【手続補正書】
【提出日】平成28年3月8日(2016.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能なヒト化抗ＣＤ４抗体と、メトトレキサートとを別々に含むキットであって、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、Ｈ鎖Ｖドメインと、Ｌ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを含み、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、皮下投与用であり、且つ０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で提供され、
前記Ｈ鎖Ｖドメイン及び前記Ｌ鎖Ｖドメインが、下記（ａ）及び（ｂ）の少なくともいずれかであるキット：
（ａ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、ＤＣＲＭＹ、ＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧ、及びＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹで表されるアミノ酸配列を含み、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹ、ＬＡＳＩＬＥＳ、及びＱＨＳＲＥＬＰＷＴで表されるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。
【請求項２】
メトトレキサートが、経口投与用、筋肉内投与用、静脈内投与用、又は皮下投与用である請求項１に記載のキット。
【請求項３】
Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド配列を含み、Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド配列を含む請求項１から２のいずれかに記載のキット。
【請求項４】
ヒト化抗ＣＤ４抗体が、以下のポリペプチド配列により定義されるＶドメインを有する請求項１から３のいずれかに記載のキット：
−Ｈ鎖Ｖドメイン：
ＥＥＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＤＣＲＭＹＷＬＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＳＡＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１）
−Ｌ鎖Ｖドメイン：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＩＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２）。
【請求項５】
２０ｍｇ〜８０ｍｇの用量のヒト化抗ＣＤ４抗体を含む請求項１から４のいずれかに記載のキット。
【請求項６】
５ｍｇ〜３０ｍｇの用量のメトトレキサートを含む請求項１から５のいずれかに記載のキット。
【請求項７】
ヒト化抗ＣＤ４抗体及びメトトレキサートの用量を別々に複数個含む請求項１から６のいずれかに記載のキット。
【請求項８】
少なくとも８個のメトトレキサートの用量と、少なくとも８個のヒト化抗ＣＤ４抗体の用量とを含む請求項７に記載のキット。
【請求項９】
患者におけるリウマチ性疾患を治療するための複合製剤であって、
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤及びメトトレキサートを含み、
前記剤が、ヒト化抗ＣＤ４抗体であり、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、Ｈ鎖Ｖドメインと、Ｌ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを含み、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、前記患者に０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で皮下投与され、
前記Ｈ鎖Ｖドメイン及び前記Ｌ鎖Ｖドメインが、下記（ａ）及び（ｂ）の少なくともいずれかであり、
前記剤と、前記メトトレキサートとが、１週間以内に投与されることを特徴とする複合製剤：
（ａ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、ＤＣＲＭＹ、ＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧ、及びＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹで表されるアミノ酸配列を含み、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹ、ＬＡＳＩＬＥＳ、及びＱＨＳＲＥＬＰＷＴで表されるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。
【請求項１０】
メトトレキサートを用いた治療を受けている患者におけるリウマチ性疾患を治療するためのＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤であって、
前記剤が、ヒト化抗ＣＤ４抗体であり、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、前記患者に０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で皮下投与され、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、Ｈ鎖Ｖドメインと、Ｌ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを含み、
前記Ｈ鎖Ｖドメイン及び前記Ｌ鎖Ｖドメインが、下記（ａ）及び（ｂ）の少なくともいずれかであるＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤：
（ａ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、ＤＣＲＭＹ、ＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧ、及びＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹで表されるアミノ酸配列を含み、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹ、ＬＡＳＩＬＥＳ、及びＱＨＳＲＥＬＰＷＴで表されるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。
【請求項１１】
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能なヒト化抗ＣＤ４抗体を用いた治療を受けている患者におけるリウマチ性疾患を治療するためのメトトレキサートを含む組成物であって、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、前記患者に０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で皮下投与され、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、Ｈ鎖Ｖドメインと、Ｌ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを含み、
前記Ｈ鎖Ｖドメイン及び前記Ｌ鎖Ｖドメインが、下記（ａ）及び（ｂ）の少なくともいずれかであるメトトレキサートを含む組成物：
（ａ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、ＤＣＲＭＹ、ＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧ、及びＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹで表されるアミノ酸配列を含み、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹ、ＬＡＳＩＬＥＳ、及びＱＨＳＲＥＬＰＷＴで表されるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、前記Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。
【請求項１２】
リウマチ性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、及び強直性脊椎炎から選択される請求項９から１１のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１３】
リウマチ性疾患が、関節リウマチである請求項１２に記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１４】
メトトレキサートが、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、又は皮下投与される請求項９から１３のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１５】
ヒト化抗ＣＤ４抗体が、２０ｍｇ〜８０ｍｇの量で患者に皮下投与される請求項９から１４のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１６】
ヒト化抗ＣＤ４抗体が、８ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積）〜５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積）の量で患者に皮下投与される請求項９から１４のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１７】
ヒト化抗ＣＤ４抗体が、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇの量で患者に皮下投与される請求項９から１４のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１８】
ヒト化抗ＣＤ４抗体の単回用量が、患者に投与される請求項９から１７のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項１９】
ヒト化抗ＣＤ４抗体の複数回用量が、患者に投与される請求項９から１７のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２０】
ヒト化抗ＣＤ４抗体及びメトトレキサートの少なくともいずれかが、最高１週間に１回投与される請求項１９に記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２１】
ヒト化抗ＣＤ４抗体及びメトトレキサートの少なくともいずれかが、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される請求項２０に記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２２】
メトトレキサート及びヒト化抗ＣＤ４抗体が、少なくとも８週間投与される請求項１９から２１のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２３】
疾患の治療のために更なる治療剤が患者に投与されるものであり、前記更なる治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬、抗炎症性ステロイド、金化合物、抗マラリア薬、葉酸、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、ミノサイクリン、及びクロラムブシルから選択される請求項９から２２のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２４】
リウマチ性疾患が関節リウマチであり、且つ複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物が米国リウマチ学会（ＡＣＲ）スコア付けシステムに従って、患者の疾患を少なくともＡＣＲ５０改善可能である請求項９から２３のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２５】
患者の疾患の改善が、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）スコア付けシステムに従って少なくともＡＣＲ７０である請求項２４に記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２６】
患者における少なくともＡＣＲ７０応答が、治療開始後６週目から８週目の間にもたらされる請求項２５に記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２７】
Ｈ鎖Ｖドメインが、配列番号１の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド配列を含み、Ｌ鎖Ｖドメインが、配列番号２の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド配列を含む請求項９から２６のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項２８】
ヒト化抗ＣＤ４抗体が、以下のポリペプチド配列により定義されるＶドメインを有する請求項９から２７のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物：
−Ｈ鎖Ｖドメイン：
ＥＥＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＤＣＲＭＹＷＬＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＳＶＫＳＥＮＹＧＡＮＹＡＥＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＳＡＳＹＹＲＹＤＶＧＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１）
−Ｌ鎖Ｖドメイン：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＩＹＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＩＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２）。
【請求項２９】
メトトレキサートが、５ｍｇ〜３０ｍｇの量で患者に投与される請求項９から２８のいずれかに記載の複合製剤、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞を活性化可能な剤、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項３０】
ヒト化抗ＣＤ４抗体と、メトトレキサートとを別々に含むキットであって、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、配列番号１により定義されるＨ鎖Ｖドメインと、配列番号２により定義されるＬ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを有し、前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、皮下投与用であり、且つ０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で提供されるキット。
【請求項３１】
メトトレキサートを用いた治療を受けている患者におけるリウマチ性疾患を治療するためのヒト化抗ＣＤ４抗体であって、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、前記患者に０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で皮下投与され、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、配列番号１により定義されるＨ鎖Ｖドメインと、配列番号２により定義されるＬ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを有するヒト化抗ＣＤ４抗体。
【請求項３２】
ヒト化抗ＣＤ４抗体を用いた治療を受けている患者におけるリウマチ性疾患を治療するためのメトトレキサートを含む組成物であって、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、前記患者に０．１ｍＬ〜３ｍＬの投与体積で皮下投与され、
前記ヒト化抗ＣＤ４抗体が、配列番号１により定義されるＨ鎖Ｖドメインと、配列番号２により定義されるＬ鎖Ｖドメインと、ＩｇＧ１定常ドメインとを有するメトトレキサートを含む組成物。
【請求項３３】
リウマチ性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、及び強直性脊椎炎から選択される請求項３１から３２のいずれかに記載のヒト化抗ＣＤ４抗体、又はメトトレキサートを含む組成物。
【請求項３４】
リウマチ性疾患が、関節リウマチである請求項３３に記載のヒト化抗ＣＤ４抗体、又はメトトレキサートを含む組成物。