(57)【要約】  血管新生に依存する、またはそれによって調節される疾患状態が、細胞表面ガレクチンと相互作用する治療材料を用いて制御される。特定の治療材料は、糖において終結する側鎖がぶら下がるポリマー骨格を含む。ポリマー骨格がポリガラクツロン酸に基づき、側鎖がアラビノースもしくはガラクトースで終結している特異的な治療的材料が開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面を有する埋め込み式装置であって、前記表面は、ガレクチンと結合する化合物の治療的有効量を含むコーティングを持つ、装置。
【請求項２】
前記化合物は、ガレクチン−１またはガレクチン−３と結合する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記化合物は、ラムノース残基によって分断された、部分的に脱メトキシ化されたポリガラクツロン酸を含む、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記化合物は、ラムノース残基によって分断された、実質的に脱メトキシ化されたポリガラクツロン酸を含む、前記請求項のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記化合物は、側鎖がぶら下がるポリマー骨格を含み、前記側鎖はガラクトースまたはアラビノースユニットで終結している、前記請求項のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
前記化合物は、改変されたペクチンを含む、前記請求項のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
前記改変されたペクチンは、ｐＨが改変されたペクチンを含む、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記改変されたペクチンは、酵素的に改変されたペクチンを含む、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記改変されたペクチンは、熱的に改変されたペクチンを含む、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】
前記改変されたペクチンは、改変シトラスペクチンを含む、請求項６に記載の装置。
【請求項１１】
前記改変されたペクチンは、１〜１５０キロダルトンの範囲の分子量を有する、請求項６乃至１０のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
生物において、血管新生を制御する方法であって、前記生物に、請求項１乃至１１のいずれかに記載の埋め込み式装置を埋め込む、方法。
【請求項１３】
前記ガレクチンは、前記生物の組織の細胞表面に存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
生物における炎症を治療または阻害する方法であって、前記生物に、ガレクチンに結合する化合物および抗炎症剤の治療的有効量を組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記抗炎症剤は、抗生物質、抗ウイルス物質、抗菌物質、抗寄生虫物質、消炎剤、および抗酸化剤をから選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の分野
本発明は、動物における血管新生を制御するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、血管新生が要因となる疾患の治療のための材料および方法に関する。最も具体的には、本発明は、ガレクチン−３などのガレクチンと相互作用する化合物を用いて血管新生を制御する方法および材料に関する。  
【０００２】
発明の背景
医学では、血管新生は、多種の疾患状態の開始および/または増殖の重要な要因であると認識されている。正常な生理学的条件下で、ヒトおよび他の動物は、非常に特異的かつ限定された状況でのみ血管新生を行う。例えば、血管新生は通常、創傷治癒、胎児および胚の発育、ならびに黄体、子宮内膜および胎盤の形成において観察される。血管新生のプロセスは、多くの疾患状態において変わることがわかっており、多くの例において、該疾患に関連する病理学的損傷は、制御されていない血管新生に関係する。
【０００３】
制御および非制御の両方の血管新生は、同様に進行すると考えられる。基底膜により囲まれる内皮細胞および周皮細胞は毛細血管を形成する。血管新生は、内皮細胞および白血球により放出される酵素による基底膜の侵食により開始する。血管の管腔に並ぶ内皮細胞は、次いで基底膜を通して押し出される。血管新生性刺激剤は、内皮細胞が侵食基底膜を通って移動するよう誘導する。移動細胞は、親血管から離れて“新芽”を形成し、そこで内皮細胞は有糸分裂を行い、増殖する。内皮の新芽は互いに融合し、毛細血管ループを形成し、新血管を創生する。微小血管系の創生は、疾患状態を開始または悪化させ得る。
【０００４】
持続性の非制御血管新生は、腫瘍の転移、内皮細胞による異常成長を含む多くの疾患状態において発生し、こうした状態で認められる病理学的損傷をサポートする。非制御血管新生による多様な病理学的状態が、血管新生依存性または血管新生関連として一緒にグループ化されている。血管新生のプロセスの制御を指向した治療は、これらの疾患の排除または軽減を導き得るであろう。 
【０００５】
当該技術においては、血管新生を制御し得る材料および治療を開発すべく多くの試みがなされてきた。しかしながら、インビトロで有望であると思われる多くの材料が、インビボで適用されたとき、比較的無効であることが証明されてきた。さらに、そのような多くの材料は不安定であったり、毒性を有していたり、または、そうでなければ利用が困難であることがわかっている。そのため、血管新生を信頼できる方法で制御し得る、さらなる方法および材料が必要である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ガレクチンが血管新生を調節するのに重要な役割を果たすことを認識している。本発明はさらに、ガレクチン（例えば、 ガレクチン−３）と相互作用する化合物が、血管新生が役割を果たす疾患の状態を制御することができることを認識している。
【０００７】
本明細書においては、生物において、血管新生を制御する方法が開示されている。該方法は、ガレクチン（例えば、ガレクチン−３）と結合する化合物の治療的有効量を該生物に投与することを含む。具体的な態様において、治療的に有効な化合物は、ラムノース残基によって分断された、部分的または実質的に脱メトキシ化されたポリガラクツロン酸を含む。別の例において、該化合物は、ガラクトースまたはアラビノースユニットで終結している側鎖がぶら下がるポリマー骨格を特徴としているかもしれない。具体的な例において、該化合物は、改変されたペクチン、特に、ｐＨが改変されたペクチン、酵素的に改変されたペクチン、および/または熱的に改変されたペクチンを含む。
【０００８】
該化合物は、経口、経鼻、経皮、局所、または注射または吸入による投与を行うことができる。
【０００９】
特別な態様において、本発明の治療的処置は、新血管形成に依存する疾患を指向している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、血管新生におけるガレクチンの役割を認識しており、好都合にガレクチン（例えば、 ガレクチン−３）と相互作用し、血管新生依存性の疾患の発現を調節または予防するであろう治療的材料を提供する。具体的に、本発明は、特定の炭水化物材料が、ガレクチンと結合するか、そうでなければ相互作用し、それによって、それらと細胞構造との相互作用を改変し、そしてそれによって血管新生を制御することを認識している。本明細書において用いられている「血管新生」という用語は、組織または臓器における新血管の発生および成長を意味する。
【００１１】
ガレクチンは、植物および動物細胞によって発現され、βガラクトシド糖に結合する蛋白質のファミリーを含む。これらの蛋白質は、細胞表面、細胞質内および細胞外液中において見出すことができる。それらは、通常２９〜３４ｋｄの分子量を有し、それらは、βガラクトシド含有材料に対して親和性を有し、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことが認められている。ガレクチン−１およびガレクチン−３は、種々の細胞構造と相互作用することがわかっているこのファミリーの特異的なメンバーであり、ガレクチン−３は、インビトロでの血管新生を促進することが証明されている。
【００１２】
ガレクチンは、インビトロでは、ガラクトースまたはその他のそのような単糖類と結合することが知られているが、それらの単糖類はインビボで血管新生を調節するのに治療的有効性はない。推測に拘束されることを望むわけではないが、本発明者らは、そのような比較的小さな糖分子は、ガレクチン蛋白質（例えば、ガレクチン−３）の他の部分をブロック、活性化、抑制すること、またはそうでなければ、相互作用することができないと、推定している。したがって、本発明の実施における好ましい材料は、通常、活性的なガレクチンが結合する糖の部位を含有する分子を含むが、それは単糖類よりもやや高い分子量を有する。そのような分子は、好ましくは、少なくとも３００ダルトンの最低分子量を有することが好ましく、最も典型的には、１０ｋＤ〜２００ｋＤの範囲の最低分子量を含む。
【００１３】
好ましいクラスの治療的材料は、ガラクトースまたはアラビノースなどの１以上の糖類がぶら下がるオリゴマーまたはポリマー種を含む。オリゴマーまたはポリマー骨格は、合成されたものでもよいし、天然のものでもよい。そのような材料は、３００〜１５０、０００ダルトンの範囲の分子量を有することが好ましいであろう。高分子量炭水化物の分子量測定には、いくつかの固有の不確定性があること、そして測定された分子量は、分子量の測定方法によって幾分左右されることを認識しておく必要がある。本明細書で示されている分子量は、粘度測定に基づいており、そのような技法は当該技術において公知である。  
【００１４】
いくつかの局面において、本発明の改変されたペクチンは、下記式１および２によって表され、本発明の主旨の範囲内で、この一般的な化合物のさらに別の変形例も調製し利用できることを理解すべきである。
【００１５】
【数１】
2007521106.tif 000003
【００１６】
【数２】
2007521106.tif 000004
【００１７】
上記式において、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは１以上であり、Ｘは、α−ＧａｌｐＡまたはα−Ｒｈａｐとすることができ、Ｙｍは、糖の直鎖または分枝鎖の側鎖を表し（Ｙｍ中のそれぞれのＹは、側鎖中の異なる糖を個別にあらわすことができる）。糖Ｙは、限定されないが、α−Ｇａｌｐ、β−Ｇａｌｐ、β−Ａｐｉｆ、β−Ｒｈａｐ、α−Ｒｈａｐ 、α−Ｆｕｃｐ、β−ＧｌｃｐＡ、α−ＧａｌｐＡ、β−ＧａｌｐＡ、β−ＤｈａｐＡ、Ｋｄｏｐ、β−Ａｃｅｆ、α−Ｇａｌｐ、α−Ａｒａｐ、β−Ａｒａｆ、およびα−Ｘｙｌｐのいずれかである。
【００１８】
天然のペクチンは、厳密に定期的な繰り返し構造を持たないこと、さらなるランダムな変形がペクチンの部分的加水分解によって導入される可能性があり、Ｙｍの同定ならびにｎおよびｏの値は、上記式ＩＩによって表されるｐ繰り返しユニットの１つの繰り返しから隣のものへ変わるかもしれないことが理解されるであろう。
【００１９】
本明細書に用いられている糖モノマーの省略形の名称を以下に定義する。ＧａｌＡ：ガラクツロン酸；；Ｒｈａ：ラムノース；Ｇａｌ：ガラクトース；Ａｐｉ：エリスロアピオース；Ｆｕｃ：フコース；ＧｌｃＡ：グルクロン酸；ＤｈａＡ：３−デオキシ−Ｄ−リキソ−ヘプツロサリック（heptulosaric）酸；Ｋｄｏ：３−デオキシ−Ｄ−マンノ−２−オクツロソン酸；Ａｃｅ：アセリック（aceric）酸（３−Ｃ−カルボキシ−５−デオキシ−Ｌ−リキソース）；Ａｒａ：アラビノース。イタリック体のｐは、ピラノース形を表し、イタリック体のｆは、フラノース環を表す。
【００２０】
ペクチンは、それにぶら下がる無数の枝分かれ側鎖を持つポリガラクツロン骨格からなる高度に枝分かれした構造を有する複合体炭水化物である。枝分かれは、「平滑（smooth）」および「毛様（hairy）」として特徴付けられる領域を形成する。ペクチンは、種々の化学的、酵素的もしくは物理的処理によって改変し、分子を、より直線化された、ラムノース残基の側鎖がぶら下がっている、部分的または実質的に脱メトキシ化されたポリガラクツロン骨格を持つより小さな部分に分解することができる。この材料は、当該技術において改変されたペクチンとして知られており、癌に対する治療効果が確立されている。その開示を本明細書において引用として援用している米国特許第５，８９５，７８４号は、改変されたペクチン材料、それらの調製方法、および種々の癌の治療における、その材料の使用を記載している。上記特許第’７８４号に記載の材料は、ｐＨベースの改変処置によって調製されており、そこで、ペクチンは溶液化され、一連のプログラムされた変化するｐＨのもとにさらされる。その結果分子の分割が生じ、治療的に有効な改変ペクチンが産出される。上記特許第’７８４号に記載の材料は、シトラスペクチンで調製されることが最も好ましいが、改変ペクチンは、リンゴペクチンなどの他のソースから得たペクチン開始材料で調製してもよい。また、改変プロセスは、ペクチンの酵素的処理、または、加熱などによる物理的処理によっても達成することができる。改変ペクチンおよびそれらを調製するため技法は、米国特許第５，８３４，４４２号および米国特許出願０８／０２４，４８７に開示されている。その開示を本明細書に引用によって援用する。この種の改変ペクチンは、一般的に１〜１５０キロダルトンの範囲の分子量を有している。  
【００２１】
従来技術において開示されているように、そのような改変されたペクチン材料は、種々の癌に対する治療効果を有している。これらの材料は、ガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンと相互作用する。それに関しては、血管新生が要因となる疾患や状態を制御する効果も有している。本発明において、血管新生は、ガレクチンと相互作用する改変されたペクチン材料および他の材料を用いて制御または調節することができる。これらの材料は、経口、または、静脈内注射によって、または罹患組織に直接的に注射することによって、例えば、関節炎の関節に直接注射することによって投与することができる。いくつかの例において、該材料は、点眼薬、点鼻スプレー、軟膏などの剤型で局所投与してもよい。また、経皮送達システム、吸入といった他の技法を用いてもよい。
【００２２】
前述の記載は、改変されたペクチンに基づく治療材料を主に指向しているものであるが、本発明はそれに限定されるものでないことは理解されるであろう。本発明の一般的な主旨において、ガレクチン（例えば、 ガレクチン−３）と相互作用するおよびブロックする、広範なクラスの化合物のあらゆるメンバーを用いて、血管新生関連の疾患を治療することができる。好ましい態様において、これらの材料は、炭水化物材料を含む。そのような材料は、毒性が低く、ガレクチンとの強い相互作用性を示すからである。改変されたペクチン材料は、ある特に好ましいグループの炭水化物材料を含む。同様に、ポリガラクツロン酸材料のような合成およびその半合成アナログも用いることができる。
【００２３】
上記化合物は、薬学的に許容される製剤として、当該技術の当業者に公知の製剤方法で提供され得る。これらの製剤は、標準的な経路で投与することができる。一般的には、該化合物は、局所、経皮、経口／経鼻、直腸または非経口（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内）経路で投与することができる。さらに、その組み合わせを用いて、注射または注入によって投与してもよい。さらにその組み合わせを用いて、組成物を該化合物の徐放を可能とする生物分解性ポリマーに組み込み、該ポリマーを薬物送達が望まれる場所、例えば、腫瘍の部位に近接して植え込むことができる。生物分解性ポリマーおよびそれらの使用については、例えば、Bremら、J. Neurosurg. 74:441-446 （1991）に詳細に記載されている。  
【００２４】
化合物の用量は、治療すべき状態、使用される化合物および、患者の体重や状態などのその他の臨床的要因、ならびに該化合物の投与経路に依存する。本発明は、ヒトでの使用および獣医学の使用の双方に適用されることが理解されるであろう。ヒトへの静脈内投与においては、約５〜６００ｍｇ/ｍ２/日、好ましくは約８０〜４００ｍｇ/ｍ２/日、最も好ましくは、約１００〜３００ｍｇ/ｍ２/日の用量で通常十分である。ヒトへの経口投与においては、約５０〜６０００ｍｇ/ｍ２/日、好ましくは約８００〜４０００ｍｇ/ｍ２/日、最も好ましくは、約１０００〜３０００ｍｇ/ｍ２/日の用量で通常十分である。 
【００２５】
製剤は、経口、直腸、眼（硝子体内もしくは眼房内（intracameral）投与を含む）、鼻、局所（頬側および舌下投与を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、気管内および硬膜外投与を含む）投与、または吸入による投与に好適なものを含む。製剤は、単位用量剤型で好都合に存在することもでき、また、通常の製剤技法で調製することもできる。そのような技法は、活性成分および薬学的担体もしくは添加剤と結合させるステップを含む。通常、製剤は、均一かつ密接に、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその双方と結合させて、必要であれば、その後、製品の形状にすることによって調製される。
【００２６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有する、例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの離散したユニットとして、粉末もしくは顆粒として、水溶性の液体もしくは非水溶性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油液体エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして、およびボーラスとしてなどで提供することができる。   
【００２７】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮によって成る錠剤は、好適な機械で、粉末もしくは顆粒のような自由に流れる形状であり、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤などと混合した活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形によって成る錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意にコーティングを施したり、また切れ込みを入れて、そこに含まれる活性成分を徐放させることや、放出がコントロールされるよう調剤することもできる。
【００２８】
経口投与に好適な本発明の化合物の液体剤型には、風味付け基剤、通常は、スクロース、アカシア、トラガカント中に該成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシアに不活性成分を含んだ香錠、ならびに好適な液体担体中に投与される成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００２９】
皮膚に投与される好適な局所投与の剤型としては、投与すべき活性成分を薬学的に許容される担体中に含んだ、軟膏、クリーム、ゲル剤およびペースト剤がある。好ましい局所送達システムは、投与されるべき成分を含有する経皮パッチである。
【００３０】
直腸投与用の剤型としては、例えば、ココアバターまたはサリチル酸を含む坐剤として存在することができる。
【００３１】
担体が固体である経鼻投与の好適な製剤としては、粒径が、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の、吸入剤が投与される方法で投与される粗粉末を含む。すなわち、鼻の近くに置いた粉末の容器から、鼻経路を通って急速吸引によって投与される。担体が液体である、例えば、鼻スプレーもしくは点鼻薬として投与するための好適な製剤としては、活性成分の水溶性もしくは油性溶液が含まれる。
【００３２】
膣内投与に好適な製剤としては、当該技術において適切であることが既知の担体を、活性成分に加えて含有した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたはスプレーの剤型がある。  
【００３３】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および調剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでもよい水溶性および非水溶性の無菌の注射可能な溶液；ならびに懸濁剤および硬化剤を含む水溶性および非水溶性の無菌の懸濁液を含む。該製剤は、単回投与用もしくは複数回投与用の容器内、例えば、密閉アンプルおよびバイアル内に存在するようにしてもよく、また、使用直前に無菌液体担体に溶かして再構成することができるような注射用の液体担体を添加すればよいだけの、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存することもできる。即席の注射用溶液および懸濁液を、上で既に述べた種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することもできる。
【００３４】
好ましい単回投与用製剤は、上記したように、投与される成分の、一日用量もしくは単位、一日サブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。
【００３５】
特に上記に示した成分に加えて、本発明の製剤は、問題となる製剤の種類に関する技術において一般的な他の材料を含むことができる。例えば、経口投与に好適なものでは香料を含むことができる。
【００３６】
本発明の別の局面は、呼吸器官に吸引によって送達するのに好適なエアゾール製剤を提供する。呼吸器官には、咽頭および喉頭を含む上気道、それに続く下気道が含まれる。下気道は、気管支および細気管支への分岐部に続いている。上気道および下気道は、誘導気管支と呼ばれる。細気管支はその後、呼吸器系の細気管支に分かれ、その後呼吸器系の最終的なゾーンである気胞もしくは肺深部に導かれる。ここで、吸引送達は経口であっても経鼻であってもよい。エアゾール／吸引送達のための製薬装置の例としては、メータード容量吸引器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸引器（ＤＰＩ）、およびエアジェットネブライザーが挙げられる。ヒト肺は、数分から数時間の範囲の期間に、沈澱した加水分解的に分解可能なエアゾールを除去、また急速に低下させることができる。上気道においては、繊毛性上皮が、粒子を気道から口へ吐き出すことによって、「粘液毛様体エクスカレータ（mucociliary excalator）」に寄与する。例えば、Pavia,
D., “Lung Mucociliary Clearance,” in Aerosols and the Lung: Clinical and
Experimental Aspects, Clarke, S. W. and Pavia, D., Eds., Butterworths,
London, 1984を参照されたい。肺深部では、粒子が沈殿された後、肺胞のマクロファージが食菌作用を行うことができる。例えば、Warheitら、Microscopy Res. Tech., 26: 412-422 （1993）; and Brain, J. D., “Physiology and
Pathophysiology of Pulmonary Macrophages,” in The Reticuloendothelial System,
S. M. Reichard and J. Filkins, Eds., Plenum, New. York., pp. 315-327, 1985を参照されたい。肺深部または気泡は、全身送達のための治療的エアゾールの吸引の主な標的である。
【００３７】
本発明のさらに別の局面は、コーティングされた医療機器に関する。例えば、いくつかの態様において、本発明は、少なくとも１つの表面に対象となる化合物および好ましくはポリマーを含むコーティングが付着した医療機器を提供する。そのようなコーティングは、糸剤、プレート、洗浄器、縫合糸、人工挿入物のアンカー、タック、ステープル、電気リード、バルブ、膜などの手術用具に施すことができる。装置としては、限定されないが、ステント、カテーテル、植え込み型の血管アクセスポート、血液保存バッグ、血液管材料、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、血管グラフト、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心血管系の縫合糸、人工心臓、ペースメーカー、心室補助ポンプ、体外装置、血液フィルター、人工透析ユニット、血液灌流ユニット、血漿交換ユニット、および血管中に配置するために適用されるフィルターが含まれる。上記したように、本発明のコーティングは、生体分解性または生体非分解性のポリマーを含む。生体分解性ポリマー、生体非分解性ポリマーの選択は、システムまたは装置の意図された最終的な使用に基づいて成される。いくつかの態様において、該ポリマーは、生体分解性であることが有利である。例えば、システムが、例えば、糸剤、ステント、ペースメーカーなどといった外科的に植え込み可能な装置上のコーティングである場合、該ポリマーは、生体分解性であることが有利である。
【００３８】
本発明は、対象炭水化物を単独で、または好適な添加剤、分散剤などと組み合わせて用いることに関するが、いくつかの例において、１以上の本発明の化合物を、ポリマーを形成するモノマーと組み合わせ、混合して均質な溶液またはモノマー溶液中の均質な分散系を作製している。次いでコーティングを、ステントまたは他の装置に従来のコーティングプロセスによって塗布する。ポリマー化が可能なモノマーを採用する態様において、次に架橋プロセスをＵＶ光などの従来の開始剤によって開始してもよい。対象となる炭水化物と組み合わせたポリマーを用いる他の態様において、１以上の本発明の化合物をポリマー組成物と組み合わせて、溶液または分散系を作製する。次いで該分散系を医療機器の表面に塗布し、ポリマーを架橋して、固体のコーティングを作製する。他の態様において、１以上の本発明の化合物およびポリマーを好適な溶媒と組み合わせて、溶液または分散系を作製し、次いでそれを従来の方法でステントに塗布する。次いで該溶媒を、熱蒸着などの従来のプロセスによって除去すると、ポリマーと対象となる化合物（ともに持続放出性の薬物送達システムを形成する）がコーティングとしてステントや他の機器の上に残る。
【００３９】
本発明によれば、コーティングするのが好ましい機器はステントである。ステントは、通常、閉塞を分散させるためのダクトのルーメンの内部に残される管状構造として用いられる。通常、ステントを非膨張の形状でルーメンに挿入し、その後自動的に、または第２の機器の助けを借りて膨張させる。膨張させる典型的な方法は、狭窄した血管または体内の経路内で、血管の壁成分に関連する閉塞をせん断または分断するために、およびルーメンを拡張させるために膨張するカテーテル搭載血管形成バルーンによって行う。冠状血管形成に伴って使用することができるステントには多種多様の異なるものがある。本発明においては、多くのステントを用いてもよいが、簡略化のために、実施態様においては限られた数のステントを説明することにする。当業者は、本発明に関連して、多くのステントを用いてもよいことを理解するであろう。さらに、上記したように、他の医療機器を用いてもよい。
【００４０】
本発明のステントは、多くの方法を用いて製造することができる。例えば、該ステントは、レーザー、放電ミリング、化学エッチング、または他の手段を用いて加工することができる、中空もしくは有形のステンレススチール製の管から形成してもよい。該ステントを本体に挿入して、非膨張の形状で望ましい部位に配置する。ある態様において、バルーンカテーテルを用いて血管中で膨張させ、ステントの最終的な径が用いられるバルーンカテーテルの径の関数となるようにしてもよい。
【００４１】
本発明のステントは、例えば、ニッケルとチタンまたはステンレススチールの適切な合金を含む形状記憶材料で実現しうることを理解すべきである。ステンレススチールで形成した構造は、ステンレススチールを所定の方法、例えば、それを網状構造中にねじることによって自己膨張的にしてもよい。この態様においては、ステントが形成された後、血管や他の組織内に挿入手段によって挿入することができるに十分小さいスペースを持つように圧縮すればよい。ここで挿入手段としては、好適なカテーテル、または柔軟性のロッドが含まれる。
【００４２】
カテーテルから出ると、ステントは、望ましい構成に膨張するように構成することができる。そこでは膨張が自動的に起こる、または圧力、温度もしくは電気刺激の変化に誘導されて起こる。
【００４３】
いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は、血管新生に関連する疾患および過程を治療するのに有用である。血管新生に関連する疾患としては、限定されないが、血管新生依存性の癌（例えば、腫瘍の成長をサポートするために新生血管形成を必要とする癌）、例えば、固形腫瘍、白血病などの血液由来の腫瘍、および腫瘍転移；血管腫、聴覚神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍；免疫および非免疫性の炎症などの炎症性疾患；慢性の関節リウマチや乾癬；眼性の血管形成疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス；オスラー−ウェーバー症候群；心筋血管新生；プラーク新生血管形成；末梢血管拡張；好血性関節；血管線維腫；ならびに創傷肉芽形成および創傷治癒；末梢血管拡張乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、冠状側副路、虚血性四肢血管新生、角膜疾患、ルベオーシス、関節炎、糖尿病性新生血管形成、骨折、脈管形成、および血球新生；ならびに不適切もしくは不適切な時期に生じる血管の侵襲、例えば再狭窄、アテローム硬化型プラークにおける毛細血管増殖および骨粗鬆症があげられる。
【００４４】
血管新生に関連する疾患の一例は、眼の新生血管性の疾患である。この疾患は、新血管の、網膜や角膜といった眼の構造への侵入を特徴とする。それは失明の最も一般的な原因であり、約２０種の眼疾患に関与している。年齢に関連する黄斑変性症において、関連する視力の問題は、網膜色素上皮の下の繊維性血管組織の増殖を伴うブルッフ膜の欠損を介する脈絡叢毛細血管の内部成長によって引き起こされる。血管新生性の損傷はまた、糖尿病性の網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、新生血管性緑内障、および水晶体後線維増殖症にも関連している。角膜の新血管形成に関連する他の疾患および状態としては、限定されないが、流行性乾性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの長時間装用、アトピー性角膜炎、上位辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎（pterygium keratitis sicca）、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（phylectenulosis）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂肪変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、辺縁表皮剥離、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェジナーサルコイド症、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜移植片拒絶反応を含む。
【００４５】
網膜／繊毛膜様新血管形成に関連する疾患は、限定されないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾力線維性仮黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞症、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎（vitritis）、マイコバクテリア感染, ライム病, 全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、眼陥凹、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびポストレーザー合併症を含む。他の疾患は、限定されないが、ルベオーシス（足関節の新血管新生）に関連する疾患および、あらゆる形態の硝子体網膜症を含む、線維性血管もしくは線維組織の異常増殖によって引き起こされる疾患を含む。
【００４６】
血管新生が関与すると考えられている別の疾患は、関節リウマチである。関節の滑液の裏打ち（lining）の血管に血管新生が起こる。新たな血管網の形成に加えて、内皮細胞が、パンヌス成長と軟骨破壊を導く要因と反応性酸素種を放出する。血管新生に関与する要因は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に積極的に寄与し、その維持を助長するかもしれない。  
【００４７】
血管新生に関連する要因はまた、変形性関節炎においてもその役割を果たす。血管新生関連性の要因による軟骨細胞の活性化は、関節の破壊に寄与する。末期において、血管新生因子は、新たな骨の形成を促進するであろう。骨の破壊を阻止する治療的介入によって、その疾患の進行を止め、関節炎で苦しむ人を救済することができるであろう。
【００４８】
慢性の炎症もまた、病理的血管新生に関与するかもしれない。潰瘍性大腸炎やクローン病などの疾患状態は、新血管が炎症組織に内部成長することによる組織的変化を示す。南アフリカで見つかった細菌感染であるバルトネラ症は、血管内皮細胞の増殖を特徴とする、慢性段階を引き起こしうる。血管新生に関連する別の病理的役割がアテローム性動脈硬化症において見い出されている。血管内腔内に形成された斑が血管新生刺激性の活性を有することが明らかにされている。
【００４９】
小児の最も頻度の高い血管新生性の疾患の１つは、血管種である。たいていの場合、腫瘍は良性であり、治療的介入なしで退行する。より重篤な症例では、腫瘍は、大きな空洞性かつ浸潤性の形態に進行し、臨床的合併症を引き起こす。血管種の全身的な形態である、血管種症は死亡率が高い。治療耐性血管種は、現在使われている治療薬によって治療することが不可能である。
【００５０】
血管新生はまた、オスラー-ウェーバー-ランジュ症候群または遺伝性出血性毛細血管拡張などの遺伝性疾患にみとめられる損傷にも関与している。これは、多数の小血管種、血管もしくはリンパ管の腫瘍を特徴とする遺伝性疾患である。血管種は、皮膚および粘膜でみとめられ、しばしば、鼻出血（鼻血）もしくは消化管出血を伴い、ときに肺や肝臓の動静脈瘻を伴う。
【００５１】
血管新生は、固形腫瘍形成および転移において著明である。血管新生因子は、横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫などの複数の固形腫瘍と関連して見出されている。腫瘍は、血液が供給され、栄養を付与し、細胞の廃物を除去することがなければ大きくならない。血管新生が重要である腫瘍としては、固形腫瘍、ならびに聴覚神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍が含まれる。血管新生を予防することによって、これらの腫瘍および、腫瘍の存在が動物にもたらす損傷の成長を止めることができるであろう。
【００５２】
血管新生は、通常、貧血、障害性血液凝固、およびリンパ節、肝臓および脾臓の肥大を伴って起こる血管由来の腫瘍、例えば、白血病、白血球の抑制されない増殖が起こる骨髄の種々の急性もしくは慢性の腫瘍性疾患などと関連していることに留意すべきである。血管新生は、白血病様腫瘍を引き起こす骨髄の異常において役割を果たしていると考えられている。
【００５３】
血管新生は、腫瘍の転移の２つのステージにおいて重要である。血管新生の刺激が重要である第１ステージは、腫瘍細胞が血流に入り、体内を循環することを可能とする腫瘍の血管新生におけるものである。腫瘍細胞が原発部位を去り、第２の転移部位に至った後、新たな腫瘍が成長し、拡大する前に血管新生が生じる必要がある。したがって、血管新生の予防または制御によって、腫瘍の転移を予防することができ、また、腫瘍性成長を原発部位に封じ込めることが可能となるであろう。
【００５４】
腫瘍の維持および転移における血管新生の役割に関する知識は、乳癌の予後の指標を導く。原発腫瘍で検出された新血管形成の量は、侵襲性の乳癌における最も強度の高い新血管新生の領域における微小血管密度を計数することによって決定された。高レベルの微小血管密度を見つけ出して腫瘍の再発と相関させた。治療的手段による血管新生の制御によって、腫瘍の再発を止めることができる。
【００５５】
血管新生はまた、生殖および創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにも関与する。血管新生は、排卵、卵胞破裂における、および受精後の胞胚の卵子着床における重要なステップである。血管新生の予防は、無月経を誘導し、排卵をブロックし、または、胞胚の着床を阻害し、それによって受胎を阻害することができるであろう。創傷治癒においては、過度の修復または線維増殖は、外科手術手順における好ましくない副作用であり、それは血管新生によって引き起こされ、悪化するかもしれない。癒着は、外科手術の頻度の高い合併症であり、それによって小腸の閉塞などの問題を引き起こす。
【００５６】
本発明において治療することができる、角膜の新血管形成と関連する疾患としては、限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜の移植片に対する拒絶反応、新生血管の緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性乾性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの長時間装用、アトピー性角膜炎、上位辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎（pterygium keratitis sicca）、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（phylectenulosis）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂肪変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、ウェジナーサルコイド症、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜移植片拒絶反応を含む。
【００５７】
本発明によって治療することができる網膜／繊毛膜様新生血管化に関連する疾患は、限定されないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾力線維性仮黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞症、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎（vitritis）、マイコバクテリア感染, ライム病, 全身性エリテマトーデス, 未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、眼陥凹、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびポストレーザー合併症を含む。他の疾患は、限定されないが、ルベオーシス（足関節の新血管新生）に関連する疾患、および糖尿病に関連するかどうかにかかわらず、あらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む、線維性血管もしくは線維組織の異常増殖によって引き起こされる疾患を含む。
【００５８】
慢性の炎症は、本発明の組成物および方法によって治療することができる。慢性の炎症の症状を伴う疾患としては、クローン病や潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシスおよび関節リウマチがある。血管新生は、これらの慢性の炎症性疾患に共通する重要な要素である。慢性の炎症は、毛細管出芽の連続的な形成に依存し、炎症性の細胞の流入を維持する。炎症性の細胞の流入および存在は、肉芽腫を発症させ、それによって慢性の炎症状態を維持する。本発明の組成物と方法による血管新生の阻害は、肉芽腫の形成を阻止し、疾患を和らげる。
【００５９】
本発明の組成物および方法は、クローン病や潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患に罹患した患者を治療するために使用することができる。クローン病も潰瘍性大腸炎も、消化管の様々な部位における慢性の炎症および血管新生を特徴とする。クローン病は、円筒状の炎症性細胞によって囲まれた新たな毛細管の出芽を含む、消化管全体における慢性の肉芽腫炎症を特徴とする。本発明の組成物および方法によって血管新生を阻害することによって、出芽の形成を阻止し、肉芽腫の形成を阻害する。
【００６０】
クローン病は、回腸の遠位端および結腸が好発部位であるが、口腔から肛門までの消化管のあらゆるところおよび辺縁部でも発症し得る、慢性の経壁の炎症性の疾患として発症する。クローン病患者には、通常腹痛を伴う慢性の下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨隆がみられる。潰瘍性大腸炎もまた、結腸粘膜において発症する慢性の、非特異的な炎症性および潰瘍性の疾患であり、血便の存在を特徴とする。
【００６１】
炎症性の腸疾患はまた、皮膚病変のような腸管外の症状をも示す。そのような病変は、炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位において発症し得る。本発明の組成物および方法はまた、血管新生を阻害し、それによって炎症細胞の流入および病変形成を減少させることによって、これらの病変を治療することができる。
【００６２】
サルコイドーシスは、多システム肉芽腫障害として特徴付けられる、別の慢性の炎症性疾患である。この疾患の肉芽腫は、体中のいたるところに形成される。したがって、その症状は、肉芽腫の部位およびこの疾患が活性的であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症性細胞の一定の供給をする、血管新生性の毛細管出芽によって創生される。
【００６３】
本発明の組成物および方法はまた、乾癬に関連する慢性の炎症性の状態を治療することもできる。乾癬、すなわち、皮膚の疾患は、別の慢性の、再発性の疾患であり、それは、様々な大きさの丘疹やプラークを特徴とする。特徴的病変を維持するのに必要な新たな血管新生を阻害することによって、症状を緩和させることができる。
【００６４】
本発明の組成物および方法によって治療することができる別の疾患は、関節リウマチである。関節リウマチは、周縁部関節の非特異的な炎症を特徴とする慢性の炎症性疾患である。関節の滑液の裏打ち（lining）の血管に血管新生が起こると考えられる。新たな血管網の形成に加えて、内皮細胞が、パンヌス成長と軟骨破壊を導く要因と反応性酸素種を放出する。血管新生に関与する要因は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に積極的に寄与し、その維持を助長するかもしれない。本発明によって治療することが可能な別の疾患は、血管種、オスラー-ウェーバー-ランジュ症候群または出血性毛細血管拡張のような遺伝性疾患、固形または血管由来の腫瘍および後天性免疫不全症候群にみとめられる損傷にも関与している。
【００６５】
再狭窄は、本発明の組成物および方法によって阻害または治療することができる別の疾患である。再狭窄は、血管形成の成功を妨げる、経皮的、経腔的冠状血管形成部位での平滑筋細胞（ＳＭＣ）の移動および増殖のプロセスである。再狭窄の間のＳＭＣの増殖および移動は、本発明の方法によって制御されるかもしれない血管新生のプロセスであると考えられる。したがって、本発明は、血管形成処置後の患者において本発明の方法により血管新生を阻害することによる再狭窄の阻害に関する。
【００６６】
再狭窄と同様、アテローム性動脈硬化症は、血管に対する不適切かつ不適切な時期の侵襲に関連する疾患である。例えば、アテローム硬化型プラークにおいては、毛細血管の増殖が共通しており、血管新生の過程であると考えられる。したがって、本発明の組成物および方法は、アテローム硬化型プラークの成長を阻害するために用いることができる。
【００６７】
いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物は、単独もしくは炎症性疾患もしくは状態を治療するための他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書において用いられているところの「組み合わせ投与」は、２以上の異なる治療用化合物を組み合わせて、先に投与された治療用化合物が体内でまだ効果的である間に第２の化合物が投与されるようにした（例えば、患者において２つの化合物が同時に効果的である。これは、２つの化合物の相乗効果を含む）あらゆる投与形態を言う。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤において、または同時もしくは連続的に投与することができる。したがって、そのような治療を受けた個体は、異なる治療用化合物の組み合わせ効果を得ることができる。炎症性疾患または状態を治療するための公知の治療薬は、Harrisons, Principles of Internal Medicine（McGraw Hill, Inc. , New
York）などの医学のテキストに記載されている。使用される特定の治療薬は治療される疾患または状態の性質に依存する。
【００６８】
炎症性の疾患または状態の治療に有用な、感染性物質に関連する治療薬は、種々の抗病原菌物質、すなわち、抗生物質、抗ウイルス物質、抗菌物質および抗寄生虫物質を含んでもよい。治療薬のタイプや濃度は、炎症性の疾患または状態を引き起こす、感染性の物質にとりわけ依存する。一般に、抗生物質を含むグループに由来する治療薬としては、例えば、テトラサイクリン抗生物質；アミノグリソード（aminoglysodes）； マクロライド；６β−アシルアミノ基または７β−アシルアミノ基をそれぞれ有する、ペニシラン酸（６−ＡＰＡ）−誘導体およびセファロスポラニン酸（７−ＡＣＡ）−誘導体、これらは醗酵された、半合成された、または完全に合成して得られる、３位が修飾されている６β−アシルアミノペニシラン酸または７β-アシルアミノセファロスポラニン酸誘導体、および/または７β-アシルアミノセファロスポラニン酸誘導体に存在する；およびカルバム（clavam）、ペネムおよびカルバペネムタイプのβ-ラクタム抗生物質が含まれる。
【００６９】
抗ウイルス物質は、ジドブジン（ＡＺＴ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ−ｄｄＣ）、ジカノシン（dicanosine）（Ｖｉｄｅｘ−ｄｄＩ）、レトロウイルスのプロテアーゼ阻害物質、レトロウイルスのインテグラーゼ阻害物質、および当該技術分野において公知の他の物質が含まれる。
【００７０】
炎症性の疾患または状態の治療に有用な他の治療薬としては、限定されないが、抗炎症剤または消炎剤が挙げられる。消炎剤としては、例えば、グルココルチコイド、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、フルオコルトロン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニリデン、パラメタゾン、デキサメタゾン、ベタメサゾン、ベクロメタソン、フルプレドニリデン、デソキシメタゾン（desoxymethasone）、フルオシノロン（fluocinolone）、フルメタゾン、ジフルコルトロン、クロコルトロン、クロベタゾールおよびフルオコルチンブチルエステル（fluocortin
butyl ester）など；免疫抑制物質；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；およびサリチル酸、ジフニサル（difunisal）などの抗炎症剤、鎮痛剤、および解熱薬を包含し、および置換フェニル酢酸塩もしくは２フェニルプルピオン酸塩に由来する非ステロイド性炎症阻害物質（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アルクロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、クリンダナック（clindanac）、フェンクロラック（fenclorac）、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナック、ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、カルプロフェンおよびシクロスポリン；ピロキシカムなどのオキシカム（oxicam）誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびメクロフェナム酸などのアントラニル酸誘導体、フェナメートミフルミック酸（fenamates
miflumic acid）などのアニリノ置換ニコチン酸誘導体、クロニキシンおよびフルニキシン；ヘテロアリールが２−インドール−３−イルもしくはピロール−２−イル基であるヘテロアリール酢酸、例えば、インドメタシン、オキシメタシン（oxmetacin）、イントラゾール（intrazol）、アセメタシン、シンメタシン、ゾメピラック、トルメチン、コリピラック（colpirac）およびチアプロフェン酸；スリンダックタイプのイデニル酢酸；ベンザダック（benzadac）などの鎮痛作用のある活性ヘテロアリールオキシ酢酸；フェニルブタゾン；エトドラク；ならびにナブメトンがあげられる。
【００７１】
炎症性の疾患または状態の治療に有用な他の治療薬は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、天然のものであっても合成されたものであってもよい。抗酸化剤は、例えば、スーパオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、２１−アミノステロイド／アミノクロマン、ビタミンＣまたはＥなどが例として挙げられる。他の多くの抗酸化剤が、当該技術分野において公知である。
【００７２】
腫瘍の成長において新生血管形成は有用な役割を果たすので、腫瘍組織血管新生の阻害は、本発明の特定の態様である。腫瘍組織に新生血管形成が存在しなければ、腫瘍組織は、必要な栄養を摂れず、成長が遅くなり、さらなる成長をせず、退行し、最終的には壊死し、腫瘍を殺傷することになる。したがって、本発明は、腫瘍血管新生を阻害することによって、腫瘍の新生血管形成を阻害するための組成物および方法を提供する。本発明はまた、転移癌の形成に対して特に有効である。なぜなら、（１）それらの形成は、転移癌細胞が原発癌を退場させることができるように、原発腫瘍の血管形成を必要としている；（２）第２の部位におけるそれらの確立には、転移癌の成長をサポートするための新生血管形成が必要である、ためである。
【００７３】
関連する態様において、本発明は、固形腫瘍に対する化学療法などの他の治療法と組み合わせた、転移癌の確立を制御するための方法の実施形態に関する。対象となる血管新生阻害物質の投与は、典型的に化学療法と同時またはその後に行われるが、血管新生を誘導して、腫瘍組織に血液および栄養を供給することによって回復するために腫瘍組織が毒性攻撃に反応する場合、化学療法のレジメンの後に血管新生を阻害することも時に好ましい。さらに、血管新生阻害剤は、術後、例えば、固形腫瘍が除去された後に、転移を予防のために投与することが好ましい。
【００７４】
多くの従来の化合物は、抗腫瘍活性を持つことがわかっている。これらの化合物は、固形腫瘍を収縮させ、転移および更なる成長を阻止し、または白血病もしくは骨髄の悪性腫瘍中の悪性細胞数を減少させるための化学療法での薬剤として使用されてきた。化学療法は、種々の悪性腫瘍において効果的であったが、多くの抗腫瘍化合物は、望ましくない副作用を誘発する。多くの症例において、２以上の異なる治療を組み合わせると、治療は相乗的に働くかもしれず、またそれぞれの治療の投薬量を減らすことができるかもしれない。それによって、高用量で各化合物を投与したときに引き起こされる有害な副作用を減少させる。他の例においては、治療に難治性の悪性腫瘍は、２以上の異なる治療の組み合わせ療法に反応するかもしれない。
【００７５】
したがって、本発明の薬学的組成物は、従来の抗腫瘍化合物と組み合わせて投与してもよい。従来の抗腫瘍化合物の例としては、単に例示したものに過ぎないが、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール（anastrozole）、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン（capecitabine）、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベステロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リトキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツヅマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンを含む。
【００７６】
従来の抗腫瘍化合物は、それらの活性機序によって、例えば、以下のグループに分類することができる。代謝拮抗剤／抗癌剤、例えば、ピリミジンアナログ（５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）、ならびにプリンアナログ、葉酸きっ抗体および関連する阻害物質（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；天然の生成物を含む抗増殖剤／抗分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）などの微細管分裂剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ傷害物質（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン（cytoxan）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミド、およびエトポシド（ＶＰ１６））；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンD）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン；酵素類（L-アスパラギンおよびそれら自身のアスパラギンを合成する能力を持たない誘導体細胞を全身に代謝させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖性／抗分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバゼニン（ＤＴＩＣ）；葉酸アナログ（メトトレキサート）などの抗増殖性／抗分裂性代謝拮抗剤；プラチナ調整複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害物質（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害物質）；フィブリン溶解酵素物質（例えば、組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ；移動抑制物質；分泌抑制物質（ブレベルジン（breveldin））；免疫抑制物質（シクロスポリン、タクロリマス（ＦＫ−５０６）、シロリマス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノ��ート・モフェチール）；抗血管形成化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）、および成長因子阻害物質（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害物質）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害物質）；アンギオテンシン受容体ブロッカー；窒素酸化物供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラストウズマブ（trastuzumab））；細胞周期阻害物質、および分化誘導物質（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害物質、トポイソメラーゼ阻害物質（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトセシン、ウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾン、およびプレドニソロン）；成長因子シグナル導入キナーゼ阻害物質；ミトコンドリア性機能障害誘導物質、およびカスパーゼ活性化剤；およびクロマチン分裂剤。
【００７７】
いくつかの局面において、本発明の方法および組成物はまた、血管新生に関連する生理学的プロセス、例えば、排卵、月経および胎座型の調整にも有用である。本発明のタンパク質を阻害する血管新生は、内皮細胞の過剰もしくは異常な刺激を有する疾患の治療に有用である。これらの疾患としては、限定されないが、腸管癒着症、アテローム性動脈硬化症、強皮症および過形成性瘢痕、すなわち、ケロイドが挙げられる。それらはまた、猫ひっかき病（Rochele minalia quintosa）や潰瘍（ヘリコバクターピロリ）などの病理学的結果としての血管新生を有する疾患の治療にも有用である。
【００７８】
本明細書に記載したように、種々の組織もしくは有機組織からなる臓器のあらゆるものは、皮膚、筋肉、腸管、結合組織、関節、骨など、血管由来の刺激がおこると血管が浸食し得る疾患状態において、血管新生を支えることができる。
【００７９】
したがって、1つの関連する態様において、治療すべき組織は炎症組織であり、炎症組織に新生血管形成がある場合、阻害すべき血管新生は、炎症組織血管新生である。このクラスにおいて、方法は、慢性の関節リウマチに罹患した患者の関節炎組織、免疫もしくは非免疫的炎症組織、乾癬組織における血管新生の阻害に関する。
【００８０】
別の態様において、治療すべき組織は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、もしくは血管新生緑内障などの患者の網膜組織である。そして網膜組織の新生血管形成がある場合、阻害すべき血管新生は、網膜組織血管新生である。
【００８１】
さらに別の関連する態様において、治療すべき組織は、固形腫瘍、転移癌、皮膚癌、乳癌、血管腫もしくは血管線維腫などの癌に罹患した患者の腫瘍組織であり、腫瘍組織に新生血管形成がある場合、阻害すべき血管新生は、腫瘍組織血管新生である。本発明の方法によって治療可能な典型的な固形腫瘍組織としては、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭部、卵巣などの組織を含む。
【００８２】
実施例
本発明の原理を一連の実験において説明し、血管新生のプロセスを阻害する際の治療的炭水化物材料の効果を評価する。
【００８３】
実施例１：ＧＣＳ−１００がＨＵＶＥＣ細胞の移動を阻害する
化学走性は、血管新生の統合的な部分であり、この一連の実験は、血管新生の阻害に関する、本発明の改変されたペクチン材料の効果を証明するものである。一連の実験の第１の部分において、化学走性誘引材料血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に及ぼす効果を定量化した。トランスウェルプレート内で実験を行い、その調製において、ＨＵＶＥＣ細胞を約８０％までコンフルエントに成長させた。該細胞を基剤媒体中に懸濁させ、トランスウェルプレートの、フィブロネクチンコート膜インサート上に、５００００細胞／インサートで入れた。ＶＥＧＦの濃度を変化させて、トランスウェルプレートの底面部に追加した。そしてプレートを３７℃で４時間、５％ＣＯ２雰囲気でインキュベートした。インキュベーション後、膜を固定し、染色した。動かない細胞を機械的剥離によって除去し、膜上を動く細胞数を数えた。この第１の実験からのデータを表１に示す。示すとおり、ＶＥＧＦは、化学走性物質であり、それは、血管新生にとって重要な細胞の移動を誘導するものである。第１の一連の実験に基づいて、１０〜３０ｎｇ／ｍｌの濃度のＶＥＧＦは、強い化学走性をもたらした。３回実験を行った。実験からのデータを下記の表１に示す。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
実験の第２の部分において、化学走性を調節する際、本発明の治療的炭水化物材料の効果、したがって、血管新生を評価した。該材料には、ＧＣＳ-１００（登録商標）としてGlycoGenesys, Inc. of Boston Massachusettsから入手可能な改変されたペクチンが含まれていた。この一連の実験において、ＨＵＶＥＣ細胞を、ＶＥＧＦを有するトランスウェルプレート中でインキュベートした。上記の条件下で、治療材料の濃度を変化させた。ＶＥＧＦの濃度は、３０ｎｇ／ｍｌとした。１つの実験群においては、細胞を、炭水化物材料の不存在下でＶＥＧＦとともにインキュベートした。これを陽性対照とした。別の実験群においては、細胞を成長培地で、ＶＥＧＦもしくは治療的炭水化物材料を用いずに、インキュベートした。これを陰性対象とした。残りの実験においては、濃度が０．００１％〜０．１％の範囲のＧＣＳ−１００を採用した。この一連の実験から得られたデータを下の表２に示す。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
ＧＣＳ-１００材料は、細胞の移動を強く阻害し、その阻害は濃度依存的である。この一連の実験によって確立されているように、ＧＣＳ-１００材料は、血管新生プロセスの強力な阻害剤であり、それゆえに血管新生が要因となる疾患の治療において利用されるであろう。ＧＣＳ-１００材料は、ＨＵＶＥＣ細胞のような細胞の表面にみとめられるガレクチンに結合することが知られている。したがって、その他のガレクチンに結合する、このような炭水化物材料も、細胞の移動および血管新生を阻害に関する類似の効果を示すことが期待されるであろう。  
【００８８】
さらに、ＧＣＳ−１００は、ＨＵＶＥＣ細胞の移動を用量依存的に阻害することがわかった（図１、２、５参照）。例えば、ＧＣＳ−１００は、１０００〜１２５ｕｇ／ｍｌ（１０６〜１０５ｎｇ／ｍｌ）の濃度で内皮細胞移動を効果的に阻害した。
【００８９】
実施例２：ＧＣＳ−１００は、２４ウェルプレート上で１２５Ｉ−ＶＥＧＦとＨＵＶＥＣとの結合を調節する。
約１０４個／ウェルの細胞を阻害物質（冷ＶＥＧＦまたはＧＣＳ−１００、Ｌｏｔ１２１３４０）とともに、室温で１時間インキュベートし、次いで１２５Ｉ ＶＥＧＦ（１ｎｇ／ウェル）を添加した。混合物を４℃で一晩インキュベートした。流体を吸引し、０．５ｍｌの緩衝液で２回洗浄した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（水中２％溶液、０．４ｍｌ）を添加し、室温で３０分間インキュベートし、各ウェルから、ガンマカウンターで３００ｕｌずつ測定した。そのデータを下の表３に示す。
【００９０】
【表３】
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【００９１】
ＧＣＳ−１００を１２５Ｉ−ＶＥＧＦとともにプレインキュベーションし、結合１２５Ｉ−ＶＥＧＦの量を用量依存的に減少させた（表３参照）。例えば、ＧＣＳ−１００（６６６ｕｇ／ｍｌ）を１２５Ｉ−ＶＥＧＦとともにプレインキュベーションし、結合ＶＥＧＦの量を対照と比較して５０％減少させた。
【００９２】
要約すれば、ＧＣＳ−１００では、見かけのＫｉが標識していないＶＥＧＦの３×１０５倍であった。最大１２５Ｉ−ＶＥＧＦ結合の５０％を１×１０６ｎｇ／ｍｌのＧＣＳ−１００（約１０μモル／Ｌ、推定平均分子量９０，０００）でインキュベートした。標識していないＶＥＧＦは、３ｎｇ／ｍｌ（７０ｐｍｏｌｅ／Ｌ）で最大結合の５０％を阻害した。
【００９３】
１２５Ｉ−ＶＥＧＦ結合アッセイにおいては、標識されたＶＥＧＦは、２．５ｎｇ／ｍｌで用いた。しかしながら、移動実験においては、ＶＥＧＦは、低いチャンバー中で２０ｎｇ／ｍｌで用い、細胞は濃度勾配に反応した。
【００９４】
これまで述べたのは、本発明の特定の態様および特徴である。本明細書に示されている教示に鑑み、当該技術の当業者は、血管新生および疾患状態を制御するために用いられる他の材料を容易に調製し、選択することができるであろう。既述した図面、開示、実施例および明細書は、本発明を限定するものではなく、その原理を説明するものである。下記の請求の範囲は、全ての等価物を含み、本発明の範囲を定義するものである。
【００９５】
引用による援用
本明細書に示したすべての文献および特許は、各文献および特許が具体的かつ個別に示され、引用によって援用されるように、その全部を本明細書に引用によって援用する。矛盾しないように、明細書中のあらゆる定義を含め、本願は管理される。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、ＧＣＳ−１００がＨＵＶＥＣ細胞移動に及ぼす影響を示す図である。
【図２】図２は、ＧＣＳ−１００がＨＵＶＥＣ細胞移動を阻害することを示す図である。
【図３】図３は、ＧＣＳ−１００がＨＵＶＥＣ細胞と結合するＩ１２５標識ＶＥＧＦを阻害することを示す図である。
【図４】図４は、ＧＣＳ−１００がＨＵＶＥＣ細胞と結合するＩ１２５標識ＶＥＧＦを阻害することを示す図である。
【図５】図５は、ＧＣＳ−１００によるＥＣ移動の阻害を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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