(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は本願明細書記載のとおり）の立体選択的合成方法。【化１】2007529520.tif 000018
2007529520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007529520.tif 000012
（式中、
Ｒ1は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、それぞれ１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素又はC1-C5アルキルを表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が共通して結合する炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ4は、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル又はC2-C5アルキニルを表し、それぞれ１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ4の置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソを表し、
Ｒ5はヘテロアリール基であり、１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ5の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいアミノ、どちらかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、又は、イオウ原子が酸化されスルホキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ5の置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）の立体選択的合成方法であって、
前記方法が、
（ａ）式Ａの出発物質を第１保護基剤ＰＧ−Ｙ（Ｙは脱離基を表す）と好適な溶媒中で反応させ、アセチル化試薬及び好適な塩基を加えて、式Ｂの保護基を施した中間生成物を調製し、
【化２】
2007529520.tif 000013
（ｂ）式Ｂの保護基を施した中間生成物を、好適な溶媒中、適した塩基の存在下で式Ｃで表されるトリフルオロメチル置換ケトンと反応させ、式Ｄの化合物を調製し、
【化３】
2007529520.tif 000014
（ｃ）式Ｄの化合物を好適な金属アルコキシド（ＲA−Ｏ）μＭ（式中、ＲAはアルキル基又はアリール基であり、Ｍは好適な金属原子を表し、μは整数である）と適切な溶媒中で反応させた後、前記第三アルコールを第２保護基剤ＰＧ’−Ｙ’（Ｙ’は脱離基を表す）と反応させて、式Ｅのエステルを調製するか、あるいは、
【化４】
2007529520.tif 000015
（ｃ’）式Ｄの化合物を加水分解した後、遊離酸を好適なアルコールＲB−ＯＨ（ＲBは、アルキル基又はアリール基を表す）でエステル化し、（ｃ）記載のように前記第三アルコールに保護基を施し、式Ｅのエステルを調製し、
【化５】
2007529520.tif 000016
（ｄ）式Ｅのエステルを式Ｆで表される化合物（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺはＮ又はＣＨを表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つがＮを表す）と好適な溶媒中、好適な塩基の存在下で反応させ、式Ｇで表される化合物を得る工程を含む、方法。
【化６】
2007529520.tif 000017
【請求項２】
前記工程（ａ）の好適な溶媒が、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）の好適な塩基が、トリアルキルアミン類、ピリジン塩基類又は無機塩基類である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）の好適な塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎａ2ＣＯ3又はＮａＯＨである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記第１の保護基ＰＧがアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基であり、前記第１の脱離基ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ又はＴｆＯである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ａ）の好適なアセチル化試薬が、無水酢酸又は塩化アセチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）の好適な溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ヘキサン、ヘプタン又はこれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｂ）の好適な塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、ＬＤＡ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、トリアルキルアミン／Ｒ2ＢＯＴｆ（ジアルキルボリルトリフルオロメタンスルホネート）、トリアルキルアミン／ＴｉＣｌ4又はトリアルキルアミン／ＴｉＣｌ2（ＯｉＰｒ）2であり、スパルテイン、ＭｇＢｒ2、ＴｉＣｌ4及びＺｎＣｌ2から選択される添加剤を含んでもよい、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＭが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムであり、μが１である請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＭが、マグネシウム、カルシウム又はバリウムであり、μが２である請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＲAが、アルキル基又はアリール基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドが、アルカリ金属アルコキシドである、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｃ）の好適な溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、水、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｃ’）の加水分解が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、水、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物から選択される好適な溶媒中、アルカリ金属水酸化物、相間移動加水分解又は酸加水分解で行われる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｃ’）のエステル化が、酸触媒の存在下で遊離酸をメタノール処理することによって行われる、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の保護基ＰＧ’が、トリアルキルシリル基、低級アルキルエーテル、低級アルキル基、またはβ−ラクトンとして末端カルボキシル基で内部を保護したものであり、前記第２の脱離基Ｙ’が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ及びＴｆＯである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ｄ）の好適な溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ＭＴＢＥ、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、塩化メチレン又はこれらの混合物である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記工程（ｄ）の好適な塩基が、n-ＢｕＬｉ、sec-ＢｕＬｉ又はt-ＢｕＬｉであり、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、β-ジアルキルアミノアルコール類、スパルテイン又はポリエーテル類から選択される添加剤を含んでいてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記式Ｆの化合物が、3-アミノ-4-ピコリン、4-アミノ-3-ピコリン、2-アミノ-3-ピコリン又は3-アミノ-2-ピコリンであり、それぞれ環又はメチル基においてアルキルリチウムに相応する置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特定のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成に関する。
（発明の背景技術）
式（Ｉ）で表されるトリフルオロメチル置換アルコールは、グルココルチコイド受容体に結合する配位子として説明されてきた。この化合物は、炎症性の自己免疫疾患及びアレルギー性疾患をはじめとする、グルココルチコイド受容体の機能により変化する数多くの疾患を治療する際の療法として効果的である。これらの化合物は、米国特許出願公報第2003/0232823号、第2004/0029932号及び第2004/0023999号に例示されているが、これらの公報はそれぞれ引用によりそのすべてが本願明細書の記載に含まれるものであり、今後、「トリフルオロメチル置換アルコール特許出願」と称する。
【０００２】
【化１】
2007529520.tif 000003
【０００３】
特定の化合物の鏡像異性体間では、有効性、毒性及び薬物動態学的特性をはじめとする生物学的特徴に違いがでる可能性があることは、この分野ではよく知られている。そのため、ラセミ体治療薬化合物のなかでも特定の鏡像異性体を投与することが望ましい場合がしばしばある。
前記引用の特許出願に開示されている合成方法では、ラセミ体生成物の合成が説明されている。鏡像異性体の分離はキラルＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行っているが、従来からの他の鏡像異性体分離方法によって分離することもできる。しかしながら、キラルＨＰＬＣ及び他の鏡像異性体分離方法は、１種の鏡像異性体を大規模に調製するのには通常は不適である。そのため、これらの化合物の調製には立体選択的合成が非常に望ましいとされていた。
本発明は、式（Ｉ）で表される特定の化合物の立体選択的合成を開示する。主要工程では、新規なエステル−アザインドール反応を伴う。化学文献中、エステル基から直接アザインドールを形成する例は存在しない。
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００４】
【化２】
2007529520.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｒ1は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、それぞれ１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素又はC1-C5アルキルを表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が共通して結合する炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ4は、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル又はC2-C5アルキニルを表し、それぞれ１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4の置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はオキソを表し、
Ｒ5は、
【０００６】
【化３】
2007529520.tif 000005
【０００７】
で表される部位を示し、
ＡはＲ4との結合点であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺはＮ又はＣＨであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ6は、水素、アルキル又はアリールを表し、Ｒ5は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていてもよいアミノ、どちらかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、又は、イオウ原子が酸化されスルホキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ5の置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）の立体選択的合成方法に関するもので、
該方法は、
（ａ）式Ａの出発物質を第１保護基剤ＰＧ−Ｙ（Ｙは脱離基を表す）と好適な溶媒中で反応させ、アセチル化試薬及び好適な塩基を加えて、式Ｂの保護基を施した中間生成物を調製し、
【０００８】
【化４】
2007529520.tif 000006
【０００９】
（ｂ）式Ｂの保護基を施した中間生成物を、好適な溶媒中、適した塩基の存在下で式Ｃで表されるトリフルオロメチル置換ケトンと反応させ、式Ｄの化合物を調製し、
【００１０】
【化５】
2007529520.tif 000007
【００１１】
（ｃ）式Ｄの化合物を好適な金属アルコキシド（ＲA−Ｏ）μＭ（式中、ＲAはアルキル基又はアリール基であり、Ｍは好適な金属原子を表し、μは整数である）と適切な溶媒中で反応させた後、該第三アルコールを第２保護基剤ＰＧ’−Ｙ’（Ｙ’は脱離基を表す）と反応させて、式Ｅのエステルを調製するか、あるいは、
【００１２】
【化６】
2007529520.tif 000008
【００１３】
（ｃ’）式Ｄの化合物を加水分解した後、遊離酸を好適なアルコールＲB−ＯＨ（ＲBは、アルキル基又はアリール基を表す）でエステル化し、（ｃ）記載のように第三アルコールに保護基を施し、式Ｅのエステルを調製し、
【００１４】
【化７】
2007529520.tif 000009
【００１５】
（ｄ）式Ｅのエステルを式Ｆで表される化合物（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺはＮ又はＣＨを表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つはＮであり、Ｒ6は、水素、アルキル又はアリールを表す）と好適な溶媒中、好適な塩基の存在下で反応させ、式Ｇで表される化合物を得る工程を含むものである。
【００１６】
【化８】
2007529520.tif 000010
【００１７】
本発明の態様の１つにおいて、工程（ａ）の好適な溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はこれらの混合物であり、テトラヒドロフランが好ましい。本発明の別の態様として、工程（ａ）用の好適な塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等のピリジン塩基類、Ｎａ2ＣＯ3及びＮａＯＨ等の無機塩基から選択されるが、ＴＥＡが好ましい。本発明の別の態様では、工程（ａ）の第１保護基剤ＰＧ−Ｙにおいて、第１の保護基ＰＧは、トシル、メシル、メシチル基等のアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基から選択されるが、好ましくはトシル基であり、第１の脱離基ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ及びＴｆＯから選択されるが、Ｃｌが好ましい。本発明の別の態様では、工程（ａ）用の好適なアセチル化試薬は、無水酢酸又は塩化アセチルであり、無水酢酸が好ましい。
本発明のさらに別の態様において、工程（ｂ）の好適な溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ヘキサン、ヘプタン又はこれらの混合物であり、テトラヒドロフランが好ましい。本発明の別の態様において、工程（ｂ）用の好適な塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、ＬＤＡ、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、トリアルキルアミン／Ｒ2ＢＯＴｆ（ジアルキルボリルトリフルオロメタンスルホネート）、トリアルキルアミン／ＴｉＣｌ4又はトリアルキルアミン／ＴｉＣｌ2（ＯｉＰｒ）2であり、スパルテイン、ＭｇＢｒ2、ＴｉＣｌ4又はＺｎＣｌ2等の添加剤を含んでもよいが、好ましくはＬｉＨＭＤＳである。
【００１８】
さらに別の本発明の態様では、工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＭとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムであり、μは１である。別の態様によると、工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＭは、マグネシウム、カルシウム又はバリウムから選択され、μは２である。また、別の態様では、工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドのＲAは、アルキル基又はアリール基である。本発明の別の態様では、工程（ｃ）の好適な金属アルコキシドは、アルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドである。他の態様では、工程（ｃ）の好適な溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、水、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物であるが、メタノールが好ましい。
本発明の別の態様によると、工程（ｃ’）の加水分解は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、水、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、ジメチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物から選択される好適な溶媒中、好ましくはＭｅＯＨ中、アルカリ金属水酸化物、相間移動加水分解又は酸加水分解で行う。本発明の別の態様においては、工程（ｃ’）のエステル化は、酸触媒の存在下で遊離酸をメタノールで処理する。他の態様では、工程（ｃ）又は（ｃ’）の第２保護基剤ＰＧ’−Ｙ’における第２の保護基ＰＧ’は、トリアルキルシリル基、低級アルキルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル））、低級アルキル基、またはβ−ラクトンとして末端カルボキシル基で内部を保護したもので、第２の脱離基Ｙ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ及びＴｆＯであるが、Ｃｌが好ましい。
【００１９】
本発明の別の態様では、工程（ｄ）の好適な溶媒はＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ＭＴＢＥ、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、塩化メチレン又はこれらの混合物であるが、ＴＨＦが好ましい。別の態様では、工程（ｄ）の好適な塩基として、n-ＢｕＬｉ、sec-ＢｕＬｉ又はt-ＢｕＬｉが挙げられ、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、β-ジアルキルアミノアルコール類、スパルテイン又はポリエーテル類等の添加剤を含んでもよいが、sec-ＢｕＬｉが好ましい。
本発明の別の態様では、式Ｆで表される化合物として、3-アミノ-4-ピコリン、4-アミノ-3-ピコリン、2-アミノ-3-ピコリン又は3-アミノ-2-ピコリンが挙げられ、それぞれ環又はメチル基においてアルキルリチウムに相応する置換基で置換されていてもよいが、3-アミノ-4-ピコリンが好ましい。
特定の反応条件、溶媒、保護基及び他の試薬や反応物をはじめとする本発明の特定の具体的実施形態については、本発明の様々な態様を詳細に示すなかで前記記載したが、これらの特定の実施形態又は態様に対する個々の限定により、本発明がその最も広い概念において限定されることはないと解釈すべきではある。したがって、本発明は、様々な組合せとしてこれらの様々な態様をいずれも含まないこともあり、あるいは、そのうちのいくつか又はすべてを含むことがあると理解すべきである。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
（用語の定義と使用規定）
本願明細書中に具体的に定義していない用語については、開示及び内容を鑑みて当該分野の当業者が考えうる定義とする。一方、明細書及び添付のクレームで使用されているように、特に逆の指示がないかぎり、以下の用語については表示されている意味を有し、以下の規定に準拠する。
Ａ．化学命名法、用語及び規定
下記に定義する基、ラジカル又は部位においては、基の前に炭素原子の数を規定する場合が多いが、例えばC1-C10アルキルとは炭素原子を１〜１０個有するアルキル基又はラジカルを意味する。炭素含有基に付される「低級」という用語は、当該基に応じて炭素原子を１〜８個有する基を意味する（例えば、環状基は環を形成するのに少なくとも３個の原子が必要である）。一般に、２つ以上のサブグループを有する基の場合、最後につけられた基がラジカル結合位置であり、例えば、「アルキルアリール」は式Alk-Ar-で表される一価のラジカルを意味し、「アリールアルキル」は式Ar-Alk-の一価のラジカルを意味する（式中、Alkはアルキル基、Arはアリール基を表す）。さらに、２価のラジカルが適切であるところに１価のラジカルを指定する用語が使用されている場合は、２価のラジカルを指定するものであり、逆の場合も同様であると解釈すべきである。特に記載のないかぎりは、従来からの用語の定義と従来から考えられている安定した原子価が想定され、すべての式および基において成り立つ。
【００２１】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この例としては、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）等の基が挙げられる。「Alk」と略記することができる。
「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。この例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基が挙げられる。
「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。この例としては、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の基が挙げられる。
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルで、特定の炭素数を有するものを意味する。この例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の基が挙げられ、本願明細書では上記用語の代わりに-(アルキル)-と同等に表すこともある。
【００２２】
「アルケニレン」又は「アルケニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルで、特定の炭素数を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。この例としては、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の基が挙げられ、本願明細書では、上記用語の代わりに-(アルキレニル)-と同等に表すこともある。
「アルキニレン」又は「アルキニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルで、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。この例としては、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基が挙げられ、本願明細書では上記用語の代わりに-(アルキニル)-と同等に表すこともある。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式AlkO-（式中、Alkはアルキル基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。この例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等の基が挙げられる。
「アリールオキシ」又は「アリールオキシ基」という用語は、式ArO-（式中、Arはアリール基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。この例としては、フェノキシ、ナフトキ等の基が挙げられる。
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル」又は「アルカノイル基」という用語は、式AlkC(O)-（式中、Alkはアルキル基又は水素を示す）で表される１価のラジカルを意味する。
【００２３】
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」という用語は、式ArC(O)-（式中、Arはアリール基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「アシル」又は「アシル基」という用語は、式RC(O)-（式中、Rは水素又は有機の置換基から選択される置換基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようにこの用語にはアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基が含まれる。
「アシルアミノ」又は「アシルアミノ基」という用語は、式RC(O)N(R)-（式中、Rは、それぞれ水素又は置換基から選択される置換基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」という用語は、式AlkO-C(O)-（式中、Alkはアルキル基を示す）で表される１価のラジカルを意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式R2NC(O)O-（式中、Rはそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。
【００２４】
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ROC(O)NH-（式中、Rは低級アルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」もしくは「アルキルカルボニルアミノ基」又は「アルカノイルアミノ」もしくは「アルカノイルアミノ基」という用語は、式AlkC(O)NH-（式中、Alkはアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。アルキルカルボニルアミノ基の例としては、アセトアミド（CH3C(O)NH-）が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式AlkNHC(O)O-（式中、Alkはアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、-NH2基を意味する。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)NH-（式中、Alkはアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、t-ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)(Alk)N-（式中、Alkはそれぞれ独立してアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
【００２５】
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式-NR2（式中、Rはそれぞれ独立して水素又は特定の置換基から選択される置換基を示すが、Rが両方とも水素になることはない）で表される１価のラジカルを意味する。置換基の例としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式AlkOC(O)NH-（式中、Alkはアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「ウレイド」又は「ウレイド基」という用語は、式R2NC(O)NH-（式中、Rはそれぞれ独立して水素又はアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、基の中の１個以上の水素原子がハロゲン基に置換されていることを意味する。
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式AlkS-（式中、Alkはアルキルを示す）で表される１価のラジカルを意味する。例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等の基が挙げられる。
「スルホニル」又は「スルホニル基」という用語は、式-SO2-で表される２価のラジカルを意味する。
【００２６】
「炭素環」又は「炭素環式基」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した１価又は２価の３〜１５員環の単環式又は多環式脂肪族ラジカルで、縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよく、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましい。特に記載のないかぎり、炭素環は、結果的に安定した構造となるようないずれかの炭素原子に結合していればよく、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されているとよい。この用語には、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、シクロアルキニレン等が包含される。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した１価の３〜１５員環の単環式又は多環式飽和脂肪族ラジカルで、縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよく、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましい。特に記載のないかぎり、シクロアルキル環は、結果的に安定した構造となるいずれかの炭素原子に結合していればよく、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されているとよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
「アリール」又は「アリール基」という用語は、炭素原子数６〜１４個の１価又は２価の芳香族炭素環式ラジカルで、単環（例えばフェニル又はフェニレン）又は縮合多環（例えばナフチル又はアントラニル）を有する。特に記載のないかぎり、アリール環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子に結合していればよく、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の位置で置換されているとよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナンスリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。「Ar」と略記することもできる。
【００２７】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、１価又は２価の安定した５〜１４員環の単環式又は多環式芳香族ラジカルで、縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよく、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましく、環の中には窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するもので、イオウの場合、このヘテロ原子が酸化されていてもよく、また窒素の場合、このヘテロ原子が酸化又は４級化されてもよい。特に記載のないかぎり、ヘテロアリール環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子に結合していればよく、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるようないずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されているとよい。ヘテロアリール基の好適な例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、アザシノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等が挙げられる。
【００２８】
「複素環」、「複素環式基」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、１価又は２価の安定した５〜１４員環の単環式又は多環式非芳香族環で、縮合環又は架橋環を１個以上含んでいてもよく、５〜７員環の単環式基又は７〜１０員環の二環式基が好ましく、環の中には、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するもので、イオウの場合、このヘテロ原子が酸化されていてもよく、また窒素の場合、このヘテロ原子が酸化又は４級化されてもよい。特に記載のないかぎり、ヘテロシクリル環は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子に結合していればよく、また、置換基を有する場合は、結果的に安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されているとよい。複素環の好適な例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
「本発明の化合物」という用語及びこれと同等の表記については、本願明細書記載の式（Ｉ）で表される化合物を包含すると解釈され、内容が許す限り、この化合物の互変異性体、プロドラッグ、塩、とりわけ医薬的に許容される塩、ならびに、溶媒和物及び水和物が含まれる。本発明の化合物及び本発明の化合物を指定する化学式は、安定した化合物のみを含み、不安定な化合物は化合物の化学式によって文言上包含されると考えられる場合であっても取り除くと解釈するのが一般的であり好ましい。同様に、中間生成物については、それ自体をクレームするか否かにかかわらず、内容が許す限り、該中間生成物の塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にさせるために、許されるかぎり特定の例を本明細書中に示しているが、これらの例は単に例示にすぎず、内容が許すかぎり他の例の排除を意図するものではない。
【００２９】
「脱離基」という用語は、従来より合成有機化学で脱離基と対応づけられる定義をもつ基を示すものであり、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシもしくはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イロプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「溶媒」又は「好適な溶媒」という用語は、反応とともに記載されている反応条件下で実質的に不活性である溶媒又は溶媒の混合物を意味する。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、t-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イロプロパノール、t-ブタノール、ジオキサン、ピリジン等、又はこれらの混合物が挙げられる。特に逆の指定がないかぎり、本発明の反応で使用する溶媒は実質的に不活性な溶媒である。
【００３０】
「保護基」という用語は、合成化学において従来から対応づけられてきた解釈において、多官能性化合物中、保護されていない反応点で化学反応が選択的に行われるように、ある別の反応点を選択的にブロックする化学基を意味するものである。本発明の合成工程のなかには、反応性原子、例えば、反応物中に存在する窒素原子又は水素原子をブロックする保護基に依存している工程もある。例えば、アミノ保護基又は窒素保護基は、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とした有機基である。窒素保護基の例としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、ヒドロキシ保護基は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基の酸素原子を保護することを目的とした有機基である。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジル基、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステル類等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当該分野の当業者であれば、本明細書に基づき、取り除くことが容易であり、かつ、後続の反応に耐えることができる好適な保護基の選び方はわかるであろう。例えば、いくつかの保護基については、J.F.W. McOmie（編集）「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press社、1973、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」（第３版）John Wiley & Sons社、1999、ならびにP.J. Kocienski「Protecting Groups」（第２版）Theime Medical Pub社、2000に記載されており、これらはそれぞれ引用によりそのすべてが本願明細書の記載に含まれるものとする。保護基は、この分野で公知の方法を用いて、後に続く工程の都合のよい段階で取り除けばよい。あるいは、代謝又はその他の生体内投与条件によって取り除かれればよい。
【００３１】
「保護基剤」という用語は、所望の保護基を基質に供給する反応条件又は試薬を意味する。
「任意の」又は「任意で」という用語は、その後に記載されている事象又は状況が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、その記載に、該事象又は状況が起こっている例、及び、起こっていない例の両方が含まれることを意味する。例えば、「任意で置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが置換されていても、されていなくてもよいことを意味し、その記載には、置換アリールラジカルと置換基を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「安定した化合物」又は「安定した構造」という用語は、反応混合物から有用な純度で分離され、効能のある治療薬又は診断薬に処方するのに十分に耐えられる頑強さを有する化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」を有するであろう化合物又はカルボアニオンである化合物は、本発明の対象となる化合物ではない。
「置換した」という用語は、ある基又は部位の原子上にある１個以上のいずれかの水素原子を、具体的な指定があろうとなかろうと、指示された置換基の群から選択されたものに置き換えられることを意味し、この場合、原子がもつ通常の原子価を超えないこと、また、置換によって安定した化合物になることが前提である。置換基の結合が、環の連結する２つの原子の結合と交差するように示されている場合は、その置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が記載されているが、その置換基のどの原子を介して化合物の残りの部分に結合されるかが示されていない場合は、該置換基のいずれの原子を介して結合されていてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリルである場合、特に指定のないかぎり、このピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基は、これらの基の中のいずれの原子を介して本発明の化合物の残りの部分に結合していてもよい。一般に、いずれかの構成要素又は化合物中でいずれかの置換基又は基が２度以上登場する場合、その都度ごとの定義は、それ以外に登場する際の定義とはいずれも無関係である。そのため、例えば、ある基が０〜２個のＲ5で置換されていることが示されている場合、この基は最大２個のＲ5基で置換されていてもよく、それぞれのＲ5は、可能なＲ5基として定義されたリストから独立して選択される。しかしながら、置換基及び／又は変数のこうした組合せは、その組合せによって化合物が結果的に安定する場合のみ許容される。
【００３２】
具体的な実施形態における「約」又は「およそ」という用語は、所定の値又は所定の範囲の20％以内、好ましく10％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
本願明細書記載の反応におけるそれぞれの収量は、理論収量に対するパーセンテージで示す。
実験例
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。すべての反応式において、特に指定のない限り、下記式中のＲ1〜Ｒ5は、本願明細書とさらにはトリフルオロメチル−置換アルコール特許出願に記載のＲ1〜Ｒ5の定義を有する。本発明の化合物の製造において使用する中間体は、市販品として入手することも、あるいはこの分野の当業者には公知の方法で容易に製造することもできる。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物によって異なることもある。特に指定のないかぎり、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件については当該分野の当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実験的実施例のセクションに記載する。通常、反応の進行は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により所望であれば監視することができ、中間生成物及び生成物はシリカゲルクロマトグラフィー及び／又は再結晶化により精製することができる。
【００３３】
合成例
以下は、本発明の製造方法を示す代表例である。生成物及び中間体の特徴を調べるために用いるＨＰＬＣは、Ｃ18Super-ODSカラム（スペルコ社、部品Ｎｏ．818197、4.6mm x 10cm）で行い、５％アセトニトリル／95％水／0.05％ＴＦＡから95％アセトニトリル／５％水／0.05％ＴＦＡへの勾配溶出により15分かけて行い、さらに95％アセトニトリル／５％水／0.05％ＴＦＡで５分間保持する。溶液の濃縮又は蒸発はロータリーエバポレータでの濃縮を意味する。
(R)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【００３４】
【化９】
2007529520.tif 000011
【００３５】
メカニカルスターラと補助漏斗１個を設けた5,000mL三口フラスコに、マグネシウムの旋削くずを入れた。フラスコを真空下120℃に加熱した後、周囲温度に冷却しながら窒素を流し込む。周囲温度（室温）まで冷却した後、フラスコに窒素を一定して流し込む状態にする。その後、1000mLの無水ジエチルエーテルを加え、混合物を約260rpmで攪拌した。ジブロモエタン（87.0g、0.46mol）を前記漏斗に充填し、水浴で温度を22〜25℃に保ちながらジブロモエタンをフラスコにゆっくり添加する（注：ジブロモエタンのフラスコへの添加は、かなりの発熱を伴う）。添加が終了すると（およそ1.5時間）、マグネシウムが灰色になった。2-(2-クロロ-1,1-ジメチルエチル)-4-フルオロ-1-メトキシベンゼン（100.0g、0.46mol）及び87.0g（0.46mol）のジブロモエタンを1000mLの無水エーテルに溶解させた溶液を、漏斗に充填し、温度を22〜25℃に保ちながらこの溶液をフラスコの反応物に添加した。添加終了後（およそ３時間）、反応物を室温で15時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によると、出発物質の塩化物は何も残っていないことがわかった。得られた溶液を-10℃に冷却しながら約350rpmで攪拌した。さらに、温度を-５℃未満に保ちながら、2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（72.0g、0.46mol）を加えた。添加終了後、スラリーを室温まで加温し、４時間攪拌した。２Ｎ塩酸（600mL、1.20mol）及び500mLの水を、300rpmで0.5時間攪拌しながら添加した。相分離した後、有機層を500mLの水、500mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液（NaHCO3）、500mLの塩水で順次洗浄し、濾過を行い濃縮したところ、128.2g（収率80％）の粗生成物1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンがわずかに黄色がかった液体として得られ、真空蒸留により容易に精製した。
500mLのフラスコ内に、(1S,2R)-1-アミノ-2-インダノール（22.3g、150mmol）を室温で投入し、続いて100mLの無水THFとトリエチルアミン（62.7mL、450mmol）を加えた。この漏斗を10mLのTHFで洗い流した。塩化トシル（28.6g、150mmol）を含むTHF（80mL）溶液を、温度が27℃を超えないようにしてゆっくりと添加した。漏斗をTHF（35mL）で洗い流した。反応物を15℃で１時間攪拌したところ、所望のトシレートに完全に変換されていることがＨＰＬＣによりわかった。
【００３６】
上記反応混合物に、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.92g、7.5mmol）を含むTHF（15mL）溶液を添加し、さらに、無水酢酸（17.0mL、180mmol）とTHF洗浄液（10mL）とを15分間かけてゆっくりと加えた。この間、温度は27℃未満に保った。反応物を15℃で１時間攪拌したところ、所望の酢酸エステルに完全に変換されていることがＨＰＬＣによりわかった。
100mLの５％重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を終了させ（温度は30℃まで上昇）、混合物を40分間攪拌した。有機層を250mLのt-ブチルメチルエーテル（MTBE）で希釈し、250mLの２Ｎ塩酸溶液で２回、125mLの水で１回、125mLの５％重炭酸ナトリウム溶液で１回、125mLの塩水で１回洗浄した。有機層を分取し、濃縮して約100gの粘度のある油状物とした。200mLのヘキサンから再結晶させ、所望の酢酸(1S,2R)-1-(トルエン-4-スルホニルアミノ)インダン-2-イルエステル（49g、収率95％）を白色固体として得た。
前記キラルエステル（103.6g、0.3mol）を含む乾燥THF200mL溶液を攪拌したところに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（750mL、0.75mol）を含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下-30℃でカニューレを使って添加した。得られた茶色の溶液を-30℃で30分間攪拌した。反応温度を-30℃に保ちながら、1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-ペンタン-2-オン（83.47g、0.3mol）の200mLテトラヒドロフラン溶液を前記溶液にゆっくり加えた。こうして得られた反応混合物を-30℃で30分間攪拌した後、約700mLの２Ｍ塩酸水溶液を加えて反応を終わらせ、ｐＨ７にした。有機層を減圧下で濃縮し、残留している水をEtOAcの共沸蒸留により取り除き、所望のアルドール粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）にかけ、２種のジアステレオ異性体の混合物を得た。再結晶（10％EtOAcアセテート／ヘキサン）により、主要な異性体(R)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸(1S,2R)-1-(トルエン-4-スルホニルアミノ)インダン-2-イルエステル（48g、収率25％、98.5％e.e.）を白色固体で得た。
【００３７】
前記の再結晶により得られたアルドール生成物（44.0g、70.55mmol）を、乾燥させたフラスコ内で440mLのMeOHに溶解させた。1.0mL（4.4mmol）の25％NaOMeを含むMeOH溶液を１度に添加した。透明な溶液を周囲温度で15時間攪拌した。出発物質がすべて使い尽くされていることがＨＰＬＣによりわかった。その後、10mLの飽和塩化アンモニウム（NH4Cl）溶液を添加してｐＨを13から８にした。溶媒を真空下で取り除き、白色固形物を得た。200mLのMTBE及び500mLのヘキサンを加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。固形物を濾取し、20mLのヘキサンで２回洗浄した。濾液を、200mLの２Ｎ水酸化ナトリウム、200mLの飽和塩化アンモニウム溶液、200mLの塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、(R)-3-ヒドロキシ-5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン酸メチルエステル（24.6g、収率99％）を無色の油状物として得たが、これはゆっくりと凝固した。
前記メチルエステル（22.6g、64.1mmol）と10.9g（160mmol）のイミダゾールとを、100mLの無水DMFに溶解させ、-10℃に冷却した。塩化トリメチルシリル（TMSiCl、10.5g）を、内部温度を-10℃未満に保ちながら10分間かけて添加した。溶液を周囲温度になるまで放置し、60時間攪拌した。出発物質はまったく残っていないことがＨＰＬＣ分析によりわかった。200mLのヘキサンと100mLの飽和重炭酸ナトリウムとをさらに加えて、混合物を10分間攪拌した。層を分離させ、有機層を100mLの水で２回、100mLの塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で取り除き、26.6gの所望のトリメチルシリルエーテル（収率98％）を無色油状物として得た。
【００３８】
3-アミノ-4-ピコリン（2.16g、20.0mmol）を、窒素雰囲気下、乾燥させたフラスコ中で80mLの無水THFに溶解させた。溶液を-70℃まで冷却した。sec-BuLi（1.4M、43mL、60.0mmol）を含むシクロヘキサンを20分かけてシリンジで添加した。その後、混合物を21℃まで加温し、３時間攪拌した。再度-70℃まで冷却した後、前記トリメチルシリルエーテル（2.54g、5.8mmol）を含む５mLの無水THFを20分かけて添加した。溶液は黒ずみ、20分間攪拌した後、溶液を-40℃まで上げ、さらにもう20分攪拌した。溶液を再度-70℃に冷却した。２Ｎ塩酸（50mL）を15分かけて添加し、混合物を０℃になるまで放置し30分間攪拌した。明るい黄色のスラリーのｐＨ値は２未満であった。その後、50mLの１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、ｐＨ値が１０より高くなるよう調整した。200mLのMeOHも添加し、混合物を１時間攪拌してすべての中間体を生成物に変換させた。この後、100mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ値を７に調整した。有機溶媒を真空下で取り除き、200mLのMTBE及び100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離させた後、有機層を100mLの水で３回、100mLの塩水で１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、2.43gの黄色の泡状固形物を得た。これをMTBEを用いて結晶化させたところ、標記化合物を得た（1.28g、単離収率55％）。
【国際調査報告】
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