(57)【要約】最初の相でエストロゲンの減少又は排除を提供する、多相エストロゲン／プロゲストーゲン避妊措置を開示する。本発明の方法を実施するのに使用可能な避妊キットもまた記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
避妊法であって、出産適齢期の女性に：
（ａ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約０ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇ未満のエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物Ｉを約５日〜約９日間；
（ｂ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物ＩＩを約５日〜約９日間；そして
（ｃ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物ＩＩＩを約８日〜約１２日間
連続的に投与する工程を含み、組成物ＩＩＩの投与が完了した後、約１日〜約４日の期間が経過してから、組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの連続投与を反復する、前記方法。
【請求項２】
組成物Ｉが約０ｍｃｇ〜約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
組成物ＩＩＩの投与完了と組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの反復連続投与の開始との間に、フマル酸第一鉄を含有する組成物ＩＶを毎日投与する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
組成物ＩＩＩの投与完了と組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの反復連続投与の開始との間に、プラセボである組成物ＩＶを毎日投与する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
組成物Ｉがエストロゲンを実質的に含まない、請求項１記載の方法。
【請求項６】
組成物ＩＩＩ中のエストロゲンの量が、組成物ＩＩ中のエストロゲンの量より、少なくとも５ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量多い、請求項１記載の方法。
【請求項７】
各組成物中のプロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
各組成物中のエストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
組成物Ｉが約０．５ｍｃｇ〜約５ｍｃｇの量のエチニルエストラジオールを含有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
組成物Ｉが約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
組成物Ｉがエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
組成物ＩＩＩ中のエチニルエストラジオールの量が、組成物ＩＩ中のエチニルエストラジオールの量より、少なくとも５ｍｃｇ多い、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
組成物Ｉが、約０ｍｃｇ〜約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物ＩＩＩ中のエチニルエストラジオールの量が、組成物ＩＩ中のエチニルエストラジオールの量より、少なくとも５ｍｃｇ多い、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである組成物ＩＶを、約１日〜約４日間、毎日投与することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
組成物ＩＶの投与が完了したら、組成物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの連続投与を反復する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
組成物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの毎日投与が、１９日〜３４日の期間である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
組成物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの毎日投与が、２８日の期間である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各々が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンに同等量のプロゲストーゲンを含有する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各々が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの量の酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項７〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
組成物Ｉが約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約７日間投与され、組成物ＩＩが約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約７日間投与され、組成物ＩＩＩが約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約１０日間投与され、そして組成物ＩＶが約７５ｍｇのフマル酸第一鉄を含有し、そして約４日間投与される、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
組成物Ｉが約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、組成物ＩＩが約３０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物ＩＩＩが約３５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
組成物Ｉがエチニルエストラジオールを実質的に含まず、組成物ＩＩが約３０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物ＩＩＩが約３５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
避妊法であって、出産適齢期の女性に：
（ａ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び約０ｍｃｇ〜約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する組成物Ｉを約５日〜約９日間；
（ｂ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び約２０ｍｃｇ〜４０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する組成物ＩＩを約５日〜約９日間； 
（ｃ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び約２５ｍｃｇ〜５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する組成物ＩＩＩを約８日〜約１２日間；そして
（ｄ）場合によって、フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである組成物ＩＶを約１日〜約４日間
連続投与する工程を含み、組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの連続投与を反復し、そして組成物ＩＩＩの投与完了と組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの反復連続投与の開始との間の日数が、約１日〜約４日である、前記方法。
【請求項２４】
組成物ＩＩＩが、組成物ＩＩよりも、少なくとも５ｍｃｇ多いエチニルエストラジオールを含有する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
組成物ＩＩＩの投与完了と組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの反復連続投与の開始との間に、組成物ＩＶを毎日投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの各々が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
多相併用及び避妊キットであって：
（ａ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約０ｍｃｇ〜約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第Ｉ相組成物；
（ｂ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第ＩＩ相組成物；並びに
（ｃ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第ＩＩＩ相組成物、ここで第ＩＩＩ相組成物中のエストロゲンの量は、第ＩＩ相組成物中のエストロゲンの量より、少なくとも５ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量多い
の１日投薬量を含有するパッケージを含む、前記キット。
【請求項２８】
約５〜約９の投薬量の第Ｉ相組成物；約５〜約９の投薬量の第ＩＩ相組成物；及び約８〜約１２の投薬量の第ＩＩＩ相組成物を含有する、請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
約１〜約４の投薬量の、フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである第ＩＶ相組成物をさらに含む、請求項２８記載のキット。
【請求項３０】
各相中のプロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
各相中のエストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項３０記載のキット。
【請求項３２】
第ＩＩ相組成物が約２０ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして第ＩＩＩ相組成物が約２５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項３１記載のキット。
【請求項３３】
第Ｉ相、第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の組成物の各々が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンに同等量のプロゲストーゲンを含有する、請求項２７〜２９のいずれか１つに記載のキット。
【請求項３４】
第Ｉ相、第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の組成物の各々が、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの量の酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項３０〜３２のいずれか１つに記載のキット。
【請求項３５】
第Ｉ相組成物が約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、第ＩＩ相組成物が約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び約３０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、第ＩＩＩ相組成物が約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び約３５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして第ＩＶ相組成物が約７５ｍｇのフマル酸第一鉄を含有する、請求項３２記載のキット。
【請求項３６】
約７の投薬量の第Ｉ相組成物、約７の投薬量の第ＩＩ相組成物、約１０の投薬量の第ＩＩＩ相組成物、及び約４の投薬量の第ＩＶ相組成物を含有する、請求項３５記載のキット。
【請求項３７】
第Ｉ相組成物が約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項３５記載のキット。
【請求項３８】
第Ｉ相組成物がエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項３５記載のキット。
【請求項３９】
第Ｉ相組成物が約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有する、請求項３６記載のキット。
【請求項４０】
第Ｉ相組成物がエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項３６記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、避妊有効性又は周期調節を損なうことなく、多相エストロゲン／プロゲストーゲン避妊措置の最初の相で、エストロゲンの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明はまた、本発明の方法を実施するのに使用可能な多相避妊キットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
関連する背景技術
エストロゲン化合物及びプロゲストーゲン化合物の両方を含有する避妊組成物が周知である。組成物のプロゲストーゲン構成要素は、主に、組成物の避妊有効性の原因となり、一方、エストロゲン構成要素は、破綻出血又は点状出血（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）などの、望ましくない副作用を減少させるのに使用される。
【０００３】
これらのエストロゲン／プロゲストーゲン避妊組成物の初期のものは、比較的高レベルのエストロゲン構成要素を含有した。しかし、避妊有効性を減少させず、そして望ましくない副作用を増加させずに、こうした組成物のエストロゲン効能を減少させることが、常に目的とされてきた。米国特許第５，８８８，５４３号に記載されるように、この目的を達成する試みの中で、プロゲスチン／エストロゲン併用剤を単相措置（固定用量）あるいは二相又は三相措置（変更した用量）で投与する、多くの措置が発展してきている。
【０００４】
エストロゲン総投与量を減少させる、特に好適な技術が米国特許第４，９６２，０９８号に記載される。これは、プロゲストーゲン／エストロゲン併用剤を用いた、三相避妊法を記載し、この中で、三相に渡って、エストロゲンの量を段階的に増加させる。第一相は４日〜７日、第二相は５日〜８日、そして第三相は７日〜１２日である。好ましくは、三相の避妊組成物の投与は２１日であり、７日間のプラセボ期間が続く。三相すべてに関して、プロゲステン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｎ）は０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンであり、一方、第一期では約１０ｍｃｇ〜３０ｍｃｇのエチニルエストラジオールが用いられ、第二期では約２０ｍｃｇ〜４０ｍｃｇのエチニルエストラジオールが用いられ、そして第三期では３０ｍｃｇ〜５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールが使用される。
【０００５】
しかし、望ましくない副作用を回避しつつ、連続する避妊有効性があるように、エストロゲン／プロゲストーゲン組成物中のエストロゲン構成要素の量をさらに減少させることが今なお望ましい。従来、避妊有効性を確実にするには、エストロゲン／プロゲストーゲン組成物中に、少なくとも１０ｍｃｇのエチニルエストラジオール又はそのエストロゲン性同等物が必要であると考えられてきた。現在、驚くべきことに、有効性又は周期調節を損なうことなく、三相措置の第一相におけるエストロゲン構成要素の量を有意に減少させるか又は排除することも可能であることが発見された。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、避妊有効性を減少させず、また望ましくない副作用を増加させずに、第一相において、投与されるエチニルエストラジオールの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明の方法は、出産適齢期の女性に、以下の組成物：（ａ）組成物Ｉを約５日〜約９日間；（ｂ）組成物ＩＩを約５日〜約９日間；そして（ｃ）組成物ＩＩＩを約８日〜約１２日間、連続工程で投与することを含む。組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩはすべて、約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲンを含有する。組成物Ｉは、約０ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇ未満のエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有し、そして組成物ＩＩ及びＩＩＩはどちらも、約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等のエストロゲンを含有する。
【０００７】
重要なことに、組成物ＩＩＩの投与が完了した後、約１日〜約４日の期間が経過してから、組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの連続投与を反復する。理論に束縛されるのではないが、エストロゲン／プロゲストーゲン構成要素の連続投与の間の中間期間がこのように比較的短いため、有効性又は周期調節を損なうことなく、上述の三相措置の第一相からエストロゲンを好適に減少させるか又は排除することが可能になると考えられる。組成物ＩＩ及び組成物ＩＩＩの間で、エストロゲンの量を、少なくとも５ｍｃｇのエチニルエストラジオールに同等量、増加させることもまた、好ましい。本発明の好ましい態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールであり、そしてプロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンである。
【０００８】
本発明のさらに別の態様は、多相併用及び避妊キットであって：（ａ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約０ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第Ｉ相組成物；（ｂ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第ＩＩ相組成物；並びに（ｃ）約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第ＩＩＩ相組成物の１日投薬量を含有するパッケージを含み；ここで第ＩＩＩ相組成物中のエストロゲンの量は、第ＩＩ相組成物中のエストロゲンの量より、少なくとも５ｍｃｇのエチニルエストラジオールと同等量多い、前記キットに関する。好ましくは、キットで用いられるエストロゲンはエチニルエストラジオールであり、そしてプロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンである。
発明の詳細な説明
【０００９】
本発明の方法は、第Ｉ期組成物を最初に用い、第ＩＩ期組成物を次に用いるなどして、組成物をいくつか連続して投与することによって実施される。パッケージング及び／又は他の必要条件に指示される場合、避妊又は婦人科障害治療の、より大きいスキームの一部として、本明細書記載の方法及びキットを使用することも可能である。本出願者の併用剤を投与する順序は、実施に重要であるが、医学的考慮が指示する場合には、タイミング及び投薬量の変動が許容されうることに留意しなければならない。
【００１０】
重要なことに、本発明の方法は、組成物ＩＩＩの投与が完了した後、約１日〜約４日の期間が経過してから、組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの連続投与を反復することを提供する。より好ましくは、組成物ＩＩＩの投与完了と組成物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの反復連続投与の開始との間の日数は、約２日〜約４日である。この中間期間中、鉄補充剤及び／又はプラセボを、好ましくは毎日投与するが、この中間期間、すなわち、組成物Ｉ〜ＩＩＩの前の連続投与の完了、及び組成物Ｉ〜ＩＩＩの次の連続投与の開始の間の期間中の投与の必要性はない。
【００１１】
本発明で使用可能なエストロゲンには、例えば、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７β−エストラジオール−３−アセテート、メストラノール、コンジュゲート化エストロゲン、ＵＳＰ及びエストロン又はそれらの塩が含まれる。本明細書において、用いるエストロゲンの量は、エストロゲン効能が、エチニルエストラジオールの量と「同等」であるとして記載される。エチニルエストラジオールと同等のエストロゲン効能のエストロゲンは、一般の当業者によって容易に決定可能である。エチニルエストラジオールの列挙する量と同等の効能を送達する、１以上の異なるエストロゲンを、各相が使用可能であることが意図される。１つの相で用いられるエストロゲンが、別の相で用いられるものと異なることも可能であることもまた意図される。しかし、本発明の最も好ましい態様において、各相のエストロゲンは、存在する場合、エチニルエストラジオールである。
【００１２】
本発明で使用可能なプロゲストーゲンには、例えば、プロゲステロン、及び１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル及び１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルなどのその誘導体、１７−アルファ−エチニルテストステロン、１７−アルファ−エチニル−１９−ノルテストステロン（ノルエチンドロン）及びその誘導体、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノゲスタメート（ｎｏｇｅｓｔａｍａｔｅ）、デソゲストレル、並びにＤ−１７−ベータ−アセトキシ−１７−ベータ−エチル−１７−アルファ−エチニル−ゴン−４−エン−３−オン・オキシムが含まれる。他の典型的なプロゲストーゲンには、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ジドロゲステロン、ゲストデン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン及びそれらのエステルが含まれる。用いるプロゲストーゲンの量は、プロゲストーゲン効能が、酢酸ノルエチンドロンの量と「同等」であるとして記載される。酢酸ノルエチンドロンと同等のプロゲストーゲン効能のプロゲストーゲンは、一般の当業者によって容易に決定可能である。酢酸ノルエチンドロンの列挙する量と同等の効能を送達する、１以上の異なるプロゲストーゲンを、各相が使用可能であることが意図される。１つの相で用いられるプロゲストーゲンが、別の相で用いられるものと異なることも可能であることもまた意図される。しかし、本発明の最も好ましい態様において、各相のプロゲストーゲンは、酢酸ノルエチンドロンである。
【００１３】
したがって、本発明の好ましい態様において、本発明にしたがって使用する組成物は、第Ｉ相に、約０．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、及び約０ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇ未満のエチニルエストラジオール、好ましくは約０ｍｃｇ〜約５ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、第ＩＩ相に、約０．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、及び約１０ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオール、好ましくは約２０ｍｃｇ〜４０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、そして第ＩＩＩ相に、約０．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、及び約１０ｍｃｇ〜５０ｍｃｇ未満のエチニルエストラジオール、好ましくは約２５ｍｃｇ〜５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含有し、ここでエチニルエストラジオールの量は、第ＩＩ相から第ＩＩＩ相で、少なくとも５ｍｃｇ増加する。
【００１４】
本発明の方法及びキットの重要な側面は、避妊効能を維持し、そして破綻出血などの望ましくない副作用を回避するか又は最小限にしながらも、第Ｉ相組成物において、エチニルエストラジオールと同等のエストロゲンが、可能であると以前に考えられていたよりも有意により低い濃度を有することである。１つの特に好ましい態様において、第Ｉ相組成物中の、エチニルエストラジオールと同等のエストロゲンの量は、約５ｍｃｇである。別の特に好ましい態様において、第Ｉ相組成物は、エストロゲンを実質的に含まず、そして最も好ましくはエチニルエストラジオールを実質的に含まない。本明細書において、「実質的に含まない」は、エストロゲンが検出不能であるか、又は薬理学的に重要でない少量のレベルが存在することを意味する。
【００１５】
鉄補充剤、例えばフマル酸第一鉄、及び／又は１以上のプラセボを含有する、場合による第ＩＶ相組成物を、他の３つと組み合わせて用いることも可能である。
【００１６】
第Ｉ相〜第ＩＶ相において、本発明にしたがって使用する、特に好ましい組成物は、より好ましくは、四相系を用いた場合、以下の表に示す投与期間及び薬物含量を有するであろう。各表は、本出願者の好ましい態様の１つに相当する値、あるいは女性への系の投与の設定を示す。
【表１】
2007511533.tif 000002
【表２】
2007511533.tif 000003
【００１７】
酢酸ノルエチンドロン（ＮＡ）及びエチニルエストラジオール（ＥＥ）は周知であり、そして容易に入手可能である。明らかに、ＮＡ及びＥＥの量は、本発明の開示にしたがって多様であることも可能である。例えば、表１及び表２に示すＮＡの量は、１ｍｇから０．５ｍｇ又は０．４ｍｇに容易に調整可能である。
【００１８】
記号表示「ｍｃｇ」はマイクログラムを指し、そして「ｍｇ」はミリグラムを指す。
【００１９】
これらの表が例示目的のためだけに提示されることに注目しなければならない。これらのスキームにおいて、機能的に同等量及び試薬（単数又は複数）の種類の置き換えが意図される。例えば、フマル酸第一鉄のすべて又は一部の代わりに、糖又は他のプラセボの使用が想定される。
【００２０】
適切な１日剤形を用いて、本発明で使用する組成物を投与する。錠剤、ピル、カプセル及びカプレットが典型的な剤形である。
【００２１】
さらに、他の慣用的な添加物、例えば充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤等の使用もまた意図される。一般的に、活性成分の機能に干渉しない、薬学的に許容しうるいかなる添加物も、１以上の組成物で使用可能である。
【００２２】
組成物とともに投与可能な適切なキャリアーには、適切な量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等が含まれる。ラクトースが好ましいキャリアーである。キャリアーの混合物、例えばラクトース、微結晶性セルロース及びデンプンが使用可能である。
【００２３】
酢酸ノルエチンドロンが好ましいが、先に述べたように、異なるプロゲストーゲンを代わりに用いることも可能である。同様に、エチニルエストラジオール構成要素が好ましいが、１以上の慣用的エストロゲン性物質、例えばメストラノールを完全に又は部分的に代用することも可能である。
【００２４】
本発明は、潜在的に四相を使用するものとして論じられてきているが、明らかに、三相のみを使用することも可能である。第ＩＶ相は、他の３つの別個の相の実施に必須ではない。したがって、第ＩＶ相の構成要素を含有しない方法又はキットが実施可能であり、そして実際、適切な要因、例えば経済的理由から第ＩＶ相の構成要素を使用しないことが指示されるならば、第ＩＶ相の構成要素を含有しないものが好ましいであろう。先に述べたように、第ＩＶ相の構成要素を用いてもまた用いなくても、第ＩＩＩ相の構成要素の完了、及び続く順序の第Ｉ相の構成要素の開始の間の期間は、約４日を超えないことが好ましい。
【００２５】
用語「方法」及び「キット」は、本明細書において、ヒト女性に有効に投与可能な、上に概略を示す３相又は４相のスキームの使用を介した薬物送達システムをいずれも含む。多様な剤形の併用が実施可能である。
【００２６】
多相措置の第一の相で、エストロゲンの投与を最小限にしつつ、また、慣用的な低投薬量ピルに一般的に関連する特定の副作用、特に破綻出血も最小限にする、ユニークな投薬パターン、すなわち新規エストロゲン／プロゲストーゲンの併用投与のユニークな連続が発見された。
【００２７】
本明細書において、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に思い浮かぶものなどの合理的な変動を作成することも可能である。
【国際調査報告】
2007511533.tif 000004
2007511533.tif 000005
2007511533.tif 000006