(57)【要約】乳癌の治療方法が開示される。この方法は、ＦＴＩ、少なくとも１つの抗ホルモン剤の投与（例えばアロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、およびＬＨＲＨアナログ）、任意の化学療法剤の投与（例えばトラスツズマブ）、および任意放射線照射を含む。例えばＦＴＩおよびアナストロゾールを用いた乳癌の治療が開示される。同様に、ＦＴＩ、アナストロゾール、およびフルベストラントを用いた乳癌の治療方法が開示される。同様に、ＦＴＩ、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる薬学的組成物；およびＦＴＩ、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物；およびＦＴＩ、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物も開示される。
2007510661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌の治療用医薬の製造のためのファルネシルトランスフェラーゼインヒビター：
【化１】
2007510661.tif 000014
の使用であって、該医薬が、以下：
（１）（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および
（２）必要に応じて少なくとも１つの化学療法剤
とともに用いられる、使用。
【請求項２】
前記医薬が、以下：
（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビターとともに用いられる、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が、少なくとも１つの抗エストロゲンとともに用いられる、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１つの抗エストロゲンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１つの化学療法剤とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬が、少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つの化学療法剤とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの化学療法剤とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の使用であって、
（ａ）前記アロマターゼインヒビターが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、またはフォルメスタンから選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択され；
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリンまたはリュープロレリンから選択され；かつ
（ｄ）前記化学療法剤が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブまたはボルテゾミブから選択される、
使用。
【請求項１０】
請求項２に記載の使用であって、
（ａ）前記アロマターゼインヒビターが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、またはフォルメスタンから選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択され；かつ
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリンまたはリュープロレリンから選択される、
使用。
【請求項１１】
前記医薬が、アナストロゾールとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、レトロゾールとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、エキセメスタンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬が、ファドロゾールとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が、フォルメスタンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、タモキシフェンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、フルベストラントとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬が、ラロキシフェンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬が、アコルビフェンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が、ゴセレリンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬が、リュープロレリンとともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
抗エストロゲンも用いられる請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用であって、該抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択される、使用。
【請求項２３】
タモキシフェンも用いられる、請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
フルベストラントも用いられる、請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
化学療法剤も用いられる請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項２６】
化学療法剤も用いられる請求項１６〜１９のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項２７】
化学療法剤も用いられる請求項２０または２１のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項２８】
抗エストロゲンおよび化学療法剤も用いられる請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用であって、該抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択され、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項２９】
タモキシフェンおよび化学療法剤も用いられる請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項３０】
フルベストラントおよび化学療法剤も用いられる請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項３１】
前記医薬が、以下：
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；および
（ｂ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、以下：
（ａ）少なくとも１つの抗エストロゲン；および
（ｂ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬が、以下：
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、またはフォルメスタンから選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；および
（ｂ）ゴセレリンまたはロイプロリドから選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が、以下：
（ａ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択される少なくとも１つの抗エストロゲン；および
（ｂ）ゴセレリンまたはロイプロリドから選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３５】
ＦＴＩ：
【化２】
2007510661.tif 000015
少なくとも１つの抗ホルモン剤および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３６】
ＦＴＩ：
【化３】
2007510661.tif 000016
少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３７】
ＦＴＩ：
【化４】
2007510661.tif 000017
少なくとも１つの化学療法剤および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項３８】
乳癌の治療のためのファルネシルトランスフェラーゼインヒビター：
【化５】
2007510661.tif 000018
の使用であって、該医薬が、以下：
（１）（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および
（２）必要に応じて少なくとも１つの化学療法剤
とともに投与される、使用。
【請求項３９】
前記医薬が、以下：
（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤とともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビターとともに投与されるか、または少なくとも１つの抗エストロゲンとともに投与されるか、または少なくとも１つのアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１つの抗エストロゲンとともに投与される、請求項３８または３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬が、以下：
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１つの化学療法剤；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つの化学療法剤；または
（ｃ）少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの化学療法剤
とともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
請求項３８に記載の使用であって、
（ａ）前記アロマターゼインヒビターが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールまたはフォルメスタンから選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンまたはアコルビフェンから選択され；
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリンまたはリュープロレリンから選択され；かつ
（ｄ）前記化学療法剤が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブまたはボルテゾミブから選択される、
使用。
【請求項４３】
請求項３９に記載の使用であって、
（ａ）前記アロマターゼインヒビターが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、またはフォルメスタンから選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲンが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択され；かつ
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリンまたはリュープロレリンから選択される、
使用。
【請求項４４】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、アナストロゾールとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４５】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、レトロゾールとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４６】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、エキセメスタンとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４７】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、ファドロゾールとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４８】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、フォルメスタンとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４９】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、タモキシフェンとともに投与されるか、またはフルベストラントとともに投与されるか、またはラロキシフェンとともに投与されるか、またはアコルビフェンとともに投与されるか、またはゴセレリンとともに投与されるか、またはリュープロレリンとともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項５０】
抗エストロゲンも投与される請求項４４〜４８のいずれかに記載の使用であって、該抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンまたはアコルビフェンから選択される、使用。
【請求項５１】
化学療法剤も投与される請求項４４〜４８のいずれかに記載の使用であって、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項５２】
抗エストロゲンも投与され、化学療法剤も投与される請求項４４〜４８のいずれかに記載の使用であって、該抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択され、該化学療法剤は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはボルテゾミブから選択される、使用。
【請求項５３】
前記ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが、以下：
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼインヒビターおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｃ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、またはフォルメスタンから選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；およびゴセレリンまたはロイプロリドから選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｄ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、またはアコルビフェンから選択される少なくとも１つの抗エストロゲン；およびゴセレリンまたはロイプロリドから選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに投与される、請求項３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（乳癌を処置する方法）
（背景）
乳癌の治療および予防は、当業者にとって非常に関心のあることである。したがって乳癌の治療および予防薬は、当業界にとって歓迎すべき貢献になるであろう。本発明は、このような貢献を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌（すなわち閉経後および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）の治療方法であって、ホルモン療法（すなわち抗ホルモン剤）をともなう、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ＦＴＩ）の投与を含む方法を提供する。
【０００３】
本発明の方法は、ホルモン依存性転移性および進行乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および早期乳癌のためのアジュバント療法、現場での腺管癌治療、および現場での炎症性乳癌治療を包含する。
【０００４】
場合により、ネオアジュバント療法（すなわち化学療法剤の使用）が、本発明の方法において、ＦＴＩおよびホルモン療法と組合わせて用いられる。
【０００５】
場合により、放射線治療を、本発明の方法において与えることができる。
【０００６】
本発明の方法はまた、乳癌の高い発症リスクを有する患者において乳癌を予防するために用いることもできる。
【０００７】
このＦＴＩは、
【０００８】
【化６】
2007510661.tif 000003
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本明細書において用いられている次の用語は、ほかに規定されていなければ、次の意味を有する。
【００１０】
「少なくとも１つ」は、１つまたは１つ以上、例えば１、２、もしくは３、または１もしくは２、または１を意味する。
【００１１】
「連続的に（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅｌｙ）」は、１つのものの後に別のものを続けてという意味である。
【００１２】
「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、同じ時にという意味である。
【００１３】
「ｉ．ｍ．」は、筋肉内を意味する。
【００１４】
「ｍｐｋ」は、（体重）１キログラムあたりのミリグラムを意味する。
【００１５】
「患者」とは、哺乳動物を意味し、好ましくはヒトを意味する。
【００１６】
「ｐ．ｏ．」は、口から、すなわち経口的にという意味である。
【００１７】
「ｓ．ｃ．」は、皮下的にという意味である。
【００１８】
「治療的有効量」または「有効量」は、所望の治療効果を得るために必要とされる量、例えば完全応答を与えるために必要とされる量、腫瘍増殖を阻害または停止するため、腫瘍サイズを減少させるため、腫瘍退行を引起こすため、癌によって引起こされた１つまたはそれ以上の症状を軽減するためか、またはその消失を引起こすため、腫瘍を除去するため、および／または腫瘍の長期間疾病安定化（増殖停止）を与えるために必要とされる量を意味する。
【００１９】
「ＬＨＲＨ」は、黄体形成ホルモン放出ホルモンを表わす。
【００２０】
【化７】
2007510661.tif 000004
図１は、ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせによる、エストロゲンで刺激したＭＣＦ−７細胞増殖の阻害を示している。テストされた単一薬剤４−ＯＨタモキシフェンの濃度の各々において、ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせは、ＭＣＦ−７細胞増殖の阻害において、より効果的であった。
【００２１】
【化８】
2007510661.tif 000005
図２は、ＦＴＩ＋フルベストラントの組合わせによる、エストロゲンで刺激したＭＣＦ−７細胞増殖の阻害を示している。テストされた単一薬剤フルベストラントの濃度の各々において、ＦＴＩ＋フルベストラントの組合わせは、ＭＣＦ−７細胞増殖の阻害において、より効果的であった。
【００２２】
【化９】
2007510661.tif 000006
図３は、ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤ＦＴＩおよびアナストロゾールでの治療は、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖を阻害した。ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、腫瘍増殖の阻害において、より効果的であり、かつ腫瘍退行を誘発した。
【００２３】
【化１０】
2007510661.tif 000007
図４は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによる、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤ＦＴＩおよびアナストロゾールでの治療は、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖を阻害した。ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、腫瘍増殖の阻害において、より効果的であり、かつ腫瘍退行を誘発した。
【００２４】
【化１１】
2007510661.tif 000008
図５は、ＦＴＩ（６０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによる、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤ＦＴＩおよびアナストロゾールでの治療は、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖を阻害した。ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、腫瘍増殖の阻害においてより、効果的であり、かつ腫瘍退行を誘発した。
【００２５】
図６において、
群１は、ビヒクルを表わす。
【００２６】
群２は、アナストロゾール（５ｍｐｋ）を表わす。
【００２７】
群３は、ＦＴＩ（２０ｍｐｋ）を表わす。
【００２８】
群４は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ）を表わす。
【００２９】
群５は、ＦＴＩ（６０ｍｐｋ）を表わす。
【００３０】
群６は、ＦＴＩ（２０ｍｐｋ）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ）を表わす。
【００３１】
群７は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ）を表わす。
【００３２】
群８は、ＦＴＩ（６０ｍｐｋ）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ）を表わす。
【００３３】
図６は、ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせでの治療の２８日後のＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の最終体積を示している。ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせでの治療は、単一薬剤ＦＴＩおよびアナストロゾールのどちらかでの治療よりも優れていた。さらには、組合わせ治療の各々は、顕著な腫瘍退行を誘発した。
【００３４】
【化１２】
2007510661.tif 000009
図７は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋レトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤ＦＴＩおよびレトロゾールでの治療は、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖を阻害した。ＦＴＩ＋レトロゾールの組合わせは、腫瘍増殖の阻害において、より効果的であり、かつ腫瘍退行を誘発した。
【００３５】
【化１３】
2007510661.tif 000010
図８は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤ＦＴＩおよびタモキシフェンでの治療は、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖を阻害した。ＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせは、腫瘍増殖の阻害において、より効果的であり、かつ腫瘍退行を誘発した。
【００３６】
【化１４】
2007510661.tif 000011
図９は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７乳房腫瘍の阻害を示している。単一薬剤タモキシフェンでの治療は、ＭＣＦ−７乳房腫瘍増殖を阻害し、単一薬剤ＦＴＩは、腫瘍退行を誘発した。ＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせも、腫瘍退行を誘発した。
【００３７】
本発明の方法は、ＦＴＩと乳癌の治療用薬物との組合わせの使用に関する。すなわち本発明は、乳癌の治療のための組合わせ治療に関する。当業者は、ＦＴＩおよび薬物が、一般に個々の薬学的組成物として投与されることが分かるであろう。１つ以上の薬物を含んでいる薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００３８】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターとも呼ばれるＦＴＩはまた、次のものとして表わすことができる：
【００３９】
【化１５】
2007510661.tif 000012
このＦＴＩは、ニュージャージー州ケニルワースのシェリング・コーポレーション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手しうる。同様に、米国特許第５，８７４，４４２号、米国特許第６，６３２，４５５Ｂ２号、および米国第２００４／０１２２２３２号（２００４年６月２４日公開）参照。各特許の開示は、参考として本明細書に援用される。
【００４０】
本明細書に記載された方法に用いられたＦＴＩはまた、ＦＴＩを含んでいる薬学的組成物の使用も包含する。このような組成物は、シェリング・コーポレーションから、サラサー（Ｓａｒａｓａｒ）という商用名で入手可能であろう。
【００４１】
このようにして本発明は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌（すなわち閉経後および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）の治療（または予防）方法であって、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター：
【００４２】
【化１６】
2007510661.tif 000013
の治療的有効量、および
（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤の治療的有効量を、前記患者に投与することを含み、
前記治療は場合により、少なくとも１つの化学療法剤の投与を包含する方法に関する。
【００４３】
ＦＴＩは好ましくは経口投与され、最も好ましくはカプセル形態で投与される。
【００４４】
アロマターゼインヒビターの例としては、アナストロゾール（例えばアリミデックス）、レトロゾール（例えばフェマラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾール、およびフォルメスタン（例えばレンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
抗エストロゲンの例としては、タモキシフェン（例えばノルバデックス）、フルベストラント（例えばファスロデックス）、ラロキシフェン（例えばエビスタ）、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
ＬＨＲＨアナログの例としては、ゴセレリン（例えばゾラデックス）およびロイプロリド（例えば酢酸ロイプロリド、例えばルプロンまたはルプロンデポ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４７】
化学療法剤の例としては、トラスツズマブ（例えばハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えばイレッサ）、エルロチニブ（例えばタルセバのようなエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えばアバスチン）、セツキシマブ（例えばエルビタックス）、およびボルテゾミブ（例えばベルケード）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
好ましくは１つ以上の抗ホルモン剤が用いられる時、各薬剤は、異なるカテゴリーの薬剤から選択される。例えば１つの薬剤はアロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）であり、１つの薬剤は、抗エストロゲン（例えばタモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【００４９】
本発明の１つの実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、および
（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤の治療的有効量を投与すること、および少なくとも１つの化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、および
（ａ）アロマターゼインヒビター；
（ｂ）抗エストロゲン；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、および
（ａ）アロマターゼインヒビター；および
（ｂ）抗エストロゲン
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、
（ａ）アロマターゼインヒビター；および
（ｂ）抗エストロゲン
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤、および少なくとも１つの化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、および少なくとも１つのアロマターゼインヒビターの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、および少なくとも１つの化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されたアロマターゼインヒビター；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン；および
（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択されたＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤
の治療的有効量を投与すること；および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された少なくとも１つの化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されたアロマターゼインヒビター；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン；および
（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択されたＬＨＲＨアナログ
からなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されたアロマターゼインヒビター；および
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンからなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されたアロマターゼインヒビター；および
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンからなる群より選択された少なくとも１つの抗ホルモン剤
の治療的有効量を投与すること；および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された少なくとも１つの化学療法剤の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；および  
アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択された少なくとも１つのアロマターゼインヒビター
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
ＦＴＩ；および  
アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択された少なくとも１つのアロマターゼインヒビター
の治療的有効量を投与すること；および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された少なくとも１つの化学療法剤の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
（ａ）ＦＴＩ
（ｂ）少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；および
（ｃ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
（ａ）ＦＴＩ
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン；および
（ｃ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
（ａ）ＦＴＩ；
（ｂ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択された少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；および
（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択された少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、
（ａ）ＦＴＩ；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された少なくとも１つの抗エストロゲン；
（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択された少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびアナストロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびレトロゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびエキセメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびファドロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびフォルメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびラロキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびアコルビフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびゴセレリンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびロイプロリドの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタンならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタンならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾール、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタン、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾール、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタン、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ラロキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アコルビフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、リュープロレリンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタンならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾールならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタンならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択された抗エストロゲン、およびトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾール、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタン、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ファドロゾール、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、フォルメスタン、フルベストラントならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択された化学療法剤の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびラロキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびアコルビフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびタモキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびフルベストラントの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびラロキシフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびアコルビフェンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびアナストロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびレトロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびエキセメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびファドロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ゴセレリン、およびフォルメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびアナストロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびレトロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびエキセメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびファドロゾールの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、ロイプロリド、およびフォルメスタンの治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびアナストロゾールの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびレトロゾールの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびエキセメスタンの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびタモキシフェンの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１３９】
本発明の別の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩおよびフルベストラントの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４０】
本発明の別の好ましい実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、およびフルベストラントの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、およびフルベストラントの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、およびフルベストラントの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、アナストロゾール、およびタモキシフェンの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、レトロゾール、およびタモキシフェンの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要としている患者における乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、ＦＴＩ、エキセメスタン、およびタモキシフェンの治療的有効量の投与を含む方法に関する。
【０１４６】
本発明の他の実施形態は、化学療法剤がトラスツズマブである、上記実施形態のいずれかに関する。
【０１４７】
本発明の他の実施形態は、この方法が乳癌の治療方法を目的としている上記の実施形態のいずれかに関する。
【０１４８】
ＦＴＩインヒビター、抗ホルモン剤、および化学療法剤は、同時にまたは順次投与することができる。
【０１４９】
抗ホルモン剤および任意化学療法剤は、当業者に周知のこれらのプロトコル、投薬量、および投薬形態にしたがって投与される（例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、または出版された文献）。例えばタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリド、およびゴセレリンについては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｏｍａｓ  ＰＤＲ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２を参照されたい。この文献の開示は、本明細書に参考として援用される。
【０１５０】
一般に、本発明の方法において、
ＦＴＩは、毎日（例えば１日１回、好ましくは１日２回）投与することができ、
アロマターゼインヒビターは、用いられるアロマターゼインヒビターについての公知のプロトコルにしたがって投与することができ（例えば１日１回）、
抗エストロゲンは、用いられる抗エストロゲンについての公知のプロトコルにしたがって投与することができ（例えば１日１回〜１ヶ月に１回）、
ＬＨＲＨアナログは、用いられるＬＨＲＨアナログについての公知のプロトコルにしたがって投与することができ（例えば１ヶ月に１回〜３ヶ月毎に１回）、かつ
化学療法剤は、用いられる化学療法剤についての公知のプロトコルにしたがって投与することができる（例えば１日１回〜１週間に１回）。
【０１５１】
放射線治療が与えられるとき、一般にＦＴＩ、抗ホルモン剤、および任意化学療法剤の投与前に、公知のプロトコルにしたがって与えられる。
【０１５２】
本発明の方法による治療は連続的である（すなわち、連続投与スケジュールにしたがう）。治療は、完全応答があるまで、または熟練した臨床医が、患者はこの治療から効果を得ていないと決定する（例えば病気の進行がある時）まで続行される。
【０１５３】
連続治療プロトコルは、熟練した臨床医の判断において、患者が、投与された薬物の１つまたはそれ以上を用いた不連続治療スケジュールから効果を得るようであれば、不連続治療スケジュールに変えることができる。例えば、ＦＴＩは、不連続治療スケジュールを用いて与える一方で、この治療に用いられる残りの薬物は、本明細書に記載されているように与えることができる。ＦＴＩについての不連続治療プロトコルの一例は、ＦＴＩを用いた３週間、ついでＦＴＩを用いない１週間の反復サイクルである。
【０１５４】
完全応答が達成された後、ＦＴＩでの維持療法は、本発明の方法に記載された投薬を用いて続行することができる。維持療法はまた、本発明の方法に記載された投薬を用いた、抗ホルモン剤の投薬を含めてもよい。維持療法は、抗ホルモン剤をともなうだけであってもよい。例えば完全応答が達成された後、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）は、５年間まで続行することができる。あるいはまた例えば、抗エストロゲン、例えばタモキシフェンは、完全応答が達成された後、５年間まで用いられてもよい。あるいはまた例えば、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）は、完全応答が達成され、ついで５年間までのアロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）の使用後、５年間まで用いることができる。
【０１５５】
ＦＴＩは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇまでの総１日用量で連続的に投与される。通常この量は、分割された用量で投与され、１日２回が好ましい。最も好ましくはＦＴＩは、１日２回、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与される。より好ましくはＦＴＩは、１日２回、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される。その例としては、１日２回、１用量あたり１００ｍｇで投与されるＦＴＩが挙げられる。その例としてはまた、１日２回、１用量あたり２００ｍｇで投与されるＦＴＩが挙げられる。
【０１５６】
アナストロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与される。
【０１５７】
レトロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２．５ｍｇの量で投与される。
【０１５８】
エキセメスタンは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２５ｍｇの量で投与される。
【０１５９】
ファドロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１日２回、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２．０ｍｇの量で投与される。
【０１６０】
フォルメスタンは、ｉ．ｍ．投与され、２週間毎に１回、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０１６１】
タモキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
【０１６２】
フルベストラントは、ｉ．ｍ．投与され、１ヶ月に１回、１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０１６３】
ラロキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１０〜約１２０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約６０ｍｇの量で投与される。
【０１６４】
アコルビフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約５〜約２０ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
【０１６５】
ゴセレリンは、ｓ．ｃ．投与され、１ヶ月に１回、または３ヶ月ごとに１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で、１ヶ月に１回投与される時は好ましくは１用量あたり約３．６ｍｇの量で、３ヶ月ごとに１回投与される時は好ましくは１用量あたり約１０．８ｍｇの量で投与される。
【０１６６】
ロイプロリドは、ｓ．ｃ．投与され、１ヶ月に１回、または３ヶ月ごとに１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で、１ヶ月に１回投与される時は好ましくは１用量あたり約３．７５ｍｇの量で、３ヶ月ごとに１回投与される時は好ましくは１用量あたり約１１．２５ｍｇの量で投与される。
【０１６７】
トラスツズマブは、ｉ．ｖ．投与され、１週間に１回、１用量あたり約２〜約２０ｍｐｋの量で、好ましくは１用量あたり約２ｍｐｋの量で投与される。トラスツズマブは一般に当初は、１週間用量のこの用量の一般に２倍である負荷量で投与される。このようにして例えば、４ｍｐｋの負荷量が投与され、この場合投薬は、１週間につき１用量あたり２ｍｐｋである。
【０１６８】
ゲフィチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０１６９】
エルロチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり約１５０ｍｇの量で投与される。
【０１７０】
ベバシズマブは、ｉ．ｖ．投与され、２週間毎に１回、１用量あたり体重１ｋｇにつき約２．５〜約１５ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり１ｋｇにつき約１０ｍｇの量で投与される。
【０１７１】
セツキシマブは、ｉ．ｖ．投与され、１週間に１回、１平方メートル用量あたり（ｐｅｒ  ｍｅｔｅｒ  ｓｑｕａｒｅｄ  ｄｏｓｅ）約２００〜約５００ｍｇの量で、好ましくは１用量、１平方メートルあたり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０１７２】
ボルテゾミブは、ｉ．ｖ．投与され、１週間に２回２週間、ついで１０日間の休止期間（２１日治療サイクル）があり、最大８治療サイクルの間、１用量あたり１平方メートルにつき約１．０〜約２．５ｍｇの量で、好ましくは１用量あたり１平方メートルにつき約１．３ｍｇの量で投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール。
【０１７４】
本発明の最も好ましい実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回投与されるアナストロゾール。
【０１７５】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール。
【０１７６】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール。
【０１７７】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン。
【０１７８】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回投与されるエキセメスタン。
【０１７９】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるｉ．ｍ．フルベストラント。
【０１８０】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるフルベストラント。
【０１８１】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１８２】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、および
１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１８３】
本発明の他の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療され、この場合、前記治療は、ＦＴＩ、アロマターゼインヒビターの１つ（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン、好ましくはアナストロゾール）、および抗エストロゲンの１つ（例えばフルベストラントまたはタモキシフェン）の投与を含み、ＦＴＩ、アロマターゼインヒビター、および抗エストロゲンが、上記の投薬量で投与される。
【０１８４】
このようにして、例えば本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および
１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるｉ．ｍ．フルベストラント。
【０１８５】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および
１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるｉ．ｍ．フルベストラント。
【０１８６】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および
１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるフルベストラント。
【０１８７】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および
１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【０１８８】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および
１用量あたり約１００〜約１，０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるｉ．ｍ．フルベストラント。
【０１８９】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および
１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【０１９０】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および
１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９１】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および
１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９２】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回投与されるｐ．ｏＦＴＩ、
１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および
１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９３】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および
１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９４】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約５０〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および
１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９５】
本発明の別の実施形態において、乳癌は、このような治療を必要としている患者において治療（または予防）され、この場合、前記治療は、前記患者へ次のものを投与することを含む：
１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与されるＦＴＩ、
１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および
１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【０１９６】
当業者ならば、抗ホルモン剤の他の組合わせが用いられる時、個々の抗ホルモン剤は、その個々の抗ホルモン剤について上に特定された量で用いられることが分かるであろう。
【０１９７】
本発明の他の実施形態は、上記の治療方法であって、ＦＴＩが、１日２回、１用量あたり約１００ｍｇの量で投与される方法に関する。
【０１９８】
本発明の他の実施形態は、上記の治療方法であって、ＦＴＩが、１日２回、１用量あたり約２００ｍｇの量で投与される方法に関する。
【０１９９】
本発明の他の実施形態は、上記の治療方法であって、化学療法剤が、ＦＴＩおよび抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて投与される方法に関する。これらの実施形態において、ＦＴＩおよび抗ホルモン剤の投薬量範囲は、組合わせ療法において上記されているものと同じであるか、または個々のＦＴＩおよび抗ホルモン剤について上記されているものと同じであり、化学療法剤の投薬量は、個々の化学療法剤について上記されているものである。化学療法剤についての投薬量は、当業界において周知である。
【０２００】
本発明の他の実施形態は、ＦＴＩおよび少なくとも１つの抗ホルモン剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる薬学的組成物に関する。
【０２０１】
本発明の他の実施形態は、ＦＴＩ、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる薬学的組成物に関する。
【０２０２】
本発明の他の実施形態は、ＦＴＩ、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含んでいる薬学的組成物に関する。
【０２０３】
当業者なら、本発明の方法に用いられている実際の投薬量および投与のためのプロトコルは、熟練した臨床医の判断にしたがって様々に変えられてもよいことがわかるであろう。投薬量および投与のためのプロトコルを変えるための決定は、熟練した臨床医が、例えば患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される癌の重症度、および治療への患者の応答などの要因を考慮に入れた後で行なわれてもよい。
【０２０４】
抗ホルモン剤、任意化学療法剤、および任意放射線の特別な選択は、主治医の診断、および患者の状態および適切な治療プロトコルについての彼らの判断によるであろう。
【０２０５】
投与順序の決定、および治療プロトコルの間の抗ホルモン剤、任意化学療法剤、および任意放射線の投与の反復回数は、治療される乳癌および患者の状態の評価後、熟練した医師の知識の範囲内にあるであろう。
【０２０６】
このようにして、経験および知識にしたがって、開業医は、治療が進行するにつれて、個々の患者のニーズにしたがって、抗ホルモン剤、任意化学療法剤、および任意放射線の投与について、各プロトコルを修正することができる。このような修正はすべて、本発明の範囲内にある。
【０２０７】
主治医なら、投与された投薬量においてどの治療が効果的であるかを判断する場合、患者の一般的な健康、ならびにより明確な徴候、例えば癌に関連した症状（例えば痛み）の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害を考慮するであろう。腫瘍のサイズは、標準的方法、例えば放射線調査、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、腫瘍の増殖が遅延されているか、または逆転さえされているかどうかを判断するために、連続測定を用いることができる。疾病に関連した症状、例えば痛みの緩和、および全体的な状態の改善も、治療の有効性の判断を助けるために用いることができる。
【０２０８】
（アッセイ手順）
細胞株。ＭＣＦ−７細胞は、Ｄｒ．Ａ．Ｂｒｏｄｉｅ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から供給され、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）が補足されたＤＭＥＭ中でこれを培養した。ＭＣＦ−７ａｒｏｍ細胞は、Ｄｒ．Ｓ．Ｃｈｅｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｏｐｅ，Ｄｕａｒｔｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から供給され、５％ＦＢＳおよび７５０μｇ／ｍｌジェネティシンが補足されたＤＭＥＭ中でこれを培養した。
【０２０９】
インビトロ増殖調査。９６−ウェルプレートでの培養の６日前、Ｔ−７５フラスコ中で増殖しているＭＣＦ−７細胞（３０〜５０％コンフルエント）を、フェノールレッドを含まないＤＰＢＳで大規模に洗浄し、エストロゲン枯渇培地へ移し替えた。エストロゲン枯渇培地は、１０％の熱処理、デキストランコーティングおよび活性炭処理済みウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液を含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ−１２であった。エストロゲン枯渇した培地は、培養の３日前に新しくした。０日目に細胞を、９６−ウェルプレート中のエストロゲン枯渇培地に播種し（１，２００細胞／ウェル）、付着させておいた。１日目に培地を吸引し、６−ウェル反復で、Ｅ２（１ｎＭ）、および４−ＯＨタモキシフェン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内）、またはフルベストラント（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ、１０ｎＭ〜１．０μＭの範囲内）、ＦＴＩ（１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内）、および抗エストロゲンとＦＴＩとの組合わせが補足されたエストロゲン枯渇した培地と置換した。薬物を含有する培地を、３日目に更新した。細胞増殖に対する処理の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光バイアビリティアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて６日目に決定した。
【０２１０】
インビボ増殖調査。卵巣切除された胸腺欠損ヌードマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）から入手した。アンドロステンジオン（Δ４Ａ）ペレット（２５ｍｇおよび１５ｍｇ、９０日徐放）および１７β−エストラジオール（Ｅ２）ペレット（０．７２ｍｇ、６０日徐放）は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｓａｒａｔｏｇａ，ＦＬ）からのものであった。アナストロゾールおよびレトロゾールは、Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから入手し、タモキシフェンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。
【０２１１】
ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍増殖を、以前に記載されているように（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，５７，１８３−１９２；Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８，２３７８−２３８８）、軽微な改変を行なって実施した。ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍異種移植片の増殖に対する、組合わされたＦＴＩ＋アナストロゾールの効果を決定するために、２．５×１０６ＭＣＦ−７ａｒｏｍ細胞を、１００μＬのマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）においてこれらの動物の右横腹中に接種した。動物には、前日に２５ｍｇ、９０日Δ４Ａペレットを移植しておいた。細胞接種の１４日後、これらの動物を、次のものでの処理のためにグループ分けした（ｎ＝１０）：
１）ビヒクル
２）アナストロゾール（１ｋｇあたり５ｍｇ［ｍｐｋ］、経口［ｐ．ｏ．］、１日２回［ｂ．ｉ．ｄ．］）
３）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
４）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
５）ＦＴＩ（６０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
６）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
７）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
８）ＦＴＩ（６０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）。
【０２１２】
治療を２８日間続行し、腫瘍体積を、キャリパーで１週間に２回測定した。腫瘍体積および動物の体重を、ＬＡＢＣＡＴ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）を用いて記録した。腫瘍体積を、式（ｗ×ｌ×ｈ）／２によって計算した。
【０２１３】
ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍異種移植片の増殖に対する、組合わされたＦＴＩ＋レトロゾールの効果を決定するために、５×１０６ＭＣＦ−７ａｒｏｍ細胞を、１００μＬのマトリゲルにおいてこれらの動物の右横腹中に接種した。動物には、前日に１５ｍｇ、９０日Δ４Ａペレットを移植しておいた。細胞接種の１４日後、これらの動物を、次のものでの処理のためにグループ分けした（ｎ＝１０）：
１）ビヒクル
２）レトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、１日１回［ｑ．ｄ．］）
３）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
４）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
５）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋レトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）
６）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋レトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）。
【０２１４】
治療を２８日間続行し、腫瘍体積を、上記のようにキャリパーで１週間に２回測定した。
【０２１５】
ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍異種移植片の増殖に対する、組合わされたＦＴＩ＋タモキシフェンの効果を決定するために、５×１０６ＭＣＦ−７ａｒｏｍ細胞を、１００μＬのマトリゲルにおいてこれらの動物の右横腹中に接種した。動物には、前日に１５ｍｇ、９０日Δ４Ａペレットを移植しておいた。細胞接種の１４日後、これらの動物を、次のものでの処理のためにグループ分けした（ｎ＝１０）：
１）ビヒクル
２）タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）
３）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
４）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
５）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）
６）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）。
【０２１６】
治療を２８日間続行し、腫瘍体積を、上記のようにキャリパーで１週間に２回測定した。
【０２１７】
ＭＣＦ−７乳房腫瘍増殖を、以前に記載されているように（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８７，７４６−７５０）、軽微な改変を行なって実施した。ＭＣＦ−７乳房腫瘍異種移植片の増殖に対する、組合わされたＦＴＩ＋タモキシフェンの効果を決定するために、５．０×１０６ＭＣＦ−７細胞を、１００μＬのマトリゲルにおいてこれらの動物の右横腹中に接種した。動物には、前日に０．７２ｍｇ、６０日ペレットを移植しておいた。細胞接種の１４日後、これらの動物を、次のものでの処理のためにグループ分けした：
１）ビヒクル
２）タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）
３）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
４）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）
５）ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）
６）ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）。
【０２１８】
治療を２８日間続行し、腫瘍体積を、上記のようにキャリパーで１週間に２回測定した。
【０２１９】
（結果）
インビトロＭＣＦ−７細胞増殖。ＭＣＦ−７細胞は、単一薬剤４−ＯＨタモキシフェン（ＩＣ５０値０．４５μＭで細胞増殖を阻害した）およびＦＴＩ（ＩＣ５０値０．０４μＭ）での処理に感受性があり、両方の薬物が、用量依存的に細胞増殖を阻害した（図１）。ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせは、どちらかの薬物単独での処理よりも、ＭＣＦ−７細胞増殖の阻害において、より効果的であった（図１）。例えば単一薬剤４−ＯＨタモキシフェン（１．０μＭ）は、細胞増殖を５５％阻害し、単一薬剤ＦＴＩ（０．１μＭ）は、細胞増殖を５６％阻害した。２つの薬物が組合わされた時、ＭＣＦ−７細胞増殖は、７５％阻害された。テストされた薬物濃度の各々において、ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせは、細胞増殖の阻害において単一薬剤４−ＯＨタモキシフェンより優れていた。この増加した有効性はまた、ＦＴＩが純粋抗エストロゲンのフルベストラントと組合わされた時にも観察された（図２）。例えば単一薬剤フルベストラント（０．１μＭ）は、細胞増殖を５３％阻害し、単一薬剤ＦＴＩ（０．１μＭ）は、細胞増殖を４３％阻害した。しかしながらＦＴＩ＋フルベストラントの同じ濃度における組合わせは、細胞増殖を７２％阻害した。これらの結果は明らかに、ＦＴＩ＋抗エストロゲンの組合わせが、ホルモン依存性ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れていることを証明している。
【０２２０】
インビボＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍増殖。第一実験において、ＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍の増殖に対するＦＴＩ（２０、４０、および６０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）とアロマターゼインヒビターのアナストロゾール（５ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）との組合わせの効果を決定した（図３〜６）。ビヒクル処理された動物と比較して、単一薬剤アナストロゾールは、処理の２８日間にわたって腫瘍増殖を６２％阻害するが、腫瘍退行を誘発しなかった（図３）。単一薬剤ＦＴＩ（２０ｍｐｋ）は、腫瘍増殖を５６％阻害し、これもまた腫瘍退行を誘発しなかった。しかしながらアナストロゾールとＦＴＩ（２０ｍｐｋ）とが組合わされた時、腫瘍増殖は、１３０％阻害され、腫瘍は、これらの当初の（未処理）出発体積の６９％まで退行した（３１％退行、図３）。単一薬剤ＦＴＩは、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍増殖を、用量依存的に阻害し、４０ｍｐｋおよび６０ｍｐｋの用量において、腫瘍はそれぞれ１６％および４０％退行した。それにもかかわらず、ＦＴＩ（４０ｍｐｋおよび６０ｍｐｋ）＋アナストロゾールの組合わせで処理された時、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍は、これらの当初出発体積のそれぞれ６７％および７０％退行し、このことは、この組合わせの優れた抗腫瘍有効性を示している。事実、テストされたＦＴＩの用量の各々において、ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、単一薬剤アナストロゾールまたは単一薬剤ＦＴＩのどちらかよりも有意に良好であった（図６）。
【０２２１】
第二の実験において、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍乳房腫瘍異種移植片の増殖に対する、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）とアロマターゼインヒビターのレトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）との組合わせの効果を決定した（図７）。処理の１０日目までに、単一薬剤レトロゾールは、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍増殖を１２７％阻害し（２５％退行）、単一薬剤ＦＴＩは、腫瘍増殖を１６％阻害した。しかしながらＦＴＩ＋レトロゾールの組合わせは、腫瘍増殖を１５２％阻害し、腫瘍は、これらの未処理出発体積の５０％まで退行していた。
【０２２２】
同じ実験において、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）とタモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）との組合わせの効果も決定した（図８）。処理の１０日目までに、単一薬剤タモキシフェンは、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ腫瘍増殖を２２％しか阻害せず、単一薬剤ＦＴＩは、腫瘍増殖を１６％しか阻害しなかった。しかしながらＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせは、腫瘍増殖を１１６％阻害し、腫瘍は、これらの未処理出発体積の１７％〜８３％まで退行していた。ＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせによる腫瘍退行の誘発は、組合わせ療法が、どちらかの薬物単独での単一薬剤治療よりも優れていること、およびこれらの２つの薬物は、腫瘍増殖を相乗作用的に阻害しているように見えることを明らかに証明している。
【０２２３】
最終実験において、エストロゲン刺激されたＭＣＦ−７ヒト乳癌異種移植片の増殖に対するＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）とタモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）との組合わせの効果を決定した。ＭＣＦ−７細胞は、インビトロ単一薬剤ＦＴＩの抗増殖効果に対して感受性がある（図１および２）。動物において、ＭＣＦ−７腫瘍異種移植片もまた、単一薬剤ＦＴＩでの治療に対して感受性があり、処理の１４日目までに、腫瘍はこれらの当初出発体積の５７％退行していた。単一薬剤タモキシフェンは、処理の１４日間にわたって２９％しか腫瘍増殖を阻害しなかった。しかしながらＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせは、単一薬剤ＦＴＩがそれ自体非常に効果的であるので、ＭＣＦ−７腫瘍増殖の阻害において、単一薬剤ＦＴＩよりも良好ではなかった。このプロトコルにおけるＭＣＦ−７腫瘍異種移植片が、単一薬剤ＦＴＩでの処理に対して非常に感受性があるので、得られた結果は、ＦＴＩとタモキシフェンとの組合わせから得られるであろう効果を結論付けるものではない。ＦＴＩのより低い用量を用いたプロトコルは、より低い用量のＦＴＩとタモキシフェンとの組合わせの利点を証明しうると考えられる。
【０２２４】
（結論）
ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせは、インビトロＭＣＦ−７細胞の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れている。
【０２２５】
ＦＴＩ＋フルベストラントの組合わせは、インビトロＭＣＦ−７細胞の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れている。
【０２２６】
ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、インビボＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍異種移植片の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れている。さらには、低用量の単一薬剤ＦＴＩおよびアナストロゾールを用いて観察された結果とは対照的に、ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせは、顕著な腫瘍退行を誘発する。
【０２２７】
ＦＴＩ＋レトロゾールの組合わせは、インビボＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍異種移植片の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れている。さらには、単一薬剤レトロゾールは、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍異種移植片の退行を誘発するが、ＦＴＩ＋レトロゾールの組合わせは、腫瘍退行の誘発において、より効果的である。
【０２２８】
ＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせは、インビボＭＣＦ−７ａｒｏｍヒト乳房腫瘍異種移植片の増殖の阻害において、どちらかの薬物単独での単一薬剤処理よりも優れている。さらには、単一薬剤ＦＴＩおよびタモキシフェンを用いて観察された結果とは対照的に、ＦＴＩ＋タモキシフェンの組合わせは、顕著な腫瘍退行を誘発する。
【０２２９】
ＭＣＦ−７ヒト乳房腫瘍異種移植片の増殖に対するＦＴＩとタモキシフェンとの組合わせの効果は、未だに決定されていない。
【０２３０】
本発明は、上に示された特定の実施形態に関連して記載されてはいるが、これらの多くの代替例、修正例、および変形例は、当業者に明らかであろう。このような代替例、修正例、および改変例のすべては、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１は、ＦＴＩ＋４−ＯＨタモキシフェンの組合わせによる、エストロゲンで刺激したＭＣＦ−７細胞増殖の阻害を示す。
【図２】図２は、ＦＴＩ＋フルベストラントの組合わせによる、エストロゲンで刺激したＭＣＦ−７細胞増殖の阻害を示す。
【図３】図３は、ＦＴＩ（２０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによる、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図４】図４は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによる、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図５】図５は、ＦＴＩ（６０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋アナストロゾール（５．０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）の組合わせによる、ＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図６】図６は、ＦＴＩ＋アナストロゾールの組合わせでの治療の２８日後のＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の最終体積を示す。
【図７】図７は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋レトロゾール（２．５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図８】図８は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図９】図９は、ＦＴＩ（４０ｍｐｋ、ｂ．ｉ．ｄ．）＋タモキシフェン（２５ｍｐｋ、ｑ．ｄ．）の組合わせによるＭＣＦ−７ａｒｏｍ乳房腫瘍の阻害を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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2007510661.tif 000029
2007510661.tif 000030
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