(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2007533741.tif 000080              ＩのＢＡＣＥ阻害剤、その使用方法及び調整方法、並びに、その調整のための中間体を提供する。
2007533741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2007533741.tif 000072
Ｉ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３つ以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されたビフェニル、
【化２】
2007533741.tif 000073
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又は、ハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６である；又は、Ｒ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロである；又は、Ｒ６及びＲ７が共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されるフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されるテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル、又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１が、それらが付着する窒素原子とともに、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３は、アダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素とともに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルである。但し、ａ）Ｘ、Ｙ及びＱの１つのみは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよく、かつｂ）ＸがＣＨであるとき、ＹがＣＲ１６でありかつＱがＣＲ１７であり、その場合、Ｒ１６及びＲ１７の一方が、水素以外である。）
【請求項２】
式Ｉ（ａ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化３】
2007533741.tif 000074
Ｉ（ａ）
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３つ以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されたビフェニル、
【化４】
2007533741.tif 000075
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又は、ハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６である；又は、Ｒ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されるフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されるテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル、又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１が、それらが付着する窒素原子とともに、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３は、アダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素とともに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルである。但し、ａ）Ｘ、Ｙ及びＱの１つのみは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよく、かつｂ）ＸがＣＨであるとき、ＹがＣＲ１６でありかつＱがＣＲ１７であり、その場合、Ｒ１６及びＲ１７の一方が、水素以外である。）
【請求項３】
アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項４】
軽度の認知障害がアルツハイマー病へ進行するのを予防するための医薬品の製造における、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項５】
ＢＡＣＥを阻害するための医薬品の製造における、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＢＡＣＥの阻害によって改善又は予防できる疾病又は症状を治療するための医薬品の製造における、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項７】
薬理学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤と組み合わせて請求項１又は２記載の化合物を含有する、Ａ−βペプチドの過剰レベルに起因する症状の治療に適合された医薬製剤。
【請求項８】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて請求項１又は２記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩。
【化５】
2007533741.tif 000076
ＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３個以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されるビフェニル、
【化６】
2007533741.tif 000077
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又はハロから独立して選択される第１置換基及びハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基によってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６であり；又はＲ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロであり；又はＲ６及びＲ７は共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されたフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されたテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１、２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル、又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが付着する窒素原子と共働して、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３は、アダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素と共働して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ３９は、水素又は窒素保護基であり；
Ｒ４０は、水素又は酸素保護基である。但しａ）Ｘ、Ｙ及びＱの１つのみが、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよく、ｂ）ＸがＣＨであるとき、ＹがＣＲ１６でありかつＱがＣＲ１７であり、その場合Ｒ１６及びＲ１７の一方が水素以外であり、ｃ）Ｒ３９及びＲ４０の少なくとも一方が水素以外である。）
【請求項１０】
式ＩＶの化合物又はその酸付加塩。
【化７】
2007533741.tif 000078
ＩＶ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３個以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されるビフェニル、
【化８】
2007533741.tif 000079
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又はハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６であり；又はＲ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）又はオキソを形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロであり；又はＲ６及びＲ７は共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されたフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されたテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが付着する窒素原子共働して、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３はアダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素と共働して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ３９は、水素又は窒素保護基であり；
Ｒ４１及びＲ４２は、メチル、エチル及びプロピルから独立して選択される。但しＸ、Ｙ及びＱの１つのみが、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよい。）
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病は、その後期において認知および行動の悪化によって特徴づけられ、かなりの社会的および金銭的懸念として持ち上がってきた。有病率は、６０歳以上の集団の５．５％に近づいてきており、アルツハイマー病患者の看護のための費用は、毎年１００，０００，０００，０００ドルを上回ると推定された。コリンエステラーゼ阻害剤は、特に疾患がその初期においてあるときに、アルツハイマー病の症候を減少させるのにいくぶん有効であるが、これらは、疾患の進行を遅らせ、または止めることには全く有効ではない。
【０００２】
アルツハイマー病で苦しめられている者の記憶および認識と関連する脳領域には、一般に神経原線維変化および神経突起プラークが見いだされる。これらのプラークは、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血およびその他の神経変性障害である個体の脳においても見いだされる。神経突起プラークは、主に神経毒性かつ高度に凝集性のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のペプチドセグメントであるアミロイドβペプチド（Ａβ）で構成されている。Ａβペプチドは、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）によるＡＰＰのタンパク分解切断、続く少なくとも１回のその後のγセクレターゼによるＣ末端の切断によって形成される。したがって、ＢＡＣＥの阻害は、アルツハイマー病、並びに病理学的にアミロイドプラークによって特徴づけられるその他の疾患の治療または予防のための魅力的な標的である。
【０００３】
ＢＡＣＥは、哺乳類アスパルチルプロテアーゼのペプシンサブファミリーのメンバーであり、その基質ＡＰＰのように、Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＢＡＣＥは、文献に開示されており、また「β部位ＡＰＰ−切断酵素」、「ペプシンファミリーの膜アスパラギン酸プロテアーゼ」、「Ａｓｐ−２」、「β−セクレターゼ」、「膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼ」および「Ｍｅｍａｐｓｉｎ  ２」とも呼ばれている（参照：Ｇｈｏｓｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９（１１），  １１３５−１１４４（２００２））。ＢＡＣＥの２つのアイソフォームがヒトにおいて同定されており、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２と命名された。ＢＡＣＥ１阻害活性は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの阻害にとって最も重要であると考えられる（Ｒｏｇｇｏ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２，  ３５９−３７０（２００２））。現在、記述されているＢＡＣＥ阻害剤は、ペプチド擬態性の遷移状態類似体であり、典型的にはヒドロキシエチル部分を含む。これらの化合物の多くが、ＢＡＣＥの強力な阻害剤であるが、これらは、高分子量で、かつ低い膜透過性であることにより、これらは候補薬には不十分となってしまう。（参照：Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １２５（５２），  １６４１６−１６４２２（２００３））。ＢＡＣＥ阻害剤として記述されたさらなる化合物は、国際公開公報第０３／０４００９６号、国際公開公報第０４／０２４０８１号、国際公開公報第０４／００３９０３４号、および国際公開公報第０４／０４３９１６号に開示されている。アルツハイマー病などのＡ−βペプチドを媒介した障害のための治療を提供するために、さらなるＢＡＣＥ阻害剤が必要である。本発明は、ＢＡＣＥの新規阻害剤を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2007533741.tif 000003
Ｉ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３つ以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されたビフェニル、
【化２】
2007533741.tif 000004
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又は、ハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６である；又は、Ｒ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロである；又は、Ｒ６及びＲ７が共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されるフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されるテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル、又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１が、それらが付着する窒素原子とともに、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３は、アダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素とともに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルである）
又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。但し、ａ）Ｘ、Ｙ及びＱの１つのみは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよく、かつｂ）ＸがＣＨであるとき、ＹがＣＲ１６でありかつＱがＣＲ１７であり、その場合、Ｒ１６及びＲ１７の一方が、水素以外である。
【０００５】
また、本発明は、哺乳類のアルツハイマー病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は、哺乳類の軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【０００７】
また、本発明は、哺乳類のＢＡＣＥを阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼを媒介した切断を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明は、Ａ−βペプチドの産生を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１０】
また、本発明は、薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
さらにまた、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、Ａ−βペプチドの産生の阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】
加えて、本発明は、アルツハイマー病の治療のために適応される医薬製剤を提供する。さらにまた、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防のために適応される医薬製剤を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のために適応される医薬製剤を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するために適応される医薬製剤を提供する。本発明は、１種以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤と組み合わせた、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含む、Ａ−βペプチドの生成過剰及び／又は除去減少から生じる状況の治療に適した医薬配合物も提供する。
【００１４】
本発明は、式ＩＩの中間体
【化３】
2007533741.tif 000005
ＩＩ
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又はハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６であり；又はＲ５及びＲ６は、共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３はアダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素と共働して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ３９は、水素又は窒素保護基であり；
Ｒ４０は、水素又は酸素保護基であり）
又はその酸付加塩を提供する。但し、Ｒ２がベンジルでありかつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素であるとき、Ｒ３及びＲ４は両方が水素以外でなければならない。
【００１５】
本発明は、式ＩＩＩの中間体
【化４】
2007533741.tif 000006
ＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３個以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されるビフェニル、
【化５】
2007533741.tif 000007
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又はハロから独立して選択される第１置換基及びハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基によってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６であり；又はＲ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロであり；又はＲ６及びＲ７は共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されたフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されたテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１、２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル、又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが付着する窒素原子と共働して、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３は、アダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、Ｒ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素と共働して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ３９は、水素又は窒素保護基であり；
Ｒ４０は、水素又は酸素保護基である）
又はその酸付加塩を更に提供する。但しａ）Ｘ、Ｙ及びＱの１つのみが、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよく、ｂ）ＸがＣＨであるとき、ＹがＣＲ１６であり、かつＱがＣＲ１７であり、その場合Ｒ１６及びＲ１７の一方が水素以外であり、ｃ）Ｒ３９及びＲ４０の少なくとも一方が水素以外である。
【００１６】
本発明は、式ＩＶの中間体
【化６】
2007533741.tif 000008
ＩＶ
（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される３個以下の基によって各々任意で置換される（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、水素、ハロによって置換されるビフェニル、
【化７】
2007533741.tif 000009
であり、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｙは、ＣＲ１６、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｑは、ＣＲ１７、Ｎ、又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基によってフェニル環で任意に一置換されるベンジル、又はハロから独立して選択される第１置換基と、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルによってアルキル鎖で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２置換基とによってフェニル環で任意に二置換されるベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｒ３２、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって任意に一置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、Ｒ３４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３６であり；又はＲ５及びＲ６は共働して＝ＣＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）又はオキソを形成し；
Ｒ７は、水素又はフルオロであり；又はＲ６及びＲ７は共働して結合を形成し；
Ｒ８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−ＣＨ２Ｒ１８であり；
Ｒ１５は、−ＣＦ２Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−カルボニル、ハロ、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イルによって任意に置換されたフェニル、又はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に置換されたテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１６は、水素、クロロ、イソブチル、ＣＨ２Ｒ２４；ＣＦ２Ｒ２５、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシエト−２−イル、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルケニル、ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（メチル）（メチルスルホニル）、Ｎ（メチル）（アセチル）、ピロリジン−２−オン−１−イル、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルスルホニルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるフェニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はメチルによって任意に置換される１，２，４−オキサジアゾリルであり；
Ｒ１７は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１８は、エチニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１９は、水素又はメチルであり；
Ｒ２０は、ジフルオロメチル又はメタンスルホニルであり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は−ＮＲ３０Ｒ３１であり；
Ｒ２２は、水素、３個以下のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２４は、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２５は、水素、フェニル又はフリルであり；
Ｒ２６は、１又は２個のフッ素原子によって任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、メチル又は１若しくは２個のフッ素原子によって任意に置換されるピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、ピリジニル又はフリルであり；
Ｒ２８は、水素又はメチルであり；
Ｒ２９は、メチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ３０は、水素又はメチルであり；
Ｒ３１は、メチルであり；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが付着する窒素原子共働して、ピロリジン又はピペリジン環を形成し；
Ｒ３２は、１−６個のフッ素原子、オキソ又は１若しくは２個のヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ３３であり；
Ｒ３３は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルであり、又は、Ｒ３３はアダマンチルであり；
Ｒ３４は、水素、Ｒ３２、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ３２であり；
Ｒ３５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８は、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ３７及びＲ３８は、それらが付着する窒素と共働して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホモピペリジン環、モルホリン環、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチルによって任意に置換されるピロリジン環によって任意に置換されるピペリジン環を形成し；
Ｒ３６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ３９は、水素又は窒素保護基であり；
Ｒ４１及びＲ４２は、メチル、エチル及びプロピルから独立して選択される）
又はその酸付加塩も提供する。但しＸ、Ｙ及びＱの１つのみが、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
上記式に使用される一般的な化学用語は、これらの通常の意味を有する。たとえば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル部分を含む。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル部分を含み、同様に、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含み、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル部分を含む。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル等を含む。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イル等を含む。
【００２０】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」および「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」という用語は、エチニル、プロプ−１−イン−３−イル、プロプ−１−イン−１−イル、４−メチルペント−２−イン−１−イル等を含む。
【００２１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子に結合されたＣ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。同様に、「Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ」および「Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子を介して結合されたＣ３−Ｃ５シクロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ等を含む。
【００２３】
「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分がＣ１−Ｃ６アルキル部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ３−Ｃ７シクロアルキル部分で任意に置換されたことを意味するために採用する。同様に、「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）」および「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル部分の任意の利用可能な炭素原子にて、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル部分を意味するために採用される。
【００２４】
「任意にアルキル鎖が、Ｃ３−Ｃ７アルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ部分がＣ１−Ｃ６アルコキシ部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ３−Ｃ７シクロアルキル部分で任意に置換されたことを意味するために採用される。同様に、「任意にアルキル鎖がＣ３−Ｃ７アルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ部分の任意の利用可能な炭素原子にて、１つのＣ３−Ｃ７シクロアルキル部分で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオ部分を意味するために採用される。
【００２５】
「窒素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアミンと融和性の試薬および反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者によって周知であり、および文献に記述される。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。想定される窒素保護基には、以下を含む。
【００２６】
ａ）以下ものなどの適切なカルバメート、
１）メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ジイソプロピルメチルカルバメート、等を含むＣ１−Ｃ７アルキルカルバメート、
２）２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−ヨードエチルカルバミン酸などの置換されたエチルカルバメート、
３）１−アダマンチルカルバメート、
４）ビニルカルバメート、
５）アリルカルバメート、
６）１−イソプロピルアリルカルバミン酸、
７）シンナミルカルバミン酸、４−ニトロシンナミルなどのシンナミルカルバメート、
８）８−キノリニルカルバメート、
９）Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、
１０）Ｃ１−Ｃ４アルキルジチオカルバメート、
１１）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−ハロベンジル、４−シアノベンジル、４−デシルオキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（２−ニトロフェニル）メチル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル、３−クロロ−４−（Ｃ２−Ｃ６アシルオキシ）ベンジル、４−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメートなどのベンジルカルバメート、
１２）２−（１，３−ジチアニル）メチルカルバメート、
１３）フェニル、ニコチニル、４−（メチルチオ）フェニル、２，４−ジ（メチルチオ）フェニル、３−ニトロフェニルカルバメートなどのアリールカルバメート、
１４）２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート、
１５）５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、
１６）２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート、
１７）Ｓ−ベンジルチオカルバメート、および、
１８）シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルカルバメートなどのＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルバメート、
ｂ）以下ものなどの適切な尿素、
１）フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、
２）Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル）、および
３）Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル、
ｃ）以下ものなどの適切なホルミルおよびアシル基、
１）ホルミル、および、
２）アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、４−クロロブタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロパノイル、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、２−ニトロフェニルアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、アセトアセチルなどのアセチル基、
ｄ）以下ものなどの適切なアロイル基、
１）ピコリノイル、
２）３−ピリジニルカルボニル、
３）ベンゾイル、
４）４−フェニルベンゾイル、
５）２−ニトロベンゾイル、および、
６）２−ニトロシンナモイルなど、
ｅ）以下ものなどの適切な環状イミド基、
１）Ｎ−フタルイミド、
２）Ｎ−ジチアスクシンイミド、
３）Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、および、
４）Ｎ−２，５−ジメチルピロールなど、
ｆ）アリル、
ｇ）３−アセトキシプロピル、
ｈ）ベンジル、２−メチルベンジル、α−メチルベンジルなどの適切なベンジル基、
ｉ）トリフェニルメチル、および、
ｊ）以下ものなどの適切なイミン部分、
１）１，１−ジメチルチオメチレンイミン、
２）ベンジリデンイミン、および、
３）ジフェニルメチレンイミンなど。
【００２７】
「酸素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアルコールと融和性の試薬および反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者に周知であり、および文献に記述されている。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。想定される酸素保護基には、以下を含む。
【００２８】
ａ）メトキシメチル、メチルチオ−メチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−メチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、ギアイアコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシ−メチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエト−オキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−キノリニル−メチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどのメチルおよび置換されたメチル基、
ｂ）３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドなどのテトラヒドロピラニルおよび置換されたテトラヒドロピラニル基、
ｃ）テトラヒドロチオフラニルなどのテトラヒドロフラニルおよび置換されたテトラヒドロフラニル基、
ｄ）１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）−エチル、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシ−エチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサ−フルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのエチルおよ置換されたエチル基、
ｅ）アリル、
ｆ）プロパルギル、
ｇ）ｐ−クロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロ−フェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルなどの置換されたフェニル基、
ｈ）ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノ−ベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、などのベンジルおよび置換されたベンジル基、
ｉ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソ−プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニル−メチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシ−スチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、などのシリル基、
ｊ）ホルミルおよびベンゾイルホルミル基、
ｋ）クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、フェノキシアセチル、ｐ−クロロフェノキシアセチル、フェニルアセチル、クロロジフェニルアセチルなどのアセチルおよび置換されたアセチル基、
ｌ）ピバロイル、
ｍ）クロトニル、
ｎ）ｐ−フェニルベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルなどのベンゾイルおよび置換されたベンゾイル基、
ｏ）メトキシメトキシカルボニル、９−フルレニルメトキシカルボニルなどのメトキシカルボニルおよび置換されたメトキシカルボニル基、
ｐ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）−エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニル−エトキシカルボニルなどのエトキシカルボニルおよび置換されたエトキシカルボニル基、
ｑ）イソブトキシカルボニル、
ｒ）ビニルオキシカルボニル、
ｓ）アリルオキシカルボニル、
ｔ）ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、２−ヨードフェノキシカルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−（ジブロモメチル）フェノキシカルボニルなどの置換されたフェノキシカルボニル基、
ｕ）ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのベンジルオキシカルボニルおよび置換されたベンジルオキシカルボニル基、および、
ｖ）メタンスルホニル、ベンジルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホニルなどのメタンスルホニル。
【００２９】
「Ａ−βペプチドの産生の阻害」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドの過剰なインビボレベルを正常またはやや正常レベルに減少させることを意味するために採用される。
【００３０】
「式Ｉの化合物の有効な量」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドのインビボレベルを正常またはやや正常なレベルに減少させるために十分な程度にＢＡＣＥを阻害するために必要とされる式Ｉの化合物の用量を意味するために採用される。
【００３１】
「治療」という用語は、患者に存在する１つまたは複数の疾患症候を治療すること、並びに疾患の進行を遅らせ、止め、または逆転させることを含む。
【００３２】
「ＢＡＣＥ」という用語は、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２を含む。
【００３３】
軽度認知障害は、臨床症状に基づいて、および時間とともに軽度認知障害を示す患者のアルツハイマー痴呆症への進行に基づいて、アルツハイマー病と関連する痴呆の潜在的前徴期として定義されてきた。（Ｍｏｒｒｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５８，  ３９７−４０５（２００１）；  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５６，  ３０３−３０８（１９９９））。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防」という用語は、患者における軽度認知障害がアルツハイマー病に進行するのを遅らせ、止め、または逆転させることを含む。
【００３４】
当業者であれば、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、２つのキラル中心を含む１−アミノ−２−ヒドロキシエチルコアで構成されていることを認識するであろう。
【００３５】
【化８】
2007533741.tif 000010
【００３６】
本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定するが、図（ｉ）に図示したように１および２として標識した原子の絶対配置をもつ化合物は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物である。また、当業者であれば、式ＩＶの化合物が、図（ｉ）において１および２として標識した原子に対応するキラル中心を含むオキサゾリジニル環を含むことを認識するであろう。式ＩＶの化合物の全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物が本発明によって想定されるが、図（ｉ）において１および２として標識した原子の絶対配置をもつ式ＩＶの化合物が、式ＩＶの好ましい化合物である。また、当業者であれば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル核へのピロリドン環の付着の位置が、本発明の化合物に第３のキラル中心を導入することが認識されるであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定するが、本発明の化合物は、図（ｉｉ）に図示した絶対配置で存在することが好ましい。
【化９】
2007533741.tif 000011
【００３７】
加えて、当業者であれば、一定の可変要素を選択することによって、本発明の化合物にさらなるキラル中心を作製してもよいことを認識するであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を想定する。また、当業者であれば、全てのキラル中心のためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ（Ｒ）または（Ｓ）名は、特定の化合物の置換パターンによって変化するであろうことを認識するであろう。単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラル試薬で、または立体選択的もしくは立体特異的合成技術によって開始して、調製してもよい。あるいは、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成の任意の便利な位置にて、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって、混合物から単離してもよい。本発明の化合物の単一の鏡像異性体およびジアステレオマーは、本発明の好ましい態様である。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のいくつか、または全部が、塩を形成できることが、当業者には理解されるであろう。全ての場合において、化合物の全ての酸付加又は薬理学的に許容できる塩は、これらの名称に含まれる。本発明の化合物は、アミンであり、したがって、任意の多数の無機および有機酸と反応して、薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。好ましい薬理学的に許容できる塩は、塩酸およびトリフルオロ酢酸で形成されたものである。
【００３９】
式Ｉの化合物の全てが、ＢＡＣＥの有用な阻害剤であるが、化合物の一定のクラスが好ましい。以下のパラグラフは、このような好ましいクラスを記述する。
ａ）Ｒ１は、水素であり、
ｂ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｃ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｄ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり、
ｅ）Ｒ１は、クロロまたはフルオロで任意に置換されたメチルであり、
ｆ）Ｒ１は、メチルであり、
ｇ）Ｒ１は、
【化１０】
2007533741.tif 000012
であり、
ｈ）Ｒ２は、任意にフェニル環が一フッ化または二フッ化されたベンジルであり、
ｉ）Ｒ２は、ベンジルであり、
ｊ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルであり、
ｋ）Ｒ２は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｌ）式Ｉの化合物は、遊離塩基であり、
ｍ）式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる塩であり、
ｎ）式Ｉの化合物は、ヒドロクロリドである。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、パラグラフａ）〜ｒ）の全ての組み合わせを含む。その他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が、それぞれ任意に独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ４Ｒ５から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、又は
【化１１】
2007533741.tif 000013
であるものである。式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物である。
【００４１】
式Ｉの化合物の好ましい亜属は、式Ｉ（ａ）：
【化１２】
2007533741.tif 000014
Ｉ（ａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義したとおりである）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩である。他の好ましい式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ１が、それぞれ任意に独立して、ハロ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソおよびＮＲ４Ｒ５から選択される３つ以下の基で置換された（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）０−１（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロで任意に置換されたビフェニル、水素、又は
【化１３】
2007533741.tif 000015
であるものである。Ｒ６が−（ＣＨ２）０−２ＯＲ３２又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３５であり、ここでＲ３２及びＲ３５が、上記に定義したとおりである式Ｉ（ａ）の化合物は、好ましい。Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルであり、かつＲ３７が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８であり、ここでＲ３７及びＲ３８が、上記に定義したとおりである式Ｉ（ａ）の化合物は、非常に好ましい。
【００４２】
式ＩＩの化合物全部が、ＢＡＣＥ阻害剤の調製に有用な中間体であるが、化合物の幾つかが、好ましい：
ｏ）Ｒ２は、フェニル環で任意にモノ−又はジフッ化されたベンジルである；
ｐ）Ｒ２は、ベンジルである；
ｑ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルである；
ｒ）Ｒ２は、３，５−ジフルオロベンジルである；
ｓ）Ｒ３９は、カルバミン酸保護基である；
ｔ）Ｒ３９は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｕ）Ｒ３９は、α−メチルベンジルである；
ｖ）Ｒ４０は、ベンジルである；
ｗ）Ｒ４０は、２−メチルベンジルである；
ｘ）Ｒ４０は、水素である；
ｙ）Ｒ４０は、水素であり、かつＲ３９は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はα−メチルベンジルである；
ｚ）Ｒ４０は、水素であり、かつＲ３９は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ａａ）式ＩＩの化合物は、遊離塩基である；
ｂｂ）式ＩＩの化合物は、酸付加塩である。
式ＩＩの化合物の好ましい実施態様には、ｏ）−ｂｂ）項の全ての組み合わせを含む。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物全部が、ＢＡＣＥ阻害剤の調製に有用な中間体であるが、化合物の幾つかが、好ましい：
ｃｃ）Ｒ１は、水素である；
ｄｄ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ｅｅ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ｆｆ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである；
ｇｇ）Ｒ１は、クロロ又はフルオロによって任意に置換されたメチルである；
ｈｈ）Ｒ１は、メチルである；
ｉｉ）Ｒ１は、
【化１４】
2007533741.tif 000016
である；
ｊｊ）Ｒ２は、フェニル環で任意にモノ−又はジフッ化されたベンジルである；
ｋｋ）Ｒ２は、ベンジルである；
ｌｌ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルである；
ｍｍ）Ｒ２は、３，５−ジフルオロベンジルである；
ｎｎ）Ｒ３９は、カルバミン酸保護基である；
ｏｏ）Ｒ３９は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｐｐ）Ｒ３９は、ベンジルである；
ｑｑ）Ｒ３９は、α−メチルベンジルである；
ｒｒ）Ｒ４０は、水素である；
ｓｓ）式ＩＩＩの化合物は、遊離塩基である；
ｔｔ）式ＩＩＩの化合物は、酸付加塩である。
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施態様には、ｃｃ）−ｔｔ）項の全ての組み合わせを含む。式ＩＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ４０が、水素であり、かつＲ３９が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はα−メチルベンジルである化合物である。式ＩＩＩの非常に好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ４０が、水素であり、かつＲ３９が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はα−メチルベンジルである化合物である。
【００４４】
式ＩＶの化合物全部が、ＢＡＣＥ阻害剤の調製に有用な中間体であるが、化合物の幾つかが、好ましい：
ｕｕ）Ｒ１は、水素である；
ｖｖ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ｗｗ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ｘｘ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである；
ｙｙ）Ｒ１は、クロロ又はフルオロによって任意に置換されたメチルである；
ｚｚ）Ｒ１は、メチルである；
ａａａ）Ｒ１は、
【化１５】
2007533741.tif 000017
である；
ｂｂｂ）Ｒ２は、フェニル環で任意にモノ−又はジフッ化されたベンジルである；
ｃｃｃ）Ｒ２は、ベンジルである；
ｄｄｄ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルである；
ｅｅｅ）Ｒ２は、３，５−ジフルオロベンジルである；
ｆｆｆ）Ｒ４１及びＲ４２は、両方ともメチルである；
ｇｇｇ）Ｒ３９は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｈｈｈ）Ｒ３９は、ベンジルである；
ｉｉｉ）Ｒ３９は、α−メチルベンジルである；
ｊｊｊ）式ＩＶの化合物は、遊離塩基である；
ｋｋｋ）式ＩＶの化合物は、酸付加塩である。
式ＩＶの化合物の好ましい実施態様には、ｕｕｕ）−ｋｋｋ）項の全ての組み合わせを含む。式ＩＶの特に好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルであり、かつＲ３９が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はα−メチルベンジルである化合物である。式ＩＶの非常に好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルであり、かつＲ３９が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はα−メチルベンジルである化合物である。
【００４５】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤である。式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ２と比較して選択的にＢＡＣＥ１を阻害することが好ましい。したがって、本発明は、また、哺乳類においてＢＡＣＥを阻害する方法であって、前記治療を必要とする哺乳類に対して式Ｉの化合物のＢＡＣＥを阻害する量を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物の投与によって治療される哺乳類は、ヒトであることが好ましい。
【００４６】
ＢＡＣＥの阻害剤として、本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの産生を抑制するために、したがって、Ａ−βペプチドの過剰産生および／またはクリアランスの減少による過剰なＡ−βペプチドレベルによって生じる障害の治療のために有用である。本発明のさらなる態様は、ＢＡＣＥの阻害によって改善されるか、または予防することができる疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。したがって、式Ｉの化合物は、以下などを治療し、または防止する際に有用であると考えられる。アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血、大脳アミロイド血管障害、血管および退行性起源の混合型などのその他の退行性痴呆、パーキンソン病に関連した痴呆、進行性核上性麻痺に関連した痴呆、大脳皮質基底核変性症関連痴呆およびびまん性アルツハイマー病のレビ小体型。
【００４７】
本発明の化合物は、種々の手順によって調製してもよく、そのいくつかを下記のスキームに図示してある。式Ｉの化合物を提供するために、以下のスキームにおける個々の工程に変更を加えていてもよいことが当業者によって認識されるであろう。式Ｉの化合物を製造するために必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換される部分の相対的な不安定性に依存する。いくつかの立体化学中心が特定されており、明確にするために、一定の置換基を以下のスキームでは除去されており、またいかなる形であれスキームの教示を限定することは企図されない。さらにまた、個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーは、式Ｉの化合物の合成の任意の便利な位置にて分離してもよい。加えて、以下のスキームに記述した中間体は、多くの窒素および酸素保護基（Ｐｇ）を含む。可変の「Ｐｇ」は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、それぞれの存在が同じであっても、または異なってもよい。
【００４８】
式Ｉの化合物は、スキームＩに記載したように調製してもよい（可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３９およびＲ４０は、以前に定義したとおりである）。
【００４９】
スキームＩ
【化１６】
2007533741.tif 000018
【００５０】
式ＩＩのアミンを当業者に周知の標準的なアミド形成条件下で反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる（たとえば、国際公開公報第０３／０４００９６号および国際公開公報第０４／０２４０８１号を参照されたい）。ナトリウムまたは好ましくはカリウムカルボン酸塩などの式Ｒ１−ＣＯＯＨまたはこれらの同等物の適切なカルボン酸を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）またはｎ−プロピルホスホニック無水物などのペプチドカップリング薬およびＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの適切なアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる。必要に応じて、または要望に応じて、反応を容易にするために、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはこれらの同等物などの添加物を反応混合物に添加してもよい。適切なアシルイミダゾールなどのアシル化剤もしくはギ酸無水物などの混合無水物を含むその他のカルボン酸同等物、または適切な酸ハロゲン化物を式ＩＩのアミンと直接反応させて所望のアミドを形成させてもよい。必要なカルボン酸、カルボン酸塩、アシル化剤および混合無水物は、市販されており、または当業者に周知の方法によって市販の材料から調製してもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｋｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照されたい）。
【００５１】
式Ｉの化合物を形成させるための式ＩＩＩの化合物の脱保護のための条件は、可変要素Ｒ３９及びＲ４０の性質に依存する。脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記述されている。（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ２  ａｎｄ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）。可変要素Ｒ３９及びＲ４０の性質に応じて、これらは全て、単一反応で、たとえば酸で処置することによって、もしくは水素付加条件下で除去してもよく、または必要もしくは要望に応じて、連続して除去してもよい。当業者は、Ｒ４０が、水素である場合、式Ｉの化合物を提供するためには、窒素脱保護のみが必要であることを認めるであろう。その上、Ｒ３９及びＲ４０が両方とも水素である場合、当業者は、脱保護ステップが必要でないことを認めるであろう。さらに、本発明の化合物の塩が望まれる場合、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を提供するためには、式Ｉの適切な遊離塩基を単に適切な薬理学的に許容できる酸と標準条件下で適切な溶媒中において反応させる。当業者であれば、可変要素Ｒ３９及びＲ４０の性質に応じて、脱保護および塩形成する工程を同時に生じさせて、一工程で式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を形成させてもよいことを認識するであろう。
【００５２】
式ＩＩの中間体は、次のスキームに記載したように調製でき、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ３９は、上記に定義したとおりである。
スキームＩＩ
【化１７】
2007533741.tif 000019
【００５３】
Ｎ，Ｎ−二保護されたアミノアルデヒド（ｉｖ）を適切に置換された環状アミンの陰イオン（ｉｉｉ）と、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、Ｎ，Ｎ−二保護されたアミノエタノール（ｖ）を形成させる。アミン部分を標準条件下で脱保護させて（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照されたい）、所望のアミノエタノールＩＩ（ａ）を形成させる。あるいは、アルデヒド（ｉｖ）を適切に置換されたニトロアルカンの陰イオン（ｖｉｉ）と反応させて対応するニトロエタン（ｖｉｉｉ）を形成させる。ニトロエタンを標準条件下で還元させて、所望のアミノエタノールを形成させる。必要な陰イオンは、適切に置換されたピロリジンまたは適切に置換されたニトロエタンを低温にて適切な塩基で処置することによって調製する。必要な適切に置換された環状アミン、適切に置換されたニトロエタンおよび適切に置換されたアルデヒドは、市販されているか、または市販の出発材料から調製してもよい。（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄを参照されたい）。
【００５４】
さらにスキームＩＩの代わりに、適切に置換されたピロールの陰イオンをＮ，Ｎ−二保護されたアミノアルデヒド（ｉｉｉ）と反応させる。結果として生じるＮ，Ｎ−脱保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミノエタノールのピロール部分は、次に所望のアミノエタノール（ｖ）の幾つかを提供するために、追加ステップで水素化されねばならない。
【００５５】
式ＩＩの化合物は、スキームＩＩＩに記載されたようにも調製でき、ここで可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３９及びＲ３９’は、上記に定義したとおりであり、かつ可変要素Ｒ４０’は、酸素保護基である。
【００５６】
スキームＩＩＩ
【化１８】
2007533741.tif 000020
【００５７】
４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（ｉｘ）をｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液などの適切な塩基で脱プロトン化し、次いで、酸ハロゲン化物または酸無水物などの適切な置換されたカルボン酸誘導体でアシル化して、置換されたアセトアミド（ｘ）を形成させる。このアセトアミドをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基によって脱プロトン化し、アルデヒド（ｖｉ）と反応させて対応するアルコール（ｘｉ）を形成させる。このアルコールを酸素保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで保護して、オキサゾリジン−２−オン中間体（ｘｉｉ）を形成させる。次いで、この中間体を塩基性過酸化水素と反応させ、続いてジフェニルホスホリルアジドなどのアジドの供与源で処置してアジドカルボニル中間体（ｘｉｉｉ）を形成させる。ベンジルアルコール、続く触媒水素化でのアジドカルボニルの処置により、所望のアミン（ＩＩａ）を形成させる。
【００５８】
式Ｉの化合物の調製に有用な追加の中間体は、次のスキームに示したように調製でき、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３９’、Ｒ４１及びＲ４２は、上記に定義したとおりである。
【００５９】
スキームＩＶ
【化１９】
2007533741.tif 000021
【００６０】
保護ピロリジン−２−イル化合物（ｘｉｖ）は、二環式誘導体（ｘｖ）を形成するために、ピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸のような適切な酸触媒の存在下で、適切なエノールエーテル、例えば２−メトキシプロペンによって処理される。ピロリジン環上のヒドロキシ基は脱保護され、かつ結果として生じたアルコール（ｘｖｉ）は標準条件、例えばスワーン条件で（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，２４８０−２４８２（１９７８））酸化され、ピロリジン−４−オン中間体（ｘｖｉｉ）を提供し、それは本発明の更なる実施態様を表す。このケトンは、ピロリジン環の４位で所望の置換基を導入するために、当業者に周知の様々な条件でこれから反応させることができる。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）参照）具体的には、ケトンは、対応するアルキル部分を提供するために標準触媒水素化処理条件で還元できるアルケンを形成するためにＷｉｔｔｉｇタイプ条件で反応させることができる（参照：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６８（１０），３９２３−３９３１（２００３））。ケトンは、所望のアミン官能価を提供するために、標準還元的アミノ化条件で様々なアミンと反応することもできる。その上、ケトンは、アルキル及びアリール部分を導入するために、様々なグリニャール条件で反応することができる。結果として生じた第三アルコールは、標準条件で更に置換できるか、又は還元できる。これらの高度な誘導体は、次に式Ｉの化合物を提供するために、標準条件で脱保護される。式（ｘｉｖ）（ｘｖ）及び（ｘｖｉ）の中間体は、本発明の更なる実施態様を表す。
【００６１】
式Ｉの追加の化合物の調製に有用な追加の中間体は、次のスキームに示したように調製でき、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ３９’は、上記に定義したとおりである。
スキームＶ
【化２０】
2007533741.tif 000022
【００６２】
２−ピロリドン−５−カルボン酸（ｘｖｉｉ）の適切に置換されたエステルは、一置換（ｘｘｉ）又は二置換（ｘｖｉｉｉ）誘導体を提供するために、カリウムヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基、及びハロゲン化アルキルのような適切な求電子剤と反応する、結果として生じたアニオンによって処理できる。あるいは、異なる置換基が、フッ化誘導体（ｘｘｖｉ）によって例証されるように、順次アニオンを形成し、かつ異なる求電子剤によって急冷することによってカルボニルに隣接した炭素に導入できる。これら誘導体の各々のラクタムは次に、標準条件で還元され、エステルが、対応するアルコールに還元され、このアルコールは所望のアルデヒド（ｘｘ）（ｘｘｉｉｉ）及び（ｘｘｖｉｉｉ）を提供するために酸化される。その上、還元する代わりに、ラクタムカルボニルは、ピロリジン環（ｘｉｖ）の５位置で置換を提供するために、様々な試薬によって反応できる。還元／酸化配列による対応するアルデヒドへのエステルの変換によって、追加のアルデヒド（ｘｘｖ）が提供される。これらのアルデヒドは、次に式Ｉの追加の化合物を提供するために、スキームＩ及びＩＩで前述のように反応できる。当業者は、式Ｉの化合物の調製のために有用な追加の置換アルデヒドが上に示した構造から調製できることを認めるであろう。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）参照）中間体（ｘｘ）（ｘｘｉｉｉ）（ｘｘｖ）及び（ｘｘｖｉｉｉ）は、本発明の更なる実施態様を表す。
【００６３】
調製１
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2007533741.tif 000023
【００６４】
２−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃で２分間、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に３．３０ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４０ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。５分間撹拌し、次に−１０℃まで暖め、５分間撹拌し、次に−７８℃まで冷却する。３分間、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール（１．３７ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌し、５分間ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド（２．９６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加する。６０分間−７８℃で撹拌し、０℃まで暖め、６０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液によって急冷する。酢酸エチルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（ヘキサン及びジクロロメタンによって溶出する、シリカゲルクロマトグラフィ）、泡として標記化合物を生じさせる（０．４１６ｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００６５】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％白金（０．０８７ｇ）、及びメタノール（１５ｍＬ）を添加し、１８時間、１気圧の水素ガスを水素化する。濾過剤を添加し、濾過し、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、白い泡として標記化合物を生じさせる（０．１１６ｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００６６】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−［ビス−（２−メチルベンジル）−アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％のパラジウム（０．０６９ｇ）、及びメタノール（３ｍＬ）を添加し、１８時間、１気圧の水素ガスを水素化する。濾過剤を添加し、濾過し、濃縮して、残渣として標記化合物を生じさせる（０．０６９ｇ、９４％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００６７】
調製２
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００６８】
２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍＬ）中で２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（５．００ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴で冷却する。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に三酸化硫黄−ピリジン複合体（４．８０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌し、次にゆっくり水（１５ｍＬ）を添加する。酢酸エチルによって希釈し、５％クエン酸水溶液（３ｘ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、薄黄色の残渣として標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００６９】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３分間、−７８℃でジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の（−）−スパルテイン溶液（０．４４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）にｓｅｃ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。１０分間、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．２４５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。２時間撹拌し、２０分間、ジエチルエーテル（１．８ｍＬ）中に２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロピオンアルデヒド（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌する。酢酸（０．１６ｍＬ）を添加し、室温まで暖める。飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）標記化合物を泡として生じさせる（０．４２１ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７０】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中に２−（Ｒ）−（２  −（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を溶解する。炭素上の２０％水酸化パラジウム（０．３３ｇ）を添加し、１気圧の水素ガスで、１時間撹拌する。濾過剤によって濾過し、濃縮して、標記化合物を白い泡として生じさせる（０．４５ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７１】
調製３の化合物は２−（Ｓ）−ジベンジルアミノプロパン−１−オールが使用されることを除いて、実質的に調製２に記載したように調製できる。
【００７２】
【表１】
2007533741.tif 000024
【００７３】
調製４
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2007533741.tif 000025
【００７４】
４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド
塩化チオニル（５．５ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中の４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（４．９７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に添加する。１０分間撹拌し、次に室温まで暖め、３．５時間撹拌する。濃縮し、メタノールを添加し、もう一度濃縮する。無水エタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）によって沈殿させ、濾過する。真空下でケークを乾燥させ、標記化合物を白色固体として生じさせる（４．７７ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００７５】
４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（６．６６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）溶液に、添加する。氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に氷浴を取り除き、室温で、１時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル中で溶解し、水性クエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として生じさせる（７．１ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
４−（Ｓ）−フルオロピロリジン−Ｎ１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（３．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．８１ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に添加する。２時間撹拌し、次に冷浴を取り除き、室温で、４０時間撹拌する。氷浴で冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。室温まで暖め、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し（３５０ｍｂａｒ、２５℃）、精製して（ジエチルエーテル及びジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（４．０１ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４８．１［Ｍ＋Ｈ、生成物−Ｂｏｃ］。
【００７７】
４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（０．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（Ｓ）−フルオロピロリジン−Ｎ１、２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．９ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。１８時間、室温まで暖める。氷浴で冷却する。ゆっくりと、酢酸（３ｍＬ）及び水を添加し、酢酸エチルによって抽出する。水、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を濃厚な油として生じさせる（２．９０ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．６３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加する。３０分間撹拌し、室温まで暖め、３０分間撹拌する。ジエチルエーテルによって希釈し、５％クエン酸水溶液（３×１２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせ、それを、更に精製せずに次のステップで使用した。
【００７９】
４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で、２．０ｍＬの１．０Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フェニル−２−ニトロエタン（０．５１ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加する。５分間撹拌し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。９０分間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、水（３×５０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を泡として、４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、２９％）及び４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、４６％）を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７．３［Ｍ−Ｈ］。
【００８０】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中で塩化ニッケル六水和物（０．０２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４−（Ｓ）−フルオロ−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を溶解する。氷浴で冷却し、１分間、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４８５ｍｍｏｌ）を分割して（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加する。１０分間撹拌し、次に濃縮する。水及び酢酸エチル中で分割する、濾過剤で濾過する。層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を白い泡として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８１】
調製５は、４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ１、２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを、ケトンに酸化し、次にジェミナル二フッ化物に変換することを除き、実質的に調製４に記載されるように、調製できる。調製６の化合物は、実質的に、ニトロエタンを使用する調製４に記載したように調製できる。
【００８２】
【表２】
2007533741.tif 000026
【００８３】
調製７
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８４】
４−（Ｓ）−イソプロピル−３−（３−フェニルプロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ溶液、３２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１０．２６ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）溶液に添加する。３０分間撹拌する。４分間、塩化３−フェニルプロピオニル（１３．２ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加する。２．５時間、−７８℃で撹拌し、次に−５５℃まで暖め、２時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）を添加し、室温まで暖める。ジクロロメタンによって抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体を生じさせる（１８．９４ｇ、９１％）。
【００８５】
４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（５．８ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０  ｍＬ）中の４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（４．９７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に添加する。１０分間撹拌し、次に室温まで暖め、３．５時間撹拌する。濃縮し、メタノールを添加し、もう一度濃縮して、標記化合物を白色固体として生じさせる（７．１８  ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ１、２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（１１．２ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（７．１７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、１時間室温で、撹拌する。濃縮し、酢酸エチル中で溶解し、５％水性クエン酸溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を白色固体として生じさせる（９．８３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−Ｎ１、２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（１０．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（９．８３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却された溶液に添加する。２時間撹拌し、次に冷却浴を取り除き、１８時間室温で、撹拌する。３０分間加熱還流し、次に氷浴で冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。室温まで暖め、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し（３５０ｍｂａｒ、２５℃）、精製し（ジエチルエーテル及びジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、次に１２０ｍｂａｒ、２５℃で濃縮して、標記化合物を油として生じさせる（９．０９ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４８．１［Ｍ＋Ｈ、生成物−Ｂｏｃ］
【００８８】
４−（Ｒ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（１．０３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−Ｎ１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。１８時間、室温まで暖める。氷浴で冷却する。ゆっくりと、酢酸（５ｍＬ）及び水を添加し、酢酸エチルによって抽出する。水、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を濃厚な油として生じさせる（５．５６ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ−Ｈ］。
【００８９】
４−（Ｒ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（３．８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の４−（Ｒ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。３０分間撹拌し、次に室温まで暖め、３０分間撹拌する。ジエチルエーテルによって希釈し、５％クエン酸水溶液（３×１２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせ、それを更に精製せずに次のステップで使用する。
【００９０】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｓ）−ヒドロキシ３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−３−オキソオキサゾリジン−イル）−３−オキソプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で、ジブチルホウ素トリフレート（ジクロロメタン中で１Ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−（Ｓ）−イソプロピル−３−（３−フェニルプロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（２．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液に添加する。５分間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌する。−７８℃まで冷却し、１５分間、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に４−（Ｒ）−フルオロ−２−（Ｒ）−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加する。９０分間撹拌し、次に１８時間、室温まで暖める。氷浴で冷却し、０．０５Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液（１５ｍＬ）を添加する。ジクロロメタンによって抽出し、濃縮する。メタノール（５０ｍＬ）中で溶解し、氷浴で冷却する。水性過酸化水素（１５ｍＬ、３０％溶液）を添加し、氷浴を取り除く。５分間を撹拌し、濃縮する。酢酸エチルによって抽出し、洗浄する１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を泡として生じさせる（２．６８ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ−Ｈ］。
【００９１】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−３−オキソ−オキサゾリジン−イル）−３−オキソプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃で、２，６−ルチジン（５．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフルオロメチルスルホネート（１．６２ｍＬ、７．０８ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に添加する。３時間撹拌し、室温をまで暖め、５分間撹拌し、氷浴で冷却する。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を白い泡として生じさせる（２．７７９ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【００９２】
２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アジドカルボニル−１−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−フェニルプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で、過酸化水素（３０％溶液、２．７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（４−（Ｓ）−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）溶液の滴状に添加する。２Ｎ水酸化リチウム（４．７ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、６０分間撹拌し、室温まで暖める。メタノール（５ｍＬ）を添加し、１８時間撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で残渣を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２  ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加する。３．５時間撹拌し、濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を残渣として生じさせる（０．７９ｇ、３２％）。
【００９３】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ３−フェニルプロピル）−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（９ｍＬ）中でベンジルアルコール（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アジドカルボニル−１−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−フェニルプロピル］−４−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を加熱し、１８時間還流する。濃縮し、精製して（ヘキサン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）油を生じさせる。メタノール（１５ｍＬ）中で溶解し、炭素上の１０％パラジウム（０．１ｇ）を添加し、１時間、１気圧の水素ガスで撹拌する。濾過剤で濾過し、濃縮し、精製し（メタノール中のジクロロメタン及び２Ｍアンモニアによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．５４ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
調製８
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９５】
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．０６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のテトラメチルピペリジン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に添加する。−７８℃で５分間、−１０℃で５分間、−７８℃で５分間撹拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−ピロールを添加し、２０分間溶液を撹拌する。ＴＨＦ（４ｍＬ）中で溶解された２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３‐フェニルプロピオンアルデヒド（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，４５−５４，（１９９７））を添加し、−７８℃で４５分間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液によって急冷する、２枚の層を分離する。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって水性層を抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、５％水性炭酸水素ナトリウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４：１ヘキサン：ジエチルエーテルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２４０ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９６】
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２ｍＬ）中で２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解し、炭素上の１０％白金（６３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合により水素ガスを泡立たせ、一晩、１気圧の水素ガスで撹拌する。２分間の混合により窒素を泡立たせ、濾過剤によって濾過し、メタノールによって洗浄し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィを使用して異性体を分離し、３：１ヘキサン：酢酸エチルによって溶出し、２つの異性体、（Ｓ）（８４ｍｇ、５２％）及び異性体（Ｒ）（７４ｍｇ、４６％）の混合物として標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］。
【００９７】
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３ｍＬ）中で溶解する。炭素上の２０％水酸化パラジウム（１５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合によって水素ガスを泡立たせ、一晩、１気圧の水素ガスで撹拌する。２分間、混合によって窒素を泡立たせ、濾過剤によって濾過し、メタノールによって洗浄し、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
【００９８】
調製９
２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロ−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９９】
３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノン（１．７０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却する。ビス（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄三フッ化物（５．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に慎重に注入し、１５分間を室温で撹拌する。有機物層を回収し、水（３０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（５：９５アセトン：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を無色油として生じさせる（１．３３ｇ、７０％）。
【０１００】
５−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロピロール−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で（−）−スパルテイン（２．０ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を希釈し、−７８℃まで冷却する。ゆっくりｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中で１．４Ｍ、６．３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、１０分間撹拌する。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中で３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を希釈し、滴状に添加する。この溶液を３時間、−７８℃で撹拌する。ジエチルエーテル（２ｍＬ）中で２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３‐フェニルプロピオンアルデヒド（２．２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を希釈し、ゆっくり添加する。４５分間撹拌した後に、氷酢酸（０．２ｍＬ）の中で急冷し、室温まで暖める。飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）によって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによってを溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物の混合物を黄色の油として生じさせる（１．４４ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）及びメタノール（１５ｍＬ）を添加し、１８時間、１気圧の水素ガスで撹拌する。濾過剤のパッドによって濾過し、濃縮して、標記化合物の混合物をオフホワイトの固体として生じさせる（８２２ｍｇ、８８％）。若干の脱ハロゲン化が、観察される。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
調製１０
２−（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０３】
（２−（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−アセチルイミダゾール（０．０３５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、１８時間室温で撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１Ｎ塩酸（３×）、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ジクロロメタン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）によって、標記化合物を白色固体（０．０８９ｇ、７６％）として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ−Ｈ］。
【０１０４】
調製１１−１３の化合物は、実質的に、適当なアミンを使用して、調製１０にて説明したように、調製できる。
【０１０５】
【表３】
2007533741.tif 000027
【０１０６】
調製１４
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸カリウム塩
【０１０７】
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル  
３００ｍＬオートクレーブ反応器に２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（２０ｇ、０．０９７０７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．１８ｇ、０．００９７０７ｍｏｌ、０。）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．０４ｇ、０．００９７０７ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７．９５ｇ、０．１１６５ｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミン（８．５２ｇ、０．１１６５ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中で添加する。窒素によって３回洗い、２３時間、９０℃まで加熱する。室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を黄色の固体として生じさせる（１１．３ｇ、４８％）。
ｍ．ｐ．６２．３−６３．０℃，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−６−ブチルアミノ−メタンスルホンアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
３００ｍＬのオートクレーブ反応器に、（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１２．４６ｇ、０．０５１３４ｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（２．３５ｇ、０．００２５６７ｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル（１．５３ｇ、０．００５１３４ｍｏｌ）及びナトリウムメタンスルホンアミド（１２．０２ｇ、０．１０２７ｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）中で添加する。窒素によって３回洗い、２４時間、９９℃まで加熱する。濾過し、水（４００ｍＬ）中で濾過ケークを溶解する。クロロホルム（３×２００ｍＬ）によって水性層を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で粗生成物を溶解し、ヘキサン（４００ｍＬ）を添加することによって沈殿させ、固体を生じさせる（７．１８ｇ、４６％）。
ｍ．ｐ．１１８．６−１２３．０℃，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ＴＭ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，  １Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
ヨードメタン（７．９０ｇ、０．０５５６３ｍｏｌ）によってＤＭＦ（４２ｍＬ）中で、（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（１３．６３ｇ、０．０４５２３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．５０ｇ、０．０９０４６ｍｏｌ）を、処理する。１８時間室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）を添加する。水性層は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×１５０ｍＬ）によって抽出された。１Ｎ塩化リチウム（５×１００ｍＬ）によって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体（１３．１９ｇ、９２％）として生じさせる。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−６−ブチルアミノ−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸カリウム塩
（Ｓ）−（＋）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１２．６６ｇ、０．０４０１４ｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．７ｇ、０．０４８１７ｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を溶解するまで加熱する。水（６２ｍＬ）によって希釈し、３時間、加熱還流した。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加する。濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、良く撹拌する。濾過し、濾液に濃縮して、標記化合物を黄色の固体として生じさせる（１３．６２ｇ、１００％）。
ｍ．ｐ．７８−８３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｑ，１Ｈ）１．４５（ｑ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１１】
調製１５
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１２】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ＴＨＦ（１０  ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．１５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェノール（０．５６ｍＬ、５．１５８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）が添加され、ジイソプロピル−アゾジカルボキシレート（１．４０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）の液状の添加が続く。室温まで暖め、１８時間撹拌する。酢酸エチルによって反応物を希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．５７ｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ、生成物−Ｂｏｃインサイチュ］。
【０１１３】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実質的に調製４に記載したように水素化ホウ素リチウムを使用して調製する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ、生成物−Ｂｏｃインサイチュ］。
【０１１４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実質的に調製４に記載したように三酸化硫黄−ピリジンを使用して調製する。
【０１１５】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ２−ニトロプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ、２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ２−ニトロプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実質的に調製４に記載したように、調製する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ−Ｈ］。
【０１１６】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（９ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ２−ニトロプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）を、添加し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間、反応物を撹拌し、水（１ｍＬ）を添加し、濃縮する。酢酸エチル及び水によって分割する、濾過剤によって濾過する。酢酸エチルによってケークをすすぐ。層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を白色固体として生じさせる（０．２４４ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１７】
調製１６
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−５−フェニル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１８】
（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４−メチルモルホリン（０．４ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（０．５０ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間撹拌し、冷えたフラスコに濾過する。水（３ｍＬ）中に水素化ホウ素ナトリウム（０．１９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後水（５０ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって生成物を抽出する、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカゲルで精製して、標記化合物を生じさせる（０．８８６ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−５−フェニル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実質的に調製４に記載したように、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製できる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
調製１７
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−メトキシベンジルエステル
ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（３１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）溶液を、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％懸濁液）に添加する。３０分間撹拌する。氷浴で冷却し、トリクロロアセトニトリル（２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくり室温まで暖める。濃縮し、０．３％メタノール（３３０ｍＬ）を含む石油エーテル中で溶解し、濾過剤によって濾過し、濃縮して標記化合物を生じさせる（６７ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（Ｂ）
ランタントリフレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００  ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−メトキシベンジルエステル（５２．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３０．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。２．５時間撹拌し、メタノールを添加し、濃縮する。２５：７５ジクロロメタン：ヘキサン中に溶解し、不溶物を濾過して出し、濾液を精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（３７．８５ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２３】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を、実質的に調製１５に記載されたように（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから調製できる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
調製１８
２−（Ｓ）−［（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２５】
２−（Ｓ）−［（１−（Ｓ）−（２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．０６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のテトラメチルピペリジン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃、窒素下で添加する。反応物を５分間、−７８℃で、５分間、−１０℃で、５分間の−７８℃で撹拌する。市販のｔｅｒｔ−ブチル１−ピロールカルボキシレート添加し、２０分間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した２−ジベンジルアミノ−３‐フェニルプロピオンアルデヒドを添加し、４５分間、−７８℃で撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液によって急冷する、２枚の層を分離する。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって水性層を抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、５％水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４：１ヘキサン：ジエチルエーテルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）標記化合物を生じさせる（２４０ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２６】
２−（Ｓ）−［（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
メタノール（２ｍＬ）中に、２−（Ｓ）−［１−（Ｓ）−（２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解し、炭素上の１０％白金（６３ｍｇ）を添加する。混合により水素ガスを泡立たせ、１気圧の水素下で、一晩撹拌する。２分間、混合により窒素を泡立たせて、濾過剤によって濾過し、メタノールによって洗浄し、濃縮し、異性体を、３：１ヘキサン：酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィで分離して、２−Ｓ異性体（８４ｍｇ、５２％）及び２−Ｒ異性体（７４ｍｇ、４６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
２−（Ｓ）−［（２−（Ｒ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１３ｍＬ）中に、２−（Ｓ）−［（２−（Ｒ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を溶解する。炭素上の２０％パラジウム水酸化物（１５７ｍｇ）を添加する。混合により水素ガスを泡立たせる、１気圧の水素ガス下で、一晩撹拌する。２分間、混合により窒素を泡立たせ、濾過剤によって濾過し、メタノールによって洗浄し、濃縮して、標記化合物を生じさせる（３９０ｍｇ、９９％）。
【０１２８】
調製１９
２−（Ｒ）−［（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−５，５−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２９】
２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
還流冷却器を備えた２つ口フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気の下で充填し、６０℃で加熱する。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、５，５−ジメチルピロリジン−２−オン８溶液（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２６（５２），６４１３−６４１６，（１９８５））（２．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。６０℃で一晩反応させる。室温をまで冷却させ、滴状に水（１．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１５％ｖ／ｖ水溶液）及び水（４．５ｍＬ）を添加する。濾過し、ジエチルエーテルによって塩を洗浄する。分別蒸留によって濃縮し、外部浴が９０℃に達するまで溶媒を除去する。室温をまで冷却させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で、一晩撹拌し、濃縮し、精製し（４：１ペンタン：ジエチルエーテルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、０℃で濃縮して、標記化合物を無色油として生じさせる（１．１５ｇ、４３％）。
【０１３０】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５，５−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３分間、−７８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で新たに蒸留された（−）−スパルテイン（１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）溶液に滴状に添加する。１０分間、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中に２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、滴状に添加する。２時間撹拌し、５分間、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中に２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３‐フェニルプロピオンアルデヒド（９６７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを添加し、室温まで暖め、層を分離し、酢酸エチルによって水性層を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液によって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４：１ヘキサン：酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を無色油として生じさせる（１８２ｍｇ、１２％）。
【０１３１】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５，５−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５，５−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％水酸化パラジウム（４３ｍｇ）を添加する。１気圧の水素ガス下で一晩を撹拌し、濾過剤によって濾過し、メタノールによって洗浄し、濃縮して標記化合物を無色油として生じさせる（１０３ｍｇ、８７％収率）。
【０１３２】
調製２０
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−ベンジルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３３】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
酸化銀（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−Ｎ−１，２−（Ｒ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を一晩、密封管中で４０℃で撹拌する。酸化銀を濾過し、濃縮し、精製して（酢酸エチル／ヘキサン混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を無色油として生じさせる（２．５ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ、生成物−Ｂｏｃ］ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１３４】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（０．００９７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。１８時間ゆっくり室温に暖める。氷浴で冷却する。ゆっくりと、アセトン（１ｍＬ）を添加し、濃縮し、精製して（酢酸エチル／ヘキサン混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を無色油として生じさせる（０．０７１ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１３５】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．６３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。３０分撹拌し、室温まで暖め、３０分間撹拌する。エチルエーテルによって希釈し、５％クエン酸水溶液（３×１２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせる（０．５９ｇ、１００％）。
【０１３６】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１Ｒ、２Ｓ）−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中で１．６ｍＬの１．０Ｍ溶液、１．６  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−フェニル−２−ニトロエタン（０．８８ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、水（３×５０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮して、３つの異性体を含む混合物を生じさせる（比率：２．５：１：０．７）。精製して（ヘキサン／アセトン混合液によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、主要な異性体及び標記化合物を無色の泡として生じさせる（０．６９６ｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１３７】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−ベンジルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１分間、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４２ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１Ｒ、２Ｓ）−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．２９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。２０分を撹拌し、水（３ｍＬ）を添加し、メタノールを蒸発させる。酢酸エチル及び水によって残渣を分割する。濾過剤によって濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）によって洗浄し、水性層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色油として生じさせる（６１９ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
調製２１
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジン−イル］−４−カルボキシメチル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ベンジルオキシ−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１：１ジクロロメタン／アセトン（５ｍＬ）中に、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解する。ＰＰＴＳ（ピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸）（０．０３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプロパン（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応が、ＴＬＣ（１５分）によって完結した時、減圧下で反応混合物を濃縮する。酢酸エチル中で残渣を溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムによって洗浄し、その後飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する、、残渣に、酢酸エチル／ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィを受けさせて、所望の化合物を提供する（０．１２０ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３、５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（１２ｍｇ）及びメタノール（１０ｍＬ）を組み合わせ、一晩１気圧の水素下で撹拌する。濾過剤を添加し、濾過し、減圧下で濃縮して、泡として所望の化合物を提供する（０．１００ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４１】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３、５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジン−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−（３、５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジン−イル］−４−ヒドロキシ１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１ｇｒ、０．０２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却する。トリクロロイソシアヌル酸（０．０２３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加する。５分撹拌し、次にＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル−オキシ、遊離基、０．０００７ｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物にジクロロメタンを添加する、飽和水性炭酸水素ナトリウムによって洗浄し、その後飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を提供する（０．０１０ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５−オキサゾリジン−イル］−４−［１−メトキシカルボニル−メチリデン］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中で６０％分散、０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のエチルジエチルホスホンアセテート（１．０ｍｍｏｌ）溶液に添加する。（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に添加する。２日間反応物を撹拌する。水を添加し、酢酸エチルによって抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｚ及びＥ異性体の１：１混合物としての所望の化合物を提供する（０．０４ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−メトキシカルボニルメチル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−［１−メトキシカルボニル−メチリデン］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｚ／Ｅ異性体の混合物として）（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）及びメタノール（２ｍＬ）を組み合わせ、３時間１気圧の水素下で撹拌する。濾過剤を添加し、濾過し、減圧の下濃縮する、シス及びトランス異性体の混合物として所望の化合物を提供する（０．０１ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−カルボキシメチル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＯＨ（０．３２  ｍＬ、水中で３Ｍ溶液）を、０．３２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−２−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−メトキシカルボニルメチル−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に添加し、一晩撹拌する。減圧下でＴＨＦを取り除く。酢酸エチルを添加し、層を分離する。クエン酸（ｐＨ：３）によって水性層を酸性化し、酢酸エチルによって抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を提供する（０．０８７ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ−Ｈ）
【０１４５】
調製２２
３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン
【０１４６】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
室温で、ニトロメタン（２００ｍＬ、２．５ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の炭酸カリウム（３０ｇ）及び３，５−ジフルオロベンズアルデヒド懸濁液（２００ｇ）に添加する。室温で、一晩撹拌し、濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、濃縮して、標記化合物を原油として生じさせ（３３０ｇ）、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
【０１４７】
１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン
温度を３５℃未満に保つために水浴を使用して、室温で無水酢酸（１６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（３３０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８ｇ）溶液に添加する。３０分間酢酸を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。ジクロロメタン（６００ｍＬ）によって希釈し、２％水性ＨＣｌ、飽和水性塩化ナトリウム、飽和水性炭酸水素ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ヘキサンによって粗原料を洗浄して、標記化合物を生じさせる（２２０ｇ）。
【０１４８】
３、５−ジフルオロフェニルニトロエタン
温度を３０℃未満に保つために水浴を使用して室温で、１．５時間、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ）を、ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）及び酢酸（８０ｍＬ）混合物中の１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン溶液（１００ｇ）に分割して添加する。酢酸エチル（１０００ｍＬ）によって希釈し、水（６００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×６００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（６００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３：９７酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物、淡黄色固体を生じさせる（６３ｇ、６２％）。
【０１４９】
調製２３
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルファニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
【０１５０】
シクロプロパンスルホン酸メチルアミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中に、塩化シクロプロピルスルホニル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を溶解する。０℃まで冷却し、ゆっくりメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液、１０．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加する。５分間撹拌する、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。０℃から室温まで一晩撹拌する。濾過し、有機物層を濃縮し、精製して（０：１００から２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３４［Ｍ−Ｈ］。
【０１５１】
ナトリウムシクロプロパンスルホン酸メチルアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にシクロプロパンスルホン酸メチルアミドを溶解し、０℃まで冷却する。ゆっくりと、溶液に水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、鉱油中で６０％懸濁液）を添加し、３時間、０℃から室温まで撹拌する。濃縮し、更に精製せずに次のステップ中で固体を使用する。
【０１５２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−６−ブチルアミノクロロ−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器中のトルエン（２０ｍＬ）中に２，６−ジクロロ−イソニコチンメチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
予め窒素を充填した密封容器においてトルエン（１８ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中で（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解する。ナトリウムシクロプロパンスルホン酸メチルアミド（７００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下で混合物に添加し、密封し、一晩１００℃で加熱する前に、反応物を窒素によって再度洗う。室温まで反応物を冷却し、酢酸エチル及びジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濃縮し、精製して（０：１００から０８：９２酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
メタノール（１８ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（シクロプロパンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって混合物を約ｐＨ＝６まで酸性化し、濃縮する。酢酸エチル（３０ｍＬ）によって希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液によって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
調製２４−３０の化合物は、対応する塩化スルホニル及びアミンによって開始して、実質的に、調製２３に記載したように、調製できる。
【０１５６】
【表４】
2007533741.tif 000028
【０１５７】
調製３１
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸
【０１５８】
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（４０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−イソニコチン酸塩（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を予め窒素を充填した密封容器に添加する。再び窒素によって反応物を洗う。トリブチル（ビニル）スズ（６．９８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で一晩密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって有機濾液を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮し、精製して（５：９５から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７０％）。
【０１５９】
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を溶解し、酸素ガスによって反応容器を洗う。−７８℃まで冷却し、青い色が現れるまでオゾンの陽圧を１５分間、溶液に通す。過剰のジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）によって急冷する、一晩室温まで暖める。濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０１６０】
２−クロロ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中で２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解する。Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（０．３ｇ）、及び滴状に１，３−プロパンジオール（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。２日間室温で撹拌する。濾過し、濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（８８％）。
【０１６１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（２ｍＬ）中で、２−クロロ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（６８％）。
【０１６２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−［１，３］ジオキサン−２−イル−イソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中で溶解する。ゆっくりと、１Ｎ水酸化リチウム（０．４６ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、濃縮する。酢酸エチル（１５ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
調製３２の化合物は、実質的に調製３１に記載したように調製できる。
【０１６４】
【表５】
2007533741.tif 000029
【０１６５】
調製３３
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸
【０１６６】
２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍＬ）を予め窒素を充填した密封容器に添加する。再び窒素によって反応物を洗う。トリブチル（ビニル）スズ（６．９８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、９５℃で一晩活発に撹拌して密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって有機濾液を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮し、精製して（５：９５から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７０％）。
【０１６７】
２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２−クロロ−６−ビニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を溶解し、酸素ガスによって反応容器を洗う。−７８℃まで冷却し、薄青色が現れるまでオゾンの陽圧を１５分間、溶液に通す。同じ温度で反応物を過剰のジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）によって急冷する、一晩室温まで暖める。濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。  
【０１６８】
２−クロロ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中で２−クロロ−６−ホルミル−イソニコチン酸メチルエステル（３８６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却する。（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（０．６２５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温まで暖めながら一晩撹拌する。水で反応物を急冷し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって更に希釈する。有機物層を抽出し、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。
濃縮し、精製して（５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（４７％）。
【０１６９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（２ｍＬ）中で、２−クロロ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．１０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（１０：９０酢酸：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（６０％）。
【０１７０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメチル−イソニコチン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解する。ゆっくりと、１Ｎ水性水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を固体として生じさせる。
【０１７１】
調製３４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸
【０１７２】
２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を予め窒素を充填した密封容器に添加する。再び窒素によって反応物を洗う。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．５７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、１００℃で一晩活発に撹拌して密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。ほぼ乾燥するまで濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）によって希釈する。５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴状に添加し、一晩混合物を撹拌する。ほぼ乾燥するまで濃縮し、有機物質をジエチルエーテルによって抽出し、水によって分割する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を２つのステップで固体として生じさせる（４７％）。
【０１７３】
２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（４ｍＬ）中で２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却する。（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．５５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温まで暖めながら一晩撹拌する。水を使用して反応物を急冷し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって更に希釈する。有機物層を抽出し、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。濃縮し、精製して（５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（４５％）。
【０１７４】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（３ｍＬ）中で、２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（８０％）。
【０１７５】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸
メタノール（３ｍＬ）中で（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと１Ｎ水性水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を固体として生じさせる（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
調製３５
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸
【０１７７】
２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルスズメトキシド（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を予め窒素を充填した密封容器に添加する。再び窒素によって反応物を洗う。酢酸イソプロペニル（０．８５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、１００℃で一晩活発に撹拌して密封された混合物を加熱する。室温まで反応物を冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２９％）。
【０１７８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（３ｍＬ）中で、２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．１０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィ、０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物を生じさせる（２２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中で（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと１Ｎ水性水酸化リチウム（０．２８ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（１０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
調製３６
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸
【０１８１】
２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中で２−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（７６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却する。（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、室温まで暖めながら一晩撹拌する。水によって急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって更に希釈する。有機物層を抽出し、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。濃縮し、精製して（０：１００から５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（１８％）。
【０１８２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（３ｍＬ）中で、２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（５８％）。
【０１８３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中で（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２，２−ジフルオロプロピル）−イソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと１Ｎ水性水酸化リチウム（０．５２ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を固体として生じさせる。
【０１８４】
調製３７
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
【０１８５】
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器において、無水トルエン（３ｍＬ）中で、２−アセチル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（０．１６ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（１７％）。
【０１８６】
２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中で２−アセチル−（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと１Ｎ水性水酸化リチウム（０．３ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。混合物を約ｐＨ＝６まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（１５ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を固体として生じさせる（９６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
調製３８
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
【０１８８】
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍＬ）を予め窒素を充填した密封容器に添加する。再び窒素によって反応物を洗う。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．０５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、１００℃で一晩活発に撹拌して密封された混合物を加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性炭酸水素ナトリウム、及び飽和水性塩化ナトリウムによって有機濾液を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮し、精製して（５：９５から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０１８９】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解し、酸素ガスによって反応容器を洗う。−７８℃まで冷却し、薄青色が現れるまでオゾンの陽圧を１０分間、溶液に通す。同じ温度で反応物を過剰のジメチルスルフィド（６ｍＬ）によって急冷し、一晩室温まで暖める。濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０１９０】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
予めガス抜きされた密封容器においてトルエン（２５ｍＬ）中で、６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２．８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５８．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、溶解する。窒素ガスによって混合物を洗う。（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ‐ブチルアミン（１．３８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶液に添加し、１００℃で一晩密封された混合物を加熱する。反応物を室温まで冷却する。ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（７２％）。
【０１９１】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
あるいは、次の手順で調製できる。
【０１９２】
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール（１５０ｍＬ）中で、市販の２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（１７ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（０．８５ｍＬ）を混合し、一晩還流する。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で固体を乾燥させ、標記化合物を生じさせる（１５．５ｇ）。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって希釈する。炭酸水素ナトリウム溶液、水によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、追加の標記化合物を生じさせる（１．７ｇ）（１７．２ｇ、９３％組み合わせた収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９３】
６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１５７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．０３８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２７ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）によって圧力容器に添加する。圧力容器を密封し、窒素によってパージする。一酸化炭素によって反応混合物を加圧し（６９０ＫＰａ）、容器を密封し、反応物を攪拌し、１９時間、８０℃に加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を濾過剤によって濾過し、濃縮する。水（２００ｍＬ）中で残渣を溶解し、ヘキサン（３×１５０ｍＬ）によって抽出し、濃縮して、６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステルを生じさせる（３．５ｇ）。酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）によって水性層を抽出し、水、水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって組み合わせた酢酸エチル層を洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、追加標記化合物を生じさせる（２．１ｇ）（５．６ｇ、９５％組み合わせた収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中で６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化燐（０．４６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間８５℃に加熱する。室温まで冷却し、飽和水性酢酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）によって急冷する。酢酸エチルによって抽出し、水によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１９０ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
密封管においてトルエン（７０ｍＬ）中に、６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。窒素によって５分間、管をガス抜きし、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封する。一晩、８０℃まで加熱する。室温に冷却し、濾過剤によって混合物を濾過する。酢酸エチルによって洗浄する。固体を水中で溶解し、酢酸によって抽出する。全ての有機溶液を組み合わせ、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．５ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中で（Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液（３．５ｍＬ）を滴状に添加する。２時間、室温で撹拌し、混合物を約ｐＨ＝４まで５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、２：１の、標記の粗化合物の出発原料に対する比を生じさせる、それを更に精製せずに次のステップで使用する。
【０１９７】
調製３９
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸
【０１９８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル
予め窒素を充填した密封容器においてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．６ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（８００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（５２ｍｇ）及びシアン化亜鉛（ＩＩ）（３８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶解する。密封前に、反応物を窒素によって洗い、６時間１３０℃で暖める。室温まで冷却し、酢酸エチルによって希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウムによって洗浄する。飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０１９９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール（３ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を溶解する。ゆっくりと、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、一晩室温で、撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで酸性化し、濃縮する。酢酸エチル（０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
調製４０
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸
【０２０１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、トルエン（２０ｍＬ）、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．０１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加する。密封容器を一晩、９０℃まで加熱する。室温に冷却し、濾過剤によって溶液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を精製して（９０：１０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．４ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
氷浴中で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．２２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）溶液を冷やし、３−クロロ過安息香酸（２．７４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加する。３時間、室温で撹拌し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウムとの間に溶液を分割する。ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって、水性層を抽出する。有機抽出物を組み合わせ、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲル）、標記化合物を生じさせる（１．０２ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸
氷浴中で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．０２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）溶液を冷やす。１Ｎ水酸化リチウム溶液（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、室温で溶液を撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを約ｐＨ＝２まで添加する。濃縮し、酢酸エチル及び水の間で残渣を分割する。層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
調製４１
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸
【０２０５】
２−クロロ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（４．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、酢酸パラジウム（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加する。プロパンチオール（２．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を１８時間、８０℃で加熱し、撹拌する。室温に冷却し、ジエチルエーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィ、２：９８から５：９５酢酸エチル及びヘキサン）、標記化合物を生じさせる（５５％）。
【０２０６】
２−クロロ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
水（８０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（３５．６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−プロパンスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（４．７１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加する。混合物を３日間、室温で撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出する。水によって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．７５ｇ、５２％）。
【０２０７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、２−クロロ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（２．７０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、酢酸パラジウム（２１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．４６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加する。密封容器を９０℃で一晩加熱し、撹拌する。室温に冷却し、濾過剤のパッドによって濾過し、濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．４７ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸
０℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（２．４７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を、室温で３時間撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割する。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
調製４２
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸
【０２１０】
２−クロロ−６−プロピルスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で（０．９５等量の水素化ナトリウムによるイソプロパンチオールの処理によって調製される）ナトリウムイソプロピルチオレート（０．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液にゆっくり添加する。混合物を室温で、一晩撹拌する。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の間で混合物を分割し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）によって水性層を抽出する。５％水性水酸化リチウム溶液によって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗材料は、更に精製せずに次のステップの反応で直接使用される。
【０２１１】
２−クロロ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、３−クロロ過安息香酸（５．３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−イソプロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（２．３７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を４時間、室温で撹拌し、ジクロロメタン及び水性飽和炭酸水素ナトリウムとの間に混合物を分割する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって水性層を抽出し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．２６ｇ、４７％）。
【０２１２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、２−クロロ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２８２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．６８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり混合物に添加する。密封容器を９０℃で一晩加熱し、撹拌する。室温に冷却し、濃縮し、精製して（２０：８０から７０：３０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０２１３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸
０℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ（７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．４６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を、室温で３時間撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤を２分の１の量まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を収率９０％で生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
調製４３−４４の化合物は、実質的に調製４２に記載したように調製できる。
【０２１５】
【表６】
2007533741.tif 000030
＊ナトリウムシクロプロピルチオレート  参考文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（９），３４９９，（１９９２）に従って、０℃で、固体硫黄（０．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化シクロプロピルマグネシウム（０．８Ｍ、２０．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液に添加する。３時間、５０℃で加熱し、０℃まで冷却する。ゆっくり水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、還流する。氷浴中で反応混合物を冷却し、水（１ｍＬ）、５％水性硫酸（５ｍＬ）によって急冷し、次にジエチルエーテル（１０ｍＬ）によって希釈する。層を分離し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）によって、水性層を抽出する。５％水性硫酸、水性飽和炭酸水素ナトリウム、水性飽和塩化アンモニウム、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾液を２分の１の量に濃縮する。水素化ナトリウム（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を、冷却しながら溶液に添加し、一晩室温で撹拌する。濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて、標記生成物を生じさせる。
＊＊ナトリウムシクロペンチルチオレートは、ＴＨＦ中で０．９５等量の水素化ナトリウムとの反応によってシクロペンチルメルカプタンから調製される。
【０２１６】
調製４５
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−イニルアミノ−イソニコチン酸
【０２１７】
２−クロロ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、３−クロロ過安息香酸（５．３２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−イソプロピルスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（２．３７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を４時間、室温で撹拌する。ジクロロメタン及び水性飽和炭酸水素ナトリウムとの間に混合物を分割する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって水性層を抽出し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を白色固体として生じさせる（１．２６ｇ、４７％）。
【０２１８】
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−イニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、２−クロロ−６−イソプロパンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びプロパルギルアミン（０．７４０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、窒素で洗った密封容器に添加する。反応物を８０℃で一晩加熱し、撹拌する。室温に冷却し、濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．１０２ｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１９】
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−イニルアミノ−イソニコチン酸
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（プロパン−２−スルホニル）−６−プロプ−イニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（０．１０２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を３時間、室温で撹拌し、溶液を約ｐＨ＝４まで酸化し、溶剤を２分の１の量に濃縮する。酢酸エチル及び水の間に残渣を分割し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２０】
調製４６−４８の化合物は、実質的に調製４５に記載したように調製できる。
【０２２１】
【表７】
2007533741.tif 000031
【０２２２】
調製４９
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロイソニコチン酸塩
ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ガスコンデンサを備えたフラスコに添加する。０℃まで冷却し、ゆっくり濃硫酸を添加する。溶液の総量が約２０ｍＬ増加するまで、アセトン中でドライアイスを満たしたコンデンサを介してイソブチレンガスを凝結させる。混合物を室温で、一晩撹拌し、炭酸ナトリウムの冷たい溶液に注ぐ。層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって、水性層を抽出する。水によって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１．０２ｇ、４０％）。
【０２２４】
２−クロロ−６−シクロプロピルスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で（０．９５等量の水素化ナトリウムによるイソプロパンチオールの処理によって調製される）ナトリウムシクロプロピルチオレート（０．５５４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（１．３０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）溶液にゆっくり添加する。室温で撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で混合物を分割し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）によって水性層を抽出する。５％水性水酸化リチウム溶液によって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を粗材料として生じさせ、それを更に精製せずに次の反応で直接使用する。
【０２２５】
２−クロロ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で、３−クロロ過安息香酸（１．６６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）溶液に添加する。一晩、室温で撹拌し、ジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に混合物を分割し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって水性層を抽出する。水、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．１９３ｇ、２２％）。
【０２２６】
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素で洗った密封管に、トルエン（５ｍＬ）中で、２−クロロ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９０ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、撹拌する。混合物を冷却し、濾過剤のパッドによって濾過し、濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．１２０ｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸
０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−シクロプロピルアミノ−６−シクロプロパンスルホニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮し、標記化合物を乾燥させる（０．０７６ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
調製５０
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
【０２２９】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタン−スルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミドナトリウム塩（３６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、窒素によって洗った密封フラスコに添加する。（０℃で、水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を、メタンスルホンアミド（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にゆっくり添加することによってメタンスルホンアミドナトリウム塩を調製する）。混合物を室温で、一晩撹拌する。残渣を真空下で濃縮し、乾燥させる。密封フラスコを１００℃で１８時間加熱し、撹拌する。室温まで冷却し、濾過剤のパッドによって濾過し、ジクロロメタンによって洗浄し、濾液を濃縮し、精製して（２０：８０から２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（４７５ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタン−スルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（３６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。１０分間撹拌し、ヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴状に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を、塩化アンモニウム溶液で冷却し、急冷する。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって混合物を抽出し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって、抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（３２０ｍｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（２．４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）に添加する。室温で２時間後、混合物を約ｐＨ＝２まで酸化し、濃縮する。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって残渣を抽出し、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を黄色固体として生じさせる（２．２３ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
調製５１の化合物は、実質的に調製５０に記載したように調製できる。
【０２３３】
【表８】
2007533741.tif 000032
【０２３４】
調製５２
【化２３】
2007533741.tif 000033
【０２３５】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸
【０２３６】
塩化４−クロロブタンスルホニル
無水の亜硫酸ナトリウム（１６．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中の酢酸４−クロロブチル（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）溶液に添加し、２０時間、混合物を還流する。室温まで冷却し、濃塩酸（１９．０ｍＬ）を添加し、１時間、還流する。混合物を室温に冷却し、約ｐＨ＝７に中和する。約２分の１の量に濃縮し、塩化ナトリウムを濾過して出す。濃縮し、乾燥させて、標記化合物を生じさせる。
【０２３７】
４−クロロブタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化４−クロロブタンスルホニル（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）懸濁液を冷やし、五塩化燐（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を分割して添加する。混合物を４時間、室温で撹拌する、沈殿物を濾過して出す。０℃で１時間、アンモニアガスを濾液に泡立たせる。１時間、混合物を撹拌し、塩化アンモニウムを濾過して出し、濃縮し、精製して（３０：７０から４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．１８ｇ、２６％）。
【０２３８】
［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド，ナトリウム塩
ナトリウム（０．１５７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのガス抜きされた無水エタノールに添加する。ナトリウム溶解の後、４−クロロブタンスルホンアミド（１．１８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２時間還流する。冷却し、濾過剤によって濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルを添加する。混合物をシリカゲルのパッドによって濾過し、酢酸エチルによって洗浄する。濾液を濃縮し、乾燥させる。ＴＨＦ中で０．９５等量の水素化ナトリウムを処理することによって、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドを、標記化合物に変換し、濃縮し、乾燥させる。
【０２３９】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中で、２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１２３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及び［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシドのナトリウム塩（０．８４４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、窒素によって洗った密封フラスコに添加する。密封フラスコを１００℃で１８時間加熱し、撹拌する。室温まで冷却し、濾過剤床によって濾過し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．５３３ｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（４．０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（０．５９０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温で２時間撹拌し、混合物を約ｐＨ＝２まで酸化し、濃縮する。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって残渣を抽出し、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．３７７ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４１】
調製５３の化合物は、実質的に調製５２に記載したように調製できる。
【０２４２】
【表９】
2007533741.tif 000034
【０２４３】
調製５４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸
【０２４４】
２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を、ＤＭＦ中でメチル２，６−ジクロロイソニコチン酸塩（４．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分割する。ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）によって水性層を抽出し、５％水性水酸化リチウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗材料は、更に精製せずに次のステップの反応で直接使用される。反応物を、塩化アンモニウム溶液で冷却し、急冷する。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって混合物を抽出し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって、抽出物を洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３：９７酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（５．０３ｇ、８６％）。
【０２４５】
２−クロロ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で水（５ｍＬ）及び氷酢酸（３０ｍＬ）中で２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）溶液に３０分間、塩素ガスを泡立たせる。ＴＨＦ中で、残渣を濃縮し、懸濁し、冷却しながら、メタノール（メタノール中で２．０Ｍ、１０．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）中にジメチルアミンを添加する。室温で、一晩撹拌した後に、濾過剤によって濾過する、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に濾液を分割する。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって水性層を引き出し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾液をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮して、標記生成物を生じさせ、それを更に精製せずに、次の反応で直接使用する。
【０２４６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、トルエン（２０ｍＬ）、２−クロロ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル（２．４９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２０１ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５５６ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．３６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり混合物に添加する。密封容器を９０℃で一晩加熱し、撹拌する。室温に冷却し、濾過剤のパットによって濾過し、濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．４３ｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジメチルスルファモイル−イソニコチン酸メチルエステル（１．４３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）溶液及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加する。混合物を一晩撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤を２分の１の量まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
調製５５−５６の化合物は、実質的に調製５４に記載したように調製できる。
【０２４９】
【表１０】
2007533741.tif 000035
【０２５０】
調製５７
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
【０２５１】
２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３４６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を、窒素によって洗った密封フラスコに添加する。１００℃で一晩加熱し、室温に冷却する。混合物を濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（８４％）。
【０２５２】
６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
−７８℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で２−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−イソニコチン酸メチルエステル（２．４７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を冷やし、その中に、１５分間、色が薄青色になるまで、オゾンを泡立てる。ジメチルスルフィドによって急冷し、３時間室温で撹拌する。濃縮し、精製して（１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．４４ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル
窒素によって洗った密封容器に、６−クロロピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（０．５００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４６１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１２８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８０１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中を添加する。シクロブチルアミン（０．２１０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、密封容器を９０℃で一晩加熱し、撹拌する。室温まで冷却し、濾過剤のパッドによって濾過し、濃縮し、精製して（１０：９０から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．２２３ｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（０．８０ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、６−シクロブチルアミノピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル４−メチルエステル（０．２２３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）溶液に添加する。１時間撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤を２分の１の量まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
調製５８
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸
【０２５６】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封容器に、２−クロロ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（１．３５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２３ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３４２ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びトルエン（２０ｍＬ）を添加する。（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．８２４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を、９０℃で１８時間加熱し、撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、エーテルによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（５：９５から１０：９０酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸メチルエステル
過ホウ酸ナトリウム一水和物（０．１３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）中で（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−プロピルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．３９６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加する。室温で、一晩撹拌し、濃縮する。酢酸エチル中で残渣を溶解し、水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって、溶液を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．２３０ｇ、５５％）。
【０２５８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸
０℃で１Ｎ水酸化リチウム（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（プロパン−１−スルフィニル）−イソニコチン酸メチルエステル（０．２２９ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温で３時間撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割する。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ−Ｈ］。
【０２５９】
調製５９の化合物は、酸化剤として３−クロロ過安息香酸と、ナトリウムチオメトキシドを使用して、実質的に調製５８に記載したように調製できる。
【０２６０】
【表１１】
2007533741.tif 000036
【０２６１】
調製６０
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸
【０２６２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸メチルエステル
窒素で洗った密封フラスコに、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロイソニコチン酸メチルエステル（１．４０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６６４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を添加する。混合物を一晩加熱及び撹拌し、室温に冷却する。混合物を、濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（４：９６酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．３１ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６３】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸
メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−イソニコチン酸メチルエステル（１．３１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）溶液を冷やす。２Ｎ  ＮａＯＨ（６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し、約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及び水の間で残渣を分割する。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
調製６１
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
【０２６５】
２−クロロ−６−メタン−スルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
メチル２，６−ジクロロ−イソニコチン酸塩（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２９８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミドナトリウム塩（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、窒素によって洗った密封フラスコに添加する。密封フラスコを１００℃で１８時間加熱し、撹拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過剤のパッドによって濾過し、ジクロロメタンによって固体を洗浄する。濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．３１ｇ、５０％）。
【０２６６】
２−クロロ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、水素化ナトリウム（２５７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（１．３１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。０℃で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌する。反応物を、氷で急冷し、酢酸エチルによって反応混合物を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．０ｇ、７２％）。
【０２６７】
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
密封管に、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及び２−クロロ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加する。窒素によって、反応容器のガス抜きをした後、シクロプロピルアミン（０．１１４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。反応容器を９０℃一晩加熱する。室温に冷却し、固体を濾過剤によって濾過する。酢酸エチルによって洗浄する。組み合わせた濾液を濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２６１ｍｇ  ７０％）。
【０２６８】
２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸
メタノール（８ｍＬ）中で１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）によって室温で、２−シクロプロピルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（２６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を処理する。５時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化する。酢酸エチルによって反応混合物を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（２２６ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６９】
調製６２
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
【０２７０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中で、２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５８７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、密封管内で、１２０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（１０：９０から１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７０３ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝［２３４Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（１３ｍＬ）中で、９０℃で２日間、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−シアノ−イソニコチン酸メチルエステル（９３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱する。室温まで冷却し、水（３×３０ｍＬ）によって抽出し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して組み合わせた水性層を約ｐＨ＝２まで酸化し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）によって所望の生成物を抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（７２０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
メタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）によって処理する。一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化し、濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ−Ｈ］。
【０２７３】
調製６３
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
【０２７４】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）溶液を、炭酸カリウム（５４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．３６４ｍＬ、３．９２ｍＬ）によって室温で処理する。酢酸エチル（１００ｍＬ）によって希釈し、水（２回）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、２種の標記化合物の約１：１混合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ−Ｈ］。
【０２７５】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
メタノール（１０ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（約２．６１ｍｍｏｌ）の粗生成混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．９５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）によって一晩、溶解する。反応混合物を約ｐＨ＝３まで酸化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を粗混合物として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ−Ｈ］。
【０２７６】
調製６４
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
【０２７７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル
酢酸エチル（８ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（３５０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩によって室温で３時間、処理する。酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸
メタノール（５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）によって処理する。室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応物を約ｐＨ＝３まで酸化する。反応混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）によって抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
調製６５
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
【０２８０】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．１５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、窒素によってガス抜きし、密封管中で、９０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、固体を濾過剤によって濾過する。酢酸エチル（３０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮し、精製して（１５：８５から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０２８１】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸
メタノール（３５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（２．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）によって、室温で５時間、処理する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化する。濃縮し、残渣を、１：１ＣＨ３ＣＮ：水溶液で再度溶解し、凍結乾燥して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
調製６６
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸
【０２８３】
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
０℃で、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（３．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液を、塩化チオニルによって３０分間処理する。７０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中で残渣を溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記化合物を生じさせる（４．２ｇ、９８％）。
【０２８４】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１．６９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２５０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加し、１５時間８０℃で撹拌する。室温まで冷却し、濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．８５ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中で、ヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（１．８５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、クロロトリメチルシラン（４．６６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）によって処理し、３８時間、還流で撹拌する。メタノール（１０ｍＬ）によって急冷し、２４時間撹拌し、濃縮する。酢酸エチル中に残渣を溶解し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（７０：３０から１００：０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．９８ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸エチルエステル
炭酸セシウム（０．３５２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ブタン−２−オン（１０ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル（０．１７２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加する（（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２１４９−２１５２（２００２））。７０℃で３０分間加熱し、クロロジフルオロ酢酸メチルエステル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を３等分で３時間、添加する。３日間、７０℃で加熱する。再度クロロジフルオロ酢酸メチルエステル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）３等分で３時間、添加し、室温で２４時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル中に粗混合物を溶解し、濾過する。精製して（２：９８から６：９２酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．１３５ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６７ｍＬ）を、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ジフルオロメトキシ−イソニコチン酸エチルエステルに添加する。３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝４まで酸化し、酢酸エチルによって抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．１ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
調製６７
２−メタンスルホニル−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
【０２８９】
２−クロロ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（２０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメチルチオレート（６．４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌する。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間に反応物を分割する。ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）によって、有機化合物を抽出する。５％水性塩化リチウム溶液によって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、油を生じさせる（１９．１２ｇ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を湿性氷／アセトン浴中で冷却する。過酢酸（１５ｍＬ）を、滴状に添加する。氷浴を取り除き、一晩撹拌する。水（１００ｍＬ）及び固体の亜硫酸水素ナトリウムによって、反応物を負のデンプンヨウ化物終点まで急冷する。有機物層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ヘキサンの添加によって結晶化させ、白色固体を生じさせる。スラリーを濾過し、ヘキサンによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白い結晶質固体として生じさせる（１３．７ｇ）を生じさせる。濾液から標記化合物（６ｇ）の第２のクロップを回収する（１９．７ｇ、８０％総収率）。
【０２９０】
２−メタンスルホニル−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
メチルプロピルアミン（０．２１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加し、１８時間、８０℃で撹拌する。冷却し、濾過剤によって濾過し、精製して（２０：８０から４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．１８１ｇ、６３％）。
【０２９１】
２−メタンスルホニル−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨを、メタノール（５ｍＬ）中の２−メタンスルホニル−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（０．１８１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加する。３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３まで酸化し、酢酸エチルに抽出し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．１４ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
調製６８
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸
【０２９３】
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル
２−シクロブチルアミン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０１ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加し、１６時間８０℃で加熱する。冷却し、濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（１５：８５から４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．２２５ｇ、９０％）。
【０２９４】
２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２６ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の２−シクロブチルアミノ−６−メタンスルホニル−イソニコチン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に添加する。３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化し、酢酸エチルに抽出し、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．１９ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
調製６９−７０の化合物は、適切なアミンを使用して、実質的に調製６８に記載したように調製できる。
【０２９６】
【表１２】
2007533741.tif 000037
【０２９７】
調製７１
２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
【０２９８】
２−クロロ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、メチルプロピルアミン（３．２ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．２７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中で混合得する。アルゴンによってガス抜きし、容器を密封し、８０℃で１６時間加熱する。室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）によって希釈する。濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（７９５ｍｇ、１３．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９９】
２−メタンスルホニルアミノ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に、メタンスルホンアミド（９５１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解する。水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を添加し、３時間還流し、室温まで冷却し、濃縮する。密封フラスコに、トルエン（７ｍＬ）中の、ナトリウムメタンスルホンアミド（４７８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（７９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンによってガス抜きし、容器を密封し、１００℃で１６時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルによって希釈し、水、水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮し、精製して（０：１００から５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（８７０ｍｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で２−メタンスルホニルアミノ−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル８７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（９３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。酢酸エチル（８０ｍＬ）によって希釈し、１０％水性炭酸カリウム（２×１５ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸（２×１５ｍＬ）、１Ｎ塩化リチウム（２×１５ｍＬ）、及び飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍＬ）によって洗浄する。有機物層を濃縮し、精製して（１０：９０から４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７９６ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に、２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−６−（メチルプロピルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（７９６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（１２．６ｍＬ）を添加する。室温で１６時間撹拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ）によって酸化し、ジエチルエーテル及び水の間で分割する。飽和水性塩化ナトリウムによってジエチルエーテル層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を黄色い固体として生じさせる（６５０ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
調製７２
２−ベンゼンスルホニル−６−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−イソニコチン酸
【０３０３】
２−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオフェノキシド（０．６４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間混合する。水によって急冷し、ジクロロメタンによって抽出する。硫酸マグネシウムで、ジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮する。クロロホルム（３０ｍＬ）中で残渣を溶解し、中性アルミナ（６ｇ）及び過酸化一硫酸カリウム（１１．９２ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間、乾留し、濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を白い固体として生じさせる（１．４ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
２−ベンゼンスルホニル−６−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−イソニコチン酸
密封管において、トルエン（５０ｍＬ）中で、２−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．３６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びラセミ２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を混合する。アルゴンによってガスを抜き、フラスコを密封し、８０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却し、ジエチルエーテル及び水の間で分割する。硫酸マグネシウムで有機物層を乾燥させ、濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、メチルエステルを油として生じさせる（４９０ｍｇ、３１％）。ＴＨＦ（１４ｍＬ）中で油を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（７ｍＬ）を添加する。室温で４時間活発に撹拌し、濃縮する。ジエチルエーテル及び１Ｎ  ＨＣｌの間で残渣を分割し、有機物層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を白い固体として生じさせる（４３０ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝［３３５Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
調製７３
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸
【０３０６】
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を、０℃で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。室温まで加熱し、１０分間撹拌する。ベンジルアルコール（１．３５ｍＬ、１３．０４５ｍｍｏｌ）を滴状に添加し、８０℃まで１時間暖める。室温まで冷却し、ジヨードメタン（２ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌する。飽和水性塩化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル及び水の間で分割する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を無色油として生じさせる（２．３ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０７】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
密封管を５分間ガス抜きし、トルエン（１４ｍＬ）中に、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１ｇ、３．６０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２−ビス（ジフェニルホスファニル）−［１，１］ビナフタレニル（３０７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６８３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．５ｍＬ、１．３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。１０５℃まで加熱し、２０時間撹拌する。室温まで冷却し、濃縮し、精製して（３：９７酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸
メタノール（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）によって２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）溶液を処理する。混合物を、水素ガスを含むバルーン下で２．５時間撹拌する。濾過剤によって濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸メチルエステル
０℃で、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ヒドロキシ−イソニコチン酸（２４２ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温で１５分間撹拌し、ジクロロメタンによって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を白い固体として生じさせる（２４０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１０】
２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸
０℃で、１Ｎ水酸化リチウム（２ｍＬ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メタンスルホニルオキシ−イソニコチン酸メチルエステル（２３５ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温まで暖め、１２時間撹拌する。５％水性ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化し、酢酸エチルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１１】
調製７４
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸（ｉｓｏｐｈｔｈａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）
【０３１２】
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中で組み合わせ、３０分間室温で撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン（４．７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７．１ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性炭酸カリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７９−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．４４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ）），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、シアン化銅と組み合わせ、全ての出発原料が消費されるまで加熱還流する。室温まで冷却し、酢酸エチル及び飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分割する。有機物層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７９−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，４Ｈ）），３．１５−３．４５（ｍ，４Ｈ）），７．２７（ｔ，１Ｈ）），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸
濃硫酸：水の３：１溶液中（５ｍＬ）で、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を溶解する。出発原料が残らなくなるまで１５０℃で加熱する。室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルによって抽出する。飽和水性塩化ナトリウム溶液によって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
調製７５
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル
【０３１６】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸ジエチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で、ジエチル１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩（２．４７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（１．９６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．０４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（３００ｍＬ）によって希釈し、溶液を０．１Ｎクエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）によって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．０２ｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸ジエチルエステル（２．０２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びエタノール（３２ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌する。０．２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（１％酢酸で、５０：５０酢酸エチル：ヘキサン、次に１％酢酸で１００％酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（１．４ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１８】
調製７６
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
【０３１９】
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル
０．７５ＤＭＦ中で、５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｎ、０．２７５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）によって希釈し、水（５ｍＬ）、０．１Ｎ水性クエン酸（５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（５ｍＬ）によって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１５７ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３−エチルカルバモイル−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化リチウム（２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．４５ｍＬ）を室温で一晩撹拌する。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、ジクロロメタンによって水性を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１０６ｍｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
調製７７
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
【０３２２】
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中で、５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（５１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）によって希釈し、水（５ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（５ｍＬ）によって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１５７ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸
３，５−ビス（メチル−プロピルカルバモイル）−安息香酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．２５ｍＬ）を室温で撹拌する。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、水性をジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１１９ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
調製７８
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノイソプロピルエステル
【０３２５】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸１−エチルエステル３−イソプロピルエステル
５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．７５ｍＬ）及び濃硫酸（２５μＬ）の混合物を超音波で破壊し、次に結果として生じる溶液を１ヵ月間、室温で撹拌する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１００μＬ）溶液を添加する。室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、０．１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する（１４９ｍｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノイソプロピルエステル
１：１０水：イソプロパノール（２．２ｍＬ）で、０．２Ｎ  ＮａＯＨ中の５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸１−エチルエステル３−イソプロピルエステル１４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一晩撹拌する。１Ｎ水酸化リチウム（０．４４ｍＬ）を添加し、１時間室温で撹拌する。水によって希釈し、ジクロロメタンによって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、水性をジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（７９ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
調製７９
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３２８】
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル
アセトン（８８ｍＬ）中のジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−イソフタレート（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）溶液を、エタノール（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（７９２ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。４時間後、沈殿物を回収する。沈殿物を、水（２００ｍＬ）中で溶解し、５Ｎ  ＨＣｌを、約ｐＨ＝１間で添加し、沈殿物を回収する。水性をジクロロメタンによって抽出し、抽出物を、沈殿物と組み合わせ、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１．９ｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２９】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物中で、５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（９４７μｌ、９．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．７７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）溶液を室温で１．５時間撹拌する。濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（９５０ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル  
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（１．０６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）混合物に滴状に添加する。追加で加熱せずに２０分間、発熱反応混合物（３２℃）を撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル（１２ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１２ｍＬ）を添加する。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×１２ｍＬ）で洗浄する。有機物を組み合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１２ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（１２ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．５４ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（８８μＬ）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（１６１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（１３０μＬ）中の５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。反応物を窒素下に置き、エタノール（３．５μＬ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌する。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンによって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（６８ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３２】
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５−ジフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．１５ｍＬ）溶液を室温で、週末中、撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンによって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（２４０μＬ）によって水性を酸化し、ジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を生じさせる（６１ｍｇ、１００％）。
【０３３３】
調製８０
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３３４】
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、プロピレン管（５ｍＬ）に添加し、密封し、−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に、０．２ｍＬの増分で、５−ジヒドロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）溶液を添加する。−７８℃で３時間、次に室温で一晩撹拌する。反応物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぐ。ジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７３ｍｇ、２９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３５】
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５−フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌する。水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（２６０μＬ）によって水性を酸化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（５６ｍｇ、８５％）。
【０３３６】
調製８１
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタラミン酸
【０３３７】
５−ブロモ−イソフタル酸モノメチルエステル
メタノール（２００ｍＬ）中のＮａＯＨペレット（３．６６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）溶液を、ジメチル−５−ブロモイソフタレート（２５ｇ）に添加し、結果として生じた溶液一晩、室温で撹拌する。水（３００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）によって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）によって水性を酸化し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ＬＣＭＳ（１８．２ｇ粗原料）によって約６：４の比率で標記化合物及び５−ブロモ−イソフタル酸の混合物を生じさせる。
【０３３８】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
Ｎ−メチルプロピルアミン（５．１４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−イソフタル酸モノメチルエステル及び５−ブロモ−イソフタル酸（１８．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１３．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。溶液を２時間室温で撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸化する。沈殿物を濾過して出し、濾液をジクロロメタンによって抽出し、有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（１０．１ｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３９】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタラミン酸メチルエステル
トルエン（１６ｍＬ）中に５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を窒素下に置く。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（少量の結晶）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びトリブチルスズ（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、４時間、還流する。濾過剤によって濾過し、濃縮する。ジエチルエーテル（７０ｍＬ）及び２０％水性フッ化カリウム（７０ｍＬ）を添加し、活発に撹拌する。ジエチルエーテル層を回収し、ジエチルエーテルによって追加の２回、抽出する。濃縮し、精製して（０：１００から５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．５８ｇ、７０％）。
【０３４０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタラミン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ビニル−イソフタラミン酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌する。水を添加し、酢酸エチルによって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、酢酸エチルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及び濃縮して、標記化合物を生じさせる（５２ｍｇ、７０％）。
【０３４１】
調製８２
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３４２】
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．２５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中のオキサゾール（１２６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）溶液に滴状に添加する。３０分間、−７８℃で撹拌し、塩化亜鉛（７４７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）溶液をジエチルエーテル（５．５ｍＬ）中に添加し、０℃で１時間撹拌する。５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（５．１ｍＬ）中に添加し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間加熱還流する。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、水（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２２５ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
１Ｎ水酸化リチウム（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−メチル−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で３時間撹拌する。水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ）によって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（２１３ｍｇ、１００％）。
【０３４４】
調製８３
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジオール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３４５】
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジオール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（３３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、アセトアミドオキシム（１１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で一晩撹拌する。の祝詞、精製する（２：９８メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）。濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（４３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）中の１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。溶液を３０分間還流し、濃縮する。酢酸エチルを添加し、飽和水性塩化ナトリウムによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１３５ｍｇ、３６％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジオール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
Ｎ−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジオール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）によって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して標記化合物を生じさせる。
【０３４７】
調製８４
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−５−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３４８】
Ｎ−メチル−５−オキサゾール−５−イル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（３．１ｍＬ）中の５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で１時間加熱する。水を高温溶液に添加し、ジクロロメタン及び酢酸エチルによって抽出する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、ジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から４：９６メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２０３ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４９】
調製８５
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３５０】
トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロビニルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、４．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、滴状に５分間、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホネート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）添加する。３０分間撹拌し、酢酸（２２５μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。室温に暖め、酢酸エチルを添加し、飽和水性塩化アンモニウム、及び飽和水性炭酸水素ナトリウムによって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から１５：８５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（４３０ｍｇ、４７％）。
【０３５１】
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、４．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、滴状に乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の二塩化ジルコノセン（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１時間撹拌する。ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中にトルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロビニルエステル（４２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液を滴状に添加する。−７８℃で５分間、室温で３時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（７２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（１．３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１時間還流し、室温で、一晩撹拌する。ｐＨ＝７リン酸緩衝液（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加する。層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２５：７５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１８７ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５２】
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５−（２，２−ジフルオロビニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌する。酢酸エチル及び水の間で反応物を分割する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性を酸化し、酢酸エチルによって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（１％酢酸で、２：９８から６：９４メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７８ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５３】
調製８６
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３５４】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
２−メチルピロリジン（２０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（６４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルカルボジイミド（３７５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で週末中、撹拌する。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、飽和水性塩化アンモニウム（２×１０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（２１８ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
Ｎ−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌する。５０ｍＬ水を添加し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出する。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）によって水性を酸化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（２１６ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
調製８７
５−（３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３５７】
３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２７０μＬ）を、ポリプロピレン管において、ジクロロメタン中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（６．８５ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温で一晩、発熱反応物を撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５：９５アセトン：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（２．１８ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
塩酸３，３−ジフルオロピリジン
塩化水素（１，４−ジオキサン中で４Ｎ、６５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌する。濃縮して，標記化合物を生じさせる（１．５ｇ、９７％）。
【０３５９】
５−（３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−イソフタル酸モノエチルエステル（６６７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１：１：５ｔｅｒｔ−ブタノール：アセトニトリル：ジクロロメタン（２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液中に溶解する。溶液を室温で５分間撹拌し、塩酸３，３−ジフルオロピリジン（３３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４０μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、飽和水性塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し，精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２７０ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６０】
５−（３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５−（３，３−ジフルオロピリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化リチウム（１９２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で４時間撹拌する。１０ｍＬ水を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）によって酸化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（２６２ｍｇ、１００％）。
【０３６１】
調製８８
５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３６２】
５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
アセトン（１０ｍＬ）中に、市販の５−クロロイソフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を溶解し、メタノール（２ｍＬ）中にＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）溶液を添加する。３時間撹拌し、濃縮する。ジエチルエーテル及び水の間で残渣を分割する。水層を約ｐＨ＝１まで酸化し、沈殿物、５−クロロイソフタル酸モノメチルエステル（６７５ｍｇ、７２％）を回収する。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に５−クロロイソフタル酸モノメチルエステル（４５９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５１３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌し、メチルプロピルアミン（５８４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ水酸化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ添加によって約ｐＨ＝１まで酸化する。ジエチルエーテルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６３】
調製８９
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸
【０３６４】
イソフタル酸モノメチルエステル（２．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解する。室温で１５分間撹拌し、ジプロピルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルによって希釈する。１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）、メタノール（１８ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中で溶解する。水酸化リチウム（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、濃縮する。ジエチルエーテル及び１Ｎ  ＨＣｌの間で残渣を分割する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６５】
調製９０
Ｎ−メチル−５−プロポキシ−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３６６】
５−プロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、市販の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２５ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（１．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、７０℃で８時間加熱する。室温まで冷却し、酢酸エチル及び１０％水性炭酸カリウムの間で分割する。酢酸エチル層を１Ｎ塩化リチウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。アセトン（１０ｍＬ）中に残渣を溶解し、メタノール（２ｍＬ）中にＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）溶液を添加する。室温で１６時間撹拌し、濃縮する。ジエチルエーテル及び０．１Ｎクエン酸の間で分割し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６７】
Ｎ−メチル−５−プロポキシ−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で、５−プロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４０３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間混合する。メチル−プロピルアミン（４３８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、カルボキサミドを生じさせる。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に残渣（２６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで溶液を酸化し、酢酸エチルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
調製９１
５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３６９】
５−メタンスルホニル−イソフタル酸ジメチルエステル
水（１０ｍＬ）中に、亜硫酸ナトリウム（１．７ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を溶解する。５−クロロスルホニル−イソフタル酸ジメチルエステル（２．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を添加する。５０℃に２時間、加熱し、濃縮し、固体を乾燥させる。ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びヨードメタン（４．５６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、１Ｎ塩化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
アセトン（１６ｍＬ）中に５−メタンスルホニル−イソフタル酸ジメチルエステル（１．４５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、メタノール（２．５ｍＬ）中にＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）溶液を添加する。室温で１時間撹拌し、濃縮する。ジエチルエーテル及び水の間で分割する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで水層を酸化する。白い沈殿物を回収し、乾燥させる。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に沈殿物（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌する。メチル−プロピルアミン（５６８ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ水酸化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０から０：１００酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、アミドエステル中間体を生じさせる（３４０ｍｇ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルによって抽出し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７１】
調製９２
５−ジメチルスルファモイル−イソフタル酸モノメチルエステル
【０３７２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、市販の５−クロロスルホニル−イソフタル酸ジメチルエステル（４２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を溶解し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）。を添加する。室温で３時間撹拌し、酢酸エチルによって抽出し、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。アセトン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に残渣を溶解する。メタノール（０．７ｍＬ）中にＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を添加する。室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで酸化する。酢酸エチル及び水の間で分割し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７３】
調製９３
Ｎ−メチル−５−（２−メチルプロペニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３７４】
５−（２−メチルプロペニル）−イソフタル酸ジエチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に、市販の５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸ジエチルエステル（２．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を溶解し、この溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（３．６９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）に添加する。３０分間室温で撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（２５ｇ）を含む飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぐ。ジエチルエステル（２００ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって洗浄するシリカゲルプラグ）、アルデヒドを生じさせる。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（４．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を懸濁する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次に上記で調製されたアルデヒド溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加する。室温で３０分間撹拌し、水及び酢酸エチルによって希釈する。有機物層を飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から５：９５酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる（３５３ｍｇ、２５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７５】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルプロペニル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
アセトン（１０ｍＬ）中に、５−（２−メチルプロペニル）−イソフタル酸ジエチルエステル（５３５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を溶解し、メタノール（２ｍＬ）中にＮａＯＨ（７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）溶液を添加する。室温で２日間撹拌し、濃縮する。水中に溶解し、ジエチルエーテルによって洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで水層を酸化し、ジクロロメタンによって抽出する。硫酸マグネシウムでジクロロメタン層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に残渣を溶解し、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４０９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に、メチル−プロピル−アミン（２８３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌し、酢酸エチルによって希釈する。１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ水酸化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で残渣を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで酸化する。ジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる（２２０ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
調製９４
６−フルオロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３７７】
３−ブロモ−５−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸
クロロスルホン酸（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（６．２５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、１２５℃で１２０時間加熱する。室温まで冷却し、約１２５ｍＬ氷水に滴状に添加する。標記化合物として濾過した固体を回収する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７８】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸
７５℃で、水（２０ｍＬ）中のチオ亜硫酸ナトリウム（２．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−５−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸（６．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を分割して５分間、添加する。１時間後、室温まで冷却し、クロロ酢酸（５．２９ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流する。室温まで冷却し、標記化合物を固体として回収する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７９】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル安息香酸（１．６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（９６８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、室温で２０分間混合する。メチル−プロピルアミン（３６８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、０．１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮し、精製して（１０：９０から５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２．０、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８０】
６−フルオロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
３−ブロモ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（１．３６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（１．３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．８８ｍＬ）及び水（０．２２ｍＬ）中で、一酸化炭素の雰囲気（１００ｐｓｉ）下で、９０℃で１８時間、混合する。室温まで冷却し、活路化する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルによって徹底的に洗浄する。有機物層を、１０％水性炭酸カリウムによって抽出する。水性層を酸化し、酢酸エチルによって抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して，標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８１】
調製９５
５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３８２】
５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で、５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．２０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、室温で２０分間混合する。プロピルメチルアミン（１．４６ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で、１時間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、１Ｎクエン酸、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、濃縮する。エタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、エタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のスラリーを添加し、バルーンを使用して水素雰囲気下に置き、一晩撹拌する。窒素によって洗い、濾過し、濃縮して、標記化合物を油として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８３】
５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．６４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン（６２０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（７８８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で７２時間撹拌し、ジクロロメタンによって希釈し、０．１Ｎクエン酸及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（２．０９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．３５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間混合する。酢酸エチルによって希釈し、１０％水性炭酸カリウム、１Ｎ塩化リチウム及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を油として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８５】
５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で、５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．０９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加する。酢酸エチルによって希釈し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
調製９６
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
【０３８７】
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．６４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（０．９９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を、次に塩化アセチル（７７２ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、ジクロロメタンによって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８８】
５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、５−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．３５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を溶解し、水素化ナトリウム（０．２２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％分散）を添加する。ヨードメタン（９７７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。酢酸エチル及び１０％水性炭酸カリウムの間で分割し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から５：９５メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、Ｎ−メチルアミドを生じさせる。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で残渣を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（２０ｍＬ）を添加する。室温で、週末中撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで酸化し、ジエチルエーテルによって抽出する、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で残渣を溶解し、塩化アセチル（１ｍＬ）を添加する。１時間撹拌し、０．１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８９】
調製９７
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３９０】
５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル
市販の５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸ジエチルエステル（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．７９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に添加する。４時間、室温で撹拌する。濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぐ。水性層を分離し、それをジエチルエーテル（４０ｍＬ）によって洗浄する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで水性層を酸化する。酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって酸性溶液を抽出する。組み合わせた有機物層を、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる（３．３ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９１】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）中で、５−ヒドロキシメチル−イソフタル酸モノエチルエステル（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を混合する。室温で３時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で再度溶解する。飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．５ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９２】
５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を混合する。室温で一晩撹拌する。ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）によって洗浄する。５Ｎ  ＨＣｌによって水性層を約ｐＨ＝２まで酸化する。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出し、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサン中で１％酢酸によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．８０ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９３】
調製９８
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３９４】
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
−３５から−４５℃で、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）、ピリジン（５６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、及びトリフルオメタンスルホン酸無水物（９７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、フラスコに混合する。−４０℃で、予め混合した５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に滴状に添加する。５分間撹拌し、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）によって急冷する。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって希釈し、水（２×１０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮して、標記化合物を生じさせ、更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９５】
５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中で、粗５−イソプロポキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（０．２３ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で１５分間撹拌し、メタノールを濃縮し、水（２０ｍＬ）中で残渣を再度溶解する。ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）によって洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで水性層を酸化する。ジクロロメタンによって抽出して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９６】
調製９９
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０３９７】
５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
アセトン（２０ｍＬ）中で、５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１０．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、６０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び５％水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。有機物層を分離し、水、飽和水性塩化ナトリウムによってそれを洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９８】
５−イソプロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で、５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、一晩室温で撹拌する。メタノールを濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中で残渣を再度溶解する。層を分離し、ジエチルエーテルによって洗浄する。ジエチルエーテル層を濃縮し、５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（０．４５ｇ）を回収する。組み合わせた有機物層を飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（３．０ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で、５−イソプロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、メチルプロピルアミン（１．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を混合し、一晩室温で撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、水、５％水性塩化アンモニウム溶液、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４００】
５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
１Ｎ水酸化リチウム（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中で、粗５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１２．７ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で４時間撹拌する。水（１００ｍＬ）によって希釈する。ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）によって洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで水性層を酸化する。酢酸エチルによって抽出して、標記化合物を生じさせる（２つのステップにわたって３．１ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
調製１００−１０１の化合物は、アミンとしてピロリジン又はピペリジンを使用して、実質的に調製９９に記載したように調製できる。
【０４０２】
【表１３】
2007533741.tif 000038
【０４０３】
調製１０２
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４０４】
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を撹拌する。水素化ナトリウム（０．７８ｇ、鉱油中で６０％）及びヨードメタン（７２９μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌する。濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０５】
５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で、粗５−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（３．９ｍｍｏｌ）を溶解する。ジクロロメタンによって洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝２まで水性層を酸化する。ジクロロメタンによって抽出し、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．９６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０６】
調製１０３
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４０７】
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル  
氷浴において、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びデス−マーチンペルヨージナン（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を一晩、室温で撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、それを、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中で、予め混合したチオ硫酸ナトリウム（１．５ｇ）によって急冷する。スラリーを濾過剤によって濾過し、有機物層を分離する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．２ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０８】
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（５８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を混合し、１．５時間撹拌する。追加のエタン−１，２−ジオール（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌する。追加の５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌する。水（１０ｍＬ）によって反応混合物を希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）によって洗浄する。０．５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝５まで水性層を酸化する。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を粗残渣として生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０９】
調製１０４−１０７の化合物は、適切なジオール又はチオールを使用して、実質的に調製１０３に記載したように調製できる。
【０４１０】
【表１４】
2007533741.tif 000039
【０４１１】
調製１０８
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４１２】
５−（シクロプロピル−ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中で０．８Ｍ、１．３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴状に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に−１０℃で添加する。０℃で１．５時間撹拌した後、温度を５℃未満に維持しながら、混合物を、５％水性塩化アンモニウム溶液によって希釈する。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１２２ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１３】
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ＣＤＣｌ３（５ｍＬ）中で、５−（シクロプロピル−ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（２４５ｍｇ、０．５７）を混合し、室温で、２時間撹拌する。５％水性炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）中で、予め混合したチオ硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）によって反応混合物を急冷する。有機物層を分離し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）によって水性層を抽出する。有機物層を組み合わせ、濃縮して、標記化合物を粗残渣として生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１４】
５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中で、粗５−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ）を、３時間室温で撹拌する。混合物を水（５ｍＬ）によって希釈し、水溶液をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）によって洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）によって酸化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）によって抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を粗残渣として生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１５】
調製１０９
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−イソフタラミン酸
【０４１６】
５−ヨード−イソフタル酸モノメチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に、５−ヨード−イソフタル酸（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６００ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で一晩撹拌する。濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中で残渣を再度溶解する。水性層を分離し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）によって洗浄する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝１まで洗浄した溶液を酸化する。３０分間室温で撹拌し、固体を濾過して出す。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を生じさせる（３．７ｇ、７７％）。
【０４１７】
５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中で５−ヨード−イソフタル酸モノメチルエステル（３．６ｇ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈し、水、５％水性塩化アンモニウム溶液、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄する。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（３．２ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１８】
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で、５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（５６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（４μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９８ｍｇ、１．２２）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を１１０℃まで１時間加熱し、次に室温で一晩撹拌する。ジクロロメタンによって希釈し、濾過剤によって濾過する。濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１００ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１９】
Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中で、Ｎ−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、室温で３日間撹拌する。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、水溶液をジエチルエーテルによって洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ（０．５５ｍＬ）によって酸化し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）によって抽出する。有機物層を濃縮して、標記化合物を粗残渣として生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２０】
調製１１０
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸
【０４２１】
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
窒素で洗った密封フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（０．７２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．３６４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩加熱し、室温に冷却する。混合物を、濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（４：９６酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．２９７ｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸
氷浴において、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中で、２’−フルオロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．２９７ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）溶液を冷やす。２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で３時間撹拌する。約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で残渣を分割し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ−Ｈ］。
【０４２３】
調製１１１−１１２の化合物は、適切なジフルオロフェニルボロン酸を使用して、実質的に調製１１０に記載したように調製できる。
【０４２４】
【表１５】
2007533741.tif 000040
【０４２５】
調製１１３
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタラミン酸
【０４２６】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル
窒素で洗った密封フラスコに、トルエン（４０ｍＬ）、５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタル酸メチルエステル（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（８．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で２４時間加熱し、室温まで冷却する。混合物を濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（１０：９０から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（４．５８ｇ、６３％）。
【０４２７】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタラミン酸メチルエステル
窒素で洗った密封管に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル（０．５２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイルヒドロクロリド（０．２３２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（０２９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却する。混合物を濾過剤によって濾過し、濃縮し、精製して（５０：５０から１００：０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．０７０ｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２８】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタラミン酸
氷浴において、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中で、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−イソフタラミン酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を冷やす。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌する。約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で残渣を分割し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（７２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６．９［Ｍ−Ｈ］。
【０４２９】
調製１１４の化合物は、適切な塩化ニコチノイルヒドロクロリドを使用して、実質的に調製１１３に記載したように調製できる。
【０４３０】
【表１６】
2007533741.tif 000041
【０４３１】
調製１１５
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４３２】
Ｎ−メチル−５−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３５８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（０．１９２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）溶液に添加する。１，３−プロパンジチオール（０．１１４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分割し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって水性層を抽出する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３３】
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
プラスチックボトルにおいて、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０７４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、フッ化水素−ピリジン（０．２５０ｍＬ）を冷やす。ボトルに、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−メチル−５−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（０．１２３ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、室温で２時間撹拌する。溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）によって希釈し、硫酸マグネシウム及び酸化アルミニウムのパッドによって濾過する。固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮し、精製して（２０：８０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（４２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３４】
５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
氷浴において、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で、５−（ジフルオロフェニル−メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）溶液を冷やす。１Ｎ水酸化リチウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。約ｐＨ＝２まで溶液を酸化し、溶剤の２分の１まで濃縮する。酢酸エチル及びＨ２Ｏの間で残渣を分割する。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって水性層を抽出する。飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３５】
調製１１６
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタラミン酸
【０４３６】
５−ヨード−イソフタル酸モノメチルエステル
メタノール（９０ｍＬ）中に、５−ヨード−イソフタル酸ジメチルエステル（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。２Ｎ  ＮａＯＨ（１５．６ｍＬ）を滴状に添加し、室温までゆっくりと暖める。一晩撹拌し、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化する。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出する。水、飽和水性塩化ナトリウムによって、組み合わせた有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を粗残渣として生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３７】
５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に、５−ヨード−イソフタル酸モノメチルエステル（９．３４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ジクロロメタン中で１Ｍ；３６ｍＬ）溶液を溶解する。０℃まで１５分間冷却する。メチルプロピルアミン（３．６９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌する。溶液を濾過剤によって濾過し、酢酸エチルによって洗浄する。濃縮し、精製して（２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０４３８】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタラミン酸メチルエステル
予め窒素で洗った密封容器に、亜鉛末（＜１０ミクロン、０．１９６ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．０２３ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に添加する。溶液を泡が現れるまで加熱する。加熱を２回反復し、室温まで冷却する。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に、クロロトリメチルシラン（１５μＬ）及び２−ブロモチアゾール（９０μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１５分間撹拌する。５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（５４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を添加し、１０時間加熱還流する前に、混合物を窒素で再度洗う。室温まで冷却し、濃縮し、精製して（０：１００から４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３９】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタラミン酸
メタノール（６ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−チアゾール−２−イル−イソフタラミン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を滴状に添加し、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈し、有機物層を飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４０】
調製１１７
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４４１】
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中で２．０Ｍ、０．７８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴状に３０分間、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を含む、予め窒素で洗った、火炎乾燥させた容器に添加し、３０分間室温で撹拌する。溶液を０℃に暖め、塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中で１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴状に１０分間添加する。混合物を同じ温度で１時間、室温で３０分間撹拌する。５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（３６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を窒素下で、反応物を２０分間加熱還流する前に、添加する。室温まで冷却し、濃縮し、精製して（０：１００から８：９２メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０４４２】
Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（１０ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解する。滴状に、１Ｎ水酸化リチウム（０．３８ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、４８時間、室温で撹拌する。ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−１００イオン交換樹脂によって約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、濾過する。濾液を濃縮し、凍結乾燥して（１：１アセトニトリル：水）、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ−Ｈ］。
【０４４３】
調製１１８
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４４４】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル
予めガス抜きした密封容器において、トルエン（２０ｍＬ）中に、５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（４．９９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５８２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素で洗い、密封混合物を２４時間、９０℃で加熱する。反応物を室温まで冷却し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（６６％）。
【０４４５】
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
予めガス抜きした密封容器において、クロロホルム（８ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル（４８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．３ｍｇ）、及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３４．５ｍｇ）を溶解する。混合物を窒素で洗い、密封混合物を一晩、６０℃で加熱する。反応物を室温まで冷却し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（６６％）。
【０４４６】
５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（４ｍＬ）中に、５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を溶解する。滴状に、１Ｎ水酸化リチウム（０．２３ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、４８時間、室温で撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルによって希釈し、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（８３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］。
【０４４７】
調製１１９
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４４８】
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
予めガス抜きした密封容器において、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フラン−２−塩化カルボニル（０．１２ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１９ｍｇ）、及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３５ｍｇ）を溶解する。混合物を窒素で洗い、密封混合物を一晩、５０℃で加熱する。反応物を室温まで冷却し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から３８：６２酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（５０％）。
【０４４９】
５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（１０ｍＬ）中に、５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２２５ｍＬ）を滴状に添加し、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルによって希釈し、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ−Ｈ］。
【０４５０】
調製１２０
５−（ジフルオロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４５１】
５−（２−フラン−２−イル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に、５−（フラン−２−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を溶解する。０℃に冷却し、エタン−１，２−ジチオール（０．２２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次にジクロロメタン（５ｍＬ）中に、三フッ化ホウ素ジブチルエーテラート（０．６６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）溶液を添加する。混合物を室温まで暖め、一晩撹拌する。水によって急冷し、ジクロロメタンによって希釈する。有機物層を飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（０：１００から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（３８％）。
【０４５２】
５−（ジフルオロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
窒素下で、プラスチック容器において、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩（８４．８μｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムポリ（フッ化水素）（７０％フッ化水素、３０％ピリジン、３００μＬ）を溶解し、０℃に冷却する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（２−フラン−２−イル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステルを、滴状に混合物に添加し、室温まで暖め、２時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈し、有機液体を、酸化アルミニウム及び硫酸マグネシウム混合物のパッドによって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（シリカゲルクロマトグラフィ、１：９９から３０：７０酢酸エチル：ヘキサン）、標記化合物を生じさせる（３０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５３】
５−（ジフルオロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（２ｍＬ）中に、５−（ジフルオロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）を滴状に添加し、室温で一晩撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、ほぼ乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルによって希釈し、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｈ］。
【０４５４】
調製１２１
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４５５】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
予めガス抜きした密封容器において、クロロホルム（１５．５ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−トリブチルスタンナニル−イソフタラミン酸メチルエステル（８８５ｍｇ、１６８ｍｍｏｌ）、２−メチル−酸化アクリロイル（１７２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解する。混合物を窒素ガスで洗い、密封混合物を一晩、６０℃で加熱する。室温まで冷却し、濾過剤によって濾過する。濾液を濃縮し、精製して（０：１００から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０４５６】
Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（３ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）を添加し、追加で３時間撹拌する。ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−１００イオン交換樹脂を使用して、約ｐＨ＝６まで混合物を酸化し、濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ−Ｈ］。
【０４５７】
調製１２２
５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４５８】
５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
窒素下で、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に、Ｎ−メチル−５−（２−メチルアクリロイル）−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶解する。Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間、室温で、水素ガス（４０ｐｓｉ）に雰囲気下で水素化する。反応物を濾過し、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５９】
５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に、５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を一晩撹拌し、１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液によって急冷する。有機物層を抽出し、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる。
【０４６０】
−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（３ｍＬ）中に、５−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６ｍＬ）を滴状に添加する。混合物を、室温で６時間撹拌する。一晩４℃で保存し、５Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝６まで酸化する。ほぼ乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルによって希釈する。飽和水性塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、有機物層を抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ−Ｈ］。
【０４６１】
調製１２３
５−Ｎ−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸
【０４６２】
５−Ｎ−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０９ｍＬ）中に、市販のモノメチル５−ニトロイソフタレート（３．０００ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．２３８ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５８７ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１７２ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．８８５ｍＬ、４２．２２ｍｍｏｌ）を溶解し、混合物を室温で０．５時間撹拌する。ジプロピルアミン（２．０２６ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８８５ｍＬ、４２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。残渣を濃縮し、酢酸エチル中で再度溶解し、各々が５％水性硫酸水素カリウム溶液、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムの、２部によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（３．８８５ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６３】
５−Ｎ−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ（３．１６ｍＬ）、水（１．５８ｍＬ）及びメタノール（１．５８ｍＬ）の混合物中に、５−Ｎ−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．０００ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０８９ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ）を溶解する。混合物を室温で、出発原料が消費されるまで撹拌する。濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸化する。酢酸エチルによって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（０．８７４ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ−Ｈ］。
【０４６４】
調製１２４
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４６５】
５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
−７８℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（５０ｍＬ）を、塩化オキサリル（１．９９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）によって処理する。−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで暖め、１時間撹拌する。氷によって急冷し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）によって抽出する。飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４０：６０から５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（４．５３ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６６】
５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）溶液を、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で３．０Ｍ、０．５８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）によって処理する。０℃で１時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液によって急冷する。酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４０：６０から７０：３０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２５０ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６７】
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（４７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）によって処理する。室温で２．５時間撹拌し、１０％水性硫酸ナトリウムによって急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって抽出する。１０％水性硫酸ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０：５０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１９６ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６８】
５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
エタノール（７ｍＬ）中の５−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、室温で、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）によって１２時間処理する。１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３まで酸化する。酢酸エチル（５０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１７９ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６９】
調製１２５
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−イソフタラミン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸
【０４７０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸エチルエステル
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、５．４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）によって処理する。０℃で２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によって急冷する。酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７１】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸エチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）溶液を、デス−マーチン試薬によって室温で２時間処理する。１０％水性亜硫酸ナトリウムによって急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出する。１０％水性亜硫酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって有機物層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（６０：４０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせ（３３０ｍｇ）、それは、約４：１の比率で、回収されたＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸エチルエステルによって汚染される（ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｅｄ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７２】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタラミン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸
エタノール（１２ｍＬ）中の、約４：１の比率のＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−イソフタラミン酸（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸の混合物の溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）によって処理する。室温で１２時間撹拌し、更なる２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｅｑ．）を添加し、一晩室温で撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで酸化する。酢酸エチル（５０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、２種の標記化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−イソフタラミン酸（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ−Ｈ］）、及びＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−イソフタラミン酸（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ−Ｈ］）の混合物を、それぞれ約４：１の比率で生じさせる。
【０４７３】
調製１２６
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４７４】
５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
メチルエチルケトン中で、５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（５．８８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を２日間、還流で反応させる。室温まで冷却し、濾過剤によって濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、濃縮し、精製して（１０：９０から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２．７ｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７５】
５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
メタノール（３５ｍＬ）中の５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）によって室温で１２時間、処理する。５Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝３まで酸化する。酢酸エチルによって抽出し、有機物層を水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ−Ｈ］。
【０４７６】
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗５−ジフルオロメトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１−３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２ｍＬ、１Ｎ、１２ｍｍｏｌ）、及びｎ−メチルプロピルアミン（１．２３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）によって処理する。室温で一晩撹拌し、濾過剤によって濾過し、１：１酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）によって洗浄する。組み合わせた濾液を濃縮し、精製して（０：１００から３０：７０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（１．６ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７７】
５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）によって処理する。室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ＝４まで酸化する。酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって抽出し、有機物層を、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ−Ｈ］。
【０４７８】
調製１２７
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタラミン酸
【０４７９】
５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸ベンジルエステル
０℃及び室温で４０時間、クロロ蟻酸ベンジル（５．９６ｍＬ、４１．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸（１４．５ｇ、４１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５５ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、硫酸水素カリウムの５％水溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって溶液を２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ジクロロメタン中に粗原料を溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液、Ｈ２Ｏ、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を生じさせる（６ｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８０】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタラミン酸ベンジルエステル
窒素下、室温で、ピリジン−４−ボロン酸（２．３６１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（１９．２１ｍＬ、３８．４２ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（２０６ｍＬ）中の５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸ベンジルエステル（６．０００ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）溶液に添加する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３４ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流する。室温まで冷却し、濃縮する。酢酸エチルを添加し、有機物層を分離し、水性層を酢酸エチル（４×）によって抽出する。組み合わせた有機物層を、Ｈ２Ｏ、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８１】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタラミン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−ピリジン−４−イル−イソフタラミン酸ベンジルエステル（１．９００ｇ、４．８９１ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（０．２０８ｇ）の混合物を水素ガス（１ａｔｍ）の雰囲気下で、０．５時間撹拌する。濾過剤によって濾過し、濃縮して、標記化合物を生じさせる（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８２】
調製１２８
６−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
【０４８３】
５−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン
エタノール（４７５ｍＬ）中に、塩化スズ（ＩＩ）水和物（８６．２ｇ、４５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）及び水（１６．４ｍＬ、９０９ｍｍｏｌ）を溶解する。混合物を６時間、還流する。室温まで冷却し、最小量まで濃縮する。酢酸エチル（４００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１．６Ｌ）を残渣に添加し、活発に１時間撹拌する。濾過剤によって濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）によって洗浄する。層を分離し、水性層を酢酸エチル（１Ｌ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、飽和水性塩化ナトリウム（５００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる（１６．８ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋］。
【０４８４】
ジベンジル−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（１５．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２８．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のスラリーを、１００℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）によって希釈する。スラリーを濾過し、ジクロロメタンによって洗浄する。濾液を水（５００ｍＬ）及び１Ｎ塩化リチウム（２５０ｍＬ）によって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５：９５から３５：６５ジクロロメタン：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（２６．２ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋２］。
【０４８５】
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジベンジル−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴状に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、７．０９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．７４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）に添加することによって新規に調製したリチウムジイソプロピルアモド溶液に添加する。結果として生じた黄色溶液を−７８℃で４５分間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の約１００ｇを含むスラリーをドライアイスに注ぐ。溶液が室温に達するまで、溶液を撹拌する。溶液を濃縮し、１０％水性水酸化カリウム溶液中（４０ｍＬ）に、残渣を溶解し、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）によって抽出する。濃縮ＨＣｌによって約ｐＨ＝３まで水性層を酸化する。水性層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、水（１５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる（１．８１ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋２］。
【０４８６】
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル
エタノール（４０ｍＬ）中に、５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸（１．５３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を溶解する。濃硫酸（０．２ｍＬ）を触媒として添加し、１日、加熱還流する。室温まで冷却し、濃縮する。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に残渣を溶解し、１０％水性炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）によって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を油として生じさせる（１．５０ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ］。
【０４８７】
５−ジベンジルアミノ−４−フルオロ−イソフタル酸３−エチルエステル
５−ブロモ−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（４．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２．８４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を組み合わせる。一酸化炭素によって１００ｐｓｉまで加圧された容器中に、混合物を置き、８０℃で２４時間、加熱する。反応混合物を、濾過剤のパッドによって濾過する。濾液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、５Ｎ  ＨＣｌによって酸化し、酢酸エチルによって抽出する（２×５００ｍＬ）。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４：９６メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（２．４０ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８８】
５−ジベンジルアミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び５−ジベンジルアミノ−４−フルオロ−イソフタル酸３−エチルエステル（３８１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を溶解する。３０分間撹拌する。メチルプロピルアミン（６８．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加する。反応物を４時間撹拌する。１０％水性炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を添加する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、水（２０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４０：６０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２７９ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８９】
５−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
エタノール（６ｍＬ）中に、５−ジベンジルアミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（２７５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃを、溶液（５０ｍＬ）に添加する。黒いスラリーを、水素ガスを含むバルーン下で２．５日間、撹拌する。スラリーを濾過剤のパッドによって濾過し、エタノールによって洗浄する。濾液を濃縮して、標記化合物を粗生成物として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９０】
６−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に、５−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（０．１６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解する。０℃まで冷却する。ピリジン（５１．２μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（４４．５μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、溶液に添加する。反応物を室温まで暖めさせ、２日間、撹拌する。水（１０ｍＬ）によって急冷し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（１５７ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９１】
６−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に、６−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（０．１６０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸カリウム（４４．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４１．５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。結果として生じたスラリーを室温で１６時間撹拌する。飽和水性硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によって急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、乾燥させる（硫酸マグネシウム）。残留ＤＭＦを取り除くために、残渣をキシレンによって共沸にする（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）。精製して（４０：６０酢酸エチル：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（１１１ｍｇ、６７％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９２】
６−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に、６−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた二相性混合物を活発に４時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）によって酸化し、溶液を約３ｍＬの量まで濃縮する。溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、標記化合物を固体として生じさせる（９５．２ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９３】
調製１２９
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸
【０４９４】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で、５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（１．２ｇ、５０−８５％）を混合し、週末中、撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９５】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中に、粗５−（メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．７２ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で一晩撹拌する。有機物を濃縮し、水（１５ｍＬ）中で残渣を再度溶解する。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝２まで酸化し、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせ、それを次のステップで直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９６】
調製１３０
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
【０４９７】
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル
１００℃で１時間、オキシ塩化リン（２ｍＬ）中で、５−（メチル−プロピルカルバモイル）１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を撹拌する。室温まで冷却し、飽和水性酢酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）によって急冷する。有機物層を分離し、水（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（酢酸エチル及びヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（２０８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９８】
２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）中に、２−クロロ−５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で、２時間撹拌する。有機物を濃縮し、水（１５ｍＬ）中で残渣を再度溶解する。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ＝２まで水性層を酸化する。ジクロロメタンによって抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記の粗化合物を生じさせ、それを更に精製せずに、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９９】
調製１３１
２−ジプロピルカルバモイル−イソニコチン酸
【０５００】
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ジプロピルアミド
ジクロロメタン（６３ｍＬ）中で、４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１．０ｇ、。６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（８６２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で週末中撹拌する。溶液を０．１Ｎクエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（１０：９０から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．０２ｇ、６７％）。
【０５０１】
２−ジプロピルカルバモイル−イソニコチン酸
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ジプロピルアミド（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセン（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で、一酸化炭素（２００ｐｓｉ）の雰囲気下で一晩加熱する。反応物を濾過し、濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０メタノール：クロロホルムによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（７５ｍｇ、７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０２】
調製１３２
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
【０５０３】
５−（メチル−プロピルカルバモイル）−ニコチン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中でピリジン−３，５−ジカルボン酸（２２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９１８μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、ペプチド合成容器中の塩化２−クロロトリチル樹脂（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、３時間撹拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルアミンの１７：２：１混合物によって洗浄し、その後ジクロロメタンが続く。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中でメチルプロピルアミン（２２５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を、樹脂に添加し、１時間混合する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって洗浄する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で５％トリフルオロ酢酸溶液を樹脂に添加し、１０分間、放置する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって洗浄する。濾液を組み合わせ、濃縮して、標記化合物を生じさせる（１１０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０４】
調製１３３
４−ジプロピルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
【０５０５】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソニコチンアミド
ジクロロメタン（６３ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（８６２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で週末中、撹拌する。溶液を０．１Ｎクエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（１０：９０から２０：８０酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１．１６ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０６】
４−ジプロピルカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソニコチンアミド（０．９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセン（１６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で、一酸化炭素（２００ｐｓｉ）の雰囲気下で一晩加熱する。反応物を濾過し、濃縮し、精製して（０：１００から１０：９０メタノール：クロロホルムによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（４８６ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０７】
調製１３４
３−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−安息香酸
【０５０８】
国際公開第００／５５１５３号に記載された手順に従って、エチル３−アミノ安息香酸塩から出発する、標記化合物を調製する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ−Ｈ］。
【０５０９】
調製１３５
（２Ｒ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヘキシル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１０】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヘキス−（Ｚ）−イリデン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で、臭化ｎ−ヘキシルトリフェニルホスホニウム（０．４２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下に置く。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間撹拌する。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に、（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を添加する。混合物を一晩撹拌する。水を添加し、ジエチルエーテルによって抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で濃縮し、精製して（エチルエーテル：ヘキサン混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（０．０４ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヘキシル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヘキス−（Ｚ）−イリデン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）及びメタノール（２ｍＬ）を組み合わせ、２日間、１気圧の水素下で撹拌する。濾過剤を添加し、濾過し、減圧で濃縮して、所望の化合物を、異性体（２：１  ４（Ｓ）：４（Ｒ）；０．０３６ｇ、９０％）の混合物として提供する。異性体混合物にＨＰＬＣクロマトグラフィを酸性条件下で受けさせる：すなわちｐＨ２．５でＴＦＡ０．０５％；有機溶剤：アセトニトリル；９０から９５％アセトニトリルの勾配。
４（Ｓ）−異性体：保持時間＝８．１２分；（０．０１１ｇ、２７．３％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
４（Ｒ）−異性体：保持時間＝８．５７分；（０．０２０ｇ、４９．６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
調製１３６
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１３】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２４５ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプロペン（４．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びアセトン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。６０分間、撹拌し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル中に残渣を溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（３．４９ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０：１ジクロロメタン：水（１３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．７１ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を添加する。４時間、氷浴中で撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×３００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、標記化合物を泡として生じさせる（３．４９ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１５】
調製１３７
（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴状に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及び４−ジフェニルホスファニル−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００３（４）ｐ４７３−４７６に従って調製する）溶液に添加する。溶液を１８時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加し、３０分間撹拌する。酢酸エチル及び水によって希釈する。有機物層を蒸発させ、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解する。炭酸ナトリウム（０．３６５ｇ）及び水（１ｍＬ）を添加し、１８時間撹拌する。蒸発させ、酢酸エチル及び水の間で分割し、有機物層を飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ヘキサン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、標記化合物を泡として生じさせる（０．２９５ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１７】
調製１３８
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１８】
９５％水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、分割して７分間にわたって（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び臭化３，３−ジメチルアリル（０．９５ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で添加する。２０分間撹拌する。
酢酸エチルによって希釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ヘキサン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、標記化合物を泡として生じさせる（０．２７ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１９】
調製１３９の化合物は、実質的に調製１３８に記載したように調製できる。
【０５２０】
【表１７】
2007533741.tif 000042
【０５２１】
調製１４０
【化２４】
2007533741.tif 000043
【０５２２】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２３】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三酸化硫黄ピリジン複合体（１．９９ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中で１０℃で添加する。５０分間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させる。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（２．６９ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で添加する。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中で０．０３５ｍＬの１Ｍ溶液）を添加する。２．５時間撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中で２ｍＬの１Ｍ溶液）を添加し、２時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム（３ｍＬ）を添加し、酢酸エチル及び水によって希釈する。有機物層を飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物及び１０％ヒドロキシジアステレオマーを泡として生じさせる（０．４８ｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２５】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９５％水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び臭化３，３−ジメチルアリル（０．０４７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で添加する。５０分間撹拌し、酢酸エチルによって希釈し、水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、標記化合物を泡として生じさせる（０．１０ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２６】
調製１４１−１４２の化合物は、実質的に調製１４０に記載したように調製できる。
【０５２７】
【表１８】
2007533741.tif 000044
【０５２８】
調製１４３
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２９】
炭素上の２０％水酸化パラジウム（０．０２５ｇ）、及び蟻酸アンモニウム（０．１１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、６０分間、加熱還流する。濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、標記化合物を泡として生じさせる（０．８４ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３０】
調製１４４の化合物は、実質的に調製１４３に記載したように調製できる。
【０５３１】
【表１９】
2007533741.tif 000045
【実施例】
【０５３２】
実施例１
２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ヒドロクロリド、及び２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ヒドロクロリド
【化２５】
2007533741.tif 000046
【０５３３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（８２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を溶解する。２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸カリウム塩（８２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（５１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３６１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１８時間、室温で撹拌する。反応物をジクロロメタンによって希釈し、５％水性炭酸カリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、精製して（２：９８メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、２種の別個の標記化合物を生じさせる（それぞれ９７ｍｇ及び３２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２２．３［Ｍ＋Ｈ］、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３４】
Ｎ−［１−ベンジル−２−（Ｓ）−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２０分間撹拌する。反応物を濃縮して、標記化合物を生じさせる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３５】
Ｎ−［１−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチンアミドヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、２−（Ｓ）−（２−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１５分間撹拌する。反応物を残渣に濃縮し、精製して（４：９６メタノール：ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を生じさせる（１８ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３６】
実施例２−４の化合物は、実質的に実施例１に記載したように、４Ｍ  ＨＣｌと、対応するピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させることによって調製できる。
【０５３７】
【表２０】
2007533741.tif 000047
【０５３８】
実施例５
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチンアミド酸ヒドロクロリド
【０５３９】
２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴において、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で、２−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及び２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチン酸（０．０８５６ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）溶液を冷却する。４−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２２７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、５０重量％酢酸エチル中に添加する。３０分間撹拌し、室温に暖め、３０分撹拌する。水（３ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加する。５％水性クエン酸、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（ジクロロメタン及び酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を固体として生じさせる（０．１３ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４０】
２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−エチル］−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチンアミド酸ヒドロクロリド
氷浴において、ジクロロメタン（３ｍＬ）中で、２−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−｛［２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液を冷却する。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中に４Ｍ塩化水素を、添加し、室温まで暖め、１時間撹拌し、濃縮して、標記化合物を泡として生じさせる（０．０８ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４１】
実施例６−９の化合物は、実質的に実施例５に記載したように、調製できる。
【０５４２】
【表２１】
2007533741.tif 000048
【０５４３】
実施例１０
Ｎ−［１−（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−エチル］−２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニル−メチルアミノ）−イソニコチンアミド酸ヒドロクロリド
【０５４４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（メチルスルホニル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（８７．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液を、一晩室温で撹拌する。更なるジクロロメタンによって希釈し、５％水性炭酸水素ナトリウムによって洗浄する。有機物層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（９：１ジクロロメタン：メタノールによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、白い固体を生じさせる。溶液を濃縮して、標記化合物を黄色い固体として生じさせる（異性体２、４７ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４５】
実施例１１−１９の化合物は、適切な酸を使用して、実質的に実施例１０に記載したように、調製できる。
【０５４６】
【表２２】
2007533741.tif 000049
【０５４７】
実施例２０
Ｎ３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ピロリジン−２−イルエチル）−４−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−プロピル−イソフタラミドヒドロクロリド
【０５４８】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中に、６−フルオロ−５−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタラミン酸（１０２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（４９．６ｍｇ、３２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０２．７６μＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を溶解する。３０分間、撹拌する。（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し、室温で４時間撹拌する。１０％水性炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出する。有機物層を組み合わせ、１Ｎ塩化リチウム溶液（２５ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（２．５：９７．５メタノール：酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、所望のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート中間体を白い泡として生じさせる２０：１ジエチルエーテル：メタノール混合物（２．１ｍＬ）中に、精製した材料を溶解し、ジエチルエーテル溶液（４．１ｍＬ）中に１Ｎ  ＨＣｌを添加し、一晩撹拌する。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、標記化合物を白い固体として生じさせる（１２０ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４９】
実施例２１
Ｎ−［１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド酸ヒドロクロリド
【０５５０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で、窒素雰囲気下で、酢酸（２５μｌ、０．４５）、３−（２−（Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を一晩室温で撹拌する。更なるジクロロメタンによって希釈し、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄する。乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（９：１ジクロロメタン：メタノールによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、白い固体を生じさせる。固体を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ中に懸濁し、１０分間撹拌し、溶液を濃縮して、標記化合物を白い固体として生じさせる（１５ｍｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５１】
実施例２２−２３の化合物は、実質的に実施例２１に記載したように、調製できる。
【０５５２】
【表２３】
2007533741.tif 000050
【０５５３】
実施例２４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５５４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．０６１ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に１−アセチルイミダゾール（０．０６１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加する。室温まで暖め、１８時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、１ＮＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及び精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を泡として生じさせる（０．１８ｇ、６９％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
実質的に実施例１に記載されたように、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４Ｍ  ＨＣｌとジオキサン中で反応させて、標記化合物を提供する。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５６】
実施例２５の化合物は、実質的に実施例２４に記載したように、調製できる。
【０５５７】
【表２４】
2007533741.tif 000051
【０５５８】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド
【０５５９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−２−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びアセトン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２４５ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプロペン（４．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加する。６０分間、撹拌し、濃縮する。酢酸エチル中で溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（ヘキサン／酢酸エチル混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を泡として生じさせる（３．４９ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６０】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０：１ジクロロメタン：水（１３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．７１ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を添加する。４時間、氷浴中で撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×３００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物を泡として生じさせる（３．４９ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド
標記化合物は、実質的に実施例２４に記載したように調製し、固体を生じさせる（０．０７２ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６２】
実施例２７
Ｎ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド（異性体１）
【０５６３】
３−（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１及び異性体２）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に、３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を溶解し、混合物を氷浴中で冷却する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．０５９ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加する。層を分離し、有機物層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製して（５０％ヘキサン中の３−５％イソプロピルアルコール／４７−４６％ジクロロメタンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記化合物、異性体−１（０．０４４ｇ、１６％）及び異性体−２（０．０７７ｍｇ、２９％）を生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６４】
Ｎ−［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−エチル］−アセトアミドヒドロクロリド（異性体１）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で、３−（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１）（０．０４４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液を冷却し、塩酸（２．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中で４Ｍ）溶液を添加する。混合物を５時間、室温で撹拌し、濃縮し、精製して（５：９５から１０：９０メタノール：ジクロロメタン中の２Ｍアンモニアによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、ジエチルエーテル（１６ｍｇ、４３％）中の同じ当量の塩酸による処理後に、標記化合物を生じさせる（１６ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６５】
実施例２８の化合物は、実質的に実施例２７に記載したように、調製できる。
【０５６６】
【表２５】
2007533741.tif 000052
【０５６７】
実施例２９
｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−ピロリジン−３−イル｝−酢酸ヒドロクロリド
【０５６８】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１．８８ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を組み合わせる。一晩撹拌する。減圧で濃縮して、標記化合物を提供する（０．０４２ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
実施例３０−３１の化合物は、実質的に実施例２９に記載したように、調製できる。
【０５７０】
【表２６】
2007533741.tif 000053
【０５７１】
実施例３２
【化２６】
2007533741.tif 000054
【０５７２】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５７３】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−２−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．２ｍＬのジクロロメタン中に、ピペリジン（０．０１３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−２−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体の混合物）（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９４ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ−ピリジン（０．００１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）溶液を添加する。反応物を一晩撹拌する。減圧で濃縮し、残渣に、ヘキサン／酢酸エチル（１００％に対して７０％勾配）によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィを受けさせ、所望の化合物の両方の異性体を提供する。４（Ｒ）異性体は、ゆっくり溶出する（０．０３３ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
脱保護
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、０．７２９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−２−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に添加する。一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を提供する（０．０２０ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
実施例３３−４３の化合物は、実質的に実施例３２に記載したように、調製できる。
【０５７６】
【表２７】
2007533741.tif 000055
【表２８】
2007533741.tif 000056
【表２９】
2007533741.tif 000057
【０５７７】
実施例４４
【化２７】
2007533741.tif 000058
【０５７８】
［（Ｒ）−５−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピロリジン−（３Ｚ）−イリデン］−酢酸メチルエステルヒドロクロリド
【０５７９】
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−［１−メトキシカルボニル−メト−（Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−［１−メトキシカルボニル−メチリデン］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＺ及びＥ異性体の混合物に、逆相ＨＰＬＣを基本的条件下で、水性炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）によってｐＨ８で受けさせる。アイソクラチックモード：６７％ＣＨ３ＣＮ。保持時間３．７（異性体Ｅ）及び４．１分（異性体Ｚ）。
【０５８０】
［（Ｒ）−５−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピロリジン−（３Ｚ）−イリデン］−酢酸メチルエステルヒドロクロリド
ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ（０．８６１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−［１−メトキシカルボニル−メト−（Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に添加する。一晩撹拌する。減圧下で濃縮して、標記化合物を提供する（０．０２１ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８１】
実施例４５の化合物は、対応するＥ異性体から開始して、実質的に実施例４４に記載したように、調製できる。
【０５８２】
【表３０】
2007533741.tif 000059
【０５８３】
実施例４６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５８４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピル−アゾジカルボキシレート（０．０６５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を滴状に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェノール（０．０３６ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０８６ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）溶液に添加する。１８時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物によるシリカゲル上で精製し、所望の化合物を泡として生じさせる。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加する。１時間、撹拌し、濃縮して、標記化合物を泡として生じさせる（０．０５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８６】
実施例４７−５１の化合物は、実質的に実施例４６に記載したように、調製できる。
【０５８７】
【表３１】
2007533741.tif 000060
【０５８８】
実施例５２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５８９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９５％水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を５分間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．０５４ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。１時間撹拌し、酢酸エチル及び水の間で分割し、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサン混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．１４１ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９０】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加する。１８時間、撹拌し、濃縮して、標記化合物を泡として生じさせる（０．１１ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９１】
実施例５３−６６の化合物は、実質的に実施例５２に記載したように、調製できる。
【０５９２】
【表３２】
2007533741.tif 000061
【表３３】
2007533741.tif 000062
【０５９３】
実施例６７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５９４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び炭素上の１０％パラジウム（０．０２ｇ）溶液を、メタノール（５ｍＬ）中で、１気圧の水素ガス下で１８時間撹拌する。濾過し、蒸発させて、所望の化合物を泡として生じさせる（０．０８１ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（８ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加する。２時間、撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．０８９ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９６】
実施例６８の化合物は、実質的に実施例６７に記載したように、調製できる。
【０５９７】
【表３４】
2007533741.tif 000063
【０５９８】
実施例６９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０５９９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（０．００４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）溶液に添加する。９０分間撹拌する。氷浴中で冷却し、氷酢酸（０．０６ｍＬ）を添加する。２分間撹拌する。酢酸エチル及び水によって希釈し、有機物層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．０６２ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６００】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２−Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加する。１８時間、撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．０５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０１】
実施例７０−７１の化合物は、実質的に実施例６９に記載したように、調製できる。
【０６０２】
【表３５】
2007533741.tif 000064
【０６０３】
実施例７２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−２ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０６０４】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
四酸化オスミウム（０．００１８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び酸化Ｎ−メチルモルホリン（０．０３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、５：１アセトン／水（５ｍＬ）中で、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に添加する。３０分間撹拌する。３０重量％水性亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、有機溶剤を蒸発させる。酢酸エチルによって抽出し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．０７３ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−２ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に添加する。４時間、撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．６２ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０６】
実施例７３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０６０７】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を滴状に、水（０．９５ｍＬ）中の酢酸水銀（０．０９２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、４５分間撹拌する。氷浴を取り除き、５．５時間撹拌する。３Ｍ水性水酸化ナトリウム（０．３８ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．１４５ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ  ３Ｍ水性水酸化ナトリウム中で０．００５５ｇ）を添加する。１０分間撹拌し、固体塩化ナトリウムによって飽和させ、濾過剤によって濾過し、酢酸エチルによってケークを洗浄する。有機物層を、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．１１５ｇ、７３％）。
【０６０８】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）に添加する。４時間、撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．１０２ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０９】
実施例７４
ｔｅｒｔ−ブチル−カルバミン酸（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピロリジン−３−イル−エステルヒドロクロリド
【０６１０】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９５％水素化ナトリウム（０．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．２４５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液に分割して添加し、４５分間撹拌する。水、飽和水性塩化ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．３４１ｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−カルバミン酸（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−ピロリジン−３−イル−エステルヒドロクロリド
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）に添加する。４時間、撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．２９１ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１２】
実施例７５の化合物は、実質的に実施例７４に記載したように、調製できる。
【０６１３】
【表３６】
2007533741.tif 000065
【０６１４】
実施例７６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−メチル−ブトキシ）−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドヒドロクロリド
【０６１５】
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（８ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加する。２時間撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．０７３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１６】
実施例７７−７８の化合物は、実質的に実施例７６に記載したように、調製できる。
【０６１７】
【表３７】
2007533741.tif 000066
【０６１８】
実施例７９
【化２８】
2007533741.tif 000067
【０６１９】
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−アセトアミド１，１，１−トリフルオロ酢酸
【０６２０】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化フェニルマグネシウム（３．０ｍＬ、９ｍｍｏｌ、エーテル中で３Ｍ）を滴状に、エーテル（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。６０分間撹拌し、２３℃まで暖める。酢酸エチルによって希釈し、飽和水性塩化アンモニウムによって洗浄する。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を泡として生じさせる（０．１９ｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２１】
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−アセトアミド１，１，１−トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−３−アセチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加する。３時間撹拌し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．０５３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２２】
実施例８０−８１の化合物は、実施例８１が、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌによって脱保護されることを除き、実質的に実施例７９に記載したように調製できる。
【０６２３】
【表３８】
2007533741.tif 000068
【０６２４】
実施例８２
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド１，１，１−トリフルオロ酢酸
【０６２５】
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−アセトアミド１，１，１−トリフルオロ酢酸（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（０．０１８ｇ）溶液を、メタノール（５ｍＬ）中で、水素ガスの雰囲気下で１８時間、撹拌する。濾過し、蒸発させて、標記化合物を泡として生じさせる（０．０４２ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２６】
実施例８３の化合物は、実質的に実施例８２に記載したように、調製できる。
【０６２７】
【表３９】
2007533741.tif 000069
【０６２８】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤であり、これにより、アルツハイマー病を含む多数の神経変性障害の病態および進行に関係したＡ−βペプチドの産生を阻害する（Ｃｕｍｍｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ７（４），  ５３６−５５６，（２００４）；およびＶａｒｇｈｅｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６（２２），  ４６２５（２００３）を参照されたい）。化合物のＢＡＣＥ阻害力を決定するための方法は、当技術分野において周知である（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５（１９９９）；  Ｔｕｒｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４０，  １０００１（２００１）；  Ｈｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６，  １７９９（２００３）；米国特許第５，７４４，３４６号；米国特許第５，９４２，４００号；国際公開公報第００／１７３６９号；国際公開公報第００／０３８１９号；国際公開公報第０３／０４００９６号；および国際公開公報第０４／０２４０８１号を参照されたい）。
【０６２９】
インビトロアッセイ手順：
インビトロでの酵素および細胞アッセイ法については、試験化合物は、ＤＭＳＯ中に調製し、１０ミリモルの保存液を作製する。保存液をＤＭＳＯに段階希釈して（１：３、１：２．５、１：２または１：１の一連の希釈）、インビトロ酵素アッセイ法および全アッセイ法を行う直前に、９６ウェル丸底プレートにおいて、１０ポイント希釈曲線の最初の最高濃度にて、１０ミリモル〜１マイクロモルの最終化合物濃度を得る。
【０６３０】
インビトロプロテアーゼ阻害アッセイ法：
ＢＡＣＥ１  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ法
試験化合物の段階希釈を上記のとおりに調製する。２マイクロリットルのそれぞれの希釈を、５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ  ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ２）ＢＡＣＥ１活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質が事前に添加された、対応する低タンパク質結合黒プレートの列Ａ〜Ｈのそれぞれのウェルに添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記したのと同じ反応緩衝液中の２００ピコモルのヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（Ｖａｓｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５−７４１（１９９９）を参照されたい）の５０マイクロリットルを基質と試験化合物とを含むプレートに添加して、反応を開始させる。プレートシェーカーで簡単に混合後、時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長および放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔でカバーして、室温にて１６〜２４時間、暗い加湿された乾燥器中に保持する。インキュベーションの終わりのＲＦＵを同じ励起および発光設定で記録する。時間０でのＲＦＵとインキュベーションの最後との相違は、化合物処置下でのＢＡＣＥ１の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、フィットさせて、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を得た。（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２，  ５３７−５４０（２０００）を参照されたい）。式Ｉの代表的化合物を実質的に上記のとおりに試験して、少なくとも１５ＭのＢＡＣＥ１に対するＩＣ５０を示した。このアッセイ法で試験した本発明の選択化合物についてのデータは、以下の表に含まれている。
【０６３１】
【表４０】
2007533741.tif 000070
【０６３２】
ＢＡＣＥ２  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ法
試験化合物の段階希釈は、上記のとおりに調製する。２マイクロリットルのそれぞれの希釈を、５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ  ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ２）ＢＡＣＥ２活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質が事前に添加された、対応する低タンパク質結合黒プレートの列Ａ〜Ｈのそれぞれのウェルに添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記したのと同じ反応緩衝液中の４００ピコモルのヒトＢＡＣＥ２（１−４６０）：Ｆｃの５０マイクロリットルを基質と試験化合物とを含むプレートに添加して、反応を開始させる。時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長および放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔でカバーして、室温にて１６〜２４時間、暗い加湿された乾燥器中に保持する。インキュベーションの終わりのＲＦＵを同じ励起および発光設定で記録する。時間０でのＲＦＵとインキュベーションの最後との相違は、化合物処置下でのＢＡＣＥ２の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、フィットさせて、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を得た。式Ｉの代表的化合物を実質的に上記のとおりに試験して、少なくとも１５ＭのＢＡＣＥ２に対するＩＣ５０を示した。
【０６３３】
ヒトおよびマウスＢＡＣＥ１の発現
ヒト（アクセッション番号：ＡＦ１９０７２５）およびマウス（アクセッション番号：ＮＭ＿０１１７９２）の両方のＢＡＣＥ１は、ＲＴ−ＰＣＲによって総脳ｃＤＮＡからクローン化した。アミノ酸配列＃１〜４６０に対応するヌクレオチド配列は、ヒトＩｇＧ１（Ｆｃ）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡに挿入した（Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃという名のＢＡＣＥ１（１−４６０）とヒトＦｃとのこの融合タンパク質は、ｐＪＢ０２ベクターに構築した。ヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）およびマウスＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性に発現させた。それぞれの構築物の２５０ｇのｃＤＮＡをＦｕｇｅｎｅ６と混合して、１リットルのＨＥＫ２９３細胞に添加した。トランスフェクションの４日後に、精製のために条件培地を収集した。
【０６３４】
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃおよびｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃの精製
ｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ  ｃＤＮＡを一過性にトランスフェクト下ＨＥＫ２９３細胞の条件培地を収集した。０．２２μｍの無菌濾過器を通して条件培地を濾過することによって細胞片を除去した。５ｍｌのプロテインＡ−アガロース（総容積）を４リットルの条件培地に添加した。この混合物を４℃において一晩穏やかに撹拌した。プロテインＡ−アガロース樹脂を収集して、低圧クロマトグラフィーカラムにパックした。カラムを１時間あたり２０ｍｌの流速で２０×総容積のＰＢＳで洗浄した。結合したｈｕＢＡＣＥ１：ＦｃまたはｍｕＢＡＣＥ１：Ｆｃタンパク質を１時間あたり２０ｍｌの流速で、５０ｍＭ酢酸（ｐＨ  ３．６）で溶出した。１ｍｌの溶出液の画分を０．５ｍｌ  ２００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ  ６．５）で直ちに中和した。最終生成物の純度は、４〜２０％のトリス−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥでの電気泳動法によって評価した。酵素は、小アリコートで−８０℃に貯蔵した。
【０６３５】
β−セクレターゼの活性の阻害を測定するための全細胞アッセイ法
β−セクレターゼ活性の阻害の測定のためのルーチンの全細胞アッセイ法には、一般にスウェーデン突然変異（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗ）と呼ばれ、かつＡβを過剰産生することが示された、天然に存在する二重突然変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２を含むヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定に発現するヒト胚腎臓株化細胞ＨＥＫ２９３ｐ（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１５７３）を利用する（Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６０：６７２−６７４）。また、野生型ヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定に発現するヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３ｐ細胞（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ）も、β−セクレターゼ活性の阻害を評価するために使用される。インビトロでのＡβ減少アッセイ法は、文献に記述されている（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；  Ｓｅｕｂｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６１，  ２６０（１９９３）；およびＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照されたい）。
【０６３６】
細胞（ＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗまたはＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ、３×１０４細胞／ウェルにて、２００マイクロリットルの培地および１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭを含む）を所望の濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に希釈した）の存在／非存在下において３７℃にて４〜６時間インキュベートする。インキュベーション終了後、条件培地を、たとえば切断破片、ＡβペプチドおよびｓＡＰＰβの解析によって、β−セクレターゼ活性について解析する。Ａβペプチドは、捕捉抗体としてのモノクローナル２６６およびレポーティング抗体としてのビオチン化３Ｄ６を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって測する。ｓＡＰＰβ破片は、捕捉抗体としてモノクローナル８Ｅ５抗体およびレポーティング抗体としてウサギポリクローナル１９２ｓｗまたは１９２ｗｔを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって解析する。ｓＡＰＰβは、ＢＡＣＥ１による全長ＡＰＰの切断生成物である点に留意する。化合物処置に続いて条件培地に放出されるｓＡＰＰβの濃度は、このような条件下でのＢＡＣＥ１の活性に対応する。４パラメーターの論理方程式に１０ポイントの阻害曲線をプロットして、フィットさせ、ＡβについてのＥＣ５０およびＩＣ５０値、ｓＡＰＰβ低下効果を得た。このアッセイ法で試験した本発明の選択化合物のためのデータを以下の表に含めてある。
【０６３７】
【表４１】
2007533741.tif 000071
【０６３８】
β−セクレターゼのインビボ阻害
化合物処置に続く、インビボにおけるβ−セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために、マウス、モルモット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用してもよい。本発明に使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。たとえば、ＰＤＡＰＰマウスモデルは、Ｇａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７に記載したように調製し、またその他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物も、阻害性の化合物の存在下においてＡβおよびｓＡＰＰβ産生のインビボにおける阻害を解析するために有用である。一般に、４〜１２月齢のＰＤＡＰＰマウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、トウモロコシ油、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅまたはその他の適切な媒体などの媒体中に処方された化合物が投与される。化合物の投与の１〜２４時間後に、動物を屠殺して、ＡβおよびｓＡＰＰ断片の解析のために脳、並びに血漿を取り出す。（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照されたい）。
【０６３９】
０時間に開始して、脳組織、血漿または脳脊髄液を選択した動物から得て、たとえば特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法によって、Ａβペプチド、ｓＡＰＰβおよびその他のＡＰＰ断片を含むＡＰＰ切断ペプチドの存在について解析する。テスト期間で終わりに、動物を屠殺して、脳組織、血漿または脳脊髄液をＡβペプチドおよびｓＡＰＰβの存在について解析する。また、ＡＰＰトランスジェニック動物の脳組織を化合物処置後のβ−アミロイドプラークの量について解析する。
【０６４０】
阻害化合物を投与した動物（ＰＤＡＰＰまたはその他のＡＰＰトランスジェニックマウス）は、媒体処置した対照と比較して、脳組織、血漿または脳脊髄液におけるＡβまたはｓＡＰＰβの減少および脳組織におけるβアミロイドプラークの減少を示しうる。また、本発明の阻害化合物投与した動物（ＰＤＡＰＰまたはその他のＡＰＰトランスジェニックマウス）は、学習および記憶作業のために認知行動の評価の改善を示し得る。
【０６４１】
本発明の化合物の経口投与が好ましい。しかし、経口投与は、唯一の経路またはさらに唯一の好ましい経路ではない。たとえば、経皮投与は、経口薬の摂取について忘れっぽく、または怒りっぽい患者のために非常に望ましく、静脈内経路は、簡便のため、または経口投与に関連した潜在的合併症を回避するには好ましい。また、式Ｉの化合物は、特定の環境において経皮、筋肉内、鼻腔内、または直腸内経路によって投与してもよい。投与の経路は、いかなる形であれ変更を加えていてもよいが、薬物、患者および介護者の便宜、並びにその他の関連した環境の物理的特性によって制限される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０６４２】
医薬組成物は、薬理学的技術において周知の様式で調製される。キャリアまたは賦形剤は、活性成分のための媒体または培地として役立ち得る、固体、半固体または液体の材料であってもよい。適切なキャリアまたは賦形剤は、当技術分野において周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口的または局所的な使用に適応していてもよく、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与してもよい。
【０６４３】
本発明の化合物は、たとえば不活性希釈剤またはカプセルと共に経口的に投与してもよく、または錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的のためには、化合物を賦形剤と共に取り込んで、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの形態で使用する。これらの製剤は、本発明の化合物の少なくとも４％の活性成分を含んでいてもよいが、特定の形態に応じて変更を加えていてもよく、都合よくは４％〜約７０％の間の単位重量であってもよい。組成物に存在する化合物の量は、適切な投薬量が得られるであろう量である。本発明の好ましい組成物および調製は、当業者に周知の方法によって決定してもよい。
【０６４４】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下のアジュバントの１つまたは複数のをまた含んでいてもよい：ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースまたはゼラチンなどの結合剤；デンプン、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤または希釈剤；クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムスターチグリコラート、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたは水素付加された植物油などの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの潤滑剤；ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの湿潤剤；並びに添加してもよいショ糖、アスパルテーもしくはサッカリンなどの甘味料またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料などの香料であってもよい。用量単位形態がカプセルであるときは、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体キャリアを含んでいてもよい。その他の用量単位形態は、たとえば、コーティングとして用量単位の物理的形態を修飾するその他の種々の材料を含んでいてもよい。したがって、錠剤または丸剤を糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレートまたはその他のコーティングする薬剤でコーティングしてもよい。シロップは、本化合物、甘味料としてのショ糖および一定の防腐剤に加えて、色素および着色料および香料を含んでいてもよい。これらの種々の組成物を調製する際に使用する材料は、薬理学的に純粋で、かつ使用する量で非毒性であるべきである。
【０６４５】
式Ｉの化合物は、一般に広範な用量範囲にわたって有効である。たとえば投薬量は、通常、１日約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に入る。下記のいくつかの例では、投薬量レベルが上述した範囲の下限を超えても適切であり得るが。その一方で、他の場合には、何ら有害な副作用を生じさせないさらに多くの用量を使用してもよい、したがって、上記の用量範囲は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは企図されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選ばれた投与経路、実際の化合物、投与される個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症候の重症度を含む関連した環境に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０６４６】
かかった哺乳類の脳における式Ｉの化合物の適切なレベルを達成し、または維持するためには、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤の有効な量を同時投与することが必要かもしれず、または望ましいかもしれない。Ｐ−ｇｐ阻害剤およびこのような化合物の使用は、当業者に公知である。（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５３，  ４５９５（１９９３）；  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２，  ７（１９９６）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５６，  ４１７１（１９９６）；国際公開公報第９９／６４００１号；および国際公開公報第０１／１０３８７号；を参照されたい）。
【０６４７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、かかった哺乳類の脳においてＢＡＣＥ阻害のために有効な式Ｉの化合物の十分なレベルを達成し、または維持するように、十分な程度のＰ−ｇｐの阻害を達成する任意の様で投与してもよい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、式Ｉの化合物の投与の前に、間に、または後に、別々に投与してもよい。さらに、望ましいならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、式Ｉの化合物と共に処方してもよい。これらの製剤および方法は、本発明のさらなる態様を表す。
【０６４８】
多くの適切なＰ−ｇｐ阻害剤が今日公知であり、および疑問の余地もなく、その他のものも将来同定されるであろう。適切なＰ−ｇｐ阻害剤は、サイクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロールアセテート、プロゲステロン、ラパマイシン、１０、１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３５５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８およびその他のステロイドも含む。
【国際調査報告】
2007533741.tif 000081
2007533741.tif 000082