(57)【要約】  本発明は、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤、又はその互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、体重の持続的低減用薬剤の製造のための使用に関する。
2007519646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤、又はその互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、体重の持続的低減用薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式（Ｉ）、
【化１】
2007519646.tif 000008
［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３は
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’
｛式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルである｝；
ヘテロアリール
（このヘテロアリールは、
アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；
フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
フェニルフェニル；
ピリジル（このピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
チエニル（このチエニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ベンジル（このベンジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で１またはそれ以上置換され得る｝；または
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１もしくはＣＨ２Ｒ１２であり
｛式中、Ｒ１１は
アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；
フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
フェニルフェニル；
ピリジル（このピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
チエニル（このチエニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ベンジルである｝、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１２は、
Ｏ−フェニル（このＯ−フェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
Ｏ−ＣＯ−フェニル（このＯ−ＣＯ−フェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’であり｛式中、Ｒ’は、ｏ水素；ｏアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール（これらはすべて、−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキル；又はフェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で置換され得る）｝、
Ｒ４は、３，４−メチレンジオキシフェニル、又は
フェニル、ベンジル、ナフチルもしくはヘテロアリールである（これらはすべて、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）］
の化合物、又はその医薬的に容認できる付加塩又はＮ−オキシドである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式（Ｉ１）、
【化２】
2007519646.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ５はハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基を表し、Ｒ’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基を表し、ｍは０又は１乃至３の整数である）
の化合物、又はそれ（１）の互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体である、請求項１又は請求項２に記載の使用。
【請求項４】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）、
【化３】
2007519646.tif 000010
の化合物である、請求項１乃至３のいずれか１請求項に記載の使用。
【請求項５】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の投与量が一日当り又は一週間に一回当りまで０．０５ｍｇ乃至１０ｍｇである、請求項１乃至４のいずれか１請求項に記載の使用。
【請求項６】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が経口経路、注射による経路、経皮経路又は直腸経路による投与が意図される、請求項１乃至４のいずれか１請求項に記載の使用。
【請求項７】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤、又はそれ（１）の互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体、並びにドパミンＤ１−、Ｄ２−、Ｄ３−又はＤ４−アゴニスト、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及び交感神経興奮剤から選ばれる少なくとも一つの活性物質、又はそれ（２）の医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、組み合わされた形態での又は別々での又は別々でかつ逐次的での、体重の持続的低減用薬剤の製造のための使用であり、逐次的投与が時間的に接近しているか時間的に離れている、使用。
【請求項８】
ドパミンＤ１−、Ｄ２−、Ｄ３−又はＤ４−アゴニスト、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及び交感神経興奮剤が、アドロゴリド（ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅ）、Ａ−８６９２９、ロチゴチン、ＮｅｕｒＶｅｘ、ノロミロール、プラミペキソール、タリペキソール、ＣＨＦ  １５１２、（−）−ステフォリジン、ＤＡＲ−２０１、ダイアクリン／ゲンザイム（ｄｉａｃｒｉｎ／Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ブロモクリプチン、ブプロピオン、ＬＥＫ−８８２９、ＢＡＭ−１１１０、ＡＩＴ−２０３、テルグリド、アリピプラゾール、ＯＰＣ−４３９２、ＧＭＣ−１１１１、ＰＤ−１４８９０３、アポモルフィン  ＨＣｌ、ＰＤ−８９２１１、ＰＤ−１５８７７１、カベルゴリン、スマニロール、ＰＮＵ−１４２７７Ｅ、ＰＯＬ−２５５、ジヒドレキシジン、ＧＢＲ−１２７８３、キナゴリド  ＨＣｌ、（Ｒ）−ブプロピオン、Ｓ−３２５０４、Ｓ−３３５９２、ＳＫＦ−８０７２３、ＳＫＦ−８３９５９、フェノルドパム、ロピニロール、ＳＫＦ−８２９５８、ＳＫＦ−７７４３４、ＤＵ  １２７０９０、ＳＬＶ−３０８、ＳＬＶ  ３１８、ＮｅｕｒｏＣＲＩＢ、ＳＰ−１０３７Ｃ、スフェラミン、ガロトランク（ｇａｌｌｏｔｒａｎｋ）、プレクラモール（ｐｒｅｃｌａｍｏｌ）、ＤＡＢ−４５２、ＹＭ−４３５、ＢＰ−８９７、ＰｒｏＳａｖｉｎ、エチレボドパ、Ｐ６３、Ａ  ６８９３０、Ａ  ７７６３６、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄｅ）、アレンテモール（ａｒｅｎｔｅｍｏｌ）、ＣＩ  １００７；ＰＤ  １４３１８８、ＢＬＳＩ、ＪＡ  １１６ａ；ＪＡ  １１６、メレボドパ（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）、レボドパメチル（ｌｅｖｏｄｏｐａ  ｍｅｔｈｙｌ）；ＣＨＦ  １３０１；ＮＳＣ  ２９５４５３；レボメット（ｌｅｖｏｍｅｔ）、ＭＲ  ７０８、ＰＤ  １２８４８３、ＲＤ  ２１１、ＳＫＦ  ３８３９３、ＳＫＦ  ８１２９７、Ｕ  ８６１７０Ｆ、Ｕ  ９１３５６Ａ、ＷＡＹ  １２４４８６、Ｚ  １５０４０、シルブトラミン（ｓｉｌｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット、アンフェプラモン−ＨＣｌ及びエフェドリンから成る群から選ばれる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
有効量の、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤、又はその互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、それを必要とする患者への投与を含む、体重の持続的低減のための方法。
【請求項１０】
患者が健康な成人である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤（ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、又はその互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、体重の持続的低減用薬剤の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過度の食物摂取は、一般的に、過体重、すなわち、正常限度を超える正常体重における増加をもたらす。今日、過体重であることは、深刻な健康障害リスクであるばかりでなく、経済的な問題でもある。過体重は、高血圧、真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、通風及び関連する血管疾患、特に動脈硬化のような多くの疾患の危険因子である。さらに、過体重であることは、うつを含む感情的問題をもたらし得る。
【０００３】
唯一の有効な治療行為はカロリー摂取を低減させることである。しかし、それは先に記載した結果が知られているにもかかわらず、多くの患者において行うのが困難である。
【０００４】
さらに、体重の低減のための通常の療法は短期間の低減を達成するが、ほとんどすべての場合において正常限度を超える正常体重における増加がすぐに認められる。現在までに、このいわゆるヨーヨー効果（Ｙｏ−Ｙｏ  ｅｆｆｅｃｔ）を回避する有効な方法はない。
【０００５】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９３／０９８１４及びＷＯ９７／３０９９７にはモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤であるトロパン誘導体が開示されている。さらに、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／３０９９７には、そのようなトロパン誘導体が肥満を治療するために用いられるかもしれないと記載されている。しかし、そのような化合物により体重の持続的低減がなされ得ることは示唆されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ヨーヨー効果を受けることなく、患者にとって容易に患者の体重を低減させ、従って、過体重に関連する健康障害リスクを低減することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
今や、予期せぬことに、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が体重の持続的な低減のために用いられ得ることが示された。
【０００８】
従って、本発明は、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤、又はその互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の、体重の持続的低減用薬剤の製造のための使用に関する。
【０００９】
発明の詳細な記載
一般に、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９３／０９８１４及びＷＯ９７／３０９９７に開示されたものである。
【００１０】
本発明による使用のためには、一般式（Ｉ）、
【化１】
2007519646.tif 000003
［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３は
ＣＨ２−Ｘ−Ｒ’
｛式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである）であり、
Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルである｝；
ヘテロアリール
｛このヘテロアリールは、
アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；  
フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
フェニルフェニル；
ピリジル（このピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
チエニル（このチエニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ベンジル（このベンジルはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で１またはそれ以上置換され得る｝；または
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１もしくはＣＨ２Ｒ１２であり
｛式中、Ｒ１１は
アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；
フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
フェニルフェニル；
ピリジル（このピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
ｏ−チエニル（このｏ−チエニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ベンジルである｝、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１２は、
Ｏ−フェニル（このＯ−フェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；
Ｏ−ＣＯ−フェニル（このＯ−ＣＯ−フェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又は
ＣＨ＝ＮＯＲ’であり｛式中、Ｒ’は、ｏ水素；ｏアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール（これらはすべて、−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキル；又はフェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で置換され得る）｝、
Ｒ４は、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル又はヘテロアリールである（これらはすべて、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）］
の化合物、又はその医薬的に容認できる付加塩又はＮ−オキシドを用いるのが好ましい。
【００１１】
一般式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ３は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（５位において、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；フェニルフェニル；又はベンジル（このベンジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で置換され得る）；又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イル（３位において、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル；フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る；フェニルフェニル；ベンジル（このベンジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；ピリジル（このピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）；又はチエニル（このチエニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得るチエニルで置換され得る）である。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物の更なる特定の態様では、Ｒ３がＣＨ２−Ｘ−Ｒ’［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ”（式中、Ｒ”は水素又はアルキルである）であり、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−ＣＯ−アルキルである］である。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物のなお更なる特定の態様では、Ｒ３はＣＨ＝ＮＯＲ’（式中、Ｒ’は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールである｛これらすべては、−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキル；又はフェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選ばれる置換基で１またはそれ以上置換され得る）で置換され得る｝。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物の更なる特定の態様では、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ及びヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で一回又は二回置換されたフェニルである。
【００１５】
より特定の態様では、Ｒ４は、塩素で一回又は二回置換されたフェニルである。
【００１６】
更なる特定の態様では、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、式Ｉの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−二置換トロパン誘導体である。
【００１７】
なお更なる態様では、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ３がＣＨ２−Ｘ−Ｒ’（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｒ’はメチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピルメチルである）；ＣＨ＝ＮＯＲ’（式中、Ｒ’は水素もしくはアルキルである）、又は３位においてアルキルで置換され得る１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである一般式Ｉの化合物である。
【００１８】
なお更なる態様では、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒが水素、メチル、エチル又はプロピルである一般式Ｉの化合物である。
【００１９】
なお更なる態様では、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、Ｒ４が３，４−ジクロロフェニルである一般式Ｉの化合物である。
【００２０】
好ましくは、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、式（Ｉ１）、
【化２】
2007519646.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基、好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ５は各々が独立してハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、
Ｒ’は水素原子又はＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基を表し、
ｍは０又は１乃至３の整数、好ましくは１又は２である）
の化合物、又はそれ（１）の互変異性体、医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体である。
【００２１】
本明細書で用いられているように、「Ｃ１−６アルキル」という表現にはメチル基及びエチル基並びに直鎖の及び分岐鎖のプロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びｔ−ブチル基である。
【００２２】
本明細書で用いられている「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現には、シクロプロピル及びシクロヘキシルのような、環状プロピル基、環状ブチル基、環状ペンチル基及び環状ヘキシル基が含まれる。
【００２３】
本明細書で用いられている「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、そのなかでフッ素及び塩素が好ましい。
【００２４】
本明細書で用いられている「生理学的機能性誘導体」という用語には、生理学的な条件下で式（Ｉ）の化合物から得られる誘導体が含まれ、それらは、例えば、酸化条件下で生成されるＮ−オキシド類である。
【００２５】
本明細書で用いられている「薬学的に容認され得る酸付加塩」という用語には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸で生成される酸付加塩のなかから選ばれる塩が含まれ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酢酸から得られる塩が特に好ましい。クエン酸の塩が特に重要である。
【００２６】
特定の態様では、ドパミン再取り込み阻害活性を有するトロパン誘導体は、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−プロピニル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−メチルプロピニル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−シクロプロピルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロポキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ノルトロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エチルチオメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ベンゾイルオキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
から選ばれる一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に容認される付加塩である。
【００２７】
最も好ましいのは、化合物ＩＡ及び化合物ＩＢと表される、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、
【化３】
2007519646.tif 000005
の化合物である。
【００２８】
わずかな又は激しい過体重の場合に、体重の低減のための医薬組成物を調製するために、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤を用いることが特に好ましい。
【００２９】
健康な人、並びにパーキンソン病のような他の疾病を有する患者又は大うつ病性障害の患者、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の患者又は２型糖尿病患者における体重の持続的低減のための医薬組成物を調製するために、先に記載した２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤を用いることも又、好ましい。好ましくは、患者は、いずれかの人種の男性もしくは女性又は年配の、特に４５歳乃至９５歳の、最も好ましくは６０歳乃至８０歳の人である。
【００３０】
体重の持続的低減のための連続的投与のための医薬組成物を調製するために、先に記載した２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤を用いることが特に好ましい。
【００３１】
体重の持続的低減のための経皮的投与のための医薬組成物を調製するために、先に記載した２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤を用いることは更に好ましい。
【００３２】
本発明の範囲内で好ましくは用いられる式ＩＡ及びＩＢのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は任意にそれらの医薬的に容認できる酸付加塩の形態で及び任意に水和物及び溶媒和物の形態で用いられ得る。
【００３３】
本発明により用いられ得る式ＩＡ及びＩＢのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は好ましくはその医薬的に容認できる酸付加塩の形態で及び任意に水和物及び溶媒和物の形態で用いられる。
【００３４】
式Ｉのドパミンモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の医薬的に容認できる酸付加塩は、本発明により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩のなかから選ばれる塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酢酸の塩が特に好ましい。クエン酸の塩が特に重要である。
【００３５】
本発明によりその使用が特に好ましい式ＩＡ及びＩＢの場合では、クエン酸塩が特に重要である。経皮的投与には、式Ｉの塩基を用いることが好ましい。
【００３６】
本発明により用いられ得る、２，３−二置換トロパン部分、好ましくは式Ｉの化合物、最も好ましくは式ＩＡ及びＩＢの化合物を含む、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、任意に他の活性物質と組み合わせて用いられ得る。好ましい組み合わせられる物質は（２）、アドロゴリド（ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅ）、Ａ−８６９２９、ロチゴチン、ＮｅｕｒＶｅｘ、ノロミロール、プラミペキソール、タリペキソール、ＣＨＦ  １５１２、（−）−ステフォリジン、ＤＡＲ−２０１、ダイアクリン／ゲンザイム（ｄｉａｃｒｉｎ／Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ブロモクリプチン、ブプロピオン、ＬＥＫ−８８２９、ＢＡＭ−１１１０、ＡＩＴ−２０３、テルグリド、アリピプラゾール、ＯＰＣ−４３９２、ＧＭＣ−１１１１、ＰＤ−１４８９０３、アポモルフィン  ＨＣｌ、ＰＤ−８９２１１、ＰＤ−１５８７７１、カベルゴリン、スマニロール、ＰＮＵ−１４２７７Ｅ、ＰＯＬ−２５５、ジヒドレキシジン、ＧＢＲ−１２７８３、キナゴリド  ＨＣｌ、（Ｒ）−ブプロピオン、Ｓ−３２５０４、Ｓ−３３５９２、ＳＫＦ−８０７２３、ＳＫＦ−８３９５９、フェノルドパム、ロピニロール、ＳＫＦ−８２９５８、ＳＫＦ−７７４３４、ＤＵ  １２７０９０、ＳＬＶ−３０８、ＳＬＶ  ３１８、ＮｅｕｒｏＣＲＩＢ、ＳＰ−１０３７Ｃ、スフェラミン、ガロトランク（ｇａｌｌｏｔｒａｎｋ）、プレクラモール（ｐｒｅｃｌａｍｏｌ）、ＤＡＢ−４５２、ＹＭ−４３５、ＢＰ−８９７、ＰｒｏＳａｖｉｎ、エチレボドパ、Ｐ６３、Ａ  ６８９３０、Ａ  ７７６３６、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄｅ）、アレンテモール（ａｒｅｎｔｅｍｏｌ）、ＣＩ  １００７；ＰＤ  １４３１８８、ＢＬＳＩ、ＪＡ  １１６ａ；ＪＡ  １１６、メレボドパ（ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）；レボドパメチル（ｌｅｖｏｄｏｐａ  ｍｅｔｈｙｌ）；ＣＨＦ  １３０１；ＮＳＣ  ２９５４５３；レボメット（ｌｅｖｏｍｅｔ）、ＭＲ  ７０８、ＰＤ  １２８４８３、ＲＤ  ２１１、ＳＫＦ  ３８３９３、ＳＫＦ  ８１２９７、Ｕ  ８６１７０Ｆ、Ｕ  ９１３５６Ａ、ＷＡＹ  １２４４８６、Ｚ  １５０４０、シルブトラミン（ｓｉｌｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット、アンフェプラモン−ＨＣｌ及びエフェドリンから成る群から選ばれるＤ１−、Ｄ２−、Ｄ３−又はＤ４−アゴニスト、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及び交感神経興奮剤、又はそれらの医薬的に容認できる塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体のカテゴリーから選ばれる化合物である。考えられる、本発明によるドパミン受容体アゴニストに加えて付加的な活性物質の一つを含有する組み合わせが用いられる場合に得られる相乗的（相加的及び拡大する）効果のために、個々の成分の投与量は低減され得る。
【００３７】
本発明による２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の新規な活性は、その活性な代謝産物である化合物ＩＢを含む化合物ＩＡを用いた、後に記載する実施例により示される。それらは単に本発明を例示することに役立ち、限定すると考えられるべきでない。
【００３８】
本発明による２，３−二置換トロパン部分を含む前記モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の投与量は、当然、一方では治療すべき症状の深刻度に、他方では活性物質の選択に高度に依存する。例えば、本発明の内容を制限することなく、本発明により特に好ましい、特に式ＩＡ及びＩＢの化合物についての、ある可能な投与量が示される。それは、約０．０５ｍｇ乃至１０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ乃至２．０ｍｇ、特に一日に約０．１２５ｍｇ乃至１．０ｍｇ、週に一度で０．１ｍｇ乃至５ｍｇの投与量で用いられ得る。それらの投与量は、その遊離塩基の形態における式ＩＡの化合物に基づいている。好ましく用いられる塩形態、すなわちクエン酸塩に基づいて、先に記載した投与量は、一日当り式ＩＡの化合物のクエン酸塩の約０．０８ｍｇ乃至１６ｍｇ、好ましくは０．１６ｍｇ乃至２．３８ｍｇ、特に約０．２０ｍｇ乃至１．５８ｍｇに相当する。
【００３９】
単に例示的な例として記載される一つの可能な投与法は、活性度及び忍容度に依存して週間隔で個々の投与量滴定を用いて又は用いずに以下に記載される（遊離塩基の形態における式ＩＡの化合物に基づいて）。
【００４０】
２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、経口経路、経皮経路、鞘内経路、吸入経路、鼻からの経路又は腸管外経路により、好ましくは経皮経路又は腸管外経路により、最も好ましくは経皮経路により、本発明による目的のために投与され得る。適する製剤には、例えば、錠剤、特に徐放性錠剤、カプセル、坐剤、水剤、シロップ剤、乳剤、散剤、挿入剤又は膏剤、最も好ましくはマイクロナル膏剤（ｍｉｃｒｏｎａｌ  ｐｌａｓｔｅｒ）が含まれる。本発明により用いられ得る経皮製剤の可能な態様に関しては、これによって言及がされる。錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質を、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくは乳糖のような不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸のような崩壊剤、澱粉もしくはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくタルクのような滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリビニルアセテートのような遅延放出を得るための作用剤と混合することにより得られる。錠剤は、又、いくつかの層から成り得る。
【００４１】
本発明により用いられ得る式ＩＡ及びＩＢについて好ましく用いられ得る医薬的製剤のいくつの例を以下に示す。それらは、本発明の内容をそれらに制限することなく、単に例としての説明として意図される。
【００４２】
錠剤１：
成分：                                          ｍｇ
化合物ＩＡ                                    １．００
マンニトール                              １２１．５０
トウモロコシ澱粉                            ７９．８５
高度に分散した二酸化珪素、無水                ２．３０
ポリビドン  Ｋ２５                            ２．３５
ステアリン酸マグネシウム                      ３．００
合計                                      ２１０．００
【００４３】
錠剤２：
成分：                                          ｍｇ
化合物ＩＡ                                    ０．５
マンニトール                              １２２．０
乾燥したトウモロコシ澱粉                    ６１．８
トウモロコシ澱粉                            １８．０
高度に分散した二酸化珪素、無水                ２．４
ポリビドン  Ｋ２５                            ２．３
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０
合計                                      ２１０．０
【００４４】
錠剤３：
成分：                                          ｍｇ
化合物ＩＡ                                    ０．２５
マンニトール                                ６１．００
トウモロコシ澱粉                            ３９．９０
高度に分散した二酸化珪素、無水                １．２０
ポリビドン  Ｋ２５                            １．１５
ステアリン酸マグネシウム                      １．５
合計                                      １０５．００
【００４５】
錠剤４：
成分：                                          ｍｇ
化合物ＩＡ                                    ０．１２５
マンニトール                                ４９．４５５
乾燥したトウモロコシ澱粉                    ２５．０１０
トウモロコシ澱粉                              ７．３００
高度に分散した二酸化珪素、無水                ０．９４０
ポリビドン  Ｋ２５                            ０．９４０
ステアリン酸マグネシウム                      １．２３０
合計                                        ８５．０００
【００４６】
注射用溶液：

化合物ＩＡ                                    ０．３ｍｇ
塩化ナトリウム                                ０．８ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０１ｍｇ
注射用水                                  １００ｍｌ添加
【００４７】
３つの研究において用いられた、その代謝産物ＩＢを含む化合物ＩＡの維持量を比較するために臨床研究を行った。
【００４８】
この研究は、無作為で二重盲検の、プラセボ対照対漸増投与量群であった。この研究は、アルツハイマー病（ＡＤ）であり得る患者における漸増反復投与量の化合物ＩＡの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び予備的効力を評価することを意図した。
【００４９】
それらの患者における２８日間反復投与の安全性及び予備的効力を評価するために毎朝、一日当り０．１２５／０．２５ｍｇ及び０．５／１．０ｍｇの化合物ＩＡで連続的に２つの研究を行った。最初の２つの研究が終了した後に、朝に一日当り、最初の２つの研究において用いられたのではなく中間投与量の０．７５ｍｇの化合物ＩＡの安全性及びＰＫを研究するためにかなり年配のボランティアで第二の研究を開始した。維持量に依存して、６日までの間、少なくとも２倍の負荷量を投与した。
【００５０】
実験計画案に記載したように、本研究の目的は、２８日間投与された漸増反復投与量の化合物ＩＡ（５つの投与量レベル）の安全性、忍容性を決定すること及び化合物ＩＡの予備的反復投与量（４週間）薬物動態（ＰＫ）を決定することである。
【００５１】
３つの研究すべてについて、スクリーニング操作及び基準値評価の後に、適格の患者が研究センターに入り、合計で５つの投与量群内の化合物ＩＡ又はプラセボが投与されることが無作為に割り当てられた。外来患者維持量投与相の前に、５５歳乃至８０歳の男性及び女性を含むすべての患者が、順化、負荷量投与及び維持量投与から成る入院患者相に参加した。入院患者相の期間は投与量群によって変わった。本研究の入院患者相の後に、すべての患者は、２８日目まで週一回、研究センターに外来患者ベースで訪れ、次に、４２日目及び５６日目に引き続いて訪れた。
【００５２】
合計で７８人の患者がそれらの研究に参加し、５８人の患者が化合物ＩＡを投与され、２０人の患者はプラセボを投与された。
【００５３】
安全性評価には、有害事象プロファイル、身体所見、生命徴候測定（体重、体温、心拍数、血圧［ＢＰ］［仰臥位及び立位］）、臨床検査部門評価等が含まれる。
【００５４】
すべての安全性分析は、少なくとも一つの用量の研究薬剤を投与されたすべての患者として定義された安全性母集団において行われた。特に、生命徴候及び臨床検査部門評価について記述統計が提供された。
【００５５】
血漿濃度及び薬物動態パラメーター（１ｍｇの化合物ＩＡの維持量群のみ）について、いくつかの観察結果、算術平均、標準偏差、最小値、最大値、算術変動係数（ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、幾何平均（ｇｍｅａｎ）及び幾何変動係数（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）（ｇＣＶ）を含む記述統計が提供された。
【００５６】
体重のモニタリングに関する結果を以下の表１及び表２に示す。
【００５７】
【表１】
2007519646.tif 000006
【００５８】
【表２】
2007519646.tif 000007
【００５９】
これらの結果を又、図１乃至４にグラフで示す。図１及び図３から、化合物ＩＡでの治療が体重を明らかに低減させることがわかる。さらに、図２及び図４は、前記化合物での治療を停止した数週間後でさえ、体重がなお更に低減することを示している。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、治療の開始後２８日目の異なる投与量のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤により患者において生じる体重における絶対変化［ｋｇ］を示す。
【図２】図２は、治療の開始後５６／７０日目の異なる投与量のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤により患者において生じる体重における絶対変化［ｋｇ］を示す。
【図３】図３は、治療の開始後２８日目の異なる投与量のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤により患者において生じる体重における相対変化［％］を示す。
【図４】図４は、治療の開始後５６／７０日目の異なる投与量のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤により患者において生じる体重における相対変化［％］を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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