は非置換フェニルであることを特徴とする請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒは（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、及び（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチルアミノから選択されることを特徴とする請求項４〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒは（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、及び（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノから選択されることを特徴とする請求項４〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒは（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ又は（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノから選択されることを特徴とする請求項４〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒは次式を有し：
【化４】
2007510739.tif 000060
及びＲ5a、Ｒ5b及びＲ6が同一でない場合、示された立体化学を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒは１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミン、ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニル−フェニル）メチルアミノ、（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；及び（４−メチルフェニル）メチルアミノから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
次式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物：
【化５】
2007510739.tif 000061
【請求項１７】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3は置換又は非置換アリールであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、（２−メチオキシ（methyoxy））フェニル、（３−メトキシ）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選択されることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3はピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イルから選択されることを特徴とする請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、Ｒは式−ＯＲ3を有するユニットであり、及びＲ3は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルであることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、Ｒ3は２−メトキシエチル、又は（Ｓ）−１−メチル−３−メトキシプロピルから選択されることを特徴とする請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ｒは次式を有するユニットであり：
【化６】
2007510739.tif 000062
式中、Ｒ6は置換又は非置換フェニルであることを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Ｒは、（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、及び（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチル−アミノから選択されることを特徴とする請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ｒは、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、及び（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノから選択されることを特徴とする請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、Ｒは（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ又は（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノから選択されることを特徴とする請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、Ｒは次式を有し：
【化７】
2007510739.tif 000063
及びＲ5a、Ｒ5b及びＲ6が同一でない場合、示された立体化学を有することを特徴とする請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｒは１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミン、ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニル−フェニル）メチルアミノ、（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；及び（４−メチルフェニル）メチルアミノから選択されることを特徴とする請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
次式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物であって：
【化８】
2007510739.tif 000064
式中、Ｌは−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−から選択される化合物。
【請求項２９】
以下から選択されることを特徴とする化合物：
（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−２−（２−メチル−ベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２−クロロベンジル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
１−オキソ−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
１−オキソ−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【請求項３０】
以下を含む組成物：
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を包含する、１以上の二環式ピラゾロンであって、次式を有することを特徴とする化合物：
【化９】
2007510739.tif 000065
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項３１】
以下を含むことを特徴とする医薬組成物：
ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む、有効量の１以上の二環式ピラゾロンであって、次式を有する化合物：
【化１０】
2007510739.tif 000066
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択される：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）；並びに
ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤）。
【請求項３２】
ヒト及び高等哺乳類におけるシクロキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）サイトカイン類の細胞外放出を制御するための方法であって、前記方法は、全てのエナンチオマー及びジステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、次式を有する１以上の化合物を含む医薬組成物を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化１１】
2007510739.tif 000067
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項３３】
ヒト及び高等哺乳類における腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の細胞外放出を制御するための方法であって、前記方法は、全てのエナンチオマー及びジステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、次式を有する１以上の化合物を含む医薬組成物を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化１２】
2007510739.tif 000068
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項３４】
ヒト又は高等哺乳類における疾患又は病態を制御する方法であって、前記疾患又は病態は、うっ血性心不全；高血圧；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び敗血性ショック症候群；結核症、成人呼吸窮迫症、及び喘息；アテローマ性動脈硬化症；筋肉変性及び歯周病；悪液質、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、拒食症、神経性過食症；発熱、倦怠感、筋痛症及び頭痛から選択され、前記方法は、全てのエナンチオマー及びジステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、次式を有する１以上の化合物を含む医薬組成物を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化１３】
2007510739.tif 000069
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項３５】
ヒト及び高等哺乳類における炎症性サイトカイン類の血漿中濃度の上昇を防ぎ、これによりヒト及び高等哺乳類におけるうっ血性心不全を制御し又は治療する方法であって、前記サイトカイン類はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−６から選択され、前記方法は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、次式を有する１以上の化合物を含む医薬組成物を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化１４】
2007510739.tif 000070
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）。
【請求項３６】
サイトカイン類の細胞外放出を制御することによって、ヒトにおけるクローン病を治療し又はその症状を緩和する方法であって、前記方法は、全てのエナンチオマー及びジステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、次式を有する１以上の化合物を含む医薬組成物を、前記ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする方法：
【化１５】
2007510739.tif 000071
（式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に関し、このサイトカイン類は１以上のヒト又は高等哺乳類の病態の原因である。本発明は更に、前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類を含む組成物、及び本明細書に記載される病態の原因である活性構成成分であると理解されている酵素類を妨げ、軽減し、さもなければ制御するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、集合的に「サイトカイン類」として既知である重要な生物学的物質である。これらの分子は、病原菌の免疫認識に関連した炎症反応を媒介する（mediate）と理解されている。
【０００３】
これら向炎症（pro-inflammatory）サイトカイン類は、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、悪液質における重要な媒介物として示唆されており、従って、ヒトの病態の進行及び発現の原因として示唆されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故に、サイトカイン類を産生する細胞からのサイトカイン類の放出を阻害し、低減させ、制御し、緩和し、又は防ぐことのできる化合物を含む化合物及び医薬組成物が、長年にわたり必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の３−（２−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピロゾール−１−オン類及びそれらの誘導体は、炎症性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書で記載される病態の原因である活性構成成分であると考えられている酵素類を妨げ、軽減し、さもなければ制御するのに有効であることを驚くべきことに見出したという点で、本発明は上述の要求を満たす。
【０００６】
本発明は、３つの主な態様を包含し、そのそれぞれは、独自に別個のカテゴリ、態様、組（iterations）及び特定の組の例を有する。本発明の主な態様は以下を包含する：
ｉ）炎症性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害するのに有効である物質（matter）の新規な組成物；
ｉｉ）前記物質の組成物（said compositions of matter）を含む組成物又は医薬組成物（マトリクス）、及び
ｉｉｉ）前記物質の組成物をヒト又は哺乳類に投与することによって制御可能である疾患又は病態の症状を制御し、軽減し、予防し、又は緩和するための方法であって、前記物質の組成物は単独で又は組成物中において又は医薬組成物（マトリックス）内において投与される方法。
【０００７】
本発明の第１の主な態様は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を包含する化合物に関し、前記化合物は次式を有し：
【０００８】
【化１】
2007510739.tif 000002
式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4bであり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；であり、
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位であり；
各Ｒ2ユニットは独立して以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物から選択され；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０００９】
本発明の第２の主な態様は医薬組成物に関し、この組成物は以下を含む：
ａ）炎症性サイトカイン類の細胞からの放出を阻害するのに有効である、有効量の、本発明による物質（matter）の１以上の新規な組成物；及び
ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【００１０】
本発明の第３の主な態様は、使用方法に関する。本明細書で後述するように、本発明の化合物は、ヒト又は高等哺乳類において細胞からの炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効であり、従って、炎症性サイトカイン類が細胞外に存在することに関連する１以上の疾患又は病態、例えば、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を制御し、軽減し、消散するように機能することができ、さもなければ、それらを治療するために使用されることができる。
【００１１】
本発明のこの３つの主な態様は、本発明の化合物が、炎症性サイトカイン類の細胞からの放出を阻害することに加えて、改善された細胞潜在力（cellular potency）及び薬物動態学的特性を有するという発見を包含する。この利点は更に、炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって影響を受ける疾患を制御するための方法を提供するのに利用され、前記方法は、本発明による１以上の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【００１２】
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の発明を実施するための最良の形態及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになろう。特に指定のない限り、本明細書の百分率、比率、及び割合は、全て重量基準である。温度は、特に指定しない限り、全て摂氏（℃）である。引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、特定のサイトカイン類、特に炎症性サイトカイン類の細胞外放出に介在し（mediating）、それを制御し、さもなければ阻害するのに好適である６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に関し、前記サイトカイン類は、種々多様な疾患、病態、又は症候群の刺激、原因、又は出現に関与する。
【００１４】
次の化学的分類体系は、本発明の化合物を含むユニットを詳細に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用される。「ヒドロカルビル」という用語は、いずれかの有機分子、有機官能基を示し、それには無機原子を含む塩、とりわけカルボン酸塩、第四級アンモニウム塩が包含され、又は有機分子のいずれかの部分、ユニット、部位などを示す。ヒドロカルビルユニットを環式及び非環式群に分割する「非環式」及び「環式」ユニットという用語は、「ヒドロカルビル」という用語に包含される。非環式ユニットの族は、直鎖及び分枝鎖アルキル、アルケニル、アルキニルユニット、及びそれらの対応する連結ユニット、とりわけアルキレン、アルケニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を含み、それらの全ては更に、本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。炭素環式、複素環式、アリール及びヘテロアリールユニット、並びにそれらの対応する連結基、とりわけアリーレン（例えば、１，４−フェニレン）は、「環式ヒドロカルビル」ユニット族に包含され、それらの全ては本明細書にて以下で定義される水素についての好適な置換基によって置換されることができる。スピロ環、二環、及び架橋二環、並びに縮合環、とりわけテトラリンは炭素環式の定義に包含される。ヘテロ原子を含むスピロ環、二環、架橋二環、及び縮合環は、次の規則に基づいたカテゴリに分割される。
【００１５】
本発明の趣旨上、単一のヘテロ原子を含む縮合環ユニット、並びにスピロ環、二環などは、ヘテロ原子含有環の環式族に属するとみなされる。例えば、次式を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
【００１６】
【化２】
2007510739.tif 000003
は、本発明の趣旨上、複素環式ユニットとみなされる。次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン：
【００１７】
【化３】
2007510739.tif 000004
は、本発明の趣旨上、ヘテロアリールユニットとみなされる。縮合環ユニットが飽和環及びアリール環の両方にへテロ原子を含有する場合、アリール環が優位となり、環が割り当てられるカテゴリの種類を決定する。例えば、次式を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン：
【００１８】
【化４】
2007510739.tif 000005
は、本発明の趣旨上、ヘテロアリールユニットとみなされる。
【００１９】
本発明の化合物は、連結ユニットを含む。連結ユニットは、置換又は非置換環式ヒドロカルビルユニットと一緒になって単一の共通化学部分を形成することができる。例えば、メチレン連結基及びフェニルユニットが共に一緒になる場合、次式を有するベンジルユニットとして当業者に言及され：
【００２０】
【化５】
2007510739.tif 000006
「アルキレンアリール」ユニットとして本明細書において識別される。同様にメチレンと一緒になったヘテロアリールユニットは、次式を有する「アルキレンヘテロアリール」という用語（例えば、２−ピコリルユニット）として本明細書にて定義される：
【００２１】
【化６】
2007510739.tif 000007
【００２２】
「置換（された）」という用語は、本明細書全体を通して使用される。「置換（された）」という用語は、非環式又は環式いずれであっても、本明細書にて以下で定義される１つ又は幾つかの置換基によって置き換えられる１つ以上の水素原子を有するヒドロカルビル部分として本明細書で定義される。水素原子と置換されるユニットは、一度にヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換わることができる。加えて、これらの置換基は、２つの隣接炭素において２つの水素原子と置き換わって前記置換基、新しい部位又はユニットを形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットとしては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖の１以上の水素原子が、置換基によって置き換えられ得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ8アルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ3アルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリールユニット」である。
【００２３】
ヒドロカルビルユニットの水素原子はいずれかのユニットで置換されてよいが、次のものは、環式又は非環式のいずれであってもヒドロカルビルユニット上の水素原子について置き換えることができるユニットの非限定例であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ12；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である；
ｉｉ）−Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｚ）2Ｒ12；
ｉｖ）−Ｃ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
Ｚ）−Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉ）−ＮＲ12ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ12）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ12；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ12；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ12；
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ12は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ11、及びこれらの混合物である。好適な塩生成陽イオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物は次式を有し：
【００２５】
【化７】
2007510739.tif 000008
式中、Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は本明細書において以下に定義される。
【００２６】
Ｒは、一般骨格のピリミジン−４−イル部分の２位での置換基であり、このＲユニットは：
ａ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｂ）式−ＮＲ4aＲ4bを有する一級又は二級アミノユニット；であり、
式中、Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換環状炭素環式、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５である。
【００２７】
以下は、Ｒが式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテルである、本発明に従うＲユニットの種々の態様である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
【００２８】
Ａ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の１つの組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次のＲの非限定例：フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシなどが挙げられる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様の更に別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：（２−メチオキシ（methyoxy））フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどが挙げられる。
【００２９】
Ｂ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換ヘテロアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換ヘテロアリールである。この組には次の非限定例：２−アミノピリミジン−４−イルなどが挙げられる。
【００３０】
Ｃ）式−ＯＣＨ2Ｒ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルを含み、Ｒ3が置換又は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組であって、Ｒが式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換又は非置換アルキレンヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリジン−３−イルエチル、（２−メチル−２−ピリジン−３−イル）エチルなどが挙げられる。
【００３１】
Ｄ）式−ＯＲ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3は非置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：メチル、エチル、イソプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：２−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メチル−３−メチオキシ（methyoxy）プロピルなどが挙げられる。
【００３２】
以下は、Ｒが式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミンである本発明に従うＲユニットの種々の態様であり、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、又はＣ1〜Ｃ4直鎖、分岐鎖、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は水素、置換若しくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換若しくは非置換複素環式、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール；−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2であり、Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
【００３３】
Ａ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ5aが水素であり、Ｒ5bがメチルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３４】
【化８】
2007510739.tif 000009
及び示された立体化学を有する。
【００３５】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチルアミノなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換ヘテロアリールであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノなどが挙げられる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様の第３の組は、Ｃ1〜Ｃ4置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノが挙げられる。
【００３６】
Ｂ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ5a及びＲ5bがそれぞれＣ1〜Ｃ4アルキルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３７】
【化９】
2007510739.tif 000010
及びＲ5a、Ｒ5b及びＲ6が同一でない場合、示された立体化学を有する。
【００３８】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組はキラル中心を持たないアミンであり、その非限定例としては、１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミンなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミンなどが挙げられる。
【００３９】
Ｃ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ4bのＲ5a及びＲ5bの双方が水素であり、Ｒ6は置換又は非置換アリールであるアルキレンアリールアミンを包含するＲユニットであって、このユニットは次式を有し：
【００４０】
【化１０】
2007510739.tif 000011
式中、Ｒ12は水素又は本明細書中の上記で定義されたような「置換ユニット」である。
【００４１】
ｉ）この態様の第１の組には、次のＲユニットの非限定例：ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
ｉｉ）この態様の第２の組には次のＲユニットの非限定例：（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；（４−メチルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
【００４２】
Ｄ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ4bは水素に等しいＲ5a、及び−ＣＯ2Ｒ7又は−ＣＯＮ（Ｒ7）2に等しいＲ５ｂを含むアミンを包含するＲユニットであって；このユニットは次式を有し：
【００４３】
【化１１】
2007510739.tif 000012
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式の非限定例を包含し：
【００４４】
【化１２】
2007510739.tif 000013
式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換基」である。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式の非限定例を包含する：
【００４５】
【化１３】
2007510739.tif 000014
Ｒ1ユニットは：
ａ）置換若しくは非置換アリール；又は
ｂ）置換若しくは非置換へテロアリール；から選択される。
【００４６】
Ｒ1ユニットの第１の態様は、ハロゲン置換フェニルユニットを包含し、この非限定例としては、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルなどが挙げられる。
【００４７】
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニルユニットを形成できる２つのＲ2ユニット；
ｉ）並びにこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数である。
【００４８】
Ｌは以下から選択される連結基であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−；及び
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−；
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；又は２つのＲ12ユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成することができ；指数ｎは０〜２の単位でる。
【００４９】
Ｌユニットの第１の態様は、次式を有するＬユニットを含む化合物に関し：
−［Ｃ（Ｒ12）2］nＯ［Ｃ（Ｒ12）2］n−
これの第１の実施形態は、次式を有する化合物であり：
【００５０】
【化１４】
2007510739.tif 000015
式中、各指数ｎは０に等しい。
【００５１】
Ｌユニットに関する本発明の第２の態様は、次式を有するＬユニットを有する化合物を含み：
−［Ｃ（Ｒ12）2］n−
この態様の第１の実施形態は、次式を有する化合物に関する：
【００５２】
【化１５】
2007510739.tif 000016
Ｌユニットの第３の態様は、次式を有するＬユニットを含む化合物に関し：
−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−
これの第１の実施形態は、次式を有する化合物であり：
【００５３】
【化１６】
2007510739.tif 000017
式中、連結ユニットは、−［ＣＨ2］ＮＨ［Ｃ（Ｏ）］−である。
【００５４】
Ｌユニットの第４の態様は、次式を有するＬユニットを含む化合物に関し：
−［Ｃ（Ｒ12）2］−
式中、２つのＲ12ユニットは一緒になってカルボニルユニットを形成し、前記化合物は次式を有する：
【００５５】
【化１７】
2007510739.tif 000018
【００５６】
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｚユニットに関する本発明の第１の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類を与える酸素原子を含み、第２の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−チオン類を与える硫黄原子を含むＺユニットに関し、Ｚユニットに関する本発明の第３の態様はＮＲ11ユニットを含み、それにより２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イリデンアミン類及びそれらの誘導体を与える。
【００５７】
本発明の類縁体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類縁体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つように、幾つかのカテゴリに分類される。カテゴリへの分類は、本明細書に記載される物質（matter）の組成物のいずれかについての効果の増減を意味するものではない。
【００５８】
本発明のカテゴリＩを含む化合物は、次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に関し：
【００５９】
【化１８】
2007510739.tif 000019
このものの第１の態様は、置換アルキルアミン類であるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表Ｉに記載される。
【００６０】
【表１】
2007510739.tif 000020
【００６１】
本発明のカテゴリＩの第１の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩにおいて以下に概要される手順により調製できる。
【００６２】
（スキームＩ）
【００６３】
【化１９】
2007510739.tif 000021
試薬及び条件：（ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；−７８℃〜室温、１時間。
【化２０】
2007510739.tif 000022
試薬及び条件：（ｂ）ピリジン；還流、１８時間。
【００６４】
【化２１】
2007510739.tif 000023
試薬及び条件：（ｃ）オキソン（Oxone）、Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【００６５】
【化２２】
2007510739.tif 000024
試薬及び条件：（ｄ）トルエン；還流、２４時間。
【００６６】
（実施例１）
（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４）
出発物質、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドは以下のように調製できる。
【００６７】
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製：ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）スラリーに次のものを順番に添加する：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．５９ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．６ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（２４．９ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）。得られたスラリーを周囲温度にて一晩攪拌する。１６時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、層分離させる。水層を酢酸エチルで抽出する（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、得られた残分をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１０．１ｇ（収率８９％）の所望の生成物を黄色油として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）。
【００６８】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２−オルト−トリルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（１）の調製：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミドの冷（−７８℃）溶液（ＴＨＦ中１．８Ｍ溶液３１．５ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）に、エチル−（２−メチルフェノキシ）アセテート（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴状添加する。−７８℃にて１時間攪拌した後、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴状添加する。−７８℃にて２０分攪拌した後、反応混合物を０℃に温め、更に３０分間攪拌する。水性飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぐことにより反応を停止させる。水相をＥｔＯＡｃで抽出する（×２）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２．１ｇ（３２％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（ケト：エノール互変異性体の３：１混合物が観測された（observed 3:1 mixture of keto:enol tautomers））ケト互変異性体：δ８．８０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４７．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【００６９】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２）の調製：ピラゾリジン−ビスヒドロクロリド（１．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２−オルト−トリルオキシ−プロピオン酸メチルエステル、１、（２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで１８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２２０ｍｇ（１０％）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５５．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【００７０】
３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（３）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２、（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール（１：１混合物６ｍＬ）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（１．３７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（６ｍＬ）溶液を滴状添加する。反応物を室温で１時間攪拌した後、溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、それを更に精製することなく使用する。
【００７１】
（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４）の調製：３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、３、（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（０．１０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１１５℃まで２４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残分を分取ＨＰＬＣで精製して、５２ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝９．３、９．３、４．５、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９６．２（９０、Ｍ+＋Ｈ）；Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3に対する分析計算値（Anal Calcd）：Ｃ、６３．７８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１７．７１。実測値（Found）：Ｃ、６３．６３；Ｈ、６．２０；Ｎ、１７．０５．
次は、カテゴリＩの第１の態様を含む化合物の非限定例である。
【００７２】
（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７〜６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ22Ｈ28Ｎ5Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+に対するＨＲＭＳ計算値（HRMS calcd）４１０．２１９２；実測値（found）４１０．２１７８。
【００７３】
カテゴリＩの第２の態様は、置換又は非置換の複素環式アミノ又はヘテロアリールアミノであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＩＩに記載される。
【００７４】
【表２】
2007510739.tif 000025
【００７５】
本発明のカテゴリＩの第２の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩにおいて上記で概要された手順により調製できる。
【００７６】
カテゴリＩの第２の態様を含む化合物の非限定例としては次のものが挙げられる：
（Ｓ）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７〜２．４７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０１．２（１００、Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ3に対する分析計算値（Anal Calcd for）：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．１８；Ｎ、１７．１９．実測値（Found）：Ｃ、６４．２７；Ｈ、５．９４；Ｎ、１６．７３．
カテゴリＩの第３の態様は、置換又は非置換のアリールアミノ又はアルキレンアリールアミノであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＩＩＩに記載される。
【００７７】
【表３】
2007510739.tif 000026
【００７８】
本発明のカテゴリＩの第３の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩにおいて上記で概要された手順により調製できる。
【００７９】
カテゴリＩの第３の態様を含む化合物の非限定例としては次のものが挙げられる：
（Ｓ）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、５．１２〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ25Ｈ26Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+に対するＨＲＭＳ計算値（HRMS calcd for）４２８．２０８７；実測値（found）４２８．２０８８。
【００８０】
３−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【００８１】
カテゴリＩの第４の態様は、置換又は非置換のアリールオキシ又はアルキレンアリールオキシであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＩＶに記載される。
【００８２】
【表４】
2007510739.tif 000027
【００８３】
本発明のカテゴリＩの第４の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩにおいて上記で概要された手順により調製できる。
【００８４】
カテゴリＩの第４の態様を含む化合物の非限定例としては次のものが挙げられる：
３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｄ  ｓ、ＮＨ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０８．２（１００、Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ3に対する分析計算値（Anal Calcd）：Ｃ、６８．９９；Ｈ、５．０３；Ｎ、１３．９９。実測値（Found）：Ｃ、６９．０２；Ｈ、５．０１；Ｎ、１３．８１。
【００８５】
本発明のカテゴリＩＩを含む化合物は、次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に関し：
【００８６】
【化２３】
2007510739.tif 000028
【００８７】
このものの第１の態様は、置換又は非置換のアリールアミノ又はアルキレンアリールアミノであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表Ｖに記載される。
【００８８】
【表５】
2007510739.tif 000029
【００８９】
本発明のカテゴリＩＩの第１の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩＩにおいて以下に概要される手順により調製できる。
【００９０】
（スキームＩＩ）
【００９１】
【化２４】
2007510739.tif 000030
【００９２】
試薬及び条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、１−クラウン−６、ＴＨＦ；室温、２０時間。
【００９３】
【化２５】
2007510739.tif 000031
試薬及び条件：（ｂ）ピラゾリジン、ピリジン；加熱、２日間。
【００９４】
【化２６】
2007510739.tif 000032
試薬及び条件：（ｃ）オキソン（Oxone）、Ｈ2Ｏ；室温、１．５時間。
【００９５】
【化２７】
2007510739.tif 000033
試薬及び条件：（ｄ）ＮＭＰ；９０℃〜室温、１．５時間。
【００９６】
（実施例２）
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（９）
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（６）の調製  ３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、５、（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（６．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、２−クロロベンジルブロミド（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗残分をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．９ｇ（８１％）の所望の生成物を得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（ケト形態）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ３９３Ｍ+＋Ｈ。
【００９７】
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）の調製：２−（２−クロロベンジル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、６（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ））のピリジン（４０ｍＬ）溶液にピラゾリジン−ビスヒドロクロリド（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１０分間攪拌した後、混合物を９０℃で２．５時間、次に６０℃で１７時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、得られる凝乳状の（curd）生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、４６０ｍｇ（２２％）の所望の生成物を得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．２（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．３（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７３．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【００９８】
２−（２−クロロベンジル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（８）の調製：２−（２−クロロベンジル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、７、（４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１混合物２０ｍＬ）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１５ｍＬ）溶液を滴状添加する。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、３１６ｍｇの所望の生成物を得て、それを更に精製することなく使用する。
【００９９】
（Ｓ）−２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（９）の調製：２−（２−クロロベンジル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、８、（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、α−メチルベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し（５ｍＬまで）、逆相液体クロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／水／１％ＴＦＡ）により精製して、２７ｍｇ（２３％）の所望の生成物を得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．１２（ｍ、９Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４６．０（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１００】
次は、カテゴリＩＩの第１の態様を含む化合物の非限定例である。
（Ｓ）−２−（２−メチル−ベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ８．００（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜６．９０（ｍ、８Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｑ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２６．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０１】
（Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１８〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、ｂｒ、１Ｈ）、４．１８〜４．０４（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３０．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０２】
２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．１４（ｍ、７Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３．８（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１０３】
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ８．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．２３（ｍ、５Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９、２Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０４】
カテゴリＩＩの第２の態様は、置換又は非置換の置換アルキルアミン類であるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＶＩに記載される。
【０１０５】
【表６】
2007510739.tif 000034
【０１０６】
本発明のカテゴリＩＩの第２の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩＩにおいて以下に概要される手順により調製できる。
【０１０７】
カテゴリＩＩの第２の態様を含む化合物の非限定例としては次のものが挙げられる：
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ、７Ｈ）、２．８〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２８．０（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１０８】
（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ、９Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０８．０（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１０９】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）４．２８〜４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ、９Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１２．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１１０】
カテゴリＩＩの第３の態様は、置換又は非置換の複素環式アミノ又はヘテロアリールアミノであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＶＩＩに記載される。
【０１１１】
【表７】
2007510739.tif 000035
【０１１２】
次は、カテゴリＩＩの第３の態様を含む化合物の調製例である。
２−（２−クロロベンジル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オンの調製：２−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、８、（０．１０、０．２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、アミノテトラヒドロピラン（０．０９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し（５ｍＬまで）、逆相液体クロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／水／１％ＴＦＡ）により精製して、４４ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．９４（ｍ、９Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２，９５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２６．０（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１１３】
カテゴリＩＩの第４の態様は、置換又は非置換のアリールオキシ又はアルキレンアリールオキシであるＲユニットに関し、この非限定例は本明細書において下記の表ＶＩＩＩに記載される。
【０１１４】
【表８】
2007510739.tif 000036
【０１１５】
次は、カテゴリＩＩの第４の態様を含む化合物の調製の非限定例であり、この調製は本明細書で上述したスキームＩＩからの中間体８を利用している。
２−（２−クロロベンジル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オンの調製：フェノール（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物０．１０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５分間撹拌した後、２−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン，８，（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加する。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈する。水相をＣＨＣｌ3で３回抽出し、合わせた有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して１００ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．１０（ｍ、７Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１８．９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１１６】
本発明のカテゴリＩＩＩを含む化合物は、次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類であり：
【０１１７】
【化２８】
2007510739.tif 000037
【０１１８】
このものの第１の態様は、本明細書において上述されたＲユニット、置換又は非置換アリールであるＲ1ユニットに関し、及びＬユニットは−［Ｃ（Ｒ12）2］nＮＲ12［Ｃ（Ｒ12）2］n−であり、この非限定例は本明細書において下記の表ＩＸに記載される。
【０１１９】
【表９】
2007510739.tif 000038
【０１２０】
本発明のカテゴリＩＩＩの第１の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩＩＩにおいて以下に概要される手順により調製できる。
【０１２１】
（スキームＩＩＩ）
【０１２２】
【化２９】
2007510739.tif 000039
試薬及び条件：（ａ）ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３時間。
【０１２３】
【化３０】
2007510739.tif 000040
試薬及び条件：（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、１６時間。
【０１２４】
【化３１】
2007510739.tif 000041
試薬及び条件：（ｃ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；室温、２２時間。
【０１２５】
【化３２】
2007510739.tif 000042
試薬及び条件：（ｄ）ＤＢＵ、ＤＭＦ；室温、２時間。
【０１２６】
【化３３】
2007510739.tif 000043
試薬及び条件：（ｅ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１．５時間
【０１２７】
【化３４】
2007510739.tif 000044
試薬及び条件：（ｆ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；室温、６日間。
【０１２８】
【化３５】
2007510739.tif 000045
試薬及び条件：（ｇ）オキソン（Oxone）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１．５時間。
【０１２９】
【化３６】
2007510739.tif 000046
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、フェノール、ＴＨＦ；室温、１．５時間。
【０１３０】
（実施例３）
１−オキソ−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド（１７）
２−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の調製：水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ溶液９３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（２８０ｍＬ）を添加した後、ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にエチル−３−クロロ−３−オキソプロピオネート（１１．１ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加する。二相性混合物を室温で３時間激しく攪拌した後、混合物を水性飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぐことにより反応を停止させる。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１５．５ｇ（収率７８％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８（ｓ、５Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９〜４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３２１．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１３１】
３−オキソ−３−ピラゾリジン−１−イルプロピオン酸エチルエステル（１１）の調製：２−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１０、（１５．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を窒素ガスで吹き流す。パラジウム（１．５ｇ、活性炭上１０重量％）を反応混合物に添加する。水素バルーンをフラスコに取り付け、溶液を室温で１６時間攪拌する。混合物をセルライトでろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して８．８ｇの粗生成物を得て、これを更に精製することなく使用する。
【０１３２】
３−［２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１２）の調製：３−オキソ−３−ピラゾリジン−１−イルプロピオン酸エチルエステル、１１、（８．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６５ｍＬ）溶液に２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（８．５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．９ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）及び次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、１０．５ｇの所望の化合物を得て、それを更に精製することなく使用する。
【０１３３】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１３）の調製：３−［２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、１２、（９．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）溶液に１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（１２．７ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いでＨ2Ｏで希釈する。水相をＣＨＣｌ3で３回抽出する。合わせた有機相を水性飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。残分をシリカ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して、３．１ｇの所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄｄｄ、７．２、７．２、７．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３２１．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１３４】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸（１４）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル、１３、（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｎ溶液４２ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈して、水相をＣＨＣｌ3で２回抽出する。次に水相を水性１ＮＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＣＨＣｌ3で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．３ｇの所望の生成物を得て、これを更に精製することなく使用する。
【０１３５】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド（１５）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸、１４、（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び次に１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を室温で６日間攪拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水性飽和ＮＨ4Ｃｌ及びＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製することなく使用する：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．４９（ｂｄ  ｓ、ＮＨ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１５．９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１３６】
３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド（１６）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１５、（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１混合物８ｍＬ）溶液にオキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）の（Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）溶液を滴状添加した。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注いだ。水相をＣＨＣｌ3で抽出する（×３）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製することなく使用する。
【０１３７】
１−オキソ−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド（１７）の調製：フェノール（０．０９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物０．０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５分間撹拌した後、３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１６、（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を反応混合物に添加する。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈する。水相をＣＨＣｌ3で抽出する（×３）。合わせた有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、１１０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得る：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．５９（ｂｄ  ｓ、ＮＨ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．２０（ｍ、９Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６２．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）；Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5０3（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（HRMS m/z calcd for）４６２．１３３３、実測値（found）４６２．１３２０。
【０１３８】
次は、カテゴリＩＩＩの第１の態様に従う化合物の非限定例である。
１−オキソ−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１１．５３（ｓ、ＮＨ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２、７．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４７．９．／（１００、Ｍ+＋Ｈ）；Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5０3（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（HRMS m/z calcd for）４６２．１３３３、実測値（found）４６２．１３２０。
【０１３９】
本発明のカテゴリＩＶを含む化合物は、次式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類であり：
【０１４０】
【化３７】
2007510739.tif 000047
【０１４１】
このものの第１の態様は、本明細書において上述したＲユニット、置換又は非置換アリールであるＲ1ユニットに関し、及びＬユニットは−［Ｃ（Ｒ12）2］−（式中、２つのＲ12ユニットは一緒になってカルボニルユニットを形成する）であり、この非限定例は本明細書において下記の表Ｘに記載される。
【０１４２】
【表１０】
2007510739.tif 000048
【０１４３】
本発明のカテゴリＩＶの第１の態様を含む化合物は、本明細書でスキームＩＶにおいて以下に概要される手順により調製できる。
【０１４４】
（スキームＩＶ）
【０１４５】
【化３８】
2007510739.tif 000049
試薬及び条件：（ａ）ｎ−ブチルリチウム、ＤＩＰＡ、ＴＨＦ；−７８℃、３０分。
【０１４６】
【化３９】
2007510739.tif 000050
試薬及び条件：（ｂ）デス−マーチン  ペルヨージナン（Dess-martin periodinane）、Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【０１４７】
【化４０】
2007510739.tif 000051
試薬及び条件：（ｃ）ピラゾリジン、ＴＥＡ；還流、４時間。
【０１４８】
【化４１】
2007510739.tif 000052
試薬及び条件：（ｄ）Ｉ2、ＣＣＬ4／ピリジン；０℃、３０分。
【０１４９】
【化４２】
2007510739.tif 000053
試薬及び条件：（ｅ）イソプロピルマグネシウムクロリド、２−クロロベンズアルデヒド、ＴＨＦ；−４０℃〜０℃、１時間。
【０１５０】
【化４３】
2007510739.tif 000054
試薬及び条件：（ｆ）ＭｎＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１８時間。
【０１５１】
【化４４】
2007510739.tif 000055
試薬及び条件：（ｄ）オキソン（Oxone）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１．５時間。
【０１５２】
【化４５】
2007510739.tif 000056
試薬及び条件：（ｈ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１．５時間。
【０１５３】
（実施例４）
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２５）
以下は、本明細書に参考として包含される、Ｈ．ブレデレック（H．Bredereck）らの化学レポート（Chem.Ber）、９７、３４０７〜３４１７頁（１９６４年）の手順から適応される２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒドの調製手順である。
【０１５４】
不活性雰囲気下で、１２Ｌの三ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル（８０１ｇ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７７９ｇ）を入れる。混合物を１８時間加熱還流し、その間に温度は約１０９℃から約８０℃に低下する。溶液を冷却し、メタノール（４Ｌ）を加えて、粗残分を溶解させる。次いで溶液を２０℃まで冷却し、チオ尿素（８９２ｇ、１１．７モル）を添加する。混合物を約１５分間攪拌した後、溶液温度を１８〜２８℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド（７４１ｇ、１３．７モル）を４等量部ずつ１時間かけて添加する。混合物を室温で５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで反応温度を１７〜２９℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル（２ｋｇ）を１．２５時間かけて添加する。撹拌を、室温で１８時間継続する。溶液を５ｋＰａ（４０トール（torr））にて３５℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを除去し、約４．４６ｋｇの暗色残分を得て、それを１４Ｌの水及び５Ｌの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、６８５ｇの油を得て、それをシリカで精製し、５２２ｇの４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
【０１５５】
次いで、１ＭのＨＣｌ中で３時間６０℃まで加熱することによって上記で得られたジメチルアセタールを遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して３４７ｇの粗生成物を得て、それをシリカで精製して、４０１ｇの２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒドを得る。
【０１５６】
３−ヒドロキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１８）の調製：ジイソプロピルアミン（５．７ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１６．２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴状添加する。混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで溶液を−７８℃まで冷却する。酢酸ｔ−ブチル（５．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴状添加する。−７８℃で４０分攪拌した後、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加する。−７８℃で３０分後、溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、７．２ｇ（収率８２％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７１．１（８５、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１５７】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１９）の調製：３−ヒドロキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、１８、（５．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１０．７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、続いてＨ2Ｏ（０．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間攪拌した後、溶液を水性飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ4中に注ぐ。水相をＣＨ2Ｃｌ2、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５．６ｇ（収率９５％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（エノール：ケト互変異性体の３：１混合物が観測された（observed 3:1 mixture of enol:keto tautomers））エノール互変異性体：δ１２．３４（ｓ、ＯＨ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２６９．１（３０、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１５８】
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２０）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、１９、（６．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ピラゾリジン−ビスヒドロクロリド（５．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及び４−オングストローム・モレキュラーシーブ（８．５ｇ）のトルエン溶液にトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流しながら４時間攪拌する。溶液をセルライトでろ過し、エーテルで洗浄する。得られる黄色固体をシリカ（１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製して５ｇの所望の生成物を黄色固体として得る：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４９．１（７０、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１５９】
２−ヨード−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２１）の調製：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２０、（４．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素／ピリジン（１：１混合物１４０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液にヨウ素の四塩化炭素／ピリジン（１：１混合物８０ｍＬ）溶液を滴状添加する。０℃にて３０分攪拌した後、氷浴を取り除いて混合物を室温で攪拌した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水性飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3中に注いだ。水相をＥｔＡｃで抽出する（×３）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られる黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製して、４．２ｇの所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７５．０（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１６０】
２−［（２−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２２）の調製：２−ヨード−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２１、（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷（−４０℃）懸濁液に、イソプロピル−塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴状添加する。−４０℃で３０分攪拌した後、２−クロロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴状添加する。反応混合物を１時間かけて０℃に温める。水性飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぐことにより混合物の反応を停止させる。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製して、２４０ｍｇ（収率５８％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．０１（ｍ、５Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７１．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１６１】
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２３）の調製：２−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２２、（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にマンガン（ＩＶ）オキシド（０．３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間攪拌した後、混合物をセライトでろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製し、１６５ｍｇ（収率６９％）の所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２、７．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８７．１（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１６２】
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２４）の調製：２−（２−クロロ−ベンゾイル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２３、（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１混合物３ｍＬ）溶液にオキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（０．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）溶液を滴状添加する。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぐ。水相をＣＨＣｌ3で３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、更に精製することなく使用する。
【０１６３】
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２５）の調製：フェノール（０．０４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物０．０２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５分間撹拌した後、２−（２−クロロ−ベンゾイル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２４、（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に添加する。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈する。水相をＣＨＣｌ3で３回抽出し、合わせた有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、３０ｍｇの所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．２０（ｍ、９Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３１．１（１００、Ｍ+−Ｈ）。
【０１６４】
次は、カテゴリＩＩＩの第２の態様を含む化合物の非限定例である。
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．２３（ｍ、５Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９、６．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。
【０１６５】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０１６６】
配合者が治療することを望む各病態又は状態には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の異なる濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
【０１６７】
（サイトカイン活性によって影響を受ける疾患）
次の疾患は望ましくない濃度の細胞外サイトカイン類の存在によって影響を受ける。
Ａ）本発明の類縁体は、多数の病態、とりわけ、リウマチ様関節炎、1,2,3  変形性関節症、4,5,6,7,8,9  並びに結合組織分解に関係する他の病態（歯周病、筋肉変性）の原因である分子と関係があるとされてきたインターロイキン−１（ＩＬ−１）の細胞外放出の阻害に関する。10
Ｂ）本発明の類縁体はまた、サイトカイン類によって増加することが示されてきたシクロキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の細胞外放出の阻害に関する。11  ＣＯＸ−２によって影響を受けるとされている病態及び状態には、発熱、倦怠感、筋痛症、及び頭痛が挙げられる。12
Ｃ）本発明の類縁体は更に、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の細胞外放出の阻害に関する。この向炎症（pro-inflammatory）サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、急性及び慢性の炎症性疾患（これらは内毒素又は過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎によって引き起こされる）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、並びに悪液質における重要な媒介物として示唆されている。
Ｄ）効果的な拮抗物質である本発明の類縁体は、不必要なサイトカイン類若しくは過剰なサイトカイン類の不必要な放出を調節（modulation）し、制御し、さもなければ軽減することができ、又はサイトカイン活性に関連する他の病態を治療するために用いることができる。サイトカイン活性につながる疾患又は病態の非限定例としては、うっ血性心不全；高血圧；13  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び敗血性ショック症候群；14  結核症、成人呼吸窮迫症候群、喘息；15  アテローム性動脈硬化症；16  筋肉変性及び歯周病；17  悪液質、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、摂食障害、とりわけ、拒食症及び神経性過食症；18  発熱、倦怠感、筋痛症、及び頭痛が挙げられる。19
加えて、他の病態がサイトカイン活性と結び付けられてきた。炎症性サイトカイン類の不必要な又は過剰な放出に関する疾患、病態、及び症候群（慢性及び急性の両方）の非限定例としては、糖尿病20及びＨＩＶ／エイズが挙げられる。21
次は、サイトカイン類の過剰な活性、過剰な発現、及び不必要な細胞外放出と疾患及び病態との関連の非限定例である。
【０１６８】
（うっ血性心不全）
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びに他の向炎症（pro-inflammatory）サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）及びＩＬ−６は、虚血性又は特発性心筋症に起因する進行性の心不全のある患者において見出されている。22、23、24、25  例えば、オークラスト（Aukrust）ら26は、うっ血性心不全を有する患者は炎症性サイトカイン類、とりわけ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βの高い血漿中濃度を有するということを見出した。
【０１６９】
ラットの体液量過剰（volume-overload）うっ血性心不全は、サイトカイン、単球化学走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の発現及び受容体結合における変化に関連することが、ベール（Behr）ら27によって見出された。それ故に、サイトカイン類の阻害、例えば炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する本発明に従う６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類によるサイトカイン類の阻害が、うっ血性心不全又は細胞外サイトカイン類の不必要な放出に関連する他の心臓病を制御し、それらに介在し（mediating）、さもなければそれらを調節する（modulating）ための方法として有効であるということが十分に立証されている。
【０１７０】
（クローン病）
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の活性に影響する化合物、例えば本発明による選択性の類縁体は、クローン病に影響する（mediate）ことが示されてきた。
例えば、スタック（Stack）ら28は、患者を、二重盲検試験において、ＴＮＦ−α、ＣＤＰ５７１に対する遺伝子操作を受けたヒト抗体に曝露した。このＴＮＦ−αの活性を調節する（modulating）抗体の１回の５ｍｇ／Ｋｇ注入が、２週間時のクローン病の疾患活性を減少させた。これらのようなデータは、例えば、抗体による、又はサイトカインの活性を阻害する化合物のような他の因子による、ＴＮＦ−αの中和が、クローン病のマネージメントにおいて有効な戦略であるということを示唆している。ＴＮＦ−αを阻害することのできる本発明の化合物は、クローン病を治療する方法において用いるために好適である。
【０１７１】
配合者が治療することを望む各病態又は状態には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の異なる濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
【０１７２】
以下は、サイトカイン活性と疾患又は病態との関連に関し、本明細書に参考として包含される。  
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１９．ベイセル（Beisel）、米国臨床栄養学誌（American Journal of Clinical Nutrition）、６２：８１３（１９９５年）。
２０．マクダニエル（McDaniel）ら、実験生物学及び医薬学会誌（Proc Soc,Exp,Biol Med）、２１１：２４（１９９６年）。
２１．クロイツァー（Kreuzer）ら、臨床試験免疫学（Clinical Experiments Immunology）、４５：５５９、（１９９７年）。
２２．レバイン  Ｂ（Levine B）、カルマン  Ｊ（Kalman J）、メイヤー  Ｌ（Mayer L）ら、重篤な慢性心不全における腫瘍壊死因子の高い循環レベル（Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure）。ニューイングランド医学ジャーナル（New England Journal of Medicine）、３２３、２３６〜２４１（１９９０年）。
２３．ダッカ  ＤＰ（Dutka DP）、エルボーン  ＪＳ（Elborn JS）、デラメール  Ｆ（Delamere F）ら、重篤なうっ血性心不全における腫瘍壊死因子α（Tumornecrosis factor alpha in severe congestive cardiac failure）。英国心臓ジャーナル（British Heart Journal）、７０、１４１〜１４３（１９９３年）。
２４．トール−アミオン  Ｇ（Torre-Amione G）、カパディア  Ｓ（Kapadia S）、リー  Ｊ（Lee J）ら、ヒトの心不全における腫瘍壊死因子−α及び腫瘍壊死因子受容体（Tumor necrosis factor-and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart）。循環（Circulation）、９３、７０４〜７１１（１９９６年）。
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２６．パル  オークラスト（Pal Aukrust）ら、虚血性又は特発性拡張型心筋症に続発するうっ血性心不全におけるサイトカインネットワーク（Cytokine Network in Congestive Heart Failure Secondary to Ischemic or Idiopathic Dilated Cardiomyopathy）、米国心臓学ジャーナル（American Journal of Cardiology）、８３、３７６〜３８２（１９９９年）。
２７．ベール  ＴＭ（Behr TM）ら、単球化学走化性タンパク質−１は体液量過剰うっ血性心不全のあるラットにおいて上方に調節される（Monocyte Chemoattractant Protei-1 is Upregulated in Rats with Volume-Overload Congestive Heart Failure）、循環（Circulation）、１０２、１３１５〜１３２２（２０００年）。
２８．スタック  Ｗ  Ａ（Stack,W A）；マン  Ｓ  Ｄ（Mann,S D）；ロイ  Ａ  Ｊ（Roy,A J）；ら、ランセット（The Lancet）；１９７７年２月２２日、；３４９、９０５１。
【０１７３】
本発明は更に、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組（iteration）には、本明細書に記載された類縁体の製薬上許容できる塩が包含される。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、送達方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類縁体を選択することができる。
【０１７４】
（プロドラッグ形態）
本発明の類縁体の様々な前駆体又は「プロドラッグ」形態が本態様に関連する。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されているように、メラニン凝集ホルモンに対する拮抗物質ではないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に送達されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類縁体の形態である化学種として配合することが望ましい場合があり、この化学反応によって親類縁体が放出される。「プロドラッグ」という用語は、生体内で活性医薬品に転換されるこれらの種を指す。
【０１７５】
本発明のプロドラッグは、配合者に好適ないずれかの形態を有することができ、例えばエステルは一般的なプロドラッグ形態である。しかし、本件においてプロドラッグは、標的位置に存在する酵素の作用によって共有結合が開裂する形態で必ず存在しなければならない場合がある。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は、前記標的位置の１つ以上の酵素によって選択的に開裂される場合があるので、容易に加水分解可能な前駆体、とりわけエステル、アミドなど以外の形態のプロドラッグが利用されてもよい。
【０１７６】
本発明の趣旨上、「治療に適したプロドラッグ」という用語は、本明細書にて、「プロドラッグが投与されたヒト又は哺乳類の組織に接触したとき、１回又は複数回の生物学的変換のいずれかによって、治療的に活性な形態に生体内で変換されるように変性され、過度に毒性、刺激又はアレルギー反応を生じず、目的とする治療的成果を達成するメラニン凝集ホルモン拮抗物質」として定義される。
【０１７７】
プロドラッグ誘導体の詳細な説明は、本明細書に参考として包含される以下に見出すことができる：
ａ）プロドラッグの設計（Design of Produrgs）、Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）編、（エルゼビア（Elsevier）、１９８５年）；
ｂ）酵素学における方法（Methods in Enzymology）、４２、３０９〜３９６、Ｋ．ウィダー（K.Widder）他編、（アカデミック・プレス（Academic Press）、１９８５年）；
ｃ）医薬の設計及び開発テキスト（A Textbook of Drug Design and Development）、クログスガード−ラーセン（Krogsgaard-Larsen）及びＨ．バンドガード（H.Bundgaard）編、第５章、「プロドラッグの設計及び応用」（"Design and Application of Prodrugs."）、Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）、１１３〜１９１（１９９１年）；
ｄ）先進的薬物送達総論（Advance Drug Delivery Reviews）、Ｈ．バンドガード（H.Bundgaard）、８、１〜３８（１９９２年）；
ｅ）化学及び薬学会報（Chem Pharm Bull）、Ｎ．カケヤ（N.Kakeya）ら、３２、６９２（１９８４年）。
【０１７８】
（配合）
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は以下を含む：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効である、有効量の、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体；並びに
ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１７９】
本発明の趣旨上、「賦形剤」及び「キャリア」という用語は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０１８０】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、送達のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性増量剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システム若しくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１８１】
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物の前駆体又は「プロドラッグ」の形態を含む、組成物又は配合物に関する。本発明の趣旨上、生体内で６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類に転換される化学物質の主題に関する場合、「プロドラッグ」、「誘導体」及び「前駆体」という用語は、交換可能であり同じ概念を表す。一般に、本発明のこれらの前駆体を含む組成物は以下を含む：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効である対応する類縁体を生体内で放出するように作用する、有効量の、本発明による６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類の１以上の誘導体又はプロドラッグ；及び
ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１８２】
本発明はまた、痛覚消失を与えるのに有効な本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は以下を含む：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効である、有効量の、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体又はプロドラッグ類；
ｂ）有効量の、苦痛軽減特性を有する１以上の化合物；並びに
ｃ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１８３】
次のものは、苦痛軽減特性を有する化合物、又は苦痛の軽減を与えるのに有効であり、且つ本発明の化合物と好適に組み合わせることができる化合物の非限定例である：
アセトアミノフェン、アスピリン、ジフニサル（difunisal）、ジピロン（dipyrone）、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、フロクタフェニン、ピロキシカム、セレコキシブ、及びロフェコキシブ。
【０１８４】
次のものは、本発明の化合物と組み合わせてよい補助成分の非限定例である：カフェイン、適合性のアンフェタミン類、適合性の抗ヒスタミン剤類、適合性の抗うつ剤類。
加えて、オピオイド麻酔薬鎮痛剤、例えば、オキシコドン（ペルカダン（Percadan）、ペルカセット（Percacet）、オキシコンチン（Oxycontin）、チロックス（Tylox））、ペチジン／メペリジン（デメロール（Demerol））、メタドン（フィセプトン（Physeptone）、ドロフィン（Dolophine））、レボルファノール（ドロモラン（Dromoran）、レボドロモラン（Levodromoran））、ヒドロモルフォン（ダイロージド（Dilaudid））、及びブプレノルフィン（buprenorpnine）（テムゲシック（Temgesic））を組み合わせて医薬組成物、を形成してもよい。
【０１８５】
「有効量」という用語は、本明細書では、所望の薬剤効果を達成するが、安全な医療行為の範囲内でもある量として定義される。例えば、ある薬学的に活性な化合物、とりわけアヘン剤の使用は、肉体的又は精神的依存症をもたらし得ることが、古くから知られている。本発明の組成物を含む量は、活性成分、活性成分の活性レベル、試験によって立証されたものとしての習慣及び行為、又は医療行為において長く受け入れられている習慣及び行為によって変化する量であることができる。
【０１８６】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の送達の際に役立つように使用されており、送達のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性増量剤のような単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システム若しくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０１８７】
（使用方法）
本発明はまた、１以上の炎症誘発性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって、細胞外炎症性サイトカインの濃度が影響を及ぼす病態を制御し、それらに介在し（mediating）、又はそれらを軽減する方法に関する。本発明の方法は、本発明による１以上の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を、ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【０１８８】
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、複数の部位を制御できるように送達できるので、複数の病態を同時に調節する（modulate）ことができる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって、過剰なサイトカイン活性を調節する（modulating）ことの影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
【０１８９】
加えて、驚くべきことに今般、本発明の類縁体類（化合物類）は、ヒト及び高等哺乳類において痛覚消失を提供することができることが発見された。このように、本発明はヒト又は高等哺乳類に痛覚消失及び／又は苦痛の軽減を与えるための方法であって、本明細書で上述した有効量の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オンを前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む方法に関する。
【０１９０】
本発明は更に、ヒト又は高等哺乳類に痛覚消失及び／又は苦痛の軽減を与えるための方法であって、前記ヒト又は高等哺乳類に以下を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害するために有効である、有効量の、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体；
ｂ）有効量の、苦痛軽減特性を有する１以上の化合物；並びに
ｃ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１９１】
本発明の方法の第３の態様は、ヒト及び高等哺乳類において乾癬を軽減することに関し、前記方法はヒト又は高等哺乳類に有効量の本発明による６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オンを投与する工程を含む。サイトカイン活性の制御は乾癬の形成に直接関係し、及びこの活性の阻害はこの状態を制御するための治療法として使用できることが十分に立証されている。例えば、以下を参照のこと：
ラモタロス  Ｊ（Lamotalos J.）ら、「乾癬のための新規な生物学的免疫療法。」、調査薬の専門的見解（Expert Opinion Investigative Drugs）；（２００３年）；１２、１１１１〜１１２１。
【０１９２】
本発明は、ヒト及び高等哺乳類におけるシクロキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）サイトカイン類の細胞外放出を制御するための方法を含み、前記方法は、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【０１９３】
本発明はヒト及び高等哺乳類における腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の細胞外放出を制御するための方法を含み、前記方法は、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【０１９４】
本発明はヒト又は高等哺乳類における疾患又は病態を制御する方法を含み、前記疾患又は病態はうっ血性心不全；高血圧；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び敗血性ショック症候群；結核症、成人呼吸窮迫症、及び喘息；アテローム性動脈硬化症；筋肉変性及び歯周病；悪液質、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、拒食症、神経性過食症；発熱、倦怠感、筋痛症及び頭痛から選択され、前記方法は、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【０１９５】
本発明はヒト及び高等哺乳類における炎症性サイトカイン類の血漿中濃度の上昇を防ぎ、これによりヒト及び高等哺乳類におけるうっ血性心不全を制御し又は治療する方法を含み、前記サイトカイン類はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−６から選択され、前記方法は、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体を、前記ヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【０１９６】
本発明はサイトカイン類の細胞外放出を制御することによってヒトにおけるクローン病を治療し又はその症状を緩和する方法を含み、前記方法は、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体を、前記ヒトに投与する工程を含む。
【０１９７】
本発明はまた、ヒトにおける乾癬を治療するための方法であって、以下を含む医薬組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法を含む：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害し及び／又は制御し及びそれによって乾癬を制御するのに有効である、有効量の、本発明による１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類及びそれらの誘導体；並びに
ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０１９８】
本発明の趣旨上、「有効量」という用語は、それが治療を必要とする患者に送達される１以上の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン類の量に関する場合、本明細書では、「直接、例えば、実験室試験若しくは手順によって測定された場合に、又は間接的に、例えば、患者が望ましくない疾患又は病態の症状を経験しないでいられる力（ability）によって測定された場合に、症状の緩和又はサイトカイン活性の抑制を生ずる薬学的に活性な化合物の量」として定義される。前記症状は必然的に、１以上の要因、とりわけ、サイトカインの活性レベル、患者の年齢、疾患との関わりの度合い、存在する他の疾患又は病態、所望される成果（慢性の病気の完全な治癒か、又は急性の病気状態の一時的な軽減か）に依存する。本発明の組成物は、様々な投薬量で送達されることができ、従って、有効量は必要ならば患者ごとに決定できる。
【０１９９】
（手順）
本発明の化合物は、効果、例えばサイトカイン阻害定数Ｋiの測定に関して評価でき、ＩＣ50値は配合者によって選択されるいずれかの方法によって得ることができる。
【０２００】
好適なアッセイの非限定例としては：
ｉ）Ｌ．アル  ライター（L.Al Reiter）の国際ペプチドプロテイン研究誌（Int.J.Peptide Protein Res.）、４３、８７〜９６（１９９４年）に記載されるような紫外−可視基質酵素アッセイ、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー、３５６、７６８〜７７４（１９９２年）に記載されるような蛍光基質酵素アッセイ、
ｉｉｉ）米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バッチェロア（Batchelor）ら、２００１年３月２０日発行）に記載されるようなＰＢＭＣセルアッセイが挙げられる。
上記引用文献のそれぞれは本明細書に参考として包含される。
【０２０１】
更に、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−α阻害は、次に記載されるようなリポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定でき：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モーラー（K.M.Mohler）らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー、３７０、２１８〜２２０頁（１９９４年）、
ｉｉ）米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号（チリロ（Cirillo）ら、２００１年１０月２日発行）；これらは本明細書に参考として組み込まれ、その関連部分が本明細書において以下で再現される。
【０２０２】
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観測できる。全ての細胞及び試薬をフェノールレッド及びＬ−グルタミンと共にＲＰＭＩ１６４０に希釈し、追加のＬ−グルタミン（全量：４ｍＭ）、ペニシリン、及びストレプトマイシン（各々５０ユニット／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、全て濃縮した最終品（all conc.Final））で補充する。滅菌条件下でアッセイを行い、試験化合物の調製だけは非滅菌下で行う。最初の原液は、ＤＭＳＯ中で作製され、続いて所望の最終検定法濃度の２倍の濃度でＲＰＭＩ１６４０中に希釈される。融合性ＴＨＰ．１細胞（最終濃度２×１０6細胞／ｍＬ、アメリカン・タイプ・カルチャー・カンパニー（American Type Culture Company）、メリーランド州ロックビル（Rockville））を１２５μＬの試験化合物（２倍濃度）又はＤＭＳＯビヒクル（対照、ブランク）を含有する９６ウェルポリプロピレン丸底培養プレート（コスター（Costar）３７９０；滅菌）に添加する。ＤＭＳＯ濃度は、最終的に０．２％を超えないようにすべきである。細胞混合液を３７℃、５％ＣＯ2で３０分間プレインキュベートした後、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終１μｇ／ｍＬ；大腸菌血清型０１１１．Ｂ４からのシグマＬ−２６３０；内毒素検査済希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌ保存液として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激せず）にＨ2Ｏビヒクルを入れ；最終インキュベーション体積は２５０μＬである。インキュベーション（４時間）を上述のように進める。アッセイは、プレートを室温で５分間１６７．５（ｒａｄ／ｓ）（１６００ｒｐｍ）（４０３３ｇ）で遠心分離して終了されることになる；次いで、上澄みをきれいな９６ウェルプレートに移し、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ（Camarillo））によってヒトＴＮＦ−αについて分析されるまで−８０℃で保存する。ＩＣ50計算値は、最大ＴＮＦ−α産生に対して５０％の低下を生じる試験化合物の濃度である。
【０２０３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト及び高等哺乳類において痛覚消失を提供するのに、さもなければ苦痛を軽減するのに有効であることが見出された。苦痛を評価するための、並びに、痛覚の消失を達成するのに必要な化合物（類）の有効量を測定し、それによって、本発明の医薬組成物を構成する化合物（類）の量、及び本明細書に記載された方法において使用するために必要な化合物（類）の量を決定するための手段を提供する、便利な手段の１つは、本明細書の以下に記載されるラット温熱性痛覚過敏モデル（the Rat Thermal Hyperalgesia Model）である。
【０２０４】
ラット温熱性痛覚過敏モデル（The Rat Thermal Hyperalgesia Model）、すなわち、「ハーグリーブズ法（Hargreaves Method）」［ハーグリーブズ  Ｋ（Hargreaves,K.）ら、痛み（Pain）、（１９８８年）３２：７７〜８８］は、試験化合物の全身投与がカラギーナンの足底内注入に続く痛覚過敏反応を弱めるレベルを決定するために使用される。
【０２０５】
痛覚消失試験方法：
体重１００〜１５０ｇで、温度、湿度及び規則的な光サイクルを制御された衛生的な喚起動物室でシューボックスケージ１つにつき２匹ずつ飼われているＳＤ（Sprague-Dawley）雄ラットを使用する。げっ歯類用食料及び水は自由に許可された。動物は１週間順化してから使用する。全ての動物の使用は、人道的ケアに関する米国農務省ガイドライン（the United States Department of Agriculture guidelines for humane care）に従う。
【０２０６】
研究の第１日目は、各動物を試験装置に慣らし、放射熱源に対する基準の足引っ込め潜伏時間（the baseline paw withdrawal latency）（ＰＷＬ）を記録する。次の日、動物にビヒクル又は試験化合物を経口投与する。３０分後、各動物は左後足にカラギーナン（１．２％溶液、ｗ／ｖ）の０．１ｍＬ足底内注入を受ける。カラギーナンを注入した４時間後、動物を試験装置に戻し、炎症を起こした足のＰＷＬを測定する。動物はその後、人道的に二酸化炭素の過剰投与により安楽死させる。
【０２０７】
データの統計分析：各動物に対する前ＰＷＬから後ＰＷＬへの変化を計算する。これら２つのエンドポイントにおける処置グループ間の統計比較が、処置期間、並びに基準の共変量としての処置前の測定に関する、共分散分析モデル（ANCOVA model）によってなされる。
【０２０８】
「発明を実施するための最良の形態」において引用した全ての文書は、関連する部分において、参考として本明細書に組み込まれる；しかし、いかなる文書の引用も、本発明に関する先行技術であることの容認と考えられるべきではない。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
2007510739.tif 000072
2007510739.tif 000073
2007510739.tif 000074
2007510739.tif 000075