(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ｉ）（式中、各記号は上記で定義した通りである）のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩および、ポリオール、糖、糖アルコール、ホウ酸またはその塩、および水からなる群から選択される添加物を含む水性組成物を提供する。この水性組成物は非常に安定であり、長期間保存可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ｉ）
［式中、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚは式：
【化１】
2007529413.tif 000035
（式中、Ｒ２は式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、Ａは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり、但し、Ｂが−ＣＯ−または−Ｏ−である場合、Ｄは結合ではない；
Ｅは保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化２】
2007529413.tif 000036
（式中、Ｑは−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩、および、ポリオール、糖、糖アルコール、ホウ酸またはその塩、および水からなる群から選択される添加物を含む水性組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩のＺが、式：
【化３】
2007529413.tif 000037
［式中、Ｒ２は式：
【化４】
2007529413.tif 000038
（式中、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）
の基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２、
【化５】
2007529413.tif 000039
である］
の基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩のＲ２が、式：
【化６】
2007529413.tif 000040
［式中、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は水素または低級アルキルである］
の基、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２、
【化７】
2007529413.tif 000041
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩のＲ１がアルキルカルボニルであり、Ｘがメチルスルホニルベンジルで置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
チアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩において、該チアゾール誘導体が、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、または
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のチアゾール誘導体を含む水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管接着タンパク質−１（以降ＶＡＰ−１と省略する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中での発現が顕著な増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近まで解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインによる発現の制御下で、接着分子としてリンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが、接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
【０００３】
以下の式（Ａ）に示すチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩はＶＡＰ−１阻害剤として有用である（２００４年１２月２３日発行の米国特許第２００４０２５９９２３Ａ１号明細書。引用によりその内容を本明細書に組み入れる。）：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ａ）
［式中、
Ｒ１はアシルであり；
Ｘは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚは式：
【化１】
2007529413.tif 000002
（式中、Ｒ２は式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、Ａは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｅ保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化２】
2007529413.tif 000003
（式中、Ｑは−Ｓ−または−ＮＨ−であり、；
Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］。
【０００４】
通常、注射用製剤、点眼用製剤などのような水性製剤を調製する際、溶液の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを加える。しかし、上記のチアゾール誘導体を含む水性組成物を調製する場合、溶液中に塩化ナトリウムが存在すると、チアゾール誘導体の溶解度が低下し誘導体が沈殿するという問題点がある。
【発明の開示】
【０００５】
［発明の概要］
本発明の目的は、澄明かつ安定で長期保存可能な、特定チアゾール誘導体を含む水性組成物を提供することである。
【０００６】
従って、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ｉ）
［式中、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚは式：
【化３】
2007529413.tif 000004
（式中、Ｒ２は式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ
（式中、Ａは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり、但し、Ｂが−ＣＯ−または−Ｏ−である場合、Ｄは結合ではない；
Ｅは保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化４】
2007529413.tif 000005
（式中、Ｑは−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）である）である）の基である）の基である］
の化合物（以後、化合物（Ｉ）とも称する）またはその製薬的に許容される塩、および、ポリオール、糖、糖アルコール、ホウ酸またはその塩、水からなる群から選択される添加物を含む水性組成物。
［２］化合物（Ｉ）またはその製薬的に許容される塩のＺが、式：
【化５】
2007529413.tif 000006
［式中、Ｒ２は式：
【化６】
2007529413.tif 000007
（式中、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）
の基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２、
【化７】
2007529413.tif 000008
である］の基である、［１］に記載の組成物。
［３］化合物（Ｉ）またはその製薬的に許容される塩のＲ２が、式：
【化８】
2007529413.tif 000009
［式中、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、Ｒ４は水素または低級アルキルである］
の基、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２、
【化９】
2007529413.tif 000010
である、［２］に記載の組成物。
［４］化合物（Ｉ）またはその製薬的に許容される塩のＲ１がアルキルカルボニルであり、Ｘがメチルスルホニルベンジルで置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基である、［１］から［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］化合物（Ｉ）またはその製薬的に許容される塩において、該化合物（Ｉ）が、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、または
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
である、［１］に記載の組成物。
【０００７】
［発明の詳細な説明］
本明細書の上記および下記の記載において、本発明の範囲に含まれるべき種々の定義の適切な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【０００８】
適切な「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【０００９】
「低級」なる用語は、他に定めない限り、１から６個の、好ましくは１から４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。
【００１０】
適切な「低級アルキル」には、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが含まれ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
適切な「低級アルキルチオ」には、上記低級アルキルを含む低級アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００１２】
適切な「低級アルキレン」には、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデンが含まれ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【００１３】
適切な「低級アルケニレン」には、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
【００１４】
上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。従って、当業者は、低級アルケニレンが２個またはそれ以上の二重結合を有する場合は、低級アルケニレンが全てのＥ−構造およびＺ−構造を含むことを理解するであろう。
【００１５】
適切な「アリール」には、Ｃ６−Ｃ１０アリール、例えば、フェニルおよびナフチルが含まれ、なかでもより好ましいものはフェニルである。当該「アリール」は１から３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。
【００１６】
適切な「アラルキル」には、アリール部位が６から１０個の炭素原子を有し（すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである）、かつアルキル部位が１から６個の炭素原子を有する（すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである）アラルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチルが含まれる。
【００１７】
「保護されていてもよいアミノ」は、アミノ基が、自体公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis（1980年）に記載の方法などに従って、適切な保護基で保護されていてもよいことを意味する。適切な「保護基」には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（すなわち、Ｂｏｃ）、後述のアシル基、置換または非置換のアリール（低級）アルキリデン（例えば、ベンジリデン、ヒドロキシベンジリデンなど）、モノ−、ジ−またはトリフェニル（低級）アルキルなどのアリール（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などが含まれる。
【００１８】
適切な「保護されていてもよいアミノ」には、アミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（すなわち、−ＮＨＢｏｃ）が含まれる。
【００１９】
適切な「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が含まれる。
【００２０】
適切な「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族複素環が含まれ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが含まれる。
【００２１】
適切な「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員の非芳香族複素環が含まれ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが含まれる。
【００２２】
適切な「アシル」には、１から２０個の炭素原子を有するアシル、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニルが含まれる。
【００２３】
適切な「アルキルカルボニル」には、アルキル部位が１から６個の炭素原子を有する（すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである）アルキルカルボニル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイルが含まれ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキル−カルボニルである。
【００２４】
適切な「アリールカルボニル」には、アリール部位が６から１０個の炭素原子を有する（すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである）アリールカルボニル、例えば、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれる。
【００２５】
適切な「アルコキシカルボニル」には、アルコキシ部位が１から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれ、なかでもより好ましいものはアルコキシ部位が１から４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである。
【００２６】
適切な「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部位が６から１０個の炭素原子を有し（すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである）、かつアルキル部位が１から６個の炭素原子を有する（すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである）アラルキルオキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニルが含まれる。
【００２７】
「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の適切な「チアゾールから誘導された二価の残基」には、
【化１０】
2007529413.tif 000011
が含まれる。
【００２８】
「チアゾール」は１から３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
【００２９】
上記「置換されていてもよいチアゾール」の適切な「置換基」には、例えば、
（１）上記で定義したハロゲン；
（２）上記で定義したアルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニル；
（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、置換位置は特に限定されない）、例えば、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ［式中、Ｒａは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである］の基、例えば、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは０から６の整数であり；当該アリールは上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（式中、当該アリールは上記で定義した通りである）からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環［式中、ｍは０から６の整数であり；当該複素環は上記で定義した通り（例えばピリジン）である］の基；
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、当該複素環は上記で定義した通り（例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、＝Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（８）式：−（ＣＨ２）ｎ−アリール［式中、ｎは１から６の整数であり；当該アリールは上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよびＲｆは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは０から６の整数であり；当該複素環は上記で定義した通り（例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち＝Ｏ）、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）、−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は上記で定義した通り（例えばピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキルおよびハロゲン（当該低級アルキルおよびハロゲンは上記で定義した通りである）からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは０から６の整数であり；Ｒｉは水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１から５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは０から６の整数であり；当該低級アルキルは上記で定義した通りであり；Ｒｍは水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキルであり、−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは水素、式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである）の基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）の基、−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）の基、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは上記で定義した通りである）の基、−複素環（式中、当該複素環は上記で定義した通り（例えば、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、オキソ（すなわち＝Ｏ）などの１から３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）の基、または−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は上記に定義した通り（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）である）の基である］の基；および
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ［式中、ｒは１から６までの整数であり；Ｒｔは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは上記で定義した通りである］の基
が含まれる。
【００３０】
アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の適切な位置であるが、特に限定されない。
上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジルである。
化合物（Ｉ）のフェニル上のＲ２の置換位置は、特に限定されない。Ｚが式：
【化１１】
2007529413.tif 000012
の基である場合、当該基上の置換位置は、特に限定されない。
【化１２】
2007529413.tif 000013
が特に好ましい。
【００３１】
化合物（Ｉ）に含まれるアミノ（すなわち、−ＮＨ２）、イミノ（すなわち、＝ＮＨまたは−ＮＨ−）などにおける窒素原子は、いずれも、当業者に公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis（1980年）に記載の方法などに従って保護されてもよい。
【００３２】
化合物（Ｉ）が構造中に不斉炭素原子を有する場合、当業者は、化合物（Ｉ）が全ての立体異性体を包含することを理解するであろう。
【００３３】
上記化合物のうち、化合物（Ｉ）が好ましく、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（構造１を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（構造４６を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（構造４８を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（構造５６を参照）および
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（構造１０７を参照）がより好ましく、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびその誘導体が特に好ましい。
【００３４】
「誘導体」なる用語は、元の化合物から誘導される全ての化合物を包含することを意図する。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）の製薬的に許容される塩は、非毒性であり、無機または有機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩およびアミン塩（例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）などで例示される、製薬的に許容される通常の塩である。
【００３６】
化合物（Ｉ）は、製薬的に許容される酸付加塩として処方することもできる。医薬組成物に用いるための製薬的に許容される酸付加塩の例には、鉱酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩が含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）の製薬的に許容される塩としては、（モノ−、ジ−またはトリ−）塩酸塩およびヨウ化水素酸塩、特に塩酸塩のような製薬的に許容される酸付加塩が好ましい。
【００３８】
上記化合物（Ｉ）は、市販のものであってもよいし、または公知の参考文献に基づいて製造することもできる。
【００３９】
本発明の組成物は、本発明の方法に従って、任意の適切な経路により投与することができる。適切な投与経路には、全身投与（例えば経口投与または注射投与）、局所投与、眼周囲投与（例えばテノン嚢下投与）、結膜下投与、眼内投与、硝子体内投与、眼房内投与、網膜下投与、脈絡膜上投与および眼球後投与が含まれる。ＶＡＰ−１阻害剤の投与様式は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療が予防的または治療的のいずれであるかにある程度依存する。
【００４０】
本発明の組成物は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような被検体が、ＶＡＰ−１関連疾患のリスクを有すると判断された後に速やかに投与される（予防的治療）か、あるいは当該被検体がＶＡＰ−１関連疾患を発症し始めた後に速やかに投与される（療法的治療）。治療は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤、投与されるＶＡＰ−１阻害剤の量、投与の経路、原因、および必要に応じてＶＡＰ−１関連疾患の自覚の程度にある程度依存するであろう。
【００４１】
当業者は、本発明の方法において有用なＶＡＰ−１阻害剤を投与する適切な方法を利用できることを理解するであろう。特定のＶＡＰ−１阻害剤を投与するのに１つ以上の経路を用いることができるが、ある経路は、別の経路よりも迅速でより効果的な反応を提供し得る。従って、記載された投与の経路は単なる例示であり、決してこれらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明によれば、ヒトを含む動物、特にヒトのような投与被検体に投与される本発明の組成物の用量は、合理的な期間にわたって被検体に所望の反応を及ぼすのに十分であるべきである。当業者は、用量は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤の強度、年齢、種、症状または疾患の状態および被検体の体重ならびにＶＡＰ−１関連疾患の程度を含む種々の要因に依存することを理解するであろう。用量の多さはまた、投与の経路、タイミングおよび回数、ならびに個々のＶＡＰ−１阻害剤および所望の生理学的効果に伴い得る有害な副作用の存在、性質および程度にも依存するであろう。当業者は、種々の症状または疾患の状態は、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得ることを理解するであろう。
【００４３】
適切な用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。
【００４４】
一般に、化合物（Ｉ）は、約１μｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日当たり単回投与または２から４回の投与でもしくは持続的に投与することができる。
【００４５】
本明細書および請求の範囲において、「水性組成物」は澄明な水溶液を意味する。本発明の水性組成物は、点眼液剤、点鼻液剤、点耳液剤、吸入液剤、噴霧剤、内服液剤、注射液剤（静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射または眼内注射用）として提供され得る。本発明の水性組成物に含まれる添加物、すなわちポリオール、糖、糖アルコール、ホウ酸またはその塩からなる群から選択される添加物は、化合物（Ｉ）の溶解度に影響しないので、長期保存可能な安定した水性製剤を提供可能である。
【００４６】
本発明において、当該添加物は、水溶液の浸透圧を調整するのに有用であることが知られた添加物である。本発明で用いられる添加物の例には、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリビニルアルコールなどのポリオール；ブドウ糖、ソルビトール、マンニトールおよびキシリトールなどの糖または糖アルコール；ホウ酸およびその塩が含まれ得る。これらの添加物は、所望の処方に応じて、単独で、あるいは２またはそれ以上の当該添加物と組み合わせて用いることができる。特に好ましい添加物には、グリセリン、マンニトール、ホウ酸またはその塩が含まれる。
【００４７】
本発明の水性組成物内の添加物濃度は、組成物の浸透圧が適切に調整されるような濃度に決定すればよい。当業者は、チアゾール誘導体の種類、チアゾール誘導体の量ならびに添加物の種類および分子量に基づいて添加物濃度を決定できる。通常、添加物の量は、組成物の全体積に対して０．００１から１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１から５ｗ／ｖ％程度である。
【００４８】
本発明の水性組成物は、本発明のチアゾール誘導体または化合物（Ｉ）の溶解度に影響しない限りにおいて、緩衝剤、保存剤、安定化剤および増粘剤などの、医薬組成物の製造に一般に用いられる他の添加物をさらに含んでもよい。そのような添加物の例には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノールおよびパラオキシ安息香酸エステルなどの保存剤；ポビドンおよびメチルセルロースなどの増粘剤が含まれる。
【００４９】
本発明の水性組成物は、化合物（Ｉ）とは異なる薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる、または同時投与することができる。「同時投与」は、上述のＶＡＰ−１阻害剤の投与の前に、同時に（例えば、同一の製剤中にまたは別の製剤としてＶＡＰ−１阻害剤または化合物（Ｉ）のチアゾール誘導体と組み合わせて）またはＶＡＰ−１阻害剤の投与後に投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセチニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例えばイブプロフェンまたはフルビプロフェン）を同時投与することができる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例えば亜鉛、抗酸化剤（例えばカロテノイド（例えばキサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン）））ならびに微量栄養を共に製剤化することができる、または同時投与することができる。
【００５０】
さらに、本発明の水性組成物は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療剤または予防剤のような医薬の製造に有用である。
【００５１】
本発明の好ましい化合物（Ｉ）のチアゾール誘導体の例を以下の表に列挙する。
【表１】
2007529413.tif 000014
【表２】
2007529413.tif 000015
【表３】
2007529413.tif 000016
【表４】
2007529413.tif 000017
【表５】
2007529413.tif 000018
【表６】
2007529413.tif 000019
【表７】
2007529413.tif 000020
【表８】
2007529413.tif 000021
【表９】
2007529413.tif 000022
【表１０】
2007529413.tif 000023
【表１１】
2007529413.tif 000024
【表１２】
2007529413.tif 000025
【表１３】
2007529413.tif 000026
【実施例】
【００５２】
本発明を以下に示した実施例によりさらに説明する。しかし、実施例は決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
【００５３】
［試験例１］
化合物Ａ：
【化１３】
2007529413.tif 000027
化合物Ｂ：
【化１４】
2007529413.tif 000028
化合物Ｃ：
【化１５】
2007529413.tif 000029
【００５４】
化合物Ａに蒸留水（注射グレード）を加えて攪拌し、化合物Ａの飽和水溶液（3.55 mg/mL、約pH 7）を調製した。
【００５５】
化合物Ｂに蒸留水（注射グレード）を加え、塩酸を加えながら攪拌し、化合物Ｂの飽和水溶液（1.12 mg/mL、約pH 3）を調製した。
【００５６】
化合物Ｃに蒸留水（注射グレード）を加え、塩酸を加えながら攪拌し、化合物Ｃの飽和水溶液（10.73 mg/mL、約pH 7）を調製した。
【００５７】
調製した化合物Ａ、Ｂ、Ｃそれぞれの飽和水溶液に、塩化ナトリウムの0.4％ＮａＣｌ溶液となる量を加え、該混合物を攪拌した。調製した混合物の析出および溶解度、すなわち、溶液または上清中の化合物ＡからＣの濃度（mg/mL）について調べた。
【００５８】
同様に、化合物ＡからＣの飽和水溶液に塩化ナトリウムの0.85％溶液となる量を加え、析出および溶解度を調べた。
【００５９】
結果を以下の表１に示す。
【表１４】
2007529413.tif 000030
【００６０】
［試験例２］
試験例１と同様に調製した化合物Ｃの飽和溶液に、グリセリンの2.5％溶液となる量を加え、混合物を攪拌した。同様に、3.5％溶液となる量のマンニトール、2％溶液となる量のホウ酸、0.2％溶液となる量の塩化カリウム、1％溶液となる量のリン酸水素二ナトリウムおよび1％溶液となる量のクエン酸ナトリウムをそれぞれ、化合物Ｃの飽和水溶液に加えた。析出および溶解度、すなわち、溶液または上清中の化合物Ｃの濃度変化を調べた。
【表１５】
2007529413.tif 000031
【００６１】
［試験例３］
化合物Ｃに、グリセリンおよび蒸留水を加え、塩酸を加えながら攪拌し、水溶液（化合物Ｃの濃度：0.3％、グリセリンの濃度：2.5％、約pH 6）を調製した。同様に、化合物Ｃおよび表３に示した添加物を含む水溶液を調製した。
【００６２】
調製した溶液をＬＤＰＥ製容器中40℃で保存し、溶液中の化合物Ｃの濃度を経時的に調べた。結果を以下の表３に示す。
【表１６】
2007529413.tif 000032
【００６３】
［試験例４］
化合物Ｄ
【化１６】
2007529413.tif 000033
【００６４】
化合物Ｄにグリセリンおよび蒸留水を加えて攪拌し、澄明な水溶液（化合物Ｄの濃度：0.3％、グリセリンの濃度：2.5％、約pH 6）を調製した。同様に、同濃度の化合物Ｄおよび表４に示した添加物を含む水溶液を調製した。
【００６５】
調製した溶液をＬＤＰＥ製容器中40℃で保存し、溶液中の化合物Ｄの濃度を経時的に調べた。結果を表４に示す。
【表１７】
2007529413.tif 000034
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ｉ）
（式中、各記号は上記で定義した通りである）
のチアゾール誘導体またはその製薬的に許容される塩およびポリオール、糖、糖アルコール、ホウ酸またはその塩および水からなる群から選択される添加物を含む、水性組成物を提供する。
【００６７】
本発明の水性組成物は非常に安定であり、従って長期間安定に保存可能な水性製剤を提供することができる。
【国際調査報告】
2007529413.tif 000042
2007529413.tif 000043