(57)【要約】膵臓に電界を加えるのに、適合した少なくとも一つの電極を提供すること、前記少なくとも一つの電極を用いて、血中グルコースレベルが著しく減少し、かつ、同一人における通常のインシュリン応答に比較して、血中インシュリンレベルが著しく増加しないような、膵臓に電界を印加すること、を含むグルコースレベル制御の方法。【選択図】図３２Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵臓に電界を加えるのに、適合した少なくとも一つの電極を提供すること、前記少なくとも一つの電極を用いて、血中グルコースレベルが著しく減少し、かつ、同一人における通常のインシュリン応答に比較して、血中インシュリンレベルが著しく増加しないように、膵臓に電界を印加すること、を含むグルコースレベル制御の方法。
【請求項２】
その後に第二の電界を前記膵臓に加え、第二の電界がインシュリンレベルを増加させること、を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記電界が、グルカゴン分泌を減少させるように機能する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記電界が、前記膵臓に生理的に密着した肝臓により、グルコース分泌を減少させるように機能する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記電界が、前記膵臓を含む体の細胞により吸収されるグルコースを増加させるように機能する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記電界が、前記膵臓における神経組織に影響を及ぼすように機能する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記電界が、前記膵臓において実質的に膵島活性の新たなバーストを促さない点において、非興奮性である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記電界が、二相性及び荷電平衡時変場として印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記電界が、すべての時間帯において短い持続時間印加される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記時間帯が、１Ｈｚから１５Ｈｚの間の適用周波数を与える、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記時間帯が、約５Ｈｚの適用周波数を与える、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記持続時間が３０ｍｓより少ない、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記持続時間が、約１０ｍｓである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記電界が、３０分より少ない期間に反復される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記電界が、３０分から１８０分の間の期間に反復される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記電界が、実質的に、グルコース吸収イベントのすべての持続時間に印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記電界が、予期されるグルコース摂取に先立って印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記電界の印加が、グルコース摂取をきっかけとする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記電界が、摂取と関係なく印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記電界が、血中グルコースレベルにかかわりなく前記時間の少なくとも一部分に印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記電界が、少なくとも２４時間連続的に印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記電界が、少なくとも１５分の時間、その効果を感知することなしに、印加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記電界が、摂食イベントがない場合において、血中インシュリン及びグルコースレベルを著しく変化させないような、大きさ及び一時的な範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記電界が、血中グルコースレベルを、絶食基準グルコースレベルをこえて上昇したグルコースレベルの少なくとも２０％減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記電界が、血中インシュリンレベルを、５分を超える平均で測定して、２０％より増加しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記電界が、血中インシュリンレベルを、グルコース摂食の累積量により測定し、前記人の通常の応答と比較して、２０％より減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記胃に治療を加えることにより、胃内容排出を遅延させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記電界が、グルコースのピークを少なくともその印加の持続時間遅延させるように機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記電界が、グルコースのピークを少なくとも１０分遅延させるように機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記電界が、インシュリンのピークを少なくとも１０分遅延させるように機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記電界が、インシュリンのピークの先端を切り取るように機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記電界が、グルコースのピークの先端を切り取るように機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記電極が、膵臓に取り付けられていない、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記電極が、膵臓に取り付けられた、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極を供給し、及び、血中グルコースレベルを上昇している場合には、減らすように、実質的に上昇していない場合には、鋭いやり方で著しく減らさないように、膵臓に電界を印加するように機能することを含む、グルコースレベルの制御方法。
【請求項３６】
前記電界が、上昇したグルコースレベルを少なくとも２０％減少させる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記電界が、上昇していないグルコースレベルを、１０％より鋭く減らすことがない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記電界が、前記膵臓の外分泌機能を損傷しない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極と、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、前記膵臓による鋭い応答の損失を補償する方法で、非興奮性の電界により、前記電極に電気を流すように構成された回路と、を備える血中グルコース制御のための装置。
【請求項４０】
前記回路が、インシュリンボーラスの分泌を引き起こすことにより補償する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記回路が、非インシュリンの方法でグルコースレベルを減らすことにより補償する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
前記回路が、グルカゴン分泌を減らすことにより補償する、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記回路が、前記補償中のインシュリン分泌のかなりの量の増加を減少させる、あるいは防止する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４４】
摂食イベントの少なくとも２０％に対して、前記回路が、インシュリンレベルの鋭い制御のみを加える、請求項３９に記載の装置。
【請求項４５】
前記装置が、前記膵臓に対し提供される遅効性化学薬品ベースインシュリン治療法の知識によりプログラム化したものである、請求項３９に記載の装置。
【請求項４６】
摂食イベントを自動的に検出する自動摂食センサーを備える、請求項３９に記載の装置。
【請求項４７】
鋭い応答を要求する状態を自動的に検出する自動グルコースセンサーを備える、請求項３９に記載の装置。
【請求項４８】
鋭いインシュリン応答を要求する状態を自動的に検出する自動グルコースセンサーを備える、請求項３９に記載の装置。
【請求項４９】
前記応答が、鋭いインシュリン応答である、請求項３９に記載の装置。
【請求項５０】
前記電極が、膵臓に取り付けるのに適合したものである、請求項３９に記載の装置。
【請求項５１】
前記電極が、筋肉性の器官に取り付けるのに適合したものである、請求項３９に記載の装置。
【請求項５２】
電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極と、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、上昇した血中グルコースレベルを著しく減少させる方法で、前記電極に電気を流すように構成され、グルコースレベルが上昇していない場合にもまた、前記フィールドを印加するように構成された回路と、を備える血中グルコース制御のための装置。
【請求項５３】
前記回路が、前記帯電の前記効果を感知することを含む閉ループシステムであり、及び前記回路が、疑わしい場合には、過度に刺激するように構成された、請求項５２に記載の装置。
【請求項５４】
前記回路が、比較的長い一連の刺激がフィードバックなく印加される半開ループシステムである、請求項５２に記載の装置。
【請求項５５】
前記回路が、一連の刺激がトリガーに応答し、フィードバックなしで印加される、開ループシステムである、請求項５２に記載の装置。
【請求項５６】
電界を膵臓組織に印加するのに適合した少なくとも一つの電極と、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、グルコースレベルが上昇している場合に、グルコースレベルを減少させ、インシュリンレベルを、基準値をこえるまで実質的に上昇させない方法で、前記電極に電気を流すように構成された回路と、を備える血中グルコース制御のための装置。
【請求項５７】
前記回路が、前記帯電の前記効果を感知することを含む閉ループシステムであり、前記回路が、疑わしい場合には、過度に刺激するように構成された、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記回路が、比較的長い一連の刺激がフィードバックなく印加される半開ループシステムである、請求項５６に記載の装置。
【請求項５９】
前記回路が、一連の刺激がトリガーに応答しフィードバックなしで印加される、開ループシステムである、請求項５６に記載の装置。
【請求項６０】
前記回路が、一定の電圧場を印加する、請求項５６に記載の装置。
【請求項６１】
前記回路が一定の電流場を印加する、請求項５６に記載の装置。
【請求項６２】
前記膵臓組織が、生体内膵臓を備える請求項５６に記載の装置。
【請求項６３】
前記膵臓組織が、膵臓組織インプラントを備える請求項５６に記載の装置。
【請求項６４】
前記基準が、装置が使用される人の基準インシュリン応答である、請求項５６に記載の装置。
【請求項６５】
電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極を供給し、前記少なくとも一つの電極を用いて、血中グルコースレベルが著しく増加しないように及び血中インシュリンレベルが著しく減少しないように、電界を膵臓に印加することを含む、インシュリンレベルの制御方法。
【請求項６６】
少なくとも一つの電極を前記膵臓以外の組織に取り付けること、及び、膵臓分泌及び血中グルコースレベルの少なくとも一つのレベルを制御するために、相当な電界が前記膵臓あるいは関連した組織に印加されるように、前記電極に電気を流すこと、を含む、膵臓あるいは機能上及び位置的に関連した組織に電界を印加する方法。
【請求項６７】
前記少なくとも一つの電極を、食習慣を制御するためにも使用することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記膵臓以外の組織に取り付けるのに適合した少なくとも一つの電極と、膵臓分泌及び血中グルコースレベルの少なくとも一つのレベルを制御するために、相当な電界が前記膵臓あるいは関連した組織に印加されるような、前記電極に電気を流す手段と、を備えた電界を膵臓あるいは機能上及び位置的に関連した組織に印加する装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
［関連する応用］
この出願は、２００４年３月１８日に提出された米国出願番号１０/８０４，５６０号、及び２００３年９月４日に提出されたＰＣＴ出願号ＰＣＴ/ＩＬ０３/００７３６号の一部継続出願である。後者は、２００２年９月５日に提出された米国出願１０/２３７，２６３号の一部継続出願である。これは、２０００年９月１３日に提出されたＰＣＴ出願ＰＣＴ/ＩＬ００/００５６６号で、現在、ＷＯ０１/６６１８３として公開され、米国を指定するものの、一部継続出願である。この出願は、また、２０００年３月５日に提出されたＰＣＴ出願ＰＣＴ/ＩＬ００/００１３２号で、米国を指定し、現在、２００２年１月２４日に提出した米国出願０９/９１４，８８９号となっているものの一部継続出願である。この出願は、１９９９年３月５日に提出した米国仮出願６０/１２３，５３２号の合衆国法典第３５巻１１９（ｅ）の下での利益を主張する。この出願は、また、２００３年７月２１日に提出した米国仮出願６０/４８８，９６４号の合衆国法典第３５巻１１９（ｅ）の下での利益を主張する。この出願は、また、ＰＣＴ公開ＷＯ９９/０３５３３に関連している。その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、血清グルコースレベルの制御の分野、とりわけ、インシュリン出力を制御するための膵臓への電界の印加による制御の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
インシュリン分泌の制御は、非常に重要である。膵臓が正しく動作しない多くの糖尿病患者が生活しているからである。いくつかの糖尿病のタイプでは、インシュリンの全体レベルが、正常な血中グルコースレベルを維持するために要求されるレベルよりも、減少する。他のタイプでは、要求されるインシュリンが生成されるが、血中グルコースレベルの増加後、受容できないほど遅延してしか生成されない。他のタイプでは、いくつかの理由により、体が、インシュリンの効果に耐性を示す。
【０００４】
血中グルコースレベルの連続的制御（例えば、危険なスパイク及び急低下を回避すること）は、望ましいのではあるが、現在のところ、ある患者たちには達成することができない。
【０００５】
インシュリン分泌プロセスは、次のように機能する。血液中のグルコースレベルは、膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞の脱分極率に密接に関係している。より高い水準のグルコースレベルがあるときは、ベータ細胞におけるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）／ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）のより高い水準の比率が利用可能であり、これはカリウム（ポタシウム）チャンネルを閉じ、ベータ細胞の脱分極を引き起こす、ということを自明のこととして仮定する。ベータ細胞が脱分極するとき、細胞におけるカルシウムのレベルは上がり、この上昇したカルシウムレベルが、プロインシュリンのインシュリンへの転換を引き起こし、また、細胞からのインシュリンの分泌を引き起こす。
【０００６】
ベータ細胞は、血中グルコースレベルの妥当な範囲内で、ランゲルハンス島中に配列している。小島において、活性電位は伝播される。一般的に、小島のベータ細胞の電気活性は、バーストの形成にあり、各バーストは、多数の小さい活性電位からなる。
【０００７】
その開示が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ９９/０３５３３において、非興奮性の電界を用いて、膵臓の出力を減らすことが提案されている。
【０００８】
その開示が参照により本明細書に組み込まれるメドトロニック社によるＰＣＴ公開ＷＯ９８/５７７０１には、刺激する電気パルスを小島に供給し、バーストの早期開始を引き起こし、それにより、バーストの周波数を増加させ、インシュリン分泌を増加させることが提案されている。
【０００９】
メドトロニック社による上のＰＣＴ発行物は、バースト中に刺激（例えば、刺激しきい値以上の）パルスを供給し、それによって、バーストを止め、インシュリン分泌を減少させることを提案する。この発行物は、また、膵臓の異なる部分を順々に刺激することによって、刺激されていない部分が休止することを許容することを提案する。
【００１０】
しかしながら、メドトロニック社ＰＣＴ発行物に記載された方法の一つの制限は、バースト率を増加させることが、内部バーストインターバルにおいて、長期間にわたって、レベルが下降することを許容するのを許容せず、ベータ細胞内の細胞内カルシウムのレベルを増加させる可能性があることである。この増加は、種々の細胞死メカニズムを活性化し、及び／又は、さもなければ、ベータ細胞の正常なバランスを崩し、最終的には細胞を殺すということになってしまう可能性がある。さらに、そのような高いカルシウムレベルは、ベータ細胞の過分極を引き起こす可能性があり、それによって、インシュリン分泌を減少させ、活性電位の伝播を防止する。今日まで、有効に機能する電気的に膵臓を制御するデバイスは知られていない。
【００１１】
例えば、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ誌、３５巻１０３５ページ−１０４１ページ（１９９２年）には、膵臓によって生成された種々のホルモンの相互作用が記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。インシュリンは、グルコース消費を増進し、それによって、血中グルコースレベルを減らす。
【００１２】
インシュリンは、また、グルカゴンの分泌を刺激し、それが、肝臓がグルコースを分泌することを引き起こし、血中グルコースレベルを増加させる。ソマトスタチンは、インシュリン及びグルカゴンの両方の分泌を減少させる。この発行物は、また、交換神経の神経刺激がソマトスタチン分泌の増加を引き起こすという実験を記載している。この論文において、健康人における正常なグルコースレベルは、グルカゴン分泌の助けによって維持することができる、と示唆されている。
【発明の開示】
【００１３】
［発明の概要］
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、少なくともインシュリンレベルを増加させても小量であり、及び／又は、増加させる時間は短時間であり、及び／又は同一の人の通常の応答に比較して感知できるほどにインシュリンレベルを増加させずに、グルコースレベルを減らすこと、に関する。本発明の典型的な実施形態において、血中グルコースレベルを減少させ、インシュリンレベルを著しく上昇させることなく、あるいは、そのようなインシュリンレベルを減少させさえするようなやり方で、電界が、膵臓に印加される。本発明の典型的な実施形態において、グルコースレベルを減少させることは、インシュリンレベルが増加することを防止する。これは、極度の疲労を防止することにより、膵臓に有益な効果を有することができる。本発明の典型的な実施形態において、インシュリンは、２０％、１５％、１０％、５％あるいは、それ以下の割合よりも増加しない。あるいは、５％、１０％あるいはそれ以上減少しさえする。インシュリン増加の持続時間は、例えば、１０分以内、５分以内、あるいは、１分以内に限定され得る。
【００１４】
本発明の典型的な実施形態において、顕著なインシュリン増加が見られるのであるが、この増加は、増加したグルコースレベルに起因し、同一のグルコース摂取イベントに予期される増加より相当に少ない。例えば、グルコースイベントにおける刺激のケースでの、累積インシュリン分泌は、制御するケースに比較して、２０％、４０％、６０％、あるいは、それ以上減少する。
【００１５】
本発明の典型的な実施形態において、グルコースの減少が、及び、いくつかの実施形態において、膵臓への電界印加により、インシュリン減少が達成される。本発明のいくつかの実施形態においては、電界は、直接間接を問わず、グルカゴン分泌を減少させる。代替的、又は、追加的に、電界は、他の非インシュリン要因の放出を引き起こす。それは、血液中の血中グルコースレベル及び／又はグルコース吸収を減少する。本発明のいくつかの実施形態においては、胃内容排出を遅延させるために、電界あるいは他の制御手段が使用される。それによって、グルコースの利用可能性を減少させる。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態においては、グルコースレベルは、また、膵臓の同一のあるいは異なる部分への刺激の印加により、減少する。この刺激は、インシュリン分泌を経て、グルコースレベルの減少を引き起こす。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓から離れて配置された電極を用いて、電気的に刺激すること、あるいはさもなければ、電界を膵臓に印加することに関する。本発明の典型的な実施形態において、電極により印加される電界が、膵臓において、あるいはその近傍において相当な値を有するように、電極が膵臓の近くに配置される。
【００１８】
選択的に、電界は、電極間の主要な伝導経路が胃の中空部を通過することができず、胃を迂回し膵臓の部分を通過するように、胃の反対側の電極を用いて印加される。
【００１９】
選択的に、電界は、他の臓器、例えば、胃に対しては、あまり効果を有さないか、まったく効果を有さない。選択的に、電界は、一つ又はそれ以上のすぐ近くの臓器に対して有益な効果（例えば、グルコース減少）を有する。電極を胃の上に配置することの潜在的優位性は、胃が比較的安定し、損傷に比較的に影響されないことである。特に、膵臓の穿孔あるいは感染の問題を回避することができる。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、摂食時の血中グルコースレベルの初期上昇を防止するか、あるいは減らすための、グルコース制御治療法のタイミングに関する。本発明の典型的な実施形態において、治療法、例えば、電界の膵臓への印加は、食品の消化が、大きなグルコースのピークを引き起こすことがないよう、グルカゴンレベルを素早く減らように時期を選ぶ。代替的、又は、追加的に、インシュリンの絶食ボーラスを与えるために、膵臓が制御される。代替的、又は、追加的に、胃内容排出の遅延、例えば電気あるいは薬剤制御による遅延が、グルコースのピークを減少させる、及び／又は、遅延させる。そのようなピークの、ある患者に好適な減少あるいは遅延が、ピークのインシュリン出力及び可能性として膵臓によるオーバーシュートを防止するであろうと信じられている。摂食は、例えば胃の活性センサーにより、例えば、自動的に、検出することができる。選択的に、例えば、胃内容排出を遅くするために、薬剤ポンプが薬剤を供給する。あるいは、摂食は、例えば、磁気的なプログラミングの"魔法の棒"を用いて、手動で示すことができる。
【００２１】
本発明の典型的な実施形態において、摂食によるグルコースのピークは、少なくとも５、１０、１５あるいは２０分遅延される。代替的、又は、追加的に、そのようなピークは、その振幅が（基準値に比較して）少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上減らされる。
【００２２】
代替的、又は、追加的に、そのようなピークの持続時間（その値が基準を４０％より超える持続時間）が、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上短縮される。
【００２３】
代替的、又は、追加的に、摂食により増加したグルコースレベルの積算が、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上減らされる。
【００２４】
本発明の典型的な実施形態において、摂食によるインシュリンのピークが、少なくとも５、１０、１５あるいは２０分遅延される。代替的、又は、追加的に、そのようなピークは、その振幅が（基準値に比較して）少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上、減らされる。
【００２５】
代替的、又は、追加的に、そのようなピークは、その持続時間（基準を４０％以上超える値の持続時間）が、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上短縮される。
【００２６】
代替的、又は、追加的に、摂食により増加したインシュリンレベルの積算が、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％あるいはそれ以上減らされる。
【００２７】
本発明の典型的な実施形態において、これらの相違は、グルコースの摂取に応答する体に対応する期間にわたって、例えば、約６０分、測定される。本発明の典型的な実施形態において、これらの減少あるいは顕著な増加の欠落は、なにも制御されなかった場合（例えば、摂食後）の期待される増加に比較される。いくつかの実施形態及び／又は事例において、増加の欠如は、基準線条件に比較される。
【００２８】
代替的、又は、追加的に、血中インシュリン値は、比較的低い値に維持される。例えば、３０、２０、１５あるいは１０マイクロユニット／ｍｌ未満である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、安全効果を組み込んだ、電気的に膵臓を刺激することによるグルコース制御方法に関する。本発明の典型的な実施形態において、印加された電界は、一旦、基準グルコースレベルが達成されると、グルコースレベルを実質的に減らさない。上記に代えて又は上記に加えて、例えば数日間あるいは数週間の、相当な期間の電界の印加は、外分泌線膵臓機能及び／又は膵臓の生存率との重大な干渉を引き起こさない。本発明の典型的な実施形態において、基準未満のグルコースレベルの減少は、３０％、２０％、１０％あるいはさらに、より少ない。本発明の典型的な実施形態において、さらにかなりの量減少されたグルコースレベルは、基準グルコースレベルを超え、４０％、３０％、２０％あるいはさらにより少ない。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓により生成され、血中グルコースレベルに影響を及ぼす種々のホルモンの、血中グルコースレベルの制御をもたらすための、選択的な及び／又は統合的な制御に関する。制御は、純粋な電気刺激を用いて、あるいは、可能な一つ又はそれ以上の薬剤を用いて及び／又は電気刺激と相互作用する他の分子を用いて、望ましいやり方で、達成することができる。薬剤は、膵臓の細胞が、ホルモンを生産及び／又は分泌することを防止することができる。あるいは、ホルモンの行為、例えば、受容体をブロックしたり、あるいはホルモンを無力にしたりすることを薬剤は、防止することができる。代替的、又は、追加的に、ホルモン、例えばインシュリン、ソマトスタチンあるいはグルカゴンは、体の外側から、あるいはインシュリンポンプを用いて供給できる。本発明のいくつかの実施形態においては、制御は、非興奮性（下で定義する）である。本発明の他の実施形態においては、制御は、興奮性のあるいは興奮性及び非−興奮性の制御の組合せである。
【００３１】
本発明のいくつかの典型的な実施形態においては、制御は、単に、血中グルコースレベルの制御ではなく、また、単に、間違った血中グルコースレベル症状を示す効果の予防よりむしろ、満足できる生理的効果をもたらすために要求される、ホルモンレベルの制御でもある。そのような制御は、望ましい長期間効果を達成すること代えて、又は加えて、例えば、望ましい短期間効果を達成するために、効果がある。二つのパラメータの、このタイプの積極的な制御は、単に、インシュリンレベルを変化させることにより、血中グルコースを制御することから、区別するべきである。そのような単純な制御は、望ましい血中グルコースレベル及びインシュリンレベルを達成することの両方を許容することができない。可能性として、結果として膵臓の過労になるかもしれない。
【００３２】
いくつかの従来技術における、グルコース制御のための膵臓の神経のあるいは直接の刺激が成功していない一つの可能な理由は、いくつかの異なるホルモンの分泌についての刺激の同時かつ非−選択的な効果であり、ホルモン分泌の効率性を減らし、及び／又は、膵臓を過労させることである、と仮定する。
【００３３】
本発明の典型的な実施形態において、ホルモンの相殺的タイプ（例えば、グルカゴンあるいはインシュリン）の分泌は、フィードバック相互作用を防止するために、抑制される。それによって、目標ホルモン（例えば、インシュリンあるいはグルカゴン）の分泌が、相殺的ホルモンの分泌を増加する。
【００３４】
代替的、又は、追加的に、目標ホルモンの分泌の刺激は、相殺的ホルモンの顕著な分泌を引き起こさない、十分に低いレベルに維持される。分泌時間は、ホルモンの全部の量が、望ましい結果に十分であるように、延長することができる。
【００３５】
代替的、又は、追加的に、目標ホルモンの分泌の刺激は、相殺的ホルモンの顕著な分泌を刺激するほどには十分に長くないバーストに、制御される。あるいは、分泌は、分泌を意図的に引き起こす、及び／又は、望ましい程度に相殺的ホルモンを生産するために、持続されてもよい。
【００３６】
代替的、又は、追加的に、目標ホルモンの分泌が、相殺的効果を克服するために、十分高いレベルに維持される。
【００３７】
代替的、又は、追加的に、目標ホルモンの分泌の刺激が、大量の分泌制限ホルモン（例えば、ソマトスタチン）の生成を引き起こすために、十分高いレベルに維持される。この分泌は、相殺的ホルモンの分泌を防止するが、目標ホルモンの放出する刺激を抑えるのには十分ではない。
【００３８】
代替的、又は、追加的に、膵臓ホルモンのいくつかの分泌が、膵臓を過分極化することにより、抑制される。そのような過分極は、事実上、電気的あるいは化学的なものであり得る。例えば、ジアゾキシドは、過分極を引き起こし、及び膵臓の活性を減少させる。
【００３９】
代替的、又は、追加的に、高い血中グルコースレベルに対するベータ細胞の応答（例えば、インシュリン分泌）は、低血糖症を防止するために、阻止されるよりむしろ、弱められる。代替的、又は、追加的に、高いインシュリンレベルが、グルコース摂取を減らしたにもかかわらず、持続するときには、グルカゴンの分泌が、高血糖症を防止するために、提供される。場合によっては、インシュリン応答の減衰及び／又はグルカゴン供給が、オーバーシュートが引き起こされるのを防止するために、用いられる。例えば、膵臓の人工的制御への遅延した応答である。場合によっては、そのようなオーバーシュートを防止するために、パルスを増加させるあるいは減少させるインシュリン（あるいは他のホルモン）が適用される、及び／又は、徐々に（例えば、効果あるいは一時的な周波数に関しては）取り除かれる。代替的、又は、追加的に、例えば拮抗ホルモンを供給するような、能動的測定が使用される。
【００４０】
本発明の典型的な実施形態において、刺激が大きなインシュリン分泌をもたらすために使用されるときには、グルコースレベルもまた低血糖症を防止するために増加される。一例を挙げれば、これは、グルコースポンプにより提供される。別の例では、これは、グルカゴンの放出を直接的に刺激することにより提供される。別の例では、直接間接を問わずグルカゴン分泌を引き起こすのに、十分に、インシュリンの分泌が、大量あるいは速い。一例を挙げれば、インシュリンは、血流により取り除かれる（例えば、自然にあるいは人工的に減らされる）より速く、分泌される。これは、局所の（膵臓に対し）インシュリンの非常に高いレベルを引き起こし、グルカゴン生産を刺激することができる。上記に代えて又は上記に加えて、インシュリンレベルが、体内で、一般に、グルカゴン生産を刺激するために、十分に高くなる（及び／又は十分に速く増加する）。本発明の代替の実施形態においては、インシュリンの増加は、体内のグルコース及び／又は種々のホルモンの分泌を防止するために、ゆっくりとした増加に保たれる。例えば、関連した生理学上のメカニズムの習慣性を促進することにより、及び／又は、比率を感知するメカニズムのトリガーを防止することにより、である。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、グルカゴン分泌の制御による、インシュリン及び／又は、グルコース血中レベルの効果的な制御に関する。本発明の典型的な実施形態において、そのような増加したグルカゴン分泌は、インシュリン分泌の減少あるいはそれへの追加ではなく、血中グルコースレベルを増加するのに使用される。選択的に、グルカゴンの分泌は、肝臓におけるグルコース供給源の完全枯渇を引き起こさないように、制限される。代替的、又は、追加的に、インシュリン分泌は、グルカゴン分泌の増加により刺激される。本発明の典型的な実施形態において、グルカゴン分泌を適切に制御することにより、望ましいグルコースレベル及び望ましいインシュリンレベルの両方を、同時に達成することができる。代替的、又は、追加的に、インシュリンの異常に高いレベルの必要性は、グルカゴン分泌を刺激しないことにより防止される。場合によっては、肝臓におけるグルコースの蓄えを作り出すことを促すために、インシュリン分泌が、提供される。あるいは、そのような蓄えを使い果たすために、グルカゴンが提供される。
【００４２】
本発明のいくつかの典型的な実施形態においては、グルコースレベル及びインシュリンレベルの両方を制御することは、血中グルコースレベル以外の、インシュリンの効果の全体の制御を許容する。例えば、脂質（新陳）代謝、肝臓におけるグルコース新生、ケトン生成、脂肪分の蓄積、グリコーゲン形成への効果である。
【００４３】
上記に代えて又は上記に加えて、肝臓は、関連した高血糖症がなくても、グルコース及び／又はインシュリンに圧倒される可能性がある。グリコーゲン蓄積所の完全充填を強い、及び／又は後の時間での、グルコースの肝臓の吸収を阻害するためである。
【００４４】
代替的、又は、追加的に、インシュリンレベルは、肝臓において、より少ないグリコーゲンが蓄えられるように、減らされることができる。これは、フォンギールケ（ｖｏｎＧｉｅｒｋｅ）の過剰貯蔵障害、及び／又は、他の過剰貯蔵障害において、有用であり得る。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓の応答及び／又はフィードバックの挙動のマッピングに関する。そのようなマッピングは、例えば、特定の患者及び／又はあるタイプの患者及び／又は膵臓の障害に使用することができる。
【００４６】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓の、一つ又はそれ以上の次の性質が判断される。（ａ）二つあるいはそれ以上のホルモンの間の相互作用。一つ又はそれ以上の増幅利得（肯定的あるいは否定的）、一つのホルモンレベルの別のものへの長く持続する変化と短いものの効果、一つのホルモンの別のものへの効果の遅延時間、及び／又は、ホルモン活性化の自然な配列、を含む。（ｂ）ホルモン分泌の応答及び／又は生産への種々の促進の及び抑制性の効果。例えば、電界、薬剤及び／又は神経刺激である。（ｃ）グルコースレベルの効果。膵臓の以前の刺激及び／又は、ホルモン相互作用上の薬剤レベル及び刺激への応答及び他の膵臓ホルモンのレベルへの応答、及び／又は、他の生理学上のパラメータ、例えば、消化酵素のレベル。（ｄ）バースト能力対ホルモン生成能力。例えば、細胞内ホルモン及び前ホルモン貯蔵容量及び／又は時間定数を含む。（ｅ）膵臓の異なる部分の異なる挙動 及び（ｆ）膵臓のすべてのあるいはいくつかの電気活性。
【００４７】
いくつかの実施形態において、マッピングは、また、非−膵臓ホルモンの効果、例えば、下垂体の、甲状腺及び副腎ホルモンの効果を判断する。これらのホルモンのいくつかは、肝臓への直接的効果により、血中グルコースレベルを増加あるいは減少することができる。
【００４８】
本発明の典型的な実施形態において、絶対的あるいは相対的ホルモンレベルの直接測定、及び／又は、グルコースレベルの測定、及び／又は、他の生理学上のパラメータが、種々の刺激の効果を判断するために使用される。そのような測定は、オンラインあるいはオフラインで可能である。本発明の典型的な実施形態において、光ファイバ式化学センサーが、分析するホルモンレベルを分析するために、使用される。上記に代えて又は上記に加えて、抗体ベース試験が用いられる。本発明の典型的な実施形態において、コントローラは、膵臓及び／又は門脈循環系へのポートあるいはガイドワイヤーを含む。可能性として、ポートあるいはガイドワイヤーは、体内から出て、皮膚のちょうど下まで到達し、及び／又は、容易なアクセスのため体内腔の方へ通じる。そのようなポートあるいはガイドワイヤーは、膵臓からホルモンをたくさん抱えた血液を取り除くために、カテーテルを誘導するのに、適合することができる。カテーテル及び／又はガイドワイヤーは、一旦マッピング段階が終了すると、取り除くことができる。代替的、又は、追加的に、ポートは、センサー及び／又は電極の埋め込み及び／又は再配置のために内視鏡を誘導するのに、使用される。
【００４９】
膵臓内部の相互作用測定に対して代替的、又は、追加的に、膵臓の種々の生理学上の状態への適応及び／又は、体の種々の膵臓の状態及び／又は血ホルモンレベルへの適応、もまた測定される。そのような測定は、実験室で行うことができる。代替的、又は、追加的に、着装携行式あるいは埋め込みデバイスが、上記の膵臓の時間に対する挙動を測定するために、特許に提供される。
【００５０】
本発明の典型的な実施形態において、上記の測定された挙動は、膵臓の挙動の予測モデルのためのパラメータとして使用される。代替的、又は、追加的に、新しいモデル、例えば、神経のネットワークタイプモデルが、測定から作り出される。そのようなモデルは、可能性として、治療法の効果を予測するのに、及び／又は、代替の治療法の間で選ぶのに、適している。本発明の典型的な実施形態において、そのようなモデルは、インシュリンの分泌を増加させるが、グルカゴンの分泌は増加させない、グルコースレベル減少の治療法を選択するのに使用される。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、ホルモン生成及び分泌に影響を及ぼすために、膵臓への血流を制御すことにより、及び／又は、ホルモン拡散及び／又は膵臓におけるホルモンの局所的レベルに影響するために、膵臓からの血流を制御することにより、膵臓の挙動を間接的に制御すること、に関する。本発明の典型的な実施形態において、血流は、膵臓に出入するあるいは内側のいくつかあるいは全部の動脈及び／又は静脈を選択的に収縮させるあるいは弛緩させる非興奮性の電界を用いて、制御される。
【００５２】
本発明の一つの典型的な実施形態の一側面は、受け入れられないカルシウムレベル特性を回避する一方で、インシュリン分泌を増加する方法に関する。本発明の典型的な実施形態において、インシュリン出力は、バースト持続を延長することにより、増加される。一方、非常に長いバースト間隔を、適切に維持し、したがって、カルシウムレベルのインターバル中の減少を許容する。上記に代えて又は上記に加えて、インシュリン出力は、バースト中のカルシウム流入有効性を増加することにより、可能性として、バースト周波数及び／又は負荷サイクルを変化させることなしに、増加される。あるいは、両方の方法において、バースト周波数は、減らされることができる。及び／又は、インターバルは増加されることができる。一方、より高い水準のインシュリン出力レベルを許容し、あるいは、同一の出力レベルを維持する。
【００５３】
本発明の典型的な実施形態において、インシュリン分泌に対する効果が、膵臓の少なくとも部分に、非−興奮性のパルスを印加することにより、提供される。ここで、非−興奮性の用語は、新しい活性電位を生成しないが、既存のあるいは将来の電位を修正することができるパルスを記述するために、使用される。この挙動は、パルス、振幅、周波数あるいはパルス包絡線の結果である可能性があり、及び、一般的に、パルスの印加のタイミングにもまた依存する。なお、単一パルスは、興奮性の及び非興奮性の部分を有することができる。例えば、１００ｍｓのペーシング・パルスは、２０ｍｓ後にペーシング効果を有するのをやめ、そして、４０ｍｓ後に実際の非−興奮性の効果を有することができる。
【００５４】
本発明の典型的な実施形態において、パルスが印加されたときに、本発明の典型的な実施形態による、それは、ある持続時間効果を持続して、バースト振幅を増加する。選択的に、パルスは、バーストを止めることはない。
【００５５】
可能性として、バーストは、また、長びく。バースト振幅の増加は、インシュリン生成及び／又は分泌を増加できると信じられている。
【００５６】
パルスは、局所の電気活性、例えば、バーストあるいは個々の活性電位と同期させることができる。代替的、又は、追加的に、パルスは、血中のインシュリンレベルの変化の周期（典型的には、健康人で、１２分周期）と同期させることができる。あるいは、パルスは、局所的あるいは大域的な膵臓の電気活性に、非同期にさせることができる。あるいは、印加されたパルスは、膵臓における複数の小島の同期化を、例えば、バーストを開始することにより、引き起こすことができる。二部分パルスが、提供され得る。一つの部分が同期のため、及び一つの部分が、パルスの非興奮性の活性をもたらすためである。用語「パルス」が使用されるのではあるが、ことに注意すべきである。印加された電界は、活性電位より長い、あるいは、バーストよりさえも長い持続期間を有することができる。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、ランゲルハンス島のベータ細胞におけるカルシウムレベルを減らすこと、に関する。本発明の典型的な実施形態において、レベルは、経口薬を供給することにより、減らされる。あるいは、バースト間のインターバルを増加することにより、レベルは、減られる。インターバルは、例えば、活性電位のバーストを抑制することにより、増加させることができる。例えば、用いて興奮性のあるいは非−興奮性のパルスを用いることによってである。あるいは、電子−生理学的な薬物が、目的のために、提供される。例えば、プロカインアミドＨＣＬ及び硫酸キニジンは、Ｎａチャンネル拮抗薬であり、ミノキシジル及びピナシジルは、カリウムチャンネル活性化薬であり、及びアミロリドＨＣＬは、Ｎａチャンネル及び上皮の拮抗薬である。他の好適薬剤が、従来技術において、知られている。例えば、ＲＢＩ受容体分類ハンドブックに記載されており、ＲＢＩ社から利用可能であるものである。カルシウムレベルの、この減少は、血液中のグルコースレベルに対する膵臓の反応性を減らすために、行うことができる。
【００５８】
代替的、又は、追加的に、この減少は、薬物あるいは他の治療方法の負の側面の効果を相殺するために、及び／又は、膵臓のほかの少なくとも部分を強化するために、使用することができる。代替的、又は、追加的に、この減少は、インシュリン分泌の効率性を増加することにより、相殺することができる。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓の少なくとも部分のペーシング、及び、ペーシング後遅延して、非興奮性のパルスを印加すること、に関する。非興奮性のパルスは、インシュリンの分泌を増進するため、あるいは抑制するために、他の理由のために、提供することができる。本発明の典型的な実施形態において、ペーシング・パルスは、非興奮性のパルスが、実質的に、それらの活性電位の同一の位相において、複数細胞に到達するように、同期化をもたらす。さらに、刺激性あるいは非興奮性のパルスは、次に、活性電位における非興奮性のパルスの期待される効果に基づいて、提供することができる。
【００６０】
本発明の典型的な実施形態において、インシュリン生産に影響を及ぼすために使用される刺激パルスは、また、ペーシング引き起こすために使用される。一例を挙げれば、パルスは、可能性として、心臓に適用される除細動パルスを同じように、膵臓における電気活性を整復する。代替的、又は、追加的に、刺激パルスは、即時のバーストを引き起こし、後のパルスを、そのパルスに対して自動的に遅延するように引き起こすことができる。そのような同期化の実際の理由とは独立して、本発明の典型的な実施形態において、新たな（少なくとも名目上）正常な長さのバーストが生成される前に、そのパルス後の数秒の短い遅延を引き起こす、刺激パルスが、使用される。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓の薬剤及び電気制御を同時に供給することに関する。本発明の典型的な実施形態において、電気制御は、薬剤の負の効果に対抗する。
【００６２】
上記に代えて又は上記に加えて、薬剤は、電気制御の負の効果に対抗する。上記に代えて又は上記に加えて、電気制御及び薬剤は、互いに補完する。例えば、インシュリン生産メカニズムに影響を及ぼす薬剤、及び、インシュリン分泌メカニズムに影響を及ぼす電気制御である。電気制御及び／又薬剤制御は、グルコースレベル感知、インシュリン生産、インシュリン分泌、細胞の再生、治癒及びトレーニングメカニズム及び／又は活性電位伝播、の一つ又はそれ以上を含む、内分泌の膵臓の活性の種々の面を制御するのに、使用することができる。本発明の典型的な実施形態において、電気及び／又は薬剤メカニズムは、良好に機能しない膵臓のメカニズムの再配置あるいは支えるのに、使用することができる。例えば、望ましい血中グルコースレベルが達成されたときに、インシュリン生産を止めるフィードバックメカニズムを再配置するために、である。膵臓のコントローラと相互作用する薬剤は、膵臓に影響を及ぼすために提供することができる。あるいは、それらは、体の他の部分、例えば、神経システムあるいは心臓血管系、のために提供することができる。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、例えば、トレーニング、再生、治癒する及び／又は最適利用を達成することなど種々の活性化特性において、膵臓の細胞を活性化することに関する。本発明の典型的な実施形態において、そのような活性化は、興奮性のパルス、非興奮性のパルス及び薬剤及び／又はグルコースの適用、の一つ又はそれ以上を、含むことができる。病気の細胞は、細胞できないに正常な負荷に立ち向かうことができず、そのような負荷が印加されると変性するであろうことが、予測される。しかしながら、正常以下の負荷を提供することにより、これらの細胞は、機能し続けることができる。及び、可能性として、しばらくして、自己治癒メカニズムを用いて治癒する。特に、ある病気の細胞は、少なくとも最小の活性化レベルにおいて刺激される場合には、変性するよりむしろ治癒するであろうことが、予想される。上記に代えて又は上記に加えて、細胞にある量のストレスを加えることにより、細胞サイズ、応答スピード及びグルコースレベルに対する特性、細胞有効性及び／又は細胞数、の増加などの補償メカニズムが動作するであろうこと、それによって、インシュリン生産能力、インシュリン応答時間及び／又は他の望ましい膵臓のパラメータ、の増加を引き起こすことが予想される。適切な活性化特性は、患者ベースで患者ごとに判断する必要がある可能性がある。可能性として、異なる活性化特性は、試験される。膵臓の一つの部分について、そして、それらが、望ましく機能するならば、膵臓の他の部分に適用される。膵臓のこれらの他の部分は、それにより過剰ストレスを防止するために、試験中、抑制することができる。あるいは、それらは、例えば、電気制御あるいは薬剤あるいはインシュリン制御による、活性の"安全"レベルと見なされるものに維持することができる。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、電気的に影響を及ぼすこと、及びインシュリン生成を好適に制御すること、代替的、又は、追加的に、インシュリン分泌に影響を及ぼすこと、に関する。本発明の典型的な実施形態において、インシュリン生産は、インシュリンの供給が常に基準の下であるように、ベータ細胞からインシュリンを「搾り取る」ことにより増進される。代替的、又は、追加的に、そのような細胞を少なく搾り取ることにより（例えば、分泌の阻止）、インシュリン生産が減少する。ある患者においては、反対の効果が起こる可能性がある。過剰に搾り取ることが、インシュリン生産の減少を引き起こし、及び／又は、少なく搾り取ることがインシュリン生産を増加する。あるいは、インシュリン生産は、細胞が、インシュリンを分泌するのを、阻止することにより、（例えば、脱分極を阻止することにより）、抑制される。それによって、大量のインシュリンが細胞内に留まることになり、及び可能性として、インシュリンのさらなる生産を阻止する。インシュリンの生産を止めるそのようなメカニズムが、膵臓の細胞において検出されてきた。
【００６５】
本発明の典型的な実施形態において、高血糖症と戦うような大量のインシュリンが要求されるときには、細胞が大量のインシュリンを蓄えるようにすることにより、より速い応答時間が達成される。細胞は、次に、インシュリンの蓄えを産出するために、体系的に脱分極される。可能性として、複数の膵臓の（異なる時刻において、同一のあるいは異なる）細胞は、インシュリンバースト供給者としての機能を果たすために、周期的に取っておく。
【００６６】
代替的、又は、追加的に、医療手順中に、低血糖症を防止するためにインシュリン出力の抑制は、使用される。代替的、又は、追加的に、インシュリン出力抑制あるいは強化は、インシュリンの過剰生産あるいは過剰貯蔵から死ぬ過労の膵臓の腫瘍細胞に対して、使用される。場合によっては、周期的要求に起因する細胞の過労は、細胞を衰弱させ、及び、別のストレスの供給源との組合せで細胞を、殺すストレスの型として、使用することができる。代替的、又は、追加的に、移植のショックに打ち勝つのを援助するために移植された膵臓あるいは膵臓の部分の活性を減らすのに、インシュリン出力の抑制は、使用される。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、島細胞における活性電位の伝播及び／又は活性電位の他のパラメータの制御に関する。上記に代えて又は上記に加えて、バースト活性のパラメータの制御がある。本発明の典型的な実施形態において、選択的に、小島において個々の活性電位に同期したパルスは、例えば、その安定期持続時間を増加あるいは減少するために、活性電位を制御するのに使用される。代替的、又は、追加的に、バーストの終了に向う活性電位周波数の減少は、望ましい周波数を有する、あるいは、さらに興奮しやすくあるために、例えば、細胞のペーシングに、対抗する。
【００６８】
本発明の典型的な実施形態において、活性電位の伝播は、選択的に、化学薬品及び／又は電気治療法を用いて小島におけるベータ細胞を敏感にする、あるいは、鈍感にすることにより、例えば、増進する、あるいはブロックするなど制御される。活性電位の強化は、インシュリン生産率を増加するのに、有用である可能性がある。とりわけ、ある細胞におけるグルコース送出メカニズムが損傷した場合には、有効である。活性電位伝播の抑制は、インシュリン生産を阻止し、及び／又は休息を強制するために有用である。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、例えば、グルコースレベルの増加への応答時間及びグルコースレベルの増加への応答利得など、膵臓の応答パラメータを変化させることにより、間接的に膵臓の活性に影響を及ぼすこと、に関する。したがって、例えば、非応答性膵臓は、グルコースレベルの小変化であっても、インシュリンの流出を引き起こすように、敏感にすることができる。あるいは、衰弱したあるいは過剰反応する膵臓は、それが、血中グルコースレベルのすべての小変動に対して、（大量の）インシュリンを生成する要求をされないように、鈍感にすることができる。なお、二つ治療は、単一の膵臓の異なる部分に、同時に適用することができる。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、膵臓の異なる部分の活性を同期化することに関する。そのような同期化は、すべての一緒に活性化する異なる部分の形をとることができる。あるいは、同期化は、膵臓の他の部分を抑制する（あるいはそれらが不活性のままであることを許容する）一方で、一つの部分活性化すること、（あるいは、それが活性化することを許容すること）、を含む。本発明の典型的な実施形態において、同期化は、膵臓の異なる部分に休息を強制するために、に適用される。代替的、又は、追加的に、同期化は、選択的に、急速に反応する部分あるいは膵臓の遅く反応する部分を活性化するために、提供される。
【００７１】
本発明の典型的な実施形態において、小島間の、あるいは小島内の同期化は、ギャップレジスタンスを減らすために、例えば、コネキシンなど薬剤を供給することにより、増進される。そのような薬剤は、例えば、経口で、体系的に局所的にあるいは局所的に血液を経て、例えば胆管を経て、投与することができる。本発明の典型的な実施形態において、そのような薬剤は、例えば遺伝子工学方法を用いて膵臓の細胞を遺伝学的に変更することにより、提供される。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、電極（及び／又はセンサー）の膵臓への埋め込みに関する。本発明の典型的な実施形態において、電極は、胆管を経て供給される。可能性として、電極に取り付けられたコントローラもまた、胆管を経て供給される。本発明の典型的な実施形態において、移植手順は、全身麻酔及び内視鏡の使用が適用されることを要求しない。
【００７３】
あるいは、電極は、腸を通して供給される。可能性として、電極の帯電を制御するデバイスもまた、腸を通して供給される。本発明の典型的な実施形態において、腸を通して膵臓の組織あるいは近傍に、電極が突っ込まれる間、当該デバイスは腸内、可能性として、腸の折たたみを広げた部分に留まる。あるいは、電極は、血管を通して提供できる。例えば、門静脈である。本発明の典型的な実施形態において、電極は、電極に沿って複数の従属するあるいは独立の接触点をもつ伸長する電極である。当該電極は、まっすぐに、あるいは曲げることができる。本発明の典型的な実施形態において、電極は、曲げるやり方で、膵臓に、突っ込まれる。例えば、内視鏡により誘導されて、電極が、膵臓の望ましい面あるいは体積をカバーするように、である。当該正確なカバーは、移植後の較正段階において画像化、あるいは、電極により放射される電界の検出により、判断することができる。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、上の方法の一つ又はそれ以上を行うのに適合した膵臓のコントローラに関する。本発明の典型的な実施形態において、当該コントローラは、体の内側に埋め込まれる。典型的なコントローラは、一つ又はそれ以上の電極と、電極に電気を流すための電源と、帯電を制御する制御回路を含む。選択的に、グルコースあるいは他のセンサーが、フィードバック制御のために提供される。
【００７５】
したがって、本発明の典型的な実施形態において、体血清におけるグルコースあるいはインシュリンのレベルを感知するためのグルコースセンサーと、インシュリン生産細胞あるいは一群の細胞に電気を流すための少なくとも一つの電極と、前記細胞における活性電位を開始せず、インシュリン分泌の増加に効果を有するパルスとともに、前記少なくとも一つの電極に電気を流すための電源と、及び、感知されレベルを受け取り、前記レベルに望ましい効果を有するために、前記少なくとも一つの電極電気を流すように、前記電源を制御するコントローラと、を備えた膵臓のコントローラが提供される。選択的に、前記インシュリン生産細胞は、膵臓に隣接する。また、前記電極は、前記膵臓に隣接して配置するのに適合する。代替的、又は、追加的に、前記コントローラは、体内に長期間埋め込まれるのに好適な筐体を備える。代替的、又は、追加的に、前記電極は、胆汁の流動体に長期間接触するのに適合している。代替的、又は、追加的に、当該装置は、前記細胞の電気活性を感知するための電気活性センサー、を備える。ここで、前記電源が、前記電極に、前記細胞の感知される脱分極周波数より高い水準の周波数で、電気を流す、それによって、前記細胞を当該より高い水準の周波数で脱分極させる。
【００７６】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記細胞の活性電位の安定期持続時間を延長するように、デザインされる。それによって細胞へのさらなるカルシウム流入が、許容される。選択的に、前記パルスは、前記細胞からのインシュリン分泌を減らす一方で、前記細胞の活性電位周波数を減らすように、デザインされる。
【００７７】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記細胞のバースト活性を、持続時間を延長するように、デザインされる。
【００７８】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記一群の細胞の非参加のインシュリン分泌細胞を補充するのに十分な振幅を有する。
【００７９】
本発明の典型的な実施形態において、当該装置は、一群のインシュリン分泌細胞の第二の細胞に電気を流すための、少なくとも、隣接する第二の電極を備える。ここで、前記コントローラは、前記第一の電極とは異なる第二のパルスで、前記第二の電極に電気を流す。選択的に、前記第二のパルスは、インシュリン分泌を抑制するように、デザインされる。
【００８０】
選択的に、後で、前に分泌が抑制された前記インシュリンを強烈に分泌させるために、前記第二の電極に電気を流すように、前記コントローラは、プログラム化される。あるいは、前記第二のパルスは、前記第二の細胞を過分極化するようにデザインさせる。
【００８１】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記細胞の顕著な部分を強制的に脱分極するのに十分な振幅を有するペーシング・パルスで、前記少なくとも一つの電極に電気を流す。したがって、非興奮性のパルス帯電に関して細胞の活性電位を整列させる。
【００８２】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記電極帯電を、前記細胞のバースト活性に、同期化する。
【００８３】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記電極の帯電を、前記細胞の個々の活性電位に、同期化する。
【００８４】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記電極の帯電を、前記細胞の電気活性に、同期化しない。
【００８５】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記細胞のすべての活性電位には、前記パルスを印加しない。
【００８６】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記細胞のすべてのバースト活性には、前記パルスを印加しない。
【００８７】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記細胞の単一活性電位より少ない持続時間を有する。選択的に、前記パルスは、前記細胞の安定期持続時間より少ない持続時間を有する。
【００８８】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記細胞の単一活性電位より長い持続時間を有する。
【００８９】
本発明の典型的な実施形態において、前記パルスは、前記細胞のバースト活性持続時間より長い持続時間を有する。
【００９０】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、当該細胞に適用した薬剤治療に応じて、前記帯電を、判断する。選択的に、前記薬剤治療は、膵臓の治療を含む。上記に代えて又は上記に加えて、前記コントローラは、前記薬剤治療の悪影響に対抗するために、前記パルスを印加する。
【００９１】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記薬剤治療と相乗的に相互作用するために、前記パルスを印加する。あるいは、前記コントローラは、前記細胞のペーシング刺激の悪影響に対抗するために、前記パルスを印加する。
【００９２】
本発明の典型的な実施形態において、前記装置は、警告発生器を備える。選択的に、前記コントローラは、前記グルコースレベルがしきい値を下回る場合に、前記警告発生器を活性化する。代替的、又は、追加的に、前記コントローラは、前記グルコースレベルが、しきい値を上回る場合に、前記警告発生器を活性化する。
【００９３】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓の少なくとも部分に電極を提供すること、当該膵臓の少なくとも部分に非興奮性のパルスを印加すること、を含む、インシュリン分泌を制御する方法もまた提供される。このパルスは、インシュリン分泌を増加する。選択的に、当該方法は、前記非−興奮性のパルスと関連して、興奮性のパルスを印加することを含む。代替的、又は、追加的に、当該方法は、前記非興奮性のパルスと関連して、分泌を減らす、非興奮性のパルスを印加することを含む。
【００９４】
本発明の典型的な実施形態において、当該方法は、前記膵臓の少なくとも部分に、望ましい効果を達成するために、デザインされた、複数のパルスを順々に印加することを含む。
【００９５】
したがって、本発明の典型的な実施形態における、膵臓の少なくとも部分に電気を流すのに適合した少なくとも一つの電極と、及び、血中グルコースレベル、血中インシュリンレベル及び別の膵臓のホルモンの血中レベルから成る一群の少なくとも二つに、少なくとも効果があるように、肯定的に制御するよう、前記電極に電気を流すために、プログラム化したコントローラと、を備えた膵臓のコントローラが提供される。選択的に、制御は、前記少なくとも二つを同時に修正することを含む。代替的、又は、追加的に、制御は、選択的に、原因となる前記二つ間の相互作用を少なくとも減らす一方で、前記少なくとも二つのうち一つのみを修正すること、を含む。上記に代えて又は上記に加えて、制御は、前記のレベルの少なくとも一つにおいて、望ましい生理的な範囲内に維持すること、を含む。
【００９６】
上記に代えて又は上記に加えて、前記少なくとも二つのレベルが、グルコースレベル及びインシュリンレベルから構成される。選択的に、制御は、炭水化物代謝に関連しない、前記インシュリン効果を変調すること、を含む。
【００９７】
本発明の典型的な実施形態において、前記二つのレベルの少なくとも一つのが、グルカゴンで構成される。選択的に、制御は、インシュリンの効果を収縮させるためにグルカゴン分泌増加すること、を含む 上記に代えて又は上記に加えて、制御は、より高い水準の血中グルコースレベルを達成するために、グルカゴン分泌を増加することを、含む。代替的、又は、追加的に、制御は、インシュリン分泌が増加した場合に、グルカゴンの分泌を減らすこと、を含む。
【００９８】
本発明の典型的な実施形態において、前記二つのものの、少なくとも一つのものが、ソマトスタチンから構成される。上記に代えて又は上記に加えて、前記のものの少なくとも一つのものが、グルコースレベルを含む。選択的に、前記コントローラは、代替の制御の治療法の間から、前記グルコースレベルおいて最小の妨害効果を有する治療法を選択する。
【００９９】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、前記レベルを制御するために電界のみを用いる。
【０１００】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、体内で供給される分子を、前記制御のための計算に入れる。選択的に、前記分子は、前記コントローラの制御無しで、供給される。あるいは、前記分子は、前記コントローラの制御の下で供給される。
【０１０１】
本発明の典型的な実施形態において、前記分子は、少なくとも一つの膵臓のホルモンの分泌を抑制する。代替的、又は、追加的に、ここで、前記分子は、少なくとも一つの膵臓のホルモンの効果を抑制する。代替的、又は、追加的に、前記分子は、少なくとも一つの膵臓のホルモンの分泌を増進する。代替的、又は、追加的に、前記分子は、少なくとも一つの膵臓のホルモンの効果を増進する。
【０１０２】
本発明の典型的な実施形態において、メンバホルモンの制御は、拮抗ホルモンの分泌を抑制することを含む。代替的、又は、追加的に、メンバホルモンの制御は、拮抗ホルモンの分泌を増進することを含む。
【０１０３】
本発明の典型的な実施形態において、前記コントローラは、そこでの前記膵臓のフィードバック相互作用を蓄えるための学習記憶モジュールを備える。選択的に、前記フィードバック相互作用は、ホルモンレベル間の相互作用を含む。代替的、又は、追加的に、前記フィードバック相互作用は、ホルモンレベル間の相互作用を含む。
【０１０４】
代替的、又は、追加的に、前記フィードバック相互作用は、血中グルコースレベルに従属している。
【０１０５】
上記に代えて又は上記に加えて、前記フィードバック相互作用は、前記膵臓の挙動を追跡することで、前記コントローラにより判断される。選択的に、前記コントローラは、フィードバック相互作用の情報を集めるために、グルコースレベル及び膵臓のホルモンレベルの少なくとも一つを、活発に修正する。
【０１０６】
本発明の典型的な実施形態において、コントローラは、前記制御されたメンバーのレベルを感知するためのセンサーを備える。代替的、又は、追加的に、コントローラは、前記制御されたメンバーのレベルを推定するための推定器を備える。代替的、又は、追加的に、前記電極は、前記制御をもたらすために、非−興奮性のパルスを印加する。代替的、又は、追加的に、前記電極は、前記制御をもたらすために、興奮性のパルスを印加する。
【０１０７】
本発明の典型的な実施形態において、前記電極は、前記制御をもたらすために、前記膵臓と関係がある血流を修正する。選択的に、前記修正された血流は、前記膵臓のホルモン生成細胞への血流を備える。あるいは、前記修正された血流は、前記膵臓からの血流を備える。
【０１０８】
本発明の典型的な実施形態において、前記修正された血流は、前記膵臓のホルモン生成細胞からの血流を備える。
【０１０９】
本発明の典型的な実施形態において、前記少なくとも一つの電極は、前記少なくとも二つのメンバーの望ましい制御を達成するために、選択的に、前記膵臓の異なる部分に電気を流す少なくとも二つ電極を備える。
【０１１０】
本発明の典型的な実施形態において、制御は、分泌の制御を含む。
【０１１１】
本発明の典型的な実施形態において、制御は、生産の制御を含む。代替的、又は、追加的に、制御は、生理学上の活性を制御することを含む。
【０１１２】
本発明の典型的な実施形態において、第一の条件のセットにおいて、膵臓の挙動を判断すること、第二の条件のセットにおいて、膵臓の挙動を判断すること、及び、膵臓の挙動を分析すること、及び、膵臓の挙動パターンを判断するための、条件のセット、を含む、膵臓の挙動をマッピングする方法もまた提供される。選択的に、前記挙動パターンは、前記膵臓の二つホルモン間の相互関係を備える。上記に代えて又は上記に加えて、前記条件のセットは、当然に生起する。あるいは、前記条件のセットは、少なくとも部分的に人工的に促される。
【０１１３】
本発明の典型的な実施形態において、当該方法は、前記判断された挙動に応答する前記膵臓の制御を含む。選択的に、制御することは、薬剤を用いて制御することを含む。上記に代えて又は上記に加えて、制御することは、電界を用いて制御することを含む。
【０１１４】
本発明の典型的な実施形態において、前記印加後数秒間で、バースト活性が開始されるような、膵臓の少なくとも部分に電界を印加すること、及び、膵臓の前記部分の実質的にすべてのバースト活性が、前記印加にわたる期間中、前記印加及び反復される印加に同期するように前記印加を複数回反復すること、を含む膵臓のバースト活性を制御する方法もまた提供される。選択的に、当該方法は、膵臓の前記少なくとも部分のバースト率を制御するために、前記印加の反復率を変化させること、を含む。
【０１１５】
本発明の典型的な実施形態において、電界の供給源を提供すること、及び、前記印加された電界が、前記印加に続く、少なくとも一つのバーストの振幅を増加させる、ように、膵臓の少なくとも部分に電界を印加するために、前記供給源に電気を流すこと、を含む、膵臓の活性を制御する方法もまた提供される。
【０１１６】
選択的に、前記印加された電界は、新しいバーストを促さない。代替的、又は、追加的に、前記印加された電界は、前記膵臓のバースト率を、実質的に変化させない。代替的、又は、追加的に、前記増加された振幅バーストは、正常な振幅バーストに比較して、インシュリンの増加レベルをもたらす。代替的、又は、追加的に、当該方法は、膵臓の前記少なくとも部分の自然バースト配列に対する前記帯電の同期化を含む。
【０１１７】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓に電界を印加するのに適合した少なくとも一つの電極を提供すること、及び、同一人における通常のインシュリン応答と比較して、血中グルコースレベルが著しく減らされ、及び、血中インシュリンレベルが著しく増加されないように、前記少なくとも一つの電極を用いて膵臓に電界を印加することと、を含む、グルコースレベル制御の方法もまた提供される。選択的に、当該方法は、その後に、前記膵臓に第二の電界を印加すること、第二の電界がインシュリンレベルを増加させること、を含む。
【０１１８】
選択的に、前記電界は、グルカゴンの分泌を減らすように機能する。
【０１１９】
選択的に、前記電界は、前記膵臓に生理的に密接に関係する肝臓によるグルコース分泌を減らすように機能する。
【０１２０】
選択的に、前記電界は、前記膵臓を含む体内の細胞によるグルコースの吸収を増加するように機能する。
【０１２１】
選択的に、前記電界は、前記膵臓における神経組織に影響を及ぼすように機能する。
【０１２２】
選択的に、前記電界は、実質的に前記膵臓の小島活性の新たなバーストを促さないという点において、非興奮性である。
【０１２３】
選択的に、前記電界は、二相性及び荷電平衡時変場として印加される。選択的に、すべての時間帯において短い持続時間印加される。
【０１２４】
選択的に、前記時間帯が、１Ｈｚから１５Ｈｚの間の適用周波数を与える。
【０１２５】
代替的、又は、追加的に、前記時間帯が、およそ５Ｈｚの間の適用周波数を与える。
【０１２６】
上記に代えて又は上記に加えて、前記持続時間が、３０ｍｓより少ない。上記に代えて又は上記に加えて、前記持続時間が、およそ１０ｍｓである。
【０１２７】
選択的に、前記電界が、３０分より少ない期間に反復される。
【０１２８】
選択的に、前記電界が、３０分から１８０分の間の期間に反復される。
【０１２９】
選択的に、前記電界が、実質的に、グルコース吸収イベントのすべての持続時間に印加される。
【０１３０】
選択的に、前記電界が、予期されたグルコース摂取に先立って印加される。
【０１３１】
選択的に、前記電界の印加が、グルコース摂取をきっかけとする。
【０１３２】
選択的に、前記電界が、摂取と関係なく印加される。
【０１３３】
選択的に、前記電界が、血中グルコースレベルにかかわりなく前記時間の少なくとも一部分に印加される。
【０１３４】
選択的に、前記電界が、少なくとも２４時間連続的に印加される。
【０１３５】
選択的に、前記電界が、少なくとも１５分の時間、その効果を感知することなしで、印加される。
【０１３６】
選択的に、前記電界が、摂食がない場合において、血中インシュリン及びグルコースレベルを著しく変化させないような、大きさ及び一時的な範囲である。
【０１３７】
選択的に、前記電界が、血中グルコースレベルを、絶食基準グルコースレベルの上の上昇したグルコースレベルの少なくとも２０％減少させる。
【０１３８】
選択的に、前記電界が、血中インシュリンレベルを、５分を超える平均で測定して、２０％より増加しない。
【０１３９】
選択的に、前記電界が、血中インシュリンレベルを、グルコース摂食の累積量により測定し、前記人の通常の応答と比較して、２０％より減少させる。
【０１４０】
選択的に、当該方法は、胃に治療を加えることにより、胃内容排出を遅延させることを含む。
【０１４１】
選択的に、前記電界が、グルコースのピークを少なくともその印加の持続時間遅延させるように機能する。
【０１４２】
選択的に、前記電界が、グルコースのピークを少なくとも１０分遅延させるように機能する。
【０１４３】
選択的に、前記電界が、インシュリンのピークを少なくとも１０分遅延させるように機能する。
【０１４４】
選択的に、前記電界が、インシュリンのピークの先端を切り取るように機能する。
【０１４５】
選択的に、前記電界が、グルコースのピークの先端を切り取るように機能する。
【０１４６】
選択的に、前記電極が、膵臓に取り付けられていない。
【０１４７】
選択的に、前記電極が、膵臓に取り付けられている。
【０１４８】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓に電界を印加するのに適合した少なくとも一つの電極を提供すること、膵臓に電界を印加するのに適合した少なくとも一つの電極を提供すること、及び、血中グルコースレベルを,上昇している場合には、減らすように、実質的に上昇していない場合には、鋭いやり方で著しく減らさないように、膵臓に電界を印加すること、を含む、グルコースレベル制御の方法もまた提供される。選択的に、前記電界が、上昇したグルコースレベルを少なくとも２０％減少させる。
【０１４９】
選択的に、前記電界が、上昇していないグルコースレベルを、１０％より鋭く減らすことがない。選択的に、前記電界が、前記膵臓の外分泌機能を損傷しない。
【０１５０】
本発明の典型的な実施形態において、電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極と、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、前記膵臓による鋭い応答の損失を補償する方法で、非−興奮性のフィールドにより、前記電極に電気を流すように構成された回路、を備える血中グルコース制御のための装置もまた提供される。選択的に、前記回路が、インシュリンボーラスの分泌を引き起こすことにより、補償する。
【０１５１】
選択的に、前記回路が、非インシュリンの方法でグルコースレベルを減らすことにより、補償する。選択的に、前記回路が、グルカゴン分泌を減らすことにより、補償する。
【０１５２】
選択的に、前記回路が、前記補償中のインシュリン分泌のかなりの量の増加を、減少させる、あるいは防止する。
【０１５３】
選択的に、摂食の少なくとも２０％に対して、前記回路が、インシュリンレベルの鋭い制御のみを加える。選択的に、前記装置が、前記膵臓に対し提供される遅効性化学薬品ベースインシュリン治療法の知識によりプログラム化したものである。
【０１５４】
選択的に、当該装置は、摂食を自動的に検出する自動摂食センサーを備える。
【０１５５】
選択的に、当該装置は、鋭い応答を要求する状態を自動的に検出する自動グルコースセンサーを備える。
【０１５６】
選択的に、当該装置は、鋭いインシュリン応答を要求する状態を自動的に検出する自動グルコースセンサーを備える。
【０１５７】
選択的に、前記応答が、鋭いインシュリン応答である。
【０１５８】
選択的に、前記電極が、膵臓に取り付けるのに適合したものである。
【０１５９】
選択的に、前記電極が、筋肉性の器官に取り付けるのに適合したものである。
【０１６０】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓に電界を加えるのに、適合した少なくとも一つの電極を提供することと、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、上昇した血中グルコースレベルを著しく減少させる方法で、前記電極に電気を流すように構成され、グルコースレベルが上昇していない場合にもまた、前記フィールドを印加するように構成された回路と、を備える血中グルコース制御のための装置もまた提供される。選択的に、前記回路が、前記帯電の前記効果を感知することを含む閉ループシステムであり、及び前記回路が、疑わしい場合には、過度に刺激するように構成される。
【０１６１】
選択的に、前記回路が、比較的長い一連の刺激が、フィードバックなく印加される半開ループシステムである。
【０１６２】
選択的に、前記回路が、一連の刺激がトリガーに応答しフィードバックなしで印加される、開ループシステムである。
【０１６３】
本発明の典型的な実施形態において、電界を膵臓組織に印加するのに適合した少なくとも一つの電極と、前記少なくとも一つの電極に電気を流すのに適合し、グルコースレベルが上昇している場合に、グルコースレベルを減少させ、インシュリンレベルを、基準値をこえるまで実質的に上昇させない方法で、前記電極に電気を流すように構成された回路と、を備える血中グルコース制御のための装置もまた提供される。選択的に、前記回路が、前記帯電の前記効果を感知することを含む閉ループシステムであり、及び前記回路が、疑わしい場合には、過度に刺激するように構成される。
【０１６４】
選択的に、前記回路が、比較的長い一連の刺激がフィードバックなく印加される、半開ループシステムである。
【０１６５】
選択的に、前記回路が、一連の刺激がトリガーに応答しフィードバックなしで印加される、開ループシステムである。
【０１６６】
選択的に、前記回路が、一定の電圧場を印加する。
【０１６７】
選択的に、前記回路が一定の電流場を印加する。
【０１６８】
選択的に、前記膵臓組織が、生体内膵臓を備える。
【０１６９】
選択的に、前記膵臓組織が、膵臓組織埋め込みを備える。
【０１７０】
選択的に、前記基準が、装置が使用される人の基準インシュリン応答である。
【０１７１】
本発明の典型的な実施形態において、電界を膵臓に印加するのに適合した少なくとも一つの電極を供給し、前記少なくとも一つの電極を用いて、血中グルコースレベルが著しく増加しやいように及び血中インシュリンレベルが著しく減少しないように、電界を膵臓に印加することを含む、インシュリンレベルの制御方法もまた提供される。
【０１７２】
本発明の典型的な実施形態において、少なくとも一つの電極を前記膵臓以外の組織に取り付けること、及び、膵臓分泌及び血中グルコースレベルの少なくとも一つのレベルを制御するために、相当な電界が前記膵臓あるいは関連した組織に印加されるように、前記電極に電気を流すこと、を含む、膵臓あるいは機能上及び位置的に関連した組織に電界を印加する方法もまた提供される。選択的に、当該方法は、前記少なくとも一つの電極を、食習慣を制御するためにも使用することを含む。
【０１７３】
本発明の典型的な実施形態において、前記膵臓以外の組織に取り付けるのに適合した、少なくとも一つの電極と、膵臓分泌及び血中グルコースレベルの少なくとも一つのレベルを制御するために、相当な電界が、前記膵臓あるいは関連した組織に印加されるような、前記電極に電気を流す手段と、及び、膵臓分泌レベル及び血中グルコースレベルの少なくとも一つを制御するために、相当な電界が前記膵臓あるいは関連した組織に印加されるような、前記電極に電気を流す手段と、を備えた電界を膵臓あるいは機能上及び位置的に関連した組織に印加する装置もまた提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７４】
［概要］
図１は、本発明の典型的な実施形態における、膵臓のコントローラ１０２のブロックダイアグラムである。本発明の典型的な実施形態において、デバイス１０２は、膵臓１００に対する電気のパルスの制御をもたらすために、使用される。そのようなパルスの制御は、興奮性の刺激パルス及び非興奮性のパルスを含むことができる。特に、そのようなパルスは、ペーシング・パルス及び活性電位修正パルスを含むことができる。
【０１７５】
本発明の典型的な実施形態において、パルスの制御は、患者のグルコース及びインシュリンレベルを制御するために使用される。さらに、グルコース及び／又はインシュリンの特定の望ましい特性が、達成することができる。代替的、又は、追加的に、他の膵臓のホルモンの分泌及び／又は生成は、制御することができる。コントローラ１０２の他の使用が、記述から明白になるであろう。及び、例えば、膵臓の細胞のトレーニング、治癒及び損傷の防止を含むことができる。
【０１７６】
下に記載された方法の適切な適用により、治療することができる、代謝の及び／又はホルモンの障害の典型的な及び非限定的な例は、非インシュリン従属真性糖尿病、インシュリン従属真性糖尿病及び高インシュリン血症を含む。
【０１７７】
次の記述は、望ましい効果を達成するために適用することができる、多くの異なるパルスを含む。記述の範囲もまた装置をカバーすることが明確であるべきである。例えば、要求に応じて、パルスを印加し、及び／又は、フィードバックを処理するようにプログラム化されたコントローラ１０２のように、である。二つの異なる配列の、下に記載されたパルスの種々の組合せを印加することにより、望ましい効果が達成することができることにもまた留意すべきである。特定の患者に適切なパルスの特定の組合せは、患者ごとに判断する必要があるかもしれず、また、時間とともに変化するかもしれない。しかしながら、典型的なパルス及び配列は、下に記載される。
【０１７８】
［主要なデバイス］
膵臓コントローラ１０２は、一般的に、膵臓１００あるいはその部分を横断する電界を生成するための、電界の供給源１０４を含む。その電界供給源は、制御回路１０６により制御される。電源１０８は、選択的に、電界供給源１０４及び制御する回路１０６に、電力を供給する。帯電は、複数の電極、例えば、共通の電極１１０及び複数の個々の電極１１２を用いて、適用される。あるいは、他の電極スキームが、使用される。例えば、複数の電極のペアである。
【０１７９】
電気及び他のセンサーが、コントローラ１０６への入力のために、同様に、提供できる。
【０１８０】
電極は、また、電気センサーとしての機能を果たすことができるのではあるが、本発明の典型的な実施形態において、別々のセンサー、例えば、膵臓のセンサー１１４あるいはグルコース血液センサー１１８が、血管１２０上に、提供される。余分の細胞センサーが、細胞間グルコースレベルの測定のために、提供することができる。コントローラ１０２は、また、例えば、電力あるいはプログラミングを、制御回路１０６及び／又は電源１０８に、送信するための外部ユニット１１６を、含むことができる。代替的、又は、追加的に、外部ユニットは、患者からの標示及び／又はセンサー情報をもたらすために使用することができる。上記に代えて又は上記に加えて、外部ユニットは、患者への警告をもたらすために、使用することができる。例えば、グルコースレベルが適切に制御されていない場合である。
【０１８１】
代替的、又は、追加的に、そのような警告は、体の内側から提供することができる。例えば、低周波数の音を用いて、あるいは、神経、筋肉あるいは腸の電気刺激を用いてである。
【０１８２】
追加の詳細及び他の典型的な実施が、下に提供される。しかしながら、コントローラ１０２の一般構造は、他の電子−生理学的コントローラに使用される要素及びデザイン原理を利用できる。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９７/２５０９８、ＷＯ９８/１０８３１、ＷＯ９８/１０８３２及び特許６、２９２，６９３として発行された米国特許出願０９/２６０，７６９、に記載されたものである。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、膵臓における周波数、電力レベル及びパルスの持続時間は、使用されるもの、例えば、心臓とは異なる可能性があることに注意する。特に、電力レベルは、さらに低くできる。その上に、膵臓へのパルスの印加におけるエラーの即時の効果は、心臓にたいするエラーと同様のものであっても、生死にかかわるものであるとは予想されていない。患者の病気の重症度の増加を引き起こすかも知れない組織損傷の可能性を除いて、である。
【０１８３】
［コントローラが適用される組織］
本発明は、主として、膵臓の組織を参照して記載される。そのような組織は、膵臓中あるいはインプラントの部分である可能性がある。可能性として、体の他の部分、あるいは、コントローラを包むものそのもの、例えば、同族の、自系のあるいは異種の組織を含むインプラントである可能性さえある。代替的、又は、追加的に、当該インプラントは、遺伝学的にインシュリン生産するように修正することができる。ことに留意すべきである。膵臓の異なる部分は、分泌関係のある挙動及び／又は電界に対する応答を有することができる。
【０１８４】
［膵臓における電気活性］
図２は、少しだけ上昇させたグルコースレベルで機能している単一ベータ細胞の典型的な電気活性のダイアグラムである。大きなスケールのグラフ１３０に、複数の個々の活性電位からなり複数のインターバル期間１３４によって分けられた複数バースト期間１３２を備えたものとして、単一細胞の活性が、示されている。インターバル期間では、実質的に、活性電位が存在しない。引き伸ばしグラフ１４０で示すように、各バーストは、複数の脱分極イベント１４２からなる。それぞれは、再分極期間１４４に続く。内部細胞のカルシウムのレベルは、バースト１３２中に増加し、及び、インターバル１３４中に減少する。
【０１８５】
膵臓のベータ細胞は、小島に配列している。そのような各小島は、単一活性化ドメインとして行動する。そこでは、グルコースレベルが十分高いとき、伝播活性電位が見出される。したがって、小島の電気活性の総計は、一般的に小島を通じた活性電位の伝播時間に依存する周波数例えば、１Ｈｚ、における、反復平均活性電位の総計である。インターバル１３４中に、十分なベータ細胞が、インターバルを共有する場合には、全部の小島が、一般的に静かあるいは散発的な脱分極イベントのみを含む可能性がある。個々の細胞は、より高い周波数、例えば５−２０Ｈｚで、動作することができる。代替的、又は、追加的に、遅い波は、およそ３−５周期／分の包絡線を供給できる。小島における細胞間の同期化及び／又は相互関係は、ベータ及び他の細胞間のギャップ結合に依存する可能性があることに留意すべきである。本発明のいくつかの実施形態においては、抵抗あるいはそのようなギャップ結合は、グルコース及び／又はホルモンレベルに、依存する可能性がある。及び、そのようなものとして、判断されるし、制御される。
【０１８６】
代替的、又は、追加的に、小島及び／又は小島の間における同期化のレベルは、グルコース及び／又はホルモンレベルの表示器として使用することができる。最近の研究は、膵臓の異なる部分の同期化は、神経の経路により調整されていることを示唆している。本発明の典型的な実施形態において、そのような神経の経路は、望ましい結果を達成するために、電界の印加及び／又は薬剤により刺激され、及び／又はブロックされる。
【０１８７】
例えば、そのような研究は、「Pulsatile insulin secretion: detection, regulation, and role in diabetes（糖尿病における拍動性のインシュリン分泌：検出、規制、及び役割）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ誌、２００２年２月、５１号補足１：Ｓ２４５−５４、Ｐｏｒｋｓｅｎ  Ｎ、Ｈｏｌｌｉｎｇｄａｌ  Ｍ、Ｊｕｈｌ  Ｃ、Ｂｕｔｌｅｒ  Ｐ、Ｖｅｌｄｈｕｉｓ  ＪＤ、Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ｏ、内分泌及び代謝学科、Ｍ、オーフス大学病院、オーフス、デンマーク、に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
［インシュリン分泌の増加］
本発明の典型的な実施形態において、インシュリンの生産と区別して、インシュリンの分泌は、いくつかの方法で、増加することができる。次の方法が、一緒あるいは別々に適用できる。これらの方法もまた、局所的に、膵臓の選択された部分に対して、あるいは大域的に、膵臓の全体に対して、適用できる。
【０１８９】
第一の方法において、バースト１３２の持続時間が増加される。したがってさらにカルシウムがベータ細胞に入ることを許容する。細胞におけるカルシウムのレベルは、細胞によるインシュリン放出の量に直接に関連していると信じられている。適用できる一つのタイプのパルスはペーシング・パルスである。それは、小島の細胞に脱分極することを強制する。そのようパルスは、個々の活性電位に同一の周波数、例えば、１０Ｈｚで、選択的に適用される。しかしながら、すべての活性電位を整調する必要はない可能性がある。周期的なペーシング信号は、連続的な脱分極イベントを強制するのに十分である可能性がある。心臓のペーシングの従来技術において知られているのと同様に、多くの技術が、ペーシング信号の捕捉確率を増加するために適用できる。例えば、倍ペーシング、パルス波形及び持続時間である。これらの方法は、また、適切に修正して、膵臓のペーシングに適用できる。バーストの長さを増加する代替の方法は、ベータ細胞の脱分極する感度を増加することである。例えば、しきい値未満のパルスによる。
【０１９０】
細胞を敏感にする及び／又はそれらの活性電位の持続時間を増加する別の方法は、強制されたあるいは正常な脱分極に先立って、細胞を過分極することによる。可能性として、バーストの終端に向かう脱分極周波数での正常な減少を防止することにより、より高い水準のインシュリン出力が同一の長さのバーストに対して、達成できる。
【０１９１】
別の方法では、インシュリン分泌は、個々の活性電位のカルシウム流入効率性の増加により、増加される。本発明の典型的な実施形態において、これは、安定期持続時間１４４の長さを増加することにより、達成される。例えば、各の脱分極イベント１４２と関係がある再分極期間中に電気パルスを印加することによる。そのようなパルスが、活性電位の再分極フェーズにおいて、十分早期に印加される場合には、カルシウム流入をもたらすカルシウムチャンネルが閉じるのに先立つ期間において、これらのチャンネルは、より長く開いたままであることができ、及びさらなるカルシウム流入をもたらす。なお、ベータ細胞の発火の周波数は、減らすことができる。
【０１９２】
ある細胞では、カルシウム流入は、脱分極期間中、さらに効率的にできる。これらの細胞では、脱分極期間１４２は、選択的に、延長される。例えば、脱分極中あるいはその直後に、追加の脱分極パルス印加することによる。
【０１９３】
代替的、又は、追加的に、再分極時間が、より短く及びバースト１３２の持続時間のより多くが、脱分極イベントに費やすことができるように、再分極を増進する薬剤が提供できる。代替的、又は、追加的に、安定期持続時間は、安定期中に、好適パルスを印加することにより、短縮することができる。一例を挙げれば、カルシウムチャンネルが閉じた後に、パルスを印加することは、再分極時間を短縮すると期待される。代替的、又は、追加的に、個々の活性電位は、正常なグルコースレベルより高い水準の率で、整調される。このペーシングは、再分極の端部を乗り越え、もっと頻繁の脱分極イベントを強制することができる。なお、同一の生理学上の状態で自然に起こるより相当により高い水準のペーシング率が、ペーシングにより達成することができる。可能性として、ペーシング率は、任意のグルコースレベルでの小島に対して生理的に正常より高い水準である。
【０１９４】
別の方法では、インシュリンの分泌は、バーストのより高い周波数を持つために（上に記載された活性電位のより高い周波数とは対照的に）小島のペーシングにより、増進される。インターバル１３４の結果としての短縮は、望まない効果を有する可能性がある。例えば、長すぎる期間、細胞内の高いカルシウムレベルを維持することによるなどである。本発明の典型的な実施形態において、この潜在的欠点は、インターバル持続時間を増加することにより、克服される。例えば、インターバル中に過分極化するパルスを印加することにより、したがって、ベータ細胞からのカルシウムの漏出を許容することである。ことに注意する。しかしながら、場合によっては、上昇したカルシウムレベルを持続させることは、望ましいことである可能性がある。その場合、当該インターバルは、人工的に短縮できる。補償では、インシュリン分泌を引き起こすことにおける、バーストの有効性は、減らすことができる。
【０１９５】
ペーシングの潜在的優位性は、ペーシング信号が、脱分極及び膵臓の活性に参加しないであろうベータ細胞の関連した補充、引き起こすことである。細胞内カルシウムレベルが上昇すると（あるいはいくつかの他の制御メカニズム）、ある細胞が電気活性への参加をやめるということが予想される。ペーシング・パルスを印加することにより、そのような細胞が、参加することを強制され、及び、したがって、インシュリンを分泌し続けると期待される。
【０１９６】
ペーシングの別の潜在的優位性は、同期化の問題に関する。認識できるように、あるタイプの制御パルスは、細胞の活性電位において、特定の位相に印加されることが必要である。活性電位状態の伝播では、すべての細胞に適合するタイミングで、とりわけ脱分極周波数が増加するときには、単一パルスを供給することは、困難である可能性がある。しかしながら、全部の小島の同時の脱分極を強制することにより、位相が同期され、望ましいパルスのタイミングが、より容易に達成できるようになる。しかしながら、たとえペーシングが存在しなくても、例えば、活性電位の安定期を延長するための、あるパルスが、小島の細胞の大きな部分に効率的である時間に適用できることに注意する。
【０１９７】
インシュリン分泌増加のいくつかの典型的な方法において、小島脱分極の振幅は、外見上増加する。これは、例えば、さもなければ非参加の細胞の補充、あるいは、電気信号が付加的であるような細胞の同期化の結果である可能性がある。
【０１９８】
カルシウム調整小嚢運送の代替的、又は、追加的に、本発明の典型的な実施形態において、電界もまた直接に、細胞のＲＥＰ及び／又は細胞の他の細胞小器官からインシュリンを放出する。
【０１９９】
［インシュリン分泌の抑制］
場合によっては、例えば、グルコースレベルが低すぎる場合には、インシュリン分泌の抑制が望ましい可能性がる。再び、次の方法が、一緒あるいは別々に適用できる。また、上で言及したように、異なる方法が、膵臓の異なる部分に、適用できる。例えば、図１の電極１１２に異なって電気を流すことにより、したがって例えば、膵臓の一つの部分からの分泌が増加し、一方、同時に、異なる部分からの分泌が減少する。インシュリンの抑制が望ましいものであり得るような別の場合は、暴走フィードバックループを防止するためである。そこでは、インシュリン分泌が、グルカゴン分泌を引き起こし、次に肝臓からさらに多くのグルコースを放出する。
【０２００】
インシュリン分泌減少の第一の方法において、ベータ細胞が、例えば、直流パルスの印加によって、過分極化される。したがって、細胞は、脱分極及びインシュリン分泌により上昇したグルコースレベルに応答しない。なお、印加されたパルスは、電気活性に同期化する必要はない。過分極は、パルスが終了したしばらく後まで継続することが予想される。可能性として、バースト活性を完全に止める代わりに、インターバルの長さのみが増加する。
【０２０１】
第二の方法において、膵臓のインシュリンの蓄えが、後の時に、細胞が、分泌に利用可能である顕著なインシュリン量を有することがないように、放出される。そのような放出は、例えば、グルコースあるいはインシュリン拮抗薬の同時供給とともに、悪影響を防止するために、行うことができる。インシュリン拮抗薬、グルコースあるいはここに記載された他の薬剤は、多くの方法で提供することができる。しかしながら、本発明の典型的な実施形態において、それらは、コントローラ１０２内の、外部ユニット１１６により、あるいは、内部ポンプ（図示せず）により、提供される。
【０２０２】
三番目の方法において、安定期持続時間１４４は、短縮される。例えば、カルシウム流入の利用可能時間がより少なくなるような、島細胞への過剰ペーシングによる。あるいは、内部−脱分極期間は、再分極中に及びカルシウムチャンネルが閉じた後に（あるいは、過分極によりそれらを閉じさせた後に）細胞を過分極化することにより、延長できる。この過分極は、次の脱分極の開始を遅延させる。したがって、ある期間にわたってカルシウムの全部の流入を減少させる。
【０２０３】
代替的、又は、追加的に、過分極化するパルスは、バースト中に、当該バーストを短縮するために、印加することができる。
【０２０４】
［インシュリン生産への影響］
種々のフィードバックメカニズムが、ベータ細胞の電気活性及びインシュリンの生産をリンクすると信じられている。本発明の典型的な実施形態において、これらのフィードバックメカニズムは、インシュリンの生産を増加あるいは減少させるために、代替的、又は、追加的に、直接的に、インシュリン分泌を制御するために、操作される。
【０２０５】
本発明の典型的な実施形態において、ベータ細胞は、インシュリンを分泌することを防止させる。例えば、過分極化パルスの印加による。したがって、細胞内蓄積が、満杯のままであり、より少ないインシュリンが製造される（したがって、より少ないインシュリンが血流に到達できる）。
【０２０６】
本発明の典型的な実施形態において、ベータ細胞が、インシュリンを放出するために、刺激される。細胞に依存して、細胞が過剰に刺激される場合には、それが疲れきってしまい、回復するのに、かなりの時間を要求することが予想される。そのような時間には、細胞は、インシュリンを生産しない。細胞が、刺激不足である場合は、状態に適応するように、時間とともにより少ないインシュリンを生産することが予想される。細胞が、十分刺激される場合には、細胞は、最大率で、連続的にインシュリンを生産する。
【０２０７】
［膵臓の応答制御］
本発明の典型的な実施形態において、グルコースレベルに異なって反応するために、インシュリンの分泌レベルの直接的制御よりむしろ、膵臓の応答パラメータが修正される。変化することができる一つのパラメータは、応答時間である。別のパラメータは、応答の利得（振幅）である。ある状態において、これらの二つのパラメータが、分離できない。しかしながら、膵臓の完全制御の提供により、多くの異なる応答特性が、コントローラ１０２により直接提供されることに注意する。
【０２０８】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓の応答時間は、速い応答部分及び遅い反応部分の両方を有する患者において、膵臓の速く反応する部分をブロックすることあるいは準備することにより、増加あるいは減少する。ブロックすることは、例えば、部分的あるいは完全過分極により、達成することができる。準備することは、例えば、しきい値以下のパルスを、例えば、脱分極の直前に印加することにより、達成することができる。そのようなしきい値未満のパルスの潜在的優位性は、それが、他のパルスより少ない電力で使用できることである。
【０２０９】
応答の利得は、当該応答に参加する膵臓の組織の全量を制御するために、例えば、膵臓の部分をブロックすることあるいは準備刺激することにより、制御することができる。なお、"遅い応答"細胞を準備刺激することは、それらに速い応答細胞の役を務めさせることを引き起こし、それによって、速い応答の利得を増加する。場合によっては、準備刺激及び／又はブロックは、膵臓感度特性を記載されたように維持するために、周期的に反復される必要がある可能性がある。
【０２１０】
代替的、又は、追加的に、膵臓の感度は、活性電位の伝播を支えることにより（あるいは防止することにより）増進することができる（あるいは減少できる）。例えば、好適薬剤の提供による。Ｏｃｔｏｎａｌ及びＨｅｐｔｏｎａｌは、ギャップ結合を切り離す薬剤の例である。
【０２１１】
本発明の代替の実施形態において、膵臓の部分あるいは全体の分泌及び／又は生産能力は、膵臓への及び／又は膵臓からの血流の制御により、修正される。
【０２１２】
膵臓への血流を減らすことは、種々の膵臓のホルモンの生産及び／又は分泌率を減らすことである、ということが仮定される。
【０２１３】
上記に代えて又は上記に加えて、ホルモンをたくさん抱えた血液が膵臓から離れることを防止することにより、種々のホルモンの局所の濃度が増加し、及びより強い分泌が増進するあるいは他のホルモンの抑制効果（場合によっては）を示す。
【０２１４】
タイプＩＩ糖尿病において、膵臓は、増加したインシュリンレベルの提供により、増加したグルコースレベルに反応することに留意すべきである。しかしながら、この応答は、遅延し、従って、大きさを増加する。結果として、あるいは異なるメカニズムによって、体のインシュリンへの応答は、減少し、及び／又は、遅延する。インシュリンのさらに大きい出力を強制する。本発明の典型的な実施形態において、膵臓の応答の制御は、生起からの、このフィードバックループを防止するのに使用される。本発明の一つの実施形態において、膵臓は、増加した量のインシュリンを分泌することから防止される。上記に代えて又は上記に加えて、グルカゴン分泌は、グルコースレベルが増加したときあるいは前に（例えば、摂食に先立ったユーザの標示の際に）減少する。これは、摂食による速いグルコース頂点が起こることを防止する（あるいは減少させる）。代替的、又は、追加的に、胃内容排出が、例えば、電気的にあるいは薬剤制御を用いて、遅延される。
【０２１５】
本発明の典型的な実施形態において、膵臓の異常な応答が感知され、あるいは、予想された場合には、次の行為の一つのあるいは両方が、実行できる。（ａ）膵臓の応答を抑制する。及び（ｂ）膵臓の応答を増加する（例えば、インシュリン分泌及び／又はグルカゴン減少）。いつもよりより速い及び／又は大きく、異常な応答が予想される生理学上の状態を、素早く逆転するために、である。さらに、本発明によるいくつかの実施形態において、ホルモンの選択的な制御が、選択的なホルモン比率を、患者に提供することを、許容する。例えば、電気刺激なしで予想されるより高い水準の（あるいは低い）インシュリン出力比率に対するグルカゴンを提供すること、である。ある場合には、ホルモン及び／又はグルコースレベル独立制御が、生物学的な結合により可能ではないことが認識されるべきである。しかしながら、ここに記載された方法を用いて、結合を減らすことにより相対的制御が可能である。
【０２１６】
場合によっては、膵臓による過剰な反応を減らすことは、膵臓が治癒すること、継続した治療の必要性を減少あるいは除去することを許容することができると期待される。選択的に、コントローラ１０２は、その制御を適用しないことにより、あるいは、制御及び膵臓の応答が正常か否かの判断の程度を減らすことにより、この可能性を周期的に試験する。
【０２１７】
［非インシュリン制御］
インシュリン生産又は分泌を制御することに代えて又は加えて、他の膵臓のホルモンの分泌及び／又は生産が、制御され得る。典型的なそのようなホルモンは、グルカゴン、ソマトスタチン及び膵臓のポリ−ペプチド（ＰＰ）を含む。これらのホルモンのレベル及び／又はレベルの特性は、インシュリンレベルもまた制御する一方で、あるいは、インシュリンレベルが直接制御なしで変化することを許容する一方で、制御できる。したがって、本発明のいくつかの実施形態においては、ホルモンは、インシュリンとは部分的に独立して、制御することができる。
【０２１８】
場合によっては、インシュリン以外の要因の制御は、間接的にインシュリンレベル制御することであることに留意すべきである。例えば、グルコースレベルを減らすことは、一般的に、インシュリンレベルの減少を引き起こす。同様に、膵臓のホルモンいくつかは、生物学的なフィードバックを経て、メカニズムと相互作用する。例えば、グルカゴンの増加もまた、インシュリンを増加する。これらの相互作用は、一組の方程式を用いて、表すことができる。他の実施形態において、神経ネットワークが使用できる。本発明の典型的な実施形態において、使用は、フィードバック方程式は線形ではないという事実からなる。代わりに、方程式は、典型的には、異なる相対的ホルモンのレベルに対して、時間遅延及び異なる利得を含む。さらに、生理学上のメカニズムは、グルコースレベル、神経シミュレーション、膵臓の以前の活性及び／又は種々の消化ホルモンに、依存することができる。特定の患者に対する、特定の方程式及び／又は方程式のパラメータは、その患者に対して判断することが必要であり得る。例えば、制御された実験（例えば、一つのホルモンのレベルの修正及び他への効果の追跡）あるいは観察によってである。
【０２１９】
一旦、方程式が知られると、実質的に独立（あるいはより少ない相互依存の）一つのホルモンの他のホルモンに相対しての制御が、可能であり得る。例えば、増加グルカゴンレベルを増加するようなインシュリンの大きな増加を提供する代わりに、より長い期間にわたって、より小さい増加が、グルカゴンの分泌（これはインシュリンのグルコース下降効果を混乱させる）を促すことなしで、血糖に同様の効果を有することができる。
【０２２０】
代替的、又は、追加的に、グルカゴン（あるいは、逆に、インシュリンあるいは他の膵臓のホルモン）の増加は、バースト間の休止期間とともに、一連の短いバーストとしてなされる。
【０２２１】
したがって、分泌されたホルモンは、その活性を行うのであるけれども、それは、血液中及び／又は膵臓の細胞中において、拮抗ホルモンの顕著な分泌を引き起こすようなレベルにまで増加しない。より少ない相互依存性の種々のレベルの例として、所与の生理学上の状態（例えば、グルコースレベル）におけるホルモン分泌レベル間の比率は、上向きにあるいは下向きに、初めは、基準として、より高い水準のレベルの、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％あるいはそれ以上、変化することができる。
【０２２２】
代替的、又は、追加的に、薬剤は、一つの細胞タイプの感度を、他の細胞タイプに比較して減らすのに、（あるいは、感度を増加するのに）使用することができる。したがって、フィードバック方程式を修正し、及び、選択的なホルモンの制御においてある余裕を許容する。
【０２２３】
あるいは、細胞の応答は、薬剤により、規則化することができる。したがって、すべての細胞タイプがさらに均一なやり方で、反応する。膵臓の挙動に選択的に、影響を及ぼす典型的な薬剤は、ストレプトゾトシン及びアロキサンを含む。これらは、ベータ−細胞及び糖尿病の治療に使用する種々の薬物からのインシュリン出力を減らす。
【０２２４】
代替的、又は、追加的に、提供される薬剤は、ホルモンのための受容体が選択的に無力にされるのをブロックする。代替的、又は、追加的に、薬剤、例えば、抗体は、血流中のホルモンを無力にする。
【０２２５】
典型的な薬剤は、例えば、「J Biol Chem」誌、２０００年２月１１日、２７５巻（６号）、３８２７−３７ページ、「Acta Crystallogr D Biol Crystallogr」誌、２０００年５月、５６巻（Ｐｔ５）：５７３−８０ページ、「Metabolism」誌、１９９９年６月、４８巻（６号）７１６−２４ページ、「Am J Physiol」誌、１９９９年１月、２７６巻（１Ｐｔ１）、Ｅ１９−２４、「Endocrinology」誌、１９９８年１１月、１３９巻（１１号）、４４４８−５４ページ、「FEBS Lett」誌、２０００年５月１２日、４７３巻（２号）、２０７−１１ページ、「Am J Physiol」誌、１９９９年８月、２７７巻（２Ｐｔ１）、Ｅ２８３−９０、「Cur Pharm Des」誌、１９９９年４月５日、（４号）、２５５−６３ページ、及び、「J Clin Invest」誌、１９９８年４月１日、１０１巻（７号）、１４２１−３０ページ、に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２６】
代替的、又は、追加的に、膵臓の異なる部分が、細胞タイプの異なる比率を有するため、一つのホルモンの他のホルモンに対する差異修正が、ある膵臓の部分だけを選択的に刺激することにより、及び／又は選択的に膵臓部分の活性をブロックすることにより、達成することができる。
【０２２７】
上記に代えて又は上記に加えて、異なる細胞タイプの同一の電界刺激に対する応答は、異なるものであり得る。したがって、異なるホルモンの差異制御を許容する。
【０２２８】
ホルモンの分泌を引き起こすホルモンのレベルの制御及びグルコースレベルの制御間の区別は、注意すべきである。グルコースレベルの制御は、少なくとも、高いあるいは低グルコースレベルにより引き起こされる体への損傷を防止する。しかしながら、それは、グルコースの体細胞への利用可能性を保障しない。他方では、望ましいホルモンレベルを維持することは、グルコースを望ましい範囲以内に維持するのみを行うことはできず、それは、また、十分なレベルのインシュリンが利用可能であることを保障することができる。それで、体細胞は、グルコースを吸収することができる。
【０２２９】
その上に、ホルモンに起因種々の望ましい肉体的な効果は、例えば、脂肪及びタンパク質代謝の制御、あるいは、インスリン耐性の予防、が達成できる。
【０２３０】
場合によっては、望ましいことは、単純なホルモンの値よりむしろホルモン比率あるいは一時的なホルモン特性である、ことに注意すべきである。これらの、効果は、例えば、時間的にホルモンの制御を変化させることにより、達成することができる。
【０２３１】
本発明の典型的な実施形態において、グルコースレベルの減少は、間接的に非インシュリン従属グルコース輸送体を活性化することにより、達成される。この効果は、膵臓内の（あるいは近くの）神経の求心路の直接局所の刺激、あるいは、膵臓のそばの、これらの局所の求心神経に感知された、増進された活性（当該刺激からの結果）、からの結果となり得る。促された神経信号は、体の遠隔組織における非インシュリン従属グルコース輸送体の活性化を増進することができる。それによって、グルコース吸収を増加し、及び、血中グルコースを、インシュリンとは無関係にあるいは、膵臓でのインシュリン分泌における低い、一時的なあるいは局所の増加と平行して減らす。ホルモンの経路もまた可能である。最近の記事が、心臓の細胞を刺激することが、細胞によるグルコース吸収の増加を引き起こし得ることを示している。細胞（例えば、心臓のような）を刺激する神経経路の存在もまたよく知られている。
【０２３２】
当該記事は、「Contraction-Induced Fatty Acid Translocase/CD36 Translocation in Rat Cardiac Myocytes Is Mediated Through AMP-Activated Protein Kinase Signaling」、「Diabetes」誌２００３年７月、５２巻（７号）、１６２７−３4ぺージ、Luiken  JJ、Coort  SL、Willems J、Coumans WA、Bonen A、Van Der Vusse GJ、Glatz JF、生理学教室、マーストリヒト心臓血管研究所、マーストリヒト大学、マーストリヒト、オランダ、及び、運動療法学科、ウォータールー大学、ウォータールー、カナダ、である。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
［間接的インシュリン制御］
本発明の典型的な実施形態において、インシュリンレベルは、グルコースレベルを減らすことにより、間接的に制御される。本発明の典型的な実施形態において、グルコースレベルは、下に記載されているように、電気刺激を用いて減らされる。結果として、インシュリンレベルは、減少する、及び／又は、著しく増加しない。本発明の典型的な実施形態において、電気刺激は、グルカゴンレベルを減少させる。あるいは、ある他の経路が、使用される。また、インシュリンレベルが落ちた場合には、グルカゴンレベルも落ちる。本発明の典型的な実施形態において、インシュリンレベルは、増加する及び／又はグルカゴンレベルは、摂食が、グルコースレベルの急激なスパイクを引き起こさないように、摂食に先立って、減少する。
【０２３４】
［典型的な制御論理］
図３Ａは、本発明の典型的な実施形態における、典型的な制御論理スキーム２００のフローチャートである。このスキームにおいて、膵臓の活性（及び関連した危険）の強度は、グルコースレベルの増加とともに、増加する。膵臓の活性の増加及び減少の種々の方法は、上のあるいは下にさらに詳細に記載されている。
【０２３５】
警告は、選択的に、極端なグルコースレベルにある患者に提供される。さらに、可能性として、当該方法は、高血糖症を引き起こす側のエラーを好む。その悪影響は、悪影響が即時である低血糖症のそれより、より少ない危機的である。グルコースレベルを制御するための自動化制御論理は、インシュリンポンプについて、以前から発展してきており、コントローラ１０２に対しても利用できる可能性があることに注意する。コントローラ１０２の追加された能力は、体自身のインシュリンの生産を抑制するためのものである。コントローラ１０２が選択的に計算に入れる追加された制限は、過剰刺激による膵臓の損傷の回避である。
【０２３６】
ステップ２０２では、グルコースレベルが判断される。多くの方法が、グルコースレベルを判断するために使用できる。本発明の典型的な実施形態において、高血糖症の場合、測定は、治療の開始の前に複数回、反復される。低血糖症の場合、測定は、治療の開始の前に、時々反復できるか、まったくできない。治療の周期は、選択的に、２分から５分ごとに反復される。あるいは、危機的状態、例えば、低血糖症では、周期は、もっと頻繁にでも反復される。
【０２３７】
グルコースレベルが、６０（ｍｇ／ｄｌ）より下である場合（ステップ２０４）、さらにインシュリンの生産が、選択的に抑制される（２０６）。及び、選択的に、患者に警告される（２０８）。
【０２３８】
グルコースレベルが、６０及び１５０の間の場合（２１０）、なんらの行為もとられない。これらは正常なグルコースレベルであるからである。
【０２３９】
グルコースレベルが、１５０及び２００の間の場合には（２１２）、とられる行為は、以前にとられた行為及び以前に測定したグルコースレベル、に依存する。例えば、以前のレベルが、より高い水準であった場合には、インシュリン分泌活性は、維持されるか、あるいは、減らされる可能性がある。他方で、グルコースレベルがより低い場合には、インシュリン分泌レベルは、増加される可能性がある。例えば、グルコースレベルが、現在は、以前の測定より減少している場合には、修正されるバースト及び修正されないバーストの間のパルスの印加比率、１：３、が提供され得る（２１４）。もちろん、正確なグルコースレベル及び特定の患者に使用されるパルスパラメータは、患者の病歴のみに依存するであろう、しかし、使用されるパルスパラメータに対する、その患者の特定の応答にもまた依存する可能性があることを認識すべきである。ある患者は、他の患者と同様に反応しない可能性がある。そして、より強力な、膵臓の活性修正スケジュールが使用される。
【０２４０】
グルコースレベルが、２００及び２５０の間の場合には（２１６）、とられる行為（２１８）は、以前にとられた行為に依存することができる。例えば、１：１及び１：２の間のパルスの印加比率を提供する。
【０２４１】
代替的、又は、追加的に、とられる行為は、変化の程度、変化の方向及び／又はグルコースレベルの変化率、に依存できる。選択的に、インシュリン分泌、消化及び／又は血中グルコースレベルの効果のモデルは、グルコースレベルにおける、変化の重要性を評価するために、使用される。
【０２４２】
グルコースレベルが、２５０及び３００の間の場合には（２２０）、さらにより高い水準のパルスの印加率、例えば１：１、が適用される（２２２）。
【０２４３】
３００より高い水準のグルコースレベルは、極めて危険であり得る。したがって、そのような高い率であると判断される場合には、バーストあるいは個々の活性電位に対して、より速いペーシング率（２２４）、が適用され得る。代替的、又は、追加的に、分泌を増進するために、非興奮性のパルスもまた少なくともあるペーシング・パルスに適用される。
【０２４４】
レベルが、４００を超える場合には（２２６）、個々の活性電位に対する二相性ペーシング・パルス（２２８）が提供され得る。そのようなパルスは、第一の位相において、脱分極を促し、及び第二の位相において、カルシウム流入が増加するように安定期持続時間を延長する、ことが期待される。代替的、又は、追加的に、以前の適用でなくても、複数の膵臓領域の制御は、より高い水準の率でインシュリンを分泌するのに使用された膵臓の部分のトータルを増加するために、提供できる。
【０２４５】
グルコースレベルが、５００を超える場合には（２３０）、緊急事態手段が要求され得る。例えば、患者あるいはその医者に警告する（２３２）及び膵臓におけるすべての利用可能インシュリンを放出する（２３４）。利用可能なインシュリンの蓄えは、膵臓の中、あるいはデバイス１０２（あるいは、関連したインシュリンポンプ）中に、ちょうどこのような場合のために、維持することができる。
【０２４６】
上の方法は、典型的なもののみであることに注意すべきである。例えば、それぞれにおける正確な行為は、修正することができる。行為、パルスパラメータ及び変更行為前の遅延の混合であることができる。
【０２４７】
この制御する方法は、遅延した閉ループ制御回路を利用する。あるいは、開ループ回路を利用する。これらは、従来のグルコースレベル管理同様であり、提供することができる。
【０２４８】
そのようなループでは、特定のパルスの印加からのインシュリン出力の量が知られており、及び、例えば、血液検査を用いる場合など、グルコースレベルの不定期の測定に応答して、適用される。周期的なグルコースレベルの試験は、失敗した制御を検出するために適用できる。本発明の他の典型的な実施形態において、中間の制御ループ、より小さい遅延を有する制御回路及び結合した制御ループ（開ループ及び閉ループの両方を有する）は、使用することができる。
【０２４９】
［長期及び短期の考慮］
本発明の典型的な実施形態において、帯電パルスを印加する場合、短期間及び長期間の効果の両方が、選択的に、考慮入れられる。
【０２５０】
短期間の効果は、例えば、インシュリン分泌及び生産への効果を含む。長期間の効果は、例えば、組織生存率及び能力及び電極分極への効果を含む。
【０２５１】
下に記載されるように、長期間の効果は、例えば、細胞死のように、否定的であり得る。あるいは、例えばトレーニングあるいは治癒の推進のように、肯定的であり得る。
【０２５２】
電極の分極及び痂皮形成は、イオンの電極を用いて及び平衡パルスを印加することにより（実質的に等しい肯定的及び否定的電荷を持つ）選択的に回避する。あるいは、特別な被覆がされた電極、例えば、酸化イリジウムあるいは窒化チタンでコーティングされているもの、が使用できる。上記に代えて又は上記に加えて、比較的大きな電極が、使用できる。バランスをとるのは、パルス毎のベースで行うことができる。あるいは、いくつかのパルスに広げることもできる。
【０２５３】
本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２は、そこに関連したメモリに（図示せず）、グルコースレベルの記録、適用された電気及び／又は薬剤制御、食品摂取及び／又は膵臓の電気活性に適用された制御の効果及び／又は血中グルコースレベルの効果を蓄える。
【０２５４】
時間とともに、病気が進行するにつれて、あるタイプの細胞、例えばベータ細胞、が死ぬことがあり得ることにも注意すべきである。それで、異なる刺激方法及び／又はプロトコルが、当該病気の異なる段階においては、好適であり得る。例えば、病気の開始におけるインシュリン分泌の強化及び病気の後の段階での、グルカゴン分泌の減少である。他の治療プロトコルは、病気の進行により、より少ないに影響を及ぼされる可能性がある。例えば、非インシュリン従属グルコース輸送体の活性化である。
【０２５５】
［細胞のトレーニング］
本発明の典型的な実施形態において、帯電の利用及び／又は薬剤特性は、島細胞の挙動を修正するために使用される。本質において、細胞をある状態に適応させるトレーニングである。ベータ細胞に少しだけストレスを加えることは、細胞に補償するようにさせることが期待される。例えば、新しいベータ細胞を生産するように、拡大しあるいは引き起こす。
【０２５６】
そのような再生メカニズムは、存在が知られている。例えば、「Amelioration of Diabetes Mellitus in partially Depancreatized Rats by poly (ADP-ribose) synthetase inhibitors. Evidence of Islet B-cell Regeneration（ポリ（ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボース）シンテターゼ抑制剤による、部分的膵摘出ラットにおける真性糖尿病の改善、小島Ｂ−細胞再生の証拠）」、Ｙ  Ｙｏｎｅｍｕｒａ他、糖尿病、３３巻４号、４０１−４０４ページ、１９８４年４月、に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。過剰なストレスは、細胞を殺し得る。したがって、細胞の機能を増進するストレスのレベルは、試行錯誤で判断する必要があり得る。本発明の典型的な実施形態において、試行錯誤は、膵臓の異なる部分に対して行われる。選択的に、過剰ストレスよりむしらアンダーストレスの方に、偏向して、行われる。本発明の典型的な実施形態において、過剰ストレスは、インシュリン出力のマークされた減少、あるいは、減少したあるいは異常な電気応答により、判断する。
【０２５７】
上記に代えて又は上記に加えて、媒体グルコースレベルに敏感でない膵臓の細胞は、それをより頻繁に刺激することにより、及び／又は、わずかに上昇したグルコースレベルのときに、それを刺激することにより、訓練されて、低いグルコースレベルに敏感になることができる。
【０２５８】
本発明の典型的な実施形態において、そのようなトレーニングパルスは、再生あるいは治癒を引き起こすことを狙う薬剤と組合せて利用される。
【０２５９】
なお、トレーニング及び活性化特性の整合もまた、一時的にインシュリンをとった患者において、細胞を快調でように維持するために、あるいは、例えば、有毒な物質からあるいは糖尿病の開始から、病み上がりの細胞を支えるために、使用することができる。
【０２６０】
可能性として、電気刺激は、細胞内カルシウムレベルを増加し、結果として、細胞のゲノムの活性を増加する。これは、修復を増加することができる。しかしながら、増加しすぎると、種々のメカニズムにより、細胞死を引き起こし得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態においては、膵臓細胞のために弛緩時間が、そのようなレベルが落下するのを許容するために、提供される。
【０２６１】
他の実施形態及び／又は場合は、そのような弛緩は、提供されない。
【０２６２】
［追加の典型的論理］
図３Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、別の典型的な制御論理スキーム２４０のフローチャートである。図３Ｂは、図３Ａに似ている。しかしながら、グルコースレベル間の識別のより低い程度が、明確な表現のために、図３Ｂで示されている。図３Ｂにおける参照数字は、図３Ａの対応する要素のより、４０大きい数字になっている。
【０２６３】
図３Ｂは、ホルモンのレベル制御、グルカゴン分泌の増加及び治療プロトコルの選択あるいはインシュリン以外の膵臓のホルモンの効果に基づくパラメータを図解する。
【０２６４】
グルコースレベル感知（２４２）に応じて、レベルが低い場合には、低血糖症を提示し、インシュリン分泌が、選択的に、抑制される（２４６）。代替的、又は、追加的に、グルカゴン分泌は増加する（２４５）。
【０２６５】
グルコースレベルが正常な場合には（２５０）、追加の試験が、ホルモンのレベル正常かどうかに関して（２５１）、選択的に施される。本発明の典型的な実施形態において、ホルモンレベル（例えば、インシュリン及び／又はグルカゴン）は、直接的に好適なセンサーを用いて、測定される。例えば、光ファイバーセンサーあるいは化学分析センサーの限定使用である。代替的、又は、追加的に、レベルは、血中グルコースレベルの変化及び／又は膵臓の電気活性に基づいて、推定される。ホルモンレベルが、低すぎる場合には、それらは増加される（２５３）。
【０２６６】
可能性として、ホルモンレベルが高すぎる場合には、刺激は止められ、及び／又は、抑制すらされる（図示せず）。可能性として、図３Ａ及び３Ｂに似た制御論理は、ホルモンレベル感知により、促される。
【０２６７】
図３Ａにおけるのと同様の、２５２から２５８へとスキップする要素は、グルコースレベルが高く及び速い応答が望ましい場合には、複数の利用可能な治療内のどれであるか、及び／又は、治療パラメータが、好まれるか、に関し、（２６０）試験が行われる。一つの課題は、どの治療がグルカゴンの分泌を引き起こすか、どの分泌が、望ましいグルコース減少効果を混乱させるか、である。
【０２６８】
どんな場合でも、好適な時間の遅延後、グルコースレベルが下降しない場合には（２６６）、さらに劇的な治療が適用される。
【０２６９】
［人工的利得論理］
図３Ａ及び３Ｂは、グルコースレベルがより高い水準になると、さらに劇的な治療が使用されるという、とりわけ、進歩的な論理を示す。ある病気の状態に対して、膵臓は、正しく反応する能力があり得る。しかしながら、膵臓は、検出において、十分に敏感ではない、その応答は、遅延し、及び／又は、血中グルコースレベル及び／又は消化イベントにおいて、変化すべきよりも小さい。他の病気状態において、膵臓は、第二のより遅い応答の能力がある（例えば、数十分後にインシュリンレベルの上昇が十分である）、初期の応答ではない（例えば、数分のすくない方における、インシュリンの絶食ボーラス）。本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２が、十分な振幅及び／又は最小の遅延で、膵臓が反応する（下に示されるように）ことを確実にするために使用される。
【０２７０】
本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２は、胃の活性を感知する。それを消化の挙動であると同定する。あるいは胃から食物が放出され、したがって膵臓を刺激し、インシュリンのボーラスを分泌させ、及び／又は、別の方法で、グルコースを減らす。
【０２７１】
代替的、又は、追加的に、刺激は、自然の刺激に対してそれが適切に反応するように膵臓の感度しきい値を低くする。すなわち、それは、過剰反応しない。代替的、又は、追加的に、当該刺激は、膵臓に、その自然応答が低すぎる場合には、上昇したグルコースレベルへのその応答を増加させる。
【０２７２】
インシュリンの大きな初期のボーラスは、体に対し、非線形効果を有することができることが仮定される。例えば、肝臓によるグルコース分泌の速い活動停止、あるいは膵臓のグルカゴン放出の活動停止を、引き起こす、非線形効果は、例えば、インシュリンの全部の量及び／又はその急速な外観に、依存することができる。さらに、そのようなボーラスの全部の効果は、実際に膵臓により分泌するインシュリン量を減らすことができる。選択的に、そのようなボーラスは、摂取前に（例えば、５、１０あるいは２０分前に）、例えば、先制して肝臓によるグルコース分泌を中断するために利用される。
【０２７３】
正常な膵臓は、グルコース初期のボーラスを提供し、及び、肝臓によるグルコース分泌のシャットダウンを引き起こす（にもかかわらず、時間遅延して）摂取イベントに対し、鋭い応答示すことを期待されることに留意すべきである。
【０２７４】
ある薬剤治療の一つの不利点は、日中のインシュリン及びグルコース頂点が可能であることである。本発明の典型的な実施形態において、顕著な数のそのような頂点は、コントローラ１０２を用いて、防止され、及び／又は、減らされる。例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％あるいはより多くの頂点が、基準値に比較して５０％、７０％あるいはそれ以上、減らすことができる。
【０２７５】
［開ループ論理］
少なくともいくつか刺激パルス本発明の典型的な実施形態において、過剰な刺激は、不十分な刺激よりも、より少ない及び／又はより小さい危険の副作用を有する。本発明のいくつかの実施形態においては、副作用における、この減少が、過剰刺激をしすぎて失敗する制御スキームのデザインをするのに使用される。すなわち、不十分な刺激よりむしろ過剰に向かって偏向した、開ループ及び部分的開ループ制御である。部分的開ループは、連続するパルスを印加するかどうかの決定が、種々のイベントに基づいて、周期的になされる（例えば、１０分後、半時間後、１時間後、あるいはさらに）ことを意味する。誰であれ、一旦そのような決定がなされると、詳細な測定は、パルスの効果に対して、それを修正する目的をもって、フィードバックをもたらすために使用されない。一旦、その連続が完了すると、新しい連続した刺激を印加するどうかの決定をすることができる。「開ループにより」とは、その効果を全くチェックすることなしで、固定プロトコルを用いて、連続したパルスが、印加されること、を意味する。特に、下に記載された、ある連続したパルスは、膵臓の活性への同期化を要求しない。及び膵臓の電気活性の測定は、少なくとも連続パルスの印加中には、必要でない。
【０２７６】
一例を挙げれば、比較的安全な連続するパルス、下に示すような、あるタイプの電気刺激は、高いグルコースレベルを減らすが、実質的に、正常なグルコースレベルを減らさない。別の例では、グルコースレベルが正常に近い場合には（あるいは、場合によっては上昇中であっても）、一般的な膵臓の抑制は、均衡を破るようなインシュリン及び／又はグルカゴン分泌を防止することができる。
【０２７７】
本発明の典型的な実施形態において、開ループ刺激は、食事の消化に先立って及び／又は消化中に、グルコースレベルを減らすために使用される。別の例では、グルコースレベルを周期的にあるいは半連続的に減らすために、開ループ刺激が、使用される。これらの、典型的な実施形態において、下に示すように、実質的に、正常なグルコースレベルに影響を及ぼさない連続するパルスが、使用される。
【０２７８】
本発明の典型的な実施形態において、ユーザは、外部コントローラを有する。例えば、コントローラ１０２と摂食の事実を通信する磁気の、あるいはＲＦ制御の、魔法の棒である。選択的に、信号（例えば、グルカゴン分泌を減少させるための）は、摂食に先立って、送信される。肝臓によるグルコース分泌を止めることは（例えば、グルカゴン増加の結果あるいは他のメカニズム）数十分を要する可能性があるからである。
【０２７９】
本発明のいくつかの実施形態における、刺激の別の安全性の特徴は、長期に渡る刺激が、いかなる膵臓の生存率、膵臓の内分泌腺機能及び膵臓の外分泌機能においても、なんらの顕著な副作用を有するように見えないことである。
【０２８０】
［パルス形状及びパラメータ］
有効に利用することができるパルス形成の範囲は、非常に幅広い。異なる患者細胞の応答、あるいは、同一の患者における異なる細胞の応答は、同一のパルスに対してであっても、相当に異なることが予想される、ことに注意すべきである。例えば、遺伝子によるもの及び病気の状態によるもの、である。
【０２８１】
膵臓の近傍における、電気信号の伝導もまた、膵臓の不規則な幾何学的形成及びそれを取り囲む脂肪の層に影響される。これらの分離層は、期待する振幅よりもより高い水準の印加を要求できる。
【０２８２】
少なくとも、ある実施形態では、パルスの印加は、膵臓の全体ではなく、膵臓のある部分に影響を及ぼすことにもまた注意すべきである。
【０２８３】
膵臓の一つの小島から、別の小島への活性電位の顕著な伝播の欠落は、電界の影響を受ける膵臓の部分において、比較的均一の電界を要求できる。
【０２８４】
しかしながら、完全に均一の電界は、要求されない。いかなるエッジ効果も中間の電界の強さの小島にだけ含まれ、及び／又は、細胞の挙動は、印加された振幅では、あるしきい値レベル以外ではたぶん鋭く変化しないと、期待されるからである。
【０２８５】
さらに、ベータ細胞の挙動は、グルコースレベルに、細胞のインシュリン貯蔵レベルに、及び／又は、細胞の以前の活性に、従属することができる。連続的に及び典型的にはその能力及び／又は酸素消費の限界で動作する心臓の細胞と異なり、正常な膵臓の細胞は、長い休止を提供され、及び最大レベル以下で動作する。
【０２８６】
パルスの第一のパラメータは、それがＡＣであるか、あるいはＤＣであるかである。パルスは、周期的に印加されるため、直流パルスの用語は、単一の印加中に振幅において相当に変動することがないようなパルスに対して使用される。一方、ＡＣパルスは変動する。例えば、パルス持続時間あたりに１回より大規模な固有の周波数を有する。本発明の典型的な実施形態において、直流パルスあるいは印加ごとに少数の周期を有するパルスが使用される。この使用において、バーストに同期したパルスは、振幅において変動している場合、ＡＣと考えられる。この周波数は、実際には、活性電位周波数より低いものであるけれども、例えば、バースト持続時間に１０回である。逆に、パルスが、個々の活性電位に同期した正方形パルスである場合には、この議論では、その実際の周波数は、ＡＣパルスよりもより高いものではあるが、それは直流パルスと考えられる。
【０２８７】
バーストに印加されるＡＣパルスの典型的な周波数は、１及び１０００Ｈｚの間である。及び、活性電位に印加されるＡＣパルスについては、２０及び２０００Ｈｚの間である。選択的に、ＡＣ周波数は、５０及び１５０Ｈｚの間である。
【０２８８】
種々のパルスの持続時間が、使用できる。ＤＣ長時間持続パルスの優位性は、何かの事情で他の組織に影響を及ぼす過渡電流がないことである。そのようなパルスは、細胞の過分極に有用であると期待され、したがって、数秒間あるいは数分あるいは数時間であっても持続可能である。選択的に、しかしながら、例えば、電極の近くでの、組織分極、あるいは、目標組織の過剰な分極のような、悪影響を防止するために、非常に長い持続時間のパルスは、中断され、及び可能性として、その極性切り替えられる。
【０２８９】
バーストに影響を及ぼすパルスは、例えば、１ｍｓから１００秒の時間、持続できる。
【０２９０】
典型的な持続時間は、１０ｍｓ、１００ｍｓ及び０．５秒である。長いパルスは、例えば２あるいは２０秒の長さである。単一活性電位に影響を及ぼすパルスは、一般的に、相当に、より短い。例えば、１０及び５００ｍｓの間の長さである。典型的な持続時間は、２０、５０及び１００ｍｓである。しかしながら、より長いパルス、例えば６００あるいは６０００ｍｓの長さのものもまた利用できる。
【０２９１】
ＡＣパルスにおいて、種々の負荷サイクルが使用できる。例えば１０％、５０％、９０％及び１００％である。
【０２９２】
比率は、パルスのオン／オフ時間を反映することができる。あるいは、それらは、オン及びオフ時中の相対的電荷密度を反映することができる。例えば、５０％の負荷サイクルは、平均で、パルスの最大電荷流の５０％を提供できる。
【０２９３】
パルスは、単極あるいは双極性が可能である。本発明の典型的な実施形態において、平衡パルス、トータルでゼロ電荷を転送するもの、が使用される。あるいは、しかしながら、平衡は、一連のパルスに対して、あるいは、より長い期間に対して、達成することもできる。少なくとも、あるパルス効果に対し、小島が、印加されたパルスの極性とは独立に行動することが、期待される。しかしながら、極性の変化は、例えば、イオンの流れを作り出すことにより、まだ、望ましい効果を有することができる。
【０２９４】
異なるパルス包絡線が、異なる方法で、細胞膜と相互作用することが、知られている。
【０２９５】
パルス包絡線は、例えば、正弦、三角形、正方形、指数機能的減衰、二相性あるいはＳ字状であることができる。パルスは、対称あるいは非対称であることが可能である。選択的に、パルス包絡線は、パルスの印加中組織インピーダンスにおける変形、及び／又は、パワー・エレクトロニクスの効率性及び／又は単純性、を計算に入れるために、選択される。
【０２９６】
本発明の典型的な実施形態において、例えば、範囲にとどまるために、パルス電流が制御される。代替的、又は、追加的に、例えば、範囲にとどまるために、パルス電圧が制御される。代替的、又は、追加的に、電流及び電圧の両方が、例えばある範囲に維持するために、少なくとも部分的に制御される。可能性として、パルスが、全電荷により定義される。
【０２９７】
異なるタイプのパルスは、一般的に、しかし必ずしも必須ではないが、異なる振幅を有する。
【０２９８】
パルスの異なる効果は、細胞活性位相及びとりわけ、電界に対する、印加時の細胞の感度の機能でもあることができる。典型的なパルス振幅タイプは、細胞の脱分極状態、及びパルスに影響を及ぼすチャンネル、に影響を及ぼす、しきい値以下のパルスである。これらのパルスは、絶対的低振幅の理由により、あるいは相対適的低振幅のため（細胞感度に比較して）のどちらかで、小島における活性電位の伝播を引き起こさない、非興奮性のパルスの非限定的例である。メドトロニック社のＰＣＴ公開において、刺激パルスにたいして、５ＰＡの小島電流が提案されている。
【０２９９】
ペーシング・パルスが小島におけるすべての細胞を捕捉しない限り、ペーシング・パルスは、伝播する活性電位を、明確に引き起こす。捕捉した場合には、活性電位は、どこにも伝播するところがない。
【０３００】
"除細動"パルスは、ペーシング・パルスより強い。また、影響を受ける細胞の電気状態における休止を引き起こす。
【０３０１】
微細孔形成パルス、例えば高い電圧パルスは、影響を受ける細胞の細胞膜に、微細孔を作り出す。それは、カルシウムが、漏入あるいは漏出するのを許容し、及び／又は、インシュリンが漏出するのを許容する。
【０３０２】
上のパルスタイプは、増加する典型的振幅の順番にリストされる。典型的な振幅は、上で言及したように、多くの要因に依存する。しかしながら、典型的なペーシング・パルスは、１及び２０ｍＡの間のものである。典型的な非−興奮性のパルスは、１及び７ｍＡの間のものである。しきい値以下のパルスは、例えば、０．１及び０．５ｍＡの間のものであり得る。なお、興奮状態の欠如は、パルスの印加のタイミングによる可能性がある。
【０３０３】
単純なパルス形成は、結合して、複雑なパルス波形を形成することが可能である。特に、パルス列を形成することが可能である。パルス列の一つの例は、ペーシング信号の捕捉を確実にするための倍ペーシング・パルス（２０ｍｓだけ遅延した別々の二つパルス）である。
【０３０４】
パルス列の別の例は、安定期が延長するパルス及び／又は他の活性電位制御パルスが短い遅延で続くペーシング・パルスである。したがって、強制されたペーシングだけでなく、可能性として、正常な率より高い水準で、しかし、各活性電位の有効性もまた増加する。ペーシング・パルス及び活性電位制御パルス間の遅延は、例えば、活性電位の波形及びとりわけ異なるイオンのチャンネル及びポンプの開閉のタイミング、に依存し得る。典型的な遅延は、１０、５０、２００及び４００ｍｓである。
【０３０５】
本発明のある実施形態においては、段階的なパルスが、印加される。パルスの第一の部分が、パルスの第二の部分に反応することから、第一の細胞をブロックする。そのようなパルスを、例えば、異なる細胞タイプ間で、異なる刺激レベル有する細胞間で、及び／又は、速い応答を有する細胞と遅い応答有する細胞との間で、区別するために、使用することができる。そのようなパルス及び／又は好適パラメータの正確な挙動は、下に図７を参照して記載されているように、トレーニング段階中に、判断できる。
【０３０６】
異なる動物種に、異なる生涯の段階において、異なる実験が施されたという警告をもって、実験では、一般的なルールとして、２０Ｈｚ及び１００Ｈｚのパルスは、あるパラメータ設定の下で、新しいバースト（及びインシュリン分泌増加）を促すように見える。５Ｈｚのパルスは、少なくとも原位置で、新しいバーストを促すようには見えず、従って、非−興奮性である。実質的に増加することなしで、グルコースを減らすことを示した、あるいはインシュリンを減少しさえした、特定の５Ｈｚパルスは、二相性パルスである。各位相は、個々のパルスの間が５ｍｓ及び１９０ｍｓの長さ、すなわち、５Ｈｚキャリアである。このパルスは、膵臓の電気活性への同期化なしで、印加される。
【０３０７】
連続するパルスを、数分間、連続的に印加することができる一方で、あるパルスは、例えば、毎分１秒のような、短い時間印加され、膵臓の増進効果を有するように見える。例えば、膵臓を、存在する高められたグルコースレベルに、さらに強力に反応するようにする。
【０３０８】
本発明の典型的な実施形態において、低周波数で反復される短い負荷サイクルから成るパルスは、より高周波（持続時間１０ｍｓの二相性パルス）重ねられた低周波（例えば、５Ｈｚ）と見なすことができる。本発明の典型的な実施形態において、低周波数は、電界の効果を膵臓の中に運ぶために、使用することができる。より高い周波数が、それらの細胞壁に電圧降下を作り出すことにより、当該波の効果を個々の細胞に運ぶのに、使用される。本発明の典型的な実施形態において、パルス低−周波数部品が、目標タイプの（正常な）膵臓の細胞のそれと同様の周期性を有するために、選択される。上記に代えて又は上記に加えて、特に、ある細胞タイプ、例えば、ベータ細胞、アルファ細胞及び神経細胞をターゲットとするために、パルス幅（例えば、高い−周波数部品）が、選択される。例えば、より低い周波数（例えば、５Ｈｚ部品）は、小島活性に影響を及ぼし、及びより高い周波数は、神経経路に影響を及ぼすように見える。しかし、確かではない。さらに、より低い周波数パルス（例えば、ＤＣでも）が、細胞の過分極に、使用される。使用可能な種々の最適化及び探索技術、とりわけ、特定の患者に最適のパルスを見つけるための、技術が、従来技術において、知られている。
【０３０９】
［パルスタイミング］
種々のパルス形成を熟考するだけでなく、異なる変形もまた、それらの周期性のなかで、熟考される。
【０３１０】
第一の考慮は、興奮性の及び／又は非−興奮性のパルスを、膵臓の活性に、同期化するか否かである。パルスが同期化される場合には、それは、測定している特定あるいは小島の細胞の活性に、同期することができる。上で述べたように、膵臓へのペーシング・パルスは、同期化を強制することができる。パルスは、個々の活性電位に、及び／又は、バースト活性に同期化されることができる。活性電位以内で、パルスは、活性電位の異なる特徴に対して、同期化することができる。例えば、脱分極、安定期、再分極及び脱分極前の鎮静期である。すべての活性電位が、正確にこれらの特徴を示す訳ではない。
【０３１１】
バースト以内で、パルスは、バーストの開始あるいは終了に、あるいは、バーストの包絡線の変化に、同期化できる。例えば、活性電位周波数あるいは振幅における、顕著な減少である。
【０３１２】
ここに使用するように、イベントへの同期化は、イベント起こることと相対して遅延して、あるいは、イベントが起こると期待されるときに遅延して（肯定的あるいは否定的遅延）利用されることを含む。そのような遅延は、一定であり得、あるいは、変化し得る。例えば、活性電位あるいはバースト活性従属していることである。
【０３１３】
パルスは、それが同期するすべてのイベントに、利用できる。例えば、すべての活性電位あるいはすべてのバーストである。あるいは、パルスはすべてのイベントより少ないものに適用される。例えば、１：２、１：３、１：１０あるいは１：２０の比率で、である。パルスの印加比率を減らす典型的な理由は、ベータ細胞に過度にストレスを与えること、及び細胞の変性を引き起こすことを防止するためである。あるいは、分泌率に対する、細かい制御をもたらすためである。
【０３１４】
あるパルスにおいて、顕著なパラメータは、パルスの印加の周波数である（単一パルスにおける振幅変形の周波数から区別して）。典型的な周波数は、パルスのタイプに依存して、０．１Ｈｚから１００Ｈｚまでの、範囲である。
【０３１５】
本発明の典型的な実施形態において、パルスパラメータは、小島あるいは細胞の電気及び／又は生理学上の状態に依存する。そのような状態は、例えば、好適なセンサーを用いて、判断できる。あるいは、グルコースレベルの大域的な状態から、推定できる。
【０３１６】
本発明の典型的な実施形態において、パルスが、振動するインシュリン分泌をもたらすようなやり方で、印加される。これらの振動は、選択的に自然な振動及び／又は健康な膵臓に特有な振動における変化をもたらすために、コントローラを使用して、自然の振動を、模倣する。あるいは、振動は、例えば、振幅あるいは周波数において、誇張される。あるいは、例えば、振幅あるいは周波数において、抑制される。振動は、例えば、周期的にインシュリン分泌を増加することにより、及び／又は、周期的に、インシュリン分泌を減少することにより、提供できる。代替的、又は、追加的に、振動は、膵臓を同期化するペーシングにより、提供される。選択的に、デバイス１０２により提供された治療は、膵臓の自然な振動の挙動を増加するように、例えば、一つ又はそれ以上の条件の下で、刺激配列が、そのような挙動を増加する学習により、デザインされる。
【０３１７】
［センサー］
多くのタイプのセンサーが、コントローラ１０２にフィードバックを提供するのに向かって、有効に利用できる。例えば、次のものを含む。（ａ）グルコースセンサー。例えば、実際のグルコースレベルを判断するし、膵臓治療の効果についてフィードバックを提供する。したがって、例えば、グルコースレベルが高すぎる場合には、衰弱した膵臓の応答をもつ患者では、膵臓は、さらにインシュリンを分泌するために、刺激される。多くのタイプのグルコースセンサーが、従来技術において、知られており、本発明の目的のために使用することができる。例えば、光学的、化学薬品、超音波の、脈拍数、生物学の（例えば、被包性のベータ細胞）及び電気的（追跡するベータ細胞及び／又は小島電気挙動）を含む。これらのセンサーは、体の内側あるいはその外側につけることができる。コントローラ１０２にワイヤあるいは無線手段で接続し、血液あるいは血管の外側に接触をもつ。
【０３１８】
（ｂ）消化センサー。例えば、摂取あるいは近づきつつある食事の摂取、の検出のため、及び、例えば、インシュリンの生産あるいは細胞感度の増加を促すため、である。
【０３１９】
多くの好適なセンサーが、従来技術において、知られている。例えば、胃のインピーダンスを測定するインピーダンスセンサー、胃あるいは腸の動きを測定する加速度センサー及び電気活性を測定する電気センサーである。本発明のいくつかの実施形態において、消化感知細胞は、それらが実際に摂取されたグルコースを測定する手段を供給しない場合には、生得的に問題がある。選択的に、それらは、他のセンサーと組合せて、及び／又は、消化システムが、特性整合摂食において、活性化された、場合にだけ、使用される。例えば、長い持続時間の活性化、あるいは消化のシステムにともなって進む活性化、である。本発明の典型的な実施形態において、膵臓の少なくともある部分（例えば、少ない小島を備えたもの）に対する、消化中の刺激は、膵臓における他の細胞タイプとの干渉を回避するために、止めることができる。例えば、消化液を生産するものである。代替的、又は、追加的に、刺激の印加は、一般に、非ベータ細胞、例えばアルファ細胞との相互作用を減らすために、最適化できる。アルファ細胞がグルカゴン生成するために、その刺激は、血清グルカゴンレベルを追跡することにより、判断できる。ほかの箇所で言及したように、この印加において、場合によっては、グルカゴン減少が、望ましい効果であり、及び、いくつかの実施形態において、外分泌機能との干渉が、期待されない。
【０３２０】
（ｃ）膵臓の活性センサー。例えば、膵臓全体、その小部分、個々の小島あるいは小島における個々の細胞、に密着する電極である。そのようなセンサーは、膵臓の活性について、及び印加されたパルスが望ましい電気的（グルコースと対照的に）効果を有するか否かについて、フィードバックを提供するためだけでなく、膵臓の電気活性への同期化するためにもまた、有用である。典型的なセンサーは、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０３/０４５４９３に、記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
（ｄ）カルシウムセンサー。細胞内の空間に対して及び余分の細胞の空間に対しての両方である。認識できるように、細胞の内側のカルシウムの測定は、細胞の挙動に影響を及ぼし得る。本発明の典型的な実施形態において、唯一のあるいはわずかな細胞が、他の細胞状態のサンプルとして、使用される。細胞内のカルシウム測定の典型的な方法は、細胞を、カルシウムに敏感な色素で、染色すること、及びその光学的特性を追跡することである。なお、細胞内部及び細胞外部の両方のカルシウムレベルは、ベータ細胞の電気的及び分泌的活性に影響を及ぼし得る。
【０３２２】
（ｅ）従来技術において知られているいかなるタイプのインシュリンセンサーも、単一小島の、膵臓全体としての応答を測定するのに、及び／又は、インシュリンの血液レベルを判断するのに、使用することが可能である。
【０３２３】
（ｆ）他の膵臓のホルモンのセンサー、例えば、グルカゴン及び／又はソマトスタチンである。下で言及するように、場合によっては、種々の膵臓のホルモンのレベルは、血中グルコースレベルにおける変化に基づいて、推定することができる。それは、前に観測された変化に相当して、変化する。その中で、ホルモンレベルが測定される。
【０３２４】
上のセンサーの測定は、パルスパラメータあるいはパルスの印加治療計画を修正するために、選択的に使用される。上記に代えて又は上記に加えて、センサーは、治療計画の応答、及び／又はパルス印加の欠如を、追跡するために、あるいは較正のために、使用される。
【０３２５】
連続的感知、及び周期的な感知を含む、異なる感知措置計画が使用できる。あるセンサーは、例えば、数秒毎の、あるいは分毎の、頻繁な測定、をもたらすことができる。他のセンサーは、例えば、１０分毎に、１時間毎に、測定するといった、相当により遅いことが可能である。周期的な測定が要求された場合にのみ、測定が、測定の間の時間の平均値とすることが可能である。あるいは、それは、より短い時間の平均値、あるいは、瞬間的な値とすることが可能である。場合によっては、長期間の統合的な感知、例えば、全部のインシュリン生産のトータル、が望ましい。一回の化学薬品センサーが、そのような統合的な感知には、好適である可能性がある。
【０３２６】
種々の感知方法及びセンサーが、例えば、米国特許６，６００，９５３、ＰＣＴ公開ＷＯ０１/９１８５４、米国仮特許出願６０/２５９，９２５、米国仮特許出願６０/２８４，４９７、米国仮特許出願６０/３３４，０１７、２００２年１月３日に提出されたＰＣＴ出願ＰＣＴ/ＩＬ０２/００００７、ＰＣＴ公開ＷＯ０２/０８２９６８、上で言及したＰＣＴ公開ＷＯ０３/０４５４９３及び米国特許出願番号１０/２９６，６６８、に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。これらの出願に記載された、いくつかの感知方法は、例えば、全部のグルコース負荷、グルコース増加の率及び／又はグルコースが増加を開始するまでの遅延を推定することを、許容することに留意すべきである。この情報は、例えば、刺激持続時間及び影響を受ける膵臓の部分の設定により、望ましい効果を有するグルコース制御治療を適切に構成するために、使用することができる。
【０３２７】
［電極のタイプ］
使用される電極は、単一機能性電極であり得る。例えば、ペーシング専用、あるいは非−興奮性のパルス専用である。また、異なるタイプの非−興奮性のパルス、例えば、過分極及び安定期伸長パルスが、異なるタイプの電極外形を使用できる。あるいは、ペーシング部分及びパルスの印加部分の両方を備えた組合せ電極が、提供できる。異なるタイプの電極は、異なる形状を有することができる。例えば、効率性のために設計されたペーシング電極、及び、電界の均一性のために設計されたパルス電極によるもの、である。二つの電極機能は、同一のリードを共有することができる。あるいは、それらは、異なるリードを使用することができる。あるいは、単一電極形成が、ペーシング及び非−興奮性のパルスの印加の両方にたいして、使用される。
【０３２８】
図４Ａ−４Ｄは、本発明の典型的な実施形態による、膵臓の帯電に好適となることができる異なるタイプの電極を図解する。
【０３２９】
図４Ａは、そのリード３０２の先端３０４にある、単一電気接触領域を有する点電極３００を、図解する。
【０３３０】
図４Ｂは、そのリード３０８の長さに沿って、複数電気接触３１０を有する線電極３０６を図解する。ワイヤ及び点電極の優位性は、内視鏡を用いた埋め込みにおける期待される容易さ及び／又は他の侵襲の少ない技術である。本発明の典型的な実施形態において、複数ワイヤの電極が、埋め込まれる。
【０３３１】
図４Ｃは、リード３１４を含み、及び、網ワイヤ３１６の出会い点に、複数の接触点３１８を有する網電極３１２を図解する。上記に代えて又は上記に加えて、出会い点の間のあるワイヤセグメントは、伸長する電気接触をもたらす。
【０３３２】
各接触点は、小さくできる。例えば、小島より少しだけ大きいくらい、である。
【０３３３】
あるいは、より大きい接触領域が、使用される。線電極において、典型的な接触領域は、０．２、０．５、１、２あるいは５ｍｍの長さである。本発明のいくつかの実施形態においては、心臓のペースメーカに使用されるより小さい接触領域が、好適であり得る。より小さい電界が十分であり得るからである。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、膵臓の体積興奮状態が、望ましい。 図４Ｄは、種々の体積興奮状態電極を図解する。板電極３２０は、同時に大きな領域を刺激することができる板３２２含む。ボール電極３２４は、ボール３２６を取り囲む組織を刺激するために、例えば、２あるいは４ｍｍの半径を持つ、ボール状の接触領域３２６を、含む。中空部体積電極３２８は、例えば、開体積接触領域３３０、例えば、その杖がその内部を含むボール３３０の任意の部分と接触して組織を刺激するのに使用される、網ボールあるいはゴブレットを含む。別の可能性として、コイル電極がある。選択的に、コイルは、例えば、２あるいは５ｍｍの顕著な半径を有する。それで、それらは、顕著な膵臓の組織を包む。なお、体積（及び他の電極も同様）電極は、膵臓の小さいあるいは大きな部分を包囲することができる。あるいは、実質的に、膵臓のインシュリン生産部分のすべてに電気を流すために、位置していることさえできる。
【０３３５】
上の電極のいずれも、単極のあるいは双極性のものであり得る。双極性の実施形態において、単一接触領域は、漏出する可能性がある。あるいは双極性の活性は、隣接する接触点の間に示すことができる。
【０３３６】
さらに、上の多接触点電極は、すべての接触点を一緒にショートすることができる。あるいは、少なくともある接触点は、別々に電気を流すことができる。また、選択的に、同一の電極における他の接触点と独立して、できる。
【０３３７】
電極と膵臓の間の電気的接触は、多くの方法で、例えば、多孔性、多孔質電極、ステロイド（とりわけ、ステロイド溶出電極を用いて）及び／又は従来技術で知られている他の技術を用いて、強化することができる。当該タイプの電極は、従来技術で知られているいずれのものでも可能である。とりわけ、長期間の電気刺激のために設計されたものが可能である。
【０３３８】
図４Ｅは、異なるタイプの電極を図解する。その場合、コントローラ１０２筐体３３２は、一つのあるいは複数の電極の役目をする。筐体３３２は、凹面、凸面であり得る。あるいは、さらに複雑な外形を有することができる。可能性として、筐体３３２の外側の外部電極は使用されない。選択的に、筐体３３２は、膵臓を受け入れるために、次に、凹面になることができる。あるいは、少なくとも、共通の電極３３６が、コントローラ１０２の外側に提供される。代替的、又は、追加的に、コントローラ１０２の筐体３３２は、共通の電極の役目をする。本発明の典型的な実施形態において、複数電極３３４は、筐体３３２中に、形成される。例えば、電極のタイプは、上に記載されたもののいずれでもあり得る。選択的に、必ずしも必須ではないが、電極３３４は、筐体３３２から突き出している。本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２は、膵臓１００と接触して配置される。電気的に絶縁した脂肪の層が通常、膵臓を包んでいるからである。
【０３３９】
選択的に、筐体３３２の外形は、膵臓の形状に従うようにされる。そうして、膵臓との接触及び埋め込みによる膵臓の最小の外傷を保証する。
【０３４０】
選択的に、柔軟あるいは多部分がちょうつがい状の筐体が、より良く筐体が膵臓に従うように、提供される。
【０３４１】
電極は、多くの手段によって、膵臓に固定することができる。例えば、一つ又はそれ以上の縫合糸あるいはクリップを用いて、電極体中にコイルあるいは荒さを提供すること、粘着材を用いて、あるいは、膵臓あるいはすぐ近くの組織に突き刺すこと、を含む。電極は、その中に、ループ、穴あるいは他の構造を含むことができる。縫合糸あるいはクリップをそこへ固定するためである。なお、膵臓は、心臓のように、移動させない。だから、より少ない弾性電極及びリード材料及び取り付け方法が、使用可能である。
【０３４２】
上の電極の種々の組合せが、単一デバイスにおいて、使用可能である。例えば、膵臓の真下の網電極の及び膵臓の上のグラウンド針電極組合せ、である。そのようなグラウンド電極は、また、すぐ近くの構造中に挿入することもできる。例えば、腹部の筋肉である。
【０３４３】
下に記載されるように、膵臓は、複数の制御された領域として、制御することができる。
【０３４４】
単一の電極が、いくつかの領域の間で、共有されることができる。上記に代えて又は上記に加えて、複数の異なる電極が、異なる領域あるいは単一領域に対してさえも、提供できる。
【０３４５】
選択的に、電極、あるいはその先端は、電極が接触する臓器による炎症の応答を防止するために、コルチゾンあるいは他の抗炎症剤でコーティングされている。
【０３４６】
［膵臓の制御領域］
図５は、本発明の典型的な実施形態における、複数の制御領域３４０に細分された膵臓を図解する。各領域は、異なる電極３４２により、電気を流される。制御領域３４０は、重複することができる（示すように）あるいは、それらは、非重複であることもできる。可能性として、全部の膵臓が、例えば、インシュリン分泌抑制のために、制御する領域であることもできる。膵臓の顕著な比率が、例えば１０％、２０％、４０％あるいは６０％、選択的に制御されても、膵臓の部分は、制御されていないままであることが可能である。例えば、制御領域として、あるいは、安全手段として、である。制御領域の数は、変化することが可能である。例えば、２、３、４、６、あるいは、１０あるいはそれ以上であっても、よい。下に記載された多くの実験において、膵臓の約１０％及び３０％の間のものは、活性化されたと推定される。
【０３４７】
異なる制御領域の一つの可能性は、膵臓の一つの部分が休止し、一方、別の部分がそれ自体に及ぼすために、刺激される、ことを許容することである。別の可能な使用は、異なる治療プロトコルの異なる領域に対する試験についてである。別の可能な使用は、これらの領域をより良く利用するために、あるいは、これらの理由による損傷を防止するために、異なる能力を持つ膵臓の部分のための異なる制御論理をもたらすことである。例えば、異なるパルスは、速く反応するあるいは遅く反応する部分に、に印加することができる。さらに、膵臓のある部分は、他の部分より、さらに病気にすることが可能である。
【０３４８】
選択的に、膵臓上の電極配置（及び電極の独立して制御可能な部分）の密度及び／又はサイズは、変化し、及び、例えば、膵臓における島細胞の分散及び密度に従属している。例えば、膵臓のさらに稠密である部分は、細かい電気制御を提供できる。なお、分散は、初期の分散であり得る。あるいは、膵臓が病気になった後及びいくつかの細胞が死んだ、あるいは、損傷した後の分散でもあり得る。
【０３４９】
上で言及したように、膵臓の異なる部分は、異なるタイプ及び／又は相当量の種々のホルモンを生産することができる。したがって、選択的な空間的制御は、望ましいホルモンレベル及び／又は混合を達成するために、利用できる。
【０３５０】
［埋め込み方法］
コントローラ１０２の埋め込みは、電極の埋め込み及びコントローラ自体の埋め込みを含むことができる。選択的に、その二つの埋め込みは、単一手順として施される。しかしながら、なお、各埋め込みは、それ自体の特性を有する。
【０３５１】
小さな筐体の胃への埋め込みは、良く知られた技術であり、施すことができる。例えば、腹腔鏡を用いて、開腹手術を用いてあるいはキーホールサージェリー（体に鍵穴程度の小さな穴を開けるだけで済む手術）を用いて、である。
【０３５２】
膵臓における電極の埋め込みは、標準手順ではない。選択的に、伸長する、まっすぐにする、あるいは、展開する電極が、電極の埋め込みを単純にするように、使用される。
【０３５３】
本発明の典型的な実施形態において、電極は、腹腔鏡のあるいは内視鏡的な手順を用いて、埋め込まれる。選択的に、コントローラ１０２もまた、腹腔鏡あるいは内視鏡を用いて、挿入される。本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２の外形は、シリンダの形状である。それで、内視鏡（柔軟、比較的細い直径チューブ）あるいは、腹腔鏡（堅い、比較的大きな直径チューブ）を通して、うまく通過する。
【０３５４】
あるいは、コントローラ１０２は、電極とは別々に、埋め込まれる。一例を挙げれば、電極は、容易に利用可能である電極の接続部分（例えば、ワイヤ端部）とともに、埋め込まれる。第二の刺入創が、設けられる。そして、コントローラが、その接続部分に取り付けられる。
【０３５５】
可能性として、電極は、最初に、接続部分に埋め込まれる。あるいは、電極が埋め込まれた後で、内視鏡が引き出され、接続部分を体内に残す。
【０３５６】
図６Ａ及び６Ｂは、本発明の典型的な実施形態による移植方法のフローチャートである。
【０３５７】
図６Ａは、胆管アプローチのフローチャート４００である。第一に、内視鏡が、例えば、胃（４０２）を通して、胆管に持ち込まれる。次に、内視鏡は、例えば、従来技術で知られた方法を用いて、胆管（４０４）に入る。示すように、内視鏡は、胆管を通して、膵臓に沿って、移動することできる。あるいは、電極が、脾動脈あるいは静脈のカテーテル法により、提供できる。あるいは、門静脈は、例えば、腹部における、腹腔鏡の開口を経て、カテーテルを入れることができる。電極は、膵臓の中あるいはそばに、例えば、血管中、あるいは、胆管、膵臓の伸長された分泌腺（４０６）に、埋め込まれる。本発明の典型的な実施形態において、内視鏡（あるいは、その延長）は、第一に、膵臓の遠端に進み、電極が膵臓に取り付けられる。そして、次に、内視鏡が引っ込められ、電極があとに残される。あるいは、電極は、膵臓から外に進められることができる。それら自体により、あるいは比較的堅い及び／又は操縦可能なジャケットを用いて、である。選択的に、しかし、必ずしも必須ではないが、画像化技術、例えば光、超音波あるいはＸ線画像化、の技術が、電極及び／又は内視鏡を追跡するのに、使用される。画像化は、体の外側から、あるいは体の内側から、例えば、内視鏡の先端から、行うことができる。
【０３５８】
体構造のいかなる損傷も、選択的に、内視鏡/カテーテルが引っ込められる間に（４０８）、修復される。あるいは、他の動脈の及び／又は静脈の技術が、使用できる。ある技術において、コントローラ１０２は、埋め込まれる。そして、次に、電極が、血管に沿ってあるいは血管あるいは、他の体構造の内側を、膵臓まで誘導される。
【０３５９】
胆管の埋め込みにおいて、電極あるいはリード上に特別な被覆が、胆汁流動体から保護するために、提供できる。電極の接触部分は、そこへの胆汁流動体損傷を防止するために、組織に埋め込むことができる。
【０３６０】
図６Ｂは、代替の埋め込み方法のフローチャート４２０である。内視鏡は、十二指腸あるいは膵臓（４２２）に隣接する腸の他の部分に、進められる。
【０３６１】
電極は、腸から膵臓（４２４）まで伸ばされる。一方、コントローラ１０２は、腸内のままである。電極は、また、腸の内側に沿って、部分経路を延長できる。膵臓の遠い側上の電極は、腸の異なる部分から、埋め込むことができる。あるいは、それらは、膵臓の中を通過する。あるいは、また、コントローラは、腸の側に形成された穴を通して、押し出される。あるいは、コントローラは、腸のポケット、選択的に、腸の部分を一緒に縫合せるあるいはクリップすることにより形成されたポケット、の中に、包まれる。あるいは、コントローラは、例えば、クリップを用いて、あるいは、縫合糸を用いて、腸に取り付けられる。腸へのいかなる損傷も、次に、直すことができる（４２６）。
【０３６２】
図１を参照して、上に言及したように、コントローラ１０２は、電極から離れた制御回路を持つ無線デバイスであり得る。電極は、個々の電源を有することができる。あるいは、それらは、ビーム電力を用いて電力を得る（あるいは再充電される）ことができる。
【０３６３】
代替の実施形態において、コントローラ１０２は、多部分デバイスである、例えば、複数のミニコントローラを備え、各ミニコントローラが、膵臓の異なる部分を制御する。ミニコントローラの活性は、コントローラ間の通信により、あるいは、マスターコントローラ、例えば、別々の、可能性として、外部ユニット１１６により、同期化することができる。ユニット１１６は、直接的にミニコントローラを同期できる。及び／又は、それらが同期化したように行動するようにするプログラミングを供給できる。ミニコントローラの典型的な外形は、二つボールがワイヤで接続されたようなものである。各ボールが電極で、一つのボールが電源を含み、他のボールが、制御回路を含む。ミニコントローラ間の通信は、例えば、無線通信波を用いて行われるものであり得る。選択的に、低周波数、あるいは超音波を用いる。好適な送信機及び／又は受信機の要素（図示せず）は、選択的に、ミニコントローラにおいて、提供される。
【０３６４】
埋め込みコントローラに代替的に、経皮的に膵臓に挿入した電極をもち、あるいは体の外側に残っているままでさえある、コントローラは、体の外部にでもあり得る。あるいは、コントローラ及び電極は、完全に腸に包まれることも可能である。これらの"埋め込み"方法は、時々、デバイスの一時的な使用にたいして好まれる。
【０３６５】
場合によっては、センサーの適切な埋め込みは問題であり得る。例えば、単一ベータ細胞あるいは小島を突き刺すセンサーである。選択的な手順において、膵臓の部分が取り除かれ、センサー及び／又は電極がそこへ取り付けられ、次に、取り除かれた部分が、体に挿入してもどされる。
【０３６６】
上の実施形態において、電極あるいは電極ガイドを用いて膵臓を突き刺すことが提案されている。本発明の典型的な実施形態において、突き刺す場合には、主要な神経及び血管を回避するために、注意が払われる。本発明の典型的な実施形態において、電極の埋め込みは、他のすぐ近くの興奮しやすい組織及びそのような組織の不注意な刺激を回避することを、計算にいれる。
【０３６７】
下に記載されるように、いくつかの実験が、上に記載されたパラメータを用いて、電界を胃に印加することは、グルコースレベルにおける減少を引き起こすことができることを、示している。実際の応用を制限することなしで、起こっていることは、電極によって印加され電界が、膵臓（あるいはその電界が望ましい効果を有する他の臓器）の顕著な部分、及び／又は、膵臓中あるいは近くの神経組織、に及んでいるということが、仮定される。
【０３６８】
人間においては、ブタと同様に、膵臓が、胃の近くに配置されている。選択的に、電極は、膵臓に電気を流すために、胃に取り付けられる。一つの潜在的利益は、膵臓に穴を開けること、及び／又は膵臓の炎症あるいは感染を引き起こすこと、の危険が、より少ないことである。
【０３６９】
別の潜在的利益は、胃が、筋肉性の器官であり、及び、膵臓にたいするよりも、縫合することあるいは他の取り付け方法が、一般的に、それに、より容易に適用できること、である。これは、もまた、多数の電極及び／又は使用される特異性を許容することができる。選択的に、コントローラそれ自体は、胃に取り付けられる。胃の別の潜在的利益は、膵臓に電気を流すのに使用される同一の電極が、また、肥満症の制御に、使用することができることである。これは、例えば、米国特許６，５７１，１２７、６，６３０，１２３及び６，６００，９５３、米国出願０９/７３４，３５８及び１０/２５０，７１４及びＰＣＴ公開ＷＯ０２/０８２９６８、に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。胃の別の潜在的利益は、胃の大部分は絶縁体であるため、いかなる電界も、一般的に胃のまわりを移動する（そして、従って、膵臓を通過してあるいはそばを）ことである。別の潜在的利益は、胃への腹腔鏡の手術が良く知られていることである。胃に対する電界のいくつかの効果が、起こすことができる一方、選択的に、効果は小さく、及び／又は、当該効果を修正するために、胃への電界の印加により、対抗される。
【０３７０】
選択的に、膵臓の制御信号は、胃の電気活性に、同期化される。例えば、胃に最小の効果を有するために。選択的に、遅延及び／又は配列長は、実験により、最適化される。例えば、０、１、２、４、６あるいは他の秒数、あるいは中間のあるいは大きい値である。特に、パルスは、不応期中に、あるいは、胃（あるいは他の）平滑筋肉の脱分極位相中に、印加できる。上記に代えて又は上記に加えて、遅延及び／又は配列長は、胃への単一効果（たとえあったとしても）が支配的でないように、変えることができる。選択的に、遅延は、印加位置における局所の感知電極（刺激する電極とおそらく同一）を用いて、計算される。代替的、又は、追加的に、胃の別の部分において期待される、あるいは、測定される活性化時間は、計算に入れられる。
【０３７１】
電極取り付けられる組織の位置次第で、種々の電極間距離が、使用できる。例えば、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍあるいはより小さい、中間のあるいはより大きい値である。認識できるように、距離が大きいほど、一般に、直接電極間のではなく、点における、電界の強さが大きい。例えば、電気を流す膵臓の組織が、直接電極の間にない場合に、これは有用である。
【０３７２】
場合によっては、電極の正確な帯電レベルは、種々の要因に依存するであろう。例えば、電極間の距離、組織のタイプ、組織の性質及び電極向き、である。選択的に、較正段階が実施される。そこでは、好適な電界の強度が見いだされる。一例を挙げれば、電流及び／又は電圧が、連続的試行において、顕著な効果が判断されるまで、階段状に変化する。例えば、各段階は、異なるグルコース摂取イベントの下で、実施される。選択的に、較正もまた、電界に起因する効果に、望まない効果がわずかであるか、まったく無いかを判断するために、使用される。そのような較正の結果は、例えば、どの刺激する電極、シミュレーションの強さ、刺激極性、タイミング（例えば、遅延及び／又は持続時間）、刺激する、しないの引き金（例えば、いつ結腸がいっぱいでないかをインピーダンスセンサーで検出する）、及びあるいはいくつかの可能な配列のどれを使用するか、判断することができる。
【０３７３】
選択的に、絶縁処理の補助具が、電界を、方向づけを補助手伝うために、電極に、提供される。例えば、補助具は、電極及びそれが取り付けられた組織の間に、組織への電界の効果を防止あるいは減少するために、提供できる。本発明の典型的な実施形態において、補助具は、大きさが２０ｍｍ×４０ｍｍのシリコンパッドを備える。
【０３７４】
図６Ｃは、膵臓６０２の近くの胃６００及び／又は十二指腸６０４の上の電極の典型的な位置を図解する。複数の電極位置６１０−６３２が、示されている。及び、可能な多くの他の位置が同様に示されている。示された臓器に加えて、付属物は、次の臓器一つ又はそれ以上のものに可能である。腹部の筋肉、肝臓、他の腹部の臓器、胃腸管の他の部分、例えば、小腸あるいは結腸、例えば、横行結腸、靱帯、血管及び／又は脂肪組織。一般に、臓器は、膵臓の６つの主要な側面のいずれの上にでも可能である。
【０３７５】
図において、堅い電極が、臓器の上にあり、及び破線の電極が臓器（例えば、胃）の下にある。示された典型的な電極位置は、十二指腸に沿って電極６１０−６１８、十二指腸の反対側の胃に沿って電極６２０−６２４、胃中心近くに電極６２６及び６２８、胃の上部近くに電極６２９、胃の遠い側の膵臓に一般的に沿って二列の電極６３０及び６３２、電極６３０から離れて一列の電極６３４、及び、膵臓及び胃の間に一列の電極６３６、である。他の電極位置は、同様に、使用できる。例えば、一般的に、膵臓の近くの臓器の表面上のいかなる点、あるいは、膵臓を通して顕著な電流が存在するように位置する点、である。選択的に、電極は、異なる臓器及び／又は臓器の部分が膵臓の異なる刺激セッションにおいて電気を流されるような帯電配列とともに、提供されるであろう。
【０３７６】
種々の電極構成が、使用できる。例えば、反対の極性を持つ二つの電極、あるいは一つの電極及びデバイスの筐体、あるいは反対の極性を持つ電極の組、あるいは、各一群が同一の極性を有する一群の電極、である。
【０３７７】
さらに、選択した電極次第で、可能性として、膵臓の部分のみに意図的に電気を流すこと、あるいは、異なる部分に選択的に電気を流すことに留意すべきである。
【０３７８】
注意すべき別の課題は、図が、点電極を示していることである。点電極は、網及び領域電極と同様に、使用できる、一方で、本発明の典型的な実施形態において、電極は、ワイヤ電極である。そのようなワイヤ電極は、曲げることができる、あるいは、コイル状である。選択的に、しかしながら、ワイヤは、実質的にまっすぐであり、及び向きを有する。向きは、例えば、膵臓に対し及び／又は互いに（例えば、電極の組において）平行、垂直あるいは傾いた状態が可能である。
【０３７９】
膵臓を刺激するのに向いた電極が、胃に取り付けられる場合には、電極は、胃の筋肉の中に配置することができる。選択的に、しかしながら、電極は、筋肉に縫合される。しかし、胃（あるいは他の臓器）の外側に留まったままである。一つの潜在的優位性は、細胞膜を覆う種々の臓器の絶縁的性質を利用することである。別の潜在的優位性は、臓器への損傷及び／又は陥入の危険、を減らすことである。選択的に、膵臓を覆うものは、膵臓への電気伝導を補助するために取り除かれるかあるいは減らされる。
【０３８０】
一つの典型的な電極構成は、膵臓の同一の側の二つ組の電極である。例えば、電極６２０及び６２４、あるいは６１０及び６１２は、それらの間に、膵臓の部分をカバーする電界を印加することができる。別の例は、電極６３０と組となる電極６３４である。この最後の例においては、電極が膵臓の同一の側にあるだけでなく、それらは、また、電界の顕著な部分が、流膵臓を通して流れないように、膵臓のいずれの部分も直接間に、直接電極間のから少しだけ離れていることがないように、方向付けされている。
【０３８１】
別の典型的な電極構成は、膵臓の反対側面上にあるものである。例えば、セット６３２からの電極と組になるセット６３０（あるいは６３６）からの電極である。選択的に、複数の電極が、膵臓の異なる部分の選択的な帯電を許容するために、各セットから選択される。別の例は、セット６３６から一つの電極及び６１０−６１８から一つの電極、及び／又は、横行結腸（図示せず）である。
【０３８２】
別の典型的な電極構成は、膵臓からスペースをおいた電極である。例えば、電極６２６及び６２８である。
【０３８３】
別の典型的な電極構成は、電界が臓器、例えば胃の周辺を移動するような電極である。胃は、中空である。したがって、一般的に良い絶縁体である。一つの例は、電極６２６と組になる電極６３６（あるいは６３０−６３４）である。
【０３８４】
別の典型的な電極構成は、次のとおりである。４つの電極が、膵臓の最上部に、取り付けられたあるいは配置され、例えば、最も左の電極が正または負となるような交互の電極がショートされる。本発明の典型的な実施形態において、最も左の電極は、膵臓の頭部から２−３ｃｍのところである。次の三つの電極は、膵臓の尾部から１−２ｃｍ離れて、及び、最後の電極は、６−７ｃｍ離れている。本発明の典型的な実施形態において、電極は、腹腔鏡による埋め込みに好適な針状電極である。種々の実装において、少ないあるいは多数の、そのような代替の電極が、使用できる。及び、種々の電極の順序（例えば、２−１−２−１、数字は、同一の極性の電極を示す）が同様に提供できる。いくつかのそのような順序において、異なる極性の異なる電極の数は、等しくない。電極間の距離は、均一である必要はない。特に、電極は、直線上に、横たわる必要はない。選択的に、しかしながら、電極は、侵襲の少ない技術を用いて到達が容易な位置に配置される。
【０３８５】
［較正とプログラミング］
膵臓のコントローラ１０２できるは、病状が安定したと知られた後に、埋め込むことができるだけでなく、病気の進行が継続している中でもまた可能である。このような状態の下で、及び安定状態においてさえ、コントローラ１０２により制御される細胞は、病気になる、及び／又は、過剰ストレスを加えることが予期され、また、ある程度予測できないように振舞うことも考えられる。したがって、本発明の典型的な実施形態において、膵臓の制御を最適化することは、それが埋め込まれた後にコントローラを較正することを要求することができる。しかしながら、なお、そのような較正は、本発明の本質的特徴ではない。また、とりわけ、膵臓の生理学上の状態の妥当な推定が、埋め込みの前に判断される場合には、過剰でさえあり得る。
【０３８６】
図７は、本発明の典型的な実施形態における、コントローラ埋め込みの方法及びプログラミングのフローチャートである。他の方法もまた、実施できる。
【０３８７】
埋め込みの前に、患者は、選択的に、診断される（５０２）、及び、埋め込みの期待される利益が、選択的に、判断される。しかしながら、コントローラ１０２もまた、長期間にわたる測定を行う、及び異なる刺激及び状態に対する膵臓細胞の応答を判断するその能力により、診断目的に、使用することができる、ことに注意する。
【０３８８】
コントローラは、次に、例えば、上に記載されているように、埋め込まれる。及び、初期のプログラミング（５０４）が提供される。初期のプログラミングは、コントローラが体の外側にあるが、実行できる。しかしながら、本発明の典型的な実施形態において、コントローラは、広大なプログラミングの能力がある。体の内側にある場合には、例えば、下に記載されるように、コントローラを、一つ又はそれ以上の多くの異なる論理スキーム及びパルスを、可能性として一つ又はそれ以上の制御領域に異なって選択的に適用することを可能とするような、能力がある。
【０３８９】
情報取得段階（５０６）中には、可能性として、膵臓のいかなる能動的制御もなく、膵臓の挙動が追跡される。この情報取得は、選択的に、コントローラの一生を通して続けられる。本発明の典型的な実施形態において、獲得された情報は、周期的に及び／又は連続的に治療を行う医者に、例えば、外部ユニット１１６を用いて、レポートされる。典型的なレポートは、体内のグルコースレベル及びグルコースレベルに影響を及ぼす主要なイベントである。
【０３９０】
単なる情報収集に代替的に、情報取得、種々のパルス形成及び配列に対する膵臓の応答を判断するために、試験制御配列を用いる。
【０３９１】
本発明の典型的な実施形態において、情報取得段階は、生理学上の病理学を判断するのに、及び、とりわけ損傷したメカニズムを検出し、フィードバック及び／又はフィードフォワードするのに、使用することができる。そのような、メカニズムは選択的に、コントローラ１０２が、補足し、再配置し、及び／又は、優位に立つことができる。
【０３９２】
代替的、又は、追加的に、情報取得は、膵臓におけるフィードバック、フォードフォワードの相互作用を検出するのに、適合する。とりわけ、可能性として、グルコースレベルに従属しているホルモン間の相互作用、ホルモンレベル及び／又は刺激の履歴、である。この情報は、膵臓の所定のモデルにパラメータを供給するために、使用できる。
【０３９３】
あるいは、新しいモデルが、例えば、神経ネットワークプログラムを用いて、生成できる。
【０３９４】
可能性として、小さい制御領域に対して、それらの効果を判断するために種々のプロトコルが試みられる。
【０３９５】
情報取得、及び後での較正及びプログラミングは、人ごとの基準あるいは、小島ごとにさえ、あるいはごとに膵臓の部分ごとの基準で、実施することができる。
【０３９６】
選択的に、基本線のプログラミングは、同様の障害を持つ他の患者から、判断される。
【０３９７】
選択的に、種々の試験配列が、患者の活性、例えば摂食、睡眠、運動及びインシュリン吸収、に適合するように、時期を選ばれる。コントローラのプログラミングもまた、睡眠スケジュール、食事摂食スケジュールあるいは他の知られている毎日、毎週のあるいはさもなければ周期的な活動、に適合させることができる。
【０３９８】
可能性として、獲得は、ホルモンのレベル及び／又は膵臓のコントローラにセンサーが提供できるあるいはできない他の生理学上のパラメータ、試験により、増進される。これらの測定は、どのグルコースレベル（あるいは他の生理学上のパラメータ）及び／又はレベル変化が、どのホルモンのレベルに起因するかを学習するのに、使用できる。したがって、正常な及び／又は異常なホルモンのレベルは、専用のセンサーなしで、後に判断できる。
【０３９９】
可能性として、追加のセンサーが、オフラインである。例えば、実験室の血液試験では。代替的、又は、追加的に、患者が種々の情報を入力する、着装携行式のモニターが患者に提供される。
【０４００】
膵臓がどう活動しているかについて高画質化が行われた後、第一の再プログラム（５０８）を行なうことができる。そのような再プログラムは、従来技術で知られている、いかなる手段も使用できる。例えば、磁界及び電磁波である。
【０４０１】
再プログラムは、選択的に、膵臓（５１０）の部分的制御を実装する。そのような部分的制御は、全体の膵臓に過度にストレスを与えることを回避するのに使用することができる。いくつかの制御された部分は、上で記載されたように、例えば、過分極化するパルスを用いて、抑制することができる。しかしながら、膵臓の損傷は、通常、即時の生死にかかわる状態を引き起こさないので、及び、複数の実質的に独立した部分から膵臓が形成されているので、他の臓器例えば心臓よりも、制御配列の効果の及びそのような配列の長期間効果の試験において、相当により余裕があることに注意する。
【０４０２】
選択的段階５１２において、薬剤あるいはホルモンの治療のコントローラの相互作用が、判断できる。このような文脈において、心臓の及び神経電子生理学上の薬剤は、膵臓の障害の治療にたいして、有用でもまたあり得ることに、注意する。
【０４０３】
あるいは、膵臓の制御は、非−代謝の障害のために服用したそのような薬剤の副作用を相殺するために、望ましいものであり得る。上記に代えて又は上記に加えて、薬剤の膵臓の細胞の挙動に対する効果及び／又はフィードバック相互作用は、判断される。
【０４０４】
ステップ５０８−５１２は、最終プログラミング５１４に落ち着かせるに至るまでに、複数回数反復することができる。なお、そのような最終プログラミングでさえも、周期的に再評価することができる（５１６）。及び、次に、例えば、膵臓及び／又はほかの患者が好転する、あるいは、悪化する、あるいは、種々の長期効果制御配列を加える、場合に、修正される（５１８）。
【０４０５】
本発明の典型的な実施形態において、制御された及びあるいは/制御されていない膵臓の部分の組織生存率試験は、選択的に、周期的に行われる。例えば、患者の状態を評価するため、患者の基本線を更新するため、及び、治療法の効率性を評価するために、である。生存率試験の典型的な方法は、電気活性、グルコースレベルあるいはインシュリンレベルの変化への応答、及び／又は、種々のタイプの電気刺激への応答、を分析することを含む。
【０４０６】
本発明の典型的な実施形態において、プログラミング、測定及び／又は前試行治療（可能性として薬剤治療を含む）が、コントローラ１０２の記憶部分に蓄積される。代替的、又は、追加的に、プログラミングは、薬剤の服用を計算にいれる特別な配列を含むことができる。本発明の典型的な実施形態において、患者が薬剤を服用した場合には、インシュリンコントローラ１０２が、例えば、外部ユニット１１６への手動入力あるいは管理方法により自動的に、知らせられる。患者が薬剤インシュリン、及び／又はグルコース、の服用を無視した場合には、補償制御配列が、可能性として、警告が、患者に提供されるか否かにかかわりなく、提供される。
【０４０７】
［実験］
典型的な実験において、網単極の電極がブタの膵臓の下に配置された。及び、針電極が、覆った腹部の壁に、グラウンドとして、挿入された。パルス電流（５Ｈｚ、５ｍＡ、持続時間５ｍｓ）が、５分間印加された。及びその結果、血清グルコースが、８９から、７４ｍｇ／ｄｌに減少した。血清インシュリンは、３．８から、５．３７マイクロＵ/ｍｌに、増加した。ＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。グルコースレベル及びインシュリンレベルの両方が。３０分後に、ベースラインに戻った。異なる動物において、５分、３Ｈｚ、１２ｍＡ及び５ｍｓ持続のパルスを印加した結果、インシュリンが、８．７４マイクロＵ/ｍｌから１０．８５マイクロＵ/ｍｌに増加した。
【０４０８】
図８Ａは、６つの動物でのインシュリンレベルにおける電気刺激効果を示すチャートである。しかしながら、臨床的に、インシュリン及びグルコースレベルへの効果は、非常の大きなものとは言えない、ことに留意すべきである。それらは、ベースラインに近く、及び、ベースラインの近くに留まったままで、インシュリンレベルの変化は、比較的小さい生理的効果を有するであろう、からである。
【０４０９】
図８Ｂ−８Ｄは、本発明の典型的な実施形態における、インシュリン分泌の増加を示す、原位置での膵臓の実験のチャートである。この実験において、下に記載されたラットの膵臓と同様の実験で、二相性のパルス、５Ｈｚ、５ｍｓ、が毎分１秒、印加された。図８Ｂに、測定された電気活性を示す。３０及び６０分の間の領域は、刺激が印加されたところである。図８Ｃは、信号の印加中における、インシュリンの顕著な増加を示す。これは、実用的なシステムにおいて、例えば、２０％以上、４０％、６０％、８０％、１００％、２００％あるいはそれ以上の増加が、達成可能であることを示している。図８Ｄは、刺激なしの制御実験中の測定を示す。
【０４１０】
［追加的な実験］
図９は、血中グルコースレベルの電気的刺激の効果を示すチャートである。実験において、グルコースレベルが、もっぱらインシュリン分泌の抑制により、期待されるより速く、増加された。
【０４１１】
チャート９００のサブチャート９０４において、グルコースレベルが、刺激パルスＳＩの印加により、減らされている。チャート９００のサブチャート９０２において、グルコースレベルは、刺激パルスＳ２の印加により、増加している。及び次に、パルスＳＬ印加により、再び、減少した。仮定する。単にインシュリン分泌を、減らすことは、グルコースレベルのそのような速くて大きな増加の十分な説明にはならない。代わりに、グルカゴンの分泌が、肝臓からのグルコースの放出を引き起こし、血中グルコースレベルを上昇させる。
【０４１２】
チャート９００は、ペントバルビトン（４０ｍｇ/１Ｋｇ）で麻酔したラットの実験からである。絶食後に、ラットに、５％グルコースを、２ＣＣ/ＨＲの率で、連続的注入を与えた。実験中、ラットは、酸素で通気された。チャート９００に示されたサンプルは、ロシュ社グルコメータ"グルコトレンド"、により、右頚静脈からの血液を５分毎に、分析した結果である。Ｓ１及びＳ２は、Ｓ２が２ｍＡの振幅及び３．５分の持続時間を有する一方で、Ｓ１は、１ｍＡの振幅及び５分の持続時間を有する以外は、同様の形を有する。
【０４１３】
当該パルスは、初期のスパイクとそれに続く１５０ｍｓの遅延及び４００ｍｓにわたる一連の７つの５０％負荷サイクルを含む。全部のパルスが、１０秒毎に、反復される。初期のスパイクは、５０ｍｓの長さである。両方の電極は、酸化イリジウムで被覆したチタニウムであった。電極の外形は、直径１００ミクロンの３つの糸状ワイヤをもつコイルで、長さ８ｍｍ、直径１．２ｍｍであった。コイルは、シリコンパッド上に接着されていた（絶縁及び機械的損傷の予防のため）。二つのそのような電極が、膵臓に沿って、一つが上に、及び一つが下に（ラットが仰向けになっている場合に）配置されていた。
【０４１４】
図１０Ａ−１０Ｂ、１１Ａ−１１Ｂ、１２Ａ−１２Ｂ及び１３Ａ−１３Ｂは、図９と同様の準備を用いた追加の実験の、図面の組である。各組が、チャート及びパルスダイアグラムを示している。
【０４１５】
図１０、１２及び１３において、両方の電極は、膵臓の上にあり、及び、信号は、５分間印加された。
【０４１６】
図１１において、両方の電極は、膵臓の下にあり、及び、信号は、５分間印加された。
【０４１７】
［灌流ラットにおける追加の実験］
一連の実験が、灌流ラットの膵臓において、行われた。膵臓が、実際にあらゆる制御システム（例えば、血液、神経）から切断される。しかし、その靱帯及び取り囲む臓器からは切断されない。麻酔したラットにおいて、膵臓のまわりのすべての主要な血管は縛られ、及び、下向きの大動脈にカニューレが挿入される。胸大動脈が最後に縛られ、及び、腹腔動脈を通して、肝臓、膵臓及び十二指腸に、（グルコースを含む）代用血液の循環が許容される。灌流液は、次に、さらに試験のために、門静脈から集められる。これは、ラットを殺すことになる。一般に、１分に１回の印加率が、一般的に、膵臓の自然バースト率に適合するために、選択される。例えば、印加された、いくつかのパルスは、５Ｈｚ、二相性の波形、毎分１秒間印加され、位相持続時間５ｍｓを有する。一般に、異なる周波数の範囲が、試される。他の生物（例えば、人間）及び／又は種々の状態において、この率は、異なることができる。グルコースレベルは、一般的に、約１０ｍＭに制御された。
【０４１８】
図１４は、刺激パルスを印加することが、バーストの振幅を増加するが、新しいバーストを促すことがない、という実験を示すチャートである。測定の電気的性質により、刺激パルスが、線状に現れ、チャートの垂直の範囲の全体に及ぶ。これは、一般的に、他のチャートにおいても同様に、真実である。明確性のために、（いくつかの）バーストは、文字"Ｂ"をもって、及び刺激パルスは、文字"Ｓ"をもって、測定される。生体内原位置で、ラットに行われた、この実験において、上に記載されたように、パルスは、二相性の長方形の平衡パルス、５Ｈｚ、パルス長１０ｍｓ、最大振幅１０ｍＡ、印加持続時間０．５秒であり、及び、毎分印加された。このパルスは、外見上、非バースト時間に印加され、及び起こっているバーストの振幅を増加したとき、及び／又は、パルス後のあいだも、顕著な新しいバーストを促すことがない。可能性として、バーストがパルス中に起きたが、及び測定システムの限界により検出されなかったということもあり得る。さらに、バーストの率が、変化しないように見えた。しかしながら、他のパラメータを用いて、バースト率は、直接ペーシングを用いるだけでなく、電気的に制御できると信じられる。
【０４１９】
電気活性を示すチャートは、概略のみであり、立案、表現プロセスの解像度限界により、電気信号の測定についてすべての細かい事を示していないことに留意すべきである。
【０４２０】
図１８Ｂは、インシュリンレベルの測定を示す（マイクロユニット／ミリリットルの単位で、これ及び他のチャートに示す）。刺激は、外見上、インシュリンレベルの対応する増加を引き起こした。しかしながら、最初の二つの刺激において、外見上、レベルは、すぐにあるいは刺激中に増加しなかった。しかし、パルスの終了の間際のみ、あるいはその後に、増加した。パルスは、ベータ細胞に対する二つの効果を有することができる、インシュリン分泌の準備刺激（例えば、生成の推進する）の一つ及び分泌を開始あるいは抑制することの一つである、と仮定する。より長いパルスは、可能性として、ベータ細胞の過分極により、インシュリン分泌を防止する効果を有することができる、と仮定する（及び、下の他の実験の結果により支持されているように）。過分極の程度及び細胞中で生成されたインシュリン量、及び／又は、可能性として、環境のきっかけ（例えば、グルコースレベル及び／又はホルモンレベル）に依存して、細胞は、電界の印加中においてさえも分泌するように、刺激でき、電界が取り除かれた後に、自由に分泌できる。あるいは、電界が取り除かれた後の期間に、分泌を防止することができる。刺激が、互いに十分近い場合には、細胞は、刺激連続が完了するまで、あるいは、その内部活性が十分過分極に打ち勝つのに強くなるまで（例えば、内部インシュリン蓄積に刺激されて）分泌から防止することができる。この、及び他の観測された効果において、種々のメカニズムが仮定されてきた一方で、発見された効果が、本発明のいくつかの実施形態において、それらの後ろにある生化学的及び電子−生理学上のプロセスの正しい理解なしであっても、使用できることに留意すべきである。したがって、１及び４０ｍｓの間の長さを有するパルスは、著しく異なる生理的効果を有することができる。これは、種々の効果を達成するために、長さ０．５、１、２、５、１０、１５、２０、３２及び４０ｍｓ、あるいはより短いパルス、中間のあるいは大きい持続時間のパルスを用いることを、示唆することができる。
【０４２１】
代替の解釈は、周波数がベータ細胞の挙動に、影響を及ぼすということである。
【０４２２】
したがって、種々の効果を達成するために、種々の周波数、例えば、２Ｈｚ、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、１５Ｈｚ、２０Ｈｚあるいはより小さい、中間の、あるいはより大きい周波数が、使用できる。
【０４２３】
代替の、複合性の解釈は、パルス持続時間の組合せ（例えば、いくつかの例で、ミリセカンドで測定した、各サブパルスの一つのあるいは両方の長さ、及び、いくつかの例で、秒の単位及び数分の一秒単位で測定した、各列の長さ）である。及び周波数は、刺激についての全部に影響する。その全部の刺激が、パルスの効果、少なくとも、周波数及び振幅のいくつかの範囲を決定できる。
【０４２４】
図１５Ａ−１５Ｃは、刺激パルスが、可能性として、すぐさま新しいバーストを生成することはなく、バースト活性を同期化することを示す実験の、チャート及びその二つの拡大図である。この実験は、上のように、二相性の長方形平衡パルスを定義する刺激パラメータ、１０ｍＡにおいて４０ｍｓ、２０Ｈｚにおいて５００ｍｓ印加し、生体内原位置で行われたものである。図１５Ｂ及び１５Ｃは、二つの刺激パルスの拡大図を示す。それは、即時のバーストが外見上生成しないこと（それらが極めて短く、当該刺激によって覆われるものでない限り）を示している。可能性として、刺激率が相当により遅かった場合には、自然に、バーストが引き起こされる。本発明の典型的な実施形態において、バースト率はこのタイプのパルスを印加することにより、ある範囲に、制御される（例えば、自然よりも、より高く、あるいは、より低くされる。）。
【０４２５】
図１６Ａ−１６Ｃは、刺激パルスによる、新しいバースト誘発を示す実験のチャート及びその二つの拡大図である。当該新しいバーストの効果は、実質的に即時のものである。上で言及したように、刺激パルスの長さが、そのようなバーストが起こる前に、遅延があるか否か、及び／又は、そのような遅延の範囲、を決めるものである、と仮定する。
【０４２６】
これの一つの可能な支持は、約５秒後の第二のバーストのいずれも、図１６に示されていないことである。結果として、このタイプのパルスは、可変の遅延において、単一バーストの生成を刺激する、及び／又は、自然に起こるバーストの開始を遅延させるのに、使用することができる、と信じることになる。どんな場合でも、一旦、バーストが起こると、自然なメカニズム、例えば、再分極及び極度の疲労が、次のバーストがあまりにすぐに起こることを、防止することができる。
【０４２７】
図１７は、本発明のいくつかの実施形態においてバーストの真最中における刺激が、バーストを止めない、ことを示す、実験のチャートである。左側のバーストは、バーストに対するパルスの効果（例えば、長さ）が見えるように、比較のために示したものである。長さ及び振幅に対する効果は、明確ではなく、無視できる可能性もあり、あるいは長さ及び／又は振幅に対して顕著である可能性もある。上で言及したように、図１４は、そのような刺激の結果として、振幅の増加を示す。パルスパラメータは、１０ｍＡ、２ｍｓ、２０Ｈｚにおいて、５００ｍｓ間、１分毎に印加である。
【０４２８】
図１８Ａ及び１８Ｂは、外見上刺激に起因する、インシュリンレベルの変化を示すチャートである。図１８Ｂは、上で議論した。図１８Ａは、インシュリン測定の正確さを確実にするために、同一のサンプルについて行われた、二つの重複した測定のセットを示す。
【０４２９】
図に示すように、インシュリンレベルが、刺激中、あるいはその後、刺激中に比較して、増加する。インシュリンレベルの最も右側の増加は、一般的に、ベータ細胞の活性の増加を引き起こす、同様に、可能性として、出力の瞬間的な増加を引き起こす当該刺激の遅延効果である可能性があると信じられる。刺激（これらのパルスパラメータ用いて）が、外見上、遅延させることができるインシュリン値の強化を引き起こす。可能性として、刺激期間そのものは、刺激効果は、増加の効果であるけれども、増加を許容しない。サンプルが、３分離して、つくられる。パルスパラメータは、１０ｍＡ、１０ｍｓ、２０Ｈｚにおいて、５００ｍｓ間、１分毎に反復、であった。
【０４３０】
参照のため、図１９は、ベースライン、刺激なしの、灌流ラットの膵臓における比較的一定したインシュリンレベル、を示すチャートである。
【０４３１】
［生きたミニブタにおける追加的実験］
二つのミニブタ（ビーナス及びシフラと名付けられた）が、これらの実験に利用された。３５及び４０ＫＧの間の体重のブタが、電極をそれらの膵臓に埋め込まれた。４つあるいは６つの電極のどちらが埋め込まれた。しかしながら、４つのみが利用された。膵臓の各端部に二つの電極が埋め込まれ、一緒にショートされる。当該電極は、組において２ｃｍ離され及び３〜５ｍｍの深さに挿入されたワイヤ電極である。この長さは、電気的に伝導するものである。当該ブタは、飢えており、次に、ブタは給餌されるか、あるいは、食べるための角砂糖（サッカロース）を与えられるか、どちらであった。実験は、下に記載されるように、同一の動物に対して、刺激あり、及び、刺激なしで、反復された。ブタは、生きたままにされ、外見上、数ヶ月にわたり行われた、実験によっては、無傷である。
【０４３２】
図２０Ａは、飢餓状態後、角砂糖（数分で食べた、各サッカロース２．５グラム入り３０個）を与えられた、生きているミニブタにおける、刺激あり及び刺激なしでの、インシュリンレベルの変化を示す、チャートである。追跡実験は、サッカロースの給餌及びグルコースの給餌の間に、相当な相違を示さなかった。ここで、流動体であることが、ブタに給餌するのに、技術的により困難であった。
【０４３３】
二つの連続した刺激が、印加された。一つは、長さ１５分もので、及び、第二のものは、長さ１０分である。
【０４３４】
時刻ゼロは、給餌の開始である。パルスは、１００Ｈｚ、１０ｍｓ、毎分長さ１秒であり、振幅が５ｍＡであった。
【０４３５】
上で示されたように、刺激実験におけるインシュリン増加は、刺激なしの場合より速く及びより大きい。可能性として、これは、強化効果である。それにより、インシュリン活性（膵臓の応答）が、刺激によって増幅される。
【０４３６】
図２０Ｂは、当該刺激の場合における、グルコースレベル及びインシュリンレベルとの間の関係を示す、チャート２０Ａに対応するチャートである。上で言及したように、また、図２１Ａの議論において、生理学上のメカニズムが存在する。例えば、インシュリンレベルが高くなる場合に、グルコース分泌を増加するグルカゴン分泌などである。本発明のいくつかの実施形態においては、より小さい刺激が、このグルコース分泌を減らすために、印加できる。
【０４３７】
図２０Ｃは、当該非刺激の場合における、グルコースレベル及びインシュリンレベルとの間の関係を示す、チャート２０Ａに対応するチャートである。
【０４３８】
図２１Ａは、刺激がある場合及びない場合の、飢餓状態後、約７００グラムの食品を与えた、生きているミニブタにおける、インシュリンレベルの変化を示すチャートである。食品の供給は、一般的に、砂糖の供給よりも、より少ないように制御されていることに気が付くべきである。二つの連続する刺激が、印加された。一つは、長さ１５分間、及び、第二のものは、長さ１０分間であった。時刻ゼロは、給餌の開始である。
【０４３９】
パルスは、１００Ｈｚ、１０ｍｓ、毎分長さ１秒であり、振幅が５ｍＡであった。インシュリンレベルに対する効果は、第一の刺激の後、顕著である。しかし、第二のものの後はそうではない。可能性として、膵臓の極度の疲労による、あるいは、低グルコースレベル（図２０Ｂで示す）による。パルスは、印加されると、インシュリンの分泌を任意に引き起こすことはない、しかし、既存の生理学上のメカニズムを増幅する、あるいは、をきちんと整えると、仮定する。したがって、グルコースレベルが低い場合には、刺激は、インシュリンレベルの高いレベルへの増加（これは、この状態においては十分危険であり得る）を必ずしも引き起こさない、これは、パルスの直接の属性とすることができる。あるいは、それは、種々の生理学上のメカニズムに起因する可能性がある。別の可能な解釈は、もし、観察が続けられのであったならば、第二の刺激が続けられた後に、インシュリンレベルの増加が観測されたというものである。相対的遅延及び／又はこの増加の減少率は、一つ又はそれ以上の上の記載されたメカニズムによる可能性がある。
【０４４０】
図２１Ｂは、血中グルコースレベルを示す、チャート２１Ａに対応するチャートである。血中グルコースが、第一の刺激後に増加した、一方で、それは、制御状態より少なく増加し、頂点によりすぐに達した。これは、当該パルスが直接間接を問わずに、グルコースレベルに影響を及ぼした可能性があるということを示唆する。一つの可能なメカニズムは、インシュリン分泌が、グルカゴン分泌を引き起こす、あるいは、グルカゴン分泌は、パルスにより直接促された、というものである。可能性として、インシュリンが、ボーラスとして、インシュリンレベルが相当に、及び／又は、膵臓において及び／又は体内で速く、増加するように、生産される、場合には、これらの効果は、よりはっきりしている。
【０４４１】
上の実験は、電界の印加は、膵臓の挙動に影響を及ぼし得ること、例えば、新しいバーストを作り出し、あるいは、作り出すことなしに、インシュリン出力を増加あるいは減少すること、及び異なるパルスが異なる挙動を有することを、はっきりと示している。
【０４４２】
［生きたミニブタにおけるさらなる実験］
生きたミニブタでの次の実験において、次のプロトコルが、使用された。電極のひとつの組が、大人の、メスのミニブタ、シンクレアの膵臓に埋め込まれた。手術から回復するのに、２週間を与えられた後、二つタイプのプロトコルが、実行された。制御プロトコルにおいて、３つの血液サンプルが採取され、一方、ブタは、絶食していた。時刻０において、７５Ｇのグルコース負荷が、経口で投与された。全部で約１００分間に、血液サンプルが、５分毎に、採取された。刺激プロトコルは、グルコースの摂取後すぐさま、刺激が印加されたこと以外は、制御プロトコルと同一のものである。パルスパラメータは、２００ｍｓ毎に（５Ｈｚ）印加された各位相５ｍｓの二相性の波形であった。振幅が、６−１０ｍＡである。刺激持続時間は、これ及び次の実験において１５分であった。
【０４４３】
図２２Ａは、本発明の典型的な実施形態における、第一のブタでの一連の実験での、グルコースの頂点における遅延,及び刺激状態下でのレベルの減少,を示しているチャートである。制御及び刺激の両方の値は、それぞれ９日間の平均値である。グルコースの頂点が、両方減少したこと、２０分遅延したことの両方であること、及び時間とともに拡大もまたしていることに留意すべきである。いくつかのこれらの実験もまた、図３５Ａ及び３５Ｂにおけるチャートの一因であり得る。
【０４４４】
図２２Ｂは、図２２Ａのいくつかの実験における、インシュリンの頂点における遅延及びそのレベルの減少を示すチャートである。これらの結果は、制御を６日間、及び、刺激を７日間行ったものである。インシュリンレベルが、外見上、全部のインシュリンレベル及び、頂点のサイズ（しかし、可能性として、頂点の高さは、実質的に減少しない）と同様に、ほとんどすべての消化時間にわたって減少することに留意すべきである。これは、非−インシュリン要因がグルコースレベルを減らしていることを示唆している。
【０４４５】
グルコースレベル及びインシュリンレベルの両方の減少が、ある病気の状態での膵臓の緊張を減らすと期待される。例えば、病気を促すような膵臓への過度な刺激を減らすことである。グルコース頂点の遅延及び／又は減少は、患者が薬剤あるいはインシュリン介入の必要から自由であることを十分許容し得る、ことに留意すべきである。上記に代えて又は上記に加えて、頂点の拡大により、患者は、速効性インシュリンよりむしろ、吸収インシュリンをゆっくり（ゆっくりのみ）摂取することができる。したがって、可能性として、治療プロトコルを単純にする及び／又は速効性インシュリンと関係する低血糖症イベントを防止する。
【０４４６】
さらに、そのような頂点を減少することにより、患者の体のシステムに対して、過剰なインシュリン及び／又はグルコースレベルから起こる損傷が、より少なくなる。代替的、又は、追加的に、グルコースの監視は、それほど頻繁に行わなくてもよい。例えば、一日に数回というより、むしろ一日に一回である。
【０４４７】
本発明の典型的な実施形態において、治療プロトコルは、グルコースの頂点を減らすこと及び／又は遅延させること、及び、同時の遅効性治療、例えば、毎日の”遅効性”インシュリン注射あるいは好適薬剤、を含む。
【０４４８】
図に示すように、刺激パルスの連続が止まった後でさえも、グルコース及びインシュリンレベルは、制御状態におけるのと同様に、頂点に達しない。これは、刺激の直接効果であり得る。あるいは、例えば、グルコース変化率における減少による、間接的な効果であり得る。下に示すように、人間の実験において、より長い刺激時間が適用された。上で言及されたように、いくつかの治療プロトコルにおいて、例えば、膵臓の応答を見る及び／又は休止を許容するために、グルコースの消化中に刺激を止めることが望ましいことがあり得ることを、認識するべきである。
【０４４９】
図２３は、本発明の典型的な実施形態における、第二のブタでの一連の実験における、図２２の刺激の同一の状態の下でのグルコースレベルの減少、を示すチャートである。当該結果は、制御を３日間、及び、刺激を４日間行ったものの平均である。
【０４５０】
図２４は、本発明の典型的な実施形態における、第三のブタでの一連の実験において、図２２及び２３と同一の刺激状態下で、グルコースレベルの減少を示すチャートである 当該結果は、制御を５日間、及び、刺激を１２日間行ったものの平均である。
【０４５１】
図２２Ｃは、本発明の典型的な実施形態における、連続する刺激パルスの印加の結果として、グルカゴンの減少を示すチャートである。当該刺激の結果は、三つの研究の平均である。及び、一つの制御研究が使用される。すべて、図２２の実験から選択され、グルカゴンレベルが測定された。グルカゴンの減少は、主としてベースラインのそれに相対的なものであり、そこでは、正常な挙動は、インシュリン及びグルコースが増加した場合に、グルカゴンが増加するものである、ことに留意すべきである。しかしながら、グルカゴンのある絶対的減少は、明白であるが、可能性として、統計的に意味がない。グルカゴン分泌の減少は、刺激が止められた後、相当の時間継続するように見える。グルカゴン分泌を減らすことは、肝臓がグルコースレベルを加えることを防止する。この結果は、電気刺激を用いたグルカゴンレベルの直接制御を示すことができる。一方、代替の説明は、増加したソマトスタチンレベルが、インシュリン及びグルカゴンの両方を減らす、というものである。別の可能な説明は、グルカゴンを分泌するアルファ細胞が、敏感でないように、されたため、というものである。別の可能な説明は、グルカゴンの制御は、インシュリンの制御による間接的なものであった、というものである（言及したように、それ自体、非インシュリンメカニズムを経て、間接的に、グルコースレベルの制御の結果であることができる）。
【０４５２】
図２５は、本発明の典型的な実施形態における、単一の実験に対して、グルコース減少刺激が、ＩＶ高血糖性のクランピングの状態の下で機能することを図解する、チャートである。グルコースレベルの減少は、ベースラインレベルにまでのみであり、その下のまでではないことにもまた留意すべきである。この実験では、ブタは、Ｄ形グルコースのＩＶを用いて、５０％Ｄ形グルコースの初期のボーラス約２０−２５ＣＣ、及び次に、グルコース値回復を含む、実験の持続時間にわたる７０−９０ｍｌ/時の一定注入を用いて、高いグルコースレベルに固定されていた。当該実験は、グルコースレベルが安定化した後に開始された。
【０４５３】
当該刺激の長さは、１５分である。示すように、グルコースレベルは、約２０分後に、回復した。
【０４５４】
図２６は、本発明の典型的な実施形態における、刺激の、正常なグルコースレベルに対する、危険な効果が無いことを示すチャートである。制御を２日間、及び、刺激を４日間行ったものの平均が示されている。上に言及したように、これは、開ループプロトコルの設計の基準として使用することができる。そこでは、可能な過剰刺激が、危険なものではないと考えられる（しかし、可能性として、エネルギー浪費）。
【０４５５】
追加の実験において、二匹のブタが、５Ｈｚ、５ｍｓ、二相、５ｍＡの連続したパルスを用いて、連続的に一日２４時間、二週間、刺激された。及び、膵臓の機能あるいは膵臓の組織学的な、拒絶反応あるいは効果は、認められなかった。特に、外分泌機能への効果は、糞便の変化の方法では、認められなかった。
【０４５６】
［人における実験からの結果］
一連の実験が、人間のボランティアの患者で、実行された。患者は、一年間のタイプＩＩ糖尿病の病歴をもつ、４５歳の女性であった。患者は、インド系で、体重７１ＫＧ、身長１．６１メートルで、１日２回のグリクラジド８０ｍｇ及びメトホルミン５００で、治療されている。患者は、胆嚢除去の腹部の手術を経験していた。手術のまえには、患者は、空腹時インシュリンレベル１１．１マイクロユニット／ｍｌ、空腹時Ｃ−ペプチドレベル２ｎｇ/ｍｌ及びＨｂＡｌＣ５．８％であった。
【０４５７】
胆嚢を取り除くために、正中線開腹が、施された。次に、胃−腸網を通して、小嚢が開かれた。胃及び腸は、膵臓の約７×５ｃｍの露出を許容するように、それぞれ引っ込められた。Ａ＆Ｅメディカル社の製造による、４つの商用ステンレス鋼の一時的心臓ペーシングワイヤが、膵臓の組織に、一つの組を一方の端部に、もう一つの組を他の端部にと、挿入された。二つの膵臓の記録リードもまた、一つは、二つの電極の間に、一方を膵臓の片側に、電極の一つに近づけて、他の記録リードを二つのＰＳＴ電極の間に、取り付けられた。電極は、７ＦｒＪＰ腹部排液管を送られ、電子回路に到達した。及び、膵臓の擬似カプセルに縫合固定された。電極及び排液管は、左腹壁を通して経路づけされ、引き抜かれた。１秒間の負圧力とともに、排液管が膵臓近くに配置され、右腹壁にまで経路づけされた。電極取り付け手順は、１．２５時間を要した。アミラーゼ値は、初日には１２７．５Ｕ/Ｌであり、次の日は−３０Ｕ/Ｌであった。これは、良い回復を示している。胃腸運動性が、最初の日に回復し、実験の期間中及びその後も、発熱は見られなかった。手術後６日目に、電極が、平穏無事に取り除かれた。いくつかの連続する刺激及び測定が、手術後数日間にわたって実施された。電極配置、刺激及び除去に続く、いかなるタイプの報告された副作用はない。二つのタイプのプロトコルが実施された。制御プロトコル及び刺激プロトコルである。制御プロトコルにおいては、患者が絶食している間に、３つの血液サンプルが採取された。時刻０において、７５ＧＲのグルコース負荷が、経口で、投与された。
【０４５８】
血液サンプルは、グルコース管理に続いて、３時間集められた。
【０４５９】
一つの制御実験が、手術の朝に、リードの埋め込みに先立って、行われ、別の実験が、手術後の日に行われた。刺激プロトコルは、（５Ｈｚ、５ｍｓ、二相性の５ｍＡ）のパラメータを有する電気的刺激が、グルコースとともに、あるいは後に与えられること以外は、制御プロトコルと同様である。刺激プロトコルは、手術後、２日目及び４日目に、実行された。
【０４６０】
図２７は、本発明の典型的な実施形態における、刺激のグルコースレベルについて人間での効果を示すチャートである。ミニブタおけるのと同様に、グルコースの頂点が、減少され、及び／又は、遅延される。
【０４６１】
図２８は、インシュリンレベルについての図２７の実験の効果を示すチャートである。
【０４６２】
インシュリンレベルは、第一の制御の場合には測定されなかった。しかし、他の場合には、示されるように、測定された。
【０４６３】
インシュリンの頂点の値は、制御の状態と比較して、はっきりと減少し、遅延した。
【０４６４】
図２９は、図２７の実験のいくつかにおける。Ｃ−ペプチドレベルの効果を示すチャートである。Ｃ−ペプチドの値は、減少し、頂点は、外見上、遅延した。これらの測定は、一つの制御プロトコル及び一つの刺激プロトコルに限って、遂行された。この測定は、インシュリン測定の正当性を立証するために使用される。
【０４６５】
図３０Ａ及び３０Ｂは、図２７の５日間の（病後の）回復期間中に、二つの異なる場合において、グルコースレベルについて絶食中の電気刺激の効果を示す。グルコースレベルの、いかなる実質的な減少も観測されなかった。
【０４６６】
図３０Ａ及び３０Ｂに相当する図３１Ａ及び３１Ｂは、絶食中のインシュリンレベルにおける、電気刺激の効果を示す。インシュリンレベルのいかなる実質的な変化も、可能性として、ベースラインへの戻りのように見えるインシュリンレベルの小さな増加以外は、観測されなかった。どんな場合でも、前刺激の低下は、患者の不安に起因する可能性がある。この低下が無視される場合には、インシュリンレベルは、刺激の前、中、及び後に、比較的一定のままであるように見える。インシュリンの値もまた、つねに、低いままである（例えば、２０より下）。
【０４６７】
［動物におけるインシュリンとグルコースの減少］
図３２Ａ及び３２Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、ブタでのグルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。図３２Ｃ及び３２Ｄは、図３２Ａ及び３２Ｂにおけるブタでのグルコース及びインシュリンの累積レベルを示す。
【０４６８】
ブタ（すなわち、図２２ＦＦのタイプ）は、１４グラムの魚ゼラチン及び水１カップを混合した、７５グラムのグルコースを、経口給餌された。給餌時間は、時刻０に開始して、約２−３分であった。図の水平の線は、上で使用したものと同じパラメータを有するパルスの印加時間を示す。プラス５ｍｓｅｃ部分と、すぐさま続くマイナス５ｍｓｅｃの二相性のパルスを有するものである。２００ｍｓｅｃ毎に一回印加され（例えば、帯電間に１９０ｍｓｅｃの遅延）、１時間続けられた。グルコースは、アキュチェックグルコメータを用いて測定された。５あるいは１０分毎に一回引き抜かれた頚静脈からの血液を用い、グルコース及びインシュリンレベルの両方が決定された。インシュリンレベルは、ラジオイムノアッセイを用いて測定された。一般に、同一の実験のパラメータが、特に言及する以外は、すべてのブタに使用された。例えば、持続時間が異なっていたなどである。特に言及する以外は、刺激デバイスは、埋め込まれた。
【０４６９】
次の電極が使用された。例えば、１５−２２ｍｍの長さを有する、ステッチライン電極が使用された。次の取り付け手順が使用された。針（膵臓用に曲げられている）及びそれを運ぶ００ナイロン糸を、組織を通して、小シリコンパッドを通して、押入れられた。電極が、主として組織中に横たわるように、糸に沿って引っぱられる。シリコンパッドが、標準の外科手術のクリップを用いて、組織にクリップ留めされる。電極のより基端側の部分が、穴をあけた小シリコンパッドの上に搭載され、組織に縫合された（胃の中でのみ）。電極そのものは、窒化チタンでコーティングされたプラチナ−イリジウム電極である。電気容量を増加し、それによって可能とするより大きい電界を利用するためである。他の電極も、同様に、使用することができる。
【０４７０】
図３２Ａに示すように、制御する場合の頂点（８反復平均）に比較して、刺激の場合には（７反復平均）グルコースレベルは、減少する（及び、頂点がいくらか遅延する）。図３２Ｂに示すように、インシュリンの頂点は、減少及び遅延の両方であった。図３２Ｃ及び３２Ｄで示すように、最初の３０分間にわたるインシュリンレベル及びグルコースレベルの時間積分もまた、相当に減少している。時間積分とは、単純に、記された時刻（例えば、０分及び６０分）の間で、曲線の下の面積である。
【０４７１】
図３３Ａ−３３Ｄは、別のブタでの、８制御実験及び４刺激実験における同様の結果を示す。この場合には、インシュリンの頂点は、高さにおいては減少していないが、幅においてのみ減少している。
【０４７２】
図３４に、本発明による典型的な実施形態における、種々の電界印加条件（制御、１５分信号及び６０分信号）の下で、グルコースの累積レベルを示す。特に、用量反応が、より長い時間においては、より顕著である。
【０４７３】
図３５Ａ−３５Ｄは、本発明の典型的な実施形態における、別のブタでの、グルコース及びインシュリン減少を示すチャートである。デバイスが外部に一時的なペーシング電極（ＡＥＩ）を経て、膵臓に取り付けられた。刺激は、１５分間だけ印加された。インシュリン及びグルコースの頂点における遅延は、トータル量の減少と同様に、見出される。図３５Ｃ及び３５Ｄは、１５分間のみにわたる蓄積を示す。７制御及び５刺激実験が、実行された。図３５Ａ及び３５Ｂは、図２２Ａ及び２２Ｂでも使用された実験の結果を含むことができる。
【０４７４】
図３６は、本発明の典型的な実施形態における、別のブタでの、グルコースレベルの減少を示す。刺激は、外部刺激器（及び内部電極）を用いて、１５分間印加された。頂点での減少と、トータルのグルコースレベルが見られる。さらに、グルコースの応答は、遅延しているようには見えない。なお、いくつかの病気状態において、このグルコース頂点の遅延は望ましい。他の病気状態において、応答のタイミングを維持し、しかし、その振幅を減少することが望ましい。いくつかの病気状態において、ある振幅で、単に応答の先端を切り取ることが、望ましい効果である。１１制御実験及び９刺激実験があった。
【０４７５】
図３７Ａ及び３７Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、イヌでの、グルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。刺激が、イヌの膵臓の右葉に、６０分間一反復印加された。図に示すように、グルコースの頂点及びインシュリン頂点は、減少したが、著しくは遅延していない。印加されたパルスは、ブタへのものと同一である。グルコースは、チューブを経て胃に注入され、体重１ＫＧあたり１．５グラムが供給された。
【０４７６】
たぶん、統計的には顕著ではない一方で、遅延及び先端を切り取ることと比較して、頂点の先端を切り取ることに関しては、イヌの応答は、人間の応答に近いように、見える。可能性として、これは、人及び／又は病気状態により、異なる。
【０４７７】
図３８Ａ及び３８Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、二匹のイヌでの、グルコースの減少を示すチャートである。ここでは、電極は、胃の上に配置され、第一のイヌに、６制御反復及び５刺激反復、第二のイヌに、７制御反復及び６刺激反復が行われた。グルコースの頂点が、減少することが示される。可能性として、頂点を遅延させる及び／又頂点を狭くするというよりむしろ、頂点の先端を切り取る効果を提供している。図３８Ａにおいて、電界は臀部及び胃の前側壁の両方に、同時に、各側に二つの電極でもって、印加された。図３８Ｂにおいて、信号は、前側壁にだけ印加された。電界は、ブタに使用されたものと同一の配列であり、及び、幽門洞における電界の感知と同期化された。それぞれの"局所的感知イベント"（例えば、−１０秒）において、４秒間の刺激配列が、印加された。
【０４７８】
図３８Ｃは、イヌにおける、連続した４つの実験を示す。ここでは、信号は、ブタで使用されたのと同様に、胃の臀部側のみに印加された。６つの制御実験が、実行され、４つの刺激実験が行われた。刺激実験は、二つの組に、分けられる。第一の組は、グルコースの減少がより大きく、第二の組は、グルコースの減少があまりはっきりしない。もっとはっきりしたグルコース減少がある実験においては、刺激信号は、すべての他の感知された"局所イベント"に印加された。減少があまりはっきりしない実験においては、信号はすべての"局所イベント"に印加された。頻繁のより少ない興奮状態は、どのようなメカニズムが動作しているのであっても、それによって、関連した適応なしで、大きな効果を達成するのを許容する回復を許容することができることを仮定する。特に、本発明の実施形態において、印加は、あまり頻繁でないようにできる。例えば、１：５、１：１０の比率、あるいはより少ない比率で、あるいは、頻繁な、例えば、１：１．５の比率、あるいはもっと多い比率で、印加することができる。 代替的、又は、追加的に、持続時間は、４秒より短くすることが。例えば、１秒あるいは２秒である。あるいは、さらに長くもできる。例えば、６秒あるいは１０秒である。他の中間の数字も、同様に可能である。
【０４７９】
参照のために、図３８Ｄは、イヌの膵臓（右葉）及び胃の線ダイアグラムを示す。
【０４８０】
図３９Ａ及び３９Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、二匹のイヌのグルコースの減少を示すチャートである。ここで、電極は、胃の上に配置された。
【０４８１】
これは、２００３年７月２１日に提出された米国特許仮出願、６０/４８８，９６４に記載されている。その開示は参照により本明細書に組み込まれる
【０４８２】
図３９Ａを参照すると、グラフは、本発明の実施形態による実験中に採取した血中グルコースレベルの測定を示している。単一のイヌが麻酔され、２電極が、イヌの幽門洞の前側壁外部上、幽門から約２ｃｍ及び約３ｃｍの間に埋め込まれた。電極は、１００二相性のパルスを有する正方形波形の電気信号を印加するように駆動された。各パルスの各位相は、振幅８ｍＡ及びＡ持続時間６ｍｓであった。波形は、各イヌの胃の遅い波の開始の検出に続いて（１分毎に、約４、５回）、印加された。これは、ここでの実験において使用された他のパルス配列とは異なるものである一方で、配列の間にいくつかの類似点が存在することに留意すべきである。それによって、可能性として、当該効果を説明できる。
【０４８３】
測定は、二つの別々の日に行われた。それぞれの日の、おおよそ同一の時刻に、１２時間の絶食に続いて、イヌが意識のあるあいだに、行われた。電気信号が、これらの日のある一日に、印加され、これらの日の別の日は、制御に当てられた。各日において、口への注入による、グルコース消費が、時刻０に始まり、２分間続けられた。電気信号は、の印加は、時刻０に開始され、１５分間続けられた。測定は、両日とも同一のグルコースメータ用いて行われた。各測定の検証が、測定キットの二つの異なるセットを用いてなされた。
【０４８４】
破線及び実線は、制御の日に取った測定及び信号印加の日に取った測定の、それぞれを示す。図に示すように、電気信号の印加は、測定時間中のすべてのポイントにおいて血中グルコースレベルにおけるかなりの量の減少という結果となった。
【０４８５】
図３９Ｂを参照すると、グラフが、本発明の実施形態によりなされた、実験中に取った、血中グルコースレベルの測定、を示す。図３９Ａを参照して記載したイヌとは異なる、第二のイヌが麻酔され、及び、イヌの幽門洞の前側壁外部上に、２電極が埋め込まれた。電極は、幽門から約２ｃｍ及び約３ｃｍの間に埋め込まれた。図３９Ａを参照して記載されたのと同様に、電気信号が印加され、続いて、同一の５実験のプロトコルが適用された。しかしながら、その結果を図３９Ｂで示す当該実験おいて、電気信号は、おおよそ２０分間印加された。
【０４８６】
破線及び実線は、制御の日に取られた測定と信号１０印加の日に取られた測定をそれぞれ、示す。図に示すように、電気信号の印加は、測定時間中の血中グルコースレベルのかなりの量の減少という結果となった。
【０４８７】
［議論］
上の結果は、人におけるグルコースレベルの制御は、少なくとも部分的には、インシュリンレベルの著しい増加なしで、及びそのようなレベルの減少さえなしで、可能であることを、示唆している。
【０４８８】
生理学上のモデルは、これらの結果を適用するのに必要ではない、一方で、種々のパルスの印加論理が、あるモデルと連動して系統立てて説明することができる。さらに、それぞれのそのようなモデルは、異なる生理学上の経路及び効果の組合せの結果である完全な効果について、効果を部分的にしか説明できない、ことに留意すべきである。
【０４８９】
インシュリン及びグルコースを減少するパルスの効果の一つの可能な説明は、一つ又はそれ以上の非インシュリンホルモン、例えば、ＧＬＰ１あるいは既知あるいは未知の他の胃腸ホルモン、が、放出され、これらのホルモンが、グルコース吸収あるいはグルコース分泌に影響を及ぼすというものである。
【０４９０】
可能性として、そのようなホルモンが、体細胞あるいは視床下部に直接作用する。これらのホルモンは、種々の周辺的な細胞あるいは脳のインシュリン有効性あるいは感度を増加することができる。代替的、又は、追加的に、グルカゴンの分泌あるいはグルコース分泌に影響を及ぼす異なるホルモンの分泌は、減少する。
【０４９１】
膵臓のホルモン分泌に関わる細胞の直接の電気刺激に加えて、他の可能性が存在する。可能性として、上に記載されたように、電気刺激は、膵臓における血流パターン変化を変化させ、その効果を有する。別の説明は、電気刺激が、膵臓そのものの脂肪組織レベルに影響を及ぼすというものである。別の可能説明は、電気刺激が、膵臓及び／又は肝臓の神経経路に影響を及ぼすというものである。可能性として、そのような神経経路は、グルカゴン分泌を制御する、あるいは、遠隔組織の細胞における非インシュリン依存性のグルコース輸送体を活性化する。例えば、移植された小島が、間違ったグルカゴン分泌を有することが知られている。これは、可能性として、欠落した神経の接続による。刺激される神経は、例えば、分泌を引き起こす及び／又は分泌を阻害する神経であり得る。代替的、又は、追加的に、神経は、例えば、膵臓の、糖血症の、及び／又はホルモンの活性を感知する神経である。代替的、又は、追加的に、神経及び／又は他の興奮しやすい膵臓の組織ギャップ結合が、影響を受ける可能性がある。いくつかの神経組織タイプの効果について、刺激された膵臓の比率は、それほど重要ではないことに留意すべきである。膵臓及び／又は膵臓の外側における、神経の信号伝播によって、刺激の効果の伝播があるからである。
【０４９２】
神経を含む一つの可能な説明は、電界が、膵臓の中あるいは近くの神経に、直接間接どちらであるかを問わず、影響を及ぼすというものである。可能性として、これらの神経は、筋肉、脳あるいは他の臓器に影響を及ぼす物質を放出する。可能性として、神経が、次にそのような物質の放出を引き起こす脳に、直接影響を及ぼす。代替的、又は、追加的に、神経が、他の組織に影響を及ぼし、可能性として、神経節の結合を経てそのような物質を放出する。次のものは、その分泌が、刺激の効果により、影響を受け得る（例えば、増加及び／又は減少）シグナル伝達化学物質部分的リストである。一酸化窒素、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、アデノシン、ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコリン、セロトニン（５−ＨＴ）、ガンマアミノ酪酸、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、ヒスタミン、アンギオテンシン、ボンベシン、ブラジキニンカルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチドカルシトニン、コレシストキニン副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン−放出ホルモンデルタ睡眠誘発ペプチド、ＦＭＲＦａｍｉｄｅガラニン、胃抑制ポリペプチドガストリン−放出ペプチド、ガストリングルカゴン、ゴナドレリンｍｓＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、ｍｓＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）放出抑制ホルモンＭＳＨ放出ホルモン、モチリン神経ペプチドＹ、ニューロフィシン・ニューロテンシン、オピオイド・ペプチド−エンドルフィン膵臓ポリペプチド、ペプチドＰＨＩ下垂体ホルモン放出抑制ホルモン、下垂体ホルモン−放出ホルモン・プロラクチン放出抑制ホルモン、プロラクチン−放出ホルモンプロチレリン、セクレチンソマトメジン、ソマトスタチンソマトトロピン分泌刺激ホルモン、タキキニン血管活性腸管ペプチド、バソプレシン、オレキシン、インシュリン及び／又はサブスタンスＰ、及び／又は、いかなる他の既知あるいは未知のシグナル伝達化学物質。
【０４９３】
別の可能な説明は、電気的刺激が、例えば、肝臓、胃あるいは可能性として網の脂肪細胞腹腔にある他の臓器に影響を及ぼし、それらの活性の変化及び／又はホルモン分泌を引き起こした、というものである。いずれの場合でも、電極の膵臓上への配置は、どちらの端部でも、ブタ及び人間の両方において、この望ましい効果を有する。
【０４９４】
実用的なデバイスは、実験室あるいは稼動している設定において使用するための、一つ又はそれ以上のセンサーを含むことができることに留意すべきである。これらのセンサーは、パルスが上で記載された効果（例えば、グルカゴンへの、グルコース分泌への、グルコース吸収への、及び／又は、神経組織への）の一つを有するかどうか、及び膵臓のコントローラ１０２のプログラミング及び／又は制御の支援をするかどうか、を示す。
【０４９５】
［典型的な応用］
上の膵臓のコントローラ１０２は、糖尿病患者状態が同定された後に、使用することができる。
【０４９６】
選択的に、しかしながら、コントローラは、進行する病気の状態のより良い診断をするために、及び／又は、最終糖尿病患者状態がそもそも起こることを、例えば膵臓を支持することにより、防止するために、使用される。
【０４９７】
したがって、一時的なデバイスの実施形態は、恒久的な埋め込みデバイスに加えて、選択的に、提供される。
【０４９８】
別の印加において、体のインシュリン出力及び血中グルコースレベルの厳格な制御は、肥満体の患者が膵臓の過労による糖尿病を発症することを防止するために、使用されるだけでなく、（同時にあるいは）体重を減らすためにも使用される。そのようなスキームは、体への損傷を回避するために、血液中のグルコースレベルを上昇させることの厳格な防止を要求することができる。
【０４９９】
しかしながら、インシュリン生産を"正常な"グルコースレベルに減らすことにより、多量の脂肪組織の増加を減らすのと同様に、空腹感を抑制することができることが期待される。
【０５００】
本発明の典型的な実施形態において、コントローラ１０２は、スタンドアローンのデバイスである。
【０５０１】
しかしながら、ある病気状態においては、二重の臓器コントローラが、有用であり得る。一例を挙げれば、膵臓障害をもつ多くの患者は、また心臓にも問題有することに留意する。したがって、可能性として、筐体、プログラミング手段、電力供給及び制御回の一つ又はそれ以上を共有する、結合した心臓/膵臓コントローラが、提供できる。別の例としては、子宮のためのコントローラ及び膵臓のコントローラを、妊娠に関連した糖尿病及び不適切な子宮収縮から保護するために、結合できる。
【０５０２】
別の典型的な二重臓器コントローラが、胃及び膵臓の両方について、使用される。そのようなコントローラは、肥満体の人が、胃収縮を抑制し、空腹感を防止するために有用である。同時に、インシュリンレベルは、空腹を防止するために、あるいは、糖尿病患者において、高血糖あるいは低血糖を防止するために、制御することができる。さらに、上で言及したように、胃内容排出の遅延は、グルコース吸収を遅延させるためにもまた使用することができる。その結果として、インシュリンの頂点において、遅延及び／又は減少が生じることになる。本発明のいくつかの実施形態において、そのような遅延は、直接の膵臓への刺激に加えて、あるいは、代わりに使用することができる。
【０５０３】
本発明の典型的な実施形態において、同一の電極が、膵臓及び胃の帯電のために、使用される。したがって、肥満症制御及びグルコース制御の両方に、電極の同一のセットを提供する。摂食を減らすことが、グルコース負荷もまた減らすことができることに注意する。そのようなマルチユースの電極は、例えば、膵臓上、胃上、あるいは、膵臓及び胃の間に配置することができる。腹壁及び／又は胃及び／又は他の内部臓器上への電極の配置は、非膵臓の刺激についてもまた有用であり得る。例えば、刺激される臓器が比較的電極付属物に敏感である場合、及び／又は、望ましい手術方法により、到達することが、比較的困難である場合である。
【０５０４】
上で記載された膵臓を制御する方法は、ステップの順序を変化させる、ステップの実行回数を増やしたり、減らしたり、電極の配列、印加するパルスのタイプ及び順序及び／又は使用する特定の配列及び論理スキームを含む、多くのやり方で、変形することができることが、認識される。さらに、種々の要素位置は、開示のスプリットを超えることなく、切り替えることができる。例えば、電源の位置である。さらに、種々の特徴の多様性、方法及びデバイスの両方が、記載された。異なる特徴は、異なる方法で結合することができることが認識されるべきである。特に、特定の実施形態における上に示されたすべての特徴が、本発明のすべての類似した典型的な実施形態において、必要であるわけではない。さらに、上の特徴の組合せもまた、本発明のいくつかの典型的な実施形態の範囲内であると、考えられる。さらに、ここに記載された本発明のいくつかの特徴は、本発明の他の典型的な実施形態に従って、従来技術デバイスと一緒に使用するために適合させることができる。さらに、上で記載された機能を実行するための種々の手段は、本発明の範囲に含まれる。例えば、電気を流す手段、パルスを生成する手段及び／又は感知する手段である。本発明を図解するのに使用された特定の外形形状は、最も広い側面における本発明を、これらの形状のみに、制限するものと考えてはならない。例えば、ボール電極が示されているところでは、他の実施形態においては、楕円電極が使用できるのである。いくつかの制限が、方法あるいは装置の制限のみとして記載されているが、本発明の範囲は、その方法を実行するためにプログラム及び／又は、設計された装置もまた含む。例えば、装置の望ましい機能を有するために、ファームウェアあるいはソフトウェアプログラミング及び装置に電気を流す方法を用いることである。
【０５０５】
また、コントローラ及びそのようなコントローラを埋め込むために好適な医療デバイスの組、及びそのようなデバイスを含む外科手術のキットは、本発明の範囲内である。段落の見出しは、本願書の解読を助ける指針として提供されるものであり、ある段落に記述された内容を、その見出しの特定の段落に必要的に制限するものと解釈されてはならない。測定結果は、特定の場合における、典型的な測定結果を単に示すものとして供給される。適用される正確な測定結果は、応用次第で異なる。次の請求項において、「構成する」、「備える」、「含む」、「含んでいる」、あるいはそのような用語は、「含むが限定されない」ことを意味する。
【０５０６】
本発明は、いままで、記載されてきた事項によって限定されていないことが、本技術分野における当業者によって認識される。むしろ、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【０５０７】
本発明の特定の実施形態が、図面と連動した典型的な実施形態の次の記述を参照して記載される。その中で、一つ以上の図に表れる同一の構造、要素あるいは部分は、選択的に、それらが現れるすべての図面において、同一のあるいは同様の数字を示すラベルを付けられる。
【図１】図１は、本発明の典型的な実施形態における、膵臓のコントローラのブロックダイアグラムである。
【図２】図２は、少しだけ上昇させたグルコースレベルで機能している単一ベータ細胞の典型的な電気活性のダイアグラムである。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の典型的な実施形態における、典型的な制御論理スキームのフローチャートである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、別の典型的な制御論理スキームのフローチャートである。
【図４Ａ−４Ｄ】図４Ａ−４Ｄは、本発明の典型的な実施形態による、膵臓の帯電に好適となることができる異なるタイプの電極を図解する。
【図４Ｅ】図４Ｅは、本発明の典型的な実施形態における、図１のコントローラのボディが、少なくとも一つの電極の役目をする、電極を図解する。
【図５】図５は、本発明の典型的な実施形態における、複数の制御領域に細分された膵臓を図解する。各領域は、異なる電極により、電気を流される。
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａ及び６Ｂは、本発明の典型的な実施形態による移植方法のフローチャートである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、本発明の典型的な実施形態における、膵臓に接近している胃の上の電極配置を示す腹腔の概略説明図である。
【図７】図７は、本発明の典型的な実施形態における、コントローラ埋め込み及びプログラミングの典型的な方法のフローチャートである。
【図８Ａ】図８Ａは、６つの動物でのインシュリンレベルにおける電気刺激効果を示すチャートである。
【図８Ｂ−８Ｄ】図８Ｂ−８Ｄは、本発明の典型的な実施形態における、インシュリン分泌の増加を示す、原位置での膵臓の実験のチャートである。
【図９】図９は、インシュリン分泌の抑制のみによるものに予想されるより速くグルコースレベルが増加する、実験における、血中グルコースレベルに対する電気刺激の効果を示すグラフである。
【図１０Ａ−１０Ｂ】図１０Ａ−１０Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、電気パルスを印加した結果としてグルコースレベルの減少を示す実験の、それぞれ、チャート及びパルスダイアグラムである。
【図１１Ａ−１１Ｂ】図１１Ａ−１１Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、電気パルスを印加した結果としてグルコースレベルの減少を示す実験の、それぞれ、チャート及びパルスダイアグラムである。
【図１２Ａ−１２Ｂ】図１２Ａ−１２Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、電気パルスを印加した結果としてグルコースレベルの減少を示す実験の、それぞれ、チャート及びパルスダイアグラムである。
【図１３Ａ−１３Ｂ】図１３Ａ−１３Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、電気パルスを印加した結果としてグルコースレベルの減少を示す実験の、それぞれ、チャート及びパルスダイアグラムである。
【図１４】図１４は、刺激パルスの印加が、バーストの振幅を増加するが、新規のバーストを促さないという実験を示すチャートである。
【図１５Ａ−１５Ｃ】図１５Ａ−１５Ｃは、刺激パルスが、可能性として、すぐさま新しいバーストを生成することなく、バースト活性に同期することを示す実験のチャート及びその二つの拡大図である。
【図１６Ａ−１６Ｃ】図１６Ａ−１６Ｃは、刺激パルスによる新しいバーストの誘発を示す実験のチャート及びその二つの拡大図である。
【図１７】図１７は、バーストの真最中の刺激は、バーストを止めないことを示す実験のチャートである。
【図１８Ａ−１８Ｂ】図１８Ａ及び１８Ｂは、外見上、刺激に起因するインシュリンレベルの変化を示すチャートである。
【図１９】図１９は、刺激なしで灌流ラットの膵臓における、比較的一定したグルコースレベルを示すチャートである。
【図２０Ａ】図２０Ａは、食べるために角砂糖を与えた、生きているミニブタにおける、刺激がある場合及びない場合の、インシュリンレベルの変化を示すチャートである。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、当該刺激の場合における、グルコースレベル及びインシュリンレベルとの間の関係を示す、チャート２０Ａに対応するチャートである。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、当該非刺激の場合における、グルコースレベル及びインシュリンレベルとの間の関係を示す、チャート２０Ａに対応するチャートである。
【図２１Ａ】図２１Ａは、刺激がある場合及びない場合の、食品を与えた、生きているミニブタにおける、インシュリンレベルの変化を示すチャートである。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、血中グルコースレベルを示す、チャート２１Ａに対応するチャートである。
【図２２Ａ】図２２Ａは、本発明の典型的な実施形態における、第一のブタでの一連の実験において、グルコースの頂点の、刺激状態の下でそのレベルの遅延及び減少を示すチャートである。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、第一のブタの、刺激状態の下での、一連の実験において、インシュリンの頂点の、そのレベルの遅延及び減少を示すチャートである。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、本発明の典型的な実施形態における、刺激の印加の結果として、グルカゴンの減少を示すチャートである。
【図２３】図２３は、本発明の典型的な実施形態における、第二のブタでの一連の実験において、刺激状態下で、グルコースレベルの減少を示すチャートである。
【図２４】図２４は、本発明の典型的な実施形態における、第三のブタでの一連の実験において、刺激状態下で、グルコースレベルの減少を示すチャートである。
【図２５】図２５は、本発明の典型的な実施形態における、グルコース減少刺激が、ＩV高血糖性のクランピングの状態の下で機能することを図解するチャートである。
【図２６】図２６は、本発明の典型的な実施形態における、正常なグルコースレベルで、刺激に危険な効果が無いことを示すチャートである。
【図２７】図２７は、本発明の典型的な実施形態における、刺激の人間におけるグルコースレベルの効果を示すチャートである。
【図２８】図２８は、本発明の典型的な実施形態における、刺激の人間におけるインシュリンレベルの効果を示すチャートである。
【図２９】図２９は、本発明の典型的な実施形態における、刺激の人間におけるＣ−ペプチドレベルの効果を示すチャートである。
【図３０Ａ−３０Ｂ】図３０Ａ及び３０Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、絶食している人のグルコースレベルで、刺激に危険な効果が無いことを示すチャートである。
【図３１Ａ−３１Ｂ】図３１Ａ及び３１Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、絶食している人のインシュリンレベルで、刺激に危険な効果が無いことを示すチャートである。
【図３２Ａ−３２Ｂ】図３２Ａ及び３２Ｂは、本発明の典型的な実施形態による、ブタにおけるグルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。
【図３２Ｃ−３２Ｄ】図３２Ｃ及び３２Ｄは、図３２Ａ及び３２Ｂのブタにおけるグルコース及びインシュリンの累積レベルを示す。
【図３３Ａ−３３Ｂ】図３３Ａ及び３３Ｂは、本発明の典型的な実施形態による、別のブタにおける、グルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。
【図３３Ｃ−３３Ｄ】図３３Ｃ及び３３Ｄは、図３３Ａ及び３３Ｂのブタにおけるグルコース及びインシュリンの累積レベルを示す。
【図３４】図３４は、本発明の典型的な実施形態における、種々の電界の印加状態の下でのグルコースの累積レベルを示す。
【図３５Ａ−３５Ｂ】図３５Ａ及び３５Ｂは、本発明の典型的な実施形態による、別のブタにおける、グルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。
【図３５Ｃ−３５Ｄ】図３５Ｃ及び３５Ｄは、図３５Ａ及び３５Ｂのブタにおけるグルコース及びインシュリンの累積レベルを示す。
【図３６】図３６は、本発明の典型的な実施形態による、別のブタにおける、グルコースの減少を示すチャートである。
【図３７Ａ−３７Ｂ】図３７Ａ及び３７Ｂは、本発明の典型的な実施形態による、イヌにおける、グルコース及びインシュリンの減少を示すチャートである。
【図３８Ａ−３８Ｂ】図３８Ａ及び３８Ｂは、本発明の典型的な実施形態による、電極を胃上に配置した二匹のイヌにおける、グルコースの減少を示すチャートである。
【図３８Ｃ】図３８Ｃは、本発明の典型的な実施形態による、イヌへの間欠的及び連続的信号印加の実験の異なる効果を示すチャートである。
【図３８Ｄ】図３８Ｄは、イヌにおける、膵臓の右葉及び胃の相対的位置を示す概略図である。
【図３９Ａ−３９Ｂ】図３９Ａ及び３９Ｂは、本発明の典型的な実施形態における、電極が胃上に配置された二匹のイヌにおけるグルコースの減少を示すチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３３Ｄ】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３６】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３８Ｃ】
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【図３８Ｄ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【国際調査報告】
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