(57)【要約】  本発明は、関心ある化合物の粒子を生成するための方法に関する。本発明に従う方法では、関心ある化合物と溶媒との溶液が準備される。この溶液は、増粘またはゲル化され、粒子が形成される。本発明は、さらに、本発明によって得られる粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心ある化合物の粒子を生成するための方法であって、
関心ある化合物と溶媒との溶液を準備する工程と、
増粘剤またはゲル化剤を用いた前記溶液の増粘またはゲル化を引起こして増粘溶液またはゲルを生成する工程、
とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
関心ある化合物は、前記溶液の増粘またはゲル化に際し、粒子の形態で沈殿することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
増粘溶液またはゲルは、好ましくは、凍結乾燥、噴霧乾燥または遠心分離によって、乾燥されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
粒子は、増粘溶液またはゲルから分離されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
溶液の増粘またはゲル化は、沈殿粒子を再溶解することなしに、逆行されること特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
増粘溶液またはゲル化溶液は、関心ある化合物が粒子の形態で沈殿するときに、凍結乾燥されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
増粘剤またはゲル化剤が前記溶液中で溶解されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
増粘剤またはゲル化剤が、前記溶液に第２溶媒の溶液の形態で加えられ、第２溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒とは異なることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒の存在によって、ゲル化または増粘が引起こされることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒とは異なる第２溶媒で、かつ、ゲル化剤または増粘剤が溶解する関心ある化合物の溶液に加えられる第２溶媒であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
関心ある化合物が第２溶媒に本質的に不溶であることを特徴とする請求項８または１１記載の方法。
【請求項１３】
関心ある化合物は、医薬品、ペプチド、核酸、タンパク質、酵素、成長因子、ステロイド、ホルモン、抗生物質、遺伝子治療剤、触媒、吸着剤、顔料、塗料、パ−ソナルケア製品、研磨剤、感知器用粒子、金属、合金、セラミック、膜材料、栄養物質、抗ガン剤、肥料、殺虫剤、除草剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
関心ある化合物は、生物学的または薬学的に活性な化合物であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
関心ある化合物は、水に難溶であることを特徴とする請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
増粘剤またはゲル化剤は、ゼラチン、でんぷんおよびそれらの誘導体、セルロ−スおよびその誘導体、ゴム、有機ゲル化剤、ソルビト−ル、Ｎ，Ｎ’ジベンゾイル−Ｌ−システインなどのアミノ酸誘導体、ステロイド誘導体および糖誘導体からなる群から、好ましくは、有機ゲル化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
増粘剤またはゲル化剤は、式Ｉによって表される増粘剤およびゲル化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【化１】
2007515390.tif 000016
［ここで、
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を表わし、
Ｘ１，Ｘ２およびＸ３のそれぞれは、独立して、部分−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−，−ＯＣ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＮＨＣ（Ｓ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ａｍ１，Ａｍ２およびＡｍ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびｎ＝１である場合には、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒおよび−ＮＲ２の群から好ましくは独立して選択され、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が−ＮＨ−およびｎ＝１または２である場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または１つ以上の他のヘテロ原子を含み、１〜４０個の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
ｎは１または２である。］
【請求項１８】
各Ｙは、−ＯＨ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，−ＮＨＯＨおよび−ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯＨの群から独立して選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
増粘剤またはゲル化剤は非対称三置換環状増粘剤またはゲル化剤であり、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示されるように、その環は１つまたは２つのＸ−Ａｍ−Ｙｎ基によって置換され、残りの１つまたは２つの置換基は、−Ｘ−Ｚ基であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【化２】
2007515390.tif 000017
【化３】
2007515390.tif 000018
［ここで、
Ｘのそれぞれは、部分−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−，−ＯＣ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＮＨＣ（Ｓ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され、
Ａｍのそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙのそれぞれは、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、各Ｒは、独立して、請求項１７に定義されるとおりであり、
各Ｚは、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−ＮＨＲからなる群から独立して選択され、各Ｒは、独立して、請求項１７で定義され、
ｎ＝１または２である。］
【請求項２０】
Ｘ、すなわち、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は、それぞれ、−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択されることを特徴とする請求項１７〜１９記載の方法。
【請求項２１】
増粘剤またはゲル化剤は、１，３，５−置換シクロへキサンまたは１，３，５置換ベンゼン、好ましくは、１，３，５−置換シクロへキサンであり、３つの置換基は全て、エクアトリアル面にあることを特徴とする請求項１７〜２０記載の方法。
【請求項２２】
−Ｘ−Ｚは、−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ｐｙｒの群から選択されることを特徴とする請求項１９〜２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｙは、それぞれ、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２Ｐｈ，−ＮＨ−Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−ナフチル，−ＮＨ−ナフチルおよび−ＮＨ−キノリンの群から独立して選択されることを特徴とする請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
各Ａｍは、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの誘導体から独立して選択されることを特徴とする請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ゲル化剤または増粘剤は、架橋結合可能反応基、好ましくは、−Ｃ＝Ｃ−または−ＳＨ基を含み、ゲル化または増粘中に反応し、それによって、架橋を形成することを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
化合物の溶液のゲル化は、ゲルを生成するためにゲル化剤を用いて引起こされることを特徴とする請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
関心ある化合物は、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコ−ル、エ−テル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、アミド、ハロゲン化炭化水素、シリコ−ン油、植物油、リン酸塩、スルホキシド、ニトリル、水およびこれらの混合物の群から選択される溶媒に溶解することを特徴とする請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
溶媒は、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、エタノ−ル、アセトニトリル、プロピレングリコ−ルおよびポリエチレングリコ−ルの群から選択されることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
第２溶媒は、請求項２７または２８に規定された溶媒から選択されることを特徴とする請求項８または１１記載の方法。
【請求項３０】
ゲル化または増粘は、音波処理、化学的トリガ、ｐＨ変化、温度変化、光によって、またはゲル化剤／増粘剤に対する非溶媒を加えることによって、助長されることを特徴とする請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ゲル化または増粘は、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物を有する溶液を濃縮することによって助長されることを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
関心ある化合物を含有する溶液が、ゲル化剤／増粘剤のゲルまたは増粘溶液に加えられることを特徴とする請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ゲル化剤／増粘剤、関心ある化合物および溶媒は、相互に接触され、温度が上げられ、それによって、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物は、溶媒に溶解し、その後、結果として生じた溶液をゲル化／増粘温度よりも下の温度にまで冷却し、その結果、溶液をゲル化／増粘させることを特徴とする請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法によって得られる関心ある化合物の粒子。
【請求項３５】
１ｎｍ〜１００μｍの範囲、好ましくは１〜２５０ｎｍの範囲、さらに好ましくは、１〜１００ｎｍの範囲の粒子サイズを有する請求項３４記載の粒子。
【請求項３６】
関心ある化合物の粒子を生成するためのゲルの使用。
【請求項３７】
関心ある化合物の粒子を生成するための増粘溶液の使用。
【請求項３８】
Ｘ１，Ｘ２およびＸ３のそれぞれが、部分−ＯＣ（Ｓ），−Ｃ（Ｓ）−および−ＮＨＣ（Ｓ）から独立して選択されることを特徴とする、請求項１７，１８で、または請求項１７または１８に従属している限りは、請求項２０〜２５で定義されるゲル化剤または増粘剤。
【請求項３９】
請求項３３または３４に記載の粒子を含むゲルまたは増粘溶液。
【請求項４０】
請求項１６〜２５のいずれか１項で定義されるゲル化剤／増粘剤を含む請求項３９記載のゲルまたは増粘溶液。
【請求項４１】
請求項３９または４０記載のゲルまたは増粘溶液の、粘膜接着剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微小粒子を生成するための方法およびそれによって得られる微小粒子に関する。本発明は、特に、水に難溶性の生物学的または薬学的に活性な化合物の微小粒子の生成に関する。
【０００２】
生体利用率が高く、溶解時間が短いことは、医薬品などの製品にとって望ましい特性であるが、医薬品（または薬剤発見の途上で開発されたリ−ド化合物）の中には、疎水性が高く、したがって、水には難溶性である。それ故、このように水に難溶性であることは、その生体利用率を制限し、そのため、薬剤として、その効果を制限する。
【０００３】
薬剤などの微粒子製品の溶解速度は、その製品の粒子のサイズに依存し、粒子の表面積を増大することによって、たとえば、粒子サイズを減少することによって、溶解を高めることができることが知られている。さらに、薬剤などの製品の異なる結晶性多形体は、異なる速度で溶解することができ、非晶質粒子は、その結晶性同等物よりも速く溶解することも知られている。
【０００４】
薬剤の難溶性の問題を解決するために開発された方法のうちいくつかには、製粉技術（米国特許第５１４５６８４号明細書）、液体への噴霧凍結（米国特許出願公開第２００３／００４１６０２Ａ１号明細書）、テンプレ−ト乳剤（国際公開第０３／０５９３１９Ａ１号パンフレット）、蒸発沈殿（国際公開第０２／４７６５９Ａ２号パンフレット）が含まれる。製粉技術は、研磨媒体からの汚染の問題を提起し、また、薬剤を分解させ得る過度の剪断力および高温度を受け、その過程中、多量の薬剤が失われる恐れがあり、大量の薬剤が通常必要となる。液体への噴霧凍結は、極低温液体、賦形剤または安定剤の使用を必要とし、１０ｎｍ〜１００μｍの粒子を生成する。テンプレ−ト乳剤は、乳化剤および安定剤の存在を必要とし、これらは、生体内適用の前に除去されなければならない溶媒の存在下で、調製される必要もあり、０．２〜２０μｍの粒子を生成する。蒸発沈殿技術では、薬剤の水分散液が得られ、したがって、安定剤が必要である。その上、溶媒の蒸発のために、少なくとも５０℃の温度が必要であり、生成された粒子は、５０ｎｍ〜２０μｍである。
【０００５】
国際公開第０３／０５９３１９号パンフレットは、水中で、テンプレ−ト剤（典型的にはオイル）の乳剤を用いて薬剤粒子を生成する方法を記載している。薬剤を含む混合物を、好ましくは撹拌しながら乳剤に加えると、薬剤は、テンプレ−ト液滴中に移動する。この場合には、液滴のサイズは、薬剤粒子のサイズを決定する。記載の実施例では、得られた粒子は、典型的には、数マイクロメ−トルの直径を有し、この粒子を数時間、再分散した後初めて、数百ナノメ−トルのより微小な粒子に分解する。
【０００６】
国際公開第０３／０５９３１９号パンフレットは、水相中で乳剤液滴を安定化するための安定剤を随意的に含む。この方法では、安定剤は、薬剤粒子の結晶成長、凝結および凝集をも妨げる。乳剤はこのように用いられてもよく、または、使用済み液体（水および有機相）は除去されてもよく、それによって、薬剤を沈殿または結晶化させ、テンプレ−ト液滴のサイズによってサイズが制御される粒子を形成する。この方法は、かなり複雑で、相対的に少量の薬剤に対して、大量の多くの添加剤を必要とする。
【０００７】
国際公開第０３／０３２９５１号パンフレットは、製剤原料の結晶性粒子を調製するための大規模プロセスを記載しており、薬剤の溶液を、混合しながら反溶媒に加え、それによって、粒子スラリを形成する。安定剤を薬剤粒子の実質的成長を防ぐために用いてもよい。粒子スラリは、好ましくは（１０℃未満で）冷却される。その実施例は、数百ナノメ−トルの直径を有する粒子の調製について記載している。このプロセスのためには、相対的に複雑な装置が必要である。
【０００８】
医薬品などの化合物の粒子を調製するための別の方法が、依然必要である。
ナノ粒子（特に、１〜１０００ｎｍの数平均直径を有する粒子）などの、関心ある化合物の粒子を、特定の方法で溶液の粘度を変化させることによって溶液から調製できることが、現在、見出されている。
【０００９】
したがって、本発明は、
−関心ある化合物と溶媒との溶液を準備する工程と、
−増粘剤またはゲル化剤を用いた前記溶液の増粘またはゲル化を引起こして増粘溶液またはゲルを生成する工程、
とを含む、関心ある化合物の粒子を生成するための方法に関する。
【００１０】
粒子の形成は、溶液の増粘またはゲル化に際して、すなわち、増粘／ゲル化とともに、関心ある化合物の沈殿によって生じてもよく、あるいは、粒子の形成は後の段階で生じてもよい。
【００１１】
沈殿は、増粘またはゲル化された溶液の乾燥時に達成されてもよい。乾燥は、溶媒蒸発、凍結乾燥、噴霧乾燥によって、または遠心分離によって達成されてもよい。この方法の沈殿のためには、凍結乾燥が、特に適切であると見出されている。
【００１２】
本方法は、非常に急速にされてもよく、たとえば、粒子、特に、相対的に微小粒子（たとえば２００ｎｍ未満の粒子）の形成は、必要な場合には、約１時間以内で、適切には、終了されてもよい。さらに、特に、粒子形成は、２〜１５分以内で、さらに、特に、５〜１０分以内で実施されてもよく、しかし、必要な場合には、より長いまたはより短い処理時間が可能である。
【００１３】
本発明に従う方法は、高温度での操作は必要とせず、この方法を（積極的）冷却下で行う必要もなく、特に、周囲温度またはほぼ周囲温度（たとえば１５〜３０℃）で行われてもよい。
【００１４】
本方法を高剪断力下で行う必要はない。実際は、本方法は、実質的な剪断加工あるいは他の形態の撹拌なしに、実施されてもよい。
【００１５】
溶媒および増粘剤／ゲル化剤以外の添加剤の使用は必要ない。特に、本発明は、粒子成長／サイズ安定剤、乳化剤、界面活性剤などがない場合に、非常に適切に用いられ得る。
【００１６】
それにも拘わらず、１つ以上の添加剤を加えてもよい。
安定剤は、粒子のサイズを制御するために用いられてもよい。一般に、安定剤は、安定剤の存在下で、沈殿によって調製された粒子がサイズを維持する効果を有し、安定剤なしで調製された粒子は、凝集されより大きな粒子になることがある。
【００１７】
安定剤の選択は、関心ある化合物に依存するであろう。粒子安定剤の例には、コポリマおよびホモポリマおよびバイオポリマ、および／または分散補助剤を含むリン脂質、界面活性剤、重合体界面活性剤、ベシクル、ポリマが含まれる。他の適切な安定剤は、米国薬剤師会および英国薬学会（The American Pharmaceutical Association and The
Pharmaceutical Society of Great Britain）によって共同出版されたThe
Pharmaceutical Press, 1986の、「医薬品賦形剤のハンドブック」（The Handbook of
Pharmaceutical Excipients）に詳細が記載されている。このような安定剤は、市販されており、および／または当該技術分野で知られた技術によって調製することができる。
【００１８】
適切な安定剤は、さらに、J.BrandrupおよびE.H.Immergutによって編集された「ポリマハンドブック」（Polymer Handbook）第３版にさらに記載されている。適切なホモポリマおよびコポリマの例には、
ポリエチレン、ポロプロピレン、ポリブテン、ポリブタジエンなどのポリオレフィンおよび置換ポリオレフィン、およびその塩素化誘導体、
ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸、
ポリ二置換エステル、
ポリビニルエ−テル、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルブチレ−ト、ポリビニルカプリレ−ト、ポリビニルラウレ−ト、ポリビニルステアレ−ト、ポリビニルベンゾエ−トなどのカルボン酸エステル、
ポリスチレン、
天然ゴムおよび塩酸ゴム、
エチル、ブチルおよびベンジルセルロ−ス、
セルロ−スエステル、および、
これらのポリマの組合せが含まれる。
【００１９】
他の適切なポリマは、
非イオン性ポリアルキレングリコ−ル／（ポリ）カルボン酸化合物、
Ａ−Ｂ−Ａブロック型界面活性剤、および
ステアリン酸およびオレイン酸のアルカリエステルなどの天然植物油の高分子量エステルなどの、界面活性剤としても機能することができるポリマである。ポリマに加えて、非常に疎水性の小分子、すなわち、ヘキサデカンもまた用いることができる。好ましい安定剤は、ＧＲＡＳ（安全食品認定）リストの一部である安定剤、すなわち、ステアリン酸およびオレイン酸のアルキルエステルである。分子量または架橋度に応じて、安定剤は、液体またはオイルの物理的状態にあってもよく、固体であってもよい。
【００２０】
安定剤は、分散相の重量で０．１〜９０パ−セント、好ましくは、０．５〜５０パ−セントの量で用いられてもよい。
【００２１】
実施の一形態において、安定剤は界面活性剤である。本明細書における有利に用いられ得る界面活性剤は、当業者によって容易に決定することができ、各種非イオン、陰イオン、陽イオンおよび両性界面活性剤、またはこれらの界面活性剤の混合物を含む。
【００２２】
適切な界面活性剤には、ゼラチン、カゼイン、レシチン、リン脂質、アラビアゴム、コレステロ−ル、トラガカント、脂肪酸および脂肪酸塩、塩化ベンザルコニウム、グリセロ−ルモノおよびジ脂肪酸エステルおよびエ−テル、セトステアリルアルコ−ル、セトマクロゴ−ル１０００、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、市販されているＴｗｅｅｎ、ポリエチレングリコ−ル（たとえば、４００ｇ／ｍｏｌを超える分子量（Ｍｗ）を有する、固体のＰＥＧを含む）、ポリ（エチレンオキサイド／プロピレンオキサイド）コポリマ、たとえば、市販のＰｏｌｏｘｏｍｅｒまたはＰｌｕｒｏｎｉｃ、ポリオキシエチレン脂肪酸エ−テル、たとえば、市販のＢｒｉｊ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、市販のＳｐａｎ、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、メチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、非晶質セルロ−ス、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノ−ルアミン、ポリビニルアルコ−ル（ＰＶＡ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）、および他の陰イオン、陽イオン、両性イオンおよび非イオン界面活性剤が含まれる。
【００２３】
非イオン界面活性剤の例には、
ポリアルキレングリコ−ルエ−テル、および脂肪族アルコ−ル、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドとの縮合生成物、
異なる分子量および加水分解度のポリビニルアルコ−ル、
ポリビニルピロリドン、および
Ｂｒｉｊ、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ系の界面活性剤が含まれる。陰イオン界面活性剤には、アルキルアリ−ルスルホン酸の塩、硫酸化ポリグリコ−ルエ−テル、およびスルホコハク酸のエ−テルが含まれる。陽イオン界面活性剤には、第４アンモニウム化合物および脂肪族アミンが含まれる。使用される場合には、界面活性剤は、全組成の重量％で、０．１〜１５％、さらに好ましくは、２〜１０％の量で、一般に用いられる。
【００２４】
特に、関心ある化合物が医薬品である場合には、追加の賦形剤を含んでもよい。これら賦形剤は、適切な使用（投与）のために粒子を均一に混合できるように、関心ある化合物の粒子が形成される前または後に、添加されてもよい。適正な賦形剤には、ポリマ、吸収促進剤、溶解促進剤、溶出速度促進剤、生体接着剤および制御された離型剤が含まれる。
【００２５】
適切な賦形剤は、米国薬剤師会および英国薬学会（The American Pharmaceutical
Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain）によって共同出版されたThe Pharmaceutical Press, 1986の、「医薬品賦形剤のハンドブック」（The
Handbook of Pharmaceutical Excipients）に詳細が記載されている。このような賦形剤は市販されており、および／または当該技術分野で知られた技術によって調製することができる。
【００２６】
本発明に従う方法は、簡単な装置、たとえば、ガラス製バイアル瓶およびピペットのように簡単な装置を用いて実施することができると見出されている。
【００２７】
加えて、本発明による方法は、大量バッチ処理のために用いられるのに適しているけれども、相対的に少量の関心ある化合物で、特に、約１００ｍｇ以下、さらに特に、約１０ｍｇ以下のバッチ処理のために、非常に適切に実施することができる。バッチサイズは、約１ｍｇ以下にさらに下げてもよい。この利点は、ほんの限られた量しか通常入手できない新規リ−ド化合物の有効性を見出すために、または、関心ある化合物が非常に高価でありかつ、ほんの限られた量しか必要ない場合、本方法を特に興味深くする。
【００２８】
さらに、本発明は、生体利用率の向上を示す粒子を提供するために用いてもよい。加えて、本発明に従い得られる粒子は、写真撮影用途、化粧品において有利に用いられてもよい。特に、日よけスクリ−ン、光輝製品などにおいて、粒子は、ゲル中の分散の形態で、非常に適切に用いられ、ゲル中で安定化される。
【００２９】
本発明に従う方法は、相対的に小さなサイズを有する粒子を調製するのに特に適していると見出されている。たとえば１００μｍまでの、より大きな粒子を調製することも可能であるけれども、約５００ｎｍ未満、特に約３００ｎｍ未満、さらに特に約１００ｎｍ未満の数平均直径を有する微粒子物質を調整することができると見出されている。
【００３０】
粒子サイズの下限は、関心ある化合物の分子サイズによって決定され、したがって、１ｎｍ未満であってもよい。実際上の理由で、数平均粒子サイズは好ましくは、少なくとも１ｎｍであり、さらに好ましくは、少なくとも１０ｎｍである。
【００３１】
本発明は、非晶質または結晶質の固体粒子を調製するための非常に適切な方法を提供する。非晶質粒子は、一般に、同じ組成の結晶質粒子よりも速い溶解速度を示すので、望ましい。
【００３２】
本発明に従って用いられる化合物は、原則として、溶液から沈殿することができるいかなる化合物であってもよい。関心ある化合物またはゲル化剤／増粘剤に言及される場合には、化合物またはゲル化剤／増粘剤のプロトン化されたまたは脱プロトン化された形態の全てを含むものと意図されると知られている。したがって、原材料として用いられる基本形態の化合物またはゲル化剤／増粘剤は、本方法でプロトン化されてもよく、その結果、粒子は、酸性形態またはその逆の形態で、化合物またはゲル化剤／増粘剤（のいくつか）を含有する。
【００３３】
本発明は、水に難溶性の化合物の粒子を調製するのに非常に適していると見出されている。この文脈においては、水に難溶性とは、特に、溶解度が２０℃で１０ｍｇ／ｍｌ未満であることを意味する。
【００３４】
好ましくは、関心ある化合物は、医薬品、ペプチド、核酸、タンパク質、酵素、成長因子、ステロイド、ホルモン、抗生物質、遺伝子治療剤、触媒、吸着剤、顔料、塗料、パ−ソナルケア製品（化粧品を含む）、研磨剤、感知器用粒子、金属、合金、セラミック、膜材料、栄養物質、抗ガン剤、肥料、殺虫剤、除草剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３５】
関心ある化合物が生物学的または薬学的に活性な化合物である方法で、非常に良好な結果が達成されている。
【００３６】
好ましくは、化合物は、金属有機化合物および有機金属化合物、たとえばシス白金錯体を含む、有機化合物の群から選択される。
【００３７】
増粘剤として、溶媒の粘度を増加させるために適したいかなる薬剤を用いてもよい。
ゲル化剤として、溶媒と組み合わせてゲルを形成するのに適したいかなる薬剤を用いてもよい。ゲルという用語は当該技術分野で一般に認められている。ゲルとは、ゲルが調製された容器を倒置させたとき、液が即時に流れると認められない場合にそのようなものとして通常定義される。
【００３８】
適切な増粘剤およびゲル化剤が当該技術分野で知られており、ゼラチン、でんぷんおよびそれらの誘導体、セルロ−スおよびその誘導体、ゴム、ソルビト−ル、Ｎ，Ｎ’ジベンゾイル−Ｌ−システインなどのアミノ酸誘導体、ステロイド誘導体および糖誘導体を含む。
【００３９】
本発明に従って使用するための非常に適切な増粘剤またはゲル化剤は、低分子量の増粘剤または低分子量ゲル化剤であり、特に、約５０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するもの、さらに特に約１００〜２０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するものである。
【００４０】
Ｐ．Ｔｅｒｅｃｈ著、第８章、第２０９〜２６３頁、１９９７年、Ｄ．Ｒｏｂｂ編、「スペシャリスト界面活性剤」（Specialist Surfactants）に記載された有機ゲル化剤が非常に適切である。特に、少なくとも８個の炭素原子および好ましくは、１２−ヒドロキシステアリン酸または１２−ヒドロキシオレイン酸およびそれらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などの少なくとも１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐脂肪族炭素鎖を有するヒドロキシル化されたカルボキシル脂肪酸、
カルボン酸のアミド、特に、シクロヘキサントリカルボン酸とラウリルアミンとの反応の結果生じるシクロヘキサントリカルボキサミドなどのトリカルボン酸のアミド、
１，２−ビス（ウレイド−）ベンゼンおよびトランス−１，２−ビス（ウレイド−）シクロヘキサンの誘導体および特に、Chemical Eur. J. 1999.5. No.3のR. M. Kellogg, B.
L. Feringa外による論文に記載された誘導体などのウレイド誘導体、
バリンのエステルまたはアミン、および特に「スペシャリスト界面活性剤」（
Specialist Surfactants）（上記参照）に記載されたエステルまたはアミン、
Ｎ−アシルアミノ酸および誘導体、および特に、Ｎ−アシルアミノ酸と１〜２２個の炭素原子を含有するアミンとの反応の結果生じるジアミドなどのＮ−アシルアミノ酸のアミド、たとえば、国際公開第９３／２３００８号パンフレットに記述されているものおよび特にアシル基がＣ８〜Ｃ２２アルキル鎖を表すＮ−アシルグルタミン酸のアミド、
１〜２２個の炭素原子、および好ましくは６〜１８個の炭素原子を有するジアミドであって、その炭化水素鎖がエステル、尿素、フルオロ基によって随意的に置換されたジアミド（仏国特許出願公開第００９３１７号明細書参照）、
Ｄ−１７，１７−ジプロピル−１７ａ−アザ−５−ホモアンドロスタン−３β−オル１７ａ−オキシまたは、Ｄ−１７，１７−ジプロピル−１７ａ−アザ−５−ホモアンドロスタン−３β−オルなどの、ステロイドのアミンまたはアミドおよび特に、デオキシコ−ル酸、コ−ル酸、アポコ−ル酸、リトコ−ル酸およびそれらの塩のアミンまたはアミド、
いくつかの芳香環を有する化合物、および特に、２，３−ビス−ｎ−デシクロオキシアントラセン、２，３−ビス−ｎ−デシクロオキシアントラキノンなどの８〜３０個の炭素原子を有する少なくとも２つのアルキル鎖を含有するまたはコレステリル４−（２−アントリルオキシ）ブタン酸またはコレステリルアントラキノン−２−カルボキシラ−トおよびそれらの誘導体などのステロイド基を含有するアントリル誘導体、
書籍「スペシャリスト界面活性剤」（Specialist Surfactants）に記載されたものなどのアゾベンゼンステロイド、
単核銅−β−ジケトナ−ト（ビス（３，４ノニルオキシベンゾイル）メタンで八置換された銅の錯体）、二核銅テトラカルボキシレ−トまたは三置換体のパラ−カルボキシフェニルポルフィリンとのＺｎ（ＩＩ）の錯体などの有機金属化合物、
少なくとも２つの直鎖または分岐アルキル鎖を含有する塩の形態の界面活性剤および特に、リン酸ジヘキサデシル（Ｃ１６）またはスルホコハク酸ジ（２−エチルヘキシル）のアルミニウム塩およびそのアルカリ金属塩（Ｎａ）などの８〜３０個の炭素原子を有する２つのアルキル鎖を含有するアルカリ金属またはアルミニウムのリン酸アルキル、１，３：２，４−ジ−ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ソルビト−ルなどのベンジリデンソルビト−ルまたはアルジト−ルおよび誘導体、およびこれらの混合物。
下記の式（Ｉ）によって表されるゲル化剤／増粘剤で、良好な結果が達成されている。
【００４１】
【化４】
2007515390.tif 000002
【００４２】
ここで、
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を表わし、
Ｘ１，Ｘ２およびＸ３のそれぞれは、独立して、部分−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−，−ＯＣ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＮＨＣ（Ｓ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ａｍ１，Ａｍ２およびＡｍ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびｎ＝１である場合には、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒおよび−ＮＲ２の群から好ましくは独立して選択され、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が−ＮＨ−およびｎ＝１または２である場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または１つ以上の他のヘテロ原子、好ましくは、Ｏ，Ｎ，Ｐ，ＳおよびＢから選択されたヘテロ原子を含み、１〜４０個の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
ｎは１または２である。
【００４３】
Ａが（ヘテロ）シクロアルキルである場合には、示された全ての置換基（各Ｘ−Ａｍ−Ｙ基）は、好ましくは、（ヘテロ）シクロアルキル核のエクアトリアル位にある。
【００４４】
式Ｉに従う化合物の調製およびこのような化合物の好ましい例は、国際出願第ＰＣＴ／ＮＬ０３／００３８１号または欧州出願第０２０７７００７．９号から既知であり、その内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【００４５】
本発明に照らして、シクロアルキル基は、４〜１８個の炭素原子を有する飽和または不飽和環状アルキル基として定義される。５員環または６員環を含むシクロアルキル基、特にシクロペンチル、シクロペンタジエニルまたはシクロへキシル基が好ましい。環付加された多環系は、シクロアルキル基という用語によっても包含されることに注目すべきである。デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよびヘキサデカヒドロピレンがその例である。
【００４６】
ヘテロシクロアルキル基は、環中に１つ以上のヘテロ原子（すなわち、炭素原子以外の原子）を有する飽和または不飽和環状アルキル基として定義される。ヘテロシクロアルキル基は好ましくは、１つ以上の縮合または結合４員環〜１６員環、さらに好ましくは、５員環または６員環を含む。環中に存在することができる好ましいヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素である。仮に存在する場合には、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子が環中に存在することが好ましい。これらの原子は同じであってもよいし、または異なっていてもよい。環付加された多環系は、ヘテロシクロアルキル基という用語によっても包含されることに注目すべきである。テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、トランスヘキサヒドロイソクロマンおよびトランスヒドロイソチオクロマンがその例である。
【００４７】
芳香族基は、環系だけが炭素原子を含有する、６〜１８個の炭素原子を含む芳香特性を有する環状基として定義される。縮合または結合多環系も、芳香族基という用語によって包含されることは注目すべきである。例には、フェニル、ナフチル、アンスラシルおよびピレンがある。好ましくは、三置換芳香族環は、三置換ベンゼン環である。
【００４８】
ヘテロ芳香族基は、環中の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換された芳香族基である。環中に存在してもよい好ましいヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素である。１つ、２つまたは３つのヘテロ原子が環中に存在することが好ましい。これらの原子は同じであってもよいし、または異なっていてもよい。縮合または結合多環系も、ヘテロ芳香族基という用語によって包含されることに注目すべきである。例はフラン、ピリジン、ピラジン、キノリンおよびチオフェンである。
【００４９】
本発明に従う方法におけるゲル化剤／増粘剤として非常に適切なものは、非対称性の三置換環状増粘剤またはゲル化剤で、そのうち環が１つまたは２つのＸ−Ａｍ−Ｙｎ基によって置換され、残りの１つまたは２つの置換基は、−Ｘ−Ｚ基であり、
Ｘのそれぞれは、部分−Ｎ（Ｈ）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ（ＣＯ）−，−ＯＣ（Ｓ）−，−ＮＨＣ（Ｓ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され、
Ａｍのそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体にあるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙのそれぞれは、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、各Ｒは、独立してＨ、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエ−テル部分または１つ以上の他のヘテロ原子を含有し、かつ１〜４０個の炭素原子を有してもよい、置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
各Ｚは、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび−ＮＨＲからなる群から独立して選択され、各Ｒは、独立して上記で定義され、
ｎ＝１または２である。
【００５０】
このような、非対称三置換増粘剤またはゲル化剤は、以下の式の１つによって表され、式中、Ａは増粘剤またはゲル化剤の環（核）を表し、各Ｘ，Ｙ，ＺまたはＡｍは、同じまたは異なるＸ，Ｙ，ＺまたはＡｍを表してもよい。
【００５１】
【化５】
2007515390.tif 000003
【００５２】
または
【化６】
2007515390.tif 000004
【００５３】
非対称という用語は、非対称三置換ゲル化剤／増粘剤の置換基の少なくとも２つが相互に異なっており、特に、増粘剤またはゲル化剤が２つの同一のＸ−Ａｍ−Ｙｎ基を含有する場合には、−Ｘ−Ｚ基は−Ｘ−Ａｍ−Ｙｎ基とは異なるべきであり、増粘剤またはゲル化剤が２つの同一の−Ｘ−Ｚ基を含有する場合には、−Ｘ−Ａｍ−Ｙｎ基は−Ｘ−Ｚ基とは異なるべきであると定義するために本明細書では使われる。好ましくは、増粘剤またはゲル化剤は、−Ｘ−Ａｍ−Ｙｎによって表されるいかなる部分をも表さない少なくとも１つの−Ｘ−Ｚ基が存在するという意味で非対称である。さらに特に、置換基の少なくとも１つは、本明細書に定義されるように、好ましくは、Ａｍ基が無い。
【００５４】
三置換増粘剤／ゲル化剤の３つの置換基は、好ましくは、環構造の周りに、すなわち、６員環中に、本質的に均一に分布され、その環は好ましくは１，３，５置換環である。
【００５５】
非対称三置換増粘剤／ゲル化剤における置換環は、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分であってもよい。三置換環が炭素原子のみによって形成される増粘剤またはゲル化剤で非常に良好な結果が達成されている。
【００５６】
（ヘテロ）シクロアルキルの場合には、置換基は、好ましくは全てエクアトリアル位にある（すなわち、シクロへキシル核を有するゲル化剤／増粘剤の場合は、その化合物は「シス、シス」型立体配置を有する）。
【００５７】
好ましくは、置換環は、６員環であり、好ましくはシクロヘキサンまたはフェニルである。さらに好ましくは、環は、１，３，５置換環である。
【００５８】
非対称ゲル化剤／増粘剤中の各Ｘは、同じであっても、または異なっていてもよい。したがって、Ａｍ基およびＺ基は、Ｃ＝Ｏ基またはＮＨ基に結合することによって、それぞれ、独立してＡに接続することができる。Ｘ−Ａｍ−Ｙｎ基中の各Ｘに対する選択は、それぞれのＡｍ基がそのＮＨ２末端またはＣＯＯＨ末端で結合されるかどうかに依存するであろう。アミノ酸またはオリゴペプチドがＮＨ２末端を介して接続される場合は、この特定のＸは−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−となるであろう。同様に、アミノ酸またはオリゴペプチドがそのＣＯＯＨ末端を介して接続される場合には、この特定のＸは、ＮＨ基となるであろう。
【００５９】
式Ｉに従うゲル化剤／増粘剤または式ＩＩまたはＩＩＩに示されるような非対称ゲル化剤／増粘剤では、各Ａｍ基はアミノ酸またはその誘導体に基づいている。原則として、少なくとも１つの−ＮＨまたは−ＮＨ２基および少なくとも１つの−ＣＯＯＨ基を含むいかなる基もアミノ酸と考えられる。各Ａｍは完全なアミノ酸を表すとは限らないと理解されるであろう。これらのアミノ酸は、ＮＨ２末端を介して対応するＸ基およびＣＯＯＨ末端を介して対応するＹ基に接続され、逆の場合も同様である。この接続は、たとえば、アミド、尿素、チオアミドまたはカルバミン酸結合であってもよい。したがって、ＮＨ２末端の１つまたは２つのＨ原子およびＣＯＯＨ末端の−ＯＨは、構造全体の一部ではない。
【００６０】
Ａｍ基のいずれも１個より多いアミノ酸またはその誘導体に基づいており、したがって、ジペプチド、トリペプチドまたはオリゴペプチドなどのペプチドを含むことも可能である。好ましくは、各オリゴペプチドは、１２個まで、さらに好ましくは２〜５個のアミノ酸に基づき、これらのアミノ酸は相互に頭尾接続している直鎖ペプチドを形成する。アミノ酸は、全ての天然および非天然（合成、たとえば、βアミノ酸またはαアルキル化アミノ酸）から選択されてもよい。好ましくは、アミノ酸は、α，βまたはγアミノ酸であり、これらのＤおよびＬの両異性体が適している。特に好ましいのはαアミノ酸である。アミノ酸の適切な例には、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアルギニンがある。Ａｍ基がフェニルアラニンまたはメチオニンに基づく増粘剤またはゲル化剤で、非常に良好な結果が達成されている。また別の好ましいＡｍ基は、システインに基づく。システイン残基の存在は、架橋ゲルを形成するために、非常に適切に用いられてもよい。結局、システイン残基中の−ＳＨ基は、架橋ゲルを形成するのに適切に用いられてもよいジスルフィド架橋を形成することができる。本発明に照らして、アミノ酸の誘導体は、（たとえば、アスパラギン酸、リシンまたはグルタミン酸の）エステルまたはアミドおよび（たとえば、セリン、チロシンまたはシステインの）（チオ）エ−テルを含むものと定義される。
【００６１】
各アミノ基は、置換基で置換され、各置換基は、芳香族、エステルまたはエ−テル部分またはＮ，Ｓ，Ｏ，ＰおよびＢの群から選択された１つ以上の他のヘテロ原子を場合により含有する置換、非置換、分岐、環状または直鎖のアルキルまたはアルケニル基であってもよい。好ましくは、各置換基は、１２個より多い炭素原子を含まない。好ましくは、Ａｍ基のそれぞれは、置換基を全然含まないか、または１つしか含まない。
【００６２】
特に、三置換体の非対称ゲル化剤または増粘剤の場合には、末端基Ｙは、それぞれ、対応するＸの性質およびｎの値に依って、各群から独立して選択されてもよい。たとえば、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＯＣ（Ｏ）−，−ＯＣ（Ｓ），−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−およびｎ＝１の場合は、Ｙは、−ＯＲ，−Ｎ（ＯＨ）Ｒまたは−ＮＲ２であってもよい。Ｘが、たとえば、−ＮＨ−およびｎ＝２である場合には、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ２，−Ｃ（Ｓ）−ＯＲまたはＲであってもよい。後者の場合には、同じＸ−Ａｍ−Ｙ２の２つのＹ基は、ＨではないＲ基によって相互接続されてもよい。これに関連して、上述のＲ基のそれぞれは、Ｈ、および場合により芳香族、エステルまたはエ−テル部分または１つ以上の他のヘテロ原子を含有し、かつ１〜４０個の炭素原子、好ましくは１２個以下の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の群から独立して選択されてもよい。非常に良好な結果が、とりわけ、ヘテロ原子の存在しないＲ基で、たとえば、ナフチル（−Ｃ１０Ｈ７）で、または−ＣＨ２−フェニル（−Ｃ７Ｈ７）で達成されている。
【００６３】
Ｒ基が１つ以上のヘテロ原子を含有する場合は、ヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＰおよびＢから選択される。
【００６４】
特に、式Ｉに従うゲル化剤／増粘剤においては、各Ｙは、好ましくは、−ＯＨ，−Ｏ−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，−ＮＨＯＨ，−ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯＨから独立して選択される。前記の基において、ｉ，ｊは、好ましくは、１〜８の範囲で、それぞれ独立して選択され、さらに好ましくは、それぞれ独立して１または２である。非常に良好な結果が、このようなゲル化剤／増粘剤で達成されており、置換環は、置換シクロヘキサンまたは置換ベンゼンである。
【００６５】
非常に良好な結果がゲル化剤／増粘剤で、特に、式ＩＩまたはＩＩＩ−に従う非対称ゲル化剤／増粘剤で達成されており、各Ｙは、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨ−ａｌｋ（ここで、ａｌｋはアルキル基である），ナフチル基、−ＮＨ−ナフチル基，−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐｈ，ＮＨ−Ｐｈ−ＯＭｅおよびＮＨ−キノリンから独立して選択される。
【００６６】
特に、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従うゲル化剤／増粘剤は、関心ある化合物を含むゲルまたは増粘溶液を形成するために、本発明に従って用いられてもよく、このゲル化剤／増粘剤は、良好な粘膜接着特性を有する。この点については、Ｙが−［（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−］ｌ（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ基であるようなゲル化剤／増粘剤で良好な結果が達成されている。このようなゲル化剤／増粘剤は、粘膜層を介する摂取を意図した医薬品の粒子を調製する方法に使用するのに非常に有利であると見出されている。ここで、ｋ，ｌおよびｍは整数であり、好ましくは、それぞれ独立して１または２であり、さらに好ましくは、ｋおよびｍは２であり、ｍは１である。
【００６７】
このようなゲル化剤は、関心ある医薬品化合物と組み合わせて、製剤において有利に含まれてもよく、なぜならば、関心ある化合物は、このようなゲル化剤と組み合わせて生体利用率の向上を示すと見出されているからである。関心ある化合物の摂取の改善は、たとえば、鼻または胃腸管を介した、関心ある化合物の粘膜層への付着性に寄与するゲル化剤／増粘剤の良好な粘膜接着特性からも由来すると、発明者によって考えられている。
【００６８】
非対称増粘剤またはゲル化剤が２つの−Ｘ−Ａｍ−（Ｙ）ｎ基を含む場合は、両方の−Ｘ−Ａｍ−（Ｙ）ｎ基は好ましくは同じである。
【００６９】
実施形態において、本発明に従うゲル化剤／増粘剤、特に、本発明に従うゲル化剤は、架橋を形成することによって、ゲル化または増粘に寄与することができる反応基を含有している。適切な反応基を選択することによって、本発明に従うゲル化剤または増粘剤を用いて、さらなる反応を受け得るゲルまたは増粘溶液を形成してもよい。Ａｍ，Ｚおよび／またはＹのうちいずれでもこのような反応基を含有してもよい。反応基の例は、−Ｃ＝Ｃ−基（たとえば、ＹまたはＺのＲ部分における）および−ＳＨ基（たとえば、Ａｍ部分中における）である。
【００７０】
たとえば、反応基、たとえば末端アルケニル基（Ｃ＝Ｃ）−を有するゲル化剤または増粘剤は、粘稠溶液またはゲルの形成後、たとえば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９５）１１７，１２３６４に見出されるような、標準手順後のメタセシス反応によって相互接続される。メタセシス反応は、粘稠溶液またはゲルを（より粘り気のある）ゲルに変え、このゲルは、たとえば、クロマトグラフ用のカラムで用いることができる（Sinner
et al., Angew. Chem. Int. Ed. 39 (2000)1433-1436およびSinner et al.,
Macromolecules 33 (2000) 5777-5786参照）。
【００７１】
その上、反応基を化学物質と反応させることによってゲル化または増粘を達成することができ、たとえば、チオ−ル基を含む本発明に従うゲル化剤／増粘剤をビスマレイミドなどと反応させてゲル化または増粘を達成してもよい。架橋を達成するのに適したこのような反応基を含む既知のゲル化剤および増粘剤のための適切な反応条件は、当該技術分野で周知である。他の架橋反応のための適切な反応条件は、当該技術分野で周知である。
【００７２】
非対称三置換ゲル化剤／増粘剤におけるＺ基は、Ｙに対して定義される基であってもよい。好ましくは、各Ｘ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたはＣ（Ｏ）ＯＲからなる基から独立して選択され、ここで、Ｒは、さらに好ましくは、Ｈまたはアルキルであり、さらに一層好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨ、ここで、ｉは好ましくは１〜８で、たとえば２であり、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−ＯＨ、ここで、ｉ，ｊは好ましくは１〜８で、たとえば１または２であり、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｉ−ｐｙｒ、ここで、ｉは好ましくは、１，２または３である。これらのＸ−Ｚ基はいずれも、増粘剤またはゲル化剤の置換環が、置換シクロヘキサンまたは置換ベンゼンである場合は特に適していると見出されている。本発明の特に好ましい方法では、環は置換シクロヘキサンである。
【００７３】
特に、非対称１，３，５置換シクロへキサンの場合は、ゲル化または増粘に関して非常に良好な結果が、−Ｘ−Ｚが−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ｐｙｒの群から選択された増粘剤またはゲル化剤で達成されている。
【００７４】
式Ｉに従うゲル化剤または増粘剤を調製する典型的な方法は、６つの好ましい群の化合物を参照してここで説明する。本発明の範囲を逸脱せずに、この合成における多くの変形例が可能であると当業者によって理解されるであろう。
【００７５】
群１
【化７】
2007515390.tif 000005
【００７６】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、シクロヘキサントリカルボン酸とＳＯＣｌ２との反応（塩化アシルの生成）および、（とりわけ、M. Kunishima, C. Kawachi, J.
Morita, K. Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M. B.
Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley
In terscience; E. Muller, O Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama, T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132）に記載される［アミノ酸の］アミドおよびエステル生成のための標準有機手順に従う、）アミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との続いての反応（K. Hanabusa,
A. Kawakima, M. Kimura, H. Shirai, Chem. Lett (1997) 191-192）によって調製することができる。
【００７７】
【化８】
2007515390.tif 000006
【００７８】
Ｙ＝ＯＨは、アルカリ性条件下で加水分解によってＹ＝ＯＲ′から容易に調製することができる。
【００７９】
群２
【化９】
2007515390.tif 000007
【００８０】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、ベンゼントリカルボン酸のＳＯＣｌ２との反応（塩化アシルの生成）および、アミノ酸アルキルエステルまたはアミドもしくはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との続いての反応（K. Hanabusa, A. Kawakima, M. Kimura, H. Shirai, Chem. Lett (1997) 191-192）によって調製することができる。
【００８１】
群３
【化１０】
2007515390.tif 000008
【００８２】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、とりわけ、トリアミノシクロヘキサン（T.
Bowen, R.P. Planalp, M.W. Brechbiel, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 807-810）と、
ａ）Ｎ末端が保護されたアミノ酸、たとえば、ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ（J. March, March’s
Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E. Muller, O.
Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von Peptiden,
Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag），ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ（H.J. Knolker,
T. Braxmeier, Synlett. (1997) 925-928, J.S. Nowick, D.L. Holmes, G. Noronha,
E.M. Smith, T.M. Nguyen, S-L. Huang, J. Org. Chem., (1996)3929-3934, I.
Vauthey, F. Valot, C. Gozzi, F. Fache, M. Lemaire, Tetrahedron Lett. (2000) 6347-6350), S. Gasataldi, S.M. Weinreb, D. Stein, J. Org. Chem. (2000), 3239-3249, D.C.D. Butler, H. Alper, Chem. Commun. (1998) 2575-2576, P. Majer, R.S.
Randad, J. Org. Chem., (1994) 1937-1938, R.A. Batey, V. Santhakumar, C.
Yoshinashi, S.D. Taylor, Tetrahedron Lett. (1998) 6267-6270, S.M. Hutchins,
K.T. Capman, Tetrahedron Lett. (1995) 2583-2586）、
ｂ）遊離アミンがアルデヒドと反応する（イミンの生成）アミノ酸、Ｎ＝Ｃ−Ｒ（J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag）
の遊離または活性化カルボン酸部分との反応によって調製することができる。
【００８３】
【化１１】
2007515390.tif 000009
【００８４】
群４
【化１２】
2007515390.tif 000010
【００８５】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、ベンゼントリアミン（T. Yamaoka, H. Hosoya,
S. Nagakura, Tetrahedron (1968) 6203-6213）と、アミノ酸誘導体の遊離または活性化カルボン酸部分（群３の化合物参照）との反応、または他の単純なＣ−Ｎ形成プロトコル（ヨウ化アリ−ルの遷移金属アミノ化）B.H. Yang, S.L. Buchwald, Organometal. Chem.
(1999) 125-146, J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1998) 2046-2067によって調製することができる。
【００８６】
群５
【化１３】
2007515390.tif 000011
【００８７】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、トリアミノシクロへキサンの、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾ−ルまたはカルバミン酸（４−ニトロ）フェニルによる活性化および、それに続くアミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応（G.T. Wang,
Y.W. Chen, S.D, Wang, R. Sciotti, Tetrahedron Lett. (1895-1898), P. Majer, R.S.
Randad, J. Org. Chem., (1994) 1937-1938, R.A. Batey, V. Santhakumar, C.
Yoshinashi, S.D. Taylor, Tetrahedron Lett. (1998) 6267-6270, S.M.Hutchins, K.T.
Capman, Tetrahedron Lett. (1995) 2583-2586）によって調製することができる。第２の工程は、イソシアネ−トの形成を介して行われるとしばしば見なされる。
また別の実施形態では、シクロへキシルトリイソシアネ−トは、クルチウス転位（C.F.H.
Allen, A. Bell, Organic Synthesis Collective 第3巻、第6版(1967) 846-847）によって対応するトリカルボン酸アジドからインシトゥ形成され、引き続き、アミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基と反応させる。
【００８８】
また別の実施形態では、アミノ酸誘導体の遊離アミノ基は、まず活性化（イソシアネ−トのインシトゥ形成、H.J. Knolker, T. Braxmeier, Synlett. (1997) 925-928）され、引き続きトリアミノシクロヘキサンと反応させる。
【００８９】
【化１４】
2007515390.tif 000012
【００９０】
群６
【化１５】
2007515390.tif 000013
【００９１】
この式に従う増粘剤またはゲル化剤は、トリアミノベンゼンと、アミド化／エステル化アミノ酸の（インシトゥ形成された）イソシアネ−トとの反応（H-J Knolker, T.
Braxmeier, Synlett. (1997) 925-928）またはトリイソシアネ−トの（インシトゥ）形成（C.F.H. Allen, A. Bell, Organic Synthesis Collective Volume 3, 第6版(1967)846-847, J.E. Gill, R. MacGillivray. J. Munro, J. Chem. Soc. (1949) 1753-1754）およびアミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸グリコ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基の３当量との続いての反応（化合物５参照）によって調製することができる。
【００９２】
本発明に従う方法に使用するのに適した、式ＩＩまたはＩＩＩに示されるような非対称ゲル化剤または増粘剤を調製する典型的な方法は、化合物の２つの好ましい群を参照して、ここで、説明される。本発明の範囲を逸脱せずに、合成における、多くの変形例が可能であることは当業者によって理解されるであろう。当業者は、本明細書および請求項で提供された情報および通常の一般知識に基づき、他のゲル化剤／増粘剤を調製する方法を知るであろう。
【００９３】
非対称ゲル化剤または増粘剤の群１
【化１６】
2007515390.tif 000014
【００９４】
この式（Ｚ＝Ｚ′＝ＯＨを有する）に従う増粘剤またはゲル化剤は、随意的にカルボン酸基の活性化の後に、シクロヘキサントリカルボン酸と、アミノ酸アルキルエステルまたはアミドあるいはアミノ酸アリ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応によって調製される（とりわけ、M. Kunishama, C. Kawachi, J. Morita,
K. Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M.B. Smith, J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1および2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama,
T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem.. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132）に記載されている［アミノ酸の］アミドおよびエステル形成のための標準有機手順に従う。）この反応において、シクロへキサントリカルボン酸を過剰に用いることによって、二官能基化および三官能基化されたシクロヘキサンの形成が限定されてもよい。モノ付加体の単離は、結晶化／沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む標準の有機化学手順によって、達成することができる。
【００９５】
あるいはまた、カルボン酸部分の２つが保護基で冠される（たとえば、ベンジルエステルに変えられた保護基であるが、他の保護基も用いられてもよい。T.W. Greene, P.G.M.
Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscience参照）シクロヘキサントリカルボキシル誘導体が合成されてもよい。残りのカルボン酸と、（上記の）アミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応の後、カルボン酸の保護基の除去を行い（ベンジルエステルの場合は、Ｈ２＋Ｐｄ／Ｃを用いることができる。他の保護基の除去については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscienceを参照）、次いでモノ付加体が生成される。
【００９６】
このようにして得られたモノ付加体（Ｚ＝Ｚ′＝ＯＨを有する）は、Ｃ（Ｏ）Ｚおよび／またはＣ（Ｏ）Ｚ′（Ｚ＝Ｚ′＝ＯＨを有する）の転換によって、Ｚおよび／またはＺ′が−ＯＲ，ＮＨＲ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒの群から選択される化合物を与えるための多数の誘導体の形成のために用いられてもよく、各Ｒは、独立して選択され、（モノ付加体出発物質を表すＲ＝Ｈ以外は）上記のとおり定義される。このような転換は当業者に既知の標準有機手順に従って実施することができる。続いて起る反応工程は、化合物の構造をさらに変えるために実施されてもよい。このような工程の一例は、アミノ酸のメチルエステルの（アルカリ性条件下での）加水分解を行い、相当する遊離酸を生成することである。
【００９７】
非対称ゲル化剤または増粘剤の群２
【化１７】
2007515390.tif 000015
【００９８】
この式（Ｚ＝ＯＨを有する）に従う増粘剤またはゲル化剤は、随意的にカルボン酸基の活性化の後に、シクロヘキサントリカルボン酸と、アミノ酸アルキルエステルまたはアミドもしくはアミノ酸アリ−ルエステルまたはアミドなどのアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応によって調製される（とりわけ、M. Kunishama, C. Kawachi, J. Morita, K.
Tereao, F. Iwasaki, S. Tani, Tetrahedron (1999) 13159-13170; M.B. Smith, J.
March, March’s Advanced Organic Chemistry, 2001, 第5版, Wiley Interscience; E.
Muller, O. Bayer, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Synthesen von
Peptiden, Band XV/1 and 2, 1974, George Thieme Verlag; N. Yamada, K. Okuyama,
T. Serizawa, M. Kawasaki, S. Oshima, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, (1996) 2707-2713; H. Tamiaki, A. Kiyomori, K. Maruyama, Bull. Chem. Soc. Jpn, 66, (1993) 1768-1772; S. Bhattacharya, S.N.G. Acharya, Chem. Mater. (1999) 3121-3132）に記載されている［アミノ酸の］アミドおよびエステル形成のための標準有機手順に従う）。モノ、ビスおよびトリ付加体の混合物が形成され、この混合物からビス付加体が、結晶化／沈殿、カラムクロマトグラフィ、抽出などを含む、標準の有機化学手順によって分離され得る。
【００９９】
あるいは、この式（Ｚ＝ＯＨを有する）に従う増粘剤またはゲル化剤は、シクロヘキサントリカルボン酸誘導体を用いることによって、調製することができ、そのカルボン酸部分の１つは保護基で冠される（たとえば、ベンジルに変えられた保護基であるが、他の保護基も用いられてもよい。T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic
synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscience参照）。残りのカルボン酸のそれぞれと、（上記の）アミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応の後、カルボン酸の保護基の除去を行い（ベンジルエステルの場合は、Ｈ２＋Ｐｄ／Ｃを用いることができる。他の保護基の除去については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, 第3版,Wiley Interscienceを参照）、次いでビス付加体が生成される。
【０１００】
このようにして得られたビス付加体（Ｚ＝ＯＨを有する）は、Ｚが−ＯＲ，ＮＨＲ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒの群から選択され、ここで、Ｒは、（ビス付加体出発物質を表すＲ−Ｈ以外は）上記のように選択され定義される、化合物を得るためにＣ（Ｏ）Ｚ（Ｚ＝ＯＨを有する）の転換による多数の誘導体の形成のために用いられてもよい。このような転換は当業者に既知の標準有機手順に従って実施することができる。これに続く反応工程は、化合物の構造をさらに変えるために実施されてもよい。このような工程の一例は、アミノ酸のメチルエステルの（アルカリ性条件下での）加水分解を行い、相当する遊離酸を生成することである。
【０１０１】
特に、１つの−Ｘ−Ａｍ−Ｙｎ基および２つの−Ｘ−Ｚ基を含むゲル化剤／増粘剤に関しては、ＹがＮＨ−アルキレン−フェニル（このアルキレンは好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである）、ＮＨ−フェニル−Ｏ−アルキル（このアルキルは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである）、−ＮＨ−ナフチルおよび−ＮＨ−キノリンから選択される化合物が、非常に適していると見出されている。
【０１０２】
特に、２つの−Ｘ−Ａｍ−Ｙｎ基および１つの−Ｘ−Ｚ基を含むゲル化剤／増粘剤に関しては、ＹがＯ−アルキルおよびＮＨ−アルキル（このアルキルは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである）、−ＮＨ−アルキレン−フェニル、−ＮＨ−フェニル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−ナフチルおよび−ＮＨ−キノリンから選択される化合物が、非常に適していると見出されている。
【０１０３】
本発明に照らして、アミノ酸誘導体は、エステルまたはアミド（たとえば、アスパラギン酸、リシンまたはグルタミン酸の）および（チオ）エ−テル（たとえば、セリン、チロシンまたはシステインの）を含むように定義される。
【０１０４】
上記式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩ中の、および特に、非対称１，３，５−置換シクロヘキサンまたは１，３，５−置換ベンゼン化合物中の、各部分Ａｍは、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンおよびこれらの誘導体の群から好ましくは独立して選択される。フェニルアラニンまたはメチオニンで、非常に良好な結果が達成されている。また別の好ましいアミノ酸は、システインであり、本発明に従うこのような化合物は、架橋可能な−ＳＨ基を含み、このことは本発明に従うゲル化剤／増粘剤のゲル化／増粘特性のために有利である。
【０１０５】
溶媒として、関心ある化合物の溶解を可能にし、増粘剤／ゲル化剤の存在下で（場合により、ゲル化／増粘補助剤の存在下で）増粘／ゲル化することができる原則としていかなる溶媒も用いることができる。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコ−ル、エ−テル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ハロゲン化炭化水素、シリコ−ン油、植物油、リン酸塩、スルホキシド、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、二トリル、水およびこれらの混合物が含まれる。
【０１０６】
特に、溶解度の理由から特に好ましい溶媒は、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、エタノ−ル（ＥｔＯＨ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、プロピレングリコ−ル（ＰＧ）およびポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）である。このＰＥＧは、この方法条件下で液体であるいかなるＰＥＧであってもよい。通常、約４００ｇ／ｍｏｌ以下の平均分子量を持つＰＥＧが溶媒として用いられるであろう。
【０１０７】
医薬品的見地から非常に興味深い溶媒は、水、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＰＧ、ＰＥＧおよびＥｔＯＨである。
【０１０８】
溶媒は、その物質だけで、混合物として用いられてもよく、または、添加剤、特に、塩、酸および塩基からなる群から選択された１つまたは複数の添加剤、および、安定剤、追加の賦形剤などの上述した添加剤を含んでもよい。
【０１０９】
適切な酸の例には、無機酸、特にハロゲン化水素（ＨＣｌなどの）が含まれる。適切な塩基の例には、無機塩基、特に、アルカリ金属塩基（ＮａＯＨなどの）が含まれる。適切な塩の例には前記の酸と塩基との塩が含まれる。
【０１１０】
上記に示されるように、本発明に従って、関心ある化合物の溶液が、増粘剤／ゲル化剤を用いて、増粘されまたはゲルに変えられる。本発明の実施形態においては、増粘／ゲル化の結果として、関心ある化合物の沈殿を生じ、それによって粒子を形成するが、増粘／ゲル化は、粒子形成の原因となるには及ばない。
【０１１１】
望ましい特性を備えた微粒子物質を得るために、関心ある化合物、ゲル化剤／増粘剤の濃度および割合、溶媒の割合、温度などの物理的パラメ−タ、沈殿時間、撹拌／剪断特性（採用される場合）、溶媒添加速度、およびｐＨを用いることができる。適切な条件は、当業者によって、通常の一般知識および本明細書に開示された情報に基づき決定され得る。
【０１１２】
関心ある化合物および／または増粘剤の溶解は、加熱および／または音波処理によって促進されてもよい。
【０１１３】
増粘中の温度は、通常、特に重要ではなく、適切には使用溶媒の融点と沸点との間にある。但し、その温度は、関心ある化合物および増粘剤／ゲル化剤を処理するのに適している。実際上の理由から、その温度は、好ましくは、０〜３００℃であり、さらに好ましくは、１０〜４０℃である。非常に良好な結果が室温またはその付近（約２０〜３０℃）で操作することによって達成されている。
【０１１４】
約３０℃より高い温度は、温度変化が溶媒の増粘／ゲル化、またはゲル／増粘溶液の溶解／希釈を起こすために用いられてもよい。したがって、以下にさらに詳細に説明されるように、温度上昇を使用してもよい。
【０１１５】
ゲル化／増粘および／または粒子の形成は、特定のｐＨを選択することによって、達成されてもよい。このようなｐＨの選択は溶媒、関心ある化合物およびゲル化剤／増粘剤に依存している。適切な条件は、本明細書に開示された情報を用いて日常的に決定することができる。結果的に粒子形成をもたらすｐＨの変更は、いつでも達成されてもよい。特に、関心ある化合物が経口投与用である場合（たとえば、医薬品、栄養補助食品または栄養素である場合）、粒子形成は、摂取後、胃腸管内で起る。
【０１１６】
増粘またはゲル化の前、途中または後で、関心ある化合物を含む溶媒を撹拌する必要もなく、剪断状態に委ねる必要もない。実際上の理由から、何らかの撹拌／剪断が行われてもよいが、いかなる実質的な混合なくして、少なくともゲル化または増粘を行うことが一般に好ましい。
【０１１７】
ここで、ゲル化／増粘のいくつかの適切な方法について少し詳しく説明する。当業者は、他の可能性が存在すること、さらに、記載された実施形態は、各種方法で適応されてもよいことを理解するであろう。
【０１１８】
溶媒効果によるゲル化／増粘
実施形態において、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物が、同一溶媒または類似の溶媒中で溶解される。
【０１１９】
適切な方法では、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物は、同じ溶媒中で溶解される。この溶液を、異なる液体、いわゆる非溶媒、すなわち、（ｐＨ，Ｔなどの該当条件下で）少なくともゲル化剤／増粘剤が（完全には）溶解しない液体に接触させゲル化または増粘をもたらす。特に、（非溶媒などの）液体中で可溶ではない増粘剤／ゲル化剤は、本明細書では、既存の状況下では、ゲル化剤／増粘剤の少なくとも実質的な部分（特に、５０％を超える、さらに特に、９０％を超える部分）は、溶解しないかまたは溶解したままではないことを意味する。
【０１２０】
非溶媒に依っては、関心ある化合物は、ゲル／増粘溶媒中に閉じ込められたセル／液滴の形態で、溶媒と他の液体の混合物中で溶解したままであってもよく、または（部分的に）沈殿し、その結果、固体粒子を形成してもよい。関心ある化合物の固体粒子は、ゲル化／増粘途中で形成されない場合には、たとえば、必要に応じて、乾燥によって、特に凍結乾燥によって、後で形成されてもよい。
【０１２１】
実施形態において、増粘剤／ゲル化剤および関心ある化合物は、静電気的に相互作用し、塩を生じる（ゲル化剤が酸性で、関心ある化合部が塩基性である場合またはその逆も同様）ことができる。これらの場合には、ゲル化剤の濃度は、好ましくは、過剰にされ、非溶媒の添加によって形成された粒子は、関心ある化合物の粒子となり得るが、ゲル化剤および関心ある化合物からなる塩粒子ともなり得る。このような実施形態では、ゲル化剤は、粒子の安定剤として機能してもよい。
【０１２２】
実施形態において、先ず、増粘剤／ゲル化剤の溶液および関心ある化合物の別個の溶液が作られる。次に、両方の溶液を接触させる。関心ある化合物の溶液の溶媒は、ゲル化剤／増粘剤に対して非溶媒であるように選択され、それによって、両方の溶液を混合すると、ゲル化剤／増粘剤がゲルまたは増粘溶液を形成する。
【０１２３】
関心ある化合物の溶媒混合物中の溶解度に依って、粒子形成は、増粘／ゲル化と共に達成されてもよく、または、溶媒混合物中に溶解している化合物のセル／液滴は、ゲル／増粘溶媒混合物中に閉じ込められてもよい。
【０１２４】
関心ある化合物の固体粒子は、ゲル化／増粘途中で形成されない場合には、たとえば、乾燥によって、特に凍結乾燥によって、後で形成されてもよい。
【０１２５】
ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物の溶解を達成するために、およびゲル化または増粘および随意的に粒子形成を達成するために、異なる液体を使用することは、本プロセスのための多種多様の可能性を提供し、たとえば、関心ある化合物およびゲル化剤が同じ溶媒に不溶の場合は、粒子形成は、２つの異なる溶媒を用いてなお可能であろう。第２溶媒は、第１溶媒と混和可能であっても、あるいは不混和であってもよく、すなわち、適用される第１溶媒対第２溶媒の比率で第２液相を形成する。
【０１２６】
増粘またはゲル化の誘導は、ゲル化剤／増粘剤が本質的に不溶である溶媒の存在によって、実現されてもよい。このことは、関心ある化合物が、ゲル化剤／増粘剤が本質的に不溶であるように溶解される溶媒を選択することによって達成されてもよい。あるいは、これは、関心ある化合物が、ゲル化剤／増粘剤が本質的に不溶である溶媒（非溶媒）として溶解される溶媒とは異なる第２溶媒を選択することによって、達成されてもよい。
【０１２７】
次に、この第２溶媒は、関心ある化合物およびゲル化剤または増粘剤が溶解している溶液に加えられ、その時、ゲル化および増粘が起る。
【０１２８】
当業者は、関心ある化合物の性質に応じて適切な溶媒およびゲル化剤または増粘剤を選択する方法を、通常の一般知識および本明細書および請求項に開示された情報によって知るであろう。たとえば、非溶媒は、薬剤およびゲル化剤または増粘剤が溶解しないｐＨで有機溶媒、水（たとえば、水溶液の形態で）であってもよい。
【０１２９】
温度効果によるゲル化／増粘
ゲル化／増粘は、ゲル化剤／増粘剤が溶液に溶解している温度から、ゲル化剤／増粘剤が（完全には）溶解しない温度まで温度を変化させることによって、実現されてもよい。これは、ゲル化剤／増粘剤の種類に依っては、温度を上げるかまたは下げることによって、達成されてもよい。当業者は、ゲル化／増粘が加熱または冷却することによって、実現されるかどうかを決定する方法を知るであろう。一般に、重合体のゲル化剤は、加熱時、ゲルを形成する傾向があり、低分子量ゲル化剤／増粘剤は、高温で溶解する傾向があり、冷却時、ゲル化／増粘する傾向がある。
【０１３０】
温度変化は、外部加熱／冷却装置によって行われてもよい。
たとえば、適切な方法では、増粘剤／ゲル化剤および関心ある化合物は、低温では、増粘剤／ゲル化剤および随意的に関心ある化合物を（完全には）溶解しない液体に加えられる。次いで、その結果生ずる混合物が、増粘剤／ゲル化剤（および低温で既に不溶である場合は、関心ある化合物）の完全な溶解に至るまで加熱される。次に、この溶液は、放冷され、その際、ゲル化または増粘が起る。冷却は、積極的に（たとえば、冷却装置によって）達成されてもよく、たとえば、周囲条件にまで放冷することによって、消極的に達成される。
【０１３１】
正確な条件に応じて、溶媒および関心ある化合物のセル／小滴は、ゲル／増粘溶媒中に閉じ込められてもよくまたは関心ある化合物の固体粒子が形成されてもよい。
随意的に、固体粒子は凍結乾燥などの乾燥によって、後で形成される。
【０１３２】
加熱または冷却は、溶液に冷却または加熱媒体を加えることによって、実現されてもよい。例えば、冷却は、とりわけ、冷却器溶媒、固体ＣＯ２または冷却ガスを加えることによって達成することができる。
【０１３３】
実施形態において、ゲル化剤／増粘剤の溶液に流体を加えることによって、温度を変化させ、ゲル化剤／増粘剤の溶液の温度を上昇または下降させ、それによって、ゲル化／増粘を引き起こす。このことは、増粘剤／ゲル化剤の溶液に異なる温度の流体を加えることによって、適切に達成されてもよく、それによって、増粘／ゲル化が起る温度にまで、温度を変化させる。関心ある化合物は、増粘剤／ゲル化剤を有する溶液中、または異なる温度の流体中にあってもよい。
【０１３４】
たとえば、高温で増粘剤／ゲル化剤を溶解するが低温では溶解しない液体中の増粘剤／ゲル化剤と関心ある化合物との溶液に、低温の、増粘剤／ゲル化剤のための別のまたは同じ液体が加えられ、それによって、増粘剤／ゲル化剤の溶液の温度をゲル化または増粘が起る温度にまで下げる。
【０１３５】
液体および関心ある化合物の選択に依って、ゲル化／増粘が起る温度で、関心ある化合物が液体系で（完全には）可溶でない場合、増粘／ゲル化とともに粒子形成が達成されてもよい。
【０１３６】
粒子形成は、たとえば、凍結乾燥などの乾燥によって、後で、達成されてもよい（上記も参照）。
【０１３７】
もちろん、第１の別々の溶液が関心ある化合物からなるおよびゲル化剤／増粘剤からなる方法においては、温度効果を利用することもできる。たとえば、増粘剤／ゲル化剤の溶液を、関心ある化合物の溶液と接触させてもよく、前記第２の溶液は第１の溶液とは異なる温度を有し、その結果、ゲル化／増粘および随意的に粒子形成が起る値にまで温度を変化させることになる。
【０１３８】
液体中でゲル化剤／増粘剤を濃縮することによるゲル化／増粘
実施形態において、ゲル化／増粘は、ゲル化剤／増粘剤の溶液を濃縮することによって達成される。濃縮は、たとえば、ゲル化剤／増粘剤が溶解されている液体の蒸発によって実現されてもよい。溶液がさらに濃縮されるに従い、粘度が増加（増粘）し始める。ゲル化は、臨界ゲル化濃度、すなわち、特定の系のための、ゲル化を達成するのに必要最低濃度に到達すると起るであろう。蒸発による濃縮は、関心ある化合物の粒子形成が起る程度にまで進めてもよい。
【０１３９】
関心ある化合物および液体の性質に応じて、蒸発により、固体粒子を形成させてもよく、または液体および関心ある化合物を含むセル／小滴の閉じ込めをもたらしてもよい。そのときには、固体粒子は凍結乾燥時に形成されてもよい。
【０１４０】
固体ゲル化剤／増粘剤からの直接増粘／ゲル化
適切な方法では、ある量の増粘剤を、増粘剤／ゲル化剤に対して非溶媒である溶媒中で、関心ある化合物の溶液と接触させる。やがて、ゲル化または増粘が起る。
【０１４１】
ゲル化を容易にするために、音波処理を適用することが有利であると見出されている。
関心ある化合物および液体の性質に応じて、蒸発により、固体粒子を形成させてもよく、または液体および関心ある化合物を含むセル／小滴の閉じ込めをもたらしてもよい。そのときには、固体粒子は凍結乾燥時に形成されてもよい。
【０１４２】
ゲル化／増粘後に関心ある化合物を添加すること
適切な方法では、増粘剤／ゲル化剤を含む増粘溶液またはゲルに、増粘剤／ゲル化剤が（完全には）溶解しない溶媒中の関心ある化合物の溶液を加えてもよい。この溶媒は、ゲルに使用される液体と同じであってもまたは異なっていてもよい。
【０１４３】
この添加は、関心ある化合物の溶液をゲル中に拡散させ、またはゲル中に撹拌させるか、噴霧させてもよい。当業者は、適切な条件を選択する方法を知るであろう。固体粒子の形成は、後で、たとえば、凍結乾燥によって実施されてもよい。
【０１４４】
関心ある化合物がゲルに添加された後（たとえば、温度変化、ｐＨ変化の結果として）、もはや完全には溶解しない、関心ある化合物のための溶媒を選択することによって、固体粒子の形成が添加中に達成されてもよい。
【０１４５】
ゲル／増粘溶液と関心ある化合物の溶液との比率に応じて、関心ある化合物の粒子形成が、特に、この比率が相対的に高い場合には、添加の直接結果として達成されてもよい。特に、このことは、ゲル／増粘溶液によって、関心ある化合物の溶媒の取り込み（吸収）が起り、それによって、関心ある化合物の溶液中で、関心ある化合物を有効に濃縮する。濃度がその溶解度よりも大きくなるに従い、固体粒子が形成される。当業者は、本明細書で記述された情報、通常の一般知識および随意的に限られた量の日常的実験に基づき、適切な条件を選択する方法を知るであろう。
【０１４６】
プロ増粘剤／プロゲル化剤の使用
適切な方法においては、関心ある化合物の溶液と、増粘剤／ゲル化剤に対して非溶媒である溶媒中のプロ増粘剤／プロゲル化剤（プロ増粘剤／プロゲル化剤とは、化学的または物理的トリガによって、増粘剤／ゲル化剤に転換される分子のことである）との溶液に、トリガが施され、その時、ゲル化または増粘が起る。
【０１４７】
特に、このトリガは、増粘剤／ゲル化剤の形成に繋がるｐＨ変化（このようなプロゲル化剤／プロ増粘剤およびこれらのトリガの例は、たとえば、S.R. Haines et al. Chem.
Commun. 2002, 2846-2347; K.J.C. van Bommel et al.  Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1663-1667に見出され得る）、増粘剤／ゲル化剤の形成に繋がるイオン交換（B.
Messersmith et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9463-9464）、増粘剤・ゲル化剤の形成に繋がる反応（R.P. Lyon et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4408-4413）、増粘剤／ゲル化剤に化学物質を組み入れることに繋がる反応（R.G. Weiss et al. Langmuir 2002, 18, 7124-7135）、増粘剤／ゲル化剤の形成に繋がる非共有相互作用（N. Boden
et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5603-5606）を引き起こすことができる化学物質、増粘剤／ゲル化剤の形成に繋がるｐＨ変化を引き起こすことができる酵素、増粘剤／ゲル化剤の形成に繋がる反応を引き起こすことができる酵素であってもよい。光（S.
S hinkai et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 20-32）、温度および電気化学的刺激もトリガと考えられる。
【０１４８】
適切な方法では、関心ある化合物と増粘剤／ゲル化剤の両方に対して非溶媒である溶媒中のプロ増粘剤／プロゲル化剤の溶液に、関心ある化合物が加えられ、トリガが適用される、その時、プロ増粘剤／プロゲル化剤は増粘剤／ゲル化剤になり、非溶媒は関心ある化合物に対しては溶媒となり、増粘剤／ゲル化剤に対しては非溶媒のままであり、したがって、ゲル化または増粘が起る。本実施形態については、ｐＨの変化を引き起こすトリガが特に適切であると見出されている。
【０１４９】
適切な方法では、関心ある化合物の溶液と、増粘剤／ゲル化剤に対して非溶媒である溶媒中のプロ増粘剤／プロゲル化剤の溶液とに、トリガが適用され、その時、プロ増粘剤／プロゲル化剤は増粘剤／ゲル化剤になり、溶媒は関心ある化合物に対しては非溶媒になり、ゲル化または増粘が起る。本実施形態については、ｐＨの変化を引き起こすトリガは特に適切であると見出されている。
【０１５０】
上記方法においては、溶媒、非溶媒、ゲル化剤／増粘剤、関心ある化合物などの液体の量と性質が、通常の一般知識、本明細書に記載された情報および随意的に限られた量の日常的実験に基づき、当業者によって適切に決定することができる。
【０１５１】
ゲル化／増粘および／または粒子形成を引き起こすのに適した施策のいずれもが組み合わされてもよい。当業者は、適切な条件（溶媒、濃度、温度、ｐＨ値など）を選択する方法を知るであろう。
【０１５２】
当業者によって充分理解されるように、温度の効果が用いられる多くの変形例が可能である。当業者は、類似の方法で、ｐＨの変化などの、粒子形成およびゲル化／増粘を引き起こすための他のトリガを使用することができることも充分に理解するであろう。
【０１５３】
当業者は、関心ある化合物の粒子が、上述された方法の実施中に形成されない全ての場合に、記載された製剤が乾燥、たとえば凍結乾燥または噴霧乾燥される場合には、粒子形成がさらに起ると、当業者は充分理解するであろう。この粒子は、それ自体、関心ある化合物の粒子であってよいし、またはゲル化剤で被覆されてもよく、あるいは、ゲル化剤および関心ある化合物の混合粒子であってもよい。粒子形成は、製剤が、たとえば動物や人間に経口で投与されるときにも生じ、身体内にあるとき、製剤に変化（たとえば、胃腸管に沿ったｐＨの変化）が生じる。
【０１５４】
同じ溶媒が、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物に用いられるときは、温度効果の使用が、増粘／ゲル化を引き起こすのに非常に適していると見出されている。
【０１５５】
溶媒の除去が所望される場合は、複数の溶媒の代わりにただ１つの溶媒を用いることが、溶媒除去に関してより容易になると見出されている。このような溶媒は、たとえば、非常に適切には、薬剤およびゲル化剤または増粘剤が溶解するｐＨにおける有機溶媒または水溶液であってもよい。
【０１５６】
増粘／ゲル化の後、増粘液／ゲルは、それ自体用いられてもよく、または関心ある化合物の粒子が、増粘溶液またはゲルから、分離されてもよい。
【０１５７】
適切な分離方法は、当該技術分野で周知であり、当業者は、特定の種類の粒子および増粘溶液／ゲルに対する、このような方法の選び方を知るであろう。
【０１５８】
沈殿した粒子を再溶解することなく、増粘またはゲル化を逆行することによって分離を達成する方法は、非常に適していると、見出されている。このことは、増粘剤／ゲル化剤が溶解し粒子が溶解しない溶媒を用いることによって、適切に実現することができる。増粘／ゲル化も、別の方法で、たとえば、ｐＨを変化させて、ゲル／増粘溶液を加熱することによって、音波処理によって、光を照射することによって（感光性増粘剤／ゲル化剤が用いられる場合）、または、ゲル内の物理的条件を変えることができる、あるいは非ゲル化剤／非増粘剤となるようにゲル化剤／増粘剤と反応することができる化学反応によって、逆行されてもよい。ゲルからゾルまたはゾルからゲルへの形成の引き金となる適切な化学誘導物質の例には、現実に人体内でも生じる、ジスルフィド還元酵素およびチオ−ル酸化酵素がある。また、トリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン、メルカプトエタノ−ル、１，４−ジチオスレイト−ル、グルタチオンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、化学的トリガのために用いることができる。適切なトリガ方法の例は、たとえば、国際公開第０３／０８４５０８号パンフレットに記載されている。
【０１５９】
当業者は、通常の一般知識および本明細書および請求項に開示されている情報に基づき適切な条件を選ぶ方法を知るであろう。
【０１６０】
本発明は、さらに、請求項のいずれかに従う方法によって得られる関心ある化合物、好ましくは、薬学的または生物学的活性化合物の粒子に関する。本発明に従って得られる微粒子材料は、従来方法で得られた粒子とは異なる良好な経口利用率パタ−ンを示す（たとえば、図８、実施例１７参照）ことが見出されている。
【０１６１】
好ましくは、本発明に従う粒子は、１ｎｍ〜１００μｍの範囲内、さらに好ましくは、１〜２５０ｎｍの範囲内、さらに一層好ましくは、１〜１００ｎｍの範囲内の粒子サイズを有する。
【０１６２】
本発明の粒子、特に、ナノ粒子は、非常に満足すべき溶解挙動を有していると見出されている。特に、本発明に従う粒子は、従来方法で調製された粒子に比べて、改良された生体利用率を有すると見出されている。さらに、特に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに従うゲル化剤／増粘剤の使用を伴う方法によって得られる粒子の事例が見出だされている。
【０１６３】
本発明は、結晶性、非晶質または半結晶性粒子の形成を可能にする。
本発明は、ここで、以下の実施例によって示される。
実施例１
１００μＬのＤＭＳＯ中に、５ｍｇ（８．２×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＭｅｔＯＨゲル化剤（構造については、図４参照）と、１．６６ｍｇ（８．２×１０−３ｍｍｏｌ）のピレンとを含有する溶液に、９００μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルの透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は１４〜３０ｎｍの数平均サイズを有する。
【０１６４】
実施例２
１００μＬのＤＭＳＯ中に、５ｍｇ（５．４×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨゲル化剤（構造については、図４参照）と、１．１０ｍｇ（５．４×１０−３ｍｍｏｌ）のピレンとを含有する溶液に、９００μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は１０〜６０ｎｍの平均サイズを有する。
【０１６５】
実施例３
１００μＬのＤＭＳＯ中に、４ｍｇ（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２ゲル化剤（このゲル化剤の合成については実施例１２、構造については図４参照）と、１．２２ｍｇ（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）のピレンとを含有する溶液に、９００μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は３７〜１８５ｎｍの平均サイズを有する。
【０１６６】
実施例４
ゲル中のピレン粒子に対する経時安定性を決定するために、試料を実施例３におけるように調製し、各７日後、１８日後、１ヵ月後および２ヵ月後にＴＥＭで調べた。参照として、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中にピレンのみを含有する試料も調製した。その上、溶液中におけるゲル化剤の効果、すなわち、ゲルの効果ではなく、ゲル化剤の効果を決定するために、４ｍｇ（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２ゲル化剤、１．２２ｍｇ（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）のピレンと、１００μＬのＤＭＳＯと、９００μＬの１Ｎ  ＨＣｌとを含有する試料が調製された。ＨＣｌの存在は、ゲル化剤を溶解させ、したがって、試料は溶液のままである。試料は全て、暗所で室温で保持した。ＴＥＭ分析の結果は、図１、２および３に示されている。図１：７日後、試料中に、３７〜１８５ｎｍの非常に少数の粒子しか存在していない、１８日後、より多くの３０〜１９０ｎｍの粒子が観察できる、１ヵ月後、１５０ｎｍ以下の若干の結晶も観察できる、２ヵ月後、８０〜２００ｎｍの範囲のサイズを有する、より多くの結晶が存在している。図２：７日後、０．２〜３μｍの結晶が観察できる、１８日後、このような結晶がより多く観察できる、１ヵ月後、より大きな６μｍの結晶も見られる、２ヵ月後、このような結晶がより多く観察できる。図３：７日後、１８日後または１ヵ月後、０．４〜９μｍの結晶が存在し、２ヵ月後、２〜１２μｍの結晶が観察できる。
【０１６７】
実施例５
１００μＬのＤＭＳＯ中に、４．６ｍｇ（７．６×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＭｅｔＯＨゲル化剤と、１．３ｍｇ（３．８×１０−３ｍｍｏｌ）のダナゾ−ルとを含有する溶液に、９００μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維および幅０．２〜１．７μｍおよび長さ１〜１０μｍの棒状ダナゾ−ル粒子の存在を示している。１００μＬのＤＭＳＯおよび９００μＬの蒸留水中にダナゾ−ルのみからなる参照試料では、棒状ダナゾ−ル粒子は、幅０．５〜１０μｍおよび長さ１５〜５３μｍである。
【０１６８】
実施例６
１００μＬのＤＭＳＯ中に、７ｍｇ（７．６×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨゲル化剤と、１．３ｍｇ（３．８×１０−３ｍｍｏｌ）のダナゾ−ルとを含有する溶液に、９００μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維および０．６×０．６μｍのダナゾ−ル粒子、および幅０．２〜０．６μｍおよび長さ０．６〜６μｍの棒状粒子の存在を示している。１００μＬのＤＭＳＯおよび９００μＬの蒸留水中にダナゾ−ルのみからなる参照試料では、棒状ダナゾ−ル粒子は、幅０．５〜１０μｍおよび長さ１５〜５３μｍである。
【０１６９】
実施例７
ゲル剤対ダナゾ−ルのモル比を増して、すなわち、５：１のモル比で実施例６を繰り返した。ＴＥＭ分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は２０ｎｍの平均サイズを有し、粒子の中には約２００ｎｍのものもあり、棒状ダナゾ−ル粒子は殆ど存在していなかった。
【０１７０】
実施例８
５０μＬのＤＭＳＯ中に、１．９６ｍｇ（２．９×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２ゲル化剤と、１．０ｍｇ（２．９×１０−３ｍｍｏｌ）のダナゾ−ルとを含有する溶液に、９５０μＬの蒸留水を素早く添加した。水の添加の結果、溶液の即時のかつ完全なゲル化が生じた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は１４０〜７００ｎｍの平均サイズを有し、幅０．７μｍおよび長さ９μｍの若干の棒状ダナゾ−ル粒子も存在した。
【０１７１】
９００μＬの蒸留水を加えた、１００μＬのＤＭＳＯ中にダナゾ−ルのみからなる参照試料では、棒状ダナゾ−ル粒子が形成され、これらの粒子は、幅０．５〜１０μｍおよび長さ１５〜５３μｍであった。
【０１７２】
実施例９
ゲル化剤対ダナゾ−ルのモル比を（１：１から２：１に）増して、実施例８を繰り返した。ＴＥＭ分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は２８ｎｍの平均サイズを有し、粒子の中には２μｍのものもあり、１０μｍの粒子は非常に少なく、棒状ダナゾ−ル粒子は存在していなかった。モル比を、２：１から５：１に再び増加したとき、ＴＥＭ分析は、ゲル繊維のおよびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者は１４ｎｍの平均サイズを有し、粒子の中には４００ｎｍのものもあり、棒状粒子は存在しなかった。
【０１７３】
実施例１０
ＤＭＳＯ／水混合物（５０μＬ／９５０μＬ）中に、ｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびダナゾ−ルを５：１モル比で含有するゲルの凍結乾燥をした結果、ゲル化剤とダナゾ−ルの乾燥粉末を生じた。この粉末のＴＥＭ分析は、対応するゲル試料（実施例７）と同様の特徴、すなわちゲル繊維およびダナゾ−ル粒子を示し、後者は２０ｎｍの平均サイズを有し、幅約５００〜９００ｎｍの棒状粒子は殆ど存在しなかった。
【０１７４】
実施例１１
ＤＭＳＯ／水（５０μＬ／９５０μＬ）中に、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２およびダナゾ−ルを５：１モル比で含有するゲルの凍結乾燥をした結果、ゲル化剤とダナゾ−ルの乾燥粉末を生じた。この粉末のＴＥＭ分析は、対応するゲル試料（実施例９）と同様の特徴、すなわちゲル繊維およびダナゾ−ル粒子を示し、後者は１４〜７０ｎｍの平均サイズを有し、棒状粒子は存在しなかった。
【０１７５】
実施例１２
２３ｍｇ（２５×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、４．２ｍｇ（１２．４×１０−３ｍｍｏｌ）のダナゾ−ルとに、４００μＬのポリプロピレングリコ−ル（ＰＧ）（Ａ）、または３００μＬのＰＧおよび１００μＬの水（Ｂ）、または２００μＬのＰＧおよび２００μＬの水（Ｃ）、または１００μＬのＰＧおよび１００μＬのＰＥＧ４００および２００μＬの水（Ｄ）、または２００μＬのＰＥＧ４００および２００μＬの水（Ｅ）または、３００μＬのＰＥＧ４００および１００μＬの水（Ｆ）を加えた。この試料を、ゲル化剤とダナゾ−ルの両方の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維およびダナゾ−ル粒子の存在を示し、後者はそれぞれ、１９〜５６０ｎｍ（Ａ），１５〜５０ｎｍ（Ｂ），３７〜１００ｎｍ（Ｃ），１８５〜２８０ｎｍ（Ｄ），２８〜１００ｎｍ（Ｅ），２２〜１００ｎｍ（Ｆ）の数平均サイズを有している。
【０１７６】
実施例１３
１２．５ｍｇ（２０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（構造については、図４参照）と、１ｍｇ（０．８３×１０−３ｍｍｏｌ）のシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）とに、５０μＬのポリエチレングリコ−ル（ＰＧ）、５０μＬのＰＥＧ４００および９００μＬの水を加えた。この試料をゲル化剤とＣｙＡの両方の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。このゲルのＴＥＭ分析は、ゲル繊維およびＣｙＡ粒子の存在を示し、後者は、４０〜１００ｎｍの数平均サイズを有している。
【０１７７】
実施例１４
５ｍｇ（１５×１０−３ｍｍｏｌ）のフロセミドを、１２．５ｍｇ（２０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（Ａ）、または１２．９ｍｇ（２０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（Ｂ）、または１８．４ｍｇ（２０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｃ）とともに、５０μＬのプロピレングリコ−ル、５０μＬのＰＥＧ４００および９００μＬの水中で、透明な溶液が得られるまで加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された（Ｄ）。冷却時、試料（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、ゲルを形成した。各ゲルの、およびプロピレングリコ−ル、ＰＥＧ４００および水（Ｄ）中のフロセミドの参照溶液の、光学顕微鏡分析結果は、図５に示される。図５：（ａ）蝶形結晶、２５μｍ以下（長軸）、（ｂ）蝶形結晶、２５μｍ以下（長軸）、（ｃ）球状結晶、２５μｍ以下、（ｄ）棒状結晶、２５〜２５０μｍ（長軸）。
【０１７８】
実施例１５
１ｍｇ（３×１０−３ｍｍｏｌ）のダナゾ−ルを、３．９ｍｇ（６×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（Ａ）、または５．４ｍｇ（６×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｂ）とともに、５０μＬのＤＭＳＯおよび９５０μＬの蒸留水中で、透明な溶液が得られるまで、加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された（Ｄ）。冷却時、試料（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれ、ゲルを形成した。光学顕微鏡分析結果は、図６に示される。図６は、（ａ）非晶質球状粒子、２μｍ未満、（ｂ）非晶質球状粒子、２μｍ未満および若干の針状結晶、２５〜５０μｍ（長軸）、（ｃ）棒状結晶、２０〜１２０μｍ）を示す。
【０１７９】
実施例１６
２．５ｍｇ（２．１×１０−３ｍｍｏｌ）のシクロスポリンＡを、６．３ｍｇ（１０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（Ａ）、または９．２ｍｇ（１０×１０−３ｍｍｏｌ）のｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｂ）とともに、２５μＬのプロピレングリコ−ル、２５μＬのＰＥＧ４００および４５０μＬの蒸留水中で、透明な溶液が得られるまで加熱することによって溶解した。参照として、ゲル化剤のない試料が調製された（Ｃ）。冷却時、試料（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、ゲルを形成した。光学顕微鏡分析結果は、図７に示される。図７：（ａ）非晶質球状粒子、２μｍ未満、（ｂ）非晶質球状粒子、２μｍ未満、（ｃ）非晶質球状粒子、２μｍ未満、および非晶質凝集体、５０μｍ以下。
【０１８０】
実施例１７
生体内試験
ゲルを使用して得られたシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）の生体利用率を、ゲル化剤のない同じ処方からの生体利用率と比較した。ゲル処方は、実施例１３で調製されるように、１ｍｌのＰＧ：ＰＥＧ４００：水の溶液中の、５ｍｇのＣｙＡおよび９ｍｇのｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２ゲル化剤からなる。この製剤を、前夜から絶食させておいたオスのウィスタ−系覚醒ラットに強制経口投与によって与えた。ＣｙＡ試料の投与後４時間までは食物を与えないままにした。この実験の開始後２４時間まで、頸静脈血中の固定カニュ−レを介して図示された各時点（図８参照）で採血した。ＣｙＡがゲル化しない形態で投与されたときは、検出可能量のＣｙＡ（検出限界２５μｇ／Ｌ）は血液中に認められなかった。これに対比して、ＣｙＡがゲル処方で投与された場合には、ＣｙＡは、４〜６時間後、６００〜９００μｇ／Ｌの最大濃度で、血液中に回収された。
【０１８１】
この実験は、他のいくつかの薬学的活性化合物で繰り返され、経口生体利用率の向上も示した。
【０１８２】
実施例１８
ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の合成
工程１  ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＯＯＨ）２の合成
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の、シス，シス−１，３，５−シクロへキサントリカルボン酸（１１．１８ｇ、５１．７１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２．５５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣＤＩ（２．８０ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴ（室温）で２時間撹拌した後、Ｐｈｅ−６ＡＱ・２ＨＢｒ（４．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩中、撹拌を続け、その後、この溶液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に注入し、その結果、沈殿が形成され、その沈殿を濾過除去した。続いて、沈殿をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ／アセトン中で溶解し、再び濾過した。その後、アセトンを、ゆっくりと蒸発させ、その結果、沈殿が形成され、この沈殿を濾過して集め、続いて乾燥させ、淡橙色の固体として、純粋のｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＯＯＨ）２を得た。収量：２．９５ｇ（６．０３ｍｍｏｌ＝６０．３％）。
【０１８３】
工程２  ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の、ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＯＯＨ）２（２．８０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と、２（−２−アミノエポキシ）−１−エタノ−ル（１．３６ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＴ−ＭＭ（３．５８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）との溶液を室温で一晩中撹拌した。反応完了後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、その結果生じた沈殿物を濾過除去し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１〜８：２）によって、精製し、淡黄色の固体として純粋のｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２を得た。収量：１．６０ｇ（２．４１ｍｍｏｌ＝４２．１％）。
ゲル試験：Ｈ２ＯまたはＰＢＳ中で、０．３ｍｇ／ｍＬ：透明なゲル、Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１９：１）中で０．５ｍｇ／ｍＬ：透明なゲル、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１９：１）中で０．６ｍｇ／ｍＬ：透明なゲル、ＥｔＯＨ中で２５ｍｇ／ｍｌ：ゲル。
【０１８４】
実施例１９
ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の合成
工程１  ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＯＯＨ）２の合成
この化合物は、ＰｈｅＡｍＢｎＴＦＡ（４．００ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８におけるｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＯＯＨ）２のために記載された手順に従い合成された。濾過によって集められた固体をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、加熱ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ＋３×３０ｍＬ）で抽出した。結合されたＭｅＯＨ留分を蒸発乾固し、純ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＯＯＨ）２を白色固体として得た。収量：２．００ｇ（４．４ｍｍｏｌ＝４４．５％）。
ゲル試験：Ｈ２Ｏ中で３ｍｇ／ｍＬ：ゲル。
ＰｈｅＡｍＢｎ・ＴＦＡは、Katritzky, A.R.; Suzuki, K.; He, H.-Y., J. Org.
Chem. 2002, 67, 8224-8229に従って合成された。
【０１８５】
工程２  ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２
この化合物は、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で純ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＯＯＨ）２（２．００ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８におけるｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２のために記載された手順に従い合成された。反応完了後、結果生じたゲル状沈殿物を過除去し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２を白色固体として得た。収量：１．８０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ＝６５．３％）。
ゲル試験：Ｈ２Ｏ中で１．０ｍｇ／ｍＬ：ゲル、アセトン７．０ｍｇ／ｍＬ：透明なゲル。
【０１８６】
実施例２０
ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の合成
工程１  ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＯＯＨ）２の合成
この化合物は、ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ（１．９５ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８におけるｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＯＯＨ）２のために記載された手順に従い合成された。濾過によって集められた固体をＨ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、加熱ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合されたＭｅＯＨ留分を蒸発乾固し、その結果得た固体を、ＭｅＯＨから再結晶化／再ゲル化させ、純ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＯＯＨ）２を白色固体として得た。収量：２．８５ｇ（６．１ｍｍｏｌ＝８４．３％）。
ゲル試験：Ｈ２Ｏ中で３ｍｇ／ｍＬ：透明なゲル。
ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅは、Fink, C.A.; Carlson, J.E.; Boehm, C.; McTaggart, P.;
Qiao, Y.; Doughty, J.; Ganu, V.; Melton, R.; Goldberg, R. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1999, 9, 195-200に従って合成された。
【０１８７】
工程２  ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２
この化合物は、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５０／２０ｍＬ）中で、ｃＨｅｘ（ＡｍＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＯＯＨ）２（０．９５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８におけるｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２のために記載された手順に従って合成された。反応完了後、結果生じたゲル状沈殿物を濾過除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濾過液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に添加し、その結果生じた沈殿物は、濾過除去され、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。混合された固体を、ＭｅＯＨから再結晶化／再ゲル化させ、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２を白色固体として得た。収量：０．７６ｇ（１．１８ｍｍｏｌ＝５８．１％）。
ゲル試験：Ｈ２Ｏ中で３．０ｍｇ／ｍＬ：ゲル。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】左から右に、それぞれ、７日後、１８日後、１カ月後および２カ月後に調べられた、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中に１：１のモル比（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）でピレンを含有するｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２のゲルの透過電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）を示す。
【図２】左から右に、それぞれ、７日後、１８日後、１カ月後および２カ月後に調べられた、ＤＭＳＯ／１ＮＨＣｌ（１００μＬ／９００μＬ）中の１：１のモル比（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）でのｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２およびピレンのＴＥＭ写真を示す。
【図３】左から右に、それぞれ、７日後、１８日後、１カ月後および２カ月後に調べられた、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１００μＬ／９００μＬ）中のピレン（６．０×１０−３ｍｍｏｌ）のＴＥＭ写真を示す。
【図４】本発明に従って用いられてもよいいくつかのゲル化剤の化学構造を示す。
【図５】フロセミドを含有する、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（ａ）、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＰｈＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（ｂ）、ｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｃ）のゲルの光学顕微鏡写真、ならびにフロセミドと５０μＬのプロピレングリコ−ル、５０μＬのＰＥＧ４００および９００μＬの水との溶液（ｄ）の光学顕微鏡写真を示す。
【図６】ダナゾ−ルを含有する、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＡＱ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（ａ）、ｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（ｂ）のゲルの光学顕微鏡写真、ならびにダナゾ−ルと１００μＬのＤＭＳＯ、９００μＬの水との溶液（ｃ）の光学顕微鏡写真を示す。
【図７】シクロスポリンＡを含有する、ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２（ａ）、ｃＨｅｘＡｍＰｈｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｂ）のゲルの光学顕微鏡写真、ならびにシクロスポリンＡと２５μＬのプロピレングリコ−ル、２５μＬのＰＥＧ４００、および４５０μＬの水との溶液（ｃ）の光学顕微鏡写真を示す。
【図８】ｃＨｅｘＡｍ（ＰｈｅＡｍＢｎ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２ゲル化剤のゲル処方を用いて得られたシクロスポリンＡの経口利用率（黒四角）およびゲル化剤無しの参照処方中のシクロスポリンＡの経口利用率（白四角）を表示する図を示す。
【図１】
2007515390.tif 000019
【図２】
2007515390.tif 000020
【図３】
2007515390.tif 000021
【図４】
2007515390.tif 000022
【図５】
2007515390.tif 000023
【図６】
2007515390.tif 000024
【図７】
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【図８】
2007515390.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月20日(2005.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心ある化合物の粒子を生成するための方法であって、
関心ある化合物と溶媒との溶液を準備する工程と、
５０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する低分子量増粘剤またはゲル化剤を用いた、前記溶液の増粘またはゲル化を引起こして増粘溶液またはゲルを生成する工程であって、前記溶液の増粘またはゲル化に際して、関心ある化合物が粒子の形態で沈殿し、または、粒子の形成が後の段階で実行される工程、
とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
増粘溶液またはゲルは、好ましくは、凍結乾燥、噴霧乾燥または遠心分離によって、乾燥されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
粒子は、増粘溶液またはゲルから分離されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
溶液の増粘またはゲル化は、沈殿粒子を再溶解することなしに、逆行されること特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項５】
増粘溶液またはゲル化溶液が、関心ある化合物が粒子の形態で、沈殿する場合に、凍結乾燥されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
増粘剤またはゲル化剤が前記溶液中で溶解されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
増粘剤またはゲル化剤が、前記溶液に第２溶媒中の溶液の形態で加えられ、第２溶媒は、関心ある化合物が溶解される溶媒とは異なることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒の存在によって、ゲル化または増粘が引起こされることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ゲル化剤または増粘剤が本質的に不溶である溶媒は、関心ある化合物が溶解する溶媒とは異なる第２溶媒で、かつ、ゲル化剤または増粘剤が溶解する関心ある化合物の溶液に加えられる第２溶媒であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１１】
関心ある化合物が第２溶媒に本質的に不溶であることを特徴とする請求項７または１０記載の方法。
【請求項１２】
関心ある化合物は、医薬品、ペプチド、核酸、タンパク質、酵素、成長因子、ステロイド、ホルモン、抗生物質、遺伝子治療剤、触媒、吸着剤、顔料、塗料、パーソナルケア製品、研磨剤、感知器用粒子、金属、合金、セラミック、膜材料、栄養物質、抗ガン剤、肥料、殺虫剤、除草剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
関心ある化合物は、生物学的または薬学的に活性な化合物であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
関心ある化合物は、水に難溶であることを特徴とする請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
増粘剤またはゲル化剤は、ヒドロキシル化されたカルボキシル脂肪酸、Ｎ，Ｎ’ジベンゾイル‐Ｌ‐システインなどカルボン酸のアミド、ウレイド誘導体、Ｎ‐アクリルアミド酸および誘導体、ステロイドのアミンまたはアミドおよびソルビトールを含む有機ゲル化剤の群から選択されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
増粘剤またはゲル化剤は、式Ｉによって表される増粘剤およびゲル化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【化１】
2007515390.tif 000027
［ここで、
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を表わし、
Ｘ１，Ｘ２およびＸ３のそれぞれは、独立して、部分−Ｎ（Ｈ）‐，‐Ｃ（Ｏ）‐，‐Ｏ（ＣＯ）‐，‐ＯＣ（Ｓ）‐，‐Ｃ（Ｓ）‐，−ＮＨＣ（Ｓ）‐および−ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐から選択され、
Ａｍ１，Ａｍ２およびＡｍ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が、−Ｃ（Ｏ）‐または−ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐およびｎ＝１である場合には、‐ＯＲ，‐Ｎ（ＯＨ）Ｒおよび‐ＮＲ２の群から好ましくは独立して選択され、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、対応するＸ（Ｙ１に対するＸ１、Ｙ２に対するＸ２およびＹ３に対するＸ３）が−ＮＨ‐およびｎ＝１または２である場合には、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２，‐Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ，‐Ｃ（Ｓ）Ｒ，‐Ｃ（Ｓ）‐ＮＲ２，‐Ｃ（Ｓ）‐ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、あるいは、場合により、芳香族、エステルまたはエーテル部分または１つ以上の他のヘテロ原子を含み、１〜４０個の炭素原子を有してもよい置換されたまたは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
ｎは１または２である。］
【請求項１７】
各Ｙは、‐ＯＨ，‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｉ‐ＯＨ，‐ＮＨ２，‐ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，‐Ｏ（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊＯＨ，‐ＮＨＯＨおよび‐ＮＨ（ＣＨ２）ｉＯＨの群から独立して選択されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
増粘剤またはゲル化剤は非対称三置換環状増粘剤またはゲル化剤であり、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示されるように、その環は１つまたは２つのＸ‐Ａｍ‐Ｙｎ基によって置換され、残りの１つまたは２つの置換基は、‐Ｘ‐Ｚ基であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【化２】
2007515390.tif 000028
【化３】
2007515390.tif 000029
［ここで、
Ｘのそれぞれは、部分−Ｎ（Ｈ）‐，‐Ｃ（Ｏ）‐，‐Ｏ（ＣＯ）‐，‐ＯＣ（Ｓ）‐，−Ｃ（Ｓ）‐，−ＮＨＣ（Ｓ）‐および−ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐から独立して選択され、
Ａｍのそれぞれは、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは複数のアミノ酸またはそれらの誘導体に基づく部分であり、
Ｙのそれぞれは、‐ＯＲ，‐Ｎ（ＯＨ）Ｒ，‐ＮＲ２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２，‐Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，‐Ｃ（Ｓ）‐ＮＲ２，‐Ｃ（Ｓ）‐ＯＲおよびＲの群から独立して選択され、各Ｒは、独立して、請求項１７に定義される通りであり、
各Ｚは、‐ＯＨ，‐ＣＯＯＨ，‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ，‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒおよび‐ＮＨＲからなる群から独立して選択され、各Ｒは、独立して、請求項１７で定義され、
ｎ＝１または２である。］
【請求項１９】
Ｘ、すなわち、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は、それぞれ、−Ｎ（Ｈ）‐，‐Ｃ（Ｏ）‐，‐Ｏ（ＣＯ）‐および−ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐から独立して選択されることを特徴とする請求項１６〜１８記載の方法。
【請求項２０】
増粘剤またはゲル化剤は、１，３，５‐置換シクロへキサンまたは１，３，５置換ベンゼン、好ましくは、１，３，５‐置換シクロへキサンであり、３つの置換基は全て、エクアトリアル面にあることを特徴とする請求項１６〜１９記載の方法。
【請求項２１】
−Ｘ‐Ｚは、−ＣＯＯＨ，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ２，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨＣＨ３，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＯＨ，‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２‐ｐｙｒの群から選択されることを特徴とする請求項１８〜２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｙは、それぞれ、‐ＯＣＨ３，‐ＯＣＨ２ＣＨ３，‐ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，‐ＮＨＣＨ３，‐ＮＨＣＨ２ＣＨ３，‐ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３，‐ＮＨＣＨ２Ｐｈ，‐ＮＨ‐Ｐｈ‐Ｏ‐ＣＨ３，‐Ｏ‐ナフチル，‐ＮＨ‐ナフチルおよび‐ＮＨ‐キノリンの群から独立して選択されることを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
各Ａｍは、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの誘導体から独立して選択されることを特徴とする請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ゲル化剤または増粘剤は、架橋結合可能反応基、好ましくは、−Ｃ＝Ｃ‐または−ＳＨ基を含み、ゲル化または増粘中に反応し、それによって、架橋を形成することを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物の溶液のゲル化は、ゲルを生成するためにゲル化剤を用いて誘発されることを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
関心ある化合物は、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、アミド、ハロゲン化炭化水素、シリコーン油、植物油、リン酸塩、スルホキシド、ニトリル、水およびこれらの混合物の群から選択される溶媒に溶解することを特徴とする請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
溶媒は、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、エタノール、アセトニトリル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
第２溶媒は、請求項２６または２７に規定された溶媒から選択されることを特徴とする請求項７または１０記載の方法。
【請求項２９】
ゲル化または増粘は、超音波処理、化学的トリガ、ｐＨ変化、温度変化、光によって、またはゲル化剤／増粘剤に対するの非溶媒を加えることによって、助長されることを特徴とする請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ゲル化または増粘は、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物を有する溶液を濃縮することによって助長されることを特徴とする請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
関心ある化合物を含有する溶液が、ゲル化剤／増粘剤のゲルまたは増粘溶液に加えられることを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ゲル化剤／増粘剤、関心ある化合物および溶媒は、相互に接触され、温度が上げられ、それによって、ゲル化剤／増粘剤および関心ある化合物は、溶媒に溶解し、その後、結果として生じた溶液をゲル化／増粘温度よりも下の温度にまで冷却し、その結果、溶液をゲル化／増粘させることを特徴とする請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法によって得られる関心ある化合物の粒子。
【請求項３４】
１ｎｍ〜１００μｍの範囲、好ましくは１〜２５０ｎｍの範囲、さらに好ましくは、１〜１００ｎｍの範囲の粒子サイズを有する請求項３３記載の粒子。
【請求項３５】
関心ある化合物の粒子を生成するためのゲルの使用。
【請求項３６】
関心ある化合物の粒子を生成するための増粘溶液の使用。
【請求項３７】
請求項３３または３４に記載の粒子を含むゲルまたは増粘溶液。
【請求項３８】
請求項１５〜２４のいずれか１項で定義されたゲル化剤／増粘剤を含む請求項３７記載のゲルまたは増粘溶液。
【請求項３９】
請求項３７または３８記載のゲルまたは増粘溶液の、粘膜接着剤としての使用。
【国際調査報告】
2007515390.tif 000030
2007515390.tif 000031
2007515390.tif 000032
2007515390.tif 000033
2007515390.tif 000034