(57)【要約】  アロコルヒチン若しくは式（Ｉ）のそれのエステル誘導体からの又は式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールからのＺＤ６１２６フェノール（１）の調製用の工程であって、ここで、Ｒ１及びＲ２は、その説明で定義されるようなものである。また、請求するものは、中間体、それらの調製用の工程、及び、ＺＤ６１２６フェノールの製造における中間体の使用である。
2007519629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2007519629.tif 000016
のＺＤ６１２６アルコールからのＺＤ６１２６フェノール
【化２】
2007519629.tif 000017
の調製用の工程であって、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールであり、
当該工程は、
該式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒及び酸化剤と反応させること
を含む、工程。
【請求項２】
前記酸触媒は、スルホン酸である、請求項１に記載の工程。
【請求項３】
前記酸触媒は、メタンスルホン酸である、請求項１に記載の工程。
【請求項４】
前記反応は、芳香族の溶媒、エステル、及びエーテルから選択された溶媒の存在下で実行される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５】
前記反応は、トルエン及びクロロベンゼン又は該溶媒の二つ以上の混合物から選択された芳香族の溶媒において実行される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項６】
アロコルヒチン又は式（Ｉ）
【化３】
2007519629.tif 000018
のそれのエステル誘導体からのＺＤ６１２６フェノール
【化４】
2007519629.tif 000019
の調製用の工程であって、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６のアルキル、又はアリールであり、
当該工程は、
ａ）式（ＩＩ）
【化５】
2007519629.tif 000020
のＺＤ６１２６アルコールを形成するために、一つ以上のエーテル性の溶媒において、該アロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体を適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤と反応させることを含み、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールであり、且つ、
当該工程は、
ｂ）式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒及び酸化剤と反応させること
を含む、工程。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｃ１−４のアルキル又はアリールである、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
当該工程のステップａ）における前記アロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、適切な有機金属の試薬と反応させられると共に、Ｒ１は、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである、請求項６に記載の工程。
【請求項９】
当該工程のステップａ）における前記有機金属の試薬は、式Ｒ２−Ｘの化合物から選択され、Ｒ２は、請求項６で定義されるようなものであると共にＸは、ハロゲン化マグネシウム又はリチウムである、請求項６乃至８のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１０】
ステップａ）における前記有機金属の試薬は、メチルリチウムである、請求項６乃至８のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１１】
前記一つ以上のエーテル性の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、２−エトキシエチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、及び、ジメトキシエタン、又は、該溶媒の一つ以上の混合物から選択される、請求項６乃至１０のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１２】
ステップａ）において、前記アロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、前記有機金属の試薬を含む反応混合物へ添加される、請求項６乃至１１のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１３】
前記有機金属の試薬は、メチルリチウムである、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
ステップｂ）における前記酸触媒は、スルホン酸である、請求項６乃至１３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１５】
ステップｂ）における前記酸触媒は、メタンスルホン酸である、請求項１４に記載の工程。
【請求項１６】
当該工程のステップｂ）においては、芳香族の溶媒、エステル、及びエーテルから選択された溶媒の存在下で実行される、請求項６乃至１５のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１７】
当該工程のステップｂ）においては、トルエン及びクロロベンゼン又は前記溶媒の二つ以上の混合物から選択された芳香族の溶媒の存在下で実行される、請求項６乃至１５のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１８】
当該工程は、式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの単離無しに、一つの段階で果たされる、請求項６乃至１７のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｃ１−４のアルキルである、請求項６乃至１８のいずれか一項に記載の工程。
【請求項２０】
Ｒ２は、両方ともメチルである又は両方とも水素であることはあり得ないことを条件として備えた、請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコール
【請求項２１】
一つ以上のエーテル性の溶媒において、アロコルヒチン又は請求項６に記載の式（Ｉ）のそれのエステル誘導体を、適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤と反応させることを含む、請求項６に記載の式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの調製用の工程。
【請求項２２】
ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程における請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの使用。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2007519629.tif 000021
のＺＤ６１２６アルケンであって、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４のアルキル又はアリールであると共にＲ３は、水素又はＣ１−３のアルキルである、ＺＤ６１２６アルケン。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒と反応させることを含み、少なくとも一つのＲ２基は、Ｃ１−４アルキル基である、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンの調製用の工程。
【請求項２５】
請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンを酸触媒及び酸化剤と反応させることを含む、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程。
【請求項２６】
式（ＩＶ）
【化７】
2007519629.tif 000022
のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドであって、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである、ＺＤ６１２６ヒドロペルオキシド。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒及び酸化剤と反応させることを含む、請求項２６に記載の式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの調製用の工程。
【請求項２８】
請求項２６に記載の式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドを酸触媒と反応させることを含む、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程。
【請求項２９】
式（Ｖ）
【化８】
2007519629.tif 000023
のＺＤ６１２６の反応性の二量体であって、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである、ＺＤ６１２６の反応性の二量体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＺＤ６１２６アルコール（ZD6126  Alcohol）又はアロコルヒチン（allocolchicine）若しくはそれのエステル誘導体からＮ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−５−イル）−アセトアミド（以後、ＺＤ６１２６フェノール（ZD6126  Phenol））を合成するための工程に、このような工程で使用される中間体に、このような中間体の製造用の工程に、及び、ＺＤ６１２６フェノールの製造における前記の中間体の使用に、関する。
【０００２】
ＺＤ６１２６  Ｐｈｅｎｏｌは、Ｎ−アセチルコルヒノール（N-acetylcolchinol）：
【０００３】
【化９】
2007519629.tif 000003
としてもまた知られると共に（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ）−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル＝二水素ホスファート又はＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスファート（以後、ＺＤ６１２６）：
【０００４】
【化１０】
2007519629.tif 000004
（効力のある血管の標的指向型の作用薬）の合成に有用な中間体である。
【背景技術】
【０００５】
ＺＤ６１２６は、特許文献１（例１）に記載されている。ＺＤ６１６２６が、脈管の閉塞及び拡張性の腫瘍の壊死に至る腫瘍の血管系を選択的に崩壊させることが、報告されてきた（非特許文献１）。従って、ＺＤ６１２６は、癌の処置に有用なものである。
【０００６】
特許文献１は、ＺＤ６１２６フェノールを与えるために、（ｂ）アルカリ性の過酸化水素での結果として生じるヒドロキシケトンの中間体の処理が後に続く、１００℃での又は１００℃付近の温度で塩酸を使用する酸加水分解（ａ）を含むコルヒチンからのＺＤ６１２６フェノールの合成を記載する。これは、スキームＡ
【０００７】
【化１１】
2007519629.tif 000005
に図解される。
【０００８】
非特許文献２は、１９％の全体的な収率に至る、ステップ（ａ）について７９％及びステップ（ｂ）について２５％の、この合成についての収率を報告する。これは、明らかに、大規模での使用のための理想的な合成よりも少ないものである。
【０００９】
従って、ＺＤ６１２６フェノールの調製についての代替の工程に対する要望がある。
【００１０】
従って、アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体は、コルヒチンから調製されることもある。例えば、アロコルヒチンそれ自体を、メタノール中におけるナトリウムメトキシドでのコルヒチンの処理によって、９０％の収率で調製することができる（非特許文献３）。
【００１１】
非特許文献４は、ある一定のベンジル型の第二級又は第三級アルコール類の、その対応するフェノールへの小規模の転換を記載する。
【特許文献１】国際公開第９９／０２１６６号パンフレット
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｈｉｌｌ，Ｓ．Ａ．，Ｇａｌｂｒａｉｔｈ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００；４１：３２９
【非特許文献２】Ｓａｎｔａｖｙ，Ｆ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９４９，１４，５３２−５３５
【非特許文献３】Ｆｅｒｎｈｏｌｚ，Ｖ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．，１９５０，５６８，６３−７２
【非特許文献４】Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４３６−５４３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、驚くべきことに７５％（コルヒチンから６７％）の高い収率を与える、アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体からアルコール（ここで定義されるＺＤ６１２６アルコール）を介して、ＺＤ６１２６フェノールの合成のための新規な工程に関係する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第一の態様に従って、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１２】
2007519629.tif 000006
のＺＤ６１２６アルコールからＺＤ６１２６フェノールの調製のための工程が、提供されるが、ここでは、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル又はアリールであるが、その工程は、酸触媒及び酸化剤と式（ＩＩ）の前記のＺＤ６１２６アルコールを反応させることを含む：。
【００１５】
Ｒ２についての特定の値は、Ｃ１−４のアルキルである。Ｒ２についてのより詳しい値は、水素、メチル、エチル、ブチル、ｔ−ブチル、及びフェニルである。本発明の一つの態様においては、両方のＲ２が、メチルである。本発明の別の態様においては、基Ｒ２の一方又は両方が、水素であることができる。
【００１６】
ここに記載した反応に用いる特定の酸化剤は、過酸化物、ヒドロペルオキシド、又はペルオキシ酸である。より詳しくは、その酸化剤は、水溶液、例えば、１０から６０％（重量／体積）までの過酸化物を含有する溶液、として便利に使用される、過酸化水素である。ある実施形態においては、ＺＤ６１２６アルコールに対して過剰のモルの、例えば、おおよそ３以上の過剰のモルの、酸化剤が、使用される。
【００１７】
ある範囲の酸が、その反応に用いる有効な酸触媒であることが、示されてきた。ここに記載した反応に用いる特定の酸触媒は、例えば、硫酸のような無機酸並びにカルボン酸及びスルホン酸のような有機酸を含む。特定の有機カルボン酸及びスルホン酸は、例えば、アリール又は脂肪族のカルボン酸又はスルホン酸を含む。適切なアリールカルボン酸又はスルホン酸は、例えば、一個以上のカルボン酸又はスルホン酸基によって置換されたベンゼンを含むと共に、ここでは、そのベンゼンは、自由選択で、例えば、Ｃ１−４のアルキル、ヒドロキシ、及びハロゲノから選択された一個以上の置換基によって、さらに置換される。適切な脂肪族のカルボン酸又はスルホン酸は、例えば、
一個以上のカルボン酸又はスルホン酸基を担持する、Ｃ１−６のアルカン又はＣ２−６のアルケンのような飽和の又は不飽和の脂肪族基を含むと共に、ここでは、その脂肪族基は、自由選択で、例えば、ハロゲノ及びヒドロキシから選択された一個以上の置換基によって、さらに置換される。特定の酸触媒は、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、トルエンスルホン酸を含む。より詳しくは、その酸触媒は、Ｃ１−４のアルカンスルホン酸又はアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸のような、スルホン酸である。特定の酸触媒は、メタンスルホン酸である。適切には、ＺＤ６１２６アルコールに対する酸触媒のモルの比は、おおよそ、等モルのものである。
【００１８】
評価しておいた酸触媒の例を、表１に示す。
【００１９】
【表１】
2007519629.tif 000007
ここでは、ｐＴＳＡは、パラ−トルエンスルホン酸である。
【００２０】
注釈：［１］水和の水として存在する水
［２］メタンスルホン酸が、３０％（重量／体積）までの水を含有する水溶液として使用された。
【００２１】
その反応は、溶媒の存在下で便利に実行される。その反応に用いる適切な溶媒は、例えば、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、若しくはトリフルオロトルエンのような芳香族の溶媒；酢酸ブチルのようなエステル；テトラヒドロフラン若しくはメチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝エーテルのようなエーテル；又は、それら溶媒の二つ以上の混合物を含む。
【００２２】
各々のＲ２がＺＤ６１２６フェノールへのメチルである、式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの転換について調査しておいた溶媒の例を、表２に示す。
【００２３】
【表２】
2007519629.tif 000008
我々は、驚くべきことに、芳香族の溶媒におけるＺＤ６１２６アルコールの相対的に低い溶解度にもかかわらず、このような溶媒は、ＺＤ６１２６フェノールの高い収率を提供することを見出してきた。それに応じて、ある実施形態においては、その溶媒は、芳香族の溶媒、例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、又はキシレンであるが、より詳しくは、その溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、又はキシレンであるが、なおより詳しくは、その溶媒は、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物である。
【００２４】
その反応の完了では、その反応は、チオ硫酸ナトリウムのような適切な失活剤（quenching  agent）を添加することによって過剰な酸化剤を取り除くために、失活させられる（quench）こともある。
【００２５】
その反応は、上昇した温度、例えば、約５０℃のような３０から７０℃までで、適切に実行される。
【００２６】
本発明のこの態様の特定の実施形態において、各々のＲ２は、メチルのようなＣ１−４のアルキルである；その酸触媒は、（自由選択で、少量の水の存在下で）メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される；その酸化剤は、過酸化水素のような上文に定義したようなものである；及び、ここでは、その反応は、上文に定義したような溶媒、特にトルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物から選択された芳香族の溶媒中で、実行される。
【００２７】
便利に、ＺＤ６１２６フェノールへのＺＤ６１２６アルコールの変換は、上昇した温度、例えば５０℃で、酸化剤、より詳しくは過酸化水素、及び、酸触媒、より詳しくは、メタンスルホン酸、の二重の付加によって成し遂げられる。二重の付加の用語によっては、ＺＤ６１２６アルコールを含有する反応混合物へのその酸触媒及び酸化剤の実質的に同時の付加が、意味される。適切には、その二重の付加は、約同じ時間にＺＤ６１２６アルコールへ別個の供給原料としてその酸触媒及び酸化剤を添加することによって、実行される。二重の付加のこの意味は、ある一定の環境下で有害なものであることもある、酸及び酸化剤の予備混合物を調製する必要を回避する。
【００２８】
我々は、出発原料として使用されるＺＤ６１２６アルコールを、高い収率でアロコルヒチン又はそれのエステル誘導体から調製することができることを見出してきた。アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体からのＺＤ６１２６フェノールの調製は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２９】
本発明の第二の態様に従って、アロコルヒチン又は式（Ｉ）：
【００３０】
【化１３】
2007519629.tif 000009
のそれのエステル誘導体からのＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程が、提供されるが、ここでは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６のアルキル、又はアリールである；その工程は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１４】
2007519629.tif 000010
の、ここでは、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである、ＺＤ６１２６アルコールを形成するために一つ以上のエーテル性の溶媒中で；前記のアロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体を適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤と反応させること、及び
ｂ）式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒及び酸化剤と反応させること
を含む：。
【００３２】
疑念の回避のために、“適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤”の句は、導入される二つのＲ２の基が、同じもの又は異なるものであるように、選択されることもある。
【００３３】
この明細書においては、“アリール”の用語は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択された０から５個のヘテロ原子を含有する４−１０員の芳香族の単環式又は二環式の環を指すが、ここでは、前記のアリールは、自由選択で置換されることもある。“アリール”についての適切な自由選択の置換基は、ハロ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシを含む。“アリール”の例は、フェニル；ハロ、Ｃ１−６のアルキル、又はＣ１−６のアルコキシによって置換されたフェニル；及び、ある一定の複素環式芳香族化合物、例えば、ピリジル
を含む。特定の場合には、“アリール”は、フェニルを指す。
【００３４】
この明細書においては、“アルキル”の用語は、直鎖の及び分岐鎖のアルキル基の両方を含むが、しかし、“プロピル”のような個々のアルキル基への参照は、直鎖のバージョンのみについて、具体的なものである。例えば、“Ｃ１−６のアルキル”及び“Ｃ１−４のアルキル”は、プロピル、イソプロピル、及び、ｔ−ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への参照は、直鎖のバージョンのみについて具体的なものである共に、‘イソプロピル’のような個々の分岐鎖のアルキル基への参照は、分岐鎖のバージョンのみについて具体的なものである。“Ｃ１−６のアルキル”及び“Ｃ１−４のアルキル”の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを含む。“ハロ”の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。“Ｃ１−６のアルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシを含む。
【００３５】
特に、アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体からのＺＤ６１２６アルコールの形成においては、そのアロコルヒチン又はそれのエステル誘導体は、好ましくは周囲より下の反応温度を維持する、＞３モル当量のその適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤へ添加される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、メチルであるとき、これは、アロコルヒチンである。ある実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ１−６のアルキル又はアリールである。適切には、Ｒ１は、Ｃ１−４のアルキルである。別の態様においては、Ｒ１は、メチル又はエチルである。さらなる態様においては、Ｒ１は、メチルである。
【００３７】
Ｒ２についての特定の値は、Ｃ１−４のアルキルのような、上文に定義したようなものである。より詳しくは、Ｒ２についての値は、水素、メチル、エチル、ブチル、ｔ−ブチル、及びフェニルである。本発明の一つの態様においては、両方のＲ２は、メチルである。本発明の別の態様においては、基Ｒ２の一方又は両方が、水素であることができる。
【００３８】
適切な有機金属の試薬は、Ｃ１−４のアルキル又はアリールであるＲ２基を導入するものである。ここに記載した反応に用いる適切な有機金属の試薬の例は、式Ｒ２−Ｘの化合物を含むが、ここでは、Ｒ２は、上文に定義したようなものであると共に、Ｘは、リチウム又は塩化、臭化、若しくはヨウ化マグネシウムのようなハロゲン化マグネシウムである。特定の有機金属の試薬は、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ブチルリチウム、及び、フェニルリチウムを含む。より詳しくは、有機金属の試薬は、メチルリチウム又はエチルリチウムから選択される。なおより詳しくは、その有機金属の試薬は、メチルリチウムである。
【００３９】
適切な還元剤は、水素であるＲ２基を導入するものである。ここに記載した反応に用いる適切な還元剤の例は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、又は、ボラン還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン又はボラン−硫化ジメチルの複合体（complex）である。
【００４０】
本発明の一つの態様においては、一つ以上の適切な有機金属の試薬は、ステップａ）で使用される。これは、第三級のＺＤ６１２６アルコールに帰着する。
【００４１】
本発明の別の態様においては、適切な有機金属の試薬及び適切な還元剤は、ステップａ）で使用される。第一の例においては、アロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、ここではＲ１は、Ｃ１−６のアルキル又はアリールであるが、一当量の適切な有機金属の試薬、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ブチルリチウム、又は、フェニルリチウムとの反応によって、ケトンへと転換される。そして、そのケトンは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は、ホウ水素化ナトリウムのような適切な還元剤との反応によって、ＺＤ６１２６アルコールへ転換される。これは、第二級のＺＤ６１２６アルコールに帰着する。
【００４２】
本発明のさらなる態様においては、一つ以上の適切な還元剤は、ステップａ）で使用される。これは、第一級のＺＤ６１２６アルコールに帰着する。
【００４３】
当業者は、Ｒ１が、水素であるとき、式（Ｉ）の化合物が、第一級のＺＤ６１２６アルコールを与えるために、還元剤と反応させられることを認識することになる。それに応じて、アロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステルを、単独で有機金属の試薬と反応させるとき、Ｒ１は、Ｃ１−６のアルキル又はアリールである。
【００４４】
本発明の別の態様においては、ステップａ）は、アルカリ金属のハロゲン化物の存在下で行われるかもしれない。我々は、アルカリ金属のハロゲン化物の使用が、ＺＤ６１２６アルコールの収率を改善することができることを見出してきた。特定のアルカリ金属のハロゲン化物は、塩化リチウム又は臭化リチウムである。より詳しいアルカリ金属のハロゲン化物は、臭化リチウムである。
【００４５】
ここに記載した反応に用いる特定のエーテル性の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、２−エトキシエチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、及び、ジメトキシエタン、又は、これらの溶媒の一つ以上の混合物である。様々なエーテル性の溶媒に行われるステップａ）についての収率が、表３に与えられる。便利に、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、テトラヒドロフラン及びジエトキシメタンの混合物である。別の態様においては、より詳しくは、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、ジエチルエーテルである。別の態様においては、より詳しくは、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、２−エトキシエチルエーテルである。別の態様においては、より詳しくは、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、２−メトキシエチルエーテルである。別の態様においては、より詳しくは、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、ジメトキシエタンである。別の態様においては、より詳しくは、ここに記載した反応に使用されるエーテル性の溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００４６】
【表３】
2007519629.tif 000011
適切には、その反応は、周囲より下の、例えば２０℃より下の、特に０℃以下で、例えば−５℃未満で、温度で実行される。
【００４７】
特定の実施形態においては、そのアロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、その有機金属の試薬を含有する反応容器に添加される。適切には、そのアロコルヒチンは、その有機金属の試薬及びそのエーテル性の溶媒を含有する反応混合物へ添加される。その反応混合物は、その有機金属の試薬の添加及びその後の反応の間に、例えばかき混ぜることによって、攪拌されることもある。便利に、そのアロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル性の溶媒中で、溶液又はスラリーとしてその有機金属の試薬へ添加される。我々は、驚くべきことに、その有機金属の試薬へのそのアロコルヒチンの添加が、そのアロコルヒチンへその有機金属のものを添加することと比較して、望ましくないケトンの副産物の形成を顕著に減少させることを、見出してきた。その減少した副産物の形成は、その有機金属の試薬が、メチルリチウムであるとき、特に注意を払われる。
【００４８】
その工程のステップｂ）は、ＺＤ６１２６フェノールに加えて本発明の第一の態様に関係して記載したようなカルボニル化合物を形成するための酸触媒された酸化性の転位である。特定の酸化剤及び酸触媒は、本発明の第一の態様に関係して上文に記載したようなもの、例えば、過酸化水素及びメタンスルホン酸である。
【００４９】
適切には、その反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロトルエン、メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝エーテル、酢酸ブチル、若しくは、テトラヒドロフラン、及び、特にトルエン、キシレン、クロロベンゼン、若しくはトリフルオロトルエンのような芳香族の溶媒、より詳しくは、クロロベンゼン若しくはトルエン、又は、それらの混合物のような、本発明の第一の態様に関係して上文に記載したような溶媒の存在下で、実行される。
【００５０】
ＺＤ６１２６フェノールへのアロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体の転換は、ステップａ）の後に続くＺＤ６１２６アルコールを単離することなく、一つの段階で果たされることもある。あるいは、本発明の第二の態様に従った工程は、二つの連続的な段階で実行されることもあるが、ここでは、ＺＤ６１２６アルコールが、その工程のステップｂ）においてＺＤ６１２６フェノールへの転換より先に、単離される。
【００５１】
便利に、ステップａ）で調製されるような、ＺＤ６１２６アルコールのエーテル性溶液は、共沸蒸留によって、トルエン（又は他の適切な溶媒）中の溶液に転換される。そして、ＺＤ６１２６フェノールへのＺＤ６１２６アルコールの直接的な変換は、本発明の第一の態様に関係して上文に記載したような、上昇した温度、例えば５０℃で、酸化剤、より詳しくは過酸化水素、及び、酸触媒、より詳しくはメタンスルホン酸、の添加によって、成し遂げられる。適切には、その酸及び酸化剤は、上文に記載したような酸及び酸化剤の二重の付加の手順によって、ＺＤ６１２６アルコールへ添加される。
【００５２】
本発明のこの態様の特定の実施形態においては、
ａ）上文で定義したような式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを、ここでは各々のＲ２がＣ１−４のアルキル（特にメチル）であるが、形成するために、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、２−エトキシエチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、及び、ジメトキシエタン、又は、これらの溶媒の一つ以上の混合物から選択された一つ以上のエーテル性の溶媒（特に、テトラヒドロフラン及びジエトキシメタン又はそれらの混合物から選択された溶媒）中で、
前記のアロコルヒチン又は上文で定義したような式（Ｉ）のそれのエステル誘導体を、ここではＲ１はＣ１−４のアルキル（特に、メチル）であるが、メチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ブチルリチウム、及び、フェニルリチウム（特にメチルリチウム）；から選択された適切な有機金属の試薬と反応させること、並びに
ｂ）式（ＩＩ）の前記のＺＤ６１２６アルコールを、酸触媒（特に、メタンスルホン酸）及び酸化剤（特に、過酸化水素）と反応させること
を含む：が、
且つ、ここでは、ステップｂ）が、トルエン、クロロベンゼン、及びキシレンから選択された芳香族の溶媒（特に、その溶媒は、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物である）中で実行される、
ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程が、提供される。適切には、ステップａ）において、その有機金属の試薬は、メチルリチウムであると共に、そのアロコルヒチン又は式（Ｉ）のそれのエステル誘導体は、そのメチルリチウムを含む反応混合物へ添加される。適切には、その工程のステップｂ）において、その酸及び酸化剤は、上文に記載したような酸及び酸化剤の二重の付加の手順によって、ＺＤ６１２６アルコールへ添加される。
【００５３】
本発明のさらなる態様においては、ＺＤ６１２６アルケン、ＺＤ６１２６ヒドロペルオキシド、及び、ＺＤ６１２６の反応性の二量体は、その反応の副産物（及び可能な中間体）によって、知られる。本発明は、これらの化合物の各々を、ＺＤ６１２６フェノールへと転換することができることを証明してきた。このように、これらの化合物は、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５４】
【化１５】
2007519629.tif 000012
Ｒ３は、水素又はＣ１−３のアルキルであると共に、Ｒ３は、常に一つの炭素だけ、それを形成したＣ１−４のアルキルのＲ２基よりも短いものである。例えば、前記のＲ２が、メチルであったとすれば、Ｒ３は、水素である。Ｒ２が、エチルであったとすれば、Ｒ３は、メチルである。Ｒ２が、プロピルであったとすれば、Ｒ３は、エチルであるなど。
【００５５】
当業者は、ＺＤ６１２６アルコールにおける少なくとも一つのＲ２が、Ｃ１−４のアルキルである限り、ＺＤ６１２６アルケンが、形成されないことになることを、認識すると思われる。しかしながら、ＺＤ６１２６フェノールへのＺＤ６１２６アルコールの転換は、たとえＲ２が、決してＣ１−４のアルキルであることがないとしても、起こることになる。
【００５６】
上文に述べたように、本発明の一つの態様においては、ＺＤ６１２６フェノールへのアロコルヒチン又はそれのエステル誘導体の転換が、ＺＤ６１２６アルコールの単離無しに、一つの段階で果たされることもある。これは、それが、その工程のステップａ）及びｂ）が、単一の反応容器において実行されることを許容するという利点を有する。本発明の別の態様においては、アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体は、ステップａ）の後に続けて固体として単離される、ＺＤ６１２６アルコールへと転換される。本発明のさらなる態様においては、ＺＤ６１２６アルコールは、単一の段階でＺＤ６１２６フェノールへと転換される。
【００５７】
本発明の別の態様においては、ＺＤ６１２６アルコールは、単離される、ＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドへと転換される。本発明のさらなる態様においては、ＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドは、ＺＤ６１２６フェノールへと転換される。
【００５８】
本発明の別の態様においては、ＺＤ６１２６アルコールは、単離される、ＺＤ６１２６アルケンへと転換される。本発明のさらなる態様においては、ＺＤ６１２６アルケンは、ＺＤ６１２６フェノールへと転換される。
【００５９】
本発明の別の態様においては、ＺＤ６１２６アルコールは、単離される、ＺＤ６１２６の反応性の二量体へと転換される。本発明のさらなる態様においては、ＺＤ６１２６の反応性の二量体は、ＺＤ６１２６フェノールへと転換される。
【００６０】
ここに記載したある一定の中間体は、新規なものであると共に、本発明の別の態様として提供される。
【００６１】
本発明の別の態様に従って、Ｒ２が、両方ともメチルであること又は両方とも水素であることができないことを条件として、（上に描いたような）式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールが、提供される。
【００６２】
本発明の別の態様に従って、式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの調製用の工程が、提供されるが、ここでは、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又は、アリールであるが、その工程は、（上に描いたような−アロコルヒチン又はそれのエステル誘導体）式（Ｉ）の化合物を、一つ以上のエーテル性の溶媒において、適切な有機金属の試薬及び／又は適切な還元剤と反応させることを含む。この反応についての適切な試薬、溶媒、及び、条件は、本発明の第二の態様に従った工程のステップ（ａ）に関係して、ここに記載したようなものである。
【００６３】
本発明の別の態様に従って、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程における式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールの使用が、提供される。
【００６４】
本発明の別の態様に従って、式（ＩＩＩ）：
【００６５】
【化１６】
2007519629.tif 000013
のＺＤ６１２６アルケンが、提供されるが、ここでは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４のアルキル、又は、アリールであると共に、Ｒ３は、水素、又は、Ｃ１−３のアルキルである。
【００６６】
本発明の別の態様に従って、式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを反応させることを含む（上に描いたような）式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンの調製用の工程が、提供されるが、ここでは、少なくとも一つのＲ２基は、酸触媒を備えたＣ１−４のアルキルである。適切な酸触媒は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義されたようなもの、例えばメタンスルホン酸である。その反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテルの存在下で、便利に実行される。その反応は、上昇した温度、例えば３０から７０℃まで、例えば約６０℃で、適切に実行される。
【００６７】
本発明の別の態様に従って、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程における式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンの使用が、提供される。
【００６８】
本発明の別の態様に従って、（上に描いたような）式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンを酸触媒及び酸化剤と反応させることを含む、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程が、提供される。
【００６９】
この反応に用いる適切な酸触媒及び酸化剤は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなものである。例えば、適切な酸触媒は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、トルエンスルホン酸を含む。特定の酸触媒は、メタンスルホン酸である。適切な酸化剤の例は、過酸化物、特に過酸化水素を含む。その反応は、適切な溶媒、例えば、クロロベンゼン若しくはトルエン又はそれらの混合物のような芳香族の溶媒中で、便利に実行される。適切には、その反応は、上昇した温度、例えば３０から７０℃まで、例えば約５０℃で、実行される。
【００７０】
本発明の別の態様に従って、式（ＩＶ）：
【００７１】
【化１７】
2007519629.tif 000014
のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドが、提供されるが、ここでは、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである。
【００７２】
本発明の別の態様に従って、便利には溶媒の存在下で、式（ＩＩ）のＺＤ６１２６アルコールを酸触媒及び酸化剤と反応させることを含む、（上に描いたような）式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの調製用の工程が、提供される。この反応に用いる適切な酸触媒及び酸化剤は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなものである。例えば、適切な酸触媒は、メタンスルホン酸を含む。適切な酸化剤の例は、過酸化物、特に過酸化水素を含む。適切な溶媒は、例えば、酢酸ブチルのようなエステル、又は特に、酢酸ブチル及び水のようなエステル及び水の混合物である。適切には、その反応は、これが、ＺＤ６１２６フェノールよりもＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの形成に好都合であるので、３０℃以下の温度で実行される。
【００７３】
本発明の別の態様に従って、（上に描いたような）式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの調製用の工程が、提供されるが、ここでは、少なくとも一つのＲ２基は、便利には溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケンを酸化剤と反応させることを含む、Ｃ１−４のアルキルである。適切な酸化剤は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなもの、例えば、過酸化水素のような過酸化物である。この反応に用いる適切な溶媒は、例えば、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物のような上文に定義したような芳香族の溶媒である。
【００７４】
本発明の別の態様に従って、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程における式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの使用が、提供される。
【００７５】
本発明の別の態様に従って、（上に描いたような）式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドを酸触媒と反応させることを含む、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程が、提供される。適切な酸触媒は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなもの、例えばメタンスルホン酸である。その反応は、便利には、適切な溶媒、例えば、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物のような上文に定義したような芳香族の溶媒の存在下で実行される。適切には、その反応は、上昇した温度、例えば３０から７０℃まで、例えば約５０℃で、実行される。
【００７６】
本発明の別の態様に従って、式（Ｖ）：
【００７７】
【化１８】
2007519629.tif 000015
のＺＤ６１２６の反応性の二量体が、提供されるが、ここでは、Ｒ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−４のアルキル、又はアリールである。
【００７８】
本発明の別の態様に従って、ＺＤ６１２６アルコールを酸化剤及び酸触媒と反応させることを含む、（上に描いたような）式（Ｖ）のＺＤ６１２６の反応性の二量体の調製用の工程が、提供される。
【００７９】
適切な酸化剤は、過酸化水素のような本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなものである。適切な酸触媒は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなもの、例えばメタンスルホン酸である。その反応は、便利には、適切な溶媒、例えば、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物のような芳香族の溶媒の存在下で実行される。適切には、その反応は、上昇した温度、例えば３０から７０℃まで、例えば約４０℃で、実行される。ある実施形態においては、その反応は、その酸化剤及び酸触媒をＺＤ６１２６アルコールへ添加した直後に、例えば、その酸及び酸化剤を添加した後、１０分以内に、適切には５分未満で、失活させられる。適切な失活剤は、周知のものであるが、例えば、その酸化剤が、過酸化水素であるとき、チオ硫酸ナトリウムが、使用されることもある。
【００８０】
本発明の別の態様に従って、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程におけるＺＤ６１２６の反応性の二量体の使用が、提供される。
【００８１】
本発明の別の態様に従って、（上に描いたような）式（Ｖ）のＺＤ６１２６の反応性の二量体を酸触媒及び酸化剤と反応させることを含む、ＺＤ６１２６フェノールの調製用の工程が、提供される。この反応に用いる適切な酸触媒及び酸化剤は、本発明の第一の態様に関係して上文に定義したようなものである。例えば、適切な酸触媒は、メタンスルホン酸を含む。適切な酸化剤の例は、過酸化物、特に過酸化水素を含む。その反応は、便利には、溶媒、例えば、トルエン若しくはクロロベンゼン又はそれらの混合物のような上文に定義したような芳香族の溶媒の存在下で実行される。適切には、その反応は、３０から７０℃までの、例えば約５０℃の、温度で、実行される。
【００８２】
ここに記載した反応の生産物は、当技術に周知の且つここに例で図解するような、従来の方法を使用して、単離されることもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
［例］
今、本発明を、これらの例に記載されたものと類似の当業者に知られた標準的な技術が、適当な場合には、使用されることもある、及び、特に指定しない限り、
（ｉ）蒸発を、真空中で回転式蒸発器によって、実行した、及び、精密検査の手順を、濾過による乾燥剤のような残留する固体の取り除きの後に、実行した；
（ｉｉ）全ての反応を、特に指定しない限り、無水の条件下で工業銘柄の溶媒で、典型的には１８−２５℃の範囲における、周囲温度での不活性な雰囲気の下で実行した；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の最終生成物の構造を、核（一般には陽子の）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術によって、概ね確認した；磁気共鳴の化学シフトの値を、デルタの尺度（テトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍ）で（特に指定しない限り）重水素化したジメチルスルホキシド中で測定した；陽子のデータが、特に指定しない限り、引用される；スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００スペクトロメーターに記録した；及び、ピークの多重度を、以下のように示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ．三重線；ｔｔ，三重の三重線；ｑ，四重線；ｔｑ，三重の四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ＬＣＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒに記録した、ＬＣカラムは、ＳＢ  Ｃ８  １５０ｍｍ×３．０ｍｍ３．５ｕｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ）であった、Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＨＰ１１００での検出；特に指定しない限り、引用した質量イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋である；
（ｉｖ）以下に続く略語が、上文又は下文に使用されることもある：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＢｕＯＡｃ  酢酸ブチル；及び
ｅｑ．      当量；並びに
（ｖ）相対容積（Rel.  Vols）（又は容積（Vols））の用語は、グラム単位の主要な反応の基質の量に対する、ミリリットル単位の使用される溶媒の相対的な量を指す：、
以下に続く限定しない例において図解することにする。
【実施例１】
【００８４】
［例１］
ＺＤ６１２６アルコール（ここでは、Ｒ２は、式（ＩＩ）において両方ともメチルである）へのアロコルヒチン
＜−５℃におけるジエトキシメタン及びＴＨＦ（３相対容積）中のメチルリチウムの攪拌された溶液（３Ｍ溶液の４モル当量）へ、１時間にわたって、添加したものは、ＴＨＦ中のアロコルヒチンのスラリー（３−７相対容積）であった。さらなる１時間の後（又は、アロコルヒチンが、ＨＰＬＣによって残留しなかったとき）、その混合物を、最初に水性のＴＨＦ（ＴＨＦで１相対容積まで調合された３モル当量の水）で、そして水（４相対容積）で、処理した。そして、トルエン（１５相対容積）を添加し、水性の層を、取り除いた。その混合物を、さらに水（３×２相対容積）で洗浄し、そして、混合物を、５相対容積の容積まで減圧下で蒸留した。さらなる投入量のトルエン（２０相対容積）を、その混合物へ添加し、それを、約１０相対容積の容積まで減圧下でさらに蒸留した。そして、その混合物を、冷却し、その固体を、濾過し、トルエン（２相対容積）で洗浄し、そして、５０℃における真空オーブン中で乾燥させた。ＺＤ６１２６アルコールの単離された収率は、８５％であった。：ＭＳ，３８２［Ｍ−ＯＨ］＋−（１００％）；δＨｐｐｍ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ３），１．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），１．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．５１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ），６．７７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２，Ａｒ−Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，Ａｒ−Ｈ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＮＨ）。
【００８５】
［例２］
ＺＤ６１２６フェノールへのアロコルヒチン
＜−５℃におけるジエトキシメタン及びＴＨＦ（３相対容積）中のメチルリチウムの攪拌された溶液（３Ｍ溶液の４モル当量）へ、１時間にわたって添加したものは、ＴＨＦ中のアロコルヒチンのスラリーであった（３−７相対容積）。さらなる１時間の後（又は、アロコルヒチンが、ＨＰＬＣによって残留しなかったとき）、その混合物を、最初に水性のＴＨＦ（ＴＨＦで１相対容積まで調合された３モル当量の水）で、そして水（４相対容積）で、処理した。そして、トルエン（１５相対容積）を添加し、水性の層を、取り除いた。その混合物を、さらに水（３×２相対容積）で洗浄し、そして、混合物を、５相対容積の容積まで減圧下で蒸留した。さらなる投入量のトルエン（２０相対容積）を、その混合物へ添加し、それを、おおよそ１８相対容積の容積まで減圧下でさらに蒸留した。
【００８６】
上からの混合物へ、５０℃で、攪拌と共に、１時間にわたって同時に添加したのは、メタンスルホン酸（１モル当量）及び過酸化水素（３モル当量）であった。さらなる１時間の後に続けて、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ，３モル当量）の添加によって、失活させ、２０℃まで冷却した。水酸化カリウム（４９％（重量／体積），７モル当量）を添加し、それら層を、下側の水性の層を保持して、分離した。この溶液へ添加したのは、水（１．７容積）及びＢｕＯＡｃ（１７容積）であったが、そのｐＨを、塩酸（２．５Ｍ）の添加によって、７まで調節した。それら層を、今回は、上側の有機層を保持して、再度分離し、その有機層を、水の洗浄液（４．２５容積）で洗浄した。そして、ＢｕＯＡｃの溶液の容積を、減圧下の蒸留によって、おおよそ８．５相対容積まで減少させた。ヘプタン（８．５相対容積）を、おおよそ８０℃で添加し、その混合物を、４時間にわたって０℃まで冷却した。その固体を、濾過し、ヘプタン及びＢｕＯＡｃの混合物（各々の１．７相対容積）で、そしてヘプタン（３．４容積）で洗浄し、且つ、最後に、５０℃における真空オーブン中で乾燥させた。アロコルヒチンからのＺＤ６１２６フェノールの全体的な単離された収率は、おおよそ７５％であった。ＺＤ６１２６フェノールについてのデータ：ＭＳ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（７５％），２９９［Ｍ−ＮＨＣＯＭｅ］（１００％）；δＨｐｐｍ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），１．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．５，５，ＣＨ２ＣＨ２），３．４６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２，Ａｒ−Ｈ），６．７４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），９．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。
【００８７】
［例３］
ＺＤ６１２６フェノールへのＺＤ６１２６アルコール（ここでは、Ｒ２は、式（ＩＩ）において両方ともメチルである）
トルエン中のＺＤ６１２６アルコールの攪拌した混合物（２０相対容積）へ、５０℃で、１時間にわたって同時に添加したものは、メタンスルホン酸（１モル当量）及び過酸化水素（３モル当量）であった。さらなる１時間の後に続けて、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ，３モル当量）の添加によって、失活させ、２０℃まで冷却した。水酸化カリウム（４９％（重量／体積），７モル当量）を添加し、それら層を、下側の水性の層を保持して、分離した。この溶液へ添加したのは、水（１．７容積）及びＢｕＯＡｃ（１７容積）であったが、そのｐＨを、塩酸（２．５Ｍ）の添加によって、７まで調節した。それら層を、今回は、上側の有機層を保持して、再度分離し、その有機層を、水（４．２５容積）で洗浄した。そして、ＢｕＯＡｃの溶液の容積を、減圧下の蒸留によって、おおよそ８．５相対容積まで減少させた。そして、ヘプタン（８．５相対容積）を、おおよそ８０℃で添加し、その混合物を、４時間にわたって０℃まで冷却した。その固体を、濾過し、ヘプタン及びＢｕＯＡｃの混合物（各々の１．７相対容積）で、そしてヘプタン（３．４容積）で洗浄し、そして、５０℃における真空オーブン中で乾燥させた。ＺＤ６１２６アルコールからの、ＺＤ６１２６フェノールの単離された収率は、８５．１％であった。；ＺＤ６１２６フェノールのＮＭＲ及び質量スペクトルの特性付けのデータを、例２に記載したようなものであった。
【００８８】
［例４］
式（ＩＩＩ）のＺＤ６１２６アルケン（ここでは、Ｒ２は、メチルであると共にＲ３は、水素である）へのＺＤ６１２６アルコール（ここでは、Ｒ２は、式（ＩＩ）において両方ともメチルである）
ＴＨＦ中のＺＤ６１２６アルコールの攪拌された混合物（２０相対容積）へ、６０℃で、添加したものは、メタンスルホン酸（０．３モル当量）であった。その混合物を、９時間の間攪拌し、そして、重炭酸ナトリウム（０．３５モル当量）の添加によって失活させた。水（６容積）を、相分離を引き起こすために塩化ナトリウム（固体）をその後に続けて、添加した。上側の有機相を分離し且つ飽和の食塩水で洗浄し、且つ、その溶媒を、固体としてＺＤ６１２６アルケンを提供するために、減圧下で取り除いた。ＺＤ６１２６アルコールからのＺＤ６１２６アルケンの単離された収率は、おおよそ８４％であった。：ＭＳ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋（７５％），３２３［Ｍ−ＮＨＣＯＭｅ］＋（１００％）；δＨｐｐｍ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ３），２．０５（２  Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２ＣＨ２），２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＨ３），２．１８（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２ＣＨ２），３．５１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．５，３．５，３．５，ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，＝ＣＨ２），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．  ５，＝ＣＨ２），６．７９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２，Ａｒ−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，Ａｒ−Ｈ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＮＨ）。
【００８９】
［例５］
式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシド（ここでは、Ｒ２は、両方ともメチルである）へのＺＤ６１２６アルコール（ここでは、Ｒ２は、式（ＩＩ）において両方ともメチルである）
ＢｕＯＡｃ（２０相対容積）中のＺＤ６１２６アルコールのスラリーへ、窒素下において、３０℃で、添加したものは、水中のメタンスルホン酸（７０％重量／体積，１モル当量）であったが、３０％重量／体積の過酸化水素（４モル当量）を、１時間にわたって添加した。２時間後に、その混合物を、２０℃まで冷却し、その白色の固体を、濾過した。その固体を、ジクロロメタン、メタノール、及び、熱い酢酸エチルの混合物に溶解させ、そして、飽和の水性の重炭酸ナトリウム溶液、水、そして、飽和の食塩水の溶液で洗浄した。その有機の溶液を、約７２％の収率で、白色の結晶質の固体としてのＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドを与えるために、蒸発させた。［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値  ４１６．２１０３  Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６についての計算値  ４１６．２０７３；δＨｐｐｍ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．５（３Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ３）１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）１．８（１Ｈ，  ｍ）１．９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）２．０（１Ｈ，ｍ）２．１（１Ｈ，ｍ）２．５（１Ｈ，ｍ）３．５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）４．６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１１．５，８，８，ＣＨＮ）６．８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，Ａｒ−Ｈ）７．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２，Ａｒ−Ｈ）７．４（１Ｈｄ，Ｊ２，Ａｒ−Ｈ）８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，Ａｒ−Ｈ）１１．０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；δＣｐｐｍ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６  ２２．７，２６．４，２６．５，３０．２，３８．９，４８．２，５５．９，６０．６，６０．８，８２．２，１０８．１，１２０．１，１２３．３，１２４．３，１２９．０，１３２．５，１３５．０，１３９．６，１４０．６，１４４．３，１５０．４，１５２．５，１６８．６。
【００９０】
［例６］
ＺＤ６１２６フェノールへのＺＤ６１２６アルケン（ここでは、式（ＩＶ）において、Ｒ２は、メチルであると共にＲ３は、水素である）
トルエン（２０相対容積）中のＺＤ６１２６アルケンの急速に攪拌した溶液へ、５０℃で、１時間にわたって同時に添加したものは、メタンスルホン酸（１モル当量）及び過酸化水素（３モル当量）であった。さらなる１時間の後に続けて、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ，３モル当量）の添加によって、失活させ、２０℃まで冷却した。水酸化カリウム（４９％（重量／体積），７モル当量）を、添加したと共に、それら層を、下側の水性の層を保持して、分離した。この溶液へは、添加したものは、水（１．７容積）及びＢｕＯＡｃ（１７容積）であったが、そのｐＨを、塩酸（２．５Ｍ）の添加によって、７まで調節した。それら層を、今回は、上側の有機層を保持して、再度分離し、その有機層を、水で洗浄した（４．２５容積）。そして、ＢｕＯＡｃ溶液の容積は、減圧下での蒸留によって、おおよそ８．５相対容積まで減少させた。そして、ヘプタン（８．５相対容積）を、おおよそ８０℃で添加し、その混合物を、４時間にわたって０℃まで冷却した。その固体を、濾過し、ヘプタン及びＢｕＯＡｃの混合物（各々の１．７相対容積）で、そしてヘプタン（３．４容積）で洗浄し、そして、５０℃における真空オーブン中で乾燥させた。ＺＤ６１２６フェノールの収率は、８４％であった。ＺＤ６１２６フェノールについての特徴付けのデータは、例２に記載したようなものであった。
【００９１】
［例７］
式（Ｖ）のＺＤ６１２６の反応性の二量体（ここでは、Ｒ２は、両方ともメチルである）に対するＺＤ６１２６アルコール（ここでは、Ｒ２は、式（ＩＩ）において両方ともメチルである）
クロロベンゼン（１０相対容積）中のＺＤ６１２６アルコールの攪拌した溶液へ、４０℃で、パラ−トルエンスルホン酸（７０％（重量／体積）の水溶液の０．４０当量）及び５０％（重量／体積）の過酸化水素（１．６当量）を、３０分にわたって添加した。そして、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ，３モル当量）の添加によって、直ちに失活させた。その有機溶液は、ＨＰＬＣによって測定されるような、おおよそ２４％の収率でＺＤ６１２６の反応性の二量体を含有していた。単離の概略的な方法：その混合物を、水酸化カリウム（４９％，７モル当量）、そして水（１．７容積）で、洗浄した。そして、残留する有機溶液を、蒸発させ、ＺＤ６１２６の反応性の二量体を、予備的なＨＰＬＣによって、残留物から単離した。ＭＳ  ７９７［Ｍ＋Ｈ］＋（１００％），３８２（１０％）；δＣｐｐｍ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）２２．６，２６．２，２７．２，３０．１，３８．７，４８．１，５５．８，６０．４，６０．６，８１．６，１０８．０，１２０．２，１２３．２，１２４．２，１２８．９，１３２．６，１３４．８，１３９．５，１４０．５，１４３．９，１５０．３，１５２．４，１６８．２；δＨｐｐｍ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．５（６Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ３），１．６（６Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ３），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），２．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２，８．５，７．５，ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ）６．８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８，Ａｒ−Ｈ），７．３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２，Ａｒ−Ｈ），７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ２，Ａｒ−Ｈ），８．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＮＨ）。
【００９２】
［例８］
ＺＤ６１２６フェノールへの式（ＩＶ）のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシド（ここでは、Ｒ２は、両方ともメチルである）
トルエン（２０相対容積）中のＺＤ６１２６ヒドロペルオキシドの急速に攪拌した溶液へ、５０℃で、５分にわたって添加したものは、メタンスルホン酸（２モル当量）であった。さらなる１時間の後に続けて、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（２Ｍ，３モル当量）及び飽和の重炭酸ナトリウム溶液（２相対容積）の添加によって、失活させ、一晩中周囲条件で攪拌しておいた。そして、その固体を、濾過し、水（１０相対容積）及びトルエン（１０相対容積）で洗浄し、そして、９０％の収率でＺＤ６１２６フェノールを与えるために、乾燥させた。ＺＤ６１２６フェノールについての特徴付けのデータは、上の例２に記載したようなものであった。
【００９３】
［例９］
ＺＤ６１２６フェノールへの式（Ｖ）のＺＤ６１２６の反応性の二量体（ここでは、Ｒ２は、両方ともメチルである）
トルエン（２５相対容積）中のＺＤ６１２６に反応性の二量体の急速に攪拌した溶液へ、５０℃で、３分にわたって同時に添加したものは、メタンスルホン酸（２モル当量）及び過酸化水素（６モル当量）であった。さらなる２時間の後に続けて、その混合物を、トリエチルアミンの添加によって中和し、そして、エタノール（３０容積）で希釈した。ＺＤ６１２６フェノールへの転換は、ＨＰＬＣ分析によって測定されるような、８２％であった。ＺＤ６１２６フェノールについての特徴付けのデータは、上で例に記載したようなものであった。
【国際調査報告】
2007519629.tif 000024
2007519629.tif 000025