(57)【要約】  本発明は一般式(1)【化１】2007533684.tif 000025（式中、基R1、R2及びR3は特許請求の範囲及び明細書に記載された意味を有し得る）の化合物の使用に関する。また、本発明は呼吸道疾患を治療するための薬剤の製造に関する。
2007533684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
種々の起源の閉塞性肺疾患、種々の起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、膵のう胞性繊維症、種々の起源の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸困難症候群）及び肺水腫の全ての形態を含む群から選ばれた呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するための、一般式１の化合物の使用。
【化１】
2007533684.tif 000024
（式中、
ｎは１を表し、
R1は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3はC1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする。）
【請求項２】
ｎが１を表し、
R1が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3がC1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが１を表し、
R1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R3がC1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項４】
ｎが１を表し、
R1が水素、メチル又はエチルを表し、
R2が水素、メチル又はエチルを表し、
R3がメチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項５】
R3がメトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、かつR1、R2及びｎが請求項８から１１に示された意味を有してもよい、請求項１から４の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項６】
ｎが１を表し、
R1がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表す、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
ｎが１を表し、
R1がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表す、請求項６記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
ｎが１を表し、
R1が水素を表し、
R2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert.-ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項９】
ｎが１を表し、
R1が水素を表し、
R2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3がOH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表す、請求項８記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１０】
ｎが１を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert.-ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１１】
ｎが１を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3がOH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表す、請求項１０記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１２】
ｎが１を表し、
R1が水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2が水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3が水素を表す、請求項１記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１３】
ｎが１を表し、
R1が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が水素を表す、請求項１２記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１４】
気管支喘息、小児喘息、重度の喘息、急性喘息発作及び慢性気管支炎の中から選ばれた閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用（本発明によれば、それらを気管支喘息の治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい）。
【請求項１５】
COPD（慢性閉塞性肺疾患）又はα1-プロテイナーゼインヒビター不足にその起源を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１６】
アレルギー性肺胞炎、仕事に関連する有害物質により誘発される拘束性肺疾患、例えば、アスベスト肺又はけい肺、及び肺腫瘍により生じた制限、例えば、癌性リンパ管炎、気管支肺胞癌及びリンパ腫の中から選ばれた拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１７】
感染、例えば、ウイルス、細菌、カビ、原生動物、ぜん虫又はその他の病原体による感染により生じた肺炎、種々の因子、例えば、吸入及び左心不全により生じた肺炎、放射線誘発肺炎又は繊維症、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺繊維症(IPF)の中から選ばれた間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１８】
膵のう胞性繊維症もしくは膵繊維症、気管支拡張症又はARDS（成人呼吸困難症候群）の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１９】
気管支炎、例えば、細菌又はウイルス感染により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎及びトキシック気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項２０】
肺水腫、例えば、毒性物質及び外来物質の吸入後のトキシック肺水腫の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から１３の１項記載の一般式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するための、一般式１
【化１】
2007533684.tif 000003
（式中、基R1、R2及びR3は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）
の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベータミメティックス（β-アドレナリン作用性物質）が従来技術により知られている。例えば、これに関して、米国特許第4,460,581号（これは或る範囲の疾患の治療にベータミメティックスを提案している）の開示が参考にされるかもしれない。
疾患の薬物治療のために、一層長い期間の活性を有する薬剤を調製することがしばしば望ましい。原則として、これは治療効果を得るのに必要とされる生体中の活性物質の濃度が薬物を頻繁な間隔で再投与することを必要としないで一層長い期間にわたって保証されることを確実にする。更に、活性物質を一層長い時間間隔で与えることは患者の生活状態に高度に貢献する。１日１回の投与（単一投薬）により治療上使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。１日１回の薬物の使用は患者が薬物をその日の或る時点で規則的に服用するように比較的迅速に慣らされるようになり得るという利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それ故、本発明の目的は一方で呼吸系の病気の治療に治療上の利益を与え、そしてまた一層長い期間の活性を特徴とし、こうして一層長い期間の活性を有する医薬組成物を調製するのに使用し得るベータミメティックスを提供することである。本発明の特別な目的は、それらの長く持続する効果のために、喘息を治療するために１日１回の投与のための薬物を調製するのに使用し得るベータミメティックスを調製することである。本発明の更なる目的は、上記のことは別にして、格別に強力であるだけでなく、β-アドレノ受容体に対する高度の選択性を特徴とする新規ベータミメティックスを調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くことに、上記問題が一般式１の化合物により解決されることがわかった。
それ故、本発明は種々の起源の閉塞性肺疾患、種々の起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、膵のう胞性繊維症、種々の起源の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸困難症候群）及び肺水腫の全ての形態を含む群から選ばれた呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するための、一般式１
【化２】
2007533684.tif 000004
【０００５】
（式中、
ｎは１又は２、好ましくは１を表し、
R1は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3はC1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする）
の一種以上、好ましくは一種の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１又は２、好ましくは１を表し、
R1が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3がC1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R2が水素又はC1-C4-アルキルを表し、
R3がC1-C4-アルキル、OH、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH又は-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素、メチル又はエチルを表し、
R2が水素、メチル又はエチルを表し、
R3がメチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
【０００７】
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素又はメチルを表し、
R2が水素又はメチルを表し、
R3がメチル、OH、メトキシ、-O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表し、
但し、R1及びR2が夫々オルト-メチルを表す場合には、R3が同時にOHであり得ないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
本発明によれば、先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
R3がメトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、かつR1、R2及びｎが先に示された意味を有してもよい、化合物であることが好ましい。
更に、本発明は
ｎが１を表し、
R1がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表す、一般式１の化合物の上記使用に関する。
更に、本発明は
ｎが１を表し、
R1がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表す、一般式１の化合物の上記使用に関する。
【０００８】
本発明の別の好ましい局面によれば、先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素を表し、
R2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert.-ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル又は-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す、化合物である。
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素を表し、
R2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
R3がOH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は-O-CH2-COOHを表す、化合物であることが特に好ましい。
更に、本発明によれば、先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素を表し、
R2がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表し、
R3がハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを表す、化合物であることが特に好ましい。
【０００９】
本発明の別の好ましい局面において、先に明記されたように使用される本発明の一般式１の化合物はｎが１であり、R1及びR2が水素を表し、かつ基R3が先に示された意味を有し得る、化合物である。
本発明の別の好ましい局面において、先に明記されたように使用される本発明の一般式１の化合物は
R1及びR2が水素を表し、
R3がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert.-ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル、-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOメチル、-O-CH2-CH2-CH2-COOエチルを表す、化合物である。
先に明記されたように使用される本発明の一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3がOH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOH、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表す、化合物であることが特に好ましい。
先に明記されたように使用される本発明の一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1及びR2が水素を表し、
R3がフッ素、塩素、メトキシ又はエトキシを表す、化合物であることが特に好ましい。
更に、本発明は
ｎが１を表し、
R1が水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R2が水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表し、
R3が水素を表す、一般式１の化合物の上記使用に関する。
先に明記されたように使用される一般式１の化合物は
ｎが１を表し、
R1が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が水素を表す、化合物であることが好ましい。
【００１０】
更に、本発明は
ｎが１を表し、
R1がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R2がフッ素、塩素、メチル又はメトキシを表し、
R3が水素を表す、一般式１の化合物の上記使用に関する。
式１の化合物において、基R1及びR2は、それらが水素を表さない場合、夫々がベンジルの“-CH2”基への結合に対しオルト位又はメタ位に配置されてもよい。基R1及びR2のいずれもが水素を表さない場合、本発明の使用のための式１の好ましい化合物は基R1及びR2の両方がオルトであり、又は基R1及びR2の両方がメタ配置である化合物であり、基R1及びR2の両方がオルト配置である化合物が特に重要である。基R1及びR2の一つが水素を表さない式１の化合物において、この基はベンジルの“-CH2”基への結合に対しオルト位又はメタ位であってもよい。この場合、水素を表さない基R1又はR2がオルト配置である式１のこれらの化合物が本発明の使用に特に好ましい。
【００１１】
一般式１の一種以上の下記の化合物が上記目的に使用されることが特に好ましい。
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-エチル-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
−8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
【００１２】
−8-{2-〔2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン、
−8-{2-〔2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン及び
−8-{2-〔2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン。
【００１３】
別の局面において、本発明は個々の光学異性体、又は個々の鏡像体もしくはラセミ体の混合物の形態の式１の化合物の上記使用に関する。鏡像体上純粋な化合物の形態の式１の化合物を上記目的に使用することが特に好ましいが、式１の化合物のR-鏡像体の使用が本発明によれば格別重要である。
別の局面において、本発明は薬理学上許される酸との酸付加塩の形態だけでなく、必要により溶媒和物及び／又は水和物の形態の式１の化合物の上記使用に関する。
一般式１の化合物は気管支喘息、小児喘息、重度の喘息、急性喘息発作及び慢性気管支炎の中から選ばれた閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために使用されることが好ましく、本発明によれば、それらを気管支喘息の治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。
また、COPD（慢性閉塞性肺疾患）又はα1-プロテイナーゼインヒビター不足にその起源を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
【００１４】
また、アレルギー性肺胞炎、仕事に関連する有害物質により誘発される拘束性肺疾患、例えば、アスベスト肺又はけい肺、及び肺腫瘍により生じた制限、例えば、癌性リンパ管炎、気管支肺胞癌及びリンパ腫の中から選ばれた拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、感染、例えば、ウイルス、細菌、カビ、原生動物、ぜん虫又はその他の病原体による感染により生じた肺炎、種々の因子、例えば、吸入及び左心不全により生じた肺炎、放射線誘発肺炎又は繊維症、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺繊維症(IPF)の中から選ばれた間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、膵のう胞性繊維症もしくは膵繊維症の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルス感染により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎及びトキシック気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、気管支拡張症の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、ARDS（成人呼吸困難症候群）の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、肺水腫、例えば、毒性物質及び外来物質の吸入後のトキシック肺水腫の治療のための医薬組成物を調製するために一般式１の化合物を使用することが好ましい。
喘息又はCOPDの治療のための医薬組成物を調製するために上記化合物を使用することが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸系の病気の１日１回の治療、特に喘息の１日１回の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の上記使用が特に重要である。
【００１５】
また、本発明は一般式１の一種以上の上記化合物が治療有効量で投与されることを特徴とする、上記疾患の治療方法に関する。更に、本発明は一般式１の一種以上の上記化合物が治療有効量で１日１回投与されることを特徴とする、喘息の治療方法に関する。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びp-トルエンスルホン酸水素塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩を含む群から選ばれた塩を意味する。
上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
本発明の使用のために、一般式１の化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体もしくはラセミ体の混合物の形態で使用されてもよい。化合物が鏡像体上純粋な形態で使用される場合、R-鏡像体が使用されることが好ましい。
特にことわらない限り、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基又は分岐アルキル基である。下記のものが例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。或る場合には、略号Me、Et、Prop又はBuがメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表すのに使用される。特にことわらない限り、定義プロピル及びブチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等を含む。
特にことわらない限り、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有する分岐二重結合アルキルブリッジ及び非分岐二重結合アルキルブリッジである。下記のものが例として挙げられる：メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレン。
【００１６】
特にことわらない限り、アルキルオキシ基（又は-O-アルキル基）という用語は酸素原子を介して結合される１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。これらの例として、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略号MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-は或る場合にメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用される。特にことわらない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ-ブチルオキシ、sec.ブチルオキシ及びtert.-ブチルオキシ等を含む。或る場合には、本発明の範囲内で、アルコキシという用語がアルキルオキシという用語に代えて使用される。それ故、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語がまたメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用されてもよい。
本発明の範囲内のハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
本発明の化合物は従来技術から既に知られている方法と同様にして調製されてもよい。好適な調製方法が、例えば、米国特許第4460581号（その全内容がこの点で参考にされる）から知られている。
以下に記載される合成の実施例が本発明の新規化合物を更に詳しく説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明を以下の例示の役割で記載される主題に限定しないで本発明を説明するための操作の例のみとして意図される。
【実施例】
【００１７】
実施例１：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化３】
2007533684.tif 000005
【００１８】
a)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物7.5gをエタノール100mL中の1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミン3.6gの溶液に70℃で添加し、その混合物を15分間撹拌する。次いで10〜20℃で30分以内にホウ水素化ナトリウム1gを添加する。その混合物を１時間撹拌し、アセトン10mLと合わせ、更に30分間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル150mLで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノール50mL及び酢酸エチル100mLに溶解し、濃塩酸で酸性にする。ジエチルエーテル100mLの添加後に、生成物を沈殿させる。結晶を濾過し、洗浄し、エタノール50mLで再結晶する。
収量：7g（68％；塩酸塩）；融点=232-234℃。
【００１９】
b)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
既に得られたベンジル化合物6.8gを周囲温度で常圧でパラジウム／木炭（５％）1gを添加したメタノール125mL中で水素化する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。アセトン50mL及び若干の水からの残渣の再結晶後に、固体を得、これを濾別し、洗浄する。
収量：5.0g（89％；塩酸塩）；融点=155-160℃。
実施例１の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は、例えば、キラルHPLC（例えば、カラム：アステック社により供給されるチロビオチックＴ、250x22.1mm）によりラセミ体から得られてもよい。使用される移動相は0.05％のトリエチルアミン及び0.05％の酢酸を含むメタノールであってもよい。糖タンパク質テイコプラニンが共有結合されている、５μｍの粒子サイズを有するシリカゲルが、カラム材料として使用されてもよい。
保持時間（R-鏡像体）=40.1分、保持時間（S-鏡像体）=45.9分。その２種の鏡像体が遊離塩基の形態でこの方法により得られる。本発明によれば、実施例１のR-鏡像体が格別重要である。
実施例２：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化４】
2007533684.tif 000006
【００２０】
a)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例1a)に記載された方法と同様にして、標題化合物を(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物15g及び1,1-ジメチル-2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-エチルアミン塩酸塩11.8gから得る。
収量：16.5g（69％、塩酸塩）；融点=212-214℃。
b)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
既に得られたベンジルアルコール8gをエタノール100mL、メタノール100mL及び水10mLに溶解し、パラジウム／木炭（５％）1gの存在下で水素化する。計算された水素の理論量の吸収後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。溶媒を蒸留して除く時に結晶化する生成物を吸引濾過し、洗浄する。
収量：5.5g（81％；塩酸塩）；融点=137-140℃。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例３：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化５】
2007533684.tif 000007
【００２１】
8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン塩酸塩（実施例4a）11gをメタノール125mLに溶解し、パラジウム／木炭（５％）1gの存在下で水素化する。水素の理論上計算された量の吸収後に、触媒を濾別する。水20mLに溶解した水酸化ナトリウム2.6gを濾液に添加する。その混合物を30分間還流し、メタノールを蒸留して除き、残渣を水10mL、n-ブタノール20mL及び酢酸3.9mLと合わせる。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：7g（87％）。塩酸塩を0.5モルの塩酸からの再結晶により得る。融点=152℃。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例４：8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化６】
2007533684.tif 000008
【００２２】
a)1-(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン)-2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルイミノ〕-エタノン
(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物7.2g及び1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミン3.6gをエタノール100mL中で１時間にわたって70℃に加熱する。冷却後に、沈殿した固体を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：8.6g（94％）；融点=175℃。
b)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
規定された方法6a)に従って得られたシッフ塩基8.6gをエタノール100mL及びTHF20mLに溶解し、30分以内に10-20℃でホウ水素化ナトリウム0.7gと合わせ、１時間撹拌する。アセトン10mLの添加後に、その混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈する。濃塩酸による酸性化中に結晶化する生成物を濾過し、洗浄する。
収量：7.4g（80％、塩酸）；融点=235℃（分解）。
【００２３】
c)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
工程b)で得られたベンジル化合物7.4gを周囲温度で常圧でパラジウム／木炭（５％）1gを添加したメタノール125mL中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。アセトンの添加で結晶化する生成物を吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：5g（78％、塩酸塩）；融点=160℃（分解）。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例５：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化７】
2007533684.tif 000009
【００２４】
a)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
標題化合物を実施例1a)に記載された操作と同様にして(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン)-グリオキサール水和物10g及び1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミン4.6gから調製する。
収量：9.0g（64％、塩酸塩）；融点=255-258℃。
b)8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
既に得られたカップリング生成物5.7gをメタノール100mL中でパラジウム／木炭（５％）0.6gの存在下で水素化する。理論上計算された量の水素の吸収後に、触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。残渣を加熱しながらエタノールに溶解し、次いでジエチルエーテルと合わせる。沈殿した生成物を吸引濾過し、水から１回再結晶する。収量：3.6g（72％、塩酸塩）；融点=159-162℃。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例６：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化８】
2007533684.tif 000010
【００２５】
a)1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
アセトン11.4ml（155ミリモル）との、4-イソプロピルベンジルクロリド20g（119ミリモル）から調製された、グリニヤール化合物の反応が標題化合物を無色の油として生じる。収量：13.0g（57％）；質量分光測定：〔M+H〕+=193。
b)N-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-アセトアミド
リッター反応を実施例7b)について記載された様式で1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール10.2g（53ミリモル）を用いて行なう。その反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、その時間中に固体を沈殿させる。これを吸引濾過し、乾燥させる。
収量：9.90g（80％）；質量分光測定：〔M+H〕+=234。
c)2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例7c)について記載された操作と同様のN-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-アセトアミド9.80g（42ミリモル）の反応。
収量：7.00g（71％、塩酸塩）；融点=202-206℃。
【００２６】
d)6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン2.18g（6.1ミリモル）及び2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン1.1g（5.8ミリモル）をエタノール40mL中で50-80℃で１時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム0.24g（6.3ミリモル）を添加する。その混合物を１時間撹拌し、アセトン5mLで希釈し、更に30分間撹拌する。その反応混合物を塩酸で酸性にし、水100mL及び酢酸エチル80mLと合わせ、アンモニアでアルカリ性にする。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。残渣を酢酸エチル20mL及び水10mLに溶解し、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで希釈する。結晶化助剤の添加後に、沈殿した固体を吸引濾過し、洗浄する。白色の固体。
収量：1.7g（52％、塩酸塩）；融点=220-222℃。
e)6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.6g（3.0ミリモル）をメタノールに溶解し、常圧で周囲温度で触媒としてパラジウム／木炭を用いて水素化する。触媒を吸引濾過し、溶媒を蒸留して除き、残渣をイソプロパノールから再結晶する。白色の固体。
収量：1.1g（85％、塩酸塩）；融点=248-250℃；質量分光測定：〔M+H〕+=399。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例７：8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化９】
2007533684.tif 000011
【００２７】
a)1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
ジエチルエーテルに溶解した、1-(4-エチル-フェニル)-プロパン-2-オン14.8g（90ミリモル）を、温度が30℃を越えないような方法で、氷浴で冷却しながら、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの３モル溶液39mLに滴下して添加する。添加が終了した後、その反応混合物を1.5時間還流させ、次いで10％の塩化アンモニウム溶液で加水分解する。有機相の分離後に、水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせたエーテル相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。こうして得られた油を更に直接反応させる。
収量：15.5g（90％）
b)N-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-アセトアミド
濃硫酸6.2mLを15分以内にアセトニトリル4.8mL（91ミリモル）及び氷酢酸15mL中の1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール15.5g（87ミリモル）に滴下して添加し、その間に温度が65℃に上昇する。次いでその混合物を１時間撹拌し、氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。更に30分間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、水洗する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残っている油を石油エーテルと合わせ、その時間中に固体を沈殿させ、これを濾過し、乾燥させる。
収量：16.3g（85％）；融点=90-92℃。
c)2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
N-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-アセトアミド16.3g（74ミリモル）及び水酸化カリウム8.0gをエチレングリコール60mL中で還流温度で15時間加熱する。その反応混合物を氷水と合わせ、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。その塩酸塩を調製するために、粗生成物をアセトニトリルに溶解し、エーテル性塩酸及びジエチルエーテルと連続して合わせる。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：11.0g（69％、塩酸塩）；融点=165-167℃。
【００２８】
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
その目標化合物を実施例6d)について記載された操作と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン2.14g（6.0ミリモル）及び2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン1.0g（5.6ミリモル）から調製する。白色の固体。
収量：1.7g（54％、塩酸塩）；融点210-214℃。
e)8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例6e)について規定された方法による6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.45g（2.75ミリモル）の水添分解が白色の固体の形態の目標化合物を生じる。
収量：1.07g（92％；塩酸塩）；融点=266-269℃；質量分光測定：〔M+H〕+=385。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例８：8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１０】
2007533684.tif 000012
【００２９】
a)1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼン
THF中の4-フルオロ-3-メチル-フェニルマグネシウムブロミドの0.5モル溶液100mLを30分以内にイソプロピルアルデヒド4.7mL（50ミリモル）と合わせ、その間に温度が45℃に上昇する。それを30分間撹拌し、１時間還流し、次いで10％の塩化アンモニウム溶液で加水分解する。有機相の分離後に、その混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させる。こうして得られたアルコールをトルエン100mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物1gと合わせ、水セパレーターを使用して３時間還流する。その反応混合物を水に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相の分離後に、これを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。残渣を分別蒸留して無色の液体（沸点80-85℃／10ミリバール）の形態の生成物を得る。
収量：4.1g（50％）
b)N-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド
濃硫酸4.9mLを5-15℃で氷酢酸5mL中のシアン化ナトリウム1.5g（31ミリモル）に滴下して添加する。次いでその混合物を氷酢酸10mLに溶解した、1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼン3.9g（24ミリモル）と合わせ、50-60℃で１時間撹拌する。その反応混合物を氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。こうして得られた明黄色の油を更に直接反応させる。収量：4.3g（87％）。
c)2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
N-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド4.3g（20.6ミリモル）、濃塩酸20mL及び水20mLを２時間還流する。その反応混合物を水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸と合わせ、冷却する。沈殿した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。白色の固体。
収量：3.9g（87％、塩酸塩）；融点=196-198℃。
【００３０】
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.10g（3.1ミリモル）及び2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン0.50g（2.8ミリモル）を実施例6d)について記載された操作と同様にして反応させ、処理する。白色の固体。
収量：0.75g（47％、塩酸塩）；融点=228-230℃。
c)8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.70g（1.4ミリモル）を水素化して目標化合物を白色の固体として得る。
収量：0.50g（87％、塩酸塩）；融点=278-280℃；質量分光測定：〔M+H〕+=389。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例９：8-{2-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１１】
2007533684.tif 000013
【００３１】
a)1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-プロピルアセテート
4-フルオロ-6-メチルフェニルマグネシウムブロミドの0.5モル溶液500mL及びイソプロピルアルデヒド23.2mL（260ミリモル）を実施例8a)と同様にして反応させる。10％の塩化アンモニウム溶液による加水分解後に、水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。次いでこうして得られたアルコールを無水酢酸50mLに溶解し、濃硫酸1mLと合わせ、還流温度で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、更に１時間撹拌し、アルカリ性にする。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣を分別蒸留して無色の液体（沸点105-110℃／８ミリバール）の形態の生成物を得る。収量：29.0g（52％）。
b)N-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド
1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-プロピルアセテート29.0g（130ミリモル）を実施例8b)について記載された操作と同様にして反応させ、処理する。黄色の油。収量：27.0g（99％）。
c)2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
そのアミンを調製するために、N-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド27.0g（130ミリモル）を実施例8c)について記載された操作と同様にして反応させる。白色の固体。収量：15.5g（55％、塩酸塩）；融点=277-280℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例6d)について記載された操作と同様にしてベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.95g（2.66ミリモル）及び2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン0.43g（2.37ミリモル）から調製する。
収量：0.75g（55％、塩酸塩）；融点=233-236℃。
e)8-{2-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.70g（1.36ミリモル）を脱ベンジル化して白色の固体の形態の目標化合物を得る。
収量：0.50g（87％、塩酸塩）；融点=278-280℃；質量分光測定：〔M+H〕+=389。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例10：8-{2-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１２】
2007533684.tif 000014
【００３２】
a)1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
ジエチルエーテル50mLで希釈した、アセトン11.0mLを、ジエチルエーテル中の0.25モルの2,4-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド500mLの溶液に20分以内に滴下して添加する。次いでその混合物を還流温度で1.5時間撹拌し、次いで10％の塩化アンモニウム溶液で加水分解する。エーテル相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を分別蒸留してアルコールを無色の液体（沸点70-73℃／２ミリバール）として得る。
収量：20.0g（86％）。
b)N-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド
実施例8b)について記載された方法による1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール20g（110ミリモル）のリッター反応。黄色の油。収量：22.0g（94％）。
c)2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例8c)について記載された操作と同様のN-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド22.0g（100ミリモル）の反応。
収量：16.0g（72％、塩酸塩）；融点=201-203℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例6d)について記載された様式のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.89g（2.49ミリモル）及び2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン0.40g（2.16ミリモル）の反応。
収量：0.80g（62％、塩酸塩）；融点=245-247℃。
e)8-{2-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.70g（1.35ミリモル）を水添分解して目標化合物を白色の固体として得る。
収量：0.48g（83％、塩酸塩）；融点=279-280℃；質量分光測定：〔M+H〕+=393。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例11：8-{2-〔2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１３】
2007533684.tif 000015
【００３３】
a)1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
3,5-ジフルオロベンジルブロミド25.0g（121ミリモル）から調製した、グリニヤール化合物をアセトン12.6mL（171ミリモル）と反応させることにより目標化合物を得る。黄色の油。収量：13.5g（60％）。
b)2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール5.5g（29.5ミリモル）とシアン化ナトリウム1.8gのリッター反応を行なってホルムアミド7.0gを得、そのホルミル基を開裂するためにそれを塩酸で処理する。明黄色の油。収量：4.6g（75％）。
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
通常の方法でベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.73g（4.84ミリモル）及び2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン0.80g（4.32ミリモル）から調製する。
収量：1.50g（58％、塩酸塩）；融点=240-244℃。
d)8-{2-〔2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.30g（2.43ミリモル）を水添分解して目標化合物を白色の固体として得る。
収量：0.90g（86％、塩酸塩）；融点=150-158℃；質量分光測定：〔M+H〕+=393。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例12：8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１４】
2007533684.tif 000016
【００３４】
a)ベンジル〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-カルバメート
ベンジル〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-カルバメート15.0g（50ミリモル）をヨウ化エチル7.5mL（92ミリモル）及び炭酸カリウム21g（150ミリモル）とともに90-100℃で10時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルと合わせ、２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸留による溶媒の除去後に、黄色の油が残り（15.0g、92％）、これを更に直接反応させる。
b)2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
氷酢酸100mL中のベンジル〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-カルバメート15.0g（49ミリモル）の溶液をパラジウム／木炭（10％）2gと合わせ、次いで５バールで40-50℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。残渣を少量の水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をアセトニトリルに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にする。ジエチルエーテルの添加後に沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：8.8g（塩酸塩、84％）；融点=198-200℃。
【００３５】
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン2.14g（6.0ミリモル）及び2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン1.0g（5.2ミリモル）をエタノール40mL中で１時間にわたって50-80℃で撹拌する。周囲温度に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム0.23g（6.0ミリモル）を添加し、その混合物を更に１時間撹拌する。その反応混合物をアセトン5mLと合わせ、30分間撹拌し、氷酢酸で酸性にし、蒸発させる。残渣を水及び酢酸エチルと合わせ、アルカリ性にする。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチル及び水に再度溶解し、濃塩酸と合わせ、ジエチルエーテルで希釈する。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。白色の固体。
収量：2.0g（61％、塩酸塩）；融点=214-216℃。
d)8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
メタノール80mL中の6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.5g（2.8ミリモル）を周囲温度で常圧で触媒としてのパラジウム／木炭（10％）250mgで水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を加熱によりエタノール5mLに溶解し、接種し、酢酸エチルで希釈する。沈殿した固体を濾過し、洗浄する。白色の固体。
収量1.0g（83％、塩酸塩）；融点=232-235℃；質量分光測定：〔M+H〕+=401。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例13：8-{2-〔2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１５】
2007533684.tif 000017
【００３６】
a)1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オール
エチル(3,5-ジメチル-フェニル)-アセテートとメチルマグネシウムブロミドの反応から得る。
b)2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オール6.00g（34ミリモル）及びシアン化ナトリウム2.00g（41ミリモル）をリッター反応で反応させることにより、2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルホルムアミド2.40g（収率35％）を得る。アミンを放出するために、ホルムアミド（2.40g、11.7ミリモル）を塩酸で処理する。その方法及び処理を実施例8c)について記載された操作と同様にして行なう。油。収量：1.70g（82％）；質量分光測定：〔M+H〕+=178。
【００３７】
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
実施例8d)について記載された操作と同様にしてベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.47g（4.1ミリモル）及び2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン0.65g（3.7ミリモル）から調製する。
収量：1.1g（51％、塩酸塩）；融点=220-222℃。
d)8-{2-〔2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-{2-〔2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン0.90g（1.71ミリモル）の水添分解そしてイソプロパノールからの粗生成物の再結晶後に、目標化合物を得た。
収量：0.50g（69％、塩酸）；融点-235-238℃；質量分光測定：〔M+H〕+=385。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例14：4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
【化１６】
2007533684.tif 000018
【００３８】
a)エチル4-〔4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ〕-ブチレート
ジメチルホルムアミド20mL中のベンジル〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-カルバメート4.5g（15.0ミリモル）、エチル4-ブロモ-ブチレート2.3mL（16.0ミリモル）、炭酸カリウム2.3g（16.6ミリモル）及びヨウ化カリウム0.3g（1.8ミリモル）を13時間にわたって120℃に加熱する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水酸化ナトリウム及び水で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=9:1）により精製する。黄色の油5.0gを単離し、これを酢酸50mLに溶解し、40℃で３バールで触媒としてパラジウム／木炭1.0gを用いて水素化する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性塩酸と合わせる。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：2.9g（２工程にわたって66％、塩酸塩）；融点=103-105℃。
b)4-(4-{2-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレートエチル
ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン1.20g（3.36ミリモル）及びエチル4-〔4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ〕-ブチレート0.90g（3.22ミリモル）を実施例8d)について記載された様式で反応させる。粗生成物を酢酸エチル10mL及び水10mLに溶解し、撹拌しながらシュウ酸と合わせる。その溶液をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：1.20g（54％、シュウ酸塩）；融点=223-227℃。
【００３９】
c)4-(4-{2-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
メタノール25mL中のエチル4-(4-{2-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレート1.00g（1.73ミリモル）の溶液を1N水酸化ナトリウム溶液2.5mLと合わせ、30分間還流し、次いで1N塩酸で中和する。その溶液を蒸発させ、残っている油を加熱によりn-ブタノール5mLに溶解する。結晶化助剤の添加後に、固体を沈殿させ、これを吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：0.75g（79％）；融点=216-218℃。
d)4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
4-(4-{2-〔2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸0.70g（1.28ミリモル）をメタノール25mL及び酢酸2mLに溶解し、周囲温度で常圧でパラジウム／木炭（10％）150mgの存在下で水素化する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。生成物をメタノール／アセトン混合物からの結晶化により得る。
収量：0.40g（68％）；融点=201-204℃；質量分光測定：〔M+H〕+=459。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例15：8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１７】
2007533684.tif 000019
【００４０】
a)1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
3,4-ジフルオロベンジルブロミド23.0g（111ミリモル）からグリニヤール化合物を調製し、次いでこれをアセトン11.6mL（158ミリモル）と反応させる。明黄色の油。
収量：9.7g（47％）；Rf値：0.55（酢酸エチル／石油エーテル=1:3）。
b)N-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド
1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール4.0g（21.5ミリモル）を用いるリッター反応により目標化合物を得る。明黄色の油。
収量：4.0g（87％）；質量分光測定：〔M+H〕+=214。
【００４１】
c)2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
N-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド4.00g（18.5ミリモル）をエタノールに溶解し、濃塩酸と合わせ、還流温度で一夜加熱する。その反応溶液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。黄色の油。
収量：3.2g（92％）；質量分光測定：〔M+H〕+=186。
d)8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン185mg（１ミリモル）をテトラヒドロフラン5mL中で周囲温度で30分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウムの２モル溶液1.5mLを滴下して添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ジクロロメタン10mL及び水3mLと合わせ、更に１時間撹拌し、次いでエクストレルット（登録商標）により濾過する。エタノールアミンを含む溶離液から溶媒を除く。残渣をメタノールに溶解し、2.5バールで周囲温度で触媒としてパラジウム／木炭（10％）を用いて水素化する。次いで触媒を分離して除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。白色の固体。
収量：31mg（６％、トリフルオロエチルアセテート）；質量分光測定：〔M+H〕+=393。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例16：8-{2-〔2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１８】
2007533684.tif 000020
【００４２】
a)1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
実施例6a)について記載された操作と同様にしてメチル(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセテート20g（97ミリモル）及びメチルマグネシウムブロミドの３モル溶液98mLから調製する。
b)N-〔2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド
1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール7.5g（37ミリモル）を実施例8b)について記載された操作に従って反応させ、処理する。こうして得られた油を短いシリカゲルカラムにより更なる精製のためにクロマトグラフィーにかけた（石油エーテル／酢酸エチル=9:1）。油。収量7.4g（87％）；質量分光測定：〔M+H〕+=230/232。
【００４３】
c)2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例15c)について記載された操作と同様のN-〔2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル〕-ホルムアミド7.4g（32ミリモル）の反応。褐色の油。収量：5.14g（79％）；質量分光測定：〔M+H〕+=202/204。
d)8-{2-〔2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン357mg（１ミリモル）及び2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン202mg（１ミリモル）を実施例8d)について記載された操作と同様にしてホウ水素化リチウムと反応させる。こうして得られたエタノールアミンの脱ベンジル化のために、これをジクロロメタン3mLに溶解し、-78℃に冷却する。この温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１モル溶液2mlを滴下して添加し、その混合物を周囲温度に徐々に上昇させる。その反応混合物をジクロロメタン10mL及び水3mLと合わせ、エクストレルット（登録商標）により濾過する。溶離液から溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。白色の固体。収量：70mg（13％、トリフルオロエチルアセテート）；質量分光測定：〔M+H〕+=409/11。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例17：8-{2-〔2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化１９】
2007533684.tif 000021
【００４４】
エタノール3mL中の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン300mg（0.91ミリモル）及び2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン200mg（1.09ミリモル）の溶液をモレキュラーシーブと合わせ、80℃で90分間撹拌した。その混合物を周囲温度に冷却し、ホウ水素化ナトリウム35mg（0.91ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。次いでその反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相から溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィーにかけて（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）、エタノールアミン305mgを生成した。これをジクロロメタン3mLに溶解し、アルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１モル溶液3mLを滴下して添加し、その混合物を撹拌しながら-78℃で１時間そして周囲温度で20分間放置した。次いで-78℃で濃アンモニア溶液3mLを滴下して添加し、その混合物を５分間撹拌した。その反応混合物を塩化アンモニウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣を更なる精製のためにクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＋１％のアンモニア）。ベージュ色の固体：93mg（26％）；質量分光測定：〔M+H〕+=391。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例18：8-{2-〔2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化２０】
2007533684.tif 000022
【００４５】
エタノールアミンの調製及び脱ベンジル化を実施例17について記載されたように6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン300mg（0.91ミリモル）及び2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン250mg（1.09ミリモル）から行なった。ベージュ色の固体。収量：54mg（14％）；質量分光測定：〔M+H〕+=435,437。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
実施例19：8-{2-〔2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【化２１】
2007533684.tif 000023
【００４６】
6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン300mg（0.91ミリモル）及び2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン183mg（1.09ミリモル）をエタノール3mlに溶解した。モレキュラーシーブを添加し、その混合物を80℃に30分間加熱した。周囲温度に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム35mg（0.91ミリモル）を添加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液をその反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にかけた。そのベンジル保護基を開裂するために、こうして得られたエタノールアミン（223mg）をメタノールに溶解し、周囲温度で常圧で触媒として水酸化パラジウム150mgを用いて水素化する。触媒をセライト（登録商標）による濾過により分離して除き、濾液から溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）。ベージュ色の固体。
収量：76mg（22％）；質量分光測定：〔M+H〕+=375。
この実施態様の(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法と同様にしてラセミ体の分離により得られてもよい。
【００４７】
また、本発明の式１の下記の化合物を上記合成の実施例と同様にして得てもよい。
実施例20：8-{2-〔2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例21：8-{2-〔2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例22：8-{2-〔2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例23：8-{2-〔2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例24：8-{2-〔2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例25：8-{2-〔2-(3-クロロ4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例26：8-{2-〔2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例27：8-{2-〔2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例28：8-{2-〔2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例29：8-{2-〔2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例30：8-{2-〔2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例31：8-{2-〔2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例32：8-{2-〔2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン；
実施例33：8-{2-〔2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン。
【００４８】
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05重量％から90重量％まで、好ましくは0.1重量％から50重量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして生成されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。除放を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、除放を得るために幾つかの層からなってもよい。
【００４９】
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、矯味矯臭剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスを更に含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
溶液は、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
【００５０】
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用について、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増進剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の喘息又はCOPDの治療のための式１の化合物の好ましい使用において、吸入に適している製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚液又は無菌の使用に供される吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は１を単独で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖又は二糖が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が、排他的ではないが、特に、それらの水和物の形態で好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００５１】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μｍまで、好ましくは10〜150μｍ、最も好ましくは15〜80μｍの最大平均粒子サイズを有する。或る場合には、１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが適切と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、微粉砕された活性物質１が、賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法が従来技術により知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散された形態の化合物１を含んでもよい。化合物１は別々の製剤又は共通の製剤中に含まれてもよく、化合物１は両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、その他の成分が分散される。
吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合されて使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【００５２】
上記の本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器（MDI=計量投薬吸入器）を使用して投与されてもよい。
更に、本発明の活性物質１は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性又はアルコール性の、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べてエタノールの相対比率は制限されないが、その最大は好ましくは70容積％まで、更に特別には60容積％まで、最も好ましくは30容積％までである。
その容積の残部は水で構成される。１を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化の性質に加えて、例えば、矯味矯臭薬、酸化防止剤又は錯生成剤としてその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
所望により、安定剤又は錯生成剤としてのエデト酸(EDTA)又はその知られている塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜10mg/100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために生理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有せず、又は所望の治療に関して、認められ、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、矯味矯臭薬、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、等張剤としての薬理学上許される塩、例えば、塩化ナトリウムが挙げられる。
【００５３】
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されていなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール並びに同様のビタミン及び人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は50mg/100mlまで、更に好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在することが好ましい。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質１に加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμｇ範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμｇ範囲より上で有効に使用し得る。その時その用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのものに関するものであり、それらはそれらが式１の化合物、特に吸入により投与される上記医薬製剤を含むことを特徴とする。
以下の製剤の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
医薬製剤の実施例
【００５４】
A)  錠剤                            錠剤当り
式１の活性物質                  100mg
ラクトース                      140mg
トウモロコシ澱粉                240mg
ポリビニルピロリドン            15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)  錠剤                            錠剤当り
式１の活性物質                  80mg
ラクトース                      55mg
トウモロコシ澱粉                190mg
微結晶性セルロース              35mg
ポリビニルピロリドン            15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム        2mg
400mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００５５】
C)  アンプル溶液
式１の活性物質          50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水              5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
D)  計量投薬エアロゾル
式１の活性物質                    0.005
ソルビタントリオレエート          0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a：TG227 2:1       添加      100
懸濁液を計量弁を備えた通常のエアロゾル容器に移す。懸濁液50μlが噴霧当り送出されることが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
【００５６】
E)  溶液（mg/100ml）
活性物質１                        333.3mg
ベンザルコニウムクロリド           10.0mg
EDTA                               50.0mg
HCl (1n)                          pH3.4まで添加
この溶液は通常の方法で調製し得る。
F)  吸入用の粉末
式１の活性物質                    12μg
ラクトース一水和物    添加        10mg
個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を通常の方法で製造する。
【国際調査報告】
2007533684.tif 000026
2007533684.tif 000027
2007533684.tif 000028
2007533684.tif 000029