(57)【要約】本発明は、Ｃｈｋ１活性化剤（例えば、化学療法剤）とＣｈｋ１インヒビターの投与のスケジューリングを必要とする改良された異常細胞増殖の阻止方法に関する。少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤が、増殖細胞において細胞周期停止の実質的な同期化を誘導するのに十分な量および時間で投与される。実質的な細胞周期の期の同期化が達成されるとすぐに、少なくとも１種のＣｈｋ１インヒビターが、前記の細胞周期停止を解除し且つ治療剤による細胞死を誘導するために投与される。本発明は、Ｃｈｋ１活性化剤とＣｈｋ１インヒビターに関して有用であり、癌性および非癌性の異常細胞増殖の治療または予防に用途が見出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常細胞増殖の制御方法であって、該方法は、
ａ）異常増殖細胞からなる細胞集団と、細胞周期の標的とする期で該異常増殖細胞間の細胞周期停止を実質的に同期させるのに十分な量の少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤とを接触させる工程、および
ｂ）該異常増殖細胞間の細胞周期停止の該実質的な同期化が達成されるとすぐに、該細胞集団と、該細胞周期停止を実質的に解除するのに十分な量の選択性Ｃｈｋ１インヒビターとを接触させる工程、
を包含する、異常細胞増殖の制御方法。
【請求項２】
前記Ｃｈｋ１インヒビターが特異的Ｃｈｋ１インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞集団が、Ｃｈｋ１活性化剤と約３０分〜約９６時間接触され、その後に選択性Ｃｈｋ１インヒビターと最大約１時間〜最大約７２時間接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞集団が、Ｃｈｋ１活性化剤と約３０分〜約４８時間接触させる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が、標的とするＧ１期で細胞周期停止細胞の実質的な同期化を誘導する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が、標的とするＳ期で細胞周期停止の実質的な同期化を誘導する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が、標的とするＧ２期で細胞周期停止の実質的な同期化を誘導する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞集団がエキソビボに存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞集団がインビボに存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞集団がヒトの中に存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が化学療法剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がアルキル化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルキル化剤がナイトロジェンマスタードである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ナイトロジェンマスタードが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、またはクロラムブシルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がニトロソ尿素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記のニトロソ尿素がカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、またはセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が、エチレンイミンまたはメチル−メラミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記エチレンイミンまたは前記メチル−メラミンが、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホロアミド（チオテパ）、またはヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がアルキルスルホネートである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルキルスルホネートがブスルファンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がトリアジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記トリアジンがダカルバジン（ＤＴＩＣ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が代謝拮抗物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記代謝拮抗物質が葉酸アナログである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記葉酸アナログが、メトトレキサート、トリメトレキサート、またはペメトレキセド（多重標的葉酸拮抗薬）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記代謝拮抗物質がピリミジンアナログである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ピリミジンアナログが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、または２，２’−ジフルオロデオキシシチジンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記代謝拮抗物質がプリンアナログである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記プリンアナログが、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、フルダラビン塩、または２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、
２−ＣｄＡ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記代謝拮抗物質がトポイソメラーゼインヒビターＩ型である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記トポイソメラーゼインヒビターＩ型が、カンプトテシン（ＣＰＴ）、トポテカン、またはイリノテカンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が天然物から誘導される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記天然物がエピポドフィロトキシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記エピポドフィロトキシンが、エトポシドまたはテニポシドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記天然物がビンカアルカロイドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が抗生物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗生物質が、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、またはブレオマイシンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が放射線増感剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記放射線増感剤が、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、またはブロモデオキシシチジンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が白金配位錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記白金配位錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がヒドロキシ尿素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｃｈｋ１活性化剤がメチルヒドラジン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記メチルヒドラジン誘導体が、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）またはプロカルバジンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｃｈｋ１活性化剤が放射線を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記放射線がＸ線または紫外線である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記放射線が、放射線増感剤および／または光増感剤と共に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｃｈｋ１を活性化しない少なくとも１種の化学療法剤または少なくとも１種の放射線療法剤の投与をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１種の副作用軽減剤の投与をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
Ｃｈｋ１インヒビターが細胞周期停止の前記細胞集団において最大の同期化および最小数の細胞の有糸分裂を誘導することを可能にするのに十分な時間の後で、該細胞集団が該Ｃｈｋ１インヒビターと接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞集団と前記Ｃｈｋ１活性化剤とを接触させることによって達成される実質的に同期された細胞周期停止が、該Ｃｈｋ１活性化剤と接触する前の標的とする期における異常増殖細胞数と比較して、該Ｃｈｋ１活性化剤の標的とする期における異常増殖細胞数で少なくとも約５０％の増加を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記増加が少なくとも約１００％である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記増加が少なくとも約２００％である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記増加が少なくとも約３００％である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記増加が少なくとも約４００％である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞集団が、前記Ｃｈｋ１活性化剤と、該細胞集団の異常増殖細胞に典型的な少なくとも１回の倍加時間接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記細胞集団が、前記Ｃｈｋ１活性化剤と、該細胞集団の異常増殖細胞に典型的な少なくとも２回の倍加時間接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
生物学的サンプルにおいて、細胞周期停止の実質的な同期化の有無を測定する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記生物学的サンプルが体液サンプルまたは組織サンプルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記Ｃｈｋ１インヒビターが複数回用量にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記用量が、（ｑ４ｄ×４）、（ｑ３ｄ×４）、（ｑｄ×５）、（ｑｗｋ３）、または（５／２／５）の頻度を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項６３】
前記異常増殖細胞が癌性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌性細胞が、粘液様および円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫、癌転移、リンパ行性転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、滲出液リンパ腫（体腔性リンパ腫）、胸腺リンパ腫肺癌、肺の小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質細胞癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、小細胞癌、腺管癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸新生物関連ポリープ、膵癌、肝臓癌、膀胱癌、原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、筋肉浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、原発性腹膜上皮性新生物、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞の固形腫瘍、精巣癌、陰茎癌、腎細胞癌、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系の転移性腫瘍細胞浸潤、骨腫および骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮癌、甲状腺癌、網膜細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウイルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛上皮性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫あるいは化学療法剤または細胞周期チェックポイントタンパク質インヒビターで治療可能なその他の癌由来の細胞を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記異常増殖細胞が非癌性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
前記非癌性細胞が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎臓疾患、増殖性皮膚疾患、乾癬、ケロイド瘢痕、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ、全身性発症若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、眼内上皮増殖を含む眼の過剰増殖性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、血管増殖性疾患、魚鱗癬、または乳頭腫に由来する細胞を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
異常細胞増殖の阻害のための医薬の製造における、少なくとも１種のＣｈｋ１インヒビターを含む組成物の、使用。
【請求項６８】
Ｃｈｋ１インヒビターと、請求項１に記載の方法を表示する標識とを含む、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法剤とＣｈｋ１インヒビターを必要とする異常細胞増殖の阻止方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
保健医療における重要な目的は、癌の治療などのような異常増殖細胞の治療のために、より安全で且つより効果的な薬剤および併用剤を開発し、利用できるようにすることである。大部分の抗増殖療法（例えば、化学療法および放射線療法）は、生命プロセス、例えばＤＮＡ代謝、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ転写、および微小管紡錘体機能を混乱させることによって機能するか、またはＤＮＡの損傷を導入することにより染色体構造の完全性を混乱させることによって機能する。しかし、これらのプロセスは、正常増殖細胞と異常増殖（例えば、腫瘍）細胞の両方に影響を及ぼす。ＤＮＡの完全性の維持は正常細胞において細胞の生存に不可欠であるので、抗癌薬は、薬物分類の中で最も低い治療指数（すなわち、正常細胞および腫瘍細胞に対する最も高い損傷率）を有する。
【０００３】
最近の研究は、癌の治療指数を高める方法および他の抗細胞増殖療剤に集中している。これに関連して、細胞周期チェックポイントとして知られている細胞機序が注目を集めている。個々の細胞は、その染色体の正確なコピーを作り、次いでそれぞれのコピーを有糸分裂と呼ばれるプロセスにより２個の細胞に分離する。細胞は、これらのステップの順序を維持し且つそれぞれのステップが高い忠実度で実行されることを確実にするために細胞周期チェックポイントと呼ばれる検知機序を有する（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００４】
細胞が化学療法剤または放射線によって誘導されるＤＮＡ損傷を検出すると、細胞周期チェックポイントは、細胞周期を停止して、細胞がＤＮＡ損傷を修復する時間を、多くの場合、増殖を続け且つ細胞死を防ぐのに十分な時点まで与える。例えば、化学療法剤ゲムシタビン（ヌクレオシドアナログ）は、ＤＮＡの合成に組み込まれ、不適切な合成を生じ且つ細胞周期停止を誘導する。細胞は、この細胞周期停止に打ち勝つことができなかった場合には死滅するはずである。しかし、ある種の癌は、この細胞周期停止に打ち勝つ機序を生み出していると思われる。これらの耐性腫瘍細胞は、化学療法剤が投与される間はＳ期に単に蓄積し、薬剤が除去されるとすぐに、ＤＮＡ損傷を修復し、残りの細胞周期を進む（非特許文献３）。従って、ＤＮＡ損傷チェックポイントの阻害は、ＤＮＡ損傷剤に対して異常増殖細胞を感作することが期待される。このような感作は、言い換えると、このような化学療法剤または放射線の治療指数を高めることが期待される。従って、Ｋｅｅｇａｎらは（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０６４５２号、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）、Ｃｈｋ１キナーゼを選択的に阻害するある種の小分子化合物およびそのＣｈｋ１の阻害における使用を開示している。
【０００５】
細胞周期は、その基本的な調節方法および様式において全ての真核種にわたって構造的におよび機能的に保存される。有糸分裂（体細胞）細胞周期は、４つの相、すなわちＧ１（ギャップ）期、Ｓ（合成）期、Ｇ２（ギャップ）期、およびＭ（有糸分裂）期からなる。Ｇ１期、Ｓ期、およびＧ２期は、まとめて細胞周期の間期と呼ばれる。Ｇ１期の間は、細胞の生合成活動が高速度で進行する。Ｓ期は、ＤＮＡ合成が開始したときに始まり、細胞の核のＤＮＡ内容物が複製され、染色体の２個の同一部位が形成されるときに終わる。次いで、細胞は、有糸分裂が開始されるまで続くＧ２期に入る。有糸分裂において、染色体は対になり、分離し、２個の新しい核を形成し、そして細胞質分裂が起こり、細胞それ自体が２個の娘細胞に分裂し、それぞれの娘細胞は２組の染色体のうちの一つを含有する一つの核を受け入れる。細胞質分裂はＭ期を終わらせ、次の細胞周期の間期の開始の印となる。細胞周期進行の複数のイベントが進行する順序は、一つの細胞周期イベントの開始が先の細胞周期イベントの完了に依存するようにしっかり調節される。これにより、遺伝物質の複製および分離における忠実度が体細胞の一つの生成から次の生成まで可能になる。
【０００６】
細胞周期チェックポイントは、細胞周期シグナルまたは染色体機序の欠陥に応答して連続的に機能する少なくとも３つの異なる種類のポリペプチドからなることが報告されている（非特許文献４）。第一の種類のポリペプチドは、細胞周期においてＤＮＡの損傷または異常を検出するかまたは感知するタンパク質群である。これらのセンサーとしては、ＡｔｍとＡｔｒが挙げられる。第二の種類のポリペプチドは、その検出器によって検出されたシグナルを増幅し、伝達するものであり、Ｒａｄ５３［非特許文献５］およびＣｈｋ１によって例示される。第三の種類のポリペプチドとしては、細胞応答、例えば、有糸分裂の停止およびアポトーシスに媒介するｐ５３などの細胞周期エフェクターが挙げられる。
【０００７】
細胞周期チェックポイントの機能についての現在の理解されていることの多くは、腫瘍由来の細胞株の研究に由来している。多くの場合、腫瘍細胞は、キーとなる細胞周期チェックポイントを失っている（非特許文献６）。細胞の新生物状態への進化におけるキーとなるステップは、細胞周期チェックポイント経路を不活性化する突然変異、例えばｐ５３を必要とする突然変異の獲得であることが報告されている（非特許文献７；非特許文献８）。これらの細胞周期チェックポイントの喪失は、ＤＮＡ損傷にもかかわらず腫瘍細胞の複製をもたらす。
【０００８】
非癌性組織（これは無傷の細胞周期チェックポイントを有する）は、典型的には単一のチェックポイント経路の一時的な混乱から隔離される。しかし、腫瘍細胞は、さらなるチェックポイントの攪乱がこれらの腫瘍細胞をＤＮＡ損傷剤に特に感受性にするような細胞周期の進行を制御する経路に欠陥を有する。例えば、突然変異体ｐ５３を含有する腫瘍細胞は、Ｇ１ＤＮＡ損傷チェックポイントにおよびＧ２ＤＮＡ損傷チェックポイントを維持する能力に欠陥がある（非特許文献９）。Ｇ２チェックポイントまたはＳ期チェックポイントの開始を標的とするチェックポイントインヒビターは、これらの腫瘍細胞のＤＮＡ損傷を修復する能力をさらに損なわせることが期待され、従って放射線療法および全身化学療法の両方の治療指数を高める候補である（非特許文献１０）。
【０００９】
ＤＮＡ損傷の存在下でまたはＤＮＡ複製に対する妨害物の存在下で、チェックポイントタンパク質ＡｔｍおよびＡｔｒは、細胞周期停止に至るシグナル伝達経路を開始する。Ａｔｍは、電離放射線（ＩＲ）に応答してＤＮＡ損傷チェックポイントにおいて役割を果たすことが明らかにされている。Ａｔｒは、二本鎖ＤＮＡの切断、一本鎖ＤＮＡの切断を引き起こす薬剤、およびＤＮＡを放射線から遮断する薬剤によって刺激される。
【００１０】
Ｃｈｋ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達経路においてＡｔｍおよび／またはＡｔｒから下流に位置するプロテインキナーゼである（非特許文献１１；特許文献１）。哺乳動物細胞において、Ｃｈｋ１は、ＤＮＡ損傷を引き起こす薬剤、例えば電離放射線（ＩＲ）、紫外（ＵＶ）線、およびヒドロキシ尿素に応答してリン酸化される（非特許文献１１（前掲）；非特許文献１２）。哺乳動物細胞におけるＣｈｋ１のリン酸化および活性化は、Ａｔｍ（非特許文献１３）および  Ａｔｒ（非特許文献１２（前掲））に依存する。さらにまた、Ｃｈｋ１は、細胞周期の制御において重要であることが知られているｗｅｅｌ（非特許文献１４）およびＰｄｓ１（非特許文献１５）遺伝子産物の両方をリン酸化することが明らかにされている。
【００１１】
これらの研究により、哺乳動物Ｃｈｋ１が、Ｓ期で停止を招くＡｔｍ依存性ＤＮＡ損傷チェックポイントにおいて役割を果たすことが実証されている。Ｓ期の哺乳動物細胞におけるＣｈｋ１の役割が、最近、解明されており（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）、ＤＮＡ合成の全体の監視におけるＣｈｋ１の役割を強調している。Ｃｈｋ１は、Ｃｄｃ２５Ａ（これはサイクリンＡ／ｃｄｋ２を調節する）をリン酸化することによってＳ期の停止を引き起こす（非特許文献１８（前掲）および非特許文献１９（前掲））。Ｃｈｋ１はまた、細胞が有糸分裂に進むに連れてサイクリン−Ｂ／ｃｄｃ２（Ｃｄｋｌとしても知られている）を正常に脱リン酸化する二重特異性ホスファターゼであるＣｄｃ２５Ｃをリン酸化することによっておよび不活性化することによってＧ２停止を引き起こす（非特許文献２０；非特許文献１５（前掲）；非特許文献２１；および非特許文献２２）。両方の場合において、Ｃｄｋ活性の調節は、細胞周期停止を誘導して、ＤＮＡ損傷または複製されないＤＮＡの存在下で細胞が有糸分裂に入ることを妨げる。
【００１２】
別の種類の細胞周期チェックポイントインヒビターは、Ｇ１期またはＧ２／Ｍ期のいずれかで細胞周期を阻害する。ＵＣＮ−０１、すなわち７−ヒドロキシスタウロスポリン（スタウロスポリンの誘導体）は、初めは非特異性キナーゼインヒビターとして単離され、プロテインキナーゼＣに対してその主な効果を有することが見い出されたが、最近、Ｃｈｋ１の活性を阻害し且つＧ２細胞周期チェックポイントを解除することが見い出された（非特許文献３（前掲））。従って、ＵＣＮ−０１は非選択性Ｃｈｋ１インヒビターである。結果として、ＵＣＮ−０１は高用量で細胞に対して毒性がある。低用量では、ＵＣＮ−０１は多くの細胞キナーゼを非特異的に阻害し、Ｇ１チェックポイントも阻害する（非特許文献２３）。
【００１３】
ＵＣＮ−０１は、化学療法剤治療、例えば放射線治療と併用され、また抗癌剤カンプトテシン（非特許文献２３（前掲））、およびゲムシタビン（非特許文献３（前掲））と併用され、ある程度の成功を収めている。また、ＵＣＮ−０１は、グリア芽細胞腫細胞においてＤＮＡ不適正塩基対修復（ＭＭＲ）を誘導したテモゾロミド（ＴＭＺ）の効果を増強するのに使用されている（非特許文献２４）。臨床では、ＵＣＮ−０１は、おそらくは治療スケジューリングの失敗や特定のキーとなる分子標的がないことにより、以前に期待された化学療法剤ほどの効果がなかった（非特許文献２５）。従って、非特許文献２６は、培養した非小細胞肺癌細胞株においてＵＣＮ−０１によるシスプラチンの細胞周期依存増強作用を報告しているが、ＵＣＮ−０１によって標的とされたキーとなる細胞周期チェックポイント（一つまたは複数）を、詳細に特定していない。（非特許文献２６）。
【００１４】
細胞周期に影響を及ぼす化学療法剤を用いた治療に腫瘍細胞を感作するために、幾つかのその他の方法が存在する。例えば、２−アミノプリンの投与は、多数の細胞周期チェックポイント機序、例えばミモシン誘導Ｇ１停止またはヒドロキシ尿素誘導Ｓ期停止を解除し、細胞が有糸分裂に進むことを可能にする（非特許文献２７）。カフェイン、すなわちメチルキサンチンもまた、Ｇ２チェックポイントによる進行に仲介し、それによって細胞死を誘導することによりＤＮＡ損傷剤、例えばシスプラチンおよび電離放射線の細胞毒性を高めるのに使用されている（非特許文献２８）。しかし、細胞周期の解除を達成するのに使用されるカフェインの用量は、臨床上許容し得る水準を上回り、実行可能な治療選択肢ではない。さらにまた、Ｃｈｋ１キナーゼに対してアンチセンスのヌクレオチドは、トポイソメラーゼインヒビターＢＮＰ１３５０に対する感受性を高めるのに使用されている（非特許文献２９）が、アンチセンス処理および遺伝子治療に典型的に関連した問題を実証している。
【００１５】
従って、細胞周期の進行の内在する分子機序およびＤＮＡ損傷に対する耐性を調節する処理は、腫瘍細胞を殺滅する効果を高め且つ現行の治療法の治療指数を高めることが期待された。Ｃｈｋ１インヒビターによるさらなるＤＮＡ損傷チェックポイントの阻害は、異常増殖細胞をＤＮＡ損傷剤に対して選択的に感作することによってこのような処理の効果を高めることが期待された。しかし、得られた選択的感作または増強作用の程度は、これらの方法において期待された程の効果がなかった。
【００１６】
その結果として、当該技術分野では、異常分裂細胞における特定の細胞周期チェックポイントをより特異的に標的とする治療計画を開発する必要があり、従って増殖性疾患を有する患者に対してより良い、より迅速で且つより安全な治療法を提供する必要がある。本発明は、この必要性を取り扱う。
【特許文献１】米国特許第６，２１８，１０９号明細書
【非特許文献１】Ｈａｒｔｗｅｌｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８９年）２４６：６２９−６３４
【非特許文献２】Ｗｅｉｎｅｒｔら，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，（１９９４年）８：６５２
【非特許文献３】Ｓｈｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（２００１年）６１：１０６５−１０７２，
【非特許文献４】Ｃａｒｒ，Ａ．Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６年）２７１：３１４−３１５
【非特許文献５】Ａｌｅｎら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，（１９９４年）８：２４１６−２４８８
【非特許文献６】Ｈａｒｔｗｅｌｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９４年）２６６：１８２１−２８
【非特許文献７】Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ，Ｃｅｌｌ，（１９９５年）８１：３２３−３３０
【非特許文献８】Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．Ｃｅｌｌ，（１９９７年）８８：３２３４−３３１
【非特許文献９】Ｂｕｎｚら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９８年）２８２：１４９７−５０１
【非特許文献１０】Ｇｅｓｎｅｒ，Ｔ．，ＳＲＩ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｗｏｒｌｄ  Ｓｕｍｍｉｔ；２００３年３月）要約
【非特許文献１１】Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９７年）２７７：１４９７−１５０１
【非特許文献１２】Ｌｕｉら，Ｇｎｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，（２０００年）１４：１４４８−１４５９
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎ，（１９９９年）１８：２４９−２５６
【非特許文献１４】Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，（１９９７）１６：５４５−５５４，
【非特許文献１５】Ｓａｎｃｈｅｚら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９９年）２８６：１１６６−１１７１
【非特許文献１６】Ｆｅｉｊｏｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，（２００１年）１５４：９１３−９２３
【非特許文献１７】Ｚｈａｏら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，（２００２年）９９：１４７９５−８００
【非特許文献１８】Ｘｉａｏら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，（２００３年）２７８（２４）：２１７６７−２１７７３
【非特許文献１９】Ｓｏｒｅｎｓｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，（２００３年）３（３）：２４７−５８
【非特許文献２０】Ｆｅｒｎｅｒｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９７年）２７７：１４９５−７
【非特許文献２１】Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９８年）２８２：１８９３−１８９７
【非特許文献２２】Ｂｌａｓｉｎａら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，（１９９９年）９：１−１０
【非特許文献２３】ＴｅｎｚｅｒおよびＰｒｕｓｃｈｙ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，（２００３年）３：３５−４６
【非特許文献２４】Ｈｉｒｏｓｅら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００１年）６１：５８４３−５８４９
【非特許文献２５】ＧｒａｎｔおよびＲｏｂｅｒｔｓ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，（２００３年）６：１５−２６
【非特許文献２６】Ｍａｃｋら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００３年）５１（４）：３３７−３４８
【非特許文献２７】Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，（１９９２年）８６：２２７２−２２７６
【非特許文献２８】Ｂｒａｃｅｙら，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（１９９７年）３：１３７１−１３８１
【非特許文献２９】Ｙｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００２年）２９５：４３５−４４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明は、異常細胞増殖の制御方法を提供する。本発明の方法は、異常増殖細胞からなる細胞集団を、異常増殖細胞同士の間で細胞周期停止を実質的に同期させるのに十分な量の少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤と、異常増殖細胞同士の間で細胞周期停止を実質的に同期させるのに十分な時間接触させることからなる。前記の集団における細胞周期停止の実質的な同期化が達成されるとすぐに、細胞集団を、細胞周期停止を実質的に解除するのに十分な量の少なくとも１種のＣｈｋ１インヒビターと、細胞周期停止を実質的に解除するのに十分な時間接触させる。
【００１８】
一つの実施形態において、本発明は、少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤の効果に対して異常増殖細胞の集団を感作する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、異常細胞増殖に関連するか、異常細胞によって媒介されるかまたは引き起こされる少なくとも１種の病気、状態、または疾患の治療において少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤の治療指数を高める方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、製品からなる。このような製品は、少なくとも１種のＣｈｋ１インヒビターを、場合によっては医薬担体または希釈剤、および本発明のＣｈｋ１インヒビターの使用方法を表示する少なくとも１種の標識と一緒に含有してなる。このような製品はまた、場合によっては少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤を含有していてもよい。
【００２０】
本発明はまた、異常細胞増殖を阻止または防止するための医薬あるいは異常細胞増殖を特徴とするかまたはそれが介在している対象の病気、状態または疾患を治療または予防するための医薬の製造における少なくとも１種のＣｈｋ１インヒビターを含有してなる組成物の使用を要求する。
【００２１】
「異常細胞増殖」とは、正常な進路、適切な進路、または予期される進路から逸脱する細胞増殖を意味する。例えば、異常細胞増殖としては、ＤＮＡまたはその他の細胞成分が損傷を受けているか欠陥を有している細胞の不適当な増殖を挙げ得る。異常細胞増殖としては、その特徴が不適切に高い水準の細胞分裂、不適切に低い水準のアポトーシス、またはこの両方によって引き起こされるか、介在されるかまたはもたらされる病気、状態または疾患に関連がある細胞増殖を挙げ得る。このような病気、状態または疾患は、例えば細胞、細胞群または組織（一つまたは複数）の一つまたは多数の局所異常増殖によって、癌性であるかまたは非癌性であるか、良性であるかまたは悪性であるかによって特徴付けられるものであり得、以下でさらに詳しく説明し得る。
【００２２】
異常細胞増殖を「制御する」とは、本明細書に記載のように、インビボ環境またはエキソビボ環境のいずれかで異常細胞増殖を阻止するかまたは抑制することを包含する。
【００２３】
「異常細胞増殖を阻止する」とは、異常増殖細胞が増殖する速度を遅らせるかまたは止めることを意味する。これは、複製の速度の低下、細胞死の割合の増大またはこの両方により生じ得る。細胞死は、任意の機序、例えばアポトーシスおよび有糸分裂カタストロフにより生じ得る。本発明の使用は、異常増殖細胞の部分的または完全な退縮、すなわち、細胞集団からのこのような細胞の部分的または完全な消失をもたらし得る。従って、例えば、異常増殖細胞の集団が腫瘍細胞である場合には、本発明の方法は、腫瘍の成長速度を遅らせるか、腫瘍の大きさまたは個数を低減するか、あるいは部分的または完全な腫瘍退縮を誘導するのに使用し得る。
【００２４】
「異常細胞増殖を抑制する」とは、本発明を予防的に使用して異常細胞増殖をそれが生じる前に抑制または阻止するか、あるいは異常細胞増殖の再発を抑制または阻止し得ることを意味する。従って、全ての実施形態において、本発明は、異常細胞増殖が特定されていない場合または異常細胞増殖が進行中でない場合であるが、異常細胞増殖がそれぞれ疑われるか予期される場合に、インビボでまたはエキソビボで使用し得る。また、本発明は、異常細胞増殖がその再発を抑制または阻止するために予め処理されている全ての実施形態において使用し得る。これらの実施形態および関連する実施形態において、「異常増殖細胞からなる細胞集団」とは、異常細胞増殖が特定されていないかまたは進行中でないが、異常細胞増殖がそれぞれ疑われるか予期される場合の細胞集団、および／または異常細胞増殖についてその再発を抑制または阻止するために予め処理されている細胞集団をいう。
【００２５】
「Ｃｈｋ１活性化剤」とは、現在公知であるかまたは今後発見される薬剤、細胞周期停止を誘導するのに十分なＣｈｋ１キナーゼを活性化する能力を有する天然産または合成品である任意の薬剤を意味する。薬剤は、当該技術分野で知られている方法で本発明の目的にＣｈｋ１活性化剤として特定し得る。一つの非限定的方法において、Ｃｈｋ１のリン酸化状態は、Ｃｈｋ１活性化の指標として測定される。例えば、Ｃｈｋ１のセリン３１７および３４５のリン酸化は、以下の実施例１２に記載のように、Ｃｈｋ１を活性化することが知られている薬剤を用いて処理した後のＣｈｋ１活性化と相関関係があることが明らかにされている。Ｃｈｋ１活性化剤としては、細胞周期の特定の期で細胞周期を停止することができるものが挙げられ、この特定の期は、本明細書において、この活性化剤の「標的とする期」と呼び得る。標的する期としては、有糸分裂以外の細胞周期の期が挙げられる。従って、ある実施形態において、Ｃｈｋ１活性化剤はＧ１期で細胞周期停止を誘導する。ある別の実施形態において、Ｃｈｋ１活性化剤はＳ期で細胞周期停止を誘導する。ある別の実施形態において、Ｃｈｋ１活性化剤はＧ２期で細胞周期停止を誘導する。
【００２６】
Ｃｈｋ１活性化剤として機能することができる公知の任意の化学療法剤または今後発見される任意の化学療法剤が、本発明で使用し得る。Ｃｈｋ１活性化剤として機能することができる公知であるかまたは今後発見される任意の放射線療法剤が、本発明で使用し得る。適当なＣｈｋ１活性化剤の選択は、当業者の技術水準の範囲にある。この選択に使用される因子は、例えば、治療される状態、標的とする異常増殖細胞の細胞型、このような細胞がＣｈｋ１活性化剤にインビボでまたはエキソビボで暴露されるか否か、受容者の健康、および当業者に公知のその他の因子に依存する。利用し得るＣｈｋ１活性化剤は、異常増殖細胞型または本明細書に挙げた状態の制御において使用するのに適応させ得る。例えば、本発明の方法を非癌性異常増殖細胞の処理に使用する場合には、癌性異常増殖細胞を処理する場合よりも少ない量が典型的に使用される。例えば、放射線、例えば、紫外（ＵＶ）線の量および／または少ない量の適当な化学療法剤（例えば、メトトレキサート）を、本発明に従って異常増殖細胞の制御に使用し得る。
【００２７】
Ｃｈｋ１活性化剤として機能を果たすことができる化学療法剤の例としては、
アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル）；ニトロ素尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））；エチレンイミン類およびメチル−メラミン類（例えば、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホロアミド（チオテパ）、およびヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン））；アルキルスルホンネート（例えば、ブスルファン）；並びにトリアジン類（例えば、ダカバジン（ＤＴＩＣ））；
拮抗代謝物質、例えば葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、およびペメトレキセド（多重標的葉酸拮抗薬））；ピリミジンアナログ（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、および２，２’−ジフルオロデオキシシチジン）；並びにプリンアナログ（例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））；
トポイソメラーゼＩ型インヒビター、例えばカンプトテシン（ＣＰＴ）、トポテカン、およびイリノテカン；
ある種の天然物、例えばエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；並びにビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）；
抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、およびブレオマイシン；
ある種の放射線増感剤、例えば５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、およびブロモデオキシシチジン；
白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン；
置換尿素、例えばヒドロキシ尿素；並びに
メチルヒドラジン誘導体、例えばＮ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）およびプロカルバジン；
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
放射線治療Ｃｈｋ１活性化剤の例としては、電離放射線、例えばＸ線、紫外線およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
少なくとも１種のＣｈｋ１活性化剤が本発明の方法に使用される。２種以上のＣｈｋ１活性化剤を使用する場合には、これらのＣｈｋ１活性化剤は、同時に投与してもよいしまたは当業者によって決定されるような別々の時間で投与してもよい。
【００３０】
Ｃｈｋ１活性化剤は、単独で使用してもよいし、あるいはＣｈｋ１活性化剤として機能し得るかまたは機能し得ないその他の化学療法剤または放射線療法剤と併用してもよい。放射線療法剤は、当該技術分野で知られている放射線増感剤および／または光増感剤と併用してもよい。前記の薬剤のいずれも、その他の活性剤または不活性剤、例えば副作用を軽減することができる薬剤と併用してもよい。併用治療は、当該技術分野で周知であるしまたは当業者によって容易に決定し得る。化学療法剤、放射線療法剤およびその他の活性剤並びに補助剤の非限定的な例を表１に示す。
【００３１】
【表１−１】
2007519609.tif 000002
【００３２】
【表１−２】
2007519609.tif 000003
「Ｃｈｋ１インヒビター」とは、現在公知であるかまたは今後発見される薬剤、天然産であるかまたは合成品である任意の薬剤であって、Ｃｈｋ１の細胞周期チェックポイント活性を少なくとも部分的に解除することができる薬剤を意味する。このような薬剤としては、小分子化合物、生物学的製剤、およびアンチセンス剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
細胞周期チェックポイントの解除は、細胞がＣｈｋ１活性化剤によって停止されている細胞周期の期から細胞周期の次の期に進むことを可能にするかまたは細胞が直接に細胞死に進むことを可能にするために十分に細胞チェックポイント機序（一つまたは複数）に打ち勝つ場合に達成される。理論に拘泥するものではないが、細胞周期チェックポイントの解除は、細胞が損傷または欠陥（例えば、Ｃｈｋ１活性化剤によって誘導された損傷であって修復されているかもしれない損傷）を、その後の細胞周期の期まで持ち越すことを可能にし、それによって細胞死を誘発するかまたは促進すると考えられる。細胞死は、任意の機序、例えばアポトーシスおよび有糸分裂カタストロフにより生じ得る。一つの実施形態においては、Ｃｈｋ１活性化剤とＣｈｋ１インヒビターはそれぞれ、同じ標的とする細胞周期の期に影響を及ぼし、Ｃｈｋ１活性化剤は標的とする期で細胞を停止し、またＣｈｋ１インヒビターはこの停止を解除する。２種以上のＣｈｋ１インヒビターが使用される場合には、これらのＣｈｋ１インヒビターは、主治医または検査技師によって決定されるように同時に投与されてもよいしまたは別々の時間で投与されてもよい。Ｃｈｋ１インヒビター活性を評価する一つの方法は、以下の実施例１３に記載のように、Ｃｈｋ１活性を評価することによる。
【００３４】
本発明において有用なＣｈｋ１インヒビターとしては、以下の刊行物に記載されているかまたは特許請求されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの刊行物の記載全体は参照することにより本明細書に組み込まれる：
次の共有の同時継続特許出願：米国特許出願第１０／０８７，７１５号（国際特許出願公開第ＷＯ２００２／０７０４９４号のパテントファミリー構成メンバー）、米国仮特許出願第６０／５８３，０８０号、第６０／５８５，２９２号および第６０／６０２，９６８号明細書のいずれか一つに記載のアリールおよびヘテロアリール置換尿素化合物；ジアリール尿素化合物（米国特許第２００４００１４７６５号公報に記載されている）；米国特許第２００３／１９９５１１号公報；米国特許第２００４／００１４７６５号公報；国際公開第ＷＯ０３／１０１４４４号公報；メチルキサンチンおよび関連化合物（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１６４９−５４，１９９５に記載されている）；ウレイドチオフェン類（国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２９２４１号およびＷＯ０３／０２８７３１号公報に記載されている）；Ｎ−ピロロピリジニルカルボキサミド類（国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２８７２４号公報に記載されている）；アンチセンスＣｈｋ１オリゴヌクレオチド（国際特許出願公開第ＷＯ０１／５７２０６号公報および米国特許第６，２１１，１６４号公報に記載されている）；Ｃｈｋ１受容体アンタゴニスト（国際特許出願公開第ＷＯ００／１６７８１号公報に記載されている）；複素環式芳香族化合物カルボキサミド誘導体（国際特許出願公開第ＷＯ０３／０３７８８６号公報に記載されている）；アミノチオフェン類（国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２９２４２号公報に記載されている）；（インダゾリル）ベンゾイミダゾール類（国際特許出願公開第ＷＯ０３／００４４８８号公報に記載されている）；ベンゾイミダゾールキノリノン類（米国特許第２００４００９２５３５号および国際公開第ＷＯ０４／０１８４１９号公報に記載されている）、複素環ヒドロキシイミノフルオレン類（国際特許出願公開第ＷＯ０２／１６３２６号公報に記載されている）；Ｓｃｙｔｏｎｅｍａｎ骨格含有誘導体（サイトネミン）（米国特許第６，４９５，５８６号公報に記載されている）；ヘテロアリールベンズアミド（国際特許出願公開第ＷＯ０１／５３２７４号公報に記載されている）；インダゾール化合物（国際特許出願公開第ＷＯ０１／５３２６８号公報に記載されている）；インドールカルバゾール類（Ｔｅｎｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（前掲）に記載されている）；クロマン誘導体（国際特許出願公開第ＷＯ０２／０７０５１５号公報に記載されている）；Ｐａｕｌｌｏｎｅ類（Ｓｃｈｕｌｔｚ、ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ：２９０９−２９１９，１９９９に記載されている）；インデノピラゾール類（国際特許出願公開第ＷＯ９９／１７７６９号公報に記載されている）；フラボン類（Ｓｅｄｌａｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．９：１１４３−１１６８，１９９６に記載されている）；セリンスレオニンキナーゼのペプチドループのペプチド誘導体（国際特許出願公開第ＷＯ９８／５３０５０号公報に記載されている）；オキシンドール類（国際特許出願公開第ＷＯ０３／０５１８３８号公報に記載されている）；ジアゼピノインドロン類（国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０６３１９８号公報に記載されている）；ピリミジン類（国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０４８３４３号公報に記載されている）；尿素化合物（国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０１４８７６号公報に記載されている）；並びにピロロカルバゾール類、ベンゾフロイソインドール類、およびアザシクロペンタフルオレン類（国際特許出願公開第ＷＯ２００３／０９１２５５号公報に記載されている）。
【００３５】
（Ｉ．国際公開第ＷＯ０２０７０４９４号公報に記載されているジアリール尿素化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００３６】
【化１】
2007519609.tif 000004
（式中、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；ＹはＯまたはＳであるか；あるいは＝Ｙは共通の炭素原子に結合された２個の水素原子を表し；Ｗはヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびＣ１３アルキルであってヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ１３アルキルであり；
Ｚは水素、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；但し、前記のＷおよびＺのアリール基は、場合によりＲ２で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記のＷおよびＺのヘテロアリール基は、場合によりＲ５で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、且つ前記のＷのヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、場合によりＲ６で表される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２はハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキルであって１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、並びにＣＨ（Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ３は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２つの基Ｒ４は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および
【００３７】
【化２】
2007519609.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ６はハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択される）
およびその製薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【００３８】
ｉｉ）次式の化合物：
【００３９】
【化３】
2007519609.tif 000006
（式中、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；ＹはＯまたはＳであるか；あるいは＝Ｙは共通の炭素原子に結合された２個の水素原子を表し；Ｗはヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびＣ１３アルキルであってヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ１３アルキルであり；
Ｚは水素、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；但し、前記のＷおよびＺのアリール基は、場合によりＲ２で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記のＷおよびＺのヘテロアリール基は、場合によりＲ５で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、且つ前記のＷのヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、場合によりＲ６で表される１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２はハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルキルであって１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、並びにＣＨ（Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ３は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２つの基Ｒ４は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および
【００４０】
【化４】
2007519609.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ６はハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択される）
およびその製薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【００４１】
ｉｉｉ）次式の化合物：
【００４２】
【化５】
2007519609.tif 000008
（式中、Ｙ’はＯまたはＳであり；
Ｗ’は、
【００４３】
【化６】
2007519609.tif 000009
からなる群から選択され、これらは場合によりＣ１−６アルキル、アリール、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ７、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２、
【００４４】
【化７】
2007519609.tif 000010
およびハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ’は、
【００４５】
【化８】
2007519609.tif 000011
からなる群から選択され；
式中：
Ｑ’は水素、ＯＲ７、ＳＲ７、およびＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され（但し、
Ｊ’、Ｋ’、Ｌ’、およびＭ’の少なくとも一つがＮ、ＯまたはＳである場合には、Ｑ’は水素のみであることを条件とする）；
Ｊ’はＣＲ８、ＮＲ８、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｋ’はＣＲ９、ＮＲ９、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；Ｌ’はＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｍ’はＣＲ１１、ＮＲ１１、Ｏ、およびＳからなる群から選択され（但し、Ｚはピリドンと異なるものであることを条件とする）；
式中：Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルであって１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２、およびＳＯ２Ｒ１２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、並びにＣＨ（Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２）２からなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ７は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、存在しない、水素、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＳＯ２ＮＲ７、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）ＳＯ２アリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）ＳＯ２ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３−アルキレンＯＲ２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＯＲ７、およびＳＲ７（但し、Ｒ７は前記で定義した通りである）からなる群から選択され；
Ｒ１１は存在しない、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ１２は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；且つ
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびアリールからなる群から選択される；但し、Ｑ’が水素またはＯＣＨ３である場合には、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の少なくとも一つは水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、およびハロと異なることを条件とする）
およびその製薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【００４６】
ｉｖ）次式の化合物：
【００４７】
【化９】
2007519609.tif 000012
（式中、Ｒ２７およびＲ２８は、
【００４８】
【化１０】
2007519609.tif 000013
であり、
式中、Ｒ２９は
【００４９】
【化１１】
2007519609.tif 000014
である）。
【００５０】
ｖ）次式の化合物：
【００５１】
【化１２】
2007519609.tif 000015
（式中、Ｙ’はＯまたはＳであり；
Ｗ’は、
【００５２】
【化１３】
2007519609.tif 000016
からなる群から選択され、これらは場合によりＣ１−６アルキル、アリール、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ７、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２、
【００５３】
【化１４】
2007519609.tif 000017
およびハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ’は、
【００５４】
【化１５】
2007519609.tif 000018
からなる群から選択され；
式中：
Ｑ’は水素、ＯＲ７、ＳＲ７、およびＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され（但し、Ｊ’、Ｋ’、Ｌ’、およびＭ’の少なくとも一つがＮ、ＯまたはＳである場合には、Ｑ’は水素のみであることを条件とする）；
Ｊ’はＣＲ８、ＮＲ８、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｋ’はＣＲ９、ＮＲ９、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；Ｌ’はＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｍ’はＣＲ１１、ＮＲ１１、Ｏ、およびＳからなる群から選択され（但し、Ｚはピリドンと異なるものであることを条件とする）；
式中：Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルであって１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２およびＳＯ２Ｒ１２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、並びにＣＨ（Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒ１２）２）２からなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ７は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して存在しない、水素、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＳＯ２ＮＲ７、Ｃ１−３アルキレンＯＲ７、およびＳＲ７（但し、Ｒ７は前記で定義した通りである）からなる群から選択され；
Ｒ１１は存在しない、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つの基Ｒ１２は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；且つＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびアリールからなる群から選択される；但し、Ｑ’が水素またはＯＣＨ３である場合には、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の少なくとも一つは水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、およびハロと異なることを条件とする）
およびその製薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【００５５】
（ＩＩ．米国特許第２００４００１４７６５号公報に記載の尿素化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００５６】
【化１６】
2007519609.tif 000019
またはその製薬学的に許容し得る塩、（式中：
Ｘ１〜Ｘ３は、独立してＣＨまたはＮであり（但し、Ｘ１〜Ｘ３は全部がＮではないことを条件とする）；
Ｘ４はＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ａは場合により置換可能な炭素においてＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ１は−Ｔ−ＮＨ２、−Ｖ−Ｔ−ＮＨ２、−Ｔ−ＮＨＲＸ、−Ｖ−Ｔ−ＮＨＲＸであり；
Ｔは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−で中断されていてもよいＣ１−６直鎖または分岐アルキリデン鎖であり；
この場合には、前記アルキリデン鎖またはその部分は場合により３〜６員環系の部分であり；
Ｖは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、場合により−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｒで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３はこれらの間に介在する原子と一緒になって場合により置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
それぞれのＲ４は、独立してハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ、あるいは場合により置換されていてもよい基であってＣ１−８脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、複素環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから選択される基から選択されるか、あるいは２つのオルトＲ４はこれらを結合しているオルト炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合された場合により置換されていてもよい５または６員フェニル、ピリジルまたはヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ５は、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ５は、窒素と一緒にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個の異種原子を有する５〜８員ヘテロアリールまたは複素環を形成し；それぞれのＲ８は、独立してＣ１−３アルキルであるかまたはこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員窒素含有複素環を形成し；
環Ｄは、場合によりＣ１−４脂肪族またはハロ脂肪族基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよくおよび場合により置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいシクロヘキシル環に場合により縮合していてもよく；それぞれのＲ７は独立して水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３脂肪族基から選択されるか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）２は窒素含有複素環であり；それぞれのＲは、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル−ブチルから選択される場合により置換されていてもよい基から選択され；且つＲＸはＣ１−Ｃ８アルキルである）。
【００５７】
ｉｉ）次式の化合物：
【００５８】
【化１７】
2007519609.tif 000020
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中：ＸはＣＲ１であり；
Ｘ１〜Ｘ３はＣＨであり；
ＺはＯであり；
環Ａは場合により置換可能な炭素においてＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ１はＶ−Ｔ−Ｒ６であり；
ＴはＣ２−４アルキリデン鎖であり；
Ｖは−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素であり；
それぞれのＲ４は、独立してハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ、あるいは場合により置換されていてもよい基であってＣ１−８脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、複素環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから選択される基から選択されるか、あるいは２つのオルトＲ４はこれらを結合しているオルト炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合された、場合により置換されていてもよい５または６員フェニル、ピリジルまたはヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ８は、独立してＣ１−３アルキルであるかまたはこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００５９】
【化１８】
2007519609.tif 000021
であり、Ｙ１〜Ｙ４は、それぞれ独立してＣＨまたは窒素から選択され、但し、環Ｂが３個以下の窒素原子を有し且つＹ１およびＹ２が両方共にＮでないことを条件とし、前記の環Ｂは場合によりＣ１−４脂肪族もしくはハロ脂肪族基、ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよく；
それぞれのＲ７は独立して水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３脂肪族基から選択されるか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）２は窒素含有複素環であり；且つそれぞれのＲは水素である）。
【００６０】
（ＩＩＩ．米国特許第２００４００９２５３５号公報に記載のＣｈｋ１阻害化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００６１】
【化１９】
2007519609.tif 000022
およびその互変異性体、製薬学的に許容し得る塩、該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩またはこれらの混合物
（式中：Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは独立して炭素および窒素からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換複素環式基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−アリール基、置換および非置換−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２；置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基，−置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基，置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ５はＡが窒素である場合には存在していなくてもよく；またはＲ８はＤが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ６はＢが窒素である場合には存在していなくてもよく；またはＲ７はＣが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ９は−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、および−ＮＨ２からなる群から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって１個またはそれ以上の環を形成し、それぞれの環は５、６または７個の環構成要素を有し；且つ
Ｒ１０は−Ｈであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって１個またはそれ以上の環を形成し、それぞれの環は５、６または７個の環構成要素を有する）。
【００６２】
ｉｉ）次式の化合物：
【００６３】
【化２０】
2007519609.tif 000023
および該化合物の互変異性体、製薬学的に許容し得る塩、該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩またはこれらの混合物
（式中：Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは独立して炭素および窒素からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して炭素および窒素からなる群から選択され且つＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは窒素であり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分子鎖アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ１はＷが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルケニル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、並びに置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、ＸおよびＹが共に炭素である場合には、一緒になって環式基を形成するか；またはＲ２はＸが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、並びに置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、ＸおよびＹが共に炭素である場合には、一緒になって環状基を形成してもよいし；またはＲ３はＹが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ４はＺが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ５はＡが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換アルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか；またはＲ６はＢが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換アルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか；またはＲ７はＣが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および−非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ８はＤが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ９は、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換シクロアルキル基、並びに１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は一緒になって５、６または７個の環構成要素を有する環を形成し；且つ
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって５、６または７個の環構成要素を有する環を形成する）。
【００６４】
ｉｉｉ）次式の化合物：
【００６５】
【化２１】
2007519609.tif 000024
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは独立して炭素および窒素からなる群から選択され；
Ｒ１、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、並びに置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４は−Ｈおよび１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか；またはＲ５はＡが窒素である場合には存在していなくてもよく；またはＲ８はＤが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（−Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（−Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、並びに置換および非置換−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ６はＢが窒素である場合には存在していなくてもよく；またはＲ７はＣが窒素である場合には存在していなくてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、並びに−ＮＨ２からなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって５、６または７個の環構成要素を有する環を形成し；且つ
Ｒ１０は−Ｈであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって１個またはそれ以上の環を形成し、それぞれの環は５、６または７個の環構成要素を有する）。
【００６６】
（ＩＶ．国際特許出願公開第ＷＯ２００４０６３１９８号公報に記載のジアゼピノンインドロン化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００６７】
【化２２】
2007519609.tif 000025
（式中：Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ａは＝ＣＲ１−または＝Ｎ−であり；
基−Ｙ−Ｚ−は式−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＨ−を有し；
Ｒ１は：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｄ）Ｒ３５、もしくはＲ３６、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、もしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル（但し、前記の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ４０およびＲ４２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される）
であり；
Ｒ２は：
（ａ）Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ９または−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ１０Ｒ１１；または
（ｄ）Ｒ３８またはＲ３９；
であり；
Ｒ３は：
（ａ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｄ）−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；
（ｅ）−ＮＲ１７−ＳＯ２Ｒ１８；
（ｆ）−ＮＲ１９−ＳＯｎ−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、ｎは１または２である）；
（ｇ）−ＮＲ２２−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ２３または−ＮＲ２２−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ２３Ｒ２４；
（ｈ）Ｒ３６、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル（式中、前記Ｒ３（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される）；
（ｉ）Ｒ３７、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）、−ＮＨ（（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル）、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル））（式中、前記Ｒ２６（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたはＲ４０、Ｒ４１、およびＲ４２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される）；あるいは
（ｊ）Ｒ３８；
であり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、およびＲ３６からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、
−ＮＨ２、Ｒ３６およびＲ３７からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から独立して選択され；
Ｒ１２はＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、およびＲ３６からなる群から選択され；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から選択され；
Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１６はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＮＨ２、Ｒ３６、およびＲ３７からなる群から選択され；但し、前記Ｒ１５およびＲ１６の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたはＲ４０、Ｒ４１、およびＲ４２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ１７はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から選択され；
Ｒ１８は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＲ３６であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から独立して選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびＲ３６からなる群から独立して選択され；
Ｒ２５はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ２５およびＲ２６は場合によりこれらを結合している窒素と一緒になって５〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成していてもよく；
Ｒ２７は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２８は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２９はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３０は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；またはＲ２９およびＲ３０は場合によりこれらを結合している窒素と一緒になって５〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成していてもよく；
Ｒ３１はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３２は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２は場合によりこれらを結合している窒素と一緒になって５〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成していてもよく；
Ｒ３３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ３４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
それぞれのＲ３５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＨ２、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ３６は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ３７は、
（ｃ）−ＮＲ２５Ｒ２６；および
（ｄ）Ｒ２７−Ｏ−
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３８はＲ２８−ＳＯｎ−であり；式中、−ＳＯｎ−がＲ２８にＲ２８炭素原子を介して結合される場合には、ｎは０、１、または２であり、あるいは−ＳＯｎ−がＲ２８にＲ２８環窒素原子を介して結合される場合には、ｎは１、または２であり；
Ｒ３９はＲ２９Ｒ３０Ｎ−ＳＯｎ−であり；式中、ｎは１または２であり；式中、前記の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのそれぞれは、前記のＲ１（ａ）−（ｄ）、Ｒ２（ａ）−（ｄ）、Ｒ３（ａ）−（ｊ）、Ｒ４、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９のいずれかに存在する場合には、非置換であるかまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；式中、前記の（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれは、前記のＲ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、またはＲ３９に存在する場合には、独立して非置換であるかまたはＲ４０から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ４０は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３からなる群から選択され；
それぞれのＲ４１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＨ２、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ４２は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ４３は、
（ｃ）−ＮＲ３１Ｒ３２；
（ｄ）Ｒ３３−Ｏ−；および
（ｃ）Ｒ３４−ＳＯｎ−；（式中、−ＳＯｎ−がＲ３４にＲ３４炭素原子を介して結合される場合には、ｎは０、１、または２であり；または式中、−ＳＯｎ−がＲ３４にＲ３４環窒素原子を介して結合される場合には、ｎは１または２である）；
からなる群から独立して選択され；
式中、前記の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのそれぞれは、Ｒ４０のいずれかに存在する場合には、独立して非置換であるかまたはＲ４４およびＲ４５からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
式中、前記の（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれは、前記のＲ４２またはＲ４３のいずれかに存在する場合には、非置換であるかまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ４４およびＲ４５からなる群から選択されるＲ４７からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
それぞれのＲ４４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜［Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ３７、およびＲ３８からなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ４５は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
式中、前記の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのそれぞれは、前記のＲ４４またはＲ４５のいずれかに存在する場合には、独立して非置換であるかまたはＲ４６およびＲ４７からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
式中、前記の（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれは、前記のＲ４３またはＲ４４のいずれかに存在する場合には、独立して非置換であるかまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ４６およびＲ４７からなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ４６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル，−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＞［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｒ３７、およびＲ３８からなる群から独立して選択され；且つ
それぞれのＲ４７は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される）
またはその製薬学的に許容し得る塩。
【００６８】
Ｖ）国際特許出願公開ＷＯ２００４０４８３４３号公報に記載のピリミジン化合物、例えば：
ｉ）次式の化合物：
【００６９】
【化２３】
2007519609.tif 000026
（式中、ＡまたはＢは、いずれの場合にも互いに独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アリールまたは基−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ５、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＲ７−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７−（ＣＳ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＣＨ３、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３イルを表すか、あるいはＣ１−６−アルキルであって、
場合により一つまたはそれ以上の位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは基−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｒ５、−ＮＲ７−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＨＲ３、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５または−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル−Ｒ５で同じようにまたは異なるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキルを表し；
Ｘは、酸素原子または基−ＮＨ−もしくは−ＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたは基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−イソプロピル、−ＮＯ２、−ＮＨ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨもしくは−ＮＨ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキルを表し（この場合、前記Ｃ１−６−アルキルは、場合により一つまたはそれ以上の位置でハロゲンで同じようにまたは異なるように置換されていてもよい）；
Ｒ２は、水素を表すか、あるいは場合により一つまたはそれ以上の位置でシアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環で同じようにまたは異なるように置換されていてもよい基−ＮＨ−（ＣＯ）−アリールもしくはＣ１−６−アルキルを表すか（この場合、前記の環は、場合により１個またはそれ以上の窒素原子で中断されていてもよいし、あるいは基−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−（ＣＳ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−（ＣＯ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ５、−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＲ５、−（ＣＯ）−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＯ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＮＨ２、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯＨ、
【００７０】
【化２４】
2007519609.tif 000027
で置換されていてもよく、
この場合、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、場合により一つまたはそれ以上の位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ２）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、で同じようにまたは異なるように置換されていてもよい）、あるいはＣ３−アルキニルを表し；
Ｒ３またはＲ４は、いずれの場合にも、互いに独立して水素を表すか、あるいは場合により一つまたはそれ以上の位置でヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで同じようにまたは異なるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキルを表すか、あるいは
Ｒ３またはＲ４は、一緒になって少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し且つ場合により１個またはそれ以上の酸素および／または硫黄原子で中断されることができおよび／または環において１個またはそれ以上の−（ＣＯ）−基で中断されることができおよび／または場合により環内に１個またはそれ以上の可能な二重結合を含有することができ（この場合に、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、場合によりＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯＨまたはＣ１−６−アルキル−ＮＨ２で置換されていてもよい）；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル環、アリール、ヘテロアリール、基−（ＣＯ）−ＮＨ２またはＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を表し（この場合、前記の環は、場合により１個またはそれ以上の窒素および／または酸素および／または硫黄原子で中断されることができおよび／または環において１個またはそれ以上の−（ＣＯ）−基で中断されることができおよび／または場合により環内に１個またはそれ以上の可能な二重結合を含有することができ且つ前記のＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル環、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環、アリールまたはヘテロアリールは、場合により一つまたはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル環、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環、アリール、ヘテロアリールまたは基ＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ−（ＣＯ）−Ｒ５、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ７−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯＯＨ−、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９で同じようにまたは異なるように置換されることができ、この場合にアリールそれ自体は、場合により一つまたはそれ以上の位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシで同じようにまたは異なるように置換されていてもよい）；
Ｒ６はＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルまたはフェニルを表し（この場合、Ｃ１−６−アルキルはＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、場合により１個またはそれ以上の窒素および／または酸素および／または硫黄原子で中断されることができおよび／または環において１個またはそれ以上の−（ＣＯ）−基で中断されることができおよび／または場合により環内に１個またはそれ以上の可能な二重結合を含有することができる）；
Ｒ７は水素またはＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ８またはＲ９は、それぞれの場合に互いに独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールあるいは基Ｒ１０を表し、
（この場合、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により一つまたはそれ以上の位置でハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシまたは基−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２で同じようにまたは異なるように置換されることができ、あるいはＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、場合により１個またはそれ以上の窒素および／または酸素および／または硫黄原子で中断されることができおよび／または環において１個またはそれ以上の−（ＣＯ）−基で中断されることができおよび／または場合により環内に１個またはそれ以上の可能な二重結合を含有することができる）、あるいは
Ｒ８またはＲ９は、一緒になって少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し且つ場合により１個またはそれ以上の酸素および／または硫黄原子で中断されることができおよび／または環において１個またはそれ以上の−（ＣＯ）−基で中断されることができおよび／または場合により環内に１個またはそれ以上の可能な二重結合を含有することができ（この場合、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、場合により一つまたはそれ以上の位置でヒドロキシまたは基−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ５、ヒドロキシ−、Ｃ１−６−アルキルもしくは−ＣＯＯＨで同じようにまたは異なるように置換されていてもよい）；且つ
Ｒ１０は−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールまたはＳＯ２−ＮＨ２または−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルを表す（この場合、前記アリールはＣ１−６−アルキルで置換されていてもよい）、
但し、下記を条件とする：
この場合、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４を表す場合には、Ｒ２は置換基を表さない、
この場合、ＡおよびＢが水素を表し、Ｘが−ＮＨ−を表し且つＲ２がＣ１−６−アルキルを表す場合には、Ｒ１は−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣ２Ｈ５を表す；
この場合、Ａが−（ＣＯ）−ＯＣ２Ｈ５またはヒドロキシを表し、Ｂが水素を表し、Ｘが酸素を表し、Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｒ２はＣ３−アルキニルを表す；
この場合、Ａが−（ＣＯ）−ＯＣ２Ｈ５またはヒドロキシを表し、Ｂが水素を表し、Ｘが−ＮＨ−を表し、Ｒ１が−ＮＯ２表す場合には、Ｒ２はＣ３−アルキニルを表す；
この場合、Ａが−（ＣＯ）−ＯＣＨ３を表す場合には、Ｘは酸素を表し、Ｒ１はハロゲン表し、Ｒ２はＣ３−アルキニルを表し且つＢは−ＮＨ２、−ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３を表す；
この場合、Ａが−（ＣＯ）−ＯＣＨ３を表す場合には、Ｘは−ＮＨ−を表し、Ｒ１はハロゲンを表し、Ｒ２は−Ｃ２Ｈ４イミダゾリルを表し且つＢは−ＮＨ２を表す；
この場合、Ａが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表す場合には、Ｘは−ＮＨ−を表し、Ｒ１はハロゲンを表し、Ｒ２は−Ｃ２Ｈ４イミダゾリルを表す；
この場合、Ｒ１が−ＣＯＯ−イソプロピルを表す場合には、Ｘは−ＮＨを表し、Ｒ２はＣ３−アルキニルを表し且つＡまたはＢは互いに独立して基−ＮＯ２または−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＦ３を表す；
この場合、Ｒ１がハロゲン表す場合には、Ｘが−ＮＨを表し、Ｂは水素を表し且つＲ２が−ＮＨ２で置換されたＣ１−６−アルキルを表す場合には、Ａは−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ６−シクロアルキル−ＮＨ２を表す；
この場合に、Ｒ１がハロゲンを表し、Ｘが-ＮＨを表し、Ｂが−Ｓ−ＣＨ３を表し且つＲ２がイミダゾリルを表す場合には、Ａは基
【００７１】
【化２５】
2007519609.tif 000028
を表す）
およびその全ての関連する同位体、ジアステレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体または製薬学的に許容し得る塩。
【００７２】
（ＶＩ．国際特許出願公開第ＷＯ２００４０１４８７６号公報に記載のジアリール尿素化合物、例えば、）
ｉ）次式の化合物：
【００７３】
【化２６】
2007519609.tif 000029
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、シアノ、ハロ、およびニトロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリールアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、および−ＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、アルケニル、アルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルコキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ｍは０〜６であり（但し、Ｒ７が水素である場合には、ｍは０以外であることを条件とする）；且つ
ｎは０〜６である（但し、Ｒ８およびＲ９が共に水素である場合には、ｎは０以外であることを条件とする））。
【００７４】
（ＶＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ２００３１０１４４４号公報に記載のジアリール尿素、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００７５】
【化２７】
2007519609.tif 000030
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中：
Ｘ１〜Ｘ３は独立してＣＨまたはＮであり（但し、Ｘ１〜Ｘ３は全部がＮでないことを条件とする）；
Ｘ４はＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮ−ＣＮであり；環Ａは場合により任意の置換可能な炭素においてＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ１は−Ｔ−ＮＨ２、−Ｖ−Ｔ−ＮＨ２、−Ｔ−ＮＨＲＸ、−Ｖ−Ｔ−ＮＨＲＸであり；Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−で中断されていてもよいＣ１−６−直鎖または分岐アルキリデン鎖であり、この場合に、前記アルキリデン鎖またはその部分は、場合により３〜６員環系の部分であり；Ｖは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、場合により−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｒで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３はこれらの間に介在する原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
それぞれのＲ４は、独立してハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒから選択されるか、あるいは場合によりＣ１−８−脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから選択される置換されていてもよい基の中から選択されるか、あるいは２個のオルトＲ４は、これらを結合しているオルト炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合した場合により置換されていてもよい５または６員フェニル、ピリジルまたはヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ５は、独立して水素、Ｃ１−６−脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、あるいは同一の窒素上にある２個のＲ５は窒素と一緒になって５〜８員ヘテロアリールを形成するかまたはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の異種原子を有する複素環を形成し；
それぞれのＲ８は、独立してＣ１−３−アルキルであるか、またはこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員窒素含有複素環を形成し；
環Ｄは、場合によりＣ１−４−脂肪族もしくはハロ脂肪族基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２−アルキル）、またはＮ（Ｒ７）２で置換されていてもよく且つ場合によっては、場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいシクロヘキシル環に縮合していてもよく；
それぞれのＲ７は、独立して水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３−脂肪族から選択されるか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）２は窒素含有ヘテロシクリルであり；
それぞれのＲは、独立して水素あるいはＣ１−６−脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル−ブチルから選択される場合により置換されていてもよい基から選択され；且つ
ＲＸはＣ１−８−アルキルである）。
【００７６】
ｉｉ）次式の化合物：
【００７７】
【化２８】
2007519609.tif 000031
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中：ＸはＣＲ１であり；Ｘ１〜Ｘ３はＣＨであり；ＺはＯであり；環Ａは場合により任意の置換可能な炭素においてＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ１はＶ−Ｔ−Ｒ６であり；ＴはＣ２−４アルキリデン鎖であり；Ｖは−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素であり；
それぞれのＲ４は、独立してハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒから選択されるか、あるいはＣ１−８−脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから選択される場合により置換されていてもよい基から選択されるか、あるいは２個のオルトＲ４は、これらを結合しているオルト炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合した場合により置換されていてもよい５または６員フェニル、ピリジルまたはヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ５は、独立して水素、Ｃ１−６−脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、あるいは同一の窒素上にある２個のＲ５は窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の異種原子を有する５〜８員ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ６は−ＮＨ２であり；
それぞれのＲ８は、独立してＣ１−３−アルキルであるか、またはこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００７８】
【化２９】
2007519609.tif 000032
であり；
Ｙ１〜Ｙ４は、それぞれ独立してＣＨまたは窒素から選択され、但し、環Ｂが３個以下の窒素原子を有することおよびＹ１およびＹ４が共にＮではないこと、前記の環Ｂが場合によりＣ１−４−脂肪族またはハロ脂肪族基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２−アルキル）、または−Ｎ（Ｒ７）２で置換されていてもよいことを条件とし；
それぞれのＲ７は、独立して水素または場合により置換されていてもよいＣ１−３−脂肪族から選択されるか、あるいは−Ｎ（Ｒ７）２は窒素含有ヘテロシクリルであり；且つそれぞれのＲは水素である。）
（ＶＩＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ２００３０９１２５５号公報に記載のピロロカルバゾール化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００７９】
【化３０】
2007519609.tif 000033
（式中、それぞれの点線は、任意の結合を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４から選択される最大５個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であるか；あるいは場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４から選択される最大５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル環であるか；あるいはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４から選択される最大５個の置換基で置換されていてもよい複素環であり；
ｍは０〜２であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｙ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ１０であり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＨ（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ５Ｒ６、（ＣＲ５Ｒ６）ｒＺであり；
ｒは０〜６であり；
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、いずれの場合にも独立して（（ＣＲ５Ｒ６）ｎＴ）ａ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｂ）−Ｚ（式中、ｎ、ａおよびｂの合計はいずれの場合にも１０以下である）から選択され；
Ｔは、存在していなくてもよいし、または存在する場合には、いずれの場合にもＯ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＮＨＳＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ３、ＮＲ３−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ、ＮＲ３−Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）２−ＮＲ３の中から独立して選択され；
ｎはいずれの場合にも独立して０〜６であり；ａはいずれの場合にも独立して０〜６であり；ｂはいずれの場合にも独立して０〜６であり；
Ｚは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＯＰＯ（ＯＲ３）（ＯＲ４）、ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、ＣＣＲ３、（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＨ（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
但し、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＯＲ３、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４の中から独立して選択される最大４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２は、いずれの場合にも水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＨ２ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４の中から独立して選択され；
但し、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４の中から独立して選択される最大４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２は、これらを結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成していてもよいし；またはこれらを結合している炭素原子または異種原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
前記のカルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロイル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３（ＣＯ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４から独立して選択される最大４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換炭素環式基から選択され、但し、前記のアルキルまたは置換基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、カルボキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、チオメチル、チオエチル、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択される最大４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、これらを結合している炭素原子または異種原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、アセチル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、チオメチル、チオエチル、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノの中から独立して選択される最大４個の基で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいし、あるいは
Ｒ３とＲ４は、これらを結合している窒素と一緒になって、３〜８個の環構成要素を含有する複素環を形成していてもよく、その構成要素の最大４個は、場合によりカルボニル基であるかまたは酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および窒素から独立して選択される異種原子であり、前記の炭素環式基は、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノの中から独立して選択される最大４個の基で置換されている）。
【００８０】
（ＩＸ．国際特許出願公開第ＷＯ２００３／０２９２４１号公報に記載のウレイドチオフェン類、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００８１】
【化３１】
2007519609.tif 000034
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＸＨ、ＸＣＨ３、Ｃ１−２アルキル−ＸＨ、Ｃ１−２アルキル−ＸＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５およびＰＯ３Ｒ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４は場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｙは有機または無機アニオンであり；
Ｄは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ７およびＲ８はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールは、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、またはハロの一つまたはそれ以上でおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成する）
あるいは製薬学的に許容し得る無機または有機塩、エステル、またはその他のプロドラッグ。
【００８２】
ｉｉ）次式の化合物：
【００８３】
【化３２】
2007519609.tif 000035
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＸＨ、ＸＣＨ３、Ｃ１−２アルキル−ＸＨ、Ｃ１−２アルキル−ＸＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルからなる群から選択され、
但し、Ｒ１がＨである場合には、Ｒ２はＣＯＮＨ２ではないことを条件としまたはＲ１がＣ１−２アルキルである場合には、Ｒ２はＣＯＮＨ２ではないことを条件とし；好ましい置換基はＨまたはＣＨ３であり；ＸはＯ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５およびＰＯ３Ｒ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；好ましい置換基はＨであり；
Ｒ４は場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；但し、Ｒ２がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＨ２である場合には、Ｒ４はフェニルでないことまたはＲ１がＨである場合には、Ｒ４が４−ピリジルではないことを条件とし；
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｙは有機または無機アニオンであり；
Ｄは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ７およびＲ８はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールは、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、またはハロの一つまたはそれ以上でおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１１はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成する）
あるいは前記化合物の製薬学的に許容し得る無機または有機塩、エステル、またはその他のプロドラッグ。
【００８４】
（Ｘ．国際特許出願公開第ＷＯ２００３０２８７３１号公報に記載のウレイドチオフェン化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００８５】
【化３３】
2007519609.tif 000036
（式中：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＸＨ、ＸＣＨ３、Ｃ１−２アルキル−ＸＨ、Ｃ１−２アルキル−ＸＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５およびＰＯ３Ｒ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、
またはＲ５およびＲ６は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、
但し、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４は場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｙは有機または無機アニオンであり；
Ｄは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールは、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、またはハロの一つまたはそれ以上でおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１１はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよい環を形成する）；あるいは前記化合物の製薬学的に許容し得る無機または有機塩、エステル、またはその他のプロドラッグ。
【００８６】
ｉｉ）次式の化合物：
【００８７】
【化３４】
2007519609.tif 000037
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＸＨ、ＸＣＨ３、Ｃ１−２アルキル−ＸＨ、Ｃ１−２アルキル−ＸＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルからなる群から選択され、
但し、Ｒ１がＨである場合には、Ｒ２はＣＯＮＨ２ではないことを条件としまたはＲ１がＣ１−２アルキルである場合には、Ｒ２はＣＯＮＨ２ではないことを条件とし；好ましい置換基はＨまたはＣＨ３であり；ＸはＯ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５およびＰＯ３Ｒ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；好ましい置換基はＨであり；
Ｒ４は場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；但し、Ｒ１がＣＨ３であり且つＲ２がＣＯ２Ｒ５である場合には、Ｒ４はフェニルでないことを条件としまたはＲ１がＨである場合には、Ｒ４が４−ピリジルではないことを条件とし；
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｙは有機または無機アニオンであり；
Ｄは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８Ｒ９Ｙ、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、ＯＲ７、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ７、ＰＯ３Ｒ７Ｒ８、およびハロからなる群から選択され、
但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ７およびＲ８はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成していてもよく、前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ｅでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、およびハロからなる群から選択され、但し、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールは、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯＲ１０、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｙ、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１、またはハロの一つまたはそれ以上でおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるか、
またはＲ１０およびＲ１１はこれらを結合している窒素と一緒になって、場合により、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換された環を形成する）；
あるいは前記化合物の製薬学的に許容し得る無機または有機塩、エステル、またはその他のプロドラッグ。
【００８８】
（ＸＩ．米国特許第２００３１９９５１１号公報に記載の複素環化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００８９】
【化３５】
2007519609.tif 000038
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中、
ＸはＣ（Ｒ８）およびＮからなる群から選択され；この場合のＲ８は水素、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびアミドからなる群から選択され；
Ｘ’はＣおよびＮからなる群から選択され；
ＹはＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｙ’はＣ（Ｒ９）およびＮからなる群から選択され；この場合のＲ９は水素および−Ｌ２−Ｌ３−（Ｒ３）（Ｒ６）からなる群から選択され；
ＺはＣおよびＮからなる群から選択され；但し、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’およびＺの０、１または２個はＮであることを条件とし；
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ５、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）５−、−Ｎ（Ｒ）５Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ１２）２−、−Ｃ（Ｒ１２）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され；それぞれの基は、その左端部でＲ１に結合され且つその右端部で芳香環に結合され；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１２）２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され；
Ｌ３は結合、アルキリデンおよびアルキレンからなる群から選択され、この場合のアルキリデンおよびアルキレンは、場合によりアルコキシ、アミノ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、存在しないかまたは水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキニル、シアノ、シアノアルケニル、ハロ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、およびニトロからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２およびＬ１は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択される環を形成し；または
Ｒ４およびＬ２は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択される環を形成し；
但し、Ｌ３がアルキリデンである場合には、Ｒ４およびＬ２は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択される環を形成することを条件とし；
Ｒ３は、存在しないかまたは水素、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、および複素環からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、および複素環からなる群から選択され；但し、Ｌ１およびＬ２が結合である場合には、Ｒ３およびＲ６の少なくとも一つは水素以外のものであることを条件とし；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、存在しないかまたは水素、アルキル、シアノアルケニル、および−Ｌ２−Ｌ３（Ｒ３）（Ｒ６）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ７およびＬ１は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択される環を形成し；
且つ
それぞれのＲ１２は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、複素環、およびニトロからなる群から選択される）。
【００９０】
ｉｉ）次式の化合物：
【００９１】
【化３６】
2007519609.tif 000039
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、アルケニル、アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され；
Ｌ３は結合、アルキリデンおよびアルキレンからなる群から選択され、この場合のアルキリデンおよびアルキレンは、場合によりアミノ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アミノ、シアノ、シアノアルケニル、ハロ、ヒドロキシアルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；この場合の前記ヘテロアリールはフリル、ピラジニル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＬ１は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、およびフェニルからなる群から選択される環を形成し；または
Ｒ４およびＬ２は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、フェニル、ピリジニル、およびピロリルからなる群から選択される環を形成し；この場合の環は場合によりオキソで置換されていてもよく；
但し、Ｌ３がアルキリデンである場合には、Ｒ４およびＬ２は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、フェニル、ピリジニル、およびピロリルからなる群から選択される環を形成し；この場合の環は場合によりオキソで置換されていてもよく；
Ｒ３は、存在しないかまたは水素、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、および複素環からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、並びに複素環からなる群から選択され；但し、Ｌ１およびＬ２が結合である場合には、Ｒ３およびＲ６の少なくとも一つは水素以外のものであることを条件とし；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され；
ＸはＣ（Ｒ８）およびＮからなる群から選択され；
この場合のＲ８は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、およびハロからなる群から選択される）。
【００９２】
ｉｉｉ）次式の化合物：
【００９３】
【化３７】
2007519609.tif 000040
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、アルケニル、アルキニル、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され；
Ｌ３はアルキリデンであり、この場合のアルキリデンは、アミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、水素およびハロからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ６は、水素、アリール、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され；但し、Ｌ１およびＬ２が結合である場合には、Ｒ３およびＲ６の少なくとも一つは水素以外のものであることを条件とし；且つ
Ｒ５は、水素およびアルキルから選択される）。
【００９４】
（ＸＩＩ．米国特許第２００３１６２７８５号公報に記載の複素環化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００９５】
【化３８】
2007519609.tif 000041
またはその製薬学的に許容し得る塩
（式中、Ｘは−Ｎ−および−ＣＲＸ−からなる群から選択され；
Ｙは−Ｎ−および−ＣＲｙ−からなる群から選択され；
Ｚは−Ｎ−および−ＣＲＺ−からなる群から選択され；但し、ＹおよびＺの少なくとも一つは−Ｎ−以外のものであり；ＲＸ、Ｒｙ、ＲＺ、およびＲ１の一つはアリールおよび複素環からなる群から選択され且つその他は水素であることを条件とし；且つ
Ｒ２は複素環およびアリールからなる群から選択され；但し、Ｒ２が複素環である場合には、該複素環はイミダゾリル以外のものであることを条件とする）。
【００９６】
（ＸＩＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０３０２８７２４号公報に記載のＮ−ピロロピリジニル化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【００９７】
【化３９】
2007519609.tif 000042
（式中：
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
この場合のアリールまたはヘテロアリールは、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルではないことを除いて、場合により１個またはそれ以上の基Ａでおよび任意の位置で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ３Ｒ４、ＳＯ３Ｒ３、ＰＯ３Ｒ３Ｒ４、およびハロからなる群から選択され、
この場合のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−５アルキルアリール、Ｃ０−５アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−５アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０５ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｂでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−５アルキルアリール、Ｃ０−５アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ３Ｒ３、ＰＯ３Ｒ３Ｒ４、およびハロからなる群から選択され、
この場合のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＨ２）０−６ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、場合により１個またはそれ以上の基Ｃでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいはＲ３およびＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素、または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換されていてもよい環を形成し、前記の基のいずれも場合により１個またはそれ以上の基Ｃでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｃは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ニトロ、ＯＲ６、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、およびハロからなる群から選択され、この場合のＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールは、場合により
Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７Ｒ８Ｙ、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ニトロ、ＯＲ６、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＰＯ３Ｒ６Ｒ７、またはハロの一つまたはそれ以上でおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロシクリル、およびＣ０−６アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素、または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールで置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、チアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
この場合のアルキルおよびアルケニルおよびシクロアルキルは、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく且つこの場合のフェニルは、場合により３位、４位および５位でおよび１〜３個の基Ｅで置換されていてもよく、並びに
この場合のピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、チアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルは、場合により１個またはそれ以上の基Ｆでおよび任意の位置で置換されていてもよく、
この場合の好ましい置換基はｎ−プロピルまたはピリジルまたはピラゾリニルであり、さらに好ましい置換基は３−ピリジルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、前記の基のいずれも、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブチルでないこと以外は、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
前記の基のいずれも、場合により１個またはそれ以上の基Ｄでおよび任意の位置で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素、または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ３Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ１２およびＲ１３は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素、または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素またはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい環を形成し；
Ｅは、Ｒ２が３，４−ジメトキシフェニルまたは３−メトキシフェニルでないこと以外は、Ｃ１−４アルキル、Ｒ１５およびＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択され、
Ｆは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ３Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ３Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルカノイル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有し、場合により窒素、硫黄、酸素、または窒素から選択される１個、２個または３個の異種原子を含有していてもよく、水素またはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい環を形成する）。
【００９８】
（ＩＸ．国際特許出願公開第ＷＯ０３００４４８８号公報に記載のインダゾリル化合物、例えば：）
ｉ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【００９９】
【化４０】
2007519609.tif 000043
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から選択され；Ｒ２は、−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、並びに置換および非置換のアルコキシ基からなる群から選択され；Ｒ４は−Ｈであり；Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換のアルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、並びに置換および非置換のシクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか；あるいはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換のアルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換のヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換のアミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は−Ｈであり、そしてまた式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは−Ｈではない）。
【０１００】
ｉｉ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１０１】
【化４１】
2007519609.tif 000044
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換飽和ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択され、そしてまた式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは−Ｈではない）。
【０１０２】
ｉｉｉ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１０３】
【化４２】
2007519609.tif 000045
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５は、Ｚ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ６は、Ｚ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択され、そしてまた式中、Ｚ２またはＺ３の少なくとも１つはＣであり且つＲ６またはＲ７の少なくとも１つは、−Ｂｒ、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アルコキシアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択される）。
【０１０４】
ｉｖ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１０５】
【化４３】
2007519609.tif 000046
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換飽和ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、並びに置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリールから選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択される）。
【０１０６】
ｖ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１０７】
【化４４】
2007519609.tif 000047
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択される）。
【０１０８】
ｖｉ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１０９】
【化４５】
2007519609.tif 000048
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ４がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択され、そしてまた式中、Ｚ２またはＺ３の少なくとも１つはＣであり且つＲ６またはＲ７の少なくとも１つは、置換および非置換ピペリジニル置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル置換ピペリジニル基、置換および非置換ヒドロキシメチル置換ピペリジニル基、ジメチルアミノアルキル置換ピロリジニル基、置換および非置換３−アルキル置換ピペラジニル基、置換および非置換３，５−ジアルキル置換ピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−ヒドロキシアルキル置換ピペラジニル基、置換および非置換１，４−ジアザシクロヘプチル基、置換および非置換１−アザ−４−オキサシクロヘプタン基、置換および非置換Ｎ−エチルピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−イソプロピルピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−ｓｅｃ−ブチルピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−２−ピリジル置換ピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−３−ピリジル置換ピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−４−ピリジル置換ピペラジニル基、置換および非置換Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ピリジル基、置換および非置換イミダゾリル基、置換および非置換３−アルキル置換モルホリニル基、置換および非置換３，５−ジアルキル置換モルホリニル基、ジアルキルアミノ置換ピロリジニル基、ジアルキルアミノおよびアルキル基の両方で置換されたピロリジニル基、置換および非置換４−ヒドロキシ置換ピペリジニル基、置換および非置換４−アリール置換ピペリジニル基、置換および非置換４−ヒドロキシ−４−フェニル置換ピペリジニル基、置換および非置換シクロヘキシルピペラジニル基、置換および非置換シクロペンチルピペラジニル基、置換および非置換Ｎ−アルキル置換ジアザビシクロアルカン基、置換および非置換−Ｎ（ＣＨ３）（Ｎ−アルキル（４−ピペリジニル））基、ピペラジニル基のＮ原子の１つに結合された−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基でさらに置換された置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル基、置換および非置換シクロブチルピペラジニル基、置換および非置換−ＯＣＨ２−ピロリジニル基、置換および非置換−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル基、置換および非置換−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル基、ピペラジニル基のＮ原子の１つに結合された−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基でさらに置換された置換および非置換ピペラジニル基、ピペラジニル基のＮ原子の１つに結合された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基でさらに置換された置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換ヒドロキシピロリジニル基、置換および非置換ヒドロキシピペリジニル基、置換および非置換−ＯＣＨ２−ピリジル基、置換および非置換ピペリジニルアミノ基、ピリジルオキシ基のピリジン環の炭素原子に結合された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基を有する置換および非置換ピリジルオキシ基、並びにピリジルオキシ基のピリジン環の炭素原子に結合された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基を有する置換および非置換ピリジルオキシ基からなる群から選択される）。
【０１１０】
ｖｉｉ）下記の構造を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の製薬学的に許容し得る塩、または該互変異性体の製薬学的に許容し得る塩：
【０１１１】
【化４６】
2007519609.tif 000049
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＣまたはＮから独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３が２個の酸素原子を含む縮合５員環を定義するような式−ＯＣＨ２Ｏ−の基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールアルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−アリール基、−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ＣＦ３基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−（ＳＯ２）−ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換（アルキル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリールアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−アリール基、並びに置換および非置換−アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル基であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ５はＺ１がＮである場合には存在せず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ６はＺ２がＮである場合には存在せず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アルキル基；置換および非置換アルコキシ基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、並びに置換および非置換アルコキシアルコキシ基；置換および非置換ヘテロシクリル基、例えば置換および非置換ヘテロシクリルヘテロシクリル基、置換および非置換アリールヘテロシクリル基、置換および非置換アルキルヘテロシクリル基、並びに置換および非置換シクロアルキルヘテロシクリル基；置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換アリールオキシ基；置換および非置換アミノ基、例えば置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換および非置換アリールアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基；置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、並びに置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ７はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アミノ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、並びに置換および非置換ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ８はＺ３がＮである場合には存在せず；
Ｒ９は−Ｈであり；且つ
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに置換および非置換アルキル基からなる群から選択され、そしてまた式中、次の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ１は、非置換−ＮＨ２基、並びに置換および非置換ピロリジニルアルキルアミノ基からなる群から選択される；（ｉｉ）Ｒ２は、置換および非置換チアゾリルアルキルアミノ基、置換および非置換ピロリジニルアルキルアミノ基、並びに置換および非置換アミノアルキルアミノ基からなる群から選択される；または（ｉｉｉ）Ｒ３は、置換および非置換チアゾリルアルキルアミノ基、置換および非置換ベンゾイミダゾリルアルキルアミノ基、置換および非置換イミダゾリルアルキルアミノ基、置換および非置換フラニルアルキルアミノ基、並びに置換および非置換アリールアルキルアミノ基からなる群から選択される）。
【０１１２】
（ＸＶ．国際特許出願公開第ＷＯ０１０５３２６８号公報に記載のインダゾール化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１１３】
【化４７】
2007519609.tif 000050
（式中、Ｒ１は、水素あるいは置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基、あるいは
【０１１４】
【化４８】
2007519609.tif 000051
（式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキルであり、且つＸは置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基である）
であり；且つ
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基、あるいは
【０１１５】
【化４９】
2007519609.tif 000052
（式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキルであり、且つＸは置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基である）
である）
または前記化合物の製薬学的に許容し得る塩；または前記化合物のプロドラッグもしくは医薬活性代謝産物；あるいは前記化合物のプロドラッグもしくは代謝産物の製薬学的に許容し得る塩。
【０１１６】
ｉｉ）次式の化合物：
【０１１７】
【化５０】
2007519609.tif 000053
（式中、Ｒ’１は、置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基、あるいは
【０１１８】
【化５１】
2007519609.tif 000054
（式中、それぞれのＲ４は独立してＨまたは低級アルキルであり、且つＸは置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基である）
であり；且つＲ’２は、置換または非置換アミノ、ニトロ、アルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環基、あるいは
【０１１９】
【化５２】
2007519609.tif 000055
（式中、基Ｒ４は独立してＨまたは低級アルキルであり、且つＸは置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環基から選択される）
である）
または前記化合物の製薬学的に許容し得る塩；または前記化合物のプロドラッグもしくは医薬活性代謝産物、あるいは前記化合物のプロドラッグもしくは代謝産物の製薬学的に許容し得る塩。
【０１２０】
（ＸＶＩ．国際特許出願公開第ＷＯ００／０１６７８１号公報に記載のＣｈｋ１受容体アンタゴニスト、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１２１】
【化５３】
2007519609.tif 000056
（式中、ＸはＮ、ＳまたはＯＨを表し且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立してＣ１−６アルキル、ＯＨ、もしくはＳＨまたはＨを表す）。
【０１２２】
（ＸＶＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０３／０３７８８６号公報に記載の芳香族複素環カルボキサミド化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１２３】
【化５４】
2007519609.tif 000057
（式中、Ａは、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個の異種原子を含有する５員芳香族芳香環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、置換または非置換アリール、および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原子を含有する置換または非置換５〜７員芳香族複素環からなる群から選択され、この場合に前記の置換基（１個または複数）は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原子を含有する置換または非置換５〜７員芳香族複素環からなる群から選択され、
この場合に、前記の置換基（１個または複数）は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、場合により一緒になって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、置換または非置換アリール、および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原子を含有する置換または非置換５〜７員芳香族複素環からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員飽和環または不飽和環を形成することができ、この場合に前記の置換基（１個または複数）は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は水素またはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素またはアルキルからなる群から選択され；ｍは、０、１または２の整数である）およびその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、製薬学的に許容し得る塩。
【０１２４】
ｉｉ）次式の化合物：
【０１２５】
【化５５】
2007519609.tif 000058
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、置換または非置換アリール、および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原子を含有する置換または非置換５〜７員芳香族複素環からなる群から選択され、この場合に前記の置換基（１個または複数）は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個の異種原子を含有する５〜７員置換または非置換芳香族複素環からなる群から選択され、この場合に、前記の置換基（１個または複数）は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、場合により一緒になって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＯＲ３からなる群から、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アミノアルキル、およびアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員飽和環または不飽和環を形成することができ、
Ｒ３は水素またはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素またはアルキルからなる群から選択され；ｍは、０、１または２の整数である）およびその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、製薬学的に許容し得る塩。
【０１２６】
（ＸＶＩＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２９２４２号公報に記載のアミノチオフェン化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１２７】
【化５６】
2007519609.tif 000059
（式中、
Ｒ１はＣＯＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２であり；Ｒ２はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、またはハロゲンであり；Ｒ４はアリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
但し、Ｒ１がＣＯＮＨ２である場合には、Ｒ６はＨ、ＣＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＳＮＨ２、ＣＳＮＨ−アルキル、ＣＳＮＨ−アリール、ＣＳＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、およびＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とし；
Ｒ１がＳＯ２ＮＨ２である場合には、Ｒ６はＣＯＮＨであり；且つＲ１がＣＯＮＨである場合には、Ｒ２はＮＨＣＯＮＨ２でない）
並びにその製薬学的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物。
【０１２８】
（ＸＩＸ．国際特許出願公開第ＷＯ０２１６３２６号公報に記載の複素環式−ヒドロキシイミノ−フルオレン化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１２９】
【化５７】
2007519609.tif 000060
（式中：Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アシル、チオアルキル、スルホニル、またはスルホキシルであり；およびＸはＣ−ＹまたはＮであり、
この場合のＹは水素、ハロ、ＮＨ２、ＮＯ２、あるいは置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、もしくはチオアリールである）
あるいは前記化合物の製薬学的に許容し得るプロドラッグ、前記化合物の製薬学的に活性な代謝産物、または前記化合物もしくは代謝産物の製薬学的に許容し得る塩。
【０１３０】
ｉｉ）次式の化合物：
【０１３１】
【化５８】
2007519609.tif 000061
（式中：Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アシル、チオアルキル、スルホニル、またはスルホキシルであり；且つＷはＯまたはＳである）
あるいは前記化合物の製薬学的に許容し得るプロドラッグ、前記化合物の製薬学的に活性な代謝産物、または前記化合物もしくは代謝産物の製薬学的に許容し得る塩。
【０１３２】
（ＸＸ．米国特許第６，４９５，５８６号公報に記載のＳｃｙｔｏｎｅｍａｎ骨格含有化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１３３】
【化５９】
2007519609.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、最大５個の炭素原子を有するアルキル基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（式中、ｎ＝０〜１６である）である）。
【０１３４】
（ＸＸＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０１５３２７４号公報に記載のヘテロアリールベンズアミド化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１３５】
【化６０】
2007519609.tif 000063
（式中：Ｒ１は式
【０１３６】
【化６１】
2007519609.tif 000064
で表される部分であり（但し、ＺはＣＨおよびＮＨからなる群から選択され、且つＱは、Ｒ１がヘテロアリール環系に少なくとも２個の炭素原子を有する置換または非置換単環式または二環式ヘテロアリールであるような部分である）；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＣＨ２、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも１つがＣＨ２であるか、またはＸおよびＹがこれらの間の結合と一緒になってシクロプロピルを形成することを条件とし；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択され；且つ
Ｒ４は
【０１３７】
【化６２】
2007519609.tif 000065
からなる群から選択され、
この場合のＲ５は置換および非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は置換および非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、Ｏ−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２−Ｃ８アルキル、および単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は置換および非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は水素、並びに置換および非置換アルキルからなる群から選択され、且つ
Ｒ９は置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、並びにヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
あるいはその製薬学的に許容し得るプロドラッグ、製薬学的に許容し得る代謝産物、または製薬学的に許容し得る塩。
【０１３８】
ｉｉ）次式の化合物：
【０１３９】
【化６３】
2007519609.tif 000066
（式中：
ＸはＣＨ２、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
ＹはＣＨ２およびＳからなる群から選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも１つがＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、メチル、弗素、および塩素からなる群から選択され；
Ｒ４は
【０１４０】
【化６４】
2007519609.tif 000067
（但し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して置換および非置換アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
からなる群から選択され；且つ
Ｒ１０は置換および非置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびＨＮＲ９からなる群から選択され、
Ｒ９は置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
あるいはその製薬学的に許容し得るプロドラッグ、製薬学的に許容し得る代謝産物、または製薬学的に許容し得る塩。
【０１４１】
ｉｉｉ）次式の化合物：
【０１４２】
【化６５】
2007519609.tif 000068
（式中：
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＣＨ２、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも１つがＣＨ２であるか、またはＸおよびＹがこれらの間の結合と一緒になってシクロプロピルを形成することを条件とし；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択され；且つ
Ｒ４は
【０１４３】
【化６６】
2007519609.tif 000069
からなる群から選択され、
この場合のＲ５は置換および非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は置換および非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、Ｏ−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２−Ｃ８アルキル、および単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は置換および非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は水素並びに置換および非置換アルキルからなる群から選択され、且つ
Ｒ９は置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
あるいはその製薬学的に許容し得るプロドラッグ、製薬学的に許容し得る代謝産物、または製薬学的に許容し得る塩。
【０１４４】
（ＸＸＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０２０７０５１５号公報に記載のクロマン化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１４５】
【化６７】
2007519609.tif 000070
（式中、
Ｒ１は場合により直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ２は水素原子あるいは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−４アルケニル基であり、これらの基のそれぞれは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノまたはＣ１−６アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノあるいは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ウレイド、グアニジル、場合によりオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル、場合によりヒドロキシまたはアミノ基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはアリールカルボニルであるか、あるいはアルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはアリールアルキルオキシから選択される基（但し、アルキルは直鎖若または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す）であり；
Ｘは、酸素または硫黄原子であるか、または基−Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｒ８は水素あるいは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル基であり、これらの基のそれぞれは場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてもよい）；
またはその製薬学的に許容し得る塩（但し、前記化合物は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド以外の化合物であることを条件とする）。
【０１４６】
（ＸＸＩＩＩ．国際特許出願公開第ＷＯ０３０５１８３８号に記載のオキシンドール化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１４７】
【化６８】
2007519609.tif 000071
またはその製薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｘは、−Ｎ−および−ＣＲｘ−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｎ−および−ＣＲＹ−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｎ−および−ＣＲｚ−からなる群から選択され；
但し、ＹおよびＺの少なくとも一つは−Ｎ−以外のものであり；
ＲＸ、ＲＹ、Ｒｚ、およびＲ１の一つは、アリールおよび複素環からなる群から選択され、且つその他は水素であり；且つ
Ｒ２は、複素環およびアリールからなる群から選択される；但し、Ｒ２が複素環である場合には、該複素環はイミダゾリル以外のものであることを条件とする）。
【０１４８】
（ＸＸＩＶ．米国仮特許出願第６０／５８３，０８０号明細書に記載のジアリール尿素化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１４９】
【化６９】
2007519609.tif 000072
（式中、Ｘ１は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＹはＯまたはＳであるか；あるいは  ＝Ｙは共通の炭素原子に結合された２個の水素原子を表し；
Ｗはヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され（但し、前記のＷのアリール基は、場合によりＲ２で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記のＷのヘテロアリール基は、場合によりＲ５で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、且つ前記のＷのヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基は場合により１〜２個のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ４、ハロ；１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ（Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ３は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜８員脂肪族環を形成し；
Ｒ４は、存在しない、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ４は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ３、ＯＲ３、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＣＦ３、および
【０１５０】
【化７０】
2007519609.tif 000073
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ４；１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ（Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ１−３アルキレンアリール、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ９は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０または−ＣＦ３であるか、あるいは基Ｒ８およびＲ９はこれらを結合している炭素と一緒になって、場合によりＯ、ＮＲ４、およびＳからなる群から選択される１〜３個の異種原子を含有する５または６員炭素環式脂肪族または芳香族環を形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ１−３アルキレンＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；
ｎは１または２である）；
あるいはその製薬学的に許容し得る塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物。
【０１５１】
１−［５−エチニル−２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチニル−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［５−エチニル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［３−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
（Ｓ）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−［２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
（Ｒ）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−［２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
１−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−［２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
１−［２−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−尿素；
１−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；および
１−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素
から選択される化合物。
【０１５２】
（ＸＸＶ．米国仮特許出願第６０／５８５，２９２号明細書に記載のジアリール尿素化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１５３】
【化７１】
2007519609.tif 000074
（式中、Ｘ１は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＹはＯまたはＳであるか；あるいは  ＝Ｙは共通の炭素原子に結合された２個の水素原子を表し；
Ｗはヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され（但し、前記のＷのアリール基は、場合によりＲ２で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記のＷのヘテロアリール基は、場合によりＲ５で表される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、且つ前記のＷのヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基は場合により１〜２個のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４；１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ（Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ３は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ４は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＦ３、および
【０１５４】
【化７２】
2007519609.tif 000075
からなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７またはヘテロアリールであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３から選択される）；
およびその製薬学的に許容し得る塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物。
【０１５５】
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−ピリジン−３−イルエチニル−フェニル）−尿素、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−尿素、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（２−オキサゾール−５−イル−フェニル）−尿素、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）尿素、１−［２−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−５−メチル−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素、およびこれらの混合物から選択される化合物。
【０１５６】
（ＸＸＶＩ．米国仮特許出願第６０／６０２，９６８号明細書に記載のジアリール尿素化合物、例えば：）
ｉ）次式の化合物：
【０１５７】
【化７３】
2007519609.tif 000076
（式中、Ｘ１は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり；
ＹはＯまたはＳであるか；あるいは  ＝Ｙは共通の炭素原子に結合した２個の水素原子を表し；
Ｗはヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され（但し、（ａ）前記の基Ｗのアリールまたはヘテロアリール基は、ＣＦ３およびヘテロアリールの少なくとも一つで置換され、（ｂ）前記の基Ｗのアリール基は場合によりＲ２で表される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、（ｃ）前記の基Ｗのヘテロアリール基は、場合によりＲ５で表される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４；１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ（Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ３は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、およびＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２個の基Ｒ４は一緒になって場合により置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＣＦ３、および
【０１５８】
【化７４】
2007519609.tif 000077
からなる群から選択され；
Ｒ６はＯＲ１１および−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキレンＳＯ２ＮＲ３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３、およびＳＲ３から選択され、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ４；１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ４）２、およびＳＯ２Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキレンアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＯ２アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）３＋、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ（Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）２）２からなる群から選択される）；
およびその製薬学的に許容し得る塩、またはプロドラッグ、または溶媒和物。
【０１５９】
【化７５】
2007519609.tif 000078
【０１６０】
【化７６】
2007519609.tif 000079
から選択される化合物。
【０１６１】
Ｃｈｋ１に対するＣｈｋ１インヒビターの選択性または特異性を、本明細書の他の場所に記載のように、Ｃｈｋ１に対するＩＣ５０（以下で定義する）を確証するための生化学（無細胞）試験を手段として関心のある他のキナーゼと比較することができる。従って、選択性Ｃｈｋ１インヒビターは、Ｃｈｋ１の阻害については関心のある他のキナーゼの阻害に対するよりも低いＩＣ５０を有し得る。
【０１６２】
ある実施形態においては、Ｃｈｋ１インヒビターは、単独で投与された場合には化学療法剤として機能しない。Ｃｈｋ１インヒビターは、その一方、細胞増殖に必要なさらなるプロテインキナーゼまたは酵素を阻害するその能力により化学療法剤として役割を果たし得る。これは、副作用および／または低下した治療指数を招くさらなる細胞効果をもたらし得る。
【０１６３】
ある実施形態においては、本発明の有用なＣｈｋ１インヒビターは、Ｃｈｋ１の阻害において、次のプロテインキナーゼ：プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＣ、ｃｄｃ２およびｐｐ６０ｖ−ｓｒｃよりも少なくとも２０倍の選択性をもつ。別の実施形態においては、上記に示したようなＣｈｋ１インヒビターは、Ｃｈｋ１の阻害において、次のプロテインキナーゼ：プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＣ、ｃｄｃ２およびｐｐ６０ｖ−ｓｒｃよりも少なくとも７５倍の選択性を示す。さらに別の実施形態においては、上記に示したようなＣｈｋ１インヒビターは、好ましくはプロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＣ、ｃｄｃ２、ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃおよびプロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ−１、ｐ３８ＭａｐＫ、ＥＲＫ１、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｃｄｃ２、ｃｄｋ２、ｃｈｋ２並びにａｂｌチロシンキナーゼと比べて少なくとも７５倍の選択性を実証する。「選択性倍数（ｆｏｌｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）」は、比較用キナーゼに対するＣｈｋ１インヒビターのＩＣ５０をＣｈｋ１に対するＣｈｋ１インヒビターのＩＣ５０で割った比率である。
【０１６４】
活性剤（例えば、Ｃｈｋ１活性化剤および／またはＣｈｋ１インヒビター）は、その意図する目的を達成するのに有効な量で用いられる。本明細書で使用するように、「治療有効量」とは、治療される対象の病気の進行を抑えるか、またはその現在の症状を緩和するのに有効な量を意味する。「阻止するのに有効な用量」とは、インビボまたはエキソビボで異常増殖細胞の集団の増殖を阻止または抑制するのに有効な量を意味する。このような化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死をもたらす量）およびＥＤ５０（群の５０％における治療有効量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬学的方法によって調べることができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数（すなわち、有効量よりも実質的に高い中毒量）を示す化合物が好ましい。
【０１６５】
チェックポイントキナーゼの阻害は、典型的には用量応答アッセイを使用して測定される。用量応答アッセイでは、高感度アッセイ系を、関心のある化合物と、部分的な効果が認められるより高い濃度を経由して、最大効果が認められる飽和濃度までの一連の濃度範囲（最小効果が認められないかまたは認められる濃度を含む）にわたって接触させる。理論的には、このようなインヒビター化合物の用量応答効果についてのアッセイは、阻害の程度を濃度の関数として表すＳ字状曲線として表すことができる。また、この曲線は、理論的には、その濃度がチェックポイント酵素の活性をアッセイにおける最小酵素活性と最大酵素活性の間の差の５０％の水準まで低下させるのに十分である点を通る。この濃度は、阻止濃度（５０％）すなわちＩＣ５０値として定義される。ＩＣ５０値の測定は、本明細書に例示されるような慣用の生化学（無細胞）アッセイ法または細胞に基づくアッセイ法を使用して行われることが好ましい。
【０１６６】
インヒビターの効果の比較は、比較ＩＣ５０値を参照してなされる場合が多い。この場合、高いＩＣ５０は、試験化合物が対照化合物よりも効力が弱いことを示し、また低いＩＣ５０は、試験化合物が対照化合物よりも効果が高いことを示す。用量応答アッセイを使用して測定した場合に、約１０００ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物、または約２５０ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物、または約１００ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物、または約５０ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物、または約２０ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物、あるいは約１ｎＭよりも小さいＩＣ５０を示すＣｈｋ１インヒビター化合物が、本発明に従って使用し得る。
【０１６７】
このような用量応答アッセイで得られたデータは、ヒトで使用される用量範囲の処方における因子として使用できる。このような化合物の用量は、毒性がほとんど無いかまたは全く無いＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であることが好ましい。前記用量は、この範囲内で剤形、および利用される投与の経路に応じて変化させることができる。
【０１６８】
正確な処方、投与の経路、および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択される。投与量と投与間隔は、所定の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿濃度を提供するために個々に調節される。しかし、一般的には、成人の治療に典型的に用いられる用量は、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【０１６９】
本発明は、インビボまたはエキソビボの細胞集団に適用し得る。「インビボ」とは、動物またはヒトの内部のように、生体の内部を意味する。これに関連して、本発明は、対象において異常に複製する細胞の増殖を遅らせるかまたは停止するために治療的に使用し得る。本発明はまた、異常細胞増の発生または再発あるいはこれに関連した症状の発現を防止するための予防薬としても使用し得る。本発明が治療的であってもよいしまたは予防的であってもよいその他のインビボ使用は、本明細書で説明されるか、または当業者には明らかであろう。
【０１７０】
「エキソビボ」とは、生体の外を意味する。エキソビボ細胞集団の例としては、エキソビボ細胞培養および生物学的サンプル、例えばヒトまたは動物由来の体液または組織サンプルが挙げられる。このようなサンプルは、当業者に周知の方法で取得し得る。代表的な生物体液サンプルとしては血液、脳脊髄液、尿、唾液が挙げられる。代表的な組織サンプルとしては、腫瘍およびその生検サンプルが挙げられる。これに関連して、本発明は、治療および実験を含め種々様々な用途に使用し得る。例えば、本発明は、所定の適用、細胞型、患者、およびその他のパラメーターについてＣｈｋ１活性化剤およびＣｈｋ１インヒビターの投与の最適スケジュールおよび／または用量を調べるためにエキソビボで使用し得る。このような使用により集められた情報は、インビボ治療のためのプロトコールを設定するために、実験目的にまたは臨床で使用し得る。本発明が適応し得るその他のインビボ使用は、以下に記載されるかまたは当業者には明らかになるであろう。
【０１７１】
本発明において有用なＣｈｋ１活性化剤は、体細胞周期（以下で定義する）の標的とする期で細胞の割合を増加させる。バックグラウンドとして、体細胞周期における細胞は、典型的には非同期的に循環する。これらの細胞は、細胞周期の種々の期の細胞からなる活動的な集団である。細胞周期の所定の期の細胞の割合は、種々の因子、例えば、細胞型、環境、および循環速度に依存する。Ｃｈｋ１活性化剤は、これらの割合をシフトし、活性化剤の標的とする期の細胞の割合を高める。この割合のシフトは、本明細書において、標的とする細胞周期の期における「同期」、「停止」または「蓄積」と呼び得る。
【０１７２】
前述のように、細胞周期の「標的とする期」とは、Ｃｈｋ１活性化剤が細胞の割合を増加させる細胞周期の期を意味する。種々のＣｈｋ１活性化剤が、細胞周期の種々の標的とする期を有し得る。例えば、電離放射線は、Ｇ２期である種の細胞の割合を増加させることが明らかにされている。従って、Ｇ２期は、本明細書では、少なくとも幾つかの細胞型について電離放射線の標的とする期と呼び得る。化学療法剤タキソールおよびノコダゾールは、それぞれＭ期で細胞の割合を増加させることが明らかにされている。従って、Ｍ期は、タキソールまたはノコダゾールの標的とする期と呼び得る。ゲムシタビンおよび低濃度のカンプトテシンは、それぞれＳ期で細胞の割合を増加させるであろう。従って、Ｓ期は、これらの化学療法剤それぞれの標的とする期と呼び得る。任意の標的とする期を有する任意のＣｈｋ１活性化剤が、本発明で使用し得る。
【０１７３】
細胞周期の種々の期の細胞の割合は、当業者が種々の方法の一つを使用して調べることができる。例えば、蛍光ＤＮＡ結合色素（ヨウ化プロピジウム）は、種々の細胞周期の相で細胞を識別するのに使用できる。Ｇ２期の細胞はＧ１期の細胞の２倍程度のＤＮＡを有し、且つＳ期の細胞は中間量のＤＮＡを示すことから、前記方法は、細胞のＤＮＡ含有量に基づいて細胞周期の種々の期で細胞を同定することを可能にする。この方法は、細胞株および腫瘍サンプルについて行なうことができる（Ｃｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３３：１−１２，１９９０）。さらにまた、Ｓ期の細胞は、ヌクレオチドアナログ、ブロモ−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を用いて標識し、次いで固定化し、ＢｒｄＵに対する蛍光標識抗体を用いて染色することができる。これらの両方の方法は、これらの蛍光標識を用いて染色する細胞の割合を定量するために蛍光サイトメトリーまたは蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）を用いる。
【０１７４】
細胞周期の種々の期の細胞を同定するための別の方法としては、細胞周期の種々の期に特異的であるかまたは選択性である標識に対する抗体を用いる細胞の染色が挙げられる。ヒストンＨ３のリン酸化されたセリン１０残基に対する抗体は、有糸分裂細胞に極めて選択性である。網膜細胞腫タンパク質（Ｒｂ）のリン酸化されたセリン７９５に対する抗体は、Ｓ期の細胞に選択性である（Ｃｏｎｎｅｌｌ−Ｃｒｏｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，８：２８７−３０１，１９９７）。これらの抗体を用いた細胞の染色は、免疫組織化学またはウエスタンブロット分析によるこれらの細胞周期の期の細胞の割合の定量に使用できる。
【０１７５】
細胞周期の種々の期の細胞を同定する別の方法としては、放射性同位元素標識法が挙げられる。例えば、ゲムシタビンがＳ期おいて腫瘍細胞を停止させる能力は、多数の腫瘍型において評価し得る。Ｇａｎｄｈｉら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｃｏｌ．，２０：６６５−７３，２００２）は、ゲムシタビンによる治療後の急性骨髄性白血病患者においてＳ期停止を評価する方法を開示している。Ｓ期停止の細胞の個数を調べるために、患者にゲムシタビンが１０／ｍｇ／ｍ２／分の一定の用量で種々の時間間隔で投与され、治療の開始の２４時間後に患者の血液から腫瘍細胞が単離された。細胞は、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ウシ胎児血清および１μＣｉの［３Ｈ］チミジン中に三重反復試験で塗布し得る（２×１０６）。次いで、細胞を３０分間インキュベートし得、その後にチミジンの取り込みを測定し得る。Ｃｈｋ１活性化剤で処理した後の放射性同位元素の取り込みの低下は、細胞がＳ期で停止されるかどうか、およびＳ期の期間が停止するかどうかを示す。
【０１７６】
前記の方法の最初の方法を使用して、表２に示すように、低用量で、Ｓ期でＣｈｋ１を活性化するカンプトテシン（周知の化学療法剤）の影響を例証した。
【０１７７】
【表２】
2007519609.tif 000080
それぞれ同じヒト癌細胞株（ＨＴ２９）を含有する２つの細胞サンプルを調製した。ＤＮＡ含有量を監視するためにヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を使用して、細胞周期のＧ１期、Ｓ期、およびＧ２／Ｍ期の細胞の割合を、低濃度のカンプトテシンと接触させる前後に測定した。（ＰＩ染色は全ＤＮＡ含有量を示すことから、この方法は細胞、Ｇ２期の細胞とＭ期の細胞を区別しない。従って、表１のＧ２／Ｍ欄に報告したデータは、Ｇ２期＋Ｍ期の集団の細胞の合計パーセントを示す）。最初のサンプルを、非同期細胞周期のそれぞれの期に存在する、すなわちＣｈｋ１活性化剤の不存在下で存在する細胞の割合を確認するために調べた。具体的には、Ｃｈｋ１活性化剤の不存在下では、サンプル中の細胞の３４．２％がＧ１期にあり；細胞の４５．７％がＳ期にあり；且つ細胞の１４．５％がＧ２／Ｍ期にあった。第二のサンプルを、低濃度のカンプトテシンと接触させた（２０ｎＭで２４時間）。低濃度では、カンプトテシンが標的とする期はＳ期である。表１に示すように、カンプトテシンはＳ期の細胞の割合を４５．７％から８０％を超える量まで増加させ、またその他の期の細胞の割合を減少させた。
【０１７８】
本発明では、細胞集団をＣｈｋ１インヒビターと接触させる前に、Ｃｈｋ１活性化剤を、該細胞集団と、使用するＣｈｋ１活性化剤の標的とする期で細胞周期停止を実質的に同期させるのに十分な量および時間で接触させる。細胞集団は、Ｃｈｋ１インヒビターと接触する前に最適同期化を受けることが好ましい。最適同期化のために、細胞集団の最大パーセントの細胞が、使用する活性化剤の標的とする期で「蓄積する」かまたは停止させられ、最小パーセントの細胞が有糸分裂に進んだ。しかし、当業者には、Ｃｈｋ１インヒビターと接触する前の細胞周期同期化の程度の低さがある利点を提供することが分かるであろう。従って、「実質的な同期化」は、Ｃｈｋ１インヒビターを使用せずに認められる細胞毒性効果よりも大きいか、またはＣｈｋ１活性化剤とＣｈｋ１インヒビターの同時投与を用いて認められる細胞毒性効果よりも大きいか、あるいは細胞をＣｈｋ１活性化剤の前にＣｈｋ１インヒビターと接触させた場合に認められる細胞毒性効果よりも大きい細胞毒性効果をもたらす細胞周期停止の同期化の程度、例えば最適程度を包含する。これらの言及に相当するかまたはこれらを上回る細胞周期停止の程度は、「実質的な同期化」とみなし、本発明の範囲内とみなされる。
【０１７９】
本発明のＣｈｋ１インヒビターを用いる治療は、Ｃｈｋ１活性化剤の不存在下でこのような期に存在する異常増殖細胞の個数と比べて、使用するＣｈｋ１活性化剤の標的とする期の異常増殖細胞の個数において少なくとも約１０％の増加；場合によっては少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％；少なくとも約１５０％；少なくとも約２００％；少なくとも約２５０％；少なくとも約３００％；少なくとも約３５０％；少なくとも約４００％の増加、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％の増加を生じ得る。しかし、これらの範囲は、単なる例示であり、細胞型、使用する個々のＣｈｋ１活性化剤、および当業者には容易に認めることができるその他の因子に依存する。例えば、当業者には、異常増殖細胞の個々の細胞サンプル集団について最大％増大は、種々の因子、例えばＣｈｋ１活性化剤との接触する前の標的とする期に存在する細胞の割合によって限定されることが分かるであろう。
【０１８０】
上記で示すように、細胞集団において細胞周期停止の実質的な同期化が達成されると、本発明は、細胞集団をＣｈｋ１インヒビターと、細胞周期停止を実質的に解除するのに十分な量および時間で接触させることを要求する。「実質的に解除する」という用語は、全ての停止細胞の完全な解除が必ずしも効果には必要でないかもしれないことを示すのに使用される。当業者には、十分な程度の細胞周期チェックポイントの解除は、細胞周期チェックポイントの機序を混乱させ、細胞を、細胞死を生じるかあるいは異常細胞増殖を遅らせるかまたは止めるのに十分な未修復ＤＮＡ損傷と共に細胞周期の次の期に渡すことを可能にし得ることが分かるであろう。
【０１８１】
当業者には、細胞周期の同期化および解除に関する情報をどのようにして臨床または実験室での実用化に変えるかについて分かるであろう。例えば、所定の細胞株、Ｃｈｋ１活性化剤、およびＣｈｋ１インヒビターについて、実質的な細胞周期の同期化および実質的な解除を達成するための用量および時間それぞれは、エキソビボで測定し得る。この場合。エキソビボでの測定は、細胞周期の種々の期における細胞の割合を直接測定するための実際的な代用として臨床に適用し得る。
【０１８２】
このような測定値の測定において、当業者には、Ｃｈｋ１活性化剤と細胞集団の接触時間は、上記に示したように、望まれていない細胞増殖を示す細胞種によって影響され得ることが分かるであろう。大部分の細胞と同様に、異常増殖細胞は、一般的な速度で循環しない。幾つかの細胞種は、他の種よりも早く増殖する、すなわち速い倍加時間を有する。従って、例えば、早い倍加時間を有する腫瘍細胞種（例えば、膵臓癌またはメラノーマ）の処理は、細胞周期停止を実質的に同期するためにＣｈｋ１活性化剤による短い処理を必要とし得、これに対して遅い倍加時間を有する腫瘍（例えば、幾つかの結腸、乳房または前立腺の腫瘍）の処理は、実質的に同期細胞周期停止を誘導するために、Ｃｈｋ１活性化剤とより長い接触を必要とする（その他は全て等しい）。
【０１８３】
Ｃｈｋ１活性化剤による実質的な細胞周期の同期化を可能にするのに有効な時間は、数分から９６時間またはそれ以上まで変化させ得る。幾つかの実施形態においては、主治医または技術者によって決定されるように、Ｃｈｋ１活性化剤を最大数週間またはそれ以上の期間投与することが好ましいまたは望ましいものであり得る。従って、Ｃｈｋ１活性化剤は、細胞集団を最大約３０分間、最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約６時間、最大約１２時間、最大約１８時間、最大約２４時間、最大約４８時間、最大約７２時間または最大約９６時間あるいはそれ以上接触させ得る。当業者には、本明細書で述べた時間の範囲は単なる例であることが分かるであろう；本明細書に記載の範囲内の範囲および下位範囲もまた、本発明の範囲内である。
【０１８４】
細胞集団とＣｈｋ１活性化剤との接触は、使用される個々の１個または複数個のＣｈｋ１活性化剤について当該技術分野で周知の方法に従って、単回投与でまたは頻回投与にわたって生じ得る。例えば、Ｃｈｋ１活性化剤は、４日の間隔で１日当たり１回の投与として４回の投与（ｑ４ｄ×４）；３日の間隔で１日当たり１回の投与として４回の投与（ｑ３ｄ×４）；５日間の間隔で１日当たり１回の投与（ｑｄ×５）；週当たり１回の投与を３週間（ｑｗｋ３）；毎日５回の投与、２日間休止し、さらに毎日５回の投与（５／２／５）の頻度で与え得るし；または状況に適するべき決定された任意の投与計画で与え得る。場合によっては、必要に応じてＣｈｋ１インヒビターの最初の投与と接触させる前に、細胞周期停止の実質的な同期化を達成するためにＣｈｋ１活性化剤の最後の投与の間に、若干の時間、時間を経過させてもよい。Ｃｈｋ１活性化剤が化学療法剤または放射線療法剤である場合には、同様の投薬計画を使用し得る。追加の放射線投与は、当業者には周知である。
【０１８５】
細胞集団とＣｈｋ１インヒビターの接触は、同様に、細胞周期チェックポイントの実質的な解除を達成するのに十分な用量および時間で生じ得る。典型的には、必ずしも必要ではないが、このような時間としては、上記で論じたような種々の因子に応じて最大で約７２〜約９６時間が挙げられる。幾つかの実施形態においては、主治医または技術者によって決定されるように、約数週またはそれ以上までの期間にわたってＣｈｋ１インヒビターを投与することが望ましいかまたは必須であり得る。従って、Ｃｈｋ１インヒビターは、典型的には最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約６時間、最大約１２時間、最大約１８時間、最大約２４時間、最大約４８時間、最大約７２時間投与し得る。当業者には、本明細書で述べた時間の範囲が単なる例であることが分かるであろう；本明細書に記載の範囲内の範囲および下位範囲もまた本発明の範囲内である。
【０１８６】
Ｃｈｋ１インヒビターは、複数回の投与にわたって投与し得る。例えば、Ｃｈｋ１インヒビターは、４日の間隔で１日当たり１回の投与として４回の投与（ｑ４ｄ×４）；３日の間隔で１日当たり１回の投与として４回の投与（ｑ３ｄ×４）；５日間の間隔で１日当たり１回の投与（ｑｄ×５）；週当たり１回の投与を３週間（ｑｗｋ３）；毎日５回の投与、２日間休止し、さらに毎日５回の投与（５／２／５）の頻度で与え得るし；または状況に適するべく予め決定された投与計画で与え得る。
【０１８７】
本発明の使用は、異常細胞増殖、例えば癌性および非癌性細胞増殖を伴う状態の治療において示される。一つの態様において、治療は、細胞周期停止を活性化するかまたは細胞周期チェックポイントタンパク質のインヒビターに応答する薬剤に応答する状態についてのものであり得る。
【０１８８】
癌としては、細胞の増殖が制御されないおよび進行性である組織細胞の増殖に由来する腫瘍または新生物が挙げられる。このような新生物のあるものは良性であるが、その他の新生物は「悪性」であると称され、生物を死に至らしめ得る。悪性新生物は、侵攻性の細胞増殖を示す他に、悪性新生物が周囲の組織に侵入し、転移することができる点で、良性の増殖と区別される。さらに、悪性新生物の特徴は、分化のより大きな喪失（より大きな「脱分化」）並びに相互におよび周囲組織に対する組織化を示すことにある。（この性質は「脱退成」と呼ばれる）。
【０１８９】
本発明によって治療可能な癌としては、固形腫瘍、例えば癌および肉腫が挙げられる。癌腫は、周囲組織に浸潤し（すなわち、侵入し）、転移を生じる上皮細胞に由来する。腺癌は、腺組織に由来する癌であるか、または認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌である。肉腫は、胚性結合組織のような、繊維状または均質な物質に内蔵されている腫瘍である。本発明はまた、骨髄系またはリンパ系の癌、例えば白血病、リンパ腫、および典型的には腫瘍塊として存在しないが、血管系またはリンパ細網系に分配されるその他の癌の治療が可能である。
【０１９０】
癌、例えば粘液様および円形細胞腫、ヒト軟組織肉腫、例えばユーイング肉腫、癌転移、例えばリンパ性転移、特に頭部および頸部の扁平上皮癌、食道の扁平上皮癌、口腔癌、血液血球悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、白血病、例えば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞白血病、滲出液リンパ腫（体腔性リンパ腫）、胸腺リンパ腫肺癌（例えば、肺の小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、例えば小細胞癌および腺管癌）、胃腸の癌（例えば、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、および結腸直腸新生物に関連したポリープ）、膵癌、肝臓癌、泌尿器癌（例えば、膀胱癌、例えば原発性の表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、および筋肉浸潤性膀胱癌）、前立腺癌、女性生殖管の悪性腫瘍（例えば、卵巣癌、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌および卵胞固形腫瘍）、男性生殖管の悪性腫瘍（例えば、精巣癌および陰茎癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、脳癌（例えば、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、および中枢神経系の転移性腫瘍細胞浸潤）、骨癌（例えば、骨腫および骨肉腫）、皮膚癌（例えば、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、基底細胞癌、および扁平上皮癌）、甲状腺癌、網膜細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウイルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛上皮性新生物、血管外皮細胞腫、およびカポジ肉腫がさらに対象とされるが、これらに限定されない。
【０１９１】
非限定的な例として、本発明の方法は、Ｃｈｋ１活性化剤（単独でまたはその他の活性剤と組み合わせて）の次の用途に適応させ得る：
増殖性疾患、例えば膵癌（例えば、局所進行（切除不可能な第ＩＩ期または第ＩＩＩ期）または転移性（第ＩＶ期）の膵臓腺癌）の治療用のゲムシタビン；一次治療用および５−ＦＵ含有療法を用いて予め治療された患者用のゲムシタビン；非小細胞肺癌（例えば、手術不可能な、局所進行（第ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ基）または転移性（第ＩＶ期）の非小細胞肺癌）の治療用の白金配位錯体（例えば、シスプラチン）と組み合わせたゲムシタビン；
増殖性疾患、例えば非小肺細胞癌、固形腫瘍、悪性中皮腫、尿路上皮癌、子宮頚癌、再発性子宮内膜癌、腹膜癌、胸膜中皮腫、胆嚢癌、乳癌、および結腸直腸癌の治療用のペメトレキセド；
増殖性疾患、例えば髄膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、上皮癌、食道癌、卵管癌、原発性腹膜癌、小細胞肺細胞癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、固形腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、進行性骨髄異形成症候群、および横紋筋肉腫の治療用のトポテカン；
増殖性疾患、例えば結腸直腸癌、多形性膠芽腫、固形腫瘍、乳癌、陰茎癌、肝臓癌、転移性胃癌、胃食道接合部腺癌、小腸腺癌、横紋筋肉腫、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、小細胞肺癌、膵癌、頭頸部癌、神経膠腫、結腸または直腸肉腫、転移性癌の治療用のイリノテカン；
増殖性疾患、例えば慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性癌の治療用のクロラムブシル；
増殖性疾患、例えば精巣癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、小細胞および非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、絨毛上皮性新生物；副腎皮質細胞癌、肛門癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、喉頭癌、下咽頭癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫、鼻腔癌、副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣の胚細胞腫瘍、膵癌、陰茎癌、網膜細胞腫、唾液腺癌肉腫、メラノーマ、胃癌、精巣癌、胸腺癌、子宮肉腫、外陰癌の治療用の白金配位錯体、例えばシスプラチン；
増殖性疾患、例えば卵巣癌、生殖細胞腫瘍、頭頸部癌、小細胞および非小細胞肺癌、膀胱癌、再発性および難治性の急性白血病、子宮内膜癌の治療用のカルボプラチン；
増殖性疾患、例えば胃癌、胃食道接合部癌、軟組織肉腫、悪性神経膠腫の治療用のカンプトテシン；
増殖性疾患、例えば小細胞およびその他の肺癌、胃癌、生殖細胞腫瘍、副腎皮質細胞癌、骨癌、胃腸カルチノイド腫瘍、妊娠性絨毛疾患、ホジキン病、急性リンパ球性癌、小児白血病、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣の生殖細胞腫瘍、前立腺癌、網膜細胞腫、胃癌、精巣癌、ウイルムス腫瘍の治療用のエトポシド：
増殖性疾患、例えば急性骨髄性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、ＣＭＬ、リンパ腫、固形腫瘍、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、バーキットリンパ腫の治療用のＡｒａ−Ｃ；
増殖性疾患、例えば乳癌および急性骨髄性白血病のエキソビボ研究用のアフィジコリン；
増殖性疾患、例えば慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、転移性悪性黒色種、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、乳癌、毛様細胞白血病、多発性骨髄腫、子宮頚癌、膣癌、白血病、小児白血病、慢性肉芽腫症、肥満細胞症、腎臓癌、尿路癌、皮膚腫瘍、膀胱癌、基底細胞癌、副腎癌、食道癌および胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、Ｂ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫の治療用のフルダラビン；並びに
増殖性疾患、例えば妊娠性絨毛癌、絨毛腺腫、破壊性および胞状奇胎、急性リンパ球性白血病、髄膜白血病、乳癌、頭頸部の類表皮癌、進行性菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、肺癌（特に扁平上皮細胞および小細胞型）、非ホジキンリンパ腫；膀胱癌、骨癌、乳癌、食道癌、妊娠性絨毛疾患、喉頭癌および下咽頭癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性中皮腫、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、口腔および口腔咽頭癌、骨肉腫、陰茎癌、唾液腺癌、および胃癌の治療用のメトトレキサート。
【０１９２】
本発明はまた、非癌性異常増殖細胞を含む病気の治療にも使用し得る。このような病気としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管炎、腎炎、網膜症、腎臓病、増殖性皮膚疾患、乾癬、瘢痕、光線性角化症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性発症若年性慢性関節炎（ＪＣＡ）、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、眼内上皮増殖を含む眼の過剰増殖疾患；増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）；糖尿病性網膜症、脈管増殖性疾患、魚鱗癬、または乳頭腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
また、本発明により治療可能な非癌性の病気としては、種々の炎症および炎症性の疾患、状態、または障害が挙げられる。このような疾患、状態、または障害の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、およびＳＬＥが挙げられるが、これらに限定されない。関節炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、およびＳＬＥの治療は、免疫抑制療法、例えば電離放射線、メトトレキサート、およびシクロホスファミドの使用を必要とする場合が多い。乾癬および白斑は、一般に紫外線（ＵＶ）をソラレンと併用して治療される。このような治療は、典型的には直接的にまたは間接的に、ＤＮＡ損傷を誘導する。有害な（ｏｆｆｅｎｄｉｎｇ）免疫細胞内のＣｈｋ１活性の阻害は、細胞をこれら標準治療による制御に対しより感受性にする。一般的に、本発明に有用なＣｈｋ１インヒビターは、場合により免疫抑制剤と併用して投与された場合には、炎症性疾患細胞の制御を増強するのに使用し得る。
【０１９４】
本発明により治療可能な前記の癌性および非癌性の状態の幾つかの動物モデルとしては、例えば：ＨＬ６０細胞株（ヒト非小細胞肺癌）由来の生存癌細胞を注入された胸腺欠損ヌードマウス、Ｐａｎｃ−０１ヒト腫瘍細胞（ヒト膵癌）を注入された胸腺欠損ヌードマウス、Ａ３７５ヒト腫瘍細胞（ヒト黒色腫）を注入された胸腺欠損ヌードマウス、ＳＫＭＥＳ肺癌細胞（ヒト肺癌）を注入された胸腺欠損ヌードマウス、ＳＫＯＶ−Ｓ．ｉｐ．卵巣癌細胞（ヒト卵巣癌）を注入された胸腺欠損ヌードマウス、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞（ヒト乳癌）を注入された胸腺欠損ヌードマウス、１３７−６２細胞（乳癌）を注入されたラット、およびｃ５６ＢＬ／Ｋａマウス（ｃｐｄｍ／ｃｐｄｍ）（ヒト乾癬）（Ｇｉｊｂｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９：３５１−３５８（２０００））が挙げられる。
【０１９５】
本発明のＣｈｋ１インヒビターは、Ｃｈｋ１インヒビターを製薬学的に許容し得る希釈剤または担体中に含有してなる組成物における用途が考慮される。一つの態様において、前記医薬組成物は上記に挙げたようなＣｈｋ１インヒビターを含有する。
【０１９６】
本発明の製剤は、前記に示された病気の治療に標準的な方法で、例えば経口的に、非経口的に、経粘膜的に（例えば、舌下または口腔に）、局所的に、経皮的に、直腸的に投与できるし、また吸入によって（例えば、鼻内または深部肺吸入）投与することができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、くも膜下内および関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。また、非経口投与は、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭのような高圧法を使用して達成できる。
【０１９７】
経口投与、または口腔投与については、前記組成物は、慣用の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態であることができる。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、慣用の賦形剤、例えば結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン粘液、ポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）、あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法に従って被覆することができる。
【０１９８】
また、本発明の化合物は、例えば、経口液体製剤、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、あるいはエリキシルに配合することができる。さらにまた、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水またはその他の適当なビヒクルを用いて構成される乾燥製品として提供することができる。このような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（これは食用油を含有することができる）、例えばアーモンド油、やし油、油状エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコール；並びに防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸を含有することができる。
【０１９９】
このような製剤はまた、坐薬、例えば慣用の坐薬基剤、例えばカカオバターまたはその他のグリセリドを含有する坐薬として製剤することもできる。吸入用組成物は、典型的には、溶液、懸濁液の形態で、または乾燥粉末として投与することができるエマルジョンの形態で、あるいは慣用の噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを使用するエアゾールの形態で提供することができる。典型的な局所および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクルを含有してなり、例えば点眼薬、クリーム、軟膏、ローション、およびペーストの形態であるか、あるいは絆創膏、貼付剤、または膜の形態である。
【０２００】
さらに、本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射用製剤は、懸濁液、溶液の形態で、油性または水性ビヒクル中のエマルジョンの形態であることができ、また配合剤、例えば懸濁剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。さらにまた、有効成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌、発熱物質無含有水）を用いて構成するための粉末の形態であることができる。
【０２０１】
また、本発明の組成物は、持効性製剤として製剤することもできる。このような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によってあるいは筋肉内注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容し得る油中エマルジョン）、イオン交換樹脂を用いて製剤できるし、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として製剤できる。
【０２０２】
本発明の有用な化合物は、治療使用方法に有益であり得る化合物の性質を促進する補助部分に複合または連結させ得る。このような複合体は、関心のある個々の解剖学的部位または領域（例えば、腫瘍）への前記化合物の送達を促進することができ、標的細胞中の前記化合物の持続した治療濃度を可能にすることができ、前記化合物の薬力学的性質および薬物動態学的性質を変化させることができ、および／または前記化合物の治療指数または安全性プロフィールを高めることができる。適当な補助部分としては、例えば、アミノ酸、オリゴペプチド、またはポリペプチド、例えば抗体、例えばモノクロナール抗体およびその他の加工抗体；並びに標的細胞または組織の受容体に対する天然または合成リガンドが挙げられる。その他の適当な助剤としては、標的細胞による前記化合物の体内分布または摂取を促進するための脂肪酸または脂質部分が挙げられる（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００１）７：３２２９参照）。
【０２０３】
本発明の方法は対象の治療により生じる副作用を軽減するために少なくとも１種の薬剤の投与からなることが、さらに意図される。一つの態様において、前記副作用軽減剤は、少なくとも１種の成長因子からなる。関連する態様において、前記副作用軽減剤は、少なくとも１種のサイトカイン、少なくとも１種のリンホカイン、または少なくとも１種の造血因子からなる。本発明の方法に有用な成長因子、サイトカイン、および造血因子としては、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ、ＴＮＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、エリスロポエチン、アンギオポエチン、例えばＡｎｇ−１、Ａｎｇ−２、Ａｎｇ−４、Ａｎｇ−Ｙおよび／またはヒトアンギオポエチン様ポリペプチド、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、アンギオゲニン、骨形態形成プロテイン−１（ＢＭＰ−１）、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ受容体ＩＡ、ＢＭＰ受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、サイトカイン誘導好中球走化性因子１、サイトカイン誘導好中球走化性因子２、サイトカイン誘導好中球走化性因子２、内皮細胞成長因子、エンドセリン１、表皮成長因子、上皮由来好中球誘因物質、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ８ｂ、ＦＧＦ８ｃ、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１０、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、グリア細胞株由来栄養因子受容体１、グリア細胞株由来栄養因子受容体２、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質、ヘパリン結合上皮細胞成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子ＩＩ、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチン生成細胞成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニュートロフィン−３、ニュートロフィン−４、胎盤成長因子、胎盤成長因子２、血小板由来上皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子Ａ鎖、血小板由来成長因子ＡＡ、血小板由来成長因子ＡＢ、血小板由来成長因子Ｂ鎖、血小板由来成長因子ＢＢ、血小板由来成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体、前Ｂ細胞成長刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、ＴＧＦ、ＴＧＦ１、ＴＧＦ１．２、ＴＧＦ２、ＴＧＦ３、ＴＧＦ５、潜在性ＴＧＦ１、ＴＧＦ結合タンパク質Ｉ、ＴＧＦ結合タンパク質ＩＩ、ＴＧＦ結合タンパク質ＩＩＩ、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、血管内皮成長因子、およびキメラタンパク質、並びにこれらの生物学的または免疫学的活性断片が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２０４】
（実施例）
以下の実施例は、種々の非限定的な実施形態を例証しおよび／またはそのための裏付けを提供する。実施例１は、当該技術分野で認められているエキソビボモデルにおいて、本発明をＣｈｋ１活性化剤およびＣｈｋ１インヒビターの同時投与と比較する。実施例２は、分裂指数アッセイを使用して同様の比較を提供する。実施例３は、動物腫瘍モデルにおいて、本発明をＣｈｋ１活性化剤およびＣｈｋ１インヒビターの同時投与と比較する。実施例４は、動物モデルにおいて、Ｃｈｋ１インヒビター活性を測定するのに使用し得る高感度アッセイを説明する。実施例５は、選択性Ｃｈｋ１インヒビターがＤＮＡ損傷誘導Ｇ２およびＳ期チェックポイントを解除することができることを実証する。実施例６は、当該技術分野で認められている異種移植片腫瘍モデルで、Ｃｈｋ１インヒビターがＣｈｋ１活性化剤の存在下で腫瘍細胞によって取り込まれることを実証する。実施例７は、細胞周期停止に対するＣｈｋ１インヒビターの効果を調べるために先に例示したアッセイの使用を説明する。このアッセイはまた、選択的な細胞周期の同期化を達成するのに必要なＣｈｋ１活性化剤の最適用量および時間についての測定の実施例を提供するために実施例８でも使用される。実施例９は、細胞周期停止の実質的な解除を達成するために異常増殖細胞の集団とＣｈｋ１インヒビターの最適接触時間の評価を説明する。実施例１０は、Ｃｈｋ１インヒビターと細胞周期停止の解除の間の用量応答関係の評価を説明する。実施例１１は、本発明の実施形態において使用するためのＣｈｋ１インヒビターの最適用量の評価を説明する。実施例１２は、薬剤がＣｈｋ１活性化剤であるかどうかを調べるために使用し得るアッセイを説明する。実施例１３は、Ｃｈｋ１インヒビターに応答するＣｈｋ１活性を監視し得るアッセイを説明する。
【０２０５】
（実施例１）
（Ｃｈｋ１活性化剤による実質的な細胞周期の同期化の後の異常増殖細胞とＣｈｋ１インヒビターとの接触は、非小細胞肺癌動物モデルにおいて同時投与よりもよい抗増殖活性を示した）
本発明の方法は、当該技術分野で認められているエキソビボ腫瘍モデルにおいて、同時投与よりも改善された抗増殖効果を提供した。実験において、ゲムシタビンをＣｈｋ１活性化剤として使用し、またＫｅｅｇａｎらの国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／０６４５２号明細書に記載のジアリール尿素化合物を選択性Ｃｈｋ１インヒビターとして使用した。（同じＣｈｋ１インヒビターを実施例２〜１１でも使用した。）ゲムシタビンが標的とする期は、細胞周期のＳ期である。非小細胞肺腫瘍異種移植片腫瘍モデルＨ４６０は、当該技術分野で認められているエキソビボ腫瘍モデルであった。
【０２０６】
ヌードマウスにＨ４６０腫瘍細胞を移植し、平均７５ｍｍ３まで増殖させた。次いで、腫瘍担持マウスを、ビヒクル、ゲムシタビン、またはゲムシタビンと選択性Ｃｈｋ１インヒビター４００ｍｇ／ｋｇとで処理した。ゲムシタビンは、１６０ｍｇ／ｋｇ  ｑ３ｄ×３の用量で、Ｃｈｋ１インヒビター（同時投与）と同時に投与するか、または本発明に従ってＣｈｋ１インヒビターの１８時間前に投与して、Ｓ期を同期させた。
【０２０７】
腫瘍は、２〜３日毎に測定した。１０日目には、ビヒクル群の中央平均腫瘍体積は、開始時の体積の１０倍であり、これに対してゲムシタビン単独の群では開始時の体積の４倍であった。ゲムシタビンとＣｈｋ１インヒビターの同時投与の群の腫瘍の体積もまた、開始時の体積の４倍であった。ゲムシタビン、次いでＣｈｋ１インヒビター投与の群の腫瘍の体積は、開始時の体積の１．１倍であった。この実験は、Ｃｈｋ１インヒビターによるチェックポイント開放に先立って、腫瘍細胞を実質的に同期させるのに十分な量および時間でのゲムシタビンによる予備処理は、前記２つの薬剤一緒の同時投与よりも大きな抗腫瘍活性をもたらす。
【０２０８】
（実施例２）
（Ｃｈｋ１活性化剤による実質的な細胞周期の同期化の後の異常増殖細胞とＣｈｋ１インヒビターとの接触は、分裂指数アッセイにおいてＣｈｋ１インヒビターに対する必要な暴露時間を短縮した）
Ｃｈｋ１インヒビターを、細胞に基づいた増殖アッセイで、電離放射線または化学療法剤に対して腫瘍細胞を感作する能力について試験した。Ｃｈｋ１インヒビターを、５−ＦＵ、ゲムシタビン、電離放射線、カンプトテシン、エトポシド、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、フルダラビン、Ａｒａ−Ｃおよびアフィジコリンと組み合わせて試験した。それぞれの実験について、Ｃｈｋ１インヒビターの存在下および不存在下で、細胞の９０％の増殖を阻止するのに必要な化学療法剤の濃度（ＧＩ９０）を測定するために、それぞれの化学療法剤の１０点希釈法と組み合わせたそれぞれの化合物の連続希釈を含めた。このＣｈｋ１インヒビターの不存在下でのＧＩ９０とＣｈｋ１インヒビターの存在下でのＧＩ９０の比を、「感作倍数」と呼ぶ。感作倍数をＣｈｋ１インヒビター濃度の関数としてプロットし、２倍感作を得るのに必要な薬剤の量を算出した。これらの化学療法剤に対するＣｈｋ１インヒビターの感作倍数を以下に示す（表３）。この濃度を、「ＥＣＴＦＳ」、すなわち２倍の感作を得るのに必要なインヒビターの有効濃度と呼ぶ。分析した別のパラメーターは、化合物についてＬＤ５０（細胞の５０％の増殖を阻止する化合物単独の用量）であった。これら２つの値は、互いに対してＣｈｋ１インヒビターの効果と毒性の療法の直接の序列付けを可能にする。
【０２０９】
【表３】
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前記の感作アッセイを使用して、本発明の実施形態の選択性Ｃｈｋ１インヒビターと接触した後のＣｈｋ１インヒビターの細胞死を促進する能力を評価した。このインビトロでのアッセイは、インビボでのＣｈｋ１インヒビターの抗腫瘍活性と相関があると考えられる。この感作研究は、試験したサンプルでは、ゲムシタビンとＣｈｋ１インヒビターを同時に投与した場合には、Ｃｈｋ１インヒビターが最大感作（１４倍感作）を生じるのに要した暴露時間は約２４時間であったことを示した。しかし、細胞を最初にゲムシタビンで約２時間処理し、細胞をＣｈｋ１インヒビターで処理する前にＳ期で約２４時間停止させた場合には、わずか４〜６時間のインヒビター暴露が最大感作（１２倍を越える感作）をもたらした。これに対して、ゲムシタビンとＣｈｋ１インヒビターの６時間の同時処理は、試験したサンプルでは感作をもたらなさかった。これらのデータは、異常増殖細胞を、Ｃｈｋ１インヒビターを投与する前に細胞周期停止を実質的に同期させると、Ｃｈｋ１活性化剤と組み合わせて腫瘍細胞死を招くのに必要なＣｈｋ１インヒビターに対する暴露時間を短縮することを示唆している。
【０２１０】
（実施例３）
（Ｃｈｋ１活性化剤による実質的な細胞周期の同期化の後の異常増殖細胞とＣｈｋ１インヒビターとの接触は、大腸癌動物モデルにおいて同時投与よりもよい抗増殖活性を示した）
ヌードマウスにＨＴ２９結腸癌を移植し、腫瘍を１０日間で２００ｍｍ３まで増殖させた。ＨＴ２９腫瘍担持マウスを、ビヒクル、Ｃｈｋ１インヒビター（ｐ．ｏ．）６００ｍｇ／ｋｇ、ゲムシタビン（ｉ．ｐ．）１６０ｍｇ／ｋｇで処理するか、またはＣｈｋ１インヒビターとＣｈｋ１インヒビターの同時投与で処理した。別法として、マウスを本発明に従ってゲムシタビンで２４時間予備処理し、２日目にＣｈｋ１インヒビターを投与し、３日目には休ませた。この治療計画を４回反復した。この投与法は、ゲムシタビンのＭＴＤ投与（１６０ｍｇ／ｋｇ  ｑ３ｄ×４、すなわち３日の間隔で１日当たり１回投与として４回投与）を、ゲムシタビン予備治療法と組み合わせた。
【０２１１】
腫瘍を２〜３日毎に、腫瘍が１２００ｍｇに達するまで測定し、次いで動物を屠殺にした。中央平均腫瘍成長遅延、延命効果および腫瘍退縮を調べた。腫瘍が２００ｍｍ３から８００ｍｍ３まで成長する中央平均時間は、ゲムシタビンで処理し、次いでＣｈｋ１インヒビターで処理した動物では、ゲムシタビン単独で処理した動物と比べて１４．５日長かった。前記延命効果は、前記併用療法で処理したマウスではゲムシタビン単独よりも１５日大きかった。
【０２１２】
要約すると、ゲムシタビンによるＳ期の腫瘍細胞の実質的な同期化、次いでＣｈｋ１インヒビターによるチェックポイントの開放は、抗腫瘍活性において顕著な向上をもたらした。これに対して同時投与は、実施例６に記載のように４日の成長遅延をもたらし、本発明によるゲムシタビンの予備処理は１４．５日の腫瘍成長遅延をもたらした。
【０２１３】
（実施例４）
（動物モデルにおけるＣｈｋ１インヒビター活性を測定するための高感度アッセイ）
齧歯動物腫瘍モデルでＣｈｋ１インヒビター活性を測定するために次の高感度アッセイを開発した。特に、このアッセイは、特に、前記腫瘍モデルにおいてＣｈｋ１インヒビターのＣｈｋ１機能をブロックする能力を測定し且つ分子標的に対するＣｈｋ１インヒビターのアクセスを促進する条件の評価を可能にするのに使用し得る。
【０２１４】
選択性Ｃｈｋ１インヒビターが化学療法剤で誘導したチェックポイントを解除する能力を、セリン１０（Ｈ３−Ｐ）上のヒストンＨ３リン酸化、すなわち有糸分裂特異イベントを監視することによって分裂指数を測定する定量的免疫蛍光アッセイを使用して調べた（Ａｊｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７１：１３１９７−２０１．１９９６；  Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．；２７４：２５５４３−９，１９９９）。アッセイプロトコールは次の通りであった。Ｃｈｋ１活性化剤（本研究では、化学療法剤）および／またはＣｈｋ１インヒビターで処理した齧歯動物または未処理の齧歯動物由来の腫瘍を、摘出し、パラフィン包埋した。この腫瘍を６ミクロンの厚みの切片に切断し、ガラススライドに乗せた。パラフィンをキシレン、１００％エタノール、９５％エタノール、７０％エタノールおよび脱イオン水で３分間連続して処理することによって、ガラススライドから除去した。次いで、スライドを１０ｍＭクエン酸ナトリウム中で９５℃に１０分間加熱し、次いで２０分間冷却工程で冷却した。スライドをＢｌｏｃｋ緩衝液（０．０５％トリトンＸ−１００（ＰＢＳＴ）を含有するリン酸緩衝食塩水に溶解した２０％正常ヒト血清および２％ウシ血清アルブミン）で３０分間保護した。抗ホスホヒストンＨ３抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ．＃０６−５７０）を、Ｂｌｏｃｋ緩衝液に１：２００に希釈し、スライドと１時間インキュベートした。このスライドをＰＢＳＴ中で５分間３回洗浄した。二次抗体、ロバ抗ウサギローダミン（Ｊａｃｋｓｏｎ、ｃａｔ＃７１１−２９５−１５２）を３０分間加えた。次いで、このスライドをＰＢＳＴ中で２回洗浄し、ＰＢＳに溶解した０．１μＭ／ｍｌのＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ）７５μＭを加え、３０分間染色した。次いで、このスライドをＰＢＳＴ中で２回以上洗浄し、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ、ｃａｔ＃Ｈ−１４００）をマウントした。このスライドを、蛍光顕微鏡を使用して観察した。（ＤＡＰＩ染色された）細胞全体に対するＨ３−Ｐ抗体で染色された細胞の割合を、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウエア（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン４．６）を使用して定量した。
【０２１５】
（実施例５）
（選択性Ｃｈｋ１インヒビターはＤＮＡ損傷誘導Ｇ２期およびＳ期チェックポイントを解除する）
従来の研究により、選択性Ｃｈｋ１インヒビターがＤＮＡ損傷誘導Ｇ２／Ｍ期およびＳ期チェックポイントを実質的に解除することが実証されている。前者では、ＤＮＡ損傷は電離放射線（ＩＲ）（その標的とする期はＧ２期である）により誘導された。後者では、ＤＮＡ損傷は化学療法剤（その標的とする期はＳ期である）により誘導された。米国特許出願公開第２００３／００６９２８４号公報および該公報で引用された参考文献参照。
【０２１６】
手短に言えば、ＩＲで誘導されたＧ２ＤＮＡ損傷チェックポイントのＣｈｋ１インヒビター解除は、分裂指数実験により評価された。約１×１０６個のＨｅＬａ細胞に８００ラドで照射し、３７℃で７時間インキュベートした。これらの細胞は機能的にｐ５３陰性であることから、もっぱらＧ２期で停止する。次いで、ノコダゾールを０．５μｇ／ｍＬの濃度まで加え、３７℃で１５時間インキュベートした。（ノコダゾールの添加は、有糸分裂においてＧ２期停止に進んだ細胞を捕捉することを意図し、このようにして細胞がさらにＧ１期に進むことを阻止し且つＭ期細胞の定量を可能にする）。選択性Ｃｈｋ１インヒビターを８時間加え、細胞を遠心分離によって収集し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで７５ｍＭ  ＫＣｌ  ２．５ｍＬに再懸濁し、再度遠心分離した。次いで、細胞を新たに調製した冷却、酢酸：メタノール（１：３）３ｍＬ中で固定し、氷上で２０分間インキュベートした。細胞をペレット化し、固定液を吸引し、細胞をＰＢＳ  ０．５ｍＬに再懸濁した。固定化細胞１００μＬをガラス顕微鏡スライド上にピペットで取り、サンプルに固定液１ｍｌを注ぐことによって、有糸分裂展着物（ｓｐｒｅａｄｓ）を調製した。次いで、このスライドを風乾し、Ｗｒｉｇｈｔｓ染色液（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて１分間染色し、次いで水中で１回洗浄し、５０％メタノール中で１回洗浄した。濃縮された染色体の存在および核エンベロープの欠落によって、有糸分裂細胞を確認した。試験した選択性Ｃｈｋ１インヒビター（米国特許出願公告第２００３／００６９２８４号公報のジアリール尿素化合物）は、照射の存在下で有糸分裂細胞の個数の増加をもたらし、これによってＩＲで誘導されたＧ２停止の解除が実証された（図１Ａ）。このチェックポイント解除は、サイクリンＢ／ｃｄｃ２（これは細胞の有糸分裂への進行に必要である）の活性の増強をもたらした。ＩＲ、次いでＣｈｋ１インヒビターで処理した細胞は、このようにして損傷ＤＮＡにより有糸分裂に進む。これらの実験により、Ｃｈｋ１がＩＲ誘導Ｇ２に関与するという仮説が確認される。
【０２１７】
（実施例５Ａ）
（Ｃｈｋ１インヒビターはＤＮＡ損傷により誘導されたＧ２チェックポイントを解除する）
図１に例示されるように、Ｃｈｋ１インヒビターは、ＨｅＬａ細胞においてＤＮＡ損傷により誘導されたＧ２チェックポイントを解除する。図１Ａは、ＩＲおよびＣｈｋ１インヒビター処理細胞がサイクリンＢ／ｃｄｃ２キナーゼ活性の増大を示すことを例証する。活性はノコダゾール（ｎｏｃ）処理細胞に対するパーセントとして示される。図１Ｂは、Ｃｈｋ１インヒビターがＨｅＬａ細胞を照射（ＩＲ）によって誘導されたＧ２チェックポイントに進行させることを実証する分裂指数実験を例証する。これらのデータは、Ｃｈｋ１インヒビター停止の用量依存効果を示し、またＣｈｋ１の選択性インヒビターがＤＮＡ損傷の存在下で細胞が細胞周期の循環を続けることを示す。
【０２１８】
（実施例５Ｂ）
（Ｃｈｋ１インヒビターはＤＮＡ損傷により誘導されたＳ期チェックポイントを解除する）
図２に例示されるように、選択性Ｃｈｋ１インヒビターは、標的とする期がＳ期である種々のＣｈｋ１活性化剤で誘導されたＳ期チェックポイントを解除する：カンプトテシン（ＣＰＴ）（図２Ａおよび２Ｂ）、ＨＴ２９結腸癌細胞におけるＡｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、フルダラビンおよびアフィジコリン（図２Ｃ）。Ｓ期の解除はこれらの薬剤によって用量に依存した方法で誘導され、ＤＮＡ損傷にもかかわらず有糸分裂に入ることをもたらし、細胞死をもたらした。（Ｃｈｋ１インヒビターで処理された有糸分裂細胞の顕微鏡分析は、染色体が有糸分裂紡錘体上に不適切に整列したことを示唆した。理論に拘泥するものではないが、一つの仮説は、有糸分裂への早すぎる進行は、微小管の動原体への付着の欠陥を招き、紡錘体チェックポイントおよび中期停止を誘導し、最終的に有糸分裂カタストロフによって引き起こされる死に至ることを示唆する）。
【０２１９】
従って、ＨＴ２９結腸癌細胞を、Ｃｈｋ１インヒビターの存在下および不存在下で２０ｎＭのＣＰＴで処理した。Ａ．細胞をＢｒｄＵでパルス標識し、ＢｒｄＵ染色細胞％を定量した。Ｂ．ＨＴ２９細胞を、Ｃｈｋ１インヒビターの存在下および不存在下で、ＣＰＴで処理した。また、細胞を、有糸分裂中の細胞を捕捉するために、ノコダゾール（ｎｏｃ）で処理した。Ｓ期から有糸分裂に進んだ細胞を、サイクリンＢ／ｃｄｃ２キナーゼにより調べた。Ｃ．ＨＴ２９細胞を、２０ｍＭのＡｒａ−Ｃ、２０ｍＭフルダラビンまたは１０ｍｇ／ｍＬのアフィジコリン、すなわちそれぞれＣｈｋ１インヒビターで処理した。有糸分裂細胞を、ヒストンＨ３抗体で陽性と染色された細胞％として定義した。データは、選択性Ｃｈｋ１インヒビターがＣｈｋ１活性化剤（その標的とする期はＳ期である）で誘導されたＳ期チェックポイントを解除することを示す。
【０２２０】
（実施例６）
（Ｃｈｋ１インヒビターは、異種移植腫瘍モデルにおいてＣｈｋ１活性化剤の存在下で腫瘍細胞によって取り込まれる）
異種移植腫瘍モデルにおいて、ヌードマウスにそのわき腹にＨＴ２９結腸癌腫瘍を移植し、２００ｍｍ３まで成長させた。次いでマウスをビヒクル、Ｃｈｋ１インヒビター３００ｍｇ／ｋｇ、ゲムシタビン２０ｍｇ／ｋｇで処理するかまたはＣｈｋ１インヒビター３００ｍｇ／ｋｇとゲムシタビン２０ｍｇ／ｋｇを１日目と４日目に３日の間隔で２回同時投与した。Ｃｈｋ１インヒビターとゲムシタビンの同時投与による腫瘍担持マウスの処理は、ゲムシタビン単独と比べて４日の腫瘍の成長遅延をもたらした。
【０２２１】
腫瘍組織へのＣｈｋ１インヒビターの拡散を評価するために、Ｃｈｋ１インヒビターの血漿および組織濃度を測定した。アルゼ（Ａｌｚｅｔ）ポンプを使用して、Ｃｈｋ１インヒビター５００ｍｇ／ｋｇを、ＨＴ２９腫瘍担持マウスに、連続送達系で２４時間にわたって投与した。血漿サンプルを採取し、次いで腫瘍、腎臓、肝臓、脾臓および肺を収集した。タイムポイントを１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間でとった。組織を抽出し、Ｃｈｋ１インヒビターの量を定量した。この実験により、Ｃｈｋ１インヒビターが正常組織および腫瘍組織への浸透を示し、腫瘍組織において約１５μＭの量に達し、８時間では脾臓組織で約２０μＭでピークに達したことが実証された。従って、Ｃｈｋ１インヒビターは増殖細胞によって容易に取り込まれ、またＣｈｋ１活性化化学療法剤と共に、増殖性疾患の治療用の療法として有用であると思われる。
【０２２２】
（実施例７）
（Ｃｈｋ１インヒビターの細胞周期停止に対する効果を調べるためのＨ３−Ｐアッセイの使用）
Ｃｈｋ１活性化剤誘導細胞周期停止に対する選択性Ｃｈｋ１インヒビターの効果は、前記のアッセイを使用して評価し得る。本実施例では、ゲムシタビンを、ＨＴ２９腫瘍担持マウスで使用した。
【０２２３】
ＨＴ２９腫瘍担持マウスを、ビヒクルで処理するか、ゲムシタビン１００ｍｇ／ｋｇで４８時間処理するか、または１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで４８時間処理し、次いでＣｈｋ１インヒビターを２４時間加えることにより処理した。腫瘍を取り出し、パラフィンに包埋し、ＨＴ２９腫瘍切片をＨ３−Ｐに対する抗体を用いて染色した。マウスをゲムシタビンで４８時間予備処理し、次いでＣｈｋ１インヒビターで２４時間処理したマウスは、Ｓ期チェックポイントの解除を実証し、ゲムシタビン処理マウスでの有糸分裂細胞４％と比べて、約１４％の有糸分裂細胞を示した。この実験により、Ｃｈｋ１インヒビターはＳ期停止腫瘍細胞がゲムシタビン誘導細胞周期停止から有糸分裂に進むことを可能にすることが実証された。
【０２２４】
このアッセイを使用して、ゲムシタビンおよびＣｈｋ１インヒビターのスケジューリングおよびタイミングを最適化し得る。このアッセイはまた、特に、Ｃｈｋ１インヒビターの生物学的有効量およびＣｈｋ１活性化剤の用量のおよび／または予備処理時間の最適化について測定を可能にする。
【０２２５】
（実施例８）
（Ｃｈｋ１活性化剤による細胞周期同期化を達成するための最適用量および時間を調べるためのＨ３−Ｐアッセイの使用）
非限定的な実施形態において、前記のＨ３−Ｐアッセイは、Ｃｈｋ１活性化剤による細胞周期停止の最適度合いを調べるのに使用し得る。本実施例では、Ｃｈｋ１活性化剤は、ゲムシタビン（その標的とする期はＳ期である）であった。動物モデルはＨＴ２９腫瘍担持マウスであった。
【０２２６】
ＨＴ２９腫瘍担持マウスを、腹腔（ｉ．ｐ．）投与により１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで処理し、マウスを１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間および７２時間で収集した。これらの動物から腫瘍を切除し、パラフィン包埋し、Ｈ３−Ｐに対する抗体を用いて染色し、次いでＤＡＰＩで対比染色した。有糸分裂細胞（Ｈ３−Ｐに対して陽性）の割合をそれぞれの時点で定量した。データは、大部分の細胞がゲムシタビン投与後の１２〜２４時間の間にＳ期で停止し、１〜６時間の時点での約３の分裂指数と比べて、約１．５の分裂指数を有することを示した。
【０２２７】
低いＨ３−Ｐ染色がＳ期停止に相当することを確認するために、腫瘍をＳ期標識、すなわちリン酸化されたＲｂ−Ｐｓｅｒ７９５でも染色した。前記の実験で採取した腫瘍切片を、Ｒｂ−Ｐｓｅｒ７９５抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｃａｔ＃９３０１Ｓ）で染色し、陽性染色細胞の個数を定量した。得られた結果により、２４時間、４８時間および７２時間ではそれよりも早い時点よりも多いＲｂ−Ｐ染色細胞が存在することが実証された。総合すれば、これらのデータは、ＨＴ２９腫瘍においてゲムシタビンにより誘導された最適Ｓ期停止がゲムシタビン処理後２４〜４８時間で試験した個々のサンプルにおいて生じたことを示す。
【０２２８】
ゲムシタビンに応答するＳ期停止の動力学は、腫瘍においてその倍加時間に応じて変化する。ヒト非小細胞肺癌Ｈ４６０、およびラット乳癌１３７−６２腫瘍（これらはＨＴ２９腫瘍よりも早い倍加時間を有する（１０日すなわちＨＴ２９と比べて、それぞれ４．５日および２日））は、ＨＴ２９腫瘍よりも早い時間で、低いＨ３−Ｐ染色を示す。ＨＴ２９細胞について前記した実験と同様の実験において、Ｈ４６０および１３７−６２をゲムシタビンで処理し、種々の時点で腫瘍を収集した。両方の腫瘍型において、最も低いＨ３−Ｐ染色は１２時間でのものであり（ＨＴ２９細胞における４８時間と比べて）、細胞は、１３７−６２細胞では２４時間でおよびＨ４６０細胞では４８時間でＳ期停止から抜け出た。
【０２２９】
これらの結果は、より早く増殖する腫瘍はＳ期に循環し、遅い増殖腫瘍よりも迅速に停止することを示唆している。また、腫瘍の倍加時間が早ければ早いほど、腫瘍がゲムシタビンによる停止後に細胞周期に戻るのが早い。従って、最適ゲムシタビン予備処理時間は、腫瘍の倍加時間に応じて変化し得る。Ｓ期停止をもたらす観察されたかなり広い範囲の予備処理時間は、この療法を病院または実験室に移すのに実際に役立つことを示唆している。
【０２３０】
（実施例９）
（実質的な細胞周期同期化の後のＣｈｋ１インヒビターとの最適接触時間の評価）
この実施例は、Ｃｈｋ１活性化剤による実質的な同期化の後の細胞周期停止の解除の反応速度に対するＣｈｋ１インヒビターの効果の評価を例証する。この非限定的実施例において、ヒト結腸癌細胞株ＨＴ２９からなる細胞集団を２０μＭゲムシタビンで２時間処理し、ゲムシタビンを洗い流し、細胞をＳ期で実質的に同期させた。次いで、１８時間後に、細胞をＣｈｋ１インヒビターで処理し、時間点を３０分から２４時間までとった。結果は、Ｓ期チェックポイントへの進行は２時間で開始し、８時間でピークに達し、約８０％の細胞が有糸分裂中であることを示した。有糸分裂に入る細胞の量は、おそらく細胞が死に始めるという理由で、２４時間で少なくなる。これらのデータは、試験サンプルにおいてゲムシタビン誘導Ｓ期停止後のＣｈｋ１インヒビターに対するＨＴ２９細胞の最適暴露時間は６〜８時間であったことを示唆する。Ｃｈｋ１インヒビターおよびゲムシタビンに対して感作されるある種の細胞株（例えば、１３７−６２乳房細胞癌）は、この化学療法剤処理によるＳ期停止後に有糸分裂に入ることが観察された。しかし、集められた細胞感作データに基づいて、これらの細胞において、Ｃｈｋ１インヒビターは細胞周期チェックポイントの解除を可能にするが、有糸分裂に進むよりもむしろ、Ｓ期の中から出て進み、次いでアポトーシスによって死ぬと考えられる。
【０２３１】
（実施例１０）
（実質的な細胞周期同期化の後のＣｈｋ１インヒビター解除の用量応答の評価）
選択性Ｃｈｋ１インヒビターによるチェックポイントの解除が用量依存性であるか否かを調べるために、ＨＴ２９腫瘍担持マウスをゲムシタビンで予備処理し、３２時間後に選択性Ｃｈｋ１インヒビターの量を増やしながら投与した。１８時間後に、腫瘍を収集し、前記のようにしてＨ３−Ｐについて染色した。結果は、チェックポイントの解除後に有糸分裂に入るのは用量に依存しており、Ｃｈｋ１インヒビターが１００ｍｇ／ｋｇでは細胞の約５％が有糸分裂に入り、４００ｍｇ／ｋｇでは約１１％まで増えることを示した。応答は４００ｍｇ／ｋｇで飽和する。これらのデータにより、飽和点までのＣｈｋ１インヒビターに対する用量依存応答が確認される。
【０２３２】
（実施例１１）
（Ｃｈｋ１インヒビターおよびゲムシタビンで処理した腫瘍の用量応答）
ゲムシタビン処理の後のＣｈｋ１インヒビターの有効用量、および用量依存チェックポイントの解除が抗腫瘍活性と相関関係があるか否かを調べるために、用量応答実験を行なった。
【０２３３】
ヌードマウスにＨＴ２９腫瘍細胞を移植し、腫瘍を１０日間成長させた。開始時の腫瘍は約１００ｍｍ３であった。動物を、ゲムシタビンを用いてＭＴＤ（１６０ｍｇ／ｋｇ）で処理し、次いで実施例１に記載のようにＣｈｋ１インヒビターを５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇまたは４００ｍｇ／ｋｇ投与した。ゲムシタビン予備処理は、この実験では３２時間であった。何故ならば、細胞に基づいたアッセイは、この時点がこの種の腫瘍には最適であったことを示したからである。それぞれの治療計画における腫瘍体積の分析により、前記の療法によるＨＴ２９腫瘍担持マウスの処理は腫瘍成長をゲムシタビン単独の場合よりも大きく遅らせ、２００ｍｇ／ｋｇまたは４００ｍｇ／ｋｇのＣｈｋ１インヒビター＋ゲムシタビンもまたＣｈｋ１インヒビターの用量依存効果を示すことが示された。
【０２３４】
（実施例１２）
（薬剤がＣｈｋ１活性化剤であるか否かを調べるためのアッセイ）
薬剤がＣｈｋ１活性化剤であるか否かを調べるために、Ｃｈｋ１の特異的リン酸化部位対するホスホ特異的抗体を使用してＣｈｋ１のリン酸化状態を調べることができる。セリン３１７および３４５は、電離放射線、紫外線、ヒドロキシ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）、ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅおよびゲムシタビンで細胞を処理した後にリン酸化されることが明らかにされている。Ｌｉｕ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４，１４４８−１４５９；Ｚｈａｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２１，４１２９−４１３９；Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８，１１２８９−１１２９４；Ｇｕｏ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４，２７４５−２７５６；Ｇａｔｅｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，１４８０６−１４８１１；ＮｇＣＰ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４  Ｍａｒ  ５；２７９（１０）：８８０８−１９；Ｗａｎｇ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００３  Ｄｅｃ  ２３；１００（２６）：１５３８７−９２；Ｓｔｏｊｉｃ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００４  Ｊｕｎ  １；１８（１１）：１３３１−４４。これらのセリン部位は、上流チェックポイントキナーゼＡｔｍおよびＡｔｒによってリン酸化される。Ｌｉｕ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓ．Ｊ．（２０００）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４，１４４８−１４５９；Ｚｈａｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２１，４１２９−４１３９。
【０２３５】
候補Ｃｈｋ１活性化剤に応答するこれらの部位のリン酸化は、ウエスタンブロットまたは腫瘍細胞の免疫組織化学により監視することができる。例えば、ゲムシタビンがセリン３４５および３１７においてＣｈｋ１の活性化をもたらすことを実証するために以下の操作を使用した。ＨＴ２９細胞を２０μＭのゲムシタビンで２時間処理した。ゲムシタビンを細胞増殖培地から洗い流し、さらに２２時間インキュベートした。タンパク質溶解液を調製し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離した。タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、リン酸化されたセリン３１７または３４５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）に特異的な抗血清（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）を用いて探査した。図３は、ウエスタンブロットにより、ＨＴ２９結腸癌細胞のゲムシタビン処理はセリン３１７および３４５両方のリン酸化をもたらすことを示す。
【０２３６】
（実施例１３）
（Ｃｈｋ１インヒビターに応答するＣｈｋ１活性を監視するためのアッセイ）
出願人は、セリン２９６でのＣｈｋ１のリン酸化は腫瘍細胞をゲムシタビンで処理することによって促進されること、およびこの部位でのリン酸化はＣｈｋ１インヒビターによって阻害されることを見い出した。この部位でのリン酸化はワートマンニン（これはＡｎｎおよびＡｔｒを阻害する）によって阻害されない。従って、セリン２９６のリン酸化は、実施例１２に記載の３１７および３４５でのリン酸化と区別される。また、出願人は、この部位が精製Ｃｈｋ１調剤中でリン酸化され、精製酵素はそれ自体をまたは別のＣｈｋ１分子をセリン２９６でリン酸化することができることを示唆していることを見い出した。総合すると、これらのデータは、セリン２９６でのリン酸化はＣｈｋ１それ自体によって行なわれることを示唆する。従って、このアプローチは、Ｃｈｋ１活性化剤に応答して腫瘍においてＣｈｋ１活性を測定するのに使用し得る。また、このアプローチは、Ｃｈｋ１インヒビターによるＣｈｋ１活性化の阻害を測定するのに使用し得る。
【０２３７】
従って、ＨＴ２９細胞を、２０μＭのゲムシタビンで２時間処理した。ゲムシタビンを細胞増殖培地から洗い流し、さらに２２時間インキュベートした。タンパク質溶解液を調製し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離した。タンパク質をポリ弗化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に移し、リン酸化されたセリン２９６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）に対して特異的な抗血清（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）を用いて探査した。図４は、ウエスタンブロットにより、ＨＴ２９結腸癌細胞のゲムシタビン処理はセリン２９６のリン酸化をもたらすことを示す。また、選択性Ｃｈｋ１インヒビターで１５分間処理したＨＴ２９細胞はセリン２９６のリン酸化が無いことを示す。これらのデータは、セリン２９６のリン酸化がＣｈｋ１キナーゼにより行なわれることを示唆する。
【０２３８】
本発明は、例示された実施形態（これは本発明の一つの態様の例示として意図される）による範囲に限定されるべきではないし、また機能的に均等である組成物および方法は本発明の範囲に入る。実際に、本発明の実施において多数の変形および改変は、当業者には本発明の好ましい実施形態を考慮して考えられることが予期される。従って、本発明の範囲に置かれるべき制限のみが添付の特許請求の範囲に現れる制限である。本明細書の本文中で引用した参考文献全ては、その全体が参照として組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】図１は、ＨｅＬａ細胞に対するＣｈｋ１インヒビターの効果を表す。図１Ａは、サイクリンＢ／ｃｄｃ２キナーゼ活性および有糸分裂の誘導に対する電離放射線およびＣｈｋ１インヒビターの効果を表す。活性は、ノコダゾール（ｎｏｃ）処理細胞に対するパーセントとして表す。図１Ｂは、分裂指数実験で示されるようなＨｅＬａ細胞周期進行に対するＣｈｋ１インヒビターの効果を表す。活性はサイクリンＢ／ｃｄｃ２キナーゼ活性に基づく。
【図２】図２は、ＨＴ２９結腸癌細胞に対するＣｈｋ１インヒビターの効果を表す。図２Ａは、カンプトテシンおよびＣｈｋ１インヒビターを用いた処理後のＳ期の細胞のパーセントを表す。図２Ｂは、分裂指数実験で示されるようなＨＴ２９細胞に対するカンプトテシンおよびＣｈｋ１インヒビターの効果を表す。図２Ｃは、Ａｒａ−Ｃ、アフィジコリンまたはフルダラビンのいずれかとＣｈｋ１インヒビターとを用いた処理後の有糸分裂におけるＨＴ２９細胞のパーセントを表す。
【図３】図３は、ＨＴ２９細胞のゲムシタビン処理後のＣｈｋ１のリン酸化状態を示すウエスタンブロットを表す。
【図４】図４は、ゲムシタビンを単独で用いるかまたはゲムシタビンとＣｈｋ１インヒビターを用いてＨＴ２９細胞を処理した後のＣｈｋ１のセリン２９６のリン酸化状態を示すウエスタンブロットを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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