(57)【要約】本発明は、下記の構造式の式Ｉで表される化合物に関し、2007515484.tif 000199ここに、（ａ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、（ｂ）Ｕは、脂肪族リンカーであり、（ｃ）Ｙは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、（ｄ）Ｗは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、（ｅ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、（ｆ）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択される。
2007515484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2007515484.tif 000169
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキル及びＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｗは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｉ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｋ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｌ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｍ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｎ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｏ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物。
【請求項２】
式Ｉａの化合物、
【化２】
2007515484.tif 000170
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキル及びＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｃの化合物、
【化３】
2007515484.tif 000171
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキル及びＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物であり、Ｗ１がＳ又はＯである請求項１に記載の化合物。
【化４】
2007515484.tif 000172
【請求項５】
Ｗ１がＳである請求項５に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＯである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯであるとき、ＵはＣ１〜Ｃ４脂肪族リンカーであり、ここに、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１つの炭素がＯで置換され、前記脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換された請求項４、５、又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式IIIの化合物、
【化５】
2007515484.tif 000173
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキル及びＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルとＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
但し、ＹがＯのとき、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である請求項１、２、３、又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＳである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
５員環の２つの「----」が、それぞれ、示した位置で二重結合を形成する結合である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣＯＯＨである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がハロアルキルである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０がＣＦ３である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０がハロアルキルオキシである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０とＲ１１が、それぞれ独立して、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群より選択された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０とＲ１１が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、及びアリールオキシからなる群より選択された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、随意に置換されるＣ２〜Ｃ３アリールアルキルである請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、水素とＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択された請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｖ、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択された請求項１〜２２、及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、水素とＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択された請求項１〜２２、及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｖが結合である請求項１〜２４、又は２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｖが、Ｃ０〜Ｃ１アルキルからなる群より選択された請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｕが飽和した請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである請求項１〜２２、又は２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
脂肪族リンカーの１つの炭素がＯで置換された請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｕが、Ｎで置換された１つの炭素を有する脂肪族リンカーである請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｕが、Ｓで置換された１つの炭素を有する脂肪族リンカーである請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記脂肪族リンカーが、それぞれ独立してＲ３０から選択された１〜３の基で置換された請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記脂肪族リンカーが、それぞれ独立してＲ３０から選択された１〜２の基で置換された請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
各々のＲ３０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択された請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
各々のＲ３０が、Ｃ２〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択された請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３０が、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より独立して選択された請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＹがＯであり、Ｅが−ＣＨ２ＣＯＯＨである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｕがメチルで置換された請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｕがメチレンである請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１０とＲ１１が結合して縮合６員環を形成した請求項１〜１６、及び２２〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
下記構造式IＶにしたがって表される請求項１〜３、８〜１３、１５〜２４、２６、及び３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2007515484.tif 000174
【請求項４５】
下記構造式Ｖにしたがって表される請求項１〜３、８〜１３、１５〜２４、２６、及び３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2007515484.tif 000175
【請求項４６】
下記構造式ＶIにしたがって表される請求項１〜３、８〜１３、１５〜２４、２６、及び３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2007515484.tif 000176
【請求項４７】
下記構造式ＶIIIにしたがって表される請求項１〜３、８〜１３、１５〜２４、２６、及び３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】
2007515484.tif 000177
【請求項４８】
下記構造式IＸにしたがって表される請求項１〜３、８〜１３、１５〜２４、２６、及び３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１０】
2007515484.tif 000178
【請求項４９】
ＸとＹが互いにパラ置換されるように、ＸとＹが、１、４位で置換された請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
ＸとＹが互いにメタ置換されるように、ＸとＹが、１、３位で置換された請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が式
【化１１】
2007515484.tif 000179
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが結合である請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
２−メチル−２−｛４−［３−（５−ナフタレン−２−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］プロピオン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｓ配座である請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ配座である請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
活性成分として、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物とともに、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５７】
受容体に、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を接触させる工程を含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法。
【請求項５８】
請求項１〜５５の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における糖尿病を治療する方法。
【請求項５９】
請求項１〜５５の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における代謝障害を治療する方法。
【請求項６０】
代謝障害であると診断された前記哺乳類が必要とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、ＰＰＡＲδ受容体を選択的に調節する方法。
【請求項６２】
代謝障害の治療及び／又は予防に使用される薬物であって、その化合物が請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物である薬物の製造。
【請求項６３】
請求項１〜５５の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項６４】
医薬品として使用される請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、それを必要とする哺乳類における循環器疾患を治療する又は進行を防止する方法。
【請求項６６】
前記哺乳類が、そうした治療を必要とすると診断された請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物が放射標識された請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
本願の実施例のいずれか１つに開示された化合物。
【請求項６９】
構造式Ｉで表される化合物を調製する本願で開示された全ての方法。
【請求項７０】
構造式Ｘで表される請求項１、４、５、６、９〜１３、１５〜２４、２６、又は３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
2007515484.tif 000180
【請求項７１】
構造式ＸIで表される請求項１、５、７、９〜１３、１５〜２４、２６、又は３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１３】
2007515484.tif 000181
【請求項７２】
構造式ＸIIで表される請求項１、４、５、６、９〜１３、１５〜２４、２６、又は３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１４】
2007515484.tif 000182
【請求項７３】
式ＸIIIの構造式で表される請求項１、５、７、９〜１３、１５〜２４、２６、又は３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化１５】
2007515484.tif 000183
【請求項７４】
【化１６】
2007515484.tif 000184
【化１７】
2007515484.tif 000185
【化１８】
2007515484.tif 000186
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項４５に記載の化合物。
【請求項７５】
【化１９】
2007515484.tif 000187
【化２０】
2007515484.tif 000188
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項４６に記載の化合物。
【請求項７６】
【化２１】
2007515484.tif 000189
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項４６に記載の化合物。
【請求項７７】
【化２２】
2007515484.tif 000190
【化２３】
2007515484.tif 000191
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項４８に記載の化合物。
【請求項７８】
【化２４】
2007515484.tif 000192
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項７０に記載の化合物。
【請求項７９】
【化２５】
2007515484.tif 000193
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項７１に記載の化合物。
【請求項８０】
【化２６】
2007515484.tif 000194
【化２７】
2007515484.tif 000195
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項７２に記載の化合物。
【請求項８１】
【化２８】
2007515484.tif 000196
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項７３に記載の化合物。
【請求項８２】
請求項１〜５５、請求項７０〜８１、８３又は８４のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項８３】
構造式
【化２９】
2007515484.tif 000197
の請求項１、２、３、８、１２〜２６、３９、４０、及び４３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
式Ｉａの化合物、
【化３０】
2007515484.tif 000198
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である請求項１に記載のいずれか１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、リガンド依存的転写の活性と抑圧を仲介するタンパク質の大きくて多様なグループである。ＰＰＡＲの３つのサブタイプ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδが単離されている。
【０００２】
各々のアイソフォームの発現プロファイルは、他のものとかなり相違し、このため、ＰＰＡＲαは、限定されるものではないが、主として肝臓に発現し、ＰＰＡＲγは、主として脂肪組織に発現し、ＰＰＡＲδは偏在的に発現する。個々のＰＰＡＲアイソフォームとリガンドの検討は、インスリン抵抗性と糖尿病、さらに高脂質血症や異常脂質血症のような脂質障害に関与するプロセスのそれらの制御を解明してきた。ピオグリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン非依存性の真性糖尿病の治療に有用であることができる。こうしたＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン感作と関係がある。
【０００３】
フェノフィブラートのようなＰＰＡＲαアゴニストは、高脂質血症の治療に有用であることができる。ヒトにおけるＰＰＡＲδアゴニストの有用性を明らかにする臨床的証拠は得られていないが、いくつかの前臨床的検討は、ＰＰＡＲδアゴニストが糖尿病と脂質障害の治療に有用であり得ることを示唆している。
【０００４】
代謝症候群（肥満、インスリン抵抗性、高脂質血症、高血圧、及びアテローム性動脈硬化症）を含む状態の有病率は増加を続けている。患者の未だ対処されていない臨床的ニーズに取り組むための新しい医薬品が必要とされている。
【０００５】
ＰＰＡＲδアゴニストは、代謝症候群やアテローム性動脈硬化症に関係する多くのパラメータを規制するの使用される可能性がある治療として示唆されてきた。例えば、肥満であって糖尿病ではないアカゲザルにおいて、ＰＰＡＲδアゴニストは、循環性のトリグリセリドとＬＤＬを低減し、基礎インスリンレベルを減少し、ＨＤＬを増加した（Oliver,  W.R.et  al.Proc  Natl  Acad  Sci  98:  5306-5311;2001）。ＰＰＡＲδアゴニストの使用とともに観察されたインスリン感作は、ひとつは、低下した筋細胞脂質によるものと考えられる（Dressel,U.et  al.Mol  Endocrinol  17:2477-2493;2003）。
【０００６】
さらに、アテローム性動脈硬化症は、異常脂質血症の結果としての疾病であると考えられ、炎症性疾病を伴うことがある。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）生成は、炎症、感染、及び組織損傷の殆どの形態に対する急性期応答の一部である。これは、軽度の炎症のマーカーとして診断上測定される。３ｍｇ／Ｌを上回る血漿ＣＲＰレベルは、危険性の高い冠動脈疾患を予測するものと考えられている（J.Clin.Invest  111:1085-1812,2003）。
【０００７】
ＰＰＡＲδアゴニストは、抗炎症作用を仲介すると考えられている。実際のところ、ＰＰＡＲδアゴニストを用いたＬＰＳ刺激マクロファージの治療は、ｉＮＯＳ、ＩＬ−１２、及びＩＬ−６の発現を低下させることを観察している（Welch,J.S.et  al.Proc  Natl  Acad  Sci  100:6712-67172003）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
活性のある医薬品が選択的にＰＰＡＲ受容体サブタイプを調節し、特に望ましい薬理的プロファイルを提供することが、とりわけ望まれることがある。ある場合において、活性のある医薬品が選択的に２つ以上のＰＰＡＲ受容体サブタイプを調節し、特に望ましい薬理的プロファイルを提供することが、とりわけ望まれ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の構造式Ｉによって表される化合物、
【化１】
2007515484.tif 000003
及び、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物に関し、
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００１０】
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
【００１１】
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｗは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
【００１２】
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００１３】
（ｉ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｋ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
【００１４】
（ｌ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｍ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｎ）Ｒ３２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｏ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合である。
【００１５】
本発明のもう１つの実施態様は式Ｉａの化合物であり、
【化２】
2007515484.tif 000004
本発明のもう１つの実施態様は式Ｉｂの化合物であり、
【化３】
2007515484.tif 000005
ここに、Ｗ１はＯ又はＳである。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は式Ｉｃの化合物であり、
【化４】
2007515484.tif 000006
本発明のもう１つの実施態様は式IIの化合物、
【化５】
2007515484.tif 000007
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物であり、
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００１７】
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
【００１８】
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び単結合からなる群より選択され、
【００１９】
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、又はＡであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００２０】
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
【００２１】
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
【００２２】
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合である。
【００２３】
本発明のもう１つの実施態様は式IIIの化合物、
【化６】
2007515484.tif 000008
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物であり、
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００２４】
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
【００２５】
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＮからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ、及び単結合からなる群より選択され、
【００２６】
（ｇ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、及びアシルスルホンアミドからなる群より選択され、ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びテトラゾールは、それぞれ場合により、Ｒ７から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（２）各々のＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリールＣ０〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
（３）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルとＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択され、かつ
（４）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
但し、ＹがＯのとき、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、Ｒ３とＲ４は、場合により、結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びアリール−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
【００２７】
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
【００２８】
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合である。
【００２９】
１つの実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、及び医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にも関係する。
もう１つの実施態様において、本発明は、受容体に、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を接触させることを含む、ＰＰＡＲデルタ受容体を選択的に調節する方法に関係する。
【００３０】
もう１つの実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲアルファ、ベータ、ガンマ、及び／又はデルタ受容体の１つ以上を調節する方法に関係する。
さらなる実施態様において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物の製造方法に関係する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の化合物は、代謝障害、２型糖尿病、高血糖症、高脂質血症、肥満、血液凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及び代謝障害に関与する疾病、並びに循環器疾患の治療及び／又は防止に有効であると考えられる。また、本発明の化合物は、フィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの増加、腎疾患の治療、望ましい体重のコントロール、脱髄疾患の治療、特定のウィルス感染の治療、及び肝疾患の治療に有用であることができる。さらに、本化合物は、こうした症状を治療するために現状で使用されている化合物よりも少ない臨床的副作用を伴うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明を説明するために使用する用語は以下の意味を有する。
本願における用語「脂肪族リンカー」又は「脂肪族基」は、炭素と水素のみからなる非芳香族であり、場合により、１つ以上の不飽和単位、例えば、二重及び／又は三重結合（本願において「アルケニル」、「アルキニル」とも称する）を含むことができる。脂肪族化合物又は脂肪族基は、直鎖、分枝（本願において「アルキル」とも称する）、又は環状（本願において「シクロアルキル」とも称することができる。直鎖又は分枝の場合、脂肪族基は、典型的に、約１〜約１０個の炭素原子、より典型的には、約１〜約６個の炭素原子を含む。環状の場合、脂肪族化合物は、典型的に、約３〜約１０個の炭素原子、より典型的には、約３〜約７個の炭素原子を含む。脂肪族化合物は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分枝のアルキル基であり（即ち、完全に飽和した脂肪族基）、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝のアルキル基である。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。このほかの例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルイルなどが挙げられる。こうした脂肪族リンカーは、場合により、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換される。脂肪族リンカーは、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された０〜２の基で置換されることが好ましいことがある。また、脂肪族リンカーの１つの炭素が、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換されることが好ましいことがある。さらに、脂肪族リンカーは、炭素が、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換されていない純粋なアルキルであることが好ましいことがある。
【００３３】
用語「アルキル」は、他に限定されていなければ、直鎖又は分枝の飽和構造であって表示の数の炭素原子のアルキル基を指称する。本願における「Ｃ０アルキル」は、炭素が存在せず、したがって結合を意味する。「アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが挙げられる。上記に定義したアルキルは、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。本願における用語「アルキルオキソ」は、「＝Ｏ」置換基を有する表示の数の炭素原子のアルキル基を意味する。
【００３４】
用語「アルケニル」又は「アルキレニル」は、直鎖又は分枝構造の特定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味し、この炭素−炭素二重結合は鎖にそって任意の箇所で生じてよく、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルなどが挙げられる。上記に定義したアルケニルは、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
【００３５】
用語「アルキニル」は、直鎖又は分枝構造の特定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を意味し、この炭素−炭素三重結合は鎖にそって任意の箇所で生じてよい。アルキニルの例はアセチレンである。上記に定義したアルキニルは、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
【００３６】
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子で置換された特定数の炭素原子の直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味して指称する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子、典型的には３〜７の炭素原子の１つ以上の環を含む飽和又は部分飽和の炭素環を指称する。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどが挙げられる。「シクロアルキルアリール」は、アリールがシクロアルキルと縮合したことを意味し、「シクロアルキルアリール−アルキル」は、シクロアルキルアリールがアルキルを介して親分子に結合したことを意味する。上記に定義したシクロアルキルは、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
【００３７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指称する。
用語「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択された１つ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。ハロアルキル基の例はトリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した所定数の炭素原子のアルキル基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。上記に定義したアルコキシは、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
用語「ハロアルキルオキシ」は、ＯＣＦ３のような、酸素橋を介して結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を表す。上記に定義した「ハロアルキルオキシ」は、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
【００３９】
用語「アリール」は、炭素環の芳香族環系（例、フェニル）、縮合多環式の芳香族環系（例、ナフチル、アントラセニル）、及び炭素環の非芳香族環系に縮合した芳香族環系（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を含む。上記に定義した「アリール」は、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。
【００４０】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子に結合したアリールアルキル基を指称し、これはまた、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。アリールアルキルがアリールＣ０アルキルである場合、アリール基は、親分子に直接結合する。同様に、アリールヘテロアルキルは、ヘテロアルキル基を介して親分子に結合したアリール基を意味する。
【００４１】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルの種類を指称する。
本願における用語「ヘテロアリール」基は、窒素、硫黄、又は酸素のような少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族環系であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４の炭素原子の単環式、二環式、又は三環式の芳香環を包含する。上記に定義した「ヘテロアリール」は、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。ヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、フラニル、インドリル、チエニル（「チオフェニル」とも称される）、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、プリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリン、イソオキサゾリル、イソキノリンなどが挙げられる。用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールアルキルのアルキル箇所を介して親分子にヘテロアリール基が結合したことを意味する。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の酸素、窒素、又は硫黄を含む非芳香族環を指称し、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４の炭素原子の単環式、二環式、又は三環式の非芳香環を包含する。上記に定義した「ヘテロシクロアルキル」は、場合により、上述の実施態様において説明した表示の数の基で置換されることができる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、及びチオモルホリンが挙げられる。本願における用語として、アルキル基は、完全に飽和した直鎖と分枝の炭化水素を包含する。
【００４３】
「----」が、場合により、５員の複素環における二重結合を形成する結合であるとき、あり得る複素環には次のものが挙げられる。
【化７】
2007515484.tif 000009
本願における用語として、表現「選択的に調節する」は、指定のＰＰＡＲ受容体についてのある化合物のＥＣ５０が、別なＰＰＡＲ受容体サブタイプについてのそのＥＣ５０の少なくとも１０分の１を下回ることを意味する。
【００４４】
ＰＰＡＲδは、基礎の刺激された抗炎症性活性をコントロールする選択的な補抑制体（ＢＣＬ−６）と結合・解離することが提言されてきた（Lee,C-H.et  al.  Science  302:453-4572003）。ＰＰＡＲδアゴニストは、間接リウマチ、関連の自己免疫疾患、変形性関節症、さらに、多数のその他の炎症性疾病、クローン病、及び乾癬において生じる関節や結合組織の炎症のようなこの他の円状状態を軽減するのに有用と考えられている。
【００４５】
構造式Ｉで表される化合物が、２つ以上のキラル置換基を有する場合、ジアステレオ異性体の形態で存在することができる。ジアステレオ異性体のペアは、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化のような当業者に公知の方法によって分離することができ、各ペア中の個々の鏡像異性体は、当業者によく知られる方法を用いて分離することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体とそれらの混合物を包含する。
【００４６】
構造式Ｉのある化合物は、分離され得るいろいろな安定した高次構造の形態で存在することができる。非対称単結合のまわりの制約された回転による、例えば、立体障害又は環ひずみによる捩れ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の各配座異性体とそれらの混合物を包含する。
構造式Ｉのある化合物は、双性イオンの形態で存在することができ、本発明は、式Ｉの化合物の各双性イオン形態とそれらの混合物を包含する。
【００４７】
「医薬的に許容される塩」は、臨床及び／又は獣医の用途に許容されると考えられる構造式Ｉの化合物の塩を指称する。典型的な医薬的に許容される塩には、本発明の化合物と無機酸もしくは有機酸又は有機塩基もしくは無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられる。こうした塩は、それぞれ、酸付加塩、塩基付加塩として知られている。本発明の何らかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として医薬的に許容され、かつその対イオンが全体としてその塩に不都合な品質を与えない限り、重要な性質ではないことが認識されよう。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００４８】
用語「活性成分」は、構造式Ｉによって一般的に記載される化合物、並びに、立体異性体、塩、溶媒和物、及び水和物を意味する。
用語「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤、及び塩が、組成物の別な成分と医薬的に適合性があることを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られて容易に入手可能な成分を用い、当該分野で公知の手順によって調製される。
【００４９】
「防止する」は、受給者が本願に記載の何らかの病的状態に陥る又は発生する可能性を低下させることを言う。用語「防止する」は、特定の病的状態にかかり易い患者に特にあてはまる。
「治療する」は、疾病又は状態を仲介し、そのさらなる進行を防止もしくは軽減し、又はその疾病又は状態に伴う症状を改善することを言う。
【００５０】
「医薬的有効量」は、組織、系、又は哺乳類の生物学的又は医学的応答を引き出す活性成分の量を意味する。このような量は、疾病又は症状を発生し易いと考えられる患者に、予防的に投与することができる。このような量は、患者に予防的に投与されると、仲介された状態の重症度を防止又は軽減するのに有効であることができる。このような量は、選択されたＰＰＡＲ受容体を調節する又は疾病もしくは状態を防止もしくは仲介するのに十分な量を含むことが意図される。一般に、式Ｉの化合物の有効量は、１日あたり０．０２〜５０００ｍｇである。好ましくは、有効量は１日あたり１〜１５００ｍｇである。好ましくは、用量は１日あたり１〜１０００ｍｇである。最も好ましくは、投与量は１日あたり１〜１００ｍｇである。
【００５１】
望ましい投与量は、１回の投与量で、又は適切な間隔で投与される分割の投与量として提示することができる。
「哺乳類」は、分類学的に哺乳類の一員である個々の動物である。分類としての哺乳類には、ヒト、モンキー、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、及びラットが挙げられる。
【００５２】
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物と組成物は、循環器疾患の治療及び／又は予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの向上、血清トリグリセリドレベルの低下、及び血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。高いトリグリセリドとＬＤＬのレベル、及び低いＨＤＬレベルは、心臓疾患、脳卒中、及び循環系の疾患と疾病の発生の危険因子である。さらに、本発明の化合物と組成物は、患者における不都合な心臓事象の発生を抑えることができる。通常の技量の医者は、本発明の化合物と組成物の投与が有益なヒトをどのようにして特定するかを知るであろう。
【００５３】
本発明の化合物と組成物は、肥満の治療及び／又は予防にも有用であることができる。
さらに、これらの化合物と組成物は、患者の体重を減らしながら又は増加させずに、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療及び／又は予防に有用である。さらにまた、本発明の化合物と組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞などに続いて時折発生することがあるようなインスリン感受性における急性又は一時的な疾患の治療又は防止に有用である。通常の技量の医者は、本発明の化合物と組成物の投与が有益なヒトをどのようにして特定するかを知るであろう。
【００５４】
本発明は、さらに、ヒト又はヒト以外の哺乳類における高血糖症の治療及び／又は予防のための方法を提供するものであり、本願で規定する活性成分の有効量を、それを必要とする高血糖症のヒト又はヒト以外の哺乳類に投与することを含む。
また、本発明は、ＰＰＡＲ受容体が仲介する状態を治療する薬物の製造のための、上述に記載のような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５５】
構造式Ｉの化合物の治療的有効量は、代謝障害と糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの向上、アテローム性動脈硬化症の治療、発生防止、又は危険性の低下、哺乳類とりわけヒトにおける最初の又は引き続きの動脈硬化性疾患の発症の危険性を防止又は抑制のための薬物の製造に使用することができる。一般に、本発明の化合物の治療的有効量は、典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低下させ、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させることができる。好ましくは、ＨＤＬレベルは、約３０％以上増加される。また、ＮＩＤＤＭの予防又は治療に使用される化合物の治療的有効量は、典型的に、患者の血清グルコースレベル、より具体的には、ＨｂＡｌｃを約０．７％以上減少させる。
【００５６】
本願における代謝症候群には、前糖尿病のインスリン抵抗性症候群とその結果的な合併症、インスリン抵抗性、非インスリン依存の糖尿病、異常脂質血症、高血糖症肥満、凝固障害、高血圧、及びこの他の糖尿病に関係する合併症が挙げられる。本願で言及する方法と治療には、上述のものが挙げられ、前糖尿病のインスリン抵抗性症候群、その結果的な合併症、インスリン抵抗性、２型又は非インスリン依存の糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満、及び糖尿病に関与する合併症の循環器疾患とりわけアテローム性動脈硬化症のいずれか１つ又はいずれかの組み合わせの治療及び／又は予防を包含する。さらに、本願で言及する方法と治療には、上述のものが挙げられ、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、脱髄疾患、クローン病、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、乾癬、及び滑液包炎などの炎症疾患と自己免疫疾患のいずれか１つ又はいずれかの組み合わせの治療及び／又は予防を包含する。
【００５７】
本組成物は、処方され、本願で詳述するのと同様な一般的仕方で投与される。本発明の化合物は、望ましい目的とする治療に応じ、単独で又は１つ以上の付加的な活性薬剤と組み合わせて、効果的に使用することができる。併用療法には、構造式Ｉの化合物、その立体異性体、塩、溶媒和物、及び／又は水和物（活性成分）と、１つ以上の付加的な活性薬剤とを含んでなる１つの薬剤用量組成物の投与と同時に、本活性成分と各活性薬剤のそれ自身の別個な薬剤用量処方の投与が挙げられる。例えば、本活性成分と、インスリン分泌促進薬の例えばビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、又はαグルコシダーゼ阻害剤を錠剤又はカプセルのような１つの経口投与組成物として患者に一緒に投与することができ、あるいは、各薬剤を別個な経口投与処方において投与することもできる。別個な投与処方が使用される場合、本活性成分と１つ以上の付加的な活性薬剤は、基本的に同じ時間に、即ち同時に、あるいは別々に時間をずらして、即ち順次に投与することができ、併用療法は、これらの全ての投与計画を含むものと理解される。
【００５８】
併用療法又はアテローム性動脈硬化症の防止の例には、本活性成分と、抗高脂質血剤、血漿ＨＤＬ向上剤、抗高コレステロール血剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなどの活性薬剤の１つ以上を組み合わせて投与することが挙げられる。上述のように、本活性成分は、２つ以上の付加的な活性薬剤と組み合わせて投与することもできる。
【００５９】
併用療法のもう１つの例は、肥満と関連疾病の治療に見ることができ、例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、その他のインスリン分泌促進剤、インスリン、及びアテローム性動脈硬化症の治療用の上述の活性薬剤と組み合わせて、本活性成分を効果的に使用することができる。
【００６０】
本発明の活性成分は、貴重な薬理的特性を有し、本発明の活性成分の治療的有効量を１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物に使用することができる。賦形剤は、限定されるものではないが、担体、希釈剤、フィラー、香料添加剤、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、バインダー、崩壊剤、カプセル化材料、及びその他の一般的助剤のような不活性物質である。適切な製剤は、選択される投与ルートによって決まる。医薬製剤は、典型的に、約１〜約９９重量％で本発明の活性成分を含む。
【００６１】
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態である。「単位投与形態」とは、ヒト対象又は他の哺乳類における投与に適した単位用量を含む物理的にバラバラな単位である。例えば、単位投与形態は、１つのカプセルもしくは錠剤、又は多数のカプセルもしくは錠剤であることができる。「単位用量」は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすように計算された本発明の活性成分の所定量である。単位用量中の活性成分の量は、必要とされる特定の治療にしたがって約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ又はそれ以上まで相違する又は調整される。単位用量は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましいことがある。
【００６２】
本発明の化合物を用いる投与計画は、限定されるものではないが、種類、年齢、体重、性別、被投与者の病状、治療されるべき状態の重症度、投与ルート、被投与者の代謝・排出機能のレベル、採用される投与形態、採用される特定の化合物とその塩などの種々の因子に照らして、医療又は獣医分野における当業者によって選択される。
【００６３】
有利には、構造式Ｉの化合物又はその塩を含む組成物は、単位用量形態で提供され、好ましくは、約１〜約５００ｍｇを含有する各用量単位が投与されるが、言うまでもなく、実際に投与されるべき式Ｉの１つ以上の化合物の量は、全ての関連状況に照らして医者によって決定されるであろうことが容易に理解されよう。
【００６４】
好ましくは、本発明の化合物は、１つの１日量で投与され、あるいは、合計の１日量が、１日あたり２回、３回、又はそれ以上の回数に分割した用量で投与されることもできる。送達が経皮形態による場合、当然ながら、投与は連続的である。
【００６５】
本発明の医薬組成物の適切な投与ルートには、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所、腸投与、非経口送達（ボーラス又は点滴）の筋肉内、皮下、髄内注射、並びに、髄腔内、直接の脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内が挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、内皮細胞特異抗体でコーティングしたリポソームのような、標的ドラッグデリバリーシステムで投与することもできる。
【００６６】
固体形態の製剤には、粉末、錠剤、及びカプセルが挙げられる。
無菌液製剤には、サスペンジョン、エマルジョン、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、それ自体は公知の仕方、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。
【００６７】
下記の製薬処方１と２は、例示のために過ぎなく、如何なる仕方においても本発明の範囲を限定するものではない。
処方１．以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルが調製される。
【表１】
2007515484.tif 000010
【表２】
2007515484.tif 000011
【００６８】
本発明の化合物のさらにもう１つの実施態様において、本化合物は、炭素１４又はトリチウム化のような放射標識化される。このような放射標識された又はトリチウム化された化合物は、新たな選択的ＰＰＡＲ受容体アゴニストを特定するインビトロアッセイにおける参照標準として有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、インスリン分泌を調節するのに及び研究道具として有用であることができる。本発明の範囲内にある特定の化合物と条件が好ましい。表形式で掲げた以下の条件、実施態様、及び化合物の特性は、独立して組み合わされ、種々の好ましい化合物とプロセス条件を形成することができる。本発明の実施態様の以下の一覧は、如何なる仕方においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００７０】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい特徴は以下の通りである。
（ａ）Ｒ３はメチルであり、
（ｂ）Ｒ４は水素であり、
（ｃ）Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり、
（ｄ）Ｒ３とＲ４はそれぞれメチルであり、
（ｅ）Ａはカルボキシルであり、
（ｆ）Ｘは−Ｏ−であり、
（ｇ）Ｘは−Ｓ−であり、
【００７１】
（ｈ）Ｘは単結合であり、
（ｉ）ＵはＣＨ（Ｒ３０）であり、
（ｊ）ＵはＣＨ２ＣＨ（Ｒ３０）であり、
（ｋ）ＵはＣＨ２ＣＨ（Ｒ３０）ＣＨ２であり、
（ｌ）ＵはＣＨ２Ｎ（Ｒ３０）ＣＨ２であり、
（ｍ）ＵはＣＨ２ＯＣＨ２であり、
（ｎ）ＵはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
【００７２】
（ｏ）ＵはＣＨ２であり、
（ｐ）ＵはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
（ｑ）ＵはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２であり、
（ｒ）ＵはＣＨ２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２であり、
（ｓ）ＵはＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２であり、
（ｔ）ＵはＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２であり、
（ｕ）ＷはＮであり、
（ｖ）ＷはＯであり、
（ｗ）ＷはＳであり、
（ｘ）Ｒ３０はＣＨ３であり、
（ｙ）Ｒ３０はフェニルであり、
（ｚ）Ｒ３０はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
【００７３】
（ａａ）Ｒ３０はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
（ｂｂ）Ｒ３０はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、
（ｃｃ）Ｒ３０はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
（ｄｄ）Ｒ３０はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｅｅ）Ｒ３０はＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｆｆ）Ｒ９はメチルであり、
（ｇｇ）Ｒ９は水素であり、
（ｈｈ）Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ８はメチルであり、
（ｊｊ）Ｒ８とＲ９はそれぞれ水素であり、
【００７４】
（ｋｋ）Ｒ１０はＣＦ３であり、
（ｌｌ）Ｒ１０はハロアルキルであり、
（ｍｍ）Ｒ１０はハロアルキルオキシであり、
（ｎｎ）Ｒ１１は水素であり、
（ｏｏ）Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ水素であり、
（ｐｐ）Ｒ１１はハロアルキルであり、
（ｑｑ）Ｒ１０とＲ１１は結合して縮合二環を形成し、
（ｒｒ）Ｒ１０とＲ１１は結合して、それらが結合するフェニルを有するナフチル置換基を形成し、
【００７５】
（ｓｓ）Ｒ１は随意に置換されるＣ２〜Ｃ３アリールアルキルであり、
（ｔｔ）Ｒ１は置換されたＣ２アリールアルキルであり、
（ｕｕ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
（ｖｖ）Ｒ１は、炭素原子の１つが酸素原子に置き換わったヘテロアルキルであり、
（ｗｗ）Ｒ１は、炭素原子の２つが酸素に置き換わったヘテロアルキルであり、
（ｘｘ）Ｒ１は１つのＲ１’で置換され、
（ｙｙ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルケニルであり、
（ｚｚ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルオキソであり、
【００７６】
（ａａａ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
（ｂｂｂ）Ｒ３２は水素であり、
（ｃｃｃ）５員環の----は、式Ｉの表示箇所でそれぞれ二重結合を形成し、
（ｄｄｄ）Ｖは結合であり、
（ｅｅｅ）ＶはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
（ｆｆｆ）ＶはＣＨ２であり、
（ｇｇｇ）ＶはＣＨ２ＣＨ２であり、
（ｈｈｈ）ＶはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
（ｉｉｉ）ＹはＯであり、
【００７７】
（ｊｊｊ）ＹはＳであり、
（ｋｋｋ）ＹはＣであり、
（ｌｌｌ）ＹはＣ、ＮＨ、又は結合であり、
（ｍｍｍ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、
（ｎｎｎ）Ｒ３は水素であり、
（ｏｏｏ）Ｒ３はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
（ｐｐｐ）Ｒ４はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
（ｑｑｑ）Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり、
（ｒｒｒ）Ｒ３とＲ４はそれぞれメチルであり、
【００７８】
（ｓｓｓ）ＡはＣＯＯＨであり、
（ｔｔｔ）脂肪族リンカーは飽和し、
（ｕｕｕ）脂肪族リンカーはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され、
（ｖｖｖ）脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｗｗｗ）脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択された１〜２の基で置換され、
（ｘｘｘ）脂肪族リンカーはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
（ｙｙｙ）脂肪族リンカーはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
（ｚｚｚ）脂肪族リンカーはＣ１〜Ｃ３アルキルであって、１つの炭素が−Ｏ−で置き換わり、
【００７９】
（ａａａａ）構造式IＶの化合物は次のものであり、
【化８】
2007515484.tif 000012
（ｂｂｂｂ）構造式Ｖの化合物は次のものであり、
【化９】
2007515484.tif 000013
（ｃｃｃｃ）構造式ＶIの化合物は次のものであり、
【化１０】
2007515484.tif 000014
【００８０】
（ｄｄｄｄ）構造式ＶIIの化合物は次のものであり、
【化１１】
2007515484.tif 000015
（ｅｅｅｅ）構造式ＶIIIの化合物は次のものであり、
【化１２】
2007515484.tif 000016
（ｆｆｆｆ）構造式ＶIIIaの化合物は次のものであり、
【化１３】
2007515484.tif 000017
【００８１】
（ｇｇｇｇ）構造式IＸの化合物は次のものであり、
【化１４】
2007515484.tif 000018
（ｈｈｈｈ）構造式Ｘの化合物は次のものであり、
【化１５】
2007515484.tif 000019
（ｉｉｉｉ）構造式ＸIの化合物は次のものであり、
【化１６】
2007515484.tif 000020
【００８２】
（ｊｊｊｊ）構造式ＸIIの化合物は次のものであり、
【化１７】
2007515484.tif 000021
（ｋｋｋｋ）構造式ＸIIIの化合物は次のものであり、
【化１８】
2007515484.tif 000022
【００８３】
（ｌｌｌｌ）アリールはフェニル基であり、
（ｍｍｍｍ）アリールはナフチル基であり、
（ｎｎｎｎ）デルタ受容体を選択的に調節する式Ｉの化合物、
（ｏｏｏｏ）ガンマ受容体とデルタ受容体を調節するＰＰＡＲコアゴニストである本願に記載の活性成分、
（ｐｐｐｐ）循環器疾患の治療に使用される本願に記載の活性成分、
【００８４】
（ｑｑｑｑ）代謝障害の治療に使用される本願に記載の活性成分、
（ｒｒｒｒ）肥満のコントロールに使用される活性成分、
（ｓｓｓｓ）糖尿病の治療に使用される活性成分、
（ｔｔｔｔ）ＰＰＡＲ受容体アゴニストである活性成分、
（ｕｕｕｕ）２−メチル−２−｛４−［３−（５−ナフタレン−２−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］プロプリオン酸からなる群より選択された式Ｉの化合物。
【００８５】
スキーム１
【化１９】
2007515484.tif 000023
【００８６】
式Ｉの化合物は、カルボニトリル１ｂの存在中のカルボニルヒドラゾン１ａの、又はカルボニトリル１ｃの存在中のカルボニルヒドラゾン１ｄの、中間体２を生成する反応によって調製される。トリアゾールのコア２を形成する反応は、例えば、メタノール、エタノール、又はｎ−もしくはｉ−プロパノールのような低分子量アルカノールなどの極性プロトン性溶媒中の、例えば、ナトリウム、リチウム、もしくはカリウムアルコキシド、又はナトリウム、リチウム、もしくはカリウム水酸化物のような強塩基の存在下で、室温から混合物の還流温度までの反応温度で生じる。化合物２は、例えば、室温から混合物の還流温度で、アセトニトリル、アセトン、又はＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中の、例えば、ナトリウム、リチウム、又はカリウムの重炭酸塩もしくは炭酸塩の存在下において、第１級又は第２級アルキルハライドＲ−Ｚでアルキル化され、ここに、Ｒには、Ｒ３２とＲ１の双方について規定したものが挙げられる。ＺがＣｌ又はＢｒの場合、触媒のＫＩを添加し、Ｒ−Ｚをその場でより反応性のあるＲ−Ｉアルキル化試薬に置換することにより、全体的なアルキル化を促進することができる。Ｒによるアルキル化は、部位の混合物を与え、したがって、式Ｉの光学異性体を与える。
【００８７】
式Ｉのラセミ混合物は、キラルクロマトグラフィによって純粋な異性体に分離・単離されるため、場合により、式Ｉのラセミ混合物は、キラルクロマトグラフィ操作において混合物の最適分離を多分もたらすように、官能基の修飾を有する必要がある。有機反応の操作において当業者によって評価され、本願において期待される官能基修飾は、適用可能であれば、カルボン酸誘導体のメチルもしくはエチルエステルのような低分子量エステル、又はｔ−ブチルエステルのような立体障害を有するエステルへの操作が挙げられる。あるいは、合成方法の実務における当業者に認識されているように、エステル官能性は、適用可能であれば、メタノール又はエタノールのような極性プロトン性溶媒中でナトリウム、リチウム、もしくはカリウム水酸化物を用いた低分子量エステルのケン化によって、又は塩化メチレンもしくはジクロロエタンのような弱い極性の非プロトン性溶媒中の例えばＴＦＡを含むｔ−ブチルエステルのような障害エステルの強酸加水分解によって、遊離カルボン酸に修飾することができる。
【００８８】
この他の官能基操作には、適用可能であれば、例えば、低分子量のアルカンジオールと強酸の例えばトシル酸や硫酸を用いた、ケトン又はアルデヒドのケタールとアセタールへの転化が挙げられる。あるいは、アセタールとケタールは、存在するならば、強酸と水和した低級アルカノールを用い、又はジクロロメタン又はジクロロエタン中のＢＢｒ３を用い、対応するカルボニル化合物に転化させることができる。
【００８９】
上記のスキームの出発物質は、とりわけ、カルボニトリル化合物１ｃと１ｂについては市販されていることが多い。式１ｃと１ｂのこの他のカルボニトリルは、有機物操作の当業者に共通するように、１）市販又は公知のカルボン酸から、第１級アミドに転化した後、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いた脱水により、又は２）市販又は公知のカルボキサルデヒドから、オキシムに転化した後、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いた脱水により、調製することができる。
【００９０】
式１ａと１ｄのヒドラゾンは、ピリジン、トリエチルアミン、又はナトリウム、リチウム、もしくはカリウムの重炭酸塩もしくは炭酸塩のような塩基の存在下の、ジクロロメタン又はジクロロエタン中で、対応するカルボン酸又は酸ハロゲン化物とヒドラジンから調製される。１ａと１ｄの調製のための特に有用な参考文献は「Xu,Yanping,et.al.  J.Med.Chem.  46(24)(2003)p.5121-5124」であり、類似の反応を、市販又は公知のカルボン酸を用いた１ａ又は１ｄの合成に適用することができる。
調製１（化合物１）
【化２０】
2007515484.tif 000024
【００９１】
実施例２Ａ（化合物２Ａ）
【化２１】
2007515484.tif 000025
化合物を用意する又はメタノール（３０ｍＬ）中で調製１を行う（Xu,et.al.  Loc.Sit.(2003)）（１．３４ｇｍ、４ミリモル）。この溶液に４−メチルベンジルニトリル（１．０４ｇｍ、８ミリモル）と続いてナトリウムメトキシド（７５ｍｇ）を添加する。反応物を撹拌しながら２４時間にわたって加熱・還流する（約８０℃）。この混合物を酢酸エチルで希釈する（５０ｍＬ）。酢酸エチルを水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮し、オイル状残留物を得る。シリカカラムで残留物を精製し、オイルとして実施例２Ａを得る（６７０ｍｇ）。ｍ／ｚ：Ｍ＋１  ４５０
【００９２】
実施例２Ｂ〜２Ｄ
下記の表に示す適切なニトリルを用い、調製１から、実施例２Ａの手順にしたがって、下記の表に示す実施例２Ｂ〜２Ｄを合成する。
【化２２】
2007515484.tif 000026
【表３】
2007515484.tif 000027
【００９３】
実施例３Ａ
【化２３】
2007515484.tif 000028
５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン（５ｍＬ）中に実施例２Ａの化合物（１２０ｍｇ）を取る。この混合物を室温で１８時間にわたって混合する。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、高真空下で残留物を乾燥し、オイルを得る（１０１ｍｇ）。ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）
【００９４】
実施例３Ｂ〜３Ｄ
実施例２Ｂ〜２Ｄの適切なｔ−ブチルエステルのＴＦＡ媒体の加水分解を用い、実施例３Ａの手順にしたがって、下記の表に示す実施例３Ｂ〜３Ｃを合成する。
【化２４】
2007515484.tif 000029
【表４】
2007515484.tif 000030
【００９５】
実施例４Ａ
【化２５】
2007515484.tif 000031
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２Ａ（７０ｍｇ）の溶液に２−エトキシエチルブロミド（０．１ｍＬ）と続いて無水の粉末Ｋ２ＣＯ３を添加する。反応混合物を撹拌しながら１８時間にわたって５０℃に加熱する。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを水（３×３０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮し、オイル状残留物を得る。この残留物をシリカカラムで精製し、オイルとして実施例４Ａの約４０〜６０部位の位置異性体混合物を得た（６２ｍｇ）。ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）
【００９６】
実施例４Ｂ〜４Ｆ
下記の表に示したような適切なアルキルブロミドを用い、２Ａより、４Ａについての手順にしたがって、下記の表に示す化合物４Ｂ〜４Ｆを合成する。
【化２６】
2007515484.tif 000032
【表５】
2007515484.tif 000033
【００９７】
実施例５Ａ
【化２７】
2007515484.tif 000034
５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン（４ｍＬ）中にトリアゾール混合物の実施例４Ａを取る（６１ｍｇ）。この混合物を室温で４時間にわたって撹拌する。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を高真空下で乾燥し、オイルとして位置異性体混合物の実施例５Ａを得る（３０ｍｇ）。ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）
【００９８】
実施例５Ｂ〜５Ｆ
５Ａの手順にしたがい、ｔ−ブチルエステルの実施例４Ｅ〜４ＣのＴＦＡ媒体の加水分解により、下記の表に示す実施例５Ｂ〜５Ｆを合成する。
【化２８】
2007515484.tif 000035
【表６】
2007515484.tif 000036
【００９９】
実施例６〜７
濃Ｈ２ＳＯ４をメタノール（２５ｍＬ）中の混合物の実施例５Ａ（７０ｍｇ）の溶液に添加する。この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌する。溶媒を除去して体積を縮小し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル層を水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮し、オイル状残留物を得る（７１ｍｇ）。キラルＨＰＬＣカラムで残留物を精製し、純粋な実施例６と７を得る。
【０１００】
実施例６：（１５ｍｇ）、ｍ／ｚ：４８０(Ｍ＋１)
【化２９】
2007515484.tif 000037
【０１０１】
実施例７：（１９ｍｇ）、ｍ／ｚ：４８０(Ｍ＋１)
【化３０】
2007515484.tif 000038
【０１０２】
実施例８
【化３１】
2007515484.tif 000039
メタノール（２ｍＬ）中にトリアゾールエステルの実施例６（１５ｍｇ）を取る。この溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加する。この混合物を室温で２時間にわたって撹拌する。ロータリーエバポレータで溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に溶かす。この溶液を０．１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３の酸性にし、ミルク状の溶液を得る。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出する。合一のＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮した後、高真空下で乾燥し、実施例８を得る（１１ｍｇ）。ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）
【０１０３】
実施例９
【化３２】
2007515484.tif 000040
エステルの実施例６のＮａＯＨ媒体の加水分解により、実施例８の手順にしたがい、実施例９を合成する。ｍ／ｚ：４６６(Ｍ＋１)
【０１０４】
実施例９ａ
【化３３】
2007515484.tif 000041
実施例３Ａの一般的方法とスキームＩを用い、実施例９ａを合成する。ｍ／ｚ：４３６．３
【０１０５】
実施例１０
２−メチル−２−（４−｛３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
【化３４】
2007515484.tif 000042
４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５１ｇ、３．０ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．０２３ｇ、０．２１ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−［４−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．５ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を終夜にわたって還流しながら撹拌する。追加の０．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し、反応物を２４時間にわたって撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、減圧下でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、黄白色オイルとして実施例１０の表題の化合物を０．３２ｇ（４４％）生成する。ＭＳデータ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１０６】
実施例１１
２−メチル−２−（４−｛３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化３５】
2007515484.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍｌ）中の実施例１０の溶液（０．６５ｇ、１．３３ミリモル）にＴＦＡ（０．３１ｍＬ、３．９８ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。ＴＬＣにより、かなりの量の出発物質が残存する。溶液と残存ＴＦＡを減圧下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１と１：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として０．１６ｇ（２８％）の実施例１０を生成し、０．４ｇの出発物質を回収する。ＭＳデータ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１０７】
【化３６】
2007515484.tif 000044
Ｒ３０ａはＲ３０又はＨ
【０１０８】
スキーム２の一般的手順
【化３７】
2007515484.tif 000045
ＢｎＢｒ（１．１ミリモル）とＡｇ２Ｏ（１．１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／ミリモル）中の市販の出発物質（１．０ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を終夜にわたって還流する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。反応物をセライトによって濾過し、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０％）によって粗生成物を精製し、スキーム２の式Ａの化合物を得る。
【化３８】
2007515484.tif 000046
【０１０９】
スキーム２の式Ａのベンジル誘導体化合物（１．０ミリモル）をＥｔＯＨ（０．８Ｍ）に溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物を添加する（３．０ミリモル）。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮する。粗物質をさらなる精製なしで使用する。ＭｅＯＨ（２．４Ｍ）中のスキーム２の式Ｂのアシルヒドラジン化合物（１．０ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０モル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．６ミリモル）を添加する。この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗物質を水でクエンチし、減圧下でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗物質を精製し、スキーム２の式Ｃの化合物を得る。
【化３９】
2007515484.tif 000047
【０１１０】
トリアゾールのアルキル化
粉末のＫＯＨ（２．２ミリモル）、Ｒ−Ｉ（Ｂｒ）（２．０ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２の対応するトリアゾール誘導体化合物Ｃ（１．０ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１と４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム２の式Ｄの化合物を得る。
【化４０】
2007515484.tif 000048
【０１１１】
Ｐｄ（Ｃ）（重量で１０〜２０％）とＮＨ４＋ＣＯＯ−（１０〜２０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２の式Ｄのトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって粗生成物を精製し、スキーム２の式Ｅの化合物を得る。
スキーム２Ａ
【化４１】
2007515484.tif 000049
【０１１２】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２ａの対応するトリアゾール誘導体（Ｃ）（１．０ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ミリモル）と４−フルオロ−ニトロベンゼン（１．０ミリモル）を添加し、この混合物を終夜にわたって９０℃で撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。この反応物を氷／水でクエンチし、ＤＣＭを添加する。２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで再度抽出する。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、スキーム２Ａの式Ｄを得る。
【０１１３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２ａのトリアゾール誘導体の式Ｄ（１．０ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で１０％）を添加する。この混合物を水素雰囲気中で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶液の混合物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。粗生成物（スキーム２Ａの式Ｅ）をさらなる精製なしに精製する。
【０１１４】
混合溶媒（ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝８：１）（８ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２Ａの対応するトリアゾール誘導体の式Ｅ（１．０ミリモル）の溶液に、０℃において、２ＮのＨＣｌ溶液（１０．０ミリモル）を添加し、この混合物をこの温度で５分間にわたって撹拌する。次いで、水（０．３２Ｍ）の中のＮａＮＯ２（１．０ミリモル）と続いて３％のＨ２Ｏ２溶液を添加する。反応物を０℃で３０分間と続いて室温で１時間にわたって撹拌する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で粗生成物を精製し、スキーム２Ａの式Ｆの化合物を得る（収率１７％）。
【０１１５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２Ａの式Ｆの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で１０〜２０％）とＮＨ４＋ＣＯＯ−（１０〜２０ミリモル）を添加する。この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で粗生成物を精製し、スキーム２ａの化合物Ｆを得る（収率１７％）。
【化４２】
2007515484.tif 000050
【０１１６】
Ｍｉｔｓｏｕｎｏｂｕ反応
ＴＨＦ／ＤＣＭ混合物（１：１）（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２のトリアゾール誘導体化合物Ｅ（１．０ミリモル）の溶液に、ヘッドピース（２ミリモル）、Ｂｕ３Ｐ（２．０ミリモル）、及びＴＭＡＤ（２．０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で１０〜２０分間撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する。溶媒を真空下で除去した後、水とジエチルエーテルを添加する。有機層を分離し、１０分間にわたって２ＮのＮａＯＨ溶液とともに撹拌する。混合物を抽出し、ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で粗生成物を精製し、スキーム２の化合物Ｆを得る（収率１７％）。
【化４３】
2007515484.tif 000051
【０１１７】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム２のトリアゾール誘導体化合物Ｆ（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１０ミリモル）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。真空下で溶媒を除去した後、水とＥｔＯＡｃを添加する。ｐＨが５〜７となるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。スキーム２の化合物Ｇを得る。
【０１１８】
実施例１３の合成
調製２
【化４４】
2007515484.tif 000052
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のメチルグリコレート（５０ｇ、０．５６モル）の溶液にＢｎＢｒ（７２．７ｍＬ、０．６１ミリモル、１．１当量）とＡｇ２Ｏ（１４１．６ｇ、０．６１モル、１．１当量）を添加し、この混合物を撹拌しながら終夜にわたって還流する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去する。オイルをフラッシュシリカ上に通過・吸着させる。フラッシュシリカ（５００ｇ）のパッドの頂部に配置し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、７５．８ｇの無色オイルを得る（収率７５％）。
【０１１９】
調製３
【化４５】
2007515484.tif 000053
エタノール（１００ｍＬ）中に調製２（７．５ｇ、４１．６ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（６．０５ｍＬ、１２４．９ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮し、さらなる精製なしに粗生成物を使用する。
【０１２０】
調製４
【化４６】
2007515484.tif 000054
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の調製３の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４．２ｇ、８３．２ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２５ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、真空中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として１１．２ｇの調製４を得る（収率８１％）。
【０１２１】
調製５
【化４７】
2007515484.tif 000055
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の調製４（１．０ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、粉末にしたＫＯＨ（０．３７ｇ、６．６ミリモル）、ＥｔＩ（０．４８ｍＬ、６．０ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．１９ｇ、０．６ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として１．０９ｇの調製５を得る（収率９９％）。
【０１２２】
調製６
【化４８】
2007515484.tif 000056
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の調製５（１．０５ｇ、２．９ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で２０％）とＮＨ４＋ＣＯＯ−（１．８３ｇ、１０．０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で６時間にわたって撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去して、白色固体として０．８８ｇの調製６が得られ、これをさらなる精製なしに使用する。
【０１２３】
調製７
【化４９】
2007515484.tif 000057
ＴＨＦ／ＤＣＭ混合物（１：１）（１５＋１５ｍＬ）中の調製６（０．８８ｇ、２．９ミリモル）の溶液に、ヘッドピース（１．３８ｇ、５．８ミリモル）、Ｂｕ３Ｐ（１．４４ｍＬ、５．８ミリモル）、及びＴＭＡＤ（０．９９ｇ、５．８ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１時間にわたって撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）。溶媒を真空下で除去する。次いで、水とジエチルエーテルを添加する。有機層を分離し、１０分間にわたって２ＮのＮａＯＨ溶液とともに撹拌する。混合物を抽出し、ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ［４０＋Ｓ］（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として０．９９ｇの調製７を得る（収率７０％）。ＭＳデータ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］。不純物を含む化合物３５０ｍｇ（画分Ｂ）を保存した。
【０１２４】
実施例１３
【化５０】
2007515484.tif 000058
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（１０＋１０ｍＬ）の中の調製７（０．９８ｇ、１．９９ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１０ｍＬ、１９．９ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）。溶媒を真空下で除去する。次いで、水とＥｔ２Ｏを添加し、この混合物を２分間にわたって撹拌する。有機層を分離し、ｐＨ５〜７となるまで水系相の上に１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。白色固体の沈殿を濾過し、水で洗浄する。真空下で乾燥し、０．８０ｇ（収率８７％）の実施例１３を得る（純度９７％）。ＭＳデータ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１２５】
実施例１３の調製と同様な手順により、実施例１２、及び実施例１４〜３４を調製する。
【表７】
2007515484.tif 000059
【表８】
2007515484.tif 000060
【表９】
2007515484.tif 000061
【表１０】
2007515484.tif 000062
【表１１】
2007515484.tif 000063
【表１２】
2007515484.tif 000064
【０１２６】
スキーム３
【化５１】
2007515484.tif 000065
【０１２７】
スキーム３の一般的手順
ＭｅＣＮ（５ｍＬ／ミリモル）中のブロモエステル誘導体（スキーム３の式Ｈの化合物）（１．２ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ミリモル）とスキーム３の式Ａの化合物（１．０ミリモル）を添加する。この混合物を還流下で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。溶媒を真空下で除去した後、水とＥｔＯＡｃを添加する。この混合物を抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって粗生成物を精製し、スキーム３の化合物Ｂを得る。
【０１２８】
スキーム３の式Ｂのエステル化合物（１．０ミリモル）をＥｔＯＨ（０．８Ｍ）に溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（３．０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。溶媒を真空下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしに使用する。４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０モル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２．４Ｍ）中のスキーム３の式Ｃのアシルヒドラジン化合物（１．０ミリモル）の溶液に添加する。この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、減圧中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって粗生成物を精製し、無色のオイルとしてスキーム３の式Ｆの化合物を得る。
【０１２９】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム３の式Ｆのトリアゾール誘導体化合物（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶媒を真空下で除去する。次いで、水とＥｔＯＡｃを添加する。ｐＨ５〜７となるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。白色固体としてスキーム３の式Ｇの化合物の生成物を得る。
【０１３０】
実施例３６の合成
調製８
【化５２】
2007515484.tif 000066
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の市販のブロモエステル誘導体（２．５４ｍＬ、２６．８ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（９．２３ｇ、６６．９ミリモル）とヘッドピース（５．０ｇ、２２．３ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。真空下で溶媒を除去する。次いで、水とＥｔＯＡｃを添加する。混合物を抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９：１）によって粗生成物を精製し、無色オイルとして調製８を得る（６．５９ｇ）。
【０１３１】
調製９
【化５３】
2007515484.tif 000067
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の中に調製８（６．５９ｇ、２２．３ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（４．３２ｍＬ、８９．２ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。真空下で溶媒を除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮する。粗生成物の調製９をさらなる精製なしに使用する。
【０１３２】
調製１０
【化５４】
2007515484.tif 000068
ＥｅＯＨ（５０ｍＬ）中のアシルヒドラジン調製９（３．２２ｇ、１０．９ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．７２モル、２７．６ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．９３ｇ、８．３ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、減圧中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜６：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として調製１０を得る（２．２８ｇが得られ、２工程で収率４７％）。
【０１３３】
実施例３６
【化５５】
2007515484.tif 000069
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（８ｍＬ）中の調製１０（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（２．７ｍＬ、４．５ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶媒を真空下で除去する。次いで、水とＥｔＯＡｃを添加する。ｐＨ５〜７となるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。白色固体として実施例３６を得る（１６４ｍｇ、収率８７％）。
【０１３４】
実施例３６の調製と同様な手順で実施例３５、３７、及び３８を調製する。
【表１３】
2007515484.tif 000070
【０１３５】
スキーム４
【化５６】
2007515484.tif 000071
【０１３６】
スキーム４の一般的手順
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム４の式Ａの化合物（１．５ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．２１ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で終夜にわたって撹拌する。追加の０．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し、この反応物を２４時間にわたって撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、減圧中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４の式Ｂの化合物を生成する。
【０１３７】
Ｒ＝アルキル基
トリアゾールのアルキル化
粉末のＫＯＨ（２．２ミリモル）、Ｒ−Ｉ（Ｂｒ）（２．０ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム４の式Ｂの対応するトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１と４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４の式Ｃの化合物を得る。
【０１３８】
Ｒ＝アリール基（Ｐｈとｐ−ＣＦ３−Ｐｈ）
カップリング反応
Ｎ２下で、無水ジオキサン（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム４の式Ｂの対応するトリアゾール誘導体化合物（１．２ミリモル）の溶液に、ヨウ化アリール（１．０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０１ミリモル）、及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０７ミリモル）を添加する。この混合物を１１０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。反応物をセライトを通して濾過し、有機層を水で抽出する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４の式Ｃの化合物を得る。
【０１３９】
スキーム４ａ
【化５７】
2007515484.tif 000072
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ミリモル）中の式Ｂの対応するトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ミリモル）と３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（１．０ミリモル）を添加し、この混合物を終夜にわたって９０℃で撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。この粗生成物を氷／水でクエンチし、ＤＣＭを添加する。２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで第２抽出物を抽出する。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４ａの式Ｂａの化合物を得る。
【０１４０】
アルコール（５ｍＬ／ミリモル）中のトリアゾール誘導体（１．０ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で１０％）を添加する。この混合物を水素雰囲気中で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶液混合物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去し、粗生成物をさらなる生成なしに使用する。
【０１４１】
混合溶媒（ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝８：１）（８ｍＬ／ミリモル）中のスキーム４ａの対応するトリアゾール化合物Ｂｂ（１．０ミリモル）の溶液に、０℃において、２ＮのＨＣｌ溶液（１０．０ミリモル）を添加する。混合物をこの温度で５分間にわたって撹拌し、水（０．３２Ｍ）の中のＮａＮＯ２（１．０ミリモル）と続いて３％Ｈ２Ｏ２溶液（０．５６ｍＬ）を添加する。反応物を０℃で３０分間と室温で１時間撹拌する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４ａの化合物Ｃを得る。
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のスキーム４の式Ｃの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。スキーム４の式Ｄの化合物を得る。
【０１４３】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ／ミリモル）中のスキーム４の式Ｄの対応するトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液にＩ２（２．０ミリモル）とＡｇＳＯ４（２．０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１と４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム４の式Ｅの化合物を得る。
【０１４４】
Ｎ２下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム４の式Ｅの対応するトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３．０ミリモル）、ＣｓＦ（３．０ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ミリモル）を添加する。この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＬＣ／ＭＳによって追跡する。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１と４：１の混合物）によって粗生成物を精製し、スキーム４の式Ｆの化合物を得る。
【０１４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のスキーム４の式Ｆの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。スキーム４の式Ｇの化合物を得る。
【０１４６】
実施例４７の合成
調製１１
【化５８】
2007515484.tif 000073
４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５１ｇ、３．０モル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．０２３ｇ、０．２１ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上記Ａ（０．５ｇ、１．５ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を終夜にわたって還流下で撹拌する。追加の０．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し、反応物を２４時間にわたって撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、減圧下でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、黄白色オイルとして０．３２ｇ（４４％）の調製１１生成する。ＭＳデータ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１４７】
調製１２
【化５９】
2007515484.tif 000074
粉末のＫＯＨ（０．１４ｇ、２．４５ミリモル）、ＭｅＩ（０．１４ｍＬ、２．３ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．０５ｇ、０．１５ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）中の調製１１（０．７５ｇ、１．５ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として０．５１ｇの調製１２ａを得る（収率６６％）。
【０１４８】
調製１３
【化６０】
2007515484.tif 000075
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の調製１２（０．２５ｇ、０．５ミリモル）の溶液にＩ２（０．２ｇ、０．８ミリモル）とＡｇＳＯ４（０．２５ｇ、０．８ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として０．１５ｇ（収率４８％）の調製１３を得る。
【０１４９】
調製１４
【化６１】
2007515484.tif 000076
Ｎ２下で、無水ジオキサン（２ｍＬ）中の調製１３（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（０．０４ｇ、０．７１ミリモル）、ＣｓＦ（０．１１ｇ、０．７１ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３ｇ、０．０４ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＬＣ／ＭＳによって追跡する。反応物を冷却した後、セライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１混合物）によって粗生成物を精製し、白色固体として０．０９ｇ（収率７２％）の調製１４を得る。
【０１５０】
実施例４７
【化６２】
2007515484.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製１４（０．０９ｇ、０．１７ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。固体として０．０５ｇ（収率９２％）の実施例４７を得る。
【０１５１】
実施例４７の調製と同様な手順で実施例３９〜４６、及び４８〜５２を調製する。
【表１４】
2007515484.tif 000078
【表１５】
2007515484.tif 000079
【表１６】
2007515484.tif 000080
【０１５２】
スキーム５
【化６３】
2007515484.tif 000081
【０１５３】
スキーム５の一般的手順
ＥｔＯＨ（８ｍＬ／ミリモル）中のスキーム５の式Ａの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＩ２（１．１ミリモル）とＡｇＳＯ４（１．１ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、スキーム５の式Ｂの化合物を得る。
【０１５４】
Ｎ２下で、無水ジオキサン（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム５の式Ｂの化合物（１．０ミリモル）の溶液に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３．０ミリモル）、ＣｓＦ（３．０ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＬＣ／ＭＳによって追跡する。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９：１の混合物）によって粗生成物を精製し、スキーム５の式Ｃの化合物を得る。
【０１５５】
ＥｔＯＨ（０．８Ｍ）中に、スキーム５の式Ｃの化合物（１．０ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（３．０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮し、粗生成物をさらなる精製なしで使用する。ＭｅＯＨ（２．４Ｍ）中のスキーム５の式Ｄのアシルヒドラジン化合物（１．０ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０モル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．６ミリモル）を添加する。この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、減圧中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１と２：１）によって粗生成物を精製し、スキーム５の式Ｅの化合物を得る。
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のスキーム５の式Ｅの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。純粋な固体としてスキーム５の式Ｆの化合物を得る。
【０１５７】
ＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム５の式Ｅの対応するトリアゾール誘導体化合物（１．０ミリモル）の溶液に、粉末にしたＫＯＨ（２．２ミリモル）、Ｒ−Ｉ（Ｂｒ）（２．０ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．２ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１と４：１）によって粗生成物を精製し、白色固体としてスキーム５の式Ｇの化合物を得る。
【０１５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のスキーム５の式Ｇの化合物（１．０ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。固体としてスキーム５の式Ｈの化合物を得る。
【０１５９】
実施例５４の合成
調製１５
【化６４】
2007515484.tif 000082
ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中の対応するトリアゾール誘導体（上記の化合物Ａ）（２０ｇ、６４．４ミリモル）の溶液にＩ２（１８．２ｇ、７１．４ミリモル）とＡｇＳＯ４（２２．２ｇ、７１．４ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として調製１５を得る（ｍ＝１５．８ｇ、収率５６％）。
【０１６０】
調製１６
【化６５】
2007515484.tif 000083
Ｎ２下で、無水ジオキサン（４０ｍＬ４）中の調製１５（１５．８ｇ、３６．４ミリモル）の溶液に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３．４８ｇ、５８．２ミリモル）、ＣｓＦ（１３．８ｇ、９１．０ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．７５ｇ、５．８２ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。反応をＬＣ／ＭＳによって追跡する。反応物を冷却した後、セライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９：１の混合物）によって粗生成物を精製し、白色固体として７．７５ｇ（収率６６％）の調製１６を得る。
【０１６１】
調製１７
【化６６】
2007515484.tif 000084
エタノール（５０ｍＬ）中に調製１６（７．７５ｇ、２４．０４ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（４．６６ｍＬ、９６．２ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）。溶媒を真空下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮する。さらなる精製なしに調製１７を使用する。
【０１６２】
調製１８
【化６７】
2007515484.tif 000085
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の調製１７（２４．０４ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．２ｇ、４８．０８ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（１．６２ｇ、１４．４２ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で４８時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、真空中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１と２：１）によって粗生成物を精製し、２．５ｇ（収率２２％）の調製１８を得る。
【０１６３】
調製１９
【化６８】
2007515484.tif 000086
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製１８（０．２５ｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、粉末にしたＫＯＨ（０．０６５ｇ、１．１６ミリモル）、ＰｒＩ（０．１０ｍＬ、１．０４ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．０３３ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって粗生成物を精製し、０．１３ｇ（収率４８％）の調製１９を得る。
【０１６４】
実施例５４
【化６９】
2007515484.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の調製１９（０．０９ｇ、０．１７ミリモル）の溶液にＴＦＡ（過剰）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。溶媒と残存ＴＦＡを真空中で除去する。残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。０．０６ｇ（収率７２％）の固体として実施例５４を得る。
【０１６５】
実施例５４の調製と同様な手順で実施例５３を調製する。
【表１７】
2007515484.tif 000088
【０１６６】
スキーム６
【化７０】
2007515484.tif 000089
【０１６７】
スキーム６ａ
【化７１】
2007515484.tif 000090
【０１６８】
スキーム６ｂ
【化７２】
2007515484.tif 000091
【０１６９】
スキーム６の一般的手順
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のメチルグリコレート（５０ｇ、０．５６モル）の溶液にＢｎＢｒ（７２．７ｍＬ、０．６１モル、１．１当量）とＡｇ２Ｏ（１４１．６ｇ、０．６１モル、１．１当量）を添加し、この混合物を終夜にわたって撹拌・還流する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって追跡する。セライトを通して反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去する。オイルをフラッシュシリカに通過・吸着させ、フラッシュシリカ（５００ｇ）のパッドの頂部に配置し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、スキーム６の化合物Ａの７５．８ｇを得る（収率７５％）。
【０１７０】
ＥｔＯＨ（０．８Ｍ）にスキーム６の式Ａのベンジル誘導体化合物（１．０ミリモル）を溶かし、次いで、ヒドラジン一水和物（３．０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮し、粗生成物をさらなる精製なしで使用する。ＭｅＯＨ（２．４Ｍ）中のスキーム６の式Ｂのアシルヒドラジン化合物（１．０ミリモル）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０モル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．６ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、減圧中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム６の式Ｃの化合物を得る。
【０１７１】
Ｒ＝Ｍｅ又はＭｅＯＣＨ２ＣＨ２
トリアゾールのアルキル化
粉末のＫＯＨ（２．２ミリモル）、Ｒ−Ｉ（Ｂｒ）（２．０ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム６の対応するトリアゾール化合物（Ｃ）（１．０ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって追跡する。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、スキーム６の式Ｄの化合物を得る。
【０１７２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ／ミリモル）中のスキーム６の式Ｄのトリアゾール化合物（１．０ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で１０〜２０％）とＮＨ４＋ＣＯＯ−（１０〜２０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で粗生成物を精製し、スキーム６の式Ｅの化合物を得る。
【０１７３】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスキーム６の式Ｅのトリアゾール誘導体化合物（１．０ミリモル）の溶液に、０℃において、ＮａＨ（２．１ミリモル、６０％）を添加し、その混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、０℃に冷やし、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（スキーム６の化合物Ｆ）（１．５ミリモル）を添加する。反応物を室温で３０分間にわたって撹拌し、ＭｅＯＨを添加し、次いで水を添加する。真空中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で粗生成物を精製し、スキーム６の式Ｇの化合物を得る。
【０１７４】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（１０ｍＬ／ミリモル）中のスキーム６の式Ｇのトリアゾール誘導体化合物（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶媒を真空下で除去した後、水とＥｔＯＡｃを添加する。ｐＨ５〜７となるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。白色固体としてスキーム６の式Ｈの化合物の生成物を得る。
【０１７５】
実施例５５の合成
調製１９
【化７３】
2007515484.tif 000092
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のメチルグリコレート（５０ｇ、０．５６モル）の溶液にＢｎＢｒ（７２．７ｍＬ、０．６１ミリモル、１．１当量）とＡｇ２Ｏ（１４１．６ｇ、０．６１モル、１．１当量）を添加し、この混合物を還流下で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去する。オイルをフラッシュシリカ上に通過・吸着させる。フラッシュシリカ（５００ｇ）のパッドの頂部に配置し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色オイルとして７５．８ｇの調製１９を得る（収率７５％）。
【０１７６】
調製２０
【化７４】
2007515484.tif 000093
エタノール（１００ｍＬ）中に調製１９（７．５ｇ、４１．６ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（６．０５ｍＬ、１２４．９ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。溶媒を真空下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥・濃縮する。さらなる精製なしに調製２０を使用する。
【０１７７】
調製２１
【化７５】
2007515484.tif 000094
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の調製２０の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４．２ｇ、８３．２ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２５ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で２４時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、真空中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、白色固体として１１．２ｇの調製２１を得る（収率８１％）。
【０１７８】
調製２２
【化７６】
2007515484.tif 000095
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の調製２１（１．０ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、粉末にしたＫＯＨ（０．２７ｇ、４．８ミリモル）、ＭｅＩ（０．２８ｍＬ、４．５ミリモル）、及びＢｕ４ＮＢｒ（０．０９ｇ、０．３ミリモル）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。粗生成物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加する。水系層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって粗生成物を精製し、調製２２を得る（１．０４ｇ）。
【０１７９】
調製２３
【化７７】
2007515484.tif 000096
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の調製２２（１．０４ｇ、３．０ミリモル）の溶液にＰｄ（Ｃ）（重量で１０〜２０％）とＮＨ４＋ＣＯＯ−（１．８９ｇ、３０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で終夜にわたって撹拌する。ＴＬＣによって反応を追跡する。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって粗生成物を精製し、調製２３を得る（０．５９ｇ、収率７６％）。
【０１８０】
調製２４
【化７８】
2007515484.tif 000097
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の調製２３（０．２８ｇ、１．０９ミリモル）の溶液に、０℃において、ＮａＨ（０．０９１ｇ、２．２９ミリモル、６０％）を添加し、その混合物を室温で１５分間にわたって撹拌する。再び０℃に冷やし、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルブロミド化合物Ａ（０．６８ｇ、１．６３ミリモル）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌する。ＭｅＯＨを添加し、次いで水を添加する。真空中でＭｅＯＨを除去し、水系層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で粗生成物を精製し、白色固体として調製２４を得る（０．３９ｇ、収率７０％）。
【０１８１】
実施例５５
【化７９】
2007515484.tif 000098
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（２ｍＬ）中の調製２４（０．１ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．０５ｍＬ、２．１ミリモル）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。真空下で溶媒を除去した後、水とＥｔＯＡｃを添加する。ｐＨが５〜７となるまで１ＮのＨＣｌ溶液を添加する。混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。白色固体として実施例５５を得る（６５ｍｇ、収率６９％）。
【０１８２】
実施例５５の調製と同様な手順によって実施例５６を調製する。
【表１８】
2007515484.tif 000099
【０１８３】
スキーム７
【化８０】
2007515484.tif 000100
【０１８４】
調製２５
【化８１】
2007515484.tif 000101
水素化ナトリウム（３６９ｍｇ、９．２ミリモル）を０℃のＤＭＦ（２５ｍｌ）中でスラリーにし、次いで、４−メトキシフェノール（１．１５ｇ、９．２ミリモル）を１回で添加する。３０分間にわたって撹拌した後、エチル２−ブロモプロピオネート（１．３９１ｇ、７．７ミリモル）を１回で添加し、一晩で室温まで反応物を暖める。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製し、高粘度の透明なオイルとして９８３．１ｍｇの調製２５を得る（５７．２％）。ＭＳ＝２２５（Ｍ＋Ｈ＋）；２４２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１８５】
調製２６
【化８２】
2007515484.tif 000102
メタノール（１０ｍｌ）に調製２６（９８３ｍｇ、４．４ミリモル）を溶かし、これに１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。室温で１２時間にわたって撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶かし、酢酸エチルで抽出する。有機物を合一し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。さらなる精製なしに、この粗生成物（７６７．５ｍｇ、８９％）を使用する。ＭＳ＝１９５（Ｍ−Ｈ−）；２１４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１８６】
調製２７
【化８３】
2007515484.tif 000103
調製２６（１００ｍｇ、０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６ミリモル）と続いてＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、５分間にわたって撹拌する。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドラジン（１０４ｍｇ、０．５ミリモル）を１回で続いてピリジン（０．１２４ｍｌ、１．５ミリモル）を添加し、室温で終夜にわたって撹拌する。この後、飽和重炭酸ナトリウム溶液と１ＮのＨＣｌで反応物を洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として１２７．８ｍｇの調製２７を得る（６５．６％）。ＭＳ＝３８３（Ｍ＋Ｈ＋）；３８１（Ｍ−Ｈ−）
【０１８７】
調製２８
【化８４】
2007515484.tif 000104
トルエン（５ｍｌ）に調製２７（１２７ｍｇ、０．３３ミリモル）を溶かす。これにローソン試薬（１３４ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、反応物を２時間にわたって加熱・還流する。この後、反応物を冷却し、酢酸エチル２０ｍｌで希釈する。飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として１０３．８ｍｇの調製２８を得る（８２．２％）。ＭＳ＝３８１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
調製２９
【化８５】
2007515484.tif 000105
調製２８（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かす。次いで、これを０℃まで冷やし、三臭化ホウ素（０．７８８ｍｌ、０．７９ミリモル）を添加する。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。これにより、灰色がかった白色の固体として８７．２ｍｇの調製２９を得た（９８．４％）。ＭＳ＝３３７と３３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
調製３０
【化８６】
2007515484.tif 000106
ＤＭＦに２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７３．６ｍｇ、０．３１ミリモル）を溶かす。これに水素化ナトリウム（１２．４ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、室温で５分間にわたって撹拌する。この後、調製２９（８７ｍｇ、０．２６ミリモル）を１回で添加し、反応を２時間にわたって継続する。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製し、透明なオイルとして５９．７ｍｇの調製３０を得る（４６．８％）。ＭＳ＝４９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
実施例５７
【化８７】
2007515484.tif 000107
ラセミ
メタノール（２ｍｌ）に調製３０（５９ｍｇ、０．１２ミリモル）を溶かす。これに、１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加する。１２時間後、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて反応物をｐＨ＝６にし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）と続いて逆相ＨＰＬＣ（３０分間の１４０ｍｌ／分において４０〜９０％の勾配、５０×２５０ｍｍ、ｍｍ、Ｃ１８対称カラム）によって精製し、白色固体として７．１ｍｇの実施例５７を得る（１２．７％）。ＭＳ＝４６７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
スキーム８
【化８８】
2007515484.tif 000108
【０１９２】
調製３１
【化８９】
2007515484.tif 000109
短経路の還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドラジド（５ｇ、２４．５ミリモル）を入れる。これに、オルトギ酸トリメチル（４ｍｌ、３６．７ミリモル）と次いでｐ−トルエンスルホン酸（４６．６ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加する。１００℃に加熱し、メタノールを蒸発除去する。２時間後、メタノールが回収されなくなり、系の圧力を３００ミクロンに下げ、未使用のオルトギ酸トリメチルを除去する。残存する固形物を冷却し、酢酸エチルに溶かす。飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、有機物を合一し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物（５．２ｇ、９９％）をさらなる精製なしに使用する。ＭＳ＝２１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
調製３２
【化９０】
2007515484.tif 000110
調製３１（５００ｍｇ、２．３ミリモル）をＴＨＦに溶かし、−７８℃まで冷却する。これにｔ−ＢｕＬｉ（１．５ｍｌ、１．７Ｍ溶液）を添加し、３０分間にわたって撹拌する。この後、アセトアルデヒド（０．１５７ｍｌ、２．８ミリモル）を添加し、６時間かけて反応物を室温までゆっくりと暖める。この後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出する。合一した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として２４ｍｇの調製３２を得る（３．９％）。
【０１９４】
調製３３
【化９１】
2007515484.tif 000111
トルエン（２ｍｌ）に調製３２（２４ｍｇ、０．０９ミリモル）を溶かし、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸−エチルエステル（２６．５ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加する。この混合物の中に窒素を１５分間にわたって泡立てる。この後、ＡＤＤＰ（３５．１ｍｇ、０．１３５ミリモル）と続いてＢｕ３Ｐ（０．０３４ｍｌ、０．１３５ミリモル）を添加し、この反応物を室温で１８時間にわたって撹拌する。この後、酢酸エチル２０ｍｌの中に反応物を希釈し、ブラインで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として２４．４ｍｇの調製３３を得る（５４．９％）。ＭＳ＝４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
実施例５８
【化９２】
2007515484.tif 000112
メタノール（２ｍｌ）に調製３３（５９ｍｇ、０．１２ミリモル）を溶かす。これに、１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加する。１２時間後、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて反応物をｐＨ＝６にし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）と続いて逆相ＨＰＬＣ（３０分間の１４０ｍｌ／分において４０〜９０％の勾配、５０×２５０ｍｍ、ｍｍ、Ｃ１８対称カラム）によって精製し、白色固体として８．６ｍｇの実施例５８を得る（９．５％）。ＭＳ＝４５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例５９
【化９３】
2007515484.tif 000113
実施例５９は、求核試薬として２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１６２ｍｇ、０．６７ミリモル）と、求電子物質として２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）を用い（調製３０に記載のようにして）、実施例５７と同様な手順を用い、次いで実施例５７に記載のようにしてケン化を行うことにより、当業者によって行うことができる。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）による精製の後、高粘度オイルとして６０．２ｍｇの実施例５９が得られる（２１．５％）。ＭＳ＝４５１（Ｍ−Ｈ−）
【０１９７】
実施例６０
【化９４】
2007515484.tif 000114
実施例６０は、求核試薬として２−メチル−２−（４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（１７１ｍｇ、０．６７ミリモル）と、求電子物質として２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）を用い（調製３０に記載のようにして）、実施例５７と同様な手順を用い、次いで実施例５７に記載のようにしてケン化を行うことにより、当業者によって行うことができる。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）による精製の後、高粘度オイルとして７５．３ｍｇの実施例６０が得られる（２６．３％）。ＭＳ＝４６４（Ｍ−Ｈ−）
【０１９８】
実施例６１
【化９５】
2007515484.tif 000115
実施例６１は、求核試薬として２−（４−エチルアミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１８０．６ｍｇ、０．６７ミリモル）と、求電子物質として２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）を用い（調製３０に記載のようにして）、実施例５７と同様な手順を用い、次いで実施例５７に記載のようにしてケン化を行うことにより、当業者によって行うことができる。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）による精製の後、高粘度オイルとして２４．３ｍｇの実施例６１が得られる（８．３％）。ＭＳ＝４７８（Ｍ−Ｈ−）
【０１９９】
調製３４
【化９６】
2007515484.tif 000116
調製３１（５００ｍｇ、２．３ミリモル）をＴＨＦに溶かし、−７８℃まで冷却する。これにｔ−ＢｕＬｉ（１．５ｍｌ、１．７Ｍ溶液）を添加し、３０分間にわたって撹拌する。この後、プロピアンアルデヒド（０．２０２ｍｌ、２．８ミリモル）を添加し、６時間かけて反応物を室温までゆっくりと暖める。この後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出する。合一した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として９９．８ｍｇの調製３４を得る（１５．７％）。
【０２００】
調製３５
【化９７】
2007515484.tif 000117
トルエン（５ｍｌ）に調製３４（９９ｍｇ、０．３６ミリモル）を溶かし、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸−エチルエステル（１０５ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加する。この混合物の中に窒素を１５分間にわたって泡立てる。この後、ＡＤＤＰ（１３９ｍｇ、０．５４ミリモル）と続いてＢｕ３Ｐ（１１１．５ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、この反応物を室温で１８時間にわたって撹拌する。この後、酢酸エチル２０ｍｌの中に反応物を希釈し、ブラインで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として６３．０ｍｇの調製３５を得る（３４．８％）。ＭＳ＝４９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
実施例６２
【化９８】
2007515484.tif 000118
メタノール（２ｍｌ）に調製３５（６３ｍｇ、０．１３ミリモル）を溶かす。次いで、これに１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加する。１２時間後、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて反応物をｐＨ＝６にし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）と続いて逆相ＨＰＬＣ（３０分間の１４０ｍｌ／分において４０〜９０％の勾配、５０×２５０ｍｍ、ｍｍ、Ｃ１８対称カラム）によって精製し、白色固体として９．７ｍｇの実施例６２を得る（１６．３％）。ＭＳ＝４６５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
スキーム９
【化９９】
2007515484.tif 000119
【０２０３】
調製３６
【化１００】
2007515484.tif 000120
ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１１．３ｍＬ、７６ミリモル）とピリジン（２０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアシルヒドラジン（上記化合物１）（１３．７ｇ、７６ミリモル）の０℃に溶液に１５分間かけて添加し、この反応物を３０分間にわたって撹拌する。次いで、５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れる。この溶液をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。粗生成物の半固体を１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで滴定し、白色固体として所望の調製３６（２３．４ｇ、８８％）を沈殿させる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）
【０２０４】
調製３７
【化１０１】
2007515484.tif 000121
トルエン（２００ｍＬ）中の調製３６（１２．０ｇ、３４．１ミリモル）とローソン試薬（１６．５ｇ、４０．９ミリモル）の溶液を加熱し、４時間にわたって還流し、次いで室温まで冷やし、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れる。この混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。粗生成物のＭＰＬＣ（０％〜１０％〜１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製は、透明オイルとして調製３７（１１．２ｇ、９３％）を与える。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）
【０２０５】
調製３８
【化１０２】
2007515484.tif 000122
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の調製３７（９．８ｇ、２７．９ミリモル）の０℃の溶液に、ＢＢｒ３の溶液（４２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、４２ミリモル）を１５分間かけて添加する。さらに０℃で１５分間の後、内容物を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注ぎ入れる。この混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮し、白色の固体を得る。粗生成物を１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで滴定し、白色固体として所望の調製３８（７．０ｇ、＞９５％）を沈殿させる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｘ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２０６】
調製３９
【化１０３】
2007515484.tif 000123
トルエン（５ｍＬ）中の調製３８（０．１２５ｇ、０．４８ミリモル）とフェノール化合物２（０．１１９ｇ、０．５０ミリモル）の溶液の中を通して、１０分間にわたって窒素ガスを泡立てる。この溶液を０℃に冷やし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１８０ｍＬ、０．７２ミリモル）と続いて（１，１’）−アゾジカルボニル−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（０．１８２ｇ、０．７２ミリモル）を添加する。５分間の後、反応物を室温まで暖め、１６時間にわたって撹拌する。次いで、反応混合物を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注ぎ入れる。この混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。粗生成物のＭＰＬＣ（０％〜５％〜８％〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、白色発泡体として調製３９（０．１３８ｇ、ｘ％）を与える。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０７】
実施例６３
【化１０４】
2007515484.tif 000124
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）と２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中の調製３９（０．１３８ｇ、０．２９ミリモル）の溶液を４０℃に１時間にわたって加熱する。この混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィ（３５％ＥｔＯＡｃ／２％ＨＯＡｃ、ヘキサン中）による精製は、白色個体として実施例５９（０．１０２ｇ、７７％）を与える。ＬＲＭＳ４５３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２０８】
調製４０
【化１０５】
2007515484.tif 000125
調製３９にしたがって反応を行う。調製３８（０．１２５ｇ、０．４８ミリモル）とフェノール化合物３（上記）（０．１１２ｇ、０．５０ミリモル）の反応は、白色の発泡体として調製４０（０．１２４ｇ、５５％）を与える。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０９】
実施例６４
【化１０６】
2007515484.tif 000126
実施例６３にしたがって反応を行う。調製４０（０．１２４ｇ、０．２７ミリモル）の加水分解は、白色の発泡体として実施例６０（０．０８２ｇ、６９％）を与える。ＬＲＭＳ４３９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２１０】
スキーム１０
【化１０７】
2007515484.tif 000127
【０２１１】
調製４１
【化１０８】
2007515484.tif 000128
ＥｔＯＨ（９．４ｍＬ、１６１ミリモル）とトルエン（５０ｍＬ）中のｐ−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．５０ｇ、３２．１ミリモル）の溶液の中を通して、０℃において、ＨＣｌ（ｇ）を３０分間にわたって泡立てる。冷却槽を除去し、この溶液を室温に１６時間にわたって保持する。混合物の濃縮は、中間のイミダート塩を生成し、これをｏ−キシレン（１６５ｍＬ）に添加する。アシルヒドラジン化合物１（調製３６の手順）（５．７８ｇ、３２．１ミリモル）をｏ−キシレン（１０ｍＬ）中の溶液として添加する。Ｅｔ３Ｎ（４．４７ｍＬ、３２．１ミリモル）を滴状で３０分間かけて添加し、この溶液を２時間にわたって撹拌し、２．５時間にわたって加熱・還流し、室温まで冷やし、１６時間保持する。この溶液を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合一した有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィ（０％〜１５％〜２０％〜２５％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、白色個体として調製４１（０．５３ｇ、５％）を与える。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）
【０２１２】
調製４２
【化１０９】
2007515484.tif 000129
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製４１（０．５３ｇ、１．５９ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ）の４０℃の溶液を４０ｐｓｉのＨ２（ｇ）に２４時間にわたって曝す。この混合物にＮ２（ｇ）を勢いよく流した後、セライトを通して濾過し、透明な溶液を生成させ、これを濃縮して、白色固体として調製４２を得る（０．２４ｇ、６２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）
【０２１３】
調製４３
【化１１０】
2007515484.tif 000130
調製４２（０．０５０ｇ、０．２０ミリモル）とフェノール２（０．０５１ｇ、０．２１ミリモル）から調製３９にしたがって調製４３を製造し、透明なオイルとして調製４３を得る（０．０７２ｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１４】
実施例６５
【化１１１】
2007515484.tif 000131
実施例６３を製造する手順にしたがって調製４３から実施例６５を製造し、白色固体として実施例６５を得る（０．０７０ｇ、＞９５％）。ＬＲＭＳ４５５．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２１５】
スキーム４にしたがう方法によって実施例６６を調製し、スキーム２にしたがう方法によって実施例６７を調製する。
【表１９】
2007515484.tif 000132
【０２１６】
スキーム２に記載の方法によって実施例６８〜７３を調製し、スキーム６ａ及び／又は６ｂに記載の方法によって実施例７４〜７６を調製する。
【表２０】
2007515484.tif 000133
【表２１】
2007515484.tif 000134
【０２１７】
スキーム１１
【化１１２】
2007515484.tif 000135
【０２１８】
スキーム１１の一般的手順
オルトギ酸トリメチル（１５０ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５ミリモル）中にヒドラジド化合物Ａ（１００ミリモル）を懸濁させ、標準的蒸留装置を備えた丸底フラスコに入れる。沈殿の生成が観察されるまで９０℃に加熱した後、１２０℃に加熱する。メタノールを蒸留する。反応をＨＰＬＣとＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）によって追跡する。ＡｃＯＥｔ中に黄色のオイルを溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗生成物を精製し、スキーム１１の式Ｂの化合物を得る。
【０２１９】
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴状で（１０ミリモル）、Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（３３ｍＬ）中のオキサジアゾール化合物Ｂ（１０ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。４０分間の後、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１０ミリモル）を添加し、冷却槽を−４５℃まで暖め、得られたスラリーを−４５℃でさらに１．５時間にわたって撹拌する。ＴＨＦ（１１ｍＬ）にアルデヒド（９ミリモル）を添加し、反応温度を−２０℃まで高め、この温度でさらに２．５時間にわたって撹拌する。反応をＨＬＰＣとＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２）によって追跡する。粗物質をＨＮ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｃを添加する。ＡｃＯＥｔを用いて水系層を２回抽出する。有機層を分離し、これを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、スキーム１１の式Ｃの化合物を得る。
【０２２０】
Ｍｉｔｓｏｕｎｏｂｕ反応
数回にわたって脱ガスしたトルエン（２０ｍＬ）中のオキサジアゾールＣ（１．０ミリモル）とフェノール（化合物Ｄ）（２ミリモル）の溶液に、０℃において、Ｂｕ３Ｐ（２．０ミリモル）とＡＤＤＰ（２．０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散し、得られた沈殿を濾過分離する。濾過液を２ＮのＮａＯＨ溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、スキーム１１の化合物Ｅを得る。
【０２２１】
加水分解
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４０ｍＬ）中のオキサジアゾールＣ（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）とＨＰＬＣによって追跡する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、６ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＩＳＣＯ（ヘキサン−ＴＦＡ０．０５％／アセトン＝９：１〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、スキーム１１の酸化合物Ｆを得る。
【０２２２】
ヘッドＨ２の調製
【化１１３】
2007515484.tif 000136
ＣＨ３ＣＮ（７５０ｍＬ）にｐ−ベンジルオキシフェノール（３００ミリモル）を溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ミリモル）を少しずつと、続いてブロモ誘導体を添加する。得られた混合物を終夜にわたって還流する。冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２）によって精製し、化合物Ｈ１を収率９４％で得る。
ＥｔＯＨ（９４０ｍＬ）中のＨ１（２８２ミリモル）の溶液にＰｄ−Ｃ（重量で１０％）を添加する。この混合物をＨ２雰囲気下の室温で終夜にわたって撹拌する。セライトのプラグを通して濾過し、溶媒を除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：３）によって精製し、化合物Ｈ２を収率６４％で得る。
【０２２３】
ヘッドＨ４の調製
【化１１４】
2007515484.tif 000137
ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（９５：５ｍＬ）の中に出発のアルデヒド（４５ミリモル）を溶かし、０℃まで冷やし、出発物質がＴＬＣによって検出されなくなるまでＮａＢＨ４を少しずつ添加する。０℃において１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＡｃＯＥｔを添加する。ｐＨを６に調節する。２つの相が分離し、ＡｃＯＥｔで２回抽出する。水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィによって精製し、アルコールＨ３を収率９５％で得る。
ＥｔＯＨ（４３０ｍＬ）中のＨ３（４２．７ミリモル）の溶液にＰｄ−Ｃ（重量で１０％）を添加する。この混合物をＨ２雰囲気下の室温で６時間にわたって撹拌する。セライトのプラグを通して濾過し、溶媒を除去し、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：３）によって精製し、化合物Ｈ４を収率７６％で得る。
【０２２４】
ヘッドＨ７の調製
【化１１５】
2007515484.tif 000138
ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）の中にチオール（１００ミリモル）を溶かし、０℃まで冷やし、Ｉ２（０．５ミリモル）とＮａＨＣＯ３（２．８ミリモル）を少しずつ添加する。得られた混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィによって精製し、化合物Ｈ５を収率８３％で得る。
【０２２５】
ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）にジスルフィドＨ５（７０ミリモル）を溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ミリモル）を添加し、１０分間にわたって撹拌した後、ブロモ誘導体（２１０ミリモル）を添加する。終夜にわたって還流する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：３）によって追跡する。室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって精製し、化合物Ｈ６を収率５１％で得る。
【０２２６】
ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１６：５ｍＬ）の中にＨ６（６ミリモル）を溶かし、出発物質が検出されなくなるまで、０℃において、ＮａＢＨ４を少しずつ添加する。１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチして０℃にし、ＡｃＯＥｔを添加する。ｐＨを４に調節する。２つの相が分離し、ＡｃＯＥｔで２回抽出する。水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）によって精製し、Ｈ７を収率９９％で得る。
【０２２７】
調製５２
【化１１６】
2007515484.tif 000139
オルトギ酸トリメチル（４．０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ）中にヒドラジド（５ｇ）を懸濁させ、標準的蒸留装置を備えた丸底フラスコに入れる。沈殿の生成が観察されるまで９０℃に加熱した後、１２０℃に加熱する。メタノールを蒸留して黄色オイルを得る。この黄色オイルをＡｃＯＥｔに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗生成物を精製し、白色固体として調製５２を得る（９５％）。
【０２２８】
調製５３
【化１１７】
2007515484.tif 000140
ｎＢｕＬｉ（１．５１ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴状で、Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の調製５２（５００ｍｇ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。４０分間の後、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１０ミリモル）を添加し、冷却槽を−４５℃まで暖め、得られたスラリーを−４５℃でさらに１．５時間にわたって撹拌する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）にアセトアルデヒド（０．１５７ｍｌ）を添加し、反応温度を−２０℃まで高め、この温度でさらに２．５時間にわたって撹拌する。粗物質をＨＮ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｃを添加する。ＡｃＯＥｔを用いて水系層を２回抽出する。有機層を分離し、これを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、調製５３を得る（２２％）。
【０２２９】
調製５４
【化１１８】
2007515484.tif 000141
Ｍｉｔｓｏｕｎｏｂｕ反応
数回にわたって脱ガスしたトルエン（２ｍＬ）中の調製５３（２４ｍｇ）とフェノール（２６．５ｍｇ）の溶液に、０℃において、Ｂｕ３Ｐ（０．０３５ｍｌ）とＡＤＤＰ（３５ｍｇ）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散し、得られた沈殿を濾過分離する。濾過液を２ＮのＮａＯＨ溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、調製５４を得る（５５％）。
【０２３０】
実施例７７
【化１１９】
2007515484.tif 000142
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４ｍＬ）中の調製５４（２４ｍｇ）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、実施例７７を得る（９０％）。
【０２３１】
実施例７７を調製したのと同様な手順を用い、実施例７８、８１、８４、８５、及び８８〜９０を調製する。
【表２２】
2007515484.tif 000143
【表２３】
2007515484.tif 000144
【０２３２】
スキーム１２
【化１２０】
2007515484.tif 000145
【０２３３】
スキーム１２の一般的手順
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のフェノールＡ（１０ミリモル）とＫ２ＣＯ３のサスペンジョンに市販のエステル出発物質（１０ミリモル）を添加する。この混合物を終夜にわたって還流する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）によって追跡する。冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）によって粗物質を精製し、スキーム１２の式Ｂの化合物を得る。
【０２３４】
ＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）にメチルエステルＢ（１０ミリモル）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（４０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣによって追跡する（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）。溶媒を真空下で除去する。残留物をＡｃＯＥｔに溶かし、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。この粗物質をさらなる精製なしに使用する。
【０２３５】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）にヒドラジドＣ（１０ミリモル）を溶かす。Ｅｔ３Ｎを０℃で添加し、得られた溶液を５分間にわたって撹拌した後、酸塩化物（１１ミリモル）を−３０℃にて滴状で添加する。混合物をこの温度で４５分間にわたって撹拌した後、室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＨＰＬＣとＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）によって追跡する。粗物質を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔを添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗物質を精製し、スキーム１２の式Ｄの化合物を得る。
【０２３６】
トルエン（１００ｍｌ）に化合物Ｄ（１０ミリモル）を溶かし、ローソン試薬（２０．０ミリモル）を添加する。この混合物を４時間にわたって還流する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって追跡する。溶媒を真空下で除去する。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５：１５）によって精製し、スキーム１２の式Ｅの化合物を得る。
【０２３７】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４０ｍＬ）中のチオジアゾールＥ（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）とＨＰＬＣによって追跡する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、６ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＩＳＣＯ（ヘキサン−ＴＦＡ０．０５％／アセトン＝９：１〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、スキーム１２の酸Ｆを得る。
【０２３８】
実施例９１の実験手順
調製５５
【化１２１】
2007515484.tif 000146
市販の出発物質（１６７ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のフェノールＡ（２２４ｍｇ）とＫ２ＣＯ３のサスペンジョンに添加する。この混合物を終夜にわたって還流する。冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）によって粗物質を精製し、調製５５を収率９５％で得る。
【０２３９】
調製５６
【化１２２】
2007515484.tif 000147
ＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）に調製５５（３００ｍｇ）を溶かす。次いで、ヒドラジン一水和物（１９０ｍｇ）を添加する。この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＥｔに溶かし、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。この粗物質をさらなる精製なしに使用する。
【０２４０】
調製５７
【化１２３】
2007515484.tif 000148
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に調製５６（３００ｍｇ）を溶かす。Ｅｔ３Ｎを０℃で添加し、得られた溶液を５分間にわたって撹拌した後、市販の酸塩化物（１６０ｍｇ）を−３０℃にて滴状で添加する。混合物をこの温度で４５分間にわたって撹拌した後、室温で終夜にわたって撹拌する。粗物質を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔを添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗物質を精製し、２つの工程について６０％の収率で調製５７を得る。
【０２４１】
調製５８
【化１２４】
2007515484.tif 000149
トルエン（５ｍＬ）に調製５７（１２７ｍｇ）を溶かし、ローソン試薬（１３４ｍｇ）を添加する。この混合物を４時間にわたって還流する。溶媒を真空下で除去し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５：１５）によって精製し、調製５８を収率６０％で得る。
【０２４２】
実施例９１
【化１２５】
2007515484.tif 000150
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４ｍＬ）中の調製５８（２４ｍｇ）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィによって粗生成物を精製し、実施例９１を得る（９０％）。
【０２４３】
実施例９１の調製と同様な手順を用いて実施例９４を調製する。
【表２４】
2007515484.tif 000151
【０２４４】
スキーム１３
【化１２６】
2007515484.tif 000152
【０２４５】
スキーム１３の実験手順
ヒドラジド（１００ミリモル）、オルトギ酸トリメチル（１５０ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５ミリモル）を、標準的蒸留装置を備えた丸底フラスコに入れる。沈殿が得られるまで９０℃に加熱した後、１２０℃に加熱する。メタノールを蒸留してオイルを得る。反応をＨＰＬＣとＴＨＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）によって追跡する。ＡｃＯＥｔにオイルを溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗生成物を精製し、スキーム１３の式Ａのオキサジアゾール化合物を得る。
【０２４６】
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴状で（１０ミリモル）、Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（３３ｍＬ）中のオキサジアゾール（１０ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。４０分間の後、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１０ミリモル）を添加し、冷却槽を−４５℃まで暖め、得られたスラリーを−４５℃でさらに１．５時間にわたって撹拌する。ＴＨＦ（１１ｍＬ）にアルデヒド（９ミリモル）を添加し、反応温度を−２０℃まで高め、この温度でさらに２．５時間にわたって撹拌する。反応をＨＬＰＣとＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２）によって追跡する。粗物質をＨＮ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｃを添加する。ＡｃＯＥｔを用いて水系層を２回抽出する。有機層を分離し、これを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、スキーム１３の式Ｂの化合物を得る。
【０２４７】
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中のオキサジアゾールＢ（１．０ミリモル）とブロモ誘導体Ｃ（１．１ミリモル）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって追跡する。セライトのプラグを通して濾過する。溶媒を真空下で除去する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、スキーム１３の式Ｄの化合物を得る。
【０２４８】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４０ｍＬ）中のオキサジアゾールＤ（１．０ミリモル）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）とＨＰＬＣによって追跡する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、６ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＩＳＣＯ（ヘキサン−ＴＦＡ０．０５％／アセトン＝９：１〜８５：１５）によって粗生成物を精製し、スキーム１３の酸Ｅを得る。
【０２４９】
ブロモ誘導体の調製
【化１２７】
2007515484.tif 000153
【０２５０】
ヘッドＨ９の調製
【化１２８】
2007515484.tif 000154
ＥｔＯＨ（５１３ｍＬ）にフェノール（１５４ミリモル）を溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６００ミリモル）とＭｇＳＯ４、次いでブロモ誘導体（２３１ミリモル）を添加する。得られた混合物を終夜にわたって還流する。冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８：２）によって精製し、化合物Ｈ８を収率５３％で得る。
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）にＨ８（１３ミリモル）を溶かし、ＣＢｒ４と続いてＰＰｈ３を分割して加える。この混合物を０℃で２時間にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって追跡する。溶媒を除去する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）によって残留物を精製し、化合物Ｈ９を収率９５％で得る。
【０２５１】
実施例９７の実験手順
調製５９
【化１２９】
2007515484.tif 000155
オルトギ酸トリメチル（４．０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ）中にヒドラジド（５ｇ）を懸濁させ、標準的蒸留装置を備えた丸底フラスコに入れる。沈殿の生成が観察されるまで９０℃に加熱した後、１２０℃に加熱する。メタノールを蒸留して黄色オイルを得る。この黄色オイルをＡｃＯＥｔに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜７：３）によって粗生成物を精製し、白色固体として調製５９を得る（９５％）。
【０２５２】
調製６０
【化１３０】
2007515484.tif 000156
ｎＢｕＬｉ（１．５１ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴状で、Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオキサジアゾール（５００ｍｇ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。４０分間の後、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１０ミリモル）を添加し、冷却槽を−４５℃まで暖め、得られたスラリーを−４５℃でさらに１．５時間にわたって撹拌する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）にブチルアルデヒド（０．１５７ｍｌ）を添加し、反応温度を−２０℃まで高め、この温度でさらに２．５時間にわたって撹拌する。粗物質をＨＮ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｃを添加する。ＡｃＯＥｔを用いて水系層を２回抽出する。有機層を分離し、これを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、調製６０を得る（２５％）。
【０２５３】
調製６１
【化１３１】
2007515484.tif 000157
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の調製６０（８０ｍｇ）とブロモ誘導体（２１７ｍｇ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。セライトのプラグを通して濾過する。溶媒を真空下で除去する。ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって粗物質を精製し、調製６１を収率９０％で得る。
【０２５４】
実施例９７
【化１３２】
2007515484.tif 000158
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４ｍＬ）中の調製６１（２４ｍｇ）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。ＳｉＯ２クロマトグラフィによって粗生成物を精製し、実施例９７を得る（８５％）。
【０２５５】
実施例９７の調製と同様な手順を用い、実施例１００を調製する。
【表２５】
2007515484.tif 000159
【０２５６】
スキーム１４
【化１３３】
2007515484.tif 000160
【０２５７】
スキーム１４の実験手順
Ｗ＝Ｏについて
市販のヒドラジド（１当量）をＤＣＭ中でスラリーにした後、酸塩化物（１．１当量）と続いてトリエチルアミン（２当量）を添加する。室温の窒素下で１２時間にわたって撹拌する。次いで、反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。ＥｔＯＡｃから再結晶した固体を再結晶させる。
この物質をピリジンに溶かし、塩化トシル（１．５当量）を添加し、この混合物を１８時間にわたって還流する。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和重ソウ、及び水で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、スキーム１４の式Ａの化合物を得る。
【０２５８】
この物質をＤＣＭに溶かし、０℃まで冷やす。ＢＢｒ３（３当量）を１０分間かけて添加する。反応物を２時間かけて室温まで暖める。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重ソウと１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。
固形物をＤＣＭに溶かし、ＰＢｒ３（１．２当量）を添加する。これを室温で２時間にわたって撹拌し、水で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、精製なしに式Ｂ又はスキーム１４の化合物を得る。
【０２５９】
Ｗ＝Ｓについて
ヒドラジド（１当量）をＤＣＭ中でスラリーにし、酸塩化物（１．１当量）と続いてトリエチルアミン（２当量）を添加する。これを室温の窒素下で１２時間にわたって撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。ＥｔＯＡｃから固体を再結晶させる。
【０２６０】
この物質をピリジンに溶かし、塩化トシル（１．５当量）を添加し、この混合物を１８時間にわたって還流する。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和重ソウ、及び水で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、スキーム１４の式Ａの化合物を得る。
この物質をＤＣＭに溶かし、０℃まで冷やす。ＢＢｒ３（３当量）を１０分間かけて添加する。次いで、反応物を２時間かけて室温まで暖める。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重ソウと１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。
【０２６１】
化合物Ｄの合成
ＤＭＦに適切なアミンヘッドピース（式Ｃの化合物）を溶かし、０℃まで冷やす。これにＮａＨ（１当量）を添加し、３０分間にわたって撹拌する。化合物Ｂ（０．９当量）を添加し、反応物をゆっくりと室温まで暖める。出発物質が完全に消費された後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、スキーム１４の式Ｄの化合物を得る。
【０２６２】
化合物Ｅの合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４０ｍＬ）中の式Ｄの化合物（１．０ミリモル）の溶液に１ＮのＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）とＨＰＬＣによって追跡する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、この残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製し、生成物Ｅを得る。
【０２６３】
実施例１０４の実験手順
調製６２
【化１３４】
2007515484.tif 000161
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に４−トリフルオロメチルベンズヒドラジン（１ｇ）をスラリーにし、この混合物にベンジルオキシアセチルクロライド（０．８３７ｍｌ）と続いてトリエチルアミン（１．３７ｍｌ）を添加する。これを窒素下の室温で１２時間にわたって撹拌する。次いで、１ＮのＨＣｌで反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。ＥｔＯＡｃから固体を再結晶させる（９３％）。
この物質をトルエンに溶かし、ローソン試薬（３ｇ）を添加し、この混合物を１８時間にわたって還流する。次いで、反応物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和重ソウ、及び水で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。この残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、黄白色の個体として調製６２を得る（８０％）。
【０２６４】
調製６３
【化１３５】
2007515484.tif 000162
ＤＣＭ（５ｍｌ）に調製６２（１００ｍｇ）を溶かし、０℃まで冷やす。これにＢＢｒ３（０．７８８ｍｌ）を１０分間かけて添加する。反応物を室温まで２時間かけて暖める。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重ソウと１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、灰色がかった白色の個体として調製６３を得る（９８％）。
【０２６５】
調製６４
【化１３６】
2007515484.tif 000163
アセトニトリル（２０ｍｌ）にヘッドピース（４２９ｍｇ）を溶かし、０℃まで冷やす。これにＣｓＣＯ３（１ｇ）と調製６３（５００ｍｇ）を添加し、反応物をゆっくりと室温まで暖める。出発物質が完全に消費された後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、調製６４を得る（６２％）。
【０２６６】
実施例１０４
【化１３７】
2007515484.tif 000164
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１）（４ｍＬ）中の調製６４（２４ｍｇ）の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜にわたって撹拌する。ＡｃＯＥｔと水を添加し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調節する。２つの相を分離し、水系層を２回にわたってＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。この粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜８５：１５）によって精製し、実施例１０４を得る（８０％）。
【０２６７】
実施例１０４の調製と同様な手順を用い、実施例１０５〜１１２を調製する。
【表２６】
2007515484.tif 000165
【表２７】
2007515484.tif 000166
【０２６８】
実施例１１３
実施例３Ｃのリジン塩
【化１３８】
2007515484.tif 000167
実施例３の２０３ｍｇを入れたバイアルに、７ｍＬのＭｅＯＨを添加し、約６０℃に加熱する。次いで、１モル当量のＬリジン（水中）０．５ｍＬを添加する。室温まで冷却する。乾燥するまで窒素下で蒸発させる。７ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し、固体サスペンジョンにする。バイアルを約８０℃に加熱する。可溶化するまで水を添加する（合計２ｍＬ）．バイアルを一晩で室温まで放冷し、真空濾過によって固形物を分離する。温度：開始２２７．８℃
【０２６９】
実施例１１４
実施例３Ｃ（２．００ｇ、０．００４５５ｍ）を２０．０ｍＬのＩＰＡ中でスラリーにし、７０℃に加熱する。熱い濁った／かすんだ溶液を濾過し、１．５ｍＬのＩＰＡでリンスし、得られた濾過液を７０℃に加熱する。別な容器の中で、水（２．００ｍＬ）の中にＬリジン（６８１ｍｇ、０．００４６６ｍ、１．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ９７％）をスラリーにし、水槽中で一時的に５０℃に加熱して溶解させ、透明な溶液にする。Ｌリジンの溶液を滴状で、７０℃において遊離酸溶液に３５分間かけて添加する。高粘度スラリーを７０℃でさらに５時間にわたって撹拌した後、熱源から取り出し、室温まで１時間で放冷する。得られたスラリーを氷浴中で１時間にわたってさらに冷やし、濾過し、冷たいＩＰＡでリンスし、真空下の４０℃で終夜にわたって乾燥し、白色の結晶固体として実施例３ＣのＬリジン塩を得る（２．４４ｇ、９１重量％の収率）。温度：開始２２７．６℃
【０２７０】
実施例１１５
実施例１１４（０．５０ｇ、０．０００８７ｍ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）のスラリーにし、６０℃に加熱する。この溶液を真空下で濃縮し、重さで約６．０ｇの溶媒の除去をもたらす。この溶液を６０℃に加熱し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を１０分間かけて滴状で添加し、この添加の間に温度を６０℃に維持する。この溶液を再び濃縮し、約８．４ｇの溶媒を除去する。次いで、追加のＩＰＡ（１０ｍＬ）を６０℃で１０分間かけて滴状で添加する。真空下でスラリーを濃縮し、約４．９ｇの溶媒を除去し、５分間かけてＩＰＡ（５ｍＬ）（高温）の最後の量を添加する。スラリーを一時的に６０℃に加熱し、室温まで放冷した後、氷浴で１時間にわたって冷却する。濾過し、ＩＰＡでリンスし、真空下の４０℃で終夜にわたって乾燥し、白色の結晶生成物を得る（４０４ｍｇ、ＨＰＬＣ：９７．４面積％、８１重量％の収率、８６．６ＨＰＬＣ面積％の修正収率）。温度：開始２２０．１９℃
【０２７１】
実施例１１６
水（１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で実施例３ＣのＨＣｌ塩（２．００ｇ、０．００４３ｍ）（遊離塩の形態が恐らく使用可能）をスラリーにする。ｐＨ＝１１となるまで５ＮのＮａＯＨ（１．８０ｍＬ、２．１当量）を添加する。層を分離させ、水系層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出する。有機層を合一して廃棄する。水系に新たなＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加し、強く撹拌しながら１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加する。層を分離させ、水系層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一する。濁った有機層にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して、ＨＣｌ塩の不注意な早期結晶化を防止した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、リンスし、真空下で濃縮して、重さ１１ｇのミルク状溶液とする。この溶液を出発物質で種付けし、生成物を結晶化させながら室温で撹拌する。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした後、真空下の室温で終夜にわたって乾燥し、白色の複屈折の固体を生成させる（６６９ｍｇ、３３重量％の収率、３８％収率ＨＰＬＣ修正、ＨＰＬＣ：９８．１面積％純度）。温度：開始１６２．４４℃
【０２７２】
ラセミ混合物の分離
実施例のラセミ混合物の異性体をＨＰＬＣによって分離した。
【表２８】
2007515484.tif 000168
【０２７３】
生物学的アッセイ
結合と同時形質移入の検討
ＰＰＡＲα受容体を調節する化合物のインビトロ作用強度は、下記に詳述する手順によって測定される。ＤＮＡ依存の結合（ＡＢＣＤ結合）は、ＰＰＡＲ受容体とともにＳＰＡ技術を用いて行われる。トリチウム標識のＰＰＡＲαアゴニストが、本発明の化合物を用いた置換曲線とＩＣ５０値を発生させるための放射性リガンドとして使用される。同時形質移入アッセイは、ＣＶ−１細胞で行われる。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥとＴＫプロモーターを含んだ。適切なＰＰＡＲは、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に表される。ＰＰＡＲαに関し、ＣＶ−１細胞における内在性ＰＰＡＲγによる干渉は問題である。こうした干渉を除外するため、ＧＡＬ４キメラ系が用いられ、形質移入ＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインが、ＧＡＬ４のそれによって置き換えられ、ＧＡＬ４応答エレメントが、ＡＯＸＰＰＲＥの代わりに用いられる。同時形質移入の効能は、ＰＰＡＲαアゴニストの参照分子に対して求められる。効能は、濃度−応答曲線に対するコンピューターフィットによって、又は場合により、１つの高濃度のアゴニスト（１０μＭ）において測定される。
【０２７４】
これらの検討は、種々の核転写因子、とりわけｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）に結合及び／又は活性化する本発明の化合物の能力を評価するために行われる。これらの検討は、本発明の化合物の作用強度と選択性に関するインビトロデータを提供する。また、本発明の化合物についての結合と同時形質移入のデータは、ｈｕＰＰＡＲαに作用する市販化合物についての対応データと比較される。
ＰＰＡＲ受容体を調節するのに特に有用な本発明の化合物の結合と同時形質移入の有効値は、それぞれ、＜１００ｎＭと＞５０％である。
【０２７５】
ヒトａｐｏＡＩ遺伝子導入マウスにおけるトリグリセリド低下とＨＤＬコレステロール増加の評価
本発明の化合物を、ヒトａｐｏＡＩマウスにおけるＨＤＩとトリグリセリドのレベルに及ぼす効果について検討する。テストする各化合物について、ヒトａｐｏＡＩ（C57BL/6-tgn(apoa1)1rub,  Jackson  Laboratory,  Bar  Harbor,  ME）を遺伝子導入した生後７〜８週間の雄マウスを、標準的な固形飼料（Purina  5001）と水を自由に与えながら、２週間にわたって個々のケージに慣れさせる。順応の後、マウスと固形飼料を秤量し、体重についてランダムにして試験グループ（ｎ＝５）に割り当てる。２９ゲージの１−１／２インチの曲り飼養針（Popper  &  Sons）を用い、８日間にわたって経口強制飼養により、マウスに毎日投与する。対照標準、テスト化合物、及び正の対照（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）についての媒体は、１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）及び０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）である。全てのマウスに、０．２ｍｌの投与体積で午前６〜８時に毎日投与する。終了前に、動物と飼料を秤量し、体重の変化と食物の消費を計算する。最後の投与から３時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺によって血液を取り出す（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺の後、肝臓、心臓、精巣上体の脂肪体を切除・秤量する。血液は凝固させ、遠心分離によって血液から血清を分離する。
【０２７６】
市販の調合試薬を用い（例えば、トリグリセリドとコレステロールについては、それぞれSigma#339-1000とRoche#450061から入手可能）、比色分析によってコレステロールとトリグリセリドを測定する。手順は、刊行の業績（McGowan  M.  W.  et  al.,  Clin  Chem  29:538-542,1983;  Allain  C.  C.  et  al.,  Clin  Chem  20:470-475,1974）を修正する。トリグリセリドと全コレステロールについてのそれぞれ市販の標準、商業用品質の対照標準の血漿、及びサンプルは、２００μｌの試薬を用いて二重に測定する。２００μｌの水を入れたウェルに添加されたサンプルの追加のアリコートは、各試料についてのブランクを提供する。プレートシェーカー上の室温でプレートをインキュベートし、全コレステロールとトリグリセリドについて、それぞれ５００ｎｍと５４０ｎｍで吸光度を読み取る。正の対照標準についての値は、常に予想範囲内であり、サンプルについての変動係数は１０％未満である。アッセイ内のバラツキを最少限にするため、実験からのサンプルは全て同時に評価する。
【０２７７】
血清リポタンパク質を分離し、インラインの検出システムに接続した高速タンパク質液体クロマトグラフィ（ＦＰＬＣ）によってコレステロールを定量する。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲサイズの排除カラム（Amersham  Pharmacia  Biotech）にサンプルを適用し、０．５ｍｌ／分でリン酸緩衝食塩水−ＥＤＴＡを用いて溶出する。コレステロール試薬（Roche  Diagnostics  Chol/HP704036）を０．１６ｍｌ／分で、Ｔ接続を通してカラム流出液と混合し、この混合物を、３７℃水槽に浸した１５ｍ×０．５ｍｍ内径の編組チューブ状リアクターの中を通過させる。コレステロールの存在下で生成した着色生成物を、５０５ｎｍにおいて流れの中でモニターし、モニターからのアナログ電圧を、収集・分析のためにデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、極少密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度のリポタンパク質（ＬＤＬ）、及び高密度のリポタンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線下の面積をPerkin  Elmer  Turbochromeソフトウエアを用いて計算する。
【０２７８】
トリグリセリドを低下するのに特に有用であり得る化合物を特定するため、本発明の化合物を投与したマウスのトリグリセリド血清レベルを、その媒体を受け入れたマウスと比較する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与の後、対照標準に比較して３０％（三十パーセント）以上のトリグリセリドの減少は、トリグリセリドレベルを低下するのに特に有用であり得る化合物を示唆する。
【０２７９】
ＨＤＬレベルを高めるのに特に有用であり得る本発明の化合物を特定するため、本発明の化合物を受け入れたマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増加％を、その媒体を受け入れたマウスと比較する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与の後、ＨＤＬｃレベルの２５％（二十五パーセント）以上の増加は、ＨＤＬｃレベルを高めるのに特に有用であり得る化合物を示唆する。
トリグリセリドのレベルを低下させるとともにＨＤＬｃレベルを高める本発明の化合物を選択することが特に望ましいことがある。しかしながら、トリグリセリドのレベルを低下させる、又はＨＤＬｃレベルを高めるのどちらかの化合物が、同様に望ましいことがある。
【０２８０】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
本発明のいろいろな化合物とＰＰＡＲガンマアゴニストのロシグリタゾン（BRL49653）又はＰＰＡＲアルファアゴニストのフェノフィブラート、及び対照標準の種々の用量レベルを雄ｄｂ／ｄｂマウスに投与したことに関する血漿グルコースに及ぼす効果を検討する。
【０２８１】
生後５週間の雄の糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（例えば、C57BlKs/j-m+/+Lepr(db),  Jackson  Laboratory,  Bar  Harbor,  ME）又は痩せた同腹子を、食物と水を常時摂取可能にして、ケージあたり６匹飼育する。２週間の順応期間の後、動物を、耳ノッチによって個々に識別し、秤量し、最初のグルコースレベルの測定のために尾静脈から採血する。各マウスをタオルで巻き、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からの血液を、ヘパリン処置毛細管の中に絞り入れることにより、未絶食の動物から血液を収集する（１００μｌ）。ゲルセパレーターを備えたヘパリン処置のマイクロコンテナ中にサンプルを排出し、氷上に保持する。４℃での遠心分離の後に血漿が得られ、直ちにグルコースを測定する。実験が終了し、グルコースとトリグリセリドが全てのサンプルにおいて評価されるまで、残りの血漿を冷凍する。初期のグルコースと体重に基づいて動物をグループ化する。翌朝から始まり、経口胃管栄養法によって７日間にわたり、毎日マウスに投薬する。処置は、テスト化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、正の対照標準薬剤（３０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体（１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）、０．３ｍｌ／マウス）とする。７日目にマウスを計量し、投与から３時間に採血する（尾の静脈）。７回目の投与から２４時間後（即ち、８日目）、その動物から再度採血する（尾の静脈）。０、７、８日目に意識のある動物から採取したサンプルをグルコースについて検査する。２４時間後の採血の後、動物を計量し、最終回の投与をする。８日目の投与から３時間後、イソフルランの吸入によって動物に麻酔をかけ、心臓を刺して血液を採取する（０．５〜０．７ｍｌ）。全ての血液を血清分離チューブに移し、氷上で冷やし、凝固させる。４℃での遠心分離の後に血清が得られ、化合物レベルについて分析するまで冷凍する。頚部変位による屠殺の後、肝臓、心臓、及び精巣上体の脂肪体を摘出し、計量する。
【０２８２】
市販の試薬を用い、比色測定でグルコースを測定する。メーカーにより、刊行内容（McGowan,  M.W.,  Artiss,  J.D.,  Strandbergh,  D.R.&Zak,  B.Clin  Chem,  20:470-5(1974)  and  Keston,  A.Specific  colorimetric  enzymatic  analytical  reagents  for  glucose.  Abstract  of  papers  129th  Meeting  ACS,31C(1956)）から手順が修正され、トリンダー（Trinder,  P.  Determination  of  glucose  in  blood  using  glucose  oxidase  with  an  alternative  oxygen  acceptor.  Ann  Clin  Biochem,  6:24(1969)）により最初に記載された呈色反応に関連する検体の各モルに対する過酸化水素のモルに基づく。生成する色素の吸光度は、サンプル中の検体に線形で関係付ける。アッセイは、９６ウェルのフォーマットにおける使用について本研究室においてさらに修正する。グルコースについての市販の標準、市販の品質対照血漿、及びサンプル（２又は５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて重複して測定する。追加のサンプルのアリコートを、第３ウェルにピペットで取って水２００μｌで希釈し、各試料のブランクとする。プレートを室温にてプレートシェーカー（DPC  Micormix  5）上で、グルコースについて１８分間にわたってインキュベートし、プレートリーダー上で５００ｎｍにて吸収度を読み取る。サンプルの吸収度を検量線と対比する（グルコースについて１００〜８００）。品質の対照標準サンプルについての値は、一貫して予想範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％未満である。実験の全てのサンプルは、分析内の変動を最少限にするため同時に分析する。
【０２８３】
Ａｙマウスの体重、脂肪質量、グルコースとインスリンのレベルに及ぼす本発明の化合物の効果の評価
雌のＡｙマウス
雌のＡｙマウスを、検討の期間を通して、１匹ずつ飼い、標準化された条件下に保ち（２２℃、１２時間の明暗サイクル）、食物と水を自由に与えた。生後２０週間のマウスを、体重とＤＥＸＡ走査で評価した体脂肪分（Ｎ＝６）に基づいて、媒体対照と処理グループにランダムに割り当てる。次いで、１８日間にわたり、明サイクルの開始から１時間後に（例えば、約午前７時）、マウスに媒体又は本発明の化合物のいずれかを経口胃管栄養法によって投与する（５０ｍｇ／ｋｇ）。検討の期間を通して、体重を毎日測定する。１４日目に、エネルギー消費と燃料使用の間接的なカロリー評価のため、マウスを個々の代謝チャンバー内で飼う。１８日目に、体組成の処置後の測定のために、マウスを再びＤＥＸＡ走査に供する。
【０２８４】
１８日間にわたる化合物の経口投与の、体重、脂肪質量、及び除脂肪質量に及ぼす結果を評価し、所望の体重を維持する及び／又は脂肪質量に所望の縮小を促進するのに特に有用であり得る本発明の化合物を示唆する。
暗サイクル間の処理動物における呼吸商（ＲＱ）の有意な低下を示す間接的カロリー測定は（０．８６４±０．０１３（対照）対０．８０３±０．００７（処置）、ｐ＜０．００１）、動物の活性（暗）サイクル間の脂肪の増加した利用を示し、本発明の特に望ましい化合物を選択するのに用いることができる。さらに、対照動物よりもかなり高いエネルギー消費率を呈する処置動物は、本発明のこうした化合物が特に望まれ得ることを示唆する。
【０２８５】
雄のＫＫ／Ａｙマウス
雌のＫＫ／Ａｙマウスを、検討の期間を通して、１匹ずつ飼い、標準化された条件下に保ち（２２℃、１２時間の明暗サイクル）、食物と水を自由に与えた。生後２２週間のマウスを、血漿グルコースレベルに基づいて、媒体対照と処理グループにランダムに割り当てる。次いで、１４日間にわたり、明サイクルの開始から１時間後に（午前７時）、マウスに媒体又は本発明の化合物のいずれかを経口胃管栄養法によって投与する（３０ｍｇ／ｋｇ）。１４日目に血漿グルコース、トリグリセリド、及びインスリンのレベルを測定する。
１４日間にわたる化合物の経口投与の、血漿グルコース、トリグリセリド、及びインスリンに及ぼす結果を評価し、特に望ましい本発明の化合物を特定する。
【０２８６】
ＬＤＬコレステロール、全コレステロール、及びトリグリセリドの低下効果を解明する方法
体重８０〜１２０ｇの雄のシリアンハムスター（Harlan  Sprague  Dawley）を、使用前に２〜３週間にわたり、高脂肪でコレステロールに富む食物で飼育する。実験過程の最初から最後まで食物と水を自由に与える。これらの条件下で、ハムスターは高コレステロール血症となり、１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの血漿コレステロールレベルを示す（通常の飼料で飼育したハムスターは１００〜１５０ｍｇ／ｄｌの全血漿コレステロールレベルを有する）。高い血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を有するハムスターを、Group  Optimize  V211.xlsプログラムを用い、全コレステロールレベルに基づいて、処置グループにランダムに入れる。
【０２８７】
各ハムスターが、３回の投与と３０ｍｇ／ｋｇ体重において、胃管栄養法により約１ｍｌの溶液を１日に１回受け入れるように、本発明の化合物を水系媒体（ＣＭＣとＴｗｅｅｎ８０を含有）に溶かす。フェノフィブラート（シグマケミカル、同じ媒体中のサスペンジョンとして調製）を２００ｍｇ／ｋｇの用量で既知のアルファ−アゴニスト対照として与え、ブランクの対照標準は媒体のみである。投与は、１４日間にわたって早朝に毎日行う。
【０２８８】
血漿中脂質の定量
テストの最終日に、ハムスターを、投与２時間後のイソフルラン麻酔下で、眼窩下軟骨洞から採血する（４００μｌ）。血液サンプルは、氷浴中で冷やしたヘパリン処理ミクロチューブ中に採取する。短時間の遠心分離によって血液細胞から血漿サンプルを分離する。Ｍｏｎａｒｃｈ装置（Instrumentation  Laboratory）で自動的に行われる酵素アッセイを用い、メーカーの手順にしたがって、全コレステロールとトリグリセリドを測定する。血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬ）は、蓄えた血漿サンプルの２５μｌをＦＰＬＣ装置に注入し、リン酸塩緩衝生理食塩水を用いて０．５ｍｌ／分で、室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲ１０／３０カラム（Pharmacia）の中を通して溶出することにより分離される。単離した血漿中脂質の検出とキャラクタリゼーションは、３７℃に維持した編組反応コイル内の、コレステロール／ＨＰ試薬を用いた溶出液のカラム後インキュベーションによって行われる（例えば、ロッシュラボシステム、０．１２ｍｌ／分で注入）。発生した色の強度はコレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍで測光的に測定される。
【０２８９】
１４日間にわたる本発明の化合物の投与の効果は、媒体グループを参照として、ＬＤＬレベルの低下％について検討される。特に望ましい化合物は、ＬＤＬ低下効果において、フェノフィブラートよりも顕著に効果が高い。媒体に比較して３０％（三十パーセント）以上でＬＤＬを低下させる本発明の化合物が、特に望ましいことができる。
本発明の化合物の全コレステロールとトリグリセリドの低下効果もまた検討する。１４日間にわたる本発明の化合物を用いた処置後の全コレステロールとトリグリセリドのレベルの低下についてのデータを、媒体と比較し、特に有望であり得る化合物を示唆する。既知対照のフェノフィブラートは、同じ実験条件下で、有意な効果を示さなかった。
【０２９０】
ＰＰＡＲ修飾因子のフィブリノーゲン低下効果を解明する方法
ズッカー肥満ラットモデル
本発明の化合物のフィブリノーゲン低下効果に及ぼす生活相の検討は、同じ化合物の抗糖尿病の検討についての生活相手順の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、動物を外科麻酔下に置き、心臓穿刺によってクエン酸塩緩衝液を含む注射器の中に約３ｍｌの血液を採取する。血液サンプルを冷やし、４℃で遠心分離して血漿を分離し、これをフィブリノーゲンアッセイまで−７０℃で保管する。
【０２９１】
ラットの血漿フィブリノーゲンの定量
凝固装置からなる市販のアッセイ装置を用い、メーカーのプロトコルにしたがって、ラットの血漿フィブリノーゲンのレベルを定量する。要約すると、各試料から１００μｌの血漿をサンプリングし、緩衝液を用いて１／２０希釈を作成する。希釈した血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、５０μｌの凝固剤のトロンビン溶液（装置メーカーにより標準濃度で提供）を添加する。この装置は、標準サンプルを参照して定量されるフィブリノーゲン濃度の関数である凝固時間をモニターする。媒体よりも大きくフィブリノーゲンレベルを低下させる化合物が特に有望であることができる。
また、本発明の化合物のコレステロールとトリグリセリドの低下効果をズッカーラットで検討する。
【０２９２】
本発明の化合物の抗体重量増加と抗食欲効果を解明する方法
ズッカー肥満ラット１又はＺＤＦラット２のモデルにおける１４日間の検討
同程度の年齢と体重の雄のズッカー肥満ラット、非糖尿病（Charles  Riber  Laboratories,  Wilmington,  MA）又は雄のＺＤＦラット（Genetic  Models,  Inc,  Indianapolis,  IN）を、処置の前に１週間にわたって順応させる。実験過程の全体を通して、通常の飼料と水をラットに自由に提供する。
【０２９３】
各ラットが、用量０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ体重で、胃管栄養法によって約１ｍｌの溶液を１日に１回受け入れるように、本発明の化合物を水系媒体に溶かす。３００ｍｇ／ｋｇの用量で与える既知のアルファアゴニストのフェノフィブラート（シグマケミカル、同じ媒体中のサスペンジョンとして調製）と同時にその媒体が対照標準である。投与は、１４日間にわたって早朝に毎日行う。実験過程の全体で、体重と食物消費をモニターする。
このアッセイを用い、有意な体重減少に関与することができる本発明の化合物を確認して特定する。
【０２９４】
インビボでＰＰＡＲδ受容体の活性を解明する方法
この方法は、その受容体アイソフォームについて、ＰＰＡＲγアイソフォームよりも顕著なインビトロ活性を有することが判断される本発明の化合物のインビボＰＰＡＲδ受容体活性を測定するのに特に有用である。
生後８〜９週間の雄のＰＰＡＲａヌルマウス（129s4  SvJae-PPARa<tmlGonz>  mice;  Jackson  Laboratories）を、使用前に少なくとも１週間にわたり、水を自由に与えながら、Ｐｕｒｉｎａ５００１飼料で飼う。実験過程の全体を通して、食物と水を自由に与える。Group  Optimize  V211.xlsプログラムを用い、体重に基づいて、マウスをランダムにそれぞれ５匹の動物の処置グループに入れる。
【０２９５】
各マウスが、０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、胃管栄養法により約０．２ｍｌの溶液を１日に１回受け入れるように、１％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロースと０．２５％のＴｗｅｅｎ８０の水系媒体の中に、本発明の化合物を懸濁させる。マウスの対照グループを各実験に含め、それにより、それらに媒体のみを平行して投与する。投与は、７日間にわたり、毎日早朝に行う。
【０２９６】
投与の最終日に、最後の投与から３時間後に、ＣＯ２窒息によってマウスを安楽死させる。心臓からＥＤＴＡ含有マイクロチューブに吸引することによって血液サンプルを収集し、氷上で冷やす。部検によって肝臓サンプルを収集し、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で保存する。肝臓からのＲＮＡ単離のため、５〜１０ｍｇの冷凍肝臓を７００μｌの１倍の核酸溶解液（Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）に入れ、手持ち式の組織マセレーター（Biospec  Products  Inc.,  Bartlesville,  OK）を用いてホモジナイズする。ホモゲネートをＡＢＩ組織プレフィルタ（Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）を通して濾過し、ＡＢＩ６１００核酸準備ステーション（Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）上のディープウェルプレート内に収集する。次いで、濾過したホモゲネートをＲＮＡ分離プレートに充填し、ＲＮＡ−組織−フィルタ−ＤＮＡ法をＡＢＩ６１００において行う。分離したＲＮＡを１５０μｌのＲＮａｓｅ  ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ中に溶出する。品質評価のため、９μｌの分離ＲＮＡ溶液を１％ＴＢＥアガロースゲルに付加し、臭化エチジウム蛍光によってＲＮＡを可視化する。
【０２９７】
ＡＢＩ高容量アーカイブキット（Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）を用いて補完的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を合成する。要約すると、２倍の逆転写酵素Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘが、適切な数のサンプルについて、メーカーのプロトコルにしたがって調製される（RT  Buffer,  dNTP,  Random  Primers,  MultiScribe  RT  (50U/μl),  RNase  free  water）。各々の反応について、サーモサイクラー（２５℃で１０分間の後に３７℃で２時間）内でインキュベートされたＰＣＲチューブ中の５０μｌの分離ＲＮＡに、５０μｌの２倍の室温のＭａｓｔｅｒ  Ｍｉｘが添加される。得られたｃＤＮＡ調製が、リアルタイムＰＣＲによる分析のため、ｄＨ２Ｏ中で１：１００に希釈される。また、ｃＤＮＡの標準曲線が、最終的な定量に使用するため、１：２０、１：１００、１：４００、１：２０００、１：１０，０００に希釈される。
【０２９８】
マウスＣｙｐ４Ａ１遺伝子発現のためのリアルタイムのＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘは、次のものを含んで混合される。
1X  Taqman  Universal  PCR  Master  Mix  （Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）
６マイクロモルの最終濃度のForwardプライマー（Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
６マイクロモルの最終濃度のReverseプライマー（Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
０．１５マイクロモルの最終濃度のProbe（5’6-FAMと3’Tamra-Q; Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
RNase free water（１０マイクロリットルに）
【０２９９】
１８ＳリボソームＲＮＡ対照の遺伝子発現のためのリアルタイムのＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘは、次のものを含んで混合される。
1X  Taqman  Universal  PCR  Master  Mix  （Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）
０．３４マイクロモルのProbe/Primer  TaqMan（登録商標）  Ribosomal  RNA  Control  Reagents  #4308329  （Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）
RNase  free  water（１０マイクロリットルに）
【０３００】
リアルタイムのＰＣＲ分析のため、６μの各々のＭａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ溶液（Ｃｙｐ４Ａ１又は１８Ｓのいずれか）と４μｌの希釈ｃＤＮＡ又は標準曲線サンプルのいずれかを、３８４ウェルプレートの個々のウェルに添加する（標準についてはｎ＝２、未知についてはｎ＝４）。ＡＢＩ７９００ＨＴの標準一般的ＲＴ−ＰＣＲサイクリングプロトコルを用い、反応を行う。データは、ＳＤＳ２．１（Applied  Biosystems  Inc.,  Foster  City,  CA）を用いて解析する。標準曲線値にしたがい、各個別サンプルについて、平均量と標準偏差を自動的に計算する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０００を用い、各グループについて５匹の個々のマウスの平均値を計算する。各々の化合物処置のグループの平均値を、媒体処置のグループの平均値で割算する。媒体グループに１．０の値を割り当てることにより、媒体グループに対する倍数の導出を行い、各グループについての平均値の倍数の違いを、媒体（１．０）に対する倍数導出として表す。データは、Ｊａｎｄｅｌ  ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ８．０を用いてプロットする。
【０３０１】
サルの検討
効果の検討
本発明の化合物を、異常脂肪血症アカゲザルのモデルにおいて調べることができる。肥満で非糖尿病のアカゲザルにおいて、２８日間にわたる経口用量増大の検討の後、ＨＤＬ−ｃ上昇の測定を、各々の用量とともに行い、所定レベルと比較する。ＬＤＬコレステロールもまた、各用量とともに測定する。Ｃ活性タンパク質レベルを測定し、所定レベルと比較する。
式Ｉの化合物は、アカゲザルについて上述したのと同様な仕方で、アフリカミドリザルのモデルにおいて、血漿ＨＤＬコレステロールレベルの向上を示すことができる。
【０３０２】
サルの２つのグループを、１週間のベースライン測定、９週間の処置（媒体、式Ｉの化合物）、及び４週間の洗い流しからなる用量増大検討に置く。ベースラインの間、全部で３グループのサルを、７日間にわたり、毎日１回で媒体を投与する。式Ｉのテスト化合物は、３週間にわたり毎日１回で、次いで３週間にわたり毎日１回をより高濃度で（２倍の用量が望ましいことがある）、次いで３週間にわたり毎日１回をさらにより高濃度で（つい最近の用量の２倍が望ましいことがある）、媒体中に投与する。処置が完了すると、両グループのサルに、さらに６週間にわたり、毎日１回で媒体を投与し、モニターする。
動物は、夜のうちは絶食させて落ち着かせ、検討の第１（媒体）、２、３、４、６、７、９、１０、１２、及び１４週に体重測定と血液採取を行う。
【０３０３】
測定のパラメータは、例えば、以下のようなものである。
体重
全血漿コレステロール
ＨＤＬ
ＬＤＬ
トリグリセリド
インスリン
グルコース
第４、７、１０週のＰＫパラメータ（各用量の最終週における血漿薬剤濃度）
ＡｐｏＡＩ
ＡｐｏＡＩＩ
ＡｐｏＢ
ＡｐｏＣＩＩＩ
肝臓酵素（ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、ＧＴ）
全血球計算値
さらに、必要により、上述の検討構想と調和して、この他の測定を行うこともできる。
【０３０４】
均等
本発明を、その好ましい実施態様に関連して特に提示し、記載してきたが、当業者には、形態と詳細における種々の変化が、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることが理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月18日(2006.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｃ'の化合物、
【化１】
2007515484.tif 000200
ここに、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ１’から独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ３１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２からなる群より選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｃ）Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
（ｄ）Ｘは、単結合、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、
（ｅ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、その脂肪族リンカーの１つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、又はＳで置換され、こうした脂肪族リンカーは、Ｒ３０からそれぞれ独立して選択された１〜４の基で置換され、
（ｆ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、
（ｇ）ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシルであり、
（２）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり
（３）Ｒ４は、メチルであり、場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｈ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、及びハロからなる群より選択され、
（ｉ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、及びＯＲ２９からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｒ２７から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ２９は、水素とＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
（ｊ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群より選択され、ここに、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ２８から独立して選択された１〜３の基で置換され、Ｒ１０とＲ１１は、場合により結合し、それらが結合するフェニルとともに５〜６員の縮合二環を形成し、
（ｋ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’、及びＲ２５’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群より選択され、
（ｌ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群より選択され、ここに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜４−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ場合により、Ｒ３１からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
（ｍ）Ｒ３２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、かつ
（ｎ）----は、場合により、示した位置で二重結合を形成する結合であり、
並びに、その立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＯである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＳである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
５員環の２つの「----」が、それぞれ、示した位置で二重結合を形成する結合である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＯＯＨである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０がハロアルキルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がＣＦ３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記脂肪族リンカーが、それぞれ独立してＲ３０から選択された１〜２の基で置換された請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が次式の化合物、
【化２】
2007515484.tif 000201
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが結合である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
活性成分として、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物とともに、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４の少なくとも１つの化合物を含む、哺乳類における代謝障害を治療するための組成物。
【請求項１７】
構造式Ｖによって表される請求項１に記載の化合物。
【化３】
2007515484.tif 000202
（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９，Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３０およびＲ３２は前記に同じ。）
【請求項１８】
【化４】
2007515484.tif 000203
【化５】
2007515484.tif 000204
【化６】
2007515484.tif 000205
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化７】
2007515484.tif 000206
【化８】
2007515484.tif 000207
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化９】
2007515484.tif 000208
【化１０】
2007515484.tif 000209
からなる群より選択された化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１４、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明はさらなる実施態様として化合物Ｉｃ’を提供する。
【化６Ａ】
2007515484.tif 000210
（式中、
Ｖは、Ｃ０〜Ｃ８アルキルとＣ１〜４−ヘテロアルキルからなる群より選択され、
Ｘは、単結合、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、
Ｙは、Ｃ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、
ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、ここに、
（１）Ａは、カルボキシルであり、
（２）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり
（３）Ｒ４は、メチルであり、場合により、Ｒ２６からそれぞれ独立して選択された１〜３の基で置換され、
Ｒ３２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群より選択され、
その他の記号は化合物Ｉｃの場合と同様である。）
１つの実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、及び医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にも関係する。
もう１つの実施態様において、本発明は、受容体に、構造式Ｉで表される少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を接触させることを含む、ＰＰＡＲデルタ受容体を選択的に調節する方法に関係する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例９ａ
【化１】
2007515484.tif 000211
実施例３Ａの一般的方法とスキームＩを用い、実施例９ａを合成する。ｍ／ｚ：４３６．３
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例３６の調製と同様な手順で実施例３５、３７、及び３８を調製する。
【表１】
2007515484.tif 000212
【国際調査報告】
2007515484.tif 000213
2007515484.tif 000214
2007515484.tif 000215
2007515484.tif 000216
2007515484.tif 000217