(57)【要約】  本発明は患者における新形成の治療のための組成物及び方法を提供する。より特には、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を伴うセロトニン調節剤の患者への投与を含む新形成の治療のための組み合わせ治療を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新形成の治療方法であって：
（ａ）新形成についての治療の必要のある患者を診断すること；及び
（ｂ）シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ及びセロトニン調節剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグを上記患者に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は約５０以上のＣＯＸ−１  ＩＣ50対ＣＯＸ−２  ＩＣ50の選択率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は約１００以上のＣＯＸ−１  ＩＣ50対ＣＯＸ−２  ＩＣ50の選択率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルフォンアミド、２−（３，５−ヂフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルフォンアミド、２−（３，４−ヂフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ヂクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルフォニル）フェニル］メチレン］ヂヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、及び（Ｓ）−６，８−ヂクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記セロトニン調節剤は
シタロプラム、
フルオキセチン、
フルヴォキサミン、
パロキセチン、
シュウ酸エスシタロプラム、
セルトラリン、
パロノセトロン、
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール、
４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン、
マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル、
３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩、
メテルゴリンフェニルメチルエステル、
６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン、
α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
Ｎ−アセチルトリプタミン、
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル、及び
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド
又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び上記セロトニン調節剤は実質的に同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び上記セロトニン調節剤は連続して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は１日当たり約０．１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記セロトニン調節剤は１日当たり約１０〜約５００ミリグラムの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）式：
【化１】
2007503396.tif 000110
｛式中：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
ＧはＯ、Ｓ又はＮＲaである；
Ｒaはアルキルである；
Ｒ1はＨ及びアリールから成る群から選ばれる；
Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルフォニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる；
Ｒ3はアルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルフォニルから選ばれる１以上のラヂカルで場合により置換されるハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選ばれる；及び
それぞれのＲ4はＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、ヘテロアリールアミノスルフォニル、アラルキルアミノスルフォニル、ヘテロアラルキルアミノスルフォニル、ヘテロシクロスルフォニル、アルキルスルフォニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから成る群から独立に選ばれる；又はＲ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；及び
（ｂ）シタロプラム、
フルオキセチン、
フルヴォキサミン、
パロキセチン、
シュウ酸エスシタロプラム、
セルトラリン、
パロノセトロン、
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール、
４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン、
マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル、
３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩、
メテルゴリンフェニルメチルエステル、
６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン、
α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
Ｎ−アセチルトリプタミン、
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル、及び
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド
又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれるセロトニン調節剤
を含む組成物。
【請求項１１】
（ａ）式：
【化２】
2007503396.tif 000111
｛式中：
Ａは部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル環及び部分的に不飽和の又は不飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる；
Ｒ1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラヂカルで置換可能な位置で場合により置換される；
Ｒ2はメチル及びアミノから成る群から選ばれる；及び
Ｒ3はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、Ｎ−アリールアミノスルフォニル、アリールスルフォニル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルフォニルから成る群から選ばれる｝
のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；及び
（ｂ）シタロプラム、
フルオキセチン、
フルヴォキサミン、
パロキセチン、
シュウ酸エスシタロプラム、
セルトラリン、
パロノセトロン、
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール、
４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン、
マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル、
３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩、
メテルゴリンフェニルメチルエステル、
６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン、
α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
Ｎ−アセチルトリプタミン、
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル、及び
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド
又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれるセロトニン調節剤
を含む組成物。
【請求項１２】
（ａ）式：
【化３】
2007503396.tif 000112
｛式中：
Ｒ16はメチル又はエチルである；
Ｒ17はクロロ又はフルオロである；
Ｒ18は水素又はフルオロである；
Ｒ19は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシである；
Ｒ20は水素又はフルオロである；及び
Ｒ21はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり、ここで、しかしながら、Ｒ16がエチルであり及びＲ19がＨであるとき、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20及びＲ21のそれぞれはフルオロでない｝
を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；及び
（ｂ）シタロプラム、
フルオキセチン、
フルヴォキサミン、
パロキセチン、
シュウ酸エスシタロプラム、
セルトラリン、
パロノセトロン、
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール、
４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン、
マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル、
３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩、
メテルゴリンフェニルメチルエステル、
６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン、
α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、
マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、
Ｎ−アセチルトリプタミン、
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル、及び
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド
又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれるセロトニン調節剤
を含む組成物。
【請求項１３】
セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、２−（３，４−ヂフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び（Ｓ）−６，８−ヂクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、
及びシタロプラム、フルオキセチン、フルヴォキサミン、パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム、セルトラリン、パロノセトロン、３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール、４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン、マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル、３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩、メテルゴリンフェニルメチルエステル、６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン、α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン、２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩、Ｎ−アセチルトリプタミン、４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル、及び４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれるセロトニン調節剤
を含む組成物。
【請求項１４】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びパレコキシブ又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる、及び上記セロトニン調節剤はシタロプラム、フルオキセチン、フルヴォキサミン、パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム、セルトラリン、及びパロノセトロン又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新形成の治療のための組成物及び方法を提供する。より特には、本発明はセロトニン調節剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の患者への投与を含む、新形成の治療又は予防のための組み合わせ治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
現今、非外科的癌治療養生法は、癌が化学療法／ホルモン治療の治療利益がその重篤な副作用にまさる点にまで進行した後に、患者に１以上の高い毒性の化学療法薬又はホルモン治療を投与することを含む。これらの副作用の結果として、標準の化学療法薬は典型的に、患者が薬物副作用で圧倒されないように、しばしば化学療法と治療休み期間を交互にして、短期間のみ使用される。したがって、危険性−利益の折り合いを考慮すれば、副作用は典型的に患者が前癌性の病変を示すとき化学療法を始めること又は癌が除去された後にその再発を避けるための試みにおいて慢性基礎で化学療法又はホルモン治療を続けることを妨げる。
【０００３】
癌及び前癌研究は、新形成組織において過剰発現されるさまざまな生化学分子を示す出版物を十分にもっており、それは特定の過剰発現される分子が疾患の原因であるかどうか、及び上記過剰発現が阻害された場合、新形成は緩和されうるかどうかを研究するよういくつかのグループを導く。新形成治療のための治療標的として広く研究されている１の上記生化学分子は天然のＣ−２０不飽和脂肪酸であるプロスタグランヂンである。例のために、家族性腺腫性ポリポーシス（“ＦＡＰ”）において、Ｗａｄｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．は、プロスタグランヂンは上記ポリープにおいて過剰発現されるので、非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤｓ”）はプロスタグランヂン合成を阻害するためＮＳＡＩＤｓは状態を緩和するはずであると仮説を立てた。したがって、彼はＮＳＡＩＤスリンダック（ＰＧＥ2の阻害剤）を何人かのＦＡＰ患者に投与した。Ｗａｄｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．は、ポリープが退行し、及びＮＳＡＩＤでの治療処置に際して再発しないことを発見した。ＰＧＥ2阻害はＮＳＡＩＤｓによるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害から生ずる。
【０００４】
ＮＳＡＩＤＳで処置される患者は典型的に慣用の化学療法薬又はホルモン剤でよりもはるかに少ない副作用しか示さないが、高い用量のほとんどの通常のＮＳＡＩＤｓの使用は、それらの治療的可能性を制限する命に関わる潰瘍を含む重篤な副作用を作出しうる。伝統的なＮＳＡＩＤｓに関連する重篤な副作用について提案される１の理由はそれらの、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２として通常知られる両方のシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）の非選択的阻害である。ＣＯＸ−１は構成的に発現され、及び腎臓及び胃腸機能の如きいくつかの生理学的機能を仲介する。ＣＯＸ−２発現は、対照的に、いくつかの炎症性サイトカイン、成長因子、癌遺伝子、リポポリサッカライド、及び腫瘍プロモーターにより刺激される。慣用のＮＳＡＩＤｓは両方の形の酵素をブロックするが、新規クラスのＮＳＡＩＤ、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、より効果的に炎症を減少させる、及びより少ない及びより激烈でない副作用しか作出しない、阻害の見込みのある標的を提供する。
【０００５】
ＣＯＸ−２は上皮細胞増殖の刺激、アポトーシスの阻害、新脈管形成の刺激、細胞侵襲性を高めること、免疫抑制の仲介をとおして、及び突然変異原の生成を増大させることにより腫瘍形成において鍵となる役割を果たす。結腸癌のマウスモデルを用いたいくつかの研究の結果及び臨床試験の結果はＣＯＸ−２が結腸癌の予防及び治療のための有用な標的であることを示した（Ｆｅｒｎａｎｄｅｘ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １６（６）：５０１−５０９）。異なる器官部位、例えば、胸、前立腺、膀胱、肺、及び膵臓に関連するいくつかの他の上皮細胞癌での研究は、ＣＯＸ−２がこれらの癌の病因において重要な役割を果たすことを示す（例えば、その乳癌における役割については、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  Ｒｅｓ．  １０８（１）：１７３−１７９を参照のこと；その線維芽細胞及び内皮細胞における役割についてはＳｏｎｏｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２（２３）：６８４６−６８４９を参照のこと；その胃の細胞における役割についてはＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  ２１（６）：６２５−６２９を参照のこと）。
【０００６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）の如きセロトニン調節剤は臨床的うつ病及びある範囲の不安関連障害のための選択の処置である。さらに、研究はいくつかの好適なセロトニン調節剤はバーキットリンパ腫細胞に直接的にはたらき、速い及び広範囲なプログラム化された細胞死を引き起こすことを示す（Ｓｅｒａｆｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｂｌｏｏｄ  Ａｐｒ  １５；１０１（８）：３２１２−３２１９）。さらに、いくつかの研究は５−ヒドロキシトリプタミン３型（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストの如きセロトニン調節剤をも投与された癌の化学療法を受ける患者について悪心及び嘔吐における実質的な減少を示した（Ｔｒｅｍｂｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  Ｊｕｎｅ  １；２１（１１）：２１４７−２１５５）。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明のいくつかの局面の中で患者における新形成の治療のための方法及び組成物が提供される。上記組成物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ及びセロトニン調節剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを含み、及び上記方法は患者にセロトニン調節剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグと共にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０００８】
１の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はクロメンクラスの化合物のメンバーである。例えば、クロメン化合物は式：
【化１】
2007503396.tif 000002
｛式中：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
ＧはＯ、Ｓ又はＮＲaである；
Ｒaはアルキルである；
Ｒ1はＨ及びアリールから成る群から選ばれる；
Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルフォニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる；
Ｒ3はアルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルフォニルから選ばれる１以上のラヂカルで場合により置換されるハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選ばれる；及び
それぞれのＲ4はＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、ヘテロアリールアミノスルフォニル、アラルキルアミノスルフォニル、ヘテロアラルキルアミノスルフォニル、ヘテロシクロスルフォニル、アルキルスルフォニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから成る群から独立に選ばれる；又はここで、Ｒ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
の化合物でありうる。
【０００９】
他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグは式：
【化２】
2007503396.tif 000003
｛式中：
Ａは部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル環及び部分的に不飽和の又は不飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる；
Ｒ1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから成る群から選ばれる、ここで、Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラヂカルで置換可能な位置で場合により置換される；
Ｒ2はメチル又はアミノから成る群から選ばれる；及び
Ｒ3はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、Ｎ−アリールアミノスルフォニル、アリールスルフォニル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルフォニルから成る群から選ばれる｝
の化合物を含む。
【００１０】
１の態様において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アンタゴニストである。
他の態様において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アゴニストである。
他の態様において、上記セロトニン調節剤はセロトニン再取り込み阻害剤である。
本発明の他の局面は以下により詳細に示される。
【００１１】
略語及び定義
上記用語「アシル」は有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供されるラヂカルである。上記アシルラヂカルの例はアルカノイル及びアロイルラヂカルを含む。上記低級アルカノイルラヂカルの例はフォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヴァレリル、イソヴァレリル、ピヴァロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
【００１２】
上記用語「アルケニル」は２〜約２０の炭素原子又は好ましくは２〜約１２の炭素原子の少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する直鎖の又は有枝鎖のラヂカルである。より好ましいアルケニルラヂカルは２〜約６の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラヂカルである。アルケニルラヂカルの例はエテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。上記用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」はまた「シス」及び「トランス」配向又はあるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラヂカルである。
【００１３】
上記用語「シクロアルキル」は３〜１２の炭素原子を有する飽和炭素環状ラヂカルである。より好ましいシクロアルキルラヂカルは３〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００１４】
上記用語「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」はそれぞれ１〜約１０の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖の又は有枝鎖のオキシを含むラヂカルである。より好ましいアルコキシラヂカルは１〜６の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及び第三−ブトキシを含む。
【００１５】
上記用語「アルコキシアルキル」はアルキルラヂカルに結合される１以上のアルコキシラヂカルを有する、すなわち、モノアルコキシアルキル及びヂアルコキシアルキルラヂカルを形成する、アルキルラヂカルである。上記「アルコキシ」ラヂカルはフルオロ、クロロ又はブロモの如き１以上のハロ原子でさらに置換され、ハロアルコキシラヂカルを提供しうる。より好ましいハロアルコキシラヂカルは１〜６の炭素原子及び１以上のハロラヂカルを有する「低級ハロアルコキシ」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【００１６】
上記用語「アルコキシカルボニル」はカルボニルラヂカルに酸素原子を介して結合される、上記に定義されるアルコキシラヂカルを含むラヂカルである。より好ましいものは１〜６の炭素を有するアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」ラヂカルである。上記低級アルコキシカルボニル（エステル）ラヂカルの例は置換される又は置換されないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００１７】
単独で又は「ハロアルキル」、「アルキルスルフォニル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」の如き他の用語内で使用される場合、上記用語「アルキル」は１〜約２０の炭素原子又は好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する直鎖の、環状の又は有枝鎖のラヂカルである。より好ましいアルキルラヂカルは１〜約１０の炭素原子を有する「低級アルキル」ラヂカルである。最も好ましいものは１〜約６の炭素原子を有する低級アルキルラヂカルである。上記ラヂカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。
【００１８】
上記用語「アルキルアミノ」は１又は２のアルキルラヂカルで置換されているアミノ基である。好ましいものは１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」ラヂカルである。好適な低級アルキルアミノはＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ヂエチルアミノ等の如きモノ又はヂアルキルアミノでありうる。
【００１９】
上記用語「アルキルアミノアルキル」はアミノアルキルラヂカルに結合される１以上のアルキルラヂカルを有するラヂカルである。
【００２０】
上記用語「アルキルアミノカルボニル」はアミノ窒素原子上で１又は２のアルキルラヂカルで置換されているアミノカルボニル基である。好ましいものは「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「Ｎ，Ｎ−ヂアルキルアミノカルボニル」ラヂカルである。より好ましいものは上記に定義される低級アルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「低級Ｎ，Ｎ−ヂアルキルアミノカルボニル」ラヂカルである。
【００２１】
上記用語「アルキルカルボニル」「アリールカルボニル」及び「アラルキルカルボニル」はカルボニルラヂカルに結合される、上記に定義されるアルキル、アリール及びアラルキルラヂカルを有するラヂカルを含む。上記ラヂカルの例は置換される又は置換されないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
【００２２】
上記用語「アルキルチオ」は二価の硫黄原子に結合される１〜約１０の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキルラヂカルを含むラヂカルである。より好ましいアルキルチオラヂカルは１〜６の炭素原子のアルキルラヂカルを有する「低級アルキルチオ」ラヂカルである。上記低級アルキルチオラヂカルの例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
【００２３】
上記用語「アルキルチオアルキル」は１〜約１０の炭素原子のアルキルラヂカルに二価の硫黄原子をとおして結合されるアルキルチオラヂカルを含むラヂカルである。より好ましいアルキルチオアルキルラヂカルは１〜６の炭素原子のアルキルラヂカルを有する「低級アルキルチオアルキル」ラヂカルである。上記低級アルキルチオアルキルラヂカルの例はメチルチオメチルを含む。
【００２４】
上記用語「アルキルスルフィニル」は二価の−Ｓ（＝Ｏ）−ラヂカルに結合される、１〜１０の炭素原子の直鎖の又は有枝鎖のアルキルラヂカルを含むラヂカルである。より好ましいアルキルスルフィニルラヂカルは１〜６の炭素原子のアルキルラヂカルを有する「低級アルキルスルフィニル」ラヂカルである。上記低級アルキルスルフィニルラヂカルの例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルを含む。
【００２５】
上記用語「アルキニル」は２〜約２０の炭素原子又は好ましくは２〜約１２の炭素原子を有する直鎖の又は有枝鎖のラヂカルである。より好ましいアルキニルラヂカルは２〜約１０の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラヂカルである。最も好ましいものは２〜約６の炭素原子を有する低級アルキニルラヂカルである。上記ラヂカルの例はプロパルギル、ブチニル等を含む。
【００２６】
上記用語「アミノアルキル」は１以上のアミノラヂカルで置換されるアルキルラヂカルである。より好ましいものは「低級アミノアルキル」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はアミノメチル、アミノエチル等を含む。
【００２７】
上記用語「アミノカルボニル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基である。
上記用語「アラルコキシ」は他のラヂカルに酸素原子をとおして結合されるアラルキルラヂカルである。
上記用語「アラルコキシアルキル」はアルキルラヂカルに酸素原子をとおして結合されるアラルコキシラヂカルである。
【００２８】
上記用語「アラルキル」はベンジル、ヂフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びヂフェニルエチルの如き、アリール置換されるアルキルラヂカルである。前記アラルキルにおけるアリールはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されうる。上記用語ベンジル及びフェニルメチルは相互変換可能である。
【００２９】
上記用語「アラルキルアミノ」は他のラヂカルにアミノ窒素原子をとおして結合されるアラルキルラヂカルである。上記用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」及び「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル」はそれぞれ、１のアリールラヂカル又は１のアリール及び１のアルキルラヂカルで置換されている、及びアルキルラヂカルに結合されるアミノ基を有するアミノ基である。上記ラヂカルの例はＮ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００３０】
上記用語「アラルキルチオ」は硫黄原子に結合されるアラルキルラヂカルである。
上記用語「アラルキルチオアルキル」はアルキルラヂカルに硫黄原子をとおして結合されるアラルキルチオラヂカルである。
【００３１】
上記用語「アロイル」は上記に定義されるカルボニルラヂカルを有するアリールラヂカルである。アロイルの例はベンゾイル、ナフトイル等を含み、及び前記アロイルにおけるアリールはさらに置換されうる。
【００３２】
上記用語「アリール」は、単独で又は組み合わせで、１、２又は３の環を含む炭素環状芳香系であり、ここで、上記環はペンダント様式で共に結合されうる又は融合されうる。上記用語「アリール」はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルの如き芳香族ラヂカルを含む。アリール基はまたアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立に選ばれる１以上の置換基で置換可能な位置で置換されうる。
【００３３】
上記用語「アリールアミノ」はＮ−フェニルアミノの如き、１又は２のアリールラヂカルで置換されているアミノ基である。上記「アリールアミノ」ラヂカルは上記ラヂカルのアリール環部分上でさらに置換されうる。
【００３４】
上記用語「アリールオキシアルキル」は二価の酸素原子をとおしてアルキルラヂカルに結合されるアリールラヂカルを有するラヂカルである。
上記用語「アリールチオアルキル」は二価の硫黄原子をとおしてアルキルラヂカルに結合されるアリールラヂカルを有するラヂカルである。
上記用語「カルボニル」は、単独で又は「アルコキシカルボニル」の如き他の用語と共に使用されるかどうかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【００３５】
上記用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で又は「カルボキシアルキル」の如き他の用語と共に使用されるかどうかに関わらず、−ＣＯ2Ｈである。
【００３６】
上記用語「カルボキシアルキル」はカルボキシラヂカルで置換されるアルキルラヂカルである。より好ましいものは上記に定義される低級アルキルラヂカルである「低級カルボキシアルキル」であり、及びハロで上記アルキルラヂカル上でさらに置換されうる。上記低級カルボキシアルキルラヂカルの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
【００３７】
上記用語「シクロアルケニル」は３〜１２の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環状ラヂカルである。より好ましいシクロアルケニルラヂカルは４〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【００３８】
上記用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」はシクロオキシゲナーゼ−１にまさってシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害することができる化合物である。典型的に、それは約０．２マイクロモーラー未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ50を有する、及びまた少なくとも約５の、より典型的には少なくとも約５０の、及びさらにより典型的には少なくとも約１００のシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）ＩＣ50対シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）ＩＣ50の選択率をも有する化合物を含む。さらに、本明細書中に示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は約１マイクロモーラー超の、及びより好ましくは１０マイクロモーラー超のシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ50を有する。本方法において使用されるアラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤はさまざまな機構をとおして酵素活性を阻害しうる。例のために、及び非限定的に、本明細書中で示される方法において使用される阻害剤は酵素の基質としてはたらくことにより直接的に酵素活性をブロックしうる。
【００３９】
上記用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素又はヨー素の如きハロゲンである。
上記用語「ハロアルキル」は１以上のアルキル炭素原子が上記に定義されるハロで置換されるラヂカルである。特に含まれるものはモノハロアルキル、ヂハロアルキル及びポリハロアルキルラヂカルである。モノハロアルキルラヂカルは、例えば、上記ラヂカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有しうる。ヂハロ及びポリハロアルキルラヂカルは２以上の同じハロ原子又は異なるハロラヂカルの組み合わせを有しうる。「低級ハロアルキル」は１〜６の炭素原子を有するラヂカルである。ハロアルキルラヂカルの例はフルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヂクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ヂフルオロクロロメチル、ヂクロロフルオロメチル、ヂフルオロエチル、ヂフルオロプロピル、ヂクロロエチル及びヂクロロプロピルを含む。
【００４０】
上記用語「ヘテロアリール」は不飽和ヘテロシクリルラヂカルである。「ヘテロアリール」ラヂカルとも呼ばれる不飽和ヘテロシクリルラヂカルの例は１〜４の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロモノ環状基、例えば、ピローリル、ピローリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリヂル、ピリミヂル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロモノ環状基、例えば、ピラニル、フリール等；硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロモノ環状基、例えば、チエニル等；１〜２の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロモノ環状基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサヂアゾリル（例えば、１，２，４−オキサヂアゾリル、１，３，４−オキサヂアゾリル、１，２，５−オキサヂアゾリル等）等；１〜２の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサヂアゾリル等）；１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロモノ環状基、例えば、チアゾリル、チアヂアゾリル（例えば、１，２，４−チアヂアゾリル、１，３，４−チアヂアゾリル、１，２，５−チアヂアゾリル等）等；１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアヂアゾリル等）等を含む。上記用語はまたヘテロシクリルラヂカルがアリールラヂカルと融合されるラヂカルをも含む。上記融合二環状ラヂカルの例はベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を含む。前記「ヘテロシクリル基」はアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノの如き１〜３の置換基を有しうる。
【００４１】
上記用語「ヘテロシクリル」は飽和の、部分的に不飽和の及び不飽和のヘテロ原子を含む環形ラヂカルであり、ここで、上記へテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選ばれうる。飽和ヘテロシクリルラヂカルの例は１〜４の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロモノ環状基（例えば、ピローリヂニル、イミダゾリヂニル、ピペリヂノ、ピペラジニル等）；１〜２の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロモノ環状基（例えば、モルフォリニル等）；１〜２の硫黄原子及び１〜３の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロモノ環状基（例えば、チアゾリヂニル等）を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリルラヂカルの例はヂヒドロチオフェン、ヂヒドロピラン、ヂヒドロフラン及びヂヒドロチアゾールを含む。
【００４２】
上記用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ピローリヂニルメチルの如き飽和の及び部分的に不飽和のヘテロシクリル置換アルキルラヂカル、及びピリヂルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリールエチル、及びキノリルエチルの如きヘテロアリール置換アルキルラヂカルである。前記ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリールはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されうる。
【００４３】
上記用語「ヒドリド」は単一の水素原子（Ｈ）である。このヒドリドラヂカルは、例えば、酸素原子に結合され、ヒドロキシルラヂカルを形成しうる又は２のヒドリドラヂカルが炭素原子に結合され、メチレン（−ＣＨ2−）ラヂカルを形成しうる。
【００４４】
上記用語「ヒドロキシアルキル」は、そのうちのいずれか１は１以上のヒドロキシルラヂカルで置換されうる１〜約１０の炭素原子を有する直鎖の又は有枝鎖のアルキルラヂカルである。より好ましいヒドロキシアルキルラヂカルは１〜６の炭素原子及び１以上のヒドロキシルラヂカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラヂカルである。上記ラヂカルの例はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
【００４５】
上記用語「調節する」は、本明細書中で使用されるとき、生物学的に活性な分子の生物学的活性における変化をいう。調節は生物学的に活性な分子の活性における増大又は減少、結合特性における変化又は生物学的、機能的又は免疫学的特性における他の変化でありうる。
【００４６】
上記用語「医薬として許容される」は、修飾された名詞が医薬製品における使用に好適であることを意味するために本明細書中で形容詞的に使用される；すなわち、「医薬として許容される」物質は必ずしもそれ自体別の治療的利益を提供しないが、比較的安全及び／又は非毒性である。医薬として許容される陽イオンは金属イオン及び有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、非限定的に、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土壌金属塩及び他の生理学的に許容される金属イオンを含む。例示的なイオンはそれらの通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、トリメチルアミン、ヂエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ヂベンジルエチレンヂアミン、クロロプロカイン、コリン、ヂエタノールアミン、エチレンヂアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを一部に含む、プロトン化された第三アミン及び第四アンモニウム陽イオンを含む。例示的な医薬として許容される酸は、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルフォン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、琥珀酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルヴィン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を含む。
【００４７】
上記用語「予防」は臨床的に明らかな新形成の開始を全体的に予防すること又は危険性のある個体において新形成の前臨床的に明らかな段階の開始を予防することを含む。悪性細胞の開始の予防又は前悪性細胞の悪性細胞への進行を止める又は戻すこともまたこの定義により含まれる。これは新形成を発展する危険性のある者の予防処置を含む。
【００４８】
上記用語「プロドラッグ」は患者の体内で代謝又は単純な化学プロセスにより治療化合物に変換されうる化学化合物をいう。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグのクラスは、本明細書中に援用する米国特許第５，９３２，５９８号中に示される。
【００４９】
上記用語「セロトニン調節剤」は、本明細書中で別段の定めなき限り、体内でセロトニン受容体部位（５ＨＴ1−５ＨＴ7）のいずれかと相互作用することによりセロトニン値を変えるいくつかの好適な剤を含む。上記用語はまたセロトニンの生物学的活性を変える又は生物学的に活性なセロトニンの量における変化をもたらすいくつかの好適な剤をも含む。調節は生物学的に活性なセロトニンの活性における増大又は減少、結合特性における変化又は生物学的、機能的又は免疫学的特性における他の変化でありうる。
【００５０】
治療の目的のための上記用語「患者（被検体）」は新形成を有するヒト又は動物患者を含む。上記患者は家畜種、研究動物種、動物園動物又はペット動物でありうる。１の態様において、上記患者は哺乳類である。他の態様において、上記哺乳類はヒトである。
【００５１】
上記用語「スルフォニル」は、単独で又はアルキルスルフォニルの如き他の用語に結合されて使用されるかどうかに関わらず、二価ラヂカル−ＳＯ2−である。「アルキルスルフォニル」は、アルキルが上記に定義される、スルフォニルラヂカルに結合されるアルキルラヂカルである。より好ましいアルキルスルフォニルラヂカルは１〜６の炭素原子を有する「低級アルキルスルフォニル」ラヂカルである。上記低級アルキルスルフォニルラヂカルの例はメチルスルフォニル、エチルスルフォニル及びプロピルスルフォニルを含む。上記「アルキルスルフォニル」ラヂカルは、フルオロ、クロロ又はブロモの如き１以上のハロ原子でさらに置換され、ハロアルキルスルフォニルラヂカルを提供しうる。上記用語「スルファミル」、「アミノスルフォニル」及び「スルフォンアミヂル」はＮＨ2Ｏ2Ｓ−である。
【００５２】
上記句「治療的に有効な」は処置なし又はそれぞれの剤単独の処置にまさって障害の重篤さ及び発病の頻度における改善の目標を達成するであろうそれぞれの剤の量（すなわち、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の量及びセロトニン調節剤の量）を限定すると意図される。
【００５３】
上記用語「治療（処置）」は新形成成長、広がり又は転移の部分的な又は全体的な阻害、及び新形成細胞の部分的な又は全体的な破壊を含む。治療（処置）はまた新形成又は関連する障害の予防をも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
好ましい態様の説明
本発明は治療的に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ及び治療的に有効な量のセロトニン調節剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグの患者への投与を含む組み合わせ治療を提供する。上記組み合わせ治療は新形成を治療するために使用される。組み合わせ治療の一部として投与されるとき、セロトニン調節剤を伴うＣＯＸ−２選択的阻害剤はセロトニン調節剤又はＣＯＸ−２選択的阻害剤単独の投与に比較して高められた治療選択を提供する。
【００５５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
いくつかの好適なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグが本発明に係る組成物において使用されうる。１の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）又は式Ｂ−１を有する化合物の異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグでありうる。
【化３】
2007503396.tif 000004
さらに他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ヂメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）又は式Ｂ−２を有する化合物の異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化４】
2007503396.tif 000005
また他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換されるベンゾピラン又は置換されるベンゾピランアナログである、及びさらにより典型的には、置換されるベンゾチオピラン、ヂヒドロキノリン、ヂヒドロナフタレン又は以下に示される式Ｉを有する及び、例のために及び限定のためでなく、表１中に開示される構造を有する化合物から成る群から選ばれる、クロメン化合物である。さらに、本方法の実施において有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はそれらを全体として本明細書中に援用する米国特許第６，０３４，２５６号及び第６，０７７，８５０号中に示される。
【００５６】
他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式Ｉにより示されるクロメン化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ：
【化５】
2007503396.tif 000006
｛式中：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
ＧはＯ、Ｓ又はＮＲaである；
Ｒaはアルキルである；
Ｒ1はＨ及びアリールから成る群から選ばれる；
Ｒ2はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルフォニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる；
【００５７】
Ｒ3はアルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルフォニルから成る群から選ばれる１以上のラヂカルで場合により置換されるハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選ばれる；及び
それぞれのＲ4はＨ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、ヘテロアリールアミノスルフォニル、アラルキルアミノスルフォニル、ヘテロアラルキルアミノスルフォニル、ヘテロシクロスルフォニル、アルキルスルフォニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから成る群から独立に選ばれる；又はＲ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
である。
【００５８】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
ＧはＯ、Ｓ又はＮＲaである；
Ｒaはアルキルである；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルフォニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選ばれる；
【００５９】
Ｒ3はアルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルフォニルから成る群から選ばれる１以上のラヂカルで場合により置換されるハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選ばれる；及び
それぞれのＲ4はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、ヘテロアリールアミノスルフォニル、アラルキルアミノスルフォニル、ヘテロアラルキルアミノスルフォニル、ヘテロシクロスルフォニル、アルキルスルフォニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから成る群から独立に選ばれる；又はここで、Ｒ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
でありうる。
【００６０】
さらなる態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
Ｇは酸素又は硫黄である；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルである；
【００６１】
Ｒ3は低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルである；及び
それぞれのＲ4は独立にＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルフォニル、低級アルキルアミノスルフォニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルフォニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルフォニル、低級アラルキルアミノスルフォニル、５−員の窒素を含むヘテロシクロスルフォニル、６−員の窒素を含むヘテロシクロスルフォニル、低級アルキルスルフォニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル又は低級アルキルカルボニルである；又はＲ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
でありうる。
【００６２】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
Ｇは酸素又は硫黄である；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はカルボキシルである；
Ｒ3は低級ハロアルキルである；及び
それぞれのＲ4は独立にＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルフォニル、低級アルキルアミノスルフォニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルフォニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルフォニル、低級アラルキルアミノスルフォニル、低級アルキルスルフォニル、６−員の窒素を含むヘテロシクロスルフォニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル又は低級アルキルカルボニルである；又はここで、Ｒ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
でありうる。
【００６３】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
Ｇは酸素又は硫黄である；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はカルボキシルである；
Ｒ3はフルオロメチル、クロロメチル、ヂクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ヂフルオロエチル、ヂフルオロプロピル、ヂクロロエチル、ヂクロロプロピル、ヂフルオロメチル又はトリフルオロメチルである；及び
それぞれのＲ4は独立にＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、第三−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、第三ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ヂエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルフォニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルフォニル、Ｎ−（２−フリールメチル）アミノスルフォニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノスルフォニル、アミノスルフォニル、Ｎ−メチルアミノスルフォニル、Ｎ−エチルスルフォニル、２，２−ヂメチルエチルアミノスルフォニル、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノスルフォニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルフォニル、Ｎ−モルフォリノスルフォニル、メチルスルフォニル、ベンジルカルボニル、２，２−ヂメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルである；又はここで、Ｒ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
でありうる。
【００６４】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは０、１、２、３又は４である整数である；
Ｇは酸素又は硫黄である；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はカルボキシルである；
Ｒ3はトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである；及び
それぞれのＲ4は独立にＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、第三−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルフォニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルフォニル、Ｎ−（２−フリールメチル）アミノスルフォニル、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノスルフォニル、Ｎ−メチルアミノスルフォニル、Ｎ−（２，２−ヂメチルエチル）アミノスルフォニル、ヂメチルアミノスルフォニル、２−メチルプロピルアミノスルフォニル、Ｎ−モルフォリノスルフォニル、メチルスルフォニル、ベンジルカルボニル又はフェニルである；又はここで、Ｒ4はそれが結合される炭素原子及び環Ｅの残余と共にナフチルラヂカルを形成する｝
でありうる。
【００６５】
さらに他の態様において、本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ｎは４である；
ＧはＯ又はＳである；
Ｒ1はＨである；
Ｒ2はＣＯ2Ｈである；
Ｒ3は低級ハロアルキルである；
Ｒ9に対応する第一のＲ4はヒドリド又はハロである；
Ｒ10に対応する第二のＲ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ヂアルキルアミノスルフォニル、低級アルキルアミノスルフォニル、低級アラルキルアミノスルフォニル、低級へテロアラルキルアミノスルフォニル、５−員の窒素を含むヘテロシクロスルフォニル又は６−員の窒素を含むヘテロシクロスルフォニルである；
Ｒ11に対応する第三のＲ4はＨ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又はアリールである；及び
Ｒ12に対応する第四のＲ4はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアリールである｝
でありうる；
ここで、式（Ｉ）は式（Ｉａ）：
【化６】
2007503396.tif 000007
により示される。
【００６６】
本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた式（Ｉａ）の構造を有する化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
｛ここで：
ＧはＯ又はＳである；
Ｒ3はトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである；
Ｒ9はＨ、クロロ又はフルオロである；
Ｒ10はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、第三−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ヂメチルアミノスルフォニル、イソプロピルアミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、ベンジルアミノスルフォニル、フェニルエチルアミノスルフォニル、メチルプロピルアミノスルフォニル、メチルスルフォニル又はモルフォリノスルフォニルである；
Ｒ11はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、第三−ブチル、クロロ、メトキシ、ヂエチルアミノ又はフェニルである；及び
Ｒ12はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、第三−ブチル、メトキシ又はフェニルである｝
でありうる。
【００６７】
例示的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例は以下の表１中に示される。
表１
態様としてのクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例
【００６８】
【表１】
2007503396.tif 000008
【００６９】
【表２】
2007503396.tif 000009
【００７０】
【表３】
2007503396.tif 000010
【００７１】
【表４】
2007503396.tif 000011
【００７２】
さらなる態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式（ＩＩ）の一般構造により示される三環状シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラス又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ、
【化７】
2007503396.tif 000012
｛式中：
Ａは部分的に不飽和の又は不飽和のヘテロシクリル環及び部分的に不飽和の又は不飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる；
Ｒ1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラヂカルで置換可能な位置で場合により置換される；
Ｒ2はメチル及びアミノから成る群から選ばれる；
Ｒ3はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、Ｎ−アリールアミノスルフォニル、アリールスルフォニル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルフォニルから成る群から選ばれる｝
から選ばれる。
【００７３】
他の態様において、上記式ＩＩにより示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５，４６６，８２３号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４２−５）、ヴァルデコキシブ（Ｂ−１９；米国特許第５，６３３，２７２号；ＣＡＳ番号１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（Ｂ−２０；米国特許第５，５２１，２０７号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ９８／０３４８４）、チルマコキシブ（ＪＴＥ−５２２；Ｂ−２３；ＣＡＳ番号１８０２００−６８−４）、及びシミコキシブ（ＵＲ−８８８０；Ｂ２３ａ；ＣＡＳ番号２６５１１４−２３−６）から成る、表２中に例示される化合物の群から選ばれる。
【００７４】
表２
態様としての三環状シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例
【００７５】
【表５】
2007503396.tif 000013
【００７６】
【表６】
2007503396.tif 000014
【００７７】
また他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブから成る群から選ばれる。
さらに他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、三環状シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブ、Ｂ−１９の治療的に有効なプロドラッグであり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の源として都合よく使用されうる（本明細書中に援用する、米国特許第５，９３２，５９８号）、パレコキシブ（Ｂ−２４，米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）である。
【化８】
2007503396.tif 000015
【００７８】
パレコキシブの１の形態はパレコキシブナトリウムである。
本発明の他の態様において、国際特許公開公報番号ＷＯ  ００／２４７１９（本明細書中に援用する）中に以前に示されている式Ｂ−２５を有する化合物又は式Ｂ−２５を有する化合物の異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは都合よく使用されうる他の三環状シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【化９】
2007503396.tif 000016
【００７９】
本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して有用な他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＢ−２６として以下に示される構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルフォンアミド（ＮＳ−３９８）又は式Ｂ−２６を有する化合物の異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化１０】
2007503396.tif 000017
【００８０】
またさらなる態様において、本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式（ＩＩＩ）の一般構造により示されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラス又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ：
【化１１】
2007503396.tif 000018
｛式中：
Ｒ16はメチル又はエチルである；
Ｒ17はクロロ又はフルオロである；
Ｒ18は水素又はフルオロである；
Ｒ19は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシである；
Ｒ20は水素又はフルオロである；及び
Ｒ21はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルである、ここで、しかしながら、Ｒ16がエチルであり及びＲ19がＨであるとき、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20及びＲ21のそれぞれはフルオロでない｝
から選ばれうる。
【００８１】
本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して使用される他のフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ  １８９の名称を有する（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）及び式（ＩＩＩ）中に示される構造を有する化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグであり、ここで：
Ｒ16はエチルである；
Ｒ17及びＲ19はクロロである；
Ｒ18及びＲ20は水素である；及び
Ｒ21はメチルである。
【００８２】
さらに他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式（ＩＶ）により示される化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグ；
【化１２】
2007503396.tif 000019
｛式中：
ＸはＯ又はＳである；
Ｊは炭素環又はヘテロ環である；
Ｒ22はＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＦである；
Ｒ23はＨ、ＮＯ2又はＦである；及び
Ｒ24はＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又は（ＳＯ2ＣＨ3）Ｃ6Ｈ4である｝
である。
【００８３】
他の態様にしたがって、本方法（単数又は複数）において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは構造式（Ｖ）：
【化１３】
2007503396.tif 000020
｛式中：
Ｔ及びＭは独立にフェニル、ナフチル、５〜６員を含む及び１〜４のヘテロ原子を有するヘテロ環に由来するラヂカル又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来するラヂカルである；
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、及びＲ28は独立に水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルラヂカル、１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキルラヂカル又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリール及びピリヂルから成る群から選ばれる芳香族ラヂカルである；又は
Ｒ25及びＲ26はそれらが結合される炭素原子と共に、カルボニル又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；又は
Ｒ27及びＲ28はそれらが結合される炭素原子と共に、カルボニル又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1又はＬ2は独立に水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６の炭素原子を有する低級メトキシ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルフォニルである；及び
Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1又はＬ2のうちの少なくとも１はパラ位にあり、及びｎが０、１又は２である及びＲが１〜６の炭素原子を有する低級アルキルラヂカル又は１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキルラヂカルである−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ又は−ＳＯ2ＮＨ2である；又はＱ1及びＱ2は共にメチレンヂオキシを形成する；又はＬ1及びＬ2は共にメチレンヂオキシを形成する｝
を有する。
【００８４】
他の態様において、式（Ｖ）の構造を有する化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルフォンアミド、及び（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルフォンアミド又はそれらの異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用される。
【００８５】
さらなる態様において、その構造が以下の表３中に示される、本発明に係る方法（単数又は複数）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のために有用な化合物又はその異性体、医薬として許容される塩、エステル若しくはプロドラッグは、非限定的に：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ヂメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
【００８６】
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ヂクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ヂメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ヂメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
【００８７】
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ヂクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ヂクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
【００８８】
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ヂメチルアミノ）スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
【００８９】
６−［（メチルアミノ）スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルフォリノ）スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ヂメチルエチル）アミノスルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルフォニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ヂブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
【００９０】
８−クロロ−５，６−ヂメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ヂクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルフォニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリールメチル）アミノ］スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルフォニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ヂメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
【００９１】
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−メチレン］−ヂヒドロ−フラン−２−オン又はＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフォニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリヂン（Ｂ−７５）；
５，５−ヂメチル−４−（４−メチルスルフォニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−７９）；
【００９２】
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ヂフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８７）；
【００９３】
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヂフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ヂフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９４）；
【００９４】
４−［３−（ヂフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ヂフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ヂフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１００）；
【００９５】
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
【００９６】
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ヂクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ヂクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
【００９７】
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ヂクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
【００９８】
１−メチルスルフォニル−４−［１，１−ヂメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ヂエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ヂメチルシクロペンタ−２，４−ヂエン−３−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ヂエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ヂエン−５−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−ピリヂン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−ピリヂン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
【００９９】
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−フェニル−ピリヂン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリヂン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリヂン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリヂン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−１３１）；
【０１００】
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリヂン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ヂフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
【０１０１】
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
【０１０２】
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１４７）；
【０１０３】
１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１５３）；
【０１０４】
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
【０１０５】
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリヂン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリヂン（Ｂ−１６２）；
【０１０６】
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリヂン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリヂン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ヂフルオロフェニル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ヂフルオロメチル−４−（４−メチルスルフォニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ヂフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１７０）；
【０１０７】
４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ヂクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
【０１０８】
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ヂメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ヂメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ヂメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
【０１０９】
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ヂメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ヂフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルフォニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８８）；
【０１１０】
４−［２−（２−メチルピリヂン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（第三−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−１９５）；
【０１１１】
６−クロロ−７−（１，１−ヂメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ヂメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルフォニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ヂフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０２）；
【０１１２】
３−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリヂン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリヂン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ヂフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルフォンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸又はＣＯＸ  １８９（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）；
【０１１３】
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルフォンアミド又はニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルフォンアミド又はフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ヂフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルフォンアミド、ナトリウム塩（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルフォンアミド（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ヂフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ヂメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（フォルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルフォンアミド（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ヂメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ヂメチル−６Ｈ−ヂベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
【０１１４】
４−［［３，５−ビス（１，１−ヂメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ヂヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン又はＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ヂオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
【０１１５】
４−［４−（メチル）−スルフォニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルフォニルフェニル）−５−クロロピリヂン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルフォニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヂフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルフォンアミド；
（Ｓ）−６，８−ヂクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ヂフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ヂメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ヂクロロ−６−エチル−３，５−ヂメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸
を含む。
【０１１６】
表３
態様としてのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例
【０１１７】
【表７】
2007503396.tif 000021
【０１１８】
【表８】
2007503396.tif 000022
【０１１９】
【表９】
2007503396.tif 000023
【０１２０】
【表１０】
2007503396.tif 000024
【０１２１】
【表１１】
2007503396.tif 000025
【０１２２】
【表１２】
2007503396.tif 000026
【０１２３】
【表１３】
2007503396.tif 000027
【０１２４】
【表１４】
2007503396.tif 000028
【０１２５】
【表１５】
2007503396.tif 000029
【０１２６】
【表１６】
2007503396.tif 000030
【０１２７】
【表１７】
2007503396.tif 000031
【０１２８】
【表１８】
2007503396.tif 000032
【０１２９】
【表１９】
2007503396.tif 000033
【０１３０】
【表２０】
2007503396.tif 000034
【０１３１】
【表２１】
2007503396.tif 000035
【０１３２】
【表２２】
2007503396.tif 000036
【０１３３】
【表２３】
2007503396.tif 000037
【０１３４】
【表２４】
2007503396.tif 000038
【０１３５】
【表２５】
2007503396.tif 000039
【０１３６】
【表２６】
2007503396.tif 000040
【０１３７】
【表２７】
2007503396.tif 000041
【０１３８】
【表２８】
2007503396.tif 000042
【０１３９】
【表２９】
2007503396.tif 000043
【０１４０】
【表３０】
2007503396.tif 000044
【０１４１】
【表３１】
2007503396.tif 000045
【０１４２】
【表３２】
2007503396.tif 000046
【０１４３】
【表３３】
2007503396.tif 000047
【０１４４】
【表３４】
2007503396.tif 000048
【０１４５】
【表３５】
2007503396.tif 000049
【０１４６】
【表３６】
2007503396.tif 000050
【０１４７】
【表３７】
2007503396.tif 000051
【０１４８】
【表３８】
2007503396.tif 000052
【０１４９】
【表３９】
2007503396.tif 000053
【０１５０】
【表４０】
2007503396.tif 000054
【０１５１】
【表４１】
2007503396.tif 000055
【０１５２】
【表４２】
2007503396.tif 000056
【０１５３】
【表４３】
2007503396.tif 000057
【０１５４】
【表４４】
2007503396.tif 000058
【０１５５】
【表４５】
2007503396.tif 000059
【０１５６】
【表４６】
2007503396.tif 000060
【０１５７】
【表４７】
2007503396.tif 000061
【０１５８】
【表４８】
2007503396.tif 000062
【０１５９】
【表４９】
2007503396.tif 000063
【０１６０】
【表５０】
2007503396.tif 000064
【０１６１】
【表５１】
2007503396.tif 000065
【０１６２】
【表５２】
2007503396.tif 000066
【０１６３】
【表５３】
2007503396.tif 000067
【０１６４】
【表５４】
2007503396.tif 000068
【０１６５】
【表５５】
2007503396.tif 000069
【０１６６】
【表５６】
2007503396.tif 000070
【０１６７】
【表５７】
2007503396.tif 000071
【０１６８】
【表５８】
2007503396.tif 000072
【０１６９】
【表５９】
2007503396.tif 000073
【０１７０】
【表６０】
2007503396.tif 000074
【０１７１】
【表６１】
2007503396.tif 000075
【０１７２】
【表６２】
2007503396.tif 000076
【０１７３】
【表６３】
2007503396.tif 000077
【０１７４】
【表６４】
2007503396.tif 000078
【０１７５】
【表６５】
2007503396.tif 000079
【０１７６】
【表６６】
2007503396.tif 000080
【０１７７】
【表６７】
2007503396.tif 000081
【０１７８】
【表６８】
2007503396.tif 000082
【０１７９】
【表６９】
2007503396.tif 000083
【０１８０】
【表７０】
2007503396.tif 000084
【０１８１】
【表７１】
2007503396.tif 000085
【０１８２】
【表７２】
2007503396.tif 000086
【０１８３】
本発明において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は互変異性、幾何異性又は立体異性形で存在しうる。一般的に述べると、互変異性、幾何異性又は立体異性形である好適なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は１００μＭ以下の濃度で存在するときシクロオキシゲナーゼ−２活性を約２５％、より典型的には約５０％、及びさらにより典型的には約７５％以上阻害する化合物である。本発明はシス−及びトランス−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ヂアステレオマー、ｄ−アイソマー、ｌ−アイソマー、それらのラセミ混合物及びそれらの他の混合物を含む、全ての上記化合物を企図する。上記互変異性、幾何異性又は立体異性形の医薬として許容される塩はまた本発明に含まれる。上記用語「シス」及び「トランス」は、本明細書中で使用されるとき、二重結合によりつなげられた２の炭素原子がそれぞれ上記二重結合の同じ側上に（「シス」）又は上記二重結合の反対側上に（「トランス」）水素原子を有するであろう、幾何異性の形態を示す。示される化合物のいくつかはアルケニル基を含み、及びシス及びトランスの両方又は「Ｅ」及び「Ｚ」幾何異性形の両方を含むことが意味される。さらに、示される化合物のいくつかは１以上の立体中心を含み、及びＲ、Ｓ、及び混合物又は存在するそれぞれの立体中心についてのＲ及びＳ形を含むことが意味される。
【０１８４】
本発明において利用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は遊離塩基又はその医薬として許容される酸付加塩の形態でありうる。上記用語「医薬として許容される塩」はアルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩である。上記塩の性質は、それが医薬として許容されるものであるという条件で、変化しうる。本方法における使用のために好適な化合物の医薬として許容される酸付加塩は無機酸から又は有機酸から調製されうる。上記無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、ヘテロサイクリック、有機酸のカルボン酸及びスルフォン酸クラスから選ばれうる、及びその例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルヴィン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルフォン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本方法における使用の化合物の好適な医薬として許容される塩基付加塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作出される金属塩又はＮ，Ｎ’−ヂベンジルエチレンヂアミン、クロロプロカイン、コリン、ヂエタノールアミン、エチレンヂアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作出される有機塩を含む。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を本明細書中に示されるいずれかの式の化合物と反応させることにより、対応する化合物から慣用の方法により調製されうる。
【０１８５】
本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は医薬組成物に調合され及び治療的に有効な用量をデリバリーするであろういくつかの異なる方法により投与されうる。上記組成物は所望のように慣用の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤、及び媒体を含む投与量単位調剤で、経口で、非経口で、吸入スプレイにより、直腸に、皮内に、経皮で又は局所に投与されうる。局所投与はまた経皮パッチ又はイオン導入装置の如き経皮投与の使用をも含みうる。本明細書中で使用されるとき上記用語非経口は皮下、静脈内、筋内又は胸骨内注入又は注入技術を含む。薬物の調合は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）、及びＬｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．  （１９８０）中で議論される。
【０１８６】
注入可能な調製物、例えば、滅菌注入可能水性又は油性懸濁物は好適な分散又は浸潤剤及び懸濁剤を用いて既知の分野にしたがって調合されうる。上記滅菌注入可能調製物はまた非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注入可能溶液又は懸濁物でありうる。使用されうる許容される媒体及び溶媒の中には水、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は溶媒又は懸濁媒体として慣用のように使用される。この目的のために、合成モノ−又はヂグリセリドを含むいかなるマイルドな不揮発性油も使用されうる。さらに、オレイン酸の如き脂肪酸は注入可能物質の調製において有用である。ヂメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤を含む界面活性剤、及びポリエチレングリコールは使用されうる。上記に議論されるものの如き溶媒及び浸潤剤の混合物はまた有用である。
【０１８７】
本明細書中で議論される化合物の直腸投与のための坐剤は上記活性剤を通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、及びそれゆえ直腸内で融解し及び上記薬物を放出するであろう、ココアバター、合成モノ−、ヂ−又はトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコールの如き好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製されうる。
【０１８８】
経口投与のための固体投与形態はカプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含みうる。上記固体投与形態において、上記化合物は示される投与経路に適切な１以上の補助剤と通常混合される。経口的に投与される場合、上記化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリヴィニルピローリドン、及び／又はポリヴィニルアルコールと混合され、及びその後便利な投与のために錠剤化され又はカプセル化されうる。上記カプセル又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物で提供されうる制御された放出調剤を含みうる。カプセル、錠剤、及びピルの場合、上記投与形態はまたクエン酸ナトリウム又は炭酸若しくは重炭酸マグネシウム若しくはカルシウムの如き緩衝剤をも含みうる。錠剤及びピルは腸溶性コーティングでさらに調製されうる。
【０１８９】
治療目的のために、非経口投与のための調剤は水性又は非水性等張滅菌注入溶液又は懸濁物の形態でありうる。これらの溶液及び懸濁物は経口投与のための調剤における使用について挙げられる１以上の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製されうる。上記化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又はさまざまな緩衝液中に溶解されうる。他の補助剤及び投与様式は医薬分野においてよく及び広く知られる。
【０１９０】
経口投与のための液体投与形態は水の如き、本分野において通常使用される不活性希釈剤を含む医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシル剤を含みうる。上記組成物はまた浸潤剤、乳化及び懸濁剤、及び甘味、香味、及び香剤の如き補助剤をも含みうる。
【０１９１】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の単一の投与量を作出するために担体材料と混合されうる活性成分の量は患者及び特定の投与様式に因り変化するであろう。一般的に、上記医薬組成物は約０．１〜２０００ｍｇの範囲内の、より典型的には約０．５〜５００ｍｇの範囲内の、及びさらにより典型的には約１〜２００ｍｇのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含みうる。約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの又はより典型的には約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの及びさらにより典型的には約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの毎日の用量は適切でありうる。上記毎日の用量は一般的に１日当たり１〜約４用量で投与される。
【０１９２】
１の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含むとき、使用される量が約０．１５〜約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、及びさらにより典型的には約０．１８〜約０．４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることは典型的である。
【０１９３】
また他の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含むとき、使用される量が約０．５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、及びさらにより典型的には約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることは典型的である。
【０１９４】
さらに、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含むとき、使用される量が約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより典型的には約１．４〜約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、及びまたより典型的には約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることは典型的である。
【０１９５】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がヴァルデコキシブを含むとき、使用される量が約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、及びさらにより典型的には約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることは典型的である。
【０１９６】
さらなる態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含むとき、使用される量が約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、及びさらにより典型的には約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることは典型的である。
【０１９７】
当業者は、投与量はまたＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９６），  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，  ｐｐ．  １７０７−１７１１からの及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，  ｐｐ．４７５−４９３からのガイダンスで決定されうることを理解するであろう。
【０１９８】
セロトニン調節剤
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に加えて、本発明に係る組成物はまた治療的に有効な量のセロトニン調節剤又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグをも含む。いくつかの異なるセロトニン調節剤は本発明における使用のために好適である。いくつかの局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アンタゴニストでありうる。他の局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アゴニストでありうる。またさらなる局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン再取り込み阻害剤でありうる。
【０１９９】
本発明の１の局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アンタゴニストである。１の態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ1アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ1アンタゴニストは：
３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ヂフェニル−２−プロパノール；
４−［３−［ｔ−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
３−［３−（ヂメチルアミノ）プロピル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ピリヂニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサヂアゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール；
１−（２−メトキシフェニル）−４−（４−スクシンイミドブチル）ピペラジン；
１−（２−メトキシフェニル）−４−（４−フタリミドブチル）ピペラジン；
１−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール；
（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［３−［３−（ヂメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサヂアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
８−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン；及び
（Ｓ）−Ｎ−第三−ブチル−３−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルプロパンアミド
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２００】
他の態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ2アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ2アンタゴニストは：
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン；
Ｎ−［２−［［３−（ヂメチルアミノ）プロピル］チオ］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミド；
４−（５Ｈ−ヂベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチルピペリヂン；
８−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−ヂベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ヂアゼピン；
シュウ酸４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）−ピペリヂン；
３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリヂニル］エチル］−２，４［１Ｈ，３Ｈ］−キナゾリンヂオン；
α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリヂンメタノール；
メテルゴリンフェニルメチルエステル；
【０２０１】
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルヂベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン；
８−［５−（２，４−ヂメトキシ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルスルフォンアミド）フェニル−５−オキソペンチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ヂオン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−３−ピリヂニル−尿素；
Ｎ−（１−メチル−５−インドリル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）尿素；
（＋）−シス−４，５，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−１０−メチルインドロ［１，７−ｂｃ］［２，６］−ナフチリヂン；及び
８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０２】
また他の態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ3アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ3アンタゴニストは：
３ａＳ−２−［（Ｓ）−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩（パロノセトロン）；
マレイン酸３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−キノキサリンカルボニトリル；
３，５−ヂクロロ安息香酸トロパニル；
３，５−ヂメチル安息香酸トロパニル；及び
Ｎ−（１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ヂヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−カルボキサミド
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０３】
さらなる態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ4アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ4アンタゴニストは：
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
３−（ピペリヂン−１−イル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸塩；
１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ヂメトキシフェニル）メチルオキシ］−３−［１−［２−メチルスルフォニルアミノ］エチル］ピペリヂン−４−イル］プロパン−１−オン；及び
１−ピペリヂニルエチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０４】
他の態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ6アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ6アンタゴニストはメテルゴリンフェニルメチルエステル又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０２０５】
さらに他の態様において、上記セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ7アンタゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ7アンタゴニストは：
メテルゴリンフェニルメチルエステル、及び
１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリヂニル］１，３−ヂヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０６】
本発明の他の局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン受容体アゴニストである。１の態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ1アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ1アゴニストは：
６−クロロ−２−［ピペリヂニル−４−チオ］ピリヂン；
８−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ヂオン；
１−［３−（３，４−メチレンヂオキシフェノキシ）プロピル］−４−フェニルピペラジン；
５−ヒドロキシ−３−（１−メチルピペリヂン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
８−［４−［４−（２−ピリミヂニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，８−ヂオン；
マレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン；
【０２０７】
７−トリフルオロメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ［１，２−ａ］−キノキサリン；
１，４−ヂヒドロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリヂニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリヂン−５−オン；
５−プロポキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリヂニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリヂン塩酸塩；
３−［３−（２−ヂメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アクリルアミド；
８−ヒドロキシ−２−ヂプロピルアミノテトラリン臭化水素酸塩；
（２Ｒ）−（＋）−８−ヒドロキシ−２−（ヂ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン；
（ＲＳ）−トランス−８−ヒドロキシ−２−［Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（３’−ヨード−２’−プロペニル）アミノ］テトラリン；
２−［５−［３−（−４−メチルスルフォニルアミノ）ベンジル−１，２，４−オキサヂアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
８−［２−（１，４−ベンゾヂオキサン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ヂオン；
シュウ酸ノニルオキシトリプタミン；
５−メトキシ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリヂニル）−１Ｈ−インドール；及び
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０８】
他の態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ2アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ2アゴニストは：
α−メチル−５−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン；
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン；
マレイン酸α−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン；及び
６−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピラジン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２０９】
また他の態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ3アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ3アゴニストは：
１−（３−クロロフェニル）ビグアニド；
２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩；
２−（１−Ｎ−メチルピペラジニル）キノリン；
１−フェニルビグアニド塩酸塩；
２−（１−ピペラジニル）キノリン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド；及び
１−（６−クロロ−２−ピリヂニル）−４−ピペリヂンアミン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２１０】
さらなる態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ4アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ4アゴニストは：
２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール；
１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−ブチル−４−ピペリヂニル］−１−プロパノン；及び
１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−２−メチルスルフォニルアミノ）エチル−４−ピペリヂニル］−１−プロパノン
又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２１１】
またさらなる態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ5アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ5アゴニストはマレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０２１２】
他の態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ6アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ6アゴニストは２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０２１３】
また他の態様において、上記セロトニン受容体アゴニストは５−ＨＴ7アゴニストである。この態様の１の代替において、上記５−ＨＴ7アゴニストはマレイン酸５−カルボキサミドトリプタミン、及び（＋，−）−８−ヒドロキシ−２−ヂプロピルアミノテトラリン又はそれらの異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる。
【０２１４】
また他の態様において、本発明に関連してセロトニン調節剤のために有用な化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグは、非限定的に：
Ｎ−アセチルトリプタミン；
Ｐ−クロロフェニルアラニン；
８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ヂベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ヂアゼピン；
（５’α，１０α）−９，１０−ヂヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（フェニルメチル）−エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン；
９，１０，ヂヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン；
１−［１０，１１−ヂヒドロ−８−（メチルチオ）ヂベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル］−４−メチルピペラジン；
［８β（Ｓ）］−９，１０−ヂデヒドロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド；
［８β（Ｓ）］−９，１０−ヂデヒドロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，６−ヂメチルエルゴリン−８−カルボキサミド；
シス−９−オクタデセノアミド；
［１ａＲ−（１ａＲ*，４Ｅ，７ａＳ*，１０ａＳ*，−１０ｂＲ*）］−２，３−６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−１ａ，５−ヂメチル−８−メチレンオキシレノ［９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９−（１ａＨ）−オン；及び
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
を含む。
【０２１５】
さらなる態様において、上記セロトニン調節剤は以下に示される一般式Ｉを有する及び例のために及び限定でなく、以下に挙げられる化合物を含む化合物から成る群から選ばれる。さらに、本発明の実施において有用なセロトニン調節剤は、それを全体として本明細書中に援用する米国特許第５，４３６，２４６号中に示される。
【化１４】
2007503396.tif 000087
｛式中：
Ｙは水素又はＣ1-3アルキルである；
Ｒは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び−ＯＨから成る群から選ばれる置換基である；
Ｒ1は水素、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、場合により置換されるフェニル、フェニルアルキル又はフェニルアミドアルキルである；
Ｘは水素、−（ＣＨ2）nＸ1、−ＣＨ＝ＣＨＸ1又は−ＣＨＸ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ3である；
ｎは０〜２の整数である；
ｑは整数０又は１のいずれかである；
Ｘ1は−ＯＨ、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＲ2である；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-4アルキル、場合により置換されるフェニル、フェニルアルキルである又はＲ2及びＲ3は共に（ＣＨ2）mシクロアルキルを形成し、ここで、ｍ＝２〜６である；及び
Ｘ2は−ＯＲ4又は−ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に水素又はＣ1-4アルキルである｝；
その異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ；
ここで、ｎがＯである又はＸが−ＣＨ＝ＣＨＸ1であるとき、Ｘ1は−ＯＨ、−ＯＲ2又は−ＮＲ2Ｒ3でない。
【０２１６】
式Ｉを有する好適な化合物の例は：
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール一塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル；
４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール；
４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール；
４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール；
４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）−カルボキサミド；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ，Ｎ−ヂメチル）−カルボキサミド；
４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール；
４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
エチル−４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩；
４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−エチル）カルボキサミド塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｏ−メチル）−メタノール塩酸塩；
【０２１７】
４−［４−プロピル−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−［Ｎ−メチル］カルボキサミド塩酸塩；
４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−カルボキサミド塩酸塩；
２−［４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−］−（２−プロパノール）塩酸塩ヘミ水和物；
１−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−エタノン塩酸塩；
１−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−エタノール塩酸塩；
４−［４−フェニルメチル−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メトキシメチル塩酸塩；
【０２１８】
４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メトキシメチル塩酸塩；
４−［４−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル）−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン２−メトキシメチル塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒド；
４−［４−（４−フェニルカルボモイル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩；
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド；
４−４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノールヒドロクロリドニ塩酸塩；
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩；
エチル−４−［４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−ピペラジニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩；
５−［４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸フェニルアミド塩酸塩；
２−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−イソインドール−１，３−ヂオン塩酸塩；
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタンアミンニ塩酸塩；
【０２１９】
［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピペリヂン−１−イルメタノン塩酸塩；
［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピローリヂン−１−イルメタノン塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル塩酸塩：イル］−アクリル酸エチルエステル塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロプ−２−エン−１−オール塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリルアミド塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オール塩酸塩；
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピオニトリル塩酸塩；及び
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
を含む。
【０２２０】
またさらなる態様において、上記セロトニン調節剤は以下に示される一般式ＩＩを有する及び、例のために及び限定でなく、以下に挙げられる化合物を含む化合物から成る群から選ばれる。さらに、本発明の実施において有用なセロトニン調節剤は、それを全体として本明細書中に援用する米国特許第５，５５９，１４３号中に示される。
【化１５】
2007503396.tif 000088
｛式中：
ＢはＣ1-4アルキレン架橋基である；
Ａｌｋは、Ｃ1-4アルキル、フェニル、置換されるフェニル又はフェニル環が場合により置換されうるアルキルフェニル置換基で１の炭素原子で場合によりモノ−置換されうる、２〜８の炭素原子を含む直鎖のアルキレン基である；
Ｄは結合又はエテニレン基である；
Ｘ、Ｙ、及びＺは水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、置換されるフェニル又はフェニル環が場合により置換されうるアルキルフェニルによりそれぞれ独立に示される；
Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＯＯＲ4、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ4、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から成る群から選ばれる置換基である；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、置換されるフェニル又はフェニル環が場合により置換されうるアルキルフェニル置換基である；
Ｈｅｔは以下の置換基：
【化１６】
2007503396.tif 000089
｛式中：
Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＯＲ7又は−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7から成る群から選ばれる置換基である；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ7はＨ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、置換されるフェニル又はフェニル環が場合により置換されうるアルキルフェニル置換基である；及び
ＡはＨ又はＣ1-4アルキルである｝
のうちの１により示される｝
又はその異性体、エステル、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ；
ここで、Ｈｅｔがインドリル誘導体であるとき、Ｒ1はカルボニル誘導体でない。
【０２２１】
式ＩＩを有する好適な化合物の例は：
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプタンアミド；
７−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−オクタンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−フェニルヘプタンアミド；
５−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
４−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ペンタンアミド；
６−［［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプタンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチルアミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプタンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
６−［［２−（５−カルボキサミド−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
６−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（１プロピル）フェニル］−ヘキサンアミド；
【０２２２】
５−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［４−（１プロピルオキシ）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［２−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；
６−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプタンアミド；
６−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
６−［［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチル］−メチルアミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−［２−トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
【０２２３】
７−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
７−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
６−［［２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
６−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘプタンアミド；
７−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−オクタンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−４−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘキサンアミド；
６−［［３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−ヘキサンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘキサンアミド；
６−［（２，３−ヂヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘキサンアミド；
【０２２４】
５−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−［４（トリフルオロメチル）フェニル］−ペンタンアミド；
４−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ブタンアミド；
７−［［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−メチルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−オクタンアミド；
６−［［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ヘキセンアミド；及び
７−［（２，３−ヂヒドロ−１，４−ベンゾヂオキシン−２−イル）メチルアミノ］−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプタンアミド
を含む。
【０２２５】
本発明のまた他の局面において、上記セロトニン調節剤はセロトニン再取り込み阻害剤である。１の態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，  Ｉｎｃ．により商標Ｃｅｌｅｘａ（商標）の下で市販される）シタロプラムである。他の態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙにより商標Ｐｒｏｚａｃ（商標）の下で市販される）フルオキセチンである。また他の態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．により商標Ｌｕｖｏｘ（商標）の下で市販される）フルヴォキサミンである。また他の態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎ．により商標Ｐａｘｉｌ（商標）の下で市販される）パロキセチンである。さらなる態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，  Ｉｎｃ．により商標Ｌｅｘａｐｒｏ（商標）の下で市販される）シュウ酸エスシタロプラムである。また他の態様において、上記セロトニン再取り込み阻害剤は（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．により商標Ｚｏｌｏｆｔ（商標）の下で市販される）セルトラリンである。
【０２２６】
セロトニン再取り込み阻害剤のいくつかの好適な代謝産物がまた本発明において使用されうることもまた企図される。例のために、１の態様において、上記代謝産物はフルオキセチンの活性代謝産物であるノルフルオキセチンである。さらなる例のために、他の態様において、上記代謝産物はセルトラリンの活性代謝産物であるＮ−デメチルセルトラリンである。
【０２２７】
一般的に述べると、投与されるべき特定の剤の薬物速度論は最も好ましい投与方法及び用量プログラムを規定するであろう。上記セロトニン調節剤は担体を伴って又は伴わずに医薬組成物として投与されうる。上記用語「医薬として許容される担体」又は「担体」は比較的不活性で及び非毒性である一般的に許容される賦形剤又は薬物デリバリー組成物をいう。例示的な担体は、滅菌水、（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液の如き）塩溶液、アルコール、ゼラチン、タルク、粘性パラフィン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリヴィニルピローリドン、炭酸カルシウム、（ラクトース、スクロース、デキストロース、マンノースの如き）炭水化物、アルブミン、デンプン、セルロース、シリカゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、乾燥スキムミルク、米粉、ステアリン酸マグネシウム等を含む。好適な調剤及び追加の担体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１７．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．）中に示される。上記調製物は滅菌され、及び所望の場合、上記活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝液、着色料、保存剤及び／又は芳香物質等と混合されうる。典型的な保存剤はソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサール等を含みうる。上記組成物はまた所望の場合代謝分解を減少させるために、他の活性物質、例えば、酵素阻害剤とも混合されうる。
さらに、上記セロトニン調節剤は液体溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、維持された放出調剤又は粉末でありうる。投与方法はどのように上記組成物が調合されるであろうかを規定しうる。例えば、上記組成物はトリグリセリドの如き伝統的な結合剤及び担体を伴って、坐剤として調合されうる。経口調剤は医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース又は炭酸マグネシウムの如き標準の担体を含みうる。
【０２２８】
他の態様において、上記セロトニン調節剤は静脈内に、非経口で、筋内に、皮下に、経口で、鼻に、局所に、吸入により、インプラントにより、注入により又は坐剤により投与されうる。腸の又は（口及び鼻粘膜を介するものを含む）粘膜の適用のために、特に好適なものは錠剤、液体、ドロップ、坐剤又はカプセルである。甘味化された媒体が使用されるシロップ、エリキシル剤等が使用されうる。リポソーム、微小球、及びマイクロカプセルは使用可能であり、及び使用されうる。肺の投与は、例えば、吸入器の如き本分野において知られるさまざまなデリバリー装置のいずれかを用いて達成されうる。例えば、Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ，  Ｃｌａｒｋｅ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ（ｅｄｓ．），  Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  ｐｐ．  １９７−２２４中のＳ．  Ｐ．  Ｎｅｗｍａｎ（１９８４）；ＰＣＴ公開公報第ＷＯ  ９２／１６１９２号；ＰＣＴ公開公報第ＷＯ  ９１／０８７６０号を参照のこと。非経口適用のために、特に好適なものは注入可能な滅菌溶液、好ましくは油性の又は水性の溶液、及び懸濁物、エマルジョン又はインプラントである。特に、非経口投与のための担体はデキストロースの水溶液、塩水、純粋な水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体等を含む。
【０２２９】
実際に有効な量の化合物又は薬物は利用される特定の組成物、投与様式及び患者の年齢、体重及び状態にしたがって変化しうる及び変化するであろう。特定の個々の患者のための投与量は慣用の考慮を用いて当業者により決定されうる。しかし、一般的には、セロトニン調節剤の量は１日当たり約１０〜約２５００ミリグラムであろう。上記毎日の用量は１日当たり１〜４用量で投与されうる。
【０２３０】
１の態様において、上記セロトニン調節剤がセルトラリンを含むとき、典型的に投与される量は１日当たり約０．５〜約２００ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約５０〜約１００ミリグラムの範囲内である。
他の態様において、上記セロトニン調節剤がフルヴォキサミンであるとき、典型的に投与される量は１日当たり約０．５〜約５００ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約１００〜約３００ミリグラムの範囲内である。
【０２３１】
また他の態様において、上記セロトニン調節剤がフルオキセチンであるとき、一般的に投与される量は１日当たり約０．５〜約１５０ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約２０〜約８０ミリグラムの範囲内である。
また他の態様において、上記セロトニン調節剤がパロキセチンであるとき、典型的に投与される量は１日当たり約０．５〜約１００ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約１０〜約５０ミリグラムの範囲内である。
またさらなる態様において、上記セロトニン調節剤がシタロプラムであるとき、典型的に投与される量は１日当たり約０．５〜約１００ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約２０〜約４０ミリグラムの範囲内である。
【０２３２】
また他の態様において、上記セロトニン調節剤がシュウ酸エスシタロプラムであるとき、典型的に投与される量は１日当たり約０．５〜約５０ミリグラム、及びさらにより典型的には１日当たり約５〜約２０ミリグラムの範囲内である。一般的に、上記セロトニン調節剤の投与に関連した上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与のタイミングはまた患者毎に変化しうる。１の態様において、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン調節剤は実質的に同時に投与されることができ、それは両方の剤がおよそ同じ時間に患者に投与されうることを意味する。例えば、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は上記セロトニン調節剤の開始と同じ日に開始して、及び上記セロトニン調節剤の終わり後の期間まで延びる連続した期間中に投与される。あるいは、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン調節剤は連続して投与されることができ、それはそれらが別々の処置中の別々の時間に投与されることを意味する。１の態様において、例えば、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は上記セロトニン調節剤の投与前に開始して、及び上記セロトニン調節剤の投与後に終わる連続した期間中に投与される。もちろん、上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が上記セロトニン調節剤よりもより頻繁に又はより少ない頻度で投与されうることもまた可能である。さらに、本発明の実施においてさまざまな投与の時間及び方法を混合することが可能であり、及びおそらく所望されうることが当業者に明らかであろう。
【０２３３】
組み合わせ治療
一般的に述べると、本発明の実施において使用される組成物は、１以上の上記に詳述されるいずれかのセロトニン調節剤と共に、１以上の上記に詳述されるいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含みうることが企図される。非限定的な例のために、表４ａは本発明に係る方法及び組成物において有用ないくつかの好適な組み合わせを詳述する。上記組み合わせはまた表４ａ中に挙げられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び／又はセロトニン調節剤のいずれかの異性体、医薬として許容される塩、エステル又はプロドラッグをも含みうる。
【０２３４】
【表７３】
2007503396.tif 000090
【０２３５】
【表７４】
2007503396.tif 000091
【０２３６】
【表７５】
2007503396.tif 000092
【０２３７】
さらなる例のために、表４ｂは本発明に係る方法及び組成物において使用されうるいくつかの好適な組み合わせを詳述する。上記組み合わせはまた表４ｂ中に挙げられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び／又はセロトニン調節剤のいずれかの異性体、医薬として許容される塩、エステル又はプロドラッグをも含みうる。
【０２３８】
【表７６】
2007503396.tif 000093
【０２３９】
【表７７】
2007503396.tif 000094
【０２４０】
【表７８】
2007503396.tif 000095
【０２４１】
【表７９】
2007503396.tif 000096
【０２４２】
【表８０】
2007503396.tif 000097
【０２４３】
【表８１】
2007503396.tif 000098
【０２４４】
【表８２】
2007503396.tif 000099
【０２４５】
【表８３】
2007503396.tif 000100
【０２４６】
【表８４】
2007503396.tif 000101
【０２４７】
またさらなる例のために、表４ｃは本発明に係る方法及び組成物において使用されうる追加の好適な組み合わせを詳述する。上記組み合わせはまた表４ｃ中に挙げられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び／又はセロトニン調節剤のいずれかの異性体、医薬として許容される塩、エステル又はプロドラッグをも含みうる。
【０２４８】
【表８５】
2007503396.tif 000102
【０２４９】
【表８６】
2007503396.tif 000103
【０２５０】
【表８７】
2007503396.tif 000104
【０２５１】
【表８８】
2007503396.tif 000105
【０２５２】
【表８９】
2007503396.tif 000106
【０２５３】
【表９０】
2007503396.tif 000107
【０２５４】
【表９１】
2007503396.tif 000108
【０２５５】
【表９２】
2007503396.tif 000109
【０２５６】
処置されるべき適応症
一般的に述べると、治療的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び治療的に有効な量のセロトニン調節剤を含む組成物はその進行段階に関係なく患者においていくつかの異なる型の新形成又は新形成関連障害を処置するために使用されうる。
【０２５７】
いくつかの局面において、上記組成物は臨床的に明らかな新形成の開始を全体として妨げるために又は新形成を発展させる危険性のある患者において新形成の前臨床的に明らかな段階の開始を妨げるために投与されうる。他の局面において、上記組成物は良性細胞の開始、成長又は広がりを妨げるために投与されうる。また他の局面において、上記組成物は悪性細胞の開始を妨げるために又は前悪性細胞の悪性細胞への進行を止める又は戻すために投与されうる。さらなる局面において、上記組成物は新形成成長、広がり又は転移を阻害するために、及び上記新形成細胞の部分的な又は全体的な破壊のために投与されうる。またさらなる局面において、上記セロトニン調節剤は化学療法処置に関連する悪心の頻度及び重篤さを減少させうる。
【０２５８】
１の態様において、上記新形成は上皮細胞由来新形成（上皮細胞癌腫）である。例のために、上皮細胞由来新形成は基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫又は腺癌を含む。他の態様において、上記新形成は胃腸癌である。胃腸癌は唇の癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌及び結腸癌を含む。また他の態様において、上記新形成は肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部の癌、肺癌、乳癌及び扁平上皮細胞及び基底細胞癌の如き皮膚癌、前立腺癌、脳の癌及び腎細胞癌腫である。上記組成物はまた放射線治療でしばしば起こる線維症を処置するためにも使用されうる。また他の態様において、上記組成物は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を有する者を含む、腺腫性ポリープを有する患者を処置するために使用されうる。
【０２５９】
上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン調節剤はまた新形成障害又は関連する疾患を治療する又は予防するための利用性を有する本分野において知られる他の薬物又は剤と共に投与されうる。１の態様において、上記抗腫瘍剤は葉酸塩アンタゴニスト（例えば、メトトレキセート）、ピリミヂンアンタゴニスト（例えば、シタラビン、フロクスウリヂン、フルダラビン、フルオロウラシル、及びジェムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン）、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ペントスタチン）を含む代謝拮抗物質である。代替の態様において、上記抗腫瘍剤はクロラムブシル、サイクロフォスファミド、ブスルファン、イフォスファミド、メルファラン、及びチオテパの如きアルキル化剤である。また他の態様において、上記抗腫瘍剤はシスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミンの如きアキレーター剤である。また他の態様において、上記抗腫瘍剤はブレオマイシン、ダクチノマイシン、及びミトマイシンの如き抗腫瘍抗生剤である。またさらなる態様において、上記抗腫瘍剤はインターフェロンの如き免疫剤である。他の態様において、上記抗腫瘍剤はヴィンカアルカロイド（例えば、ヴィンブラスチン、ヴィンクリスチン及びヴィノレルビン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、タキサン（例えば、ドセタキセル及びパクリタキセル）、及びカンプトテシン（例えば、トポテカン及びイリノテカン）を含む植物アルカロイドである。もちろん、当業者は、本発明に係る組成物と共に投与されるべき特定の抗腫瘍剤は処置される新形成障害の型及びその進行段階に因りかなり変化するであろうことを理解するであろう。
【実施例】
【０２６０】
実施例
以下の実施例は本発明の適用の例示を提供するよう意図される。以下の実施例は本発明の範囲を完全に定義する又は別のように限定するものとは意図されない。
【０２６１】
実施例１−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の評価
本発明における使用のために好適なＣＯＸ−２阻害剤は、以下の活性分析にしたがってｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験されるときＩＣ50値により計測されるように、ＣＯＸ−２にまさってＣＯＸ−１の選択的阻害を示す。
【０２６２】
組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
組換えＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２はＧｉｅｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ，［Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０５，  ４７９−８４（１９９５）］により示されるように調製される。ヒト若しくはマウスＣＯＸ−１又はヒト若しくはマウスＣＯＸ−２のコード領域を含む２．０ｋｂ断片をＤ．  Ｒ．  Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｓｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９９２））の方法と同様の様式で、バキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１部位にクローニングし、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のためのバキュロウイルストランスファーベクターを作出する。組換えバキュロウイルスをリン酸カルシウム法により４μｇのバキュロウイルストランスファーベクターＤＮＡをＳＦ９昆虫細胞（２×１０8）に２００ｎｇの直線化バキュロウイルスプラスミドＤＮＡと共にトランスフェクトすることにより単離する。Ｍ．  Ｄ．  Ｓｕｍｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｅ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  Ｔｅｘａｓ  Ａｇｒｉｃ．  Ｅｘｐ．  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｂｕｌｌ．  １５５５（１９８７）を参照のこと。組換えウイルスを３ラウンドのプラーク精製により精製し、及びウイルスの高いタイター（１０7〜１０8ｐｆｕ／ｍＬ）のストックを調製する。ラージスケール生成のために、ＳＦ９昆虫細胞を１０リットルの発酵槽（０．５×１０６／ｍＬ）中で、感染の多重度が０．１になるように組換えバキュロウイルスストックに感染させる。７２時間後、上記細胞を遠心分離し、及び上記細胞ペレットを１％  ３−［（３−コールアミドプロピル）−ヂメチルアンモニオ］−１−プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳ）を含むＴｒｉｓ／Ｓｕｃｒｏｓｅ（５０ｍＭ：２５％，ｐＨ８．０）中でホモジェナイズする。上記ホモジェネートを１０，０００×Ｇで３０分間遠心分離し、及び生ずる上清をＣＯＸ活性について分析するまで−８０℃で貯蔵する。
【０２６３】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性についての分析
ＣＯＸ活性を放出されたプロスタグランヂンを検出するためにＥＬＩＳＡを用いて形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として分析する。適切なＣＯＸ酵素を含むＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜をエピネフリン、フェノール、及びヘムを含むリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）中でアラキドン酸（１０μＭ）を添加してインキュベートする。化合物をアラキドン酸の添加前に上記酵素と共に１０〜２０分間プレインキュベートする。上記アラキドン酸及び上記酵素の間の反応を３７℃で１０分間の後、４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液及び２５μＭのインドメタシンに移すことにより停止させる。形成されたＰＧＥ２を標準のＥＬＩＳＡ技術（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）により計測する。
【０２６４】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性についての速い分析
ＣＯＸ活性を放出されたプロスタグランヂンを検出するためにＥＬＩＳＡを用いて形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として分析する。適切なＣＯＸ酵素を含むＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜をリン酸カリウム緩衝液（０．０５Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．５、２μＭフェノール、１μＭヘム、３００μＭエピネフリン）中で２０μｌの１００μＭアラキドン酸（１０μＭ）を添加してインキュベートする。化合物をアラキドン酸の添加前に上記酵素と共に２５℃で１０分間プレインキュベートする。上記アラキドン酸及び上記酵素の間の反応を３７℃で２分間の後、４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液及び２５μＭのインドメタシンに移すことにより停止させる。非選択的ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１阻害剤であるインドメタシンは陽性コントロールとして利用されうる。形成されたＰＧＥ2を典型的にいくつかの商業的な源から入手可能なＰＧＥ２特異的抗体を利用して標準のＥＬＩＳＡ技術により計測する。
【０２６５】
試験されるべきそれぞれの化合物はそれぞれの特定の化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害効果を決定するためのバイオアッセイ試験のために２ｍｌのヂメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中に個々に溶解されうる。有効性は典型的にＰＧＥ２生成の５０％阻害をもたらす化合物ｇ／溶媒ｍｌとして表されるＩＣ50値により表される。ＣＯＸ−２の選択的阻害はＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50の割合により決定されうる。
【０２６６】
例のために、第一のスクリーニングは１０μｇ／ｍｌの濃度でＣＯＸ−２を阻害する特定の化合物を決定するために行われうる。上記化合物はその後３の異なる濃度（例えば、１０μｇ／ｍｌ、３．３μｇ／ｍｌ及び１．１μｇ／ｍｌ）でＣＯＸ−２阻害の程度を決定するために確認分析にかけられうる。このスクリーニング後、化合物はその後１０μｇ／ｍｌの濃度でＣＯＸ−１を阻害するそれらの能力について試験されうる。この分析で、コントロールに比較したＣＯＸ阻害の割合が決定されることができ、より高い割合はより大きな程度のＣＯＸ阻害を示す。さらに、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２についてのＩＣ50値はまた試験された化合物について決定されうる。それぞれの化合物についての選択性はその後上記に示されるようにＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50の割合により決定されうる。
【０２６７】
実施例２−組成物が腫瘍細胞成長を減少させるかどうかの決定
本発明に係る組成物の腫瘍細胞の成長を減少させる能力は容易に決定されうる。実施例において使用されるとき、上記用語「組成物」は本明細書中に詳述されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン調節剤を含むどの組成物をも含む。例のために、上記組成物を試験するために利用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ又はデラコキシブでありうる。上記セロトニン調節剤はフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム又はパロノセトロンを含みうる。さらに、さまざまな細胞系は上記組成物が腫瘍細胞の成長を減少させるかどうかを決定するために使用されうる。例えば、これらの細胞系は：ＳＷ−４８０（結腸腺癌）；ＨＴ−２９（結腸腺癌）、Ａ−４２７（肺の腺癌の癌腫）；ＭＣＦ−７（胸の腺癌）；ＵＡＣＣ−３７５（黒色腫系）；及びＤＵ−１４５（前立腺癌腫）を含む。これらの細胞系を用いて得られる細胞毒性データは新形成病変に対する阻害効果の表示である。これらの細胞系はよく特徴付けられ、及びＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによりその新規抗癌薬のためのスクリーニングプログラムにおいて使用される。
【０２６８】
例示のために、組成物の腫瘍細胞成長を阻害する能力はＡＴＣＣ及びＳＲＢ分析から得られるＨＴ−２９ヒト結腸癌種細胞系を用いて計測されうる。ＨＴ−２９細胞は関連する結腸腫瘍細胞培養モデルとして以前に特徴付けられており、及び（Ｆｏｇｈ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｔｒｅｍｐｅ，  Ｇ．  Ｉｎ：  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，  Ｊ．  Ｆｏｇｈ  （ｅｄｓ．），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．１１５−１５９，  １９７５）でありうる。この分析において、ＨＴ−２９細胞は３７℃の９５％空気及び５％ＣＯ2の加湿された気体中の５％ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  Ｃａｌｉｆ．）及び２ｍｍグルタミンで補充されたＲＰＭＩ培地、及び１％抗生物質−抗真菌剤中で維持される。簡単に述べると、ＨＴ−２９細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中に５００細胞／ウェルの濃度でまき、及び化合物の添加前に３７℃で２４時間インキュベートする。細胞数のそれぞれの決定は６の繰り返しを含む。培養６日後、上記細胞を１０％の最終濃度になるような冷トリクロロ酢酸の添加により固定し、及びタンパク質レベルを、本明細書中に援用するＳｋｅｈａｎ，  Ｐ．，  Ｓｔｏｒｅｎｇ，  Ｒ．，  Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，  Ｄ．，  Ｍｏｎｋｓ，  Ａ．，  ＭｃＭａｈｏｎ，  Ｊ．，  Ｖｉｓｔｉｃａ，  Ｄ．，  Ｗａｒｒｅｎ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｂｏｋｅｓｃｈ，  Ｈ．，  Ｋｅｎｎｅｙ，  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，  Ｍ．  Ｒ．，  “Ｎｅｗ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，”  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ８２：１１０７−１１１２，  １９９０により以前に示されるようにスルフォルホダミンＢ（ＳＲＢ）比色タンパク質染色分析を用いて計測する。
【０２６９】
上記に示されるＳＲＢ分析に加えて、いくつかの他の方法は成長阻害を計測するために使用可能であり、及びＳＲＢ分析に置換されうる。これらの方法はトリパンブルー染色後に生存可能細胞をカウントすること、ＢｒｄＵ又は放射性標識チミヂンでＤＮＡ合成をすることができる細胞を標識すること、生存可能細胞のニュートラルレッド染色又は生存可能細胞のＭＴＴ染色を含む。
治療的に有効な用量での約５０％超の顕著な腫瘍細胞成長阻害は、上記組成物が新形成病変の治療に有用であることの表示である。
【０２７０】
実施例３−乳腺器官培養モデル試験
組成物はまた乳腺器官培養系において前新形成病変の発生を阻害するそれらの能力により抗腫瘍活性について試験されうる。このマウス乳腺器官培養技術はいくつかのＮＳＡＩＤｓ、レチノイド、タモキシフェン、セレニウム、及びいくつかの天然産物の如き既知の抗腫瘍剤の効果を研究するために他の研究者によりうまく使用されている。
【０２７１】
例えば、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスは、上記腺がｉｎ  ｖｉｔｒｏでホルモンに応答するよう準備するために、毎日エストラヂオール及びプロゲステロンの組み合わせで処置されうる。上記動物を殺し、及び胸の乳腺を無菌的に摘出し、及びインスリン、プロラクチン、ヒドロコルチゾン、及びアルドステロンで補充した成長培地中で１０日間インキュベートする。ＤＭＢＡ（７，１２ヂメチルベンズ（ａ）アントラセン）を前悪性病変の形成を誘導するために培地に添加する。完全に発達した腺からその後プロラクチン、ヒドロコルチゾン、及びアルドステロンを欠乏させ、それは上記腺の退縮をもたらすが、前悪性病変の退縮はもたらさない。
【０２７２】
上記試験組成物をＤＭＳＯ中に溶解し、及び培養期間の間、培養培地に添加する。培養期間の終わりに、上記腺を１０％フォルマリン中で固定し、ミョウバンカルミンで染色し、及びガラススライド上にのせる。乳房病変形成の発生は乳房病変を有する腺対病変を有しない腺の割合である。試験組成物処理腺における乳房病変の発生を無処理腺のそれと比較する。
【０２７３】
乳房病変により占められる領域の範囲は上記腺の像をディジタル変換パッド上に投影することにより定量されうる。上記腺により覆われる領域を上記パッド上でトレースし、及び領域の１００％として考える。非退縮構造のそれぞれにより覆われた空間をまたディジタル変換パッド上でアウトラインをとり、及びコンピュータにより定量する。
【国際調査報告】
2007503396.tif 000113
2007503396.tif 000114
2007503396.tif 000115