(57)【要約】  本発明は、Ｒが水素原子またはアミノ機能保護基を表す、式（Ｉ）を有する化合物に関するものである。本発明は、ペリンドプリル、および薬学的に許容され得るその塩の合成のためのその使用にも関するものである。
2007537996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007537996.tif 000010
［式中、Ｒは、水素原子、またはアミノ官能基に対する保護基を表す］
で示される化合物を合成する方法であって、式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）：
【化２】
2007537996.tif 000011
で示されるベンジルエステル、または無機酸もしくは有機酸との式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）のエステルの付加塩を、式（IV）：
【化３】
2007537996.tif 000012
［式中、Ｒ’は、アミノ官能基に対する保護基を表す］
で示されるアラニン化合物と、下記の試薬および試薬対：
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、
Ｏ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／Ｎ−メチルモルホリン、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／コリジン、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
プロパンホスホン酸無水物、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、
及びＮ−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジン
から選ばれるカップリング剤の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物のいずれを出発材料として用いたかに応じて、それぞれ、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化４】
2007537996.tif 000013
［式中、Ｒ’は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラジウムの存在下で接触水素化に付して、式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（IIIａ）の化合物を出発材料として用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（IIIｂ）の化合物を出発材料として用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖａ）の化合物に対する水素化反応を、１０バール未満の水素圧下で実施することを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項５】
式（Ｖｂ）の化合物に対する水素化反応を、１０〜３５バールの水素圧下で実施することを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物から出発する、ペリンドプリル、または薬学的に許容され得るその塩を合成する方法であって、該式（Ｉ）の化合物を、請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成法によって得ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2007537996.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒは、水素原子、またはアミノ官能基に対する保護基を表す］
で示される化合物を合成する方法、ならびに式（II）：
【０００４】
【化６】
2007537996.tif 000004
【０００５】
で示されるペリンドプリル、および薬学的に許容され得るその塩の合成におけるその適用に関するものである。
【背景技術】
【０００６】
ペリンドプリル、および薬学的に許容され得るその塩、より特別には、そのtert−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。その主な特性は、アンギオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼII）を阻害する特性であって、一方では、デカペプチドであるアンギオテンシンＩから、オクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）への変換の阻害、および他方では、ブラジキニン（血管拡張剤）から不活性ペプチドへの分解の阻害を可能とする。これら二つの作用は、心血管疾患、より特別には動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００７】
ペリンドプリル、その製造、および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０  ０４９  ６５８号公報（EP 0 049 658）に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、良好な収率および優れた純度でペリンドプリルへと導く、工業的規模に容易に置き換えられる効果的な合成法によってそれを得るのを可能にすることが、重要になっている。欧州特許出願公開第０  ３０８  ３４１号公報（EP 0 308 341）は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとのジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング、次いで接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの工業的合成を記載している。この方法は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用に関連する短所を有する。
【０００９】
本出願人らは、別のカップリング剤を用いる、ペリンドプリルの合成法を開発した。
【００１０】
発明の開示
より具体的には、本発明は、式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）：
【００１１】
【化７】
2007537996.tif 000005
【００１２】
で示されるベンジルエステル、または無機酸もしくは有機酸との式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）のエステルの付加塩を、式（IV）：
【００１３】
【化８】
2007537996.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒ’は、アミノ官能基に対する保護基を表す］
で示されるアラニン化合物と、下記の試薬および試薬対：
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、
（１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド／Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、
ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、
クロロ−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、
Ｏ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／Ｎ−メチルモルホリン、
Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／コリジン、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、
Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムテトラフルオロボラート、
Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムテトラフルオロボラート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
プロパンホスホン酸無水物、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、
及びＮ−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジン
から選ばれるカップリング剤の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物のいずれを出発材料として用いたかに応じて、それぞれ、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【００１５】
【化９】
2007537996.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｒ’は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラジウムの存在下で接触水素化に付して、式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
【００１７】
本発明に用いることができる、アミノ官能基に対する保護基のうちでは、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルおよびベンジルオキシカルボニル基を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１８】
式（Ｖａ）の化合物の接触水素化は、好ましくは、１０バール未満の水素圧下で実施する。
【００１９】
式（Ｖｂ）の化合物の接触水素化は、好ましくは、１０〜３５バールの水素圧下で実施する。
【００２０】
そうして、これによって得られた式（Ｉ）の化合物は、必要とされるならば、アミノ官能基を脱保護する反応、次いで、還元的アミノ化の条件下で、２−オキソペンタン酸エチル、または式（VI）：
【００２１】
【化１０】
2007537996.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｘは、ハロゲン、
【００２３】
【化１１】
2007537996.tif 000009
【００２４】
から選ばれる離脱基を表す］
で示される化合物のいずれかとのカップリング反応に付して、光学的に純粋なペリンドプリルを得て、これを、所望されるならば、tert−ブチルアミン塩のような薬学的に許容され得る塩に変換する。
【００２５】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００２６】
実施例１
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸／方法１：
工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩２００g、トリエチルアミン６５ml、および酢酸エチル１リットルを、撹拌反応器に導入し、次いで、周囲温度で１０分間撹拌した後、Ｎ−［tert−ブチルオキシカルボニル］−（Ｓ）−アラニン８７g、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート１７５gを導入した。次いで、この異種混合物を、充分に撹拌しつつ、３０℃に３時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、濾過した。次いで、濾液を、洗浄した後、蒸発乾固して、期待された生成物を得た。
【００２７】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸：
前工程で得た残渣（２００g）を、メチルシクロヘキサン２００mlに溶解し、水素化装置に移し；次いで、メチルシクロヘキサン８０mlに懸濁させた５％炭素担持パラジウム２６gを加えた後、水６４０mlを加えた。次いで、混合物を、０．５バールの圧力下、１５〜３０℃の温度で、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を濾去した後、濾液の水相を、メチルシクロヘキサンで洗浄し、次いで凍結乾燥して、期待された生成物を９４％の収率で得た。
【００２８】
実施例２
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸／方法２：
工程Ａ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルｐ−トルエンスルホン酸塩２００g、トリエチルアミン６６ml、および酢酸エチル１リットルを、撹拌反応器に導入し、次いで、周囲温度で１０分間撹拌した後、Ｎ−［tert−ブチルオキシカルボニル］−（Ｓ）−アラニン８９g、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム＝テトラフルオロボラート１５１gを導入した。次いで、この異種混合物を、充分に撹拌しつつ、３０℃に３時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、濾過した。次いで、濾液を、洗浄した後、蒸発乾固して、期待された生成物を得た。
【００２９】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸：
前工程で得た残渣（２００g）を、メチルシクロヘキサン２００mlに溶解し、水素化装置に移し；次いで、メチルシクロヘキサン８０mlに懸濁させた５％炭素担持パラジウム２６gを加えた後、水６４０mlを加えた。次いで、混合物を、０．５バールの圧力下、１５〜３０℃の温度で、脱ベンジル化に要する理論量の水素が吸収されるまで水素化した；次いで、混合物を、５０〜１００℃の温度に加熱し、３０バールの圧力下、環の水素化に要する理論量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を濾去した後、濾液の水相を、メチルシクロヘキサンで洗浄し、次いで凍結乾燥して、期待された生成物を得た。
【国際調査報告】
2007537996.tif 000014
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2007537996.tif 000016
2007537996.tif 000017
2007537996.tif 000018
2007537996.tif 000019