(57)【要約】  本発明は、遊離塩形または酸付加塩形の、式(Ｉ)【化１】2007510002.tif 000015(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは明細書で定義の通りであり、大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である)の新規大環状化合物、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
2007510002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩形または酸付加塩形の、式
【化１】
2007510002.tif 000013
〔式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであって、ここで、
ｋは０、１または２；
ＲａおよびＲｂは、独立して水素または所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基であって、
ＲｃおよびＲｄは、独立して水素または所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されていてよい(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−８)アルキレン、ＮＲｇまたは芳香族性またはヘテロ芳香環であって、その環は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてよく、ここで、ＺおよびＶは、互いにオルト−またはメタ−位にあり、ここで、
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｈＲｈＣＲｈＲｈであって、ここで、
各Ｒｈは、独立して水素、フッ素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｗは(Ｃ１−６)アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒｆ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆまたはＮＲｆであり、ここで
Ｒｆは水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｘは所望により置換されていてよい(Ｃ１−４)アルカニルイリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−７)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾル−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾル−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４,６−ジイルまたは１Ｈ−インダゾル−１,６−ジイル基または所望により置換されていてよい芳香族性またはヘテロ芳香環であって、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２は、互いにメタ位にあり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲｇ、Ｃ(Ｒｇ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｇ)ＯまたはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで、
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。〕
の化合物。
【請求項２】
式
【化２】
2007510002.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉに関して定義の通りである。〕の化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンまたはモリブデン錯体の存在下、メタセシスにより環化し、所望により、その後得られた炭素−炭素二重結合の還元、酸化または官能化を行い、このようにして得た式Ｉの化合物を塩形または酸付加塩形で回収する工程を含む、請求項１に記載の、遊離塩形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物の製造法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
活性成分としての遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１記載の化合物と、医薬的担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置法であって、このような対象に、有効量の、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
治療的有効量の、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物と、第２医薬物質を含む、同時または連続投与のための、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規大環状化合物、その製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
より特に本発明は、遊離塩形または酸付加塩形の、式
【化１】
2007510002.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ここで、
ｋは０、１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して水素または所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して水素または所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されていてよい(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されていてよい(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−８)アルキレン、ＮＲｇまたは芳香族性またはヘテロ芳香環であり、その環は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてよく、ここで、ＺおよびＶは、互いにオルト−またはメタ−位にあり、ここで、
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｈＲｈＣＲｈＲｈであり、ここで、
各Ｒｈは、独立して水素、フッ素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｗは(Ｃ１−６)アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒｆ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆまたはＮＲｆであり、ここで、
Ｒｆは水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｘは所望により置換されていてよい(Ｃ１−４)アルカニルイリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−７)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾル−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾル−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４,６−ジイルまたは１Ｈ−インダゾル−１,６−ジイル基または所望により置換されていてよい芳香族性またはヘテロ芳香環であり、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２は、互いにメタ位にあり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲｇ、Ｃ(Ｒｇ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｇ)ＯまたはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで、
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。〕
の化合物に関する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびその塩に存在する不斉炭素原子を考慮して、本化合物は、光学活性形または光学異性体の混合物の形、例えばラセミ混合物の形で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
【０００５】
アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基または部分、または、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成するとき、直前に記載の置換された基における所望の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから独立して選択される１個から３個の基であり得る。
【０００６】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル、ベンゾチアゾル−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−４,６−ジイル、イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾル−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４,６−ジイル、１Ｈ−インダゾル−１,６−ジイル、アリールまたはヘテロアリール環または部分における所望の置換基は、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよび所望により置換されていてよいカルバモイルから独立して選択される、１個から４個、とりわけ１個から３個の置換基である。
【０００７】
Ｒｃおよび／またはＲｄが置換アリールまたはヘテロアリールであるとき、所望の置換基は、さらに、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−３)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルおよび所望により置換されていてよいアミノから成る群から選択される１個から３個の基であり得る。
【０００８】
アルカニルイリデン、アルキレン、アルキレンオキシ、シクロアルキレン、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイル基または部分上の所望の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから独立して選択される１個から３個の基であり得る。
【０００９】
アミノ基の所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であり得る。
【００１０】
カルバモイルの所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキルおよび(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキルから選択される１個または２個の基であり得る。
【００１１】
アリールは、ナフチルまたは好ましくはフェニルである。
【００１２】
ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香族性５−または６−員環、例えばチアゾリル、オキサゾリルまたは好ましくはピリジルである。
【００１３】
１個を超える炭素原子を有するすべての非環式炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
【００１４】
特記されない限り、炭素含有基、部分または分子は、１個から８個、好ましくは１個から６個、より好ましくは１個から４個、最も好ましくは１個または２個の、炭素原子を含む。
【００１５】
好ましい態様において、本発明は、
(１)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲｅが前記で定義の意味の１個を有する；
(２)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲｂおよびＲｅが前記で定義の意味の１個を有し、そしてＲａが水素である；
(３)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｅが前記で定義の意味の１個を有し、そしてＲｂが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−５)アルキル、より好ましくはｎ−ブチルである；
(４)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｂが前記で定義の意味の１個を有し、そしてＲｅが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−４)アルキル、より好ましくはメチルである；
(５)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、そしてＲｃ、Ｒｄおよびｋが前記で定義の意味の１個を有する；
(６)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄが前記で定義の意味の１個を有し、そしてｋが０である；
(７)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ｋおよびＲｄが前記で定義の意味の１個を有し、そしてＲｃが水素である；
【００１６】
(８)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄ、ｋおよびＲｃが、前記で定義の意味の１個を有し、そしてＲｄが所望により置換されていてよいアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルまたはクロマン−４−イル基、好ましくは所望により置換されていてよいフェニル(Ｃ１−４)アルキル、ピリジル(Ｃ１−４)アルキルまたはクロマン−４−イル基、より好ましくは所望により置換されていてよいフェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
より好ましくは所望により(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ３−７)シクロアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されていてよい、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
好ましくは(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、好ましくは３−(Ｃ１−８)アルキルベンジル、より好ましくは３−イソプロピルベンジル、好ましくは３−(Ｃ１−４)アルコキシベンジル、より好ましくは３−メトキシベンジル、好ましくは３−(Ｃ３−７)シクロアルキルベンジル、より好ましくは３−シクロプロピルベンジル、好ましくは２−(３,４−ジ(Ｃ１−４)アルコキシフェニル)エチル、より好ましくは２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル、好ましくは所望によりハロゲンまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルでモノ置換されていてよいピリジル(Ｃ１−２)アルキル、好ましくは非置換２−(ピリド−４−イル)エチル、好ましくは５−ハロゲンｏピリド−３−イルメチル、より好ましくは５−ブロモピリド−３−イルメチル、好ましくは５−(Ｃ３−７)シクロアルキルピリド−３−イルメチル、より好ましくは５−シクロプロピルピリド−３−イルメチル、好ましくは２−(Ｃ３−７)シクロアルキルピリド−４−イルメチル、より好ましくは２−シクロプロピルピリド−４−イルメチル、
好ましくは(Ｃ１−８)アルキル、より好ましくは(Ｃ１−４)アルキルから成るから独立して選択される１個から４個、より好ましくは１個から３個の置換基で置換されているクロマン−４−イル、好ましくは２,２,６−トリ(Ｃ１−４)アルキルクロマン−４−イル、より好ましくは２,２−ジメチル−６−イソプロピル−クロマン−４−イルである；
【００１７】
(９)Ｒ２が水素である；
(１０)Ｒ３が水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されていてよい(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ基、
好ましくは水素、(Ｃ１−４)アルキルまたは非置換(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはピリジルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基、
より好ましくは水素、(Ｃ１−２)アルキルまたは非置換(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−２)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはピリジルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基、
好ましくは水素、好ましくはエチル、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、好ましくはピリド−４−イルカルボニルアミノである；
【００１８】
(１１)Ｕが結合、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−８)アルキレン、ＮＨまたは芳香環であり、その環は、所望により(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてよく、ここで、ＺおよびＶは、互いにオルト−またはメタ−位にあり、
好ましくは結合、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−８)アルキレン、ＮＨまたは１,２−または１,３−フェニレン基であり、その基は所望により(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてよく、
より好ましくは結合、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−６)アルキレン、ＮＨ、非置換１,２−フェニレンまたは所望により(Ｃ１−４)アルキルでモノ置換されている１,３−フェニレン、
好ましくは結合、好ましくはＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)、好ましくはＣＨ(ＣＨ３)、好ましくはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、好ましくはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２、好ましくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＮＨ、好ましくは非置換１,２−フェニレン、好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは５−メチル−１,３−フェニレンである；
(１２)ＶがＣＨ＝ＣＨまたは好ましくはＣＨ２ＣＨ２である；
(１３)Ｗが(Ｃ１−６)アルキレン、好ましくは(Ｃ１−４)アルキレン、より好ましくは(Ｃ１−２)アルキレン、好ましくはＣＨ(ＣＨ３)である；
【００１９】
(１４)Ｘが所望により置換されていてよい(Ｃ１−４)アルキレンまたは所望により置換されていてよい芳香族性またはヘテロ芳香環であって、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２は、互いにメタ位にある、
好ましくは非置換(Ｃ１−４)アルキレンまたは１,３−フェニレンまたは２,４−ピリジレン基であって、この基は所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキルまたはヘテロアリールで置換されていてよい、
より好ましくは非置換(Ｃ１−３)アルキレンまたは１,３−フェニレンまたは２,４−ピリジレン基であり、この基は所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキルまたはオキサゾリルでモノ置換されていてよい、
好ましくはＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)、好ましくはＣＨ(ＣＨ３)、好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは５−メチル−１,３−フェニレン、好ましくは５−メトキシ−１,３−フェニレン、好ましくは５−エトキシ−１,３−フェニレン、好ましくは５−イソプロポキシ−１,３−フェニレン、好ましくは５−メチルスルホニル−１,３−フェニレン、好ましくは５−オキサゾル−２−イル−１,３−フェニレン、好ましくは６−メチル−２,４−ピリジレン、好ましくは６−メトキシ−２,４−ピリジレン、好ましくは６−エトキシ−２,４−ピリジレンであり；
【００２０】
(１５)ＹがＯ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲｇ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)またはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇが水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルである、
好ましくはＯ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)またはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇが水素、(Ｃ１−４)アルキルまたはシクロプロピルである、
好ましくはＯ、好ましくはＳ(＝Ｏ)２、好ましくはＮ(ＣＨ３)Ｓ(＝Ｏ)２、好ましくはＮＨ、好ましくはＣ(＝Ｏ)ＮＨ、好ましくはＣ(＝Ｏ)ＮＣＨ３、好ましくはＮ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)、好ましくはＮ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)、好ましくはＮ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)、好ましくはＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)、好ましくはＮ(シクロプロピル)Ｃ(＝Ｏ)、好ましくはＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)である；
(１６)ＺがＯ、ＣＨ２または結合、好ましくはＯ、好ましくはＣＨ２、好ましくは結合である；
(１７)ｎが０から４、好ましくは０、好ましくは１、好ましくは２、好ましくは３、好ましくは４である；
(１８)大環状環に含まれる環原子の数が１４である；
(１９)大環状環に含まれる環原子の数が１５である；
(２０)大環状環に含まれる環原子の数が１６である；
(２１)大環状環に含まれる環原子の数が１７である；
遊離塩形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、下記実施例に記載の、遊離塩形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物であるものの１個またはそれ以上に関する。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、式
【化２】
2007510002.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉに関して定義の通りである。〕の化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンまたはモリブデン錯体の存在下、メタセシスにより環化し、所望により、その後得られた炭素−炭素二重結合の還元、酸化または官能化を行い、このようにして得た式Ｉの化合物を塩形または酸付加塩形で回収する工程を含む、式Ｉの化合物およびその塩の製造法に関する。
【００２３】
該反応は慣用法に従い、例えば、実施例に記載の通りに行うことができる。
【００２４】
反応混合物の後処理およびこのようにして得られる化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。
【００２５】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。
【００２６】
式Ｉの化合物はまた別の慣用法でも製造でき、その方法は、例えば、実施例に記載の通り、本発明の別の局面である。
【００２７】
例えば、Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、そしてｋが０である式Ｉの化合物は、式
【化３】
2007510002.tif 000005
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉに関して定義の通りである。〕の化合物と、式ＨＮ(Ｒｃ)Ｒｄ(式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉに関して定義の通りである)  (IV)のアミンを反応させ、このようにして得た式Ｉの化合物を、遊離塩形または酸付加塩形で回収することにより、製造する。
【００２８】
例えば、Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂである式Ｉの化合物は、式
【化４】
2007510002.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉに関して定義の通りである。〕の化合物と、式ＨＮ(Ｒａ)Ｒｂ(式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して定義の通りである)  (VI)のアミンを反応させ、このようにして得た式Ｉの化合物を、遊離塩形または酸付加塩形で回収することにより、製造する。
【００２９】
式II、III、IV、ＶおよびVIの出発物質は既知であるか、または既知化合物から種発して慣用法に従い、例えば実施例に記載の通りに、製造できる。
【００３０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、以後本発明の薬剤と呼ぶが、インビトロおよび動物で試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、故に医薬として有用である。
【００３１】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、このような酵素による処理が関与する障害の処置に使用できる。特にそれらはベータ−セクレターゼを阻害し、それ自体ベータ−アミロイドの産生およびその後のオリゴマーおよび小繊維への凝集を阻害する。
【００３２】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組み換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、バキュロウイルス中で発現させ、標準法を使用して精製)を６nM濃度で０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、様々な濃度の試験化合物と１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を、３２５nmの励起および４００nmの放出で、マイクロプレートスペクトロ−フルオリメーターで２０分間、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ活性の阻害のパーセントから計算する。
【００３３】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、バキュロウイルス中で発現させ、標準法を使用して精製)を２.５nM濃度で、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、様々な濃度の試験化合物と１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を、３２５nmの励起および４００nmの放出で、マイクロプレートスペクトロ−フルオリメーターで２０分間、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ−２活性の阻害のパーセントから計算する。
【００３４】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(ＣａｔｈＤ)(バキュロウイルス中でプロカテプシンＤとして発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中でのインキュベーションにより活性化)を、１００mMギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３.１中、様々な濃度の試験化合物と１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を２μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を、３２５nmの励起および４００nmの放出で、マイクロプレートスペクトロ−フルオリメーターで２０分間、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてカテプシンＤ活性の阻害のパーセントから計算する。
【００３５】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を、細胞に様々な濃度で添加し、そして細胞を２４時間、試験化合物の存在下で培養する。上清を集め、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としてアミロイドペプチド放出の阻害のパーセントから計算する。
【００３６】
少なくとも上記試験の１個で、本発明の薬剤は２０μMより低い濃度の活性を示す。
【００３７】
本発明の薬剤は、故に、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳の外傷、血管アミロイドーシス、またはアミロイドーシスを伴う脳出血のような、ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害および血管障害の、例えば処置および／または予防に有用である。
【００３８】
本発明の薬剤のいくつかはまたペプシン型アスパラギン酸プロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの密接な同族体である、ＢＡＣＥ２(ベータ部位ＡＰＰ開裂酵素２)またはカテプシンＤを阻害しする。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤの発現と、腫瘍細胞の高い腫瘍原性および転移能の相関から、このような阻害剤は、腫瘍細胞に附随する転移過程の抑制に有用である。
【００３９】
上記の適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して、変化するであろう。しかしながら、一般に、動物における十分な効果が、約０.１から約１００mg／kg動物体重、好ましくは約１から約５０mg／kg動物体重の一日投与量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される一日量は、約１０から約２０００mg、好ましくは約１０から約２００mgの範囲の本発明の薬剤であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または遅延放出形態で投与する。
【００４０】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。
【００４１】
前記によって、本発明はまた医薬として、例えばベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置用医薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の薬剤を、少なくとも１個の医薬的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の方法で製造できる。単位投与形態は、例えば、約１から約１０００mg、好ましくは約１から約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【００４３】
本発明の薬剤は、単独で、または上記の状態の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与できる。
【００４４】
医薬的組み合わせは、各単位投与量が、医薬的担体または希釈剤と混合された、予定された量の２成分を含む単位投与形態であり得る。あるいは、組み合わせは２成分を別々に含む包装物の形、例えば、２活性剤の同時のまたは別々の投与に適し、ここで、これらの薬剤が別々に配置された、パックまたはディスペンサーデバイスであり得る。
【００４５】
さらに本発明は、何らかのベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００４６】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における、何らかのベータ−アミロイド産生および／または凝集に関与する神経学的障害または血管障害の処置法であって、このような対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
下記実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【００４８】
実施例
略語：
【表１】
2007510002.tif 000007
【００４９】
実施例１：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(３−メチル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
６７mg(０.２mmol)３(Ｓ),４,１４(Ｒ)−トリメチル−１６(Ｒ／Ｓ)−オキシラニル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオンの９２mg(０.７６mmol)３−メチル−ベンジルアミン溶液を、６５℃で２時間加熱する。混合物をＤＣＭで希釈し、９６１mg  ＰＬ−ＣＨＯ(２.８８mmol)および１滴の氷酢酸を添加し、混合物をｒｔで４時間振盪する。樹脂を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣の分取薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによる精製により、濃厚な褐色がかった油状物を得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／酢酸＝９０／９／１)：０.３６
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４６０.０
【００５０】
出発物質を後記の通り製造できる：
ａ)(３Ｓ,１４Ｒ)−３,４,１４−トリメチル−１６−オキシラニル−１,４ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
７１８mg(１.９１mmol)(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオンの３.８ml  ＴＨＦ溶液に、２.３ml  １Ｍ  ＮａＯＨを、０℃で滴下しながら添加し、反応混合物を２時間、０℃で撹拌する。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、褐色がかった油状物として生成物を得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.５２
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝３３９.３、[ＭＮａ]＋＝３６１.３
【００５１】
ｂ)(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
１.２４ｇ(３.３２mmol)の(Ｅ)−(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−２,５−ジオンの３３ml  ＥｔＯＨ溶液を、ｒｔで３３２mg  １０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌する。さらに触媒(３３２mg)を添加し、水素化を４時間続ける。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール９５／５)で精製し、表題化合物を褐色がかった泡状物として得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.４０
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝３７５.０／３７７.０、[ＭＮａ]＋＝３９６.９／３９８.９
【００５２】
ｃ)(Ｅ)−(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−２,５−ジオン
１.３８ｇ(３.４４mmol)ヘプト−６−エン酸｛(Ｓ)−１−[(Ｒ)−１−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミドの１７ml  ＤＣＭ溶液を、１時間時間以内に、還流している１４６mg  [１,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs II触媒)の３４０ml  ＤＣＭ溶液に添加する。混合物をさらに１時間還流し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール９５／５)で精製し、所望の生成物を褐色がかった泡状物として得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.３９
【００５３】
ｄ)ヘプト−６−エン酸｛(Ｓ)−１−[(Ｒ)−１−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミド
３.１５ｇ(５mmol)ヘプト−６−エン酸｛(Ｓ)−１−[(Ｒ)−１−(２−クロロ−アセチル)−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミドの１１０ml  エタノール溶液を、３７８mg(１０mmol)水素化ホウ素ナトリウムの３０ml  エタノール中の懸濁液に−７８℃で添加する。温度を添加中−７５℃より低く保ち、混合物をさらに１時間撹拌する。反応を２５ml  １Ｍ  ＨＣｌで−７８℃でクエンチし、混合物をｒｔに温める。エタノールの蒸発および５０ml  １Ｍ  ＨＣｌの添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、半分飽和させた水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０から５０／５０)による精製により、所望の生成物を褐色油状物として得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.３０
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４００.９／４０２.９、[ＭＮａ]＋＝４２２.９／４２４.９
【００５４】
ｅ)ヘプト−６−エン酸｛(Ｓ)−１−[(Ｒ)−１−(２−クロロ−アセチル)−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミド
１.９ｇ(５.０mmol)(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(ヘプト−６−エノイル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステルの３７ml  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１.４５ml(２０mmol)クロロヨードメタンを添加する。ＬＤＡの１.５７Ｍ  ＴＨＦ溶液(１５.９ml、２５mmol)を、反応混合物の温度を−６８℃より低く維持しながら滴下し、混合物をさらに３０分撹拌する。反応を、注意深く７.４６ml  氷酢酸(１３０mmol)を、温度を−６５℃より低く維持しながら添加することによりクエンチする。１５分、−７８℃で撹拌後、混合物を０℃に温め、７５mlの半分飽和させた水性塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥで抽出し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム、１Ｍ  亜硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物(ジアステレオマーの混合物)を、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.４５
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝４２０.９／４２２.９
【００５５】
ｆ)(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(ヘプト−６−エノイル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステル
２.６３ｇ(２０.５mmol)６−ヘプテン酸および４.１２ｇ(２６.１mmol)ＨＯＢｔの１００ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で４.２９ｇ(２２.３７mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌ、１０分後に５.０４ｇ(１８.６４mmol)(Ｒ)−４−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−オクト−７−エン酸メチルエステルを添加する。混合物をｒｔに温め、撹拌を３日間続ける。反応混合物を０℃に冷却し、１８６ml  ０.５Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。水性相をＤＣＭで抽出し／エタノール８：２で２回抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  重炭酸カリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール９８／２)による精製により、褐色がかった油状物として生成物を得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.７３
ＭＳ(ＥＩ＋)：[ＭＮａ]＋＝４０３.３
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.09-8.00(m, 1H), 5.83-5.68(m, 2H), 5.04-4.89(m, 4H), 4.37-4.26(m, 1H), 3.61(s, 1.5H), 3.60(s, 1.5H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.34-2.23(m, 2H), 2.09-1.93(m, 4H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.55-1.08(m, 7H), 1.18(d, 3H), 0.89-0.79(m, 3H)
【００５６】
ｇ)(Ｒ)−４−メチル−２−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−オクト−７−エン酸メチルエステル
７.８４ｇ(２２.４mmol)[(Ｓ)−１−((Ｒ)−１−シアノ−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの６７ml  メタノール溶液に、１３８mlのＥｔ２Ｏ(８９６mmol)中のＨＣｌの６.５Ｍ溶液を０℃で添加する。混合物をｒｔで１時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、水を添加する。反応混合物のｐＨをｐＨ８に８９.７ｇ(８９６mmol)重炭酸カリウムの添加により合わせる。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物が褐色がかった油状物として得られ(ジアステレオマーの混合物)、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.２２
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝２７１.０
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 2ジアステレオマー):8.08(d, 0.5H), 8.02(d, 0.5H), 5.81-5.68(m, 1H), 5.02-4.88(m, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 3.62(s, 1.5H), 3.61(s, 1.5H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.19(s, 1.5H), 2.18(s, 1.5H), 2.11-1.89(m, 3H), 1.75-1.61(m, 1H), 1.58-1.12(m, 4H), 1.10(d, 1.5H), 1.08(d, 1.5H), 0.88(d, 1.5H), 0.84(d, 1.5H)
【００５７】
ｈ)[(Ｓ)−１−((Ｒ)−１−シアノ−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５.０１ｇ(２４.６４mmol)ＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンおよび４.９５ｇ(３１.３６mmol)ＨＯＢｔの１００ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で５.１５ｇ(２６.８８mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌ、１０分後に３.４１ｇ(２２.４mmol)(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−オクト−７−エンニトリルを添加する。１７時間、ｒｔで撹拌後、混合物を０℃に冷却し、２２４ml  ０.５Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。水性相をＤＣＭ／エタノール＝８０／２０で２回抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  重炭酸カリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色がかった油状物として得て(ジアステレオマーの混合物)、それをさらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.６６
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＮａ]＋＝３６０.４
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 2ジアステレオマー):8.58(d, 0.5H), 8.51(d, 0.5H), 5.82-5.71(m, 1H), 5.04-4.91(m, 2H), 4.79-4.71(m, 1H), 4.55-4.45(br m, 0.5H), 4.32-4.15(br m, 0.5H), 2.78(s, 1.5H), 2.75(s, 1.5H), 2.12-1.94(m, 2H), 1.91-1.79(m, 1H), 1.65-1.14(m, 5H), 1.39(s, 9H), 1.25(br d, 3H), 0.89(d, 1.5H), 0.85(m, 1.5H)
【００５８】
ｉ)(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−オクト−７−エンニトリル
６.２２ｇ(１１６.３mmol)塩化アンモニウムおよび５.５８ｇ(８５.７mmol)シアン化ナトリウムの３６.８ml  濃水性水酸化アンモニウムおよび２０ml  メタノール中の溶液を０℃に冷却し、アンモニアを１０分通して泡立てる。７.３４ｇ(５２.６mmol)(Ｒ)−３−メチル−ヘプト−６−エナールの５０ml  メタノール溶液を０℃で添加する。混合物をｒｔで２日間撹拌する。過剰のアンモニアを蒸発させ、混合物を０℃に冷却し、１０５ml  ０.５Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化する。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を１０５ml  ０.５Ｍ  ＨＣｌで逆洗する。酸性水性層を合わせ、ｐＨを８に６Ｍ水性水酸化アンモニウムの添加により調整し、ＤＣＭで２回抽出する。合わせたＤＣＭ層を水で逆洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、褐色がかった油状物として生成物を得(ジアステレオマーの混合物)、それを、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９８／２)：０.２９
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝１５３.１
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):5.84-5.70(m, 1H), 4.98(d, 1H), 4.90(d, 1H), 5.67(br d, 1H), 2.24(br s, 2H), 2.12-1.90(m, 2H), 1.70-1.53(m, 2H), 1.48-1.32(m, 2H), 1.27-1.12(m, 2H), 0.91-0.83(m, 3H)
【００５９】
ｊ)(Ｒ)−３−メチル−ヘプト−６−エナール
９.０６ｇ(５２.６mmol)(Ｒ)−７,７−ジメトキシ−５−メチル−ヘプト−１−エン)の５０ml  クロロホルム溶液に、２６.３ml  ＴＦＡ／水(１：１)を０℃で添加し、混合物を８℃で１７時間撹拌する。反応混合物を再び０℃に冷やし、ｐＨを約８.５に１５.５ｇ(１８４mmol)重炭酸ナトリウムの添加により調整する。水を添加後、混合物をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物を揮発性淡黄色油状物として得、さらなる精製なしに次工程に使用する。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.77(t, 1H), 5.88-5.73(m, 1H), 5.09-4.93(m, 2H), 2.44(dd, 1H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.19-2.01(m, 3H), 1.52-1.29(m, 2H), 0.99(d, 3H)
【００６０】
ｋ)(Ｒ)−７,７−ジメトキシ−５−メチル−ヘプト−１−エン
１.９６ｇ(５.５mmol)メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの５ml  ＴＨＦ中の懸濁液に、６１７mg(５.５mmol)カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０℃で添加する。混合物を１５分、ｒｔで撹拌し、次いで０℃に冷却し、１.５９ｇ(５mmol)(Ｒ)−６,６−ジメトキシ−４−メチル−ヘキサナールの２.５ml  ＴＨＦ溶液を滴下する。２時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を１５ml  氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣を１０ml  ヘキサンに取り込み、３０分撹拌する。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾取し、濾液を直接クロマトグラフィーカラムに注ぐ。シリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル９５／５)による精製により、生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝７０／３０)：０.３６
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.74-5.60(m, 1H), 4.89(d, 1H), 4.82(d, 1H), 4.35(t, 1H), 3.20(1, 3H), 3.18(s, 3H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.58-1.41(m, 2H), 1.36-1.21(m, 2H), 1.19-1.05(m, 1H), 0.79(d, 3H)
【００６１】
ｌ)(Ｒ)−６,６−ジメトキシ−４−メチル−ヘキサナール
１７.７ｇ(８８.２mmol)(Ｒ)−８,８−ジメトキシ−２,６−ジメチル−オクト−２−エンおよび３.７ｇ(４４.１mmol)重炭酸ナトリウムの混合物の２６５ml  ＤＣＭ／メタノール(４：１)溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを混合物を通して泡立てる。１時間２０分後、淡黄色溶液が淡青色に代わり、３４.８ｇ(１３２mmol)トリフェニルホスフィンを−７８℃で添加する。混合物をｒｔに温め、３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１７６ml  ヘキサンに取り込み、３０分撹拌する。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。生成物は淡黄色油状物として得られ、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝７０／３０)：０.２４
【００６２】
ｍ)(Ｒ)−８,８−ジメトキシ−２,６−ジメチル−オクト−２−エン
１８.３９ｇ(１１９.２mmol)(Ｒ)−３,７−ジメチル−オクト−６−エナール(Ｒ−シトロネラル)、３０.１ml(２７５mmol)トリメチルオルトホルメート、３１５mg(３.９３mmol)硝酸アンモニウムおよび１８０mg(０.７１５mmol)ＰＰＴＳの６０ml  メタノール溶液をｒｔで１７時間撹拌する。混合物を３００ml  飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物は淡黄色油状物として得られ、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝９０／１０)：０.３６
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.11(t, 1H), 4.48(t, 1H), 3.30(s, 3H), 3.33(s, 3H), 2.08-1.92(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.69-1.55(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.43-1.31(m, 2H), 1.14-1.27(m, 1H), 0.93(d, 3H)
【００６３】
下記化合物は、類似の方法で、３−メチル−ベンジルアミンの代わりに３−メトキシ−ベンジルアミン、２−ピリジン−４−イル−エチルアミン、２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミンまたは３−イソプロピル−ベンジルアミンを使用して、得ることができる：
実施例１ａ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール９５：５)：０.３３
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４７６.０
【００６４】
実施例１ｂ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ)−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９０：１０：１)：０.２５
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４６１.０
【００６５】
実施例１ｃ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−｛２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３  ９０：９：１)：０.３０
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝５２０.０
【００６６】
実施例１ｄ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(３−メチル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１４−ジメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
表題化合物を実施例１に準じて、工程ｈにおいてＢｏｃ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりにＢｏｃ−Ｎ−(Ｌ)−アラニンを使用して製造する。
ジアステレオマーの混合物
ＬＣ(Atlantis dC-18、１９×１００mm、５μM、１０％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(２分)１０−１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(１２分)、１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(３分)２０ml／分)：１１.１分
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４４６.３
【００６７】
実施例１ｅ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１４−ジメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
ＬＣ(Atlantis dC-18、１９×１００mm、５μM、１０％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(２分)１０−１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(１２分)、１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(３分)２０ml／分)：３.８分
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４６２.３
【００６８】
実施例１ｆ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１４−ジメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
ＬＣ(Atlantis dC-18、１９×１００mm、５μM、１０％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(２分)１０−１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(１２分)、１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(３分)２０ml／分)：１１.９分
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４７４.４
【００６９】
実施例１ｇ：(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−[１−ヒドロキシ−２−(２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ)−エチル]−３,１４−ジメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
ジアステレオマーの混合物
ＬＣ(Atlantis dC-18、１９×１００mm、５μM、１０％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(２分)１０−１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(１２分)、１００％ＭｅＣＮ＋１０％Ｈ２Ｏ(３分)２０ml／分)：１０.７分
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４４７.３
【００７０】
実施例２：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
表題化合物を、工程ｂにおいてジアステレオマー混合物(３Ｓ,１４Ｒ)−１６−(２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオンの代わりに純粋ジアステレオマー(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオンを使用し、最後の工程において３−メチル−ベンジルアミンの代わりに３−イソプロピル−ベンジルアミンを使用し、修飾した後処理法を用いて、実施例１に準じて製造できる：
３４mg(０.１mmol)３(Ｓ),４,１４(Ｒ)−トリメチル−１６(Ｓ)−(Ｓ)−オキシラニル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオンの５７mg(０.３８mmol)３−イソプロピル−ベンジルアミン溶液を８０℃で８時間加熱する。過剰の３−イソプロピル−ベンジルアミンをトルエンとの反復共蒸発により除去する。残渣の分取薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによる精製により、濃厚な無色油状物を得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／１４Ｎ  ＮＨ３＝９０／９／１)：０.５
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４８８
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 主要配座異性体):8.90(br s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.42-7.25(m, 4H), 5.58(br s, 1H), 4.92(q, 1H), 4.10(br t, 2H), 3.78-3.69(m, 1H), 3.64-3.52(m, 1H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.75-2.63(m, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.45-1.11(m, 23H), 1.04(d, 3H), 0.74(d, 3H)
【００７１】
出発物質を後記の通り製造できる：
ａ)ヘプト−６−エン酸｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−１−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミド
１４１mg(１.１mmol)ヘプト−６−エン酸、２２１mg(１.１mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、２３０mg(１.２mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび３２７mg(１.０mmol)｛１(Ｓ)−[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチルアミノヒドロクロライドの１２ml  ＤＣＭ中の氷冷溶液に０.１７２ml(１.０mmol)ＤＩＰＥＡを添加する。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。氷で冷却後、１０mlの０.５Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。有機層を１Ｍ  重炭酸カリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０)精製し、生成物を黄色固体として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０)：０.２４
ＭＳ(ＥＩ−)：３９９  [ＭＨ]−
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 主要回転異性体):7.31(d, 1H), 5.85-5.70(m, 2H), 5.28(d, 1H), 5.04-4.78(m, 5H), 3.88-3.73(m, 1H), 3.63-3.46(m, 2H), 3.43-3.34(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.31(t, 2H), 2.07-1.93(m, 4H), 1.57-1.12(m, 9H),1.18(d, 3H), 0.79(d, 3H)
【００７２】
ｂ)｛１(Ｓ)−[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチルアミノヒドロクロライド
８１４mg(２.０８mmol)｛１(Ｓ)−[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの４ml  ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、６.３ml  ５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ(３１.３mmol)溶液を添加する。混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、生成物を薄い褐色がかった粉末として得、それを、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０)：０.０
ＭＳ(ＥＩ＋)：２９１  [ＭＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.97(br, 1H), 8.78(br, 1H), 8.35(d, 1H), 5.83-5.71(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.03-4.88(m, 2H), 3.98-3.86(m, 1H), 3.79-3.69(m, 1H), 3.62-3.53(m, 2H), 3.51-3.43(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.56-1.17(m, 5H),1.38(d, 3H), 0.85(d, 3H)
【００７３】
ｃ)｛１(Ｓ)−[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５１９mg(２.５５mmol)Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニン、５１３mg(３.２５mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、５３４mg(２.７８mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび５６６mg(２.３２mmol)１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルヒドロクロライドの１２ml  ＤＣＭ中の氷冷溶液に０.３９９ml(２.３２mmol)ＤＩＰＥＡを添加する。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。氷浴で冷却後、２３mlの０.５Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。有機層を１Ｍ  重炭酸カリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０)で精製し、生成物を黄色油状物として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０)：０.３９
ＭＳ(ＥＩ−)：３８９  [ＭＨ]−
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.43(br, 1H), 5.82-5.71(m, 1H), 5.30(d, 1H), 5.01-4.87(m, 2H), 4.44(br, 1H), 3.83-3.74(m, 1H), 3.51-3.46(m, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.09-1.93(m, 1H), 1.50-1.13(m, 9H),1.39(s, 9H), 0.79(d, 3H)
【００７４】
ｄ)１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニルアミノヒドロクロライド
７０９mg(２.３２mmol)[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５ml  ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、７.０ml  ５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ(３５mmol)溶液を添加する。混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、生成物を薄い褐色がかった粉末として得、それを、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.０
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２０５.９  [ＭＨ]＋
【００７５】
ｅ)[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２４mg(５.９１mmol)水素化ホウ素ナトリウムの６５ml  エタノール溶液を−７８℃で冷却し、１.４１ｇ(２.９６mmol)[１(Ｓ)−(２−クロロ−アセチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１８ml  エタノール溶液を、温度を−７５℃より低く維持しながら滴下する。混合物をｒｔに温め、１７時間撹拌する。混合物を−７８℃に冷却し、１４.８mlの１Ｍ  ＨＣｌを滴下する。エタノールを蒸発させ、残渣を１Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに取り込み、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０)で精製し、生成物を淡褐色無定形固体として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.２５
ＭＳ(ＥＩ−)：３０４  [ＭＨ]−
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):6.57(d, 1H), 5.82-5.71(m, 1H), 5.21(d, 1H), 5.02-4.87(m, 2H), 3.58(d, 1H), 3.50-3.38(m, 3H), 2.06-1.92(m, 2H), 1.53-1.15(m, 5H),1.38(s, 9H), 0.82(d, 3H)
【００７６】
ｆ)[１(Ｓ)−(２−クロロ−アセチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８４４mg(２.９６mmol)２(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステルの３０ml  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、０.８６ml(１１.８mmol)クロロヨードメタンを添加する。ＬＤＡの１.５９Ｍ  ＴＨＦ溶液(９.３ml、１４.８mmol)を、反応混合物の温度を−７５℃より低く維持しながら滴下し、混合物をさらに１時間撹拌する。反応を注意深く４.４１ｍｌ(７６.８９mmol)氷酢酸で、温度を−６５℃より低く維持しながら添加することによりクエンチする。１５分、−７８℃で撹拌後、混合物を０℃に温め、４４mlの半分飽和させた水性塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を１Ｍ  重炭酸ナトリウムおよび１Ｍ  亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物を、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.４４
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝３２５.９
【００７７】
ｇ)２(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステル
１.１５ｇ(４.２５mmol)２(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸の５ml  ＤＭＦ中の氷冷溶液に８５０mg(８.４９mmol)重炭酸カリウムおよび０.４２２ml(６.７９mmol)ＭｅＩを添加する。混合物をｒｔで２日間撹拌する。トルエンおよび水を混合物に添加し、層を分離し、水性層をトルエン／イソプロパノール(８５／１５)で２回抽出する。合わせた有機層を半分飽和させた水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０)で精製し、生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３９
[α]Ｄ２５＋３.０６°(ｃ＝１.０９、ＣＨＣｌ３)
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝２８６、[ＭＮａ]＋＝３０８
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.19(d, 1H), 5.82-5.70(m, 1H), 5.03-4.89(m, 2H), 4.04-3.95(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.68-1.44(m, 2H), 1.42-1.27(m, 2H),1.38(s, 9H), 1.25-1.15(m, 1H), 0.83(d, 3H)
【００７８】
ｈ)２(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸
１１.３ｇ  凍結乾燥２(Ｓ)−アミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸(リン酸塩を含む)の１１３ml  水および２３ml  ＴＨＦ中の溶液を０℃に冷却し、１.０４ｇ(９.８２５mmol)ナトリウムｃａｒおよび１.６１ｇ(７.３６９mmol)Ｂｏｃ２Ｏを添加する。混合物をｒｔに温め、１９時間撹拌する。氷浴で冷却後、混合物を１６２ml  ０.５Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を半分飽和させた水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物をピンク色がかった油状物として得、それを、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５／５)：０.２６
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]−＝２７０.１
【００７９】
ｉ)２(Ｓ)−アミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸
残った水性相のｐＨをｐＨ８に再調整し、ＣｏＣｌ３×６Ｈ２Ｏ(５mg、０.０２１mmol)および１２５mg  アシラーゼAmano(ACV12502)を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。ＴＬＣは、完全な変換を示す。混合物を凍結乾燥し、固体残渣をさらに精製せずに次工程に使用する。分析用サンプルから得た分析データ：
Ｒｆ：(アセトニトリル／エタノール／水／酢酸)＝７０／２０／５／５)：０.４１
[α]Ｄ２０＋２.０５°(ｃ＝０.９５、１Ｍ  ＨＣｌ)
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝１７２
【００８０】
ｊ)２(Ｓ)−アセチルアミノ−４(Ｒ)−メチル−オクト−７−エン酸
１１.２６ｇ(４９.５４mmol)(Ｒ)−２−アセチルアミノ−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステルの７５ml(３３mM)リン酸緩衝液ｐＨ７.５に、２００μlのAlcalase  ２,５Ｌ(Novo Nordisk PMN04666)を添加する。室温での連続的撹拌下、混合物のｐＨを自動ビュレットからの１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液の添加により一定に保つ。３時間後、変換は約５０％に到達する。ｐＨを８.０に調節し、混合物をＤＣＭで抽出する(３×５０ml)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、望ましくないジアステレオマー・メチルエステルを得る。水性溶液に残った酸をさらに精製せずに次工程に使用する。分析用サンプルから得た分析データ：
【００８１】
酸：
Ｒｆ：(アセトニトリル／エタノール／水／酢酸)＝７０／２０／５／５)：０.６８
[α]Ｄ２０：−５.１９°(ｃ＝０.９２４、メタノール)
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝２１４
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.25(d, 1H), 6.05-5.93(m, 1H), 5.25-5.10(m, 2H), 4.47-4.39(m, 1H), 2.33-2.14(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.85-1.76(m, 1H), 1.75-1.50(m, 3H), 1.47-1.37(m, 1H), 1.03(d, 3H)
【００８２】
メチルエステル：
ＬＣ(Chiralpak AD-H、２５０×４.６mm、ヘキサン／エタノール９５／５、１ml／分)：９.０１分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.20(d, 1H), 5.65-5.75(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.90(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.55(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.8-2.0(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.30-1.45(m, 3H), 1.00-1.10(m, 1H), 0.8(d, 3H)
【００８３】
ｋ)(Ｒ)−２−アセチルアミノ−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステル
４.９２ｇ(２５.０mmol)Ｎ−((Ｒ)−１−シアノ−３−メチル−ヘプト−６−エニル)−アセトアミドの７５ml  メタノール溶液を０℃に冷却し、１５０ml  ５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌する。氷で冷却した後、３５０ml  水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層を１Ｍ  重炭酸カリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０から６０／４０)で精製し、生成物を黄色がかった油状物として得る(ジアステレオマーの混合物)。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０)：０.１６
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝２２８
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 2ジアステレオマー):8.21(d, 0.5H), 8.18(d, 0.5H), 5.82-5.68(m, 1H), 5.03-4.89(m, 2H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.84(s, 1.5H), 1.83(s, 1.5H), 1.67-1.58(m, 1H), 1.53-1.08(m, 4H), 0.88(d, 1.5H), 0.82(d, 1.5H)
【００８４】
ｌ)Ｎ−((Ｒ)−１−シアノ−３−メチル−ヘプト−６−エニル)−アセトアミド
３.８１ｇ(２５.０mmol)(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−オクト−７−エンニトリル(工程ｉ、実施例１)および６.４５ml(３７.５mmol)ＤＩＰＥＡの５０ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で２.３１ml(３２.５mmol)アセチルクロライドを滴下する。混合物をｒｔで１時間で撹拌する。氷で冷却して、混合物を塩化アンモニウムの半分飽和させた水性溶液でクエンチする。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、褐色がかった油状物として生成物を得(ジアステレオマーの混合物)、それを、さらなる精製なしに次工程に使用する。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９８／２)：０.２１
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝１９５.０
【００８５】
下記化合物は、類似の方法で、３−イソプロピル−ベンジルアミンの代わりに、３−シクロプロピル−ベンジルアミン、Ｃ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メチルアミン、Ｃ−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン、Ｃ−(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル)−メチルアミン、６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４(Ｒ／Ｓ)−イルアミン、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミンまたは３−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンジルアミンを使用して、得ることができる：
実施例２ａ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−[(１Ｒ)−２−(３−シクロプロピル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(トルエン／エタノール／ＮＨ３＝９０／９.９／０.１)：０.２４
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４８６
【００８６】
実施例２ｂ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−｛(１Ｒ)−２−[(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４０
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５２７
【００８７】
実施例２ｃ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−｛(１Ｒ)−２−[(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(トルエン／エタノール／ＮＨ３＝９０／９.９／０.１)：０.１６
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４８７
【００８８】
実施例２ｄ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−｛(１Ｒ)−２−[(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.３４
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４８７
【００８９】
実施例２ｅ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−[(１Ｒ)−２−(２,２−ジメチル−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９７／２.７／０.３)：０.１７
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５５８
【００９０】
実施例２ｆ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−[(１Ｒ)−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.３７
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５０２
【００９１】
実施例２ｇ：(３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−｛(１Ｒ)−２−[３−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンジルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−３,４,１４−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.４１
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５１６.５
【００９２】
実施例２ｈ：(３Ｓ,１５Ｒ,１７Ｓ)−１７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,４,１５−トリメチル−１,４−ジアザ−シクロヘプタデカン−２,５−ジオン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ａでヘプト−６−エン酸の代わりにオクト−７−エン酸を使用して、製造できる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.３４
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５０２
【００９３】
実施例２ｉ：(６Ｓ,９Ｓ,１１Ｒ)−９−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−５,６,１１−トリメチル−１−オキサ−５,８−ジアザ−シクロヘキサデカン−４,７−ジオン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ａでヘプト−６−エン酸の代わりに３−アリルオキシ−プロピオン酸を使用して、製造できる。
Ｒｆ(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４６
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝４９０
【００９４】
実施例２ｊ：(３Ｓ,８Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,４,８,１４−テトラメチル−１,４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２,５−ジオン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ａでヘプト−６−エン酸の代わりに４(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エン酸(酸Ｉｂ)を使用して、製造できる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.４３
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５０２.５
【００９５】
実施例３：(３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,８−ジメチル−１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデカン−４−オン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ｃでＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりに(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(酸IIａ)を使用し、その後閉環メタセシス以降の通常の工程により、製造できる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／１４Ｎ  ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４５
ＭＳ(ＥＩ)：[ＭＨ]＋＝５０９
【００９６】
下記化合物は、類似の方法で、実施例３において、３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２(Ｓ)−メチル−プロピオン酸の代わりに２(Ｓ)−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｂ)を使用して、得ることができる：
実施例３ａ：(３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,８−ジメチル−１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロペンタデカン−４−オン
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／Ｅｔ３Ｎ＝９４／５／１)：０.９０
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４９５；[ＭＮａ]＋＝５１７
【００９７】
実施例４：(４Ｓ,６Ｒ)−１２−エチル−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−６−メチル−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−２,１３−ジオン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ｃでＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸(酸IIIａ)を使用し、その後閉環メタセシス以降の通常の工程により、製造できる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝５／１)：０.５６
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝５０８；[ＭＮａ]＋＝５３０
【００９８】
実施例５：(９Ｒ,１１Ｓ)−１１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９,１６−ジメチル−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１３−オン
表題化合物を実施例２に準じて、工程ｃでＢｏｃ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりに２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸(酸IIIａ)を使用し、その後閉環メタセシス以降の通常の工程により、製造できる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝５／１)：０.４
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４８１
1H-NMR(400MHz, D3COD):7.30-7.17(m, 5H), 6.60(s, 1H), 6.49(s, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.84(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.35-3.20(m, 2H), 2.98-2.87(m, 1H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.80-1.64(m, 3H), 1.60-1.20(m, 10H), 1.26(s, 3H), 1.28(s, 3H), 0.98(d, 3H)
【００９９】
実施例６：[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１９９mg(０.３５mmol)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０ml  ＴＨＦおよび１０ml  ＥｔＯＨ中の溶液を、２０mg  １０％Ｐｄ−Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌する。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。これにより表題化合物を白色粉末として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５９１.４
【０１００】
出発物質を後記の通り製造できる：
ａ)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１８３mg(０.３７mmol)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−３,１４−ジメチル−１６−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,５−ジオキソ−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１.５ml  ブチルアミン溶液を、６５℃で窒素下、２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエンに取り込み、蒸発乾固して表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.００分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５８９.４
【０１０１】
ｂ)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−３,１４−ジメチル−１６−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,５−ジオキソ−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−１０−エン−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６mg  トリシクロヘキシルホスフィン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾｌ−２−イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロライド(‘Grubbs 2’触媒)の３００ml  ＤＣＭ中の還流している溶液に、窒素雰囲気下、２１０mg(０.４０２mmol)((Ｓ)−１−｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチルカルバモイル｝−ヘキサ−５−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５０ml  脱気ＤＣＭをゆっくり添加する。３時間後、混合物をｒｔに冷却し、０.０５ml  ブチルビニルエーテルでクエンチし、２００mg  活性炭と撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)で精製し、生成物を得る(二重結合異性体の混合物)。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１６.４
【０１０２】
ｃ)((Ｓ)−１−｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチルカルバモイル｝−ヘキサ−５−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ml  ４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液中の１９４mg(０.４８９mmol)の｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、３時間、ｒｔに保ち、次いで真空で濃縮する。残渣を３ml  ＤＣＭに取り込み、１８７mg(０.７３４mmol)(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸、７９mg(０.５１６mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、１４０mg(０.７３４mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび０.２７ml(１.９５mmol)Ｅｔ３Ｎで処理する。１８時間、ｒｔの後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４×)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２および１：１)により、生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.９４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５４４.４
【０１０３】
ｄ)｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６ml  ４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液中の１.０ｇ(３.０８mmol)の[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)の溶液を、３時間、ｒｔに保ち、真空で濃縮する。残渣を１０ml  ＤＣＭに取り込み、５８２mg(３.０８mmol)Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、４９９mg(３.２６mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、８８２mg(４.６２mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび１.７２ml(１２.３mmol)Ｅｔ３Ｎで処理し、一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４×)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：７、１：６および１：３)により、速く溶出するジアステレオマーおよび次いで｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２９分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＮａ＋＝４１９.４
【０１０４】
ｅ)[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
−７８℃で、窒素雰囲気下、３.８ｇ(１２.２mmol)の[(Ｒ)−３−メチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)および２.２ml(１８.３mmol)ＤＭＰＵの５０ml  ＴＨＦ溶液を、６７.８ml(２５.６mmol)のＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの０.４１Ｍ溶液で処理する。５０分後、１.３０ml(２０.７mmol)ヨウ化メチルを一度に添加する。次いで、４５分後、反応を４.５６ml(６１mmol)プロピオン酸でクエンチし、混合物をｒｔに温め、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４×)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６)により、生成物を無色油状物として得て、それは静置により固化する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.０４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３４８.２
【０１０５】
ｆ)[(Ｒ)−３−メチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
１０.１８ｇ(３０mmol)の[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)の３００ml  ＤＣＭおよび１００ml  ＭｅＯＨ中の溶液を−７５℃に冷却する。１.２６ｇ(１５mmol)ＮａＨＣＯ３の添加後、Ｏ２中のＯ３の流れを混合物に青色が定着するまで通す。過剰のオゾンをＯ２のフラッシュにより除去する。９.４４ｇ(３６mmol)トリフェニルホスフィン添加後、混合物をｒｔに温め、４時間撹拌する。混合物を濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により、２０％トリフェニルホスフィンオキシドの不純物を含むアルデヒドを得る。１１.８ｇ(３３mmol)メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび３.３６ｇ(３０mmol)ｔＢｕＯＫの１５０ml  トルエン中の懸濁液を、１時間、ｒｔで撹拌し、氷浴で冷却し、上記アルデヒドの７０ml  ＴＨＦ溶液で処理する。３０分後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５)により、凝固した油状物としての生成物を得る(混合物)。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.７３分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＮａ＋＝３３４.２
【０１０６】
ｇ)[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
２０.２ｇ(６０mmol)の[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)の２００ml  ＴＨＦ溶液を、水素雰囲気下２ｇ  ラネイニッケル存在下で撹拌する。水素の取り込みが止んだとき、反応混合物を注意深く(ラネイニッケルは自然発火性！)セライトのパッドを通して濾過する。溶媒の蒸発により、生成物を無色油状物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.２４分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＮａ＋＝３６２
【０１０７】
ｈ)[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび[(１Ｒ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｒ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(混合物)
２０.６７ｇ(１２８mmol)ＨＭＤＳの２００ml  乾燥ＴＨＦを−７０℃で冷却し、８０mlのヘキサン中のＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(１２８mmol)を滴下する。１０分後、１０.７５ｇ(１２８mmol)５Ｈ−フラン−２−オンの５ml  乾燥ＴＨＦ溶液を滴下する。添加後、混合物を−４０℃に温め、沈殿の形成を阻止し、カニューレを介して５０.１ｇ(１２２mmol)[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３００ml  乾燥ＴＨＦ中の撹拌溶液に−７０℃で添加する。この温度の混合物を１時間撹拌後、混合物を、５００ml  水および５００ml  ＥｔＯＡｃの撹拌している混合物に直接注ぐ。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性重炭酸ナトリウムおよび水(４×)で連続的に洗浄する。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５)に付し、生成物の混合物を無色油状物として得て、それは静置により固化する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、６５−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.９９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３６０.２
【０１０８】
ｉ)[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２１.３４ｇ(１３１.４mmol)Ｒ−(＋)−シトロネラル、１４.６３ｇ(１２５mmol)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２４.６ｇ(１３８mmol)ナトリウム４−メチル−ベンゼンスルフィナートおよび７.５ml(２００mmol)ギ酸の混合物の１００ml  アセトニトリル溶液をｒｔで４日間撹拌する。混合物を３００ml  ＥｔＯＡｃおよび３００ml  水で希釈する。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性重炭酸ナトリウムおよび水で４回、連続的に洗浄する。５ml  ＥｔＯＨ添加後、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得、それは静置により固化する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.８５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４３２.２
【０１０９】
下記化合物は類似の方法で得ることができる：
実施例６ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−２,７−ジメチル−３,１５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロペンタデク−５−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにヘキサ−５−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.３２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４６２.４
【０１１０】
実施例６ｂ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−２,７−ジメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにヘプト−６−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４７６.４
【０１１１】
実施例６ｃ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−２,７−ジメチル−３,１７−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘプタデク−５−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにオクト−７−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.０５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９０.４
【０１１２】
実施例６ｄ：[(３Ｓ,６Ｓ,１２Ｒ,１４Ｓ)−１４−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１２−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロテトラデク−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.７０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５６３.４
【０１１３】
実施例６ｅ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−２,７−ジメチル−３,１４−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロテトラデク−５−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにペント−４−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.０２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４４８.４
【０１１４】
実施例６ｆ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((６Ｓ,９Ｓ,１１Ｒ)−６,１１−ジメチル−４,７−ジオキソ−１−オキサ−５,８−ジアザ−シクロヘキサデク−９−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに３−アリルオキシ−プロピオン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４７８.４
【０１１５】
実施例６ｇ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−５,１０−ジメチル−３,６−ジオキソ−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロペンタデク−８−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに、アリルオキシ−酢酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.１１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４６４.４
【０１１６】
実施例６ｈ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−５,１０−ジメチル−３,６−ジオキソ−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロヘキサデク−８−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにブト−３−エニルオキシ−酢酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.４４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４７８.４
【０１１７】
実施例６ｉ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((３Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４,８−トリアザ−シクロヘキサデク−１６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸(酸Ｉａ)を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。ｃｂｚ保護基を、最後の水素化工程で除去する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.８５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４５５.４、[ＭＮａ]＋＝４７７.４
【０１１８】
実施例６ｊ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−１,２,７−トリメチル−３,１５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロペンタデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにヘキサ−５−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.５８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４７６.４
【０１１９】
実施例６ｋ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−１,２,７−トリメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにヘプト−６−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.０９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４６８.４、[ＭＮａ]＋＝４９０.４
【０１２０】
実施例６ｌ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ)−１,２,７−トリメチル−３,１７−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘプタデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにオクト−７−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.４２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４８２.４、[ＭＮａ]＋＝５０４.４
【０１２１】
実施例６ｍ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−４,５,１０−トリメチル−３,６−ジオキソ−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロヘキサデク−８−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりにブト−３−エニルオキシ−酢酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.４８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４７０.４、[ＭＮａ]＋＝４９２.４
【０１２２】
実施例６ｎ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１３Ｓ)−１,２,７,１３−テトラメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｒ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸(酸Ｉｂ)を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.４４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４８２.４、[ＭＮａ]＋＝５０４.４
【０１２３】
実施例６ｏ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１３Ｒ)−１,２,７,１３−テトラメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｓ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.５２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４８２.４、[ＭＮａ]＋＝５０４.４
【０１２４】
実施例６ｐ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１４Ｒ)−１,２,７,１４−テトラメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｒ)−３−メチル−ヘプト−６−エン酸を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.５７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４８２.４、[ＭＮａ]＋＝５０４.４
【０１２５】
実施例６ｑ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−４,５,１０,１５−テトラメチル−３,６−ジオキソ−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロヘキサデク−８−イル)−ブチルアミド(ジアステレオマーの混合物)
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(２−メチル−ブト−３−エニルオキシ)−酢酸(酸Ｉｃ)を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.９３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４８４.４、[ＭＮａ]＋＝５０６.４
【０１２６】
実施例６ｒ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−１６−エチル−４,５,１０−トリメチル−３,６−ジオキソ−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロヘキサデク−８−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド(ジアステレオマーの混合物)
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(１−エチル−ブト−３−エニルオキシ)−酢酸(酸Ｉｄ)を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.９５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４９８.３
【０１２７】
実施例６ｓ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−４,５,１０−トリメチル−３,６−ジオキソ−１７−プロピル−１−オキサ−４,７−ジアザ−シクロヘプタデク−８−イル)−ブチルアミド(ジアステレオマーの混合物)
本化合物は、工程ｄでＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(１−プロピル−ペント−４−エニルオキシ)−酢酸(酸Ｉｅ)を使用する以外、実施例６と類似の方法に従い製造できる。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.６９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５２６.４
【０１２８】
実施例７：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−４,５,１０−トリメチル−３,６−ジオキソ−１,４,７−トリアザ−シクロヘキサデク−８−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、かつＬ−Ｂｏｃ−アラニンの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを使用し、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(ベンジル−ペント−４−エニル−アミノ)−酢酸を使用する以外、実施例６に類似の方法に従い製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.０４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４６９.４
【０１２９】
出発物質は下記の通り製造できる：
ａ)[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
−７８℃で、窒素雰囲気下、２.６５ｇ(８.９mmol)の[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メチル−１−((Ｒ)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３.２ml(２６.７mmol)ＤＭＰＵの混合物の３０ml  ＴＨＦ溶液を、１７.８mlのＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１.０Ｍ溶液で処理する。５０分後、０.８３ml(１３.３mmol)ヨウ化メチルを一度に添加する。４５分後、反応を３.３ml  プロピオン酸でクエンチし、混合物をｒｔに温め、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４×)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)により、表題化合物を無色油状物として得る(ジアステレオマー混合物)。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.６０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３３４.２
【０１３０】
ｂ)[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
窒素雰囲気下、２０mlの完全に脱気したトルエンに０.６３ｇ(０.３１mmol)ヒドリド(トリフェニルホスフィン)銅(Ｉ)ヘキサマー、２.９ml  ポリメチルヒドロシロキサンおよび５.７ｇ(１９.３mmol)[(Ｒ)−３−メチル−１−(５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(脱気)トルエン溶液を連続して添加する。２時間、２５℃で撹拌後、６mg(０.０１mmol)のＲ(＋)−２,２’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−６,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニルを、銅錯体の加速リガンドとして添加する。１２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％水性クエン酸および５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、次いで１：３)により、表題化合物をジアステレオマー混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３２０.２
【０１３１】
ｃ)[(Ｒ)−３−メチル−１−(５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物)
１７.１５ｇ(４６.７mmol)の((Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−ヘキサ−５−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００ml  乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下−７５℃に冷却する。ＴＨＦ中にリチウムフラン−２−オレートを含む溶液Ａを１０分にわたり、カニューレを介して、窒素の陽圧を使用して添加する。溶液Ａを下記の通り製造する。９.８５ml(４６.７mmol)ＨＭＤＳの１００ml  乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下−７０℃に冷却し、ヘキサン中の２９.２mlのＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(４６.７mmol)を滴下する。３０分後、３.９２ｇ(４６.７mmol)５Ｈ−フラン−２−オンの２ml  乾燥ＴＨＦ溶液を滴下し、温度を−４０℃に維持する。添加後、反応混合物を−７５℃で１.５時間撹拌し、次いで撹拌しながら、２００ml  水および２００ml  ＥｔＯＡｃに直接注ぐ。有機相を５％水性クエン酸、水(２×)、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液および水(４×)で連続的に洗浄する。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３)に付し、表題化合物を油状物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３１８.２
【０１３２】
ｄ)((Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−ヘキサ−５−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.７２ｇ(１２.０６mmol)(Ｒ)−４−イソプロピル−３−((Ｒ)−３−メチル−ヘキサ−５−エノイル)−５,５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンの５０ml  ＴＨＦおよび１２５ml  ＭｅＯＨ中の溶液を＋４℃に冷却し、５.２３ｇ(６０.３mmol)ＬｉＢｒおよび３.６ml(２４.１mmol)ＤＢＵで、２５℃で撹拌しながら処理する。１８時間後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４.Ｈ２Ｏで乾燥させる。濾液を減圧下濃縮し、ペンタンでトリチュレートする。固体を取り、溶媒を大気圧で留去する。これにより(Ｒ)−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステルを無水液体として得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.84-5.72(m, 1H), 5.08-5.01(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.16-1.97(m, 4H), 0.97(d, 3H)
【０１３３】
生成物(１.２ｇ、８.４４mmol)を２ml  ＴＨＦに溶解し、−９０℃に冷却する。ＤＣＭ中のＤｉｂａｌＨの１Ｍ溶液(１０.１ml)を１５分にわたり滴下する。１時間、−９０℃の後、混合物を０.３４ml  ＭｅＯＨでクエンチし、２５℃に温め、５％水性クエン酸で洗浄する。有機相を注意深く減圧下濃縮し、３ml  ＭｅＣＮに溶解し、直ぐに０.９８７ｇ(８.４４mmol)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.５０ｇ(８.４４mmol)ナトリウム４−メチル−ベンゼンスルフィナートおよび０.４４ml(１１.７mmol)ギ酸で処理する。２日間撹拌後、混合物を５０ml  ＥｔＯＡｃおよび５０ml  水で希釈する。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で４回連続的に洗浄する。真空での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得、それは静置により固化する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.９４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３９０.２
【０１３４】
ｅ)(Ｒ)−４−イソプロピル−３−((Ｒ)−３−メチル−ヘキサ−５−エノイル)−５,５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
２２.３５ｇ(１１７mmol)ＣｕＩの４００ml  ＴＨＦ中の撹拌している懸濁液に、−４０℃で７０ml(１４０mmol)のアリルマグネシウムクロライドの２Ｍ  ＴＨＦ溶液を滴下する。１時間後、混合物を−７８℃に冷却し、１７.７ml(１４０mmol)ＢＦ３.ＯＥｔ２を１５分以内に加える。次いで、４１ｇ(１１７mmol)(Ｒ)−３−((Ｅ)−ブト−２−エノイル)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンの１００ml  ＴＨＦ溶液をできるだけ早く添加する。温度は−４０℃に上がる。撹拌を１時間続け、次いで混合物を５００ml  １０％水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。混合物を１時間、２５℃で撹拌し、セライトを通して濾過し、１５０ml  ＴＢＭＥで洗浄する。有機相を水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、水、５％クエン酸および水で連続的に洗浄する。粗生成物のクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥＥ／ヘキサン１：１０)により、(Ｒ)−４−イソプロピル−３−((Ｒ)−３−メチル−ヘキサ−５−エノイル)−５,５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンを得る。
[α]Ｄ＋１７１.７°(ｃ＝１、ＤＣＭ)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.52-7.27(m, 10H), 5.79-5.68(m, 1H), 5.42(d, 1H), 5.03-4.98(m, 2H), 2.89-2.65(m, 2H), 2.10-1.96(m, 4H), 0.92(d, 3H), 0.79(d, 6H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：７.１１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４１４.２
【０１３５】
下記化合物は類似の方法で得ることができる：
実施例７ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１２Ｒ)−２,７,１２−トリメチル−３,１５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロペンタデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｓ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸を使用する以外、実施例６に準じた方法に従い製造する。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６１分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＮａ＋＝４７６.４
【０１３６】
実施例７ｂ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１２Ｓ)−２,７,１２−トリメチル−３,１５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロペンタデク−５−イル)−ブチルアミド
本化合物は、工程ｄで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、かつ工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(Ｒ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸(酸Ｉｂ)を使用する以外、実施例６に準じた方法に従い製造する。
ＬＣＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６２分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＮａ＋＝４７６.４
【０１３７】
実施例８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−((２Ｓ,５Ｓ,７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アセチルアミノ−２,７−ジメチル−３,１６−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−５−イル)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
４５mg(０.０７９mmol)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４ジアザ−シクロヘキサデク−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６)の１ml  ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を３時間維持し、次いで蒸発させる。残渣を３ml  ＴＨＦおよび１ml  ＥｔＯＨおよび１ml  １０％水性炭酸ナトリウムに取り込み、０℃に冷却し、激しく撹拌する。０.１１２ml(１.６mmol)アセチルクロライドを添加し、撹拌を１時間続ける。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＴＢＭＥ／ヘキサンと３０分撹拌する。混合物を濾取し、表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.０６分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５３３.４
【０１３８】
実施例９：Ｎ−[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−６−イル]−イソニコチンアミド
４５mg(０.０７９mmol)[(３Ｓ,６Ｓ,１４Ｒ,１６Ｓ)−１６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ブチルカルバモイル−１−ヒドロキシ−ブチル)−３,１４−ジメチル−２,５−ジオキソ−１,４−ジアザ−シクロヘキサデク−６−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６)の１ml  ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を３時間維持し、次いで蒸発させる。残渣を２ml  ＴＨＦおよび２ml  ＥｔＯＨに取り込み、１４mg(０.１１８mmol)イソニコチン酸,１３mg(０.０９５mmol)ＨＯＢｔ、２２mg(０.１１８mmol)ＥＤＣＩおよび０.０５５ml(０.４mmol)Ｅｔ３Ｎで連続的に処理する。２４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％クエン酸、水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で連続的に洗浄する。有機相を蒸発させ、残存固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾取し、白色粉末として生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.６９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５９６.４
【０１３９】
実施例１０：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
７４mg(０.１５mmol)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−(−(３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−１１−エン−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミドの５ml  ＭｅＯＨ溶液を、２０mg  １０％Ｐｄ−Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌する。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をトルエンから結晶化させ、表題化合物を白色粉末として単離する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.８８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１１.４
【０１４０】
出発物質を後記の通り製造できる：
ａ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−１１−エン−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
９９mg(０.２１mmol)(３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−６−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−１１−エン−４−オンの１.５ml  ブチルアミン溶液を、６５℃で２時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)に付し、表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５０９.４
【０１４１】
ｂ)(３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−６−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−１１−エン−４−オン
窒素雰囲気下、２００mlの還流しているＤＣＭに、１０mg(０.０１mmol)トリシクロヘキシルホスフィン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾｌ−２−イリデン]−[ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロライド(‘Grubbs 2’触媒)の１ml  ＤＣＭ溶液を添加し、続いて１００mg(０.２１８mmol)(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−プロピオンアミドの５ml  ＤＣＭ溶液を滴下する。２時間後、混合物をｒｔに冷却し、０.０５ml  ブチルビニルエーテルおよび０.２ｇ  活性炭の添加によりクエンチする。混合物をシリカゲルのパッドを通し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)、表題化合物を固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.８７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４３６.２
【０１４２】
ｃ)(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−プロピオンアミド
２ml  ４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液中の１６２mg(０.５mmol)の[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物、実施例６、工程ｆ)の溶液を３時間、ｒｔに維持し、真空で濃縮する。残渣を１０ml  ＤＣＭに取り込み、１５７mg(０.６７５mmol)(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(酸IIａ)、９１mg(０.５９mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、１２９mg(０.６７５mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび０.３８３ml(２.７５mmol)Ｅｔ３Ｎで処理し、一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４×)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３、１：２および１：１により、速く溶出するジアステレオマーおよび次いで表題生成物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.６４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４６４.２
【０１４３】
下記化合物は類似の方法で得ることができる：
実施例１０ａ：Ｎ−ブチル−４−((８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロ−ペンタデク−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにラセミ２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｂ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.４９および４.６１分(２ジアステレオマー)；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ２−Ｈ]＋＝４９７.２
【０１４４】
実施例１０ｂ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロテトラデク−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｄ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.２５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４８３.２
【０１４５】
実施例１０ｃ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((３Ｓ,６Ｓ,８Ｒ)−３,８−ジメチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘプタデク−６−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに(Ｓ)−３−(ヘプト−６−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(酸IIｅ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５２５.４
【０１４６】
実施例１０ｄ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((７Ｒ)−７−メチル−１,１,３−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−４−アザ−シクロヘキサデク−５−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｆ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２２および５.４０分(２ジアステレオマー)；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９７.２および４９７.２
【０１４７】
実施例１０ｅ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((８Ｒ)−８−メチル−１,１,４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデク−６−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｇ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.７１および４.８３分(２ジアステレオマー)；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９７.２および４９７.２
【０１４８】
実施例１０ｆ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｒ)−９−メチル−１,１,５−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−６−アザ−シクロヘキサデク−７−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｈ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.２５および４.３４分(１：１  ジアステレオマー混合物)；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９７.２
【０１４９】
実施例１１：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((９Ｒ)−１６−メトキシ−９−メチル−１３−オキソ−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−２−メチル−ブチルアミド
１６−メトキシ−９−メチル−１１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１３−オン(４９mg、０.１２mmol)の１.２ml  ブチルアミン溶液を、５０°で３時間撹拌する。過剰のブチルアミンを蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)を、わずかに黄色の粉末として得る。
Ｍｐ  １７８−１８２℃
ＨＰＬＣ(XTerra  ４.５cm、９５％ＣＨ３ＣＮ、５０℃)：３.９８分。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４７７.３
【０１５０】
出発物質は下記の通り製造できる：
ａ)１６−メトキシ−９−メチル−１１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１３−オン
６０mg(０.１５mmol)１６−メトキシ−９−メチル−１１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),５,１４(１８),１５−テトラエン−１３−オンの２ml  ＭｅＯＨ溶液を、１気圧水素下、９mg  Ｐｄ／Ｃの存在下で、２時間、ｒｔで水素化する。濾過および蒸発により、表題化合物を褐色がかった泡状物として得る。
【０１５１】
ｂ)１６−メトキシ−９−メチル−１１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),５,１４(１８),１５−テトラエン−１３−オン
９０mg(０.２１mmol)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−Ｎ−[３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−イソニコチンアミドの６ml  ＤＣＭ溶液を、６ml  ＤＣＭ中の３.５mg  トリシクロヘキシルホスフィン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾｌ−２−イリデン]−[ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロライド(‘Grubbs 第二世代触媒’)の還流している溶液に３０分にわたり滴下し、次いで１時間、還流温度で撹拌する。ＬＣ／ＭＳはわずかな生成物しか形成されていないことを示し、故に、７mg触媒を添加し、混合物を１８時間、還流温度で撹拌する。再び、１１mg触媒を添加し、加熱を４時間続ける。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２で溶出して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)を、緑色がかった泡状物として得る。
ＨＰＬＣ(XTerra  ４.５cm、９５％ＣＨ３ＣＮ、５０℃)：３.８５分および４.４５分(ジアステレオマー)。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０２.４
【０１５２】
ｃ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−Ｎ−[３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−イソニコチンアミド
１５５mg(０.７mmol)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(酸IIIｂ)、１０５mg(０.４７mmol)(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６３mg(０.４２mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏの８ml  ＤＭＦ溶液を０°に冷却し、１０７mg(０.５６mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌで処理し、ｒｔで３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ  水性クエン酸、２Ｍ  ＫＨＣＯ３および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題生成物を無色油状物として得る。
ＨＰＬＣ(XTerra  ４.５cm、９５％ＣＨ３ＣＮ、５０℃)：４.２５分。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝４３０.５
【０１５３】
下記化合物は類似の方法で得ることができる：
実施例１１ａ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((９Ｒ)−１６−メトキシ−９−メチル−１３−オキソ−２,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−(ベンジルオキシカルボニル−ブト−３−エニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸(酸IIIｃ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.２１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９８.４
【０１５４】
実施例１１ｂ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１１Ｒ)−１１−メチル−１５−オキソ−２−オキサ−１４−アザ−ビシクロ[１４.３.１]イコサ−１(１９),１６(２０),１７−トリエン−１３−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−ヘキサ−５−エニルオキシ−安息香酸(酸IIIｄ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.０４および６.１３分(ジアステレオマーの混合物)；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９７.４
【０１５５】
実施例１１ｃ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｒ)−９−メチル−１３−オキソ−２−オキサ−１２−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−ブト−３−エニルオキシ−安息香酸(酸IIIｅ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.４４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４６９.２
【０１５６】
実施例１１ｄ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１０Ｒ)−１０−メチル−１４−オキソ−２−オキサ−１３−アザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸(酸IIIｆ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.８７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４８３.２
【０１５７】
実施例１１ｅ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−６,１２−ジメチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに、Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸(酸IVａ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.３５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４９６.４
【０１５８】
実施例１１ｆ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−１２−エチル−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸(酸IVｂ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１０.４
【０１５９】
実施例１１ｇ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((６Ｒ)−６−メチル−２,１３−ジオキソ−１２−プロピル−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸(酸IVｃ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.０１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５２４.４
【０１６０】
実施例１１ｈ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−１２−シクロプロピル−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−シクロプロピル−イソフタルアミド酸(酸IVｄ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６８分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５００.４、[ＭＮａ]＋＝５２２.４
【０１６１】
実施例１１ｉ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((６Ｒ)−１６−メトキシ−６,１２−ジメチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−メチル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｅ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.８２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５２６.４
【０１６２】
実施例１１ｊ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−１２−エチル−１６−メトキシ−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｆ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.８２分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５１８.４、[ＭＮａ]＋＝５４０.４
【０１６３】
実施例１１ｋ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−１２−プロピル−１６−メトキシ−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｇ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１９分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５３２.４、[ＭＮａ]＋＝５５４.４
【０１６４】
実施例１１ｌ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((６Ｒ)−６−メチル−２,１４−ジオキソ−３,１３−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−４−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりにＮ−ブト−３−エニル−イソフタルアミド酸(酸IVｈ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.３４分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝４７４.４、[ＭＮａ]＋＝４９６.４
【０１６５】
実施例１１ｍ：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｒ)−９−メチル−２,２,１３−トリオキソ−２ラムダ＊６＊−チア−１２−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−安息香酸(酸IIIｇ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１７.２
【０１６６】
実施例１２：Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((６Ｒ)−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−ブチルアミド
表題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、そして、工程ｃで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６に記載)の代わりに[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(製造について実施例７参照)を使用し、かつ２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(酸IIIｂ)の代わりにＮ−ブト−３−エニル−イソフタルアミド酸(酸IVｈ)を使用する以外、実施例１１に類似の方法で製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４８２.４
【０１６７】
下記化合物は類似の方法を介して製造できる：
実施例１２ａ：Ｎ−ブチル−４−((９Ｒ)−３−エチル−９−メチル−２,１３−ジオキソ−４−オキサ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、Ｎ−ブト−３−エニル−イソフタルアミド酸の代わりにＮ−アリルオキシ−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸(酸IVｉ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５５６.４
【０１６８】
実施例１２ｂ：Ｎ−ブチル−４−((６Ｒ)−１１−エチル−１５−メトキシ−６−メチル−２,１２−ジオキソ−３,１１−ジアザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),８,１３,１５−テトラエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、Ｎ−ブト−３−エニル−イソフタルアミド酸の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｆ)を使用して、ジアステレオマーの混合物として得る。最後の工程で使用する水素化条件下では、Ｃ＝Ｃ二重結合は還元されない。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.３３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５２４.４
【０１６９】
実施例１３：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((１０Ｒ,１２Ｓ)−１７−エトキシ−１０−メチル−１４−オキソ−２,１３,１８−トリアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−１２−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、実施例１１に準じて、工程ｃで２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸の代わりに２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)を使用し、かつ工程ｃでジアステレオマー的に純粋な[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、単一ジアステレオマーとして得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.００分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５０５.２
【０１７０】
出発物質は下記の通り得ることができる：
ａ)[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、工程ｇでジアステレオマー的に純粋な[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例６に準じて得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／酢酸エチル３：１)０.３６
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.86-5.76(m, 1H), 5.08-4.95(m, 2H), 4.55-4.05(m, 1H), 4.37(d,1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.49-2.66(m, 1H), 2.18-2.02(m, 2H), 2.01-1.92(m, 1H), 1.74-1.66(m, 1H), 1.59-1.26(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.31(t, 3H), 0.97(t, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、４０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.９４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３４８.２
【０１７１】
ｂ)[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６１.６ｇ(０.４mol)Ｒ−(＋)−シトロネラル、４４.４６ｇ(０.３８mol)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７４.７６ｇ(０.４２mol)ナトリウム４−メチル−ベンゼンスルフィナートおよび２２.６ml(０.６mol)ギ酸を３００ml  アセトニトリル中、２５℃で４日間撹拌する。混合物を７００ml  ＥｔＯＡｃおよび１０００ml  水で希釈する。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で４回連続的に洗浄する。２０ml  ＥｔＯＨの添加後、溶液を真空で濃縮して、[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得、それは静置により固化する。
Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３)０.４９
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.８２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４３２.２
【０１７２】
この物質を５００ml  ＴＨＦに窒素雰囲気下添加し、−７５℃に冷却する。ＴＨＦ中にリチウムフラン−２−オレートを含む溶液Ａを、２０分にわたりカニューレを介して、窒素の陽圧を使用して添加する。溶液Ａを下記の通り製造する。７８ml(０.３６８mol)ＨＭＤＳの５００ml  乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下−７０℃に冷却し、２３０mlのヘキサン中のＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(０.３６８mol)を滴下する。３０分後、３０.９２ｇ(０.３６８mol)５Ｈ−フラン−２−オンの１０ml  乾燥ＴＨＦ溶液を滴下し、温度を−４０℃より低く維持する。溶液Ａを−４０℃で撹拌して沈殿の作成を妨げ、その後添加する。添加後、反応混合物を−７５℃で１.５時間撹拌し、次いで１０００ml  水および１０００ml  ＥｔＯＡｃの撹拌している混合物に直接注ぐ。有機相を５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で連続的に洗浄する。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５)に付し、油状生成物を得る。ヘキサンから結晶化後、[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび[(１Ｒ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｒ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を白色粉末として得る。両方のジアステレオマーを、Chiralpak ADカラム(５×５０cm)上で、ヘキサン／イソプロパノール＝９７：３を溶離剤として使用して分離する。ゆっくり動くジアステレオマーを単離し、溶離剤蒸発後、純粋ジアステレオマー[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得る。
Ｍｐ. ５８−６１℃
13C-NMR(100 MHz, CDCl3):173.2, 155.2, 154.8, 131.4, 124.1, 121.3, 84.8, 79.6, 49.1, 39.6, 36.1, 29.1, 28.1, 25.6, 25.1, 19.5, 17.5
【０１７３】
下記化合物は類似の方法を介して製造できる：
実施例１３ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((９Ｒ,１１Ｓ)−９,１６−ジメチル−１３−オキソ−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ−[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりに２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸(酸IIIａ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.５９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝４６１.４
【０１７４】
実施例１３ｂ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((９Ｒ,１１Ｓ)−３−エチル−１６−メトキシ−９−メチル−１３−オキソ−２,１２,１７−トリアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−１１−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりに２−(１−エチル−ブト−３−エニルアミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸(酸IIIｉ)を使用して得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.７２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５０５.４
【０１７５】
実施例１３ｃ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１６−エトキシ−１２−エチル−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−エトキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｊ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１１分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５３２.４、[ＭＮａ]＋＝５５４.４
【０１７６】
実施例１３ｄ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１２−エチル−１６−イソプロポキシ−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−イソプロポキシ−イソフタルアミド酸(酸IVｋ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.３５分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５４６.４、[ＭＮａ]＋＝５６８.４
【０１７７】
実施例１３ｅ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１２−エチル−６,１６−ジメチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−アリル−５−メチル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸(酸IVｌ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.９８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５０２.４、[ＭＮａ]＋＝５２４.４
【０１７８】
実施例１３ｆ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１２−エチル−１６−メタンスルホニル−６−メチル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−メタンスルホニル−イソフタルアミド酸(酸IVｍ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.４９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５６６.４
【０１７９】
実施例１３ｇ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１２−エチル−６−メチル−１６−オキサゾル−２−イル−２,１３−ジオキソ−３,１２−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−アリル−Ｎ−エチル−５−オキサゾル−２−イル−イソフタルアミド酸(酸IVｎ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.８２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５５５.４
【０１８０】
実施例１３ｈ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−１３−エチル−６−メチル−２,１４−ジオキソ−３,１３−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−４−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸(酸IVｏ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.９０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５０２.４、[ＭＮａ]＋＝５２４.４
【０１８１】
実施例１３ｉ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((４Ｓ,６Ｒ)−６−メチル−２,１４−ジオキソ−１３−プロピル−３,１３−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−４−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸(酸IVｐ)を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.２７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝５１６.４、[ＭＮａ]＋＝５３８.４
【０１８２】
実施例１４：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((１０Ｒ,１２Ｓ)−２,１０−ジメチル−１,１,１４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−２,１３−ジアザ−シクロヘキサデク−１２−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸の代わりに３−(メチル−ペント−４−エニル−スルファモイル)−プロピオン酸(酸Ｖａ)を使用して、かつ工程ｃでジアステレオマー的に純粋な[(１Ｓ,３Ｒ)−３,７−ジメチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１１に準じて、単一ジアステレオマーとして得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.６６分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１２.４
【０１８３】
下記化合物は類似の方法を介して製造できる：
実施例１４ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−(３−メチル−ブチル)−４−((７Ｓ,９Ｒ)−９−メチル−２,５−ジオキソ−１,６−ジアザ−シクロペンタデク−７−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸(酸IIIｈ)の代わりにＮ−ブト−３−エニル−スクシンアミド酸(酸Ｖｂ)を使用して、得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.１５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４６２.４
【０１８４】
実施例１５：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−５,１０−ジメチル−３,３,６−トリオキソ−３ラムダ＊６＊−チア−７−アザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１３,１５−トリエン−８−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物、実施例６、工程ｆ)の代わりに(５Ｓ,８Ｓ,１０Ｓ)−５,１０−ジメチル−８−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,３−ジオキソ−３ラムダ＊６＊−チア−７−アザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１１,１３,１５−テトラエン−６−オンから出発して、実施例１０と類似の方法で得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.３４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１７.２
【０１８５】
出発物質は下記の通り製造できる：
ａ)(５Ｓ,８Ｓ,１０Ｓ)−５,１０−ジメチル−８−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,３−ジオキソ−３ラムダ＊６＊−チア−７−アザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１１,１３,１５−テトラエン−６−オン
表題化合物を、実施例１０の工程ｂに記載の方法に従い製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.４５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４４２.２
【０１８６】
ｂ)(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ペント−４−エニル]−３−(３−ビニル−フェニルメタンスルホニル)−プロピオンアミド
表題化合物を、(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(酸IIａ)の代わりに(Ｓ)−２−メチル−３−(３−ビニル−フェニルメタンスルホニル)−プロピオン酸(酸IIｉ)を使用して、実施例１０の工程ｃに記載の方法に従い製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝４７０.２
【０１８７】
ｃ)[(Ｓ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例６の工程ｅに記載の方法に従って製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.０９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３２０.２
【０１８８】
ｄ)[(Ｓ)−３−メチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.１９ｇ(６.６７mmol)(Ｒ)−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−６−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサン酸、０.２９３ｇ(１.４６mmol)銅(II)アセテート一水和物、０.２ml  ピリジンおよび５.４ｇ(１２.０mmol)Ｐｂ(ＯＡｃ)４の混合物の４５ml  ベンゼン中の溶液を窒素下１８時間還流する。混合物をｒｔに冷却し、水を添加し、有機相を水および５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６および１：４)で精製し、表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.６０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３０６.２
【０１８９】
ｅ)(Ｒ)−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−６−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサン酸
２.０９ｇ(６.６７mmol)[(Ｒ)−３−メチル−６−オキソ−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.２ｇ(１０mol)ＮａＨ２ＰＯ４、５０ml  ｔＢｕＯＨおよび１０ml  水の混合物を、２０mlの２−メチル−２−ブテンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液および２.３５ｇ(２０.６mmol)ＮａＣｌＯ２(テクニカル、８０％)で連続的に処理する。１０分撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を樹脂として得て、それを精製せずに次工程に使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.７１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３５２.２
【０１９０】
ｆ)[(Ｒ)−３−メチル−６−オキソ−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５.４ｇ(１５.９mmol)の[(Ｒ)−３,７−ジメチル−１−(５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−オクト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６の工程ｇのアルデヒドの製造)の２００ml  ＤＣＭおよび１０ml  ＭｅＯＨ混合物中の溶液を−７０℃に冷却する。０.６３ｇ(７.５mmol)ＮａＨＣＯ３の添加後、Ｏ２中のＯ３の流れを混合物に青色が定着するまで通す。過剰のオゾンを、さらに酸素を通すことにより除去する。５.０ｇ(１９mmol)トリフェニルホスフィン添加後、混合物をｒｔに温め、４時間撹拌する。混合物を濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により、表題アルデヒドを得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.１４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３３６.２
【０１９１】
下記化合物は類似の方法を介して製造できる：
実施例１５ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−５,１０,１５−トリメチル−３,３,６−トリオキソ−３ラムダ＊６＊−チア−７−アザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１３,１５−トリエン−８−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、(Ｓ)−２−メチル−３−(３−ビニル−フェニル−メタン−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｊ)の代わりに(Ｓ)−２−メチル−３−(３−メチル−５−ビニル−フェニル−メタン−スルホニル)−プロピオン酸(酸IIｉ)を使用して、得ることができる。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５：５)０.３６
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝５３１
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.09(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.03(d, 1H), 5.75(t, 1H), 4.31(d, 1H), 4.16(d, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.90(t, 1H), 3.68(t, 1H), 3.43-3.20(m, 2H), 3.06(dd, 1H), 2.83-2.50(m, 4H), 2.87(s, 3H), 1.82(t, 1H), 1.65-1.0(m, 11H), 1.48(d, 3H), 1.22(d, 3H), 0.95(t, 3H), 0.88(d, 3H)
【０１９２】
実施例１６：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((９Ｓ,１２Ｓ,１４Ｒ)−９,１４−ジメチル−７,１０−ジオキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２、１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−５−オキサ−８,１１−ジアザ−ベンゾシクロペンタデセン−１２−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−６−ヘプテン酸の代わりに(２−アリル−フェノキシ)−酢酸を使用して、かつ工程ｄで｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに[(Ｓ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５、工程ｄ)から出発して、実施例６に準じて製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.７８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝５１２.４
【０１９３】
実施例１７：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−((５Ｓ,８Ｓ,１０Ｒ)−５,１０−ジメチル−３,３,６−トリオキソ−３ラムダ＊６＊−チア−７−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−８−イル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、工程ｃで[(Ｒ)−３−メチル−１−(４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物、実施例６の工程ｆ)の代わりに[(Ｒ)−３−メチル−１−(５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−ヘキサ−５−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマーの混合物、実施例７の工程ｃ)から種発して、実施例１０と類似の方法で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５：５)０.３５
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝５３１
【０１９４】
構成要素
酸Ｉ
【化５】
2007510002.tif 000008
Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ
Ｘ＝結合、−Ｏ−、−ＮＣｂｚ、−ＮＢｎ
ｎ＝１−４
ｍ＝１−４
【０１９５】
ａ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸
２.５ｇ(１１.２mmol)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の３０ml  ＤＭＦおよび３０ml  ＴＨＦ中の溶液に、１.３４ｇ(３３.６mmol、鉱油中６０％懸濁液)ＮａＨを添加し、混合物を６０℃で３時間加熱する。冷却後、１.４２ml(１６.８mmol)アリルブロマイドを添加する。４０時間、ｒｔで撹拌後、混合物を１０％クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)に付し、表題生成物を得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.41-7.30(m, 5H), 5.88-5.74(m, 1H), 5.27-5.12(m, 4H), 4.02-3.93(m, 2H), 3.63-3.53(m, 2H), 2.75-2.61(m, 2H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.１３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２８６.２
【０１９６】
ｂ)(Ｒ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸
この化合物をその既知の鏡像体(Ｓ)−４−メチル−ヘプト−６−エン酸に準じて製造する。
【０１９７】
ｃ)(２−メチル−ブト−３−エニルオキシ)−酢酸
窒素雰囲気下、０.５ｇ(５.８１mmol)２−メチル−３−ブテン−１−オールおよび０.３４８ｇ(８.７１mmol、鉱油中６０％懸濁液)ＮａＨの１０ml  ＴＨＦ中の懸濁液を３時間、ｒｔで撹拌する。固体ヨウ化酢酸ナトリウム(１.８１ｇ、８.７１mmol)を添加し、撹拌を２時間続ける。混合物を水および塩水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をkugelrohrで約１mbar(７０−１１０℃)で蒸留し、表題化合物を無水液体として得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.85-5.76(m, 1H), 5.16-5.05(m, 2H), 4.17(s, 2H), 3.53-3.42(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.07(d, 3H)
ＭＳ(ｎｅｇ)[Ｍ−Ｈ]−１４３.１
【０１９８】
ｄ)(１−エチル−ブト−３−エニルオキシ)−酢酸
表題化合物をＩｃに準じた方法で、２−メチル−３−ブテン−１−オールの代わりにヘキサ−５−エン−３−オールから出発して得る。
ＭＳ(ｎｅｇ)[Ｍ−Ｈ]−１５７
【０１９９】
ｅ)(１−プロピル−ペント−４−エニルオキシ)−酢酸
表題化合物をＩｃに準じた方法で、２−メチル−３−ブテン−１−オールの代わりにオクト−７−エン−４−オールから出発して得る。
ＭＳ(ｎｅｇ)[Ｍ−Ｈ]−１８５
【０２００】
ｆ)(ベンジル−ペント−４−エニル−アミノ)−酢酸
表題化合物を、対応するメチルエステルの水酸化ナトリウム鹸化により得て、そのナトリウム塩として使用する。
【０２０１】
酸II
【化６】
2007510002.tif 000009
Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ
【０２０２】
ａ)(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸、実施例３、実施例１０、工程ｃ
１.６２ｇ(１０mmol)(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の２０ml  ＭｅＯＨ溶液を７.５ml  ４Ｎ  ＮａＯＨおよび１.６３ｇ(１０mmol)６−ブロモ−ヘキサ−１−エンで処理する。１時間、ｒｔで撹拌後、混合物を５０ml  ＥｔＯＡｃで希釈し、２５ml  １Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、(Ｓ)−３−ヘキサ−５−エニルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸を油状物として得て、それを精製せずに次工程に使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.０３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ２−Ｈ]＋＝２４７
【０２０３】
生成物を２０ml  ＭｅＯＨおよび１０ml  水に溶解し、＋４℃に冷却し、７.３５ｇ(２２mmol)オキソン(登録商標)で処理する。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、２０ml  １Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色粉末として得る。
Ｍｐ  ５１−５４℃
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.５８分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２５７
【０２０４】
ｂ)(Ｓ)−２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸、実施例３ａ
表題化合物を、IIａに準じた方法で、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりに５−ブロモ−ペント−１−エンを使用して得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.84-5.74(m, 1H), 5.14-5.09(m, 2H), 3.63-3.58(m, 1H), 3.29-3.20(m, 1H), 3.06-2.98(m, 3H), 2.28-2.23(m, 2H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.49(d, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.９１分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２４３
【０２０５】
ｃ)２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸、実施例１０ａ
表題化合物を、IIａに準じた方法で、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりに５−ブロモ−ペント−１−エンを、かつ(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の代わりにラセミ３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸を使用して製造する。
【０２０６】
ｄ)(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸、実施例１０ｂ
表題化合物を、IIａ準じた方法で、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりに４−ブロモ−ブト−１−エンを使用して得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):5.91-5.81(m, 1H), 5.23-5.16(m, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.63(dd, 1H), 3.15-3.11(m, 2H), 3.02(dd, 1H), 2.68-2.62(m, 2H), 1.49(d, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、５−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.４７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２２９.０
【０２０７】
ｅ)(Ｓ)−３−(ヘプト−６−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸、実施例１０ｃ
表題化合物を、IIａに準じた方法で、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりにトルエン−４−スルホン酸ヘプト−６−エニルエステルを使用して得ることができる。
【０２０８】
ｆ)(ヘプト−６−エン−１−スルホニル)−酢酸、実施例１０ｄ
表題化合物を、IIａに準じた方法で、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりにトルエン−４−スルホン酸ヘプト−６−エニルエステルを、かつ(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の代わりにメルカプト−酢酸を使用して得ることができる。
【０２０９】
ｇ)３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸、実施例１０ｅ
表題化合物を、IIａに準じた方法で、(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−メルカプト−プロピオン酸を使用して得ることができる。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.86-5.76(m, 1H), 5.10-5.01(m, 2H), 3.33(t, 2H), 3.08-3.01(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.18-2.10(m, 2H), 2.94--2.87(m, 2H), 1.63-1.55(m, 2H)
【０２１０】
ｈ)４−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−酪酸、実施例１０ｆ
０.５８４ｇ(６.６６mmol)４−ペンテン−１−オールおよび１.１１ml(１４.０mmol)ピリジンの５ml  ＤＣＭ中の氷冷溶液を０.８６６ml(６.７７mmol)ベンゼンスルホニルクロライドで処理する。３０分、０℃の後、混合物を一晩、ｒｔで撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、５％水性クエン酸、水および５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ベンゼンスルホン酸ペント−４−エニルエステルを無色油状物として得、それはさらに精製せずに使用する。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.97-7.92(m, 2H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 5.76-5.66(m, 1H), 5.01-4.95(m, 2H), 4.08(t, 2H), 2.11(q, 2H), 1.79(quintet, 2H)
【０２１１】
このエステル(１.１１ｇ、４.８９mmol)、０.５ｇ(４.８９mmol)チオブチロラクトンおよび２.４５ml(９.７８mmol)４Ｎ  ＮａＯＨの混合物を７日間撹拌する。混合物を３.５ml  ４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３、１：２および１：１)に付し、４−ペント−４−エニルスルファニル−酪酸を無色油状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):5.84-5.69(m, 1H), 5.06-4.93(m, 2H), 2.60-2.44(m, 6H), 2.20-2.11(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.72-1.60(m, 2H)
【０２１２】
この酸を２０ml  ＭｅＯＨおよび１０ml  水に溶解し、＋４℃で冷却し、３.５２ｇ(１０.８４mmol)オキソン(登録商標)で処理する。混合物を１時間、０℃および１８時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１０ml  １Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水性亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色粉末として得る。
Ｍｐ  １０４−１０７℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):5.81-5.67(m, 1H), 5.10-5.02(m, 2H), 3.10-3.03(m, 2H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.27-2.10(m, 4H), 2.01-1.89(m, 2H)
【０２１３】
ｉ)(Ｓ)−２−メチル−３−(３−ビニル−フェニルメタンスルホニル)−プロピオン酸、実施例１５
１.８４ｇ(５mmol)、５ml  １Ｎ  ＮａＯＨ、１.３８ｇ(１０mmol)Ｋ２ＣＯ３および０.０７２mg  Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２５mmol)の混合物の５ml  水および５０ml  ＤＭＥ中の溶液を、８０℃で窒素下加熱する。冷却後、混合物を２０ml  ２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１５０ml  ＴＢＭＥを抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得、それを次工程に精製せずに使用する。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.７５分；ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ)[Ｍ−Ｈ]−＝２６７.０
【０２１４】
出発物質は下記の通り製造できる：
１)(Ｓ)−３−(３−ヨード−フェニルメタンスルホニル)−２−メチル−プロピオン酸
表題化合物を(Ｓ)−３−(ヘキサ−５−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(IIａ)に類似であるが、(Ｓ)−３−ヘキサ−５−エニルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の代わりに(Ｓ)−３−(３−ヨード−ベンジルスルファニル)−２−メチル−プロピオン酸で出発して製造する。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９７分；ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ)[Ｍ−Ｈ]−＝３６７.０
【０２１５】
２)(Ｓ)−３−(３−ヨード−ベンジルスルファニル)−２−メチル−プロピオン酸
表題化合物を(Ｓ)−３−ヘキサ−５−エニルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸(IIａ)に準じて、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりに１−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼンを使用して製造する。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１１分；ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ)[Ｍ−Ｈ]−＝３３５.０
【０２１６】
ｊ)(Ｓ)−２−メチル−３−(３−メチル−５−ビニル−フェニルメタンスルホニル)−プロピオン酸
実施例１５ａ
カリウムビニルトリフルオロボレート(２４７ｍｇ、１.８mmol)、トリエチルアミン(０.２１ml、１.５mmol)および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ−κＰ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(２４ｍｇ)を、(Ｓ)−３−(３−ブロモ−５−メチル−フェニルメタンスルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(０.５ｇ、１.５mmol)の２５ml  プロパノール溶液に添加する。混合物をアルゴン下、２.５時間、還流温度で撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ  水性塩酸および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール９／１)精製し、続いてＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を、オフホワイト色結晶として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９：１)０.４５
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝３０５
【０２１７】
出発物質を後記の通り製造できる：
ｘ)(Ｓ)−３−(３−ブロモ−５−メチル−フェニルメタンスルホニル)−２−メチル−プロピオン酸
６.４８ｇ(２１mmol)(Ｓ)−３−(３−ブロモ−５−メチル−ベンジルスルファニル)−２−メチル−プロピオン酸の７０ml  アセトニトリルおよび３５ml  水の溶液に、６５.７ｇ(１０７mmol)オキソン(登録商標)を添加する。２.５時間、ｒｔで撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、透明溶液を得る。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ＤＣＭ／ジエチルエーテルおよび小量のメタノールからの結晶化により、表題化合物を白色結晶として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５：５)０.３４
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[ＭＮａ]＋＝３５７／３５９
【０２１８】
xx)１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼン
５ml(３６.８mmol)５−ブロモ−ｍ−キシレンおよび６.５５ｇ(３６.８mmol)Ｎ−ブロモスクシンイミドの３５ml  テトラクロロメタン溶液に、０.１３８ml(０.７４mmol)ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエートを添加する。混合物を加温ランプで照射し、３時間、還流温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン)により単離し、表題化合物を白色結晶として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン)０.３８
ＭＳ(ＥＩ−ＭＳ)：２６２／２６４／２６６[Ｍ＋、トリブロモ化合物の特徴的パターン]
【０２１９】
xxx)(Ｓ)−３−(３−ブロモ−５−メチル−ベンジルスルファニル)−２−メチル−プロピオン酸
５.５５ｇ(２１mmol)１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼンおよび２.９０ml(２１mmol)(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の３２ml  メタノール溶液を、氷浴で冷却し、４Ｎ  水性水酸化ナトリウム(１５.８ml、６３mmol)を添加する。反応混合物をｒｔで３時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、蒸発させる。シリカゲル(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／６)での濾過により、表題化合物を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３)０.３６
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.30(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.68(s, 2H), 2.79(dd, 1H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.52(dd, 1H), 2.35(s, 3H), 1.30(d, 3H)
【０２２０】
酸III
【化７】
2007510002.tif 000010
Ｒ１＝アリル、ブト−３−エニル、ペント−４−エニル
Ｙ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳＯ２
Ｘ＝Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
【０２２１】
ａ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸、実施例５および１３ａ
８６mg(０.３３mmol)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２ml  ＴＦＡ溶液を１８時間撹拌し、蒸発させる。このようにして得た表題化合物をさらに精製せずに次工程に使用する。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.20(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.87-5.71(m, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 3.42(t, 2H), 2.58(s, 3H), 2.47(q, 2H)
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：１.２３分。ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２０７.２
【０２２２】
出発物質は下記の通り製造できる：
ｘ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酸素を厳しく除去しながら、２００mg(０.８８mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０mg  パラジウム(II)アセテート(０.０４４mmol)、２７mg(０.４４mol)ＢＩＮＡＰ(Ｒ(＋)−２,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１−ビナフタレン)および６２mg(０.８８mmol)ブト−３−エニルアミンの混合物の１０ml  トルエン溶液を６０℃で４時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)により、表題化合物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):6.86(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.87-5.71(m, 1H), 5.16-5.05(m, 2H), 4.6(br, 1H), 3.31(q, 2H), 2.4-2.31(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.55(s, 9H)
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.７５分
【０２２３】
xx)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.２ｇ(１.１７mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸の５ml  トルエン中の懸濁液を、２滴のＤＭＦおよび０.１７ml(２.３３mmol)ＳＯＣｌ２で処理し、４時間還流する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を１.５ml  ＤＣＭ、０.２２ml  ｔＢｕＯＨおよび０.２４ml  Ｅｔ３Ｎに取り込み、７mg(０.０６mmol)ＤＭＡＰの存在下で１８時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％水性クエン酸、水および１０％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１および３：１)により、表題化合物を黄色がかった固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.65(s, 1H), 7.60(s, 1H), 2.82(s, 3H), 1.62(s, 9H)
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.８３分
【０２２４】
ｂ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸、実施例１１の工程ｃ
１.０ｇ(５.３mmol)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸、４.４ｇ(５３mmol、ＮＭＲで８６％純粋)ブト−３−エニルアミンおよび８５mg(０.５３mmol)ＣｕＳＯ４の混合物の１０ml  Ｈ２Ｏ溶液を、加圧反応容器中、３６時間、１４０℃で撹拌する。反応混合物を０.５Ｍ  水性クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物をクエン酸溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物をオフホワイト色粉末として得る
ＨＰＬＣ(XTerra  ４.５cm、９５％ＣＨ３ＣＮ、５０℃)：３.６４分。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：[ＭＨ]＋＝２２３.３
【０２２５】
ｃ)３−(ベンジルオキシカルボニル−ブト−３−エニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸、実施例１１ａ
０.７５ｇ(２.３８mmol)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−安息香酸、１.０７ｇ(２.８５mmol)ＮａＩ、２.３ｇ(７.１４mmol)Ｃｓ２ＣＯ３および約１ml(１０mmol)４−ブロモ−ブト−１−エンの混合物の２ml  ＤＭＦ溶液を４０℃で１８時間加熱する。冷却後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンＥｔＯＡｃ  ５：１)による精製により、３−(ベンジルオキシカルボニル−ブト−３−エニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.０７分。ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３９２.２
【０２２６】
このエステル(１１８mg、０.３２mmol)を２ml  ＭｅＯＨに溶解し、２ml  １Ｎ  ＮａＯＨで１８時間処理する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.１４分。ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝３７８.２、[Ｍ−Ｈ＋Ｎａ２]＋＝４００.２
【０２２７】
ｄ)３−ヘキサ−５−エニルオキシ−安息香酸、実施例１１ｂ
表題化合物を、Lin, H-C et al Macromolecules 1998, 31, 7298における３−(９−デセニルオキシ)安息香酸に類似して製造する。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.73-7.10(m, 4H), 5.90-5.76(m, 1H), 5.08-4.95(m, 2H), 4.02(t, 2H), 3.14(q, 2H), 1.90-1.78(m, 2H), 1.66-1.54(m, 2H)
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.３３分。ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ−Ｈ＋Ｎａ２]＋＝２６５.２
【０２２８】
ｅ)３−ブト−３−エニルオキシ−安息香酸、実施例１１ｃ
表題化合物を、Lin, H-C et al Macromolecules 1998, 31, 7298における３−(９−デセニルオキシ)安息香酸に類似して製造する。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.71(d, 1H), 7.63-7.60(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.22-5.12(m, 2H), 4.09(t, 2H), 2.61-2.56(m, 2H)ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.５５分。ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ２−Ｈ]＋＝２３７.０
【０２２９】
ｆ)３−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸、実施例１１ｄ
表題化合物を、Lin, H-C et al Macromolecules 1998, 31, 7298における３−(９−デセニルオキシ)安息香酸に類似して製造する。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.71(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.16(d, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.11-5.01(m, 2H), 4.04(t, 2H), 2.30-2.25(m, 2H), 1.96-1.90(m, 2H)
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.００分。ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ２−Ｈ]＋＝２５１.０
【０２３０】
ｇ)３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−安息香酸、実施例１１ｍ
表題化合物を、IIａに類似の方法により、６−ブロモ−ヘキサ−１−エンの代わりに４−ブロモ−ブト−１−エンを、かつ(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の代わりに３−メルカプト−安息香酸を使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.71(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.58(t, 1H), 5.82-5.72(m, 1H), 5.14-5.09(m, 2H), 3.29-3.22(m, 2H), 2.58-2.50(m, 2H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.４３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２６３.０
【０２３１】
ｈ)２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸、実施例１３
表題化合物を、非希釈(neat)トリフルオロ酢酸中、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１８時間撹拌することにより製造する。ＴＦＡの蒸発により表題化合物を得、それを次工程に精製せずに使用する。
【０２３２】
出発物質は、例えばIIIａおよびIIIｂについて記載の方法により製造できる。
ｘ)２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):6.47(s, 2H), 5.89-5.76(m, 1H), 5.10-4.97(m, 2H), 4.28(q, 2H), 3.30(t, 3H), 2.20(q, 2H), 1.79-1.67(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.39(t, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.６６分；ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ)[Ｍ−Ｈ]−＝３０５.２
【０２３３】
ｉ)２−(１−エチル−ブト−３−エニルアミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸、実施例１３ｂ
表題化合物を、非希釈トリフルオロ酢酸中、２−エトキシ−６−ペント−４−エニルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１８時間撹拌することにより製造する。ＴＦＡの蒸発により表題化合物を得、それを次工程に精製せずに使用する。
【０２３４】
出発物質は、例えばIIIａおよびIIIｂについて記載の方法により製造できる。
ｘ)２−(１−エチル−ブト−３−エニルアミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.49(s, 2H), 5.91-5.80(m, 1H), 5.16-5.08(m, 2H), 4.4(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.76(m, 1H), 2.42-2.29(m, 2H), 1.72-1.51(m, 2H), 1.58(s, 9H), 0.99(t, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μＭ、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：６.６４分
【０２３５】
xx)１−エチル−ブト−３−エニルアミン、ヒドロクロライド
撹拌している２３.４ｇ(１４９mmol)(１−エチル−ブト−３−エニル)−カルバミン酸メチルエステル、３３.４ｇ(０.６mol)粉末ＫＯＨの混合物の５０ml  ジエチレングリコール溶液を１００℃で加熱する。ガスの発生が止んだ後、混合物をさらに１１８℃で１時間、メタノールを留去しながら加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、２回ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相を１０％水性ＮａＣＯ３溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、７５ml  ２Ｎ  ＨＣｌで抽出する。水性相を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥから結晶化させて、表題化合物を得る(塩酸塩)。
H-NMR(400 MHz, D2O):5.76-5.64(m, 1H), 5.18-5.11(m, 2H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 1.64-1.47(m, 2H), 0.86(t, 3H)
【０２３６】
xxx)(１−エチル−ブト−３−エニル)−カルバミン酸メチルエステル
冷却した１１.６ｇ(０.２mol)プロピオンアルデヒド、１５ｇ(０.２mol)カルバミン酸メチルエステルおよび２２.９２ｇ  アリルトリメチルシランの２００ml  アセトニトリル溶液に、２８.４ｇ(０.２mol)ボロントリフルオリドエーテラートを滴下する。添加後、混合物を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１mbarで蒸留して、表題化合物を無水液体として得る。
Ｂｐ：５９−６１℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.86-5.74(m, 1H), 5.14-5.08(m, 2H), 4.5(br, 1H), 3.76-3.63(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.23-2.17(m, 2H), 1.63-1.51(m, 1H), 1.47-1.38(m, 1H), 0.95(t, 3H)
【０２３７】
酸IV
【化８】
2007510002.tif 000011
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｃＰｒ
Ｒ２＝アリル、ブト−３−エニル
Ｘ＝Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＳＯ２Ｍｅ、オキサゾル−２−イル
【０２３８】
ａ)Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸、実施例１１ｅ
−３０℃に冷却した２.５ｇ(１３.９mmol)イソフタル酸モノメチルエステルの２５ml  ＴＨＦ溶液を、２.３２ml(１６.９mmol)Ｅｔ３Ｎ、続いて２.０ml(１５.３mmol)イソブチルクロロホルメートで処理する。３０分、−２０℃の後、１.４ml(１３.９mmol)メチルアリルアミンを白色懸濁液に添加する。４時間、−２０℃の後、混合物を５０ml  水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)で精製し、表題化合物のメチルエステルを得る。このエステルを５ml  ＭｅＯＨおよび５ml  １Ｎ  ＮａＯＨに取り込む。２時間撹拌後、混合物を６ml  １Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.９２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＮａ]＋＝２４２.２
【０２３９】
ｂ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸、実施例１１ｆ
表題化合物を、IVａに類似の方法で、アリル−メチル−アミンの代わりにアリル−エチル−アミンを使用して得る。
Ｍｐ. １１８−１２１℃。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.２９分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝２３４.２、ＭＮａ＋＝２５６.２、[Ｍ−Ｈ]Ｎａ２＋＝２７８.２
【０２４０】
出発物質は下記の通り得ることができる：
ｘ)アリルエチルアミンヒドロクロライド
１０℃で２８.９ｇ  アリル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５６mmol)を２００ml  ４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、ゆっくり室温に温める。ガスの発生が止んだとき、混合物を３０℃で１時間温める。混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥから結晶化させて、アリルエチルアミンの塩酸塩を白色板状物として得る。
Ｍｐ：１８８.５−１８９℃
1H-NMR(400 MHz, D2O):5.85-5.74(m, 1H), 5.40-5.33(m, 2H), 3.52(d, 2H), 2.97(q, 2H), 1.15(t, 3H)
【０２４１】
xx)アリル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３１.４４ｇ  アリル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mmol)の３００ml  ＤＭＦおよび３０ml  乾燥ＴＨＦ中の溶液を、１２ｇ(３００mmol)ＮａＨ(鉱油中６０％懸濁液)で処理する。温度を、冷水浴で４０℃より低く維持する。水素ガスの発生が止んだとき、反応混合物を氷冷しながら、２４ml(３００mmol)ヨウ化エチルで処理する。１６時間後、混合物を１ｌ  水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機層を水で徹底的に洗浄し、減圧下、０.３mmHg、ｂｐ. ３８−３９°で濃縮し、アリル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／酢酸エチル６：１)０.４５
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.87-5.75(m, 1H), 5.19-5.12(m, 2H), 3.83(br, 2H), 3.16(br, 2H), 1.48(s, 9H), 1.11(t, 3H)
【０２４２】
ｃ)Ｎ−アリル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸、実施例１１ｇ
表題化合物を酸IVｂについて記載の方法を使用して得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.９２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２４８.２、[ＭＮａ]＋＝２７０.２
【０２４３】
ｄ)Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロピル−イソフタルアミド酸、実施例１１ｈ
０.３ｇ(１.３７mmol)Ｎ−シクロプロピル−イソフタルアミド酸の１０ml  ＴＨＦ溶液を、１４２mg(３.５５mmol)ＮａＨ(鉱油中６０％懸濁液)で処理し、２５℃で撹拌する。２時間後、０.２７ml(３.２３mmol)アリルブロマイドを添加し、１８時間後、反応を水でクエンチする。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物それを次工程に精製せずに使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.４７分；ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝２４６.２、ＭＮａ＋＝２６８.２
【０２４４】
出発物質は下記の通り製造できる：
ｘ)Ｎ−シクロプロピル−イソフタルアミド酸
０.５ｇ(２.７７mmol)イソフタル酸モノメチルエステル、５ml  トルエンおよび０.８ml  ＳＯＣｌ２の溶液を１滴のＤＭＦで処理し、８０℃でガスの発生が止むまで加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、２ml  ＤＣＭに溶解し、０℃で５ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３、０.２１ml(３.０mmol)シクロプロピルアミンおよび５ml  ＤＣＭの撹拌している混合物に添加する。１時間後、層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を結晶化し(ＥｔＯＡｃ、ヘキサン)、Ｎ−シクロプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステルを、オフホワイト色結晶として得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.33(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.55(t, 1H), 6.41(br, 1H), 3.97(s, 3H), 3.00-2.91(m, 1H), 0.98-0.85(m, 2H), 0.75-0.62(m, 2H)
【０２４５】
ｅ)Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、実施例１１ｉ
表題化合物を、酸IVｂについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.１５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２５０.０、[ＭＮａ]＋＝２７２.０
【０２４６】
ｆ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、実施例１１ｊ
表題化合物を、酸IVｂについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.５５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２６４.２、[ＭＮａ]＋＝２８６.２
【０２４７】
ｇ)Ｎ−アリル−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、実施例１１ｋ
表題化合物を、酸IVｂについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９７分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２７８.２、[ＭＮａ]＋＝３００.２
【０２４８】
ｈ)Ｎ−ブト−３−エニル−イソフタルアミド酸、実施例１１ｌ
表題化合物を、酸IVａについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：２.９９分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２２０.２、[ＭＮａ]＋＝２４２.２
【０２４９】
ｉ)Ｎ−アリルオキシ−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸、実施例１２ａ
表題化合物を酸IVｂ、IVｃおよびIVｊ。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.１０分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２９４.２、[ＭＮａ]＋＝３１６.２、[ＭＮａ２−Ｈ]＋＝３３８.２
【０２５０】
ｊ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−５−エトキシ−イソフタルアミド酸、実施例１３ｃ
１.０ｇ(４.４５mmol)５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル、１０ml  トルエンおよび０.５ml  ＳＯＣｌ２の溶液を１滴のＤＭＦで処理し、８０℃でガスの発生が止むまで加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、５ml  ＤＣＭに溶解し、０℃で１０ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３、０.８１ｇ(６.７mmol)アリルエチルアミンヒドロクロライド(IVｂ参照)および５ml  ＤＣＭの撹拌している混合物に添加する。１時間後、層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−アリル−５−エトキシ−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸メチルエステルを得る。このエステルを２０ml  ＭｅＯＨに溶解し、１５ml  １Ｎ  ＮａＯＨで処理し、１８時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９５分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２７８.２、[ＭＮａ]＋＝３００.２
【０２５１】
出発物質は下記の通り得ることができる：
ｘ)５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
１１.０ｇ(４６.１mmol)５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステルの１００ml  ＭｅＯＨおよび２０ml  ＴＨＦ中の懸濁液を１８.４ml  ２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、一晩撹拌する。透明溶液を濃縮し、幾分かの水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄する。水性相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、モノエステルを得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.38(s, 1H), 7.84(s, 2H), 4.18(q, 2H), 3.98(s, 3H), 1.37(t, 3H)
【０２５２】
xx)５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
１０ｇ(４７.５７mmol)５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステルおよび９.８６ｇ(７１.３６mmol)Ｋ２ＣＯ３の５０ml  ＤＭＦ中の懸濁液に７.６７ml(９５.１mmol)ヨウ化エチルを滴下する。添加後、混合物を５時間撹拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.29(s, 1H), 7.77(s, 2H), 4.15(q, 2H), 3.95(s, 6H), 1.47(t, 3H)
【０２５３】
ｋ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−５−イソプロポキシ−イソフタルアミド酸、実施例１３ｄ
表題化合物を、酸IVｊについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.２３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２９２.２、[ＭＮａ]＋＝３１４.２
【０２５４】
ｌ)Ｎ−アリル−５−メチル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸、実施例１３ｅ
表題化合物を、酸IVｊについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.７４分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２４８.２、[ＭＮａ]＋＝２７０.２
【０２５５】
ｍ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−５−メタンスルホニル−イソフタルアミド酸、実施例１３ｆ
表題化合物を、酸IVｊについて記載の方法を使用して５−メタンスルホニル−イソフタル酸から製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.０３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝３１２.０、[ＭＮａ]＋＝３３４.０
【０２５６】
ｎ)Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−５−オキサゾル−２−イル−イソフタルアミド酸、実施例１３ｇ
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.５２分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝３０１.２、[ＭＮａ]＋＝３２３.２
【０２５７】
ｏ)Ｎ−ブト−３−エニル−Ｎ−エチル−イソフタルアミド酸、実施例１３ｈ
表題化合物を、酸IVｃについて記載の方法を使用して製造する。
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.６３分；ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋＝２４８.２、[ＭＮａ]＋＝２７０.２
【０２５８】
酸Ｖ
【化９】
2007510002.tif 000012
Ｘ＝ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ
Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ
ｎ＝１−４
ｍ＝１−３
【０２５９】
ａ)３−(メチル−ペント−４−エニル−スルファモイル)−プロピオン酸、実施例１４
撹拌している１.０３ｇ(１２.０mmol)ペント−４−エニルアミン、８ml  ＤＣＭおよび５ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３の溶液に、０℃で２.２５ｇ(１２.０mmol)３−クロロスルホニル−プロピオン酸メチルエステルを滴下する。２時間、２５℃で撹拌後、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、ヘキサン１：２)により３−ペント−４−エニルスルファモイル−プロピオン酸メチルエステルを得る。このエステルを２ml  ＤＭＦに溶解し、１.５８ｇ(１１.５mmol)Ｋ２ＣＯ３および０.７１６ml  ヨウ化メチルの存在下６５℃で５時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、ヘキサン１：４)により、３−(メチル−ペント−４−エニル−スルファモイル)−プロピオン酸メチルエステルを得る。このエステルのＬｉＯＨの水／ＭｅＯＨ溶液での加水分解により、表題化合物を得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.89-5.78(m, 1H), 5.11-5.01(m, 2H), 3.27(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.63(s, 3H), 2.13(q, 2), 1.77-1.69(m, 2H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.４５分；ＭＳ(ＥＳ)、[ＭＮａ]＋＝２５８.０
【０２６０】
ｂ)Ｎ−ブト−３−エニル−スクシンアミド酸、実施例１４ａ
０.７１ｇ(１０mmol)ブト−３−エニルアミンおよび１.０ｇ(１０mmol)コハク酸無水物の混合物の１０ml  ＤＣＭ溶液を１６時間撹拌する。混合物を２５ml  １Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで洗浄し、６ml  ６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.86(br, 1H), 5.86-5.74(m, 1H), 5.17-5.10(m, 2H), 3.38(q, 2H), 2.74(t, 2H), 2.54(t, 2H), 2.30(q, 3H)
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μM、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：１.２９分；ＭＳ(ＥＳ)、[ＭＮａ]＋＝１９４.０
【国際調査報告】
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