(57)【要約】  本発明は、新しいクラスの５−シアノ−２−アミノピリジン、およびアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。本発明のさらなる局面は、男性ホルモン性脱毛症を緩和し得る化合物を発見するための新しい動物モデルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007521328.tif 000014
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物、およびプロドラッグ。
上記式中、
ａ）Ｒ1は、ハロゲン、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシを示し、
ｂ）Ｒ2は、水素またはハロゲンを示し、
ｃ）Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、
ｉ）場合により置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、
ii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、
iii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、
iv）場合により置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、
ｖ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびシクロアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
vi）場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
vii）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで、該アルキル部分およびアリール部分の両方が場合により置換されてもよい］、
viii）−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＺＨ［ここでＺは、ＳまたはＯであり、そしてｑは、１〜１１の整数である］
ix）−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）p−ＣＨ3［ここでＹは、ＯまたはＳであり、ｎは１〜４の整数であり、そしてｐは、１〜４の整数である］、
ｘ）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）Ｒ3［ここでｍは１〜８より選択される整数であり、そしてＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分の両方は、場合により置換されてもよい）を示す］、
xi）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4［ここでｍは上記定義の通りであり、そしてＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は場合により置換されてもよい）を示す］、
xii）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6［ここでｍは、上記記載の通りであり、そしてＲ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよい）を示す］、
xvii）場合により置換されたヘテロアリール、
xviii）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該ヘテロアリール部分およびアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
xix）場合により置換された複素環、または
xix）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分および複素環部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］
を示す。
【請求項２】
Ｒ1がトリフルオロメチルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
トリフルオロメチルが、ピリジン環の４位に位置する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1およびＸ2が、それぞれ（Ｃ1−Ｃ12）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
（Ｒ）−（＋）−２−クロロ−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ヘキシル−オクチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロヘキシル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（プロピル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、および
６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための医薬品の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
皮膚適用に適切な１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１３】
座瘡、脱毛症、および油性肌からなる群より選択される状態を緩和するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の利用方法を消費者に通知する、小売流通用に包装された該化合物を含む製品。
【請求項１４】
ホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性腺機能低下症、筋肉量の加齢性減少、および貧血からなる群より選択される状態を緩和するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいクラスのピリジン誘導体およびアンドロゲンモジュレーターとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症、または禿頭症は、医学がまだ治療していない一般的な問題である。脱毛が生じる生理学的機構は知られていない。しかし、脱毛症に罹患した個人において毛髪成長が変化することが知られている。毛包は、成長、休止および脱毛の期間を含む活動サイクルを経験する。ヒト頭皮は、典型的には１００,０００〜３５０,０００の毛髪繊維または毛幹を含み、３つの異なる段階の変態を受ける：
（ａ）成長期（発育相）の間、毛包（すなわち毛根）は、真皮に深く入り込み、それと共に毛包の細胞は急速に分裂し、そしてケラチン（毛髪の主要な成分）を合成する過程において分化する。毛髪現象のないヒトにおいて、この成長期は１〜５年間持続する；
（ｂ）移行期（退行期）は、有糸分裂の停止を特徴とし、そして２〜数週間持続する；および
（ｃ）休止期（テロゲン）、ここで毛髪は、下の頭皮からの新しい毛包の成長によって置き換わるまで、頭皮内に１２週間までの間保持される。
【０００３】
ヒトにおいて、この成長サイクルは同調しない。個人が、これらの３つの段階のそれぞれにある数千の毛包を有する。しかし、毛包の大部分は、成長期にある。健康な若い成人において、成長期対休止期の比は、９対１ほどになり得る。脱毛症の個体においては、この比は、２：１ほどに減少し得る。
【０００４】
男性ホルモン性脱毛症は、循環男性ホルモンに対する遺伝的感受性の活性化から生じる。これは脱毛症の最も一般的な型である。これは主として白人の、男性（５０％）および女性（３０％）の両方に影響を及ぼす。時と共に年齢が高くなるにつれて、毛幹の直径および長さの緩やかな変化を経験する。末端の毛髪は、短く細い、無色のうぶ毛へと徐々に変化する。結果として、２０代の男性ならびに３０代および４０代の女性は、彼らの毛髪が細く短くなるのに気が付き始める。男性において、脱毛の大部分は頭部の前方および頭頂で生じる。女性は、頭部全体にわたって薄くなることを経験する。上で考察したように、成長期対休止期の比は、かなり減少し、毛髪成長の減少を生じる。
【０００５】
ミノキシジル（カリウムチャンネル開口薬）は、毛髪成長を促進する。ミノキシジルは、合衆国においてＲｏｇａｉｎｅ（登録商標）の商品名で市販されている。ミノキシジルの正確な作用機構は知られていないが、毛髪成長サイクルに対するその効果は十分に立証されている。ミノキシジルは、毛包の成長を促進し、そして毛包が成長期にある期間を増加する（すなわち、成長期対休止期の比を増加する）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ミノキシジルは毛髪成長を促進するが、この成長の美容的な有効性は大きく変化し得る。例えば、Ｒｏｅｎｉｇｋは、１９ヶ月の期間、３％ミノキシジルの局所液剤を使用した８３人の男性を含む臨床試験の結果を報告した。毛髪成長は、被験体の５５％において現れた。しかし、２０％の被験体のみが、美容と関連した成長と考えられた。（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ.，３３，Ｎｏ.４，９１４Ａ，１９８５）。Ｔｏｓｔｉは、彼の被験体の１８.１％における美容的に許容しうる再成長を報告した。（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，１７３，Ｎｏ.３，１３６−１３８，１９８６）。それゆえ、脱毛症の患者における美容的に許容しうるより高い割合の毛髪成長を生じる能力を有する化合物に対する当該分野における必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、新しいクラスの２−アミノ−５−シアノピリジンが発見された。これらの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩および水和物は、以下の式：
【化１】
2007521328.tif 000002
［式中、
ａ）Ｒ1は、ハロゲン、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシを示し、
ｂ）Ｒ2は、水素またはハロゲンを示し、
【０００８】
ｃ）Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、
ｉ）場合により置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、
ii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、
iii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、
iv）場合により置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、
ｖ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびシクロアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
vi）場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
vii）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで、該アルキル部分およびアリール部分がそれぞれ場合により置換されてもよい］、
viii）−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＺＨ［ここでＺは、ＳまたはＯであり、そしてｑは、１〜１１の整数である］
ix）−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）p−ＣＨ3［ここでＹは、ＯまたはＳであり、ｎは１〜４の整数であり、そしてｐは、１〜４の整数である］、
ｘ）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）Ｒ3［ここでｍは１〜８より選択される整数であり、そしてＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］を示す］、
xi）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4［ここでｍは上記定義の通りであり、そしてＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびアリール部分は場合により置換されてもよい］を示す］、
xii）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6［ここでｍは、上記記載の通りであり、そしてＲ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびアリール部分は場合により置換されてもよい］を示す］、
xiii）場合により置換されたヘテロアリール、
xiv）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該ヘテロアリール部分およびアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
xv）場合により置換された複素環、または
xvi）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分および複素環部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］
を示す］
により表され得る。
【０００９】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体モジュレーターである。この化合物は、アンドロゲン受容体に対する親和性を有し、そして受容体に結合することにより生物学的作用を生じる。典型的には、この化合物は、拮抗薬として作用するが、選択された実施態様において、それらは部分アゴニスト、完全アゴニスト、または組織選択的モジュレーターとして作用する。アンドロゲン受容体モジュレーターとして、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を処置または軽減するためにこの化合物を使用することができる。このような状態の例としては、座瘡、過剰な皮脂分泌、男性ホルモン性脱毛症、前立腺癌のようなホルモン依存性癌、および多毛が挙げられるがこれらに限定されない。部分アゴニストまたは完全アゴニストである化合物を、骨粗しょう症、性腺機能低下症の処置のため、または特に消耗性疾患における、筋肉量の増加を刺激するために使用することができる。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、アンドロゲン受容体の活性化を調節するために有効な量で含有する医薬組成物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する状態を軽減するための化合物の使用方法について消費者に通知する指示と関連して小売流通用に包装された、式Ｉの化合物を含有する製品に関する。さらなる実施態様は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出するための診断剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物を、毛髪成長を誘導および／または刺激するため、ならびに／もしくは脱毛を遅らせるために局所的に使用される。この化合物はまた、過剰な皮脂分泌および／または座瘡を許容するために局所的に使用され得る。
さらなる実施態様において、この化合物を、ウシ、ブタ、ニワトリ、魚などのような家畜において使用することができる。この化合物は、成長速度を増加し、そして動物における赤みの肉対脂肪の比を増し、そして飼料効率を改善する。
【００１２】
〔発明の詳細な説明〕
この書類内の見出しは、読者による見直しを効率よくするために利用されるのみである。これらは、いかなる方法によっても本発明または特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００１３】
定義および例示
特許請求の範囲を含めて本出願の全体をとおして使用される場合、以下の用語は、他に明確に指示がなければ、以下に定義された意味を有する。数の指示以外では、複数形および単数形が交換可能に取り扱われるべきである：
ａ．「Ｃ1−Ｃ12アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどのような、１〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。このようなアルキル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基と置き換えられる。
ｂ．「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどのような、１〜４個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。このようなアルキル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基と置き換えられる。
【００１４】
ｃ．「Ｃ1−Ｃ6アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどのような、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。このようなアルキル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基と置き換えられる。
ｄ．「ハロゲン」とは、塩素原子、フッ素原子または臭素原子を指す。
ｅ．「１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ2アルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられた、１個または２個の炭素原子を含む直鎖アルキル基（すなわちメチルまたはエチル）を指す。例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００１５】
ｆ．「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどのような、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。
ｇ．「Ｃ2−Ｃ12アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、１,４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１,３−オクタジエニルなどが挙げられる。このようなアルケニル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基により置き換えられる。
【００１６】
ｈ．「Ｃ2−Ｃ12アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。このようなアルキニル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基により置き換えられる。
【００１７】
ｉ．「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。このようなアリール部分は、場合により４個までの非水素置換基で置換され得、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ7、およびＮＲ7Ｒ8からなる群より独立して選択される。Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたは水素を示す。これらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、そして環の化学的に許容される任意の位置に位置し得る。
【００１８】
ｊ．「１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ」とは、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわち、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられたメトキシまたはエトキシを指す。
ｋ．「ヘテロ原子」は、酸素、窒素、および硫黄を含む。
【００１９】
ｌ．「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素および硫黄より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族環を指す。より詳細には、１、２、もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５員環または６員環を指す。５員環は、２つの二重結合を有し、そして６員環は、３つの二重結合を有する。用語ヘテロアリールはまた、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環に縮合した二環式基を含む。このようなヘテロアリール環系の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
ｍ．「場合により置換されたヘテロアリール」とは、直前で定義されたとおりのヘテロアリール部分を指し、ここでこのヘテロアリール部分の２個までの炭素原子が置換基で置換され得、各置換基が、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ7、およびＮＲ7Ｒ8からなる群より独立して選択される。
【００２１】
ｎ．「複素環」または「複素環式環」とは、酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子を含む任意の３員環もしくは４員環；または１個、２個もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；隣接していない位置の２個の酸素原子；隣接していない位置の１個の酸素原子および１個の硫黄原子；もしくは隣接していない位置の２個の硫黄原子を含む５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、もしくは１０員環を指す。５員環は、０〜１の二重結合を有し、６員環および７員環は、０〜２の二重結合を有し、そして８員環、９員環、または１０員環は、０、１、２、または３つの二重結合を有する。用語「複素環式」はまた、上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサン環もしくはシクロペンタン環または別の複素環式環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）に縮合した二環式基を含む。複素環としては：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、およびキノリニルが挙げられる。
【００２２】
ｏ．「場合により置換された複素環式」とは、直前で定義された複素環式部分を指し、ここでこの複素環部分の２個までの炭素原子が置換基で置換され得、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ7、およびＮＲ7Ｒ8からなる群より独立して選択される。
【００２３】
ｐ．「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル」とは、各環状部分が３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式のアルキルラジカルを指す。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。このようなシクロアルキル基は、場合により置換され得、ここで３個までの水素原子が、ハロゲン、ニトリル  ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ7、およびＮＲ7Ｒ8からなる群より選択される置換基により置き換えられる。
【００２４】
ｑ．「アンドロゲン」とはテストステロン、ならびにその前駆体および代謝物、ならびに５−α還元アンドロゲンを指し、ジヒドロテストステロンが挙げられるがこれに限定されない。アンドロゲンとは、睾丸、副腎、および卵巣由来のアンドロゲン、さらに天然、合成および置換または修飾されたアンドロゲンの全ての形態を指す。
ｒ．「薬学的に許容しうる塩」は、化合物の実際の構造に依存して、薬学的に許容しうる酸付加塩」または「薬学的に許容しうる塩基付加塩」のいずれかを指すことが意図される。
【００２５】
ｓ．「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物またはその中間体のいずれかの任意の非毒性有機酸または無機酸の付加塩に適用されることを意図される。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムのような酸金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。このような塩は、水和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般的には、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、そしてそれらの遊離塩基形態と比較して、概してより高い融点を示す。
【００２６】
ｔ．「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、式Ｉで表される化合物またはその中間体のいずれかのいずれかの任意の非毒性有機塩基または無機塩基の付加塩に対して適用されることを意図される。適切な塩を形成する例示的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンのような、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、または芳香族有機アミンが挙げられる。
【００２７】
ｕ．「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記の式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらの両方が、参照により本明細書に加入される）に提供されている。
【００２８】
ｖ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願の全体をとおして交換可能に使用され、そして同義語（ｓｙｎｏｎｏｍｓ）として扱われるべきである。
ｗ．「患者」とは、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトのような温血動物を指す。
ｘ．「処置する」とは、患者の疾患（または状態）の進行または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減するか、緩和するか、または遅延させる、化合物の能力を指す。
ｙ．「家畜」とは、ヒトの肉の消費に適切な動物を指す。例としては、ブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどが挙げられる。
ｚ．「塩」は、薬学的に許容しうる塩および化合物の製造のような工業的プロセスにおける使用に適した塩を指す。
【００２９】
式Ｉの化合物のいくつかは、光学異性体として存在する。式Ｉで表される化合物の１つへの本出願における言及はいずれも、（明確に除外されていなければ）特定の光学異性体または光学異性体の混合物のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラル塩形成およびその後の選択的結晶化による分離のような当該分野で公知の技術により分離および回収することができる。あるいは、出発物質としての特定の光学異性体の利用は、最終生成物として対応する異性体を生じる。
【００３０】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒を含む溶媒和形態に加えて非溶媒和形態でも存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的には非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００３１】
式Ｉの化合物の全てがピリジン環を含む。本発明をさらに例示するために、この環およびその置換パターンの番号方式を以下に示す：
【化２】
2007521328.tif 000003
【００３２】
本発明の化合物の全てが、少なくとも３つの置換基で置換されたピリジン環を含む。上に示されるように、５位は、シアノ基で置換される。２位は、第３級アミンで置換される（すなわち、Ｘ1もＸ2も水素にはなり得ない）。最後に、ピリジン環は、３位または４位において、Ｒ1について規定されたとおりハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシでさらに置換されなければならない。典型的には、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、そしてピリジン環の４位に位置する。
【００３３】
本発明のより具体的な実施態様は、式中：
ｉ）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＨであり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ12アルキル）である、
ii）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＨであり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である、
iii）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＨであり、Ｘ1は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、そしてＸ2は（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、
iv）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＨであり、Ｘ1は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、そしてＸ2はフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、
ｖ）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＨであり、Ｘ1は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、そしてＸ2は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、ならびに
vi）Ｒ1は−ＣＦ3であり、そしてピリジン環の４位に位置し、Ｒ2はＣｌであり、そしてピリジン環の５位に位置し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ4アルキルである、
である式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
式Ｉに包含される化合物のより具体的な例としては、以下が挙げられる：
ｉ）（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
ii）（Ｒ）−（＋）−２−クロロ−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
iii）６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
iv）６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
ｖ）６−［メチル−（１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
vi）６−［メチル−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
vii）６−［ブチル（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
viii）６−ジプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
ix）２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
ｘ）６−（ヘキシル−オクチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xi）６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xii）６−［ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xiii）６−（ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xiv）６−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xv）６−（シクロヘキシル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xvi）６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xvii）６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xviii）６−ジプロピルアミノ−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
xix）６−（プロピル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、および
xx）６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル。
【００３５】
合成
式Ｉの化合物を、アミンの製造について当該分野で公知の方法と類似の方法を使用して製造することができる。より詳細な考察について、読者の関心はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、２６、５３８−５４４に向けられる。以下のスキームＩは、一般的な概観を提供する：
【化３】
2007521328.tif 000004
【００３６】
スキームＩに示されるように、出発物質は、構造１で示されるピリジンおよび構造２で示されるアミンである。構造１で示されるピリジンは、２位を塩素で置換され、５位をシアノで置換され、そして６位をハロゲンで置換される。Ｒ1は、最終生成物において所望される置換基と同じ置換基で示されるはずである。このような化合物は、供給源から市販されているか、あるいは当該分野で公知の場合製造することができる。構造２で示される第２級アミンにおいて、Ｘ1およびＸ2は、最終生成物において所望される置換基と同じ置換基で示されるはずである。このような化合物は供給源から市販されているか、あるいは当該分野で知られているようにして製造することができる。
【００３７】
上で示したように、ほぼ等量の構造２のアミンと構造１のピリジンとを、Ｋ2ＣＯ3のような弱塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で接触させる。反応物を少なくとも７０℃の温度まで加熱し、そして反応を完了するまで進行させる。式Ｉの所望の生成物を、抽出、蒸発、または当該分野で公知の他の技術により回収することができる。所望の場合、この化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、または当該分野で公知の他の適切技術によりさらに精製することができる。Ｒ2がハロゲンで示される場合、合成は完了する。
【００３８】
Ｒ2が水素で示される場合、式Ｉの構造を、示されるように脱ハロゲン化反応にかける必要がある。脱ハロゲン化は、式Ｉの化合物を水素およびトリエチルアミンのような弱塩基の存在下でパラジウム触媒と接触させることにより達成される。当該分野で公知のように、還元は、典型的にはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、高圧で行われる。このような還元のより詳細な考察は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７、３０、２２７０−２２７７に見いだされ得る。次いで、式Ｉの所望の生成物をクロマトグラフィーまたは当該分野で公知の他の技術により精製し得る。
【００３９】
医療および化粧品用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体モジュレーターである。これらを、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する任意の状態を緩和するために使用することができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物を、前立腺癌腫のようなホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、多毛症、性的早熟、前立腺肥大（ｐｒｏｓｔａｍｅｇａｌｙ）、男性化、および多嚢胞性卵巣症候群を処置または緩和するために使用し得る。部分アゴニストまたは完全アゴニストとして作用する化合物を、男性性腺機能低下症、男性性的機能不全（インポテンス、男性精子形成障害性不妊症）、異常性分化（男性の雌雄同体現象）、男性の思春期遅発症、男性不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、火傷またはＡＩＤＳ誘発性）、女性器の末期癌腫における疼痛の軽減、手術不可能な乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性性的機能不全、骨粗鬆症、創傷治癒および筋肉組織修復を処置または緩和するために使用し得る。
【００４０】
上記の治療的特性を実証するために、アンドロゲン受容体の活性化を調節するのに十分な量で化合物を投与する必要がある。この量は、処置される特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重篤度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、および患者における他の潜在する疾患状態の存在などに依存して変動し得る。全身投与される場合、化合物は、上に列挙された疾患または状態のいずれについて、約０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量範囲でそれらの効果を示す。繰り返しの毎日の投与が所望され得、そして上で概説された状態に従って変わる。
【００４１】
本発明の化合物は、様々な経路により投与され得る。これらは、経口投与される場合に有効である。化合物はまた、非経口的に（すなわち、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、または髄腔内）、直腸、または局所的にも投与され得る。
【００４２】
典型的な実施態様において、化合物は局所投与される。局所投与は、多毛、脱毛症、座瘡および過剰皮脂に特に適している。用量は変化するが、一般的なガイドラインとして、化合物は、皮膚科学的に許容しうる担体中に０.００１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には０.１〜１０ｗ／ｗ％の量で存在する。皮膚科学的製剤は、罹患した領域に１日あたり１〜４回塗布される。「皮膚科学的に許容しうる」とは、皮膚または毛髪に塗布され得、そしてその薬物を作用部位へ広げることを可能にする担体を指す。より詳細には、これは、アンドロゲン受容体の活性化の調節が所望される部位を指す。
【００４３】
さらなる実施態様において、化合物は、脱毛症、特に男性ホルモン性脱毛症を軽減するために局所的に使用される。アンドロゲンは、毛髪成長および脱毛の両方に対して重大な影響を有する。あごひげおよび恥骨部の皮膚のような大部分の身体部位において、アンドロゲンは、毛髪サイクルの成長期（発育相）を延長して毛包の大きさを増大させることにより毛髪成長を刺激する。頭皮上の毛髪成長は、アンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、アンドロゲンは、成長期の持続期間および毛包の大きさの段階的減少がある、遺伝的傾向を有する個体における頭髪減少（男性ホルモン性脱毛症）には必要である。男性ホルモン性脱毛症はまた、男性において見られるパターンを示すのではなく通常は拡散した脱毛として現れる女性においても一般的である。
【００４４】
化合物は、最も典型的には男性ホルモン性脱毛症を緩和するために使用されるが、本発明はこの特定の状態に限定されない。化合物は、任意のタイプの脱毛症を緩和するために使用され得る。非男性ホルモン性脱毛症としては、円形脱毛症、放射線治療または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症などが挙げられる。
【００４５】
本出願において使用される場合、「脱毛症」とは、頭皮における部分的または完全な脱毛を指す。化合物は、典型的には男性ホルモン性脱毛症を緩和するために使用される。この状態は男性および女性の両方を苦しめる。男性において、脱毛は側前方領域または頭頂上で始まる。女性については、典型的には前方および頭頂領域において毛髪が薄くなることを伴う。女性における完全な脱毛はまれである。
それ故、化合物は、頭髪減少を予防または緩和するために頭皮および毛髪に局所適用され得る。さらに、化合物は、頭皮における毛髪成長を誘発または促進するために局所適用され得る。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、このような毛髪成長が望ましくない領域の毛髪成長を予防するために局所適用される。このような用途の一つは、多毛を緩和することである。多毛は、典型的には毛髪を有さない領域（すなわち、女性の顔）における過剰な毛髪成長である。このような不適切な毛髪成長は、最も一般的には女性において起こり、そして更年期に頻繁に見られる。化合物の局所投与は、この状態を緩和してこの不適切または望ましくない毛髪成長を減少または解消へと導く。
【００４７】
化合物はまた、皮脂産生を減少させるために局所的に使用され得る。皮脂は、トリグリセリド、ろうエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンから構成される。皮脂は、脂腺の腺房細胞において産生され、そしてこれらの細胞の老化につれて蓄積する。成熟すると腺房細胞は溶解し、皮膚の表面に沈着し得るように皮脂を管腔に放出する。
【００４８】
一部の個体において、過剰量の皮脂が皮膚上に分泌される。これは多数の不都合な結果を有し得る。皮脂は、座瘡の原因因子であるＰｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの主な食料源であるため、座瘡を悪化し得る。これは皮膚に脂っぽい外観を生じさせ得、典型的には美容上魅力がないと考えられる。
【００４９】
皮脂の形成は、成長因子およびアンドロゲンを含む種々のホルモンにより調整される。アンドロゲンがそれらの影響を脂腺に対して及ぼす細胞および分子の機構は、完全には解明されていない。しかし、臨床経験は、アンドロゲンが皮脂産生に対して有する影響を実証する。皮脂産生は、アンドロゲンレベルが最高レベルである思春期の間に著しく増加する。フィナステリドのような抗アンドロゲンは、皮脂分泌を減少することが示されてきた。皮脂産生および皮膚代謝におけるアンドロゲンの役割についてのさらなる情報については、Ｍｏｓｈｅｌｌら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．３７，Ｎｏ.４、Ｄｅｃ．２００３を参照のこと。
それ故、式Ｉの化合物は、皮脂の分泌を抑制し、それ故皮膚表面上の皮脂の量を減少させる。座瘡または脂漏性皮膚炎のような種々の皮膚疾患を処置するために化合物を使用することができる。
【００５０】
過剰皮脂産生に関連する疾患を処置することに加えて、化合物はまた、美容効果を達成するために使用することができる。一部の消費者は、彼らが過活動脂腺に罹患していると考えている。彼らは、皮膚が脂っぽく、それ故魅力がないと感じている。これらの個体は、彼らの皮膚上の皮脂の量を減らすために式Ｉの化合物を利用することができる。皮脂の分泌を減少することは、このような状態に罹患した個体における油性肌を緩和する。
【００５１】
さらなる実施態様において、部分アゴニストまたは完全アゴニストとして作用する化合物は、骨粗鬆症を処置または緩和するために使用され得る。骨粗鬆症は、骨吸収（破壊）と骨形成との間の不均衡から生じる骨量減少を特徴とし、４０歳代に始まって１年に約１〜４％の速度で一生続く（Ｅａｓｔｅｌｌ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６、１９９８）。米国では、現在約２千万人が骨粗鬆症に起因する検出可能な脊椎の骨折を有する。さらに、骨粗鬆症に起因する股関節の骨折が１年に約２５０,０００件あり、１２％〜２０％の最初の２年以内の死亡率と関連し、患者の３０％は骨折後に老人ホームでの介護を必要とし、そして多くが再び完全に歩行するようになることはない。閉経後の女性において、エストロゲン欠乏が、増加した骨吸収をもたらし、結果として閉経直後に１年あたり約５％の脊椎における骨量減少を生じる。それ故、この状態の一次処置／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかし、骨吸収の阻害剤は、すでにかなりの量の骨を損失した患者の骨量を回復するためには十分ではない。ビスホスホネート処置により達成される脊髄ＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの処置の７年後に１１％に達し得る。さらに、骨の代謝回転速度は部位によって異なるので（長骨の皮質よりも脊椎の骨梁の方が高い）、骨吸収阻害剤は、股関節ＢＭＤの増加および股関節骨折の予防においてはあまり有効ではない。従って、皮質骨／骨膜骨形成および長骨の骨量を増加する骨同化剤は、特に股関節骨折の高い危険性を有する患者のための骨粗鬆症の処置における満たされていない要求に対処するであろう。
【００５２】
多数の研究は、アンドロゲンが女性および男性において骨同化作用性であることを実証する。ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールのようなアナボリックステロイドは、閉経後の女性における骨量を増加させることが示された。閉経後の骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、併用テストステロンおよびエストロゲンの投与を使用する最近の研究において十分に実証される（Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０、２７１−２８６、１９９９）。それ故、アゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す式Ｉの化合物は、老人性、閉経後および若年性の骨粗鬆症のような原発性骨粗鬆症、さらに甲状腺機能亢進症またはクッシング病（コルチコステロイド処置に起因する）、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全症および低ホスファターゼ血症に起因する骨粗鬆症のような続発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症を処置または緩和するために使用され得る。アンドロゲンアゴニストから処置するために適用可能な他の骨関連適応症としては、骨粗鬆症骨折、小児突発性骨量減少、歯槽骨量減少、下顎骨量減少、骨折、骨切り術、歯周炎、または補綴内方成長（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｉｎｇｒｏｗｔｈ）が挙げられる。
【００５３】
アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物はまた、ＡＩＤＳ、癌悪液質、熱傷、腎疾患などのような消耗性疾患に罹患した患者における筋肉量を刺激するために使用することができる。外傷、褥瘡、高齢などで苦しむ患者にも、アンドロゲンの同化作用が役立つ。
【００５４】
同時投与
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物を、それらの活性をさらに高めるため、または起こり得る副作用を最小にするために、他の化合物と同時投与することができる。例えば、ミノキシジルのようなカリウムチャンネル開口薬は、毛髪成長を刺激し、そして成長期を誘発することが知られている。他のカリウムチャンネル開口薬の例としては、（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−４−（２,３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、ジアゾキシド（ｄｉａｘｏｚｉｄｅ）、およびＬｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されているＰ１０７５が挙げられる。このような化合物は、脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００５５】
甲状腺ホルモンもまた毛髪成長を刺激することが知られている。合成甲状腺ホルモン代替物（すなわち、サイロミメティクス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ））もまた、毛髪成長を刺激することが示された。このようなサイロミメティクスは、以前に文献に記載されている。読者の注目は欧州特許出願第１２６２１７７号（その内容は、このような化合物および脱毛症を緩和するためのそれらの使用の考察に関して参照により本明細書に加入される）に向けられている。目的の特定の化合物の一つは、２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３,５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１,２,４］トリアジン−３,５−ジオンである。このような化合物を、脱毛症を緩和
するために式Ｉの化合物と共に同時投与することができる。
【００５６】
抗アンドロゲンは、多数の種々の機構により作用し得る。例えば、いくつかの化合物は、多くの組織における生物学的作用の原因である、５−α−ジヒドロテストステロンへのテストステロンの変換を遮断する。フィナステリドのような５−α−レダクターゼ阻害剤は、毛髪成長を刺激すること、および皮脂産生を減少することが示されている。フィナステリドは、ＭｅｒｃｋからＰｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）の商品名で市販されている。他の５−α−レダクターゼ阻害剤の例としては、デュタステライド（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）が挙げられる。このような化合物は、脱毛症を緩和するため、および／または皮脂産生を減少するために、式Ｉの化合物共に同時投与することができる。
【００５７】
プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、毛髪成長を刺激し、そして成長期を誘発することが示されている。プロテインキナーゼＣの選択的阻害剤であるＣａｌｐｈｏｓｔｉｎ  Ｃは、成長期を誘発することが示されている。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチンクロリド、および硫酸ポリミキシン  Ｂのような他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、成長期を誘発することが示されている。［Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００  Ｍａｙ−Ａｕｇ；１３（３−４）：１３３−４２］。このようなプロテインキナーゼＣ阻害剤はいずれも、脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と共に同時投与され得る。
【００５８】
イムノフィリンは、細胞質タンパク質のファミリーである。それらのリガンドとしては、シクロスポリンおよびＦＫ５０６が挙げられる。これらは、菌類に由来し、そして最初にそれらの強力な免疫抑制特性のために開発された。シクロスポリンはタンパク質（シクロフィリン）に結合し、一方ＦＫ５０６は、ＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に結合する。これらの化合物の全てが、毛髪成長を刺激し、そして成長期を誘発することが示されている。このようなイムノフィリンリガンドはいずれも、脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と共に同時投与され得る。
【００５９】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤は、増加した血清コレステロールの処置のために最初に評価された。その後、これらの化合物が皮脂産生を減少させることが発見された（米国特許第６,１３３,３２６号）。このようなＡＣＡＴ阻害剤はいずれも、皮脂産生を減少し、油性肌を緩和するためなどに式Ｉの化合物と共に同時投与され得る。
【００６０】
テトラサイクリンおよびクリンダマイシンのような抗生物質は、座瘡を緩和するために使用されてきた。抗生物質は、微生物Ｐｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓを根絶し、患者の座瘡の減少をもたらす。式Ｉの化合物は、座瘡の処置に適切な任意の抗生物質と共に同時投与され得る。
【００６１】
イソトレチノインのようなレチノイドは、皮脂産生を減少することが示されており、そして座瘡の処置に使用される。これらのレチノイドは、皮脂産生を減少させるため、および／または座瘡を処置するために式Ｉの化合物と共に同時投与され得る。
【００６２】
エストロゲンおよびプロゲステロンは、それぞれ皮脂産生を減少することが示されている。これらの化合物、またはこのような化合物の任意の合成作用薬は、皮脂産生を減少するために式Ｉの化合物と共に当時投与され得る。
【００６３】
本出願において使用される場合、同時投与とは、式Ｉの化合物を、典型的には異なる作用機構を有する第２の医薬と共に、所望の結果を促進する投与計画を使用して投与することを指す。これは、同時に投与すること、同一の日の間の異なる時間に投与すること、または異なる日に投与することも指し得る。化合物は、別々に投与することができ、単一の製剤に混合することもできる。このような製剤を製造する技術は以下に記載される。
【００６４】
製剤
所望の場合、化合物は担体なしで直接投与することができる。しかし、投与を容易にするために、これらは典型的には薬学的担体中で製剤化される。同様に、最も典型的には皮膚科学的または化粧品担体中で製剤化される。本出願において、用語「皮膚科学的担体」および「化粧品」担体は、交換可能に使用されている。これらは、皮膚または毛髪への直接投与のために設計された製剤を指す。
【００６５】
医薬組成物および化粧品組成物は、当該分野で公知の技術を利用して製造することができる。典型的には、有効量の化合物を、薬学的に／化粧用に許容しうる担体と混合する。
経口投与のために、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、溶解錠（ｍｅｌｔｓ）、散剤、懸濁剤、または乳剤のような固体または液体の製剤へと化合物を製剤化することができる。固形単位投薬形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤ならびに乳糖、ショ糖、およびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する普通のゼラチンタイプのカプセル剤であり得るかまたは徐放性製剤であり得る。
【００６６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物を、乳糖、ショ糖およびコーンスターチのような従来の錠剤基剤と共に、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合わせて錠剤化することができる。液体製剤は、活性成分を水性または非水性の薬学的に許容しうる溶媒中に溶解することにより製造され、これは当該分野で知られているような懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および保存剤を含有していてもよい。
【００６７】
非経口投与のために、化合物は、生理学的に許容しうる医薬担体中に溶解され得、そして液剤または懸濁剤のいずれかとして投与され得る。適切な医薬担体の例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油である。医薬担体はまた、当該分野でしられているような保存剤、緩衝剤などを含有し得る。化合物が髄腔内に投与される場合、それらは、当該分野で知られているように、脳脊髄液中にも溶解され得る。
【００６８】
本発明の化合物は、典型的には局所投与される。本明細書中で使用される場合、局所とは、皮膚および／または毛髪へ直接的に化合物（および任意の担体）を塗布することを指す。本発明に従う局所用組成物は、液剤、ローション剤、軟膏、クリーム、軟膏剤、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、または皮膚科学において慣用的に使用される任意の他の剤形の形態であり得る。
【００６９】
それ故、さらなる実施態様は、化粧品組成物または医薬組成物に関し、特定の皮膚科学的組成物において、上記の式Ｉに対応する化合物のうち少なくとも１つを含む。このような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容しうる担体との混合物中０.００１％〜１０％
ｗ／ｗ％の化合物、そしてより典型的には、０.１〜５ｗ／ｗ％の化合物を含有する。このような組成物は、典型的には１日あたり１〜４回塗布される。このような製剤を製造する方法の考察については、読者の注目はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎ  １７，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに向けられる。
本発明の組成物はまた、洗浄用石けんまたはバーを構成する固形製剤からなり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って製造される。
【００７０】
化合物はまた、水性、アルコール性もしくは水性−アルコール性の溶液の形態、またはクリーム、ゲル、乳剤もしくはムースの形態、またあるいは加圧噴射剤も含むエアゾール組成物の形態で、毛髪用に使用することができる。本発明による組成物はまた、ヘアケア組成物、および特にシャンプー、整髪ローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染料組成物、脱毛予防のためのローションまたはゲルなどであり得る。本発明の皮膚科学的組成物中の種々の構成成分の量は、考慮される分野において通常使用される量である。
【００７１】
本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は、典型的には小売用に包装される（すなわち、製品）。このような物品は、患者に製品の使用方法を指示するための様式でラベルを付けられそして包装される。このような指示は、処置され得る状態、処置の継続期間、投与スケジュールなどを含む。
【００７２】
式Ｉの化合物はまた、任意の不活性担体と混合され得、そして当該分野で知られているように、患者の血清、尿などの中の化合物の濃度を決定するために研究アッセイにおいて利用され得る。化合物はまた、研究ツールとして使用され得る。
【００７３】
家畜における使用
上記の治療用途および化粧品用途に加えて、化合物はまた、動物、特に家畜の成長を促進するために使用され得る。化合物は、動物が体重を増す速度を増加させ、得られる肉の赤みを増加させ、そして飼料の活用効率を改善する。これは、有効量の式Ｉの化合物を、成長を支持するのに適切な栄養（すなわち、十分なカロリー、アミノ酸、ビタミン類、ミネラル、必須脂肪など）を与えられている動物に投与することにより達成され得る。
【００７４】
投与を簡略化するために、化合物は典型的には動物の飼料と混合されるか、または動物飼料とブレンドすることができる動物飼料プレミックス、濃厚飼料または添加物の形態で製造される。選択された手順にかかわらず、化合物は典型的には飼料中に約０.０５〜５００ｐｐｍのレベルで存在する。
【００７５】
動物飼料プレミックス、添加物または濃厚飼料は、重量ベースで約０.５〜５０％の化合物を、約５０〜９９.５％の食用希釈剤と混合することにより製造することができる。
動物飼料添加物、濃厚飼料、およびプレミックスの製造における使用に適切な希釈剤としては、以下が挙げられる：コーンミール、ダイズミール、ボーンミール、アルファルファミール、綿実ミール、尿素、糖液、および他の同様の材料。飼料添加物、濃厚飼料およびプレミックスにおける希釈剤の使用は、できあがった飼料中の活性成分の分散の均一性を改善する。
【００７６】
ブタ、ウシ、ヒツジ、魚、およびヤギ用の飼料は、典型的には飼料１トンあたり約０.０５〜４００グラムの活性成分を含有する。家禽および家庭用ペット飼料は、飼料１トンあたり約０.０５〜４００グラムの範囲である。
【００７７】
本発明はその特定の実施態様と関連して記載されてきたが、さらなる変更が可能であり、そして本発明の原理に概して従いそして本発明が属する技術分野内の公知または慣例の慣行の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む本発明のあらゆる変形、使用または適応を網羅することを本出願が意図されることが理解される。以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに説明するために提示されている。この開示は、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００７８】
男性ホルモン性脱毛症の動物モデル
上記のように、脱毛症は、医学がかなりの資力を注ぎ込んできた問題である。あらゆる疾患プロセスと同様に、動物モデルは、科学者が化合物の潜在的な相対的有効性についてそれらをスクリーニングすることを可能にするために開発されてきた。これらの動物モデルにおいて最も高い有効性を示す化合物は、ヒトにおけるさらなる研究が考慮される。
【００７９】
２つの異なる動物モデルが、毛髪成長のために今日までに開発された。１つ目は、テロゲン転換アッセイであり、これはＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌マウスを使用する。２つ目のモデルは、男性ホルモン性脱毛症を患ったサルであるベニガオザルを使用する。
【００８０】
テロゲン転換アッセイは、毛髪成長サイクルの休止期（「テロゲン」）にあるマウスを毛髪成長サイクルの活動期（「発育相」）に転換する化合物の潜在能力を評価する。このアッセイは、７週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの毛皮（すなわち、毛髪）がテロゲン期にあるという事実を利用する。この期間は約７５日齢まで続く。このアッセイにおいて、マウスの選択された領域が剃毛され、試験薬剤またはコントロールと接触され、そして毛髪成長速度の差異（すなわち、発育相の誘発）を測定する。発育相の最初の徴候は、毛包におけるメラニン細胞が、着色した毛髪の産生のための準備でメラニンを合成し始めるにつれて皮膚の色が暗くなることである。このモデルは多数の利点を有する。これらとしては、ＣＨ３ＨｅＮ雌マウスの容易な入手可能性、多数の化合物を迅速にスクリーニングできること、ならびにこのような動物の飼育および取り扱いの容易さが挙げられる。
【００８１】
このモデルの主な利点は、アンドロゲン依存性がないことである。ヒトの毛髪減少の正確な原因は知られていないが、アンドロゲンが頭皮における毛包の退行を誘発することはよく実証されている。この青年期後の退行性変化は、男性のパターン状禿頭症（すなわち、「男性ホルモン性脱毛症」）の基本的原因である。この現象は、前に記載したように、脱毛症についての遺伝形質を受け継いだ男性および女性の両方で起こる。ヒト頭皮に対するアンドロゲンの影響のより詳細な考察については、読者の注目は、Ｔｒｕｅｂ、ＲＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｌｏｐｅｃｉａ、Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、２００２、２７：９８１−９９０に向けられる。
【００８２】
研究者らは、毛髪成長がヒトの毛髪成長と似ている他の動物を探した。これにより研究者らはベニガオザルに行き着いた。これらの霊長類もまた、男性ホルモン性脱毛症を患う。本質的に全ての青年期後の両方の性別のベニガオザルが、禿頭の発生を示す。ヒトにおける男性パターン状禿頭症の発生と同様に、アンドロゲンはベニガオザル禿頭症において不可欠な引き金となる因子である。前方の頭髪が薄くなっていくことは、雄性動物においてテストステロンの血清レベルが急激に上昇する時と同じ年齢のあたり（４年）で現れ始める。雌性におけるテストステロンの上昇は、雄性レベルのほぼ１０分の１であるが、雄性と雌性のベニガオザルの間には発生率および頭髪減少の開始年齢の差はなかった。抗アンドロゲンの局所適用は、両方の性別の動物におけるこの頭髪減少を逆転した。Ｐａｎ、Ｈ  Ｊら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＵ５８８４１  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉ−Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ＰＣ３  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ａ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｌｄ  ｓｃａｌｐ  ｏｆ  ｓｔｕｍｐ  ｔａｉｌｅｄ  ｍａｃａｑｕｅｓ.  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １９９８；９：３９−４３.）。
【００８３】
このモデルは、ヒト禿頭症のためのモデルとしてはテロゲン転換アッセイよりも有意に改善されているが、多数の実用上の不都合に悩まされる。ベニガオザルは費用が高く、比較的希少であり、維持するために多くの労働力を要し、そして試験の間に長いウオッシュアウト期間を必要とする。それ故、ベニガオザルは多数の化合物をスクリーニングするための実用的なモデルではない。
【００８４】
抗アンドロゲン試験化合物を評価する場合に、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ雄マウスがテロゲン転換アッセイにおいて使用され得ることが発見された。それ故、このモデルは、既存のテロゲン転換アッセイの改良に関連する。約７週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮ雄マウスを利用した。これらの動物はまた、それらの雌性対応体と同様に、一様にテロゲンであった。しかし、一旦剃毛すると、これらの雄性マウスに遺伝的に存在するアンドロゲンは、毛包の発育相への転換を阻害した。それらの雌性対応体と同様に、抗アンドロゲンはこのアンドロゲンの作用を遮断し、そして毛包は発育相に転換した。
【００８５】
本発明は、その特定の実施態様と関連して記載されてきたが、さらなる変更が可能であり、そして本発明の原理に概して従いそして本発明が属する技術分野内の公知または慣例の慣行の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む本発明のあらゆる変形、使用または適応を網羅することを本出願が意図されることが理解される。以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに説明するために提示されている。この開示は、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８６】
実施例Ｉ
（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル
【化４】
2007521328.tif 000005
【００８７】
工程Ａ）アミノ化
【化５】
2007521328.tif 000006
出発物質２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（５.０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−Ｎ,α−ジメチルベンジルアミン（２.６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を８５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、次いでＫ2ＣＯ3（５.０ｇ）をこの混合物中に懸濁し、反応系を９１℃で１時間撹拌し、これをＭＳでチェックした。完了したら、Ｋ2ＣＯ3を濾別し、溶媒を除去して油性液体を得、それを終夜真空下に置き、粗製生成物は微黄色固体であった。粗製生成物を熱ヘキサンで洗浄して、純粋な生成物（６.１６ｇ、９６.１６％）を得た。
ＭＳ：３４０.１（Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ3Ｆ3についてＭ＋１）。ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ2Ｏ／７５％ＣＨ3ＣＮ）、保持時間：１.９９分  純度：９９.１％、
【００８８】
工程Ｂ：脱ハロゲン化
【化６】
2007521328.tif 000007
６.１６ｇの工程Ａの生成物を９０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いで１０ｍｌのトリエチルアミンおよび１.０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を０.０ｈに加えた。反応を高圧（水素ガス）で０.１ｈ間進行させた。触媒を濾過により除去した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１を使用するカラムにより精製して、（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリルを白色結晶（５.２０ｇ）として得た。
ＭＳ：３０６.１（Ｃ16Ｈ14 Ｎ3Ｆ3についてＭ＋１）、ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（２５％Ｈ2Ｏ／７５％ＣＨ3ＣＮ）、保持時間：１.７４分  純度：９９.８％、Ｍ.Ｐ＝４７.２−４７.７℃.
【００８９】
実施例２〜１２
実施例１の一般的手順を使用するが、相当する出発物質を代わりに用いて、表Ｉに記載される化合物を製造した。Ｆｏｘｙ  ２００フラクションコレクターで、予め準備したＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｅｌカラム、溶離溶媒としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１を使用して、クロマトグラフを行った。表Ｉの質量スペクトルは、ＨＰ  １１００−ＭＳＤ  ＬＣ／ＭＳ分光計で溶媒として５０％ＣＨ３ＣＮ：５０％Ｈ２Ｏを使用することにより記録した。
【００９０】
【表１】
2007521328.tif 000008
【００９１】
【表２】
2007521328.tif 000009
【００９２】
実施例１３
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体に対して親和性を有する。この親和性は、ヒト受容体を使用して選択された化合物について実証されてきた。以下の記載は、どのようにアッセイを実行したかを記載する。
競合結合分析を、バキュロウイルス／Ｓｆ９生成ｈＡＲ抽出物に対して、種々の濃度の試験薬剤およびトレーサーとしての固定濃度の3Ｈ−ジヒドロテストステロン（3Ｈ−ＤＨＴ）の存在下または不在下で行った。この結合アッセイ方法は、以前に記載されたプロトコル（Ｌｉａｏ  Ｓ.ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ.２０：１１−１７  １９８４）の改良である。手短に言えば、漸減する濃度の化合物を、ｈＡＲ抽出物（Ｃｈａｎｇら  Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．Ｖｏｌ．８９、ｐｐ．５５４６−５９５０、１９９２）、ヒドロキシルアパタイト、および１ｎＭの3Ｈ−ＤＨＴの存在下で１時間４℃にてインキュベートする。続いて、結合反応系を、過剰の未結合3Ｈ−ＤＨＴを完全に除去するために３回洗浄する。ｈＡＲ結合3Ｈ−ＤＨＴレベルを、化合物の存在下で測定し（＝すなわち、競合結合）、そして競合物が存在しない場合に結合するレベル（＝すなわち、最大結合）と比較する。ｈＡＲに対する化合物の結合親和性は、最大結合の２分の１が阻害される化合物の濃度として表される。以下の表IIは、選択された化合物について得られた結果を示す（報告されたデータは以下に示されるような反復された個々の試験の平均である）。
【表３】
2007521328.tif 000010
【表４】
2007521328.tif 000011
【００９３】
実施例１４
アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの作用を拮抗する化合物の能力を、直後に記載するような全細胞アッセイで決定した。
ＡＲ拮抗薬細胞アッセイのための実験手順
細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞株は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンドを用いた安定な形質転換細胞株（アンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞株）である。ＡＲＥを含有するＭＭＴＶ最小プロモーターを最初にホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前方にクローニングした。次いでカスケードをトランスフェクションベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏにクローニングした。エレクトロポレーション法を、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を形質転換するために使用した。ピューロマイシン耐性安定細胞株を選択した。
【００９４】
細胞培養培地および試薬：
培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９６０−０４４）、１０％ＦＢＳ、および１％  Ｌ−グルタミン
プレーティング培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）、１０％チャコール処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）、１％チャコール処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
３×ルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解緩衝液中の２％β−メルカプトエタノール、０.６％ＡＴＰ、０.０１３５％ルシフェリン
【００９５】
アッセイ手順：
１．細胞を培地中に維持し、それらが８０〜９０％コンフルエンスに達した場合に細胞を分割する
２．試験化合物に対して、１０,０００細胞／ウェルを不透明９６細胞培養プレートに１００ｕｌ／ウェルプレーティング培地中でプレーティングし、終夜３７℃で細胞培養インキュベーターにおいて培養する
３．プレーティング培地を注意深く除去し、次いで８０ｕｌ／ウェルの予熱したアッセイ培地を加え、１０ｕｌ／ウェルの試験化合物（最終濃度で）１０００ｎＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１.６ｎＭ、および０.３２ｎＭ）を加え、３７℃で３０分間インキュベートする
４．１０ｕｌ／ウェルの新しく調製したＤＨＴを（最終濃度１００ｐＭで）各ウェルに加え、３７℃で１７ｈｒ（終夜）インキュベートする
５．５０ｕｌ／ウェルの３×ルシフェラーゼ緩衝液を加え、室温で５分間インキュベートし、次いでＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒで計数する
【００９６】
試験化合物の不在下で１００ｐＭのＤＨＴによるバックグラウンドを超える誘導倍率を、１００％として標準化し、そして実験結果を試験化合物による阻害パーセントとして表す。
結果を以下の表IIIに記載する。結果を以下に記載されるような複数回の試験の平均として報告する（試験の数を脚注に示す）。Ｎ.Ｄ.は、化合物が試験されていなかったことを示す。
【００９７】
【表５】
2007521328.tif 000012
【表６】
2007521328.tif 000013
【００９８】
実施例ＸＶ
実施例Ｉに記載される化合物を、上記の改良されたテロゲン転換アッセイを利用してさらに試験するために提出した。試験を以下の方法で行った。
６〜７週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮ雄マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）を研究のために使用した。毛皮を、研究の開始前にマウスの背部領域から切り取った。テロゲン期の視覚的指標である桃色の皮膚を有するマウスのみを研究に含めるために選択した。
試験化合物を、プロピレングリコール（３０％）およびエタノール（７０％）からなる賦形剤中に溶解し、３％ｗ／ｖの濃度にした。これを、１つの試験グループ（７〜１０のマウス）のマウスの切り取った背部領域に２０μｌ／ｃｍ2の体積で局所適用した。動物の第２グループにはコントロールとして賦形剤のみを与えた。処置を４週間の間１日に２回適用した。
処置領域を、毛髪成長の徴候について１日おきに観察し等級付けした。毛髪成長応答を、各動物について毛髪成長の徴候が処置領域上に最初に現れた日を記録することにより定量化した。発育相の最初の徴候は、毛包中のメラニン細胞が、着色した毛髪の産生のための準備においてメラニンを合成し始めるのにつれて皮膚の色が暗くなることであった。マウスを３５日間以上観察した。処置グループおよびコントロールグループの両方において毛髪成長の徴候を示すマウスのパーセントを以下の図１に図示する。実施例１の化合物は、試験動物における発育相の誘発を刺激することにより実質的な毛髪成長をもたらした。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】マウスについての処置グループとコントロールグループの毛髪成長の徴候を示す。
【図１】
2007521328.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007521328.tif 000016
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物、およびプロドラッグ。
上記式中、
ａ）Ｒ1は、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシを示し、
ｂ）Ｒ2は、水素またはハロゲンを示し、
ｃ）Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、
ｉ）場合により置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、
ii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、
iii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、
iv）場合により置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、
ｖ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびシクロアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
vi）場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
vii）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで、該アルキル部分およびアリール部分の両方が場合により置換されてもよい］、
viii）−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＺＨ［ここでＺは、ＳまたはＯであり、そしてｑは、１〜１１の整数である］
ix）−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）p−ＣＨ3［ここでＹは、ＯまたはＳであり、ｎは１〜４の整数であり、そしてｐは、１〜４の整数である］、
ｘ）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）Ｒ3［ここでｍは１〜８より選択される整数であり、そしてＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分の両方は、場合により置換されてもよい）を示す］、
xi）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4［ここでｍは上記定義の通りであり、そしてＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は場合により置換されてもよい）を示す］、
xii）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6［ここでｍは、上記記載の通りであり、そしてＲ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよい）を示す］、
ｉ）場合により置換されたヘテロアリール、
ii）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該ヘテロアリール部分およびアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
iii）場合により置換された複素環、または
iv）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分および複素環部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］
を示す。
【請求項２】
Ｒ1がトリフルオロメチルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
トリフルオロメチルが、ピリジン環の４位に位置する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1およびＸ2が、それぞれ（Ｃ1−Ｃ12）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
（Ｒ）−（＋）−２−クロロ−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ヘキシル−オクチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロヘキシル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（プロピル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、および
６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬品の製造における使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための医薬品の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
皮膚適用に適切な１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１３】
座瘡、脱毛症、および油性肌からなる群より選択される状態を緩和するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の利用方法を消費者に通知する、小売流通用に包装された該化合物を含む製品。
【請求項１４】
ホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性腺機能低下症、筋肉量の加齢性減少、および貧血からなる群より選択される状態を緩和するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月20日(2006.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007521328.tif 000017
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物、およびプロドラッグ。
上記式中、
ａ）Ｒ1は、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシを示し、
ｂ）Ｒ2は、水素またはハロゲンを示し、
ｃ）Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、
ｉ）場合により置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、
ii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、
iii）場合により置換された（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、
iv）場合により置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、
ｖ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分およびシクロアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
vi）場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
vii）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで、該アルキル部分およびアリール部分の両方が場合により置換されてもよい］、
viii）−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＺＨ［ここでＺは、ＳまたはＯであり、そしてｑは、
１〜１１の整数である］
ix）−（ＣＨ2）n−Ｙ−（ＣＨ2）p−ＣＨ3［ここでＹは、ＯまたはＳであり、ｎは１〜４の整数であり、そしてｐは、１〜４の整数である］、
ｘ）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）Ｒ3［ここでｍは１〜８より選択される整数であり、そしてＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分の両方は、場合により置換されてもよい）を示す］、
xi）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4［ここでｍは上記定義の通りであり、そしてＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は場合により置換されてもよい）を示す］、
xii）−［ＣＨ2］m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6［ここでｍは、上記記載の通りであり、そしてＲ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで該アルキル部分およびアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよい）を示す］、
xiii）場合により置換されたヘテロアリール、
xiv）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該ヘテロアリール部分およびアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］、
xv）場合により置換された複素環、または
xvi）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここで該アルキル部分および複素環部分は、それぞれ場合により置換されてもよい］
を示す。
【請求項２】
Ｒ1がトリフルオロメチルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
トリフルオロメチルが、ピリジン環の４位に位置する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1およびＸ2が、それぞれ（Ｃ1−Ｃ12）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、そしてＸ2が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｒ）−（＋）−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
（Ｒ）−（＋）−２−クロロ−６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［メチル−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル（１−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ヘキシル−オクチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−［ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ブチル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロヘキシル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−ジプロピルアミノ−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
６−（プロピル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、および
６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬品の製造における使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための医薬品の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
皮膚適用に適切な１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合された請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１３】
ホルモン依存性癌、前立腺の良性過形成、座瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性腺機能低下症、筋肉量の加齢性減少、および貧血からなる群より選択される状態を緩和するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2007521328.tif 000018
2007521328.tif 000019
2007521328.tif 000020
2007521328.tif 000021