(57)【要約】  本発明は、抗血小板剤に対する耐性の治療方法、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服する方法であって、ジピリダモールの治療的に有効な量を抗血小板剤と組合わせて及び任意に、第3抗血栓性成分、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせてそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、更に、抗血小板剤に対する耐性の治療用医薬組成物の製造のためのジピリダモールの使用に関する。本発明は、また、抗血小板剤による治療に対する耐性を診断する方法であって、血小板上のアネキシンVの結合密度の測定を含む前記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血小板剤に対する耐性の治療方法であって、第1活性成分としてジピリダモールの治療的に有効な量を第2活性成分として抗血小板剤と組合わせて、血小板凝集阻害剤による治療に対して耐性のある患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
第3活性成分として抗血栓性成分を投与することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
抗血栓性成分が、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ及びポリグリカンより選ばれる、請求項2記載の方法。
【請求項４】
抗血小板剤に対する耐性の治療用医薬組成物の製造のためのジピリダモールの使用。
【請求項５】
第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血小板剤と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
【請求項６】
第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血栓性成分(抗血小板剤以外の)と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
【請求項７】
第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血小板剤と、第3活性成分として抗血栓性成分と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
【請求項８】
抗血栓性成分が、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ及びポリグリカンより選ばれる、請求項6又は7記載の使用。
【請求項９】
患者が抗血小板剤による治療に対する耐性を示すかを測定するための診断方法であって、アネキシンVの結合が高められた血小板を確認するために患者から得られた血小板上のアネキシンVの結合密度を測定することを含む、前記方法。
【請求項１０】
(a)アネキシンVと患者から得られる静止血小板とをインキュベートする工程、
(b)結合したアネキシンVの量を示す標準化方法で個体血小板のシグナル強度を求める工程であって、シグナルが、血小板に結合したアネキシンVが標識されているアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーによって示される、前記工程、
(c)工程(b)において得られるシグナル強度(又は結合したアネキシンVの量)を標準血小板活性化(対照血小板)に対して血小板凝集の標準の応答を有する被検者の血小板から得られる対照シグナル強度(又は結合したアネキシンVの対照量)と比較する工程
を含む、請求項9記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血小板剤に対する耐性の治療方法、即ち、現在用いられている抗血小板剤による治療の耐性を克服する方法であって、ジピリダモール(DIP)の治療的に有効な量を抗血小板剤と組合わせて及び任意に、第3抗血栓性成分、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせてそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、更に、抗血小板剤に対する耐性の治療用の、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服するための医薬組成物の製造のためのDIPの使用に関する。本発明は、また、抗血小板剤による治療に対する耐性を診断する方法であって、血小板上のアネキシンVの結合密度の測定を含む前記方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
DIP{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノピリミド[5,4 d]ピリミジン}、厳密に関連した置換ピリミドピリミジンとそれらの製剤は、例えば、米国特許第3,031,450号に記載されている。1960年代の初期に冠状血管拡張薬としてDIPが導入された。アデノシン取込み阻止による血小板凝集阻害特性を有することも周知である。続いて、DIPは、ウサギモデルにおける脳の動脈内への循環の実験において血栓形成を減少させることがわかった。これらの研究は、抗血栓性物質としてのその使用につながった。まもなく、脳卒中予防、冠状動脈バイパスとバルブ置換の開通性を維持すること、冠動脈形成術の前の治療のような適用に選ばれる治療になった。
更に、欧州の脳卒中予防研究2 (ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19)によって、DIP単独による治療が脳卒中リスクの減少において低用量アスピリン(アセチルサリチル酸; ASA)のように有効であること、また、DIPとASAによる併用療法がASA単独の2倍有効であることが証明された。
DIPは、複数のメカニズムによる血栓症を阻止すると思われる。初期の研究は、アデノシンの取込みを阻止することを示したが、強力な内在性抗血栓性化合物であることがわかった。DIPは、また、環状AMPホスホジエステラーゼを阻止することが示され、それによって、細胞内cAMPが増大する。
DIPは、親油性化合物であり、その抗血栓性作用に関与することができる抗酸化特性(Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247)を有する。酸化した場合、低密度リポ蛋白質はマクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識され、アテローム性動脈硬化症の発症において必要な段階であると考えられる(Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25)。
【０００３】
DIPによるフリーラジカル形成の阻止は、実験肝臓線維症の線維素形成を阻止する(Hepatology 1996; 24: 855-864)とともにアミノヌクレオシド腎症をもつ実験動物における酸素ラジカルと蛋白尿症を抑制する(Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226)ことがわかった。過酸化脂質の阻止も、ヒト非腫瘍性肺組織において見られた(Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859)。
国際出願第01/30353号においては、フィブリン依存性微小循環疾患、例えば、代謝性疾患による微小循環疾患、炎症性反応又は自己免疫疾患、更に末梢性微小循環疾患又は細胞断片化増大と関連した微小循環疾患をDIPによって治療することができることが開示されている。
更に、国際出願第02/085331号には、フリーラジカルスカベンジャとしての活性のためにNO依存性微小循環疾患をDIPによって治療することができることが開示されている。
国際出願第02/34248号には、cGMP合成を増大する物質の同時投与によって血液による組織潅流を高める方法及び、例えば、スタチンとDIPの同時投与による、血管壁の細胞又は血液細胞のcGMP分解を阻止する物質が開示されている。
抗血小板剤を有する治療に対する耐性の現象、例えば、ASA耐性とクロピドグレル耐性が、特に2001年〜2004年に発表された文献に記載された(The American Journal of Cardiology, Vol. 88, 230-235, 2001; Journal of the American College of Cardiology, Vol. 41, No. 6, 966-968, 2003; Journal of the American College of Cardiology, Vol. 41, No. 6, 962-965, 2003)。ASAで治療される患者の30％までが血小板凝集性の適切な減少を示さなかったので、アスピリン耐性者か又はアスピリンセミ応答者であったことが記載されている。本発明の関連において“抗血小板剤に対する耐性者(又は耐性)”という表現は、例えば、ASAの投与後、血小板凝集について阻害作用の減少を示すセミ応答者も含むことを意味する。ごく最近の文献において、この現象は、クロピドグレル、ADP-受容体アンタゴニストによって治療された患者にも見られている。
【０００４】
ASAによって又は血小板表面上の適切なADP受容体に対するADPの結合によって阻止される、例えば、アラキドン酸経路によって、血小板活性化の最初の引金後に、続く変形と外膜の変化は、いわゆるプロトロンビナーゼ複合体の結合に良好な条件を生じることが仮説であり試験されている。クロージング因子5A、10A及び負に荷電したリン脂質にカルシウムイオンによって架橋されるプロトロンビナーゼからなるプロトロンビナーゼ複合体によって、トロンビンの形成の促進が生じる。トロンビン形成のこの促進は、Hemker et al.によって見出され(Fibrinolysis, International Journal of Fibrinolysis and Thrombolysis, Abstracts of the Eleventh International Congress of Thrombosis: Ljubljana 1990, Volume 4, Supplement 1, abstract No. 182; Thromb Haemost 62 (1), 1989 abstract No. 1211)、一旦、プロトロンビナーゼ複合体が形成され、妨害された膜について負に荷電したリン脂質に結合されると、19.000倍を超えるまでトロンビン形成のKm値が増加することが記載された。細胞外膜の変化によって表面にプロトロンビナーゼ複合体の結合増大が生じ、それによって、ADPレセプター封鎖か又は血小板内のアラキドン酸経路のモジュレーションの阻止によってモジュレートされないトロンビン形成の増加が生じると仮定された。初期の実験において、負に荷電したリン脂質に対するプロトロンビナーゼ複合体の結合は、アネキシンVによって遮断され得ることが示された。負に荷電したリン脂質に結合するアネキシンVは、プロトロンビナーゼ複合体の結合を阻止し、それによって、細胞表面上のトロンビン形成の促進を阻止し、トロンビン自体は血小板凝集の最も強い誘導物質である。
驚くべきことに、ASA又はクロピドグレル治療に対する耐性をもつ患者は血小板の外膜のかなり著しい妨害を示すアネキシンVのより大きい数の結合部位を示し、トロンビン形成の著しい増加を生じるので、従来の血小板活性化阻害剤によって阻止されない血小板活性化と続いての増幅の固有の刺激を生じるトロンビンの高生産を生じることがわかった。
【発明の開示】
【０００５】
驚くべきことに、細胞とDIPとのインキュベーションは、抗血小板療法耐性、例えば、ASA又はクロピドグレル耐性患者のプレインキュベーションと比較してアネキシンV結合部位の重大な減少を示すことがわかった。アネキシンV結合部位の形成減少は、血小板凝集の従来の阻害剤、例えば、ASA又はクロピドグレルに対する血小板の非感受性を生じるトロンビンの過剰な形成を減少させる。
説明としては、DIPの抗酸化特性が細胞の外膜に対する酸化的且つ代謝的応力の影響を減少させ、それによって、アネキシンV結合部位の形成を減少させると考えることができる。更にまた、ASA又はクロピドグレル治療に対する耐性患者は、細胞外膜の非対称の遺伝子不安定性か又は獲得性(例えば、食事獲得性)不安定性を示すことがある。
第1態様から見ると、本発明は、抗血小板剤(DIP以外の)に対する耐性の治療の方法の新規な方法、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服する方法であって、DIPの治療的に有効な量を抗血小板剤と組合わせて及び任意に、第3抗血栓性成分(DIP及び抗血小板剤と異なる)、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせてそれを必要としている患者、即ち、血小板凝集阻害剤による治療に対する耐性患者、例えば、アスピリン耐性、クロピドグレル耐性又はチクロピジン耐性の患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
第2態様から見ると、抗血小板剤に対する耐性の治療用医薬組成物、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服する医薬組成物の製造のための、DIPの、任意に、第3抗血栓性成分(DIP及び抗血小板剤と異なる)、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせた使用を提供する。
第3態様から見ると、本発明は、従来の抗血小板剤による治療に対する耐性を診断する方法であって、従来の抗血小板剤(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、刺激しているリガンドに結合した場合に血小板を活性化することが知られる受容体の遮断薬(例えば、ADP受容体)又はトロンビン受容体、又はトロンボキサン受容体)による血小板凝集阻止に対する耐性としてその外面へのアネキシンVの結合が高められた血小板を確認するための血小板上へのアネキシンVの結合密度の測定を含む前記方法を提供する。
【０００６】
抗血小板剤との併用のための論理的根拠が、例えば、原発性又は続発性心血管事象のためのリスクを減少させる目標をもつ心臓血管のリスク患者の既知の予防治療に、抗血小板剤が通常投与される適応症の治療成功を達成することであることは明らかである。一般に、基礎になる基本的な血小板抗凝集治療は、血小板の阻止によって正に影響され得るので、
(a)急性心筋梗塞の治療又は予防、心筋再梗塞の予防、
(b)冠動脈性心疾患又は急性冠動脈症候群の心筋虚血症(狭心症、虚血性心疾患、虚血性病因の胸部痛)の治療又は予防、冠状動脈疾患の二次予防、急性心筋梗塞後の再発性虚血事象の治療及び予防、前壁心筋梗塞後の左室血栓形成の予防、
(c)虚血性発作のTIA(一過性脳虚血発作、又は急性脳血管症候群)の治療又は予防又は続発性虚血性発作の予防、
(d)(慢性)心房性細動の合併症の治療及び予防、例えば、心房性細動の脳卒中予防、
(e)心臓血管死のリスクの減少、
(f)虚血性末梢性循環疾患、末梢血管疾患又は末梢性微小循環疾患(例えば、レイノー病、耳鳴り又は突然の聴力損失)の治療又は予防、
(g)肺高血圧症又は肺動脈塞栓症の治療又は予防、又は
(h)血栓塞栓症の治療又は予防、深在静脈血栓症(DVT)の急性治療及び長期の二次予防、主要な整形外科手術後の静脈血栓塞栓症の予防(例えば、腰又は膝置換)、
(i)あらゆる血管の動脈血栓症、末梢性動脈の閉塞、網膜血管の偶発症状、カテーテル血栓の閉塞又は再閉塞、播種性血管内凝固、
(k)血栓塞栓性疾患又は血管内処置による合併症の予防、動脈内又は静脈内ライン、器具、特に血流にさらされるもの、例えば、ステント、人工弁、フィルタ等の埋込み、それによって、血栓形成のこのリスクが本発明の方法によって減少するもの、又は
(l)血管移植片、例えば、合成血管移植片における狭窄の予防、血管ステント狭窄の予防、冠状ステント狭窄、頸動脈ステント狭窄又は末梢性ステント狭窄の予防、血液透析患者に用いられる合成移植片の狭窄の予防、シャント狭窄の予防、血管形成術(例えば、バルーン血管形成術、PT(C)A)後の再狭窄の予防、又はバイパス手術後の再閉塞の予防、
を含むがこれらに限定されない罹患した組織又は器官の血液供給、特に微小循環の血液供給が、それを必要としている人、特に前記症状において又は前記症状のリスクが高い、例えば、糖尿病患者、肥満や高血圧の患者又は大量喫煙者の場合であってもよい、心臓血管の事象又は脳卒中のリスクが高い血小板凝集阻害剤(DIP以外の)による治療に対する耐性患者において改善されるあらゆる適応症に関するものである。
【０００７】
上文に用いられる“予防”という表現は、上文に述べられる症状を発症するリスクが減少する意味で理解すべきである。“治療”という表現は、個々の適応症の症状を取り除く対症療法又はそれらの症状及び重篤度によっては、症状を逆転又は部分的に逆転させるか又はこのことが可能な限り適応症の進行を遅延させる原因療法を含む、顕在的な形態の前記症状の１つ以上を既に発症した患者の治療的治療を意味する。
本発明による治療方法は、好ましくは、血小板凝集阻害剤による治療に対する耐性患者の併用治療であって、予想される抗凝集作用を達成するか又は基本的な治療の抗凝集作用を改善するために血小板凝集阻害剤(DIP以外の)による基本的な治療とDIPによる平行した治療を含む前記併用治療として意味する。併用治療は、血小板凝集阻害剤(DIP以外の)とDIPによるあらゆる平行した治療法であって、DIPか又は血小板凝集阻害剤を連続療法の最初に投与することができ、又は双方の薬剤を同時に投与することができる、前記並行した治療法を含むことを意味する。第3抗血栓性成分を含む平行した治療の場合には、従って、併用療法は、あらゆる平行した治療法、従って、薬剤のいずれかを第1、第2又は第3成分として投与することができる連続治療、更に、成分の2つと第3成分のより早い又は遅い投与の同時投与及び3つの成分全ての同時投与を含むことを意味する。
基本的な治療は、このために充分に確立した薬剤(抗凝集作用を有することが既知のDIP自体を除く)を有する既知の抗凝集性治療のいずれか、例えば、アラキドン酸又はADP経路によって作用する抗血小板剤を用いる治療を含むことを意味する。従って、基本的な治療は、ASA、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル (CS-747, LY640315)、cangrelor、AZD-6140、チロフィバン、エプチフィバチド、シロスタゾール、アナグレリド又は血小板凝集阻害活性を有するそれらの代謝産物の限定されない方法の投与で含むことを意味する。従って、本発明の第1及び第2の態様については、これらの血小板凝集阻害剤のいずれかを用いることができ、ASA及びクロピドグレルが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明による治療方法においては、市販の経口DIP遅延製剤、インスタント製剤又は非経口製剤のいずれかを用いることができ、遅延製剤、例えば、ブランド名Persantin(登録商標)として入手できるもの、又は既にASAと組合わせてブランド名Asasantin(登録商標)又はAggrenox(登録商標)として入手できる製剤が好ましい。適切なDIP遅延製剤は、欧州特許出願第0032562号に開示され、即時製剤は、欧州特許出願第0068191号において開示され、ASAとDIPの併用剤は、欧州特許出願第0257344号において開示され、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
第1及び第2の本発明の態様の中で第3成分として用いることができる抗血栓剤は全て当該技術において既知であり、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ、抗血栓性ポリグリカン、
直接的トロンビンインヒビター、例えば、
(1) 下記構造を有する国際出願第98/37075号に記載される、1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)アミド
【０００９】
【化１】
2007537184.tif 000002
【００１０】
その下記のプロドラッグ:
(2) 下記構造を有する国際出願第98/37075号に記載される、ダビガトランエテキシレート(1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)アミド)
【００１１】
【化２】
2007537184.tif 000003
【００１２】
(3) 国際出願第04/014894号に記載される、1-メチル2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)フェニルアミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)アミド、 
(4) 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)アミド(国際出願第98/37075号)
(5) 4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ)フェニル]プロパルギル}ベンズアミジン(ドイツ特許第199 48 101号)
(6) 4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)フェニル]プロパルギルアミノ}ベンズアミジン(ドイツ特許第199 48 101号)
(7) メラガトラン(D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101(3), 171-181)、
【００１３】
【化３】
2007537184.tif 000004
【００１４】
その以下の経口的活性プロドラッグ:
(8) キシメラガトラン(H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No.1 Suppl., 95S-107S)
【００１５】
【化４】
2007537184.tif 000005
【００１６】
第Xa因子阻害剤、例えば、
(9) ラザキサバン(DPC-906; Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5): 357-62)
(10) 5-クロロ-N-[((5S)-2-オキソ-3-[4-(3-オキソ-4-モルホリニル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2-チオフェンカルボキシアミド(BAY-59-7939、国際出願第04/60887号)
(11) -(インドール-6-カルボニル-D-フェニルグリシニル)-4-(1-メチルピペリジン-4イル)ピペラジン(LY-517717、国際出願第02/100847号)
(12) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド(国際出願第03/037220号)
(13) 2-(3-カルバミミドイルフェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]イソブチルアミド(国際出願第02/062748号)
(14) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-N-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルフェニル]プロピオンアミド(国際出願第02/062748号)
(15) 2-(3-カルバミミドイルフェニル)-N-[3-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-(ピリジン-4-イル)プロピオンアミド(国際出願第02/062748号)
(16) N-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシベンジル)-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(国際出願第02/062778号)
(17) エチル2-(3-カルバミミドイルフェニル)-2-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンゾイルアミノ]アセテート(国際出願第02/062778号)
(18) (1) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペタピラゾール-1-イル)ベンズアミド(国際出願第02/072558号)
(19) 6) N-[1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ベンズアミド(国際出願第02/072558)
【００１７】
(20) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタピラゾール-1-イル)ベンズアミド(国際出願第02/072558号)
(21) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル)-N-[3-トリフルオロメチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-フェニルプロピオンアミド(国際出願第04/013115号)
(22) 4-ヒドロキシ-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(23) 4-ヒドロキシ-3-{[7-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)イソキノリン-1-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(24) 4-ヒドロキシ-3-{2-フェニル-1-[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イルアミノ]エチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970)
(25) 4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(26) 4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(27) エチル3-(3-アミジノフェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピオネート(国際出願第2004/080970号)
(28) 3-(3-アミジノフェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピオン酸(国際出願第2004/080970号)
(29) N-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(30) N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(31) N-アセトキシメトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
【００１８】
トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、例えば、 
(32) 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-5-[N-(ヒドロキシカルボニルメチル)キノリン-8-スルホニルアミノ]ベンゾイミダゾール(米国特許第6121308号)
(33) (R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第00/01704号)
(34) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル5-[1-(カルボキシメチルアミノメチル)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第01/47896号)
(35) (R)-2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第01/47896号)
(36) 3-{[6-(N-アセチル-N-シクロペンチルアミノ)-7-メチルイソキノリン-1-イル]アミノメチル}-4-ヒドロキシベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(以下の化合物は、国際出願第2004/056784号に開示されている)
(37) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(38) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-エチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(39) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-クロロ-4-(2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド 
(40) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-4-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(41) N-[1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(42) N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
【００１９】
(43) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(44) (S)-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)]エチル-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(45) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-クロロ-4-[(2R/S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(46) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(47) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(48) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(49) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(50) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(51) N-[(1S)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ペンチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(52) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-フェニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(53) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(54) N-[(1S)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
【００２０】
(55) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(56) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(57) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(58) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(59) N-[(1R)-2-(C-tert-ブトキシカルボニル-メンチルオキシ)−1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(60) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(61) N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニルメチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(62) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチルベンズアミド
(63) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニルアミノプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(64) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[3-(2-クロロエチル)ウレイド]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(65) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(66) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)]-3-メチルスルファニルプロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
【００２１】
(67) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3(メチルスルファニル)プロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(68) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルホニル)プロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(69) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(70) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R)-2(メチルスルホニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(71)(1R)-3-ブロモ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(72)(1R)-3-メチル-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(73)(1R)-3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-]-42-ヒドロキシエチル(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(74) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]カルボニルプロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(75) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(76) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[(2S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル｝-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
(77) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-(2-メチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-イルカルボニル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
【００２２】
(78) N-{(1S)-3-[(1R)-2-(アミノカルボニル)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(79) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(80) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)カルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(81) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルカルボニル]プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(82) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(83) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(84) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(85) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(86) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(87) 3-メチル-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
【００２３】
(88) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(89) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(90) 3-クロロ-N-[(1R,S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(91) 3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3]ビピリジニル-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(92) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド
(93) N-[(1S)-1,3-ビス(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(94) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R/S)-2-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド 
(95) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノプロピル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-メチルベンズアミド
(96) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-メチルベンズアミド
(97) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(98) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(99) 4-(N-アセチル-N-シクロペンチルアミノ)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニルエチル]-3-メチルベンズアミド
【００２４】
(100) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R)-2-(ピロリジン-1-イル-メチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(101) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(102) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-エトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(103) N-[(1R)-2-アリルオキシ-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチルベンズアミド
(104) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-]-4(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)2-プロパ-2-イニルオキシエチルベンズアミド
(105) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(106) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド
(107) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(108) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(109) 3-メチル-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(以下の化合物は、国際出願第2004-058743号に開示されている)
(110) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(111) 6-クロロ-4-[1(S)−(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００２５】
(112) 6-クロロ-4-[1(S)−(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(113) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(114) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(115) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)キノリン
(116) 4-[(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キノリン
(117) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)キノリン
(118) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(119) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(120) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(121) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(122) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(123) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(124) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
【００２６】
(125) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(126) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メトキシプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(127) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(128) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(129) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(130) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(131) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-(ピペラジン-3-オン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(132) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(133) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(134) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(135) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(チアゾリジン-3-イルカルボニル)キナゾリン
【００２７】
(136) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-エトキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン 
(137) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(138) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(139) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(140) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(141) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(142) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-エトキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(143) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(144) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(145) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(146) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(147) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ジエチルアミノカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(148) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-メチル-N-ピペリジン-4-イルアミノ]カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００２８】
(149) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(150) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(C-ピペリジン-4-イルメチルアミノ)カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(151) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(152) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(153) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(154) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(155) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-1-オキシ-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(156) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(157) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2R/S)-2-アミノメチルチアゾリジニルカルボニル]キナゾリン
(158) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2(メタンスルホニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(159) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)カルボニルプロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００２９】
(160) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ベンジルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(161) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(N-メチル-N-フェネチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(162) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(163) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(C-ピリジン-3-イルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(164) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン-8-イル)カルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(165) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(166) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(C-シクロヘキシルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(167) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メトキシエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(168) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(169) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(シクロプロピルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(170) 6-クロロ-4-{(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(2R/S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００３０】
(171) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(172) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(アミノエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(173) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(174) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(175) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-2-イルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(176) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(177) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(178) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-4-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(179) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-メチルアミノカルボニルメチル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(180) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-(1H)-イミダゾール-4-イル)エチル)-N-メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００３１】
(181) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3(1-チアゾリジン-3-イルカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(182) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(183) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(184) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(シクロペンチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(185) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-4-イルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(186) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-2-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(187) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(188) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-4-イル)キナゾリン
(189) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)プロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(190) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(191) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルファニル)プロピルアミノ]-6-メトキシ-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
【００３２】
(192) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-メトキシ-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(193) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(194) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(195) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-メチル-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(196) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(197) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(198) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンン-4-イル)キナゾリン
(199) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(200) 4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリルカルボニル)キナゾリン及び
(201) 4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリルカルボニル)キナゾリン、
化合物(1)〜(201)が好ましいが、化合物(2)が特に好ましく、
それらの立体異性体、例えば、エナンチオマーやジアステレオマー、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体、プロドラッグ、薬理的に許容しうる塩、溶媒和物、例えば、水和物、それらの物理的修飾、例えば、多形を含む。
【００３３】
前述の薬剤のプロドラッグは、生体内で切断することができる1以上の基、特にカルボキシ基又は/及びイミノ基又はアミノ基から生体内で切断することができる基に生体内で変換することができる基を含有するかかる誘導体である。生体内で切断することができる2つの基を含有する化合物は、いわゆるダブルプロドラッグである。カルボキシ基及びイミノ又はアミノ基から生体内で分離することができる基に生体内で変換することができる基は、例えば、これと共に本願明細書に含まれる国際出願第98/37075号に、また、他のWO刊行物において、個々の抗血栓剤とともに上文に挙げた他の国際出願明細書に開示される。
本発明による方法においては、約0.2〜5μモル/リットル、好ましくは約0.5〜2μモル/リットル、又は特に約0.8〜1.5μモル/リットルのDIPの血漿レベルを維持することができる。DIPは、1日2回50〜900mg、好ましくは100〜700mg、最も好ましくは200〜450mg、例えば、200mgの1日量で経口投与することができる。長期間治療のために、繰り返し用量、例えば、1日数回25mgの用量のDIP遅延製剤又は他のあらゆる即時放出製剤を投与することが有利であってもよい。非経口投与のために、DIPは、緩慢なi.v.注入(0.2mg/分より速くない)としての24時間の間に、0.5〜5mg/kg体重、好ましくは1〜3.5mg/kg体重の用量で投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/ASA 
ASAに関して、市販されている経口製剤のいずれかを用いることができる。Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に言及されている。薬剤のこの成分は、1日2回10〜1000mg、好ましくは25〜400mg、例えば、100〜300mg、最も好ましくは30〜75mg、例えば、25mgの1日量で経口投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/クロピドグレル
クロピドグレルの適切な経口製剤は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示され、25mg〜500mg、好ましくは75mg〜375mg、最も好ましくは75mg〜150mgのクロピドグレルを含有することができる。例えば、用いられる製剤は、25mg、50mg、75mg、150mg、250mg、又は500mgのクロピドグレルを含有することができる。クロピドグレルは、1日1回10〜300mg、好ましくは25〜200mg、例えば、50〜100mg、即ち、、75mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。クロピドグレルは、ブランド名Plavix(登録商標)又はIscover(登録商標)として市販されている。
【００３４】
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/チクロピジン
チクロピジンの適切な経口製剤は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示され、25mg〜600mg、好ましくは100mg〜400mg、最も好ましくは200mg〜300mgのチクロピジンを含有することができる。例えば、製剤は、25mg、50mg、75mg、150mg、250mg、又は500mgのチクロピジンを含有することができる。チクロピジンは、1日2回50〜1000mg、好ましくは100〜750mg、例えば、250〜600mg、即ち、、250mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。好ましくは、1日2回の単回投与が好ましい。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/プラスグレル
プラスグレルの適切な経口製剤は、文献に開示され、10mg〜200mg、好ましくは20mg〜100mg、最も好ましくは30mg〜80mgのプラスグレルを含有することができる。例えば、製剤は、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg又は80mgのプラスグレルを含有することができる。プラスグレルは、1日1回10〜200mg、好ましくは20〜100mg、例えば、30〜80mg、即ち、40又は60mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/Cangrelor
Cangrelorは、短時間作用性の注射用血小板阻害物質(P2Y12アンタゴニスト)であり、1-5μg/kg/min、好ましくは2-4μg/kg/minの用量でiv投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/AZD-6140
AZD-6140は、経口的に活性なP2T(ADP)受容体アンタゴニストである。AZD-6140の適切な経口製剤は、文献に開示され、50mg〜350mg、好ましくは100mg〜300mg、最も好ましくは150mg〜250mgのAZD-6140を含有することができる。例えば、製剤は、75mg、125mg、175mg、225mg、275mg又は325mgのAZD-6140を含有することができる。AZD-6140は、1日1回50〜5600mg、好ましくは100〜300mg、例えば、150〜250mg、即ち、200mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。
【００３５】
他の血小板凝集阻害剤の製剤及び用量は、文献、例えば、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示されている。
任意の第3成分として上文に述べた抗血栓剤は、それらの常用量範囲又は好ましくは常用量範囲未満の用量で投与することができる。DIPと組合わせた抗血栓剤の用量は、通常推奨される最も低用量の約1/50から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、1/20〜1/2、好ましくは1/10〜1/2、好ましくは1/5〜1/2である。血小板凝集阻止剤のための通常推奨される用量は、以下の通り:
静脈内に、好ましくはゆっくり投与され、又は皮下に: 0.001〜3.0mg/kg体重(bw)又は好ましくは0.005〜0.5mg/kg bw又は更に好ましくは0.01〜0.1mg/kg bw、1日1回又は2回、また、
経口的に: 0.03〜30mg/kg bw又は好ましくは0.1〜10mg/kg bw又は更に好ましくは0.1〜1mg/kg bw、1日1〜4回である。
例えば、抗血栓剤(1)〜(201)の通常推奨される用量は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示される用量、例えば、メラガトラン1日2回3mg/0.3ml s.c.、又はキシメラガトラン1日2回24mg経口の例示、又は従来技術、例えば、上文の化合物のリストに挙げた文献に記載される用量であってもよい。化合物(1)〜(201)の適切な製剤は、また、従来技術、例えば、上文の化合物のリストに挙げた文献に記載されている。
本併用治療に用いられる活性薬剤は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性又は持効性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、乳剤として経口剤形で投与することができる。
本発明に用いられる医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、薬理活性化合物の治療的に有効な量を単独で又は特に経腸適用又は非経口適用に適した、1以上の薬学的に許容しうる担体と組合わせて含む、人を含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば、経口又は直腸投与、また、非経口投与に適したものである。典型的な経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁液剤が挙げられる。典型的な注射用製剤としては、液剤及び懸濁液剤が挙げられる。
【００３６】
活性薬剤は、意図された投与剤形、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等について適切に選ばれ且つ従来の医薬実施と一致した医薬希釈剤、賦形剤又は担体(集合的に本明細書で“担体”材料と呼ぶ)と混合して投与することができる。例えば、錠剤又はカプセルの形の経口投与のために、活性薬剤成分は、非毒性の薬学的に許容しうる不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、変性糖、化工デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及び他の還元糖及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ステアリン酸カルシウム等と組合わせることができる。液体状態の経口投与のために、薬剤成分は、非毒性の薬学的に許容しうる不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組合わせることができる。その上、望ましい又は必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤、香味剤もまた、混合物に組み込むことができる。安定化剤、例えば、抗酸化剤(BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸)もまた、剤形を安定化するために添加することができる。他の適切な成分としては、ゼラチン、甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。活性薬剤は、また、リポソーム送達系、例えば、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、多重ラメラ小胞の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
本発明に関連して述べたあらゆる薬剤は、あらゆる薬学的に許容しうる塩、水和物、多形体又はその活性代謝産物を含むことを意味する。
【００３７】
本発明による診断法、即ち、患者が抗血小板剤による治療に対する耐性を示すかの決定は、アネキシンVの結合が高められた血小板を確認するために患者から得られた血小板上のアネキシンVの結合密度の測定を含んでいる。本方法は、以下の工程:
(a)アネキシンVと患者から得られる静止血小板とをインキュベートする工程、
(b)結合したアネキシンVの量を示す標準化方法で個体血小板のシグナル強度を求める工程であって、シグナルが、血小板に結合したアネキシンVが標識されているアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーによって示される、前記工程、
(c)工程(b)において得られるシグナル強度(又は結合したアネキシンVの量)を標準血小板活性化(対照血小板)に対して血小板凝集の標準の応答を有する被検者の血小板から得られる対照シグナル強度(又は結合したアネキシンVの対照量)と比較する工程
を特徴とする。
アネキシンVは、インキュベーション工程(a)を行う前に又は別の方法では工程(a)を行った後にアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーで標識することができ、ここで、既に血小板に結合した後者の場合のアネキシンVは、適切なマーカータグで標識されている。用いられるシグナルは、好ましくは、放射線シグナル、例えば、蛍光又は放射線シグナルであるので、マーカーは、蛍光マーカー又は放射性ラベルであってもよい。分析工程(b)においてはフローサイトメトリ又はバッチ蛍光を用いることができる。
本発明による診断方法の一実施態様においては、合成アネキシンV又は適切なヒト又は動物組織(例えば、ヒト胎盤)から分離されるアネキシンVは、蛍光マーカーで標識され、患者からの静止血小板とインキューベートされる。フローサイトメトリは、標準化方法で個体血小板の蛍光強度の定量的測定を可能にする。標準血小板活性化に対して血小板凝集の標準応答を有する健康な被検者の血小板と比較して(対照血小板)、従来の刺激による阻止に対する耐性患者からの血小板は結合した標識アネキシンVの数がほぼ2倍である。対照値の1.5倍を超えるあらゆる結合は、従来の刺激、例えば、ADP、コラーゲン、トロンビン又はトロンボキサンB2後に、その血小板活性化及び凝集に関して従来の抗血小板の治療に部分的に又は完全に耐性があることがわかる。
【実施例】
【００３８】
実施例1: アスピリン-及び/又はクロピドグレルを有する脳卒中患者において血小板活性化、アネキシンV結合及びトロンビン生成に関する試験管内Aggrenox(登録商標)(25mgのASA/200mgのDIP)の効果
実験設計: 予想、非ランダム化、単純盲検、パイロット、試験管内 
患者集団/適応症:
アスピリン-又は/及びクロピドグレル耐性を示した虚血性発作又はTIA後の20人の患者からの連続血液試料。アスピリン/クロピドグレル耐性は、1ヵ月の単独治療又は併用治療後、血小板阻止がないことによって定義される。血小板阻止がないことは、次の5つのパラメータから4つが満たされる場合に定義される: ADP誘導血小板凝集は、>60%のままである;コラーゲン誘導凝集 >70%; 全血凝集 >18オーム; GP IIb/IIIaの発現 >220ログMFI; P-セレクチン細胞陽性 >8%。
実験は、ジピリダモール2μM/リットルと4μM/リットルによって行われる(血液がインキューベートされる)。
試料の大きさ: 虚血性発作又はTIAの後の20人のASA/クロピドゲル耐性患者から血液試料
【００３９】
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【００４０】
20mlの血液を各々の参加者から集め、3つの部分に分割し、2つの部分を、2μM/リットルと4μM/リットルの ジピリダモールと45分間インキューベートした。この濃度は、Aggrenoxの経口投与の0.8-12時間後に達成される血漿中の生理的ジピリダモール濃度に対応する(25mgのアスピリン+200mgのジピリダモール)。第3の部分は、賦形剤とインキューベートし、内部標準として使用した。
【００４１】
血小板特性に関する連続データを表2に示す:
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【００４２】
方法: 79人の患者からの20人は、全ての包含基準を満たした: 前の6ヵ月以内の虚血性発作の証拠を証明し、少なくとも81mgのアスピリンを30日間投与し、次の5つの実験パラメータの4つを示した: ADP誘導血小板凝集 >60%; コラーゲン誘導凝集 >70%; 全血凝集 >18オーム; GP IIb/IIIaの発現 >220ログMFI; P-セレクチン細胞陽性 >8%。COX阻害剤を含む他の抗血栓性剤と、NSAIDについての患者を除外した。血液試料を、治療範囲をシミュレートするジピリダモール(2mkg/ml及び4mkg/ml)で前処理し、次に、37℃で45分間インキューベートした。血小板を、従来の(1μMコラーゲン、0.75μMアラキドン酸、5μM ADP)もの、及び全血(1mg/mlコラーゲン)凝集; GP IIb/IIIa、P-セレクチン、アネキシンV結合、無傷(SPAN12)の発現、フローサイトメトリによる切断された(WEDE15) PAR-1トロンビン受容体によって評価した。TRマーカー(D-二量体、トロンビン-抗トロンビン-III複合体、プロトロンビン断片F1+2)をELISAによって自己由来の血漿試料において測定した。
結果: DIPによる血液の前処理によって、それぞれ2mkg/mlと4mkg/mlのジピリダモールのインキュベーション後に、無傷PAR-1受容体(p=0.02及びp=0.024)と、アネキシンV結合(p=0.031及びp=0.02)の発現が減弱した。切断されたPAR-1の統計学的に有意の(p=0.022)活性低下が4mkg/mlとのインキュベーション後にのみ見られた。血小板凝集、及びTGマーカーは、DIPによって影響されなかった。
結論: AR患者において試験管内でDIPを添加すると、GP IIb/IIIa、PAR-1受容体の持続した遮断、及びアネキシン-V結合が得られたが、凝集及びTRマーカーは変化しなかった。
【国際調査報告】
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