(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2007529207.tif 000011［式中、Ａは芳香族、複素環、または脂環式環、または４〜２０個のＣ原子を有する環系を示し、ｎは０、１、２、３、４、または５でありうるとともに、Ｒはハロゲン、ＯＨ、Ｏ−保護基、ＮＯ２、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミン、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣＮ、およびＲ１はＮ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミン、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、またはＲ１はＣ２−Ｃ５−アルキレンラジカルを意味し、これはＡ−ラジカルと共に環系を形成する］で表されるキラル、第２級アルコールの製造方法であって、ａ）場合により式（ＩＩ）【化２】2007529207.tif 000012のケトンが、遷移金属触媒および塩基の存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−アルコールによって、式（ＩＩＩ）【化３】2007529207.tif 000013の対応するラセミアルコールに還元され、かつｂ）前記式（ＩＩＩ）のアルコールは、エステル化触媒およびアシルドナーの存在下で【化４】2007529207.tif 000014［式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ5−アルキルを意味する］の（Ｒ）−エステルの群からの混合物および、前記式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールとの混合物に転換され、それに対して、（Ｓ）−アルコールはその凝集状態に依存して反応混合物からの結晶化または蒸留によって単離される方法。
2007529207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007529207.tif 000007
［式中、Ａは芳香環、ヘテロ原子としてＯを有する複素環、もしくは脂環式環、または４〜２０個のＣ原子を有する環系を示し、ｎは０、１、２、３、４、または５でありうるとともに、Ｒはハロゲン、ＯＨ、Ｏ−保護基、ＮＯ２、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミン、ここでＲ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されている通りであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣＮ、およびＲ１はＮ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミン、ここでＲ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されている通りであり、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、またはＲ１はＣ２−Ｃ５−アルキレンラジカルを意味し、これはＡ−ラジカルと共に環系を形成し、ここで場合によりアルキレン鎖のＣ原子がＯ原子によって置換されうる］で表されるキラル、第２級アルコールの製造方法であって、
ａ）場合により式
【化２】
2007529207.tif 000008
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りである］のケトンが、遷移金属触媒および塩基の存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−アルコールによって、式
【化３】
2007529207.tif 000009
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りである］の対応するラセミアルコールに還元され、かつ
ｂ）前記式（ＩＩＩ）のアルコールは、エステル化触媒およびアシルドナーの存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−炭酸のＣ２−Ｃ６−アルケニルエステルの群から式
【化４】
2007529207.tif 000010
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する］の（Ｒ）−エステルと、前記式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールとの混合物に転換され、それに対して、（Ｓ）−アルコールはその凝集状態に依存して反応混合物からの結晶化または蒸留によって単離されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の前記（Ｓ）−アルコールの分離に引き続いて残渣の結晶化または蒸留によって、それが溶剤から解放され、ステップａ）またはｂ）のために再びリアクタへ装填されることによって再利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップａ）において、Ｆｅ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｏｓ、Ｐｄ、ＰｔまたはＳｍに基づく遷移金属触媒、もしくはその混合物、または、第１級もしくは第２級アミン、アルコール、ジオール、アミノアルコール、ジアミン、アミノ酸、またはアミノ酸アミドの群からのリガンドを有する錯体が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩の群からなる塩基の存在下で使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップａ）における反応温度が６５〜９０℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップｂ）において、エステル化触媒として、リパーゼ活性化、またはシュードモナス、バチルス、およびカンジダの群からなるアミダーゼ活性化およびリパーゼ活性化を有する酵素が使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップｂ）において、アシルドナーとして、ビニルプロピオン酸塩、ビニル酪酸塩、イソプロペニルプロピオン酸塩、またはイソプロペニル酪酸塩が使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップｂ）が２００〜７００ｍｂａｒの真空下で実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップｂ）の前記反応温度が５０〜８０℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１００％ｅｅまでの光学純度および１００％までの収率でのキラル第２級アルコールの製造方法に関する。
【０００２】
キラル、第２級アルコール、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエタノール誘導体は、薬剤および農薬の製造のための有用な中間体である。
【０００３】
キラル、第２級アルコール、例えば、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）エタン−１−オールは、例えば、ケミカルアブストラクツ第１３６：６８８１７号により周知であるが、それによると所望の化合物は、乾燥微生物粉末、ＮＡＤ＋、および／またはＮＡＤＰ＋、および第２級アルコールの存在下でビス−３，５−（トリフルオルメチル）フェニル−メチル−ケトンの不斉還元によって５２％のみの収率で得られる。
【０００４】
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ３（２５）、４１１１−４１１３頁（２００１年）によると、さまざまなケトンが、触媒としての銅（ＩＩ）−フッ化物／キラルジホスフィン系の存在下でヒドロシリル化によって適度〜高度のエナンチオ選択性（９２％までのｅｅ）を有する対応するアルコールへ移される。しかし、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）エタン−１−オールは、８８％収率で８５％のｅｅのみが得られる。 
【０００５】
国際公開第０３０４３５７５号パンフレットにより、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）エタン−１−オールの製造方法が周知であり、アセトフェノン誘導体においてラセミ化−エステル化−サイクル（ＤＫＲ−動的速度論的分割）で光学的に純粋な（Ｒ）−１−フェニルエタノールまたはそのエステルヘ変換されうる。
【０００６】
本発明の課題は、従来技術と比べ１００％ｅｅまでの高光学純度および１００％までの高収率を簡単な方法で可能にする、キラル、第２級アルコール、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエタノール、もしくは置換誘導体を製造するための新しい方法を見出すことであった。
【０００７】
意外にもこの課題は、ワンポット反応において、場合により事前に対応するケトンから製造されているアルコールのラセミ化合物が酵素的にエステル化され、こうして得られたＳ−アルコールおよびＳ−アルコールのＲ−エステルからの混合物から選択的に結晶化もしくは蒸留されうることによって解決することができた。
【０００８】
したがって、本発明の対象は、式
【化１】
2007529207.tif 000003
［式中、Ａは芳香環、ヘテロ原子としてＯを有する複素環、もしくは脂環式環、または４〜２０個のＣ原子を有する環系を示し、ｎは０、１、２、３、４、または５でありうるとともに、Ｒはハロゲン、ＯＨ、Ｏ−保護基、ＮＯ２、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミン、ここでＲ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されている通りであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣＮ、およびＲ１はＮ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミン、ここでＲ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ，Ｎ−Ｒ２，Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されている通りであり、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、またはＲ１はＣ２−Ｃ５−アルキレンラジカルを意味し、これはＡ−ラジカルと共に環系を形成し、ここで場合によりアルキレン鎖のＣ原子がＯ原子によって置換されうる］で表されるキラル、第２級アルコールの製造方法であって、
ａ）場合により式
【化２】
2007529207.tif 000004
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りである］のケトンが、遷移金属触媒および塩基の存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−アルコールによって、式
【化３】
2007529207.tif 000005
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りである］の対応するラセミアルコールに還元され、かつ
ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコールは、エステル化触媒およびアシルドナーの存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−炭酸のＣ２−Ｃ６−アルケニルエステルの群から式
【化４】
2007529207.tif 000006
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ、およびＲ１は上記定義されている通りであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する］の（Ｒ）−エステルと、式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールとの混合物に転換され、それに対して、（Ｓ）−アルコールはその凝集状態に依存して反応混合物からの結晶化および蒸留によって単離される方法である。
【０００９】
本発明による方法によれば、式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールが製造される。
【００１０】
式（Ｉ）において、Ａは芳香族、複素環、ヘテロ原子としてＯを有し、もしくは脂環式環、または４〜２０個のＣ原子を有する環系を意味する。
【００１１】
その例は、フェニル、ナフチル、インデニル、シクロヘキシル、デカリニル、テトラリニル、ピラニル、クロマニル等である。
【００１２】
ｎは０、１、２、３、４、または５でありうるとともに、Ｒはフッ素、塩素、臭素などのハロゲン、ＯＨ、Ｏ−保護基、ＮＯ２、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミン、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されている通りであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣＮである。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、直鎖または分岐アルキル基、もしくはアルコキシ基、例えば、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｉ−プロピル、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等と解釈される。
【００１４】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、もしくはアルコキシ基、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基、もしくはアルコキシ基である。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、トリフルオルメチル、トリフルオルエチル等など、フッ素、塩素、臭素など１〜３個のハロゲン原子によって置換されている１〜６個のＣ原子を有するアルキル基である。
【００１６】
好ましいハロアルキル基は、１〜３個のフッ素または塩素原子によって置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル基、特に好ましくは、３個のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル基は、エステル部において１〜４個のＣ原子を有する炭酸エステル基である。
【００１８】
Ｏ原子の保護基としては、通常のＯ保護基、例えば、メトキシメチル、テトラヒドロ−２−ピラニル、テトラヒドロ−２−フラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリル、４−クロルフェニル、４−ニトロフェニル等が問題となる。
【００１９】
Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミンは、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、第２級アミン、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン等である。
【００２０】
Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例は、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル等である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のＡラジカルは、非置換（ｎ＝０）または１〜５倍にＲによって置換されている場合がある。Ａがフェニルまたはシクロヘキシルを意味すると、これは好ましくは、３、４、および／または２位で１〜４倍に置換基され、特に好ましくは、１または２倍に置換されており、ここで置換基は、好ましくは、両方とも３位もしくは４位におけるラジカルの一方、および３位の他方にある。
【００２２】
Ｒ１は、式（Ｉ）において、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミン、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、またはベンジルと等しく、Ｎ、Ｎ−Ｒ２、Ｒ３−アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここでＲ２、Ｒ３は上記定義されており、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００２４】
Ｒ１は、Ａ−ラジカルとともに環系を形成するＣ２−Ｃ５−アルキルラジカルをも意味しうるが、ここで場合により、アルキレン鎖におけるＣ原子がＯ原子によって置換されうる。かかる環系の例は、例えば、テトラリン、インダン、クロマン等である。
【００２５】
したがって、式（Ｉ）の本発明により製造可能な化合物は、例えば、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）エタン−１−オール、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−１−（３，４−ビス（トリフルオルメチル）−フェニル）エタン−１−オール、（Ｓ）−１−（ｐ−フルオル）−フェニル）エタン−１−オール、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール等である。
【００２６】
本発明による方法において、出発材料として、場合により、方法の過程で対応するラセミアルコールに還元される一般式（ＩＩ）のケトン、または一般式（ＩＩＩ）のキラルアルコールのラセミ化合物がすでに使用される。
【００２７】
ワンポット反応として実行される本発明による方法は、３つのステップに分けることができる。
【００２８】
ａ）還元
この場合、置換基が上記定義されているようにＡ、ｎ、Ｒ、およびＲ１である一般式（ＩＩ）のケトンが、遷移金属触媒の存在下で脂肪族Ｃ１−Ｃ６−アルコールによって、置換基が上記定義されているようにＡ、ｎ、Ｒ、およびＲ１である一般式（ＩＩＩ）のラセミアルコールに変換される。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等が適している。
【００３０】
好ましくは、Ｃ２−Ｃ４−アルコール、特に好ましくは、イソプロパノールが使用される。
【００３１】
遷移金属触媒としては、例えば、国際公開第０３０４３５７５号パンフレットに記載されているように、遷移金属化合物に依拠する触媒、または触媒錯体が適している。
【００３２】
これらは、国際公開第０３０４３５７５号パンフレットによれば、式ＭｎＸｐＳｑＬｒ［式中、ｎは１〜４の偶数を意味し、
ｐ、ｑ、およびｒは互いに独立して０、１、２、３、または４でありうる、
Ｍは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｏｓ、Ｐｄ、ＰｔまたはＳｍの群からの遷移金属、もしくはその混合物であり、
Ｘは、水素化物、ハロゲン化物、カルボン酸塩、アルコキシ、ヒドロキシ、またはテトラフルオロホウ酸塩であり、
Ｓは、「スペクテーター」リガンド、交換しにくい中性リガンドを意味し、かつオレフィン、ジエン、または、ベンゾール、トルオール、キシロール、クモール（Ｃｕｍｏｌ）、シモール（Ｃｙｍｏｌ）、ナフタリン、アニソール、クロルベンゾール、インドール、シクロペンタジエニル誘導体、テトラフェニル、シクロペンタジエノン、ジヒドロインドール、テトラヒドロナフタリン、没食子酸、安息香酸、およびフェニルグリシンなどの芳香族の群から選択され、かつ
Ｌは、別のリガンドによって比較的容易に交換される中性リガンドを意味し、かつアセトニトリル、ＤＭＳＯ、メタノール、水、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、およびＮ−メチルピロリドンから選択される］の化合物である。
【００３３】
この場合、遷移金属化合物は遷移金属錯体へも移されうるが、ここで中性リガンドは別のリガンドと交換され、または遷移金属化合物の錯体化によってリガンドと交換される。錯体化に適したリガンドも国際公開第０３０４３５７５号パンフレットにより周知である。
【００３４】
これらは、例えば、第１級または第２級アミン、アルコール、ジオール、アミノアルコール、ジアミンアミノ酸、アミノ酸アミド等である。
【００３５】
好ましくは、本発明による方法のために、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｉｒ、またはＲｈ、特に好ましくは、Ｒｕに基づく触媒が使用される。
【００３６】
錯体を形成するリガンドとしては、好ましくは、ラセミまたは光学的に純粋なアミノ酸アミドが使用される。
【００３７】
触媒の活性化には塩基が使用される。この場合、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩の群から選択されうる。その例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。
【００３８】
この場合、触媒は、ケトンもしくはラセミアルコールに対して０．００５〜０．１モル％、好ましくは、０．０１〜０．０３モル％の量で使用される。
【００３９】
反応温度は、６５〜９０℃、好ましくは、７０℃〜８５℃である。
【００４０】
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは、１〜２時間である。
【００４１】
ｂ）酵素エステル化
ケトンの還元が行われた後、過剰なアルコールが蒸留され、２０〜８０℃、好ましくは、５０〜７０℃の温度でエステル化触媒およびアシルドナーが装填される。
【００４２】
アシルドナーとしては、脂肪族Ｃ１〜Ｃ６−炭酸のＣ２−Ｃ６−アルケニルエステルが使用され、好ましくは、１−プロペニルプロピオン酸塩、ビニルプロピオン酸塩、もしくはイソプロペニルプロピオン酸塩、または酪酸塩である。ケトンに対して０．５〜１．０に相当する量で使用されるアシルドナーは、その総量で装填され、またはゆっくり注入添加されうる。
【００４３】
エステル化触媒としては、再び国際公開第０３０４３５７５号パンフレットで挙げられた酵素、例えば、リパーゼ活性化を有し、またはアミダーゼ活性化、およびリパーゼ活性化を有する、例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、およびカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）等に由来するものが適している。
【００４４】
好ましくは、本発明による方法のために、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ）４３５（登録商標）（カンジダ・アンタルクチカ（ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）またはアマノ（Ａｍａｎｏ）ＰＳタイプ（シュードモナ・リパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ）の酵素、特に好ましくは、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ）４３５（登録商標）などの固定化リパーゼが使用される。
【００４５】
酵素エステル化の間、好ましくは、２００〜７００ｍｂａｒの真空をかけ、反応混合物からアセトンまたはアセトアルデヒドなど二次的な揮発性の化合物を除去する。エステル化のための反応時間は、５０〜８０℃、好ましくは、６５〜７５℃の反応温度で２〜６時間である。
【００４６】
エステル化後、一般式（ＩＶ）の（Ｒ）−エステルおよび一般式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールは、約１：１のモル比で存在する。
【００４７】
過剰なアシルドナーは、有機溶剤によって、好ましくは、脂肪族または芳香族の炭化水素、例えば、トルオール、ベンゾール、ヘプタン、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサンによって蒸留され、かつ反応混合物は同じ溶剤で希釈される。
【００４８】
ｃ）生成物単離
加工のために、反応混合物には、好ましくは、少量の活性炭およびろ過助剤を添加し、一時的に攪拌する。混合物をろ過し、油カスを溶剤で洗浄し、ろ過物を溶剤で希釈する。これを冷却し、ドープし、生成物を−２０〜０℃の温度で結晶化する。こうして得られた一般式（Ｉ）の（Ｓ）−アルコールを溶剤で洗浄し、室温で真空下で乾燥させる。
【００４９】
液体の場合、（Ｓ）−アルコールは（Ｒ）−エステルから蒸留分離される。
【００５０】
好ましい実施形態においては、母液もしくは蒸留排液は再利用される。
【００５１】
そのために、（結晶化または蒸留による）生成物の分離後、溶剤の残渣は解放され、再びリアクタへ装填される。メタノールまたはエタノール、好ましくは、メタノール、かつ触媒の活性化に使用される塩基、好ましくは、炭酸カリウムの添加によって、式（ＩＶ）のエステルは、Ｒ−アルコールおよび炭酸のメチルエステル、例えば、メチルプロピオン酸塩に分割される。不足している材料は、ケトン（ＩＩ）またはラセミアルコール（ＩＩＩ）の形で添加されうる。反応は、ａ）において記載されているように、さらに続行される。母液は再利用されうるが、その際に最終産物の純度および／または光学的純度を失うことはない。結晶化母液の継続的再利用によって、基質は１００％まで転換される。
【００５２】
本発明による方法によって、適切な（Ｓ）−アルコールが１００％までの収率で、同じく１００％までのｅｅとともに簡単なワンポット法で得られる。
【００５３】
実施例１：
不活性化リアクタに、１，３−ビス（トリフルオルメチル）−アセトフェノン１５０ｇ（０．５８６ｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ２（ｐ−サイメン（ｃｙｍｅｎ）］２  ３４ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、アルファ−フェニル−アルファ−メチルグリシンアミド１９ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６１ｍｇ（１．８９２ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール７７．５ｇを連続的に装填した。攪拌しながら８５℃に加熱し、１時間にわたってこの温度を維持した。その後、ゆっくり真空をかけ、溶剤を１００ｍｂａｒおよび７０℃のエンドポイントまで蒸留した。
【００５４】
その後、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）３．９ｇを装填し、真空３００ｍｂａｒをかけた後、ビニルプロピオン酸塩４６．９ｇ（０．４６８ｍｏｌ）をゆっくり注入し、さらに４時間、７０℃および３００ｍｂａｒ下で攪拌した。その後、ヘプタン６０ｍｌを装填し、７０℃下１００ｍｂａｒまで蒸留した。ヘプタン６０ｍｌ中活性炭２ｇおよびＡｒｂｏｔｈｉｘ  ＰＥ１００  ０．５ｇの懸濁液を装填し、１０分間攪拌し、反応混合物を加熱ろ過した。油カスをヘプタン５０ｍｌで再洗浄し、すべてのろ過物をひとつにし、ヘプタンで希釈した。攪拌しながら室温に冷却し、ドープし、−１０℃に冷却した。さらに４時間攪拌し、結晶生成物をろ過漏斗を介してろ過し、冷やしたヘプタン１５０ｍｌで再洗浄した。湿った生成物を室温で真空下で乾燥させた。
【００５５】
光学的純度＞９９．９％ｅｅおよび純度９９．９％ＧＣの１（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］エタノール４９ｇ（３２．４％）が得られた。
【００５６】
実施例２（母液−再利用）：
実施例１の母液（１，３−ビス−（トリフルオルメチル）−アセトフェノンとして示された再利用可能な材料１０１．４ｇ（０．３９６ｍｏｌ））を新しい材料を添加することなくリアクタへ装填し、真空下でヘプタンを蒸留した。その後、炭酸カリウム１ｇ（７ｍｍｏｌ）およびメタノール１００ｍｌを装填し、７５℃に加熱した。１時間にわたって還流し、次いでメタノールおよびメチルプロピオン酸塩を常圧下に蒸留した。
【００５７】
［ＲｕＣｌ２（ｐ−サイメン（ｃｙｍｅｎｅ）］２  ３４ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）およびアルファ−フェニル−アルファ−メチルグリシンアミド１９ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール５ｍｌおよびメタノール２ｍｌといっしょに添加し、５００ｍｂａｒの真空下で８０℃に加熱し、１時間にわたってこの温度で維持した。その後、トルオール５０ｍｌを装填し、ゆっくり１００ｍｂａｒの真空まで蒸留した。ビニルプロピオン酸塩３５．２ｇ（０．３５１ｍｏｌ）およびノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ）４３５（登録商標）３ｇを添加し、反応物を７０℃で２時間にわたって攪拌した。ヘプタン５０ｍｌを装填し、ゆっくり２００ｍｂａｒの真空まで蒸留した。その後、ヘプタン１００ｍｌ中活性炭２ｇおよびＡｒｂｏｔｈｉｘ  ＰＥ１００（登録商標）０．５ｇの懸濁液を装填し、１０分間攪拌し、グラスファイバフィルタを介してろ過した。油カスをヘプタン５０ｍｌで再洗浄し、集められたろ過物を冷却し、ドープし、−２０℃の温度で結晶化した。結晶化生成物をろ過し、冷やしたヘプタンで再洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００５８】
１（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］エタノール３２ｇ（使用された母液に対して３１．５％もしくは実施例１で使用された１，３−ビス−（トリフルオルメチル）−アセトフェノン）の量に対して２１．３％）が、９９．６ＧＣ％の純度および９９．９％ｅｅの光学的純度で得られた。
【００５９】
母液は再利用することができたが、その際に最終産物の純度および／または光学的純度を失うことはなかった。結晶化母液の継続的再利用によって、基質は１００％まで転換された。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】方法スキームを示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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