(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のビスアリール尿素誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、薬剤組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用および前記の薬剤組成物を患者に投与することを含む治療法に関する。2007519653.tif 000307
2007519653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物：
【化１】
2007519653.tif 000292
［式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は相互に独立に、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは相互に独立に、炭素原子および窒素原子から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は、炭素原子であり、Ｘは、炭素原子に結合しており、
Ｒ7は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ12（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ11、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ11、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12、（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12ＮＲ12（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＡＲ3−ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13およびＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、ここで、
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ相互に独立にＨおよびＡから選択されるか；またはＲ5およびＲ6は場合によっては一緒になって、オキソ基を表す；あるいは、
Ｒ7は、式−ＳＯ2−ＣＲ8＝ＣＲ8−の二価の基から選択され、ここで、両方の結合価は、Ａｒ1に近接して結合しており、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは１、２、３または４、さらにより好ましくは、２または３であり；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から選択され、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は独立に、Ｈ、Ａ、Ｃ（Ｏ）Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＡｒ3、（ＣＨ2）mＨｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＨｅｔおよびＳ（Ｏ）uＡからなる群から選択されるか、あるいはＮＲ11Ｒ12で、Ｒ11およびＲ12はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５員、６員または７員の複素環を形成し、これは場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含有し、ここで、前記の複素環残基は場合によって、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ14から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ13、Ｒ14は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は相互に独立に、５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、これは場合によって、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15、からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｃ（Ｏ）Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、あるいは（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここで、
Ｒ21は独立に、Ｒ13およびＲ14に対して与えられた意味から選択され、
Ｒ22は独立に、Ｒ11およびＲ12に対して与えられた意味から選択され、
ｇは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐ、ｒは相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは、０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２であり、
Ｈａｌは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ａｒ1、Ａｒ2は相互に独立に、６個から１０個、特に６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに３個から８個、特に４個から６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環残基であり、
Ｒ7は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ12（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ11、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）nＯ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12およびＮＲ12（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＡｒ3−ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13およびＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12からなる群から選択され、ここで、
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択されるか；またはＲ5およびＲ6は場合によって一緒になって、オキソ基を表すか；あるいは
Ｒ7は、式−ＳＯ2−ＣＲ8＝ＣＲ8−の二価の基から選択され、ここで、両方の結合価は、Ａｒ1に近接して結合しており、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは１、２、３または４、さらに好ましくは２または３であり；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14からなる群から選択され、ここで、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、あるいは（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは、１、２、３または４であり、
ｇは、１または２、好ましくは、１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは、１または２であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２である、
請求項１に記載のビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ7は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＡｒ3−ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12および式ＳＯ2−ＣＲ8＝ＣＲ8−の二価の基（ここで、両方の結合価は、Ａｒ1に近接して結合している）から；さらに好ましくは、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13およびＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＡｒ3−ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＳＯ2（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12および式ＳＯ2−ＣＲ8＝ＣＲ8−の二価の基（ここで、両方の結合価は、Ａｒ1に近接して結合している）からなる群から選択され、
ｎおよびｋは相互に独立に、０、１、２、３または４から選択される、
請求項１または２に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項４】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、ＩＬ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｚ、およびＩａａからＩｕｕの化合物から選択される、請求項１から３の一項に記載のビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物：
【化２−１】
2007519653.tif 000293
【化２−２】
2007519653.tif 000294
【化２−３】
2007519653.tif 000295
【化２−４】
2007519653.tif 000296
【化２−５】
2007519653.tif 000297
【化２−６】
2007519653.tif 000298
【化２−７】
2007519653.tif 000299
【化２−８】
2007519653.tif 000300
【化２−９】
2007519653.tif 000301
［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ、Ｘ、Ｒ9、Ａ、Ｄ、ｇ、ｐおよびｑは、請求項１から３の一項に記載の通りであり、Ｒ10は、Ｈであるか、請求項１から３の一項に記載の通りであり；ＡおよびＤは、ＣＲ5Ｒ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は請求項１に記載の通りである］。
【請求項５】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（ピロリジン−２−イルメトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［クロロ−（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（ピロリジン−２−イルメトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（３−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［３−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素；
４−（４−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−（４−｛３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−（４−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素；
４−（４−｛３−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド；
４−（２−クロロ−４−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−（２−クロロ−４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−（４−｛３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−クロロ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−（４−｛３−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
（４−｛３−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（５−カルバモイル−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−（４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−（４−｛３−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−クロロ−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（２−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ−メチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−メトキシ−３−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル；
５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−ベンゼンスルホン酸；
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
４−（２−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［４−（３−｛２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−ウレイド）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
から選択される、請求項１から４の一項に記載のビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
医薬品としての、請求項１から５の一項に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から５の一項に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項８】
前記のキナーゼは、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする、請求項７に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項９】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を含有することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数の付加的な化合物を含有することを特徴とする、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物ならびに担体、賦形剤、補助剤および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を機械的な手段で加工して、患者に適用および／または投与するための剤形として適切な薬剤組成物にすることを特徴とする、薬剤組成物を製造する方法。
【請求項１２】
薬剤としての、請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
障害の治療および／または予防における、請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害を治療および／または予防するための薬剤組成物を製造するための、請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記の障害は、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択される１種または複数のキナーゼにより誘発、仲介および／または伝播されることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記の障害は、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記の障害は、癌であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記の障害は、非癌性であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記の障害は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、ヘリコバクターピロリ感染、Ａ型インフルエンザ、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記の障害は、黒色腫、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭癌、首癌、食道癌、婦人科学的癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記の障害は、関節炎、再狭窄；線維形成障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、メタボリック障害、炎症、充実性腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記の障害は、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１６の一項に記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記のキナーゼは、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびｐ３８キナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、障害を治療および／または予防する方法。
【請求項２６】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を、請求項９または１０に記載の薬剤組成物として投与することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記の障害は、請求項１５から２２の一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項２６に記載の障害を治療および／または予防する方法。
【請求項２８】
前記の障害は、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼにより仲介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項２７に記載の治療法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化３】
2007519653.tif 000302
［式中、
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ相互に独立に、脱離基を表すか、あるいは一緒になって、脱離基を表し、Ｙは、前記／後記に記載の通りである］を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【化４】
2007519653.tif 000303
［式中、
Ｌ3およびＬ4は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ7、Ｒ8、ｇ、ｐおよびＡｒ1は、請求項１に記載の通りである］および
ｃ）式ＩＶの化合物
【化５】
2007519653.tif 000304
［式中、
Ｌ5およびＬ6は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、請求項１に記載の通りである］と反応させ、場合によって、
ｄ）前記の反応により得られた式Ｉの化合物を、酸を用いて単離および／または処理して、その塩を得ることを特徴とする方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩの化合物
【化６】
2007519653.tif 000305
［式中、
Ｌ3およびＬ4は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ7、Ｒ8、ｇ、ｐおよびＡｒ1は、請求項１に記載の通りである］。
【請求項３１】
式ＩＶの化合物
【化７】
2007519653.tif 000306
［式中、
Ｌ5およびＬ6は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、請求項１に記載の通りである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスアリール尿素誘導体、薬剤としてのビスアリール尿素誘導体、ｒａｆキナーゼの阻害剤としてのビスアリール尿素誘導体、医薬品を製造するためのビスアリール尿素誘導体の使用、前記のビスアリール尿素誘導体を含有する薬剤組成物の製法、前記の方法により得られる薬剤組成物および前記の薬剤組成物を投与することを含む治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質のリン酸化は、細胞機能の調節の基本的なプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的な作用は、リン酸化の程度、したがって特異的標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の顕著な役割の１つはシグナル伝達であり、ここで細胞外シグナルは、例えばｐ２１ｒａｓ／Ｒａｆ経路のように、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅され、伝播される。
【０００３】
ｐ２１ｒａｓ遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ（Ｈ−Ｒａｓ）およびＫｉｒｓｔｅｎ（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）の特徴的な突然変異は、多くの異なるタイプの癌と関連していた。Ｒａｓを構成的に活性化する、これらの変異対立遺伝子は、培養において細胞、例えばネズミ細胞系ＮＩＨ３Ｔ３をトランスフォームさせることが示されている。
【０００４】
ｐ２１ｒａｓ癌遺伝子は、ヒト充実性癌の発生および進行の主要な一因であり、ヒトの癌すべての３０％で突然変異している（Ｂｏｌｔｏｎら（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、１６５〜７４；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４９、４６８２〜９）。その通常の突然変異していない形態では、Ｒａｓタンパク質は、殆どすべての組織の増殖因子受容体によって導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である（Ａｖｒｕｃｈら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、２７９〜８３）。
【０００５】
生化学的に、Ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化型とＧＤＰ結合静止型との間の循環は、Ｒａｓ内因性ＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により厳密に制御されている。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。ＲａｓはＧＴＰ結合状態で活性である。癌細胞のＲａｓ突然変異体では、内因性ＧＴＰアーゼ活性が減少し、その結果タンパク質は構成的増殖シグナルを下流エフェクター、例えば酵素Ｒａｆキナーゼに伝達する。これは、これらの突然変異体をもつ細胞の癌性増殖につながる（Ｍａｇｎｕｓｏｎら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ、５、２４７〜５３）。Ｒａｓ癌原遺伝子は、高等真核生物の受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始された増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のＣ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子が必要である。
【０００６】
Ｃ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子の活性化には活性化したＲａｓが必要だが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的ステップは現在よく特徴付けられている。不活性抗体をＲａｆキナーゼに加えること、またはドミナントネガティブＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）（ＭＥＫはＲａｆキナーゼの基質である）、を共発現することによりＲａｆキナーゼシグナル伝達経路を阻害することによって、活性Ｒａｓの効果を阻害することは、トランスフォームした細胞の正常な増殖表現型への復帰を導くことになる：Ｄａｕｍら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ、３４９、４２６〜２８および概論として、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．（２０００）、８８、２２９〜２７９を参照されたい。
【０００７】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、種々のヒトの腫瘍タイプの増殖の阻害にｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで関連している（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５）。
【０００８】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系で細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ国、２１３〜２５３頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ、Ｕ．Ｒ．ら（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（編）、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  １６６：１２９〜１３９）。
【０００９】
３種のアイソザイムの特徴が明らかにされている：Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．ら（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．ら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９）およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．ら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．ら（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、種々の組織における発現が異なる。Ｒａｆ−１は実験したすべての器官およびすべての細胞系で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ、尿生殖路および脳組織で発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：３４５〜３５１）。
【００１０】
Ｒａｆ遺伝子は癌原遺伝子であり、特異的に改変された形態で発現した場合に細胞の悪性トランスフォーメーションを開始させることができる。発癌活性につながる遺伝的変化は、タンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去することまたは妨げることによって構成的に活性なタンパク質キナーゼを生じる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京）。ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、大腸菌発現ベクターで調製した腫瘍形成的に活性化しているが野生型でないバージョンのＲａｆタンパク質をマイクロインジェクションすると、形態学的にトランスフォーメーションし、ＤＮＡ合成を刺激する（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３）。
【００１１】
結果として、活性化したＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内アクチベーターである。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補である。なぜなら、Ｒａｆ癌遺伝子は、細胞の突然変異（Ｒａｓ復帰細胞）または抗Ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションのいずれかによる細胞のＲａｓ活性のブロックの結果である増殖の停止を克服するからである（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  オランダ国、２１３〜２５３頁；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。
【００１２】
種々の膜結合型癌遺伝子によるトランスフォーメーションおよび血清に含まれるマイトジェンによる増殖刺激には、Ｃ−Ｒａｆ機能が必要である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによってリン酸化を介して調整され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：６４８〜６５７）、これはまた細胞内分布にも影響を与える（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性増殖因子には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．ら（１９９０）ＥＭＢＯ  Ｊ．９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）およびインターロイキン−３および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７）が含まれる。
【００１３】
細胞をマイトジェン処理した後、一時的に活性化したＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは核周囲領域および核に移動する（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンに変わり（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９８９）、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｎ．Ｃｏｌｂｕｍ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３３９〜３７４頁）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．ら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．ら（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０）。
【００１４】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化には少なくとも２つの独立した経路がある：タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）が関与するもの、およびタンパク質チロシンキナーゼによって開始される第２のものである（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ、Ｊ．Ｎ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）。いずれの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化は、自己リン酸化で増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、推定の活性リガンドのＲａｆ−１調整ドメインへの結合で開始した自己リン酸化によって完全に引き起こされている可能性がある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３：３０５〜３１２）。
【００１５】
血管新生のプロセスは、すでに存在する血管系から、新たな血管、通常は毛細血管を発生させることである。血管新生は、（ｉ）内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管透過性の増大；（ｉｉｉ）それに続く、一次的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成をもたらす基底膜の溶解および血漿成分の遊出（ｅｘｔｒａｖｉｓａｔｉｏｎ）；（ｉｖ）内皮細胞の増殖および可動化；（ｖ）機能的毛細血管を生じる可動化内皮細胞の再構成；（ｖｉ）毛細血管ループの形成；（ｖｉｉ）および基底膜の沈着および新規に形成された血管への血管周囲細胞の補充を含むと定義されている。
【００１６】
正常な血管新生は、組織増殖の間に、胚発生から成熟を通じて活性化され、次いで、成人期の間に相対的無活動期に至る。
【００１７】
正常な血管新生はさらに、創傷治癒の間と、女性生殖サイクルの一定の段階でも活性化される。不適切または病的な血管新生は、様々な網膜疾患；虚血性疾患；アテローム硬化症；慢性炎症性疾患；慢性関節リウマチおよび癌を含むいくつかの疾患状態に関連付けられてきた。疾患状態での血管新生の役割は、例えば、Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  １６：５４  ６６；  Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＯＴ  Ｖｏｌ．  ２，  Ｎｏ．  ２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；  Ｆｏｌｋｍａｎｎ，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１で検討されている。
【００１８】
癌においては、充実性腫瘍の増殖は、血管新生に依存していることが判明している（Ｆｏｌｋｍａｎｎ，  Ｊ．，  Ｊ．  Ｎａｔ’ｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  １９９０，  ８２，  ４−６参照）。したがって、前血管新生経路をターゲットとすることは、満たされていない大きな医学的必要性のある、これらの分野における新規な治療薬を提供するために広く追求されているストラテジーである。
【００１９】
ｒａｆは、血管新生プロセスに関与している。内皮増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ）は、受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）およびシグナルを、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを介して活性化させ、内皮細胞をアポトーシスから保護する（Ａｌａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３），  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１，  ９４−９６；  Ｈｏｏｄ，  Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２），  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，  ２４０４；  Ｍｉｋｕｌａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２０，  １９５２；  Ｈａｕｓｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２０，  １９４０；  Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  １６，  ２９３）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始させるシグナルトランスダクションにおいて重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞にとって重要であり、また一定の刺激に応答してアップレギュレーションされうる。このような刺激のうちの１種は、低酸素状態であり、この際、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍と関連宿主組織との両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。このことにより、ＶＥＧＦＲの受容体ダイマー化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインに位置するチロシン残基の自己リン酸化が生じる。このキナーゼドメインは、ホスフェートをＡＴＰからチロシン残基へと移動させて、ＶＥＧＦＲ−２の下流のタンパク質をシグナリングするための結合部位を提供して、血管新生の開始を最終的にもたらす（ＭｃＭａｈｏｎ，  Ｇ．，  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，  Ｖｏｌ．  ５，  Ｎｏ．  ９０００１，  ３−１０，  Ａｐｒｉｌ  ２０００）。
【００２０】
Ｂｒａｆ遺伝子がターゲッティングにより破壊されたマウスは、成長中に血管障害により死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  １９９７，  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６，  ｐ．２９３−２９６）。これらのマウスは、血管系の形成および血管新生における欠損、例えば、血管拡張および分化内皮細胞のアポトーシス死の増大を示す。
【００２１】
シグナルトランスダクション経路を同定し、他のシグナリング経路とのクロストークを発見するために、適切なモデルまたはモデル系が様々な科学者により開発されており、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ，  １９９７，  １６，  ２７８３−９３）および遺伝子導入動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００１，  ２０，  ７０６４−７０７２）である。シグナルトランスダクションカスケードにおける特定のステップを試験するために、干渉化合物をシグナル調節のために使用することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．，  ２０００，  ３５１，  ９５−１０５）。本発明による化合物をさらに、動物および／または細胞培養モデルで、または本出願に挙げられている臨床障害のいずれかにおいて、キナーゼ依存性シグナルトランスダクション経路を試験するための試薬として有用に用いることができる。
【００２２】
キナーゼ活性の測定は、当業者が実行可能なよく知られている技術である。基質、例えば、ヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９６，  ３９９，  ３，  ｐ．３３３−８）またはミエリン塩基性タンパク質を用いるキナーゼ活性検出のための一般的な試験系は、文献に十分に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｇｌｅｎｎｅｙ，  Ｊｒ．，  Ｊ．Ｒ．  １９９２  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７，  Ｐａｇｅ  １４５３５）。
【００２３】
キナーゼ阻害剤を同定するために、様々なアッセイシステムを利用することができる（例えば、Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，  ２；  ｐ．２５９−２６６）。例えば、シンチレーション近接アッセイ（例えば、Ｓｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ．  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  ２００２，  ７，  １１−１９）またはフラッシュプレートアッセイでは、γＡＴＰとの基質としてタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定することができる。阻害剤化合物の存在下では、シグナルは検出されないか、低い放射性シグナルが検出される。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギートランスファー（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術をアッセイ法に有用である（例えば、Ｓｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  ２００２，  １９１−２１４）。
【００２４】
他の非放射性ＥＬＩＳＡに基づくアッセイ法は、特異的ホスホ抗体（ＡＢ）を使用する。そのホスホ−ＡＢは、リン酸化基質にしか結合しない。この結合は、二次的ペルオキシダーゼ複合抗体を用いて検出することができ、例えば、化学発光により測定される（例えば、Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００２，  ３６６，  ９７７−９８１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含む一般にビスアリール尿素誘導体と記載される化合物を提供し、これらは好ましくは、キナーゼ阻害剤であり、さらに好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である。この酵素は、ｐ２１ｒａｓの下流エフェクターなので、阻害剤は好ましくは、ｒａｆキナーゼ経路の阻害が示唆される、ヒトまたは獣医学用の用途に使用するための薬剤組成物において有用であり、例えば、ｒａｆキナーゼにより仲介される腫瘍および／または癌細胞増殖の治療において有用である。特に、該化合物は好ましくは、ヒトまたは動物の充実性腫瘍、例えばマウス癌の治療で有用である。それというのも、これらの癌の進行は、ｒａｓタンパク質シグナルトランスダクションカスケードに依存しており、したがって、カスケードを中断することによる、即ち、ｒａｆキナーゼを阻害することによる治療に影響されやすい。したがって、ｒａｆキナーゼ経路により仲介される疾患、特に、癌、好ましくは充実性癌、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の）、骨髄性障害（例えば、骨髄性白血病）またはアデノーマ（例えば、絨毛結腸アデノーマ）、病的血管新生および転移性細胞移動を治療するために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することができる。さらに、該化合物は好ましくは、補体活性依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｓ．，  ２４：１９１：１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全症ウイルス１型）誘発免疫不全症（Ｐｏｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，  ７２：６４０６−６４１３）および感染症、Ａ型インフルエンザウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１），  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ，  ３（３）：３０１−５）およびヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２），  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，  １６（３）：４１７−９）の治療で有用である。
【００２６】
したがって、本発明の主題は、式Ｉのビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、立体異性体、およびあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【００２７】
【化１】
2007519653.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は相互に独立に、６個から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに３個から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するエチレン系不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは相互に独立に、炭素原子および窒素原子から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は炭素原子であり、Ｘは炭素原子に結合しており、
Ｒ７は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１１、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１１、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２およびＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＯＣＮおよび（ＣＨ２）ｎＮＣＯからなる群から選択され、ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２は独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ３および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択されるか、あるいはＮＲ１１Ｒ１２で、
Ｒ１１、Ｒ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、これは場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含有し、ここで、前記の複素環残基は場合によって、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される１個または複数の置換基で置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ４および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ３、Ａｒ４は相互に独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基により場合によって置換された５個から１２個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、好ましくは１から３個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、ここで、ヘテロ原子は好ましくはＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから選択され、ここで、前記の複素環残基は場合によって、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されており、ここで、
Ｒ１５、Ｒ１６は独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ２）ｍＡｒ６からなる群から選択され、
Ａｒ６は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員環または６員環の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、あるいは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２１、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２から選択され、ここで、
Ｒ２１は独立に、Ｒ１３およびＲ１４に対して与えられた意味から選択され、
Ｒ２２は独立に、Ｒ１１およびＲ１２に対して与えられた意味から選択され、
ｇは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐ、ｒは相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは、０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２であり、
Ｈａｌは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］。
【００２９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究員または臨床医が探求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答をもたらす薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、このような量を与えられていない対応する被験者と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和をもたらすか、疾患または障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。さらにこの用語は、正常な生理学的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【００３０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は好ましくは、１から１２個の炭素原子を有し、場合によって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の炭化水素であり、この際、複数回の置換も可能である。本明細書で使用される「アルキル」の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は好ましくは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する前記で定義されたアルキル基を指す。本発明で有用な分枝鎖または直鎖「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は好ましくは、１から１０個の炭素原子を有し、場合によって、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたは低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基であり、この際、複数回の置換も可能である。本明細書で有用な「アルキレン」の例には、これらに限らないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は好ましくは、それぞれ少なくとも１個および多くて６個の炭素原子を含有する前記で定義されたアルキレン基を指す。本発明で使用することができる「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」基の例には、これらに限らないが、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ｈａｌ」という用語は好ましくは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は好ましくは、少なくとも１個および多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個のハロゲンで置換されている前記で定義されたアルキル基を指し、ここで、ハロゲンは、本明細書で定義した通りである。本発明で有用な分枝鎖または直鎖「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基の例には、これらに限らないが、１個または複数のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は好ましくは、３から７個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指し、これは、それを介して結合してもよいＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを含んでもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、前記と同様に定義される。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語には好ましくは、前記で定義されたシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基もまた含まれ、１個または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、これは場合によって、１個または複数の置換基、好ましくは、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓならびに置換または非置換イミノ基から選択される置換基で置換されている。
【００３７】
本明細書で使用される「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語は好ましくは、３から７個の炭素原子を有し、場合によって、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族脂環式二価炭化水素基を指し、この際、複数回の置換も可能である。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例には、これらに限らないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される「複素環」という用語または「ヘテロシクリル」という用語は好ましくは、１回または複数回の不飽和を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含み、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい３から１２員の複素環を指し、この際、複数回の置換も可能である。このような環は、１個または複数の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環」部分の例には、これらに限らないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」という用語は好ましくは、１回または複数回の不飽和を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で置換されていてもよい３から１２員の複素環式環ジラジカルを指し、この際、複数回置換も可能である。このような環は、１個または複数のベンゼン環に、または１個または複数の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例には、これらに限らないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、置換されていてもよいベンゼン環か、１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環系を指す。場合による置換基の例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが含まれ、この際、複数回の置換も可能である。「アリール」基の例には、これらに限らないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、さらにそれらの置換された誘導体が含まれる。本明細書で使用される「アリーレン」という用語は好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環ジラジカルか、１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを指し、ここで、置換は複数回であってもよい。「アリーレン」の例には、これらに限らないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーを介して結合している本明細書で定義されているアリールまたはヘテロアリール基を指し、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書で定義した通りである。「アラルキル」の例には、これらに限らないが、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は好ましくは、単環式５員から７員の芳香環または、このような単環式５から７員の芳香環２個を含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、イオウおよび／または酸素ヘテロ原子を含み、この場合、Ｎ−オキシドおよび一酸化イオウおよび二酸化イオウは、許容されるヘテロ原子置換基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される３個までの員で置換されていてもよく、この際、複数回の置換も可能である。本明細書で使用される「ヘテロアリール基」の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびこれらの置換バージョンが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は好ましくは、１個または複数の窒素、酸素またはイオウヘテロ原子を含有し（ここで、Ｎ−オキシドおよび一酸化イオウおよび二酸化イオウは、許容されるヘテロ芳香族置換基である）、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを含む群から選択される置換基で置換されていてもよい５員から７員の芳香環ジラジカルまたは多環式複素環芳香環ジラジカルを指し、これは、複数回の置換が可能である。多環式芳香環系ジラジカルでは、１個または複数の環が、１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００４４】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は好ましくは、ＲａＯ−基（ここで、Ｒａは、前記で定義されたアルキルである）を指し、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個および多くて６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。本発明で使用されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は好ましくは、ＲａＯ−基（ここで、Ｒａは、前記で定義されたハロアルキルである）を指し、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は好ましくは、ハロアルキル部分が少なくとも１個および多くて６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたハロアルコキシ基を指す。本発明で有用なＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基の例には、これらに限らないが、１個または複数のハロ基で置換されているメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれ、例えば、トリフルオロメトキシである。
【００４６】
本明細書で使用される「アラルコキシ」という用語は好ましくは、ＲＣＲＢＯ−基を指し、ここで、ＲＢは、アルキルであり、ＲＣは前記で定義されたアリールである。
【００４７】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は好ましくは、ＲＣＯ−基を指し、ここで、ＲＣは、前記で定義されたアリールである。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキルスルファニル」という用語は好ましくは、ＲＡＳ−基を指し、ここで、ＲＡは、前記で定義されたアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル」という用語は好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個および最大６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたアルキルスルファニル基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロアルキルスルファニル」という用語は好ましくは、ＲＤＳ−基を指し、ここで、ＲＤは、前記で定義されたハロアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル」という用語は好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個および最大６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたハロアルキルスルファニル基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「アルキルスルフェニル」という用語は好ましくは、ＲＡＳ（Ｏ）−基を指し、ここで、ＲＡは、前記で定義されたアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル」という用語は好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個および多くても６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたアルキルスルフェニル基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は好ましくは、ＲＡＳＯ２−基を指し、ここで、ＲＡは、前記で定義されたアルキルであり、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、アルキル部分が少なくとも１個および多くても６個の炭素原子を含む本明細書で定義されたアルキルスルホニル基を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は好ましくは、＝Ｏ基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は好ましくは、−ＳＨ基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は好ましくは、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は好ましくは、−ＣＮ基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は好ましくは、−ＲＢＣＮ基を指し、ここで、ＲＢは、前記で定義されたアルキレンである。本発明で使用される「シアノアルキル」基の例には、これらに限らないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される「アミノスルホニル」という用語は好ましくは、−ＳＯ２ＮＨ２基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−基を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「スルフェニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＳＯ２−基を指す。
【００６２】
本明細書で使用される「アシル」という用語は好ましくは、ＲＦＣ（Ｏ）−基を指し、ここで、ＲＦは、本明細書で定義されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００６３】
本明細書で使用される「アロイル」という用語は好ましくは、ＲＣＣ（Ｏ）−基を指し、ここで、ＲＣは、本明細書で定義されたアリールである。
【００６４】
本明細書で使用される「ヘテロアロイル」という用語は好ましくは、ＲＥＣ（Ｏ）−基を指し、ここで、ＲＥは、本明細書で定義されたヘテロアリールである。
【００６５】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は好ましくは、ＲＡＯＣ（Ｏ）−基を指し、ここで、ＲＡは、本明細書で定義されたアルキルである。
【００６６】
本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は好ましくは、ＲＦＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、ＲＦは、本明細書で定義されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００６７】
本明細書で使用される「アロイルオキシ」という用語は好ましくは、ＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、ＲＣは、本明細書で定義されたアリールである。
【００６８】
本明細書で使用される「ヘテロアロイルオキシ」という用語は好ましくは、ＲＥＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、ＲＥは、本明細書で定義されたヘテロアリールである。
【００６９】
本明細書で使用される「カルボニル」または「カルボニル部分」という用語は好ましくは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」という用語は好ましくは、Ｃ＝Ｓ基を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「アミノ」、「アミノ基」または「イミノ部分」という用語は好ましくは、ＮＲＧＲＧ’基を指し、ここで、ＲＧおよびＲＧ’は好ましくは、相互に独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択される。ＲＧおよびＲＧ’の両方が水素である場合、ＮＲＧＲＧ’はさらに、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を指す。ＲＧおよび／またはＲＧ’が水素以外である場合には、ＮＲＧＲＧ’はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を指す。
【００７２】
本明細書で使用される「イミノ」または「イミノ部分」という用語は好ましくは、Ｃ＝ＮＲＧ基を指し、ここで、ＲＧは好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択される。ＲＧが水素である場合、Ｃ＝ＮＲＧはまた、「非置換イミノ部分」を指す。ＲＧが水素以外の残基である場合には、Ｃ＝ＮＲＧはさらに、「置換イミノ部分」を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「エテン−１，１−ジイル部分」という用語は好ましくは、Ｃ＝ＣＲＫＲＬ基を指し、ここで、ＲＫおよびＲＬは好ましくは、相互に独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から選択される。ＲＫおよびＲＬの両方が水素である場合、Ｃ＝ＣＲＫＲＬはまた、「非置換エテン−１，１−ジイル部分」を指す。ＲＫおよびＲＬの一方または両方が水素以外の残基である場合には、Ｃ＝ＣＲＫＲＬはまた、「置換エテン−１，１−ジイル部分」を指す。
【００７４】
本明細書で使用される単数または複数の「残基」および「基」は通常それぞれ、当技術分野で一般に行われているように、同義語として使用される。
【００７５】
本明細書で使用される「場合によって」という用語は、その後に記載されている事象が、生じても生じなくてもよく、生じる事象と生じない事象の両方を含むことを意味している。
【００７６】
本明細書で使用される「生理学的機能性の誘導体」という用語は好ましくは、本発明の化合物の薬学的に許容できる任意の誘導体、例えば、エステルまたはアミドであって、哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接に）もたらすことができるものを指す。このような誘導体は、過度の実験がなくても、生理学的機能性の誘導体を教示する範囲で本明細書に援用されるＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば、当業者には明らかである。
【００７７】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は好ましくは、溶質（本発明では、式Ｉの化合物またはその塩またはその生理学的に活性な誘導体）および溶剤により形成される様々な化学量論組成の複合体を指す。本発明のためのこのような溶剤は、溶質の生物学的活性を干渉しなくてもよい。適切な溶剤の例には、これらに限らないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用される溶剤は、薬学的に許容できる溶剤である。適切な薬学的に許容できる溶剤の例には、これらに限らないが、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用される溶剤は、水である。
【００７８】
本明細書で使用される「置換（されている）」という用語は好ましくは、記載の１個または複数の置換基での置換を指し、この際、他に記載のない限り、複数回の置換も可能である。
【００７９】
本明細書に記載の化合物のうちの数種は、１個または複数のキラル原子を含んでもよいか、あるいは通常は鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体である２種以上の立体異性体として存在することが可能である。したがって、本発明の化合物には、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、さらに精製された立体異性体、特に精製された鏡像異性体もしくは立体異性体が富化された混合物、特に鏡像異性体が富化された混合物が含まれる。さらに、前記の式Ｉにより示される化合物の個々の異性体、さらに、その全体または部分的に平衡している混合物も、本発明の範囲に含まれる。さらに本発明は、前記の式により表される化合物の個々の異性体を、１個または複数のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物としてもカバーする。また、式Ｉの化合物の互変異性体の全ておよび互変異性体の混合物は、式Ｉならびに好ましくはそれに対応する式および亜式の化合物の範囲に含まれることを理解されたい。
【００８０】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られた方法により機械的または化学的に異性体に分割することができる。光学活性な分離剤を用いる反応により、ジアステレオ異性体を好ましくは、ラセミ混合物から生じさせる。適切な分離剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ系などの光学活性な酸もしくはβ−カンフルスルホン酸などの様々な光学活性なカンフルスルホン酸である。光学活性な分離剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填されたカラムを用いる鏡像異性体分離も有利であり；適切な溶離剤の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００８１】
ジアステレオ異性体分離は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化などの標準的な精製プロセスにより実施することもできる。
【００８２】
もちろん、すでに光学的に活性な出発原料を使用する前記の方法により、光学的に活性な式Ｉの化合物を得ることも可能である。
【００８３】
他に記載のない限り、式Ｉの化合物に関する言及は好ましくは、式Ｉ’およびＩ”の化合物に関する言及を含むことを理解されたい。他に記載のない限り、式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物に関する言及は好ましくは、それに対応する亜式、例えば、式Ｉ．１からＩ．２０、好ましくは式ＩａからＩｚおよびＩａａからＩｕｕに関する言及を含むことを理解されたい。さらに、使用および組成物を含む次の実施形態は、式Ｉに関して詳述されているが好ましくは、式Ｉ’およびＩ”および亜式Ｉ．１からＩ．２０、好ましくは式ＩａからＩｚおよびＩａａからＩｕｕにも当てはまることを理解されたい。
【００８４】
さらに好ましくは、
Ａｒ１、Ａｒ２は相互に独立に、６から１０個、特に６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ならびに３から８個、特に４から６個の炭素原子ならびに１個または２個のＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから独立に選択されるヘテロ原子を含有するエチレン系不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ７は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１１、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２およびＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され；
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは１、２、３または４、さらに好ましくは２または３であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、Ｈ、Ａ、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４および（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４からなる群から選択され、ここで、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは、０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは、１、２、３または４であり、
ｇは、１または２、好ましくは、１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは、１または２であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２である
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、より好ましくはその塩および／またはその溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【００８５】
本発明の主題は特に、式中、１個または複数の置換基または基、好ましくは、大部分の置換基または基が、好ましい、さらに好ましい、より好ましいまたは特に好ましいと示されている意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８６】
式Ｉの化合物中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、６員の二価芳香族または窒素含有複素芳香環を構成する。好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１個または複数、さらに好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２個以上、特に、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３個以上は、炭素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵはどれも窒素原子でないか、１個が窒素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンから選択される６員の芳香族または窒素含有複素芳香環を構成し、ここで、Ｘは好ましくは、炭素原子に結合している。置換基Ｒ９は好ましくは、炭素原子に結合している。
【００８７】
式Ｉ’の化合物が、式Ｉの化合物としてさらに好ましい：
【００８８】
【化２】
2007519653.tif 000004
【００８９】
［式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵはそれぞれ相互に独立に、炭素原子および窒素原子から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する各６員環では、１個または複数のＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、炭素原子であり、さらに、Ｘおよび好ましくは置換基（Ｒ７）ｇおよび（Ｒ８）ｐはそれぞれ炭素原子に結合している］。さらに好ましくは、Ｒ７で１回または複数回置換されているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する６員の環では、Ｕは、ＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、前記／後記と同様に定義される。したがって、式Ｉ”の化合物が、式Ｉの化合物および式Ｉ’の化合物として特に好ましい：
【００９０】
【化３】
2007519653.tif 000005
【００９１】
［式中、各残基Ｒ７は独立に、前記／後記で示されている意味から選択される］。
【００９２】
式Ｉの化合物中、アルキルという用語は好ましくは非分枝鎖または分枝鎖アルキル残基を指し、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、さらに好ましくは１、２、３または４個の、特に１または２個の炭素原子を含む非分枝鎖アルキル残基、あるいは、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４，５または６個、さらに好ましくは３または４個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を指す。
アルキル残基は場合によって、特に１個または複数のハロゲン原子により、例えば、ペルハロアルキルへと、１個または複数のヒドロキシ基により、または１個または複数のアミノ基により置換されていてもよく、この際、これらは全て、アルキル基により置換されていてもよい。アルキル残基がハロゲンにより置換されている場合、これは、アルキル残基の炭素原子の数に応じて、通常、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を含むことができ、エチル基（アルキル残基は２個の炭素原子を含む）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル基がヒドロキシ基により置換されている場合、これは通常、１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を含む。ヒドロキシル基がアルキル基で置換されている場合、このアルキル置換基は好ましくは、１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、非置換またはハロゲンにより置換されており、さらに好ましくは非置換である。アルキル残基がアミノ基により置換されている場合、これは通常、１個または２個、好ましくは１個のアミノ基を含む。アミノ基がアルキルにより置換されている場合、アルキル置換基は好ましくは、１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、非置換またはハロゲンにより置換されており、さらに好ましくは非置換である。式Ｉの化合物では、アルキルは好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは、２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ネンチル（ｎｅｎｔｙｌ）、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルからなる群から、さらに好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００９３】
式Ｉの化合物では、アルケニルは好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物では、アルキレンは好ましくは、非分枝鎖であり、さらに好ましくは、メチレンまたはエチレン、さらに好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【００９５】
式Ｉの化合物では、アルキレンシクロアルキルは好ましくは、５から１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらに代替的に、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【００９６】
式Ｉの化合物中、「アルコキシ」という用語は好ましくは、式Ｏ−アルキルの基を含み、ここで、アルキルは、前記で定義されたアルキル基である。さらに好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特にペルハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいペルハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−Ｃ２Ｃｌ５、Ｏ−Ｃ２Ｆ５、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ３）３およびＯ−Ｃ（ＣＦ３）３からなる群から選択される。
【００９７】
式Ｉの化合物では、「アルコキシアルキル」という用語は好ましくは、式ＣｕＨ２ｕ＋１−Ｏ−（ＣＨ２）ｖの分枝鎖および非分枝鎖残基、さらに好ましくは非分枝鎖残基を含み、ここで、ｕおよびｖはそれぞれ独立に、１から６である。ｕ＝１およびｖ＝１から４が、特に好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物では、「アルコキシアルキル」という用語には、１個または複数の水素原子がハロゲンにより置換されて、例えば、ペルハロアルコキシアルキルになるまで置換される、前記で定義されたアルコキシアルキル基が含まれる。
【００９９】
式Ｉの化合物では、シクロアルキルは好ましくは、３〜７個の炭素原子を有し、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチル、特に好ましくはシクロペンチルである。本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は好ましくはさらに、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ（ここでＡは前記／後記と同様に定義される）からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されている飽和複素環残基も含む。本明細書で定義されるシクロアルキル基は場合によって置換されていてもよく、置換基は好ましくは、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから選択される。
【０１００】
式Ｉの化合物では、Ａｒ３からＡｒ６は好ましくは相互に独立に、フェニル、ナフチルおよびビフェニルから選択され、これらは場合により、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されている。
【０１０１】
式Ｉの化合物では、Ｈｅｔは好ましくは、場合によって置換されている芳香族複素環残基、さらに好ましくは場合によって置換されている飽和複素環残基である。置換されている飽和複素環残基中、置換基は好ましくは、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから選択される。さらに好ましくは、Ｈｅｔは、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−（４−（２−ヒドロキシエチル））−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、前記で定義されたＨｅｔは場合によって、好ましくはＡ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから選択される１個または複数の置換基により置換されている。さらに好ましくは、Ｈｅｔは、非置換であるか、＝Ｏにより１回または２回置換されている。
【０１０２】
式Ｉの化合物では、飽和ヘテロシクリルは好ましくは、置換または非置換飽和複素環残基、さらに好ましくは、非置換飽和複素環残基、好ましくは、Ｈｅｔの定義で前記した飽和基から選択される。さらに好ましくは、前記で定義された飽和ヘテロシクリルは場合によって、好ましくはＡ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから選択される１個または複数の置換基により置換されている。さらに好ましくは、飽和ヘテロシクリルは、非置換であるか、＝Ｏにより１回または２回置換されている。
【０１０３】
式Ｉの化合物では、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ならびに３から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含むエチレン系不飽和または芳香族複素環式残基は好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔのために本明細書で示された定義から選択される。ヘテロアリールはさらに好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらに好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールはさらに好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい、１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成しているベンゼン環系を指す。さらに好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１０４】
式Ｉの化合物では、Ａｒ１は好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから、特にフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される。特に好ましくは、Ａｒ１は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１０５】
式Ｉの化合物では、Ａｒ２は好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに好ましくはフェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。
【０１０６】
特に好ましいのは前記／後記のビスアリール尿素誘導体であり、
ここでＲ７は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３およびさらに好ましくは、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３およびＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
ｎおよびｋは相互に独立に、１、２、３または４である。
【０１０７】
Ｒ５および／またはＲ６がＡである場合、Ａは好ましくは、それぞれ相互に独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、さらに好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、特に、アルキルである。
【０１０８】
好ましくは、１個の残基内のｈおよびｉの合計は０を超える。
【０１０９】
好ましくは、１個の残基内のｎおよびｋの合計は０を超える。
【０１１０】
Ｒ７中、ｎおよびｋは好ましくは、０ではない。
【０１１１】
Ｒ７中、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋは好ましくは、直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、これらは前記／後記のように置換されていてもよいが、好ましくは非置換である。本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０中、特にＲ１０中のｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【０１１２】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ７残基中、ｎは、１、２または３であり、特に２である式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
本発明の他の好ましい態様は、式中で、Ｘが（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉから選択される架橋基を表す式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
本発明は特に、前記の基の少なくとも１個が、前記の好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
化合物のさらに好ましい群の数種は、式Ｉに対応する次の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）により表してもよいが、その際、詳細に記載されていない基は、式Ｉ中と同様に定義される：但し
Ｉ．１）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｉ．２）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｉ．３）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
Ｉ．４）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
Ｉ．５）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｉ．６）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
Ｉ．７）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキルＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ．８）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｉ．９）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｉ．１０）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１１）では、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１２）では、
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１３）では、
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１４）では、
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１５）では、
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１６）では、
ｑは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に  （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１７）では、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１８）では、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１９）では、
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．２０）では、
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１１６】
本発明の好ましい一実施形態は、式中、ｐは、１、２または３であり、Ｒ８は独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ３）３、ＳＯ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ３）３）、メチルスルファニル（ＳＣＨ３）、エチルスルファニル（ＳＣＨ２ＣＨ３）、アセチル（ＣＯＣＨ３）、プロピオニル（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），ブチリル（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。ｐが２または３である場合、置換基は全て、同じか異なってよい。
【０１１７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ２１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＣＨ２Ｏからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１１８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、Ｓ、ＣＨ２からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１１９】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、Ｘは、Ｏである式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｙは、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２１】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２１からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２２】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２３】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、ＹはＯである式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ２はピリジニルである式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、ｒは、０または１である式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。ｒが１である場合、Ｒ１０は好ましくは、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、ｎは０である。この実施形態では、Ｒ１１は好ましくは、ＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ１２は好ましくは、ＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択される。カルバモイル、さらに好ましくはアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、さらに好ましくはメチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイルおよび特に好ましくはメチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ３）が、残基Ｒ１０として特に好ましい。Ａｒ２がピリジニルである場合に、この実施形態は特に好ましい。Ａｒ２がピリジニルである場合、Ｒ１０は好ましくは、ピリジニル基の窒素原子に近接した位置で、即ち、ピリジニル残基の２−および／または６−位に結合している。
【０１２６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１はフェニルである式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１２７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は独立に、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群、さらに好ましくは、ＯＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、さらにより好ましくは、Ｏ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、ｋは好ましくは、１、２または３である。
【０１２８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は、ＮＲ１１Ｒ１２基を含み、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環を形成する式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、複素環は好ましくは、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから、特に１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−（４−（２−ヒドロキシエチル））−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび／またはオキソモルホリン、オキソピペラジン、オキソピペリジンおよびオキソピロリジンから選択される。さらに好ましくは、オキソ置換された複素環は、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イルおよび／または３−オキソ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペリジン−４−イル、１−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−オキソ−ピロリジン−３−イルから選択される。
【０１２９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は、シクロアルキルおよびＨｅｔから、さらに好ましくはシクロアルキルおよび飽和ヘテロシクリル、特に、飽和ヘテロシクリルから選択される末端基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４、好ましくは基Ｒ１３を含む式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、飽和ヘテロシクリルは好ましくは、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、２−ピペラジル、３−ピペラジル、２−（４−メチル）−ピペラジル、３−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−２−イルアミン、４−メチルピペラジン−３−イルアミン、２−（４−（２−ヒドロキシエチル））−ピペラジル、３−（４−（２−ヒドロキシエチル））−ピペラジル、３−モルホリニル、２−モルホリニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニルから、特に、
【０１３０】
【化４】
2007519653.tif 000006
【０１３１】
および／または
【０１３２】
【化５】
2007519653.tif 000007
【０１３３】
から選択される。
【０１３４】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択される１個または複数の、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有し、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前記と同様に定義され、ｎは、前記と同様に定義され、好ましくは、ｎは、１、２または３であり、特に、１または２であり、ｋは、前記と同様に定義され、好ましくはｋは、１から４、好ましくは１、２または３である、式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はさらに好ましくは、相互に独立に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態では、１個または２個の置換基Ｒ７、好ましくは１個の置換基Ｒ７は、特に好ましくはＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＡｒ３−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む、式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、ｋは好ましくは、０、１または２であり、さらに好ましくは０または１である。この実施形態では、Ｒ５および／またはＲ６は好ましくは、ＨまたはＡであり、さらに好ましくはＨである。この実施形態では、Ａｒ３は好ましくは、置換または非置換のフェニル、さらに好ましくは非置換のフェニルである。この実施形態では、Ｒ１１および／またはＲ１２は好ましくは、Ｈ、ＡおよびＣ（Ｏ）Ａから、さらに好ましくはＨおよびＣ（Ｏ）Ａから選択され、ここで、Ａは好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。この実施形態では、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＡｒ３−ＮＲ１１Ｒ１２は好ましくは、Ｏ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａであり、ここで、Ａは好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、さらに好ましくはＣＨ３またはＣＦ３である。
【０１３６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋ基を含む１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有し、ここで、１個または複数、好ましくは１個のＲ５Ｒ６はオキソ基を表す、式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋ基は好ましくは、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ５Ｒ６−Ｒ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ５Ｒ６およびＣ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５Ｒ６は好ましくは、オキソ基を表さず、さらに好ましくは、独立にＨおよびＡから選択され、より好ましくは、Ｈである。この実施形態では、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋ基は好ましくは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２およびＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２から、さらに好ましくは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）から選択される。
【０１３７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２およびＣＲ５Ｒ６−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有し、ここで、Ｒ５Ｒ６は好ましくは、オキソ基を表さず、さらに好ましくは独立に、ＨおよびＡから選択され、さらに好ましくは、Ｈである式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、ＮＲ１１および／またはＲ１２は、好ましくは、Ｈ、ＡＣＨ２）ｍＡｒ３および（ＣＨ２）ｍＨｅｔから、さらに好ましくは、ＨおよびＣＨ２）ｍＡｒ３から、好ましくは、Ｈおよびｍが好ましくは０または１であり、かつ／またはＡｒ３は置換または非置換フェニルであるＣＨ２）ｍＡｒ３から選択される。この実施形態では、Ｒ７は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルおよびＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルから選択される。
【０１３８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有し、ここで、１個または複数、好ましくはＲ１１およびＲ１２の１つは、Ｃ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡｒ３およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＨｅｔから選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、ＮＲ１１Ｒ１２は好ましくは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡｒ３およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＨｅｔから選択される。この実施形態では、ｍは好ましくは、０、１または２、好ましくは０である。この実施形態では、Ａは好ましくは、置換または非置換、好ましくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。Ｈｅｔは好ましくは、置換または非置換ピリジニルから選択される。Ａｒ３は好ましくは、置換または非置換フェニルから選択される。この実施形態では、Ｒ７は好ましくは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ３、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、特に好ましくは、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５Ｈ５Ｎ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５Ｈ５Ｎ，およびＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５Ｈ５Ｎから選択される。
【０１３９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有し、ここで、１個または複数、好ましくはＲ１１およびＲ１２の１つは、Ｓ（Ｏ）ｕＡから選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、ｕは好ましくは、０または２、さらに好ましくは２である。この実施形態では、Ａは好ましくは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。この実施形態では、ｋは好ましくは、０、１、２または３、好ましくは１、２または３である。さらに好ましくは、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２は、（ＣＲ５Ｒ６）ＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＲ５Ｒ６）２ＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＲ５Ｒ６）３ＮＲ１１ＳＯ２Ａから選択される。さらに好ましくは、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２は、（ＣＨ２）ＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ１１ＳＯ２Ａおよび（ＣＨ２）３ＮＲ１１ＳＯ２Ａから、より好ましくは、（ＣＨ２）ＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２Ａおよび（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ａから選択される。この実施形態では特に好ましくは、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２は、（ＣＨ２）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３および（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１４０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３およびＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有する式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、Ｒ１３は好ましくは、ＨおよびＡから、特にＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される。この実施形態では、ｋは好ましくは、０、１、２または３、さらに好ましくは０、１または２、特に０または２である。この実施形態では、Ｒ５および／またはＲ６は好ましくは、ＨまたはＡであり、さらに好ましくはＨである。この実施形態では、Ｒ１１および／またはＲ１２は好ましくは、ＨおよびＡから選択される。さらに好ましくは、ＳＯ２Ｒ１３では、Ｒ１３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される。より好ましくは、ＳＯ２Ｒ１３は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨａｌ３から、特にＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２ＣＦ３から選択される。さらに好ましくは、ＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３では、Ｒ１３は、Ｈおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。より好ましくは、ＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３は、ＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＨ、ＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＣＨ３およびＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＣＦ３から、特にＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２（ＣＨ２）ＯＨおよびＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨから選択される。
【０１４１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、両方の結合価がＡｒ１に隣接して結合している式−ＳＯ２−ＣＲ８＝ＣＲ８−の二価の基から選択される１個または複数、好ましくは１個の置換基Ｒ７を有する式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態では、Ｒ８は好ましくは独立に、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して示された意味から選択され、特に独立に、Ｈ、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択され、さらに好ましくは、Ｈ、Ａ、ＨａｌおよびＣＮから選択される。この実施形態では、Ｒ７−Ａｒ１は好ましくは、
【０１４２】
【化６】
2007519653.tif 000008
【０１４３】
から選択され、これは、１個または複数の残基Ｒ８により付加的に置換されていてもよい。この実施形態では、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇはさらに好ましくは、
【０１４４】
【化７】
2007519653.tif 000009
【０１４５】
から、特に、
【０１４６】
【化８】
2007519653.tif 000010
【０１４７】
［式中、Ｒ８およびｑは前記と同様に定義される］
から選択される。
【０１４８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、ｑは０であり、即ち、６員の芳香族であり、尿素成分に結合しているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基は、非置換である式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１４９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、ｑは１であり、即ち、６員の芳香族であり、尿素成分に結合しているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基は、１個の置換基、好ましくは前記の置換基、さらに好ましくはアルキルおよびｈａｌから、特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびｈａｌから選択される置換基により置換されている式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。加えて、好ましいのは、式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関し、ここで、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記の基から選択され、１個または２個の、好ましくは１個の置換基Ｒ７、特に１個または２個、好ましくは１個の好ましい、さらに好ましいまたは特に好ましいと示されている置換基Ｒ７を含む。
【０１５１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、残基（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇは、次式
【０１５２】
【化９−１】
2007519653.tif 000011
【０１５３】
【化９−２】
2007519653.tif 000012
【０１５４】
【化９−３】
2007519653.tif 000013
【０１５５】
【化９−４】
2007519653.tif 000014
【０１５６】
および／または
ｅ）
【０１５７】
【化９−５】
2007519653.tif 000015
【０１５８】
および／または、Ｒ７および／またはＲ８に関して示された意味から独立に選択される１個または２個、好ましくは１個の付加的置換基を含む前記の構造の残基、
から選択される式Ｉおよびそれに関連する亜式、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、残基（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇは、次式
【０１６０】
【化１０−１】
2007519653.tif 000016
【０１６１】
【化１０−２】
2007519653.tif 000017
【０１６２】
【化１０−３】
2007519653.tif 000018
【０１６３】
【化１０−４】
2007519653.tif 000019
【０１６４】
【化１０−５】
2007519653.tif 000020
【０１６５】
【化１０−６】
2007519653.tif 000021
【０１６６】
および／または、Ｒ７および／またはＲ８に関して示された意味から独立に選択される１個または２個、好ましくは１個の付加的置換基を含む前記の構造の残基から選択される式Ｉおよびそれに関連する亜式、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関し、ここで、Ａは、前記のパラグラフで定義された（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの意味から選択され、Ｂは、式：
【０１６８】
【化１１】
2007519653.tif 000022
【０１６９】
から選択される。
【０１７０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記と同様に定義されるが、１個または複数の付加的残基、好ましくは１個の付加的な残基を含む式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。付加的な残基は好ましくは、Ｒ７に関して示された意味から選択され、さらに好ましくは、Ｏ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１２（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２，およびＮＲ１２（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、さらに好ましくは、Ｏ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。この実施形態では、ｎは好ましくは、１または２である。この実施形態では、ｋは好ましくは、１または２、特に２である。
【０１７１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、残基Ａｒ２−（Ｒ１０）ｒは、次式：
【０１７２】
【化１２】
2007519653.tif 000023
【０１７３】
および／またはＲ１０に関して示された意味から独立に選択される１個または２個、好ましくは１個の付加的置換基を含む前記の構造の基から選択される式Ｉおよびそれに関連する亜式、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１７４】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、６員環の芳香族に対してパラ−（ｐ−）またはメタ−（ｍ−）位で結合しており、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基は尿素部分に直接結合している式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１７５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関し、ここで、Ａｒ２は、ピリジニル残基であり、前記のピリジニル残基は、ピリジニル残基の窒素原子に対して３位または４位で、好ましくは４位でＸに結合している。
【０１７６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、前記／下記で定義された１個または複数の置換基Ｒ８；ならびにＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および／または式ａａ）
ａａ）
【０１７７】
【化１３】
2007519653.tif 000024
【０１７８】
および／またはｂｂ）：
ｂｂ）
【０１７９】
【化１４】
2007519653.tif 000025
【０１８０】
および／またはｃｃ）：
ｃｃ）
【０１８１】
【化１５】
2007519653.tif 000026
【０１８２】
からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含み、かつ／またはＡｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、ここで、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は独立に、このパラグラフでＲ７に関して示された意味から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８３】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、前記の式ａａ）および／または式ｂｂ）および／または式ｃｃ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８４】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、前記の式ａａ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８５】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、前記の式ｂｂ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８６】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８および前記の式ｃｃ）からなる群から選択される１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８７】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、１個または複数の置換基Ｒ８を含み、１個または２個の、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および４−モルホリン−４−スルホニルからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。
【０１８８】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は非置換または置換カルバモイル成分から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル成分は好ましくは、ＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｒ８に関して示された定義から選択され、さらに好ましくは、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１８９】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル基から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル基は好ましくは、ＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここでＲ２３は好ましくは、非置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【０１９０】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ２は、１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１個または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル基から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル基は好ましくは、ＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここでＲ２３は、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは、０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１９１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、−Ａｒ２−（Ｒ１０）は式
【０１９２】
【化１６】
2007519653.tif 000027
【０１９３】
から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の１つまたは複数の化合物に関する：
［式中、Ｒ１０、Ｒ２３およびＲ２４は、前記および下記と同様に定義される］。
【０１９４】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ７はＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０１９５】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０１９６】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ９はＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０１９７】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、尿素成分に結合しているＡｒ１および／または６員の芳香族であるＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基、好ましくは、尿素成分に結合しているＡｒ１および／またはフェニル基は、尿素成分に対してオルト位のＯＨ基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０１９８】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、尿素成分に結合しているＡｒ１および／または６員の芳香族であるＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基、好ましくは、尿素成分に結合しているＡｒ１および／またはフェニル基は、尿素成分に対してオルト位の−ＮＨＳＯ２−基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０１９９】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、尿素成分に結合しているＡｒ１および／または６員の芳香族であるＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基、好ましくは、尿素成分に結合しているＡｒ１および／またはフェニル基は、尿素成分に対してオルト位の−ＮＨＳＯ２−基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２００】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、尿素成分に結合しているＡｒ１および／または６員の芳香族であるＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基、好ましくは、尿素成分に結合しているＡｒ１および／またはフェニル基は、尿素成分に対してオルト位に、イオン化可能な水素および１０未満のｐＫａを有する基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２０１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、尿素成分に直接結合している芳香族基は両方とも、尿素成分に対してオルト位に、ＯＨ、−ＮＨＳＯ２−基を含む置換基ならびにイオン化可能な水素および１０未満のｐＫａを有する基を含む置換基から選択される置換基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２０２】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、前記および下記の実施形態のうちの１つまたは複数の形態が１つの化合物において組み合わされている式Ｉ、好ましくはその関連亜式、さらに好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはｌａからｌｚおよびｌａａからｌｕｕの化合物に関する。
【０２０３】
したがって、本発明の主題は好ましくは、式ＩａおよびＩｂの一方または両方に関する式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【０２０４】
【化１７】
2007519653.tif 000028
【０２０５】
［式中、Ａｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは前記および下記と同様に、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）およびまたは関連実施形態と同様に定義される］。
【０２０６】
したがって、本発明の主題は特に好ましくは、式ＩｃおよびＩｄの一方または両方に関する式Ｉの化合物であるか：
【０２０７】
【化１８】
2007519653.tif 000029
【０２０８】
［式中、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９およびｑは前記および下記と同様に定義され、Ｒ１０は、Ｈであるか、前記／後記と同様に定義されるか、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）およびまたは関連実施形態と同様に定義される］；
式ＩｅからＩｗのうちの１種または複数に関する式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率の混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【０２０９】
【化１９−１】
2007519653.tif 000030
【０２１０】
【化１９−２】
2007519653.tif 000031
【０２１１】
【化１９−３】
2007519653.tif 000032
【０２１２】
【化１９−４】
2007519653.tif 000033
【０２１３】
【化１９−５】
2007519653.tif 000034
【０２１４】
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐおよびｑは、前記および後記と同様に定義され、Ｒ１０は、Ｈであるか、前記／後記と同様に定義され、好ましくは、式Ｉ．１）からＩ．２０）および／または関連実施形態と同様に定義され、ＡおよびＤは、ＣＲ５Ｒ６である］。
【０２１５】
したがって、本発明の主題は特に好ましくは、式Ｉｘ、Ｉｙ、ＩｚならびにＩａａからＩｕｕのうちの１種または複数に関する式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率の混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【０２１６】
【化２０−１】
2007519653.tif 000035
【０２１７】
【化２０−２】
2007519653.tif 000036
【０２１８】
【化２０−３】
2007519653.tif 000037
【０２１９】
【化２０−４】
2007519653.tif 000038
【０２２０】
【化２０−５】
2007519653.tif 000039
【０２２１】
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐおよびｑは、前記および後記と同様に定義され、Ｒ１０は、Ｈであるか、前記／後記と同様に定義され、好ましくは、式Ｉ．１）からＩ．２０）および／または関連実施形態と同様に定義され、ＡおよびＤは、ＣＲ５Ｒ６である］。
【０２２２】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物に、好ましくは、亜式Ｉ．１）からＩ．２０）ならびにＩａからＩｗ、ＩｘからＩｚおよび／またはＩａａからＩｕｕの１つまたは複数に関し、ここで、Ｒ１０は、置換カルバモイル基ＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３であり、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｒ８に関して与えられた定義から選択され、さらに好ましくはＣＨ３および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは、０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２２３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉ、好ましくは、亜式Ｉ．１）からＩ．２０）およびＩｉおよびＩｎの化合物に関し、ここで、Ｒ１３は、（ＣＨ２）ｍＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、飽和ヘテロシクリルであり、ｍは好ましくは、０、１または２である。
【０２２４】
本発明の他の好ましい実施形態は、亜式ＩｊからＩｍおよびＩｐからＩｗの化合物に関し、ここで、ＡおよびＤは独立に、ＣＨ２およびＣ（ＣＨ３）２から選択される。
【０２２５】
基、例えばＲ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１４またはＲ２３が１つまたは複数の式Ｉおよび対応する亜式中に２回以上含まれている場合、これは、それぞれ相互に独立に、個々の基に与えられた意味から選択されることは理解されるであろう。例えば、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ３および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から独立に選択されると定義される。したがって、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｒ１２は、（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＡ２（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＡおよびＲ１２＝Ｈの場合）、さらに、（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝Ａの場合）または（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２ｍＨｅｔ（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝（ＣＨ２）ｍＨｅｔの場合）であることが可能である。したがって、式Ｉの化合物が、１個の基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を含む場合、例えば、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は全て、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３であることが可能であり、ここで、基Ｒ１３は同じか（例えば、ＣＨ２Ｈａｌ、ここで、ＨａｌはＣｌである；したがって、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は全て同じである）、異なるか（例えば、ＣＨ２Ｈａｌ、ここで、Ｒ８中、ＨａｌはＣｌであり；Ｒ９中、ＨａｌはＦであり；Ｒ１０中、ＨａｌはＢｒであり、したがって、基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は全て、異なる）；または例えば、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ１０は（ＣＨ２）ｎＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１３は同じか（例えば、両方ともＨであることが可能であるか、両方とも、メチルであるＡである）、異なる（例えば、Ｒ１１はＨであることが可能であり、Ｒ１３は、メチルであるＡであることが可能である）。
【０２２６】
他に記載がない場合、式Ｉに関する言及は、それに関する亜式、特に亜式、Ｉ．１）からＩ．２０およびＩａからＩｗ、ＩｘからＩｚおよび／またはＩａａからＩｕｕを包含する。
【０２２７】
本発明の主題は特に、式中、前記の式中で挙げられた基の少なくとも１個が、前記および下記で示された好ましいか、特に好ましい意味の１つを有する式Ｉ、好ましくはそれに関連する亜式の化合物である。
下記に挙げる化合物が、本発明の化合物、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物として、特に好ましい：
【０２２８】
【化２１−１】
2007519653.tif 000040
【０２２９】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４８３．９５；Ｒｔ＝２．０８）
【０２３０】
【化２１−２】
2007519653.tif 000041
【０２３１】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３７．９２；Ｒｔ＝２．２１）
【０２３２】
【化２１−３】
2007519653.tif 000042
【０２３３】
４−（４−｛３−［（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５０３．４８；Ｒｔ＝２．０９）
【０２３４】
【化２１−４】
2007519653.tif 000043
【０２３５】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５５１．９５；Ｒｔ＝２．２５）
【０２３６】
【化２１−５】
2007519653.tif 000044
【０２３７】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５８０．００；Ｒｔ＝２．２９）
【０２３８】
【化２１−６】
2007519653.tif 000045
【０２３９】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５９３，９９。Ｒｔ＝２．２６）
【０２４０】
【化２１−７】
2007519653.tif 000046
【０２４１】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５７７．９９；Ｒｔ＝２．２７）
【０２４２】
【化２１−８】
2007519653.tif 000047
【０２４３】
４−（４−｛３−［クロロ−（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５６３．９６；Ｒｔ＝２．２９）
【０２４４】
【化２１−９】
2007519653.tif 000048
【０２４５】
４−（４−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２３．９０；Ｒｔ＝２．２１）
【０２４６】
【化２１−１０】
2007519653.tif 000049
【０２４７】
４−（４−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４６９．９３；Ｒｔ＝２．０３）
【０２４８】
【化２１−１１】
2007519653.tif 000050
【０２４９】
４−（４−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４８９．４５；Ｒｔ＝２．１１）；
【０２５０】
【化２１−１２】
2007519653.tif 000051
【０２５１】
４−（４−｛３−［クロロ−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５９３．００；Ｒｔ＝２．２４）；
【０２５２】
【化２１−１３】
2007519653.tif 000052
【０２５３】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５８０．００；Ｒｔ＝２．２９）；
【０２５４】
【化２１−１４】
2007519653.tif 000053
【０２５５】
４−（４−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４９７．９８；Ｒｔ＝２．９３ａ）；
【０２５６】
【化２１−１５】
2007519653.tif 000054
【０２５７】
４−（４−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２６．０３；Ｒｔ＝２．９７ａ）；
【０２５８】
【化２１−１６】
2007519653.tif 000055
【０２５９】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５４０．０２；Ｒｔ＝２．９３ａ）；
【０２６０】
【化２１−１７】
2007519653.tif 000056
【０２６１】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２４．０２；Ｒｔ＝２．９９ａ）；
【０２６２】
【化２１−１８】
2007519653.tif 000057
【０２６３】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５９３．９９；Ｒｔ＝２．２７）；
【０２６４】
【化２１−１９】
2007519653.tif 000058
【０２６５】
４−（４−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５４３．５４；Ｒｔ＝３．０１ａ）；
【０２６６】
【化２１−２０】
2007519653.tif 000059
【０２６７】
４−（４−｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５５９．５４；Ｒｔ＝２．９８ａ）；
【０２６８】
【化２１−２１】
2007519653.tif 000060
【０２６９】
４−（４−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５４５．５６；Ｒｔ＝２．９９ａ）；
【０２７０】
【化２１−２２】
2007519653.tif 000061
【０２７１】
４−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５１７．５１；Ｒｔ＝２．１２）；
【０２７２】
【化２１−２３】
2007519653.tif 000062
【０２７３】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３９．０３；Ｒｔ＝２．０４）；
【０２７４】
【化２１−２４】
2007519653.tif 000063
【０２７５】
４−（４−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５０９．９９；Ｒｔ＝２．１４）；
【０２７６】
【化２１−２５】
2007519653.tif 000064
【０２７７】
４−（４−｛３−［（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５５８．５６；Ｒｔ＝２．１１）；
【０２７８】
【化２１−２６】
2007519653.tif 000065
【０２７９】
４−（４−｛３−［（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２９．５２；Ｒｔ＝２．１７）；
【０２８０】
【化２１−２７】
2007519653.tif 000066
【０２８１】
４−（４−｛３−［（ピロリジン−２−イルメトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２９．５２；Ｒｔ＝２．１４）；
【０２８２】
【化２１−２８】
2007519653.tif 000067
【０２８３】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２９．５２；Ｒｔ＝２．２７）；
【０２８４】
【化２１−２９】
2007519653.tif 000068
【０２８５】
４−（４−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５１７．５１；Ｒｔ＝２．１３）；
【０２８６】
【化２１−３０】
2007519653.tif 000069
【０２８７】
４−（３−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２３．９０；Ｒｔ＝２．２３）；
【０２８８】
【化２１−３１】
2007519653.tif 000070
【０２８９】
４−（３−｛３−［（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５０３．４８；Ｒｔ＝２．１４）；
【０２９０】
【化２１−３２】
2007519653.tif 000071
【０２９１】
４−（４−｛３−［（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３１．４８；Ｒｔ＝２．１４）；
【０２９２】
【化２１−３３】
2007519653.tif 000072
【０２９３】
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４８３．９５；Ｒｔ＝２．１１）；
【０２９４】
【化２１−３４】
2007519653.tif 000073
【０２９５】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−メチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３１．５３；Ｒｔ＝２．２６）；
【０２９６】
【化２１−３５】
2007519653.tif 000074
【０２９７】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５５１．９５；Ｒｔ＝２．２５）；
【０２９８】
【化２１−３６】
2007519653.tif 000075
【０２９９】
４−（３−｛３−［クロロ−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５９３．００；Ｒｔ＝２．２）；
【０３００】
【化２１−３７】
2007519653.tif 000076
【０３０１】
４−（３−｛３−［クロロ−（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５６３．９６；Ｒｔ＝２．３１）；
【０３０２】
【化２１−３８】
2007519653.tif 000077
【０３０３】
４−（３−｛３−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４６９．９３；Ｒｔ＝２．０７）；
【０３０４】
【化２１−３９】
2007519653.tif 000078
【０３０５】
４−（３−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５１７．５１；Ｒｔ＝２．１５）；
【０３０６】
【化２１−４０】
2007519653.tif 000079
【０３０７】
４−（３−｛３−［４−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４９７．９８；Ｒｔ＝２．１１）；
【０３０８】
【化２１−４１】
2007519653.tif 000080
【０３０９】
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２４．０２；Ｒｔ＝２．２１）；
【０３１０】
【化２１−４２】
2007519653.tif 000081
【０３１１】
４−（３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５４３．５４；Ｒｔ＝２．２）；
【０３１２】
【化２１−４３】
2007519653.tif 000082
【０３１３】
４−（３−｛３−［（ピペリジン−４−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２９．５２；Ｒｔ＝２．２）；
【０３１４】
【化２１−４４】
2007519653.tif 000083
【０３１５】
４−（３−｛３−［４−クロロ−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５０９．９９；Ｒｔ＝２．１７）；
【０３１６】
【化２１−４５】
2007519653.tif 000084
【０３１７】
４−（３−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５１７．５１；Ｒｔ＝２．１７）；
【０３１８】
【化２１−４６】
2007519653.tif 000085
【０３１９】
４−（３−｛３−［（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５３１．５３；Ｒｔ＝２．２１）；
【０３２０】
【化２１−４７】
2007519653.tif 000086
【０３２１】
４−（３−｛３−［（ピロリジン−２−イルメトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝５２９．５２；Ｒｔ＝２．２２）；
【０３２２】
【化２１−４８】
2007519653.tif 000087
【０３２３】
４−（３−｛３−［（２−アミノ−エトキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＭＷ＝４８９．４５；Ｒｔ＝２．１５）；
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０３２４】
【化２２−１】
2007519653.tif 000088
【０３２５】
４−（４−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３２６】
【化２２−２】
2007519653.tif 000089
【０３２７】
４−（４−｛３−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０３２８】
【化２３−１】
2007519653.tif 000090
【０３２９】
１−［３−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３３０】
【化２３−２】
2007519653.tif 000091
【０３３１】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素
【０３３２】
【化２３−３】
2007519653.tif 000092
【０３３３】
４−（４−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３３４】
【化２３−４】
2007519653.tif 000093
【０３３５】
１−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３３６】
【化２３−５】
2007519653.tif 000094
【０３３７】
４−（４−｛３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３３８】
【化２３−６】
2007519653.tif 000095
【０３３９】
１−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３４０】
【化２３−７】
2007519653.tif 000096
【０３４１】
４−（４−｛３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３４２】
【化２３−８】
2007519653.tif 000097
【０３４３】
４−（４−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３４４】
【化２３−９】
2007519653.tif 000098
【０３４５】
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３４６】
【化２３−１０】
2007519653.tif 000099
【０３４７】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【０３４８】
【化２３−１１】
2007519653.tif 000100
【０３４９】
４−（４−｛３−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３５０】
【化２３−１２】
2007519653.tif 000101
【０３５１】
４−（４−｛３−［２−クロロ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３５２】
【化２３−１３】
2007519653.tif 000102
【０３５３】
４−（４−｛３−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３５４】
【化２３−１４】
2007519653.tif 000103
【０３５５】
４−（４−｛３−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３５６】
【化２３−１５】
2007519653.tif 000104
【０３５７】
１−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３５８】
【化２３−１６】
2007519653.tif 000105
【０３５９】
４−（４−｛３−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３６０】
【化２３−１７】
2007519653.tif 000106
【０３６１】
４−（４−｛３−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３６２】
【化２３−１８】
2007519653.tif 000107
【０３６３】
４−（４−｛３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３６４】
【化２３−１９】
2007519653.tif 000108
【０３６５】
１−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０３６６】
【化２３−２０】
2007519653.tif 000109
【０３６７】
４−（４−｛３−［３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０３６８】
【化２４−１】
2007519653.tif 000110
【０３６９】
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０３７０】
【化２４−２】
2007519653.tif 000111
【０３７１】
４−（４−｛３−［２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−クロロ−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３７２】
【化２４−３】
2007519653.tif 000112
【０３７３】
４−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ−メチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３７４】
【化２４−４】
2007519653.tif 000113
【０３７５】
４−（４−｛３−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
アミド：
【０３７６】
【化２４−５】
2007519653.tif 000114
【０３７７】
４−｛４−［３−（５−カルバモイル−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３７８】
【化２４−６】
2007519653.tif 000115
【０３７９】
４−｛４−［３−（２−カルバモイルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３８０】
【化２４−７】
2007519653.tif 000116
【０３８１】
４−｛４−［３−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３８２】
【化２４−８】
2007519653.tif 000117
【０３８３】
４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０３８４】
【化２５−１】
2007519653.tif 000118
【０３８５】
４−（２−クロロ−４−｛３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３８６】
【化２５−２】
2007519653.tif 000119
【０３８７】
４−（２−クロロ−４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３８８】
【化２５−３】
2007519653.tif 000120
【０３８９】
４−［２−（４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３９０】
【化２５−４】
2007519653.tif 000121
【０３９１】
４−（２−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３９２】
【化２５−５】
2007519653.tif 000122
【０３９３】
４−（２−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０３９４】
【化２６−１】
2007519653.tif 000123
【０３９５】
４−（４−｛３−［４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３９６】
【化２６−２】
2007519653.tif 000124
【０３９７】
４−［４−（３−｛２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−ウレイド）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３９８】
【化２６−３】
2007519653.tif 000125
【０３９９】
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４００】
【化２６−４】
2007519653.tif 000126
【０４０１】
４−｛４−［３−（２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４０２】
【化２６−５】
2007519653.tif 000127
【０４０３】
４−｛４−［３−（２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４０４】
【化２６−６】
2007519653.tif 000128
【０４０５】
４−｛４−［３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０４０６】
【化２７−１】
2007519653.tif 000129
【０４０７】
４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４０８】
【化２７−２】
2007519653.tif 000130
【０４０９】
４−｛４−［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４１０】
【化２７−３】
2007519653.tif 000131
【０４１１】
４−（４−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４１２】
【化２７−４】
2007519653.tif 000132
【０４１３】
４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４１４】
【化２７−５】
2007519653.tif 000133
【０４１５】
４−｛４−［３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４１６】
【化２７−６】
2007519653.tif 000134
【０４１７】
４−（４−｛３−［２−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４１８】
【化２７−７】
2007519653.tif 000135
【０４１９】
４−｛４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４２０】
【化２７−８】
2007519653.tif 000136
【０４２１】
５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−ベンゼンスルホン酸
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに、あらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０４２２】
【化２８−１】
2007519653.tif 000137
【０４２３】
４−｛４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４２４】
【化２８−２】
2007519653.tif 000138
【０４２５】
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４２６】
【化２８−３】
2007519653.tif 000139
【０４２７】
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０４２８】
【化２９−１】
2007519653.tif 000140
【０４２９】
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３０】
【化２９−２】
2007519653.tif 000141
【０４３１】
４−｛４−［３−（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３２】
【化２９−３】
2007519653.tif 000142
【０４３３】
４−（４−｛３−［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３４】
【化２９−４】
2007519653.tif 000143
【０４３５】
４−メトキシ−３−｛３−［４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
さらに、下記に挙げる化合物が、本発明の化合物として特に好ましい：
【０４３６】
【化３０−１】
2007519653.tif 000144
【０４３７】
４−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３８】
【化３０−２】
2007519653.tif 000145
【０４３９】
１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【０４４０】
【化３０−３】
2007519653.tif 000146
【０４４１】
４−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含み、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用される命名法は通常、化学化合物、特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【０４４２】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法に関しており、これは、
ａ）式ＩＩの化合物
【０４４３】
【化３１】
2007519653.tif 000147
【０４４４】
［式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ相互に独立に、脱離基を表すか、一緒になって、脱離基を表し、Ｙは、前記／後記と同様に定義される］を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【０４４５】
【化３２】
2007519653.tif 000148
【０４４６】
［式中、Ｌ３およびＬ４は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、ｇ、ｐおよびＡｒ１は、前記および後記と同様に定義される］および
ｃ）式ＩＶの化合物
【０４４７】
【化３３】
2007519653.tif 000149
【０４４８】
［式中、
Ｌ５およびＬ６は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、前記および後記と同様に定義される］と反応させ、場合によって、
ｄ）前記の反応により得られた式Ｉの化合物を、酸を用いて単離および／または処理して、その塩を得ることを特徴とする。
【０４４９】
式Ｉの化合物、さらにそれを調製するための出発原料は、前記の反応に関して知られていて、適切である反応条件下に正確であるそれ自体公知の方法、即ち文献（例えば標準的研究では、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているように調製することができる。それ自体公知ではあるが、本明細書中では詳細に記載されていない変法を使用することもできる。
【０４５０】
望ましい場合には、出発原料を、反応混合物から単離することなくその場で生じさせ、直ちに、式Ｉの化合物に変換することもできる。他方で、反応を段階的に実施することもできる。
【０４５１】
本発明による化合物は、本明細書に記載の製造方法により有利に、製造または生産することができる。
【０４５２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物を製造するための反応は、アミンのカルボニル化反応またはアミンと二酸化炭素、二硫化炭素もしくはそれらの誘導体または類似体との反応を特徴とする。
【０４５３】
本発明による方法の態様では、式ＩＩの化合物中、Ｌ１およびＬ２は好ましくは、相互に独立に、適切な脱離基から選択される。このタイプの反応のための適切な脱離基Ｌ１およびＬ２は、当技術分野で、例えば、前記の文献から知られている。さらに好ましくは、Ｌ１およびＬ２は独立に、ハロゲン、ＯＲ２５およびＯ−ＳＯ２−Ｒ２５から選択される。基Ｒ２５は好ましくは、置換または非置換アルキル基および置換または非置換アリール基から、好ましくは、置換アルキル基および置換アリール基から選択される。この態様では、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基がアルキル基として好ましい。この態様では、フェニルが、アリール基として好ましい。置換アルキル基のための適切な置換基は好ましくは、電気陰性および／または電子吸引基から選択される。置換アルキル基のための電気陰性および／または電子吸引基の例には、これらに限らないが、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が含まれる。置換アリール基のための適切な置換基は好ましくは、アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基および電気陰性および／または電子吸引基から選択される。置換アリール基のための電気陰性および／または電子吸引基の例には、これらに限らないが特に、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が含まれる。Ｒ２５が非置換アルキル基である場合には、これは好ましくは、メチルである。Ｒ２５が置換アルキル基である場合、これは好ましくは、ＣＦ３またはＣＣｌ３である。Ｒ２５が非置換アリール基である場合、これは好ましくは、フェニルである。Ｒ２５が置換アリール基である場合、これは好ましくは、パラ−トリル−（即ちｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４）およびパラ−ニトロ−フェニル（即ちｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４）から選択される。
【０４５４】
より好ましくは、脱離基ＯＲ２５は、パラ−トシル−（即ちｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）基、パラ−ニトロ−フェノレート−（即ちｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）基およびトリフラート−（即ちＦ３Ｃ−ＳＯ３−）基から選択される。式中、Ｌ１およびＬ２が相互に独立に適切な脱離基から選択される式ＩＩの化合物は好ましくは、化合物ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃから選択される：
【０４５５】
【化３４】
2007519653.tif 000150
【０４５６】
［式中、Ｙ、ＨａｌおよびＯＲ２５は、前記／後記と同様に記載される］。
【０４５７】
本発明の方法の他の態様では、式ＩＩの化合物中、Ｌ１およびＬ２は一緒に、脱離基を表す。この態様では、Ｌ１およびＬ２は一緒に好ましくは、脱離基としてのＹを表し、ここで、脱離基Ｙは、前記／後記と同様に定義され、さらに好ましくは、ＯまたはＳである。
【０４５８】
本発明による方法のこの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’の化合物である：
【０４５９】
【化３５】
2007519653.tif 000151
【０４６０】
［式中、各Ｙは独立に、前記／下記に記載の意味から選択され、特に、ＯおよびＳから独立に選択される］。
【０４６１】
本発明による方法のこの態様では、式ＩＩの化合物は好ましくは、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆの化合物から、さらに好ましくは、式ＩＩｄおよび式ＩＩｅの化合物から選択される：
【０４６２】
【化３６】
2007519653.tif 000152
【０４６３】
この態様では、式ＩＩａの化合物が特に好ましい。
【０４６４】
式ＩＩの化合物では、Ｙは好ましくは、ＯおよびＳから選択され、さらに好ましくは、Ｏである。
【０４６５】
式中、ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が望ましい場合には、しかしながら、これは、式中、ＹがＯである式ＩＩの化合物を選択する本発明による反応を実施して、式Ｉの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（即ち、ＹはＯであるＣ＝Ｙ基）を当技術分野で、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから知られている方法により、Ｃ＝ＮＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）２基に改質または変換することが有利である。
【０４６６】
本発明による製法では、式ＩＩの化合物はより好ましくは、式ＩＩｇの化合物であり：
【０４６７】
【化３７】
2007519653.tif 000153
【０４６８】
［式中、Ｒ２５は前記／後記と同様に定義される］、特に、式ＩＩｈの化合物である：
【０４６９】
【化３８】
2007519653.tif 000154
【０４７０】
式ＩＶの化合物では、Ｌ１、Ｌ２および／またはＬ３は好ましくは、Ｈであるか、それらが結合しているアミノ基を活性化させる基、例えば、金属イオンである。適切な金属イオンは好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、そのうち、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋが特に好ましい。多価金属イオンの場合には、金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１個または複数の式ＩＶの化合物および１個または複数の金属イオンを含む錯体を形成し、ここで、式ＩＶの化合物と金属イオンとの比は、化学量論および／または電気的中性の規則に従い、金属イオンの価数に左右される。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも１個の、さらに好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも２個の、より好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３は水素である。
【０４７１】
詳細には、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の反応を、好ましくは不活性溶剤の存在または不在下に、約−２０℃から約２００℃、好ましくは−１０〜から１５０℃、特に０℃または室温（２５℃）から１２０℃の温度で実施する。多くの場合、１種の式ＩＩＩの化合物と１種の式ＩＶの化合物とを所定の温度範囲の下限で、好ましくは−２０℃から７５℃、さらに好ましくは０℃から６０℃、特に１０℃から４０℃、例えば、ほぼ室温で組み合わせ、この混合物を所定の温度範囲の上限温度まで、好ましくは６５℃から１８０℃、さらに好ましくは７５℃から１５０℃、特に８０℃から１２０℃、例えば約８０℃、約９０℃または約１００℃に加熱する。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物である場合には、この方法での処理が有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物ではない場合、反応を通常、より高い温度での持続的加熱を伴わずに実施することができる。例えば、好ましくは、−１０℃から６０℃、さらに好ましくは−５℃から４０℃、より好ましくは約０℃またはほぼ室温の温度で実施する。式ＩＩの化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃから選択される場合、特に、式ＩＩｇまたはＩＩｈの化合物である場合に、この所定の温度範囲が特に有利である。
【０４７２】
本発明による製法を好ましくは、酸結合手段、例えば１種または複数の塩基の存在下で実施する。このことは、式ＩＩの化合物が式ＩＩａからＩＩｃの化合物から選択される場合に、さらに好ましくは化合物が式ＩＩｇまたは式ＩＩｈの化合物から選択される場合には、特に有利である。
【０４７３】
適切な酸結合手段は、当技術分野で知られている。無機塩基、または特に有機塩基が、酸結合手段として好ましい。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩ならびにアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩、あるいは弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属と、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、通常、反応の間に使用される最も高い反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用することが有利である。ピリジンおよびＤＩＰＥＡが、有機塩基として特に好ましい。多くの場合、２種の異なる有機塩基を使用すること、特に、ピリジンおよびＤＩＰＥＡを使用することが有利である。
【０４７４】
反応時間は通常、個々の化合物の反応性および個々の反応条件に応じて、数分から数日の範囲である。当技術分野で知られている方法、例えば、反応モニタリングにより、適切な反応時間を容易に決定することができる。前記の反応温度をベースとして、適切な反応時間は通常、１０分から３６時間、好ましくは３０分から２４時間、特に４５分から１８時間、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１８時間である。
【０４７５】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を、個々の反応条件下に好ましくは不活性である適切な溶剤の存在下で実施する。適切な溶剤の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記の溶剤の混合物である。極性溶剤が、通常は好ましい。適切な極性溶剤の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはこれらの混合物である。塩素化炭化水素、特に、ジクロロメタン、アミド、特にＤＭＦが、さらに好ましい。
【０４７６】
通常、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は、新規である。いずれの場合も、これらは、当技術分野に知られている方法により調製することができる。
【０４７７】
式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で知られている方法により得ることができる。有利な方法では、これらは、下記の反応経路の１つまたは複数により容易に得られる：
下記に示されている合成シークエンスにより、容易に式ＩＩＩの化合物を得ることができる：
式（Ａ）の誘導体：
【０４７８】
【化３９】
2007519653.tif 000155
【０４７９】
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＦであり、特にＦであり、ｇ、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は前記／後記と同様に定義される］と式（Ｂ）の化合物：
【０４８０】
【化４０】
2007519653.tif 000156
【０４８１】
［式中、Ｒ７は前記／後記と同様に定義され、Ｌ７は好ましくは、Ｌ７がＲ７の酸素原子に、またはＲ７の窒素原子に結合している場合には、Ｈまたは金属イオンから選択され、Ｌ７がＲ７の炭素原子に結合している場合には炭素原子活性化基から選択される］とを反応させると、式（Ｃ）の化合物が生じる：
【０４８２】
【化４１】
2007519653.tif 000157
【０４８３】
このタイプの反応に適した炭素原子活性化基は、当技術分野で知られている。適切な金属イオンは好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、Ｎａおよび／またはＫが特に好ましい。Ｈが、Ｌ７としてより好ましい。
【０４８４】
したがって、本発明による製法のために好ましい式（Ｂ）の化合物は、ヒドロキシ基、１級アミノ基または２級アミノ基を含む化合物である。したがって、ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む式（Ｂ）の化合物、特に、末端ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む化合物が特に好ましく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、前記／後記と同様に定義される。
【０４８５】
このタイプの反応は通常、芳香族置換として知られている。式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物とを反応させるために適した反応条件は、当技術分野で知られている。
【０４８６】
式（Ｂ）の化合物は好ましくは、ＨＨｅｔ、ＨＯＨｅｔ、ＨＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、ＨＮ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１１、ＨＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２、ＨＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２およびＨＮＲ１２（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１２ならびにその金属塩から選択される。
【０４８７】
式（Ｂ）の化合物が１個を超えるヒドロキシ基、１級アミノ基または２級アミノ基（Ｌ７を含むヒドロキシ基またはアミノ基を除く）を含む場合、式中、付加的なヒドロキシ基、１級アミノ基または２級アミノ基がいわゆる保護基、即ちそれぞれヒドロキシ保護基またはアミノ保護基により保護されている式（Ｂ）の化合物の誘導体を使用して、反応を進行することが有利である。したがって、式Ｉの化合物が、Ｈである１個または複数のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４を含む基Ｒ７を担持している場合、式中、これらのＨ原子が適切な保護基により置換されている式（Ｂ）の化合物を使用することが有利である。
【０４８８】
適切な保護基は、当技術分野で知られている。例えば、１級アミノ基を有利には、フタルイミドとして保護し、２級アミノ基を有利には、ＢＯＣ保護基を用いて保護することができる。式（Ｂ）の化合物の保護誘導体を製造するための適切な方法および反応条件ならびにこのような保護基をこうして得られた保護生成物から除去するための方法および反応条件は、当技術分野で知られている。
【０４８９】
次いで、式（Ｃ）の化合物を、当技術分野で知られている方法により式ＩＩＩの化合物に変える。
【０４９０】
有利には次いで、ニトロ化反応により、式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物に変える：
【０４９１】
【化４２】
2007519653.tif 000158
【０４９２】
ニトロ化反応のための適切な方法および反応条件は、当技術分野で知られている。有利には、式（Ｄ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物とニトロ化酸とを、または濃硫酸および硝酸カリウムとの組み合わせとを反応させることにより得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組み合わせを使用する場合には、相対的に低い温度、例えば、−２０℃から＋５０℃、好ましくは−１０℃から室温、さらに好ましくは−５℃から０℃で反応を行うことが有利である。
【０４９３】
次いで、好ましくは還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応により、式（Ｄ）の化合物を、式中のＬ３およびＬ４が水素である式（ＩＩＩ）の化合物に変えることができる。ＮＯ２基をＮＨ２基に水素化する方法および反応条件は、当技術分野で知られている。通常、適切な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で、水素雰囲気中で、水素化反応を実施することが有利である。通常、このような水素化反応は、適切な溶剤中で実施する。水素化反応のための適切な溶剤は、当技術分野で知られている。適切な溶剤は例えば、アルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。好ましくはほぼ等量のＴＨＦ／メタノールの混合物が、溶剤として好ましい。通常、水素化反応を、ほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば、標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。式中のＬ３およびＬ４が水素である得られた式ＩＩＩの化合物を場合によって、単離および／または精製し、次いで、場合によって、例えば、本明細書に記載の方法および反応条件に従い、式中のＬ３およびＬ４が水素以外である式ＩＩＩの化合物に変えることもできる。
【０４９４】
式Ｖおよび／または式ＶＩの出発原料のうちの数種は、知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合には、それ自体公知の方法で、これらを調製することができる。
【０４９５】
通常、当技術分野で知られている方法に従い、式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０４９６】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａの化合物である場合には：
【０４９７】
【化４３】
2007519653.tif 000159
【０４９８】
これを、式ＶＩＩａの化合物
【０４９９】
【化４４】
2007519653.tif 000160
【０５００】
［式中、Ｒ９およびｑは、前記／後記と同様に定義される］と
式ＶＩＩＩの化合物：
【０５０１】
【化４５】
2007519653.tif 000161
【０５０２】
［式中、Ｌ８はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから選択される金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、より好ましくは、Ｈであり；Ａｒ２、Ｒ１０、ｒおよびＸは、前記／後記と同様に定義され、特に、Ｘは、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、Ｒ１１、ｈおよびＲ１２は、前記／後記と同様に定義され、ｉは０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、前記／後記で定義される］
とを反応させ、
場合により、反応生成物を単離し、
得られた式ＩＸの反応生成物を：
【０５０３】
【化４６】
2007519653.tif 000162
【０５０４】
好ましくは、式ＩＸの化合物のＮＯ２基を水素化して、ＮＨ２基にすることにより、式ＩＶａの化合物に変えることにより、容易に得ることができる。前記のＮＯ２基をＮＨ２基に水素化するための方法および反応条件は、当技術分野で知られている。通常、水素化反応を水素雰囲気中、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で実施することが有利である。通常、このような水素化反応は、適切な溶剤中で実施する。水素化反応に適した適切な溶剤は、当技術分野で知られている。適切な溶剤は、例えば、アルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。通常、水素化反応を、ほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば、標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。
【０５０５】
Ａｒ２は好ましくは、ピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩの化合物は好ましくは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ：
【０５０６】
【化４７】
2007519653.tif 000163
【０５０７】
［式中、Ｌ８、Ｘ、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される］
からなる群から、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ：
【０５０８】
【化４８】
2007519653.tif 000164
【０５０９】
［式中、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される］
からなる群もしくはそのアルカリ金属塩および特に、ナトリウムまたはカリウム塩から選択される。
【０５１０】
したがって、式ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＩＸ中、架橋基Ｘは好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０５１１】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂでは、Ｌ８は好ましくは、Ｈであるか、Ｎａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、Ｈが特に好ましい。
【０５１２】
通常、この反応は、式ＩＶａａの化合物：
【０５１３】
【化４９】
2007519653.tif 000165
【０５１４】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは前記／後記と同様に定義される］
を製造するために有利である。
【０５１５】
式ＩＶａａの化合物を得るために、式ＶＩＩａ：
【０５１６】
【化５０】
2007519653.tif 000166
【０５１７】
の化合物から選択される式ＶＩＩの化合物を使用し、前記／後記の反応を進めることが適当である。
【０５１８】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａａの化合物：
【０５１９】
【化５１】
2007519653.tif 000167
【０５２０】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５２１】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｂの化合物：
【０５２２】
【化５２】
2007519653.tif 000168
【０５２３】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは前記／後記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５２４】
したがって、ＶＩＩａの化合物と式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｃの化合物：
【０５２５】
【化５３】
2007519653.tif 000169
【０５２６】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは前記／後記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５２７】
したがって、式ＶＩＩａの化合物と式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｄの化合物：
【０５２８】
【化５４】
2007519653.tif 000170
【０５２９】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは前記／後記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５３０】
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発原料のうちの数種は、知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合、それ自体公知の方法により調製することができる。
【０５３１】
式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物との反応は好ましくは、０℃から２５０℃、さらに好ましくは室温から２００℃、例えば、約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃の温度で実施する。反応時間は、個々の反応成分および個々の反応温度に左右されるが、通常、３０分から３６時間、好ましくは３時間から２４時間、さらに好ましくは８時間から２０時間、例えば、約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０５３２】
反応を、溶剤の不在下で、または好ましくは溶剤、好ましくは個々の反応条件下に不活性である溶剤の存在下で実施することができる。反応を実施するために適した不活性溶剤は、当技術分野で知られている。適切な溶剤の例は、高沸点の脂肪族炭化水素、高沸点の芳香族炭素、例えば、トルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン；高沸点のエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；もしくは前記の溶剤の混合物である。アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
【０５３３】
好ましくは、反応を、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、当技術分野で知られている。好ましい塩基は、有機塩基、特に無機塩基である。無機塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属重炭酸塩、あるいは弱酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属と、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくは、Ｋ２ＣＯ３である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、通常、反応の間に使用される最も高い反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用することが有利である。
【０５３４】
あるいは、式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂによる化合物である場合：
【０５３５】
【化５５】
2007519653.tif 000171
【０５３６】
これは、式ＶＩＩｂの化合物：
【０５３７】
【化５６】
2007519653.tif 000172
【０５３８】
［式中、Ｒ９およびｑは前記／後記と同様に定義され、Ｌ９は、Ｌ１に関して示された意味から独立に選択される。好ましくは、Ｌ９は、ハロゲンである。さらに好ましくは、Ｌ９は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。特に好ましくは、Ｌ９は、Ｃｌである］と、
式ＶＩＩＩｂの化合物：
【０５３９】
【化５７】
2007519653.tif 000173
【０５４０】
［式中、Ｌ１０は、Ｈまたは金属イオン、好ましくは金属イオン、さらに好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから選択される金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく；Ａｒ２、Ｒ１０、ｒおよびＸは、前記／後記と同様に定義され、特に、Ｘは、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、前記／後記と同様に定義される］
とを反応させ、
場合により、反応生成物を単離し、
好ましくは、式ＩＸの化合物のＮＯ２基を水素化して、ＮＨ２基にすることにより、得られた式ＩＸｂの反応生成物：
【０５４１】
【化５８】
2007519653.tif 000174
【０５４２】
を式ＩＶａの化合物に変えることによる有利な方法で容易に得ることができる。前記のＮＯ２基を水素化して、ＮＨ２基にする方法および反応条件は、当技術分野で知られている。通常、水素化反応を水素雰囲気中、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で実施することが有利である。通常、このような水素化反応は、適切な溶剤中で実施する。水素化反応に適した適切な溶剤は、当技術分野で知られている。適切な溶剤は、例えば、アルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。通常、水素化反応を、ほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば、標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。
【０５４３】
Ａｒ２は好ましくは、ピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は好ましくは、式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆからなる群から：
【０５４４】
【化５９】
2007519653.tif 000175
【０５４５】
｛式中、Ｌ１０、Ｘ、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される、好ましくは、式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈからなる群：
【０５４６】
【化６０】
2007519653.tif 000176
【０５４７】
［式中、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義され、Ｍは、アルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウム、あるいはその対応するアルコールである］
から選択される｝
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆおよびＩＸｂ中、架橋基Ｘは好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特に、Ｏである。
【０５４８】
通常、このもう１つの反応は、式ＩＶｂｂの化合物を製造するために有利である：
【０５４９】
【化６１】
2007519653.tif 000177
【０５５０】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ２、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］。
【０５５１】
式ＩＶｂｂの化合物を得るためには、式ＶＩＩｂｂの化合物：
【０５５２】
【化６２】
2007519653.tif 000178
【０５５３】
［式中、ｈａｌは、前記／後記と同様に定義され、特にＣｌである］
から選択される式ＶＩＩｂの化合物を使用し、前記／後記と同様にこのもう１つの反応を進行させることが適切である。
【０５５４】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｅの化合物をもたらす：
【０５５５】
【化６３】
2007519653.tif 000179
【０５５６】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］。
【０５５７】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｆの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｆの化合物をもたらす：
【０５５８】
【化６４】
2007519653.tif 000180
【０５５９】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］。
【０５６０】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｇの化合物をもたらす：
【０５６１】
【化６５】
2007519653.tif 000181
【０５６２】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］。
【０５６３】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｈの化合物をもたらす：
【０５６４】
【化６６】
2007519653.tif 000182
【０５６５】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは、前記／後記と同様に定義される］。
【０５６６】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発原料のうちの数種は、知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合には、それ自体公知の方法により調製することができる。
【０５６７】
式ＶＩＩｂとＶＩＩＩｂの化合物との反応は好ましくは、０℃から２５０℃、さらに好ましくは５０℃から２２０℃、例えば約９０℃、約１２０℃、約１６０℃、約１８０℃または約２００℃の温度で実施する。反応時間は、個々の反応成分および個々の反応温度に左右されるが、通常は、１０分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間、さらに好ましくは１時間から６時間、例えば、約１．５時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０５６８】
反応を、溶剤の不在下または存在下で、好ましくは個々の反応条件下に不活性である溶剤の存在下で実施することができる。反応を実施するために適した不活性溶剤は、当技術分野で知られている。適切な溶剤の例は、高沸点の脂肪族炭化水素、芳香族炭素、例えば、トルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；もしくは前記の溶剤の混合物である。
【０５６９】
好ましくは、反応を、触媒の存在下で実施する。適切な触媒は、当技術分野で知られている。触媒活性な金属、特に銅が好ましい。
【０５７０】
好ましくは、１種の式ＶＩＩｂの化合物および１種の式ＶＩＩＩｂの化合物を含有する反応混合物を、好ましくは、所定の反応範囲の上限であり、さらに好ましくは、１５０℃から２００℃の範囲、例えば、約１８０℃である適切な反応温度まで、好ましくは適切な触媒の存在下で、特に銅の存在下で加熱することにより、反応を実施する。この温度での反応時間は好ましくは、前記と同様であり、特に、１から５時間の範囲、例えば、約３時間である。好ましくは次いで、反応混合物を放置して、所定の温度の下限の温度まで、さらに好ましくは５０℃から１５０℃の範囲の温度、例えば約９０℃に冷却する。好ましくは次いで、適切な溶剤、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルを加え、反応混合物を好ましくは、ほぼ同じ温度にしばらく、好ましくは３０分から２時間、さらに好ましくは約１時間保持する。
【０５７１】
化合物ＩＶが式ＩＶｃによる化合物である場合には：
【０５７２】
【化６７】
2007519653.tif 000183
【０５７３】
これを、式ＸＩの化合物：
【０５７４】
【化６８】
2007519653.tif 000184
【０５７５】
［式中、Ｌ９はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから選択される金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、より好ましくは、Ｈであり；Ｒ９、ｑおよびＸは、前記／後記と同様に定義され、特に、Ｘは、（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、Ｒ１１、ｈおよびＲ１２は、前記／後記と同様に定義され、ｉはＯであり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、前記／後記で定義される］
と式ＸＩＩの化合物：
【０５７６】
【化６９】
2007519653.tif 000185
【０５７７】
［式中、ｈａｌは独立に、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、基Ｒ１０は、同じか、異なり、前記／後記に記載の意味を有し、好ましくは、両方とも同じ意味を有し、指数ｒは、同じか異なり、前記／後記に記載の意味を有し、好ましくは、同じである］
とを反応させ、
場合により、反応生成物を単離し、得られた式ＸＩＩＩの反応生成物：
【０５７８】
【化７０】
2007519653.tif 000186
【０５７９】
を式ＩＶｃの化合物に変えることにより、好ましくは、例えば式ＩＸの化合物に関して前記したように式ＸＩＩＩの化合物のＮＯ２基をＮＨ２基に水素化することにより、有利な方法で容易に得ることができる。
【０５８０】
化合物ＩＶｃ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩ中、ｒは好ましくはそれぞれ、同一であり、さらに好ましくは、それぞれ０である。
【０５８１】
式ＩＶｃ、ＸＩおよびＸＩＩＩ中、架橋基Ｘは好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０５８２】
式ＸＩ中、Ｌ９は好ましくは、Ｈであるか、ＮａおよびＫからなる群から選択され、特にＨが好ましい。
【０５８３】
式ＸＩとＸＩＩの化合物との反応は好ましくは、０℃から２５０℃、さらに好ましくは室温から２００℃、例えば約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃の温度で実施する。反応時間は、個々の反応成分および個々の反応温度に左右されるが、通常は、３０分から２４時間、好ましくは１時間から１２時間の範囲、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。反応を、溶剤の不在下に、または溶剤、好ましくは、個々の反応条件下に不活性である溶剤の存在下で実施することができる。反応を実施するために適している不活性溶剤は、当技術分野で知られている。
【０５８４】
式ＸＩおよび／または式ＸＩＩの出発原料のうち数種は知られており、好ましくは、市販されている。これらが知られていない場合、それ自体公知の方法により調製することもできる。
【０５８５】
選択された反応経路とは独立して、多くの場合に、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記の１種または複数の化合物に導入するか、化合物がすでに１個または複数の基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を含む場合には、追加的に基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記の化合物に導入することが可能であるか、実現可能でさえある。当技術分野で知られている方法により、特に、芳香族置換、例えば、求核性芳香族置換または求電子芳香族置換により、追加的な基の導入を容易に行うことができる。例えば、Ａｒ１を含み、このＡｒ１が１個または複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を有する化合物では、１個または複数のハロゲン／フッ素置換基を、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素、好ましくは、ＨＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｋＲ１３、ＨＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１２およびＨＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３ならびにこれらの金属塩からなる群から選択される炭化水素で置換することができ、この際、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前記と同様に定義され、ｎは前記と同様に定義され、好ましくは、ｎは０、１または２であり、特に０であり、ｋは１〜４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。より好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ３、ＨＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２ＣＨ３、ＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＨＳＣＨ３、ＨＳＣ２Ｈ５ならびに式：
【０５８６】
【化７１】
2007519653.tif 000187
【０５８７】
の化合物もしくはこれらの塩、特に金属塩からなる群から選択される。
【０５８８】
他方で、多くの場合に、１種または複数の基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を元々存在するもの以外の基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０に修飾または誘導体化することが可能であるか、実現可能でさえある。例えば、ＣＨ３基を酸化させて、アルデヒド基またはカルボン酸基、チオ原子含有基にすることができ、例えば、Ｓ−アルキルまたはＳ−アリール基をそれぞれ酸化させて、ＳＯ２−アルキルまたはＳＯ２−アリール基にすることができ、カルボン酸基を誘導体化して、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基にすることができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基を加水分解して、対応するカルボン酸基にすることができる。このような修飾または誘導体化を行う方法は、当技術分野で、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから知られている。
【０５８９】
本明細書に記載の全ての反応ステップの後に、１種または複数の後処理手順および／または単離手順を続けることができる。適切なこのような手順は、当技術分野で、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的な研究から知られている。このような手順の例には、これらに限られないが、溶剤の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、温浸手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温での乾燥手順が含まれる。
【０５９０】
式Ｉの塩基を、酸を使用して、例えば、当量の塩基と酸とを好ましくはエタノールなどの不活性溶剤中で反応させ、続いて蒸発させることにより、関連する酸付加塩に変えることができる。この反応のための適切な酸は特に、生理学的に許容できる塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトホスホル酸などのホスホル酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−リン酸グルコース、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することもできる。他方で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの化合物を、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またアルカリ土類金属塩に、もしくは対応するアンモニウム塩に変えることもできる。適切な塩はさらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
【０５９１】
他方では、望ましい場合には、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの遊離塩基をその塩から遊離させることができる。
【０５９２】
本発明は、医薬品としての式Ｉの化合物ならびに、その生理学的に許容できるその塩および溶媒和物に関する。
【０５９３】
さらに本発明は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０５９４】
さらに本発明は、薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するために、特に非化学的方法で調製するために、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物を使用することに関する。この場合、本発明による１種または複数の化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半固体賦形剤または補助剤を用いて、望ましい場合には、１種または複数の他の活性成分と組み合わせて、適切な剤形に変えることができる。
【０５９５】
さらに本発明は、薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するために、特に非化学的経路により調製するために、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩からなる群から選択される１種または複数の本発明による化合物を使用することに関する。通常、薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するための非化学的経路は、１種または複数の本発明による化合物をそのような治療を必要とする患者に投与するために適した剤形に変える当技術分野で知られている適切な機械的手段での処理ステップを含む。通常、１種または複数の本発明による化合物をこのような剤形に変えることは、担体、賦形剤、補助剤および本発明による化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を加えることを含む。適切な処理ステップには、これらに限らないが、個々の活性および非活性成分についての組み合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均一化、キャスティングおよび／または圧縮が含まれる。このことに関して、活性成分は好ましくは、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに有効な薬剤特性を示す本発明による化合物以外の１種または複数の付加的な化合物、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外の薬剤活性剤である。
【０５９６】
薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するための処理は好ましくは、組み合わせ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均一化、キャスティングおよび圧縮からなる群から選択される１種または複数の処理ステップを含む。１種または複数の処理ステップを好ましくは、薬剤組成物および／または薬剤製剤を、好ましくは本発明による薬剤組成物および／または薬剤製剤を生じさせるための１種または複数の成分で行う。より好ましくは、前記の処理ステップを、本発明による薬剤組成物および／または薬剤製剤を生じさせるための２種以上の成分で行うが、この際、前記の成分は、本発明による１種または複数の化合物および付加的に１種または複数の化合物を、好ましくは本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される１種または複数の化合物を含む。前記の処理ステップを行うための機械的手段は、当技術分野で、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎから知られている。
【０５９７】
好ましくは、賦形剤、補助剤、助剤および担体、特に固体、液体および／または半液体賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、さらに望ましい場合には、１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて、本発明による１種または複数の化合物を適切な剤形に変える。
【０５９８】
適切な剤形には、これらに限らないが、例えば下記に示されるような、当技術分野で知られている方法により製造することができる錠剤、カプセル、半固体、坐薬、エアロゾルが含まれる：
錠剤
活性成分および補助剤を混合し、前記混合物を圧縮して錠剤にし（直接圧縮）、場合によって、圧縮前に混合物の一部を顆粒化する。
【０５９９】
カプセル
活性成分および補助剤を混合して、流動性粉末を得、場合によって、この粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルを閉める。
【０６００】
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）
活性成分を水性または油性担体に溶かすか、分散させ；次いで、水性／油性相と相補的脂肪または水性相とを混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０６０１】
坐薬（直腸および膣）
活性成分を、熱により液化する担体材料に溶かすか、分散させ（直腸：担体材料は通常、ろう；膣：担体は通常、ゲル化剤の加熱溶液）、前記の混合物を坐薬型にキャスティングし、アニーリングし、型から坐薬を取り出す。
【０６０２】
エアロゾル
活性成分を噴射剤に分散するか、溶解させ、前記の混合物を噴霧器に充填する。
【０６０３】
したがって本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物の１つを含む薬剤組成物および／または薬剤製剤に関する。
【０６０４】
好ましくは、本発明による薬剤組成物および／または薬剤製剤は、治療的有効量の１種または複数の本発明による化合物を含む。本発明による１種または複数の化合物の前記の治療的有効量は、専門家には知られているか、当技術分野で知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物を、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と同様の方法で、特に、国際公開第００／４２０１２号パンフレット（Ｂａｙｅｒ）に記載されている化合物と同様の方法で患者に投与することができる。通常、治療的に有効な適切な用量は、１用量単位当たり０．０００５ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇから５００ｍｇ、特に０．５から１００ｍｇの範囲である。１日用量は好ましくは、０．００１ｍｇを超え、さらに好ましくは０．０１ミリグラムを超え、より好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば、２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超え、または１００ｍｇを超え、好ましくは、１５００ｍｇ未満、さらに好ましくは７５０ｍｇ未満、より好ましくは５００ｍｇ未満、例えば、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０６０５】
しかしながら、個々の患者のための特定の用量は、多様な因子、例えば、使用される特定の化合物の効力に、年齢体重、全身健康状態、性別、食事の種類に、投与の時間および経路に、排泄速度、投与法および投与される剤形、薬剤の組み合わせおよび治療される特定の障害の重度に左右される。個々の患者のための特定の治療有効用量は、日常的な実験により、例えば、治療処置を勧めるか行う医師であれば容易に決定することができる。
【０６０６】
しかしながら、個々の患者のための特定の用量は、幅広い因子、例えば、使用される特定の化合物の効力に、年齢、体重、全身健康状態、性別に、食事に、投与の時間および経路に、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療される特定の障害の重度に左右される。非経口投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
【０６０７】
これらの組成物および／または製剤を、ヒト医学または獣医学での医薬品として使用することができる。適切な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所投与に適しており、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に特に適している適切な剤形の例は特に、錠剤、丸薬、コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップである。腸内投与に特に適している適切な剤形のさらなる例は、坐薬であり、非経口投与に特に適している適切な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくはオイルベースの溶液または水溶液、懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、軟膏、クリームまたは粉末は、局所投与に適している。新規化合物を凍結乾燥させて、生じた凍結乾燥を例えば、注射製剤を調製するために使用してもよい。記載の組成物および／または製剤を滅菌してもよいし、かつ／またはこれは、滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、染料および香料および／または１種または複数の活性成分、例えば、１種または複数のビタミンなどの補助剤を含有してもよい。
【０６０８】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分が噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁しているスプレーを使用することができる。活性成分を有利には、微粉化された形態で使用するが、この場合、１種または複数の付加的な生理学的に許容される溶剤、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器を用いて投与することができる。
【０６０９】
式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物を、１種または複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬および他の皮膚疾患、特に黒色腫、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、真性糖尿病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患を治すために使用することができる。
【０６１０】
通常、本発明による物質を好ましくは、１用量単位当たり、化合物ロリプラムの１ｍｇから５００ｍｇ、特に５ｍｇから１００ｍｇに対応する用量で投与する。１日用量は好ましくは、約０．０２ｍｇから１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、個々の患者のための特定の用量は、幅広い因子、例えば、使用される特定の化合物の効力に、年齢、体重、全身健康状態、性別に、食事に、投与の時間および経路に、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療される特定の障害の重度に左右される。経口投与が好ましい。
【０６１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を、血管新生により維持または伝播される病理学的プロセス、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または慢性関節リウマチでも使用する。
【０６１２】
専門家であれば、用量レベルは、特定の化合物、症状の重度および副作用への患者の罹りやすさに関して変動しうることは、容易に認めるであろう。特定の化合物のうちの数種は、他のものよりも効力がある。所定の化合物での好ましい用量は、様々な手段により当業者であれば容易に決定することができる。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０６１３】
該方法で使用するために、該化合物を本発明による化合物以外の薬学的に活性な薬剤、特に、他の抗転移、抗腫瘍または抗血管新生薬と共に処方してもよい。該当する血管静止（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）化合物には、アンギオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンα（ＸＶ）のカルボキシ末端ペプチドなどが含まれる。該当する細胞毒性薬および細胞静止薬には、アドリアマイシン、アレラン（ａｌｅｒａｎ）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イフォスファミクル、メトトレキセート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン（ｖｅｌｂａｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが含まれる。
【０６１４】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植腫瘍モデルにおいて、抗増殖効果を有することが判明している。該化合物を、過剰増殖性疾患を有する被験者に投与して、例えば、腫瘍増殖を阻害し、リンパ滲出性疾患に随伴する炎症を低下させ、拒絶移植または組織修復による神経損傷を阻害するなどする。本発明の化合物は、予防または治療目的のために使用することができる。本明細書で使用される「治療」という用語は好ましくは、疾患の予防とすでに存在する状態を治療するための両方を指すようにも使用される。増殖の予防は、明白な疾患が進展する前に該化合物を投与することにより達成され、例えば、腫瘍の再増殖を予防し、転移増殖を予防し、心臓血管手術に伴う再狭窄を低減するなどする。もしくは、化合物を使用して、患者の臨床症状を安定化または改善することにより、進行中の疾患を治療する。
【０６１５】
宿主または患者は、哺乳動物種、例えば、霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからであってよい。動物モデルは、ヒト疾患の治療に関するモデルとして実験研究に重要である。
【０６１６】
該化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定してもよい。通常、細胞培養を、活性薬が細胞死をもたらすか、移動を阻害するに十分な期間、通常は１時間から１週間、様々な濃度の該化合物と組み合わせる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、生検試料からの培養細胞を使用する。次いで、治療の後に残った生存細胞をカウントする。
【０６１７】
使用される特定の化合物、特定疾患、患者状態などのに応じて、用量は変動する。通常、治療用量は、患者の生存度を維持しつつ、ターゲット組織における望ましくない細胞集団を大幅に減らすために十分な量である。細胞負荷において大幅な低減、例えば少なくとも約５０％の低減が存在するまで、通常は治療を続け、さらに、体内で検出される望ましくない細胞細胞が実質的に無くなるまで、続けてもよい。
【０６１８】
本発明による化合物を好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物、さらに好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。
【０６１９】
本化合物は、プロテインキナーゼに仲介されるシグナリング経路を特異的に阻害する際に使用することができる。プロテインキナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントに対する応答としてのこのような重要な細胞活性のためのシグナリング経路に関与している。特定のプロテインキナーゼの阻害は、これらのシグナリング経路への介入手段、例えば、細胞外シグナルの効果をブロックし、細胞周期チェックポイントから細胞を開放するための手段をもたらした。プロテインキナーゼの活性における欠陥は、様々な病理学的または臨床症状を伴い、この際、プロテインキナーゼにより仲介されるシグナリングに欠陥が存在する。このような状態には、細胞周期調節または細胞外シグナル応答において欠陥を伴う状態、例えば、免疫障害、自己免疫および免疫不全疾患；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、癌などが含まれうる過剰増殖性障害が含まれる。本発明の化合物は、精製キナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼの阻害において活性であり、例えば、本化合物の存在下では、特定の基質のリン酸化が低減される。さらに本発明の化合物は、シグナル伝達または本出願を通して挙げられている臨床障害を研究するための試薬としても役立ち得る。
【０６２０】
細胞増殖の調節障害を伴う多くの疾患が存在する。該当する条件には、これらに限らないが、次の状態が含まれる。該化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管の内膜相への移動が存在し、その血管を介しての血流の制限、例えば、新たな内膜閉塞病変をもたらす様々な状態を治療する際に有効である。該当する閉塞性血管状態には、アテローム硬化症、移植後の移植片冠血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合周囲プロセティック（ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ）移植片狭窄、血管形成術またはステント設置後の再狭窄などが含まれる。
【０６２１】
過剰増殖および組織リモデリングまたは修復または生殖組織が存在する疾患、例えば、子宮、睾丸および卵巣癌、子宮内膜症、子宮頚の扁平上皮および腺上皮癌などは、本化合物を投与することにより細胞数が減る。神経細胞の成長および増殖も含まれる。
【０６２２】
腫瘍細胞は、制御されない増殖、周囲組織への浸潤、遠隔部位への転移播種を特徴とする。増殖および拡大は、増殖する能力だけでなく、アポトーシスをダウンレギュレーションし、腫瘍新血管系を作るため血管新生を活性化する能力を必要とする。
【０６２３】
治療に該当する腫瘍には、癌、例えば、結腸、十二指腸、前立腺、乳房、黒色腫、腺管、肝臓、膵臓、腎臓、子宮、胃、形成異常口粘膜、ポリープ症、侵襲性口腔癌、非小細胞肺癌、移行性および扁平上皮細胞尿道癌など；神経悪性腫瘍；例えば、神経プラストーマ（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹腫、Ｔ細胞富化皮膚リンパ過形成、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬など；などが含まれる。
【０６２４】
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠種、神経腫などは特に重要である。特に重要ないくつかの癌には、主に腺癌亜型である乳癌が含まれる。その場合、腺管癌は、非侵襲性乳癌の最も一般的な型である。ＤＣＩＳでは、悪性細胞は、管壁を介して、乳房の脂肪組織へと転移することはない。浸潤性（または侵襲性）管癌（ＩＤＣ）は、管壁を介して転移し、乳房の脂肪組織を侵襲する。浸潤性（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、ＩＤＣと同様であり、この場合、これは、体の他の場所に転移する能力を有する。侵襲性乳癌の約１０％から１５％は、侵襲性小葉癌である。
【０６２５】
非小細胞肺癌も重要である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の３つの一般的な亜型から構成されている。扁平上皮細胞癌（鱗状細胞癌とも称される）は通常、より大きな気管支管の１つから出発して、相対的にゆっくりと増殖する。これらの腫瘍のサイズは、非常に小さいものからかなり大きなものまでに及ぶ。腺癌は、肺の外側表面近くで増殖を開始し、サイズと増殖速度の両方において様々でありうる。数種のゆっくりと増殖する腺癌は、肺胞細胞癌と記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、迅速に増殖し、その増殖は通常、診断される時にはかなり大きい。他の、それほど一般的でない肺癌の型は、カルチノイド、円柱腫、粘膜表皮癌および悪性中皮腫である。
【０６２６】
黒色腫は、メラノサイトの悪性腫瘍である。大抵の黒色腫は、皮膚で生じるが、粘膜表面から、または神経冠細胞が移動する他の部位で生じることもある。黒色腫は主に成人で生じ、症例の半分異常は、皮膚の明らかに正常な部分で生じる。予後は、臨床および組織学的ファクターにより、さらに病変の解剖学的位置により影響を受ける。黒色腫の厚さおよび／または侵襲レベル、分裂指数、腫瘍浸潤性リンパ球ならびに原発部位での潰瘍または出血が、予後に影響を与える。臨床段階は、腫瘍が局所リンパ節または遠隔部位へ広がっているかどうかに基づく。原発部位に臨床的に限られる疾患では、黒色腫の厚さおよび局所侵襲深さが大きいほど、リンパ節転移の可能性は高く、予後は悪い。局所進展（リンパ液による）により、かつ／または遠隔部位への血液経路により、黒色腫は広がりうる。いずれの臓器も、転移を受けうるが、肺および肝臓が一般的な部位である。
【０６２７】
該当する他の過剰増殖性疾患は、上皮過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎症は、過形成上皮ケラチノサイト、さらに、ＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む単核性細胞の浸潤を伴う。
【０６２８】
免疫細胞の増殖は、いくつかの自己免疫およびリンパ滲出性障害に関連している。該当疾患には、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびインスリン依存型糖尿病が含まれる。アポトーシスの異常が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病において役割を果たしていることが証拠により示されている。他のリンパ滲出性状態は、自己免疫リンパ滲出性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝性障害、さらに、いくつかの白血病およびリンパ腫である。環境および食物に対するアレルギー症状、さらに炎症性腸疾患も、本発明の化合物により緩和されうる。
【０６２９】
意外にも、本発明によるビスアリール尿素誘導体は、シグナリング経路と、特に本明細書に記載のシグナリング経路、好ましくはｒａｆキナーゼシグナリング経路と相互作用することが判明した。本発明によるビスアリール尿素誘導体は好ましくは、当技術分野で知られている方法、例えば、酵素ベースのアッセイにより容易に証明することができる有利な生物学的活性を示す。適切なアッセイは、当技術分野では、例えば、本明細書に記載の文献およびその文献に記載の参照文献から知られているが、それと同様の方法を開発するか、行うことができる。このような酵素ベースのアッセイでは、本発明によるビスアリール尿素誘導体は、通常、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、さらに好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値により記録される効果、好ましくは、調節、特に阻害効果を示す。
【０６３０】
通常、本発明による化合物は、好ましくは、ＩＣ５０値として決定して１００μモル以下、好ましくは１０μモル以下、さらに好ましくは３μモル以下、より好ましくは１μモル以下、とｋに好ましくはナノモル範囲以下である作用または活性を１種または複数のキナーゼ、好ましくは１種または複数のｒａｆキナーゼに対して示す場合に、適切なキナーゼ調節剤、特に本発明による適切なキナーゼ阻害剤と見なされるべきである。ＩＣ５０値として決定して０．５マイクロモル以下の範囲、特に０．１マイクロモル以下の範囲の活性を好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むか、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなるか、さらに好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むか、ｃ−ｒａｆ１からなる１種または複数のｒａｆキナーゼに対して示す前記／後記で定義されるキナーゼ阻害剤が、本発明による使用に特に好ましい。多くの場合、所定の範囲の下限でのＩＣ５０値が有利であり、場合によっては、ＩＣ５０値は、可能な限り小さいか、ＩＣ５０値は、可能な限り小さいことが特に望ましいが、通常は、０．０００１μｍｏｌの範囲の前記の上限と下限との間であり、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μモルが、所望の薬剤活性を示すために十分である。しかしながら、測定される活性は、選択される個々の試験系またはアッセイに応じて変動しうる。
【０６３１】
もしくは、本発明による化合物の有利な生物学的活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで容易に証明することができる。適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは当技術分野で、例えば、本明細書に挙げられている文献およびその文献中に挙げられている参照文献から知られているか、下記の様に行うことができるか、同様の方法で開発および／または行うことができる。
【０６３２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイのための例として、ヒト腫瘍細胞系、例えば、突然変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを標準的な増殖アッセイで、例えば、プラスチック上での固定依存増殖または軟質寒天中での固定依存増殖のために使用することができる。
【０６３３】
ヒト腫瘍細胞系は、例えば、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）から市販されており、当技術分野で知られている方法により、例えば、１０％熱不活化ウシ血清および２００ｍＭのグルタミンを伴うＲＰＭＩ中で培養することもできる。細胞培養培地、ウシ血清および添加剤は、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）および／またはＱＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）から市販されている。固定依存増殖のための標準的な増殖アッセイでは、３×１０３個の細胞を９６ウェル組織培養プレートに播種し、放置して、例えば５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で一晩付着させる。化合物を、連続希釈で培地中で滴定し、９６ウェル細胞培養に加えることができる。細胞を例えば、１から５日間にわたって、通常は、増殖期間の約半分の時点、例えば、細胞を５日間増殖させる場合には３日目に新規な化合物含有培地を供給して増殖させる。例えばＯＤ４９０／５６０で標準ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定される標準ＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて代謝活性を測定するか、１μＣｕの３Ｈ−チミジンと共に８時間培養し、細胞回収器を使用してガラス繊維マットの上に細胞を回収し、液体シンチレーションカウントにより３Ｈ−チミジン導入を測定することにより、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン導入を測定することによるか、クリスタルバイオレット染色などの染色技術などによる当技術分野で知られている方法により、増殖を監視することができる。他の適切な細胞アッセイ系も、当技術分野で知られている。
【０６３４】
もしくは、固定依存細胞増殖では、細胞を、０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース中１×１０３から３×１０３で、ＲＰＭＩ完全培地に入れるが、その際、ＲＰＭＩ完全培地中寒天０．６４％のみを含有する下層を例えば、２４ウェル組織培養プレートで重ねる。完全培地と化合物の連続希釈とをウェルに加え、例えば３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中、十分な時間、例えば、１０から１４日間インキュベーションするが、この際、好ましくは、化合物を含有する新鮮な培地を通常３〜４日間隔で繰り返し供給する。コロニー形成および全細胞集団を監視し、平均コロニーサイズおよびコロニー数を当技術分野で知られている方法により、例えば、イメージキャプチャ技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して定量する。Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓまたはｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓなどのイメージキャプチャ技術およびイメージ分析ソフトウェアである。
【０６３５】
本明細書で検討されているように、これらのシグナリング経路は、様々な障害に関している。したがって、１種または複数の前記のシグナリング経路と相互作用することにより、ビスアリール尿素誘導体は、前記のシグナリング経路に依存している障害を予防および／または治療することに有用である。
【０６３６】
本発明による化合物は好ましくは、キナーゼ調節剤、さらに好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明では、キナーゼには、これらに限らないが、１種または複数のＲａｆキナーゼ、１種または複数のＴｉｅキナーゼ、１種または複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１種または複数のＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０６３７】
これに関連するＲａｆキナーゼには好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１が含まれるか、それらからなる。
【０６３８】
これに関連するＴｉｅキナーゼには好ましくは、Ｔｉｅ−２キナーゼが含まれるか、それからなる。
【０６３９】
これに関連するＶＥＧＦＲキナーゼには好ましくは、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼが含まれるか、それからなる。
【０６４０】
本発明による化合物はさらに好ましくは、キナーゼ、好ましくは、セリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調節剤、特に阻害剤である。
【０６４１】
本発明では、受容体チロシンキナーゼは好ましくは、Ｔｉｅキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＳＡＰＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼから選択される。
【０６４２】
本発明では、セリン／トレオニンキナーゼは好ましくは、ｒａｆキナーゼから選択される。
【０６４３】
したがって、本発明による化合物は好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８キナーゼおよびＬｔｋ−キナーゼからなる群から選択される１種または複数のキナーゼの調節剤、さらに好ましくは阻害剤である。
【０６４４】
本発明による化合物のキナーゼ調節特性または阻害特性により、本発明の化合物は好ましくは、シグナリング経路、好ましくは細胞のシグナリング経路をダウンレギュレーションするか、阻害することにより、１つまたは複数のシグナリング経路と相互作用する。このようなシグナリング経路の例には、これらに限らないが、ｒａｆ−キナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が含まれる。
【０６４５】
ｒａｆキナーゼ経路の調節は、様々な癌性および非癌性の障害、好ましくは皮膚腫瘍、血液腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭癌、首癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌などの癌性障害において重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、膵臓癌、乳癌、婦人科学的癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などのｒａｆキナーゼ依存性シグナリング経路の構成的活性化を示す様々な癌タイプにおいてさらに重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調節はさらに、感染疾患、好ましくは、前記／後記の感染疾患、特に、消化性潰瘍疾患の間のヘリコバクターピロリ感染などのヘリコバクターピロリ感染において重要な役割を果たす。
【０６４６】
前記／後記のシグナリング経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路のうちの１種または複数は、血管新生において重要な役割を果たす。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性により、本発明による化合物は、例えば抗血管新生をもたらすことにより、血管新生により惹起、仲介および／または拡大する病理学的プロセスまたは障害を予防および／または治療するために適している。血管新生により惹起、仲介および／または拡大する病理学的プロセスには、これらに限らないが特に、充実性腫瘍、関節炎、特に関節リウマチまたは慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維形成障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、メタボリック障害、炎症および神経変性疾患、特に充実性腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が含まれる。
【０６４７】
ｐ３８シグナリング経路の調節は、様々な癌性障害で、さらに線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生などの様々な非癌性障害、特に、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの非癌性障害で重要な役割を果たす。
【０６４８】
ＰＤＧＦシグナリング経路の調節は、様々な癌性障害で、さらに慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの様々な非癌障害、特に、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生などの非癌障害で重要な役割を果たす。
【０６４９】
したがって本発明の主題は、本出願に記載のシグナリング経路の促進剤、または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。したがって、本発明の好ましい主題は、ｒａｆキナーゼ経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。したがって、本発明のさらに好ましい主題は、ｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明のより好ましい主題は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１種または複数のｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。
【０６５０】
本発明の主題は、医薬品としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明の主題は、医薬品活性成分としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明のさらなる主題は、製剤としての１種または複数の本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくは本明細書に記載の障害、さらに好ましくは、本明細書で検討されているシグナリング経路により惹起、仲介および／または拡大する障害、より好ましくは、ｒａｆキナーゼにより惹起、仲介および／または拡大する障害、特に、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されるｒａｆキナーゼにより惹起、仲介および／または拡大する障害を治療および／または予防する際に１種または複数の本発明によるビスアリール尿素誘導体を使用することである。通常、本明細書に検討されている障害は、２つの群、過剰増殖性および非過剰増殖性障害に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性障害と見なすことができ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は通常、非過剰増殖性障害と見なされる。これに関連して、脳眼、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭癌、首癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害と見なすことができ、これらは全て通常、過剰増殖性障害と見なされる。特に、癌細胞増殖、特にｒａｆキナーゼにより仲介される癌細胞増殖は、本発明のターゲットとなる障害である。したがって、本発明の主題は、前記の障害を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としてのビスアリール尿素誘導体ならびに前記の障害を治療および／または予防するための製剤を製造するための本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用、さらに、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記の障害の治療法である。したがって本発明の主題は、前記の障害を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としてのビスアリール尿素誘導体ならびに前記の障害を治療および／または予防するための製剤を製造するための本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用、さらに、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記の障害の治療法である。
【０６５１】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を含む薬剤組成物である。本発明の主題は特に、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体ならびに好ましくは、生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および本発明による化合物以外の薬剤活性な成分からなる群から選択される１種または複数の付加的化合物（本発明による化合物以外）を含有する薬剤組成物である。
【０６５２】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体ならびに好ましくは、担体、賦形剤、補助剤、助剤および本発明による化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択される１種または複数の付加的化合物（本発明による化合物以外）を含有する薬剤組成物を製造する方法である。
【０６５３】
したがって、過剰増殖性障害の治療において本発明による化合物の使用は、本発明の主題である。
【０６５４】
したがって、過剰増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するために本発明による化合物を使用することは、本発明の主題である。
【０６５５】
前記および後記において、温度は全て℃で示されている。下記の実施例において、「慣用の後処理」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、望ましい場合には水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により、生成物を精製することを意味する。
【０６５６】
本発明は、式Ｉのビスアリール尿素誘導体、ｒａｆキナーゼとしての式Ｉの化合物の使用、薬剤組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用、前記の薬剤組成物を患者に投与することを含む治療法に関する。
【０６５７】
実施例
ｉ）ピリジン単位の合成
【０６５８】
【化７２】
2007519653.tif 000188
【０６５９】
１）塩化チオニル７５０ｍｌをＮ２雰囲気下に４５℃に加熱し、ＤＭＦ２３ｍｌを滴加する。ピリジン−２−カルボン酸２５０ｇ（２．０３１ｍｏｌ）を次いで少量ずつ加え、反応混合物を４５℃でさらに１５分間、８０℃で２４時間撹拌する。黄色の懸濁液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に複数回連行する。油性残留物をトルエン１８０ｍｌに溶かし、溶液を０℃に冷却し、メタノール１１０ｍｌを滴加する。懸濁液をさらに１時間撹拌し、沈殿した固体を吸引濾別し、トルエンですすぐ。生じた粗製生成物をアセトンから複数回再結晶させ、乾燥キャビネット中で真空乾燥させる。
収量：１について１４０ｇ（３３％）、淡色の結晶
２）１の１４０ｇ（０．６７３ｍｏｌ）を塩化マグネシウム３２ｇ（０．３３６ｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｌと共に室温で撹拌する。５分後に、メチルアミン１．３６ｌ（２．３６９ｍｏｌ）を２０分かけて滴加する。懸濁液を室温でさらに１６時間撹拌する。水１．３ｌおよび１ＮのＨＣｌ溶液６８０ｍｌを反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１ｌ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製生成物を酢酸エチル３００ｍｌに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液２００ｍｌで抽出する。２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を使用して、水性相をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発する。
収量：２について９３ｇ（８１％）、茶色のオイル。
【０６６０】
３ａ）２の５０ｇ（０．２９３ｍｏｌ）および４−アミノフェノール３２．６ｇ（０．２９３ｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶かし、水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を徐々に加える。次いで、溶液を１００℃に一晩加熱する。水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を加えた後に、反応混合物を再び、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加え、混合物をジエチルエーテルで複数回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３ａについて３６ｇ（５１％）、茶色のオイル。
【０６６１】
３ｂ）２の２．８ｇ（１６．４１ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェノール４．６ｇ（３２．８３ｍｍｏｌ）を１５０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび２ＮのＮａＯＨ溶液で処理する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルに置き、カラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。
収量：２．８８ｇ（６２％）、淡黄色の結晶。
【０６６２】
こうして得られた生成物をＨ２／ラネーＮｉを用いて、ＴＨＦ／メタノール中、室温で水素化する。反応混合物をＳｅｉｔｚフィルターで濾過し、ＭｅＯＨですすぐ。濾液を濃縮し、ジクロロメタンに入れ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３ｂについて２．２９ｇ（９２％）、茶色のオイル。
【０６６３】
４−（４−（ピリジニルオキシ）のフェニルアミン
【０６６４】
【化７３】
2007519653.tif 000189
【０６６５】
ａ）４−ニトロフェノール１９５ｇ（１．４ｍｏｌ）およびビピリジン４４５．２ｇ（１．４ｍｏｌ）を混合し、１５０℃に徐々に加熱する。１５０℃で３時間撹拌した後に、まだ熱い反応混合物を５ｌ氷／水に注ぐ。反応混合物を塩酸を用いて酸性にし、メチル−ｔ−ブチルエーテル３ｌで２回洗浄する。水相を濃ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ１２）にし、メチル−ｔ−ブチルエーテル３ｌで２回抽出する。合わせた有機相を、水１ｌで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をエーテル／石油エーテルから結晶化させ、結晶を真空乾燥させる。
収量：茶色の結晶７５ｇ（２５％）。
【０６６６】
ｂ）こうして得られたニトロ化合物を、Ｐｄ／Ｃを使用して、ＭｅＯＨ中、室温で水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をジエチルエーテル：石油エーテル（＝２：１）で温浸し、吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、真空乾燥させる。
収量：２４について５０．９４ｇ（７６％）、茶色の結晶。
【０６６７】
３−（４−ピリジニルオキシ）−フェニルアミン
【０６６８】
【化７４】
2007519653.tif 000190
【０６６９】
ａ）３−ニトロフェノール２００ｇ（１．４４ｍｏｌ）およびビピリジン４５７．９３ｇ（１．４４ｍｏｌ）を混合し、１５０℃に加熱する。１５０℃で３時間撹拌した後に、まだ熱い反応混合物を氷５ｌ／水に注ぐ。塩酸を用いて、反応混合物を酸性にし、水性相をメチル−ｔ−ブチルエーテル３ｌを用いて２回洗浄する。濃ＮａＯＨ溶液を用いて、水性相をアルカリ性（ｐＨ１２）にし、メチル−ｔ−ブチルエーテル３ｌで２回抽出する。合わせた有機相を水１ｌを用いて４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発する。残留物をジエチルエーテル２ｌに溶かし、炭２０ｇで処理し、１時間撹拌し、濾過する。濾液を２００ｍｌまで濃縮し、氷浴中で石油エーテル５００ｍｌを加えることにより、生成物を結晶化させる。結晶を分離し、真空乾燥させる。
収量：ベージュ色の結晶１３１ｇ（４２％）。
【０６７０】
ｂ）Ｐｄ／Ｃを使用して、ＭｅＯＨ中、室温で、こうして得られたニトロ化合物を水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで温浸し、吸引濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空乾燥させる。
収量：２５について９８．０８ｇ（８７％）、淡茶色結晶。
【０６７１】
ｉｉ）アニリンの合成
【０６７２】
【化７５】
2007519653.tif 000191
【０６７３】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド３ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノエタノール４．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２０．７ｇ（６３ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で一晩撹拌する。反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに入れ、水で複数回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。
収量：６．９ｇ（９０％）、放置すると結晶化する茶色のオイル。
【０６７４】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２／ラネーＮｉを用いてＴＨＦ／メタノール（１／１）中、室温で１時間かけて水素化する。結晶を、濾過により除去し、濾液を乾燥蒸発させる。結晶残留物を石油エーテルで温浸し、吸引濾過する。
収量：５ａについて４．６６ｇ（７２％）、淡緑色結晶。
【０６７５】
【化７６】
2007519653.tif 000192
【０６７６】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド５ｍｍｏｌ、置換２−アミノエタノール（Ｒ（ＣＨ２）２ＯＨ）５〜７．５ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム１１．５〜１２．５ｍｍｏｌをＤＭＦに溶かし、変換が完全に達成されるまで、室温または５０〜８０℃で撹拌する。選択された反応経路に応じて、反応混合物を次の変法に従い後処理する：
変法Ａ：反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルですすぐ。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％）により精製する。
【０６７７】
変法Ｂ：反応混合物を吸引濾過し、少量のＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。油性残留物を水１００ｍｌに入れ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％）により精製する。
【０６７８】
変法Ｃ：反応混合物を吸引濾過し、少量のＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。残留物を全て水１００ｍｌに入れ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
【０６７９】
置換基、反応条件および収量：
４ｂ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４；５０℃、一晩、後処理手順：Ａ、７１％、黄色のオイル、
４ｃ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；室温、一晩、後処理手順：Ａ、８５％、黄色のオイル、
４ｄ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；７０℃、２時間、後処理手順：Ａ、９０％、黄色のオイル、
４ｅ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ｂ、７４％、赤茶色のオイル、
４ｆ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ａ、８４％、黄色のオイル、
４ｇ：Ｒ＝（ＣＨ２）２ＮＢｏｃＣＨ（ＣＨ３）２；８０℃、４時間、後処理手順：Ｃ、６５％、黄色のオイル、
４ｈ：Ｒ＝ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＢｏｃ；５０℃、２．５時間、後処理手順：Ｂ、７８％、黄色の結晶。
【０６８０】
【化７７】
2007519653.tif 000193
【０６８１】
化合物４ｂ〜４ｈのための一般的な処理手順による製造
４ｉ：８０℃、５時間、後処理手順：Ａ、６２％、黄色のオイル。
【０６８２】
【化７８】
2007519653.tif 000194
【０６８３】
化合物４ｂ〜４ｈのための一般的な処理手順による製造
４ｊ：５０℃、３時間、後処理手順：Ｃ、９２％、黄色のオイル。
【０６８４】
【化７９】
2007519653.tif 000195
【０６８５】
こうして得られたニトロ化合物４ｂ〜ｊを、変換が完全に達成されるまで、ＴＨＦ中、Ｈ２およびＰｄ／ｃ（５％）またはＴＨＦ／メタノール（１／１）を用いて、Ｈ２およびラネーＮｉ（５％）を用いて、室温で水素化させる。濾過により、触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
【０６８６】
置換基、反応条件および収率：
５ｂ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４；Ｐｄ／Ｃ、１８時間、９９．５％、黄色のオイル、放置すると結晶化、
５ｃ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｐｄ／Ｃ、２３時間、９８％、黄色の結晶、
５ｄ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；Ｐｄ／Ｃ、２１時間、７７％、茶色のオイル、
５ｅ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；Ｐｄ／Ｃ、２１時間、９９％、ベージュ色の固体、
５ｆ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；ラネーＮｉ、２１時間、９２％、茶色のオイル、
５ｇ：Ｒ＝（ＣＨ２）２ＮＢｏｃＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐｄ／Ｃ、１６時間、９８％、茶色のオイル、
５ｈ：Ｒ＝ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＢｏｃ；Ｐｄ／Ｃ、４２時間、９９％、ベージュ色の結晶、
５ｉ：４ｉから、ラネーＮｉ、２３時間、９５％、灰色の固体、
５ｊ：４ｊから、Ｐｄ／Ｃ、１８時間、９７％、無色のオイル。
【０６８７】
【化８０】
2007519653.tif 000196
【０６８８】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド０．６７ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド１．０８ｇ（５．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３．８２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で５．５時間撹拌する。反応混合物を吸引濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。残留物を酢酸エチルに入れ、水で複数回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。
収量：４ｋについて１．１５ｇ（６１％）、黄色の固体。
【０６８９】
こうして得られたニトロ化合物１．１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２／ラネー−Ｎｉを用いてＴＨＦ／メタノール（１／１）中、室温で一晩水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥蒸発させる。結晶残留物をメタノールで温浸し、吸引濾過する。
収量：５ｋについて１．０４ｇ（９３％）、黄色の固体。
【０６９０】
【化８１】
2007519653.tif 000197
【０６９１】
２−クロロ−４−フルオロトルエン５５ｇ（３８０ｍｍｏｌ）を濃硫酸５００ｍｌに溶かし、氷浴中で−５℃〜０℃に冷却する。この溶液に硝酸カリウム５０．６ｇ（５００ｍｍｏｌ）を少量ずつ複数回にわたって１時間かけて加える。反応混合物を室温まで一晩加温し、氷に注いだ。黄色の懸濁液を、各回ｔ−ブチル−メチルエーテル１ｌを３回用いて抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液で中性になるまで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４および炭１０ｇと共に撹拌し、濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：６について６０ｇ（８１％）、冷蔵庫中で結晶化する黄色のオイル。
【０６９２】
【化８２】
2007519653.tif 000198
【０６９３】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン８ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド８．０７ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２７．５ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で５．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄する。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、水で３回および塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をジエチルエーテル／ＭＴＢ−エーテル（１：１）で温浸し、吸引濾過し、酢酸エチル／ＭＴＢ−エーテル（１：１）で洗浄し、真空乾燥させる。
収量：３．６５ｇ（２４％、淡黄色固体）。
【０６９４】
こうして得られたニトロ化合物３．６５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２／ラネーＮｉを用いて、ＴＨＦ／メタノール（１／１）中、室温で一晩水素化させる。触媒を濾過により除去し、濾液を、乾燥するまで蒸発させる。
収量：７ａについて３．０９ｇ（９２％）、淡緑色の固体。
【０６９５】
７ａの０．７ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を、撹拌下にエタノール３０ｍｌに懸濁させ、ヒドラジン水和物１１４μｌ（２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を環流まで２日間加熱する。生じた沈殿物を吸引により濾別し、エタノールで洗浄する。合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液で２回抽出する。合わせた水相を２ＮのＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：０．４２ｇ（９５％）、淡茶色のオイル。
【０６９６】
こうして得られたアミン０．３４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン３．５ｍｌ、１ＮのＮａＯＨ１．７ｍｌおよび水１．７ｍｌに撹拌により室温で溶かす。溶液を０℃に冷却し、この温度で、炭酸ジ−ｔ−ブチル３７９ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン１ｍｌ溶液で徐々に処理する。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１８時間撹拌し、次いで、蒸発させる。残留物を酢酸エチル２０ｍｌに入れ、各回水１５ｍｌで２回および塩水１回を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：８ａについて０．４７ｇ（９９％）、ベージュ色の固体。
【０６９７】
【化８３】
2007519653.tif 000199
【０６９８】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン０．５５ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノエタノール０．５９ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．１１ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌する。反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発する。残留物を酢酸エチルに入れ、水で複数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。
収量：７ｂについて０．９４ｇ（９７％）、茶色のオイル。
【０６９９】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２／ラネーＮｉを用いてＴＨＦ中室温で水素化する。濾過により触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：８ｂについて０．８３ｇ（９６％）、茶色のオイル。
【０７００】
【化８４】
2007519653.tif 000200
【０７０１】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン５ｍｍｏｌ、置換２−アミノエタノール（Ｒ（ＣＨ２）２ＯＨ）５〜７．５ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム１１．５〜１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、室温または５０〜８０℃で、変換が完全に達成されるまで撹拌する。選択された反応経路に応じて、反応混合物を次の変法に従い後処理する：
変法Ａ：反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルですすぐ。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％）により精製する。
【０７０２】
変法Ｂ：反応混合物を吸引濾過し、少量のＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。油性残留物を水１００ｍｌに入れ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％）により精製する。
【０７０３】
変法Ｃ：反応混合物を吸引濾過し、少量のＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。油性残留物を水１００ｍｌに入れ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
【０７０４】
置換基、反応条件および収率：
７ｃ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４；５０℃、一晩、後処理手順：Ｃ、８７％、赤茶色の固体、
７ｄ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ｃ、９３％、茶色のオイル、
７ｅ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ｂ、７２％、黄色のオイル、
７ｆ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ｂ、７１％、茶色の結晶、
７ｇ：Ｒ＝（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；５０℃、一晩、後処理手順：Ａ、９０％、茶色のオイル。
【０７０５】
【化８５】
2007519653.tif 000201
【０７０６】
化合物７ｃ〜７ｇのための一般的な処理手順による製造
７ｈ：５０℃、一晩、後処理手順：Ｃ、９９％、茶色のオイル。
【０７０７】
【化８６】
2007519653.tif 000202
【０７０８】
こうして得られたニトロ化合物７ｃ〜ｈを、Ｈ２ラネー−Ｎｉを用いてＴＨＦ中、室温で、変換が完全に達成されるまで水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。結晶残留物を石油エーテルで温浸し、吸引濾過する。
【０７０９】
置換基、反応条件および収率：
８ｃ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）４；２３時間、９５％、茶色の結晶、
８ｄ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）２；１７時間、７９％、茶色の結晶、
８ｅ：Ｒ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；１８．５時間、９９％、茶色のオイル、
８ｆ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；２３時間、８０％、黄色の固体、
８ｇ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；１７時間、９９％、茶色の結晶、
８ｈ：７ｈから、４５時間、９９％、茶色のオイル
【０７１０】
【化８７】
2007519653.tif 000203
【０７１１】
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド４６ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を濃硫酸４６０ｍｌに溶かし、−５〜０℃に氷浴中で冷却する。この溶液に、硝酸カリウム２７．５５ｇ（２７２．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて複数回に分けて加える。３０分後に、反応混合物を室温に加温し、２２時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を一晩放置して、結晶化させる。結晶を、少量の石油エーテルで温浸し、吸引濾過し、真空乾燥させる。
収量：１０について４８．８ｇ（８８％）、淡黄色の結晶。
【０７１２】
５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド１０ｍｍｏｌをＤＭＦに、ＤＭＦ中の１２〜２０ｍｍｏｌの置換２−アミノエタノール（Ｒ（ＣＨ２）２ＯＨ）および２３〜２５ｍｍｏｌの炭酸セシウムと共に溶解させ、変換が完全に達成されるまで撹拌する。反応経過に応じて、反応混合物を次の変法に従い後処理する：
変法Ａ：反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。濾液をジクロロメタンで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、溶離剤：４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％）により精製する。こうして単離された生成物を再び、ジクロロメタンに入れ、１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０７１３】
変法Ｂ：反応混合物を吸引濾過し、ＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。油性残留物を水４０ｍｌに入れ、酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
【０７１４】
変法Ｃ：反応混合物を吸引濾過し、ＤＭＦですすぐ。濾液を蒸発させる。油性残留物を水１００ｍｌに入れ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られる淡茶色の固体を、ジクロロメタンで温浸し、濾液を濃縮する。
【０７１５】
変法Ｄ：反応混合物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油性残留物をジクロロメタンに入れ、１ＮのＮａＯＨで１回、次いで水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
変法Ｅ：反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。油性残留物をジクロロメタンで温浸する。固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０７１６】
置換基、反応条件および収率：
１１ａ：Ｎ（ＣＨ３）２；室温、３時間、後処理手順：Ａ、５４％、黄色のオイル、放置すると結晶化、
１１ｂ：Ｒ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；５０℃、２時間、後処理手順：Ｂ、６７％、淡茶色のオイル、
１１ｃ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）４；５０℃、１時間、後処理手順：Ｃ、６２％、黄色の固体、
１１ｄ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；５０℃、１時間、後処理手順：Ｃ、６２％、黄色の固体、
１１ｅ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；室温、１５時間、後処理手順：Ｄ、９２％、茶色のオイル、
１１ｆ：Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ；５０℃、２．５時間、後処理手順：Ｅ、９３％、黄色のオイル。
【０７１７】
ニトロ化合物１１ａ〜ｆについて１０ｍｍｏｌをエタノール中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物４０〜５０ｍｍｏｌと共に室温または７０℃で、変換が完全に達成されるまで撹拌する。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いてアルカリ性にする。生じた沈殿物を、シリカゲル上で吸引により濾別し、沈殿物をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄する。濾液を回転蒸発器で濃縮して、水相を得、これを、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発する。
【０７１８】
置換基、反応条件および収率：
１２ａ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）２；７０℃、３時間、８４％、黄色のオイル、放置すると結晶化、
１２ｂ：Ｒ＝Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２；７０℃、１．５時間、７５％、淡茶色のオイル、
１２ｃ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）４；７０℃、１時間、５８％、茶色の固体、
１２ｄ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２；７０℃、１．５時間、５６％、淡茶色のオイル、
１２ｅ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）２ＮＢｏｃ（ＣＨ２）２；室温、１．５時間、４１％、茶色のオイル、
１２ｆ：Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ；室温、１．５時間、５３％、茶色のオイル。
【０７１９】
【化８８】
2007519653.tif 000204
【０７２０】
５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド８ｇ（３２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド９．６８ｇ（５０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３４．３７ｇ（１０５．５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄する。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、水で３回および塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、約３０％の体積になるまで濃縮する。生じた沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。母液を蒸発させ、固体残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（８：２）で温浸し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。
【０７２１】
母液から、クロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ−９８／２）により、付加的な生成物を得る。
収量：１０．７３ｇ（７７％）、淡黄色の固体。
【０７２２】
ＴＨＦ中のニトロ化合物１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物４０４ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてアルカリ性にする。生じた沈殿物を、シリカゲル上で吸引により濾過し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄する。濾液を回転蒸発器で濃縮し、水相を得、これを、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：１３について１０９ｍｇ（７９％）、淡黄色の固体。
【０７２３】
１３の１７．７ｇ（３９．５６ｍｍｏｌ）を、撹拌下にエタノール３０ｍｌに懸濁させ、ヒドラジン水和物４．８１ｍｌ（９８．９１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応混合物を環流させて１５時間加熱する。生じた沈殿物を吸引により濾別し、エタノールで洗浄する。合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液で２回抽出する。合わせた水相を、２ＮのＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回および塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
収量：９．４ｇ（９３％）、茶色のオイル。
【０７２４】
こうして得られたアミン８．６９ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍｌ、１ＮのＮａＯＨ４０ｍｌおよび水４０ｍｌに撹拌により室温で溶解させる。この溶液を０℃に冷却し、この温度で、二カルボン酸ジ−ｔ−ブチル８．１６ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン３０ｍｌ溶液で徐々に処理する。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１時間撹拌する。生じた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、酢酸エチルに入れ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発する。
収量：１４について１０．６ｇ（８７％）、茶色のオイル。
【０７２５】
【化８９】
2007519653.tif 000205
【０７２６】
５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド６．５ｇ（２６．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１−ピペリジノール６．４５ｇ（３２．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２１．７５ｇ（６６．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、５０℃で一晩撹拌する。反応混合物を吸引濾過し、少量のＤＭＦで洗浄する。濾液を蒸発させる。油性残留物を酢酸エチルに入れ、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７００ｇ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（１／１）により精製する。
収量：３．９ｇ（３４％）、黄色のオイル。
【０７２７】
ニトロ化合物３．９ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物１０．３６ｇ（４５．９１ｍｍｏｌ）をエタノール中、室温で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、反応混合物をアルカリ性にする。生じた沈殿物を、シリカゲル上で吸引により濾別し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄する。濾液を回転蒸発器で濃縮して、水相を得、これを、酢酸エチルで３回洗浄する。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：１５について３．６ｇ（９７．５％）、茶色の固体。
【０７２８】
尿素の合成
【０７２９】
【化９０】
2007519653.tif 000206
【０７３０】
アニリン５ａ〜ｋ、８ａ〜ｈ、１２ａ〜ｆ、１４および１５について２００μｌをジクロロメタンに、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２２０μｍｏｌと共に溶かし、ピリジン２２０μｍｏｌを用いて室温で処理し、２０〜３５分撹拌する。反応が完了したら、３の２００μモルおよびＤＩＰＥＡ４００μモルを加え、変換が完全に達成されるまで、反応混合物を室温で撹拌する（３０分〜１７時間）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、１Ｎ  ＮａＯＨで２回、水で１回、塩水で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られた粗製生成物を、次の変法により精製する：
変法Ａ：残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：４５〜５５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ３％）により精製する。
【０７３１】
変法Ｂ：油性残留物を酢酸エチル中で、少量のジクロロメタンおよびＭｅＯＨを加えることにより結晶化させ、吸引により濾別し、乾燥させる。
【０７３２】
出発原料、反応条件および収率：
１６ａ：５ａから、１７時間、後処理手順：Ａ、８７％、黄色のオイル、
１６ｂ：５ｂから、１時間、後処理手順：Ａ、５６％、無色の結晶、
１６ｃ：５ｃから、１時間、後処理手順：Ａ、５５％、無色の結晶、
１６ｄ：５ｄから、１時間、後処理手順：Ａ、６３％、無色の結晶、
１６ｅ：５ｅから、１時間、後処理手順：Ａ、６７％、無色の結晶、
１６ｆ：５ｆから、１時間、後処理手順：Ａ、４７％、無色の結晶、
１６ｇ：５ｇから、３０分、後処理手順：Ａ、７２％、淡黄色の結晶、
１６ｈ：５ｈから、４５分、後処理手順：Ａ、９５％、黄色のオイル、
１６ｉ：５ｉから、２時間、後処理手順：Ａ、７７％、黄色のオイル、
１６ｊ：５ｊから、一晩、後処理手順：Ａ、７６％、無色の結晶、
１６ｋ：５ｋから、４５分、後処理手順：Ｂ、５９％、無色の結晶、
１７ａ：８ａから、１時間、後処理手順：Ａ、９６％、黄色のオイル、
１７ｂ：８ｂから、１７時間、後処理手順：Ａ、６７．５％、黄色のオイル、
１７ｃ：８ｃから、１時間、後処理手順：Ａ、５２％、無色の結晶、
１７ｄ：８ｄから、１時間、後処理手順：Ａ、５５．５％、無色の結晶、
１７ｅ：８ｅから、１時間、後処理手順：Ａ、５４％、無色の結晶、
１７ｆ：８ｆから、１時間、後処理手順：Ａ、７３％、無色の結晶、
１７ｇ：８ｇから、２時間、後処理手順：Ａ、７１％、無色の結晶、
１７ｈ：８ｈから、２時間、後処理手順：Ａ、５４．５％、無色の結晶、
１８ａ：１２ａから、３０分、後処理手順：Ａ、７３％、無色の結晶、
１８ｂ：１２ｂから、３０分、後処理手順：Ａ、６２％、無色の結晶、
１８ｃ：１２ｃから、１時間、後処理手順：Ａ、４９％、黄色の結晶、
１８ｄ：１２ｄから、３０分、後処理手順：Ａ、７１％、無色の結晶、
１８ｅ：１２ｅから、１時間、後処理手順：Ａ、６６％、ベージュ色の固体、
１８ｆ：１２ｆから、１時間、後処理手順：Ａ、６５％、黄色のオイル、
１８ｇ：１４から、１時間、後処理手順：Ａ、７５％、黄色のオイル、
１８ｈ：１５から、１時間、後処理手順：Ａ、６５．５％、黄色のオイル。
【０７３３】
保護基の脱離
ａ）ＢＯＣ保護基：
１６ａ、１６ｆ、１６ｇ、１６ｈ、１６ｉ、１６ｊ、１７ａ、１７ｂ、１７ｇ、１７ｈ、１８ｅ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｈを、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）で室温で処理し、１０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルに入れ、凍結させ、一晩凍結乾燥させる。
出発原料および収率：
１９ａ：１６ａから、８６％、黄色の固体、
１９ｂ：１６ｆから、８８％、黄色の固体、
１９ｃ：１６ｇから、９９％、無色の固体、
１９ｄ：１６ｈから、９４％、無色の固体、
１９ｅ：１６ｉから、７７．５％、黄色の固体、
１９ｆ：１６ｊから、９５％、黄色の固体、
１９ｈ：１７ａから、７９％、黄色の固体、
１９ｉ：１７ｂから、９４％、黄色の固体、
１９ｊ：１７ｇから、９０％、無色の固体、
１９ｋ：１７ｈから、７８％、無色の固体、
１９ｌ：１８ｅから、９２．５％、黄色の固体、
１９ｍ：１８ｆから、９２％、黄色の固体、
１９ｎ：１８ｇから、酢酸エチルで抽出、９９％、黄色の固体、
１９ｏ：１８ｈから、７９％、黄色の固体。
【０７３４】
ｂ）フタルイミド保護基：
１６ｋおよびヒドラジン水和物（１．２当量）をエタノール中で、環流させて１時間加熱する。反応混合物を冷却し、生じた沈殿物を、吸引濾過により分離し、冷エタノールですすぐ。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、生じた沈殿物を吸引濾過により除去し、酢酸エチルですすぐ。濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収率：８５％、１７ｇ、無色の結晶
【０７３５】
【化９１】
2007519653.tif 000207
【０７３６】
個々のアニリン５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｇ、５ｈ、５ｉ、５ｊ、５ｋ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｈ、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｅ、１２ｆ、１４、１５について２００μモルを、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２００〜２２０μｍｏｌと共にジクロロメタンに溶かし、ピリジン２２０μｍｏｌで室温で処理し、２０〜３５分間撹拌した。反応が完了したら、３ａの２００μｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ４００μｍｏｌを加え、変換が完全に達成されるまで、反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で１回、１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回および塩水で１回順次抽出する、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られた粗製生成物を次の変法により精製する：
変法Ａ：残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／アセトン１０％）により精製する。
変法Ｂ：残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ３％）により精製する。
変法Ｃ：残留物を、メタノールから再結晶化させ、吸引濾過し、少量のメタノールですすぎ、乾燥させる。
変法Ｄ：残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（７／３））により精製する。
変法Ｅ：残留物を、酢酸エチルから再結晶化させ、吸引濾過し、少量の酢酸エチルですすぎ、乾燥させる。
変法Ｆ：残留物を、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化させ、吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、乾燥させる。
変法Ｇ：残留物を、ジクロロメタン／石油エーテルから再結晶化させ、吸引濾過し、少量の石油エーテルですすぎ、乾燥させる。
変法Ｈ：結晶残留物を、ジエチルエーテル／石油エーテル（１／４）で温浸し、吸引濾過する。母液から、付加的な生成物を結晶化により得る。
【０７３７】
出発原料、反応条件および収率：
２０ａ：５ａから、一晩、後処理手順：Ａ、４１％、無色の固体、
２０ｂ：５ｂから、一晩、後処理手順：Ｂ、３１％、無色の結晶、
２０ｃ：５ｃから、一晩、後処理手順：Ｂ、４１．５％、無色の結晶、
２０ｇ：５ｇから、一晩、後処理手順：Ｃ、６４．５％、無色の結晶、
２０ｈ：５ｈから、一晩、後処理手順：Ｄ、９３％、無色の結晶、
２０ｉ：５ｉから、一晩、後処理手順：Ｅ、７５％、無色の結晶、
２０ｊ：５ｊから、一晩、後処理手順：Ｂ、７６％、無色の結晶、
２０ｋ：５ｋから、一晩、後処理手順：Ｅ、８２％、無色の結晶、
２１ａ：８ａから、一晩、後処理手順：Ｆ、６１％、ベージュ色の固体、
２１ｂ：８ｂから、一晩、後処理手順：Ａ、３４％、橙茶色の固体、
２１ｃ：８ｃから、一晩、後処理手順：Ｂ、３２％、無色の結晶、
２１ｄ：８ｄから、一晩、後処理手順：Ｂ、４２％、無色の結晶、
２１ｈ：８ｈから、一晩、後処理手順：Ｃ、３９％、ベージュ色の結晶、
２２ａ：１２ａから、一晩、後処理なし、８１％、黄色の固体、
２２ｂ：１２ｂから、一晩、後処理手順：Ｅ、３０％、無色の固体、
２２ｃ：１２ｃから、３時間、後処理手順：Ｇ、４４％、ベージュ色の結晶、
２２ｄ：１２ｄから、１時間、後処理手順：Ｈ、５０％、淡黄色の結晶、
２２ｅ：１２ｅから、一晩、後処理手順：Ｆ、６０％、無色の固体、
２２ｆ：１２ｆから、一晩、後処理手順：Ａ、２８％、無色の固体、
２２ｇ：１４から、４時間、後処理手順：Ｇ、４６％、ベージュ色の固体、
２２ｈ：１５から、一晩、後処理手順：Ｆ、３０％、無色の固体。
【０７３８】
保護基の脱離：
ａ）ＢＯＣ保護基：
２０ａ、２０ｇ、２０ｈ、２０ｉ、２０ｊ、２１ａ、２１ｂ、２１ｈ、２２ｅ、２２ｆ、２２ｇおよび２２ｈを、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）で室温で処理し、２０〜３０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、水で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をアセトニトリル／水に入れ、凍結させ、一晩凍結乾燥させる。
出発原料および収率：
２３ａ：２０ａから、４９％、無色の固体、
２３ｂ：２０ｇから、１００％、無色の結晶、
２３ｃ：２０ｈから、１００％、無色の結晶、
２３ｄ：２０ｉから、９４％、無色の結晶、
２３ｅ：２０ｊから、９５％、無色の固体、
２３ｇ：２１ａから、７２．５％、ベージュ色の固体、
２３ｈ：２１ｂから、６６％、無色の固体、
２３ｉ：２１ｈから、９８％、ベージュ色の固体、
２３ｊ：２２ｅから、９４．５％、無色の固体、
２３ｋ：２２ｆから、７６％、無色の固体、
２３ｌ：２２ｇから、７３％、無色の固体、
２３ｍ：２２ｈから、１００％、無色の固体。
【０７３９】
ｂ）フタルイミド保護基：
２０ｋおよびヒドラジン水和物（１．１当量）をエタノール中で、環流させて２．５時間加熱する。反応混合物を冷却し、生じた沈殿物を、吸引濾過により分離し、冷エタノールですすぐ。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、４ｎのＨＣｌ溶液で抽出する。ＮａＯＨを用いて水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで複数回抽出する。合わせた有機相を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収率：２３ｆについて４０％、無色の結晶。
【０７４０】
【化９２】
2007519653.tif 000208
【０７４１】
ＤＭＦ２０ｍｌ中の２−フルオロ−５−ニトロトルエン３．２ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）を、順次Ｃｓ２ＣＯ３１４ｇ（４３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン３．２ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：２６について２．３ｇ（４３％）、茶黄色の結晶。
【０７４２】
【化９３】
2007519653.tif 000209
【０７４３】
２６の２．３ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）をメタノール中で、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ（５％）を使用して室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量：２７について１．８９ｇ（９９％）、茶色のオイル。
【０７４４】
【化９４】
2007519653.tif 000210
【０７４５】
ＤＭＦ２５ｍｌ中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン５ｇ（２８ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３１９．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン４．５ｇ（３７ｍｍｏｌ）で順次処理し、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油性残留物は、放置すると結晶化する。結晶を石油エーテル／ＭＴＢエーテルで温浸し、濾過し、乾燥させる。
収量：３０について３．２７ｇ（４３％）、茶色の結晶。
【０７４６】
【化９５】
2007519653.tif 000211
【０７４７】
３０の３．２２ｇ（１２ｍｍｏｌ）を室温で、メタノール、Ｈ２およびラネーＮｉを使用して水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：３１について２．８５ｇ（９９％）、茶色のオイル。
【０７４８】
同様の方法で、次の化合物を得る：
【０７４９】
【化９６】
2007519653.tif 000212
【０７５０】
収率：２８について７０％、黄色のオイル：２９について９８％、茶色のオイル。
【０７５１】
【化９７】
2007519653.tif 000213
【０７５２】
収率：３２について５３％、茶色の結晶：３３について９７％、茶色のオイル。
【０７５３】
【化９８】
2007519653.tif 000214
【０７５４】
収率：３４について８２％、黄色の結晶：３５について９１％、茶色のオイル。
【０７５５】
【化９９】
2007519653.tif 000215
【０７５６】
ＤＭＦ２０ｍｌ中、４−クロロ−３−ニトロフェノール１ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３２ｇ（１４．４７ｍｍｏｌ）および塩化Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム９９２ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水で複数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３６について１．３９ｇ（８８％）、暗色のオイル。
【０７５７】
【化１００】
2007519653.tif 000216
【０７５８】
ＥｔＯＡｃ／エタノール（２／１）３０ｍｌ中の３６の１．３９ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）を、塩化スズ（ＩＩ）水和物６．６６ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水１００ｍｌに注ぎ、濃ＮａＨＣＯ３溶液７０ｍｌで中和する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルですすぐ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を使用して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３７について０．９８ｇ（８３％）、暗色のオイル。
【０７５９】
【化１０１】
2007519653.tif 000217
【０７６０】
ＤＭＦ３０ｍｌ中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール２ｇ（１１．５９ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３４ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ）で処理する。塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）−ピロリジン２．４ｇ（１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を２ＮのＨＣｌで抽出し、固体のＫ２ＣＯ３を用いて、水相をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３８について０．９ｇ（２７％）、暗色のオイル。
【０７６１】
【化１０２】
2007519653.tif 000218
【０７６２】
Ｈ２およびＰｄ／Ｃ（５％）を使用して、３８の０．９ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を室温で、メタノール中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：３９について０．８ｇ（９４％）、暗色のオイル。
【０７６３】
同様の方法で、次の化合物を得る：
【０７６４】
【化１０３】
2007519653.tif 000219
【０７６５】
収率：４０について６６％、暗色のオイル：４１について８４％、黄色のオイル。
【０７６６】
【化１０４】
2007519653.tif 000220
【０７６７】
収率：４２について９９％、黄色のオイル：４３について９９％。
【０７６８】
【化１０５】
2007519653.tif 000221
【０７６９】
収率：４４について９６％、黄色のオイル：４５について９７％。
【０７７０】
【化１０６】
2007519653.tif 000222
【０７７１】
ａ）ジクロロメタン５ｍｌ中の１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン２ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン１．０８ｍｌ（７．７５ｍｍｏｌ）および二カルボン酸ジ−ｔ−ブチル１．６６ｍｌ（７．７５ｍｍｏｌ）で順次処理し、室温で３時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ溶液、０．５ＭのＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：２．６５ｇ（９９％）、黄色の結晶。
【０７７２】
ｂ）Ｈ２およびラネーＮｉを使用して、ニトロ化合物２．６５ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）をメタノール中、室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：４６について２．４６ｇ（１００％）。
【０７７３】
本明細書に記載されている方法と同様に、またはそれと同様の方法で、次の化合物を得る：
【０７７４】
【化１０７】
2007519653.tif 000223
【０７７５】
収率：４７について７０％、黄色の結晶：４８について９９％。
【０７７６】
【化１０８】
2007519653.tif 000224
【０７７７】
収量：４９について２．９ｇ（１００％）、黄色のオイル：５０について８０％。
【０７７８】
【化１０９】
2007519653.tif 000225
【０７７９】
収量：５１について６．３３ｇ（１００％）、黄色の結晶；収量５２について４．４ｇ（７８％）、淡茶色の結晶。
【０７８０】
【化１１０】
2007519653.tif 000226
【０７８１】
収量：５３について１．８４ｇ（９％）、黄色のオイル；収量５４について９０２ｍｇ（６４％）、無色のオイル。
【０７８２】
【化１１１】
2007519653.tif 000227
【０７８３】
ＤＭＦ５０ｍｌ中の水素化ナトリウム２．１５ｇ（７１．６７ｍｍｏｌ）を冷却下に、ベンジルアルコール５．５ｍｌ（５３．４ｍｍｏｌ）を加えたＤＭＦ２５ｍｌ溶液で処理する。室温で３０分間撹拌した後に、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルニトロベンゼンのＤＭＦ２５ｍｌ溶液を加え、反応混合物をさらに室温でさらに１６時間撹拌する。Ｈ２Ｏ５００ｍｌを加えることにより、生成物を結晶化させ、沈殿した結晶を濾別し、水ですすぎ、乾燥させる。
収量：５５について６．５９ｇ（６３％）、黄色の結晶。
【０７８４】
【化１１２】
2007519653.tif 000228
【０７８５】
Ｈ２およびＰｔ／Ｃ（５％）を使用して、５５の６．５８ｇ（２２．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で室温で水素化する。結晶を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：５６について４．７９ｇ（８１％）、茶色のオイル。
【０７８６】
本明細書に記載されている方法と同様に、またはそれと同様の方法で、次の化合物を得る：
【０７８７】
【化１１３】
2007519653.tif 000229
【０７８８】
収量：５７について３６ｇ（９８％）；収量：５８について３．４ｇ（６５％）、灰色の結晶。
【０７８９】
【化１１４】
2007519653.tif 000230
【０７９０】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の２７の３００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１３３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン３５０μｌ（２．５２ｍｍｏｌ）で処理するが、これは、０℃で５分かけて滴加する。撹拌をさらに５分間継続する。
【０７９１】
ｂ）こうして得られた溶液を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２４  ２５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／１５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収量：５９について１００ｍｇ（１８％）。
【０７９２】
【化１１５】
2007519653.tif 000231
【０７９３】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の２９の２５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１３３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン３５０μｌ（２．５２ｍｍｏｌ）で処理するが、これを、０℃で５分かけて滴加する。撹拌をさらに５分かけて継続する。
【０７９４】
ｂ）こうして得られた溶液を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２４の２５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／２〜１０％ＭｅＯＨ／０〜０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収量：６０について２００ｍｇ（４１％）。
【０７９５】
【化１１６】
2007519653.tif 000232
【０７９６】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の２９の２５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１３３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン３５０μｌ（２．５２ｍｍｏｌ）で処理するが、これは、５分かけて０℃で滴加する。撹拌をさらに５分間継続する。
【０７９７】
ｂ）こうして得られた溶液をＴＨＦ１０ｍｌ中の３ａの２５０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＤＭＣ／５〜２０％ＭｅＯＨ／０〜１％ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収量：６１について２７７ｍｇ（４９％）。
【０７９８】
同様の方法で、化合物６２を、収率４９％で３１および２４から得る：
【０７９９】
【化１１７】
2007519653.tif 000233
【０８００】
同様の方法で、化合物６３を、収率３３％で３３および３ａから得る：
【０８０１】
【化１１８】
2007519653.tif 000234
【０８０２】
同様の方法で、化合物６４を、収率５％で３３および２４から得る：
【０８０３】
【化１１９】
2007519653.tif 000235
【０８０４】
同様の方法で、化合物６５を、収率８４％で３５および２４から得る：
【０８０５】
【化１２０】
2007519653.tif 000236
【０８０６】
同様の方法で、化合物６６を、収率２４％で３５および３ａから得る：
【０８０７】
【化１２１】
2007519653.tif 000237
【０８０８】
同様の方法で、化合物６７を、収率７６％で３７および３ａから得る：
【０８０９】
【化１２２】
2007519653.tif 000238
【０８１０】
同様の方法で、化合物６８を、３９および３ａから得て、ＲＰ−クロマトグラフィーにより精製する（収率：１２％）：
【０８１１】
【化１２３】
2007519653.tif 000239
【０８１２】
同様の方法で、化合物６９を、４１および３ａから得て、ＲＰ−クロマトグラフィーにより精製する（収率：６％）：
【０８１３】
【化１２４】
2007519653.tif 000240
【０８１４】
ａ）ＴＨＦ２５ｍｌ中の４５について７７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１５０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）で、次いで、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５００μｌ（２．９４ｍｍｏｌ）で処理するが、これを、０℃で５分かけて滴加する。撹拌をさらに１５分間継続する。
【０８１５】
ｂ）こうして得られた溶液を、ＴＨＦ１ｍｌ中の３ａの３５０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
収量：７５０ｍｇ（８０％）。
【０８１６】
ｃ）ＭｅＯＨ１０ｍｌ中のＢｏｃ保護生成物７５０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ１０ｍｌで処理し、一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物をアセトンで温浸し、結晶を濾過により分離し、乾燥させる。
収量：７３について５００ｍｇ（６８％）。
【０８１７】
化合物７３に関する記載と同様の方法で、化合物７０を収率７３％で４３および２４から得る：
【０８１８】
【化１２５】
2007519653.tif 000241
【０８１９】
化合物７３に関する記載と同様の方法で、化合物７１を収率４０％で４３および３ａから得る：
【０８２０】
【化１２６】
2007519653.tif 000242
【０８２１】
化合物７３に関する記載と同様の方法で、化合物７２を収率６６％で４３および２４から得る：
【０８２２】
【化１２７−１】
2007519653.tif 000243
【０８２３】
【化１２７−２】
2007519653.tif 000244
【０８２４】
ａ）無水ＴＨＦ中のトリホスゲン２６１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中の６４８ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の３ａおよびトリエチルアミン９０６μｌで、窒素雰囲気中で１５分かけて処理する。この温度で１０分撹拌した後に、反応混合物を、９２０ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の４６およびトリエチルアミン４５３μｌで１０分かけて処理する。撹拌をこの温度で１時間および室温で２０時間継続する。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、５％のＫＨＳＯ４溶液で３回および５％ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜８％））により精製する。
収量：９０７ｍｇ（５５％）。
【０８２５】
ｂ）Ｂｏｃ保護されている生成物６７５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２ｍｌおよび４ＮのＨＣｌ１０ｍｌでジオキサン中で処理し、３０分撹拌し、蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで温浸し、濾過し、乾燥させる。
収量：７４について５９５ｍｇ（９２％）、淡黄色の固体。
【０８２６】
同様の方法で、化合物７５を収率７３％で４８および２４から得る：
【０８２７】
【化１２８】
2007519653.tif 000245
【０８２８】
同様の方法で、化合物７６を収率８５％で４８および３ａから得る：
【０８２９】
【化１２９】
2007519653.tif 000246
【０８３０】
同様の方法で、化合物７７を収率１３％で５０および３ａから得る：
【０８３１】
【化１３０】
2007519653.tif 000247
【０８３２】
同様の方法で、化合物７８を収率６４％で５２および３ａから得る：
【０８３３】
【化１３１】
2007519653.tif 000248
【０８３４】
ａ）無水ＴＨＦ２０ｍｌ中のトリホスゲン１５３．５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を−６０℃に冷却し、ＴＨＦ中の４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４３５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６６６μｌで１０分かけて窒素雰囲気中で処理する。撹拌を、この温度で３０分間継続し、次いで、３ａ・２ＨＣｌ４９５．５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６６６μｌの混合物を１０分かけて加える。撹拌をこの温度で１時間および室温で２０時間継続する。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、５％のＫＨＳＯ４溶液で３回および５％ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を使用して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜８％））により精製する。
収量：４６８ｍｇ（５５％）。
【０８３５】
ｂ）Ｂｏｃ保護生成物４２８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のメタノール１０ｍｌおよび４Ｎ  ＨＣｌ１５ｍｌで処理し、１時間撹拌し、蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで温浸し、濾過し、乾燥させる。
収量：７９について２２５ｍｇ（５５％）。
【０８３６】
【化１３２】
2007519653.tif 000249
【０８３７】
ａ）無水ＴＨＦ２０ｍｌ中のトリホスゲン１３０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン３２８ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４５３μｌで１５分かけて窒素雰囲気中で処理する。撹拌をこの温度で１０分かけて継続し、３ａを３２４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２２７μｌの混合物を１０分かけて加える。撹拌をこの温度で１時間および室温で１８時間継続する。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、５％ＫＨＳＯ４溶液で３回および５％ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を使用して有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）により精製する。残留物をジクロロメタンで温浸し、濾過し、乾燥させる。
収量：８０について２４８ｍｇ（３６％）、無色の固体。
【０８３８】
化合物８１は、化合物５９、６０および６１に関して記載された手順と同様の方法で、収率７１％で得られる。
【０８３９】
【化１３３】
2007519653.tif 000250
【０８４０】
化合物８２は、化合物５９、６０、６１および８１に関して記載された手順と同様の方法で、収率５９％で得られる。
【０８４１】
【化１３４】
2007519653.tif 000251
【０８４２】
ＴＨＦ中のトリホスゲン９３．２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気中で−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中の５４の２２０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２００μｌで１５分かけて処理する。数分後に、冷却浴を外し、反応混合物を放置して室温まで加温する。次いで、反応混合物を３ａの２２９．４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３０μｌで５分かけて処理し、撹拌をさらに３時間継続する。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、５％ＫＨＳＯ４溶液で２回および５％ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％））により精製する。
収量：８３について１３６ｍｇ（２９％）。
【０８４３】
【化１３５】
2007519653.tif 000252
【０８４４】
８３の９０．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ８ｍｌと共に室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発させる。
収量：８４について６９ｍｇ（７９％）、淡茶色の固体。
【０８４５】
【化１３６】
2007519653.tif 000253
【０８４６】
ＴＨＦ４０ｍｌ中の５６の１ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、２４の６９７ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン３．１８ｍｌ（１８．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌ中の炭酸ビス（トリクロロメチル）７４０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、かつ／またはジエチルエーテルから再結晶させる。
収量：８５について３０５ｍｇ（１７％）、無色の結晶。
【０８４７】
【化１３７】
2007519653.tif 000254
【０８４８】
８５の２９０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中、室温で、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ（５％）を使用して水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。
収量：８６について２０５ｍｇ（８７％）、無色の結晶。
【０８４９】
化合物８７は、化合物８５に関して記載された手順と同様の方法で収率１０％で得られる：
【０８５０】
【化１３８】
2007519653.tif 000255
【０８５１】
化合物８８は、化合物８６に関して記載された手順と同様の方法で収率４１％で得られる：
【０８５２】
【化１３９】
2007519653.tif 000256
【０８５３】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の５８の４００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１３３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン３５０μｌ（２．５２ｍｍｏｌ）で処理するが、これは、０℃で５分かけて加え、撹拌を１０分間継続する。
【０８５４】
ｂ）こうして得られた溶液を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２４の２５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、撹拌を室温で一晩継続する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で処理し、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、メタノールを加えることによりジクロロメタンから結晶させる。
収量：８９について５２ｍｇ（８％）。
【０８５５】
【化１４０】
2007519653.tif 000257
【０８５６】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の５８の３００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を１０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン２５０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）で１０℃で５分間処理し、撹拌を１０分間継続する。
【０８５７】
ｂ）こうして得られた溶液を１０℃で、ＴＨＦ４ｍｌ中の３ａの２５０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で一晩継続する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で処理し、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭＴＢエーテル／メタノール（０〜１０％））により精製する。
収量：９０について７８ｍｇ（１４％）。
【０８５８】
化合物９１は、化合物９０に関して記載された手順と同様に収率５７％で得られるが、但し、化合物９０はＲＰ−クロマトグラフィーにより精製する。
【０８５９】
【化１４１】
2007519653.tif 000258
【０８６０】
Ｈ２ＳＯ４２０ｍｌ中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル２ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）をＫＮＯ３１．７ｇ（１６．８１ｍｍｏｌ）で少量ずつ５〜１０℃で処理する。反応混合物を放置して、一晩室温に加温し、次いで、氷に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で中性になるまですすぐ。固体をジクロロメタンで温浸し、濾過し、乾燥させる。
収量：９３について７８０ｍｇ（２６％）、無色の固体。
【０８６１】
濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル１１０ｍｇ、ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ（５０〜１００％））により精製する。
収量：９２について６８０ｍｇ（２６％）、無色の固体。
【０８６２】
【化１４２】
2007519653.tif 000259
【０８６３】
９３の７８０ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ３．８ｇ（１６．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ１０ｍｌおよびエタノール５ｍｌ中で７０℃で２時間撹拌する。Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して、反応混合物を中性にし（ｐＨ７）、生じた沈殿物を濾別し、濾液を水で希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：９５について５７０ｍｇ（７８％）、淡黄色の固体。
【０８６４】
【化１４３】
2007519653.tif 000260
【０８６５】
ａ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の９５  ２００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を１０℃に冷却し、炭酸ビス（トリクロロメチル）１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン２５０μｌ（１．８ｍｍｏｌ）で５分かけて１０℃で処理し、撹拌を１０分間継続する。
【０８６６】
ｂ）こうして得られた溶液をＴＨＦ４ｍｌ中の３ａの２３７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）で１０℃で処理し、撹拌を一晩室温で継続する。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、乾燥させる。
収量：９７について２３９ｍｇ（５４％）。
【０８６７】
ａ）４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−アニリン１０ｇ（４８．５１ｍｍｏｌ）、コハク酸５．７３ｇ（４８．５１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸６０ｇを組み合わせ、撹拌下に８５℃に２０時間加熱する。反応混合物を水（５００ｍｌ）中で撹拌し、生じた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、乾燥させる。
収量：１３．５７ｇ（９７％）。
【０８６８】
ｂ）メタノール／ＴＨＦ（３／１）中でＨ２およびラネーＮｉを使用して、得られたニトロ化合物１３．４ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭＴＢ−エーテル（９／１））により精製する。
収量：９８について７．１１ｇ（５９％）。
【０８６９】
【化１４４】
2007519653.tif 000261
【０８７０】
化合物５９と同様に、化合物９８を反応させ、精製し、単離する。
収率：９９について４２％。
【０８７１】
【化１４５】
2007519653.tif 000262
【０８７２】
ａ）ＤＭＦ１５ｍｌ中の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル１．３ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３５．５ｇ（１６．８９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を反応させ、化合物４２に関する記載と同様の手順で単離する。
収量：０．９８ｇ（３７％）。
【０８７３】
ｂ）メタノール中でＨ２およびＰｄ−Ｃ（５％）を使用して、ニトロ化合物０．９６ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量：１００について０．８１ｇ（８５％）。
【０８７４】
【化１４６】
2007519653.tif 000263
【０８７５】
化合物７３に関する記載と同様に、化合物１００を反応させ、単離する。
収率：１０１について２２％。
【０８７６】
【化１４７】
2007519653.tif 000264
【０８７７】
Ｈ２およびＰｄ−Ｃ（５％）を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ニトロベンゾトリフルオリド２ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ中で水素化する。触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。収量：１０２について１．６９ｇ（９７％）。
【０８７８】
【化１４８】
2007519653.tif 000265
【０８７９】
化合物８０に関する記載と同様に、化合物１０２を反応させ、単離する。収率：１０３について４３％。
【０８８０】
【化１４９】
2007519653.tif 000266
【０８８１】
８０に関する記載と同様に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチルスルホニル）−アニリンを反応させ、単離する。収率：１０４について５％。
【０８８２】
【化１５０】
2007519653.tif 000267
【０８８３】
８０に関する記載と同様に、２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）−アニリンを反応させ、単離する。収率：１０５について２５％。
【０８８４】
【化１５１】
2007519653.tif 000268
【０８８５】
８０に関する記載と同様に、２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−アニリンを反応させ、単離する。収率：１０６について７％。
【０８８６】
【化１５２】
2007519653.tif 000269
【０８８７】
８０に関する記載と同様に、５−（トリフルオロメチルスルホニル）−アニリンを反応させ、単離する。収率：１０７について３２％。
【０８８８】
【化１５３】
2007519653.tif 000270
【０８８９】
８０に関する記載と同様に、１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−６−アミンを反応させ、単離する。収率：１０８について３０％。
【０８９０】
【化１５４】
2007519653.tif 000271
【０８９１】
８０に関する記載と同様に、２−（３−アミノベンゼンスルホニル）エタノール塩酸塩を反応させ、単離する。収率：１０９について２０％。
【０８９２】
【化１５５】
2007519653.tif 000272
【０８９３】
それぞれ化合物４および５に関する記載と同様の一般的な処理手順で、化合物１１０を合成する。収率：９０％。
【０８９４】
【化１５６】
2007519653.tif 000273
【０８９５】
化合物１６に関する記載と同様に、化合物１１０を反応させ、単離する。収率：１１１について２７％。
【０８９６】
【化１５７】
2007519653.tif 000274
【０８９７】
ＴＨＦ２０ｍｌ中の（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル１．７５ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、ＢＨ３／ＴＨＦ複合体６０ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理する。反応混合物を放置して、室温まで一晩加温する。７２時間後に、反応混合物を徐々に、５ＮのＨＣｌ５０ｍｌに加え、次いで、環流させて１時間加熱する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２５％ＮａＯＨ溶液を用いて、残留物をアルカリ性（ｐＨ１２〜１４）にし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：１１２について１．８ｇ（７７％）、茶色のオイル。
【０８９８】
ジクロロメタン５ｍｌ中の１１２の５００ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）をピリジン３６０μｌ（４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次いで、撹拌下に、塩化メタンスルホニル１１９μｌ（２．４５ｍｍｏｌ）と処理し、室温で一晩撹拌する。ＤＣＭで希釈した後に、１ＮのＨＣｌを加え、有機相を分離し、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：１１３について６４０ｍｇ（７４％）、茶色のオイル。
【０８９９】
Ｈ２およびＰｄ−Ｃ（５％）を使用して、化合物１１３をＴＨＦ中、室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。
収率：１１４について９９％。
【０９００】
【化１５８】
2007519653.tif 000275
【０９０１】
化合物１６に関する記載と同様に、化合物１１４を反応させ、単離する。収率：１１５について６％。
【０９０２】
【化１５９】
2007519653.tif 000276
【０９０３】
化合物１１２を塩化アセチルと反応させ、化合物１１３に関する記載と同様に単離する。収率：１１６について６０％。
【０９０４】
Ｈ２およびラネーＮｉを使用して、化合物１１６を室温、ＴＨＦ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。収率：１１７について７７％。
【０９０５】
【化１６０】
2007519653.tif 000277
【０９０６】
化合物１６に関する記載と同様に、化合物１１７を反応させ、単離する。
収率：１１８について５０％。
【０９０７】
【化１６１】
2007519653.tif 000278
【０９０８】
化合物８０に関する記載と同様に、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを反応させ、単離する。収率：１１９について１９％。
【０９０９】
【化１６２】
2007519653.tif 000279
【０９１０】
化合物８０に関する記載と同様に、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸アミドを反応させ、単離する。収率：１２０について４％。
【０９１１】
【化１６３】
2007519653.tif 000280
【０９１２】
ピリジン１００ｍｌ中の２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−アニリン１０．３１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を塩化イソニコチン酸−塩酸塩１０．３１ｇ（５５ｍｍｏｌ）で処理し、蒸気浴上で４時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、乾燥させる。収量：１２１について１５．１７ｇ（９８％）。
【０９１３】
Ｈ２およびラネーＮｉを使用して、化合物１２１を室温、メタノール中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。収率：１２２について７７％。
【０９１４】
【化１６４】
2007519653.tif 000281
【０９１５】
化合物８０に関する記載と同様に、化合物１２３を反応させ、単離する。収率：１２３について１３％。
【０９１６】
【化１６５】
2007519653.tif 000282
【０９１７】
化合物８０に関する記載と同様に、４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゼンスルホン酸を反応させる。収率：１２４について６３％。
【０９１８】
【化１６６】
2007519653.tif 000283
【０９１９】
化合物８０に関する記載と同様に、３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−フェニル−安息香酸アミドを反応させ、単離する。収率：１２５について７０％。
【０９２０】
【化１６７】
2007519653.tif 000284
【０９２１】
化合物８０に関する記載と同様に、２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−アニリンを反応させ、単離する。収率：１２６について３３％。
【０９２２】
【化１６８】
2007519653.tif 000285
【０９２３】
化合物８０に関する記載と同様に、５−シクロヘキシル−２−メトキシ−アニリンを反応させ、単離する。収率：１２７について３８％。
【０９２４】
【化１６９】
2007519653.tif 000286
【０９２５】
化合物８０に関する記載と同様に、２−メトキシ−５−フェニル−アニリンを反応させ、単離する。収率：１２８について１２％。
【０９２６】
【化１７０】
2007519653.tif 000287
【０９２７】
化合物１１２に関する記載と同様に、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをＢＨ３／ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ）と反応させ、単離する。収率：１２９  ６２％。
【０９２８】
化合物１１６に関する記載と同様に、化合物１２９を塩化アセチルと反応させ、単離する。収率：１３０について９２％。
【０９２９】
Ｈ２およびラネーＮｉを使用して、化合物１３０を室温、ＴＨＦ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。収率：１３１  ８７％。
【０９３０】
【化１７１】
2007519653.tif 000288
【０９３１】
化合物１６に関する記載と同様に、化合物１３１を反応させ、単離する。収率：１３２について３３％。
【０９３２】
【化１７２】
2007519653.tif 000289
【０９３３】
５０ｍｌ中の（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）酢酸２．２ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）を硫酸１ｍｌで処理し、６５℃で９０分間撹拌する。室温まで冷却した後に、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル１００ｍｌで処理し、ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌで２回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を使用して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。収量：１３３について１．９９ｇ（８５％）、黄色の固体。
【０９３４】
Ｈ２およびＰｄ−Ｃ（５％）を使用して、化合物１３３をＴＨＦ中、室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。収率：１３４について９９％。
【０９３５】
【化１７３】
2007519653.tif 000290
【０９３６】
化合物１６に関する記載と同様に、化合物１３４を反応させ、単離する。収率：１３５について１０％。
【０９３７】
【化１７４】
2007519653.tif 000291
【０９３８】
ＴＨＦ１ｍｌ中の１３５の２４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３溶液（２５％）０．５ｍｌで処理する。ＭｅＯＨ０．５ｍｌを加えた後に、撹拌を一晩継続する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＲＰ−クロマトグラフィーを使用して、残留物を精製する。
収量：１３６について３ｍｇ（１３％）、無色の結晶。
【０９３９】
本明細書に開示されている保持時間（Ｒｔ）は、他に記載のない限り、次の方法により得られるＨＰＬＣ保持時間である。
【０９４０】
一般的な方法：
勾配：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ９０：１０から０：１００へ５．５分で；流速：２．７５ｍｌ／分
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）、
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ。
【０９４１】
方法ａ：
勾配：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ９９：１から０：１００へ５．５分で；流速：２．７５ｍｌ／分
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）、
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ。
【０９４２】
本明細書に開示されている化合物を好ましくは、本明細書に記載の手順に従い、または同様の方法で製造することができる。
【０９４３】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、二重蒸留水３ｌ中で、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調製し、滅菌濾過し、注射バイアルに分取し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌密封する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
【０９４４】
実施例Ｂ：坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０９４５】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを二重蒸留水９４０ｍｌ中に溶かした溶液を調製する。これを、ｐＨ６．８に調製し、１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０９４６】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０９４７】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇからなる混合物を圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように慣用の方法で錠剤を得る。
【０９４８】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤を含むコーティング剤を使用して慣用の方法でコーティングする。
【０９４９】
実施例Ｇ：カプセル
各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように慣用の方法で、式Ｉの活性化合物２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに分取する。
【０９５０】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性化合物１ｋｇを二重蒸留水６０ｌに溶かした溶液を無菌濾過し、アンプルに分取し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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