(57)【要約】  肺高血圧症を治療し、予防し、管理する方法を開示する。特定の方法は、免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、単独で、或いは第２活性剤、手術、及び／又は肺移植と組み合わせて投与することを包含する。特定の第２活性剤は、肺動脈圧を低下させ得るものである。本発明の方法で使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットも開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を治療し、予防し、又は管理する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、肺高血圧症を治療し、予防し、又は管理する方法。
【請求項２】
治療上又は予防上有効な量の第２活性剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第２活性剤が、肺動脈圧又は肺高血圧症の症状を低下させ得るものである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記第２活性剤が、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、又はトロンボキサン阻害剤である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記第２活性剤が、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、ワルファリン、タダラフィル、シムバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記肺高血圧症が、原発性肺高血圧症又は続発性敗高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記肺高血圧症が、機能分類Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの肺高血圧症である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記免疫調節性化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記免疫調節性化合物が、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫調節性化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫調節性化合物が、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫調節性化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫調節性化合物が、下記式（Ｉ）を有する、請求項１記載の方法。
【化１】
2007533761.tif 000029
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は、水素原子又は低級アルキルである）。
【請求項１４】
前記免疫調節性化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節性化合物が、下記式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の方法
【化２】
2007533761.tif 000030
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、出現のたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、或いはＲ６基は、ヘテロシクロアルキル基が形成されるように結合し；
ｎは、０又は１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す）。
【請求項１６】
前記免疫調節性化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫調節性化合物が、置換スチレンのシアノ又はカルボキシ誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、又は四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節性化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
肺高血圧症を治療し又は管理する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を、手術の前、間、又は後に投与することを含む、肺高血圧症を治療し又は管理する方法。
【請求項２０】
免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体と、肺動脈圧又は肺高血圧症の症状を低下させ得る第２活性剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２活性剤が、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、又はトロンボキサン阻害剤である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第２活性剤が、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、ワルファリン、タダラフィル、シムバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、又はシルデナフィルである、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、免疫調節性化合物を単独で又は既知の治療薬と併せて投与することを含む、肺高血圧症を治療し予防し管理する方法に関するものである。また本発明は、医薬組成物及び投与計画にも関する。詳細には本発明は、肺高血圧症のための、手術、移植治療、及び／又はその他の標準的な治療と組み合わせた免疫調節性化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（２．本発明の背景）
（２．１．ＰＨの病理）
肺高血圧症（「ＰＨ」）は、肺動脈圧の持続的な上昇を特徴とした疾患を指す（L.J.Rubin, The New England Journal of Medicine, 336(2):111, 1997）。ＰＨは、多様な病因から引き起こされ、したがって疾患の分類が役に立っていた（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):3, 2002）。世界保健機構（ＷＨＯ）は、肺高血圧症を既知の原因に基づくグループに分類し、原発性肺高血圧症を原因不明の別のものと定義した（同上）。さらに、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による心疾患の機能的分類にならって作成された、心疾患の機能的分類がＷＨＯによって策定され、それによって患者と疾患の臨床的重症度との比較が可能になった（同上）。機能的分類を、以下の表１に示す。
【表１】
2007533761.tif 000002
【０００３】
肺高血圧症（ＰＨ）は、原発性形態と続発性形態とに分かれる（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):3, 2002）。原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）は病因不明の疾患であり、それに対して続発性肺高血圧症（ＳＰＨ）は、肺に固有の実質性疾患又は肺とは無関係の疾患に起因する（同上）。ＰＰＨは、多因性動脈症、再発性血栓塞栓症、及び静脈閉塞症という３つの組織病理学的パターンに分類される（同上）。ＰＰＨに罹っている患者は、散発性と家族性という下位区分に分類される（同上、ｐ．４）。ＰＰＨに罹っている患者の約１２％は、家族性ＰＰＨであることが報告されている（同上）。しかしこれは、数世代飛び越えることができるので、真の家族性ＰＰＨ有病率を過小評価している可能性がある（同上）。最近では、ＰＰＨ−１遺伝子が、家族性ＰＰＨに罹っている患者の約半分に存在することが報告されている（Z.Deng, Am J Respir Crit Care Med., 161:1055-1059, 2000）。散発性ＰＰＨに罹っている患者の２５％は、ＰＰＨ−１遺伝子に対して陽性と出たことが報告されている（同上）。
【０００４】
ＳＰＨの場合、そのメカニズムは、根底にある病因に応じてしばしば多因的である（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):4, 2002）。心臓障害、肺障害、及びこれらの組合せは、ＳＰＨの最も一般的な原因である（同上）。膠原血管病に関係した肺動脈高血圧症に罹っている患者には、両方の実体を表す臨床上の特徴がある（同上）。膠原血管病は、ＰＨ発病の数年前に発症することが最も一般的であるが、時にはその逆が生じている（同上）。
【０００５】
先天性全身−肺シャントは、肺循環に伝達された増加した血流及び血圧に関係すると考えられるＰＨを、引き起こす可能性がある（同上）。肝疾患とＰＨとの関連は、門脈高血圧症に関係しているように見える（同上）。門脈高血圧症がなぜＰＨに至るのかは、十分に理解されていない（同上）。
【０００６】
ＨＩＶウイルスが存在する場合、おそらくはサイトカイン又は増殖因子経路の活性化によって、ＰＨを誘発する可能性がある（同上）。いくつかの薬物及び毒素もＰＨの発症に関連していたが、多くとの因果関係は不確かである（同上）。薬物摂取とＰＨ発症との最も強力な関係は、フェンフルラミンによってなされていた（同上）。この病理現象はＰＰＨと区別できないが、研究によれば、患者は、ＰＰＨに罹っている同様の患者よりも予後が不十分な、より侵襲的な疾患を有する傾向があることが示唆されている（同上）。これは、肺血管障害をもたらす独特の分子経路を誘発するフェンフルラミンの結果である可能性がある（同上）。
【０００７】
新生児の持続性肺高血圧症は、心臓及び肺の血管構造の先天性異常と区別され、ＰＰＨと同様であり、典型的な場合には急性及び慢性血管拡張の療法に対していくらかより反応し易い（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):5, 2002）。
その他の患者の場合、ＰＨは、肺動脈高血圧症とは著しく異なった病態生理及び臨床経過を有する肺静脈高血圧症によって引き起こされる（同上）。起坐呼吸及び発作性夜間呼吸困難は、呼吸困難に先立つ可能性のある特徴的な性質である（同上）。これらの患者はしばしば、慢性うっ血性心不全及び／又は再発性肺水腫の病歴を有し、後で右心不全が生じたときにその判断を鈍らせる（同上）。
【０００８】
ＰＨは、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性的曝露、新生児肺疾患、及び肺胞毛細血管形成異常を含めた呼吸器系障害及び／又は低酸素血症にも関連する（同上）。低酸素血症は全ての形のＰＨで共存する可能性があるが、それはこのような状態の顕著な特徴である（同上）。これらの患者は、しばしば安静時に呼吸困難になり、それと共に活動が最小限になり、ＰＨのごくわずかな臨床徴候しか示さない（同上）。
【０００９】
ＰＨは、鎌状赤血球症やその他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、及び住血吸虫症など、慢性の血栓性又は塞栓性疾患からもたらされる可能性がある（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):5-6, 2002）。これらの患者はしばしば、肺動脈高血圧症と区別できない臨床的症状及び徴候を呈する（同上）。
【００１０】
住血吸虫症やサルコイドーシス、及び肺毛細血管腫症などの炎症性疾患は、肺血管構造に直接影響を及ぼし、ＰＨをもたらす可能性もある（S.Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):6, 2002）。住血吸虫症は、おそらく世界中で最も一般的なＰＨの原因であるが、西洋化した国々では実際に全く見られていない（同上）。サルコイドーシスは、肺実質及び肺血管床の広範な破壊を引き起こす可能性があり、単に肺の破壊によってＰＨを引き起こし、低酸素血症をもたらす可能性がある（同上）。また患者は、おそらくサルコイド突起からの肺循環の関与によって、ＰＨを発症する可能性もある（同上）。肺毛細血管腫症は、種々の段階で存在する可能性のある肺毛細血管床を巻き込んだ極めて稀な障害である（同上）。これはしばしば、頻繁な喀血、重症ＰＨ、及び短期間で進行する致死性経過に関連する（同上）。
【００１１】
全国前向き調査で報告されたＰＨの一般的症状には、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性失神、発作、めまい、神経欠損、脚浮腫、及び動悸が含まれる（Rich, Annals of Internal Medicine, 107; 217, 1987; The Merk Manual, 595(17thed. 1999)）。肺細動脈内では、ＰＨに罹っている患者の場合、内膜過形成が生じ、その結果血管管腔の狭窄が生ずる（同上）。内側（平滑筋）肥大及び過形成、不可逆的叢状病変、及び壊死性動脈の領域が、より進行した症例で生ずる（同上）。
ＰＨの病態生理機能は、十分に理解されていない。ホルモンや機械的な衝撃などによる内皮の損傷は、血管瘢痕、内皮機能不全、内膜及び内側増殖をもたらすと考えられる（The Merck Manual 1703(17thed. 1999)）。
【００１２】
肺血管拡張物質の損失及び過剰な肺血管収縮物質は、ＰＨにおいてある役割を演ずる可能性がある（同上）。強力な血管収縮物質エンドセリン−１（ＥＴ−１）の発現の増加は、ＰＨ患者の筋性肺動脈及び叢状病変で見られた（R.N.Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):14, 2002）。さらに報告によると、ＰＨに罹っている患者の肺の肺動脈では、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）シンターゼ及び内皮細胞酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の発現が減少している（L.J.Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3):2001）。発現の減少は、重症ＰＨにおける肺内皮の重要な変化と考えられる（同上）。ＰＧＩ２及び酸化窒素（ＮＯ）のレベルの低下が原因となって、肺血管収縮の増大、並びにより進行した肺動脈の構造変化、血管平滑筋細胞の増殖、及び内皮細胞上でのＮＯ保護作用の損失に付随した内皮細胞アポトーシスの増加に至る可能性がある（同上）。これらの作用は、ＰＨの病因及び進行に重要なものである可能性がある（同上）。
【００１３】
最近のＰＨの研究では、ＰＨの始まり及び進行において機能不全内皮細胞が中心的役割を持つことが提示されている（L.J.Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22(3), 2001）。重症ＰＨで過成長した内皮細胞は、血管管腔を破壊し、肺気流の妨害に寄与することが実証され、それによって、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）受容体２などの血管形成又はアポトーシス関連遺伝子の体細胞変異が、ＰＰＨ患者の内皮細胞増殖の根底をなす可能性があることを示唆する可能性がある（同上）。これら重要な細胞成長メカニズムの損失により、選択的な成長の利点を獲得した単細胞からの内皮細胞のクローン増殖が可能になる（同上）。一方、ＳＰＨ患者で増殖した内皮細胞は、多角形と考えられる（同上）。これは、変異ではなく剪断応力増加などの局所血管因子が、内皮細胞増殖を誘発するのに重要な役割を演じているという知見から導き出される（同上）。ＰＰＨ及びＳＰＨでは、肺血管床が、調節不全成長能力を持つ前駆体様細胞を含有すると仮定する（同上）。したがって、原発性と続発性の肺内皮細胞増殖の病因の主な相違は、内皮前駆体様細胞の補充に関与する初期メカニズムである可能性がある（同上）。ＰＰＨでは、内皮細胞の増殖が変異単細胞から生じ、それに対してＳＰＨでは、いくつかの前駆体様細胞が活性化される（同上）。
【００１４】
（２．２．ＰＨ治療）
現行のＰＨの治療は、疾患の段階及びメカニズムに応じて異なる。ＰＨの典型的な治療には、抗凝血、酸素補充、従来の血管拡張剤療法、移植、及び外科的治療が含まれる。
いくつかの研究は、組織病理学的サブタイプとは無関係に患者を抗凝血療法で治療した場合、生存者が増加することを示唆している（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。ワルファリンは、抗凝血に対する禁忌がないという条件で、対照値の１．５から２倍の国際標準比を維持するのに使用される（V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。
【００１５】
ジゴキシンは、ＳＰＨに伴う上室性不整脈を予防し治療するのに使用され、また随伴性左心不全に罹っている患者に使用される。しかし、ＰＰＨに罹っている患者に対するこの戦略を確認するための無作為化管理下臨床研究は実施されていない（V.F.Tapson, Advanced in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。報告によれば、右心不全の患者への過剰な前投与を低減させるのに、利尿剤が有用である（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 115, 1997）。酸素補充は、安静又は運動誘発低酸素血症に罹っている患者に用いられる（同上、及びV.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。
【００１６】
薬物療法に応答しない患者には、動脈中隔開口又は肺移植が必要である（The Merck Manual 1704(17thed. 1999); L.J.Rubin, Advanced in Pulmonary Hypertension. 1(1):16及び19, 2002）。動脈中隔開口は、移植への橋渡しとしての役割を果たすことを目的とする（同上）。しかし、動脈中隔開口に関する広範な経験を持つ者はほとんどいない（同上）。移植用肺器官の入手可能性も限定される（同上、19）。さらに、慢性拒絶や日和見感染などの、移植後の長期にわたる合併症は、多くの患者でその長期にわたる効力を妨害した（同上）。
【００１７】
ＰＨの治療に現在用いられている投薬には、カルシウムチャネル遮断薬及び肺血管拡張薬が含まれる（The Merck Manual 1704(17thed. 1999); V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002）。カルシウムチャネル遮断薬は、最も広く使用されている種類のＰＨ用薬物である。研究では、この薬物が、ＰＰＨ患者の２０〜３０％に改善をもたらすことが示唆される（The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。
【００１８】
現在利用可能な血管拡張薬は、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、及びボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））である（V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16, 2002; R.N.Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):14-15, 2002）。最近、ボセンタンが、ＮＹＨＡ第ＩＩＩ及びＩＶ分類の症状を持つ患者の初期ＰＨ療法用として認可された。この内皮活性剤は、運動能力を改善し、肺血管の損傷を停止し又は逆転させる見込みがあることが報告されている。しかし、血管拡張薬療法の有用性は、肺動脈圧の低下なしで心拍出量の増加によりもたらされた肺血管抵抗の急な低下を示す患者の場合、議論の余地がある（Rubinら、The New England Journal of Medicine, 336(2); 114, 1997）。したがって、ＰＨを治療し管理する安全で効果的な方法が、依然として求められている。
【００１９】
（２．３．免疫調節性化合物）
ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α生成の強力な阻害が可能であるために選択された化合物の群について、調査されている（L.G.Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)）。ＩＭｉＤ（商標）又は免疫調節性薬物と呼ばれるこれらの化合物は、ＴＮＦ−αの強力な阻害を示すだけではなく、ＬＰＳによって誘発される単球ＩＬ１β及びＩＬ１２の生成の著しい阻害も示す。ＬＰＳで誘発されたＩＬ６も、部分的にではあるが、ＩＭｉＤ（商標）によって阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳで誘発されたＩＬ１０の強力な刺激物質であり、ＩＬ１０のレベルを２００から３００％増加させることができる（同上）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（３．本発明の背景）
本発明は、肺高血圧症（「ＰＨ」）を治療し又は予防する必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、肺高血圧症（「ＰＨ」）を治療し又は予防する方法を包含する。また本発明は、ＰＨを管理する（寛解期を長くする）必要のある患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、ＰＨを管理する（寛解期を長くする）方法も包含する。
【００２２】
本発明の一実施態様は、１種以上の免疫調節性化合物の単独での使用、或いは、抗凝血薬や利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、手術、及び肺移植などであるがこれらに限定することのないＰＨを治療し予防し又は管理するのに現在使用されている従来の治療薬との併用を包含する。
【００２３】
本発明はさらに、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２薬剤を含む、ＰＨの治療、予防、及び／又は管理で使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、ＰＨの治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを投与することを含む、ＰＨを治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
【００２５】
本明細書で使用する「肺高血圧症」、「ＰＨ」、及び「ＰＨ及び関連する障害」という用語は、他に特に指定しない限り、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）；続発性肺高血圧症（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）；叢化性肺動脈症；機能性Ｉ〜ＩＶ型肺高血圧症；左心室機能不全、僧帽弁疾患、狭窄性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔洞線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞換気低下障害、慢性的な高高度への曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、その他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、又は肺毛細血管腫症に付随し関連し又は二次的である肺高血圧症を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、ＰＨの治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び治療上又は予防上有効な量の第２活性剤を投与することを含む、ＰＨを治療し、予防し、且つ／又は管理する方法を包含する。
【００２７】
第２活性剤の例には、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、又は例えばPhysician's Desk Reference 2003に見られるその他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。第２活性剤は、大きい分子（例えばタンパク質）又は小さい分子（例えば合成無機、有機金属、又は有機分子）にすることができる。特定の第２活性剤の例には、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、ワルファリン、ジゴキシン、酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、ＰＨの治療に使用される治療薬の投与を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２活性剤を投与することを含む、ＰＨの治療に使用される治療薬の投与に伴う悪影響を逆転させ低減し又は回避する方法を包含する。
【００２９】
肺移植などの処置は、薬物療法に応答しなかったＰＨ患者を治療するのに必要である可能性がある。ｐＨに罹患している患者に免疫調節性化合物と肺移植とを併用することは、特に有益になり得ると考えられる。免疫調節性化合物は、移植療法と併せて機能することができると考えられ、移植に伴う慢性拒絶反応及び日和見感染などの合併症が減少する。したがって本発明は、移植療法の前、間、又は後に、免疫調節性化合物或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを患者（例えばヒト）に投与することを含む、ＰＨを治療し又は管理する方法を包含する。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、本発明の方法で使用することができる医薬組成物を包含する。特定の組成物は、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び任意の第２活性剤を含む。
また本発明には、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを含む単一単位剤形も包含される。
【００３１】
また本発明は、１種以上の免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び第２活性剤を含むキットも包含する。例えばキットは、１種以上の本発明の化合物と、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、又はＰＨ患者を治療するのに使用されるその他の薬剤を含有してよい。
【００３２】
（４．１．免疫調節性化合物）
本発明の化合物は、市場で購入することができ、又は本明細書に開示される特許又は特許公報に記載された方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成有機化学技法を使用して、非対称に合成し又は分割することができる。本発明で使用される化合物は、ラセミの、立体異性的に豊富な、又は立体異性的に純粋な免疫調節性化合物と、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグとを含むことができる。
【００３３】
本発明で使用される好ましい化合物は、約１０００ｇ／モル未満の分子量を有する小さい有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又はその他の巨大分子ではない。
【００３４】
本明細書で使用する「免疫調節性化合物」及び「ＩＭｉＤ（商標）」（Celgene Corporation）という用語は、他に特に指示しない限り、ＴＮＦ−α、ＬＰＳで誘発された単球ＩＬ１β及びＩＬ１２を著しく阻害し、ＩＬ６の生成を部分的に阻害する、小さい有機分子を包含する。特定の免疫調節性化合物について、以下に論じる。
【００３５】
ＴＮＦ−αは、炎症中にマクロファージ及び単球によって生成された炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の多様な範囲の情報伝達事象の一因である。理論により制約を受けるものではないが、本発明の免疫調節性化合物によって発揮される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の減少である。本発明の免疫調節性化合物は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を増大させる。
【００３６】
さらに、理論により制約を受けるものではないが、本発明で使用される免疫調節性化合物は、Ｔ細胞の強力な同時刺激物質でもよく、用量依存的な手法で劇的に細胞増殖を増加させる。本発明の免疫調節性化合物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりもＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対して、より多くの同時刺激効果を有してもよい。さらに化合物は、好ましくは抗炎症性を有し、Ｔ細胞を効率的に同時刺激することが好ましい。さらに、特定の理論により制約を受けるものではないが、本発明で使用される免疫調節性化合物は、サイトカイン活性化中に間接的に、またナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞に対して直接的に、作用することが可能でよく、ＩＦＮ−γなどであるがこれに限定することのない有益なサイトカインを生成するというＮＫ細胞の能力を、増大させることができる。
【００３７】
免疫調節性化合物の特定の例には、米国特許第5929117号に開示されているのなどの、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第5874448号及び第5955476号に記載されるものなどの、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第5798368号に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソインドリン；米国特許第5635517号、第6476052号、第6555554号、及び第6403613号に開示されているものが含まれるがこれらに限定することのない、１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第6380239号に記載されている、インドリン環の４位又は５位で置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第6458810号に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２位で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第5698579号及び第5877200号に開示されている、非ポリペプチド環状アミドの１種；米国特許第6281230号及び第6316471号に記載されているものなどの、アミノサリドマイド、並びにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝産物、誘導体、及び前駆体、並びに置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；２００１年１０月５日出願の米国特許出願第09/972487号、２００１年１２月２１日出願の米国特許出願第10/032286号、及び国際出願番号PCT/US01/50401（国際公開番号WO 02/059106）に記載されているものなどの、イソインドール−イミド化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特定されるこれら特許及び特許出願のそれぞれの全体を、参照により本明細書に援用する。免疫調節性化合物は、サリドマイドを含まない。
【００３８】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物には、参照により本明細書に援用される米国特許第5635517号に記載された、ベンゾ環でアミノにより置換された１−オキソ及び１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物は、下記の構造Ｉを有する。
【化１】
2007533761.tif 000003
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル、特にメチルである）。特定の免疫調節性化合物には、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物は、それぞれが参照により本明細書に援用される、米国特許第6281230号；第6316471号；第6335349号；及び第6476052号、及び国際特許出願番号PCT/US97/13375（国際公開番号WO 98/03502）に記載されているものなどの、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールの種類に属する。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化２】
2007533761.tif 000004
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシであり、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が１から８個のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンジル、又はハロであり；
但しＲ６は、Ｘ及びＹがＣ＝Ｏであり、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれがフルオロであり、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがアミノである場合に、水素原子以外であることを条件とする）。
【００４０】
この種類を代表する化合物は、下記式のものである。
【化３】
2007533761.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子又はメチルである）。別の実施態様では、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。
【００４１】
本発明の、さらに他の特定の免疫調節性化合物は、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許出願公開番号US2003/0096841及びUS2003/0045552と国際出願番号PCT/US01/50401（国際公開番号WO 02/059106）とに開示されている、イソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、下記式ＩＩのものと、医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びこれらの混合物である。
【００４２】
【化４】
2007533761.tif 000006
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、出現のたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、或いはＲ６基は、ヘテロシクロアルキル基が形成されるように結合することができ；
ｎは、０又は１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す）。
【００４３】
式ＩＩの特定の化合物では、ｎが０の場合、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；その他の変数は同じ定義を有する。
【００４４】
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ２がＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はベンジルである。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は下記式の通りである。
【化５】
2007533761.tif 000007
【００４５】
式ＩＩの化合物の別の実施態様では、Ｒ１が、下記式の通りである。
【化６】
2007533761.tif 000008
（式中、ＱはＯ又はＳであり、Ｒ７は出現のたびに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、或いはＲ７は、隣接して出現する場合、一緒になって２環式アルキル又はアリール環を形成する）。
【００４６】
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ３である。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ３が、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、ヘテロアリールが、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
式ＩＩのその他の特定の化合物では、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨを（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はベンジルに代えることができる。
【００４７】
この種類の化合物の別の例には、［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル）シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチルアセテート；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明のさらにその他の特定の免疫調節性化合物は、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許出願公開番号US2002/0045643、国際公開番号WO 98/54170、及び米国特許第6395754号に開示されている、イソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、下記式ＩＩＩのもの、及び医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。
【化７】
2007533761.tif 000009
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシであり、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つは、ニトロ又は−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の残りは水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子が１から８個のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ’は、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン、或いは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは０から４の値を有し；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に見て、水素原子、又は炭素原子が１から８個のアルキルであり、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子が８個までのアルキル、又はフェニルであり
＊は、キラル−炭素中心を表す）。
【００４９】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化８】
2007533761.tif 000010
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子が１から８個のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン、或いは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは０から４の値を有し；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に見て、水素原子、又は炭素原子が１から８個のアルキルであり、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子が８個までのアルキル、又はフェニルである）。
【００５０】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化９】
2007533761.tif 000011
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つがニトロ又は保護アミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである）。
【００５１】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１０】
2007533761.tif 000012
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９であり、但しＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のそれぞれは本明細書で定義した通りであり；
Ｒ６は、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである）。
【００５２】
化合物の特定の例は、下記式のものである。
【化１１】
2007533761.tif 000013
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン、或いは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しｎは０から４の値を有し；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他方とは独立に見て、水素原子、又は炭素原子が１から８個のアルキルであり、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、又はフェニルである）。
【００５３】
本発明の好ましい免疫調節性化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。化合物は、標準的な合成方法によって得ることができる（例えば、参照により本明細書に援用する米国特許第5635517号参照）。これらの化合物は、Celgene Corporation, Warren, NJから入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１２】
2007533761.tif 000014
【００５４】
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１３】
2007533761.tif 000015
【００５５】
別の実施態様では、本発明の特定の免疫調節性化合物は、共に参照により本明細書に援用される２００３年９月４日出願の米国仮出願第60/499723号及び２００４年９月３日出願の米国非仮出願第10/934863号に開示されている、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨなどの多形形態の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水性溶媒系から得ることができる非溶解性結晶質材料である。形態Ａは、約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、及び２６度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２７０℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。形態Ａは、弱く又は吸湿性ではなく、これまで発見されてきた３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの、熱力学的に最も安定な無水多形体であるように見える。
【００５６】
形態Ｂの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、ヘキサン、トルエン、及び水を含むがこれらに限定されない様々な溶媒系から得ることができる、半水化結晶質材料である。形態Ｂは、約１６、１８、２２、及び２７度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、高熱期顕微鏡実験により脱水及び融解と確認された、約１４６及び２６８℃のＤＳＣ曲線から吸熱を有する。相互変換研究は、水性溶媒系で形態Ｂが形態Ｅに変換され、アセトン及びその他の無水系ではその他の形態に変換されることを示す。
【００５７】
形態Ｃの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、アセトンなどであるがこれに限定することのない溶媒から得ることができる、半溶媒和結晶質材料である。形態Ｃは、約１５．５及び２５度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２６９℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。形態Ｃは、約８５％ＲＨよりも下で吸湿性ではない。
【００５８】
形態Ｄの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、アセトニトリルと水の混合物から調製された結晶質溶媒和多形体である。形態Ｄは、約２７及び２８度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２７０℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。形態Ｄは、弱く又は吸湿性ではないが、典型的な場合、より高い相対湿度で応力を受けたとき、形態Ｂに変換されることになる。
【００５９】
形態Ｅの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水中でスラリー化することによって、またアセトン：水が約９：１の割合である溶媒系内の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることによって得ることができる、二水和結晶質材料である。形態Ｅは、約２０、２４．５、及び２９度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２６９℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。形態Ｅは、アセトン溶媒系内で形態Ｃに変換することができ、ＴＨＦ溶媒系内では形態Ｇに変換することができる。水性溶媒系では、形態Ｅが最も安定な形であるように見える。形態Ｅで実施した脱溶媒和実験では、約５分間、約１２５℃に加熱することによって、形態Ｅを形態Ｂに変換できることが示される。１７５℃で約５分間加熱することにより、形態Ｂを形態Ｆに変換することができる。
【００６０】
形態Ｆの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、形態Ｅの脱水から得ることができる非溶媒和結晶質材料である。形態Ｆは、約１９、１９．５、及び２５度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２６９℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。
【００６１】
形態Ｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであるがこれに限定することのない溶媒中にスラリー化された形態Ｂ及びＥから得ることができる、非溶媒和結晶質材料である。形態Ｇは、約２１、２３、及び２４．５度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２６７℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。
【００６２】
形態Ｈの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、形態Ｅを０％の相対湿度に曝露することによって得ることができる、部分水和（約０．２５モル）結晶質材料である。形態Ｈは、約１５、２６、及び３１度の回折角（２θ）で著しいピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、最高約２６９℃の示差走査熱量測定融解温度を有する。
【００６３】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物には、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第5874448号及び第5955476号に記載されている、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１４】
2007533761.tif 000016
（式中、Ｙは、酸素又はＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、又はアミノである）。
【００６４】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物には、参照により本明細書に援用される米国特許第5798368号に記載されている、四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、これに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１５】
2007533761.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、又は炭素原子が１から４個のアルコキシである）。
【００６５】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物には、参照により本明細書に援用される米国特許第6403613号に開示されている、１−オキソ−及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１６】
2007533761.tif 000018
（式中、Ｙは、酸素又はＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２の第１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、Ｒ１及びＲ２の第２は、第１のものとは独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル、又はベンジルである）。
【００６６】
化合物の特定の例は、下記式のものである。
【化１７】
2007533761.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ２の第１は、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子１から４個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の第２は、第１のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、アルキルが炭素原子１から４個のものであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子１から４個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、又はベンジルである）。特定の例には、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、これに限定されない。
【００６７】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１８】
2007533761.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２の第１は、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子１から４個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ１及びＲ２の第２は、第１のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が１から４個のアルキル、炭素原子が１から４個のアルコキシ、アルキルが炭素原子１から４個のものであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子１から４個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は、水素原子、炭素原子が１から４個のアルキル、又はベンジルである）。
特定の例には、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、これに限定されない。
【００６８】
本発明のその他の特定の免疫調節性化合物には、参照により本明細書に援用される米国特許第6380239号及び２００４年７月２８日出願の同時係属の米国出願第10/900270号に記載されている、インドリン環の４位又は５位で置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリンが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、及びその塩である。
【化１９】
2007533761.tif 000021
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、中心性キラリティを構成し（ｎが０ではなくＲ１がＲ２と同じではない場合）；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子が１から６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は水素原子であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他のものとは独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、水素原子、炭素原子が１から６個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；Ｚは、水素原子、アリール、炭素原子が１から６個のアルキル、ホルミル、又は炭素原子が１から６個のアシルであり；ｎは、０、１、又は２の値を有し；但しＸ１がアミノでありｎが１又は２である場合、Ｒ１及びＲ２は共にヒドロキシではない）。
【００６９】
別の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化２０】
2007533761.tif 000022
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０ではなくＲ１がＲ２ではない場合、中心性キラリティを構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子が１から６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１又はＸ２の他方は水素原子であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他のものとは独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素原子が１から６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；Ｚは、水素原子、アリール、或いは炭素原子が１から６個のアルキル又はアシルであり；ｎは、０、１、又は２の値を有する）。
【００７０】
特定の例には、下記の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸と、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【化２１】
2007533761.tif 000023
【００７１】
その他の代表的な化合物は、下記式のもの、及びその塩である。
【化２２】
2007533761.tif 000024
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０ではなくＲ１がＲ２ではない場合、中心性キラリティを構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子が１から６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１又はＸ２の他方は水素原子であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他のものとは独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素原子が１から６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；Ｚは、水素原子、アリール、或いは炭素原子が１から６個のアルキル又はアシルであり；ｎは、０、１、又は２の値を有する）。
【００７２】
特定の例には、以下の構造をそれぞれ有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタン二酸と、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【化２３】
2007533761.tif 000025
【００７３】
化合物のその他の特定の例は、下記式のものである。
【化２４】
2007533761.tif 000026
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、ニトロ又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１又はＸ２の他方は水素原子であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他のものとは独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素原子が１から６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素原子が１から６個のアシル、又は炭素原子が１から６個のアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２の値を有し；
但しＸ１及びＸ２の一方がニトロでありｎが１又は２である場合、Ｒ１及びＲ２はヒドロキシ以外であり；
−ＣＯＲ２と−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合、Ｃ＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成する）。その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【００７４】
【化２５】
2007533761.tif 000027
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、炭素原子が１から６個のアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、他のものとは独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素原子が１から６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり；
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素原子が１から６個のアシル、又は炭素原子が１から６個のアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２の値を有し；
−ＣＯＲ２と−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合、Ｃ＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成する）。
【００７５】
本発明の、さらにその他の特定の免疫調節性化合物には、参照により本明細書に援用される米国特許第6458810号に記載される、イソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンであってその２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたものが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化２６】
2007533761.tif 000028
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は中心性キラリティを構成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、炭素原子が１から８個のアルキル又は−ＮＨＲ３であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子が１から８個のアルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素原子、
置換されていない炭素原子が１から８個のアルキル、或いは炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子が１から８個のアルキル、
炭素原子が３から１８個のシクロアルキル、
置換されていないフェニル、或いは炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノで置換されたフェニル、
置換されていないベンジル、或いは炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノ、又はＲ４が水素原子である−ＣＯＲ４で置換されたベンジルであり、ここで、
Ｒ４は、水素原子、
置換されていない炭素原子が１から８個のアルキル、或いは炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子が１から８個のアルキル、
炭素原子が３から１８個のシクロアルキル、
置換されていないフェニル、或いは炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノで置換されたフェニル、
置換されていないベンジル、或いは炭素原子が１から８個のアルキル、炭素原子が１から８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子が１から４個のアルキルアミノで置換されたベンジルである）。
【００７６】
本発明の化合物は、市場で購入することができ、又は本明細書に開示される特許又は特許公報に記載された方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成有機化学技法を使用して、非対称に合成し又は分割することができる。
【００７７】
本明細書で使用する「医薬として許容し得る」という用語は、他に特に指示しない限り、この用語が指す化合物の無毒性の酸及び塩基付加塩を包含する。許容される無毒性の酸付加塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸なども含め、当技術分野で知られている有機及び無機の酸又は塩基から得られるものが含まれる。
【００７８】
本来、酸性の化合物は、医薬として許容し得る様々な塩基と塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の、医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用することができる塩基は、無毒性の塩基付加塩を形成するもの、即ち特に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウム塩などであるがこれらに限定することのない薬理学的に許容される陽イオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、他に特に指示しない限り、本発明の化合物又はその塩を意味し、これにはさらに、化学量論的又は非化学量論的な量の、非共有分子間力によって結合された溶媒がが含まれる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００８０】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、他に特に指示しない限り、化合物が得られるように、生物学的条件下（生体外又は生体内）で加水分解し、酸化し、又はその他の方法によって反応することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物加水分解可能なアミドや生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバミン酸塩、生物加水分解可能な炭酸塩、生物加水分解可能なウレイド、及び生物加水分解可能なリン酸塩類似体などの生物加水分解可能な部分を含む、本発明の免疫調節性化合物の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の免疫調節性化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的な場合、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff ed., 5thed. 1995)及びDesign of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載されているものなど、周知の方法を使用して調製することができる。
【００８１】
本明細書で使用する「生物加水分解可能なアミド」、「生物加水分解可能なエステル」、「生物加水分解可能なカルバミン酸塩」、「生物加水分解可能な炭酸塩」、「生物加水分解可能なウレイド」、「生物加水分解可能なリン酸塩」という用語は、他に特に指示しない限り、１）化合物の生物活性を妨害せずに、その化合物に、取込みや作用の継続時間、作用の発生などの生体内で有利な性質を与えることができ、又は２）生物学的に不活性であるが、生体内では生物学的に活性な化合物に変換される、化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、又はリン酸塩をそれぞれ意味する。生物加水分解可能なエステルの例には、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシメチルやアセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれるが、これらに限定されない。生物加水分解可能なカルバミン酸塩の例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素環式芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、他に特に指示しない限り、全ての鏡像異性的／立体異性的に純粋な、また鏡像異性的／立体異性的に豊富な本発明の化合物を包含する。
本明細書で使用する「立体異性的に純粋な」又は「鏡像異性的に純粋な」という用語は、他に特に指示しない限り、１種の立体異性体を含み且つその対の立体異性体又は鏡像異性体を実質的に含まない化合物を意味する。例えば化合物は、一方の立体異性体を８０％、９０％、又は９５％、或いはそれ以上含有し、且つ対になる立体異性体を２０％、１０％、又は５％、或いはそれ未満で含有する場合、立体異性的に又は鏡像異性的に純粋である。ある場合には、本発明の化合物は、特定のキラル中心に対して約８０％ｅｅ（鏡像異性的に過剰）又はそれ以上であり、好ましくは９０％ｅｅに等しいかそれ以上であり、より好ましくは特定のキラル中心に対して９５％ｅｅである場合、キラル中心に対して光学的に活性又は立体異性的／鏡像異性的に純粋と見なす（即ち、実質的にＲ形又は実質的にＳ形）。
【００８３】
本明細書で使用する「立体異性的に豊富な」又は「鏡像異性的に豊富な」という用語は、他に特に指示しない限り、ラセミ混合物並びに本発明の化合物の立体異性体のその他の混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）。本発明の様々な免疫調節性化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な形の使用、並びにそれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の免疫調節性化合物の、等量又は非等量の鏡像異性体を含む混合物は、本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、キラルカラムやキラル分割剤などの標準的な技法を使用して、非対称に合成し又は分割することができる。例えば、Jacques,J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen,S.H.ら、Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel,E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen,S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【００８４】
示される構造と、その構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造により重きを置くことに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００８５】
（４．２．第２活性剤）
１種以上の第２活性剤を、免疫調節性化合物と共に、本発明の方法及び組成物で使用することができる。好ましい実施態様では、第２活性剤は、肺動脈圧又は血管抵抗を低下させ、血栓症又は血栓塞栓症を妨ぎ、或いは患者のコンプライアンスを確実にし得るものである。第２活性剤の例には、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を低下させることが知られているその他の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の第２活性剤は、血栓症及び血栓塞栓症になる危険性の高いＰＨ罹患患者の治療に有用な、抗凝血薬である。特定の抗凝血薬は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））である。
その他の第２活性剤には、利尿薬、強心配糖体、及び酸素が含まれる。ジゴキシン療法は、右心室障害のある患者の右心室機能を、改善するのに使用される。利尿薬は、末梢浮腫の管理に使用することができる。酸素補給は、安静又は運動誘発性の低酸素血症に罹っている患者に使用することができる。
【００８７】
ジルチアゼムやニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬も、第２活性剤として、特に右心カテーテル法で血管反応性の患者に使用することができる。これらの薬物は、肺抵抗血管が拡張するように、且つ肺動脈圧が低下するように、血管平滑筋に作用すると考えられる（V.F.Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1):16-17, 2002）。
【００８８】
その他の第２活性剤には、特にカルシウムチャネル遮断薬に応答せず又はそれらに耐えることのできない右心障害のあるＮＹＨＡ  ＩＩＩ型及びＩＶ型患者のための、血管拡張薬が含まれる。血管拡張薬の例には、プロスタサイクリン（例えばプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、及び一酸化窒素（ＮＯ）が含まれるが、これらに限定されない。
さらにその他の第２活性剤は、エンドセリン拮抗薬である。一例は、エンドセリン−１（ＥＴ−１）受容体に競争的に結合して肺動脈圧の低下を引き起こす、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））である。
【００８９】
本発明で使用される特定の第２活性剤には、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、プロスタサイクリン、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
（４．３．治療及び管理方法）
本発明の方法は、様々なタイプのＰＨを予防し、治療し、且つ／又は管理する方法を包含する。本明細書で使用される「予防する」又は「予防」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨに関連する１種以上の症状を阻止し又は回避することを含むが、これらに限定されない。ＰＨに関連した症状には、呼吸困難、疲労、衰弱、胸痛、再発性失神、発作、軽い頭痛、神経欠陥、脚浮腫、及び動悸が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する「治療する」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨ発症後の組成物の投与を指し、これに対して「予防する」は、特にＰＨになるリスクを持つ患者に対し、ＰＨの症状が発症する前に投与することを指す。本明細書で使用する「管理する」という用語は、他に特に指示しない限り、ＰＨに罹患したことのある患者でＰＨが再発するのを予防すること、及び／又はＰＨに罹患した患者の寛解期を延ばすことを包含する。
【００９１】
本発明は、前にＰＨの治療を受けた患者、並びにこれまでＰＨの治療を受けたことのない患者を治療し、又は管理する方法を包含する。ＰＨに罹患した患者には、異なる臨床発現及び様々な結果が生ずるので、患者は、疾患の重症度及び段階に応じて治療すべきことが好ましい。本発明の方法及び組成物は、様々な段階又は様々なタイプのＰＨ、例えば原発性ＰＨ、続発性ＰＨ、及びＮＹＨＡが含まれるがこれらに限定されないもの、又はＷＨＯ機能分類ＩからＩＶの患者に使用することができる。
【００９２】
本発明により包含される方法は、免疫調節性化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、ＰＨに罹患し又は罹患しそうな患者（例えばヒト）に投与することを含む。特定の患者集団には若い女性が含まれるが、これは、ほとんどの場合、若く生殖可能な年齢の女性がＰＨに罹り易いからである。しかし、５０代及び６０代の年齢の女性にも、一般的である。ＰＨの家族履歴を持つ患者も、予防プログラムに好ましい候補である。
【００９３】
本発明の一実施態様では、免疫調節性化合物を、約０．１から約２０００ｍｇ／日、約０．１から約１０００ｍｇ／日、約０．１から約５００ｍｇ／日、約０．１から約２５０ｍｇ/日、又は約１から約１００ｍｇ／日の量で、１回又は複数回に分けた日用量で投与する。本発明の別の実施態様では、免疫調節性化合物は、約１から約２０ｍｇ／日を個別に投与し、例えば約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日である。特定の実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、１日当たり約０．１から約１ｍｇの量で、或いは１日おきに約５ｍｇの量で投与する。別の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１日当たり約５から約２５ｍｇの量で、或いは１日おきに約１０から約５０ｍｇの量で投与する。
【００９４】
（４．３．１  第２活性剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、１）免疫調節性化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグと、２）第２活性剤とを投与することを含む。免疫調節性化合物の例は、本明細書に開示され（例えば、セクション４．１を参照）、第２活性剤の例も、本明細書に開示する（例えば、セクション４．２を参照）。
【００９５】
患者への免疫調節性化合物及び第２活性剤の投与は、同じか又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路が適切か否かは、活性剤そのもの（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療される疾患に応じて異なる。免疫調節性化合物に好ましい投与経路は、経口である。免疫調節性化合物に関して別の好ましい投与経路は、特にＰＨの移植前後の期間又は終末期の患者の場合、非経口である。本発明の第２の活性に関して好ましい投与経路は、Physicians' Desk Reference(57thed., 2003)に記載されるような当業者に知られている。
【００９６】
第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理されるＰＨのタイプ、ＰＨの重症度及び段階、患者に同時に投与される免疫調節性化合物及びいずれかの任意の追加の活性剤の量に応じて異なることになる。本発明の特定の実施態様では、第２活性剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。
【００９７】
本発明の一実施態様では、免疫調節性化合物は、典型的な場合、ＰＨを治療するのに使用される第２活性剤での治療期間を短縮するために投与する。特定の実施態様では、第１週の始まりに、約５から約２０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、当業者がその専門的な判断で決定することのできる量の第２活性剤と共に投与する。第５、９、１３、及び１７週の始まりに、第２活性剤の投与を、この第２活性剤の初期用量の２５％ずつ減らしながら、中止することができる。第１７週の始まりに、患者の症状が悪化していない場合には、第２活性剤の用量を０ｍｇ／日にすることができる。患者の症状が悪化している場合には、第２活性剤の用量を増加させて、患者を安定化することができる。
【００９８】
本発明の一実施態様では、第２活性剤を非経口的に、経口的に、又は吸入によって投与する。例えばエポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））は、永久的に留置される中心静脈カテーテルを介した連続ＩＶ注入によって投与する。薬物の初期用量は、右心浮動カテーテルが適所にある状態でＩＣＵ内での精密な観察の下、初期応答に応じて約２〜４ｎｇ／ｋｇ／分である。その後、用量の力価を、外来患者の追跡調査評価に基づいて滴定し、一部の患者では、治療の１年後に４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えることができる。イルプロストは、吸入によって投与することが好ましい。ベタプロストは、経口投与することが好ましい。
【００９９】
本発明の別の実施態様では、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））を、その初期用量を約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分として、連続皮下注入によって投与する。その後の用量は、４週間にわたって毎週約１．２５ｎｇ／ｋｇ／分ずつ、その後は毎週２．５ｎｇ／ｋｇ／分ずつ増やすことができる。用量は、約４０ｎｇ／ｋｇ／分を超えないことが好ましい。
本発明の別の実施態様では、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））を、その開始用量を約６２．５ｍｇとして１日に２回、４週間にわたり経口投与し、その後、約１２５ｍｇを１日に２回投与する。
【０１００】
（４．３．２  外科手術又は移植との使用）
本発明は、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、外科手術又は移植療法と併せて投与することを含む、ＰＨを治療し又は管理する方法を包含する。本明細書の他の部分で論じられるように、ＰＨの治療は、疾患の段階及びメカニズムに応じて様々である。動脈中隔開口又は肺移植は、薬物療法に応答しなかったＰＨ患者に必要である可能性がある。免疫調節性化合物と動脈中隔開口又は肺移植との併用は、予期せぬ利益があると考えられる。さらに免疫調節性化合物は、ＰＨに罹患した患者に対して外科手術又は移植を行う前に、又はそれと同時に、又はその後に与えた場合、相加又は相乗効果をもたらす可能性のある免疫調節性の活性を示す。例えば免疫調節性化合物は、従来の療法に関連した合併症を低減させることができる。
【０１０１】
（４．４．医薬組成物及び単一単位剤形）
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得る塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、さらに、１種以上の賦形剤を含むことができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種以上の追加の活性剤を含むこともできる。その結果、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示される活性剤を含む（例えば、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び第２活性剤）。任意の追加の活性剤の例を、本明細書に開示する（例えば、セクション４．２を参照）。
【０１０３】
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬、又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に適切である。剤形の例には、素早く溶解する錠剤などの錠剤；カプレット；軟質で弾性あるゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；口内の液体に素早く溶解するテープなどのテープ；分散剤；坐剤；粉末；エアロゾル（例えば鼻スプレイ又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン）、溶液、エリキシルを含めた、患者への経口又は経粘膜投与に適切な液体剤形；患者への非経口投与に適切な液体剤形；及び患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供するために、溶かして元に戻すことのできる滅菌固形分（例えば結晶質又は非晶質固形分）含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、典型的な場合、それらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療で使用される剤形が含むよりも多くの量の、１種以上の活性剤を含有することができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形が含むよりも少ない量の、１種以上の活性剤を含有することができる。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なることになる、これら及びその他の方法は、当業者に容易に明らかにされよう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１０５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に組み込まれるのに適切か否かは、剤形を患者に投与する方法も含むがこれに限定することのない、当技術分野で周知の様々な要因に左右される。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤が適切か否かも、剤形中の特定の活性剤に左右される可能性がある。例えば、一部の活性剤の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝されたときに、加速される可能性がある。第１級又は第２級アミンを含む活性剤は、そのような加速される分解を特に受け易い。その結果、本発明は、ラクトース或いはその他の単糖類又は二糖類を含有するにしても僅かしか含有しない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用する「ラクトースを含まない」という用語は、例えあるにしても存在するラクトースの量が、活性剤の分解速度を実質的に増大させるのに不十分であることを意味する。
【０１０６】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり且つ例えばU.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)に列挙される賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性剤、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を、医薬として適合性があり且つ医薬として許容し得る量で含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性剤、微結晶質セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０７】
本発明はさらに、活性剤を含んだ無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは水が、一部の化合物の分解を促進させる可能性があるからである。例えば水の添加（例えば５％）は、経時的な製剤の保存寿命や安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、製薬の分野で広く認められる。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、水が製剤に及ぼす影響は、一般に製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿度にかけられるので、非常に著しいものになる可能性がある。
【０１０８】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の薬剤と、低水分又は低湿度条件を使用して、調製することができる。ラクトースと、第１級又は第２級アミンを含んだ少なくとも１種の活性剤とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵中に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水であることが好ましい。
【０１０９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し保存すべきである。したがって無水組成物は、適切な規定のキットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例には、密封状態に封止された箔、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明はさらに、活性剤が分解することになる速度を低下させる１種以上の化合物を含んだ医薬組成物及び剤形を包含する。そのような化合物を、本明細書では「安定剤」と呼び、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ＰＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性剤の量及び特定のタイプは、患者に投与される経路などであるがこれに限定することのない要因に応じて、異なる可能性がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、約０．１０から約１５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグを、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇ含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約１、２、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で含む。ある剤形はさらに、第２活性剤を、例えば約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量で含む。当然ながら、第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理されるＰＨのタイプ、及び免疫調節性化合物の量と、患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤に応じて変化することになる。
【０１１２】
（４．４．１  経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼可能な錠剤、及び素早く溶解する錠剤）、カプレット、カプセル（例えば軟質の弾性あるゼラチンカプセル）、液体（例えば風味付きシロップ）、及びテープ（素早く溶解するテープ）などであるがこれらに限定することのない、個別の剤形として存在することができる。そのような剤形は、所定量の活性剤を含有し、当技術分野で周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Science, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１１３】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技法に従い、少なくとも１種の賦形剤と完全な混合物として活性剤を組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製形態に応じて、広く様々な形をとることができる。例えば、経口用液体又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体の経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例には、デンプン、砂糖、微結晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
投与が容易であるので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形である。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性剤を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一に且つ完全に混合し、次いで必要な場合には生成物を所望の形に成形することによって調製する。望むなら、剤形を、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。
【０１１５】
例えば錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤と混合した活性剤を、適切な機械で粉末や顆粒などの易流動性形態に圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成型することにより作製することができる。
【０１１６】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶質セルロース、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
適切な形の微結晶質セルロースには、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105（FMC Corporation, American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook, PAから入手可能）として販売される材料、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC−581として販売されている微結晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL−PH−103（商標）及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０１１８】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤及び充填剤は、典型的な場合、医薬組成物又は剤形の約５０から約９９重量％で存在する。
【０１１９】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中に使用される。非常に多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、非常に少量を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性剤の放出を不利益に変化させるように多過ぎもせず、且つ少な過ぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者なら容易に理解される。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約０．５から約１５重量％、好ましくは崩壊剤を約１から約５重量％含む。
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、サイロイドシリカゲル（Baltimore, MDのW.R.Grace, Co.により製造されたAEROSIL 200）、合成シリカの凝結エアロゾル（Plano, TXのDegssa Co.により販売されている）、CAB−O−SIL（Boston, MAのCabot Co.により販売された発熱原性二酸化ケイ素生成物）、及びこれらの混合物が含まれる。使用するとするなら、潤滑剤は、典型的な場合、この潤滑剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用する。
本発明の好ましい固体経口剤形は、免疫調節性化合物、無水ラクトース、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１２２】
（４．４．２  急速放出剤形）
本発明の単一単位剤形は、素早く溶解する錠剤やテープ、経皮、懸濁液、及び液体剤形などであるがこれらに限定することのない、急速放出剤形にすることができる。この剤形は、１種以上の活性剤を即座に又は急速に放出する。例えば、素早く溶解する錠剤又はテープを患者の口内に単に挿入し、口内の液体に容易に溶解させて、所望の治療効果を実現することができる。本発明の急速放出剤形は、口内で素早く崩壊して、粒子の懸濁液を形成し、活性成分の正常な生物学的利用能を妨げないように、その内容物を放出する。
【０１２３】
急速放出剤は、当業者に周知の製薬の方法によって調製することができる。その例には、それぞれが参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Science, 18thed., Mack Publishing, Easton PA(1990); U.S.Pharmacopoeia No.23, Chap.1216(1995);米国特許第3962417号、第4613497号、第4940588号、第5055306号、第5178878号、第5225197号、第5464632号、及び第6024981号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。例えば、素早く溶解するコーティングは、活性剤のより素早い放出を可能にするのに使用することができる。コーティング剤の量及びコーティングの厚さは、製剤のタイプに応じて変えることができるが、当業者に容易に決定される。活性剤のより素早い放出が望まれる場合、当業者なら、活性剤の所望の血中濃度や放出速度、活性剤の溶解度、及び剤形の所望の性能などの特性に基づいて、コーティングのタイプ及び厚さを容易に理解するであろう。
【０１２４】
（４．４．３  遅延放出剤形）
本発明の活性剤は、制御された放出手段によって、又は当業者に周知の送達機器によって、投与することができる。その例には、それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第3845770号、第3916899号、第3536809号、第3598123号、及び第4008719号、第5674533号、第5059595号、第5591767号、第5120548号、第5073543号、第5639476号、第5354556号、及び第5733566号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロフィルが得られるように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマ母材、ゲル、透過性の膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを使用して、１種以上の活性剤の遅く又は制御された放出もたらすのに使用することができる。本明細書に記載されたものも含め、当業者に知られている適切な制御放出製剤は、本発明の活性剤と共に使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、制御された放出に適合させた錠剤やカプセル、ゲルカップ、及びカプレットなどであるがこれらに限定することのない、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。
【０１２５】
全ての制御放出医薬品には、非制御下での放出医薬品によって実現されるよりも、薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的な場合、最適に設計された制御放出製剤の医療での使用は、最小限の時間で状態を治療し又は制御するために用いられる最小限の薬物によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点には、薬物の活性の拡大、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの増加が含まれる。さらに制御放出製剤は、作用の開始時又は例えば薬物の血中濃度などのその他の特徴に、影響を及ぼすのに使用することができ、したがって副（悪影響を及ぼす）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１２６】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物（活性剤）を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果が維持される別の量の薬物を、長時間にわたって徐々に且つ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、該薬物は、身体から代謝され排出される薬物の量に取って代わるような速度で剤形から放出されなければならない。活性剤の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又はその他の生理的条件、又は化合物を含めるがこれらに限定することのない様々な条件によって、刺激を受けることができる。
【０１２７】
（４．４．４  非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定することのない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの投与は、典型的な場合、汚染物質に対する患者の自然の防御を無視するので、非経口剤形は、滅菌され又は患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例には、注入の用意が整った溶液、医薬として許容し得る注入用ビヒクルに溶解し又は懸濁させる用意が整った乾燥生成物、注入の用意が整った懸濁液、及びエマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の非経口剤形をもたらすのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。その例には、注射用水  ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書に開示される活性剤の１種以上の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を、免疫調節性化合物及びその誘導体の溶解度を増加させるのに使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第5134127号を参照されたい。
【０１３０】
（４．４．５  局所及び粘膜剤形）
本発明の局所及び粘膜剤形には、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られるその他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990); 及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4thed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュとして又はオーラルゲルとして配合することができる。
【０１３１】
適切な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）と、本発明に包含される局所及び粘膜剤形を提供するのに使用することができるその他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が施用される特定の組織に応じて異なる。その点を心に留めて、局所賦形剤には、無毒性で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン、又はゲルを形成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤も、望むなら医薬組成物及び剤形に添加することができる。そのような追加の薬剤の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
【０１３２】
医薬組成物又は剤形のｐＨも、１種以上の活性剤の送達が改善されるように調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達を改善することができる。ステアレート（ステアリン酸塩又はエステル）などの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、送達が改善されるように１種以上の活性剤の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関し、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらに送達強化剤又は浸透強化剤としての役割を果たすことができる。活性剤の、種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０１３３】
（４．４．６  キット）
ある場合には、本発明の活性剤は、投与と同時に又は投与と同じ経路で患者に投与しない。したがって本発明は、医療施術者が使用するときに、患者への適切な量の活性剤の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０１３４】
本発明の典型的なキットは、免疫調節性化合物、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、プロドラッグ、又はクラスレートの剤形を含む。本発明により包含されるキットは、さらに、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅａｒ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、一酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、又はこれらの組合せなどの追加の活性剤を含むことができる。追加の活性剤の例には、本明細書に開示されるもの（例えば、セクション４．２を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明のキットは、さらに、活性剤の投与に使用される機器を含むことができる。そのような機器の例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、さらに、１種以上の活性剤の投与に使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば活性剤を、非経口投与のために溶かして元に戻さなければならない固体形態で提供する場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない滅菌溶液が形成されるように、活性剤を溶解することができる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、注射用水  ＵＳＰ；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１３６】
（５．実施例）
以下の研究は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例示するものである。
（５．１．薬理学的研究）
一連の非臨床的な薬理学的及び毒物学的研究は、被験者における免疫調節性化合物の臨床的評価を裏付けるために実施されてきた。これらの研究は、他に特に指示しない限り、研究設計に関して国際的に認められている指針に従って、また医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）の要件に従って行った。
【０１３７】
サリドマイドとの活性比較も含めた３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的性質は、生体外研究において特徴付けられている。研究では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又はサリドマイドが、様々なサイトカインの生成に及ぼす影響について試験をした。
【０１３８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又はサリドマイドによる、ヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成の阻害を、生体外で調査した（Mullerら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999）。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成阻害に関する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ約１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）及び約４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）であった。サリドマイドは、これとは対照的に、ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α生成阻害に関するＩＣ５０が、約１９４μＭ（５０．２μｇ／ｍＬ）であった。
【０１３９】
生体外研究では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的活性プロフィルはサリドマイドに類似しているが、サリドマイドよりも５０から２０００倍強力であることを示唆している。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的効果は、受容体開始型栄養シグナルに対する細胞応答の阻害剤としてのその作用（例えば、ＩＧＦ−１、ＶＥＧＦ、シクロオキシゲナーゼ−２）、及びその他の活性から得られる。その結果、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、炎症性サイトカインの発生を抑制し、結合分子及びアポトーシス阻害タンパク質をダウンレギュレートし（例えばｃＦＬＩＰ、ｃＩＡＰ）、細胞死受容体で開始されたプログラム細胞死に対する感受性を促進させ、血管原性応答を抑制する。
【０１４０】
（５．２．ＰＨ患者における臨床研究）
（臨床研究１）
４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、１日当たり約０．１から約１ｍｇの量で、ＰＨに罹患した患者に３カ月間投与する。この研究は、無作為化二重盲検プラシボコントロール試験である。合計２０名の患者を登録し、１０名に本発明の化合物を与え、１０名にプラシボを与える。患者は、連続したプロスタサイクリンで安定であり、７０ｍｍＨｇよりも高い肺動脈収縮期圧を有している。患者には、研究開始時に０．１ｍｇを投与し、次いで第２週及び第３週に０．５ｍｇまで増やし、次いで第４週から３カ月の間、最大用量１ｍｇを投与する。右心カテーテル法を、ベースライン及び３カ月目に行う。患者を、定期的に毎月診察することによってモニタする。神経学的検査を、ベースライン、１カ月、２カ月、及び３カ月目に行う。患者を、鎮静作用及び末梢神経障害に関して、ベースライン、１、２、及び３カ月目にモニタする。ＡＮＣは、１、２、及び３カ月目にモニタする。
【０１４１】
（臨床研究２）
本発明の一実施態様では、約１から約１００ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１回の又は複数回に分けた日用量で投与する。本発明の別の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを個々に約１から約２０ｍｇ／日投与する。この化合物は、歩行距離の減少、呼吸困難のスコア、機能的分類、肺血流動態応答に関して引き続き評価されるＰＨ患者に、１２週間にわたって投与する。最初の研究では３２名のＰＨ患者を登録する。患者は全て、研究開始時には修正されたニューヨーク心臓協会の機能分類ＩＩＩに属している。患者は、最大限治療され、カルシウムチャネル拮抗薬及び利尿薬を含めた従来の療法で安定している。患者の３分の２に、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン５ｍｇを４週間与え、その後、この化合物１０ｍｇを８週間与える。患者の３分の１には、プラシボを与える。最初の効力の終点は、６分間の歩行距離である。本発明の化合物を与えた患者は、１２週間後にさらに平均７０メートル遠くまで歩行し、一方、プラシボを与えた患者は、歩行距離に減少がある。さらに、治療した患者では、プラシボ患者に比べて呼吸困難のスコア及び機能分類に改善が見られる。肺血流動態測定では、プラシボ患者の肺血流動態の悪化に比べ、治療の１２週間後に肺動脈圧及び肺血管抵抗の低下と心拍出量の増加とが明らかにされる。治療した患者におけるこれら全ての変化は、プラシボに比べて非常に著しい。
【０１４２】
（発展研究）
上記研究２の結果に基づいて、臨床研究を、さらに少なくとも１６週間、２１３名のＰＨ患者に発展させる。この研究は、ＰＨに罹患しており且つＷＨＯ機能分類ＩＩＩ又はＩＶの患者に実施する。２１３名の患者に無作為に、１日２回５ｍｇ又は１日２回１０ｍｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、或いはプラシボを、１：１：１の割合で与える。最初の終点、６分間の歩行距離を、１６週目に評価する。治療した患者は、プラシボ群の歩行距離が７．８ｍ減少するのに比べ、１６週目でさらに３６．４ｍ歩行し、治療効果は４４．２ｍである。死亡、研究から早期撤退、ＰＨの悪化による入院加療、又はエポプロステノールの開始によって定義される臨床上の悪化は、本発明の化合物で治療した患者の１１％に生じるのに比べ、プラシボ治療した患者の３７％に生じる。機能的分類は、プラシボ患者よりも治療した患者で著しく改善される。
【０１４３】
本明細書に記載した本発明の実施態様は、本発明の範囲の単なるサンプリングである。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解される。
【国際調査報告】
2007533761.tif 000031
2007533761.tif 000032
2007533761.tif 000033