(57)【要約】  式（Ｉ）：2007515468.tif 000336で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体、上記式中、Ｖは、直接結合又は−Ｏ−を表し；環Ａは、場合によっては置換される５員〜７員飽和複素環又はフェニレン基を表す。
2007515468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007515468.tif 000335
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体、
上記式中、
Ｘは、−［ＣＨ２］ａ−Ｒ又は−［ＣＨ２］ａ−Ｏ−［ＣＨ２］ｂ−Ｒを表す；ａは、０〜６から選択される数を表し；ｂは０〜６から選択される数を表す；Ｒは、Ｈ、ＣＦ３若しくはＨｅｔを表し；Ｈｅｔは、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含み、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１個以上の基で置換される、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表す；
Ｙは、−［Ｏ］ｃ−［ＣＨ２］ｄ−Ｒ１から独立的に選択される１個以上の置換基を表し、出現毎に同じ若しくは異なるものであることができ、ｃは、出現毎に独立的に０若しくは１から選択される数を表し；ｄは、出現毎に独立的に０〜６から選択される数を表し；Ｒ１は、出現毎に独立的にＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ若しくはＨｅｔ１を表し；Ｈｅｔ１は、出現毎に独立的に、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員不飽和複素環を表す；
Ｖは、直接結合又は−Ｏ−を表す；
環Ａは、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員〜７員飽和複素環を表す；或いは、環Ａは、フェニレン基を表す；環Ａは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヒドロキシから選択される１つ以上の基によって置換される；
Ｑは、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２）−を表し；Ｒ２は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｚは、−［Ｏ］ｅ−［ＣＨ２］ｆ−Ｒ３、フェニル環（場合によっては、ベンゼン環若しくはＨｅｔ２に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、又はＨｅｔ３（場合によっては、ベンゼン環若しくはＨｅｔ４に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）を表す；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル（場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、Ｈｅｔ５又はＮＲ４Ｒ５を表す；ｅは、０若しくは１から選択される数を表し；ｆは、０〜６から選択される数を表す；Ｈｅｔ２とＨｅｔ５は、独立的に、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｈｅｔ３は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、４員〜６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｈｅｔ４は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、６員芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｒ４とＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（場合によっては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルに縮合する）、又はＨｅｔ６を表す；Ｒ４とＲ５は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（場合によっては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルに縮合する）、又はフェニルから選択される１つ以上の基によって独立的に置換される；Ｈｅｔ６は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；
Ｗは、出現毎に独立的に、ハロ、［Ｏ］ｇＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、［Ｏ］ｈ［ＣＨ２］ｉＣＦ３、［Ｏ］ｊＣＨＦ２、フェニル（場合によっては、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される）、ＣＮ、フェノキシ（場合によっては、ハロによって置換される）、ＯＨ、ベンジル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＣＯＲ６、ベンジルオキシ、オキソ、ＣＯＮＨＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６Ｒ７、ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＣＯＲ７、Ｈｅｔ７を表す；Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；Ｒ７は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；ｉは、０〜６から選択される数を表し；ｈは、０若しくは１から選択される数を表し；ｇは、０若しくは１から選択される数を表し；ｊは、０若しくは１から選択される数を表す；Ｈｅｔ７は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はオキソ基によって置換される。
【請求項２】
Ｘが、−［ＣＨ２］ａ−Ｒを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｈｅｔを表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ハロを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが、直接結合を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、直接結合を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、６員環を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、フェニルを表す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、ハロによって置換される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記から選択される、請求項１記載の化合物、
（３−クロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−メタノン；
及びこれらの製薬的に受容される誘導体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の、薬剤としての使用。
【請求項１２】
Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、月経困難症（原発性と続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、中間痛覚、プレクランプシア、早漏、早産（早期分娩）又はレイノー病を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、このような疾患に罹患した患者に、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
該障害が、月経困難症（原発性と続発性）である、請求項１２又は請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１５】
Ｖ１ａ受容体アンタゴニストが適応される障害の治療用薬剤の製造への、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、月経困難症（原発性と続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、ミットルシュメルチズ、プレクランプシア、早漏、早産（早期分娩）又はレイノー病の治療用薬剤の製造への、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
該障害が、月経困難症（原発性と続発性）である、請求項１５又は請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤学的製剤。
【請求項１９】
（Ａ）請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と；（Ｂ）他の薬理学的有効成分との組み合わせ。
【請求項２０】
（Ｂ）が、経口避妊薬、ＰＤＥＶ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＮＯドナー又はＬ−アルギニンである、請求項１９記載の組み合わせ。
【請求項２１】
月経困難症の治療における同時、連続的又は別々の投与による併用療法用薬剤の製造のための、請求項１９又は請求項２０に記載の組み合わせの使用。
【請求項２２】
月経困難症の治療方法であって、このような治療を必要とする対象に、共に有効である、請求項１９又は請求項２０記載の（Ａ）と（Ｂ）の量の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２３】
月経困難症（原発性と続発性）の治療に同時に、別々に又は連続的に使用するための複合製剤としての、請求項１９又は請求項２０記載の（Ａ）と（Ｂ）の組み合わせを含有する薬剤生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール誘導体、このような誘導体の製造方法、このような誘導体の製造に用いられる中間体、このような誘導体を含有する組成物、及びこのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明のトリアゾール誘導体は、バソプレシン・アンタゴニストである。特に、該誘導体は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストであり、特に、月経困難症（原発性と続発性）の治療において、多くの治療用途を有する。
【０００３】
月経障害の領域には、まだ対処されていない、高度な必要性が存在し、全ての生理がある女性の９０％までがある程度、影響されていると推測される。４２％までの女性が、月経痛のために、仕事又は他の活動を失敗しており、その結果、合衆国において１年間に約６億労働時間が失われると推測されている{Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96}。
【０００４】
下腹部の月経痛は、子宮筋活動亢進と子宮血流量減少によって惹起される。これらの病態生理学的変化は、背中及び脚の方に放射状に広がる腹痛をもたらす。これは、女性に吐き気を感じさせ、頭痛を有させ、不眠に悩まさせる可能性がある。この状態は月経困難症と呼ばれ、原発性又は続発性の月経困難症のいずれかとして分類することができる。
【０００５】
原発性月経困難症は、この状態を惹起する異常が特定されないときに、診断される。これは、女性集団の５０％までに影響を及ぼす{Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96；Schroeder, B. &Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46,555-71}。例えば、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、子宮筋腫又は癌のような、潜在的な婦人科障害が存在する場合には、続発性月経困難症と診断されるであろう。続発性月経困難症は、月経困難症に悩む女性の約２５％のみに診断される。月経困難症は、婦人科外来診療部門への紹介者の約１２％の割合を占める月経過多に併発する可能性がある。
【０００６】
現在、原発性月経困難症に罹患した女性は、非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ‘ｓ）又は経口避妊薬で治療される。続発性月経困難症の場合には、潜在性婦人科障害を治療するには手術を行なうことができる。
【０００７】
月経困難症に罹患した女性は、月経周期の同じ時期に健康な女性に見られるレベルよりも大きい循環バソプレシンレベルを有する。子宮バソプレシン受容体におけるバソプレシンの薬理学的作用の阻害は、月経困難症を防止することができる。
【０００８】
それ故、本発明の化合物は、非常に広範囲の障害、特に、アグレション、アルツハイマー病、拒食症、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知症、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性と続発性）、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、虚血、虚血性心臓疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛覚(mittlesmerchz)、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害(obsessive/compulsive disorder)、高眼内圧症、子癇前症(preclampsia)、早漏、早産（早期分娩）、呼吸器系疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性若しくは女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染症又は尿路結石症の治療に有用である可能性がある。
【０００９】
下記疾患又は障害が特に重要である：不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、月経困難症（原発性と続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、中間痛覚、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）又はレイノー病。
【００１０】
本発明の化合物と、それらの製薬的に受容される塩及び誘導体は、それらが、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤である（そのため、軽度の副作用を有すると思われる）という利点を有し、先行技術の化合物に比べて、作用のより迅速な開始を有する可能性があり、より大きく効果的である可能性があり、より長時間作用する可能性があり、より大きなバイオアベイラビリティを有する可能性があるか、又はより望ましい、他の性質を有する可能性がある。
【００１１】
本発明によると、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2007515468.tif 000003
【００１３】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体を提供する：上記式中、
Ｘは、−［ＣＨ２］ａ−Ｒ又は−［ＣＨ２］ａ−Ｏ−［ＣＨ２］ｂ−Ｒを表す；ａは、０〜６から選択される数を表し；ｂは０〜６から選択される数を表す；Ｒは、Ｈ、ＣＦ３若しくはＨｅｔを表し；Ｈｅｔは、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含み、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１個以上の基で置換される、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表す；
Ｙは、−［Ｏ］ｃ−［ＣＨ２］ｄ−Ｒ１から独立的に選択される１個以上の置換基を表し、出現毎に同じ若しくは異なるものであることができ、ｃは、出現毎に独立的に０若しくは１から選択される数を表し；ｄは、出現毎に独立的に０〜６から選択される数を表し；Ｒ１は、出現毎に独立的にＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ若しくはＨｅｔ１を表し；Ｈｅｔ１は、出現毎に独立的に、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員不飽和複素環を表す；
Ｖは、直接結合又は−Ｏ−を表す；
環Ａは、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員〜７員飽和複素環を表す；或いは、環Ａは、フェニレン基を表す；環Ａは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヒドロキシから選択される１つ以上の基によって置換される；
Ｑは、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２）−を表し；Ｒ２は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｚは、−［Ｏ］ｅ−［ＣＨ２］ｆ−Ｒ３、フェニル環（場合によっては、ベンゼン環若しくはＨｅｔ２に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、又はＨｅｔ３（場合によっては、ベンゼン環若しくはＨｅｔ４に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）を表す；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル（場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、Ｈｅｔ５又はＮＲ４Ｒ５を表す；ｅは、０若しくは１から選択される数を表し；ｆは、０〜６から選択される数を表す；Ｈｅｔ２とＨｅｔ５は、独立的に、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｈｅｔ３は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、４員〜６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｈｅｔ４は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、６員芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；Ｒ４とＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（場合によっては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルに縮合する）、又はＨｅｔ６を表す；Ｒ４とＲ５は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（場合によっては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルに縮合する）、又はフェニルから選択される１つ以上の基によって独立的に置換される；Ｈｅｔ６は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される；
Ｗは、出現毎に独立的に、ハロ、［Ｏ］ｇＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、［Ｏ］ｈ［ＣＨ２］ｉＣＦ３、［Ｏ］ｊＣＨＦ２、フェニル（場合によっては、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される）、ＣＮ、フェノキシ（場合によっては、ハロによって置換される）、ＯＨ、ベンジル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＣＯＲ６、ベンジルオキシ、オキソ、ＣＯＮＨＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６Ｒ７、ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＣＯＲ７、Ｈｅｔ７を表す；Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；Ｒ７は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；ｉは、０〜６から選択される数を表し；ｈは、０若しくは１から選択される数を表し；ｇは、０若しくは１から選択される数を表し；ｊは、０若しくは１から選択される数を表す；Ｈｅｔ７は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はオキソ基によって置換される。
【００１４】
代替実施態様では、式（Ｉ’）：
【００１５】
【化２】
2007515468.tif 000004
【００１６】
で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体を提供する、上記式中、
Ｘは、−［ＣＨ２］ａ−Ｒ又は−［ＣＨ２］ａ−Ｏ−［ＣＨ２］ｂ−Ｒを表す；ａは、０〜６から選択される数を表し；ｂは０〜６から選択される数を表す；Ｒは、Ｈ、ＣＦ３若しくはＨｅｔを表し；Ｈｅｔは、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員複素環を表す；
Ｙは、−［Ｏ］ｃ−［ＣＨ２］ｄ−Ｒ１を表す；
Ｙ’は、−［Ｏ］ｃ’−［ＣＨ２］ｄ’−Ｒ１’を表し；ｃとｃ’は、独立的に、０又は１から選択される数を表し；ｄとｄ’は、独立的に、０〜６から選択される数を表す；Ｒ１とＲ１’は、独立的に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３又はＨｅｔ１を表す；Ｈｅｔ１は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員不飽和複素環を表す；
環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む、５員若しくは６員飽和複素環を表す；
Ｚは、−［Ｏ］ｅ−［ＣＨ２］ｆ−Ｒ２、フェニル環（場合によっては、フェニル環又は５員若しくは６員の飽和、部分的不飽和若しくは芳香族複素環に縮合する、及び／又は場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）、又は６員芳香族複素環（場合によっては、フェニル環若しくは６員芳香族複素環に縮合する、及び／又は場合によっては、Ｗから独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）を表す；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す；ｅは、０若しくは１から選択される数を表し；ｆは、０〜６から選択される数を表す；
Ｗは、ハロ、［Ｏ］ｇＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＲ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、［Ｏ］ｈ［ＣＨ２］ｉＣＦ３、ＯＣＨＦ２、フェニル、ＣＮ、フェノキシ（場合によっては、ハロによって置換される）、ＯＨ、ベンジル、ＮＣＯＲ３、ベンジルオキシ、オキシ、ＣＯＮＨＲ３、ＮＳＯ２Ｒ３Ｒ４、ＣＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＣＯＲ３、Ｈｅｔ２を表す；Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；Ｒ４は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；ｉは、０〜６から選択される数を表し；ｈは、０若しくは１から選択される数を表し；ｇは、０若しくは１から選択される数を表す；Ｈｅｔ２は、（ａ）窒素原子１〜４個、（ｂ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個、又は（ｃ）酸素原子１個若しくは硫黄原子１個と窒素原子１個若しくは２個を含む、５員若しくは６員の飽和、部分的不飽和若しくは芳香族複素環を表し、該複素環は、場合によっては、Ｒ３及び／又はＲ４及び／又はオキシ基によって置換される。
【００１７】
上記定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン及びアルキルオキシ基は、非分枝状であることも、分枝状であることもできる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。アルキルオキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを包含する。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン及び２，２−プロピレンを包含する。Ｈｅｔは、複素環基を表し、その例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロー２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルを包含する。
【００１８】
好ましい化合物は、ＸがＣＨ２ＯＣＨ３を表す化合物である。Ｘが−［ＣＨ２］ａＲである化合物が、より好ましい。
好ましい化合物は、ａが０〜５から選択される数を表す化合物である。より好ましい化合物は、ａが０〜４から選択される数である化合物である。さらになお好ましい化合物は、ａが０〜３から選択される数である化合物である。さらになお好ましい化合物は、ａが０〜２から選択される数である化合物である。最も好ましいのは、ａが数１を表す化合物である。
【００１９】
好ましい化合物は、ＲがＨを表す化合物である。より好ましい化合物は、ＲがＨｅｔを表す化合物である。さらになお好ましいのは、Ｒがトリアゾリルを表す化合物である。
好ましい化合物は、Ｙが１個又は２個の置換基を表す化合物である。より好ましい化合物は、Ｙが単一置換基を表す化合物である。
【００２０】
好ましい化合物は、Ｙがハロを表す化合物である。より好ましい化合物は、Ｙがクロロ及び／又はフルオロを表す化合物である。
好ましい化合物は、Ｖが直接結合を表す化合物である。好ましい化合物は、Ｑが直接結合を表す化合物である。より好ましい化合物は、ＶとＱの両方が直接結合を表す化合物である。
【００２１】
好ましい化合物は、環Ａが窒素原子２個を含有する化合物である。より好ましい化合物は、環Ａが窒素原子１個を含有する化合物である。
好ましい化合物は、環Ａが５員環を表す化合物である。より好ましい化合物は、環Ａが６員環を表す化合物である。さらになお好ましい化合物は、環Ａがピペリジニレンを表す化合物である。
【００２２】
好ましい化合物は、環Ａが窒素原子を介してＶに結合する化合物である。より好ましい化合物は、環Ａが窒素原子を介してＱに結合する化合物である。好ましい化合物は、環Ａが窒素原子を介してＱとＶの両方に結合する化合物である。
【００２３】
好ましい化合物は、ＺがＨｅｔ３を表す化合物である。Ｈｅｔ３は、インダゾリル、インドリル、インデニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾキサジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、シンノリニル、モルホリニル、クロメニル又はこれらの誘導体から選択され、場合によっては置換される基を表すことができる。より好ましい化合物は、Ｚがフェニルを表す化合物である。
【００２４】
好ましい化合物は、Ｚが一置換又は二置換される化合物である。より好ましい化合物は、Ｚが一置換される化合物である。
好ましい化合物は、Ｚがトリフルオロメチルによって置換される化合物である。より好ましい化合物は、Ｚがハロによって置換される化合物である。より好ましい化合物は、Ｚがクロロ及び／又はフルオロによって置換される化合物である。
【００２５】
本発明による特定の好ましい化合物は、以下の実施例の項に挙げる化合物とそれらの製薬的に受容される塩である。特に好ましい化合物を下記に列挙する：
（３−クロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）−メタノン；
及びこれらの製薬的に受容される誘導体。
【００２６】
本発明による式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される誘導体は、式（Ｉ）化合物の塩、溶媒和物、錯体、多形、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体変形(isotopic variation)を包含する。好ましくは、式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される誘導体は、式（Ｉ）化合物の塩、溶媒和物、エステル及びアミドを含む。より好ましくは、式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される誘導体は、塩及び溶媒和物である。
【００２７】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩を包含する。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩(besylate)、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩(bisulphate)、ホウ酸塩、カンシル酸塩(camsylate)、クエン酸塩、エディシル酸塩(edisylate)、エシル酸塩(esylate)、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩(mesylate)、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩、トシル酸塩(tosylate)及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。特に適当な塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２８】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩を包含する。
【００２９】
適当な塩に関するレビューのためには、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）化合物の溶液と、必要に応じて、望ましい酸又は塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩を溶液から沈殿させて、濾過によって回収することができる、又は溶媒を蒸発させて、塩を回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全なイオン化から殆ど非イオン化まで変化しうる。
【００３０】
本発明の化合物は、非溶媒和形と溶媒和形の両方で存在することができる。「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物と、１つ以上の製薬的に受容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を表すために、本明細書で用いられる。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３１】
上記溶媒和物とは対照的に、薬物とホストとが化学量論量でも、非化学量論量でも存在する、例えば、クラスレート、薬物−ホスト包接化合物のような錯体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論量であろうと、非化学量論量であろうと、２種類以上の有機及び／又は無機成分を含有する、薬物の錯体も包含される。結果として得られる錯体はイオン化されることも、部分的イオン化されることも、イオン化されないことも可能である。このような錯体のレビューに関しては、J. Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照のこと。
【００３２】
本明細書の以下では、式（Ｉ）化合物及びその製薬的に受容される誘導体への全ての言及は、その塩、溶媒和物及び錯体への言及並びにその塩の溶媒和物及び錯体への言及をも包含するものとする。
【００３３】
本発明の化合物は、上記で定義したような式（Ｉ）化合物、以下で定義するような、その多形、プロドラッグ及び異性体（光学、幾何及び互変異性体を包含する）並びに同位体標識した式（Ｉ）化合物を包含する。
【００３４】
上述したように、本発明は、上記で定義したような式（Ｉ）化合物の全ての多形を包含する。
式（Ｉ）化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体では、薬理学的活性を殆ど又は全く有することができない、式（Ｉ）化合物のある一定の誘導体も、身体中に又は身体上に投与されたときに、所望の活性を有する式（Ｉ）化合物に転化することができる（例えば、加水分解）。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの用途に関するさらなる情報は、"Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and W.Stella)及び"Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見い出すことができる。
【００３５】
本発明による「プロドラッグ」は、例えば、式（Ｉ）化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、H.Bundgaardによる”Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)に記載されているような「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に知られた、ある一定の部分で置換することによって、製造することができる。
【００３６】
本発明によるプロドラッグの幾つかの例を下記に挙げる：
（ｉ）式（Ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルによるＨの置換；
（ｉｉ）式（Ｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルによるＨの置換；及び
（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物が第１級又は第２級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、この場合、ＲはＨではない）を含有する場合、そのアミド、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルによる一方又は両方のＨの置換。
【００３７】
上記例による置換基の他の例及び他のプロドラッグ種類の例は、上記参考文献に見い出すことができる。
最後に、ある一定の式（Ｉ）化合物は、それ自体で、他の式（Ｉ）化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【００３８】
式（Ｉ）化合物の代謝産物も、in vivoで形成される場合に、本発明の範囲内である。
１つ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）化合物は、２種類以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、該化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含有する場合には、互変異性（「tautomerism」）が起こりうる。その結果、単一化合物が２種類以上の異性(more than one type of isomerism)を示すことができる。
【００３９】
２種類以上の異性を示す化合物と、それらの１つ以上の混合物を含めて、式（Ｉ）化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体が、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性である酸付加塩又は塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩若しくはＬ−リシン、又はラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩若しくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【００４０】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的手法、例えば、分別結晶及びクロマトグラフィーによって、分離することができる。
個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用的手法は、適当な、光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成又は、例えば、キラルＨＰＬＣを用いた、ラセメート（若しくは塩若しくは誘導体のラセメート）の分割を包含する。
【００４１】
或いは、ラセメート（若しくはラセミ前駆物質）を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）化合物が酸性若しくは塩基性部分を含有する場合には、例えば酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンのような、酸若しくは塩基と反応させることができる。結果として得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方若しくは両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋なエナンチオマー（単数又は複数）に転化させることができる。
【００４２】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆物質）は、０〜５０％のイソプロパノール（典型的には、２〜２０％）、０〜５％のアルキルアミン、典型的には、０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にヘプタン又はヘキサンから成る移動相と共に、不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー富化形で得ることができる。溶出物を濃縮して、富化混合物を得る。
【００４３】
立体異性体コングロマリットは、当業者に知られた慣用的手法によって分離することができる−例えば、E L Eliel による"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００４４】
本発明はまた、同じ原子番号を有するが、通常自然状態で見出される原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって、１個以上の原子が置換されている、式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される同位体変形の全てを包含する。
【００４５】
本発明の化合物に含むために適した同位体の例は、例えば２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素の同位体、例えば３２Ｐのようなリンの同位体、例えば３５Ｓのような硫黄の同位体、例えば１８Ｆのようなフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素の同位体、並びに例えば３６Ｃｌのような塩素の同位体を包含する。
【００４６】
ある一定の同位体標識式（Ｉ）化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた該化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち３Ｈと、炭素−１４、即ち１４Ｃが、それらの組み入れの容易さと容易な検出手段の見地から、特に有用である。
【００４７】
例えばジューテリウム、即ち２Ｈのような、重い同位体による置換は、大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期、又は必要投与量の減少に帰因する、ある一定の治療利益を与えることができ、それ故、ある状況下では好ましいと考えられる。
【００４８】
例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を検査するためのPositron Emission Topography（ＰＥＴ）研究に有用でありうる。
【００４９】
同位体標識式（Ｉ）化合物は、当業者に知られた慣用的手法によって、又は本明細書の実施例及び製造例に記載するプロセスと同様なプロセスによって、既に用いられている非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。
【００５０】
本発明による製薬的に受容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換することができる（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン及びｄ６−ＤＭＳＯ）溶媒和物を包含する。
本発明の化合物は、療法に有用である。それ故、本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の、薬剤としての使用である。
【００５１】
本発明の化合物は、Ｖ１ａアンタゴニストとして活性を示す。特に、本発明の化合物は、アグレション、アルツハイマー病、拒食症、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知症、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性と続発性）、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、虚血、虚血性心臓疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛覚、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼内圧症、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、呼吸器系疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性若しくは女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染症又は尿路結石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染症、尿路結石症を包含する、多くの状態の治療に有用である。特に、月経困難症（原発性と続発性）が重要である。さらに具体的には、原発性月経困難症が重要である。
【００５２】
それ故、本発明のさらなる態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。特に、式（Ｉ）化合物は、不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、月経困難症（原発性と続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを包含する）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を包含する）、中間痛覚、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、又はレイノー病の治療に有用である。さらになお具体的には、本発明の化合物は、月経困難症（原発性と続発性）の治療に有用である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の、Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害を治療するための薬剤の製造への使用である。
【００５４】
式（Ｉ）化合物の全ては、以下に提示する一般的方法に述べる方法によって、又は実施例の項及び製造例の項に記載する特定の方法によって、又はそれらのルーチンの改変によって製造することができる。本発明はさらに、式（Ｉ）化合物を製造するためのこれらの方法のいずれか若しくは１つ以上を、これらの方法に用いる、いずれの新規中間体にも加えて、包含する。
【００５５】
本明細書で特に指定しない限り：
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し、そしてＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
【００５６】
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、そしてＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＨＣｌは、塩酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、そしてｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味し、ＫＯ−ｔＢｕは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味する；
ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＬｉＯＨは、それぞれ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムを意味する；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
ＰＴＦＥは、ポリテトラフルオロエタンを意味する；
ＭｅＩは、ヨウ化メチルを意味する；
ＭｅＴｏｓｙｌａｔｅは、メチルｐ−トルエンスルホネートを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、そしてｎ−ＢｕＯＨは、ｎ−ブチルアルコールを意味する；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し、ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、そしてＤＭＡは、ジメチルアセトアミドを意味する；
Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、Ｃｌは、クロロを意味し、ＯＨはヒドロキシを意味する；
ｃａｔは、触媒(catalyst)又は触媒的(catalytic)を意味する。
【００５７】
以下の一般的方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｖ、Ｘ、Ｑ、Ｚ、Ｙ、Ｙ’、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、特に指定しない限り、式（Ｉ）化合物に関して上記で定義したとおりである。ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが、環Ａ内の窒素原子に結合した直接結合を表す場合に、式（Ｉ）化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
【００５８】
【化３】
2007515468.tif 000005
【００５９】
ＰＧは、適当なＮ保護基、典型的には、ベンジル、ＢＯＣ又はＣＢｚ基、好ましくはＢＯＣを表す。
スキーム１
式（ＩＩ）化合物は、WO 9703986 A1 19970206に記載されているように、又は以下の製造例に例示するような、標準条件下での対応する低級アルキルエステル（例えば、メチル又はエチル）とヒドラジンとの反応によって得ることができる。
【００６０】
工程（ａ）：式（ＩＩＩ）化合物は、例えばＴＨＦ若しくはＤＭＦのような、適当な溶媒中、室温〜約６０℃の温度におけるヒドラジン（ＩＩ）と適当なアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチルアセタール）との１８時間までの反応によって、製造することができる。得られた中間体を次に、高沸点溶媒（例えば、トルエン又はキシレン）中での酸触媒作用（例えば、ｐ−ＴＳＡ又はＴＦＡ）下で約１８時間処理して、式（ＩＩＩ）化合物を得ることができる。好ましい条件：１．５〜２．０当量のアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチルアセタール、トリエチルオルトプロピオネート）、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ中、室温〜６０℃において約１８時間、続いて、ｐ−ＴＳＡ若しくはＴＦＡ（ｃａｔ）、トルエン中、還流温度において、１８時間。
【００６１】
工程（ｂ）：トリアゾール（ＩＶ）の生成は、適当な高沸点溶媒（例えば、トルエン又はキシレン）中、例えばＴＦＡ若しくはｐ−ＴＳＡのような、適当な酸触媒の存在下、高温における化合物（ＩＩＩ）と適当なアニリンとの反応によって達成することができる。好ましい条件：０．５〜１．０当量のＴＦＡ、１．０〜２．０当量のアニリン、トルエン中、ほぼ還流温度において、１８時間まで。
【００６２】
工程（ｃ）：化合物（ＩＶ）の脱保護は、T.W. Greene and P. Wutz による"Protecting Groups in Organic Synthesis"に記載されるような、標準方法論を用いて行なわれる。ＰＧがＢＯＣを表す場合に、好ましい条件は下記のとおりである：ＭｅＯＨ、ジオキサン若しくはＤＣＭ中のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、室温〜約５０℃において、１８時間まで；又はＭｅＯＨ中、２．２Ｍ  ＨＣｌ、室温において１８時間まで；又はＤＣＭ中ＴＦＡ、室温において約１時間。或いは、ＰＧがＢＯＣを表す場合に、化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩＩ）からトルエン中での過剰なＴＦＡ（典型的には、１．１〜１．５当量）と適当なアニリンとによる、該反応の還流温度における４日間までの処理によって直接製造することができる。
【００６３】
工程（ｄ）：式（Ｉ）化合物は、アミン（Ｖ）と、適当な酸若しくは酸塩化物（
【００６４】
【化４】
2007515468.tif 000006
【００６５】
この場合、ＴはＯＨ若しくはＣｌを表す）との反応によって、製造することができる。下記のいずれかを用いることによって、該カップリングを行なうことができる：
（ｉ）適当な溶媒中で、過剰な酸塩基と共に、アシル塩化物、
【００６６】
【化５】
2007515468.tif 000007
【００６７】
＋  アミン（Ｖ）；又は
（ｉｉ）適当な溶媒中で、過剰な塩基と共に、場合によっては触媒の存在下で、慣用的なカップリング剤  ＋  アミン（Ｖ）と、酸ＺＣＯ２Ｈ。
【００６８】
典型的には、条件は次のとおりである：
（ｉ）ＤＣＭ若しくはＴＨＦ中、酸塩化物、
【００６９】
【化６】
2007515468.tif 000008
【００７０】
、アミン（Ｖ）（場合によっては、例えば、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基若しくはＮＭＭのような、過剰な第３級アミンと共に）、加熱せず、１〜２４時間；又は
（ｉｉ）ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡ若しくはＥｔＯＡｃ中、酸ＺＣＯ２Ｈ、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、アミン、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはHuenig’s塩基、室温において、４〜４８時間；又は
ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡ若しくはＥｔＯＡｃ中、酸ＺＣＯ２Ｈ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、過剰なアミン、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはHuenig’s塩基、室温において、４〜２４時間。
【００７１】
好ましい条件は、次の通りである：
ＤＣＭ中、１当量のアミン（Ｖ）、１．０〜１．５当量の
【００７２】
【化７】
2007515468.tif 000009
【００７３】
、１．５〜５当量のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはHuenig’s塩基、室温において、１８時間まで；又は
ＤＣＭ中、１当量のアミン（Ｖ）、１．２当量のＺＣＯ２Ｈ、１．２〜１．５当量のＨＯＢＴ、１．２〜１．５当量のＷＳＣＤＩ、２〜４当量のＥｔ３Ｎ、室温において、２４時間；又は
ＤＭＡ若しくはＤＣＭ中、１当量のアミン（Ｖ）、１．２〜１．５当量のＺＣＯ２Ｈ、１．２〜２．０当量のＨＢＴＵ、５当量のＥｔ３Ｎ若しくはＮＭＭ、室温〜６０℃において、２４時間まで。
【００７４】
ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが、それ自体はトリアゾール環に窒素原子を介して結合する環Ａ内の窒素原子に結合する直接結合を表す式（ＩＶ）化合物は、代替的に、下記スキーム２に示すように製造することができ、該化合物は式（ＩＶＡ）として表される。
【００７５】
【化８】
2007515468.tif 000010
【００７６】
工程（ｅ）：式（ＶＩＩＩＡ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ若しくはＤＣＭ）中でのほぼ等モル量のイソチオシアネート（ＶＩ）とアミン（ＶＩＩ）との、室温における２〜７２時間の反応によって製造することができる。好ましい条件：ＥｔＯＨ若しくはＤＣＭ中、１〜１．１当量の（ＶＩ）、１当量の（ＶＩＩ）、室温において、０．５〜２時間。
【００７７】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知化合物から標準的な化学変換を用いて製造することができる。
工程（ｆ）：式（ＩＸＡ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ若しくはエーテル）中、適当な塩基（例えば、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で、０℃〜反応の還流温度において、適当なメチル化剤（例えば、ＭｅＩ若しくはＭｅＴｏｓｙｌａｔｅ）を用いて、チオ尿素（ＶＩＩＩＡ）をメチル化することによって、製造することができる。好ましい条件：ＴＨＦ中、１当量の（ＶＩＩＩＡ）、１〜１．２当量のＫＯｔ−Ｂｕ、１〜１．２当量のＭｅＩ若しくはＭｅＴｏｓｙｌａｔｅ、１０℃〜室温において、１８時間まで。
【００７８】
工程（ｇ）：式（ＩＶＡ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ若しくはｎ−ＢｕＯＨ）中、場合によっては酸性触媒作用下（例えば、ＴＦＡ若しくはｐ−ＴＳＡ）、室温〜反応の還流温度において、化合物（ＩＸＡ）と適当なヒドラジド（ＸＣＯＮＨＮＨ２）を反応させることによって製造することができる。好ましい条件：ＴＨＦ中、０．５当量のＴＦＡ、過剰なヒドラジド（ＸＣＯＮＨＮＨ２）、還流温度において、１８時間まで。
【００７９】
ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが、それ自体はトリアゾール環に窒素原子を介して結合する環Ａ内の窒素原子に結合する直接結合を表す式（ＶＩＩＩＡ）化合物は、代替的に、下記スキーム３に示すように製造することができる。
【００８０】
【化９】
2007515468.tif 000011
【００８１】
式（Ｘ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知化合物から標準的な化学変換を用いて製造することができる。
式（ＸＩ）化合物は、イソチオシアネート（ＶＩ）とアミン（Ｘ）とから、上記工程（ｅ）に関して既述した方法から類推して、製造することができる。
【００８２】
工程（ｈ）：式（ＶＩＩＩＡ）化合物は、T.W. Greene and P. Wutz による"Protecting Groups in Organic Synthesis"に記載されるように、反応性窒素原子を標準的な方法論を用いて保護することによって、得ることができる。ＰＧがＢＯＣである場合に、好ましい条件は下記のとおりである：ＤＣＭ及びジオキサン中、１当量のアミン（ＸＩ）、１当量のジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート、室温において、約３時間。
【００８３】
ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが、それ自体はトリアゾール環に炭素原子を介して結合する環Ａ内の窒素原子に結合する直接結合を表す式（ＶＩＩＩ）化合物は、下記スキーム４に示すように製造することができ、該化合物は（ＶＩＩＩＢ）として表される。
【００８４】
【化１０】
2007515468.tif 000012
【００８５】
工程（ｉ）：式（ＸＩＶ）化合物は、アニリン（ＸＩＩＩ）と酸（ＸＩＩ）とのカップリングによって、工程（ｄ）に既述した方法から類推して、製造することができる。好ましい条件：ＭｅＣＮ中、１当量の酸（ＸＩＩ）、１当量のアミン（ＸＩＩＩ）、１．２当量のＷＳＣＤＩ、３当量のＥｔ３Ｎ、室温において、約３日間。
【００８６】
工程（ｊ）：式（ＶＩＩＩＢ）化合物は、高沸点溶媒（例えば、トルエン）中での例えばLawesson’s試薬のような、適当な硫黄化剤(thionating agent)による、室温〜反応の還流温度における処理による、化合物（ＸＩＶ）の硫黄化によって製造することができる。好ましい条件：トルエン中、１当量の（ＸＩＶ）、０．５当量のLawesson’s試薬、室温〜還流温度において、１８時間まで。
【００８７】
ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが環Ａ内の窒素原子に結合する直接結合を表す式（ＩＩＩ）化合物は、代替的に、スキーム５に示すように製造することができる。
【００８８】
【化１１】
2007515468.tif 000013
【００８９】
、この場合ＴはＣｌ若しくはＯＨを表す）とカップリングさせることによって、製造することができる。好ましい条件：ＤＭＦ中、１当量のヒドラジド（ＩＩ）、１．１当量のＸＣＯ２Ｈ、１．１当量のＷＳＣＤＩ、１．１当量のＨＯＢＴ、１．２当量のＥｔ３Ｎ、室温において、１８時間。
【００９０】
工程（ｌ）：オキサジアゾール（ＩＩＩ）は、場合によっては、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、典型的に酸触媒作用下（例えば、ポリリン酸、ＰＯＣｌ３、無水トリフル酸／ピリジン又は１−メチルイミダゾール）、０℃〜反応の還流温度における化合物（ＸＶ）の環化によって製造することができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の（ＸＶ）、過剰なピリジン若しくは１−メチルイミダゾール、１．５〜２当量の無水トリフル酸、０℃〜室温において、３時間まで。
【００９１】
式（ＸＶ）化合物は、代替的に、工程（ｄ）に既述した方法から類推して、酸（ＸＩＩ）を適当なヒドラジド（ＸＣＯＮＨＮＨ２）とカップリングさせることによって、製造することができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の酸（ＸＩＩ）、１当量のヒドラジド、１．０２当量のＷＳＤＣＩ、０℃〜室温において。
【００９２】
ＸがＣＨ２Ｎ−結合Ｈｅｔを表す、式（ＩＩＩ）化合物は、代替的に、スキーム６に示すように製造することができる。
【００９３】
【化１２】
2007515468.tif 000014
【００９４】
工程（ｍ）：式（ＸＶＩ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭ）中、適当な第３級アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ若しくはＮＭＭ）の存在下で、０℃〜室温において、ヒドラジド（ＩＩ）を塩化クロロアセチルと約１８時間反応させることによって製造することができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の（ＩＩ）、１当量の塩化アセチル、１．１当量のＮＭＭ、１０℃〜室温において、１８時間まで。
【００９５】
式（ＸＶＩＩ）化合物は、上記工程（ｌ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＶＩ）を環化することによって製造することができる。
工程（ｎ）：式（ＩＩＩ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ若しくはＭｅＣＮ）中、適当な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ若しくはＫ２ＣＯ３）の存在下で、化合物（ＸＶＩＩ）と適当なＨｅｔ（反応性Ｎ原子を含有する）を室温〜反応の還流温度において約１８時間反応させることによって、製造することができる。好ましい条件：ＤＭＦ中、１当量の（ＸＶＩＩ）、１．４当量のＫ２ＣＯ３、２当量のＨｅｔ、室温において、１８時間。
【００９６】
ＱがＮＲ２を表すか、又はＱが、環Ａ内の窒素原子に結合する直接結合を表す式（Ｉ）化合物は、代替的に、スキーム７に示すように製造することができる。
【００９７】
【化１３】
2007515468.tif 000015
【００９８】
ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルを表し、好ましくは、Ｍｅ若しくはＥｔである。
スキーム７
工程（ｏ）：式（ＸＩＸ）化合物は、工程（ｄ）に既述した方法から類推して、アミン（ＸＶＩＩＩ）を適当な酸若しくは酸塩化物（
【００９９】
【化１４】
2007515468.tif 000016
【０１００】
、この場合ＴはＯＨ若しくはＣｌを表す）と反応させることによって製造することができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の（ＸＶＩＩＩ）、０．９当量のＺＣＯＣｌ、１．１当量のＥｔ３Ｎ、１０℃〜室温において、約３時間。
【０１０１】
工程（ｐ）：式（ＸＸ）で示されるヒドラジドは、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ若しくはＭｅＯＨ）中でエステル（ＸＩＸ）と過剰なヒドラジンとを反応の還流温度において１８時間まで反応させることによって、製造することができる。好ましい条件：ＭｅＯＨ中、１当量の（ＸＩＸ）、２〜４当量のヒドラジン、還流温度において、１０〜４８時間。
【０１０２】
式（ＸＸＩ）化合物は、工程（ｋ）に既述した方法を用いて、ヒドラジド（ＸＸ）を
【０１０３】
【化１５】
2007515468.tif 000017
【０１０４】
と反応させることによって、製造することができる。
式（ＸＸＩＩ）化合物は、工程（ｌ）に既述した方法を用いて、化合物（ＸＸＩ）を環化させることによって、製造することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）化合物は、工程（ｂ）に既述したように、オキサジアゾール（ＸＸＩＩ）と適当なアニリンとから製造することができる。
或いは、式（ＸＸＩＩ）化合物は、工程（ａ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸ）から直接、適当なアセタール（例えば、トリエチルオルトプロピオネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチルアセタール）との反応によって、製造することができる。
【０１０６】
ＸがＣＨ２−Ｎ−結合−Ｈｅｔを表す式（ＸＸＩＩ）化合物は、代替的に、スキーム８に示すように、製造することができる。
【０１０７】
【化１６】
2007515468.tif 000018
【０１０８】
式（ＸＸＩＩＩ）化合物は、工程（ｍ）に既述した方法から類推して、ヒドラジド（ＸＸ）と塩化クロロアセチルとの反応によって、製造することができる。
オキサジアゾール（ＸＸＩＶ）は、工程（ｌ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸＩＩＩ）の環化によって製造することができる。
【０１０９】
化合物（ＸＸＩＩ）は、工程（ｎ）に既述したように、化合物（ＸＸＩＶ）と適当なＨｅｔ（反応性Ｎ原子を含有する）との反応によって、製造することができる。
環Ａが窒素原子を介してトリアゾール環に結合する式（Ｉ）化合物は、代替的に、スキーム９に示すように製造することができる。
【０１１０】
【化１７】
2007515468.tif 000019
【０１１１】
式（ＸＸＶ）化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物から標準的な化学的変換を用いて製造することができる。
式（ＸＸＶＩ）化合物は、工程（ｅ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸＶ）と適当なイソチオシアネート（ＶＩ）との反応から製造することができる。
【０１１２】
式（ＸＸＶＩＩ）化合物は、工程（ｆ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸＶＩ）のアルキル化によって製造することができる。
式（Ｉ）化合物は、工程（ｇ）に既述したように、化合物（ＸＸＶＩＩ）と適当なヒドラジドとの反応によって製造することができる。
【０１１３】
Ｑが、それ自体は環Ａ内の窒素原子を介してトリアゾール環に結合する環Ａ内の炭素原子に結合する直接結合を表し、Ｚが、ＮＲ４Ｒ５を表す式（Ｉ）化合物は、スキーム１０に示すように製造することができる。
【０１１４】
【化１８】
2007515468.tif 000020
【０１１５】
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルを表し、好ましくはＭｅ若しくはＥｔである。
スキーム１０
式（ＸＸＶＩＩＩ）化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物から、標準的な化学的変換を用いて製造することができる。
【０１１６】
式（ＸＸＩＸ）化合物は、工程（ｅ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と適当なイソチオシアネート（ＶＩ）との反応によって製造することができる。
式（ＸＸＸ）化合物は、工程（ｆ）に既述した方法から類推して、化合物（ＸＸＩＸ）のアルキル化によって製造することができる。
【０１１７】
式（ＸＸＸＩ）化合物は、工程（ｇ）に既述したように、化合物（ＸＸＸ）と適当なヒドラジドとの反応によって製造することができる。
工程（ｑ）：適当な水性溶媒（例えば、ジオキサン若しくはＭｅＯＨ）中で適当な酸若しくは塩基触媒、好ましくはアルカリ金属塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＬｉＯＨ）を用いた、室温〜反応の還流温度における、２〜４８時間のエステル（ＸＸＸＩ）の加水分解。好ましい条件：ジオキサン中、１当量の（ＸＸＸＩ）、５〜１０当量のＮａＯＨ溶液、室温〜還流温度において、２〜１６時間。
【０１１８】
式（Ｉ）化合物は、工程（ｄ）に既述した方法から類推して、Ｚ−Ｈ（反応性Ｎ原子を含有する）と酸（ＸＸＸＩＩ）との反応によって、製造することができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の酸（ＸＸＸＩＩ）、１．５当量のアミン（ＺＨ）、４当量のＥｔ３Ｎ、１．５当量のＷＳＣＤＩ、１．５当量のＨＯＢＴ、室温において、２４時間。
【０１１９】
式（ＸＸＸＩＩ）化合物は、代替的に、標準条件（例えば、エタノール／エチレングリコールジメチルエーテル中、５当量のＫＯＨ、１当量のニトリル（ＸＸＸＩＩＩ）、還流温度において）下での対応ニトリル化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の加水分解によって製造することができる。
【０１２０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）化合物は、スキーム１１に示すように製造することができる。
【０１２１】
【化１９】
2007515468.tif 000021
【０１２２】
Ｑが直接結合であり、環Ａが窒素原子を介してトリアゾール環に結合する式（ＸＸＸＩＩＩ）化合物は、スキーム９に記載した方法から類推して、適当なイソチオシアネート（ＶＩ）と、ニトリルを含有する環Ａ、
【０１２３】
【化２０】
2007515468.tif 000022
【０１２４】
とから製造することができる。
Ｖが酸素原子を表す式（Ｉ）化合物は、スキーム１２に示すように製造することができる。
【０１２５】
【化２１】
2007515468.tif 000023
【０１２６】
工程（ｒ）：式（ＸＸＸＶ）化合物は、工程（ｅ）に既述した方法から類推して、ヒドラジド（ＸＣＯＮＨＮＨ２）とイソチオシアネート（ＶＩ）との反応によって製造することができる。好ましい条件：ＥｔＯＨ中、１当量のイソチオシアネート、１当量のヒドラジド、室温において、７２時間。
【０１２７】
工程（ｓ）：化合物（ＸＸＸＶＩ）化合物は、水性溶媒（例えば、水／ＥｔＯＨ）中、酸若しくは塩基条件下、好ましくは塩基触媒作用（例えば、アルカリ金属水酸化物）下、高温における約２４時間の化合物（ＸＸＸＶ）の環化によって製造することができる。好ましい条件：ＥｔＯＨ中、１当量の（ＸＸＸＶ）、１０当量のＮａＯＨ（ａｑ）、８０℃において、１８時間。
【０１２８】
工程（ｔ）：化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得るための化合物（ＸＸＸＶＩ）のアルキル化は、工程（ｆ）に既述した方法から類推して、適当なアルキル化剤（例えば、ＭｅＩ若しくはＭｅ−Ｔｏｓｙｌａｔｅ）による処理によって達成することができる。好ましい条件：ＴＨＦ中、１当量の（ＸＸＸＶＩ）、１当量のＫＯｔ−Ｂｕ、１当量のＭｅ−Ｔｏｓｙｌａｔｅ、室温〜還流温度、３時間。
【０１２９】
工程（ｕ）：式（ＸＸＸＶＩＩＩ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での適当な酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ若しくは過酸化水素）による、室温における約１８時間の処理による化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の酸化によって得ることができる。好ましい条件：ＤＣＭ中、１当量の（ＸＸＸＶＩＩ）、４当量のｍＣＰＢＡ、室温において、１８時間。
【０１３０】
工程（ｖ）：式（Ｉ）化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ若しくはエーテル）中、適当な塩基（例えば、ＮａＨ若しくはＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下での０℃〜室温における１８時間までの、スルホキシド（ＸＸＸＶＩＩＩ）と過剰なアルコール（ＸＸＸＩＸ）との反応によって製造することができる。好ましい条件：ＴＨＦ中、１当量の（ＸＸＸＶＩＩＩ）、２当量のＮａＨ、２当量のアルコール（ＸＸＸＩＸ）、室温において、１８時間。
【０１３１】
式（ＸＸＸＩＸ）化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物から標準的な化学的変換を用いて製造することができる。
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）で示される、ある一定の化合物は、官能基相互交換（例えば、アルキル化若しくは加水分解）を受けて、それぞれ、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）で示される代替化合物を生成することができる。
【０１３２】
製薬的用途を意図された、本発明の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与することができる。該化合物は、例えば沈降、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。このために、マイクロ波若しくはラジオ周波数乾燥を用いることもできる。
【０１３３】
該化合物は、単独でも、又は１種類以上の他の本発明化合物と組み合わせて、又は１種類以上の他の薬物と組み合わせて（又はこれらの任意の組み合わせとして）投与することができる。一般に、該化合物は、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書において、「賦形剤」なる用語は、本発明の化合物（単数又は複数）以外のいずれの成分をも表すために用いられる。賦形剤の選択は、例えば、特定の投与形式、溶解性と安定性に対する賦形剤の効果、及び投与形の性質のような要因に、大規模に依存する。
【０１３４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤製剤である。さらなる実施態様では、予防的に又は痛みが発現したときに投与するための薬剤製剤を提供する。
【０１３５】
本発明の化合物のデリバリーに適した薬剤組成物と、それらの製造方法は、当業者に容易に理解されるであろう。このような組成物と製造方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見い出すことができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、該化合物が胃腸管に入るような嚥下を包含することができる、又は該化合物が口腔から直接血流に入るような、頬側若しくは舌下投与を用いることができる。
【０１３７】
経口投与に適した製剤は、例えば錠剤、粒子、液体若しくは粉末を含有するカプセル剤、菱形剤（液体充填型を包含する）、チュー(chew)、多粒子とナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤(ovule) のような固体製剤、スプレー及び液体製剤を包含する。
【０１３８】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル内の充填剤として用いることができ、典型的に、キャリヤー、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース若しくは適当なオイル、及び１種類以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ(sachet)からの固体の再構成によって製造することもできる。
【０１３９】
本発明の化合物は、例えば、Liang and ChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)に記載されているような、迅速溶解性、迅速崩壊性投与形に用いることもできる。
【０１４０】
錠剤投与形に関しては、投与量に依存して、薬物は投与形の１〜８０重量％、より典型的には、投与形の５〜６０重量％を占めることができる。錠剤は、薬物の他に、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、カルシウム・カルボキシメチル・セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、プレゲル化澱粉及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般に、崩壊剤は、投与形の１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％を占める。
【０１４１】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を与えるために用いられる。適当な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ガムと合成ガム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉及び二塩基リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤をも含有することができる。
【０１４２】
錠剤はまた、任意に、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、例えば二酸化ケイ素及びタルクのような滑沢剤(glidant)を含むこともできる。存在する場合に、界面活性剤は錠剤の０．２〜５重量％を占め、滑沢剤は錠剤の０．２〜１重量％を占めることができる。
【０１４３】
錠剤はまた、一般に、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑剤(lubricant)を含有する。滑剤は一般に、錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を占める。
【０１４４】
他の可能な成分は、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤(flavouring agent)、保存剤及び味遮蔽剤(taste-masking agent)を包含する。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５〜約１０重量％の滑剤を含有する。
【０１４５】
錠剤ブレンドは、直接又はローラーによって圧縮成形して、錠剤を形成することができる。或いは、錠剤ブレンド又は一部のブレンドを、錠剤化の前に、湿式、乾式若しくは溶融造粒する、又は溶融凝固させる、又は押出成形することができる。最終製剤は、１つ以上の層を含むことができ、被覆することも、しないことも可能であり；これは、カプセル封入することも可能である。
【０１４６】
錠剤の製剤化は、H. Lieberman and L. LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1(Marcel Dekker, New York, 1980)で考察されている。
ヒト用又は獣医学用の消耗可能な経口フィルムは、典型的に、柔軟な水溶性若しくは水膨潤性の薄フィルム投与形であり、これは迅速溶解性であるか若しくは粘膜付着性であることができ、典型的に、式（Ｉ）化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。該製剤の幾つかの成分は、２つ以上の機能を果たすことができる。
【０１４７】
式（Ｉ）化合物は、水溶性でも、水不溶性でもありうる。水溶性化合物は、典型的に、溶質の１〜８０重量％、より典型的には、２０〜５０重量％を占める。弱溶解性化合物は、組成物のより大きい割合を含むことができ、典型的には、溶質の８８重量％までを占めることができる。或いは、式（Ｉ）化合物は、多粒子ビーズの形態であることもできる。
【０１４８】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成ヒドロコロイドから選択されることができ、典型的に、０．０１〜９９重量％の範囲内、より典型的には３０〜８０重量％の範囲内で存在する。
【０１４９】
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤とフレーバー強化剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒（オイルを包含する）、エモリエント、増量剤(bulking agent)、消泡剤、界面活性剤及び味遮蔽剤がある。
【０１５０】
本発明によるフィルムは、典型的に、剥離可能なバッキング・シート若しくは紙上に塗布された薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって、製造される。これは、乾燥室若しくはトンネル乾燥機、典型的には、複合塗布乾燥機(combined coater dryer)内で、又は凍結乾燥若しくは真空化(vacuuming)によって、行なうことができる。
【０１５１】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１５２】
本発明のための適当な調節放出製剤は、米国特許No.6,106,864に記載されている。例えば、高エネルギー分散系と、浸透圧性及び被覆粒子のような、他の適当な放出テクノロジーの詳細は、Verma et alによるPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に又は内臓器官中に直接投与することもできる。非経口投与用の適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内(intrasternal)、頭蓋内、筋肉内及び皮下手段を包含する。非経口投与のための適当なデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器及び注入技術(infusion techniques)を包含する。
【０１５４】
非経口製剤は、典型的に、例えば塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有しうる水溶液であるが、用途によっては、非経口製剤は、無菌の非水溶液として、又は例えば無菌の、発熱物質を含まない水のような、適当なビヒクルと共に用いるべき乾燥形として、より適切に製剤化することができる。
【０１５５】
例えば凍結乾燥によるような、無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術を用いて、容易に達成することができる。
非経口溶液の製造に用いる式（Ｉ）化合物の溶解性は、例えば、溶解強化剤(solubility-enhancing agents)の組み入れのような、適当な製剤化技術を用いることによって、高めることができる。
【０１５６】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を生じる移植デポーとして投与するための固体、半固体又はチキソトロープ液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬物塗布ステント(drug-coated stents)、及びポリ（ｄｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【０１５７】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所投与する、即ち、皮膚投与する又は経皮投与することもできる。このための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスチング粉末、包帯剤(dressings)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエファ、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンドエージ、及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを包含する。浸透強化剤を組み入れることもできる−例えば、Finnin and Morganによる J.Pharm. Sci. 88(10), 955-958(October 1999)を参照のこと。
【０１５８】
局所投与のための他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、ホノフォレーゼ、ソノフォレーゼ(sonophoresis)及び極微針又は無針（例えば、PowderjectTM、BiojectTM等）注射によるデリバリーを包含する。
【０１５９】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は、典型的に、例えば鼻腔内若しくは吸入によって、乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド状態での混合物として、又は例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した、混合成分粒子として）の状態で、乾燥粉末吸入器から、或いは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生じるための電気流体力学を用いるアトマイザー）又はネブライザーから、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような、適当な噴射剤を用いて又は用いずに、投与することもできる。鼻腔内使用のためには、該粉末は、バイオ接着剤(bioadhesive agent)、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【０１６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、溶媒として、例えばエタノール、水性エタノール、又は有効成分、噴射剤（単数又は複数）を分散、可溶化若しくは増量する(extending)ための他の代替剤と、例えばソルビタン・トリオレエート、オレイン酸若しくはオリゴ乳酸のような、任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物（単数又は複数）の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１６２】
乾燥粉末製剤若しくは懸濁液製剤中に用いる前に、薬物生成物を、吸入によるデリバリーに適したサイズ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、例えばスパイラルジェット・ミリング、流体床ジェット・ミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥のような、任意の適当な粉砕方法によって達成することができる。
【０１６３】
吸入器若しくは吹き入れ器に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、例えばラクトース若しくは澱粉のような、適当な粉末基剤、及び例えばｌ−ロイシン、マンニトール若しくはステアリン酸マグネシウムのような機能調節剤を含有すように作製することができる。ラクトースは無水であることも、一水和物の形態であることもできるが、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを包含する。
【０１６４】
微細ミストを生じるように電気流体力学を利用するアトマイザーに用いるための、適当な溶液製剤は、１回作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、該作動量は１μｌ〜１００μｌの範囲をとりうる。典型的な製剤は、式（Ｉ）化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用可能である代替溶媒は、グリセロールとポリエチレングリコールを包含する。
【０１６５】
例えばメントールとレボメントールのような、適当なフレ−バー、又は例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図されるような本発明の製剤に加えることができる。
【０１６６】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時放出／例えばＰＧＬＡを用いる調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１６７】
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合には、投与量単位は、計量をデリバリーする弁を用いて、決定することができる。総一日量は、典型的に、０．０１μｇ〜１５ｍｇの範囲内であり、これは単回量で又はより通常には、１日間を通しての分割量として投与することができる。
【０１６８】
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で、直腸に又は膣に投与することができる。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替手段を適切な場合に用いることができる。
【０１６９】
直腸／膣投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１７０】
本発明の化合物は、典型的には、等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粉懸濁液又は溶液の数滴の形状で、眼又は耳に直接投与することもできる。眼又は耳に投与するために適した、他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲル・スポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコン）のインプラント、ウェファ、レンズ及び粒状若しくは小胞状系（例えば、ニオソーム若しくはリポソーム）を包含する。例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガム(gelan gum)のようなポリマーを、例えば塩化ベンゾアルコニウムのような保存剤と共に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーゼによってデリバリーすることもできる。
【０１７１】
眼／耳投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１７２】
本発明の化合物は、上記投与形式のいずれかで用いるための、それらの溶解性、溶解速度、味遮蔽性、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改良するために、例えば、シクロデキストリンとそれらの適当な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、溶解性のマクロ分子エンティティと組み合わせることができる。
【０１７３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大抵の投与形及び投与ルートのために一般に有用であると判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために、最も一般的に用いられるのは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願Ｎｏ．WO 91/11172、WO 94/02518 及びWO 98/55148に見出すことができる。
【０１７４】
例えば、特定の疾患若しくは状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい限り、２種類以上の薬剤組成物（これらの少なくとも１つは、本発明による化合物を含有する）を、組成物の共投与に適したキットの形態で便宜的に組み合わせうることは、本発明の範囲内である。
【０１７５】
したがって、本発明のキットは、２種類以上の別々の薬剤組成物（これらの少なくとも１つは、本発明による式Ｉ化合物を含有する）と、例えば容器、分割式ボトル(divided bottle)、又は分割式ホイルパケット(divided foil packet)のような、該組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等のパッケージングに用いられる、周知のブリスターパックである。
【０１７６】
本発明のキットは、例えば経口及び非経口のような、異なる投与形を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は別々の組成物を相互に対して滴定するために、特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは、典型的に、投与のための指示を含み、いわゆるメモリーエイドを備えることができる。
【０１７７】
ヒト患者に投与するために、本発明の化合物の総一日量は、典型的に、０．０１〜１５ｍｇの範囲内であり、これは当然投与形式に依存する。総一日量は単回投与でも、分割投与でも投与することができ、医師の自由裁量で、本明細書に記載した典型的な範囲を外れることができる。
【０１７８】
これらの投与量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象を基準にする。医師は、例えば、幼児及び高齢者のような、この範囲を外れる体重を有する対象のための投与量を容易に決定するであろう。
【０１７９】
疑いを避けるために、本明細書における「治療(treatment)」への言及は、治癒的、苦痛緩和的及び予防的治療への言及を包含するものとする。
本発明の化合物は、以下に記載するスクリーニング・テストで試験することができる。
【０１８０】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜製造
ヒトＶ１Ａ受容体（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）を安定に発現するＣＨＯ細胞から調製した細胞膜上で、受容体結合アッセイを行なった。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Marc Thibonnier, Dept.of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio.から、ライセンス契約の下に親切に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中で、３７℃にルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のために、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス培地を含有する８５０ｃｍ２ローラーボトル中で、粘着ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を９０〜１００％集密度に増殖させた。集密ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に回収し、１，０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞ペレットを、使用するまで、−８０℃に貯蔵した。細胞ペレットを氷上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成り、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）を補充された膜製造用緩衝液中にホモジナイズした。該細胞ホモジネートを取り出して、氷上に貯蔵した。残留するペレットを前と同じようにホモジナイズして、遠心分離した。上澄み液をプールして、４℃において２５，０００ｘｇで３０分間遠心分離した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び２０％グリセロールから成る凍結用緩衝液(freezing buffer)中に再懸濁させて、小アリコートに分けて、使用するまで、−８０℃に貯蔵した。Bradford試薬と、基準としてのＢＳＡを用いて、タンパク質濃度を測定した。
【０１８１】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
膜の各新しいバッチに対して、タンパク質線状結合その後に飽和結合研究を行なった。曲線の線状部分に特異的結合を生じた膜濃度を選択した。次に、種々な濃度の［３Ｈ］−アルギニン・バソプレシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５〜１００ｎＭ）を用いて、飽和結合研究を行ない、Ｋｄ及びＢｍａｘを測定した。
【０１８２】
化合物を、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰ結合に対するそれらの効果に関して試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比放射能６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；NEN Life Sciences）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．０５％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液で、１０％ＤＭＳＯの作用濃度(working concentration)に希釈した。化合物２５μｌと［３Ｈ］−ＡＶＰ（膜バッチに対して測定したＫｄ以下の最終濃度、典型的には０．５〜０．６ｎＭ）２５μｌとを９０穴丸底ポリプロピレン・プレートに加えた。膜２００μｌを加えて、結合反応を開始させ、該プレートを室温で６０分間穏やかに振とうした。ペプチド粘着を防止するために０．５％ポリエチレンイミン中に予備浸漬してある９６穴GF/B UniFilter Plateを通してのFiltermate Cell Harvester(Packard Instruments)を用いる迅速濾過によって、該反応を停止させた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する氷冷洗浄緩衝液１ｍｌで、該フィルターを３回洗浄した。該プレートを乾燥させ、Microscint-0(Packard Instruments)５０μｌを各穴に加えた。該プレートを密封して、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments)でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭ非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ６］−バソプレシン）（βＭＣＰＶＰ）（Sigma）を用いて、測定した。４パラメーター対数式を、時間（分）を強制的に０％にして、用いて、放射性リガンド結合データを分析した。勾配はフリーフィットさせ(free fitted)、有効曲線に関して勾配は−０．７５〜−１．２５であった。特異的結合は、平均総合ｃｐｍから平均ＮＳＢｃｐｍを控除することによって、算出した。試験化合物に関して、受容体に結合したリガンド量は、結合％＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＳＢｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ  ｘ１００として表現した。結合％を試験化合物の濃度に対してプロットして、Ｓ字状曲線をフィットさせた。阻害解離定数(inhibitory dissociation constant)(Ｋｉ)を、Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は穴中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、Scatchardプロット分析から得られた放射性リガンドの解離定数である）を用いて、算出した。
【０１８３】
２．０  Ｖ１Ａ機能アッセイ：ＡＶＰの阻害／ＦＬＩＰＲ（Fluorescent Imaging Plate Reader）(Molecular Devices)によるＶ１Ａ−Ｒ仲介Ｃａ２＋移動
受容体活性化後のカルシウムの迅速検出を可能にするＦＬＩＰＲを用いて、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞において細胞内カルシウム放出を測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Marc Thibonnier, Dept.of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio.から、ライセンス契約の下に親切に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中で、３７℃にルーチンに維持した。アッセイ前の午後に、各穴の底から、細胞検査と蛍光測定を可能にするために透明な底を有する黒色無菌９６穴プレート中に、２０，０００細胞／穴の密度で、細胞を接種した。Dulbeccoのリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）と２．５ｍＭプロベネシドを含有する洗浄緩衝液と、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯとプルロン酸中に溶解したもの）(Molecular Probes)と２．５ｍＭプロベネシドを含有する細胞培養培地から成るローディングダイ(loading dye)は、アッセイ当日に調製した。化合物をＤＭＳＯ中に可溶化して、１％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含有するＤＰＢＳから成るアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、ローディングダイ１００μｌ／穴と共に、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃において１時間インキュベートした。ダイを負荷した後に、Denleyプレート洗浄機を用いて、細胞を洗浄緩衝液１００μｌ中で３回洗浄した。各穴に、洗浄緩衝液１００μｌを残した。ＦＬＩＰＲを用いて、細胞内蛍光を測定した。３０秒後に試験化合物５０μｌを加えて、２秒間隔で蛍光読み取り値を得た。次に、いずれの化合物のアゴニスト活性をも検出するように、さらに１５５回測定を２秒間隔で行なった。次に、最終アッセイ量が２００μｌになるように、アルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）５０μｌを加えた。さらなる蛍光読み取り値を１秒間隔で１２０秒間集めた。反応はピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特徴づけのために、基底ＦＩを各蛍光反応から控除した。ＡＶＰ用量反応曲線に関して、その列におけるＡＶＰの最高濃度に対する反応の％として、各反応を表現した。ＩＣ５０測定に関して、各反応は、ＡＶＰに対する反応の％として表現した。ＩＣ５０値は、アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストＥＣ５０及び勾配を考慮するCheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（式中、［Ａ］はＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は用量反応曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量反応曲線の勾配である）を用いて、修正Ｋｂ値に換算した。
【０１８４】
本発明の化合物は、単独で、又は本発明の１種類以上の他の化合物と組み合わせて、又は１種類以上の他の薬物と組み合わせて（或いは、これらの任意の組み合わせとして）投与することができる。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、Ｖ１Ａアンタゴニストと経口避妊薬を含有する薬剤生成物を提供する。本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、Ｖ１ＡアンタゴニストとＰＤＥ５阻害剤を含有する薬剤生成物を提供する。
【０１８５】
Ｖ１Ａアンタゴニストと組み合わせるために有用なＰＤＥＶ阻害剤は、非限定的に、下記を包含する：
（ｉ）国際特許出願公開Ｎｏ．WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; WO 00/15639;及び WO 00/15228に記載されたＰＤＥ５阻害剤；
（ｉｉ）米国特許6,143,746; 6,143,747 及び6,043,252に記載されたＰＤＥ５阻害剤；
（ｉｉｉ）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(EP-A-0463756に開示)；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(EP-A-0526004に開示)；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際特許出願WO 93/06104に開示）；異性体ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（公開国際特許出願WO 93/07149に開示）；キナゾリン−４−オン（公開国際特許出願WO 93/12095に開示）；ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（公開国際特許出願WO 94/05661に開示）；プリン−６−オン（公開国際特許出願WO 94/00453に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際特許出願WO 98/49166に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際特許出願WO 99/54333に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（EP-A-00995751に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際特許出願WO 00/24745に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（EP-A-00995750に開示）；ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（公開国際特許出願WO 95/19978に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（WO 00/27848に開示）；イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オン（EP-A-1092719及び公開国際出願WO 99/24433に開示）及び二環式化合物（公開国際出願WO 93/07124に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際出願WO 01/27112に開示）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（公開国際出願WO 01/27113に開示）；EP-A-1092718に開示された化合物及びEP-A-1092719に開示された化合物；EP-A-1241170に開示された三環式化合物；アルキルスルホン化合物（公開国際出願WO 02/074774に開示）；公開国際出願WO 02/072586に開示された化合物；公開国際出願WO 02/079203に開示された化合物；並びにWO 02/074312に開示された化合物。
（ｉｖ）好ましくは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えば、Viagra（登録商標）として販売）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる（EP-A-0463756参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（EP-A-0526004参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（WO98/49166参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（WO99/54333参照）；（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、これは、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［(１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（WO99/54333参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、これは、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる（WO 01/27113、実施例８参照）；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(WO 01/27113、実施例１５参照)；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(WO 01/27113、実施例６６参照)；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(WO 01/27112、実施例１２４参照)；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン(WO 01/27112、実施例１３２参照)；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Cialis（登録商標））、即ち、公開国際出願WO 95/19978の実施例７８と９５の化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、LEVITRA（登録商標））、これは、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アス−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン（即ち、公開国際出願WO 99/24433の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物）としても知られる；公開国際出願WO 93/07124の実施例１１の化合物(EISAI)；Rotella D.P., J.Med.Chem., 2000, 43, 1257からの化合物３及び１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル  ２−ピロリジンプロパンアミド［”DA-8159”（WO 00/27848の実施例６８）］；並びに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン及び１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラジオシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Pharmapropjects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmapropjects No.5051(Bayer)；Pharmapropjects No.5064(Kyowa Hakko ; WO 96/26940参照)；Pharmapropjects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010 及びE-4010(Eisai)；Bay-38-3045 & 38-9456(Bayer)；FR229934 及びFR226807(Fujisawa)；並びにSch-51866.
公開特許出願と刊行物論文の内容、及び特に、特許請求の範囲の療法的に有効な化合物の一般式と、これらに例示された化合物は、それらへの言及によって、それらの全体で本明細書に援用される。
【０１８６】
好ましくは、ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA-8159、及び５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。
【０１８７】
最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルとその製薬的に受容される塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、Ｖ１ＡアンタゴニストとＮＯドナーを含有する薬剤生成物を提供する。
【０１８８】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと組み合わせて又はアルギン酸塩として投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、Ｖ１ＡアンタゴニストとＬ−アルギニンを含有する薬剤生成物を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、Ｖ１ＡアンタゴニストとＣＯＸ阻害剤を含有する薬剤生成物を提供する。
【０１９０】
本発明の化合物と組み合わせるために有用なＣＯＸ阻害剤は、非限定的に、下記を包含する：
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、フルプロフェン、バクロキシン酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサル、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム(choline magnesium trisalicylate)、サリチレート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカム  及び２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Wenk et al.,Europ.J.Pharmacol.453:319-324(2002)参照）。
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号71125-38-7；米国特許No.4,233,299に記載）又はその製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ；
（ｉｉｉ）米国特許No.6,271,253に記載の置換ベンゾピラン誘導体。国際公開No. WO 98/47890 及びWO 00/23433と共に、米国特許No.6,034,256及び6,077,850に記載のベンゾピラン誘導体も。
（ｉｖ）米国特許No.6,077,850及び米国特許No.6,034,256に記載のクロメンＣＯＸ２選択的阻害剤；
（ｖ）国際特許出願公開No.WO 95/30656、WO 95/30652、WO 96/38418及びWO 96/38442に記載の化合物と、ヨーロッパ特許出願公開No.799823に記載の化合物、並びにこれらの
製薬的に受容される誘導体
（ｖｉ）セレコキシブ（米国特許No.5,466,823）、バルデコキシブ（米国特許No.5,633,272）、デラコキシブ（米国特許No.5,521,207）、ロフェコキシブ（米国特許No.5,474,995）、エトリコキシブ(国際特許出願公開No.98/03484)、JTE-522（日本特許出願公開No.9052882）又はこれらの製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ；
（ｖｉｉ）パレコキシブ（米国特許No.5,932,598に記載）、これは、三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許No.5,633,272に記載）、特にナトリウム・パレコキシブの療法的に有効なプロドラッグである；
（ｖｉｉｉ）ABT-963（国際特許出願公開No.WO 00/24719に記載）；
（ｉｘ）ニメスリド（米国特許No.3,840,597に記載）、フロスリド（J.Carter,Exp. Opin. Ther. Patents,8(1), 21-29(1997)中で考察）、NS-398(米国特許No.4,885,367に開示)、SD8381(米国特許No.6,034,256に記載)、BMS-347070（米国特許No.6,180,651に記載）、S-2474（ヨーロッパ特許出願No.595546に記載）及びMK-966（米国特許No.5,968,974に記載）。
（ｘ）下記特許及びと特許出願に記載された化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体：米国特許No.6,395,724、米国特許No.6,077,868、米国特許No.5,994,381、米国特許No.6,362,209、米国特許No.6,080,876、米国特許No.6,133,292、米国特許No.6,369,275、米国特許No.6,127,545、米国特許No.6,130,334、米国特許No.6,204,387、米国特許No.6,071,936、米国特許No.6,001,843、米国特許No.6,040,450、国際特許出願公開No.WO 96/03392、国際特許出願公開No.WO 96/24585、米国特許No.6,340,694、米国特許No.6,376,519、米国特許No.6,153,787、米国特許No.6,046,217、米国特許No.6,329,421、米国特許No.6,239,137、米国特許No.6,136,831、米国特許No.6,297,282、米国特許No.6,239,173、米国特許No.6,303,628、米国特許No.6,310,079、米国特許No.6,300,363、米国特許No.6,077,869、米国特許No.6,140,515、米国特許No.5,994,379、米国特許No.6,028,202、米国特許No.6,040,320、米国特許No.6,083,969、米国特許No.6,306,890、米国特許No.6,307,047、米国特許No.6,004,948、米国特許No.6,169,188、米国特許No.6,020,343、米国特許No.5,981,576、米国特許No.6,222,048、米国特許No.6,057,319、米国特許No.6,046,236、米国特許No.6,002,014、米国特許No.5,945,539、米国特許No.6,359,182、国際特許出願公開No.WO 97/13755、国際特許出願公開No.WO 96/25928、国際特許出願公開No.WO 96/374679、国際特許出願公開No.WO 95/15316、国際特許出願公開No.WO 95/15315、国際特許出願公開No.WO 96/03385、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 94/15932、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 94/27980、国際特許出願公開No.WO 96/25405、国際特許出願公開No.WO 96/03388、国際特許出願公開No.WO 96/03387、米国特許No.5,344,991、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 96/16934、国際特許出願公開No.WO 96/03392、国際特許出願公開No.WO 96/09304、国際特許出願公開No.WO 98/47890、及び国際特許出願公開No.WO 00/24719。
【０１９１】
いずれの特許出願の内容も、特に、特許請求の範囲の療法的に有効な化合物の一般式と、これらに例示された化合物は、それらへの言及によって、それらの全体で本明細書に援用される。
【０１９２】
下記製造例及び実施例によって、式（Ｉ）化合物の製造を説明する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提案した構造に一致した。主要ピークの記号表示に慣用的な略号を用いて、特徴的な化学シフト（δ）をテトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで記載する：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い。質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて、記録した。一般的な溶媒に対して、下記略号が用いられている：ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、デューテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、デューテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。「アンモニア」は、０．８８の比重を有する水中アンモニアの濃縮溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味する、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で溶媒先端が移動した距離によって除した、化合物が移動した距離である。マイクロ波放射線を用いる場合には、２つのマイクロ波はEmrys CreatorとEmrys Liberatorであり、これらは両方とも、Personal Chemistry Ltdによって提供されたものである。電力範囲は、２．４５ＧＨｚにおいて１５〜３００Ｗである。実際の供給電力は、一定温度を維持するために、反応の経過中に変動する。
【０１９３】
製造例１：４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１９４】
【化２２】
2007515468.tif 000024
【０１９５】
ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考文献WO 9703986 A1 19970206参照）９．０ｇ（３７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８．１ｍｌ（５５．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合物を次に、窒素下、５０℃において４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン４０ｍｌ中に溶解して、パラトルエンスルホン酸４００ｍｇを加えた。次に、混合物を窒素下、１００℃において１８時間加熱して、揮発物を減圧下で除去して、残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。揮発物を減圧下で除去して、残渣をシリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９８：２ｖ／ｖ〜９５：５ｖ／ｖ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（８１％）として得た。
【０１９６】
【数１】
2007515468.tif 000025
【０１９７】
製造例２ａ：４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン
【０１９８】
【化２３】
2007515468.tif 000026
【０１９９】
製造例１の化合物４．０ｇ（１５ｍｍｏｌ，１当量）をトルエン１００ｍｌ中に溶解した。パラクロロアニリン２．１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、続いて、ＴＦＡ２ｍｌを加えた。この溶液を１１０℃で１６時間加熱し、ＴＦＡ２ｍｌを加え、溶液を１１０℃においてさらに４８時間加熱した。反応混合物を次に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相をデカントした。水相を炭酸ナトリウムで塩基性化して、塩化メチレン（５０ｍｌ）で４回抽出した。この塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標題化合物２．９０ｇを白色固体として得た。
【０２００】
【数２】
2007515468.tif 000027
【０２０１】
製造例２ｂ：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−ピペリジン塩酸塩
【０２０２】
【化２４】
2007515468.tif 000028
【０２０３】
メタノール（３０ｍｌ）中の製造例１の化合物（１．３２ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（５℃）に、ジオキサン中塩酸（４Ｍ，１０ｍｌ）を加えて、さらに９０分間撹拌しながら、溶液を室温にまで温度上昇させた。ｔｌｃ分析は、出発物質が残留することを示したので、追加のジオキサン中塩酸（４Ｍ，１０ｍｌ）を加えて、反応をさらに４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸蒸留して（３ｘ）、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
【０２０４】
【数３】
2007515468.tif 000029
【０２０５】
製造例３：１−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化２５】
2007515468.tif 000030
【０２０７】
１０〜１５℃に冷却したジクロロメタン（５００ｍｌ）中の塩化３−クロロベンゾイル（２０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）との溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のエチル・イソニペコテート（２７．６ｇ，１７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加した。次に、反応を室温において３時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、この溶液を１Ｎ塩酸、炭酸ナトリウム溶液（ｘ３）及びブラインで洗浄した。次に、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体（４４．４ｇ）として得た。
【０２０８】
【数４】
2007515468.tif 000031
【０２０９】
製造例４：１−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドラジド
【０２１０】
【化２６】
2007515468.tif 000032
【０２１１】
メタノール（１２０ｍｌ）中の製造例３のエステル（４４．４ｇ，０．１５ｍｏｌ）と抱水ヒドラジン（３０ｍｌ，０．５８ｍｏｌ）との混合物を還流下で１０時間加熱し、次に、室温に冷却させた。この混合物を減圧下で濃縮して、生成物を酢酸エチル／エーテルから結晶化させて、標題化合物を固体（３２．５ｇ）として得た。
【０２１２】
【数５】
2007515468.tif 000033
【０２１３】
製造例５：１−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１４】
【化２７】
2007515468.tif 000034
【０２１５】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の製造例４のヒドラジド（１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（５．４ｇ，５３ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、内部温度を１０℃未満に維持するために、塩化アセチル（４．３ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって、滴加した。反応混合物を次に、室温に温度上昇させ、さらに１８時間撹拌した。この反応を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次にブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体（１０．２ｇ）として得た。
【０２１６】
【数６】
2007515468.tif 000035
【０２１７】
製造例６：［４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−（３−クロロ−フェニル）−メタノン
【０２１８】
【化２８】
2007515468.tif 000036
【０２１９】
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の製造例５の化合物（１０．２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１１．５ｍｌ，１４２．５ｍｍｏｌ）との冷却溶液（０〜５℃）に、無水トリフルオロ酢酸（９．４５ｍｌ，５７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。添加が終了したならば、得られたピンク色懸濁液を１０℃においてさらに９０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ）中に注意深く注入して、層を分離した。有機相をさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して（ｘ２）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、脱色活性炭で処理した。次に、この混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１３ｇ）を得た。
【０２２０】
【数７】
2007515468.tif 000037
【０２２１】
製造例７：４−［Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２２】
【化２９】
2007515468.tif 000038
【０２２３】
４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考文献WO 2000039125,prep27参照）（２５ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し、次に、４−メチルモルホリン（１２．５ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴を用いて冷却して、塩化クロロアセチル（８．２ｍｌ，１０３ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、この反応を室温に温度上昇させ、４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって分配して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物を乳白色固体（２９．６ｇ）として得た。
LRMS m/z APCI- 318 [M-H]-
製造例８：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２４】
【化３０】
2007515468.tif 000039
【０２２５】
製造例７のヒドラジド（５．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ピリジン（６．４ｍｌ，７８ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物を１０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加してから、混合物を室温において３時間撹拌した。この反応を次に、水（５０ｍｌ）によって分配して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（２：９８）を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（２．９５ｇ）として得た。
【０２２６】
【数８】
2007515468.tif 000040
【０２２７】
製造例９ａ：４−（５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２８】
【化３１】
2007515468.tif 000041
【０２２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の製造例８の化合物（８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）と、トリアゾール（３．７ｇ，５３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとブラインとに分配して、層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を異性体混合物として得た。
【０２３０】
【数９】
2007515468.tif 000042
【０２３１】
製造例９ｂ：４−（５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチルイミダゾール（１２０ｍｌ）中の製造例１７０のヒドラジド（１３２．３ｇ，３７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えて、得られた溶液を氷／アセトン浴中で冷却した。反応温度を０℃未満に維持するために、無水トリフル酸(triflic anhydride)（９２ｍｌ，５６１ｍｍｏｌ）を２．５時間にわたって滴加した。添加が終了したならば、反応をさらに２０分間撹拌した。次に、２Ｍ塩酸（３５０ｍｌ）の添加によって、これをクエンチした。相を分離して、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を粘稠な油状物として得た。
【０２３２】
製造例１０：（３−クロロ−フェニル）−［４−（５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２３３】
【化３２】
2007515468.tif 000043
【０２３４】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の製造例６の化合物（２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）と、トリアゾール（８１０ｍｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）との混合物を室温において３０分間撹拌し、続いて、５０℃においてさらに１時間撹拌した。この混合物を濾過し、酢酸エチルによって通して洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の褐色油状物を酢酸エチルと水とに分配して、層を分離し、有機溶液をさらに水で、次にブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
【０２３５】
【数１０】
2007515468.tif 000044
【０２３６】
製造例１１ａ：４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３７】
【化３３】
2007515468.tif 000045
【０２３８】
トルエン（２００ｍｌ）中の製造例９ａの化合物（８．８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン（５ｇ，３９．７５ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を還流温度において５時間撹拌した。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、次に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とブラインで洗浄して、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配(elution gradient)を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて、再度カラムクロマトグラフィーして、標題化合物（２．３ｇ）を得た。
【０２３９】
【数１１】
2007515468.tif 000046
【０２４０】
製造例１１ｂ：４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルイミダゾール（４．６６ｇ，５６．７５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を、製造例１７０からのビスアシル・ヒドラジド（５．００ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を−２０℃に冷却した。温度を０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．００ｇ，２１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の終了時に、反応を周囲温度までに温度上昇させ、１５時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、相を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ジクロロメタンを蒸発させて、真空下でトルエンと交換して、中間体オキサジアゾールのトルエン溶液（〜２０ｍｌ量）を得た。該トルエン溶液に、４−クロロアニリン（１．９０ｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸（０．８１ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８５℃において５．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却して、１．８Ｎアンモニア水溶液（１４ｍｌ）と共に５分間撹拌した。相を分離し、有機相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル（２０ｍｌ）で希釈してから、１５時間撹拌した。得られた固体沈殿を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して、標題化合物をベージュ色固体（２．７２ｇ）として得た。
【０２４１】
【数１２】
2007515468.tif 000047
【０２４２】
製造例１２ａ：４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン
【０２４３】
【化３４】
2007515468.tif 000048
【０２４４】
メタノール（３０ｍｌ）中の製造例１１ａの化合物（２．３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えて、この反応を室温において２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化して、層を分離した。水相をジクロロメタンによって再抽出して、一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物をフォーム（１．６５ｇ）として得た。
【０２４５】
【数１３】
2007515468.tif 000049
【０２４６】
製造例１２ｂ：４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン・ビスｐ−トルエンスルホン酸塩
【０２４７】
【化３５】
2007515468.tif 000050
【０２４８】
製造例１１ｂからの化合物（６．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．４ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）との混合物に、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて、この反応を室温において１７時間撹拌した。固体沈殿を濾過によって回収して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を白色固体（９．３２ｇ）として得た。
【０２４９】
【数１４】
2007515468.tif 000051
【０２５０】
製造例１３：メチル  １Ｈ−テトラゾル−１−イルアセテート
【０２５１】
【化３６】
2007515468.tif 000052
【０２５２】
メタノール（５０ｍｌ）中のテトラゾル−１−イル酢酸（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中４Ｍ塩酸（１００μｌ）との混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０２５３】
【数１５】
2007515468.tif 000053
【０２５４】
製造例１４：（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトイルクロリド
【０２５５】
【化３７】
2007515468.tif 000054
【０２５６】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）酢酸（５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）を滴加し、続いて、塩化オキサリル（９．５ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）を滴加して、溶液を室温に温度上昇させた。この反応をさらに３時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸蒸留して、標題化合物を得た。
【０２５７】
【数１６】
2007515468.tif 000055
【０２５８】
製造例１５：エチル（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセテート
【０２５９】
【化３８】
2007515468.tif 000056
【０２６０】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−メチルイミダゾール（５ｇ，６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．４２ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を３０分間撹拌した。エチル  ブロモアセテート（６．７５ｍｌ，６１ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温においてさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過して、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）で通して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：０．５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（５．２８ｇ）として得た。
【０２６１】
【数１７】
2007515468.tif 000057
【０２６２】
製造例１６：２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）アセトヒドラジド
【０２６３】
【化３９】
2007515468.tif 000058
【０２６４】
メタノール（１８ｍｌ）中の製造例１３のエステル（３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、抱水ヒドラジン（３．２ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した反応を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸蒸留して、標題化合物を得た。
【０２６５】
【数１８】
2007515468.tif 000059
【０２６６】
製造例１７：［１，２，３］トリアゾル−１−イル−酢酸エチルエステルと、［１，２，３］トリアゾル−２−イル−酢酸エチルエステル
【０２６７】
【化４０】
2007515468.tif 000060
【０２６８】
エタノール（８０Ｌ）中の炭酸カリウム（４２．１５ｋｇ，３０５ｍｏｌ）の懸濁液に、１，２，３−トリアゾール（１９．００ｋｇ，２７５ｍｏｌ）を３０分間にわたって入れて、エタノール（２Ｌ）ですすぎ洗いした。エタノール（３０Ｌ）中のエチル  ブロモアセテート（４５．８ｋｇ，２７４ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えて、エタノール（２Ｌ）ですすぎ洗いした。この時間中に、反応温度は＜２０℃に維持した。反応混合物を次に室温に温度上昇させ、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し；残渣をエタノール（２５Ｌと１７Ｌ）で洗浄して、次に、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１２０Ｌ）中に溶解して、この溶液を１Ｎ塩酸（１ｘ４０Ｌ、７ｘ２０Ｌ、４ｘ１５Ｌ）で洗浄した。水性洗浄液を一緒にして、酢酸エチル（３ｘ２１Ｌ）で抽出した。有機相を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、標題化合物混合物（２５ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析は、これが、Ｎ−２／Ｎ−１異性体の６：５混合物であることを示した。
【０２６９】
【数１９】
2007515468.tif 000061
【０２７０】
製造例１８：［１，２，３］トリアゾル−２−イル−酢酸ヒドラジド
【０２７１】
【化４１】
2007515468.tif 000062
【０２７２】
エタノール（６９Ｌ）中の製造例１７のエステル混合物（１９ｋｇ）の冷却（＜１０℃）溶液に、抱水ヒドラジン（８．６５ｋｇ，２７０ｍｏｌ）を加え、この添加を通して、温度を２０℃未満に維持した。反応混合物を１４〜１９℃において３時間撹拌して、次に、さらにエタノール（２５Ｌ）を加えて、生成物を濾過によって回収して、エタノール（１０Ｌ）で洗浄した。粗固体をエタノール（１２０Ｌ）からの再結晶、続いてのメタノールからの３回の再結晶（１０５Ｌ、１２０Ｌ及び９０Ｌ）によって精製して、真空下での乾燥後に、標題化合物（４．５３ｋｇ）を得た。
【０２７３】
【数２０】
2007515468.tif 000063
【０２７４】
製造例１９：２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセトヒドラジド
【０２７５】
【化４２】
2007515468.tif 000064
【０２７６】
ヒドラジン５当量を用いたことと、反応溶媒としてイソプロパノールを用いたことを除いて、製造例１６に述べた方法と同じ方法にしたがって、製造例１５の化合物とヒドラジンから、標題化合物を白色固体として得た。
【０２７７】
【数２１】
2007515468.tif 000065
【０２７８】
製造例２０：２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）アセトヒドラジド
【０２７９】
【化４３】
2007515468.tif 000066
【０２８０】
ヒドラジン８当量を用いたことと、反応溶媒としてイソプロパノールを用いたことを除いて、製造例１６に述べた方法と同じ方法にしたがって、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル−酢酸メチルエステル（NL7807076）とヒドラジンから、標題化合物を得た。
【０２８１】
【数２２】
2007515468.tif 000067
【０２８２】
製造例２１：２−（ピリミジン−２−イルオキシ）アセトヒドラジド
【０２８３】
【化４４】
2007515468.tif 000068
【０２８４】
イソプロパノール（３０ｍｌ）中のエチル  ２−ピリミジニルオキシアセテート（GB2373186, step I ex368）（４．４ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）と抱水ヒドラジン（５ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で１時間加熱した。次に、この混合物を冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜１００：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６００ｍｇ）を得た。
【０２８５】
【数２３】
2007515468.tif 000069
【０２８６】
製造例２２：ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（３−メチルイソオキサゾル−５−イル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレート
【０２８７】
【化４５】
2007515468.tif 000070
【０２８８】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の製造例１４の酸塩化物（５．６４ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に、トリエチルアミン（２４ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５．６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０〜１００：０）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２８９】
【数２４】
2007515468.tif 000071
【０２９０】
製造例２３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）プロパノイル］ヒドラジンカルボキシレート
【０２９１】
【化４６】
2007515468.tif 000072
【０２９２】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中のβ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（J.Org.Chem.59(10) 1994;2882）（２．５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５．１６ｍｌ，５９．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと共沸蒸留して（５ｘ）、褐色液体を得た。これをジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解して、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバゼート（２．９３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物をさらなるジクロロメタン（２３ｍｌ）で希釈して、反応を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、得られた沈殿を濾別して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（３．０８ｇ）として得た。
【０２９３】
【数２５】
2007515468.tif 000073
【０２９４】
製造例２４：２−（３−メチルイソオキサゾル−５−イル）アセトヒドラジド塩酸塩
【０２９５】
【化４７】
2007515468.tif 000074
【０２９６】
ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）及びメタノール（６０ｍｌ）中の製造例２２の化合物（１．６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温において３時間撹拌した。この溶液を減圧下で低量になるまで濃縮して、生じた沈殿を濾別して、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（８１０ｍｇ）を得た。
【０２９７】
【数２６】
2007515468.tif 000075
【０２９８】
製造例２５：３−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）プロパノヒドラジド塩酸塩
【０２９９】
【化４８】
2007515468.tif 000076
【０３００】
２．２Ｍメタノール性塩酸（５０ｍｌ）中の製造例２３の化合物（３．０８ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物をペンタン／エーテルと共に磨砕し、次にエーテルと共に磨砕して、得られた固体を濾別して、標題化合物を乳白色固体（１．３９ｇ）として得た。
【０３０１】
【数２７】
2007515468.tif 000077
【０３０２】
製造例２６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドラジノカルボニル）モルホリン−４−カルボキシレート
【０３０３】
【化４９】
2007515468.tif 000078
【０３０４】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル  ２，４−モルホリンカルボキシレート(WO 03/018576, ex1 part1)（２．０３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）と、抱水ヒドラジン（１．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）と、メタノール（５０ｍｌ）との混合物を還流下で４日間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．９２ｇ）を得た。
LCMS: m/z ES+ 268[MNa]+
製造例２７：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０５】
【化５０】
2007515468.tif 000079
【０３０６】
エタノール（２５０ｍｌ）中のピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルエステル(US 2002 0099035, ex12)（７２ｇ，２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、抱水ヒドラジン（７５ｍｌ，１．５ｍｏｌ）を加えて、この溶液を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと水とに分配して、次に、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルと共沸蒸留して、標題化合物を無色ガム（５９．８ｇ）として得た。
【０３０７】
【数２８】
2007515468.tif 000080
【０３０８】
製造例２８：エチル  １−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３０９】
【化５１】
2007515468.tif 000081
【０３１０】
製造例３に述べた方法と同様な方法に従って、エチル・イソニペコテートと、塩化４−クロロベンゾイルとから、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３１１】
【数２９】
2007515468.tif 000082
【０３１２】
製造例２９：１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【０３１３】
【化５２】
2007515468.tif 000083
【０３１４】
メタノール（４００ｍｌ）中の製造例２８の化合物（１４８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃において３０分間加熱した。次に、抱水ヒドラジン（５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を６０℃においてさらに３時間撹拌した。ｔｌｃ分析は、出発物質が残留することを示したので、追加の抱水ヒドラジン（５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を７５℃においてさらに４８時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１Ｌ）中に懸濁させ、水で洗浄した（２ｘ）。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（１１９ｇ）として得た。
【０３１５】
【数３０】
2007515468.tif 000084
【０３１６】
製造例３０：１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【０３１７】
【化５３】
2007515468.tif 000085
【０３１８】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例２９の化合物（３．０ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．２９ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）との溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．５６ｍｌ，１１．１８ｍｍｏｌ）を滴加して、反応を室温において１８時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．７８ｇ）を得た。
【０３１９】
【数３１】
2007515468.tif 000086
【０３２０】
製造例３１：１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ’−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【０３２１】
【化５４】
2007515468.tif 000087
【０３２２】
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の製造例２９の化合物（２．５ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．６０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を、次に、塩化エトキシアセチル（WO 01/46150, ex33A）（１．０９ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を水で、次に塩化アンモニウム溶液で、最後に炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【０３２３】
【数３２】
2007515468.tif 000088
【０３２４】
製造例３２：１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ’−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【０３２５】
【化５５】
2007515468.tif 000089
【０３２６】
製造例３１に述べた方法に従って、製造例４の化合物と、塩化エトキシアセチル（WO 01/46150 ex33A）とから、標題化合物を９１％収率で得た。
【０３２７】
【数３３】
2007515468.tif 000090
【０３２８】
製造例３３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２９】
【化５６】
2007515468.tif 000091
【０３３０】
１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｇ，４３７ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（６１．２ｇ，４８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｇ，５２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２．６ｍｌ，１．３１ｍｏｌ）を、冷（１０℃）アセトニトリル（１．７５Ｌ）中に溶解した。この反応混合物を室温において５４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解して、次に、２Ｎ塩酸によって分配した。生じた沈殿を濾別して、ジクロロメタン中に再溶解して、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルと共に磨砕して、目的化合物を白色固体として得た。濾液を分離して、有機層を２Ｎ塩酸で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。固体をエーテルと共に磨砕して、さらなる化合物を白色固体として得た、一緒にした収量９９．４ｇ。
【０３３１】
【数３４】
2007515468.tif 000092
【０３３２】
製造例３４：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３３】
【化５７】
2007515468.tif 000093
【０３３４】
トルエン（１Ｌ）中の製造例３３の化合物（９９．４ｇ，２９４ｍｍｏｌ）とLawesson試薬（３０ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）との溶液を還流下で１時間加熱し、次に、室温においてさらに１８時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加のLawesson試薬（１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下でさらに１時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと共沸蒸留した。粗生成物を熱酢酸エチルと共に磨砕して、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（５３ｇ）として得た。
LCMS: m/z APCI- 353[M-H]-
製造例３５：エチル・１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３３５】
【化５８】
2007515468.tif 000094
【０３３６】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−クロロフェニル・イソチオシアネート（３．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）とエチル・イソニペコテート（３．１９ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をエーテルと共に磨砕して、生じた固体を濾別し、観想させて、標題化合物を白色固体（６．２７ｇ）として得た。
【０３３７】
【数３５】
2007515468.tif 000095
【０３３８】
製造例３６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボチオアミド
【０３３９】
【化５９】
2007515468.tif 000096
【０３４０】
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の２−メチルピペラジン（９．４５ｇ，９４．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−クロロフェニルイソチオシアネート（８．０ｇ，４７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。添加が終了したならば、反応を室温において１時間撹拌した。次に、この反応を水で洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（１１．８ｇ）として得た。
【０３４１】
【数３６】
2007515468.tif 000097
【０３４２】
製造例３７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−カルボチオアミド
【０３４３】
【化６０】
2007515468.tif 000098
【０３４４】
ジクロロメタン（３００ｍｌ）とジオキサン（１００ｍｌ）中の製造例３６の化合物（１１．５ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（９．３０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、生成物をメタノールから再結晶した。得られた固体を濾別して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を再び、メタノールから再結晶して、標題化合物（９．６４ｇ）を得た。
【０３４５】
【数３７】
2007515468.tif 000099
【０３４６】
製造例３８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボチオアミド
【０３４７】
【化６１】
2007515468.tif 000100
【０３４８】
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−クロロフェニルイソチオシアネート（５．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）と４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルピペラジン（６．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）との溶液を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色フォームとして得た。
LCMS: m/z APCI+ 370[MH]+
製造例３９：エチル・１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０３４９】
【化６２】
2007515468.tif 000101
【０３５０】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−クロロフェニル・イソチオシアネート（２．３６ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）とエチル・４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート(US 2002/0086887, example 532C)（２．１７ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）との混合物を室温において３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンとブラインとに分配して、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（３．４６ｇ）として得た。
【０３５１】
【数３８】
2007515468.tif 000102
【０３５２】
製造例４０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４−フェニルピペラジン−１−カルボチオアミド
【０３５３】
【化６３】
2007515468.tif 000103
【０３５４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−クロロフェニル・イソチオシアネート（１．６９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（２．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）との懸濁液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、この反応を室温において２０分間撹拌した。この混合物を２Ｎ塩酸で、次にブラインで洗浄し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（３．６２ｇ）として得た。
【０３５５】
【数３９】
2007515468.tif 000104
【０３５６】
製造例４１〜４４：
【０３５７】
【化６４】
2007515468.tif 000105
【０３５８】
エタノール（０．８〜１．２８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニル・イソチオシアネート（１当量）と適当なアミン（１当量）との混合物を、室温において３０分間撹拌した。この反応混合物を次に、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０３５９】
【化６５】
2007515468.tif 000106
【０３６０】
製造例４５：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【０３６１】
【化６６】
2007515468.tif 000107
【０３６２】
エタノール（５０ｍｌ）中の４−クロロフェニル・イソチオシアネート（５．０ｇ，２９．９５ｍｍｏｌ）とＢＯＣ−ホモピペラジン（６．０ｇ，２９．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温において２時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配して、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色フォームとして得た。
【０３６３】
【数４０】
2007515468.tif 000108
【０３６４】
製造例４６：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［（Ｚ）−［（４−クロロフェニル）イミノ］（メチルチオ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６５】
【化６７】
2007515468.tif 000109
【０３６６】
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の製造例３４の化合物（５３ｇ，０．１５ｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に、温度を１０℃に維持するために、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．１ｇ，０．１８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。温度を１０℃に維持するために、ヨウ化メチル（１１．２ｍｌ，０．１８ｍｏｌ）を滴加して、次に、反応を室温に徐々に温度上昇させた。この反応をさらに９０分間撹拌して、次に、水を添加して、これをクエンチした。この反応を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。相を分離して、水層をさらに酢酸エチルで抽出して、一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留する油状物をシリカゲル上に吸着させ、溶離剤としてペンタン：酢酸エチル（７５：２５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た、これは静置中に結晶化した。
【０３６７】
【数４１】
2007515468.tif 000110
【０３６８】
製造例４７：エチル・１−［（Ｚ）−［（４−クロロフェニル）イミノ］（メチルチオ）メチル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３６９】
【化６８】
2007515468.tif 000111
【０３７０】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例３５の化合物（６．２７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５８ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、反応を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．４４ｍｌ，２３．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温においてさらに３０分間撹拌した。この反応をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を減圧下で蒸発させて、得られた橙色固体を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（３．６ｇ）として得た。
【０３７１】
【数４２】
2007515468.tif 000112
【０３７２】
製造例４８：エチル・１−［（Ｚ）−［（４−クロロフェニル）イミノ］（メチルチオ）メチル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０３７３】
【化６９】
2007515468.tif 000113
【０３７４】
生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製しなかったことを除いて、製造例４７に述べた方法と同様な方法に従って、製造例３９の化合物とヨウ化メチルとから、標題化合物を油状物として７５％収率で得た。
【０３７５】
【数４３】
2007515468.tif 000114
【０３７６】
製造例４９〜５５：
【０３７７】
【化７０】
2007515468.tif 000115
【０３７８】
テトラヒドロフラン中の製造例３７、３８、４０〜４２及び４５から選択された化合物（１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）を、続いて、メチル・ｐ−トルエンスルホネート（１．１当量）を加えて、反応を室温において２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配して、層を分離して、
有機溶液を水で洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３７９】
【化７１】
2007515468.tif 000116
【０３８０】
Ａ＝反応を室温において１８時間撹拌して、生成物をさらに、溶離剤としてジクロロメタン：メタノールを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３８１】
製造例５６：メチル・４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルブイミドチオエート
【０３８２】
【化７２】
2007515468.tif 000117
【０３８３】
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の製造例４４の化合物（４２．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を室温において１０分間撹拌した。メチル・ｐ−トルエンスルホネート（２１．２９ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１０分間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４１ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）とメチル・ｐ−トルエンスルホネート（１．０８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに１０分間撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、水（２００ｍｌ）とブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３８４】
【数４４】
2007515468.tif 000118
【０３８５】
製造例５７：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８６】
【化７３】
2007515468.tif 000119
【０３８７】
メタノール（１２０ｍｌ）中の製造例８の化合物（７．６２ｇ，２５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を５０℃において２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液とに分配した。層を分離して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物（７．３０ｇ）として得た。
【０３８８】
【数４５】
2007515468.tif 000120
【０３８９】
製造例５８：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９０】
【化７４】
2007515468.tif 000121
【０３９１】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（４．６４ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温において１０分間撹拌した。製造例８の化合物（７．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えて、次に、混合物を５０℃において２時間加熱した。塩化アンモニウム溶液を加えて、反応をクエンチして、有機層をデカントして、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解して、この溶液をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物（８．１５ｇ）として得た。
【０３９２】
【数４６】
2007515468.tif 000122
【０３９３】
製造例５９：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９４】
【化７５】
2007515468.tif 000123
【０３９５】
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の製造例８の化合物（８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５．２ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃において１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルとに分配して、層を分離した。有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留する油状物をメタノール（１２０ｍｌ）中に溶解して、炭酸ナトリウム（５．６ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温において２時間撹拌して、次に、これを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を乳白色固体（７．１６ｇ）として得た。
【０３９６】
【数４７】
2007515468.tif 000124
【０３９７】
製造例６０：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９８】
【化７６】
2007515468.tif 000125
【０３９９】
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の製造例８の化合物（１０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）と、モルホリン（４．３ｍｌ，４９．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９．２ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃において４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を橙色油状物（１２．０６ｇ）として得た。
【０４００】
【数４８】
2007515468.tif 000126
【０４０１】
製造例６１：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［２−（エトキシアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０２】
【化７７】
2007515468.tif 000127
【０４０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（WO 2000039125, prep 27）（３ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）と、エトキシ酢酸（１．２８ｍｌ，１３．５６ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．８３ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．１ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た、これは静置中に結晶化した。
【０４０４】
【数４９】
2007515468.tif 000128
【０４０５】
製造例６２：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ヒドラジノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０６】
【化７８】
2007515468.tif 000129
【０４０７】
製造例６１に述べた方法と同様な方法に従って、４−ヒドラジノカルボニル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(WO 2000039125, prep.27)と、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸とから、標題化合物を得た。
【０４０８】
【数５０】
2007515468.tif 000130
【０４０９】
製造例６３：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１０】
【化７９】
2007515468.tif 000131
【０４１１】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の製造例６１の化合物（４．０６ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（４ｍｌ，４９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、無水トリフル酸（４．２ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加して、溶液を０℃において１時間撹拌した。次に、これを室温においてさらに１時間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ４に塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物（１．２５ｇ）として得た。
【０４１２】
【数５１】
2007515468.tif 000132
【０４１３】
製造例６４：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１４】
【化８０】
2007515468.tif 000133
【０４１５】
製造例６３に述べた方法と同様な方法に従って、製造例６２の化合物から、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４１６】
【数５２】
2007515468.tif 000134
【０４１７】
製造例６５：１−（４−クロロベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピペリジン
【０４１８】
【化８１】
2007515468.tif 000135
【０４１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の製造例２９の化合物（９．０ｇ，３１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（５．７１ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を５０℃において３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエン（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１１０℃において１８時間加熱した。この反応を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン、水、次に再びブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（４．２５ｇ）として得た。
LCMS: m/z APCI+ 292[MH]+
製造例６６：１−（３−クロロベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピペリジン
【０４２０】
【化８２】
2007515468.tif 000136
【０４２１】
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の製造例４の化合物（９．０ｇ，３１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（５．７１ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を５０℃において１８時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（１５ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌をさらに２時間続けた。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエン（３２ｍｌ）中に懸濁させた。ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１１０℃において１８時間加熱した。この反応を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ）とブラインで洗浄して、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２２】
【数５３】
2007515468.tif 000137
【０４２３】
製造例６７：１−（４−クロロベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピペリジン
【０４２４】
【化８３】
2007515468.tif 000138
【０４２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の製造例２９の化合物（９．０ｇ，３１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・ジメチルアセタール（６．３８ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１時間撹拌した。次に、これを４０℃においてさらに２時間撹拌した。この混合物をトルエン（１５０ｍｌ）で希釈して、１１０℃に加熱してから、ｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃において１８時間加熱し、次に、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解して、塩化アンモニウム溶液とブラインで洗浄して、次に、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物（９．７５ｇ）として得た。
【０４２６】
【数５４】
2007515468.tif 000139
【０４２７】
製造例６８：１−（４−クロロベンゾイル）−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピペリジン
【０４２８】
【化８４】
2007515468.tif 000140
【０４２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例２９の化合物（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチル・オルトプロピオネート（１．６３ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃において３時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加のトリエチル・オルトプロピオネート（０．５ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を６０℃においてさらに１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（５滴）を加えた。反応を還流下で１８時間加熱して、次に、冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（１．６ｇ）として得た。
【０４３０】
【数５５】
2007515468.tif 000141
【０４３１】
製造例６９：１−（３−クロロベンゾイル）−４−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン
【０４３２】
【化８５】
2007515468.tif 000142
【０４３３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例３２の化合物（２．８０ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１．８ｇ，２２．８４ｍｍｏｌ）を、次に、無水トリフル酸（３．２２ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応を室温において２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液で（３ｘ）、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、活性炭で処理した。この混合物を次に、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物（５６６ｍｇ）として得た。
【０４３４】
【数５６】
2007515468.tif 000143
【０４３５】
製造例７０：１−（４−クロロベンゾイル）−４−［５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン
【０４３６】
【化８６】
2007515468.tif 000144
【０４３７】
製造例６９に述べた方法と同様な方法に従って、製造例３１の化合物から、標題化合物を結晶質固体として得た。
【０４３８】
【数５７】
2007515468.tif 000145
【０４３９】
製造例７１：１−（４−クロロベンゾイル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン
【０４４０】
【化８７】
2007515468.tif 000146
【０４４１】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の製造例３０の化合物（１．７７ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）とピリジン（１．５３ｍｌ，１８．７４ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、無水トリフル酸（１．９８ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温に温度上昇させ、１８時間撹拌した。この反応をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ塩酸で、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物（６２０ｍｇ）として得た。
【０４４２】
【数５８】
2007515468.tif 000147
【０４４３】
製造例７２〜７４：
以下に示す、次の一般構造式：
【０４４４】
【化８８】
2007515468.tif 000148
【０４４５】
で示される化合物類は、製造例６７に述べた方法と同様な方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・ジメチルアセタールと適当なヒドラジドから製造した。
【０４４６】
【化８９】
2007515468.tif 000149
【０４４７】
Ａ＝３−ヒドラジノカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた（CB Research and Development Inc.から入手）。
製造例７５：１−（３−クロロベンゾイル）−４−［５−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピペリジン
【０４４８】
【化９０】
2007515468.tif 000150
【０４４９】
アセトニトリル（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例６の化合物（１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と、ピラゾール（４００ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６１０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃において１８時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）とブラインで洗浄した。これを、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
【０４５０】
【数５９】
2007515468.tif 000151
【０４５１】
製造例７６：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５２】
【化９１】
2007515468.tif 000152
【０４５３】
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中の４−モルホリンプロパン酸ヒドラジド(Comptes Rendus des Seances de I’acadamie des Sciences, Serie C; Sciences Chimiques 1976:282(17) 857-60)（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）と製造例４６化合物（２．７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で８時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄して、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜１０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．２ｇ）を得た。
【０４５４】
【数６０】
2007515468.tif 000153
【０４５５】
製造例７７〜８７：
以下に示す一般式：
【０４５６】
【化９２】
2007515468.tif 000154
【０４５７】
で示される化合物は、製造例７６に述べた方法と同様な方法に従って、製造例４６の化合物と適当なヒドラジドから、製造した。
【０４５８】
【化９３】
2007515468.tif 000155
【０４５９】
【化９４】
2007515468.tif 000156
【０４６０】
Ａ＝１−イミダゾル−１−イル酢酸ヒドラジドを用いた；Boll. Chim. Farm. 114(2): 70-72, 1975に記載されたように製造。
Ｂ＝反応を還流下で１８時間撹拌した。
Ｃ＝ヒドラジド１当量を用いた。
【０４６１】
製造例８８：ｔｅｒｔ−ブチル・｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート
【０４６２】
【化９５】
2007515468.tif 000157
【０４６３】
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の製造例５６の化合物（４３．６ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジド(acetic hydrazide)（１６．９ｇ，２２８ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ，５７．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下で７時間加熱した。冷却した混合物を次に、希薄アンモニア溶液で洗浄し、層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１００ｍｌ）と共に磨砕して、生じた結晶を濾別して、真空中で乾燥させて、標題化合物（３２．４ｇ）を得た。
【０４６４】
【数６１】
2007515468.tif 000158
【０４６５】
製造例８９：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【０４６６】
【化９６】
2007515468.tif 000159
【０４６７】
酢酸ヒドラジド２当量を用いたことを除いて、製造例８８に述べた方法と同様な方法に従って、製造例５５の化合物と酢酸ヒドラジドから、標題化合物を７５％収率で得た。
【０４６８】
【数６２】
2007515468.tif 000160
【０４６９】
製造例９０：エチル・１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０４７０】
【化９７】
2007515468.tif 000161
【０４７１】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例４７の化合物（７．３８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８４ｍｌ，１０．８５ｍｍｏｌ）を、続いて、酢酸ヒドラジド（２．４１ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルとアンモニア水溶液とに分配して、層を分離した。有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体（５．０４ｇ）として得た。
【０４７２】
【数６３】
2007515468.tif 000162
【０４７３】
製造例９１：エチル・１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０４７４】
【化９８】
2007515468.tif 000163
【０４７５】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例１８のヒドラジド（３．６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）と製造例４７の化合物（２．２４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４１ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で１５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルとブラインとに分配して、層を分離した。有機相を濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物をガムとして得た。
【０４７６】
【数６４】
2007515468.tif 000164
【０４７７】
製造例９２：エチル・１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０４７８】
【化９９】
2007515468.tif 000165
【０４７９】
製造例９１に述べた方法に従って、製造例４８の化合物と酢酸ヒドラジドから、標題化合物を透明な油状物として８６％収率で得た。
【０４８０】
【数６５】
2007515468.tif 000166
【０４８１】
製造例９３：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８２】
【化１００】
2007515468.tif 000167
【０４８３】
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の製造例４９の化合物（４．８０ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシ酢酸ヒドラジド（１．９５ｇ，１８．７５ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（７１０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、これを溶離剤として酢酸エチルを用いて、繰り返して、標題化合物をフォーム（１．８４ｇ）として得た。
【０４８４】
【数６６】
2007515468.tif 000168
【０４８５】
製造例９４：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８６】
【化１０１】
2007515468.tif 000169
【０４８７】
反応を還流下で加熱したことを除いて、製造例９３に述べた方法と同様な方法に従って、製造例５０の化合物から、６７％収率で標題化合物を得た。
LCMS: m/z APCI+ 363[MH]+
製造例９５：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８８】
【化１０２】
2007515468.tif 000170
【０４８９】
ｎ−ブタノール（２５０ｍｌ）中の製造例５２の化合物（３２．４６ｇ，８８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジド（６．５１ｇ，８８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で１８時間加熱した。この反応を還流下で、追加の酢酸ヒドラジド（合計で３６．５ｇ）を定期的に加えながら、さらに５日間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色フォームとして得た。
【０４９０】
【数６７】
2007515468.tif 000171
【０４９１】
製造例９６：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
【０４９２】
【化１０３】
2007515468.tif 000172
【０４９３】
ｎ−ブタノール（５ｍｌ）中の製造例５１の化合物（３．３ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジド（１．６５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で２日間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、シリカゲル上に前吸着させた。これを次に、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を酢酸エチルと共に磨砕して、標題化合物を固体として得た。
【０４９４】
【数６８】
2007515468.tif 000173
【０４９５】
製造例９７：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４９６】
【化１０４】
2007515468.tif 000174
【０４９７】
トルエン（５０ｍｌ）中の製造例５７の化合物（７．０ｇ，２３．５４ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン（３．６０ｇ，２８．２４ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１４ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、シリカゲル・カートリッジと、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の溶離勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０４９８】
【数６９】
2007515468.tif 000175
【０４９９】
製造例９８：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５００】
【化１０５】
2007515468.tif 000176
【０５０１】
トルエン（４０ｍｌ）中の製造例５９の化合物（６．８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と、４−クロロアニリン（４．３ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃において１８時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を乳白色固体（７．１ｇ）として得た。
【０５０２】
【数７０】
2007515468.tif 000177
【０５０３】
製造例９９〜１０１：
以下に示す一般式：
【０５０４】
【化１０６】
2007515468.tif 000178
【０５０５】
で示される化合物類は、製造例９８に述べた方法と同様な方法に従って、製造例６０、６３及び６４から選択される、適当な化合物と、４−クロロアニリンから、製造した。
【０５０６】
【化１０７】
2007515468.tif 000179
【０５０７】
Ａ＝トリフルオロ酢酸０．８当量を用いた。
Ｂ＝トリフルオロ酢酸１当量を用いた。
製造例１０２：ｔｅｒｔ−ブチル・２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］モルホリン−４−カルボキシレート
【０５０８】
【化１０８】
2007515468.tif 000180
【０５０９】
トリフルオロ酢酸１当量と、４−クロロアニリン２当量を用いたことを除いて、製造例９８に述べた方法と同様な方法に従って、製造例７２の化合物と、４−クロロアニリンから、標題化合物を７５％収率で油状物として得た。
LCMS: m/z APCI+ 393[MH]+
製造例１０３：ｔｅｒｔ−ブチル・３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１０】
【化１０９】
2007515468.tif 000181
【０５１１】
キシレン（１０ｍｌ）中の製造例７３のオキサジアゾール（２．３３ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−メチルアニリン（３．７８ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加えて、反応を還流下で２４時間加熱した。冷却した反応を、酢酸エチル：メタノール：ジクロロメタン（１００：０：０〜０：５：９５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって直接精製した。生成物をジクロロメタンと共沸蒸留して、標題化合物を紫色結晶質固体として得た。
【０５１２】
【数７１】
2007515468.tif 000182
【０５１３】
製造例１０４：ｔｅｒｔ−ブチル・３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０５１４】
【化１１０】
2007515468.tif 000183
【０５１５】
トルエン（２０ｍｌ）中の製造例７４の化合物（１．５０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（５２８μｌ，７．１ｍｍｏｌ）と、４−クロロアニリン（１．６８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃において１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（９８：１．５：０．５〜９０：１０：１〜８０：２０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８１０ｍｇ）を得た。
【０５１６】
【数７２】
2007515468.tif 000184
【０５１７】
製造例１０５：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１８】
【化１１１】
2007515468.tif 000185
【０５１９】
トルエン（２０ｍｌ）中の製造例１の化合物（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−２−メトキシアニリン(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999:9(19): 2805-2810)（１．７７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．２９ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃において５時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この水溶液をジクロロメタンで抽出して（２ｘ）、一緒にした有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２ｇ）を得た。
【０５２０】
【数７３】
2007515468.tif 000186
【０５２１】
製造例１０６：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５２２】
【化１１２】
2007515468.tif 000187
【０５２３】
アニリン２当量を用いたことを除いて、製造例１０５に述べた方法と同様な方法に従って、製造例１のオキサジアゾールと、２，４−ジクロロアニリンから、標題化合物を製造した。
【０５２４】
【数７４】
2007515468.tif 000188
【０５２５】
製造例１０７〜１１６：
【０５２６】
【化１１３】
2007515468.tif 000189
【０５２７】
トルエン（１．６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例９の化合物（１当量）の溶液に、適当なアニリン（Ｙ’Ｙ−ＰｈＮＨ２）（１〜１．１当量）を、続いて、トリフルオロ酢酸（０．５当量）を加えて、反応混合物を還流下で加熱した。この反応をｔｌｃによってモニターして、反応の終了時（４５分間〜９時間）に、混合物を冷却させた。反応を希薄なアンモニア溶液とブラインによって洗浄して、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０５２８】
【化１１４】
2007515468.tif 000190
【０５２９】
【化１１５】
2007515468.tif 000191
【０５３０】
Ａ＝アニリン１．５当量を反応に用いた。
製造例１１７：ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（｛［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ｝メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５３１】
【化１１６】
2007515468.tif 000192
【０５３２】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の製造例９８の化合物（１ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散系、１１２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を室温において１時間撹拌した。二硫化炭素（２３０μｌ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、次に、ヨウ化メチル（２３８μｌ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温においてさらに２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加えて、混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体（４６０ｍｇ）として得た。
【０５３３】
【数７５】
2007515468.tif 000193
【０５３４】
製造例１１８〜１３７：
【０５３５】
【化１１７】
2007515468.tif 000194
【０５３６】
メタノール（９〜２２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例７６、７７、８０〜８５、及び１０５〜１１６から選択された、適当な保護ピペリジンの溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（８〜３０当量）を加えて、反応を室温において１．５〜３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【０５３７】
【化１１８】
2007515468.tif 000195
【０５３８】
【化１１９】
2007515468.tif 000196
【０５３９】
【化１２０】
2007515468.tif 000197
【０５４０】
【化１２１】
2007515468.tif 000198
【０５４１】
Ａ＝反応混合物を減圧下で蒸発させてから、仕上げ処理をして、標題化合物の塩酸塩を単離する。
製造例１３８〜１４１：
【０５４２】
【化１２２】
2007515468.tif 000199
【０５４３】
２．２Ｍメタノール性塩酸（１３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例７８〜７９及び８６〜８７から選択された、適当な保護ピペリジン（１当量）の溶液を、室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物をジクロロメタンと１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５４４】
【化１２３】
2007515468.tif 000200
【０５４５】
Ａ＝反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸蒸留した。生成物を酢酸エチルと共に磨砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。
製造例１４２：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０５４６】
【化１２４】
2007515468.tif 000201
【０５４７】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の製造例９７の化合物（３．７５ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（６０ｍｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に再溶解して、アンモニア水溶液で、次にはブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．９９ｇ）を得た。
【０５４８】
【数７６】
2007515468.tif 000202
【０５４９】
製造例１４３：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（エトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン塩酸塩
【０５５０】
【化１２５】
2007515468.tif 000203
【０５５１】
ジオキサン（２０ｍｌ）中の製造例９９の化合物（９９０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと共沸蒸留して、標題化合物（９１０ｍｇ）を得た。
【０５５２】
【数７７】
2007515468.tif 000204
【０５５３】
製造例１４４：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペラジン二塩酸塩
【０５５４】
【化１２６】
2007515468.tif 000205
【０５５５】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例９５の化合物（４．１２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（１３．７５ｍｌ）を加えて、反応を室温において３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、真空中で乾燥させて、標題化合物を白色固体（３．８ｇ）として得た。
【０５５６】
【数７８】
2007515468.tif 000206
【０５５７】
製造例１４５：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【０５５８】
【化１２７】
2007515468.tif 000207
【０５５９】
メタノール（２５０ｍｌ）中の製造例８８の化合物（３２．３ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中４Ｍ塩酸（４０ｍｌ）との懸濁液を、５０℃に３時間温度上昇させた。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中にスラリー化した。残留する固体を濾別して、真空中で乾燥させて、標題化合物を得た。
【０５６０】
【数７９】
2007515468.tif 000208
【０５６１】
製造例１４６：３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０５６２】
【化１２８】
2007515468.tif 000209
【０５６３】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の製造例１０３の化合物（８４６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加のジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加えて、反応を室温においてさらに１時間撹拌した。この反応混合物を次に、減圧下で濃縮して、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジクロロメタン及びエーテルと共沸蒸留して、標題化合物を乳白色フォームとして得た。
【０５６４】
【数８０】
2007515468.tif 000210
【０５６５】
製造例１４７：４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−５−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０５６６】
【化１２９】
2007515468.tif 000211
【０５６７】
ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）中の製造例１０４化合物の溶液を、室温において４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５６８】
【数８１】
2007515468.tif 000212
【０５６９】
製造例１４８：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−１，４−ジアゼパン
【０５７０】
【化１３０】
2007515468.tif 000213
【０５７１】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の製造例８９の化合物（５．４５ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水とエーテルとに分配した。層を分離して、水相を、水酸化ナトリウムを用いて、塩基性化して、溶液をジクロロメタンによって抽出した（３ｘ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、標題化合物をフォーム（３．８４ｇ）として得た。
【０５７２】
【数８２】
2007515468.tif 000214
【０５７３】
製造例１４９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチルピペラジン
【０５７４】
【化１３１】
2007515468.tif 000215
【０５７５】
製造例１４８に述べた方法に従って、製造例９４の化合物から、標題化合物を黄色油状物として９５％収率で得た。
【０５７６】
【数８３】
2007515468.tif 000216
【０５７７】
製造例１５０：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−３−メチルピペラジン
【０５７８】
【化１３２】
2007515468.tif 000217
【０５７９】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の製造例９３の化合物（２．８０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加えて、溶液を室温において１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に再溶解して、次に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（７８０ｍｇ）として得た。
【０５８０】
【数８４】
2007515468.tif 000218
【０５８１】
製造例１５１：４−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０５８２】
【化１３３】
2007515468.tif 000219
【０５８３】
トルエン（３０ｍｌ）中の製造例１の化合物（３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−２−メチルアニリン（２．４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ，１１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、（１１０℃に対して）室温において１８時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて、混合物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜８０：２０：３）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を乳白色フォーム（１．４５ｇ）として得た。
【０５８４】
【数８５】
2007515468.tif 000220
【０５８５】
製造例１５２：４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン・ジトリフルオロアセテート
【０５８６】
【化１３４】
2007515468.tif 000221
【０５８７】
トルエン（８ｍｌ）中の製造例１の化合物（９００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−２−フルオロアニリン（１０９．１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（２８８μｌ，３．７４ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃において７２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、０．８８アンモニアを加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸蒸留し、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１〜８０：２０：３）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を乳白色フォーム（９８５ｍｇ）として得た。
【０５８８】
【数８６】
2007515468.tif 000222
【０５８９】
製造例１５３：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０５９０】
【化１３５】
2007515468.tif 000223
【０５９１】
トルエン（５０ｍｌ）中の４−クロロアニリン（３．６３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）と製造例５８の化合物（８．０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフルオロ酢酸（２．４９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下で４８時間加熱した。ｔｌｃ分析は、出発物質が残留することを示したので、追加のトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加えて、反応を還流下でさらに４時間加熱した。冷却した混合物を水で抽出して、水溶液を、水酸化カリウムを用いて塩基性化して、次に、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・カートリッジと、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜８５：１５：１．５）の溶離勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．３４ｇ）を得た。
【０５９２】
【数８７】
2007515468.tif 000224
【０５９３】
製造例１５４：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０５９４】
【化１３６】
2007515468.tif 000225
【０５９５】
−７８℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−２，４−ジメチルヒダントイン（２８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素−ピリジン（０．３５ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を、続いて、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の製造例１１７化合物（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を室温に３０分間にわたって温度上昇させて、次に、さらに１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物（４５ｍｇ）として得た。
LCMS: m/z APCI+ 361[MH]+
製造例１５５：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ベンゾニトリル
【０５９６】
【化１３７】
2007515468.tif 000226
【０５９７】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−クロロアニリン（２．１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）と４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ベンゾニトリル(
Journal fuer Praktische Chemie, 1994: 336(8): 678-85)（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）との懸濁液に、トリフルオロ酢酸（６００μｌ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度において２２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と２０％０．８８アンモニア水溶液（１２０ｍｌ）とに分配して、次に、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルと最少量の酢酸エチルと共に磨砕して、標題化合物を白色結晶質固体（２．８２ｇ）として得た。
【０５９８】
【数８８】
2007515468.tif 000227
【０５９９】
製造例１５６：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］安息香酸
【０６００】
【化１３８】
2007515468.tif 000228
【０６０１】
エチレングリコール・ジメチルエーテル（４０ｍｌ）中の製造例１５５の化合物（２．７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２．６ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応を還流下で１８時間加熱した。エタノール（５０ｍｌ）を加えて、反応を還流下でさらに７２時間加熱した。冷却した混合物をｐＨ６に酸性化して、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８４：１４：２）を用いて抽出して、該懸濁液を次に濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルと共に磨砕し、濾別し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６０２】
【数８９】
2007515468.tif 000229
【０６０３】
製造例１５７：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ベンゾイルクロリド
【０６０４】
【化１３９】
2007515468.tif 000230
【０６０５】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の製造例１５６の酸（２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加えて、混合物を室温において２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）と共沸蒸留して、標題化合物を橙色油状物（２．０１ｇ）として得た。
【０６０６】
【数９０】
2007515468.tif 000231
【０６０７】
製造例１５８：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０６０８】
【化１４０】
2007515468.tif 000232
【０６０９】
ジオキサン（２００ｍｌ）中の製造例９０のエステル（４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム（１３ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）との溶液を、室温において２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとに分配して、層を分離した。水層を、２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ４に酸性化し、生じた沈殿を濾別して、水で洗浄した。この固体をエーテルと共に磨砕し、濾過して、真空中で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１０】
【数９１】
2007515468.tif 000233
【０６１１】
製造例１５９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０６１２】
【化１４１】
2007515468.tif 000234
【０６１３】
反応に水酸化ナトリウム１０当量を用いたことを除いて、製造例１５８に述べた方法と同様な方法に従って、製造例９１のエステルから、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１４】
【数９２】
2007515468.tif 000235
【０６１５】
製造例１６０：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０６１６】
【化１４２】
2007515468.tif 000236
【０６１７】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の製造例９２のエステル（１．４５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で１６時間撹拌した。ｔｌｃ分析が、出発物質が残留することを示したので、追加の水酸化ナトリウム（４Ｎ，５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を還流下でさらに１８時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配して、層を分離した。水層を、２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ３．５に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。これらの一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルと共に磨砕した。生じた固体を濾別して、乾燥させて、標題化合物を白色固体（８００ｍｇ）として得た。
【０６１８】
【数９３】
2007515468.tif 000237
【０６１９】
製造例１６１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルアセチル）ヒドラジンカルボチオアミド
【０６２０】
【化１４３】
2007515468.tif 000238
【０６２１】
エタノール（２００ｍｌ）中の製造例１８のヒドラジド（７．０ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロフェニルイソチオシアネート（８．５８ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、混合物を室温において７２時間撹拌した。生じた沈殿を濾別して、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１４．５ｇ）として得た。
【０６２２】
【数９４】
2007515468.tif 000239
【０６２３】
製造例１６２：４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【０６２４】
【化１４４】
2007515468.tif 000240
【０６２５】
エタノール（３６ｍｌ）中の製造例１６１の化合物（１４．５ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２３２ｍｌ，４６５ｍｍｏｌ）との溶液を、８０℃において１８時間撹拌した。冷却した混合物を、濃塩酸を用いて、ｐＨ９に酸性化して、これを次に、ジクロロメタン（６ｘ２５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（７．５ｇ）として得た。
【０６２６】
【数９５】
2007515468.tif 000241
【０６２７】
製造例１６３：２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０６２８】
【化１４５】
2007515468.tif 000242
【０６２９】
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の製造例１６２の化合物（７．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加えて、この懸濁液を室温において３０分間撹拌した。メチル・ｐ−トルエンスルホネート（４．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下で４５分間加熱し、次に、室温においてさらに２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１０００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）とブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、次に、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．９ｇ）を得た。
【０６３０】
【数９６】
2007515468.tif 000243
【０６３１】
製造例１６４：２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０６３２】
【化１４６】
2007515468.tif 000244
【０６３３】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の製造例１６３の化合物（１．５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（３．４ｇ，１９．５６ｍｍｏｌ）を加えて、反応をを室温において１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈して、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留する固体をエタノールで洗浄してから、真空中で乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．４０ｇ）として得た。
【０６３４】
【数９７】
2007515468.tif 000245
【０６３５】
製造例１６５：４−クロロ−２−エトキシニトロベンゼン
【０６３６】
【化１４７】
2007515468.tif 000246
【０６３７】
エタノール（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％，８．６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を滴加し、添加が終了したならば、この反応をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルで希釈して、溶液を水で（ｘ２）、次にブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体（３．４５ｇ）として得た。
【０６３８】
【数９８】
2007515468.tif 000247
【０６３９】
製造例１６６：４−クロロ−２−エトキシアニリン
【０６４０】
【化１４８】
2007515468.tif 000248
【０６４１】
水（５ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）中の製造例１６５のニトロ化合物（３．３０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）と、鉄粉（２．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）と、塩化カルシウム（８１０ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で３．５時間加熱した。冷却した混合物をCelite（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配して、層を分離して、有機相をさらにブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２．４ｇ）として得た。
【０６４２】
【数９９】
2007515468.tif 000249
【０６４３】
製造例１６７：１−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピロリジン
【０６４４】
【化１４９】
2007515468.tif 000250
【０６４５】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（４ｍｌ，４８．５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温において３０分間撹拌した。次に、この溶液を氷中で冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０．３ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が終了したならば、反応を室温において４時間撹拌した。反応を炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、酢酸エチル：ペンタン（８６：１４）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体（６．３ｇ）として得た。
【０６４６】
【数１００】
2007515468.tif 000251
【０６４７】
製造例１６８：４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
【０６４８】
【化１５０】
2007515468.tif 000252
【０６４９】
エタノール（２００ｍｌ）中の製造例１６７の化合物（６．２ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）とRaney（登録商標）ニッケル（４００ｍｇ）との混合物を、４０ｐｓｉ及び室温において２時間水素化した。混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（３．９５ｇ）として得た。
【０６５０】
【数１０１】
2007515468.tif 000253
【０６５１】
製造例１６９：４−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝モルホリン
【０６５２】
【化１５１】
2007515468.tif 000254
【０６５３】
ジオキサン（５０ｍｌ）とジオキサン中４Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中の製造例１０１化合物（８．６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において１８時間撹拌した。この溶液をを減圧下で蒸発させ、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。残留する固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．２ｇ）として得た。濾液を分離した。水層をジクロロメタンによって抽出して、一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、追加の生成物（１．１１ｇ）を得た。
LCMS: m/z APCI+ 362[MH]+
製造例１７０：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６５４】
【化１５２】
2007515468.tif 000255
【０６５５】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（３０．０ｇ，１３０．８ｍｍｏｌ）と製造例１８のヒドラジド（１８．５ｇ，１３０．８ｍｍｏｌ）との懸濁液をＮ２下、氷浴中で冷却した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．６ｇ，１３３．５ｍｍｏｌ）を添加ロートから加えて、該ロートを追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を周囲温度まで温度上昇させた。反応が終了したならば、イソプロパノール（１５０ｍｌ）を加えて、均質な溶液を真空中で約１６５ｍｌになるまで濃縮して、約７０℃に加熱し、撹拌しながら、周囲温度まで冷却させた。生じた濃厚な白色スラリーを真空中で濾過して、イソプロパノール（１５ｍｌと３０ｍｌ）で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥させて、標題化合物を白色固体（２５．３ｇ（５５％））として得た。濾過からの液体を低量になるまで減圧下で濃縮して、得られたシロップを水（５０ｍｌ）で処理して、激しく撹拌して、２分間以内に濃厚なスラリーを得た。一晩造粒させた後に、スラリーを濾過（迅速濾過）して、残渣を水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃において真空中で乾燥させて、追加の生成物（８．５ｇ（１８％））を得た。
【０６５６】
【数１０２】
2007515468.tif 000256
【０６５７】
実施例１〜１６２：
【０６５８】
【化１５３】
2007515468.tif 000257
【０６５９】
以下で説明する、実施例１〜１６２は、ライブラリーとして合成した。下記溶液を用いた：
カルボン酸、ＺＣＯ２Ｈを、ジメチルアセトアミド（無水）プラス３．７５％トリエチルアミン中に０．２Ｍ濃度で溶解した。
【０６６０】
製造例２ａのアミンを、ＤＭＡ（無水）プラス３．７５％トリエチルアミン中に０．２Ｍ濃度で溶解した。
ＨＢＴＵを、ＤＭＡ（無水）中に０．２Ｍ濃度で溶解した。
（必要な場合には、温水浴（温度＜４０℃）中でのN.B.Gentle音波処理を用いて、モノマーを溶解した。）
実験方法：
反応規模は、穴当り２０〜３０μＭであった（実験の詳細は、２０μＭ反応に関して示す、したがって、規模は、この範囲内で調節することができる）。反応は、ポリプロピレン９６穴プレート中で行なった。
（ａ）アミン溶液（０．１ｍｌ，２０μＭ，１当量）を穴に加えた；
（ｂ）カルボン酸溶液（０．１５ｍｌ，３０μＭ，１．５当量）を穴に加えた；
（ｃ）ＨＢＴＵ溶液（０．１５ｍｌ，３０μＭ，１．５当量）を各穴に加えた；
（ｄ）ポリプロピレン９６穴プレートを、PTFE and Rubberガスケットでシールして、１対の金属プレートの間にクランプした。
（ｅ）該プレートをオーブン内で６０℃において６時間加熱してから、オーブン内で一晩冷却させた。
（ｆ）冷却したときに、プレートをクランプから外して、Genevacに入れて、溶媒を除去した。
（ｇ）サンプルをＤＭＳＯ／水（９：１）（５００μｌ）中に再溶解して、いずれの粒状物質も、濾過によって除去した。
（ｈ）精製は、RP-HPLCによって行なった。
【０６６１】
HPLC精製の条件：
カラム：Phenomenex Luna C18, 10um, 150x10mm id
温度：周囲
溶離剤Ａ：水中０．０５％ジエチルアミン
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
サンプルを溶解した溶媒：水中９０％ジメチルスルホキシド
サンプルは、５５０μｌの注入量でGilson Autosamplerを用いて、負荷した。
【０６６２】
【数１０３】
2007515468.tif 000258
【０６６３】
Gilson 119 uv 検出器は、２５４ｎｍでモニターした。
コレクター：２２５ｎｍに設定
デュアル感度：２００
ピーク感度：８０
ピーク幅：０．３分間
HPLC分析条件と質量スペクトル詳細：
カラム：Phenomenex Luna C18, 5um, 30x4.6mm id
溶離剤Ａ：水中０．０５％ジエチルアミン
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
サンプルを溶解した溶媒：水中９０％ジメチルスルホキシド
サンプルは、５μｌの注入量でGilson Quad Zを用いて、負荷した。
【０６６４】
【数１０４】
2007515468.tif 000259
【０６６５】
検出：
Waters 2488 二波長検出器
ＵＶ１（ｎｍ）：２２５
ＵＶ２（ｎｍ）：２５５
ＥＬＳＤ：PolymerLabs, 温度：７５℃、ガス流量：１．２バール
質量分析計
Waters ZQ 2000 4 way MUX
ES+ Cone電圧：２６Ｖ    キャピラリー：３．８５ｋｖ
ES- Cone電圧：−３０Ｖ    キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス(desolvation gas)：８００  ｌ／分
ソース温度(source temp.)：３００℃
走査範囲：１６０〜１０００Ｄａ
【０６６６】
【化１５４】
2007515468.tif 000260
【０６６７】
【化１５５】
2007515468.tif 000261
【０６６８】
【化１５６】
2007515468.tif 000262
【０６６９】
【化１５７】
2007515468.tif 000263
【０６７０】
【化１５８】
2007515468.tif 000264
【０６７１】
実施例１６３：（３−クロロフェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０６７２】
【化１５９】
2007515468.tif 000265
【０６７３】
トルエン（２ｍｌ）中の製造例１０化合物（２０２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、４−クロロアニリン（１４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４２μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波放射線下、１７０℃において２０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
【０６７４】
【数１０５】
2007515468.tif 000266
【０６７５】
実施例１６４：（４−クロロフェニル）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０６７６】
【化１６０】
2007515468.tif 000267
【０６７７】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の製造例１２ａ化合物（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化４−クロロベンゾイル（４９μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、次に、この混合物を室温において２時間撹拌した。この反応をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水性洗浄液をジクロロメタンで再抽出した。一緒にした有機溶液を減圧下で蒸発させて、油状物を得た。これを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１６０ｍｇ）として得た。
【０６７８】
【数１０６】
2007515468.tif 000268
【０６７９】
実施例１６５ａ：｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６８０】
【化１６１】
2007515468.tif 000269
【０６８１】
実施例１６４に述べた方法に従って、製造例１２ａからの化合物と塩化２，４−ジフルオロベンゾイルとから、標題化合物を９２％収率で得た。
【０６８２】
【数１０７】
2007515468.tif 000270
【０６８３】
実施例１６５ｂ：｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の製造例１２ｂからのビス塩（４．８９ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（３．２ｍｌ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて、淡黄色溶液を得た。この溶液を氷浴中で冷却してから、塩化３，５−ジフルオロベンゾイル（０．９５ｍｌ，８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間撹拌してから、水（２０ｍｌ）を加えた。さらに２０分間撹拌した後に、相を分離し、有機相を、クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び半飽和ブラインで、連続的に洗浄した。次に、この透明なジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色フォームを得た。酢酸エチルからの再結晶によって、実施例１６５ａに述べたとおりに製造した物質と同じである、標題化合物を白色固体（２．６９ｇ）として得た。
【０６８４】
実施例１６６〜１６７：
【０６８５】
【化１６２】
2007515468.tif 000271
【０６８６】
ジクロロメタン（５．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例２のアミン（１当量）とＮ−メチルモルホリン（１．５当量）との溶液に、適当な酸塩化物（１．２当量）を加えて、反応を室温において４時間撹拌した。トリス−（２−アミノエチル）アミン・ポリスチレン（３．８５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて、この反応をさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、次に、混合物を２０分間撹拌し、疎水性膜を用いて、層を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、層を分離して、有機溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０６８７】
【数１０８】
2007515468.tif 000272
【０６８８】
実施例１６８〜１７３：
【０６８９】
【化１６３】
2007515468.tif 000273
【０６９０】
ジクロロメタン（１６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１２ａ、１００、１１８、１１９、１４３及び１５２から選択された、適当なアミン又はアミン塩（１当量）と、適当な酸塩化物（Ｗ−ＰｈＣＯＣｌ）（１．２〜１．４当量）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４当量）との混合物を、室温において２時間撹拌した。次に、トリス−（２−アミノエチル）アミン・ポリスチレンを加えて、混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を次に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水溶液をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、一緒にした有機溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０６９１】
【数１０９】
2007515468.tif 000274
【０６９２】
Ａ＝トリエチルアミン４当量を用いて、粗生成物は、ポリマー担持アミン(polymer supported amine)で処理しなかった。
Ｂ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、ポリマー担持Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１０当量を用いた。
【０６９３】
実施例１７４〜１８７：
【０６９４】
【化１６４】
2007515468.tif 000275
【０６９５】
ジクロロメタン（１０〜２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１２０〜１２１、１３２、１３４〜１３５、１３７、１３９〜１４２、１５１、１５３〜１５４及び１６９から選択された、適当なアミン塩酸塩又はアミン（１当量）と、トリエチルアミン（１．２〜５当量）との溶液に、適当な酸塩化物（Ｗ−ＰｈＣＯＣｌ）（１．０〜１．５当量）を加えた。この反応を室温で１８時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタンで希釈し、これを飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて、塩化アンモニウム溶液で洗浄して、次に、これを減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０６９６】
【数１１０】
2007515468.tif 000276
【０６９７】
【数１１１】
2007515468.tif 000277
【０６９８】
【数１１２】
2007515468.tif 000278
【０６９９】
Ａ＝カラム溶離剤として、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニアを用いた。
Ｂ＝トリエチルアミンの代わりに、Ｎ−メチルモルホリン２当量を用いた。
Ｃ＝トリエチルアミンの代わりに、Ｎ−メチルモルホリン３当量を用いた。
【０７００】
実施例１８８：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン
【０７０１】
【化１６５】
2007515468.tif 000279
【０７０２】
実施例１７４〜１８７に述べた方法に従って、製造例１３８の化合物と塩化イソバレリルから、標題化合物を白色固体として得た。
【０７０３】
【数１１３】
2007515468.tif 000280
【０７０４】
実施例１８９〜１９８：
【０７０５】
【化１６６】
2007515468.tif 000281
【０７０６】
ジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１２２〜１３１のアミンから選択された、適当なアミン（１当量）と、トリエチルアミン（１．１当量）との溶液に、適当な酸塩化物、ＺＣＯＣｌ（１．０当量）を加えた。この反応を室温で１時間撹拌した。次に、これを水で希釈し、５分間撹拌し、次に、相分離カートリッジに通して濾過した。この有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１００：０：０〜０：９５：５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をエーテルと共沸蒸留して、白色フォームとして標題化合物を得た。
【０７０７】
【数１１４】
2007515468.tif 000282
【０７０８】
【数１１５】
2007515468.tif 000283
【０７０９】
実施例１９９〜２０１：
【０７１０】
【化１６７】
2007515468.tif 000284
【０７１１】
ジクロロメタン（２６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸、ＺＣＯ２Ｈ（１．２当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２当量）と、トリエチルアミン（２〜４当量）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）と、製造例２及び１４３から選択された、適当なアミン若しくはアミン塩酸塩（１当量）との混合物を、室温で２４時間撹拌した。次に、この反応を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７１２】
【数１１６】
2007515468.tif 000285
【０７１３】
Ａ＝５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸を用いた、これはJ.Org.Chem.(European)2003:(8):1559-1568に記載されているように製造することができる。
Ｂ＝反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物とトリエチルアミンとの不在下で行なわれた。
【０７１４】
実施例２０２〜２０４：
【０７１５】
【化１６８】
2007515468.tif 000286
【０７１６】
ジクロロメタン（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸、ＺＣＯ２Ｈ（１．５当量）と、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２当量）と、Ｎ−メチルモルホリン（５当量）と、製造例２及び１３３から選択された、適当なアミン塩酸塩（１当量）との溶液を、室温において２４時間撹拌した。次に、この反応を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７１７】
【数１１７】
2007515468.tif 000287
【０７１８】
実施例２０５〜２０７：
【０７１９】
【化１６９】
2007515468.tif 000288
【０７２０】
ジクロロメタン（７〜１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸、ＺＣＯ２Ｈ（１．２当量）と、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．２当量）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．４当量）と、製造例１２及び１３６から選択された、適当なアミン（１当量）との溶液を、室温において２４時間撹拌した。次に、この反応を水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配して、層を分離した。有機溶液を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、これを減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７２１】
【数１１８】
2007515468.tif 000289
【０７２２】
Ａ＝３−ジフルオロメチル安息香酸を用いた。これは、Tetrahedron 31: 1977:391-401に従って製造することができる。
Ｂ＝４−ジフルオロメチル安息香酸を用いた。これは、Tetrahedron 31: 1977:391-401に従って製造することができる。
Ｃ＝生成物をさらに、イソプロピルアルコールから再結晶させた、また、Ｎ−メチルモルホリン２．８当量を用いた。
【０７２３】
実施例２０８〜２１０：
【０７２４】
【化１７０】
2007515468.tif 000290
【０７２５】
トルエン（２．５〜９．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例６６及び６７から選択された、適当なオキサジアゾール（１当量）と、製造例１６６及び１６８からの適当なアニリン又は商業的に入手可能な４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミン（１．５〜２．０当量）と、トリフルオロ酢酸（０．５〜１．０当量）との混合物を、１１０℃において１８時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液とに分配して、次に、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７２６】
【数１１９】
2007515468.tif 000291
【０７２７】
実施例２１１〜２１６：
【０７２８】
【化１７１】
2007515468.tif 000292
【０７２９】
トルエン（１．０〜２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の、製造例６６〜６９、７１及び７５から選択された、適当なオキサジアゾール（１当量）と、アニリン（１．５〜２．０当量）と、トリフルオロ酢酸（０．５〜１．０当量）との混合物を、マイクロ波放射線下、１７０〜１８５℃において２０分間加熱した。粗溶液を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて、シリカゲル・カートリッジ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７３０】
【数１２０】
2007515468.tif 000293
【０７３１】
Ａ＝粗反応混合物を、酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配して、次に、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、減圧下で蒸発させた。
【０７３２】
実施例２１７〜２２２：
【０７３３】
【化１７２】
2007515468.tif 000294
【０７３４】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なアミン（ＨＮＲ４Ｒ５）（１．５当量）の溶液に、ジクロロメタン（３．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の、製造例１５８及び１５９から選択された、適当な酸（１当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５当量）と、トリエチルアミン（４当量）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）との溶液を加えて、反応を室温において２４時間撹拌した。この反応を次に、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０７３５】
【数１２１】
2007515468.tif 000295
【０７３６】
Ａ＝１−ビシクロ［１．１．１］フェニルアミン塩酸塩（参考文献 J. O. C. 2001: 66(19): 6282-6285参照）
【０７３７】
実施例２２３：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０７３８】
【化１７３】
2007515468.tif 000296
【０７３９】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例１６０の酸（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０４ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を室温において２０分間撹拌した。追加の塩化オキサリル（０．０２ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、溶液をさらに１０分間撹拌した。次に、この溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと共沸蒸留した（３ｘ）。油状残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。イソプロピルアミン（０．１９ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を該溶液に加えて、次に、混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応を塩化アンモニウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をエーテルと共に磨砕して、標題化合物を固体（３０ｇ）として得た。
【０７４０】
【数１２２】
2007515468.tif 000297
【０７４１】
実施例２２４：Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０７４２】
【化１７４】
2007515468.tif 000298
【０７４３】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１４５のアミン（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０５μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を、次に、塩化ベンゾイル（７９．６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において５分間撹拌した。水（５ｍｌ）を加えて、混合物を５分間激しく撹拌した。次に、この混合物を、相分離カートリッジを用いて濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。次に、残渣を、エーテルと共沸蒸留して、標題化合物を乳白色固体（２７８ｍｇ）として得た。
【０７４４】
【数１２３】
2007515468.tif 000299
【０７４５】
実施例２２５：１−ベンゾイル−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペラジン
【０７４６】
【化１７５】
2007515468.tif 000300
【０７４７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の安息香酸（１１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）と製造例１４４のアミン（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）とを連続的に加えた。次に、この反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、次に、相を分離した。水層をジクロロメタンでさらに抽出して、一緒にした有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色フォーム（１８２ｍｇ）として得た。
【０７４８】
【数１２４】
2007515468.tif 000301
【０７４９】
実施例２２６：４−ベンゾイル−１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチルピペラジン
【０７５０】
【化１７６】
2007515468.tif 000302
【０７５１】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例１４９の化合物（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を、次に、塩化ベンゾイル（８２μｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、この反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄して、層を分離し、有機溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ）として得た。
【０７５２】
【数１２５】
2007515468.tif 000303
【０７５３】
実施例２２７：１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチルピペラジン
【０７５４】
【化１７７】
2007515468.tif 000304
【０７５５】
実施例２２６に述べた方法に従って、製造例１５０の化合物と塩化４−クロロベンゾイルから、標題化合物を３７％収率で製造した。
【０７５６】
【数１２６】
2007515468.tif 000305
【０７５７】
実施例２２８：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−４−（３−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアゼパン
【０７５８】
【化１７８】
2007515468.tif 000306
【０７５９】
実施例２２４に述べた方法に従って、製造例１４８の化合物と塩化３−フルオロベンゾイルから、標題化合物を８４％収率で製造した。
【０７６０】
【数１２７】
2007515468.tif 000307
【０７６１】
実施例２２９：４−（２−クロロベンゾイル）−２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］モルホリン
【０７６２】
【化１７９】
2007515468.tif 000308
【０７６３】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１０２の化合物（１．３ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、次に、この溶液を室温において２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、次に、トリエチルアミン（４５０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えた。この溶液の一部（１０ｍｌ）を、塩化２−ベンゾイル（１．２６ｍｍｏｌ）で処理してから、室温において２時間撹拌した。トリス−（２−アミノエチル）アミン・ポリスチレン（５００ｍｇ）を加えて、この混合物をさらに２４時間撹拌した。次に、混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、疎水性膜を用いて、層を分離し、有機溶液をシリカゲル・カートリッジと、溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて、直接精製して、標題化合物を得た。
【０７６４】
【数１２８】
2007515468.tif 000309
【０７６５】
実施例２３０：１−（２−クロロベンゾイル）−３−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン
【０７６６】
【化１８０】
2007515468.tif 000310
【０７６７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１４６の化合物（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７９μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）と、次に、塩化２−ベンゾイル（６６μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温において１８時間撹拌した。この時間後に、反応を水（５ｍｌ）で希釈して、混合物を素早く３０分間撹拌した。次に、層を分離して、有機溶液を減圧下で蒸発させて、生成物をエーテルから共沸蒸留して、標題化合物を白色フォーム（１９３ｍｇ）として得た。
【０７６８】
【数１２９】
2007515468.tif 000311
【０７６９】
実施例２３１：３−［１−（２−クロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０７７０】
【化１８１】
2007515468.tif 000312
【０７７１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１４７の化合物（９７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、塩化２−ベンゾイル（４０．４μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（５８μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温において１８時間撹拌した。次に、この反応をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈して、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留する油状物をエーテルと共に磨砕して、生じた固体を濾別して、次に、乾燥させて、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
【０７７２】
【数１３０】
2007515468.tif 000313
【０７７３】
実施例２３２：Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０７７４】
【化１８２】
2007515468.tif 000314
【０７７５】
製造例９３に述べた方法に従って、製造例５４と１８の化合物から、標題化合物を固体として５０％収率で得た。
【０７７６】
【数１３１】
2007515468.tif 000315
【０７７７】
実施例２３３：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
【０７７８】
【化１８３】
2007515468.tif 000316
【０７７９】
酢酸（１．５ｍｌ）中の製造例９６の化合物（７００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（９３０ｍｇ，９５％，９．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に、この反応を１００℃において３日間加熱した。冷却した混合物に０．８８アンモニアを加えて、注意深くクエンチして、次に、ジクロロメタンで抽出した（４ｘ）。一緒にした有機層をブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルから結晶化して、標題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
【０７８０】
【数１３２】
2007515468.tif 000317
【０７８１】
実施例２３４：ｔｅｒｔ−ブチル・４−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７８２】
【化１８４】
2007515468.tif 000318
【０７８３】
ペンタン（２ｍｌ）で予め洗浄した水酸化ナトリウム（２４ｍｇ，鉱油中６０％）に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えて、この懸濁液を室温において撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル・４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１１９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温においてさらに３０分間撹拌した。製造例１６４の化合物（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温においてさらに１８時間撹拌した。次に、この反応をジクロロメタン（２０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）とに分配し、層を分離して、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解して、ＰＳ−ＤＩＥＡ(Argonaut Technologies)（６３８ｍｇ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、Phenomenex Luna C18カラムと０．１％蟻酸水溶液：アセトニトリル／０．１％蟻酸（８０：２０〜５：９５）とを用いて、ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
【０７８４】
【数１３３】
2007515468.tif 000319
【０７８５】
実施例２３５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ベンズアミド
【０７８６】
【化１８５】
2007515468.tif 000320
【０７８７】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（３００μｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩酸塩（２２３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例１５７の酸塩化物（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、この反応を室温において１時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタンとクエン酸水溶液とに分配し、相を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）でさらに抽出して、一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
【０７８８】
【数１３４】
2007515468.tif 000321
【０７８９】
実施例２３６〜３９５：
【０７９０】
【化１８６】
2007515468.tif 000322
【０７９１】
適当な酸、ＺＣＯ２Ｈ（０．２５ｍｌ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．２Ｍ溶液，５０μｍｏｌ）を、必要な場合には、トリエチルアミン（塩当量につき７μｌ，５０μｍｏｌ）で中和してから、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート溶液（０．１ｍｌ，０．５２５Ｍ，５２．５μｍｏｌ）で処理した。次に、この溶液を、９６ディープウェル・ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中で、トリエチルアミン（２８μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）と製造例１２のアミン（０．２５ｍｌ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．２Ｍ溶液、５０μｍｏｌ）とによって処理した。このプレートをシールして、４０℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を次に、減圧下で蒸発させて、残渣を、Waters Xterra MS C18カラムと、アセトニトリル：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（５：９５〜９８：２）（水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調節）を用いて、ＨＰＬＣによって精製して、目的化合物を得た。
【０７９２】
【数１３５】
2007515468.tif 000323
【０７９３】
【化１８７】
2007515468.tif 000324
【０７９４】
【化１８８】
2007515468.tif 000325
【０７９５】
【化１８９】
2007515468.tif 000326
【０７９６】
【化１９０】
2007515468.tif 000327
【０７９７】
【化１９１】
2007515468.tif 000328
【０７９８】
Ａ＝３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いた；DE 3029281参照。
Ｂ＝５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸を用いた；EP 306251, preparation 1 参照。
Ｃ＝５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いた、J.Chem.Soc. 1948: 1969 参照。
Ｄ＝３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）プロパン酸を用いた、J.Med.Chem.83:26(2):243 参照。
Ｅ＝１−エチルピペリジン−２−カルボン酸を用いた、Journal of Inorganic and Nuclear medicine:1978:40(6):1103-6 参照。
Ｆ＝３−［（ピリミジン−２−イルチオ）メチル］安息香酸を用いた、J.Indian Chem. Soc. (97):74(7):575 参照。
Ｇ＝４−［（ピリジン−２−イルチオ）メチル］安息香酸を用いた、US 4325959, example 2 参照。
Ｈ＝６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸を用いた、J. O. C. 2000: 65(20):6777 参照。
Ｉ＝５−オキソ−１−プロピルピロリジン−３−カルボン酸を用いた、WO 200202614参照。
Ｊ＝５−プロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いた、J. Het. Chem.1991: 28 (2) 453参照。
【０７９９】
実施例３９６〜４０３：
【０８００】
【化１９２】
2007515468.tif 000329
【０８０１】
ジクロロメタン（１６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１２ａからの適当なアミン（１当量）と、適当な酸塩化物（１．２〜１．４当量）と、ポリマー担持Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１０当量）との混合物を、室温において２時間撹拌した。トリス−（２−アミノエチル）アミン・ポリスチレンを加えて、混合物を１時間撹拌した。次に、これを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この水溶液をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、一緒にした有機溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０８０２】
【数１３６】
2007515468.tif 000330
【０８０３】
【数１３７】
2007515468.tif 000331
【０８０４】
Ａ＝ポリマー担持Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、トリエチルアミン２．５当量を用いた。
Ｂ＝ポリマー担持Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、Ｎ−メチルモルホリン２当量を用いた。
【０８０５】
実施例４０４〜４０５：
【０８０６】
【化１９３】
2007515468.tif 000332
【０８０７】
ジクロロメタン（７〜１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸、ＺＣＯ２Ｈ（１．２当量）と、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．２当量）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．４当量）と、製造例１２ａからのアミン（１当量）との溶液を、室温において２４時間撹拌した。この反応を水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配して、次に、層を分離した。有機溶液を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０８０８】
【数１３８】
2007515468.tif 000333
【０８０９】
上記に例示した化合物の全ては、上述したようなスクリーニング１．０(screen 1.0)（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）で試験したときに、５００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
特定化合物の実施例を下記に示す。
【０８１０】
【数１３９】
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【国際調査報告】
2007515468.tif 000337
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2007515468.tif 000339
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