(57)【要約】本発明は、うっ血性心不全および他の状態の危険のある被験体への局所的腎臓送達のためのシステムおよび方法に関する。本発明は、腎臓薬物送達のためのシステムおよびそれを使用する方法を包含する。このシステムおよび方法は、腎動脈につながる注入部位に、およびアクセス部位と注入位置との間での相対的な患者の動きの間に、両側性局所腎臓注入アセンブリの配置を維持するように適合されている。本発明の別の局面は、生体の腎臓機能に影響を及ぼす薬剤の両側性局所腎臓送達のための、システムおよび方法を提供する。本発明はまた、カテーテル本体（近位端、遠位端、およびそれを貫く薬物送達用管腔を有する）、ならびに上記薬物送達用管腔へ薬物を送達するように適合された上記近位端上のハブを備える、腎薬物送達用カテーテルを包含する。
2007537298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの腎動脈にナトリウム排泄増加性ペプチドを局所的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドが、前記患者の両腎動脈に局所的に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記両腎動脈への局所的送達が同時に起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、うっ血性心不全、呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病からなる群より選択される、少なくとも１つの状態を発症する危険がある、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、うっ血性心不全、呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病からなる群より選択される、少なくとも１つの状態に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチドが、低血圧を含む全身性副作用の危険を低下させるように選択された条件下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドが、薬物または薬学的組成物の形態で送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬物が、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でボーラス形態にて送達される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記薬物が、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与を介して送達される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物が、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与と組み合わせて、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でのボーラス形態を介して送達される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドが、ＢＮＰ、ＡＮＰおよびＣＮＰからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
方法であって、以下：
大動脈を介して脈管内カテーテルを配置し、少なくとも１つの送達ポートが、少なくとも１つの腎動脈に配置されるようにする工程；および
該脈管内カテーテルを介して、該少なくとも１つの腎動脈に活性物質を送達する工程、
を包含し、
ここで、該カテーテルは、該カテーテルが該大動脈に配置されかつ該送達ポートが該少なくとも１つの腎動脈に配置される場合に、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応する、伸展領域を備える、
方法。
【請求項１３】
前記伸展領域が、直線状でなく、そしてコイル構造、蛇行構造、またはジグザグ構造を備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記伸展領域が、隣接する領域よりも低い剛性を有し、前記大動脈への配置の後、該伸展領域のたるみを許容する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記配置する工程が、以下：
前記カテーテルの管腔内に配置されたスタイレットを用いて、前記伸展領域をまっすぐにする工程；
該カテーテルを、該スタイレットを用いてまっすぐにしたままで、前記大動脈を通して該カテーテルを進める工程；および
該伸展領域から該スタイレットを引き抜き、該伸展領域が非直線状構造をとることを可能にする工程、
を包含する、方法。
【請求項１６】
前記活性物質が、ナトリウム排泄増加性ペプチドを包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドが、ＢＮＰ、ＡＮＰおよびＣＮＰからなる群より選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドが、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量にてボーラス形態で送達される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ナトリウム排泄増加性ペプチドが、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与を介して送達される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬物が、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与と組み合わせて、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でのボーラス形態を介して送達される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
腎薬物送達用カテーテルであって、該カテーテルは、以下：
カテーテル本体であって、近位端、遠位端、および該カテーテル本体を貫く薬物送達用管腔を有する、カテーテル本体；ならびに
該薬物送達用管腔へ薬物を送達するように適合された、該近位端上のハブ、
を備え、
ここで、該カテーテル本体の該遠位端は、該カテーテル本体が隣接する大動脈に配置される場合に腎動脈に入るように適合されており；そして
該カテーテル本体の一部分は、伸展性であり、そして該カテーテル本体が大動脈にありかつ該遠位端が腎動脈にある場合に、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応するように、構成されている、
腎薬物送達用カテーテル。
【請求項２２】
前記部分が、直線状でなく、そして長さにわたって、コイル状、蛇行状、またはジグザグ状の幾何学的構造を有する、請求項２１に記載の腎薬物送達用カテーテル。
【請求項２３】
前記伸展部分が、前記カテーテルの隣接する領域よりも低い剛性を有し、その結果、該伸展領域がたるんで、配置後の張りおよび伸長に適応するようにゆるく配置され得る、請求項２１に記載の腎薬物送達用カテーテル。
【請求項２４】
スタイレットをさらに備え、該スタイレットは、送達の間に前記伸展部分をまっすぐにするために管腔に配置され得る、請求項２１に記載の腎薬物送達用カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５７１，０５７号（２００４年５月１４日出願；この出願の全開示は、本明細書において参考として援用される）の利益を主張する。さらに、本出願の主題は、以下に挙げる仮特許出願、同時継続中の出願、および公開された出願に関し、これらの出願の全開示は、本明細書において参考として援用される：６０／４１２，３４３；６０／４１２，４７６；６０／４９３，１００；６０／５０２，４６８；６０／５４３，６７１；６０／５５０，６３２；６０／５５０，７７４；６０／５０８，７５１；６０／４７６，３４７；６０／４７９，３２９；６０／４８６，２０６；６０／４８６，３４９；６０／５０２，６００；６０／５０２，３８９；６０／５０２，３９９；０９／２２９，３９０；１０／６１３，６５４；０９／５６２，４９３；１０／４２２，６４５；１０／４３８，１７６；０９／７２４，６９１；１０／４２２，６２４；１０／２５１，９１５；１０／６３６，３５９；１０／６３６，８０１；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１４０６；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９７４０；ＰＣＴ／ＵＳ０４／０８５７１；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９７４４；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９７４３；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９５８５；ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９５８６；ＰＣＴ／ＵＳ００／００６３６；ＰＣＴ／ＵＳ０１／１３６８６；ＷＯ０１／０８３０１６；ＷＯ２００４／０２６３７０；ＷＯ２００４／０３０７１８；ＷＯ２００４／０２６３７１；ＷＯ２００４／０３２７９１；およびＷＯ２００４／０３４７６７。
【０００２】
（発明の背景）
（Ｉ．発明の分野）
本発明は、一般的に、うっ血性心不全および他の状態についての危険のある患者に処置を提供するためのシステムおよび方法に関し、そしてより詳細には、腎臓系への薬剤の局所送達を介して関連する腎臓の状態を処置するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（ＩＩ．関連技術の説明）
心不全は、米国における罹病および死因の主要な原因である。５００万人を超える心不全を有する患者が存在し、そして５０万を超える新たな症例が、毎年診断されている。腎臓の適切な機能は、心拍出および血圧と直接的に関連している。うっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する患者において、心拍出、血圧および腎機能は、大きく損なわれ得る。腎機能は、外科的介入（例えば、血管形成術、冠動脈バイパス、弁の修復および／または置換など）の間にさらに損なわれ得る。さらに、これらの手順のより侵襲性の低い類似手順を受ける患者は、特に、造影による腎障害を受けやすい可能性がある。
【０００４】
従来、肺水腫およびＣＨＦに関連する症状を有する患者は、多くの場合、心臓への負荷を減らし、腎機能を向上させ、水腫を減少させるために、利尿薬および／または血管拡張薬の全身投与を介して処置される。しかし、これらの患者は、既に低い心拍出とそれに関連する血圧および腎臓の問題とを被っているので、これらの全身性に投与される薬剤が有益な結果（あれば）を達成するのには、長い時間がかかる。同時に、全身性の副作用（例えば、低血圧）はさらに患者を障害し、多くの場合、所望の治療効果を有する前に処置を中止する結果となる。
【０００５】
急性腎不全（「ＡＲＦ」）は、腎臓機能の突然かつ一過性の喪失である。したがって、血液から老廃物を排泄する腎臓の能力の急激な低下が起こる。腎機能の変化は、多くの原因に帰され得る。何らかの処置事象（例えば、適切な流体で置換されない出血、胃腸管の流体の損失もしくは腎臓の流体の損失）は、患者にＡＲＦを引き起こし得る。患者はまた、麻酔、侵襲的外科手術、またはαアドレナリン作動性アゴニストを受けた後に、関連する全身性血管収縮または腎臓血管収縮に起因してＡＲＦを発症しやすくなる。さらに、アナフィラキシー、坑高血圧薬、敗血症または薬物過剰投与によって引き起こされる全身性血管拡張もまた、ＡＲＦを引き起こし得る。この反応は、身体の自然な防御が必須でない器官（例えば、腎臓）を一時的に停止させることに起因すると思われる。しかし、慢性ＣＨＦの場合、腎臓への血流の減少は一時的ではない。心拍出の減少は、心臓性ショック、心膜タンポナーデ、大規模な肺塞栓症などによって引き起こされ得る。特に、心拍出の減少は、身体の流体の過剰をもたらし、これは次いで、ＣＨＦを悪化させ得る。より具体的には、腎臓における血流の減少および血圧の低下（すなわち、心拍出の減少に起因する）は、身体における過剰な流体の貯留をもたらし得、これは、例えば、肺水腫および全身性の水腫を引き起こす。したがって、ＡＲＦと、心拍出の減少と、ＣＨＦとの間には強い相関が存在する。
【０００６】
種々の診断システムおよび診断手順は、色素（例えば、放射線不透過性「造影」剤）、または外部モニタリングシステムが患者についての重要な生理学的情報を集めることを可能にする他の診断剤の局所送達を利用する。診断用画像化手順および／または処置手順を受ける患者は、通常、これらの造影剤または媒体に曝露される。例えば、血管造影は、放射線不透過性色素の血管または室（ｃｈａｍｂｅｒ）（これらとしては、冠動脈造影の場合は冠動脈、または心室造影の場合は心室が挙げられる）への局所注入のため、中空の管状カテーテルを利用する。腎臓は身体の主な血液濾過手段であり、例えば、冠動脈造影、心臓造影またはニューロン造影の間の高濃度の放射線不透過性造影色素への曝露によって、障害され得る。これらの手順は、放射線造影腎症（ＲＣＮ）として知られる状態を生じ得る。この状態では、放射線造影用造影物質への曝露に続いて、腎臓機能の急性障害が起こる。これは、代表的には、４８〜７２時間以内に、ベースラインを２５％を超えて上回る血清クレアチニンレベルの上昇、または血清クレアチニンレベルの０．５ｍｇ／ｄｌの絶対的上昇をもたらす。したがって、うっ血性心不全（ＣＨＦ）に加えて、ＲＣＮに関連する腎臓障害は、高頻度で観察されるＡＲＦの原因である。ＲＣＮは、病院の患者における腎不全発症および腎臓障害の共通の原因の１つである。
【０００７】
腎臓系への保護剤の延長された局所投与のためには、長い滞留時間が望ましくあり得る。これは、逆行性の大腿からのアプローチ（脈管内カテーテル挿入手順において一般的に使用されるようなアプローチ）を介して達成され得る。しかし、順行性アプローチ（例えば、上腕動脈もしくは橈骨動脈を介したアプローチ）が特定の環境下（すなわち、患者が、肺水腫のために長い滞留時間の間横になっていることができない場合）ではより有効であり得る。この順行性アプローチは、標準的冠動脈介入および他の脈管内介入においてより一般的になりつつあり、そして特に、上述のような、患者がデバイスの配置後に立ち上がることができることを必要とする場合、大腿送達より有益であり得る。特に、患者が滞留期間の間に動く場合、従来のカテーテルベースのデバイスは、外れる可能性がある。例えば、腎臓脈に配置されたデバイスの外れは、上腕アプローチを介して配置される場合、腕および上半身の動きの間に起こり得、または大腿アプローチを介して配置される場合、脚、腰、または下半身の動き（例えば、単に配置後の起立）の間に起こり得る。
【０００８】
血管造影カテーテルおよび他の管状送達用カテーテルは、ＣＨＦ患者の体内の特定の空間および管腔へと治療剤を局所注入するために使用され得る。例としては、血栓溶解薬（例えば、ＴＰＡＴＭ、ヘパリン、クマリン（ｃｕｍａｄｉｎ）、ウロキナーゼ）の脈管傷害（血栓性の卒中、急性心筋梗塞もしくは血栓形成しそうな移植物）の領域への局所送達が挙げられる。加えて、種々のバルーンカテーテルシステムが、標的化された身体の管腔または血管に関連する空間への治療剤の局所投与のために使用され得る。バルーンカテーテルシステムは、血管壁を含む周辺組織に薬物因子を溶出させる多孔質もしくは穿孔された壁を有するバルーンを備え得る。複数のバルーンカテーテルは、管腔または脈管の壁に係号するように膨張する、間隔を空けたバルーンを利用して、バルーンを横切る流入もしくは流出から間にあるカテーテル領域を隔離する。流体剤送達システムは、間にあるカテーテルに結合され、その領域を薬物で充填し得る。この薬物は、バルーンの間の隔離された領域に影響を与えるように意図されている。
【０００９】
ＣＨＦにおけるナトリウムおよび水の貯留に寄与する病態生理学的機構の理解において、いくつかの進歩があり、そして患者は、種々の薬物で処置され得る。ナトリウム排泄増加性ペプチドは、身体においてレニン−アンギオテンシン系の活性に対抗して作用する、天然に存在する物質の群である。３つの主要なナトリウム排泄増加性ペプチドが存在する：心房ナトリウム排泄増加性、またはＡ型ペプチド（ＡＮＰ）、これは、心房で合成される；脳ナトリウム排泄増加性またはＢ型ペプチド（ＢＮＰ）、これは、心室で合成される；そして、Ｃ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＣＮＰ）、これは、脳で合成される。ＡＮＰおよびＢＮＰは、心臓ホルモンとして主に作用する一方、ＣＮＰは、中枢神経系および血管を含む末梢組織で主に活性である。ナトリウム排泄増加性ペプチド、ＡＮＰおよびＢＮＰはまた、心臓神経ホルモン（ｃａｒｄｉｏｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎｅ）としても知られ、心臓内の容量および圧力の上昇に応じて心臓から分泌される。これらは、体積の拡張または圧力の過負荷に応じて心室から分泌され、ＢＮＰのレベルは、左心室機能不全の患者で上昇することが示されている。さらに具体的には、ＡＮＰもＢＮＰも、心房および心室の伸展に応じて放出され、血管緊張低下、副腎皮質におけるアルドステロン分泌の阻害、および腎臓におけるレニン分泌の阻害を引き起こす。ＡＮＰもＢＮＰも、ナトリウム排泄増加および血管内容量の低下を引き起こし、効果は抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の拮抗作用によって増幅される。例えば、ヒトＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ｈＢＮＰ）と呼ばれる天然のヒトペプチドは、心不全に対する身体の正常な反応の一部として心臓によって分泌される。薬物Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）処方物（ネシリチド（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ））（Ｓｃｉｏｓ  Ｉｎｃ．によって製造される）は、内因性ヒトペプチドの組換え形態であり、急性の非代償性うっ血性心不全を有する患者に静脈内投与される（注射用Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）（ネシリチド）、Ｓｃｉｏｓ  Ｉｎｃ．ならびに特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＣＮＰの生理学的効果は、ＡＮＰおよびＢＮＰの効果と異なる。ＣＮＰは、低血圧性の効果を有するが、明らかな利尿またはナトリウム排泄増加性作用はない。３つのナトリウム排泄増加性ペプチドレセプター（ＮＰＲ）が、ＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰに対して、異なる結合能を有することが記載されている。循環からのナトリウム排泄増加性ペプチドの除去は、クリアランスレセプターに結合することと、循環中での酵素分解とによって、主に影響を受ける。ナトリウム排泄増加性ペプチドの高い血液レベルは、特定の疾患状態（うっ血性心不全（ＣＨＦ）、全身性高血圧、および急性心筋梗塞が挙げられる）において見出されており、このことから、それらの疾患の病態生理学上での役割が示唆されている。ナトリウム排泄増加性ペプチドはまた、種々の心血管状態における疾患マーカーおよび予後の指標として作用する。ＢＮＰは、心室で合成され、ＬＶ圧、呼吸困難の量、および神経ホルモン調節の状態と相関する。このことから、このペプチドは、心不全のための第１の潜在的マーカーとされる。血漿ＢＮＰ濃度の測定は、病��およびＬＶの収縮期機能不全の程度にかかわらずに、明らかな心不全に発達する可能性があり得、心血管事象の高い危険性を有する種々の心臓異常を有する患者を同定するための、スクリーニング技術として発展している（例えば、Ｂｉｏｓｉｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（Ｄｒ．Ｊａｍｅｓ  Ｈｉｌｌ，Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１））。
【特許文献１】米国特許第５，１１４，９２３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６７４，７１０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＣＨＦに罹患する患者は、ＣＨＦに関連する腎臓の状態の安全かつ有効な局所的な療法または予防法から、大いに利益を受ける。明らかに、迅速で、確実で、かつ望ましくない副作用のない流体の過負荷の低減をもたらす処置に対する、臨床上の必要性が存在する。このことは、ＣＨＦ患者集団は、多くの場合、肺水腫および多くの他の重篤な共存症を有しているので、特に重要である。インビボにおいて両側性送達／注入アセンブリの信頼性のある頑丈な配置を可能にする、両側性腎臓送達デバイスシステムおよびその方法に対するさらなる必要性が存在する。このようなシステムは、患者の動きに関係なく動作する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の一局面は、滞留型両側性局所腎臓送達用カテーテルを使用してうっ血性心不全（ＣＨＦ）を処置するための、システムおよび方法を提供する。このシステムおよび方法は、腎動脈につながる注入部位に、およびアクセス部位と注入位置との間での相対的な患者の動きの間に、両側性局所腎臓注入アセンブリの配置を維持するように適合されている。
【００１２】
本発明の別の局面は、生体の腎臓機能に影響を及ぼす薬剤の両側性局所腎臓送達のための、システムおよび方法を提供する。上記送達は、十分な腎臓濃度または作用、ならびに実質的により低い全身性濃度および作用を達成する様式である。
【００１３】
さらに本発明の別の局面は、生体におけるＢＮＰの両側性局所腎臓送達のためのシステムおよび方法を提供する。上記送達は、十分な腎臓濃度または作用、ならびに実質的により低い全身性濃度および作用を達成する様式である。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、患者の少なくとも１つの腎動脈に、ナトリウム排泄増加性ペプチドを局所的に投与する工程を包含する方法を提供する。あるいは、このナトリウム排泄増加性ペプチドは、患者の両腎動脈へと局所的に送達され得る。ここで、この両腎動脈への局所的送達は、同時に起こり得る。
【００１５】
本発明は、以下の工程：大動脈を介して脈管内カテーテルを配置し、少なくとも１つの送達ポートが少なくとも１つの腎動脈においてかまたはその周りに配置されるようにし、そしてその脈管内カテーテルを介して、腎動脈または大動脈に活性物質を送達する工程、を包含する方法を、さらに企図する。このカテーテルは、伸展（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）領域を備え、この領域は、カテーテルが大動脈に配置され、そして送達ポートが１つまたは複数の腎動脈に配置されるかもしくはその周りに配置される場合に、カテーテルのアクセス部位における、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応する。
【００１６】
本発明はまた、腎薬物送達用カテーテルを包含する。この腎薬物送達用カテーテルは、カテーテル本体（近位端、遠位端、およびそれを貫く薬物送達用管腔を有する）、ならびに上記薬物送達用管腔へ薬物を送達するように適合された、上記近位端上のハブ、を備える。上記カテーテル本体の遠位端は、このカテーテル本体が隣接する大動脈に配置される場合に腎動脈に入るように適合されており、そしてこのカテーテル本体の一部分は、伸展性であり、そしてカテーテル本体が大動脈にありかつ遠位端が腎動脈にある場合に、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応するように、構成されている。
【００１７】
本発明の別の局面は、医薬の製造におけるナトリウム排泄増加性ペプチドの使用を提供する。この医薬は、うっ血性心不全または他の状態（呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）の、治療処置および／または予防処置のためのものである。本発明は、医薬の製造におけるナトリウム排泄増加性ペプチドの使用をさらに提供する。この医薬は、うっ血性心不全または上記の状態のいずれかもしくはすべてに関連する腎臓状態の、治療処置および／または予防処置のためのものである。ナトリウム排泄増加性ペプチドは、患者の少なくとも１つの腎動脈へと、局所的に投与される。あるいは、ナトリウム排泄増加性ペプチドは、患者の両腎動脈へと局所投与され得る。ここで、この両腎動脈への局所投与は、同時に起こり得る。
【００１８】
本発明の別の局面は、すぐ使用できる状態の薬物形態の薬剤の調製における、ナトリウム排泄増加性ペプチドの使用を提供する。この薬剤は、うっ血性心不全または他の状態（呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）を処置または予防するためのものである。本発明は、すぐ使用できる状態の薬物形態の薬剤の調製における、ナトリウム排泄増加性ペプチドの使用をさらに提供する。この薬剤は、うっ血性心不全または上記の状態のいずれかもしくはすべてに関連する腎臓状態を処置または予防するためのものである。
【００１９】
本発明の種々のさらなる局面、様態、実施形態、変更および特徴は、明細書の以下の記載から明らかである。詳細な説明は、本発明を限定することなく本発明の特定の例示的実施形態を十分に開示するためのものである。
【００２０】
本発明は、付随する図面と組み合わせて読まれる場合に最もよく理解される。図面は、好ましい実施形態の例証として役立つ。しかし、本発明がこれらの図面に開示された特定の実施形態に限定されないことが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
以下の定義は、本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明および定義示するために示される。
【００２２】
「ナトリウム排泄増加性ペプチド」とは、以下に挙げる（それらに限定されない）状態：うっ血性心不全、呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病の１つ以上を発症する危険があるか、またはその状態に罹患する被験体に投与され得る、天然または人工の物質を指す。ナトリウム排泄増加性ペプチドは、薬学的キャリアを介して、薬学的組成物中で、薬物の形態で、薬剤として、または他の適切な手段を介して、投与され得る。ナトリウム排泄増加性ペプチドの例は、心室ナトリウム排泄増加性ペプチドもしくはＡ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチドもしくはＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＢＮＰ）、およびＣ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＣＮＰ）である。
【００２３】
本明細書において使用される場合、用語「伸展領域」とは、カテーテルまたは他の類似のデバイスの一部を指す。伸展領域は、カテーテルもしくは類似のデバイスが患者内に配置されている場合、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応する。これは、特定の部分を有するカテーテルによって達成される。この特定の部分の長さを伸展もしくは圧縮するために必要な力は、カテーテルをその腎臓位置もしくはその血管アクセス部位に配置するために必要な力よりも、実質的に小さい。この特定の部分は、その挙動を達成するために、カテーテルの残りよりも伸展性のある材料の形態であり得る。あるいは、これは、予めセットされた形状もしくはランダムな形状を、カテーテルシャフトの部分に提供する工程を介して達成され得る（ただし、これは、カテーテルの一端から他端への動きを分離する同様の能力を発揮し、腎臓領域からカテーテルが外れることを防ぐ）。後者の型の伸展領域の例としては、コイル状の幾何学的形状、蛇行状の幾何学的形状、もしくはジグザグ状の幾何学的形状を有する構造以下が挙げられるが、これらに限定されず、そして伸展領域の材料特性は、カテーテルの残りの領域の材料特性と同一であっても、類似であっても、異なっていてもよい。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語「活性物質」とは、被験体（動物およびヒトを包含する）に投与され得る任意の薬剤、薬物、および／または薬学的組成物を指す。活性物質は、天然由来であっても、合成的に製造されていてもよい。
【００２５】
（ＩＩ．両側性局所腎臓送達）
本発明の一局面は、患者の少なくとも１つの腎動脈にナトリウム排泄増加性ペプチドを局所的に投与する工程を包含する方法を提供する。あるいは、ナトリウム排泄増加性ペプチドは、患者の両方の腎動脈に局所的に送達され得る。ここで、この両方の腎動脈への局所送達は、同時に起こり得る。局所腎動脈注入は、標準的静脈内投与よりも好ましい。なぜなら、腎臓の用量が最大化され得、一方同時に、全身性曝露が腎臓初回通過による排除効果に起因して低下するからである。この方法は、患者が、以下に挙げる（それらに限定されない）疾患の少なくとも１つを発症する危険があるか、および／またはそれに罹患している場合：うっ血性心不全、呼吸困難、高い肺毛細血管楔入圧、慢性腎機能不全、急性腎不全、心腎の症候群、および糖尿病、ならびに患者が全身性用量の限界もしくは副作用によってＩＶ治療に抵抗性である場合、特に適用可能である。好ましくは、ペプチドは、薬物または薬学的組成物の形態で投与される。一実施形態において、薬物は、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量で、ボーラス形態にて送達される。別の実施形態において、薬物は、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与を介して送達される。なお別の実施形態において、薬物は、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与と組み合わせて、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でのボーラス形態を介して送達される。患者に投与されるナトリウム排泄増加性ペプチドとしては、ＢＮＰ、ＡＮＰおよびＣＮＰ、またはこれらの１つ以上の組み合わせが挙げられる。ナトリウム排泄増加性ペプチドの投与は、種々の要因（例えば、患者の臨床的状態、患者の年齢、疾患の重症度、環境因子など）に依存して調節され得る。例えば、中程度〜重度のＣＨＦ症状に罹患する患者は、ボーラス形態のナトリウム排泄増加性ペプチド（例えば、２ｍｃｇ／ｋｇボーラス）、それに続いて０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／分の注入を投与され得る。この用量は調節可能であり、そして注入用量は、所望の効果を達成するために必要な場合、増加または減少され得る。代替的に、または組み合わせて、さらなるボーラス用量が、また与えられ得る。
【００２６】
本発明は、以下を包含する方法をさらに企図する：大動脈を介して脈管内カテーテルを配置し、少なくとも１つの送達ポートが、少なくとも１つの腎動脈に配置されるかもしくはその周りに配置されるようにする工程、および上記脈管内カテーテルを介して、上記腎動脈に活性物質を送達する工程。ここで、上記カテーテルは、このカテーテルが上記大動脈に配置されかつ上記送達ポートが上記腎動脈に配置される場合に、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応する、伸展領域を備える。このカテーテルの伸展領域は、好ましくは、直線状でなく、そして限定ではないが、コイル構造、蛇行構造、またはジグザグ構造を備える。このような構造は、カテーテルのその部分にばねのように動きを吸収させ、カテーテルの腎臓送達部分をその薬剤送達のための位置に留まらせ、一方患者は動くことができる。加えて、カテーテルの伸展領域は、隣接する領域よりも低い剛性を有し、大動脈への配置の後、この伸展領域のたるみを許容し得る。一実施形態において、脈管内カテーテルを配置する工程は、以下を包含する：このカテーテルの管腔内に配置されたスタイレットを用いて、伸展領域をまっすぐにする工程、このカテーテルをこのスタイレットを用いてまっすぐにしたままで、大動脈を通してこのカテーテルを進める工程、およびこの伸展領域からこのスタイレットを引き抜き、この伸展領域が非直線状構造をとることを可能にする工程。この方法を介して送達される活性物質は、ナトリウム排泄増加性ペプチド（例えば、ＢＮＰ、ＡＮＰおよびＣＮＰ）を包含する。この方法は、ナトリウム排泄増加性ペプチドを特定の投薬量で送達する工程をさらに包含し得る。上記に示されるように、ナトリウム排泄増加性ペプチドは、約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でボーラス形態にて、約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与を介して、および／または約０．００５〜０．０５ｍｃｇ／ｋｇ／分の投薬量での連続投与と組み合わせて約１〜５ｍｃｇ／ｋｇの投薬量でのボーラス形態を介して、送達され得る。関連するシステムおよび方法は、同時継続中の共有に係るＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９７４４号およびＰＣＴ／ＵＳ０４／０８５７３号に開示されている。これらの開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【００２７】
（ＩＩＩ．局所腎臓送達システム）
本発明はまた、腎薬物送達用カテーテルを包含する。この腎薬物送達用カテーテル葉、以下を備える：カテーテル本体、このカテーテル本体は、近位端、遠位端およびこれを貫く薬物送達用管腔を有する；ならびに、この薬物送達用管腔へ薬物を送達するように適合された、上記近位端上のハブ。ここで、ここで、上記カテーテル本体の遠位端は、このカテーテル本体が隣接する大動脈に配置される場合に、腎動脈に入るように適合されており、そしてこのカテーテル本体の一部分は、伸展性であり、そしてこのカテーテル本体が大動脈にありかつ上記遠位端が腎動脈にある場合に、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応するように、構成されている。この伸展性であり、張力または圧縮に適応するように構成されているカテーテル本体のこの部分は、好ましくは、直線状でなく、そして長さにわたって、コイル状、蛇行状、またはジグザグ状の幾何学的構造（これらに限定されない）を有する。加えて、伸展部分（ｓｅｃｔｉｏｎ）または部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）は、このカテーテルの隣接する領域よりも低い剛性を有し得、その結果、この伸展領域はたるんで、配置後の張りおよび伸長に適応するようにゆるく配置され得る。一実施形態において、腎薬物送達用カテーテルは、スタイレットをさらに備える。このスタイレットは、送達の間管腔内に配置されて、伸展部分（ｓｅｃｔｉｏｎ）または部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）をまっすぐにし得る。
【００２８】
本発明の一実施形態は、二股の腎臓注入用カテーテルを提供する。このカテーテルは、大動脈を介して腎動脈に両側性に配置され、任意の薬剤または薬物を腎循環に直接送達し得る。これは、所望の腎臓効果と全身性副作用の低下もしくは排除とを同時に達成する。この実施形態は、図１に示される。ここでは、二股の注入カテーテルは、使用可能な長さの可撓性のシャフトから構成される。このシャフトは、例えば、約７０ｃｍ〜約１６０ｃｍの間の長さで、例えば、約２Ｆｒ．〜約６Ｆｒ．の間の範囲内の外径で、２つの遠位注入枝を有し得る。各注入枝は、全体的に可撓性の管状構造を備え、この外径は、代表的には、約１Ｆｒ．〜約３Ｆｒ．の間の範囲であり得る。この２つの枝は、ほぼ対向し（例えば、約１８０°まで）、両側性の腎動脈カニューレ挿入を補助し得る。この枝は、望ましくは、特定の解剖学的構造を補助するような形状にされ得る。複合構造（例えば、コイル状もしくは編まれた押出し形成ポリマーおよび／または同時押出し形成物）のシャフトおよび注入枝は、他の実施形態（可撓性、支柱強度、およびトルク応答が挙げられる）を活用するために使用され得る。枝そのものは、円柱状であり得るか、または非円形断面であり得る。このデバイスの遠位（作用）端は、蛍光透視下で見ることができる材料から構築され得る。あるいは、このような材料は、上記デバイス中またはこのデバイス上に組み込まれるか、または配置されて、蛍光透視的誘導下で配置を補助し得る。このシャフトの近位端は、一般的に、流体源に結合されるように適合されている。このデバイスは、患者の外部の供給源からの、そして腎臓の脈管構造内への直接的な流体送達のためにさらに適合される。結合器は、業界標準のルアーばめ（ｌｕｅｒ  ｆｉｔｔｉｎｇ）の形態、または必要な場合他の形態をとり得る。
【００２９】
二股の腎臓注入用カテーテルを用いて、標準的技術（すなわち、セルディンガー法）を使用することによって、上腕動脈を介して接近できる。したがって、標準的な一般的に利用可能なガイドカテーテル（例えば、約６〜８Ｆｒ．）またはガイドシース（例えば、約４〜６Ｆｒ．）は、そのアクセスを介して、逆行性の様式で誘導されて、蛍光透視法を介して大動脈弓へと配置され得る。ガイドカテーテルまたはガイドシースは、順行性の様式で腎周の大動脈へと進められる。このガイドカテーテルまたはガイドシースを通じて、二股の注入カテーテルは、腎動脈に両側性に送達され、配置される。このデバイスは、迅速かつ単純な両側性腎動脈カニューレ挿入および配置を提供する。いったん注入カテーテルが配置されると、任意の物質（例えば、薬物、溶液など）の注入が医師の指示に従って開始し得る。必要に応じて、このデバイスは、好ましさに応じて、異なる動脈（例えば、橈骨動脈）を通じて導入され得る。ガイドカテーテルに対するガイドシースの使用の利点は、それがアクセス用シースとしても同様に機能し得、ガイドカテーテルアプローチで必要とされるような第３のデバイス（導入シース）の必要性を失くし、したがって脈管侵入部位の大きさ（ｐｒｏｆｉｌｅ）を減少させ得ることである。
【００３０】
本発明のカテーテルは、患者の動きを吸収するか、または他の方法で患者の動きに適応するための、このデバイス内に組み込まれ得る機構または構造を備え得る。これは、注入枝が腎動脈から移動することを防ぐ。患者の状態を楽にするため、上記二股の注入カテーテルは、長時間患者に配置され得る（例えば、４〜１２時間以上）。患者は、この時間の間ずっと完全に動かないでいることはできない。したがって、デバイスの移動を防ぐ機構は、有益であり、本発明の新規な特徴である。したがって、一実施形態は、枝が外れることなく患者の動きに適応するための、このデバイスの特別に構造化された部分（例えば、伸展領域）を提供する。この伸展領域は、カテーテルが大動脈に配置される場合、患者の動きから生じる張力または圧縮に適応する。この伸展領域は、直線状でなくともよく、そしてコイル構造、蛇行構造またはジグザグ構造（これらに限定されない）を備える。この伸展領域（例えば、動き吸収構造）は、例えば、カテーテルの二股の注入枝部分のすぐ近位に配置され得る。この型の構造は、デバイスが、必要な場合、長さを変化させることおよび曲がることを可能にし、これによって、注入枝は、腎動脈中に配置されたままとどまる。一実施形態において、この伸展領域は、カテーテルシャフトに沿った緩いコイルまたは波の形態であり得る。この構造は、一旦患者に配置されると、形状をとり、腎臓配置に影響することなく患者の動きに適応し得る。この型の予め形成された構造の例は、図２に示される。あるいは、このコイルまたは波は、ランダムな性質であり得、患者へのデバイスの配置後に形成され得る。上記のような伸展領域を備えることは、いくつかの例において、特に、枝の設置の間のような力の伝達が所望される場合、デバイスの取り扱い特性を干渉し得る。したがって、別の構造（心軸もしくはスタイレット）が、要求される支柱強度およびトルク応答を提供し、腎動脈へのデバイス配置を可能にする。心軸またはスタイレットは、デバイスの流体管腔に配置されて、取り扱い反応を補助し得る。心軸またはスタイレットを備えることは、デバイスをまっすぐな構造に保持することを補助し、したがって、支柱強度を提供することによって、軸方向の取り扱い反応（押し、引き）を補助する。心軸およびその対応する管腔は、非円形の断面であり得、したがってまた、このデバイスの長さに沿ってトルクを伝達する機構を提供する（一方、標準的な円形管腔中の円形の心軸は、トルクを伝達することなく単に回転するのみである）。別の実施形態において、心軸またはスタイレットは、カテーテルと類似の幾何学的形状で二股に分かれており、したがって、心軸またはスタイレットは、両方の注入枝に同時に伸び、これによってトルクはその様式で伝達され得る。流体管腔に配置されると、スタイレットは、必要な場合除去されて、腎臓脈への薬剤注入を可能にし得る。
【００３１】
デバイスのさらなる実施形態および上記の関連する方法は、本明細書に包含される。例えば、デバイスは、下から（すなわち逆行性の大腿からのアプローチを介して）送達されるように設計され得、これによって、寸法、全体的構造、および注入枝の形状は、この用途によりよく適合するように変更され得る。上腕動脈へのアクセス（およびこの点から腎動脈へのアプローチ）は、通常、ＣＨＦに続いて肺水腫を有する患者において好ましい。この場合、デバイスの寸法、全体的構造、および注入枝の形状は、上腕送達および順行性アプローチのために特別に作製される。通常、デバイスは、患者が横になっている間にその患者に配置される。注入時間の間、患者は、彼らの肺中の大量の流体のために、その時間の長さの間ずっと横になって（すなわち、倒れた状態で）耐えることはできないと思われる。したがって、これらの患者は、適切に呼吸するためには立ち上がる必要があり得る。結果として、標準的な大腿もしくは腸骨アプローチは、これらの患者には困難であり得る。なぜなら、このデバイスのためのアクセス部は、鼡径部のひだ（ｃｒｅａｓｅ）の内部にあるからである。患者が立ち上がる場合、デバイスの転移が起こり得る。この問題に対処するため、上記のような動き吸収構造（例えば、伸展領域）、または同様の目的を果たす別の形態のうちの１つが利用されて、動きの間、患者の脈管構造にデバイスを適合させ得る。デバイスの注入枝は、注入枝を腎動脈に保持するためのさらなる固定機構または特徴を組み込み得る。このことは、固定点を横切ること実質的な血流を可能にし、したがってベースラインの腎動脈流は障害されず、そして任意の薬剤および／もしくは薬物が有効に投与される。さらに、任意の材料、好ましいコーティング、寸法などは、種々の臨床的必要性および／または医師の好みに対して調節され得、したがって、これらは本発明の範囲内であるとみなされる。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、二股カテーテルが、配置の間、実質的にガイドカテーテルまたはガイドシースの内部にとどまる方法を提供する。より具体的には、遠位注入枝のみがガイドカテーテルまたはガイドシースから除かれる。カテーテルを配置するために通常必要とされる種々の他の手技は、ガイドカテーテルまたはガイドシースを操作することによって実行される。二股注入カテーテルの可撓性の動き吸収部分は、枝が腎動脈に配置される後までは露出されない。カテーテルの可撓性部分の有効な操作を可能にするためのこの方法の改変は、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００３３】
本発明の二股の局所腎臓注入用デバイスは、特に薬剤および薬物の末梢の脈管構造（腎動脈を含む）への注入のために、動物およびヒトにおいて有用である。このデバイスは、動物モデル（実施例を参照のこと）においてもヒトモデルにおいても成功している。これは、迅速に腎動脈への両側性のアクセス、および薬剤もしくは薬物の腎臓脈管構造への選択的な送達、そして何らかの望ましくない副作用のないことが必要である場合は常に、特に有効であることが証明された。例えば、イヌモデルにおいて、このデバイスは、Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）剤（Ｂ型ナトリウム排泄増加性ペプチド、もしくはＢＮＰ、Ｓｃｉｏｓ  Ｉｎｃ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎを参照のこと）の腎臓内（ＩＲ）注入を評価するために用いられた。二頭のイヌの薬物動態学的研究（以下の実施例を参照のこと）は、ＩＲ  対  全身性（ＩＶ）で所与の用量が投与された場合、血漿ＢＮＰの定常レベルの有意な減少を示した（すなわち、平均減少は６３％であった）。このことは、腎臓によるＢＮＰの初回通過クリアランスの顕著な効果を示し、したがってこれは、最大有効用量を増加させるように働き得る。臨床的に、ＢＮＰの主な副作用は、全身性低血圧が、多くの場合、与えることができる用量および／または投与時間を制限し、これによって薬物の効果を低減させることである。この動物での研究を通じて、ＢＮＰのＩＲ送達は、ＢＮＰのＩＶ送達と比較した場合、低下した全身レベルを生じ、したがってそれに比例して低血圧のような副作用の発症を減少させることが示された。この研究のより詳細な説明および関連するインビボ観察は、実施例のセクションに下記される。
【００３４】
他のデバイスまたは方法（薬学的調製物または投与もしくは送達レジメンを含む）、および医学的な治療手順または予防手順もまた、本明細書において企図される。
【実施例】
【００３５】
（ＩＶ．実施例）
以下の特定の実施例は、本発明を説明することを意図されており、特許請求の範囲の限定として解釈されるべきではない。本実施例は、イヌモデルにおけるＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチドの、腎臓内（ＩＲ）  対  静脈内（ＩＶ）投与の低血圧効果および薬物動態の前臨床研究のまとめを提供する。
【００３６】
（（ｉ）目的）
この実験の目的は、Ｂ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＢＮＰ）の新規の投与手段（腎臓内、ＩＲ）  対  標準的な静脈内（ＩＶ）投与の、薬物動態および特定の他の効果を決定することである。実験仮説は、ナトリウム排泄増加性ペプチドのＩＲ投与が、ペプチドの腎臓の初回通過による除去によって得られる全身曝露の低下（血清ＢＮＰによって測定される場合）、したがって全身性副作用の低下（例えば、低血圧）を生じるということである。
【００３７】
（（ｉｉ）実験プロトコール）
ヒト組換えＢＮＰ（Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）剤、Ｓｃｉｏｓ，Ｉｎｃ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）のＩＲ  対  ＩＶ投与を、イヌモデル（２頭の動物）において比較した。ＩＲ注入を、ＦｌｏｗＭｅｄｉｃａ  ＢｅｎｅｐｈｉｔＴＭ注入システム（ＦｌｏｗＭｅｄｉｃａ，Ｉｎｃ．）を使用して達成した。ＩＶ投与およびＩＲ投与を、各動物において順次行い、投与期間を５日空け、動物の洗い流しおよび再順化を可能にした。両動物の第１日目にＩＶ投与を行った。ＢＮＰ投与経路以外は、全ての他のパラメーターは、両イヌのＩＶ投与とＩＲ投与との間で同一であった。
【００３８】
イヌ＃１は、２ｍｃｇ／ｋｇ／分のＢＮＰのボーラスを受容し、続いてすぐに０．１５ｍｃｇ／ｋｇ／分のＢＮＰ注入を９０分間受け、それに２時間の洗い流し期間が続いた。次いで、平均動脈圧（ＭＡＰ）が約３０％まで上昇するまで（およそ１時間）フェニレフリンを介して血管収縮を誘導し、次いでＢＮＰを０．１５ｍｃｇ／ｋｇ／分で９０分間再投与した。
【００３９】
イヌ＃２は、２ｍｃｇ／ｋｇ／分のＢＮＰボーラスを受容し、その後すぐに、ＢＮＰの４時間連続注入を０．１５ｍｃｇ／ｋｇ／分で受容した。
【００４０】
重要な指標は、ＩＲおよびＩＶのＢＮＰ投与後のＢＮＰの血清レベル（薬物動態、両動物）、ならびにＩＲおよびＩＶのＢＮＰ投与に応じた血圧反応（イヌ＃１のみ）を含んだ。
【００４１】
（（ｉｉｉ）結果）
ＩＲ注入およびＩＶ注入に関する相当する時点における血清ＢＮＰレベル間の平均の差は、それぞれイヌ＃１およびイヌ＃２において、７５％および６６％ならびに６１％および６９％であった（どちらの場合でも、ＩＶ投与でより高かった）。図３を参照のこと。
【００４２】
イヌ＃１において、フェニレフリン投与に伴うＩＶ  ＢＮＰ投与によって、ＭＡＰの５０％最大減少を観察した。一方で、ＩＲ  ＢＮＰ投与においては、フェニレフリンを介した人工的に増加したＭＡＰの存在下で、１５％の最大減少のみが見られた。図Ａ４および４Ｂを参照のこと。ＩＶ投与と比較した場合のＭＡＰに対する効果の相対的な欠如は、より低い全身ＢＮＰレベルという効果が、ＩＲ投与と腎臓の初回通過効果とに起因することを実証した。
【００４３】
（（ｉｖ）結論）
ＢＮＰのＩＲ投与は、同じ用量のＩＶ投与よりもおよそ６１〜７５％低い全身レベルをもたらした；したがって、実験仮説を保つ有意な腎臓初回通過効果を実証した。コントロールとされた、フェニレフリンの投与を介して達成されたＭＡＰという類似するベースライン条件下で、ＩＶ投与による低血圧効果である５０％最大減少  対  同用量のＩＲによる１５％最大減少が、また示された。これらの知見に基づいて、ＢＮＰ（および他のナトリウム排泄増加性ペプチド）のＩＲ投与が、局所用量を増加させ、同時に全身性副作用を減少させることによって高い腎臓効果を可能にする可能性がある。なぜなら、腎臓の初回通過効果は、薬物への全身性曝露を低減させるからである。このことは、有効用量が低血圧もしくは他の副作用によって制限されている患者に、顕著な臨床上の利益を提供する。
【００４４】
本発明の種々の改変および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者に明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態とともに記載されたが。特許請求される本発明が、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際、記載された本発明の実施の様態の種々の改変は、当業者に明らかであり、特許請求の範囲内であることが意図される。本明細書において引用される全ての刊行物、特許、および特許公開は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の一実施形態である、腎動脈への順行性送達のために意図される二股の注入カテーテルを示す。このカテーテルは、上腕動脈へのアクセスに適切な長さの可撓性のシャフトと、ランダムな形状の伸展性部分とを有する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示すような順行性カテーテルに関する、二股の注入枝構造の別の実施形態を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明のさらなる実施形態である、腎動脈への逆行性送達のために意図される二股の注入カテーテルを示す。このカテーテルは、大腿動脈もしくは腸骨動脈へのアクセスに適切な長さの可撓性のシャフトと、ランダムな形状の伸展性部分とを有する。
【図１Ｄ】図１Ｄは、図１Ｃに示すような逆行性カテーテルに関する、二股の注入枝形状のさらなる実施形態を示す。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態である、カテーテルシャフトに沿ってコイルの形状に構造化された部分を有するカテーテルを示す。この設計は、カテーテルの腎臓配置に影響することなく、患者の動きに適応する。
【図３】図３は、２頭の異なる試験動物における、ＢＮＰの腎臓内（ＩＲ）投与  対  静脈内（ＩＶ）投与の結果としての、全身ＢＮＰ濃度を示すグラフを示す。血清ＢＮＰレベルにおける７５％および６６％、ならびに６１％および６９％の差異が、ＢＮＰのＩＲ（黒菱形）注入  対  ＩＶ（黒四角）注入によって、それぞれイヌ＃１（実線）およびイヌ＃２（破線）において、相当する時点で見られた。
【図４Ａ】図４Ａは、静脈内（ＩＶ）ＢＮＰ投与に起因する平均動脈圧の変化を示すグラフを示す。フェニレフリンによって誘導された収縮させられた血管状態の間のＩＶ  ＢＮＰ投与による、５０％の最大ＢＰ減少は、ＢＮＰの坑血管収縮効果を実証した。
【図４Ｂ】図４Ｂは、腎臓内（ＩＲ）ＢＮＰ投与に対する平均動脈圧の変化を示す別のグラフを示す。フェニレフリンによって誘導された収縮させられた血管状態の間のＩＲ  ＢＮＰ投与による、１５％の最大ＢＰ減少が示される。ＩＶ投与と比較した場合のＭＡＰに対する効果の相対的な欠如は、より低い全身ＢＮＰレベルという効果が、ＩＲ投与と腎臓の初回通過効果とに起因することを実証した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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2007537298.tif 000012