(57)【要約】  本発明は、化合物、該化合物を含有する組成物、該化合物および化合物含有組成物の使用方法に関する。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、イオンチャネル機能の治療学的調節に、ならびに疾患および病徴、特に、特定のカルシウムチャネルのサブタイプ標的が介在する疾患および病徴の治療に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物
【化１】
2007529541.tif 000057
またはその製剤学的塩
［式中、
各Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
各ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｎＡｒ２であり、
各ｎは、０、１、２または３であり、
各Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、独立に、Ｈ、アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＺであり、
各ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｚは、独立に、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ４、またはＡｒ３であり、
各Ａｒ３は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ前述の窒素原子に加えＮＲ１０、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ３およびＲ４で形成される環は、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、水素、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ７は、独立に、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ａｒ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｑは、０または１であり、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ａｒ４、Ａｒ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アリールまたはアラルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）である］。
【請求項２】
Ｒ１が、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい（ＣＨ２）アリールであり、
Ｒ２が、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２が、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、独立に、Ａｒ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（ＣＨ２）Ａｒ１であり、
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ａｒ１であり、
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ前述の窒素原子に加え１個または２個のＮＲ１０、ＯまたはＳであるさらなるヘテロ原子を有してもよい３〜６員環を形成し、Ｒ３およびＲ４で形成される環が、１〜３個のＲ９で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、同時にＨであり、Ｒ１およびＲ２が、同時に、非置換フェニルおよび非置換ベンジルではない、請求項１に記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、同時にＨであり、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、かつ各Ａｒ１が、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）である、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
式（ＩＢ）の化合物
【化２】
2007529541.tif 000058
またはその製剤学的塩
［式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ３は、独立に、（ＣＨ２）ｐＡｒ２であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ａｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、独立に、Ｈであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｍＺまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
各Ｚは、独立に、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ５またはＡｒ３であり、
各Ａｒ３は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１１、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ４およびＲ５で形成される環は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ａｒ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
各ｑは、０または１であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ａｒ４、Ａｒ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、またはＳ（Ｏ）２Ｒ９であり、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アリールまたはアラルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、かつ
各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールである］。
【請求項１１】
Ｒ１が、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（ＣＨ２）アリールであり、
Ｒ３が、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ４が、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５が、Ｈであり、かつ
Ｒ６が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、独立に、Ａｒ３である、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ３が、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ３が、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ３が、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
Ｒ１が、Ａｒ１または（ＣＨ２）Ａｒ１であり、かつ
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、表Ａ−１ＡまたはＡ−１Ｂに示した化合物の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、表Ｂ−１ＡまたはＢ−１Ｂに示した化合物の１つである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
治療を必要とする対象の疾患または病徴の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の式（ＩＡ）または請求項１０に記載の式（ＩＢ）で示される化合物あるいはそれらの製剤学的塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
疾患または病徴が、狭心症、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、心房細動、真性糖尿病、尿失禁、過剰活動性膀胱、肺疾患、認知機能または神経系障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または病徴が、カルシウムチャネルＣａｖ１によって調節される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または病徴が、カルシウムチャネルＣａｖ１．２またはＣａｖ１．３によって調節される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
カルシウムチャネルを請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物、あるいは薬学上許容されるそれらの塩と接触させることを含む、カルシウムチャネルの活性を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢ化合物、あるいは薬学上許容されるそれら塩、および薬学上許容される担体を含有する組成物。
【請求項２５】
さらに追加の治療用薬剤を含有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする対象におけるイオンチャネルの活性の調節方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物、あるいは薬学上許容されるそれらの塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その内容を参照することによりそのすべてにおいて援用する、２００４年３月１６日出願の米国特許出願第６０／５５３，７８９号、および２００４年３月１６日出願の同６０／５５３，７８６号による利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
すべての細胞は、細胞膜を横断する無機イオンの調節された移動に依存して、完全な生理学的機能を遂行する。電気的興奮性、シナプス可塑性、およびシグナル変換は、イオン濃度の変化が決定的役割を演じる過程の実例である。一般に、これらの変化を許容するイオンチャネルは、それぞれ２回以上の膜貫通領域を含む１つまたは複数のサブユニットからなるタンパク質の細孔である。ほとんどのイオンチャネルは、大きさおよび電荷に対する物理的選択により、特定のイオン、主としてＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、またはＣｌ−に対する選択性を有する。能動輸送よりもむしろ電気化学力が、膜を横断してイオンを押しやり、そのため、１つのチャネルで、１秒間に数百万のイオンを通過させることが可能になる場合がある。チャネルの開孔、または「ゲーティング」は、チャネルのサブクラスに応じて、電圧変化またはリガンド結合によって厳重に制御される。イオンチャネルは、それらが多くの生理学的過程に関与しているが故に、魅力的な治療上の標的であり、特定組織型の特定チャネルに対して特異性を有する薬剤の創薬は、今なお、主な課題である。
【０００３】
電圧依存性イオンチャネルは、膜電位の変化に応答して開孔する。例えば、ニューロンなどの興奮性細胞の脱分極は、Ｎａ＋イオンの一時的流入を引き起こし、これが神経インパルスを伝播する。Ｎａ＋濃度のこの変化は、電圧依存性Ｋ＋チャネルによって感知され、次いで、Ｋ＋イオンの流出を可能にする。Ｋ＋イオンの流出は、膜を再分極させる。他の細胞型は、電圧依存性Ｃａ２＋チャネルに依存して活動電位を生み出す。また、電圧依存性イオンチャネルは、非興奮性細胞において、分泌、恒常性、および分裂促進過程の調節などの重要な機能を遂行する。リガンド依存性イオンチャネルは、神経伝達物質（例えば、グルタメート、セロトニン、アセチルコリン）などの細胞外刺激、または細胞内刺激（例えば、ｃＡＭＰ、Ｃａ２＋、およびリン酸化）によって開孔できる。
【０００４】
電圧依存性カルシウムチャネルのＣａｖ１ファミリーは、４つの主要サブタイプ、Ｃａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３、およびＣａｖ１．４から構成される。これらの電流は、主として、Ｃａｖ１．１について骨格筋で、Ｃａｖ１．２については心臓、平滑筋、脳、下垂体および副腎組織で、Ｃａｖ１．３については濃、膵臓、心臓、腎臓、卵巣および蝸牛で、Ｃａｖ１．４ついては網膜で見出された。これらの電流は、活性化のために強度の脱分極を必要とし、長期に持続する。Ｃａｖ１チャネルのサブユニット構成は、細孔を形成しかつ電圧感知ゲート（α１１．１、α１１．２、α１１．３およびα１１．４、それぞれα１Ｓ、α１Ｃ、α１Ｄおよびα１Ｆとしても知られている）を含むそれらのα１サブユニット、ならびにβ、α２δおよびγサブユニットで規定される。
【０００５】
イオンチャネル機能の遺伝学的または薬理学的摂動は、劇的な臨床結果を有する場合がある。ＱＴ延長症候群、癲癇、嚢胞性繊維症、およびエピソード性運動失調症は、イオンチャネルサブユニットの突然変異に由来する遺伝性疾患の少数例である。特定の薬剤でトリガーされる不整脈および発作などの毒性副作用は、イオンチャネル機能との干渉のためである（Ｓｉｒｏｉｓ，Ｊ．Ｅ．およびＡｔｃｈｉｓｏｎ，Ｗ．Ｄ．の論文、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１９９６；１７（１）：６３〜８４、Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．の論文、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７２：６８１〜６８５）。薬剤は、イオンチャネルの活性を治療的に調節するのに有用であり、高血圧症、狭心症、心筋虚血、喘息、膀胱過剰活動性、脱毛症、疼痛、心不全、月経困難症、ＩＩ型糖尿病、不整脈、移植拒絶、発作、痙攣、癲癇、脳卒中、胃過剰運動性、精神病、癌、筋ジストロフィー、およびナルコレプシーを含む、多くの病理学的状態の治療での応用を有する（Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．らの論文、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４：１６２７〜１６５３、Ａｃｋｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｊ．およびＣｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．の論文、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７、３３６：１５７５〜１５８６）。同定されたイオンチャネル数の増大およびそれらの複雑性の理解は、イオンチャネルの機能を修正する療法における将来の活動の助けとなるであろう。
【０００６】
過剰活動性膀胱（ＯＡＢ）は、膀胱排尿筋の過剰活動に由来する、切迫失禁を伴うまたは伴わない、尿意切迫、頻尿および夜間頻尿症などの貯蔵症状で特徴付けられる。ＯＡＢは、切迫失禁に至る場合がある。ＯＡＢおよび疼痛性膀胱症候群の病因は不明であるが、神経、平滑筋および尿路上皮の攪乱が、ＯＡＢを引き起こす可能性がある（Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．の論文、Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ、４：Ｓ７〜Ｓ１８）。Ｃａｖ２．２および／またはＣａｖ１チャネルを阻害することによって、膀胱過剰活動性の低減に間接的に影響を与えることができることを示唆する証拠が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ヘテロ環式化合物、該化合物を含有する組成物、ならびに該化合物および化合物含有組成物の使用方法に関する。化合物およびそれらを含む組成物は、イオンチャネルが介在する、またはイオンチャネルと関連するものを含む疾患または病徴を治療するのに有用である。
【０００８】
一態様として、式（ＩＡ）の化合物
【０００９】
【化１】
2007529541.tif 000002
またはその製剤学的塩があり、式中、
各Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）のＲ９で置換されていてもよい）であり、
各ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｎＡｒ２であり、
各ｎは、０、１、２または３であり、
各Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＺであり、
各ｐは、０、１、２または３であり、
各Ｚは、独立に、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ４、またはＡｒ３であり、
各Ａｒ３は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１０、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ３およびＲ４で形成される環は、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、水素、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ７は、独立に、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ａｒ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
各ｑは、０または１であり、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ａｒ４、Ａｒ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、かつ
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アリールまたはアラルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）である。
【００１０】
他の態様において、化合物またはその製剤学的塩は、本明細書中の式のいずれか（それらの組合せを含む）で示され、
式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい（ＣＨ２）アリールであり、
Ｒ２は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４は、Ｈであり、かつ
Ｒ５は、Ｈであり、
式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４は、Ｈであり、かつ
Ｒ５は、Ｈであり、
式中、
Ｚは、独立に、Ａｒ３であり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）Ａｒ１であり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４は、Ｈであり、かつ
Ｒ５は、Ｈであり、
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１であり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｐＺであり、
Ｒ４は、Ｈであり、かつ
Ｒ５は、Ｈであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ９で置換されていてもよいアリールであり、
式中、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１０、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ３およびＲ４で形成される環は、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時にＨである場合、Ｒ１およびＲ２は、同時に非置換フェニルおよび非置換ベンジルではなく、
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時にＨである場合、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、かつ、各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時にＨである場合、各Ｒ２は、独立に、Ａｒ２であり、かつ、各Ａｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同時にＨである場合、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、各Ｒ２は、独立に、Ａｒ２であり、かつ、各Ａｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、
Ｒ２は、独立に、Ａｒ２であり、かつ
各Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ９で置換されている）であり、あるいは
式ＩＡの化合物は、本明細書中の表のいずれかに示した化合物またはそれらの塩である。
【００１１】
さらにもう１つ態様として、式（ＩＢ）の化合物
【００１２】
【化２】
2007529541.tif 000003
またはその製剤学的塩があり、
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ３は、独立に、（ＣＨ２）ｐＡｒ２であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ａｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、独立に、Ｈであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｍＺまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
各Ｚは、独立に、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ５またはＡｒ３であり、
各Ａｒ３は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１１、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ４およびＲ５で形成される環は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、（ＣＨ２）ｑＡｒ４または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ａｒ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
各ｑは、０または１であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ａｒ４、Ａｒ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、またはＳ（Ｏ）２Ｒ９であり、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アリールまたはアラルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、かつ
各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００１３】
他の態様において、化合物は、本明細書中の式のいずれかで示される化合物（それらの組合せを含む）であり、
式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（ＣＨ２）アリールであり、
Ｒ３は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ｚは、独立に、Ａｒ３であり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数（例えば、１、２、３または４個）のＲ１０で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）Ａｒ１であり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１であり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１１、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ４およびＲ５で形成される環は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
式中、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１または（ＣＨ２）Ａｒ１であり、かつ
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）である。
【００１４】
さらに別な態様として、式（ＩＢ）の化合物
【００１５】
【化３】
2007529541.tif 000004
およびその製剤学的塩があり、
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍＡｒ１であり、
各Ａｒ１は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ２は、独立に、（ＣＨ２）ｐＡｒ２であり、
ｐは、０、１または２であり、
各Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、独立に、Ｈであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｍＺまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
各Ｚは、独立に、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ５、またはＡｒ３であり、
各Ａｒ３は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１１、ＯまたはＳであるさらなる１個または２個のヘテロ原子を有してもよい３〜６員環を形成し、Ｒ４およびＲ５で形成される環は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、（ＣＨ２）ｑＡｒ４、または（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）低級アルキルであり、
各Ａｒ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
各ｑは、０または１であり、かつ
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ａｒ４、Ａｒ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、またはＳ（Ｏ）２Ｒ９であり、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アリールまたはアラルキル（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、かつ
各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００１６】
さらに他の態様において、化合物は、本明細書中の式のいずれか（その任意の組合せを含む）化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ｚは、独立に、Ａｒ３であり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ３は、独立に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）Ａｒ１であり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１であり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＺであり、
Ｒ５は、Ｈであり、かつ
Ｒ６は、Ｈであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
式中、
Ａｒ１は、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよいアリールであり、
式中、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子を有し、かつ所望により前述の窒素原子に加えＮＲ１１、ＯまたはＳである１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい３〜６員環を形成し、Ｒ４およびＲ５で形成される環は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
式中、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−（ここで、ｎは２または３である）であり、
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１または（ＣＨ２）Ａｒ１であり、かつ
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい）であり、
式中、
式ＩＢの化合物は、本明細書中の表のいずれかに示す化合物またはそれらの製剤学的塩である。
【００１７】
もう１つの態様は、本明細書中の式のいずれかで示される化合物またはその製剤学的塩の有効量を投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における疾患または病徴の治療方法である。疾患または病徴は、狭心症、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、心房細動、真性糖尿病、尿失禁、過剰活動性膀胱、肺疾患、認知機能または神経系障害であってよい。疾患または病徴は、カルシウムチャネルＣａｖ１（例えば、Ｃａｖ１．２またはＣａｖ１．３）で調節される。
【００１８】
もう１つの態様は、カルシウムチャネルを本明細書中の式のいずれかで示される化合物またはその製剤学的塩と接触させることを含む、カルシウムチャネルの活性を調節する方法である。
【００１９】
もう１つの態様は、本明細書中の式のいずれかで示される化合物または製剤学的塩、および薬学上許容される担体を含有する組成物である。該組成物は、さらに、追加の治療用薬剤を含むことができる。
【００２０】
もう１つの態様は、本明細書中の式のいずれかで示される化合物または製剤学的塩（またはそれらの組合せ）の有効量を投与することを含む、そのような治療を必要とする対象におけるイオンチャネルの活性を調節する方法である。
【００２１】
他の態様において、本発明は、本明細書中の式のいずれかで示される化合物、追加の治療用薬剤、および薬学上許容される担体を含有する組成物に関する。追加の治療用薬剤は、心血管疾患用薬剤および／または神経系疾患用薬剤であってよい。神経系疾患用薬剤とは、末梢神経系（ＰＮＳ）疾患用薬剤および／または中枢神経系（ＣＮＳ）疾患用薬剤を指す。
【００２２】
本発明のさらにもう１つの態様は、疾患または病徴（限定はしないが、狭心症、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、心房細動、真性糖尿病、尿失禁、過剰活動性膀胱、肺疾患、認知機能または神経系障害を含む）を有する対象（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）を治療する方法に関する。該方法は、そのような効果を生じさせるために、対象（そのような治療の必要性が確認された対象を含む）に対して、本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の組成物の有効量を投与することを含む。そのような治療を必要とする対象の確認は、対象またはヘルスケア専門家の判断でよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法で測定可能な）であってよい。
【００２３】
本発明のさらにもう１つの態様は、イオンチャネルの介在する疾患または病徴（限定はしないが、狭心症、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、心房細動、真性糖尿病、尿失禁、過剰活動性膀胱、肺疾患、認知機能または神経系障害を含む）を有する対象（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）を治療する方法に関する。該方法は、そのような効果を生じさせるために、対象（そのような治療の必要性を確認された対象を含む）に対して、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の有効量を投与することを含む。そのような治療を必要とする対象の確認は、対象またはヘルスケア専門家の判断でよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法で測定可能な）であってよい。
【００２４】
もう１つの態様は、カルシウムチャネルを本明細書中の式のいずれかで示される化合物（またはその組成物）と接触させることを含む、カルシウムチャネルの活性を調節（例えば、阻害、作用、拮抗作用）する方法である。
【００２５】
他の態様は、対象に対して、本明細書中の式のいずれかで示される化合物（またはその組成物）の治療上有効な量を投与することを含む、その必要がある対象のカルシウムチャネル（例えば、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３）の活性を調節する方法である。
【００２６】
本発明は、本明細書中に記載する化合物の製造方法にも関するものであり、該方法は、本明細書中のスキームまたは実施例に示すようななんらかの反応または試薬を含む。別法として、該方法は、本明細書に記載の化合物を生じさせるために、本明細書に記載の中間体化合物のいずれか１つを取得すること、および、それをある中間体または化学試薬と１つまたは複数の工程で反応させることを含む。
【００２７】
包装された製品も本発明の範囲に包含される。包装製品には、容器、その容器中の前記化合物の１つ、および容器に添付されイオンチャネルの調節に関連した疾患を治療するための化合物の投与を指示している説明文を含む。
【００２８】
他の実施形態において、本明細書に示す化合物、組成物、および方法は、本明細書中の表１に記載した化合物のいずれか、またはそれらを含む方法である。
【００２９】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、付属の図面および以下の説明に示す。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、該説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００３０】
（詳細な説明）
本明細書中で使用する場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中のいずれかの基を指す。
【００３１】
用語「アルキル」は、指示した数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖でよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ５は、その基が、その中に１〜５個（両端を含めて）の炭素原子を有してもよいことを示す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。用語「アリールアルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基で置き替えられていることを指す。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。用語「アルキレン」は、二価のアルキル（すなわち、−Ｒ−）を指す。用語「アルキレンジオキソ」は、構造−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（Ｒはアルキレンを表す）で示される二価の種を指す。
【００３３】
用語「シクロアルキル」には、本明細書中で使用する場合、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和の環状炭化水素基が含まれる。
【００３４】
用語「アリール」は、各環中の０、１、２、３または４個の原子が置換基で置換されていてもよい、６員単環式または１０〜１４員多環式芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式なら１〜３個のヘテロ原子を、二環式なら１〜６個のへテロ原子を、三環式なら１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子と、単環式、二環式、または三環式なら、それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のへテロ原子）、各環中の０、１、２または３個の原子は、置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、単環式なら１〜３個のヘテロ原子を、二環式なら１〜６個のへテロ原子を、三環式なら１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子と、単環式、二環式、または三環式なら、それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のへテロ原子）、各環中の０、１、２、３または４個の原子は、置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
用語「オキソ」は、酸素原子を指し、該酸素は、炭素に結合するとカルボニルを、窒素に結合するとＮ−オキシドを、硫黄に結合するとスルホキシドまたはスルホンを形成する。
【００３８】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、そのいずれも、置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
用語「置換基」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、またはヘテロアリール基上で、その基の中のいずれかの原子の位置で「置換される」基を指す。適した置換基としては、限定はしないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）２Ｒ７が挙げられる。各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換された）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ７は、独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換された）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中の各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、または１，２−メチレンジオキシで置換されていてもよい。
【００４０】
一態様において、ある基の置換基は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、カルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、アミノまたはＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。各Ｒ５およびＲ６は、上記の通りである。
【００４１】
用語「治療する」または「治療される」は、対象に対して、疾患、疾患の症状、または疾患に対する疾病素因を治療、癒す、緩和、軽減、変更、矯正、改善、向上、または影響を与える目的で、本明細書に記載の化合物を投与することを指す。
【００４２】
「有効量」とは、治療される対象に治療効果を付与する化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、若干の試験またはマーカーで測定可能な）または主観的（すなわち、対照が、効果の徴候または感じを発する）であってよい。前記化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲でよい。また、効果的な用量は、投与経路および他薬剤との共用可能性に応じて変化するであろう。
【００４３】
本明細書では、組成物および方法で有用な代表的化合物を示す。
【００４４】
【表１】
2007529541.tif 000005
【００４５】
【表２】
2007529541.tif 000006
【００４６】
【表３】
2007529541.tif 000007
【００４７】
【表４】
2007529541.tif 000008
【００４８】
【表５】
2007529541.tif 000009
【００４９】
【表６】
2007529541.tif 000010
【００５０】
【表７】
2007529541.tif 000011
【００５１】
【表８】
2007529541.tif 000012
【００５２】
【表９】
2007529541.tif 000013
【００５３】
【表１０】
2007529541.tif 000014
【００５４】
【表１１】
2007529541.tif 000015
【００５５】
【表１２】
2007529541.tif 000016
【００５６】
【表１３】
2007529541.tif 000017
【００５７】
【表１４】
2007529541.tif 000018
【００５８】
【表１５】
2007529541.tif 000019
【００５９】
【表１６】
2007529541.tif 000020
【００６０】
【表１７】
2007529541.tif 000021
【００６１】
【表１８】
2007529541.tif 000022
【００６２】
【表１９】
2007529541.tif 000023
【００６３】
【表２０】
2007529541.tif 000024
【００６４】
【表２１】
2007529541.tif 000025
【００６５】
【表２２】
2007529541.tif 000026
【００６６】
【表２３】
2007529541.tif 000027
【００６７】
【表２４】
2007529541.tif 000028
【００６８】
【表２５】
2007529541.tif 000029
【００６９】
【表２６】
2007529541.tif 000030
【００７０】
【表２７】
2007529541.tif 000031
【００７１】
【表２８】
2007529541.tif 000032
【００７２】
【表２９】
2007529541.tif 000033
【００７３】
【表３０】
2007529541.tif 000034
【００７４】
【表３１】
2007529541.tif 000035
【００７５】
【表３２】
2007529541.tif 000036
【００７６】
【表３３】
2007529541.tif 000037
【００７７】
【表３４】
2007529541.tif 000038
【００７８】
【表３５】
2007529541.tif 000039
【００７９】
【表３６】
2007529541.tif 000040
【００８０】
【表３７】
2007529541.tif 000041
【００８１】
【表３８】
2007529541.tif 000042
【００８２】
【表３９】
2007529541.tif 000043
【００８３】
【表４０】
2007529541.tif 000044
【００８４】
【表４１】
2007529541.tif 000045
【００８５】
【表４２】
2007529541.tif 000046
【００８６】
【表４３】
2007529541.tif 000047
【００８７】
イオンチャネルを調節する化合物は、インビトロ（例えば、細胞および非細胞をベースにした）およびインビボ法の双方で確認できる。これらの方法の代表的な例を本明細書の実施例に記載する。
【００８８】
本発明で考えられる置換基と変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらす組合せに限る。用語「安定な」は、本明細書中で使用する場合、製造を可能にするのに十分な安定性を所持し、かつ、十分な期間、化合物の完全性を維持し、本明細書中で詳述する目的（例えば、対象に対する治療または予防的投与）に対して有用である化合物を指す。
【００８９】
本明細書に示す化合物は、本明細書中のスキームに例示するような従来からの方法を用いて合成できる。構造中に示す変数は、本明細書中の式のいずれかと同様に定義される。
【００９０】
スキームＡ−１
【化４】
2007529541.tif 000048
【００９１】
アルデヒドとアミンの反応で形成される中間体イミンを還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、アミン（Ｉ）を得る。アミン（Ｉ）を、酸性条件下でパラホルムアルデヒドおよびシアン化カリウムで処理すると、アセトニトリル誘導体（ＩＩ）が得られ、これを、トリアルキルアルミニウムとアミンの反応によって形成される試薬で処理すると、加水分解後に、アミジン（ＩＩＩ）が得られる。
【００９２】
スキームＡ−２
【化５】
2007529541.tif 000049
【００９３】
臭化物およびアミンを、触媒条件下でカップリングさせ、アミン（Ｉ）を得る。アミン（Ｉ）を、酸性条件下でパラホルムアルデヒドおよびシアン化カリウムで処理すると、アセトニトリル誘導体（ＩＩ）が得られ、これを、トリアルキルアルミニウムとアミンの反応によって形成される試薬で処理すると、加水分解後に、アミジン（ＩＩＩ）が得られる。
【００９４】
スキームＢ−１
【化６】
2007529541.tif 000050
【００９５】
臭化物（Ｉ）をシアン化カリウムで処理すると、アセトニトリル誘導体（ＩＩ）が得られる。塩基性条件下で（ＩＩ）のアニオンを形成し、臭化物と反応させると、ニトリル（ＩＩＩ）が得られる。ニトリル（ＩＩＩ）を酸性条件下にアルコールで処理すると、アルコキシイミデート中間体が得られ、これを、触媒条件下（例えば、エタノール性ＨＣｌ、ＣｕＣｌ、Ｌｎ（ＩＩＩ）イオン）に適切な置換アミンで処理すると置換アミジン（ＩＶ）が得られる。
【００９６】
スキームＢ−２
【化７】
2007529541.tif 000051
【００９７】
酸（Ｉ）を、酸クロリドに変換し、アレーンの存在下に塩化アルミニウムで処理し、ケトン（ＩＩ）を得る。ケトン（ＩＩ）を、塩基性条件下にシアノメチルホスホン酸ジアルキルで処理すると、アクリロニトリル誘導体（ＩＩＩ）が得られ、これを還元してプロピオニトリル（ＩＶ）を得る。プロピオニトリル（ＩＶ）を、トリアルキルアルミニウムとアミンの反応によって形成される試薬で処理すると、加水分解後に、アミジン（Ｖ）が得られる。
【００９８】
合成した化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに精製できる。当業者が認識できるように、本明細書中の式で示される化合物のさらなる合成方法は、当業者にとって明白であろう。さらに、所望の化合物を得るために、代わりの配列または順序で種々の合成工程を実施できる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な、合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」２ｎｄ．Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３ｒｄ．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒの「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後続版に記載されているようなものが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含む場合があり、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物のこのような異性体形態は、すべて、本発明に明白に包含される。本発明の化合物は、多様な互変異性形態で表される場合もあり、このような例で、本発明は、本明細書中に記載する化合物のすべての互変異性形態を明白に包含する（例えば、環系をアルキル化すると、複数部位でアルキル化を引き起こす可能性があり、本発明は、明らかにこのような反応生成物のすべてを包含する）。このような化合物のこのような異性体形態は、すべて、本発明に明らかに包含される。本明細書中に記載する化合物の結晶形態は、すべて、本発明に明白に包含される。
【０１００】
本明細書中で使用する場合、本明細書中に記載の式で示される化合物を含む本発明の化合物は、薬学上許容されるその誘導体またはプロドラッグを包含するように定義される。「薬学上許容される誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントに投与すると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供する、本発明の化合物のなんらかの薬学上許容される塩、エステル、エステルの塩、またはその他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与した場合、親種に比較して、本発明の化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口で投与された化合物がより容易に血中に吸収されるのを可能にすることによって）、あるいは生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物のデリバリーを高めるものである。好ましいプロドラッグとしては、本明細書中に記載の式の構造に、水溶性、または消化管膜を通過する能動輸送を高める基が追加された誘導体が挙げられる。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．らの論文、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８、３１、３１８〜３２２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．の著作、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５；ｐｐ１〜９２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７、３０、４５１〜４５４、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．の著作「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ  １９９１；ｐｐ１１３〜１９１、Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．らの著作「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１９７５、２８、８６〜１１２、Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈの著作「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」２ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６；ｐｐ３５１〜３８５、Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．の論文、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８１、１、１８９〜２１４、Ｓｉｎｋｕｌａ，Ａ．Ａ．；Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ．の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９７５、６４、１８１〜２１０、Ｖｅｒｂｉｓｃａｒ，Ａ．Ｊ．；Ａｂｏｏｄ，Ｌ．Ｇ．の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０、１３、１１７６〜１１７９、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．；Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｊ．の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８０、２３、１２７５〜１２８２、Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．の論文、Ｊ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７、２２、３０３〜３１３を参照のこと。
【０１０１】
適切な官能基を追加することによって本発明の化合物を修飾し、選択的な生物学的特性を高めることができる。このような修飾は、当技術分野で周知であり、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、神経系）中への生物学的浸透を増大し、経口での生物学的利用能を増大し、注射による投与を可能にし、代謝を変え、排泄速度を変える修飾が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物の薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適当な酸の塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などのその他の酸は、薬学上本来許容されないが、本発明の化合物または薬学上許容されるそれらの酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製するのに採用できる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋の塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物中のいずれかの塩基性窒素含有基を第四級化することも考慮している。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性の、または分散可能な製品を得ることができる。
【０１０３】
本明細書中に記載の式で示される化合物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、もしくは皮下での注射で、または、経口、バッカル、経鼻、経粘膜、局所、眼用製剤で、あるいは吸入で、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、あるいは４〜１２０時間毎に１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、または個々の薬剤の必要性に従って投与される。本明細書中の方法は、所望のまたは規定された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物含有組成物を投与することを想定している。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日につき約１〜約６回、あるいは連続点滴として投与される。このような投与は、長期にわたるまたは急性の療法として使用できる。単回投与剤形を製造するために、担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療されるホストおよび個々の投与方式に応じて変化する。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の有効化合物を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の有効化合物を含有する。
【０１０４】
上に列挙したよりもより低いまたはより高い用量が要求される場合もある。任意の特定患者に対する具体的な投与量および治療方式は、採用する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食餌、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の疾病素因、および治療している医師の判断を含む、各種の因子によって決まる。
【０１０５】
患者の状態が改善したら、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与すればよい。続いて、症状に応じて、投与の投与量または頻度、あるいは双方を、改善した状態が維持されるレベルにまで低減することができ、症状が望ましいレベルにまで軽減されたら、治療を終えるべきである。しかし、患者は、病徴のどんな再発に対しても長期間にわたる間欠的治療を要求することができる。
【０１０６】
本明細書中に示す組成物は、イオンチャネルの介在する障害またはその症状を含む疾患または病徴の調節を達成するのに有効な量で、本明細書中に示す式で示される化合物、および存在するなら追加の治療用薬剤を含む。追加の治療用薬剤の例を含む参考文献としては、１）Ａｌｆｒｅｄ  Ｂｕｒｇｅｒ、Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」第６版、１〜６巻、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、ＮＹ、２００３、２）Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｍ．Ａｓｈｃｒｏｆｔの「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、２０００、３）Ｍｕｒｒａｙ  Ｅｐｓｔｅｉｎ、ＭＤ、ＦＡＣＰ編、「Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」第３版、Ｈａｎｌｅｙ  ＆  Ｂｅｌｆｕｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００２がある。追加の治療用薬剤としては、限定はしないが、心血管疾患（例えば、高血圧症、狭心症、心房細動、脳卒中防止、心不全、急性心筋虚血など）、代謝性疾患（例えば、Ｘ症候群、糖尿病、肥満）、腎または尿生殖器疾患（例えば、糸球体腎炎、尿失禁、腎炎症候群）、およびそれらの病徴を治療するための薬剤が挙げられる。心血管疾患および病徴を治療するための補足薬剤の例としては、限定はしないが、抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スタチン、β−ブロッカー、抗酸化剤、抗炎症薬、抗血栓剤、抗凝血剤または抗不整脈剤が挙げられる。代謝性疾患および病徴を治療するための補足薬剤の例としては、限定はしないが、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、フィブラート、チアゾリジンジオンまたはスルホニルウレア抗糖尿病薬が挙げられる。腎および／または尿生殖器症候群およびそれらの症状を治療するための補足薬剤の例としては、限定はしないが、α１−アドレナリンアンタゴニスト（例えば、ドキサゾシン）、抗ムスカリン薬（例えば、トルテロジン）ノルエピネフリン／セロトニン再取込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、三環系抗欝薬（例えば、ドキセピン、デシプラミン）またはステロイドが挙げられる。
【０１０７】
用語「薬学上許容される担体または補助剤」は、患者に対して本発明の化合物と一緒に投与することが可能で、治療量の化合物を送達するのに十分な用量を投与した場合に、その薬理学的活性を破壊せずかつ無毒である担体または補助剤を指す。
【０１０８】
本発明の医薬組成物で使用できる薬学上許容される担体、補助剤およびビヒクルとしては、限定はしないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）（ポリエチレングリコール１０００コハク酸ｄ−α−トコフェロールなど）、医薬剤形に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎまたはその他の類似ポリマー性送達マトリックスなど）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースにした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−、γ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを始めとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたはその他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を都合のよいように使用して、本明細書に記載の式で示される化合物のデリバリーを高めることができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、バッカル、経膣で、または植込み貯蔵器経由で、好ましくは経口投与または注射による投与で投与できる。本発明の医薬組成物は、従来からの非毒性の薬学上許容される担体、補助剤またはビヒクルを含むことができる。場合によっては、処方物のｐＨを、薬学上許容される酸、塩基または緩衝剤で調整し、処方された化合物またはそのデリバリー形態の安定性を高めることができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。
【０１１０】
医薬組成物は、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液のような、滅菌した注射可能製剤の形態でもよい。この懸濁液は、適当な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を用い、当技術分野で周知の技術に従って処方できる。滅菌した注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、非経口で許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液もでよい。採用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌した不揮発性オイルが、慣習的に採用される。この目的のためには、合成のモノまたはジグリセリドを始めとする任意の刺激性の低い不揮発性オイルを採用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能物の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化体など、天然の薬学上許容されるオイルも同様である。これら油性の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは（エマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学上許容される剤形の処方に通常使用される）類似の分散剤を含むことができる。その他ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎなどの通常使用される界面活性剤および／またはその他の類似乳化剤、あるいは薬学上許容される固体、液体、またはその他の剤形を製造するのに通常使用される生物学的利用能強化剤を、処方の目的に対して使用することもできる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、限定はしないが、カプセル剤、錠剤、エマルジョンおよび水性の懸濁液、分散液および溶液を始めとする、経口で許容される剤形で経口的に投与できる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加する。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液および／またはエマルジョンを経口で投与する場合には、有効成分を、乳化剤および／または懸濁剤と合わせた油相に懸濁または溶解できる。希望するなら、特定の甘味剤および／または風味および／または着色剤を添加できる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の座剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料としては、限定はしないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物の局所投与は、希望する治療が、局所適用によって容易に接近可能な領域または器官に関わる場合に有用である。皮膚に対する局所適用の場合、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で処方すべきである。本発明の化合物を局所投与するための担体としては、限定はしないが、ミネラルオイル、液状ワセリン、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。別法として、医薬組成物は、担体中に適当な乳化剤と共に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体としては、限定はしないが、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤処方または適当な浣腸処方により下部腸管に局所適用できる。局所経皮パッチも本発明に包含される。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入で投与できる。このような組成物は、医薬処方の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／またはその他当技術分野で周知の可溶化剤または分散剤を利用して、生理的食塩水の溶液として調製できる。
【０１１５】
本明細書中の式で示される化合物および補足の薬剤（例えば、治療用薬剤）を有する組成物は、植込み可能な装置を使用して投与できる。植込み可能な装置および関連する技術は、当技術分野で周知であり、本明細書中に示した化合物または組成物の、連続、または時限放出型デリバリーが望ましい場合のデリバリーシステムとして有用である。さらに、植込み可能な装置によるデリバリーシステムは、化合物または組成物を特定のポイント（例えば、局所化された部位、器官）に向けたデリバリーに有用である。Ｎｅｇｒｉｎらの論文、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２２（６）：５６３（２００１）。交互デリバリー法を含む時限放出技術は、本発明でも使用できる。例えば、ポリマー技術、徐放技術およびカプセル化技術（ポリマー、リポソームの）を基礎にした時限放出処方は、本明細書中に示す化合物および組成物のデリバリーにも使用できる。
【０１１６】
本明細書中の有効な化学療法の組合せを送達するためのパッチも本発明に包含される。パッチは、材料層（例えば、ポリマーの、布、ガーゼ、バンデージ）および本明細書中に示すような本明細書中の式で示される化合物を含む。材料層の片側は、化合物または組成物の通過を阻止するために材料に接着された保護層を有する。パッチは、さらに、対象の定位置にパッチを保持するための接着剤を含むことができる。接着剤は、対象の皮膚と接触した場合に一時的にその皮膚に接着する、天然または合成起源の接着剤を含む組成物である。それは、耐水性である場合もある。接着剤は、パッチ上に配置され、対象の皮膚と接触させた際に長時間パッチを保持することができる。接着剤は、装置を副次的接触を受けやすい定位置に保持するが、しかし、積極的行為（例えば、引裂き、剥離またはその他の意図的除去）により、接着剤が、装置または接着剤事態に加えられた外圧に負け、接着接触の破壊を可能にするような、粘着性または接着力で構成できる。接着剤は、感圧性でよく、すなわち、接着剤または装置に圧力を加えること（例えば、押すこと、擦ること）によって皮膚に対して接着剤（および皮膚に接着すべき装置）を定位置に配置することを可能にできる。
【０１１７】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式で示される化合物と１種または複数の補足の治療用または予防用薬剤の組合せを含む場合、化合物および補足薬剤の双方は、単剤療法計画で通常投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与レベルで存在すべきである。補足薬剤は、本発明の化合物とは、別々に、多剤投与法の一部として投与できる。別法として、それらの薬剤は、単一剤形の部分であってもよく、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合されていてもよい。
【０１１８】
以下の実施例で、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に例示のためであり、いかなる意味でも本発明を制約するものと解釈すべきでないことを理解されたい。
【０１１９】
（実施例１）
卵母細胞アッセイ
本明細書中の式で示される代表的な化合物を、アフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅ）の異種発現系を用い、本質的には、Ｌｉｎらの論文、Ｎｅｕｒｏｎ  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７、１８（１１）：１５３〜１６６、Ｊ．ＰａｎおよびＤ．Ｌｉｐｓｏｍｂｅの論文、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｊｕｌｙ  １、２０００、２０（１３）：４７６８〜７５、Ｗ．ＸｕおよびＤ．Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅの論文、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｕｇｕｓｔ  １５、２００１、２１（１６）：５９４４〜５９５１に記載されているようなアッセイ法でカルシウムチャネル標的に対する活性についてスクリーニングする。アッセイは、種々のカルシウムチャネル（例えば、Ｃａｖ１．２またはＣａｖ１．３サブファミリー）について実施し、それによって、カルシウムチャネルの調節を、各化合物について測定した。
【０１２０】
（実施例２）
ＨＥＫアッセイ
ＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞を、ＦｕＧＥＮＥ６添付説明書バージョン７（２００２年４月、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州、インディアナポリス）に記載されているのと同様の方法でトランジェントにトランスフェクトする。細胞を、インキュベーター中の６ウェルプレートで、２ｍｌ中２．５×１０５細胞で一夜培養し、３０〜４０％の集密を達成する。小型滅菌チューブ中、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州、インディアナポリス）に対する希釈剤として十分な無血清培地を添加して総容量を１００μＬとする。この培地にＦｕＧＥＮＥ６試薬３μＬを直接添加する。混合物を静かにタップして混合する。上記で得られる事前希釈ＦｕＧＥＮＥ６試薬に２μｇのＤＮＡ溶液（０．８〜２．０μｇ／μＬ）を添加する。ＤＮＡ／ＦＵＧＥＮＥ６混合物を、静かにピペットで流動させて内容物を混合し、室温で約１５分間インキュベートする。ついで、複合混合物を、ＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞に添加し、それをウェルに分配し、渦攪拌して均等分散を確実にする。細胞を、２４時間インキュベーターに戻す。次いで、トランスフェクトした細胞を、５枚のカバーガラスを備えた３５ｍｍの皿中、２．５×１０５の密度で再培養し、低血清（１％）培地中で２４時間増殖させる。次いで、単離細胞の付着したカバーガラスをチャンバーに移し、カルシウムチャネル（例えば、Ｌ−型、Ｎ−型など）電流またはカウンタースクリーニングに対するその他の電流を、トランジェントにトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞から記録する。
【０１２１】
パッチクランプ技術の中のホールセル電圧クランプ配置を採用し、電圧依存性カルシウム電流を、本質的にＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＷｏｎｇの論文（１９９１）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４３９：６７１〜６８９に記載されているように評価する。化合物の阻害能力を評価するためのカルシウムチャネル（例えば、Ｌ−型、Ｎ−型など）電流を記録するために、約＋１０ｍＶ（電流電圧関係のピーク）まで２０〜３０ｍｓの電圧ステップの５パルスを、−１００ｍＶの保持電圧からで３０秒毎に５Ｈｚで印加する。化合物の評価は、本質的に、Ｓａｈ  ＤＷおよびＢｅａｎ  ＢＰ（１９９４）がＭｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（１）：８４〜９２に記載しているように実施した。
【０１２２】
（実施例３）
ホルマリン試験
本明細書中の式で示される代表的化合物を、ホルマリン試験での活性についてスクリーニングする。ホルマリン試験は、急性持続性炎症性疼痛のモデルとして広く使用される（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ＆  Ｄｅｎｎｉｓの論文（１９７７）、Ｐａｉｎ  ４：１６１〜１７４、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏらの論文（１９９０）、Ｐａｉｎ  ４０：２２９〜２３８、Ｃｏｄｅｒｒｅらの論文（１９９３）、Ｐａｉｎ  ５２：２５９〜２８５）。試験は、ラットの後肢に希薄ホルマリン溶液を投与し、続いて、末梢神経の活性および中枢感作の双方を反映するホルマリン応答の「後期」（注射後１１〜６０分）における行動サイン（すなわち、しりごみする−フリンチング、噛みつく−ｂｉｔｉｎｇ、及び舐める−ｌｉｃｋｉｎｇ）を監視する。体重が約２２５〜３００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、インディアナ州、インディアナポリス）を、各治療群についてｎ＝６〜８で使用する。
【０１２３】
薬物動態学的プロフィールおよび投与経路に応じて、ビヒクルまたは試験化合物の投与量を、腹膜内または経口経路でホルマリンに先立つ３０〜１２０分前に各ラットに投与する。各動物を、ホルマリン投与に先立って実験チャンバーで６０分間順化する。ホルマリン投与は、３００μＬのマイクロシリンジおよび２９ゲージの針を使用して、５％溶液５０μＬを１側後肢の足底表面に皮下で注射する。チャンバーの後ろに鏡を置き、動物の肢の観察を容易にする。しりごみ（急速な肢の振りを伴うまたは伴わない肢の引き揚げ）の回数および傷害された後肢を噛むかつ／または舐めるのに費やされる時間を、ホルマリン投与後の全部で６０分間の間に、５分毎に連続２分間、各ラットについて記録する。血漿中の化合物濃度を分析するために、終末の血液サンプルを採取する。初期または後期におけるしりごみの総回数、または噛みつきかつ／または舐めるのに費やされた時間の群間比較を、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。
【０１２４】
本明細書中の式で示される代表的な化合物を、カルシウムチャネル標的に対する活性について評価する。
【０１２５】
（実施例Ａ−４）
化合物Ａ−１（スキームＡ−３の化合物１）
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジン
【０１２６】
スキームＡ−３
【化８】
2007529541.tif 000052
【０１２７】
パート１．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１．３ｇ、７５．４ミリモル）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１２．２ｇ、７５．４ミリモル）の混合物を、１：１０の酢酸／ジメチルホルムアルデヒド（３３０ｍＬ）中、室温で０．５時間攪拌し、続いてシアノ水素化ホウ素（７．１ｇ、１１３ミリモル）を添加した。室温でさらに１４時間攪拌を継続した。混合物に水を添加して反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥させ、真空下で濃縮して灰白色の結晶性固体を得た。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、白色結晶性固体として（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンを得た（２０．３ｇ、６９ミリモル）。
【０１２８】
パート２．［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリルの調製
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（２０．３ｇ、６９ミリモル）の酢酸（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃でパラホルムアルデヒド（６．７ｇ）およびシアン化カリウム（６．７ｇ、１０３ミリモル）を添加した。スラリーを室温まで温めながら６０時間攪拌した。混合物を、０℃まで冷却し、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中性になるまで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して黄色結晶性固体を得た。ヘキサンで洗浄した後に、白色結晶性固体として［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリルを得た（１２．８ｇ、３８ミリモル）。
【０１２９】
パート３．２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジンの調製
塩化アンモニウム（０．３ｇ、５．４ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、攪拌しながら０℃でトリメチルアルミニウム（２．５ｍｌ、５．０ミリモル、２．０Ｍ／ヘキサン）を滴下した。滴下を完了した後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１．５時間攪拌した。［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル（１．０ｇ、３．０ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、クロロホルム（１００ｍｌ）およびＳｉＯ２（２０ｇ）で処理し、スラリーを１時間攪拌した。５：１０：８５の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンで溶離する、ＳｉＯ２の詰め物を通す濾過により、真空濃縮後に黄色固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって白色結晶性生成物を得た。エーテル中、ＨＣｌで処理すると、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジンが塩酸塩として得られた（１．０ｇ、２．４ミリモル）。
【０１３０】
化合物Ａ−２
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミン
【０１３１】
【化９】
2007529541.tif 000053
【０１３２】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミンの調製
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミンは、［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリルから、塩化アンモニウムをエチレンジアミンに替えて上記のパート３と同様にして得た。
【０１３３】
化合物Ａ−３（スキームＡ−４の化合物３）
２−［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジン
【０１３４】
スキームＡ−４
【化１０】
2007529541.tif 000054
【０１３５】
パート１．ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１０．０ｇ、６７．０ミリモル）、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１４．３ｇ、６７．０ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６ｇ、１００．５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ、１．３ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（２．５ｇ、４．０ミリモル）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで溶離してＳｉＯ２の詰め物を通過させた。濾液を、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、褐色固体としてビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンを得た（１８ｇ、６４ミリモル）。
【０１３６】
パート２．［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリルの調製
ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（１７．７ｇ、６２．９ミリモル）の酢酸（２００ｍＬ）懸濁液に、室温でパラホルムアルデヒド（２．８ｇ）およびシアン化カリウム（６．１ｇ、９４．４ミリモル）を添加した。スラリーを室温で１６時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して反応を止め、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、セライトの詰め物を通過させ、真空下で濃縮して黒色固体を得た。メタノールで洗浄した後に、灰白色固体として［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリルを得た（１５．７ｇ、４９．０ミリモル）。
【０１３７】
パート３．２−［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジンの調製
塩化アンモニウム（０．３ｇ、５．６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、攪拌しながら０℃でトリメチルアルミニウム（２．６５ｍｌ、５．３ミリモル、２．０Ｍ／ヘキサン）を滴下した。滴下を完了した後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１．５時間攪拌した。［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル（１．０ｇ、３．１ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、クロロホルム（１００ｍｌ）およびＳｉＯ２（２０ｇ）で処理し、スラリーを０．５時間攪拌した。スラリーを、セライトの詰め物を通して濾過し、２０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％メタノール／ジクロロメタン）にかけた。２−［ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミノ］−アセトアミジンを塩酸塩として得た（３５０ｍｇ、０．９４ミリモル）。
【０１３８】
（実施例Ｂ−４）
本明細書中の式で示される代表的化合物を、カルシウムチャネル標的に対する活性について評価する。
【０１３９】
化合物Ｂ−１
２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジン
【０１４０】
スキームＢ−３
【化１１】
2007529541.tif 000055
【０１４１】
パート１．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセトニトリルの調製
シアン化カリウム（５．３ｇ、８１．６ミリモル）の１：６水／エタノール（４２０ｍＬ）溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド（１８．５ｇ、８１．６ミリモル）を添加し、混合物を１７時間還流攪拌した。室温まで冷却した後、得られた白色沈殿を濾過して除去した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥させ、真空で濃縮して無色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると、無色の油状物として（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセトニトリルが得られた（１４．０ｇ、８０．８ミリモル）。
【０１４２】
パート２．２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリルの調製
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセトニトリル（４８．３ｇ、２７９ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、攪拌しながら−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３５ｍｌ、３３５ミリモル、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。１時間後、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド（６３．４ｇ、２７９ミリモル）を滴下し、混合物を室温まで温めながら１６時間攪拌した。混合物に水を加えて反応を止め、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥させ、真空で濃縮して灰白色の固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると、白色結晶性固体として２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリルが得られた（５７．５ｇ、１８０ミリモル）。
【０１４３】
パート３．２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオイミジン酸エチルエステル塩酸塩の調製
２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリル（０．５０ｇ、１．５６ミリモル）の１：１エタノール／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液中に、０℃で１５分間に渡ってＨＣｌガスを吹き込んだ。反応を止め、室温まで６時間温めた。真空で濃縮すると、粗の２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオイミジン酸エチルエステル塩酸塩が得られた。これは、さらに精製することなしに使用した。
【０１４４】
パート４．２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジンの調製
２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオイミジン酸エチルエステル塩酸塩（０．１０ｇ、０．２７ミリモル）を、２Ｍアンモニア／２−プロパノール（１０ｍＬ）で処理し、密封して４０℃で一夜加熱した。反応容器を冷却し、開封し、溶液を真空下で濃縮して白色残留物を得た。残留物をジエチルエーテル／メタノール（１０：１／ｖ：ｖ）溶液と共に粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥させ、白色固体として２，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジン塩酸塩を得た（０．０４ｇ、０．１１ミリモル）。
【０１４５】
化合物Ｂ−２
３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジン
【０１４６】
スキームＢ−４
【化１２】
2007529541.tif 000056
【０１４７】
ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタノンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（５．２ｇ、２９．２ミリモル）に塩化チオニル（６．３ｇ、５３．０ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰の塩化チオニルを真空で除去し、淡黄色として酸クロリドを得た。粗の酸クロリドに、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（９．４ｇ、７０．２ミリモル）を、続いて塩化アルミニウム（７．８ｇ、５８．５ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、濃ＨＣｌ（３５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相、乾燥させ、真空で濃縮し、淡褐色の固体を得た。エタノールから再結晶すると、灰白色の結晶性固体としてビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタノンが得られた（５．４ｇ、１８．３ミリモル）。
【０１４８】
パート２．３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリロニトリルの調製
ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタノン（１．２ｇ、７．０ミリモル）およびシアノメチルホスホン酸ジエチル（１．５ｇ、８．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．４ｇ、１０．５ミリモル、６０％分散液）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。混合物に０．１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を止め、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、乾燥させ、真空で濃縮して赤色を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると、白色の結晶性固体として３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリロニトリル（１．０ｇ、３．２ミリモル）が得られた。
【０１４９】
パート３．３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリルの調製
３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリロニトリル（４ｇ、１２．６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）＋エタノール（１０ｍＬ）中、室温で４２ｐｓｉの初圧で水素化した。２日後、混合物を、セライトの詰め物を通過させた。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にかけ、白色固体として３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリルを得た（３．５ｇ、１１．０ミリモル）。
【０１５０】
パート４．３，３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジンの調製
塩化アンモニウム（０．３ｇ、５．６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、攪拌しながら０℃でトリメチルアルミニウム（２．７ｍｌ、５．３２ミリモル、２．０Ｍ／ヘキサン）を滴下した。滴下を完了した後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１．５時間攪拌した。３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオニトリル（１．０ｇ、３．１ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）＋ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。スラリーを、セライトの詰め物を通して濾過し、２０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％メタノール／ジクロロメタン）にかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を蒸発させて乾固し、酢酸エチルで洗浄した。３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−プロピオンアミジンを塩酸塩として得た（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）。
【０１５１】
本明細書中の表の化合物を、上記と同様の方法および一般的スキームで調製した。
【０１５２】
限定はしないが、抄録、記事、定期刊行物、出版物、テキスト、学術論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許公開を含め、本明細書中で引用された参考文献は、印刷媒体、電子的媒体、コンピューターで読取り可読な記憶媒体、またはその他の形態のいずれにせよ、それらの全体を参照により明らかに援用する。
【０１５３】
本発明を、その詳細な説明との関連で説明してきたが、前述の説明は、例示のためであって、添付の特許請求の範囲に記載の範囲で画定される本発明の範囲を制約することを意図したものではないことを理解されたい。その他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2007529541.tif 000059