(57)【要約】  医療画像化技術用の造影剤が記載されている。該造影剤は、少なくともコアからなる粒子を有し、該コアは特定の元素の少なくとも酸化物、混合酸化物又は水酸化物を有する。上記粒子は、オプションとして、貴金属、放射性アイソトープ、生体適合性薬剤及び／又は抗体を含む（又はからなる）シェルを有する。適用される画像化技術は、特に、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）、磁性粒子画像化法、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）及び超音波法（ＵＳ）を含む。
2007511503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療画像化技術用の造影剤であって、少なくともコアからなる粒子を有し、該コアがMg, Ca, Sr, Ba, Y, Lu, Ti, Zr, Hf, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd, Si及びBiからなる群から選択された少なくとも１つの元素の少なくとも酸化物、混合酸化物又は水酸化物を有することを特徴とする造影剤。
【請求項２】
請求項１に記載の造影剤において、前記コアがMO, M(OH)2, M2O3若しくはM(OH)3又はこれらの混合物を有し、M = Ca, Sr, Ba, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu又はBiであることを特徴とする造影剤。
【請求項３】
請求項１に記載の造影剤において、前記コアがGd2O3, Gd(OH)3, (Gd,M)2O3若しくは(Gd,M)(OH)3又はこれらの混合物を有し、M = Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu又はBiであることを特徴とする造影剤。
【請求項４】
請求項１ないし３の何れか一項に記載の造影剤において、前記コアがGd2O3, Gd(OH)3, (Gd,Bi)2O3若しくは(Gd,Bi)(OH)3又はこれらの混合物を有することを特徴とする造影剤。
【請求項５】
請求項１に記載の造影剤において、前記コアがM'M''O4 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = P, Nb, Ta)若しくはM'2M''2O7 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'2M''O5
(M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'4(M''O4)3
(M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'2(M''O4)3
(M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Mo, W)若しくはM'2M''O6
(M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Mo, W)又はこれらの混合物を有することを特徴とする造影剤。
【請求項６】
請求項５に記載の造影剤において、前記コアが格子材料として98Moを含み、及び／又は前記格子が98Moによりドーピングされることを特徴とする造影剤。
【請求項７】
請求項６に記載の造影剤において、前記ドーピングの量が０.０１モル％と５０モル％との間の範囲であることを特徴とする造影剤。
【請求項８】
請求項５ないし７の何れか一項に記載の造影剤において、前記コアがGdPO4:Mo (1.0モル%), Gd2Si2O7:Mo (5.0モル%)又はGd2(WO4)3:Mo (10モル%)からなる群から選択された製薬物の１つを有していることを特徴とする造影剤。
【請求項９】
請求項１に記載の造影剤において、前記コアが、元素Fe, g-Fe2O3, Fe3O4及びスピネル、ガーネット若しくは磁気プランバイト構造又は何らかの他の六角フェライト構造を持つフェライト材料からなる群のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする造影剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の造影剤において、前記スピネル構造がMFe2O4から形成され、M = Mn, Co, Ni, Cu, Zn又はCdであることを特徴とする造影剤。
【請求項１１】
請求項９に記載の造影剤において、前記ガーネット構造がM3Fe5O12から形成され、M = Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb又はLuであることを特徴とする造影剤。
【請求項１２】
請求項９に記載の造影剤において、前記磁気プランバイト構造がMFe12O19から形成され、M = Ca, Sr, Ba又はZnであることを特徴とする造影剤。
【請求項１３】
請求項９に記載の造影剤において、前記六角フェライト構造がBa2M2Fe12O22から形成され、M = Mn, Fe, Co, Ni, Zn又はMgであることを特徴とする造影剤。
【請求項１４】
請求項９ないし１３の何れか一項に記載の造影剤において、前記コアがMn, Co, Ni, Cu, Zn又はFにより付加的にドーピングされることを特徴とする造影剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載の造影剤において、前記ドーピングの量が０.０１モル％と５.００モル％との間の範囲であることを特徴とする造影剤。
【請求項１６】
請求項１ないし１５の何れか一項に記載の造影剤において、前記粒子が前記コア上に少なくとも１つの任意選択的なシェルを更に有することを特徴とする造影剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の造影剤において、前記任意選択的なシェルのうちの少なくとも１つが放射性アイソトープを含むことを特徴とする造影剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の造影剤において、前記放射性アイソトープが19Fであることを特徴とする造影剤。
【請求項１９】
請求項１７ないし１８の何れか一項に記載の造影剤において、前記放射性アイソトープが０.００１モル％ないし５０モル％の量で存在することを特徴とする造影剤。
【請求項２０】
請求項１７ないし１９の何れか一項に記載の造影剤において、前記放射性アイソトープを含む前記少なくとも１つの任意選択的なシェルが１ｎｍないし５０ｎｍ、好ましくは１ｎｍないし１０ｎｍの厚さを有することを特徴とする造影剤。
【請求項２１】
請求項１６に記載の造影剤において、前記少なくとも１つの任意選択的なシェルが貴金属、好ましくはAu, Pt, Ir, Os, Ag, Pd, Rh又はRu、より好ましくはAuからなることを特徴とする造影剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載の造影剤において、貴金属からなる前記少なくとも１つの任意選択的なシェルが前記コアを完全に覆うことを特徴とする造影剤。
【請求項２３】
請求項２１又は２２の何れかに記載の造影剤において、貴金属からなる前記少なくとも１つの任意選択的なシェルが１ｎｍないし５０ｎｍ、好ましくは１ｎｍないし１０ｎｍの厚さを有することを特徴とする造影剤。
【請求項２４】
請求項１６に記載の造影剤において、生体適合性を提供する少なくとも１つの更なるシェルが存在することを特徴とする造影剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の造影剤において、前記少なくとも１つの生体適合性シェルが１ｎｍないし５０ｎｍ、好ましくは１０ｎｍないし５０ｎｍの厚さを有することを特徴とする造影剤。
【請求項２６】
請求項１６に記載の造影剤において、少なくとも１つの抗体を含む少なくとも１つの更なるシェルが存在することを特徴とする造影剤。
【請求項２７】
請求項２６に記載の造影剤において、前記少なくとも１つの抗体が腫瘍固有の抗体であることを特徴とする造影剤。
【請求項２８】
請求項２６に記載の造影剤において、前記少なくとも１つの抗体を含むシェルが、１以上のタンパク質、好ましくはＨＩＶ-tatタンパク質を更に含むことを特徴とする造影剤。
【請求項２９】
請求項１ないし２８の何れか一項に記載の造影剤において、前記コアが球、卵又はレンズの形状を有していることを特徴とする造影剤。
【請求項３０】
請求項１ないし２９の何れか一項に記載の造影剤において、前記コアが１ｎｍないし５００ｎｍ、好ましくは５ｎｍないし５０ｎｍの直径を有することを特徴とする造影剤。
【請求項３１】
造影剤と、薬学的に許容可能な付形剤とを有する製薬物であって、前記造影剤は請求項１ないし３０の何れか一項に記載のものであり、当該製薬物は画像化向上剤として投与するのに適しており、前記造影剤が磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）画像、磁性粒子画像化画像、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）画像、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）画像、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）画像又は超音波（ＵＳ）画像を向上させるのに充分な量で存在することを特徴とする製薬物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の製薬物において、前記薬学的に許容可能な付形剤が緩衝化塩類溶液であることを特徴とする製薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは、医薬及び非侵襲性画像化の分野に関する。本発明は、細胞、組織及び器官を生体内及び生体外で画像化する組成物及び方法を提供する。特には、例えばポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）、磁性粒子画像化法又は超音波法（ＵＳ）による細胞及び組織の画像化を向上させるための組成物及び方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
造影剤（contrast agents）は、非侵襲性画像化に、特には癌及び膿瘍を診断するために広く使用されている。幾つかのタイプの画像化手順が実行されている。ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）においては、崩壊する放射性核種から放射される２つのベータ線が検出される。単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）においては、崩壊する放射性核種から放射される１つのベータ線が検出される。ＰＥＴが検査領域の一層正確な位置を提供する一方、ＳＰＥＣＴは使用するのが簡単且つ容易であるので、一層頻繁に使用されることが分かっている。磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）は、放射の代わりに磁界を使用して、器官、人体領域又は全身の詳細な、コンピュータにより発生される画像を生成する。新たな型式の画像化技術である磁性粒子画像化法は、ハンブルグのフィリップス・リサーチ社により発明された。基本原理は、従来の磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）に基づいている。コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）は、人体、組織及び構造の詳細な画像を生成するために複雑なＸ線機械及びコンピュータを使用する。超音波（ＵＳ）画像化法は、斯様な画像を発生するために超音波を使用する。
【０００３】
これらの技術は、患者の検査が非侵襲的であり、痛みが無いことを共通としている。従って、これら技術は、しばしば、予防診断のために及び異なる疾病パターンの診断のために使用される。
【０００４】
これら全ての画像化技術にとり、医療画像の診断を好ましくは早期の段階で、高い感度で且つ高い特定性で可能にすることが主要な関心事である。高い感度とは、誤った否定的診断が排除されることを意味する。高い特定性とは、疾病パターンの信頼性のある検出、即ち誤った肯定的診断の排除を意味する。更に、好ましくは細胞又は分子レベルでの、可能な限り高い解像度が望ましい。
【０００５】
造影剤は、一般的に、上述した技術の感度を上昇させるために使用される。これらの造影剤は、検査される組織又は人体の異なる領域を区別する能力を向上させるために使用される。幾つかの造影剤が説明されている。現在のところ、ＰＥＴ技術における放射診断のためには、市販の薬剤として１８Ｆ標識２フルオロ２デオキシ・グルコース［18F-marked 2-fluoro-2-deoxy-glucose (18F-FDG)］が殆ど専ら使用されている。更に、最近では、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）用にＧｄ3+系の金属複合体が成功裏に使用されている。これによれば、許容Ｇｄ3+濃度は驚くほど高い（kg体重当たり、数百mg）。更に、これらの分子複合体の構成（setup）は、比較的大きいが不活性な配位子（ligand）の母材（数百〜１０００原子）内の幾つかの活性中心（１〜５原子）の存在を特徴とする。コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）の分野では、現在のところ如何なる造影剤も殆ど使用されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来技術の造影剤は、上述した非侵襲性画像化技術に対して充分な感度を提供するものではない。更に、これら造影剤は、通常は、特定の１つの画像化技術に各々限定される。１つの診断は、異なる画像化技術で検証することが望ましいから、現在のところ、幾つかの薬剤を患者に投与しなければならない。従来技術の造影剤の低感度のために、斯かる造影剤は比較的多い量で投与されなければならない。
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の造影剤の欠点を克服すると共に、生体内及び生体外において高感度で細胞、組織及び器官を画像化するための組成物及び方法を提供することにある。更に、単一の造影剤のみを使用しながら異なる画像化技術を使用することができることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的は、本発明の独立請求項による組成物及び方法により解決される一方、有効な実施例は従属請求項に含まれるフィーチャにより説明される。
【０００９】
本発明は、ＭＲＩ、磁性粒子画像化法、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ及び／又はＵＳ技術に使用するのに適した新たな画像化薬剤を提供する。これらの薬剤は、単一の造影剤を使用して、例えば、診断のためのＭＲＩ、ＣＴ及びＰＥＴ等の複数の画像化技術を使用することを可能にする。したがって、異なる方法により検査を実行するために異なる造影剤を投与する必要がない。更に、推奨される造影剤を使用した、これら画像化技術の感度は、記載される本発明の薬剤中の（又は上の）多数の活性中心により、従来技術と比較して大幅に向上される。
【００１０】
特に、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）における従来のＧｄ３＋系造影剤と比較した感度は、造影剤として使用される粒子の表面における多数のＧｄ３＋イオンにより向上される。同様のことがポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）技術にも当てはまり、該技術は、使用された場合には、粒子のシェルの表面における多数の１９Ｆイオンにより改善される。更に、ナノ寸法粒子における多数の重原子により充分なＸ線吸収が提供され、これによりコンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）を使用した画像化を可能にする。推奨される薬剤の幾つかは、これら薬剤の磁気特性により、特にはヒステリシス効果の不存在及び零フィールド領域近傍の急峻ではあるが連続した経路により特徴付けられる。後者は、速い磁気反転を生じさせ、小さな外部磁界で飽和磁化を達成する助けとなる。これは、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）及び磁性粒子画像化法を適用する場合に、特に有利となる。使用される材料に依存して、ナノ寸法粒子に９９Ｔｃ原子を蓄積することが可能であり、これにより、これら粒子の単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）の感度を改善する。最後ではあるが大事なことに、貴金属の使用は、推奨された粒子に、従来使用されているマイクロ寸法の気泡（gas blisters）に匹敵するような、超音波（ＵＳ）の固有の反射能力を付与する。
【００１１】
更に、抗体をナノ寸法粒子の表面上に固定化することができる。斯様な対策により、特定の抗体／抗原反応を確立することができ、冒された組織（例えば、癌細胞、コロナル・プラック（coronar plaques））内への造影剤の特定の吸収／集中につながる。結果として、造影剤及び画像化処理が、各々の場合に対して高度に特有的となる。更に、医療画像化が、細胞レベルで、又は分子レベルでさえ可能となる。
【００１２】
一般的に言って、本発明は医療画像化技術用の造影剤であって、少なくともコアからなる粒子を有し、該コアがMg, Ca, Sr, Ba, Y, Lu, Ti, Zr, Hf, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd, Si及びBiからなる群から選択された少なくとも１つの元素の少なくとも酸化物、混合酸化物又は水酸化物を有するような造影剤を提供する。これらの粒子は、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）、磁性粒子画像化法、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）及び超音波法（ＵＳ）等の医療画像化技術に対して向上された感度を提供する。
【００１３】
好ましい実施例においては、当該造影剤の上記コアはMO, M(OH)2, M2O3若しくはM(OH)3又はこれらの混合物を有し、M = Ca, Sr, Ba, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu又はBiである。一方、これらの材料は、或る画像化技術に対して活性な、シェルのための支持体として作用することができる。これらの材料の該目的のための使用は、粒径（particle size）を後述するような製造方法を使用して正確且つ簡単に調整することができる故に有利である。ナノ粒子の製造は、しばしば、寸法精度及び歩留まりの問題を被るが、該好ましい実施例による金属酸化物は、高い歩留まりでの高度に均一なナノ粒子につながる。
【００１４】
他方、該好ましい実施例による酸化物及び水酸化物からなるコアは、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）及び／又はコンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）自体用の造影剤として使用することができる。
【００１５】
好ましくは、当該造影剤のコアは、Gd2O3, Gd(OH)3, (Gd,M)2O3, (Gd,M)(OH)3又はこれらの混合物を有し、M = Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu又はBiである。この造影剤は、磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）測定用に特に有効である。ＭＲＩ用の従来のＧｄ３＋系造影剤とは対照的に、該酸化物コアは多数のＧｄ３＋及び可能性として追加の金属イオンを含み、これは同等の体積で１０００〜１０００００倍高い。結果として、ＭＲＩの感度は大幅に増加される。更に、該推奨されるコアのＸ線吸収度は、含まれる多数の重原子により高いものとなる。この多数の重原子（数千〜数十万原子）は、Ｘ線放射を充分に吸収し、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）でのコントラストの発生を可能にする。従って、当該好ましい実施例による材料からなる粒子は、例えばＭＲＩ及びＣＴに対するように、２以上の画像化技術に対する造影剤として作用することができる。これは、異なる造影剤を投与することなく、人体又は組織の検査から異なる技術の異なる結果を得ることができる故に、特に有利である。これは、生体での異なる活性化合物の投与は、可能性のある免疫反応及び副作用により決まって厳しいものであるので、特に有用である。投与される薬剤の数が少なく、その量が少ないほど、これらの望ましくない副作用又は免疫反応が現れる可能性が少なくなる。
【００１６】
好ましくは、上記造影剤のコアはGd2O3, Gd(OH)3, (Gd,Bi)2O3若しくは(Gd,Bi)(OH)3又はこれらの混合物を有する。これらの材料は、当該粒子表面上のＧｄ３＋イオンの数（数百〜万の原子）が、このコアのＭＲＩ測定に対する感度を著しく増加させる故に特に有利である。特に、Ｇｄイオンの存在は、上述した効果に有利に影響する。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施例によれば、上記コアは、M'M''O4 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = P, Nb, Ta)若しくはM'2M''2O7 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'2M''O5 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'4(M''O4)3 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Si, Ti, Zr, Hf)若しくはM'2(M''O4)3 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Mo, W)若しくはM'2M''O6 (M' = Gd, Bi, Fe; M'' = Mo, W)又はこれらの混合物を有する。
【００１８】
これらの混合された酸化物は、一方では、特定の寸法及び形状のナノ粒子を製造するための良好な処理特性を提供する。他方、これらの酸化物は、該コアがＧｄ３＋を含む故にＭＲＩ測定用の造影剤として採用するのに適している。ＭＲＩ用の従来のＧｄ３＋系造影剤とは対照的に、該酸化物コアの表面は多数のＧｄ３＋イオンを含み、これは同等の体積で１０００〜１０００００倍高い。結果として、ＭＲＩの感度を大幅に増加させることができる。更に、当該Ｘ線吸収度は、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）でのコントラスト発生を可能にするほど充分に高い。結果として、１つのみの造影剤に基づくＭＲＩとＣＴとの組み合わせが、２つの独立した方法の固有の強度に基づいて医療診断を検証するのを可能にする。
【００１９】
好ましくは、当該好ましい実施例によるコアは、９８Ｍｏを含む。このアイソトープは、格子材料として、またはそれによりドーピングされた格子として作用することができる。これは、９８Ｍｏを従来の原子炉技術により９９Ｔｃに変換することができる故に、特に有利である。結果として、該コアは単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）に対しても敏感となる。ＳＰＥＣＴ用の従来の９９Ｔｃ系造影剤とは対照的に、該酸化物コアは、同等の体積で１００〜１００００倍も高いような多数の９９Ｔｃ原子を含むことができる。結果的に、ＳＰＥＣＴの感度も、現状技術の造影剤と比較して増加させることができる。この様に、この好ましい実施例によるナノ粒子は、３つの画像化技術、即ちＭＲＩ、ＣＴ及びＳＰＥＣＴ用の造影剤として作用することができる。１つのみの造影剤に基づくＭＲＩと、ＣＴと、ＳＰＥＣＴとの組み合わせは、３つの独立した方法の固有の強度に基づいて医療診断を検証するのを可能にする。これは、幾つかの薬剤の投与の欠点が、該好ましい実施例による薬剤の多機能的使用可能性により克服される故に、特に有利である。
【００２０】
好ましくは、該コアは、０．０１モル％〜５０モル％のＭｏの量の９８Ｍｏでドーピングされる。この量は、上述した用途に特に有効であり、所望の量の９８Ｍｏ及び９９Ｔｃが各々提供されるのを保証する。
【００２１】
この前後状況において、当該コアはGdPO4:Mo (1.0 mol-%), Gd2Si2O7:Mo (5.0 mol-%)及びGd2(WO4)3:Mo (10 mol-%)からなる群から選択された配合（formulation）の１つを有することが特に好ましい。これらの配合は、可能性のある画像化技術、ＭＲＩ、ＣＴ及びＳＰＥＣＴに対して固有の特性を有する。この特定の実施例による造影剤によれば、可能性のある画像化技術に対する感度の相互作用（co-action）を特に有利な態様で利用することができる。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施例において、コアは、元素Fe, g-Fe2O3, Fe3O4, スピネル, ガーネット若しくは磁気プランバイト構造又は他の何らかの六角フェライト構造を持つフェライト材料からなる群のうちの少なくとも１つを有する。ＭＲＩ用の従来のＧｄ３＋系造影剤とは対照的に、同等の体積目盛り上において、当該鉄酸化物コアは１０００〜１０００００倍高い多数の磁気中心を含む。結果的に、ＭＲＩの感度を大幅に増加させることができる。更に、当該好ましい実施例で推奨される造影剤は、磁性粒子画像化法なる医療画像化技術の特別な要件を満たす。当該造影剤は、その磁気特性を特徴とする磁性鉄酸化物コアからなる。特に、ヒステリシス効果の不存在が有益である。更に、該コアは零フィールドの周辺で磁化の急峻ではあるが連続した過程を提供する。この結果、速い再磁化挙動が得られると共に、低い外部磁界により磁化の飽和が達成される。本発明の該好ましい実施例によるコアは、非集塊的であり、１つの磁区のみを伴う。
【００２３】
好ましくは、前記スピネル構造はMFe2O4から形成され、ここでM = Mn, Co, Ni, Cu, Zn又はCdであり、前記ガーネット構造はM3Fe5O12から形成され、ここでM = Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb又はLuであり、前記磁気プランバイト構造はMFe12O19から形成され、ここでM = Ca, Sr, Ba又はZnであり、前記六角フェライト構造はBa2M2Fe12O22から形成され、ここでM = Mn, Fe, Co, Ni, Zn又はMgである。これらの組成物のうちの１つのコアは、好ましい態様において上述した利点を提供する。
【００２４】
この好ましい実施例によるコアがMn, Co, Ni, Cu, Zn又はFにより付加的にドーピングされると更に有益である。ドーピングの量は、好ましくは、０．０１モル％と５．００モル％との間の範囲である。このドーピングは、該コアのＭＲＩ用の、特には磁性粒子画像化法用の造影剤としての使用を支援する。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施例によれば、上記造影剤は、当該粒子コアの周囲に少なくとも１つの任意選択的なシェルを更に有する。シェルを導入することにより、別の作用効果を達成することができる。第１に、１以上の追加の画像化技術にとり特に有効であるような追加の材料を上記シェル内で処理することができ、かくして、２以上の画像化技術を用いた検査が可能になる。更に、被検体の造影剤粒子に対する免疫反応を防止するようなシェル材料を選択することにより、高い適合性を確立することができる。更に、シェルを、抗体等の生物学的に活性な化合物を含んで形成することができ、これにより、被験組織内での当該造影剤の好ましい分布をサポートする。
【００２６】
上述した少なくとも１つの任意選択的なシェルは、更に、異なる画像化技術もサポートするように作用する。好ましくは、斯かる任意選択的シェルの少なくとも１つは放射性アイソトープを含む。これは、請求される斯かる粒子の、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）測定のための造影剤としての使用を可能にする。これによれば、放射性アイソトープとして１９Ｆを使用するのが特に有利である。これは、ＰＥＴ測定に対する高感度につながる。
【００２７】
現状技術の造影剤は、放射線診断用の市販薬剤として、１８Ｆ標識２フルオロ２デオキシ・グルコース［18F-marked 2-fluoro-2-deoxy-glucose (18F-FDG)］を主に使用している。特徴的に、これら分子複合体の集合のためのものは、なかでも、比較的大きいが不活性なリガンドの母材（数百〜万原子）中の少ない活性中心（１〜５原子）の存在である。ポジトロンの検出は原理的に可能ではあるが、高感度、即ち多くの放射性崩壊、及び対応する結果的ポジトロンは、測定期間を短く保つと検出することができず、これにより、ＰＥＴ測定の感度を低下させる。
【００２８】
前記任意選択的シェルの少なくとも１つに含まれる当該推奨される放射性アイソトープ１９Ｆは、この従来技術の問題を、ＰＥＴ測定に対して向上された感度を提供することにより克服する。何故なら、活性１９Ｆイオンの数が、ＰＥＴ用の従来の造影剤と比較して、１００〜１００００倍多いからである。結果的に、選択された体積要素からのポジトロンの検出に対する確率は、１つ又は他のポジトロンが検出器遮蔽体による広角度入口により吸収されたとしても、大幅に増加される。
【００２９】
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ画像化技術にとり有効な１９Ｆ含有シェルを、前述したコア材料の１つと組み合わせで設けることにより、上記コア及び／又は何れかの更なるシェル内で処理される材料に依存して、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ以外の、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）、磁性粒子画像化法、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）又は超音波法（ＵＳ）等の他の画像化技術を実行することが更に可能となる。これは、単一の造影剤を用いて異なる画像化技術を適用する可能性から結果として得られるような、前述した利点につながる。
【００３０】
これによれば、上記放射性アイソトープが０．００１〜５０モル％の量で存在することが特に有利である。これは、当該ナノ粒子に充分な量の活性中心が存在することを保証する。
【００３１】
更に、放射性アイソトープを含む上記少なくとも１つの任意選択的シェルは、好ましくは、１〜５０ｎｍ、特に好ましくは１ｎｍと１０ｎｍとの間の厚さを有する。この厚さは、接着特性を可能にさせる。更に、上記厚さのシェルは所望の数の活性１９Ｆイオンを保持することができる。
【００３２】
本発明の一層好ましい実施例においては、前記コアは、貴金属、好ましくはAu, Pt, Ir, Os, Ag, Pd, Rh又はRu、より好ましくはAuからなる少なくとも１つのシェルを更に有する。これは、超音波（ＵＳ）を使用したコントラストの発生を可能にし、これにより当該好ましい実施例による粒子が超音波測定のための造影剤として使用されるのを可能にする。斯かる粒子は、これにより、従来使用されている気体マイクロバブルに匹敵するような、超音波（ＵＳ）に対する反射能力を提供する。
【００３３】
好ましくは、貴金属の上記少なくとも１つの任意選択的シェルは、前述したようなFe, g-Fe2O3, Fe3O4又はフェライト材料からなるコアに適用される。これは、１つのみの造影剤に基づいてＭＲＩ及びＵＳの組み合わせを可能にし、２つの独立した方法の固有の強度に基づく医療診断の検証を可能にする。
【００３４】
好ましくは、上記貴金属の少なくとも１つの任意選択的シェルは上記コアを完全に覆う。そうする場合において、上記シェルは、好ましくは１〜５０ｎｍ、より好ましくは１〜１０ｎｍの厚さを有する。この設計は、超音波測定に対する特別に有効な反射能力を特徴とする。
【００３５】
本発明の他の好ましい実施例によれば、少なくとも１つの更なるシェルが存在し、生体適合性（biocompatibility）を提供する。これは、生物体に造影剤を投与した後に、この薬剤に対して免疫反応が生じないことを保証し、これは生体内での適用を可能にする。このシェルは、特には、SiO2、ポリリン酸塩（polyphosphate）（例えば、カルシウム・ポリリン酸塩）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸（asparagin acid））、有機ポリマ（例えば、ポリエチレン・グリコール／ＰＥＧ、ポリビニル・アルコール／ＰＶＡ、ポリアミド、ポリアクリレート、ポリ尿素（polyurea））、バイオポリマ（例えば、デキストラン（dextrane）、キシラン（xylane）グリコーゲン（glycogene）、ペクチン（pectine）、セルローズ（cellulose）等の多糖類、又はコラーゲン（collagene）、グロブリン（globuline）等のポリペプチド（polypeptide））、システイン（cysteine）、又は大量のアスパラギンを伴うペプチド、又はホスホリピド（phospholipide）からなる。
【００３６】
好ましくは、この生体適合性シェルは、前記コアを完全に覆い、１〜５０ｎｍ、好ましくは１０〜５０ｎｍの厚さを有する。これにより、上記シェルの上記コアに対する接着特性が適切になり、かくして、如何なる免疫反応も防止することが保証される。
【００３７】
本発明の他の好ましい実施例によれば、少なくとも１つの更なるシェルが存在し、少なくとも１つの抗体を含む。ナノ寸法粒子の表面上に抗体を固定化することにより、固有の抗体／抗原反応を確立することができる。これは、冒された組織（例えば、癌細胞、コロナル・プラック（coronar plaques））内への造影剤の固有の吸着／濃縮につながる。結果として、造影剤及び画像化過程が対応する場合に高度に固有のものとなる。更に、医療画像化が細胞レベルで、又は分子レベルでさえ可能となる。所望の目的に依存して、１以上の抗体を使用することができる。以下においては、抗体の幾つかのサンプルが与えられ、これらを所望の用途に使用することができる。しかしながら、このリストは全てを網羅することを意図するものではない。何故なら、他の抗体、特には、いつか未来の時にのみ利用可能となるような抗体も適用可能であるからである。
Trastuzumab (乳癌の検出)
Rituximab (Non-Hodgkin lymphomeの検出)
Alemtuzumab (chronical-lymphocytic leukemiaの検出)
Gemtuzumab (acute myelogene leukemiaの検出)
Edrecolomab (腸の癌の検出)
Ibritumomab (Non-Hodgkin-lymphomeの検出)
Cetuximab (腸の癌の検出)
Tositumomab (Non-Hodgkin-lymphomeの検出)
Epratuzumab (Non-Hodgkin-lymphomeの検出)
Bevacizumab (肺及び腸の癌の検出)
anti-CD33 (急性myelogene leukemiaの検出)
Pemtumomab (卵巣及び胃の癌の検出)
Mittumomab (肺及び皮膚の癌の検出)
anti-MUC 1 (Adenocarcinomaの検出)
anti-CEA (Adenocarcinomaの検出)
anti-CD 61 (コロナル（coronar）被着／プラークの検出)
【００３８】
好ましくは、上記少なくとも１つの抗体は腫瘍固有の抗体とする。これは、固有の腫瘍の識別及び位置特定を含む、腫瘍の防止及び処置に対する造影剤の使用を可能にする。
【００３９】
上記少なくとも１つの抗体を含むシェルは、更に、１以上のタンパク質、好ましくはＨＩＶ-tatタンパク質を含むことができる。これは、これら薬剤の例えば細胞膜の通過を容易にする。これは、有利にも、細胞内処理手順及び物質交代を含む検査を可能にする。
【００４０】
本発明の好ましい実施例によれば、当該造影剤のコアは球、卵又はレンズの形状を有する。これによれば、最適な体積対表面面積比が得られる。更に、被験組織又は人体内での上記粒子の分配が容易化される。好ましくは、当該コアは１〜５００ｎｍ、好ましくは５〜５０ｎｍの直径を有するものとする。これは、人及び動物の生体に存在する数個のタンパク質及び生物有機化合物の寸法となる。これにより、これら粒子は、例えば細胞間交換反応のような物質交代過程に容易に含まれるようになり、これにより当該造影剤の関心領域における移送及び吸着を容易化する。
【００４１】
更に、本発明は、本発明による上記造影剤と薬学的に許容可能な付形剤（excipient）とを有する薬学的製薬物（pharmaceutical formulations）であって、上記造影剤が前述した実施例の何れかにより形成され、当該製薬物が画像化向上剤として投与するのに適しており、上記造影剤が磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）画像、磁性粒子画像化法画像、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）画像、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）画像、コンピュータ・トモグラフィ画（ＣＴ）像又は超音波（ＵＳ）画像を向上させるのに充分な量で存在するような製薬物も提供する。
【００４２】
本発明の当該製薬物は、例えば当該組成物を安定化させる、又は当該薬剤及び／又は薬学的組成物の吸収を増加若しくは減少させるように作用する生理学的に許容可能な化合物を含み得るような薬学的に許容可能な担体を含むことができる。生理学的に許容可能な化合物は、例えば、グルコース、スクロース若しくはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオン等の酸化防止剤、キレート化剤、低分子重量タンパク質、如何なる同時投与薬剤のクリアランス若しくは加水分解も低減する組成物、又は付形剤若しくは他の安定剤及び／又は緩衝剤を含むことができる。当該組成物を安定化させ、又は当該薬学的組成物の吸収を増加若しくは減少させるために、界面活性剤を使用することもできる。他の生理学的に許容可能な化合物は、湿潤剤、乳化剤、分散剤、又は微生物の成長若しくは活動を防止するのに特に有効な防腐剤を含む。例えばアスコルビン酸等の、種々の防腐剤が良く知られている。当業者であれば、生理学的に許容可能な化合物を含む薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば投与の経路に、及び如何なる同時投与薬剤の特定の物理化学（physio-chemical）特性にも依存することを理解するであろう。
【００４３】
一態様によれば、投与のための当該組成物は、例えば水性担体等の薬学的に許容可能な担体内に本発明の造影剤を有する。例えば緩衝化塩類溶液（buffered saline）等の種々の担体を使用することができる。これらの溶液は無菌で、一般的に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の、ｐＨ調整及び緩衝剤及び毒性調整剤のような生理学的条件を近似するために要する薬学的に許容可能な補助物質を含むことができる。これらの製薬物内の活性薬剤の濃度は、広範囲に変化し、選択される投与モード及び画像化様式に従って、主に流体体積、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。
【００４４】
本発明は、細胞、組織、器官又は全身を生体内又は生体外で画像化する方法であって、ａ）本発明の造影剤と薬学的に許容可能な付形剤とを有する薬学的製薬物であって、上記造影剤が前記磁性粒子の何れかにより形成され、上記製薬物が画像化向上剤として投与するのに適しており、上記造影剤が磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）画像、磁性粒子画像化法画像、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）画像、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）画像、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）画像又は超音波（ＵＳ）画像を向上させるのに充分な量で存在するような薬学的製薬物を準備するステップと、ｂ）磁気共鳴トモグラフィ（ＭＲＩ）装置、磁性粒子画像化装置、ポジトロン放射トモグラフィ（ＰＥＴ）装置、単光子放射コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）装置、コンピュータ・トモグラフィ（ＣＴ）装置、超音波（ＵＳ）装置又は同等の装置であるような画像化装置を準備するステップと、ｃ）前記薬学的製薬物を前記細胞、組織又は人体の画像を発生させるのに充分な量で投与するステップと、ｄ）前記ステップａ）の薬学的製薬物の分布を前記画像化装置により画像化し、これにより前記細胞、組織又は人体を画像するステップとを有するような方法により適用することができる。
【００４５】
本発明の薬学的製薬物は、画像化されるべき特定の細胞若しくは組織又は癌、各患者の一般的な医療的条件及び投与方法等に依存して、種々の単位用量の形態で投与することができる。用量に対する詳細は、科学及び特許文献によく記載されている。本発明の造影剤又は薬剤の正確な量及び濃度及び所与の用量における製薬物の量、即ち“有効用量”は、例えば医師により定型手順的に決定することができる。“用量規則（dosing regimen）”は、例えば画像化されるべき細胞若しくは組織又は腫瘍が拡散されているか又は局部的か、当該患者の全般的健康状態及び年齢等の、種々の要因に依存するであろう。代わりの用量規則を記載した指針を利用して、例えば他の画像化造影剤の使用から、当業者であれば、定例的な試行により、本発明の薬学的組成物の最適な有効な濃度を決定することができる。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、如何なる従来既知の手段によっても、例えば動脈内（intra-arterial）、腫瘍内（intra-turmoral）、静脈内（ｉｖ）、腸外（parenteral）、神経空洞内（intra-pneural cavity）、局所的（topical）、皮下ザチェラル内（sub-cutaneous intra-zacheral）(例えばエアロゾルによる)若しくは経粘膜(例えば、ヴォカル（voccal）、膀胱、膣、子宮、直腸、鼻、粘膜)等の 経口若しくは局部投与、腫瘍内(例えば、経皮供給又は局部注射)により、全身的に（例えば、静脈的に）、区域的に又は局部的に（例えば膀胱癌を画像化するための、例えば腫瘍内若しくは周腫瘍的又は嚢胞内注入）供給することができる。例えば、動脈内注入は、“区域的効果”を有するために（例えば、特定の器官（例えば、脳、肝臓、脾臓、肺）に集中させるために）使用することができる。例えば、肝動脈内注入又は頸動脈内注入である。当該調合剤を脳に供給することにした場合、該調合剤は頸動脈又は頸動脈系の動脈（例えば、オシピタル（ocipital）動脈、耳動脈、側頭動脈、脳動脈、顎動脈等）に注入することができる。
【００４７】
本発明の、これら及び他の態様は、以下に説明する実施例から明らかとなり、斯かる実施例を参照して解説されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
図１は、本発明による粒子の断面図である。該粒子１はコア２を有し、オプションとしてシェル３ないし５により被覆される。
【００４９】
以下に、本発明を達成することが可能な幾つかの実施例を示す。
【実施例１】
【００５０】
0.92ｇのGd(CH3COO)3 x H2Oが、50 mlのジエチレングリコール（Diethylenglycole）中に懸濁された。該懸濁液は一様に攪拌されて、１４０℃まで加熱され、0.2 mlの１モル苛性ソーダが添加される。続いて、４時間にわたり蒸留条件下で１８０℃まで加熱される。冷却の後、約２０ｎｍの粒径を持つナノ分法Gd2O3を含む懸濁液が得られる。適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により、上記ナノ寸法粒子は一次懸濁液から分離され、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転される。これは、既に、ＭＲＩ及び／又はＣＴ用の造影剤として使用することができる。
【００５１】
ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、当該ナノ寸法Ｇｄ２Ｏ３粒子は更に改変することができる。５０ｍｇのアスパラギン酸及び１００ｍｇのテトラエチルオルトケイ酸塩（tetraethylorthosilicate）を含む１０ｍｌの水溶液を添加することができる。これにより、アスパラギン酸を含むＳｉＯ２の第１シェルを、当該ナノ粒子上に形成することができる。これによる第１シェルの厚さは、約１５ｎｍとなる。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスシジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスシジン改変抗ＣＥＡ）の２ｍｌの１０−４モル水溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記アスパラギン酸／ＳｉＯ２層に第２シェルとして付加することができる。この中間体は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ用の固有の造影剤として使用することができる。
【００５２】
この懸濁液に、２．５ｍｌの０．１モルＮａ１９Ｆ溶液が１０分にわたり添加される。更に１０分後に、固体が遠心分離され、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）に再び懸濁される。約２０モル％の酸化物イオンの、当該ナノ粒子の表面におけるフッ化物イオンとの交換が達成される。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＰＥＴ用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例２】
【００５３】
１.８５ｇのＧｄ(ＣＨ３ＣＯＯ)３ｘＨ２Ｏ及び１.９５ｇのＬｕ(ＣＨ３ＣＯＯ)３ｘＨ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱され、０.５ｍｌの１モル苛性ソーダが添加される。次いで、該懸濁液は４時間の間、蒸留条件下で１９０℃まで加熱される。冷却の後、約４５ｎｍの粒径を持つナノ寸法ＧｄＬｕＯ３を含む懸濁液が得られる。適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により、一次懸濁液内の当該ナノ寸法粒子を、分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、既に、ＭＲＩ及び／又はＣＴ用の造影剤として使用することができる。
【００５４】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、当該ナノ寸法ＧｄＬｕＯ３粒子は更に改変することができる。アスパラギン酸改変デキストラン（dextrane）を含む２０ｍｌの水性１０−３モル溶液を添加することができる。これにより、デキストランを含む第１シェルを、当該ナノ粒子上に形成することができる。これによる第１シェルの厚さは、約２０ｎｍとなる。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の３ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記アスパラギン酸／デキストラン層に第２シェルとして付加することができる。この中間体は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ用の固有の造影剤として使用することができる。
【００５５】
この懸濁液に、４ｍｌの０．１モルＨ１９Ｆ溶液が１０分にわたり添加される。更に１０分後に、固体が遠心分離され、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）に再懸濁される。約２０モル％の酸化物イオンの、当該ナノ粒子の表面におけるフッ化物イオンとの交換が達成される。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＰＥＴ用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例３】
【００５６】
１.４８ｇのＧｄ(ＣＨ３ＣＯＯ)３ｘＨ２Ｏ及び０.３５ｇのＢｉＣｌ３が、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱され、０.２ｍｌの１モル苛性ソーダが添加される。続いて、該懸濁液は４時間の間、蒸留条件下で１８０℃まで加熱される。冷却の後、約３０ｎｍの粒径を持つナノ寸法Ｇｄ１.６Ｂｉ０.４Ｏ３を含む懸濁液が得られる。ナノ寸法粒子は、上記一次懸濁液から適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。２.５ｍｌの０．１モルＨ１９Ｆ溶液が１０分にわたり添加される。更に１０分後に、固体が再び遠心分離され、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）に再懸濁される。約２０モル％の酸化物イオンの、当該ナノ粒子の表面におけるフッ化物イオンとの交換が達成される。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＰＥＴ用の造影剤として使用することができる。
【実施例４】
【００５７】
１.４８ｇのＧｄ(ＣＨ３ＣＯＯ)３ｘＨ２Ｏ及び１２ｍｇのＭｏＣｌ５が、１５ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。５ｍｌの、水での０.６ｇの(ＮＨ４)Ｈ２ＰＯ４の溶液が添加される。続いて、該懸濁液は４時間の間、蒸留条件下で１８０℃まで加熱される。冷却の後、約２０ｎｍの粒径を持つナノ寸法のＧｄＰＯ４：Ｍｏ（１モル％）を含む懸濁液が得られる。該ナノ寸法粒子は、上記一次懸濁液から適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。適切な反応炉内で照射することにより、所望量の９８Ｍｏを９９Ｔｃに変換することができる。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＳＰＥＣＴ用の造影剤として使用することができる。
【実施例５】
【００５８】
０.９２ｇのＧｄ(ＣＨ３ＣＯＯ)３ｘＨ２Ｏ、０.８７ｇのＢｉＣｌ３及び３８ｍｇのＭｏＣｌ５が、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。０.６３ｇのテトラエチルオルトケイ酸塩（tetraethylorthosilicate）が添加される。続いて、該懸濁液は８時間の間、蒸留条件下で１９０℃まで加熱される。冷却の後、約３５ｎｍの粒径を持つナノ寸法の（Ｇｄ，Ｂｉ）ＳｉＯ５：Ｍｏ（５モル％）を含む懸濁液が得られる。該ナノ寸法粒子は、上記一次懸濁液から適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。適切な反応炉内で照射することにより、所望量の９８Ｍｏを９９Ｔｃに変換することができる。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＳＰＥＣＴ用の造影剤として使用することができる。
【００５９】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記ナノ寸法の（Ｇｄ，Ｂｉ）ＳｉＯ５：Ｍｏ（９９Ｔｃ）粒子を更に規定することができる。当該懸濁液には、５０ｍｇのアスパラギン酸及び１００ｍｇのテトラエチルオルトケイ酸塩を含む、１０ｍｌの水溶液を各々１時間にわたり添加することができる。これにより、アスパラギン酸を含むＳｉＯ２の第１シェルを、当該ナノ粒子上に形成することができる。これによる第１シェルの厚さは、約１５ｎｍとなる。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の２ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記アスパラギン酸／ＳｉＯ２層に結合することができる。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＳＰＥＣＴ用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例６】
【００６０】
１.８５ｇのＧｄ（ＣＨ３ＣＯＯ）３ｘＨ２Ｏ、２.５６ｇの  ＷＯＣｌ４及び０.２１ｇのＭｏＯＣｌ４が、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、４時間にわたり蒸留条件下で１９０℃まで加熱される。冷却の後、約３０ｎｍの粒径を持つナノ寸法のＧｄ２（ＷＯ４）３：Ｍｏ（１０モル％）を含む懸濁液が得られる。該ナノ寸法粒子は、上記一次懸濁液から適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。
【００６１】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記ナノ寸法のＧｄ２（ＷＯ４）３：Ｍｏ粒子を更に改変することができる。２０ｍｌの、アスパラギン酸改変デキストランの水性１０−３モル溶液を添加することができる。これにより、デキストランの第１シェルを、当該ナノ粒子上に約２０ｎｍの厚さで形成することができる。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の３ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記アスパラギン酸／デキストラン層に結合することができる。
【００６２】
適切な反応炉内で照射することにより、所望量の９８Ｍｏを９９Ｔｃに変換することができる。結果としての懸濁液は、ＭＲＩ及び／又はＣＴ及び／又はＳＰＥＣＴ用の造影剤として使用することができる。
【実施例７】
【００６３】
５ｇのＦｅ(ＣＨ３ＣＯＯ)２及び１２５ｍｇのＦｅ(Ｃ２Ｏ４)ｘ２Ｈ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は還元雰囲気（Ｎ２：Ｈ２＝９５：５）中で一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。０.５ｍｌの１モル苛性ソーダ溶液が添加される。続いて、該懸濁液は２時間の間、還元気体中で１８０℃まで加熱される。冷却の後、約１５ｎｍの粒径を持つナノ寸法Ｆｅ３Ｏ４を含む懸濁液が得られる。冷却後、適切な洗浄工程が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により、鉄酸化物粒子を斯かる粒子の一次懸濁液から分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、既に、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法用の造影剤として使用することができる。
【００６４】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記ナノ寸法のＦｅ３Ｏ４粒子を更に改変することができる。１００ｍｇのアスパラギン酸及び５００ｍｇのテトラエチルオルトケイ酸塩を含む１０ｍｌの水溶液を、１時間にわたり当該懸濁液に各々添加することができる。これにより、アスパラギン酸を含むＳｉＯ２のシェルを、当該ナノ粒子上に形成することができる。これによる該シェルの厚さは、約１５ｎｍである。最後に、抗体（例えばベバシズバム（bevacizumab））又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変ベバシズバム）の２ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記アスパラギン酸／ＳｉＯ２層に結合することができる。この生成物は、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例８】
【００６５】
１０ｇのＦｅ(ＣＨ３ＣＯＯ)２及び２５０ｍｇのＦｅ(Ｃ２Ｏ４)ｘ２Ｈ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。１.０ｍｌの１モル苛性ソーダ溶液が添加される。続いて、該懸濁液は２時間の間、１８０℃まで加熱される。約３５ｎｍの粒径を持つナノ寸法のγ-Ｆｅ２Ｏ３を含む懸濁液が得られる。この懸濁液に、水による４２０ｍｇのＮａＡｕＣｌ４ｘ２Ｈ２Ｏの溶液が１時間にわたり１８０℃で添加される。これにより、鉄酸化物表面の約５ｎｍの厚さの元素金による一様な被覆を達成することができる。冷却の後、適切な洗浄処理が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により、金で被覆された鉄酸化物粒子を上記一次懸濁液から分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、既に、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の造影剤として使用することができる。
【００６６】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記金被覆ナノ寸法鉄酸化物粒子を更に改変することができる。当該懸濁液に、５０ｍｇのシステイン（cysteine）及び１００ｍｇのテトラエチルオルトケイ酸塩（tetraethylorthosilicate）による１０ｍｌの水溶液を各々添加することができる。これにより、システインを含むＳｉＯ２のシェルを、上記金層上に形成することができる。該第２層の厚さは、約１０ｎｍである。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の２ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記システイン／ＳｉＯ２層に結合することができる。この生成物は、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例９】
【００６７】
２０ｇのＦｅ(ＣＨ３ＣＯＯ)２及び４５０ｍｇのＦｅ(Ｃ２Ｏ４)ｘ２Ｈ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。２ｍｌの１モル苛性ソーダ溶液が添加される。続いて、該懸濁液は３時間の間、１８０℃まで加熱される。約５０ｎｍの粒径を持つナノ寸法のγ-Ｆｅ２Ｏ３を含む懸濁液が得られる。冷却の後、適切な洗浄処理が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により、鉄酸化物粒子を上記一次懸濁液から分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、既に、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法用の造影剤として使用することができる。
【００６８】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記ナノ寸法γ-Ｆｅ２Ｏ３粒子を更に改変することができる。当該懸濁液に、２０ｍｌのデキストラン（dextrane）の水性１０−３モル溶液を添加することができる。これにより、デキストランのシェルを、当該ナノ粒子上に約２０ｎｍの厚さで形成することができる。この生成物は、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例１０】
【００６９】
５ｇのＦｅ(ＣＨ３ＣＯＯ)２及び２５ｍｇのＦｅ(Ｃ２Ｏ４)ｘ２Ｈ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は還元ガス雰囲気（Ｎ２：Ｈ２＝９５：５）中で一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。０.２ｍｌの１モル苛性ソーダ溶液が添加される。続いて、該懸濁液は２時間の間、還元ガスの下で１８０℃まで加熱される。冷却の後、約２０ｎｍの粒径を持つナノ寸法Ｆｅ３Ｏ４を含む懸濁液が得られる。この懸濁液に、水による６８０ｍｇのＮａＡｕＣｌ４ｘ２Ｈ２Ｏの溶液が１時間にわたり室温で添加される。これにより、鉄酸化物表面の約８ｎｍなる層厚の元素金による一様な被覆を達成することができる。該金で被覆された鉄酸化物粒子は、適切な洗浄処理が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により上記一次懸濁液から分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、既に、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の造影剤として使用することができる。
【００７０】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記金被覆ナノ寸法鉄酸化物粒子を更に改変することができる。当該懸濁液に、システイン（cysteine）改変デキストラン（dextrane）による１０ｍｌの水性１０−３モル溶液を添加することができる。これにより、デキストランの第２シェルを、ＡｕＳ架橋を達成することにより上記金層上に形成することができ、該第２シェルは約１５ｎｍの厚さを有する。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の１０ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記システイン／デキストラン層に結合することができる。この生成物は、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の固有の造影剤として使用することができる。
【実施例１１】
【００７１】
１０ｇのＦｅ(ＣＨ３ＣＯＯ)２及び１５０ｍｇのＦｅ(Ｃ２Ｏ４)ｘ２Ｈ２Ｏが、５０ｍｌのジエチレングリコールに懸濁される。該懸濁液は一様に攪拌され、１４０℃まで加熱される。０.２ｍｌの１モル苛性ソーダ溶液が添加される。続いて、該懸濁液は２時間の間、１８０℃まで加熱される。約３５ｎｍの粒径を持つナノ寸法γ-Ｆｅ２Ｏ３を含む懸濁液が得られる。この懸濁液に、水による４２０ｍｇのＮａＡｕＣｌ４ｘ２Ｈ２Ｏの溶液が１時間にわたり１８０℃で添加される。これにより、鉄酸化物表面の約５ｎｍなる層厚での元素金による一様な被覆が達成される。冷却の後、該金で被覆された鉄酸化物粒子は、適切な洗浄処理が続く遠心分離（例えば、固体のエタノール及び／又はアセトン内での繰り返しの再懸濁、繰り返しの遠心分離）により上記一次懸濁液から分離し、水性懸濁液（例えば、等張液又はリン酸緩衝液）へ移転することができる。これは、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の造影剤として使用することができる。
【００７２】
上記ジエチレングリコールを基材とする一次懸濁液及び二次の水性懸濁液から開始して、上記金被覆ナノ寸法鉄酸化物粒子を更に改変することができる。当該懸濁液に、５０ｍｇのシステイン（cysteine）及び１００ｍｇのテトラエチルオルトケイ酸塩（tetraethylorthosilicate）による１０ｍｌの水溶液を各々添加することができる。これにより、第２のシステインを含むＳｉＯ２のシェルを、上記金層上に形成することができる。該第２シェルの厚さは約１０ｎｍである。最後に、抗体（例えば抗ＣＥＡ）又はヒスチジン（histidine）改変抗体（例えば、ヒスチジン改変抗ＣＥＡ）の２ｍｌの水性１０−４モル溶液を添加することができ、該抗体をアミド架橋により上記システイン／ＳｉＯ２層に結合することができる。この生成物は、ＭＲＩ及び／又は磁性粒子画像化法及び／又はＵＳ用の固有の造影剤として使用することができる。
【００７３】
以上、本発明を特定の好ましい実施例を参照して説明した。しかしながら、当業者にとっては、本発明に対する自明の変形例が明らかとなるであろうから、本発明は、これら実施例に限定されるものと見なしてはならない。特に、上記実施例の１つに記載されたもの以外の金属酸化物の組み合わせ及び調製も、本発明による造影剤として作用し得る。更に、本発明により使用することができる抗体の所与の例は、全てを網羅することを意図するものではない。何故なら、他の抗体、特に何時か将来にのみ利用可能となるような抗体も、適用可能であるからである。また、請求項における如何なる符号も本発明の範囲を限定するものではない。また、“有する”なる用語は他の構成要素又はステップを排除するものではないと理解されるべきであり、単数形は複数形を排除するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、本発明による粒子の断面図である。
【図１】
2007511503.tif 000003
【国際調査報告】
2007511503.tif 000004
2007511503.tif 000005
2007511503.tif 000006