(57)【要約】【課題】なし【解決手段】本発明は、弾性-圧縮性であり、生物学的耐久性を有する、網状化エラストマー系マトリックス、その製造、ヒト及びその他の動物等の患者の局所的治療のため、治療、栄養、又は他の有用な目的を含む移植可能な装置の使用に関する。【選択図】なし
2007521843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網状の弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、移植可能な装置。
【請求項２】
少なくとも29日間生物学的に耐久性である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネートポリウレタンを含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項４】
移植可能な装置が、少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項３に記載の移植可能な装置。
【請求項５】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート尿素-ウレタンを含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項６】
少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項５に記載の移植可能な装置。
【請求項７】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が少なくとも約20μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項８】
前記孔が、約20μm〜約150μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項７に記載の移植可能な装置。
【請求項９】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約150μm〜約250μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１０】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約600μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１１】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約500μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１２】
移植可能な装置を、弛緩した構成から、第１に圧縮し、配送-装置によって配送のための構成に圧縮し、第２にインビトロにおいて動作する構成に広げた時、少なくとも一次元において弛緩した構成の少なくとも約80％のサイズであるような弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１３】
前記エラストマー系マトリックスの回復性が、第２の次元、動作する構成が、弛緩した構成の約50〜約10％から圧縮した後、弛緩した構成の弛緩した寸法の約20％以下であり、該エラストマー系マトリックスが、約1〜約500 psi(約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の、50％圧縮における圧縮強度を有し、約1〜約500 psi(約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の引張強度を有し、かつ少なくとも約25％の極限引張伸びを有する、請求項１２に記載の移植可能な装置。
【請求項１４】
前記エラストマー系マトリックスが、約25℃で、１次元におけるその厚みの25％に22時間圧縮した後の圧縮永久歪みが約30％以下である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１５】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに10分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、30秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１６】
回復が20秒以内である、請求項１５に記載の移植可能な装置。
【請求項１７】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、120秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１８】
前記回復が60秒以内である、請求項１７に記載の移植可能な装置。
【請求項１９】
前記回復が30秒以内である、請求項１７に記載の移植可能な装置。
【請求項２０】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、10分以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約97％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２１】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタン又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２２】
前記網状のエラストマー系マトリックスが、該エラストマー系マトリックス中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２３】
網状構造を有するエラストマー系マトリックスを製造するための凍結乾燥法であって、下記工程を含有する方法：
ａ)溶剤に溶解する生物学的耐久性を有するエラストマーを溶剤内に含有する溶液を形成し；
ｂ)任意に溶液を冷却することで溶液を少なくとも部分的に凝固させて固体を形成し；かつ
ｃ)任意に減圧下で該固体から溶剤を昇華させることによって、非重合体物質を除去し、エラストマーを含む、少なくとも部分的に網状構造のエラストマー系マトリックスを提供する。
【請求項２４】
前記エラストマーが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、軟負断片と混合されたポリウレタン、又は、それらの混合物から選択される熱可塑性エラストマーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
下記成分を混合することで、架橋されたエラストマー系マトリックスを供給し、該エラストマー系マトリックスを、網状処理することにより網状化して、網状エラストマー系マトリックスを供給する、網状エラストマー系マトリックスを製造する、重合方法；
ａ)ポリオール成分、
ｂ)イソシアネート成分、
ｃ)発泡剤、
ｄ)任意に、架橋剤又は連鎖延長剤、
ｅ)任意に連鎖延長剤、
ｆ)任意に少なくとも1種の触媒、
ｇ)任意に少なくとも1種のセルオープナー、
ｈ)任意に界面活性剤、及び
ｉ)任意に粘度改質剤。
【請求項２６】
前記ポリオール成分が、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カーボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール又はそれらの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリオール成分が、二官能性ポリカーボネートジオールを含む、請求項２６に記載の方法
【請求項２８】
前記イソシアネート成分が、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート)、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4-トルエンジイソシアネート、2,6-トルエンジイソシアネート、m-テトラメチルキシレンジイソシアネート又はそれらの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記イソシアネート成分がMDIを含み、該MDIが、残部が4,4'-MDIであり、少なくとも約5重量％の2,4'-MDIの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が約２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が２を超える、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記イソシアネート成分がイソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.9〜約1.1である、請求項２８に記載の方法
【請求項３３】
前記イソシアネート成分がイソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.98〜約1.02である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
網状エラストマー系マトリックスを、細胞の内方への成長、細胞増殖、又は双方を促すように選択された被覆材料で、内部多孔的に被覆することを含む、網状複合体のエラストマー系移植可能な装置を製造する方法。
【請求項３５】
前記被覆材料が、生物分解性材料の発泡した被覆を有し、該生物分解性材料が、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸、又はそれらの混合物を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記被覆材料がコラーゲンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ａ)請求項１に記載の移植可能な装置を、弛緩した構成から第１のコンパクトな構成に圧縮し；
ｂ)配送-装置により、前記圧縮した移植可能な装置を、整形外科的疾患のインビボの部位に配送し；及び
ｃ)前記移植可能な装置を、インビボの部位で、第２の動作する構成に広げる
工程を含む、整形外科的疾患を治療する方法。
【請求項３８】
前記移植可能な装置が、多数のエラストマー系マトリックスを含有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の移植可能な装置を、開放的な外科手術過程により挿入することを含む、整形外科的疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、2003年5月15日に出願された、米国仮出願60/471,518号、及び2003年10月23日に出願された、国際出願PCT/US03/33750の利益を請求し、それぞれの出願の開示は、参考文献として、全て本出願に組み入れられる。
(発明の分野)
本発明は、網状化エラストマー材料、その製造方法、及び移植可能な装置における使用、患者の局所的な使用、例えば、ヒト及びその他の動物等の治療的、栄養的及びその他の有用な目的の使用に関する。これらの目的及び他の目的のため、本発明の産物は、単独で又は1以上の送達し得る物質と装填される。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
一般に、組織工学(TE)のアプローチは、足場(scaffold)として役立つ生体適合性の組織基板の配送、又は細胞が付着し、生長及び／又は増殖する担体を含有し、その結果、傷又は欠損の修復をするための再生又は新しい組織の生長によって新しい組織を合成する。開放細胞生体適合性気泡は、組織の修復及び再生における使用のための重大な可能性を有すると認識される。しかし、身体が、傷を修復するための新しい組織の合成をしている間及び合成をした後の不利な組織応答なしで身体によって破壊されるか吸収される、それらの能力のために、この分野における従来の仕事は、合成された生物吸収性材料から製造される組織工学の足場に焦点を合わせていた。
【０００３】
いくつかの試みは、米国特許第5,522,895号明細書(Mikos)、米国特許第5,514,378号明細書(Mikosら)、米国特許第5,133,755号明細書(Brekke)、米国特許第5,716,413号明細書(Walterら)、米国特許第5,607,474号明細書(Athanasiouら)、米国特許第6,306,424号明細書(Vyakarnamら)、米国特許第6,355,699号明細書(Vyakarnaら)、米国特許第5,677,355号明細書(Shalabyら)、米国特許第5,770,193号明細書(Vacantiら)、及び米国特許第5,769,899号明細書(Schwartzら)に記載されたような、種々の製造方法及び材料を用いた生物吸収性TE足場を製造する。上述した文献で用いられる、合成された生物吸収性生物適合性ポリマーは、当業界で周知であり、たいていの場合、脂肪族ポリエステル、グリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド(d、l、メソ又はそれらの混合物)、ε-カプロラクトン、トリメチレンカルボネート及びp-ジオキサノン等の単量体の同種重合体及び共重合体(ランダム、ブロック、セグメント及びグラフト)を含む。
【０００４】
組織再生に用いられる三次元の多孔性足場に関連する、これらのアプローチの主要な弱点は、ポリマーの生分解性としての製品のライフサイクルの際の好ましくない組織応答、及びインビボにおけるＴＥ足場の分解特性を設計することができないことであり、従って、有効な足場として供給する性能に厳しく制限される。また、例えば、カテーテル、内視鏡又は注射器等の、生物学的部位への配送の際の配送-装置において、生物学的部位において占有し残存するために回復し、有用な治療目的を供給するために、生物学的部位における組織で移植片が内方へ生成することができるような、特定の孔のサイズのための圧縮に耐える移植片のための必要性が残る。更に、重合工程におけるブロー成形によって成形されるポリウレタンフォームから製造される多くの材料は、例えば、発ガン物質、細胞毒素等の、有害な生物学的反応を引き起こし得る好ましくない材料が重合の際に生成されるので、生物耐久性の観点から、興味のないものである。それに対し、本発明の生物耐久性の網状化エラストマー材料は、特に、整形外科の応用に関連する、軟部組織等の、動的な積層、及び／又は拡大を経験する長期のTE移植片としての応用についても適当である。
【０００５】
生物耐久性の異なる度合いを有する多くのポリマーが知られているが、商業的に利用可能な材料は、配送-装置配送のために圧縮することができ、意図する生物学的部位において、インサイチューで弾性的に拡張することができる、移植可能な装置を供給するために必要な機械的特性を欠くか、又は適当な細胞の内方への生成及び増殖を誘導するための十分な空隙率を欠く。この分野のいくつかの提案は、更に以下に記述される。
米国特許第6,177,522号明細書(「"Brady '522」)において、Bradyらは、アルキルカルボネートのランダム共重合体であると開示されているポリカーボネートを含む、移植可能なポリカーボネートポリウレタン生成物を開示している。Brady '522の架橋ポリマーは、尿素が存在する時は尿素及びビウレット基を含み、ウレタンが存在する時はウレタン及びアロファネートを含む。
【０００６】
米国特許第2002/0072550 Al号明細書(「Brady '550」)において、Bradyらは、ポリエーテル又はポリカーボネート長鎖ジオールから製造される、移植可能な多孔性ポリウレタン生成物を開示している。Brady '550は、80％以上の気孔率を有する、生物学的に安定な多孔性ポリエーテル又はポリカーボネートポリウレタン移植片を広く開示していない。Brady '550のジオールは、三級炭素結合を含まないと開示している。Brady '550のジイソシアネートは、３％以下の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートを含有する4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであると開示している。更に、Brady '550の最終的な気泡ポリウレタン生成物は、イソシアニル酸結合を含み、網状でない。
【０００７】
米国特許第2002/0142413 Al号明細書(「Brady '413」)において、Bradyらは、
高い気孔率及び表面積を有する、ポリエーテル又はポリカーボネート等の、溶剤抽出又は精製された、網状ポリウレタンを含有する、細胞、組織又は器官生長又は再生のための組織工学足場を開示している。特定の実施態様は、空間形成のための重合の際の発泡剤を使用する。細胞の窓の開口部の最小量は、手で圧迫するか粉砕することによって影響され、溶媒抽出が、得られた残留物を除去するために用いられる。従って、Brady '413は、弾性のある、圧縮性の網状生成物又はその製造方法を開示していない。
【０００８】
米国特許第6,245,O90 B1号明細書(「Gilson」)において、Gilsonらは、容器内で用いた時、頻繁に拡大及び縮小し、容器よりも早く拡大及び縮小することのできる、良好なヒステリシス特性を有する、多孔性外面を有する、開放気孔気泡カテーテル閉塞性移植片を開示している。Gilsonの開放気泡は網状でない。
米国特許第5,133,742号明細書及び第5,229,431号明細書(「Pinchuk '742」及び「Pinchuk '431」)において、Pinchukらは、医用人工器官、移植片、屋根用絶縁体として有用な亀裂抵抗性のポリウレタンを開示している。該ポリマーは、エーテル結合が実質的に全くない、ポリカーボネートポリウレタンポリマーである。
米国特許第5,863,267号明細書(「Szycher」)において、Szycherらは、内在的なポリシロキサン断片を有する、生体適合性のポリカーボネートポリウレタンを開示している。
【０００９】
米国特許第4,459,252号明細書(「Szycher」)において、MacGregorは、多孔性表面、及び表面の細孔との流体流動伝達における、表面下の相互接続された間質性の細孔のネットワークを含有する心血管性の人工器官又は移植片を開示している。
米国特許第6,420,452号明細書(「Gunatillake '452」)において、Gunatillakeらは、分解抵抗性シリコン含有エラストマー系ポリウレタンを開示している。米国特許第6,437,073号明細書(「Gunatillake '073」)において、Gunatillakeらは、更に非エラストマー性である、分解抵抗性シリコン含有ポリウレタンを開示している。
米国特許第5,741,331号明細書(「Pinchuk '331」)において、Pinchukは、微小繊維のひび割れ及び破損の問題に安定であると思われるポリカーボネートを開示している。Pinchuk '331は、カテーテル、内視鏡又は注射器で導入され、生物学的部位のを占有し、占有する容積への細胞の内方への生長及び増殖を許容する、三次元の弾性のある圧縮率を有する自己支持性で、空間を占める多孔性成分を開示していない。
【００１０】
米国特許第2002/0107330 Al号明細書(「Pinchuk '330」)において、Pinchukらは
ポリオレフィン等のエラストマー系ブロック、及びスチレン等の熱可塑性ブロックを有する、生体適合性ブロック共重合体、及び該ブロック共重合体上に積載された治療薬を含有する、治療薬の移植送達のための組成物を開示している。Pinchuk '330の組成物は、カテーテル、内視鏡又は注射器で導入する圧縮性、弾性、占有する容積に、細胞の内方への生長及び増殖を許容する生物学的部位を占有し得る空間占有多孔性を提供するのに適した機械的性質を欠く。
【００１１】
米国特許第5,820,917号明細書(「Pinchuk '330」)において、Tuchは、水溶性ヘパリンの層で被覆され、ヘパリンが溶出し得る多孔性重合体コーティングによって覆われた、血液接触医用装置を開示している。該多孔性重合体コーティングは、孔のサイズが約0.5〜10μmの生成物を産生するステント上の位相反転沈殿等の方法によって製造される。Tuchの開示する孔のサイズは、被覆されていない基質の効果的な細胞の内方への生長及び増殖のためには小さすぎる。
前記文献は、例えば、配送-装置配送、配送からの弾性の回復、組織修復、及び適当なサイズの相互接続した孔と関連する再生等の治療的効果を有する組織工学足場として長期間の残留に完全に適した、移植可能な装置を開示していない。更に、前記文献は、例えば、ポリカーボネート成分を含有する装置を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
背景技術の前記記載は、多くの洞察、発見、理解又は開示、又は本発明の前に関連する分野に公知であるが、本発明によって提供された、開示と一緒に関連を含むかもしれない。本発明のこのようないくつかの寄与は、本明細書において明確に指摘されるが、本発明のこのような他の寄与は、それらの前後関係から明らかであろう。本発明の分野と全く異なるかもしれない文献が、本明細書において単に引用されたかもしれないので、本発明の分野と類似しているという承認はしない。本明細書の背景技術の項におけるいずれかの文献の引用は、該文献が本明細書の先行技術であることの承認ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の移植可能な装置は、修復及び再生のための整形外科の応用に関する、軟部組織等の、特に動的荷重及び／又は拡大を経験する、長期間のＴＥ移植片についての多くの応用に有用である。本発明の移植可能な装置は、例えば、哺乳動物等の患者中で長期に残留するための、例えば、カテーテル、内視鏡、オルソスコープ、ラプロスコープ、膀胱鏡又は注射器等の配送-装置によって配送され得る。一つの実施態様において、本発明は、移植可能な装置として、生物学的に耐久性を有する、網状である、弾性圧縮性エラストマー系マトリックスを提供する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも29日間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも2ヶ月間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも12ヶ月間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、12ヶ月以上生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも24ヶ月間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも5年間生物学的に耐久性である。他の実施態様においては、移植可能な装置は、5年以上生物学的に耐久性である。
【００１４】
本発明のエラストマー系マトリックスの構造、形態及び特性は、種々の機能的又は治療的使用のための出発物質及び／又は製造条件を変えることによる性能の広い範囲にわたって設計又は調整することができる。
修復及び／又は再生のために標的にされる、組織を補完するための移植可能な装置の特性を設計するための能力は、多くの整形外科の応用において本明細書に記載される本発明の使用のための柔軟性及び可能性を提供する。一つの実施態様において、TE足場として用いられる時、生物学的耐久性を有する網状エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、移植可能な装置の寿命と同じくらい長期間、物理的特性及び性能を維持し得る。他の実施態様においては、移植可能な装置は、移植可能な装置の寿命と同じくらい長期間、好ましくない組織応答を開始しない。他の実施態様においては、高い気孔率及び／又は高い網状の度合いは、移植可能な装置が、線維芽細胞、線維組識、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞及び／又は線維軟骨細胞等の組織を含む細胞に対して、完全に内方への成長及び増殖をさせることを許容すると思われる。このような内方への成長及び増殖した組織は、支持力等の機能性を提供することができ、それは、以前に所有していた状態で修復及び／又は置換されるオリジナルの組織である。
【００１５】
一つの実施態様において、本発明は、網状構造を有するエラストマー系マトリックスを提供する。他の実施態様においては、封入され、細胞及び／又は組織で内方に成長したエラストマー系マトリックスは、それほど重要でない役割を果たすことができる。他の実施態様においては、小さいスペースを占有する、封入され、内方に成長したエラストマー系マトリックスは、再生した細胞及び／又は組織の機能に干渉せず、移動する傾向にない。
本発明の移植可能な装置は網状であり、すなわち、細孔の相互接続したネットワークであり、網状の構造を有して形成され、及び／又は網状化工程を経験する。これは、移植可能な装置に液体透過率を提供し、移植可能な装置の内部で細胞の内方への成長及び増殖を許容する。この目的のため、整形外科等の応用に関する1つの実施態様においては、網状エラストマー系マトリックスは、少なくとも約20μmの平均直径又は他の横断寸法の細孔を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックスは、約20μm〜約150μmの平均直径又は他の横断寸法の細孔を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックスは、約150μm〜約250μmの平均直径又は他の横断寸法の細孔を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックスは、約250μm〜約500μmの平均直径又は他の横断寸法の細孔を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックスは、約250μm〜約600μmの平均直径又は他の横断寸法の細孔を有する。
【００１６】
一つの実施態様においては、移植可能な装置は、柔軟かつ弾性であり、圧縮後に、その形状及びほとんどのサイズを回復する、網状のエラストマー系マトリックスを含有する。他の実施態様においては、本発明の移植可能な装置は、環境条件下、例えば25℃で、移植可能な装置が圧縮されるのを許容する、インビボ配送のために配送-装置によって弛緩した構成から、第１に圧縮し、第２にインサイチューにおいて動作するに広げる、弾性圧縮率を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、第１のコンパクトな構成から、第２の動作するまで、短い時間で、例えば、1つの実施態様においては30秒又はそれ以下で、他の実施態様においては20秒又はそれ以下で圧縮前の寸法(圧縮前の寸法はその寸法に沿って適用される)の約90％の回復が起こり、75％の圧縮歪みからのそれぞれは、最高10分間保持された。他の実施態様においては、第１のコンパクトは構成から、第２の動作するへの膨張は、短い時間で、例えば、1つの実施態様においては、120秒、他の実施態様においては60秒又はそれ以下で、他の実施態様においては30秒又はそれ以下で、約90％の回復が起こり、75％の圧縮歪みからのそれぞれは、最高30分間保持された。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、第１のコンパクトな構成から、第２の動作するまで、短い時間で、例えば、1つの実施態様においては90秒又はそれ以下で、他の実施態様においては40秒又はそれ以下で、約90％の回復が起こり、75％の圧縮歪みからのそれぞれは、最高10分間保持された。他の実施態様においては、第１のコンパクトな構成から第２の動作するへの膨張は、短い時間で、例えば、1つの実施態様においては180秒又はそれ以下で、他の実施態様においては90秒又はそれ以下で、他の実施態様においては60秒又はそれ以下で、約95％の回復が起こり、75％の圧縮歪みからのそれぞれは、最高30分間保持された。他の実施態様においては、第２の動作するの少なくとも1つの寸法は、移植可能な装置の弛緩した構成の対応する寸法に実質的に等しく、すなわち、約95％〜約105％である。他の実施態様においては、第２の動作するの寸法は、移植可能な装置の弛緩した構成の対応する寸法に実質的に等しい。
【００１７】
本発明は、本当に、長期間の移植に適しており、かつインビボにおいて、細胞の内方への成長及び増殖を促すために十分な空隙率を有する、網状で柔軟であり、弾性で生物耐久性のエラストマー系マトリックスを提供することができる。
他の実施態様においては、本発明は、患者への移植に適した、生物学的耐久性を有し、柔軟で、網状であり、弾性圧縮性のエラストマー系マトリックスの製造方法を提供し、該製造方法は、患者中に移植された時に網状構造を有し、少なくとも29日間生物学的に耐久であり、エラストマー系マトリックスに液体透過率を提供し、エラストマー系マトリックスの内部で細胞の内方への成長及び増殖を可能にする、エラストマー系マトリックスを得るために、好ましくない残渣のない方法により、生物学的耐久性を有する、エラストマー中に相互接続された細孔を形成することを含む。
他の実施態様においては、前記方法は、エラストマー系マトリックスの内部で細胞の内方への成長及び増殖可能にするエラストマー系マトリックス構成を提供するために実施され、該エラストマー系マトリックスは本明細書に記載されるように患者中に移植される。特別な理論に束縛されないが、高い気孔率及び高い網状化の度合いは、線維組織等の組織を含む細胞で、移植可能な装置が完全に内方へ成長及び増殖することを可能にすると考えられる。
【００１８】
網状エラストマーは、特に、動的な装填又は拡大を経験する場合に、長期間の移植可能な装置の多くの応用にとって適している。修復及び再生を標的とする組織に整合する特性を設計するための能力は、莫大な柔軟性及び本明細書に記載された本発明の多くの整形外科の応用に用いる可能性を提供することができる。網状のエラストマー系マトリックスは、足場として用いる時、インビボにおいて長時間、実際に移植可能な装置の寿命の間、その物理的特性及び性能を維持する。従って、それは、製品のライフサイクルの間、好ましくない組織応答を開始しない。
その結果、内方へ成長及び増殖した組織は、修復又は再生される、本来の組織の支持能力等の機能性を提供する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、下記成分を混合することで、架橋したエラストマー系マトリックスを供給し、該エラストマー系マトリックスを、網状処理することにより網状化して、網状エラストマー系マトリックスを供給する網状エラストマー系マトリックスを製造するための、重合方法を提供する。
ａ)ポリオール成分、
ｂ)イソシアネート成分、
ｃ)発泡剤、
ｄ)任意に、架橋剤又は連鎖延長剤、
ｅ)任意に連鎖延長剤、
ｆ)任意に少なくとも1種の触媒、
ｇ)任意に少なくとも1種のセルオープナー、
ｈ)任意に界面活性剤、及び
ｉ)任意に粘度改質剤。該成分は多量に存在し、エラストマー系マトリックスは、(i)架橋した弾性-圧縮性生物学的耐久性のエラストマー系マトリックスを提供し、(ii)生物学的に好ましくない残渣の形成を制御し、(iii)網状化によって気泡を網状化し、網状化エラストマー系マトリックスを提供する条件下で製造される。
【００２０】
他の実施態様においては、流動性のある高分子材料を凍結乾燥することを含有する、網状エラストマー系マトリックスを製造するための凍結乾燥方法を提供する。他の実施態様においては、高分子材料は、溶剤溶解性の生物学的耐久性を有するエラストマーの溶剤中の溶液を含有する。他の実施態様においては、流動性のある高分子材料が、流動性のある高分子材料を、例えば、溶液を冷却することにより、凝固させ、次いで、非高分子材料を、例えば、減圧下で固体から溶剤を昇華させることにより除去し、少なくとも一部が網状化されたエラストマー系材料を提供することを含む凍結乾燥方法にかけられる。他の実施態様においては、溶剤中の生物学的耐久性のあるエラストマーの溶液を実質的に凝固し(しかし、必ずしも完全ではない)、次いで、材料から溶剤を昇華させ、少なくとも一部が網状化されたエラストマー系マトリックスを提供する。他の実施態様においては、溶液を冷却する温度は、溶液の凍結温度よりも低い。他の実施態様においては、溶液を冷却する温度は、固体の見かけのガラス転移温度以上であり、溶液の凍結温度より低い。
【００２１】
他の実施態様においては、本発明は、網状構造を有するエラストマー系マトリックスを製造するための凍結乾燥法であって、下記工程を含有する方法を提供する。
ａ)溶剤に溶解する生物学的耐久性を有するエラストマーを溶剤内に含有する溶液を形成し；
ｂ)任意に溶液を冷却して、溶液を少なくとも部分的に凝固させて固体を形成し；かつ
ｃ)任意に減圧下で固体から溶剤を昇華させることによって非重合体物質を除去し、エラストマーを含有する、少なくとも部分的に網状構造のエラストマー系マトリックスを提供する。
他の実施態様においては、本発明は、生物学的耐久性を有する網状化エラストマー系マトリックスを、細胞の内方への成長及び増殖を補助するために選択されたコーティング材料で表面コーティングするか、内部多孔的にコーティングすることを含む、患者中への移植のための網状複合エラストマー系移植可能な装置の製造方法を提供する。該コーティング材料は、例えば、生分解性の材料、任意に、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸又はそれらの混合物の発泡コーティングを含む。また、前記コーティングは、生分解性のポリマー及び無機成分を含む。
【００２２】
他の実施態様においては、本発明は、網状の生物学的耐久性を有するエラストマーを表面コーティング又は内部多孔的コーティング又は含浸することを含む患者中への移植に結うような網状複合エラストマー系移植可能な装置の製造方法を提供する。このコーティング又は含浸材料は、例えば、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロ乳酸(PCL)、ポリ-p-ジオキサノン(PDO)、PGA/PLA共重合体、PGA/PCL共重合体、PGA/PDO共重合体、PLA/PCL共重合体、PLA/PDO共重合体、PCL/PDO共重合体、又は前記の2以上の組み合わせを含有する。他の実施態様は、表面の空隙率を変更する、表面コーティング又は表面融合を含む。
他の実施態様においては、本発明は、動物等の患者における整形外科的疾患を治療する方法であって、下記工程を含む方法を提供する。
ａ)本明細書に記載の移植可能な装置を、弛緩した構成から第１のコンパクトな構成に圧縮し；
ｂ)配送-装置により、前記圧縮した移植可能な装置を、整形外科的疾患のインビボの部位に配送し；及び
ｃ)前記移植可能な装置を、インビボの部位で、第２の動作するに広げる。
他の実施態様においては、本発明の移植可能な装置は、開放的な外科手術工程により挿入される。
【００２３】
他の実施態様においては、本発明は、例えば、1つの実施態様においては120秒又はそれ以下、他の実施態様においては75秒又はそれ以下、他の実施態様においては60秒又はそれ以下、他の実施態様においては30秒又はそれ以下で約90％又はそれ以上の回復が起こり、75％の圧縮歪みからのそれぞれは、最高30分間保持される、わずかな圧縮又は圧縮なしで、本発明の移植可能な装置を整形外科的疾患のインビボ部位に配送することを含む、患者における整形外科的疾患の治療方法を提供する。
他の実施態様においては、生物学的耐久性を有する網状エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、いわゆる、硬組織、例えば、顎顔面又は頭蓋組織の疾患の治療方法を提供する。他の実施態様においては、生物学的耐久性を有する網状エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、軟部組織、例えば腱増大、関節軟骨の修復、半月板の修復及び再構築、前部の十字型靭帯再構築、椎間板ヘルニアの安定化、細胞核置換のための足場、及び環修復のための足場の治療方法を提供する。
【００２４】
他の実施態様においては、生物学的耐久性を有する網状エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、任意に配送-装置を用いて、一種の細胞で播種することができ、患者に挿入される前に培養することができる。他の実施多様においては、移植可能な装置は、インビトロの細胞培養にかけられた後に、患者の組織修復及び再生に配置される。
本発明の、及び本発明を製造し、かつ使用する幾つかの実施態様を以下に詳細に記載する。当該記載は、先の記述に基づき、かつその見地から読まれるべきものであり、例を挙げると、添付図面を参照すべきものである。該図面中、幾つかの図を通して、同様の参照記号が同一、又は類似の要素に割り振られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
本発明の特定の実施例は、圧縮性を有し、その回復において弾性を示し、応用の多様性を有する、生物学的耐久性を有するエラストマー製品を含み、一例として、特に、動的な積層、及び／又は拡大を経験する、長期間のTE移植片のための特にヒトにおける移植、整形外科的応用に関する軟部組織等における、組織増大、支持及び修復；治療、美容、債権、泌尿器科又は胃食道の目的；薬学的に活性な物質、例えば薬剤を、配送のための基質として用いることができる。他の実施態様は、カテーテル、内視鏡、オルソスコープ、ラプロスコープ、膀胱鏡又は注射器又はその他の適当な配送-装置によってインビボ配送のための網状の生物学的耐久性のあるエラストマー製品を含み、十分に移植され、長期間、例えば、少なくとも29日間、生きている組織及び流体にさらされ得る。
【００２６】
本発明によって認識されるように、無害な移植可能な装置を、患者、例えばヒト患者における部位、宿主にとって害をおよぼすことなく、長期間にわたり部位を占有することができる部位に配送し得ることが医薬において必要である。1つの実施態様において、このような移植可能な装置は、また最終的に組み込まれる、例えば、組織で内方に成長することができる。種々の生分解性の多孔性重合体材料が、組織の増大及び修復のために提案されている。
例えば、人工関節器官の軟部組織接着、再生、増大、支持及び内方への増殖における多くの整形外科的応用における、インビボにおける細胞増殖の応用を促すために、組織工学足場、又は他の比較できる基質として用いるのに適した移植可能な装置を製造することが好ましい。特別な理論に束縛されないが、高い気孔率及び高い網状化の度合いは、移植可能な装置が、線維芽細胞、線維組識、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞及び／又は線維芽細胞等の組織を含む細胞で少なくとも部分的に内方へ成長及び／又は増殖し、時としては実質的に内方へ成長及び／又は増殖し、時としては、完全に内方へ成長及び増殖することを可能にすると考えられる。その結果、内方へ成長及び／又は増殖した組織は、修復又は再生されるオリジナルの組織の支持力等の機能性を提供する。しかし、本発明の前には、このような移植可能な装置のための必要条件を満たす材料及び／又は製品は利用できなかった。
【００２７】
広く示された、本発明の網状の生物学的耐久性のあるエラストマー系製品の特定の実施態様は、大部分は、生物学的部位へ配送された後にその形状を回復するために弾性-圧縮性である、生物学的耐久性のある重合体エラストマーで製造された、高度に浸透性を有する、網状マトリックスを含有するか、もしそうでないとしても、構成される。1つの実施態様においては、前記エラストマー系マトリックスは化学的に十分に特徴付けられている。他の実施態様においては、前記エラストマー系マトリックスは物理的に十分に特徴付けられている。他の実施態様においては、前記エラストマー系マトリックスは化学的及び物理的に十分に特徴付けられている。
本発明の特定の実施例は、細胞増殖を支持することができ、インビボにおける細胞の内方への成長及び増殖を可能とし、インビボにおける生物学的に移植可能な装置、例えば、インビトロ又はインビボにおいて細胞増殖のための基質を提供するために用いられる組織工学足場として有用である。
【００２８】
1つの実施態様においては、本発明の網状化エラストマー系マトリックスは、細胞接着、遊走、増殖及び／又はコーティング(例えばコラーゲン)蒸着のための表面を提供することにより、組織の内方への成長を促進する。他の実施態様においては、どんなタイプの組織であっても、本発明の網状エラストマー系マトリックスを含む移植可能な装置内へ増殖することができ、そのような組織は、一例として、上皮性組織(例えば、扁平上皮、立方及び円柱上皮を含む)、結合組織(例えば、疎性組織、平行結合及び不規則組織、網状組織、脂肪組織、軟骨及び骨を含む)、及び筋組織(例えば、骨格、活面及び心筋を含む)、又は維管束組織等のそれらの組み合わせを含む。本発明の他の実施態様においては、本発明の網状エラストマー系マトリックスを含有する移植可能な装置は、相互接続された細孔の容積の実質的に全体にわたって内方へ増殖した組織を有する。
【００２９】
1つの実施態様において、本発明は、「配送-装置」、すなわち、例えば、カテーテル、内視鏡、オルソスコープ、ラプロスコープ、膀胱鏡又は注射器を用いることによって、所望の部位に配送され、次いでその部位で放出される、エラストマー系移植可能な装置を含むためのチャンバーを有する装置によって配送される、十分に弾性圧縮性を有する移植可能な装置を含む。他の実施態様においては、このように配送されたエラストマー系移植可能な装置は、生物学的部位に配送された後、その形状を実質的に回復し、長期間の移植に適した、十分な生物学的耐久性及び生体適合特性を有する。
本発明のエラストマー系マトリックスの構造、形態及び特性は、異なる機能的又は治療的使用のために、出発物質及び／又は製造条件を変えることにより、広い範囲の性能にわたって設計又は調整することができる。
【００３０】
特別な理論に束縛されないが、生物学的容積又は空洞を満たし、その容積の全体にわたって分布するのに十分な空隙率を含む、軽量で、耐久性のある構造を提供するという本発明の目的は、閉塞、塞栓、細胞の内方への成長、細胞増殖、組織再生、細胞接着、薬剤送達、酵素活性、固定化された酵素、及び本明細書に記載された、特に、優先権が請求される応用を含む他の有用な方法の1以上を可能とすることにより満たすことができる。
1つの実施態様においては、本発明のエラストマー系マトリックスは、例えば、人体(例えば25℃又は37℃、及び十分な強度でセットされる低い圧縮)の移植のために圧縮された後に、少なくとも1つの次元において弛緩した構成の少なくとも50％のサイズまで、実質的に回復することを可能にするのに十分な弾性を有しており、例えば薬等の薬学的に活性な物質、及び他の医学的応用のための放出を制御するために用いられる。他の実施態様においては、本発明のエラストマー系マトリックスは、人体の移植のために圧縮された後に、少なくとも1つの次元において弛緩した構成の少なくとも約60％のサイズまで回復することを可能にするのに十分な弾性を有している。他の実施態様において、本発明のエラストマー系マトリックスは、人体の移植のために圧縮された後に、少なくとも1つの次元において弛緩した構成の少なくとも約90％のサイズまで回復することを可能にするのに十分な弾性を有している。
【００３１】
本願明細書において、「生物学的に耐久性」なる用語は、生物学的環境において長時間安定である、エラストマー及び他の製品を意味する。移植可能な装置を用いて相当する器官のための生物学的環境にさらされる時、このような製品は、使用に関連し、故障又は分解の重要な兆候、腐食又は重要な機械的性質の品質低下を示してはならない。移植の器官は、週、月又は年であってもよく、本発明のエラストマー系マトリックスが組み入れられる、移植片又は人工関節等の宿主製品の寿命、又はエラストマー系製品が組み入れられる患者宿主の寿命である。1つの実施態様において、暴露の好ましい期間は、少なくとも約29日間であると理解される。他の実施態様においては、暴露の好ましい期間は、少なくとも29日であると理解される。1つの実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも2ヶ月間、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも6ヶ月間、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも12ヶ月間、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、12ヶ月以上、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、24ヶ月以上、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、少なくとも5年、生物学的耐久性を有する。他の実施態様においては、移植可能な装置は、5年以上、生物学的耐久性を有する。
1つの実施態様においては、本発明の生物学的耐久性を有する製品は、また生体適合性がある。本願明細書において、「生体適合性」なる用語は、宿主患者に移植された時に、製品が、たとえあるにしても、わずかな不利な生物学的反応を誘導することを意味する。「生物学的耐久性」に適用される同様な考えは、また「生体適合性」の性質に応用される。
【００３２】
意図された生物学的環境は、インビボ、例えば、製品が移植されるか、又は製品が局所的に適用される、患者宿主、例えば、ヒト又は他の霊長類、ペット又はスポーツ動物、家畜、食用動物又は実験動物の環境であると理解される。このような使用の全ては、本発明の範囲内であると意図される。本明細書において用いられるように、「患者」は動物である。1つの実施態様においては、該動物は、限定されないが、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、ウズラを含む鳥、又はほ乳類である。他の実施態様においては、該動物は、限定されないが、牛、馬、羊、ヤギ、豚、猫、犬、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモット、サル及びヒトを含む。他の実施態様においては、動物は、霊長類又はヒトである。他の実施態様においては、該動物はヒトである。
1つの実施態様においては、本発明の多孔性エラストマーにとっての構造材料は合成ポリマーでり、特には、限定されないが、生物学的分解に耐性であるエラストマー系ポリマーであり、例えば、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネート尿素-ウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリ(カルボネート-エーテル)尿素-ウレタン、ポリシロキサン等であり、他の実施態様においては、ポリカーボネート尿素-ウレタン、ポリ(カルボネート-エーテル)尿素-ウレタン及びポリシロキサンである。このようなエラストマーは、もし、より疎水性でないか、いくぶん親水性でない表面を有するとして扱われることができない場合、一般に疎水性である。他の実施態様においては、より疎水性でないか、いくぶん親水性でない表面によって、このようなエラストマーを製造することができる。
本発明の網状の生物学的耐久性のあるエラストマー製品は、以下の節において記載される一般的な意味において、「マクロ構造」及び「微細構造」を有するとして記載することができる。
【００３３】
「マクロ構造」は、本発明の生物学的耐久性を有するエラストマー系製品で製造された物品又は物体の全体的な物理的特徴、例えば、物品又は物体の幾何学的限定によって記載される円周(細孔又は空隙は無視され)；あたかも外側の大部分に細孔が満たされているように関連づけられる「マクロ構造的表面積」(細孔中の表面積は無視され)；マクロ構造的、又は単位「マクロ」表面積によって限定される容積である、物品又は物体によって占有される「マクロ構造的容積」又は単に「容積」；及び物品又は物体それ自体の単位容積あたりの重量である、構造材料の密度から識別される、「かさ密度」に言及される。
「微細構造」は、本発明の製品が細孔の寸法として構成される生物学的耐久性を有するエラストマー系材料の内部構造の特徴、例えば、細孔の材料表面の合計面積である、細孔の表面積；壁体の構成、及び本発明のエラストマー系製品の特定の実施態様の一体構造物を構成する交差に言及される。
図１を参照すると、便宜のために示されるものは、網状気泡の特定の形態の描写図である。図１は、本発明のいくつかの実施態様の微細構造の特徴及び原理を説明するのにするのに便利な方法である。この図は、本発明のエラストマー系製品を理想化する描写ものを意図せず、本発明のエラストマー系製品の特定の実施態様の詳細な表現ではない。微細構造の他の特徴及び原理は、本明細書から明らかであり、本明細書に記載された、本発明の多孔性エラストマー系製品を製造する方法の1以上から明らかであろう。
【００３４】
(形態)
一般に記載されているなかでも、異なった形状または拡張であるか、連続であるか形のない実体を有する個々の要素であってもよい写真入りの多孔性の生物学的耐久性を有するエラストマー系マトリックス１０の微細構造は、適切な生物学的耐久性を有するエラストマー系材料の中で形成される網状にされた固体の位相１２と、その中に散在させた、又はこのことにより規定される連続的な相互に連結した空間相１４(網状にされた構造の原理特徴である後者)とを備える。
1つの実施態様において、エラストマー系マトリックス１０を構成するエラストマー系材料は、複数の材料の配合物の混合物であってもよい。他の実施態様においては、エラストマー系材料は、以下に更に詳述するような単独の合成重合体エラストマーである。
空間相１４は、通常は、使用前に空気又は気体が満たされる。使用の際に、空間相１４は、多くの場合、しかし全てのケースではないが、生物学的液体又は体液等の液体で満たされる。
【００３５】
図１に示すように、エラストマー系マトリックス１０の固相１２は、有機構造を有し、多くの交差１８の間に広がり相互接続する相対的に薄い壁体１６の多様性を含有する。交差１８は、３本以上の壁体がお互いに出会う、実質的な構造配置である。４本又は５本以上の壁体１６は、交差１８でお互いに出会うのを見られるか、又はその位置で、２本の交差１８がお互いに組み合わさるのを見ることができる。1つの実施態様において、壁体１６は紙の平面の上下に交差１８間で三次元の方法で伸び、特定の平面を支持しない。従って、交差１８で接続する他の壁体１６と関連し、いかなる与えられた壁体１６も、いかなる方向において交差１８から伸びることができる。壁体１６及び交差１８は、一般に形状を曲げることができ、それらの間で多数の細孔２０又は固相１２における間質腔を定義することができる。壁体１６及び交差１８は、相互接続する、連続固相を形成する。
図１に示したように、エラストマー系マトリックス１０の固相１２の構造部材、すなわち壁体１６及び交差１８は、あたかもいくつかが単一のシートから切断されたかのように、いくぶん層をなす構成を有するように三重、この外観が、ある程度、複合体の３次元の構造を２次元の図において代表することの難しさであると考えると理解される。壁体１６及び交差１８は、多くの場合、円形、楕円形及び非円形断面形状及び断面であり、特定構造にそった領域で変化してもよく、例えば、最も長い寸法にそって横切る際に、横断名が段々小さくなり、及び／又は大きくなる。
【００３６】
少数の細孔２０は、気泡壁２２等の、「窓」又は「窓ガラス」と呼ばれる、構造材料の気泡壁を有していてもよい。液体の通過及び／又は細孔２０を通った伝達及び増殖を妨害する広がり妨害する程度まで、このような気泡壁は好ましくない。1つの実施態様において、気泡壁２２は、後述するような網状化等の適当な製造工程において除去される。
マクロ構造表面における境界域の終結を除いて、図１に示す実施態様において、エラストマー系マトリックス１０の固相１２は、たとえあったとしても、自由端、行き止まり、又は壁体１６又は交差１８から伸び、他の壁体又は交差と接続してなる、企画された壁体様構造を含有する。
しかし、他の実施態様において、固相１２は、このような原線維(図示せず)、例えば、壁体１６又は交差１８あたり、約1〜約5本の原線維を備えることができる。いくつかの応用において、このような原線維は、例えば、それを提供する付加的な表面積に有用である。
壁体１６及び交差１８は、空間層１４(又は逆)を構成する細孔２０の形状及び構成を定義すると考えられる。多数の細孔２０は、別々に識別される限り、少なくとも2個の他の細孔２０を有する、気泡壁２２の少なくとも部分的な欠如によって、通じて伝達される。交差１８において、３以上の細孔２０は、出会い、通信し合うと考えられる。特定の実施提要において、空間層１４は、エラストマー系マトリックス１０を通じて連続的又は実質的に連続的であり、たとえあったとしても、わずかな独立気泡孔がある。例えば、気泡壁２２によって隣接する細胞から分離された、他のいずれの細胞とも伝達しない、このような独立気泡孔、それぞれの内部容積は、有用な容積の損失を意味し、内部壁体とエラストマー系マトリックス１０の交差構造１６及び１８とに対する有用な液体とのアクセスを妨害するかもしれない。
【００３７】
1つの実施態様において、もし存在するなら、独立気泡孔は、約30％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約25％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約20％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約15％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約10％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約5％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。他の実施態様においては、もし存在するなら、独立気泡孔は、約2％以下のエラストマー系マトリックス１０の容積を含有する。独立気泡の存在は、エラストマー系マトリックス１０を通した液体の体積容量の減少における影響及び／又はエラストマー系マトリックス１０への細胞の内方への成長及び増殖の現象として強調されることができる。
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は網状である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は実質的に網状である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は完全に網状である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は多数の気泡壁２２が除去されている。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、非常に多くの気泡壁２２が除去されている。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、実質的に全ての気泡壁２２が除去されている。
【００３８】
他の実施態様においては、網状として記載される固相１２は、エラストマー系マトリックスの境界で、仮想線がネットワークの１の位置から固相１２の材料によって完全に追跡され、どのネットワークでもよく、別のいかなる重要な終結(単離されたゾーン又は不連続)のない一体構造物(例えば、壁体１６及び交差１８)の連続的なネットワークを含有し、ネットワークの他のいかなる位置においても構成されている。
他の実施態様においては、空間相１４は、また間質スペース、又は相互に通じている、気体又は液体のための流体通路の連続的なネットワークであり、流体通路は、伸び、エラストマー系マトリックス１０の固相１２の構造によって定義され(又は定義した)、全ての外側表面に向かって開放される。他の実施態様においては、上述したように、空間ネットワークにおける少なくとも１個の他の細孔２０と連絡しない、閉塞又は独立気泡が実質的にないか又はない。また、この空間相ネットワークにおいて、仮想線は、ネットワークにおける他のいかなるポイントに対するネットワークにおける１個のポイントから空間相１４を通して完全に追跡される。
本発明の目的に呼応して、1つの実施態様において、エラストマー系マトリックス１０の微細構造は、固相１２の表面への細胞接着、エラストマー系マトリックス１０が長期間、適当なインビボ部位に残留する時、空間相１４の細孔２０内へのネオインチマ形成、細胞及び組織の内方への成長及び増殖を許容又は助成するために構築される。
【００３９】
他の実施態様においては、いくつかの目的が線維形成を含む、前記細胞又は組織の内方への成長又は増殖は、エラストマー系マトリックス１０の全体にわたって、細孔２０の外側の相でなく、最も深い内部に生じるか助成することができる。従って、この実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０によって占有される空間が繊維、瘢痕又はエラストマー系固相１２によって占有される空間を除外する他の組織の形態で、細胞及び組織の内方への成長及び増殖によって完全に満たされる。他の実施形態においては、本発明の移植可能な装置は、内方に成長した組織が、例えば、支持性の微小血管系の長い存在によって、生命力を維持するように機能する。
この目的のため、特に空間相１４の形態に関して、1つの実施態様において、エラストマー系マトリックス１０は、開いた相互接続する細孔によって網状化される。特別な理論に束縛されないが、これは、エラストマー系マトリックス１０において細胞集団が常在になった後でさえ、栄養物を供給し、そこから老廃物を除去すすることによって、血液等の体液によってエラストマー系マトリックス１０の内部の自然な洗浄を可能とすると考えられる。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は特定のサイズの範囲の開放型の相互接続した細孔で網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、分布したサイズの範囲を有する開放型の相互接続した細孔で網状化される。
特に、後述するパラメーターを含む、エラストマー系マトリックス１０の種々の物理的及び化学的パラメータは、エラストマー系マトリックス１０が意図する、特定の応用に従った細胞の内方への成長及び増殖を助成するために選択されると意図される。
【００４０】
内部の細胞洗浄を提供する、エラストマー系マトリックス１０のこのような構成は、浸透性の液体であり、例えば、薬学的に活性な物質(例えば、薬又は生物学的に有用な材料)の溶出のための細胞の洗浄以外の目的のためのマトリックスの内部への液体の接近を提供することができると理解される。このような材料は、任意に、エラストマー系マトリックス１０の内部表面に固定される。
本発明の他の実施態様においては、マクロ構造的な表面がシールされるとするなら、ガス状の相１２は、配送可能な処理ガス、例えば、オゾン又は酸化窒素等の創傷ヒーラント等の滅菌剤で満たされるか接触され、例えば、膜まで移植された製品の範囲内で気体を含む、生物学的吸収性のある膜によって局所的な治療又は多の効果を提供する。
本発明の有用な実施態様は、形状及び壁体１６、交差１８及び細孔２０の容積が実質的に変化する図１に示すように、いくぶんランダムかされる構造を含み、固体及び空間相、構造上の複雑さ及び高い液体透過性の３次元相互浸透の記載されている特徴を示す構造を含む。更に後述するにつれ、本発明の方法によっていくつかのさらなる注文された構造を製造することができる。
【００４１】
(空隙率)
空間相１４は、マトリックス１０のわずか50容量％からなることができ、任意の内部孔表面コーティング又は積層が適用される前に、エラストマー系マトリックス１０の間質スペースによって提供される容積に言及される。1つの実施態様においては、空間相１４の容積は、ちょうど定義されたように、エラストマー系マトリックス１０の容積の約70％〜約99％である。他の実施態様においては、空間相１４の容積は、エラストマー系マトリックス１０の容積の約80％〜約98％である。他の実施態様においては、空間相１４の容積は、エラストマー系マトリックス１０の容積の約90％〜約98％である。
本明細書に記載したように、細孔が球形又は実質的に球形である場合、その最も大きな横断寸法は、細孔の直径に等しい。細孔が非球形、例えば、楕円又は四面体である場合、その最も大きな横断寸法は、1つの孔の表面から他の孔までの範囲内で最も大きな距離、例えば、楕円孔のより大きい軸長、又は四面体孔についての最も大きい側面の長さに等しい。本明細書において用いられるように、「平均直径又は多の最も大きな横断寸法」は、球形又は実質的に球形の孔にいての数平均直径、又は非球形孔についての数平均最大横断寸法を意味する。
【００４２】
細胞の内方への成長及び増殖を助成し、適当な液体透過性を提供するための整形外科的応用等に関連する、1つの実施態様においては、細孔２０の平均直径、又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約10μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約20μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約50μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約150μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約250μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、約250μmより大きい。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、250μmより大きい。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約450μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約450μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、約450μmより大きい。細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、450μmより大きい。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は、少なくとも約500μmである。
【００４３】
整形外科的応用等に関連する、他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約600μm以下である。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約450μm以下である。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約250μm以下である。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約150μm以下である。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約20μm以下である。
整形外科的応用等に関連する、他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約10μm〜約50μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約20μm〜約150μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約150μm〜約250μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約250μm〜約500μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約450μm〜約600μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約10μm〜約500μmである。他の実施態様においては、細孔２０の平均直径又は他の最も大きな横断寸法は約20μm〜約600μmである。
【００４４】
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０から製造される移植可能な装置は、１個の装置中に、小さい、例えば20μmから、大きい、例えば500μmまで変化するサイズの孔を含む。他の実施態様においては、このような変化は全ての材料の横断面全体に、又は横断面のサブセクション全体にも発生するかもしれない。他の実施態様においては、このような変化は系統的な緩やかな変化においても発生する。他の実施態様においては、このような変化は段階的な方法で発生する。例えば、孔のサイズの分布は、移植可能な装置の一方の末端で約20μm〜約70μmであり、装置の他の末端で約300μm〜約500μmである。孔のサイズの分布の変化は、連続的な変化、又は1以上の不連続な段階で起こり得る。孔のサイズの分布におけるこのような変化は、連続変化ゾーンにおいて、又は不連続な段階で結果として起こる。すなわち、1つの孔のサイズから他への変化は、連続的な変化の場合は緩やかであり、不連続的な段階の場合は更に明瞭である。孔の方向に関して、より少ない正しい方向に置かれた孔、又は横断面全体の方向性を欠いた孔にさえ変化している、より正しい位置に置かれた孔については、横断面のサブセクション全体に、同様な変化が孔の方向に発生する。エラストマー系マトリックス１０から製造される移植可能な装置の横断面を横切る、孔のサイズの分布及び／又は方向の相違は、細胞のタイプ、細胞の接着、細胞の内方への成長及び／又は細胞の増殖によって、優先的に挙動するように設計することを可能とする。また、エラストマー系マトリックス１０から製造される移植可能な装置の横断面を横切る孔の異なる孔のサイズ分布及び／又は方向は、組織のタイプ、組織の接着、組織の内方への成長及び／又は組織の増殖によって優先的に挙動するように設計することを可能とする。
【００４５】
細胞は、孔のサイズ分布によって形成される構造の輪郭に沿って接着、増殖及び分化することが知られている。細胞の方向及び細胞の形態は、実質的に、例えば弛緩される組織の真実の組織の解剖学的特徴を実質的に複製するか模倣する、設計されるか新しく形成された組織となる。孔の方向の有無にかかわらず連続的であるか不連続でるかの孔のサイズの分布の変化に基づく、この優先的な細胞形態及び方向は、組織の修復及び再生部位への先行する細胞接種なしで、移植可能な装置が配置されるときに発生する。連続的であるか不連続でるかの孔のサイズの分布の変化に基づく、この優先的な細胞形態及び方向は、インビトロ細胞培養にかけられた後に、移植可能な装置が患者、例えばヒト又は動物の組織修復又は再生部位に配置される時に発生する。孔方向の有無にかかわらず、これらの連続又は段階を追っての孔サイズの分布の変化は、特に、軟部組織接着、修復、再生、増強及び／又は脊柱、肩、ひざ、手または間接を含む担体で、多くの整形外科的応用のＴＥ足場のための、人工関節臓器成長における重要な特徴であり得る。
孔のサイズ、孔のサイズ分布、表面積、ガス透過性及び液体透過性は、この分野で公知の従来の方法によって測定することができる。いくつかの測定方法は、例えば、www.pmjapp.com/ papers/index.html から入手できる、A. Jena 及び K. Gupta、その設計及び性能を最適化するためのろ過媒体の孔構造特性の評価についての先端技術、及び文献「孔の容積、孔のサイズ及び液体透過性を決定するための新規な水分フリーの技術」に要約されている。これらの測定を実施するために用いることのできる装置は、Porous Material, Inc(イサカ、ニューヨーク)から入手できる、キャピラリーフローポロメーター及びリキッドエクストルーションポロシメーターを含む。
【００４６】
(サイズ及び形状)
エラストマー系マトリックス１０は、どのような所望のサイズ及び形状にでも容易に製造することができる。エラストマー系マトリックス１０が、例えば、切断、ダイ打抜、レーザースライシング又は圧縮成型によって、バルクストックからの大量生産に適していることは、本発明の利点である。1つの実施態様において、細分されたバルクストックは、先端の表面(headed surface)を用いることによって実施することができる。エラストマー系マトリックス１０の形状及び構成を広く変化し、所望の解剖学的形態に適応することができることは、本発明の利点である。
エラストマー系マトリックス１０のサイズ、形状、構成及びその他の関連する詳細は、特定の応用又は患者に対して特注することもでき、大量生産のために標準化することができる。しかし、経済的に考慮すると標準化が好ましい。この目的のため、エラストマー系マトリックス１０は種々のサイズ及び形状のエラストマー系移植可能な装置断片を含むキット中で具体化することができる。また、本願明細書のどこかに議論されたように、又は優先権が請求される明細書中に開示されるように、複数の、例えば２、３又は４個の個々のエラストマー系マトリックス１０は、単一の標的の生物学的部位についての移植可能な装置システムとして個々の標的部位の治療ために協同的に機能するためのサイズ、形状、又はサイズ及び形状で用いることができる。
【００４７】
外科医、又は他の医学又は獣医学の熟練家、研究者等である、方法を実施する熟練家は、例えば、優先権が主張される明細書に記載されているように、特定の治療のために使用するために有効な範囲から1以上の移植可能な装置を選択してもよい。
例として、エラストマー系マトリックス１０の最小寸法は0.5mmと同じくらいであり、最大寸法は100 mmと同じくらいかそれ以上である。しかし、1つの実施態様においては、移植を意図するこのような寸法のエラストマー系マトリックス１０は円柱、竿、管又は伸長した角柱型又は折られた、ぐるぐる巻かれた、又は他の更にコンパクトな構成のような、伸長された形状である。比較として、0.5 mmと同じくらいの小さい寸法は、リボン又はシート状の移植可能な装置の伸長した形状の横断寸法であることができる。
他の実施態様において、他の寸法と比較して、実質的に伸長した寸法を有さず、約0.5 mm〜約500 mmの直径又は他の最大寸法を有する、球形、立方体、四面体、環状、又は他の形状を有するエラストマー系マトリックス１０は、例えば整形外科的応用部位についての有用性を有する。他の実施態様においては、このような形状を有するエラストマー系マトリックス１０は、約3 mm〜約20 mmの直径又は他の最大寸法を有する。
【００４８】
ほとんどの移植可能な装置の応用については、エラストマー系マトリックス１０のマクロ構造的サイズは以下の具体例を含む。球、立方体、錐体、四面体、円錐、円柱、台形、六面体、楕円体、紡錘型、管又は筒型等のコンパクトな形状、及び約1 mm〜約200 mmの横断寸法(他の実施態様においては、該横断寸法は約5 mm〜約100 mmである)を有する、多くの、規則正しくない形状であり、及び約0.5〜約20 mmの厚み(他の実施態様においては、厚みは約1〜5 mmである)を有し、約5〜約200 mmの側面寸法(他の実施態様においては、側面寸法は約10〜約100 mmである)を有する、シート状又は細長い片形状である。
成型外科的応用の処理のためには、移植可能なエラストマー系マトリックス成分は、形にするのに複雑かつ困難である、整形外科的応用部位の構成に適合させる必要なしで効果的に使用することができることは本発明の利点である。従って、1つの実施態様においては、優先権が請求された明細書中に記載されるように、本発明の移植可能なエラストマー系マトリックス成分は、かなり異なり、より単純な構成を有する。
更に、1つの実施態様においては、本発明の移植可能な装置、又は1以上が用いられる場合は移植可能な装置は、インサイチューで完全に膨張したとしても、整形外科的応用部位を完全に充填すべきである。1つの実施態様においては、本発明の完全に膨張させた移植可能な装置は、寸法において整形外科的応用部位よりも小さく、移植可能な装置に対する血液の可能な通過のために、血管新生、細胞の内方への成長及び増殖を確実にするために、整形外科的応用部位中で十分な空間を提供する。他の実施態様においては、本発明の完全に膨張した移植可能な装置は、整形外科的応用部位と寸法が実質的に同じである。他の実施態様においては、本発明の完全に膨張した移植可能な装置は、整形外科的応用部位より寸法が大きい。他の実施態様においては、本発明の完全に膨張した移植可能な装置は、整形外科的応用部位より容積が小さい。他の実施態様においては、本発明の完全に膨張した移植可能な装置は、整形外科的応用部位と容積が実質的に同じである。他の実施態様においては、本発明の完全に膨張した移植可能な装置は、整形外科的応用部位より容積が大きい。他の実施態様においては、整形外科的応用部位に配置した後、本発明の膨張した移植可能な装置は、水又は他の体液を吸収又は吸着することにより、1つの寸法において、1〜20％まで膨張するかもしれない。
【００４９】
いくつかの有用な移植可能な装置の形状は、標的とする整形外科的応用部位の一部の輪郭に近づく。1つの実施態様においては、移植可能な装置は、相対的に単純な凸面として形成され、皿状又は半球状又は半楕円形状の形状であり、異なる患者において、種々の異なる部位を治療するのに適当なサイズである。
他の実施態様においては、移植において、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされる前に、このような整形外科的応用部位についての移植可能な装置等は完全に満たされず、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約50％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の50％をカバーすることが意図される。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約75％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の75％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約95％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の95％をカバーするだろう。
他の実施態様においては、移植において、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされる前に、このような整形外科的応用部位についての移植可能な装置等は実質的に満たされ、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約100％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の100％をカバーする。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約98％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の98％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約102％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の102％をカバーするだろう。
【００５０】
他の実施態様においては、移植において、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされる前に、このような整形外科的応用部位についての移植可能な装置等は過度に満たされ、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約105％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の105％をカバーする。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約125％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の125％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約150％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の150％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約200％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の200％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約300％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の300％をカバーするだろう。
【００５１】
他の実施態様においては、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされるときでさえこのような整形外科的応用部位についての移植可能な装置は完全に満たされず、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約50％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の50％をカバーする。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約75％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の75％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約95％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の95％をカバーするだろう。
【００５２】
他の実施態様においては、時が経つにつれ、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされるとき、このような整形外科的応用部位についての移植可能な装置は実質的に満たされ、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約100％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の100％をカバーする。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約98％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の98％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約102％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の102％をカバーするだろう。
【００５３】
他の実施態様においては、時が経つにつれ、それらの孔が生物学的流体(体液及び／又は組織)で満たされるとき、このような整形外科的応用部位についての移植可能な装置は過度に満たされ、それらが存在する生物学的部位をカバーするか補い、個々の移植可能なエラストマー系マトリックス１０は、多くの場合、必要ではないが、それに対する入り口の中の生物学的部位の約105％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の105％をカバーする。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約125％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の125％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約１50％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の300％をカバーするだろう。他の実施態様においては、上述したように、孔が満たされた個々の移植可能エラストマー系マトリックス１０は、それに対する入り口の中の生物学的部位の約１50％未満の1つの寸法を有するか、修復されているか又は置換されている、損傷を受けた組織の300％をカバーするだろう。
【００５４】
(十分に特徴づけられたエラストマー、及びエラストマー系移植可能な装置)
1つの実施態様において、エラストマー系マトリックス１０単独又は配合物又は溶液の組み合わせにおける構造材料として用いられるエラストマーは、生物学的に耐久性があり、特に哺乳動物及び特にヒトである患者中でインビボ移植可能な装置として用いられるのに適した、化学的、物理的又は生物学的特性について十分に特徴づけられた、適当な機械的特性を有する、十分に特徴づけられた合成エラストマー重合体である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の構造材料として用いられるエラストマーは、特に哺乳動物及び特にヒトである患者中でインビボ移植可能な装置として用いられるのに適した、化学的、物理的又は生物学的特性について十分に特徴づけられている
【００５５】
(エラストマー系マトリックスの物理的特性)
エラストマー系マトリックス１０は、その他の特性と整合した、いかなる適切な、別名かさ密度として知られる、適当なかさ密度を有し得る。例えば、1つの実施態様においては、ASTM標準D3574に記載された試験方法に準拠して測定されるかさ密度が、約0.005 g/cc〜約0.15 g/cc(約0.31 lb/ft3〜約0.94 lb/ft3)である。他の実施態様においては、かさ密度は、約0.008 g/cc〜約0.127 g/cc(約0.5 lb/ft3〜約8 lb/ft3)である。他の実施態様においては、かさ密度は、約0.015 g/cc〜約0.115 g/cc(約0.93 lb/ft3〜約7.2 lb/ft3)である。他の実施態様においては、かさ密度は約0.024 g/cc〜約0.104 g/cc(約1.5 lb/ft3〜約6.5 lb/ft3)である。
エラストマー系マトリックス１０は、他の性質と一致して、適当な微視的な表面積を有する。当業者は、孔の頻度、例えば直線ミリメートルあたりの孔の数からの微視的な表面積を日常的に推定することができ、μmにおける平均の細胞側面直径から孔の頻度を推定することができる。
他の適当な物理的性質は明らかであるか、当業者には明らかであろう。
【００５６】
(エラストマー系マトリックスの機械的特性)
1つの実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、インビトロにおける自活(self-supporting)及び自立(free-standing)するのに十分な構造的完全性を有している。しかし、他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、肋骨又は壁体等の構造的支持と一緒に装備される。
網状エラストマー系マトリックス１０は、意図する応用において、及び引裂、破壊、崩壊、断片化又は他の崩壊、断片又は粒子の分断、またその機械的完全性の損失が必要とされるか望まれる後処理工程の間、正常な手動又は機械的取り扱いに耐え得るような引張強度を有する。出発材料の引張強度は、エラストマー系マトリックス１０の製造又は他の工程を妨害するほど高くてはいけない。
従って、例えば、1つの実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2 (約1 psi〜約500 psi)の引張強度を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は約700 kg/m2〜約70,000 kg/m2 (約1 psi〜約100 psi)の引張強度を有する。
【００５７】
十分な極限引張伸びも好ましい。例えば、他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、少なくとも約２5％の極限引張伸びを有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、約200％の極限引張伸びを有する。
本発明の実践における使用のための1つの実施態様は、周囲の条件下、例えば25℃で最初に圧縮されるのに十分な弾性-圧縮性、例えば、カテーテル、内視鏡、注射器、膀胱鏡、外套針又は他の適当な導入手段等の配送-装置による配送のために、インビトロで弛緩した構成から、第１にコンパクトな構成に圧縮し、次いで、インサイチューで第２の動作するに広げることを可能にするのに十分に柔軟で弾性である網状エラストマー系マトリックス１０である。更に、他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約5〜95％(例えば、本来の寸法の約19/20〜1/20に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約10〜90％(例えば、本来の寸法の約9/10〜1/10に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。本明細書で用いられるように、エラストマー系マトリックス１０は「弾性-圧縮性」を有しており、すなわち、インビトロにおいて、「弾性-圧縮性」、第２の動作するは、少なくとも1つの寸法において、弛緩した構成のサイズの少なくとも約50％である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビトロにおいて、第２の動作するが、少なくとも1つの寸法において、弛緩した構成の少なくとも約80％である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビトロにおいて、第２の動作するが、少なくとも1つの寸法において、弛緩した構成の少なくとも約90％である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビトロにおいて、第２の動作するが、少なくとも1つの寸法において、弛緩した構成の少なくとも約97％である。
【００５８】
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約5〜95％(例えば、本来の寸法の約19/10〜1/20に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約10〜90％(例えば、本来の寸法の約9/10〜1/10に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。本明細書で用いられるように、「容積」は、エラストマー系マトリックスの最も外側の３次元輪郭によって一掃される容積である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作するが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約50％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作するが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約80％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作するが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約90％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作するが、弛緩された構成におけるエラストマー系マトリックスよって占有される、少なくとも約90％の容積であるようなものである。
【００５９】
1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、第１のコンパクトな構成から第２の動作するに短時間で広がる。例えば、1つの実施態様においては90秒以内、他の実施態様においては40秒以内に約95％回復し、他の実施態様においては、75％の圧縮歪からのそれぞれを最高10分間保持する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、第１のコンパクトな構成から第２の動作するに短時間で広がる。例えば、1つの実施態様においては180秒以内、他の実施態様においては90秒以内、他の実施態様においては60秒以内に約95％回復し、他の実施態様においては、75％の圧縮歪からのそれぞれを最高30分間保持する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は約10分以内に、その弛緩した構成によって占有される容積の少なくとも約９７％を回復し、直後の75％の圧縮歪みを最高30分間保持する。
【００６０】
1つの実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、50％の圧縮歪において、約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2 (約1 psi〜約500 psi)の圧縮強度を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、50％の圧縮歪において、約700 kg/m2〜約70,000 kg/m2 (約1 psi〜約100 psi)の圧縮強度を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、75％の圧縮歪において、約7,000 kg/m2〜約420,000 kg/m2(約10 psi〜約600 psi)の圧縮強度を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、75％の圧縮歪において、約7,000 kg/m2〜約140,000 kg/m2(約10 psi〜約200 psi)の圧縮強度を有する。
【００６１】
他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、約25℃でその厚みの50％にまで圧縮されたとき、すなわちASTM D3574に準拠し、約30％以下の圧縮永久歪を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は約20％以下の圧縮永久歪を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は約10％以下の圧縮永久歪を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は約5％以下の圧縮永久歪を有する。
他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、約0.18 kg/直線cm〜約8.90 kg/直線cm(約1 lbs/直線インチ〜約50 lbs/直線インチ)の、ASTM D3574に記載された試験方法に準拠して測定される引裂強度を有する。他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０は、約0.18 kg/直線cm〜約1.78 kg/直線cm(約1 lbs/直線インチ〜約10 lbs/直線インチ)の、ASTM D3574に記載された試験方法に準拠して測定される引裂強度を有する。
表１は、網状エラストマー系マトリックス１０の実施態様に対する機械的特性及び他の適用可能な特性を要約する。さらに加わる適切な機械的特性は、当業者に取り自明であるか、又は自明になるであろう。
【００６２】
【表１】
2007521843.tif 000003
【００６３】
本明細書に記載された多孔性材料の機械的特性は、特に示さない限り、「柔軟性の多孔性材料-スラブ、結合及び成型されたウレタンフォームの標準試験方法」と題名の付けられた、ASTM D3574-01、又は当業者によって適当であると知られている他の方法によって測定される。
更に、重合反応の間よりも反応後にエラストマー系マトリックス１０のために使用されるエラストマーに空隙率が与えられるなら、良好な処理能力が、重合後の造形及び製造のために好ましい。例えば、1つの実施態様において、エラストマー系マトリックス１０は低いタッキネスを有する。
【００６４】
(生物学的耐久性及び生物適合性)
1つの実施態様においては、エラストマーは、動物又はヒト等の患者中に長期間移植するのに適するように、十分に生物学的耐久性である。生物学的耐久性の妥当な期待を提供するような、化学的、物理的及び／又は生物学的特性を有する生物学的耐久性のエラストマー及びエラストマー系マトリックスは、哺乳動物等の動物に移植された時に、少なくとも29日間安定性を示し続ける。長期間の移植の意図する期間は、特定の応用に従って変化する。多くの応用において、移植の実質的な長期間が要求され、このような応用のために、少なくとも6、12又は24ヶ月又は5年、又は更に長い期間が好ましい。患者の寿命の間、生物学的耐久性であると考えられるエラストマーが特に有利である。脊柱疾患等の治療のためのエラストマー系マトリックス１０の実施態様の可能な使用の場合、このような条件は、むしろ若いヒトの患者において、たぶん30代において、生物学的耐久性は50年を超えることが有利である。
【００６５】
他の実施態様においては、移植の期間は、例えば、少なくとも4〜8週で始まるため、少なくとも細胞の内方への成長及び増殖に十分である。他の実施態様においては、エラストマーは、かなり生物学的に耐久性の合理的な予想を提供するため、その延長期間の間、移植される場合、エラストマーが生物学的耐久性を示し続けることを意味するような、化学的、物理的及び／又は生物学的特性を有することを示すことによって、長期の移植に適しているために十分に特徴づけられる。
特別な理論に束縛されないが、本発明のエラストマー系マトリックスの生物学的耐久性は、生物学的耐久性を有する重合体を本発明の網状エラストマー系マトリックスを製造するた犠牲の製造する、又は凍結乾燥方法において用いられる、流動可能な材料の重合構成要素と同一のものを選択することによって促進される。更に、重合、架橋、発泡及び網状化によって製造されるエラストマー系マトリックスの生物学的耐久性を促進する付加的な考えは、エラストマー系マトリックスがその成分の生物学的耐久性を残留するような、生物学的に耐久性を有し、それらの化学量論的な比出発材料の選択を含む。例えば、エラストマー系マトリックスの生物学的耐久性は、患者の体液、温度及びpHで加水分解に影響されやすいエステル基等の化学結合及び置換基の存在及び形成を最小化することによって促進することができる。さらなる例として、2時間を超える加硫工程は、エラストマー系マトリックス中のフリーのアミン基の存在を最小化するために架橋及び発泡後に実施することができる。更に、例えば、当業者に公知の方法で、混合、溶解、架橋及び／又は発泡の間に発生するかもしれないせん断又は熱エネルギーに曝されるので、エラストマー系マトリックスの製造工程の間に生じ得る分解を最小化することが重要である。
【００６６】
先に論じたように、生物学的耐久性を有するエラストマー及びエラストマー系マトリックスは、生物学的環境において長時間安定である。このような製品は、生物学的環境及び／又は肉体的ストレスに使用と同じ期間曝した時に、その使用に関連して、有意な崩壊、分解、腐食又は有意な機械的特性の品質低下を示さない。しかし、若干の靭性及び硬化におけるクラッキング、亀裂又は損失-時々ESC又は環境ストレスクラッキングとして言及される-は、本明細書に記載されたような成型外科的及び他の使用に関連していない。エラストマー系マトリックス１０が整形外科的応用部位において治療に用いられる時等の、多くのインビボ応用は、もしあれば、それを機械の応力にほとんど曝さず、このように深刻な寛容な結果につながっている機械の故障に終わりそうにない。従って、ESCの欠如は、エラストマー特性がエンドチエロゼーション(カプセル化及び細胞の内方への成長及び増殖)として重要ではないので、本発明が意図するこの種の応用への適切なエラストマーの生物学的耐久性の必要条件ではない。
【００６７】
更に、特定の移植応用において、エラストマー系マトリックス１０は、時がたつにつれて、例えば、2週間〜1年、組織、瘢痕組織等によって壁で仕切られるかカプセル化されるか、例えば、修復されるか管腔が治療される組織等に組み入れられ、全体的に組み込まれる。この条件において、エラストマー系マトリックス１０は、生物学的流体を移動又は循環するための暴露を減少させる。従って、生物分解の可能性、又は宿主生物中において好ましくない、たぶん有害な製品は除去されなければ減少することができる。
1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、もしあってもインビボにおいてエラストマーが不利な反応を引き起こさないような良好な生体適合性に付随する生物学的耐久性を有している。最終的に、本発明における使用のための他の実施態様は、意図する移植期間、意図する移植部位にとどまる時、インビボにおいて有害な反応又は効果を引き起こし得る、生物学的に好ましくない、又は危険な物質又は構造のない、エラストマー又は他の材料である。従って、このようなエラストマーは、細胞毒素、サイトカイン、突然変異物質、発ガン物質及び／又は催奇形性物質を含んでいないか、生物学的に耐えられる非常に低い量を含む。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０を製造するために用いられるエラストマーの生物学的耐久性についての生物学的特性は、少なくとも1つの生分解に耐性であり、生分解、細胞毒細胞毒性、血液毒性、発ガン性、変異原性又は催奇形性を欠如するものである。
【００６８】
(エラストマー重合からのエラストマー系マトリックス、架橋及び発泡)
さらなる実施態様においては、本明細書に記載するように、本発明は、多孔性生物学的耐久性のあるエラストマー、及び、生物学的耐久性を有する網状エラストマー系マトリックス１０を製造するために用いることのできる、それを重合、架橋及び発泡する方法を提供する。他の実施態様においては、網状化は以下の通りである。
特に、他の実施態様においては、本発明は、ポリカーボネートポリオール成分及びイソシアネート成分から重合によりマトリックスを合成し、架橋し、発泡し、これによって孔を形成し、ついで気泡を網状化することにより、網状化製品を提供することを含む、生物学的耐久性を有するエラストマー系ポリウレタンを製造する方法を提供する。該製品は、例えば、ポリカーボネートポリオール成分及びイソシアネート成分のイソシアネート基のヒドロキシル基等から形成されるウレタン基を含むポリマーである、ポリカーボネートポリウレタンとして示される。この実施態様においては、方法は、良好な生物学的耐久性を有する網状エラストマー製品を提供するために、制御された化学的性質を使用する。本発明に準拠し、重合は、本明細書において生物学的に好ましくない、又は有害な成分を回避する、化学的性質を使用した発泡製品を提供するために実施される。
【００６９】
1つの実施態様においては、前記方法は少なくとも1種のポリオール成分を使用する。本発明の目的のためには、用語「ポリオール成分」は、分子あたり平均で約2個のヒドロキシル基を、すなわち、分子あたり平均で2個以上を含む分子、すなわち、ポリオール又は多官能性ポリオールを含む。模範的なポリオールは、分子あたり平均約2〜約5個のヒドロキシル基を含む。1つの実施態様においては、該方法の1つの出発物質は、二官能性ポリオール成分を使用する。この実施態様においては、ジオールのヒドロキシル基の官能性は約2であり、軟らかいセグメントに架橋している、いわゆる「軟らかいセグメント」を提供しない。他の実施態様においては、ポリオール成分の出発材料として、方法は、軟らかいセグメントの架橋の制御された度合いを提供するために十分な量の多官能性ポリオール成分を使用する。他の実施態様においては、方法は、安定な気泡を得るのに十分に軟らかいセグメント架橋を提供する。他の実施態様においては、軟らかいセグメントは、一般に相対的に低分子量、1つの実施態様においては、約350〜約6,000ダルトン、他の実施態様においては、約450〜約4,000ダルトンであるポリオール成分からなる。従って、前記ポリオールは、一般的に液体であるか、又は低融点の固体である。この軟らかいセグメントのポリオールは、ヒドロキシル基で終わり、一級又はに二級である。他の実施態様においては、軟らかいセグメントのポリオール成分は、分子あたり約2個のヒドロキシル基を有する。他の実施態様においては、軟らかいセグメントのポリオール成分は、分子あたり約2個以上のヒドロキシル基を有し、軟らかいセグメントを与えるために、いくつかのポリオール分子には、分子あたり2個以上のヒドロキシル基が必要である。
1つの実施態様においては、ポリオール成分の分子当たりのヒドロキシル基の平均個数は約２である。他の実施態様においては、ポリオール成分の分子当たりのヒドロキシル基の平均個数は約2以上である。他の実施態様においては、ポリオール成分の分子当たりのヒドロキシル基の平均個数は2以上である。1つの実施態様においては、ポリオール成分は、３級炭素結合を含む。1つの実施態様においては、ポリオール成分は、多数の３級炭素結合を含む。
【００７０】
1つの実施態様においては、ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(エーテル-共-エステル)ポリオール、ポリ(エーテル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(エステル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エステル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エステル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。
ポリエーテル型ポリオールは、例えば、エチレンオキサイド又はプロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイドと、グリコール又は多価アルコールとのオリゴマーである。ポリエステル型ポリオールは、例えば、アジピン酸エチレングリコール、アジピン酸プロピレングリコール、アピジン酸ブチレングリコール、アピジン酸ジエチレングリコール等の、カルボン酸と、グリコール又はトリオールとの反応生成物、フタル酸塩、ポリカプロラクトン及びヒマシ油のオリゴマーである。反応物質が、多価アルコール等2以上のヒドロキシル官能価を有する場合、軟らかいセグメント架橋が可能である。
【００７１】
ポリカーボネート型ポリオールは、典型的には、カルボネートモノマー、1つのタイプの炭化水素ジオール、又は多数のジオールと、ヒドロキシル基の間の異なる炭化水素鎖長を有する炭化水素ジオールとの反応から得られる。隣接したカルボネートの間の炭化水素鎖の長さは、オリジナルのジオールの炭化水素鎖長と同じである。例えば、二官能性ポリカーボネートポリオールは、1,6-ヘキサンジオールと、炭酸水素ナトリウム等のカルボネートとの反応によって得られ、ポリカーボネート型ポリオール1,6-ヘキサンジオールカルボネートを与える。この反応の商業的に得られる製品の分子量は約500〜約5,000ダルトンの間で変化する。ポリカーボネートが25℃で固体である場合、それはさらなる処理の前に一般には溶解する。また、1つの実施態様においては、液体ポリカーボネートポリオール成分は、例えば、1,6-ヘキサンジオール、シクロヘキシルジメタノール及び1,4-ブタンジオールの全ての３種又は二成分等の炭化水素ジオールの混合物から製造することができる。特別な理論に束縛されないが、このような炭化水素ジオールの混合物は、製品ポリカーボネートポリオール成分の結晶化度を破壊し、25℃で液体にして、そのため、それを含む気泡において、相対的に軟らかい気泡を生産する。
【００７２】
ポリカーボネートポリオールを製造するための反応物が、例えば多価アルコール等の2以上のヒドロキシル基を有する反応物を含有する場合、軟らかいセグメント架橋が可能である。例えば、ポリカーボネートトリオール等の、分子内のヒドロキシル基の平均数が2以上であるポリカーボネートポリオールは、例えば、ポリカーボネートポリオール成分の製造において、ヘキサントリオールを用いることによって製造することができる。液体のポリカーボネートトリオール成分を製造するために、他のヒドロキシル含有材料、例えばシクロヘキシルトリメタノール及び／又はブタントリオールは、ヘキサントリオールと一緒にカルボネートと反応し得る。
市販の炭化水素タイプポリオールは、ビニルモノマーでジエンの有利機重合から典型的に製造され、従って、それらは典型的には二官能性ヒドロキシル末端の材料である。
ポリシロキサンポリオールは、例えばアルキル及び／又はアリール置換された、ヒドロキシル末端基を有する、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン又はメチルフェニルシロキサンシロキサンのオリゴマーである。ポリシロキサン等の、分子あたり平均2以上のヒドロキシル基を有するポリシロキサンポリオールは、例えば、ポリシロキサンポリオール成分の製造において、メチルヒドロキシメチルシロキサンを用いることによって製造することができる。
特定の型のポリオールは、単一の単量体単位から製造されるが、それらに限定される必要はない。例えば、ポリエーテル方ポリオールは、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドの混合物から製造することができる。
【００７３】
また、他の実施態様においては、共重合体又はコポリオールは、当業界で公知の方法によって、上述したいずれかのポリオールから製造することができる。従って、以下の二成分ポリオール共重合体、ポリ(エーテル-共-エステル)ポリオール、ポリ(エーテル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(エーテル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エステル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エステル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、及びポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオールを用いることができる。例えば、ポリ(エーテル-共-エステル)ポリオールは、アジピン酸エチレングリコールを含むポリエステル単位、で共重合されるエチレンオキサイドから形成されるポリエステル単位から製造することができる。他の実施態様においては、共重合体は、ポリ(エーテル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該共重合体は、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該共重合体は、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオールである。たとえば、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオールは、1,6-ヘキサンジオール、1,4-ブタンジオール、及び炭化水素型ポリオールとカルボネートとを重合させることによって製造することができる。
【００７４】
他の実施態様においては、該ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(エーテル-共-カルボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ(カルボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カルボネート-共-シロキサン)ポリオール、又はそれらの混合物である。他の実施態様においては、該ポリオール成分はポリカーボネートポリオールである。
【００７５】
更に、他の実施態様においては、ポリオール及びコポリオールの混合物及び／又は配合物は、本発明のエラストマー系マトリックスにおいて用いることができる。他の実施態様においては、ポリオールの分子量は変化する。他の実施態様においては、ポリオールの官能性は変化する。
他の実施態様においては、いずれかの二官能性ポリカーボネートポリオール又は二官能性炭化水素ポリオールは、それ自身、軟らかいセグメント架橋を誘導し、高い官能性は約2以上のヒドロキシル基官能性を有する連鎖延長剤の使用を通じ、製剤に導入される。他の実施態様においては、高い官能性は、約2以上のイソシアネート基官能性を有するイソシアネート成分の使用を通じて導入される。
Arch Chemicals, Ind(ノーウォーク、CT)由来のPOLY-CD CD220、及びStahl USA, INc(ピーボディ、MA)等の、約500〜約5,000の分子量を有する市販のポリカーボネートジオールが容易に入手可能である。市販の炭化水素ポリオールはSartomer(エクストン、PA)から入手可能である。市販のポリエーテルポリオール、例えば、3個の官能性を有するPLURACOL(登録商標)GP430等のPLURACOL(登録商標)、BASD Corp(ワイアンドット、MI)由来のLUPRANOL(登録商標)、Dow Chemical Corp(ミッドランド、MI)由来のVORANOL(登録商標)、Bayer Corp.(レバークセン、ドイツ)由来のBAYCOLL(登録商標)B、DESMOPHEN(登録sh用表)及びMULTRANOL(登録商標)、及びHuntsman Corp.(マジソンハイツ、MI)由来のが入手可能である。市販のポリエステルポリオール、例えば、BASE由来のLUPRAPHEN(登録商標)、Dow由来のTONE(登録商標)ポリカプロラクトン及びVORANOL、及びBayer由来のBAYCOLL A及びDESMOPHEN(登録商標)Uシリーズ、及びHuntsman由来のが入手可能である。市販のポリシロキサンポリオール、例えばDow社から入手可能である。
【００７６】
前記方法は、また少なくとも1種のイソシアネート成分を使用し、いわゆる「硬いセグメント」を提供するために、任意に、少なくとも1種の連鎖延長剤を使用する。本発明の目的のため、用語「イソシアネート成分」は、分子あたり平均で約2個のイソシアネート基を含む分子と同様、分子あたり平均で約2個以上のイソシアネート基を含む分子を含有する。イソシアネート成分のイソシアネート基は、例えば、ヒドロキシル基の酸素と結合した水素、ポリオール成分のアミン基中の窒素と結合した水素、連鎖延長剤、架橋剤及び／又は水等の他の成分の反応性水素基と反応する。
1つの実施態様において、イソシアネート成分の分子あたりのイソシアネート基の平均個数は約2である。他の実施態様においては、イソシアネート成分の分子あたりのイソシアネート基の平均個数は約2以上である。他の実施態様においては、イソシアネート成分の分子あたりのイソシアネート基の平均個数は2以上である。
当業者に周知である、イソシアネート指数、量は、製剤において、存在する場合は、ジオール、ポリオール成分、連鎖延長剤及び水の反応基等のイソシアネート基と反応することのできる、置換基の数に対して反応に利用できる、製剤におけるイソシアネート基の数のモル比である。1つの実施態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約1.1である。他の実施態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約1.02である。他の実施態様においては、イソシアネート指数は、約0.98〜約1.02である。他の実施態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約1.0である。他の実施態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約0.98である。
【００７７】
例示的なジイソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、芳香族基を含むイソシアネート、いわゆる「芳香族ジイソシアネート」、又はそれらの混合物を含む。該芳香族ジイソシアネートは、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート(H12MDI)又はそれらの混合物を含む。該芳香族ジイソシアネートは、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート(4,4'-MDI)、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート(2,4-MDI)、2,4-トルエンジイソシアネート(2,4-TDI)、2,6-トルエンジイソシアネート(2,6-TDI)、m-テトラメチルキシレンジイソシアネート、又はそれらの混合物を含む。
分子あたり、平均で約2以上のイソシアネート基を含有する、模範的なイソシアネート成分は、BayerからDESMODUR(登録商標)として商業的に入手可能な、ヘキサメチレンジイソシアネート及び約３個のイソシアネート基を含む水の付加体、及びBayerからMONDUR(登録商標)N3390として商標的に入手可能な、約3個のイソシアネート基を含む、ヘキサメチレンジイソシアネートの三量体を含む。
【００７８】
1つの実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、少なくとも約5重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、少なくとも5重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、約5重量％〜約50重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、5重量％〜約50重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、約5重量％〜約40重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、5重量％〜約40重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。他の実施態様においては、イソシアネート成分は、残部を4,4'-MDIとし、5重量％〜約３5重量％の2,4'-MDIとの混合物を含む。特別な理論に束縛されないが、非対象の2,4'-MDI構造に起因する硬いセグメントの結晶化度の破壊のため、配合物中の4,4'-MDIとの高い量の2,4'-MDIの使用は、柔軟なエラストマー系マトリックスを生じると考えられる。
適当なジイソシアネートは、ISONATE(登録商標)125M、Dow由来のPAPI(登録商標)シリーズの特定のメンバー、Dow由来のISONATE 50 OP等のMDI；Huntsman由来のRUBINATE(登録商標)9433及びRUBINATE9258、Bayer由来のMONDUR MRS2及びMRS20等の4,4'-MDI及び2,4'-MDIの混合物を含むイソシアネート；Lyondell Corp.(Houston,TX)由来のTDI；Degussa(ドイツ)由来のVESTAMAT(登録商標)等のイソホロンジイソシアネート；Bayer由来のDESMODUR W等のH12MDI；及びBASF由来の種々のジイソシアネートを含む。
【００７９】
分子あたり、平均で約2個以上のイソシアネート基を含む適当なイソシアネート成分は、Dowから入手可能な下記の修飾をしたジフェニルメタンジイソシアネートタイプ；イソシアネート基官能性が約３である、ISOBIND(登録商標)1088；イソシアネート基官能性が約2.1である、ISONATE 143L；イソシアネート基官能性が約2.7である、PAPI 27；イソシアネート基官能性が約2.3である、PAPI 94；イソシアネート基官能性が約3である、PAPI 580N；イソシアネート基官能性が約3.2である、PAPI 20を含む。
模範的な連鎖延長剤は、ジオール、ジアミン、アルカノールアミン、又はそれらの混合物を含む、1つの実施態様においては、連鎖延長剤は、2〜10個の炭素原子を有する脂肪族ジオールである。他の実施態様においては、連鎖延長剤は、エチレングリコール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、又はそれらの混合物から選択される。他の実施態様においては、連鎖延長剤は、2〜10個の炭素原子を有するジアミンである。他の実施態様においては、ジアミン連鎖延長剤は、エチレンジアミン、1,3-ジアミノブタン、1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,7-ジアミノヘプタン、1,8-ジアミノオクタン、イソホロンジアミン又はそれらの混合物から選択される。他の実施態様においては、連鎖延長剤は2〜10個の炭素原子を有するアルカノールアミンである。他の実施態様においては、アルカノールアミン連鎖延長剤は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、又はそれらの混合物から選択される。
【００８０】
商業的に入手可能な連鎖延長剤は、Huntsmanから入手可能な、ジアミン、トリアミン及びポリエーテルアミンのJEFFAMINE(登録商標)シリーズ、Creanova由来のVERSAMIN(登録商標)イソホロンジアミン、Air Products Corp. (Allentown, PA)から入手可能な、ジアミンのVERSALINK(登録商標)シリーズ、Dowから入手可能な、エタノールアミン、ジエチルエタノールアミン及びイソプロパノールアミン、及びBayer, BASF及びUOP Corp. (Des Plaines, IL)由来の、種々の連鎖延長剤を含む。
1つの実施態様においては、2以上の官能性を有する、グリセロール等の多官能性ヒドロキシル化合物、又は他の架橋剤等の任意の少量成分が、架橋を可能にするために存在する。他の実施態様においては、任意の他官能性架橋剤が、安定した気泡を達成するのに、すなわち気泡が破壊され、非気泡にならないのに十分な量で存在する。また、更に、脂肪族及び脂環式イソシアネートの多官能性付加体を、架橋を与えるために、芳香族ジイソシアネートと組み合わせて使用することができる。また、更に、芳香族及び脂環式イソシアネートの多官能性付加体を、架橋を与えるために、脂肪族ジイソシアネートと組み合わせて使用することができる。
【００８１】
任意に、特定の実施態様においては、前記方法は、三級アミン等の発泡触媒、ジブチル錫等のゲル化触媒又はそれらの混合物から選択されるすくなくとも1種の触媒を使用する。更に、三級アミンがゲル化効果を有することが当業界で公知であり、すなわち、それらは発泡及びゲル化触媒として作用し得る。模範的な三級アミン触媒は、東ソー(株)(日本)由来のTOTYCAT(登録商標)系統、テキサコケミカル社(オースチン、TX)由来のTEXACAT(登録商標)系統、Th.ゴールドシュミット社(ドイツ)由来のKOSMOS(登録商標)及びTEGO(登録商標)系統、ロームアンドハース(フィラデルフィア、PA)由来のDMP(登録商標)系統、花王(株)(日本)由来のKAO LIZER(登録商標)系統、及びエンタープライズケミカル社(アルタモンテスプリングス、FL)由来のQUINCAY(登録商標)系統を含模範的な有機すず触媒は、ウィトコ社(ミドルバレー、CT)由来のFOMREZ(登録商標)及びFORMREZ UL(登録商標)、コサン化学社(カールスタット、NJ)由来のCOCURE(登録商標)及びCOSCAT(登録商標)、及びエアープロダクト由来のDABCO(登録商標)及びPOLYCAT(登録商標)を含む。
特定の実施態様においては、該方法は、少なくとも1種の界面活性剤を使用する。模範的な界面活性剤は、ゴールドシュミット社由来のTEGOSTAB(登録商標)BF 2370、ダウコーニング(ミッドランド、MI)由来のDC 5241、ダウコーニング、エアープロダクト及びジェネラルエレクトリック由来のポリジメチルシロキサンタイプの非イオン性有機シリコンを含む。
【００８２】
特定の実施態様においては、該方法は少なくとも1種のセルオープナーを使用する。例示的なセルオープナーは、ゴールドシュミット社由来のORTEGOL(登録商標)５０１を含む。
架橋ポリウレタンは、プレポリマー法及びワンショット工程を含むアプローチによって製造してもよい。プレポリマーを含む実施態様は以下の通りである。第1に、プレポリマーを、少なくとも1種のイソシアネート成分(例えば、MID)、及び2以上の官能性を有する少なくとも1の他官能性の軟らかいセグメント(3の官能性を有する、ポリエーテルをベースとする軟らかいセグメント)材料から通常の方法によって製造する。次いで、プレポリマーを、任意に少なくとも1種の触媒(例えば、ジブチル錫ジラウレート)、及び少なくとも1種の連鎖延長剤(例えば、1,4-ブタンジオール)と混合し、混合容器中で混合物を硬化又は架橋させる。他の実施態様においては、架橋は鋳型中で行われる。他の実施態様においては、架橋及び発泡、すなわち、孔の形成は、一緒に行われる。他の実施態様においては、架橋及び発泡は鋳型中で一緒に行われる。
また、いわゆる「ワンショット」法を用いても良い。ワンショット実施態様は、プレポリマー製造工程を分離する必要がない。1つの実施態様においては、前記パラグラフ中に記載したような出発材料を混合容器中で混合し、次いで発泡及び架橋させる。他の実施態様においては、混合する前に成分を加熱する。他の実施態様においては、混合しながら、成分を混合する。他の実施態様においては、鋳型中で架橋を行う。他の実施態様においては、発泡及び架橋を一緒に行なう。他の実施態様においては、架橋及び発泡を、鋳型中で一緒に行う。他の実施態様においては、イソシアネート成分を除く全ての成分を混合容器中で混合する。次いで、イソシアネート成分を、例えば高速撹拌しながら加え、架橋及び発泡を起こさせる。他の実施態様においては、発泡混合物を鋳型中に注ぎ、膨張させる。
【００８３】
他の実施態様においては、ポリオール成分を、イソシアネート成分、及び粘土改質剤、界面活性剤及び／又はセルオープナー等の任意に添加物と混合し、第１の液を形成する。他の実施態様においては、ポリオール成分は混合温度で液状である。他の実施態様においては、ポリオール成分は固体であり、従って、混合する前に、例えば加熱によりポリオール成分を液化する。次いで、発泡剤、及びゲル化触媒及び／又は発泡触媒等の任意の添加剤と混合して第２の液を形成する。次いで、第１の液及び第２の液を、混合容器中で混合し、発泡及び架橋させる。
他の実施態様においては、本発明のいずれかの又は全ての製造アプローチは、3.4 lbs/ft3(0.054 g/cc)を超える密度を有する気泡を製造するために用いてもよい。この実施態様においては、少量のグリセロール等の架橋剤をが用いられるか又は用いられない；イソシアネート成分の官能性は2.0〜2.3である；イソシアネート成分は、基本的にMDIを含有する；4,4'-MDIの量は、イソシアネート成分の約55重量％を超える。ポリオール成分の分子量は、約1,000〜約2,000である。例えば、水である発泡剤の量は、3.4 lbs/ft3(0.054 g/cc)を超える密度の非網状気泡を得るために調整される。発泡剤の減少した量は、材料中の尿素結合の数を減少させる。低い架橋及び／又は少ない尿素結合によって引き起こされる硬直及び／又は引張強度及び／又は圧縮強度は、ブタンジオール等の２官能性連鎖延長剤を用い、及び／又は気泡の密度の上昇によって補正される。架橋の度合いの減少、従って、結果が、網状化工程に突然の衝撃によく耐えることのできる高密度気泡材料が、たとえ最小であっても壁体１６を損傷することができるので、気泡の靭性及び／又は破壊するための伸長の増加は、効果的な網状化を許容する。
1つの実施態様においては、本発明は、ポリカーボネートポリオール成分及びイソシアネート成分出発材料をベースとして網状化され得る、柔軟性ポリウレタン生物学的耐久性を有するマトリックスを製造する方法を提供する。他の実施態様においては、ポリカーボネートポリオール成分、及び脂肪族イソシアネート成分、例えば、H12MDIを混合することを含む、弾性のあるポリウレタンマトリックスを製造するための多孔性生物学的耐久性のエラストマー重合方法が提供される。
【００８４】
他の実施態様においては、イソシアネート結合には実質的に気泡がない。他の実施態様においては、気泡はイソシアヌレート結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には実質的にビウレット結合がない。他の実施態様においては、気泡はビウレット結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には実質的にアロファネート結合がない。他の実施態様においては、気泡はアロファネート結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には、実質的にイソシアヌレート結合及びビウレット結合がない。他の実施態様においては、気泡はイソシアヌレート結合及びビウレット結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には、実質的にイソシアヌレート結合及びアロファネート結合がない。他の実施態様においては、気泡はイソシアヌレート結合及びアロファネート結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には、実質的にアロファネート結合及びビウレット結合がない。他の実施態様においては、気泡はアロファネート結合及びビウレット結合を有しない。他の実施態様においては、気泡には、実質的にアロファネート結合、ビウレット結合及びイソシアヌレート結合がない。他の実施態様においては、気泡は、アロファネート結合、ビウレット結合及びイソシアヌレート結合を有しない。特別な理論に束縛されないが、アロファネート、ビウレット及び／又はイソシアヌレート結合の欠如は、硬いセグメントの低い架橋のために、エラストマー系マトリックスの柔軟性の度合いを向上させる。
特定の実施態様においては、安定した気泡を達成するために、有用な添加剤、例えば、界面活性剤及び触媒を添加することができる。このような添加剤の量を、好ましい最小量に制限することによって、各添加剤の機能を維持するとともに、製品と毒性に対する影響を制御することができる。
【００８５】
1つの実施態様においては、種々の密度のエラストマー系マトリックス、例えば約0.005〜約0.15 g/cc(約0.31〜約9.4 lb/ft3)のエラストマー系マトリックスが製造される。前記密度は、例えば、発泡剤又は発泡剤の量、イソシアネート指数、組成物中のイソシアネート成分含有量、反応の発熱、及び／又は気泡環境の圧力によって制御される。
例示的な発泡剤は、水、及び物理的な発泡剤、例えば、炭化水素、エタノール及びアセトン等の揮発性有機化合物ハイドロフルオロカーボン、クロロフルオロカーボン及びハイドロクロロフルオロカーボン等の種々のフルオロカーボン及びそれらのさらに環境的に友好的な置換体を含む。水及びイソシアネート基の反応は、発泡剤として提供される二酸化炭素を産生する。更に、特定の実施態様においては、発泡剤の併用、例えば水及びフルオロカーボンが用いられる。他の実施態様においては、水が発泡剤として用いられる。市販のフルオロカーボン発泡剤が、ハンツマンイーアイデュポンデネモラス社(ウィルミントン、DE)、アライドケミカル(ミネアポリス、MN)及びハニーウェル(モーリスタウン、NJ)から入手できる。
本発明の目的のために、発泡及び架橋を介してエラストマー系マトリックスを製造するために用いられるポリオール成分(例えば、ポリカーボネートポリオール、ポリシロキサンポリオール)の各100重量部(100グラム)については、他に存在する成分は組成物の重量あたり以下の通りである；約10〜約90部(又はグラム)の、約0.85〜約1.10のイソシアネート指数を有するイソシアネート成分(例えば、MDI、それらの混合物、H12MDI)、約0.5〜約6.0部(又はグラム)の発泡剤(例えば水)、約0.1〜約2.0部(又はグラム)の発泡触媒(例えば、三級アミン)、約0.1〜約8.0部(又はグラム)の界面活性剤、及び約0.1〜8.0部(又はグラム)のセルオープナー。当然、イソシアネート成分の実際の量は、特定の組成についてのイソシアネート指数の規模に関連し、依存する。更に、発泡及び架橋を通じてエラストマー系マトリックスを製造するために用いられるポリオール成分の各100重量部(又は100グラム)については、組成物中に存在する場合、以下の任意成分の量は以下の通りである：約20部(又はグラム)までの連鎖延長剤、約20部(又はグラム)までの架橋剤、約0.5部(又はグラム)までのゲル化触媒(例えば、錫を含む化合物)、約10.0部(又はグラム)までの物理的発泡剤(例えば、炭化水素、エタノール、アセトン、フルオロカーボン)、及び約15部(又はグラム)までの粘度調整剤である。
【００８６】
試験によって測定されるように、本発明の目的に適当な特性、例えば、ヒトの体温にセットされる許容される圧縮性、気流、引張強度及び圧縮性を有するマトリックスが網状化される。
他の実施態様においては、錫触媒等のゲル化触媒は除外され、第三級アミン等の他の触媒と任意に置換される。1つの実施態様においては、第三級アミン触媒は1以上の非芳香族アミンを含む。他の実施態様においては、もし使用する場合、第三級アミン触媒はポリマー内で完全に反応し、残留物は回避される。他の実施態様においては、ゲル化触媒が除外され、代わりに、より高い発泡温度が用いられる。
他の実施態様においては、生物学的耐久性及び生体適合性を向上させるため、生物学的に不利な物質、又は生物攻撃に対して影響されやすい物質の最終製品エラストマー系マトリックス中の存在を回避するか最小化するために、重合反応のための成分が選択される。
本発明に従う、他の製造の実施態様は、発泡剤としての水を一部又は全部、マトリックスの完全な架橋の後に、洗浄、抽出又は溶解によって除去される、水溶性の球、充填材又は粒子と置換することを含む。
【００８７】
(本発明のさらなる方法の態様)
図２に言及すると、示される略ブロック図は、本発明の方法の選択的な実施態様の広い概要を提供する。生物学的に耐久性があり、多孔性で、網状化されたエラストマー系マトリックス１０を含有する移植可能な装置が、減量のエラストマー又はエラストマー試薬から、１又は多のいくつかの異なる工程経路によって製造され得る。
第１の経路において、本明細書に記載されたように、本発明の製造方法により製造されたエラストマーは、例えば、発泡剤を用いることによる複数のセルを含有するように提供され、それらの製造の間、使用される。特に、例えば、ポリオール成分、イソシアネート、任意に架橋剤、及び界面活性剤等の所望の添加剤を含有する、出発材料４０が、重要な発泡又は他の多孔生成活性の存在又は非存在下で、合成工程４２において、所望のエラストマー系ポリマーを合成するために使用される。出発材料は、所望の機械的特性を提供し、生体適合性及び生物学的耐久性を向上させるために選択される。次いで、工程４２のエラストマー系ポリマー生成物は、工程４８において、上述した、全ての化学的性質及び純度について特徴づけられ、十分に特徴づけられたエラストマー５０を得る。任意に、特徴づけデータは、経路５１により示されるように、方法又は生成物を向上させるための工程４２を制御し、又は修飾するために用い得る。
【００８８】
また、よく特徴づけられたエラストマー５０は、出発材料４０から生成され、市販のベンダー６０によって生産能力が供給される。このようなエラストマーは公知の方法に準拠して製造され、次いで、多孔性を与える。このタイプの模範的なエラストマーは、BIONATE(登録商標)80A芳香族ポリウレタンエラストマー、及びCARBOTHANE PC 3575A脂肪族ポリウレタンエラストマーである。エラストマー５０は、例えば重合反応、又は後の重合工程において発泡剤を用いることにより、多孔性にされる。後の重合工程(商業的に入手可能な模範的なエラストマーで開始する)において、例えば、吹込ガスを発泡剤から開放して、孔を含有するエラストマー系マトリックスを形成する前に、任意に高温度及び／又は高圧下で、その中に吸収及び／又は吸着することによって、発泡剤を出発材料に入れることができる。1つの実施態様においては、孔は相互接続している。相互接続の量は、例えば、ポリマーが適用される温度、ポリマーが適用される圧力、ポリマーにおけるガスの濃度、ポリマー表面におけるガスの濃度、ガス遊離の速度及び／又はガス遊離の方式に依存する。
【００８９】
所望であれば、十発材料４０中で使用されるエラストマー重合体は、不利な副生物又は残留物を回避し、必要であれば工程５２において精製するために選択される。次いで、重合体合成、工程５４は、出発材料を選択し、精製して行われ、不利な副生物又は残留物の生成を回避するために実施される。次いで、工程４８について前述したように、工程５４で生成されたエラストマー重合体が、工程５６において、高品質で明確な製品、よく特徴づけられたエラストマー５０の生成を促進するために特徴づけられる。他の実施態様においては、特徴づけの結果は、高品質で明確な製品、よく特徴づけられたエラストマー５０の生成を促進するための経路５８により示されるように、製法制御のためにフィードバックされる。
1つの実施態様においては、本発明は、医用移植の目的のために特に設計された、重合体成分を含有する、網状の生物学的耐久性を有するエラストマー系マトリックスを提供する。前記エラストマー系マトリックスは、生物学的耐久性を有する重合体材料を含有し、重合体の化学的変化、好ましくない副生物、好ましくない未反応の出発材料を含む残留物の生成を回避する、方法によって製造される。いくつかのケースにおいて、ポリウレタンを含有し、公知の技術によって製造された気泡は、例えば、好ましくない未反応の出発材料又は好ましくない副生物の存在のために、長期間の血管内の整形外科的及び関連する応用にとって適切でないかもしれない。いくつかの実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、商業的に入手可能な生物学的耐久性を有する重合体エラストマー材料から製造され、出発エラストマー材料に対する化学的変化は、孔及び網状エラストマー材料を製造する方法において回避される。
【００９０】
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の製造に用いられるエラストマーの生物学的耐久性についての化学的特徴は、酸化安定性；生分解しやすい結合を含まないか実質的に含まない化学、例えば、ポリウレタンにポリエーテル又はポリエステルポリオール成分を組み入れることによって導入される、特定のポリエーテル結合又は加水分解性エステル結合；相対的に不純物を除去された、又は生成され、不利な不純物、反応物質、副生物を含まないか実質的に含まない、化学的に明確な製品；エラストマーが架橋されていない場合は明確な分子量；もちろん、エラストマーが架橋されていない場合は、生体適合性の溶媒における溶解性の1以上を含む。
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の製造のために用いられるエラストマーの生物学的耐久性についての固相１２のエラストマーの製造のために用いられる方法に言及される、方法に関連する特徴は、方法再現性；製品の一貫性のための方法制御；及び不利な不純物、反応物、副生物、オリゴマー等の回避又は実質的な除去の1以上を含む。
以下に記載する、本発明の孔の形成、網状化及び後の重合反応は、特定の実施態様において、慎重に設計され、制御される。この目的のため、特定の実施態様において、本発明の方法は、好ましくない残留物の導入、又は出発材料の好ましい生物学的耐久性に影響を与えることを回避する。他の実施態様においては、出発材料は、生物学的耐久性に関連する特性を提供又は実証することを向上するために更に処理及び／又は特徴づけられる。他の実施態様においては、エラストマーの不可欠な特性は、適切に特徴づけられ、方法の特徴は、本明細書の教示に準拠して、生物学的耐久性を向上するために適応又は制御され得る。
【００９１】
(エラストマー系マトリックスの網状化)
エラストマー系マトリックス１０は、当業者にとって明らかであろう、本明細書に記載された、又はその他の有用性を向上させるために、種々の後重合工程のいずれかにかけることができる。1つの実施態様においては、もし、記載された製造方法の一部でないとしても、本発明のエラストマー系マトリックス１０の網状化は、内部の「窓」、すなわち図１に図示された残りの気泡壁２２に存在するいずれかの一部を除去するために用いられる。網状化は、空隙率及び液体透過性を上昇させる傾向がある。
破裂した気泡壁を有する多孔性又は気泡の材料は、一般に、「連続気泡」材料又は気泡として知られている。対照的に、「網状」又は「少なくとも部分的に網状」として知られる多孔性材料は、多くの、すなわち排他的に気泡が閉じられ、少なくとも一部が除去されていることを除き、同一の等しい多孔性材料中に存在する、少なくとも40％の気泡壁を有する。細胞壁が網状組織によって最も少なく部分的に取り除かれる所で、隣接した網状にされた細胞は各々を通じていて、相互接続して、情報伝達される。さらなる多孔性材料、すなわち、気泡壁の少なくとも約65％が除去された多孔性材料は、「それ以上の網状化(further reticulated)」として知られている。もし、ほとんどの、すなわち気泡壁の少なくとも約80％、又は実質的に全て、すなわち気泡壁の少なくとも約90％が除去されている場合、残存する多孔性材料は、それぞれ「実質的に網状化」又は「完全に網状化」として知られる。この分野の使用に準拠し、網状化材料又は気泡は、少なくとも一部が開放した相互接続された気泡のネットワークを含むと理解されるだろう。
【００９２】
「網状化」は、少なくとも部分的に気泡壁を除去することについて言及され、単に粉砕法によってそれらを破裂又は引き裂くことではない。望ましくない粉砕は、更なる工程によって除去されるべき破片をつくる。他の実施態様においては、網状化工程は、気泡壁の少なくとも一部を実質的に完全に除去する。網状化は、少なくとも一部の気泡壁を除去する、多様に知られている、「溶媒網状化」又は「化学的網状化」；又は気泡壁の少なくとも一部を溶解、焼成及び／又は破裂させる、多様に知られている、「燃焼網状化」、「熱的網状化」又は「衝撃網状化」によって達成される。溶解された気泡壁から発生する溶解された材料は、壁体上に蒸着される。1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０を網状化するための本発明の方法において、このような方法が用いられる。他の実施態様においては、網状化の前に、エラストマー系マトリックス１０の孔中の全ての包括された空気が減圧装置の使用によって排出される。他の実施態様においては、多数の網状化工程によって網状化が達成される。他の実施態様においては、2つの網状化工程が用いられる。他の実施態様においては、第１の燃焼網状化の後に、第２の燃焼網状化が続く。他の実施態様においては、化学的網状化の後に、燃焼網状化が続く。他の実施態様においては、第１の化学的網状化の後に、第２の化学的網状化が続く。
【００９３】
整形外科的応用等に関する1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、相互接続した多孔性構造を提供するように網状化され、該孔は、少なくとも約10μmの直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約20μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約50μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約150μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約250μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約250μmを超える、直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、250μmを超える、直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約450μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約450μmを超える、直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、450μmを超える、直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、少なくとも約５00μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。
【００９４】
成形外科的応用等に関する他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、約600μm以下の直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するように網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約450μm以下の直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約250μm以下の直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約150μm以下の直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約20μm以下の直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。
成形外科的応用等に関する他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、約10μm〜約50μmの直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するように網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約20μm〜約150μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約150μm〜約250μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約250μm〜約500μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約450μm〜約600μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約10μm〜約500μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、約10μm〜約600μmの直径又は他の最も大きい横断寸法を有する孔を提供するために網状化される。
【００９５】
任意に、網状化の前又は後に、例えば溶媒抽出によって、網状化されたエラストマー系マトリックスを精製してもよい。２つの実施態様においては、イソプロピルアルコール等の溶媒抽出、又は他の精製方法は、本発明の目的を果たすために必要である、エラストマー系マトリックスの機械的又は物理的特性における可能な不利な影響を回避するか又は最小化するために実施される、比較的穏やかな工程である。
1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックスを、無機酸を含有する酸溶液中で網状化する、化学的網状化を使用する。他の実施態様は、無機塩基を含有する、腐食性溶液中で網状化する、化学的網状化を使用する。他の実施態様は、残留物を残さない、揮発性溶媒を工程において用いる、溶媒網状化を使用する。他の実施態様は、約25℃まで上昇させた温度において溶媒網状化を使用する。他の実施態様においては、ポリカーボネートポリウレタンを含有するエラストマー系マトリックスは、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、m-ピロールとして知られるN-メチル-２-ピロリドン、又はそれらの混合物から選択される溶媒を用いて溶媒網状化される。他の実施態様においては、ポリカーボネートポリウレタンを含有するエラストマー系マトリックスは、THFを用いて溶媒網状化される。他の実施態様においては、ポリカーボネートポリウレタンを含有するエラストマー系マトリックスは、強塩基を用いて化学的に網状化される。他の実施態様においては、強塩基のpHは少なくとも約９である。
化学的又は溶媒網状化のいずれかの実施態様においては、網状化気泡は任意に洗浄することができる。化学的又は溶媒網状化のいずれかの実施態様においては、網状化気泡は乾燥することができる。
【００９６】
1つの実施態様においては、例えば、水素及び酸素、又はメタン及び酸素の混合物の燃焼性雰囲気で、例えば火花によって発火する、燃焼網状化が使用される。他の実施態様においては、燃焼網状化は、圧力室内で行われる。他の実施態様においては、水素、酸素又はそれらの混合物を導入する前に、圧力室内の圧力を実質的に低下し、例えば、少なくとも約2分間排出することによって、約50〜150ミリトール以下に減圧する。他の実施態様においては、水素、酸素又はそれらの混合物を導入する前に、圧力室内の圧力を、1以上のサイクルで実質的に減圧し、例えば、アルゴン又は窒素等の非活性のガスを導入し、次いで、再び実質的に減圧する。網状化が起こる温度は、例えば、チャンバー内が維持される温度及び／又はチャンバー内の水素／酸素の比によって影響される。他の実施態様においては、燃焼網状化はアニーリング段階に続く。前記燃焼網状化の実施態様のいずれかにおいては、網状化気泡は任意に洗浄される。前記燃焼網状化の実施態様のいずれかにおいては、網状化気泡は任意に乾燥される。
1つの実施態様においては、網状化方法は、マトリックスの内部で、細胞の内方への成長及び増殖を補助するエラストマー系マトリックスの構成を提供するために実施される。他の実施態様においては、網状化方法は、本明細書に記載されるように、移植のためのエラストマー系マトリックスを構成することを通じて、細胞の内方への成長及び増殖を補助する、エラストマー系マトリックスの構成を提供するために実施される。
用語「構成」等は、用語が適用される、それぞれの構成の配列、形状及び寸法を意味する。従って、目的のために「構成する」こととしての構造の参考は、選択されるとして関連した構造の全ての空間幾何学又は構造の一部を参照することを目的とするか、又は示された目的にかなうように設計されていると意図されている。
【００９７】
(凍結乾燥による網状化エラストマー系マトリックス)
1つの実施態様においては、生物学的に耐久性を有する、本発明の網状化エラストマー系マトリックスは、流動性のある重合体材料を凍結乾燥するkとにより製造することができる。他の実施態様においては、重合体材料は、溶媒中に溶媒可溶性の生物学的に耐久性を有するエラストマーの溶液を含有する。流動性のある、重合体材料は、流動性のある、重合体材料を、例えば溶液を冷却することにより凝固して固体を形成し、非重合体材料を、例えば、減圧下で固体から溶媒を昇華させることにより除去して少なくとも部分的に網状化されたエラストマー系マトリックスを得ることを含む、凍結乾燥工程にかけられる。少なくとも部分的に網状化されたエラストマー系マトリックスのかさ密度は、出発重合体材料のかさ密度よりも小さい。他の実施態様においては、溶媒中の生物学的耐久性を有するエラストマーを、実質的に(しかし、完全に必要ではない)凝固し、次いで、材料から溶媒を昇華させて少なくとも部分的に網状化されたエラストマー系マトリックスを提供する。重合体を溶解するための適当な溶媒又は溶媒混合物を選択し、撹拌及び／又は熱の適用により補助することにより、凍結乾燥を受けやすい均一な溶液を、適当な混合工程により得ることができる。他の実施態様においては、溶液を冷却する温度は、溶液が凍結する温度よりも低い。他の実施態様においては、溶液を冷却する温度は、固体の見かけのガラス転移温度より高く、溶液の凍結する温度よりも低い。
【００９８】
特別な理論に束縛されないが、凍結乾燥の間、重合体溶液は制御された方法で2種の異なる形態：(１)連続的な１相(すなわち、溶媒)及び連続的な相中に分散された他の相；又は(２)２つの同相的(bicontinuous)な相に分離すると思われる。いずれの場合でも、それに続く溶媒相の除去は、結果として、孔のサイズの範囲又は分布を有する孔構造を生じる。それらの孔は通常は相互接続される。それらの形状、サイズ及び方向は、通常の方法で、溶媒の特性及び凍結乾燥方法の条件に依存する。例えば、凍結乾燥製品は、当業者にしられた方法で、凍結温度、凍結速度、核形成密度、重合体濃度、重合体の分子量及び溶媒のタイプ等の変更によって変化する寸法を有する孔サイズの範囲を有する。
一般に、1つの実施態様において十分によく特徴づけられた、凍結乾燥に用いられる、適当なエラストマー材料は、本明細書に記載された、好ましい機械的特性を有するか製造されるエラストマーを含有すし、適当な生物学的耐久性の適切な期待を提供するような生物学的耐久性に対して化学的に有利である。
【００９９】
例えば、特定の関心は、化学が良好な生物学的耐久性と関連している、ポリウレタン等の熱可塑性エラストマーである。1つの実施態様においては、このような熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、いわゆる「混合された」軟らかいセグメントを有するポリウレタン、又はそれらの混合物を含む。他の実施態様においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、軟らかいセグメントを有する、混合された軟らかいセグメントポリウレタン、又はそれらの混合物を含む。他の実施態様においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリカーボネートポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、軟らかいセグメントを有する、混合された軟らかいセグメントポリウレタン、又はそれらの混合物を含む。混合された、軟らかいセグメントポリウレタンは当業界で公知であり、例えば、ポリカーボネートポリエステルポリウレタン、ポリカーボネートポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネートポリシロキサンポリウレタン、ポリエステル-ポリエーテルポリウレタン、ポリエステル-ポリシロキサンポリウレタン、及びポリエーテル-ポリシロキサンポリウレタンを含む。他の実施態様においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、イソシアネート成分中に少なくとも1種のジイソシアネート、少なくとも1種の連鎖延長剤及び少なくとも1種のジオールを含み、上述した、ジイソシアネート、２官能性連鎖延長剤及びジオールの組み合わせから製造される。
1つの実施態様において、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約30,000〜約500,000ダルトンである。他の実施態様においては、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約50,000〜約250,000ダルトンである。
【０１００】
本明細書に記載されたように適当に特徴づけられた1つの実施態様において、本発明を実施するのに適当ないくつかの熱可塑性ポリウレタンは、Meijsらの米国特許第6,313,254号明細書に記載されたような、ポリエーテル及び／又はポリカーボネート成分を一緒に有するポリシロキサンを含有する、混合された軟らかいセグメントを有するポリウレタン；及びDiDomenicoらの米国特許第6,149,678号明細書、第6,111,052号明細書及び第5,986,034号明細書に記載されたポリウレタンを含有する。他の実施態様においては、任意の治療薬が、本発明の実施において使用される他のエラストマーの適当なブロックに積載されてもよい。
本発明の実施に用いるのに適当な、いくつかの商業的に入手可能な熱可塑性エラストマーは、ポリマーテクノロジーグループ(バークレー、CA)によって商標BIONATE(登録商標)で供給される、ポリカーボネートポリウレタンの系統を含む。例えば、ポリカーボネートポリウレタンポリマーBIONATE(登録商標)80A、55D及び90Dのよく特徴づけされたグレードは、聞くところによれば、良好な機械的特性を有し、細胞毒性、変異原生及び非溶血性がない。本発明を実施するために使用するのに適した、他の商業的に入手できるエラストマーは、カルジオテックインターナショナル社(Woern, MA)から入手できる、生物学的耐久性のある、医用グレードポリカーボネートポリウレタン熱可塑性エラストマーのCHRONOFLEX(登録商標)C系統である。本発明を実施するために使用するのに適した、他の商業的に入手可能なエラストマーは、ダウケミカル社(ミッドランド、Mich)から入手できる、可塑性ポリウレタンエラストマーのPELLETHANE(登録商標)系統、特に、2363シリーズの製品であり、更に特別には、81A及び85Aで示された製品である。本発明を実施するために使用するのに適した、他の商業的に入手可能なエラストマーは、ヴィアシスヘルスケア(ウィルミントン、MA)由来の、CARBOTHANE(登録商標)、TECOTHANE(登録商標)及びTECOFLEX(登録商標)を含む。先に記載した市販のポリウレタンポリマーは直線的であり、架橋されていないポリマーであると報告されており、従って、可溶性であり、容易に分析可能であり、容易に特徴付けが可能である。
【０１０１】
本発明によって凍結乾燥を実施するのに使用するための溶媒は、THF、DMAC、DMSO、DMF、シクロヘキサン、エタノール、ジオキサン、N-メチル-2-ピロリドン及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一般に、1つの実施態様においては、溶液中のポリマーの量は、約0.5重量％〜約30重量％であり、溶媒中のポリマーの溶解度及びエラストマー系網状マトリックスの所望の最終特性に依存する。他の実施態様においては、溶液中のポリマー量は、約0.5重量％〜約15重量％である。
更に、ポリマー-溶媒溶液、例えば緩衝液中に添加剤が存在してもよい。1つの実施態様においては、添加剤は、ポリマー又は溶媒と反応しない。他の実施態様においては、添加剤は、組織再生又は再成長を促進する固形物、緩衝液、補強剤、空隙率修飾剤又は薬学的に活性な物質である。
他の実施態様においては、ポリマー溶液は、なめらかでない表面を有する、フィルム、プレート、気泡、スクリム、織布、不織布、網物又は編んだ織物構造又は移植片等の種々の挿入物を含有することができる。他の実施態様においては、溶液は、整形外科、泌尿器科、又は血管性の移植片と関連して製造することができる。他の実施態様においては、前記挿入物は、少なくとも生体適合性であり、非-吸収性及び／又は吸収性の側面を有する。
【０１０２】
非重合体性材料の除去の間に固定されるようになり、後に残存する網状化エラストマー系マトリックス中に存在する、孔の形態のタイプは、例えば、溶液が冷却される際の凍結速度及び温度、溶液中のポリマー濃度、及び均一の又は不均一等の核形成のタイプ等の機能である。1つの実施態様においては、ポリマー溶液のための凍結乾燥機は-70℃まで冷却される。他の実施態様においては、ポリマー溶液のための凍結乾燥機は-40℃まで冷却される。1つの実施態様においては、凍結乾燥機は、ポリマー溶液が配置される棚を含み、該棚は-70℃まで冷却される。他の実施態様においては、棚は-40℃まで冷却される。ポリマー溶液の凍結速度は、約0.2℃/分〜約2.5℃/分である。
1つの実施態様の凍結乾燥方法の出発において、ポリマー溶液を鋳型の上に配置し、該鋳型を凍結乾燥機内に配置する。鋳型の壁を、例えば、真空凍結乾燥機の棚と接触させることにより、凍結乾燥機内において冷却する。最終冷却温度が達成されるまで、所望の冷却速度で凍結乾燥機内の温度を低下させる。例えば、冷却された棚の上に鋳型が配置された凍結乾燥機内で、熱伝達面は、ポリマー溶液中に凍結乾燥機の棚から鋳型の壁を通じて上方へ移動する。この面が進行する速度は、凍結構造の核形成及び配向に影響を与える。この速度は、例えば、冷却速度及び鋳型の熱伝導性に依存する。溶液の温度が、溶媒のゲル化及び／又は凍結温度よりも低い場合、上述したように、溶液は連続的な相、及び分散した相に相分離するか、２つの同相的な相に相分離する。凍結乾燥方法の凍結工程の間、相分離されたシステムの形態は、きちんと係止される。孔の形成は、凍結した材料を減圧にさらすことによって溶媒を昇華することで開始される。
特別な理論に束縛されないが、一般に、溶液中の高濃度のポリマー、高い粘度(高濃度又はポリマーの大きい分子量に起因する)、又は高い冷却速度は、小さい孔サイズとなり、溶液中の低濃度のポリマー、低い粘度(低濃度又はポリマーの小さい分子量に起因する)、又は低い冷却速度は、大きい孔サイズとなると考えられる。
凍結乾燥方法は、実施例１７に更に例示する。
【０１０３】
(内部孔の特徴の分与)
孔２０内で、エラストマー系マトリックスは、任意に、空間又は上述したガス入りの容積に加え、特徴を有する。1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、本明細書において、「内部孔(endopore)」特徴として言及される、その微細構造の一部としての特徴を有し、すなわち、エラストマー系マトリックス１０の特徴は、「孔の内部」に示される。1つの実施態様においては、孔２０の内部表面は、「内部孔被覆(endoporously coated)」されており、すなわち、親水性等の所望の特徴の度合いをその表面に与えるための被覆又は処理される。優先的に孔２０に配送することのできる活性成分に、被覆又は処理媒体が搬送又は結合するために追加的な能力を有することができる。1つの実施態様において、被覆媒体又は処理は、例えば、優先権が権利主張されている応用において記載されるように、材料の内部孔表面に対する共有結合を促進するために用いることができる。他の実施態様においては、被覆は、生物学的耐久性を有するポリマー及びヒドロ機アパタイト等の無機成分を含有する。親水性処理は、製造された網状化エラストマー系マトリックス１０の化学的及び放射処理によって、例えば、水、エラストマーが配列される環境、又は当業界において公知の他の方法による、親水性にエラストマーを曝すことによって、影響されるかもしれない。
【０１０４】
更に、1以上の被覆が、生体適合性ポリマーフィルムの形成を許容するのに適した条件下で液体被覆溶液又は溶融状態において、フィルムで被覆された生体適合性のポリマーと接触することにより、内部孔に適用される。1つの実施態様においては、このような被覆に用いられるポリマーは、ろう様又は粘着性にならないように、十分に高分子量である、フィルム形成生体適合性ポリマーである。該ポリマーは、また固相１２に接着すべきである。他の実施態様においては、接着強度は、網状化エラストマー系マトリックス１０の取り扱い又は分散の間、ポリマーフィルムが分解又は除去しないほどである。
適当な生体適合性ポリマーは、ポリアミド、ポリオレフィン(例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン)、非吸収性ポリエステル(例えば、ポリエチレンテレフタレート)、及び生物学的吸収性を有する脂肪族ポリエステル(例えば、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ-ジオキサン、トリメチレンカルボネート、ε-カルロラクトン又はそれらの混合物の同種重合体又は共重合体)を含む。更に、生体適合性ポリマーは、フィルム形成生物学的吸収性を有するポリマーを含有し、それらは、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、エーテル-エステルの共重合体、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアミド、ポリ(イミノカルボネート)、ポリオルトエステル、アミノ基、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生物分子を含むポリオキサエステルを含むポリオキサエステル、又はそれらの混合物を含む。本発明の目的のために、脂肪族ポリエステルは、ラクチド(乳酸、d-、ｌ-及びメソラクチドを含む)、ε-カプロラクトン、グリコリド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシ吉草酸、パラ-ジオキサノン、トリメチレンカルボネート(及びそのアルキル誘導体)、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-オン又はそれらの混合物を含む。
【０１０５】
生体適合性ポリマーは、更に、ポリ(メタ)アクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキサイド(例えば、ポリエチレンオキサイド)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングルコール及びポリビニルピロリドン等の比較的低い慢性の組織反応を有する生物学的耐久性を有するフィルム形成生体適合性ポリマー、及び架橋されれたポリビニルピロリドン及びポリエステルから製造されるようなヒドロゲルを含む。他のポリマーも、提供される生体適合性ポリマーとして使用することができ、溶解、硬化又は重合することができる。このようなポリマー及び共重合体は、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン-α-オレフィンの共重合体；アクリル重合体(メタクリレートを含む)及び共重合体；塩化ポリビニル等のハロゲン化ビニル重合体及び共重合体；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；フッ化ポリビニリデン及び塩化ポリビニリデン等のハロゲン化ポリビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレン等の芳香族ポリビニル；ポリビニルアセテート等のポリビニルエステル；エチレン-メチルメタクリレート共重合体及びエチレン-ビニルアセテート共重合体等のビニルモノマー相互の共重合体及びα-オレフィンとの共重合体；アクリロニトリル-スチレン共重合体；ABS樹脂；ナイロン６６及びポリカルロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；セロファン；セルロース、及びセルロースアセテートブチレート、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート及びセルロースエーテル(例えば、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース)等のその誘導体；又はそれらの混合物を含む。本発明の目的のために、ポリアミドは、下記一般式のポリアミドを含む。
【０１０６】
-N(H)-(CH2)n-C(O)- 及び N(H)-(CH2)x-N(H)-C(O)-(CH2)y-C(O)-
式中において、ｎは約4〜約13の整数であり、ｘは約4〜約12の整数であり、ｙは約4〜約16の整数である。先に記載した材料は例示であり、限定ではない。
網状化エラストマー系マトリックス１０から製造された装置は、一般に、単純な浸漬又はスプレー塗装によって、任意に治療薬又は薬物等の薬学的に活性な物質を含有するポリマーで被覆される。1つの実施態様においては、被覆は溶液であり、被覆溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約40重量％である。他の実施態様においては、被覆溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約20重量％である。他の実施態様においては、被覆溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約10重量％である。
【０１０７】
被覆溶液のための溶媒又は溶媒配合物は、特に、当業界に知られているように、固相１２に被覆するのに適当な、適切な粘度のバランス、ポリマーの蒸着レベル、溶媒の湿潤速度及び蒸発速度を考慮して選択される。1つの実施態様においては、溶媒はポリマーが溶媒に溶解するように選択される。他の実施態様においては、溶媒は、コーティングから実質的に完全に除去される。他の実施態様においては、溶媒は非毒性、非発ガン性であり、環境的に優しい。混合溶媒系は、粘度及び蒸発速度を制御するために有利である。全てのケースにおいて、溶媒は被覆されるポリマーと反応すべきでない。溶媒は、アセトン、N-メチルピロリドン(NMP)、DMSO、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、1,1,2-トリクロロエタン(TCE)、種々のフレオン、ジオキサン、酢酸エチル、THF、DMF及びDMACを含むが、これらに限定されない。
他の実施態様においては、フィルム形成被覆ポリマーは、溶解し、エラストマー系マトリックス１０の孔２０に入り、冷却又は凝固することにより、エラストマー系マトリックス１０の固体材料１２の少なくとも一部に被覆を形成する、熱可塑性ポリマーである。他の実施態様においては、溶解した形態における熱可塑性被覆ポリマーの加工温度は約60℃以上である。他の実施態様においては、溶解した形態における熱可塑性被覆ポリマーの加工温度は約90℃以上である。他の実施態様においては、溶解した形態における熱可塑性被覆ポリマーの加工温度は約120℃以上である。
【０１０８】
以下に更に詳細に記載する、本発明のさらなる実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０のいくつかの又は全ての孔が細胞の内方への成長プロモーターで、被覆されているか満たされている。他の実施態様においては、前記プロモーターは泡だっていることができる。他の実施態様においては、プロモーターはフィルムとして存在し得る。プロモーターは、インビボでエラストマー系マトリックス１０の細胞性浸潤を促進するための分解可能な材料であり得る。プロモーターは、人体中で酵素的に分解され得るか、人体中で加水分解に不安定である、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、及びキトサン、澱粉、脂肪酸(及びそのエステル)、グルコソ-グリカン及びヒアルロン酸等の吸収性の生体適合性多糖類等の、天然に存在する材料を含む。いくつかの実施態様においては、前の項で記載したように、エラストマー系マトリックス１０の孔表面は被覆されているか含浸されているが、細胞の内方への成長及び増殖を促進するために、プロモーターを生体適合性のポリマーと置換するか、プロモーターを生体適合性のポリマーに加える。
【０１０９】
1つの実施態様においては、被覆又は含浸工程は、圧縮した後に十分な弾性を保持するような製品「複合体エラストマー系移植可能な装置」、すなわち、本明細書で用いられているように、網状化エラストマー系マトリックス及びコーティングを確実にするように実施され、それは、カテーテル、注射器又は内視鏡等の、配送される配送-装置であり得る。複合体エラストマー系移植可能な装置のいくつかの態様は、上述したように、コラーゲンの代用として使用される他の材料としての理解と共に、非限定的な方法でコラーゲンに関連して記載されるだろう。
本発明の1つの実施態様は、下記工程を含む、複合体エラストマー系移植可能な装置の製造方法である。
ａ)水溶性コラーゲンスラリーを、網状化、任意に生物学的耐久性を有するエラストマー製品であるエラストマー系マトリックス１０等の多孔性エラストマーに浸透し、
ｂ)任意に凍結乾燥によって水を除去し、コラーゲンコーティングが網状化多孔性エラストマーの孔表面の少なくとも一部において、任意に孔の相互接続したネットワークを含む、コラーゲンコーティングを得る。
【０１１０】
コラーゲンは、例えば、エラストマー系マトリックスの孔に、圧力、水溶性コラーゲンスラリー、懸濁液又は溶液等の力によって浸透することができる。コラーゲンは、Ｉ型、II型、III型又はそれらの混合物であってもよい。1つの実施態様においては、コラーゲンの型は少なくとも90％のコラーゲンＩを含む。凍結乾燥時に、コラーゲン濃度は、約0.3重量％〜約2.0重量％であり、スラリー、懸濁液又は溶液のpHは約2.6〜約5.0に調整される。また、コラーゲンはコラーゲンスラリー中にエラストマー系マトリックスを浸すことによって浸透される。
被覆されていない、網状化エラストマーと比較して、複合体エラストマー系移植可能な装置は、容積においてわずかに減少する容積相１４を有することができる。1つの実施態様においては、複合体エラストマー系移植可能な装置は、十分な液体透過性、及び線維芽細胞又は他の細胞の内方への成長及び増殖のための十分な空隙率を保持する。
【０１１１】
任意に、凍結乾燥されたコラーゲンは、インビボにおけるコラーゲンコーティングの酵素的分解の速度を制御し、及び／又はコラーゲンコーティングのエラストマー系マトリックス１０への結合する能力を制御するために架橋され得る。コラーゲンは、真空チャンバー中での加熱、実質的に水分のない不活性気体雰囲気中での加熱、コラーゲンのホルムアルデヒド蒸気との接触、又はグルタルアルデヒドの使用等の、当業者に公知の方法によって架橋することができる。特別な理論に束縛されないが、複合体エラストマー系移植可能な装置が移植される時、繊維芽細胞等のコラーゲンに高親和性を有する組織形成物質が、被覆していないマトリックスよりもコラーゲンを含浸させたエラストマー系マトリックス１０に、より容易に浸入すると思われる。更に、特別な理論に束縛されないが、エラストマー系マトリックス１０における他の入手可能な空間に浸透して満たす間にコラーゲンを分解することによって、酵素的に分解されるコラーゲンとして、新しい組織は残留する容積に浸透して満たすと思われる。特別な理論に束縛されないが、このようなコラーゲンが被覆された、又は含浸されたエラストマー系マトリックス１０は、加えて、エラストマー系マトリックス１０の孔２０内のコラーゲンの補強された硬化によって提供される構造的な完全性のために有利であると思われ、大きな剛性及び構造上の安定性をエラストマー系マトリックス１０の種々の構成に与えることができる。
コラーゲン被覆した複合体エラストマー系移植可能な装置は、実施例５及び１１において例示される。他の方法は、当業者にとって明らかである。
【０１１２】
(被覆された、移植可能な装置)
いくつかの応用において、エラストマー系マトリックス１０から製造される装置は、表面の下の孔の内部表面積は、もはや接近しやすくないので、エラストマー系マトリックス１０から製造される装置は、より小さいマクロな表面積が存在するために、被覆された、又は融合された、少なくとも一部の最も外側又はマクロ表面積を有する。特別な理論に束縛されないが、この減少した表面積は、配送-装置の中の、長い曲がりくねったチャンネルを通じて、予測可能で容易な配送及び輸送を提供すると思われる。表面のコーティング又は融合は、「表面の多孔性」を変える。すなわち、少なくとも部分的に、表面に開放された孔の割合が減少し、又は、限定的に、完全に仕切りされ、被覆され、又は融合された表面の孔の割合が減少し、すなわち、被覆された、又は融合された表面に残存する孔が実質的にないので、表面は非多孔性である。しかし、表面の被覆又は融合は、エラストマー系マトリックス１０の内部の相互接続した孔構造が、内部的に開放し、他の被覆されていないか、融合されていない表面、例えば、他の孔と相互接続した状態にある、表面でない、被覆されるか、又は融合された孔の部分を開放することを許容し、表面が開放された状態にあるそれらは、細胞の内方への成長及び増殖を助成することができる。1つの実施態様においては、被覆された、及び被覆されていない表面は、相互に直交する。他の実施態様においては、被覆された、及び被覆されていない表面は、相互に傾斜角である。他の実施態様においては、被覆された、及び被覆されていない表面は隣接する。他の実施態様においては、被覆された、及び被覆されていない表面は隣接しない。他の実施態様においては、被覆された、及び被覆されていない表面は、相互に接触する。被覆された、及び被覆されていない表面は相互に接触しない。
【０１１３】
他の応用において、網状エラストマー系マトリックス１０から製造された移植可能な装置のマクロな表面の1以上の面は、アンカー又は縫合等の付着手段に対する付着効果を向上させるために、被覆、融合又は溶解され、その結果、付着手段は、移植可能な装置から引き裂かれず、又は取り出されない。特別な理論に束縛されないが、上述したように、移植可能な装置上のマクロな表面を固定している付加的な接触の創造は、より少ない空間及びより大きい抵抗を提供することによって、引き裂かれるか取り出されることを阻害すると思われる。
【０１１４】
エラストマー系マトリックス１０のマクロな表層の融合及び／又は選択的な溶解は、いくつかのことなる方法によって導くことができる。1つの実施態様においては、最終的な移植可能な装置のサイズ及び形状にエラストマー系マトリックス１０のブロックを切断するために用いられるナイフ又は刃は、例えば、実施例４に例示するように、温度を上昇させるために加熱することができる。他の実施態様においては、好ましい形状及びサイズの装置は、エラストマー系マトリックス１０の大きなブロックから、レーザー切断装置を用いることにより切断され、この方法において、レーザービームと接触することになる表面が融合する。他の実施態様においては、冷たいレーザー切断装置が、所望の形状及びサイズの装置を切断するために用いられる。他の実施態様においては、加熱された鋳型が、加熱圧縮の行程によって装置に所望のサイズ及び形態を与えるために用いることができる。大きいブロックから切断された、わずかにオーバーサイズのエラストマー系マトリックス１０を加熱した鋳型中に配置することができる。鋳型は、切断された断片を通して閉鎖し、全ての寸法を所望のサイズ及び形状に減少し、例えば、実施例９に例示するように、その表面を加熱した鋳型に接触して溶融する。上述した実施態様のそれぞれにおいて、造形及びサイジングのための加工温度は、1つの実施態様においては約15℃以上である。他の実施態様においては、造形及びサイジングのための加工温度は約100℃を超える。他の実施態様においては、造形及びサイジングのための加工温度は約130℃を超える。他の実施態様においては、溶融したマクロな表面の層及び／又は部分は、マクロな表面を溶融する間、それを覆うことによって露光から保護される。
【０１１５】
マクロな表面上のコーティングは、生分解性及び非生分解性のポリマーを含む、生体適合性ポリマーから製造することができる。適当な生体適合性ポリマーは、前記セクションで開示された生体適合性ポリマーを含有する。材料の記載は例示であり、限定的でない。1つの実施態様においては、表面の孔は形づくられたエラストマー系マトリックス上への吸収性ポリマー溶融コーティングを塗布することによって閉じられる。また、エラストマー系マトリックス及びコーティングが装置を形成する。他の実施態様においては、表面の孔は、装置を形成するための形づくられたエラストマー系マトリックス上への吸収性ポリマー溶液コーティングを塗布することによって閉じられる。他の実施態様においては、コーティング及びエラストマー系マトリックスは、被覆されていないエラストマー系マトリックス単独よりも、大きい容積を占有する。
【０１１６】
エラストマー系マトリックス１０のコーティングは、例えば、ポリマー、又は薬学的に活性な物質と混合されたポリマーを含有する溶液に浸漬するか、又は噴霧することにより塗布することができる。1つの実施態様においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約40重量％である。他の実施態様においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約20重量％である。他の実施態様においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1重量％〜約10重量％である。他の実施態様においては、溶液被覆されていない、層及び／又はマクロな表面の一部は、マクロな表面の溶液コーティングの間に、それを覆うことによって露光から保護される。コーティング溶液のための溶媒又は溶媒配合物は、例えば、前記セクション、すなわち、内部孔の特徴の分与のセクションにおいて議論された考慮をもとに選択される。
【０１１７】
1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０上のコーティングは、実施例１０に例示するように、フィルム形成コーティングポリマーを溶融し、溶融したポリマーをエラストマー系マトリックス１０上に塗布することによって、塗布される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０上のコーティングは押出又は共押出等の工程において、エラストマー系マトリックス１０により形成されるマンドレル上の溶融したポリマーの薄層として、フィルム形成コーティングポリマーを溶融し、溶融したポリマーをダイを通して塗布することによって、塗布される。前記のいずれかの実施態様においては、溶解したポリマーは、そのマクロな表面及び架橋又はプラグ孔を被覆するが、いかなる有意な深さに対しても内部に深く入り込まない。特別な理論に束縛されないが、これは、溶解したポリマーの高粘度によると思われる。従って、マクロな表面から除去されたエラストマー系マトリックスの一部、及び溶解したポリマーと接触しないエラストマー系マトリックスのマクロな表面の一部の網状化された性質が維持される。冷却及び凝固することにより、溶解したポリマーは、エラストマー系マトリックス１０上の固体コーティングの層を形成する。1つの実施態様においては、溶解した熱可塑性コーティングポリマーの工程温度は少なくとも約60℃である。他の実施態様においては、溶解した熱可塑性コーティングポリマーの工程温度は少なくとも約90℃である。他の実施態様においては、溶解した熱可塑性コーティングポリマーの工程温度は少なくとも約120℃である。他の実施態様においては、溶解被覆されていないマクロ表面の層及び／又は一部は、マクロ表面の溶解被覆の間、それらお覆うことによって露光から保護される。
【０１１８】
本発明の他の実施態様は、上述したように、コラーゲン被覆した複合体エラストマー系移植可能な装置を使用し、移植可能な装置の周辺で、伸びたスリーブとして構成される。コラーゲンマトリックススリーブは、組織修復及び再生部位に、それらに隣接し、及び接触して移植されることができる。コラーゲンマトリックススリーブは、エラストマー系マトリックス１０を保持し、組織をふさぎ、漏れるのを防止するのを促進するのを補助するために有用である。エラストマー系マトリックス１０中のコラーゲンの存在は、1つの実施態様において、繊維芽細胞のコラーゲンへの付着を向上することによって、細胞の内方への成長及び増殖を向上させ、及び機械的安定性を改良する。コラーゲンの存在は、より早く及び／又はエラストマー系マトリックス１０の相互接続した孔の完全な浸潤を促進する。
【０１１９】
(組織培養)
生物学的に耐久性を有する、本発明の網状化エラストマー系マトリックスは、構造タンパク質を分泌する細胞、及び器官の機能を特徴づけるタンパク質を生産する細胞を含む、細胞のタイプを支持することができる。複数の細胞タイプが共に共存ことを促進する、エラストマー系マトリックスの能力、及び細胞を分泌するタンパク質を支持する能力は、器官再生における、インビボ又はインビトロの器官増殖におけるエラストマー系マトリックスの適応性を証明する。更に、生物学的耐久性を有する、網状化されたエラストマー系マトリックスは、繊維芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞、線維軟骨細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞、心筋細胞、筋細胞、ケラチノサイト、肝細胞、白血球、マクロファージ、内分泌細胞、尿生殖器細胞、リンパ管細胞、膵臓島細胞、筋細胞、腸管細胞、腎臓細胞、血管細胞、甲状腺細胞、副甲状腺細胞、副腎視床下部下垂体軸の細胞、胆管細胞、卵巣又は精巣細胞、唾液分泌細胞、腎臓細胞、上皮細胞、神経細胞、幹細胞、前駆細胞、筋芽細胞及び腸管細胞の移植を含む多くの応用のための身体への移植についてのヒト細胞系のスケールアップにおいて用いられる。
【０１２０】
新しい組織を設計するためのアプローチは、エラストマー系マトリックスに播種した細胞の移植(移植前、同時又は後のいずれか)を通じて得ることができる。このケースにおいては、エラストマー系マトリックスは、身体の免疫系から移植された細胞を保護するための閉じた方法、又は新しい細胞が身体へ移植されるような開いた方法のいずれかで構成される。他の実施態様においては、細胞は組み入れられ、すなわち、患者中でエラストマー系マトリックスの移植の前、同時又は後にエラストマー系マトリックスの上で、培養され、増殖する。
1つの実施態様においては、生物学的耐久性を有する網状化エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、患者に挿入される前に細胞のタイプに播種され、組織修復又は組織再生の明白な目的のために、任意に配送-装置を用いて患者に挿入される前に培養される。ストレス又は配向性等の刺激下、又は刺激なしで適当な培養培地中で組織又は細胞培養を行う必要がある。該細胞は、繊維芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞、線維軟骨細胞、内皮細胞、平滑筋細胞を含む。
異なる孔形態、サイズ、形状及び配向性を有する、生物学的耐久性を有するエラストマー系マトリックスの表面は、特に軟部組織配属、修復、再生、増加および脊柱、肩、膝、手又は関節を含むサポートで、そして、人工臓器の増殖において、それらは特に整形外科的応用に目標が定められる、細胞性組織工学移植可能な装置を開発するために、異なる細胞のタイプで培養される。他の実施態様においては、同じ孔形態、サイズ、形状及び配向性を有する、生物学的耐久性を有する網状化エラストマー系マトリックスの全ての表面が培養される。
他の実施態様においては、本発明の生物学的耐久性を有する網状化エラストマー系マトリックスは、人工乳房、ペースメーカーハウジング、LVAD膀胱又は組織架橋マトリックスとしての分野における応用を有する。
【０１２１】
(薬学的に活性な物質の配送)
他の実施態様においては、網状エラストマー系マトリックス１０を被覆するために用いられるフィルム形成ポリマーは、薬学的に活性な物質、例えば、請求される優先権に対する出願に記載されたような薬剤を配送し及び／又は制御された放出するための媒体を提供することができる。他の実施態様においては、薬学的に活性な物質は、エラストマー系マトリックス１０のコーティング上で混合され、共有結合的に結合され、及び／又は吸着されて、医薬組成物を提供する。他の実施態様においては、気泡を形成するために用いられる成分、ポリマー及び／又は配合物は薬学的に活性な物質を含有する。これらの気泡を形成するために、前述した成分、ポリマー及び／又は配合物が、気泡を形成する前に薬学的に活性な物質と混合されるか、又は、気泡が形成された後に、気泡中に装填される。
1つの実施態様においては、コーティングポリマー及び薬学的に活性な物質は共通の溶媒を有する。これは、溶液であるコーティングを提供する。他の実施態様においては、薬学的に活性な物質は、溶媒中のコーティングポリマーの溶液中の固体分散として存在し得る。
薬学的に活性な物質を含有する網状エラストマー系マトリックス１０は、1以上の薬学的に活性な物質を、気泡を形成するために用いられるポリマー、溶媒又はポリマー-溶媒混合物と混合し、発泡することによって製造される。また、1つの実施態様においては、薬学的に活性な物質は、薬学的に許容される担体を用いて、気泡上に被覆される。次いで、他の実施態様において、融解コーティングが用いられる場合、薬学的に活性な物質は、効果が実質的に減少することなく、溶解工程温度に耐える。
薬学的に活性な物質を含有する製剤は、1以上の薬学的に活性な物質を網状化エラストマー系マトリックス１０と混合し、共有結合的に結合するか吸着することによって、又は薬学的に活性な物質を、付加的な疎水的又は親水性のコーティング中に組み入れることによって製造することができる。薬学的に活性な物質は、液体、超微粒子状固体又は他の適当な物理的形態として存在する。任意ではあるが、典型的には、マトリックスは、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤等の通常の添加剤を含有することができる。
【０１２２】
他の実施態様においては、トップコーティングは、薬学的に活性な物質の放出を遅らせるために塗布することができる。他の実施態様においては、トップコーティングは、第２の薬学的に活性な物質の配送のためのマトリックスとして用いることができる。それぞれ、第１の、及び遅延加水分解ポリマーを含有する、層になったコーティングは、薬学的に活性な物質を放出するか、異なる層に配置された、異なる薬学的に活性な物質の放出を制御するために用いることができる。また、ポリマー配合物は、異なる薬学的に活性な物質の放出速度を制御し、又はコーティング特性(例えば、弾性、靭性)及び配送特徴(例えば放出プロフィール)の好ましいバランスを提供するために用いられる。溶媒溶解性の異なるポリマーは、異なる薬学的に活性な物質を配送するために用いられる、異なるポリマー層を製造するため、又は薬学的に活性な物質の放出プロフィールを制御するために用いられる
薬学的に活性な物質の量は、使用される特定の薬学的に活性な物質、及び治療される条件に依存する。1つの実施態様においては、薬学的に活性な物質は効果的な量存在する。他の実施態様においては、薬学的に活性な物質の量は、コーティングの約0.01重量％〜約６０％で表される。他の実施態様においては、薬学的に活性な物質の量は、コーティングの約0.01重量％〜約40％で表される。他の実施態様においては、薬学的に活性な物質の量は、コーティングの約0.1重量％〜約20％で表される。
【０１２３】
多くの異なる薬学的に活性な物質は、網状化エラストマー系マトリックスと共に用いることができる。一般に、本発明の医薬組成物を経由して投与される、薬学的に活性な物質は、移植部位、又は本発明の医薬組成物を経た投与に対する応用にとって好ましい生理的性質を有する、治療の又は薬学的に活性な物質(核酸、タンパク質、脂質及び炭水化物を含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。治療剤は、抗生物質及び抗ウイルス剤等の抗感染；化学療法剤(例えば、抗癌剤)；抗拒絶剤(anti-rejection agents)；鎮痛薬及び鎮痛剤組成物；抗炎症剤；ステロイド等のホルモン；成長因子(サイトカイン、ケモカイン及びインターロイキンを含むが、これらに限定されない)及び他の天然に由来するか遺伝的に設計されるタンパク質、多糖類、糖タンパク質及びリポタンパク質を含むが、これらに限定されない。前記成長因子は、R.G.Landes Companyによって発行された、Vicki Rosen及びR.Scott Thiesの骨形成及び修復の細胞及び分子の基礎に記載されており、本明細書に参考文献として組み入れられる。さらなる治療剤は、トロンビン阻害剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、線維素溶解素、血管攣縮,血管痙攣阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、血管拡張剤、血圧降下薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、血小板凝集阻害剤、抗有糸分裂剤、微小管阻害剤、抗分泌剤、アクチン阻害剤、再構築阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝薬、抗増殖剤、抗ガン化学療法薬、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制因子、成長ホルモン拮抗剤、成長因子、ドパミン拮抗剤、放射線治療剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、アンジオテンシン返還酵素(ＡＣＥ)阻害剤、フリーラジカル捕捉剤、キレート剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス剤、光力学治療剤及び遺伝子治療剤を含有する。
【０１２４】
更に、種々のタンパク質(短鎖ペプチドを含む)、成長剤、走化剤、成長因子受容体又はセラミック粒子が工程中の気泡に添加され、気泡が形成された後に気泡中の表面又は裏に吸着される。例えば、1つの実施態様においては、気泡の孔は、部分的に又は完全に、装置によって組織成長を促進する材料を含むかもしれない、生体適合性の再吸収可能な合成ポリマー又は生体高分子(コラーゲン又はエラスチン等)、生体適合性のセラミック材料(ヒドロキシアパタイト等)、及びそれらの組み合わせによって満たされる。このような組織成長物質は、自家移植、同種移植又は異種移植された骨、骨髄及び形態形成タンパク質を含むが、これらに限定されない。また、生体高分子は、伝導性又は走化性物質として、又は成長因子の配送媒体として用いられる。具体例は、組換型コラーゲン、動物由来のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸を含む。薬学的に活性なコーティング又は表面処理は、物質の表面にも存在する。例えば、生物学的に活性なペプチドの配列(RGD's)はタンパク質の吸着及びそれに続く細胞組織吸着を促進するための表面に付着する。
【０１２５】
生物学的に活性な分子は、コラーゲン(タイプIV及びXVIIIを含む)、原繊維コラーゲン(タイプI、II、III、V、XIを含む)、FACITコラーゲン(タイプIX、XII、XIVを含む)、他のコラーゲン(タイプVI、VII、XIII)、短鎖コラーゲン(タイプVIII、X)、エラスチン、エンタクチン-１、フィブリリン、フィブロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブログリカン、フィブロモジュリン、フィブリン(fibulin)、グリピカン(glypican)、ビトロネクチン、ラミニン、ニドゲン(nidogen)、マトリリン(matrilin)、パーレカン(perlecan)、ヘパリン、ヘパラン硫酸塩プロテオグリカン、デコリン、フィラグリン(filaggrin)、ケラチン、シンデカン(syndecan)、アグリン、インテグリン、アグレカン(agrecan)、ビグリカン(biglycan)、骨シアロタンパク質、軟骨マトリックスタンパク質、Cat-301プロテオグリカン、CD44、コリンエステラーゼ、HB-GAM、ヒアルロナン結合タンパク質、ムチン、オステオポンチン、プラスミノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、レストリクチン(restrictin)、サーグリシン(serglycin)、テネイシン、トロンボスポンジン、組織タイププラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、ヴァーシカン(versican)、フォンウィルブランド因子、デキストラン、アラビノガラクタン、キトサン、ポリアクチド-グリコリド、アルギン酸塩、プルナン、ゼラチン及びアルブミンを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
さらなる生物学的に活性な分子は、細胞接着分子、マトリ細胞性タンパク質、免疫グロブリン(Ig；モノクローナル及びポリクローナル抗体を含む)、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、及びH-CAMスーパーファミリーを含むが、これらに限定されない。具体例は、AMOG、CD2、CD4、CD8、C-CM(CELL-CAM 105)、細胞表面ガラクトシルトランスフェラーゼ、コネキシン、デスモコリン(desmocollins)、デスモグレイン(desmoglein)、ファシクリン、F11、GP Ib-IX複合体、細胞体接着分子、白血球共有膠原タンパク質チロシンホスフェート(LCA、CD45)、LFA-１、LFA-3、マンノース結合タンパク質(MBP)、MTJC18、ミエリン関連糖タンパク質(MAG)、神経性細胞接着分子(NCAM)、ニューロファシン(neurofascin)、ニューログリアン(neuroglian)、ニューロタクチン(neurotactin)、ネトリン(netrin)、PECAM-1、PH-20、セマフォリン(semaphorin)、TAG-1、VCAM-1、SPARC／オステオネクチン、CCN1(CYR61)、CCN2(CTGF；結合組織成長因子)、CCN3(NOV)、CCN4(WISP-1)、CCN5(WISP-2)、CCN6(WISP-3)、オカルジン(occludin)及びクラウジン(claudin)を含むが、これらに限定されない。成長因子は、BMP's(1-7)、BMP様タンパク質(GFD-5,-7,-8)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞成長因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インシュリン、インシュリン様成長因子(IGF-I、IGF-II)、インシュリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、マルチ-CSF(II-3)、血小板由来成長因子(PDGF)、腫瘍成長因子(TGF-アルファ、TGF-ベータ)、腫瘍壊死因子(TNF-アルファ)、血管内皮成長因子(VEGF's)、アンジオポイエチン、胎盤成長因子(PIGF)、インターロイキン、及び受容体タンパク質又は前記因子に結合する公知の他の分子を含むが、これらに限定されない。短鎖ペプチドは、RGD、EILDV、RGDS、RGES、GRDGS、GRGS、GRGDTP及びQPPRARIを含むが、これらに限定されない(一文字アミノ酸コードで表わす)。
【０１２７】
(網状化エラストマー系マトリックスの他の次の製法)
既に議論したように、エラストマー系マトリックス１０は、網状化及び内部孔特徴の付与に加え、さらなる製法段階を経験することができる。例えば、エラストマー系マトリックス１０は、上述したように、後処理又はエラストマー系マトリックスを親水性環境下に置くことにより、内部孔的に親水化され、その微細構造表面を更に化学的に反応性とする。他の実施態様においては、生物学的に有用な成分、又はそれらを含有する放出が制御された製剤は、局所配送及び放出のための内部孔に接着し、実施態様は、請求された優先権の明細書に記載されている。
他の実施態様においては、本発明のエラストマー系マトリックス１０から製造される製品は構造を安定化するためにアニーリングすることができる。高温度でのアニーリングは、半結晶性ポリウレタンにおける結晶化を促進することができる。構造的な安定化おｙびまたは付加的な結晶化は、エラストマー系マトリックス１０から製造された移植可能な装置に、向上した貯蔵安定性を提供することができる。1つの実施態様においては、アニーリングは、約50℃を超える温度で実施される。他の実施態様においては、アニーリングは、約100℃を超える温度で実施される。他の実施態様においては、アニーリングは、約125℃を超える温度で実施される。他の実施態様においては、アニーリングは、少なくとも約2時間実施される。他の実施態様においては、アニーリングは約4〜約8時間実施される。架橋されたポリウレタンにおいては、高温度での硬化は、構造的安定化、及び長期間の貯蔵安定性を提供することができる。
【０１２８】
エラストマー系マトリックス１０は、その形成又は製造の間、多種多様の形状及びサイズに形成される。その形状は優先権が主張される明細書に記載されている、動作するであってもよく、又はバルクストックである形状であってもよい。貯蔵されるアイテムは、それに続いて、切断されるか、切り取られるか、孔をあけられるか、又は使用のための他の形づけをされる。例えば、寸法とり(sizing)及び形づくり(shaping)は、刃、パンチ、ドリル又はレーザーを用いて実施することができる。各実施態様においては、形作り及び寸法とりのための切断手段工程温度は約100℃以上である。他の実施態様においては、形作り及び寸法とりのための切断手段工程温度は約130℃以上である。1つの実施態様においては、最終工程は、生物学的組織に炎症を起こす、マクロ構造的表面の壁体等の突出部の切り取りを含む。他の実施態様においては、最終工程は加熱アニーリングを含む、アニーリングは、最終切断及び形づくりの後に実施することができる。
形作り及び寸法とりは、画像処理又は当業者にとって公知の他の技術によって決定されるように、特定の患者における特定の治療部位に対して移植可能な装置が整合するような、慣習的な形作りおよび寸法とりを含む。特に、エラストマー系マトリックス１０の1つの実施態様においては約6未満、他の実施態様においては約2未満の、１又はより小さい数の、修復及び／又は再生が必要な、損傷された組織を治療するための移植可能な装置系を含有する。
【０１２９】
エラストマー系マトリックス１０から製造された、形作られ、寸法とりされた装置の寸法は、扱われる特定の組織の修復及び再生部位に依存して変化することができる。1つの実施態様においては、圧縮され、配送される前の装置の主要な寸法は、約0.5 mm〜約500 mmである。他の実施態様においては、圧縮され、配送される前の主要な寸法は、約10 mm〜約500 mmである。他の実施態様においては、圧縮され、配送される前の主要な寸法は、約50 mm〜約200 mmである。他の実施態様においては、圧縮され、配送される前の主要な寸法は、約30 mm〜約100 mmである。エラストマー系マトリックス１０は、圧縮されると即座にセットされ、カテーテル、注射器又は内視鏡糖の配送-装置によって輸送される圧縮を示す。他の実施態様においては、装置の予備圧縮寸法を設計するときに、圧縮永久歪及びその標準偏差が考慮に入れられる。
1つの実施態様においては、患者は、それ自身で、部位の入り口の中で定義される容積に関して、装置システムが存在する、標的とする空洞又は他の部位を完全に満たすわけではない、移植可能な装置又は装置システムを用いて治療される。1つの実施態様においては、エラストマー系マトリックスの孔が生物学的流体又は組織によって占有された後であったも、移植可能な装置又は装置システムが、移植システムが存在する標的とする空洞又は他の部位を完全に満たすわけではない。他の実施態様においては、インサイチューで完全に膨張した、移植可能な装置又は装置システムの容積は該部位の容積の少なくとも約1％未満である。他の実施態様においては、インサイチューで完全に膨張した、移植可能な装置又は装置システムの容積は該部位の容積の少なくとも約15％未満である。他の実施態様においては、インサイチューで完全に膨張した、移植可能な装置又は装置システムの容積は該部位の容積の少なくとも約30％未満である。
【０１３０】
他の実施態様においては、インサイチューで完全に膨張した、移植可能な装置又は装置システムの容積は該空洞よりも大きい、約1％〜約40％である。他の実施態様においては、インサイチューで完全に膨張した、移植可能な装置又は装置システムの容積は該空洞よりも大きい、約5％〜約25％である。他の実施態様においては、整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約70％〜約90％である。他の実施態様においては、整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約90％〜約100％である。整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約90％〜約100％未満である。整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約100％〜約140％である。整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約100％〜約200％である。整形外科的応用部位によって占有される容積に対する移植可能な装置の比は、約100％〜約300％である。
移植可能な装置又は装置システムは、治療部位における中心位置を占める1以上のエラストマー系マトリックス１０を含む。他の実施態様においては、移植可能な装置又は装置システムは、部位の入り口又は正面に位置する、1以上のエラストマー系マトリックス１０を含む。他の実施態様においては、損傷された組織にかかり、覆う、1以上のエラストマー系マトリックス１０を含む。他の実施態様においては、移植可能な装置又は装置システムは、1以上の、柔軟な、できる限りシート状のエラストマー系マトリックス１０を含む。他の実施態様においては、このようなエラストマー系マトリックスは、移植部位において、適当な水力学によって補助され、中空壁と隣接して位置するように移動する。
【０１３１】
このようなマトリックスを含有する、生物学的耐久性を有するエラストマー系マトリックス１０、又は移植可能な装置は、γ線放射、オートクレーブ、エチレンオキサイド滅菌、赤外線照射及び電子ビーム放射を含む、当業界において公知の方法によって滅菌される。1つの実施態様においては、生物学的耐久性を有する、エラストマー系マトリックス１０を製造するために用いられるエラストマーは、有用な物理的及び機械的特性を損失することなく、このような滅菌に耐える。γ放射の使用は、さらなる架橋を潜在的に提供し、装置の性能を向上することができる。
1つの実施態様においては、滅菌された製品は、紙、ポリマー又は他の適当な材料の滅菌されたパッケージに梱包される。他の実施態様においては、このようなパッケージ内で、エラストマー系マトリックス１０は、圧縮された構成の配送-装置、例えば、カテーテル又は内視鏡に、その積載を容易にするために保持している部材の範囲内で圧縮される。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０は、その圧縮前の容積、例えば、25℃において、圧縮前の容積の少なくとも50％の実質的な割合にまで膨張することを可能にする、圧縮永久歪を有するエラストマーを含有する。他の実施態様においては、膨張は、エラストマー系マトリックス１０が、典型的な商業的貯蔵及び配布の時間についてパッケージされうように圧縮状態を残存した後に生じる。それは、通常は3ヶ月を超え、使用される製造からの1〜5年であってよい。
【０１３２】
(放射線不透過)
1つの実施態様においては、例えば、放射線不透過のエラストマー系マトリックスそれ自身の粒子に、共有結合して接着及び／又は取り込まれるために接着することにより、移植可能な装置がインビボ画像処理を促進するために放射線不透過にされる。放射線-不透過材料は、チタン、タンタル、タングステン、硫酸バリウム又は、当業者に公知の他の適当な材料を含む。
【０１３３】
(移植可能な装置の使用)
網状化エラストマー系マトリックス１０、及びそれを取り込んだ移植可能な装置システムは、優先権が主張される出願において記載されているように用いることができる。1つの非限定的な実施例において、1以上の網状化エラストマー系マトリックス１０が与えられた部位のために選択される。それぞれは、順番に圧縮され、カテーテル、内視鏡、注射器等の配送-装置に装填される。配送-システムは、意図する患者宿主の脈管構造又は他の血管システムを蛇行し、網状エラストマー系マトリックス１０は、配送-装置から放出され、標的となる修復又は再生物上に縫合されることによって固着される。一旦、部位で放出されると、網状化エラストマー系マトリックス１０は、弾性をもって、そのオリジナルの弛緩したサイズに膨張し、もちろん、その圧縮に対して、移植可能な装置が採用される解剖学の部位に対する、所望の屈曲した、覆われた他の構成に限界をセットする。他の実施態様においては、移植可能な装置は、開放的な外科手術工程により挿入される。
1つの実施態様においては、繊維芽細胞及び組織等の細胞の存在は、網状エラストマー系マトリックス１０をに浸潤し、成長する。やがて、このような内方への成長は、内部孔２０、及び挿入された網状化エラストマー系マトリックス１０の隙間に延長する。最終的に、エラストマー系マトリックス１０は、その中の部位又は空間を占有することのできる塊を提供する、増殖された細胞性の内方への成長で実質的に満たされる。内方への成長が可能な組織のタイプは、線維組織及び内皮組織を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
他の実施態様においては、移植可能な装置又は装置システムは、部位を通じて、部位の境界を通じて、又は露出された表面のいくつかを通じて、細胞性の内方への成長及び増殖を引き起こし、それによって、部位を塞ぐ。時間が経てば、組織の増殖から得られる、この誘導された維管束の存在は、移植可能な装置を導管に取り込むことを引き起こす。組織の内方への成長は、時間とともに、移植可能な装置のいどうに対する効果的な抵抗性を導くことができる。また、それは導管の再開通を防止する。他の実施態様においては、組織の内方への成長は、持続性で、無害であり、及び／又は機械的に安定な瘢痕組織である。他の実施態様においては、時間のコースを越え、例えば、2週間〜3ヶ月から1年間、移植された、網状化エラストマー系マトリックス１０が完全に組織、線維組織等によって満たされるか被包される。
網状化エラストマー系マトリックス１０の他の使用は、特にヒトへの組織増強、支持、再生及び／又は修復のための生物学的移植；治療の目的；化粧、再建、顎顔面の、頭蓋の、泌尿器の、胃食道の又は他の目的を含む。網状化エラストマー系マトリックス１０から製造される移植可能な装置は、組織工学足場、又は例えば、柔軟な組織付着、再生、増強又は支持等の整形外科的応用、及び人工器官組織の増殖における、インビトロにおける細胞増殖応用を支持するための他の比較できる基質として用いることができる。網状化エラストマー系マトリックス１０は、多くの応用についての長期間の移植のために用いることができる。発ガン性、変異原性、催奇形性、細胞毒性又は他の有害な生物学的影響の欠如の証明は、このような組織工学及び他の応用に有利である。
【０１３５】
他の実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックス１０の特性は、多くの応用において用いられる柔軟性及び可能性を提供する、標的とする組織に整合するように設計される。エラストマー系マトリックスの特性は、例えば、架橋剤の量、結晶化度の含量、化学組成、溶媒又は溶媒配合物の化学タイプ(製造において、溶媒を用いる場合)、アニーリング条件、及び網状化の度合いを制御することによって設計することができる。生物学的に分解可能なポリマーでない場合は、足場として用いられるように、網状化エラストマー系マトリックス１０は、その物理的特性及び性能を長期間維持する。従って、それらがそれらが破壊され、分解される時、生分解性移植片について観察されるように、それは好ましくない組織応答を開始しない。網状化エラストマー系マトリックス１０の網状化の高い気孔率及び度合いは、マトリックス内の細胞の組織の内方への成長及び増殖を許容する。
1つの実施態様においては、内方へ成長し増殖した細胞は、オリジナルの移植可能な装置の相互接続した容積空間１４の容積の約51％〜約99％を占有し、それによって、修復又は弛緩されるオリジナルの組織の支持能力等の機能を提供する。
【０１３６】
他の実施態様においては、前記に説明したように、移植可能な装置の特徴及びその機能性は、優先権が主張される出願において詳細に記載されるように、柔軟な組織接着、再生、増強又は支持を含む、多くの整形外科的応用を処理するための組織工学足場、及び脊髄、肩、膝、手又は関節を包含する修復及び再生装置を含むが限定されない、人工器官組織等の内方への成長にとって適切なものとなる。
1つの実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックス１０は、逸脱した椎間板、又はスリップした、又は隆起した椎間板として知られる、椎間板ヘルニアの場合、椎間板の環を補強し、安定化するためのディスコトミーから得られる環における、アクセスする開口を塞ぐための閉じた装置を適切に形づくることができる。閉じた装置は、ディスセクトミー(discectomy)工程の間にカニューレによって、圧縮され、開放したカニューレ中に配送される。下記の少なくとも2つの機構によって、装置は開口部に固定される；第１に、網状固相１２の外向きの弾性的性質が移動を防止するために機械的手段を提供し得る、；第２に、網状化固相１２が、エラストマー系マトリックスの相互接続した空間１４内への線維軟骨の成長を支持する足場として供給し得る。付加的な固定は、アンカー、縫合又は生物学的糊及び接着剤の使用によって得られる。閉じた装置は、移植可能な装置のエラストマー系マトリックス内への繊維軟骨の内方への成長を支持し得る。
【０１３７】
他の実施態様においては、生物学的耐久性を有する、網状化エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、いわゆる硬組織の疾患、例えば、顎顔面の又は頭蓋の,頭側の疾患の治療方法を提供する。他の実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックスから製造される移植可能な装置は、いわゆる軟組織の疾患、例えば、腱増強、関節軟骨の修復、半月板の修復及び再構築、前十字靭帯再構築、各の弛緩及び環の修復の双方の椎間板ヘルニア及び足場の安定化等の治療方法を提供する。
他の実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックス１０は、例えば、場所に縫合する等によって固定することのできる、合成パッチ内で製造することができる。それらが治療される間、腱の支持を提供し、インサイチューにおける腱の増強及び補強を許容する。これは、回旋腱板又はバンカート(bankart)修復にとって特に有用である。腱組織が悪化し、残存する腱は、腱、外傷から破裂した腱、筋肉又は組織の成功した固着についての必要な縫合を保持するのに十分なほど強固であり、腱及び筋肉は収縮し、再付着するのに十分なほど伸ばすことができない(収縮した腱)。合成パッチは、腱を増強するための組織の内方への成長のための足場として供給することができ、治療方法の間、支持を提供する。このような、移植可能な装置は、また、何らかの足場なしで再接続されることができない以外は、実施不可能な腱の修復を可能にすることができる。
【０１３８】
他の実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックス１０は、無細胞モードで移植されるとき、生物学的耐久性を有する足場又は基質中で製造することができ、膝のけがの治療における、例えば、半月板の修復及び前十字靭帯(ACL)再構築のための可能な有用性をもって、関節軟骨の修復再生を支持する。また、移植可能な装置は、例えば、半月板の修復及びACL最高膣における可能な有用性を持って、関節軟骨の組織修復及び再生を支持する、細胞治療の応用のための基礎を提供することができる。生物学的耐久性を有する移植可能な装置は、患者から集めた自家性の細胞のための鋳型として供され、実験室にセットし、エックスビボで培養され、患者の関節軟骨の中に移植される。成長因子等の骨誘導剤、例えば、血小板及び白血球から由来する自家性の成長因子を取り込むための移植可能な装置の能力は、細胞の機能を調整し、積極的に組織を内方へ成長させることを有することを可能にする。得られた移植可能な装置は、軟骨の欠損を満たし、自家性組織の修復及び再生を補助し、損傷した膝内への次の取り込みを可能にする。
網状化エラストマー系マトリックスは、障害に機械的に固定される。網状化エラストマー系マトリックスは、障害に隣接し、及び／又は覆って中で位置することができる。エラストマー系マトリックスは、欠如した充填材、置換組織、組織補強及び／又は増強パッチを供給することができる。他の実施態様においては、網状化エラストマー系マトリックスは、欠損を補い、顎顔面、又は顎顔面組織等の天然の組織においてギャップを埋めることができる。
他の実施態様においては、本明細書において開示される移植可能な装置は、薬剤配送媒体として用いることができる。例えば、生物学的耐久性を有する固相１２は混合され、治療薬中で共有結合的に結合及び／又は吸着される。例えば、本明細書において既に記載した、様々な治療薬のいずれかが、移植可能な装置によって配送される。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を更に詳細に説明する。これらの侍史例は、単に例示の目的であり、本発明を限定するものではない。
(実施例１)
(架橋されたポリウレタンマトリックスの製造)
芳香族イソシアネートRUBINATE9258(ハンツマン)を、イソシアネート成分として用いた。RUVINATE9258は、25℃で液体である。RUBINATE9258は、4,4'-MDI及び2,4'-MDIを含有し、約2.33のイソシアネート官能性を有する。ジオール、約2,000ダルトンの分子量を有するポリ(1,6-ヘキサンカルボネート)ジオール(アーチケミカル由来のPOLY-CD CD220)を、ポリオール成分として用い、25℃で固体であった。蒸留水を発泡剤として用いた。用いられた発泡触媒は、アミン、トリエチレンジアミン(ジプロピレングリコール中の33％；エアープロダクト由来のDABCO 33LV)であった。シリコンをベースとする界面活性剤を用いた(ゴールドシュミット由来のTEGOSTAB(登録商標)BF2370)。セルオープナーを用いた(ゴールドシュミット由来のORTEGOL(登録商標)501)。粘度調整剤、プロピレンカルボネート(シグマ-アルドリッチ由来)を、粘度を低下させるために用いた。用いられた成分の割合を表２に示す。
【０１４０】
(表２)
成分                              重量部
ポリオール成分                    １００
粘度調整剤                            ５．８０
界面活性剤                            ０．６６
セルオープナー                        １．００
イソシアネート成分                  ４７．２５
イソシアネート指数                １．００
蒸留水                                ２．３８
発泡触媒                              ０．５３
【０１４１】
ポリオール成分を、循環式エアオーブン中で70℃で液化し、その100 gをポリエチレンカップ中に計った。5.8 gの粘度調整剤をポリオール成分に加え、粘度を低下させ、ドリルミキサーの混合シャフトを用いて成分を3100 rpmで15秒間混合し、「混合物１」を得た。0.66 gの界面活性剤を混合物１に加え、成分を上述したように15秒間混合して「混合物２」を得た。その後、1.00 gのセルオープナーを混合物２に加え、成分を上述したように15秒間混合し、「混合物３」を得た。47.25 gのイソシアネート成分を混合物３に加え、成分を60±10秒間混合し、「システムＡ」を得た。
小さいプラスチックカップ中で、2.38 gの蒸留水を0.53 gの発泡触媒と混合し、ガラス棒で混合して、「システムＢ」を得た。
システムＢをシステムＡに、こぼさないようにしながら、できるかぎり早く注いだ。成分を、上述したように、10秒間、激しく混合し、次いで、内側表面がアルミニウムホイルで覆われている、22.9 cm×20.3 cm×12.7 cm(9インチ×8インチ×5インチ)の段ボール箱に注いだ。発泡プロフィールは以下の通りである。10秒混合時間、１７秒クリーム時間、及び８５秒立ち上がり時間。
【０１４２】
発泡開始、すなわち、システムＡ及びＢを組み合わせて、2分後、気泡を、100〜105℃に維持されている循環式エアーオーブンに、約55〜約60分間硬化するために配置した。その後、気泡をオーブンから除去し、約25℃に15分間冷却した。帯状のこぎりを用いて、それぞれの側面から皮膚を除去した。その後、細胞の窓を開放するために、気泡のそれぞれの側面に手の圧力をかけた。気泡を循環式エアーオーブンに置換し、100〜105℃で更に4時間後硬化した。
光学顕微鏡の観察から測定した、気泡の平均孔直径は、約275μmよりも大きかった。
以下の気泡試験は、ASTM D3574に従って実施した。かさ密度は、50 mm×50 mm×25 mmの容積の試料を用いて測定した。密度は、試料の重量を容積で割ることによって計算した。2.81 lbs/ft3(0.0450 g/cc)の密度値が得られた。
引張試験は、気泡が発生する方向に対して、それぞれ平行又は垂直に切断した試料上で行った。犬の骨(dog-bone)の形状をした試料を、気泡のブロックから切断した。各試験試料は、約12.5 mm厚、約25.4 mm幅及び約140 mm長で測定した。各試料のゲージ長は35 mmであり、各試料のゲージ幅は6.5 mmであった。引張特性(引張強度及び破断点伸び)を、インストロンユニバーサル試験機モデル1122を用いて、500 mm／分(19.6インチ／分)のクロスヘッドスピードで測定した。気泡の方向に垂直な平均引張強度を、29.3 psi(20,630 kg/m2)で測定した。気泡が発生する方向に対して垂直な破断点伸びは266％と測定された。
【０１４３】
(実施例２)
(架橋されたポリウレタン気泡の網状化)
実施例１で記載した気泡の網状化は以下の方法で行った。約15.25 cm×15.25 cm×7.6 cm(6インチ×6インチ×3インチ)に測定された気泡のブロックを、圧力室内に置き、圧力室のドアを閉め、気密シールで周囲の大気を維持した。圧力室内の圧力を、少なくとも約2分間、減圧によって約100ミリトールより低く減圧し、気泡内の実質的に全ての空気を除去した。燃焼を補助するために十分な非で存在する、水素及び酸素ガスの混合物を、少なくとも約３分間かけて、圧力室内に満たした。次いで、圧力室内のガスを点火プラグにより点火した。点火は、気泡内でガス混合物を爆発させた。爆発は、少なくとも部分的に、隣接する孔の間の多くの気泡壁を少なくとも部分的に除去したと信じられ、それによって、網状化エラストマー系マトリックス構造を形成する。
光学顕微鏡の観察から測定した、網状化エラストマー系マトリックスの平均孔直径は、約275μmより大きい。図３は、この実施例によって、例えば、孔中の情報伝達及び相互接続等の、立証された、網状化エラストマー系マトリックスの走査型電子顕微鏡画像である。
網状化気泡の密度を、実施例１に記載されたようにして測定した。2.83 lbs/ft3(0.0453 g/cc)の後網状化密度値が得られた。
網状化気泡試料について、実施例１に記載したように引っ張り試験を行った。気泡が発生する方向に垂直な方向の平均の後網状化引張強度は、約26.4 psi(18,560 kg/m2)として測定された。気泡の発生する方向に垂直な方向の後網状化の破断点伸びは、約250％と測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の平均の後網状化引張強度は、約43.3 psi (30,470 kg/m2)と測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の平均の後網状化破断点伸びは、約270％と測定された。
【０１４４】
圧縮試験は、50 mm×50 mm×25 mmに測定される試料を用いて行った。試験は、インストロンユニバーサル試験機モデル1122を用いて、10 mm/分(0.4インチ/分)のクロスヘッドスピードで行った。気泡の発生する方向に平行及び垂直な方向の、50％圧縮における、後網状化圧縮強度は、それぞれ、1.53 psi(1,080 kg/m2)及び0.95 psi(669 kg/m2)と測定された。気泡の発生する方向に平行及び垂直な方向の、75％圧縮における、後網状化圧縮強度は、それぞれ3.53 psi(2,485 kg/m2)及び2.02 psi(1,420 kg/m2)と測定された。網状化試料を、25℃で22時間、50％圧縮にさらし、圧縮ストレスから開放した後の、気泡の発生する方向に平行な後網状化圧縮永久歪は、約4.5％と測定された。
網状化気泡の弾性回復は、1インチ(25.4 mm)直径及び0.75インチ(19 mm)長の気泡円柱を、その長さ方向における75％の一軸圧縮に10又は30分かけ、その初期長さの90％(t-90％)及び95％(t-95％)に回復するのに必要な時間を測定することによって測定した。10分後の初期長さの回復の割合(r-10)も測定した。分離した試料を切断し、気泡が発生する方向の平行及び垂直方向の長さで試験した。表３は、2つの試験の平均から得られた結果を示す。
【０１４５】
【表２】
2007521843.tif 000004
【０１４６】
対照的に、ほとんど網状組織を有する匹敵できるほどの気泡は、通常は、10分の圧縮の後、約60〜90秒を超えるt-90値を有しない。
【０１４７】
(実施例３)
(架橋されたポリウレタンマトリックスの製造)
実施例１に記載されたように、用いられた成分は同じである。用いられた成分の割合を表４に示す。
【０１４８】
(表４)
成分                            重量部
ポリオール成分                  １００
粘度調整剤                          ５．８０
界面活性剤                          １．１０
セルオープナー                      １．００
イソシアネート成分                ６２．４２
イソシアネート指数              １．００
蒸留水                              ３．３９
発泡触媒                            ０．５３
【０１４９】
ポリオール成分を、循環式エアオーブン中で70℃で液化し、その100 gをポリエチレンカップ中に計った。5.8 gの粘度調整剤をポリオール成分に加え、粘度を低下させ、ドリルミキサーの混合シャフトを用いて成分を3100 rpmで15秒間混合し、「混合物１」を得た。1.10 gの界面活性剤を混合物１に加え、成分を上述したように15秒間混合して「混合物２」を得た。その後、1.00 gのセルオープナーを混合物２に加え、成分を上述したように15秒間混合し、「混合物３」を得た。62.42 gのイソシアネート成分を混合物３に加え、成分を60±10秒間混合し、「システムＡ」を得た。
小さいプラスチックカップ中で、3.39 gの蒸留水を0.53 gの発泡触媒と混合し、ガラス棒で混合して、「システムＢ」を得た。
システムＢをシステムＡに、こぼさないようにしながら、できるかぎり早く注いだ。成分を、上述したように、10秒間、激しく混合し、次いで、内側表面がアルミニウムホイルで覆われている、22.9 cm×20.3 cm×12.7 cm(9インチ×8インチ×5インチ)の段ボール箱に注いだ。発泡プロフィールは以下の通りである。11秒混合時間、27秒クリーム時間、及び100秒立ち上がり時間。
【０１５０】
発泡開始、すなわち、システムＡ及びＢを組み合わせて、2分後、気泡を、100〜105℃に維持されている循環式エアーオーブンに、約55〜約60分間硬化するために配置した。その後、気泡をオーブンから除去し、約25℃に10分間冷却した。帯状のこぎりを用いて、それぞれの側面から皮膚を除去した。その後、細胞の窓を開放するために、気泡のそれぞれの側面に手の圧力をかけた。気泡を循環式エアーオーブンに置換し、100〜105℃で更に4.5時間後硬化した。
光学顕微鏡の観察から測定した、気泡の平均孔直径は、約325μmよりも大きかった。
気泡の密度は、実施例１に記載したようにして測定した。2.29 lbs/ft3(0.037 g/cc)の密度値が得られた。
引張試験は、実施例１に記載したようにして気泡試料について行った。気泡の発生する方向に平行な方向の、平均引張強度は、約33.8 psi(23,770 kg/m2)として測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の破断点伸びは、約123％と測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の破断点伸びは、約123％と測定された。気泡が発生する方向に垂直な方向の平均引張強度は、約27.2 psi(19,150 kg/m2)として測定された。気泡が発生する方向に垂直な方向の破断点伸びは、約134％と測定された。
【０１５１】
(実施例４)
(架橋されたポリウレタン気泡の網状化、及び移植可能な装置の製造)
実施例３に記載された気泡の網状化を、実施例２に記載した方法で実施した。
網状化気泡の密度を、実施例１に記載したようにして測定した。2.13 lbs/ft3(0.034 g/cc)の後網状化密度が得られた。
網状化気泡試についての引張試験を、実施例１に記載したようにして行った。気泡が発生する方向と平行な方向の、平均後網状化引張強度は、約31.1 psi(21,870 kg/m2)として測定された。気泡の発生する方向に垂直な方向の後網状化の破断点伸びは、約92％と測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の平均の後網状化引張強度は、約22.0 psi (15,480 kg/m2)と測定された。気泡が発生する方向に平行な方向の平均の後網状化破断点伸びは、約110％と測定された。
圧縮試験を、実施例２に記載したようにして行った。気泡が発生する方向と平行な方向における、50％及び75％圧縮における、後網状化圧縮強度は、それぞれ、1.49 psi(1,050 kg/m2)及び3.49 psi(2.460 kg/m2)と測定された。網状化試料を、25℃で22時間、50％及び75％圧縮にさらし、圧縮ストレスから開放した後の、気泡の発生する方向に平行な後網状化圧縮永久歪は、それぞれ、約4.7％及び7.5％と測定された。
約16 mmの直径及び約8 mmの長さを有する平らな、円柱状のヘッド又はカップ、及び約10 mm直径及び約8 mm長さの円柱状の幹を有する、マッシュルーム型の移植可能な装置を、網状化気泡から製造する。その後、試料を約2.3 Mradのγ放射線にさらすことによって滅菌した。
【０１５２】
(実施例５)
(コラーゲン被覆した移植可能な装置の製造)
牛原料から抽出によって得られた、タイプIコラーゲンを洗浄し、原繊維に切り刻んだ。コラーゲン及び水を激しく撹拌することにより、1重量％コラーゲン水性スラリーを製造し、無機酸を加え、pHを約3.5にした。スラリーの粘度は、約500センチポイズであった。
実施例４に従って製造したマッシュルーム型の移植可能な装置を、コラーゲンスラリーに完全に浸し、それによって、各移植可能な装置をスラリーに含浸した。その後、コラーゲンスラリーがしみこんだ装置を、予め-45℃に冷却した凍結乾燥機上に配置された金属トレイに置いた。装置内のスラリーを凍結させた後、凍結乾燥チャンバー内の圧力を約100ミリトールまで減圧し、それによって、凍結したコラーゲンスラリーの水を昇華させて、網状化された移植可能な装置の孔中に多孔性コラーゲンマトリックスを蒸着させた。その後、温度を約25℃にまでゆっくりと上昇させ、次いで、圧力を１気圧に戻した。凍結乾燥中の全処理時間は、約21〜22時間であった。
凍結乾燥機から移植可能な装置を除去した後、乾燥コラーゲンをしみこませた移植片をホルムアルデヒド蒸気と約21時間接触させて配置することによってコラーゲンを架橋させた。その後、試料を約2.3 Mradのγ放射線にさらすことによって滅菌した。
【０１５３】
(実施例６)
(ディスセクトミー；L4木材空間を通じた、Pig L1への移植片の移植)
それぞれ、約55〜65 kgのユカタンミニ豚(yucatan mini pig)を、Ｌ４(木材空間)を通じたＬ１に経験させた。ディスセクトミーは、認容されたヒトの臨床外科的手技に対応している後部側面のアニュロトミー(annulotomy)及びヌクレクトミー(nulectomy)からなった。実施例５及び６に記載された方法で製造されたマッシュルーム型の移植可能な装置は、環状の欠損を修復するために、3 mmの前部側面のアニュロトミー中に移植される。標準的な閉鎖方法は以下の通りである。本発明の各移植可能な装置は、よく機能した。例えば、それは同調的に拡大し、環状の欠陥を抹消し、その位置を維持した。方法と関連する不利な重大な減少はなく、全ての患者の動物は問題なく回復した。
【０１５４】
(実施例７)
(組織の内方への成長の測定)
本発明の網状化エラストマー系マトリックス移植可能な装置を用いた、細胞性の内方への成長及び増殖の程度を測定するため、このような網状化された移植可能な装置をＳＤラットの皮下組織に配置する手術を行った。
60 mg/kgのペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔をする前に、それぞれ、約375 g〜約425 gの体重の8匹のＳＤラットには、自由に食物及び水に接触させた。
麻酔後、全体の工程及び直後の回復の期間、動物をあんか上に置き、37℃の温度に維持した。あおむけ位置の動物に、１５番のメスで小さい正中線腹部壁切開を行った。皮膚及び皮下組織を切開し、浅筋膜及び筋肉層を筋肉組織からブラントジセクションを用いて分離した。本明細書の実施例のいずれかに従って製造された、約5 mm直径及び8 mm長を有する、1つの円柱状のポリウレタン網状化エラストマー系マトリックス移植可能な装置を、各動物の脊髄の近くの皮下ポケットに挿入する。皮膚は、永久縫合で閉鎖される。動物はケージに戻され、回復することを許容される。
動物は、次の14日間、自由に食物及び水と接触させられ、次いで、各移植可能な装置及び周囲の組織を腹部から集めた。14日の終わりに、次のように各動物を安楽死させた。60 mg/kgのペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射して麻酔し、動物を二酸化炭素で安楽死させた。前述の切開に曝した。移植可能な装置を含む腹部断片を除去した。各動物について、移植可能な装置及び壁の全層を保存のためにホルマリン中に置いた。
腹部内の移植可能な装置の組織病理学的評価を、通常のＨ＆Ｅ染色により行った。得られた組織学のスライドを、組織の内方への成長及び／又は増殖の証拠について試験した。
【０１５５】
(実施例８)
(選択的に非多孔性表面を有する移植可能な装置)
実施例２で製造された網状化材料の断片を用いた。断片から、直径10 mm及び長さ15 mmの円柱を切断するために、刃先を有する加熱した刃を用いた。刃の温度は130℃を超える。加熱された刃と接触する断片の表面は溶解され、加熱された刃と接触して非多孔性であると思われる。孔を残存することが意図される、すなわち溶解していない、断片の表面は加熱された刃に曝されない。
【０１５６】
(実施例９)
(選択的に非多孔性表面を有する移植可能な装置)
実施例２に従って製造された、網状化材料のわずかにオーバーサイズの断片が用いられる。わずかにオーバーサイズの断片を、約130℃を超える温度に加熱された鋳型に配置する。次いで、全体的な寸法を所望のサイズに減少させるため、断片を超えて鋳型を閉じた。鋳型から断片を除去することによって、鋳型と接触する断片の表面は、溶解し、型との接触から非多孔性であると思われる。孔を残存することがいとされる、すなわち溶解していない、断片の表面は、加熱された鋳型に対する暴露から保護される。刃先を有する加熱された刃は、断片から、直径10 mm及び長さ15 mmの円柱を切断するために用いられる。
【０１５７】
(実施例１０)
(選択的に非多孔性表面を有する、浸漬被覆された移植可能な装置)
実施例２に従って製造された網状材料の断片が用いられる。90モル％ PGA及び10モル％ PLAを含む共重合体のコーティングが、次のようにしてマクロな表面に塗布される。PGA/PLA共重合体は、205℃の押出機中で溶解され、それを被覆するため、断片を該溶解物に浸漬する。孔を残存する、すなわち、溶解物によって被覆されていない、断片の表面は、それらを保護するために覆われ、溶解物に曝されない。除去することにより、溶解物は凝固し、接触する断片の表面層上に、薄い非多孔性コーティングを形成する。
【０１５８】
(実施例１１)
(コラーゲンで被覆されたエラストマー系マトリックスの製造)
牛の皮から抽出によって得られる、タイプＩコラーゲンを洗浄し、原線維に切り刻んだ。コラーゲン及び水を激しく撹拌することにより、1重量％コラーゲン水性スラリーを製造し、無機酸を加え、ｐHを約3.5にした。
実施例２に従って製造した網状化ポリウレタンマトリックスを60 mm×60 mm×2 mmの断片に切断する。断片を、浅いトレイに置き、断片が完全にスラリーに約15分間浸るようにコラーゲンスラリーをその上に注ぎ、トレーを任意に振盪した。必要であれば、過剰のスラリーを断片からデカントし、スラリーにしみこんだ断片をプラスチックトレイに置き、10℃に維持した凍結乾燥トレーに置いた。凍結乾燥トレイの温度を、10℃から-35℃に、約1℃／分の冷却速度で低下させ、凍結乾燥機内の圧力を約75ミリトールに減少させた。-35℃に8時間維持した後、トレイの温度を約１℃／時の速度で10℃まで上昇させ、次いで、約2.5℃／時の速度で25℃の温度まで到達させた。凍結乾燥の間、多孔性コラーゲンマトリックスが網状化ポリウレタンマトリックス断片の孔に蒸着した、凍結したコラーゲンスラリーから水が昇華する。圧力は1気圧に戻す。
任意に、多孔性コラーゲン被覆ポリウレタンマトリックス断片は、窒素ガスの流れの中で約１１０で24時間のさらなる加熱にさらされ、コラーゲンを架橋し、それによって、さらなる構造的完全性を提供する。
【０１５９】
(実施例１２)
(架橋された網状化ポリウレタンマトリックスの製造)
イソシアネート成分として、2種の芳香族イソシアネート、RUBINATE(登録商標)9433及びRUBINATE9258(それぞれ、ハンツマン由来であり、それぞれは4,4'-MDI及び2,4'-MDIの混合物を含む)を用いた。UBINATE9433は約2.01のイソシアネート官能性を有し、RUBINATE9258は約2.33のイソシアネート官能性を有する。修飾されたヘキサンジオールカルボネート(PESX-619、保土谷化学工業(株)、日本の川崎)、すなわち、約2,000の分子量を有するジオールを、ポリオール成分として用いた。各成文は25℃で液体である。用いられた架橋剤は、３官能性のグリセロールであった。発泡剤として水を用いた。ゲル化触媒は、ジブチル錫ジラウレート(エアープロダクト由来のDABCO T-12)であった。発泡触媒は、トリエチレンジアミン(DABCO 33LV)であった。シリコンをベースとする界面活性剤(TEGOSTAB(登録商標)BF2370)を用いた。セルオープナー(ORTEGOL(登録商標)501)を用いた。用いられた成分の割合を表５に示す。
【０１６０】
(表５)
成分                          重量部
ポリオール成分                  １００
イソシアネート成分
RUBINATE9433                    ６０．０
RUBINATE9258                    １７．２
イソシアネート指数                １．０３
架橋剤                              ２．５
水                                  ３．４
ゲル化触媒                          ０．１２
発泡触媒                            ０．４
界面活性剤                          １．０
セルオープナー                      ０．４
【０１６１】
気泡を製造するために、ワンショットアプローチを用いた。この技術においては、イソシアネート成分を除いた全ての成分を25℃でビーカー中で混合した。次いで、イソシアネート成分を高速撹拌しながら加えた。次いで、気泡性の混合物を、上昇させるために段ボールの型に注ぎ、次いで、100℃で後硬化させた。発泡プロフィールは以下の通りである。10秒混合時間、15秒クリーム時間、28秒立ち上がり時間、及び100秒不粘着時間。
光学顕微鏡により観察したように、気泡の平均孔直径は、約435μmであった。
気泡の密度は、実施例１に記載したようにして測定した。2.5 lbs/ft3(0.040 g/cc)の密度が得られた。
【０１６２】
気泡の引張特性を実施例１に記載したようにして測定した。気泡が発生する方向に垂直又は平行に切断された試料において測定された引張強度は、それぞれ、約41 psi(28,930 kg/m2)及び約69 psi(48,580 kg/m2)であった。後網状化破断点伸びは、約76％であった。
圧縮試験を、実施例２に記載したようにして行った。気泡が発生する方向と垂直な方向に切断した試料において、50％及び75％圧縮において測定された圧縮強度は、それぞれ、6.1 psi(4,290 kg/m2)及び19.2 psi(13,510 kg/m2)であった。
気泡の引裂抵抗強度は、約152 mm×25 mm×12.7 mmの試料で測定した。各試料の長い方向の40 mmの長い切断を、25 mmの広い側面の中央から開始して12.7 mmの試料厚みを通じて行った。引裂強度は、インストロンユニバーサル試験機モデル1122を用いて、500 mm/分(19.6インチ/分)のクロスヘッドスピードで測定した。引裂強度は、約2.3 lbs/インチ(0.41 kg/cm)と測定された。
気泡の網状化は、実施例２に記載したようにして実施した。
【０１６３】
(実施例１３)
(架橋された網状化ポリウレタンの製造)
30重量％の水酸化ナトリウム水溶液に気泡を、25℃で2週間浸すことにより、実施例１２の網状化されていない気泡の化学的網状化を実施した。次いで、試料を水で繰り返して洗浄し、100℃のオーブン中で24時間乾燥した。得られた試料は網状化される。
【０１６４】
(実施例１４)
(架橋された網状化ポリウレタンマトリックスの製造)
イソシアネート成分は、実施例１に記載されたように、RUNINATE9258であった。ポリオール成分は、約2,000の分子量を有する、1,6-ヘキサンジオール(PCDN-980R、保土谷化学工業)であった。このポリオールは25℃で固体であったが、イソシアネートはこの温度で液体であった。発泡剤として水を用いた。実施例１２のゲル化触媒、発泡触媒、界面活性剤及びセルオープナーを用いた。用いられた成分の割合を表６に示す。
【０１６５】
(表６)
成分                            重量部
ポリオール成分                  １００
イソシアネート成分                ５３．８
イソシアネート指数              １．００
水                                  ２．８２
ゲル化触媒                          ０．０４
発泡触媒                            ０．３
界面活性剤                          ２．０４
セルオープナー                      ０．４８
粘度調整剤                          ５．７０
【０１６６】
ポリオール成分を80℃に予熱し、イソシアネート成分、プロピレンカルボネート粘度調整剤(この製剤については粘度抑制剤として供給される)、界面活性剤及びセルオープナーと混合し、粘りけのある液体とする。次いで、水、ゲル化触媒及び発泡触媒を激しく混合しながら加えた。次いで、発泡した混合物を段ボールの型に注ぎ、上昇させ、次いで、100℃で4時間後硬化させた。発泡プロフィールは以下の通りである。10秒混合時間、15秒クリーム時間、60秒立ち上がり時間、及び120秒不粘着時間である。
気泡の密度、引張特性及び圧縮強度を、実施例１及び２に記載したようにして測定した。2.5 lbs/ft3(0.0400 g/cc)の密度が得られた。気泡が発生する方向に平行又は垂直に切断した試料について測定した引張強度は、それぞれ、約43 psi(30,280 kg/m2)及び約28 psi(19,710 kg/m2)であった。破断点伸びは、方向に関係なく、約230％であった。気泡の発生する方向に垂直な方向に切断した試料において、50％及び75％圧縮において測定された圧縮強度は、それぞれ、2.41 psi(1,700 kg/m2)及び4.96 psi(3,490 kg/m2)であった。
気泡は、実施例２に記載した方法によって網状化された。
【０１６７】
(実施例１５)
(架橋されたポリウレタンマトリックスの製造)
実施例１に記載されたように、イソシアネート成分はRUBINATE9258であった。1,6-ヘキサメチレンポリカーボネート(Desmophen LS2391バイエルポリマー)、すなわち、約2,000ダルトンの分子量を有するジオールがポリオール成分として用いられ、25℃で固体であった。実施例１の発泡剤として水を用いた。発泡触媒、界面活性剤、セルオープナー及び粘度調整剤を用いた。用いられた成分の割合を表７に示す。
【０１６８】
(表７)
成分                            重量部
粘度調整剤                          ５．７６
界面活性剤                          ２．１６
セルオープナー                      ０．４８
イソシアネート成分                ５３．８
イソシアネート指数              １．００
蒸留水                              ２．８２
発泡触媒                            ０．４４
【０１６９】
ポリオール成分を、循環式エアオーブン中で70℃で液化し、その150 gをポリエチレンカップ中に計った。8.7 gの粘度調整剤をポリオール成分に加え、粘度を低下させ、ドリルミキサーの混合シャフトを用いて成分を3100 rpmで15秒間混合し、「混合物１」を得た。3.3 gの界面活性剤を混合物１に加え、成分を上述したように15秒間混合して「混合物２」を得た。その後、0.75 gのセルオープナーを混合物２に加え、成分を上述したように15秒間混合し、「混合物３」を得た。80.9 gのイソシアネート成分を混合物３に加え、成分を60±10秒間混合し、「システムＡ」を得た。
小さいプラスチックカップ中で、4.2 gの蒸留水を0.66 gの発泡触媒と混合し、ガラス棒で混合して、「システムＢ」を得た。
【０１７０】
システムＢをシステムＡに、こぼさないようにしながら、できるかぎり早く注いだ。成分を、上述したように、10秒間、激しく混合し、次いで、内側表面がアルミニウムホイルで覆われている、22.9 cm×20.3 cm×12.7 cm(9インチ×8インチ×5インチ)の段ボール箱に注いだ。発泡プロフィールは以下の通りである。10秒混合時間、18秒クリーム時間、及び85秒立ち上がり時間。
発泡開始、すなわち、システムＡ及びＢを組み合わせて、2分後、気泡を、100〜105℃に維持されている循環式エアーオーブンに、1時間硬化するために配置した。その後、気泡をオーブンから除去し、約25℃に15分間冷却した。帯状のこぎりを用いて、それぞれの側面から皮膚を除去した。その後、細胞の窓を開放するために、気泡のそれぞれの側面に手の圧力をかけた。気泡を循環式エアーオーブンに置換し、100〜105℃で更に5時間後硬化した。
光学顕微鏡の観察から測定した、気泡の平均孔直径は、約340 μmであった。
気泡の密度を、実施例１に記載したようにして測定した。2.5 lbs/ft3(0.040 g/cc)の密度値が得られた。
【０１７１】
実施例１に記載したようにして、引張試験を行った。気泡が発生する方向に対して垂直な方向に切断した試料から測定した引張強度は、24.64±2.35 psi(17,250±1,650 kg/m2)であった。気泡が発生する方向に対して垂直に切断された試料から測定した破断点伸びは、215±12％であった。
実施例１に記載されたようにして、圧縮試験を行った。気泡が発生する方向と平行に切断した試料において、50％圧縮において測定した圧縮強度は、1.74±0.4 psi(1,225±300 kg/m2)であった。試料を40℃で22時間50％圧縮にさらし、圧縮ストレスから解放した後に、気泡が発生する方向に対して平行に切断した試料から測定した圧縮永久歪は、約2％であった。
実施例１２に記載したようにして、気泡の引裂抵抗強度を実施した。引裂強度は、2.9±0.1 lbs/インチ(1.32±0.05 kg/cm)と測定された。
【０１７２】
孔構造及び内部結合性(inter-connectivity)は、リキッドエクストラクションポロシメーター(ポーラスマテリアル社、イサカ、NY)を用いて特徴付けを行った。この試験において、25.4 mm直径円柱、4 mm厚の試料の孔を、約19ダイン/cmの表面張力を有する、湿潤した液体で満たし、次いで、該試料を、約27μmの直径の孔を有する細孔膜を有するチャンバー内に装填し、試料の下に配置した。その後、試料の上の空気圧をゆっくりと上昇し、試料から液体を押し出した。用いられたような、低表面張力の湿潤した液体のため、サンプル上の圧力が上昇し始める時に、自発的に試料の孔を満たす、湿潤した液体も、自発的に試料の下の細孔を満たす。圧力が上昇し続けながら、試料の最も大きい孔が最も早く空になる。圧力が上昇し続けながら、試料の上のさらなる増加は、より小さい試料の孔を空にする。膜を通過した置換された液体及びその容積を測定した。従って、液体に近づきやすい、置換された液体の容積、すなわち、液体が浸入する容積が得られる。更に、液体としての水を用いた時は、試料の下の細孔膜が内場合、圧力を上昇させる以外の液体の流れの測定にってよ、液体透過性が測定されるようになった。気泡の液体浸入容積は、4 cc/g、気泡を通過する水の透過性は、1 L/分/psi/cc(0.00142 L/分(kg/m2)/cc)と測定された。
【０１７３】
(実施例１６)
(架橋されたポリウレタン気泡の網状化)
実施例２に記載されたようにして、実施例１５に記載された気泡の網状化を行った。
実施例１５に記載したようにして、網状化された気泡試料の引張試験を行った。気泡が発生する方向に対して垂直に切断された試料について測定した後網状化引張強度は、約23.5 psi(16,450 kg/m2)であった。気泡が発生する方向に対して垂直に切断された試料について測定した後網状化破断点伸びは、約１９４％であった。
実施例２に記載したようにして、網状化気泡の圧縮試験を行った。気泡が発生する方向と平行に切断した試料において、50％及び75％圧縮において測定された後網状化圧縮強度は、それぞれ、約0.9 psi(625 kg/m2)及び約2.5 psi(1,770 kg/m2)であった。
実施例１５に記載したように、リキッドエクストラクションポロシメーターを用いて、孔構造及び内部結合の特徴づけを行った。気泡の液体浸入容積は、28 cc/g、気泡を通過する水の透過性は、413 L/分/psi/cc(0.059 L/分(kg/m2)/cc)と測定された。これらの結果は、例えば、網状化気泡の相互接続性及び連続した孔構造を証明する。
【０１７４】
(実施例１７)
(凍結乾燥による、網状化ポリカーボネートポリウレタンマトリックスの製造)
DMSO中のBIONATE(登録商標)80Aグレードのポリカーボネートポリウレタンの10重量％均一溶液を、DMSO中のBIONATEペレットを転倒させ、回転スパイダーを用いて、5 rpmで3日を超えて撹拌することによって製造した。溶媒の損失を最小にするため、溶液は密閉した容器中で製造した。
溶液を、浅いトレイに置き、27℃に30分維持した。凍結乾燥トレイの温度を1.0℃／分の冷却速度で-10℃まで低下し、凍結乾燥機内の圧力を50ミリトールまで減圧した。24時間後、トレイの温度を約0.5℃/時の速度で8℃まで上昇させ、25時間維持した。次いで、トレイの温度を1℃/時の速度で25℃の温度まで上昇させた。次いで、トレイの温度を約2.5℃/時の速度で35℃になるまで上昇させた。凍結乾燥の間、網状化されたポリカーボネートポリウレタンマトリックス断片からDMSOが昇華する。圧力が1気圧に戻り、断片を凍結乾燥機から除去する。
水で繰り返して洗浄することにより、残りのDMSOを洗い落とす。洗浄した断片を風乾する。
【０１７５】
(組み込まれる開示)
それぞれの、及び全ての米国特許及び特許出願、それぞれの外国及び国際特許出願、及びそれぞれの他の出版物、及び本明細書、又は本特許出願における他の場所において言及されたそれぞれの未公開の特許出願は、それぞれに対してなされた特定の言及によって、特に本願明細書に完全に組み込まれる。
本発明の例示の実施態様が上述される間に、技術が発達するにつれ、多くの種々の変更が、関連した技術のそれらにとって、明らかであるか、又は明らかになることができると理解される。この種の修飾は、本明細書において開示される本発明の精神及び範囲であるとして意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】図１は、本発明の多孔性の生物学的耐久性を有するエラストマー製品の1つの実施態様の微細構造の一部についての1つの可能な形態を示す概略図である。
【図２】図２は、本発明の多孔性の生物学的耐久性を有するエラストマー系移植可能な装置を製造するための方法のブロックフローダイアグラムである。
【図３】実施例２の網状化エラストマー系マトリックスの走査型電子顕微鏡画像である。
【図１】
2007521843.tif 000005
【図２】
2007521843.tif 000006
【図３】
2007521843.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月11日(2006.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網状の弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、移植可能な装置であって、該網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が少なくとも約20μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、前記装置。
【請求項２】
少なくとも29日間生物学的に耐久性である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネート尿素-ウレタン、又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項４】
少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項３に記載の移植可能な装置。
【請求項５】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート尿素-ウレタンを含む、請求項３に記載の移植可能な装置。
【請求項６】
少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項５に記載の移植可能な装置。
【請求項７】
前記孔が、約20μm〜約150μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項８】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約150μm〜約250μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項９】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約600μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１０】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約500μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項９に記載の移植可能な装置。
【請求項１１】
移植可能な装置を、弛緩した構成から、第１に圧縮し、配送-装置によって配送のための構成に圧縮し、第２にインビトロにおいて動作する構成に広げた時、少なくとも一次元において弛緩した構成の少なくとも約50％、状況に応じて少なくとも約80％のサイズであるような弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１２】
前記エラストマー系マトリックスの回復性が、第２の次元、動作する構成が、弛緩した構成の約90〜約10％から圧縮した後、弛緩した構成の弛緩した寸法の約50％以下であり、該エラストマー系マトリックスが、約0.9〜約500 psi(約625 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の、50％圧縮における圧縮強度を有し、約1〜約500 psi(約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の引張強度を有し、かつ少なくとも約25％の極限引張伸びを有する、請求項１１に記載の移植可能な装置。
【請求項１３】
前記エラストマー系マトリックスが、約25℃で、１次元におけるその厚みの50％に22時間圧縮した後の圧縮永久歪みが約30％以下である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１４】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに10分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、30秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１５】
前記回復が20秒以内である、請求項１４に記載の移植可能な装置。
【請求項１６】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、120秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１７】
前記回復が60秒以内である、請求項１６に記載の移植可能な装置。
【請求項１８】
前記回復が30秒以内である、請求項１６に記載の移植可能な装置。
【請求項１９】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、10分以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約97％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２０】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート、炭化水素、ポリシロキサン、ポリウレタン又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２１】
前記網状のエラストマー系マトリックスが、前記エラストマー系マトリックス中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２２】
下記成分を混合することで、エラストマー系マトリックスを供給する、エラストマー系マトリックスを製造する重合方法；
ａ)100重量部のポリオール成分、
ｂ)約10〜約90重量部のイソシアネート成分、
ｃ)約0.5〜約6.0重量部の発泡剤、
ｄ)任意に、約20重量部までの架橋剤、
ｅ)任意に、約20重量部までの連鎖延長剤、
ｆ)約0.1〜約2.0重量部の少なくとも1種の触媒、
ｇ)任意に、約0.1〜約8.0重量部の少なくとも1種のセルオープナー、
ｈ)約8.0重量部までの界面活性剤、及び
ｉ)任意に、約15重量部までの粘度改質剤。
【請求項２３】
前記ポリオール成分が、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カーボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール又はそれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリオール成分が、二官能性ポリカーボネートジオールを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記イソシアネート成分が、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート)、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、m-テトラメチルキシレンジイソシアネート又はそれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記イソシアネート成分が、ジフェニルメタンジイソシアネートを含み、該ジフェニルメタンジイソシアネートは、残部が主に4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであり、少なくとも約5重量％の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が約２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が２を超える、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記イソシアネート成分が、イソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.9〜約1.1である、請求項２５に記載の方法
【請求項３０】
前記イソシアネート成分が、イソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.98〜約1.02である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１の網状エラストマー系マトリックスを、細胞の内方への成長、細胞増殖、又は双方を促すように選択された被覆材料で、内部多孔的に被覆することを含む、網状複合体のエラストマー系移植可能な装置を製造する方法。
【請求項３２】
前記被覆材料が、生物分解性材料の発泡した被覆を有し、該生物分解性材料が、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸、又はそれらの混合物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記被覆材料がコラーゲンを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
下記工程を含む、整形外科的疾患、組織障害、又は組織欠損を治療する方法：
ａ)請求項１に記載の移植可能な装置を、弛緩した構成から第１のコンパクトな構成に圧縮し；
ｂ)配送-装置により、前記圧縮した移植可能な装置を、整形外科的疾患のインビボの部位に配送し；かつ
ｃ)前記移植可能な装置を、インビボの部位で、第２の動作する構成に広げる。
【請求項３５】
前記移植可能な装置が、多数のエラストマー系マトリックスを含有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の移植可能な装置を、開放的な外科手術過程により挿入することを含む、整形外科的疾患、組織障害、又は組織欠損を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の移植可能な装置を、配送装置により挿入することを含む、整形外科的疾患、組織障害、又は組織欠損を治療する方法。
【請求項３８】
前記エラストマー系マトリックスが、約25℃で、１次元におけるその厚みの50％に22時間圧縮した後の圧縮永久歪みが約20％以下、場合によっては約10％以下である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３９】
前記エラストマー系マトリックスが、ジフェニルメタンジイソシアネートを含むイソシアネート成分から形成され、該ジフェニルメタンジイソシアネートは、残部が主に4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであり、少なくとも約5重量％の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートの混合物である、請求項２０記載の移植可能な装置。
【請求項４０】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が２を超える、請求項３９に記載の移植可能な装置。
【請求項４１】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が約２．３３以上である、請求項４０に記載の移植可能な装置。
【請求項４２】
存在する生物学的部位を実質的に満たす、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項４３】
前記網状エラストマー系マトリックスが、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項２１に記載の移植可能な装置。
【請求項４４】
前記ポリオール成分を、混合する前に液化する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリオール成分、及び前記イソシアネート成分を混合して、前記ポリオール、及びイソシアネート成分を含む第１の混合物を形成し；前記発泡剤、及び前記触媒を混合して、前記発泡剤、及び前記触媒を含む第２の混合物を形成し；かつ第１の混合物、及び第２の混合物を混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリオール成分、前記イソシアネート成分、前記発泡剤、及び前記触媒を、混合容器中で混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリオール成分、前記発泡剤、及び前記触媒を混合容器中で混合して、前記ポリオール成分、前記発泡剤、及び前記触媒を含む第１の混合物を形成し；かつ該第１の混合物を、前記イソシアネート成分と混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４８】
請求項２２に記載の方法で作った製品。
【請求項４９】
少なくとも29日間生物学的に耐久性である、請求項４８に記載の製品。
【請求項５０】
前記エラストマー系マトリックスが、少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項４８に記載の製品。
【請求項５１】
網状エラストマー系マトリックスを製造する方法であって、網状処理することにより請求項２２に記載のエラストマー系マトリックスを網状化して、該網状エラストマー系マトリックスを供給する、前記方法。
【請求項５２】
前記網状エラストマー系マトリックスの液体への透過性が、前記網状エラストマー系マトリックスを製造した非網状マトリックスの液体への透過性よりも大きい、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載の方法で作った製品。
【請求項５４】
前記網状エラストマー系マトリックスが、存在する生物学的部位を実質的に満たす、請求項５３に記載の製品。
【請求項５５】
前記網状のエラストマー系マトリックスが、前記エラストマー系マトリックス中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項５３に記載の製品。
【請求項５６】
前記網状エラストマー系マトリックスが、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項５５に記載の製品。
【請求項５７】
網状エラストマー系マトリックスを製造する方法であって、燃焼網状化により請求項２２に記載のエラストマー系マトリックスを網状化して、該網状エラストマー系マトリックスを供給する、前記方法。
【請求項５８】
前記網状エラストマー系マトリックスの液体への透過性が、前記網状エラストマー系マトリックスを製造した非網状マトリックスの液体への透過性よりも大きい、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項５７に記載の方法で作った製品。
【請求項６０】
前記移植可能な装置の第２の動作する構成が、インビボ部位からの移動を防止する、請求項３４に記載の方法。
【請求項６１】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項６２】
前記移植可能な装置が、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記整形外科的疾患が、該脊髄に関するものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項６４】
前記移植可能な装置が、脊髄椎間板の環の開口を塞ぐ、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記移植可能な装置が、少なくとも部分的に円柱部材を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記整形外科的疾患が、腱、軟骨、半月板、靭帯、又は回旋腱板に関するものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項６７】
移植可能な装置が、組織障害、又は組織欠損の接着、充填、埋め合わせ、置換、補強、修復、増強、担体、又はこれらの混合を提供する、請求項３４に記載の方法。
【請求項６８】
前記配送-装置が、カニューレ、カテーテル、内視鏡、オルソスコープ、ラプロスコープ、膀胱鏡、又は注射器である、請求項３４に記載の方法。
【請求項６９】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置内への線維軟骨の成長を提供する、請求項３４に記載の方法。
【請求項７０】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置内への軟部組織の成長を提供する、請求項３４に記載の方法。
【請求項７１】
前記移植可能な装置が、その弾性的性質により固定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項７２】
前記移植可能な装置が、付加的な固定部材をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項７３】
前記付加的な固定部材が、アンカー、縫合、生物学的糊、生物学的接着剤、又はこれらの組合せである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項７５】
前記移植可能な装置が、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記整形外科的疾患が、該脊髄に関するものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項７７】
前記移植可能な装置が、脊髄椎間板の環の開口を塞ぐ、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記移植可能な装置が、少なくとも部分的に円柱部材を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記整形外科的疾患が、腱、軟骨、半月板、靭帯、又は回旋腱板に関するものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項８０】
前記移植可能な装置が、組織障害、又は組織欠損の接着、充填、埋め合わせ、置換、補強、修復、増強、担体、又はこれらの混合を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項８１】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置内への線維軟骨の成長を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項８２】
前記移植可能な装置が、前記移植可能な装置内への軟部組織の成長を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項８３】
前記移植可能な装置が、その弾性的性質により固定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項８４】
前記移植可能な装置が、付加的な固定部材をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項８５】
前記付加的な固定部材が、アンカー、縫合、生物学的糊、生物学的接着剤、又はこれらの組合せである、請求項８４に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月12日(2006.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
米国特許第6,245,O90 B1号明細書(「Gilson」)において、Gilsonらは、容器内で用いた時、頻繁に拡大及び縮小し、容器よりも早く拡大及び縮小することのできる、良好なヒステリシス特性を有する、多孔性外面を有する、開放気孔気泡カテーテル閉塞性移植片を開示している。Gilsonの開放気泡は網状でない。
米国特許第5,133,742号明細書及び第5,229,431号明細書(「Pinchuk '742」及び「Pinchuk '431」)において、Pinchukらは、医用人工器官、移植片、屋根用絶縁体として有用な亀裂抵抗性のポリウレタンを開示している。該ポリマーは、エーテル結合が実質的に全くない、ポリカーボネートポリウレタンポリマーである。
米国特許第5,863,627号明細書(「Szycher」)において、Szycherらは、内在的なポリシロキサン断片を有する、生体適合性のポリカーボネートポリウレタンを開示している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約5〜95％(例えば、本来の寸法の約19/10〜1/20に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックスは、最初の寸法の約10〜90％(例えば、本来の寸法の約9/10〜1/10に圧縮)に圧縮された後に、本明細書に記載された、弾性-圧縮性を有する。本明細書で用いられるように、「容積」は、エラストマー系マトリックスの最も外側の３次元輪郭によって一掃される容積である。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作をするが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約50％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作をするが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約80％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作をするが、弛緩された構成によって占有される、少なくとも約90％の容積であるようなものである。他の実施態様においては、エラストマー系マトリックス１０の弾性-圧縮性は、インビボにおける第２の動作をするが、弛緩された構成におけるエラストマー系マトリックスよって占有される、少なくとも約97％の容積であるようなものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
(実施例６)
(ディスセクトミー；L4木材空間を通じた、Pig L1への移植片の移植)
それぞれ、約55〜65 kgのユカタンミニ豚(yucatan mini pig)を、Ｌ４(木材空間)を通じたＬ１に経験させた。ディスセクトミーは、認容されたヒトの臨床外科的手技に対応している後部側面のアニュロトミー(annulotomy)及びヌクレクトミー(nulectomy)からなった。実施例４及び５に記載された方法で製造されたマッシュルーム型の移植可能な装置は、環状の欠損を修復するために、3 mmの前部側面のアニュロトミー中に移植される。標準的な閉鎖方法は以下の通りである。本発明の各移植可能な装置は、よく機能した。例えば、それは同調的に拡大し、環状の欠陥を抹消し、その位置を維持した。方法と関連する不利な重大な減少はなく、全ての患者の動物は問題なく回復した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
孔構造及び内部結合性(inter-connectivity)は、リキッドエクストラクションポロシメーター(ポーラスマテリアル社、イサカ、NY)を用いて特徴付けを行った。この試験において、25.4 mm直径円柱、4 mm厚の試料の孔を、約19ダイン/cmの表面張力を有する、湿潤した液体で満たし、次いで、該試料を、約27μmの直径の孔を有する細孔膜を有するチャンバー内に装填し、試料の下に配置した。その後、試料の上の空気圧をゆっくりと上昇し、試料から液体を押し出した。用いられたような、低表面張力の湿潤した液体のため、サンプル上の圧力が上昇し始める時に、自発的に試料の孔を満たす、湿潤した液体も、自発的に試料の下の細孔を満たす。圧力が上昇し続けながら、試料の最も大きい孔が最も早く空になる。圧力が上昇し続けながら、試料の上のさらなる増加は、より小さい試料の孔を空にする。膜を通過した置換された液体及びその容積を測定した。従って、液体に近づきやすい、置換された液体の容積、すなわち、液体が浸入する容積が得られる。更に、液体としての水を用いた時は、試料の下の細孔膜が内場合、圧力を上昇させる以外の液体の流れの測定によって、液体透過性が測定されるようになった。気泡の液体浸入容積は、4 cc/g、気泡を通過する水の透過性は、1ダルシー（Darcy）と測定された。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
(実施例１６)
(架橋されたポリウレタン気泡の網状化)
実施例２に記載されたようにして、実施例１５に記載された気泡の網状化を行った。
実施例１５に記載したようにして、網状化された気泡試料の引張試験を行った。気泡が発生する方向に対して垂直に切断された試料について測定した後網状化引張強度は、約23.5 psi(16,450 kg/m2)であった。気泡が発生する方向に対して垂直に切断された試料について測定した後網状化破断点伸びは、約１９４％であった。
実施例２に記載したようにして、網状化気泡の圧縮試験を行った。気泡が発生する方向と平行に切断した試料において、50％及び75％圧縮において測定された後網状化圧縮強度は、それぞれ、約0.9 psi(625 kg/m2)及び約2.5 psi(1,770 kg/m2)であった。
実施例１５に記載したように、リキッドエクストラクションポロシメーターを用いて、孔構造及び内部結合の特徴づけを行った。気泡の液体浸入容積は、28 cc/g、気泡を通過する水の透過性は、184ダルシー（Darcy）と測定された。これらの結果は、例えば、網状化気泡の相互接続性及び連続した孔構造を証明する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月16日(2007.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網状の弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、移植可能な装置であって、該網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が少なくとも約20μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、前記装置。
【請求項２】
少なくとも29日間生物学的に耐久性である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネート尿素-ウレタン、又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項４】
少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項３に記載の移植可能な装置。
【請求項５】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート尿素-ウレタンを含む、請求項３に記載の移植可能な装置。
【請求項６】
少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項５に記載の移植可能な装置。
【請求項７】
前記孔が、約20μm〜約150μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項８】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約150μm〜約250μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項９】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約600μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１０】
網状のエラストマー系マトリックスが多数の孔を有し、該孔が、約250μm〜約500μmの平均直径、又は他の最も大きい横断寸法を有する、請求項９に記載の移植可能な装置。
【請求項１１】
移植可能な装置を、弛緩した構成から、第１に圧縮し、配送-装置によって配送のための構成に圧縮し、第２にインビトロにおいて動作する構成に広げた時、少なくとも一次元において弛緩した構成の少なくとも約50％、状況に応じて少なくとも約80％のサイズであるような弾性-圧縮性エラストマー系マトリックスを含有する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１２】
前記エラストマー系マトリックスの回復性が、第２の次元、動作する構成が、弛緩した構成の約90〜約10％から圧縮した後、弛緩した構成の弛緩した寸法の約50％以下であり、該エラストマー系マトリックスが、約0.9〜約500 psi(約625 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の、50％圧縮における圧縮強度を有し、約1〜約500 psi(約700 kg/m2〜約350,000 kg/m2)の引張強度を有し、かつ少なくとも約25％の極限引張伸びを有する、請求項１１に記載の移植可能な装置。
【請求項１３】
前記エラストマー系マトリックスが、約25℃で、１次元におけるその厚みの50％に22時間圧縮した後の圧縮永久歪みが約30％以下である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１４】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに10分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、30秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１５】
前記回復が20秒以内である、請求項１４に記載の移植可能な装置。
【請求項１６】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、120秒以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約90％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項１７】
前記回復が60秒以内である、請求項１６に記載の移植可能な装置。
【請求項１８】
前記回復が30秒以内である、請求項１６に記載の移植可能な装置。
【請求項１９】
前記エラストマー系マトリックスが、第１に、エラストマー系マトリックスに30分までの約75％の圧縮歪みを適用することによって達成されるコンパクトな構成で存在し、第２に、10分以内に、エラストマー系マトリックスの予備圧縮寸法の約97％を有する動作する構成を回復する、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２０】
前記エラストマー系マトリックスが、ポリカーボネート、炭化水素、ポリシロキサン、ポリウレタン又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２１】
前記網状のエラストマー系マトリックスが、前記エラストマー系マトリックス中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項２２】
下記成分を混合することで、エラストマー系マトリックスを供給する、エラストマー系マトリックスを製造する重合方法；
ａ)100重量部のポリオール成分、
ｂ)約10〜約90重量部のイソシアネート成分、
ｃ)約0.5〜約6.0重量部の発泡剤、
ｄ)任意に、約20重量部までの架橋剤、
ｅ)任意に、約20重量部までの連鎖延長剤、
ｆ)約0.1〜約2.0重量部の少なくとも1種の触媒、
ｇ)任意に、約0.1〜約8.0重量部の少なくとも1種のセルオープナー、
ｈ)約8.0重量部までの界面活性剤、及び
ｉ)任意に、約15重量部までの粘度改質剤。
【請求項２３】
前記ポリオール成分が、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カーボネート-共-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-共-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-共-シロキサン)ポリオール又はそれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリオール成分が、二官能性ポリカーボネートジオールを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記イソシアネート成分が、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート)、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、m-テトラメチルキシレンジイソシアネート又はそれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記イソシアネート成分が、ジフェニルメタンジイソシアネートを含み、該ジフェニルメタンジイソシアネートは、残部が主に4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであり、少なくとも約5重量％の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が約２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が２を超える、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記イソシアネート成分が、イソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.9〜約1.1である、請求項２５に記載の方法
【請求項３０】
前記イソシアネート成分が、イソシアネート指数を有し、該イソシアネート指数が約0.98〜約1.02である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１の網状エラストマー系マトリックスを、細胞の内方への成長、細胞増殖、又は双方を促すように選択された被覆材料で、内部多孔的に被覆することを含む、網状複合体のエラストマー系移植可能な装置を製造する方法。
【請求項３２】
前記被覆材料が、生物分解性材料の発泡した被覆を有し、該生物分解性材料が、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸、又はそれらの混合物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記被覆材料がコラーゲンを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記エラストマー系マトリックスが、約25℃で、１次元におけるその厚みの50％に22時間圧縮した後の圧縮永久歪みが約20％以下、場合によっては約10％以下である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３５】
前記エラストマー系マトリックスが、ジフェニルメタンジイソシアネートを含むイソシアネート成分から形成され、該ジフェニルメタンジイソシアネートは、残部が主に4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであり、少なくとも約5重量％の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートの混合物である、請求項２０記載の移植可能な装置。
【請求項３６】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が２を超える、請求項３５に記載の移植可能な装置。
【請求項３７】
前記イソシアネート成分中の分子あたりのイソシアネート基の平均数が約２．３３以上である、請求項３６に記載の移植可能な装置。
【請求項３８】
存在する生物学的部位を実質的に満たす、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３９】
前記網状エラストマー系マトリックスが、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項２１に記載の移植可能な装置。
【請求項４０】
前記ポリオール成分を、混合する前に液化する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
前記ポリオール成分、及び前記イソシアネート成分を混合して、前記ポリオール、及びイソシアネート成分を含む第１の混合物を形成し；前記発泡剤、及び前記触媒を混合して、前記発泡剤、及び前記触媒を含む第２の混合物を形成し；かつ第１の混合物、及び第２の混合物を混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリオール成分、前記イソシアネート成分、前記発泡剤、及び前記触媒を、混合容器中で混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリオール成分、前記発泡剤、及び前記触媒を混合容器中で混合して、前記ポリオール成分、前記発泡剤、及び前記触媒を含む第１の混合物を形成し；かつ該第１の混合物を、前記イソシアネート成分と混合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項２２に記載の方法で作った製品。
【請求項４５】
少なくとも29日間生物学的に耐久性である、請求項４４に記載の製品。
【請求項４６】
前記エラストマー系マトリックスが、少なくとも6ヶ月間生物学的に耐久性である、請求項４４に記載の製品。
【請求項４７】
網状エラストマー系マトリックスを製造する方法であって、網状処理することにより請求項２２に記載のエラストマー系マトリックスを網状化して、該網状エラストマー系マトリックスを供給する、前記方法。
【請求項４８】
前記網状エラストマー系マトリックスの液体への透過性が、前記網状エラストマー系マトリックスを製造した非網状マトリックスの液体への透過性よりも大きい、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４７に記載の方法で作った製品。
【請求項５０】
前記網状エラストマー系マトリックスが、存在する生物学的部位を実質的に満たす、請求項４９に記載の製品。
【請求項５１】
前記網状のエラストマー系マトリックスが、前記エラストマー系マトリックス中で、細胞の内方への生長及び増殖を許容するように構成されている、請求項４９に記載の製品。
【請求項５２】
前記網状エラストマー系マトリックスが、修復されるか、又は置換される組織に組み入れられる、請求項５１に記載の製品。
【請求項５３】
網状エラストマー系マトリックスを製造する方法であって、燃焼網状化により請求項２２に記載のエラストマー系マトリックスを網状化して、該網状エラストマー系マトリックスを供給する、前記方法。
【請求項５４】
前記網状エラストマー系マトリックスの液体への透過性が、前記網状エラストマー系マトリックスを製造した非網状マトリックスの液体への透過性よりも大きい、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法で作った製品。