(57)【要約】  式（Ｉ）の抗菌薬塩酸１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］）−２，８−ジアザジシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規なＡ形およびＢ形結晶、その調製、およびそれらの細菌感染症治療用組成物を提供する。    【化１】2007511580.tif 000009
2007511580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の主ピーク
【表１】
2007511580.tif 000007
を有するＸ線回折スペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項２】
図１に示したＸ線回折スペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項３】
図２に示した固体状態１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項４】
図３に示したＩＲスペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項５】
図４に示したＤＳＣグラフを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項６】
塩酸モキシフロキサシンＡ形を調製する方法であって、
ａ）塩酸モキシフロキサシンをアルコールおよびポリオールまたはその混合物から選択される溶媒に懸濁するステップであって、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するステップと、
ｂ）混合物を還流下で加熱するステップと、
ｃ）冷却するステップと、
ｄ）生成物を単離するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
ステップａ）における塩酸モキシフロキサシンが無水または一水和物結晶の形態であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩酸モキシフロキサシンが０．３％未満の水分含量を有する無水形であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がＣ１〜Ｃ６アルコールまたはポリオール、好ましくは、エタノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒が１％から０．０１％、好ましくは０．３％から０．０１％、より好ましくは０．１％から０．０１％の水分含量を有することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
混合物を室温に冷却することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒を、塩酸モキシフロキサシン１ｇ当たりの溶媒のｍｌで表した５０：１から２：１、好ましくは３０：１から５：１、より好ましくは約１０：１の比率で用いることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
混合物を少なくとも１時間、好ましくは約４時間にわたり還流下で加熱することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から５に記載の塩酸モキシフロキサシンＡ形をそのような治療を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする細菌感染症を治療する方法。
【請求項１５】
薬剤として使用することを特徴とする請求項１から５に記載の塩酸モキシフロキサシンＡ形。
【請求項１６】
細菌感染症の治療用の薬剤を製造するためのものであることを特徴とする請求項１から５に記載の塩酸モキシフロキサシンＡ形の使用。
【請求項１７】
請求項１から５に記載の塩酸モキシフロキサシンＡ形および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１８】
以下の主ピーク
【表２】
2007511580.tif 000008
を有するＸ線回折スペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＢ形。
【請求項１９】
図６に示したＸ線回折スペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＢ形。
【請求項２０】
図７に示したＩＲスペクトルを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＢ形。
【請求項２１】
図８に示したＤＳＣグラフを示すことを特徴とする塩酸モキシフロキサシンＢ形。
【請求項２２】
塩酸モキシフロキサシンＢ形を調製する方法であって、
ａ）塩酸モキシフロキサシンをアルコールおよびポリオールまたはその混合物から選択される溶媒に懸濁するステップであって、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するステップと、
ｂ）混合物を還流下で加熱するステップと、
ｃ）冷却するステップと、
ｄ）生成物を単離するステップと、
ｅ）固体をアルコールおよびポリオールまたはその混合物から選択される溶媒で還流状態で再びスラリーにするステップであって、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するステップと、
ｆ）生成物を単離するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
ステップａ）における塩酸モキシフロキサシンが無水または一水和物結晶の形態であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
塩酸モキシフロキサシンが０．３％未満の水分含量を有する無水形であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップａ）およびｅ）の溶媒がＣ１〜Ｃ６アルコールまたはポリオール、好ましくは、エタノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
ステップａ）およびｅ）の溶媒が１％から０．０１％、好ましくは０．３％から０．０１％、より好ましくは０．１％から０．０１％の水分含量を有することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
混合物を室温に冷却することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
溶媒を、塩酸モキシフロキサシン１ｇ当たりの溶媒のｍｌで表した５０：１から２：１、好ましくは３０：１から５：１、より好ましくは約１０：１の比率で用いることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
ステップｅ）が混合物を１から４時間、好ましくは約２時間にわたり還流下で加熱することによって実施されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１８から２１に記載の塩酸モキシフロキサシンＢ形をそのような治療を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする細菌感染症を治療する方法。
【請求項３１】
薬剤として使用することを特徴とする請求項１８から２１に記載の塩酸モキシフロキサシンＢ形。
【請求項３２】
細菌感染症の治療用の薬剤を製造するためのものであることを特徴とする請求項１８から２１に記載の塩酸モキシフロキサシンＢ形の使用。
【請求項３３】
請求項１６から１９に記載の塩酸モキシフロキサシンＢ形および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザジシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の２つの新規な多形、その調製方法およびそれらを含む医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸モキシフロキサシンという名称によっても知られている塩酸１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザジシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、式
【０００３】
【化１】
2007511580.tif 000003
【０００４】
の抗菌剤であり、抗生物質耐性菌による感染症の治療において広く治療的に用いられている。その調製は特許文献１に報告されており、その擬似多形の調製および特性は特許文献２に記載されている。塩酸モキシフロキサシンの既知の唯一の形態は、広範な確認文書が提供されている無水形および一水和物であることがこの特許から明らかである。この特許において、無水形の有効成分は、大気から水を吸収するので、医薬品製剤の調製に適さないことも記述されている。他方で、一水和物形は、吸湿性であるという欠点を有さず、粉体に流動性を与える結晶性プリズム状の形態、または凝集する傾向がある針状の形態のものとして調製することができる。
【０００５】
該米国特許によれば、プリズム状の形態の一水和物は、塩酸モキシフロキサシンを最大１０％の水を含むエタノール／水混合物に懸濁して製造することができるが、針状の形態の一水和物を生成させるためには、水または１０％を超える水分を含む水／アルコール混合物を用いることができる。
【０００６】
一水和物形を生成させるために、乾燥ステップにおける相対湿度は３０％未満に低下させるべきでないことも該特許の記述において言及されている。その理由は、相対湿度が３０％未満という条件は無水形の生成につながるからである。
【０００７】
しかし、特許文献２に記載されている無水塩酸モキシフロキサシンの調製の実施例に、使用する溶媒が大量であるため、また後続の生産技術のため、産業上の利用可能性に重大な限界があることが示されている。
【０００８】
実際、該方法では、第一に無水形の塩酸モキシフロキサシンを大量の溶媒に溶解し、次いで、有効成分が蒸発残留物として回収されるように溶媒を完全に蒸発させる。しかし、この蒸発乾固は、高温で、例えば、６０〜７０℃に加熱して行なう場合、生成物の分解につながる可能性があるが、該米国特許の実施例５および６に記載されているように室温で自発的に行なわせる場合、非常に長時間を必要とし、これは産業上実施不可能である。
【０００９】
結論として、大量の溶媒の蒸発のための労力を要するステップを必要とせず、最終製品の変性をもたらさないほど十分に迅速かつ緩やかである、安定かつ容易に調剤される形態の塩酸モキシフロキサシンを製造する産業上利用可能な方法を特定する必要が現在依然として存在する。
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第５５０，９０３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８４９，７５２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の対象は、２つの新規、安定かつ容易に調剤される結晶の形態の塩酸モキシフロキサシン、その調製方法およびそれらを含む医薬品製剤である。
ａ）塩酸モキシフロキサシンを適切な溶媒に懸濁するステップと、
ｂ）混合物を還流下で加熱するステップと、
ｃ）冷却するステップと、
ｄ）分離した生成物を単離するステップと
を含む容易に産業上利用可能な方法により、安定であり、調剤することが容易である、塩酸モキシフロキサシンＡ形と称する新規な結晶の形態の水和した塩酸モキシフロキサシンが得られることが実際に驚くべきことに発見された。
【００１２】
さらに、ステップｄ）から得られた生成物を
ｅ）固体を適切な溶媒で再びスラリーにするステップと、
ｆ）生成物を単離するステップと
を特徴とする続く追加のステップにかけることにより、
安定であり、調剤することが容易であるＢ形と称する他の新規な形態の塩酸モキシフロキサシンが調製される。
【００１３】
出発塩酸モキシフロキサシンは、非晶質形または任意の結晶形であってよく、例えば、特許文献２に記載されているように、無水または一水和物結晶形であってよい。好ましくは、出発塩酸モキシフロキサシンは、０．３％未満の水分含量を有する無水形である。
【００１４】
上記の方法に用いる溶媒は、一般的にアルコールまたはポリオール、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコールまたはポリオール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、メトキシエタノール、メトキシプロパノール等であり、最も好ましくはエタノールもしくはイソプロパノールまたはその混合物である。
【００１５】
特に、新規な結晶形の塩酸モキシフロキサシンは、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するならば、塩酸モキシフロキサシンをあらかじめ選択した溶媒に懸濁して、上記のステップに従って製造することができる。「総水分含量」は、出発塩酸モキシフロキサシンの水分含量と溶媒に含まれていた水との合計により得られる水の量を意味する。
【００１６】
好ましくは、１％から０．０１％、より好ましくは０．３％から０．０１％、より好ましくは０．１％から０．０１％の水分含量を含む溶媒を用いる。これらの新規な結晶形の製造は、特許文献２に記載されている誤解をまねく教示に照らして特に驚くべきことである。実際に、その記述（右欄６２〜６５ページ）に「プリズム状の形態の好ましい一水和物形は結晶性無水生成物をエタノール／水混合物、特に、１０％の最大の水分含量を含む前記混合物に懸濁して得ることができる。」と述べられており、したがって、２．５％、１％または０．１％の水を含む混合物であることも意味する。実際、これらの条件では、該米国特許により記載されたプリズム状の形態の代わりに、本発明の対象であるＡ形または追加のステップｅ）〜ｆ）の後にＢ形が得られることが驚異的に発見された。
【００１７】
Ａ形の調製方法において、溶媒は一般的に、塩酸モキシフロキサシン１ｇ当たりの溶媒のｍｌで表した５０：１から２：１、好ましくは３０：１から５：１、より好ましくは約１０：１の比率で用いる。
【００１８】
塩酸モキシフロキサシンと溶媒との混合物を、溶媒の種類、出発製品の形態、水の総量等の種々の因子に依存する種々の時間、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは約４時間にわたり還流下に保持する（ステップａ）。
【００１９】
混合物の冷却（ステップｂ）は、自然冷却とするか、または当業者に知られている適切な手段により加速させてよい。混合物は室温まで冷却してもよく、あるいはより低い温度まで冷却を継続してもよい。一般的に、混合物は、室温に達するまで自然冷却させることが好ましい。
【００２０】
特に好ましい方法において、室温への冷却は約２時間で起こり、単離する前に室温にさらに２時間放置する。
【００２１】
本発明による新規な結晶形は、通常の技術、例えば、濾過、傾斜または遠心分離により単離する（ステップｄおよびｆ）。
【００２２】
塩酸モキシフロキサシンの新規な結晶形Ａは、図１および表１に示すＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）、図２および表２に示した固体状態１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、図３に示すＩＲスペクトル、および図４に示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる。既知の形との比較における差異は、このスペクトルデータと特許文献２に記載されている無水および一水和物形のスペクトルデータとの比較によって明確に区別することができる。特に、新規な形のＸＲＤスペクトルにおいて、７．２、１２．３、１６．６および２１．６に位置する特性ピークが識別され、固体状態１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、以下の表の結果として、特性ピークが１６９．１、１６４．６、１５１．８、１１５．７および６７．７に示されている。
【００２３】
【表１】
2007511580.tif 000004
【００２４】
【表２】
2007511580.tif 000005
【００２５】
塩酸モキシフロキサシンの新規な結晶Ａ形は、空気中に室温で５日間放置した場合に安定であり（図５）、実際、図からＸＲＤプロファイルが新規なＡ形の参照プロファイルと実質的に異なっていない。
【００２６】
塩酸モキシフロキサシンＡ形は、製剤化に最適である加工性および流動特性を有し、圧縮試験後でさえこれらの特性を失わない。
【００２７】
前述したように、塩酸モキシフロキサシンＢ形は、以下のステップに従って調製することができる。
ａ）塩酸モキシフロキサシンをアルコールおよびポリオールまたはその混合物から選択される溶媒に懸濁するステップであって、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するステップと、
ｂ）混合物を還流下で加熱するステップと、
ｃ）冷却するステップと、
ｄ）得られた固体を濾過するステップと、
ｅ）固体をアルコールおよびポリオールまたはその混合物から選択される溶媒で還流状態で再びスラリーにするステップであって、得られる混合物が２．５重量％から０．０１重量％の総水分含量を有するステップと、
ｆ）生成物を単離するステップ。
【００２８】
上述の方法において、ステップａ）およびｅ）の両方における溶媒は一般的に、塩酸モキシフロキサシン１ｇ当たりの溶媒のｍｌで表した５０：１から２：１、好ましくは３０：１から５：１、より好ましくは約１０：１の比率で用いる。
【００２９】
塩酸モキシフロキサシンと溶媒との混合物を、溶媒の種類、出発製品の形態、水の総量等の種々の因子に依存する種々の時間、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは約４時間にわたり還流下に保持する。
【００３０】
混合物の冷却（ステップｃ）は、自然冷却とするか、または当業者に知られている適切な手段により加速させてよい。混合物は室温まで冷却してもよく、あるいはより低い温度まで冷却を継続してもよい。一般的に、混合物は、室温に達するまで自然冷却させることが好ましい。
【００３１】
特に好ましい方法において、室温への冷却は約２時間で起こり、単離（ステップｄ）を行なう前に室温にさらに２時間放置する。
【００３２】
得られた生成物を濾過し、湿ったまま反応器に再び入れて、上で定めた溶媒のうちの１つで還流状態で一般的に１時間から４時間の範囲の時間、好ましくは約２時間にわたり再びスラリーにする（ステップｅ）。冷却後、結晶性物質を一般的に濾過により単離し（ステップｆ）、真空下で好ましくは４０℃で１２時間乾燥して、塩酸モキシフロキサシンＢ形を得る。
【００３３】
塩酸モキシフロキサシンの新規な結晶形Ｂは、図６および表３に示すＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）、図７に示すＩＲスペクトル、および図８に示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる。既知の形との比較における差異は、このスペクトルデータと特許文献２に記載されている無水および一水和物形のスペクトルデータとの比較によって明確に区別することができる。特に、新規なＢ形のＸＲＤスペクトルにおいて、７．２、８．８、１０．５および１４．７に位置する特性ピークが識別される。
【００３４】
【表３】
2007511580.tif 000006
【００３５】
以下の調製実施例は、塩酸モキシフロキサシンの新規な結晶形を得るために用いることができるいくつかの方法を具体的に説明するために示すが、本発明を制限することを意図するものではない。
【実施例１】
【００３６】
９０７．４ｇの塩酸モキシフロキサシン一水和物と９０７０ｍｌの無水エタノール（Ｋ．Ｆ．＜０．１％）を機械的撹拌機、還流冷却器および温度計を取り付けたジャケット付きの１０リットル反応器に入れた。懸濁液を撹拌しながら還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持した。次いで、温度を２０℃に低下させ、固体を濾過し、９００ｍｌの無水エタノールで洗浄した。濾過した固体を取り出し、真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１８時間乾燥して、約１％（Ｋ．Ｆ．）の水分含量を有する塩酸モキシフロキサシンＡ形を得た。
【実施例２】
【００３７】
１０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．３％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌのエタノールを２５０ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、３０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。固体を真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、８．５ｇの塩酸モキシフロキサシンＡ形を得た。
【実施例３】
【００３８】
２０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．２％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２５０ｍｌのイソプロパノールを５００ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、５０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。固体を真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、８．０ｇの塩酸モキシフロキサシンＡ形を得た。
【実施例４】
【００３９】
１０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．３％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌのイソブタノールを２５０ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、３０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。固体を真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、７．８ｇの塩酸モキシフロキサシンＡ形を得た。
【実施例５】
【００４０】
１０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．１％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌの１，２−プロパンジオールを２５０ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、３０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。固体を真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、８．２ｇの塩酸モキシフロキサシンＡ形を得た。
【実施例６】
【００４１】
２００ｍｇの塩酸モキシフロキサシンＡ形、２００ｍｇのＡｖｉｃｅｌ  Ｐｈ１１２および５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを乳鉢に入れた。
【００４２】
粉末を混合し、Ｇｒａｓｅｂｙ  Ｓｐｅｃａｃプレスに移し、５トンの圧縮力を加えて圧縮した。上述の手順をさらに１０回繰返し、１０個の同じ錠剤を調製した。
【実施例７】
【００４３】
１０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．３％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌのエタノールを２５０ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、３０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。固体を２５０ｍｌフラスコに再び入れ、０．１％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌの無水エタノールを加え、混合物を還流状態に至らせ、これらの状態に１時間保持した。次いで、温度を２５℃に低下させ、結晶性固体を濾過し、無水エタノールで洗浄した。真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、８．０ｇの塩酸モキシフロキサシンＢ形を得た。
【実施例８】
【００４４】
２０ｇの無水塩酸モキシフロキサシンと０．２％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２５０ｍｌのイソプロパノールを５００ｍｌフラスコに入れた。混合物を還流状態に至らせ、それらの状態に４時間保持し、その後、室温に冷却した。固体生成物を濾過し、５０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。固体を２５０ｍｌフラスコに再び入れ、０．１％（Ｋ．Ｆ．）の水分を含む２００ｍｌのイソプロパノールを加え、混合物を還流状態に至らせ、これらの状態に１時間保持した。次いで、温度を２５℃に低下させ、結晶性固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。真空（３０ｍｍＨｇ）下で４０℃で１６時間乾燥して、１７．２ｇの塩酸モキシフロキサシンＢ形を得た。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】塩酸モキシフロキサシンＡ形のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図２】塩酸モキシフロキサシンＡ形の固体状態１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】塩酸モキシフロキサシンＡ形のＩＲスペクトルを示す図である。
【図４】塩酸モキシフロキサシンＡ形のＤＳＣグラフを示す図である。
【図５】空気中に室温で５日間放置した後の塩酸モキシフロキサシンＡ形のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図６】塩酸モキシフロキサシンＢ形のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図７】塩酸モキシフロキサシンＢ形のＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】塩酸モキシフロキサシンＢ形のＤＳＣグラフを示す図である。
【図１】
2007511580.tif 000010
【図２】
2007511580.tif 000011
【図３】
2007511580.tif 000012
【図４】
2007511580.tif 000013
【図５】
2007511580.tif 000014
【図６】
2007511580.tif 000015
【図７】
2007511580.tif 000016
【図８】
2007511580.tif 000017
【国際調査報告】
2007511580.tif 000018
2007511580.tif 000019
2007511580.tif 000020
2007511580.tif 000021
2007511580.tif 000022