(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の新規な化合物、それらの調製方法、療法におけるそれらの使用、新規化合物を含む医薬組成物に関する。新規化合物は療法、特に胃食道逆流疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2007510645.tif 000032
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、当該アリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、水素およびＦから選択され；
Ｒ６は、水素およびＦから選択され；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され（当該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｙ１は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；ベンジルオキシ；ニトロ（メタ位またはパラ位）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ３は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；または
Ｙ１およびＹ２は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）、ベンジルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい］
の化合物、医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム、またはその光学異性体（ただし、４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）−ベンゾニトリルを除く）。
【請求項２】
一般式Ｉ：
【化２】
2007510645.tif 000033
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、当該アリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、水素およびＦから選択され；
Ｒ６は、水素およびＦから選択され；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され（当該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｙ１は、水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙ２は、水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙ３は、水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される］
の化合物、医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム、またはその光学異性体（ただし、４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）−ベンゾニトリルを除く）。
【請求項３】
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ２アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｙ１は、水素、クロロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、およびＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；および
Ｙ２は、水素、クロロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、およびＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；および
Ｙ３は、水素である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
２−［４−（３−クロロフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジン、２−［４−（３−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジン、２−メチル−６−［４−（３−メチルフェニル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン、２−メチル−６−（４−フェニルブト−１−イン−１−イル）ピリジンおよび２−メチル−６−（４−フェニルペント−１−イン−１−イル）ピリジンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
療法に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
療法が胃食道逆流疾患の治療または予防である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
【請求項８】
胃食道逆流疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
【請求項９】
一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のための医薬の製造のための、４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）−ベンゾニトリル、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
【請求項１０】
胃食道逆流疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）−ベンゾニトリル、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
【請求項１１】
薬理学的におよび医薬として許容な担体と共に、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１２】
アリールブロミドＡ：
【化３】
2007510645.tif 000034
およびアルキンＢ：
【化４】
2007510645.tif 000035
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで当該アリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、水素およびＦから選択され；
Ｒ６は、水素およびＦから選択され；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され（当該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｙ１は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；ベンジルオキシ；ニトロ（メタ位またはパラ位）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ３は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；または
Ｙ１およびＹ２は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）、ベンジルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい］
のカップリング反応を、室温から６０℃でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことによる、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１３】
式Ｂ：
【化５】
2007510645.tif 000036
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで当該アリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＨ３から選択され；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され（当該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｙ１は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；ベンジルオキシ；ニトロ（メタ位またはパラ位）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ３は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；または
Ｙ１およびＹ２は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）、ベンジルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい］
の化合物。
【請求項１４】
１−クロロ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン；１−メトキシ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン；１−メチル−３−（４、４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン；１−ブト−３−イン−１−イル−３−クロロベンゼン；および（４，４−ジブロモ−１−メチル−ブト−３−エニル）−ベンゼンから選択される化合物。
【請求項１５】
一過性下部食道括約筋弛緩の抑制方法であって、有効量の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を当該抑制が必要な対象に投与することによる前記方法。
【請求項１６】
胃食道逆流疾患の治療または予防の方法であって、有効量の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を当該治療または予防が必要な対象に投与することによる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、新規な化合物、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用および前記新規化合物を含む医薬組成物を指向する。
【０００２】
本発明の背景
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における多くのシナプスの制御および活性に関与するＧ−タンパク質結合受容体である。８つの代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプが同定されており、配列の類似性に基づいて３つのグループにさらに分類される。グループＩはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５からなる。これらの受容体は、ホスホリパーゼＣを活性化し、神経細胞の興奮性を高める。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３からなる）は、グループ３（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８からなる）と同様に、アデニルイルシクラーゼ活性を阻害し、シナプス伝達を抑制することができる。受容体のうちのいくつかは、選択的スプライシングにより生じる種々のイソフォームとしても存在する（Ｃｈｅｎ、Ｃ−Ｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００２年）、第５３８巻．３、第７７３−７８６頁；Ｐｉｎ、Ｊ−Ｐら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９年）、第３７５巻、第２７７−２９４頁；Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００年）、第４３巻、第２６０９−２６４５頁；Ｓｃｈｏｅｐｐ、Ｄ．Ｄ、Ｊａｎｅ  Ｄ．Ｅ．、Ｍｏｎｎ  Ｊ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９年）、第３８巻、第１４３１−１４７６頁）。
【０００３】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間欠的に弛緩しやすい。結果として、そのような場合（以後、「逆流」と呼ぶ事象）においては物理的障壁が一時的に失われるので、胃からの流動物は食道に流れ込み得る。
【０００４】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）は最もよく見られる上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃液の分泌を抑制するか、または食道での酸を中和することを目的とする。逆流の背後にある主たる機作は、弛緩性の下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、ＨｏｌｌｏｗａｙおよびＤｅｎｔ（１９９０年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．第１９巻、第５１７−５３５頁においては、ほとんどの逆流症状は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲｓ）、すなわち嚥下によって引き起こされるのではない弛緩の間に生じることが示されている。当該文献には、通常、ＧＥＲＤの患者においては胃酸の分泌は正常であることも示されている。
【０００５】
本発明の基礎をなす課題は、ＧＥＲＤの処置において有用な新たな化合物を発見することである。
ＷＯ０１／１６１２１Ａ１は化合物Ａ−Ｌ−Ｂを開示し、ここで
Ａは、５−、６−または７−員ヘテロ環
【０００６】
【化１】
2007510645.tif 000002
【０００７】
であり；
Ｌは、アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり；
Ｂは、ヒドロカルビル；シクロヒドロカルビル；ヘテロ環（１以上の二重結合を含んでいてもよい）；またはアリールである。これらの化合物は、とりわけ、脳虚血、慢性神経変性、精神疾患、てんかんおよび肺系および循環器系の疾患に有用であるとして記載されている。
【０００８】
ＷＯ９９／０２４９７Ａ２は式
【０００９】
【化２】
2007510645.tif 000003
【００１０】
の化合物を開示し、ここで、Ｘはビシナルの不飽和炭素原子を介して結合したアルケニレンまたはアルキニレン、またはアゾ基であってもよく；Ｒ５は芳香族基またはヘテロ芳香族基であってもよい。これらの化合物は、とりわけ、てんかん、脳虚血およびアルツハイマー病において有用であるとして記載されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０２２８４６Ａ１は、とりわけ、化合物４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）ベンゾニトリルを開示する。当該化合物は、癌を処置するために有用な化合物の製造方法における中間体である。
【００１２】
本発明の概要
本発明は、一般式Ｉ：
【００１３】
【化３】
2007510645.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、当該アリールまたはヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、水素およびＦから選択され；
Ｒ６は、水素およびＦから選択され；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され（当該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）；
Ｙ１は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；ベンジルオキシ；ニトロ（メタ位またはパラ位）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；
Ｙ３は、水素；ハロゲン；ニトリル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）；およびＣ１−Ｃ４アルキルエステルから選択され；または
Ｙ１およびＹ２は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、当該アルキル基の１以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい）、ベンジルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい］
の新規な化合物、ならびに医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）および／またはその光学異性体を指向する（ただし、４−（４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル）−ベンゾニトリルを除く）。
【００１５】
式Ｉの定義における一般的用語は以下の意味を有する：
ハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである。
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソプロピルなどの、１、２、３または４の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基である。１つの態様において、当該アルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのような基の例示としては、メチル−エチルエーテル、メチル−エチルアミンおよびメチル−チオメチルである。
【００１６】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの、各々独立に３、４、５または６の炭素原子を含む、環状アルキルである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシまたはイソプロポキシなどの、各々独立に１、２、３または４の炭素原子を含むアルコキシ基である。
【００１８】
本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチルなどの、単環および多環式化合物の双方を含む６〜１４の炭素原子を有する芳香環を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、フラニルまたはチオフェニルなどの、単環および多環式化合物（例えばイミダゾピリジンなど）の双方を含む５〜１４の炭素原子を有する芳香環であって、当該環原子の１〜数個は、酸素、窒素または硫黄のいずれかである芳香環を意味する。
【００２０】
本発明の範囲内にはまた、式Ｉの化合物の医薬として許容な塩、ならびにその異性体、その水和物およびそのイソフォームが含まれる。
式Ｉの化合物の医薬として許容な塩もまた本発明の範囲内である。当該塩は、例えば、鉱酸（例えば塩酸など）により形成する塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）；またはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）である。
【００２１】
本発明の新規化合物は、治療において有用である。本発明の１つの側面において、前記化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲｓ）の抑制、および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、逆流（ｒｅｆｌｕｘ）の予防、逆吐（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ、逆流）の治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、または肺疾患の予防、および成長障害の管理のために有用である。
【００２２】
本発明のさらなる側面は、機能性胃腸疾患（例えば、機能性消化不良（ＦＤ）など）の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。本発明のさらに別の側面は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ；例えば、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳまたは交互性排便型ＩＢＳなど）の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２３】
本発明のさらなる側面は、一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、ＧＥＲＤの治療または予防、逆流の予防、逆吐の治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、肺疾患の予防または治療および成長障害の管理のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２４】
本発明のさらに別の側面は、上述の状態のいずれか１つの処置方法であって、医薬有効量の上記式Ｉの化合物を前記状態の対象に投与する、前記方法である。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物は、急性および慢性の神経障害および精神障害、不安、および慢性および急性の疼痛障害の治療および／または予防のために有用である。さらなる側面において、前記化合物は、偏頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛障害、関節炎およびリュウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、ならびに癌、アンギナ（ａｎｇｉｎａ）、腎石疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む種々の状態に関連する疼痛の治療および／または予防のために有用である。
【００２５】
用語「異性体」は、官能基の位置および／または方向が異なる式Ｉの化合物として本明細書に定義される。「方向」により、立体異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体およびエナンチオマーが意味される。
【００２６】
本明細書で使用される用語「イソフォーム」は、結晶性化合物およびアモルフォス化合物などの、結晶格子が異なる式Ｉの化合物として定義される。
語句「ＴＬＥＳＲ」（一過性下部食道括約筋弛緩）は、本明細書においては、Ｍｉｔｔａｌ、Ｒ．Ｋ．、Ｈｏｌｌｏｗａｙ、Ｒ．Ｈ．、Ｐｅｎａｇｉｎｉ、Ｒ．、Ｂｌａｃｋｓｈａｗ、Ｌ．Ａ．、Ｄｅｎｔ、Ｊ．、１９９５年；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１０９巻、第６０１−６１０頁にしたがって定義される。
【００２７】
語句「逆流」は、本明細書においては、物理的障壁がそのときに失われるために、胃から食道に流れ込みうる流体として定義される。
語句「ＧＥＲＤ」（胃食道逆流疾患）は、本明細書においては、ｖａｎ  Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ、Ｍ．Ａ．、Ｓｍｏｕｔ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．、２０００年；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．第１４巻、第７５９−７７４頁にしたがって定義される。
【００２８】
調製方法
上記式Ｉの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から６０℃で、アリールブロミドＡおよびアルキンＢの園頭カップリング（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７５年、第５０巻、第４４６７頁、Ｓ．Ｔｈｏｒａｎｄ、Ｎ．Ｋｒａｕｓｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第６３巻、第８５５１−８５５３頁、Ｍ．Ｅｒｄｅｌｙｉ、Ａ．Ｇｏｇｏｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、第６６巻、第４１６５−４１６９頁）により合成されうる（スキーム１）：
【００２９】
【化４】
2007510645.tif 000005
【００３０】
末端アルキンＢが購入により入手できない場合、それは２つの経路（スキーム２）の１つにより得られる中間体Ｇを経由して製造される。一方の経路は、室温から６０℃でのＤＭＦ中でのアリルアルコールＤとアリールヨージドＣのカップリングによる。他方の経路は、第１に、０℃で開始し還流温度で終了する、ＴＨＦ中でのリチウムアルミニウムヒドリドを使用してのカルボン酸ＥのアルコールＦへの還元、その後、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を用いて、ＤＣＭ中でのアルコールＦのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用してのアルデヒドＧへの酸化による。
【００３１】
【化５】
2007510645.tif 000006
【００３２】
アルデヒドＧを入手した場合、アルキンＢはスキーム３に概説されるように作成される：
第１に、アルデヒドＧを、室温、ＤＭＦ中でのテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応によりジブロモアルケンＨに変換する。リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドによるＴＨＦ中−７８℃での脱離、それに続くＴＨＦ／ヘキサン中−７８℃から室温でのｎ−ブチルリチウムによるハロゲン−リチウム交換により、水によるクエンチの後、末端アルキンＢを得る。その後、当該物質Ｂをスキーム１に概説した園頭カップリングに使用する。
【００３３】
【化６】
2007510645.tif 000007
【００３４】
スキーム１〜３に示した反応手順の利点は、いかなる中間体の精製も行わずにそれが実施可能であることであり、精製は園頭カップリングの後にのみ要する。
あるいは、ピリジンＪを経由する方法も使用されうる（スキーム４）：
トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から６０℃でのアリールブロミドＡのエチニルトリメチルシランＩとの園頭カップリングにより、ピリジンＪを得る。その後、ピリジンＪを、テトラブチルアンモニウム  トリフェニルジフルオロシリケートの存在下、適当な時間６０℃で加熱して、ブロミドＫと反応させることにより、一般式Ｉの化合物を得る。
【００３５】
【化７】
2007510645.tif 000008
【００３６】
上記スキーム１、２、３および４において、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、上記式Ｉの化合物の通りに定義される。
実験の詳細
ＤＣＭは３Åモレキュラーシーブで乾燥した。ＴＨＦは使用の直前にＮａ／ベンゾフェノンから蒸留した。すべての反応は窒素雰囲気下で行った。すべてのガラス器具はその使用の前に少なくとも２時間１５０℃で乾燥した。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＳＴ）のフェーズセパレーターを使用した。クロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で行うか、またはＣ８カラムで逆相クロマトグラフィーにより行った。すべてのＮＭＲスペクトラムは、δ−クロロホルムで測定した。
【００３７】
２−ブロモ−６−メチルピリジンはＡｒｄｒｉｃｈから、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２はＡｖｏｃａｄｏから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２はＦｌｕｋａから、および４−フェニル−ブト−１−インはＴＣＩから購入可能である。特に言及がなければ、使用した化学薬品は購入可能であり、さらなる精製をせずにそのまま使用している。
【００３８】
医薬製剤
臨床上の使用のために、本発明の式Ｉの化合物は、経口投与のための医薬製剤に好適に製剤される。また、直腸内、非経口またはその他のいかなる投与経路も、製剤技術の当業者にとって企図されうる。したがって、式Ｉの化合物は、少なくとも１の、医薬としておよび薬理学的に許容な担体またはアジュバントと共に製剤される。担体は、固体、半固体または液体希釈剤の形態であってもよい。
【００３９】
本発明の経口医薬製剤の調製において、製剤される式Ｉの化合物は、固体の粉末成分（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンなど）、または別の好適な成分、ならびに、分散剤および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなど）と共に混合される。その後、混合物は顆粒に処理されるか、または錠剤に圧縮される。
【００４０】
ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物（複数でもよい）、植物油、油脂、またはソフトゼラチンカプセルに好適なその他のベヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の混合物を含むカプセルにより調製されうる。ハードゼラチンカプセルは、固体の粉末成分（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、セルロース誘導体またはゼラチンなど）と組み合わせた活性化合物を含み得る。
【００４１】
直腸内投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基材と混合した活性物質（複数でもよい）を含む坐薬の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸内カプセルに適したその他のベヒクルと混合した活性物質を含むゼラチン直腸内カプセルの形態で；（ｉｉｉ）既製品のミクロ浣腸（ｍｉｃｒｏ  ｅｎｅｍａ）の形態で；（ｉｖ）投与の直前に好適な溶媒中に再構成させる乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で、調製されうる。
【００４２】
経口投与のための液体製剤は、活性化合物と、糖または糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる製剤の残りの部分を含む、シロップまたは懸濁液（例えば、溶液または懸濁液など）の形態で調製されうる。必要な場合は、当該液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたはその他の増粘剤を含んでもよい。経口投与のための液体製剤はまた、使用の前に好適な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態でも調製されうる。
【００４３】
非経口投与のための溶液は、医薬として許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製されうる。これらの溶液はまた安定化成分および／または緩衝成分を含んでもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位薬量に調剤される。非経口投与のための溶液は、使用前にその場で好適な溶媒で再構成される乾燥製剤として調製されてもよい。
【００４４】
本発明の１つの側面において、式Ｉの化合物は、患者の状態の重篤度に依存して、１日に１回または２回投与されうる。
式Ｉの化合物の典型的な日薬量は、処置する対象の体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇであるが、これは、例えば、投与経路、患者の年齢および体重ならびに患者の状態の重篤度などの種々の要因に依存するであろう。
【００４５】
実施例
方法Ａ
実施例１
３−（３−クロロフェニル）プロパナール（化合物１）の調製：
【００４６】
【化８】
2007510645.tif 000009
【００４７】
テトラブチルアンモニウムクロリド（６．９５ｇ、０．２５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および炭酸水素ナトリウム（５．２５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に無理なく溶解した。当該混合物を０℃に冷却し、３−クロロ−ヨードベンゼン（５．９６ｇ、３．１０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）、その後、アリルアルコール（２．１８ｇ、２．５６ｍＬ、０．３７５ｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）、最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を加えた（最後のものは少量ずつ）。当該混合物を０℃で０．５時間撹拌し、最終的に室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、いくらかの３−クロロ−ヨードベンゼンが残存することが確認された。その後、当該反応混合物を５０℃で５時間加熱した。ＴＬＣにより依然として３−クロロ−ヨードベンゼンの残存が確認され、そのため５０℃の加熱をさらに１５時間継続した。その後、減圧下４０℃で８時間加熱してＤＭＦを留去した。
【００４８】
その後、水（３０ｍＬ）を加え、黒色の反応混合物をペンタン（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。あわせたペンタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより２．４８７ｇ（収率：５９％）の生成物を得た。
【００４９】
ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ４：１）＝０．１７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【００５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：２００．５、１４２．２、１３４．０、１２９．６、１２８．２、１２６．３、１２６．２、４４．８、２７．６。
方法Ｂ
実施例２
３−（３−クロロフェニル）プロパノール（化合物２）の調製：
【００５１】
【化９】
2007510645.tif 000010
【００５２】
３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（０．９２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。リチウムアルミニウムヒドリド（０．３８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を少量ずつ加えた。当該混合物を室温にし、その温度で０．５時間撹拌し、その後０．５時間還流した。
【００５３】
続いて、当該混合物を冷却し、０℃でエタノール（３０ｍＬ）中のクエン酸飽和溶液に注いだ。硫酸ナトリウム１０水和物およびセライトの１：１混合物（合計容積４０ｍＬ）を加えた。当該混合物を１０分間撹拌し、そのＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いてセライトで減圧濾過した。有機相を濃縮した。これにより、透明の油状物といくらかの白色結晶の混合物が得られた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。これには油状物は溶けるが結晶は溶けず、それを濾別した。濾液を濃縮した。この手法により、０．８３２ｇ（収率：９８％）を透明の油状物として単離した。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
【００５５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１４３．５、１３３．６、１２９．２、１２８．１、１２６．２、１２５．６、６１．２、３３．５、３１．４。
実施例３
３−（３−メトキシフェニル）プロパノール（化合物３）の調製：
３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸を出発物質として使用して、上記の方法Ｂにしたがって調製した。
【００５６】
【化１０】
2007510645.tif 000011
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｂｒ  ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【００５８】
実施例４
３−（３−メチルフェニル）プロパノール（化合物４）の調製：
３−（３−メチルフェニル）プロパン酸を出発物質として用いて、上記方法Ｂにしたがって調製した。
【００５９】
【化１１】
2007510645.tif 000012
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６１】
方法Ｃ
実施例５
３−（３−メトキシフェニル）プロパナール（化合物５）の調製：
【００６２】
【化１２】
2007510645.tif 000013
【００６３】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（１．０１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。１滴のトリフルオロ酢酸、その後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（３−メトキシフェニル）プロパノール（０．３６０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後に、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に移した。１０分間撹拌した後に、有機相を分離し、その後１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で各々抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これにより０．２７６ｇの粗生成物（７７％）を得て、それをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．５８（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：２００．９、１５９．３、１４１．６、１２９．２、１２０．２、１１３．８、１１１．１、５４．８、４４．８、２７．９。
実施例６
３−（３−メチルフェニル）プロパナール（化合物６）の調製：
３−（３−メチルフェニル）プロパノールを出発物質として用いて、上記方法Ｃにしたがって調製した。
【００６６】
【化１３】
2007510645.tif 000014
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：９．８３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【００６８】
方法Ｄ
実施例７
１−クロロ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン（化合物７）の調製（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ、Ｐ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７２年、Ｎｏ．３６、第３７６９−３７７２頁による方法論）  
【００６９】
【化１４】
2007510645.tif 000015
【００７０】
テトラブロモメタン（４．８９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３．８７ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。橙色の溶液を３分間撹拌し、Ｚｎ（０．９７ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を少しずつ加えた。１０分間撹拌した後に、さらにＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）プロパナール（１．２４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、反応混合物を室温にし、その温度で１４時間撹拌した。その後、反応混合物にペンタン（２００ｍＬ）を加え、析出物を得た。混合物を濾過し、不溶部分をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２００ｍＬ）で再び析出させた。濾過後、これをもう一度繰り返した。あわせた有機相を濃縮した。これにより、２．５６２ｇの粗生成物を白色結晶を含む油状物として得た。ＮＭＲにより、目的の物質とＯ＝ＰＰｈ３の混合物であることを確認した。油状物は５ｍＬの酢酸エチルに溶解したが、結晶はしなかった。結晶を濾別し、濾液を濃縮した。２．１０６ｇ（収率：８７％）が残存し、この物質はＮＭＲによればＯ＝ＰＰｈ３を含まなかった。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．２５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．０２（ｄ  ｔ、Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【００７２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１４２．２、１３６．８、１３４．０、１２９．６、１２８．３、１２６．３、１２６．３、８９．９、３４．３、３３．４。
実施例８
１−メトキシ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン（化合物８）の調製：
出発物質として３−（３−メトキシフェニル）プロパナールを用いて、上記方法Ｄにしたがって調製した。
【００７３】
【化１５】
2007510645.tif 000016
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【００７５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５９．４、１４１．８、１３７．３、１２９．２、１２０．４、１１３．９、１１１．３、８９．３、５５．０、３４．４、３３．７。
実施例９
１−メチル−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン（化合物９）の調製：
出発物質として３−（３−メチルフェニル）プロパナールを用いて、上記方法Ｄにしたがって調製した。
【００７６】
【化１６】
2007510645.tif 000017
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２２（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）：１４０．３、１３７．６、１３２．６、１２９．０、１２８．５、１２６．９、１２５．２、８９．３、３４．５、３３．６、２１．３。
方法Ｅ
実施例１０
１−ブト−３−イン−１−イル−３−クロロベンゼン（化合物１０）の調製：
【００７９】
【化１７】
2007510645.tif 000018
【００８０】
１−クロロ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼン（１．１０６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液を５．１１ｍＬ、１．５ｅｑ．）を滴下し、溶液を０．５時間撹拌した。その後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液を５．０５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水槽をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより、０．５４１ｇ（収率：９６％）の粗生成物を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ１＝７．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）：１４２．２、１３４．０、１２９．５、１２８．５、１２６．６、１２６．４、８３．０、６９．２、３４．２、２０．２。
実施例１１
１−ブト−３−イン−１−イル−３−メトキシベンゼン（化合物１１）の調製：
出発物質として１−メトキシ−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼンを用いて、上記方法Ｅにしたがって調製した。
【００８３】
【化１８】
2007510645.tif 000019
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）：１５９．５、１４１．９、１２９．３、１２０．７、１１４．１、１１１．５、８３．７、６８．８、５５．０、３４．８、２９．６。
実施例１２
１−ブト−３−イン−１−イル−３−メチルベンゼン（化合物１２）の調製：
出発物質として１−メチル−３−（４，４−ジブロモブト−３−エン−１−イル）ベンゼンを用いて、上記方法Ｅにしたがって調製した。
【００８６】
【化１９】
2007510645.tif 000020
【００８７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１４０．２、１３７．８、１２９．０、１２８．１、１２６．９、１２５．２、８３．８、６８．７、３４．８、２１．４、２０．６。
方法Ｆ
実施例１３
２−［４−（３−クロロフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジン（化合物１３）の調製：
【００８８】
【化２０】
2007510645.tif 000021
【００８９】
２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．０５４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に粗製の１−ブト−３−イン−１−イル−３−クロロベンゼン（０．０５７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を加え、その後、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＣｕＩ（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を加え、混合物を約１／２時間かけて室温にし、その後、６０℃で１２時間加熱した。当該物質を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄しながら、１ｇのＳｉＯの固まりを通して濾過した。ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  ３：１、その後２：１で溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．０２７ｇ（収率：３４％、２−ブロモ−６−メチルピリジンに対して）を得た。
【００９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ（ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  ２：１）＝０．２９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０３（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【００９１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５８．３、１４２．２、１４２．１、１３６．２、１３３．８、１２９．４、１２８．４、１２６．４、１２６．３、１２３．８、１２２．２、８９．２、８１．１、３４．１、２４．４、２１．３。
【００９２】
実施例１４
２−［４−（３−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジン（化合物１４）の調製：
２−ブロモ−６−メチルピリジンおよび１−ブト−３−イン−１−イル−３−メトキシベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Ｆにしたがって調製した。
【００９３】
【化２１】
2007510645.tif 000022
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５９．４、１５８．４、１４２．７、１４１．９、１３６．１、１２９．２、１２３．７、１２２．０、１２０．６、１１４．０、１１１．６、８９．６、８１．０、５５．１、３４．８、２４．５、２１．６。
【００９６】
実施例１５
２−メチル−６−［４−（３−メチルフェニル）ブト−１−イン−１−イル］ピリジン（化合物１５）の調製：
２−ブロモ−６−メチルピリジンおよび１−ブト−３−イン−１−イル−３−メチルベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Ｆにしたがって調製した。
【００９７】
【化２２】
2007510645.tif 000023
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【００９９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５８．５、１４２．８、１４０．３、１３７．８、１３６．１、１２９．１、１２８．２、１２６．９、１２５．３、１２３．７、１２２．０、８９．６、８０．９、３４．８、２４．６、２１．７、２１．４。
【０１００】
実施例１６
２−メチル−６−（４−フェニルブト−１−イン−１−イル）ピリジン（化合物１６）の調製：
２−ブロモ−６−メチルピリジンおよび４−フェニル−ブト−１−インを出発物質として用いて、上記方法Ｆにしたがって調製した。
【０１０１】
【化２３】
2007510645.tif 000024
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５８．２、１４２．６、１４０．１、１３５．９、１２８．１（高い強度）、１２６．０、１２３．５、１２１．８、８９．３、８０．８、３４．６、２４．４、２１．５。
【０１０４】
実施例１７
２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（化合物１７）：
【０１０５】
【化２４】
2007510645.tif 000025
【０１０６】
６−ブロモ−２−メチルピリジン（０．５１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をエチニル（トリメチル）シラン（０．３２４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０６３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）と混合し、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を０℃で加えた。混合物を０℃で１／２時間攪拌し、ＣｕＩ（０．０１７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を加え、混合物を１５分間室温で加熱した。室温で１５分間攪拌した後に、６０℃に加熱した。加熱を２時間継続し、最後に混合物を室温で１６時間放置した。ＬＣ／ＭＣで、ブロミドが残存していないことを確認した。リン酸バッファー（５ｍＬ、０．２Ｍ、ｐＨ７）を加えた。フェーズセパレーターを使用して、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）により抽出を行った。有機相をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、０．６２３ｇの生成物を得た。５％、その後１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するＳｉゲルのフラッシュクロマトグラフィーの後、０．３２０ｇの物質を単離した（収率：５６％）。
【０１０７】
ＴＬＣ：Ｒｆ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）＝０．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、０．１４（ｓ、９Ｈ）。
【０１０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：１５８．２、１４１．８、１３５．７、１２４．０、１２２．３、１０３．５、９３．６、２４．２、−０．５１。
実施例１８
２−メチル−６−（５−フェニルペント−１−イン−１−イル）ピリジン（化合物１８）： 
（Ａ．Ｓ．Ｐｉｌｃｈｅｒ、Ｐ．ＤｅＳｈｏｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第６１巻、第６９０１−６９０５頁による方法論）
【０１０９】
【化２５】
2007510645.tif 000026
【０１１０】
２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（０．０３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム  トリフェニルジフルオロシリケート（０．０８１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と混合し、密閉したバイアル中で２４時間６０℃に加熱した。その後、ＬＣ／ＭＳにより生成物の分子量を確認した。６０℃での加熱をさらに２４時間継続したがＬＣ／ＭＳにおいては何らの変化もみられなかった。最初に６：１、その後４：１の溶離液としてのペンタン／エーテルフラクションによるＳｉのフラッシュクロマトグラフィーにより、０．００８ｇの生成物を得た（収率：１７％）。
【０１１１】
ＴＬＣ：Ｒｆ（ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  ４：１）＝０．３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１２】
実施例１９
（１−メチル−ブト−３−イニル）−ベンゼンの調製
（４，４−ジブロモ−１−メチル−ブト−３−エニル）−ベンゼンを出発物質として使用して、上記方法Ｅにしたがって（１−メチル−ブト−３−イニル）−ベンゼンを調製した。
【０１１３】
【化２６】
2007510645.tif 000027
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）。
【０１１５】
実施例２０
（４，４−ジブロモ−１−メチル−ブト−３−エニル）−ベンゼンの調製 
３−フェニルブチルアルデヒドを出発原料として用いて、（４、４−ジブロモ−１−メチル−ブト−３−エニル）−ベンゼンを上記方法Ｄにしたがって調製した。
【０１１６】
【化２７】
2007510645.tif 000028
【０１１７】
実施例２１
２−メチル−６−（４−フェニルペント−１−イン−１−イル）ピリジン（化合物１９）
（１−メチル−ブト−３−イニル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチルピリジンを出発原料として使用して、上記方法Ｆにしたがって当該化合物を合成した。
【０１１８】
【化２８】
2007510645.tif 000029
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ：７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）。
【０１２０】
１３Ｃ−ＮＭＲ：１５８．９、１４５．９、１４３．３、１３６．４、１２８．６、１２７．１、１２６．６、１２４．１、１２２．３、８９．３、８１．９、３９．２、２８．９、２４．７、２１．１。
【０１２１】
生物学的評価
ｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性は、薬理学的活性の標準的アッセイを使用して分析されうる。グルタミン酸受容体アッセイの実例は、例えば、Ａｒａｍｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｎ  第８巻：第７５７頁（１９９２年）；Ｔａｎａｂｅら、Ｎｅｕｒｏｎ  第８巻：第１６９頁（１９９２年）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  第１５巻：第６１０３頁（１９９５年）；Ｂａｌａｚｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第６９巻：第１５１頁（１９９７年）に記載されるように、当該技術分野においてよく知られている。これらの文献に記載された方法論は、参照することにより本明細書に援用される。便宜的には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞中の細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの移動を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、またはイノシトールホスフェート代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）により試験されうる。
【０１２２】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載されたヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、コラーゲンを被覆した側面が黒色の透明底９６ウェルプレートに１０００００細胞／ウェルの密度で播種し、播種後２４時間で実験を行う。すべてのアッセイを、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍＬ  ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍＬ  ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍＬグルコースおよび１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡフラクションＩＶ（ｐＨ７．４）を含むバッファー中で行う。９６ウェルプレート中の細胞培養物を、０．０１％プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ；特許品、非イオン性界面活性ポリオール、ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中の蛍光カルシウムインジケーターｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ）のアセトキシメチルエステル体（４μＭ）を含む上記バッファーに６０分間浸す。浸す時間の経過後、ｆｌｏ−３バッファーを除去し、新たなアッセイバッファーに置換する。ＦＬＩＰＲ試験を、０．８００Ｗおよび０．４秒のＣＣＤカメラシャッタースピードに設定したレーザーを使用して、励起および放射波長をそれぞれ４８８ｎｍおよび５６２ｎｍとして行う。各試験は、細胞プレートの各ウェルの１６０μＬのバッファーにより開始する。アンタゴニストプレートから４０μＬを添加し、その後アゴニストプレートから５０μＬを添加する。アンタゴニストとアゴニストの添加は９０秒の間隔で分ける。前記２回の添加の各々の直後から、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回、その後５秒間隔で３回サンプリングする。応答は、サンプル期間内の蛍光バックグラウンドではない、アゴニストに対する応答のピークの高さ間の差異として測定される。ＩＣ５０の決定は、線形最小二乗フィッティングプログラムを使用してなされる。
【０１２３】
ＩＰ３アッセイ
別のｍＧｌｕＲ５ｄの機能性アッセイはＷＯ９７／０５２５２に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づく。受容体活性はホスホリパーゼＣ活性を刺激し、イノシトール  １，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）の形成の増加をもたらす。
【０１２４】
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定して発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールを含む培地に４０ｘ１０４細胞／ウェルでポリ−Ｌ−リシンを被覆した２４ウェルプレート上に播種する。細胞を１晩（１６ｈ）インキュベートし、その後、３回洗浄し、１ユニット／ｍＬのグルタメートピルベートトランスアミラーゼおよび２ｍＭのピルベートを補ったＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水で１度洗浄し、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水で１０分間プレインキュベートする。化合物を、二連で、３７℃で１５分間インキュベートし、その後、グルタメート（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）のいずれかを加え、さらに３０分間インキュベートする。氷上で０．５ｍＬの過塩素酸（５％）を添加し、少なくとも３０分間４℃でインキュベーションすることにより、反応を終了させる。サンプルを１５ｍＬポリプロピレン管に回収し、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１−Ｘ８ホルメート型、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）カラムを使用してイノシトールホスフェートを分離する。イノシトールホスフェートの分離を、最初に、ギ酸アンモニウム（３０ｍＭ、８ｍＬ）によりグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させることにより行う。次に、ギ酸アンモニウム（７００ｍＭ）／ギ酸（１００ｍＭ）８ｍＬで全体のイノシトールホスフェートを溶出させ、シンチレーションバイアルに回収する。その後、この溶出物を８ｍＬのシンチラントと混合し、［３Ｈ］イノシトールの取り込みをシンチレーション計測で決定する。二連のサンプルのｄｐｍ計数をプロットし、線形最小二乗フィッティングプログラムを使用してＩＣ５０測定値を得る。
【０１２５】
略語
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ        電荷結合素子
ＣＲＣ        濃度応答曲線
ＤＨＰＧ      ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＰＭ        壊変毎分
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ    蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ      ＧＬＡＳＴ−含有ヒト胚腎臓
ＧＬＡＳＴ    グルタミン酸／アスパラギン酸輸送体
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
（バッファー）
ＩＰ３        イノシトールトリホスフェート
一般に、当該化合物は、上記アッセイにおいて１００００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する活性である。本発明の１つの側面において、ＩＣ５０値は１μＭ未満である。本発明のさらなる側面において、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満である。
【０１２６】
ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリング（Ｐａｖｌｏｖ  ｓｌｉｎｇ）に耐えるように訓練した雄および雌の成犬のラブラドールレトリバーを使用する。粘膜から皮膚への食道瘻造設（ｍｕｃｏｓａ−ｔｏ−ｓｋｉｎ  ｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｉｅｓ）を行い、実験を行う前に、当該イヌを完全に回復させる。
【０１２７】
運動測定
要するに、水は自由に摂取させて約１７時間絶食させた後に、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道内圧を測定するために、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアセンブリー（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ、Ａｄｅｌａｉｄｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を食道瘻を通して導入する。アセンブリーを低コンプライアンスマノメトリック（ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ）灌流ポンプ（Ｄｅｓｔｓｌｅｅｖｅ、Ａｄｅｌａｉｄｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用して水で灌流する。飲み込みを測定するために口の方から空気を還流した管を通し、ＬＥＳの上方３ｃｍでアンチモン電極でｐＨを観測する。すべてのシグナルは増幅され、１０Ｈｚでパーソナルコンピュータに取り込まれる。絶食時胃／ＬＥＳフェーズＩＩＩ運動活性のないベースラインが得られた際に、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）または試験化合物を前足の静脈に静脈内投与する（ｉ．ｖ．、０．５ｍＬ／ｋｇ）。静脈内投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピッド、ｐＨ３．０）をアセンブリーの中心の内腔から胃に１００ｍＬ／分で最終的な量が３０ｍＬ／ｋｇとなるまで灌流する。栄養食の灌流の後に、胃内圧が１０±１ｍｍＨｇとなるまで５００ｍＬ／分の速度で空気灌流を行う。その後、さらなる空気灌流または胃から空気を抜くための灌流ポンプを使用して、実験を通じて圧をこのレベルに維持する。栄養食灌流の開始から空気の吹送の終了までの実験時間は４５分である。この手法は、ＴＬＥＳＲを引き起こす信頼できる手段として有効性が確認されている。
【０１２８】
ＴＬＥＳＲは、（胃内圧に準拠して）＞１ｍｍＨｇ／秒の速度での下部食道括約筋圧の低下として定義される。この弛緩は、その発現の２秒以内の咽頭シグナルに続く（そのような場合は、当該弛緩は嚥下誘因性と分類される）ものではない。ＬＥＳと胃の圧の差異は２ｍｍＨｇ未満であり、完全な弛緩の継続時間は１秒を超えるものである。
【０１２９】
生物学的評価例１
【０１３０】
【化２９】
2007510645.tif 000030
【０１３１】
２−［４−（３−クロロフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジン（化合物１３）を実施例１３の手法に従って調製した。２−［４−（３−クロロフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−６−メチルピリジンを上記のバロスタットモデルに従って雄および雌の成犬のラブラドールレトリバーに試験した。
【０１３２】
表１．１−バロスタットモデル
【０１３３】
【表１】
2007510645.tif 000031
【０１３４】
Ｎ＝試験したイヌの数
【国際調査報告】
2007510645.tif 000037
2007510645.tif 000038
2007510645.tif 000039
2007510645.tif 000040