(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007515453.tif 000023（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、アキリル（ａｋｌｙｌ）、アルケニル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、アクラミノ（ａｃｌａｍｉｎｏ）−（Ｃ１−６）アルキルもしくはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、隣接する窒素原子と一緒に、脂環式５員から８員複素環を形成し、Ｒ１は、アルキル、アルケニル又はアリールを表す。）の、セファロスポリン合成のための中間体の生成のための新規プロセスに関する。本発明によるプロセスは、好ましくない副産物、特に式（Ｉ）のΔ２−類似化合物の形成を大幅に減少させる点で注目に値する。
2007515453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007515453.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、アシルアミノ−（Ｃ１−６）アルキルもしくはカルボキシ−（Ｃ１−６）アルキルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、隣接する窒素原子と一緒に、脂環式５員から８員複素環を形成し、該環は、窒素原子に加えて、酸素及びイオウからなる群から選択される、さらなる１又は２個のヘテロ原子も含有し得、Ｒ１は、アルキル、アルケニル又はアリールを表す。）
の化合物ならびに、式Ｉの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の生成のための、プロセスであって、
ａ）式
【化２】
2007515453.tif 000014
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式
【化３】
2007515453.tif 000015
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式Ｉの化合物を得るための、式
【化４】
2007515453.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記に示した意味を有する。）の有機塩基との、段階ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物の反応、
の反応段階を含む、前記プロセス。
【請求項２】
段階ａ）及びｂ）が１つの反応容器中で同時に行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール又はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１又は請求項２の一項に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、一緒に、Ｃ４−アルキレン基を表し、隣接する窒素原子と一緒に、飽和５員複素環を形成し、Ｒ１が、メチル基を表し、その結果、式
【化５】
2007515453.tif 000017
の化合物が得られる、請求項１又は請求項２の一項に記載のプロセス。
【請求項５】
プロトン性溶媒が、（Ｃ１−４）−アルコール又はいくつかの（Ｃ１−４）−アルコールの混合物である、請求項１から請求項４の一項に記載のプロセス。
【請求項６】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、２−メチル−プロパン−２−オール、グリコール、グリセロール、プロパンジオール又はブタンジオールである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
アルコールが、イソプロパノール又は１，２−ブタンジオールである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項８】
段階ｂ）から得られる式Ｉの化合物が、酸付加塩及び／又は水和物の形態で得られるか、又は酸付加塩及び／又は水和物に変換される、請求項１から７の一項に記載のプロセス。
【請求項９】
酸付加塩が、ヨウ化水素酸塩又は塩酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
水和物が、一水和物である、請求項８から９の一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式
【化６】
2007515453.tif 000018
のセフェピム又はその酸付加塩及び／又はその水和物の１つの生成のためのプロセスであって、
ａ）式
【化７】
2007515453.tif 000019
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式
【化８】
2007515453.tif 000020
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式
【化９】
2007515453.tif 000021
の化合物を得るための、式
【化１０】
2007515453.tif 000022
の強有機塩基との、段階ａ）において得られる式ＩＩＩの化合物の反応と、
ｃ）段階ｂ）から得られた式ＩＡの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の形態への任意の変換と、
ｄ）式Ｖのセフェピムを得るための、段階ｂ）から得られる式ＩＡの化合物又は段階ｃ）から得られるその酸付加塩及び／又は水和物の、７−アミノ基のアシル化と、
の反応段階を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１１】
2007515453.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、アシルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−６）アルキルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、隣接する窒素原子と一緒に、脂環式の、５員から８員、好ましくは５員から６員、最も好ましくは５員の、脂環式、複素環式の環を形成し、該環は、窒素原子に加えて、酸素及びイオウからなる群から選択される（好ましくは酸素）、さらなる１又は２個のヘテロ原子も含有し得、Ｒ１は、アルキル、アルケニル又はアリールを表す。）の化合物の生成のためのプロセス、ならびに、式Ｉの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の生成のためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩＩ
【０００３】
【化１２】
2007515453.tif 000004
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式ＩＩ
【０００４】
【化１３】
2007515453.tif 000005
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式Ｉの化合物を得るための、式ＩＶ
【０００５】
【化１４】
2007515453.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記に示した意味を有する。）の有機塩基との、段階ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物の反応と、
の反応段階を含むプロセスに関する。
【０００６】
別段の指定がない場合、本発明の範囲内の各有機基は、１個から２０個の炭素原子を含有する。アルキルは、とりわけ、（Ｃ１−８）アルキル、好ましくは、（Ｃ１−６）アルキル、例えば、（Ｃ１−４）アルキルである。アルケニルは、とりわけ、（Ｃ２−８）アルケニル、好ましくは、（Ｃ２−４）アルケニル、例えばビニルである。アリールは、とりわけ、（Ｃ６−１８）アリール（ここで、アリールは、フェニルなどの１つの環か、又は例えばナフチルなどの２つのアネレーション（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）された環など、いくつかの環を示し得る。）である。アリールは、好ましくはフェニルである。アシルアミノアルキルは、とりわけ、（Ｃ１−１２）−アシルアミノアルキル、例えば、（Ｃ１−６）−アシルアミノアルキルである。
【０００７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール又はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、特に、アルキル及びアリール、例えばアルキルなど、である。
【０００８】
Ｒ２及びＲ３が隣接する窒素原子と一緒に、脂環式の５員から８員複素環を形成し、Ｒ１が、アルキル、アルケニル又はアリールを表す場合、複素環は、飽和しているか、又は部分的に不飽和であり得る。例えば、５員の複素環は、１個の二重結合を含有し得、６員の複素環は、１又は２個の二重結合を含有し得、７又は８員の複素環は、１から３個の二重結合を含有し得る。いかなる累積二重結合もない。この複素環は、非置換であるか、又は置換され得、例えば、アルキルにより、１回又は複数回、例えば２回又は３回など、置換され得る。Ｒ１は、好ましくは、メチル又はエチル、例えばメチル、などのアルキルである。式ＩＶの環式複素環の例は、１−メチル−ピロリジン、１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１−メチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリンである。
【０００９】
シリル保護基には、カルボキシル及びアミノ基に対して、先行技術から公知である、適切なシリル保護基、特に、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、ジアリールアルキルシリル又はアリールジアルキルシリル基、例えば、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル基が含まれる。トリアルキルシリル基が好ましく、特にトリメチルシリル基が好ましい。
【００１０】
プロトン性溶媒は、保護されたカルボキシル及びアミノ基を脱シリル化するための、つまりそれらを脱保護するための、シリル保護基と反応する位置にある陽イオンを含有する溶媒である。
【００１１】
適切なプロトン性溶媒は、とりわけ、アルコール、例えば、（Ｃ１−４）−アルコールなどの（Ｃ１−６）−アルコールである。本アルコールは、一級、二級又は三級アルコールであり得る。本アルコールの含水量は、基本的に水不含であるというように、５重量％以下であり、好ましくは、１重量％以下、とりわけ０．５重量％以下、例えば０．１重量％以下である。適切なアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、グリコール、２−メチル−プロパン−２−オール、グリセロール、プロパンジオール又はブタンジオールである。プロパンジオールの例は、１，２−プロパンジオール又は１，３−プロパンジオールである。ブタンジオールの例は、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール又は１，４−ブタンジオールである。好ましいプロトン性溶媒は、１，２−ブタンジオール又はイソプロパノールである。プロトン性溶媒はまた、様々なアルコールの混合物でもあり得る。
【００１２】
添加されるプロトン性溶媒量は、決定的なものではなく、広範囲にわたり変化し得る。しかし、添加されるプロトン性溶媒量は、少なくとも、式ＩＩの化合物の脱シリル化を完遂するのに十分な量であるべきであり、例えば、式ＩＩの化合物に対して少なくとも２倍モル過剰量である。
【００１３】
式ＩＩＩのＮ，Ｏ−ビス−シリル化３−ヨードメチル−３−セフェム化合物は、先行技術から公知の様式で、例えば、７−アミノ−セファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を、シリル化剤と反応させ、次いでその反応産物をヨウ化剤と反応させることにより、ＥＰ６１２７５２Ａ２に記載のように、生成され得る。
【００１４】
反応段階ａ）及びｂ）は、好ましくは、式ＩＩＩの化合物のホモ重合化反応などの望ましくない二次反応を抑制するように、短時間を置いて連続で行われる。短時間は、例えば、プロトン性溶媒及び続いて式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物の溶液又は懸濁液に、１時間にわたり、例えば、３０分以内又は１０分以内で、添加すると、達成され得る。さらに好ましい実施形態は、反応段階ａ）及びｂ）を１つの反応容器において同時に行うことに存する。これは、式ＩＩの化合物の溶液又は懸濁液への、プロトン性溶媒と式ＩＶの化合物との、同時添加又はほぼ同時添加、例えば１分間以内の添加、により行われ得る。このようにして、式Ｉの化合物を、例えば、ヨウ化水素酸塩の形態など、酸付加塩の形態で、直接沈殿させ得る。
【００１５】
反応段階ａ）及びｂ）が行われる温度は、決定的なものではない。反応段階ａ）及びｂ）は、有利に、−８０℃から＋４０℃、好ましくは−４０℃から０℃、例えば−３０℃から−２０℃の温度で進められる。より高温では、式ＩＩＩの化合物の分解産物などの望ましくない副産物が次第に観察されるようになり、より低温では、収率は増加するが、反応速度が顕著に低下する。
【００１６】
式ＩＶの化合物の必要量は、式ＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液中の、水素イオンの濃度及び、式ＩＶの化合物が反応できるさらなる化合物（例えば、トリメチルヨードシランなど過剰なヨウ化剤）の存在に依存する。例えば、式ＩＩＩの化合物に対して１．５倍から１０倍モル過剰量、例えば２倍から５倍過剰量など、式ＩＩＩの化合物に対して、式ＩＶの化合物の過剰量を添加することが好ましい。
【００１７】
式Ｉの化合物は、例えば公知のプロセスに類似した、公知の方法により、単離及び精製され得る。式Ｉによる化合物が酸付加塩として沈殿する場合、反応混合物から直接それを単離することができる。これを行うために、例えば、陰イオン交換体を使用した、水性又は水／有機相（例えばジクロロメタン／水）中の沈殿した式Ｉの化合物の精製など、公知のプロセスを使用し得る。使用される陰イオン交換体は、市販の陰イオン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（Ｒ）ＬＡ−２であり得る。本発明による反応の反応混合物からの式Ｉの化合物を精製及び単離するさらなる可能な方法は、公知の方式で行われる水性酸性抽出（例えば、希硫酸、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸などの、希有機又は無機酸を用いる。）であり、この方法により、例えば、アセトン又はイソプロパノールなど対溶媒（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｏｌｖｅｎｔ）の添加によって、式Ｉの化合物を水相から沈殿させる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、遊離形態、つまり、ベタインの形態、酸付加塩の形態及び／又は水和物の形態で、得られ得る。式Ｉの化合物のある形態から別の形態への変換は、例えば、公知のプロセスの類似のプロセスに従い行われ得る。とりわけ、酸付加塩は、対応する無機又は有機酸を式Ｉの化合物の溶液に添加し、続いて沈殿させることにより、得られ得るか、又は変換され得る。このプロセスは、ｐＨ値の調整、特異的な酸付加塩（例えば一−酸付加塩又は二−酸付加塩）の形成など、適切な条件により制御される。式Ｉの化合物の好ましい酸付加塩は、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩である。ヨウ化水素酸塩又は塩酸塩が特に好ましく、とりわけ、式Ｉの化合物の一塩酸塩又は二塩酸塩などの塩酸塩が好ましい。式Ｉの化合物の酸付加塩はまた、水和物、例えば、一水和物、二水和物又は三水和物、例えば一水和物、としても存在し得る。
【００１９】
式Ｉの化合物の水和物は、例えば、水の存在下での沈殿など、公知の方式において生成させることができる。特に好ましい実施形態において、本発明によるプロセスで、式Ｉの化合物は、一塩酸塩一水和物の形態で得られる。
【００２０】
本発明によるプロセスの、特に好ましいある実施形態は、式ＩＡ
【００２１】
【化１５】
2007515453.tif 000007
の化合物が得られるようするための、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、Ｃ４−アルキレン基を表し、隣接する窒素原子と一緒に、飽和５員複素環を形成し、Ｒ１が、メチル基を表す、式Ｉの化合物の生成に関する。既に上記で述べられているように、式ＩＡの化合物を遊離化合物として、つまりベタインの形態で、又は酸付加塩の形態及び／又は水和物の形態で、生成させることができる。特に好ましいのは、一ヨウ化水素酸塩などのヨウ化水素酸塩、一臭化水素酸塩などの臭化水素酸塩又は一もしくは二塩酸塩などの塩酸塩、特に水和物の形態の、例えば、一塩酸塩一水和物の形態又は二塩酸塩一水和物の形態の、式ＩＡの化合物である。
【００２２】
遊離形態又は酸付加塩形態及び／又は水和物形態の式Ｉの化合物は、抗菌活性を有するセファロスポリンの調製における、有用な中間体である。
【００２３】
例えば、式ＩＡの化合物は、式Ｖ
【００２４】
【化１６】
2007515453.tif 000008
のセフェピム調製における、有用な中間体化合物である。したがって、さらなる態様において、本発明は、
ａ）式ＩＩＩ
【００２５】
【化１７】
2007515453.tif 000009
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式ＩＩ
【００２６】
【化１８】
2007515453.tif 000010
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式ＩＡ
【００２７】
【化１９】
2007515453.tif 000011
の化合物を得るための、式ＩＶＡ
【００２８】
【化２０】
2007515453.tif 000012
の強有機塩基との、段階ａ）において得られる式ＩＩＩの化合物の反応と、
ｃ）段階ｂ）で得られるような、式ＩＡの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の形態への任意の変換と、
ｄ）式Ｖのセフェピムを得るための、段階ｂ）から得られる式ＩＡの化合物又は段階ｃ）から得られるその酸付加塩及び／又は水和物の、７−アミノ基のアシル化と、
の反応段階を含む、
式Ｖのセフェピム又はその酸付加塩及び／又はその水和物の１つの生成のためのプロセスに関する。
【００２９】
段階ｄ）における式ＩＡの化合物の７−アミノ基のアシル化は、例えば、公知のプロセスと類似のプロセスに従い行われ得る。式Ｖのセフェピムには、例えば、Ｇｅｒｍａｎ  Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ  ＤＥ３６２６３７５Ａの、先行技術から公知であるような、その全形態のセフェピムが含まれる。とりわけ、セフェピムは、遊離形態、塩の形態、特に酸付加塩及び／又は溶媒和物、例えば水和物、の形態で存在し得る。
【００３０】
式Ｉの化合物の生成のための先行プロセスに関するある問題は、対応するΔ−２化合物が副産物として大量に形成されることであった（例えば、Ｗａｌｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，１９８８，ｐ．９８３から９９１、９８５頁の表１参照、により記載されているように。）。Δ２−化合物は、セファロスポリン骨格の３位の二重結合のかわりに、２位に二重結合を有する。セフェピムを含む、抗菌活性を有する得られるセファロスポリンの殆どが、Δ３−化合物であるので、Δ−２化合物は、対応する所望のΔ３−化合物から、式Ｉの中間体のステージか、又は最終産物のステージのいずれかで、分離されなければならない。対応するΔ３及びΔ２−化合物の間の物理化学的類似性の観点において、Δ２−化合物の分離は困難かつ費用が嵩む。さらに、Δ２−化合物を破棄しなければならず、例えば、所望するΔ３最終産物を形成するためのさらなる反応に使用できないので、この生成プロセスからの総収率が大幅に低下する。
【００３１】
驚くべきことに、今回、本発明からのプロセスを使用することにより、式ＩのΔ２−化合物の形成を実質的に抑制することが可能であることを見出した。本発明によるプロセスを用いて生成される式Ｉの化合物のΔ３／Δ２比は、９５／５を超え、例えば９９／１を超え、とりわけ９９．５／０．５を超える（９９．９／０．１を超えるなど。）。このようにして、本発明によるプロセスを用いて生成される式Ｉの化合物のΔ２−生成物の存在量は、実際的な検出限界を下回り得る。さらに、本発明によるプロセスにより、式Ｉの化合物のΔ３−化合物の総収率が向上し、例えば、使用される７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を基に、理論的収率が５０％を超える（例えば６０％を超えるか、７０％を超える。）ようになる。Δ３／Δ２比の評価は、例えばＨＰＬＣなど、公知の分析法により行われる。本発明のプロセスのさらなる長所は、例えばＧＢ２１６５２４５Ａに述べられるように、反応混合物から望ましくないΔ２−化合物を分離するための、不経済かつ複雑な処理段階を省くことである。
【００３２】
３−ヨードメチル基及び、式ＩＩＩの化合物の非保護７−アミノ及び４−カルボキシル基の特定の反応性のために、３−ヨードメチル基で起こる求核性置換の前に式ＩＩの化合物の脱シリル化が行われると、望ましくない副産物、例えばホモ重合化合物の形成が増加すると予想されるので、本発明によるプロセスから優れた結果が得られることは非常に驚くべきことであった。
【００３３】
次の実施例は、本発明によるプロセスを例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。温度は全て摂氏（℃）で示す。
【００３４】
実施例
【実施例１】
【００３５】
７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボキシレート塩酸塩水和物（＝１−［（７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチル］−１−メチル−ピロリジニウム−塩化物水和物又は「ＮＭＰ−ＡＣＡ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ」）。
【００３６】
ジクロロメタン  ９５０ｍｌ中の、３−アセトキシ−７−トリメチルシリルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（ビスシリル化７−ＡＣＡ）  ７６．５ｇの溶液を、−１℃で、トリメチルヨードシラン（ＴＭＳＩ）  ４０．２ｍｌと混合する。−３℃にて１７時間撹拌後、その反応溶液を−２０℃に冷却し、−１８℃から−２０℃にて、ジクロロメタン  ２００ｍｌ、１，２−ブタンジオール  ８０ｍｌ及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰＩ）  ６９ｍｌの混合物に撹拌注入する。得られる懸濁液を−２０℃にてさらに１５分間撹拌し、次いで、その溶液を、水  ２００ｍｌ及び濃塩酸  １１０ｍｌに添加する。５分間激しく撹拌した後、相分離が起こる。水相を６００ｇまで水で満たす。次に、アセトン  １２００ｍｌを添加し、その溶液を種結晶と混合し、０℃に冷却する。その溶液を１時間、結晶化させるために静置し、次いで、トリエチルアミンでｐＨ値をｐＨ２．５に調整し、室温（２５℃）にて１０分間撹拌する。
【００３７】
吸引により沈殿物を濾過し、アセトン／水（９：１）の混合物で２回洗浄し、次いでアセトンで２回洗浄し、続いて、Ｐ２Ｏ５にて、４５℃／１０ｍｂａｒで乾燥させる。白色の結晶性物質、ＮＭＰ−ＡＣＡ  ４６．６ｇ（理論的収率  ７３％）が、８５．６％  ７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボキシレートを含む、塩酸塩一水和物として得られる。７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−２−ｅｍ−４−カルボキシレートの含量は、０．１重量％未満である。
【００３８】
ＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝２．１４（ｍ，４Ｈ，−Ｎ＋ＣＨ２ＣＨ２−）；２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｎ＋−）；３．４１−３．６０（ｍ，５Ｈ，−Ｎ＋ＣＨ２ＣＨ２−，ＳＣＨ２）；３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，ＳＣＨ２）；３．９２，４．６７（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｎ＋−）；４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−７）；５．１３（ｄ，ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−６）。Ｍ．ｐ．：１６５℃（分解）。
【実施例２】
【００３９】
７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボキシレート（ＮＭＰ−ＡＣＡ）
【００４０】
ジクロロメタン  １９００ｍｌ中の、３−アセトキシ−７−トリメチルシリルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（ビスシリル化７−ＡＣＡ）  １５３ｇの溶液を、−３℃で、トリメチルヨードシラン  ８０．４ｍｌと混合する。−３℃にて１７時間撹拌後、その反応溶液を−３０℃に冷却し、最高温度１８℃にて、イソプロパノール  ２５００ｍｌ及びＮ−メチルピロリジン  ２５０ｍｌの混合物に撹拌注入する。得られる懸濁液を１８℃にて３．５時間撹拌する。次いで、吸引により沈殿物を濾過し、イソプロパノール  １０００ｍｌ及びメチルブチルエーテル  １０００ｍｌで洗浄し、続いて、室温にて真空乾燥させる。７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボキシレート  ９７．５ｇが得られる。
【実施例３】
【００４１】
７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボン酸塩化物  塩酸塩水和物（＝１−［（７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチル］１−メチル−ピロリジニウム−塩化物  塩酸塩水和物又は「ＮＭＰ−ＡＣＡ．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ」）
【００４２】
ジクロロメタン  ９５０ｍｌ中の、３−アセトキシ−７−トリメチルシリルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル（ビスシリル化７−ＡＣＡ）  ７６．５ｇの溶液を、−１℃で、トリメチルヨードシラン（ＴＭＳＩ）  ４０．２ｍｌと混合する。−３℃にて１７時間撹拌後、その反応溶液を−２０℃に冷却し、−１８℃から−２０℃にて、ジクロロメタン２００ｍｌ、１，２−ブタンジオール  ８０ｍｌ及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰＩ）  ６９ｍｌの混合物に撹拌注入する。得られる懸濁液を−２０℃にてさらに１５分間撹拌し、次いで、その溶液を、水  ８０ｍｌ及び濃塩酸  １２０ｍｌに添加する。５分間激しく撹拌した後、相分離が起こる。
【００４３】
温度が１７℃を超えないように水相にアセトン  ２００ｍｌを滴下添加する。濃塩酸を添加することにより、ｐＨをｐＨ０．５以下に調整する。その溶液が濁るまで、アセトンを続けて添加し、種結晶を播種する。１７℃にて４０分間撹拌した後、その懸濁液を０℃に冷却し、６０分間撹拌する。アセトンをさらに９００ｍｌ、ゆっくりと添加した後、その懸濁液を０℃にてさらに２０分間撹拌する。次いで、結晶性沈殿物を吸引により濾過し、アセトン／水（９：１）の混合物で２回洗浄し、次いでアセトンでさらに２回洗浄し、続いて、Ｐ２Ｏ５にて、４５℃／１０ｍｂａｒで乾燥させる。淡黄色の結晶性粉末の形態で、７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−カルボン酸塩化物  塩酸塩水和物（ＮＭＰ−ＡＣＡ．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）５４．１２ｇ（理論的収率  ６５．１％）を得る。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月7日(2005.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007515453.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、アシルアミノ−（Ｃ１−６）アルキルもしくはカルボキシ−（Ｃ１−６）アルキルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、隣接する窒素原子と一緒に、環式５員から８員複素環を形成し、該環は、窒素原子に加えて、酸素及びイオウからなる群から選択される、さらなる１又は２個のヘテロ原子も含有し得、Ｒ１は、アルキル、アルケニル又はアリールを表す。）
の化合物ならびに、式Ｉの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の生成のための、プロセスであって、
ａ）式
【化２】
2007515453.tif 000025
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式
【化３】
2007515453.tif 000026
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式Ｉの化合物を得るための、式
【化４】
2007515453.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記に示した意味を有する。）の有機塩基との、段階ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物の反応、
の反応段階を含み、および
段階ａ）及びｂ）が１つの反応容器中で同時に行われる、前記プロセス。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、アルキル、アルケニル、アリール又はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、一緒に、Ｃ４−アルキレン基を表し、隣接する隣接する窒素原子と一緒に、飽和５員複素環を形成し、Ｒ１が、メチル基を表し、その結果式
【化５】
2007515453.tif 000028
の化合物が得られる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
プロトン性溶媒が、（Ｃ１−４）−アルコール又はいくつかの（Ｃ１−４）−アルコールの混合物である、請求項１から請求項３の一項に記載のプロセス。
【請求項５】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、２−メチル−プロパン−２−オール、グリコール、グリセロール、プロパンジオール又はブタンジオールである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
アルコールが、イソプロパノール又は１，２−ブタンジオールである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
段階ｂ）から得られる式Ｉの化合物が、酸付加塩及び／又は水和物の形態で得られるか、又は酸付加塩及び／又は水和物に変換される、請求項１から６の一項に記載のプロセス。
【請求項８】
酸付加塩が、ヨウ化水素酸塩又は塩酸塩である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
水和物が、一水和物である、請求項７から８の一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式
【化６】
2007515453.tif 000029
のセフェピム又はその酸付加塩及び／又はその水和物の１つの生成のためのプロセスであって、
ａ）式
【化７】
2007515453.tif 000030
の化合物を得るための、プロトン性溶媒を添加することによる、式
【化８】
2007515453.tif 000031
（式中、Ｒ４は、シリル保護基である。）の化合物の脱シリル化と、
ｂ）式
【化９】
2007515453.tif 000032
の化合物を得るための、式
【化１０】
2007515453.tif 000033
の強有機塩基との、段階ａ）において得られる式ＩＩＩの化合物の反応と、
ｃ）段階ｂ）から得られた式ＩＡの化合物の、酸付加塩及び／又は水和物の形態への任意の変換と、
ｄ）式Ｖのセフェピムを得るための、段階ｂ）から得られる式ＩＡの化合物又は段階ｃ）から得られるその酸付加塩及び／又は水和物の、７−アミノ基のアシル化と、
の反応段階を含み、
段階ａ）及びｂ）が１つの反応容器中で同時に行われる、前記プロセス。
【国際調査報告】
2007515453.tif 000034
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