(57)【要約】  本発明は、活性成分および結合剤を含む混合物を超音波および力に呈することによって、乱用の可能性のある少なくとも１つの活性成分および≧５００Ｎの破壊強度を有する結合剤を含有する乱用防止固体剤形を製造する方法に関する。
2007533692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乱用の可能性のある少なくとも１つの活性成分（Ａ）および５００Ｎ以上の破壊強度を有する少なくとも１つの結合剤を含有する乱用防止固体剤形を製造する方法であって、前記活性成分および前記結合剤を含む混合物を超音波および力に呈することを特徴とする方法。
【請求項２】
剤形が経口剤形、好ましくは、錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
剤形が、必要に応じて、錠剤にプレス成形されるまたはカプセルに充填される多顆粒剤形で、好ましくは、マイクロ錠剤、マイクロペレット、顆粒、微粒子、回転楕円体、ビーズまたはペレットとして製造されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
使用する結合剤が少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）および必要に応じて、少なくとも１つのワックス（Ｄ）であり、各場合において、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
使用するポリマー（Ｃ）が、ポリエチレンオキサイド、ポリメチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーであり、好ましくは、ポリエチレンオキサイドであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ポリエチレンオキサイド（Ｃ）が、少なくとも５０万の分子量を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ポリエチレンオキサイド（Ｃ）の分子量が少なくとも１００万、好ましくは、１００万〜１５０万、特に好ましくは、少なくとも５００万であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
使用するワックス（Ｄ）が、少なくとも６０℃、好ましくは、少なくとも８０℃の軟化点を有する少なくとも１つの天然、半合成または合成ワックスであることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
使用するワックス（Ｄ）がカルナウバワックスまたはミツロウであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
結合剤成分（Ｃ）および必要に応じて（Ｄ）が、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す剤形が得られる量使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記結合剤成分が、剤形の総質量に対して少なくとも２０質量％、好ましくは、少なくとも３５質量％、特に好ましくは、５０〜９９．９質量％の量で使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記結合剤成分が、剤形の総質量に対して少なくとも６０質量％の量で使用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
使用する活性成分（Ａ）が、オピオイド、精神安定剤、覚醒剤、バルビツール酸塩、さらに麻薬およびそれらの生理学的に許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの活性成分であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
使用する生理学的に許容される誘導体が、塩、溶媒和物、エステル、エーテルまたはアミドであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
使用する乱用の可能性のある活性成分（Ａ）が、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、トラマドール、メチルフェニデートまたはそれらの生理学的の許容される塩、好ましくは、塩酸塩であることを特徴とする、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
さらに従来の補助物質（Ｂ）も剤形を製造する際に使用されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
使用する補助物質が、可塑剤、好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール、抗酸化剤および／または親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーであることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１ｋＨｚ〜２ＭＨｚ、好ましくは、１０〜７５ｋＨｚの周波数の超音波を適用することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
２０〜４０ｋＨｚの周波数の超音波を適用することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
超音波処理中に混合物と超音波装置のソノトロードが直接接触されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ソノトロードが、混合物に接触することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記結合剤が少なくとも軟化するまで、超音波が適用されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記混合物への力の適用が、超音波処理中または超音波処理後に混合物を圧密することによって進行することを特徴とする、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記混合物の圧密中に、剤形が少なくとも５００Ｎの破壊強度を示すまで、力が適用されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合物が圧密によって成形されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記混合物の成形が、成形ダイおよびパンチの助けによって、押出成形によって、ならびに、ローラーおよび／またはカレンダリングの助けによって進行することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
圧密が、パンチとしてソノトロードの助けによって実施されることを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物が以下の成分ａ）〜ｆ）：
ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質、
ｂ）最小必要量の水溶液の助けにより、好ましくは、剤形から得られる水性抽出液として、さらに別の量の水溶液に導入したとき好ましくは、視覚的に識別可能であることを維持しているゲルを形成する少なくとも増粘剤、
ｃ）乱用の可能性のある活性成分の少なくとも１つのアンタゴニスト、
ｄ）少なくとも１つの催吐剤、
ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１つの染料、
ｆ）少なくとも１つの苦味物質、
の少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分および結合剤を含む混合物を超音波および力に呈することによって、乱用の可能性のある少なくとも１つの活性成分および５００Ｎ以上の破壊強度を有する結合剤を含有する乱用防止固体剤形を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の医薬品の活性成分は、適当な適用におけるすぐれた活性以外に、乱用の可能性も有する、すなわち、それらは、意図された作用以外の作用を生ずるために乱用者によって使用される可能性がある。例えば、非常に激しい痛みに奏効する際に活性が高いオピエートは、麻酔または陶酔感状態を誘導するために乱用者によって使用されることが多い。
【０００３】
乱用を可能にするためには、錠剤またはカプセルなどの対応する剤形が乱用者によって粉砕される、例えば、乳鉢ですり潰され、得られた粉末から好ましくは水溶液を使用して活性成分が抽出され、必要に応じて脱脂綿またはセルロースの詰め物でろ過後、非経口的に、特に静脈内投与される。経口による乱用投与と比較して、この種類の投与の追加の現象は、活性成分レベルの加速された上昇であり、乱用者に望ましい作用、すなわち「キック」または「ラッシュ」を与える。このキックはまた、粉末状の剤形が経鼻投与される、すなわち鼻で吸われる場合にも得られる。乱用の可能性のある活性成分を含有する徐放性剤形は、乱用により大量に経口摂取された場合でも乱用者が望むキックを生じないので、乱用のためにこのような剤形も粉砕され、抽出される。
【０００４】
ＵＳ−Ａ−４，０７０，４９４号は、乱用を防止するために、剤形に膨潤剤を添加することを提案した。活性成分を抽出するために水が添加されると、この物質は膨潤し、ゲルから分離されたろ液は活性成分を少量しか含有しないことを確実にする。
【０００５】
国際公開第９５／２０９４７号パンフレットに開示されている多層錠剤は、非経口的乱用を防止する方法と同様の方法に基づいており、その錠剤は、各々異なる層に乱用の可能性のある活性成分および少なくとも１つのゲル形成物質を含有する。
【０００６】
国際公開第０３／０１５５３１Ａ２号パンフレットは、経口的乱用を防止する別の方法を開示している。鎮痛作用のあるオピオイドおよび嫌悪剤としての染料を含有する剤形がその公報に記載されている。剤形に混入することによって放出される色は、乱用者が混入されている剤形を使用する気をなくすことが意図されている。
【０００７】
乱用を困難にする別の公知の選択肢は、活性成分のアンタゴニスト、例えば、オピオイドの場合にはナロキソンもしくはナルトレキソンまたは例えば、イペカク（トコン）根茎などの生理的防御応答を生じる化合物を剤形に添加することに関係する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、過去と同様に、ほとんどの場合において、剤形を粉砕することが乱用の目的に必要に必要であるので、本発明の目的は、乱用の可能性のある活性成分を含む剤形を製造する方法であり、その方法では、適切に投与される場合には、剤形は望ましい治療作用を確実にするが、乱用者の可能性のある者に従来利用されている手段を使用する単に粉砕による乱用に好適な剤形に活性成分を変換することができない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、活性成分および結合剤を含む混合物を超音波および力に呈することによって、乱用の可能性のある少なくとも１つの活性成分および５００Ｎ以上の破壊強度を有する少なくとも１つの結合剤を含有する乱用防止固体剤形を製造するための本発明による方法を提供することによって達成された。
【発明の効果】
【００１０】
超音波および５００Ｎ以上の破壊強度を有する剤形が得られる量の記載されている破壊強度を有する少なくとも１つの結合剤を使用する本発明の方法により、従来の手段を使用する剤形の粉砕、従ってその後の乱用を困難にするまたは防止することがかなり可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
粉砕が不充分である場合には、非経口、特に静脈内投与は安全に実施することができずまたは活性成分の抽出は乱用者にとって時間が長くかかりまたは放出が即時ではないので、経口により乱用される場合、「キック」が生じない。
【００１２】
本発明によると、粉砕は、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または力を適用することによって粉砕するための他の通常の手段などの乱用者が利用することができる従来の手段による固体剤形の粉砕を意味すると解釈される。
【００１３】
従って、本発明による方法は、活性成分、好ましくは、乱用の可能性がある薬剤の活性成分の非経口、経鼻および／または経口による乱用を防止するのに好適である剤形を生ずる。
【００１４】
乱用の可能性のある活性成分、好ましくは、乱用の可能性のある薬剤の活性成分は、剤形と同様に当業者に公知であり、本発明による方法によって、対応する誘導体、特にエステル、エーテルもしくはアミドの形態で、または各場合において、対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特に塩もしくは溶媒和物の形態で、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体として乱用を防御することができる。本発明により製造される剤形は、１つ以上の活性成分、好ましくは、１つだけの活性成分を含有することができる。
【００１５】
本発明による方法は、麻薬性鎮痛薬、オピオイド、精神安定薬、好ましくは、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、覚醒剤およびさらに麻薬を含む群由来の薬剤の活性成分の乱用を防止するのに特に好適である。
【００１６】
本発明による方法は、Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェンタニル）、５，５−ジアリルバルビツール酸（アロバルビタール）、アリルプロジン、アルファプロジン、８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）、２−ジエチルアミノプロピオフェノン（アンフェプラモン）、（±）−α−メチルフェネチルアミン（アンフェタミン）、２−（α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル（アンフェタミニル）、５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸（アモバルビタール）、アニレリジン、アポコデイン、５，５−ジエチルバルビツール酸（バルビタール）、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド（ｂｅｎｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、７−ブロモ−５（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ブロマゼパム）、２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（ブロチゾラム）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルフィナン−３−オール（ブプレノルフィン）、５―ブチル―５―エチルバルビツール酸（ブトバルビタール）、ブトルファノール、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ジメチルカルバメート（カマゼパム）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（カチン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン）、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン４−オキシド（クロロジアゼポキシド）、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（クロバザム）、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロナゼパム）、クロニタゼン、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（クロラゼペート）、５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロチアゼパム）、１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（クロキサゾラム）、（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルフィナン−６α−オール（コデイン）、５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸（シクロバルビタール）、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、７−クロロ−５−（２−クロロ��ェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（デロラゼパム）、デソモルフィン、デキストロモラミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２（３Ｈ）−オン（ジアゼパム）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルヒナノール（ジヒドロコデイン）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルヒナンジオール（ジヒドロモルフィン）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ドロナビノール）、エフェドリン、シュードエフェドリン、エプタゾシン、８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］（エチルロフラゼペート）、４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（エチルモルフィン）、エトニタゼン、４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール（エトルフィン）、Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン（フェンカンファミン）、７−［２−（α−メチルフェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン）（フェネチリン）、３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル（フェンプロポレックス）、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド（フェンタニル）、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルジアゼパム）、５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルニトラゼパム）、７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ハラゼパム）、１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（ハロキサゾラム）、ヘロイン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロモルホン）、ヒドロキシペチジン、イソメサ���ン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ−［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン（ケタゾラム）、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ））、（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメサドン）、（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン（ロプラゾラム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロラゼパム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロルメタゼパム）、５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール（マジンドール）、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（メダゼパム）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン（メフェノレックス）、メペリジン、２−メチル−２−プロピルトリメチレンジカルバメート（メプロバメート）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）、（±）−６−ジメチル−アミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（メサドン）、２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（メタクアロン）、メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］（メチルフェニデート）、５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸（メチルフェノバルビタール）、３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン（メチルプリロン）、メトポン、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセタミド（モダフィニル）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−３，６α−ジオール（モルフィン）、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、（±）−トランス−３−（１，１，−ジメチルヘプチル）−７，８，９，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）−オン（ナビロン）、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニメタゼパム）、７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニトラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ノルダゼパム）、ノルレボルファノール、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメサドン）、ノルモルフィン、ノルピパノン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）（アヘン）種に属する植物の浸出液、７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（オキサゼパム）、（シス−トランス）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ−［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン（オキサゾラム）、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルヒナノン（オキシコドン）、オキシモルホン、（セチゲルム（ｓｅｔｉｇｅｒｕｍ）亜種を含む）ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）（アヘン）種に属する植物および植物の一部（ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））、パパベレタム、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン（ペルノリン）、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（ペントバルビタール）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコジン、３−メチル−２−フェニルモルホリン（フェンメトラジン）、５−エチル−５−フェニルバルビツール酸（フェノバルビタール）、α，α−ジメチルフェネチルアミン（フェンテルミン）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ピナゼパム）、α−（２−ピペリジル）−ベンズヒドリルアルコール（ピプラドロール）、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトラミド）、７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（プラゼパム）、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン、プロポキシフェン、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（
２−ピリジル）プロピオンアミド、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝（レミフェンタニル）、５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸（セクブタバルビタール）、５−アリル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（セコバルビタール）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオン−アニリド（スフェンタニル）、７−クロロ−２−ヒドロキシ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テマゼパム）、７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テトラゼパム）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート（チリジン（シスおよびトランス））、トラマドール、８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（トリアゾラム）、５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸（ビニルビタール）、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール，（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくは、ラセミ体として３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロ−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチル−アミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステルおよび対応する立体異性化合物、各場合において対応する誘導体、特にアミド、エステルまたはエーテルおよび各場合において、生理学的に許容される化合物、特に塩および溶媒和物、特に好ましくは、塩酸塩を含む群から選択される少なくとも１つのオピオイド、精神安定薬または少なくとも１つの麻薬の乱用を防止するのにより特に好適である。
【００１７】
本発明による化合物は、オキシコドン、ヒドロモルホン、モルフィン、トラマドールおよび生理学的に許容される誘導体または化合物、好ましくは、塩および溶媒和物、好ましくは、塩酸塩または硫酸塩またはメチルフェニデートまたは塩または溶媒和物または生理学的に許容される誘導体を含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するのに特に好適である。
【００１８】
本発明による剤形は、さらに、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノンエチル−シクロヘキシル）フェノール、生理学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、生理学的に許容されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体ならびに生理学的に許容される誘導体、好ましくは、エーテル、エステルまたはアミドを含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するのに特に好適である。
【００１９】
これらの化合物およびそれらの製造方法は、それぞれ、ＥＰ−Ａ−６９３４７５およびＥＰ−Ａ−７８０３６９に記載されている。対応する説明は参照として本明細書に取り込まれており、開示内容の一部であるとみなされる。
【００２０】
本発明による剤形の必要な破壊強度を達成するために、本願に開示されている方法を使用して測定したとき、少なくとも５００  Ｎの破壊強度を有する少なくとも１つの天然または合成ポリマー（Ｃ）および必要に応じて、少なくとも５００  Ｎの破壊強度を有する少なくとも１つのワックス（Ｄ）を結合剤として使用する。
【００２１】
ポリアルキレンオキサイド、好ましくは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマーを含む群から選択される少なくとも１つのポリマーおよび記載されているポリマーの少なくとも２つの混合物を、好ましくは、ポリマー（Ｃ）として使用する。
【００２２】
高分子量で熱可塑性のポリアルキレンオキサイドが好ましい。レオロジー測定で測定するとき、分子量が少なくとも５０万、好ましくは、少なくとも１００万、特に好ましくは、１００〜１５０万、より特に好ましくは、少なくとも５００万であるような高分子量ポリエチレンオキサイドが特に好ましい。これらのポリマーは、モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して５質量％水溶液で測定するとき、２５℃において４５００〜１７６００  ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有し、
記載の粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２質量％水溶液で測定するとき４００〜４０００  ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有し、または、
記載の粘度計（スピンドル番号２／回転速度  ２ｒｐｍ）を使用して１質量％の水溶液で測定するとき１６５０〜１００００  ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する。
【００２３】
ポリマーは、好ましくは、粉末として使用する。それらは水溶性であってもよい。本発明により製造される剤形の必要な破壊強度を達成するためには、本願に開示されている方法を使用して測定するとき、少なくとも５００  Ｎの破壊強度を有する少なくとも１つの天然、半合成または合成ワックス（Ｄ）を追加のさらに別の結合剤として使用することができる。少なくとも６０℃、好ましくは、少なくとも８０℃の軟化点を有するワックスが好ましい。カルナウバワックスおよびミツロウが、特に好ましく、カルナウバワックスが最も好ましい。カルナウバワックスは、カルナウバヤシの葉から得られ、少なくとも８０℃の軟化点を有する天然ワックスである。ワックス成分をさらに使用する場合には、本発明により製造される剤形が少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する量の少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と共に使用される。
【００２４】
結合剤成分は、剤形の総質量に対して少なくとも２０質量％、好ましくは、少なくとも３５質量％、特に好ましくは、少なくとも５０〜９９．９質量％、より特に好ましくは、少なくとも６０質量％の量で好ましくは使用される。
【００２５】
補助物質（Ｂ）も本発明の方法に使用してもよい。使用することができる補助物質（Ｂ）は、固体剤形の製剤に常套的であるような公知の補助物質である。これらは、好ましくは、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、活性成分の放出に影響を与える補助物質、好ましくは、疎水性または親水性、好ましくは、親水性ポリマー、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または抗酸化剤である。好適な抗酸化剤はアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくは、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルニドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびα−トコフェロールである。
【００２６】
抗酸化剤は、好ましくは、剤形の総質量に対して０．０１〜１０質量％の量、好ましくは、０．０３〜５質量％の量で使用される。
【００２７】
超音波を≧５００  Ｎの破壊強度を有する結合剤と併用して使用することによって、従来の手段を用いた剤形の粉砕、従って任意のその後の乱用を困難にするまたは防止するのに非常に充分に高い剤形の破壊強度を簡単且つ再現性よく達成することが本発明の方法を使用して可能である。
【００２８】
本発明の方法を使用すると、必要に応じて、錠剤にプレス成形されるまたはカプセルに充填される、錠剤の形態または多顆粒剤形で、好ましくは、マイクロ錠剤、マイクロペレット、顆粒、微粒子、回転楕円体、ビーズまたはペレットの剤形を得ることが可能である。多顆粒剤形は、好ましくは、０．１〜３ｍｍのサイズまたはサイズ分布、特に好ましくは、０．５〜２ｍｍのサイズまたはサイズ分布を有する。
【００２９】
経口剤形は、好ましくは、本発明による方法を使用して製造される。
【００３０】
本発明の方法は、最初に、乱用の可能性のある少なくとも１つの成分（Ａ）、記載されている破壊強度の少なくとも１つの結合剤および必要に応じて以下に掲載されている少なくとも１つのさらに別の乱用−防止化合物ａ）〜ｆ）の均一な混合物を形成することによって実施される。例えば、フィラー、可塑剤、放出を制御する物質、抗酸化剤、スリップ剤または染料などのさらに別の補助物質（Ｂ）をこの混合物に導入してもよい。
【００３１】
混合は、従来のミキサーの助けで実施することができる。例えば、ロールミキサー、シェイキングミキサー、剪断ミキサーまたはコンパルソリーミキサーが好適である。
【００３２】
任意の実施後の得られた粉末混合物を超音波に供する。
【００３３】
超音波処理中、好ましくは、成形型中の混合物と超音波装置のソノトロードが直接接触する、すなわち、ソノトロードが混合物に接触することが好ましい。図１に示す超音波装置は、好ましくは、本発明による方法において使用される。
【００３４】
この図１において、（１）は必要な力を適用するプレスを示し、（２）はコンバーターを示し、（３）はブースターを示し、（４）はソノトロードを示し、（５）は成形型を示し、（６）は底面パンチを示し、（７）は底面プレートを示し、（８）および（９）は超音波発生装置および装置のコントローラーを示す。超音波装置は１つの成形型および１つの底面パンチだけでなく、これらのユニットの２つ以上を含んでもよく、ソノトロードは上面パンチの対応する数に分割される。
【００３５】
１ｋＨｚ〜２ＭＨｚ、好ましくは、１０〜７５ｋＨｚ、特に好ましくは、２０〜４０ｋＨｚの周波数を超音波処理中に維持する。超音波処理は、結合剤が少なくとも軟化するまで実施するべきである。これは、好ましくは、数秒以内、特に好ましくは、少なくとも０．１秒以内、より特に好ましくは、０．１〜５秒以内、特に０．５〜３秒以内で実施される。
【００３６】
超音波処理の目的のために、混合物を成形型内に配置し、ソノトロードを混合物に接触させる。
【００３７】
混合物はまた、力の適用による成形に供される。混合物は、好ましくは、超音波処理中または超音波処理後に成形される。
【００３８】
成形が上記の超音波装置内で進行する場合には、これは、成形型、底面パンチおよびソノトロードの助けにより実施される。この目的を達成するために、ソノトロードは、プレス（１）の助けにより、混合物に必要な力を発揮する。この方法で、混合物の圧縮により成形される、好ましくは、最終形状が得られる。この成形のために、成形型、底面パンチおよび上面パンチとして作用するソノトロードは、好ましくは、形状、好ましくは、最終形状が達成されるように適合され、パンチフォーマットおよびソノトロードフォーマット、すなわち、対向する端面は形状が相補的である。混合物は固まり、ソノトロードにより混合物に適用される力によって成形される。
【００３９】
成形中に発揮される力は、好ましくは、一定に保たれるが、超音波処理は、必要に応じて、変わってもよい。例えば、結合剤を迅速に可塑化し、処理時間を短縮するために、なし得る最高のエネルギー注入が超音波処理の開始時に望ましい場合には、この段階的な超音波処理が好ましくは使用される。例えば、高い超音波振幅に設定することによって、総エネルギー注入量の好ましくは３０〜６０％もが開始時、すなわち超音波処理の最初の段階において与えられる。
【００４０】
超音波処理および力の適用は均一なエネルギー移動を確実にし、従って混合物の迅速で、均一な焼結を生じる。この方法で、≧５００Ｎの破壊強度を有する、従って従来の手段を使用して粉砕することができない剤形が得られる。
【００４１】
成形を実施する前に、混合物を顆粒化による事前成形に供してもよく、得られた下流を、超音波処理および力の適用によって錠剤などの望ましい剤形に成形する。
【００４２】
顆粒化は、当業者に公知の機械および装置において実施することができる。
【００４３】
顆粒化を湿式顆粒化として実施する場合には、例えば、エタノール／水またはイソプロパノール／水などの水または水溶液を顆粒化液として使用することができる。
【００４４】
事前成形される混合物または顆粒はまた成形のための溶融押出に供してもよく、混合物は、超音波処理および力の適用によって溶融物に変換され、次いで成形型から押し出される。ここでのソノトロードは、超音波を導入する機能、および、ピストン射出成形機械のようにピストンとしての力を適用する機能を担う。この方法で得られるストランドは公知の装置の助けにより望ましい長さにダイシング（ｓｉｎｇｕｌａｔｅｄ）し、さらに必要に応じて、力およびさらなる超音波を適用することによって最終形状に変換することができる。
【００４５】
押出物はまた、好ましくは、力を適用して、２つの反転成形ローラーの間でのカレンダー工程によって最終形状に成形することもできる。
【００４６】
しかし、混合物または顆粒を、好ましくは、ピストン射出成形機械の助けにより好適な射出成形を使用して押出物に事前成形し、次いで超音波処理および力の適用に供することも可能である。
【００４７】
すでに記載したように、剤形の最終形状への形状化は、乱用の可能性のある活性成分および≧５００Ｎの破壊強度を有する少なくとも１つの結合剤を少なくとも含む混合物、好ましくは、粉末形態から、好ましくは、力の適用による直接圧縮によって進行する。ここで混合物は力の適用前または適用中に超音波に供される。適用される力は、成形、例えば、対応する最終形状に錠剤を成形するまたは顆粒をプレス成形するために従来使用される力に対応してもよい。
【００４８】
本発明によると、少なくとも５０Ｎ、好ましくは、少なくとも２００Ｎ、より特に好ましくは、少なくとも５００Ｎの力が力の適用中に適用されるべきである。
【００４９】
必要な力は、ローラーの助けにより混合物に適用されてもよい。しかし、剤形の形状化は、好ましくは、剤形または成形される対応する顆粒の成分の粉状の混合物の直接プレス成形によって進行し、超音波処理は、好ましくは、成形中または成形前に進行する。超音波処理は、結合剤が軟化するまで進行し、従来１秒未満〜せいぜい５秒のうちに実施され、混合物は、剤形が少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する程度に圧縮される。
【００５０】
超音波処理し、混合物への力の適用による事前成形後に、従来の錠剤プレスにおける最終的な成形を実施することも可能である。本発明により製造される錠剤は、多層錠剤の形態も取ることができる。
【００５１】
多層錠剤では、少なくとも活性成分−含有層は超音波処理および力の適用により製造されるべきである。
【００５２】
本発明の製造方法により得られる剤形は、硬度により、乱用者が利用可能な従来の粉砕手段の助けにより粉砕できないという点において識別される。これは、経口、非経口、特に静脈内または経鼻的な乱用を実質的に阻止する。しかし、並外れた力により生じる可能性のある粉砕（ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ）および／または粉砕（ｐｕｌｖｅｒｉｓａｔｉｏｎ）事象において、本発明による製造方法によって得られる剤形の任意の可能な乱用を防止するために、好ましい実施態様において、これらの剤形は、補助物質として乱用を困難にするまたは防止するさらに別の物質を含有してもよい。
【００５３】
従って、本発明の製造方法により得られる剤形は、乱用の可能性のある１つ以上の活性成分および少なくとも１つの結合剤とは別に、補助物質として以下の成分（ａ）〜（ｆ）の少なくとも１つをさらに含んでもよい：
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質、
（ｂ）必要最小量の水性液体の助けにより、剤形から得られる抽出物とゲルを形成し、ゲルは、好ましくは、さらに別の量の水性液体に導入したとき視覚的に識別可能な状態を維持する少なくとも１つの増粘剤、
（ｃ）乱用の可能性のある活性成分の各々の少なくとも１つのアンタゴニスト、
（ｄ）少なくとも１つの催吐剤、
（ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１つの染料、
および／または
（ｆ）少なくとも１つの苦味物質。
【００５４】
成分（ａ）〜（ｆ）は、さらに、本発明による製造方法によって得られる剤形を乱用防止するのに各々個別に好適である。従って、成分（ａ）は、好ましくは、経鼻、経口および／または非経口、好ましくは、静脈内による乱用に対して剤形に抵抗性を与えるのに好適であり、成分（ｂ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または経鼻的な乱用に対して剤形に抵抗性を与えるのに好適であり、成分（ｃ）は、好ましくは、経鼻および／または非経口、特に好ましくは、静脈内による乱用に対して抵抗するのに好適であり、成分（ｄ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または経口および／または経鼻的な乱用に抵抗するのに好適であり、成分（ｅ）は、経口または非経口的な乱用に対する視覚的な抑止物質として好適であり、成分（ｆ）は、経口または経鼻的な乱用に抵抗するのに好適である。上記の成分の少なくとも１つの本発明による併用使用により、本発明による製造方法によって得られる剤形の乱用を防止することがよりさらに効果的になる。
【００５５】
例えば、本発明による方法により得られる剤形は、成分（ａ）〜（ｆ）、好ましくは、（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｃ）および／もしくは（ｆ）および／もしくは（ｅ）、または、（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｄ）および／もしくは（ｆ）および／もしくは（ｅ）の２つ以上を併用して含んでもよい。
【００５６】
別の実施態様において、本発明による方法により製造される剤形は成分（ａ）〜（ｆ）の全てを含んでもよい。
【００５７】
本発明による方法により得られる剤形が乱用防止成分（ａ）を含む場合には、鼻腔および／または咽頭を刺激し、本発明により考慮されうる物質は、鼻腔および／または咽頭経由で乱用により投与されると、乱用者にとってあまりに不快なので乱用者が投与を望まないまたは投与を継続することができない身体反応、例えば、灼熱痛を生ずる、または例えば、鼻汁もしくはくしゃみの増加による、対応する活性成分の摂取に生理的に対抗する任意の物質である。従来鼻腔および／または咽頭を刺激するこれらの物質はまた、非経口的、特に静脈内投与されると、乱用者がその物質の摂取を希望しないまたは摂取を継続することができないほどの非常に不快感または場合によっては耐えられない疼痛を生ずることもある。
【００５８】
鼻腔および／または咽頭を刺激する特に好適な物質は、灼熱痛、掻痒感、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加またはこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを生ずるものである。従来使用することができる適当な物質およびそれらの量はそれら自体当業者に公知であるかまたは簡単な予備試験によって同定することができる。
【００５９】
成分（ａ）の鼻腔および／または咽頭を刺激する物質は、好ましくは、少なくとも１つの辛味物質剤（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つ以上の構成成分または１つ以上の植物部分に基づいている。
【００６０】
対応する辛味物質剤はそれら自体当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒによる「Ｐｈａｒｍａｚａｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｇｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８２，８２ページ等に記載されている。対応する説明は参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部とみなされる。
【００６１】
アリイ  サティヴィ  ブルブス（Ａｌｉｉ  ｓａｔｉｖｉ  ｂｕｌｂｕｓ）（ニンニク）、アサリ  リゾマ  クム  ヘルバ（Ａｓａｒｉ  ｒｈｉｚｏｍａ  ｃｕｍ  ｈｅｒｂａ（（細辛（Ａｓａｒｕｍ）根および葉）、菖蒲根（Ｃａｌａｍｉ  ｒｈｉｚｏｍａ）（菖蒲根）、当帰（Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）（トウガラシ属）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンペッパー）、姜黄（Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｌｏｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ）（ウコン根）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン根）、Ｇａｌａｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（良薑根）、ニクズク（Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ  ｓｅｍｅｎ）（ナツメグ）、コショウ末（Ｐｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ａｌｂａｅ  ｓｅｍｅｎ（白ガラシ種子）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｓｅｍｅｎ（黒ガラシ種子）、ガジュツ（Ｚｅｄｏａｒｉａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ）（ガジュツの根茎）およびショウキョウ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｒｈｉｚｏｍａ）（ショウガの根茎）を含む群から、特に当帰（Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）（トウガラシ属）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンペッパー）およびコショウ末（Ｐｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）（コショウ）を含む群から選択される少なくとも１つの辛味物質剤の１つ以上の構成成分を、好ましくは、本発明による方法によって得られる剤形に成分（ａ）として添加することができる。
【００６２】
辛味物質剤の構成成分は、好ましくは、ｏ−メトキシ（メチル）−フェノール化合物、酸性アミド化合物、マスタードオイルまたは硫化物化合物またはそれらから誘導される化合物を含む。
【００６３】
特に好ましくは、辛味物質剤の少なくとも１つの構成成分は、ミリスチシン；エレミシン；イソオイゲノール；α−アサロン；サフロール；ジンジェロール；キサントリゾール；カプサイシノイド、好ましくは、カプサイシン、Ｎ−バニリル−９Ｅ−オクタデセンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルカプサイシンおよびノモルカプサイシン（ｎｏｍｏｒｃａｐｓａｉｃｉｎ）などのカプサイシン誘導体；ピペリン、好ましくは、トランス−ピペリン；好ましくは、不揮発性マスタードオイルに基づいた、特に好ましくは、ｐ−ヒドロキシベンジルマスタードオイル、メチルメルカプトマスタードオイルまたはメチルスルホニルマスタードオイルに基づいたグルコシノレート；および、これらの構成成分から誘導される化合物からなる群から選択される。
【００６４】
用量単位は、錠剤またはカプセルなどの別個のまたは分離可能な投与単位を意味すると考えられる。
【００６５】
本発明による方法により得られる剤形は、好ましくは、用量単位の総質量に対して、各々の場合において、０．０１〜３０質量％、特に好ましくは、０．１〜０．５質量％の対応する辛味物質剤の植物部分を含有してもよい。
【００６６】
対応する辛味物質剤の１つ以上の構成成分を使用する場合には、本発明による方法により得られる用量単位における量は、用量単位の総質量に対して好ましくは、０．００１〜０．００５質量％までの量である。
【００６７】
本発明による方法により得られる剤形の乱用を防止するための別の選択肢は、少なくとも１つの増粘剤をさらに別の乱用−防止成分（ｂ）として剤形に添加することにある。それは、必要最小量の水性液体の助けにより、剤形から得られる抽出物とゲルを形成し、かかるゲルが、安全に投与することが実質的に不可能なものであり、好ましくは、さらなる量の水性液体に導入した場合も視覚的に識別可能な状態を維持する。
【００６８】
本発明の目的のために、実質的に識別可能は、好ましくは、皮下注射針の助けにより、３７℃においてさらなる量の水性液体に導入した場合も、必要最小量の水性液体の助けにより形成される活性成分−含有ゲルが実質的に不溶性で、粘着性であり、安全に非経口投与できる、特に静脈内投与できるようには容易に分散しえないことを意味する。物質は少なくとも１分、好ましくは、少なくとも１０分実質的に識別可能である状態を維持する。
【００６９】
抽出物の粘度の増加が、針を通過するまたは注射することをより困難にするまたは場合によっては不可能にする。ゲルが実質的に識別可能な状態を維持する場合には、これは、例えば、血液への注射によるなどのさらに別の量の水性液体への導入時に得られるゲルは、最初は粘性の大きい糸状の形態を維持し、実際には小さい断片に機械的に崩壊する場合があり、安全に非経口投与する、特に静脈内投与することができるように分散することができないまたは溶解することもできないことを意味する。少なくとも１つの必要に応じて存在する成分（ａ）または（ｃ）〜（ｅ）との併用において、これは、さらに、不快な灼熱痛、嘔吐、悪臭および／または視覚的な抑止を生ずる。
【００７０】
従って、このようなゲルの静脈内投与は、乱用者の健康に重篤な障害を生ずる可能性がより高いと思われる。
【００７１】
増粘剤を、本発明による製造方法により得られる剤形に使用するための成分（ｂ）として好適であるかどうかを検証するために、活性成分を増粘剤と混合し、２５℃の温度において１０ｍｌの水に懸濁させる。これにより、上記の条件を満たすゲルが形成される場合には、対応する増粘剤は、本発明による方法により得られる剤形の乱用を防止するまたは回避するのに好適である。
【００７２】
成分（ｂ）を、本発明による方法により得られる剤形に添加する場合には、１１質量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））ＲＣ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−Ｎａ  Ｃ３００Ｐ（登録商標）、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＬＣ−５（登録商標）、Ｔｙｌｏｓｅ  Ｃ３００  Ｐ（登録商標））、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１）、イナゴマメ粉末（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、好ましくは、柑橘類またはリンゴのペクチン（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｅｔ）、ロウ様（ｗａｘｙ）トウモロコシデンプン（Ｃ*Ｇｅｌ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グアー粉末（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ  ２６／１−７５（登録商標））、カラギナン微粉末（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ジェランゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  Ｆ（登録商標）、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  ＬＴ１００（登録商標））、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ  １５０（登録商標））、タラストーン（ｔａｒａ  ｓｔｏｎｅ）粉末（Ｐｏｌｙｇｕｍ４３／１（登録商標））、プロピレングリコールアルギネート（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ  ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラガム（Ｖｉｄｏｇｕｍ  ＳＰ  ２００（登録商標））、発酵多糖ウェランガム（Ｋ１Ａ９６）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０（登録商標））などのキサンタンからなる群から選択される１つ以上の増粘剤を使用する。キサンタンは特に好ましい。括弧内に記載されている名称は、その物質が市販上知られている商品名である。一般に、上述の増粘剤が、剤形の総質量に対して、０．１〜２０質量％、特に好ましくは、０．１〜１５質量％の量であることが上記の条件を満たすのに充分である。
【００７３】
成分（ｂ）の増粘剤は、提供される場合には、好ましくは、用量単位あたり、すなわち投与単位あたり１．５  ｍｇの量で本発明により得られる剤形に存在する。
【００７４】
本発明の特に好ましい実施態様において、成分（ｂ）として使用される増粘剤は、必要最小量の水性液体での剤形からの抽出時に、気泡を封入したゲルを形成するものである。得られたゲルは混濁した外観によって識別され、乱用の可能性のある者に、さらなる視覚的な警告を与え、ゲル非経口投与の意欲を阻害する。
【００７５】
ポリマー（Ｃ）は、必要に応じて、水とゲルを形成する追加の増粘剤として作用する場合もある。
【００７６】
本発明の製造方法により得られる剤形において、増粘剤および他の構成成分を相互に空間的に分離された配列で製剤化することも可能である。
【００７７】
乱用を阻止および防止するために、本発明による方法により得られる剤形は、成分（ｃ）、すなわち乱用の可能性のある活性成分の１つ以上のアンタゴニストをさらに含んでもよく、アンタゴニストは、好ましくは、本発明による方法により得られる剤形の残りの構成成分から空間的に分離されており、適切に使用される場合には、任意の作用を発揮しない。
【００７８】
活性成分の乱用を防止するのに好適なアンタゴニストは当業者に公知であり、本発明による製造方法により得られる剤形内にそのようなものとして存在してもよいし、対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態で存在してもよいし、各場合において、対応する生理学的に許容される化合物の形態、特に塩もしくは溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００７９】
剤形に存在する活性成分がオピオイドである場合には、使用されるアンタゴニストは、好ましくは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群から選択され、各場合において必要に応じて対応する生理学的に許容される化合物の形態、特に塩基、塩または溶媒和物の形態のアンタゴニストである。成分（ｃ）が提供される場合には、対応するアンタゴニストは、好ましくは、剤形あたり、すなわち投与単位あたり、≧１ｍｇの量、特に好ましくは、３〜１００ｍｇの量、より特に好ましくは、５〜５０ｍｇの量で使用される。
【００８０】
本発明による方法により得られる剤形が活性成分として覚醒剤を含む場合には、アンタゴニストは、好ましくは、神経遮断剤、好ましくは、ハロペリドール、プロメタジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群から選択される少なくとも１つの化合物である。
【００８１】
本発明により方法により得られる剤形は、好ましくは、当業者に公知の従来の治療用量、特に好ましくは、投与単位あたりの従来の用量の２倍〜３倍の量のこれらのアンタゴニストを含む。
【００８２】
本発明による方法により得られる剤形の乱用の意欲を削ぎ、かつ防止するために、成分（ｄ）も使用する場合には、少なくとも１つの催吐剤を、他の成分とは空間的に分離された配置で存在し、適切に使用される場合には、生体内でその作用を発揮することができないように製剤化される。
【００８３】
活性成分の乱用を防止するのに好適な催吐剤は当業者に公知であり、本発明による剤形の製造時にそのようなものとして使用されてもよいし、または対応する誘導体の形態、特にエステルもしくはエーテルの形態、または対応する生理学的に許容される化合物、特に塩もしくは溶媒和物の形態で使用されてもよい。
【００８４】
イペカク（トコン）根茎の１つ以上の構成成分、好ましくは、構成成分エメチンに基づいた催吐剤は、好ましくは、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒによる「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  Ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２改訂版、Ｇｕａｔａｖ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２に記載されているように、本発明による方法によって得られる剤形に存在しもよい。対応する文献の説明は参照として本明細書に取り込まれており、開示の一部であるとみなされる。
【００８５】
本発明による方法により得られる剤形は、好ましくは、剤形、すなわち、投与単位あたり、≧３ｍｇ、好ましくは、≧１０ｍｇ、より特に好ましくは、≧２０ｍｇの量の催吐剤エメチンを成分（ｄ）として含んでもよい。
【００８６】
アポモルヒネは、好ましくは、投与単位あたり、好ましくは、≧３ｍｇ、特に好ましくは、≧５ｍｇ、より特に好ましくは、≧７ｍｇの量で、追加の乱用−防止のための催吐剤として使用することができる。
【００８７】
本発明による方法により得られる剤形が、追加の乱用−防止補助物質として成分（ｅ）を含有する場合には、このような染料の使用は、特に、非経口、好ましくは、静脈内投与のために活性成分を抽出しようとするとき、対応する水溶液の強烈な発色を生じ、発色は乱用の可能性のある者に対する抑止剤として作用することができる。従来、活性成分の水性抽出によって開始される経口的な乱用もこの発色によって防止される場合がある。必要な抑止に必要とされる好適な染料および量は国際公開第０３／０１５５３１号パンフレットに見出すことができ、対応する開示は本発明の開示の一部であるとみなされるべきであり、参照として本明細書に取り込まれている。
【００８８】
本発明による方法により得られる剤形が追加の乱用防止補助物質として成分（ｆ）を含有する場合には、少なくとも１つの苦味物質のこのような追加および結果として生ずる剤形の矯味矯臭の障害が、経口的および／または経鼻的な乱用をさらに防止する。
【００８９】
好適な苦味物質および有効使用量はＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１に見出すことができ、対応する開示は本願の開示であるとみなされ、参照として本明細書に取り込まれる。好適な苦味物質は、好ましくは、芳香油、好ましくは、ペパーミント油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントール、果実の芳香物質、好ましくは、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツの芳香またはそれらの混合物および／または安息香酸デナトニウム（Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標））である。安息香酸デナトニウムが特に好ましい。
【００９０】
さらに別の好ましい実施態様において、少なくとも１つのさらに別の乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）も存在する場合には、本発明により得られる剤形は錠剤またはカプセルの形態を取るだけでなく、経口浸透圧治療システム（ＯＲＯＳ）の形態も取る。
【００９１】
成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が剤形に存在する場合には、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は、剤形が適切に投与される場合に、患者を害したり、活性成分の有効性を妨害したりする作用を実質的に全く生じることがないような方法で製剤化されること、または、当該作用を実質的に全く生じることがないような低用量で存在することが確実になるように注意が払われるべきである。
【００９２】
本発明により得られる剤形が成分（ｄ）および／または（ｆ）を含有する場合には、剤形は、適切に経口投与される場合には、負の影響を全く生じないように選択されるべきである。しかし、意図された剤形が乱用事象において一線を越えられると、悪心または吐き気または悪臭を生じる。適切な経口投与事象において患者が耐えることができる成分（ｄ）および／または（ｆ）の特定の量は、簡単な予備試験によって当業者が決定することができる。
【００９３】
しかし、本発明により得られる剤形は実質的に粉砕が不可能であるという事実にもかかわらず、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が剤形を保護するために使用される場合には、これらの成分は、好ましくは、乱用により投与される場合には、それらは乱用者に強力な負の作用を生ずるのに充分に高い用量で使用されるべきである。これは、好ましくは、少なくとも活性成分を成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）から空間的に分離することによって達成され、活性成分は少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、剤形が適切に投与される場合には、成分（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）は摂取時および／または生体内において作用を発揮せず、製剤の残りの成分特に成分（Ｃ）および必要に応じて（Ｄ）は同一である。
【００９４】
本発明による剤形が成分（ｃ）および（ｄ）または（ｆ）の少なくとも２つを含む場合には、これらは各々同じまたは異なるサブユニット（Ｙ）に存在してもよい。好ましくは、存在する場合には、成分（ｃ）および（ｄ）および（ｆ）は全て１つの同じサブユニット（Ｙ）に存在する。
【００９５】
本発明の目的のために、サブユニットは固体製剤であり、各場合において、当業者に公知の従来の補助物質とは異なり、活性成分、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および必要に応じて存在する成分（Ｄ）および必要に応じて存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）の必要に応じて少なくとも１つまたは各場合において、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および必要に応じて（Ｄ）およびアンタゴニストおよび／または催吐剤および／または成分（ｅ）および／または成分（ｆ）および必要に応じて存在する成分（ａ）および／または（ｂ）の必要に応じて少なくとも１つを含有する。記載されているサブユニットは上記の方法により製剤化されることが確実になるように注意が払われるべきである。
【００９６】
本発明により得られる剤形のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）において活性成分を成分（ｃ）または（ｄ）または（ｆ）から分離して製剤化する実質的な利点は、適切に投与されるとき、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は摂取時および／または生体内においてほとんど放出されず、または患者もしくは治療の成功を妨害する影響を全く発揮しない程度の少量しか放出されず、または患者の生体内を通過する際、効率的に吸収されえない位置においてしか遊離されない。剤形が適切に投与される場合には、好ましくは、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は患者の生体内においてほとんど放出されないまたは患者が気づかない。
【００９７】
上記の条件は、使用される特定の成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｆ）ならびにサブユニットまたは剤形の製剤化に応じて変わってもよいことを当業者は理解するだろう。特定の剤形の最適な製剤化は、簡単な予備試験によって決定することができる。不可欠であることは、特定のサブユニットが結合剤成分、すなわち、ポリマー（Ｃ）および必要に応じて成分（Ｄ）を含有し、記載されている方法で製剤化されているということである。
【００９８】
期待と異なり、活性成分を乱用する目的のために、乱用者が、サブユニット（Ｙ）に成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含む本発明により得られるこのような剤形の粉砕に成功し、好適な抽出剤で抽出される粉末を得る場合には、活性成分だけでなく、特定の成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）および／または（ｄ）が活性成分から容易に分離できない形態で得られ、不正に操作されている剤形が特に経口および／または非経口投与によって投与されるとき、摂取時および／または生体内にその作用を発揮するだけでなく、合わせて乱用者に成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に対応する追加の負の影響を発揮する、または活性成分を抽出しようとすると、発色が抑制として作用し、従って剤形の乱用を防止する。
【００９９】
活性成分が、好ましくは、異なるサブユニットにおいて成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｅ）から空間的に分離されている剤形は多数の異なる方法で製剤化することができ、成分（ｃ）および／または（ｄ）の上記の放出条件が満たされる限り、対応するサブユニットは、互いに対して任意の望ましい空間的配列において本発明による剤形に各々存在することができる。
【０１００】
適切な投与事象では乱用防止および活性成分放出のどちらも製剤の性質によって妨害されず、かつポリマー（Ｃ）および必要に応じて（Ｄ）が、好ましくは、製剤に含まれ、かつ製剤化が必要な硬度を達成するために本発明による上記の方法により実施される限り、必要に応じて存在してもよい成分（ａ）および／または（ｂ）は、好ましくは、特定のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）に対応する個々のサブユニットの形態で、本発明により得られる剤形中に製剤化することができることを当業者は理解している。
【０１０１】
本発明により得られる剤形の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は多顆粒剤形で存在し、ミクロ錠剤、マイクロカプセル、マイクロペレット、顆粒、スフェロイド、ビーズまたはペレットが好ましく、例えば、機械的な選択（mechanical selection）によってサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）を分離することが不可能になるように、サブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）にこの剤形、すなわち形状を選択する。多顆粒剤形は、好ましくは、０．１〜３ｍｍ、好ましくは、０．５〜２ｍｍの範囲のサイズである。
【０１０２】
多顆粒剤形におけるサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も、好ましくは、カプセルに充填されてもまたは錠剤にプレス成形されてもよく、各場合において最終的な製剤化は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も得られる剤形に保持されるような方法で進行する。
【０１０３】
同じ形状の多顆粒サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）はまた、乱用者が単純な選別によって互いから分離することができないように、視覚的に互いに識別可能であるべきではない。これは、例えば、この隠蔽機能とは別に、例えば、１つ以上の活性成分の放出遅延または耐胃酸仕上げの特定のサブユニットへの提供などのさらに別の機能を組み入れることができるコーティングとして同一のものを適用することによって達成することができる。
【０１０４】
多顆粒サブユニットはまた、製薬学的に安全な懸濁媒体中でのスラリーまたは懸濁液として経口剤形として製剤化することもできる。
【０１０５】
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、各場合において、互いに対して層内で配列されるように製造される。
【０１０６】
層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、好ましくは、この目的のために、互いに対して垂直または水平に配置され、各場合において、好ましい層配列（Ｘ）−（Ｙ）または（Ｘ）−（Ｙ）−（Ｘ）とは別に、任意の望ましい他の層配列を、必要に応じて、成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する層と合わせて考慮することができるように、１つ以上の層状サブユニット（Ｘ）および１つ以上の層状サブユニット（Ｙ）が剤形に存在してもよい。
【０１０７】
本発明による方法により製造される別の好ましい剤形は、サブユニット（Ｙ）がコアを形成し、サブユニット（Ｘ）に完全に封入されているものであり、分離層（Ｚ）がその層の間に存在してもよい。このような構造も、好ましくは、上記の多顆粒剤形に好適であり、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびに必要に応じて存在する分離層（Ｚ）は本発明による硬度要件を満足しなければならず、１つの同じ多顆粒剤形に製剤化される。本発明による方法のさらに別の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）はコアを形成し、サブユニット（Ｙ）に封入され、後者はコアから剤形の表面に至る少なくとも１つのチャネルを含む。
【０１０８】
本発明により製剤化される剤形は、サブユニット（Ｘ）の１つの層とサブユニット（Ｙ）の１つの層の間に、各場合において、サブユニット（Ｘ）を空間的に（Ｙ）から分離する働きをする１つ以上、好ましくは、１つの必要に応じて膨潤性の分離層（Ｚ）を含んでもよい。
【０１０９】
本発明により製剤化される剤形が、少なくとも部分的に垂直または水平の配列において層状のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）および必要に応じて存在する分離層（Ｚ）を含む場合には、剤形は、好ましくは、錠剤またはラミネートの形態を取る。
【０１１０】
特に好ましい一実施態様において、サブユニット（Ｙ）の遊離表面全体および必要に応じてサブユニット（Ｘ）の遊離表面の必要に応じて少なくとも一部および必要に応じて存在する分離層（Ｚ）の遊離表面の必要に応じて少なくとも一部は、成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止する少なくとも１つのバリヤー層（Ｚ’）でコーティングされてもよい。バリヤー層（Ｚ’）も、本発明による硬度要件を満たすような方法で製剤化され、製造されなければならない。
【０１１１】
本発明により製造される剤形の特に好ましい別の実施態様は、垂直または水平配列の層状のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびにその間に配列されている少なくとも１つのプッシュ層（ｐ）ならびに必要に応じて分離層（Ｚ）を含み、かかる剤形において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）、プッシュ層ならびに必要に応じて存在する分離層（Ｚ）からなる層構造の遊離表面全体には、半透過性コーティングが付いている。該半透過性コーティングは、放出媒体、すなわち、従来生体液に透過性であるが、活性成分ならびに成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に実質的に不透過性であり、このコーティングは、サブユニット（Ｘ）の領域に活性成分を放出するための少なくとも１つの開口部を含む。
【０１１２】
対応する剤形は、特に米国特許第４，６１２，００８号、米国特許第４，７６５，９８９号および米国特許第４，７８３，３３７号により、好適な材料およびそれらの製造方法と同様に、例えば、経口浸透圧治療システム（ＯＲＯＳ）の名称で当業者に公知である。対応する説明は参照として本明細書に取り込まれており、開示の一部であるとみなされる。必須であることは、これらのシステムは、≧５００Ｎの破壊強度を生ずるように、製造中に本発明により適合されるということである。
【０１１３】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明により製造される剤形のサブユニット（Ｘ）は、錠剤の形態であり、該錠剤の端面および必要に応じて２つの主要な面の一方は、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含有するバリヤー層で被覆されている。
【０１１４】
本発明による剤形を製剤化する際に使用される、サブユニット（Ｘ）もしくは（Ｙ）の補助物質、ならびに、必要に応じて存在する分離層（Ｚ）の補助物質、ならびに／または、バリヤー層（Ｚ’）の補助物質は、本発明による剤形におけるそれらの配列に応じて、投与様式によって、ならびに、必要に応じて存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）の特定の活性成分ならびに成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に応じて変わることを当業者は理解している。必要な特性を有する材料は、各場合において、それ自体当業者に公知である。
【０１１５】
本発明による剤形のサブユニット（Ｙ）からの成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出が被覆、好ましくは、バリヤー層の助けにより防止される場合には、サブユニットは、本発明により製造される剤形の必要な破壊強度を達成するために少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および必要に応じて（Ｄ）を含有する限り、当業者に公知の従来の材料からなってもよい。
【０１１６】
成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止するために対応するバリヤー層（Ｚ’）が提供されない場合には、サブユニット（Ｙ）からの特定の成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出が実質的に阻止されるようにサブユニットの材料を選択するべきである。
バリヤー層を製造するのに好適であるように以下に記載されている材料は、好ましくは、この目的に使用することができる。
【０１１７】
好ましい材料は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとセバシン酸とのコポリマー、好ましくは、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとセバシン酸とのモル比２０：８０のコポリマー（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ２０（登録商標）の名称で購入可能）、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、（メタ）アクリル酸およびそのエステルに基づいたポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリグリコリド、ポリシロキサンおよびポリウレタンならびにそれらのコポリマーを含む群から選択されるものである。
【０１１８】
特に好適な材料は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、硫酸セルロースナトリウム、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテートおよびポリ塩化ビニルを含む群から選択することができる。
【０１１９】
特に好適なコポリマーは、ブチルメタクリレートとイソブチルメタクリレートとのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸との高分子量のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノエチルエステルとのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマーおよびビニルアルコールと酢酸ビニルとのコポリマーを含む群から選択することができる。
【０１２０】
バリヤー層を製剤化するのに特に好適なさらに別の材料は、デンプン入りポリカプロラクトン（国際公開公報第９８／２００７３号）、脂肪族ポリエステルアミド（ＤＥ  １９  ７５３  ５３４  Ａ１、ＤＥ  １９  ８００  ６９８  Ａ１、ＥＰ  ０  ８２０  ６９８  Ａ１）、脂肪族および芳香族ポリエステルウレタン（ＤＥ  １９８２２９７９）、ポリヒドロキシアルカノエート、特にポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、カゼイン（ＤＥ  ４  ３０９  ５２８）、ポリラクチドおよびコポリラクチド（ＥＰ  ０  ９８０  ８９４  Ａ１）である。対応する説明は参照として本明細書に取り込まれており、開示の一部であるとみなされる。
【０１２１】
上記の材料は、必要に応じて、好ましくは、グリセリルモノステアレート、半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、水素化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルカム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸およびコロイド状シリカ、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシアルキレングリコールおよびそれらの誘導体を含む群から選択される当業者に公知のさらに別の従来の補助物質とブレンドしてもよい。
【０１２２】
本発明により得られる剤形が分離層（Ｚ’）を含む場合には、非被覆サブユニット（Ｙ）のように、その層は、好ましくは、バリヤー層について記載されている上記の材料からなってもよい。特定のサブユニットからの活性成分または成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出は分離層の厚さによって制御されうることを当業者は理解している。
【０１２３】
本発明により得られる剤形は、活性成分の制御された放出を示す。好ましくは、患者に１日２回投与が好適である。
【０１２４】
本発明により製造される剤形は、少なくとも部分的にさらに別の徐放性形態の乱用の可能性のある１つ以上の活性成分を含んでもよく、徐放性は、例えば、徐放性マトリックスに活性成分を包埋することによってまたは１つ以上の徐放性コーティングを適用することによって当業者に公知の従来の材料および方法の助けにより達成することができる。しかし、活性成分の放出は、各場合において上記の条件を満たすように、例えば、剤形の適切な投与事象では、必要に応じて存在する成分（ｃ）および／または（ｄ）が妨害作用を発揮することができる前に活性成分が実質的に完全に放出されるように制御されなければならない。制御された放出を実施する材料の追加は、必要な破壊強度を妨害してはいけない。
【０１２５】
本発明により得られる剤形からの制御された放出は、好ましくは、マトリックスに活性成分を包埋することによって達成することができる。マトリックス材料として作用する補助物質は活性成分の放出を制御する。マトリックス材料は、例えば、活性成分の放出が主に拡散によって進行する親水性材料または活性成分の放出が、主にマトリックスの孔からの拡散によって進行する疎水性材料であってもよい。
【０１２６】
当業者に公知の生理学的に許容される疎水性材料をマトリックス材料として使用することができる。親水性ポリマー、特に好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂は、好ましくは、親水性マトリックス材料として使用される。エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、および／または、それらの塩、アミドもしくはエステルなどの誘導体はマトリックス材料としてより特に好ましく使用される。
【０１２７】
疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するエステルもしくはエーテルまたはそれらの混合物などの疎水性材料から製造されるマトリックス材料もまた好ましい。Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪酸および／またはＣ１２〜Ｃ３０脂肪アルコールおよび／またはワックスのモノ−またはジグリセリドまたはそれらの混合物は疎水性材料として特に好ましく使用される。
【０１２８】
上記の親水性および疎水性材料の混合物をマトリックス材料として使用することも可能である。
【０１２９】
本発明に必要な少なくとも５００Ｎの破壊強度を達成する作用をする結合剤成分、すなわち成分（Ｃ）および必要に応じて存在する成分（Ｄ）は、さらに、追加のマトリックス材料として作用することができる。
【０１３０】
本発明により得られる剤形が経口投与のために意図されている場合には、好ましくは、耐胃酸性で、放出環境のｐＨ値の関数として溶解するコーティングも含んでもよい。このコーティングによって、本発明による剤形は溶解されない状態で胃を通過し、活性成分は腸においてのみ放出されることを確実にすることが可能である。耐胃酸性のコーティングは、好ましくは、５〜７．５のｐＨにおいて溶解する。
【０１３１】
活性成分の制御された放出および耐胃酸性コーティングの適用のための対応する材料および方法は、例えば、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ，  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、  Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔによる「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにより当業者に公知である。対応する文献の説明は参照として本明細書に取り込まれており、開示の一部であるとみなされる。
【０１３２】
破壊強度を求める方法
ポリマーを結合剤、すなわち、成分（Ｃ）または（Ｄ）として使用することができるかどうかを立証するために、ポリマーの軟化点に少なくとも対応し、材料のＤＳＣダイアグラムの助けにより求められる温度において１５０Ｎの力を使用してポリマーを圧縮して径１０ｍｍおよび高さ５ｍｍの錠剤を成形する。この方法で製造された錠剤を使用して、欧州薬局方１９９７年版、１４３、１４４ページ、方法番号２．９．８に公開されている錠剤の破壊強度を求める方法により以下に記載する装置を用いて破壊強度を求める。
【０１３３】
測定に使用される装置は「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料テスター、最大牽引１１５０ｍｍのＦｍａｘ＝２．５ｋＮであり、カラム１つおよびスピンドル１つ、後部空間１００ｍｍ、０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能な試験速度およびｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアで設定されるべきである。測定は、ねじ込み式挿入およびシリンダー（径１０ｍｍ）の圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、径＝８ｍｍ、ＩＳＯ  ７５００−１により１０Ｎからクラス０．５、２Ｎからクラス１およびＤＩＮ  ５５３５０−１８による製造業者の検査証（Ｚｗｉｃｋ  ｇｒｏｓｓ  ｆｏｒｃｅ  Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）を使用して実施され（装置は全てＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．  ＫＧ，  Ｕｌｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、テスターはオーダー番号ＢＴＣ−ＦＲ２．５  ＴＨ．  Ｄ０９であり、力変換器はオーダー番号ＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．  Ｐ０１であり、センタリング装置はオーダー番号ＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０１３４】
図２は、測定前および測定中にこの目的に使用される錠剤、特に錠剤（４’）調節装置（６’）の破壊強度の測定を示す。この目的のために、２つの２−パートクランプ装置（２’）の助けにより、力適用装置（示していない）の上方圧力プレート（１’）と下方圧力プレート（３’）の間に錠剤（４’）を保持する。２つの２−パートクランプ装置（２’）は、測定対象の錠剤を収容し、センタリングするのに必要な空間（５’）が確立されたら、各場合において、上方および下方圧力プレートによりしっかりと固定される。空間（５’）は、各場合において、２つの２−パートクランプが載置されている圧力プレート上で水平方向に外側または内側方向に２−パートクランプ装置を移動することによって確立することができる。
【０１３５】
特定の負荷下において耐破壊性であると思われる錠剤には、破壊しないものだけでなく、力の作用下において塑性変形を経験した可能性のあるものも含む。
【０１３６】
本発明により得られる剤形の破壊強度は記載されている測定方法によって求められ、錠剤以外の剤形も試験される。
【０１３７】
本発明は、以下において、実施例に言及して説明される。これらの説明は、単に例として提供されており、本発明の一般的な概念を限定しない。
実施例
【実施例１】
【０１３８】
【表１】
2007533692.tif 000003
塩酸トラマドールおよびポリエチレンオキサイド粉末をフリーフォールミキサーで混合した。次いで、以下に記載する超音波処理および力の適用によって、混合物を錠剤に圧縮した。この目的のために以下の機械を使用した：
プレス：Ｂｒａｎｓｏｎ  ＷＰＳ，  ９４−００３−Ａ、空気圧式（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｃｈａｌｌ，  Ｄｉｅｔｚｅｎｂａｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）
発電機（２０００Ｗ）：Ｂｒａｎｓｏｎ  ＰＧ−２２０Ａ，９４−００１−Ａアナログ（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｃｈａｌｌ）
【０１３９】
ソノトロードの径は１２ｍｍであった。プレス面は平坦であった。
【０１４０】
径１２ｍｍの成形型に混合物を置いた。成形型の底面は、径１２ｍｍの平面的なプレス面を有する底面パンチを形成する。
【０１４１】
以下のパラメーターを混合物の可塑化のために選択した：
周波数：２０Ｈｚ
振幅：５０％
力：２５０Ｎ
超音波処理および力の適用は０．５秒継続し、超音波処理および力の適用はソノトロードの助けにより同時に進行した。
【０１４２】
記載されている方法により記載されている装置を用いて錠剤の破壊強度を求める。５００Ｎの力を適用したとき、破壊は生じなかった。ハンマーを使用しても、乳棒および乳鉢の助けによっても錠剤を粉砕することができなかった。
【０１４３】
欧州薬局方により、シンカーを備えたパドルスターラー装置において、製剤からの活性成分のインビトロにおける放出を求めた。放出媒体の温度は３７℃であり、スターラーの回転速度は７５（１／分）であった。使用した放出媒体は６００ｍｌの腸液、ｐＨ  ６．８であった。各場合において任意の時間に媒体に放出される活性成分の量を分光法によって求めた。
【表２】
2007533692.tif 000004
【実施例２】
【０１４４】
【表３】
2007533692.tif 000005
塩酸トラマドールおよびポリエチレンオキサイド粉末をフリーフォールミキサーにおいて粉末として混合した。次いで、実施例１に記載するように、超音波処理および力の適用により混合物を錠剤にプレス成形した。この目的のために以下の機械を使用した：
プレス：Ｂｒａｎｓｏｎ  ２０００  ａｗｍｃ（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｃｈａｌｌ，  Ｄｉｅｔｚｅｎｂａｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）
発電機（２０００Ｗ）：Ｂｒａｎｓｏｎ  ２０００ｂ，デジタル２０：２．２（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｃｈａｌｌ）
【０１４５】
ソノトロードの径は１０ｍｍであり、凹面の曲率はN-系は８ｍｍであった。
【０１４６】
混合物を３段階で可塑化し、圧縮するために、以下のパラメーターを選択した：
第１段階：
振幅レベル      ７５％、０．１５秒
周波数：        ２０Ｈｚ
力：            ９７０Ｎ
第２段階：
振幅レベル      ３２．５％、０．５５秒
周波数：        ２０Ｈｚ
力：            ９７０Ｎ
第３段階：
力：            ９７０Ｎ、２．３秒
超音波処理は実施せず
【０１４７】
記載されている方法により記載されている装置を用いて、錠剤の破壊強度を求める。５００Ｎの力を適用したとき、破壊は生じなかった。ハンマーを使用しても、乳棒および乳鉢を用いても錠剤を粉砕することができなかった。
【０１４８】
欧州薬局方により、シンカーを備えたパドルスターラー装置において、製剤からの活性成分のインビトロにおける放出を求めた。放出媒体の温度は３７℃であり、スターラーの回転速度は７５（１／分）であった。使用した放出媒体は６００ｍｌの腸液、ｐＨ  ６．８であった。各場合において任意の時間に媒体に放出される活性成分の量を分光法によって求めた。
【表４】
2007533692.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】図１は、本発明による方法において好ましく使用される超音波装置を示す。
【図２】図２は、測定前および測定中にこの目的に使用される錠剤、特に錠剤（４’）調節装置（６’）の破壊強度の測定を示す。
【符号の説明】
【０１５０】
１  プレス
２  コンバータ
３  ブースター
４  ソノトロード
５  成形型
６  底面パンチ
７  底面プレート
８  超音波発生装置
９  超音波発生装置のコントローラー
１’  上方圧力プレート
２’  ２パートクランプ装置
３’  下方圧力プレート
４’  錠剤
５’  空間
６’  調節装置
【図１】
2007533692.tif 000007
【図２】
2007533692.tif 000008
【国際調査報告】
2007533692.tif 000009
2007533692.tif 000010
2007533692.tif 000011
2007533692.tif 000012