(57)【要約】【課題】本発明は、その中間体及び誘導体を含む塩素化スクロースの製造の作業効率を十分に改良するのに革新的で有用な技術の利用を開示することに係る。  【解決手段】穏やかな乾燥方法を利用することによって、略純粋な形態で又は塩素化スクロースの製造工程における様々な段階で得られる他の固形化学不純物を伴って、塩素化スクロース又はその中間体及び誘導体を回収する。穏やか乾燥方法は、揺動薄膜乾燥、吹付け乾燥、凍結乾燥及び超臨界抽出を含む。アルコキシドの使用はアルカリヒドロキシド又はアルカリ土類ヒドロキシドの代わりに脱アシル化のために導入される。脱アシル化は、反応混合物の乾燥の前でも後でも有効であることが示された。乾燥固形混合物からの望ましい生成物、言い換えれば塩素化スクロース又はその中間体や誘導体、の抽出及び精製は、溶媒抽出及び超臨界抽出を含む、だがこれに限られない適切な抽出方法を用いることによって成し遂げられる。そのような抽出物の更なる精製は、結晶化又は穏やかな状態下での直接乾燥によって行なわれる。  【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩素化スクロースを含むスクロース中間体及び誘導体の溶液処理方法であって、
ａ）塩素化スクロースの劣化又は変化を防止するのに十分な穏やかな状態下での直接乾燥による前記溶液からの液体除去であって、前記液体からの固形物の回収のためであり、このような作業の最終生成物は前記液体から明らかに遊離している化学物質の固形の塊りである、液体除去と、
ｂ）前記液体中におおむね純粋な形態又は他の固形不純物を伴って存在する前記固形物の回収と、
ｃ）塩素化スクロース、主に１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐α‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド、の製造の工程での前記液体の入手と
を有し、
前記乾燥方法は、揺動薄膜乾燥、吹付け乾燥、凍結乾燥、超臨界抽出の中の一つ又は組み合わせを含み、
塩素化スクロース製造の工程は、
ｉ）上述した穏やかな乾燥方法による塩素化反応混合物の乾燥前後の塩素化スクロースの中間体の脱アシル化と、
ｉｉ）脱アシル化のための、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドを含むアルコキシドだけでないアルカリ金属酸化物の使用と、
ｉｉｉ）ｐＨ９以上しかしｐＨ１１をかなり下回った脱アシル化の完遂と
を含む方法。
【請求項２】
液体を含む塩素化スクロース（又はその中間体や誘導体）は、他の化学物質のいくつかの固形成分が溶解又は懸濁された状態であるばかりでなくそれぞれおおむね純粋な形態での混合物である請求項１の方法。          
【請求項３】
成分の一つとして塩素化スクロース（又はその中間体や誘導体）を含む前記固形物の混合物の個々の成分は、スクロース−６−エステルの塩素化工程の反応物から生じる請求項２の方法。
【請求項４】
スクロース−６−エステルは、スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾアートである請求項３の方法。
【請求項５】
塩素化反応物は塩素化するスクロース−６−エステルに適切なものである請求項４の方法。
【請求項６】
前記塩素化反応物は、化学式［ＸＣｌＣ＝ＮＲ２］＋Ｃｌ−（Ｒはアルキルグループ、Ｘは水素原子又はメチルグループを表わす）のビルスマイヤー反応物である請求項５の方法。
【請求項７】
前記塩素化工程において、ステップ順序は、塩素化のための塩素化試薬へのスクロース−６−エステルの第３級アミド溶液の添加にかかわる請求項３の方法。
【請求項８】
第３級アミドは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドである請求項７の方法。
【請求項９】
前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドは、ジメチルホルムアミドである請求項８の方法。
【請求項１０】
液体を含む塩素化スクロースは、少量又は微量の不純物を伴う純粋な形態での塩素化スクロースを含む請求項１の方法。
【請求項１１】
前記液体を含む塩素化スクロースは、塩素化スクロースの不純溶液のカラムクロマトグラフィから流出物として集められた洗浄溶媒である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記洗浄溶媒は乾燥処理される前に濃縮される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
脱着のために使われた前記洗浄溶媒は、酢酸エチルのような単一の溶媒、又は、トルエンとメタノールとの混合物や、メタノール又は水と酢酸エチルとの混合物のような混合溶媒のどちらか一方である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
適切な吸収剤、好ましくはアルミナやシリカゲル、を用いることによって前記カラムクロマトグラフィが行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記不純溶液は、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物からの精製されていない塩素化スクロースの抽出物であり、
抽出は、超臨界抽出を含む適切な工程によって、又は、不純物から塩素化スクロースをおおむね純粋な形態で遊離するのに選択可能な、水、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、アセトンを含む適切な溶媒での従来の抽出によって、行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記固形粉末混合物は、前記請求項３から請求項１２に記載される反応混合物の乾燥工程の生成物である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
塩素化糖の精製のために、濃縮された抽出物に従来の結晶化を行う請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
前記塩素化工程は、
ｉ）オキシ塩化燐からビルスマイヤー反応物を用意し、
ｉｉ）５〜１０℃でのスクロース−６−エステル、好ましくはスクロース−６−アセテートをビルスマイヤー反応物へ添加し、反応を完了させ、
ｉｉｉ）反応混合物を８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃の間に熱し、３０分〜１時間維持し、
ｉｖ）（ｉｉｉ）のステップの反応混合物の温度を１１０℃、もしできれば１２０℃、１３０℃に上げ、３〜５時間維持し、
ｖ）アルカリヒドロキシド溶液のような無機の塩基性溶液に適当な脱アシル化反応物を溶解した溶液の中で反応塊りを冷却し、３０〜３５℃以下の温度を保つように更に冷却することによって、室温まで反応塊りを冷却し、
ｖｉ）ｐＨ７〜９．５、好ましくは８〜９に調整する
ことを含む請求項３記載の方法。
【請求項１９】
ステップｖ）では、アルコキシド、好ましくはカリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドが、脱アシル化のために、アルカリ金属酸化物の代わりに用いられる請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨを単に９まで調整し、反応混合物を請求項１どおりの乾燥する請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
塩素化ステップからの反応混合物の乾燥から得られた固形物は、溶媒抽出を含む適切な抽出方法によって、塩素化スクロース回収のために抽出される請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記不純溶液は、水中で得られ、カラムクロマトグラフィ、塩素化スクロース又は塩素化スクロース中間体又は塩素化スクロース誘導体に対して選択的な親和性を有する水に混合することができない溶媒による抽出を含む分離方法の適用によって精製された、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物の溶液である請求項１１記載の方法。
【請求項２３】
前記不純溶液が、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物からの塩素化スクロース（又はその中間体又は誘導体）の精製されていない抽出物であるとき、
抽出を水によって行ない、水抽出物を、不純物から塩素化スクロースをおおむね純粋な形態で遊離するのに選択可能な、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、アセトンを含む適切な溶媒による従来の抽出を含む適切な抽出方法で抽出する請求項１１記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも一部がアモルファスまたは非晶質である請求項１から請求項２３の方法の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２５】
請求項１〜請求項２３の方法によって生成された請求項２４記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２６】
ｉ）平均粒子サイズが、５ミクロンから８ミクロンの範囲内の８ミクロン以下であり、
ｉｉ）残留水分含有量が１０％以下、特に５％未満、更に０．５％未満である
請求項２４記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２７】
少なくとも一部が、結晶化製法から直接微晶質粒子として沈殿した２０ミクロン未満の粒子を含む塩素化スクロース、その中間体、塩素化スクロースの誘導体、その中間体、その誘導体。
【請求項２８】
請求項１〜２３の方法によって生成された請求項２７記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２９】
ｉ）平均粒子サイズ分布が、８ミクロンから１０ミクロンの範囲内の１２ミクロン以下、
ｉｉ）形状は球状の粒子から完全な結晶化針まで様々な範囲にわたり、
ｉｉｉ）残留水分含有量が１０％以下、特に０．５％未満、更に０．３％未満である
ことを含む請求項２７記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項３０】
少なくとも一部が、アモルファス又は非晶質又は結晶化工程から直接生成された２０ミクロン未満の微晶質粒子を含む、塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項３１】
請求項２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０のうちの１つ以上塩素化スクロースの合成物が加えられた、歯磨き粉及びチューイングガムを含む摂取可能でないものだけでなく摂取可能な食物、飲み物であって、強い甘味料であり、固形状、やや固形状、又は液状である、経口合成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩素化スクロースの改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖から誘導された塩素化誘導体は、もとの糖と比較してとても高い度合いの甘さを有する感覚器を刺激する特性を示す。スクロースから作られるそのような塩素化糖は、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドである。これは、食品及び食品製剤に含まれる、広く使われている甘味料としてよく知られている。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド製造のための様々な合成経路は、文献、例えば炭水化物研究（Carbohydrate Research）４０（１９７５）２８５−２９８，フェアクロー及びその他；１９８３米国特許４，３８０，４７６号，ムフティ及びその他；１９９０米国特許４，９８０，４６３号，ウォークアップ及びその他、及び英国特許１５４３１６７号に報告されている。それらでは、スクロース誘導体を用意し、それらを塩素化し、誘導を変えることによって望ましい生成物である塩素化スクロースを回収することを伴う。好ましい製法では、スクロースの酢酸塩への転化、酢酸塩の塩素化、塩素化された酢酸塩の脱アシル化、および反応混合物からの生成物の回収が伴う。
【０００３】
これらのアプローチでの主なチャレンジは、塩素化された塊りから、反応中に形成された塩、黒い分解生成物及び比較的厳しい状態下での塩素化反応による酸化脱離反応で作られたタール、及び最後に第３級アミドのような溶媒を含む多量の液体からのこれら全ての固形成分といった他の塩素化スクロースの誘導体から、望ましい生成物である１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドを分離することである。
【０００４】
特許文献に報告されているこの化合物の製法は、それらを、液体自身の状態によって、有機溶媒を用いることによる液体―液体抽出、溶媒抽出物のカラムクロマトグラフィ精製から選択して処理することによって、これらの液体反応混合物を処理することに基礎がもたれ、中間誘導体及び／又は塩素化スクロースは、従来の結晶化手順によって回収される。従来の結晶化だけでなくこれらの液体反応混合物から第３級アミドの除去のためにずっと使われている手順は、とても複雑で、処理及び調整が煩わしく、製法を実行するのに必要とされる設備費用及び必要なエネルギーが高価である。
【０００５】
１９９６米国特許５４９８７０９号，ナヴィア及びその他には、液体反応混合物からの第３級アミドの除去が蒸気蒸留法によって行われる、塩素化スクロースを用意する方法が記載されている。しかし、溶媒は高い沸点を有するので、最大限の限界まで取り除くのにとても長い時間を要する。同じ特許にまた塊りの量が元の量の４〜５倍に増加することが報告されている。この量における増加によって、更なる工程による反応物の結果量の処理のための広さのために製造プラントサイズの増加するだけでなく、生成物単離の時間も増加する。
【０００６】
塩素化スクロースの用意のための、いくつかの潜在的な経済的有利性のある改良された方法は、同時係属の出願ＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４に開示されている。この改良された方法には、より有効でより実際的なツールとして、産業上用いられる製法によって穏やかに調整された状態下で、乾燥を用いることによって塩素化スクロース又はその他のもの、主に１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ  ガラクトピラノシド、を製造する方法で得られた塩素化スクロース、又は、他の固形物を伴う又は伴わないその中間体を含む液体から、固形物を回収することが記述されている。記載された乾燥工程は、塩素化スクロース又はその中間体の製造の方法過程を含むどんな方法過程においても、反応混合物又は精製された溶液として得られるどんな液体溶液にも適切である。この同時係属出願の課題である乾燥方法は、限定されるものではないが、揺動薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）、吹付け乾燥、凍結乾燥、及び超臨界抽出である。同時係属出願で使われる好ましい乾燥工程はＡＴＦＤであった。
【０００７】
前述の段落で適用された乾燥工程は、塩素化ステップ後のステップの操作及び最終生成物と最終生成物中間体（酢酸塩）の固形形状での回収の効率を改良するのにとても有効に使われている。塩素化反応完了後の反応混合物の乾燥によって、最も便利で最も効果的な方法でとても短い時間で、系から第３級アミドの全ての除去が成し遂げられ、操作される量及び脱アシル化のような塩素化ステップの後のステップへの効果的な利用に関してよりよい調整が得られる。製造方法の過程で得られた精製された液体から最終生成物中間体又は最終生成物を回収するのにこれまで用いられた従来の煩わしい結晶手順を基にした結晶化のバッチ処理又は連続処理（米国特許５，４９８，７０６号ナーヴィア及びその他の者；米国特許４，３８０，４７６号ムフティ及びその他の者によって記載されたいくつか）に対して、乾燥はまた最も便利でより効果的でより有効な代わりとなる。乾燥工程によって得られる生成物又は生成物中間体の最終粉末は、もともとアモルファスであって、従来の結晶化手順でのように結晶質ではない。双方は、同じ感覚器を刺激するテイストと化学分析結果を有する。しかし、発明された製法で得られるアモルファスの粉末は、自由自在な粉末特性のような異なる物理的特性を有し、結晶質の多様性とは異なる保管特性を有する。その意味で、アモルファス粉末は新しい生成物でありその特性が研究されている。
【非特許文献１】炭水化物研究（Carbohydrate Research）４０（１９７５）２８５−２９８
【特許文献１】米国特許４，３８０，４７６号
【特許文献２】米国特許４，９８０，４６３号
【特許文献３】英国特許１５４３１６７号
【特許文献４】米国特許５，４９８，７０９
【特許文献５】米国特許５，４９８，７０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
同時係属出願ＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４で開示された発明に継続する本発明では、上記の同時係属出願にクレームされた改良によって成し遂げられた効率の改良が、更に改良され、更なる製法である次の代替経路を持ち込むことによって、より順応性のあるものとなることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ｉ）  塩素化後の反応混合物のｐＨを、いろいろな選択されたアルカリ性範囲、ｐＨ１１よりかなり下であって、ｐＨ７．０〜７．５までの中和又はｐＨ７．５〜９までの調整のどちらか、に調整。
【００１０】
ｉｉ）  揺動薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）を含む乾燥方法によって反応混合物を乾燥する前又は後のいずれか一方で脱アシル化。
【００１１】
ｉｉｉ）  脱アシル化のステップでアルコキシドを使用。
【００１２】
これらのステップは、経済的利点に高い可能性のある塩素化スクロース製造の非常に有効な代替経路を構成するために、本特許出願の出願人のＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４出願にクレームされている穏やかな乾燥方法と非常に効果的に併用される。構成された代替経路のいくつかは次の通りである。
【００１３】
１．ｐＨ７．０〜７．５で、又は、ｐＨ７．５〜９．０に調整した後、又は、脱アシル化ステップ後のいずれかでの直接供給によって反応混合溶液全体に対して行われた塩素化ステップに対して生じた反応混合物の直接乾燥。
【００１４】
２．固形粉末状の生成物又は生成物誘導体の回収のための塩素化スクロース又はその中間体や誘導体の精製溶液になる、クロマトグラフィや分離方法から集められた洗浄液体の直接乾燥、
３．固形粉末状の生成物又は生成中間体を回収するための、水中での塩素化反応混合物のＡＴＦＤ乾燥固形物の溶解、及び固形粉末状の生成物又は生成物中間対の回収のためのＡＴＦＤによる溶媒抽出物の乾燥、
４．塩素化スクロースの製造ステップで得られた溶媒抽出物の濃縮、及び固形粉末状の生成物又は生成物中間体の回収のための濃縮抽出物の乾燥、又は、
５．塩素化糖の製造方法でより他の方法で得られた塩素化糖、その誘導体又は中間体の溶液の乾燥。
【００１５】
後の欄で示される詳細な記載及び明細な例は、発明の明細な実施例を示すことを目的とし、実例のみを意味する。したがって、本発明は、この詳細な記載から技術分野に自明となる発明の趣旨及び範囲の範囲内でそれらの様々な変形及び変更をも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
特許文献の通例の解釈規則にこの文献もまたあてはまるものと解釈する。しかし、特にあてはまる、それらの解釈のいくつかを後述する。
【００１７】
本発明は、クレームした目的を達するためのツールとしてここに記載された詳細な方法論、プロトコル、溶媒、及び反応物などに限定されず、文脈内において変えてもよい。更に、ここで用いられる専門用語は、記載される詳細な実施例だけの目的に用いられ、本発明の範囲を示すものではなく、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
ここ及び書き添えられているクレームで用いられる時、文脈が明白に別なふうに示す、又は必要とする、又は意味するのでないかぎり、単数形‘ａ’、‘ａｎ’及び‘ｔｈｅ’は複数の意味も含んでいる。このように、例えば、‘１つの方法’に対する意味は、明記された目的のための１つ又はそれ以上の方法を意味し、当業者などに知られている又は明白であるものと同等のものを含んでいる。別なふうに定義されたり文脈に反するのでないかぎり、ここで用いられている全ての技術的及び科学的用語は、一般に、通常の本発明に属する技術分野の１つによって理解されるのと同様の意味をもつ。いくつかの方法、装置及び材料がここに記載されており、実際に、又は、本発明のテストのためであるけれども、ここに記載されているものと同様又は同等のいくつかの方法および装置を使うことができる。ここで引用された全ての文献は、そっくりそのままここで意味と解釈のために構成される。
【００１９】
概略純粋な形態又は他の同時に生じる固形成分のいずれか一方の塩素化スクロース誘導体を含む液体に適用される穏やかな状態下での乾燥工程は、図４に示される。重要な変形例及びこれらの変形例の利点及び穏やかな状態下での液状溶液の直接乾燥及び作業効率に関する工程に導入された確かな他の変形例の、戦略上の効用は、次の通りである。
【００２０】
１．塩素化ステップの反応混合物を、反応完了後、脱アシル化ステップの後又は前のどちらがで、穏やかな状態下で乾燥する。溶媒存在下でよりも溶媒不在下で、塩素化スクロース又はその中間体を更に精製するのに、乾燥粉末を取り扱うのはより容易であるので、これは作業効率における重要な改良となる。工程中に形成される無機塩だけでなく最終生成物は両方とも水溶性が高いことを述べることは適切である。それゆえに水溶性媒体から望ましい生成物を完全に抽出することは難しい事柄かもしれない。しかし、アルコール性有機溶媒による固形物（望ましい生成物又はその中間体及び無機塩を含む）の抽出は、望ましい生成物の選択的抽出がより容易であるので、より良い解決法である。乾燥工程は、少ない設備、少ないエネルギー消費を必要とし、バッチ又は連続処理での長たらしい結晶化工程から開放する。いくつかの代替手順は、好ましいとされる酢酸エチルといった適した有機溶媒を用いる又は超臨界抽出又は水中に固形物を溶解して同じものをカラムクロマトグラフィによって精製することのいずれかによって、塩素化スクロース又はその中間体のいずれかを抽出することによって更なる処理過程を採用するのに役立てられる。上述のステップでの乾燥による溶媒除去は、米国特許５，４９８，７０８のナーヴィア及びその他の者によって採用された蒸気分離によるよりもより便利である。
【００２１】
２．更に、一旦塩素化スクロース又はその中間体又は誘導体のほぼ純粋な溶液が製造方法の過程で入手されると、前述のようなそれらの生成物又はそれらの誘導体の濃縮溶液から従来の結晶化によって望ましい生成物を回収することによってよりも、穏やかな状態下で乾燥することによって、生成物の回収はとても便利で、最短で、完全で、最も効果的となる。乾燥工程によって、固形物の残渣損失なく少しの調整の問題で短時間で１つのステップで、ほぼ純粋な、生成物が直接得られる。それらの純度、化学的特性及び機能特性は、従来の結晶化によって得られる生成物と同様のテイストである。これは、扱いにくさ、及び、従来の結晶化及び従来の結晶化を基にした方法に必要とされる費用の観点からみて明確な利点である。
【００２２】
３．特有の製法利点のために固形物の回収のために穏やかな状態下で乾燥させた塩素化スクロースまたはその中間体のほぼ純粋な溶液は、塩素化反応混合物の乾燥固形物から得られた抽出物をクロマトグラフィ法で分離し、洗浄液体を蒸発させ、適切な量のメタノールで溶解するとき、クロマトグラフィのカラムからでる洗浄液体の形で図４に示す製法で得られる。
【００２３】
ここで本発明の説明に好ましい方法では、
１．塩素化スクロースは、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド及びそのアセテート中間体である。
【００２４】
２．スクロース-６-エステルは、スクロース−６−アセテートである。
【００２５】
３．穏やかな状態下での乾燥方法は揺動薄膜乾燥であり、これはちょうつがいで接続されたローターブレードを有する垂直揺動薄膜蒸発装置を用いることによって行われる蒸発を伴う。
【００２６】
４．スクロース−６−アセテートからの生成物の製造において通常伴われる反応図式を添付図面の図１に示す。多数の置換と結合は、示された図式で行われ、そのうちのいくつかは、しかし全ては含まないけれども、図１に示す説明図のように示される。
【００２７】
１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド製造方法の様々な処理は次の通りである。
【００２８】
スクロース−６−アセテートを、オキシ塩化燐（ＰＯＣｌ３）または五塩化燐（ＰＣｌ５）から用意されたビルスマイヤー反応物によって塩素化する。スクロース−６−アセテートを、５〜１０℃でビルスマイヤー反応物に加える。反応完了後、反応塊りを８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃に熱して１／２〜１時間の維持し、それから温度を１１０〜１３５℃、好ましくは１２０〜１２５℃に上げて３〜５時間維持する。
【００２９】
その後、反応塊りを室温まで冷やし、アルカリ水酸化物又は炭酸塩溶液を用いて中和する。脱アシル化の後又は前にそれぞれ得られる、望ましい生成物である１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド又はその酢酸塩は、次に示される方法１〜５で述べる適切な方法を用いることによって分離することができる。
【００３０】
方法１：塩素化後の反応塊りを直接ＡＴＦＤに供給するとき、得られた生成物は、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との固形混合物であった。固形物をアルコール溶液で処理し、無機物を取り除くために濾過した。それから、アルコール溶液を、メトキシド塩、エトキシド塩、プロポキシド又はそのカリウム類似体のような適当な有機アルコキシドと共に熱した。その間に脱アシル化が望ましい生成物を産出するため生じる。ＡＴＦＤにアルコール溶液をさらして生成物を固形物として分離してもよいし、又はアルコール溶液を更にカラムクロマトグラフィにより精製し、クロマトグラフィのカラムから抽出された液体を、結晶化又はＡＴＦＤによる直接乾燥を行うことによって生成物を固形物として分離してもよい。
【００３１】
方法２：反応混合物からの１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-クロロ−４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との固形混合物を水に溶解する、又は、反応溶液を、ＡＴＦＤ乾燥なしで、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ金属酸化物、または同等の水酸化カルシウムや水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属等で、直接更に処理してもよい。結果として生じる溶液を、水を取り除き固形物を産出するために、ＡＴＦＤ又は吹付け乾燥の中へ供給してもよく、ここで溶液は、本質的には１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド（生成物）と、アルカリまたはアルカリ土類金属の塩化物（ＮａＣｌ、ＫＣｌ又はＣａＣｌ２）とを含む。生成物を、メタノール、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒によって固形物を抽出することによって無機塩化物から分離し、溶媒抽出における生成物を、カラムクロマトグラフィによって更に精製した後、結晶化又はＡＴＦＤでの乾燥を行う。
【００３２】
方法３：更に、適切な方法に続いて反応塊りをｐＨ７．５〜９．０に調整し、溶媒分離のために反応塊りをＡＴＦＤにさらした。望ましい脱アシル化された１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物からなる生成物を得た。実際には、脱アシル化は、ＡＴＦＤの溶媒分離作業の間に、所定の位置で成し遂げられる。得られた固形物を、無機塩を除去するために有機溶媒で処理した。吹付け乾燥又はＡＴＦＤのどちらかによって溶媒分離された後の精製されていない生成物を、アルコール溶媒で固形物を抽出した後、カラムクロマトグラフィに引き続いて結晶化又はＡＴＦＤ乾燥にクロマトグラフィカラム溶出液をさらすことによって更に精製した。
【００３３】
方法４：方法１と２で述べられた製法での１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートと無機塩とを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ−ガラクトピラノシド‐６−アセテートの分離もまた、ＡＴＦＤ又は吹付け乾燥から得られる塩の直接のカラムクロマトグラフィによって成し遂げられる。
【００３４】
方法５：１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートと無機塩とを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートの分離もまた、水に固形物を溶解し、ジクロロメタン、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、それから精製されていない固形混合物を得るためにＡＴＦＤによる乾燥によって溶媒分離を行うことによって、成し遂げられる。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの分離は、方法１及び２で述べたように脱アシル化後、成し遂げられる。
【００３５】
方法６：１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドと無機塩とを含む固形物からの生成物１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの分離は、水中で方法３に記載される方法を用い、酢酸エチル、ジクロロメタンなどのような有機溶媒で生成物を抽出することによって得られた固形物を溶解することによって行われる。この後、溶媒分離、カラムクロマトグラフィ、そして結晶化を行う。
【００３６】
ＡＴＦＤの図は図面の図２に示される。
【００３７】
ＡＴＦＤの詳細な好ましい方法を次に示す。
【００３８】
原料である反応塊りを、原料タンク内で塩水を循環させることによって５〜１０℃に冷却した。ポンプは、原料タンクから乾燥機に原料を持ち上げるのに用いた。ＡＴＦＤは、断面が０．２５〜０．３５メートル四方の領域を有する垂直型乾燥機である。原料は接線に沿って入り、シェル内側表面に沿って薄膜状に広がる。ローターブレードは蝶番で接続され、蝶番で接続されたローターブレードによって、激しい振動下で薄膜がうろこ状になることを防いでいる。ローターの速度は１分間に１０００〜１５００回転である。薄膜は、液体、スラリー、ペースト、湿った粉末、そして望ましい乾燥した微細な粉末というように、段々と相が変わっていき、粉末受け器に集められる。
【００３９】
蒸気は固形物に逆流して流れ、乾燥機の先端から除去される。蒸留物は凝縮器から集められ、固形物は乾燥機から得られる。蒸留物は溶媒と水を含んでいる。蒸留物を、分別蒸留し、投入量に対して約７０〜８０％の溶媒を回収した。
【００４０】
実験
１．スクロース−６−アセテートの塩素化
スクロース−６−アセテート１００ｇを、ヘキサン、シクロヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド及びその他のような未使用の溶媒、特にジメチルホルムアミド、２００ｍｌと混合し、塩素化を３リットル３つ首丸底フラスコ内で行った。溶媒５００ｍｌを加えた。その後、溶媒を攪拌しながら０〜５℃まで冷却した。この反応塊りに０℃以下でオキシ塩化燐（２７３．９ｇ）１６６ｍｌを加えた。この塩素化反応物に、溶媒中にスクロース−６−アセテート１００ｇが入ったものを１０℃以下で加えた。その後、反応塊りを、２０〜２５℃で１／２〜１時間攪拌した。更に、温度を７０〜１００℃、好ましくは８０〜９０℃にあげ、１〜２時間維持した。その後、温度を１１０〜１３０℃、好ましくは１２０〜１２２℃にあげ、３〜５時間維持した。反応塊りを４０〜４５℃までさげ、中和させた。
【００４１】
２．ＡＴＦＤ溶媒除去
おおよそ２〜２．３リットル量になる塩素化反応完了後に得られた反応塊りを、更に次のうちの１つで処理した。尚、２つの選択肢に限られるものではない。
【００４２】
ａ）１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物を得るためにｐＨを７．０〜７．５に調整する、
ｂ）１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドと無機塩との混合物を得るためにｐＨを７．５〜９．０に調整する、
そして、反応塊りを次に記載されるパラメータ、しかしこれに限られるものでない、でＡＴＦＤに供給した。
【００４３】
ＡＴＦＤの領域＝０．２０〜０．５０四方メートル
供給率＝７〜１０ｋｇ／ｈｒ
圧力＝２〜１０ｍｍＨｇ．
冷却塔温度＝７０〜１００℃
塩水循環によって原料タンク内で３〜５ｋｇの原料を５〜１０℃に冷却した。原料のｐＨを７．０〜７．５又は７．５〜９に維持し、原料タンクから乾燥機へ原料を持ち上げるためにポンプを取り付けた。乾燥機は断面が０．２５〜０．３５四方メートルの垂直型乾燥機である。原料は接線に沿って入り、薄膜の中へシェルの内側表面に沿って薄膜状に広がった。ローターブレードは蝶番で接続され、蝶番で接続されたローターブレードによって、薄膜が激しい揺動下でうろこ状となるのを防いでいる。ローターの速度を１分間で１０００〜１５００回転とした。底部に入口、頂部に出口をとる温水循環による冷却塔で温度をおよそ７０〜１００℃に維持した。薄膜は、液体、スラリー、ペースト、湿った粉末、そして望ましい乾燥した微細な粉末といったように段々と相が変わる。これを、粉末受け器に集める。
【００４４】
本質的には、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物、あるいは、脱アシル化された１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物である乾燥生成物。これは、上述のように、ＡＴＦＤへ供給される個別の原料による。
【００４５】
蒸気は固形物と逆の方向に流れ、乾燥機の頂部から取り除かれる。これらの蒸気を凝縮器で凝縮した。蒸留物は凝縮器から集められ、固形物は乾燥機から得た。蒸留物は溶媒と水を含んでいる。
【００４６】
蒸留物を分別蒸留し、投入量に対して約７０〜８０％の溶媒を回収した。
【００４７】
３．６−アセチル中間体からの１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの回収、その脱アシル化及び最終生成物の回収
これは、次のように例示する４つの代替案で成し遂げられた。
【００４８】
３．１  塩素化後の反応塊りのｐＨを７．０〜７．５に調整した。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと他の無機塩との混合物４５０ｇを得るために、反応塊りをＡＴＦＤにさらした。この粉末を、１．２リットルの水に溶解し、完全に溶解した。溶液をそれから酢酸エチル１リットルで抽出し、層を分離した。水溶性の溶液を３度酢酸エチル４００ｍｌで再抽出し、全ての酢酸エチル層をためた。蒸留して酢酸エチルを取り除き、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製した。精製された６−アセチル中間体を、メタノールの１０％ナトリウムメトキシド溶液（ｐＨ９〜１０）で脱アシル化した。
【００４９】
脱アシル化生成物を濃縮し、結晶化してＨＰＬＣによって純度９８．６％、収率３０％の純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドを得た。
【００５０】
３．２  ＡＴＦＤから得られた１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの６−アセチル中間体と無機塩とを含む４５０ｇ固形物を、５００ｍｌメタノールに３度溶解した。メタノールの抽出物を、無機塩を取り除くために濾過した。
【００５１】
６−アセチル生成物を含むメタノール溶液を室温でナトリウムメトキシドで処理し、完全に脱アシル化されるまで混合した。生成物をそれから濃いシロップに濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。精製された留分を集め、濃縮し、結晶化して純度９８．９％、収率３４％の純粋な生成物を得た。
【００５２】
３．３  塩素化された塊りを、ｐＨ８．５〜９．０に調整し、ＡＴＦＤに供給した。ＡＴＦＤから得られた固形物４５０ｇを、３度、５００ｍｌメタノールで抽出した。メタノール抽出物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた精製物は９２％純粋であった。
【００５３】
３．４  例えば３４５０ｇの乾燥ステップのＡＴＦＤからの固形物を、１．２リットルの水に溶解し、それから１対１の酢酸エチルで抽出した。水溶性の溶液を更に３度、４００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒に貯め、濃縮した。得られた濃いシロップをカラムクロマトグラフィによって精製し、９３％純粋生成物を得た。
【００５４】
４．クロマトグラフィ精製及び木炭処理（ｃｈａｒｃｏｌｉｚａｔｉｏｎ）
生成物または不純物を伴う生成物中間体を含む液体の精製は、適切な溶出／脱着濾過物質を用いるシリカゲル又はアルミナのカラムクロマトグラフィによって精製される。カラムの外に出る溶離剤を、木炭層処理し、それからＡＴＦＤ乾燥又は従来の結晶化のどちらかを行う。
【００５５】
５．生成物を含む精製された液体のＡＴＦＤ乾燥後に得られる固形物からの生成物の抽出
ＡＴＦＤから得られた固形塊りを、乾燥する液体がほとんど純粋な生成物を含むとき、溶媒抽出した。使用した溶媒は、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、及びアセトンを含む、しかしこれに限定されない、有機溶媒でよい。使用した好ましい溶媒はメタノールである。
【００５６】
溶媒抽出した塊りを回転エバポレータで低温で蒸留した。得られたシロップを、適切な、シリカゲルやアルミナのようなカラムクロマトグラフィ吸着に混合し、カラムクロマトグラフィにかけた。吸着剤には、好んでアルミナやシリカゲルが充填されているカラムが知られている。脱着に好ましい溶媒は、酢酸エチル、トルエンとメタノールとの混合物、メタノールと酢酸エチルとの混合物、及びメタノールとジクロロメタンとの混合物である。この作業では酢酸エチルを用いた。溶出された留分を、ＴＬＣの結果を基にして異なる受け器に集めた。ＴＬＣに単一スポットを示す留分を、単独に集めた。濃いシロップを得るために、この留分から溶媒を蒸発させた。濃いシロップを精製した。得られた精製していない生成物が望ましい生成物を高い濃度で有することをＴＬＣによって示された。これを結晶化した。
【００５７】
抽出され、上記製法によって精製された生成物は、次の、言い換えれば、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテート、又は、その脱アシル化した形、言い換えれば１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドであった。
【００５８】
６．アセテート生成物又は粉末状生成物の分離
分離工程から得られたシロップを、塊りの３〜５倍量の酢酸エチルと混合し、良く混ぜた。塊りを２〜４倍量の酢酸エチルを取り除くために低温で蒸留し、濃縮液体生成物とした。望ましい乾燥生成物を３つの方法によって濃縮液体から得た。
【００５９】
ａ）従来の結晶化は、この文書に引用されている早い特許に報告されている。必要なステップは、生成物シロップを作るための溶媒蒸留を含み、それをそれから最少量の適切な溶媒で溶解し、それから結晶化のために生成物結晶の粒を加えている。純粋な結晶は遠心分離によって回収している。
【００６０】
ｂ）アセチル中間体の乾燥した望ましい純粋な生成物又は望ましい脱アシル化生成物を得るための濃縮液体生成物のＡＴＦＤへの供給。これは、これら出願人の同時係属の出願番号ＰＣＴ／Ｎ０４／Ｄ０６４で最初に報告されている。
【００６１】
ｃ）アセチル中間体又は望ましい脱アシル化生成物を得るための液体濃縮生成物の吹付け乾燥、これは、これら出願人の同時係属の出願番号ＰＣＴ／Ｎ０４／Ｄ０６４で最初に報告されている。
【００６２】
従来の結晶化方法においては、固形生成物を得るために液体濃縮物を結晶化している。生成物を濾過し、４０〜５０℃で真空下で乾燥した。
【００６３】
７．上記実験を通して得られた生成物の性質
ＡＴＦＤでの液体を含む精製生成物の乾燥後に分離された固形物にもまた、従来の結晶化方法から得られる生成物と同一の感覚を刺激するようなテイスト及び化学分析結果が見られた。液体濃縮物の吹付け乾燥後に得られる固形物もまた、結晶化及びＡＴＦＤ方法から得られる望ましい純粋な生成物と同一のテイスト及び化学純度が見られた。ＡＴＦＤ及び他の乾燥方法によって得られた固形粉末は、結晶化手順から得られた粉末と比較すると、もともとより小さい粒子サイズを持つアモルファスである。
【００６４】
３つの方法全てによる固形物の化学分析結果では、生成物純度又は含有量が９９％を越えていることを示している（添付ＨＰＬＣ図６及びＩＲ図５）。別々の実験では、カラムクロマトグラフィ後からの酢酸エチル抽出物は直接ＡＴＦＤを通りぬけた。これもまた高い純度の望ましい純粋な生成物を結果的に得た。
【００６５】
固形生成物を産出するために、カラムクロマトグラフィ後、酢酸エチル抽出物を直接吹付け乾燥又は他の乾燥へ供給することによって、固形生成物をまた分離することができた。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドの製造反応図を示す。
【図２】本発明の製法で用いられた揺動薄膜乾燥機を示す。
【図３】揺動薄膜乾燥機の流れ作業図である。
【図４】本発明の製法の工程図である。
【図５】本発明の生成物のＩＲレポートである。
【図６】本発明の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【符号の説明】
【００６７】
ＰＯＣＬ３（ＰＯＣｌ３）  オキシ塩化燐
ＡＴＦＤ                  揺動薄膜乾燥機
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィ
【図１】
2007529505.tif 000003
【図２】
2007529505.tif 000004
【図３】
2007529505.tif 000005
【図４】
2007529505.tif 000006
【図５】
2007529505.tif 000007
【図６】
2007529505.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月3日(2005.11.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩素化スクロースを含むスクロース中間体及び誘導体の溶液処理方法であって、
ａ）塩素化スクロースの劣化又は変化を防止するのに十分な穏やかな状態下での直接乾燥による前記溶液からの液体除去であって、前記液体からの固形物の回収のためであり、このような作業の最終生成物は前記液体から明らかに遊離している化学物質の固形の塊りである、液体除去と、
ｂ）前記液体中におおむね純粋な形態又は他の固形不純物を伴って存在する前記固形物の回収と、
ｃ）塩素化スクロース、主に１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐α‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド、の製造の工程での前記液体の入手と
を有し、
前記乾燥方法は、揺動薄膜乾燥、吹付け乾燥、凍結乾燥、超臨界抽出の中の一つ又は組み合わせを含み、
塩素化スクロース製造の工程は、
ｉ）上述した穏やかな乾燥方法による塩素化反応混合物の乾燥前後の塩素化スクロースの中間体の脱アシル化と、
ｉｉ）脱アシル化のための、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドを含むアルコキシドだけでないアルカリ金属酸化物の使用と、
ｉｉｉ）ｐＨ９以上しかしｐＨ１１をかなり下回った脱アシル化の完遂と
を含む方法。
【請求項２】
液体を含む塩素化スクロース（又はその中間体や誘導体）は、他の化学物質のいくつかの固形成分が溶解又は懸濁された状態であるばかりでなくそれぞれおおむね純粋な形態での混合物である請求項１の方法。          
【請求項３】
成分の一つとして塩素化スクロース（又はその中間体や誘導体）を含む前記固形物の混合物の個々の成分は、スクロース−６−エステルの塩素化工程の反応物から生じる請求項２の方法。
【請求項４】
スクロース−６−エステルは、スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾアートである請求項３の方法。
【請求項５】
塩素化反応物は塩素化するスクロース−６−エステルに適切なものである請求項４の方法。
【請求項６】
前記塩素化反応物は、化学式［ＸＣｌＣ＝ＮＲ２］＋Ｃｌ−（Ｒはアルキルグループ、Ｘは水素原子又はメチルグループを表わす）のビルスマイヤー反応物である請求項５の方法。
【請求項７】
前記塩素化工程において、ステップ順序は、塩素化のための塩素化試薬へのスクロース−６−エステルの第３級アミド溶液の添加にかかわる請求項３の方法。
【請求項８】
第３級アミドは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドである請求項７の方法。
【請求項９】
前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドは、ジメチルホルムアミドである請求項８の方法。
【請求項１０】
液体を含む塩素化スクロースは、少量又は微量の不純物を伴う純粋な形態での塩素化スクロースを含む請求項１の方法。
【請求項１１】
前記液体を含む塩素化スクロースは、塩素化スクロースの不純溶液のカラムクロマトグラフィから流出物として集められた洗浄溶媒である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記洗浄溶媒は乾燥処理される前に濃縮される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
脱着のために使われた前記洗浄溶媒は、酢酸エチルのような単一の溶媒、又は、トルエンとメタノールとの混合物や、メタノール又は水と酢酸エチルとの混合物のような混合溶媒のどちらか一方である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
適切な吸収剤、好ましくはアルミナやシリカゲル、を用いることによって前記カラムクロマトグラフィが行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記不純溶液は、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物からの精製されていない塩素化スクロースの抽出物であり、
抽出は、超臨界抽出を含む適切な工程によって、又は、不純物から塩素化スクロースをおおむね純粋な形態で遊離するのに選択可能な、水、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、アセトンを含む適切な溶媒での従来の抽出によって、行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記固形粉末混合物は、前記請求項３から請求項１２に記載される反応混合物の乾燥工程の生成物である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
塩素化糖の精製のために、濃縮された抽出物に従来の結晶化を行う請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
前記塩素化工程は、
ｉ）オキシ塩化燐からビルスマイヤー反応物を用意し、
ｉｉ）５〜１０℃でのスクロース−６−エステル、好ましくはスクロース−６−アセテートをビルスマイヤー反応物へ添加し、反応を完了させ、
ｉｉｉ）反応混合物を８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃の間に熱し、３０分〜１時間維持し、
ｉｖ）（ｉｉｉ）のステップの反応混合物の温度を１１０℃、もしできれば１２０℃、１３０℃に上げ、３〜５時間維持し、
ｖ）アルカリヒドロキシド溶液のような無機の塩基性溶液に適当な脱アシル化反応物を溶解した溶液の中で反応塊りを冷却し、３０〜３５℃以下の温度を保つように更に冷却することによって、室温まで反応塊りを冷却し、
ｖｉ）ｐＨ７〜９．５、好ましくは８〜９に調整する
ことを含む請求項３記載の方法。
【請求項１９】
ステップｖ）では、アルコキシド、好ましくはカリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドが、脱アシル化のために、アルカリ金属酸化物の代わりに用いられる請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨを単に９まで調整し、反応混合物を請求項１どおりの乾燥する請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
塩素化ステップからの反応混合物の乾燥から得られた固形物は、溶媒抽出を含む適切な抽出方法によって、塩素化スクロース回収のために抽出される請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記不純溶液は、水中で得られ、カラムクロマトグラフィ、塩素化スクロース又は塩素化スクロース中間体又は塩素化スクロース誘導体に対して選択的な親和性を有する水に混合することができない溶媒による抽出を含む分離方法の適用によって精製された、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物の溶液である請求項１１記載の方法。
【請求項２３】
前記不純溶液が、塩素化スクロースを含むいくつかの化学物質の固形粉末混合物からの塩素化スクロース（又はその中間体又は誘導体）の精製されていない抽出物であるとき、
抽出を水によって行ない、水抽出物を、不純物から塩素化スクロースをおおむね純粋な形態で遊離するのに選択可能な、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、アセトンを含む適切な溶媒による従来の抽出を含む適切な抽出方法で抽出する請求項１１記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも一部がアモルファスまたは非晶質である請求項１から請求項２３の方法の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２５】
請求項１〜請求項２３の方法によって生成された請求項２４記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２６】
ｉ）平均粒子サイズが、５ミクロンから８ミクロンの範囲内の８ミクロン以下であり、
ｉｉ）残留水分含有量が１０％以下、特に５％未満、更に０．５％未満である
請求項２４記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２７】
少なくとも一部が、結晶化製法から直接微晶質粒子として沈殿した２０ミクロン未満の粒子を含む塩素化スクロース、その中間体、塩素化スクロースの誘導体、その中間体、その誘導体。
【請求項２８】
請求項１〜２３の方法によって生成された請求項２７記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項２９】
ｉ）平均粒子サイズ分布が１２ミクロン以下、粒子の大部分は８ミクロンから１０ミクロンの範囲内にあり、
ｉｉ）形状は球状の粒子から完全な結晶化針まで様々な範囲にわたり、
ｉｉｉ）残留水分含有量が１０％以下、特に０．５％未満、更に０．３％未満である
ことを含む請求項２７記載の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項３０】
少なくとも一部が、アモルファス又は非晶質又は結晶化工程から直接生成された２０ミクロン未満の微晶質粒子を含む、塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【請求項３１】
請求項２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０のうちの１つ以上の塩素化スクロースの合成物が加えられた、歯磨き粉及びチューイングガムを含む摂取可能でないものだけでなく摂取可能な食物、飲み物であって、強い甘味料であり、固形状、やや固形状、又は液状である、経口合成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩素化スクロースの改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖から誘導された塩素化誘導体は、もとの糖と比較してとても高い度合いの甘さを有する感覚器を刺激する特性を示す。スクロースから作られるそのような塩素化糖は、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドである。これは、食品及び食品製剤に含まれる、広く使われている甘味料としてよく知られている。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド製造のための様々な合成経路は、文献、例えば炭水化物研究（Carbohydrate Research）４０（１９７５）２８５−２９８，フェアクロー及びその他；１９８３米国特許４，３８０，４７６号，ムフティ及びその他；１９９０米国特許４，９８０，４６３号，ウォークアップ及びその他、及び英国特許１５４３１６７号に報告されている。それらでは、スクロース誘導体を用意し、それらを塩素化し、誘導を変えることによって望ましい生成物である塩素化スクロースを回収することを伴う。好ましい製法では、スクロースの酢酸塩への転化、酢酸塩の塩素化、塩素化された酢酸塩の脱アシル化、および反応混合物からの生成物の回収が伴う。
【０００３】
これらのアプローチでの主なチャレンジは、塩素化された塊りから、反応中に形成された塩、黒い分解生成物及び比較的厳しい状態下での塩素化反応による酸化脱離反応で作られたタール、及び最後に第３級アミドのような溶媒を含む多量の液体からのこれら全ての固形成分といった他の塩素化スクロースの誘導体から、望ましい生成物である１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドを分離することである。
【０００４】
特許文献に報告されているこの化合物の製法は、それらを、液体自身の状態によって、有機溶媒を用いることによる液体―液体抽出、溶媒抽出物のカラムクロマトグラフィ精製から選択して処理することによって、これらの液体反応混合物を処理することに基礎がもたれ、中間誘導体及び／又は塩素化スクロースは、従来の結晶化手順によって回収される。従来の結晶化だけでなくこれらの液体反応混合物から第３級アミドの除去のためにずっと使われている手順は、とても複雑で、処理及び調整が煩わしく、製法を実行するのに必要とされる設備費用及び必要なエネルギーが高価である。
【０００５】
１９９６米国特許５４９８７０９号，ナヴィア及びその他には、液体反応混合物からの第３級アミドの除去が蒸気蒸留法によって行われる、塩素化スクロースを用意する方法が記載されている。しかし、溶媒は高い沸点を有するので、最大限の限界まで取り除くのにとても長い時間を要する。同じ特許にまた塊りの量が元の量の４〜５倍に増加することが報告されている。この量における増加によって、更なる工程による反応物の結果量の処理のための広さのために製造プラントサイズの増加するだけでなく、生成物単離の時間も増加する。
【０００６】
塩素化スクロースの用意のための、いくつかの潜在的な経済的有利性のある改良された方法は、同時係属の出願ＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４に開示されている。この改良された方法には、より有効でより実際的なツールとして、産業上用いられる製法によって穏やかに調整された状態下で、乾燥を用いることによって塩素化スクロース又はその他のもの、主に１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ  ガラクトピラノシド、を製造する方法で得られた塩素化スクロース、又は、他の固形物を伴う又は伴わないその中間体を含む液体から、固形物を回収することが記述されている。記載された乾燥工程は、塩素化スクロース又はその中間体の製造の方法過程を含むどんな方法過程においても、反応混合物又は精製された溶液として得られるどんな液体溶液にも適切である。この同時係属出願の課題である乾燥方法は、限定されるものではないが、揺動薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）、吹付け乾燥、凍結乾燥、及び超臨界抽出である。同時係属出願で使われる好ましい乾燥工程はＡＴＦＤであった。
【０００７】
前述の段落で適用された乾燥工程は、塩素化ステップ後のステップの操作及び最終生成物と最終生成物中間体（酢酸塩）の固形形状での回収の効率を改良するのにとても有効に使われている。塩素化反応完了後の反応混合物の乾燥によって、最も便利で最も効果的な方法でとても短い時間で、系から第３級アミドの全ての除去が成し遂げられ、操作される量及び脱アシル化のような塩素化ステップの後のステップへの効果的な利用に関してよりよい調整が得られる。製造方法の過程で得られた精製された液体から最終生成物中間体又は最終生成物を回収するのにこれまで用いられた従来の煩わしい結晶手順を基にした結晶化のバッチ処理又は連続処理（米国特許５，４９８，７０６号ナーヴィア及びその他の者；米国特許４，３８０，４７６号ムフティ及びその他の者によって記載されたいくつか）に対して、乾燥はまた最も便利でより効果的でより有効な代わりとなる。乾燥工程によって得られる生成物又は生成物中間体の最終粉末は、もともとアモルファスであって、従来の結晶化手順でのように結晶質ではない。双方は、同じ感覚器を刺激するテイストと化学分析結果を有する。しかし、発明された製法で得られるアモルファスの粉末は、自由自在な粉末特性のような異なる物理的特性を有し、結晶質の多様性とは異なる保管特性を有する。その意味で、アモルファス粉末は新しい生成物でありその特性が研究されている。
【非特許文献１】炭水化物研究（Carbohydrate Research）４０（１９７５）２８５−２９８
【特許文献１】米国特許４，３８０，４７６号
【特許文献２】米国特許４，９８０，４６３号
【特許文献３】英国特許１５４３１６７号
【特許文献４】米国特許５，４９８，７０９
【特許文献５】米国特許５，４９８，７０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
同時係属出願ＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４で開示された発明に継続する本発明では、上記の同時係属出願にクレームされた改良によって成し遂げられた効率の改良が、更に改良され、更なる製法である次の代替経路を持ち込むことによって、より順応性のあるものとなることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ｉ）  塩素化後の反応混合物のｐＨを、いろいろな選択されたアルカリ性範囲、ｐＨ１１よりかなり下であって、ｐＨ７．０〜７．５までの中和又はｐＨ７．５〜９までの調整のどちらか、に調整。
【００１０】
ｉｉ）  揺動薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）を含む乾燥方法によって反応混合物を乾燥する前又は後のいずれか一方で脱アシル化。
【００１１】
ｉｉｉ）  脱アシル化のステップでアルコキシドを使用。
【００１２】
これらのステップは、経済的利点に高い可能性のある塩素化スクロース製造の非常に有効な代替経路を構成するために、本特許出願の出願人のＰＣＴ／ＩＮ０４／００６４出願にクレームされている穏やかな乾燥方法と非常に効果的に併用される。構成された代替経路のいくつかは次の通りである。
【００１３】
１．ｐＨ７．０〜７．５で、又は、ｐＨ７．５〜９．０に調整した後、又は、脱アシル化ステップ後のいずれかでの直接供給によって反応混合溶液全体に対して行われた塩素化ステップに対して生じた反応混合物の直接乾燥。
【００１４】
２．固形粉末状の生成物又は生成物誘導体の回収のための塩素化スクロース又はその中間体や誘導体の精製溶液になる、クロマトグラフィや分離方法から集められた洗浄液体の直接乾燥、
３．固形粉末状の生成物又は生成中間体を回収するための、水中での塩素化反応混合物のＡＴＦＤ乾燥固形物の溶解、及び固形粉末状の生成物又は生成物中間対の回収のためのＡＴＦＤによる溶媒抽出物の乾燥、
４．塩素化スクロースの製造ステップで得られた溶媒抽出物の濃縮、及び固形粉末状の生成物又は生成物中間体の回収のための濃縮抽出物の乾燥、又は、
５．塩素化糖の製造方法でより他の方法で得られた塩素化糖、その誘導体又は中間体の溶液の乾燥。
【００１５】
後の欄で示される詳細な記載及び明細な例は、発明の明細な実施例を示すことを目的とし、実例のみを意味する。したがって、本発明は、この詳細な記載から技術分野に自明となる発明の趣旨及び範囲の範囲内でそれらの様々な変形及び変更をも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
特許文献の通例の解釈規則にこの文献もまたあてはまるものと解釈する。しかし、特にあてはまる、それらの解釈のいくつかを後述する。
【００１７】
本発明は、クレームした目的を達するためのツールとしてここに記載された詳細な方法論、プロトコル、溶媒、及び反応物などに限定されず、文脈内において変えてもよい。更に、ここで用いられる専門用語は、記載される詳細な実施例だけの目的に用いられ、本発明の範囲を示すものではなく、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
ここ及び書き添えられているクレームで用いられる時、文脈が明白に別なふうに示す、又は必要とする、又は意味するのでないかぎり、単数形‘ａ’、‘ａｎ’及び‘ｔｈｅ’は複数の意味も含んでいる。このように、例えば、‘１つの方法’に対する意味は、明記された目的のための１つ又はそれ以上の方法を意味し、当業者などに知られている又は明白であるものと同等のものを含んでいる。別なふうに定義されたり文脈に反するのでないかぎり、ここで用いられている全ての技術的及び科学的用語は、一般に、通常の本発明に属する技術分野の１つによって理解されるのと同様の意味をもつ。いくつかの方法、装置及び材料がここに記載されており、実際に、又は、本発明のテストのためであるけれども、ここに記載されているものと同様又は同等のいくつかの方法および装置を使うことができる。ここで引用された全ての文献は、そっくりそのままここで意味と解釈のために構成される。
【００１９】
概略純粋な形態又は他の同時に生じる固形成分のいずれか一方の塩素化スクロース誘導体を含む液体に適用される穏やかな状態下での乾燥工程は、図４に示される。重要な変形例及びこれらの変形例の利点及び穏やかな状態下での液状溶液の直接乾燥及び作業効率に関する工程に導入された確かな他の変形例の、戦略上の効用は、次の通りである。
【００２０】
１．塩素化ステップの反応混合物を、反応完了後、脱アシル化ステップの後又は前のどちらがで、穏やかな状態下で乾燥する。溶媒存在下でよりも溶媒不在下で、塩素化スクロース又はその中間体を更に精製するのに、乾燥粉末を取り扱うのはより容易であるので、これは作業効率における重要な改良となる。工程中に形成される無機塩だけでなく最終生成物は両方とも水溶性が高いことを述べることは適切である。それゆえに水溶性媒体から望ましい生成物を完全に抽出することは難しい事柄かもしれない。しかし、アルコール性有機溶媒による固形物（望ましい生成物又はその中間体及び無機塩を含む）の抽出は、望ましい生成物の選択的抽出がより容易であるので、より良い解決法である。乾燥工程は、少ない設備、少ないエネルギー消費を必要とし、バッチ又は連続処理での長たらしい結晶化工程から開放する。いくつかの代替手順は、好ましいとされる酢酸エチルといった適した有機溶媒を用いる又は超臨界抽出又は水中に固形物を溶解して同じものをカラムクロマトグラフィによって精製することのいずれかによって、塩素化スクロース又はその中間体のいずれかを抽出することによって更なる処理過程を採用するのに役立てられる。上述のステップでの乾燥による溶媒除去は、米国特許５，４９８，７０８のナーヴィア及びその他の者によって採用された蒸気分離によるよりもより便利である。
【００２１】
２．更に、一旦塩素化スクロース又はその中間体又は誘導体のほぼ純粋な溶液が製造方法の過程で入手されると、前述のようなそれらの生成物又はそれらの誘導体の濃縮溶液から従来の結晶化によって望ましい生成物を回収することによってよりも、穏やかな状態下で乾燥することによって、生成物の回収はとても便利で、最短で、完全で、最も効果的となる。乾燥工程によって、固形物の残渣損失なく少しの調整の問題で短時間で１つのステップで、ほぼ純粋な、生成物が直接得られる。それらの純度、化学的特性及び機能特性は、従来の結晶化によって得られる生成物と同様のテイストである。これは、扱いにくさ、及び、従来の結晶化及び従来の結晶化を基にした方法に必要とされる費用の観点からみて明確な利点である。
【００２２】
３．特有の製法利点のために固形物の回収のために穏やかな状態下で乾燥させた塩素化スクロースまたはその中間体のほぼ純粋な溶液は、塩素化反応混合物の乾燥固形物から得られた抽出物をクロマトグラフィ法で分離し、洗浄液体を蒸発させ、適切な量のメタノールで溶解するとき、クロマトグラフィのカラムからでる洗浄液体の形で図４に示す製法で得られる。
【００２３】
ここで本発明の説明に好ましい方法では、
１．塩素化スクロースは、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド及びそのアセテート中間体である。
【００２４】
２．スクロース-６-エステルは、スクロース−６−アセテートである。
【００２５】
３．穏やかな状態下での乾燥方法は揺動薄膜乾燥であり、これはちょうつがいで接続されたローターブレードを有する垂直揺動薄膜蒸発装置を用いることによって行われる蒸発を伴う。
【００２６】
４．スクロース−６−アセテートからの生成物の製造において通常伴われる反応図式を添付図面の図１に示す。多数の置換と結合は、示された図式で行われ、そのうちのいくつかは、しかし全ては含まないけれども、図１に示す説明図のように示される。
【００２７】
１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド製造方法の様々な処理は次の通りである。
【００２８】
スクロース−６−アセテートを、オキシ塩化燐（ＰＯＣｌ３）または五塩化燐（ＰＣｌ５）から用意されたビルスマイヤー反応物によって塩素化する。スクロース−６−アセテートを、５〜１０℃でビルスマイヤー反応物に加える。反応完了後、反応塊りを８０〜１００℃、好ましくは９０〜９５℃に熱して１／２〜１時間の維持し、それから温度を１１０〜１３５℃、好ましくは１２０〜１２５℃に上げて３〜５時間維持する。
【００２９】
その後、反応塊りを室温まで冷やし、アルカリ水酸化物又は炭酸塩溶液を用いて中和する。脱アシル化の後又は前にそれぞれ得られる、望ましい生成物である１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド又はその酢酸塩は、次に示される方法１〜５で述べる適切な方法を用いることによって分離することができる。
【００３０】
方法１：塩素化後の反応塊りを直接ＡＴＦＤに供給するとき、得られた生成物は、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との固形混合物であった。固形物をアルコール溶液で処理し、無機物を取り除くために濾過した。それから、アルコール溶液を、メトキシド塩、エトキシド塩、プロポキシド又はそのカリウム類似体のような適当な有機アルコキシドと共に熱した。その間に脱アシル化が望ましい生成物を産出するため生じる。ＡＴＦＤにアルコール溶液をさらして生成物を固形物として分離してもよいし、又はアルコール溶液を更にカラムクロマトグラフィにより精製し、クロマトグラフィのカラムから抽出された液体を、結晶化又はＡＴＦＤによる直接乾燥を行うことによって生成物を固形物として分離してもよい。
【００３１】
方法２：反応混合物からの１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-クロロ−４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との固形混合物を水に溶解する、又は、反応溶液を、ＡＴＦＤ乾燥なしで、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ金属酸化物、または同等の水酸化カルシウムや水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属等で、直接更に処理してもよい。結果として生じる溶液を、水を取り除き固形物を産出するために、ＡＴＦＤ又は吹付け乾燥の中へ供給してもよく、ここで溶液は、本質的には１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシド（生成物）と、アルカリまたはアルカリ土類金属の塩化物（ＮａＣｌ、ＫＣｌ又はＣａＣｌ２）とを含む。生成物を、メタノール、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒によって固形物を抽出することによって無機塩化物から分離し、溶媒抽出における生成物を、カラムクロマトグラフィによって更に精製した後、結晶化又はＡＴＦＤでの乾燥を行う。
【００３２】
方法３：更に、適切な方法に続いて反応塊りをｐＨ７．５〜９．０に調整し、溶媒分離のために反応塊りをＡＴＦＤにさらした。望ましい脱アシル化された１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物からなる生成物を得た。実際には、脱アシル化は、ＡＴＦＤの溶媒分離作業の間に、所定の位置で成し遂げられる。得られた固形物を、無機塩を除去するために有機溶媒で処理した。吹付け乾燥又はＡＴＦＤのどちらかによって溶媒分離された後の精製されていない生成物を、アルコール溶媒で固形物を抽出した後、カラムクロマトグラフィに引き続いて結晶化又はＡＴＦＤ乾燥にクロマトグラフィカラム溶出液をさらすことによって更に精製した。
【００３３】
方法４：方法１と２で述べられた製法での１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートと無機塩とを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ−ガラクトピラノシド‐６−アセテートの分離もまた、ＡＴＦＤ又は吹付け乾燥から得られる塩の直接のカラムクロマトグラフィによって成し遂げられる。
【００３４】
方法５：１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートと無機塩とを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートの分離もまた、水に固形物を溶解し、ジクロロメタン、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、それから精製されていない固形混合物を得るためにＡＴＦＤによる乾燥によって溶媒分離を行うことによって、成し遂げられる。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシド‐６−アセテートを含む固形物からの純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ‐β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの分離は、方法１及び２で述べたように脱アシル化後、成し遂げられる。
【００３５】
方法６：１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドと無機塩とを含む固形物からの生成物１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの分離は、水中で方法３に記載される方法を用い、酢酸エチル、ジクロロメタンなどのような有機溶媒で生成物を抽出することによって得られた固形物を溶解することによって行われる。この後、溶媒分離、カラムクロマトグラフィ、そして結晶化を行う。
【００３６】
ＡＴＦＤの図は図面の図２に示される。
【００３７】
ＡＴＦＤの詳細な好ましい方法を次に示す。
【００３８】
原料である反応塊りを、原料タンク内で塩水を循環させることによって５〜１０℃に冷却した。ポンプは、原料タンクから乾燥機に原料を持ち上げるのに用いた。ＡＴＦＤは、断面が０．２５〜０．３５メートル四方の領域を有する垂直型乾燥機である。原料は接線に沿って入り、シェル内側表面に沿って薄膜状に広がる。ローターブレードは蝶番で接続され、蝶番で接続されたローターブレードによって、激しい振動下で薄膜がうろこ状になることを防いでいる。ローターの速度は１分間に１０００〜１５００回転である。薄膜は、液体、スラリー、ペースト、湿った粉末、そして望ましい乾燥した微細な粉末というように、段々と相が変わっていき、粉末受け器に集められる。
【００３９】
蒸気は固形物に逆流して流れ、乾燥機の先端から除去される。蒸留物は凝縮器から集められ、固形物は乾燥機から得られる。蒸留物は溶媒と水を含んでいる。蒸留物を、分別蒸留し、投入量に対して約７０〜８０％の溶媒を回収した。
【００４０】
実験
１．スクロース−６−アセテートの塩素化
スクロース−６−アセテート１００ｇを、ヘキサン、シクロヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド及びその他のような未使用の溶媒、特にジメチルホルムアミド、２００ｍｌと混合し、塩素化を３リットル３つ首丸底フラスコ内で行った。溶媒５００ｍｌを加えた。その後、溶媒を攪拌しながら０〜５℃まで冷却した。この反応塊りに０℃以下でオキシ塩化燐（２７３．９ｇ）１６６ｍｌを加えた。この塩素化反応物に、溶媒中にスクロース−６−アセテート１００ｇが入ったものを１０℃以下で加えた。その後、反応塊りを、２０〜２５℃で１／２〜１時間攪拌した。更に、温度を７０〜１００℃、好ましくは８０〜９０℃にあげ、１〜２時間維持した。その後、温度を１１０〜１３０℃、好ましくは１２０〜１２２℃にあげ、３〜５時間維持した。反応塊りを４０〜４５℃までさげ、中和させた。
【００４１】
２．ＡＴＦＤ溶媒除去
おおよそ２〜２．３リットル量になる塩素化反応完了後に得られた反応塊りを、更に次のうちの１つで処理した。尚、２つの選択肢に限られるものではない。
【００４２】
ａ）１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物を得るためにｐＨを７．０〜７．５に調整する、
ｂ）１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドと無機塩との混合物を得るためにｐＨを７．５〜９．０に調整する、
そして、反応塊りを次に記載されるパラメータ、しかしこれに限られるものでない、でＡＴＦＤに供給した。
【００４３】
ＡＴＦＤの領域＝０．２０〜０．５０四方メートル
供給率＝７〜１０ｋｇ／ｈｒ
圧力＝２〜１０ｍｍＨｇ．
冷却塔温度＝７０〜１００℃
塩水循環によって原料タンク内で３〜５ｋｇの原料を５〜１０℃に冷却した。原料のｐＨを７．０〜７．５又は７．５〜９に維持し、原料タンクから乾燥機へ原料を持ち上げるためにポンプを取り付けた。乾燥機は断面が０．２５〜０．３５四方メートルの垂直型乾燥機である。原料は接線に沿って入り、薄膜の中へシェルの内側表面に沿って薄膜状に広がった。ローターブレードは蝶番で接続され、蝶番で接続されたローターブレードによって、薄膜が激しい揺動下でうろこ状となるのを防いでいる。ローターの速度を１分間で１０００〜１５００回転とした。底部に入口、頂部に出口をとる温水循環による冷却塔で温度をおよそ７０〜１００℃に維持した。薄膜は、液体、スラリー、ペースト、湿った粉末、そして望ましい乾燥した微細な粉末といったように段々と相が変わる。これを、粉末受け器に集める。
【００４４】
本質的には、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物、あるいは、脱アシル化された１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと無機塩との混合物である乾燥生成物。これは、上述のように、ＡＴＦＤへ供給される個別の原料による。
【００４５】
蒸気は固形物と逆の方向に流れ、乾燥機の頂部から取り除かれる。これらの蒸気を凝縮器で凝縮した。蒸留物は凝縮器から集められ、固形物は乾燥機から得た。蒸留物は溶媒と水を含んでいる。
【００４６】
蒸留物を分別蒸留し、投入量に対して約７０〜８０％の溶媒を回収した。
【００４７】
３．６−アセチル中間体からの１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの回収、その脱アシル化及び最終生成物の回収
これは、次のように例示する４つの代替案で成し遂げられた。
【００４８】
３．１  塩素化後の反応塊りのｐＨを７．０〜７．５に調整した。１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテートと他の無機塩との混合物４５０ｇを得るために、反応塊りをＡＴＦＤにさらした。この粉末を、１．２リットルの水に溶解し、完全に溶解した。溶液をそれから酢酸エチル１リットルで抽出し、層を分離した。水溶性の溶液を３度酢酸エチル４００ｍｌで再抽出し、全ての酢酸エチル層をためた。蒸留して酢酸エチルを取り除き、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製した。精製された６−アセチル中間体を、メタノールの１０％ナトリウムメトキシド溶液（ｐＨ９〜１０）で脱アシル化した。
【００４９】
脱アシル化生成物を濃縮し、結晶化してＨＰＬＣによって純度９８．６％、収率３０％の純粋な１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドを得た。
【００５０】
３．２  ＡＴＦＤから得られた１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドの６−アセチル中間体と無機塩とを含む４５０ｇ固形物を、５００ｍｌメタノールに３度溶解した。メタノールの抽出物を、無機塩を取り除くために濾過した。
【００５１】
６−アセチル生成物を含むメタノール溶液を室温でナトリウムメトキシドで処理し、完全に脱アシル化されるまで混合した。生成物をそれから濃いシロップに濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。精製された留分を集め、濃縮し、結晶化して純度９８．９％、収率３４％の純粋な生成物を得た。
【００５２】
３．３  塩素化された塊りを、ｐＨ８．５〜９．０に調整し、ＡＴＦＤに供給した。ＡＴＦＤから得られた固形物４５０ｇを、３度、５００ｍｌメタノールで抽出した。メタノール抽出物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた精製物は９２％純粋であった。
【００５３】
３．４  例えば３４５０ｇの乾燥ステップのＡＴＦＤからの固形物を、１．２リットルの水に溶解し、それから１対１の酢酸エチルで抽出した。水溶性の溶液を更に３度、４００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒に貯め、濃縮した。得られた濃いシロップをカラムクロマトグラフィによって精製し、９３％純粋生成物を得た。
【００５４】
４．クロマトグラフィ精製及び木炭処理（ｃｈａｒｃｏｌｉｚａｔｉｏｎ）
生成物または不純物を伴う生成物中間体を含む液体の精製は、適切な溶出／脱着濾過物質を用いるシリカゲル又はアルミナのカラムクロマトグラフィによって精製される。カラムの外に出る溶離剤を、木炭層処理し、それからＡＴＦＤ乾燥又は従来の結晶化のどちらかを行う。
【００５５】
５．生成物を含む精製された液体のＡＴＦＤ乾燥後に得られる固形物からの生成物の抽出
ＡＴＦＤから得られた固形塊りを、乾燥する液体がほとんど純粋な生成物を含むとき、溶媒抽出した。使用した溶媒は、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、及びアセトンを含む、しかしこれに限定されない、有機溶媒でよい。使用した好ましい溶媒はメタノールである。
【００５６】
溶媒抽出した塊りを回転エバポレータで低温で蒸留した。得られたシロップを、適切な、シリカゲルやアルミナのようなカラムクロマトグラフィ吸着に混合し、カラムクロマトグラフィにかけた。吸着剤には、好んでアルミナやシリカゲルが充填されているカラムが知られている。脱着に好ましい溶媒は、酢酸エチル、トルエンとメタノールとの混合物、メタノールと酢酸エチルとの混合物、及びメタノールとジクロロメタンとの混合物である。この作業では酢酸エチルを用いた。溶出された留分を、ＴＬＣの結果を基にして異なる受け器に集めた。ＴＬＣに単一スポットを示す留分を、単独に集めた。濃いシロップを得るために、この留分から溶媒を蒸発させた。濃いシロップを精製した。得られた精製していない生成物が望ましい生成物を高い濃度で有することをＴＬＣによって示された。これを結晶化した。
【００５７】
抽出され、上記製法によって精製された生成物は、次の、言い換えれば、１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシド−６−アセテート、又は、その脱アシル化した形、言い換えれば１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−６−アセトキシ−β−Ｄ‐ガラクトピラノシドであった。
【００５８】
６．アセテート生成物又は粉末状生成物の分離
分離工程から得られたシロップを、塊りの３〜５倍量の酢酸エチルと混合し、良く混ぜた。塊りを２〜４倍量の酢酸エチルを取り除くために低温で蒸留し、濃縮液体生成物とした。望ましい乾燥生成物を３つの方法によって濃縮液体から得た。
【００５９】
ａ）従来の結晶化は、この文書に引用されている早い特許に報告されている。必要なステップは、生成物シロップを作るための溶媒蒸留を含み、それをそれから最少量の適切な溶媒で溶解し、それから結晶化のために生成物結晶の粒を加えている。純粋な結晶は遠心分離によって回収している。
【００６０】
ｂ）アセチル中間体の乾燥した望ましい純粋な生成物又は望ましい脱アシル化生成物を得るための濃縮液体生成物のＡＴＦＤへの供給。これは、これら出願人の同時係属の出願番号ＰＣＴ／Ｎ０４／Ｄ０６４で最初に報告されている。
【００６１】
ｃ）アセチル中間体又は望ましい脱アシル化生成物を得るための液体濃縮生成物の吹付け乾燥、これは、これら出願人の同時係属の出願番号ＰＣＴ／Ｎ０４／Ｄ０６４で最初に報告されている。
【００６２】
従来の結晶化方法においては、固形生成物を得るために液体濃縮物を結晶化している。生成物を濾過し、４０〜５０℃で真空下で乾燥した。
【００６３】
７．上記実験を通して得られた生成物の性質
ＡＴＦＤでの液体を含む精製生成物の乾燥後に分離された固形物にもまた、従来の結晶化方法から得られる生成物と同一の感覚を刺激するようなテイスト及び化学分析結果が見られた。液体濃縮物の吹付け乾燥後に得られる固形物もまた、結晶化及びＡＴＦＤ方法から得られる望ましい純粋な生成物と同一のテイスト及び化学純度が見られた。ＡＴＦＤ及び他の乾燥方法によって得られた固形粉末は、結晶化手順から得られた粉末と比較すると、もともとより小さい粒子サイズを持つアモルファスである。塩素化スクロース、その誘導体及びその中間体の平均粒子サイズは２０ミクロン以下、５ミクロンから12ミクロンの範囲内の平均粒子サイズで、残留水分含有量は１０％以下、より好ましくは５％以下、通常は０．３％までの０．５％以下で観察された。この小さい粒子サイズは、結晶又は沈殿処置で直接得られ、結晶が得られた後の製粉の結果ではない。アモルファスとして現れる粉末はまた、もともと微細な結晶であってもよく、完全なアモルファスから球形状を通って十分に明らかにされた針状まで全部の粒子形状範囲を構成していてもよい。均一な粒子サイズ分布を成し遂げるために生成物を更に製粉してもよい。上述の製法によって製造された生成物の残留溶媒含有量は０．１％以下であり、通常０．０９％である。
【００６４】
生成物の結晶形状は、図７に示すようにＸ線解析プロットで確かめられる。
【００６５】
粒子サイズは、マイクロトラック−X１００機器で数値をだした。
【００６６】
いくつかの生成物郡の特性は以下の通りである。
【００６７】
表１：実験番号（６．ａ）に記載される方法での従来の結晶化群の特性。
【００６８】
【表１】
2007529505.tif 000009
【００６９】
表２：下記表は個々の結晶粒子とそのパーセンテージに関するデータである。
【００７０】
【表２】
2007529505.tif 000010
【００７１】
結晶化生成物の９０％の粒子サイズは９．１８５ミクロン以下であることが上記結果から明確である。
【００７２】
表３：いくつかの他のバッチ処理から得られた粒子サイズにおける結果の要約。
【００７３】
【表３】
2007529505.tif 000011
【００７４】
このように酢酸エチル結晶体から得られた結晶の粒子サイズは明細書に一致する。
【００７５】
ＡＴＦＤ乾燥及び吹付け乾燥のような直接乾燥方法によって得られたアモルファス生成物の特性
ＡＴＦＤ及び又は吹付け乾燥から得られた塩素化スクロース、その誘導体及びその中間体の平均粒子サイズは、１５ミクロン以下、５ミクロンから１２ミクロンの範囲内の平均粒子サイズ、残留水含有量は１０％以下、より好ましくは５％以下、そして通常は０．３％までの０．５％以下で、観察された。この小さい粒子サイズを、前記乾燥工程後に直接得、乾燥粉末が得られた後に製粉しない。吹付け乾燥又はＡＴＦＤはまた、他の適した希釈液又は調合物質との混合でだけでなく純粋な生成物の状態で行われてもよい。アモルファスとして現れる粉末は溶媒含有量０．１％以下、通常は０．０９％を含んでいてもよい。
【００７６】
図８に示されるＸ線解析プロットは、生成物がもともとアモルファスであることを確認するピークがなく、標準どおりのパターンを示していない。
【００７７】
３つの方法全てによる固形物の化学分析結果では、生成物純度又は含有量が９９％を越えていることを示している（添付ＨＰＬＣ図６及びＩＲ図５）。別々の実験では、カラムクロマトグラフィ後からの酢酸エチル抽出物は直接ＡＴＦＤを通りぬけた。これもまた高い純度の望ましい純粋な生成物を結果的に得た。
【００７８】
固形生成物を産出するために、カラムクロマトグラフィ後、酢酸エチル抽出物を直接吹付け乾燥又は他の乾燥へ供給することによって、固形生成物をまた分離することができた。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】１´，６´‐ジクロロ‐１´，６´‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フルクト‐フラノシル-４-クロロ‐４‐デオキシ−α−Ｄ‐ガラクトピラノシドの製造反応図を示す。
【図２】本発明の製法で用いられた揺動薄膜乾燥機を示す。
【図３】揺動薄膜乾燥機の流れ作業図である。
【図４】本発明の製法の工程図である。
【図５】本発明の生成物のＩＲレポートである。
【図６】本発明の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】結晶形状のＸ線解析である。
【図８】アモルファスのＸ線解析である。
【符号の説明】
【００８０】
ＰＯＣＬ３（ＰＯＣｌ３）  オキシ塩化燐
ＡＴＦＤ                  揺動薄膜乾燥機
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィ
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2007529505.tif 000012
【図２】
2007529505.tif 000013
【図３】
2007529505.tif 000014
【図４】
2007529505.tif 000015
【図５】
2007529505.tif 000016
【図６】
2007529505.tif 000017
【図７】
2007529505.tif 000018
【図８】
2007529505.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月22日(2006.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２４】
少なくとも一部がアモルファスまたは非晶質である請求項１から請求項２３の方法の固形粉末状の塩素化スクロース、その中間体、その誘導体。
【国際調査報告】
2007529505.tif 000020
2007529505.tif 000021