(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007537286.tif 000048
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＹＲ５および−ＸＹＣ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択され；そしてＲ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は−ＸＯＸＯＲ５、−ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＲ５から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ４およびＲ５はＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基は所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく、ここでＸは独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２が−ＸＯＸＯＲ５、−ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＲ５から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５がＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであるか；またはＲ４とＲ５がＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基が所望によりＣ１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ３が所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ５および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいＣ６−１０アリールであり、ここでＸが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ピリジニル、フラニル、チエニルならびに所望によりハロ、メチル、ニトロ、メトキシ、カルボキシメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｒ５、−ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１−３Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＲ４および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＲ５から選択され；ここで、Ｒ４がメチルおよびブチルから選択され；Ｒ５がフェニル、シクロペンチル、フラニル、ピリジニルおよびナフチルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５がＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となって３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成し；ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基がメチルおよびフェニル所望によりから選択される１個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ３が所望によりハロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいフェニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化２】
2007537286.tif 000049
〔式中、ｑ、ｍおよびｎは０、１および２から独立して選択され；そしてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
(５−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛��−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｏ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；および(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｍ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
【請求項１２】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１４】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年５月１４日出願の米国仮特許出願６０／５７１,００３の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防における使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置に置ける治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007537286.tif 000002
【０００５】
〔式中、
【０００６】
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＹＲ５および−ＸＹＣ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択され；ｓｐそしてＲ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
【０００７】
Ｒ２は−ＸＯＸＯＲ５、−ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＲ５から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ４およびＲ５はＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
【０００８】
ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基は所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
【０００９】
Ｒ３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ５、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよくここで、Ｘは独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【００１０】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状（pathology）および／または症状（symptomology）を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１３】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１４】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１５】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて上記の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記で定義の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１６】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１７】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００１８】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】
一つの態様において、式Ｉの化合物の化合物に関して、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ２が−ＸＯＸＯＲ５、−ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ＸＲ５から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ４が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５がＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであるか；またはＲ４およびＲ５がＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基が所望によりＣ１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ３が所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ５および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいＣ６−１０アリールであり、ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００２１】
他の態様において、Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ピリジニル、フラニル、チエニルならびに所望によりハロ、メチル、ニトロ、メトキシ、カルボキシメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルから選択される。
【００２２】
さらなる態様において、Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｒ５、−ＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)２ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１−３Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＲ４および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＲ５から選択され；ここで、Ｒ４がメチルおよびブチルから選択され；Ｒ５がフェニル、シクロペンチル、フラニル、ピリジニルおよびナフチルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５がＲ４およびＲ５が結合している窒素原子と一体となって３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成し；ここで、Ｒ２の任意のアルキレン基が所望によりメチルおよびフェニルから選択される１個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。
【００２３】
さらなる態様において、Ｒ３が所望によりハロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいフェニルである。
【００２４】
他の態様において、それは、式Ｉａ：
【化２】
2007537286.tif 000003
【００２５】
〔式中、ｑ、ｍおよびｎは０、１および２から独立して選択され；そしてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物である。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例および表に詳述する。さらに好ましい化合物は、下記から選択される：(５−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２���(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｏ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；および(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｍ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【００２７】
さらに化合物化合物は、下記実施例および表に詳述する。
【００２８】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２９】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、拒食症、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用い得る。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００３０】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００３１】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および空腹時血糖障害(ＩＦＧ)である。
【００３２】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびii)上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３３】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００３４】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３５】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００３６】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。
【００３７】
故に、本発明はまた１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ剤)のような医薬組合せ剤に関する：
【００３８】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−  ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００３９】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００４０】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００４１】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００４２】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
【００４３】
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
【００４４】
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
【００４５】
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００４６】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
【００４７】
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
【００４８】
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００４９】
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ(｛Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン｝)または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００５０】
ｍ)ＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００５１】
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００５２】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００５３】
好ましくは本医薬組合せ剤は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せ剤であり得る。
【００５４】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００５５】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、またはいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物(固定された組合せ剤)に関する。
【００５６】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せ剤は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置用医薬の製造用である。
【００５７】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００５８】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００５９】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６０】
本明細書で使用する“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００６１】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準法に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００６２】
Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム１の通りに進行して製造できる：
【化３】
2007537286.tif 000004
【００６３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な触媒(例えば、ジメチル−スズクロライドなど)および適当な溶媒(例えば、ＴＨＦなど)存在下で反応させて製造する。反応は０から６０℃の温度範囲で行い、完了まで最大２０時間かかる。
【００６４】
Ｒ２が−ＸＯＲ５(Ｘがメチレン)である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム２の通りに進行して製造できる：
【化４】
2007537286.tif 000005
【００６５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式４の化合物と式３の化合物を、適当な塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)および適当な溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)存在下で反応させて製造する。反応は０から９０℃の温度範囲で行い、完了まで最大８時間かかる。
【００６６】
Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム３の通りに進行して製造できる：
【化５】
2007537286.tif 000006
【００６７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式５の化合物を、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンなど)および適当な溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)存在下で反応させて製造する。反応は０から５０℃の温度範囲で行い、完了まで最大８時間かかる。
【００６８】
Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物は、下記反応スキーム４の通りに進行して製造できる：
【化６】
2007537286.tif 000007
【００６９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。〕。式Ｉの化合物は、式６の化合物と式７の化合物を、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンなど)存在下、および所望により適当な溶媒(例えば、ジクロロエタンなど)存在下で反応させて製造する。反応は５０から１２０℃の温度範囲で行い、完了まで最大１５時間かかる。
【００７０】
Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物は、下記反応スキーム５の通りに進行して製造できる：
【化７】
2007537286.tif 000008
【００７１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。Ｑは発明の概要のＲ２の定義に従って、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４ＸＯＲ４、−ＮＲ４ＸＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ４ＸＲ５である。〕。式Ｉの化合物は、式６の化合物と式８の化合物を、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンなど)および適当な溶媒(例えば、ジクロロエタンなど)存在下で反応させて製造する。反応は５０から１２０℃の温度範囲で行い、完了まで最大１５時間かかる。
【００７２】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００７３】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、対応する付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００７４】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００７６】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または、本発明の中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００７８】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７９】
要約として、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
【００８０】
(ａ)反応スキーム１、２、３、４または５のもの；および
【００８１】
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
【００８２】
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
【００８３】
(ｄ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
【００８４】
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
【００８５】
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
【００８６】
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
【００８７】
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形に変換する。
【００８８】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００８９】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法が同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００９０】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【００９１】
【化８】
2007537286.tif 000009
実施例Ａ１. ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチルエステル。
【化９】
2007537286.tif 000010
【００９２】
段階Ａ：エチレングリコール(０.６２ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に触媒量のジメチルスズジクロライド(５mol％)、Ｋ２ＣＯ３(２.７６ｇ、２０mmol)および３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボニルクロライド１(２.９１ｇ、１０mmol)を連続的に室温で添加する。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで水に注ぎ、３回ＤＣＭ(３００mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗２を白色固体として得る。
【００９３】
段階Ｂ：３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル２(２５mg、０.０７９mmol)、トリフェニルホスフィン(３１mg、０.１１９mmol)および２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール(１９.６mg、０.０９５mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、０℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル(２７.５mg、０.１５８mmol)を滴下し、溶液を室温に温め、１２時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ａ１を黄色固体として得る：Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０５.０、実測値５０５.０。
【００９４】
実施例Ａ２. ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルエステル。
【化１０】
2007537286.tif 000011
【００９５】
段階Ｂにおいて２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノールを２,４−ジクロロ−フェノールに変える以外、実施例Ａ１の方法に従い、表題化合物を白色固体として製造する：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ４ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４６０.０、実測値４６０.０。
【００９６】
【化１１】
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実施例Ｂ. ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−４−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシメチル]−イソキサゾール。
【化１２】
2007537286.tif 000013
【００９７】
段階Ａ：イソキサゾール３(５.０ｇ、１８.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)溶液を０℃に冷却する。ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液２７.８mL)を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物を、ゆっくりＴＨＦ(７０mL)と共に添加し、混合物をさらに１時間、室温で撹拌する。混合物を次いでセライトで濾過、溶媒を蒸発させ、残りをカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体４を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.32-7.21(m, 3H), 4.23(s, 2H), 2.43(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２５８.０、実測値２５８.２。
【００９８】
段階Ｂ：[３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾル−４−イル]−メタノール４(１.２３ｇ、４.８mmol)をＤＣＭ(３５mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＣＭ(１５mL)に溶解した塩化チオニル(０.４２mL、５.７２mmol)を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いで混合物を真空濃縮し、残りをカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体５を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.46-7.26(m, 3H), 4.27(s, 2H), 2.57(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ３ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２７６.０、実測値２７６.２。
【００９９】
段階Ｃ：ＮａＨ(鉱油中６０％分散、１００mg、２.５mmol)のエチレングリコール(１０mL)中の懸濁液に４−クロロメチル−３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール５(０.２０ｇ、０.７２mmol)を添加する。混合物を８０℃で３時間撹拌する。混合物を次いで０.５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残りをカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体６を無色油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.37-7.19(m, 3H), 4.19(s, 2H), 3.52(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.47(s, 3H)。Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０２.０、実測値３０２.２。
【０１００】
段階Ｄ：２−[３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾル−４−イルメトキシ]−エタノール６(５０mg、０.１７mmol)、トリフェニルホスフィン(６６mg、０.２５mmol)および２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール(４２mg、０.２０mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、０℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル(５８mg、０.３４mmol)を滴下し、溶液を室温に温め、１２時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｂを白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.11(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 4.20(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.54(s, 3H)。Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９１.０、実測値４９１.１。
【０１０１】
【化１３】
2007537286.tif 000014
実施例Ｃ. ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−アミド。
【化１４】
2007537286.tif 000015
【０１０２】
段階Ａ：２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール７(０.５ｇ、２.４２mmol)および(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４ｇ、２.４２mmol)をＭｅＣＮに溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(１.５８ｇ、４.８４mmol)を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌する。混合物を次いで濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残りを、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体８を黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.42(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.37(m, NH), 7.58(dd, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60(q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42(s, 9H)。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ３(Ｍ−Ｂｏｃ＋)のＭＳ計算値２５１.１、実測値２５１.２。
【０１０３】
段階Ｂ：[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８(０.８１ｇ、２.３０mmol)を５％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ(２０mL)溶液に溶解し、室温で４時間撹拌する。混合物を次いで濃縮し、水性飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して中間体９を黄色油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.49(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56(q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.63(s, NH2)。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２５１.１、実測値２５１.２。
【０１０４】
段階Ｃ：２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチルアミン９(０.２５ｇ、１.００mmol)および３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボニルクロライド１(０.３０ｇ、１.００mmol)をＤＣＭ(２５mL)に溶解する。トリエチルアミン(０.２１mL、１.５０mmol)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。溶液を次いでＨ２Ｏで３回洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｃを黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.50(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09(m, NH), 7.64(dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.16(m, 3H), 6.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42(q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.81(s, 3H)。Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０４.０、実測値５０４.２。
【０１０５】
実施例Ｄ. ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチル−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−アミド。
【化１５】
2007537286.tif 000016
【０１０６】
段階Ｄ：３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−アミド(実施例Ｃ、２０mg、０.０４mmol)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２mg、０.０５mmol)を添加し、溶液を１５分、０℃で撹拌する。次いでメチルアイオダイド(６.５μL、０.０５mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残りを逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｄを黄色固体として得る：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１８.０、実測値５１８.２。
【０１０７】
中間体１６：[３−クロロ−４−(ヒドロキシイミノ−クロロメチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【化１６】
2007537286.tif 000017
【０１０８】
段階Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸１０(２０ｇ、１０７mmol)を触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(２.５mL)含有ＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解する。溶液を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ(３×２００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して１１を明黄色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０１.０、実測値２０１.２。
【０１０９】
段階Ｂ：(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１１(１５.９ｇ、７９.３mmol)およびトリエチルアミン(１１.０４mL、７９.３mmol)のＤＣＭ(１６０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１３.３３mL、７９.３mmol)を０℃で２時間にわたり滴下する。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、連続的にＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して(３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１２を無色油状物として得る：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３３.０、実測値３３３.１。
【０１１０】
段階Ｃ：(３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１２(２４.５ｇ、７３.６mmol)の乾燥ＤＭＦ(４５mL)溶液を、シアン化亜鉛(８.９１ｇ、７５.９mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(８.５０ｇ、７.４mmol)と合わせる。混合物を３４時間、８０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５０mL)に注ぐ。白色沈殿を真空濾過により除去する。濾液の有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残りをシリカゲルクロマトグラフィーで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製し、(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)酢酸メチルエステル１３を蝋様固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.63(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ９Ｏ２ＣｌＮ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.０、実測値２１０.０。
【０１１１】
段階Ｄ：(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)酢酸メチルエステル１３(７.４ｇ、３５.３mmol)の８８％ギ酸(１００mL)溶液を、ラネイ合金(９.０ｇ)と合わせ、１０時間、１１０℃で加熱還流する。室温に冷却後、合金をセライトでの濾過により除去する。濾液を基の容量の〜１０％まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)で希釈し、水(８０mL)で３回洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して精製し、(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル１４を蝋様固体として得る。生成物１４のさらなる量を、鹸化副生成物(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸の再エステル化により得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 10.31(s, 1H), 7.84(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.45(d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１３.０、実測値２１３.３。
【０１１２】
段階Ｅ：ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.４５ｇ、３５.３mmol)を水(１００mL)に溶解し、氷浴上で０℃に冷却する。ＮａＨＣＯ３(４.４４ｇ、５２.９mmol)を添加し、溶液を０℃で２０分維持する。次いでＭｅＯＨ(７５mL)に溶解した(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル１４(５.００ｇ、２３.５mmol)をゆっくり添加する。白色沈殿が直ぐに形成する。氷浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌する。ＭｅＯＨを真空で除去し、生成物をＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して中間体１５を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.53(s, 1H), 7.80(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.19(d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.62(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２８.０、実測値２２８.３。
【０１１３】
段階Ｆ：[３−クロロ−４−(ヒドロキシイミノ−メチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル１５(０.９１ｇ、４.０mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(０.５３ｇ、４.０mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解する。触媒量のＨＣｌ(ｇ)を溶液に添加後、発熱反応が起こる。２時間、室温で撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで３回抽出して、中間体１６を蝋様固体として得、それをさらなる精製なしに直ぐに使用する：Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６２.０、実測値２６２.３。
【０１１４】
実施例Ｅ１：(３−クロロ−４−｛５−メチル−４−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシメチル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化１７】
2007537286.tif 000018
【０１１５】
段階Ａ：２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール７(１.３ｇ、６.３mmol)および１,２−ジブロモエタン(２.７１mL、３１mmol)をＭｅＣＮに溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(４.１ｇ、１２.６mmol)を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌する。混合物を次いで濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残りを、カラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、中間体１７を黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.4 Hz, 2H)。Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１４.０、実測値３１４.２。
【０１１６】
段階Ｂ：１−(２−ブロモ−エトキシ)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン１７(１.１ｇ、３.５mmol)、２−ブチン−１−オール(０.５３mL、７.０mmol)およびＬｉＯＨ(０.６ｇ、１４.０mmol)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解する。混合物を６時間、室温で撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残りを、カラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、中間体１８を黄色油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29(t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.15(q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.87(t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.79(t, J = 2.3 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０４.１、実測値３０４.３。
【０１１７】
段階Ｃ：１−(２−ブト−２−イニルオキシ−エトキシ)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン１８(４０mg、０.１３mmol)およびクロロキシム１６(３５mg、０.１３mmol)をＤＣＥ(１mL)に、トリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)と共に溶解する。混合物を１０時間、９０℃で撹拌する。次いで混合物を真空濃縮し、粗(３−クロロ−４−｛５−メチル−４−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシメチル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル１９を２個の立体位置異性体の混合物の一部として得て、それを次段階にさらなる精製なしに使用する。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２９.１、実測値５２９.３。
【０１１８】
段階Ｄ：粗(３−クロロ−４−｛５−メチル−４−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシメチル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル１９をＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を一晩、６０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３×５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｅ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.03(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 4.12(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.43(s, 3H)。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１５.１、実測値５１５.３。
【０１１９】
実施例Ｅ２：｛３−クロロ−４−[５−メチル−４−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸。
【化１８】
2007537286.tif 000019
【０１２０】
段階Ａ：２−ブチン−１−オール(１.４ｇ、２０mmol)をエーテル(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン(３.３mL、２４mmol)を溶液に添加する。メタンスルホニルクロライド(１.６mL、２２mmol)をエーテル(５mL)に溶解し、反応溶液に滴下する。混合物を３０分、０℃で撹拌し、次いで濾過し、濃縮して粗メタンスルホン酸ブト−２−イニルエステル２０(２.９６ｇ、２０mmol、定量的)を無色液体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 4.79(q, J = 2.4 Hz, 2H), 3.08(s, 3H), 1.87(t, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１２１】
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール７(４.１ｇ、２０mmol)およびメタンスルホン酸ブト−２−イニルエステル２０(３.０ｇ、２０mmol)をＭｅＣＮに溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(１３.０ｇ、４０mmol)を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌する。混合物を次いで濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残りを、カラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、１−ブト−２−イニルオキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２１を黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.06(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81(q, J = 2.3 Hz, 2H), 1.79(t, J = 2.3 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ９Ｆ３ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６０.１、実測値２６０.３。
【０１２２】
段階Ｂ：１−ブト−２−イニルオキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２１(３４mg、０.１３mmol)およびクロロキシム１６(３５mg、０.１３mmol)を、ＤＣＥ(１mL)に、トリエチルアミン(２５μL、０.１８mmol)と共に溶解する。混合物を１０時間、９０℃で撹拌する。次いで混合物を真空濃縮し、粗｛３−クロロ−４−[５−メチル−４−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸メチルエステル２２を２個の位置異性体の混合物の一部として得て、それを次段階にさらなる精製なしに使用する。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８５.１、実測値４８５.３。
【０１２３】
段階Ｃ：粗｛３−クロロ−４−[５−メチル−４−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸メチルエステル２２をＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を一晩、６０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３×５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｅ２を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.97(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.51(s, 3H)。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７１.１、実測値４７１.３
【０１２４】
中間体２６：[３−クロロ−４−(４−クロロカルボニル−５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル。
【化１９】
2007537286.tif 000020
【０１２５】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート(５.０ｇ、３２mmol)をエーテル(１００mL)に溶解する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(５.７ｇ、２９mmol)を室温で撹拌しながらゆっくり添加する。次いで混合物を濃縮し、ヘキサンでトリチュレートする。沈殿を濾過し、乾燥させ、粗カリウムエノラート２３(４.６ｇ、２３mmol、８１％)を得る。エノラート２３(１.０ｇ、５.０mmol)をＭｅＣＮ(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＭｅＣＮ(１０mL)に溶解した中間体１６(１.１ｇ、４.２mmol)を滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残りをカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、３−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.41(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.73(s, 3H), 1.28(s, 9H)。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３６６.１、実測値３６６.４。
【０１２６】
段階Ｂ：３−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４(１.０ｇ、２.７mmol)をトリフルオロ酢酸(２０mL)に溶解し、室温で４時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残りを高真空で乾燥させて、３−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸２５を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 10.36(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.4 Hz, J = 0.6 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.78(s, 3H)。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１０.０、実測値３１０.３。
【０１２７】
段階Ｃ：３−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸２５(０.６ｇ、１.９mmol)および塩化チオニル(１５５μL、２.１mmol)をトルエン(２５mL)に溶解する。混合物を１２０℃で１０時間撹拌する。次いで反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン(６００μL、３.８mmol)を滴下する。粗[３−クロロ−４−(４−クロロカルボニル−５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル２６を含む得られた溶液をさらに精製することなく使用する：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３２８.０、実測値３２８.２。
【０１２８】
実施例Ｆ１：(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−メチル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２０】
2007537286.tif 000021
【０１２９】
段階Ａ：２,４−ジクロロ−フェノール２７(２.０ｇ、１２.３mmol)および(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７５ｇ、１２.３mmol)をＭｅＣＮ(４０mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(８.０ｇ、２４.６mmol)を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌する。混合物を次いで濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残りを、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体２８を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.37(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03(m, NH), 4.06(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57(q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.45(s, 9H)。Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ３(Ｍ−ｔＢｕ＋)のＭＳ計算値２５１.１、実測値２５１.１。
【０１３０】
段階Ｂ：[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８(０.８１ｇ、２.３０mmol)を６０％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ(２０mL)溶液に溶解し、室温で１時間撹拌する。混合物を次いで濃縮し、水性飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して中間体２９を白色固体として得る：Ｃ８Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０６.０、実測値２０６.０。
【０１３１】
段階Ｃ：２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルアミン２９(１７mg、０.０８mmol)のトルエン(２mL)溶液を０℃に冷却する。中間体２６(０.０８mmol)およびトリエチルアミン(２３μL、０.１６mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を添加し、溶液を室温に温める。室温で１時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−メチル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル３０を得る。
【０１３２】
段階Ｄ：粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−メチル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル３０をＴＨＦ(２mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)およびＭｅＯＨ(２５μL)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３×５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して表題化合物Ｆ１を白色固体として得る：１H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.40(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21-19(m, 2H), 7.12(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74(m, NH), 3.89(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63(q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 2.69(s, 3H)。Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４８３.０、実測値４８３.３。
【０１３３】
実施例Ｆ２：(３−クロロ−４−｛５−メチル−４−[２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２１】
2007537286.tif 000022
【０１３４】
段階Ｃにおいて中間体２９を中間体９に変える以外、実施例Ｆ１の方法に従い、表題化合物Ｆ２を白色固体として製造する：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.39(s, 1H), 7.98(m, NH), 7.54(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.75(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.36(q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.70(s, 3H)。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２８.１、実測値５２８.３。
【０１３５】
中間体３３. ２−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチルアミン。
【化２２】
2007537286.tif 000023
【０１３６】
段階Ａ：(２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２mL、１.２９mmol)を３mL乾燥ジメチル−アセトアミドに溶解する。２−カリウム−１,１,１,３,３,３−ヘキサメチル−ジシラザン(０.５２ｇ、２.６mmol、２当量)、続いて１−ブロモ−２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン３１(０.２６mL、１.５mmol、１.２当量)を添加する。混合物を６０℃で窒素下１８時間撹拌する。混合物を冷却し、５０mL  水で希釈し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水および１０％水性クエン酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(５％から２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、[２−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２を、無色、可動性油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.61(s, 1H), 7.00(d, J = 8 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.26(t, J = 4 Hz, 2H), 3.65(m, 2H), 1.45(s, 9H)。19F-NMR(376 MHz, CDCl3)δ = -61.5, -62.0。分子イオンは得られない；ｔｅｒｔ−ブチルの損失が観察される：Ｃ１１Ｈ１０Ｆ６ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ４Ｈ８)のＭＳ計算値３１８.１、実測値３１８.３。
【０１３７】
段階Ｂ：上記段階Ａからの[２−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２(０.２３ｇ、０.６２mmol)をＤＣＭ(４mL)およびトリフルオロ酢酸(２mL)に溶解する。１時間後、反応がＬＣＭＳによると完了する。混合物を次いで濃縮し、水性飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して中間体３３を油状物として得る：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ６ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)２７４.０７、実測値２７４.３のＭＳ計算値。
【０１３８】
実施例Ｆ３：(４−｛４−[２−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−メチル−イソキサゾル−３−イル｝−３−クロロ−フェニル)−酢酸。
【化２３】
2007537286.tif 000024
【０１３９】
段階Ｃにおける中間体２９を中間体３３に変える以外、実施例Ｆ１の方法に従って、表題化合物Ｆ３を白色固体として製造する：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.73(s, 1H), 7.70(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63(m, NH), 4.04(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.65(q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 2.68(s, 3H)。Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５１.１、実測値５５１.３。
【０１４０】
実施例Ｇ１：(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２４】
2007537286.tif 000025
【０１４１】
段階Ａ：２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルアミン２９(４１２mg、２.０mmol)のトルエン(１.５mL)溶液に、エチルベンゾイルアセテート３４(３８４mg、２.０mmol)を添加する。混合物を１６０℃で１０分、マイクロ波中で加熱する。得られた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、Ｎ−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアミド３５を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.98(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.35(m, 5H), 7.15(dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 3.76(q, J = 5.3 Hz, 2H)。Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３５２.０、実測値３５２.１。
【０１４２】
段階Ｂ：Ｎ−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアミド３５(３００mg、０.８５mmol)をＣＨ３ＣＮ(５mL)に溶解する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１７０mg、０.８５mmol)を室温で撹拌しながらゆっくり添加する。次いで混合物を０℃に冷却し、中間体１６(０.７１mmol)のＣＨ３ＣＮ(４mL)溶液を滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル３６を得る。
【０１４３】
段階Ｃ：粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル３６(０.８５mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(２mL)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し(３mL)、ＤＣＭ(５０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３×３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｇ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.93(dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.23(m, 7H), 7.17(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15(t, J = 5.3 Hz, NH), 3.92(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72(q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H)。Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４５.０、実測値５４５.３。
【０１４４】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１】
2007537286.tif 000026
【表２】
2007537286.tif 000027
【表３】
2007537286.tif 000028
【表４】
2007537286.tif 000029
【表５】
2007537286.tif 000030
【０１４５】
実施例Ｈ１：[３−クロロ−４−(４−｛[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル)−フェニル]−酢酸。
【化２５】
2007537286.tif 000031
【０１４６】
段階Ａ：実施例Ｇ１(５０mg、０.０９２mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液にＮａＨ(６０％分散、７.４mg、０.１８mmol)を０℃で添加する。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いでＭｅＩ(１０μL、０.１４mmol)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌する。得られた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、[３−クロロ−４−(４−｛[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル)−フェニル]−酢酸Ｈ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.69(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.10(m, 8H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.49(s, 2H), 2.95(s, 3H)。Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５９.１、実測値５５９.１。
【０１４７】
実施例Ｈ２：(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２６】
2007537286.tif 000032
【０１４８】
段階Ａ：３−フェニル−プロプ−２−イン−１−オール３７(３.０ｇ、２２.７mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロライド(４.５mL、３４.１mmol)およびトリエチルアミン(４.７mL、３４.１mmol)を添加する。混合物を室温に温め、一晩室温で撹拌する。混合物をＨ２Ｏ(２×３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗メタンスルホン酸３−フェニル−プロプ−２−イニルエステル３８を透明油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)δ = 7.47-7.32(m, 5H), 4.38(s, 2H), 3.67(s, 3H)。
【０１４９】
段階Ｂ：水素化ナトリウム(６０％分散、２５０mg、１７.４mmol)をエチレングリコール(１０mL)に懸濁し、２０分、室温で撹拌する。得られた溶液に、メシレート３８(１.０ｇ、４.８mmol)を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱する。混合物をＤＣＭ(１２０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×６０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体３９を黄色油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.46-7.30(m, 5H), 4.43(s, 2H), 3.80(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.12(s, OH)。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１７７.１、実測値１７７.１。
【０１５０】
段階Ｃ：中間体３９(０.３０ｇ、１.７mmol)、２,４−ジクロロフェノール２７(０.３３ｇ、２.０mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.８９ｇ、３.４mmol)をＤＣＭ(２５mL)に溶解する。アゾジカルボン酸ジエチル(０.６１mL、２.６mmol)を添加し、溶液を室温で４時間撹拌する。粗混合物を、カラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して精製し、中間体４０を油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.46-6.88(m, 8H), 4.53(s, 2H), 4.23(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01(t, J = 4.8 Hz, 2H)。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３２１.０、実測値３２１.０。
【０１５１】
段階Ｄ：中間体２６(０.２０ｇ、０.７５mmol)をＤＣＥ(５mL)に溶解する。トリエチルアミン(１２５μL、０.９mmol)を添加し、沈殿が形成する。中間体４０(０.２４ｇ、０.７５mmol)を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残り(位置異性体混合物としての粗中間体４１)を次段階にさらに精製せずに使用する。
【０１５２】
段階Ｅ：(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル４１(０.７５mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(３.５mL)を添加し、混合物を６時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し(３mL)、ＤＣＭ(５０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(２×３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物をＨ２を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.84(m, 2H), 7.44-7.19(m, 7H), 7.06(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.00(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.62(s, 2H)。Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ３ＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３２.０、実測値５３２.１。
【０１５３】
実施例Ｈ３：(３−クロロ−４−｛４−[４−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−ブチリル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２７】
2007537286.tif 000033
【０１５４】
段階Ａ：エチル−４−ブロモブチレート４２(１.０ｇ、５.１mmol)および２,４−ジクロロフェノール２７(０.８４ｇ、５.１mmol)をＭｅＣＮ(５０mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３を添加し、懸濁液を５０℃で７時間撹拌する。混合物を次いで濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して中間体４３を油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.27(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07(m, 2H), 1.18(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２７７.０、実測値２７７.１。
【０１５５】
段階Ｂ：水素化ナトリウム(６０％分散、５６０mg、１４mmol)をジオキサン(３０mL)に溶解し、１０分、室温で激しく撹拌する。激しく撹拌している溶液に、アセトフェノン(滴下)(０.５４mL、４.７mmol)およびジオキサン(１０mL)に溶解した中間体４３(１.２９ｇ、４.７mmol)を添加する。混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)の冷溶液に注ぐ。ＥｔＯＡｃ(２００mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏおよび塩水(２×１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、中間体４４を油状物として得る：Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３５１.０、実測値３５１.１。
【０１５６】
段階Ｃ：中間体４４(０.２０ｇ、０.５７mmol)をＭｅＣＮ(５mL)に溶解する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(２７０mg、１.３６mmol)を室温で撹拌しながらゆっくり添加する。次いで混合物を０℃に冷却し、中間体１６(０.７１mmol)のＣＨ３ＣＮ(４mL)溶液を滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル４５を位置異性体の混合物として得る。Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ３ＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５８.１、実測値５５８.１。
【０１５７】
段階Ｄ：粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル４５をＴＨＦ(５mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(３.５mL)を添加し、混合物を６時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し(３mL)、ＤＣＭ(５０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(２×３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｈ２を白色固体として得る(少ない異性体！)：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.65(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-6.93(m, 8H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 2.50(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88(m, 2H)。Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ３ＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４４.０、実測値５４４.１。
【０１５８】
実施例Ｉ１：(５−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２８】
2007537286.tif 000034
【０１５９】
段階Ａ：３−ブロモフェニル酢酸４５(１.１７ｇ、５.４４mmol)を、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(０.２mL)含有ＭｅＯＨ(１５mL)に溶解する。溶液を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮してメチルエステル４６を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.44(s, 1H), 7.40(ddd, J = 2.0, 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.59(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２９.１、実測値２２９.０。
【０１６０】
段階Ｂ：(３−ブロモフェニル)−酢酸メチルエステル４６(１.２０ｇ、５.２８mmol)の乾燥ジメチル−アセトアミド(５mL)溶液に、アルゴン下、シアン化亜鉛(０.７８ｇ、６.６４mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.６３ｇ、０.５５mmol)を添加する。混合物を２４時間、８０℃で撹拌する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL)および水(２０mL)で希釈する。得られた沈殿を真空濾過により除去する。濾液の有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)での精製により、(３−シアノ−フェニル)酢酸メチルエステル４７を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.63(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ９Ｏ２ＣｌＮ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.０、実測値２１０.０。
【０１６１】
段階Ｃ：(３−シアノフェニル)酢酸メチルエステル４７(０.８６ｇ、４.９mmol)の８８％ギ酸(６mL)溶液を、ラネイニッケル合金(０.４８ｇ)と合わせ、２４時間、１１０℃で加熱還流する。室温に冷却後、合金をセライトでの濾過により除去する。濾液を基の容量の〜１０％まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２０mL)で３回洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して精製し、(３−ホルミルフェニル)−酢酸メチルエステル４８を油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 9.97(s, 1H), 7.40-7.52(m, 4H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ１１Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１７９.１、実測値１７９.１。
【０１６２】
段階Ｄ：(３−ホルミルフェニル)−酢酸メチルエステル４８(０.２８ｇ、１.６mmol)をジメトキシ−エタン(５mL)に溶解する。ヒドロキシ−アミンヒドロクロライド(０.１１ｇ、１.５８mmol)、続いてエチル−ジイソプロピルアミン(０.３mL、１.７mmol)を添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオキシム４９を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.12(s, 1H), 7.65-7.70(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.64(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９４.１、実測値１０４.１。
【０１６３】
段階Ｅ：[３−(ヒドロキシイミノ−メチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル４９(０.３ｇ、１.６mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(０.２７ｇ、２.０mmol)をＤＭＥ(４mL)に溶解する。触媒量のＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ溶液)を溶液に添加後、発熱反応が起こる。２時間、室温で撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、中間体５０を半固体として得る；貯蔵溶液をＤＭＥ中に作る；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２８.１、実測値２２８.０。
【０１６４】
段階Ｆ：Ｎ−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアミド３５(０.１１ｇ、０.３mmol)のＤＭＥ(４mL)溶液を−２０℃に冷却する。カリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液０.６mL)を添加し、溶液を２０分、−２０℃で撹拌する。中間体５０(０.０７ｇ、０.３mmol)を１mL  ＤＭＥ中の溶液として添加する。混合物を３０分、−２０℃で撹拌し、次いでそれを室温に温める。室温で１時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル５１を得る。
【０１６５】
段階Ｇ：粗(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル５１をＤＭＥ(２mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)およびを添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を濃縮し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｉ１をオフホワイト色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CD3CN)δ = 7.61(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.38(m, 5H), 7.33(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.20(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.16(t, J = 5.2 Hz, NH), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63(q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59(s, 2H)。Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１１.０、実測値５１１.０。
【０１６６】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表２に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表６】
2007537286.tif 000035
【表７】
2007537286.tif 000036
【表８】
2007537286.tif 000037
【表９】
2007537286.tif 000038
【表１０】
2007537286.tif 000039
【表１１】
2007537286.tif 000040
【０１６７】
実施例Ｉ２９：(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化２９】
2007537286.tif 000041
【０１６８】
上記実施例Ｉ１に従い、中間体４５の代わりに４−ブロモフェニル酢酸を使用して、表題化合物Ｉ２９を白色固体として製造する：1H-NMR(400 MHz, CD3CN)δ = 8.00(m, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(m, 5H), 7.55(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87(q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76(s, 2H)。Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１１.０、実測値５１１.１。
【０１６９】
実施例Ｉ３０：(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸。
【化３０】
2007537286.tif 000042
【０１７０】
段階Ａ：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド５２(０.５０ｇ、３.６７mmol)を１０mL  アセトニトリルに溶解する。炭酸セシウム(２.０７ｇ、６.３５mmol)およびメチルブロモアセテート(０.４０mL、４.３５mmol)を添加し、懸濁液を室温で一晩激しく撹拌する。懸濁液を１Ｎ  水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過および濃縮により、(４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル５３を得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 9.86(s, 1H), 7.71(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.34(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０９.０、実測値２０９.０。
【０１７１】
段階Ｂ：(４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル５３(０.８ｇ、３.６mmol)をジメトキシ−エタン(５mL)に溶解する。ヒドロキシ−アミンヒドロクロライド(０.４７ｇ、６.８mmol)、続いてエチル−ジイソプロピルアミン(１.４mL、８.５mmol)を添加する。混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオキシム５４を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.06(s, 1H), 7.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.30(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２４.１、実測値２２４.１。
【０１７２】
段階Ｃ：[４−(ヒドロキシイミノ−メチル)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル５４(０.０５ｇ、０.２２mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(０.０２５ｇ、０.１９mmol)をＤＭＥ(２mL)に溶解する。触媒量のＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ溶液)を溶液に添加後、発熱反応が起こる。２時間、室温で撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、中間体５５を得る；粗物質を１mL  ＤＭＥに溶解し、そのまま使用する；Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２５８.１、実測値２５８.０。
【０１７３】
段階Ｄ：Ｎ−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−３−オキソ−３−フェニル−プロピオンアミド３５(０.０４ｇ、０.１２mmol)のＤＭＥ(１mL)溶液を−２０℃に冷却する。カリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液０.２mL)を添加し、溶液を１０分、−２０℃で撹拌する。段階Ｃで製造した中間体５５を１mL  ＤＭＥ中の溶液として添加する。混合物を３０分、−２０℃で撹拌し、次いでそれを室温に温める。室温で１時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを得る。Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５５.０、実測値５５５.０。
【０１７４】
段階Ｅ：粗(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルをＤＭＥ(１mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を濃縮し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｉ３０を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CD3CN)δ = 7.56(d, J = 1.6, 1H), 7.49(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45(m, 5H), 7.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.20(t, J = 5.6 Hz, NH), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.08(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70(q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.23(s, 3H)。Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４１.０、実測値５４１.０。
【０１７５】
実施例Ｉ３１：(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェノキシ)−酢酸。
【化３１】
2007537286.tif 000043
【０１７６】
上記実施例Ｉ２９に類似の方法に従い、表題化合物Ｉ３１を白色固体として製造する：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.86(m, 2H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(m, 3H), 7.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21(t, J = 5.6 Hz, NH), 4.60(s, 2H), 4.01(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81(td, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H)。Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２７.０、実測値５２６.９。
【０１７７】
実施例Ｉ３２：(５−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−２−メトキシ−フェニル)−酢酸。
【化３２】
2007537286.tif 000044
【０１７８】
上記実施例Ｉ３０の方法に従い、段階Ａにおいて適当なブロマイドを使用して、表題化合物Ｉ３２を白色固体として製造する：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４１.０、実測値５４１.０。
【０１７９】
実施例Ｉ３３：３−(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−プロピオン酸。
【化３３】
2007537286.tif 000045
【０１８０】
上記実施例Ｉ１の方法に従い、段階Ａにおいて適当なブロマイドを使用して、表題化合物Ｉ３３を白色固体として製造する：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２５.０、実測値５２５.０。
【０１８１】
実施例Ｉ３４：３−(４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−プロピオン酸。
【化３４】
2007537286.tif 000046
【０１８２】
上記実施例Ｉ１の方法に従い、段階Ａにおいて適当なブロマイドを使用して、表題化合物Ｉ３４を白色固体として製造する：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２５.０、実測値５２５.０。
【０１８３】
実施例Ｊ１：(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−３−フェニル−イソキサゾル−５−イル｝−フェニル)−酢酸。
【化３５】
2007537286.tif 000047
【０１８４】
段階Ａ：火力乾燥フラスコにｔｅｒｔ−ブチル−ジアゾアセテート(０.６２mL、４.４８mmol)および無水塩化スズ(II)(１６８mg、０.８８mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液を入れる。(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル１４(５００mg、２.３５mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、反応混合物に滴下する。６時間、室温で撹拌後、反応混合物を塩水(５０mL)に注ぎ、エーテル(３×５０mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、３−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６を白色固体として得る：Ｃ１６Ｈ１９Ｃｌ２ＮａＯ５のＭＳ計算値(Ｍ＋Ｎａ＋)３４９.１、実測値３４９.１。
【０１８５】
段階Ｂ：ベンズアルドキシム５７(０.５０ｇ、４.１mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(０.５５ｇ、４.１mmol)をＭｅＣＮ(１０mL)に溶解する。３時間、室温で撹拌後、溶媒を真空で除去して、ベンジルクロロキシム５８(０.６４ｇ、４.１mmol、定量的)を蝋様固体として得、それをさらなる精製なしに直ぐに使用する：Ｃ７Ｈ７ＣｌＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１５６.０、実測値１５６.０。
【０１８６】
段階Ｃ：中間体５６(１１５mg、０.３５mmol)をＭｅＣＮ(３mL)に溶解する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１０６mg、０.５３mmol)を室温で撹拌しながらゆっくり添加する。次いで混合物を０℃に冷却し、中間体５８(５５mg、０.３５mmol)のＣＨ３ＣＮ(１mL)溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ(５mL)を添加し、混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出する。濃縮後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、５−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.73(m, 2H), 7.47(m, 5H), 7.33(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.68(s, 2H), 1.23(s, 9H)。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４２８.１、実測値４２８.１。
【０１８７】
段階Ｄ：５−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９(２５mg、０.０６mmol)をトリフルオロ酢酸(１mL)に溶解し、室温で２時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残りを高真空で乾燥させて、５−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸６０を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.62(m, 2H), 7.38(m, 5H), 7.24(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.59(s, 2H)。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７２.１、実測値３７２.１。
【０１８８】
段階Ｅ：５−(２−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−フェニル)−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸６０(２２mg、０.０６mmol)および塩化チオニル(５μL、０.０７mmol)をトルエン(０.８mL)に溶解する。混合物を１２０℃で３時間撹拌する。次いで反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン(３５μL、０.２５mmol)を滴下する。粗[３−クロロ−４−(４−クロロカルボニル−３−フェニル−イソキサゾル−５−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル６１を含む得られた溶液をさらに精製することなく使用する：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９０.０、実測値３９０.１。
【０１８９】
段階Ｆ：２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルアミン２９(１９mg、０.０９mmol)のトルエン(０.２mL)溶液を０℃に冷却する。上記中間体６１(０.０６mmol)の溶液を添加し、溶液を室温に温める。室温で１時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−３−フェニル−イソキサゾル−５−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル６２を得る。
【０１９０】
段階Ｇ：粗(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−３−フェニル−イソキサゾル−５−イル｝−フェニル)−酢酸メチルエステル６２をＴＨＦ(２mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.６mL)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ(１０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３×５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｊ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.66(m, 2H), 7.51(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.19(m, 6H), 7.09(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.04(t, J = 5.6 Hz, NH), 3.86(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63(q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51(s, 2H)。Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４５.０、実測値５４５.０。
【０１９１】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１９２】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、１７５cm２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ(３０ml)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３ml)を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／mLとし、そして細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ(３倍連続希釈)を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μMの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１９３】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１９４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して少なくとも１００倍選択的である。
【０１９５】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
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