(57)【要約】高血糖および糖尿病の予防または治療的処置に有用である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。2007533722.tif 000026
2007533722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007533722.tif 000019
［式中、
Ｖは、（ＣＨ2）kであり、その中で一つのＣＨ2基はＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨＸ、ＣＸＸ1、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）、ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）、またはＣ（ＯＨ）（Ｃ1-4アルキル）で適宜置換されてもよく；
ＸおよびＸ1は、独立してフルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、またはヘテロアリール基から選択され、いずれの基も独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、あるいはＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換されるか；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、独立してＣ1-2アルキルおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で適宜置換される４〜８員ヘテロ環を形成し；
ｋは、２〜７の整数であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；および
実線と一緒になった点線は、適宜二重結合を形成し、Δは、二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
実線と一緒になった点線が二重結合を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
実線と一緒になった点線が単結合を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
実線と一緒になった点線が単結合を形成し、アミドカルボニル炭素のα位の不斉中心の絶対配置が（Ｒ）である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｋが４または５である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
−ＨＣ＜および＞Ｖによって形成される基が、３−オキソシクロペンチル、４−オキソシクロヘキシルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルを表す、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2の両方共が水素であることはない、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、ＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリルアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；および
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
から選択される化合物、またはそのいずれか一つの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つに記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなるＧＫの活性化が望ましい症状の予防または治療方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる高血糖または糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物が、１またはそれ以上の他の抗高血糖剤または抗糖尿病剤と組み合わせて投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
予防上の有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる、前糖尿病性高血糖または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病の予防方法。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007533722.tif 000020
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、該方法が、式（ＩＶ）：
【化３】
2007533722.tif 000021
の化合物と式（Ｖ）：
【化４】
2007533722.tif 000022
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびΔが、請求項１に定義される］
の化合物またはその塩との縮合を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2007533722.tif 000023
の化合物の製造方法であって、該方法が、式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2007533722.tif 000024
の化合物と式（Ｖ）：
【化７】
2007533722.tif 000025
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、請求項１に定義される］
の化合物またはその塩との縮合を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
Ｒ1が、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基または４〜６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；
ｍが、０であり；および
Δが、（Ｅ）配置を有する二重結合であることを示す
請求項１９に記載される、式ＩＶの化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、Ｃ3-7シクロアルキル基または４〜６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；および
ｍが、０である
請求項２０に記載される、式ＶＩＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリ（シクロ）置換アミド化合物に関する。特に、本発明は、アミド化合物に関し、ｉ）そのカルボニル炭素において、フェニル環および炭素環に結合したエチル／エテニルで置換され、およびｉｉ）そのアミノにおいて、グルコキナーゼのモジュレーターであり、高血糖および糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防または治療的処置に有用であるフルオロ置換されたチアゾール環で置換されたアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、血漿グルコースレベルを体内で制御するのに重要であると考えられる。主に肝臓および膵臓で見出されているＧＫは、グルコースの初期代謝を触媒する４つのヘキソキナーゼのうちの一つである。該ＧＫ経路は、他のヘキソキナーゼ経路より高いグルコースレベルで飽和状態となる［参照、R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496（1993）］。ＧＫは、哺乳類のグルコースバランスを維持するのに重要である。ＧＫを発現しない動物は、糖尿病で誕生後まもなく死に至り、一方、ＧＫを過剰発現した動物は、耐糖能障害となる。ＧＫの活性化は、高インスリン性低血糖に導くことができる。［例えば、H.B.T. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246（2002）を参照］。さらに、ＩＩ型若年発症型成人型糖尿病は、ＧＫ遺伝子内で機能喪失型変異によって引き起こされ、このことはＧＫがヒトにおいて、グルコースセンサーとして作用することを示唆する［Y. Liang et al., Biochem. J. 309:167-173（1995）］。従って、ＧＫを活性化する化合物は、該ＧＫの感覚系の感受性を増加し、高血糖、特にＩＩ型糖尿病に関連する高血糖の治療に有用であり得る。それ故、糖尿病を治療するためにＧＫを活性化する新規化合物を提供することが望まれる。
【０００３】
国際特許公開 WO2001/044216 および米国特許第6353111号は、ＧＫ活性化剤として、（Ｅ）−２，３−二置換−Ｎ−ヘテロアリールアクリルアミド体を記載している。国際特許公開 WO2002/014312 および米国第6369232号、第6388088号、第6441180号は、テトラゾリルフェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2000/058293、欧州特許出願 EP1169312 および米国特許第6320050号は、アリールシクロアルキルプロピオンアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2002/008209 および米国特許第6486184号は、抗糖尿病剤として、アルファ−アシルおよびアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2001/083478 は、ヒダントイン含有ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2001/083465 および米国特許第6388071号は、アルキニルフェニルヘテロ芳香環ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2001/085707 および米国特許第6489485号は、パラ−アミン置換フェニルアミンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2002/046173 および米国特許第6433188号、第6441184号、および第6448399号は、縮環ヘテロ芳香族ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2002/048106 および米国特許第6482951号は、イソインドリン−１−オンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2001/085706 は、ＩＩ型糖尿病の治療のための置換フェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。米国特許第6384220号は、パラ−アリールまたはヘテロアリール置換フェニルＧＫ活性化剤を記載している。フランス特許第2834295号は、ヒトＧＫの精製および結晶構造のための方法を記載している。国際特許公開 WO2003/095438は、ＩＩ型糖尿病の治療のためのＧＫ活性化剤として、Ｎ−ヘテロアリールフェニルアセトアミドおよび関連化合物を記載している。米国特許第6610846号は、ＧＫ活性化剤として、シクロアルキルへテロアリールプロピオンアミドの製造法を記載している。国際特許公開 WO2003/000262 は、ビニルフェニルＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公開 WO2003/000267 は、ＧＫモジュレーターとして、アミノニコチン酸誘導体を記載している。国際特許公開 WO2003/015774 は、ＧＫモジュレーターである化合物を記載している。国際特許公開 WO2003/047626 は、ＩＩ型糖尿病を治療するためのグルカゴンアンタゴニストと組み合わせて用いる、ＧＫ活性化剤の使用を記載している。国際特許公開 WO2003/055482 は、ＧＫ活性化剤として、アミド誘導体を記載している。国際特許公開 WO2003/080585 は、糖尿病および肥満症を治療するためのＧＫ活性を有するアミノベンズアミド誘導体を記載している。国際特許公開 WO2003/097824 は、ヒト肝臓のＧＫの結晶および構造に基づくドラッグデザインのそれらの使用を記載している。国際特許公開 WO2004/002481 は、ＧＫ活性化剤としてアリールカルボニル誘導体を開示している。国際特許公開 WO2004/072031 および WO2004/072066（本出願の優先日後に公開された）は、グルコキナーゼのモジュレーターである種々のトリ（シクロ）置換アミド化合物を開示している。
【０００４】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2007533722.tif 000003
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、高血糖および糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防または治療的処置に有用である。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2007533722.tif 000004
［式中、
Ｖは、（ＣＨ2）kであり、その中で一つのＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨＸ、ＣＸＸ1、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）、ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）、またはＣ（ＯＨ）（Ｃ1-4アルキル）で適宜置換されていてもよく；
ＸおよびＸ1は、独立してフルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、またはヘテロアリール基から選択され、いずれの基も独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環基、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、あるいはＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環基、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換されるか；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、独立してＣ1-2アルキルおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で適宜置換される４〜８員ヘテロ環基を形成し；
ｋは、２〜７の整数であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２または３であり；および
実線が一緒になった点線は、適宜二重結合を形成し、Δは、該二重結合が（Ｅ）配置を有することを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００６】
実線が一緒になった点線は単結合を形成するなら、アリール環と−ＨＣ＜＞Ｖを含む側鎖をアミドカルボニル炭素につなぐ炭素、すなわち、「*」でラベルした炭素原子は、キラル中心である。従って、この中心において、該化合物はラセミ体として、もしくは（Ｒ）または（Ｓ）配置の単一のエナンチオマーとしてのどちらであってもよい。（Ｒ）−エナンチオマーが好ましい。「＃」でラベルした炭素原子もまた、キラルであり得る。従って、この中心で、該化合物はラセミ体として、または（Ｒ）または（Ｓ）配置の単一のエナンチオマーとしてのどちらであってもよい。実線と一緒になった点線が単結合を表す場合、（Ｒ）−エナンチオマーが好ましい。実線と一緒になった点線が二重結合を形成する場合、（Ｓ）−エナンチオマーが好ましい。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化３】
2007533722.tif 000005
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびΔが、上記式（Ｉ）に定義される］
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、−ＨＣ＜および＞Ｖで形成される基が、例えば、３−オキソシクロペンチル、とりわけ（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル、４−オキソシクロヘキシルまたは３−ヒドロキシシクロペンチル、特に（Ｒ）−３−オキソシクロペンチルのようなオキソシクロアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルを表す、式（Ｉａ）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００９】
さらに好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化４】
2007533722.tif 000006
［Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびｍが、上記式（Ｉ）に定義される］
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
この好ましい態様における具体例として、本発明は、−ＨＣ＜および＞Ｖで形成される基が、例えば、３−オキソシクロペンチル、とりわけ（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル、４−オキソシクロヘキシルまたは３−ヒドロキシシクロペンチル、特に（Ｒ）−３−オキソシクロペンチルのようなオキソシクロアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルを表す、式（Ｉｂ）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００以下であり、より好ましくは６００以下であり、最も好ましくは５００以下である。
【００１２】
本発明において、Ｒ1およびＲ2の両方共が水素であることはないのが好ましい。
【００１３】
本発明において、Ｒ1は、好ましくはＣＦ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3、またはトリアゾリルであり；より好ましくはＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；最も好ましくはＳＯ2Ｒ3またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、とりわけＳＯ2Ｒ3がよい。
【００１４】
特に、Ｒ1はＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキルであり、とりわけＳＯ2シクロプロピルがよい。
【００１５】
本発明において、Ｒ2は、好ましくは水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり；より好ましくは水素またはクロロである。
【００１６】
本発明において、Ｒ3は、好ましくはＣ1-3アルキルまたはＣ3-4シクロアルキルであり、より好ましくはＣ3-4シクロアルキルであり、とりわけシクロプロピルがよい。
【００１７】
本発明において、Ｒ4およびＲ5は、好ましくは独立して、例えば、Ｒ4およびＲ5のうち一つが水素であり、他方がエチルであるような水素またはＣ1-4アルキル、または４〜８員ヘテロ環基を形成するように結合するのがよい。Ｒ4およびＲ5の両方共が、水素であることはないのが好ましい。
【００１８】
本発明において、ｍは、好ましくは０である。
【００１９】
本発明において、Ｖは、好ましくは（ＣＨ2）kであり、その中で一つのＣＨ2基がＣＨ（ＯＨ）またはＣ＝Ｏで置換される。
【００２０】
本発明において、ｋは、好ましくは４または５である。
【００２１】
記載されうる本発明の具体的な化合物は、
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリルアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；および
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
またはそのいずれか一つの医薬的に許容される塩である。
【００２２】
各変数記号についての好ましい基は、一般的に各変数記号について別々に上記で挙げられているが一方、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）のいくつかまたはそれぞれの変数記号がそれぞれの変数記号について、好ましい、より好ましい、最も好ましい、とりわけまたは特に挙げられた基から選択されている化合物が含まれる。従って、本発明は、好ましい、より好ましい、最も好ましい、とりわけおよび特に挙げられた基のすべての組合せを含むことを意図する。
【００２３】
本明細書において、特に指示しない限り、「アルキル」、ならびに例えば、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等のような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖または分枝鎖あるいはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００２４】
本明細書において、例えば「Ｃ0-4アルキル」とは、０〜４個の炭素、すなわち直鎖または分枝鎖配置の０、１、２、３、または４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。該アルキルが末端基である場合、炭素を持たないアルキルは、水素である。アルキルが架橋する（結合する）基である場合、炭素を持たないアルキルは、直接結合である。
【００２５】
用語「シクロアルキル」および「炭素環」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環の飽和Ｃ3-7炭素環が含まれる。シクロアルキルおよび炭素環の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。
【００２６】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００２７】
用語「アリール」とは、例えば、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２８】
特に指示しない限り、用語「ヘテロ環」とは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む飽和した４〜８員環が含まれる。該ヘテロ原子は、お互い直接結合しない。ヘテロ環の具体例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン等が含まれる。ヘテロ環の他の具体例には、硫黄含有環の酸化体が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもまた、ヘテロ環であるとみなされる。
【００２９】
特に指示しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環の具体例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルがある。
【００３０】
上式では、特定の位置での明確な立体化学を示していない。本発明には、特に記載または指示する場合を除いて、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体など）およびその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、特に記載または指示する場合を除いて、立体異性体の混合物ならびに単離される特定の立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を製造するために使用される合成手順の過程中、または当業者に公知のラセミ化またはエピメリ化を用いると、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物である。上式の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に記載または指示する場合を除き、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物も含まれる。上式の化合物およびその医薬的に許容される塩は、溶媒和物または多形体が存在する場合、本発明にはいずれかの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、該溶媒が薬理学的に許容される限り特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が用いられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬用途を意図しているので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態で提供され、例えば、少なくとも６０％純度であり、より適当な純度は少なくとも７５％であり、少なくとも９５％純度であり、とりわけ９８％純度がよい（％は、重量基準に対する重量）。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体との組合せを含む医薬組成物も含まれる。
【００３３】
好ましくは、該組成物には医薬的に許容される担体および無毒の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３４】
さらにこの態様において、本発明には、医薬的に許容される担体および無毒の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＫの活性化によって高血糖および糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防および治療のための医薬組成物が含まれる。
【００３５】
本発明はまた、医薬品として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００３６】
本発明化合物および組成物は、例えば、ヒトのような哺乳類において、高血糖および糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病を治療するために有効である。
【００３７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなるＧＫの活性化が望ましい症状の予防または治療的処置の方法も提供する。
【００３８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる高血糖または糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防または治療的処置の方法も提供する。
【００３９】
本発明はまた、予防上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる、前糖尿病性高血糖または耐糖能異常を示すヒトにおいて、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防方法も提供する。
【００４０】
本発明はまた、ＧＫ活性化剤として、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４１】
本発明はまた、高血糖または糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４２】
本発明はまた、前糖尿病性高血糖または耐糖能異常を示すヒトにおいて、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４３】
本発明はまた、ＧＫの活性化のための医薬品製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４４】
本発明はまた、高血糖または糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防または治療的処置のための医薬品製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４５】
本発明はまた、前糖尿病性高血糖または耐糖能異常を示すヒトにおいて、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病の予防のための医薬品製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００４６】
本発明の化合物および組成物には、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン等）、グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ペプチドまたは非ペプチドグルカゴンアンタゴニスト）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール等）、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤等（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）；または抗肥満剤等（例えば、シブトラミン、オルリスタット等）が含まれる、１またはそれ以上の他の抗糖尿病剤または抗高血糖剤と組み合わせて適宜用いられ得る。本発明化合物および組成物、ならびに他の抗糖尿病剤または抗高血糖剤は、同時に、連続的に、または分けて投与され得る。
【００４７】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明化合物が酸性である場合、その対応する塩が無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容される無毒の塩基から容易に調製することができる。かかる無機塩基から生じる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩がよい。医薬的に許容される無毒の有機塩基から生じる塩には、１級、２級および３級アミン、ならびに自然発生的および合成アミンのような環状アミンおよび置換アミンが含まれる。塩を形成することができる他の医薬的に許容される無毒の有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００４８】
本発明化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から都合良く調製することができる。当該酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、および酒石酸がよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体および他の治療成分または補助成分を適宜含む。いずれの所定の場合においても、最も適した経路には、活性成分が投与される特定の宿主および症状の性質ならびに重症度に依存するが、経口、経腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与、ならびに吸入を介する投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、容易に単位投与形態で投与され、薬学の当該技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００５０】
本発明に記載の医薬組成物は、好ましくは経口投与に適用される。
【００５１】
実際に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接な混合で併せられる。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のような投与のための所望の剤形に依存して多種多様な形態を取りうる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、小袋（サシェット）または錠剤のような経口投与に適した個別単位として投与することができる。さらに該組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体の懸濁液として、非水性液体として、油水乳濁液として、または水油乳濁液として投与することができる。上で説明された一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出手段および／または送達装置によっても投与され得る。該組成物は、薬学的方法のいずれかによって調製され得る。一般に、かかる方法は、活性成分と１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体を混合するステップを含む。一般に、該組成物は、活性成分を液体担体、または細かく分けられた固体担体、あるいは両方と均一および密接に混合することにより調製される。次いで該生成物は、所望の形状へと容易に仕上げられ得る。
【００５２】
従って、本発明の医薬組成物には、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の治療活性のある化合物と組み合わせた医薬組成物内にも含まれる。
【００５３】
本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容されるリポソーム製剤が含まれる。
【００５４】
使用される医薬担体には、例えば、固体、液体、または気体でありうる。固体担体の具体例には、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の具体例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、および水である。気体担体の具体例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００５５】
経口投与形態のための組成物の調製において、いずれも簡便な医薬媒体を用いうる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存剤、着色剤等は、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤を形成するために使用されてもよく；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体は、粉剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤を形成するために使用してもよい。それらの投与が容易なため、錠剤およびカプセルは、固体の医薬担体が用いられる好ましい経口投与単位である。適宜錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によって、適宜コーティングされ得る。
【００５６】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜１またはそれ以上の補助成分または補助剤と一緒に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤もしくは他の賦形剤と適宜混合して、粉剤または顆粒のような流動形態において、活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製され得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性な賦形剤；例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギニン酸のような顆粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていないか、または分解および胃腸管での吸収を遅延させる公知技術によってコーティングされてもよく、それによって、より長い時間作用の持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間を遅延させる材料が使用され得る。
【００５７】
ハードゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性な固体賦形剤と混合させる。ソフトゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、水または例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルのような油媒体と混合させる。成形した錠剤は、湿らせた粉末化した化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分、および活性成分を約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含む小袋（サシェット）またはカプセル剤をそれぞれ含む。
【００５８】
例えば、ヒトへの経口投与することを意図した製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化してもよい適当で都合のよい量の担体材料を配合して約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含みうる。単位投与形態は、一般的に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。
【００５９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中で活性な化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中におけるその混合物で調製される。さらに保存料も、微生物の有害な増殖を予防するために含まれうる。
【００６０】
注射剤での使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散剤を含む。さらに該組成物は、かかる滅菌注射溶液または分散剤の用時調製用滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終の注射用形態は、滅菌されなければならず、容易に注射可能な有効な液体である必要がある。該医薬組成物は、製造および保存条件で安定でなければならず；従って、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適当なそれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等のような局所使用に適した形態であり得る。さらに組成物は、経皮装置で使用するために適した形態でありうる。これらの製剤は、通常の処理方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて調製してもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、化合物の約５重量％〜約１０重量％と共に疎水性材料および水と混合することにより調製され、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生じる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、該担体が固体である経腸投与に適した投与形態でありうる。該混合物は、単位用量の坐薬を形成するのが好ましい。適当な担体は、当該技術分野で一般的に使用されるココアバターおよび他の材料を含む。該坐薬は、組成物を軟化または溶解した担体と最初に混合し、続いて冷却し、成形することで好都合に形成してもよい。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、吸入投与に適する形態であり得る。かかる投与は、例えば、Taylor and FrancisのXian ZengらのParticulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, 2000、Marcel DekkerのAnthony Hickeyの Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, 1992、CRC PressのP.R. Byronの Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor に記載の担体を用いて製剤化する。
【００６４】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような１またはそれ以上の追加の担体成分を含んでもよい。さらに他の補助剤は、該製剤を指定された患者の血液と等張にするために含みうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物は、粉剤または液体濃縮形態で調製してもよい。
【００６５】
一般的に、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベル、または１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約１０ｇが上に示した症状の治療に有用である。例えば糖尿病は、１日あたり体重のｋｇあたりの化合物が約０．０１〜１００ｍｇの投与であるか、または１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇを投与する事によって有効に治療され得る。
【００６６】
しかしながら、いずれの特定の患者のための特定の投与量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せおよび治療を行う特定の糖尿病患者における疾病の重症度を含む多様な因子に依存することが理解される。さらに本発明化合物およびその塩は、高血糖症状の予想において、予防的に必要とされる量以下で投与されうる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、本明細書で記載のアッセイにおいて説明されるように、公知のグルコキナーゼ活性化剤と比較して、有利な特徴を示しうる。特に、本発明化合物は、公知のＧＫ活性化剤と比較して、Ｋm、Ｖmax、ＥＣ50、最大活性化（グルコース濃度＝５ｍＭ）、および／または基礎血液グルコースレベル（例えば、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）における最大血液グルコースの減少に関する改善値、または他の有利な薬理的特徴を示しうる。
【００６８】
本発明に従って、式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム１：
【化５】
2007533722.tif 000007
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびΔは、上記の通りであり、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキルである］
で図示されたプロトコルに従って調製され得る。
【００６９】
アルデヒド体ＩＩおよびフェニル酢酸エステル体ＩＩＩは、市販品として入手可能であるか、または公知技術を用いて容易に調製される。例えば、テトラヒドロフラン中、例えば、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基によって、−７８℃で生成したフェニル酢酸エステル体ＩＩＩ（Ｒ11＝Ｃ1-4アルキル）のα−カルバニオンは、ＩＩと縮合し、α，β−不飽和エステルを与え（T. Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773）、例えば、水酸化ナトリウム（W. L. Corbett et al., WO2001/44216）を用いてけん化し、ＩＶを生成する。もし必要なら、例えば、式ＩＩの化合物中のオキソまたはヒドロキシ基のような中間体化合物のいずれの官能基も保護されてもよく、該保護基は、通常の手段を用いて除去される。例えば、オキソ基はケタールとして、ヒドロキシ基は、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルのようなエーテルとして保護されうる。
【００７０】
α，β−不飽和カルボン酸体ＩＶは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃で、例えば、ポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような多様なカップリング条件を用いて実施例に記載したとおり調製される、２−アミノ−５−フルオロチアゾール体Ｖまたは塩酸塩のようなそれの塩と縮合し、（Ｉａ）を得る（代表的な手順は、http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdfを参照されたい。そして、Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California から入手可能である）。
【００７１】
本発明に従って、式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキーム２で図示されたプロトコルに従って調製されうる。
【化６】
2007533722.tif 000008
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、上記と同義であり、Ｙは、ＣＯ2Ｒ12であり、Ｒ12が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり；Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は、１またはそれ以上のフッ素で適宜置換されたＣ1-4アルキルであるか、または適宜置換されたアリールである］
【００７２】
ハライドおよびスルホン酸エステル体ＶＩならびにフェニル酢酸およびエステル体ＶＩＩは、市販品として入手可能であるか、または例えば、国際特許公開 WO2000/058293、WO2001/044216 および WO2003/095438 に記載されるような公知技術を用いて容易に調製される。これらのアルキル化剤は、テトラヒドロフラン中、−７８℃で、≧２当量のリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基によって生じた、フェニル酢酸体ＶＩＩのジアニオンと反応させて、直接的に化合物ＶＩＩＩを生成してもよい（F. T. Bizzarro et al., WO2000/58293）。または、テトラヒドロフラン中、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基によって生じた、フェニル酢酸エステル体ＶＩＩのα−カルバニオン（L. Snyder et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7033-7037）は、化合物ＶＩによってアルキル化し、α置換エステル体を得ることができる。これらのエステル体のけん化は、例えば、メタノール水溶液中、２０℃から還流条件で水酸化ナトリウムを用いてカルボン酸体ＶＩＩＩに導く。もし必要なら、式ＶＩの化合物中の例えばオキソまたはヒドロキシ基のような中間体化合物内のいずれの官能基も保護してもよく、保護基は通常の手段を用いて除去されうる。例えば、オキソ基は、ケタールとして、ヒドロキシ基は、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルのようなエーテルとして保護してもよい。
【００７３】
カルボン酸体ＶＩＩＩは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃で、ポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような多様なカップリング条件（代表的な手順は、http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf を参照されたい。そして、Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California から入手可能である）を用いて、実施例に記載したとおり調製される、２−アミノ−５−フルオロチアゾールＶ、またはその塩酸塩のような塩と縮合し、アミド体（Ｉｂ）を得る。
【００７４】
式（Ｉｂ）の化合物は、側鎖を含むアミドカルボニル炭素、アリール環、および−ＨＣ＜＞Ｖを連結する不斉炭素原子を有する。本発明に従って、不斉中心での好適な立体配置は、（Ｒ）である。
【００７５】
式（Ｉｂ）の化合物のピュアな（Ｒ）または（Ｓ）−立体異性体を単離することを望むなら、通常の化学的な手段のいずれかによって、キラルカルボン酸前駆体ＶＩＩＩのラセミ混合物を分割し、次いで、ごく僅かなラセミ化しか生じない試薬を用いて、エナンチオピュアなカルボン酸を２−アミノ−５−フルオロチアゾールＶ、またはその塩と縮合することが可能である。図示によって、ラセミ体ＶＩＩＩは、キラルなオキサゾリジノン誘導体（例えば、F. T. Bizzarro et al. WO2000/58293 を参照されたい）と縮合し、ジアステレオ異性体のイミド混合物を生じ、例えばカラムクロマトグラフィーのような通常の方法のいずれかによって分離される。ピュアなイミド体の加水分解は、立体的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）−カルボン酸を与え、次いで、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205208）のようなキラル中心のラセミ化を最小限にする試薬を用いて、２−アミノ−５−フルオロチアゾールＶまたはその塩と縮合し、式（Ｉｂ）のエナンチオピュアな（Ｒ）または（Ｓ）−アミド体を与える。または、式（Ｉｂ）のアミドのラセミ混合物は、例えば、ダイセル化学工業株式会社、東京、日本から購入することができる、キラル固定相を用いるキラル高速液体クロマトグラフィーによって分離される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物およびその製造中に使用するための中間体に存在する種々の官能基は、当業者に公知の置換基変換によって製造され得る。例えば、式ＶＩＩＩの化合物において、スルホニル基は、例えば、ｍＣＰＢＡを用いて、対応するスルファニル基の酸化により精製してもよい。
【００７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための詳細は、実施例に見出される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、一つずつまたは少なくとも２、例えば、５〜１０００個の化合物からなる化合物ライブラリーとして、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物で製造され得る。化合物ライブラリーは、当業者に公知の手順を用いて、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法または溶液か固相化学のどちらかを用いる多段階パラレル合成によって調製されうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物において、例えば、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシおよびアミノ基のような不安定な官能基は、保護してもよい。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成段階のいずれかで除去してもよく、または式（Ｉ）の最終化合物に存在していてもよい。種々の不安定な官能基を保護しうる方法および生じた保護誘導体を開裂するための方法の総説的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition 内に与えられる。
【００８０】
上と同義であるいずれの新規な中間体も、本発明の範囲内に含まれる。従って、本発明はまた、
ａ）Ｒ1は、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基または４−６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；
ｍは、０であり；および
Δは、該二重結合が（Ｅ）配置を有することを示す
上と同義である式ＩＶの化合物；および
ｂ）Ｒ1は、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ3-7シクロアルキル基または４〜６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；および
ｍは、０である
上と同義である式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【００８１】
これに限らないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含めたすべての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が本明細書の中で十分に説明されているように引例によって具体的かつ個別に引用するように引例によって本明細書に引用される。
【００８２】
実施例
材料および方法
カラムクロマトグラフィーは、特に指示しない限り、ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）で実施しうる。ＬＣＭＳデータは、二つの方法のうち一つを用いて得られ：方法Ａ：Waters Symmetry ３．５μ Ｃ18カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流量＝０．８ｍＬ／分）で、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含む（５％ＭｅＣＮ水）−ＭｅＣＮ溶液で６分かけて溶離し、２２０ｎｍでＵＶ検出しうる。グラジエント情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ＭｅＣＮ水)；１．２〜３．８分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ＭｅＣＮまで勾配を上げ；３．８〜４．４分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ＭｅＣＮで維持し；４．４〜５．５分：１００％ＭｅＣＮにまで勾配を上げ；５．５〜６．０分：１００％（５％ＭｅＣＮ水）まで戻す。方法Ｂ：ダイオードアレイ検出を用いる、Phenomenex Mercury Luna ３μ Ｃ18カラム（２．０×１０．０ｍｍ、流量＝１．５ｍＬ／分）で、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含む（５％ＭｅＣＮ水）−ＭｅＣＮ溶液（４：１→１：４）で２．９５分かけて溶離する。方法ＡおよびＢの両方のマススペクトルは、陽イオン（ＥＳ+）または陰イオン（ＥＳ-）モードのどちらかで、エレクトロスプレーイオン化源を用いて得られうる。常圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）スペクトルは、FinniganMat SSQ 7000C装置で得られうる。
【００８３】
以下の化合物の合成は、以前に報告されている：
７（Ｓ）−ヨードメチル−２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノナン：WO2003/095438。
【００８４】
略語および頭字語：
Ａｃ：アセチル；ＡＴＰ：アデノシン ５’−三リン酸；ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＦＡ：倍活性；ＧＫ：グルコキナーゼ；Ｇｌｃ：グルコース；Ｇ６Ｐ：グルコース−６−ホスフェート；Ｇ６ＰＤＨ：グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ；ＧＳＴ−ＧＫ：グルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ・グルコキナーゼ融合蛋白質；ＩＨ：イソヘキサン；ＬＨＭＤＳ：リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ：メチル；ＮＡＤＰ（Ｈ）：β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（還元体）；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；Ｐｈ：フェニル；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；ＴＦＡＡ：トリフルオロ無水酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８５】
中間体
製造１：５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
【化７】
2007533722.tif 000009
ＮＥｔ3（６３．４ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を攪拌した５−ブロモチアゾール−２−イルアミン臭化水素（１０２．７ｇ，３７９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）懸濁液に加えた。１時間後、ＴＦＡＡ（６４．２ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分以上かけて滴下して加えた。該混合物を１時間以上かけて２０℃まで昇温した後、さらに２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）を加え、生じた沈殿を回収した。濾液の水層を分離し、ＣＨＣｌ3（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮した。回収した沈殿および残渣固体を合わせて、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14でトリチュレートし、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。 δH (CDCl3): 7.45(1H,s), 13.05(1H,br). １．５８Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２５３ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を攪拌した上記のアミド体（５０．０ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液に、−７８℃で、５０分以上かけて滴下して加えた。１．５時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８６．０ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下して加えた。該混合液を３時間攪拌した後、−３０℃まで昇温した。Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を加え、該混合物をセライトパッドで濾過した。該固体を回収し、セライトをＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水で（２×４００ｍＬ）で抽出した。水層を合わせて、Ｅｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した後、２ＭのＨＣｌでｐＨ６．５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、Ｈ2Ｏ（２×４００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：３→１：２）により、Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。δH (CDCl3): 7.13 (1H,d). ＡｃＣｌ（１２．６ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を、攪拌したこのアミド体（１５．７ｇ，７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に０℃で、滴下して加えた。該混合液を２０℃で３０分間攪拌し、１時間加熱還流し、最後に減圧濃縮した。残渣固体をＴＨＦでトリチュレートし、標記化合物を得た。 δH (D2O): 7.00 (1H,d).
【００８６】
標記化合物の遊離塩基をエーテル中、ＨＣｌ塩で懸濁することにより調製し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、該エーテル層を乾燥し、エバポレートして遊離塩基を得て、すぐに使用した。
【００８７】
製造２：（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸エチル
【化８】
2007533722.tif 000010
ＳＯＣｌ2（８．２ｍＬ，１１２．０ｍｍｏｌ）を、攪拌した（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸（２０．００ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）懸濁液に−１０℃で加えた。該混合液を１６時間以上かけて、２０℃まで昇温させ、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、生じた溶液を水層のｐＨが中性になるまで、Ｈ2Ｏで洗浄した。さらに、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過し、溶媒をエバポレートして標記化合物を得た。m/z (ES+) = 284.1 [M+MeCN+H]+.
【００８８】
製造３−１４：２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオン酸、２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオン酸および２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオン酸を WO2003/095438 に記載のとおり製造し得る。実施例７〜１５の合成のために必要な式ＶＩＩＩのカルボン酸中間体を、適当なエステル体と４−ヨードメチル−ＨＣ＜＞Ｖとのアルキル化、続く生成物の加水分解を含む同じ一般的な手順によって調製し得る。
【００８９】
実施例７の合成に必要な式ＶＩＩＩのカルボン酸中間体を以下の通り製造した。
【００９０】
製造６ａ：（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸
【化９】
2007533722.tif 000011
２ＭのＮａＯＨ水溶液（１６３ｍＬ）を（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチル（４０．６２ｇ，１６２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に加え、攪拌した混合液を６０℃で２時間加熱した。冷却後、該混合液を１５０ｍＬまで濃縮し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、充分な量の濃ＨＣｌを、ｐＨを１に調整するために加え、生じた沈殿をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去し、標記化合物を得た。: m/z (ES-) = 221.0 [M-H+]-.
【００９１】
製造６ｂ：（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）酢酸
【化１０】
2007533722.tif 000012
ヒドラジン水和物（１４．１９ｇ，２８３．５ｍｍｏｌ）を−５０℃まで冷却し、（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸（製造６ａ，１２．６ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。激しく攪拌したスラリーを最初に室温まで昇温し、次いで、８０℃で５分間温めた。固体のＫＯＨ（８．７６ｇ，１５６．５ｍｍｏｌ）を４等分して加え、生じた溶液を１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を加え、水層をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、充分な量の濃ＨＣｌを、ｐＨを１に調整するために合わせた水層に加えた。次いで、生じた沈殿をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒のエバポレートによって、標記化合物を得た。 m/z (ES-) = 207.1 [M-H+]-.
【００９２】
製造６ｃ：２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１】
2007533722.tif 000013
無水アセトン（１４８ｍＬ）を（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）酢酸（製造６ｂ、１６．４１ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３２．６７ｇ，２３６．４ｍｍｏｌ）に加え、スラリーを形成し、攪拌しながら−１０℃まで冷却した。−１０℃を超えない温度を維持しながら、無溶媒のトリメチルアセチルクロリド（１０．２ｍＬ，８２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合液を−１０℃で２０分間攪拌し、０℃で２０分間温め、次いで、−１５℃まで冷却し、固体の（１（Ｒ），２（Ｒ））−（−）−シュードエフェドリン（１９．５３ｇ，１１８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、該反応混合物を室温にし、１．５時間攪拌し続けた。水（１００ｍＬ）を加え、該混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除去し、固体の黄色残渣をＥｔＯＡｃ−ＩＨから再結晶して、標記化合物を得た。 m/z (ES+)=356.1 [M+H]+.
【００９３】
製造６ｄ：２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸
【化１２】
2007533722.tif 000014
１Ｍ ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１６２ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６１ｍＬ）で希釈し、攪拌しながら−２０℃まで冷却した。添加の間、−１５℃以下に反応温度を維持しながら、２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（製造６ｃ，３０ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２４５ｍＬ）溶液をカニューレで１０分以上かけて加えた。該反応液を３０分以上かけて−７℃まで昇温させ、次いで−１２℃まで冷却し、７（Ｓ）−ヨードメチル−２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノナン（２７ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）およびＤＭＰＵ（１８．９ｍＬ）の混合溶液を、添加の間−７℃以下の反応温度を維持しながら、１０分以上かけてカニューレで加えた。該反応液を２℃まで昇温し、４．５時間攪拌した後、トルエン（７７０ｍＬ）および２０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ）の混合液を注いだ。激しく攪拌した後、有機層を分離し、２０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、分離後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、エバポレートし、生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，９：１から徐々に傾斜を変えて１：１まで）によって精製し、２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］−７（Ｒ）−ノニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを得た。 m/z (ES+)=648.3 [M+H]+. 攪拌したこのアミド体（３０．７ｇ，４７．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６２ｍＬ）溶液を４．５ＭのＨ2ＳＯ4水溶液（６１．５ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を穏やかな還流条件で１８時間加熱した。氷冷後、水（１６２ｍＬ）を加え、該混合液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、最終洗浄液のｐＨが中性となるように、水（３×２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）および濾過後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ、５：１から３：１まで変化させる）によって精製し、標記化合物を得た。 m/z (ES+)=305.1 [M+H]+.
【００９４】
製造６ｅ：２（Ｒ）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸
【化１３】
2007533722.tif 000015
攪拌した２（Ｒ）−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（３（Ｓ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸（製造６ｄ，５．０ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）溶液を１℃まで氷冷し、３℃以下の温度を維持しながら、７０％ｍＣＰＢＡ（８．０９９ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）を分けて加えた。６時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＴＨＦ）で精製し、標記化合物を得た。 m/z (ES+)=337.1 [M+H]+.
【００９５】
製造１５−１７：
実施例４〜６の合成に必要な式ＩＶの中間体は、以下の一般的な方法で製造され得る。必要なら、中間体化合物内のいずれの官能基、例えば、式ＩＩの化合物中のオキソまたはヒドロキシ基も保護してもよく、該保護基は通常の手段を用いて除去される。
【００９６】
方法Ａ：１．８Ｍ ＬＤＡのｎ−Ｃ7Ｈ16−ＴＨＦ−ＰｈＥｔ溶液（２４ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＰＵ（１９ｍＬ，１５３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下して加える。３０分後、適当なフェニル酢酸エステル体ＩＩＩ（２０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４２ｍＬ）溶液を滴下して加える。該混合液をさらに１時間攪拌した後、アルデヒド体ＩＩまたはその保護誘導体（２０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液で滴下して処理する。２０℃まで１６時間以上かけて昇温させた後、該反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２１０ｍＬ）でクエンチする。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーににより、アクリレートエチルエステル体を与える。例えば、このエステル体（１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）溶液を１時間加熱還流することにより、このエステル体をけん化する。冷却後、該混合液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過し、溶媒をエバポレートして、所望の（Ｅ）−アクリル酸を与える。
【００９７】
方法Ｂ：０．５Ｍ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（０．６３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を攪拌したフェニル酢酸エステル体ＩＩＩ（３．１６ｍｍｏｌ）、およびアルデヒド体ＩＩまたはその保護誘導体（３．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に滴下して加える。該混合液を８０℃で１６時間加熱した後、ＡｃＯＨで処理し、ｐＨを７に調整する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで、該溶液をＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーにより、アクリレートエチルエステル体を得る。上記の方法Ａのように、このエステル体をけん化し、所望の（Ｅ）−アクリル酸を得た。
【００９８】
実施例
以下の化合物は、一般的な下記の方法を用いて製造され得る。
【表１】
2007533722.tif 000016
【表２】
2007533722.tif 000017
【表３】
2007533722.tif 000018
【００９９】
方法Ｃ：攪拌したＰＰｈ3（３．５３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８８２ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、適当な式ＩＶまたはＶＩＩＩの化合物（９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、該混合液を０℃で２０分間攪拌し、次いで、２０℃で３０分間攪拌する。５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（９３３ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、該混合液を２０℃で２０時間攪拌する。溶媒をエバポレートした後、残渣を５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で分液する。さらに該水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を合わせて、Ｈ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮する。Chromatorex（登録商標）NH-DM1020 (富士シリシア化学株式会社、愛知県、日本；http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm も参照されたい）での残渣のクロマトグラフ精製（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ，９９：１）により、所望の化合物を得る。
【０１００】
方法Ｄ：ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，４２０μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６ｍｇ，４２０μｍｏｌ）を攪拌した適当な式ＩＶまたはＶＩＩＩの化合物（３２０μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加える。１５分後、該溶液を５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（３８ｍｇ，３８０μｍｏｌ）およびピリジン（６１μＬ，７６０μｍｏｌ）で処理する。該混合液を２０℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2および飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分液する。該有機層を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過し、溶媒をエバポレートし、所望の化合物を得て、もしラセミ体なら、キラル固定相ＨＰＬＣによって分離されうる。方法：CHIRAL CEL OJ（登録商標）（ダイセル化学工業株式会社、東京、日本）、10cmφ×25cm, MeOH (100%), 189mL/分, UV 285nm, 25℃．
【０１０１】
方法Ｅ：塩化オキサリル（０．２３ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌した適当な式ＩＶまたはＶＩＩＩの化合物（０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に加える。無水ＤＭＦ（５０μＬ）を加え、次いで、該混合液を０℃で２時間攪拌する。５−フルオロチアゾール−２−イルアミン［１５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ；該塩酸塩をＥｔ2Ｏおよび飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分液し、Ｅｔ2Ｏ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒をエバポレートすることにより得られる］およびピリジン（６９μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、該混合液を０〜５℃で１６時間攪拌した後、最後に２０℃まで昇温させて、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈する。該溶液を１ＭのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィーによる精製で、所望の化合物を得る。
【０１０２】
実施例７の化合物である、２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミドを下記の通り製造した。
【０１０３】
２（Ｒ）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（３（Ｒ）−オキソシクロペンチル）プロピオン酸（製造６ｅ，８９３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（３８ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、添加中０℃の温度を維持しながら、塩化オキサリル（０．４０８ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。無水ＤＭＦ（０．０８ｍＬ）を加え、該反応混合物を２．５時間攪拌した。２−アミノ−５−フルオロチアゾール（製造１，３４５ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、続いてピリジン（０．５３ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、５％ｗ／ｖクエン酸（２×３０ｍＬ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：２）で精製し、標記化合物を与えた。RT=3.47分；m/z (ES+)=437.1 [M+H]+.
【０１０４】
アッセイ
インビトロＧＫ活性：
WO2000／58293 に記載したのと同様のプロトコルを用いて、ＧＫ活性は、ＧＳＴ−ＧＫによるＧ６Ｐの生成物の、カップリング酵素としてのＧ６ＰＤＨでのＮＡＤＰＨの生成物へのカップリングによってアッセイし得る。
【０１０５】
ＧＫアッセイは、Costar社の平底９６−ウェルアッセイプレートを用い、最終インキュベーション量１００μＬで、３０℃にて実施する。該アッセイ緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｄ−Ｇｌｃ、５ｍＭ ＡＴＰ、６．２５ｍＭ ＮＡＤＰ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭジチオスレイトール、試験化合物または５％ＤＭＳＯ、３．０ユニット／ｍＬのＧ６ＰＤＨ、およびヒト肝臓ＧＫで生じる０．４μＬ／ｍＬ ＧＳＴ−ＧＫを含んでいる。ＡＴＰ、Ｇ６ＰＤＨ、およびＮＡＤＰは、Roche Diagnostics から購入してもよい。他の試薬は、＞９８％純度であり、関東化学から購入してもよい。該試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解した後、ＡＴＰを含まないアッセイ緩衝液に加えられる。この混合物を SPECTRAmax250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation，サニーバレー，カリフォルニア州）の温度コントロールされたチャンバーでプレインキュベートを１０分間行い、次いで該反応を１０μＬのＡＴＰ溶液を加えることにより開始する。
【０１０６】
該反応を開始した後、３４０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の測定として１０分間にわたるインキュベーションでモニターする。十分な量のＧＳＴ−ＧＫを、試験化合物を含まない５％ＤＭＳＯを含むウェル内に１０分間にわたるインキュベーションでのＯＤ340の増加を生じさせるために加える。予備試験では、ＧＫ活性において、８倍増加を生じる活性化剤の存在下でさえ、該ＧＫ反応は、この時間にわたって直線性があることを証明した。コントロールウェルにおけるＧＫ活性は試験ＧＫ活性化剤を含むウェル内での活性と比較する。ＧＫ活性における５０％上昇を生じさせる化合物濃度（すなわち、ＦＡ１．５）を計算する。ＧＫ活性化剤は、≦３０μＭでＦＡ１．５となった。試験化合物の希釈範囲を用いて、ＧＫ活性における最大増加は、５０％活性化を生じる試験化合物の濃度（ＥＣ50）と共に計算されうる。
【０１０７】
実施例７の化合物は、ＧＫの４倍以上の最大活性に達し、ＥＣ50＜０．５μＭであった。
【０１０８】
インビボＧＫ活性：
１８時間の絶食期間後、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、５０ｍｇ／ｋｇ体重でのＧＫ活性化剤を胃管栄養法で経口投与される。血液Ｇｌｃの定量は、６時間後投与の研究期間に５回行われる。
【０１０９】
マウス（ｎ＝５）は、体重を量って、経口処理前に１８時間の絶食を行う。ＧＫ活性化剤は、１３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で、WO 00／58293で報告されたゲルシア（Gelucire）ベヒクル（EtOH：Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/v/v）中で溶解する。マウスに、５０ｍｇ／ｋｇ投与と等しい体重のｋｇあたり７．５ｍＬの製剤で経口投与する。投与直前に、前投与（ゼロ時間）における血液Ｇｌｃ測定値は、動物の尾の小部分（＜１ｍｍ）を切って、分析用に１５μＬの血液を採取することで取得される。ＧＫ活性化剤処理後、さらに同じ尾の傷から１、２、４および６時間後投与での血液Ｇｌｃ測定値を取得する。結果は、５つのベヒクルで処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値と、５つのＧＫ活性化剤で試験が６時間にわたって処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値を比較することにより解釈される。化合物は、２つの連続したアッセイの時点でベヒクルと比較して、統計的に有意な減少を示す場合、活性があるとみなす。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月26日(2006.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007533722.tif 000027
［式中、
Ｖは、（ＣＨ2）kであり、その中で一つのＣＨ2基はＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨＸ、ＣＸＸ1、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）、ＣＨ（Ｃ1-4アルキル）、またはＣ（ＯＨ）（Ｃ1-4アルキル）で適宜置換され；
ＸおよびＸ1は、独立してフルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＳＯ2Ｒ3、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、またはヘテロアリール基から選択され、いずれの基もハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環基、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、あるいはＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、いずれの基も独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロ環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）から選択される１〜５個の置換基で適宜置換されるか；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、４〜８員ヘテロ環基を形成し、独立してＣ1-2アルキルおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で適宜置換され；
ｋは、２〜７の整数であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１，２または３であり；および
実線と一緒になった点線は、適宜二重結合を形成し、Δは、該二重結合が（Ｅ）配置を有することを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
実線と一緒になった点線が二重結合を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
実線と一緒になった点線が単結合を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
実線と一緒になった点線が単結合を形成し、アミドカルボニル炭素のα位の不斉中心の絶対配置が（Ｒ）である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが、０である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｋが、４または５である、請求項１〜５にいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
−ＨＣ＜および＞Ｖによって形成される基が、３−オキソシクロペンチル、４−オキソシクロヘキシルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルを表す、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2の両方共が水素であることはない、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、ＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリルアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）プロピオンアミド；
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピオンアミド；および
２（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオンアミド；
から選択される化合物、またはそのいずれか一つの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、およびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる、ＧＫの活性化が望まれる症状の予防または治療方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる高血糖または糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載が、１またはそれ以上の他の抗高血糖剤または抗糖尿剤と組み合わせて投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
予防上の有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与するステップからなる、前糖尿病性高血糖または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病の予防方法。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007533722.tif 000028
の化合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、該方法が、式（ＩＶ）：
【化３】
2007533722.tif 000029
の化合物と式（Ｖ）：
【化４】
2007533722.tif 000030
［式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびΔは、請求項１に定義される］
の化合物、またはその塩との縮合を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2007533722.tif 000031
の化合物の製造方法であって、該方法が、式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2007533722.tif 000032
の化合物と式（Ｖ）：
【化７】
2007533722.tif 000033
［Ｖ、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、請求項１に定義される］
の化合物またはその塩との縮合を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
−ＨＣ＜および＞Ｖによって形成される基は、オキソシクロアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルを表し；
Ｒ1が、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基または４〜６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；
ｍが、０であり；および
Δが、（Ｅ）配置を有する二重結合であることを示す
請求項１９に記載される、式ＩＶの化合物。
【請求項２２】
−ＨＣ＜および＞Ｖによって形成される基が、オキソシクロアルキルまたはヒドロキシシクロアルキルを表し；
Ｒ1が、ＳＯ2Ｒ3、またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、Ｃ3-7シクロアルキル基または４〜６員ヘテロ環基であり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して水素またはＣ1-4アルキルであるが、但し、Ｒ4およびＲ5の両方共が水素であることはなく；および
ｍが、０である
請求項２０に定義される、式ＶＩＩＩの化合物。
【国際調査報告】
2007533722.tif 000034
2007533722.tif 000035
2007533722.tif 000036
2007533722.tif 000037
2007533722.tif 000038
2007533722.tif 000039