(57)【要約】  ３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンの製造方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレングリコール中に下記の式Ｉ
【化１】
2007511598.tif 000005
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル基である）
で表わされる３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを含有する反応混合物を精製する方法であって、以下の工程：
反応混合物を１２０℃〜１４０℃の温度にし；
その反応混合物に、エチレングリコールの量を基準にして３〜８容量％の水を加えて、添加された水を含有する反応混合物を得；
その添加された水を含有する反応混合物を１８℃〜２５℃の温度に冷却し；そして
その添加された水を含有する反応混合物をろ過して３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンの沈殿を集める、
からなる上記の精製方法。
【請求項２】
反応混合物を１３０℃〜１３５℃の温度にする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エチレングリコールの量を基準にして５容量％の水のレベルで、水を反応混合物に加える請求項１に記載の方法。
【請求項４】
下記の式
【化２】
2007511598.tif 000006
（Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2はＨ、またはＣ1−Ｃ6アルキル基である）で表わされるアミノ酸をエチレングリコール中に入れ、そしてその反応が終了するまでエチレングリコールを還流させることにより該アミノ酸を縮合するさらに別の工程を含み、それによりエチレングリコール中に３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを含有する反応混合物を得る請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下の工程：
請求項１に記載の式Ｉで表わされる３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを適当な溶媒中、３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンのモル当り１〜２モルのＭｅ4ＮＣｌの存在下でＰＯＣｌ3と反応させ；次いで
反応混合物を塩基性水溶液中でクエンチする、
からなる２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの製造方法。
【請求項６】
塩基性水溶液が、水に溶解した１０〜１５％ＮａＯＨの溶液からなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
以下の工程：
式Ｉで表わされる３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを適当な溶媒中、３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンのモル当り１〜２モルのＭｅ4ＮＣｌの存在下でＰＯＣｌ3と反応させ；次いで
反応混合物を塩基性水溶液中でクエンチしてスラリーを製造する、
からなるさらに別の工程を含む請求項４に記載の方法。
【請求項８】
さらに、以下の工程：
請求項７に記載のスラリーをセライトのパッドを介してろ過し；
セライトパッド上に保持された物質を、２：１の酢酸エチル：ヘキサンの４.５Ｌですすぎ；
ろ液の有機相を１ＮＨＣｌ２.５Ｌで３回洗浄し；
その有機相を１ＮＮａＯＨ２.５Ｌで２回洗浄し；
各アリコートの有機相を減圧下で蒸発させて油状物を製造し；
２つのアリコートからの油状物をシリカゲルのパッド２ｋｇ上に注ぎ；
そのパッドを１０：９０の酢酸エチル：混合オクタンの４.４Ｌですすぎ；次いで
その有機溶液を減圧下で蒸発させて、式Ｉの３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを含有する油状物を製造する、
を含む請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの合成方法に関する。２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンは、多種の神経疾患の治療が可能なＣＲＦレセプターモジュレータとして有用な置換アリールピラジ ンの合成における中間体である。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０１／６０８０６には、２−アルキルグリシンから出発する文献記載の知られた方法による２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの合成が開示されている（Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan 1979, 27, 2027）。この方法ではＰＯＣｌ3およびＰＣｌ5の混合物を使用し、密閉管中１４０℃で加熱して３８％の収率が得られる。し
たがって、２−ハロ−３，６−ジアルキルピラジンを高収率で合成することが必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によれば、２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンが後述のスキームＩによる方法で高収率に合成され得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１工程においてアミノ酸またはアミノ酸エステルを縮合して下記の式Ｉ
【化１】
2007511598.tif 000002
で表わされる３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを得る。次いで、この３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンをオキシ塩化リンと反応させて式ＩＩ
【化２】
2007511598.tif 000003
で表わされる２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンを得る。
【０００５】
意外なことに、第１工程の後に、エチレングリコールの初期量に３〜８容量％の水を加えると３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンの結晶化が改善され、その生成物の回収が高められることが見出された。さらに、塩素化工程において、３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンのモル当り１〜２モルのＭｅ4ＮＣｌを加えると、望まし
くない不純物として製造される２，５−ジクロロ−３，６−ジアルキルピラジンの量が低下することも見出された。さらに、塩素化工程の温度を下げると溶媒の塩素化生成物のレベルを低下させることが発見された。この方法はスキームＩに説明されるとおりである。
【０００６】
【化３】
2007511598.tif 000004
【０００７】
スキームＩにおいてＲ1はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2はＨ、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、そしてＭｅはメチル基である。
【０００８】
第１工程の反応、すなわち、アミノ酸またはアミノ酸エステルを縮合して３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンを得る反応は、大気圧で、エチレングリコールの還流温度（約１９８℃）において実施される。この第１工程の反応中、アミノ酸またはアミノ酸エステルのいずれかが縮合されることにより水またはアルコールが生成される。製造される水またはアルコールは反応混合物中に保持される。該反応はこれらの条件下で十分進行するが、３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンが、ろ過の困難なスラリーを形成する傾向がある。したがって、反応の完了後、その反応混合物を１２０℃〜１４０℃の温度に冷却させるのが好ましい。その温度でエチレングリコールの量を基準にして３〜８容量％の水を加える。反応混合物を１３０℃〜１３５℃の温度にすると良好な結果が得られる。また、エチレングリコールの量を基準にして５容量％の水のレベルで水を加えると、良好な結果が得られる。次いでこの反応混合物を室温（１８〜２５℃）に冷却させる。この水の添加によって、より容易にろ過され得るスラリーが形成されることになる。
【０００９】
前記３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンは、適当な溶媒中でテトラメチルアンモニウムクロリド（Ｍｅ4ＮＣｌ）の存在下においてＰＯＣｌ3とさらに反応させることができる。３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンのモル当り１〜２モルのテトラメチルアンモニウムクロリドを使用する。このＭｅ4ＮＣｌは、前記のジクロロ−ピ
ラジン不純物の生成を非常に減少させるという点において該反応で重要な役割を有する。このテトラメチルアンモニウムクロリドの存在は、製造される２，５−ジクロロピラジンの量を最終生成物の５％未満に減少させる。
【００１０】
第２工程の溶媒は、約７５℃〜１１５℃で沸騰する不活性有機溶媒からなる群より選択することができる。これらの不活性溶媒には炭化水素、塩素化炭化水素およびエーテル類がある。このような溶媒の例としてはへプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、ジクロロプロパン異性体類、プロピルエーテルおよびジオキサンを挙げることができる。
【００１１】
上記ジオキサンのような幾分か不活性の溶媒でさえ、いくらかの塩素化を受ける。ジオキサンを溶媒として選択する場合には、この副反応がジクロロエチルエーテル（ＤＣＥＥ）を製造する傾向がある。炭化水素または塩素化炭化水素の溶媒を選択する場合には、この副反応は起こりにくい。
【００１２】
３，６−ジアルキル−２，５−ピペラジンジオンの２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンへの変換が完了した後に、２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの高収率を確保するためにその反応混合物を適当にクエンチすることが重要である。生成物の２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンは酸性条件の下では幾分か不安定である。
【００１３】
該反応混合物を水中でクエンチするならば、過剰のＰＯＣｌ3の加水分解が熱、並びに両方とも強酸であるＨＣｌおよびＨ3ＰＯ4を生成する。この熱酸溶液は２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの加水分解を引き起こすことができ、そしてそれにより収率の損失が生じることになる。したがって、この反応混合物を塩基性水溶液中でクエンチすることが好ましい。クエンチのための塩基性水溶液に適当な塩基の例としてはＬｉＯＨ、ＬｉＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｌｉ3ＰＯ4、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ（ＯＨ）2、Ｍｇ（ＨＣＯ3）2、ＭｇＣＯ3、Ｍｇ3（ＰＯ4）2、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｃａ（ＨＣＯ3）2、ＣａＣＯ3およびＣａ3（ＰＯ4）2を挙げることができる。クエンチ用のより好ましい塩基性水溶液は１０〜１５％ＮａＯＨである。
【実施例１】
【００１４】
窒素下、電気加熱マントル、オーバーヘッド攪拌機、２個のフリードリッヒ型還流冷却器を具備した２２Ｌの５口丸底フラスコに２−アミノ酪酸１.５ｋｇ、次いでエチレング
リコール８Ｌを仕込んだ。オーバーヘッド攪拌機を使用するために、混合物を十分懸濁させるまで手で振とうした。この懸濁液に２−アミノ酪酸１.０ｋｇ、次いでエチレングリ
コール２Ｌを加えた（より強力な攪拌機では１回の添加が可能である）。混合物を１７０〜１８０℃に加熱し、そして６時間攪拌した。反応混合物を１３０〜１３５℃に冷却し、水５００ｍＬを１５分かけて加え、そして得られた混合物を１２時間かけて２０〜３０℃に冷却した。３，６−ジエチル−２，５−ピペラジンジオンスラリーをろ過し、そして反応容器を冷エタノール５００ｍＬですすいだ。生成物ケーキを１×２Ｌ、１×３Ｌの冷水、および１×３Ｌの冷エタノールですすいだ。その物質を、１３０℃の真空オーブン中で約４.５時間乾燥して恒量にした。
【００１５】
収量は、白色の結晶性固形物としての３，６−ジエチル−２，５−ピペラジンジオン２.１ｋｇであった。これは、理論収率の１０４％であり、その物質が不純物約４％を含有したことを示している。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０.８３２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１.６９４１（ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３.７８６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８.０６８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；
【実施例２】
【００１６】
電気加熱マントル、オーバーヘッド攪拌機、２個の実験室用ガス洗浄器を具備した２２Ｌの５口丸底フラスコに３，６−ジエチル−２，５−ピペラジンジオン９００.００Ｇ、次いでＭｅ4ＮＣｌ、７５３.４２ｇ、ジオキサン４.５Ｌ、およびＰＯＣｌ3２.４Ｌを仕
込んだ。反応混合物を窒素下におおった。この反応混合物を６５℃に加温した。１時間かけて、この反応混合物を５℃ずつ上昇させながら７５℃に加熱した。反応混合物を４時間攪拌し、そして完了の程度を測定するために気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）によりモニターした。４時間後に中間体５％未満が残留し、その点で反応は完了したとみなした。
【００１７】
反応混合物を一夜２０℃〜２５℃に冷却させた。その反応混合物をそれぞれ約４.３リ
ットルずつの２つのアリコートに分けてクエンチした。各アリコートを、０〜５℃に冷却した１２％ＮａＯＨ７.３Ｌ中で２時間かけてクエンチした。温度は６０℃未満で維持し
た。反応混合物の１２％ＮａＯＨ水溶液への添加が終了した後に、その溶液を１時間攪拌した。得られたスラリーをセライトのパッドを介してろ過し、２：１のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（酢酸エチル：ヘキサン）の４.５Ｌですすいだ。ろ液は有機相および水性相を有した
。これらの相を分離した。有機相を１ＮＨＣｌ２.５Ｌで３回洗浄した。この酸洗浄の後
に有機相を１ＮＮａＯＨ２.５Ｌで２回洗浄した。
【００１８】
各アルコートの有機相を回転蒸発器を用いて減圧下で蒸発させて油状物を製造した。これら２つのアリコートからの油状物を合一しそしてシリカゲルのパッド２ｋｇ上に直接注いだ。このパッドを１０：９０のＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）：混合オクタン類、すなわちオクタン異性体の混合物の４.４Ｌですすぎ、そしてその有機溶液を回転蒸発器を用いて
減圧下で蒸発させて油状物を製造した。この収量は黄色油状物８０８ｇであり、収率８８％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.３００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２.７９１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２.９２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８.２９７（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2007511598.tif 000007
2007511598.tif 000008
2007511598.tif 000009