(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なインドール-２-オン誘導体に関する。この新規な化合物は、中枢神経系又は循環系の疾患の予防又は治療に好ましい活性プロフィールを有する。【化１】2007537227.tif 000015
2007537227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007537227.tif 000010
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒ3は水素であり；
Ｑは窒素であり、Ｒ4は及びＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、及びＲ6は、水素、ハロゲン、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ4及びＲ5は、一緒になってエチレンジオキシ基を形成するか；又は
ＱはＣＨ基であり、及びＲ4及びＲ5は一緒になってエチレンジオキシ基を形成し、及びＲ6は、ハロゲン又は炭素数１〜７のアルコキシ基であるか；又は
ＱはＣＨ基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基又はハロゲンであり；
ｍは、１、２、３又は４である）
で表される３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項２】
請求項1に記載の一般式（Ｉ）において、Ｑが窒素であり；Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4は及びＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、及びＲ6が、水素、ハロゲン、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であるか、又はＲ4及びＲ5が、一緒になってエチレンジオキシ基を形成し；ｍが、１、２、３又は４である請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項３】
請求項1に記載の一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ3が水素であり；ＱがＣＨ基であり、及びＲ4及びＲ5が一緒になってエチレンジオキシ基を形成し、Ｒ6が、ハロゲン又は炭素数１〜７のアルコキシ基であるか、又は、ＱがＣＨ基であり、及びＲ4、Ｒ5及びＲ6が、独立して、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であり；ｍが、１、２、３又は４である請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項４】
３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項５】
３-{４-[４-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項６】
５-フルオロ-３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項７】
６-フルオロ-３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項８】
３-{４-[４-(３-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル)-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の置換３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項９】
３-{４-[４-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１０】
３-{４-[４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１１】
５-フルオロ-３-{４-[４-(３-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンである請求項１記載の３-アルキルインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩。
【請求項１２】
有効成分として、請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤との混合物の形で含有する医薬組成物。
【請求項１３】
不安症候群、特に、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症、対人恐怖症、広所恐怖症、特殊な状況に関連する恐怖症、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後記憶障害、認知障害、中枢神経系起源の性的不全、うつ病、精神分裂症、神経変性に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、卒中、痴呆を含む中枢神経系の疾患及び心身症、さらに、胃腸障害及び循環系疾患、特に、高血圧症の治療又は予防のための請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1−Ｒ6、Ｑ及びｍは上述のとおりである）で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）一般式（II）
【化２】
2007537227.tif 000011
（ここで、Ｌはヒドロキシル基である）で表される化合物を、有機塩基の存在下、塩化アリースルホニル又は直鎖又は分枝状Ｃ1-7アルキルスルホニル塩化物、好ましくは、塩化メチルスルホニルと反応させ、及びこのようにして得られた、一般式（II）において、Ｌがアリール-又はアルキルスルホニルオキシ基である化合物を、酸結合剤の存在下、一般式（III）
【化３】
2007537227.tif 000012
で表されるピリジン誘導体と反応させるか、又は
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化４】
2007537227.tif 000013
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上述のとおりである）で表される化合物を、強塩基の存在下、一般式（VI）
【化５】
2007537227.tif 000014
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は上述のとおりであり、ｍは１、２、３又は４であり、Ｌは離脱基、好ましくは、塩素又は臭素である）で表される化合物と反応させることを特徴とする製法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される３-アルキルインドール-２-オン誘導体の、医薬品としての使用。
【請求項１６】
不安症候群、特に、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症、対人恐怖症、広所恐怖症、特殊な状況に関連する恐怖症、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後記憶障害、認知障害、中枢神経系起源の性的不全、うつ病、精神分裂症、脳の細胞崩壊による精神の衰退、アルツハイマー病、卒中、痴呆を含む中枢神経系の疾患及び心身症、さらに、胃腸障害及び循環系疾患、特に、高血圧症の治療又は予防のための医薬組成物を製造する方法であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、薬学上許容されるキャリヤー及び任意の他の添加剤と混合し、混合物を所望の剤形とすることを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項１７】
不安症候群、特に、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症、対人恐怖症、広所恐怖症、特殊な状況に関連する恐怖症、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後記憶障害、認知障害、中枢神経系起源の性的不全、うつ病、精神分裂症、神経変性に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、卒中、痴呆を含む中枢神経系の疾患及び心身症、さらに、胃腸障害及び循環系疾患、特に、高血圧症の治療又は予防のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物又はその薬学上許容される有機酸又は無機酸付加塩を含有する医薬組成物を、有効な量で投与することを特徴とする治療又は予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換インドール-２-オン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩に関し、さらに、前記化合物の製法に関する。本発明は、前記の新規なインドール-２-オン誘導体を含有する医薬組成物及び前記化合物の疾患の治療における使用にも関する。
【０００２】
さらに詳述すれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2007537227.tif 000003
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒ3は水素であり；
Ｑは窒素であり、Ｒ4は及びＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、及びＲ6は、水素、ハロゲン、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ4及びＲ5は、一緒になってエチレンジオキシ基を形成するか；又は
ＱはＣＨ基であり、及びＲ4及びＲ5は一緒になってエチレンジオキシ基を形成し、及びＲ6は、ハロゲン又は炭素数１〜７のアルコキシ基であるか；又は
ＱはＣＨ基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基又はハロゲンであり；
ｍは、１、２、３又は４である）
で表される新規なインドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第4,452,808号には、選択的Ｄ2受容体活性を有する４-アミノアルキル-インドール-２-オン誘導体が開示されている。これらの化合物は、高血圧症の治療に使用される。前記特許による化合物の１つ、すなわち、４-[２-(ジ-Ｎ-プロピルアミノ)エチル]-２(３Ｈ)-インドールは、パーキンソン病の臨床治療に使用されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許第281,309号は、５位にアリールピペラジニル-アルキル置換基を有するインドール-２-オン誘導体（精神病的状態の治療に適用される）を提供するものである。当該特許に記載された化合物の１つ、すなわち、５-[２-[４-(１,２-ベンズイソチアゾール-３-イル)-１-ピペラジニル]-エチル]-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンは、Ｄ2、5-HT1A及び5-HT2受容体との相互作用によって、その活性を発揮し、臨床治療において、抗精神病薬として使用されている。
【０００５】
ヨーロッパ特許第376,607号は、３位においてアルキルピペラジニル-アリール基によって置換されたインドール-２-オン誘導体を開示しており、当該化合物は、5-HT1A受容体に対して、その活性を発揮し、中枢神経障害の治療に有用である。
【０００６】
国際公開WO 98/008816号には、３位に置換アルキルピペラジニル基、置換アルキル-ピペリジニル基又はアルキル-シクロヘキシル基を含有するインドール-２-オン誘導体が開示されている。これらの化合物は抗精神病活性を発揮する。その特許の明細書では、前記化合物の活性プロフィールに関しては何ら述べられておらず、適用分野として、うつ病及び不安症の治療が述べられているに過ぎない。
【０００７】
２０世紀における技術−社会の発展の促進は、人に対して、適応を恒久的に強制するものであり、不運な例では、適応障害の発症を誘発する。適応障害は、精神又は心身起源の疾患、例えば、不安症候群、ストレス障害、うつ病、精神分裂症、感覚器官の障害、胃腸の障害、循環系疾患及び分泌器官の障害の発症における重大な危険因子を構成する。
【０００８】
上記臨床パターンの治療に関して、ベンゾジアゼピンシステムに対して、その活性を発揮する医薬品（例えば、ジアゼピン）又は中枢5-HT1A受容体に対して、その活性を発揮する医薬品（例えば、ブスピロン、ジプラシドン）が最も広く使用されている。精神病疾患のケースでは、抗不安治療は、抗高血圧活性（α1又はα2受容体に作用する）、又は抗胃潰瘍活性（Ｈ1-受容体拮抗薬）を有する医薬品の投与によって、しばしば、補完される。
【０００９】
しかし、ベンゾジアゼピンタイプの抗不安薬は、いくつかの不快な副作用を伴う。これらの医薬品は、強力な鎮静活性を有し、集中力及び記憶力の低下をきたし、筋弛緩作用を有する。このような副作用は、患者の生活の質にマイナスの影響を及ぼし、このような医薬品の適用の範囲を制限する。
【００１０】
環境への適応の間に生ずるストレス以外に、現代社会の他の重大な問題は、人口の急激な老齢化である。現代医学の結果により、平均寿命は増大しているが、老化によって起こる又は晩年に発現する疾患、特に多数の精神疾患は、急速に増大している。アルツハイマー病、血管性痴呆症及び老人性痴呆症の治療の解決は社会問題となっている。
【００１１】
列挙したプロセスの結果として、現在利用可能なものよりも、これら疾患のより有効な治療を行うことができる新規かつ有効な医薬品に関しての強い要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、上述の欠点及び望ましくない副作用がなく、しかも、同時に、中枢神経系及び循環系の疾患の治療及び予防に使用される、現在適用されているものよりも有利な活性プロフィールを有する医薬成分を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される置換インドール-２-オン誘導体が、同様の構造の従来の化合物とは対照的に、5-HT7受容体及びα1受容体の両方へのかなりの結合を示すとの驚くべき知見に基づくものである。従って、その適用は、中枢神経系及び循環系の障害の両方の治療を目標とすることが期待される。
【００１４】
本発明の１態様によれば、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ3は水素であり；Ｑは窒素であり、Ｒ4は及びＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり、及びＲ6は、水素、ハロゲン、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であり、又はＲ4及びＲ5は、一緒になってエチレンジオキシ基を形成するか；又は、ＱはＣＨ基であり、及びＲ4及びＲ5は一緒になってエチレンジオキシ基を形成し、及びＲ6は、ハロゲン又は炭素数１〜７のアルコキシ基であるか；又は、ＱはＣＨ基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基又はハロゲンであり；ｍは、１、２、３又は４である）で表される新規な３-置換インドール-２-オン誘導体、又はその薬学上許容される酸付加塩が提供される。
【００１５】
この明細書を通して使用する用語「アルキル」は、炭素数１〜７、好ましくは、１〜４の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又は第３級ブチル基、等）を意味するものである。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を示し、好ましくは、塩素又は臭素である。
【００１７】
用語「離脱基」は、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えば，メチルスルホニルオキシ（メシルオキシ）基又はｐ-トルエンスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子、好ましくは、臭素又は塩素である。
【００１８】
用語「薬学上許容される酸付加塩」は、薬学上許容される有機酸又は無機酸とで形成される一般式（Ｉ）で表される化合物の非毒性の塩に関する。塩形成に適する無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸又は硝酸である。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マロン酸、シュウ酸、マンデル酸、グリコール酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタル酸又はメタンスルホン酸が使用される。さらに、炭酸塩及び炭酸水素塩も、薬学上許容される塩と考えられる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好適なグループには、一般式（Ｉ）において、Ｑが窒素であり；Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4は及びＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基又は炭素数１〜７の直鎖又は分枝状のアルキル基又はアルコキシ基であり；Ｒ6が、水素、ハロゲン、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であるか、又はＲ4及びＲ5が、一緒になってエチレンジオキシ基を形成し；ｍが、１、２、３又は４である化合物、又はその薬学上許容される酸付加塩が属する。
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の他の好適なグループには、一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜7のアルキル基又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ3が水素であり；ＱがＣＨ基であり、及びＲ4及びＲ5は一緒になってエチレンジオキシ基を形成し、Ｒ6が、ハロゲン又は炭素数１〜７のアルコキシ基であるか、又は、ＱがＣＨ基であり、及びＲ4、Ｒ5及びＲ6が、独立して、炭素数１〜７のアルキル基又はアルコキシ基であり；ｍが、１、２、３又は４である化合物、又はその薬学上許容される酸付加塩が属する。
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の特に好適な代表は次の誘導体である：
３-{４-[４-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-５フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン、
３-{４-[４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン、
５-フルオロ-３-{４-[４-(３-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン、又は
その薬学上許容される酸付加塩。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法であって、
（ａ）一般式（II）
【化２】
2007537227.tif 000004
（ここで、Ｌはヒドロキシル基である）で表される化合物を、有機塩基の存在下、塩化アリースルホニル又は直鎖又は分枝状Ｃ1-7アルキルスルホニル塩化物、好ましくは、塩化メチルスルホニルと反応させ、及びこのようにして得られた、一般式（II）において、Ｌがアリール-又はアルキルスルホニルオキシ基である化合物を、酸結合剤の存在下、一般式（III）
【化３】
2007537227.tif 000005
で表されるピペラジン誘導体と反応させるか、又は
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化４】
2007537227.tif 000006
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上述のとおりである）で表される化合物を、強塩基の存在下、一般式（VI）
【化５】
2007537227.tif 000007
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は上述のとおりであり、ｍは１、２、３又は４であり、Ｌは離脱基、好ましくは、塩素又は臭素である）で表される化合物と反応させることを特徴とする製法が提供される。
【００２３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1〜Ｒ6、ｍ及びＱが上述のとおりである化合物は、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1992, 第４版, vol. E16d (編: D. Klamann); R. C. Larock: 総合的有機変換法, 第２版, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827］から公知の方法によって、一般式（II）において、Ｒ1〜Ｒ3及びｍが上述のとおりであり、Ｌが離脱基、好ましくは、アルキルスルホニルオキシ基、最も好ましくは、メチルスルホニルオキシ基である化合物を、一般式（III）において、Ｒ4〜Ｒ5及びＱが上述のとおりである化合物と反応させることによって調製される。
【００２４】
一般式（II）で表される化合物の調製の間に、文献から公知の方法に従って、置換基の形成を、任意に、連続的に行うことができる。一般式（IV）
Ｌ−(ＣＨ2)m−Ｌ'
（ここで、Ｌ及びｍは上述のとおりであり、Ｌ'は、離脱基又は離脱基に変換される基である）を、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 第４版, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: 総合的複素環化学, 第１版, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (編: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150及び339-366; G. M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597］から公知の方法に従って調製した一般式（Ｖ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ4は上述のとおりである）で表される化合物と反応させることによって、一般式（II）で表される化合物を調製することが得策である。
【００２５】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ6及びｍは、上述のとおりである）で表される化合物は、文献［R. J. Sundberg: インドールの化学, Academic Press, New York, 1970, 第VII章; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: 総合的複素環化学, 第１版, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (編: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150及び339-366; G. M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907］から公知の方法に従って、一般式（Ｖ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は上述のとおりである）で表される化合物を、一般式（VI）（ここで、Ｒ4〜Ｒ6、ｍ及びＱは上述のとおりであり及びＬは離脱基である）で表される化合物と反応させることによっても調製される。
【００２６】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ6、ｍ及びＱは上述のとおりである）で表される化合物は、置換基Ｒ1〜Ｒ6の形成を、最後の反応工程において、各種の連続方式で行うことによっても調製される。この場合、一般式（Ｉ）（ここで、形成される１つ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6から選ばれるいずれかである）を除き、全ての置換基が、上述のとおりである）で表される化合物が、原料物質として使用される。置換基の導入及び変換は、文献［Houben-Weyl: 有機化学の方法, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 第４版, IV/1a-d; vol. V/2b］から公知の方法に従って行われる。置換基の導入の間に、保護基の適用及び除去が必要となることがある。このような方法は、T. W. Greene, 有機合成における保護基, Jhon Wiley & Sons, 1981に詳述されている。
【００２７】
一般式（III）、（IV）、（Ｖ）及び（VI）で表される化合物は文献から公知であるか、又は類似の方法によって調製される。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩から遊離されるか、又は文献から公知の方法に従って、薬学上許容される酸付加塩に変換される。
【００２９】
本発明のさらに他の態様によれば、有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤との混合物の形で含有する医薬組成物が提供される。
【００３０】
本発明による医薬組成物は、一般に、有効成分０.１〜９５質量％、好ましくは、１〜５０質量％、特に５〜３０質量％を含有する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、マイクロカプセル、丸薬、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内用の注射剤）、直腸投与（例えば、座剤）、経皮投与（例えば、硬膏剤）又は局所投与（例えば、軟膏剤又は硬膏剤）、又は植込錠の形での適用に適している。本発明による固体、軟質又は液体の医薬組成物は、医薬品工業において一般的に適用されている方法によって調製される。
【００３２】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する経口投与のための固体医薬組成物は、賦形剤又はキャリヤー（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カリウム、微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルバイト、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース、Na-カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン）、打錠補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ケイ酸、二酸化ケイ素）及び表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。
【００３３】
経口投与に適する液体組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンである。このような組成物は、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は保存料（例えば、メチル-４-ヒドロキシ安息香酸）を含有する。
【００３４】
非経口投与に適する液体医薬組成物は、溶媒に加えて、任意に、緩衝剤及び保存料を含有する、一般に、無菌の等張溶液である。
【００３５】
有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する軟質医薬組成物、例えば、座剤は、座剤用基剤中（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂中）に均質に分散された有効成分を含有する。
【００３６】
本発明のさらなる態様によれば、不安症候群、特に、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症、対人恐怖症、広所恐怖症、特殊な状況に関連する恐怖症、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後記憶障害、認知障害、中枢神経系起源の性的不全、うつ病、精神分裂症、神経変性に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、卒中、痴呆を含む中枢神経系の疾患及び心身症、さらに、胃腸障害及び循環系疾患、特に、高血圧症の治療又は予防に好適な医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩の使用が提供される。
【００３７】
本発明による医薬組成物は、医薬品工業の公知の方法によって調製される。有効成分を、薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、混合物を所望の剤形とする。医薬品工業において使用される方法と共に、キャリヤー及び添加剤は、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990）に開示されている。
【００３８】
本発明による医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。ヒト大人に関する日用量は、一般に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩０.１〜1000 mg/kg（体重）である。このような日用量は、１回又は数回に分けて投与される。実際の日用量は、いくつかの要因に左右され、主治医によって決定される。
【００３９】
本発明のさらなる態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩の、不安症候群、特に、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症、対人恐怖症、広所恐怖症、特殊な状況に関連する恐怖症、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後記憶障害、認知障害、中枢神経系起源の性的不全、うつ病、精神分裂症、神経変性に伴う精神の衰退、アルツハイマー病、卒中、痴呆を含む中枢神経系の疾患及び心身症、さらに、胃腸障害及び循環系疾患、特に、高血圧症の治療又は予防のための使用が提供される。
【００４０】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される３-アルキル-インドール-２-オン誘導体が、同様の構造の従来の化合物とは異なり、5-HT7受容体及びα1受容体の両方に対するかなりの結合性を示すとの驚くべき知見に基づくものである。
【００４１】
5-HT7受容体結合の測定のため、ヒトクローン化受容体を使用した。α1受容体親和性を、120〜200ｇの雄Wistarラットの単離前頭皮質調製物から測定した。膜調製物のタンパク質含量を、Lowry（1951）の方法に従って測定した。
【００４２】
5-HT7及びα1受容体結合試験において、リガンドは3H-リゼルジック酸ジメチルアミド（LSD）（１.０nM）及び3H-ピラゾシン（０.３nM）であった。非特異的結合に関しては、クロザピン（２５μM）及びプラゾシン（１μM）を使用した。α1結合試験を、Reader及びGreengrassの方法（Reader, T. A., Briere, R., Grondin, L.; J. Neural Transm., 68, p. 79 (1987); Greengrass, P. , Brenner, R., Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)）に従って実施した。
【００４３】
IC50は、全結合と非特異的結合との間の差が５０％である場合の濃度である。100 nモルより小のIC50値を持つ化合物は、このテストにおいて有効であると判断した。実験の結果を表１及び２に示す。
【００４４】
【表１】
2007537227.tif 000008
【００４５】
【表２】
2007537227.tif 000009
【００４６】
上記の表１及び２に示すデータから理解されるように、本発明による化合物は、5-HT7受容体及びα1受容体の両方に対してかなり結合する。
【００４７】
上記の実験に基づき、本発明による化合物は、貴重な治療プロフィールを有し、従って、これらの化合物は、精神及び循環系の疾患、特に上記のものの治療又は予防に好適なものとなることが認められる。
【００４８】
本発明のさらなる詳細を、下記の実施例において示すが、保護の範囲は、これら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
メシルエステルの調製（「プロセスＡ」）
文献（B. Volk, T. Mezei, Gy Simig Synthesis 2002, 595; B. Volg, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996）から公知の方法に従って、好適な３-(４-ヒドロキシブチル)-オキシンドールを調製する。
【００５０】
３-(４-ヒドロキシブチル)-オキシンドール５５ミリモルを、THF 150 mlに溶解し、これに、トリエチルアミン15.2 ml（110ミリモル）を添加し、溶液を、アセトン‐ドライアイス浴において、−７８℃に冷却する。同じ温度において撹拌しながら、塩化メシル８.５ml（110ミリモル）を滴下し、溶液を室温に加温させる。室温において１時間撹拌し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにて採取し、１０容量％塩酸溶液にて、水相のｐＨが酸性となるまで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥し、蒸発させ、残留する油状物を、ジイソプロピルエーテルでの摩砕にて結晶化させ、ジイソプロピルエーテル100 ml中で撹拌し、濾過し、ヘキサンにて洗浄し、乾燥させる。生成物を溶媒からの再結晶によって精製し、その後、所定の物質の融点を示す。
【実施例１】
【００５１】
３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：８４〜８５℃（ヘプタン−酢酸エチル）
IR（KBr）: 3180, 1705 (C=O) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：9.33 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.05-1.98 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.58-1.40 (2H, m) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：180.5, 141.6, 129.1, 127.9, 123.9, 122.3, 109.9, 69.5, 45.7, 37.2, 29.6, 28.9, 21.6 ppm
【実施例２】
【００５２】
５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：106〜108℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR（KBr）: 3169, 1702 (C=O), 1356, 1175 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 500 MHz）：1.43-1.55 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.50 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.21 (2H, dp, J=1.4, 6.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.3, 8.4 Hz), 6.93 (1H, dt, J=2.3, 9.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 7.3 Hz), 9.22 (1H, s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 125.6 MHz）：180.2, 158.9 (d, J=240.6 Hz), 137.5 (d, J=1.7 Hz), 130.8 (d, J=8.5 Hz), 114.3 (d, J=27.5 Hz), 111.9 (d, J=24.8 Hz), 110.4 (d, J=8.1 Hz), 69.4, 46.2, 37.3, 29.5, 28.9, 21.5 ppm
【実施例３】
【００５３】
６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-ヒドロキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：106〜108℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3161, 1705 (C=O), 1335, 1313, 1167 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 500 MHz）：1.46-1.51 (2H, m), 1.78 (2H, kv, J=6.7 Hz), 2.00 (2H, q, J=8.1 Hz), 2.99 (3H, s), 3.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.21 (2H, dt, J=1.5, 6.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 6.72 (1H, dt, J=2.3, 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J=5.4, 8.1 Hz), 9.15 (1H, br s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 125.6 MHz）：21.6, 28.9, 29.7, 37.3, 45.3, 69.5, 98.6 (d, J=27.4 Hz), 108.7 (d, J=22.5 Hz), 124.5 (d, J=3.0 Hz), 124.9 (d, J=9.5 Hz), 142.8 (d, J=11.8 Hz), 162.6 (d, J=244.6 Hz), 180.7 ppm
【実施例４】
【００５４】
５-メチル-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-2Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、３-(４-ヒドロキシブチル)-５-メチル-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンを原料として、プロセスＡに従って調製する。
融点：８９〜９０℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3175, 1710 (C=O), 1351, 1176 (SO2) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：9.13 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=7.9, 0.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.45 (1H, t, J=5.9 Hz), 2.98 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (2H, q, J=7.4Hz), 1.79-1.75 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：180.4, 139.1, 131.7, 129.2, 128.2, 124.7, 109.5, 69.6, 45.8, 37.2, 29.6, 28.9, 21.5, 21.0 ppm
【００５５】
メシルエステルの塩基によるカップリング反応（「プロセスＢ」）
第２級アミンの溶融物（１２ミリモル）を、ゆっくりと撹拌しながら、120℃に温め、同じ温度において、これに、メシル化合物（１２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（1.36ｇ；１２ミリモル）を添加する。混合物を１時間反応させ、溶融物を冷却し、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離させる。有機相を蒸発させ、残留油状物を、溶離液として酢酸エチルを使用する短いカラムでのクロマトグラフィーに供する。主生成物として、所望の化合物を得る。
【００５６】
処理法１：カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物が、ジエチルエーテルでの摩砕の際に結晶化する場合には、結晶を濾取し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶する。所望の生成物が白色結晶の形で得られる。
【００５７】
処理法２：ジエチルエーテルを添加する際、塩基性生成物が結晶化しない場合には、エーテル200 mlに溶解させ、わずかな量の浮遊析出物を濾取し、純粋な溶液に、エーテルに溶解した算定量の（１モル当量）塩化水素（ジエチルエーテル５０mlにて希釈）を、激しく撹拌しながら滴下する。分離した白色の塩を濾取し、エーテル及びヘキサンにて洗浄し、真空ピストルにおいて室温で３時間乾燥させる。
【００５８】
処理法３：ジエチルエーテルを添加する際、塩基性生成物が結晶化されず、塩酸によって、良好に濾過される塩が生成されない場合には、熱い酢酸エチル100 mlに溶解し、熱い酢酸エチル３０ml中にシュウ酸・２水和物１モル当量を含有する溶液を、撹拌しながら、１０分間で滴下する。冷却時、白色のシュウ酸塩が分離する。室温において濾取し、酢酸エチル及びヘキサンにて洗浄し、乾燥させる。
【実施例５】
【００５９】
３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(ピリジン-２-イル)-ピペラジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：131〜132℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3189, 1706 (C=O), 1665 cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.59-1.38 (4H, m), 2.05-1.95 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.47 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.52 (4H, t, J=5.1 Hz), 6.61 (1H, t, J=6.1 Hz), 6.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.01 (1H, dt, J=1.0, 7.5 Hz), 7.20 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.45 (1H, dt, J=2.0, 7.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J=0.8, 2.0, 4.9 Hz) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：180.6, 159.5, 147.8, 141.7, 137.3, 129.7, 127.8, 124.0, 122.1, 113.2, 109.7, 107.0, 58.3, 52.9, 46.0, 45.1, 30.2, 26.7, 23.7 ppm
C21H26N4O（350.47）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 71.97, Ｈ 7.48, Ｎ 15.99％
測定値：Ｃ 70.86, Ｈ 7.48, Ｎ 15.76％
【実施例６】
【００６０】
３-{４-[４-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノシュウ酸塩
題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジンを原料とし、処理法３を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：236〜238℃
IR （KBr）: 3273, 3013, 1710 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.38-1.22 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.18 (8H, br s), 3.44 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.25 (4H, s), 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.95 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.7 (2H, br s), 10.4 (1H, s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：179.0, 164.7, 144.6, 142.9, 141.2, 135.1, 129.7, 127.8, 124.4, 124.2, 121.4, 111.4, 110.7, 109.4, 64.2, 64.1, 55.7, 51.2, 47.3, 45.1, 29.6, 23.7, 22.8 ppm
C26H30ClN3O7（532.00）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 58.70, Ｈ 5.68, Cl 6.66, Ｎ 7.90％
測定値：Ｃ 58.67, Ｈ 5.77, Cl 6.67, Ｎ 7.85％
【実施例７】
【００６１】
５-フルオロ-３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、５-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(ピリジン-２-イル)-ピペラジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：132〜134℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3180, 1705 (C=O) cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.47-1.35 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 2.03-1.95 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.52 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.48 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.53 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.64-6.59 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=4.3, 8.5 Hz), 6.91 (1H, dt, J=2.6, 9.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 7.9 Hz), 7.47 (1H, dt, J=2.0, 7.1 Hz), 8.18 (1H, ddd, J=0.9, 2.0 Hz), 9.00 (1H, s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：23.6, 26.7, 30.2, 45.1, 46.4, 53.0, 58.3, 107.0, 110.1 (d, J=8.0 Hz), 112.1 (d, J=24.4 Hz), 113.2, 114.1 (d, J=23.3 Hz), 131.3 (d, J=7.6 Hz), 137.4, 137.5, 147.9, 159.0 (d, J=239.9Hz), 159.5, 180.2 ppm
C21H25FN4O（368.46）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 68.46, Ｈ 6.84, Ｎ 15.21％
測定値：Ｃ 68.34, Ｈ 7.04, Ｎ 14.86％
【実施例８】
【００６２】
６-フルオロ-３-[４-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-ブチル]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、６-フルオロ-３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(ピリジン-２-イル)-ピペラジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：136〜137℃（ヘキサン−酢酸エチル）
IR （KBr）: 3294, 1726 (C=O), 1689 cm-1
1H-NMR（CDCl3, TMS, 400 MHz）：1.43-1.38 (2H, m), 1.67 (2H, br s), 1.97 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.55 (2H, br s), 2.74 (4H, br s), 3.42 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.68 (4H, br s), 6.73-6.63 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=5.3, 8.2 Hz), 7.48 (1H, dt, J=2.0, 7.8 Hz), 8.20-8.17 (1H, m), 8.97 (1H, s) ppm
13C-NMR（CDCl3, TMS, 101 MHz）：23.3, 25.6, 30.1, 44.3, 45.3, 52.5, 57.9, 98.4 (d, J=27.1 Hz), 107.2, 108.5 (d, J=22.1 Hz), 113.8, 124.7 (d, J=3.1 Hz), 124.9 (d, J=9.9 Hz), 137.6, 142.9 (d, J=12.2 Hz), 147.9, 159.0, 162.6 (d, J=244.5 Hz), 180.4 ppm
C21H25FN4O（368.46）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 68.46, Ｈ 6.84, Ｎ 15.21％
測定値：Ｃ 68.14, Ｈ 6.83, Ｎ 15.03％
【実施例９】
【００６３】
３-{４-[４-(３-メトシキフェニル)-ピペラジン-１-イル)-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノシュウ酸塩
題記化合物を、３-(４-メシルオキシブチル)-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(３-メトキシフェニル)-ピペラジンを原料とし、処理法３を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：208〜211℃
IR （KBr）: 3160, 2579, 2456, 1707 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.36-1.24 (2H, m), 1.95-1.72 (4H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=11.9 Hz), 3.46 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.47 (2H, t, J=10.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (2H, d, J=13.0 Hz), 10.4 (1H, s), 11.1 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.7, 23.1, 29.6, 45.0, 45.4, 50.5, 50.6, 55.1, 55.2, 102.1, 105.2, 108.3, 109.2, 121.2, 124.0, 127.6, 129.5, 129.8, 142.7, 150.9, 160.2, 178.7 ppm
C25H21N3O6（469.54）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 63.95, Ｈ 6.65, Ｎ 8.95％
測定値：Ｃ 63.80, Ｈ 6.81, Ｎ 8.81％
【実施例１０】
【００６４】
３-{４-[４-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン
題記化合物を、３-(４-クロロブチル)-３-エチル-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(７-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)-ピペラジンを原料とし、処理法１を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：146〜148℃（ヘキサン‐酢酸エチル）
IR （KBr）: 2946, 1720 (C=O), 752 cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.34-1.17 (2H, m), 1.43-1.34 (2H, m), 1.99-1.78 (2H, m), 2.42 (4H, br s), 2.93 (4H, br s), 3.48 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.23 (4H, s), 6.42 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J=4.5, 8.5 Hz), 6.99 (1H, dt, J=2.7, 9.1 Hz), 7.16 (4H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 10.34 (1H, s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：23.1, 26.3, 29.5, 45.8 (d, J=1.9 Hz), 49.9, 52.8, 52.9, 57.7, 63.9, 64.1, 109.8 (d, J=8.0 Hz), 110.54, 110.6, 112.0 (d, J=24.4 Hz), 113.8 (d, J=22.9 Hz), 124.3, 131.8 (d, J=8.4 Hz), 135.1, 139.1 (d, J=1.9 Hz), 142.7, 144.4, 158.0 (d, J=235.7 Hz), 178.9 ppm
C24H27ClFN3O3（459.95）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 62.67, Ｈ 5.92, Cl 7.71, Ｎ 9.14％
測定値：Ｃ 62.26, Ｈ 5.88, Cl 7.53, Ｎ 8.93％
【実施例１１】
【００６５】
３-{４-[４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノ塩酸塩
題記化合物を、３-(４-クロロブチル)-３-エチル-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジンを原料とし、処理法２を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：９１〜９４℃
IR （KBr）: 2583, 1708 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.34-1.23 (2H, m), 1.92-1.70 (4H, m), 3.15-3.00 (6H, m), 3.59-3.40 (5H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.95 (1H, dt, J=1.0, 7.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.2 Hz), 10.4 (1H, s), 11.06 (1H, br s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.7, 23.1, 29.6, 45.0, 46.6, 50.9, 55.2, 55.9, 109.4, 113.4, 118.3, 121.4, 122.7, 124.2, 124.7, 127.8, 129.7, 140.8, 142.9, 150.8, 178.9 ppm
C23H29Cl2N3O2（450.41）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.33, Ｈ 6.49, Cl 15.74, Ｎ 9.33％
測定値：Ｃ 59.48, Ｈ 6.71, Cl 15.47, Ｎ 8.96％
【実施例１２】
【００６６】
５-フルオロ-３-{４-[４-(３-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-ブチル}-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン・モノシュウ酸塩
題記化合物を、３-(４-クロロブチル)-３-エチル-５-フルオロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン及び１-(３-メトキシフェニル)-ピペラジンを原料とし、処理法３を適用することによって、プロセスＢに従って調製する。
融点：211〜214℃
IR （KBr）: 3226, 1708 (C=O) cm-1
1H-NMR（DMSO-d6, TMS, 400 MHz）：1.28-1.15 (2H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 1.94-1.76 (2H, m), 2.9 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.18 (4H, s), 3.37 (4H, s), 3.49 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.72 (3H, s), 6.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.51 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J=4.4, 8.3 Hz), 7.20-7.12 (2H, m), 9.2-7.6 (2H, br s), 10.43 (1H, s) ppm
13C-NMR（DMSO-d6, TMS, 101 MHz）：22.6, 23.6, 29.3, 45.6, 45.9, 50.9, 55.1, 55.5, 59.9, 102.2, 105.3, 108.5, 109.9 (d, J=8.0 Hz), 112.1 (d, J=24.4 Hz), 114.0 (d, J=23.3 Hz), 130.0, 131.6 (d, J=8.4 Hz), 139.2 (d, J=1.5 Hz), 151.3, 158.1 (d, J=235.7 Hz), 160.5, 164.5, 178.8 ppm
C25H30FN3O6（487.53）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.59, Ｈ 6.20, Ｎ 8.62％
測定値：Ｃ 59.70, Ｈ 6.33, Ｎ 8.35％
【国際調査報告】
2007537227.tif 000016
2007537227.tif 000017
2007537227.tif 000018
2007537227.tif 000019
2007537227.tif 000020