(57)【要約】  本発明は、大環状ラクトンおよびアミジンを含有する製品に関し、その製品は、動物の寄生生物、特に外寄生生物と戦うのに適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大環状ラクトンおよびアミジンの組合せを含む製品。
【請求項２】
動物の寄生生物に対して、同時に、別々に、または連続的に使用するための、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
大環状ラクトンとしてアバメクチンを含む、請求項１または請求項２に記載の製品。
【請求項４】
アミジンとして、アミトラズおよび／またはシミアゾールを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製品。
【請求項５】
アバメクチンおよびシミアゾールを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製品。
【請求項６】
生産用家畜に使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の製品。
【請求項７】
ウシに使用するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の製品。
【請求項８】
動物の外皮に適用するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の製品。
【請求項９】
スポットオンまたはポアオンとして適用するための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の製品。
【請求項１０】
水で希釈した後にスポットオンまたはポアオンとして適用するための、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の製品。
【請求項１１】
動物の寄生生物の制御用の製品を製造するための、大環状ラクトン化合物およびアミジン化合物の使用。
【請求項１２】
動物の寄生生物に対して、同時に、別々に、または連続的に使用するための製品を製造するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
動物の寄生生物を制御する方法であって、有効量の大環状ラクトンを有効量のアミジンと組み合わせて動物に適用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状ラクトンおよびアミジンを含む製品に関し、その製品は、動物の寄生生物、特に外寄生生物の制御に適する。
【背景技術】
【０００２】
大環状ラクトンは、特に獣医学において、優れた殺内寄生生物作用と、一定の制約内で外寄生生物作用を、両方とも有する物質として知られている。
【０００３】
アミジン類、例えば、アミトラズ（amitraz）またはシミアゾール（cymiazole）は、同様に殺虫剤／ダニ駆除剤として既知である。
【０００４】
しかしながら、外寄生生物に対して使用される場合、これらの２つの物質クラスの活性化合物は、外用されると、不十分な活性または副作用などの、ある種の不利益を有する。副作用を減らすためには、可能な限り低い用量で、実質的に１００％の活性を有するのが望ましいであろう。
【発明の開示】
【０００５】
驚くべきことに、大環状ラクトン類とアミジン類を組み合わせて使用すると、殺外寄生生物作用は、予想されなかった様式で、単一の製剤と比較して増強されることが見出された。従って、良好な殺外寄生生物活性を低用量で達成することが可能である。加えて、組合せ使用の場合、適合性が有意に改善される。
【０００６】
従って、本発明は、大環状ラクトンおよびアミジンを含む製品に関する。
【０００７】
本発明のために、大環状ラクトン類は、特に、エバーメクチン類、２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１類（イベルメクチン類）、または、ミルベマイシン（milbemycin）類である。
【０００８】
エバーメクチン類は、微生物ストレプトマイシス・エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）由来の微生物性代謝物として単離された（米国特許第４３１０５１９号）。これは、本質的に、８種の成分Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａおよびＢ２ｂを含む混合物として生じ得る（I. Putter et al. Experentia 37 (1981) p. 963, Birkhaeuser Verlag (Switzerland))。加えて、合成誘導体、特に２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１（イベルメクチン）も、関心を持たれている（米国特許第４１９９５６９号）。ミルベマイシンＢ−４１Ｄを、ストレプトマイシス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）から、発酵により単離することも可能である（"Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), pp. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336 参照)。
【０００９】
殺内寄生生物剤としての大環状ラクトン類のクラスのエバーメクチン類、２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１類（イベルメクチン類）およびミルベマイシン類は、長期に亘り知られており、多数の特許出願および総説記事の主題である（例えば、"Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989 に生物学的作用; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) pp. 271-339; G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3 に化学修飾; Cydectin（商標） [モキシデクチン（moxidectin）および誘導体]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), pp. 402-404); EP 423 445-A1）。殺内寄生生物剤としてのドラメクチン（doramectin）(Pfizer) の使用も知られている ("Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), pp. 5-15 参照)。
【００１０】
エバーメクチン類は、一般式（Ｉ）のラクトンマクロライドの化合物または化合物混合物である。
【化１】
2007529442.tif 000002
式中、
基Ｒ１ないしＲ４は、下記の表１に定義する通りであり、Ｘは、Ｃ２２−とＣ２３−の位置の間の単結合または二重結合（Ｃ２２Ｒ１−Ｘ−Ｃ２３Ｒ２−）を表し得る。
二重結合の場合、Ｃ２２−およびＣ２３−の位置に置換基（Ｒ１、Ｒ２）は存在しない。
【００１１】
表１
【表１】
2007529442.tif 000003
２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１は、イベルメクチンＢ１である；ｓｅｃ−Ｂｕ＝第２級ブチル；ｉｓｏ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｃｈｘ＝シクロヘキシル；−Ｍｅ＝メチル
【００１２】
一般式（Ｉ）のエバーメクチン類および２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１類（イベルメクチン類）は、一般的に、混合物として用いる。ここで、特に興味深いのは、製品アバメクチン（abamectin）であり、それは、本質的にエバーメクチンＢ１類およびそれらの水素化製品、２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１（イベルメクチン）類を含む。
【００１３】
Ｃ２５−位置にイソプロピル基を有する大環状ラクトンの化合物（この化合物は「ｂ」と示される）は、Ｃ２５−位置にｓｅｃ−ブチル基を有する「ａ」化合物と必ずしも分離されなくてもよい。一般的に、＞８０重量％のｓｅｃ−ブチル誘導体（Ｂ１ａ）と＜２０重量％のイソプロピル誘導体（Ｂ１ｂ）を含む、両物質の混合物であり、それは、単離され、本発明に従い使用できる。さらに、立体異性体のＣ１３−およびＣ２３−位置の置換基は、環系のα−またはβ−位置、即ち、分子平面の上または下、のいずれに位置していてもよい。各場合で、全立体異性体は、本発明の範囲内にある。
【００１４】
ミルベマイシン類は、エバーメクチン類または２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１類（イベルメクチン類）と同じマクロライド環構造を有するが、位置１３に置換基を全く有さない（即ち、それらは、オレアンドロース（oleandrose）ジサッカライドフラグメントを欠く）（Ｒ５＝水素）。
【００１５】
例として言及し得る大環状ラクトン類のクラスのミルベマイシン類は、一般式（ＩＩ）の化合物である。
【化２】
2007529442.tif 000004
式中、基Ｒ１ないしＲ５は、下記の表２に定義の通りである：
表２
【表２】
2007529442.tif 000005
ｉｓｏ−Ｐｒ＝イソプロピル
【００１６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の中で、以下の大環状ラクトン類は、本発明によると特に興味深い：
エバーメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（またはアバメクチン）
２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（またはイベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ）
ドラメクチン
モキシデクチン
【００１７】
文献では、エバーメクチンＢ１ａとエバーメクチンＢ１ｂの４：１混合物が、アバメクチンと表されている。本発明によると、アバメクチンは、ことさら特に好ましく使用される。
【００１８】
本発明のために、アミジン類は、殺節足動物作用を有するアミジン化合物と理解されるものである。これは、当業者に周知のクラスである。典型的なアミジン類は、シミアゾール（cymiazole）
【化３】
2007529442.tif 000006
およびアミトラズ（amitraz）:
【化４】
2007529442.tif 000007
である。
【００１９】
本発明のために、活性化合物は、適用可能であれば、それらの医薬的に許容され得る塩、水和物およびプロドラッグを含むと理解される。
【００２０】
本発明による組成物は、動物の管理および家畜の飼育において、生産用家畜（productive livestock）、繁殖用家畜（breeding stock）および愛玩動物において遭遇する寄生生物、特に、節足動物、好ましくは昆虫および蛛形類などの外寄生生物の制御に適する。それらは、害虫の全てまたはいくつかの発生段階に対して、そして、害虫の耐性の種および通常に感受性のある種に対して、活性である。
【００２１】
動物の害虫を制御することにより、より経済的かつ簡単な動物の維持が可能になるように、または、ある地域では動物の維持がとにかく可能になるように、本活性化合物の使用により疾患およびそれらの伝染、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、皮、卵の生産において）を低減させることを意図している。
【００２２】
害虫には、以下のものが含まれる：
シラミ目（Anoplura）から、例えば、ヘマトピヌス（Haematopinus）属、リノグナタス（Linognathus）属、ソレノポテス（Solenopotes）属、
双翅目（Diptera）から、例えば、ヘマトビア（Haematobia）属、
後気門亜目（Metastigmata）から、例えば、ヒアローマ（Hyalomma）属、リピセファラス（Rhipicephalus）属、ブーフィラス（Boophilus）属、アンブリオーマ（Amblyomma）属、ヘモフィサリス（Haemophysalis）属、デルマセンター（Dermacentor）属、イキソデス（Ixodes）属、アルガス（Argas）属、オルニトドラス（Ornithodorus）属、オトビウス（Otobius）属、
中気門亜目（Mesostigmata）から、例えば、デルマニッサス（Dermanyssus）属、オルニトニッサス（Ornithonyssus）属、ニューモニッサス（Pneumonyssus）属、
前気門亜目（Prostigmata）から、例えば、デモデックス（Demodex）属、
無気門亜目（Astigmata）から、例えば、ソロプテス（Psoroptes）属、コリオプテス（Chorioptes）属、オトデクテス（Otodectes）属、サルコプテス（Sarcoptes）属、ノトエドレス（Notoedres）属、ネミドコプテス（Knemidocoptes）属、ネオネミドコプテックス（Neoknemidocoptex）属。
【００２３】
本発明による製品は、好ましくは、ブーフィラス属、特にブーフィラス・ミクロプラス（microplus）に対して用いる。
【００２４】
家庭用動物および生産用家畜には、哺乳類、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ラクダ、スイギュウ、鳥類、例えば、ニワトリが含まれる。
愛玩動物には、イヌおよびネコが含まれる。
【００２５】
この製品は、好ましくは、イヌ、ウマ、ヒツジ、ヤギに、そして、猟獣（game）の飼育において、適用される；特に好ましいのは、生産用家畜、特にウシへの適用である。
【００２６】
適用は、予防的に、および治療的に、実施できる。
活性化合物は、直接または適する製剤の形態で、通常外用により、適用する。
外用は、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄、ポアオン（pouring-on）およびスポットオン（spotting-on）、擦り込みおよび散布によるものである。
【００２７】
適する製剤は以下のものである：
液剤、例えば、皮膚または体腔に使用するための液剤、ポアオン製剤、ゲル剤；
乳剤および懸濁剤、半固体製剤；
固体製剤、例えば、粉末剤、プレミックス剤または濃縮物、顆粒剤。
【００２８】
皮膚に使用するための液剤は、滴下して、なでつけて、擦り込んで、吹き付けて、もしくは噴霧して適用するか、または、浸漬、入浴もしくは洗浄により適用する。これらの液剤は、活性化合物を適する溶媒に溶解し、必要ならば、可溶化剤、酸、塩基、バッファー塩、抗酸化剤、防腐剤などの添加物を添加することにより製造する；滅菌加工は、ここでは必要とされない。
【００２９】
言及し得る溶媒は、生理的に許容し得る溶媒、例えば、水、アルコール類、例えば、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、炭化水素類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、Ｎ−メチルピロリドンおよびこれらの混合物である。
【００３０】
必要に応じて、活性化合物は、生理的に許容し得る、医薬的に適する植物または合成油に溶解してもよい。
【００３１】
言及し得る可溶化剤は、主溶媒中での活性化合物の溶解を促進するか、または、活性化合物の沈殿を防止する溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化ソルビタンエステル類である。
【００３２】
防腐剤は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ｎ−ブタノールである。
【００３３】
製造工程で増粘剤を添加するのが有利なことがある。増粘剤は、無機増粘剤、例えば、ベントナイト類、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、または、有機増粘剤、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール類およびそれらのコポリマー類、アクリル酸塩およびメタクリル酸塩である。
【００３４】
ゲル剤は、皮膚に適用するか、または、なでつけるか、または、体腔に導入する。ゲル剤は、軟膏様の粘稠度を有する透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、上記の通りに製造された液剤に添加することにより製造する。使用する増粘剤は、さらに上記で示した増粘剤である。
【００３５】
ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚の限定された領域に注ぐか、または吹き付ける。活性化合物は、皮膚に浸透して全身的に作用するか、体表中に広がる。
【００３６】
ポアオンおよびスポットオン製剤は、活性化合物を、皮膚に耐容される適切な溶媒または溶媒混合物に、溶解、懸濁または乳化することにより製造する。必要に応じて、他の補助剤、例えば着色料、生体吸収促進剤、抗酸化剤、光安定化剤、または粘着性付与剤を添加する。
【００３７】
言及し得る溶媒は：水、アルカノール類、例えば、エタノール、イソプロパノール、２−ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールおよびテトラヒドロフルフリルアルコール、グリコール類、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、芳香族性アルコール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、アジピン酸ジブチル、炭酸ジカプリリル、炭酸ジエチルヘキシル、炭酸プロピレン、エーテル類、例えば、ジカプリリルエーテル、アルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、芳香族性および／または脂肪族炭化水素類、植物または合成脂肪油、例えば落花生油、オリーブ油、菜種油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、リシノール酸グリセリル、中鎖トリグリセリド類、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコール；他の脂肪酸エステル類、例えばミリスチン酸２−オクチルドデシル、イソノナン酸セテアリル、オクタン酸セテアリル、ヘキサン酸セチルエチル、ココカプリル酸／カプリン酸（coco caprylate/caprate）、デシルココエート（decyl cocoate）、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、エルカ酸オレイル；シリコン油、例えばセチルジメチコン、ジメチコンおよびシメチコン；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、グリセロールホルマル（glycerol formal）、グリコフロール（glycofurol）、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、２−ジメチル−４−ヒドロキシメチレン−１,３−ジオキソランまたはジオクチルシクロヘキサンである。
【００３８】
着色料は、溶解または懸濁でき、動物での使用を承認されている全ての着色料である。
生体吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、塗布油（spreading oil）、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコン油、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類または脂肪アルコール類である。
【００３９】
酸化剤は、亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはトコフェロールである。
【００４０】
光安定化剤の例は、ベンゾフェノン類のクラスの物質またはノブアンチソリン酸（novantisolic acid）である。
粘着性付与剤は、例えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリル酸塩または天然ポリマー、例えばアルギン酸塩またはゼラチンである。
【００４１】
乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかである。
それらは、活性化合物を疎水相または親水相のいずれかに溶解し、適する乳化剤および必要に応じて他の補助剤、例えば着色料、生体吸収促進剤、保存料、抗酸化剤、光安定化剤および粘性増加物質を利用して、この相を他方の相の溶媒とホモジナイズすることにより、製造する。
【００４２】
適する疎水相（油）には、以下のものが含まれる：パラフィン油、シリコン油、天然植物油、例えばゴマ油、アーモンド油またはヒマシ油、合成トリグリセリド類、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、鎖長Ｃ８−１２の植物脂肪酸との、または他の特別に選択された天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含有し得る飽和または不飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、およびＣ８／Ｃ１０−脂肪酸のモノ−およびジグリセリド類。
【００４３】
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、中鎖長を有する分枝鎖脂肪酸と鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類とのエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類のカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、蝋状脂肪酸エステル類、例えば人工アヒル尾脂（artificial duck uropygial fat）、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関するエステル混合物など。
脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコール。
脂肪酸、例えば、オレイン酸およびその混合物。
【００４４】
適する親水相には、以下のものが含まれる：
水、アルコール類、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールおよびそれらの混合物。
【００４５】
適する乳化剤には、以下のものが含まれる：非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ポリエトキシステアレート、またはアルキルフェノールポリグリコールエーテル類；
両性界面活性剤、例えばジナトリウムＮ−ラウリル−β−イミノジピロピオネートまたはレシチン；
陰イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテルの硫酸塩、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩；
陽イオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム。
【００４６】
他の適する補助剤には、粘性を高め、乳剤を安定化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースおよびデンプン誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール類、蝋、コロイド状シリカまたは列挙した物質の混合物が含まれる。
【００４７】
懸濁剤は、液体賦形剤に活性化合物を懸濁することにより、必要に応じて他の補助剤、例えば湿潤剤、着色料、生体吸収促進剤、保存料、安定化剤、抗酸化剤および光安定化剤を添加して、製造する。
【００４８】
適する液体の賦形剤には、全ての均一な溶媒および溶媒混合物が含まれる。
適する湿潤剤（分散剤）には、さらに上記で示す界面活性剤が含まれる。
適する他の補助剤には、さらに上記で示したものが含まれる。
【００４９】
半固体製剤は、それらの粘性が高い点でのみ、上記の懸濁剤および乳剤と異なる。
【００５０】
固体製剤を製造するために、活性化合物を適する担体と混合し、必要に応じて補助剤を添加し、そして混合物を所望により製剤化する。
【００５１】
適する担体には、全ての生理的に許容し得る固体の不活性物質が含まれる。この目的に適するのは、無機および有機物質である。無機物質は、例えば、一般的な塩（common salt）、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ類、粘土、沈殿またはコロイド状シリカ、およびリン酸塩である。
【００５２】
有機物質は、例えば、糖、セルロース、食糧および動物飼料、例えば粉乳、動物粉餌、穀物粉餌、雑穀粉餌およびデンプンである。
【００５３】
補助剤は、さらに上記で既に言及した、保存料、抗酸化剤、安定化剤および着色料である。
他の適する補助剤は、滑沢剤および流動促進剤（glidant）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト類、崩壊剤、例えばデンプンまたは架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたは直鎖ポリビニルピロリドン、および乾燥結合剤、例えば微結晶セルロースである。
【００５４】
製造において、活性化合物は、共同薬または他の活性化合物との混合物中に存在することもできる。
【００５５】
すぐに使用できる（ready-to-use）製剤は、各場合で１０ｐｐｍないし２５重量％の濃度で活性化合物を含む；大環状ラクトンは、好ましくは、０.０１ないし５重量％、特に好ましくは０.１ないし２重量％の濃度で用いる；アミジンは、好ましくは、１ないし２０重量％、特に好ましくは５ないし１５重量％の濃度で用いる。
使用前に希釈する製剤は、各場合で０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし５０重量％の濃度の活性化合物を含む。
【００５６】
一般に、体重１ｋｇにつき１日に約０.０１ないし１００ｍｇの量の活性化合物を投与するのが、有効な結果を得るのに有利であると判明した；大環状ラクトンについて、好ましい通例の１日用量は、０.０５ないし５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ないし３ｍｇ／ｋｇの範囲にある；アミジンについて、通例の１日用量は、好ましくは、１ないし３０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは５ないし１５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００５７】
本発明によると、特に好ましいのは、ポアオンまたはスポットオン製剤である。かかる製剤は、大環状ラクトンを０.０１ないし１０重量％、好ましくは０.１ないし１重量％の量で含む。
アミジン含量は、通常、０.５ないし２５重量％、好ましくは、５ないし１５重量％である。
【００５８】
ポアオンまたはスポットオン製剤に適する溶媒は、上述の溶媒である。
ここで、好ましいのは、大環状ラクトン類およびアミジン類について非常に良好な可溶化特性を有する溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、２−ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、アジピン酸ジブチル、中鎖トリグリセリド類、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびケトン類である。
【００５９】
好ましいのは、また、良好に広がる特性を有する溶媒、例えば、２−ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ミリスチン酸２−オクチルドデシル、イソノナン酸セテアリル、オクタン酸セテアリル、ヘキサン酸セチルエチル、ココカプリル酸／カプリン酸、デシルココエート、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、エルカ酸オレイル、中鎖トリグリセリド類、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セチルジメチコン、ジメチコンおよびシメチコンである。
【００６０】
ここで、特に好ましいのは、大環状ラクトン類およびアミジン類について良好な可溶化特性を有し、かつ、良好に広がる特性を有する溶媒、例えば、２−ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、アジピン酸ジブチル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、中鎖トリグリセリド類、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。
【００６１】
溶媒は、単独で、または、組み合わせて使用できる。それらの総濃度は、通常、１０ないし９８重量％、好ましくは３０ないし９５重量％である。
【００６２】
加えて、好ましいスポットオンまたはポアオン製剤は、常套の医薬添加物および補助剤を含んでもよい。好ましいのは、活性化合物を安定化するために、塩基性物質、例えばアンモニア、水酸化ナトリウムまたはトリエタノールアミンを、通常０.１ないし３重量％、好ましくは０.１ないし２重量％の濃度で添加することである。
【００６３】
好ましい実施態様によると、本発明による組成物に使用する溶媒は、１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノール、例えばエタノール、または、特にイソプロパノールと、脂肪族脂肪酸エステル、特にＣ１２−１８−脂肪酸と脂肪族Ｃ１−４−アルコールユニットの脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピル、およびパラフィン油、特に低粘性パラフィン油の混合物である。特に好ましくは、これらの３種の成分を各場合で同じ重量割合で含む混合物である。既に上記で示した通り、必要に応じて、トリエタノールアミンなどの塩基をこの溶媒混合物に添加するのが有利である。
【００６４】
スポットオンまたはポアオン製剤は、乳液濃縮剤として製剤化することもできる。この場合、高濃度の活性化合物を分散剤と共に溶媒に溶解する。使用者は、この濃縮物の一定量を水に添加し、自然に、または浸透後に、乳液の形成に至る。使用する溶媒は、上述の物質であってよく、使用する分散剤は、同様に上述したイオン性および非イオン性乳化剤であってよい。
【００６５】
組合せ使用は、アミジン類と大環状ラクトン類を、別々に、または連続的に使用できることを意味する。この場合、アミジン類および大環状ラクトン類は、各々別々の薬剤として製剤化する。同時使用も実行できる；本発明によると、アミジンおよび大環状ラクトンは、好ましくは、共に１つの組成物中に製剤化される。
【実施例】
【００６６】
本発明により使用すべき活性化合物の組合せの製剤の適する例を下記に挙げる；これは、本発明をどのようにも限定しない：
【００６７】
実施例
この実施例では、使用量は、最終製剤１００ミリリットル当たりのグラム数で述べる。
実施例１
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
中鎖トリグリセリド類（MKT, Miglyol 812）４０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル４０ｇ
ＭＫＴおよびミリスチン酸イソプロピルを、混合し、約５０℃に加熱する。アバメクチンおよびシミアゾールを混合物に順次溶解する。僅かに濁った黄色がかった溶液を得る。
【００６８】
実施例２
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール５ｇ
中鎖トリグリセリド類（MKT, Miglyol 812）４３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル４３ｇ
製法は実施例１を参照。
【００６９】
実施例３
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２５ｇ
イソプロパノール２５ｇ
低粘性パラフィン２５ｇ
アバメクチン、トリエタノールアミンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、ミリスチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７０】
実施例４
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール５ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２６ｇ
イソプロパノール２６ｇ
低粘性パラフィン２６ｇ
製法は実施例３を参照。
【００７１】
実施例５
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
アジピン酸ジブチル（Cetiol B）８６ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールをアジピン酸ジブチルに順次溶解する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７２】
実施例６
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
ラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol FCC）８２ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールをラウリン酸プロピレングリコールに順次溶解する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７３】
実施例７
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
パルミチン酸イソプロピル２５ｇ
イソプロパノール２５ｇ
低粘性パラフィン２５ｇ
アバメクチンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、パルミチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７４】
実施例８
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
イソプロパノール７１ｇ
アバメクチンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７５】
実施例９
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
システアミン（cysteamine）０.５ｇ
パルミチン酸イソプロピル４０ｇ
ラウリン酸プロピレングリコール４０ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチン、システアミンおよびシミアゾールを、ラウリン酸プロピレングリコールに順次溶解する。次いで、パルミチン酸イソプロピルを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７６】
実施例１０
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０.０５ｇ
パルミチン酸イソプロピル４０ｇ
ラウリン酸プロピレングリコール４０ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチン、ＢＨＴおよびシミアゾールを、パルミチン酸イソプロピルとラウリン酸プロピレングリコールの混合物に順次溶解する。黄色がかった溶液が形成される。
【００７７】
実施例１１
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
大豆油４０ｇ
パルミチン酸イソプロピル４０ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールを、大豆油およびパルミチン酸イソプロピルの混合物に順次溶解する。濁った黄茶色の溶液が形成される。
【００７８】
実施例１２
アバメクチン１.５ｇ
シミアゾール３０ｇ
ＰＥＧ−３５ヒマシ油 (Cremophor EL）１０ｇ
ラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol FCC）５６ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールをラウリン酸プロピレングリコールに順次溶解する。次いで、ＰＥＧ−３５ヒマシ油を添加する。僅かに濁った黄茶色の溶液が形成される。この溶液１と水２の割合で、すぐに使用できるポアオン乳剤を得る。
【００７９】
実施例１３
アバメクチン１.５ｇ
シミアゾール３０ｇ
ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Emulgin HRE 40）１０ｇ
ラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol FCC）５６ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールを、ラウリン酸プロピレングリコールに順次溶解する。次いで、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を添加する。僅かに濁った黄茶色溶液（乳液濃縮物）が形成される。この溶液１と水２の割合で、すぐに使用できるポアオン乳剤を得る。
【００８０】
実施例１４
アバメクチン１.５ｇ
シミアゾール３０ｇ
ポリソルベート８０（Tween 80）１０ｇ
メチルイソブチルケトン２５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２５ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールを、メチルイソブチルケトンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合物に順次溶解する。次いで、ポリソルベート８０を添加する。濁った黄茶色溶液が形成される。この溶液１と水２の割合で、すぐに使用できるポアオン乳剤を得る。
【００８１】
実施例１５
アバメクチン１.５ｇ
シミアゾール３０ｇ
ポリソルベート６０（Crillet 3 Super）１０ｇ
メチルイソブチルケトン２５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２５ｇ
５０℃に加熱しながら、アバメクチンおよびシミアゾールを、メチルイソブチルケトンおよびミリスチン酸イソプロピルの混合物に順次添加する。次いで、ポリソルベート６０を添加する。濁った黄茶色の溶液が形成される。この溶液１と水２の割合で、すぐに使用できるポアオン乳剤を得る。
【００８２】
実施例１６
イベルメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
パルミチン酸イソプロピル２５ｇ
イソプロパノール２５ｇ
低粘性パラフィン２５ｇ
イベルメクチン、トリエタノールアミンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、パルミチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００８３】
実施例１７
モキシデクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
パルミチン酸イソプロピル２５ｇ
イソプロパノール２５ｇ
中鎖トリグリセリド類（MKT, Miglyol 812）２５ｇ
モキシデクチンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリド類を添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００８４】
実施例１８
アバメクチン０.５ｇ
アミトラズ１０ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２５ｇ
アセトン２５ｇ
低粘性パラフィン２５ｇ
アバメクチン、トリエタノールアミンおよびアミトラズを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、ミリスチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００８５】
実施例１９
アバメクチン０.３３ｇ
シミアゾール６.６７ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル２５.７ｇ
イソプロパノール２５.７ｇ
低粘性パラフィン２５.７ｇ
アバメクチン、トリエタノールアミンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、ミリスチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００８６】
実施例２０
アバメクチン０.５ｇ
シミアゾール１０ｇ
トリエタノールアミン０.５ｇ
パルミチン酸イソプロピル２５ｇ
イソプロパノール２５ｇ
低粘性パラフィン２５ｇ
アバメクチン、トリエタノールアミンおよびシミアゾールを、イソプロパノールに順次溶解する。次いで、パルミチン酸イソプロピルおよび低粘性パラフィンを添加する。黄色がかった溶液が形成される。
【００８７】
生物学的実施例
ブーフィラス・ミクロプラス（microplus）を用いるウシでのインビボ試験
実験の開始に先立ち、ウシを２週間に亘り個別の小屋で飼育した。この適応期の後、各ウシを、−２４、−２１、−１９、−１７、−１４、−１２、−１０、−７、−５、−３および−１日目に、７ないし２１日齢のブーフィラス・ミクロプラス（野で採集した）幼虫５０００匹（０.２５ｇ）に感染させた。０日目は、処置日であった。−３日目ないし処置後５１日目に、十分に吸血したマダニを採集した。
【００８８】
−３、−２および−１日目に採集したブーフィラス・ミクロプラスの雌の平均数に基づき、動物をグループにしてブロックに分割した。その数は試験グループに対応した。ブロック内で、ウシをランダムに個々の試験グループに割り当てた。
【００８９】
試験１：
【表３】
2007529442.tif 000008
【００９０】
試験２：
【表４】
2007529442.tif 000009
【００９１】
比較するシミアゾールモノ製剤の組成（％ｗ／ｖ表記）：
シミアゾールモノ＃１
シミアゾール              １０.０％
トリエタノールアミン      ０.５％
イソプロパノール          ２４.８％
ミリスチン酸イソプロピル  ２４.８％
低粘性パラフィン          ２４.８％
【００９２】
シミアゾールモノ＃２
シミアゾール              １０.０％
中鎖トリグリセリド類      ４０.４％
ミリスチン酸イソプロピル  ４０.４％
【００９３】
シミアゾールモノ＃３
シミアゾール              ５.０％
トリエタノールアミン      ０.５％
イソプロパノール          ２６.１％
ミリスチン酸イソプロピル  ２６.１％
低粘性パラフィン          ２６.１％
【００９４】
各処置のパーセント表記の効力を、下記の式を使用して計算した：
【数１】
2007529442.tif 000010
式中、
Ｔａ＝処置動物から処置後に採集したマダニの平均数；
Ｔｂ＝処置動物から処置前３日間に採集したマダニの平均数；
Ｃａ＝対照動物から処置後の期間に採集したマダニの平均数；
Ｃｂ＝対照動物から処置前３日間に採集したマダニの平均数。
【００９５】
結果は図に示す：
図１：試験１：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（１日目から３６日目の相加平均）。
図２ａ：試験２：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（３日目から４４日目の移動平均）。
図２ｂ：試験２：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（３日目から４４日目の移動平均）。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、試験１：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（１日目から３６日目の相加平均）を示す。
【図２ａ】図２ａは、試験２：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（３日目から４４日目の移動平均）を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、試験２：実験的に感染させたウシにおける、シミアゾール／アバメクチンのブーフィラス・ミクロプラスに対するパーセント表記の効力（３日目から４４日目の移動平均）を示す。
【図１】
2007529442.tif 000011
【図２ａ】
2007529442.tif 000012
【図２ｂ】
2007529442.tif 000013
【国際調査報告】
2007529442.tif 000014
2007529442.tif 000015
2007529442.tif 000016
2007529442.tif 000017
2007529442.tif 000018
2007529442.tif 000019
2007529442.tif 000020
2007529442.tif 000021
2007529442.tif 000022
2007529442.tif 000023
2007529442.tif 000024
2007529442.tif 000025
2007529442.tif 000026
2007529442.tif 000027