(57)【要約】  本発明は、一部式ＩおよびIII：【化１】2007535554.tif 000101の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグに関する。これらの化合物は、炎症性疾患および免疫疾患のような疾患の処置に有用であり得る。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、および対象における炎症を阻害するまたは免疫応答を抑制する方法にも関する。
2007535554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007535554.tif 000065
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され、
ここで、Ｒ６はアルデヒド、アルカノイル、アルケニル、アルケンオキシ、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、およびスルホネートから選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
Ａ.
【化２】
2007535554.tif 000066
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化３】
2007535554.tif 000067
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−から選択され；
ｎは０から３の整数であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから選択される)；および
Ｃ.
【化４】
2007535554.tif 000068
(式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；
Ｄ. 式VIの置換基：
【化５】
2007535554.tif 000069
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；および
Ｅ. 式VIIのケイ皮酸：
【化６】
2007535554.tif 000070
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択され、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。
ただし、Ｒ６はアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、またはアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換ヘテロシクリルアルキルではない。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉ：
【化７】
2007535554.tif 000071
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
Ａ.
【化８】
2007535554.tif 000072
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化９】
2007535554.tif 000073
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−；から選択され
ｎは０から３の整数であり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから選択される)；
Ｃ.
【化１０】
2007535554.tif 000074
(式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；
Ｄ. 式VIの置換基：
【化１１】
2007535554.tif 000075
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；および
Ｅ. 式VIIのケイ皮酸：
【化１２】
2007535554.tif 000076
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択され、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、そして
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。
ただし：
(ｉ)Ｒ６が水素であるならば、Ｒ１０またはＲ１１がシクロアルキルであり；そして
(ii)Ｒ６はアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、またはアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換ヘテロシクリルアルキルではない。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６が
【化１３】
2007535554.tif 000077
〔式中、
Ｒａはアルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヘテロシクリル、ケトン、ニトロ、
置換アルキル(該置換アルキルはアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の置換基を有する)、および
置換シクロアルキル(該置換シクロアルキルはアルキル、アルキルチオ、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の置換基を有する)から選択され；
Ｒｂはアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、シクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、およびケトンから選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは各々独立して水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ケトン、ニトロ、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲｃとＲｄ、またはＲｅとＲｆは、一体となって置換または非置換３から１２員シクロアルキル環、または置換または非置換３から１２員ヘテロシクリル環(これはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の原子を含む)を形成してよく、
該置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、アルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の置換基を含み；
Ｒｇは水素、アルキル、アルカノイル、アルデヒド、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、およびケトンから選択され；そして
Ｒｈは水素、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルデヒド、アルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、アミド、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される。〕
から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式III：
【化１４】
2007535554.tif 000078
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され；
Ｒ６はアルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基；カルボキシ、シアノ、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、スルホネート、ならびにアルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
Ａ.
【化１５】
2007535554.tif 000079
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化１６】
2007535554.tif 000080
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−から選択され；
ｎは０から３の整数であり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから選択される)；
Ｃ.
【化１７】
2007535554.tif 000081
(式中、Ｒ３５およびＲ３６は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；
Ｄ. 式VIの置換基：
【化１８】
2007535554.tif 000082
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；および
Ｅ. 式VIIのケイ皮酸：
【化１９】
2007535554.tif 000083
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択され、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、そして
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。
ただし、Ｒ６が置換シクロアルキルであるとき、該置換基はカルボキシ基ではない。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ６がアルキルチオ、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキルカルボニル、エーテル、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、スルホネート、およびチオールから選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がアルカノイル、アルカノイルアルキル、アミノ、アミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシシクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、およびスルホニルから選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がカルボニル基に結合したアルキル基を含むアルカノイルであり、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、またはアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、アルコキシ、アルキル、アミノ、およびから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルアルキル基を含むアルカノイルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がアミノおよびヒドロキシから選択された少なくとも１個の基で置換されたアルカノイルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、アルキル、アルキルチオ、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択された少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がアルキル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、非置換であるか、またはアルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がアルキル、アルカノイル、アミド、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、ヘテロシクリルカルボニル、スルホニル、およびオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がアリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびヒドロキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキルで置換されたヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がアルカノイルおよびエステルから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルカノイルおよびエステルのカルボニルは、アルケンオキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される置換基に結合している、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がアミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がアルキル、アルカノイル、およびアルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルで置換されたアルキル、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がヒドロキシ基で置換されたアリールで置換されたアルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されたアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がアルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がチオアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がアルコキシ基で置換されたアルカノイルで置換されたアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、エステル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、およびチオカルボニルから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６がアルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびスルホニルアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたスルホニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｖ：
【化２０】
2007535554.tif 000084
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記
Ａ.
【化２１】
2007535554.tif 000085
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化２２】
2007535554.tif 000086
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−から選択され；
ｎは０から３の整数であり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから選択される)；
Ｃ.
【化２３】
2007535554.tif 000087
(式中、Ｒ３５およびＲ３６は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；
Ｄ. 式VIの置換基：
【化２４】
2007535554.tif 000088
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；および
Ｅ. 式VIIのケイ皮酸：
【化２５】
2007535554.tif 000089
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択され、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル,アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化２６】
2007535554.tif 000090
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が、下記：
Ａ.
【化２７】
2007535554.tif 000091
(式中、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化２８】
2007535554.tif 000092
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−から成る群から独立してから選択され；
ｎは０から３の整数であり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから成る群から選択される)；
Ｃ.
【化２９】
2007535554.tif 000093
(式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；
Ｄ. 式VIの置換基：
【化３０】
2007535554.tif 000094
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；および
Ｅ. 式VIIのケイ皮酸：
【化３１】
2007535554.tif 000095
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化３２】
2007535554.tif 000096
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ６はアミド、エステル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホネート、置換アルキル、置換シクロアルキル；およびアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、およびヒドロキシアルキルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
Ａ.
【化３３】
2007535554.tif 000097
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々水素である)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミド；
Ｂ. 式IVの置換基：
【化３４】
2007535554.tif 000098
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＨ＝および−Ｎ＝から成る群から選択され、そして
ｎは１である)；
Ｃ.
【化３５】
2007535554.tif 000099
(式中、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は各々水素である)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体；および
Ｄ. 式VIIのケイ皮酸：
【化３６】
2007535554.tif 000100
(式中、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである)；
から選択されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エステル、エーテル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルデヒド、アルカノイル、アミド、アミノ、カルボキシ、エーテル、エステル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、およびスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒはフェニルである。
ただし、Ｒ６はルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換カルボキシアルキル、またはアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換ヘテロシクリルアルキルではない。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２がハロアルキルであり、Ｒ３が“ｔｒａｎｓ−シンナミド”であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、そしてＡｒがアリール環である、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が“ｃｉｓ−シンナミド”または“ｔｒａｎｓ−シンナミド”であり、そしてＲ１が“ｃｉｓ−シンナミド”または“ｔｒａｎｓ−シンナミド”ではない、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が式IVの置換基であり、そしてＲ１が式IVの置換基ではない、請求項１から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３がシクロプロピル誘導体であり、そしてＲ１がシクロプロピル誘導体ではない、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が式VIの置換基であり、そしてＲ１が式VIの置換基ではない、請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が式VIIの置換基であり、そしてＲ１が式VIIの置換基ではない、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択される、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素、アルデヒド、アルカノイル、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択され、そして
Ｒ１０およびＲ１１がＮと一体となって少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成しないとき、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、アルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アリール、アリールチオ、アリールカルボニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、およびスルホニルおよびチオールから選択される、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立してアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアミノから選択される、請求項１から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１０およびＲ１１がＮと一体となって、アルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノカルボニル、およびテトラゾリルから独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成する、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１０およびＲ１１がＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、およびチオモルホリニルから選択されるヘテロシクリル基を形成する、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学的相互作用アッセイにより測定して約１.０μM未満またはそれに等しいＩＣ５０を有する、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学的相互作用アッセイにより測定して約０.１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０を有する、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学的相互作用アッセイにより測定して約０.０１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０を有する、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学的相互作用アッセイにより測定して約０.００１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０を有する、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、Ｔ細胞増殖アッセイにより測定して、約３.０μM未満またはそれに等しいＥＣ８０を有する、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、Ｔ細胞増殖アッセイにより測定して、約０.３μM未満またはそれに等しいＥＣ８０を有する、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、Ｔ細胞増殖アッセイにより測定して、約０.０３μM未満またはそれに等しいＥＣ８０を有する、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、炎症性疾患の処置法。
【請求項５０】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、免疫疾患の処置法。
【請求項５１】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、炎症を阻害する方法。
【請求項５２】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、免疫応答を抑制する方法。
【請求項５３】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１の相互作用が関連する疾患の処置法。
【請求項５４】
化合物がＬＦＡ−１の相互作用ドメインに結合する、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、少なくとも一部がＬＦＡ−１により介在される疾患の処置法。
【請求項５６】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＬＦＡ−１阻害剤に応答する疾患の処置法。
【請求項５７】
請求項１から４６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、乾癬の処置法。
【請求項５８】
乾癬が慢性斑状乾癬である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
乾癬が膿疱性乾癬である、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
乾癬が滴状乾癬である、請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
乾癬が乾癬性紅皮症である、請求項５７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００４年４月２８日出願の米国仮出願番号６０／５６５,８２６、および２００４年１０月２０日出願の米国仮出願番号６０／６２０,３１６の利益を主張し、それらの内容は、引用によりその全体を包含する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、炎症性疾患および免疫疾患の処置に有用な小分子ＬＦＡ−１アンタゴニス、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の製造法、および哺乳動物において炎症を阻害する、または免疫応答を調節もしくは抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
白血球機能関連抗原−１(本明細書では"ＬＦＡ−１"と呼び、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８としてもまた既知)は、全白血球上に発現される、ヘテロ二量体細胞表面接着受容体である。ＬＦＡ−１に対する既知のカウンター−受容体は、細胞内接着分子−１、２、および３(ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、およびＩＣＡＭ−３)である。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭの機能的相互作用は、多くの炎症性過程としばしば関連する。ＬＦＡ−１は、炎症反応において二重の役割を果たし得る：それは、Ｔ細胞の活性渦中の共刺激分枝として作用でき、そして、白血球の再循環と関連する接着相互作用に関与できる(レビューのために；T. A. Springer et al., Nature 1990, 346, 425-434およびM. Lub et al., Immunology Today 1995, 16, 479-483参照)。
【０００４】
活性化Ｔ細胞はしばしば免疫応答における重要なメディエーターであり、他の免疫細胞を炎症の部位に引き寄せるサイトカインおよびケモカインの分泌を介して、またはエフェクター機能の獲得を介して機能する。Ｔ細胞活性化を導くシグナル伝達事象は、Ｔ細胞と抗原提示細胞(ＡＰＣ)の間の接着性相互作用の結果として発生し得る。Ｔ細胞は、ＡＰＣの表面上の抗原／ＭＨＣ(主要組織適合性複合体)複合体の一部として、それらの独特な同族抗原を認識する、特異的Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)を発現する。ＴＣＲ相互作用のアビディティーは弱く、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１によりもたらされるような付加的接着性相互作用が、細胞−細胞接触を安定化させ、そして同時刺激シグナルを提供するために必要であり得る。本接触部位内で、抗原受容体、接着分子および同時刺激分子は、空間時間的方法で協調して、Ｔ細胞活性化を達成するために必要な安定な"免疫学的シナプス"(ＩＳ)を形成する。Monks et al., Nature 395(6697): 82-86, 1998; S.-Y.Tseng et al., Curr Opin Cell Biol 14(5): 575-580, 2002; M. Krummel et al., Curr Opin Immunol 14(1): 66-74, 2002を参照。ＬＦＡ−１特異的遮断抗体でのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害は、インビトロで(Calhoun et al., Transplantation 68: 1144, 1999)および多くの炎症の動物モデルによりＴ細胞活性化を阻害することが既知である。
【０００５】
炎症は、典型的に血管透過性の増大ならびに流体および血漿タンパク質の浸出を伴う血管拡張を含む、事象のカスケードの結果である。この血管完全性の破壊は、炎症性細胞の浸潤に先立つか、または同時である。最初の病変の部位で産生された炎症メディエーターは、炎症性細胞を障害部位に動員するために働く。これらのメディエーター(ケモカイン、例えばＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１、およびＲＡＮＴＥＳ、補体フラグメントおよび脂質メディエーター)は、白血球に対して走化性活性を有し、炎症性細胞の炎症した病変に誘引する。循環している白血球の炎症部位への局在をもたらす、これらの走化性メディエーターは、細胞が正確な場所で血管内皮を横切ることを必要とする。この白血球動員は、細胞接着と呼ばれる過程により達成される。
【０００６】
細胞接着は、白血球が最初に血管内皮の特異的領域に接着し、次いで内皮バリアを通過して炎症した組織に遊走させる、協調的に制御された一連の段階を介して起こる(T. A. Springer, Cell, 76: 301-314, 1994; M. B. Lawrence et al., Cell, 65: 859-873, 1991; U. von Adrian et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 7538-7542, 1991; およびK. Ley et al., Blood, 77: 2553-2555, 1991)。これらの段階は、インテグリン、Ｉｇスーパーファミリーメンバー、およびセレクチンのような接着分子のファミリーが介在し、これらは、循環している白血球の表面上および血管内皮細胞上に発現している。
【０００７】
最初に、白血球は、炎症の領域を裏打ちする血管内皮細胞に沿って回転する。本回転工程は、白血球と炎症した内皮の管腔表面の間のセレクチン−炭水化物相互作用またはインテグリン−Ｉｇスーパーファミリーメンバー相互作用のいずれかが介在する。セレクチンおよびＩｇスーパーファミリーメンバーの両方を発現する内皮は、ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１のような炎症性メディエーターの作用に対する応答が上方制御されている。回転は、循環している白血球の炎症領域中での速度を低下させ、細胞が内皮細胞により強固に接着することを可能にする。この堅固な接着は、回転している白血球の表面上に提示されたインテグリン分子と、内皮細胞の表面上のそれらのカウンター−受容体(Ｉｇスーパーファミリー分子)の相互作用により達成される。本Ｉｇスーパーファミリー分子または細胞接着分子(ＣＡＭ)は、正常血管内皮細胞上では発現されないか、または低レベルで発現される。本接着過程は、白血球の回転および血管内皮への堅固な接着を介在するために、血管内皮細胞の表面上のセレクチンおよびＣＡＭの誘発された発現に依存する。接着過程における最終事象は、内皮細胞バリアを通る白血球の管外遊出および炎症の部位への走化性勾配に沿った移動である。
【０００８】
内皮細胞上のＩＣＡＭ−１(ＣＤ５４)と白血球上のインテグリンＬＦＡ−１の相互作用は、内皮−白血球接触において重要な役割を果たす。高親和性ＬＦＡ−１を担持する白血球は、ＩＣＡＭ−１との相互作用を介して内皮細胞に接着し、脈管構造から周囲組織への管外遊出の過程を開始させる。故に、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１相互作用を遮断する薬剤は、炎症反応におけるこの初期段階を抑制する。この背景と一致して、ＩＣＡＭ−１ノックアウトマウスは、炎症反応において多くの異常を有する。
【０００９】
ＬＦＡ−１の挿入ドメイン(Ｉ−ドメイン)に結合する化合物は、内皮細胞−白血球接着を、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−３の相互作用の遮断により中断できる。これらの化合物は、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植片拒絶反応、および再灌流傷害のような白血球輸送またはＴ−細胞活性化が役割を有する疾患の処置または予防に有用であり得る。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、新規化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＬＦＡ−１のＩ−ドメインに結合できる。
【００１１】
一つの態様において、本発明の化合物は、シンナミド基で置換された、ジアリールスルフィドまたはアリール−ヘテロアリールスルフィドのような二芳香族性スルフィドである。本シンナミド官能性は、架橋している硫黄原子に対してオルト−またはパラ−位のいずれかに位置し得る。いずれかまたは両方の芳香環の適当な置換を使用して、種々の生化学、物理化学および薬物動力学特性を調節することができる。本シンナミド基は容易に修飾できる；種々の２級および３級アミドを活性にでき、そして、別法としてヘテロ環式環をその位置で結合できる。このシンナミド官能性は物理化学および薬物動力学特性の調節に有用であり得る。
【００１２】
一つの態様において、本発明の化合物は、一方のアリールがシンナミド基で、そして、他方のアリールまたはヘテロアリールが２級アミンで置換されたジアリールスルフィドおよびアリール−ヘテロアリールスルフィドである。本発明は、さらにジアリールスルフィドおよびアリール−ヘテロアリールスルフィドの製造法に関する。
【００１３】
本発明の化合物は、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植片拒絶反応、および再灌流傷害のような疾患の処置に使用できる。故に、本発明のある態様は、哺乳動物における、炎症性疾患および免疫疾患を処置する方法、および炎症を阻害するまたは免疫応答を抑制する方法を含む。
【００１４】
前記の一般的記載および下記の詳細な記載の両方共例示であり、説明のためだけであり、特許請求の範囲のように本発明の限定ではないことは理解すべきである。
【００１５】
詳細な記載
定義
特記されない限り、化学基は、置換されていないおよび置換された基を言及する。
【００１６】
本明細書で使用する用語"アルデヒド"は、ラジカル−ＣＨＯを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する用語"アルデヒドヒドラゾン"は、ラジカル−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３(ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルから独立して選択される)を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する用語"アルカノイル"は、アルキル基に結合したカルボニル基を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する用語"アルカノイルアミノ"は、アミノ基に結合したアルカノイル基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−アミノ−を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する用語"アルカノイルアミノアルキル"は、アルキル基に結合したアルカノイルアミノ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−アミノ−アルキル−を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する用語"アルカノイルオキシ"は、酸素に結合したアルカノイル基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する用語"アルカノイルオキシアルキル"は、アルキル基に結合したアルカノイルオキシ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する用語"アルケンオキシカルボニル"は、カルボニル基に結合したアルケンオキシ基、例えば、−Ｏ−アルケン−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する用語"アルケニル"は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２−２０個の炭素原子の不飽和直鎖または分枝鎖、例えば２−１２個、２−１０個、または２−６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する用語"アルコキシ"は、酸素に結合したアルキル基を意味する。"アルコキシ"基は、所望によりアルケニル("アルケンオキシ")基またはアルキニル("アルキンオキシ")基を含んでよい。
【００２６】
本明細書で使用する用語"アルコキシアルカノイル"は、アルカノイル基に結合したアルコキシ基、例えば、−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキル−を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する用語"アルコキシアルコキシ"は、別のアルコキシ基に結合したアルコキシ基、例えば、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語"アルコキシアルキル"は、アルキル基に結合したアルコキシ基、例えば、−アルキル−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する用語"アルコキシアルキルカルボニル"は、カルボニル基に結合したアルコキシアルキル基、例えば、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語"アルコキシカルボニル"は、カルボニル基に結合したアルコキシ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する用語"アルコキシカルボニルアルキル"は、アルキル基に結合したアルコキシカルボニル基、例えば、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する用語"アルコキシカルボニルアミド"は、アミド基に結合したアルコキシカルボニル基、例えば、−アミド−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する用語"アルキル"は、１−２０個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖基、例えば１−１２個、１−１０個、または１−６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する用語"アルキル(アルコキシカルボニルアルキル)アミノ"は、１個のアルキル基および１個のアルコキシカルボニルアルキル基で置換されたアミノ基、例えば、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル−アミノ−アルキル−を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語"アルキルスルホニル"は、スルホニル基に結合したアルキル基を意味する。"アルキルスルホニル"基は、所望によりアルケニル基またはアルキニル基を含んでよい。
【００３６】
本明細書で使用する用語"アルキルスルホニルアミド"は、アミド基に結合したアルキルスルホニル基、例えば、−アルキル−ＳＯ２−アミド−を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する用語"アルキルチオ"は、硫黄原子に結合したアルキル基を意味する。"アルキルチオ"基は、所望によりアルケニル基またはアルキニル基を含んでよい。
【００３８】
本明細書で使用する用語"アルキニル"は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２−２０個の炭素原子の不飽和直鎖または分枝鎖基、例えば２−１２個、２−１０個、または２−６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する用語"アミド"は、−Ｒ１６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｒ１６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５(ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、チオ、およびスルホニルから選択され、そしてＲ１６は水素、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、およびチオから選択される)の形のラジカルを意味する。本アミドは、炭素、窒素、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６を介して他の基に結合できる。本アミドはまた環状であってよく、例えばＲ１４とＲ１５、Ｒ１６とＲ１４、またはＲ１６とＲ１５が一体となって３から１２員環、例えば３から１０員環を形成してよい。用語"アミド"は、アルカノイルアミノアルキル、アミドアルキル(親分子基にアルキルを介して結合)、アルキルアミド(親分子基にアミドを介して結合)、アリールアミド、アミドアリール、スルホンアミドなどの基を含む。用語"アミド"はまたウレア、カルバメート、およびそれらの環状形態も含む。
【００４０】
本明細書で使用する用語"アミドアルコキシ"は、アルコキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−アルキル−Ｏ−を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語"アミノ"は、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｎ(Ｒ１７)Ｒ１８−、または−Ｒ１８Ｎ(Ｒ１７)Ｒ１９−(ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は水素、アルキル、アルケニル、アルカノイル、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、チオ、およびスルホニルから独立して選択される)の形のラジカルを意味する。本アミノは、親分子基に窒素、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９を介して結合できる。本アミノはまた環状であってよく、例えばＲ１７、Ｒ１８、およびＲ１９の任意の２個が一体となって、またはＮと共に３から１２員環、例えば、モルホリノまたはピペリジニルを形成してよい。用語"アミノ"は、アミノアルキル(親分子基にアルキルを介して結合)、アルキルアミノ(親分子基にアミノを介して結合)、アリールアミノ、アミノアリール、スルホンアミノなどの基を含む。用語アミノはまた、任意のアミノ基の対応する４級アンモニウム塩、例えば、−[Ｎ(Ｒ１７)(Ｒ１８)(Ｒ１９)]＋を含む。
【００４２】
本明細書で使用する用語"アミノアルカノイル"は、アルカノイル基に結合したアミノ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−アミノ−を意味する。
【００４３】
本明細書で使用する用語"アミノアルコキシ"は、アルコキシ基に結合したアミノ基、例えば、−Ｏ−アルキル−アミノ−を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する用語"アミノカルボニル"は、カルボニル基に結合したアミノ基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する用語"アミノスルホニル"は、スルホニル基に結合したアミノ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する用語"アリール"は、単、二、または他の多炭素環式、芳香環系を意味する。本アリール基は、所望により、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１個以上の環に縮合していてよい。本発明のアリール基は、アルキル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオから選択される基で置換されていてよい。
【００４７】
本明細書で使用する用語"アリールアルカノイル"は、アルカノイル基に結合したアリール基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−アリール−または−アルキル−Ｃ(Ｏ)−アリール−を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する用語"アリールアルコキシ"は、アルコキシ基に結合したアリール基、例えば、−Ｏ−アルキル−アリール−または−アリール−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語"アリールアルコキシカルボニル"は、カルボニル基に結合したアリールアルコキシ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する用語"アリールアルキル"は、アルキル基に結合したアリール基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する用語"アリールアルキルアミド"は、アミド基に結合したアリールアルキル基、例えば、−アルキル−アリール−アミド−または−アリール−アルキル−アミド−を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する用語"アリールアルキルスルホニル"は、スルホニル基に結合したアリールアルキル基、例えば、−アルキル−アリール−スルホニル−または−アリール−アルキル−スルホニル−を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する用語"アリールカルボキシ"は、カルボキシ基に結合したアリール基、例えば、−アリール−ＣＯＯＨまたは−アリール−ＣＯＯＮａのような塩を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する用語"アリールカルボキシアミド"は、アミド基に結合したアリールカルボキシ基、例えば、−アミド−アリール−ＣＯＯＨまたは−アミド−アリール−ＣＯＯＮａのような塩を意味する。
【００５５】
本明細書で使用する用語"アリールオキシ"は、酸素原子に結合したアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する用語"アリールオキシカルボニル"は、カルボニル基に結合したアリールオキシ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール−または−Ｏ−アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する用語"アリールスルホニル"は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ(Ｏ)２−アリール−を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する用語"アリールスルホニルアミド"は、アミド基に結合したアリールスルホニル基、例えば、−アミド−Ｓ(Ｏ)２−アリール−を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する用語"カルボニル"は、ラジカル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する用語"カルボニル含有基"は、ラジカル−Ｃ(Ｏ)−を含む全ての基を意味する。カルボニル含有基の例は、アルデヒド、アルカノイル、アリールカルボニル、アミド、ケトン、カルボキシ、シクロアルキルカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルを含む。
【００６１】
本明細書で使用する用語"カルボキシ"は、ラジカル−ＣＯＯＨを意味する。用語"カルボキシ"はまた−ＣＯＯＮａなどのような塩を含む。
【００６２】
本明細書で使用する用語"カルボキシアルコキシ"は、カルボキシ基に結合したアルコキシ基、例えば、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６３】
本明細書で使用する用語"カルボキシアルキル"は、アルキル基に結合したカルボキシ基、例えば、−アルキル−ＣＯＯＨまたは−アルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。"カルボキシルアルキル"は、所望によりアルケニル基またはアルキニル基を含んでよい。
【００６４】
本明細書で使用する用語"カルボキシアルキルカルボニル"は、カルボニル基に結合したカルボキシアルキル基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−ＣＯＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−アルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語"カルボキシアルキルシクロアルキル"は、シクロアルキル基に結合したカルボキシアルキル基、例えば、−シクロアルキル−アルキル−ＣＯＯＨまたは−シクロアルキル−アルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６６】
本明細書で使用する用語"カルボキシアミド"は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する用語"カルボキシアミノ"は、カルボキシ基に結合したアミノ基、例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する用語"カルボキシアミノカルボニル"は、カルボニル基に結合したカルボキシアミノ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アミノ−ＣＯＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−アミノ−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する用語"カルボキシカルボニル"は、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する用語"カルボキシシクロアルコキシ"は、カルボキシ基に結合したシクロアルコキシ基、例えば、−Ｏ−シクロアルキル−ＣＯＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する用語"カルボキシシクロアルキル"は、カルボキシ基に結合したシクロアルキル基、例えば、−シクロアルキル−ＣＯＯＨまたは−シクロアルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する用語"カルボキシシクロアルキルアルキル"は、アルキル基に結合したカルボキシシクロアルキル基、例えば、−アルキル−シクロアルキル−ＣＯＯＨまたは−アルキル−シクロアルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する用語"カルボキシチオアルコキシ"は、カルボキシ基に結合したチオアルコキシ基、例えば、−Ｓ−アルキル−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−アルキル−ＣＯＯＮａなどのような塩を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する用語"シアノ"は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語"シクロアルコキシ"は、酸素に結合したシクロアルキル基、例えば、−Ｏ−シクロアルキル−を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する用語"シクロアルキル"は、シクロアルカン、例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンから、１個の水素原子の除去により誘導された３−１２個の炭素の一価飽和または不飽和環状、二環式、または架橋二環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、アルキル、アルキルチオ、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールで置換されていてよい。シクロアルキル基は、親分子基にその置換基のいずれかを介して結合していてよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合していてよい。
【００７７】
本明細書で使用する用語"シクロアルキルアルキル"は、アルキル基に結合したシクロアルキル基、例えば、−アルキル−シクロアルキル−を意味する。
【００７８】
用語"エステル"は、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ２０−、−Ｒ２１Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ２０−、または−Ｒ２１Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ここで、Ｏは水素に結合しておらず、そしてＲ２０およびＲ２１は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ケトン、およびチオであり得る)の構造式を有するラジカルを意味する。Ｒ２１は水素であり得るが、Ｒ２０は水素ではあり得ない。本エステルは環状であってよく、例えば炭素原子とＲ２０、酸素原子とＲ２１、またはＲ２０とＲ２１が一体となって３から１２員環を形成し得る。エステルの例は、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルなどを含む。エステルはまたカルボン酸無水物および酸ハライドを含む。
【００７９】
用語"エーテル"は、−Ｒ２２Ｏ−Ｒ２３−(ここで、Ｒ２２およびＲ２３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり得る)の構造式を有するラジカルを意味する。本エーテルは、親分子基にＲ２２またはＲ２３を介して結合し得る。エーテルの例は、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基を含む。エーテルはまた、例えば、Ｒ２２およびＲ２３の一方または両方がエーテルポリエーテルも含む。
【００８０】
本明細書で使用する用語"ハロ"または"ハロゲン"は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００８１】
本明細書で使用する用語"ハロアルキル"は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。"ハロアルキル"は、所望によりアルケニル基またはアルキニル基を含んでよい。
【００８２】
本明細書で使用する用語"ヘテロアリール"は、１個、２個または３個の窒素、酸素、および硫黄のようなヘテロ原子を含む、単、二、または多環状、芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリールはまた非芳香環に縮合してよい。
【００８３】
本明細書で使用する用語"ヘテロ環"、"ヘテロシクリル"または"ヘテロ環式"は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和３−、４−、５−、６−または７−員環を意味する。ヘテロ環は、芳香族性(ヘテロアリール)または非芳香族性であり得る。ヘテロ環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルキルチオ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、オキソ、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００８４】
ヘテロ環はまた上記のヘテロ環式環のいずれか１個が、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択される１個または２個の環に縮合している二環式、三環式、および四環式基も含む。ヘテロ環の例は、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルを含む。
【００８５】
ヘテロ環はまた、
【化１】
2007535554.tif 000003
のような、単環式ヘテロ環式基がアルキレン基により架橋され得る、架橋二環式基も含む。
【００８６】
ヘテロ環はまた式
【化２】
2007535554.tif 000004
(式中、Ｘ＊およびＺ＊は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｏ−から独立して選択される。ただし、Ｘ＊およびＺ＊の少なくとも一方が−ＣＨ２−ではなく、そしてＹ＊は−Ｃ(Ｏ)−および−(Ｃ(Ｒ")２)ｖ−から選択され、ここでＲ"は水素または１個から４個の炭素のアルキルであり、そしてｖは１−３である)の化合物も含む。これらのヘテロ環は、１,３−ベンゾジオキソリル、１,４−ベンゾジオキサニル、および１,３−ベンズイミダゾル−２−オンを含む。
【００８７】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルアルキル"は、アルキル基に結合したヘテロ環式基を意味する。"ヘテロシクリルアルキル"は、所望によりアルケニル基またはアルキニル基を含んでよい。
【００８８】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルアルキルカルボニル"は、カルボニルに結合したヘテロシクリルアルキル基、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−ヘテロシクリル−または−アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００８９】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルアルキルスルホニル"は、スルホニルに結合したヘテロシクリルアルキル基、例えば、−ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクリル−または−アルキル−ヘテロシクリル−ＳＯ２−を意味する。
【００９０】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルアミド"は、アミド基に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルアミノ"は、アミノ基に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルカルボニル"は、カルボニル基に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルスルホニル"は、−ＳＯ２−基に結合したヘテロシクリル基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する用語"ヘテロシクリルスルホニルアミド"は、アミド基に結合したヘテロシクリルスルホニル基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシ"および"ヒドロキシル"は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００９６】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアルカノイル"は、アルカノイル基に結合したヒドロキシラジカル、例えば、−Ｃ(Ｏ)−アルキル−ＯＨを意味する。
【００９７】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアルコキシ"は、アルコキシ基に結合したヒドロキシラジカル、例えば、−Ｏ−アルキル−ＯＨを意味する。
【００９８】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアルコキシアルキル"は、アルキル基に結合したヒドロキシアルコキシ基、例えば、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨを意味する。
【００９９】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアルキル"は、アルキル基に結合したヒドロキシラジカルを意味する。
【０１００】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアルキルアミド"は、アミド基に結合したヒドロキシアルキル基、例えば、−アミド−アルキル−ＯＨを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアミドは、ヒドロキシラジカルに結合したアミド基を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する用語"ヒドロキシアミノ"は、ヒドロキシラジカルに結合したアミノ基を意味する。
【０１０３】
用語"ケトン"は、−Ｒ２４−Ｃ(Ｏ)−Ｒ２５−の構造式を有するラジカルを意味する。本ケトンは、Ｒ２４またはＲ２５を介して他の基に結合できる。Ｒ２４またはＲ２５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってよく、またはＲ２４またはＲ２５は一体となって３から１２員環を形成してよい。ケトンの例は、アルカノイルアルキル、アルキルアルカノイルなどを含む。
【０１０４】
本明細書で使用する用語"ニトロ"は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用する用語"オキソ"は、他の原子への二重結合を有する酸素原子を意味する。例えば、カルボニルは、オキソ基を伴う炭素原子とである。
【０１０６】
本明細書で使用する用語"ペルフルオロアルキル"は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用する用語"フェニル"は、１個の芳香環を有する単環式炭素環式環系を意味する。本フェニル基はまたシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合できる。本発明のフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。
【０１０８】
本明細書で使用する用語"スルホンアミド"または"スルホンアミド"は、−(Ｒ２７)−Ｎ−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ２８−または−Ｒ２６(Ｒ２７)−Ｎ−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ２８(ここで、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る)の構造式を有するラジカルを意味する。スルホンアミドの例は、アルキルスルホンアミド(例えば、Ｒ２８がアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、Ｒ２８がアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、Ｒ２８がシクロアルキルである)、ヘテロシクリルスルホンアミド(例えば、Ｒ２８がヘテロシクリルである)などを含む。
【０１０９】
本明細書で使用する用語"スルホネート"は、ラジカル−ＳＯ３Ｈを意味する。スルホネートはまたＳＯ３Ｎａなどの塩を含む。
【０１１０】
本明細書で使用する用語"スルホニル"は、Ｒ２９ＳＯ２−(式中、Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル、例えば、アルキルスルホニルであり得る)の構造式を有するラジカルを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する用語"スルホニルアルキルアミド"は、スルホニル基に結合したアルキルアミド基、例えば−アミド−アルキル−ＳＯ２−を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用する用語"スルホニルアルキルスルホニル"は、スルホニル基に結合したアルキルスルホニル基、例えば、−ＳＯ２−アルキル−ＳＯ２−を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用する用語"チオ"は、Ｒ３０Ｓ−(ここで、Ｒ３０は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、およびアミドであり得る)の構造式を有するラジカル、例えば、アルキルチオ、アリールチオ、チオールなどを意味する。"チオ"はまた、酸素が硫黄で置換されたラジカルも意味し得て、例えば、−Ｎ−Ｃ(Ｓ)−はチオアミドまたはアミノチオカルボニルであり、アルキル−Ｓ−はチオアルコキシ(アルキルチオと同義)である。
【０１１４】
まとめて"飽和および不飽和炭化水素"と呼ぶ"アルキル"、"アルケニル"、および"アルキニル"基は、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個の基で置換されているか、中断されていてよい。
【０１１５】
本明細書で使用する用語"薬学的に許容されるプロドラッグ"は、論理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応がなく、釣り合った利益／危険比で、接触させて使用するのに適し、それらの意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用する用語"プロドラッグ"は、インビボで、例えば、血中の加水分解により、急速にここに記載の式の親化合物に変換する化合物を意味する。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に開示されており、これらの両方とも本明細書に引用により包含する。
【０１１７】
本発明の化合物は、不斉中心または立体中心が存在するとき、立体異性体として存在できる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して"Ｒ"または"Ｓ"の記号により示すことができる。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法において明瞭にするために"(±)"で示すことができるが、当業者は、構造がキラル中心を表し得ることを暗黙のうちに認識するであろう。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から、または、ラセミ混合物の製造と、続く当業者に既知の分割により製造できる。これらの分割法は(１)エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、そして補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、(２)光学的活性な分割剤を用いた塩の形成、または(３)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマー混合物の直接分割により例示される。
【０１１８】
幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置に由来する様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、"Ｚ"または"Ｅ"立体配置であるとして示され、ここで、用語"Ｚ"および"Ｅ"はＩＵＰＡＣ標準に従い使用する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、別法として"ｃｉｓ"または"ｔｒａｎｓ"とであるとしても示すことができ、ここで、"ｃｉｓ"は二重結合の同側の置換基を意味し、そして"ｔｒａｎｓ"は二重結合の逆側の置換基を意味する。炭素環式環の周りの置換基の配置は、"ｃｉｓ"または"ｔｒａｎｓ"であるとして示される。用語"ｃｉｓ"は、環の平面の同じ面上の置換基を意味し、そして用語"ｔｒａｎｓ"は、環の平面の逆の面上の置換基を意味する。置換基が環の平面の同じ面および逆の面の両方に配置された化合物の混合物は、"ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ"と示す。
【０１１９】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化３】
2007535554.tif 000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１個以上が独立してアミノチオカルボニルであってよい。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が
【化４】
2007535554.tif 000006
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は独立してアルカノイルであってよく、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成する)
として定義されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであり、
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３がシンナミドであるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１がシンナミドであるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できる。
ただし、Ｒ６は水素、アルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、またはアルキルが親化合物のＮＨ基に結合している非置換ヘテロシクリルアルキルではない。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１２０】
一つの態様において、本カルボニル含有基はアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される。
【０１２１】
別の態様において、本チオ基はアルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択される。
【０１２２】
Ｒ６の下記の別の態様を、ここに記載の任意の化合物、例えば、式(Ｉ)および(III)の化合物に適用できる。
【０１２３】
一つの態様において、Ｒ６がアルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、−ＮＨに結合したカルボニルのようなカルボニル含有基、カルボキシ、シアノ、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、スルホネート、およびチオから選択される。
【０１２４】
一つの態様において、Ｒ６がアルデヒド、アルカノイル、アルケニル、アルケンオキシ、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、およびスルホネートから選択される。
【０１２５】
一つの態様において、Ｒ６がアルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキルカルボニル、エーテル、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、置換アルキル、置換シクロアルキル、スルホニルおよびスルホネートから選択される。
【０１２６】
一つの態様において、Ｒ６がアルカノイル、アルカノイルアルキル、アミノ、アミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシシクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、およびスルホニルから選択される。
【０１２７】
一つの態様において、Ｒ６がアルカノイル、カルボニル含有基、アミド、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換カルボキシアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル(ここで、該ヘテロシクリルおよび／または該アルキルが置換されている)、およびチオから選択され。
【０１２８】
一つの態様において、Ｒ６がアミドアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシシクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される置換アルキルであり得る。別の態様において、Ｒ６がアミノカルボニル、アルキルアミド、アリールアミド、およびアリールアルキルアミドから選択されるアミドであり得る。さらに別の態様において、Ｒ６がアルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルから選択されるカルボニル含有基であり得る。あるいは、Ｒ６がアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、およびスルホニルアルキルスルホニルから選択されるスルホニルであり得る。
【０１２９】
別の態様において、Ｒ６が、カルボキシシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、アリールヒドロキシアルキルおよびカルボキシから選択される置換をされた、置換アルキルであり得る。
【０１３０】
一つの態様において、Ｒ６が置換または非置換の：アセチルのようなアルカノイル；カルボキシアルキル；カルボキシシクロヘキシルのようなカルボキシシクロアルキル；カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルシクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなカルボキシアルキルシクロアルキル；カルボキシシクロヘキシルアルキルのようなカルボキシシクロアルキルアルキル；テトラヒドロピラニル、ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、ピリジン、および非置換またはＮ−もしくはＣ−置換ピペラジンおよびピペリジンのようなヘテロシクリル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロシクリルアルキルカルボニル；アリールスルホニル、アルキルスルホニル、およびスルホンアミドのようなスルホニルから選択される。
【０１３１】
一つの態様において、Ｒ６が、カルボニル基に結合したアルキル基を含むアルカノイルであり、ここで、該アルキル基は非置換であるか、またはアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されている。
【０１３２】
別の態様において、Ｒ６がアルコキシ、アルキル、アミノ、およびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキル基を含むアルカノイルである。別の態様において、Ｒ６がアミノおよびヒドロキシから選択された少なくとも１個の基で置換されたアルカノイルである。
【０１３３】
一つの態様において、Ｒ６がアルキル、アルキルチオ、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択された少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルである。
【０１３４】
別の態様において、Ｒ６がアルキル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルである。
【０１３５】
一つの態様において、Ｒ６が、非置換であるか、またはアルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルである。
【０１３６】
別の態様において、Ｒ６がアルキル、アルカノイル、アミド、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、ヘテロシクリルカルボニル、スルホニル、およびオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルである。別の態様において、Ｒ６が、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびヒドロキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキルで置換されたヘテロシクリルである。
【０１３７】
別の態様において、Ｒ６がアルカノイルおよびエステルから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルカノイルおよびエステルのカルボニルは、アルケンオキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される置換基に結合している。
【０１３８】
一つの態様において、Ｒ６がカルボニル基に結合した非芳香族性ヘテロシクリルである。一つの態様において本カルボニル基は−Ｃ(Ｏ)Ｒｗ基である。一つの態様において、Ｒｗが−ＮＨＲ、−ＯＲ、アルキル、−アルキル−ＯＲ、およびアルキル−ＯＨから選択され、そしてＲがアルキル、ＣＮ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。一つの態様において、本ヘテロシクリルは環に窒素を含む。別の態様において、上記で定義の−Ｃ(Ｏ)Ｒｗ基が、ヘテロシクリルの窒素に結合しているか、または窒素に対してオルトのヘテロシクリル環中の炭素に結合している。非限定的ヘテロシクリルの例は、ピロリジンおよびピペリジンを含む。
【０１３９】
一つの態様において、Ｒ６が非芳香族性ヘテロシクリルカルボニル基、すなわち、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルである。一つの態様において、本カルボニルは、親化合物の窒素に結合している。一つの態様において、本ヘテロシクリルは、環に窒素を含む。別の態様において、本ヘテロシクリル中の窒素はカルボニルに結合している。
【０１４０】
一つの態様において、Ｒ６がカルボキシ基で置換されたアルキルシクロアルキル、およびカルボキシ基で置換されたシクロアルキルから選択される。
【０１４１】
一つの態様において、Ｒ６がアルキルアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されている。
【０１４２】
別の態様において、Ｒ６がアミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の基で置換されたアルキルである。別の態様において、Ｒ６がアルキル、アルカノイル、およびアルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリルで置換されたアルキルである。別の態様において、Ｒ６がヒドロキシ基で置換されたアリールで置換されたアルキルである。
【０１４３】
一つの態様において、Ｒ６が水素、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の基で置換されたアミドである。
【０１４４】
別の態様において、Ｒ６がアルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたアミドである。別の態様において、Ｒ６がチオアミドである。別の態様において、Ｒ６がアルコキシ基で置換されたアルカノイルで置換されたアミドである。
【０１４５】
一つの態様において、Ｒ６がアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、エステル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、およびチオカルボニルから選択される。
【０１４６】
別の態様において、Ｒ６がアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、およびヒドロキシアルキルカルボニルから選択される。
【０１４７】
一つの態様において、Ｒ６がアルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびスルホニルアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されたスルホニルである。
【０１４８】
一つの態様において、Ｒ１−Ｒ５のいずれかが下記から選択される：
−  アルコキシアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択され得るアルキル；
−  アルカノイルオキシ、アミノアルカノイル、アリールアルカノイル、およびヒドロキシアルカノイルから選択され得るアルカノイル；
−  カルボキシアルケニルであり得るアルケニル；
−  アルコキシアルコキシ、アミドアルコキシ、アミノアルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、およびヒドロキシアルコキシから選択され得るアルコキシ；
−  アルデヒドヒドラゾンであり得るアルデヒド；
−  アルキルアミド、アルキルスルホニルアミド、アルコキシカルボニルアミド、アミノカルボニル、アリールカルボキシアミド、アリールスルホニルアミド、カルボキシアミド、カルボキシアミノカルボニル、およびヘテロシクリルアミド、ヘテロシクリルスルホニルアミド、ヒドロキシアミド、スルホニルアルキルアミドから選択され得るアミド；
−  カルボキシアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシアミノから選択され得るアミノ；
−  アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルから選択され得るカルボニル含有基；
−  アルカノイルオキシアルキルから選択され得るエステル；
−  トリフルオロメチルであり得るペルフルオロアルキル；
−  アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、およびスルホニルアルキルスルホニルから選択され得るスルホニル；および
−  アルキルチオ、チオアミド、およびカルボキシチオアルコキシから選択され得るチオ。
【０１４９】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から選択される。
【０１５０】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択される。
【０１５１】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２がハロアルキルであり、Ｒ３が"ｔｒａｎｓ−シンナミド"であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、そしてＡｒがアリール環である。
【０１５２】
一つの態様において、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルカノイル、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択され、そして、Ｒ１０およびＲ１１が一体となってＮ少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成しないならば、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アミド、アルコキシ、アリール、アリールチオ、アリールカルボニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、およびスルホニルおよびチオールから選択される。
【０１５３】
一つの態様において、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアミノから選択される。
【０１５４】
一つの態様において、Ｒ１０およびＲ１１がＮと一体となって、アルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノカルボニル、およびテトラゾリルから独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成する。
【０１５５】
別の態様において、Ｒ１０およびＲ１１がＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、およびチオモルホリニルから選択されるヘテロシクリル基を形成する。
【０１５６】
本発明の他の態様は、式Ｉ：
【化５】
2007535554.tif 000007
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
(Ａ)式IVの置換基：
【化６】
2007535554.tif 000008
(式中、Ｄ、Ｂ、ＹおよびＺは各々独立して−ＣＲ３１＝、−ＣＲ３２Ｒ３３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲ３４−から成る群から選択され；
ｎは０から３の整数であり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルから成る群から選択される)；および
(Ｂ)
【化７】
2007535554.tif 000009
(式中、Ｒ３５およびＲ３６は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルから成る群から選択され、そして
Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルアルキルから成る群から選択される)
として定義されるｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体から選択され、
ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が上記で定義の通りである式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２、および／またはＲ４およびＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りである式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１５７】
本発明の他の態様は、式Ｉ：
【化８】
2007535554.tif 000010
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が：
【化９】
2007535554.tif 000011
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は独立してアルカノイルであってよく、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成する)
から選択され、
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が式IVの置換基であるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が式IVの置換基であるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員環できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
本発明の他の態様は、式Ｉ：
【化１０】
2007535554.tif 000012
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ６はアルキル、アルデヒド、アルカノイル、アルケニル、アルケンオキシ、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、およびスルホネートから選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記：
式VIIのケイ皮酸：
【化１１】
2007535554.tif 000013
(式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から選択される)
から選択され；
ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、チオ、およびアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１５８】
本発明の他の態様は、式Ｉ：
【化１２】
2007535554.tif 000014
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１個以上がアミノチオカルボニルであってよい。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が
【化１３】
2007535554.tif 000015
として定義されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであるか、または
Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りであるＡ. 式IVの置換基、およびＢ. ｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択され、
ここで、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は独立してアルカノイルであってよく、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できるか、
または、Ｒ３が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できるか、
または、Ｒ３が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できる。
ただし：
(ｉ)Ｒ６が水素であるとき、Ｒ１０またはＲ１１はシクロアルキルであり；そして
(ii)Ｒ６は非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、または非置換ヘテロシクリルアルキルではない。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１５９】
本発明の他の態様は、式Ｉ：
【化１４】
2007535554.tif 000016
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が：
【化１５】
2007535554.tif 000017
として定義されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミドから選択されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであるか、
または、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りであるＡ. 式IVの置換基、およびＢ. ｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されシクロプロピル誘導体、上記で定義の通りである式VIの置換基、および上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択され、
ここで、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択され、
ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６０】
本発明の他の態様は、式Ｖ：
【化１６】
2007535554.tif 000018
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される。
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が下記
【化１７】
2007535554.tif 000019
として定義されるｃｉｓ−シンナミドおよびｔｒａｎｓ−シンナミドから選択されるシンナミドから選択されるか、またはＲ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りであるＡ. 式IVの置換基、およびＢ. ｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体、上記で定義の通りである式VIの置換基、および上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択され、
ここで、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択される他のカルボニル含有基から選択され；
ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニル、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から選択されるか、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、
アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、アルキルチオ、アリールチオおよびチオールから選択されるチオ基、ならびにアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択されるカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基、式VIの置換基、式VIIの置換基、およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、およびＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル環を形成できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１６１】
本発明の他の態様は、式III：
【化１８】
2007535554.tif 000020
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択され；
Ｒ６はアルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、−ＮＨに結合したカルボニルのようなカルボニル含有基、カルボキシ、シアノ、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、ペルフルオロアルキル、置換アルキル、置換カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、スルホネート、およびチオから選択される；
ただし、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が
【化１９】
2007535554.tif 000021
として定義されるｃｉｓ−シンナミドまたはｔｒａｎｓ−シンナミドであるか、またはＲ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りであるＡ. 式IVの置換基、およびＢ. ｃｉｓ−シクロプロパン酸、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン酸、ｃｉｓ−シクロプロパンアミドおよびｔｒａｎｓ−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択され、
ここで、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、および他のカルボニル含有基から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は独立してアルカノイルであってよく、または
Ｒ１０およびＲ１１はＮと一体となって、水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基に結合したヘテロシクリル基を形成し、そして
Ａｒは水素、アルキル、アルケニル、アルケンオキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホネート、チオ、および他のカルボニル含有基から独立して選択される少なくとも１個の置換基を有するアリールおよびヘテロアリールから選択され、そして
Ｒ３が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２、および／またはＲ４およびＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りであるシンナミド、式IVの置換基およびシクロプロピル誘導体から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できるか、
または、Ｒ３が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りである式VIの置換基から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できるか、
または、Ｒ３が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ１とＲ２、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成でき、そしてＲ１が上記で定義の通りである式VIIの置換基から選択されるとき、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ４とＲ５は一体となって５から７員環を形成できる。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０１６２】
一つの態様において、Ｒ６がアルカノイルアルキル、アミノ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボニル含有基、カルボキシシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニルから選択される。
【０１６３】
化合物の製造
本発明の化合物の製造は、下記スキームおよび反応により例示できる。
【０１６４】
一つの態様において、式IIの化合物の合成は、下記に図示する通り、種々の構成要素Ａ−Ｇが合わさったものと見なすことができる：
【化２０】
2007535554.tif 000022
【０１６５】
当業者は、構成要素Ａ−Ｇが任意の順番で集合できることを認識するであろう。構成要素Ｂは、例えば、ＮＨまたはＯであり得る。構成要素ＦおよびＧは、例えば、スキーム１に示す通り、アクリルアミドｂを得るために、保護されたアクリル酸ａを−ＮＲ１０Ｒ１１含有試薬で活性化することにより製造できる。
【化２１】
2007535554.tif 000023
スキーム１はアクリルアミドｂのｔｒａｎｓ形態しか記載していないが、当業者は、記載のスキームの全てで、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形態を製造できることを認識しよう。
【０１６６】
構成要素Ｅは、ｂの官能化末端のシンナミドｃへの続く変換により製造できる。アリール基を、ｂと反応させる前または後に置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＬ２のいずれか一つで置換できる。Ｌ１基の例は、フリル、水素、トリフラート、およびハロゲンである(例えば、有機金属カップリング反応)。Ｌ２基の例は、ヒドロキシ、スルホネートエステル、ハロゲン、およびアリールスルフィドを含む。
【０１６７】
逆に、アリール基(またはアリールジスルフィド)を、スキーム２に示す通り、ｄにおけるようにアクリル酸で官能化し、続いて反応させてシンナミドｅを形成できる。
【化２２】
2007535554.tif 000024
【０１６８】
当業者は、構成要素Ｆを構成要素Ｅと同時に、例えば、ベンズアルデヒドと他のカルボニル含有分子の縮合により、形成できることを認識しよう(例えば、アルドールまたはクネーベナーゲルタイプの縮合)。
【０１６９】
構成要素ＣおよびＤ、アリールまたはヘテロアリールスルフィドは、アリール基に、アリール基とチオールまたはチオラートを反応させることにより結合できる。アリールスルフィド形成反応の例は、ＷＯ００／５９８８０、７１−９０頁に開示され、その内容は引用により本明細書にその全体を包含する。あるいは、下記スキーム３に示す通り、フェノールのようなアリール基を、スルホン酸またはスルホネート含有種と反応させ、対応するアリールスルホン酸エステルを産生できる。
【化２３】
2007535554.tif 000025
Ｌ２はヒドロキシ基、または−ＳＯ３−Ｌ４単位を含む試薬と反応できる任意の基であり得る。−ＳＯ３−Ｌ４単位を含む試薬の例は、トリフルオロメタンスルホン酸を含む。Ｌ３はケイ皮酸またはｃｉｓもしくはｔｒａｎｓシンナミドまたはケイ皮酸もしくはシンナミドの任意の前駆体であり得る。
【０１７０】
スキーム３のスルホン酸エステルｇを、アリール基に、例えば、置換または非置換アリールチオール、またはｇと反応できる任意の他の試薬との反応により結合できる。スキーム３は３−アミノフェニルスルファニル単位、ｈを産生するための、スルホン酸エステルｇと３−アミノチオフェノールの反応を説明する。
【０１７１】
当業者は、２級アミン単位、構成要素ＡおよびＢ、すなわち、Ｒ６−ＮＨ−を多くの方法で製造できることを認識するであろう。一つの態様において、Ｒ６が：
【化２４】
2007535554.tif 000026
〔式中、
Ｒａはアルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、カルボキシ、シアノ、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、置換アルキル、置換シクロアルキル、およびチオから選択され；
Ｒｂはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、シクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、およびヒドロキシから選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲｃとＲｄ、またはＲｅとＲｆは一体となって、所望によりＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の原子を含んでよく、そして所望により置換されていてよい３から１２員環を形成でき；
Ｒｇは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、エーテル、ヘテロシクリル、ケトン、および他のカルボニル含有基から選択され；そして
Ｒｈは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミド、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、チオ、および他のカルボニル含有基から選択される。〕
から選択される。
【０１７２】
別の態様において、Ｒ６が：
【化２５】
2007535554.tif 000027
〔式中、
Ｒａはルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヘテロシクリル、ケトン、ニトロ、
置換アルキル(該置換アルキルはアルキルチオ、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の置換基を有する)、および
置換シクロアルキル(該置換シクロアルキルはアルキル、アルキルチオ、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択されから選択される少なくとも１個の置換基を有する)から選択され；
Ｒｂはアルキル、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、シクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、およびケトンから選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは各々独立して水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ケトン、ニトロ、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲｃとＲｄ、またはＲｅとＲｆは、置換または非置換３から１２員シクロアルキル環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の原子を含む置換または非置換３から１２員ヘテロシクリル環を形成でき、
ここで、置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、アルキル、アルキルチオ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アルコキシ、アミド、アミノ、アミノチオカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される少なくとも１個の置換基を有し；
Ｒｇは水素、アルキル、アルカノイル、アルデヒド、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、およびケトンから選択され；そして
Ｒｈは水素、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルデヒド、アルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、アミド、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、およびチオールから選択される)
から選択される。
【０１７３】
一つの態様において、Ｒ６は、ＮＨ２−誘導体、ｈ(例えば、スキーム３により製造)とＲ６含有試薬、またはＲ６前駆体との反応により結合できる。例えば、Ｒ６は、ｈとＲ６含有ハライド、カルボニルハライド、オキソまたはケトン、アルデヒド、スルホニルハライド(例えばＲ６含有スルホニルクロライド)、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロホルメート(例えばクロロホルメート)、エステル、ヒドロキシまたはアルコール、カルボン酸、および無水物との反応により結合できる。
【０１７４】
一つの態様において、誘導体ｈ上のＮＨ２基を保護基Ｐで保護して、保護されたアミンＮＨＰを形成できる。本ＮＨＰ誘導体を、次いで、Ｒ６含有試薬または前駆体と反応させて、ＮＲ６Ｐ誘導体を形成し、続いて脱保護してＮＨＲ６誘導体を形成できる。
【０１７５】
一つの態様において、ｈをＲ６含有試薬と反応できる他の出発物質に変えることができる。
【０１７６】
一つの態様において、ジアリールスルフィドの形成前に、Ｒ６を構成要素Ｂに結合できる。例えば、試薬ｇ(例えば、スキーム３により製造)をＲ６−Ｎ(Ｈ)−チオフェノールと反応させ得る。ピリミジン誘導体(式IIの構成要素Ｆ)の合成をスキーム４に示す。Ｌ２は上記の通りである。メチルケトンｉとジエチルカーボネートの塩基触媒下の反応は、ベータ−ケトエステルｊに至る。ｊとホルムアミジンの縮合は４−ヒドロキシピリミジンｋを提供し、それを４−クロロピリミジンｌに変換できる。次いで、ｌのクロライドのアミンによる除去により、ピリミジンｍを得る。
【化２６】
2007535554.tif 000028
【０１７７】
４,６−二置換ピリミジンへの別経路をスキーム５に説明する。ｎのｎ−ＢｕＬｉ／ＺｎＣｌ２での金属交換反応、続く４,６−ジヨードピリミジンとのＰｄ触媒クロスカップリングにより、ヨードピリミジンｏに至る。ｏと選択したアミンとの反応により、ピリミジンｍを得る。
【化２７】
2007535554.tif 000029
【０１７８】
ピリジン誘導体(式IIの構成要素Ｆ)は、スキーム６に示す通りに達成できる。適切に置換された１−ブロモ−４−フルオロベンゼンｐと４−ピリジンボロン酸のパラジウム触媒クロスカップリングによりピリジンｑを得る。ｑの酸化により、ピリジニウムオキシドｒを得る。ｒのアリールチオールでのフッ素置換により、ジアリールスルフィドを得る。ｓのＰＯＣｌ３での処理により２−クロロピリジンｔに至る。最後に、ｔと選択したアミンの反応により、２−アミノピリジンｕを得る。
【化２８】
2007535554.tif 000030
【０１７９】
シクロプロピル誘導体(式IIの構成要素Ｆ)は、スキーム７に示す工程により得ることができ、ここで、Ｌ２は上記の通りである。アルデヒドｖを酢酸等価体(acetate equivalent)と塩基性条件下で処理し、エステルｗを得る。ｗとトリメチルスルフォキソニウムアイオダイドの塩基(例えば、ＮａＨ)存在下での反応、続く中間体エステルの加水分解(例えば、ＮａＯＨのアルコール溶液使用)により、シクロプロパン酸ｘを得る。ｘのアミンでの処理により、シクロプロパンアミドｙを得る。
【化２９】
2007535554.tif 000031
【０１８０】
シクロプロピル誘導体はまたハロ−またはトリフルオロスルホニル−置換ジアリールスルフィドと適切に置換されたアルケンのパラジウム介在カップリングにより製造できる。カップリングは、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３などを使用して達成できる。次いで、シクロプロパン化(例えば、エチルジアゾアセテートおよびロジウム触媒使用)によりジアリールスルフィドシクロプロパン誘導体を得る。置換シクロプロパンとハロ−またはトリフルオロスルホニル置換ジアリールスルフィドの直接カップリングもまたジアリールスルフィドシクロプロパン誘導体を提供する。
【０１８１】
実施例１８および１８４の誘導体を下記表１に示す。
【化３０】
2007535554.tif 000032
【０１８２】
他の置換も、公開番号ＷＯ００／３９０８１、ＷＯ００／５９８８０、ＷＯ０２／０２５２２、およびＷＯ０２／０２５３９の教示に従い行うことができ、これらの開示は引用により本明細書に包含させる。
【０１８３】
式IVの基の非限定的例は、
【化３１】
2007535554.tif 000033
(式中、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義の通りである)
を含む。
【０１８４】
医薬組成物
本発明はまた、１個以上の薬学的に許容される担体と製剤された、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。本医薬組成物は、特に局所投与用に製剤され得る。あるいは、本医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与用に、非経腸注射用に、直腸投与用に、または膣内投与のために製剤し得る。本医薬組成物は、血漿および無定形形態の活性成分を包含し得る。
【０１８５】
本明細書で使用する句"薬学的に許容される担体"は、医薬投与と適合できる、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当分野で既知である。本組成物は、また補足的、追加的、または強化的治療機能を提供する、他の活性化合物も含み得る。本医薬組成物はまた容器、包装またはディスペンサー中に、投与の指示書と共に含まれ得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口で、直腸に、非経腸的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏、または滴剤として)、頬側に、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与できる。本組成物はまた吸入により肺を通って投与できる。本明細書で使用する用語"非経腸投与"は、静脈内、筋肉内、腹腔内、大槽内皮下および関節内注射および輸液を含む、投与の形態を意味する。
【０１８７】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルジョンならびに滅菌注射用溶液または分散に使用直前に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール)、および適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)、ならびに、オレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性が、例えば、レシチンのような適当なコーティング物質の使用により、分散の場合必要な粒子サイズの維持により、および、界面活性剤の使用により維持できる。
【０１８８】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントも含み得る。それらはまたタガントまたは他の偽造対策のための試薬も含んでよく、それらは当分野で既知である。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸の包含により確実にし得る。糖、および塩化ナトリウムのような等張剤の包含も望ましいことがある。注射可能な医薬形態の持続した吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされ得る。
【０１８９】
ある場合、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射に続き、薬剤の吸収を遅延させることが望まれることがある。これは、低い水溶性の結晶または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成できる。無定形物質は、単独でまたは必要に応じて安定化剤と共に使用できる。次いで、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、次に結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。
【０１９０】
あるいは、非経腸投与薬剤形態の遅い吸収は、油性媒体に薬剤を溶解または懸濁することにより達成できる。
【０１９１】
注射用デポ剤を、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造できる。薬剤対ポリマーの比率および用いる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御できる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)である。デポー注射製剤はまた薬剤を体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに取り込むことにより製造できる。
【０１９２】
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通した濾過により、または滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に使用直前に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形において滅菌剤を取り込むことにより滅菌できる。
【０１９３】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような形態は、口内環境において素早く溶解または崩壊する形態を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１個の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合できる。適当な賦形剤は、例えば、(ａ)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような増量剤またはエクステンダー；(ｂ)セルロースおよびセルロース誘導体(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース)、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤；(ｃ)グリセロールのような湿潤剤；(ｄ)グリコールデンプンナトリウム、クロスカルメロース、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；(ｅ)パラフィンのような溶解維持剤；(ｆ)４級アンモニウム化合物のような吸収加速剤；(ｇ)セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポロキサマー、およびポリエチレングリコールのような湿潤剤；(ｈ)カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；(ｉ)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような滑剤；および(ｊ)タルク、および二酸化シリコンのような流動促進剤を含む。他の適当な賦形剤は、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。本投与形態はまた緩衝化剤も含み得る。
【０１９４】
ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用して、類似のタイプの固体または半固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用いることができる。
【０１９５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒を含む固体投与形態は、機能的および美的腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で既知の他のコーティングのような、コーティングおよび殻と共に製造できる。それらは、所望により不透明化剤および着色剤も含んでよい。それらはまた制御されたまたは持続性の放出のカプセルの形態でもあり得る。このような目的で使用できる包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。
【０１９６】
活性化合物はまた適当であれば、１個以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセルに入れることができる。
【０１９７】
液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、本液体投与形態は、水または他の溶媒のような当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、シクロデキストリン、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含み得る。
【０１９８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料のようなアジュバントも含み得る。他の成分は、経口またはバッカル形態の溶解または崩壊のための香味剤(flavorant)を含み得る。
【０１９９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、セルロースまたはセルロース誘導体(例えば微結晶セルロース)、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁化剤を含み得る。
【０２００】
直腸または膣内投与用組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが、体温では液体であり、故に、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋のような適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造できる、坐薬であり得る。
【０２０１】
本発明の化合物はまたリポソームの形で投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から製造される。リポソームは、脂質単層、二層、または水性媒体に分散する他の層状または多層状系により形成できる。リポソームを形成できる全ての非毒性の、生理学的に許容されるおよび代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態中の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、および賦形剤を含み得る。脂質の例は、天然および合成両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)を含む。
【０２０２】
リポソームの形成法は当分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York(1976), p. 33 et seqを参照のこと。
【０２０３】
本発明の化合物は、無機または有機酸からの薬学的に許容される塩の形で使用できる。"薬学的に許容される塩"は、論理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応がなく、そして釣り合った利益／危険比で、接触させて使用するのに適する塩を意味する。薬学的に許容される塩は当分野で既知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、J Pharm Sci, 1977, 66: 1-19で薬学的に許容される塩を開示している。本塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で、または、別々に、遊離塩基官能基と適当な酸を反応させることにより製造できる。代表的酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド；またはベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアリールアルキルハライドおよびその他の試薬で４級化できる。水または油に溶解可能または分散可能な製品がそれにより得られる。
【０２０４】
薬学的に許容される酸付加塩の形成のために用い得る酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸を含む。
【０２０５】
本発明は、全ての塩およびこのような塩の全ての結晶形を含む。塩基付加塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に、その場で、カルボン酸含有基と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩を、またはアンモニアもしくは有機１級、２級、または３級アミンを合わせることにより、製造できる。薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、およびアルミニウム塩、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、およびエチルアミンを含む非毒性４級アンモニアおよびアミンカチオンに基づくものを含む。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の代表例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０２０６】
本医薬組成物はまた経鼻的に、局所的に、または吸入を介して投与できる。本発明の化合物の局所、肺、および経鼻投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ゲル、クリーム、および吸入剤を含む。活性化合物を滅菌条件下または非滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および、必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であるとまた考えられる。
【０２０７】
処置法
本発明の一つの態様は、急性および慢性炎症性疾患のような炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される疾患を有する対象の処置法を提供する。
【０２０８】
一つの態様において、本方法は、処置を必要とする対象に、ここに記載の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物を投与することを含む。一つの態様において、本医薬組成物は、ここに記載の化合物のいずれか一つを唯一の活性成分として、または、他の化合物、組成物、もしくは生物学的物質と組み合わせて含み得る。
【０２０９】
一つの態様において、本発明は、炎症の阻害または免疫応答の抑制が望ましいものである、処置または予防法を提供する。別の態様において、本方法は、対象に本医薬組成物を投与することを含む、免疫応答の抑制を含む。
【０２１０】
本発明の他の態様は、ここに記載の任意の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、少なくとも一部がＬＦＡ−１により介在される疾患の処置法を提供する。一つの態様において、本明細書で使用する"少なくとも一部がＬＦＡ−１により介在される疾患"は、ＬＦＡ−１結合から一部または全てもたらされるものを意味する。
【０２１１】
本発明の他の態様は、ここに記載の任意の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、ＬＦＡ−１阻害剤に応答する疾患の処置法を提供する。
【０２１２】
一つの態様において、本明細書で使用する"対象"は、ヒトのような哺乳動物である。一つの態様において、対象は炎症性疾患または自己免疫疾患を有することが疑われる、例えば、炎症性疾患または自己免疫疾患に関連する少なくとも１個の症状を示す。別の態様において、対象は炎症性疾患または自己免疫疾患を有しやすい、例えば、遺伝的に該疾患を有する傾向がある対象である。
【０２１３】
用語"処置"、"治療法"、およびそれらの同族言語は、治療的処置および予防的／防止的手段の両方を意味する。処置の必要性のある者は、特定の疾患を既に有する個体ならびに該疾患の危険性のある者(すなわち、最終的に該障害を獲得しそうな者)を含み得る。治療法は症状の予防もしくは改善または他の望ましい生物学的結果をもたらし、臨床的徴候の改善、疾患の発症遅延、リンパ球および／または抗体の低下／上昇した濃度などにより評価できる
【０２１４】
用語"免疫疾患"は、免疫応答が異常である障害または状態を意味する。この異常な応答は、例えば、ＴまたはＢ細胞のような免疫細胞の異常な増殖、成熟、生存、分化、または機能によりもたらされ得る。
【０２１５】
本発明の方法で処置できる適応症の例は、下記を含むがこれらに限定されない：肺再灌流傷害のような虚血性−再灌流傷害；卒中；喘息；心筋梗塞；慢性斑状乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬、および乾癬性紅皮症のような乾癬；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；肝炎；成人呼吸窮迫症候群；慢性潰瘍；肺線維症；移植片対宿主病；慢性閉塞性肺疾患；シェーグレン症候群；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；糸球体腎炎；全身性エリテマトーデス；糖尿病；原発性胆汁性肝硬変；自己免疫性ぶどう膜網膜炎；強皮症；乾癬性関節炎およびライム病関節炎のような関節炎；劇症肝炎；炎症性肝臓傷害；グレーブス病のような甲状腺疾患；移植拒絶反応(島、肝臓、腎臓、心臓など)；炎症性肺傷害；放射性肺炎；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；炎症性糸球体傷害；放射線誘発腸炎；末梢動脈閉塞；グラフト拒絶反応；および癌。
【０２１６】
一つの態様において、本発明は、下記の適応症の全ての処置法を提供する。
【０２１７】
一つの態様において、本発明は乾癬の処置法を提供する。乾癬は４種の形態の一つとして発症し得る：慢性斑状乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬、および乾癬性紅皮症。例えば、ＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、中程度から重度慢性斑状乾癬の処置としてのモノクローナル抗体エファリズマブ(RaptivaＴＭ)の使用により臨床的に支持され得る(Lebwohl et al., N Engl J Med, 349(21): 2004-2013, 2003)。同様に、ＬＦＡ−１の小分子アンタゴニストは、乾癬ならびに他の炎症性疾患および自己免疫疾患の有効な処置であり得る(Liu, G., Expert Opinion, 11: 1383, 2001)。
【０２１８】
関節炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は：Kakimoto et al., Cell Immunol 142: 326-337, 1992の方法に従ったマウスコラーゲン誘発関節炎モデル；Knoerzer et al., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997の方法に従ったラットコラーゲン誘発関節炎モデル；Halloran et al., Arthritis Rheum 39: 810-819, 1996の方法に従ったラットアジュバント関節炎モデル；Schimmer et al., J Immunol, 160: 1466-1477, 1998の方法に従ったラットストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎モデル；およびOppenheimer-Marks et al., J Clin Invest 101: 1261-1272, 1998の方法に従ったＳＣＩＤマウスヒトリウマチ性関節炎モデルを使用して証明できる。
【０２１９】
劇症肝炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、ＣｏｎＡ誘発急性肝障害のマウスモデルにより証明できる(G. Matsumoto et al., J Immunol 169(12): 7087-7096, 2002)。
【０２２０】
炎症性肝臓傷害の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Tanaka et al., J Immunol 151: 5088-5095, 1993の方法に従ったマウス肝臓傷害モデルにより証明できる。
【０２２１】
シェーグレン症候群の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Mikulowska-Mennis et al., Am J Pathol 159(2): 671-681, 2001の研究により証明できる。炎症した涙腺へのリンパ球遊走は、血管細胞接着分子−１／アルファ(４)ベータ(１)インテグリン、末梢結節(peripheral node)アドレシン／ｌ−セレクチン、およびリンパ球機能関連抗原−１接着経路が介在する。
【０２２２】
グレーブス病のような自己免疫性甲状腺疾患の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Arao et al., J Clin Endocrinol Metab, 85(1): 382-389, 2000の研究により証明できる。
【０２２３】
多発性硬化症の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、ＬＦＡ−１に対する抗体による実験的自己免疫性実験的脳脊髄炎の阻害を証明する、数種の動物モデルにより証明できる(E. J. Gordon et al., J Neuroimmunol 62(2): 153-160, 1995)。Piccio et al. はまた、Ｔリンパ球の炎症した脳細静脈への堅固なインビボ拘束が、ＬＦＡ−１依存性であることを証明した(L. Piccio et al., J Immunol, 168(4): 1940-1949, 2002)。
【０２２４】
自己免疫性糖尿病の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Fabien et al., Diabetes 45(9): 1181-1186, 1996の方法により証明できる。自己免疫性糖尿病の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Hasagawa et al., Int Immunol 6: 831-838, 1994の方法に従ったＮＯＤマウスモデルにより、およびHerrold et al., Cell Immunol 157: 489-500, 1994の方法に従ったマウスストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにより証明できる。さらに、いくつかの試験が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト投与により移植した当の生存率が改善することを証明している(M. Nishihara et al., Transplant Proc 27(1): 372, 1995；L. Buhler et al., Transplant Proc 26(3): 1360-1361, 1994もまた参照)。
【０２２５】
ライム病関節炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Gross et al., Science 281: 703-706, 1998の方法により証明できる。
【０２２６】
喘息の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Wegner et al., Science 247: 456-459, 1990の方法に従ったマウスアレルギー性喘息モデルにより、またはBloemen et al., Am J Respir Crit Care Med 153: 521-529, 1996の方法に従ったマウス非アレルギー性喘息モデルにより証明できる。
【０２２７】
炎症性肺傷害の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は：Wegner et al., Lung 170: 267-279, 1992の方法に従ったマウス酸素誘発肺傷害モデル；Mulligan et al., J Immunol 154: 1350-1363, 1995の方法に従ったマウス免疫複合体誘発肺傷害モデル；およびNagase, et al., Am J Respir Crit Care Med 154: 504-510, 1996の方法に従ったマウス酸誘発肺傷害モデルにより証明できる。
【０２２８】
放射性肺炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Hallahan et al., Proc Natl Acad Sci USA, 94: 6432-6437, 1997の方法に従ったマウス肺放射線照射モデルにより証明できる。
【０２２９】
炎症性腸疾患の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Bennet et al., J Pharmacol Exp Ther, 280: 988-1000, 1997の方法に従ったウサギ化学物質誘発大腸炎モデルにより証明できる。
【０２３０】
炎症性糸球体傷害の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Kawasaki, et al., J Immunol, 150: 1074-1083, 1993の方法に従ったラット腎毒性血清腎炎モデルにより証明できる。
【０２３１】
放射線誘発腸炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Panes et al., Gastroenterology 108: 1761-1769, 1995の方法に従ったラット腹部放射線照射モデルにより証明できる。
【０２３２】
再灌流傷害の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Tamiya et al., Immunopharmacology 29(1): 53-63, 1995の方法に従った単離したラット心臓で、またはHartman et al., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995のモデルに従う麻酔したイヌで証明できる。
【０２３３】
肺再灌流傷害の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、DeMeester et al., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996の方法に従ったラット肺異種移植片再灌流傷害モデルにより、およびHorgan et al., Am J Physiol 261(5): H1578-H1584, 1991の方法に従ったウサギ肺浮腫モデルにより証明できる。
【０２３４】
卒中の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は：Bowes et al., Exp Neurol 119(2): 215-219, 1993の方法に従ったウサギ脳塞栓卒中モデルにより；Chopp et al., Stroke 25(4): 869-875, 1994の方法に従ったラット中大脳動脈虚血−再灌流モデルにより；およびClark et al., Neurosurg 75(4): 623-627, 1991の方法に従ったウサギ可逆性脊髄虚血モデルにより証明できる。
【０２３５】
末梢動脈閉塞の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Gute et al., Mol Cell Biochem 179: 169-187, 1998の方法に従ったラット骨格筋虚血／再灌流モデルにより証明できる。
【０２３６】
グラフト拒絶反応の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は：Isobe et al., Science 255: 1125-1127, 1992の方法に従ったマウス心臓同種移植片拒絶反応モデル；Talento et al., 移植 55: 418-422, 1993の方法に従ったマウス甲状腺腎臓被膜モデル；Cosimi et al., J Immunol 144: 4604-4612, 1990の方法に従ったカニクイザル腎臓同種移植片モデル；Nakao et al., Muscle Nerve, 18: 93-102, 1995の方法に従ったラット神経同種移植片モデル；Gorczynski et al., J Immunol 152: 2011-2019, 1994の方法に従ったマウス皮膚同種移植片モデル；He et al., Opthalmol. Vis Sci 35: 3218-3225, 1994の方法に従ったマウス角膜同種移植片モデル；およびZeng et al., Transplantation 58: 681-689, 1994の方法に従った異種膵臓島細胞移植モデルにより証明できる。
【０２３７】
移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Haming et al., Transplantation 52: 842-845, 1991の方法に従ったマウス致死的ＧＶＨＤモデルにより証明できる。
【０２３８】
癌の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、Aoudjit et al., J Immunol 161: 2333-2338, 1998の方法に従った、ヒトリンパ腫転移モデル(マウス内)により証明できる。
【０２３９】
アトピー性皮膚炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、M. Murayama et al., Arch Dermatol Res 289(2): 98-103, 1997およびS. Kondo et al., Br J Dermatol 131(3): 354-9, 1994の報告により支持される。
【０２４０】
自己免疫性ぶどう膜網膜炎の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、E. Uchio et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 35(5): 2626-2631, 1994およびH. Xu et al., J Immunol 172(5): 3215-3224, 2004の報告により支持される。
【０２４１】
移植拒絶反応の処置におけるＬＦＡ−１拮抗作用の役割は、E. K. Nakakura et al., Tlansplantation 62(5): 547-52, 1996およびR. L. Dedrick et al., Transpl Immunol 9(2-4): 181-186, 2002の報告により支持される。
【０２４２】
投与
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与の形態について所望の治療的応答を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために変化し得る。用語"治療的有効投与量"および"治療的有効量"は、患者における症状の予防または軽減もしくは所望の生物学的結果、例えば、臨床的徴候の改善、疾患の発症遅延、リンパ球および／または抗体などの低下／上昇した濃度をもたらす、化合物の量を意味する。有効量は、ここに記載の通りに決定できる。選択した投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置する状態の重症度、ならびに処置する患者の状態および過去の病歴に依存する。しかしながら、所望の治療的効果を達成するのに必要なレベルよりも低い化合物の用量で開始し、投与量を所望の効果が達成されるまで漸増するのは当業者の技術の範囲内である。一つの態様において、アッセイから得られたデータを、ヒトにおいて使用するための用量の範囲の計算に使用できる。
【０２４３】
一般に、活性化合物約５から約２０mg／体重kg／日の範囲のレベルのような、約０.１μg／kgから約５０mg／kgの投与量レベルを、哺乳動物患者に局所的に、経口的にまたは静脈内に投与できる。他の投与量レベルは、１日あたり約１μg／kgから約２０mg／kg、約１μg／kgから約１０mg／kg、約１μg／kgから約１mg／kg、１０μg／kgから１mg／kg、１０μg／kgから１００μg／kg、１００μgから１mg／kg、および約５００μg／kg約５mg／kgの範囲である。望ましいならば、有効な１日投与量を、投与の目的で複数用量に、例えば、１日あたり２回から４回の別々の投与量に分割してよい。一つの態様において、本医薬組成物は１日１回投与できる。
【０２４４】
下記アッセイは本発明の化合物の測定に使用できる。特記されない限り、下記実験で使用する試薬は市販されており、Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA)またはAlfa Aesar(Ward Hill, MA, USA)から購入できる。
【０２４５】
アッセイ
ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学相互作用アッセイ
生化学アッセイを使用して、化合物がインテグリンＬＦＡ−１とその接着パートナーＩＣＡＭ−１の間の相互作用を阻害する能力を測定できる。他社からの別の機能的に類似の試薬および成分を、ここに記載のものと置き換え得る。
【０２４６】
５０mM  ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３(ｐＨ９.６)プレートコーティング緩衝液中、５μg／mLの濃度のブロッキングしていない抗ＬＦＡ−１抗体(命名ＴＳ２／４.１.１(ＡＴＣＣ))百マイクロリットル(１００μL)を使用して、Porvair黒色９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルを一晩、４℃でコートした。次いでウェルを３回洗浄緩衝液(Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋なしのダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水(Ｄ−ＰＢＳ)、０.０５％TweenTM 20)で洗浄し、２００μLのSuperblock(登録商標)(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)の添加によりブロックし、１時間、室温でさらにインキュベートした。ウェルを次いで３回洗浄緩衝液で洗浄した。Ｄ−ＰＢＳ中の組み換えＬＦＡ−１(１００μLの１.０μg／mL、Lupher et al., J Immunol 167: 1431-1439, 2001)を次いで各ウェルに添加した。インキュベーションをさらに１時間、室温で続け、その後ウェルを３回洗浄緩衝液で洗浄した。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の１０mM  貯蔵溶液から調製した、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１アンタゴニストとしてアッセイされる化合物の連続希釈をＤ−ＰＢＳに希釈し、２mM  ＭｇＣｌ２、１％Superblock(登録商標)、０.０５％TweenTM 20、および５０μLの各希釈物をそれぞれ２個のウェルに添加した。五十マイクロリットル(５０μL)の６.０μg／mL  ビオチニル化組み換えＩＣＡＭ−１／Ｉｇ(R & D Systems, Minneapolis, MN)をウェルに添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェルを次いで３回洗浄緩衝液で洗浄し、Delfiaアッセイ緩衝液(Wallac Oy)中１：１,５００に希釈した１００μLのユーロピウム標識ストレプトアビジン(Wallac Oy)をウェルに添加する。インキュベーションを１時間、室温進行させた。ウェルを８回洗浄緩衝液で洗浄し、１００μLの強化溶液(Wallac Oy, cat. No. 1244-105)を各ウェルに添加した。インキュベーションを、５分間、一定に混合しながら進行させた。時間分解蛍光定量測定を、Victor 1420 Multilabel Counter(Wallac Oy)を使用して行った。各候補化合物の阻害％を、式(１)：
【数１】
2007535554.tif 000034
(式中"背景"は、抗ＬＦＡ−１抗体でコーティングしなかったウェルを意味する)。
を使用して計算した。
【０２４７】
本発明の化合物は上記アッセイにおいて阻害活性を示した。一つの態様において、阻害活性は、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１相互作用が５０％阻害される化合物濃度(ＩＣ５０)の決定により示された。ある態様において、本発明の化合物は、約１.０μM未満またはそれに等しいＩＣ５０、例えば約０.１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０、または約０.０１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０、または約０.００１μM未満またはそれに等しいＩＣ５０を有する。
【０２４８】
細胞接着アッセイ
この発明における化合物の生物学的に関連する活性は、細胞ベースの接着アッセイおよび混合リンパ球反応アッセイを使用して、確認できる。
【０２４９】
細胞ベースの接着アッセイにおける阻害活性の測定のために、９６ウェルマイクロタイタープレートを、５０mM  カーボネート／ビカーボネート緩衝液、ｐＨ９.６中５.０μg／mLの濃度で、５０μLの組み換えＩＣＡＭ−１／Ｉｇ(R & D Systems, Minneapolis, MN)で、一晩、４℃でコーティングした。あるいは、９６ウェルマイクロタイタープレートを、他の既知のＬＦＡ−１リガンドに対する本発明の化合物の効果を決定するために、ＩＣＡＭ−２／Ｉｇ(R & D Systems, Minneapolis, MN)またはＩＣＡＭ−３／Ｉｇ(R & D Systems, Minneapolis, MN)でコーティングできる。ウェルを次いでＤ−ＰＢＳで２回２００μL／ウェルで洗浄し、１００μLのＤ−ＰＢＳ中のウシ血清アルブミンの１％溶液の添加によりブロックした。１時間、室温でインキュベーション後、ウェルを５０％熱不活性化胎児ウシ血清含有ＲＰＭＩ−１６４０培地(接着培地)で１回洗浄した。
【０２５０】
細胞接着が５０％阻害される化合物濃度(ＩＣ５０)を決定するために、化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、一定範囲の化合物濃度を達成した。各希釈したＤＭＳＯ貯蔵液を次いで〜０.８mLの接着培地に、最終の所望の化合物濃度より１.５倍高い濃度で添加した。ＩＣＡＭ−１／Ｉｇ被覆プレート中のＤＭＳＯの最終濃度は０.１％を超えなかった。接着培地で希釈した化合物の二百マイクロリットル(２００μL)を、マイクロタイタープレート中の複数のウェル(各化合物濃度についてＮ＝３)に添加した。マイクロタイタープレートの外端に隣接したウェルは細胞接着アッセイには使用せず、その代わり０.３mLの接着培地で満たした。プレートを次いで３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下貯蔵した。
【０２５１】
ＪＹ−８細胞(ＩＬ−８受容体を発現するＬＦＡ−１＋ヒトＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系；Sadhu et al., J Immunol 160: 5622-5628, 1998)の懸濁液を、接着培地中０.７５×１０６細胞／mL＋９０ng／mLのケモカインＩＬ−８(Peprotech, No. 200-08M)を含むように調製した。百マイクロリットル(１００μL)の細胞懸濁液を次いで、接着培地の２００μLの希釈化合物を含むマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。マイクロタイタープレートを３０分、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベーターでインキュベートした。反応を次いで５０μLの１４％グルタルアルデヒド／Ｄ−ＰＢＳの添加により停止させ、プレートをシーリング・テープ(PerkinElmer, Inc., No. 1450-461)で覆い、さらに９０分、室温でインキュベートした。
【０２５２】
マイクロタイタープレートから接着していない細胞を除去するために、ウェルの内容物を穏やかに傾捨し、ウェルを穏やかにｄＨ２Ｏで洗浄した。接着した細胞は、５０μL／ウェルの０.５％クリスタルバイオレット溶液の添加により染色した。５分後、プレートをｄＨ２Ｏに鎮めることにより洗浄し、過剰のクリスタルバイオレット溶液を除去した。次いで７０μLのｄＨ２Ｏおよび２００μLの９５％ＥｔＯＨを各ウェルに添加して、クリスタルバイオレットを細胞から抽出した。吸光度を、１５−６０分後に、５７０nmでＥＬＩＳＡプレートリーダーで測定した。候補化合物の阻害％を、上記式(１)を使用して計算した。
【０２５３】
全ての本発明の化合物は、このアッセイで、１０μM未満のＩＣ５０を示した。
【０２５４】
Ｔ細胞増殖アッセイ
混合リンパ球反応(ＭＬＲ)を使用して、Ｔ細胞増殖および活性化に対するＬＦＡ−１の小分子アンタゴニストの効果を決定できる。一方向ＭＬＲは、１個体からのＴリンパ球の第二の個体の細胞上に存在する同種抗原に対する分裂促進的応答の指標を、それらが組織適合性座位においてミスマッチであるならば、提供する。この増殖性応答は、Ｔ細胞受容体と、Ｔリンパ球上に存在する同時刺激受容体の会合により開始できる。ＬＦＡ−１は、同時刺激受容体の一つである。(M. C. Wacholtz et al., J Exp Med 170(2): 431-448, 1989参照；G. A. Van Seventer et al., J Immunol 144(12): 4579-4586, 1990もまた参照)。ＬＦＡ−１リガンドＩＣＡＭ−１は、休止Ｔ細胞のＴ細胞受容体介在活性化のための同時刺激性シグナルを提供できる。(Blockade of LFA-1 by antibodies to CD11a blocks T cell activation and proliferation in a MLR. K. Inaba et al., J Exp Med 1; 165(5): 1403-17, 1987; G. A. Van Seventer et al., J Immunol 149(12): 3872-80, 1992)。休止ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の、ＬＦＡ−１リガンドＩＣＡＭ−１によるＴ細胞受容体／ＣＤ３介在活性化の共刺激は、延長したイノシトールリン脂質加水分解および細胞内Ｃａ２＋濃度の持続した上昇を含み得る。
【０２５５】
ＭＬＲの実験デザインは、十分に確立されている。(例えば、Current Protocols in Immunology, Ed. John E. Colligan et al., John Wiley & Sons, 1999参照)。ヒト末梢血単核細胞を、２名の異なるドナーからの〜６０mLの血液から、ヘパリンを抗凝血剤として使用して単離した(２０Ｕ／mL、最終濃度)。血液を２５mM  Hepes(ｐＨ７.４)、２mM  Ｌ−グルタミン、２ｇ／Ｌ  重炭酸ナトリウム、１０Ｕ／mL  ペニシリンＧ、および１０μg／mL  ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ−１６４０で３倍に希釈した。５０mL  ポリプロピレン遠心管において、約２５mLの希釈血液の一定量を１２.５mLのHistopaque(登録商標)-1077(Sigma Corp., No. 1077)上に重層し、ブレーキをかけずに５１４×ｇで３０分、室温で遠心分離した。遠心分離後、末梢血単核細胞を含むバフィーコートを新しい５０mL  試験管に移し、ＲＰＭ−１６４０で約５倍に希釈し、穏やかな倒置により混合した。次いで試験管を、９１０×ｇで１０分、室温で遠心分離した。上清を吸引し、細胞をＭＬＲ培地(５０％胎児ウシ血清(HyClone)、２５mM  Hepes(ｐＨ７.４)、２mM  Ｌ−グルタミン、２ｇ／Ｌ  重炭酸ナトリウム、１０Ｕ／mL  ペニシリンＧ、および１０μg／mL  ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ−１６４０)に再懸濁し、２×１０６細胞／mLの最終濃度に調節した。
【０２５６】
一方向増殖性応答を可能にするために、第一のドナーからの細胞("ドナー"と呼ぶ)を、１３７Ｃｓ線源から放出される約１５００radで照射した(Mark I Irradiator, Shepard and Associates)。照射した細胞はＭＬＲの間生存はできるか、同種抗原に応答して増殖はしない。第二の血液ドナーからの細胞("レスポンダー"と呼ぶ)を、ドナー由来の照射した細胞と１：１(５０μL：５０μL)で、９６ウェル丸底マイクロタイタープレートに添加した。各ウェルはまた１００μLのＬＦＡ−１阻害剤またはポジティブコントロールの場合ＭＬＲ培地単独を含んだ。５０μLの照射したレスポンダー細胞および５０μLの照射していないレスポンダー細胞の、自己抗原応答を表すために設計したネガティブコントロールも、各ＭＬＲプレート上に存在した。
【０２５７】
ＬＦＡ−１阻害剤、例えば、抗ＣＤ１１ａ抗体または小分子アンタゴニストを、ＭＬＲ培地中でそれらの所望の最終濃度の２倍で調製した。小分子アンタゴニストは、典型的に１０から０.００２μMの範囲の最終濃度で試験した。抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体は、典型的に２,０００から１６ng／mLの範囲の最終濃度で試験した。ＬＦＡ−１阻害剤の各濃度について６個の反復ウェルを使用した。マイクロタイタープレートの外端に隣接したウェルはＭＬＲには使用せず、その代わり２００μLのＭＬＲ培地で満たした。アッセイプレートを、次いで５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。
【０２５８】
試験した各阻害剤について、３個の同一のＭＬＲプレートを調製した。２個のプレートからの上清を、サイトカイン分析のためにＭＬＲ開始後３日目および５日目に回収した。３日目または５日目に回収した６個の反復ウェルの各々からの上清をシリコンガスケットで覆った９６深ウェルポリプロピレンプレートに集め、−７０℃で貯蔵した。第３のＭＬＲプレート上でのＴ細胞増殖を評価するために、２０μLのＭＬＲ培地中の１μCiの３Ｈ−チミジン(New England Nuclear, No. NET-027)を、ＭＬＲマイクロタイタープレートのウェルあたりに４日目に添加した。２４時間後、各ウェルからの細胞を、Packard FilterMate Harvester(Packard Instrument Co.)を使用して、ガラスファイバーフィルタープレート(PerkinElmer Unifilter-96 GF/Cプレート, No. 6005147)上に回収した。３Ｈ−チミジン取り込みを、シンチレーションカウンター(Packard TopCount-NXTTM)で、１分あたりのカウント(cpm)として測定した。
【０２５９】
６個の反復ウェルからの平均cpmを、各阻害剤について、ならびにポジティブ(同種ＭＬＲ)およびネガティブ(自己ＭＬＲ)コントロールについて決定した。自己ＭＬＲから得た平均cpmを背景カウントと名付け、ポジティブコントロールおよびＬＦＡ−１阻害剤サンプルから得たcpmから減算した。増殖％を、式(２)の使用により、阻害剤非存在下で得た平均cpmに対して、すなわち、同種ＭＬＲに対して標準化した：
【数２】
2007535554.tif 000035
【０２６０】
一つの態様において、化合物の効力は、細胞増殖が８０％阻害される化合物濃度(ＥＣ８０)の決定により示される。一つの態様において、化合物がＴ細胞増殖アッセイに付されると、本化合物は約３.０μM未満またはそれに等しいＥＣ８０、例えば約０.３μM未満またはそれに等しいＥＣ８０または約０.０３μM未満またはそれに等しいＥＣ８０を示す。
【０２６１】
サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−α量もまた、３日目(ＩＬ−２)および５日目(ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α)に回収したＭＬＲ上清で決定した。サイトカイン濃度は、ＭＬＲ培地で希釈した精製サイトカイン標準で産生した標準曲線に基づき、ＥＬＩＳＡキット(Biosource International)を使用して決定した。サイトカイン産生の背景濃度は、自己ＭＬＲの平均サイトカイン濃度として確率された。阻害剤非存在下での同種ＭＬＲの平均サイトカイン濃度をポジティブコントロールとして使用した。ポジティブコントロールと比較して阻害剤処置ＭＬＲに存在するサイトカイン濃度は最大応答％を示し、式(３)を使用して計算した：
【数３】
2007535554.tif 000036
【実施例】
【０２６２】
実施例１
３−フラン−２−イル−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
フリルアクリル酸(２５ｇ、１８１mmol)を２００mLの塩化メチレンに添加し、反応物を０℃に冷却した。塩化チオニル(１９.８mL、２７２mmol)を次いで１５分にわたり添加した。溶液を一晩室温に温め、濁っていた反応物は翌朝透明になった。別のフラスコに１５０mLの塩化メチレンおよびモルホリン(４７.５mL、５４５mmol)を添加し、フラスコを０℃にした。フラン含有溶液を、次いで添加用漏斗を介して、冷却したモルホリン含有溶液に滴下した。添加後溶液を室温に温め、１.５時間撹拌した。反応物を次いで１Ｎ  ＨＣｌで２回、塩水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を次いで炭素により脱色し、濃縮乾固した。これにより淡黄色固体を得た(８７％、３２.５ｇ、１５６mmol)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 3.60-3.78(m, 8H), 6.48(q, J=2 Hz, 1H), 6.58(d, J=3 Hz, 1H), 6.78(d, J=16 Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 2H); MS(ESI(+))m/z 208.1(M+H+)。
【０２６３】
実施例２
３−(４−ヒドロキシ−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
３−フラン−２−イル−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(３２ｇ、１０６mmol)の８０mLのジクロロエタン溶液を調製し、Parr撹拌反応器に入れた。反応器を−７８℃に冷却し、１,１,１,４,４,４−ヘキサフルオロ−２−ブチン(５０ｇ、２１９mmol)ガスを添加した。これを２時間にわたり室温にし、次いで反応物を１１５℃で２３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の消失を示した。ジクロロエタン溶液を次いで濃縮し、１８０mLのジクロロエタンに入れた。トリフルオロホウ素・ジエチルエーテル(２９.６５mL、２３４mmol)を反応物に添加し、３時間還流した。粗物質を濃縮し、２：３  酢酸エチル／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーで精製した(４７％、２７ｇ、７３mmol)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 3.60-3.78(m, 8H), 6.47(d, J=15 Hz, 1H), 7.08(d, J=8 Hz, 1H), 7.44(d, J=8 Hz, 1H), 7.73-7.84(m, 1H)。
【０２６４】
実施例３
トリフルオロメタンスルホン酸４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルエステル
３−(４−ヒドロキシ−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(８.８ｇ、２３.８mmol)を１００mLのジクロロメタンに溶解し、６mLのピリジンを添加した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり添加した。室温に温めた後、反応物を２回１Ｎ  ＨＣｌ、２回冷飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した(８０％、９.２ｇ)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 3.57-3.78(m, 8H), 6.66(d, J = 15 Hz, 1H), 7.65(d, J=8 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8 Hz, 1H), 7.85-7.93(m, 1H)。
【０２６５】
実施例４
３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
３−アミノチオフェノール(２.７５mL、２５.７mmol)を８６mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、−１７℃に置いた。リチウムｔ−ブトキシド(２.０ｇ、２５.７mmol)を添加し、反応物を室温に温め、その後０℃に戻した。別の丸底フラスコで、トリフルオロメタンスルホン酸４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルエステルを５３mLのＴＨＦに溶解し、−７８℃に置いた。脱プロトン化３−アミノ−チオフェノールを、次いでトリフルオロメタンスルホン酸４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルエステルを含む丸底フラスコに、−７８℃でカニューレを介して添加した。１時間、−７８℃の後、出発物質は消費された。反応物を濃縮し、２％ＭｅＯＨ／９８％ジクロロメタン(ＤＣＭ)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した(６１％、５.２１ｇ)。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 3.57-3.75(m, 8H), 5.45(s, 2H), 6.70-6.74(m, 3H), 7.18(t, J=8 Hz, 1H), 7.23(d, J=15 Hz, 1H), 7.36(d, J=9 Hz, 1H), 7.65-7.75(m, 1H), 8.05(d, J=9 Hz, 1H); MS(ESI(+))m/z 477.3(M+H+)。
【０２６６】
実施例５
３−[４−(３−メチルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を２４０μLのジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に溶解し、次いでメチルアイオダイド(１０.６１μL、０.２６mmol)および炭酸カリウム(１４mg、０.１０mmol)を添加した。反応は室温で非常にゆっくり進行し、３日間かけて約５０％変換した。４０％がモノメチル化および１０％がジメチル化された。粗反応物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、純粋モノメチル化生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 491.1(M+H+)。
【０２６７】
実施例６
Ｃｉｓ−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(１.５ｇ、３.１５mmol)を２７mLのジクロロエタンに溶解し、１.１mLの酢酸を添加した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(１.６mL、９.４５mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.６７ｇ、１２.６mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、３：７比での２個の生成物のピークの出現を示した。反応生成物を２回重炭酸ナトリウムおよび２回塩水で抽出し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して２個の異性体を分離した。各異性体を、次いで２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で、塩基性になるまで２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより分離した。個々の溶液を次いで濃縮し、水に入れた。１Ｎ  ＨＣＬを次いでｐＨが約４に到達するまで添加し、これは生成物の沈殿をもたらした。生成物を次いで濾過し、数回水で洗浄した。異性体生成物を、ＬＦＡ−１でのＸ線共結晶構造解析により、シクロヘキサン環についてｃｉｓおよびｔｒａｎｓと同定した。ｃｉｓ化合物はＨＰＬＣで最後に溶出し、主生成物であった。Cis: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.56-2.07(m, 8H), 2.59(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.52-3.78(m, 8H), 6.57(d, J=16 Hz, 1H), 6.63-6.86(m, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.41(d, J=9 Hz, 1H), 7.80-7.89(m, 1H); MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+). Trans: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.26(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.15(m, 4H), 2.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.57-3.78(m, 8H), 6.57(d, J=15 Hz, 1H), 6.80-6.99(m, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.41(d, J=9 Hz, 1H), 7.80-7.89(m, 1H); MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
【０２６８】
実施例７
Ｔｒａｎｓ−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
実施例６の方法を繰り返し、Ｔｒａｎｓ異性体を製造し、これはＨＰＬＣで少ない生成物として溶出した。Trans: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.26(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.15(m, 4H), 2.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.57-3.78(m, 8H), 6.57(d, J=15 Hz, 1H), 6.80-6.99(m, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.41(d, J=9 Hz, 1H), 7.80-7.89(m, 1H); MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
【０２６９】
実施例８
３−[４−(３−シクロブチルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を４５０μLのジクロロエタンに溶解し、１９μLの酢酸を添加した。シクロブタノン(１１.６μL、０.１６mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４４mg、０.２０８mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣでトリフルオロアセトアミド塩として単離した。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.65-1.85(m, 4H), 2.26-2.35(m, 2H), 3.53-3.71(m, 8H), 3.82(m, 1H), 6.59-6.65(m, 2H), 6.68(d, J = 8 Hz, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.68(m, 1H), 8.03(d, J = 8 Hz, 1H); MS(ESI(+))m/z 531.3(M+H+)。
【０２７０】
実施例９
(２−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−シクロペンチル)−酢酸
出発ケトン(２−オキソ−シクロペンチル)−酢酸エチルエステルを使用して、実施例６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
【０２７１】
実施例１０
３−[４−(３−ジ(２−メチレン−シクロプロパンカルボン酸)アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルデヒドとして２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを使用して、実施例６の方法に従った。反応は、完全に二置換された生成物を得るために進めた。２個のシクロプロピル環に関する立体化学は、主としてｔｒａｎｓであった。化合物をシクロプロピル環について混合物として提供した。MS(ESI(+))m/z 673.5(M+H+)。
【０２７２】
実施例１１
３−(４−｛３−[(３,５−ジメチル−イソキサゾル−４−イルメチル)−アミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルデヒドとして(３,５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル)−アセトアルデヒドを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 586.4(M+H+)。
【０２７３】
実施例１２
３−[４−(３−ベンジルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルデヒドとしてベンズアルデヒドを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 567.4(M+H+)。
【０２７４】
実施例１３
Ｃｉｓ−３−｛４−[３−(４−メチル−シクロヘキシルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例１４
Ｔｒａｎｓ−３−｛４−[３−(４−メチル−シクロヘキシルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトン４−メチルシクロヘキサノンを使用して、実施例８の方法に従った。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ生成物の両方ともこの反応で生成した。両方を分取ＨＰＬＣにより分離し、提供した。各異性体の同一性を保持時間および生成物分布の比較により割り当てた。Cis(ESI(+))m/z 573.3(M+H+), Trans(ESI(+))m/z 573.5(M+H+)。
【０２７５】
実施例１５
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとしてテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 577.4(M+H+)。
【０２７６】
実施例１６
３−｛４−[３−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オンを使用して、実施例８の方法に従った。ケトンをRule et al. J Org Chem. 1995, 60: 1665に記載の通り製造した。MS(ESI(+))m/z 609.3(M+H+)。
【０２７７】
実施例１７
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとしてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
【０２７８】
実施例１８
３−｛４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
トリフルオロホウ素・ジエチルエーテルの代わりにメタンスルホン酸を使用して、実施例２の方法に従った。得られた生成物を実施例３および４の方法に付し、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノンを得た。次いで、出発ケトンとして１−メチル−４−ピペリドンを使用して実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
【０２７９】
実施例１９
３−｛４−[３−(１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−エチル−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
【０２８０】
実施例２０
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(１−プロピル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとして１−プロピル−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
【０２８１】
実施例２１
３−｛４−[３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−イソプロピル−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
【０２８２】
実施例２２
３−｛４−[３−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとしてトロピノンを使用して、実施例８の方法に従った。２個のジアステレオマーが得られた。主異性体は純粋であり、提供されたが、少ない異性体が不純であり、提供されなかった。主および少ない異性体の立体化学はこの時点で未知である。MS(ESI(+))m/z 600.5(M+H+)。
【０２８３】
実施例２３
３−｛４−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−アセチル−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 602.4(M+H+)。
【０２８４】
実施例２４
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
出発ケトンとしてＮ−カルベトキシ−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 632.4(M+H+)。
【０２８５】
実施例２５
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとしてＮ−ＢＯＣ−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。中間体であるＢｏｃ保護されたピペリジンを、１mLのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(溶媒なし)への添加により脱保護した。ＨＰＬＣ分析は、生成物への定量的変換を示した。粗反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯに溶解した。MS(ESI(+))m/z 560.5(M+H+)。
【０２８６】
実施例２６
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
出発ケトンとして４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸アミドを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 603.6(M+H+)。
【０２８７】
実施例２７
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(ピペリジン−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとしてＮ−ＢＯＣ−３−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。中間体であるＢｏｃ保護されたピペリジンを１mLのＴＦＡ(溶媒なし)に付すことにより脱保護した。ＨＰＬＣ分析は、生成物への定量的変換を示した。粗反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯに溶解した。化合物はラセミ混合物として提供された。MS(ESI(+))m/z 560.7(M+H+)。
【０２８８】
実施例２８
３−｛４−[３−(１−エチル−ピペリジン−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとしてＮ−エチル−３−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。化合物はラセミ混合物として提供された。MS(ESI(+))m/z 588.5(M+H+)。
【０２８９】
実施例２９
３−｛４−[３−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オンを使用して、実施例８の方法に従った。化合物はラセミ混合物として提供された。MS(ESI(+))m/z 586.6(M+H+)。
【０２９０】
実施例３０
３−｛４−[３−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−ベンジル−ピロリジン−３−オンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 636.7(M+H+)。
【０２９１】
実施例３１
３−｛４−[３−(１−イソ−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発ケトンとして１−イソ−ブチル−４−ピペリドンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 616.5(M+H+)。
【０２９２】
実施例３２
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(１,２,２,６,６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発ケトンとして１,２,２,６,６−ペンタメチル−ピペリジン−４−オンを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 630.5(M+H+)。
【０２９３】
実施例３３
エタンスルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２０mg、０.４２mmol)を１８０μL  ＤＣＭに溶解し、８μLのピリジンを添加した。反応物を０℃に冷却した次いでエタンスルホニルクロライド(４.２μL、０.４４mmol)を添加した。反応物を０℃で０.５時間、次いで室温でさらに０.５時間撹拌した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.38(t, J=7 Hz, 3H), 3.15(q, J=7 Hz, 2H), 3.55-3.76(m, 8H), 6.57(d, J=15 Hz, 1H), 6.65(m, 1H), 7.15-7.26(m, 2H), 7.26-7.47(m, 3H), 7.84(m, 1H); MS(ESI(+))m/z 569.3(M+H+)。
【０２９４】
実施例３４
２,２,２−トリフルオロエタンスルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２０mg、０.４２mmol)を１８０μL  ＤＣＭに溶解し、８μLのピリジンを添加した。反応物を０℃に冷却した次いでトリフルオロエタンスルホニルクロライド(４.２μL、０.４４mmol)を添加した。反応物を０℃で０.５時間、次いで室温でさらに０.５時間撹拌した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR((CD3)2CO, 300 MHz)δ 3.54-3.76(m, 8H), 4.39(q, J=10 Hz, 2H), 7.13(d, J=16 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.42-7.54(m, 4H), 7.79-7.94(m, 2H), 9.51(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 623.3(M+H+).
【０２９５】
実施例３５
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとしてメタンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 555.1(M+H+)。
【０２９６】
実施例３６
プロパン−１−スルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてプロパンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 583.3(M+H+)。
【０２９７】
実施例３７
ブタン−１−スルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてブタンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 597.5(M+H+)。
【０２９８】
実施例３８
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−ピリジルメチルスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 632.2(M+H+)。
【０２９９】
実施例３９
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして２−ピリジルメチルスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
【０３００】
実施例４０
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして３−ピリジルメチルスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
【０３０１】
実施例４１
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
としてを使用して、実施例３３の方法を行ったベンゼンスルホニルクロライド出発スルホニルクロライド。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。
【０３０２】
実施例４２
２−フルオロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして２−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
【０３０３】
実施例４３
３−フルオロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして３−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
【０３０４】
実施例４４
４−フルオロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 635.3(M+H+)。
【０３０５】
実施例４５
４−メチル−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−メチルベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
【０３０６】
実施例４６
３−メチル−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして３−メチルベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
【０３０７】
実施例４７
２−クロロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして２−クロロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)
【０３０８】
実施例４８
３−クロロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
としてを使用して、実施例３３の方法を行った３−クロロベンゼンスルホニルクロライド出発スルホニルクロライド。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
【０３０９】
実施例４９
４−クロロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
【０３１０】
実施例５０
４−メトキシ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
【０３１１】
実施例５１
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
【０３１２】
実施例５２
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして３−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
【０３１３】
実施例５３
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
【０３１４】
実施例５４
３−メトキシ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
【０３１５】
実施例５５
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとしてベンジルスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 631.2(M+H+)。
【０３１６】
実施例５６
５−メチル−イソキサゾール−３−スルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとして５−メチル−イソキサゾール−３−スルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 622.2(M+H+)。
【０３１７】
実施例５７
チオフェン−２−スルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてチオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 622.9(M+H+)。
【０３１８】
実施例５８
チオフェン−３−スルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてチオフェン−３−スルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 623.1(M+H+)。
【０３１９】
実施例５９
Ｃ−メタンスルホニル−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−メタンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとしてメチルスルホメタンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 633.0(M+H+)。
【０３２０】
実施例６０
２,６−ジクロロ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
出発スルホニルクロライドとして２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 684.9(M+H+)。
【０３２１】
実施例６１
アミノスルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてアミノスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 556.1(M+H+)。
【０３２２】
実施例６２
ジメチルアミノスルホン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発スルホニルクロライドとしてジメチルアミノスルホニルクロライドを使用して、実施例３３の方法を行った。MS(ESI(+))m/z 584.1(M+H+)。
【０３２３】
実施例６３
１−イソプロピル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を２２５μL  ＴＨＦに溶解し、イソプロピルイソシアネート(７.６７μL、０.０７８mmol)およびトリエチルアミン(９.３μL、０.０６８mmol)を添加した。一晩撹拌後のＨＰＬＣ分析は、生成物の定量的形成を示した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.08(d, J = 7 Hz, 6H), 3.54-3.78(m, 9H), 6.07(d, J = 8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 16 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35(t, J = 8 Hz, 1H), 7.42(d, 8 Hz, 1H), 7.63-7.71(m, 2H), 8.01(d, J = 8 Hz, 1H), 8.53(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
【０３２４】
実施例６４
１−メチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を２２５μL  ＴＨＦに溶解した、メチルイソシアネート(５.９３μL、０.１０４mmol)を添加した。一晩撹拌後のＨＰＬＣ分析は、生成物の定量的形成を示した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 2.62(d, J = 5 Hz, 3H), 3.53-3.70(m, 8H), 6.09(d, J = 5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 15 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35(t, J = 8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8 Hz, 1H), 7.63-7.71(m, 2H), 8.02(d, J = 8 Hz, 1H), 8.75(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 534.1(M+H+)。
【０３２５】
実施例６５
１−エチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
出発イソシアネートとしてエチルイソシアネートを使用して、実施例６３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 548.3(M+H+)。
【０３２６】
実施例６６
１−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−プロピル−ウレア
出発イソシアネートとしてプロピルイソシアネートを使用して、実施例６３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 562.5(M+H+)。
【０３２７】
実施例６７
１−ブチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
出発イソシアネートとしてブチルイソシアネートを使用して、実施例６４の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 576.5(M+H+)。
【０３２８】
実施例６８
１−シクロペンチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
出発イソシアネートとしてシクロペンチルイソシアネートを使用して、実施例６４の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 588.4(M+H+)。
【０３２９】
実施例６９
１−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−フェニル−ウレア
出発イソシアネートとしてフェニルイソシアネートを使用して、実施例６４の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 596.2(M+H+)。
【０３３０】
実施例７０
１−ベンジル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
出発イソシアネートとしてベンジルイソシアネートを使用して、実施例６４の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 610.5(M+H+)。
【０３３１】
実施例７１
１−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−(２−チオフェン−２−イル−エチル)−ウレア
出発イソシアネートとして２−(２−イソシアナト−エチル)−チオフェンを使用して、実施例６４の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 630.4(M+H+)。
【０３３２】
実施例７２
(３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレイド)−酢酸
出発イソシアネートとしてイソシアナト酢酸エチルを使用して、実施例６４の方法に従った。精製した生成物を次いで塩基性となるまで２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより、２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で加水分解した。粗物質を次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
【０３３３】
実施例７３
３−(３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレイド)−プロピオン酸
出発イソシアネートとして３−イソシアナトプロピオン酸を使用して、実施例６４の方法に従った。精製した生成物を次いで塩基性となるまで２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより、２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で加水分解した。粗物質を次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 592.3(M+H+)。
【０３３４】
実施例７４
４−(３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレイド)−酪酸
出発イソシアネートとして４−イソシアナト酪酸を使用して、実施例６４の方法に従った。精製した生成物を次いで塩基性となるまで２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより、２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で加水分解した。粗物質を次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 606.3(M+H+)。
【０３３５】
実施例７５
モルホリン−４−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を４００μL  塩化メチレンに溶解し、４−モルホリニルカルボニルクロライド(９.１２μL、０.０７８mmol)を添加した。反応物を週末を通して室温で撹拌し、６０％変換を得た。粗物質を、次いでＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR((CD3)2CO, 300 MHz)δ 3.57-3.79(m, 16H), 7.08-7.20(m, 2H), 7.31-7.43(m, 3H), 7.65-7.91(m, 5H), 8.05-8.18(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 590.7(M+H+)。
【０３３６】
実施例７６
１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
出発イソシアネートとして２−メチル−アクリル酸２−イソシアナト−エチルエステルを使用して、実施例６４の方法に従った。精製した生成物を次いで塩基性となるまで２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより、２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で加水分解した。粗物質を次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
【０３３７】
実施例７７
１−メチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレア
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を２５０μL  ＴＨＦに溶解し、メチルイソチオシアネート(２２.８μｌ、０.３１２mmol)を添加した。一晩撹拌後のＨＰＬＣ分析は、生成物の定量的形成を示した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。MS(ESI(+))m/z 550.2(M+H+)。
【０３３８】
実施例７８
１−エチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレア
出発イソチオシアネートとしてエチルイソチオシアネートを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
【０３３９】
実施例７９
１−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−プロピル−チオウレア
出発イソチオシアネートとしてプロピルイソチオシアネートを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 577.7(M+H+)。
【０３４０】
実施例８０
１−ブチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレア
出発イソチオシアネートとしてブチルイソチオシアネートを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 592.2(M+H+)。
【０３４１】
実施例８１
１−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−３−フェニル−チオウレア
出発イソチオシアネートとしてフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 612.3(M+H+)。
【０３４２】
実施例８２
１−ベンジル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレア
としてを使用して、実施例７７の方法に従ったベンジルイソチオシアネート出発イソチオシアネート。MS(ESI(+))m/z 626.3(M+H+)。
【０３４３】
実施例８３
１−(２−メトキシ−エチル)−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレア
出発イソチオシアネートとしてメトキシエチルイソチオシアネートを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 593.5(M+H+)。
【０３４４】
実施例８４
３−(３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−チオウレイド)−プロピオン酸メチルエステル
出発イソチオシアネートとして３−イソチオシアナトプロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例７７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 622.1(M+H+)。
【０３４５】
実施例８５
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２０mg、０.０４２mmol)を２００μL  塩化メチレンに溶解し、次いでピリジン(１７μL、０.２１mmol)およびメチルクロロホルメート(３.６μL、０.０４６mmol)を添加した。室温で１時間撹拌後のＨＰＬＣ分析は、定量的な生成物の形成を示した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 3.53-3.72(m, 11H), 7.18(d, J = 8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 16 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.73(m, 2H), 8.04(d, J = 8 Hz, 1H), 9.87(s. 1H); MS(ESI(+))m/z 535.3(M+H+)。
【０３４６】
実施例８６
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸エチルエステル
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２０mg、０.０４２mmol)を２００μL  塩化メチレンに溶解し、次いでピリジン(１７μL、０.２１mmol)およびエチルクロロホルメート(８.１μL、０.０８４mmol)を添加した。室温で１時間撹拌後のＨＰＬＣ分析は、定量的な生成物の形成を示した。粗反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.23(t, J = 7 Hz, 3H), 3.53-3.70(m, 8H), 4.12(q, J = 7 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 16 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.63-7.72(m, 2H), 8.03(d, J = 8 Hz, 1H), 9.83(s. 1H); MS(ESI(+))m/z 549.3(M+H+)。
【０３４７】
実施例８７
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸プロピルエステル
出発クロロホルメートとしてプロピルクロロホルメートを使用して、実施例８６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
【０３４８】
実施例８８
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸ブチルエステル
出発クロロホルメートとしてブチルクロロホルメートを使用して、実施例８６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 577.3(M+H+)。
【０３４９】
実施例８９
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
出発クロロホルメートとしてイソプロピルクロロホルメートを使用して、実施例８６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
【０３５０】
実施例９０
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸フェニルエステル
出発クロロホルメートとしてベンゼンクロロホルメートを使用して、実施例８６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 597.3(M+H+)。
【０３５１】
実施例９１
｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
出発クロロホルメートとしてベンジルクロロホルメートを使用して、実施例８６の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 611.3(M+H+)。
【０３５２】
実施例９２
Ｃｉｓ−４−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例５１の生成物、Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(１０１mg、０.１５mmol)、トリフェニルホスフィン(１０１mg、０.３９mmol)、およびｃｉｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(９７mg、０.５６mmol)を１.５mL  ＴＨＦに溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(ＤＩＡＤ)(６０μL、０.３１mmol)を次いで添加し、反応物を３日間、室温で撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを１回塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。反応物を１：１から１：３  ヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(５７mg、４７％)。
【０３５３】
該ノシル基を次いで前段階の生成物(５７mg、０.０７mmol)を３mLのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム(１０４mg、０.７５mmol)、フェニルスルフィド(２２μL、０.２１mmol)を添加することにより脱保護した。３０分、室温の後、生成物は定量的に形成した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、次いで塩水で抽出した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、次いで１：１から１：２  ヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(３８mg、８６％)。
【０３５４】
メチルエステルの脱保護を次いで生成物(３８mg、０.０６０)を６mLの１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解し、３mLの２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより行う。３０分後、エステルを加水分解し、粗物質を蒸発乾固した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、１回塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を得た(２７mg、７２％)。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.22(m, 2H), 1.43-1.68(m, 5H), 1.91(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.78(s, 2H), 3.53-3.72(m, 8H), 6.65-6.77(m, 3H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.37(d, J = 8 Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 7.99-8.11(m, 2H); MS(ESI(+))m/z 617.5(M+H+)。
【０３５５】
実施例９３
Ｔｒａｎｓ−４−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例５１の生成物、Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(９９mg、０.１５mmol)、トリフェニルホスフィン(１０４mg、０.４０mmol)、およびｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(１０６mg、０.６２mmol)を１.５mL  ＴＨＦに溶解した。ＤＩＡＤ(６０μL、０.３１mmol)を次いで添加し、反応物を３日間、室温で撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを１回塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。反応物を１：１から１：３  ヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(８２mg、６７％)。
【０３５６】
該ノシル基を次いで前段階の生成物(８２mg、０.１０mmol)を３mLのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム(１１０mg、０.８０mmol)、フェニルスルフィド(３１μL、０.３mmol)を添加することにより脱保護した。３０分、室温の後、生成物は定量的に形成した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、次いで塩水で抽出した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、次いで１：１から１：２  ヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(５５mg、８７％)。
【０３５７】
メチルエステルの脱保護を次いで生成物(５５mg、０.０８７)を６mLの１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解し、３mLの２Ｎ  ＬｉＯＨを添加することにより行った。３０分後、エステルを加水分解し、粗物質を蒸発乾固した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、１回塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を得た(５０mg、９３％)。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.98(m, 2H), 1.20-1.38(m, 2H), 1.47(br, 1H), 1.88(m, 4H), 2.14(m, 1H), 2.85(t, J = 6 Hz, 2H), 3.53-3.72(m, 8H), 6.01(t, J = 5 Hz, 1H), 6.63-6.71(m, 3H), 7.15-7.23(m, 2H), 7.34(d, J = 8 Hz, 1H), 7.68(m, 1H), 8.03(d, J = 8 Hz, 1H), 12.00(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 617.4(M+H+)。
【０３５８】
実施例９４
Ｃｉｓ−３−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸
出発アルコールとしてメチルｃｉｓ  ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸を使用して、実施例９３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 617.4(M+H+)。
【０３５９】
実施例９５
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−イソニコチンアミド
イソニコチン酸(７.６３mg、０.０６２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３６μL、０.２１)を５００μLのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ(２５.７mg、０.０６７mmol)を次いで添加し、反応物を２、３分、室温で撹拌した。実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)、を次いで添加し、反応物を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質から生成物への定量的変換を示した。粗物質をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR((CD3)2CO, 300 MHz)δ 3.55-3.77(m, 8H), 7.15(d, J = 16 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8 Hz, 1H), 7.78-8.02(m, 5H), 8.08(s, 1H), 8.83(d, J = 6 Hz, 2H); MS(ESI(+))m/z 582.3(M+H+)。
【０３６０】
実施例９６
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アセトアミド
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−酢酸(７.９４mg、０.０６２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３６μL、０.２１)を５００μLのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ(２５.７mg、０.０６７mmol)を次いで添加し、反応物をを２、３分室温で撹拌した。実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)、を次いで添加し、反応物を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質から生成物への定量的変換を示した。粗物質をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。1H NMR((CD3)2CO, 300 MHz)δ 3.59-3.76(m, 8H), 4.24(s, 2H), 7.14(d, J = 16 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8 Hz, 1H), 7.47(t, J = 8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8 Hz, 1H), 7.78-7.94(m, 3H), 9.95(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 587.4(M+H+)。
【０３６１】
実施例９７
２−メトキシ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アセトアミド
出発カルボン酸としてメトキシ−酢酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 549.0(M+H+)。
【０３６２】
実施例９８
ピリジン−２−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発カルボン酸としてピリジン−２−カルボン酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 582.5(M+H+)。
【０３６３】
実施例９９
ピリジン−３−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発カルボン酸としてピリジン−３−カルボン酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 582.4(M+H+)。
【０３６４】
実施例１００
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アセトアミド
出発カルボン酸としてジメチルアミノ−酢酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 562.4(M+H+)。
【０３６５】
実施例１０１
イソキサゾール−５−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
出発カルボン酸としてイソキサゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 572.5(M+H+)。
【０３６６】
実施例１０２
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド
出発カルボン酸として２−ピリジル酢酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 596.3(M+H+)。
【０３６７】
実施例１０３
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
出発カルボン酸として３−ピリジル酢酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 596.4(M+H+)。
【０３６８】
実施例１０４
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
出発カルボン酸として４−ピリジル酢酸を使用して、実施例９５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 596.5(M+H+)。
【０３６９】
実施例１０５
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アセトアミド
実施例４の生成物、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(２５mg、０.０５２mmol)を４００μLの塩化メチレンに溶解し、酢酸無水物(７.３７μL、０.０７８mmol)を添加した。ＨＰＬＣ分析は、一晩撹拌後、出発物質から生成物への定量的変換を示した。粗物質をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。MS(ESI(+))m/z 518.7(M+H+)。
【０３７０】
実施例１０６
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド
出発カルボン酸として４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを使用して、実施例９５の方法に従った。ＦＭＯＣ保護されたピペラジン生成物を、次いで２mLの２：８  ピペリジン：ＤＭＦで脱保護した。反応物を室温で１時間撹拌後濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
【０３７１】
実施例１０７
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド
出発カルボン酸としてピペリジン−１,２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例９５の方法に従った。ＢＯＣ保護されたピペリジン生成物を、次いで２mLの１００％ＴＦＡで脱保護した。反応物を室温で１時間撹拌後濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製のためにＤＭＳＯで希釈した。MS(ESI(+))m/z 588.6(M+H+)。
【０３７２】
実施例１０８
エタンスルホン酸｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を、本化合物を得るために使用した。MS(ESI(+))m/z 569.2(M+H+)。出発アニリン化合物は、２−アミノチオフェノール出発物質を使用した以外、実施例４の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して製造した。
【０３７３】
実施例１０９
４−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
実施例６の生成物を得るために使用したものに準じた方法を、本化合物を得るために使用した。MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。出発アニリン化合物は、２−アミノチオフェノール出発物質を使用した以外、実施例４の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して製造した。
【０３７４】
実施例１１０
Ｎ−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
実施例４１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を、本化合物を得るために使用した。MS(ESI(+))m/z 631.4(M+H+)。出発アニリン化合物は、２−アミノチオフェノール出発物質を使用した以外、実施例４の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して製造した。
【０３７５】
実施例１１１
Ｎ−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を、本化合物を得るために使用した。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。出発アニリン化合物は、２−アミノチオフェノール出発物質を使用した以外、実施例４の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して製造した。
【０３７６】
実施例１１２
３−｛２,３−ジクロロ−４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例６の生成物を得るために使用したものに準じた方法を、対応するジクロロアニリンから本化合物を得るために使用した。MS(ESI(+))m/z 492.9(M+H+)。
【０３７７】
実施例１１３
Ｃｉｓ−１−(３−｛４−[３−(４−カルボキシ−シクロヘキシルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−３−カルボン酸
実施例４の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、エチル３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペノエート、出発エステルを得た。出発エステル(１.２８ｇ、２.８４mmol)を２５.５mLのＴＨＦおよび４.５０mLのＭｅＯＨに溶解した。水酸化リチウムの２Ｎ溶液(５.８８mL、１１.８mmol)を添加し、溶液を１時間撹拌した。２４mLの１Ｎ  ＨＣｌで中和後、１００mLの酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)を添加し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ／石油エーテルでトリチュレートし、次いで濾過により回収して、オフホワイト色固体を得た(７３％、８７８mg)。
【０３７８】
３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸(９６.６mg、０.２４mmol)をシンチレーションバイアルに添加した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４５.４mg、０.３０mmol)の４.７４mLのＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液をバイアルに添加した。エチルニペコチン酸(４６.１μL、０.３０mmol)およびＥｔ３Ｎ(８２.７μL、０.６３mmol)、続いて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(５６.８mg、０.３１mmol)を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次いで１００mLの１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、１００mLのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５０mLの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５０mL  １Ｎ  ＨＣｌ、５０mLの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および５０mLの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して泡状物を得た。３.５％ＭｅＯＨ／９６.５％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色泡状物を得た(９３％、１２１mg)。
【０３７９】
１−｛３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル(１１０mg、０.２０mmol)を８.０mLの３％酢酸(ＡｃＯＨ)／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(９５.４μL、０.６０mmol)を添加し、反応混合物を数分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２１２mg、１.０mmol)を一度に添加した。一晩撹拌後、反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、油状物を得た。３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーでの精製により、２個の生成物：ｃｉｓ異性体(５１％、７２.４mg)、ｔｒａｎｓ異性体(２９％、４４.４mg)を得た。
【０３８０】
Ｃｉｓ−１−(３−｛４−[３−(４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル(７２.４mg、０.１０mmol)を１.４２mLの１５％ＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した。２Ｎ  ＮａＯＨ(２００μL、０.４０mmol)溶液を添加し、反応溶液を、一晩、高速で撹拌した。反応物を４００μLの１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、一晩撹拌した。溶を、次いでＮ２ガス流下蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。水で洗浄後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をヘキサン／エーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た(９７％、６２.５mg)。MS(ESI(+))m/z 644.9(M+H+)。
【０３８１】
実施例１１４
Ｃｉｓ−４−(３−｛４−[３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−オキソ−プロペニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル｝−フェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１,２,３,６−テトラヒドロピリジンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 598.9(M+H+)。
【０３８２】
実施例１１５
Ｃｉｓ−４−(３−｛４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イルカルバモイル)−ビニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル｝−フェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−アミノ−４−メチル−ピペラジンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 631.1(M+H+)。
【０３８３】
実施例１１６
Ｃｉｓ−４−[３−(４−｛２−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル]−ビニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−(３−アミノプロピル)−２−ピロリジノンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 658.2(M+H+)。
【０３８４】
実施例１１７
Ｃｉｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−(２−エトキシエチル)ピペラジンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
【０３８５】
実施例１１８
Ｔｒａｎｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−(２−エトキシエチル)ピペラジンと縮合させ、得られたｔｒａｎｓ異性体、ｔｒａｎｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルをＬｉＯＨで加水分解した。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
【０３８６】
実施例１１９
Ｃｉｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 646.4(M+H+)。
【０３８７】
実施例１２０
Ｔｒａｎｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３のものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジンと縮合させ、得られたｔｒａｎｓ異性体、ｔｒａｎｓ−４−[３−(４−｛３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルをＬｉＯＨで加水分解した。MS(ESI(+))m/z 645.8(M+H+)。
【０３８８】
実施例１２１
１−(３−｛４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１１３の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸、出発酸を得た。出発酸(１.２ｇ、２.７mmol)およびエチルイソニパコネート（isonipaconate）(１.３ｇ、８.１mmol)をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(２.４mL、１３.５mmol)を添加し、溶液を５分撹拌した。Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(１.４ｇ、３.８mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を７００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、２回７５mLの１０％ＨＣｌ溶液、２回飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および４回飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。抽出物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粘性油状物を得た。１.５％ＥｔＯＨ／９８.５％ＥｔＯＡｃを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体を得た(８５％、１.４３ｇ)。
【０３８９】
１−｛３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(６０mg、０.１１mmol)、１−メチル−４−ピペリドン(２５mg、０.２２mmol)およびＡｃＯＨ(３３μL、０.５５mmol)を１mLのＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌに室温で溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６９mg、０.３３mmol)を添加し、溶液が徐々に形成された。一晩撹拌後、２００μLアリコートを、数滴のＴＦＡによりクエンチし、カラムクロマトグラフィーで精製して、６.３mgの表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 644.1(M+H+)。
【０３９０】
実施例１２２
１−(３−｛４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１２１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−(３−｛４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、出発エステルを得た。出発エステルのＥｔＯＨ溶液に８当量の２Ｎ  ＬｉＯＨを添加した。室温で１時間撹拌後、さらに４当量の２Ｎ  ＬｉＯＨを添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、ベージュ色固体として生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 615.9(M+H+)。
【０３９１】
実施例１２３
１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１２１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。このエステルを実施例１２２の方法に従って加水分解し、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 603.0(M+H+)。
【０３９２】
実施例１２４
１−(３−｛４−[３−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１２１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−(３−｛４−[３−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。このエステルを実施例１２２の方法に従って加水分解し、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
【０３９３】
実施例１２５
[４−(３−｛４−[３−(３−メチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミノ)−フェニル]−酢酸
実施例１１３の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸、出発酸を得た。出発酸(１９４mg、０.４４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３９１μL、２.２mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に室温で溶解した。メチルイソシアネート(７５μL、１.３mmol)を、一定量ずつ２４時間にわたり添加した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。混合物を２回１０％ＨＣｌ溶液、１回水および１回飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体を得た(９９％、２２１mg)。
【０３９４】
３−｛４−[３−(メチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペン酸(５０mg、０.１１mmol)、Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５３mg、０.１４mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(７７μL、０.４４mmol)をＤＭＦに室温で溶解した。４−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル(２９mg、０.１６mmol)を直ぐに添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いでメタノール(５００μL)を、続いて２Ｎ  ＬｉＯＨ(３５０μL)を添加した。ＨＰＬＣ分析により加水分解が完了すると、反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た(３３％、２１mg)。MS(ESI(+))m/z 598.1(M+H+)。
【０３９５】
実施例１２６
Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−｛４−[３−(３−メチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリルアミド
実施例１２５の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、３−｛４−[３−(メチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペン酸、出発酸を得た。出発酸(４１mg、０.０８８mmol)、Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４４mg、０.１１mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(９２μL、０.５３mmol)をＤＭＦに溶解した。３−ヒドロキシプロピルアミン(２０mg、０.２６mmol)を添加し、反応物をＨＰＬＣ分析により生成物形成が完了したことが示されるまで撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た(５０％、２３mg)。MS(ESI(+))m/z 522.1(M+H+)。
【０３９６】
実施例１２７
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−３−｛４−[３−(３−メチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリルアミド
実施例１２６の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用してこの化合物を得て、ここで、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルアミンを出発アミンとして使用した。MS(ESI(+))m/z 536.1(M+H+)。
【０３９７】
実施例１２８
チオフェン−２−スルホン酸[３−(４−｛３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例５７の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、チオフェン−２−スルホン酸(３−｛４−(３−エトキシカルボニル−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル｝−フェニル])−アミドを得た。実施例１１３のものに準じた方法を使用して、エチルエステルを２Ｎ  ＬｉＯＨで加水分解して、チオフェン−２−スルホン酸(３−｛４−(３−カルボキシ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル｝−フェニル])−アミドを得た。実施例１２６のものに準じた方法を使用して、酸を１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジンをカップリングして、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 665.9(M+H+)。
【０３９８】
実施例１２９
Ｔｒａｎｓ−４−(３−｛４−[２−(４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル)−ビニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル｝−フェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１１３の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ  ３−｛４−[３−(４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペン酸を得た。実施例１２５のものに準じた方法を使用して、酸を４−アミノ−フェニル酢酸エチルエステルをカップリングさせてアミドを得て、得られたアミドのエステル官能性を加水分解して、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 667.2(M+H+)。
【０３９９】
実施例１３０
１−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例１２１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、表題化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル−プロペノンを、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン出発物質使用して得た。アミンを次いで実施例１１３に準じた方法をとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンと縮合させ、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 604.6(M+H+)。
【０４００】
実施例１３１
１−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−３−｛４−[３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例１３０の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、この化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル−プロペノンを１−イソプロピル−４−ピペリドンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 644.8(M+H+)。
【０４０１】
実施例１３２
(４−｛３−[４−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミノ｝−フェニル)−酢酸
実施例４１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、３−[４−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸エチルエステルを得た。実施例１１３のものに準じた方法を使用して、エチルエステルを２Ｎ  ＬｉＯＨで加水分解して、３−[４−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を得た。実施例１２５のものに準じた方法を使用して、酸を４−アミノ−フェニル酢酸エチルエステルとカップリングさせてアミドを得て、得られたアミドのエステル官能性を加水分解して、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 681.1(M+H+)
【０４０２】
実施例１３３
３−｛４−[３−(１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−プロペノン
実施例１３０の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、この化合物を得て、ここで、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル−プロペノンを１−エチル−４−ピペリドンと縮合させた。MS(ESI(+))m/z 631.6(M+H+)。
【０４０３】
実施例１３４
３−｛２,３−ジクロロ−４−[３−(１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例１９の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、対応するジクロロアニリンからこの化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 520.0(M+H+)。
【０４０４】
実施例１３５
３−｛２,３−ジクロロ−４−[３−(１−プロピル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２０の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、対応するジクロロアニリンからこの化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 534.3(M+H+)。
【０４０５】
実施例１３６
３−｛２,３−ジクロロ−４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例１８の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、対応するジクロロアニリンからこの化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 506.3(M+H+)。
【０４０６】
実施例１３７
１−(３−｛４−[３−(フェニルスルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１２１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−｛３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。実施例４１の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、表題化合物を得る。
【０４０７】
実施例１３８
１−｛３−[４−(３−アミノフェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミド｝−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１１３の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、３−[４−(３−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−プロペン酸を得た。酸を４−アミノ−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−１−カルボン酸メチルエステルと、実施例１２１のものに準じた方法を使用して縮合させて、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 573.2(M+H+)。
【０４０８】
実施例１３９
１−(３−｛４−[３−(フェニルスルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミド)−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸
実施例１３８の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−｛３−[４−(３−アミノフェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミド｝−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。アミンを、実施例４１のものに準じた方法を使用してフェニルスルホニルクロライドでアシル化し、１−(３−｛４−[３−(フェニルスルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミド)−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。エステルを、実施例１１３のものに準じた方法を使用して加水分解し、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 699.1(M+H+)。
【０４０９】
実施例１４０
１−(３−｛４−[３−(１−メチルピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミド)−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸
実施例１３８の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−｛３−[４−(３−アミノフェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミド｝−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例１１３のものに準じた方法を使用してアミンを１−メチル−４−ピペリドンにカップリングさせ、メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解して、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 656.2(M+H+)。
【０４１０】
実施例１４１
１−(３−｛４−[３−(１−モルホリン−４−イル)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミド)−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸
実施例１３８の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−｛３−[４−(３−アミノフェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミド｝−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例１１３のものに準じた方法を使用してアミンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンにカップリングさせ、メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解して、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 643.2(M+H+)。
【０４１１】
実施例１４２
１−(３−｛４−[３−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイルアミド)−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸
実施例１３８の生成物を得るために使用したものに準じた方法を使用して、１−｛３−[４−(３−アミノフェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−アクリオイルアミド｝−[２.２.２]−ビシクロオクタニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例１１３のものに準じた方法を使用してアミンを１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オンにカップリングさせ、メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解して、表題化合物を得た。MS(ESI(+))m/z 691.6(M+H+)。
【０４１２】
実施例１４３
３−[４−(２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
トリフルオロメタンスルホン酸４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルエステル(０.９６ｇ、１.９mmol、実施例３)を２回トルエンと共沸させ、次いで５mLのアセトンに溶解した。炭酸カリウム(０.３７ｇ、２.７mmol)を真空下の加熱により乾燥させ、次いで２−ヒドロキシチオフェノールのアセトン溶液(０.３５ｇ、５mLのアセトン中２.８mmol)に添加した。この混合物にトリフラート溶液を添加し、続いて一晩還流温度で加熱した。反応物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび１Ｎ  水性塩酸に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー  １：３−３：１  酢酸エチル／ヘキサンで精製した(１８％、１６１mg)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 3.55-3.71(m, 8H), 6.53(d, J=15.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02(td, J=7.8,1.2 Hz), 7.11(dd, J=1.3,8.4 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47(ddd, J=1.8,7.5,8.4 Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.8,7.5 Hz, 1H), 7.83(dq, J=14.3,4.2 Hz, 1H); MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
【０４１３】
実施例１４４
３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発チオフェノールとして３−ヒドロキシチオフェノールを使用して、実施例１４３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
【０４１４】
実施例１４５
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
３−[４−(２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(３０mg、０.０６３mmol、実施例１４３)、テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(３０mg、０.２５mmol)、およびトリフェニルホスフィン(６８mg、０.２６mmol)をＴＨＦ(１mL)に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０５０mL、０.２５mmol)を添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た(２４％、８.８mg)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.54(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.29-2.47(m, 4H), 3.55-3.68(m, 8H), 4.52(m, 1H), 7.05(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=15 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47(td, J=7.8,1.8 Hz), 7.61(dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.66(dq, J=15.3,4.1 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 1H); MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
【０４１５】
実施例１４６
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発フェノールとして実施例１４４を使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 578.4(M+H+)。
【０４１６】
実施例１４７
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
としてを使用して、実施例１４５の方法に従ったピリジン−２−イル−メタノール出発アルコール。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)
【０４１７】
実施例１４８
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとしてピリジン−３−イル−メタノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)。
【０４１８】
実施例１４９
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとしてピリジン−４−イル−メタノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 569.1(M+H+)。
【０４１９】
実施例１５０
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(２−ピリジン−２−イル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとして２−ピリジン−２−イル−エタノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 583.1(M+H+)。
【０４２０】
実施例１５１
３−[４−(２−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてベンジルアルコールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
【０４２１】
実施例１５２
３−[４−(２−シクロヘキシルオキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてシクロヘキサノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 560.2(M+H+)。
【０４２２】
実施例１５３
３−[４−(３−シクロヘキシルオキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてシクロヘキサノールをおよび出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 560.3(M+H+)。
【０４２３】
実施例１５４
３−｛４−[２−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてｃｉｓ−４−メチルシクロヘキサノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
【０４２４】
実施例１５５
３−｛４−[３−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキシルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてｃｉｓ−４−メチルシクロヘキサノールを、および出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
【０４２５】
実施例１５６
３−｛４−[２−(ｃｉｓ−４−メチル−シクロヘキシルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサノールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
【０４２６】
実施例１５７
３−｛４−[３−(ｃｉｓ−４−メチル−シクロヘキシルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
として出発アルコールとしてｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサノールをおよび出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 574.4(M+H+)。
【０４２７】
実施例１５８
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとしてテトラヒドロ−ピラン−４−オールを使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 562.2(M+H+)。
【０４２８】
実施例１５９
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとしてテトラヒドロ−ピラン−４−オールをおよび出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１４５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
【０４２９】
実施例１６０
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(チオフェン−２−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
樹脂に結合したトリフェニルホスフィン(１６４mg、１.１mmol／ｇ、０.１８mmol)を塩化メチレンで膨張させ、次いで３回塩化メチレンで洗浄した。乾燥後、ビーズを塩化メチレン(４mL)で膨張させた。３−[４−(２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(１９mg、０.０４０mmol、実施例１４３)を添加し、混合物を５分振盪させた。チオフェン−２−イル−メタノール(０.０２０mL、０.２１mmol)を添加し、混合物を５分振盪させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０３３mL、０.１７mmol)を添加し、反応物を１時間振盪させた。樹脂を濾取し、塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣでの精製により、生成物を得た(２４％、５.５mg)。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 3.51-3.69(m, 8H), 5.23(s, 2H), 6.88-7.17(m, 5H), 7.31(dd, J=0.9,8.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.3,5.1 Hz, 1H), 7.41-7.56(m, 1H), 7.57(dd, J=1.7,7.5 Hz, 1H), 7.65(dq, J=15.3,4.1 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.7 Hz, 1H); MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
【０４３０】
実施例１６１
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(２−チオフェン−３−イル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アルコールとして２−チオフェン−３−イル−エタノールを使用して、実施例１６０の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
【０４３１】
実施例１６２
３−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アルコールとしてベンジルアルコールをおよび出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１６０の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
【０４３２】
実施例１６３
３−｛４−[３−(１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(４３mg、０.０９０mmol、実施例１４４)をエタノール(１.２５mL)に溶解した。これに、ナトリウムエトキシドのエタノール(０.０８４mL、２１％、０.２３mmol)溶液を添加した。室温で３０分撹拌後、４−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩(２４mg、０.１６mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。ＨＰＬＣでの分析により、＞７５％変換が示された。トリフルオロ酢酸(０.０３５mL)を添加し、反応物を蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣでの精製により、生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 3.35-3.74(m, 8H), 5.19(s, 2H), 7.12(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14-7.22(m, 3H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.67(dq, J=15.0,4.5 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.09(s, 1H); MS(ESI(+))m/z 558.0(M+H+)。
【０４３３】
実施例１６４
３−｛４−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発フェノールとして３−[４−(２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４３)を使用して、実施例１６３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 558.4(M+H+)。
【０４３４】
実施例１６５
Ｔａｎｓ−４−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸
ヒドロキシ−フェニルスルファニル−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(５１mg、０.１１mmol、実施例１４３)、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(６８mg、０.４３mmol)、トリフェニルホスフィン(１１７mg、０.４５mmol)をＴＨＦ(１.２５mL)に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０８４mL、０.４３mmol)を添加し、溶液を一晩、８０℃で密封試験管中撹拌した。反応物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、エーテルを得た。この物質(４８mg、０.０７８mmol)をＴＨＦ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解した。ＬｉＯＨ(１.５mL、２Ｎ)を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、次いで酢酸エチルおよび１Ｎ  塩酸に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た(３６％、２４mg)。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.00(m, 2H), 1.41(m, 2H), 1.72(m, 4H), 2.03(m, 1H), 3.50-3.70(m, 8H), 4.30(m, 1H), 7.02(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15(d, J=15.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45(td, J=8.0,1.8 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.7,8.0 Hz, 1H), 7.66(dq, J=15.1,4.4 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1H)。
【０４３５】
実施例１６６
Ｃｉｓ−４−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェノキシメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
出発アルコールとしてｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 618.2(M+H+)。
【０４３６】
実施例１６７
Ｔｒａｎｓ−４−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェノキシメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
出発アルコールとしてｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 618.4(M+H+)。
【０４３７】
実施例１６８
Ｃｉｓ−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェノキシメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
出発アルコールとしてｃｉｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 618.3(M+H+)。
【０４３８】
実施例１６９
Ｔｒａｎｓ−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェノキシメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
出発アルコールとしてｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、および出発フェノールとしてヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１６５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
【０４３９】
実施例１７０
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[２−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
３−[４−(２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(３０mg、０.０６３mmol、実施例１４３)、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２mg、０.２６mmol)、トリフェニルホスフィン(６８mg、０.２６mmol)をＴＨＦ(１mL)に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０５０mL、０.２５mmol)を添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、エーテルを得た。この物質を塩化メチレン(１mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た(３５％、１４.９mg)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.58(m, 2H), 1.89(m, 2H), 3.01(m, 4H), 3.35-3.80(m, 8H), 4.67(m, 1H), 7.09(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16(d, J=15.1 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51(td, J=7.8,1.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.4,7.6 Hz, 1H), 7.67(dq, J=15.1,4.1 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.41(br s, 1H); MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
【０４４０】
実施例１７１
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発フェノールとして３−[４−(３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン(実施例１４４)を使用して、実施例１７０の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
【０４４１】
実施例１７２
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例４の生成物を、出発物質としてＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−ピペラジンを使用して、実施例８に記載の方法に、続いて実施例１９１に記載の加水分解に付した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびエチルクロロホルメートで処理して、最終生成物を得て、ＨＰＬＣで精製した。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
【０４４２】
実施例１７３
３−(４−｛３−[１−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとして２,２−ジメチルプロピオニルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
【０４４３】
実施例１７４
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとしてメトキシアセチルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
【０４４４】
実施例１７５
３−メチル−１−(４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル)−ブタン−１−オン
出発アシルクロライドとして３−メチル−ブチリルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
【０４４５】
実施例１７６
３−[４−(３−｛１−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−アセチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとして(２−メトキシ−エトキシ)−アセチルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
【０４４６】
実施例１７７
３−｛４−[３−(１−イソブチリル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとしてイソブチリルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 612(M+H+)。
【０４４７】
実施例１７８
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
出発アシルクロライドとしてイソプロピルクロロホルメートを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
【０４４８】
実施例１７９
３−(４−｛３−[１−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとしてジメチルアミノ−アセチルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
【０４４９】
実施例１８０
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
出発アシルクロライドとしてメトキシエチルクロロホルメートを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
【０４５０】
実施例１８１
３−｛４−[３−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アルキル化剤として(１−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチルシランを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 582(M+H+)。
【０４５１】
実施例１８２
３−(４−｛３−[１−(３−メトキシ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アシルクロライドとして３−メトキシ−プロピオニルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
【０４５２】
実施例１８３
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
出発アシルクロライドとして２−プロペニルクロロホルメートを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
【０４５３】
実施例１８４
２−メチル−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
出発ケトンとして２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 656(M+H+)。
【０４５４】
実施例１８５
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
３−モルホリン−４−イル−１−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノンをＫＯＨ(３当量)のＭｅＯＨ溶液で２４時間にわたり加水分解し、濃縮した。得られた酸およびジイソプロピルエチルアミンをＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵを添加し、数分室温で撹拌後、１−メチル−ピペラジンを添加した。反応物を一晩撹拌して、所望の生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 556(M+H+)。
【０４５５】
実施例１８６
１−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
出発アミンとして４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを使用して、実施例１８５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
【０４５６】
実施例１８７
３−(４−｛３−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アルキル化剤として２−ブロモ−エタノールを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 586(M+H+)。
【０４５７】
実施例１８８
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アルキル化剤として１−クロロ−２−メトキシ−エタンを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 600(M+H+)。
【０４５８】
実施例１８９
３−(４−｛３−[１−(１−メチルアミノ−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アシルクロライドとして１−メチルアミノ−シクロプロパン−１−カルボニルクロライドを使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 639(M+H+)。
【０４５９】
実施例１９０
４−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
出発アミンとして１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−ピペラジンを使用して、実施例１８５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
【０４６０】
実施例１９１
１−ピペラジン−１−イル−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例１９０を、ＴＦＡのＤＣＭ溶液で１時間にわたり加水分解した。MS(ESI(+))m/z 542(M+H+)。
【０４６１】
実施例１９２
２−メチルアミノ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アセトアミド
実施例４の生成物をＤＣＭに溶解し、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびブロモアセチルクロライドで精製した。この反応の生成物をさらにメチルアミンで処理して、所望の生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 530(M+H+)。
【０４６２】
実施例１９３
３−メチルアミノ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−プロピオンアミド
出発物質として３−ブロモプロピオニルクロライドおよびメチルアミンを使用して、実施例１９２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 544(M+H+)。
【０４６３】
実施例１９４
３−｛４−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
２−アミノチオフェノールを使用して実施例４の方法に、および出発物質としてＮ−メチルピペリジンを使用して実施例８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 556(M+H+)。
【０４６４】
実施例１９５
(４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル)−酢酸
アシルクロライドとしてクロロ−酢酸を使用して、実施例１７２の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 600(M+H+)。
【０４６５】
実施例１９６
３−(４−｛３−[１−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−アゼパン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
出発アミンとして４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１７９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 641(M+H+)。
【０４６６】
実施例１９７
３−｛４−[３−(２−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例１８４の生成物を実施例１９１に記載の方法に付した。MS(ESI(+))m/z 556(M+H+)。
【０４６７】
実施例１９８
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アセトアミド
実施例４の生成物をＤＣＭに溶解し、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよびブロモアセチルクロライドで処理した。この反応の生成物をさらにシクロプロピルアミンで処理し、所望の生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
【０４６８】
実施例１９９
３−シクロプロピルアミノ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−プロピオンアミド
実施例４の生成物をＤＣＭに溶解し、過剰のジイソプロピルエチルアミンおよび３−ブロモプロピオニルクロライドで処理した。この反応の生成物をさらにシクロプロピルアミンで処理して、所望の生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
【０４６９】
実施例２００
１−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２３３の生成物を、チオモルホリンの代わりに４−ピペリジン−４−イル−モルホリンを使用して実施例２１９の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
【０４７０】
実施例２０１
[１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２３３の生成物を、チオモルホリンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２１９の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
【０４７１】
実施例２０２
１−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２３３の生成物を、チオモルホリンの代わりにジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンを使用して実施例２１９の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
【０４７２】
実施例２０３
１−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２３３の生成物を、チオモルホリンの代わりに１−ピペラジン−１−イル−エタノンを使用して実施例２１９の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
【０４７３】
実施例２０４
１−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２０１の生成物を実施例２１７に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
【０４７４】
実施例２０５
２−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−シクロプロパンカルボン酸
実施例４の生成物を、テトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりに２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを使用して実施例１７の方法に付し、２−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。MS(ESI(+))m/z 603(M+H+)。この生成物を、実施例２３３に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
【０４７５】
実施例２０６
２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４の生成物をメトキシアセチルクロライドの代わりに２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボニルクロライドを使用して実施例２１８に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 589(M+H+)。
【０４７６】
実施例２０７
１−モルホリン−４−イル−３−(４−｛３−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
実施例２８１の生成物をアセトニトリルに溶解し、過剰のトリエチルアミンを添加した。テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸(１.２当量)およびＨＡＴＵ(１.２当量)を次いで添加し、１０分後、反応混合物を濃縮した。粗生成物を、水から酢酸エチルで抽出し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣを使用して精製し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
【０４７７】
実施例２０８
３−(４−｛３−[１−(４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸を使用して、実施例２０７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 686(M+H+)。
【０４７８】
実施例２０９
１−(４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボニル)−イミダゾリジン−２−オン
実施例２８１の生成物を実施例２０７に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
【０４７９】
実施例２１０
１−モルホリン−４−イル−３−(４−｛３−[１−(テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりにテトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸を使用して、実施例２０７の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
【０４８０】
実施例２１１
３−(４−｛３−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２８１の生成物を、２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボニルクロライドの代わりにモルホリン−４−カルボニルクロライドを使用して実施例２０６に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 673(M+H+)。
【０４８１】
実施例２１２
１−モルホリン−４−イル−３−(４−｛３−[１−(ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
実施例２８１の生成物を、ピロリジン−１−カルボニルクロライド２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボニルクロライドの代わりにを使用して実施例２０６に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 657(M+H+)。
【０４８２】
実施例２１３
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
実施例２８１の生成物を、２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボニルクロライドの代わりにジメチルアミノ−１−カルボニルクロライドを使用して実施例２０６に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 631(M+H+)。
【０４８３】
実施例２１４
３−｛４−[３−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２８１の生成物を、２−オキソ−イミダゾジジン−１−カルボニルクロライドの代わりにメチルスルホニルクロライドを使用して実施例２０６に記載の方法に付し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
【０４８４】
実施例２１５
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４の生成物をジクロロエタンに溶解し、それに酢酸および４Åモレキュラー・シーブを添加した。反応物を７０℃に加熱し、続いて４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加した。数時間後、反応物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを過剰量添加した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
【０４８５】
実施例２１６
４−｛３−[４−(２−カルボキシ−ビニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２１５の生成物を１：１  テトラヒドロフラン／メタノール溶液に溶解した。この溶液に、３当量の水性水酸化カリウムを添加し、反応混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、反応物を濃縮し、次いで水性酢酸でトリチュレートして、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 591(M+H+)。
【０４８６】
実施例２１７
３−｛４−[３−(ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリル酸
実施例２１６の生成物をジクロロメタンに溶解し、それにトリフルオロ酢酸をモル過剰で添加した。１時間後、反応物を濃縮して、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 491(M+H+)。
【０４８７】
実施例２１８
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸
実施例２１７の生成物をテトラヒドロフランおよび水の１：１溶液に溶解した。この溶液に過剰の水性炭酸カリウム、続いて１当量のメトキシ−アセチルクロライドを添加した。０.５時間後、反応物を濃縮し、水から酢酸エチルで抽出し、濃縮して、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 563(M+H+)。
【０４８８】
実施例２１９
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−チオモルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２１８の生成物をアセトニトリルに溶解し、過剰のトリエチルアミンを添加した。チオモルホリン(１.２当量)およびＨＡＴＵ(１.２当量)を次いで添加し、１０分後、反応混合物を濃縮した。生成物を、水から酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗生成物を、次いで分取ＨＰＬＣを使用して精製し、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
【０４８９】
実施例２２０
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 708(M+H+)。
【０４９０】
実施例２２１
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−アクリルアミド
チオモルホリンの代わりに２−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 620(M+H+)。
【０４９１】
実施例２２２
Ｎ−エチル−３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−アクリルアミド
チオモルホリンの代わりに２−エチル−(２−メトキシ−エチル)−アミンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
【０４９２】
実施例２２３
１−(４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１−エタンスルホニル−ピペラジンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 723(M+H+)。
【０４９３】
実施例２２４
１−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、実施例２１５の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
【０４９４】
実施例２２５
１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
チオモルホリンの代わりにピペリジン−４−オールを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)。
【０４９５】
実施例２２６
４−[３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリオイル]−ピペラジン−１−カルバルデヒド
チオモルホリンの代わりにピペラジン−１−カルバルデヒドを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
【０４９６】
実施例２２７
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−アクリルアミド
チオモルホリンの代わりに２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
【０４９７】
実施例２２８
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−ピペリジン−３−イル)−アクリルアミド
チオモルホリンの代わりに３−アミノ−ピペリジン−２−オンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
【０４９８】
実施例２２９
３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−(２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,２’]ビピラジニル−４−イル)−プロペノン
チオモルホリンの代わりに３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニルを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 709(M+H+)。
【０４９９】
実施例２３０
｛１−[３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリオイル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル
チオモルホリンの代わりにピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステルを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 716(M+H+)。
【０５００】
実施例２３１
｛１−[３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリオイル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
実施例２３０をテトラヒドロフランおよび数滴のメタノールに溶解し、それに過剰の水性水酸化リチウムを添加した。２時間後、反応物を濃縮し、水性酢酸でトリチュレートして、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 688(M+H+)。
【０５０１】
実施例２３２
２−｛１−[３−(４−｛３−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリオイル]−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
チオモルホリンの代わりにジメチル−アミンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 715(M+H+)。
【０５０２】
実施例２３３
３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリル酸
実施例２１５の代わりに実施例１７を使用して、２１６に従った。MS(ESI(+))m/z 492(M+H+)。
【０５０３】
実施例２３４
３  １−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 637(M+H+)。
【０５０４】
実施例２３５
１−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 557(M+H+)。
【０５０５】
実施例２３６
１−(４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１−エタンスルホニル−ピペラジンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 652(M+H+)。
【０５０６】
実施例２３７
１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりにピペリジン−４−オールを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
【０５０７】
実施例２３８
１−(２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,２’]ビピラジニル−４−イル)−３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりに３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピラジニルを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
【０５０８】
実施例２３９
[１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−イル]−酢酸エチルエステル
チオモルホリンの代わりにピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステルを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 645(M+H+)。
【０５０９】
実施例２４０
[１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−イル]−酢酸
実施例２３０の代わりに実施例２４２を使用して、実施例２３１に従い、生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
【０５１０】
実施例２４１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[１−(３−｛４−[３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリオイル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
チオモルホリンの代わりに実施例２４０の生成物およびジメチル−アミンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
【０５１１】
実施例２４２
４−(｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりに４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１７の方法に従った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
【０５１２】
実施例２４３
３−(４−｛３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２４２の生成物をジクロロメタンに溶解し、それにトリフルオロ酢酸をモル過剰で添加した。１時間後、反応物を濃縮しで２級アミン生成物を得た。メトキシ−アセチルクロライドの代わりにアセチルクロライドに置き換えて、実施例２２０の方法に次いで従った。MS(ESI(+))m/z 616(M+H+)。
【０５１３】
実施例２４４
３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりに３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例１７の方法に従った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)
【０５１４】
実施例２４５
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(ピロリジン−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２４４を実施例２１８と置き換えて、実施例２１７の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 546(M+H+)。
【０５１５】
実施例２４６
３−｛４−[３−(１−アセチル−ピロリジン−３−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２４５を実施例２１７と置き換えて、およびメトキシ−アセチルクロライドの代わりにアセチルクロライドと置き換えて、実施例２２に従った。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
【０５１６】
実施例２４７
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
チオモルホリンの代わりにを使用して、実施例２１９の方法に従った１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
【０５１７】
実施例２４８
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
チオモルホリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
【０５１８】
実施例２４９
１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
チオモルホリンの代わりに１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
【０５１９】
実施例２５０
ピリミジン−５−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
チオモルホリンの代わりにピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
【０５２０】
実施例２５１
ピラジン−２−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
チオモルホリンの代わりにピラジン−２−カルボン酸を使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
【０５２１】
実施例２５２
１,１−ジメチル−３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレア
実施例４の生成物を最少量のアセトニトリルに溶解し、それに過剰のトリエチルアミンおよび触媒量のジメチル−ピリジン−４−イル−アミン(ＤＭＡＰ)を添加した。反応物を１４０℃に加熱し、その時点でジメチルカルバモイルクロライドを大過剰で添加した。１０分後、反応物を冷却し、濃縮した。生成物を、水から酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 548(M+H+)。
【０５２２】
実施例２５３
３−(４−｛３−[１−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸
実施例２１７の生成物をジクロロメタンに溶解し、過剰のＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)を添加し、続いてジメチルアミノ−アセチルクロライドを添加した。１０分後、反応混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮した。MS(ESI(+))m/z 576(M+H+)。
【０５２３】
実施例２５４
３−(４−｛３−[１−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン
実施例２５３の生成物を、チオモルホリンの代わりにピペリジンを使用して、実施例２１９の方法に付した。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
【０５２４】
実施例２５５
３−｛４−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−アクリル酸
出発物質としてメトキシアセチルクロライドおよび実施例２１７の代わりにアセチルクロライドを使用して、実施例２１８の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 533(M+H+)。
【０５２５】
実施例２５６
１−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−３−｛４−[３−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
チオモルホリンの代わりに１−ピペラジン−１−イル−エタノンを使用して、実施例２１９の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
【０５２６】
実施例２５７
１−メチル−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−４−カルボニトリル２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−アクリルアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−オンを使用して、実施例２６３の方法に従った。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
【０５２７】
実施例２５８
１−メチル−４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
実施例２６１の生成物を使用して実施例２６４の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
【０５２８】
実施例２５９
(３−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−ウレイド)−酢酸エチルエステル
実施例４の生成物をイソシアナト−酢酸エチルエステルとアセトニトリル溶媒中で反応させて粗生成物を得て、それをＨＰＬＣで精製した。MS ESI(+)m/z 606(M+H+)。
【０５２９】
実施例２６０
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミド
実施例４の生成物を炭酸カリウムおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸および塩化チオニルからテトラヒドロフラン中で製造)と反応させて粗生成物を得て、それをメタノールでのトリチュレーションにより精製し、最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 589(M+H+)。
【０５３０】
実施例２６１
３−(４−｛３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−エチルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例４の生成物を２−ブロモ−１−(３−フルオロ−フェニル)−エタノンとジオキサン溶媒中、１０８℃で３時間反応させ、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 613(M+H+)。
【０５３１】
実施例２６２
３−(４−｛３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
実施例２６１の生成物をＮａＢＨ４とＴＨＦ中で反応させて最終生成物を得て、それをＨＰＬＣで精製した。MS ESI(+)m/z 615(M+H+)。
【０５３２】
実施例２６３
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
実施例４の生成物をテトラヒドロ−ピラン−４−オンおよびシアン化カリウムと酢酸中、室温で１時間反応させて最終生成物を得て、ＭｅＯＨでのトリチュレーションにより精製した。MS ESI(+)m/z 586(M+H+)。
【０５３３】
実施例２６４
４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
実施例２６３の生成物を濃硫酸と室温で２４時間反応させ、続いて水酸化アンモニウムで中和し、ＭｅＯＨを使用したトリチュレーションにより精製して、最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 604(M+H+)。
【０５３４】
実施例２６５
２,３−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−プロピオンアミド
２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−カルボン酸クロライドを、２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩および塩化オキサリル(ジクロロメタン中２Ｍ)から製造し、続いて実施例４の生成物と炭酸カリウムを使用して反応させた。続くトリフルオロ酢酸との室温での反応により生成物を得て、それをＨＰＬＣで精製して、最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 565(M+H+)。
【０５３５】
実施例２６６
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−プロピオンアミド
３−ヒドロキシ−プロピオニルクロライドを塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ)を使用して３−ヒドロキシ−プロピオン酸から製造し、実施例４の生成物と炭酸カリウムを使用して反応させ、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 549(M+H+)。
【０５３６】
実施例２６７
３−(４−｛３−[１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩を使用して、実施例１７２の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
【０５３７】
実施例２６８
Ｎ−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−１−オキシ−イソニコチンアミド
実施例９５の生成物をｍ−クロロ過安息香酸と、ジオキサン中、室温で２４時間反応させ、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 598(M+H+)。
【０５３８】
実施例２６９
３−(４−｛３−[１−(３−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アシルクロライドとして３−ヒドロキシ−プロピオニルクロライド(３−ヒドロキシプロピオン酸および塩化オキサリルから製造)を使用して、実施例１７２の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 632(M+H+)。
【０５３９】
実施例２７０
３−(４−｛３−[１−(２−ヒドロキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−フェニルスルファニル｝−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロペノン
アシルクロライドとしてヒドロキシアセチルクロライド(ヒドロキシ酢酸および塩化オキサリルから製造)を使用して、実施例１７２の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 618(M+H+)。
【０５４０】
実施例２７１
(４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル)−酢酸イソプロピルエステル
ブロモ−酢酸イソプロピルエステルを使用して、実施例１７２の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
【０５４１】
実施例２７２
(４−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１７２の方法に従い、最終生成物を得た。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
【０５４２】
実施例２７３
６−｛３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニルアミノ｝−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
実施例４の生成物を６−クロロウラシルで処理し、５分加熱して粗生成物を得て、それをＨＰＬＣ精製に付し、最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 587(M+H+)。
【０５４３】
実施例２７４
Ｎ−｛２−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド
実施例１９４で製造した中間体である３−[４−(２−アミノ−フェニルスルファニル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル]−１−モルホリン−４−イル−プロペノンを、メチルアミンの代わりにピペリジンを使用して実施例１９３に記載の方法に付し、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 602(M+H+)。
【０５４４】
実施例２７５
(２−｛４−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−シクロプロピル)−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１８の生成物をトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドのＤＭＳＯ溶液で、ＮａＨ存在下処理する。粗生成物をＨＰＬＣ精製に付し、最終生成物を得る。
【０５４５】
実施例２７６
(２−｛４−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−シクロプロピル)−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１９４の生成物をトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドのＤＭＳＯ溶液で、ＮａＨ存在下処理する。粗生成物をＨＰＬＣ精製に付し、最終生成物を得る。
【０５４６】
実施例２７７
(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛３−[４−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
２−アミノ−ベンゼンチオールの代わりに３−アミノ−ベンゼンチオールを使用して実施例２７８の方法に従い、最終生成物を得る。
【０５４７】
実施例２７８
(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛２−[４−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
Ａ. [２−(４−ヨード−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミン
実施例３、４および１８に従い、実施例２の生成物の代わりに４−ヨード−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェノール(Zhu et al., Organic Letters 2: 3345-3348(2000)に記載の方法に従い製造)を使用して、最終生成物を得る。
【０５４８】
Ｂ. ｛２−[４−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミン
実施例２７８Ａの生成物を−ピリジンボロン酸(１当量)のＤＭＦで触媒量のＰｄ(０)存在下処理する。反応混合物を一晩還流して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を次いでＭＣＰＢＡの塩化メチレン溶液で処理し、続いてＰＯＣｌ３で処理して最終生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０５４９】
Ｃ. (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛２−[４−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
実施例２７８Ｂの生成物を、水酸化ナトリウムのような塩基およびモルホリンの存在下ＤＭＦ中で加熱し、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得る。
【０５５０】
実施例２７９
(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛３−[４−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
[２−(４−ヨード−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミンの代わりに[３−(４−ヨード−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミンを使用して実施例２８０の方法に従い、最終生成物を得る。
【０５５１】
実施例２８０
(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛２−[４−(６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
Ａ. ｛２−[４−(６−ヨード−ピリミジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミン
実施例２７８Ａの生成物のＴＨＦ溶液をブチルリチウム、塩化亜鉛、トリフェニルホスフィンおよび触媒量のパラジウム触媒で連続的に処理し、続いて４,６−ジヨード−ピリミジンを添加する。反応混合物を一晩還流して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得る。
【０５５２】
Ｂ. (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−｛２−[４−(６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル]−フェニル｝−アミン
実施例２８０Ａの生成物を実施例２７８Ｃに記載の方法に付し、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得る。
【０５５３】
実施例２８１
１−モルホリン−４−イル−３−｛４−[３−(ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−２,３−ビス−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロペノン
実施例２１５の生成物を実施例２１７に記載の方法に付し、ＨＰＬＣ精製後最終生成物を得た。MS ESI(+)m/z 560(M+H+)。
【０５５４】
各実施例で得た生成化合物の構造式を下記に示す。
【化３２】
2007535554.tif 000037
【化３３】
2007535554.tif 000038
【化３４】
2007535554.tif 000039
【化３５】
2007535554.tif 000040
【化３６】
2007535554.tif 000041
【化３７】
2007535554.tif 000042
【化３８】
2007535554.tif 000043
【化３９】
2007535554.tif 000044
【化４０】
2007535554.tif 000045
【化４１】
2007535554.tif 000046
【化４２】
2007535554.tif 000047
【化４３】
2007535554.tif 000048
【化４４】
2007535554.tif 000049
【化４５】
2007535554.tif 000050
【化４６】
2007535554.tif 000051
【化４７】
2007535554.tif 000052
【化４８】
2007535554.tif 000053
【化４９】
2007535554.tif 000054
【化５０】
2007535554.tif 000055
【化５１】
2007535554.tif 000056
【化５２】
2007535554.tif 000057
【化５３】
2007535554.tif 000058
【化５４】
2007535554.tif 000059
【化５５】
2007535554.tif 000060
【化５６】
2007535554.tif 000061
【化５７】
2007535554.tif 000062
【化５８】
2007535554.tif 000063
【化５９】
2007535554.tif 000064
【０５５５】
本発明の他の態様が、本明細書の考察およびここに記載の発明の実施により、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮すべきであり、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲により示されると解釈される。
【国際調査報告】
2007535554.tif 000102
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