(57)【要約】  本発明は、麻酔回復を改善するための動物への式(Ｉ)及び(Ｉａ)の化合物（式中、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル及び tert−ブチルからなる群から選択される）の投与に関する。  【化１】2007519701.tif 000011
2007519701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔回復の改善の治療が必要な動物に、ＮＫ−１受容体拮抗剤、その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、麻酔回復の改善方法。
【請求項２】
麻酔を改善するための医薬の製造における、ＮＫ−１受容体拮抗剤、その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の使用。
【請求項３】
ＮＫ−１受容体拮抗剤が、式Ｉ
【化１】
2007519701.tif 000009
（式中、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル及び tert−ブチルからなる群から選択される）の化合物、又はその製薬上許容される塩である、請求項１または２に記載の方法又は使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ 
【化２】
2007519701.tif 000010
の化合物、すなわち、(2S,3S)−2−ベンズヒドリル−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)キヌクリジン−3−アミン、又はその製薬上許容される塩である、請求項３に記載の方法又は使用。
【請求項５】
化合物が式Ｉａの化合物のクエン酸塩である、請求項４に記載の方法又は使用。
【請求項６】
全身麻酔の投与の前、その間又はその後に組成物を非経口的、経腸的又は経口的に投与する、請求項１〜５の何れかに記載の方法又は使用。
【請求項７】
組成物を非経口的に投与する、請求項６に記載の方法又は使用。
【請求項８】
組成物が製薬上許容されるシクロデキストリンをさらに含む、請求項７に記載の方法又は使用。
【請求項９】
ＮＫ−１受容体拮抗剤の量が患者の体重１kgあたり0.01mg〜100mgである、請求項７または８に記載の方法又は使用。
【請求項１０】
ＮＫ−１受容体拮抗剤；その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を含む、麻酔回復を改善するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗剤の医薬組成物の治療有効量を動物に投与する工程を含む、麻酔回復の改善方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、麻酔回復を改善するための動物への式Ｉの化合物（式中、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル及び tert−ブチルからなる群から選択される）の投与に向けられる。
【化１】
2007519701.tif 000003
【０００３】
本発明は、特に、麻酔回復を改善するための動物への式Ｉａの化合物の投与に向けられる。
【化２】
2007519701.tif 000004
【背景技術】
【０００４】
ＮＫ−１受容体拮抗剤である式Ｉ及びＩａの化合物は、哺乳類に対して制吐剤として有効である。式Ｉ及びＩａの化合物はU.S. 6,222,038及びU.S. 6,255,320の主題である。これらの化合物の製造はそれらに記載されている。U.S. 5,393,762も、ＮＫ−１受容体拮抗剤を用いる医薬組成物及び嘔吐の治療を記載している。WO 03/009848 は、コンパニオン動物における異常な不安行動の治療のためのＮＫ−１受容体拮抗剤の使用を記載している。上記特許及び本明細書で引用する他の全ての参考文献の本文を、参照により全体として組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
全身麻酔後に回復した動物は、しばしば情動不安な気分を発現し、そして過度の発声及び無目的な動きのような行動を示す。回復期間中に、動物は、早期には胸を地面に付けて腹ばいになる姿勢を取ろうとして、一方後期にはすぐに立ち上がろうとするか又は歩こうとして、特に頭に外傷を受けることがある。この傷害の危険性は中でもウマで著しく高く、特殊化した回復区画があるにも拘らず、ウマは麻酔から回復するとウマ自身及び医療スタッフをしばしば傷つける。この潜在的に外傷性の無目的な動きを減少させることによって麻酔回復の質を改善できる物質を、麻酔誘導の前、麻酔エピソードの間又は麻酔の後に動物に投与することには、価値があるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一つの態様において、本発明は、麻酔回復の改善の治療が必要な動物に、ＮＫ−１受容体拮抗剤；その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、麻酔回復の改善方法に向けられる。
【０００７】
もう一つの態様において、本発明は、麻酔回復を改善するための医薬の製造における、ＮＫ−１受容体拮抗剤；その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の使用に向けられる。
【０００８】
一つの実施形態において、ＮＫ−１受容体拮抗剤は式Ｉの化合物
【化３】
2007519701.tif 000005
（式中、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル及び tert−ブチルからなる群から選択される）、又はその製薬上許容される塩である。
【０００９】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物
【化４】
2007519701.tif 000006
すなわち、(2S,3S)−2−ベンズヒドリル−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)キヌクリジン−3−アミン、又はその製薬上許容される塩である。より好ましい実施形態において、化合物は式Ｉａの化合物のクエン酸塩、例えばクエン酸塩一水塩である。
【００１０】
好ましい実施形態において、組成物は全身麻酔の投与の前、その間又はその後に非経口的、経腸的又は経口的に投与される。
【００１１】
優先的には、組成物は非経口的に投与され、医薬組成物は製薬上許容されるシクロデキストリンをさらに含む。優先的には、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン又は置換されたシクロデキストリンである。好ましい実施形態において、シクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、そしてＮＫ−１受容体拮抗剤は (2S,3S)−2−ベンズヒドリル−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)キヌクリジン−3−アミンである。
【００１２】
好ましい実施形態において、組成物は製薬上許容される保存剤、好ましくはメタクレゾールをさらに含む。
【００１３】
もう一つの実施形態において、本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗剤；その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を含む、麻酔回復を改善するための医薬組成物を提供する。
【００１４】
定義
本明細書で用いられるように、「式Ｉの化合物」及び「本発明の化合物」という用語は、式Ｉの１種の化合物又は数種の化合物、そのプロドラッグ及び該化合物若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩を意味する。式Ｉの化合物を指す場合の「化合物」という用語は、該化合物のプロドラッグ及び該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容される塩をも包含する。
【００１５】
本明細書で用いられるように、「ニューロキニン受容体拮抗剤」という用語は、式Ｉの化合物又はＮＫ−１ニューロキニン受容体に特異的に結合できる種々のリガンド、化合物及び／又は物質を包含するが、これらに限定されず、そしてピペラジン化合物、スピロ−置換されたアザ環、ジアルキン（dialkyline）ピペラジノ化合物、トリプトファン尿素、多環式アミン化合物、置換されたアリール脂肪族化合物、芳香族アミン化合物、第四級アンモニウム塩又は芳香族アミン化合物、アリールで置換されたヘテロ環、多環式アミン化合物、置換されたアリールピペラジン、カルボキサミド誘導体、ビス−ピペラジニル非ペプチド化合物、それらの塩、並びに当業者に公知の他の任意の同様のニューロキニン受容体拮抗剤を包含するが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いられるように、「麻酔回復の改善」という用語は、過度の発声及び／又は無目的な動き（胸を地面に付けて腹ばいになる姿勢を取ること及びすぐに立ち上がって歩こうとすることを包含する）を減少させることによって、麻酔回復の質を改善することを包含する。
【００１７】
本明細書で用いられるように、「シクロデキストリン」という用語は、環状オリゴ糖を意味する。シクロデキストリンは形及び大きさが典型的に変動するが、疎水性の空洞を定め、そして他の有機分子と、塩と及びハロゲンと、固体状態で又は水溶液中で包接化合物を形成することができる。シクロデキストリンの製造方法は当業者に周知であり、そして多くのシクロデキストリンが市販されている。シクロデキストリンの三つの主な種類：α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンがある。「シクロデキストリン」という用語はまた、側鎖として任意の有機部分又はヘテロ有機部分を含有する種々の置換されたシクロデキストリンを包含する。置換されたシクロデキストリンはまた、アルキル化されているか、ヒドロキシアルキル化されているか又はスルホアルキルエーテルを形成するように反応させたシクロデキストリンを包含する。
【００１８】
本明細書で用いられるように、シクロデキストリン及び／又は置換されたシクロデキストリンは、スルホブチルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、グリコシルシクロデキストリン、マルトシルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグリコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリアルシル−β−シクロデキストリン、マルトトリアルシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、そのシクロデキストリン誘導体の混合物、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンのような混合物、及び当業者に公知の他の任意の同様のシクロデキストリンを包含するが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で用いられるように、「哺乳類」又は「動物」という用語は、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ、特にイヌ）、食料源動物（例えば、ウシ、ブタ及びヒツジ）、動物園の動物及び他の同様の動物種を指す。
【００２０】
「治療有効量」という用語は、(ｉ)本明細書に記載した特定の症状又は障害を治療又は予防するか、(ii)特定の症状又は障害の一つ又はそれ以上の徴候を軽減、改善又は除去するか、又は(iii)特定の症状又は障害の一つ又はそれ以上の徴候の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００２１】
「製薬上許容される」という用語は、物質又は組成物が化学的及び／又は毒物学的に、製剤を構成する他方の成分、及び／又はそれで治療される哺乳類と適合性であるべきことを示す。
【００２２】
「治療すること」、「治療する」又は「治療」という用語は、待機的治療及び防止的治療、すなわち予防的治療の両方を包含する。
【００２３】
本発明の他の利点は、下記の詳細な記載を参照して添付の図面と一緒に考慮すれば、それらがより良く理解されるようになるので容易に認識されるだろう。
図１は、イヌにおける麻酔回復の質に対する式Ｉａの化合物の効果を示すチャートである。
【００２４】
本発明は、全身麻酔の投与の前、その間又はその後にＮＫ−１拮抗剤を投与することによる、患者における麻酔回復の改善方法を提供する。特に、本発明は、患者における麻酔回復を改善するための、全身麻酔の投与の前、その間又はその後の式Ｉ又はＩａの化合物の投与に向けられる。全身麻酔後に式Ｉ又はＩａの化合物を投与する場合、それは回復期中に約三十（30）分以内に優先的に投与される。
【００２５】
式Ｉ及びＩａの化合物は、U.S.6,222,038 又は U.S. 6,255,038 に記載されたように製造することができる。式Ｉ又はＩａの化合物の塩、特にクエン酸塩は、上記特許に記載されたように製造することができる。別法として、式Ｉの化合物はまた、Pfizer, Inc. に譲渡され同社が所有する同時継続中の U.S. 仮出願第 60/541,323 号に記載されたように製造することができる。
【００２６】
式Ｉａの化合物の結晶性クエン酸塩一水塩の一つの可能な製造法は、遊離塩基 47グラムをイソプロピルエーテル 470mL中に周囲条件下で懸濁させることによる。このスラリーにクエン酸無水物 21.42グラムを室温で加えた。この混合物を水 150mL中で十八時間懸濁させることにより一水塩に変換し、そして濾過し、白色結晶性固体を得た。
【００２７】
注射可能な製剤は、治療有効量の式Ｉ又はＩａの化合物を製薬上許容される水性希釈剤に溶解することによって製造することができる。式Ｉ又はＩａの化合物の製薬上許容される塩、例えばクエン酸塩又はリンゴ酸塩を使用することもできる。シクロデキストリンを約２％〜約40％の濃度で溶液に加えることができる。好ましくは、シクロデキストリンは医薬組成物の約５％〜約20％、より好ましくは約５％〜約10％を占める。式Ｉ又はＩａの化合物、シクロデキストリン及び製薬上許容される保存剤を含む医薬組成物は、Pfizer, Inc. に譲渡され同社が所有する同時継続中の U.S. 仮出願第 60/540,897 号に記載されている。式Ｉ又はＩａの化合物及び医薬組成物の注射部位寛容性の改善方法は、Pfizer, Inc. に譲渡され同社が所有する同時継続中の U.S. 仮出願第 60/540,644 号に記載されている。上記出願を、全ての目的で全体として組み入れる。
【００２８】
本明細書で用いられるように、本発明の目的で投与単位についての「治療有効量」は、典型的には約0.5mg〜約500mgの活性成分であってよい。しかしながら、用量は治療される動物の種、多様性、その他、疾患の重症度、動物の体重及び投与経路に応じて変動することができる。従って、体重に基づいて、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１kg当たり約0.01〜約100mgであってよい。好ましくは、この範囲は動物の体重１kg当たり約0.10mg〜約10mgである。
【００２９】
獣医診療者又は当業者は特定の個々の患者に適する投与量を決定することができ、これは特定の患者の種、年齢、体重、反応及び投与経路により変動することができる。上記用量は平均的な場合の例示である。従って、より高いか又はより低い投与量範囲は上記ファクターに応じて正当化され、そして本発明の範囲内にある。
【００３０】
本発明の方法によれば、式Ｉ又はＩａの化合物と少なくとも１種の他の医薬との組み合わせを一緒に投与する場合には、このような投与は時間的に逐次又は同時であってよく、逐次投与が好ましい。逐次投与について、式Ｉ又はＩａの化合物及び追加の医薬は任意の順序で投与することができる。例えば、式Ｉ又はＩａの化合物は、麻酔前投与の前、その間又はその後に投与することができる。式Ｉ又はＩａの化合物及び追加の医薬を逐次的に投与する場合、それぞれの投与は同一又は異なる方法によることができる。
【００３１】
本発明の方法によれば、本発明の化合物又は式Ｉ若しくはＩａの化合物と少なくとも１種の追加の医薬との組み合わせ（本明細書で「組み合わせ」と呼ぶ）は、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。従って、式Ｉ又はＩａの化合物の組成物は、経口、口腔、経鼻及び非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）を包含する種々の手段で患者に投及び与することができる。
【００３２】
非経口注射に適する組成物は、一般的に製薬上許容される滅菌した水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液に再構築するための滅菌粉末を包含する。好適な水性及び非水性の担体又は希釈剤（溶剤及びビヒクルを包含する）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、その他）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により維持することができる。組成物の微生物汚染の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤を用いて行うことができる。
【００３３】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、粉末及び顆粒を包含する。このような固体投与形態において、本発明の化合物又は組み合わせは、少なくとも１種の慣用の不活性製薬賦形剤（又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと、又は(ａ)充填剤又は増量剤（例えば澱粉、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸、その他）；(ｂ)結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシア、その他）；(ｃ)湿潤剤（例えばグリセロール、その他）；(ｄ)崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム（calcium cargonate）、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、その他）；(ｅ)溶解遅延剤（例えばパラフィン、その他）；(ｆ)吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物、その他）；(ｇ)湿潤剤（例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、その他）；(ｈ)吸着剤（例えばカオリン、ベントナイト、その他）；及び／又は(ｉ)滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、その他）と混合される。カプセル及び錠剤の場合、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。
【００３４】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール、その他のような賦形剤を用いた軟質又は硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物として使用することができる。
【００３５】
固体投与形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル及び顆粒は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び当技術分野で周知の他のものを用いて製造することができる。それらはまた、乳白剤を含有することができ、そしてそれらが本発明の化合物及び／又は追加の医薬を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は高分子物質及びワックスである。薬剤はまた、適切ならば、１種又はそれ以上の上記賦形剤と一緒のマイクロカプセル封入形態であってよい。
【００３６】
経口投与のための液体投与形態は、製薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。本発明の化合物又は組み合わせに加えて、液体投与形態は当技術分野で慣用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、その他）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物、その他を含有することができる。
【００３７】
このような不活性希釈剤のほかに、組成物はまた、賦形剤、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、及び芳香剤を含むことができる。
【００３８】
懸濁液は、本発明の化合物又は組み合わせに加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、又はこれらの物質の混合物、その他をさらに含むことができる。
【実施例】
【００３９】
〔実験〕
研究に利用した動物を適切な暖房及び換気装置を備えた標準的施設に保持した。全てのイヌを全身麻酔下においた。麻酔の持続時間、抜管までの時間及び胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間を記録した。また、発声及び無目的な動きのような情動不安の徴候となる行動を記録した。視覚的アナログ尺度（「VAS」）を用いて全回復期間の「質」を採点した。
【００４０】
本明細書で用いられるように、「麻酔の持続時間」という用語は、挿管から麻酔ガスの中止までに経過した分単位の時間である。
【００４１】
本明細書で用いられるように、「抜管までの時間」という用語は、麻酔ガスの中止から自発的嚥下により気管内チューブの除去を必要とするまでに経過した分単位の時間である。
【００４２】
本明細書で用いられるように、「胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間」という用語は、麻酔ガスの中止からイヌが身体的に胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとり且つイヌ自身でその姿勢を維持できるまでに経過した分単位の時間である。
【００４３】
回復期間の評価
視覚的アナログ尺度（「VAS」）を用いて回復期間の「質」を採点した（０＝順調な回復、１０＝過酷な回復）。考慮したファクターは、発声、無目的な動き、及びイヌが経験する情動不安の主観的程度を包含したが、これらに限定されない。治療の割り当てを知らない研究指導者が、回復スコアをつけた。
【００４４】
統計的分析
上記手順により行った二つの試験からのデータを分析目的のために組み合わせた。下記の表及び図のデータは平均±標準偏差である。麻酔の持続時間、抜管までの時間及び胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間のデータを、平均値について対ｔ−検定法を用いて Excel で分析した。回復 VAS データを、SAS Statistical Software を用いて分析した。
【００４５】
実験Ａ：式Ｉａの化合物1.0mg／kg用量、生理食塩水コントロール
体重が約16〜26キログラムの雌雄両方の実験用雑種成熟イヌに、麻酔前投与の１時間前に式Ｉａの化合物1.0mg／kgを皮下投与した。コントロールイヌには、麻酔前投与の１時間前に等体積の生理食塩水を皮下投与した。麻酔の持続時間、抜管までの時間及び胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間を記録した。麻酔及び回復の期間中に患者を連続的にモニターした。
【００４６】
式Ｉａの化合物1.0mg／kg 用量の調製：
式Ｉａの化合物（10mg／mL）及び SBE−CD（10％）を蒸留水に溶解して溶液を形成することによって製剤を調製した。この溶液を音波処理して完全な溶解を促進し、注射する前に0.22μm Millipore シリンジトップフィルターに通して濾過した。
【００４７】
用量の投与：
式Ｉａの化合物（1.0mg／kg）の溶液又は生理食塩水プラセボ（0.1mL／kg）を皮下注射（「SC」）により投与した。
【００４８】
麻酔プロトコール：
下記のプロトコールを用いて全身麻酔を導入した：
(1) 麻酔前投与の１時間前に、上記のように調製した式Ｉａの化合物の用量又は生理食塩水コントロール（0.1mL／kg）の何れかの皮下投与で患者を処理した。
(2) 導入（麻酔前）の三十（30）分前に、患者にグリコピロレート（0.01mg／kg SC）及びブトルファノール（0.1mg／kg SC）を投与した。
(3) 導入期間中に、患者に静脈内メトヘキシタール（８mg／kg IV）を投与した。
(4) 次いで患者を0.5〜３％の範囲の濃度の吸入イソフルランで維持した。
【００４９】
結果及び考察：
麻酔の持続時間、抜管までの時間及び胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間は、化合物Ｉａ及び生理食塩水のグループについて類似していた（表１）。化合物Ｉａの用量を投与したイヌは、生理食塩水の用量を投与したイヌよりも有意に低い回復スコアを得た（ｐ＝0.02、表１、図１）。化合物Ｉａの用量を投与したイヌの回復 VAS スコアは、生理食塩水コントロールよりも 43.9％低かった。この研究の結果は、麻酔前の化合物Ｉａの投与がイヌにおける麻酔回復の質を改善したことを示している。式Ｉａの化合物の用量を投与したイヌは、生理食塩水コントロールよりも少ない発声、少ない無目的な動き及び少ない起立時運動失調を示した。
【００５０】
【表１】
2007519701.tif 000007
【００５１】
実験Ｂ：式Ｉａの化合物0.5mg／kg用量
体重が９〜16キログラムであり、そして歯科予防法のために麻酔を受けた十五頭の実験用高齢ビーグルイヌをこの研究に用いた。全てのイヌを麻酔前に一夜絶食させた。実験用イヌに式Ｉａの化合物0.5mg／kgを麻酔前投与の時点で皮下投与した。コントロールイヌには、ルーチンの麻酔前投与以外の処理は行わなかった。麻酔の持続時間、抜管までの時間及び胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間を記録した。
【００５２】
式Ｉａの化合物0.5mg／kg用量の調製：
式Ｉａの化合物（10mg／mL）及び SBE−CD（10％）を蒸留水に溶解して溶液を形成することによって製剤を調製した。この溶液を音波処理して完全な溶解を促進し、注射する前に0.22μm  Millipore シリンジトップフィルターに通して濾過した。
【００５３】
用量の投与：
式Ｉａの化合物（0.5mg／kg）の溶液を皮下注射により投与した。
【００５４】
麻酔プロトコール：
下記のプロトコールを用いて全身麻酔を導入し、維持した：
(1) 麻酔前投与：上記のように調製した式Ｉａの化合物の用量を皮下投与することによって、実験患者を処理した。実験及びコントロールの両方の患者にグリコピロレート（0.01mg／kg SC）、ブトルファノール（0.1mg／kg SC）及びペニシリン（30,000ユニット／kg SC）を投与した。
(2) 導入期間中に、患者に静脈内メトヘキシタール（８mg／kg IV）を投与した。
(3) 次いで患者を0.5〜３％の範囲の濃度の吸入イソフルランで維持した。
【００５５】
麻酔及び回復の期間中に患者を連続的にモニターした。
【００５６】
結果及び考察：
実験及びコントロールのグループ間には、麻酔の持続時間、抜管までの時間、又は胸を地面につけて腹ばいになる姿勢をとるまでの時間又は回復期間の「順調さ」の視覚的アナログスコアに関して統計的な差はなかった（表２）。主観的には、術前期間中に式Ｉａの化合物（0.5mg／kg SC）で治療したイヌは、コントロールイヌよりも回復期間中の不安が少ないように見える傾向があった。治療したイヌは、回復期間の順調さに関してコントロールイヌよりも低い視覚的アナログスコアを得る傾向があった。全ての治療イヌ（７頭のうち７頭）は５cm未満の視覚的アナログスコアを得たが、コントロールイヌの50％だけ（８頭のうち４頭）が５cm未満の視覚的アナログスコアを得た。
【００５７】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】イヌにおける麻酔回復の質に対する式Ｉａの化合物の効果を示すチャートである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年11月28日(2005.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔回復の質の改善が必要な動物に、ＮＫ−１受容体拮抗剤、その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、過度の発声及び／又は無目的な動きの減少による麻酔回復の質の改善方法。
【請求項２】
過度の発声及び／又は無目的な動きの減少により麻酔回復の質を改善するための医薬の製造における、ＮＫ−１受容体拮抗剤、その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物の使用。
【請求項３】
ＮＫ−１受容体拮抗剤が、式Ｉ
【化１】
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（式中、Ｒ2はメチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル及び tert−ブチルからなる群から選択される）の化合物、又はその製薬上許容される塩である、請求項１または２に記載の方法又は使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２】
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の化合物、すなわち、(2S,3S)−2−ベンズヒドリル−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシベンジル)キヌクリジン−3−アミン、又はその製薬上許容される塩である、請求項３に記載の方法又は使用。
【請求項５】
化合物が式Ｉａの化合物のクエン酸塩である、請求項４に記載の方法又は使用。
【請求項６】
全身麻酔の投与の前、その間又はその後に組成物を非経口的、経腸的又は経口的に投与する、請求項１〜５の何れかに記載の方法又は使用。
【請求項７】
組成物を非経口的に投与する、請求項６に記載の方法又は使用。
【請求項８】
組成物が製薬上許容されるシクロデキストリンをさらに含む、請求項７に記載の方法又は使用。
【請求項９】
ＮＫ−１拮抗剤の量が患者の体重１kgあたり0.01mg〜100mgである、請求項７または８に記載の方法又は使用。
【請求項１０】
ＮＫ−１受容体拮抗剤、その製薬上許容される塩、該化合物若しくは該塩のプロドラッグ、又は該化合物、該塩若しくは該プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を含む、過度の発声及び／又は無目的な動きの減少により麻酔回復の質を改善するための医薬組成物。
【国際調査報告】
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