(57)【要約】  アミノメチルピリジルオキシメチル／ベンゾイソオキサゾール置換アザビシクロ化合物、その医薬組成物、ならびに統合失調症およびうつ病などの障害の同時治療を含む１つもしくは複数のＣＮＳまたは他の障害を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の非定型抗精神病薬および下式を有する化合物、
【化１】
2007519705.tif 000014
またはその（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、またはそのシスもしくはトランス異性体、または薬学的に許容できるその、もしくは上記のいずれかの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに医薬担体を含む医薬組成物
［式中、ｍは、０または１であり、Ｚは、下式の
【化２】
2007519705.tif 000015
であり、ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｘは、酸素またはＮＲ（Ｒは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｙは、メチレン（ｎは、０、１または２である）であるか、または酸素、窒素もしくはイオウ（ｎは、２、３または４である）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または５〜６員複素環基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基のいずれかで置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
３〜７員の場合により不飽和の単環、または
４〜１０員の場合により不飽和の多環を形成し、前記単環または多環は、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を有していてもよく、
前記環（ｉ）または（ｉｉ）はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲン基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、アセナピン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、アミスルプリド、クエチアピン、アリピプラゾール、セルチンドール、またはミルタザピンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗精神病薬は、ジプラシドンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物は、以下の構造を有し、
【化３】
2007519705.tif 000016
式中、Ｚは、下式の
【化４】
2007519705.tif 000017
であり、Ｘは、酸素であり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
ｂ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、または
ｃ）５〜６員複素環基であり、
基ａ）、ｂ）またはｃ）はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基のいずれかで置換されていてもよい
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｚは、下式であり、
【化５】
2007519705.tif 000018
Ｙは、メチレンであり、Ｒ４は、
ａ）非置換であるか、あるいはフェニル、シクロプロピル、メトキシのうち１つで置換されているか、あるいは５〜６員複素環（前記複素環は、少なくとも１つの窒素または酸素原子を有する）で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ｂ）非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または
ｃ）非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい５〜６員複素環［前記５〜６員複素環ｃ）は、少なくとも１つの窒素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有する］である
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ４は、
ａ）非置換Ｃ４アルキル；メトキシで置換されているＣ３アルキル、フェニルまたはシクロプロピルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、窒素または酸素原子を有する５員複素環で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは少なくとも１個の窒素を有する６員複素環で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、
ｂ）非置換シクロプロピル、または
ｃ）非置換であるか、あるいはメチルまたはメトキシで置換されていてもよい５〜６員環［前記５〜６員環ｃ）は、少なくとも１つの窒素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有し、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、メチルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、メトキシである］である
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、または
ｂ）（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基であり、
基ａ）またはｂ）はどちらも、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはアミノ基で置換されていてもよい
請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ４は、
ａ）非置換であるか、あるいは１つまたは複数のメトキシまたはアミノ基（Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、メチルである）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、または
ｂ）非置換（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基である
請求項９に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｚは、下式であり、
【化６】
2007519705.tif 000019
式中、Ｙは、メチレンであり、Ｘは、酸素であり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ｉ）飽和非芳香族３〜７員単環［前記環ｉ）は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ基で置換されている］を形成する
請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｚは、下式であり、
【化７】
2007519705.tif 000020
式中、Ｙは、メチレンであり、Ｘは、酸素であり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ｉｉｉ）非置換５〜６員複素環（複素環は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子の他に、１つの追加の窒素、または１つのイオウまたは１つの酸素原子を有する）を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｚは、下式であり、
【化８】
2007519705.tif 000021
式中、Ｙは、メチレンであり、ｎは、０であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ４は、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、
ｂ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基［基ａ）またはｂ）はいずれも、非置換であるか、１つまたは複数の、シクロプロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、５〜６員複素環基（前記５〜６員複素環基は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数のメチル基で置換されていてもよい）、またはフェニル（前記フェニルは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）のいずれかで置換されていてもよい］であるか、あるいは、Ｒ４は、
ｃ）５員複素環基である
請求項４に記載の組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物は、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジ（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−
（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジネン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、および
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
１つまたは複数の中枢神経系障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害；物質誘発性精神障害、妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に伴うおよびジスキネジア、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群を含む運動障害、薬物依存、その症状として認知の欠如を含む障害、認知症、哺乳類における気分障害およびエピソード；妄想型、解体型、緊張型、未分化型、または残遺型の統合失調症を含む不安症または精神障害；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型の分裂感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および分裂型の人格障害、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；アルコール、アンフェタミン、コカイン、オピエートに対する薬物依存、ニコチン中毒；その症状として認知の欠如、１つまたは複数の認知態様における正常以下の機能を含む障害；同じ一般年齢集団内の他の個体と比べて、特定の個体における記憶、知性、または学習および論理能力の欠如；１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能の低下、年齢に関連する認知低下；認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に伴う認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；アルツハイマー関連認知症；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、算数障害、または文書表現の障害；注意欠陥／過活動性障害；および年齢に関連する認知低下；気分障害または気分エピソード；軽症、中等症または重症型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型性うつ病エピソード；憂鬱性うつ病エピソード；緊張性うつ病エピソード；分娩後発症性気分エピソード；脳卒中後のうつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；精神障害に併発する大うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症；双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、および５ＨＴ２Ａ受容体のいずれかまたはすべての阻害による治療の対象となる障害；高血圧症、うつ病；癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および分娩後うつ病、全般性不安障害、恐怖症；広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害；神経性食欲不振症および神経性過食症、肥満症、薬物依存、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン中毒、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害；認知症、健忘性障害、および年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病；パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア、内分泌障害；高プロラクチン血症、血管攣縮、脳血管系における血管攣縮、小脳性運動失調症、運動性および分泌の変化を含む胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、分裂感情障害、強迫性障害、躁病、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌、小細胞肺癌、慢性発作性片側頭痛および血管障害に伴う頭痛からなる群から選択される障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、非定型抗精神病薬との組合せで、有効な５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２受容体阻害薬、例えば、拮抗薬、逆作動薬および／または部分作動薬の役割を果たすアミノメチルピリジルオキシメチル／ベンゾイソオキサゾール置換アザビシクロ化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、ＣＮＳ障害を治療するための前記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）の障害は、様々な方法で医学的に治療することができる。この点で、向精神薬が重要性を増しつつある。しかし、そのような薬物は治療効果を有するものの、望ましくなくかつ重篤な副作用を引き起こすこともある。例えば、統合失調症は、妄想、思考混乱などの陽性症状に関与すると考えられる脳内の特定のドーパミン（Ｄ２）受容体を遮断すると理論付けられているいわゆる定型抗精神病薬で治療することができる。しかしながら、これらの薬物は、陽性症状のいくつかを改善することができるものの、運動系に悪影響を及ぼし、攣縮、痙攣、振戦およびパーキンソン症などの不随意運動障害ならびに筋肉の問題を引き起こすことがある。一般的に錐体外路症状（ＥＰＳ）と特徴付けられるこれらのタイプの副作用は、日常活動を妨げるほど重度なことがある。
【０００３】
ある患者にいくつかのＣＮＳ障害が存在する場合、状況はさらに複雑になる。例えば、統合失調症などの精神病は、うつ病、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）および他のそのような病気と共存することが多い。そのような場合、治療は、薬物の組合せ、例えば、統合失調症を治療するための薬物およびうつ病または他の併存するＣＮＳの病気を治療するための薬物の投与を必要とすることが多い。そのような各薬物は、それ自体の副作用を有しているため、併用投与は、患者の障害すべてに対して、それらの増大または増強につながることがある。さらに、異なる脳受容体、または受容体の組合せもしくは並べ替えは、様々なＣＮＳ障害の各々において何らかの形で関係していることが理論付けられており、例えば、統合失調症にはＤ２および５ＨＴ−２Ａ受容体が関与していると考えられているのに対して、うつ病には５ＨＴ−１Ｂ受容体が関係している。セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体の選択的作動薬および拮抗薬として有用なアミノメチルフェノキシメチル／ベンゾイソオキサゾール置換アザビシクロ化合物類がＢｒｉｇｈｔによるＷＯ９９／５２９０７に記載されている。
【０００４】
これまで、複数の異なる受容体が働いている様々なＣＮＳ障害に苦しむ患者を治療することができる薬物を見つけることは困難であることが判明している。したがって、副作用の顕著な軽減を有し、異なる受容体に対する拮抗薬または作動薬が適応するとされる複数のＣＮＳ障害を治療することができる医薬組成物が引き続き必要である。具体的に、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａおよび５ＨＴ−１Ｂ受容体が関与する統合失調症およびうつ病を同時に治療することができる医薬組成物を見つけることが望ましいであろう。
【０００５】
「Ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ａｎｄ  Ｂｅｎｚｉｓｏｏｘａｚｏｌｅ  Ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」という表題が付けられ譲受人によって所有されている２００３年３月１２日出願の米国特許出願第６０／４５３，９２５号を有する米国特許出願は、下式の化合物、
【０００６】
【化１】
2007519705.tif 000002
またはそれらの（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、またはそれらのシスもしくはトランス異性体、または薬学的に許容できるそれら、もしくは上記のいずれかの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを部分的に開示しており、式中、ｍは、０または１であり、Ｚは、下式の
【０００７】
【化２】
2007519705.tif 000003
であり、ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｘは、酸素またはＮＲ（Ｒは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｙは、メチレン（ｎは、０、１または２である）、または酸素、窒素もしくはイオウ（ｎは、２、３または４である）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または５〜６員複素環基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基のいずれかで置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
３〜７員の場合により不飽和の単環、または
４〜１０員の場合により不飽和の多環を形成し、前記単環または多環は、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を有していてもよく、
前記環（ｉ）または（ｉｉ）はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲン基で置換されていてもよい。
【０００８】
これらの化合物は、ＣＮＳ障害を治療するのに有用であることを開示している。本発明は、第２世代製品に相当し、上述の特許出願に記載の医薬品化合物を超える改良である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
より具体的に、本発明は、式Ｉの化合物と非定型抗精神薬の組合せを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、前述の必要性に対処する。一態様において、本発明は、薬学的有効量の非定型抗精神病薬化合物の組合せである第１の成分および本明細書で式Ｉとして示される第２の成分、ならびに医薬担体を含む医薬組成物、したがって、下式を有する式Ｉの化合物、
【００１１】
【化３】
2007519705.tif 000004
またはその（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、またはその他の立体異性体、または薬学的に許容できるその、もしくは上記のいずれかの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関し、式中、ｍは、０または１であり、Ｚは、下式の
【００１２】
【化４】
2007519705.tif 000005
であり、ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｘは、酸素またはＮＲ（Ｒは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｙは、メチレン（ｎは、０、１または２である）、または酸素、窒素もしくはイオウ（ｎは、２、３または４である）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または５〜６員複素環基であり、それらの基はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基のいずれかで置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
３〜７員の場合により不飽和の単環、または
４〜１０員の場合により不飽和の多環を形成し、前記単環または多環は、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を有していてもよく、
前記環（ｉ）または（ｉｉ）はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲン基で置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳類において１つまたは複数のＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのようなＣＮＳ障害を治療するのに有効な量で上記の医薬組成物を哺乳類に投与することによる方法を対象とする。
【００１４】
本発明の別の態様は、場合により使用説明書と一緒に、式Ｉの化合物と非定型抗精神病薬の組合せを含むキットを対象とする。式Ｉの化合物および非定型抗精神病薬化合物は、医薬担体と一緒にキット中で混合されているか、あるいはそれらが各々、容器内で別々の区画中にあってよい。後者の場合は、上述の成分の１つが医薬担体と混合されているか、あるいは各々が別々の区画内で医薬担体と混合されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
上記のように、本発明のある実施態様は、第１の成分として非定型抗精神病化合物の組合せおよび第２の成分として式Ｉの化合物を含む組成物を対象とする。
【００１６】
第１の成分は、非定型抗精神病薬としての機能を果たす化合物である。非定型抗精神病薬は、治療有効量で存在する場合、ＥＰＳの発生率を減少させる。さらに、非定型抗精神病薬は、統合失調症などのＣＮＳ障害の陽性症状のいくつかのみならず、感情面の無応答性、社会的ひきこもりなどの陰性症状のいくつかも同様に軽減することができる。
【００１７】
非定型抗精神病薬は、当業者に十分に理解されている当技術分野の用語である。通常、非定型抗精神病薬は、従来の抗精神病薬と比べて異なりかつ認識できる臨床的および薬理学的プロフィールを示し、従来の抗精神病薬を上回る利点を示す。ハロペリドールなどの従来の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体の選択的拮抗薬である。非定型抗精神病薬は、Ｄ２拮抗薬特性も有するが、それらの受容体に対する結合反応速度は異なり、それらの受容体に対する拮抗薬活性は、比較的弱い。しかしながら、非定型抗精神病薬はさらに、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２ｃおよび５ＨＴ１ｄなどの他の受容体において活性を有する。非定型抗精神病薬の基本的な特徴は、従来の抗精神病薬と比べて、治療に伴う急性でない錐体外路症状、特にジストニアを示すことである。例えば、非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬に非応答性の統合失調症患者における総合的精神療法の治療における優れた有効性、（２）統合失調症の陰性症状の治療における優れた有効性、（３）治療に伴う血清プロラクチン濃度の低頻度でかつ量的に少ない増加、（４）ＥＰＳまたはＴＤ（遅発性ジスキネジア）の低リスク、および（５）認識機能の改善を有する。例えば、Ｂｅａｓｌｅｙ他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４（２）：１１１、（１９９６）を参照されたい。
【００１８】
本発明で使用することができる非定型抗精神病薬の例には、アセナピン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、アリピプラゾール、アミスルプリド、ジプラシドン、ミルタザピンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
ジプラシドン、５−［２［−４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩は、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２受容体拮抗薬、ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みの阻害薬としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する非定型抗精神病薬である。ジプラシドンは、米国特許第４，８３１，０３１号、第５，３１２，２９５号、第６，３８７，９０４号、第６，２４５，７６５号、および第６，２４５，７６６号および１９９９年３月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ９０１７８１に記載されており、それらすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ジプラシドンは、統合失調症、分裂感情障害および双極性障害に伴う感情および不安症状のある患者の治療に有効である。
【００２０】
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンであるオランザピンは、米国特許第５，２２９，３８２号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。オランザピンは、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度の不安状態および精神病の治療に有用であるとも記載されている。
【００２１】
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンは、統合失調症の治療において臨床的有効性を有することが分かっている。Ｈａｎｅｓ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．２４、６２（１９９８）を参照されたい。クロザピンは、米国特許第３，５３９，５７３号にも記載されており、その内容は、全体として参照により組み込まれるものとする。
【００２２】
リスペリドンは、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。リスペリドンおよび精神疾患の治療におけるその使用は、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている。
【００２３】
セルチンドールは、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンである。セルチンドールは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されており、統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および第５，２３８，９４５号に記載されており、それらすべての内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【００２４】
クエチアピンは、２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノールである。クエチアピンおよび統合失調症の治療における有用性を立証するアッセイにおけるその活性は、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。通常、クエチアピンは、その（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：１）塩として投与される。
【００２５】
アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルすなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬であり、共に参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第４，７３４，４１６号および米国特許第５，００６，５２８号に記載されている。
【００２６】
４−アミノ−Ｎ−［１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドであるアミスルプリドは、既知の抗精神病薬である。アミスルプリドは、ラットにおいてドーパミン拮抗薬活性を示す。Ｐ．Ｐｒｏｔａｉｓ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４、８６１（１９８５）を参照されたい。アミスルプリドは、米国特許第４，４０１，８２２号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００２７】
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ−ヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］−［２］ベンズアゼピンであるミルタザピンは、大うつ病性障害の治療に有用である。ミルタザピンは、米国特許第４，０６２，８４８号に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００２８】
アセナピン、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール。アセナピンの調製および使用は、米国特許第４，１４５，４３４号および第５，７６３，４７６号に記載されている。
【００２９】
最も好ましい非定型抗精神病薬は、ジプラシドンである。
【００３０】
第２の成分は、上記の式Ｉを有する化合物である。第２の成分は、２００３年３月１２日出願の出願番号Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４５３，９２５を有する同時係属出願に記載されており、その内容は、参照により組み込まれるものとする。とりわけ、式Ｉの化合物は、個別に、またはそれらの任意の組合せで、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａ受容体を含む１つまたは複数の受容体に対する結合活性を示す。化合物は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａ受容体の阻害薬である。好ましい実施態様において、式の化合物は、約２０以下のＤ２：５ＨＴ１Ｂの比でＤ２および５ＨＴ１Ｂ受容体に対する結合活性（例えば、ＩＣ５０またはＫｉに基づく）を有し、より好ましい実践において、この比は、約１０以下、約５以下、最も好ましくは約１である。
【００３１】
他に指示がない限り、本明細書で使用する用語「阻害活性」およびその関連変形例は、化合物が、本明細書に示される受容体のいずれかに対して拮抗薬、逆作動薬および／または部分作動薬（８０％以上の拮抗作用）などとしての機能を果たすが、それらに限定されないことを意味し、例えば、式Ｉの化合物は、Ｋｉが約１マイクロモル以下の結合親和性を示し、好ましい実践は、前記の受容体のいずれかに対して約１００ナノモル（ｎＭ）以下、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、最も好ましくは約１０ｎＭ以下のＫｉを有する。
【００３２】
上記のように、第２の成分には、薬学的に許容できる式Ｉの塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、ならびにそれらのプロドラッグおよび溶媒和物も含まれる。薬学的に許容できる式Ｉの化合物の酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩であるが、これらに限定されるものではない。他の可能な酸付加塩は、例えば、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）などの、薬学的に許容できる陰イオンを含む塩である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、光学中心（例えば、指示された７および９ａ位において）を有することがあるため、様々なエナンチオマー立体構造で出現することがある。本明細書で定義する第２の成分には、式Ｉのそのような化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに他の立体異性体および光学異性体、ならびにそれらのラセミおよび他の混合物が含まれる。例えば、式Ｉの化合物には、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーならびにシスおよびトランス異性体が含まれる。さらに、本明細書で定義される第２の成分には、式Ｉの化合物のすべての放射標識体が含まれる。好ましい放射標識化合物は、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択される化合物である。そのような放射標識化合物は、代謝薬物動態研究ならびに動物およびヒトにおける結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
【００３４】
別の実施態様において、第２の成分は、式Ｉの化合物であって、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ２Ａ結合のアッセイにおいて、固有の有効性が約１マイクロモル以下であるＫｉを示し、約１００ナノモル（ｎＭ）以下、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、最も好ましくは約１０ｎＭ以下のＫｉを示すことが好ましい化合物を対象とする。この点に関して、アッセイは、当技術分野において知られているか、あるいは当技術分野から適応できるアッセイである。
【００３５】
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は下式を有し、
【００３６】
【化５】
2007519705.tif 000006
式中、Ｚは、下式の
【００３７】
【化６】
2007519705.tif 000007
であり、Ｘは、酸素であり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００３８】
より好ましい実施態様において、式Ｉの化合物中のＺは、下式であり、
【００３９】
【化７】
2007519705.tif 000008
式中、Ｘは、酸素であり、Ｙは、メチレンであり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
ｂ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、または
ｃ）５〜６員複素環基であり、
基ａ）、ｂ）またはｃ）はいずれも、非置換であるか、あるいは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基のいずれかで置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ４は、
ａ）非置換であるか、あるいはフェニル、シクロプロピル、メトキシのうち１つで置換されているか、あるいは５〜６員複素環（前記複素環は、少なくとも１つの窒素または酸素原子を有する）で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ｂ）非置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、または
ｃ）非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい５〜６員複素環［前記５〜６員複素環ｃ）は、少なくとも１つの窒素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有する］であることがより好ましく、さらに、
Ｒ４は、
ａ）非置換Ｃ４アルキル；メトキシで置換されているＣ３アルキル；フェニルまたはシクロプロピルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；窒素または酸素原子を有する５員複素環で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；あるいは少なくとも１個の窒素を有する６員複素環で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；
ｂ）非置換シクロプロピル；またはｃ）非置換であるか、あるいはメチルまたはメトキシで置換されていてもよい５〜６員複素環［前記５〜６員複素環ｃ）は、少なくとも１つの窒素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有し、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、メチルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、メトキシである］であることがより好ましい。
【００４１】
第２の成分の別の好ましい実施態様において、Ｚは、下式であり、
【００４２】
【化８】
2007519705.tif 000009
式中、Ｘは、酸素であり、Ｙは、メチレンであり、ｎは、０であり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、またはｂ）（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基であり、基ａ）またはｂ）はどちらも、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはアミノ基で置換されていてもよい。アミノ基は、式−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）を有することが好ましく、Ｒ４は、ａ）非置換であるか、あるいは１つまたは複数のメトキシまたはアミノ基（Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、メチルである）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、またはｂ）非置換（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基であることがより好ましい。
【００４３】
第２の成分のさらに別の好ましい実施態様において、Ｚは、下式であり、
【００４４】
【化９】
2007519705.tif 000010
式中、Ｘは、酸素であり、Ｙは、メチレンであり、ｎは、０であり、Ｒ１とＲ２は共に、各々水素またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ｉ）飽和３〜７員単環［前記環ｉ）は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ基で置換されている］を形成する。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つの追加の窒素、イオウまたは酸素原子を有する非置換５〜６員環を形成する。あるいは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ａ）（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ｂ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基［基ａ）またはｂ）はいずれも、非置換であるか、１つまたは複数の、シクロプロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、５〜６員複素環基（前記５〜６員複素環基は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数のメチル基で置換されていてもよい）、またはフェニル（前記フェニルは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）のいずれかで置換されていてもよい］であるか、あるいは、Ｒ４は、ｃ）５員複素環基である。Ｒ２は、フッ素であり、Ｒ３は、水素またはメチルであることが好ましい。
【００４５】
第２の成分のさらに別の好ましい実施態様において、Ｚは、下式であり、
【００４６】
【化１０】
2007519705.tif 000011
式中、Ｘは、酸素であり、Ｙは、メチレンであり、ｎは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ｉ）飽和３〜７員単環［単環は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数のフェニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル基で置換されていてもよい］、またはｉｉ）非置換であるか、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されていてもよい、追加の窒素原子または酸素原子を有する５〜６員環を形成する。
【００４７】
式Ｉの化合物において、ＮＲ３Ｒ４によって形成されるどの環においても、（ａ）１つ以下の環酸素原子が存在し、（ｂ）どのヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノおよびアルキルアミノ部分も、任意の環窒素原子と直接結合しておらず、（ｃ）別の環炭素と二重結合を作るどの環炭素および芳香族環系のどの部分も、環酸素原子または環窒素原子と結合することができない。
【００４８】
他に指示がない限り、本明細書で使用する以下の用語およびそれらの関連変形例は、割り当てられた意味を代表的に有する。
【００４９】
「ハロゲン」および「ハロ」などには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００５０】
用語「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」および「アラルキル」中に現れる場合を含む「アルキル」には、直鎖または分岐鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基が含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「メチレン」は、二価の基−（ＣＨ２）ｐ−を指し、ここでｐは、１（メチレン）、２（ジメチレン）または３（トリメチレン）である。
【００５２】
「シクロアルキル」には、非芳香族飽和環式アルキル部分が含まれ、アルキルは、上記で定義した通りである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに、それぞれ２または３個の環からなる非芳香族飽和炭素環式基であるビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基（前記環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の目的のため、特に指示のない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基および縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例には、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、およびスピロ［４．２］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。また、シクロアルキル基には、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている基が含まれる。オキソ部分のあるそのような基の例は、オキソシクロペンチルおよびオキソシクロブチルである。
【００５３】
「アリール」には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、およびフルオレニル、ならびに少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基などの、１つの水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基が含まれる。
【００５４】
「複素環」は、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む環式基を指す。また、複素環基には、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系が含まれる。複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。１つまたは複数のヘテロ原子を含み、基の少なくとも１つの環が芳香族である多環式基は、「ヘテロアリール」基である。また、本発明のヘテロアリール基には、１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系が含まれてよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
【００５６】
上記で列挙した化合物から誘導される上記の基は、可能であればＣ原子またはＮ原子を介して結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎを介して結合）またはピロール−３−イル（Ｃを介して結合）であってよい。また、基に言及する用語は、すべての可能な互変異性体を包含する。
【００５７】
「アミノ」には、式−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）の部分が含まれる。
【００５８】
式Ｉの好ましい化合物の例は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｓ，９ａＳ）−シスと定義される絶対立体化学的配置を有する化合物である。式Ｉの好ましい化合物には、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−（１−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）エタノン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（４−クロロ−ベンジル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾール−２−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（１−フェニル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−３−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−チアゾール−２−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−チアゾール−２−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−メトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−Ｎ−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−チアゾリジン−３−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｓ）−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｒ）−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジイソプロピル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、および
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
が含まれる。
【００５９】
式Ｉの最も好ましい化合物は、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンｎ−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン、
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン、
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、および
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、塩基性の性質である。したがって、本発明は、非定型抗精神病薬または塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩、すなわち１−１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ）−３−ナフトエ酸）塩などの薬学的に許容できる式Ｉの酸付加塩によるそれらの塩を企図している。
【００６１】
上記の適例を含む式Ｉの化合物は、同時係属出願第６０／４５３，９２５号に記載のように調製され、その内容は、参照により組み込まれるものとする。
【００６２】
第１の成分および第２の成分は、ＣＮＳ障害を治療するのに有効な量で存在する。より具体的に、第１および第２の成分の用量の選択は、患者への苦痛の除去または患者の障害または状態に伴う症状の軽減を提供することができる量である。よく知られているように、各成分の用量は、効力、投与の様式、患者の年齢および体重、治療される状態の重症度などのいくつかの要素によって異なる。これは、当業者の範囲内にあると考えられる。
【００６３】
好ましい実施態様において、第１の成分の第２の成分に対するモル比は、約０．１：１．０〜約１．０：０．１、より好ましくは約０．２：１．０〜約１．０：０．２、最も好ましくは約０．５：１．０〜１．０：０．５である。
【００６４】
第１の成分の用量の例は、参照により明らかに組み込まれている上述の特許またはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ２００３に記載されている。
【００６５】
非定型抗精神病薬の例についての用量および一部の好ましい用量についての一般的概要は、本明細書で提供される。このリストは、完全であることを意図しておらず、単に、本発明の望ましい組合せのいずれかについてのガイドラインである。
【００６６】
望ましくは、ジプラシドンが第１の成分として選択される場合、１日量は、ジプラシドン約５ｍｇ〜約４００ｍｇを含むことが好ましい。ジプラシドンが第１の成分である場合、医薬組成物は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇを含むことがより好ましく、各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇを含むことがより好ましく、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇを含むことが最も好ましい。この実施態様において、第１の成分の各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇを含むことがより好ましく、各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇを含むことがより好ましく、各投与量は、ジプラシドン約２０ｍｇ〜約８０ｍｇを含むことが最も好ましい。小児用量は、健全な医学的判断を用いる熟練した医師によって判断されるように、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇなどより少量であってよい。この剤形によって、全１日用量を、例えば、１または２回の経口投与量で投与することが可能になる。
【００６７】
オランザピン：約０．２５〜約１００ｍｇ、１日１回；好ましくは、約１〜約３０ｍｇ、１日１回；最も好ましくは、約１〜約２５ｍｇ１日１回。
【００６８】
クロザピン：約１２．５〜約９００ｍｇ毎日；好ましくは、約１５０〜約４５０ｍｇ毎日。
【００６９】
リスペリドン：約０．２５〜約１６ｍｇ毎日；好ましくは、約２〜８ｍｇ毎日。
【００７０】
セルチンドール：約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ毎日。
【００７１】
クエチアピン：約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇ１日１回または分割投与量で投与。
【００７２】
アセナピン：約０．００５〜約６０ｍｇ１日当たり全量、単回投与として、または分割投与量で投与。
【００７３】
式Ｉの化合物は、抗精神病薬との組合せで有効量で存在する。式Ｉの化合物は、約０．１〜約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在することが好ましい。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、２つだけの成分、すなわち非定型抗精神病薬および式Ｉの化合物を含有することがある。しかしながら、それらは、薬学的に許容できる担体と一緒に存在することが好ましい。それらは、単回投与かまたは複数回投与で、薬学的に許容できる担体との組合せで投与することができる。適当な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。次いで、それによって形成される医薬組成物は、錠剤、散剤、トローチ剤、液体調製物、シロップ剤、注射用液剤などの様々な剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、矯味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有していてもよい。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（例えば、パッチ）または直腸投与のためか、あるいは吸入またはガス吸入による投与に適している形態で製剤化することができる。
【００７５】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段によって調製される、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとるか、あるいは使用前の水または他の適当な媒体による構成のために乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。
【００７６】
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【００７７】
上文で定義される本発明の医薬組成物は、従来のカテーテル処置技法または注入を用いることを含む注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と一緒に、単位剤形で、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中に提供することができる。注射用の製剤は、油状または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化物質を含有することができる。あるいは、医薬組成物は、使用前の適当な媒体、例えば、滅菌したパイロジェンフリーの水による再構成用の粉末形態であってよい。
【００７８】
他の態様において、本発明は、シクロデキストリンなどの材料中に本発明の化合物の塩の包接錯体を含み、溶液として（例えば、注射用または鼻腔内用として）ヒト患者に投与するのに適している物質の医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物あるいは非定型抗精神病薬または双方は、シクロデキストリンと会合することができる。しかしながら、式Ｉの化合物がシクロデキストリンと会合していることが好ましい。好ましい実施態様において、前記包接錯体は、前記錯体によって提供される式Ｉの化合物と抗精神病薬の組合せの量が、水中で４０％ｗ／ｖのシクロデキストリン濃度で測定される場合、少なくとも２．５ｍｇＡ／ｍｌの式Ｉの化合物および抗精神病薬の全量を提供する。シクロデキストリン中の化合物の包接錯体は、乾燥により、通常は凍結乾燥により最初に単離することができる。単離された乾燥包接錯体は、２年間以上も室温にて保存し、必要に応じて製品溶液に再構成することができる。製品溶液が必要とされる場合、患者に対する経口または非経口投与に必要な強度の溶液を生成するのに十分な量で単離包接錯体を水（または他の水性媒体）に溶かすことによって作成することができる。非経口投与が選ばれた投与経路である場合、筋肉内注射が好ましい。
【００７９】
化合物は、口腔内で組合せを放出するように設計された高速分散剤形（（ｆａｓｔ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：ｆｄｄｆ）として製剤化することができる。これらは、迅速に溶けるゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されることが多い。これらの剤形はよく知られている。大部分の高速分散剤形は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。通常、ゼラチンは、剤形に十分な強度を与え、包装から取り出す間の破損を防ぐために使用されるが、いったん口に入ると、ゼラチンは、剤形の即時溶解を可能にする。あるいは、同じ効果のために、様々なデンプンが使用される。
【００８０】
また、本発明の組合せにおける式Ｉの化合物および非定型抗精神病薬は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することができる。
【００８１】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の式Ｉの化合物および非定型抗精神病薬は、患者によって圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いた加圧容器または噴霧器からのエアゾールスプレーとして好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、使用量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。式Ｉの化合物および抗精神病薬ならびに乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）を製剤化することができる。
【００８２】
前記の状態（例えば、うつ病）の治療のため平均的な成人したヒトに経口、非経口または口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案される総投与量は、単位投与量当たり抗精神病薬と式Ｉの化合物の組合せ約０．０５〜約２００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜４回投与される。
【００８３】
平均的な成人したヒトにおける前記の状態（例えば、片頭痛）を治療するためのエアゾール製剤は、エアゾールの各使用量すなわち「パフ」が式Ｉの化合物約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇおよび非定型抗精神病薬約１〜約１０００ｍｇ（選択された非定型抗精神病薬に応じて）を含有するように構成されることが好ましい。エアゾールによる全１日投与量は、約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内とする。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３ドーズが投与される。
【００８４】
注目すべきことに、式Ｉの化合物と抗精神病化合物との組合せは、これまでに示した経路のいずれかにより単独かまたは薬学的に許容できる担体との組合せで投与することができ、そのような投与は、単一の剤形と複数の剤形双方で行うことができる。より詳細には、活性な組合せは、多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、様々な薬学的に許容できる不活性な担体と組み合わせることができる。経口医薬品製剤は、そのような目的で一般に用いられるタイプの様々な物質により適当に甘くし、かつ／または味を付けることができる。一般に、式Ｉの化合物は、全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の濃度レベルでそのような剤形中に存在し、すなわち、式Ｉの化合物および非定型抗精神病薬は、全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の濃度レベル、すなわち、全体として望ましい単位用量を提供するのに十分である量でそのような剤形中に存在する。
【００８５】
また、本発明の組合せは、持続放出または高速放出製剤などの制御放出製剤で投与することができる。本発明の組合せのそのような制御放出製剤は、当業者によく知られている方法を用いて調製することができる。投与方法は、患者の状態および必要性の評価後に、主治医または他の当業者によって決定される。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、即時放出特性と制御放出特性の組合せからなってよい。そのような組成物は、サイズがナノ粒子からマイクロ粒子まで及ぶ活性成分の組合せの形態をとるか、あるいは異なる放出速度の複数のペレットの形態であってよい。本発明の錠剤またはカプセル組成物は、持続または制御放出形態の非定型抗精神病薬および即時放出形態の式Ｉの第２の治療薬を含有することができる。あるいは、非定型抗精神病薬は、即時放出形態であってよく、式Ｉの第２の治療薬は、持続または制御放出形態であってよい。
【００８７】
また、本発明の組合せは、非経口形態で投与することができる。非経口投与の場合、ゴマもしくはピーナッツ油または水性プロピレングリコール中の液剤、ならびに対応する水溶性の塩の滅菌水性液剤を用いることができる。そのような水性液剤は、必要に応じて適当に緩衝化することができ、液体希釈剤は、十分な食塩水またはグルコースで最初に等張にされる。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。これに関して、用いられる滅菌水性媒体はすべて、当業者によく知られている標準技法によって容易に得ることができる。
【００８８】
特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、あるいは本開示に照らして当業者には明らかであろう。例えば、ペレット剤を調製する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版（１９９５）に記載されている。持続放出ペレット剤は、即時放出ペレット剤をコーティングするか、あるいはマトリクスシステムを介して調製される。コーティングは、例えば、コーティングパンまたは流動床コータードライヤー中で行うことができる。押出と続く球形化は、医薬品ペレット剤の調製にとって長く知られている方法である（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｎｉｎｅ他、Ｄｒｕｇ  ＆  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｄ．１０６、３８〜４１（１９７０））。しかしながら、ペレット化などの他の方法を利用することができる。高速ミキサー造粒機（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、または回転式流動床造粒機（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｏｒ）中で粒子を凝集させ、球状の顆粒剤またはペレット剤を作成することができる。これらの方法は、Ｋ．Ｗ．ＯｌｓｏｎおよびＡ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ  ＆．Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．６  １８〜２４、１９８５によって記載されている。また、ペレット剤は、例えば、Ｃ．Ｖｅｒｖａｅｔ、Ｌ．ＢａｅｒｔおよびＪ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１６、１３１〜１４６（１９９５）に記載のように、湿塊または融液の押出と、続く球形化によって調製することができる。通常、使用される賦形剤は、微結晶性セルロースなどの可塑性のある賦形剤であるが、マンニトールも使用される。一般に、少量のポリマー結合剤が添加される。また、より容易な押出を得るため、ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が組み入れられることがある。
【００８９】
本発明による医薬組成物は、本発明の治療薬０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％を含有することができる。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、治療されている対象の状態または疾患を治療するのに有効な量で、本発明による多量の１つまたは複数の治療薬を含有するものとする。
【００９０】
本発明の２つの異なる化合物は、同時に、もしくは任意の順序で順次に、または抗精神病薬および式Ｉの成分を含む単一医薬組成物として同時投与することができる。
【００９１】
本発明による医薬組成物は、本発明の治療薬の組合せ約０．１％〜約９５％ｗ／ｗ、好ましくは約１％〜約７０％を含有することができる。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、治療されている対象の状態または疾患を治療するのに有効な量で、本発明による多量の１つまたは複数の治療薬を含有するものとする。
【００９２】
本発明の２つの異なる化合物は、同時に、もしくは任意の順序で順次に、または例えば、非定型抗精神病薬および上記に記載の式Ｉの化合物を含む単一医薬組成物として同時投与することができる。
【００９３】
本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せによる本明細書に記載の疾患／状態の治療に関する態様を有するので、本発明は、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。キットには、２つの別々の医薬組成物、すなわち式Ｉの化合物および抗精神病薬が含まれる。キットには、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別々の組成物を入れるための容器が含まれる。通常、キットには、別々の成分の投与説明書が含まれる。キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師が、組合せの個々の成分の漸増を望む場合は特に有利である。
【００９４】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）を包装するために広く使用されている。一般に、ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われている比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、凹部に入れられ、比較的硬い材料のシートは、凹部が形成された方向から反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密閉される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間で凹部に密閉される。シートの強度は、凹部上に手で圧力をかけ、それによって凹部の場所で開口部がシートに形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【００９５】
キット上の記憶補助を、例えば、数字が、指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない投与計画の日数と一致する錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で提供することが望ましいことがある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通り「第１週、月曜日、火曜日、．．．他．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」など、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形例は、熟練した医師には容易に明らかであろう。「１日投与量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってよい。
【００９６】
本発明の別の具体的実施態様において、それらの意図した使用の順序で一度に１日投与量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の一例は、投薬された１日投与量の数を示すメカニカルカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日投与量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の投与量を摂取する日付を指摘する液晶読み出し、または可聴式督促シグナルと一体となった電池式マイクロチップメモリーである。
【００９７】
当然のことながら、第１の成分化合物として単一の非定型抗精神病薬の使用が好ましいものの、必要に応じて、または望ましい場合、２つ以上の非定型抗精神病薬の組合せを第１の成分として使用することができる。
【００９８】
本発明の非定型抗精神病薬は、単独、または第２の抗精神病薬、例えば、メシル酸ジプラシドン、またはハロペリドールなどの定型抗精神病薬との組合せで有用である。第２の抗精神病薬が使用される場合、それらは共に、相乗的有効量で患者に投与されることが好ましい。総量は、１日当たり約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、１日当たり約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇであることが最も好ましい。
【００９９】
これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、活性成分は、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へ容易に再分割できるように組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分の各々０．１〜約２０００ｍｇを含む上記に記載のタイプの単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、活性成分約１〜約３００ｍｇ、例えば、約１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするか、さもなければ混合し、持続性作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の上の外層の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗する役割を果たし、内部成分を無傷で十二指腸に移行させるか、あるいは内部成分の放出を遅延させる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料と共に多くのポリマー酸およびポリマー酸の混合物が含まれる。
【０１００】
医薬組成物は、１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、特に１日２回、最も特に１日１回の投与計画で投与することができる。
【０１０１】
本明細書で使用する用語「対象」には、ウシ、ヒツジ、ブタ動物などの経済的に重要な動物、特に、肉を生産する動物（または家禽）、および家畜（例えば、ネコおよびイヌ）、スポーツ動物（例えば、ウマ）、動物園動物、およびヒトが含まれ、後者が最も好ましい。
【０１０２】
本明細書の式Ｉの化合物と本発明の非定型抗精神病薬の組合せは、統合失調症、うつ病などのＣＮＳ疾患を治療するのに有用である。
【０１０３】
本発明による式Ｉの化合物との組合せによる非定型抗精神病薬の投与は、式Ｉの化合物のより低い投与で同じ抗精神病作用を得ることを可能にする。式Ｉの化合物の用量は、例えば、約２５％〜約９０％、より好ましくは約４０％〜約８０％、より好ましくは約５０％〜約７０％減少することがある。実際、組合せは、相乗作用をもたらし、組合せは、非定型抗精神病薬の単独投与によって得られる向精神作用と比べ、増強された有効性をもたらす。
【０１０４】
「治療」および「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を逆転、軽減、進行を抑制、または予防することを指す。また、本明細書で使用するこの用語は、患者の状態に応じて、障害またはそれに伴う任意の症状の発症を予防することを含む障害を予防すること、および障害または発症に先立つその症状のいずれかの重症度を軽減することを包含する。また、本明細書で使用する用語「治療すること」は、障害の再発を予防することを指す。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が上記で直前に定義されているように、治療する行為を指す。
【０１０５】
例えば、本明細書で使用する「統合失調症、または統合失調症様もしくは分裂感情障害を治療すること」は、前記障害の１つまたは複数の症状（陽性、陰性、および他の付随する特徴）を治療すること、例えば、それに伴う妄想および／または幻覚を治療することを包含する。統合失調症ならびに統合失調症様および分裂感情障害の症状の他の例には、解体した会話、感情鈍麻、失語症、性快感消失症、不適当な感情、不快な気分（例えば、うつ病、不安症または怒りの形で）、および認知機能障害のいくつかの徴候が含まれる。
【０１０６】
「哺乳類」は、ヒト、イヌ、およびネコを含むがこれらに限定されない「哺乳類」種の任意のメンバーを指す。
【０１０７】
「セロトニン作動性神経伝達を変調すること」は、セロトニンが、興奮によってシナプス前細胞により放出され、シナプスを越えてシナプス後細胞を刺激または抑制する神経プロセスを増加もしくは改善する、または低下もしくは遅延させることを指す。
【０１０８】
「薬物依存」は、ある薬物に対する異常な渇望もしくは欲求、または中毒を意味する。一般に、そのような薬物は、経口、非経口、経鼻または吸入を含む様々な手段のいずれかにより、罹患者によって摂取される。本発明の方法によって治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾジアゼピン（例えば、バリウム（登録商標））への依存である。
【０１０９】
本明細書で使用する「薬物依存を治療すること」は、そのような依存および／または渇望を低減または軽減することを意味する。
【０１１０】
本発明は、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳類において１つまたは複数のＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。好ましい実践において、本発明は、式Ｉの化合物およびジプラシドンにより１つまたは複数のＣＮＳ障害を治療することができ、例えば、本発明を用いて、統合失調症およびうつ病を治療することができる。
【０１１１】
本発明のＣＮＳ障害対象は、当技術分野において知られている障害であり、個別か、あるいはそれらの任意の組合せでＤ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａ受容体に対するリガンド、例えば、拮抗薬、逆作動薬および／または部分作動薬などが適応とされる障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
本発明による治療が企図されているＣＮＳ障害には、
不安症または統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば、妄想型または抑うつ型分裂感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および分裂型の人格障害などの精神障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。不安障害の例には、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
ドーパミンアゴニスト療法に伴うハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病およびレストレスレッグ症候群を含む運動障害。
【０１１４】
薬物依存：例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、オピエート、ニコチン中毒。
【０１１５】
認知の欠如を、その症状として含む障害：例えば、同じ一般年齢集団内の他の個体と比べて、特定の個体における   記憶、知性、または学習および論理能力などの１つまたは複数の認知態様における正常以下の機能。また、例えば、年齢に関連する認知低下で起きる１つまたは複数の認知態様における任意の特定の個体の機能における任意の低下。本発明に従って治療することができる認知の欠如を症状として含む障害の例は、認知症、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に伴う認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；アルツハイマー関連認知症；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、算数障害、術後認知低下、または文書表現の障害；注意欠陥／過活動性障害；および年齢に関連する認知低下である。
【０１１６】
軽症、中等症または重症型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型性うつ病エピソード；憂鬱性うつ病エピソード；緊張性うつ病エピソード；分娩後発症性気分エピソード；脳卒中後のうつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；治療抵抗性うつ病、ＳＳＲＩ抵抗性うつ病、月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害などの気分障害または気分エピソード。他のＣＮＳ障害には、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲ１不全（ＳＳＲ１  ｆａｉｌｕｒｅｓ）、自閉症および術後低下が含まれた。
【０１１７】
本発明による治療の対象となる他の障害には、高血圧症、自閉症、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および分娩後うつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症および神経性過食症）、肥満症、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン中毒）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、認知症、健忘性障害、および年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジア）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に、脳血管系における）、小脳性運動失調症、胃腸管障害（運動性および分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、分裂感情障害、強迫性障害、躁病、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛および頭痛（血管障害に伴う）から選択される障害が含まれる。
【０１１８】
また、本発明は、認知機能障害を治療するために本発明の医薬組成物を使用することに関する。本明細書で使用するこの用語「認知機能」は、学習知覚、言語、注意、情報処理空間能力および記憶（図形的および言語的）などの複数の精神過程を指す。用語認知機能障害は、１つまたは複数の認知機能、例えば、記憶機能、問題解決、見当識、および／または個人の独立して機能する能力に対して影響を与える抽象化の欠損を指す。例には、認知症、外傷を受けた脳損傷によって引き起こされる認知障害、アルツハイマー病、年齢に関連する記憶障害、血管性認知症、他の一般的病状、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、頭部外傷、パーキンソン病またはハンチントン病に起因する認知症、物質誘発性認知症、複数の病因に起因する認知症などが含まれる。例えば、ＤＳＭ−ＩＶ、第４版、ｐｐ．１３５〜１８０を参照されたい。
【０１１９】
また、本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいてセロトニン作動性神経伝達を変調することによって治療可能な障害または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、治療有効量の成分Ｉおよび成分ＩＩの化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１２０】
本発明による治療の対象となる他の障害および状態は、ＢｒｉｇｈｔによるＷＯ９９／５２９０７に描かれており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２１】
また、本発明は、前記障害／状態を治療するために医薬組成物であって、とりわけ、治療有効量の本発明の化合物を含み、式Ｉによって定義される化合物および非定型抗精神病薬および薬学的に許容できる担体が含まれることが好ましい医薬組成物に関する。
【０１２２】
他に指示がない限り、パーセンテージは、乾燥重量による。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明している。
【実施例】
【０１２４】
（実施例１）
医薬組成物は、薬学的に許容できる担体中でジプラシドンと（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを混合することによって調製される。組成物は、約２ｍｇ〜約２００ｍｇジプラシドンの量でジプラシドン、および約２〜２００ｍｇの（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを含有する。組成物は、パーキンソン病または皮質下認知症に伴う精神病の治療のため、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回、患者に投与される。
【０１２５】
（実施例２）
【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
ジプラシドンを酢酸に溶かす。次いで、チャートに規定されている式Ｉの化合物を酢酸に溶かす。乳糖、メソセルおよびアエロジルを＃４０メッシュスクリーンに通し、よく混合する。複数の顆粒化技法（３〜４回）を用い、薬物溶液により粉末ブレンドを顆粒化し、顆粒を５０℃にて乾燥する。乾燥した顆粒を＃６０スクリーンに通し、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）で潤滑する。粉末をカプセルに充填する。
【０１２８】
（実施例３）
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
ジプラシドン、乳糖およびクロスカルメロース（内）を＃６０スクリーンに通し、混合する。
【０１３１】
ジメチルスルホキシドおよび（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを加熱し、溶液を作る。加熱を続けながらイソプロピルアルコールを加える。ＰＥＧ３０００およびポビドンを加え、透明な溶液を作る。
【０１３２】
ステップ１の塊をステップ２の溶液と混合し、得られる生成物を＃２０スクリーンに通し、４５℃にて３０分間乾燥する。
【０１３３】
次いで、＃４０スクリーンに通し、再び４５℃にて乾燥する。
【０１３４】
ステップ４の生成物を、クロスカルメロース（外）、アエロジルおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで、顆粒を錠剤に圧縮する。
【０１３５】
（実施例４）
医薬調製物は、ジプラシドンの持続放出を提供するジプラシドンでコーティングされた不活性コアをそれぞれ有する複数のペレットと（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンおよび１つまたは複数の不活性成分を含有する混合物（混合物は、組成物の持続放出を提供する）を結合させることによって調製される。
【０１３６】
ジプラシドンの活性ペレットは、イソプロピルアルコールにジプラシドンおよびエチルセルロースを溶かし、２５％固体含量の懸濁液を作成することによって作られる。次いで、コアが望ましい薬物効力で均一にコーティングされるまで、流動床プロセッサー中で不活性コア上にジプラシドン溶液を吹き付ける。次いで、活性コアペレットを、乾燥減量が１％以下になるまで、流動床プロセッサー中で乾燥する。次いで、ジプラシドンペレットをメッシュスクリーンに通す。メタクリル酸コポリマー（オイドラギットＮＥ  ３０Ｄ）（３０％分散）およびツイーン８０を水とイソプロピルアルコールの混合物に溶かす。次いで、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを溶液中に分散する。乾燥減量が１％未満になるまで、流動床プロセッサー中でジプラシドンペレット上に懸濁液を吹き付ける。Ｖブレンダー中でペレットをタルクと混合し、メッシュスクリーンに通す。式Ｉの化合物混合物は、均一になるまで室温にてブレンダー中で（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２〜２００ｍｇ）、キサンタンガム、マルトデキストリンおよびステアリン酸マグネシウムにより調製する。ジプラシドンペレットを、（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンと混合する。次いで、得られる混合物をカプセルに入れる。
【０１３７】
（実施例５）
懸濁液製剤は、オーバーヘッドスターラーにより約２００ｒｐｍにて撹拌しながら、７０℃まで水を加熱し、続いてメチルパラベンを加えることによって調製する。メチルパラベンが完全に溶けた後、温度を約３０℃まで下げる。次いで、以下の成分、すなわちキサンタンガム、キシリトール、無水クエン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物、ポリソルベート８０、ＮａＣｌ、塩酸ジプラシドン、（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを順番に加える。
【０１３８】
当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって規定されるこの新規な概念の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および改良を行うことができる。
【国際調査報告】
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