(57)【要約】  本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、月経前の障害及び他の女性の性的障害の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意で薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、月経前の障害の治療方法。
【請求項２】
月経前不快気分、月経前症候群及び月経前不快気分障害から成る群より選択される月経前の障害を治療するための、請求項１に記載する方法。
【請求項３】
任意で薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的嫌悪障害の治療方法。
【請求項４】
任意で薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的覚醒障害の治療方法。
【請求項５】
任意で薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性におけるオルガスムス障害の治療方法。
【請求項６】
任意で薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的な疼痛障害の治療方法。
【請求項７】
性交疼痛症、膣痙、性交を伴わない性的な疼痛障害、一般的な医療情況による性的機能不全及び物質誘発性の性的機能不全から成る群より選択される性的な疼痛障害を治療するための、請求項６に記載する方法。
【請求項８】
以下から選択される酸により形成された塩から選択される、医薬品として許容される酸付加塩の形態においてフリバンセリンが適用されることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載する方法：コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸及びこれらの混合物。
【請求項９】
フリバンセリンが１日当たり０．１から４００ｍｇの投与量範囲で適用されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、月経前の及び他の女性の性的障害の治療方法に関する。
【０００２】
（発明の説明）
化合物１−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（フリバンセリン）は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−５２６４３４において、その塩酸塩の形態で開示されており、かつ以下の化学的構造を有している：
【化１】
2007533687.tif 000002
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2−受容体に対して親和性を示す。従って、フリバンセリンは、種々の疾患、例えばうつ病、精神分裂病及び不安の治療に対して期待できる治療薬である。
性的機能不全に苦しむ女性患者の研究において、任意で薬理学的に許容される酸付加塩の形態にあるフリバンセリンは、月経前の障害の治療において有効であることが判明した。従って、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、月経前の障害の治療方法に関する。
【０００３】
好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、月経前不快気分、月経前症候群、月経前不快気分障害から成る群より選択される月経前障害の治療方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的嫌悪障害の治療方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的覚醒障害の治療方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性におけるオルガスムス障害の治療方法に関する。
【０００４】
他の好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、女性における性的な疼痛障害の治療方法に関する。
特に好ましい態様において、本発明は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態にある治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、以下から成る群より選択される性的な疼痛障害の治療方法に関する：性交疼痛症、膣痙、性交を伴わない性的な疼痛障害、一般的な医療情況による性的機能不全及び物質誘発性の性的機能不全。
本発明の他の態様は、任意でその薬理的に許容される酸付加塩の形態におけるフリバンセリンの、前述の障害の治療用の薬品の調製のための使用に関する。
フリバンセリンの有益な効果は、障害が先天的か又は後天的かにかかわらず観察でき、かつ病因の起因（器質的な身体的に誘導された起因、器質的な薬物に誘導された起因、心理的起因、器質的な身体的に及び薬物に誘導された起因の組み合わせ、又は不明）と独立である。
【０００５】
フリバンセリンは、任意でその医薬品として許容される酸付加塩の形態で使用できる。適切な酸付加塩は、例えば以下から選択される酸の塩を含む：コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸。上記酸付加塩の混合物も使用して良い。上記酸付加塩からは、塩酸塩及び臭化水素酸塩、特に塩酸塩が好ましい。
任意でその医薬品として許容される酸付加塩の形態で使用されるフリバンセリンは、固形物、液体又はスプレー形態における通常の医薬品に取り込まれてもよい。該組成物は、例えば、経口、直腸、非経口の投与のため、又は鼻孔吸入のための適切な形態において存在してもよい：好ましい形態は、例えばカプセル、錠剤、コーティングされた錠剤、アンプル、坐薬及び鼻腔スプレーを含む。
【０００６】
該活性成分は、医薬品組成物において通常使用される賦形剤又はキャリアー、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、水性又は非水性の媒体、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成のグリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０に取り込まれても良い。該組成物は、投与量単位に有利に調合され、各投与量単位は活性成分の一回投与を供給するように適合されている。一日あたりの適用できる投与範囲は、０．１から４００、好ましくは１．０から３００、より好ましくは２から２００ｍｇの間である。各投与量単位は、０．０１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは０．１から５０ｍｇ便利に含む。
【０００７】
適切な錠剤は、例えば、活性物質（類）を公知の賦形剤、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は放出の遅延のための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得ても良い。該錠剤は、いくつかの層を含んでも良い。
コーティングされた錠剤は、錠剤をコーティングするために通常用いられる物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて、錠剤と同じように製造された核をコーティングすることにより調製しても良い。放出の遅延を達成するため又は不適合を防ぐために、該核は多くの層から成っていても良い。同様に、該錠剤のための上記賦形剤を使用して、該錠剤のコーティングが多くの層からなり、遅延した放出を達成してもよい。
【０００８】
本発明に従う活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、甘味剤、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖、及びフレーバー強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのフレーバー強化剤を付加的に含んでも良い。これらは、懸濁助剤又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えばエチレンオキシドと脂肪族アルコールの縮合生成物、又は防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでも良い。
注射用液剤は、通常の方法、例えば防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加する方法で調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
【０００９】
一以上の活性物質又は活性物質群の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性なキャリアー、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、次いでそれらをゼラチンカプセル中に充填することにより調製されても良い。
適切な坐薬は、例えば、この目的で提供されるキャリアー、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することにより製造しても良い。
以下の例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の説明をする：
【００１０】
医薬品調合物の例
【００１１】
Ａ）  錠剤 錠剤当たり
塩酸フリバンセリン                      １００ｍｇ
ラクトース                              ２４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ３４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                      ４５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １５ｍｇ
７４０ｍｇ
細かくした活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを共に混合する。該混合物をふるいにかけ、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて湿らせ、練り、湿式造粒して、次いで乾燥する。該粒子、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合する。該混合物は圧縮され、適切な形状及びサイズの錠剤を生成する。
【００１２】
Ｂ）  錠剤 錠剤当たり
塩酸フリバンセリン                        ８０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １９０ｍｇ
ラクトース                                ５５ｍｇ
微結晶セルロース                          ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                      １５ｍｇ
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
４００ｍｇ
細かくした活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、該混合物をふるいにかけ、次いで残りのトウモロコシデンプン及び水を混合して粒子を形成し、該形成した粒子を乾燥してふるいにかける。ナトリウム−カルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、次いで該混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【００１３】
Ｃ）コーティングされた錠剤 コーティングされた錠剤当たり
塩酸フリバンセリン                          ５ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ４１．５ｍｇ
ラクトース                                ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                        ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
８０ｍｇ
該活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせる。該湿らせた塊を、１ｍｍメッシュサイズを有するふるいに押し通し、約４５℃で乾燥し、次いで該粒子を同じふるいに通す。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、６ｍｍの直径を有する凸状の錠剤核を、打錠機で圧縮する。次いで、該製造した錠剤核を公知の方法において、本質的に糖及びタルクから成る被覆材を用いてコーティングする。コーティングを終えた錠剤は、ワックスを用いてつや出しされる。
【００１４】
Ｄ）  カプセル カプセル当たり
塩酸フリバンセリン                      １５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ２６８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．５ｍｇ
４２０ｍｇ
該物質及びトウモロコシデンプンを混合し、次いで水を用いて湿らせる。該湿らせた塊をふるいにかけ、次いで乾燥する。該乾燥した粒子をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。該最終的な混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００１５】
Ｅ）  アンプル溶液
塩酸フリバンセリン                        ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                            ５０ｍｇ
注射のための水                              ５ｍｌ
該活性物質を、それ自身のｐＨで、又は任意でｐＨ５．５から６．５で水中に溶解し、及び塩化ナトリウムを添加して溶液を等張にする。該得られた溶液を濾過してパイロジェンを除き、該濾液を無菌条件の下でアンプル中に移し、次いで滅菌して溶融により密封する。
【００１６】
Ｆ）坐薬
塩酸フリバンセリン                        ５０ｍｇ
固形脂肪                              １６５０ｍｇ
１７００ｍｇ
該固い脂肪を溶融する。細かくした活性物質を４０℃で均一に分散させる。これを３８℃に冷却し、わずかに冷やした坐薬の型に注ぐ。
【００１７】
本発明の特に好ましい態様において、フリバンセリンは、特定のフィルムコート錠の形態において投与される。これら好ましい調合物の例は、以下に列挙される。以下に列挙されるフィルムコート錠は、本技術で公知の方法（ＷＯ０３／０９７０５８を参照されたい）に従い、製造できる。
【００１８】
Ｇ）フィルムコート錠
【表１】
2007533687.tif 000003
コーティング
2007533687.tif 000004
2007533687.tif 000005
【００１９】
Ｈ）フィルムコート錠
【表２】
2007533687.tif 000006
コーティング
2007533687.tif 000007
2007533687.tif 000008
【００２０】
Ｉ）フィルムコート錠
【表３】
2007533687.tif 000009
コーティング
2007533687.tif 000010
2007533687.tif 000011
【００２１】
Ｊ）フィルムコート錠
【表４】
2007533687.tif 000012
コーティング
2007533687.tif 000013
2007533687.tif 000014
【００２２】
Ｋ）フィルムコート錠
【表５】
2007533687.tif 000015
コーティング
2007533687.tif 000016
2007533687.tif 000017
【００２３】
Ｌ）フィルムコート錠
【表６】
2007533687.tif 000018
コーティング
2007533687.tif 000019
2007533687.tif 000020
【国際調査報告】
2007533687.tif 000021
2007533687.tif 000022
2007533687.tif 000023
2007533687.tif 000024
2007533687.tif 000025