(57)【要約】  本発明は新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法、とりわけ移植におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
2007535499.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は所望によりＯＨ、Ｃ１−２アルコキシもしくは１〜６個のフッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は式ａ、ｂまたはｃ
【化２】
2007535499.tif 000023
［式中、
Ｒ６はハロゲンによって、所望により置換されたシクロアルキルによって、所望により置換されたフェニルによって、所望により置換されたヘテロアリールによって、または所望により置換されたヘテロ環式残基によって所望により置換されたＣ１−１２アルキルであり、ここで、
Ｃ１−１２アルキルは所望により１個以上のＯまたはＣ＝Ｏによって中断されており；そして
フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロ環式残基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；シアノ；フェニル；およびヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されているフェニルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよび／またはヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；およびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ＺはＮまたはＯである］
の基であり；
Ｒ３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨであり、ここで、ＡおよびＢの各々は独立して、結合、Ｃ＝ＯまたはＣＤＥ（ここで、ＤおよびＥの各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨである）である；ただしＡおよびＢは両方がＣ＝Ｏではなく；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキル、またはアシルである；ただし、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＣＯＯＨであり、Ｒ２が式ａの基であり、そしてＲ７がＨであり、
ｉ）Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、そしてＸＲ６が非置換Ｃ１−１２アルキル基であるとき、ＸＲ６は（ＣＨ２）２−ＣＲ１Ｒ３（ＮＲ４Ｒ５）に対してパラではなく；
ｉｉ）あるいは、Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＸＲ６が非置換ＯＣ１−１２アルキル基であるとき、ＸＲ６は（ＣＨ２）２−ＣＲ１Ｒ３（ＮＲ４Ｒ５）に対してメタではない〕
の化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2007535499.tif 000024
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、そしてＲ’４は保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項３】
（Ｒ）−３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキサン酸および（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン酸から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、または請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
同種移植片拒絶反応、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、炎症性疾患、心筋炎、肝炎、虚血／再灌流障害、出血ショック、外傷性ショック、血管形成、アルツハイマー病、がん、感染症または老年認知症の処置または予防用薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤および化学療法剤から選択されるさらなる薬剤とを含む、医薬組合せ剤。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
2007535499.tif 000025
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、Ｒ’３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＲ８（ここで、ＡおよびＢは請求項１に定義のとおりであり、そしてＲ８はヒドロ加水分解性基もしくは水素添加分解性基である）であり、そしてＲ’４はアミノ保護基である〕
の化合物に存在する保護基を除去し、そして所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換する、あるいはその逆を含んでなる方法。
【請求項９】
同種移植片拒絶反応、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、炎症性疾患、心筋炎、肝炎、虚血／再灌流障害、出血ショック、外傷性ショック、血管形成、アルツハイマー病、がん、感染症または老年認知症の処置または予防方法であって、対象に治療上有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はアミノ酸誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
2007535499.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は所望によりＯＨ、Ｃ１−２アルコキシもしくは１〜６個のフッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は式ａ、ｂまたはｃ
【化２】
2007535499.tif 000003
［式中、
Ｒ６はハロゲンによって、所望により置換されたシクロアルキルによって、所望により置換されたフェニルによって、所望により置換されたヘテロアリールによって、または所望により置換されたヘテロ環式残基によって所望により置換されたＣ１−１２アルキルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキルは所望により１個以上のＯまたはＣ＝Ｏによって中断されており；そして
フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロ環式残基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；シアノ；フェニル；およびヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されているフェニルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
【０００３】
Ｒ７はＨ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよび／またはヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；およびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ＺはＮまたはＣＨである］
の基であり；
Ｒ３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨであり、ここで、ＡおよびＢの各々は独立して、結合、Ｃ＝ＯまたはＣＤＥ（ここで、ＤおよびＥの各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨである）である；ただしＡおよびＢは両方がＣ＝Ｏではなく；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキル、またはアシルである〕
の化合物を提供する。
【０００４】
アルキルまたはアルキル部分は直鎖または分枝鎖状であり得、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり得る。アルケニルはたとえば、ビニルであり得る。アルキニルはたとえば、プロピン−２−イルであり得る。シクロアルキルはたとえば、Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。
【０００５】
アシルはＷ−ＣＯ（ここで、ＷはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルである）基であり得る。
ハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、好ましくはＦまたはＣｌであり得る。
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員芳香環であり得、たとえばピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり得る。
【０００６】
ヘテロ環式残基により、３〜８員、好ましくは５〜８員飽和または不飽和ヘテロ環式環が意味され、たとえばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルが含まれる。
【０００７】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形、たとえば塩酸塩、臭素酸塩または硫酸塩のような無機酸とのたとえば付加塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のような有機酸との塩で存在し得；カルボキシル基はまた、塩形、たとえばアンモニウム塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウム、またはそれらの混合物のような金属との塩で存在し得る。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびそれらの塩も、本発明の一部である。
【０００８】
式Ｉの化合物がその分子に不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。たとえば、Ｒ１、Ｒ３およびＮＲ４Ｒ５を有する中心炭素原子は、ＲおよびＳ立体配置を有し得る。下記３次元立体配置を有する化合物が一般的には好ましい。
【化３】
2007535499.tif 000004
【０００９】
さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はシス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。同様の考慮が上記不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発物質、たとえば下記式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に関して適用される。
【００１０】
式Ｉの化合物において、下記の意味が個々にまたは任意のサブコンビネーションで好ましい：
１．Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨである；
２．Ｒ３がＣＨ２−ＣＯＯＨである；
３．Ｒ４およびＲ５が水素である；
４．Ｒ７が水素、フェニルまたはチオフェニルである；
５．ＸがＯまたは結合である；そして
６．Ｒ２が式ａの基であるとき、ＸＲ６は（ＣＨ２）２−ＣＲ１Ｒ３（ＮＲ４Ｒ５）にパラである。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
2007535499.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ’３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＲ８（ここで、ＡおよびＢは上記定義のとおりであり、そしてＲ８は加水分解性基もしくは水素添加分解性基である）であり、そしてＲ’４はアミノ保護基である〕
の化合物に存在する保護基を除去し、そして所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換する、あるいはその逆を含んでなる方法が含まれる。
【００１２】
保護基の除去は、当業者に既知の方法によって行われ得る。アミノ保護基の除去は簡便には、当業者に既知の方法により、たとえば酸性媒体中で、たとえば塩酸を使用して、たとえば加水分解により行うことができる。アミノ基の保護基の例は、たとえば “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991およびその引用文献に記載のとおり、たとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、ｔｅｒｔ．−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどである。
【００１３】
本発明はまた、ＸがＯである式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ
【化５】
2007535499.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５は上記定義のとおりであり、そしてＲ’２は式ａ’、またはｂ’
【化６】
2007535499.tif 000007
の基である〕
の化合物をアルキル化して所望の基Ｒ６を導入することを含んでなる方法が含まれる。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物のアルキル化は、当業者に既知の方法により、たとえば求核置換によって、たとえばアルキル化剤Ｒ６−Ｘ３（ここで、Ｘ３はメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートまたはハロゲン、たとえば塩素、臭素またはヨウ素である）と反応させることにより行うことができる。アルキル化はまた、ミツノブプロトコル（たとえばHughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996 or D.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992に記載のとおり）にしたがって、溶液中または固相支持体合成で、たとえば式ＩＩＩの化合物を樹脂に付着させることにより、行うことができる。あるいは、樹脂、たとえばポリスチレンと結合したトリフェニルホスフィンまたはたとえばジエチルアゾカルボン酸を使用することができる。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＶ
【化７】
2007535499.tif 000008
〔Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ’３は−Ａ−Ｂ−ＣＮであり、そしてＲ’４はアミノ保護基である〕
の化合物に存在するシアノ基を加水分解し、そして所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換する、あるいはその逆を含んでなる方法が含まれる。
【００１６】
出発物質の製造が具体的に記載されていない場合には、当該化合物は既知であるか、または当業者に既知の方法と同様に、もしくは本明細書の実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００１７】
下記実施例は本発明を説明する。融点は補正していない。
ＲＴ＝室温
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
【実施例】
【００１８】
実施例１：（Ｒ）−３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタン酸
【化８】
2007535499.tif 000009
マイクロ波容器中で、ジオキサン（２ｍｌ）中の（［（Ｒ）−１−シアノメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６ｍｇ、０．３４ｍＭｏｌ）の撹拌溶液をＨＣｌ（３７％水溶液、１ｍｌ）で処理する。混合物を１６０℃へと１．３時間加熱し、反応混合物を次いで、ＲＴへと冷却し、減圧下で濃縮する。Ｈ２Ｏ中５％→９５％アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出する分取ＨＰＬＣで、表題化合物を無定形白色粉末として得る。
1H-NMR (d6-DMSO): 7.95 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.66 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.41-1.20 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 322.1 [M+H]+.
【００１９】
［（Ｒ）−１−シアノメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化９】
2007535499.tif 000010
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．４０ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にシアン化ナトリウム（９４ｍｇ、１．９１ｍＭｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて２５時間撹拌する。さらにシアン化ナトリウムを加え、そして混合物をＲＴにて１８時間撹拌する。反応混合物を、次いで、ＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の２相混合物へと注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。トルエン中５％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムクロマトグラフィーで表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): 7.09-7.04 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.59 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (br d, J = 7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.18 (m, 11H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 468.3 [M+CH3CN+Na]+, 827.6 [2M+Na]+.
【００２０】
（Ｒ）−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０】
2007535499.tif 000011
アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９／１、１０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ、０．６３ｍＭｏｌ）の撹拌混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（４０１ｍｇ、１．８８ｍＭｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍＭｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１８時間撹拌する。さらに塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（６５ｍｇ、０．３０ｍＭｏｌ）を加え、そして混合物をＲＴにて６５時間撹拌する。反応混合物を、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして濾液をＡｃＯＥｔとＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）の２相混合物へと注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。ヘプタン中５％→１５％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.75 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.50-1.22 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 478.2 [M+Na]+, 933.4 [2M+Na]+.
【００２１】
（Ｒ）−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１】
2007535499.tif 000012
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の塩化チオニル（０．１４ｍｌ、１．９１ｍＭｏｌ）の撹拌溶液を−４０℃へと冷却する。この温度にて、アセトニトリル（５ｍｌ）中の［（Ｒ）−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７６ｍＭｏｌ）の溶液、およびピリジン（０．３１ｍｌ、３．８１ｍＭｏｌ）を連続して加える。混合物を−１０℃へと２．５時間温める。反応混合物を次いで、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ（水、１Ｍ）の２相混合物へと注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。ヘプタン中５％→１５％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色油状物として得る（２個のジアステレオマー、ｄｒ＝１：１）。
ジアステレオマー１：1H-NMR (CDCl3): 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.95 (br d, J = 9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (dt, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.76 (qt, J = 7 Hz, 2H), 1.66-1.23 (m, 20H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 462.3 [M+Na]+, 901.6 [2M+Na]+.
ジアステレオマー２：1H-NMR (CDCl3): 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.82 (br d, J = 9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 22H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 462.3 [M+Na]+, 901.6 [2M+Na]+.
【００２２】
［（Ｒ）−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２】
2007535499.tif 000013
エタノール（１００ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ、６．９８ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．８ｍＭｏｌ）およびメタンスルホン酸ヘプチルエステル（２．０４ｇ、１０．５ｍＭｏｌ）を加える。混合物を還流温度へと加熱し、そしてその温度にて６時間撹拌する。混合物を、次いで、ＲＴへと冷却し、そしてＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を、次いで、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）の２相混合物へと注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。トルエン中８％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.05 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.25 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 416.1 [M+Na]+.
【００２３】
実施例２：（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン酸
【化１３】
2007535499.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブチル酸（４３ｍｇ、０．１１ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加える。混合物をＲＴにて８時間撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中５％→２５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (d6-DMSO): 8.32 (br s, 3H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.44-1.21 (m, 8H), 0.72 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI-): m/z = 306.3 [M-H]+.
【００２４】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブチル酸の製造
【化１４】
2007535499.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−ホルミル−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、０．２６ｍＭｏｌ）および１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１ｍｌ）の撹拌溶液に２−メチル−２−ブテン（０．６６ｍｌ、５．２７ｍＭｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．５２ｍＭｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１時間撹拌する。反応混合物を、次いで、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）の２相混合物に注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層を、少量のＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI+): m/z = 430.2 [M+Na]+.
【００２５】
［（Ｒ）−１−ホルミル−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１５】
2007535499.tif 000016
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ、５．０３ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にＮ−モルホリン−Ｎ−オキシド（８８４ｍｇ、７．５４ｍＭｏｌ）およびテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート（１７７ｍｇ、０．５０ｍＭｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１時間撹拌する。混合物を、次いで、ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のショートパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得る。粗生成物は、さらに精製することなく次の段階に使用するのに十分純粋である。
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 5.18 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.44-2.19 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.25 (m, 17H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 414.2 [M+Na]+.
【００２６】
実施例３：（Ｒ）−４−アミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキサン酸
【化１６】
2007535499.tif 000017
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキサン酸（２４ｍｇ、０．０６ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加える。混合物をＲＴにて６．５時間撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を無定形白色粉末として得る。粗生成物は、さらに精製することなく使用するのに十分純粋である。
1H-NMR (d6-DMSO): 7.81 (br s, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 3.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.52-2.29 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 336.2 [M+H]+.
【００２７】
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキサン酸の製造
【化１７】
2007535499.tif 000018
ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキ−２−セン酸（５３ｍｇ、０．１２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にパラジウム炭素（１０ｍｇ、１０％）を加える。反応物をＨ２雰囲気下で、ＲＴにて１７時間、撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得る。粗生成物はさらに精製することなく次の段階に使用するのに十分純粋である。
1H-NMR (CDCl3): 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.50-1.22 (m, 20H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI-): m/z = 434.4 [M-H]+.
【００２８】
（Ｅ）−（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキ−２−セン酸
【化１８】
2007535499.tif 000019
メタノール（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の（Ｅ）−（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキ−２−セン酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６１ｍＭｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて３．５時間撹拌する。反応混合物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）の２相混合物に注ぐ。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層を少量のＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得る。粗生成物はさらに精製することなく次の段階に使用するのに十分純粋である。
1H-NMR (d6-DMSO): 12.3 (br s, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 20H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z = 456.3 [M+Na]+.
【００２９】
（Ｅ）−（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキ−２−セン酸エチルエステルの製造
【化１９】
2007535499.tif 000020
乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（４２９ｍｇ、１．９２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（０．６６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．６６ｍＭｏｌ）を、−７８℃にて加える。混合物を−７８℃にて１時間撹拌する。その後、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−ホルミル−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２８ｍＭｏｌ）の溶液を加え、そして−７８℃にて１．５時間撹拌を続ける。混合物をＲＴへと温め、次いでＲＴにて２時間撹拌する。反応混合物を、次いで、ＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の２相混合物に注ぎ、そして水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮する。トルエン中４％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムクロマトグラフィーで、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.01 (m, 2H), 7.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.48-1.22 (m, 20 H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H).
【００３０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、有用な薬理学的特性、たとえばリンパ球再循環調節特性を、たとえばインビトロおよびインビボ試験に示すとおりに示し、したがって治療に適用される。
【００３１】
Ａ．インビトロ
式Ｉの化合物は、下記アッセイで測定されるとおり個々のヒトＳ１Ｐレセプターへの結合親和性を有する：
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプタープロファイル
化合物のアゴニスト活性を、ヒトＳ１Ｐレセプターである、ＥＤＧ−１（Ｓ１Ｐ１）、ＥＤＧ−３（Ｓ１Ｐ３）、ＥＤＧ−５（Ｓ１Ｐ２）、ＥＤＧ−６（Ｓ１Ｐ４）およびＥＤＧ−８（Ｓ１Ｐ５）について試験する。機能的レセプター活性を、適当なヒトＳ１Ｐレセプターを安定に発現する、トランスフェクトされたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から製造される膜タンパク質への、化合物誘導性ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合を定量することによって評価する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接を利用したアッセイ）である。簡潔に述べると、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、そしてＳ１Ｐレセプターを発現するＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia）固定膜タンパク質（１０〜２０μｇ／ウェル）に、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰ、０．１％の無脂肪ＢＳＡおよび０．２ｎＭのＧＴＰ［γ−３５Ｓ］（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で加える。ＲＴにて１２０分、９６ウェルマイクロタイタープレート中でインキュベーションした後、未結合のＧＴＰ［γ−３５Ｓ］を遠心分離工程により分離させる。膜結合ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］によって誘導されたＳＰＡビーズの蛍光を、ＴＯＰカウントプレートリーダー（Packard）で定量する。ＥＣ５０を標準曲線フィッティングソフトウェアを使用して計算する。アッセイにおいて、式Ｉの化合物はＳ１Ｐ１レセプターに＜５０ｎＭの結合親和性を有する。
【表１】
2007535499.tif 000021
Ａｇｏｎ＝アゴニスト
【００３２】
Ｂ．インビボ：血中リンパ球涸渇
式Ｉの化合物またはビークルを経口的に、胃管栄養法によりラットに投与する。血液学的モニタリング用の尾血液を個体の値のベースラインを得るために−１日目に、そして投与後２、６、２４、４８および７２時間に得る。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたとき、末梢血リンパ球を涸渇させる。たとえば、下記結果が得られる：５０％以上の末梢血リンパ球の減少。
実施例１：３．２ｍｇ／ｋｇ経口６時間後
【００３３】
式Ｉの化合物はしたがって、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、たとえば移植における、たとえば急性もしくは慢性細胞、組織もしくは臓器同種または異種移植片拒絶、または移植片機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、たとえばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により異常応答を基礎とする炎症性疾患、たとえば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に介在される障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血ショック、外傷性ショック、血管形成、アルツハイマー病、がん、たとえば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、たとえば毒性ショック（たとえば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、たとえばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例には、たとえば膵臓島細胞、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管、または食道が含まれる。上記使用のために必要な用量は、当然、投与の形態、処置される具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。
【００３４】
一般的に、満足のいく結果が、全身的に約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られることが示される。大型哺乳類、たとえばヒトにおいて示された１日用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、便利には、たとえば１日あたり４回までの分割された用量で、または遅延形態で投与する。経口投与に好適な単位投与形態は、約０．１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００３５】
式Ｉの化合物は、あらゆる経路によって、とりわけ経腸的に、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、たとえば注射溶液または懸濁液の形態で、局所的に、たとえばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形態で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法において、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合によって、製造することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形で、たとえば上記のとおり投与することができる。かかる塩は常套の方法において製造することができ、そして遊離化合物と同じ程度の活性を示す。
【００３７】
上記のとおり、本発明はさらに下記を提供する：
１．１  処置を必要とする対象において、たとえば上記のようなリンパ球によって介在される障害または疾患を予防または処置するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．２  処置を必要とする対象において、たとえば上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症または自己免疫性疾患を予防または処置するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
２．    たとえば上記１．１または１．２に示した方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
３．    たとえば上記１．１または１．２の方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
４．    上記１．１または１．２の方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
式Ｉの化合物は、単独の有効成分として、またはたとえばアジュバントとしての、他の薬剤、たとえば、たとえば同種あるいは異種移植片急性あるいは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害の処置のために免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、または他の抗炎症剤との、あるいは化学療法剤、たとえば悪性Ｔ細胞抗増殖剤との組合せで、投与することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、たとえばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはＩＳＡＴＸ２４７；ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス７またはビオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノレートモフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体または誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえばロイコサイトレセプターに対するモノクローナル抗体、たとえばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、たとえば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、たとえば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合する少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を含む組み換え結合分子、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえば登録番号ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、たとえばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、たとえばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；あるいは化学療法剤、たとえばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；あるいは抗感染剤との組合せにおいて使用することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物が免疫抑制性／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗感染剤との組合せにおいて投与されるとき、共投与される免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤の用量は、当然、使用される共薬剤のタイプ、たとえばそれがステロイドであるかカルシニューリン阻害剤であるか、使用される具体的な薬剤、処置される疾患の状態などに依存して変化する。上記のとおり、本発明はさらなる局面において以下を提供する：
５．    同時にまたは連続して、治療上有効な、無毒量の式Ｉの化合物および少なくとも第２の薬物、たとえば上記のような、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤の共投与を含む、上記定義の方法。
６．    ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載の式Ｉの化合物である、第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、または抗感染剤を含む、医薬組合せ剤、たとえばキット。キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００４０】
“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、本明細書において使用するとき、選択された治療薬剤の、単独の患者への投与を含むことを意味し、そしてその薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同じ時点で投与されるものではない処置レジメンを含むことが意図される。
【００４１】
“医薬組合せ剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せから得られる製品を意味し、そして固定されたおよび固定されていない有効成分の組合せのいずれをも含む。“固定された組合せ”なる用語は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および共薬剤の両方が、患者に同時に、１個の物または投与物の形態で投与されることを意味する。“固定されていない組合せ”なる用語は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および共薬剤の両方が、患者に別々の物として、同時に、一度に、または具体的な時間制限を設けず連続して投与されることを意味し、かかる投与は患者における２種の化合物の治療上有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、たとえば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月24日(2006.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
2007535499.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は所望によりＯＨ、Ｃ１−２アルコキシもしくは１〜６個のフッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は式ａ、ｂまたはｃ
【化２】
2007535499.tif 000027
［式中、
Ｒ６はハロゲンによって、所望により置換されたシクロアルキルによって、所望により置換されたフェニルによって、所望により置換されたヘテロアリールによって、または所望により置換されたヘテロ環式残基によって所望により置換されたＣ１−１２アルキルであり、ここで、
Ｃ１−１２アルキルは所望により１個以上のＯまたはＣ＝Ｏによって中断されており；そして
フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロ環式残基は、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；シアノ；フェニル；およびヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されているフェニルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよび／またはヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；１〜５個のフッ素原子によって置換されたＣ１−４アルコキシ；およびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ＺはＮまたはＯである］
の基であり；
Ｒ３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨであり、ここで、ＡおよびＢの各々は独立して、結合、Ｃ＝ＯまたはＣＤＥ（ここで、ＤおよびＥの各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨである）である；ただしＡおよびＢは両方がＣ＝Ｏではなく；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキル、またはアシルである；ただし、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＣＯＯＨであり、Ｒ２が式ａの基であり、そしてＲ７がＨであり、
ｉ）Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、そしてＸＲ６が非置換Ｃ１−１２アルキル基であるとき、ＸＲ６は（ＣＨ２）２−ＣＲ１Ｒ３（ＮＲ４Ｒ５）に対してパラではなく；
ｉｉ）あるいは、Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＸＲ６が非置換ＯＣ１−１２アルキル基であるとき、ＸＲ６は（ＣＨ２）２−ＣＲ１Ｒ３（ＮＲ４Ｒ５）に対してメタではない〕
の化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2007535499.tif 000028
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、そしてＲ’４は保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項３】
（Ｒ）−３−アミノ−５−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−６−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−４−メチル−ヘキサン酸および（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン酸から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、または請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
同種移植片拒絶反応、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、炎症性疾患、心筋炎、肝炎、虚血／再灌流障害、出血ショック、外傷性ショック、血管形成、アルツハイマー病、がん、感染症または老年認知症の処置または予防用薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤および化学療法剤から選択されるさらなる薬剤とを含む、医薬組合せ剤。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
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〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、Ｒ’３は−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＲ８（ここで、ＡおよびＢは請求項１に定義のとおりであり、そしてＲ８はヒドロ加水分解性基もしくは水素添加分解性基である）であり、そしてＲ’４はアミノ保護基である〕
の化合物に存在する保護基を除去し、そして所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換する、あるいはその逆を含んでなる方法。
【国際調査報告】
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