(57)【要約】本発明は、血管運動性症候を治療するために有用な、式Ｉの選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはこれらの薬学的酸付加塩に関する。2007519721.tif 000117
2007519721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩：  
【化１】
2007519721.tif 000112
（Ｉ）
［式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり（ただし、ｍが１または２である場合に、ＲがＨでなくてはならず、かつｍが０である場合に、Ｒがメチルでなければならないことを条件とする）、
Ｒ1は、Ｈ、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、またはＣＯＲ2であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ3であり、
Ｘ1は、Ｏ、ＣＨ2、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ6は、ＨもしくはＦであるか、またはＲ6は、Ｘ1と化合して以下の式の部分を形成し、  
【化２】
2007519721.tif 000113
（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＮＲ4である）、
Ｒ2は、任意にハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＲ5Ｒ5a、フェノキシ、またはフェニルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、並びに、
Ｒ5およびＲ5aは、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはフェニルである］。
【請求項２】
ｍが１または２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨまたはＣＯＲ2であり、かつＲ2がＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨＣＨ3、またはフェニルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＯまたはＣＨ2であり、かつＹがＯまたはＳである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１であり、Ｒ6がＨまたはＦであり、かつＸ1がＯである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１であり、Ｒ6がＸ1と化合しており、かつＹがＯである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１であり、Ｒ6がＸ1と化合しており、かつＹがＳである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎおよびＲのフッ素原子の総数が１、２、または３である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎおよびＲのフッ素原子の総数が１または２である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6がＨであるか、またはＸ1と化合しており、ｎが２であり、かつ対応するフルオロ部分が３および５位にある、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6がＨであるか、またはＸ1と化合しており、ｎが１であり、かつ対応するフルオロ部分は４位にある、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１５】
１つまたは複数の血管運動性症候を治療するための方法であって、これらの必要な女性に対して、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
１つまたは複数の血管運動性症候を治療する際に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
１つの症候が治療され、かつその症候がホットフラッシュである、請求項１５記載の方法または請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物、またはこれらの酸付加塩：  
【化３】
2007519721.tif 000114
ＩＩ
［式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり（ただし、ｍが１または２である場合、ＲがＨでなければならず、かつｍが０である場合、Ｒがメチルでなければならないことを条件とする）、
Ｒ1aは、Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり、
Ｘ1は、Ｏ、ＣＨ2、またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ7であり、
Ｒ6は、ＨもしくはＦであるか、またはＲ6は、Ｘ1と化合して以下の式の部分を形成し、  
【化４】
2007519721.tif 000115
（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＮＲ4である）、
Ｒ2は、任意にハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＲ5Ｒ5a、フェノキシ、またはフェニルであり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ5aは、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6、アルキルまたはＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、ただし、Ｒ1aがＨ、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、またはＣＯＲ2である場合、Ｘ2は、ＮＲ7であり、かつＲ7はＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であることを条件とする］。
【請求項１９】
ｍが１または２であり、かつＲ1aがＳＯ2ＣＨ3、ベンジルまたはメチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ2がＯである、請求項１８または請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ1がＯまたはＣＨ2であり、かつＹがＯまたはＳである、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１であり、Ｒ6がＨまたはＦであり、かつＸ1がＯである、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが１であり、Ｒ6がＸ1と化合しており、かつＹがＯである、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが１であり、Ｒ6がＸ1と化合しており、かつＹがＳである、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ｎおよびＲのフッ素原子の総数が１、２、または３である、請求項１８〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ｎおよびＲのフッ素原子の総数が１または２である、請求項１８〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ6がＨであるか、またはＸ1と化合しており、ｎが２であり、かつ対応するフルオロ部分が３および５位にある、請求項１８〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ6がＨであるか、またはＸ1と化合しており、ｎが１であり、かつ対応するフルオロ部分が４位にある、請求項１８〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩＩの化合物、またはこれらの酸付加塩：  
【化５】
2007519721.tif 000116
ＩＩＩ
［式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり（ただし、ｍが１または２である場合、ＲがＨでなければならず、かつｍが０である場合、Ｒがメチルでなければならないことを条件とする）、
Ｒ1aは、Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ8はＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮＲ4（ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル））であり、
Ｘ2はＯまたはＮＲ7であり、
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｒ2は、任意にハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＲ5Ｒ5a、フェノキシ、またはフェニルであり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ5aは、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり、並びに、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］。
【請求項３０】
ｍが１または２であり、かつＲ1aがＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ベンジル、またはメチルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ2がＯであり、かつｍが１である、請求項２９または請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１、２、または３である、請求項２９〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１または２である、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが２であり、かつ対応するフルオロ部分が３および５位にある、請求項２９〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１であり、かつ対応するフルオロ部分が４位にある、請求項２９〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ8がＯＨ、Ｏ（ＣＨ3）、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、Ｓ（ＣＨ3）、またはＮＲ4（ＣＯ2（ｔ−ブチル））であり、かつＲ4がＨまたはメチルである、請求項２９〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
「血管運動性症候」、すなわちホットフラッシュ、寝汗、膣乾燥、睡眠障害、吐き気、および気分変動は、一般に閉経期ごろに女性に発症する。実際に、大多数の閉経後の女性では、これらの女性の有意な割合が血管運動性症候を経験し、５年以上の間症候に被り続ける（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．  Ｍｅｄ．  １９６５，  ２７，  ２６６；Ｍｅｄ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｓｏｃ．  １９６９，  ４，  ２６８）。左右の卵巣摘出、放射線療法、またはＧｎＲＨ（生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニストでの治療を受けた女性は、特にホットフラッシュを経験しやすい（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  １９７７，  ８４，  ７６９）。また、男性は、ＧｎＲＨアゴニストでの治療後（Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９８１，  ３０５，  ６６３）または睾丸摘出術後（Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９８０，  １６，  ６２０）に血管運動性症候を経験することが報告されている。
【０００２】
何百年もの間、閉経期の病気として同定されてきたにもかかわらず、血管運動性症候の原因の基礎をなす正確なメカニズムは明らかではない。しかし、エストロゲンレベルが減少すること（天然またはその他の閉経期による）との関連が、広く受け入れられている。面白いことに、卵巣発育異常のためにエストロゲンレベルが低い女性は、一般に彼女らが最初にホルモン補充療法（ＨＲＴ）を受けて、これが途切れるまで、血管運動性症候に罹患せず（Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ）１９８５，  ２２，  ２９３）、エストロゲン禁断が血管運動不安定性の根底にある原因であるかもしれないことを示唆する。ＨＲＴは、現在、血管運動性症候のための好ましい標準的治療であり、治療を開始する＞８０％女性に有効であり、重ねて、これらの病因におけるエストロゲンの役割を支持する。
【０００３】
ホットフラッシュ（フラッシュ）は、胸部で始まり、頚部および頭部の方へ進む加温感覚によって特徴づけられ、発汗、動悸、および皮膚のフラッシングを伴うことが多い。発症は、３０秒〜１０分間持続する。ホットフラッシュ・イベントそのものは、中枢を媒介して、視床下部における温度調節設定点の一過性の低下により生じると考えられる（総説については、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８７，  ６５，  １３１２を参照されたい）。温度調節プロセスの制御には、とりわけカテコールアミン、エストロゲン、テストステロン、オピオイド、およびセロトニンを関与し得る（総説については、Ｍａｙｏ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．  ２００２，  ７７，  １２０７を参照されたい）。実際に、それぞれのこれらのホルモン／神経伝達物質のシグナリング経路を調整する化合物は、ホットフラッシュの治療について評価されてきた。たとえば、Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  ２０００，  １３２，  ７８８；Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．  １９７４，  ｉ，  ４０９；Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，  １９７８，  １，  ２１；Ｍｅｄ．  Ｊ．  Ａｕｓｔ．  １９８６，  １４４，  ３６９；Ｆｅｒｔｉｌ．  Ｓｔｅｒｉｌ．  １９８５，  ４３，  ４０１；Ｂｒ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  １９８１，  ８８，  ９１９；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  １９８４，  ５８，  ５７８；Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １９８５，  ２２，  ２９３；Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ２０００，  ３６，  １５５；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ  ２００２，  ２０，  １５８３；ＪＡＭＡ  ２００３，  ２８９，  ２８２７；Ｌａｎｃｅｔ  ２０００，  ３５６，  ２０５９；Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  ３４７；Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  １９８４，  ６３，  １；Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  １９９９，  ９４，  ２２５；Ｂｒ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  １９９８，  １０５，  ９０４；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０００，  ５４，  ２１６１；Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  １９９８，  ７２，  ６８８；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  １９９８，  １６，  ４９５；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１，  １９，  ２７３９；およびＪ．  Ｎｕｔｒ．  ２００１，  １３１（１１，  ｓｕｐｌ），  ３０９５を参照されたい。
【０００４】
ホットフラッシュのための明らかな多数の治療にもかかわらず、有効性が乏しいことに悩まされている全ての現在の療法は、容認できない副作用を伴うか、または一定の患者集団に対して禁忌を示す。たとえば、ＨＲＴは、乳癌、子宮癌、卵巣癌、または静脈血栓塞栓症の病歴のある女性には推奨されない。また、最近のデータは、ＨＲＴが冠状動脈疾患である女性には適さないことを示唆する。非ホルモン性治療は、一般に完全に有効ではなく（たとえばクロニジン）、および／または副作用を生じさせる（たとえば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ））。
【０００５】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）を開示する多くの刊行物、たとえば、米国特許第５，４８４，７９５号、第５，４８４，７９８号、第５，５１０，３５８号、第５，９９８，４０１号、および国際公開公報第９６／０９０４０号が、この１０年以内に現れた。これらのＳＥＲＭの多くは、一般的に言って、乳房における随伴性の有益なエストロゲン・アンタゴニスト活性と共に、骨および心血管系において有益なエストロゲン・アゴニスト活性を有することが見いだされた。また、このような化合物の小さな、特に有用なサブセットは、子宮においてエストロゲン・アンタゴニスト効果を有するか、または非卵胞ホルモン効果を有することが見いだされた。しかし、血管運動性症候の治療におけるＳＥＲＭの実際の使用は、有効性の問題によっても妨げられており、たとえば閉経後オステオポローシスの治療／予防のためのラロキシフェンのＩＩＩ相臨床研究の間に、ラロキシフェンは、偽薬と比較してホットフラッシュのわずかな発病率増大と関連していただけで、またタモキシフェンは、５０％以上の患者にホットフラッシュを誘導することが公知である（Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９１，  １５１，  １８４２）。
【０００６】
従って、現在の治療の傾向を克服する血管運動性症候療法のための未だ検討されていない医療が必要なままである。特に、ラロキシフェンなどの以前に開示されたＳＥＲＭのポジティブ性状（すなわち骨、子宮、乳房、および心血管系に対してポジティブ効果）を有するが、血管運動性症候を軽減する薬物療法の必要性がある。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩に関する：  
【化１】
2007519721.tif 000003
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり（ただし、ｍが１または２である場合に、ＲがＨでなくてはならず、かつｍが０である場合に、Ｒがメチルでなければならないことを条件とする）、
Ｒ1は、Ｈ、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、またはＣＯＲ2であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ3であり、
Ｘ1は、Ｏ、ＣＨ2、またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ6は、ＨもしくはＦであるか、またはＲ6は、Ｘ1と化合して以下の式の部分を形成し、  
【化２】
2007519721.tif 000004
（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＮＲ4である）、
Ｒ2は、任意にハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＲ5Ｒ5a、フェノキシ、またはフェニルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、並びに、
Ｒ5およびＲ5aは、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはフェニルである。
【０００８】
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物に関する。もう一つの態様において、本発明の薬学的組成物は、１つまたは複数の血管運動性症候を治療する際に使用するために適応してもよい。
【０００９】
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩を使用する、１つもしくは複数の血管運動性症候を治療するための方法に関する。
【００１０】
加えて、本発明は、１つもしくは複数の血管運動性症候を治療する際に使用するための、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩に関する。本発明は、さらに、１つもしくは複数の血管運動性症候を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的酸付加塩の使用に関する。
【００１１】
また、本発明は、式ＩＩの化合物、またはこれらの酸付加塩に関する：  
【化３】
2007519721.tif 000005
ＩＩ
式中ｍ、ｎ、Ｒ、およびＸ1は、式Ｉの化合物について上記記載のとおりであり、
Ｒ1aは、Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ6はＨもしくはＦであるか、またはＲ6は、Ｘ1と化合して以下の式の部分を形成し：  
【化４】
2007519721.tif 000006
（式中、Ｙは、式Ｉの化合物について上記記載のとおりである）、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ7であり、並びに、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、ただし、Ｒ1aがＨ、ＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）、またはＣＯＲ2である場合、Ｘ2は、ＮＲ7であり、かつＲ7は、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であることを条件とし、式Ｉの化合物に対する中間体として有用である。
【００１２】
また、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはこれらの酸付加塩に関する：  
【化５】
2007519721.tif 000007
ＩＩＩ
式中、ｍ、ｎ、Ｒ、およびＲ1aは、式ＩＩ化合物について上記記載のとおりであり、式中、
Ｘ2は、ＯまたはＮＲ7であり、
Ｒ8は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＮＲ4（ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル））であり、
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであり、並びに、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、Ｒ6がＸ1と化合する場合は、式Ｉの化合物に対する中間体として有用である。
【００１３】
（詳細な記載）
他に特定されない限り、今後「式Ｉの化合物」に対する言及には、これらの薬学的酸付加塩を含む。
【００１４】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し、かつ種々の立体異性配置で存在してもよい。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、鏡像異性体の混合物として、および個々の鏡像異性体として、並びにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。全てのこのようなラセミ化合物、鏡像異性体、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。
【００１５】
本明細書において開示され、および請求されるとおりの本発明の目的のために、以下の用語を下記に定義してある。
【００１６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、１〜６炭素原子を有する直鎖状、分枝、または環状の炭化水素部分、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを表す。また、シクロブチルメチレニルおよびシクロプロピルメチレニルなどの部分は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基の範囲内に含まれる。「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルをいう。「ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル」という用語は、具体的にはｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルをいう。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」基は、オキシ結合を介して接続されたＣ1−Ｃ6アルキル部分である。
【００１７】
「薬学的」という用語は、形容詞として本明細書に使用されるときは、実質的に有害ではないことを意味する。
【００１８】
薬学的「酸付加塩」は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ，  Ｖｏｌ  １３，  １９９６  「Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｔｏ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ」に記載されているものなどの薬学的酸との式Ｉの化合物の遊離塩基形成の反応によって形成される塩である。具体的な塩形態は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩；クエン酸塩；エタンスルホン酸塩；フマル酸塩；ｄ−グルコン酸塩；ｄ−グルクロン酸塩；グルタル酸塩；グリコール酸塩；馬尿酸塩；塩酸塩；２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩；ｄｌ−乳酸塩；マレイン酸塩；ｄ−リンゴ酸塩；ｌ−リンゴ酸塩；マロン酸塩；ｄ−マンデル酸塩；ｌ−マンデル酸塩；メタンスルホン酸塩；１，５ナフタレンジスルホン酸塩；２−ナフタレンスルホン酸塩；リン酸塩；サリチル酸塩；コハク酸塩；硫酸塩；ｄ−酒石酸塩；ｌ−酒石酸塩；およびｐ−トルエンスルホン酸塩。
【００１９】
本明細書に使用される「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書に記載した病的状態もしくはこれらの続発症の進行または重症度を軽減し、寛解させ、予防し、妨げ、抑制し、遅らせ、停止させ、または逆転させることを意味する。「予防すること」という用語は、式Ｉの化合物のレシピエントが本明細書に記載された病的状態、またはこれらの続発症のいずれかを被り、さらに被るかまたは発病する可能性を減少させることを意味する。
【００２０】
「血管運動性症候」は、以下の一覧から選択される状態であって、天然の、外科的な、もしくはその他のプロセスによる月経（ｍｅｎｓｔｒａｔｉｏｎ）の停止または減少後の女性に生じる循環内因性エストロゲンの減少により生じる状態である。ホットフラッシュ、寝汗、膣乾燥、睡眠障害、吐き気、および気分変動。
【００２１】
「これらが必要な女性」という用語は、医用診断によって、すなわち主治医によって、請求した病的状態に罹患しているか、またはこれらのリスクが認識されるか、いずれかと決定された女性である
【００２２】
本明細書に使用される「有効な量」という用語は、本明細書に記載されている状態を治療することができる式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２３】
（本発明の好ましい化合物および態様）
本発明の一定の化合物は、特に興味深く、かつ好ましい。以下の一覧には、好ましい化合物のいくつかの群を記載する。好ましい化合物のさらなる群を作製するために、一覧のそれぞれをその他の一覧と組み合わせてもよいことがと理解される。フルオロ部分の好ましい位置を記載するために、以下の番号付規則を使用する。  
【化６】
2007519721.tif 000008
ａ）ｍは、１であり
ｂ）Ｒ6はＨまたはＦであり、かつｎは１、２または３であり、
ｃ）ｎは、１、２、または３であり、
ｄ）ｎは、１または２であり、
ｅ）ｎは、１であり、
ｆ）ｎは、２であり、
ｇ）Ｒ6は、Ｈであるか、またはＸ1と化合しており、ｎは、１であり、かつ対応するフルオロ部分は、４位にあり、
ｈ）Ｒ6は、Ｈであるか、またはＸ1と化合しており、ｎは２であり、かつ対応するフルオロ部分は、３，５位にあり、
ｉ）Ｒ1は、Ｈであり、
ｊ）Ｒ1は、ＨまたはＣＯＲ2であり、かつＲ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり、
ｋ）Ｒ1は、ＨまたはＣＯＲ2であり、かつＲ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＮＨＣＨ3、またはフェニルであり、
ｌ）Ｒ3は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
ｍ）Ｒ3は、Ｈであり、
ｎ）Ｘは、Ｏであり
ｏ）Ｘは、ＮＲ3であり、かつＲ3は、Ｈまたはメチルであり、
ｐ）Ｘ1は、Ｏであり、
ｑ）Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ｒ）Ｒ6は、Ｘ1と化合しており、
ｓ）塩酸塩形態。
【００２４】
下記に示したキラル中心に関して、  
【化７】
2007519721.tif 000009
９０％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）が好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが最も特に好ましい。鏡像異性の濃縮は、ガスクロマトグラフィーまたはキラルカラムでの高速液体クロマトグラフィーなどの標準的技術および手順を使用して当技術分野の当業者によって容易に決定される（たとえば、Ｊ．  Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１；Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、および１９９８年４月２９日に刊行された欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号を参照されたい）。もちろん、好ましい鏡像異性体は、本明細書に開示した生物学的アッセイ法において有利な活性を有するものである。好ましい鏡像異性体（有利な活性をもつ鏡像異性体）は、本明細書に開示したキラルクロマトグラフィー技術を使用して、典型的にはより遅い保持時間を有し、すなわち、２番目に溶離する。任意の所与のラセミ混合物における好ましい鏡像異性体の正体を確認するためには、個々の異性体の活性を本明細書に記載されているバイオアッセイで確認するべきである。
【００２５】
式Ｉの化合物は、好ましくはホットフラッシュの治療に使用される。
【００２６】
式Ｉの化合物は、好ましくはレシピエント女性に投与する前に用量単位形態に、すなわち個々の送達媒体に、例えば錠剤またはカプセルに処方される。
【００２７】
式Ｉの化合物は、好ましくは経口的に投与される。
【００２８】
＜合成＞
式Ｉの化合物は、以下のスキーム（Ｒ8aがＲ8、Ｈ、またはＦである場合）、調製、および実施例に記載されているように調製してもよい。
【００２９】
スキーム１    
【化８】
2007519721.tif 000010
スキーム１では、式Ｖの化合物を、通常の「スズキ」または「シュティレ」反応条件下で式ＩＶの化合物と反応させて（すなわち、置換基「Ａ」または「Ｄ」の一方がボロン酸／エステルまたはアルキルスタナン部分であり、かつ他方が脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、もしくはヨードか、またはトリフルオロメチルスルホナートなどのスルホン酸基である）、式ＶＩの化合物（次いでＲ8aが式ＩＩＩのＲ8であるとき）を提供する。式ＶＩの化合物のＸ1がＣＯであるときは、ケト基を標準的条件下で、たとえばボランを使用して還元して、対応するベンジルアルコールを形成させてもよい。この還元生成物は、標準条件、たとえば、Ｒ8aがＦのときは、カリウムｔ−ブトキシド塩基触媒、またはＲ8aがＦ以外のときは、ＨＣｌの酸触媒下で環化して、式ＩまたはＩＩの対応する化合物を形成させてもよい。あるいは、ケト基の環化反応を促進する条件下で還元させて、したがって、「ワンポット」で両工程を行ってもよい（たとえば、下記の実施例９６および１０８を参照されたい）。
【００３０】
Ｒ1aがＳＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジル（好ましくは、メチル、ベンジル、またはＳＯ2ＣＨ3）であるときは、前記ヒドロキシ保護基を標準的条件下で除去して（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．に従うか、または最新版の手順を参照されたい）、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物を形成させてもよい。同様に、Ｘ2がＮＲ7であり、かつＲ7がＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であるときは、またＧｒｅｅｎｅに教示されているとおりに前記アミノ保護基を除去してもよい。Ｒ1がＨである式Ｉ化合物は、Ｒ1がＣＯＲ2またはＳＯ2（ｎ−Ｃ4−Ｃ6アルキル）である式Ｉの化合物を調製するための標準的なアシル化またはスルホニル化法を使用してさらに誘導体化してもよい。
【００３１】
式ＩＶの化合物は、以下に示すように、または当技術分野において見いだされるものに類似する手順によって調製してもよい。式Ｖの化合物は、一般に、市販されているか、もしくは合成有機化学者の当業者が容易に利用できる手順によって、または以下に示すように調製することができる。
【００３２】
＜調製および実施例＞
キラル分離条件：
全ての調製条件にＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用する。
条件Ａ：３：２  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）、８×３０  ｃｍ、３６５ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｂ：３：２ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０  ｃｍ、３６５ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｃ：８０／１０／１０  ヘプタン／３Ａ／ＭｅＯＨ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３４  ｃｍ、２６０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｄ：７５／１５／１０  ヘプタン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３４  ｃｍ、２６０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｅ：７０／３０  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％のＤＭＥＡ、８×３４ｃｍ、２６０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｆ：４：１  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、３５０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｇ：３：１  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３３ｃｍ、３４０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｈ：３：１  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３３ｃｍ、３４０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｉ：３：１  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３３ｃｍ、３６０ｎｍ、３７５ｍｌ／分
条件Ｊ：４：１  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｋ：７０／３０  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３４ｃｍ、３２０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｌ：１００％  ３Ａ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、２６０ｎｍ、３００ｍｌ／分
条件Ｍ：７０／３０  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｎ：７０／３０  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｏ：６５／３５  ３Ａ／ヘプタン  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｐ：１００％  ３Ａ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０  ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
条件Ｑ：７０／３０  ヘプタン／ＩＰＡ  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、８×３０  ｃｍ、２６０ｎｍ、３５０ｍｌ／分
【００３３】
＜調製１＞
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル  
【化９】
2007519721.tif 000011
６−メトキシナフタレン−２−オール（２０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）を外界温度にて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５０ｍＬ）に、続いて３０分の期間にわたってＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２１．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）に添加する。４５分後に、水（８００ｍＬ）で希釈し、収集し、沈殿物を乾燥させ、２５．５ｇ（８７％）の１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オールを形成させる。
【００３４】
１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（６６．７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（Ｋ2ＣＯ3、４０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（４９．６ｇ、２９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）に添加する。混合物を外界温度にて１時間撹拌する。水（４００ｍＬ）を沈殿生成物に添加する。沈殿物を収集し（ｃｏｌｌｅｃｔ）、ヘプタン（３×１２５ｍＬ）で濾過ケークを洗浄して、次いで乾燥し、８３．７ｇの２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（８６．２％）を形成させる。
【００３５】
トルエン（２００ｍＬ）、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（３０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノール（２３．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３４．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を合わせて、混合物を加熱して還流する。一部のトルエン（１００ｍＬ）を取り除く。反応混合物に酢酸エチル（３９０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）および銅トリフレートベンゼン錯体（２．２０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌する。蒸留によって溶媒を除去し、生じる残渣を１７４℃に１．５時間加熱する。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、９０ｍＬ）の混合物に溶解する。有機物を分離し、残渣に濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフし、１２．４ｇの１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン（３０％）を得る。
【００３６】
１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン（１２．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をメタノール／エチルアセテート混合物（１：１、４９０ｍＬ）に添加して、加熱して溶液を形成させる。熱を除去して、ギ酸アンモニウム（４．８３ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）および炭素（２０％ｗｗ、１．５８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）上のＰｄ（ＯＨ）2を添加する。５０分間還流し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、９．９ｇの６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オール（９８．５％）を形成させる。
【００３７】
ジクロロメタン（２９０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．０８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、および６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オール（９．２ｇ、２３．４ｇ）を−５０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．２６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を−５０℃にて２時間撹拌し、次いで、混合物をさらなる時間攪拌する前に外界温度に温める。ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、有機物を分離する。ＮａＨＣＯ3で有機物を洗浄し、次いで残渣に濃縮する前に乾燥させる。エチルエーテルヘキサンで残渣を結晶化させて１１．２ｇの標記化合物（９０．９％）を形成させる。
【実施例１】
【００３８】
１−（２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  
【化１０】
2007519721.tif 000012
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇｍ．、１．９ｍｍｏｌｅｓ）を２０ｍｌ  ＤＭＦに溶解する。この溶液に、２，６ジフルオロフェニルホウ素酸（０．６ｇｍ．、３．８ｍｍｏｌｅｓ）、カリウムリン酸（２．４２ｇｍ．、１１．４ｍｍｏｌｅｓ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４ｇｍ．、０．３８ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、１００℃に１８時間加熱する。混合物を冷却して、濾過して、ＳＣＸカラムで精製し、メタノールで不純物を溶出し、次いで、２Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出する。１％イソプロピル・アミンを含む５０〜１００％の塩化メチレン／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製し、３００  ｍｇ（３２％）の標記化合物を得る。
【実施例２】
【００３９】
６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌｅｓ）を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。これに、回旋しながら２．０ｍｌの三臭化ホウ素を添加して、室温に温めさせる。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物からなる二相混合物に注ぐ。ブラインで有機層を洗浄し、３Ａモレキュラーシーブを通して乾燥させる。逆相クロマトグラフィーを使用してさらに精製し、１３８ｍｇの標記化合物を得る（４８％）。塩酸塩に変換して、凍結乾燥する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２０−７．１７（ｍ，  ２Ｈ）；７．０３（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；６．８５−６．８０（ｍ，  ２Ｈ）；６．５２（ｓ，  ４Ｈ）；３．９５（ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．７３（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５２−２．５２（ｍ，  ４Ｈ）；１．６４−１．５９（ｍ，  ４Ｈ）；１．４６−１．４４（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例３】
【００４０】
１−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド  
【化１１】
2007519721.tif 000013
乾燥器で乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコにトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ．）を充填し、窒素下に置く。固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解して、２−フルオロフェニルホウ素酸（２４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（７８０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を８５℃にして、１時間撹拌する。セライトパッドを通して溶液を濾過し、アセトニトリルでリンスして、真空中で濃縮する。放射状（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、２９５ｍｇ（１１０％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基を３ｍＬのエーテルに溶解して、０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加する。直ちに乾燥して３０５ｍｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝４７２（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例４】
【００４１】
６−（２−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１００ｍＬの丸底フラスコに１−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2無水物溶液を充填し、窒素下で０℃に冷却する。２．９０ｍＬ（２．９０ｍｍｏｌ）のＢＢｒ3の１Ｍ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を添加して、ＥＳ−ＭＳによって反応をモニターする。１時間攪拌後、水性炭酸水素ナトリウムおよび塩化メチレン（１５０ｍＬ）の冷却飽和溶液に反応を注ぐ。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮する。８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する放射状クロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製し、１３７ｍｇ（５２％）の標記化合物の遊離塩基を得る。０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液を添加することによって塩酸塩を調製する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝４５８（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例５】
【００４２】
１−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド
【化１２】
2007519721.tif 000014
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（２．９９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ベンゼンホウ素酸（２．７０ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７．７９ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７０ｍＬ）を合わせて、９０℃にて加熱する。１０分後に、外界温度に冷却して、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ジクロロメタンに溶解して、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和水性塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。ジクロロメタン／メタノール混合物によりシリカゲルでクロマトグラフして、１Ｍ塩化水素のエーテル（１０ｍＬ）溶液を添加し、３．０ｇ（１００％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例６】
【００４３】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド（３．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、２．５時間撹拌する。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、外界温度に温め、減圧下で溶媒を除去する。最小限のメタノールでジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、減圧下で溶媒を除去する。酢酸エチル／ジクロロメタンで結晶化させ、固体を濾過して標記化合物の遊離塩基を得る。ジクロロメタン／メタノールに遊離塩基を溶解し、１Ｍ塩化水素のエーテル（１０ｍＬ）溶液を添加して、減圧下で溶媒を除去し、２．６８ｇ（９２％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例７】
【００４４】
１−（２−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド  
【化１３】
2007519721.tif 000015
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（１５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸（１３９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（１：１）（２３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との錯体、フッ化セシウム（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）を合わせて、撹拌し、９０℃にて加熱する。４時間後、外界温度に冷却して、減圧下で溶媒を除去する。残渣をエチルエーテルに懸濁して、超音波処理し、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。ジクロロメタン／メタノール混合物により、シリカゲルで粗製混合物をクロマトグラフし、生成物を含む画分を合わせて、１Ｍ塩化水素のエーテル（１ｍＬ）溶液を添加して、減圧下で溶媒を除去し、１４０ｍｇの標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例８】
【００４５】
６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却して、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間にわたって外界温度にゆっくり温めておき、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ジクロロメタン／メタノール混合物によりシリカゲルでクロマトグラフする。生成物を含む画分を組み合わせて、１Ｍ塩化水素のエーテル（１ｍＬ）溶液を添加して、減圧下で溶媒を除去し、１０８ｍｇ（８３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例９】
【００４６】
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  
【化１４】
2007519721.tif 000016
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンゼンホウ素酸（８０４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）でフラスコを充填し、窒素でパージする。別々のフラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージする。脱気したアセトニトリルを添加して、１０分間窒素下で超音波処理する。触媒液を固体に添加して、１０分間８０℃の油浴に投入する。室温に冷却して、セライトを通して濾過する。濃縮して、塩化メチレンに再融解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、分離して、乾燥させ、濾過し、濃縮する。塩化メチレンにおける０〜５％のメタノールで溶出してシリカゲルを通して残渣を精製し、７２０ｍｇ（９３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【００４７】
６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（７２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌをエーテル（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）に添加して、真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解して、窒素下で０℃にて三臭化ホウ素（０．５３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。冷却飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、４５分後に塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮して、０〜１２％のメタノール塩化メチレン溶液で溶出して、シリカゲルを通して残渣を精製し、５５４ｍｇ（８０％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基（５５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）およびエーテル（１２ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌをエーテル（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に添加して、沈殿物を収集する。真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥し、４６７ｍｇ（７９％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例１１】
【００４８】
１−（２−｛４−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化１５】
2007519721.tif 000017
実施例９で証明した手順を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンゼンホウ素酸（７２０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、６２２ｍｇ（８４％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）４９０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【００４９】
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
実施例１０で証明した手順を使用して、１−（２−｛４−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（６２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）溶液、および三臭化ホウ素（０．６０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を反応させ、３０９ｍｇ（４８％の）標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）４７６．４（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例１３】
【００５０】
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  
【化１６】
2007519721.tif 000018
実施例９で証明した手順を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（３．５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゼンホウ素酸（３．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９．２ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応させて、３．３ｇ（１００％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）４９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【００５１】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オール塩酸塩についてと同じ手順を使用して、１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（３．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（７．９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）溶液、および三臭化ホウ素（３．７ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に２．６ｇ（６４％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）４７６．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例１５】
【００５２】
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
【化１７】
2007519721.tif 000019
実施例７および８と同様の様式で６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライドを調製し、１．７９ｇの標記化合物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ−Ｃｌ）。
【００５３】
＜調製２＞
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノール
【化１８】
2007519721.tif 000020
乾燥器で乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに６−メトキシ−１−テトラ１オン（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を充填し、窒素下におく。固体をトルエン（３０ｍＬ）に溶解して、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（４．７ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（２１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１１５℃に加熱して、１８時間撹拌する。溶液を冷たい５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、セライトパッドを通して濾過して、真空中で濃縮する。放射状クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、３．４ｇ（７４％）の標記化合物を得る。この材料をさらに精製することなく使用する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝２６７（Ｍ−Ｈ）。
【００５４】
２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−オール（３．３６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（５００ｍｇ、６０％油分散、１２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌後、この溶液を１８５℃に加熱した４−フルオロベンズアルデヒド（２．４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に添加する。２．５時間の攪拌を続ける。反応を室温に冷却して、ｐＨ  ７緩衝液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、シリカゲルのプラグを通して濾過する。放射状クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、２．５０ｇ（５４％）の標記化合物を得て、さらに精製することなく使用する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ−Ｈ）。
【００５５】
１００ｍＬの丸底フラスコに４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を充填する。２ｍＬの３５％過酸化水素を室温にて添加する。この溶液に、２ｍＬの濃硫酸をゆっくりと添加する。混合物を約４０℃に温め、これを２時間撹拌しながら室温に戻す。水および酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応を希釈して、硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濾過して、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する放射状クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、５４０ｍｇ（２２％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝３５９（ＭＨ）。
【実施例１６】
【００５６】
１（２｛４［２（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−塩酸ピペリジン  
【化１９】
2007519721.tif 000021
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノール（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ無水物にナトリウム水素化物（６０ｍｇ、６０％油分散、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分撹拌する。１−（２−クロロエチル）ピペリジンハイドロクロライド（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３日間撹拌する。塩化メチレンで反応を希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、有機物を抽出して、硫酸ナトリウムを通して乾燥させる。４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する放射状クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、２３４ｍｇ（９９％）の標記化合物の遊離塩基を得る。１Ｎ  ＨＣｌの０．８ｍＬ  Ｅｔ2Ｏ溶液を添加することによって、塩酸塩を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例１７】
【００５７】
６−（３−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１００ｍＬの丸底フラスコに１−（２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンハイドロクロライド（２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素下で０℃に冷却する。１．４５ｍＬのＢＢｒ3の１Ｍ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液を添加して、ＥＳ−ＭＳによって反応をモニターする。１時間攪拌後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレン（１５０ｍＬ）の冷却飽和溶液に注ぐ。硫酸ナトリウムを通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮する。４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2で溶出する放射状クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、１３９ｍｇ（６３％）の標記化合物の遊離塩基を得る。１Ｎ  ＨＣｌの０．８ｍＬ  Ｅｔ2Ｏ溶液を添加することによって、塩酸塩を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝４５８（Ｍ−Ｃｌ）。
【００５８】
＜調製３＞
４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノール  
【化２０】
2007519721.tif 000022
臭素（１０７ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２５０ｇ、０．９９ｍｏｌ）のクロロホルム（２Ｌ）溶液に５℃にて１．５時間にわたって添加する。チオ硫酸ナトリウム液（２５０ｍＬ）を添加して、反応を０℃にてクエンチする。酢酸エチル（１Ｌ）を添加して、層分離する。ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）で水層を抽出し、有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。１０％の酢酸エチルをヘキサン（６００ｍＬ）に添加することによって、残渣を粉末にして固体を得る。濾過して、固体を乾燥させて、４０５ｇ（１００％）の６−ベンジルオキシ−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る。
【００５９】
１Ｍ  ナトリウムメトキシド（２１５ｍＬ、０．９９ｍｏｌ）を６−ベンジルオキシ−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２０５ｇ、０．５ｍｏｌ）のメタノール（１．３Ｌ）溶液に添加する。懸濁液を加熱して溶解する。反応混合物を０℃に冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ（５４０ｍＬ）を添加する。Ｈ2Ｏ（３Ｌ）を添加して、３℃に冷却し、固体を得る。固体を濾過して、乾燥させ、１５２ｇ（９２％）の６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ナフタレン−１−オールを得る。
【００６０】
水素化ナトリウム（２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ナフタレン−１−オール（１７９ｇ、０．５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液に０℃にて滴状に添加する。４５分にわたってメタンスルホニルクロライド（４７ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を添加して、反応を１０℃にて１．５時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）および水（５００ｍｌ）を添加する。層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。２０％の酢酸エチルをヘキサン（１Ｌ）に添加することによって、残渣を粉末にし、固体を得る。濾過し、固体をトルエン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、固体を乾燥させて、１７６ｇ（８０％）のメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ナフタレン−１−イルエステルを得る。
【００６１】
メタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ナフタレン−１−イルエステル（１０．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ素酸（１０．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物中で合わせる。混合物を１００℃にて１２時間加熱する。冷却して、セライトパッドを通して懸濁液を濾過する。真空中で溶媒を蒸発させる。炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで残渣を洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出して、シリカゲルを通して残渣を精製し、１０．１ｇ（９８％）のメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルエステルを得る。
【００６２】
メタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルエステル（５．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を５Ｍ  水酸化ナトリウム（１２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８６ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（８６ｍＬ）に溶解する。５０℃に１時間加熱する。冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加する。１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで有機層を洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、３．４ｇ（８９％）の６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−オールを得る。
【００６３】
水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−オールのＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液に添加する。上記アルコキシド懸濁液を１６５℃にて４−フルオロベンズアルデヒド（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）溶液に添加する。１６５℃にて１時間加熱する。冷却して、緩衝液（ｐＨ＝７、１０ｍＬ）を添加する。ジエチルエーテル（１Ｌ）を添加する。層を分離して、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で水層を洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するビオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カラムで残渣をクロマトグラフし、２．９ｇ（７０％）の４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−ベンズアルデヒドを得る。
【００６４】
１８Ｍ  Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃にてＨ2Ｏ2（１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）および４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−ベンズアルデヒドの溶液に滴状に添加して、室温にて１２時間撹拌する。Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加する。層を分離して、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、１．８８ｇ（７３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ−Ｈ）。
【実施例１８】
【００６５】
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化２１】
2007519721.tif 000023
４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノール（５．２０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）をＮ2下でＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．４３ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ）を添加する。溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン、ＨＣｌ塩（３．２９ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を撹拌し続け、次いで水（３００ｍＬ）を添加する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×３００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を合わせる。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過して、濃縮して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％のＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して６．５ｇ（９９％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【００６６】
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（６．５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）にＮ2下で溶解する。Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、１０％）を添加して、３回、Ｈ2に対してＮ2を交換する。反応混合物を２時間撹拌して、次いでＰｄ／Ｃを濾過する。溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％のＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって残渣を精製して２．９３ｇ（５４％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基（２．９３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解して、これを−７８℃に冷却する。ＨＣｌ（１０ｍＬ、２．０Ｍ  Ｅｔ2Ｏ溶液）を添加して、溶液を１０分間撹拌する。減圧下で、および４０℃にて一晩、真空中で溶媒を除去し、３．１７ｇ（１００％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ−Ｃｌ）。
【００６７】
＜調製４＞
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル
【化２２】
2007519721.tif 000024
ナトリウム水素化物（１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を４−ベンジルオキシルフェノール（４１ｇ、０．２０ｍｏｌ）および２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライドハイドロクロライド（４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加する。６０℃に３０分間加熱する。溶液を氷および水に注ぐ。酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濾過して、濃縮し、褐色油を得る。酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）に油を溶解する。ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．５９ｍｏｌ）および炭素（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）上のパラジウムを添加する。混合物を３０分間加熱して還流する。ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．５９ｍｏｌ）および炭素（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）上のパラジウムを添加する。反応混合物を３０分間加熱する。セライトパッドを通して懸濁液（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）を濾過して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（５００ｍＬ）で混合物を希釈して、層を分離する。有機層を洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を濾過して、減圧下で蒸発させ、３１ｇ（６４％）の４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノールを得る。
【００６８】
２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（３１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノール（３１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、青銅（１２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（４００ｍＬ）を合わせる。反応混合物を８５時間加熱して還流する。セライトで残渣を冷却して、濾過して、メタノールおよび塩化メチレン（５００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：５）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させて、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するシリカゲルカラムで残渣をクロマトグラフし、１９ｇ（４３％）の１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アゼパンを得る。
【００６９】
１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アゼパン（１９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメタノール（６００ｍＬ）に溶解する。混合物を加熱して透明溶液を得る。室温に冷却する。ギ酸アンモニウム（３０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）および炭素（２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）上のパラジウムを添加する。３０分間加熱して還流する。ギ酸アンモニウム（７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（０．７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間加熱して還流する。セライトパッドを通して懸濁液（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）を濾過して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（５００ｍＬ）で混合物を希釈して、層を分離する。有機層を洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、１５．１ｇ（９７％）の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−オールを得る。
【００７０】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（１５ｇ、３７ｍｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）、および塩化メチレン（５００ｍＬ）に５０℃にて添加する。反応混合物を室温に温め、その温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を添加する。反応を室温に温める。層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブラインで有機層を洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発させる。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するシリカゲルカラムで残渣をクロマトグラフし、２０ｇ（９９％）のトリフルオロ−メタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステルを得る。
【実施例２０】
【００７１】
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン  
【化２３】
2007519721.tif 000025
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル（４３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８６４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、および１，３−ジフルオロ−ベンゼンホウ素酸（３８３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌する。酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を懸濁した別々のフラスコに、１０分間窒素下で超音波処理する。両方のフラスコの内容物を合わせ、反応を６０℃にて１５分間加熱する。反応を冷却して、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液の１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、４００ｍｇ（９８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【００７２】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン（５８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加して、１５分間室温で撹拌する。真空中で濃縮する。塩をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再融解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（９７２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、室温にさせる。反応を１．５時間撹拌して、反応混合物を氷、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液の１〜４％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３６６ｍｇ（６５％）の標記化合物の遊離塩基を得る１０ｍＬ  ジクロロメタンに遊離塩基を溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌して、真空中で濃縮して３４３ｍｇ（８８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例２２】
【００７３】
１−（２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン
【化２４】
2007519721.tif 000026
酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）を合わせる。混合物を５分間超音波処理する。トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル（７８７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（６９２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１６ｍＬ）を合わせる。反応器に超音波処理したＰｄ／Ｐｃｙ3懸濁液を添加して、９０℃に３０分間加熱する。室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過して、溶媒を蒸発させる。酢酸エチル（４０ｍＬ）に残渣を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄する。層を分離して、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液（０〜５％）で材料を溶出するＳｉＯ2カラムで残渣をクロマトグラフし、６３０ｍｇ（８６％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【００７４】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン（６３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌをジエチルエーテル（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に添加する。５分間撹拌する。スラリーを濃縮し、真空中で乾燥させる。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に希釈し、窒素をブランケットする。氷浴の外で溶液を０℃に冷却する。ＢＢｒ3（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で３０分間撹拌して、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）、氷（５ｇ）、およびメタノール（５ｍＬ）に添加する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、層を分離して、ブライン（１０ｍｌ）で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮する。メタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階勾配で材料を溶出するＳｉＯ2カラムで残渣をクロマトグラフし、標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をジエチルエーテル（５．０ｍｌ）、酢酸エチル（６．０ｍｌ）、およびメタノール（１．０ｍｌ）に溶解して、２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を添加する。ジエチルエーテルでリンスして、真空中で（２ｍｍ＜Ｈｇ）乾燥させ、濾紙上の沈殿物を収集し、３１０ｍｇ（４７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例２４】
【００７５】
１−（２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパンハイドロクロライド
【化２５】
2007519721.tif 000027
上記１−（２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを作製するための手順に従って、２−（ヘキサメチレンイミノ）−エチルクロライドハイドロクロライドを使用してこの化合物を調製し、放射状クロマトグラフィー後に、１００％収率で標記化合物の遊離塩基を得る。０．８ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液を添加することによって塩酸塩を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝４８６（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例２５】
【００７６】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−（３−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
上記６−（３−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライドを作製するための手順に従って、１−（２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパンハイドロクロライドで開始してこの化合物を調製し、放射状クロマトグラフィー後に５２％の収率で遊離の標記化合物を得る。０．８ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液を添加することによって塩酸塩を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ  ＝４７２（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例２６】
【００７７】
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン
【化２６】
2007519721.tif 000028
ナトリウム水素化物（３２４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノール（１．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加して、室温で２０分間撹拌する。２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライドハイドロクロライド（２−（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｙｌｅｎｅｉｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１２時間撹拌する。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加する。層を分離して、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で水層を洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮する。メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するシリカゲルを通して残渣を精製し、１．０ｇの標記化合物（６６％）を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【００７８】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
ギ酸アンモニウム（６１４ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｍｏｌ％）を１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン（７０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１２ｍＬ）の溶液に添加する。１時間加熱して還流する。セライトパッドを通して、懸濁液を冷却して、濾過する。溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2で希薄し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基を酢酸エチル（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、スラリーを濃縮し、真空中で乾燥させて標記化合物（２７０ｍｇ、５０％収率）を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）４７２．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【００７９】
＜調製５＞
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化２７】
2007519721.tif 000029
攪拌バー、温度プローブ、およびＮ2系統を備えた乾燥丸底フラスコ内に、外界温度にて２，６−ジメトキシナフタレン（１．０ｅｑ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。溶液を氷浴中で０℃に冷却して、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルクロライド（１．１ｅｑ）を添加する。塩化アルミニウム（２．０ｅｑ）を添加する。一旦、反応が完了したことが決定されたら、１Ｎ  ＮａＯＨで反応をゆっくりクエンチし、さらなる水およびＣＨ2Ｃｌ2で希薄する。水層を（１×２０ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。粗生成物をメタノールから再結晶させて、（２，６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを得る（平均収率６８％）。
【００８０】
（２，６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを、圧力の等しい滴下漏斗、攪拌バー、およびＮ2供与源を備えた３首丸底フラスコ内でＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。氷／ブライン浴中でフラスコを冷却して、１．０Ｍ  ＢＣｌ3溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１．２当量）に滴状に添加する。反応溶液が暗赤色に代わり、最初に温度を５℃まで増大する。１時間以内に、全ての出発材料が消費されることが、ＴＬＣ（１：１（エーテル）：石油エーテル）によって決定される。メタノール（５当量）で反応をクエンチして、室温に温める。ＣＨ2Ｃｌ2（１体積当量）で有機溶液を希釈し、１．０Ｍ  ＮａＨＣＯ3溶液（５体積当量）を添加して、１時間撹拌する。水層と有機層とを分離する。ＣＨ2Ｃｌ2（１体積）で水層を洗浄し、有機層を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させる。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（３／１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（５０／１シリカゲル）を経て生成物を精製し、（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを得る（典型的収率８７％）。
【００８１】
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを撹拌バーおよびＮ2供与源を備えた３首丸底フラスコ内でＣＨ2Ｃｌ2（１０体積）に溶解し、氷／ブライン浴中で０℃に冷却する。ピリジン（１．３当量）を添加する。トリフルオロメタンスルホニルクロライド（１．２当量）を注射器を経て１５分にわたって添加する。１５分後に、Ｈ2Ｏ（１０体積）で反応をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ（５体積）で洗浄し、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ3で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4を通して乾燥させる。濃縮して、標記化合物を定量的収率で得る。生成物をさらに精製することなく使用する。
【実施例２８】
【００８２】
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化２８】
2007519721.tif 000030
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１２．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、および２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を脱気したジメトキシエタン（６２０ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（７３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加して、５分間窒素下で室温にて撹拌する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、８５℃油浴に投入する。４０分間撹拌して、室温に冷却する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濾過して、濃縮する。生じる油をＳＣＸカラム（メタノール中に充填して、２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出する）で精製し、１０．８ｇ（９３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２９】
【００８３】
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンハイドロクロライド
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１０．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌをエーテル（２１．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）に添加して、真空中で濃縮する。泡を塩化メチレン（２００ｍＬ）に再融解して、窒素下で０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１０．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、３０分間０℃にて撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、２０％  ＩＰＡのクロロホルム溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、１０．５ｇ（１００％）の標記化合物の遊離塩基を得る：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５（ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６３（ｂｓ，  ４Ｈ），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ）。アセトニトリル：水の１：１の混合物に遊離塩基を溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加して、混合物を凍結乾燥させ（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、標記化合物を形成させる。
【実施例３０】
【００８４】
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  
【化２９】
2007519721.tif 000031
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（４．５１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１．４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、および２，５−ジフルオロベンゼンホウ素酸（２．５６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで反応混合物を９０℃に加熱する。反応混合物を１時間加熱し、次いでこれを室温に冷却する。水（４００ｍＬ）を添加して、塩化メチレン（３×４００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％  ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、２．４２ｇ（６８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３１】
【００８５】
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンハイドロクロライド
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（２．４２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順によりＢＢｒ3で脱メチルして、１．９６ｇ（８３％）の標記化合物の遊離塩基を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ）。遊離塩基をアセトニトリル：水の１：１混合物に溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加して、混合物を凍結乾燥させ（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、標記化合物を形成させる。
【実施例３２】
【００８６】
メタンスルホン酸６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化３０】
2007519721.tif 000032
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（５４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌｅｓ）、およびメタンスルホニルクロライド（２５４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌｅｓ）を１０ｍｌアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌｅｓ）を添加する。混合物を室温にて５日間撹拌する。等量の塩化スルホニルおよびトリエチルアミンを添加して、３０分間撹拌する。混合物を蒸発させて乾燥し、メタノールに溶解して、ＳＣＸカラムを通す。メタノールでカラムを洗浄して２Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出し、４３３ｍｇ（６９％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３３】
【００８７】
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化３１】
2007519721.tif 000033
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびカリウムリン酸（４．７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、１００ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して、１００℃にて２時間窒素下で加熱する。反応を冷却し、濾過する。２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。収率は、１．５ｇ（８１％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６３（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６２（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２３（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１８−７．０８（ｍ，  ２Ｈ）；６．７８（ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；６．７４（ｓ，  ２Ｈ）；４．１１−４．０８（ｍ，  ２Ｈ）；３．９５（ｓ，  ３Ｈ）；２．７５（ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．４９−２．４９（ｍ，  ４Ｈ）；１．６３−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）；１．４７−１．４４（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例３４】
【００８８】
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−メタノン（１．５ｇｍ．、３．０ｍｍｏｌｅｓ）を５００ｍｌ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この溶液に三臭化ホウ素（６．０ｍｌ、６３ｍｍｏｌｅｓ）を、添加の間に回旋しながら部分的に添加する。室温にさせて、１時間撹拌する。３／１クロロホルム／イソプロパノールの有機層と飽和重炭酸ナトリウムとの水層からなる二相の系に注ぐ。相を分離して、３Ａモレキュラーシーブを使用して有機層を乾燥させる。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカカラムで精製する。純粋な生成物の収率は、６００ｍｇ（４４％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５６（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．４９（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３３（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２７−７．２５（ｍ，  １Ｈ）；７．２３−７．２１（ｍ，  １Ｈ）；７．０６（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；６．８６−６．７９（ｍ，  ４Ｈ）；４．１４（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．７６（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５３−２．５３（ｍ，  ４Ｈ）；１．６５−１．５９（ｍ，  ４Ｈ）；１．５０−１．４６（ｍ，  ２Ｈ）。
【００８９】
＜調製６＞
トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化３２】
2007519721.tif 000034
トリフルオロメタンスルホン酸６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（９．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃にてＮ2下で撹拌して、ベンジルアルコール（２．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、重合体−ＰＰｈ3（８．６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（５．２１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌し続ける。水（１０００ｍＬ）を添加して、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4（フィルター）で乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％  ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、１０．０ｇ（９６％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝６１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３５】
【００９０】
［６−ベンジルオキシ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化３３】
2007519721.tif 000035
トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌｅｓ）を２０ｍｌ  アセトニトリルに溶解し、２−フルオロベンゼンホウ素酸（２−ｆｌｏｕｒｏｂｅｎｚｅｎｅ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．４６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（０．２３ｇｍ．、０．３３ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、簡単に超音波処理する。次に、フッ化セシウム（２．２３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に１時間加熱する。セライトを添加して、濾過する。溶媒を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出し、ＳＣＸカートリッジで精製する。さらに０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、５５０ｍｇの標記化合物（６０％）を単離する。
【実施例３６】
【００９１】
［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンハイドロクロライド
［６−ベンジルオキシ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（０．５５ｇ、０．９８ｍｍｏｌｅｓ）を２５ｍｌのエタノールに溶解し、窒素パージ後に炭素上の１０％パラジウム（６０ｍｇ）、および水素（１気圧）を添加する。１２時間後、セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を濃縮して、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して３５０ｍｇの標記化合物（７６％）を単離する。塩酸塩に変換して、標記化合物を得る。
【実施例３７】
【００９２】
［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化３４】
2007519721.tif 000036
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（７５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ素酸（４９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｈａｔｅ）（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１００℃で２０分間加熱する。ＳＣＸカラムで反応を精製し、標記化合物６７４ｍｇ（９３％）を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３８】
【００９３】
［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（６７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、１５分間室温で、撹拌する。真空中で濃縮する。塩をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再融解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、室温にさせる。１．５時間の反応を撹拌して、反応混合物を氷、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４５４ｍｇ（７０％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
＜調製７＞
トリフルオロメタンスルホン酸６−メタンスルホニルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化３５】
2007519721.tif 000037
トリフルオロメタンスルホン酸６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）に懸濁する。ジイソプロピルエチルアミン（８．３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加する。メタンスルホニルクロライド（２．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。２０分後に反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、１４．２ｇ（９９％）の標記化合物を得る。
【実施例３９】
【００９５】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化３６】
2007519721.tif 000038
トリフルオロメタンスルホン酸６−メタンスルホニルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（７．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を脱気したアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解する。フッ化セシウム（９．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてビス（ネオペンチルグリコラート）ジホウ素（３．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で７５℃油浴に投入する。１５分後に、１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（４．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を反応およびビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）に添加して、７５℃にて２．５時間撹拌する。反応を室温に冷却し、セライトを通して濾過する。真空中で濾液を濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再融解する。ＫＯＨ（５ｇ）を添加して、室温で一晩撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル（０％〜６％のメタノールの塩化メチレン溶液）で精製し、３．７ｇ（６４％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４０】
【００９６】
［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  
【化３７】
2007519721.tif 000039
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．８１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（１．４２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と合わせて、６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で０．７９ｇ（４５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４１】
【００９７】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（０．７９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＢＢｒ3で脱メチル化し、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で０．６７ｇ（８８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４２】
【００９８】
［６−メトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化３８】
2007519721.tif 000040
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロフェニルホウ素酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ、（５６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、５０ｍＬのアセトニトリルを添加する。混合物を８０℃にて４時間加熱する。混合物を冷却して、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカラムで精製する。２％  ２Ｎアンモニア／メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムでさらに精製し、８８０ｍｇ（４３％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３５（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０７（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；６．９６−６．８７（ｍ，  ２Ｈ）；６．８０（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１０−４．０７（ｔ，  ２Ｈ）；３．９１（ｓ，  ３Ｈ）；２．７２−２．６９（ｔ，  ２Ｈ）；２．４８−２．４８（ｍ，  ４Ｈ）；１．６１−１．５５（ｍ，  ４Ｈ）；１．４６−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例４３】
【００９９】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（８８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。４．０ｍＬの純粋の三臭化ホウ素を回旋しながら添加して、氷浴中で３０分間撹拌する。混合物を室温にさせて、さらに１時間撹拌する。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物からなる二相の系に慎重に注ぐ。有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥し、蒸発させて、８００ｍｇのわずかに不純な生成物を得る。３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、６３５ｍｇ（７４％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６９−７．４２（ｍ，  ４Ｈ）；７．４５−７．４２（ｍ，  １Ｈ）；７．３１（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１４（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０２−６．８７（ｍ，  ３Ｈ）；４．２０（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．８４（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５９−２．５９（ｍ，  ４Ｈ）；１．７１−１．６５（ｍ，  ４Ｈ）；１．５６−１．５３（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例４４】
【０１００】
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  
【化３９】
2007519721.tif 000041
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，３ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）パラジウムジクロライドビス（トリフェニルホスフィン）（５１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（５．０６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２５０ｍＬの脱気したアセトニトリルを添加する。混合物を８５℃にて２時間加熱し、反応を冷却して、あらゆる固体を濾過する。２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製し、１．３ｇ（７０％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；７．４３（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３１（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０９（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０５−６．９２（ｍ，  ３Ｈ）；６．７９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１０（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；３．９３（ｓ，  ３Ｈ）；２．７３（ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５０−２．５０（ｍ，  ４Ｈ）；１．６２−１．５７（ｍ，  ４Ｈ）；１．４８−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例４５】
【０１０１】
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２００ｍＬの塩化メチレン、続いて２５ｍｌ  ＨＣｌ／エーテルを添加して、乾燥まで蒸発させる。固体を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解して、溶液を氷中で冷やす。この溶液を三臭化ホウ素（４．０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）に回旋しながら添加する。溶液を室温にて１時間撹拌し、この時点で全ての出発材料がなくなっている。これを、分液漏斗を使用して飽和重炭酸ナトリウム水相およびクロロホルム／イソプロパノール有機相と抽出物との３／１混合物からなる二相混合物に注ぐ。有機相を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで精製し、生成物を含む最初の画分を収集し、４００ｍｇ（３２％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５５（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．４０（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２５（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１０−７．０３（ｍ，  ２Ｈ）；６．９９−６．９５（ｍ，  ２Ｈ）；６．８３（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１２（ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．７６−２．７３（ｍ，  ２Ｈ）；２．５８−２．５２（ｍ，  ４Ｈ）；１．６４−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）；１．４９−１．４５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０２】
＜調製８＞
６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化４０】
2007519721.tif 000042
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２４０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．５Ｌ）に溶解する。０℃に冷却する。塩化水素（３６ｇ、１ｍｏｌ）を反応中で泡立たせる。被覆された滴下漏斗内で三塩化ホウ素（２５０ｇ、２．１ｍｏｌ）を濃縮して、反応に滴状添加する。４８〜７２時間撹拌する。０℃にて５Ｍ  水酸化ナトリウム（７００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびジクロロメタン（１Ｌ）の混合物に反応を慎重に添加する。５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に合わせる。１Ｍ  炭酸水素ナトリウム（１．７Ｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。有機物を分離する。ジクロロメタン（１Ｌ）で水溶液を洗浄する。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。材料をジクロロメタン（２００ｍＬ）中にスラリーにし、１９６．２ｇの標記化合物（８７％）を得る。
【実施例４６】
【０１０３】
［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンハイドロクロライド
【化４１】
2007519721.tif 000043
トリフルオロメタンスルホン酸６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２ｍＬの１，２ジメトキシエタンと共に１０ｍＬの水を添加する。これに、３−フルオロフェニルホウ素酸（２７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９２０ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に加熱して、１時間保持する。混合物を冷却して、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。濃縮して、０〜１０％２Ｎアンモニアのメタノール／塩化メチレン溶液勾配で溶出するシリカカラムで精製する。濃縮して、ＨＣｌ塩に変換する：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５２−７．４１（ｍ，  ５Ｈ）；７．２１−６．９６（ｍ，  ４Ｈ）；６．８９−６．８６（ｍ，  １Ｈ）；６．５２（ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．０９−４．０５（ｔ，  ２Ｈ）；２．７８−２．７８（ｍ，  ２Ｈ）；２．５６（ｓ，  ４Ｈ）；１．６７−１．６３（ｍ，  ４Ｈ）；１．４８−１．４６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０４】
＜調製９＞
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル  
【化４２】
2007519721.tif 000044
４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルクロライド（７９．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシナフタレン（３７．８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解する。−５℃に冷却して、三塩化アルミニウム（１３４ｇ、１ｍｏｌ）を添加する。室温に温め、一晩撹拌する。冷却水（１．５Ｌ）を添加して、勢いよく１時間撹拌する。残渣から混合物をデカントし、有機物を分離する。ジクロロメタン（５００ｍＬ）で水層を洗浄する。反応器からの残渣と合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄する。延長攪拌（２時間）後に有機物を分離して、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で水層を洗浄する。有機層を合わせて、Ｄａｒｃｏ（３０ｇ）、シリカゲル（３０ｇ）、および硫酸マグネシウムを添加する。濾過して、真空中で濃縮し、７２．４ｇの［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノンを得る（７３％）。
【０１０５】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン（４１．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解する。−６０℃に冷却して、ジクロロメタン（１００ｍＬ）にスルホン酸トリフルオロメタン無水物（３９．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加する。室温に温め、撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈して、有機物を分離する。ジクロロメタン（２００ｍＬ）で水溶液を洗浄する。有機物を合わせ、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。ジクロロメタンで開始して、３０：１ジクロロメタン：メタノールで終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、４８．６ｇの標記化合物（９６％）を得る。
【０１０６】
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステルの代わりの合成
室温で、ナトリウム水素化物（１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を４−ベンジルオキシルフェノール（４１ｇ、０．２０ｍｏｌ）および２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライドハイドロクロライド（４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加する。６０℃に３０分間加熱する。氷および水に溶液を注ぐ。酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮し、褐色油を得る。酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）に油を溶解する。ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．５９ｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間加熱して還流する。ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．５９ｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間加熱する。セライトパッドを通して懸濁液（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）を濾過して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（５００ｍＬ）で混合物を希釈して、層を分離する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発させ、３１ｇ（６４％）の４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノールを得る。
【０１０７】
２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（３１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノール（３１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、青銅（１２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（４００ｍＬ）を合わせる。反応混合物を８５時間加熱して還流する。残渣を冷却して、セライトで濾過し、メタノールおよび塩化メチレン（５００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：５）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させて、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するシリカゲルカラムで残渣をクロマトグラフし、１９ｇ（４３％）の１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アゼパンを得る
【０１０８】
１−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−エチル｝−アゼパン（１９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメタノール（６００ｍＬ）に溶解する。混合物を加熱して透明溶液を得る。室温に冷却する。ギ酸アンモニウム（３０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間加熱して還流する。ギ酸アンモニウム（７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（０．７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間加熱して還流する。セライトパッドを通して懸濁液（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）を濾過して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加する。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、層を分離する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を濾過して、蒸発させて、１５．１ｇ（９７％）の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−オールを得る。
【０１０９】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール（１５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に−５０℃にて添加する。反応混合物を室温に温め、その温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を添加する。室温に反応を温める。層を分離して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を濾過して、蒸発させる。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出するシリカゲルカラムで残渣をクロマトグラフし、２０ｇ（９９％）のトリフルオロ−メタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステルを得る。
【実施例４７】
【０１１０】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化４３】
2007519721.tif 000045
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル（９９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ素酸（６３４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて３時間加熱する。ＳＣＸカラムによって、およびメタノールのジクロロメタン溶液１〜３％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって反応を精製し、３２０ｍｇ（３５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４８】
【０１１１】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（６３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５分間撹拌する。真空中で濃縮する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に塩を再融解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（９４９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、室温にさせる。反応を１．５時間撹拌して、反応混合物を氷、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、およびメタノール（２０ｍＬ）に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液の１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３５０ｍｇ（５７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４９】
【０１１２】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化４４】
2007519721.tif 000046
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（１．６８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２−フルオロベンゼンホウ素酸（０．８５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、簡単に超音波処理する。次にフッ化セシウムを添加し（４．１７ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）、７５℃に１時間加熱する。セライトを添加して、濾過する。減圧下で溶媒を濃縮し、メタノールに溶解して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカートリッジで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製し、１．１０ｇ（７２％）の標記化合物を単離する。
【実施例５０】
【０１１３】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノンハイドロクロライド
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷浴中で冷却する。三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を添加し、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムおよび３／１クロロホルム／イソプロパノールの二相溶液に注ぐ。有機層を分離し、水で洗浄して、３Åシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製して２６８ｍｇの標記化合物の遊離塩基を単離する（５０％）。遊離塩基をアセトニトリル：水の混合比が１：１の混合物に溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加し、その混合物を凍結乾燥し（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、標記化合物を得る。
【実施例５１】
【０１１４】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−６−（２−フルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド  
【化４５】
2007519721.tif 000047
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２２３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ  テトラヒドロフランに溶解する。この溶液に、５ｍｌ  ヒドリドホウ酸トリエチルリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加する。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して濃縮する。残渣（アルコール生成物）を２０ｍＬ  塩化メチレンに溶解して、トリエチルシラン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬ  トリフルオロ酢酸を添加する。この反応を濃縮して、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、７０ｍｇ（３１％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をアセトニトリル：水の混合比が１：１の混合物に溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加し、その混合物を凍結乾燥して標記化合物を得る。
【実施例５２】
【０１１５】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化４６】
2007519721.tif 000048
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（１．４８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（１．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と合わせて、［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で０．６６ｇ（４６％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５３】
【０１１６】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（０．６６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＢＢｒ3で脱メチル化し、［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノンの調製と同様の手順で０．５３ｇ（８２％）の標記化合物を得る。対応するＨＣｌ塩について得られた解析データ：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例５４】
【０１１７】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化４７】
2007519721.tif 000049
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を合わせて、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製について記載した手順により、１．１ｇ（８５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５５】
【０１１８】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノンハイドロクロライド
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製のために記載した手順により、［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＢＢｒ3（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で脱メチルする。シリカゲル（０％〜５％のメタノールの塩化メチレン溶液）で精製し、７９０ｍｇ（７５％）の標記化合物の遊離塩基を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。塩酸塩に変換する。
【実施例５６】
【０１１９】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化４８】
2007519721.tif 000050
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（３．９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（２．２３ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９．０ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、続いて１２５ｍＬ乾燥ＤＭＦをフラスコに充填する。混合物を窒素下で１００℃にて９０分間加熱する。冷却して、濾過し、溶媒を蒸発させ、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカートリッジで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。収率は、２．５ｇ（７０％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６６−７．６１（ｍ，  ３Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２３−７．２２（ｍ，  １Ｈ）；７．１８−７．０８（ｍ，  ２Ｈ）；６．７９−６．７４（ｍ，  ４Ｈ）；４．０８−４．０５（ｔ，  ２Ｈ）；３．９５（ｓ，  ３Ｈ）；２．９６−２．８９（ｔ，  ２Ｈ）；２．７８−２．７５（ｍ，  ４Ｈ）；１．６６−１．５９（ｍ，  ８Ｈ）。
【実施例５７】
【０１２０】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を塩酸塩に変換し、固体塩をフラスコに充填する。材料を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この混合物に、三臭化ホウ素（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。反応を室温にて１時間撹拌して、飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物からなる有機層との二相系に注ぐ。振盪して、生成物を抽出し、有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥して、減圧下で溶媒を蒸発させる。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、１．３ｇ（５４％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．７９−７．７４（ｄ，  １Ｈ）；７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３３−７．３０（ｄ，  １Ｈ）；７．１７（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１６−７．０８（ｍ，  １Ｈ）；６．９９−６．９５（ｄｄ，  １Ｈ）；６．７７−６．７３（ｍ，  ２Ｈ）；６．６８（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１１（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；３．０５−２．９９（ｔ，  ２Ｈ）；２．９０−２．８４（ｍ，  ４Ｈ）；１．７１−１．７１（ｍ，  ４Ｈ）；１．６３−１．６０（ｍ，  ４Ｈ）。
【実施例５８】
【０１２１】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化４９】
2007519721.tif 000051
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（２．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの脱気したアセトニトリルに溶解し、２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加して、簡単に超音波処理する。次に、フッ化セシウム（４．９６ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に１時間加熱する。セライトを添加して濾過する。減圧下で溶媒を濃縮し、メタノールに溶解し、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジで精製し、１．７４ｇ（９３％）の標記化合物を得る。
【実施例５９】
【０１２２】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（１．７４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この溶液に２．０ｍＬ  三臭化ホウ素（５．３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムおよび３／１クロロホルム／イソプロパノールの二相溶液に注ぐ。有機層を分離し、水で洗浄して、３Åシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。溶媒を蒸発させて７８０ｍｇ（４６％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ，  ３Ｈ）；７．４１（ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２６−７．２１（ｍ，  １Ｈ）；７．０４−６．８２（ｍ，  ４Ｈ）；６．７１−６．６８（ｍ，  ２Ｈ）；４．１４−４．１４（ｍ，  ２Ｈ）；３．０３−２．９７（ｍ，  ２Ｈ）；２．９５−２．８８（ｍ，  ４Ｈ）；１．７３−１．５８（ｍ，  ８Ｈ）。
【実施例６０】
【０１２３】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化５０】
2007519721.tif 000052
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（２．６０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ．アセトニトリルに溶解し、このビス（ピナコロアート）ジボロン（１．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（７．３３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）に添加する。反応を、全ての出発材料が消費されたことをＬＣ／ＭＳが示すまで１００℃に加熱する。この混合物に１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（２．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）およびさらに７２０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、８０℃にて２４時間加熱する。反応を濾過し、濃縮して、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、１．８５ｇ（５３％）の標記化合物を得る。
【実施例６１】
【０１２４】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２．８５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  塩化メチレンに溶解して０℃に冷却する。三臭化ホウ素（３．０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムおよび３／１クロロホルム／イソプロパノールの二相系に注ぐ。ブラインで有機層を洗浄し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。濃縮して、２．６３ｇ（９５％）の標記化合物を得る。
【０１２５】
＜調製１０＞
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル  
【化５１】
2007519721.tif 000053
（２，６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（５６．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却する。三塩化ホウ素（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）を添加して、２時間撹拌する。室温に温め、１．５時間撹拌する。０℃に冷却後、さらなる三塩化ホウ素（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加する。室温に温め、一晩撹拌する。氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に添加する。有機物を分離し、３：１ジクロロメタン：イソプロパノール混合物で３回水溶液を洗浄する。真空中で濃縮して、ジクロロメタンに溶解する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、デカントして、真空中で濃縮する。エーテル中にスラリーにし、ヘキサンでリンスして、４９．４ｇの（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを得る（９９％）。
【０１２６】
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。水素化アルミニウムリチウム（３．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を加熱して還流する。室温に冷却して、氷を添加する。５Ｍ  塩酸で混合物のｐＨを７に合わせる。水（５００ｍＬ）で希釈する。ジクロロメタン（それぞれ、５００ｍＬの洗浄液）で４回混合物を洗浄する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、デカントして、真空中で濃縮し、１−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−オールを得る。
【０１２７】
クロロホルムに再融解して、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１０．０ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を１時間加熱して還流する。室温に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈する。有機物を抽出して、ジクロロメタン（それぞれ、３００ｍＬ洗浄液）で水溶液を２回洗浄する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、デカントして、真空中で濃縮する。６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールを含む残渣を単離する。ＳＣＸカラムで残渣を精製し、メタノールで不純物を溶出し、次いで、２Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出させる。
【０１２８】
６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールをジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（１５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加する。トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３．５ｍｍｏｌ）を添加して、６時間加熱して還流する。真空中で濃縮して、ジクロロメタンで開始し、２０：１ジクロロメタン：メタノールで終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１３．６ｇの標記化合物（８８％）を得る。
【実施例６２】
【０１２９】
１−（２−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  
【化５２】
2007519721.tif 000054
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２０ｍＬの脱気したアセトニトリルを添加する。この溶液に２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸（０．６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ、（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２．６１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を簡単に超音波処理し、７５℃に加熱する。３時間後に、さらに少量の酸、触媒、およびフッ化セシウムを添加して、一晩加熱する。翌朝、混合物を濾過して、ＳＣＸカラムを２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。濃縮して、４３０ｍｇ（４６％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３３（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１８（ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１１−６．８９（ｍ，  ４Ｈ）；６．８６−６．８２（ｍ，  ２Ｈ）；６．７３−６．６９（ｍ，  ２Ｈ）；４．３４−４．１９（ｄ，  Ｈ）；４．０４−３．９９（ｔ，  ２Ｈ）；３．９３（ｓ，  ３Ｈ）；２．７２（ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．４７（ｔ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）；１．５８（ｑｕｉ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）；１．４６−１．４１（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例６３】
【０１３０】
６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを２０ｍＬ  アセトニトリルに溶解し、氷浴中で冷却する。１．５ｍＬの三臭化ホウ素を回旋しながら添加して、室温に温めさせる。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物との二相混合に注ぐ。水で有機層を洗浄し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。有機層を濃縮して、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。溶媒を蒸発させ、化合物をＨＣｌで塩に変換する３６９ｍｇ（８２％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６１（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２８−７．２５（ｍ，  １Ｈ）；７．１１−６．９４（ｍ，  ４Ｈ）；６．８９−６．８３（ｍ，  １Ｈ）；６．７４（ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；６．５７−６．５４（ｍ，  ２Ｈ）；４．３１−４．１０（ｄ，  ２Ｈ）；４．０４（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．８０−２．８０（ｍ，  ２Ｈ）；２．５９−２．５９（ｍ，  ４Ｈ）；１．６８−１．６５（ｍ，  ４Ｈ）；１．４８−１．４６（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例６４】
【０１３１】
１−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５３】
2007519721.tif 000055
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの脱気したアセトニトリルに溶解し、２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（０．６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（０．２７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加して、簡単に超音波処理する。次に、フッ化セシウム（２．６１ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に１時間加熱する。セライトを添加して濾過する。減圧下で溶媒を濃縮し、メタノールに溶解して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジで精製して、標記化合物を単離する。
【実施例６５】
【０１３２】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（０．７２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この溶液に２．０ｍＬの三臭化ホウ素（２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールとの二相溶液に注ぐ。有機層を分離し、水で洗浄して、３Åシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。溶媒を蒸発させて３００ｍｇ（４３％）の標記化合物の遊離塩基を得る。１：１アセトニトリル：水の混合物に遊離塩基を溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加して、混合物を凍結乾燥させ（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、標記化合物を形成させる。
【実施例６６】
【０１３３】
１−（２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５４】
2007519721.tif 000056
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ素酸（３．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（２６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬの脱気したアセトニトリルに溶解し、８５℃にて８時間加熱する。冷却して、濾過して、ＳＣＸカラムで精製して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出する。油まで蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６７】
【０１３４】
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。これに、回旋しながら１．０ｍＬの三臭化ホウ素を添加して、混合物を室温にさせる。次いで、１時間後にさらに１．０ｍＬの三臭化ホウ素を添加し、３０分後にさらに０．５ｍＬの臭化物を添加して、さらに３０分間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物からなる有機層との二相の系に反応を注ぐ。分液漏斗内で振盪して、有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出するシリカカラムで精製し、３００ｍｇ（６２％）の標記化合物の遊離塩基を得る。アセトニトリルにおいて溶解し、塩酸を添加して、生じる溶液を凍結乾燥することによって遊離塩基を塩に変換する。
【実施例６８】
【０１３５】
１−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５５】
2007519721.tif 000057
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（５３２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（２６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ  脱気したアセトニトリルに溶解し、８５℃にて２時間加熱する。反応を冷却し、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカラムで精製する。濃縮して、メタノール／塩化メチレンの１つの０〜１０％の勾配で溶出するシリカカラムで精製し、５６０ｍｇ（６３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６９】
【０１３６】
６−（２−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ  アセトニトリルに溶解し氷中で冷却する。回旋しながら２．０ｍＬの三臭化ホウ素を添加し、１時間撹拌して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／メタノールの３／１混合物の有機層とからなる二相の系に反応を注ぐ。分液漏斗内で振盪して、有機層を分離し、モレキュラーシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。溶媒を油まで蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカカラムで精製し、２２０ｍｇ（４８％）の標記化合物の遊離塩基を得る。アセトニトリルにおいて溶解し、塩酸を添加して、凍結乾燥することによってＨＣｌ塩に変換する。
【実施例７０】
【０１３７】
１−（２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５６】
2007519721.tif 000058
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルホウ素酸（１．０７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（５３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（５．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ脱気したアセトニトリルと共にフラスコに充填し、８５℃にて４時間または全ての開始トリフレートが消費されるまで加熱する。反応を冷却し、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。粗製収量は、１．５ｇ（８３％）である。さらに、３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで粗製物質を精製し、１．１ｇ（６３％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２８−７．２５（ｍ，  １Ｈ）；７．１９（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１１−７．０６（ｍ，  ２Ｈ）；７．０４−７．０１（ｍ，  ２Ｈ）；６．８８（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；６．７５（ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．３４（ｓ，  ２Ｈ）；４．０７（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；３．９３（ｓ，  ３Ｈ）；２．８１（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５７−２．５７（ｍ，  ４Ｈ）；１．６７−１．６１（ｍ，  ４Ｈ）；１．４８−１．４６（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例７１】
【０１３８】
６−（３−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
２５０ｍＬ  塩化メチレンに溶解した１−（２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、氷中で冷却する。６．０ｍＬの純粋な三臭化ホウ素を部分的に攪拌しながら添加して、反応を氷中で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールの有機相とからなる二相混合に反応を注ぐ。分液漏斗を使用して有機相に化合物を抽出し、相を分離して、３Åモレキュラーシーブを通して有機層を乾燥させる。蒸発させ、３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで精製する。塩酸塩に変換して、凍結乾燥し、６５０ｍｇ（５７％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基について報告されたデータ）（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６１（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３２−７．３０（ｍ，  １Ｈ）；７．２８−７．２４（ｍ，  Ｈ）；７．１５（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０４−６．９４（ｍ，  ４Ｈ）；６．７９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；６．６２−６．５９（ｍ，  ２Ｈ）；４．２８（ｓ，  ２Ｈ）；４．１３（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．９２−２．９２（ｍ，  ２Ｈ）；２．７２−２．６４（ｍ，  ４Ｈ）；１．７４（ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）；１．５１−１．５１（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例７２】
【０１３９】
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５７】
2007519721.tif 000059
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（２５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（７６４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  脱気したアセトニトリルに溶解し、密封バイアル内で１００℃にて窒素下で加熱する。反応は、１０分で完了する。冷却して、１０ｍＬのアセトニトリルに加えて１−ブロモ−２，３，４，５−テトラフルオロベンゼン（２２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加して、バイアルを封着し、窒素でパージして、８０℃にて２時間加熱する。冷却し、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。溶媒を蒸発させ、３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで生じる油を精製し、１８８ｍｇ（７３％）の標記化合物を得る。
【実施例７３】
【０１４０】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−６−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し氷中で冷却する。２．０ｍＬの三臭化ホウ素を添加して、氷中で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールの有機層とからなる２相混合物にこの混合物を注ぐ。分液漏斗内で振盪して、有機層を分離し、ブラインでこれを洗浄し、モレキュラーシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、最初に純粋の塩化メチレンで、次いで３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで精製する。精製を繰り返して、４５ｍｇ（２６％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、ＨＣｌを添加して、凍結乾燥することによって、塩酸塩に変換する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ−Ｃｌ）。
【０１４１】
＜調製１１＞
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
【化５８】
2007519721.tif 000060
（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウムを添加し（１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、および室温で撹拌する。１−（２−クロロエチルピペリジン）モノハイドロクロライド（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて一晩、次いで６０℃にて一晩撹拌する。室温に冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離して、酢酸エチルで水溶液を洗浄する。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。ジクロロメタンで開始して、９：１ジクロロメタン：メタノールで終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１．２ｇの標記化合物を得る。
【実施例７４】
【０１４２】
１−（２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化５９】
2007519721.tif 000061
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．５０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（０．９０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。次に、リン酸カリウム（３．６４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に１時間加熱する。セライトを添加して濾過する。減圧下で溶媒を暗い油に濃縮し、メタノールに溶解して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。溶媒を蒸発させ、８００ｍｇ（５８％）の標記化合物を得る。
【実施例７５】
【０１４３】
６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
１−（２−｛４−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し氷浴中で冷却する。この溶液に、２．０ｍＬ  三臭化ホウ素（２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールとの二相溶液に注ぐ。有機層を分離し、水で洗浄して３Åシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、６７０ｍｇ（８６％）の標記化合物の遊離塩基を得る。１：１アセトニトリル：水の混合物に遊離塩基を溶解する。５Ｍ  塩酸の適切な量を添加して、混合物を凍結乾燥し（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、標記化合物を形成させる。
【実施例７６】
【０１４４】
１−（２−｛４−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【化６０】
2007519721.tif 000062
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの調製に記載されている方法を使用して、４９％の収率で標記化合物を調製する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７７】
【０１４５】
６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−６−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライドの調製に記載されている方法を使用して、３９％の収率で標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７８】
【０１４６】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化６１】
2007519721.tif 000063
トリフルオロメタンスルホン酸６−メタンスルホニルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１０．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を脱気したアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解する。ビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４．５、１９．９ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で７５℃の油浴に投入する。１５分後に、１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（７．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を反応およびビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）に添加して、７５℃にて２．５時間撹拌する。反応を室温に冷却し、セライトを通して濾過する。真空中で濾液を濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再融解する。ＫＯＨ（４ｇ）を添加して、室温で一晩撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮する。５ＳＣＸカラム（メタノールを充填して、２Ｍ  ＮＨ3のメタノール溶液で溶出する）で精製し、８．４ｇ（１００％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７９】
【０１４７】
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール
１Ｍ  ＢＨ3・テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）に溶解した（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（６３０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を窒素でパージしたフラスコに充填し、窒素下で４５℃に加熱する。［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（８．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、２．５時間にわたってボラン溶液にシリンジポンプを介して滴状に添加する。エタノールアミン（２０ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、４５℃にて２時間加熱する。飽和した塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで反応を２回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、濾過して、濃縮する。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して、ゆっくりと沈殿させる。沈殿物を収集し、４．３ｇ（５１％）の標記化合物を得る９９％＞ｅｅ。母液をシリカゲル（１〜６％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出する）を通して精製し、２．０ｇ（７５％の全収率）の標記化合物を得る９１％ｅｅ。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８０】
【０１４８】
７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール  
【化６２】
2007519721.tif 000064
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール（４．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解する。ＫＯｔＢｕ（２．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濾過して、濃縮し、３．７ｇ（９０％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。混合物をキラルクロマトグラフィー（条件Ｐ）によって精製する。２つの異性体が６．９および８．６分の保持時間で溶出した。
【実施例８１】
【０１４９】
７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール塩酸塩
７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解する。エーテル（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）に２Ｍ  ＨＣｌを添加して、真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解して、勢いよく撹拌したエーテル（３０ｍＬ）に滴状に添加する。沈殿物を濾過して、５０℃の真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、１．５ｇ（８７％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【実施例８２】
【０１５０】
［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化６３】
2007519721.tif 000065
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（７５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ素酸（４９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）に溶解し、１００℃で２０分間加熱する。反応をＳＣＸカラムで精製して、６７４ｍｇ（９３％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．９３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を合わせる。２０分間混合物を９０℃に加熱し、暗く着色された溶液を得る。２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−ベンゼン（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃にて２時間加熱する。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−ベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃にて４時間加熱する。室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。メタノールのジクロロメタン溶液（０〜５％）で材料を溶出し、シリカゲルを通して残渣を精製し、１．３０ｇ（６７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８３】
【０１５２】
［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（６７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、１５分間室温で撹拌する。真空中で濃縮する。塩をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再融解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、室温にさせる。反応を１．５時間撹拌して、氷、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）に反応混合物を注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４５４ｍｇ（７０％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
あるいは、［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．９０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解する。ジエチルエーテル（４．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に２Ｍ  ＨＣｌを添加する。スラリーを濃縮し、真空中で乾燥させる。ジクロロメタン（３０ｍｌ）に残渣を希釈して、窒素でブランケットする。溶液を氷浴の外で０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。６０分後に、反応混合物を氷（２０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の混合物に注ぐ。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。層を分離して、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。シリカゲルを通して残渣を精製し、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出して、１．６ｇ（８７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８４】
【０１５４】
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド
［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（７２８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）に１Ｍ  水素化アルミニウムリチウムを添加して、室温にさせる。反応を３０分間加熱して還流する。反応を冷却して、氷／クロロホルム上へ注ぎ、懸濁液を形成させる。６Ｎ  ＨＣｌを滴状に添加してｐＨ１を得る。２０％のイソプロピルアルコールのクロロホルム溶液で抽出する。ブラインで有機層を洗浄し、乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して７３０ｍｇ（１００％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａであり、０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、勾配：５〜９５％  Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝２．４１（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
あるいは、（Ｒ）−（＋）−α，α，−ジフェニルプロリノール（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ボランのＴＨＦ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に４５℃にて添加する。［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（０．８３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、４５℃にてシリンジポンプを経て３時間にわたって混合物を反応に添加する。０℃に冷却して、２−アミノ−エタノール（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。３０分間４５℃にて加熱する。酢酸エチル（２０ｍＬ）で、水（１０ｍＬ）で混合物を洗浄し、水相を抽出する。有機層を合わせて、ブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮する。シリカゲルを通して残渣を精製し、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出して、鏡像異性的に濃縮された８０４ｍｇ（９７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８５】
【０１５６】
８，１０−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール
【化６４】
2007519721.tif 000066
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールハイドロクロライド（７３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて１０分間加熱する。反応を冷却して、氷／酢酸エチルに注ぐ。有機層を分離して、１０％  塩化リチウム水溶液で洗浄する。乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによってメタノールのジクロロメタン溶液の１〜６％勾配を使用して精製し、５３２ｍｇ（７６％）の標記化合物を得る。
【０１５７】
あるいは、鏡像異性的に濃縮された５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール（８０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃にて２分間加熱する。反応混合物を氷（５ｇ）に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。層を分離して、１０％  水性塩化リチウム溶液（２０ｍＬ×２）で有機層を洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲルを通して残渣を精製し、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）の段階勾配で材料を溶出して、鏡像異性的に濃縮された標記化合物を得る。
【実施例８６】
【０１５８】
８，１０−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール塩酸塩
８，１０−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール（５３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌する。真空中で濃縮して、５３６ｍｇ（１００％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。ラセミ化合物を、キラルクロマトグラフィーによってその成分鏡像異性体に分離する。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ４．６×１５０ｍｍ；溶出剤：０．２％  ＤＭＥＡ、５％  ＭｅＯＨ、１０％  ３Ａ  アルコールのヘプタン溶液。
【０１５９】
あるいは、ジエチルエーテル（４ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）、およびメタノール（０．５ｍＬ）に鏡像異性的に濃縮された遊離塩基を溶解して、０℃に冷却する。２Ｍ  ＨＣｌをジエチルエーテル（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に添加する。スラリーを濃縮して、真空中で乾燥させ、鏡像異性的に濃縮された標記化合物（４８０ｍｇ、５８％収率）を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例８７】
【０１６０】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化６５】
2007519721.tif 000067
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（１．４８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（１．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と合わせて、［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で６６０ｍｇ（４６％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８８】
【０１６１】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（０．６６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＢＢｒ3で脱メチルし、［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で５３０ｍｇ（８２％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【実施例８９】
【０１６２】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７，１０−ジフルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール塩酸塩  
【化６６】
2007519721.tif 000068
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（５２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０５ｍＬ）に溶解する。フラスコをＮ2でフラッシュし、次いでＬｉＢＨＥｔ3（４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を添加する。反応を室温にて１時間撹拌して、次いで反応を１００℃に加熱する。反応を４時間加熱し続け、次いでこれを室温に冷却する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加して、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３  ×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％メタノール（ＭｅＯＨ）−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、４０１ｍｇ（７９％）の生成物を得る。上記の生成物（４０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）に溶解して、これを−７８℃に冷却する。ＨＣｌ（０．８ｍＬ、２．０ＭのＥｔ2Ｏ溶液）を添加して、溶液を１０分間撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。生じる固体を真空中で４０℃にて一晩乾燥させ、４３２ｍｇ（１００％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【実施例９０】
【０１６３】
［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化６７】
2007519721.tif 000069
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１．８１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（１．４２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と合わせて、［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で０．７９ｇ（４５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋１）。
【実施例９１】
【０１６４】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（０．７９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＢＢｒ3で脱メチルし、［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製と同様の手順で０．６７ｇ（８８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９２】
【０１６５】
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＢＨ3・ＴＨＦ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりとＮ2パージ下で攪拌しながら添加する。溶液を４５℃に加熱する。［６−ヒドロキシ−２−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、シリンジポンプで４５℃にて１．５時間にわたって滴下する。反応を４５℃にてさらに１時間加熱し続け、次いでこれを室温に冷却する。エタノールアミン（０．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌し続ける。水（２００ｍＬ）を添加して、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２−８％のＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、０．５８ｇ（９６％）の標記化合物を得る。
【実施例９３】
【０１６６】
７，１０−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化６８】
2007519721.tif 000070
５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール（０．５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解する。ｔ−ＢｕＯＫ（０．３９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。フラスコをＮ2でフラッシュし、次いで反応混合物を５０℃に加熱する。反応混合物を２０分間加熱し続け、次いでこれを室温に冷却する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加して、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％  ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、０．５６ｇ（９９％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基（０．５６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解して、これを−７８℃に冷却する。ＨＣｌ（１．２０ｍＬ、２．０ＭのＥｔ2Ｏ溶液）を添加して、１０分間溶液を撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。真空中で４０℃にて固体を一晩乾燥させ、０．６０ｇ（１００％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ−Ｃｌ）。
【０１６７】
＜調製１２＞
３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼンホウ素酸  
【化６９】
2007519721.tif 000071
２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリン（４０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をメチルジスルフィド（２５０ｍＬ）に溶解して、窒素下で７５℃に加熱する。還流冷却器を介して滴下漏斗を経て亜硝酸イソアミル（６７ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴状に添加する（〜１滴／秒）。添加があまりに速い場合、大きな発熱が生じる可能性がある。添加完了後、反応を９５℃に１時間加熱して、室温に冷却して、真空中で濃縮する。ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを経て濃褐色の残渣を精製し、３０．３ｇの１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼンを得る（６６％）。
【０１６８】
イソプロピル塩化マグネシウム（１４５ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２９０ｍｍｏｌ）をフラスコに充填して、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で希釈し、窒素下において４０℃に加熱する。１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン（２８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくりと添加する。３０分後に、反応を０℃に冷却して、ホウ酸トリメチル（４６ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を添加し、５分にわたって滴下漏斗を経てテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈する。塩化メチレンと１Ｎ  ＨＣｌとの間で生じるゲル状混合物を分ける。水層をｐＨ〜１（必要に応じて）に酸性化して、二相性混合物を、全ての固体が溶解されるまで勢いよく撹拌する。有機層を分離する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。ヘキサンで粉末にして、濾過して１４．７ｇ（６１％）の標記化合物を得る。
【実施例９４】
【０１６９】
メタンスルホン酸６−（３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル  
【化７０】
2007519721.tif 000072
トリフルオロメタンスルホン酸６−メタンスルホニルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（８．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼンホウ素酸（９．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、窒素でフラッシュする。固体を脱気したジオキサン（２４０ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃の油浴に投入し、勢いよく撹拌する。３０分後に、反応を室温に冷却して、固体を濾過する。水と塩化メチレンとの間で濾液を分ける。水で有機層を２回洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。１〜２％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出して、シリカゲルを通して残渣を精製し、８．０ｇ（９０％）の標記化合物を得る。ＬＣＭＳ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａおよび０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸である：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、２５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝３．１８分（９９％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝６１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９５】
【０１７０】
メタンスルホン酸６−（３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−イルエステル
（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し窒素でフラスコをパージする。１Ｍ  ボランのＴＨＦ（４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）溶液で希釈して、窒素下で４５℃に加熱する。メタンスルホン酸６−（３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（６．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２時間にわたってシリンジポンプを経て触媒に溶液を添加する。完全に添加後、ゆっくりとエタノールアミン（１２．８ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を添加して、４５℃にて３時間加熱する。反応を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。３％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出するシリカゲルを通して精製し、７．４ｇ（９３％）の標記化合物（ジアステレオマーの６０：４０混合物）を得る。ＬＣＭＳ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａおよび０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸である：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、２５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝２．９１および２．９４分（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９６】
【０１７１】
メタンスルホン酸７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−イルエステル  
【化７１】
2007519721.tif 000073
メタンスルホン酸６−（３，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−イルエステル（７．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素でパージする。トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロライド（４．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後に、反応を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。０〜３％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出するシリカゲルを通して精製し、５．２ｇ（７４％）の標記化合物を得る。ＬＣＭＳ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａおよび０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸である：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、２５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝３．３４分（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９７】
【０１７２】
７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−オール塩酸塩
メタンスルホン酸７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−イルエステル（５．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。水酸化カリウム（５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。４時間後に、飽和した塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、濃縮する。塩化メチレン（９０ｍＬ）に残渣を溶解して、エーテル（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に２Ｍ  ＨＣｌを添加する。真空中で濃縮して、４．８ｇ（９９％）の標記化合物を得る。ＬＣＭＳ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａおよび０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸であり：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、１５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝３．２１分（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：８７％。
【０１７３】
＜調製１３＞
２−メチルスルファニル−４−フルオロ−ベンゼンホウ素酸  
【化７２】
2007519721.tif 000074
２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をメチルジスルフィド（２２０ｍＬ）に溶解して、窒素下で７５℃に加熱する。還流冷却器を介して滴下漏斗を経て亜硝酸イソアミル（４６ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）を滴状に添加する（〜１滴／秒）。添加があまりに速い場合、大きな発熱が生じる可能性がある。添加完了後、反応を９５℃に１時間加熱して、室温に冷却して、真空中で濃縮する。ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを経て残渣を２回精製し、２２ｇの１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン（７６％）を得る。
【０１７４】
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン（２２ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却する。ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、４８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、添加完了後１０分間撹拌する。ホウ酸トリメチル（２２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加して、室温に温める。０．１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、エーテルで抽出する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ  ２に酸性化する。エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ（ｒｒｙ）、真空中で濾過して、濃縮し、１５．４ｇ（８３％）の標記化合物を得る。
【実施例９８】
【０１７５】
メタンスルホン酸６−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル
【化７３】
2007519721.tif 000075
トリフルオロメタンスルホン酸６−メタンスルホニルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１０．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、２−メチルスルファニル−４−フルオロ−ベンゼンホウ素酸（７．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３ｇ、８３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、窒素でパージする。脱気したアセトニトリル（１５０ｍＬ）で希釈して、８０℃の油浴に投入する。１．５時間後に室温に冷却して、セライトを通して濾過して、真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分ける。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させて、濾過して、濃縮する。２％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出して、シリカゲルカラムを通して残渣を精製し、９．０ｇ（９２％）の標記化合物を得る。ＬＣＭＳ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａであり、０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、２５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝  ２．９２分（９５％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９９】
【０１７６】
メタンスルホン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−イルエステル
【化７４】
2007519721.tif 000076
（ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、１Ｍ  ボランのＴＨＦ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）溶液で溶解し、窒素でパージして、４５℃に加熱する。メタンスルホン酸６−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（９．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、シリンジポンプを経て２時間にわたってボランに溶液を添加する。添加完了後、エタノールアミン（１８．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加して、４５℃にて３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応を注ぎ、塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、ベージュの泡に濃縮する。粗製泡を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（１２．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（７．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で加熱して還流する。反応を完全に推進するために、２時間後に、より多くのメタンスルホニルクロライド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応を注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮する。シリカゲル（０％〜４％のメタノールの塩化メチレン溶液）で残渣を精製し、７．５ｇ（８８％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａであり、０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、２５〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝２．９６分（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１００】
【０１７７】
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−オールハイドロクロライド
メタンスルホン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−イルエステル（７．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。飽和した塩化アンモニウム水溶液に反応を注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。生じる残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解して、２Ｍ  ＨＣｌをエーテル（１０ｍＬ）に添加する。真空中で溶媒を除去して、塩化メチレン（１０ｍＬ）に再融解する。勢いよく撹拌したエーテルにゆっくりと添加する。生じる沈殿物を収集し、５０℃の真空オーブンに一晩おき、５．７ｇ（８２％）の標記化合物を得る。ＨＰＬＣ  Ｒt（０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：水が移動相Ａであり、０．０１％  ヘプタフルオロ酪酸：１．０％  イソプロピルアルコール：アセトニトリルが移動相Ｂであり、３０〜９５％勾配方法Ｂ（２５４ｎｍにおける純度））＝２．０６分（１００％）；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４８６．３（Ｍ−Ｃｌ）。キラルＨＰＬＣ：８４％ｅｅ。
【実施例１０１】
【０１７８】
［６−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化７５】
2007519721.tif 000077
トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（０．４５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７．５ｍＬ）を丸底フラスコに添加する。大部分の試薬を溶解するために、外界温度にて約５分間撹拌する。フッ化セシウム（１．００ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃の油浴にフラスコを置いて、窒素下で２〜３分間撹拌する。ここで、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１７４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、２０分間撹拌する。この時点で、より多くの１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して、反応を９０℃にて２時間撹拌し続ける。この時点で、より多くの１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、さらに２時間攪拌を続ける。反応を外界温度に冷却し、次いで、セライトパッドを通してこれを濾過する。十分な、熱い酢酸エチルでパッドをリンスする。５０％の炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで分液漏斗内の濾液を洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、これを真空中で蒸発させる。生じる材料をＳＣＸカラムに充填し、ジクロロメタン、５０％ジクロロメタン／メタノールで洗浄して、アンモニア溶液（２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液）で溶出して、減圧下で溶媒を除去する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；１．５％〜３％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配）、０．２４５ｇ（５８％）の標記化合物を提供する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０２】
【０１７９】
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（１２．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を脱気したジメトキシエタン（６２０ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（７３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で５分間室温にて撹拌する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、８５℃の油浴に投入する。４０分間撹拌して、室温に冷却する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濾過して、濃縮する。生じる油をＳＣＸカラム（メタノール中で充填、２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出）で精製し、１０．８ｇ（９３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０３】
【０１８０】
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１０．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解する。エーテル（２１．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）に２Ｍ  ＨＣｌを添加して、真空中で濃縮する。塩化メチレン（２００ｍＬ）に泡を再融解して、窒素下で０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１０．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、０℃にて３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、２０％  ＩＰＡのクロロホルム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、１０．５ｇ（１００％）の標記化合物を得る。
【実施例１０４】
【０１８１】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オール
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（３．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で撹拌する。水素化アルミニウムリチウム（０．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、加熱して還流する。３０分後に室温に冷却して、氷をゆっくりと添加しながら過剰ＬｉＡｌＨ4でクエンチする。水で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７に合わせる。２０％  ＩＰＡのクロロホルム溶液で５回抽出をする。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、３．４ｇ（１００％）の標記化合物を得る。
【実施例１０５】
【０１８２】
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール  
【化７６】
2007519721.tif 000078
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−オール（３．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解する。水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、３０分間１４０℃の油浴に投入する。室温に冷却して、水に注ぐ。ｐＨを７に合わせ、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。エーテルで粉末にし、２．２ｇ（６９％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０６】
【０１８３】
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化７７】
2007519721.tif 000079
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（４．７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、１００ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して、１００℃にて２時間窒素下で加熱する。反応を冷却して濾過する。２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。収率は、１．５ｇ（８１％）である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６３（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６２（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２３（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１８−７．０８（ｍ，  ２Ｈ）；６．７８（ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；６．７４（ｓ，  ２Ｈ）；４．１１−４．０８（ｍ，  ２Ｈ）；３．９５（ｓ，  ３Ｈ）；２．７５（ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．４９−２．４９（ｍ，  ４Ｈ）；１．６３−１．５８（ｍ，  ４Ｈ）；１．４７−１．４４（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例１０７】
【０１８４】
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−メタノン（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この溶液に、添加の間に回旋しながら三臭化ホウ素（６．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を部分的に添加する。室温にして、１時間撹拌する。３／１クロロホルム／イソプロパノールの有機層と飽和重炭酸ナトリウムの水層とからなる二相の系に注ぐ。相を分離して、３Åモレキュラーシーブを使用して有機層を乾燥させる。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカカラムで精製し、６００ｍｇ（４４％）の標記化合物を得る。
【実施例１０８】
【０１８５】
１０−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化７８】
2007519721.tif 000080
１００ｍＬのジオキサンをフラスコに充填して、１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で、続いてＲ−メチル  ＣＢＳ試薬（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃に加熱する。［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（５８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の２００ｍＬジオキサン溶液を調製し、これを１時間にわたって反応混合物に滴状に添加する。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターして、完了するまで（約２時間）加熱を続ける。この反応に２０ｍＬの１．０Ｍ  ヒドリドホウ酸トリエチルリチウムを添加して、９５℃にて２４時間、またはＬＣ／ＭＳによって反応が完了するまで加熱する。反応を冷却して、イソプロパノールでクエンチする。溶媒を蒸発させ、クロロホルム／イソプロパノールおよび飽和重炭酸ナトリウムの３／１混合物との間で分ける。有機層を分離して、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。０〜１０％  メタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。収率は、４６０ｍｇ（８２％）である。ＨＣｌ塩に変換する：１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．７１（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５７（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１７（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０２−６．８９（ｍ，  ５Ｈ）；６．６７−６．５７（ｍ，  ４Ｈ）；３．８４−３．７９（ｔ，  ２Ｈ）；２．５６（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．３６−２．３６（ｍ，  ４Ｈ）；１．５２−１．４６（ｍ，  ４Ｈ）；１．３７−１．３５（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例１０９】
【０１８６】
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  
【化７９】
2007519721.tif 000081
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，３  ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロライドビス（トリフェニルホスフィン）（５１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（５．０６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２５０ｍＬの脱気したアセトニトリルを添加する。混合物を８５℃にて２時間加熱し、反応を冷却して、あらゆる固体を濾過する。２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムでさらに精製し、１．３ｇ（７０％）の標記化合物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；７．４３（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３１（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０９（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０５−６．９２（ｍ，  ３Ｈ）；６．７９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１０（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；３．９３（ｓ，  ３Ｈ）；２．７３（ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．５０−２．５０（ｍ，  ４Ｈ）；１．６２−１．５７（ｍ，  ４Ｈ）；１．４８−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例１１０】
【０１８７】
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２００ｍＬ  塩化メチレン、続いて２５ｍＬのＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）を添加して、乾燥まで蒸発させる。固体を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解して、氷中で溶液を冷やす。この溶液を回旋しながら三臭化ホウ素（４．０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）に添加する。暗い溶液を室温にて１時間撹拌し、この時点で、全ての出発材料が無くなる。飽和重炭酸ナトリウム水相とクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物の有機相とからなる二相混合物にこれを注ぎ、分液漏斗を使用して抽出する。有機相を分離して、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。生成物を含む初留液を収集し、０〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで精製し、４００ｍｇ（３２％）の標記化合物を得る。
【実施例１１１】
【０１８８】
７−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化８０】
2007519721.tif 000082
１００ｍＬのジオキサンに溶解したＲ−メチルＣＢＳ  試薬（５０  ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）をフラスコに充填して、４５℃に温める。［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、反応混合物に２時間の期間にわたって滴状に添加する。窒素下で一晩４５℃にて加熱を続け、ヒドリドホウ酸トリエチルリチウム（１５ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１００℃に２４時間加熱する。反応混合物を冷却して、反応をクエンチするために２５ｍＬのイソプロパノールを添加する。反応を油まで蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウムおよびクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物を添加する。分液漏斗に抽出して、有機層を除去する。３Åモレキュラーシーブを通して有機層を乾燥させ、ペーストまで蒸発させて、０〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムで精製する。ＨＣｌのエーテル溶液を使用して単離生成物をＨＣｌ塩に変換し、１４５ｍｇ（３５％）の標記化合物を得る。２つの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（条件Ｄ）を使用して分離する。好ましい異性体は、１６．５分（９８ｍｇｓ）の保持時間で二番目に溶出した。
【実施例１１２】
【０１８９】
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  
【化８１】
2007519721.tif 000083
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（５５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ  ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬ脱気したアセトニトリルと共に２０ｍＬバイアルに添加する。隔壁でバイアルを封着し、窒素ガスでパージする。混合物を攪拌しながら８０℃にて３時間加熱する。２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、冷却し、濾過して、ＳＣＸカラムで精製する。化合物をシリカゲルカラムでさらに精製し、０〜５％  ２Ｎアンモニアのメタノール／塩化メチレン溶液勾配で溶出する。収率は、２６０ｍｇ（５０％）である。
【実施例１１３】
【０１９０】
［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩酸塩に変換し、これを３００ｍＬの塩化メチレンに溶解する。氷中で混合物を冷却し、回旋しながら三臭化ホウ素（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を室温にさせ、２時間撹拌する。この混合物にアセトニトリル（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、攪拌しながらオレンジ沈殿物を生成させる。混合物を攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、有機層を分離して、モレキュラーシーブで乾燥させ、１．５ｇ（８６％）の標記化合物を得る。
【実施例１１４】
【０１９１】
９−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド  
【化８２】
2007519721.tif 000084
２４ｍＬのａ  １．０  Ｍ  溶液のボラン／ＴＨＦおよび５００ｍＬ  ＴＨＦの混合物に溶解した（Ｒ）−（＋）−α，α，ジフェニルプロリノール（７６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填する。これに、シリンジポンプを経て８時間にわたって、１００ｍＬ  ＴＨＦに溶解した［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。添加完了後に２時間加熱を続け、６．０グラムのカリウムｔ−ブトキシドを添加して、２時間加熱を続け、次いで６０℃に温度を上げて、さらに５時間加熱する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に添加することによって、反応をクエンチする。大部分の有機層を減圧下で蒸発させ、クロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物を添加し、分液漏斗に抽出する。層を分離して、３Åモレキュラーシーブを通して有機層を乾燥させる。溶媒を蒸発させ、１．０ｇの不純生成物を得る。１．５％  ２Ｎアンモニア／メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、両方の鏡像異性体を含む６２０ｍｇ（４３％）の生成物混合物を得る。鏡像異性体をさらに精製し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用するキラルカラム４．６×２５０ｍｍで、０．２％のジメチルエチルアミンを含む１００％のエタノールの溶出剤および１．０ｍｌ／分の流速を使用して分離する。好ましい異性体（二番目に溶出する）は、ＨＣｌ塩に変換して３３０ｍｇ（２３％）の最終生成物を得る。
【実施例１１５】
【０１９２】
［６−メトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化８３】
2007519721.tif 000085
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロフェニルホウ素酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ、（５６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに充填し、５０ｍＬのアセトニトリルを添加する。混合物を８０℃にて４時間加熱する。混合物を冷却して、濾過して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカラムで精製する。２％の２Ｎアンモニア／メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカカラムでさらに精製する。収率は、８８０ｍｇ（４３％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．３５（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０７（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；６．９６−６．８７（ｍ，  ２Ｈ）；６．８０（ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；４．１０−４．０７（ｔ，  ２Ｈ）；３．９１（ｓ，  ３Ｈ）；２．７２−２．６９（ｔ，  ２Ｈ）；２．４８−２．４８（ｍ，  ４Ｈ）；１．６１−１．５５（ｍ，  ４Ｈ）；１．４６−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。
【実施例１１６】
【０１９３】
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［６−メトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（８８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。４．０ｍＬの純粋な三臭化ホウ素を回旋しながら添加して、氷浴中で３０分間撹拌する。混合物を室温にして、さらに１時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物とからなる二相の系に慎重に注ぐ。有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥して、蒸発させ、８００ｍｇのわずかに不純な生成物を得る。３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、６３５ｍｇ（７４％）の標記化合物を得る。
【実施例１１７】
【０１９４】
７，８−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化８４】
2007519721.tif 000086
［６−ヒドロキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（６２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、２５０ｍＬのジオキサンを添加する。撹拌を開始し、これを２０ｍＬの１．０Ｍのヒドリドホウ酸トリエチルリチウムのＴＨＦ溶液に室温で添加する。フラスコに栓をつけ、１時間撹拌する。窒素下でフラスコを９０℃に加熱して、ＬＣ／ＭＳによって反応を行う。反応を合計１８時間加熱する。３００ｍＬの３／１クロロホルム／イソプロパノールと３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との混合物に反応を注ぐ。有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。乾燥まで蒸発させて、３％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムで精製する。蒸発させて、１Ｎ  ＨＣｌでアセトニトリル／水を使用して塩酸塩に変換して、凍結乾燥する。収率は、２９５ｍｇ（４６％）である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．８７（ｍ，  １Ｈ）；７．７９（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６５（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５９−７．５５（ｍ，  １Ｈ）；７．１９（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１１−７．０５（ｍ，  ３Ｈ）；６．８８−６．８３（ｍ，  １Ｈ）；６．８１−６．７５（ｍ，  ２Ｈ）；４．１０−４．０７（ｍ，  ２Ｈ）；２．９３−２．９１（ｍ，  ２Ｈ）；２．７１−２．７１（ｍ，  ４Ｈ）；１．６７−１．６３（ｍ，  ４Ｈ）；１．５１−１．５０（ｍ，  ２Ｈ）。ラセミ化合物を、キラルクロマトグラフィー（条件Ｏ）を使用するキラルクロマトグラフィーを使用して精製する。２つの異性体は、５．２および７．４分の保持時間で溶出した。
【実施例１１８】
【０１９５】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン  
【化８５】
2007519721.tif 000087
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を合わせて、［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンを調製するために使用した手順によって１．１ｇ（８５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１９】
【０１９６】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の調製において見いだされる標準的な脱メチル手順によって、ＢＢｒ3（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で脱メチル化して、粗生成物を形成させる。シリカゲル（０％〜５％  メタノールの塩化メチレン溶液）で精製して、７９０ｍｇ（７５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２０】
【０１９７】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化８６】
2007519721.tif 000088
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（７６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＥｔ3Ｈ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）滴状に添加する。室温で３０分間撹拌して、次いで１００℃の油浴に５時間投入する。室温に一晩冷却する。メタノール（５ｍＬ）をゆっくりと添加して、真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。シリカゲル（０％〜３％  メタノールの塩化メチレン溶液）で残渣を精製し、濃縮して、メタノール／クロロホルムに懸濁する。２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（１ｍＬ）溶液を添加して、溶媒を除去する。残渣を５０℃にて真空オーブン中で一晩乾燥させ、４９９ｍｇ（６４％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８４．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【実施例１２１】
【０１９８】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化８７】
2007519721.tif 000089
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（２．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの脱気したアセトニトリルに溶解し、  ２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸（１．１５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ［ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウムＩＩ（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加して、簡単に超音波処理する。次に、フッ化セシウム（４．９６ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に１時間加熱する。セライトを添加して濾過する。減圧下で溶媒を濃縮し、メタノールに溶解して、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジで精製し、１．７４ｇ（９３％）の標記化合物を得る。
【実施例１２２】
【０１９９】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（１．７４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  塩化メチレンに溶解し、氷中で冷却する。この溶液に２．０ｍＬ  三臭化ホウ素（５．３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温にする。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールとの二相溶液に注ぐ。有機層を分離し、水で洗浄して、３Åシーブを通して乾燥させる。溶媒を蒸発させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。溶媒を蒸発させ、７８０ｍｇ（４６％）の標記化合物を得る。
【実施例１２３】
【０２００】
５−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−ナフタレン−２−オール
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］−メタノン（７７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、５．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）のヒドリドホウ酸トリエチルリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液）を添加する。室温にて１時間後、さらに４．０ｍＬのヒドリドホウ酸トリエチルリチウムを添加し、熱銃で穏やかに溶液を温める。１／２時間後、反応を完了する。反応を水でクエンチして、飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物との二相系に注ぐ。相を分離し、３Åシーブで有機層を乾燥させ、蒸発させて標記化合物を得て、精製することなく次の工程に呈する。
【実施例１２４】
【０２０１】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−９−フルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール  
【化８８】
2007519721.tif 000090
５−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−ナフタレン−２−オール（７７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ乾燥ＤＭＦに溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃に２時間加熱する。水で希釈し、塩化メチレンで複数回抽出する。有機層を乾燥させ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。収率は、３７０ｍｇ（５０％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ３００  ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；７．５８（ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．４３−７．４０（ｍ，  １Ｈ）；７．１５（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０５−７．０１（ｍ，  ３Ｈ）；６．８９（ｓ，  １Ｈ）；６．８３−６．８０（ｍ，  ２Ｈ）；６．６６−６．６３（ｍ，  ２Ｈ）；４．００−３．９８（ｍ，  ２Ｈ）；２．９２−２．９２（ｍ，  ２Ｈ）；２．７８−２．７８（ｍ，  ４Ｈ）；１．６６−１．５９（ｍ，  ８Ｈ）。ラセミ化合物をキラルクロマトグラフィー（条件Ｐ）を使用して精製する。２つの異性体は、９．９および１３．５分の保持時間で溶出した。
【実施例１２５】
【０２０２】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化８９】
2007519721.tif 000091
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（３．９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸（２．２３ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、カリウムリン酸（９．０ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、続いて１２５ｍＬの乾燥ＤＭＦをフラスコに充填する。１００℃にて９０分間窒素下で混合物を加熱する。冷却して、濾過し、溶媒を蒸発させ、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジで精製する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムでさらに精製する。収率は、２．５ｇ（７０％）である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．６６−７．６１（ｍ，  ３Ｈ）；７．３９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２３−７．２２（ｍ，  １Ｈ）；７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．７９−６．７４（ｍ，  ４Ｈ）；４．０８−４．０５（ｔ，  ２Ｈ）；３．９５（ｓ，  ３Ｈ）；２．９６−２．８９（ｔ，  ２Ｈ）；２．７８−２．７５（ｍ，  ４Ｈ）；１．６６−１．５９（ｍ，  ８Ｈ）。
【実施例１２６】
【０２０３】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を塩酸塩に変換し、固体の塩でフラスコを充填する。２００ｍＬの塩化メチレンに材料を溶解し氷中で冷却する。回旋しながら、この混合物を三臭化ホウ素（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）に添加する。反応を室温にて１時間撹拌して、飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物の有機層とからなる二相系に注ぐ。振盪して生成物を抽出し、有機層を分離し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥して、減圧下で溶媒を蒸発させる。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製し、１．３ｇ（５４％）の標記化合物を得る。
【実施例１２７】
【０２０４】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１０−フルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール  
【化９０】
2007519721.tif 000092
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル］−メタノン（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬ  ジオキサンに溶解し、２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の１．０ＭのリチウムトリエチルボロハイドライドのＴＨＦ溶液を添加する。室温で１時間撹拌して、１００℃にて３時間加熱する。飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム／イソプロパノールの３／１混合物の有機相とからなる二相系に反応を注ぐ。分液漏斗に抽出し、有機層を分離して、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。蒸発させて、１．５ｇのわずかに不純な生成物を得る。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカカラムで精製し、８５０ｍｇ（６８％）のラセミの生成物を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．５２（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．２１（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．０８−６．９９（ｍ，  ５Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７２−６．６１（ｍ，  ４Ｈ）；４．２４−４．２３（ｍ，  ２Ｈ）；３．２６−３．２６（ｍ，  ６Ｈ）；１．８７−１．８７（ｍ，  ４Ｈ）；１．６６−１．６６（ｍ，  ４Ｈ）。ラセミ混合物をキラルクロマトグラフィー（条件Ｆ）を使用して精製する。２つの異性体は、７．９および９．０分の保持時間で溶出した。
【実施例１２８】
【０２０５】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化９１】
2007519721.tif 000093
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（２．６０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ  アセトニトリルに溶解し、このビス（ピナコロアート）ジボロン（１．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（７．３３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加する。ＬＣ／ＭＳにより全ての出発材料が消費されたことを示すまで、反応を１００℃に加熱する。この混合物に１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（２．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）およびさらに７２０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、８０℃にて２４時間加熱する。反応を濾過し、濾液を濃縮して、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。収率は、１．８５ｇ（５３％）である。
【実施例１２９】
【０２０６】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２．８５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  塩化メチレンに溶解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（３．０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加して、室温にさせる。飽和重炭酸ナトリウムと３／１クロロホルム／イソプロパノールとの二相系に注ぐ。ブラインで有機層を洗浄し、３Åモレキュラーシーブを通して乾燥させる。濃縮して、２．６３ｇ（９５％）の標記化合物を得る。
【実施例１３０】
【０２０７】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−７，９−ジフルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール
【化９２】
2007519721.tif 000094
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（２．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を６０ｍＬ  ジオキサンに溶解し、１０ｍＬの１．０Ｍ  ヒドリドホウ酸トリエチルリチウムのＴＨＦ溶液を添加する。１時間の終わりに、さらに１０ｍＬのリチウム試薬を添加して、混合物を添加して、穏やかに反応を温める。さらに１時間後に、さらに２５ｍｌのヒドリドホウ酸トリエチルリチウムを添加して、反応を加熱して還流し、８時間保持する。反応を冷却して、水でクエンチする。塩化メチレンで水を抽出し、モレキュラーシーブで有機層を乾燥させ、濃縮する。０〜１０％のメタノール／塩化メチレン勾配で溶出するシリカゲルカラムで精製する。
【実施例１３１】
【０２０８】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
【化９３】
2007519721.tif 000095
トリフルオロメタンスルホン酸１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−６−メトキシナフタレン−２−イルエステル（９９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ素酸（６３４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて３時間加熱する。ＳＣＸカラムによって反応を精製する。メタノールのジクロロメタン溶液１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、３２０ｍｇ（３５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３２】
【０２０９】
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−メトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（６３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５分間撹拌する。真空中で濃縮する。塩をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再融解して、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（９４９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴状に添加して、室温にする。反応を１．５時間撹拌して、反応混合物を氷、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、およびメタノール（２０ｍＬ）に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液１〜３％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３５０ｍｇ（５７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３３】
【０２１０】
５−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール
１Ｍ  ボランのＴＨＦ（４ｍＬ）および（Ｒ）−（＋）α，α−ジフェニルプロリノール（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフラスコに充填する。［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［６−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン（３４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、シリンジポンプを経て１．５時間にわたって４５℃にて触媒液を添加する。反応終了後、エタノールアミン（０．８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃にて２時間加熱する。反応を室温に冷却して、ブライン（５ｍＬ）を添加して、１時間撹拌する。反応を濾過して、層を分離する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させて、真空中で濾過して、濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液１．５〜５％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３０６ｍｇ（８８％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３４】
【０２１１】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８，１０−ジフルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
【化９４】
2007519721.tif 000096
５−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オール（３０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて１０分間加熱する。反応を冷却して、氷／酢酸エチルに注ぐ。有機層を分離し、１０％  塩化リチウム水溶液で洗浄する。乾燥して、真空中で濾過して、濃縮する。メタノールのジクロロメタン溶液の１〜６％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２８５ｍｇ（９５％）の標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基（２８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌ（２Ｍ  エーテル溶液、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌する。真空中で濃縮して、２３４ｍｇ（７７％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ−Ｃｌ）。
【０２１２】
＜調製１４＞
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
【化９５】
2007519721.tif 000097
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、Ｗｒｏｂｅｌ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１，  ３４，  ２５０４．を参照されたい）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却する。ピリジン（３５．１ｇ、４４３．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．５ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌する。２Ｍ塩酸水で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。濾過し、シリカゲルを添加して、真空中で濃縮する。２：１ヘキサン：ジクロロメタンの溶出剤を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。９．０ｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−ホルミル−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル（３０％）を単離する。
【０２１３】
トリフルオロメタンスルホン酸１−ホルミル−６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエステル（２．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５．７５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、および２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸（２．３９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液と合わせる。１時間加熱して還流する。室温に冷却し、ＤＡＲＣＯを添加して、濾過する。真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濾過し、シリカゲルを添加して、真空中で濃縮する。１．５：１ヘキサン：ジクロロメタンの溶出剤を使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１．４ｇ（６２％）の標記化合物を得る。
【実施例１３５】
【０２１４】
４−（８−フルオロ−２−メトキシ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−５−イル）−フェニル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2007519721.tif 000098
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解する。−７８℃に冷却して、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．７９ｍＬ）溶液を添加する。３０分後に、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０．２５ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加して、４５分撹拌して冷却する。１時間にわたって室温に温める。２時間還流する。室温に冷却して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をジクロロメタンで２回洗浄する。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥する。真空中で濾過して、濃縮する。ジクロロメタンで開始し、４：１ジクロロメタン：メタノールで終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラムを使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、０．４５ｇ（９２％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３６】
【０２１５】
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールジハイドロクロライド
［４−（８−フルオロ−２−メトキシ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−５−イル）−フェニル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解する。１．０Ｍの塩化水素のエーテル（５ｍＬ）溶液を添加する。真空中で濃縮する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に再融解する。０℃に冷却する。三臭化ホウ素（０．２３８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をジクロロメタンで２回洗浄する。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥する。真空中で濾過して、濃縮する。ジクロロメタンで開始し、４：１ジクロロメタン：メタノールで終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。生成物を含む画分を合わせて、１．０Ｍの塩化水素のエーテル（２ｍＬ）溶液を添加する。真空中で濃縮して標記化合物を単離する：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。キラルクロマトグラフィー（条件Ａ）によって混合物を精製する。２つの異性体は、４．０２および５．４６分の保持時間で溶出した。
【実施例１３７】
【０２１６】
７，９−ジフルオロ−６−オキソ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−６λ４−チア−クリセン−２−オールハイドロクロライド
７，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−オール（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解する。過ホウ酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３日間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応をゆっくりと注ぎ、２０％のメタノール／塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させて、濾過して、濃縮する。シリカゲル（５％〜１０％  メタノールの塩化メチレン溶液）で精製し、２８ｍｇの不純生成物を得る。材料を塩化メチレンに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（０．２ｍＬ）溶液を添加して、溶媒を真空中で除去し、２８ｍｇ（２０％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ−Ｃｌ＋Ｎａ）。
【実施例１３８】
【０２１７】
［２−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化９７】
2007519721.tif 000099
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（５８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−メチルスルファニル−４−フルオロ−ベンゼンホウ素酸（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（８３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、窒素でフラッシュする。別々のフラスコに酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、乾燥脱気したアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁する。窒素下で１０分間超音波処理し、触媒液を固体に添加して、３０分間８０℃の油浴に投入する。室温に冷却し、セライトを介して濾過して、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％  メタノールの塩化メチレン溶液）によって残渣を精製し、４７６ｍｇ（８３％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３９】
【０２１８】
１−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メトキシ−５Ｈ−６−チア−クリセン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  
【化９８】
2007519721.tif 000100
［２−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥  ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。１０分後に、飽和塩化アンモニウム水溶液に黒い溶液をゆっくりと注ぎ、２回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、回転ジアステレオマーの２：１混合物を得る。粗製泡を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で加熱して還流する。反応を完全に推進するために、２時間後により多くのメタンスルホニルクロライド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応を注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮する。シリカゲル（０％〜３％  メタノールの塩化メチレン溶液）で残渣を精製し、４４０ｍｇ（４４％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
＜実施例１００の化合物の代わりの調製＞
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−チア−クリセン−２−オールハイドロクロライド
１−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メトキシ−５Ｈ−６−チア−クリセン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌのエーテル（０．６７ｍＬ）溶液を添加する。真空中で濃縮して、乾燥塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶解する。２−メチル−２−ブテン（０．７１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下で０℃に冷却する。三臭化ホウ素（０．２５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、０℃にて２０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応を注ぎ塩化メチレン／メタノール（４：１）で抽出する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。シリカゲル（０％〜３％  メタノールの塩化メチレン溶液）を通して、生じる油を精製する。生じる油を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解して、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（０．５ｍＬ）溶液を添加する。溶媒を真空中で除去し、５０℃の真空オーブンに一晩おき、２２５ｍｇ（６５％）の標記化合物を得る：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８６．３（Ｍ−Ｃｌ）。
【０２２０】
＜調製１５＞
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
【化９９】
2007519721.tif 000101
丸底フラスコに２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．５０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を配置する。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）（０．５８ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加して、この懸濁液を外界温度にて２０分間撹拌する。ここで、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．０２ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を添加して、外界温度にて３０分間、続いて還流にて２時間撹拌する。この溶液を外界温度に冷却して、より多くの水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）（０．５８ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を還流にて一晩加熱する。反応を外界温度に冷却して、Ｈ2Ｏおよび飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。生じる混合物を酢酸エチルに抽出する。抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって生じる油を精製し（シリカゲル；５％  Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）、所望の生成物３．６１ｇ（９５％）を形成させる。
【実施例１４０】
【０２２１】
（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１００】
2007519721.tif 000102
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１０３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を丸底フラスコに添加する。約５分間外界温度にて撹拌し、大部分の試薬を溶解する。フッ化セシウム（２．１０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃の油浴にフラスコを置いて、３０〜４５分間撹拌する。油浴を除去して、反応混合物を外界温度に冷却させる。この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（０．７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１０３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃の油浴に反応を置く。反応を９０℃にて４時間撹拌する。反応を外界温度に冷却し、セライトパッドを通してこれを濾過して、十分な熱い酢酸エチルでパッドをリンスする。５０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで濾液を洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、これを真空中で蒸発させる。生じる材料をＳＣＸカラムに充填する。ジクロロメタン、５０％  ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、アンモニア溶液（２Ｎ  ＮＨ3メタノール溶液）で溶出して、減圧下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーによって生じる残渣を精製し（シリカゲル；１％〜５％メタノールのジクロロメタン溶液勾配：続いて第二のクロマトグラフィー２％  ２Ｎ  ＮＨ3のメタノール溶液／２５％  ＴＨＦ／ヘキサン：続いてクロマトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）；２％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでの精製）、０．３００ｇ（３６％）の標記化合物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４１】
【０２２２】
（５−フルオロ−２−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに２−｛６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０５６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１２ｇ、重量の〜１５％）とエタノール（２ｍＬ）とのスラリーを添加する。混合物を還流にて３０分間攪拌しながら加熱する。反応を外界温度に冷却して、セライトパッドを通してこれを濾過して、次いで熱いメタノールでセライトをリンスする。真空中で濾液を蒸発させ、シリカ（４〜９％  ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液勾配）を通して放射状クロマトグラフィーによって生じる残渣を精製し、６１ｍｇ（９４％）の生成物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４２】
【０２２３】
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｉ］フェナンスリジン−２−オール  
【化１０１】
2007519721.tif 000103
丸底フラスコに（５−フルオロ−２−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）、アニソール（０．１５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加する。反応を外界温度にて１．５時間撹拌する。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を外界温度にて１．５時間撹拌する。より多くの水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加して、外界温度にて反応をさらに２時間撹拌する。水溶液を生じさせ、精製した後、ＬＣ／ＭＳでは、有意な量の（Ｍ−２）中間体を示し、この材料を酢酸（３．０ｍＬ）に吸収させて、これにナトリウムシアノボロハイドライド（０．０３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を外界温度にて１．５時間撹拌する。より多くのナトリウムシアノボロハイドライド（０．０３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、外界温度にてさらに１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチする。生じる水性混合物を酢酸エチルに抽出する。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濾液を蒸発させる。シリカ（５％〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液勾配）を通して放射状クロマトグラフィーによって生じる残渣を精製し、１７ｍｇ（３５％）の標記化合物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
＜調製１６＞
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
【化１０２】
2007519721.tif 000104
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を丸底フラスコに置く。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散）（０．３０３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除いて、この懸濁液を２５分間撹拌して、これをゆっくりと外界温度に温める。生じる混合物をもう一度０℃に冷却して、ヨウ化メタン（０．５６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加する。これを外界温度に温めて、生じる混合物一晩を撹拌する。ブラインで反応をクエンチして、生じる混合物を酢酸エチルに抽出する。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮する。生じる材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（３５％〜５０％ジクロロメタンのシリカゲル；ヘキサン溶液勾配）、所望の生成物を形成させる。
【実施例１４３】
【０２２５】
（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2007519721.tif 000105
トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（０．７３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（０．２９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１４ｍＬ）を丸底フラスコに添加する。大部分の試薬を溶解するために、約５分間外界温度にて撹拌する。フッ化セシウム（１．６２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃の油浴にフラスコを置いて、２〜３分間窒素下で撹拌する。ここで（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液を添加する。反応を９０℃にて２時間撹拌し続ける。外界温度に反応を冷却し、次いで、セライトパッドを通してこれを濾過する。十分な熱い酢酸エチルでパッドをリンスする。５０％の炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで分液漏斗内の濾液を洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中でこれを蒸発させる。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；２％  メタノール／ジクロロメタン）、０．３２０ｇ（３９％）の標記化合物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４４】
【０２２６】
２−ベンジルオキシ−８−フルオロ−６−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｉ］フェナントリジン  
【化１０４】
2007519721.tif 000106
丸底フラスコに、２−｛６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−５−フルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）、アニソール（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加する。反応を外界温度にて１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（０．０６４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を外界温度にて１時間撹拌する。より多くのナトリウムシアノボロハイドライド（０．０６４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加して、反応を５０℃にて１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチする。生じる水性混合物を酢酸エチルに抽出する。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濾液を蒸発させる。シリカ（２％〜６％  メタノールのジクロロメタン溶液勾配）を通して放射状クロマトグラフィーによって生じる残渣を精製し、生成物（３２ｍｇ、５５％）を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４５】
【０２２７】
８−フルオロ−６−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｉ］フェナントリジン−２−オール
丸底フラスコに２−ベンジルオキシ−８−フルオロ−６−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｉ］フェナントリジン（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、並びに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ、〜１５重量％）およびエタノール（２ｍＬ）のスラリーを添加する。混合物を還流にて３０分間攪拌しながら加熱する。反応を外界温度に冷却して、セライトパッドを通してこれを濾過して、次いで熱いメタノールでセライトをリンスする。真空中で濾液を蒸発させ、シリカ（５〜１０％  ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液勾配）を通して放射状クロマトグラフィーによって生じる残渣を精製し、２０ｍｇ（８０％）、生成物を形成させる：質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４６】
【０２２８】
［２−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１０５】
2007519721.tif 000107
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イルエステル（２．３ｇｍ、４．２ｍｍｏｌｅｓ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｇｍ、５．１ｍｍｏｌｅｓ）、酢酸パラジウムＩＩ（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅｓ）、トリフェニルホスフィン（２２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅｓ）、およびフッ化セシウム（２．１ｇｍ、１４．１ｍｍｏｌｅｓ）を窒素下で２５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、１００ｍｌのアセトニトリル無水物を添加する。撹拌して、２時間加熱して還流する。混合物を冷却させて、この混合物に２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニソール（２．８ｇｍ、１２．５ｍｍｏｌｅｓ）、酢酸パラジウムＩＩ（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌｅｓ）トリフェニルホスフィン（２２２ｍｇ、０．８４ｍｏｌｅｓ）、およびフッ化セシウム（１．８ｇｍ、１２．２ｍｍｏｌｅｓ）を添加する。混合物を１８時間還流し、セライトを通して濾過する。溶媒を蒸発させ、２Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出するＳＣＸカラムを通す。生成物を、２５％  ＴＨＦ／ヘキサン溶液〜５％  ２Ｎアンモニア／メタノールの２５％  ＴＨＦ／ヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカカラムで精製する。ＬＣ／ＭＳでは、適当な質量をもつピークを与える。
【０２２９】
＜調製１７＞
８，９−ジフルオロ−５−メトキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール
【化１０６】
2007519721.tif 000108
［２−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノンをＨＣｌ塩に変換し、１．６グラムの前記塩を２５０ｍｌの丸底フラスコに添加する。１００ｍｌの塩化メチレンを添加し、窒素下に置く。溶液を摂氏０度に冷却して、３．０ｍｌの三臭化ホウ素を添加する。反応を室温に温めて、１時間撹拌する。メタノールで反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水を塩化メチレンで抽出し、有機部分を合わせて、溶媒を除去する。生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、ＳＣＸカラムで残渣を精製する。０〜５％  ２Ｍ  アンモニア／メタノールの塩化メチレン（７８％）溶液の勾配で溶出するシリカカラムを使用して、さらに化合物を精製する。
【実施例１４７】
【０２３０】
８，９−ジフルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール
【化１０７】
2007519721.tif 000109
８，９−ジフルオロ−５−メトキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール（１．１ｇｍ、２１．ｍｍｏｌｅｓ）を３０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。室温で１時間撹拌して、炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、有機層を分離する。水層を塩化メチレンで洗浄して、有機層を合わせる。硫酸ナトリウムを通して液体を乾燥させ、溶媒を除去する。調製１７に記載されているように精製し、１８％ラセミの収率を得る。０．２％  ジメチルエチルアミンを含むエタノールで溶出し、かつ２２５ｎｍにてモニタリングするＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用するキラルクロマトグラフィーにより、個々の鏡像異性体を得る。
【実施例１４８】
【０２３１】
５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−８，９−ジフルオロ−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オールハイドロクロライド
８，９−ジフルオロ−５−メトキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−６−オキサ−クリセン−２−オール（１．７２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１．０ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応を４時間加熱して還流する。室温に冷却後、反応を氷および１．０Ｍ  水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぐ。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を塩基性まで添加する。有機物を分離して、２５％  イソプロパノール／クロロホルム（３×２００ｍＬ）で水溶液を抽出する。有機物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［０〜５％（２Ｍ  アンモニア／メタノール）／（２５％のＴＨＦ／ヘキサン）］によって生成物を単離する。生じる固体をエーテルで洗浄して、濾過によって収集する。固体を１：１アセトニトリル／１．０ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて凍結させて、１６時間凍結乾燥し、６５９．０ｍｇ（３７．９％）の標記化合物を形成させる：ＬＣＭＳ（５分）：３．０４  分（４８８（Ｍ＋１））。
【０２３２】
＜調製１８＞
６−ホウ素酸−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オール塩酸塩  
【化１０８】
2007519721.tif 000110
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−イルエステル（１０．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解する。２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）溶液を添加して、真空中で溶媒を除去する。乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）に再融解して、窒素下で０℃に冷却する。ＢＢｒ3（９．０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、０℃にて３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり反応を注ぎ、塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮する。粗製物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で撹拌する。無水酢酸（３．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加する。２０分間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。塩化メチレンで抽出する。水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空中で濾過して、濃縮し、１０．５ｇ（１００％）の酢酸５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イルエステルを得る。
【０２３３】
窒素泡で乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）を１０分間脱気する。酢酸パラジウム（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１１．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加して、脱ガスしながら２０分間撹拌する。酢酸５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イルエステル（５．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で３分間撹拌する。ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１３．７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃の油浴に投入し、１時間撹拌する。室温に冷却し、セライトを通して濾過して、真空中で濃縮する。生じる固体をエーテル（１００ｍＬ）に溶解して、ジエタノールアミン（１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌する。生じる白色沈殿を濾過する。沈殿物を水に懸濁して、１Ｎ  ＨＣｌ、続いてメタノールを添加して懸濁液を溶解する。３６時間撹拌する。塩化メチレン（×３）で抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して２．７ｇ（６６％）の標記化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋１    ＨＣｌ  ）。
【実施例１４９】
【０２３４】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ナフタレン−２−オールトリフルオロ酢酸塩  
【化１０９】
2007519721.tif 000111
６−ホウ素酸−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ナフタレン−２−オール塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、並びに新たに蒸留して得たジメトキシエタンおよび２Ｍ  炭酸ナトリウム（９：１、３ｍＬ総容積）を窒素下でＱｕｅｓｔ２１０に添加する。２，３，４−トリフルオロ−ブロモベンゼン（３ｅｑ）、続いてｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で一晩７０℃に加熱する。反応を室温に冷却して、〜４００  ｍｇ  ＴｓＯＨ−ＭＰを含むチューブ内に濾過して、３時間撹拌する。濾過した溶媒をＤＭＥで洗浄する。メタノールに３Ｎアンモニアを添加し、濾過する。樹脂を３Ｎアンモニアのメタノール溶液で３回洗浄する。真空中で濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
【０２３５】
調製用ＨＰＬＣは、たとえば２０×１００ｍｍ  Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラムを使用して、Ｍａｓｓ  Ｇｕｉｄｅｄ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍで得てもよい。溶出剤は、瓶および瓶Ａ（０．１％  トリフルオロ酢酸の水溶液）Ｂ（０．１％  トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液）の二成分系である。標準的方法は、１０〜９５％  Ｂの勾配である。ＭＳ（ＩＳ＋）ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１  −  ＴＦＡ）。
【０２３６】
＜製剤（薬学的組成物）＞
式Ｉの化合物の遊離塩基形態は、塩基性部分（すなわち、アミノ）を含むので、前記化合物は、薬学的酸付加塩として、たとえば塩酸塩として、または“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＶＨＣＡ；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２に記載されている塩として、処方してもよい。
【０２３７】
既存の薬学的組成物は、周知および容易に利用できる成分を使用して公知の手順によって調製される。本発明の製剤を作製する際に、活性成分（式Ｉ化合物）は、通常キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、小さい包み、紙、もしくはその他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。キャリアが希釈剤としての役割を果たすときは、これを活性成分のために媒体、賦形剤、もしくは培地として作用する固体、半固体、または液状の材料であってもよい。
【０２３８】
適切なキャリア、賦形剤、および希釈剤のいくつかの例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル、およびプロピルヒドロキシべンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油を含む。製剤は、加えて、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香料を含むことができる。
【０２３９】
＜生物学的アッセイ法＞
イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞増殖アッセイ法：このアッセイ法は、本発明の化合物単独の存在下においてアゴニスト様式で、および本発明の化合物が増殖のエストラジオール刺激をブロックする能力を測定するアンタゴニスト様式で、両方で細胞増殖を（アルカリホスファターゼ読み出しを使用して）測定する。
【０２４０】
Ｉｓｈｉｋａｗａヒト子宮内膜腫瘍細胞は、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を補ったＭＥＭ（アール（Ｅａｒｌｅ’ｓ）塩およびＬ−グルタミンを含む最小必須培地、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）中で維持する。アッセイ法の前日に、増殖培地を、５％  デキストラン被覆したウシ胎児血清除去した木炭（ＤＣＣ−ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，  Ｌｏｇｅｎ，  ＵＴ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］  ２ｍＭ）全てＧｉｂｃｏ  ＢＲＬから）を補ったアッセイ培地、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（３：１）（ダルベッコ修正イーグル培地を有する：栄養素混合物Ｆ−１２、３：１混合物、フェノールレッドなし、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に変える。一晩インキュベーション後、Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞をＣａ+2およびＭｇ+2（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）のないダルベッコリン酸緩衝食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）でリンスし、０．２５％  トリプシン／ＥＤＴＡ、フェノールレッドなし（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で、３分インキュベーションすることによってトリプシン処理した。細胞をアッセイ法培地に再懸濁し、２５０，０００細胞／ｍＬに合わせる。約２５，０００細胞の１００μｌ培地溶液を平底９６ウェル・マイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）に添加し、５％  ＣＯ2加湿したインキュベーター内で３７℃にて２４時間インキュベートする。その翌日、アッセイ培地中に化合物の段階希釈を調製する（本アッセイ法では終濃度の６倍で）。アッセイ法は、二重様式、アゴニストおよびアンタゴニスト様式で実行する。
【０２４１】
アゴニスト様式については、プレートには、２５μｌ／ウェルのアッセイ培地、続いて２５μｌ／ウェルの本発明の希釈化合物（６×終濃度で）を受けさせる。アンタゴニスト様式については、プレートには、２５μｌ／ウェルの６ｎＭ  Ｅ2（β−Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，  Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）、続いて２５μｌ／ウェルの本発明の希釈化合物（６×終濃度で）を受けさせる。５％  ＣＯ2加湿したインキュベーター内で３７℃にてさらに４８時間インキュベーション後、培地をウェルから吸引し、１００μｌの新たなアッセイ法培地をそれぞれのマイクロ培養に添加する。化合物の段階希釈を調製し、上記のとおりに細胞に添加する。５％  ＣＯ2加湿したインキュベーター内で３７℃にてさらに７２時間インキュベーション後、アッセイを、培地を除去すること、およびダルベッコリン酸緩衝食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）溶液でプレートを２回リンスすることによってクエンチする。プレートを５分間乾燥させて、少なくとも１時間−７０℃にて凍結させる。次いで、プレートをフリーザから取り出し、室温で融解させる。それぞれのウェルに、１００μｌの１−ステップ（商標）ＰＮＰＰ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）を添加する。２０分インキュベーション後、プレートを４０５ｎｍにてスペクトル測光器（ｓｐｅｃｔｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）で読み込む。
【０２４２】
データは、ＥＣ50（アゴニスト様式について）またはＩＣ50（アンタゴニスト様式について）値を引き出すために直線状の補間法にあてはめる。アンタゴニスト様式については、それぞれの化合物のための％有効性は、Ｅ２（１ｎＭ）単独に対して算出される。アゴニスト様式については、それぞれの化合物のための％有効性は、タモキシフェンに対する反応に対して算出される。
【０２４３】
３日ラット子宮アンタゴニストアッセイ法：子宮の拮抗作用のためのこのモデルは、その循環エストロゲンレベルにより思春期前であると想定される、子宮のエストロゲン刺激に対して高度に敏感である未成熟（３週間目）雌ラットを利用する。未成熟ラット由来の子宮は、外来性エストロゲンに完全に応答するが、外来性エストロゲンがない場合には、静止状態である。未成熟ラットに対する外来性エストロゲンの投与により、子宮の重量の信頼できる上昇を生じ、これを子宮のアンタゴニスト効果を研究するために使用することができる。ラットをエストラジオールおよび４つの異なる濃度の本発明の化合物の両方で３日間処置し、次いで、子宮の湿重量を測定する。
【０２４４】
１９〜２１日齢（または４５〜５０ｇ）雌ラット（群あたり６匹のラット）を３日間Ｅ２（０．１ｍｇ／ｋｇ、確実に子宮の重量を増大させるための最大刺激性エストロゲンの刺激）および１０、１．０、０．１、および０．０１ｍｇ／ｋｇの試験化合物で経口的に処置する。試験化合物を２０％のβ−ヒドロキシシクロデキストリンに溶解し、毎日０．２ｍＬの体積で経口胃管栄養法によって投与する（エチニルエストラジオール胃管栄養法より１５分前）。また、媒体対照、Ｅ２単独、およびＥ２＋ラロキシフェンを対照として行う。動物を最終投与後に一晩絶食させる。翌朝に、動物を計量し、安楽死させ（二酸化炭素窒息によって）、子宮を迅速に収集して（正中腹面切開を経て）、計量する。
【０２４５】
子宮の重量／体重量比（ＵＷＲ）をそれぞれの動物について算出する。次いで、エストロゲンで誘導される反応のパーセント阻害を以下の式によって算出する：パーセント阻害＝１００×（ＵＷＲエストロゲン−ＵＷＲ試験化合物／ＵＷＲエストロゲン−ＵＷＲ対照）。ＥＤ50値は、用量反応曲線の直線状局面の片対数回帰分析に由来する。ＵＷＲデータおよびパーセント阻害データの両方を一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計学的に解析し、ｐ≦０．０５までが示されたときは、ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤによって事後試験する。統計解析は、Ｓｔａｔｖｉｅｗ（登録商標）４．０  ソフトウェア・パッケージを使用して行う。
【０２４６】
モルヒネ禁断、ラット・ホットフラッシュ・モデル：Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８３）は、生殖腺ステロイド禁断の症候とオピオイド禁断のものとの類似性を強調する観察に基づいて、ホットフラッシュのための推定上のモデルとして、ラットにおけるモルヒネ禁断を最初に発表した。あまり重篤ではないが、臨床的ホットフラッシュ、またはエストロゲン欠損と関連する、ラットにおける徴候（ｓｉｇｎｉｓ）および症候は、１）尾部皮膚温の増加、２）黄体形成ホルモンのサージ、および３）心拍数の増加を含み、モルヒネ依存的ラットにおけるナロキソン沈殿禁断によって生じたものに匹敵する。これらの反応はそれぞれ、交感神経流出の増加と関連しており、ホットフラッシュのための現在の機構の仮説である。推論として、モルヒネ中毒のヒトは、ホットフラッシュを含む交感神経性流出および症候が増大されたことを示唆する禁断パターンを示す。動物モデルの重要な特徴は、これらがヒト疾患で観察される治効を模倣する推論とすることである。モルヒネ禁断ホットフラッシュ・モデルは、その元来記載されている形態の、または本明細書に記載されている修飾形態のいずれも、ヒト・ホットフラッシュの治療において典型的に使用される薬剤に応答する。これは、種々の形態のエストロゲン（Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３；  ＬＲＬ  ｄａｔａ）、クロニジン（ＬＲＬデータ）、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）（ＬＲＬデータ）、およびメドロキシプロゲステロン（ＬＲＬデータ）を含む。さらにまた、本モデルは、閉経後の女性におけるホットフラッシュの誘導と関連することが公知の薬剤にも敏感である。
【０２４７】
卵巣切除されたＳＤラットを使用する、Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８３）の本来の手順の修飾が使用される。６０日齢（または２００〜２２５グラム）の動物を卵巣切除し、１４日の活動休止期により、内因性卵巣ホルモンの外科的回復およびクリアランスを確実なものにさせた。１ｍｌ／ｋｇの量での本発明の化合物の投与（ｐｏまたはｓｃ）を卵巣切除の１４日後に開始する。１日１回、試験化合物の投与（ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ）を実験の最後にわたって続ける。卵巣切除の１５および１７日後に、ラットをイソフルランで軽く麻酔して、単一の７５ｍｇのモルヒネ（遊離塩基）ペレットを皮下に外科的に移植する。
【０２４８】
卵巣切除の２１日後に、動物には、試験化合物の最終投与の２時間後にケタミンを与える（８０ｍｇ／ｋｇ；ＩＭ）。麻酔の誘導に続いて、次いでラットを個々のプレキシグラス・ケージに配置し、温度感受性プローブを尾部底面の背面側に適用した。温度モニタリングは、ケタミンの投与の３０分後に開始し、１５秒毎に１時間の期間記録する。モルヒネ禁断を誘導するために、１ｍｇ／ｋｇのナロキソンを温度モニタリングの開始１５分後に皮下に与える。尾部皮膚温の急増は、典型的にはナロキソン注射の５分後に生じ、２つの定量的終末点、１）ナロキソン後１５分の尾部皮膚温、および２）ナロキソン後４５分間の測定期間の温度応答曲線下の領域を作製する。１時間の温度収集（ｃｏｌｌｅｃｔｕｉｏｎ）期間に続いて、動物を断頭術によって屠殺し、血清ＬＨレベルの評価（ＥＬＩＳＡによる）のために幹血液を収集する。また、子宮をこの時点で除去して、湿重量を記録する。
【０２４９】
式Ｉの代表的化合物を３０ｍｇ／ｋｇＰＯ以下で試験し、ナロキソン注射の１５分後の温度変化またはナロキソン投与の４５分後以上のＡＵＣによって測定すると尾部皮膚温の増大の減弱を生じさせた。
【０２５０】
＜有用性＞
上記したように、式Ｉの化合物は、女性、特に閉経後の女性における血管運動性症候、特にホットフラッシュの治療に有用である。典型的には、本発明の化合物は、少なくとも１つの血管運動性症候イベントに罹患した女性に使用される。従って、本発明の化合物は、最も典型的には、患者がさらに血管運動性症候を負う可能性を減少させるために使用される。
【０２５１】
＜用量＞
投与される具体的用量は、それぞれの状況を取り巻く具体的環境によって決定される。これらの環境は、投与の経路、レシピエントの従来の病歴、治療される症候、治療される症候の重症度、およびレシピエントの年齢を含む。レシピエント患者の主治医は、関連した環境を考慮して投与する治療用量を決定するべきである。
【０２５２】
一般に、式Ｉの化合物の有効な最小１日量は、約５ｍｇを上回る。典型的には、有効な最大１日量は、約３５０ｍｇを上回らない。正確な用量は、「用量を調整する」の医学技術における標準的実務方法に従って決定するのが好ましい。すなわち、レシピエントには、最初に低用量の化合物を投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に用量を増大するのが好ましい。
【国際調査報告】
2007519721.tif 000118
2007519721.tif 000119
2007519721.tif 000120
2007519721.tif 000121
2007519721.tif 000122
2007519721.tif 000123