(57)【要約】  本発明は、新規のアミノ置換ベンゾニトリル誘導体と、新規のアミノ置換ベンゾニトリル誘導体を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、アミノ置換ベンゾニトリル誘導体を使用して、ヒトが含まれる哺乳動物において、筋の量及び強度の加齢関連低下を予防する及び／又は回復させる、消耗性疾患を治療する、低い骨量を提示する状態を治療する、筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、肥満ボディマスを減らす、並びに骨折及び筋損傷を治療する、治療の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−フタロニトリル；
４−ジエチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（アリル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（エトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（メトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−ペンチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ペンチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ジブチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジエチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−アゼパン−１−イル−フタロニトリル；又は
２，６−ジフルオロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
その立体異性体、又は前記化合物又は立体異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−ジプロピルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−ジエチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［（１（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（アリル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（（Ｒ）−エトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２（Ｒ）−（メトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−ペンチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ペンチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ジブチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；又は
４−（２（Ｒ）−（ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；又は
前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；又は
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
２−クロロ−４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（１（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジエチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
２−クロロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−フタロニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（２−（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フタロニトリル；又は
４−アゼパン−１−イル−フタロニトリル；又は
前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；又は
２，６−ジフルオロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１の化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される運搬体、希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が：
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は
それらの医薬的に許容される塩である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物において、低い骨量を提示する状態を治療する、消耗性疾患を治療する、筋肉量を高める、痩身ボディマスを増やす、肥満ボディマスを減らす、又は骨折及び筋損傷を治療する方法であって、式Ｉ：
【化１】
2007537236.tif 000049
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルである；
又はＲ１とＲ２は、それぞれフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるか；又はＲ３とＲ４は、それらが付く窒素と一緒になって：
【化２】
2007537236.tif 000050
｛ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素であるか、又はヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝である］の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が：
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−フタロニトリル；
４−ジエチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（アリル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（エトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（メトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−ペンチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ペンチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ジブチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジエチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−アゼパン−１−イル−フタロニトリル；又は
２，６−ジフルオロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
その立体異性体、又は前記化合物又は立体異性体の医薬的に許容される塩である、請求項９の方法。
【請求項１１】
状態が低い骨量で提示される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
状態が、骨粗鬆症、骨欠損、小児期特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨損失、骨折、骨切り術、歯周炎、又は補綴内方成長である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
随伴性の骨折及び筋損傷を治療する、請求項１０の方法。
【請求項１４】
筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、又は肥満ボディマスを減らす、請求項１０の方法。
【請求項１５】
哺乳動物が家畜哺乳動物である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物の治療有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のアミノ置換ベンゾニトリル化合物と、新規のアミノ置換ベンゾニトリル化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、アミノ置換ベンゾニトリル誘導体を使用して、ヒトが含まれる哺乳動物において、筋の量及び強度の加齢関連低下を予防する及び／又は回復させる、消耗性疾患を治療する、低い骨量を提示する状態を治療する、筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、肥満ボディマスを減らす、並びに骨折及び筋損傷を治療する、治療の方法に関する。
【０００２】
背景技術
６５歳の年齢を超える全世界人口は、最も急速に拡大している人口のセグメントである。高齢者の重大な問題は、筋肉の量及び強度が低下して脆弱になること、自立性の損失、そして最終的な施設収容である。今日の米国では、６５歳以上の年齢の１５０万人が施設収容されていて、これらの人々の３３％が、その身体的な脆弱さと日常生活の前提活動を維持することができないことだけの理由で長期医療施設へ収容されている。脆弱な高齢者には、加齢関連性の筋肉の量及び強度の損失を予防するか又は回復させる療法が必要である。脆弱症の治療について現在承認された療法はない。さらに、医師に利用可能な唯一の選択肢はアンドロゲン置換療法であるが、その非選択的な組織作用は、多くの受容し得ない副作用をもたらしている。
【０００３】
筋肉の量及び強度の加齢関連性の低下に随伴するのは、骨量の損失である。骨粗鬆症は、低い骨量と骨組織の悪化を特徴とする全身性の骨格疾患であり、骨脆弱性と骨折への罹病性を必然的に高める。米国では、この状態に２５００万より多くの人々が罹患して、１３０万件より多くの骨折（脊椎、股関節、及び主根部の骨折が含まれる）を毎年引き起こしている。股関節骨折は、最も深刻な骨粗鬆症の結果であり、５〜２０％の患者が１年以内に死亡して、生存者の５０％より多くは無能状態になる。
【０００４】
高齢者は、骨粗鬆症のリスクが最も高いので、この問題は、人口の高齢化とともに有意に増加すると予測されている。全世界の骨折発生件数は、次の６０年間で３倍増えると予測されていて、ある研究は、２０５０年には全世界で４５０万件の股関節骨折があると評価した。
【０００５】
女性は、男性よりも骨粗鬆症のリスクが高い。女性は、閉経期から５年の間に急加速的な骨損失を体験する。このリスクを高める他の要因には、喫煙、アルコール乱用、座りがちの生活、及び低カルシウム摂取が含まれる。
【０００６】
現在、骨粗鬆症の治療には、主に２種類の薬物療法がある。第一は、骨組織の再吸収を抑える抗再吸収化合物の使用である。
骨粗鬆症の治療用の第二の種類の薬物療法は、骨形成を促進して骨量を増やす同化促進剤の使用である。この群の薬剤は、確立された骨粗鬆症の骨格に対して骨を回復させると期待されている。
【０００７】
細胞内受容体（ＩＲ）は、科学者が「リガンド依存性転写因子」と名づけた構造関連性の遺伝子レギュレーターの群を形成する（R. M. Evans, 240 Science, 889 1988）。ステロイド受容体は、ＩＲの亜集合と認識されていて、アンドロゲン受容体（ＡＲ）が含まれる。そのような因子による遺伝子の調節は、ＩＲそれ自身と、遺伝子転写に影響を及ぼすやり方でそのＩＲへ選択的に結合する能力を有する対応リガンドの両方を必要とする。
【０００８】
日本の未審査特許出願（公開）番号２００２−８８０７３は、前立腺癌及び前立腺巨大症（prostamegaly）の治療及び予防に有用な抗アンドロゲン活性のあるシアノフェニル誘導体を開示する。ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ００／１７１６３は、抗アンドロゲン活性を明示して、前立腺癌及び前立腺肥大症の予防又は治療に有用である一連のピペラジノ置換シアノフェニル誘導体を開示する。
【０００９】
多様な骨粗鬆症療法があるが、この技術分野には、代わりの骨粗鬆症療法への不断のニーズと不断の探求がある。さらに、骨折治癒療法と、筋肉量を維持するか又は増やす、痩身ボディマスを増やす、肥満ボディマスを減らす、そして筋損傷の修復を促進する療法へのニーズがある。骨の再成長を促進することができる療法へのニーズもある。
【００１０】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2007537236.tif 000002
【００１２】
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルである；
又はＲ１とＲ２は、それぞれフルオロであり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるか；又はＲ３とＲ４は、それらが付く窒素と一緒になって：
【００１３】
【化２】
2007537236.tif 000003
【００１４】
｛ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ６は、水素であるか、又はヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝である］のアミノ置換ベンゾニトリル化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩を使用する治療の方法へ向けられる。
【００１５】
本発明の特別な側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において、低い骨量を提示する状態を治療又は予防するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００１６】
本発明は、特に、低い骨量で提示される状態が、骨粗鬆症、脆弱症、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児期特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨損失、骨折、骨切り術、歯周炎、又は補綴内方成長であるような方法へ向けられる。
【００１７】
本発明の特別な側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において骨粗鬆症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の側面は、哺乳動物において骨折又は骨粗鬆症骨折を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００１９】
本発明のなお別の側面は、哺乳動物において骨折及び筋損傷を付随的に治療する方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２０】
本発明のなお別の側面は、（ヒト、男性又は女性のいずれかが含まれる）哺乳動物において消耗性疾患を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２１】
本発明のなお別の側面は、哺乳動物（ヒトが含まれる）における筋肉の量及び強度の加齢関連低下の予防及び／又は回復への方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２２】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において筋肉量を増やすための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２３】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において痩身ボディマスを増やすための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２４】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において肥満ボディマスを減らすための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２５】
筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、又は肥満ボディマスを減らす方法は、ウシ、ブタ、及びヒツジのような家畜動物に、又はイヌ及びネコのような伴侶動物に利用することができる。家畜動物の場合、そのような方法は、成長速度を高めて、肉質を改善するために使用することができる。
【００２６】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において脆弱症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２７】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物においてざ瘡を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２８】
本発明のなお別の側面は、ヒトにおいて男性型の禿を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００２９】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において男性ホルモン欠乏症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３０】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において多毛症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３１】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において造血を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３２】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において性機能低下症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３３】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において前立腺肥大症を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３４】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物においてホルモン依存癌を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３５】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において前立腺癌を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３６】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において乳癌を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３７】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において同化活性を促進するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３８】
本発明のなお別の側面は、（ヒトが含まれる）哺乳動物において肥満を治療するための方法へ向けられ、該方法は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。
【００３９】
本発明の方法では、式Ｉの化合物を全身的に、例えば、経口的、皮下的、筋肉内、非経口的、経皮的に、又はエアゾールより投与する。あるいは、本発明の方法では、式Ｉの化合物を局所的に投与する。
【００４０】
本発明のなお別の側面は、式Ｉの範囲内の特定の化合物へ向けられ、ここで該化合物は：
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４-（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フタロニトリル；
４−ジプロピルアミノ−フタロニトリル；
４−ジエチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（シクロペンチルメチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（アリル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（エトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（メトキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（エチル−ペンチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ペンチル−プロピル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（ジブチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−（ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（イソプロピル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジエチル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フタロニトリル；
４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フタロニトリル；
４−アゼパン−１−イル−フタロニトリル；又は２，６−ジフルオロ−４−（ジプロピル−アミノ）−ベンゾニトリル；又は
その立体異性体、又は前記化合物又は立体異性体の医薬的に許容される塩より選択される。
【００４１】
本発明のなお別の側面は、上記にそのまま引用される式Ｉの範囲内の特定の化合物を医薬的に許容される運搬体、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物へ向けられる。この医薬組成物は、上記に記載される治療の方法に利用することができる。
【００４２】
本発明の方法において、哺乳動物は、ヒト、家畜動物、又は伴侶動物であることが好ましい。
好ましい投与量は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４３】
特に好ましい投与量は、式Ｉ化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体へのアフィニティーを有して、該受容体へ結合することによって生物学的効果を引き起こす、アンドロゲン受容体変調剤である。典型的には、式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして作用して、これは、組織選択的なアンドロゲン受容体アゴニスト活性を明示し得る。アンドロゲン受容体アゴニスト活性を明示する式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体のアゴニズム（agonism）に応答する状態を治療するために利用することができる。
【００４４】
発明の詳細な説明
本明細書に使用する用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」には、防止的（例えば、予防的）及び一時緩和的な治療が含まれる。
【００４５】
「医薬的に許容される」は、運搬体、担体、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００４６】
表現「医薬的に許容される塩」は、（限定されないが）塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、及び４−トルエン−スルホン酸塩のような、アニオンを含有する無毒のアニオン塩を意味する。この表現はまた、（限定されないが）ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のような無毒のカチオン塩を意味する。
【００４７】
本明細書に使用するように、表現「反応不活性溶媒」及び「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と、所望される生成物の収率に悪影響を及ぼすやり方で相互作用しない溶媒又は溶媒の混合物を意味する。
【００４８】
本明細書に使用する括弧内の負又は正の符号は、（例えば、化合物の名称中の括弧に見出される場合）特別な立体異性体により偏光面が回転される方向を意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６の炭素を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びネオペンチルが含まれる。用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜７の炭素を有するシクロアルキル基を意味する。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６の炭素を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」の例には、限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキサニル、イソプロペニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、及びネオペンテニルが含まれる。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１〜６の炭素を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキソキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びネオペントキシが含まれる。
【００４９】
通常の技量のある化学者は、本発明の化合物が特別な立体化学又は幾何配置にあり得る１以上の原子を含有して、立体異性体と立体配置の異性体を生じる場合があることを理解されよう。すべてのそのような異性体とその混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
【００５０】
本発明の化合物は、同位体で標識された形態で存在し得る、即ち、前記化合物は、天然で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を含有する１以上の原子を含有する場合があると理解される。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の同位体には、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、及び３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。これらの同位体、及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩が本発明の範囲内にある。トリチウム化、即ち３Ｈと、炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、その製造の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、ある種の重水素化、即ち、２Ｈ化合物は、代謝安定性に関して利点を提供することができるので、好ましい場合がある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物とそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬で置き換えることにより、以下の「スキーム」及び／又は「実施例」及び「製造」に開示する手順を行なうことによって製造することができる。
【００５１】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明について記載する本明細書と付帯の特許請求項より明らかになろう。
本発明の化合物の製造についての特定の方法を本発明のさらなる特徴として提供して、以下の記載と実施例により例示する。
【００５２】
合成
式Ｉの化合物は、当該技術分野において類似的に知られた方法によって製造することができる。これらの化合物を製造するための１つの方法を反応スキーム１において以下に記載する。反応スキーム１は、式ＩＩの中間体と式ＩＩＩの三級アミン：ＨＮＲ３Ｒ４の求核置換反応による式Ｉの化合物の合成を記載する。式ＩＩの中間体における基：ＬＧは、適切な脱離基を表して、典型的には、フルオロ基が利用される。この反応は、薄めずに行っても、適切な反応不活性溶媒において行ってもよい。この反応は、周囲温度で行っても、加熱しながら行ってもよい。この反応は、典型的には、１．５〜２．５当量のアミン：ＨＮＲ３Ｒ４を使用して、６５℃と１０５℃の間で１２〜２４時間の間、薄めずに行う。ＬＧがフルオロである、式ＩＩの４−フルオロ−ベンゾニトリル誘導体のいくつかは当該技術分野で知られていて、日本特許出願番号０１０９７９３７に記載されるように合成してよい。生じる生成物、式Ｉの化合物は、抽出、蒸発、又は当該技術分野で知られた他の技術によって回収することができる。次いで、これをクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、又は当該技術分野で知られた他の技術によって随意に精製してよい。ある場合は、残存する出発材料を消費して、式Ｉの化合物の精製を容易にするために、粗反応混合物を１，２−エタン−ジアミンのような別のアミンとさらに反応させてよい。
【００５３】
【化３】
2007537236.tif 000004
【００５４】
反応スキーム２は、式ＩＩの中間体と式ＩＶの二級アミン：Ｈ２ＮＲ３の求核置換反応により式Ｖの中間体を提供する、式Ｉの化合物の合成を記載する。アミン：Ｈ２ＮＲ３と式ＩＩの中間体を利用するこの求核置換反応は、スキーム１について上記に記載した求核置換条件の下で行ってよい。次いで、生じる生成物、式Ｖの中間体を、式：Ｒ４Ｘの好適なアルキル化剤でアルキル化して、式Ｉの生成物を提供することができる。アルキル化剤：Ｒ４Ｘの中の基：Ｘは、ハロゲン化物のような好適な脱離基、典型的にはヨウ化物を表す。このアルキル化反応は、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような好適な塩基の存在下に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な非プロトン溶媒中で行うことができる。このアルキル化反応は、典型的には、式Ｖの中間体を適切な溶媒中に２〜３当量の適切な塩基で処理して、２当量のアルキル化剤：Ｒ４Ｘの添加を続けることによって、周囲温度で１〜２４時間の間行う。この反応混合物を水の添加により失活させてよく、式Ｉの生成物は、抽出、蒸発、又は当該技術分野で知られた他の技術によって回収することができる。次いで、これをクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、又は当該技術分野で知られた他の技術によって随意に精製してよい。
【００５５】
【化４】
2007537236.tif 000005
【００５６】
当業者により理解されるように、このような化合物の製造に有用な方法の中には、上記に考察したように、例えば、特別な官能基が分子内の別の部位での反応に干渉することを妨げるために、又はそのような官能基の完全性を保つために、そのような官能基の保護化を必要とするものがある。そのような保護化の必要性と種類は、当業者により容易に決定されて、例えば、官能基の性質と選択される製造法の条件に依存して、変動するものである。例えば、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【００５７】
本発明の化合物の中には酸性であるものがあり、それらは、医薬的に許容されるカチオンと塩を生成する。本発明の化合物の中には塩基性であるものがあり、それらは、医薬的に許容されるアニオンと塩を生成する。すべてのそのような塩が本発明の範囲内にあり、それらは、適宜、水系、非水系、又は一部水系の媒体のいずれかにおいて、通常は化学量論比で、酸性の実体と塩基性の実体を組み合わせることといった慣用法によって製造することができる。この塩を、濾過、非溶媒での沈殿に続く濾過、又は溶媒の蒸発、又は（水溶液の場合は）凍結乾燥のいずれかによって適宜回収する。該化合物は、エタノール、ヘキサン、又は水／エタノール混合物のような適切な溶媒中での溶解によるといった、当該技術分野で知られた手順に従って結晶型で入手する。
【００５８】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体へのアフィニティーを有して、該受容体へ結合することによって生物学的効果を引き起こす、アンドロゲン受容体変調剤である。典型的には、式Ｉの化合物は、アゴニストとして作用して、これは、組織選択的なアンドロゲン受容体アゴニスト活性を明示する場合がある。アンドロゲン受容体アゴニスト活性を明示する式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体のアゴニズムに応答する状態を治療するために利用することができる。そのような状態の例には、限定されないが、骨粗鬆症、脆弱症、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児期特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨損失、骨折、骨切り術、歯周炎、又は補綴内方成長といった、低い骨量で提示される状態が含まれる。用語、骨粗鬆症には、老年性、閉経後、及び若年性骨粗鬆症のような原発性骨粗鬆症、並びに甲状腺機能亢進症又はクッシング症候群（コルチコステロイド使用による）、末端肥大症、性機能低下症、異骨発生、及び低リン酸塩血症による骨粗鬆症のような続発性骨粗鬆症が含まれる。アンドロゲン受容体アゴニスト活性のある本発明の化合物は、消耗性疾患（術後疾患、腫瘍、外傷、慢性腎疾患、又はＡＩＤＳ誘発性疾患のような）、男性の性機能低下症、男性の性機能不全（男性の勃起不全、男性の精子生成障害不妊）、異常な性分化（男性半陰陽）、男性の遅延性思春期、男性不妊症、無形成貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、腎性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、手術不能乳癌、又は乳腺症を治療するのに利用してもよい。アンドロゲン受容体アゴニスト活性のある本発明の化合物はまた、筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、肥満ボディマスを減らす、又は随伴性の骨折及び筋損傷を治療するために使用してよい。アンドロゲン受容体アゴニスト活性のある本発明の化合物の使用はまた、鳥や魚のような非哺乳動物において筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、及び肥満ボディマスを減らすために使用してよい。非哺乳動物において筋肉量を増やす、痩身ボディマスを増やす、及び肥満ボディマスを減らすのに好ましい方法は、ニワトリや七面鳥のような家禽における式Ｉの化合物の使用である。
【００５９】
式Ｉの化合物のあるものは、アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を明示して、組織選択的なアンドロゲン受容体アンタゴニスト活性をさらに明示する場合がある。アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する化合物は、前立腺癌のようなホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛症、過剰皮脂産生、禿、多毛、性的早熟、前立腺巨大症（prostamegaly）、男性化、及び多房性卵巣症候群を治療するために使用してよい。
【００６０】
アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物は、家畜動物において肉質を改善するために使用してもよい。未去勢の雄性家畜動物は、去勢された雄性家畜動物と比較して、飼料変換の増加、成長率の増加、及び生肉質（赤身）の増加といった、雄性ステロイドと関連した成長利点を明示する場合がある。さらに、未去勢の雄性家畜動物は、去勢された家畜動物と比較して、窒素性老廃物産出の減少を明示する場合があり、未去勢の雄性動物には、去勢に関連した感染のリスクがない。しかしながら、未去勢の雄性家畜動物は、去勢された雄性家畜動物と比較して、未去勢動物中のより高いレベルのテストステロン、アンドロステノン、スカトール、及びインドールにより、増加したレベルの汚染を明示する場合がある。アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性のある式Ｉの化合物は、成長期の間、及び／又は最後に雄性家畜動物へ投与して、屠殺時の家畜肉の汚染を消失させる一方で、成長期の間の雄性ステロイドと関連した成長利点を可能にすることができる。雄性家畜動物において肉質を改善する好ましい方法は、雄ブタの汚染を消失させるために、式Ｉの化合物を雄ブタへ成長期の最後に投与することである。
【００６１】
本発明の化合物の投与は、該化合物を全身的及び／又は局所的に送達するどの方法によってもよい。これらの方法には、限定されないが、経口経路、非経口、経皮、及び十二指腸内の経路、等が含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口で投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切であるか、又は患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与（例、静脈内、筋肉内、皮下、又は髄内）を利用してよい。
【００６２】
一般に、本発明の式Ｉ化合物と該化合物の塩の有効投与量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
さらに、当業者には、上記に記載の状態及び疾患を治療するために、本発明の化合物（該化合物又はその塩を含有する医薬組成物及び製剤が含まれる）を多種多様な組合せ療法に使用し得ることが理解されよう。このように、本発明の化合物又はその塩は、細胞増殖抑制剤及び細胞傷害剤のような化学療法剤、インターフェロンのような免疫修飾剤、インターロイキン、成長ホルモンや他のサイトカイン、ホルモン療法、外科及び放射線療法が限定なしに含まれる、他のホルモン剤や他の療法と組み合わせて使用することができる。
【００６３】
本発明の化合物又はその塩は、一般に、該化合物又はその塩を医薬的に許容される運搬体、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、どの慣用の経口、非経口、直腸又は経皮剤形においても、個別に、又は一緒に投与してよい。
【００６４】
経口投与では、医薬組成物が、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、等の形態を取り得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、及び好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプンとある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤と一緒に利用する。追加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化の目的に、しばしばきわめて有用である。類似したタイプの固体組成物も、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用されるが、これに関連した好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、軟ゼラチンカプセル中の、オイル、例えば、オリーブ油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）又はＣａｐｍｕｌ（登録商標）中の溶液剤又は懸濁液剤である。長期の劣化を防ぐために、抗酸化剤を適宜加えてよい。水系の懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口使用に望まれる場合、様々な甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤、及び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びその様々な同様の組合せのような希釈剤と本発明の化合物を組み合わせてよい。
【００６５】
非経口投与の目的では、ゴマ油又は落花生油、又は水性プロピレングリコール中の溶液剤、並びに、対応する水溶性の塩の無菌水溶液剤を利用してよい。そのような水溶液剤は、必要ならば好適に緩衝化してよく、はじめに、液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液剤は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の注射の目的に特に適している。これに関連して、利用する無菌の水系媒体は、いずれも、当業者によく知られた標準技術によって容易に入手可能である。
【００６６】
経皮（例えば、局所）投与の目的では、上記の非経口溶液剤に他の点では類似した、希釈の無菌水溶液剤又は一部水溶液剤（通常、約０．１％〜５％濃度において）を調製する。
【００６７】
ある量の有効成分がある様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又はこの開示に照らして明らかになろう。医薬組成物を調製する方法の例については、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イースター、１５版（1975）を参照のこと。
【００６８】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％の本発明の化合物又はその塩、好ましくは１％〜７０％を含有してよい。いずれの場合でも、投与すべき組成物又は製剤は、本発明による化合物又はその塩のある量を、治療すべき被検者の疾患／状態を治療するのに有効な量で含有するものである。
【００６９】
特許及び特許出願が含まれる、本出願に引用するすべての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。以下に提示する実施例は、本発明の特別な態様を例示することを企図していて、本発明（特許請求項が含まれる）をいかなるやり方でも限定することを企図していない。
【００７０】
実施例
以下の略語は、本出願において使用する場合、以下の意味を有する。
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｈ            水素
ｓ            一重項
ｄ            二重項
ｔ            三重項
ｍ            多重項
ｂｍ          ブロード多重項
ＭＳ          質量スペクトル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析法
ＡＰＣＩ＋    大気圧化学イオン化（陽イオンモード）
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＳＥＭ        標準誤差測定
本発明の化合物又はその塩は、一般に、単独で、又は上記に記載の他の化合物と組み合わせて、簡便な製剤で投与する。以下の製剤例は、例示であるにすぎず、本発明の範囲を限定することを企図していない。
【００７１】
以下に続く製剤において、「有効成分」は、本発明の化合物又はその塩を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセル剤は、以下を使用して調製する：
【００７２】
【表１】
2007537236.tif 000006
【００７３】
錠剤製剤は、以下の成分を使用して調製する：
製剤２：錠剤
【００７４】
【表２】
2007537236.tif 000007
【００７５】
この成分を混和し、圧縮して錠剤を生成する。
あるいは、それぞれ０．２５〜１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤は、以下のように作製する：
製剤３：錠剤
【００７６】
【表３】
2007537236.tif 000008
【００７７】
有効成分、デンプン、及びセルロースを４５号メッシュ（Ｕ．Ｓ．）篩いに通して、徹底的に混合する。生じる粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合してから、これを１４号メッシュ（Ｕ．Ｓ．）篩いに通す。このように生成した顆粒を５０°〜６０℃で乾燥させて、１８号メッシュ（Ｕ．Ｓ．）篩いに通す。次いで、６０号（Ｕ．Ｓ．）篩いに予め通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを先の顆粒へ加えて、これを混合後、打錠機上で圧縮して、錠剤を得る。
【００７８】
５ｍｌ用量につき０．２５〜１００ｍｇの有効成分をそれぞれ含有する懸濁液剤は、以下のように作製する：
製剤４：懸濁液剤
【００７９】
【表４】
2007537236.tif 000009
【００８０】
有効成分を４５号メッシュ（Ｕ．Ｓ．）篩いに通して、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して、滑らかなペーストを生成する。安息香酸溶液、芳香剤、及び着色剤を水の一部で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、必要とされる容量を得る。
【００８１】
以下の成分を含有するエアゾール溶液剤を調製する：
製剤５：エアゾール剤
【００８２】
【表５】
2007537236.tif 000010
【００８３】
有効成分をエタノールと混合して、この混合物を推進剤２２の一部へ加え、３０℃へ冷やし、充填デバイスへ移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器へ注入して、残る推進剤で希釈する。次いで、バルブ単位を容器へ適合させる。
【００８４】
坐剤は、以下のように調製する：
製剤６：坐剤
【００８５】
【表６】
2007537236.tif 000011
【００８６】
有効成分を６０号メッシュ（Ｕ．Ｓ．）篩いに通して、最小の必要な熱を使用して予め融かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を、名目２ｇ容量の坐剤型へ注ぎ、そのまま冷やす。
【００８７】
静脈内製剤は、以下のように調製する：
製剤７：静脈内溶液剤
【００８８】
【表７】
2007537236.tif 000012
【００８９】
上記成分の溶液剤は、約１ｍＬ／分の速度で患者へ静脈内投与する。
軟ゼラチンカプセル剤は、以下を使用して調製する：
製剤８：オイル製剤入り軟ゼラチンカプセル剤
【００９０】
【表８】
2007537236.tif 000013
【００９１】
上記の有効成分は、薬剤の組合せでもよい。
製造１
２−エチル−ピペリジンの分割による、（＋）−２−エチル−ピペリジンの製造
（Ｒ）−（１）−マンデル酸（４０ｇ，２６５ミリモル）と２−エチル−ピペリジン（３０ｇ，２６５ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かす。この混合物を穏やかに温めて、すべての材料が溶液状態になることを確実にしてから、これを０℃へ冷やした。この冷却溶液へジエチルエーテル（２３０ｍＬ）をゆっくり加えて、これをそのまま０℃で２４時間静置した。生じる白い結晶を単離して、高真空で乾燥させた。生じる塩を温メタノールに溶かした。ジエチルエーテルを加えて、生じる溶液を０℃へ冷やして、所望される結晶生成物を得た。（＋）−２−エチル−ピペリジンの単離したマンデル酸塩を冷却Ｈ２Ｏに溶かして、固体の水酸化カリウムを加えて、溶液のｐＨを１４とした。（＋）−２−エチル−ピペリジン（１５．８８ｇ）をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、澄明なオイルとした。
【００９２】
【化５】
2007537236.tif 000014
【００９３】
実施例１
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
（＋）−２−エチル−ピペリジン（３．０ｇ，２６．５ミリモル、製造１）と４−フルオロ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２．０ｇ，１０．６ミリモル）を薄めずに６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、ジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌの間に分画した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発乾固させた。生じる残渣（０．５ｇ，２．６４ミリモル）は、所望される生成物と出発の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの混合物であった。この混合物をエタン−１，２−ジアミン（０．６４ｇ，１０．５８ミリモル）で処理し、８０℃で３日間加熱した。この反応混合物を冷やして、ジエチルエーテルと０．５Ｎ  ＨＣｌの間に分画した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発乾固させた。生じる黄色いオイルを、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭＦｌａｓｈ  ４０（Ｂｉｏｔａｇｅ社、バージニア州シャーロッツビル、アメリカ）クロマトグラフィーより精製して、所望される表題生成物を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ＋）計算値：２８２．３，実測値：２８３．４（Ｍ＋１）。
【００９４】
【化６】
2007537236.tif 000015
【００９５】
実施例２
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル
実施例１に記載の手順に類似した手順に従って、２，４，６−トリフルオロ−ベンゾニトリルを（＋）−２−エチル−ピペリジンと１０５℃で反応させることによって、粗生成物を得た。この粗製残渣を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）遠心分離薄層クロマトグラフ（２０００μ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カリフォルニア州パロアルト、アメリカ）より精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２５０．２，実測値：２５１．２（Ｍ＋１）。
【００９６】
【化７】
2007537236.tif 000016
【００９７】
実施例３
２−クロロ−４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１に記載の手順に類似した手順に従って、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを（＋）−２−エチル−ピペリジンと１０５℃で反応させることによって、粗生成物を得た。この粗製残渣を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）（２０００μ）より精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２４８．８，実測値：２４９．２（Ｍ＋１）。
【００９８】
【化８】
2007537236.tif 000017
【００９９】
実施例４
４−（２−（Ｓ）−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル
実施例１に記載の手順に類似した手順に従って、４−フルオロ−フタロニトリルを（＋）−２−エチル−ピペリジンと１０５℃で反応させることによって、粗生成物を得た。この粗製残渣を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）（２０００μ）より精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２３９．３，実測値：２４０．２（Ｍ＋１）。
【０１００】
【化９】
2007537236.tif 000018
【０１０１】
実施例５
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−フタロニトリル
実施例１に記載の手順に類似した手順に従って、４−フルオロ−フタロニトリルを２−エチル−ピペリジンと７５℃で反応させることによって、粗生成物を得た。この粗製残渣を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）（２０００μ）より精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２３９．３，実測値：２４０．３（Ｍ＋１）。
【０１０２】
【化１０】
2007537236.tif 000019
【０１０３】
実施例６
４−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例１に記載の一般手順に従って、４−フルオロ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを２−エチル−ピペリジンと７０℃で反応させることによって、所望される粗生成物を得た。この反応混合物を冷やして、ジクロロメタンと２Ｍ  ＨＣｌの間に分画した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮乾固させた。この残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用する分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２８２．３，実測値：２８３．２（Ｍ＋１）。
【０１０４】
【化１１】
2007537236.tif 000020
【０１０５】
実施例７
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ａ：４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
エチル−ジイソプロピル−アミン（７．１ｇ，１０９．３８ミリモル）、（−）−ｓｅｃ−ブチルアミン（６．０ｇ，８２．０３ミリモル）、及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．３ｇ，５４．６９ミリモル）を合わせて、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、ジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌの間に分画した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮乾固させた。生じる黄色い液体は、静置時に、白い結晶を生成した。この結晶材料を濾過により単離して、純粋な所望の生成物であることを見出した。母液をヘキサンとともに加熱して、そのまま再結晶化のために周囲温度へ冷やした。全量７．３９ｇの白い結晶生成物を入手した。
【０１０６】
【化１２】
2007537236.tif 000021
【０１０７】
工程Ｂ：４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２．６ｇ，１０．７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）に溶かして、生じる溶液を、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．５１５ｇ，２１．４７ミリモル）を含有するフラスコへ加えて、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へヨードメタン（３．０５ｇ，２１．４７ミリモル）を加えて、撹拌を周囲温度で一晩続けた。この反応混合物を０℃へ冷やし、Ｈ２Ｏで失活させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮乾固させた。この粗製材料を、５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを勾配溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭＦｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーより精製して、表題化合物（２．５ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ＋）計算値：２５６．３，実測値：２５７．２（Ｍ＋１）。
【０１０８】
【化１３】
2007537236.tif 000022
【０１０９】
実施例８
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
工程Ａ：４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルの製造
実施例７、工程Ａの一般手順に従って、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルをＲ−（−）−ｓｅｃ−ブチルアミンと反応させて、所望される粗生成物を得た。この粗製材料を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望される純生成物を得た。
【０１１０】
工程Ｂ：４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリルの製造
水素化カリウムの鉱油中３５％分散液（５１４ｍｇ，４．５ミリモル）を不活性雰囲気下にヘキサン（ｘ２）で洗浄した。４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−クロロ−ベンゾニトリル（３０８ｍｇ，１．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、先の水素化カリウムを含有するフラスコへ不活性雰囲気下に加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌して、ヨードメタン（０．２４ｍＬ，３．０ミリモル）で処理した。この反応混合物をＨ２Ｏでゆっくり失活させて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発乾固させた。この粗生成物を、２％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望される化合物を得た。この材料を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ８，５μｍ，１９ｍｍｘ５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ社、マサチューセッツ州ミルフォード、アメリカ）を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）分取用ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，メリーランド州コロンビア、アメリカ、島津製作所、京都、日本の子会社）によりさらに精製した。使用する勾配溶出液は、水中１５％〜０％アセトニトリル、０．１％ギ酸であり、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２３６．８，実測値：２３７．２（Ｍ＋１）。
【０１１１】
【化１４】
2007537236.tif 000023
【０１１２】
実施例９、１０、１２、１３、１４及び２７の化合物は、適切なベンゾニトリル誘導体とヨウ化アルキルを代用すること以外は、実施例８、工程Ｂの一般手順に従うことによって製造した。実施例１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２２〜２３の化合物は、適切なベンゾニトリル誘導体と適切なアミンを代用すること以外は、実施例８、工程Ａの一般手順に従うことによって製造した。実施例１１、２１及び２４〜２６は、適切なベンゾニトリル誘導体、アミン、及びヨウ化アルキルを代用すること以外は、実施例８、工程Ａ及びＢの一般手順に従うことによって製造した。
【０１１３】
実施例９
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルをヨードメタンと反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２２２．７，実測値：２２３．２（Ｍ＋１）。
【０１１４】
【化１５】
2007537236.tif 000024
【０１１５】
実施例１０
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルをヨードプロパンと反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２５０．８，実測値：２５１．２（Ｍ＋１）。
【０１１６】
【化１６】
2007537236.tif 000025
【０１１７】
実施例１１
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル
工程Ａ：４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フタロニトリルの製造
４−フルオロ−フタロニトリルを（−）−ｓｅｃ−ブチルアミンと反応させて、所望される化合物を得た。
【０１１８】
工程Ｂ：４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリルの製造
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フタロニトリルをヨードプロパンと反応させて、所望される化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２４１．３，実測値：２４２．２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
【化１７】
2007537236.tif 000026
【０１２０】
実施例１２
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをヨードエタンと反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２７０．３，実測値：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０１２１】
【化１８】
2007537236.tif 000027
【０１２２】
実施例１３
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フタロニトリル
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フタロニトリルをヨードメタンと反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２１３．２，実測値：２１４．２（Ｍ＋１）。
【０１２３】
【化１９】
2007537236.tif 000028
【０１２４】
実施例１４
４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フタロニトリル
４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フタロニトリルをヨードエタンと反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２２７．３，実測値：２２８．２（Ｍ＋１）。
【０１２５】
【化２０】
2007537236.tif 000029
【０１２６】
実施例１５
４−ジプロピルアミノ−２−トリフルオトメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをジプロピルアミンと６５℃で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２７０．３，実測値：２７１．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
【化２１】
2007537236.tif 000030
【０１２８】
実施例１６
４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フタロニトリル
４−フルオロ−フタロニトリルをエチル−イソプロピル−アミンと７５℃で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２１３．３，実測値：２１４．２（Ｍ＋１）。
【０１２９】
【化２２】
2007537236.tif 000031
【０１３０】
実施例１７
４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをｓｅｃ−ブチル−メチル−アミンと７０℃で反応させて、所望される生成物を得た。この粗生成物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）（２０００μ）より精製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２５６．３，実測値：２５７．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
【化２３】
2007537236.tif 000032
【０１３２】
実施例１８
４−（ｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミノ）−フタロニトリル
４−フルオロ−フタロニトリルをｓｅｃ−ブチル−プロピル−アミンと１０５℃で加熱して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２４１．３，実測値：２４２．３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
【化２４】
2007537236.tif 000033
【０１３４】
実施例１９
４−ジプロピルアミノ−フタロニトリル
４−フルオロ−フタロニトリルをジｎ−プロピル−アミンと１０５℃で加熱して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２２７．３，実測値：２２８．２（Ｍ＋１）。
【０１３５】
【化２５】
2007537236.tif 000034
【０１３６】
実施例２０
４−ジエチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをジエチルアミンと６５℃で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２４２．２，実測値：２４３．２（Ｍ＋１）。
【０１３７】
【化２６】
2007537236.tif 000035
【０１３８】
実施例２１
４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ａ：４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをｓｅｃ−ブチルアミンと反応させて、４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを得た。
【０１３９】
工程Ｂ：４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをヨードエタンと反応させて、粗製の化合物を得た。この粗製材料を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）（４０００μ）より精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２７０．３，実測値：２７１．４（Ｍ＋１）。
【０１４０】
【化２７】
2007537236.tif 000036
【０１４１】
実施例２２
２−クロロ−４−（エチル−プロピル−アミノ）−ベンゾニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルをエチル−プロピル−アミンと９０℃で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２２２．７，実測値：２２３．２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
【化２８】
2007537236.tif 000037
【０１４３】
実施例２３
２−クロロ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルをイソプロピル−メチル−アミンと１０５℃で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２０８．７，実測値：２０９．１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
【化２９】
2007537236.tif 000038
【０１４５】
実施例２４
４−［（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ａ：４−（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピルアミンと９０℃で反応させて、所望される生成物を得た。
【０１４６】
工程Ｂ：４−［（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−（１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをヨードメタンと反応させて、表題化合物を得た。
【０１４７】
【化３０】
2007537236.tif 000039
【０１４８】
実施例２５
２−クロロ−４−［（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリル
工程Ａ：２−クロロ−４−（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピルアミノ）−ベンゾニトリルの製造
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピルアミンと９０℃で反応させて、所望される生成物を得た。
【０１４９】
工程Ｂ：２−クロロ−４−［（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾニトリルの製造
２−クロロ−４−（１−（Ｒ），２−ジメチル−プロピルアミノ）−ベンゾニトリルをヨードメタンと反応させて、表題化合物を得た。
【０１５０】
【化３１】
2007537236.tif 000040
【０１５１】
実施例２６
４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程Ａ：４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをＳ−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミンと反応させて、所望される生成物を得た。
【０１５２】
工程Ｂ：４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの製造
４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをヨードメタンと反応させて、表題化合物を得た。
【０１５３】
【化３２】
2007537236.tif 000041
【０１５４】
実施例２７
４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをヨードエタンと反応させて、表題化合物を得た。
【０１５５】
【化３３】
2007537236.tif 000042
【０１５６】
実施例２８
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．０９５ｇ，０．５ミリモル）と２−メチル−ピロリジン（０．１０６ｇ，１．２５ミリモル）を薄めずに６０℃で３日間加熱した。この反応混合物を冷やし、ジクロロメタンと２Ｍ  ＨＣｌの間に分画し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発乾固させた。この粗製材料を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用する分取用ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２５４．３，実測値：２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
【化３４】
2007537236.tif 000043
【０１５８】
実施例２９
４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例２８の一般手順に従って、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをシクロペンチル−メチル−アミンと５５℃で一晩反応させて、所望される生成物を得た。この粗製材料を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用する分取用ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）計算値：２６８．３，実測値：２６９．２（Ｍ＋１）。
【０１５９】
【化３５】
2007537236.tif 000044
【０１６０】
実施例３０〜５３
以下の表１は、実施例３０〜５３を提供する。実施例３０乃至５３は、実施例１〜２９の製造に利用する方法に類似した方法によって製造することができる。実施例３０〜５３の化合物は、実施例１〜２９に使用する方法に類似した方法に従って、精製して特性決定することができる。
【０１６１】
表１
【０１６２】
【表９】
2007537236.tif 000045
【０１６３】
式Ｉ化合物のすべての塩は、本発明の範囲内に含まれ、それらは、水系、非水系、又は一部水系の媒体のいずれかにおいて、通常は化学量論比で、酸性の実体と塩基性の実体を組み合わせることといった慣用法によって適宜製造することができる。この塩を、濾過、非溶媒での沈殿に続く濾過、又は溶媒の蒸発、又は（水溶液の場合は）凍結乾燥のいずれかによって適宜回収する。該化合物は、エタノール、ヘキサン、又は水／エタノール混合物のような適切な溶媒中での溶解により、結晶型で入手することができる。
【０１６４】
さらに、本発明の式Ｉ化合物が水和物又は溶媒和物を生成する場合、それらも本発明の範囲内にある。
本発明の式Ｉ化合物とその塩は、いずれも、哺乳動物、特にヒトにおいてアンドロゲン受容体に仲介する薬剤としての療法使用に適合される。この活性により、これらの薬剤は、低い骨量を提示する状態を治療するのに有用であり、脆弱症と上記に詳述した他の疾患／状態を改善する。
【０１６５】
本発明の式Ｉ化合物とその塩の、上記に記載の疾患／状態の哺乳動物（例、ヒト、男性又は女性）での治療における医薬剤としての有用性は、本発明の化合物の、以下に記載する慣用のアッセイと in vitro 及び in vivo アッセイにおける活性によって実証される。この in vitro 及び in vivo アッセイ（当該技術分野の技術で適宜修飾される）は、本発明の化合物だけでなく、類似の薬剤の活性を定量するために使用してよい。このようなアッセイは、本発明の式Ｉ化合物とその塩の活性を他の既知の化合物の活性と比較し得る手段も提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患の治療についての、ヒトが含まれる哺乳動物の投与量レベルを決定するのに有用である。
【０１６６】
以下のプロトコールは、当業者により適宜変更してよい。
ヒトアンドロゲン受容体結合分析
以下は、組換えヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）に対する化合物のアフィニティーを定量するアッセイの簡略な記載である。異なる濃度の薬物とトレーサーとしての一定濃度の３Ｈ−ジヒドロテストステロン（３Ｈ−ＤＨＴ）の存在又は非存在下に、バキュロウイルス／Ｓｆ９産生ｈＡＲ抽出物で競合結合分析を実施する。この結合アッセイ法は、既報（Chang, et al. J. Steroid Biochem. 20(1): 11-17 1984）のプロトコールの修飾法である。簡潔に言えば、ｈＡＲ抽出物（Chang et al. P.N.A.S. Vol. 89, pp. 5546-5950, 1992）、ヒドロキシルアパタイト、及び１ｎＭ  ３Ｈ−ＤＨＴの存在下に、漸進的に減少する濃度の化合物を４℃で１時間インキュベートする。引き続き、この結合反応物を３回洗浄して、過剰な非結合３Ｈ−ＤＨＴを完全に除去する。ｈＡＲ結合３Ｈ−ＤＨＴのレベルを化合物の存在下（＝競合結合）で定量して、競合剤が存在しない場合に結合するレベル（＝最大結合）と比較する。ｈＡＲに対する化合物の結合アフィニティーを、最大結合の２分の１が阻害される化合物の濃度（ＩＣ５０）として表す。
【０１６７】
以下の表２は、上記に記載のヒトアンドロゲン受容体結合分析アッセイを使用して本発明の化合物について入手したデータを提供する。
表２
【０１６８】
【表１０】
2007537236.tif 000046
【０１６９】
高齢インタクト及び卵巣切除雌ラットの体重、身体組成、及び骨密度に対する選択的アンドロゲン受容体変調剤の効果
本試験の目的は、高齢のインタクト又は卵巣切除（ＯＶＸ）雌ラットモデルにおいて試験化合物の効果を試験することである。
【０１７０】
試験プロトコール
スプリーグ・ドーリー雌ラットを１８月齢でシャム手術又はＯＶＸする一方、１群のラットを０日目に剖検して、ベースライン対照として役立てた。手術後１日目、ラットを担体又は試験化合物で処理した。担体又は試験化合物は、週に２回（火曜日及び金曜日）、皮下注射（ｓ．ｃ．）により投与して、試験化合物は、１日につき１ｋｇの体重あたり１０ミリグラムの平均用量で投与した（１０ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０１７１】
剖検の２及び１２日前に、すべてのラットに蛍光骨標識のために１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（シグマ、ミズーリ州セントルイス）のｓ．ｃ．注射をした。剖検の当日、ケタミン／キシラジン麻酔下のすべてのラットを秤量して、痩身及び肥満ボディマス決定用のＲａｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｓｃａｎソフトウェア付きの二元エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ，ＱＤＲ−４５００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社、マサチューセッツ州ウォルサム）を行った。ラットを剖検してから、検死して、心臓穿刺により血液を入手した。各ラットからの遠位大腿骨幹端及び大腿骨幹を末梢定量コンピュータ断層撮影（ｐＱＣＴ）により分析して、容量測定の全体、小柱、及び皮質の骨ミネラル含量及び密度を定量した。
【０１７２】
末梢定量コンピュータ断層撮影（ｐＱＣＴ）分析：切除大腿骨を、ソフトウェア・バージョン５．４０付きのｐＱＣＴ  Ｘ線機器（Ｓｔｒａｔｅｃ  ＸＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍ，Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ウィスコンシン州フォート・アトキンソン）により走査した。遠位端より０．１０ｍｍのボクセルサイズで、５．０ｍｍ（近位大腿骨幹端、一次海綿骨部位）及び１３ｍｍ（大腿骨幹、皮質骨部位）近傍で、大腿骨幹端の１ミリメートル（ｍｍ）厚の横断面を撮った。皮質骨を画定して、輪郭モード２と皮質モード４を使用して解析した。３４０ｍｇ／ｃｍ３の外閾値設定を使用して皮質外皮を柔組織より区別して、５２９ｍｇ／ｃｍ３の内閾値を使用して皮質骨を内皮質面に沿って識別した。外皮モード４を６５５ｍｇ／ｃｍ３の閾値で使用して小柱骨を決定して、皮質（下）を海綿骨より区別した。画定した海綿骨の１％の追加同軸外皮を使用して、皮質（下）骨がこの解析より除外されていることを確実にした。小柱骨と皮質骨の両方について容量測定の含量、密度、及び面積を定量した（Jamsa T. et al., Bone 23: 155-161, 1998; Ke, H. Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16: 765-773, 2001）。上記の設定を使用して、骨全体、小柱及び皮質領域の容量測定含量、密度、及び面積の ex vivo 精度がリポジショニングに伴って、０．９９％〜３．４９％に及ぶことを決定した。
【０１７３】
膣組織学：膣組織を固定して、パラフィンに埋め込んだ。５ミクロン切片を切り出して、アルシアン・ブルー（Alcian Blue）染色で染色した。膣腔上皮厚とムコ多糖（分泌される細胞）の組織検査を実施した。
【０１７４】
このプロトコールの実験群は、以下の通りである：
Ｉ群：ベースライン対照
ＩＩ群：シャム＋担体
ＩＩＩ群：ＯＶＸ＋担体
ＩＶ群：ＯＶＸ＋試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／日、担体中）
試験結果
実施例１の化合物を試験化合物として使用して、先のプロトコールを行なった。実験群ＩＩ〜ＩＶに利用する担体は、１００％ゴマ油であった。ＩＩ〜ＩＶ群のラットに週２回（火曜日及び金曜日）、０．３ｍｌ及び０．４ｍｌでｓ．ｃ．投薬した。この投薬により、実験群ＩＶでは、実施例１の試験化合物の１０ｍｇ／ｋｇ／日の平均１日用量をもたらした。この結果を以下の表３に提供する。
【０１７５】
表３
【０１７６】
【表１１】
2007537236.tif 000047
【０１７７】
表３に提供する数値は、平均値±標準誤差の測定値である。表３と実験プロトコールでは、以下の略語又は記号が以下の定義を有した。ＤＦＭ：遠位大腿骨幹端；ＦＳ：大腿骨幹；ｇ：グラム；ｍｇ／ｃｍ３：ミリグラム／立方センチメートル；ｍｇ／ｍｍ：ミリグラム／ミリリットル；ａ：ｐ＜０．０５（対ベースライン）；ｂ：ｐ＜０．０５（対シャム手術）；ｃ：ｐ＜０．０５（対ＯＶＸ）；ｍｇ／ｋｇ／日：１日につき１キログラムの体重あたりのミリグラム；及びｍｌ：ミリリットル。
【０１７８】
表３の結果は、実施例１の化合物のＯＶＸラットへの投与が、担体を投与したＯＶＸラットに比較するときに、体重に対しては無視し得る結果を及ぼしたが、肥満ボディマスを有意に減らして、痩身ボディマスを有意に増やすことを示した。
【０１７９】
精巣摘出未熟ラットアッセイ
すべての動物試験は、「実験動物のケア及び使用の手引き」（National Research Council, 1996）に従って実施した。２１日齢の雄性スプリーグ・ドーリーラットをＴａｃｏｎｉｃ社（ニューヨーク州ジャーマンタウン）より入手した。ラットを標準飼育器条件（７２℃，１２時間の明期／暗期）に各ケージ５匹で収容して、標準食餌と生水を自由摂取させた。２５日齢のとき、ラットに、３〜５％イソフルランでの沈静後に両側精巣摘出術（ＯＲＸ）を施した。この手術後すぐに、動物を担体（ゴマ油）、プロピオン酸テストステロン（ＴＰ，１０ｍｇ／ｋｇ）、及び試験化合物の連日皮下（ｓ．ｃ．）注射で処理した。投与した試験化合物の投与量は、ｍｇ／ｋｇである。４日間の投与の最後に、動物を二酸化炭素チャンバ中で犠牲にして、腹側前立腺（ＶＰ）及び肛門挙筋複合体（ＬＡ）を取り出して、秤量した。ＶＰ又はＬＡのＴＰによる重量の増加を１００％として、ＯＲＸ対照をベースライン、０％として表し；試験化合物の応答をＴＰに比較した増加百分率として算出した。３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで投薬した実施例１及び７の化合物について得られた実験結果を以下の表４に提供する。
【０１８０】
表４
【０１８１】
【表１２】
2007537236.tif 000048
【０１８２】
高齢インタクト及び精巣摘出雄ラットの体重、身体組成、及び骨密度に対する選択的アンドロゲン受容体変調剤の効果
本試験の目的は、高齢のインタクト又は精巣摘出（ＯＲＸ）雄ラットモデルにおいて試験化合物の効果を試験することである。
【０１８３】
試験プロトコール
雄性ＳＤラットを１１月齢でシャム手術又はＯＲＸした。手術後１日目より、それらを試験化合物で皮下注射（ｓ．ｃ．）により週に３又は１０ｍｇ／ｋｇ／日の平均用量で８週間投与した。この皮下注射は、最初の注射（火曜日）を９又は３０ｍｇ／ｋｇ（ゴマ油中、全０．３ｍｌ）で、第二の注射（金曜日）を１２又は４０ｍｇ／ｋｇ（ゴマ油中、全０．４ｍｌ）で各週２回（火曜日及び金曜日）与えた。剖検の１２及び２日前に、すべてのラットに１０ｍｇ／ｋｇのカルセインを皮下注射した。実験群は、以下の通りである：
Ｉ群：シャム＋担体
ＩＩ群：シャム＋試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ／日）
ＩＩＩ群：シャム＋試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
ＩＶ群：ＯＲＸ＋担体
Ｖ群：ＯＲＸ＋試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ／日）
ＶＩ群：ＯＲＸ＋試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
試験結果
実施例１の化合物を試験化合物として使用して、先のプロトコールを行なった。上記のプロトコールに従って実施例１の化合物で処理すると、シャム及びＯＲＸラットの両方で用量依存的なやり方で肥満ボディマスが減って、痩身ボディマスが増えた。但し、ＩＩ群は、Ｉ群に比較して、肥満ボディマスのわずかな増加と痩身ボディマスのわずかな減少を示した。実施例１の化合物での処理により、シャム及びＯＲＸラットの両方で、遠位大腿骨幹端（ＤＦＭ）中の小柱密度と大腿骨幹（ＦＳ）の全体密度が増加した。実施例１の化合物での処理は、シャム及びＯＲＸラットの両方で、肛門挙筋重量を増加させた。実施例１の化合物での処理は、ＩＩ群シャムラットにおいて前立腺重量を増加させなかったが、ＩＩＩ群の前立腺重量では、Ｉ群に比較して、わずかな増加があった。実施例１の化合物での処理は、ＯＲＸラットにおいて、シャム対照のレベルに対して前立腺重量を用量依存的なやり方で増加させた。
【０１８４】
骨折治癒アッセイ
骨折治癒に対する全身投与後の効果についてのアッセイ
骨折技術：３月齢のスプリーグ・ドーリーラットをケタミンで麻酔する。右の脛骨又は大腿骨の近位部の前内側面に１ｃｍの切開を入れる。以下は、脛骨の外科技術を記載する。この骨を貫通する切開を行って、脛骨粗面の遠位面に対して４ｍｍ近傍、前稜に対して２ｍｍ内側で１ｍｍの穴を穿孔する。０．８ｍｍステンレス鋼管（最大荷重３６．３Ｎ，最大硬度６１．８Ｎ／ｍｍ，骨と同じ条件下で検査した）を用いて、髄内釘固定を実施する。髄腔を広げることは実施しない。特別設計された、鈍いアゴ部付きの調整可能鉗子を使用して、３点屈曲により、脛腓骨結合部の２ｍｍ上部に標準化された閉鎖骨折をつくる。柔組織損傷を最小化するために、この骨折を転置させないように注意する。皮膚を単繊維ナイロン縫合糸で閉じる。この操作は、無菌条件下で実施する。すべての骨折のＸ線写真を釘固定後すぐに撮り、骨折が特定の骨幹領域の外側にあるか、釘が転置したラットは除外する。骨折治癒を試験するために、残る動物を各時点につき各亜群１０〜１２の動物で、以下の群へ無作為に分ける。第一群は、担体（水：１００％エタノール＝９５：５）の連日ガバージュを１ｍｌ／ラットで受けて、他の群は、試験する化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の連日ガバージュを１０、２０、４０、及び８０日間受ける。
【０１８５】
１０、２０、４０、及び８０日目に、各群より１０〜１２のラットをケタミンで麻酔して、瀉血により犠牲にする。両方の脛腓骨を剥離により取り出して、すべての柔組織を取り除く。組織分析用に各群につき５〜６のラットからの骨を７０％エタノールに保存して、Ｘ線写真と実施する生体力学試験用に、各群につき別の５〜６匹のラットからの骨を緩衝化リンゲル溶液（＋４℃，ｐＨ７．４）に保存する。
【０１８６】
組織分析：骨折した骨の組織分析の方法は、Mosekilde and Bak（「ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果：組織学的な記述（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description）」Bone, 14: 19-27 1993 によりすでに公表された。簡潔に言えば、骨折部位を骨折ラインの両側８ｍｍで縫い、メチルメタクリレートに非脱灰で埋め込み、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームで、８μｍの厚さに前頭面で切断する。治療の有無での骨折治癒に対する細胞及び組織の応答の可視化のために、マッソン・トリクローム染色した前頭中央切断面（脛骨と腓骨の両方が含まれる）を使用する。シリウスレッド染色した切断面を使用して、化骨構造の特徴を示して、骨折部位での無層骨と層状骨を識別する。以下の測定を実施する：（１）骨折ギャップ−骨折中の皮質骨端間の最短距離として測定される、（２）化骨長さ及び化骨径、（３）化骨の全骨量面積、（４）化骨領域の内側の組織面積あたりの骨組織、（５）化骨中の線維組織、及び（６）化骨中の軟骨面積。
【０１８７】
生体力学分析：生体力学分析の方法は、Bak and Andreassen（「ラットの骨折治癒に対する老化の効果（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats）」Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989）によりすでに公表された。簡潔に言えば、生体力学試験に先立って、すべての骨折のＸ線写真を撮る。治癒している骨折の力学特性を破壊的３〜４点屈曲法により解析する。最大荷重、硬度、最大荷重時エネルギー、最大荷重時の振れ、及び最大応力を定量する。
【０１８８】
骨折治癒に対する局所投与後の効果についてのアッセイ
骨折技術：本試験では、ほぼ２年齢の雌又は雄ビーグル犬を麻酔下に使用する。Lenehan et al. (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D. M.,; Wood, F. E.:「イヌの骨折治癒に及ぼすＥＨＤＰの効果（Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs）」J Orthop Res 3: 499-507; 1985) に記載されるように、３点屈曲での緩慢な連続ローディングによって、横放射骨折をつくる。骨折部位を通してワイヤを引っ張って、骨の完全な解剖学的破壊を確実にする。その後、徐放性ペレット剤によるか又は、ペーストゲル溶液剤又は懸濁液剤のような好適な製剤中での化合物の投与により送達する化合物の遅い放出によって、プロスタグランジンアゴニストの骨折部位への局所送達を１０、１５、又は２０週間実施する。
【０１８９】
組織分析：骨折した骨の組織分析の方法は、Peter et al.(Peter, C. P.; Cook, W. O.; Nunamaker, D. M.; Provost, M. T.; Seedor, J. G.; Rodan, G. A.「イヌの骨折治癒及び骨再構築に対するアレンドロネートの効果（Effects of Alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs）」J. Orthop. Res. 14: 74-70 1996) と Mosekilde and Bak（「ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果：組織学的な記述（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description）」Bone, 14: 19-27 1993 によりすでに公表された。簡潔に言えば、犠牲の後で、骨折部位を骨折ラインの両側３ｃｍで縫い、メチルメタクリレートに非脱灰で埋め込み、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームで、８μｍの厚さに前頭面で切断する。治療の有無での骨折治癒に対する細胞及び組織の応答の可視化のために、マッソン・トリクローム染色した前頭中央切断面（脛骨と腓骨の両方が含まれる）を使用する。シリウスレッド染色した切断面を使用して、化骨構造の特徴を示して、骨折部位での無層骨と層状骨を識別する。以下の測定を実施する：（１）骨折ギャップ−骨折中の皮質骨端間の最短距離として測定される、（２）化骨長さ及び化骨径、（３）化骨の全骨量面積、（４）化骨領域の内側の組織面積あたりの骨組織、（５）化骨中の線維組織、及び（６）化骨中の軟骨面積。
【０１９０】
生体力学分析：生体力学分析の方法は、Bak and Andreassen（「ラットの骨折治癒に対する老化の効果（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats）」Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989）と Peter et al.(Peter, C. P.; Cook, W. O.; Nunamaker, D. M.; Provost, M. T.; Seedor, J. G.; Rodan, G. A.「イヌの骨折治癒及び骨再構築に対するアレンドロネートの効果（Effects of Alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs）」J. Orthop. Res. 14: 74-70 1996) によりすでに公表された。簡潔に言えば、生体力学試験に先立って、すべての骨折のＸ線写真を撮る。治癒している骨折の力学特性を破壊的３〜４点屈曲法により解析する。最大荷重、硬度、最大荷重時エネルギー、最大荷重時の振れ、及び最大応力を定量する。
【国際調査報告】
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