(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2007515479.tif 000041のアセチルコリンレセプターリガンド（ここで、Ｄ、Ａｒ１、Ｅ、およびＡｒ２は明細書に記載される通りである）、ジアステレオ異性体、エナンイオマー、薬学的に受容可能な塩、製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの使用方法。
2007515479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007515479.tif 000040
〔式中、
Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
Ｅが、単結合、−Ｏ、−Ｓ、または−ＮＲ2であり；
Ｇが、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはＡｒ2から選択され、該Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環であり；
ここで各Ａｒ1またはＡｒ2部分は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２もしくは３個の置換基を有し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される〕
で表わされる化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素であり；
Ａｒ1が、０もしくは１個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、フェニルもしくは５員の複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、９員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
Ｅが、単結合であり；
Ｇが、水素、メトキシ、またはＡｒ2から選択され、該Ａｒ2が、０または１個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
ここで各Ａｒ1またはＡｒ2部分は、独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＨ3もしくは−Ｃ2Ｈ5から選択される１、２もしくは３個の置換基を有する、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｄが、酸素であり；
Ａｒ1が、フェニル、フラニル、チオフェニル、または１−メチル−１Ｈ−ピロリルから選択され；
Ｅが、単結合であり；
Ｇが、水素、メトキシ、フェニル、またはピリジルから選択され、そして
Ａｒ1が、１個のハロゲン置換基を有する、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｅが、単結合を表す請求項１に記載の化合物、またはそれらのエナンチオマー、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ａｒ1が、本明細書中で定義される任意の置換基を有するフラニルまたはチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下：
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−フェニル−フラン−２−イル）−メタノン；
ベンゾフラン−２−イル−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
ビフェニル−３−イル−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
４−［５−（（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−（（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン二塩酸塩、または
（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、もしくは薬学的に受容可能な塩である。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態を罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項８】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１０】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態を罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項１４】
疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
【請求項１６】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
【請求項１８】
α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、ヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態が、神経障害、精神異常、知能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害から選択される、上記使用。
【請求項１９】
時差ボケ、疼痛もしくは潰瘍性大腸炎の処置もしくは予防のための、もしくは禁煙を促進するための医薬の製造における、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザビシクロオクチルアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）のリガンドである化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低下したコリン作動性機能に関係するある範囲の障害（例えば、アルツハイマー病、認識障害もしくは注意障害、不安、うつ病、禁煙、神経保護、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群、およびパーキンソン病）の処置における、ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する化合物の使用は、ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３０，ｐｐ．４１−５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；およびＷｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ．２０５−２２３に議論されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2007515479.tif 000003
のニコチン性アセチルコリンレセプター活性化合物に関し、
ここで：
Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
Ｅが、単結合、−Ｏ、−Ｓ、または−ＮＲ2であり；
Ｇが、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはＡｒ2から選択され、該Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環であり；
【０００４】
ここで各Ａｒ1またはＡｒ2の部分は、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される置換基を有し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独でまたは他の治療活性化合物もしくは物質との組み合わせで、疾患および状態を処置するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、ならびに診断目的および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００６】
本発明の化合物は、以下の式Ｉ：
【化２】
2007515479.tif 000004
の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
【０００７】
ここで：
Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
Ａｒ1が、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
Ｅが、単結合、−Ｏ、−Ｓ、または−ＮＲ2であり；
Ｇが、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＡｒ2から選択され、該Ａｒ2が、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環であり；
ここで各Ａｒ1またはＡｒ2の部分は、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される置換基を有し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
【０００８】
特定の化合物は、以下の式Ｉの化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｄが、酸素であり；
Ａｒ1が、０もしくは１個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、フェニルもしくは５員の複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、９員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
Ｅが、単結合であり；
Ｇが、水素、メトキシ、またはＡｒ2から選択され、該Ａｒ2が、０または１個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する、６員の芳香族環または複素環式芳香族環から選択され；
ここで各Ａｒ1またはＡｒ2の部分は、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＨ3もしくは−Ｃ2Ｈ5から選択される置換基を有する。
【０００９】
より特定の化合物は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素であり；
Ａｒ1が、フェニル、フラニル、チオフェニル、または１−メチル−１Ｈ−ピロリルから選択され；
Ｅが、単結合であり；
Ｇが、水素、メトキシ、フェニル、またはピリジルから選択され、そして
Ａｒ1が、１個のハロゲン置換基を有する。
【００１０】
本発明の他の特定の化合物は、Ｅが単結合を表す式Ｉの化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００１１】
本発明のなお他の特定の化合物は、式Ｉの化合物であり、ここでＡｒ1は、本明細書中に定義されるような任意の置換基を有していてもよいフラニル、オキサゾール、またはチオフェニルである。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、本明細書中に記載される化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物を包含し、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、同じ元素の放射性同位体である。本発明のこの局面の特定の形態において、式Ｉの化合物は、トリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むことにより、またはトリチウムの場合においては、公知の方法によって水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法としては、（１）求電子ハロゲン化し、次いで、トリチウム源の存在下ハロゲンを還元する工程（例えば、パラジウム触媒の存在下、トリチウムガスを用いる水素化）か、または（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下において実施される水素をトリチウムと交換する工程が包含される。
【００１４】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合し、そしてアゴニズム、部分アゴニズム、およびアンタゴニズムによってα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。このようなトリチウム標識化合物を使用して、このような化合物の置換を測定するアッセイにおいて、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合するリガンドの結合を評価し得る。
【００１５】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物および治療におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の別の局面は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である疾患または状態の処置方法または予防方法を包含し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を前記疾患または状態を被る対象に投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明のこの局面の１つの実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である。
【００１９】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害である。
【００２１】
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害である。
【００２２】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、禁煙を促す方法であり、本方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する医薬組成物である。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてニコチン性アセチルコリンレセプター神経伝達の機能不全から起る本明細書に記載される状態または障害を処置または予防するのに有用な医薬組成物に関し、医薬組成物は、このような障害または状態を処置または予防するのに効果的な、ある量の式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能な付加的キャリアを含有する。
【００２６】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置、改善、または予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２７】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００２８】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
【００２９】
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載の上記の疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００３０】
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３１】
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３２】
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３３】
本発明のこの局面の別の実施形態は、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３４】
本発明のこの局面の別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００３５】
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、疼痛、または潰瘍性大腸炎を処置または予防するための医薬の製造における、上記のような化合物の使用である。
【００３６】
本発明の別の局面は、禁煙を促進するための医薬の製造、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本明細書中に記載される使用、方法、医薬、および医薬組成物について、使用される化合物の量および投与量は、もちろん、利用される化合物、投与様式、および所望の処置によって変化する。しかし、一般的に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与する場合、満足のいく結果が得られる。このような用量は、分割用量で１日に１〜４回、または徐放形態で与えられてもよい。男性について、全１日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に適切な単位投薬形態は、固体または液体の薬学的に受容可能なキャリア、滑沢剤、または希釈剤と混合した２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を含む。
【００３８】
式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、それら単独で使用することができ、または経腸投与または非経口投与のための適切な医薬製剤の形態で使用することができる。本発明のさらなる局面に従って、不活性な薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアと混合された、好ましくは８０質量％未満、およびより好ましくは５０質量％未満の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３９】
希釈剤、滑沢剤、およびキャリアの例としては、以下がある：
−錠剤および糖衣錠のため：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；  
−カプセルのため：酒石酸またはラクトース；
−注射剤のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤のため：天然油もしくは硬化油、またはワックス。
【００４０】
このような医薬組成物の製造方法をもまた提供し、本方法は、成分を混合する工程を包含する。
【００４１】
本発明に従う化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストである。理論によって限定されないが、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）サブタイプのアゴニストは、神経障害、精神異常、および知能障害を処置または予防するのに有用であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物、またはα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストでもある化合物よりも有利であると考えられている。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に、神経障害、精神異常、および知能障害の処置または予防における医薬品として適応とされる。精神異常の例としては、統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安が挙げられる。知能障害の例としては、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、および注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物はまた、疼痛、慢性疼痛の処置における、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、およびコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害の処置または予防における鎮痛剤として有用であり得る。
【００４２】
本発明の化合物は、さらに、時差ボケの処置または予防に、禁煙の促進、渇望における使用に、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含むニコチン中毒の処置または予防に有用であり得る。
【００４３】
本発明に従う化合物は、潰瘍性大腸炎の処置および予防に有用であることもまた考えられる。
【００４４】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
【００４５】
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ1-4アルキル」としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分が挙げられ、それ自体または他の基の一部であろうと、Ｃ1-4アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、そしてＣ3-4アルキル基としては、環状アルキル部分のシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ2-4アルケニル」としては、これらに限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ2-4アルキニル」としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、アリールとは、１、２、または３個の以下：ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選択される置換基を有していてもよいフェニル環をいう。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環をいい、ただし、複素環式芳香族環は、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００５２】
必要な場合、ヒドロキシル基、アミノ基、または他の反応基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）に記載されるような保護基を使用して保護し得る。
【００５３】
他に述べられない限り、反応は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ、そして通常、約１〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行われる。
【００５４】
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から標準的技術によって単離され得る。
【００５５】
言及され得る式Ｉの化合物の酸付加塩としては、無機酸の塩（例えば、塩酸および臭化水素酸の塩）；および有機酸により形成される塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、およびフマル酸塩が挙げられる。
【００５６】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、それらのエナンチオマー、または保護誘導体を、１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、塩が溶解しない溶媒または媒体、または塩が溶解する溶媒（例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくはジエチルエーテル）、または溶媒混合物中で行われ得、この溶媒は、真空でまたは凍結乾燥によって除去し得る。この反応は、複分解（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃａｌ）方法であり得るか、またはイオン交換樹脂で行い得る。
【００５７】
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
【００５８】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に示される試験で測定され得る：
試験Ａ−α7ｎＡＣｈＲサブタイプでの親和性アッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を、２０容積の冷均質化緩衝液（ＨＢ：成分濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＭｇＣｌ2  １；ＮａＣｌ  １２０；ＫＣｌ  ５：ｐＨ７.４）中で均質化する。均質化物を１０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を保存し、そしてペレットを再抽出する。プールした上清を、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢに再懸濁する。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭ［125Ｉ］−α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のいずれかと共に２１℃にて２時間インキュベートし、次いで濾過し、そしてＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄する。水中１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン））を用いる３時間のフィルターの前処理は、低フィルターブランク（１分あたり全カウントの０.０７％）のために重要である。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンによって記載し、そして特異的結合は典型的に７５％である。
【００５９】
試験Ｂ−α4ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性アッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ（１９８７）３１：１６９−１７４）を修正した手順を使用して、ラット脳（皮質および海馬）を、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイのように均質化し、１２,０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁する。４℃にて２０分後、膜（約０.５ｍｇ）を、３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれかと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過する。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的に８４％である。
【００６０】
試験ＡおよびＢについての結合データの分析
ＩＣ５０値および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎH）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬＬＦＩＴ（ＤｅＬｅａｎ  Ａ，Ｍｕｎｓｏｎ  Ｐ  Ｊ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ（１９７７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２）を用いて計算する。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９８７））を用いて一部位モデルに適合させ、それぞれ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得る。Ｋi値は、一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価する：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／ＫD）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５の場合は常に、ｎ＝１の値を使用し、そしてｎH≧１.５の場合は、ｎ＝２の値を使用する。サンプルを３連でアッセイし、そして典型的に±５％である。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬物濃度を使用して測定する。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂのいずれにおいても１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有することが予想されることを示す。
【００６１】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
【００６２】
〔実施例〕
本発明は、一般的に以下に示される以下の実施例によって説明される：
（ｉ）周囲温度（すなわち、１７〜２５℃の範囲）にて、そして不活性ガス（他に示されない限りは、アルゴンまたは窒素）雰囲気下で、作業を行った；
（ii）真空回転エバポレーターによってエバポレートを行い、そして濾過による残留固体の除去後、ワークアップ手順を行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順によって）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、ＩＣＮ  Ｅｃｏｃｈｒｏｍ  ６０  Ａｎｇｓｔｒｏｍシリカゲルで行った。精製法として逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を利用する場合、Ｇｉｌｓｏｎ器具（２１５インジェクター、３３３ポンプ、および１５５ＵＶ／Ｖｉｓ検出器）およびＶａｒｉａｎ  Ｃ８逆相カラム（６０Åの不均整なロード、８μｍの粒子サイズ、４１.４ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ）を利用した。勾配溶離を０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを用いて行った。他に示されない限り、サンプル回収は、２５４ｎｍでのシグナルに基づいた。順相高圧液体クロマトグラフィー（ＮＰ−ＨＰＬＣ）が必要であった場合、Ｄｙｎａｍａｘ器具（Ｄｕａｌ  ＳＤ−１ポンプ、ならびにＳｕｐｅｒｐｒｅｐ  Ｆｌｏｗ  ＣｅｌｌおよびＲａｉｎｉｎシリカ順相カラム（６０Åの不均整なロード、８μｍの粒子サイズ、４１.４ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ）を備えるＵＶ−１  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器））を利用した。定組成溶離は、ヘキサン中０.５％イソプロピルアルコールで行った。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、一般的に、二酸化炭素中メタノール（０.５％ジメチルエチルアミンを含有する）およびＢｅｒｇｅｒ  Ｄｉｏｌカラム（５ミクロン、６０Åの孔サイズ）を使用して、Ｂｅｒｇｅｒ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＳＦＣシステムで行った；
（iv）存在する場合、収率は必ずしも最大達成可能なものとは限らない：
（ｖ）一般的に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）技術によって確定された；ＡＰ／ＣＩ質量分析データを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺスペクトロメーターを使用して得、そして必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを集めた；ＮＭＲ化学シフト値を、デルタスケールで測定し、そしてプロトン磁気共鳴スペクトルを、３００ＭＨｚの磁界強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００スペクトロメーターを使用して決定した；以下の略語を使用した；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅；
（vi）中間体は完全に精製される必要はないが、これらの構造および純度は、薄相クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は未補正であり、そしてＭｅｌｔｅｍｐ  ３.０融点装置または油浴装置を使用して決定した；適切な有機溶媒または溶媒混合物から結晶化した後、式Ｉの最終生成物についての融点を測定した；
（viii）以下の略語を使用した：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
【００６３】
出発物質および中間体
出発物質は市販のものであるか、または公知の物質から標準的な方法によって容易に製造される。以下の反応は、中間体の製造を説明するが、限定はしない。
【００６４】
中間体
中間体１：１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ａ）３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステル
【化３】
2007515479.tif 000005
３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステルを、Ｓ．Ｇｕｂｅｒｔ，ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９９３，２７５−２７６）によって記載される手順に従って製造した。
【００６５】
ｂ）２−ピペラジン−２−イル−エタノール
【化４】
2007515479.tif 000006
氷浴中で冷却した乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステル（２.０ｇ、１０.７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下、撹拌しながら、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０.０ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した場合（約１０分）、この反応混合物を３.５時間還流させ、次いで氷浴中で冷却した。撹拌しながら、水（５ｍＬ）を慎重に添加した。０.５時間撹拌した後、この混合物をフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に通して濾過し、そして回収した塩を熱ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で溶媒を除去した。この残留物を熱ＣＨＣｌ3で処理し、濾過し、そしてＣＨＣｌ3をエバポレートし、淡黄色油状物を得た。この生成物を定量的な収率で得、そしてさらに精製することなく次を行った。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３.８２−３.７８（ｍ，１Ｈ），２.９８−２.６３（ｍ，５Ｈ），２.４５−２.３６（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.５３（ｍ，３Ｈ），１.６６（ｂｓ，２Ｈ），１.１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６６】
ｃ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
【化５】
2007515479.tif 000007
表題化合物（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）を、Ｐ．Ａ．Ｓｔｕｒｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（１０），１９７７，１３３３−１３３７）によって記載された手順に従って、２−ピペラジン−２−イル−エタノールから二塩酸塩として製造した。
【００６７】
中間体２：（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
ａ）（（Ｒ）−４−ベンジル−３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸ベンジルエステル
【化６】
2007515479.tif 000008
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.１９ｇ、１５.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）の冷却溶液（氷浴）に、ＢＯＣ−Ｄ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（５ｇ、１５.４６ｍｍｏｌ）を添加した。この得られたスラリーを５分間撹拌し、次いでＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（２.９ｍＬ、１５.４６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５℃未満にて２時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿したジシクロヘキシルウレアを除去した。このフィルターケーキを少量のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この濾液を粘稠な油状物になるまでエバポレートし、これをジエチルエーテルに溶解し、そして室温にて２時間放置した。形成されたさらなる沈殿物を濾過によって除去し、そしてこの濾液を真空濃縮し、定量的な収率で淡黄色の粘稠な油状物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ７.４−７.２（ｍ，１０Ｈ）；５.４５（ｍ，１Ｈ）；５.１３（ｄ，２Ｈ）；４.９−４.５（ｍ，２Ｈ）；４.３−３.８２（ｍ，４Ｈ）；２.８８−２.７（ｍ，２Ｈ）；１.４２，１.３５（２ｓ，９Ｈ）；１.２３（ｍ，３Ｈ）。
【００６８】
この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との間で分配した。これらの層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）した。この合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。白色固体（５.１ｇ）を得た（９４％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ７.４−７.２（ｍ，１０Ｈ）；６.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５.１５（ｓ，２Ｈ）；４.５７（ＡＢ  四重線，２Ｈ）；４.４３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；３.８４（ｓ，２Ｈ）；３.２−３.１３（ｍ，１Ｈ）；２.９１−２.８２（ｍ，１Ｈ）。
【００６９】
ｂ）２−（（Ｒ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−エタノール
【化７】
2007515479.tif 000009
（（Ｒ）−４−ベンジル−３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸ベンジルエステル（１４.４７ｍｍｏｌ、５.１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、Ｎ2下、撹拌しながら、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（６０ｍＬ）を含む反応フラスコに慎重に添加した。この添加が完了した場合、この反応混合物を５時間還流状態にて加熱し、次いで５５〜６０℃にて一晩維持し、次いで７時間還流し、次いで室温にて一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を激しく撹拌しながら慎重に添加し、次いでこの混合物を０.５時間撹拌した。得られたスラリーをフリットガラス漏斗に通して真空濾過し、そしてこの固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空濃縮し、そしてこの残留物をＣＨＣｌ3に取り込み、そして１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回抽出した。この水性抽出物を合わせ、そしてＣＨＣｌ3で２回洗浄した。水相をＮａＯＨ（５ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）の添加によって塩基性化した。得られた曇ったアルカリ性の水性混合物を、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で２回抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、無色の油状物（２.８７ｇ）を得、これをゆっくりと凝固させた（９０％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ７.４−７.２（ｍ，５Ｈ）；３.７９（ｍ，２Ｈ）；３.４８（ｓ，２Ｈ）；３.０２−２.７８（ｍ，３Ｈ）；２.７７−２.６８（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，１Ｈ）；１.８４（ｍ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，２Ｈ）。
【００７０】
ｃ）（Ｒ）−２−ピペラジン−２−イル−エタノール
【化８】
2007515479.tif 000010
Ｐａｒｒボトルを２−（（Ｒ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−エタノール（２.８７ｇ、１３.０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液で満たした。Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（５００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を５０ｐｓｉのＨ2下に置き、そしてＰａｒｒ  振とう器で攪拌した。１時間後、多量のＨ2の初期取り込み（ｉｎｉｔｉａｌ  ｕｐｔａｋｅ）が観察された。この容器を５０ｐｓｉに再加圧し、そして一晩振とうした。このボトルをＨ2のパージをし、そしてＰａｒｒ振とう器から取り出した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、そしてこの濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空濃縮し、定量的な収量で生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ３.８２（ｍ，２Ｈ）；３.０２−２.６９（ｍ，６Ｈ）；２.６−２.５２（ｍ，１Ｈ）；１.６２（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
ｄ）（Ｒ）−２−（２−クロロ−エチル）−ピペラジン二塩酸塩
【化９】
2007515479.tif 000011
（Ｒ）−２−ピペラジン−２−イル−エタノール（約１３.０３ｍｍｏｌ）を含む冷却した（氷浴）フラスコに、塩化チオニル（２０ｍＬ）を慎重に添加した。この反応混合物を、慎重に８０℃に加熱し、そしてこの温度にて２時間撹拌した。この時点で、ＳＯＣｌ2の体積を、真空下で減少させた。得られた残留物を、溶液が得られるまで慎重に水で処理した。この溶液を真空下で体積を減少させ、揮発性の副生成物を除去した。この残留物を必要最低限量の水に再溶解し、そして脱色炭を添加した。この水性混合物を８０℃にて１５分間加熱し、次いでフリットガラス漏斗に通して真空濾過した。アセトンを淡黄色の濾液に添加し、生成物を沈殿させた。この沈殿物を真空濾過によって回収し、そしてアセトンで洗浄した。追加のアセトンを濾液に添加し、別の群の沈殿物を得た。このような方法で、白色固体（１.４７ｇ）を３群から回収した（５１％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  ３.８３（ｍ，２Ｈ）；３.６３（ｍ，２Ｈ）；３.５９−３.２３（ｍ，３Ｈ）；３.１５（ｍ，２Ｈ）；２.１６（ｍ，２Ｈ）。
【００７２】
ｅ）（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
【化１０】
2007515479.tif 000012
ゆっくりと撹拌した、（Ｒ）−２−（２−クロロ−エチル）−ピペラジン二塩酸塩（１.４７ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）の  水（５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（１.０９ｇ、２７.１８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。５分後、この水溶液をＣＨＣｌ3で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空でエバポレートし、油状物を得、これを濃ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、溶液を得、これを蒸発乾固した。この残留物を高真空下で乾燥させ、吸湿性の白色固体として表題化合物（９８６ｍｇ）を得た（８０％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  ４.２８（ｓ，１Ｈ）；３.７５（ｄ，１Ｈ）；３.６６−３.３（ｍ，７Ｈ）；２.３３（ｍ，２Ｈ）。
【００７３】
中間体３：５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
ａ）Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−オキサルアミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル
【化１１】
2007515479.tif 000013
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２−アミノアセトフェノン塩酸塩（２.６４ｇ、１５.３８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロオキソアセテート（１.８１ｍＬ、１６.１５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物に、トリエチルアミン（４.５ｍＬ、３２.３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて７２時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。これらの層を分離し、そしてこの水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。1Ｈ−ＮＭＲ分析は生成物を示し、そして環化したオキサゾールは約９：１の比で存在する。この生成物をさらに精製することなく使用した。
アミドの1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ８.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７.９８（ｍ，２Ｈ）；７.６５（ｍ，１Ｈ）；７.５５（ｍ，２Ｈ）；４.８３（ｄ，２Ｈ）；４.４（四重線，２Ｈ）；１.４２（ｔ，３Ｈ）。
【００７４】
ｂ）５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
2007515479.tif 000014
Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−オキサルアミド酸エチルエステル（約１５.３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１５ｍＬ）溶液を、還流状態にて３時間加熱した。次いで、この体積を真空で減少させ、そしてこの残留物を慎重にＣＨ2Ｃｌ2と５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。これらの層を分離し、そしてこの水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％ヘキサン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）、２.４４ｇの質量を有する淡い琥珀色の固体を得た（１１.２３ｍｍｏｌ、２工程にわたって７３％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ７.７６（ｍ，２Ｈ）；７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.４５（ｍ，３Ｈ）；４.５（四重線，２Ｈ）；１.４６（ｔ，３Ｈ）。
【００７５】
ｃ）５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
【化１３】
2007515479.tif 000015
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（４９１ｍｇ、１１.７ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を、５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２.４２ｇ、１１.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を一晩室温にて撹拌した。次いで、この反応混合物を真空濃縮し、そしてこの得られた淡黄色固体をアセトンで摩砕した。アセトンの除去および高真空下での乾燥後、定量的な収量で白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９０.１。
【００７６】
実施例１：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン
【化１４】
2007515479.tif 000016
５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸（４５.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートＴＢＴＵ（７１.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（４０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０.１ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃと５％  Ｎａ2ＣＯ3との間で分配した。これらの層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物を、１００：０〜９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨの勾配を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに供した。生成物を白色固体として得た（３９ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３００［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），５.０４（ｓ，１Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４３（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ），３.２３−３.０４（ｍ，２Ｈ），２.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，Ｊ＝１３.８  Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ），２.５５−２.３４（ｍ，２Ｈ），２.１９−１.９７（ｍ，２Ｈ）。
【００７７】
実施例２：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メタノン
【化１５】
2007515479.tif 000017
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸と反応させて、琥珀色のゴム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９９［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６１（ｄｔ，Ｊ＝７.５，１.７Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｔｔ，Ｊ＝７.３，１.６Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｔ，Ｊ＝７.２，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３７（ｍ，１Ｈ），３.０９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ），２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.２Ｈｚ，１Ｈ），２.６３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ），２.０６−１.９７（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
実施例３：［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン
【化１６】
2007515479.tif 000018
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸と反応させ、ゴム状物として表題化合物得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１７／３１９［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７７−３.２２（ｍ，１Ｈ），３.０６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ），２.７９（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ），２.６６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ），２.０４（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７９】
実施例４：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（５−フェニル−フラン−２−イル）−メタノン
【化１７】
2007515479.tif 000019
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を５−フェニル−フラン−２−カルボン酸と反応させ、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２８３［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６８−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.５０−７.３２（ｍ，４Ｈ），６.７７（ｂｓ，１Ｈ），５.５６（ｍ，１Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），３.７２（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｍ，５Ｈ），２.６１−２.４３（ｍ，１Ｈ），２.３８−２.２０（ｍ，１Ｈ）。
【００８０】
実施例５：ベンゾフラン−２−イル−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン
【化１８】
2007515479.tif 000020
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を２−ベンゾフランカルボン酸と反応させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３４ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２５７［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３９（ｓ，１Ｈ），４.４９（ｄｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（五重線，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（六重線，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４４−３.０２（ｍ，４Ｈ），２.４２−２.１４（ｍ，２Ｈ），１.６１−１.５４（ｍ，１Ｈ）。
【００８１】
実施例６：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【化１９】
2007515479.tif 000021
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を３Ｈ−インドール−２−カルボン酸と反応させ、無色のゴム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２７０［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），５.３２−４.６７（ｍ，１Ｈ），４.３１−３.７８（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.０８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），２.８８−２.７１（ｍ，１Ｈ），２.６９−２.５４（ｍ，１Ｈ），１.９９（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
実施例７：ビフェニル−３−イル−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−メタノン
【化２０】
2007515479.tif 000022
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩をビフェニル−３−カルボン酸と反応させ、ゴム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９３［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.６８−７.５６（ｍ，４Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），５.２４（ｂｓ，１Ｈ），５.２４（ｂｓ，１Ｈ），３.４１（ｂｓ，１Ｈ），３.１３−２.９５（ｍ，４Ｈ），２.９５−２.４３（ｍ，２Ｈ），２.１８−１.６８（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
実施例８：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化２１】
2007515479.tif 000023
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を４−メトキシ−安息香酸と反応させ、オフホワイトのフィルム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４７［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｍ，１Ｈ），３.０７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，４Ｈ），２.８６−２.７３（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ），２.００（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例９：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
【化２２】
2007515479.tif 000024
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を３Ｈ−インドール−５−カルボン酸と反応させ、オフホワイトのフィルム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２５６［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.３６（ｂｓ，１Ｈ），７.７２（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），３.７０−３.１６（ｍ，１Ｈ），３.０９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ），３.０４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８５−２.６６（ｍ，１Ｈ），２.６６−２.５２（ｍ，１Ｈ），１.９８（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
実施例１０：（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
【化２３】
2007515479.tif 000025
実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩をナフタレン−２−カルボン酸と反応させ、琥珀色のゴム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２６７［Ｍ＋１］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｍ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ），３.４３（ｍ，１Ｈ），３.０９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），２.８８（ｍ，１Ｈ），２.７５−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.００（ｓ，２Ｈ）。
【００８６】
実施例１１：４−［５−（（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２４】
2007515479.tif 000026
【００８７】
ａ）４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（４１５ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）、２−５−ジブロモチオフェン（１.１４ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.１ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水／エタノール（７：３：２、２０ｍｌ）中でスラリーにした。この混合物を丸底フラスコ中で一晩８０℃にて加熱した。この混合物を冷却し、水で処理し、そしてクロロホルムで抽出した（３回）。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、油状物として生成物を得た。この油状物を、溶離液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルで精製した。化合物を淡黄色固体として得た（５９％回収）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，
１Ｈ），２.９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８８】
ｂ）５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル）
４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、パラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド（１８ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１９ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのエンデバー反応管（ｅｎｄｅａｖｏｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ）中のエタノール（２ｍＬ）に取り込んだ。次いで、この溶液を２０ａｔｍの一酸化炭素で処理し、そして１００℃にて２４時間加熱した。この溶液を冷却し、エタノールで洗浄しながら珪藻土に通して濾過した。得られた母液を減圧下で油状物になるまで濃縮した。この油状物を、溶出液としてヘキサン中３５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルで精製した。化合物を淡黄色固体として得た（８４％回収）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７.８５−７.７８（ｍ，３Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.９６（ｓ，６Ｈ），１.３２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】
ｃ）５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸リチウム
５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：１、６ｍｌ）中に取り込み、そして水酸化リチウム（１９ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物全部を減圧下でエバポレートし、白色固体として生成物を得た（１００％回収）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９０】
ｄ）（５Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、５−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸リチウム（１５２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１７７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２３ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そして室温にて一晩撹拌した。この溶液を１Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、そしてクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下エバポレートし、油状物として生成物を得た。クロロホルム中５％  ７Ｎのアンモニア処理メタノールを使用して、この材料をシリカゲルによって精製した。表題化合物を黄褐色固体として得た（２２％回収）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.４９−７.４２（ｍ，３Ｈ），４.７９（ｓ，１Ｈ），３.８４−３.７５（ｍ，１Ｈ），２.９６（ｓ，６Ｈ），２.８９−２.７６（ｍ，５Ｈ），２.６９−２.５５（ｍ，１Ｈ），２.４６−２.４３（ｍ，１Ｈ），１.９３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】
以下の化合物を実施例１１に類似の方法で合成した。
実施例１２：３−［５−（（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２５】
2007515479.tif 000027
実施例１の方法と類似の方法によって、表題化合物を黄褐色固体として２２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７.７８−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.６１−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.４３−  ７.３４（ｍ，２Ｈ），４.７９（ｓ，１Ｈ），３.８６−３.７５（ｍ，２Ｈ），３.０１−２.７７（ｍ，８Ｈ），２.６９−２.５５（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.４３（ｍ，２Ｈ），１.９６−１.９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例１３：（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−メタノン塩酸塩
【化２６】
2007515479.tif 000028
ＤＭＦ（６ｍＬ）を、５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム（２３２ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３６９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１５５ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに添加した。別のバイアルで、（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（２００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５９ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中で混合し、溶液にし、これを反応フラスコに添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。これらの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％  ＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中３％  ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ3を含有する））、遊離塩基生成物として無色の粘稠な油状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3（２ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（約０.５ｍＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を真空濾過によって回収した。表題化合物（２５３ｍｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，室温，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  １１.５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.８（ｍ，２Ｈ）；７.５（ｍ，３Ｈ）；５.８８，５.３３（２  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５.０２，４.４３（２ｍ，１Ｈ）；３.９−３.２（ｍ，７Ｈ）；２.４（ｍ，１Ｈ），２.２１（ｍ，１Ｈ）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，９０℃，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  ７.７８（ｍ，３Ｈ）；７.５（ｍ，３Ｈ）；５.６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；４.７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；３.８−３.２（ｍ，７Ｈ）；２.４６（ｍ，１Ｈ）；２.２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８４.１。
【００９３】
実施例１４：（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン二塩酸塩
ａ）（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2007515479.tif 000029
３−ブロモピリジン（１.２１ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温にてＮ2下イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、６.３ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、別のフラスコ中で、イソプロピルマグネシウムクロリド（４.９ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、冷却した（−１５〜−１０℃）、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。Ｂｒ−Ｍｇ交換反応後、計１時間撹拌した後、得られた混合物をワインレブアミドアニオン溶液に添加した。全含有物を添加した後、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配した。これらの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％ヘキサン〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、所望の生成物として白色固体（１.５７ｇ）を得た（６６％）。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ９.１７（ｍ，１Ｈ）；８.８２（ｍ，１Ｈ）；８.２３（ｍ，１Ｈ）；７.４４（ｍ，１Ｈ）；５.４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４.６６（ｄ，２Ｈ）；１.４８（ｓ，９Ｈ）。
【００９４】
ｂ）２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン二塩酸塩
【化２８】
2007515479.tif 000030
（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、２−プロパノール（７ｍＬ）中５〜６Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで真空濃縮し、そして高真空で乾燥させた。定量的な収量でオフホワイト固体を得、そしてさらに精製することなく使用した。
【００９５】
ｃ）Ｎ−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−オキサルアミド酸エチルエステル
【化２９】
2007515479.tif 000031
冷却した（氷浴）、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン二塩酸塩（９１３ｍｇ、４.３７ｍｍｏｌ）およびエチルクロロオキソアセテート（０.５４ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１.９ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。これらの層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％  ＥｔＯＡｃの勾配）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７.１
【００９６】
ｄ）５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2007515479.tif 000032
冷却した（氷浴）、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中Ｎ−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−オキサルアミド酸エチルエステル（７５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.８９ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（１.５５ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１.６７ｍＬ、１１.９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、シリカゲルのクロマトグラフィーに供した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）。所望のオキサゾールに対応し、そして少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含有するオフホワイトの固体（７００ｍｇ）を回収した。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）；８.６５（ｍ，１Ｈ）；８.０６（ｍ，１Ｈ）；７.６２（ｓ，１Ｈ）；７.４２（ｍ，１Ｈ）；４.５１（四重線，２Ｈ）；１.４７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９.１。
【００９７】
ｅ）５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
【化３１】
2007515479.tif 000033
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１３３ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を、５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に添加した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空濃縮し、そして得られた淡黄色固体をアセトンで摩砕した。アセトンの除去および高真空下での乾燥後、オフホワイトの固体（５３０ｍｇ）を得た。
【００９８】
ｆ）（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン二塩酸塩
【化３２】
2007515479.tif 000034
ＤＭＦ（６ｍＬ）を、５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム（５３０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８６７ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３６５ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに添加した。別のバイアル中で、（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（５００ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.４１ｍＬ、８.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中で混合し、溶液にし、これを反応フラスコに添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％  ＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中３％  ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ3を含有する））、遊離塩基生成物として無色の粘稠な油状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3（２ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を真空濾過によって回収した。表題化合物（４９５ｍｇ）を吸湿性の白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，室温，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  １１.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９.０８（ｓ，１Ｈ）；８.６８（ｄ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，１Ｈ）；８.１２（ｓ，１Ｈ）；７.６４（ｍ，１Ｈ）；５.８３，５.３４（２ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４.９７，４.４２（２ｍ，１Ｈ）；４.０−３.２（ｍ，７Ｈ）；２.４（ｍ，１Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８５.２。
【００９９】
実施例１５：（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン
ａ）（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2007515479.tif 000035
４−ブロモピリジン塩酸塩（２.４５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（６５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で２回抽出した。エーテル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてこの溶媒を真空除去した。この残留物を直ちに乾燥ＴＨＦに溶解し、そして室温にてＮ2下、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、６.３ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、別のフラスコ中で、イソプロピルマグネシウムクロリド（４.９ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、冷却した（−１５〜−１０℃）、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。Ｂｒ−Ｍｇ交換反応後、計１時間撹拌した後、得られた混合物をワインレブアミドアニオン溶液に添加した。全含有物を添加した後、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配した。これらの層を分離し、そしてこの水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％ヘキサン〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、所望の生成物として琥珀色固体（１.２ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ  ８.６７（ｄ，１Ｈ）；８.０４（ｄ，１Ｈ）；７.８５（ｍ，１Ｈ）；７.５（ｍ，１Ｈ）；５.３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４.８８（ｄ，２Ｈ）；１.４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
ｂ）２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノン二塩酸塩
【化３４】
2007515479.tif 000036
（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、２−プロパノール（７ｍＬ）中５〜６Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで真空濃縮し、そして高真空で乾燥させた。生成物を定量的な収量でオフホワイトの固体を得、そしてさらに精製することなく使用した。
【０１０１】
ｃ）５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2007515479.tif 000037
冷却した（氷浴）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン二塩酸塩（５.０８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロオキソアセテート（０.６２ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２.２６ｍＬ、１６.２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。これらの層を分離し、そしてこの水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。環化オキサゾールに対応するＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９.１を、生成混合物中の主な成分として観察した。未環化アミドに対応するより小さいピーク（（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７.１）をもまた観察した。この混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％ヘキサン〜ヘキサン中３５％  ＥｔＯＡｃの勾配）、オキサゾール生成物（１４２ｍｇ、１３％）を得た。
【０１０２】
ｄ）５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
【化３６】
2007515479.tif 000038
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を、５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空濃縮し、そして得られた淡黄色固体をアセトンで摩砕した。アセトンの除去および高真空下での乾燥後、定量的な収量でオフホワイトの固体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  ８.６２（ｄ，２Ｈ）；７.８３（ｓ，１Ｈ）；７.６４（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９１.１。
【０１０３】
ｅ）（Ｒ）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−メタノン二塩酸塩
【化３７】
2007515479.tif 000039
ＤＭＦ（３ｍＬ）を、５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム（６０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに添加した。別のバイアル中で、（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１６ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、溶液にし、これを反応フラスコに添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し（１００％  ＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中４％  ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ3を含有する））、遊離塩基生成物として無色の粘稠な油状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3（１ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（約０.５ｍＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を真空濾過によって回収した。吸湿性のオフホワイトの固体として表題化合物（１４ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，室温，ｄｍｓｏ−ｄ6  δ  １１.３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８.８７（ｄ，２Ｈ）；８.４４（ｓ，１Ｈ）；８.０５（ｄ，２Ｈ）；５.７６，５.３３（２  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４.９３，４.４３（２  ｍ，１Ｈ）；４.０−３.２（ｍ，７Ｈ）；２.４（ｍ，１Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８５.１。
【国際調査報告】
2007515479.tif 000042
2007515479.tif 000043
2007515479.tif 000044
2007515479.tif 000045
2007515479.tif 000046