(57)【要約】  本発明は化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびカテプシンＳの活性と関連した疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007535568.tif 000042
〔式中、
Ｒ１は式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
【化２】
2007535568.tif 000043
［式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７はＲ６およびＲ７が結合している炭素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルを形成し；
ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択  される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ６の、Ｒ７の  、もしくはＲ６とＲ７の組合せによって形成された任意のアリール、ヘテロシクロアル  キルまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６  アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アル  コキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０  および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換され  ていてもよく；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０は独立し  て水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｍ−Ｒ１４から選択され；ここでｍは０、１および２から選択され；Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１４はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ１４の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ  テロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキ  ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ  、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘ  テロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される］
から選択され；
Ｒ２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３およびＲ４の任意のシクロアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ３およびＲ４の任意のアリールまたはアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５の任意のヘテロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】
2007535568.tif 000044
〔式中、
Ｒ１が式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
【化４】
2007535568.tif 000045
［式中、
ｎが０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；
ここでＲ６の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ６の任意のアリールまたはシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここでＸが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８が水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１が水素、Ｃ１−６アルキルおよび−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｍ−Ｒ１４から選択され；ここで、ｍが０、１および２から選択され；Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１４がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ１４の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ  テロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキ  ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ  、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ｈｅｔｅｒアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３ −８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよ  く；そして
Ｒ９がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される］
から選択され；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ３の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５の任意のヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
の請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ４が共に水素であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ６の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されたＣ５−１０ヘテロアリールであり；そして
Ｒ９がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；
Ｒ５がＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノメチル、２−クロロ−ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、フェネチルおよびベンジルから選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ８がベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルおよびオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルであり；ここで、Ｒ８の任意のヘテロアリールが所望により、ハロ、エチル、フェニル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている、
請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、ベンジル−スルホニル−メチル、シクロヘキシル−エチル、フェニル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、シクロヘキシル、ベンジル、およびフェネチルから選択され；そしてＲ５がモルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される、
請求項３の化合物。
【請求項７】
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−フェニルメタンスルホニル−（１Ｒ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバメート、
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン、
（Ｓ）−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピペリジン、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（１Ｒ）−シアノ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバメート、
２−シクロペンチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
２−フェニルメタンスルホニル−（１Ｒ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
３−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
３−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−１−フェニル−メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
３，３−ジメチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｒ）−イルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−２−メチル−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル２−ベンジルオキシ−（１Ｒ）−シアノ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル３−ベンジルオキシ−（１Ｓ）−シアノ−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ），２−ジシアノ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−２−フェニル−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチルシアノメチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロペンチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−ジメチルカルバモイル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−メチル−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−クロロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−３−フェニル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（７−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（７−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート；
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート；
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバメート；
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｒ）−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート；
（Ｓ，Ｓ）−［１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル；
（Ｓ，Ｓ）−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸３−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル；
（Ｓ，Ｓ）−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ブチル  エステル；および
（Ｓ，Ｓ）−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３，３−ジメチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル
から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１の化合物を、薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項９】
カテプシンＳ活性の阻害によって疾患の病理および／または症状を予防、阻害または改善され得る動物における疾患の処置法であって、当該動物に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
カテプシンＳ活性が疾患の病理および／または症状に寄与する、動物における疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、米国仮出願第６０／５６６，９９０号（２００４年４月３０日出願）の優先権の利益を主張している。この出願の全開示を、その全体において、そして全ての目的のために、出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、そしてカテプシンＳの活性と関連した疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によってペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを意味する。カテプシン類はリソソーム、エンドソーム、および細胞外タンパク質分解における主要な役割を果たし、したがって多くの疾患プロセスに関連しているシステインプロテアーゼのサブクラスである。カテプシンＳ［EC 3.4.22.27］は適当なＭＨＣクラスＩＩ抗原提示のために必要であると示されている。ＭＨＣクラスＩＩ抗原提示におけるその重要な役割のために、カテプシンＳは哺乳類における様々な正常および疾患プロセスと関連している。これらの疾患または障害には、限定されないが：骨粗鬆症、骨関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮症、歯周疾患、パジェット病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年発症糖尿病、狼瘡、喘息、組織拒絶、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、ショック、がん、マラリア、神経因性疼痛、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、アレルギー、シャガス病、リーシュマニア症、住血吸虫症（shistosomiasis）、およびアフリカトリパノソーマ症が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の新規化合物は、カテプシンＳの活性を阻害し、したがってカテプシンＳ関連疾患の処置に有用であると予期される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
第１の局面において、本発明は式Ｉ
【化１】
2007535568.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
【化２】
2007535568.tif 000003
［式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７はＲ６およびＲ７が結合している炭素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルを形成し；
ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択  される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ６の、Ｒ７の  、もしくはＲ６とＲ７の組合せによって形成された任意のアリール、ヘテロシクロアル  キルまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６  アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アル  コキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０  および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換され  ていてもよく；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０は独立し  て水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここでＲ１０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｍ−Ｒ１４から選択され；ここでｍは０、１および２から選択され；Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１４はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ１４の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ  テロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキ  ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ  、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘ  テロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される］
から選択され；
Ｒ２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３およびＲ４の任意のシクロアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ３およびＲ４の任意のアリールまたはアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５の任意のヘテロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は式Ｉの化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の好適な賦形剤との組合せで含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明はカテプシンＳ活性の阻害によって疾患の病理および／または症状が予防、阻害または改善され得る動物における疾患の処置法であって、当該動物に治療上有効量の式Ｉの化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００８】
第４の局面において、本発明はカテプシンＳ活性が疾患の病理および／または症状に貢献している動物の疾患の処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
本発明の第５の局面において、式Ｉの化合物はカテプシンＫ、Ｌ、Ｂ、またはその組合せと比較してカテプシンＳを選択的に阻害する。
【００１０】
第６の局面において、本発明は式Ｉの化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な記載
定義
基としての、ならびに他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖状であり得る。Ｃ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ等が含まれる。ハロ−置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
【００１２】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えばアリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環原子がヘテロ原子である他はアリールについての定義のとおりである。例えば、ヘテロアリールにはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソル、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルには、フェネチル、ベンジル等が含まれる。
【００１３】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式、架橋多環式環集合体またはスピロ環集合体（ここで２個の環は１個の共通の原子を共有する、例えばスピロ［５．５］ウンデカン等）を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書に定義のとおりであるが、ただし、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２−（ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）から選択される部分によって置換されている１個以降の示された環炭素原子がシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書において使用されているＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル等が含まれる。
【００１４】
“ハロゲン”（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１５】
“処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはその付随する症状を緩和するかまたは軽減する方法を意味する。
【００１６】
好ましい態様の記載
本発明はカテプシンＳ活性の阻害によって疾患の病理および／または症状が予防、阻害または改善され得る疾患を処置するための、化合物、組成物および動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
１つの態様は式Ｉａ
【化３】
2007535568.tif 000004
〔式中、
Ｒ１が式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
【化４】
2007535568.tif 000005
［式中、
ｎが０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；
ここでＲ６の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここでＲ６の任意のアリールまたはシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここでＸが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８が水素、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１が水素、Ｃ１−６アルキルおよび−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｍ−Ｒ１４から選択され；ここで、ｍが０、１および２から選択され；Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１４がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ１４の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ  テロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキ  ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ  、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ｈｅｔｅｒアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３ −８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよ  く；そして
Ｒ９がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される］
から選択され；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ３の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５の任意のヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
の化合物である。
【００１８】
他の態様において、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアルキルが所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；ここで、Ｒ６の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されたＣ５−１０ヘテロアリールであり；そして
Ｒ９がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは所望により、ＯおよびＳ（Ｏ）０−２から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく；
Ｒ５がＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１９】
さらなる態様において、Ｒ６が水素、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノメチル、２−クロロ−ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、フェネチルおよびベンジルから選択される。
【００２０】
他の態様において、Ｒ８がベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルおよびオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルであり；ここで、Ｒ８の任意のヘテロアリールが所望により、ハロ、エチル、フェニル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。
【００２１】
他の態様において、Ｒ３がシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、ベンジル−スルホニル−メチル、シクロヘキシル−エチル、フェニル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、シクロヘキシル、ベンジル、およびフェネチルから選択され；そしてＲ５がモルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例および表１に記載され、そして
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−フェニルメタンスルホニル−（１Ｒ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバメート、
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン、（Ｓ）−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピペリジン、（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（１Ｒ）−シアノ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバメート、
２−シクロペンチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
２−フェニルメタンスルホニル−（１Ｒ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
３−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
３−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−１−フェニル−メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
３，３−ジメチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｒ）−イルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−２−メチル−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル２−ベンジルオキシ−（１Ｒ）−シアノ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル３−ベンジルオキシ−（１Ｓ）−シアノ−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ），２−ジシアノ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル（１Ｓ）−シアノ−２−フェニル−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチルシアノメチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロペンチル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−エチルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−ジメチルカルバモイル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）メチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（６−メチル−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−クロロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）−３−フェニル−エチル（１Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（７−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（７−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート、
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバメート；
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）−エチル（１Ｓ）−（６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルカルバメート；
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピルカルバメート；
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｒ）−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート；
（Ｓ，Ｓ）−［１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル；
（Ｓ，Ｓ）−（２−ベンズオキサゾール−２−イル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸３−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル；
（Ｓ，Ｓ）−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ブチルエステル；および
（Ｓ，Ｓ）−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸３，３−ジメチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ブチルエステル
から選択される。
【発明の効果】
【００２３】
薬理学および有用性
本発明の化合物はカテプシンＳの活性を阻害し、そしてそれ自体が、カテプシンＳが疾患の病理および／または症状に寄与する疾患または障害の処置に有用である。この発明はさらに、カテプシンＳが疾患の病理および／または症状に寄与する疾患または障害の処置用医薬の製造に使用するためのこの発明の化合物を提供する。カテプシンＳ介在性疾患または状態には、限定されないが：筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周疾患、神経因性疼痛、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、アレルギー、異染性白質萎縮症、骨粗鬆症、骨関節炎（Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109−12; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293−303; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(23), 13453−8）、歯周疾患、パジェット病、アテローム性動脈硬化症（Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939−45）、多発性硬化症（Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726−36）、リウマチ性関節炎（Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207−17; Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167−77）、若年発症糖尿病、狼瘡、喘息（Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204−6）、組織拒絶、アルツハイマー病（Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848−60）、パーキンソン病（Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209−18）、神経変性、ショック（Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480−6）、がん（Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51−5）、マラリア（Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245−54）、シャガス病（Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411−20）、リーシュマニア症、住血吸虫症（shistosomiasis）、およびアフリカトリパノソーマ症（Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155−62; Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739−49）が含まれる。
【００２４】
上記のとおり、本発明はさらに、処置を必要とする対象における上記疾患または障害のいずれかを予防または処置するための方法であって、当該対象に治療上有効量（下記“Administration and Pharmaceutical Compositions”参照）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。任意の上記使用のために、必要な容量は投与の形態、処置すべき具体的な状態および望まれる効果に依存して変化する。
【００２５】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、治療上有効量で、当該技術分野において既知の通常の許容されるあらゆる形態で、単独または１種以上の治療剤との組合せで投与する。治療上有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力および他の要素に依存して広範に変化し得る。一般的に、約０．０３〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に投与したときに満足のいく結果が示される。大型哺乳類、例えばヒトの指示された１日投与量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、有利には、例えば１日４回までに分割された投与量で、または遅延型剤形で、投与される。経口投与のための好適な単位投与形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００２６】
本発明の化合物は、あらゆる常套の経路、とりわけ、経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、局所、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法による常套の方法において製造することができる。例えば、経口組成物はａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であってもよい。注射組成物は水性等張溶液または懸濁液であってもよく、そして座薬は脂肪乳化物または分散物から製造することができる。組成物は滅菌しおよび／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーのようなアジュバントを含んでいてもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。経皮適用のための好適な製剤には、治療上有効量の本発明の化合物と担体が含まれていてもよい。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により化合物を患者の皮膚へ、制御されかつ予定された速度で長期にわたって送達する速度調節バリア、デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージの形態である。マトリックス経皮製剤も使用することができる。例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な製剤は、好ましくは当業者に既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらには可溶化剤、安定化剤、等張化剤、バッファーおよび保存剤が含まれ得る。
【００２７】
本発明の化合物は治療上有効量で、１種以上の治療剤との組合せで（組合せ薬剤）投与することができる。例えば、相乗効果が骨粗鬆症、骨関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮症、歯周疾患、パジェット病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年発症糖尿病、狼瘡、喘息、組織拒絶、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、ショック、がん、マラリア、神経因性疼痛、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、アレルギー、シャガス病、リーシュマニア症、住血吸虫症（shistosomiasis）、および／またはアフリカトリパノソーマ症の処置に使用する他の物質と、起こり得る。本発明の化合物が他の治療剤との組合せで投与されるとき、共投与化合物のそれぞれの用量は勿論、使用する個々の共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置される状態等に依存して変化する。
【００２８】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載の本発明の化合物である、第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤を含む組合せ薬剤、例えばキットを提供する。キットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
【００２９】
本明細書で使用する“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、選択された治療剤の単独の患者への投与を含むことを意味し、そして必ずしも薬剤を同じ投与経路で、または同時に投与されるものではない処置レジメンを含むことが意図される。
【００３０】
“組合せ薬剤”なる用語は、本明細書において使用するとき１種以上の有効成分の混合または組合せにより得られる製品を意味し、そして固定および固定されていない有効成分の組合せの両方を含む。“固定された組合せ”なる用語は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および共薬剤の両方が、患者に同時に、１個の物または投与物の形態で投与されることを意味する。“固定されていない組合せ”なる用語は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および共薬剤の両方が、患者に別々の物として、同時に、一度に、または具体的な時間制限を設けず連続して投与されることを意味し、かかる投与は患者における２種の化合物の治療上有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、たとえば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【００３１】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた、本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を回避するために、保護する必要があり得る。常套の保護基を標準の方法により、使用することができる（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照）。
【００３２】
下記スキームにおいて、本発明の化合物のいくつかの製造法を例示する。当業者はこれらの方法が代表的なものであり、そして本発明の化合物を製造するためのあらゆる方法を含むものでは決してないことを理解する。スキームの基は式Ｉに記載のとおりである。
【００３３】
スキーム１
【化５】
2007535568.tif 000006
Ｒ１が−ＣＲ７Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ７が水素である本発明の化合物の合成の例をスキーム１に示す。J.W. Kelly et al., Org. Lett., 2004, 6, 497には様々なα−ヒドロキシ酸の合成法が記載されている。α−ヒドロキシ酸１−ａをアミンＲ５Ｈと、標準的なアミド形成条件下（例えば、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等）で反応させて、１−ｂを得る。アミドカップリング反応を説明するために、A.R. Chamberlin et al. Chem. Rev. 1997, 97, 2243およびM. Bodanszky, et al., The practice of peptide synthesis, 2nd Ed., Springer-Verlag 1994を参照する。１−ｂをｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで、塩基性条件下で反応させて、混合カルボネート１−ｃを得る。１−ｃをＮＨ２ＣＨＲ６ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８と反応させてカルバメート１−ｅを得、これを標準的な酸化条件下で酸化して１−ｆを得る。２級アルコールの対応するケトンへの酸化の好ましい方法には、限定されないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（D. B. Dess et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277 and J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）、Ｓｗｅｒｎ酸化、ならびにその変法（D. Swern et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M. Hudlicky Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Washington, 1990）、ＰＣＣ（E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 1975, 2647; G. Piancatelli Synthesis 1982, 245）、ＰＤＣ（E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 1979, 399）およびＴＰＡＰ触媒酸化（S.V. Ley et al. Synthesis 1994, 639）が含まれる。
【００３４】
スキーム２
【化６】
2007535568.tif 000007
隣接アミノアルコールＮＨ２ＣＨＲ６ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８（式中、Ｒ８は所望により０〜３個のＸで置換されたベンズオキサゾールであり、ここでＸは請求項１で定義のＲ８の置換基である）の製造を、スキーム２において例示する。Ｎ保護アミノ酸をＢＨ３法またはその混合無水物のイソブチルクロロホルメートでの還元［R. C. Larock A guide to functional group preparations pp.548-552, Wiley-VCH, 1989参照］のいずれかを使用して還元して、２−ｂを得る（スキーム２）。次いで、得られたアルコール２−ｂをアルデヒド２−ｃへと酸化することができる。アルコールの対応するアルデヒドへの好ましい酸化の方法には、限定されないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（D. B. Dess et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277 and J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）、Ｓｗｅｒｎ酸化ならびにその変法（D. Swern et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M. Hudlicky Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Washington, 1990）、ＴＥＭＰＯ／トリクロロイソシアヌル酸（L. De Luca et al. Org. Lett. 2001, 3, 3041）およびＴＰＡＰ触媒酸化（S.V. Ley et al. Synthesis 1994, 639）が含まれる。ベンズオキサゾール由来のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を２−ｃに添加して、２−ｄを得る。これを脱保護して、アミノアルコール２−ｅを得る。
【００３５】
本発明で使用した、商業的に入手できない置換ベンズオキサゾールの好ましい合成は、ｏ−アミノフェニルのトリメチルオルトホルメートとの環縮合である。A.R. Katritzky et al. Heterocycles 1995, 41, 345; J.H. Musser et al. J. Med. Chem 1985, 28, 1255; and K.R. Kunz et al. OPPI 1990, 22, 613参照。
【００３６】
スキーム３
【化７】
2007535568.tif 000008
あるいは、アミノアルコール２−ｄをスキーム３に記載の反応シークエンスによって製造することができる（M. E. McGrath et al. Biochemistry 2003, 42, 15018参照）。アミノアルデヒド２−ｃをシアノヒドリン３−ａへと変換し（C. H. Heathcock et al. Org. Synth. Coll. Vol. 7, p381）、これを次いで、無水エタノールおよびアセチルクロライドと反応させてイミデートエステル３−ｂを得る。３−ｂのｏ−アミノフェノールとの縮合により、アミノアルコール２−ｄを得る。
【００３７】
スキーム４
【化８】
2007535568.tif 000009
隣接アミノアルコールｔＢＯＣＮＨＣＨＲ６ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８（式中、Ｒ８は所望により０〜１個のＸで置換された１，２，４−オキサジアゾールであり、ここでＸは請求項１で定義のＲ８の置換基である）の製造を、スキーム４において例示する。ヒドロキシルアミンをシアノヒドリン３−ａへと、塩基性条件下で加え、ヒドロキシアミジン４−ａを形成させ、これをＸＣＯＯＨ（またはその対応するアシルクロライドまたはアシル無水物）でアシル化して、４−ｂを得る。４−ｂをマイクロ波下で加熱して、オキサジアゾール４−ｃへと環化する。
【００３８】
スキーム５
【化９】
2007535568.tif 000010
Ｒ１が−ＣＨＲ６ＣＮであり、そしてＲ２およびＲ４がいずれも水素である本発明の化合物の合成法の例示を、スキーム５に示す。α−アミノアミド５−ａを混合カルボネートーｃへと加える。生成した５−ｂをシアヌル酸クロライドで脱水して５−ｃを得る。商業的に入手できないα−アミノアミドの製造およびそれらの対応するα−アミノニトリルへの変換についての詳細な説明のために、Y.D. Ward et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5471; P.D. Greenspan et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4524を参照する。
【００３９】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸との反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基との反応により製造することができる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造することができる。
【００４０】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩から、それぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物を、好適な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することによって、対応する遊離塩基へと変換することができる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することによって対応する遊離酸へと変換することができる。
【００４１】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドを還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムホウ化水素、水素化ホウ素酸ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイド等）で、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、０〜８０℃にて処理することによって製造することができる。
【００４２】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法によって製造することができる（例えば、さらに詳細な説明のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照する）。例えば、適当なプロドラッグを誘導体化されていない本発明の化合物を、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラニトロフェニルカルボネート等）で反応させることによって製造することができる。
【００４３】
本発明の化合物の保護誘導体を、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の作成およびその除去に適用することができる技術の詳細な説明をT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出すことができる。
【００４４】
本発明の化合物を、簡便には、溶媒和物（例えば水和物）として製造、または本発明の方法の間に形成することができる。本発明の化合物の水和物を、簡便には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって製造することができる。
【００４５】
本発明の化合物を、それらの個々の立体異性体として、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて対のジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって製造することができる。エナンチオマーの分割を本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理学的特性を有し（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）、そしてこれらの差異のために容易に分離することができる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差に基づく分割／分離技術によって、分離することができる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、ラセミ化を引き起こさない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に、回収する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分離するために使用することができる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
【００４６】
要約すると、式Ｉの化合物を以下を含む方法によって製造することができる：
（ａ）反応スキーム１、２、３、４または５；および
（ｂ）所望により本発明の化合物を薬学的に許容する塩へと変換すること；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物を非塩形の本発明の化合物へと変換すること；
（ｄ）所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドへと変換すること；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態へと変換すること；
（ｆ）所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分離すること；
（ｇ）所望により本発明の化合物の非誘導体を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体へと変換すること；そして
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体形へと変換すること。
【００４７】
出発物質の生産が具体的に記載されていない場合には、当該化合物が既知であるかまたは当業者に既知の方法と同様に、または本明細書の実施例に記載のように、製造することができる。
【００４８】
当業者は上記変換が本発明の化合物の製造法の代表例に過ぎず、他の既知の方法も同様に使用することができると理解する。
【００４９】
本発明をさらに、限定されないが、中間体（参考１）および本発明の化合物（実施例）の製造を説明する下記実施例によって例示する。
【実施例】
【００５０】
参考１
キラルアミノ酸のジアゾ化によるα−ヒドロキシ酸の製造（代表的方法）
０．５ＭのＨ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中のＬ−シクロヘキシルアラニン（４．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃にてＮａＮＯ２（４０ｍＬのＨ２Ｏ中、１２．１ｇ）の水溶液を滴下してゆっくり加える。約１時間後に添加を終え、この時点で溶液を室温へと温める。１６時間後、反応混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合併した有機抽出物を１ＭのＮａＨＳＯ４（１×２００ｍＬ）および塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタン（１０ｍＬ／１００ｍＬ）から再結晶して、２．１ｇ（収率５２％）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を微細白色針状体として得る。
【００５１】
実施例１
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート
【化１０】
2007535568.tif 000011
スキーム６
【化１１】
2007535568.tif 000012
工程Ａ：（Ｓ）−３−フェニル乳酸（１，２１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の試料をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてモルホリン（５５ｇ、６３１ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を氷／水バス中で冷却し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（７２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を圧力平衡漏斗を通じて滴加する。反応混合物を一晩撹拌し、そして室温へと温める。１１０ｍＬの４ＭのＨＣｌを添加した後、反応混合物を濾過し、そして有機物を分離する。水層をジクロロメタンで２回抽出し、そして残液を廃棄する。合併した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。得られた物質をシリカゲルのクロマトグラフに供し、そして酢酸エチルで溶出し２０．６５ｇ（収率６８％）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロパン−１−オン（２）を油状物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値２３６．１、実測値２３６．４。
【００５２】
工程Ｂ：エタノール（８０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物中の２（２０．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒボンベに注入し、そして２ｇの１０％Ｒｈ／Ｃで処理する。ボンベを密封し、脱気し、そして水素で１０００ｐｓｉに加圧する。次いで反応物を５０℃に加熱し、一夜撹拌する。室温に冷却し、加圧を解除した後、ボンベを脱気し、そして窒素で２回満たす。反応混合物をセライト層で濾過し、そして溶媒を除去して１８．６ｇ（８８．５％）の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（３）を油状物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値２４２．２、実測値２４２．４。
【００５３】
工程Ｃ．ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２０．５５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）溶液をピリジン（５０ｍＬ）で処理し、懸濁液を得る。この物質を７０℃に加熱し、そしてジオキサン（５０ｍＬ）中の３（１２．３０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を圧力平衡滴下漏斗を通じて、〜５分にわたって加える。さらに５分撹拌後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒をロータリーエバポレーターにより除去する。残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を回収し、そして水相を１回以上酢酸エチルで抽出し、残液を廃棄する。合併した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。得られた固体を最少量の熱ジクロロエタン中に溶解し、そしてジクロロメタンで処理する。次いで、混合物を−４℃の冷蔵庫中に一晩保ち、そして濾過する。母液を濃縮し、そして３３０ｇのシリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントを使用して精製して、１５．２ｇ（収率７３％）の（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−ニトロ−フェニルカルボネート（４）を淡黄色油状物として得る；  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.97-1.08 (m, 2H), 1.09-1.36 (m, 3H), 1.48-4.62 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.82-1.97 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 5H), 5.29-5.36 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 2H); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４０７．２、実測値４０７．４。
【００５４】
スキーム７
【化１２】
2007535568.tif 000013
スキーム７で使用した（Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５）を下記のように製造する：
（ｉ）（Ｓ）−フェネチル−（Ｓ）−シクロプロピルグリシン（１６．８ｇ、７６．７ｍｍｏｌ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シアン化カリウムおよび（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから、Daniel J. Bayson et al.米国特許第６１９１３０６号において報告された変法を使用して製造する）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．７６ｇ）で処理する。撹拌混合物にギ酸（１７ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌する。次いで触媒をセライト層で濾過して除去し、そして溶媒をロータリーエバポレーターにより除去する。当該物質をメタノールと数回共沸させ、そして真空下で乾燥して、４．７５ｇ（収率５４％）の（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸を固体として得、これをさらに精製することなく使用する。
【００５５】
（ｉｉ）前の工程に由来する物質（４．７５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中に溶解し、そしてベンジルクロロホルメート（５．９２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）で激しく撹拌しながら処理する。反応物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで２回抽出する。有機物を廃棄し、そして水相を濃ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで３回抽出する。合併した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して７．３８ｇ（収率７２％）の（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸を白色固体として得る。
【００５６】
（ｉｉｉ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸（３．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）溶液を氷水浴中で冷却し、そしてＴＨＦ（１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ３の溶液で処理する。反応物を４時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌで、泡の発生が止まるまで処理する。混合物を一晩撹拌し、そして有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去する。残渣を酢酸エチルで処理し、そして分液漏斗へと移す。水相を廃棄し、そして有機物を１ＭのＮａＯＨで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。残渣をシリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、１．５ｇ（収率５０％）のアルコールを白色固体として得る；  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.26-0.37 (m, 1H), 0.34-0.44 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J1 = 5.8, J2 = 11.1), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値２３６．１、実測値２３６．３。
【００５７】
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメートの合成（スキーム７）：
工程Ａ．この変換を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを５からその対応するアルデヒドへの変換に使用する以外はM. Graupe et al.のWO 02098850、参照実施例１７（ａ）に記載の方法にしたがって行い、１−（Ｓ）−シクロプロピル−２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６）を、総合収率４５％でえる；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値３５３．１、実測値３５３．４。
【００５８】
工程Ｂ、ＣおよびＤ．メタノール（８ｍＬ）６（２６９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素（３４ｍｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理する。反応器中の雰囲気を、溶液中に長針を通じて水素を３分間導通することによって交換し、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。雰囲気を、溶液中に長針を通じて窒素を３分間導通することによって再置換する。反応物をセライトで濾過し、そして溶媒を除去する。得られた油状物を酢酸エチル中の４（３１０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして溶媒を除去する。混合物を、次いで、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を、次いで、５０℃に一晩加熱する。揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして５％ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。得られた油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９３７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理する。一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（〜１５ｍＬ）水溶液および１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（〜１５ｍＬ）で処理し、そして２０分間撹拌する。混合物を、次いで、分液漏斗に移し、有機層を回収する。水層をジクロロメタンで２回抽出し、残液を廃棄する。合併した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。残さをシリカゲルで、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、凍結乾燥した後、１１４ｍｇ（収率３１％）の２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメートを固体として得る；  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.51-0.65 (m, 3H), 0.73-1.00 (m, 3H), 1.04-1.29 (m, 4H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 3.37-3.76 (m, 8H), 4.88-4.93 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H, J1 = 2.7, J2 = 10.1), 5.82 (d, 1H, J = 7.1), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 8.3), 7.90 (d, 1H, J = 8.0); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４８４．２、実測値４８４．５。
【００５９】
実施例２
２−フェニルメタンスルホニル−（１Ｒ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチルカルバメート
【化１３】
2007535568.tif 000014
スキーム８
【化１４】
2007535568.tif 000015
工程Ａ：この反応をDeechongkit, S.; You, S.-L.; Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497に記載のように、（Ｓ）−メチルグリシデート１およびベンジルメルカプタンを使用して行う。（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル２（７．４１ｇ、ｍｍｏｌ、３１．４１ｍｍｏｌ、９２％）を粘稠な油状物として単離する：ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値２２７．１、実測値２２７．３。
【００６０】
工程Ｂ：この反応をDeechongkit, S.; You, S.-L.; Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497に記載のように、（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル２およびリチウムヒドロキシドを使用して行う。（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸３（３．０８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、４６％）を粘稠な油状物として単離する：ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）について計算値２３５．１、実測値２３５．３。
【００６１】
工程Ｃ：この反応を実施例１に記載のように、（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸３を使用して行う。（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン４（３．４１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、６７％）を粘稠な油状物として単離する：ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について研鑽値２８２．１、実測値２８２．４。
【００６２】
工程Ｄ：オキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、１０．５５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ、０．７Ｍ）中に溶解し、そして（Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン４（１．６１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ、０．３Ｍ）溶液に、０℃で、３０分にわたって加える。反応をＬＣ／ＭＳによって完了まで追跡する。反応が終了したと判断された後（約１２時間）、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させる。得られた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合一し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。有機溶媒を真空下で除去し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン（５）を粘稠な油状物として得（１．６０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、８９％）、これをさらに精製することなく直接使用する：ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値３１４．１、実測値３１４．３。
【００６３】
工程Ｅ：この反応を実施例１に記載のように、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン５を使用して行う。カラムクロマトグラフィーの後、（Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニルメタンスルホニル−エチル４−ニトロフェニルカルボネート６（１．９８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として単離する：ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４７９．１、実測値４７９．３。
【００６４】
この物質を、次いで、実施例１に記載のものと同様の方法を使用して、表題化合物の合成に使用する；1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 1.54 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 3.51-3.69 (m, 10H), 4.51-4.58 (m, 2H), 5.08-5.10 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.28-7.58 (m, 6H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値５３０．２、実測値５３０．４。
【００６５】
実施例３
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート
【化１５】
2007535568.tif 000016
この物質を収率４９％で、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールおよび（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−ニトロ−フェニルカルボネートを使用して、実施例１に記載のように、製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.78-0.93 (m, 2H), 0.97 (dd, 3H, J1 = J2 = 7.4), 1.05-1.30 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.43 (dd, 3H, J1 = J2 = 7.6), 1.60-1.83 (m, 8H), 1.98-2.11 (m, 1H), 3.00 (q, 2H, J = 7.6), 3.38-3.48(m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 5H), 5.18 (dd, 1H, J1 = 4.8, J2 = 7.8, J3 = 12.6), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 8.2); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４５１．３、実測値４５１．５。
【００６６】
実施例４
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピルカルバメート
【化１６】
2007535568.tif 000017
この物質を収率４９％で、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オールおよび（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−ニトロ−フェニルカルボネートを使用して、実施例１に記載のように、製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.80-1.03 (m, 2H), 1.01 (dd, 3H, J1 = J2 = 7.4), 1.06-1.32 (m, 2H), 1.39-1.89 (m, 9H), 2.04-2.17 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 8H), 5.27 (ddd, 1H, J1 = 4.9, J2 = 7.7, J3 = 12.6), 5.29-5.34 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 8.2), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H); ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４９９．３、実測値４９９．４。
【００６７】
実施例５
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバメート
【化１７】
2007535568.tif 000018
（４Ｓ）−アミノ−テトラヒドロ−フラン−（３Ｒ）−オールを使用してE.N. Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5897−8に記載のように製造する。
【００６８】
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（４Ｒ）−ヒドロキシル−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバメートを実施例１に記載のように製造する。
【００６９】
スキーム９
【化１８】
2007535568.tif 000019
工程Ａ：２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（４Ｒ）−ヒドロキシル−テトラヒドロ−フラン−（３Ｓ）−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１０７９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却する。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを固体として加え、そして反応物をこの温度で３０分撹拌した後、１．５時間かけて室温に温める。揮発物をロータリーエバポレーターにより除去し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ、３７．５％を得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値３６９．２、実測値３６９．４。
【００７０】
実施例６
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン
【化１９】
2007535568.tif 000020
スキーム１０
【化２０】
2007535568.tif 000021
工程Ａ：１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をフラスコ中のＫＣＮ（３．２５６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアンモニウムアセテート（７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）に加える。フラスコをゴム栓で封し、そして乾燥メタノール（５０ｍＬ）をシリンジで加える。反応物に１５分間超音波をあてて塩を破砕し、次いで室温にて一晩撹拌する。揮発物をロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して２．２１ｇ、収率９８％の純粋な４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 2H), 3.18 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 1.96 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.63 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【００７１】
工程Ｂ：２（１９２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の試料およびルチジン（９１．３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そして乾燥ＤＣＭ中のトリホスゲン（２７８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）溶液に滴加する。反応物を１．５時間、室温にて撹拌する。（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（実施例１に記載に記載したように製造する、２０５ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）およびルチジン（９１．３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中の溶液として反応物へと１０分にわたって滴加する。反応物を、次いで、３時間撹拌する。揮発物を真空下で除去する。得られた残さを分取ＨＰＬＣで精製して、１５０ｍｇの（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−ピペリジンを得る。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.23 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 11H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.03-0.97 (m, 2H).ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４９３．３、実測値４９３．３。
【００７２】
実施例７
（Ｓ）−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピペリジン
【化２１】
2007535568.tif 000022
実施例６の表題化合物（１２５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の試料をＤＭＣ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し。反応物を１時間撹拌し、そして揮発物をロータリーエバポレーターにより除去して、純粋な（Ｓ）−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシカルボニルアミノ）−ピペリジンをＴＦＡ塩と定量的収率で得る。対応する遊離アミンを１ＭのＮａＯＨの添加によって製造し、ＤＣＭへと抽出し、その後乾燥し、そして有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させる。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値３９３．２、実測値３９３．３。
【００７３】
前の工程で得られた遊離アミン（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の試料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてホルムアルデヒド（６．０６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中の溶液として、酢酸１滴と共に加える。シアノホウ化水素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を溶液として加え、そして反応物を３０分撹拌する。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題物質を、２９．８ｍｇ、収率７２％で得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算値４０７．３、実測値４０７．３。
【００７４】
実施例８
（１Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（１Ｒ）−シアノ−エチルカルバメート
スキーム１１
【化２２】
2007535568.tif 000023
（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−プロピオンアミドを、P.D. Greenspan et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 4524-4534に記載のとおりに製造する。
【００７５】
工程Ａ：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（モルホリン−４−カルボニル）エチル４−ニトロ−フェニルカルボネート（実施例１において製造する、１３２．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−プロピオンアミド（８９．７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦを含んだフラスコへと加える。ＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に加え、そして反応混合物を一晩撹拌する。後処理後、生成物を分取ＨＰＬＣで精製によって、収率３９％で、不定形の固体として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６（Ｍ＋１）＝４９６．９。
【００７６】
工程Ｂ：工程Ａの生成物（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして乾燥ＤＭＦ中のシアヌルクロライド（６７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液へと加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、１４．６６ｍｇの純粋な不定形の固体を得る。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.38 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.7-3.67(m, 6H), 3.6-3.49 (m, 2H), 1.87 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.77-1.72 (m, 5H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H). ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５（Ｍ＋１）＝４７９．２。
【００７７】
実施例４５
２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル（１Ｓ）−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルカルバメート
【化２３】
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スキーム１２
【化２４】
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工程Ａ：中間体２を商業的に入手可能な（Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１−オール（１）から合成する：１（１０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を５００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解する。Ｂｏｃ無水物（２６．９３ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を２００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そして１へと０℃にて、添加漏斗を通じて、１時間にわたって加える。反応混合物を一晩撹拌した後、２５％のＮＨ４ＯＨで後処理する。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させて、純粋な２を定量的収率で得る。
【００７８】
工程Ｂ：２（１．０２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そして０℃へと冷却する。トリクロロイソシアヌル酸（１．３２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、そして１０分間混合して白色スラリーを得る。ＴＥＭＰＯ（８．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を冷却した反応混合物へと加える。これはすぐに橙色になり、さらに沈殿を形成する。反応槽を冷却バスから除去し、そして混合物をさらに４５分撹拌する。反応混合物を、次いで、セライト層で濾過し、５％のクエン酸、その後飽和ビカルボネートで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして揮散させて純粋な３（０．９７９ｇ、収率９７％）を得、これをすぐに工程Ｃで使用する。
【００７９】
工程Ｃ：３（０．９９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬのジオキサン中に溶解し、そして０℃へと、１０分間冷却し、これにＮａＨＳＯ３（２．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４当量、１０ｍＬの水中に溶解）を加える。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、そしてＫＣＮ（１．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４当量、１０ｍＬの水中）を加える。反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈して後処理し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、乾燥して、純粋なシアノヒドリンを定量的収率で得る。
【００８０】
工程Ｄ：４（５．６８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬエタノール中に溶解し、そして水中のヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｖ）（２．４４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に加える。混合物を６０℃へと２時間加熱する。揮発物を除去し、そして得られた白色泡状体を高真空下に１８時間置き、不定形の白色固体の純粋な５を定量的収率で得た。
【００８１】
工程Ｅ：５（９．７ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そしてプロパンカルボン酸無水物（６．１４８ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ、１当量）を激しく撹拌しながら加える。得られた溶液をスターラーバーを備えた５個の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分注する。バイアルを密封し、そしてそれぞれを２００℃へと７５秒加熱する。内容物を、次いで、合併し、そして２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、ビカルボネートおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮堅固する。得られた油状物をＩＳＣＯシリカカラムで、２０〜８０％の酢酸エチルヘキサングラジエントで、４０分にわたってクロマトグラフに付す。８．２グラムを得る（収率７０％）。
【００８２】
工程ＦおよびＧ：７（８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、そして５０ｍＬのＴＦＡをゆっくりと、１５分にわたって撹拌溶液に加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで揮散させて乾燥する。得られた粘稠な油状物を４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（１７．３５ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、５当量）、その後４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の９の溶液を加える。得られた黄色溶液を一晩撹拌する。ＤＭＦを約３５ｍＬに、ロータリーエバポレーターで一部除去し、残さを５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４×２００ｍＬ部の２５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、濃縮堅固し、そしてメタノール中にとる。得られた混合物を大規模な逆相分取ＨＰＬＣで精製し、そして分画を合併し、揮散させてアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして揮散させて純粋な１０（１１．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得る。
【００８３】
工程Ｈ：１０（８．８ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、１当量）を５００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そして０℃に冷却する。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、３当量）を固体として、０℃にて加え、そして反応混合物を室温へと温める。反応混合物を一晩撹拌し、そして飽和ＮａＳ２Ｏ３（４００ｍＬ）、その後飽和重炭酸ナトリウムで後処理する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして４０ｍＬに濃縮する。スラリーを濾過し、そして溶液を２個のＩＳＣＯ１１０グラムカラムで、０〜１００％酢酸エチルグラジエントで、３０分、クロマトグラフに付し、酢酸エチルを、次いで、１００％で１５分間維持して、全生成物をカラムからの溶出を確実にする。ＨＰＬＣは水和物、メチルケタール（試料はメタノール中であった）および所望の生成物の混合物を示す。１Ｈ  ＮＭＲは明瞭で矛盾がない。
【００８４】
６の製造：シクロプロパンカルボン酸（２９ｇ、３３６．９ｍｍｏｌ、１当量）を５００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解する。ＤＣＣ（３４．７５ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を溶液に、０℃で、１００ｍＬのＤＣＭ溶液として、０．５時間にわたって滴加する。反応混合物を室温に温め、そして一晩撹拌する。得られたスラリーをセライト層を通して濾過し、揮散させ、そして５００ｍＬのヘキサン中に溶解し、さらにセライト層を通して濾過して、残りの副生成物を除去し、そして揮散させる。得られた油状物を真空蒸留して、純粋な無水物を得た。
【００８５】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、下記表１に同定した式Ｉの化合物を得る。
【００８６】
表１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【００８７】
カテプシンＳアッセイ
酵素測定を３０μｌの全反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度０．３〜３ｎＭ（活性部位）のカテプシンＳを本発明の化合物と、１２種の濃度で、１００ｍＭのＮａＡｃ（ｐＨ５．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５を含むバッファー中で、２０分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、２４の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、５０μＭの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、３８０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
【００８８】
カテプシンＫアッセイ
酵素測定を３０μｌの全反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度３．５ｎＭ（活性部位）のカテプシンＫを本発明の化合物と、１２種の濃度で、１００ｍＭのＮａＡｃ（ｐＨ５．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５を含むバッファー中で、２０分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、２４の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、４０μＭの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、３８０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
【００８９】
カテプシンＢアッセイ
酵素測定を３０μｌの全反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度１．５ｎＭ（活性部位）のカテプシンＢを本発明の化合物と、１２種の濃度で、１００ｍＭのＮａＡｃ（ｐＨ５．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５を含むバッファー中で、２０分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、２４の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、１０μＭの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、３８０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
【００９０】
カテプシンＬアッセイ
酵素測定を３０μｌの全反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度０．１ｎＭ（活性部位）のカテプシンＬを本発明の化合物と、１２種の濃度で、１００ｍＭのＮａＡｃ（ｐＨ５．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５を含むバッファー中で、２０分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、２４の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、２０μＭの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、３８０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
【００９１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載のインビトロ試験に記載のような、有用な薬理学的特徴を示す。本発明の化合物についての好ましいカテプシンＳ阻害定数は１０μＭ未満である。本発明の化合物についてのより好ましい阻害定数は、１．０μＭ未満である。本発明の化合物についての最も好ましい阻害定数は０．１μＭ未満である。
【００９２】
カテプシンアイソザイムの存在下におけるカテプシンＳに対する選択性を本発明の化合物のカテプシンアイソザイム阻害定数の同じ化合物のカテプシンＳ阻害定数に対する比によって決定する。カテプシンＳに対して選択的な好ましい本発明の化合物は１０以上の比を有する。カテプシンＳに対して選択的なより好ましい本発明の化合物は１００以上の比を有する。カテプシンＳに対して選択的な最も好ましい本発明の化合物は、１０００以上の比を有する。
【００９３】
例えば、２−シクロヘキシル−（１Ｓ）−（モルホリン−４−カルボニル）エチル２−（ベンズオキサゾール−２−イル）−（１Ｓ）−シクロプロピル−２−オキソ−エチルカルバメート（実施例１）は６．６ｎＭのＩＣ５０を有し、そしてカテプシンＫ、ＢおよびＬよりもカテプシンＳに対して少なくとも１００倍選択的である。本発明の化合物についての活性および選択性のさらなる例を表２に記載する。
【００９４】
表２
【表１６】
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【００９５】
本明細書に記載の実施例および態様が説明の目的のみであり、そしてその知見における様々な修飾または変化が当業者に提案され、本出願の精神および範囲ならびに特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で言及した全ての文献、特許、特許出願をあらゆる目的のために参照により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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