【手続補正書】
【提出日】平成28年4月19日(2016.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の鏡像異性的に濃縮された(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エンの調製方法であって、
【化１】
2016028038.tif 000001
式中、PG1はアミノ保護基である；以下の工程を含む方法：
（i）以下の式の保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライドを、シクロペンタジエンと反応させ、
【化２】
2016028038.tif 000002
式中、
Xは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子であり；
PG2は、ヒドロキシル保護基であり；
PG3は、1,2-ジオール保護基である；以下の式の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エンを得る工程と；
【化３】
2016028038.tif 000003
式中、X、PG2およびPG3は、上記で定義した通りである；
（ii）工程（i）で得られた化合物を加水分解し、遊離(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン (I; PG1 = H) または対応するヒドロハライドおよび対応する5-O-保護D-リボノラクトンを得る工程と；
（iii）アミノ保護基PG1を導入する工程。
【請求項２】
請求項１の方法であって、前記アミノ保護基PG1は、ベンジルオキシカルボニル基であり、(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エンをベンジルクロロホルメートと反応させることにより導入される方法。
【請求項３】
請求項１または２の方法であって、Xは塩素である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかの方法であって、前記1,2-ジオール保護基PG3は、イソプロピリデン基である方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの方法であって、前記工程（i）〜（iii）は、式IIIの中間体または遊離(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エン (I; PG1 = H) もしくはそのヒドロハライドを単離することなく行われる方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかの方法であって、工程（ii）で得られる前記保護されたD-リボノラクトンは、回収され、保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライド（II）に再変換される方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかの方法であって、前記ヒドロキシル保護基PG2は、任意に置換されたトリフェニルメチル基である方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかの方法であって、前記1,2-ジオール保護基PG3はイソプロピリデン基である方法。
【請求項９】
以下の式の (1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2. 2.1]ヘプト-5-エン：
【化４】
2016028038.tif 000004
式中、
Xは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子であり；
PG2は、ヒドロキシル保護基であり；
PG3は、1,2-ジオール保護基である。
【請求項１０】
Xが塩素である、請求項９の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。
【請求項１１】
PG2がトリフェニルメチル基である、請求項９または１０の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。
【請求項１２】
PG3がイソプロピリデン基である、請求項９〜１１のいずれかの(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
シクロペンタジエンとの反応を-20℃および0℃で繰り返した場合、生成物のeeは、それぞれ88％および82％であった。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  以下の式の鏡像異性的に濃縮された(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エンの調製方法であって、
【化１１】
2016028038.tif 000005
式中、PG1はアミノ保護基である；以下の工程を含む方法：
（i）以下の式の保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライドを、シクロペンタジエンと反応させ、
【化１２】
2016028038.tif 000006
式中、
Xは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子であり；
PG2は、ヒドロキシル保護基であり；
PG3は、1,2-ジオール保護基である；以下の式の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エンを得る工程と；
【化１３】
2016028038.tif 000007
式中、X、PG2およびPG3は、上記で定義した通りである；
（ii）工程（i）で得られた化合物を加水分解し、遊離(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン (I; PG1 = H) または対応するヒドロハライドおよび対応する5-O-保護D-リボノラクトンを得る工程と；
（iii）アミノ保護基PG1を導入する工程。
［２］  ［１］の方法であって、前記アミノ保護基PG1は、ベンジルオキシカルボニル基であり、(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エンをベンジルクロロホルメートと反応させることにより導入される方法。
［３］  ［１］または［２］の方法であって、Xは塩素である方法。
［４］  ［１］〜［４］のいずれかの方法であって、前記1,2-ジオール保護基PG3は、イソプロピリデン基である方法。
［５］  ［１］〜［５］のいずれかの方法であって、前記工程（i）〜（iii）は、式IIIの中間体または遊離(1S,4R)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]へプト-5-エン (I; PG1 = H) もしくはそのヒドロハライドを単離することなく行われる方法。
［６］  ［１］〜［６］のいずれかの方法であって、前記式IIの保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライドは、以下の式の対応する保護されたD-リボフラノースオキシムを、
【化１４】
2016028038.tif 000008
式中、PG2はヒドロキシル保護基であり、PG3は1,2-ジオール保護基である；２当量の以下の式の次亜ハロゲン酸塩と反応させることにより調製される方法：
【化１５】
2016028038.tif 000009
式中、Xは、塩素、臭素またはヨウ素であり、nは1または2であり、Mはアルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群より選択される。
［７］  以下の式の保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライドの調製方法であって、
【化１６】
2016028038.tif 000010
式中、Xは、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子であり、PG2はヒドロキシル保護基であり、PG3は1,2-ジオール保護基である；以下の式の保護されたD-リボフラノースオキシムを、
【化１７】
2016028038.tif 000011
式中、PG2およびPG3は、上記で定義した通りである；２当量の以下の式の次亜ハロゲン酸塩と反応させる方法：
【化１８】
2016028038.tif 000012
式中、Xは上記で定義した通りであり、nは1または2であり、Mはアルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群より選択される。
［８］  ［６］または［７］の方法であって、次亜ハロゲン酸塩は次亜塩素酸ナトリウムである方法。
［９］  ［１］〜［８］のいずれかの方法であって、工程（ii）で得られる前記保護されたD-リボノラクトンは、回収され、保護された1-C-ニトロソ-β-D-リボフラノシルハライド（II）に再変換される方法。
［１０］  ［１］〜［９］のいずれかの方法であって、前記ヒドロキシル保護基PG2は、任意に置換されたトリフェニルメチル基である方法。
［１１］  ［１］〜［１０］のいずれかの方法であって、前記1,2-ジオール保護基PG3はイソプロピリデン基である方法。
［１２］  以下の式の (1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2. 2.1]ヘプト-5-エン：
【化１９】
2016028038.tif 000013
式中、
Xは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子であり；
PG2は、ヒドロキシル保護基であり；
PG3は、1,2-ジオール保護基である。
［１３］  Xが塩素である、［１２］の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。
［１４］  PG2がトリフェニルメチル基である、［１２］または［１３］の(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。
［１５］  PG3がイソプロピリデン基である、［１２］〜［１４］のいずれかの(1S,4R)-3-(1-C-ハロ-α-D-リボフラノシル)-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン。