(57)【要約】  本発明は、ノナデプシペプチド類、それらの製造方法、並びに疾病、特に感染性細菌疾病、の処置および／または予防において使用される薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007535469.tif 000186
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イル、ｎ−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、ここでＲ１はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリー
ル、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルは１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基はそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環はベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５は水素またはメチルであり、
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルであり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有するか、またはＲ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルであり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有する場合には、Ｒ３はグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでなく、そして
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素であり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有するか、またはＲ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素であり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有する場合には、Ｒ３はＤ−ロイシルでない］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物の１種。
【請求項２】
式
【化２】
2007535469.tif 000187
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に示された意味を有する］
に相当することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物の１種。
【請求項３】
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３がアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルお
よびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５が水素またはメチルである
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５がメチルである
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチル
ブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イル、ｎ−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでＲ１がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり
、
或いは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５が水素またはメチルである
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イルまたはｎ−へキシルであり、
ここでＲ１がトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から選択される０または１個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびピリジルが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素であり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、ここでシクロアルキル環がトリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシよりなる群から選択される０または１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される、さらなる０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５がメチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化３】
2007535469.tif 000188
［式中、
Ｒ５は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式
【化４】
2007535469.tif 000189
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に示された意味を有し、そして
Ｘ１はハロゲンまたはヒドロキシである］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾病の処置および／または予防のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
疾病の処置および／または予防用薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
細菌感染症の処置および／または予防用薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を不活性な無毒の製薬学的に適する賦形剤と組み合わせて含んでなる薬剤。
【請求項１２】
細菌感染症の処置および／または予防のための請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
抗細菌的に有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、請求項１１に記載の薬剤、または請求項９もしくは１０に従い得られる薬剤を投与することにより、人間および動物における細菌感染症を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノナデプシペプチド類およびそれらの製造方法、並びに疾病、特に細菌感染性疾病、の処置および／または予防用薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌細胞壁は多くの酵素により合成され（細胞壁生合成）、そして微生物の生存および再生にとって必須である。この巨大分子の構造並びにそれらの合成に関与する蛋白質は細菌内で高度に保存される。その本質的な性質および均一性のために、細胞壁生合成は新規な抗生物質のための理想的な攻撃点である（非特許文献１）。
【０００３】
バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）およびペニシリン類（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）は細菌細胞壁生合成の抑制剤でありそしてこの作用原理の抗生物質効能の成功例である。それらは数十年間にわたり臨床的に、特にグラム−陽性病原体による、細菌感染症の処置のために使用されてきた。耐性微生物、例えばメチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ）−耐性葡萄球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン−耐性肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）およびバンコマイシン−耐性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、（非特許文献２、非特許文献３）並びに最近初めてバンコマイシン−耐性葡萄球菌（非特許文献４）の増大する発生は、これらの物質がそれらの治療効果をますます失いつつあることを意味する。
【０００４】
本発明は、既知の抗生物質種に伴う交差耐性のない新種の細胞壁生合成阻止剤を記載する。
【０００５】
天然産物であるリゾバクチン（ｌｙｓｏｂａｃｔｉｎ）およびある種の誘導体が抗細菌活性を有すると特許文献１に記載されている。リゾバクチンの単離および抗細菌活性も特許文献２および特許文献３に記載されている。
【０００６】
リゾバクチンおよびカタノシン（ｋａｔａｎｏｓｉｎ）Ａの抗細菌効果はさらに非特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８にも記載されている。
【特許文献１】米国特許第４，７５４，０１８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９６０４２号明細書
【特許文献３】特許第０１１３２６００号明細書
【非特許文献１】Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ａｓ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００２，６，１−１９
【非特許文献２】Ｆ．Ｂａｑｕｅｒｏ，Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９７，３９，Ｓｕｐｐｌ  Ａ：１−６
【非特許文献３】Ａ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｇ．Ｓ．Ｔｉｌｌｏｔｓｏｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ：ｗｈａｔ‘ｓ  ｃｕｒｒｅｎｔ，ｗｈａｔ’ｓ  ａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ？，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ．，２００１，（４９），Ｓｕｐｐｌ  Ａ：３−１１）
【非特許文献４】Ｂ．Ｇｏｌｄｒｉｃｋ，Ｆｉｒｓｔ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｃａｓｅ  ｏｆ  ＶＲＳＡ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｎｕｒｓ．，２００２，１０２，１７
【非特許文献５】Ｏ‘Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８，４１，１７４０−１７４４
【非特許文献６】Ｂｏｎｎｅｒ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８，４１，１７４５−１７５１
【非特許文献７】Ｓｈｏｊｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８，４１，７１３−７１８
【非特許文献８】Ｔｙｍｉａｋ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１１４９−１１５７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の１つの目的は、人間および動物における細菌性疾病の処置のための匹敵するかまたは改良された抗細菌効果およびより良好な耐性、例えばより少ない腎毒性、を有する代替化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式
【０００９】
【化１】
2007535469.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イル、ｎ−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、ここでＲ１はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、５−〜１０−員の
ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルは１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基はそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環はベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ア
ルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５は水素またはメチルであり、
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルであり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有するか、またはＲ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルであり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有する場合には、Ｒ３はグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでなく、そして
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素であり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有するか、またはＲ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素であり、且つＲ１およびＲ２が結合される炭素原子が（Ｓ）立体配置を有する場合には、Ｒ３はＤ−ロイシルでない］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）により包括され且つ以下で挙げられる式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、並びに式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）により包括され且つ以下で例示態様として挙げられる化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグであり、ここで式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）により包括され且つ以下で挙げられる化合物はすでに塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグでない。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性体的に純粋な成分はエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。
【００１２】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在しうる場合には、本発明は全ての互変異性体形態を包括する。
【００１３】
本発明の目的のために好ましい塩は本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかしながら、それら自体では製薬学的用途に適さないが例えば本発明の化合物の単離または精製用に使用できる塩も包含される。
【００１４】
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩、を包含する。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩はまた、一般的な塩基の塩、例えばそして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン、例えばそして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン、から誘導されるアンモニウム塩、も包含する。
【００１６】
溶媒和物は本発明の目的のためには溶媒分子との配位により複合体を固体または液体状態で形成する本発明の化合物の形態をさす。水和物は、水との配位が起きる溶媒和物の特殊な形態である。
【００１７】
本発明の目的のためには、置換基は断らない限り下記の意味を有する：
アルキル自体並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルク（ａｌｋ）」および「アルキル」は、炭素数が原則的には１〜６の、好ましくは１〜４の、特に好ましくは１〜３の、線状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えばそして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、ｎ−ペンチルおよびｎ−へキシル、である。
【００１８】
アルコキシは例えばそして好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１９】
アルケニルは炭素数２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基である。炭素数２〜４の、特に好ましくは２〜３の、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましい。以下のものが例えばそして好ましく挙げられうる：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−エン−１−イル。
【００２０】
アルキルアミノは１もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えばそして好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−へキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−へキシル−Ｎ−メチルアミノ、である。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基または各アルキル置換基中の炭素数が１〜３のジアルキルアミノ基である。
【００２１】
アリールアミノは別の置換基、例えば、アリールまたはアルキル、が適宜アミノ基に結合されていてもよいアミノ基を介して結合されるアリール置換基、例えばそして好ましくはフェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニルメチルアミノまたはジフェニルアミノ、である。
【００２２】
アルキルカルボニルは例えばそして好ましくはメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−へキシルカルボニルである。
【００２３】
アルコキシカルボニルは例えばそして好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００２４】
アルコキシカルボニルアミノは例えばそして好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシ−カルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニ
ルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノである。
【００２５】
シクロアルキルカルボニルはカルボニル基を介して結合されるシクロアルキル置換基、例えばそして好ましくはシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル、である。
【００２６】
ヘテロシクリルカルボニルはカルボニル基を介して結合されるヘテロシクリル置換基、例えばそして好ましくはテトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびペルヒドロアゼピニルカルボニル、である。
【００２７】
アリールカルボニルはカルボニル基を介して結合されるアリール置換基、例えばそして好ましくは、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルおよびフェナンスレニルカルボニル、である。
【００２８】
ヘテロアリールカルボニルはカルボニル基を介して結合されるヘテロアリール置換基、例えばそして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニルおよびイソキノリニルカルボニル、である。
【００２９】
アルキルカルボニルアミノは例えばそして好ましくはメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−へキシルカルボニルアミノである。
【００３０】
アリールカルボニルアミノは例えばそして好ましくはフェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノおよびフェナンスレニルカルボニルアミノである。
【００３１】
アルキルアミノカルボニルは１もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えばそして好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−へキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−へキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、である。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、炭素数１〜３のモノアルキルアミノカルボニル基または各アルキル置換基中の炭素数が１〜３のジアルキルアミノカルボニル基である。
【００３２】
シクロアルキルは原則として炭素数が３〜６のシクロアルキル基、例えばそして好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、である。
【００３３】
シクロアルケニルは原則として炭素数が５〜６であり且つ１もしくは２個の二重結合を有するシクロアルケニル基、例えばそして好ましくはシクロペント−１−エン−１−イル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキス−１−エン−１−イル、シクロヘキス−２−エン−１−イルおよびシクロヘキス−３−
エン−１−イル、である。
【００３４】
アリールは原則として炭素数が６〜１４の単−〜三環式の芳香族炭素環式基、例えばそして好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナンスレニル、である。
【００３５】
ヘテロシクリルは原則として５〜７個の環原子並びに３個までの、好ましくは２個までの、系列Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からのヘテロ原子および／またはへテロ基を有する単−もしくは多環式の、好ましくは単−もしくは二環式の、複素環式基である。ヘテロシクリル基は飽和または部分的不飽和でありうる。２個までの系列Ｏ、ＮおよびＳからのヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式飽和ヘテロシクリル基、例えばそして好ましくはテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびペルヒドロアゼピニル、が好ましい。
【００３６】
ヘテロアリールは原則として５〜１０個の、好ましくは５〜６個の、環原子並びに５個までの、好ましくは４個までの、系列Ｓ、ＯおよびＮからのヘテロ原子を有する芳香族の単−もしくは二環式基、例えばそして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニル、である。
【００３７】
カルボニル−結合されたアミノ酸はアミノ酸の酸官能基のカルボニル基を介して結合されるアミノ酸である。これに関しては、ＬまたはＤ立体配置のα−アミノ酸、特に天然産出α−アミノ酸、例えば、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、または非天然Ｄ立体配置の天然産出α−アミノ酸、例えば、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−プロリン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−トリプトファン、またはアミノ酸のα炭素原子に結合された側鎖基、例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ｎ−へキシルもしくはアリル、またはアミノ酸のα炭素原子と共にベンゾ縮合されていてもよい側鎖を有する環、例えば、シクロプロピル（アミノ酸：１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは５−〜７−員の複素環、を形成する非天然アミノ酸、或いはβ−アミノ酸（命名に関しては、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｍ．Ｏｖｅｒｈａｎｄ，Ｆ．Ｎ．Ｍ．Ｋｕｅｈｎｌｅ，Ｂ．Ｍａｒｔｉｎｏｎｉ，Ｌ．Ｏｂｅｒｅｒ，Ｕ．Ｈｏｍｍｅｌ，Ｈ．Ｗｉｄｍｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９６，７９，９１３−９４１参照）、例えば、β−アラニン、β−フェニルアラニン、β−Ａｉｂまたは２，３−ジアミノプロピオン酸の誘導体（例えば、２，３−ジアミノ−３−フェニルプロピオン酸）、が好ましい。
【００３８】
ハロゲンは弗素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは弗素および塩素、である。
【００３９】
本発明はまた、式
【００４０】
【化２】
2007535469.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以上で示された意味を有し、
ただし、Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルである場合には、Ｒ３はグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでなく、そして
ただし、Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である場合には、Ｒ３はＤ−ロイシルでない］
に相当する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物にも関する。
【００４１】
本発明はまた、式
【００４２】
【化３】
2007535469.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以上で示された意味を有し、
ただし、Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルである場合には、Ｒ３はグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでなく、そして
ただし、Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である場合には、Ｒ３はＤ−ロイシルでない］
に相当する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物にも関する。
【００４３】
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３がアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５が水素またはメチルであり、
条件として、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５がメチルである場合には、Ｒ３はグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでなく、そして
条件として、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である場合には、Ｒ３はＤ−ロイシルでない、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００４４】
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたは５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
そして
Ｒ５がメチルであり、
条件として、Ｒ２が水素でありそしてＲ４が水素である場合には、Ｒ３がグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでない、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５がメチルであり、
ただし、Ｒ３がグリシル、Ｄ−アラニル、Ｌ−アラニルまたはＤ−ロイシルでない
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
式
【００４７】
【化４】
2007535469.tif 000005
［式中、
Ｒ１は２−メチルプロプ−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５はメチルであり、
Ｒ６はメチル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、チエニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルまたはベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでフェニルはハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでメチルはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびベンジルオキシカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されており、
ここでフェニルは、それはまた、ハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ７は水素であり、
或いは
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する］
に相当する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４８】
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イル、ｎ−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでＲ１がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５が水素またはメチルである、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４９】
Ｒ１が５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチルプロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イルまたはｎ−へキシルであり、
ここでＲ１がトリメチルシリル、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がアルキルカルボニルまたは５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５−〜１０−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環または５−〜７−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
そして
Ｒ５がメチルである、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００５０】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イルまたはｎ−へキシルであり、
ここでＲ１がトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から選択される０または１個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびピリジルが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素であり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、ここでシクロアルキル環がトリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシよりなる群から選択される０または１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが１個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の２個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５がメチルである、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００５１】
Ｒ１がメチル、フェニルエチル、ｎ−プロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルまたはベンジル
オキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでメチルがｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルよりなる群から選択される１個の置換基により置換されており、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ニトロ、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２が水素であり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６がメチル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、チエニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルまたはベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでフェニルがハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでメチルがトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびベンジルオキシカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されており、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ７が水素であり、
或いは
Ｒ６およびＲ７がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する、
式（Ｉｃ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００５２】
本発明は、
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、５−〜７−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、１，１−ジメチルプロプ−１−イル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−エチル−１−メチルプロプ−１−イル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、１−エチルブト−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペント−１−イル、ｎ−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでＲ１がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルよりなる群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換されており、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環またはＣ５−Ｃ７−へテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびへテロシクリル環はアルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択される０、１、２
または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、ここでアミノ酸のアミノ官能基は０、１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基により置換されていてもよく、
或いは
Ｒ３がアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５−〜７−員のヘテロシクリル、アリール、５−もしくは６−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５−〜７−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、５−もしくは６−員のヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合される窒素原子と一緒になってＣ５−Ｃ７−ヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、
そして
Ｒ５が水素またはメチルである、
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物にも関する。
【００５３】
Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロプ−１−イルまたは２−メチルブト−１−イルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５が水素またはメチルである、
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００５４】
Ｒ１がシクロプロピルメチルまたはｎ−プロピルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、
Ｒ４が水素であり、
そして
Ｒ５がメチルである、
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００５５】
Ｒ１がシクロプロピルメチルである式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００５６】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００５７】
Ｒ３がカルボニル−結合されたアミノ酸である式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化
合物も好ましい。
【００５８】
Ｒ４が水素である式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００５９】
Ｒ５がメチルである式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【００６０】
基の各々の組み合わせまたは好ましい組み合わせで具体的に示された基の定義は、基に関して示された特定の組み合わせとは関係なく所望するなら別の組み合わせの基の定義によっても置換される。
【００６１】
２つもしくはそれ以上の上記の好ましい範囲の組み合わせが非常に特に好ましい。
【００６２】
本発明はさらに、式
【００６３】
【化５】
2007535469.tif 000006
［式中、
Ｒ５は以上で示された意味を有する］
の化合物を式
【００６４】
【化６】
2007535469.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以上で示された意味を有し、そして
Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくは弗素、またはヒドロキシである］
の化合物と反応させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００６５】
Ｘ１がハロゲンである場合には、反応は一般的に不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下で、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度範囲内で大気圧において起きる。
【００６６】
不活性溶媒の例はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはピリジンまたはジメチルホルムアミド、である。
【００６７】
好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００６８】
塩基の例はトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、である。
【００６９】
Ｘ１がヒドロキシである場合には、反応は一般的に不活性溶媒中で脱水試薬の存在下で、適宜塩基の存在下で、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度範囲内で大気圧において起きる。
【００７０】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタン、炭化水素、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。これらの溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００７１】
これに関して適する脱水試薬の例は、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば３’−スルホン酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、または塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、或いはそれらと塩基との混合物である。
【００７２】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、或いは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、である。
【００７３】
縮合は好ましくはＨＡＴＵまたはＥＤＣを用いてＨＯＢｔの存在下で行われる。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物は適宜保護基を有するため、これらの場合には式（ＩＩ）の化合
物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応後にトリフルオロ酢酸を用いて当業者に既知である方法により保護基が除去される。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は二重エドマン（Ｅｄｍａｎｎ）分解によりリゾバクチン（実施例１Ａ）またはカタノシン（実施例２Ａ）から実験部分の実施例１０Ａ〜１３Ａに記載されているようにして合成しうる。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるかまたは適当な前駆体から既知の方法により合成しうる。
【００７７】
本発明の化合物の製造は以下の合成スキームにより説明することができる。
【００７８】
【化７】
2007535469.tif 000008
本発明の化合物はこれまで予期できなかった価値ある薬理学的効果範囲を示す。それらは抗細菌効果を示す。
【００７９】
それらは従って人間および動物における疾病の処置および／または予防用薬剤としての使用に適する。
【００８０】
本発明の化合物はリゾバクチンと比べて低い腎毒性により特徴づけられる。
【００８１】
記載されたノナデプシペプチド類は細菌細胞壁生合成阻止剤である。
【００８２】
本発明の調合物は細菌およびバクテロイド微生物に対して特に有効である。それらは従って人間および動物用医学におけるこれらの病原体により引き起こされる局部的および全身的感染症の予防および化学療法に特に適する。
【００８３】
本発明の調合物は原則的には細菌細胞壁（ムレイン・サククルス（ｍｕｒｅｉｎ  ｓａ
ｃｃｕｌｕｓ））を有する全ての細菌およびバクテロイド微生物並びに関連酵素系統、例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物、に対して使用することができる。
【００８４】
グラム−陰性球菌（淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ））並びにグラム−陰性棹菌、例えば腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）（Ｃ．フロインディ（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、Ｃ．ジベルスス（Ｃ．ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）および赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）；並びにエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）（Ｅ．アエロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、Ｅ．アグロメランス（Ｅ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア（Ｈａｆｎｉａ）、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（Ｓ．マルセッセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、並びにアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ブランハメラ（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ）およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属。抗細菌範囲はさらに、厳密に嫌気性の細菌、例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属の代表例であるペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、およびクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、並びにマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）も包含する。本発明の化合物は、グラム−陽性球菌、例えば葡萄球菌（黄色葡萄球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮葡萄球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリティクス（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、Ｓ．カルノスス（Ｓ．ｃａｒｎｏｓｕｓ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ））および連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（Ｓ．アガラクチアエ（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ））に対して特に顕著な効果を示す。
【００８５】
病原体の上記のリストは主として例示用であり、そして限定的に解釈するための手段でない。上記の病原体により引き起こされそして本発明の調合物により予防、改善または治癒できる、挙げられうる疾病または合併感染症の例は以下のものである：
人間における感染性疾病、例えば、非合併型および合併型尿管感染症、非合併型皮膚および表面感染症、合併型皮膚および軟質組織感染症、地域−後天性（ｃｏｍｍｉｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ）肺炎、院内肺炎、慢性気管支炎の急性増悪および二次細菌感染症、急性中耳炎、急性洞炎、連鎖球菌咽頭炎、細菌性髄膜炎、非合併型淋菌性および非淋菌性尿道炎／子宮頸炎、急性前立腺炎、心内膜炎、非合併型および合併型腹腔内感染症、婦人科感染症、骨盤炎症性疾病、細菌性膣炎、急性および慢性骨髄炎、急性細菌性関節炎、熱性好中球減少患者における経験療法、並びに菌血症、ＭＲＳＡ感染症、急性感染性下痢、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、歯牙形成感染症、眼科感染症、術後感染症（肛門周囲膿瘍、創傷感染症、胆管感染症、乳腺炎および急性虫垂炎を含む）、嚢胞性線維症並びに気管支拡張症。
【００８６】
人間とは別に、他の種においても細菌感染症は処置されうる。挙げられうる例は以下のものである：
豚：下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、乳腺炎−子宮炎−アガラクシア症候群、乳腺炎；
反芻動物（牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、生殖器感染症；
馬：気管支肺炎、関節痛、産褥および産褥後感染症、サルモネラ症；
犬および猫：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿管感染症、前立腺炎；
家禽（鶏、七面鳥、鶉、鳩、鑑賞用の鳥など）：大腸菌感染症、慢性気道障害、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００８７】
生産用および鑑賞用の魚の飼育および管理中の細菌性疾病を処置することも同様に可能であり、その場合には抗細菌スペクトルは上記の病原体を越えて例えばパスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏａｂｃｔｅｒ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリジペロスリックス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、コリネバクテリア（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレリア（Ｂｏｒｅｌｌｉａ）、トレポネマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の如きその他の病原体にも及ぶ。
【００８８】
本発明はさらに、疾病、特に細菌感染性疾病、の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用にも関する。
【００８９】
本発明はさらに、疾病、特に上記疾病、の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用にも関する。
【００９０】
本発明はさらに、疾病、特に上記疾病、の処置および／または予防用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用にも関する。
【００９１】
本発明の化合物は細菌疾病の予防および／または処置に適する薬剤を製造するために好ましく使用される。
【００９２】
本発明はさらに、抗細菌的に有効な量の本発明の化合物を使用することによる、疾病、特に上記疾病、の処置および／または予防方法にも関する。
【００９３】
本発明はさらに、特に上記疾病の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種もしくはそれ以上の別の活性成分を含んでなる薬剤にも関する。組み合わせに好ましい活性成分は、抗細菌活性を有し且つ種々の効果範囲、特に補足効果範囲、を有し、そして／または本発明の化合物にとって相乗性である化合物である。
【００９４】
本発明の化合物は全身的におよび／または局部的に作用しうる。この目的のためには、それらは適切な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、肺に、鼻に、舌下に、舌に、頬に、直腸に、皮膚に、経皮的に、結膜にもしくは耳に、または移植片もしくはステントとして、投与しうる。
【００９５】
本発明の化合物はこれらの投与方式に適する投与形態で投与しうる。
【００９６】
先行技術に従い機能し且つ本発明の化合物を急速におよび／または調節された方式で分配し、そして本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含有する投与形態、例えば、錠剤（未コーティング錠剤、または例えば腸溶コーティングもしくは不溶性であるかもしくは遅延溶解しそして本発明の化合物の放出を調節するコーティングを有するコーティング錠剤）、口内で急速崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエファー剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤）、糖コーティング錠剤、粒剤、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または液剤、が経口的投与に適する。
【００９７】
非経口的投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内もしくは肺内）または吸着を包含して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）行いうる。非経口的投与に適する投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または殺菌性粉剤の形態での注射および注入用調合物である。
【００９８】
例えば、吸入用の製薬学的形態（とりわけ、粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤、噴霧剤；舌、舌下もしくは頬投与用錠剤、フィルム／ウエファー剤もしくはカプセル剤、坐薬、眼もしくは耳用調合物、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、シェーキング混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、乳剤、ペースト剤、フォーム剤、散布粉剤、移植片またはステントが、他の投与方式に適する。
【００９９】
本発明の化合物は上記の投与方式に転化しうる。これはそれ自体既知である方法で不活性の無毒な製薬学的に適する賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然重合体（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）並びに遮蔽香味剤および／または脱臭剤を包含する。
【０１００】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種もしくはそれ以上の不活性の無毒な製薬学的に適する賦形剤と一緒に、含んでなる薬剤、並びに上記目的のためのそれらの使用にも関する。
【０１０１】
有効な結果を得るためには、静脈内投与では約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与することが有利であると一般的に証明されており、そして経口的投与では薬用量は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
【０１０２】
それにもかかわらず、特に体重、投与方式、活性成分に対する個々の応答、調合物の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、上記量を逸脱することが適宜必要となりうる。それ故、ある場合には上記の最少量より少なくても充分であるが、別の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量投与の場合には、それらを１日当たり複数の個別薬用量に分割することが推奨される。
【０１０３】
以下の試験および実施例中の百分率データは、断らない限り、重量百分率であり、部数は重量部である。溶媒比、希釈比および液体／液体溶液に関する濃度は各場合とも容量を基準とする。
【実施例】
【０１０４】
Ａ．実施例
略語
Ａｒｅａ        （ピーク）面積
ＢＨＩ            脳心臓注入
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ．            広い記号（ＮＭＲスペクトル）
Ｃａｌｃ．        計算値
ｃｏｎｃ．        濃縮された
Ｄ                二重項（ＮＭＲスペクトル）
ＤＣＩ            直接化学的イオン化（ＭＳ）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド
ＥＡ              酢酸エチル（酢酸エチルエステル）
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（ＥＤＣＩ）
ＥＤＣ×ＨＣｌ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩
ＥＩ              電子衝撃イオン化（ＭＳ）
ＥＳＩ            電子噴霧イオン化（ＭＳ）
Ｅｘ．            実施例
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲ              高解像度
ｉ．ｖ．          真空中
ＬＣ−ＭＳ        結合された液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ｍ                中程度（ＵＶおよびＩＲスペクトル）
ｍ                多重項（ＮＭＲスペクトル）
ＭＡＬＤＩ        マトリックスで補助されたレーザー脱着／イオン化
ＭＩＣ            最小阻止濃度
ｍｉｎ            分間
ｍ．ｐ．          融点
ＭＲＳＡ          黄色葡萄球菌に対するメチシリン−耐性
ＭＳ              質量分光法
ＮＣＣＬＳ        臨床研究基準に関する国立委員会
ｎｅｇ．          陰性
ＮＭＭ            Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ            核磁気共鳴分光法
ｐ．ａ．          プロ・アナリシ（ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉ）
Ｐｄ−Ｃ          炭素上パラジウム
ｐｏｓ．          陽性
ｑｕａｎｔ．      定量的
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ              室温
Ｒｔ              保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ                強（ＵＶおよびＩＲスペクトル）
ｓ                一重項（ＮＭＲスペクトル）
ｓａｔ．          飽和
ＴＢＴＵ          テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＣＴＵ          テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−
１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ            ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＯＦ            飛行時間（ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｆｌｉｇｈｔ）
ＵＶ              紫外線
Ｖｉｓ            可視
ＶＲＳＡ          黄色葡萄球菌に対するバンコマイシン−耐性
ｗ                弱（ＵＶおよびＩＲスペクトル）
Ｚ，Ｃｂｚ        ベンジルオキシカルボニル
【０１０５】
参考文献
ペプチド類およびシクロデプシペプチド類の命名に関しては、
１．Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３），１９９３，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ．
２．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ  ｆｏｒ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９８３．
ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，  ＵＫ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９８４，２１９、３４５−３７３、および引用された文献
を参照のこと。
【０１０６】
一般的なＬＣ−ＭＳ、ＨＲ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびゲルクロマトグラフィー方法
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）および自動サンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、自動サンプラーサーモスタット（Ｇ１３３０Ａ、５℃）、脱気器（Ｇ１３２２Ａ）並びに二元ポンプ（Ｇ１３１２Ａ）を有するＨＰ１１００；プレカラム：ウォーターズ・シンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ−１８、１０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；分析カラム：ウォーターズ・シンメトリーＣ−１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；カラムオーブン：４５℃；溶離剤Ａ：水／０．０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸；流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ；勾配０−１００％９ｍｉｎ、次に１００％Ｂにおける３ｍｉｎ、次にカラムの再生。
【０１０７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：器具：マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＴ；イオン化：ＥＳＩ陽性／陰性；ＤＡＤおよび自動サンプラーを有するＨＰ１１００；オーブン４０℃；カラム：ウォーターズ・シンメトリーＣ−１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：０．１％蟻酸／アセトニトリル、溶離剤Ｂ：０．１％蟻酸／水；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；勾配０−１ｍｉｎ０％Ａ、１−６ｍｉｎ９０％Ａ、６−８ｍｉｎ１００％Ａ、８−１０ｍｉｎ１００％Ａ、１０−１５ｍｉｎ０％Ａ。
【０１０８】
方法３（ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメド（Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ）ＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２５４ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）ＲＰ−１８、７μｍ；２５０×５０ｍｍ；流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸；勾配０−４０ｍｉｎ２０−２５％Ｂ、４０−６０ｍｉｎ２５％Ｂ、６０−１１０ｍｉｎ２５−５０％Ｂ、１１０−１２０ｍｉｎ５０％Ｂ、１２０−１３０ｍｉｎ５０−１００％Ｂ、１３０−１６０ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１０９】
方法４（ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２５４ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオシルＲＰ−１８、７μｍ；２５０×５０ｍｍ；流速：４０ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配０−１０５ｍｉｎ２０−２５％Ｂ、１０５−１１１ｍｉｎ２５％Ｂ、１１１−１３１ｍｉｎ２５−２７％Ｂ、１３１−１５７ｍｉｎ２７−３５％Ｂ、１５７−１９２ｍｉｎ３５−４０％Ｂ、１９２−２０７ｍｉｎ４０−４５％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１０】
方法５（ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２５４ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオシルＲＰ−１８、７μｍ；２５０×５０ｍｍ；流速：
４０ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配０−４０ｍｉｎ２０−２５％Ｂ、４０−１０５ｍｉｎ２５％Ｂ、１０５−１３０ｍｉｎ２５−２７％Ｂ、１３０−１７０ｍｉｎ２７−４０％Ｂ、１７０−１９０ｍｉｎ４０％Ｂ、１９０−２１０ｍｉｎ４０−４５％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１１】
方法６（セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０上のゲルクロマトグラフィー）：ゲルクロマトグラフィーはセファデックスＬＨ−２０（ファーマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で無圧力で行われる。画分はＵＶ活性に応じて採取される（２５４ｎｍに関するＵＶ検知器、ナウエル（Ｋｎａｕｅｒ））（ＩＳＣＯフォキシー（Ｆｏｘｙ）２００画分収集器）。カラム寸法：３２×７ｃｍ（１０００−１００μモル目盛り）；３０×４ｃｍ（１００−１０μモル目盛り）；２５×２ｃｍ（１０−１μモル目盛り）。
【０１１２】
方法７（分取ＨＰＬＣ；シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）；酢酸）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：シンメトリープレップ（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ）ＴＭＣ１８、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、７μｍ；３００×１９ｍｍ；流速：７ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．５−０．２５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−２ｍｉｎ５％Ｂ、２−６０ｍｉｎ５−９０％Ｂ、６０−８０ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１３】
方法８（分取ＨＰＬＣ；シンメトリー；ＴＦＡ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：シンメトリープレップＴＭＣ１８、ウォーターズ、７μｍ；３００×１９ｍｍ；流速：７ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．１−０．２５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−８ｍｉｎ５％Ｂ、８−４０ｍｉｎ５−６０％Ｂ、４０−６０ｍｉｎ６０％Ｂ、６０−７５ｍｉｎ６０−１００％Ｂ、７５−８０ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１４】
方法９（分取ＨＰＬＣ；クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）；酢酸）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：クロマシル−１００ＡＣ１８、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．２５−０．５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−３ｍｉｎ５％Ｂ、３−３０ｍｉｎ５−１００％Ｂ、３０−３８ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１５】
方法１０（分取ＨＰＬＣ；クロマシル；ＴＦＡ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：クロマシル−１００ＡＣ１８、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．１−０．２５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−３ｍｉｎ５％Ｂ、３−３０ｍｉｎ５−１００％Ｂ、３０−３８ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１６】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：グロム−シル（Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ）１２０ＯＤＳ−４ＨＥ５０×２ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ａ：水／０．０２５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０２５％蟻酸；勾配：０−２．９ｍｉｎ０−７０％Ｂ、２．９−３．１ｍｉｎ７０−９０％Ｂ、３．１−４．５ｍｉｎ７０−９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＬＣＴ（ＥＳＩｐｏｓ．／ｎｅｇ．）；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１００シリーズ；カラム：シンメトリープレップＴＭＣ１８、ウォーターズ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％蟻酸；勾配：０−１ｍｉｎ０％Ｂ、１−５．５ｍｉｎ０−９５％Ｂ、５．５−８ｍｉｎ９５％Ｂ、８−８．１ｍｉｎ９５−０％Ｂ、８．１−１０ｍｉｎ０％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ（しばらく１ｍｌ／ｍｉｎにおける８．１−１０ｍｉｎ）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法１３（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１０５０シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１０
０シリーズ；カラム：シンメトリープレップＴＭＣ１８、ウォーターズ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−９ｍｉｎ０−１００％Ｂ、９−１１ｍｉｎ１００％Ｂ、１１−１２ｍｉｎ１００−０％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法１４（分取ＨＰＬＣ；ヌクレオジュル（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ）Ｃ１８、酢酸）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオジュルＣ１８重力、マチェリー−ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）、５μｍ；２５０×２１ｍｍ；流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．２５−０．５％酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−３ｍｉｎ５％Ｂ、３−３０ｍｉｎ５−１００％Ｂ、３０−３８ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１２０】
方法１５（分取ＨＰＬＣ；ヌクレオジュルＣ１８、ＴＦＡ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオジュルＣ１８重力、マチェリー−ナゲル、５μｍ；２５０×２１ｍｍ；流速：７ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．１−０．２５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−８ｍｉｎ５％Ｂ、８−４０ｍｉｎ５−６０％Ｂ、４０−６０ｍｉｎ６０％Ｂ、６０−７５ｍｉｎ６０−１００％Ｂ、７５−８０ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１２１】
方法１６（分取ＨＰＬＣ；ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ５−５；酢酸）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２５４ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ＹＭＣゲルＯＤＳ−ＡＱ５−５、１５μｍ；２５０×５０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．５％酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−３ｍｉｎ２０％Ｂ、３−２５ｍｉｎ２０−９５％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１２２】
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：ＨＰＬＣアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００を有するマイクロマス・クアットロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）ＬＣＺ；カラム：グロム−シル１２０ＯＤＳ−４ＨＥ、５０×２．０ｍｍ、３μｍ；溶離剤Ａ：水／０．０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：０．０−０．２ｍｉｎ１００％Ａ、０．２−２．９ｍｉｎ１００−３０％Ａ、２．９−３．１ｍｉｎ３０−１０％Ａ、３．１−４．５ｍｉｎ１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２３】
方法１８（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１０５０シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１００シリーズ；カラム：クロマシルＣ１８、６０×２ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．５％ＨＣｌＯ４、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−０．５ｍｉｎ２％Ｂ、０．５−４．５ｍｉｎ２−９０％Ｂ、４．５−６．５ｍｉｎ９０％Ｂ、６．５−６．７ｍｉｎ９０−２％Ｂ、６．７−７．５ｍｉｎ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ、オーブン：３０℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９０；カラム：グロム−シル１２０ＯＤＳ−４ＨＥ５０×２ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水／０．０５％蟻酸；勾配：０．０−２．０ｍｉｎ５％−４０％Ｂ、２．０−４．５ｍｉｎ４０−９０％Ｂ、４．５−５．５ｍｉｎ９０％Ｂ；、流速：０．０ｍｉｎ０．７５ｍｌ／ｍｉｎ、４．５ｍｉｎ０．７５ｍｌ／ｍｉｎ、５．５ｍｉｎ１．２５ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法２０（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）：ＭＡＬＤＩ−ＭＳ／ＭＳ試験は、ＴＯＦ／ＴＯＦイオン光学素子および２００ＨｚＮｄ：ＹＡＧレーザー（３５５ｎｍ）を装備した４７００プロテオミクス（Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）分析器（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、米国、マサチュセッツ州、フラミングハム）上で行われる。擬分子イオンがイオン源の中で８ｋＶで加速され、電気デフレクター（ＭＳ１）で選択され、そしてＭＳ１およびＭＳ２の間に置かれた衝撃セルの中でアルゴン原子による衝撃を受ける。生じた断片イオンを１５ｋＶで再加速しそして飛行物体分析器（ＭＳ２）
の秒時間で同定する。
【０１２６】
方法２１（ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ）：ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ−ＥＳＩ＋スペクトルはマイクロマスＬＣＴ器具（毛管電圧：３．２ＫＶ、円錐電圧：４２Ｖ、源温度：１２０℃、脱溶媒和温度：２８０℃）を用いて記録される。注射器ポンプ（ハーバード・アパラタス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ））を使用して試料をこの目的のために供給する。ロイシン−エンセファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）が標準として使用される。
【０１２７】
方法２２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：フェノメネックス・シナージ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ）２μｍヒドロ−ＲＰマーキュリー（Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ）２０×４ｍｍ；溶離剤Ａ：水／０．２５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．２５％蟻酸；勾配：０．０−２．５ｍｉｎ、９０−３０％Ａ；流速：１−２ｍｌ／ｍｉｎ、２．５−３．０ｍｉｎ、３０−５％Ａ、流速２．０ｍｉｎ、３．０−４．５ｍｉｎ、５％Ａ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法２３（ＦＴ−ＩＣＲ−ＨＲ−ＭＳ）：質量の正確な測定は、７テスラ（Ｔｅｓｌａ）磁石、外部電子噴霧イオン源およびユニックス（Ｕｎｉｘ）−ベースＸＭＡＳＳデータシステムが装備された高解像度アペックスＩＩフォリアー−トランスフォーム（Ａｐｅｘ  ＩＩ  Ｆｏｕｒｉｅｒ−Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）イオン・サイクロトロン共鳴質量分光計（ブルケル・ダルトニク（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｋ）ＧｍｂＨ、ブレーメン）の中で行われる。質量解像度は約４００００（５０％凹部解像力）である。
【０１２９】
方法２４（分取ＨＰＬＣ；ヌクレオジュルＣ１８、ＴＦＡ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオジュルＣ１８重力、マチェリー−ナゲル、５μｍ；２５０×４０ｍｍ；流速：１５−４５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．２％酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．２％酢酸；勾配０−１０ｍｉｎ１０％Ｂ、１０−２４ｍｉｎ１０−３０％Ｂ、２４−２８ｍｉｎ３０−５０％Ｂ、２８−３５ｍｉｎ５０％Ｂ、３５−４５ｍｉｎ５０−６０％Ｂ、４５−５３ｍｉｎ６０−７０％Ｂ、５３−６０ｍｉｎ６０−９０％Ｂ，６０−７０ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１３０】
方法２５（分取ＨＰＬＣ；ヌクレオジュルＣ１８、トリフルオロ酢酸）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ヌクレオジュルＣ１８重力、マチェリー−ナゲル、５μｍ；２５０×４０ｍｍ；流速：１５−４５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配０−１２ｍｉｎ１０％Ｂ、１２−２０ｍｉｎ１０−３５％Ｂ、２０−２５ｍｉｎ３５−４０％Ｂ、２５−３５ｍｉｎ４０％Ｂ、３５−４５ｍｉｎ４０−５０％Ｂ、４５−５０ｍｉｎ５０−６０％Ｂ１００％Ｂ、５０−６０ｍｉｎ６０−１００％Ｂ，６０−７５ｍｉｎ１００％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１３１】
方法２６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：フェノメネックス・シナージ２μヒドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％蟻酸、溶離剤Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ５％Ａ→４．５ｍｉｎ５％；流速：０．０ｍｉｎ１ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ．２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
方法２７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を有するマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣＺ；カラム：フェノメネックス・シナージ２μヒドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％蟻酸、溶離剤Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ５％Ａ→４．５ｍｉｎ５％；流速：０．０ｍｉｎ１ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３３】
方法２８（分析ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１０５０シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１００シリーズ；カラム：クロマシルＣ１８、６０×２ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．５％過塩素酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−０．５ｍｉｎ２％Ｂ、０．５−４．５ｍｉｎ２−９０％Ｂ、４．５−９．０ｍｉｎ９０％Ｂ、９．０−９．２ｍｉｎ９０−２％Ｂ、９．２−１０．０ｍｉｎ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ、オーブン：３０℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
方法２９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＬＣＴ（ＥＳＩｐｏｓ．／ｎｅｇ．）；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１００シリーズ；カラム：シンメトリープレップＴＭＣ１８、ウォーターズ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．１％蟻酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％蟻酸；勾配０−１ｍｉｎ０％Ｂ、１−６ｍｉｎ０−９０％Ｂ、６−８ｍｉｎ９０−１００％Ｂ、８−１０ｍｉｎ１００％Ｂ、１０−１０．１ｍｉｎ１００−０％Ｂ、１０．１−１２ｍｉｎ０％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ（しばらく１０．１ｍｉｎにおける１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３５】
方法３０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＬＣＴ（ＥＳＩｐｏｓ．／ｎｅｇ．）；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ１１００シリーズ；カラム：シンメトリープレップＴＭＣ１８、ウォーターズ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水／０．１％蟻酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％蟻酸；勾配０−１ｍｉｎ０％Ｂ、１−５．５ｍｉｎ０−９５％Ｂ、５．５−８ｍｉｎ９５％Ｂ、８−８．１ｍｉｎ９５−０％Ｂ、８．１−１０ｍｉｎ０％Ｂ、次にクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ（しばらく８．１ｍｉｎにおける１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３６】
方法３１（分取ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：レプロシル（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ）ＯＤＳ−Ａ、５μｍ；２５０×２０ｍｍ；溶離剤Ａ：水中０．２％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度４０℃；０−１０ｍｉｎ２０％Ｂ、１０−１５ｍｉｎ８０％Ｂ。
【０１３７】
方法３２（分取ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：クロマシルＣ１８、５μｍ、１００Ｅ、２５０×２０ｍｍ；溶離剤Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；０−３ｍｉｎ１０％Ｂ、勾配、３０−３８ｍｉｎ９０％Ｂ、３８−４５ｍｉｎ１０％Ｂ。Ｎ−ブトキシカルボニル−保護された物質に関しては、移動相中のトリフルオロ酢酸は常に０．０５％酢酸により置換される。
【０１３８】
方法３３（分取ＨＰＬＣ）：器具：ギルソン・アビメドＨＰＬＣ；ＵＶ検知器２１０ｎｍ；二元ポンプシステム；カラム：ウォーターズ；シンメトリープレップＴＭＣ１８、７μｍ、３００×１９ｍｍ；溶離剤Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；０−３ｍｉｎ１０％Ｂ、勾配、３０−３８ｍｉｎ９０％Ｂ、３８−４５ｍｉｎ１０％Ｂ。Ｎ−ブトキシカルボニル−保護された物質に関しては、移動相中のトリフルオロ酢酸は常に０．０５％酢酸により置換される。
【０１３９】
方法３４（ゲルクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０）：試料をセファデックスＬＨ−２０上で大気圧下でメタノール＋アセトン９＋１＋０．５％酢酸から構成される移動相を用いてクロマトグラフィーにかける。２１０ｎｍにおけるＵＶ検出。
【０１４０】
方法３５（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を有するマイクロマス・クアットロＬＣＺ；カラム：フェノメネックス・シナージ２μｍヒドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％蟻酸、溶離剤Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ５％Ａ→４．５ｍｉｎ５％；流速：０．０ｍｉｎ１ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４１】
方法３６（分析ＨＰＬＣ）：器具：ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）、二元ポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、自動サンプラー（Ｇ１３１３Ａ）、溶媒脱気器（Ｇ１３７９Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を有するアギレント１０００；カラム：アギレント・ゾルバックス・エクリプス（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、４．６×１５０×５ｍｍ；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：０．０５％水中７０％過塩素酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：２．００ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０−１ｍｉｎ１０％Ｂ、勾配、４−５ｍｉｎ９０％Ｂ、勾配、５．５ｍｉｎ１０％Ｂ。
【０１４２】
方法３７（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を有するマイクロマス・クアットロＬＣＺ；カラム：フェノメネックス・シナージ２μヒドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１リットルの水＋０．５ｍｌの５０％蟻酸、溶離剤Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０．０ｍｉｎ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ５％Ａ→４．５ｍｉｎ５％Ａ；流速：０．０ｍｉｎ１ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４３】
一般工程
一般工程１（エドマン（Ｅｄｍａｎ）０．５  ａｎｄ  １．５）
イソチオシアン酸フェニル（５０ミリモル）を保護アルゴン気体雰囲気下でＮ−末端遊離ペプチド（０．３ミリモル）の乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中溶液に滴下する。反応混合物を３７℃において分析ＨＰＬＣ検査（方法１３）が充分な転化率（＞９５％）を示すまで（約１ｈ）撹拌する。温度を調節（＜４０℃）しながら反応混合物を真空中で濃縮しそして次に凍結乾燥する。
【０１４４】
一般工程２（エドマン１．０  ａｎｄ  ２．０）
乾燥トリフルオロ酢酸を固体状のペプチド−チオウレア（０．２ミリモル）に激しく撹拌しながら保護アルゴン気体雰囲気下で加え、そして混合物を４０℃において分析ＨＰＬＣ検査が充分な転化率（＞９５％）を示すまで（約２０ｍｉｎ）撹拌する。反応混合物を真空中で室温において（温度を調節しながら）急速濃縮する。粗製生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除去するために、粗製生成物をジクロロメタン中に加えそして再び溶液から真空中で除去する。この工程をトルエン（２回）およびジクロロメタン（２回）を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥する。
【０１４５】
一般工程３（アシル化エドマン１．０  ａｎｄ  ２．０）
最初にＮ−メチルモルホリン（０．３当量、１．３μモル）をＮ−末端遊離デプシペプチド（アミン成分、１．０当量、４μモル）、遊離カルボン酸（カルボン酸成分、５−２０当量、２０−８０μモル）、ＨＯＢｔ（１０−４０当量、４０−１６０μモル）およびＥＤＣ×ＨＣｌ（１０−２５当量、４０−１００μモル）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中溶液に０℃において加える。反応混合物を撹拌し（約１５ｍｉｎ）そしてさらにＮ−メチルモルホリン（０．７当量、２．７μモル）を加える。反応混合物はゆっくり（３−１８ｈ）室温に暖まり、ＨＰＬＣ（例えば方法１３）によりアミン成分の事実上完全な転化が観察される。反応混合物を高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４６】
一般工程４（アシル化エドマン１．０  ａｎｄ  ２．０）
最初にＨＡＴＵ（４．１当量、３６０μモル）をＮ−末端遊離デプシペプチド（アミン成分、１．０当量、８８μモル）、遊離カルボン酸（カルボン酸成分、４．０当量、３５０μモル）およびＮ−メチルモルホリン（４．０当量、３５０μモル）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中溶液に０℃において加える。反応混合物を撹拌し（約１５ｍｉｎ）そしてさらにＮ−メチルモルホリン（５．０当量、４３８μモル）を加える。反応混合物はゆっくり（約１ｈ）室温に暖まり、そして次にアミン成分の転化が完了するまで（ＨＰＬＣ検査、例えば方法１３）（約３ｈ）撹拌する。反応混合物を高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４７】
一般工程５（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ペプチド（３０μモル）を少量のジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／３、３０ｍｌ）と混合し、そして分析ＨＰＬＣ（例えば方法１３）が完全な転化を示すまでＲＴにおいて撹拌する（約４０ｍｉｎ）。粗製生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除去するために、粗製生成物をジクロロメタン中に加えそして再び溶液から真空中で除去する。この工程をトルエン（２回）およびジクロロメタン（２回）を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥する。
【０１４８】
一般工程６（ペプチド結合）
Ｎ−メチルモルホリン（３当量、６ミリモル）をアミン成分（１．０当量、２ミリモル）、遊離カルボン酸（カルボン酸成分、１．２当量、２．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４当量、８ミリモル）およびＥＤＣ（２当量、４ミリモル）の乾燥塩化メチレン（７５ｍｌ）中溶液に−１０℃においてゆっくり加える。反応混合物はゆっくり（約１２ｈ）室温に暖まり、ＨＰＬＣ（例えば方法１３）によりアミン成分の完全な転化が観察される。反応混合物を真空中で蒸発させる。
処理方法１：水性処理のために、粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に加える。この後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、２Ｎ水性クエン酸で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で再び１回そして飽和塩化ナトリウムで１回洗浄する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過する。それを真空中で蒸発乾固しそして引き続き高真空下で乾燥する。
処理方法２：粗製生成物をアセトニトリル（２ｍｌ）中に加えそして次にクロマトグラフィーにより直接精製する。
【０１４９】
一般工程７（加水分解的エステル開裂、鹸化）
カルボン酸エステル（３ミリモル）をＴＨＦ／水／ＤＭＦ ２００／１００／２．５（２０ｍｌ）中に保護アルゴン気体雰囲気下で導入する。０℃において厳密に温度調節しながら粉末状水酸化リチウム（３．６ミリモル、１．２当量）を一部分ずつ激しく撹拌された溶液に加える。２ｈ後に分析ＨＰＬＣ（方法１３）により転化が不完全であることが観察されるなら、さらなる固体水酸化リチウム（３．３ミリモル、１．１当量）を加える。この工程を転化が完了するまで繰り返し、その後に反応混合物を０℃において０．１Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ３−４に調節し、真空中で濃縮しそして次に凍結乾燥する。粗製生成物を次にゲル−クロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）および／または分取ＨＰＬＣ（方法９もしくは方法１４）により精製する。
【０１５０】
一般工程８（加水分解的エステル開裂）
ペプチドのベンジルエステル（１．２ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）中に溶解させ、そして保護アルゴン気体雰囲気下で１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加える。加水分解をＲＴにおいて大気圧下で分析ＨＰＬＣ（方法１３）が完全な転化を示すまで行う。反応混合物を（例えば、珪藻土であるセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（Ｒ）を通して）濾過し、真空中で濃縮しそして高真空下で乾燥する。
【０１５１】
一般工程９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基、ジオキサン、塩化水素の除去）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護された化合物（１ミリモル）をジオキサン（２−３ｍｌ）中に導入する。ジオキサン中４Ｎ塩酸（３０ｍｌ）をＲＴにおいて激しく撹拌しながら滴下する。分析ＨＰＬＣ（方法１３）が完全な転化を示すまで（約２ｈ）撹拌を続ける。反応混合物を真空中でＲＴにおいて蒸発させる。粗製生成物を少量のジクロロメタン中に加えそして再び溶媒を真空中で除去する。この工程をトルエン（２回）およびジクロロメタン（２回）を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥するかまたは直接さらに反応させる。
【０１５２】
一般工程１０（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ用の加水分解的試料製造）
開環しようとするデプシペプチド（例えばリゾバクチン、０．０５μモル）を最初に微量瓶の中でｐＨ８のホウ酸塩／塩酸緩衝液（メルク（Ｍｅｒｃｋ））と混合する。試料を一晩にわたり放置し、酢酸（１００μｌ）と混合しそして凍結乾燥する。粗製生成物をさらなる精製段階なしにＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列作成により試験する。
【０１５３】
一般工程１１（燐酸二水素カリウム反応停止を含むペプチド結合）
最初にＨＡＴＵ（４．１当量、３６０μモル）を、Ｎ−末端遊離デプシペプチド（アミン成分、１．０当量、８８μモル）、遊離カルボン酸（カルボン酸成分、４．０当量、３５０μモル）およびＮ−メチルモルホリン（４．０当量、３５０μモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中溶液に０℃において加える。反応混合物を撹拌し（約１５ｍｉｎ）そしてさらにＮ−メチルモルホリン（５．０当量、４３８μモル）を加える。反応混合物はゆっくり（約１ｈ）室温に暖まりそして次にアミン成分の転化が完了するまで（ＨＰＬＣ検査、方法１３）（約３ｈ）撹拌する。反応混合物を固体燐酸二水素カリウム（１０当量、５００μモル）と混合しそして次に高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５４】
一般工程１２（ジペプチド類の固相合成）
１．０ｇのトリチル樹脂（１ミリモルに相当する）をジクロロメタン中に導入し、５当量のＮ−Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸および１０当量のエチルジイソプロピルアミンを加え、室温において２０ｈにわたり振り、吸引濾過し、ジクロロメタン／メタノール／エチルジイソプロピルアミン（１７／２／１）で３回、ジクロロメタンで３回、ジメチルホルムアミドで２回、ジクロロメタンで３回洗浄する。高真空下で水酸化カリウム上で乾燥する。
ピペリジン／ジメチルホルムアミド １／４で脱保護し（２回１５ｍｉｎ）、ジメチルホルムアミドで８回洗浄する。５当量のＮ−Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸をジメチルホルムアミド中の５当量のＴＢＴＵおよび１０当量のエチルジイソプロピルアミンと室温において一晩にわたり結合させる。ジクロロメタン／メタノール／エチルジイソプロピルアミン（１７／２／１）で３回、ジクロロメタンで３回、ジメチルホルムアミドで３回、ジクロロメタンで２回、ジエチルエーテルで１回洗浄する。
各場合とも２．５ｍｌの酢酸／トリフルオロエタノール／ジクロロメタン（１／１／３）を用いて室温において２ｈにわたり除去し、次に吸引濾過し、各回とも５００μｌの開裂溶液で３回洗浄し、２．５ｍｌのシクロヘキサンを加え、濃縮し、５ｍｌのシクロヘキサンを添加しながら繰り返し濃縮する。
【０１５５】
一般工程１３（還元的Ｎ−アルキル化）
或いは、適当なアルデヒド（０．１０ミリモル、１０当量）または適当なケトン（０．１０ミリモル、１０当量）を実施例１Ａ（１５ｍｇ、１０μモル）および活性化された分子ふるい（３Å、４００ｍｇ）の乾燥メタノール（２ｍｌ）中混合物に保護アルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を室温において３０ｍｉｎにわたり撹拌しそして次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１ミリモル、１０当量）を加える。さらに１８ｈ後に、４Ｎ塩酸（５００μｌ）を加えることにより反応混合物を反応停止しそして次に凍結乾燥して、固体の粗製生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（例えば方法１５）により精製する。生成物画分を再び凍結乾燥して、固体フォームを生成物として生ずる。
【０１５６】
一般工程１４（ジペプチド、ＥＣＤを与えるための結合）
Ｎ−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル（例えばメチルまたはベンジルエステル）を等モル比でアルゴン下でジクロロメタン中に導入し（４０ｍｌ／ミリモルのアミノ酸）そして−８℃に冷却する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３当量）、Ｎ−メチルモルホリン（３当量）、ＥＤＣ（２当量）をこの順序で滴下する。次にさらに２当量のＮ−メチルモルホリンを加える。混合物を室温に自然に暖めそして１２ｈにわたり撹拌する。ジクロロメタンを回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を酢酸エチル中に加えそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで再度洗浄し、そして一緒にした有機抽出物を水性５％強度クエン酸でそして引き続き再び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。
【０１５７】
一般工程１５
Ｎ−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中１Ｍ溶液を製造する。Ｎ−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル（例えばメチルまたはベンジルエステル）を等モル比でアルゴン下でジメチルホルムアミド中に導入し（１４ｍｌ／ミリモル）そして０℃に冷却する。次に最初に１当量のＮ−メチルモルホリン溶液を、次にＴＣＴＵ（１．５当量）を、そして１５ｍｉｎ後にＮ−メチルモルホリン溶液（１当量）を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を逆相フラッシュカートリッジ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０ＭＣ１８）上に直接充填し、そして水−アセトニトリル勾配（１０−９０％アセトニトリル１５ｍｉｎ、次に５ｍｉｎにわたる保持）を用いて精製する。生成物を引き続きクロマトグラフィーにかける（方法３１）。
【０１５８】
一般工程１６
Ｎ−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中１Ｍ溶液を製造する。
Ｎ−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル（例えばメチルまたはベンジルエステル）を等モル比でアルゴン下でジメチルホルムアミド中に導入し（１４ｍｌ／ミリモル）そして０℃に冷却する。次に最初にＮ−メチルモルホリン溶液（１当量）を、次にＨＡＴＵ（１．５当量）を、そして１５ｍｉｎ後にＮ−メチルモルホリン溶液（１当量）を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を逆相フラッシュカートリッジ（バイオテージ４０ＭＣ１８）上に直接充填し、そして水−アセトニトリル勾配（１０−９０％アセトニトリル１５ｍｉｎ、次に５ｍｉｎにわたる保持）を用いて精製する。
【０１５９】
一般工程１７
エステルをテトラヒドロフラン／水 ２／１（１５ｍｌ／ミリモル）中に溶解させ、そして溶液を０℃に冷却する。固体水酸化リチウム一水和物（２当量）を加える。反応混合物を０℃において約１ｈにわたり撹拌する。反応が完了したら（ＨＰＬＣ、方法３６による反応検査）、氷酢酸を使用して酸性化する。テトラヒドロフランを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＣ１８４０Ｍ、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸＋０．０５％トリフルオロ酢酸勾配１０−９０％１５ｍｉｎ、１０ｍｉｎにわたる保持）により精製する。生成物を含有する画分を回転蒸発器中で濃縮するかまたは凍結乾燥する。
【０１６０】
一般工程１８
ベンジルエステルをメタノール（３６ｍｌ／ミリモル）中に溶解させる。次に、アルゴン下で、活性炭上１０％パラジウム（２２８ｍｇ／ミリモル）を加え、そして水素化を静水圧下で１ｈにわたり行う。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．０５％酢酸を含むシクロヘキサン／酢酸エチル３／１）により精製する。
【０１６１】
一般工程１９（ＨＡＴＵ方法）
Ｎ−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中１Ｍ溶液を製造する。実施例１１Ａ（１当量）および保護されたアミノ酸（４当量）をジメチルホルムアミド中に導入し（１０ｍｌ／ミリモルの実施例１１Ａ）そして０℃に冷却する。次に最初に２当量のＮ−メチルモルホリン溶液を、次にＨＡＴＵ（４．１当量）を、次に１５ｍｉｎ後に再び２当量のＮ−メチルモルホリン溶液をそして１５ｍｉｎ後に残りの５当量のＮ−メチルモルホリン溶液を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を引き続きクロマトグラフィー（方法３４）によりセファデックスＬＨ−２０上で分離する。生成物を含有する画分を一緒にしそして回転蒸発器中で３０℃を越えない浴温において濃縮する。
【０１６２】
一般工程２０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護された化合物をジクロロメタン中に懸濁させる（約１．６ｍｌ／１０ｍｇの前駆体）。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中３０％強度溶液を加え（約０．３２ｍｌ／１０ｍｇの前駆体）、そして混合物を室温において３０ｍｉｎにわたり撹拌する。溶媒を次に真空中で蒸留除去し、その間に浴温は３０℃を
越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー（方法３３）により精製する。
【０１６３】
一般工程２１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護された化合物をジクロロメタン中３０％強度トリフルオロ酢酸中に溶解させ（約１ｍｌ／１０ｍｇの前駆体）そして室温において３０ｍｉｎにわたり撹拌する。溶媒を次に真空中で蒸留除去し、その間に浴温は３０℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー（方法３３）により精製する。
【０１６４】
一般工程２２
前駆体を氷酢酸／水（１／２）中に加え、活性炭上１０％パラジウム（前駆体の約３０重量％）を加え、そして水素化を大気圧下でそして室温において１ｈにわたり行う。分析ＨＰＬＣによる反応検査が完全な反応を示した時に、触媒を濾別し、そして溶媒を真空中で蒸留除去し、その間に浴温は３０℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー（方法３３）により精製する。
【０１６５】
一般工程２３
緩衝溶液の製造：０．１Ｍ酢酸ナトリウム溶液を氷酢酸の添加によりｐＨ５に調節する。
前駆体を緩衝液／メタノール（２／３）混合物中に溶解させ、活性炭上１０％パラジウム（前駆体の約２０重量％）を加え、そして水素化を大気圧下でそして室温において反応が完了するまで（約１ｈ、分析ＨＰＬＣによる反応検査）行う。触媒を次に濾別し、そして溶媒を真空中で蒸留除去し、その間に浴温は３０℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー（方法３３）により精製する。
【０１６６】
出発化合物
実施例１Ａ
ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１６７】
【化８】
2007535469.tif 000009
実施例２Ａ
ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−イソプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１６８】
【化９】
2007535469.tif 000010
実施例１Ａおよび実施例２Ａの発酵
培養培地：
ＹＭ：酵母−モルト寒天：Ｄ−グルコース（４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（４ｇ／ｌ）、モルト抽出物（１０ｇ／ｌ）、１リットルのレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）水。殺菌前にｐＨは７．２に調節される（１２１℃において２０分間）。
【０１６９】
ＨＰＭ：マンニトール（５．４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（５ｇ／ｌ）、肉ペプトン（３ｇ／ｌ）。
【０１７０】
発酵細胞バンク：凍結乾燥された菌株（ＡＴＣＣ５３０４２）を５０ｍｌのＹＭ培地中で成長させる。
【０１７１】
フラスコ発酵：１リットルのエルレンマイヤーフラスコ中で１５０ｍｌのｙＭ培地または１００ｍｌのＨＰＭ培地に２ｍｌの発酵細胞バンクを接種しそして２８℃においてシェーカー上で２４０ｒｐｍで３０−４８時間にわたり成長させる。
【０１７２】
３０リットル発酵：３００ｍｌのフラスコ発酵（ＨＰＭ培地）を使用して殺菌性の３０リットル養分培地溶液を接種する（１ｍｌの発泡防止剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）。殺菌性空気を０．３ｖｖｍで２１時間にわたり通気しながら、この培養物を２８℃において３００ｒｐｍで成長させる。ｐＨは１Ｍ塩酸を用いてｐＨ＝７．２に一定に保たれる。培養時間中に合計８８０ｍｌの１Ｍ塩酸が加えられる。
【０１７３】
主培養（２００リットル）：１リットルのエルレンマイヤーフラスコ中で１５×１５０ｍｌＹＭ培地に２ｍｌの発酵細胞バンクを接種しそして２８℃および２４０ｒｐｍにおいてシェーカー上で４８時間にわたり成長させる。２２５０ｍｌのこの培養物を使用して殺菌性の２００リットルの養分培地溶液（ＹＭ）を接種し（１ｍｌの発泡防止剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）そして殺菌性空気を０．３ｖｖｍで１８．５時間にわたり通気しながら、２８℃、１５０ｒｐｍで成長させる。
【０１７４】
試料（５０ｍｌ）を毎時採取して発酵の進行を検査する。２ｍｌのこの培養ブロスを１ｍｌのメタノール（０．５％トリフルオロ酢酸）と混合しそして０．４５μｍフィルターを通して濾過する。３０μｌのこの懸濁液をＨＰＬＣ（方法１および方法２）により分析する。
【０１７５】
１８．５時間後に、主培養の培養ブロスを１７０００ｒｐｍで上澄み液および沈殿に分離する。
【０１７６】
実施例１Ａおよび実施例２Ａの単離
上澄み液（１８３リットル）を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６．５−７に調節しそしてレワポール（Ｌｅｗａｐｏｌ）カラム（ＯＣ１０６４、６０リットル内容量）の上に充填する。次に純水、水／メタノール１：１を用いてそして次に純粋メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）を用いて溶離を行う。この有機相を１１．５リットルの残存水性残渣となるまで真空中で濃縮する。
【０１７７】
残存水相をシリカゲルＣ１８と結合させそして分留する（ＭＰＬＣ、バイオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ）７５、７５×３０ｃｍ、ＫＰ−Ｃ１８−ＷＰ、１５−２０μｍ、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水；勾配：１０％、１５％および４０％アセトニトリル）。主要量の実施例１Ａおよび実施例２Ａを含有する４０％アセトニトリル相を真空中で濃縮しそして次に凍結乾燥する（〜１３ｇ）。この固体の混合物を最初に分取ＨＰＬＣ（方法３）により、次にセファデックスＬＨ−２０（５×７０ｃｍ、アセトニトリル／水１：１、各場合とも０．０５％トリフルオロ酢酸を有する）上でのゲル濾過および別の分取ＨＰＬＣ（方法４）により、１．２ｇ部分に分離する。
【０１７８】
この方法が実施例１Ａの場合には２２５０ｍｇをそして実施例２Ａの場合には３３ｍｇを与える。
【０１７９】
沈殿を４リットルの４：１アセトン／水の中に加え、２ｋｇのセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）と混合し、トリフルオロ酢酸を用いてｐＨ＝６に調節し、充分撹拌しそして遠心する。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を凍結乾燥する。生じた凍結乾燥物（８９．９ｇ）をメタノール中に加え、濾過し、濃縮しそしてシリカゲル上で実施例１Ａおよび実施例２Ａに分留する（方法５）。実施例１Ａを次にゲル濾過（セファデックスＬＨ−２０、５×６８ｃｍ、水／アセトニトリル９：１（０．０５％のトリフルオロ酢酸を有する）、流速：２．７ｍｌ／ｍｉｎ、画分寸法１３．５ｍｌ）により精製して純粋物質を与える。
【０１８０】
この方法が４４７ｍｇの実施例１Ａを与える。
実施例１Ａ：
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝６.１９ｍｉｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７７(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００.１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０.７５（ｄ，３Ｈ），０.７８（ｄ，６Ｈ），０.８０（ｔ，３Ｈ），０.８２（ｄ，３Ｈ），０.９０（ｄ，３Ｈ），０.９１（ｄ，３Ｈ），０.９２（ｄ，３Ｈ），０.９５（ｄ，３Ｈ），０.９６（ｄ，３Ｈ），１.０５（ｍ，１Ｈ），１.１９（ｄ，３Ｈ），１.２５（ｍ，２Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ），１.５１（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.６１（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.８４（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，１Ｈ），１.８６（ｍ，１Ｈ），１.８９（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｍ，２Ｈ），３.５３（ｄｄ，１Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｄｄ，１Ｈ），３.７３（ｍ，２Ｈ），４.００（ｄｄ，１Ｈ），４.０２（ｂｒ．，１Ｈ），４.１３（ｂｒ．，１Ｈ），４.３２（ｄｄ，１Ｈ），４.３９（ｔ，１Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｄｄ，１Ｈ），５.１９（ｔ，１Ｈ），５.２９（ｄ，１Ｈ），５.３０（ｂｒ．，１Ｈ），５.５８（ｍ，２Ｈ），６.６８（ｍ，３Ｈ），６.８９（ｄ，１Ｈ），６.９３（ｍ，３Ｈ），６.９４（ｂｒ．，１Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），７.１２（ｂｒ．，１Ｈ），７.２０（ｂｒ．，２Ｈ），７.２３（ｍ，２Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄ，１Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｂｒ．，１Ｈ），９.１８（ｂｒ．，１Ｈ），９.２０（ｍ，２Ｈ），９.５０（ｂｒ．，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５.７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０.３，１５.３，１９.０，１９.２，１９.６，２０.０，２０.９，２２.０，２２.４，２３.０，２３.２，２４.３，２４.４，２５.０，２５.４，２６.０，２７.８，３０.９，３５.４，３９.５，４０.８，４０．9,４１.６，４４.１，５１.５，５２.７，５５.９，５６.２，５６.４，５７.９，５８.８，６０.２，６１.１，６２.６，７０.１，７１.６，７１.７，７５.５，１２８.１，１２８.６，１３６.７，１５６.８，１６８.２，１７０.１，１７０.４，１７１.２，１７１.５，１７１.９，１７２.２，１７２.４，１７３.７。
【０１８１】
記号の指定は文献（Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｈ．Ｈｉｎｏｏ，Ｙ．Ｔｅｒｕｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８８，４１，７１９−７２５）に記載された指定に従い行われる。
【０１８２】
【表１】
2007535469.tif 000011
【０１８３】
【表２】
2007535469.tif 000012
実施例２Ａ：
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝６.０１ｍｉｎ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２６３(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００.１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０.７５（ｄ，３Ｈ），０.７８（ｄ，９Ｈ），０.７９（ｄ，３Ｈ），０.９０（ｄ，３Ｈ），０.９２（ｄ，３Ｈ），０.９６（ｄ，３Ｈ），０.９７（ｄ，３Ｈ），０.９８（ｄ，３Ｈ），１.１６（ｄ，３Ｈ），１.２５（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，４Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.３３（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），３.４３（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｍ，２Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，２Ｈ），３.６７（ｄｄ，１Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｂｒ．，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，１Ｈ），４.０４（ｂｒ．，２Ｈ），４.２９（ｔ，１Ｈ），４.３０（ｄｄ，１Ｈ），４.５４（ｍ，１Ｈ），４.７３（ｄｄ，１Ｈ），５.１９（ｔ，１Ｈ），５.２３（ｄ，１Ｈ），５.３１（ｂｒ．，１Ｈ），５.５７（ｂｒ．，１Ｈ），５.６３（ｄ，１Ｈ），６.６８（ｍ，３Ｈ），６.９０（ｍ，３Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），７.０１（ｂｒ．，１Ｈ），７.２０（ｂｒ．，２Ｈ），７.２１（ｂｒ．，１Ｈ），７.２３（ｍ，３Ｈ），７.２４（ｂｒ．，１Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｂｒ．，１Ｈ），７.５７（ｄ，１Ｈ），８.１６（ｂｒ．，１Ｈ），９.１８（ｂｒ．，１Ｈ），９.１９（ｄ，１Ｈ），９.２０（ｂｒ．，１Ｈ），９.５７（ｂｒ．，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５.７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１９.０，１９.２，１９.３，１９.４，１９.６，２０.９，２１.９，２２.０，２２.４，２３.０，２３.２，２３.７，２４.３，２４.５，２６.８，２７.８，３０.４，３５.４，３１.５，３９.０，４０.３，４０.９，４１.８，４４.３，５２.２，５２.４，５５.２，５５.４，５５.９，５６.５，５７.９，６０.０，６０.８，６１.１，６２.６，７１.１，７１.９，７４.８，７５.１，１２７.９，１２９.１，１３６.１，１５６.２，１６７.４，１６８.１，１７１.０，１７２.０，１７２.２，１７２.４，１７２.５，１７２.９，１７３.３。
【０１８４】
記号の指定は文献（Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｈ．Ｈｉｎｏｏ，Ｙ．Ｔｅｒｕｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８８，４１，７１９−７２５）に記載された指定に従い行われる。
【０１８５】
【表３】
2007535469.tif 000013
【０１８６】
【表４】
2007535469.tif 000014
実施例１Ａの立体化学性の測定
塩酸を用いてデプシペプチドを加水分解することにより実施例１Ａの相対的立体化学性を同定する。この目的のために、１００μｇの実施例１Ａを２００μｌの６Ｍ塩酸と混合し、そして試料管を真空下で密封しそして１６６℃において１時間にわたり加熱する。加水分解後に、試料を高真空下で濃縮する。残存する残渣を４００μｌのクエン酸ナトリウム緩衝液を用いてｐＨ＝２．２に調節する。内部標準：ホモアルギニン。
【０１８７】
誘導体形成後に、加水分解産物をペルマボンドＬ−キラシル−バル（Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ  Ｌ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｖａｌ）およびＦＳ−リポデックスＥ（ＦＳ−ＬｉｐｏｄｅｘＥ）カラム上で分析する。実施例１Ａからの個々のアミノ酸誘導体の保持時間をＤ−およびＬ−アミノ酸（誘導体形成後）と比較する。全ての天然アミノ酸はＬ立体配置を有する。
【０１８８】
実施例１Ａと文献データとの大きな一致性に基づくと、実施例１Ａはその立体化学性において文献（Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｈ．Ｈｉｎｏｏ，Ｙ．Ｔｅｒｕｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８８，４１（６），７１９−７２５）に記載された立体化学性に相当する。
【０１８９】
発酵から生ずる化合物１Ａはその後の反応において使用される（実施例１０Ａ参照）。化合物１Ａにおける立体化学性の指定が実際に異なる場合には、下記の生成物の立体化学性も対応して異なるであろう。
【０１９０】
ジペプチド類の製造
実施例３Ａ
ベンジル３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
【０１９１】
【化１０】
2007535469.tif 000015
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート（２６０ｍｇ、０．８１ミリモル）（Ｎｅｉｌ  Ｗ．Ｂｏａｚ，Ｓｈｅｒｙｌ  Ｄ．Ｄｅｂｅｎｈａｍ，Ｅｌａｉｎｅ  Ｂ．Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ｓｈａｎｎｏｎ  Ｅ．Ｌａｒｇｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１４，２４２１−２４２４）を一般工程９により反応させる。生成物が定量的収率で得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.１３ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５０−２７５（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３.９３ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９２】
実施例４Ａ
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート
【０１９３】
【化１１】
2007535469.tif 000016
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン（５４０ｍｇ、２．３２ミリモル）およびベンジル３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート塩酸塩（実施例３Ａ、４９０ｍｇ、１．９３ミリモル）を一般工程６により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６）により精製して、定量的収率の生成物を生ずる。
【０１９４】
[α]２０Ｎａ＝＋３０°(ｃ＝０.１、塩化メチレン中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝９.００ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５０−２７５（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝３.４０ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３３（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋，４３３（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９５】
実施例５Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニン
【０１９６】
【化１２】
2007535469.tif 000017
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート（実施例４Ａ、５００ｍｇ、１．１６ミリモル）を一般工程８により反応させる。３６６ｍｇ（理論値の９２％）の生成物が得られる。
【０１９７】
[α]２０Ｎａ＝＋１５°(ｃ＝０.１、塩化メチレン中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.１６ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝５.２８ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３４３（３０）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９８】
実施例６Ａ
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリネート
【０１９９】
【化１３】
2007535469.tif 000018
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン（１０００ｍｇ、４．３２ミリモル）およびメチルＬ−ノルバリネート塩酸塩（１０９０ｍｇ、６．４９ミリモル）を一般工程６により反応させる。粗製生成物を処理方法１により精製する。生成物が定量的収率で得られる。
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ１７Ｈ３３Ｎ２Ｏ５      ｃａｌｃ．３４５.２３８９，実測値３４５.２４０６
Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ  ｃａｌｃ．３６７.２２０９，実測値３６７.２２０７．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝３.６２ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝２４５（３０）[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝３８９[Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ]−，３４３（２０）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２００】
実施例７Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリン
【０２０１】
【化１４】
2007535469.tif 000019
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリネート（実施例６Ａ、１０００ｍｇ、２．９ミリモル）を一般工程７により反応させる。８０８ｍｇ（理論値の８４％）の生成物が得られる。
【０２０２】
[α]２０Ｎａ＝＋２４°(ｃ＝０.１、メタノール中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.９７ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝５.３３ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３１（２０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝３２９（２０）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨR−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ１６Ｈ３１Ｎ２Ｏ５  ｃａｌｃ．３３１.２２３３，実測値３３１.２２１。
【０２０３】
実施例８Ａ
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニネート
【０２０４】
【化１５】
2007535469.tif 000020
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン（２３０ｍｇ、１．０ミリモル
）およびベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニネート塩酸塩（３００ｍｇ、１．１０ミリモル）（Ｊｏｈｎ  Ｘ．Ｈｅ，Ｗａｙｎｅ  Ｌ．Ｃｏｄｙ，Ａｎｎｅｔｔｅ  Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，８２６２−８２６６）を一般工程６により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６）により精製して（処理方法２）、３６２ｍｇ（理論値の８０％）の生成物を生ずる。
【０２０５】
[α]２０Ｎａ＝＋１９°(ｃ＝０.１、塩化メチレン中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１８）：Ｒｔ＝５.３ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２２）：Ｒｔ＝２.８３ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３４９（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋，４４９（８５）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０６】
実施例９Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニン
【０２０７】
【化１６】
2007535469.tif 000021
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニネート（実施例８Ａ、３０８ｍｇ、０．６９ミリモル）を一般工程８により反応させる。２４５ｍｇ（理論値の９９％）の生成物が得られる。
【０２０８】
[α]２０Ｎａ＝−２°(ｃ＝０.１、塩化メチレン中)
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.７０ｍｉｎ．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ１８Ｈ３５Ｎ２Ｏ５  ｃａｌｃ．３５９.２５４６， 実測値３５９.２５３５。
【０２０９】
実施例１０Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（アニリノカルボノチオイル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（アニリノカルボノチオイル）リゾバクチン｝
【０２１０】
【化１７】
2007535469.tif 000022
ビストリフルオロ酢酸リゾバクチン（５００ｍｇ、０．３３ミリモル）（実施例１Ａ）を一般工程１により反応させる。６００ｍｇ（定量的）の生成物が得られ、それをさらに精製せずに反応させることができる。
【０２１１】
さらなる精製のためには、粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけうる（方法６；メタノール／０．１％酢酸）。生成物を含有する画分を真空中で室温において濃縮しそして次に凍結乾燥する。生成物が８０％の収率で得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.８４ｍｉｎ，
λｍａｘ（定量的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２４８（ｍ），２６９（ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.６４ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝７０６.５（５０）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１４１２（２０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.９５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１４１２（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１２】
実施例１１Ａ
ビストリフルオロ酢酸Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシ−メチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン｝
【０２１３】
【化１８】
2007535469.tif 000023
チオウレア（実施例１０Ａ）（３００ｍｇ、０．２ミリモル）を一般工程２により反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）そして次に分取ＨＰＬＣ（方法８）により最終的に精製する。１４７ｍｇ（理論値の６５％）の生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３.８４ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝５８２.４（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１１６４（２０）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＦＴ−ＩＣＲ−ＨＲ−ＭＳ（方法２３）：
Ｃ５２Ｈ８８Ｎ１４Ｏ１６[Ｍ＋２Ｈ]２＋             ｃａｌｃ．５８２.３２４５９，実測値５８２.３２４６０；
Ｃ５２Ｈ８７Ｎ１４ＮａＯ１６[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]２＋     ｃａｌｃ．５９３.３１５５６，実測値５９３.３１５６４。
測値１３２５.７２６１。
【０２１４】
アミノ酸配列を決めるために、生成物の分析試料を一般工程１０により加水分解する。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（方法２０）：ｍ／ｚ（％）＝１１８１.７（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１５】
比較的大規模での別の製造方法
実施例２Ａ（６．４７ｇ、４．３０ミリモル）をピリジン（９０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。次にイソチオシアン酸フェニル（１．１６ｇ、８．６０ミリモル、２当量）を加え、そして反応混合物を３７℃において１ｈにわたり撹拌する。溶媒を次に回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を油ポンプ真空下で一晩にわたり乾燥する。中間体である実施例１０Ａが６．６０ｇの粗収量で得られる。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的のために、実施例１０Ａ（６．６０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０７ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させそして室温において３０ｍｉｎにわたり撹拌する。溶液を次に真空中で回転蒸発器中で濃縮し、油ポンプ真空下でしばらく乾燥し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）中に加えそして非晶質粉末状固体が生ずるまで激しく撹拌する。これを減圧下で濾別し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄しそして次にジクロロメタン（１００ｍｌで２回）で再び洗浄する。固体をフラスコ中に移しそして油ポンプ真空下で乾燥する。実施例１１Ａが６．０ｇ（定量的）の粗収量で得られる。生成物をさらなる精製なしに反応させることができる。
【０２１６】
実施例１２Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ２−（アニリノカルボノチオイル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０２１７】
【化１９】
2007535469.tif 000024
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、２５５ｍｇ、０．１８ミリモル）を一般工程１により反応させる。３２２ｍｇ（定量的）の生成物が得られ、それを精製せずにさらに反応させることができる。
【０２１８】
さらなる精製のために、粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけうる（方法６；メタノール／０．１％酢酸）。生成物を含有する画分を真空中で室温において濃縮しそして次に凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.５６ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２４５（ｍ），２６８（ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.８５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２９９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１９】
実施例１３Ａ
ビストリフルオロ酢酸（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−２７−アミノ−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２
３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−６−イル｝−２−ヒドロキシエタンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン｝
【０２２０】
【化２０】
2007535469.tif 000025
チオウレア（実施例１２Ａ、６６ｍｇ、３４μモル）を一般工程２により反応させる。粗製生成物を急速ゲルクロマトグラフィー（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）により予備精製しうる。分取ＨＰＬＣ（方法８または方法９、その後のＴＦＡ（１００μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）が４５ｍｇ（理論値の７５％）の生成物を与える。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝４.７１ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１.６５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝５２６（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１０５１（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２１】
比較的大規模での別の製造方法
実施例１１Ａの化合物（６．４７ｇ、４．３０ミリモル）をピリジン（９２ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。次にイソチオシアン酸フェニル（８．７５ｇ、６４．６８ミリモル、１５当量）を加え、そして反応混合物を３７℃において１ｈにわたり撹拌する。溶媒を次に回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を油ポンプ真空下で一晩にわたり乾燥する。実施例１２Ａが６．０ｇの粗収量で得られる。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的のために、粗製実施例１２Ａをトリフルオロ酢酸（８２ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させそして室温において３０ｍｉｎにわたり撹拌する。溶液を次に回転蒸発器中で濃縮し、油ポンプ真空下でしばらく乾燥し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）中に加えそして非晶質粉末状固体が生ずるまで激しく撹拌する。これを減圧下で濾別し、そして別のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄しそして次に各々が１００ｍｌの二部分のジクロロメタンでさらに洗浄する。固体をフラスコ中に移しそして油ポンプ真空下で乾燥する。標記化合物が５．４ｇ（定量的）の粗収量で得られる。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３１）によりさらに精製する。１．７９ｇの標記
生成物（理論値の３２％）が得られる。
【０２２２】
実施例１４Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド
【０２２３】
【化２１】
2007535469.tif 000026
ビストリフルオロ酢酸デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン（実施例１３Ａ、１１２ｍｇ、８８μモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニン（実施例５Ａ、１２０ｍｇ、３５０μモル）を一般工程４により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８；または方法７、その後のＴＦＡ（２００μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。８７ｍｇ（理論値の６３％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.０４ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.６１ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３８（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３７５（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝５.２７ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３８（３０）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３７５（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２４】
実施例１５Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（
１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ノルバリンアミド
【０２２５】
【化２２】
2007535469.tif 000027
ビストリフルオロ酢酸デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン（実施例１３Ａ、５ｍｇ、４μモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリン（実施例７Ａ、５ｍｇ、１６μモル）を一般工程４により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０；または方法９、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。２．７ｍｇ（理論値の５１％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.９７ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.４９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３２（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３６３（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２６】
実施例１６Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニンアミド
【０２２７】
【化２３】
2007535469.tif 000028
ビストリフルオロ酢酸デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン（実施例１３Ａ、２１ｍｇ、１４μモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニン（実施例９Ａ、２４ｍｇ、６６μモル）を一般工程４により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５；または方法１４、その後のＴＦＡ（３０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。１９ｍｇ（理論値の７５％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.３１ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.５９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６４６（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３９１（２０）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２８】
実施例１７Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エピ−リゾバクチン｝
【０２２９】
【化２４】
2007535469.tif 000029
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、２．２ｍｇ、２μモル）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン（７．９ｍｇ、３２μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が１．５ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.９７ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.７６ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３７７（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３７５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３０】
実施例１８Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［｛モノトリフルオロ酢酸４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン］
【０２３１】
【化２５】
2007535469.tif 000030
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、４．０ｍｇ、３μモル）を４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（１１．７ｍｇ、５７μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が２．３ｍｇ（理論値の５９％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.６７ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.７６ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３４９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３４６（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３２】
実施例１９Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−リゾバクチン｝
【０２３３】
【化２６】
2007535469.tif 000031
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、５．０ｍｇ、４μモル）を４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシン水和物（１７．６ｍｇ、７２μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が２．０ｍｇ（理論値の４０％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.４１ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝５.１１ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３９１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３８９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３４】
実施例２０Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［モノトリフルオロ酢酸｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン］
【０２３５】
【化２７】
2007535469.tif 000032
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、５．０ｍｇ、４μモル）を６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（４．２ｍｇ、１８μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が９００μｇ（理論値の１８％）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.５７ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３９（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３７７（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３７５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３６】
実施例２１Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［モノトリフルオロ酢酸Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン］
【０２３７】
【化２８】
2007535469.tif 000033
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、４．４ｍｇ、４μモル）を３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（７００μｇ、２０μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が２．０ｍｇ（理論値の４０％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.４５ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.７３ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３３５.６（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３３３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３８】
実施例２２Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ２−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−デ（ロイシル）リゾバクチン］
【０２３９】
【化２９】
2007535469.tif 000034
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、５．０ｍｇ、４μモル）を１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（３．６ｍｇ、１８μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が６５０μｇ（理論値の１３％）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.５４ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６２４（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１３４６（２０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３４５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２４０】
実施例２３Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［モノトリフルオロ酢酸Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン］
【０２４１】
【化３０】
2007535469.tif 000035
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、１．９ｍｇ、１．３μモル）をＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニン（２．３ｍｇ、６．７μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（１０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が９００μｇ（理論値の４６％）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝２.７９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６９３（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１４８４（５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝６２８（１００），１４８２（６０）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２４２】
実施例２４Ａ
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）リゾバクチン｝
【０２４３】
【化３１】
2007535469.tif 000036
ビストリフルオロ酢酸デ−Ｄ−ロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ、４．４ｍｇ、４μモル）をＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン水和物（１６ｍｇ、６４μモル）と一般工程３と同様に反応させる。粗製生成物をゲルクロマトグラフィーにかけ（方法６；メタノール／０．２５％酢酸）、そして次に分取ＨＰＬＣ（方法１４、その後のＴＦＡ（２０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシス）により最終的に精製する。生成物画分の凍結乾燥が１．３ｍｇ（理論値の２７％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.０７ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝５.０１ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３７７（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３７５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２４４】
アミノ酸および誘導体
実施例２５Ａおよび実施例２６Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリメチルシリル）アラニンおよび（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリメチルシリル）アラニン
合成はＭ．Ｍｅｒｇｅｔ，Ｋ．Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ｍ．Ｂｅｒｎｄ，Ｅ．Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ｒ．Ｔａｃｋｅ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００１  ６２８，１８３−１９４により記載されている通りにして行われる。エナンチオマーをキラル相の上で分取ＨＰＬＣにより分離する：
ギルソン・アビメドＨＰＬＣ、ＵＶ検出器２１２ｎｍ、カラム：ダイセル・キラルパク（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈ５μｍ；２５０×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；溶離剤Ａ：イソ−ヘキサン、溶離剤Ｂ：０．２％酢酸／１％水／２−プロパノール；イソクラチック。
【０２４５】
実施例２５Ａ（２Ｒ化合物）
【０２４６】
【化３２】
2007535469.tif 000037
分取 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１６ｍｉｎ
[α]Ｄ２０＝＋１.１(ｃ＝０.８３，メタノール)
【０２４７】
実施例２６Ａ（２Ｓ化合物）
【０２４８】
【化３３】
2007535469.tif 000038
分取ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.２７ｍｉｎ
[α]Ｄ２０＝−１.６(ｃ＝０.６６，メタノール)
【０２４９】
実施例２７Ａ
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（１−メチルシクロへキシル）アクリル酸メチル
【０２５０】
【化３４】
2007535469.tif 000039
１−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（２．６６ｇ、２１．０８ミリモル）および｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（６．６３ｇ、２０．０２ミリモル、０．９５当量）を７５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させそして−７８℃に冷却する。−７８℃において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（２７．９２ｇ、０．２４モル、１１．５当量）を滴下しそして次に−７
８℃において１５ｍｉｎにわたりそして引き続き室温において４日間にわたり撹拌する。混合物を次に酢酸エチル（１００ｍｌで２回）および水と共に振ることにより抽出し、そして一緒にした有機相を飽和塩化水素溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に、粗製生成物をクロマトグラフィーにかける（バイオテージ４０Ｍ、シクロヘキサン／酢酸エチル６／１、２７．５ｍｌ／ｍｉｎ）。０．９１ｇ（理論値の１３％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝２.７４ｍｉｎ，
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３２.３（７０）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５１】
実施例２８Ａ
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１−メチルシクロへキシル）−Ｄ−アラニンメチルエステル
【０２５２】
【化３５】
2007535469.tif 000040
実施例２７Ａの化合物（３１０ｍｇ、０．９４ミリモル）をエタノールｐ．ａ．（６０ｍｌ）中に溶解させる。アルゴンを針を用いて約５ｍｉｎにわたり通し、そして次に（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）ジエチルホスホラノ］ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフラート（２．７ｍｇ、４μモル、０．００４当量）を加えそして超音波浴中で溶解させる。水素化を３バールの水素圧下でそして室温において３日間にわたり行う。別部分の触媒（２．７ｍｇ、４μモル、０．００４当量）を混合物に加え、そして水素化を３バールの水素圧下で１日間にわたり続ける。触媒の添加を２４ｈ間隔で反応が完了するまで繰り返す。反応はＬＣ−ＭＳ（方法３５）により検査される。混合物を次にシリカゲル（酢酸エチル）を通して濾過しそして溶出液を濃縮する。収量：１８１ｍｇ（理論値の５８％）の標記化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９４（ｓ，３Ｈ），１.２３−１.５５（ｍ，１１Ｈ），１.７８（ｄｄ，１Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｍ，１Ｈ），５.０２（ｍ，１Ｈ），５.１１（ｓ，１Ｈ），７.３６（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３５）：Ｒｔ＝２.８５ｍｉｎ，
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３４（２５）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５１（１００）[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
【０２５３】
実施例２９Ａ
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１−メチルシクロへキシル）−Ｄ−アラニン
【０２５４】
【化３６】
2007535469.tif 000041
実施例２８Ａの化合物（１８０ｍｇ、０．５４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させる。０℃において、水酸化リチウム（水中２Ｍ、０．５９ｍｌ、１．１９ミリモル、２．２当量）を滴下しそして次に０℃において４ｈにわたり撹拌する。混合物を７℃において一晩にわたり放置する。トリフルオロ酢酸（０．１２ｍｌ、１．６２ミリモル、３当量）を混合物に氷冷しながら加え、そして、酢酸エチルを用いる抽出後に、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３１）により精製する。収量：１３５ｍｇ（理論値の７８％）の標記化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９５（ｓ，３Ｈ），１.２０−１.５４（ｍ，１Ｈ），１.９０（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｍ，１Ｈ），５.０１（ｄ，１Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），７.２８−７.４０（ｍ，５Ｈ）．
ＨＰＬＣ（方法１８）：Ｒｔ＝４.８ｍｉｎ．
ＭＳ（方法ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１８.１（４），[Ｍ−Ｈ]−。
【０２５５】
実施例３０Ａ
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−イソプロピルフェニル）アクリル酸メチル
【０２５６】
【化３７】
2007535469.tif 000042
４−イソプロピルベンズアルデヒド（２．００ｇ、１３．５０ミリモル）および｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３．５８ｇ、１０．８０ミリモル、０．８当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解させそして−７８℃に冷却する。−７８℃において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（２７．９２ｇ、０．２４モル、１１．５当量）を滴下しそして次に−７８℃において３ｈにわたりそして引き続き室温において３日間にわたり撹拌する。混合物を次に酢酸エチル（１００ｍｌで２回）および水と共に振ることにより抽出し、そして次に一緒にした有機相を飽和塩化水素溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に、粗製生成物をクロマトグラフィーにかける（バイオテージ４０Ｍ、シクロヘキサン／酢酸エチル５／１）。３．４７ｇ（理論値の７３％）の標記化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２５（ｄ，６Ｈ），２.９０（ｓｅ
ｐｔ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），６.２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，２Ｈ），７.３７（ｍ，５Ｈ），７.４６（ｄ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ（方法２８）：Ｒｔ＝５.１０ｍｉｎ．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７１.１（１００）[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
【０２５７】
実施例３１Ａ
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−イソプロピル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
【０２５８】
【化３８】
2007535469.tif 000043
実施例３０Ａの例示化合物（３．４７ｇ、９．８２ミリモル）をエタノールｐ．ａ．（６０ｍｌ）中に溶解させる。アルゴンを針を用いて約１０ｍｉｎにわたり通し、そして次に（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）ジエチルホスホラノ］ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフラート（２８ｍｇ、３９μモル、０．００４当量）を加えそして超音波浴中で溶解させる。水素化を３バールの水素圧下でそして室温において３日間にわたり行う。別部分の触媒（２８ｍｇ、３９μモル、０．００４当量）を混合物に加え、そして水素化を３バールの水素圧下で１日間にわたり続ける。触媒の添加を２４ｈ間隔で反応が完了するまで繰り返す。反応はＬＣ−ＭＳ（方法２６）により検査される。混合物を次にシリカゲル（酢酸エチル）を通して濾過しそして溶出液を濃縮する。収量：３．２７ｇ（理論値の８９％）の標記化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２１（ｄ，６Ｈ），２.８７（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３.０８（ｄ，１Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），７.０１（ｄ，２Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ），７.４２（ｍ，５Ｈ）．
ＨＰＬＣ（方法３６）：Ｒｔ＝３.８８ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝２.８４ｍｉｎ，
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３５６（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７３（１００）[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
【０２５９】
実施例３２Ａ
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−イソプロピル−Ｄ−フェニルアラニン
【０２６０】
【化３９】
2007535469.tif 000044
実施例３１Ａの化合物（２４０ｍｇ、０．６８ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させる。０℃において、水酸化リチウム（水中２Ｍ、０．７４ｍｌ、１．４９ミリモル、２．２当量）を滴下しそして次に０℃において１ｈにわたり撹拌する。トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ、２．０３ミリモル、３当量）を混合物に氷冷しながら加え、そして、酢酸エチルを用いる抽出後に、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３１）により精製する。収率：理論値の８６％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２２（ｄ，６Ｈ），２.８７（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３.１３（ｍ，２Ｈ），４.６９（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），５.１８（ｓ，１Ｈ），７.０５（ｄ，２Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.３６（ｍ，５Ｈ）．
ＨＰＬＣ（方法３６）：Ｒｔ＝３.６４ｍｉｎ．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５９.１（１００）[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
【０２６１】
ジペプチドエステル
実施例３３Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル
【０２６２】
【化４０】
2007535469.tif 000045
一般工程６（ここでは５当量のＮ−メチルモルホリン）後に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニン（３．２８ｇ、１３．４ミリモル）およびベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニネート塩酸塩（４．０ｇ、１４．７ミリモル、Ｊ．Ｘ．Ｈｅ，Ｗ．Ｌ．Ｃｏｄｙ，Ａ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，８２６２−８２６６）を反応させる。水性処理後に、６．０
ｇの生成物（理論値の９７％）が得られる。生成物は分取ＨＰＬＣ（方法１６）により精製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０.８５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），０.８６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１.３１（ｓ，９Ｈ，ＯｔＢｕ），１.３５（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ２），１.５５（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ２），３.９８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），４.２２（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７.２５−７.３５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．
[α]２０Na＝＋１７°(ｃ＝０.１、塩化メチレン中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝９.６ｍｉｎ．
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５０−２７５（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝３.０９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３６３（３０）[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋，４６３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋，９２６（５０）[２Ｍ＋Ｈ]＋．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ２６Ｈ４３Ｎ２Ｏ５  ｃａｌｃ．４６３.３１７２，実測値４６３.３１８５）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２６３】
実施例３４Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｄ−アラニル−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
【０２６４】
【化４１】
2007535469.tif 000046
Ｎ−メチルモルホリン（５当量、６．０ミリモル）、ＥＤＣ（２．５当量、３．０ミリモル）およびＨＯＢｔ（２．５当量、３．０ミリモル）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニン（１．０当量、１．２ミリモル）および３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．０当量、１．２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に−３０℃においてゆっくり加える。反応混合物をゆっくり（約１２ｈ）室温に暖め、ＨＰＬＣ（方法３６）により完全な転化が観察される。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄することにより処理する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン１００％ないしジクロロメタン／メタノール：４／１）により精製して、４６６ｍｇ（理論値の９６％）の生成物を与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０.７８（Ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１.１７（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ２），１.３６（ｓ，９Ｈ，ＯｔＢｕ），３.００（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ２），３.６４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３.９８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），４.４９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），６.８０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）７.２６（ｄ
ｄ，Ｊ＝４.０，６.５Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙｒＨ），７.６３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙｒＨ），８.２７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８.４０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙｒＨ），８.４２（ｓ，１Ｈ，ＰｙｒＨ）．
[α]２０Na＝＋５°(ｃ＝０.１９、メタノール中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法２８）：Ｒｔ＝４.０ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）：Ｒｔ＝３.８０ｍｉｎ．
１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１７２.９，１７１.６，１５４.７，１５０.２，１４７.７，１３６.６，１３２.６，１２３.１，７７.８，５２.６，５１.９，５１.４，４４.９，３３.６，３０.０，２９.２，２８.１．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１.７５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３０８（６０），３５２（１００），４０８（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３２（１００），４０６（５）[Ｍ−Ｈ]−．ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ５[Ｍ＋Ｈ]＋  ｃａｌｃ．４０８.２４９８，実測値４０８.２４５８。
【０２６５】
【表５】
2007535469.tif 000047
【０２６６】
【表６】
2007535469.tif 000048
【０２６７】
【表７】
2007535469.tif 000049
【０２６８】
【表８】
2007535469.tif 000050
【０２６９】
【表９】
2007535469.tif 000051
【０２７０】
【表１０】
2007535469.tif 000052
【０２７１】
【表１１】
2007535469.tif 000053
【０２７２】
【表１２】
2007535469.tif 000054
【０２７３】
【表１３】
2007535469.tif 000055
【０２７４】
【表１４】
2007535469.tif 000056
【０２７５】
【表１５】
2007535469.tif 000057
ジペプチド酸
実施例５９Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニン
【０２７６】
【化４２】
2007535469.tif 000058
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニンベンジルエステル（実施例３３Ａ、２８５ｍｇ、０．６２ミリモル）を一般工程８により反応させる。２２５ｍｇ（理論値の９８％）の生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０.８３（ｓ，ｂｒ，１８Ｈ，ｔＢｕ），１.３１（ｓ，９Ｈ，ＯｔＢｕ），１.４０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ，β−ＣＨ２），１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１４.１，９.４Ｈｚ，１Ｈ，β−ＣＨ），１.５９（ｄｄ，Ｊ
＝１４.１，２.７Ｈｚ，１Ｈ，β−ＣＨ），３.９８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），４.１２（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），６.７３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１２.４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２８.４９（３Ｃ），２９.６６（３Ｃ），２９.７８（３Ｃ），３０.５２，３０.５８，４４.６３（β−ＣＨ２），４５.２４（β−ＣＨ２），４９.６７（α−ＣＨ），５２.４０（α−ＣＨ），７８.２９，１５５.０５，１７２.９７，１７４.６１．
[α]２０Na＝＋２５°(ｃ＝０.１、クロロホルム中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.９５ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２２）：Ｒｔ＝２.２６ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３７３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ５  ｃａｌｃ．３７３.２７０２，実測値３７３.２７１７）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２７７】
実施例６０Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン
【０２７８】
【化４３】
2007535469.tif 000059
３４Ａ（１．０当量、１２．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０４ｍｌ）および水（６．２ｍｌ）中溶液に−２０℃において水酸化リチウム水和物（２．５当量、３１．９ミリモル）の水（１．２ｍｌ）中溶液を加える。反応混合物を＋１５℃に暖め（約１．５ｈ）、ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）により完全な転化が観察される。処理では燐酸二水素カリウム（１０当量、１２７ミリモル）を加える（ｐＨ７）。反応混合物を濾過しそして真空中で濃縮する。粗製生成物（５．５ｇ）をゲルクロマトグラフィー（方法６、移動相メタノール／アセトン ４／１）により精製して、３．７ｇ（理論値の７０％）の生成物を生ずる。
【０２７９】
[α]２０Na＝＋３９.３°(ｃ＝０.３３、メタノール中)．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法２８）：Ｒｔ＝３.８ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）：Ｒｔ＝３.６４ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１.５９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝３３８（１００），３９４（４０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝３１８（６０），３９２（１００）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ５[Ｍ＋Ｈ]＋  ｃａｌｃ．３９４.２３４２，実測値３９４.２３２２。
【０２８０】
【表１６】
2007535469.tif 000060
【０２８１】
【表１７】
2007535469.tif 000061
【０２８２】
【表１８】
2007535469.tif 000062
【０２８３】
【表１９】
2007535469.tif 000063
【０２８４】
【表２０】
2007535469.tif 000064
【０２８５】
【表２１】
2007535469.tif 000065
【０２８６】
【表２２】
2007535469.tif 000066
【０２８７】
【表２３】
2007535469.tif 000067
【０２８８】
【表２４】
2007535469.tif 000068
【０２８９】
【表２５】
2007535469.tif 000069
【０２９０】
【表２６】
2007535469.tif 000070
【０２９１】
【表２７】
2007535469.tif 000071
【０２９２】
【表２８】
2007535469.tif 000072
【０２９３】
【表２９】
2007535469.tif 000073
【０２９４】
【表３０】
2007535469.tif 000074
【０２９５】
【表３１】
2007535469.tif 000075
【０２９６】
【表３２】
2007535469.tif 000076
【０２９７】
【表３３】
2007535469.tif 000077
【０２９８】
【表３４】
2007535469.tif 000078
【０２９９】
【表３５】
2007535469.tif 000079
【０３００】
【表３６】
2007535469.tif 000080
【０３０１】
【表３７】
2007535469.tif 000081
【０３０２】
【表３８】
2007535469.tif 000082
【０３０３】
【表３９】
2007535469.tif 000083
【０３０４】
【表４０】
2007535469.tif 000084
【０３０５】
【表４１】
2007535469.tif 000085
【０３０６】
【表４２】
2007535469.tif 000086
【０３０７】
【表４３】
2007535469.tif 000087
【０３０８】
【表４４】
2007535469.tif 000088
【０３０９】
【表４５】
2007535469.tif 000089
【０３１０】
【表４６】
2007535469.tif 000090
【０３１１】
【表４７】
2007535469.tif 000091
【０３１２】
【表４８】
2007535469.tif 000092
【０３１３】
【表４９】
2007535469.tif 000093
【０３１４】
【表５０】
2007535469.tif 000094
【０３１５】
【表５１】
2007535469.tif 000095
【０３１６】
【表５２】
2007535469.tif 000096
【０３１７】
【表５３】
2007535469.tif 000097
【０３１８】
【表５４】
2007535469.tif 000098
【０３１９】
【表５５】
2007535469.tif 000099
【０３２０】
【表５６】
2007535469.tif 000100
【０３２１】
【表５７】
2007535469.tif 000101
【０３２２】
【表５８】
2007535469.tif 000102
実施例１５５Ａ
ビストリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニンアミド
｛トリフルオロ酢酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニル−デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）−リゾバクチン｝
【０３２３】
【化４４】
2007535469.tif 000103
ビストリフルオロ酢酸デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン（実施例１３Ａ、５００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニン（実施例５９Ａ、５８３ｍｇ、１．５６ミリモル）を一般工程４により反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２４）により最終的に精製する。４４５ｍｇ（理論値の９５％）の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝７.９ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝２.１６ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５３（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１４０４（３０）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝７０１（１００），１４０３（２０）[Ｍ−Ｈ]−，１４４９[Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ]−．
ＬＣ−ＭＳ（方法２９）：Ｒｔ＝５.５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５３（１００）[Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ]２＋，１
４０５（９０）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ６５Ｈ１１０Ｎ１５Ｏ１９  ｃａｌｃ．１４０４.８１０２，実測値１４０４.８０５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３２４】
実施例１５６Ａ
ビストリフルオロ酢酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニル−デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）−リゾバクチン
【０３２５】
【化４５】
2007535469.tif 000104
Ｎ−メチルモルホリン（４当量、０．１３ミリモル）およびＨＡＴＵ（２．６当量、０．０８ミリモル）を−７８℃において実施例１３Ａ（１．０当量、０．０３ミリモル）および実施例６０Ａ（２．５当量、０．０８ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液にゆっくり加える。反応混合物をゆっくり（約２ｈ）０℃に暖め、ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）により完全な転化が観察される。反応を燐酸二水素カリウム（５．０当量、０．１６ミリモル）を用いて停止させる。反応混合物をゲルクロマトグラフィー（方法６、移動相メタノール／アセトン ４／１）により精製して５３．６ｍｇ（理論値の８０％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）：Ｒｔ＝３.８３ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝２.０８ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝７１３（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１４２５（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝７１１（１００）[Ｍ−２Ｈ]２−，１４２３（３０）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ６６Ｈ１０５Ｎ１６Ｏ１９[Ｍ＋Ｈ]＋  ｃａｌｃ.１４２５.７７４２，実測値１４２５.７７２２。
【０３２６】
【表５９】
2007535469.tif 000105
【０３２７】
【表６０】
2007535469.tif 000106
【０３２８】
【表６１】
2007535469.tif 000107
【０３２９】
【表６２】
2007535469.tif 000108
【０３３０】
【表６３】
2007535469.tif 000109
【０３３１】
【表６４】
2007535469.tif 000110
【０３３２】
【表６５】
2007535469.tif 000111
【０３３３】
【表６６】
2007535469.tif 000112
【０３３４】
【表６７】
2007535469.tif 000113
【０３３５】
【表６８】
2007535469.tif 000114
【０３３６】
【表６９】
2007535469.tif 000115
【０３３７】
【表７０】
2007535469.tif 000116
【０３３８】
【表７１】
2007535469.tif 000117
【０３３９】
【表７２】
2007535469.tif 000118
【０３４０】
【表７３】
2007535469.tif 000119
【０３４１】
【表７４】
2007535469.tif 000120
【０３４２】
【表７５】
2007535469.tif 000121
【０３４３】
【表７６】
2007535469.tif 000122
例示態様
実施例１
ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，
２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド
【０３４４】
【化４６】
2007535469.tif 000123
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デプシペプチド（実施例１４Ａ、４０ｍｇ、３０μモル）を一般工程５により反応させる。分取ＨＰＬＣ（方法８、または方法７、その後のＴＦＡ（３００μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシ
ス）によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に３６ｍｇ（理論値の８９％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.６４ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.０ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３８（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２７５（８）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＦＴ−ＩＣＲ−ＨＲ−ＭＳ（方法２３）：
Ｃ５８Ｈ９７Ｎ１５Ｏ１７[Ｍ＋２Ｈ]２＋           ｃａｌｃ．６３７.８５８８０，実測値６３７.８５８７８．
Ｃ５８Ｈ９６Ｎ１５ＮａＯ１７[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]２＋   ｃａｌｃ．６４８.８４９７７，実測値６４８.８４９９０。
【０３４５】
アミノ酸配列を決めるために、生成物の分析試料を一般工程１０により加水分解する。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（方法２０）：ｍ／ｚ（％）＝１２９２.５（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３４６】
実施例２
ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−ノルバリンアミド
【０３４７】
【化４７】
2007535469.tif 000124
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デプシペプチド（実施例１５Ａ、３．１ｍｇ、２μモル）を一般工程５により反応させる。分取ＨＰＬＣ（方法１０、または方法９、その後のＴＦＡ（３０μモル）を加えることによるクロマトグラフィー生成物のメタセシ
ス）によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に３ｍｇ（定量的）の生成物を生ずる。ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.５９ｍｉｎ．
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.０１ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３２（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２６３（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３２（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２６３（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋．
ＦＴ−ＩＣＲ−ＨＲ−ＭＳ（方法２３）：
Ｃ５７Ｈ９７Ｎ１５Ｏ１７[Ｍ＋２Ｈ]２＋ｃａｌｃ．６３１.８５８７９，実測値６３１.８５９１３。
【０３４８】
アミノ酸配列を決めるために、生成物の分析試料を一般工程１０により加水分解する。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（方法２０）：ｍ／ｚ（％）＝１２８０.５（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３４９】
実施例３
ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニンアミド
【０３５０】
【化４８】
2007535469.tif 000125
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デプシペプチド（実施例１６Ａ、１７ｍｇ、１１３μモル）を一般工程５により反応させる。分取ＨＰＬＣ（方法１５）によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に１５ｍｇ（定量的）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.８７ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１.９５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６４６（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２９１（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝６４４（１００）[Ｍ−２Ｈ]２−，１２８９（１０）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３５１】
実施例４
ビストリフルオロ酢酸Ｌ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸エピ−リゾバクチン｝
【０３５２】
【化４９】
2007535469.tif 000126
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エピ−リゾバクチン（実施例１７Ａ、１，３ｍｇ、１μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が１．０ｍｇ（理論値の４２％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.６８ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.３５ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３９（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２７７（５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２７５（１００）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：  ｃａｌｃ．１２７６.７２６５，実測値１２７６.７２６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３５３】
実施例５
ビストリフルオロ酢酸Ｎ２−（４−アミノブタノイル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸４−アミノブタノイル−デ（ロイシル）リゾバクチン｝
【０３５４】
【化５０】
2007535469.tif 000127
トリフルオロ酢酸｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン（実施例１８Ａ、２．３ｍｇ、２μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が１．５ｍｇ（理論値の３５％）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３.９３ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６２５（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２４８（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２４７（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３５５】
実施例６
ビストリフルオロ酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノ
ナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸Ｎ−メチルリゾバクチン｝
【０３５６】
【化５１】
2007535469.tif 000128
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−リゾバクチン（実施例１９Ａ、１．９ｍｇ、１μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が１．８ｍｇ（定量的）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.２７ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６４６（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２９１（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２８９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ５９Ｈ１００Ｎ１５Ｏ１７[Ｍ＋Ｈ]＋  ｃａｌｃ.１２９０.７４２２， 実測値１２９０.７４１５。
【０３５７】
実施例７
ビストリフルオロ酢酸Ｎ２−（６−アミノヘキサノイル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸Ｎ−（６−アミノヘキサノイル）−デ（ロイシル）リゾバクチン｝
【０３５８】
【化５２】
2007535469.tif 000129
モノトリフルオロ酢酸｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン（実施例２０Ａ、３５０μｇ、１μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が３００μｇ（定量的）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.２８ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.００ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６３９（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１２７７（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２７５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３５９】
実施例８
ビストリフルオロ酢酸Ｎ２−（３−アミノプロピオニル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−デ（ロイシル）リゾバクチン｝
【０３６０】
【化５３】
2007535469.tif 000130
モノトリフルオロ酢酸｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン（実施例２１Ａ、２．２ｍｇ、１．５μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が２００μｇ（理論値の１１％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝４.９６ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３.８６ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６１８（１００）[Ｍ＋２Ｈ]＋，１２３５（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２３３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３６１】
アミノ酸配列を決めるために、生成物の分析試料を一般工程１０により加水分解する。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（方法２０）：ｍ／ｚ（％）＝１２５２.８（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３６２】
実施例９
ビストリフルオロ酢酸Ｎ２−（｛１−アミノシクロプロピル｝カルボニル）−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸Ｎ−（｛１−アミノシクロプロピル｝カルボニル）−デ（ロイシル）リゾバクチン｝
【０３６３】
【化５４】
2007535469.tif 000131
モノトリフルオロ酢酸Ｎ−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−デ（ロイシル）リゾバクチン（実施例２２Ａ、４００μｇ、０．３μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が２００μｇ（理論値の５０％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝５.２９ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０８ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２４７（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１２４５（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３６４】
実施例１０
ビストリフルオロ酢酸３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［ビストリフルオロ酢酸３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン｝
【０３６５】
【化５５】
2007535469.tif 000132
モノトリフルオロ酢酸｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニル｝−デ（ロイシル）リゾバクチン（実施例２３Ａ、３００μｇ、０．２μモル）を一般工程５と同様に反応させる。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製する。生成物画分の凍結乾燥が２００μｇ（理論値の６５％）の生成物を生ずる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.２０ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６９２.５（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１３８４（５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝１３８２（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０３６６】
【表７７】
2007535469.tif 000133
【０３６７】
【表７８】
2007535469.tif 000134
【０３６８】
【表７９】
2007535469.tif 000135
【０３６９】
【表８０】
2007535469.tif 000136
【０３７０】
【表８１】
2007535469.tif 000137
【０３７１】
【表８２】
2007535469.tif 000138
【０３７２】
【表８３】
2007535469.tif 000139
【０３７３】
【表８４】
2007535469.tif 000140
【０３７４】
【表８５】
2007535469.tif 000141
【０３７５】
【表８６】
2007535469.tif 000142
【０３７６】
【表８７】
2007535469.tif 000143
【０３７７】
【表８８】
2007535469.tif 000144
【０３７８】
【表８９】
2007535469.tif 000145
【０３７９】
【表９０】
2007535469.tif 000146
【０３８０】
【表９１】
2007535469.tif 000147
【０３８１】
【表９２】
2007535469.tif 000148
【０３８２】
【表９３】
2007535469.tif 000149
【０３８３】
【表９４】
2007535469.tif 000150
【０３８４】
【表９５】
2007535469.tif 000151
【０３８５】
【表９６】
2007535469.tif 000152
【０３８６】
【表９７】
2007535469.tif 000153
【０３８７】
【表９８】
2007535469.tif 000154
【０３８８】
【表９９】
2007535469.tif 000155
【０３８９】
【表１００】
2007535469.tif 000156
【０３９０】
【表１０１】
2007535469.tif 000157
【０３９１】
【表１０２】
2007535469.tif 000158
【０３９２】
【表１０３】
2007535469.tif 000159
【０３９３】
【表１０４】
2007535469.tif 000160
【０３９４】
【表１０５】
2007535469.tif 000161
実施例６８
ビストリフルオロ酢酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−アラニンアミド
｛ビストリフルオロ酢酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニル−デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リゾバクチン｝
【０３９５】
【化５６】
2007535469.tif 000162
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デプシペプチド（実施例１５５Ａ、１０３ｍｇ、０．０７ミリモル）を一般工程５により反応させる。分取ＨＰＬＣ（方法２５）によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に７５．５ｍｇ（理論値の７３％）の生成物を生ずる。
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法１３）：Ｒｔ＝６.０９ｍｉｎ，
λｍａｘ（定性的）＝２２０ｎｍ（ｓ），２５５−２７０（ｗ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝４.６２ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５３（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１３０５（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５１（４０）[Ｍ−２Ｈ]２―，１３０３（１００）[Ｍ−Ｈ]−．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１.６４ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５３（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１３０５（５）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝６５１（１００）[Ｍ−２Ｈ]２―，１３０３（１０）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ６０Ｈ１０２Ｎ１５Ｏ１７  ｃａｌｃ．１３０４.７５７８，実測値１３０４.７６０６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３９６】
実施例６９
トリストリフルオロ酢酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニル−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニル−デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）−リゾバクチン
【０３９７】
【化５７】
2007535469.tif 000163
トリフルオロ酢酸（１３．０ミリモル、１ｍｌ）を０℃において実施例１５６Ａ（１．０当量、０．０３ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液にゆっくり滴下する。反応混合物を０℃において撹拌し（５０ｍｉｎ）、ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）により完全な転化が観察される。反応混合物を回転蒸発器中で蒸発させそしてゲルクロマトグラフィー（方法６、移動相メタノール／アセトン ４／１）により精製する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製して、３４ｍｇ（理論値の５９％）の生成物を生ずる。
【０３９８】
[α]２０Ｎａ＝３６°(ｃ＝０.２４、水中)
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法２８）：Ｒｔ＝３.６ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ／ＵＶ−Ｖｉｓ（方法３６）：Ｒｔ＝３.２８ｍｉｎ．
ＬＣ−ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１.４９ｍｉｎ；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）：ｍ／ｚ（％）＝６６３（１００）[Ｍ＋２Ｈ]２＋，１３２５（１０）[Ｍ＋Ｈ]＋；
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ．）：ｍ／ｚ（％）＝６６１（１００）[Ｍ−２Ｈ]２−，１３２３（４０）[Ｍ−Ｈ]−．
ＨＲ−ＭＳ（方法２１）：Ｃ６１Ｈ９７Ｎ１６Ｏ１７[Ｍ＋Ｈ]＋  ｃａｌｃ．１３２５.７２１８，実測値１３２５.７２６１。
【０３９９】
【表１０６】
2007535469.tif 000164
【０４００】
【表１０７】
2007535469.tif 000165
【０４０１】
【表１０８】
2007535469.tif 000166
【０４０２】
【表１０９】
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【０４０３】
【表１１０】
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【０４０４】
【表１１１】
2007535469.tif 000169
【０４０５】
【表１１２】
2007535469.tif 000170
【０４０６】
【表１１３】
2007535469.tif 000171
【０４０７】
【表１１４】
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【０４０８】
【表１１５】
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【０４０９】
【表１１６】
2007535469.tif 000174
【０４１０】
【表１１７】
2007535469.tif 000175
【０４１１】
【表１１８】
2007535469.tif 000176
【０４１２】
【表１１９】
2007535469.tif 000177
【０４１３】
【表１２０】
2007535469.tif 000178
【０４１４】
【表１２１】
2007535469.tif 000179
【０４１５】
【表１２２】
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【０４１６】
【表１２３】
2007535469.tif 000181
【０４１７】
【表１２４】
2007535469.tif 000182
【０４１８】
【表１２５】
2007535469.tif 000183
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる。
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定：
ＭＩＣはＮＣＣＬＳ指針に従う液体希釈試験で測定される。黄色葡萄球菌１３３、エンテロコッカス・フェカリス２７１５９、Ｅ．フェシウム４１４７および肺炎連鎖球菌Ｇ９
ａの一晩培養物に記載された試験物質と共に１：２希釈系列でインキュベートする。肺炎連鎖球菌が１０％牛血清を含むＢＨＩブロス（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）、アーバイン／米国）の中で１ｍｌ当たり１０６個の微生物の細胞数を用いて試験されること以外は、ＭＩＣ測定は１ｍｌ当たり１０５個の微生物の細胞数を用いてイソセンシテスト（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）培地（ディフコ、アーバイン／米国）の中で行われる。培養物を３７℃において１８−２４時間にわたり、肺炎連鎖球菌は１０％ＣＯ２の存在下で、インキュベートする。
【０４１９】
ＭＩＣは目に見える細菌成長がもはや起きない各物質の最小濃度であると定義される。ＭＩＣ値はμｇ／ｍｌで報告される。
【０４２０】
本発明の化合物の効果に関する典型的なインビトロデータを表Ａに示す：
【０４２１】
【表１２６】
2007535469.tif 000184
【０４２２】
【表１２７】
2007535469.tif 000185
細菌感染症の処置に関する本発明の化合物の適合性は以下の動物モデルにおいて示すことができる：
黄色連鎖球菌１３３による全身的感染：
黄色連鎖球菌１３３の細胞をＢＨＩブロス（オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）、ニューヨーク／米国）中で一晩にわたり成長させる。一晩培養物を新しいＢＨＩブロスの中で１：１００に希釈しそして３時間にわたりインキュベートする。その時点で成長の対数期にある細胞の回転を落としそして緩衝された生理食塩水で洗浄する。次に食塩水中細胞懸濁液を光度法により５０単位の吸光度に調節する。希釈段階（１：１５）後に、懸濁液を１０％強度ムチン溶液と１：１で混合する。０．２５ｍｌのこの感染溶液を２０ｇマウスに腹腔内投与する（１×１０６個の微生物／マウスに相当する）。治療は感染３０分後に腹腔内または静脈内で行われる。雌のＣＦＷ１マウスが感染試験用に使用される。動物の生存率は６日間にわたり記録される。
【０４２３】
腎臓耐性に関する本発明の化合物の性質は以下の動物モデルで示すことができる：
腎臓毒性効果を測定するためのマウスモデル
ノナデプシペプチド類の腎臓毒性副作用を、特定薬用量の複数投与後のマウスにおける腎臓の病歴試験により分析する。この目的のために、５−６匹の動物を毎日静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）で、水溶液中に溶解させるかまたはソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）を添加した物質を用いて処理する。腎臓毒性効果は、腎臓のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色されたパラフィン切片の光学顕微鏡評価により測定される。周期的な酸シフト（ＰＡＳ）反応を場合により行って糖蛋白質をさらに良く見えるように
してもよい。腎臓毒性効果は各動物に関して管状好塩基球増加症および変性／再生発生の重篤度として半定量的に具体化される（重篤度：０＝効果なし；１＝最小効果；２＝わずかな効果；３＝中程度の効果；４＝重篤な病変）。管状変性／再生の平均重篤度および発生（影響を受ける動物の数）を各動物群または誘導体に関して計算する。これを越える腎臓変化、例えば管状拡張および壊死並びに壊死物質の集積、も同様に挙げられる。
【０４２４】
Ｃ．製薬学的組成物の例示態様
本発明の化合物を以下の方法で製薬学的調合物に転化しうる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（バスフ（ＢＡＳＦ）、ルドウィグシャフェン、ドイツ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率１２ｍｍ。
【０４２５】
製造：
活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物をＰＶＰの水中５％強度溶液（ｍ／ｍ）と共に造粒する。顆粒を乾燥しそして次にステアリン酸マグネシウムと５ｍｉｎにわたり混合する。この混合物を一般的錠剤プレスを用いて圧縮する（錠剤の型に関しては以上参照）。１５ｋＮの圧縮力が圧縮に関する指針として使用される。
【０４２６】
経口的に投与しうる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（ＦＭＣ、米国、ペンシルバニア州からのキサンタンゴム）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁剤は１００ｍｇの本発明の化合物の単一薬用量に相当する。
【０４２７】
製造：
ロージゲルをエタノール中に懸濁させ、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を約６ｈにわたりロージゲルの膨潤が完了するまで撹拌する。
【０４２８】
静脈内に投与しうる液剤：
組成：
１００−２００ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。
【０４２９】
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と共に水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過（孔直径０．２２μｍ）により殺菌しそして熱−殺菌された注入瓶を無菌条件下で充填するために使用する。後者を注入栓および縁曲げキャップを用いて閉じる。
【図面の簡単な説明】
【０４３０】
【図１】実施例１Ａの１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３０２Ｋ）
【図２】実施例２Ａの１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３０２Ｋ）
【図３】加水分解的に開環されたリゾバクチンのＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列
【図４】加水分解的に開環されたデカデプシペプチド（実施例１１Ａ）のＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列
【図５】加水分解的に開環されたウンデカデプシペプチド（実施例１）のＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列
【図６】加水分解的に開環されたウンデカデプシペプチド（実施例２）のＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列
【図７】加水分解的に開環されたウンデカデプシペプチド（実施例８）のＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列
【図８】ベンジル３−シクロプロピル−Ｌ−アラニネート塩酸塩（実施例３Ａ）の１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
【図９】Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニン（実施例５Ａ）の１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
【図１０】メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリネート（実施例６Ａ）の１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
【図１１】Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ノルバリン（実施例７Ａ）の１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
【図１２】ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニネート（実施例８Ａ）の１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
【図１３】ビストリフルオロ酢酸デロイシルリゾバクチン（実施例１１Ａ）の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３３８Ｋ，ｄ５−ピリジン）
【図１４】ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロプル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１）の１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１５】ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロプル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１）の１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１６】ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロプル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１）のＨＳＱＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１７】ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロプル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１）のＣＯＳＹＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１８】ビストリフルオロ酢酸ウンデカデプシペプチド（実施例３）の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１９】ストリフルオロ酢酸ウンデカデプシペプチド（実施例３）の１Ｈ，１Ｈ−ＣＯＳＹ（４００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図２０】ビストリフルオロ酢酸Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロプル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アラニンアミド（実施例３）のＨＳＱＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ５−ピリジン）
【図１】
2007535469.tif 000190
【図２】
2007535469.tif 000191
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2007535469.tif 000199
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2007535469.tif 000202
【図１４】
2007535469.tif 000203
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2007535469.tif 000207
【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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2007535469.tif 000211
2007535469.tif 000212
2007535469.tif 000213
2007535469.tif 000214
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