(57)【要約】  本発明は、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネルモジュレーターとして活性であり、従って、上記の機作が病理学的役割を果たすと記載されている、心臓血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、代謝性疾患および胃腸管疾患を含むがそれらに限定されない広い範囲の病変の予防、緩和および治療に有用である、以下の一般式（Ｉ）（式中、ｍは、１〜３の整数であり、Ｘは、メチレン、酸素、硫黄、またはＮＲ6基であり；Ｒ1は、ＣＦ3、フェニル、フェノキシもしくはナフチル、またはフェニルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ8アルケニレンまたはＣ3〜Ｃ8アルキニレン鎖であり、該芳香環は、１以上のＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で場合により置換され；Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の３−アミノピロリドン誘導体および類縁体；ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の化合物および使用に関する。
2007511564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007511564.tif 000013
（式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｘは、メチレン、酸素、硫黄、またはＮＲ6基であり；
Ｒ1は、ＣＦ3、フェニル、フェノキシもしくはナフチルまたはフェニルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ8アルケニレンまたはＣ3〜Ｃ8アルキニレン鎖であり、該芳香環は、１以上のＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の、痛み、片頭痛、認知障害、炎症、胃腸管障害、尿生殖路の障害、眼疾患、肥満の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
請求項１で特定される式Ｉの化合物であって、ただし、
−Ｒ1が、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリフルオロメチルでフェニル環上が場合により独立に置換されているフェニル、ベンジル、２−フェネチルまたは３−フェンプロピルであり、Ｘが酸素、硫黄、メチレンまたは−ＮＨ−である場合、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、水素以外であり；
−ｍが３であり、Ｒ1−Ｘが４−ベンジルオキシであり、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ3は３−メトキシ以外であり、
−ｍが３であり、Ｒ1−Ｘが３−ベンジルオキシであり、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ3は４−メトキシ以外である化合物。
【請求項３】
ｍが、１または２であり、Ｘが、酸素もしくはメチレンまたはＮＨもしくはＮＣＨ3であり；Ｒ1が、ＣＦ3、フェニルまたはフェノキシ基で場合により置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル鎖（Ｒ1中の芳香環は、１もしくは２のハロゲンまたはメトキシまたはトリフルオロメチル基で場合により置換されている）であり、Ｒ2およびＲ3が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、Ｒ4およびＲ5が、水素またはメチルであり、ハロゲンが、塩素またはフッ素である、請求項１で特定される一般式Ｉを有する請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
化合物が、
３−（４−ブチルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロブチルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（５−トリフルオロペンチルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルエチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルブトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ）−ベンジルアミノ−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−｛Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−メチル｝−アミノ−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２，３−ジクロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ペントキシ］−ベンジルアミノ−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−アリルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルアミノ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルアミノ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−｛４−［（２−クロロベンジル）メチルアミノ］−ベンジルアミノ｝−ピペリジン−２−オン；
３−｛４−［（２−クロロベンジル）メチルアミノ］−ベンジルアミノ｝−アゼパン−２−オン；
３−（４−フェノキシベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン
またはそれらの薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2007511564.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記のとおりである）
の化合物を、還元剤の存在下に、式III：
【化３】
2007511564.tif 000015
（式中、ｍおよびＲ5は前記のとおりである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るか；または
ｂ）式IV：
【化４】
2007511564.tif 000016
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記のとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはＯ−ＥＷＧ基（ここで、ＥＷＧはそれらが結合している酸素を良好な脱離基に変換することができる、例えばメシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基のような電子吸引性基を意味する）である〕
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るか；または
ｃ）式Ｖ：
【化５】
2007511564.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｘおよびｍは上記のとおりである）
の化合物を、式VIもしくはVII：
【化６】
2007511564.tif 000018
（式中、Ｙは上記のとおりであり；Ｒ4は上記のとおりであり、Ｒ7は水素またはＣ1〜Ｃ5アルキルである）
の化合物と反応させ、所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および／または、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および／または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、好適な担体および／または希釈剤ならびに、場合により他の治療剤と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネルモジュレーターとして活性であり、従って、上記の機作が病理学的役割を果たすと記載されている、神経疾患、精神疾患、心臓血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、代謝性疾患および胃腸管疾患を含むがそれらに限定されない広い範囲の病変の予防、緩和および治療に有用である、以下の一般式Ｉ：
【０００２】
【化７】
2007511564.tif 000003
【０００３】
の３−アミノピロリドン誘導体および類縁体ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
化学的背景
ＷＯ９７／０５１１１明細書には、一般式II：
【０００５】
【化８】
2007511564.tif 000004
【０００６】
（式中、ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０、１、２または３であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり；ＲおよびＲ1の各々は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、独立に、水素、場合によりヒドロキシ基で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである）
のＮ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体が開示されている。
【０００７】
本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に活性であり、例えば、抗癲癇薬として、パーキンソン病の治療に、また、神経防護薬として、例えば脳卒中、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症または手術に伴う神経損傷の予防または処置、およびアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群またはハンチントン病等の神経変性疾患の処置または予防に使用することができ；それらはまた、抗うつ薬、睡眠薬および鎮痙剤として使用することができる。
【０００８】
ＷＯ９６／４０６７９、ＷＯ９５／３３７１９およびＵＳ３，７１４，１７５の各明細書に、Ｎ−置換ピロリドン誘導体が、それぞれ、抗凝固薬（Ｘａ因子）、除草剤および筋弛緩剤として活性であることがクレームされている。
【０００９】
ＥＰ０３６２９４１明細書には、Ｎ−ＯＨ置換ピロリドン誘導体が、抗痙攣薬、筋弛緩薬としておよび抗神経変性疾患に活性であることがクレームされている。
【００１０】
生物学的背景
ナトリウムチャンネルが、神経回路網において、電気インパルスを迅速に細胞中にまた細胞ネットワークに伝達し、それにより移動運動から認知までの範囲のより高次なプロセスを調整することによって、重要な役割を果たしていることは周知である。これらのチャンネルは、大きな膜貫通型タンパク質であり、それは、異なる状態の間をスイッチすることが可能で、ナトリウムイオンの選択的な透過を可能にする。このプロセスに対しては、膜を脱分極するために活動電位が必要であり、従って、これらのチャンネルは電位感受性である。過去数年間において、ナトリウムチャンネルがよりよく理解されてきて、それらと相互作用する薬物が開発されている。
【００１１】
局所麻酔薬、クラスＩ抗不整脈薬および抗痙攣薬を含む、未知の作用機作を有する多数の薬物が、ナトリウムチャンネルの伝導性を調節することにより実際に作用することが明らかになっている。神経性ナトリウムチャンネル遮断薬は、癲癇（フェニトインおよびカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリギン）の処置、神経変性の予防、また神経因性疼痛の減少におけるそれらの使用に用途が見出されている。神経興奮性を安定化する種々の抗癲癇薬は、神経因性疼痛に有効である（ギャバペンチン）。
【００１２】
さらに、ナトリウムチャンネル発現または活性の増加は、また、炎症性疼痛のいくつかのモデルにおいて観察され、炎症性疼痛におけるナトリウムチャンネルの役割を示唆している。
【００１３】
カルシウムチャンネルは、カルシウムイオンの細胞外液から細胞への調節された流入を可能にする、膜スパン型、マルチサブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャンネルは、電位依存性であり、電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）と称される。ＶＳＣＣは、哺乳動物の神経系全体に見出され、それらは、細胞興奮性、トランスミッター放出、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現のような多様な活動を調節する。動物中の全ての「興奮性」細胞、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞、および骨格筋、心筋ならびに静脈および動脈平滑筋を含む筋肉細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有している。カルシウムチャンネルは、細胞の生存性および機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する上で中心的な役割を有している。細胞内カルシウムイオン濃度は、動物中で多数の生命維持に必要なプロセス、例えば、神経伝達物質放出、筋肉収縮、ペースメーカー活性、およびホルモンの分泌に関与している。カルシウムチャンネルが、ある疾患状態に関係していると考えられている。ヒトを含む哺乳動物における種々の心臓血管疾患の処置に有用な多数の化合物は、心臓平滑筋および／または血管平滑筋に存在する電位依存性カルシウムチャンネルの機能を調節することにより、それらの有益な効果を発揮すると考えられる。カルシウムチャンネルに対して活性を有する化合物は、また、痛みの処置に対して関係している。特に、神経伝達物質の調節をつかさどるＮ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ２．２）は、それらの組織分布により、ならびに、いくつかの薬理学的研究の結果からの双方で、痛みの伝達に重要な役割を果たすと考えられる。この仮説は、海カタツムリ（marine snail）、Conus Magusの毒液由来のペプチド、ジノコチド（Zinocotide）により臨床において正しいことが確認されている。このペプチドの治療上の使用における制限は、ヒトに対してくも膜下に投与する必要があることである（Boweresox S. S. および Luther R Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658）。
【００１４】
これらの知見の全ては、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル遮断性を有する化合物が、上記の機作が病理学的な役割を果たすと記載されている、神経疾患、精神疾患、心臓血管疾患、泌尿器疾患、代謝性疾患および胃腸管疾患を含む広い範囲の病変の予防、緩和および治療に、高い治療上の潜在能力を有することを示している。
【００１５】
多くの疾患の処置または調節用のナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネルモジュレーターまたはアンタゴニスト、例えば、局所麻酔薬、抗不整脈薬、制吐剤、抗躁病薬、単極性鬱病、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、炎症、癲癇、神経変性状態、神経細胞死、抗痙攣薬、神経疼痛、片頭痛、急性痛覚過敏および炎症、腎疾患、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、尿路疾患、胃腸管運動性異常、早産、肥満用の薬剤としてのそれらの使用を記載している多数の論文および特許がある。
【００１６】
広範囲で詳細な従来技術の概観が、ＷＯ０３／０５７２１９明細書（およびその中の参考文献）に報告されており；従来技術のさらに選択されたものが以下の文献で報告されている：Alzheimer, C. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain 2000, 85, 9-18; U.S. Patent 5,051,403; U.S. Patent 5,587,454; U.S. Patent 5,863,952; U.S. Patent 6,011,035; U.S. Patent 6,117,841; U.S. Patent 6,362,174; U.S. Patent 6,380,198; U.S. Patent 6,420,383; U.S. Patent 6,458,781; U.S. Patent 6,472,530; U.S. Patent 6,518,288; U.S. Patent 6,521,647; WO97/10210; WO03/018561。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式Ｉ：
【化９】
2007511564.tif 000005
（式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｘは、メチレン、酸素、硫黄、またはＮＲ6基であり；
Ｒ1は、ＣＦ3、フェニル、フェノキシもしくはナフチルまたはフェニルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ8アルケニレンまたはＣ3〜Ｃ8アルキニレン鎖であり、該芳香環は、１以上のＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の、痛み、片頭痛、認知障害、炎症、胃腸管障害、尿生殖路の障害、眼疾患、肥満の処置用の医薬を製造するための使用に関する。
【００１８】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりであるが、ただし、
−Ｒ1が、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリフルオロメチルでフェニル環上が場合により独立に置換されているフェニル、ベンジル、２−フェネチルまたは３−フェンプロピルであり、Ｘが酸素、硫黄、メチレンまたは−ＮＨ−である場合、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、水素以外であり；
（放棄されている化合物は、ＷＯ９７／０５１１１から公知である。）
−ｍが３であり、Ｒ1−Ｘが４−ベンジルオキシであり、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ3は３−メトキシ以外であり（ＣＧＸ−０１５４７７２）、
−ｍが３であり、Ｒ1−Ｘが３−ベンジルオキシであり、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ3は４−メトキシ以外である（ＣＧＸ−０１５４６８２））に関する。
【００１９】
フェニル環中の場合による置換基Ｒ1−Ｘ、Ｒ2およびＲ3は、いずれの位置であってもよい。
【００２０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等との酸付加塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の好ましい使用化合物は、ｍが、１または２であり、Ｘが、酸素もしくはメチレンまたはＮＨもしくはＮＣＨ3であり；Ｒ1が、ＣＦ3、フェニルまたはフェノキシ基で場合により置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル鎖（Ｒ1中の芳香環は、１もしくは２のハロゲンまたはメトキシまたはトリフルオロメチル基で場合により置換されている）であり、Ｒ2およびＲ3が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、Ｒ4およびＲ5が、水素またはメチルであり、ハロゲンが、塩素またはフッ素である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の特定の使用化合物の例は：
３−（４−ブチルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロブチルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（５−トリフルオロペンチルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルエチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルブトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ）−ベンジルアミノ−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ペンチルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルアリルオキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェニルペントキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−フェノキシエトキシ−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−｛Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−メチル｝−アミノ−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２，３−ジクロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ペントキシ］−ベンジルアミノ−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−クロロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−ブロモ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−アリルオキシ）−３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルアミノ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
３−［４−（２−クロロベンジルアミノ）−ベンジルアミノ］−アゼパン−２−オン；
３−｛４−［（２−クロロベンジル）メチルアミノ］−ベンジルアミノ｝−ピペリジン−２−オン；
３−｛４−［（２−クロロベンジル）メチルアミノ］−ベンジルアミノ｝−アゼパン−２−オン；
３−（４−フェノキシベンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン
またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２３】
本発明の化合物およびそれらの塩は、
ａ）式II：
【００２４】
【化１０】
2007511564.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記のとおりである）
の化合物を、還元剤の存在下に、式III：
【００２６】
【化１１】
2007511564.tif 000007
【００２７】
（式中、ｍおよびＲ5は前記のとおりである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るか；または
ｂ）式IV：
【００２８】
【化１２】
2007511564.tif 000008
【００２９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記のとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはＯ−ＥＷＧ基（ここで、ＥＷＧはそれらが結合している酸素を良好な脱離基に変換することができる、例えばメシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基のような電子吸引性基を意味する）である〕
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得るか；または
ｃ）式Ｖ：
【００３０】
【化１３】
2007511564.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｘおよびｍは上記のとおりである）
の化合物を、式VIまたはVII：
【００３２】
【化１４】
2007511564.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｙは上記のとおりであり；Ｒ4は上記のとおりであり、Ｒ7は水素またはＣ1〜Ｃ5アルキルである）
の化合物と反応させ、所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および／または、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および／または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
【００３４】
化合物II、III、IV、VIおよびVIIは市販の化合物であるか、あるいは周知の方法を用いて市販の化合物から調製される。
【００３５】
式Ｉの化合物を与える、式IIの化合物の式IIIの化合物との反応および式Ｖの化合物の式VIIの化合物との反応は、公知の方法に従って行うことができる還元的アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様に従えば、窒素雰囲気下で、好適な有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、低級アルカノール中、特に、メタノール中、またはアセトニトリル中、またはテトラヒドロフラン中で、約０℃〜約７０℃の範囲の温度で、還元剤（最も適切なものは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムである）の存在下に行われる。時には、反応を促進するために、チタニウムIVイソプロピラートおよびモレキュラーシーブを反応混合物に添加することができる。
【００３６】
式IVおよびVIの化合物において、ハロゲンは、好ましくは臭素またはヨウ素である。式IVの化合物の式IIIの化合物との、および式Ｖの化合物の式VIの化合物とのアルキル化反応は、好適な有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、特にエタノール中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００３７】
本発明の化合物においておよびそれらの中間体−生成物において、それらを上記の反応に付す前に保護する必要がある基が存在する場合、それらは、反応される前に保護され、次いで、周知の方法に従って脱保護される。
【００３８】
薬理学
本発明の化合物は、インビトロでの結合研究において選択的な放射性リガンドを用いて示されるように、カルシウムおよび／またはナトリウムチャンネル結合部位に対する親和性を示す。
【００３９】
本発明に係る化合物は、電位依存性ナトリウムチャンネルおよび／またはカルシウムチャンネルの遮断薬である。これらの化合物は、従って、低μMまたはサブμM範囲のＩＣ50で、ナトリウムチャンネル上の結合部位から、高い親和性で、３Ｈ−バトラコトキシン（batrachotoxin, BTX）を置き換える。同様に、化合物は、細胞脱分極を介してカルシウムチャンネルを通して誘起されるカルシウム流入を阻害すると共に、低μMまたは最も通常的にはサブμM範囲のＩＣ50で、カルシウムチャンネル中の結合部位から、高い親和性で、３Ｈ−ニトレンジピン（nitrendipine）を置き換える。
【００４０】
そのような物質は、ナトリウムチャンネルが遮断されるときに、「使用依存性」を示す、すなわち、ナトリウムチャンネルの最大の遮断は、ナトリウムチャンネルが繰り返し刺激された後にのみ、達成される。したがって、物質は、好ましくは、多重に活性化されるナトリウムチャンネルに結合する。その結果、本発明に係る化合物が電気的に刺激されたナトリウムチャンネルを「使用依存」的に遮断することを示す、パッチ・クランプ実験（patch-clamp experiments; W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987）により示されるように、物質は、病的に過刺激されている体のそれらの部分で優先的に活性化することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、蛍光カルシウム流入アッセイおよび電気生理学的研究により示されるように、カルシウムおよび／またはナトリウムチャンネルの電位依存性遮断薬である。
【００４２】
一般式Ｉの３−アミノピリドン誘導体のＮ型カルシウムチャンネル調節活性は、蛍光に基づくカルシウム流入アッセイにより測定された。
【００４３】
一般式Ｉの３−アミノピリドン誘導体のナトリウムチャンネル調節活性は、ＮａチャンネルＮａｖ１．３を発現する単離されたアフリカツメガエル（Xenopus）の卵母細胞中で２電極式ボルテージクランプ（ＴＥＶＣ）法を用いる電気生理学的アッセイにより測定された。
【００４４】
これらの機作の結果として、本発明の化合物は、持続性疼痛のホルマリンモデルおよび炎症のカラギーナンモデルのような動物モデルにおいて、０．１〜１００mg/kgの範囲で経口的に投与するときにインビボで活性である。
【００４５】
上記の作用機作を考慮すると、本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置または予防に有用である。神経因性疼痛症候群として、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発硬化性疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連神経障害；神経痛、例えば疱疹後神経痛および三叉神経の神経痛；ならびに物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性の炎症状態に起因する痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物は、また、慢性の痛みの処置に有用である。慢性の痛みは、炎症または炎症関連状態に起因する慢性の痛み、変形性関節炎、関節リウマチ、急性損傷もしくは外傷、（神経根障害のような全身性、局所的もしくは原発性脊椎疾患に起因する）上背痛もしくは腰痛、骨痛、骨盤痛、脊髄損傷に付随する痛み、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性卒中後疼痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、老人性疼痛、あるいは頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸郭出口症候群に起因する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。特に、関節リウマチおよび変形性関節炎。
【００４７】
本発明の化合物は、また、急性の痛み（急性損傷、病気、スポーツ−薬物損傷、手根管症候群、火傷、筋骨格捻挫および筋違い、筋腱筋違い、頸腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜または手術（開胸またはバイパス手術等）に起因する）、術後疼痛、腎結石痛、胆嚢痛、胆石痛、出産痛または歯痛の処置に有用である。
【００４８】
本発明の化合物は、また、片頭痛、例えば緊張型頭痛、変形型片頭痛または発展型頭痛、群発性頭痛ならびに二次的頭痛障害、例えば感染、代謝障害または他の全身性疾患に由来するものおよび上記の一次または二次頭痛の悪化からもたらされる、他の急性頭痛、発作性片頭痛等の処置に有用である。
【００４９】
本発明の化合物は、また、認知障害の処置に有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、また、精神障害の処置に有用である。精神障害として、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害）、気分循環性障害、急速交代型、超急速交代型（Ultradian cycling）、躁病、軽躁、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、一時的精神障害、共有精神障害、一般的な病気状態による精神異常、物質誘起型精神異常またはその他特記されていない精神異常、不安障害ならびにまたタバコおよび薬物中毒におけるものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、双極性障害、精神疾患および中毒。
【００５１】
本発明の化合物は、また、耳鳴り等の末梢疾患の処置に有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、全ての身体系に影響を与える炎症性プロセスを阻害する。従って、以下に例をリストする、その筋骨格系の炎症性プロセスの処置に有用であるが、ただし、そのリストは全てのターゲットとなる障害を網羅するものではない：強直性脊椎炎、頚部関節炎、線維筋痛、腸、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、乾癬関節炎、リウマチ疾患等の関節炎状態；皮膚および関連組織に影響を与える疾患：湿疹、乾癬、皮膚炎および日焼け等の炎症状態；呼吸系の疾患：喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸障害症候群、喘息および気管支炎等の炎症を伴う肺疾患；慢性閉塞性肺疾患；免疫および内分泌系の疾患：結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
【００５３】
本発明の化合物は、また、胃腸（ＧＩ）管障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的（microscopic）もしくはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術後および回腸臀部吻合後の回腸嚢炎を含むがこれらに限定されない炎症性腸管疾患、ならびに、幽門痙攣、神経性消化不良、痙攣性結腸、痙攣性大腸炎、痙攣性腸管、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、下剤性大腸炎および機能性消化不良等の腹痛および／または腹部不快感を伴う任意の疾患を含む過敏性腸症候群の処置に；しかしまた、萎縮性胃炎、変動型胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、ペプシン性潰瘍、ピレシス（pyresis）、および他の胃腸管への損傷、例えば、ヘリコバクターピロリ、胃食道逆流症、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺によるもの；ならびに他の機能性腸管疾患、例えば非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）；嘔吐、下痢、および内臓炎症の処置に有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、また、尿生殖路疾患、例えば過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺炎）、プロスタディニア（prostadynia）、間質性膀胱炎、尿失禁および良性前立腺過形成、アネキシティ（annexities）、骨盤炎症、バルトリニティス（bartolinities）ならびに膣炎の処置に有用である。特に、過活動膀胱および尿失禁。
【００５５】
本発明の化合物は、また、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷、黄斑変性症または緑内障、結膜炎の処置に有用である。
本発明の化合物は、また、肥満の処置に有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、また、電位感受性ナトリウムチャンネルおよび／または電位感受性カルシウムチャンネルの阻害が仲介する全ての他の状態の処置に有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、有利には、１以上の他の治療剤と共に使用できることが理解されるであろう。補助療法用の好適な薬剤の例として、５ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えばトリプタン（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン）；アデノシンＡ１アゴニスト；ＥＰリガンド；ＮＭＤＡモジュレーター、例えばグリシンアンタゴニスト；サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫ１アンタゴニスト）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート）；ギャバペンチンおよび関連化合物；三環性抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン）；ニューロン安定化抗癲癇作用薬；モノアミン取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えばｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤；腫瘍壊死因子αの放出または作用の阻害剤；抗体治療、例えばモノクローナル抗体治療；抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）または免疫系モジュレーター（例えば、インターフェロン）；鎮痛剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；局所麻酔薬；カフェインを含む興奮剤；Ｈ２−アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム）；整腸剤（例えば、セメチコン）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシエフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、もしくはレボ−デスオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン）；利尿薬；あるいは鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。本発明は、１以上の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の使用を包含するものと理解されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、ヒト医薬および動物薬に有用である。処置への言及は、明示的に別に記載しない限り、確立された症状の処置および予防的処置の双方を包含すると理解されたい。
【００５９】
上記のような式Ｉの３−アミノピロリドン誘導体は、慣用の方法により、例えば、活性成分を薬学的に許容しうる、治療上不活性な有機および／または無機担体材料と混合することにより調製される薬学的に許容しうる組成物の「活性成分」として投与することができる。
【００６０】
上記の３−アミノピロリドン誘導体を含む組成物は、種々の剤形で、例えば経口的には、錠剤、トローチ、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液状溶液剤、乳剤もしくは懸濁液剤の剤形で；経直腸的には、座薬の剤形で；非経口的には、例えば筋肉内もしくは静脈内注射または点滴により；および経皮的に投与することができる。
【００６１】
そのような組成物の調製に有用な、好適な薬学的に許容しうる、治療上不活性な有機および／または無機担体材料として、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等が挙げられる。上記のような式Ｉの３−アミノピロリドン誘導体を含む組成物は、滅菌され、また、さらに、周知の成分、例えば、保存料、安定剤、湿潤または乳化剤、例えば、パラフィンオイル、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調整する塩、緩衝剤等を含むことができる。
【００６２】
例えば、固形経口の剤形は、活性成分と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはポテトスターチ；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばでんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；離解剤、例えばでんぷん、アルギン酸、アルギン酸塩、でんぷんグリコール酸ナトリウム；発泡混合物；色素；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに一般に、医薬処方物に用いられる無毒で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティングの方法によって製造することができる。
【００６３】
経口処方物は、慣用の方法、例えば、腸溶コーティングを錠剤および顆粒に付与することにより調製することができる持続性放出処方物を含む。
【００６４】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤、および懸濁液剤であることができる。
【００６５】
シロップ剤は、担体として、例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリンおよび／またはマニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。
【００６６】
懸濁液剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。筋肉内注射用の懸濁液剤または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および所望ならば、適量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。静脈注射または輸液用の溶液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含んでいてもよく、または、好ましくは、滅菌した、水性の、等張性の生理食塩溶液の剤形であることができる。
【００６７】
坐薬は、活性成分と共に、薬学的に許容しうる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
【００６８】
好適な処置は、クリアランス率に応じて、１日あたり、１、２または３回与えられる。従って、所望の用量は、単回投与または、適切な間隔で、例えば、１日あたり２〜４以上のサブ用量で、分割投与として提供できる。
【００６９】
上記のような式Ｉの３−アミノピロリドン誘導体を含む医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末注射剤、茶さじ一杯、座薬等の投与単位あたり、約０．１〜約５００mg、最も好適には１〜１０mgの活性成分を含む。
【００７０】
投与すべき最適な治療上有効な用量は、当業者が容易に決定することができ、基本的には、製剤の強さ、投与のモード、および処置される条件または疾患の進展度で、変化する。さらに、対象者の年齢、体重、食餌療法および投与時間を含む、処置される特定の対象者に付随する因子に応じて、用量を適当に治療上有効なレベルに調整する必要がある。
【００７１】
以下の実施例が本発明をさらに説明する。
【００７２】
実施例１
（Ｓ）−３−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−２−オン
無水メタノール中の、実施例５に記載のように調製された、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（１．４７ｇ、１４．６mmol）の２Ｍ溶液に、３Åモレキュラーシーブ２．０ｇとＮａＢＨ3ＣＮ０．７７ｇ（１２mmol）を加え；１０分後、無水メタノール４０ml中の４−（３−フルオロベンゾイルオキシ）ベンズアルデヒド３．４ｇ（１４．８mmol）を加えた。反応を３時間行い、次いで、混合物を濾過し、溶液をエバポレートして、残渣を得、これを直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ3（３０％）９７：３：０．３、ｖ：ｖ：ｖ）に付して、白色固体（３．４ｇ；７４％）を得た。このようにして得られた遊離塩基を当量のメタンスルホン酸で処理して、融点１４０．５〜１４３．５℃の標題化合物を得た。
MS(ESI Pos スプレー 3.5kV; スキマー 20V; プローブ 250℃):315[MH+]
【００７３】
実施例２
（Ｓ）−３−｛Ｎ−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル〕−Ｎ−メチル｝−アミノ−ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−３−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−２−オン１．０ｇ（３．２mmol）を不活性条件下でアセトニトリル５０mlに溶解した。３７％ホルムアルデヒド１．６ml（２０mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２９ｇ（４．６mol）を室温で加えた。２０分後、氷酢酸を、中性のpHに達するまで加えた。混合物を４０分間攪拌し、次いで、乾固するまでエバポレートした。２Ｍ水酸化カリウム４０mlを加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を最初に０．５ＭＫＯＨ溶液で、次に水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ3（３０％）、２００：３：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）に付して、融点８９〜９２℃の白色固体０．７３ｇ（７０％）を得た。
MS(ESI Pos スプレー 3.5kV; スキマー 20V; プローブ 250℃):329[MH+]
【００７４】
実施例３
（Ｓ）−３−〔３，５−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ中の、実施例５に記載のように調製された、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（６５０mg、６．５mmol）の２Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ中の、実施例６に記載のように調製された、３，５−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．２ｇ、７．１５mmol）の１Ｍ溶液に加えた。この混合物に、乾燥ＴＨＦ中のＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（２．７７ｇ、９．７５mmol）の２Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で１２時間攪拌した。
無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（６９０mg，１８．２mmol）の０．７５Ｍ溶液を加え、得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。冷却後、水（８ml）を加え、得られた白色析出物を濾去した。粗化合物をＳＣＸカートリッジ（Strong Cation eXchange resin）を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の３％アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下に溶媒をエバポレートした後、標題化合物（２．２４ｇ）を収率８８％で得た。
【００７５】
【表１】
2007511564.tif 000011
【００７６】
実施例４
（Ｓ）−３−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ中の、実施例５に記載のように調製された、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（６５０mg、６．５mmol）の２Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ中の、実施例７に記載のように調製された、４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒド（２．１ｇ、７．１５mmol）の１Ｍ溶液に加えた。この混合物に、乾燥ＴＨＦ中のＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（２．７７ｇ、９．７５mmol）の２Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で１２時間攪拌した。
無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（６９０mg，１８．２mmol）の０．７５Ｍ溶液を加え、得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。冷却後、水（８ml）を加え、得られた白色析出物を濾去した。粗化合物をＳＣＸカートリッジ（Strong Cation eXchange resin）を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の３％アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下に溶媒をエバポレートした後、標題化合物（２．１８ｇ）を収率８９％で得た。
【００７７】
【表２】
2007511564.tif 000012
【００７８】
実施例５
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリドン−２−オン
ＣＨ3ＣＮ中のヘキサメチルジシラザン（１０８ml、５２３mmol）の５Ｍ溶液を、ＣＨ3ＣＮ（１５０ml）中の（Ｓ）−２，４−ジアミノ−酪酸（１０ｇ、５２．３mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた混合物を、３０時間還流した。粗反応物を冷ＭｅＯＨ（４００ml）に注ぎ、室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下にエバポレートした。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2（７００ml）に溶解し、不溶残渣を真空下に濾去した。
溶媒をエバポレートして乾固した後、標題化合物（３．１３ｇ）を収率６０％で得た。
【００７９】
実施例６
３，５−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ中の１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．９ｇ、８．０mmol）の０．５Ｍ溶液を、ＤＭＦ（１００ml）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（９３０mg、７．３mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．５１ｇ、１１mmol）およびＫＩ（１２０mg，０．７３mmol）の懸濁液に滴下した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。冷却後、固体状残渣を濾去し、溶媒を真空下にエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を２回、１ＭＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物２．２４ｇを定量的収率で得た。
【００８０】
実施例７
４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ中の４−クロロメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼン（１．５５ｇ、８．０mmol）の０．５Ｍ溶液を、ＤＭＦ（１００ml）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（９９０mg、７．３mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．５１ｇ、１１mmol）およびＫＩ（１２０mg，０．７３mmol）の懸濁液に滴下した。反応混合物を実施例６に記載したように処理した。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物２．１５ｇを定量的収率で得た。
【００８１】
実施例８
ラット脳膜中の3Ｈ−バトラコトキシン（batrachotoxin）のインビトロ結合
膜調製物（Ｐ２画分）
雄性ウイスターラット（Harlan, Italy - 175-200g）を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取って、氷冷０．２５Ｍスクロース緩衝液（５０mMトリスＨＣｌ、pH７．４）の１０容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを３２５０rpmで１０分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離し、二つの上清をプールし、＋４℃で、１４７５０rpmで１０分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−２０℃で保存した。
【００８２】
結合アッセイ
ペレットを、ポリトロン（Polytron）ＰＴ１０を用いて、０．８mM  ＭｇＳＯ4、５．４mM  ＫＣｌ、５．５mMグルコースおよび１３０mMコリンを含有する５０mMヘペス緩衝液、pH７．４中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物５０μl（タンパク質約２００μg）、3Ｈ−バトラコトキシンリガンド（１０nM）５０μl、ＴＴＸ（１μM）５０μl、サソリ毒（３７．５μg/ml）５０μlおよび試験化合物もしくは緩衝液５０μlまたは非特異的結合を測定するための３００μMのベラトリジン（veratridine）を含有する最終容積０．２５ml中で行った。結合アッセイを、３７℃で３０分間行い、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通しての、真空下での急速濾過により停止した。フィルター（０．１％ポリエチレンイミンで予め浸漬）を３×５mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル（Filter Count, Packard）を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率４５％で液体シンチレーション分光分析により測定した。
【００８３】
データ解析
ＩＣ５０は、コンピュータプログラムＬＩＧＡＮＤ（McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985）により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも９種の濃度を用いて、それぞれ２回づつ、１００，０００倍の範囲をカバーして得られた。
【００８４】
実施例９
ラット脳膜中の3Ｈ−ニトレンジピン（nitrendipine）のインビトロ結合
膜調製物
雄性ウイスターラット（Harlan, Italy - 175-200 g）を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取り、ポリトロンＰＴ１０を用いて、氷冷５０mMトリスＨＣｌ、pH７．７の１０容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを５００００xgで１０分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズし、新鮮な緩衝液中で２回、＋４℃で、５００００xgで１０分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−２０℃で保存した。
【００８５】
結合アッセイ
ペレットを、ポリトロンＰＴ１０を用いて、５０mMトリスＨＣｌ、pH７．７中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物９００μl（タンパク質約７００μg）、3Ｈ−ニトレンジピン（０．１５nM）５０μl、および試験化合物もしくは緩衝液５０μlまたは非特異的結合を測定するための１μMのニフェジピンを含有する最終容積１ml中で行った。結合アッセイを、２５℃で４５分間行い、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通しての、真空下の急速濾過により停止した。フィルターを３×５mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル（Filter Count, Packard）を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率４５％で液体シンチレーション分光分析により測定した。
【００８６】
データ解析
ＩＣ５０は、コンピュータプログラムＬＩＧＡＮＤ（McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985）により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも９つの濃度を用いて、それぞれ２回づつ、１００，０００倍の範囲をカバーして得られた。
【００８７】
実施例１０
カルシウム流入アッセイ
ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞は、構成的に、ＬおよびＮ型チャンネルの双方を有している。分化条件下で、ＩＭＲ３２は、優先的に、Ｎ型カルシウムチャンネルを膜表面に発現する。残りのＬ型カルシウムチャンネルは、選択的Ｌ型遮蔽薬、ニフェジピンを用いて、遮蔽された。これらの実験条件において、Ｎ型チャンネルのみを検出できる。
ＩＭＲ３２細胞を、１mMジブチリル−ｃＡＭＰおよび２．５μMブロモデオキシウリジンを用いて、２２５cm2のフラスコ中で、８日間（４回）、分化させ、次いで、分離し、９６ポリリシン−コートプレート上に、２００，０００細胞／穴で播種し、さらに、使用前の分化用緩衝液の存在下に１８〜２４時間インキュベートした。
蛍光カルシウムインジケーター４８５〜５３５nm波長に基づく、Ｃａ2＋キットアッセイ（Molecular Devices）を使用した。
【００８８】
分化細胞を、染料をローディングして、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、ニフェジピンを、それのみ（１μM）またはω−コノトキシン（conotoxin)もしくは試験化合物の存在下に加えて、さらに１５分間攪拌した。
蛍光（４８５〜５３５nm）を、Victor Plate reader（Perkin Elmer）を用いて、１００mM  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入の前および後（３０〜４０秒）に測定した。
阻害曲線を、それぞれ３回ずつ、５種の濃度から計算し、線形回帰分析を用いて、ＩＣ50を決定した。
一般式１の好ましい化合物は、Ｎ型カルシウムチャンネルを、１０μM未満のＩＣ50値で阻害した。
【００８９】
実施例１１
電気生理学的アッセイ
緊張遮蔽を決定するための実験を、ＮａチャンネルＮａｖ１．３を発現する、単離したアフリカツメガエル（Xenopus）の卵母細胞で行った。電流は、２電極式ボルテージクランプ（ＴＥＶＣ）法を用いて記録した。
【００９０】
卵母細胞の調製：
カエル（アフリカツメガエル、Xenopus Laevis）を、３−アミノ安息香酸エチルエステル（１g/l）を含む溶液中で麻酔し、２５分後、それを「氷ベッド」上にあお向けに置いた。皮膚およびその他の組織を切断し、卵巣葉を引き出して、ＮＤ９６FＣａ2＋（ＮａＣｌ  ９６mM，ＫＣｌ  ２mM，ＭｇＣｌ2  １mM，ヘペス  １０mM，ＮａＯＨでpH７．８５）中に保持した。
卵母細胞を除去した後、筋肉と皮膚を別々に縫い合わせた。
卵巣葉は、１０／２０卵母細胞のクラスターに減少させ、コラゲナーゼ溶液（１mg/ml）を含む管の中に入れ、インキュベーター中で約１時間、動かし続けた。
この工程の最後に、卵母細胞が十分に互いに分離されたとき、それらを、ＮＤ９６FＣａ2＋で３回、ＮＤＥ（ＮＤ９６FＣａ2＋＋ＣａＣｌ  ０．９mM，ＭｇＣｌ2  ０．９mM，ピルバート（piruvate）２．５mM，ゲンタマイシン  ５０mg/l）で３回リンスした。
得られた卵母細胞は、発生の異なるステージにあった。ステージＶまたはVIの細胞のみを、その後のＲＮＡ注入実験用に選択した。
調製の翌日、卵母細胞に２０ｎｇＮａｖ１．３ｃＲＮＡを注入し（Drummond Nanojet）、ＮＤＥ中で保持した。
ｍＲＮＡ注入の後４８時間目から、全細胞電流を、２電極式ボルテージクランプ自動ワークステーションを用いて記録した。
典型的な微小電極は、０．５〜１ＭΩの抵抗を有し、３ＭＫＣｌで満たされていた。
調節浴溶液は、ＮａＣｌ  ９８、ＭｇＣｌ2  １、ＣａＣｌ2  １．８、ヘペス５（pH７．６）を含有していた（mM）。
化合物を、原液（２０mM）で調製し、外部浴溶液中で最終濃度に溶解した。
【００９１】
電流記録：
最初に、最大活性化を誘起する膜電位を決定するために、卵母細胞で発現されるＮａｖ１．３電流に対する電流／電圧（Ｉ／Ｖ）の関係を検討した。Ｎａｖ１．３は、緊張遮断研究に試験電位（Vtest）として使用した、０mVで最大活性化を示した。
チャンネル利用可能性が最大である（Imax）、休息状態（Vrest）に対する膜電位および最大電流利用可能性の半分（Ｉ1/2）を生じる半最大不活性化に対する膜電位（Ｖ1/2）をそれぞれ決定するために、Ｎａｖ１．３電流の定常状態不活性化特性を検討した。この２つの電圧条件は、次いで、緊張遮断の電位依存性を評価するために使用した。
最後に、２段階プロトコルを、Ｎａｖ１．３の遮断の電位依存性を決定するために使用した：卵母細胞を、−８０mVでクランプし、電流を、１００msステップパルスにより、０mV（Vtest）に、それぞれ、−８０mV（休息、Imax条件）および−４０mV（脱分極、Ｉ１／２条件）で３０００msプレコンディショニング電位から活性化した。
濃度−阻害曲線および脱分極（半最大電流利用可能性）条件における緊張遮蔽に対するＩＣ50値を決定するために、２種の条件における電流増幅を、様々な濃度の化合物の不存在下または存在下（その間に洗浄を行う）に、記録した。
【００９２】
一般式Ｉの好ましい化合物は、対照のナトリウムチャンネル遮断薬、ラルフィナミド（ralfinamide）より低いＩＣ50値で、Ｎａｖ１．３ナトリウムチャンネルを阻害する。
【００９３】
実施例１２
マウスホルマリン試験
Roslandら（１９９０）からの修正プロトコルに従って、マウスを、左後脚の脚裏の表面に、２．７％ホルマリン溶液２０μlを用いて、皮下に（ｓ．ｃ．）注射し、直ちに、透明なＰＶＣ観察チャンバー（２３×１２×１３cm）に入れた。痛み挙動を、注射した脚の累積舐め回数を計測することにより定量化した。測定は、ホルマリン注射後の初期段階（０〜５分）および後期段階（３０〜４０分）の間に行った（Tjolsenら、1992）。
試験化合物を、ホルマリン注射の１５分前に、経口で、投与あたり１０マウスのグループに、１０ml/kg体重の容量で投与した。対照群は、ビヒクルで処理した。
【００９４】
実施例１３
炎症のカラギーナンモデル
１７５〜２００ｇの雄性ウイスターラットを使用した。
左後脚に、カラギーナン（生理食塩水中２％w/v）１００μlを注射した。本発明の化合物（３０mg/kg）、インドメタシン（５mg/kg）または対照ビヒクル（例えば、蒸留水）を経口で、カラギーナン注射の１時間前に投与した。脚の容積を、カラギーナン注射の直前（基本）ならびに注射の１、２、３、４および５時間後に、プレチスモメーター（plethysmometer, Ugo Basile）を用いて、測定した。
【国際調査報告】
2007511564.tif 000019
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