(57)【要約】  式ＩのＮ−アリール−ピペラジン誘導体：2007529553.tif 000036特に、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドを調製する方法が開示されている。Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体および低レベルの一般低な不純物を含有する組成物も開示されている。加えた、本方法により製造された生成物も開示されている。
2007529553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化１】
2007529553.tif 000025
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］
を調製する方法であって、
（ａ）式：Ａｒ２ＮＨ２
［式中、Ａｒ２は前記と同様に定義される］
のアミノ置換アリール化合物またはアミノ置換ヘテロアリール化合物を、２−ハロエタノールでジアルキル化して、式ＩＩの化合物：
【化２】
2007529553.tif 000026
を形成し、式ＩＩの化合物の塩を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＩの化合物の塩を活性化させて、対応する式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2007529553.tif 000027
［式中、Ｌは、脱離基である］
を形成する工程と；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と式：
【化４】
2007529553.tif 000028
のアミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸
［式中、Ｒは、前記と同様に定義される］
とをカップリングさせて、式ＩＶの化合物：
【化５】
2007529553.tif 000029
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ａｒ２は、前記と同様に定義される］
を形成する工程と；
（ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖの化合物：
【化６】
2007529553.tif 000030
を形成し、式Ｖの化合物の塩を形成する工程と；
（ｅ）式Ｖの化合物の塩を式ＶＩの化合物：
【化７】
2007529553.tif 000031
［式中、Ｘは、ハロであり、Ａｒ１は、前記と同様に定義される］
でアシル化して、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を形成する工程とを含む方法。
【請求項２】
前記アミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸を、その２−（５−アルキル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル）−ピリジン前駆体から形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸が、２−アミノプロピル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸が、（２Ｒ）−２−アミノプロピル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記２−（５−アルキル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル）−ピリジン前駆体が、２−（５−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル）−ピリジン前駆体である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ａｒ１が、置換フェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ａｒ１が、シアノ置換フェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａｒ１が、ｐ−シアノフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ａｒ２が、ジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノ置換ヘテロアリール化合物が、ベンゾジオキサンアニリンまたはジヒドロベンゾジオキサンアニリンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノ置換ヘテロアリール化合物が、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミノ置換アリール化合物が、アニリンまたはナフタレニルアミンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌが、ハロ、トシレート、メシレートまたはｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌが、メシレートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌが、ハロである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｌが、クロロまたはブロモである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが、クロロである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）を第三級アミンの存在下で実施する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第三級アミンが、トリエチルアミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記２−ハロエタノールが、２−クロロエタノールである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ジアルキル化工程を、少なくとも１種の無機塩基の存在下、非プロトン性溶剤中で実施する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物の前記塩が、無機塩である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物の前記塩が、塩酸塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｖの化合物の前記塩が、無機塩である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｖの化合物の前記塩が、塩酸塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化工程（ｂ）を、約０℃〜約２５℃の温度で実施する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性化工程（ｂ）を、約０℃〜約１５℃の温度で実施する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
調製される式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物：
【化８】
2007529553.tif 000032
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
調製される式Ｉの前記化合物が、４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの前記化合物が、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法により製造される生成物。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法により製造される生成物；および
少なくとも１種の薬学的に許容できる担体
を含有する組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化９】
2007529553.tif 000033
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］；
組成物の重量に対して約０．５重量％未満の式Ｉの化合物のダイマー；および
組成物の重量に対して約０．５重量％未満のポリアルキル化不純物を含有する組成物。
【請求項３５】
前記ダイマーが、式Ａの化合物：
【化１０】
2007529553.tif 000034
［式中、Ｑは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３である］
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑが、Ｈである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも１種の薬学的に許容できる担体をさらに含有する、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
式Ｉの前記化合物が、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化１１】
2007529553.tif 000035
である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒが、メチルである、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
Ａｒ１が、置換フェニルである、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
Ａｒ１が、シアノ置換フェニルである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
Ａｒ１が、ｐ−シアノフェニルである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
Ａｒ２が、ジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
式Ｉの前記化合物が、４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４６】
式Ｉの前記化合物が、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ダイマーが、組成物の重量に対して約０．２重量％未満のレベルで存在する、請求項３４〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ダイマーが、組成物の重量に対して約０．１重量％未満のレベルで存在する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、前記ダイマーを実質的に含有しない、請求項３４〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年３月１９日に提出された米国特許出願第６０／５５４６６６号明細書の利益を請求する２００５年３月１７日に提出された米国特許出願第      号明細書による優先権を請求するが、この際、これらの開示は全て、参照により本願明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体を調製する方法、５−ＨＴ１Ａ受容体モジュレーターとして特に有用なＮ−アリール−ピペラジン誘導体の大規模製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
一定のＮ−アリール−ピペラジン誘導体は、薬学的活性を有する。特に一定のＮ−アリールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ受容体と結合することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）に作用する。薬理学的試験において、一定のＮ−アリールピペラジン誘導体は５−ＨＴ１Ａ型の受容体に結合することが判明している。多くのＮ−アリールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしての活性を示す。例えば、その開示が参照により本願明細書に援用される米国特許（ＵＳ−Ａ）第６１２７３５７号明細書、国際公開第９７／０３９８２号パンフレット、米国特許（ＵＳ−Ｂ）第６４６９００７号明細書および米国特許（ＵＳ−Ｂ）第６５８６４３６号明細書参照。
【０００４】
一定のＮ−アリールピペラジン誘導体は、精神分裂病（ならびに偏執症および片側性（ｍａｎｏ）鬱病などの他の精神障害）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全身性不安障害、パニック発作および強迫性障害）、鬱（セロトニン再取り込み阻害剤とセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤の相乗作用などによる）、トゥーレット症候群、偏頭痛、自閉症、注意欠陥障害および多動障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害を患っている被験者を治療するために役立つ。これらの化合物は、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管痙攣、脳卒中、例えば肥満、食欲不振および大食などの摂食障害、性的機能不全の治療ならびにアルコール、薬物およびニコチン禁断症状の治療にも役立ちうる。加えて、これらの化合物は、認識機能不全を治療するために役立ち、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病ならびにレビ小体、血管および脳卒中後認知症を含む他の認知症に伴う認識機能不全を治療するためにも役立ち得る。外科手術、外傷性脳損傷または脳卒中に伴う認識機能不全を、このような化合物を用いて治療することもできる。さらに、これらの化合物は、認識機能不全が、例えばパーキンソン病、自閉症および注意欠陥障害などの同時罹患（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）である疾患を治療するためにも役立ちうる。
【０００５】
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドを含む一定の式ＩのＮ−アリール−ピペラジン誘導体：
【０００６】
【化１】
2007529553.tif 000003
の多工程合成は、米国特許出願公開第２００３０２０４０８７号明細書に開示されている。（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドのための反応スキームはスキーム１に示されており、この際、ベンゾジオキサンアニリン２をクロロエタノールまたはブロモ酢酸エチルでジアルキル化する。ジオール中間体３を、直接調製するか、対応するジエステル４から還元する。ジオール成分をジメシレート５として活性化させ、続いて、アミノスルホン酸６とカップリングする。化合物７のスルホン酸成分を加水分解すると、｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−イル−アミン）８が得られる。塩化ｐ−シアノベンゾイルで化合物８をアシル化すると、所望のＮ−アリール−ピペラジン誘導体、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミド１が得られる。
【０００７】
実験室での調製では有効であるが、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドの前記条件は、市場規模での方法にはあまり適していない。欠点には、中間体を精製する必要性および最終生成物の単離の困難さが含まれる。ポリアルキル化副産物が、ベンゾジオキサンアニリン２のアルキル化から生じ、副産物は、ジメシレート５からのピペラジン生成の間に生じ、アミノスルホン酸６が蓄積し、ピペラジン塩の結晶化を困難にする。したがってこのことは、最終生成物の収率および純度に影響を及ぼす。
【０００８】
【化２】
2007529553.tif 000004
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体を調製する方法、Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体および低レベルの一般的不純物を含む組成物、改善方法により製造された生成物を対象とする。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【００１１】
【化３】
2007529553.tif 000005
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］
を調製する方法を対象とし、この方法は、
（ａ）式：Ａｒ２ＮＨ２
［式中、Ａｒ２は前記と同様に定義される］
のアミノ置換アリール化合物またはアミノ置換ヘテロアリール化合物を、２−ハロエタノールでジアルキル化して、式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化４】
2007529553.tif 000006
を形成し、式ＩＩの化合物の塩を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＩの化合物の塩を活性化させて、対応する式ＩＩＩの化合物：
【００１３】
【化５】
2007529553.tif 000007
［式中、Ｌは、脱離基である］
を形成する工程と；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と式：
【００１４】
【化６】
2007529553.tif 000008
のアミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸
［式中、Ｒは、前記と同様に定義される］
とをカップリングさせて、式ＩＶの化合物：
【００１５】
【化７】
2007529553.tif 000009
［上式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ａｒ２は、前記と同様に定義される］
を形成する工程と；
（ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖの化合物：
【００１６】
【化８】
2007529553.tif 000010
を形成し、式Ｖの化合物の塩を形成する工程と；
（ｅ）式Ｖの化合物の塩を式ＶＩの化合物：
【００１７】
【化９】
2007529553.tif 000011
［式中、Ｘは、ハロであり、Ａｒ１は、前記と同様に定義される］
でアシル化して、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を形成する工程とを含む。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、前記方法により製造された生成物を対象とする。
【００１９】
さらに他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【００２０】
【化１０】
2007529553.tif 000012
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］；
組成物の重量に対して約０．５重量％未満の式Ｉの化合物のダイマー；および
組成物の重量に対して約０．５重量％未満のポリアルキル化不純物を含有する組成物を対象とする。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体を調製する方法、Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体および低レベルの一般的不純物を含む組成物、改善方法により製造された生成物を対象とする。
【００２２】
本明細書中で使用される用語および略語を十分に理解するために、次の定義を提供する。
【００２３】
本願明細書および添付の請求項中で使用される場合、文脈で他に明確に示されていない限り、単数形は、複数形も指している。したがって例えば、「化合物」との言及は、１種または複数の化合物および当技術分野の専門家に知られているその同等物などに対する言及である。
【００２４】
本明細書中の略語は、計測単位、技術、特性または化合物に次のように対応する：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または作用の５０％緩和をもたらす用量を意味する（５０％平均最高終点）。
【００２５】
この開示の文脈では、いくつかの用語が利用される。本願明細書で使用される用語「治療」には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、治癒的または一時的治療が含まれ、本願明細書で使用される「治療する」にも、予防的、治癒的および一時的治療が含まれる。
【００２６】
用語「成分」、「薬物」または「薬理学的に活性な薬剤」または「活性剤」または「医薬品」は、生体（ヒトまたは動物）に投与すると、局所的および／または全身的作用により所望の薬理学的および／または生理的作用をもたらす１種または複数の化合物または組成物を指すために互換的に使用される。
【００２７】
「変調」との用語は、生物学的活性またはプロセスの機能的特性、例えば、受容体結合またはシグナリング活性を増強または抑制する能力を指す。このような増強または抑制は、シグナルトランスダクション経路の活性などの特定の事象の発生に左右されるか、かつ／または特定の細胞種でのみ明白であり得る。モジュレーターには、化合物、例えば抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドが含まれることとする。
【００２８】
本願明細書で使用する場合、「アミノ置換アリール化合物」は、少なくとも１個のアミノ置換基で置換されており、さらに、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル化合物を意味する。このようなアミノ置換アリール化合物には、フェニルアミン（アニリンとしても知られている）およびナフタレニルアミンが含まれる。
【００２９】
本願明細書で使用する場合、「アミノ置換ヘテロアリール化合物」は、少なくとも１個のアミノ置換基で置換されており、さらに、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル化合物を意味する。このようなアミノ置換ヘテロアリール化合物には、ベンゾジオキサンアニリンおよびジヒドロベンゾジオキサンアニリン、特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミンが含まれる。
【００３０】
本発明では、式Ｉの化合物を薬学的に許容できる塩の形態で調製することができる。本願明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、無機塩および有機塩を含む薬学的に許容できる非毒性酸から調製される塩を指している。適切な非毒性塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が含まれる。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸が特に好ましく、塩酸塩が最も好ましい。
【００３１】
「被験者」または「患者」との用語は、本発明の組成物および／または方法で治療可能なヒト種を含む動物を指している。
【００３２】
本願明細書で使用される「アルキル」は、脂肪族炭化水素鎖を指しており、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖および分枝鎖が含まれる。低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキルを指している。
【００３３】
本願明細書で使用される「アルコキシ」は、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である基Ｒ−Ｏ−を指している。
【００３４】
本願明細書で使用される「アルコキシカルボニル」は、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である基Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指している。
【００３５】
本願明細書で使用される「ハロゲン」（または「ハロ」）は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指している。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【００３７】
【化１１】
2007529553.tif 000013
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］
を製造する方法を対象とし、この方法は、
（ａ）式：Ａｒ２ＮＨ２
［式中、Ａｒ２は前記と同様に定義される］
のアミノ置換アリール化合物またはアミノ置換ヘテロアリール化合物を、２−ハロエタノールでジアルキル化して、式ＩＩの化合物：
【００３８】
【化１２】
2007529553.tif 000014
を形成し、式ＩＩの化合物の塩を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＩの化合物の塩を活性化させて、対応する式ＩＩＩの化合物：
【００３９】
【化１３】
2007529553.tif 000015
［式中、Ｌは、脱離基である］
を形成する工程と；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と式：
【００４０】
【化１４】
2007529553.tif 000016
のアミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸
［式中、Ｒは、前記と同様に定義される］
とをカップリングさせて、式ＩＶの化合物：
【００４１】
【化１５】
2007529553.tif 000017
［上式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ａｒ２は、前記と同様に定義される］
を形成する工程と；
（ｄ）  式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖの化合物：
【００４２】
【化１６】
2007529553.tif 000018
を形成し、式Ｖの化合物の塩を形成する工程と；
（ｅ）式Ｖの化合物の塩を式ＶＩの化合物：
【００４３】
【化１７】
2007529553.tif 000019
［式中、Ｘは、ハロであり、Ａｒ１は、前記と同様に定義される］
でアシル化して、前記と同様に定義される式Ｉの化合物を形成する工程とを含む。
【００４４】
好ましい実施形態では、アミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸は、２−アミノプロピル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸、さらに好ましくは、（２Ｒ）−２−アミノプロピル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸である。一定の好ましい実施形態では、アミノアルキル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸は、その２−（５−アルキル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル）−ピリジン前駆体、好ましくは、２−（５−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル）−ピリジン前駆体から生じている。
【００４５】
一定の好ましい実施形態では、Ｒは、メチルである。
【００４６】
一定の好ましい実施形態では、Ａｒ１は、置換フェニル、好ましくは、シアノ置換フェニル、さらに好ましくは、Ａｒ１は、ｐ−シアノフェニルである。
【００４７】
一定の好ましい実施形態では、Ａｒ２は、ジヒドロベンゾジオキシニルである。
【００４８】
一定の好ましい実施形態では、Ｌは、ハロ、トシレート、メシレートまたはｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ、好ましくはメシレートまたはハロ（特にクロロまたはブロモ）、最も好ましくはメシレートである。
【００４９】
一定の好ましい実施形態では、Ｘは、クロロである。
【００５０】
一定の好ましい実施形態では、アミノ置換アリール化合物は、アニリンまたはナフタレニルアミンである。他の好ましい実施形態では、アミノ置換ヘテロアリール化合物は、ベンゾジオキサンアニリンまたはジヒドロベンゾジオキサンアニリン、好ましくはジヒドロベンゾジオキサンアニリンである。
【００５１】
一定の好ましい実施形態では、工程（ｂ）を第三級アミンの存在下で実施し、好ましくは第三級アミンは、トリエチルアミンである。
【００５２】
一定の好ましい実施形態では、２−ハロエタノールは、２−クロロエタノールである。
【００５３】
一定の好ましい実施形態では、ジアルキル化工程を、少なくとも１種の無機塩基の存在下、非プロトン性溶剤中で実施する。
【００５４】
一定の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物の塩は、無機塩、好ましくは塩酸塩である。
【００５５】
一定の好ましい実施形態では、式Ｖの化合物の塩は、無機塩、好ましくは塩酸塩である。
【００５６】
一定の好ましい実施形態では、保護工程または活性化工程を、約０℃〜約２５℃の温度で、好ましくは約０℃〜約１５℃の温度で、さらに好ましくは約０℃〜約１０℃の温度で実施する。
【００５７】
本発明の方法は特に、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【００５８】
【化１８】
2007529553.tif 000020
を調製するために役立つ。
【００５９】
本発明の方法は、特には（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩を含む、４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩を調製するために役立つ。
【００６０】
本発明の改善方法は、米国特許出願公開第２００３０２０４０８７号明細書に開示されている合成経路に対して、改善された生成物純度、高い収率、低いコストおよび技術的簡便さにおいて特徴付けられる。例えば、４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの生成に関して、２−クロロエタノールでのベンゾジオキサンアニリンのジアルキル化は、無機塩基を用いて非プロトン性溶剤中で触媒される。これらの条件下では、ポリアルキル化は最小限になる。さらに、反応の間に生じる無機塩の簡単な濾過により、高水溶性ジオールを複数回抽出する必要性が回避される。続くジオールの塩形成により、安定な固体が得られ、これは、高収率および高純度で容易に単離することができる。
【００６１】
スルファメートのアンモニア開環からのアミノスルホン酸形成の収率および速度は、使用されるアンモニアの高い濃度およびモル当量により改善される。溶剤をアセトニトリルに交換するだけで、高純度の結晶生成物が単離および精製された。固体アミノスルホン酸生成物６は、濾過により容易に単離される。
【００６２】
高収率および高純度で、ジオール塩をピペラジン塩にはめ込む（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）ことができる。メタンスルホン酸（メシル）無水物またはメタンスルホニル（メシル）塩化物、好ましくは、塩化メタンスルホニルを使用して、ジオールの活性化を達成することができる。ジメシレートは、ジオール塩から直接形成する。反応を低い温度、例えば、約０℃〜約２５℃、好ましくは約０℃〜約２５℃、さらに好ましくは約０℃〜約１０℃で実施すると、メシレートの塩化物置換を防止することができる。次いで、生じたジメシレートをブチロニトリル中のアミノスルホン酸およびＨｕｎｉｇ塩基からなる温混合物に加えると、ピペラジンスルホン酸が得られる。次いで、ピペラジンのスルホン酸成分を、３ＮのＨＣｌ溶液を使用して加水分解する。ピペラジンを精製し、濾過によりピペラジン塩として単離する。生じた塩により、容易にピペラジンを単離および精製することができる。
【００６３】
クロロエタノールを用いてのベンゾジオキサンアニリンのジアルキル化は好ましくは、キシレン、トルエン、プロピオニトリルおよびブチロニトリルなどの非プロトン性溶剤、好ましくは、プロピオニトリルおよびブチロニトリルなどの高沸点極性非プロトン性溶剤、最も好ましくはブチロニトリル中、約４５℃〜約１２０℃、好ましくは約５０℃〜環流温度で、塩基の存在下、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基中で実施し、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化ｔ−ブチルアンモニウムなどの触媒により触媒する。無機塩基を使用することにより、無機塩副産物が得られ、これは、濾過により容易に除去することができる。ジオール生成物は、高水溶性であり、無機塩基を使用することにより、水性後処理の必要性が回避される。アニリンジオールの塩、好ましくは塩酸塩は、簡単な単離で高収率および純度で得ることができる。
【００６４】
スルファメートのアンモニア開環の収率および変換速度は、使用されるアンモニアの高いモル当量により改善された。この工程は、ＣＨ３ＣＮでの溶剤交換からの生成物の容易な単離により特徴付けられる。
【００６５】
ピペラジン生成工程は、活性化ジオールとアミノスルホン酸とのカップリングから実施する。重要なことは、中間体を単離することなく、溶剤（好ましくはブチロニトリル）を交換することなく、さらに高収率および高純度で、ジオール塩およびアミノスルホン酸から、ピペラジンを調製することができることである。
【００６６】
さらに、本発明の方法の変更は、米国特許出願公開第２００３０２０４０８７号明細書に開示されている合成経路よりも労働および時間集約性が低い。
【００６７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のダイマーおよびポリアルキル化生成物を含む一般的な不純物を低レベルで含有する、改善方法により製造された生成物を対象とする。式Ｉの化合物のダイマー不純物には、式Ａの化合物：
【００６８】
【化１９】
2007529553.tif 000021
【００６９】
［式中、Ｑは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３である］が含まれる。
【００７０】
さらに他の実施形態では、本発明は：
改善方法により製造された生成物；および
少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含有する組成物を対象とする。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は、
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【００７２】
【化２０】
2007529553.tif 000022
【００７３】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、シアノおよびアミド置換基からなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、各アルキルは、６個を上回る炭素原子を有さず；
Ａｒ２は、ハロ、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキシニルまたはフェニルである］；
組成物の重量に対して約０．５重量％未満の式Ｉの化合物のダイマー；および
組成物の重量に対して約０．５重量％未満のポリアルキル化不純物を含有する組成物を対象とする。
【００７４】
一定の好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体をさらに含有する。
【００７５】
一定の好ましい実施形態では、Ｒは、メチルである。
【００７６】
一定の好ましい実施形態では、Ａｒ１は、置換フェニル、好ましくはシアノ置換フェニル、さらに好ましくはｐ−シアノフェニルである。
【００７７】
一定の好ましい実施形態では、Ａｒ１は、ジヒドロベンゾジオキシニルである。
【００７８】
一定の好ましい実施形態では、Ｌは、メシレートまたはハロ、特にクロロまたはブロモ、好ましくはメシレートである。
【００７９】
一定の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容できる塩である：
【００８０】
【化２１】
2007529553.tif 000023
【００８１】
一定の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩、好ましくは、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
本発明の化合物のうちの数種は、キラル中心を含むことがあり、そのような化合物は、立体異性体（即ち鏡像異性体）の形態で存在しうる。本発明は、このような立体異性体およびラセミ混合物を含むその混合物の全てを包含する。立体異性体のラセミ混合物も、実質的に純粋な立体異性体も、本発明の範囲内である。本願明細書で使用される「実質的に純粋」との用語は、他の生じうる立体異性体に対して少なくとも約９０モル％、さらに好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が存在していることを指している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の生成および結晶化を含む当技術分野の専門家に知られている方法により、好ましい鏡像異性体をラセミ混合物から単離することもできるし、本願明細書に記載の方法により調製することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）参照。
【００８３】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書で使用される「プロドラッグ」とは、生体内で代謝（例えば加水分解）により式Ｉの化合物に変換されうる化合物を意味する。様々な形態のプロドラグが当技術分野では知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１−３８，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において検討されている。
【００８４】
さらに、式Ｉの化合物は、未溶解の形態で、さらに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶剤に溶解した形態で存在してよい。通常、本発明の目的に関して、溶解した形態は、溶解していない形態と同等と見なされる。
【００８５】
例えば、下記の方法またはそれに基づく、熟練した技術者により認められる変法により、本化合物を合成することができる。本発明に関連して開示されている方法は全て、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは市場工業規模を含むいずれの規模でも実施されることを企図されている。
【００８６】
容易に理解されるであろうが、存在する官能基は、合成経過の間に保護基を含んでもよい。保護基は、化学的官能基と同様に自体公知であり、ヒドロキシル基およびカルボキシル基など、選択的に官能基に付与したり、それから除去することができる。その化合物が曝される化学的反応条件に対して、その官能基が不活性であるようにするために、これらの基は、化学化合物中に存在する。本発明では、様々な保護基を使用することができる。本発明で使用することができる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物は、次の一般的な記載および具体的な実施例により適切に調製される。使用される変数は、他に記載のない限り、式Ｉと同様に定義される。本発明の化合物を調製する際に使用される試薬は、市販でも得られるし、文献に記載の標準的な手順により調製することもできる。
【００８８】
前記方法を実施して、遊離塩基の形態で、または酸付加塩として式Ｉの化合物を得ることができる。酸付加塩として式Ｉの化合物が得られた場合には、酸付加塩の溶液を塩基性にすることにより、遊離塩基を得ることができる。逆に、方法の生成物が遊離塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶剤に溶かし、その溶液を酸で処理することにより、酸付加塩、特に、薬学的に許容できる酸付加塩を得ることができる。
【００８９】
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などの無機および有機酸から生じるものである。
【００９０】
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことがあるので、数種の化合物は、様々な立体異性形態で存在しうる。化合物は例えば、ラセミ化合物または光学活性形態であってもよい。ラセミ化合物を分割するか、不斉合成により、光学活性な形態を得ることができる。
【００９１】
式Ｉの化合物は、薬理学的活性を有する。特に、５−ＨＴ受容体と結合することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）に作用する。薬理学的試験において、本化合物は、５−ＨＴ１Ａ型の受容体に特に結合することが判明した。通常、α１およびＤ２受容体などの他の受容体に結合するよりもかなり大規模に、本化合物は、５−ＨＴ１Ａ型の受容体に選択的に結合する。薬理学的試験において、多くが、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしての活性を示す。
【００９２】
式Ｉの化合物を含む本発明の方法により製造された組成物および生成物は、精神分裂病（ならびに偏執症および片側性鬱病などの他の精神障害）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全身性不安障害、パニック発作および強迫性障害）、鬱（セロトニン再取り込み阻害剤とセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤の相乗作用などによる）、トゥーレット症候群、偏頭痛、自閉症、注意欠陥障害および多動障害）などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害を患っている被験者を治療するために役立つ。本発明の方法により製造されたこれらの組成物および生成物は、睡眠障害、社会恐怖症、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管痙攣、脳卒中、例えば肥満、食欲不振および大食などの摂食障害、性的機能不全の治療ならびにアルコール、薬物およびニコチン中毒の治療にも役立ちうる。加えて、本発明の方法により製造されたこれらの組成物および生成物は、認識機能不全を治療するために役立ち、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病ならびにレビ小体、血管および脳卒中後認知症を含む他の認知症に伴う認識機能不全を治療するためにも役立ちうる。外科手術、外傷性脳損傷または脳卒中に伴う認識機能不全を、本発明の方法により製造されたこれらの組成物および生成物を用いて治療することもできる。さらに、本発明の方法により製造されたこれらの組成物および生成物は、認識機能不全が、例えばパーキンソン病、自閉症および注意欠陥障害などの同時罹患である疾患を治療するためにも役立ちうる。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、
ａ．少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；
ｂ．組成物の重量に対して０．５重量％未満の式Ｉの化合物のダイマー；
ｃ．組成物の重量に対して０．５重量％未満のポリアルキル化不純物；および
ｄ．所望により、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体
を含有する組成物を対象とする。
【００９４】
通常、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、組成物の全重量に対して、約０．１重量％〜約９０重量％のレベルで存在する。好ましくは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、組成物の全重量に対して少なくとも約１重量％のレベルで存在する。さらに好ましくは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、組成物の全重量に対して少なくとも約５重量％のレベルで存在する。いっそうさらに好ましくは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、組成物の全重量に対して少なくとも約１０重量％のレベルで存在する。なおいっそうさらに好ましくは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、組成物の全重量に対して少なくとも約２５重量％のレベルで存在する。
【００９５】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約０．２重量％未満の式Ｉの化合物のダイマーを有する。さらに好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約０．２重量％未満の式Ｉの化合物のダイマーを有する。いっそうさらに好ましくは、本発明の組成物は、式Ｉの化合物のダイマーを実質的に含まない。
【００９６】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約０．２重量％未満のポリアルキル化不純物を含有する。さらに好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約０．１重量％未満のポリアルキル化不純物を含有する。いっそうさらに好ましくは、本発明の組成物は、ポリアルキル化不純物を実質的に含まない。
【００９７】
このような組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）などに記載されている許容できる薬学的手順に従い調製される。薬学的に許容できる担体は、処方物中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容であるものである。
【００９８】
本発明の化合物および組成物は、経口または非経口で、そのまま、または慣用の薬学的担体と組み合わせて投与することができる。投与可能な固体担体には、着香剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合材または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用しうる１種または複数の物質が含まれる。粉末では、担体は、微粉砕された活性成分と混合される微粉砕されている固体である。錠剤では、活性成分を適切な割合で、必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形態およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は好ましくは、活性成分９９％までを含有する。適切な固体担体には例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【００９９】
液体担体を、溶液、懸濁液、エマルション、シロップおよびエリキシルを調製する際に使用することができる。本発明の活性成分を、水、有機溶剤、これらの混合物または薬学的に許容できるオイルまたは脂肪に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、着香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適切な薬物学的添加剤を含有してもよい。経口および非経口投与に適した液体担体の例には、水（特に、前記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含有）およびその誘導体、およびオイル（例えばヤシ油および落花生油）が含まれる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌の液体担体を、非経口投与用の無菌液体形態の組成物で使用する。
【０１００】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与することができる。無菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体組成物形態であってよい。
【０１０１】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形で、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒または坐剤である。このような形態では、組成物を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化する；単位剤形は、パッケージングされた組成物、例えば、パッケージングされた粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、プレフィルシリンジまたはサッシェであってよい。単位剤形は例えば、それ自体カプセルまたは錠剤であってよいか、パッケージ形態中の適切な数のこのような組成物であってよい。
【０１０２】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により製造された組成物および生成物を、哺乳動物中に存在する何らかの他の医学的状態を治療するために使用される薬剤などの１種または複数の他の薬学的に活性な薬剤と共に哺乳動物に投与することができる。このような薬学的に活性な薬剤の例には、疼痛寛解薬、抗血管形成薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬または胃腸薬もしくはこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０３】
１種または複数の薬学的に活性な薬剤を、治療的有効量で同時に（同時に別々に、または１つの医薬組成物中で一緒に）および／または本発明の１種または複数の化合物と連続して投与することができる。
【０１０４】
「併用療法」との用語は、２種またはそれ以上の治療剤または化合物を投与して、本開示に記載の治療状態または障害、例えば、鬱、不安、低血圧、睡眠障害、摂食障害、性的機能不全もしくは他の状態または障害を治療することを指している。このような投与には、各タイプの治療薬を同時に使用することが含まれる。いずれの場合にも、この治療レジームは、本願明細書に記載の状態または障害を治療する際に、有利な薬物組み合わせ効果をもたらす。
【０１０５】
投与経路は、経口、鼻腔、肺、受動またはイオン導入デリバリーなどの経皮、または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、眼溶液または軟膏などの、適切か所望の作用部位に式Ｉの活性化合物を有効に輸送する経路であればよい。さらに、他の活性成分との式Ｉの化合物の投与は、一緒または同時であってよい。
（実施例）
【０１０６】
本発明をさらに、次の実施例で明確にするが、この際、他に記載のない限り、部およびパーセンテージは全て、重量により、度は、摂氏温度である。本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、これらの実施例は、説明のためのみに示されていることを理解されたい。前記の検討およびこれらの実施例から、当技術分野の専門家であれば、本発明の必須特性を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な利用および状態に適用させるために、本発明を様々に変化および変更させることができる。本願明細書で使用される試剤および中間体は、市販されているか、標準的な文献手順に従い調製することができる。
【０１０７】
下記でさらに詳述するように、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドの合成をスキーム２に示す。
【０１０８】
スキーム２
【化２２】
2007529553.tif 000024
（実施例１）
【０１０９】
２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールの塩酸塩の調製
ベンゾジオキサンアニリン（５０ｇ、０．３３１モル）のブチロニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で、炭酸ナトリウム（７０．２ｇ、０．６６２モル）、ヨウ化ナトリウム（５ｇ、０．０３３モル）およびクロロエタノール（１６０ｇ、１３３ｍＬ）を加えた。反応混合物を環流（１１５±５℃）まで加熱した。１６時間後に、室温まで冷却し、次いで、懸濁液をブフナー漏斗で濾過した。固体を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、元の容量の１／４まで濃縮した。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＨ中１０ＮのＨＣｌ（６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３〜２５℃で一晩１６時間攪拌し、次いで、０〜５℃に２時間冷却した。生成物をブフナー漏斗で濾過し、トルエン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で乾燥させると、ジオールＨＣｌ７９ｇ（８６％）が淡紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）（遊離塩基）。
融点：１４５〜１４８℃
炭酸カリウムを炭酸ナトリウムに代え、ヨウ化ｔ−ブチルアンモニウムをヨウ化ナトリウムに代えた。
（実施例２）
【０１１０】
（２Ｒ）−２−アミノプロピル（ピリジン−２−イル）スルファミン酸の調製
ＭｅＯＨ中７．８Ｎのアンモニア溶液（２７０ｍＬ、２．１モル）中のスルファミン酸塩（２５ｇ、０．１２モル）の混合物を室温、Ｎ２下に１日攪拌した。生じた混合物を元の容量の１／３まで濃縮し、次いで、アセトニトリル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を元の容量１／３まで濃縮した。別のアセトニトリルポーション（８０ｍＬ）を加え、この混合物を再び、元の容量の１／３まで濃縮した。懸濁液を４０〜４５℃で１０〜１５分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、オフホワイト色の固体を濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で乾燥させると、スルファミン酸２２ｇ（８１％）がオフホワイト色の固体として得られた（ＬＣ／ＭＳによると９８面積％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．９（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．１、１４６．８、１３６．９、１１５．７、１１４．６、５０．１、４７．９、１６．７；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ  ３４２６、３１３７、３０７３、２９８０、２５１８、１６２９、１５８８、１５２０、１４６５、１４３２、１３６６、１２８６、１２３４、１１９７、１１４６、１１１７、１０６３、１０４２ｃｍ−１；
ＣＨＮ（計算値）Ｃ  ４１．６  Ｈ  ５．６２  Ｎ  １８．２、ＣＨＮ（実測値）Ｃ  ４１．１  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．７；
融点：１７５．５〜１７９℃
（実施例３）
【０１１１】
｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−イル−アミン）の塩酸塩の調製
ブチロニトリル（２５０ｍＬ）中のジオール・ＨＣｌ（５０．０ｇ、０．１８モル）の混合物を氷水浴中８〜９℃まで冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（７４ｇ、０．６４モル）を加え、続いて、３０分かけてトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１５０ｍＬ、１．０７モル）を加えたが、その際、反応温度を約２５℃未満に維持した。添加の後に、反応混合物を氷水浴中でさらに３０分間攪拌し続けた。この時間の終了時に、冷水（３００ｍＬ）を加えた。２層を分離した。水性層をブチロニトリル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたブチロニトリル層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。次いで、このジメシレートのブチロニトリル溶液を３０分かけて、６０〜６５℃に加熱されたブチロニトリル（１５０ｍＬ）中のアミノスルホン酸（３７．４ｇ、０．１６モル）およびＨｕｎｉｇ塩基（１２７ｍＬ、０．７２７モル）の混合物に加えた。混合物を３時間加熱した。この期間の間に、混合物は澄明に変わった。混合物を室温まで冷却し、次いで、３ＮのＨＣｌ（１５０ｍｌ）を加えた。これを、室温で２時間攪拌し、２層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出し、次いで、４〜６℃に冷却し、その後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４００ｍＬ）を加え、続いて、１０ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）を徐々に加えた。（注：水性層のｐＨは約１０〜１１であった）。２層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、次いで、溶剤をトルエン（４００ｍＬ）と交換した。このトルエン溶液に、エチルアルコール（２Ｂ）（５５ｍＬ）を加えた。これを６０〜６５℃に加熱し、その後、エタノール中９．５４ＮのＨＣｌ（６８ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を室温まで冷却すると、固体が生じた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、０〜５℃に２〜３時間冷却し、その後、濾過すると、表題の化合物が３２．６ｇ、収率４３％で、オフホワイト色の固体として得られた。
Ｒｆ＝０．２８（２０：１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）（遊離塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例４）
【０１１２】
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル−プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニル）−ベンズアミドの塩酸塩の調製
炭酸カリウム（１２５．１ｇ、９０６ミリモル）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。この２相混合物に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（１００ｇ、２１６ミリモル）を加えた。混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却し、その後、塩化４−シアノベンゾイル（４２．８ｇ、２５９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を２３〜２５℃に加温し、さらに１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した。２層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、元の容量の約１／３まで濃縮した。さらなるＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）を反応混合物に加えた。溶液を６３〜６７℃に加温した。ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（４．８Ｎ、５０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。６３〜６７℃で１０分間攪拌し、次いで、２３〜２５℃に冷却した。加えると、オフホワイト色の固体が生じた。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物を氷浴中で０〜５℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させると、表題の化合物（ＨＰＬＣによると９８．６％）９０．４ｇ（８０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．９０（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１３】
ダイマー不純物およびポリアルキル化不純物のレベルを、全組成物の重量に対して、０．０５重量％の検出限界を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。実施例４では、ＨＰＬＣ％は、ダイマー不純物またはポリアルキル化不純物を示さなかった。
【０１１４】
モル重量などの物理的特性または化学式などの化学的特性に関して、幅がもたれている場合、幅の具体的実施のあらゆる組み合わせおよび副次的組み合わせが、含まれることとする。
【０１１５】
特許、特許出願およびこれらの文献に列挙または記載されている刊行物の開示はそれぞれ、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０１１６】
当技術分野の専門家であれば、本発明の好ましい実施形態に数多くの変化および変更を加えることができ、このような変化および変更を、本発明の範囲を逸脱することなく行うことができることを認めるであろう。したがって、添付の請求項は、本発明の真の精神および範囲に該当するこのような同等な変化の全てをカバーする。
【国際調査報告】
2007529553.tif 000037
2007529553.tif 000038
2007529553.tif 000039
2007529553.tif 000040
2007529553.tif 000041
2007529553.tif 000042