(57)【要約】【課題】本発明は、抗癌活性を有する２−オキソ複素環化合物の新規な使用、及び化合物、それを含む薬剤組成物を調製するプロセスを提供する。【解決手段】本発明は、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、及び中枢神経系癌腫からなる癌を治療し防止するための薬剤組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、次の一般式（Ｉ）で示される化合物及び薬理学的に許容できるその塩もしくはその異性体の使用。
2007521311.tif 000081
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000082
もしくは
2007521311.tif 000083
であり、Ａは水素、Ａ１グループまたは
2007521311.tif 000084
であり、
Ａ１は、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、好ましくは、チオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、ビフェニル基から選ばれた複素環基又は芳香族アリール基；ここで、置換基Ａ２中のＹは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド若しくはスルフォンアミド基；Ｍは、Ｒ’で置換された低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素若しくは低級アルキル若しくは低級アルコキシ基；ｍとｒはそれぞれ独立に１から５までの整数であり；
ｐは０、１、または２の整数であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000085
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項２】
癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、次の一般式（ＩＩ）で示される化合物及び薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体の使用。
2007521311.tif 000086
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000087
もしくは
2007521311.tif 000088
であり、
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基であり；
Ｍは、Ｒ’で置換された低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基であり；
ｍとｒはそれぞれ独立に１から５までの整数であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000089
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項３】
前記化合物が以下のグループから選ばれる一つである請求項２記載の使用。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ヒドロキシ-プロピオナアミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ヒドロキシ-プロピオナアミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド。
【請求項４】
癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、次の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物及び薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体の使用。
2007521311.tif 000090
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000091
もしくは
2007521311.tif 000092
であり、
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基であり、複素環基若しくは芳香族アリール基であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000093
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項５】
前記Ｒがチオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、及びビフェニル基から選ばれる基である請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、以下のグループから選ばれる１つである請求項５記載の使用。
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド。
【請求項７】
癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、次の一般式（ＩＶ）で示される化合物及び薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体の使用。
2007521311.tif 000094
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000095
もしくは
2007521311.tif 000096
であり、
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基であり；
Ｍは、Ｒ’で置換された低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基であり；
ｍとｒはそれぞれ独立に１から５までの整数であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000097
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項８】
前記化合物が、以下のグループから選ばれる一つである請求項７記載の使用。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド。
【請求項９】
癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、次の一般式（Ｖ）で示される化合物及び薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体の使用。
2007521311.tif 000098
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000099
もしくは
2007521311.tif 000100
であり、
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基であり、複素環基又は芳香族アリール基であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000101
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のグループから選ばれる一つである請求項９記載の使用。
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。
【請求項１１】
次の一般式（ＶＩ）で示される新規な化合物、薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体。
2007521311.tif 000102
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
2007521311.tif 000103
もしくは
2007521311.tif 000104
であり、
Ｒは独立して、水素原子であり、ハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基で置換されたＣ１からＣ４の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
2007521311.tif 000105
は単結合または二重結合を意味する。
【請求項１２】
前記化合物が、以下のグループから選ばれる一つである請求項１１記載の化合物。
N-3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H−アゼピン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-（3-フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド。
【請求項１３】
薬理学的に許容しうる担体又は希釈剤と共に、癌を治療又は防止するのに有効な量の活性成分としての請求項１２記載の一般式（ＶＩ）の化合物又は薬理学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１４】
前記癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、及び中枢神経系癌腫からなる、請求項１乃至１１及び１３のいずれか一つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有する新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌は、異常で制御できない細胞増殖に起因する腫瘍と呼ばれる細胞集合が形成され隣接組織に広がり、重症では新生組織形成と呼ばれる他の組織に転移されることで特徴ずけられる。世界で年２０百万以上の人々が癌に侵され、それらの内年６百万人の人がこの病気で死んだ。癌の起源は、内的要素、例えば、遺伝因子、免疫因子など、及び外的要素、例えば、種々の化学物質、放射線、ヴィルスなどに分類される。腫瘍遺伝子と腫瘍抑圧遺伝子との間のバランスが上記の要素により崩れたときに癌は生じうる。
ヒストンはＤＮＡ核に結合する核タンパク質であり、ヒストンの可逆的アセチル化反応がポジティブに荷電したリシン尾のε−アミノ基で可逆的に生じる。反応はクロマチンの高度組織の形成に関係するので、細胞周期の調節と非ヒストンタンパク質を伴った遺伝子発現に関係していると記録されている。
【０００３】
アセチル化状態のバランスは二つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の調節で持続され、アセチル化レベルの変化は遺伝子発現の変化に本質的であると記載されている。それゆえに、ヒストンのアセチル化状態は構造、例えば、（１）短鎖脂肪酸構造を持つブチレート（Newmarkら，Cancer Lett,78巻,1-5頁,1994年）、（２）トリコスタティンA、スベロイルアニリド  ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）及びヒドロキサム酸構造を持つオキサムフラティン（Tsujiら,J.Antibiot. (Tokyo) 29巻,1-6頁, 1976年; Richonら, Proc.Natl.Acad.Sci, USA, 95巻, 3003-3007頁, 1998年; Kimら, Oncogene 18巻,  2461-2470頁, 1999年）、（３）２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）を含有する環状テトラペプチド構造；トラポキシンA （Kijimaら,  J.Biol.Chem. 268巻, 22429-22453頁, 1993年）、（４）ＡＯＥを含有する環状テトラペプチド構造；FR901228及びアピシジン（Nakajimaら, Exp.Cell Res..241巻. l26-33頁, 1998年; Darkin-Rattrayら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 93, 13143-13147頁, 1996年）、（５）ベンズアミド構造；MS-27-275 (Saitoら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 96巻. 4592-4597頁, 1999年)に従って、ＨＤＡＣ活性を抑制する化合物により制御されうる。
【０００４】
これらの化合物はＨＤＡＣ酵素を抑制し、ヒストンタンパク質の過アセチル化を誘発し、要素を抑制し、癌細胞の死に繋がる癌細胞の増殖を抑制する腫瘍のような特定のタンパク質類の高発現の原因となる。したがって、ＨＤＡＣを選択的に抑制する化合物は、癌細胞を抑制し細胞死を誘発する有望な候補の薬物に開発されうる。
【０００５】
しかしながら、開示はここでは参考として挙げられている上記のどの文献においてもＨＤＡＣ活性の強い抑制効果と抗癌活性を示す新規なオキソピペリジン化合物について記載も開示もされていなかった。
【発明の開示】
【０００６】
ＨＤＡＣ活性の強い抑制効果と抗癌活性を示す新規なオキソピペリジン骨格を持つ新規な化合物を調査するために、本発明の発明者らはＨＤＡＣ酵素への抑制効果に関する生体外実験を激しく実行した。調査の結果、本発明者らは本発明の新規な化合物はＨＤＡＣ酵素を抑制することを確認することにより最後には本発明を完成した。そしてそれは抗癌剤として有用でありうる。
本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩の使用を提供する。
本発明は、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を活性成分としてなる、癌を治療または防止するのに有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。
【０００７】
かくして、本発明は、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（Ｉ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
2007521311.tif 000002
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000003
または
2007521311.tif 000004
であり、
Ａは水素，Ａ１基または
2007521311.tif 000005
であり、
Ａ１はＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり，複素環基若しくは芳香族アリール基であり、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
式中、Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり、
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、ｍおよびｒはＡ２残基においてそれぞれ独立に１〜５の整数である。
ｐは０，１または２の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000006
は単結合または二重結合を意味する。
【０００８】
好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
2007521311.tif 000007
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000008
または
2007521311.tif 000009
であり、
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000010
は単結合または二重結合を意味する。
【０００９】
一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド。
【００１０】
好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
2007521311.tif 000011
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000012
または
2007521311.tif 000013
であり、
ＲはＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり，複素環基若しくは芳香族アリール基であり、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000014
は単結合または二重結合を意味する。
【００１１】
一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド。
【００１２】
好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＶ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
2007521311.tif 000015
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000016
または
2007521311.tif 000017
であり、
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000018
は単結合または二重結合を意味する。
【００１３】
一般式（ＩＶ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド。
【００１４】
好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（Ｖ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
2007521311.tif 000019
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000020
または
2007521311.tif 000021
であり、
ＲはＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり、複素環基若しくは芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000022
は単結合または二重結合を意味する。
【００１５】
一般式（Ｖ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＶＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体及びそれらの使用を提供する。
2007521311.tif 000023
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
2007521311.tif 000024
または
2007521311.tif 000025
であり、
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
2007521311.tif 000026
は単結合または二重結合を意味する。
【００１７】
一般式（ＶＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H−アゼピン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-（3-フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド。
【００１８】
本発明のもう1つの目的は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物またはその薬学的に請求項１２記載の一般式（ＶＩ）の化合物塩の有効量を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に癌を治療または防止するのに有効な量において、含有する薬剤組成物を提供することである。
【００１９】
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される本発明の化合物は、当該技術においてよく知られた従来の方法によって、それらの薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物に変換され得る。塩としては、その薬理学的に許容し得る酸によって形成された酸付加塩が有用であり、従来の方法によって調製し得る。例えば、該化合物を酸の溶液の過剰量に溶解した後、該塩を水混和性有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルで沈殿してその酸付加塩を調製し、更に水またはアルコール類たとえばグリコール・モノメチルエーテルで希釈された酸と化合物との当量混合物は加熱され次いで蒸発乾燥され又は減圧下で濾過されて乾燥された形のその塩を得ることができる。
【００２０】
上記の方法の遊離の酸としては、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、有機酸、例えばメタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸など、及び無機酸、例えば塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などが、ここで使用され得る。
【００２１】
更に、本発明の化合物の薬理学的に許容し得る塩の形は、塩基を用いて製造され得る。そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は従来の方法により、例えば該化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液の過剰量に溶解した後、不溶性塩を濾過し、残留する濾液を蒸発乾燥させてその金属塩を得ることにより、調製され得る。本発明の金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が薬理学的に適しており、相当する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩たとえば硝酸銀と反応させることにより調製され得る。
【００２２】
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩には、全ての酸性もしくは塩基性の塩が含まれ、それは本明細書中で特に指示しないならば複数の化合物であってもよい。例えば、本発明の化合物の薬理学的に許容し得る塩には、水酸基の塩、たとえばそのナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩；アミノ基の塩、たとえば臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、ジヒドロ燐酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ-トルエンスルホン酸塩（トシレート）などが含まれ、それらは当該技術でよく知られている従来の方法によって製造され得る。
【００２３】
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物は非対称中心を有しているので、光学的に異なったジアステレオマーの形で存在してもよく、従って、本発明の化合物はすべて光学活性異性体、ＲもしくはＳ立体異性体およびそれらの混合物、からなる。本発明はまた、本分野でよく知られたジアステレオマーの製法もしくは単離方法と同様に、ラセミ混合物、一つ以上の光学活性異性体もしくはその混合物のすべての使用からなる。
【００２４】
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の本発明の化合物は、次の以下の反応スキームで説明される方法によって化学的に製造され得るが、それらは単に模範例であり決して本発明を限定しない。該反応スキームは本発明の代表的化合物を調製するステップを示し、他の化合物もまた、当業者に予想される、出発物質および試薬を適宜変更して次のステップによって製造され得る。
【００２５】
一般的合成手順
スキーム１
2007521311.tif 000027
上記スキーム１に表されるように、該スキームは４ステップからなるヒドロキサム酸化合物（ｅ）を調製する方法を説明する；
第１ステップにおいて、化合物（ａ）は、有機溶媒中でフニッヒ（Hunig）塩基の存在下に１−ブロモ−３−ブテンと反応されて化合物（ｂ）を合成する。このステップにおいて、アセトニトリル、ジクロルメタン等のような有機溶媒が好ましく、ジエチルイソプロピルアミンがフニッヒ塩基として化合物（ａ）に対して２〜３当量の量で使用され得る。該反応は０℃〜室温（ＲＴ）の温度で行われるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｂ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にモノ酸と反応される。このステップにおいて、ジクロルメタン、ＴＨＦ等のような有機溶媒が好ましく、化合物（ｂ）に対して１〜１．２当量の量のモノ酸たとえば２−メチレンペンタンジオン酸−５−メチルエステルが好ましい。該反応は０℃〜ＲＴの温度で行われるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｃ）は、有機溶媒下にグラブス（I）触媒たとえばルテニウム触媒の存在下に化合物（ｄ）に変換される。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で該触媒を化合物（ｃ）に対して０．０２〜０．１当量の量用いるのが好ましい。
第４ステップにおいて、ステップ３で得られた化合物（ｄ）はアミン塩と反応されて、一般式IにおいてＸがＮＨＯＨである場合のヒドロキサム酸化合物（ｅ）を合成する。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のカリウムヒドロキサミド（ＫＯＮＨ２）を用いるのが好ましい。
【００２６】
スキーム２
2007521311.tif 000028
上記スキーム２に表されるように、エステル化合物（ｄ）は、ＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩と反応されて、カルボン酸（ｆ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のＬｉＯＨを用いるのが好ましい。
【００２７】
スキーム３
2007521311.tif 000029
上記スキーム３に表されるように、スキーム２で得られたカルボン酸化合物（ｆ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、ベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンと反応されて、Ｘがベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼン基であるアミド化合物を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンを化合物（ｆ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
【００２８】
スキーム４
2007521311.tif 000030
上記スキーム４に示されるように、エステル化合物（ｄ）から、次の手順で、ヒドロキサミド化合物（ｊ）およびカルボン酸化合物（ｋ）が調製される；
第１ステップにおいて、スキーム２から得られた化合物（ｄ）は、有機溶媒下で亜鉛粉と反応されて化合物（ｈ）を合成する。このステップにおいて、該亜鉛を化合物（ｈ）に対して２〜５当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｈ）は、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌと反応されて、化合物（ｉ）を合成する。このステップにおいて、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌを化合物（ｈ）に対して１〜３当量の量用いるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｉ）は、メタノールのような有機溶媒下にアミン塩と反応されて、化合物（ｊ）、すなわちＸがＮＨＯＨである一般式I化合物を合成する〔この場合、アミン塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕か、或いはＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩たとえばＬｉＯＨと反応されて、化合物（ｋ）、すなわちＸがＯＨである一般式I化合物を合成する〔この場合、金属塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕。
【００２９】
スキーム５
2007521311.tif 000031
上記スキーム５に示されるように、１，２，５，６−ジヒドロピリジン化合物（ｄ）は、アルコール溶媒下に、化合物（ｄ）の０．１〜０．２当量の量のパラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）と反応させてピペリジン化合物（ｌ）に還元され、更にピペリジン化合物（ｌ）はＭｅＯＨ中でＫＯＮＨ２と反応されて、化合物（ｍ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でアミン塩を化合物（ｍ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
【００３０】
スキーム６
2007521311.tif 000032
上記スキーム６に示されるように、ベンジル化合物（ｄ）は、化合物（ｄ）の１〜１．５当量の量の存在下におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応されて化合物（ｌ）を調製する。化合物（ｌ）は更にＴＨＦ溶媒中でヘキサメチルジシリラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）と反応され、次いでＲ−Ｘ（Ｒ：アリル，メチル等；Ｘ：ハロゲン原子）と反応されて、化合物（ｍ）を製造する。この反応において、ＮａＨＭＤＳを化合物（ｌ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
【００３１】
スキーム７
2007521311.tif 000033
上記スキーム７に示されるように、出発物質としての化合物（ｂ）が、次の手順で調製される；
第１ステップにおいて、従来から市場もしくは化学会社で入手され得る化合物（ｚ）は、ジクロルメタンのような有機溶媒下にウィッティッヒ試薬と反応されて、化合物（ａａ）を合成する。このステップにおいて、６０〜７０℃の温度で、該ウィッティッヒ試薬を化合物（ｚ）に対して１．５〜２当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ａａ）は、エチルアルコール溶媒下にＨ２雰囲気下で化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のＰｄ／Ｃと反応されて、化合物（ａｂ）を合成する。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ａｂ）は、０℃でＴＨＦのような有機溶媒下にリチウムハイドライド（ＬＡＨ）と反応されて、化合物（ａｃ）を製造する。
第４ステップにおいて、化合物（ａｃ）は、次いでエチルアルコール溶媒下に化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドと反応されて、化合物（ａｄ）を合成する。
第５ステップにおいて、アセトニトリルに溶解された化合物（ａｄ）に、アリルアミンおよびフニッヒ塩基の両者が加えられ、８０℃で時間混合撹拌されて、化合物（ｂ）の１つである、化合物（ａｅ）を合成する。
【００３２】
本発明はまた、活性成分として一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩の有効量を、薬理学的に許容し得る担体と共に、処理して癌を阻止するに有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。
【００３３】
本発明に係る一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、薬理学的に許容し得る、担体、補助剤もしくは希釈剤を含有する薬剤組成物を提供し得る。例えば、本発明の化合物は、注射薬を製造するのに普通に用いられている、油、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール，植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、それらに限定されるものではない。局所性投与のためには、本発明の化合物は軟膏およびクリームの形で処方され得る。
【００３４】
本発明の化合物からなる薬剤組成物は、たとえば肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉質鞭、卵管の癌腫、子宮粘膜の癌腫、頸癌、膣の癌腫もしくは外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺もしくは副腎の癌）、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂癌腫）、または中枢神経系癌腫（例えば、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄の軸腫瘍、脳幹グリオーマもしくは下垂体腺腫）などの癌を治療または阻止する。
【００３５】
本発明の化合物は有力な抗癌活性を有し、本発明の薬剤組成物は従って癌を治療または防止するのに用いられ得る。
【００３６】
本発明はまた、癌を防止または治療する方法を提供する。該方法は、そのような防止または治療において、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物群から選択される化合物または薬理学的に許容し得るその塩を、抗癌剤として、該塩またはその薬理学的に許容し得るハイドレートの治療的に有効な量を投与することからなる。
【００３７】
以下において、次の製剤化方法および賦形剤は単に例示であって本発明を何ら限定するものではない。
【００３８】
薬剤調剤形態において本発明の化合物は、それらの薬理学的に許容し得る塩の形で用いられてもよく、また単独で又は適当な組合せで、並びに他の薬理学的に活性な化合物と組合せて用いられてもよい・
【００３９】
本発明の化合物は、それらを、水性溶媒、たとえば生理食塩水，５％デキストロース、又は非水性溶媒、たとえば植物油，合成脂肪族酸グリセリド，高級脂肪族酸のエステルもしくはプロピレングリコール、中に溶解，懸濁もしくは乳化することによって、注射用の調合物に製剤化され得る。製剤には、従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤，乳化剤、安定化剤および保存剤、が含有されていてもよい。
【００４０】
本発明の化合物の望ましい投与量は、投与の対象、重症度、製剤形態、投与経路および期間の条件および重要度によって変り、当業者によって選択され得る。しかし、望ましい効果を得るためには、一般に、本発明の化合物を、重量／日で、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することが推奨される。投与は、日当り、単回投与されても、数回に分割投与されてもよい。組成物に関して、該化合物は、組成物の全重量に基づいても、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、存在すべきである。
【００４１】
本発明の薬剤組成物は、種々の投与経路で、対象動物、たとえば哺乳類（ラット、マウス、家畜またはヒト）に投与され得る。投与のあらゆる態様が考慮され、例えば、投与は、経口で、経直腸的に、又は静脈，筋肉，皮下，くも膜下，硬膜外もしくは脳室内注射によって行われ得る。
【００４２】
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の組成物、使用および調製において種々の修正および変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。
【００４４】
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
【００４５】
実施例
次の参考例、実施例および実験例は、本発明を、その範囲を限定することなく、例証しようとするものである。
【実施例１】
【００４６】
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
2007521311.tif 000034
【００４７】
ステップ１：アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された２，４−ジメトキシベンジルアミンの５００ｍｇ（３．３３ミリモル）を含有する反応溶液に臭化アリルの０．３２ｍｌ（３．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．７ｍｌ（３．９９ミリモル）が撹拌下に加えられ、その溶液は室温で放置された。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の２７６ｍｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.12（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.44-6.39（ｍ，２Ｈ），5.99-5.86（ｍ，1Ｈ），5.21-5.09（ｍ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，６Ｈ），3.74（ｓ，２Ｈ），3.23（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，２Ｈ）
【００４８】
ステップ２：4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の調製
ステップ１で調製された化合物（１ｂ）を溶解している反応溶液の０．５Ｍに、２−メチレン-ペンタンジオン酸５−メチルエステルの２５３ｍｇ(1．6ミリモル)、[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの３３１ｍｇ（１．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの４８ｍｇ（０．３９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の３２４ｍｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.14（ｓ，1Ｈ），6.44（ｄ，２Ｈ），5.72（ｓ，1Ｈ），5.12（ｓ，４Ｈ），4.56-4.81（ｍ，２Ｈ），3.91-3.83（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝5.3Ｈｚ，６Ｈ），3.65（ｄ，Ｊ＝1.4Ｈｚ，３Ｈ），2.63（ｔ，Ｊ＝5.7Ｈｚ，２Ｈ），2.54（ｔ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，２Ｈ）
【００４９】
ステップ３：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の９３ｍｌ中に溶解されているルテニウムの７４ｍｇ（０．０９ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ２で調製された化合物（１ｃ）の３２４ｍｇ（０．９３３ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の２６８ｍｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.61（br  ｔ，１Ｈ），6.43（ｓ，1Ｈ），6.40（ｄ，Ｊ＝2.7Ｈｚ，１Ｈ），4.56（ｓ，２Ｈ），3.78（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，９Ｈ），3.65（ｓ，2Ｈ），2.61（ｓ，4Ｈ）
【００５０】
ステップ４：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
上記ステップ３で調製された化合物（ｄ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．２７ｍｌ、０．４７ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.04（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.53-6.44（ｍ，２Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），3.81（ｔ，Ｊ＝2.0Ｈｚ，６Ｈ），2.56（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.34（ｔ，Ｊ＝7.4Ｈｚ，２Ｈ），1.9（ｓ，３Ｈ）
【実施例２】
【００５１】
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例３】
【００５２】
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例４】
【００５３】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例５】
【００５４】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例６】
【００５５】
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例７】
【００５６】
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例８】
【００５７】
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
【実施例９】
【００５８】
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１０】
【００５９】
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１１】
【００６０】
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１２】
【００６１】
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１３】
【００６２】
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１４】
【００６３】
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【実施例１５】
【００６４】
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
（表１ａ）
2007521311.tif 000035
（表１ｂ）
2007521311.tif 000036
【実施例１６】
【００６５】
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸の調製
2007521311.tif 000037
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの５５ｍｇ（０．１７ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液の０．８６ｍｌに、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液の１０．８ｍｇ（０．２５ミリモル）が滴下された。その反応混合物は０℃で２時間撹拌され、ｐＨが１になるまで５％ＨＣｌが加えられた。次いで、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出され、その有機層が飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸（１６ｆ）の４１ｍｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.65（br  ｔ，１Ｈ），6.41（ａｂ，Ｊ＝6.5Ｈｚ，２Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.81-3.76（ｍ，８Ｈ），2.63（ｓ，４Ｈ）
【実施例１７】
【００６６】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）の調製
上記実施例１６に記述したと同様の手順で、3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）が調製された（表２参照）。
（表２）
2007521311.tif 000038
【実施例１８】
【００６７】
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（１８ｊ）の調製
【００６８】
ステップ１：3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの９０ｍｇ（０．３ミリモル）が室温でメタノール溶液中に溶解された。次いで、Ｚｎの２９０ｍｇ（４．４４ミリモル）および酢酸の０．０２ｍｌ（０．３ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は室温で４８時間撹拌された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の２０ｍｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.01（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.62（ｄ，Ｊ＝1.8Ｈｚ，２Ｈ），6.60（br  ｔ，１Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），3.68（ｄ，Ｊ＝1.2Ｈｚ，３Ｈ），3.65（ｓ，４Ｈ），2.66-2.58（ｍ，４Ｈ）
【００６９】
ステップ２：3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
上記ステップ１で調製された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の１０ｍｇが室温で塩化メチレン溶液（０．０４ミリモル）中に溶解された。次いで、塩化ベンジルの８．５μｌ（０．０７ミリモル）およびジイソプロピルアミンの１９．１μｌ（０．１１ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は０℃で２時間撹拌された。反応はメタノールでクエンチされ、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出された。その有機層は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-べンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の１２ｍｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.83（ｍ，３Ｈ），7.62-7.47（ｍ，６Ｈ），6.68（br  ｔ，１Ｈ），4.62（ｓ，２Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），3.68（ｓ，３Ｈ），2.67-2.64（ｍ，４Ｈ）
【００７０】
ステップ３：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の調製
ステップ２で調製された化合物（ｉ）の７ｍｇがメタノール溶液（０．０２ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０１ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の３．２ｍｇを得た（収率：４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.86（ｄ，Ｊ＝6.6Ｈｚ，２Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，２Ｈ），7.53-7.39（ｍ，４Ｈ），7.17（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.77（br  ｔ，１Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.77（ｓ，２Ｈ），2.58（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.31（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ）
【実施例１９】
【００７１】
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）の調製
上記実施例１８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）が調製された（表３参照）。
（表３）
2007521311.tif 000039
【実施例２０】
【００７２】
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２０ｑ）の調製
【００７３】
ステップ１：3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の調製
塩化メチレン溶液（０．５Ｍ）に溶解されたアリルベンジルアミンの３００ｍｇ（２．０４ミリモル）を含有する反応溶液に、２−メチレンコハク酸４−メチルエステルの５８７ｍｇ（４．０７ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル-3-エチルカーボジイミドの７８１ｍｇ（４．０７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの７５ｍｇ（０．６１ミリモル）が室温で１０時間撹拌しながら加えられた。得られる混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液との溶液混合物の１０ｍｌで洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２７２ｍｇを得た（収率：４９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.30-7.22（ｍ，５Ｈ），5.84-5.71（ｍ，１Ｈ），5.37-5.15（ｍ，４Ｈ），4.75-4.65（ｍ，２Ｈ），4.02（ｓ，２Ｈ），3.63（ｓ，３Ｈ），3.48（ｓ，２Ｈ）
【００７４】
ステップ２：(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解されたルテニウムなどのグラブス（I）触媒の３６ｍｇを含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ１で調製された3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２３４ｍｇ（０．１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の１８０ｍｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.33-7.18（ｍ，５Ｈ），6.94（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），4.61（ｓ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝0.7Ｈｚ，２Ｈ），3.70（ｓ，３Ｈ），3.37（ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，２Ｈ）
【００７５】
ステップ３：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の調製
上記ステップ２で調製された(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の２４ｍｇがメタノール溶液（０．１ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.21（ｍ，５Ｈ），7.05（br  ｔ，１Ｈ），4.63（ｓ，２Ｈ），3.90（ｓ，２Ｈ），3.30（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），3.13（ｓ，２Ｈ）
【実施例２１】
【００７６】
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）が調製された（表４参照）。
【実施例２２】
【００７７】
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）が調製された（表４参照）。
【実施例２３】
【００７８】
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）が調製された（表４参照）。
【実施例２４】
【００７９】
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）が調製された（表４参照）。
（表４）
2007521311.tif 000040
【実施例２５】
【００８０】
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
2007521311.tif 000041
【００８１】
ステップ１：(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の調製
1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステルの３０ｍｇがメタノール溶液（０．１２ミリモル）中に窒素気流下溶解された。次いでＰｄ−Ｃの２．６ｍｇ（０．０２ミリモル）がこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）を得た（収率：９５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.44（ａｂ，Ｊ＝19.8Ｈｚ，7.4Ｈｚ，２Ｈ），3.67（ｓ，３Ｈ），3.21-3.16（ｍ，２Ｈ），2.96（ｍ，２Ｈ），2.43（ｄｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，7.9Ｈｚ，１Ｈ），2.34-2.23（ｍ，１Ｈ），1.76-1.65（ｍ，１Ｈ）
【００８２】
ステップ２：2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
上記ステップ１で調製された(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の１２ｍｇがメタノール溶液（０．０４ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．０７ｍｌ、０．１２ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の１．６ｍｇを得た（収率：８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.46（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，２Ｈ），3.35-3.20（ｍ，２Ｈ），3.01-2.71（ｍ，２Ｈ），2.66-2.44（ｍ，２Ｈ），2.35-2.22（ｍ，２Ｈ），1.81-1.58（ｍ，２Ｈ）
【実施例２６】
【００８３】
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２６ｓ）が調製された（表５参照）。
【実施例２７】
【００８４】
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２７ｓ）が調製された（表５参照）。
（表５）
2007521311.tif 000042
【実施例２８】
【００８５】
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
2007521311.tif 000043
【００８６】
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の調製
塩化メチレン溶液に溶解された2-（2-フルオロ-フェニル）-エタノールの５００ｍｇ（３．５７ミリモル）を含有する反応溶液（３．５７ミリモル）に、塩化ｐ−トルエンスルホニルの１．０２ｇ（５．３５ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミンの１．２４ｍｌ（７．１３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの８６ｍｇ（０．７１ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。得られた混合物は塩化アンモニウムで中和され、酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の７４０ｍｇを得た（収率：７０％）。
【００８７】
ステップ２：アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の調製
アセトニトリル中に溶解された、上記ステップ１で調製されたトルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の３５０ｍｇを含有する反応溶液（１．２ミリモル）に、アリルアミンの０．８９ｍｌ（１１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．３１ｍｌ（１．７８ｍＭ）が８０℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１４１ｍｇを得た（収率：６６％）。
【００８８】
ステップ３：4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の調製
上記ステップ２で調製されたアリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１００ｍｇを塩化メチレン中に溶解している反応溶液（０．５６ミリモル）に、２−メチレン-ペンタン-ジオン酸-５−メチルエステルの１０６ｍｇ(０．６７ミリモル)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの１３９ｍｇ（０．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｍｇ（０．１７ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１２８ｍｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.09（ｍ，1Ｈ），7.04-6.94（ｍ，３Ｈ），5.84-5.57（ｍ，1Ｈ），5.13（ｔ，Ｊ＝10.7Ｈｚ，４Ｈ），5.06-4.94（ｍ，２Ｈ），3.79（ｓ，２Ｈ），3.62（ｓ，４Ｈ），3.53（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，３Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，３Ｈ）
【００８９】
ステップ４：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の３．１３ｍｌ中に溶解されたルテニウム触媒の２７ｍｇ（０．０３ミリモル）を含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ３で調製された4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１００ｍｇ（０．３１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の６９ｍｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.16-7.12（ｍ，２Ｈ），7.03-6.93（ｍ，２Ｈ），6.59（br  ｔ，１Ｈ），3.67-3.65（ｍ，４Ｈ），3.62（ｓ，３Ｈ），2.89（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.56（ｓ，４Ｈ）
【００９０】
ステップ５：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
上記ステップ４で調製された3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の３８ｍｇがメタノール溶液（０．１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．３８ｍｌ、０．６５ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の２５ｍｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.08（ｍ，２Ｈ），7.02-6.92（ｍ，２Ｈ），6.69（br  ｔ，１Ｈ），3.69（ｓ，２Ｈ），3.63（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.87（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.51（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.25（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ）
【実施例２９】
【００９１】
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３０】
【００９２】
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３１】
【００９３】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３２】
【００９４】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３３】
【００９５】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３４】
【００９６】
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３５】
【００９７】
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３６】
【００９８】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３７】
【００９９】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３８】
【０１００】
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）が調製された（表６参照）。
【実施例３９】
【０１０１】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）が調製された（表６参照）。
（表６）
2007521311.tif 000044
2007521311.tif 000045
【実施例４０】
【０１０２】
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]−２−オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
【０１０３】
ステップ１：3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の調製
ｐ-トルアルデヒドの１ｇおよびトリフェニルホスファニリデン酢酸メチルエステルの４．１６ｇ（１２．４５ミリモル）が塩化メチレンに溶解され、その反応溶液は９０℃で一夜撹拌された。得られた混合物が減圧下で濃縮され、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：７）の混合溶媒が１時間撹拌しながらこれに加えられた、次いで、フィルター上で白色固体が除去され、その残留物が濾過され、真空で濃縮されて、3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇを得た（収率：９５％）。
【０１０４】
ステップ２：3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の調製
上記ステップ１で調製された3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇが窒素雰囲気下でメタノール溶液（７．９ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃがこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１０）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇを得た（収率：９５％）。
【０１０５】
ステップ３：3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の調製
上記ステップ２で調製された3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇがアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランの１００ｍｌに溶解された。次いで、これにリチウムアルミニウムハイドライドの２７ｍｌが０℃で２時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物に蒸留水の３ｍｌ、ＮａＯＨ（１Ｎ）の３ｍｌおよび蒸留水の９ｍｌが順次加えられた後、その混合物は３０分間撹拌され、グラスフィルター中のセライトを用いて濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを得た（収率：９３％）。
【０１０６】
ステップ４：トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の調製
塩化メチレン中に溶解された上記ステップ３で調製された3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを含有する反応溶液（６．４６ミリモル）に、塩化トシルの２．４６ｇ（１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミンの３．４ｍｌ（１９．４ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１５８ｍｇ（１．２９ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。その反応混合物が塩化アンモニウムで中和された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の１．３ｇを得た（収率：７０％）。
【０１０７】
ステップ５：アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の調製
アセトニトリル中に溶解された上記ステップ４で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の１．３ｇを含有する反応溶液（４．２７ミリモル）に、アリルアミンの１．６ｍｌ（２１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．９７ｍｌ（５．５ｍＭ）が１００℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の６８７ｍｇを得た（収率：８５％）。
【０１０８】
ステップ６：4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の調製
塩化メチレン溶液の０．５Ｍ中に上記ステップ５で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）６８７ｍｇを溶解している反応溶液（３．６２ミリモル）に、２−メチレン-ペンタンジオン酸−５−メチルエステルの６８３ｍｇ(４．３ミリモル)、1-[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの９０２ｍｇ（４．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１３３ｍｇ（１．０９ミリモル）がＡｒ雰囲気下で加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.05（ｓ，４Ｈ），5.70（ｓ，１Ｈ），5.16-5.07（ｍ，４Ｈ），3.94（ｓ，２Ｈ），3.64（ｔ，Ｊ＝3.3Ｈｚ，３Ｈ），3.36（ｓ，２Ｈ），2.67-2.15（ｍ，６Ｈ），2.28（ｓ，３Ｈ），1.83（ｔ，Ｊ＝7.7Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０９】
ステップ７：3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の２００ｍｌ中に溶解されているルテニウム触媒の１８０ｍｇ（０．１ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ６で調製された4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇ（２．６ミリモル）がＡｒ雰囲気下で加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の３９１ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ6.96（ｓ，４Ｈ），6.56（ｓ，１Ｈ），3.67（ｓ，２Ｈ），3.55（ｓ，３Ｈ），3.37（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.48（ｔ，Ｊ＝8.2Ｈｚ，６Ｈ），2.19（ｓ，３Ｈ），1.76（ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，２Ｈ）
【０１１０】
ステップ８：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
上記ステップ７で調製された3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．８２ｍｌ、５．０ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４０ａｈ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.21（ｓ，４Ｈ），6.95（ｓ，１Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），3.60（ｓ，２Ｈ），2.72（ｓ，５Ｈ），2.45（ｓ，３Ｈ），1.99（ｓ，２Ｈ）
【実施例４１】
【０１１１】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４２】
【０１１２】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４３】
【０１１３】
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４４】
【０１１４】
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４５】
【０１１５】
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４６】
【０１１６】
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４７】
【０１１７】
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）が調製された（表７参照）。
【実施例４８】
【０１１８】
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）が調製された（表７参照）。
（表７）
2007521311.tif 000046
【実施例４９】
【０１１９】
N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(1e') の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(1e')が調製された（表８参照）。
（表８）
2007521311.tif 000047
【実施例５０】
【０１２０】
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(2h') の調製
2007521311.tif 000048
【０１２１】
ステップ１．3-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の調製
トリエチルシラン（0.63 mmol）０．１ｍｌを、０℃で0.7ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解された3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(0.63 mmol)２００ｇを含む反応溶液に加える。反応後混合物は１時間加熱し、溶媒を取り除くためろ過して、真空中で濃縮した。次に、得られた混合物は、クロロフォルム溶液の２０ｍｌに溶かし、有機層と水層に分離した。有機層は、飽和NaHCO3溶液５ｍｌと飽和NaCl溶液の５ｍｌで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとヘキサン（19：1）の溶媒混合物を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の５０ｍｇを得た（収率：47％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.89(d,J=1.3 Hz,2H),3.63 (t,J=1.9 Hz,3H), 2.58(s,4H)
【０１２２】
ステップ2．3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)の調製
0.33ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0モル、0.33ミリモル）を、ステップ１で調製された3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f) 50ｍｇ（0.２９５ミリモル）を含む0.6ｍｌのTHF溶液に−79℃で滴下して加え、30分攪拌した。それに0.3ｍｌの硫酸ジメチル（0.359mmol）を加えた後、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物は次に、2ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃl溶液に溶かし、7ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機層と水層に分離した。有機層は、2ｍｌの飽和NaHCO3溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、18ｍｇの3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)を得た（収率：33％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.65(br t,1H),3.81(s,1H), 3.64(s,3H), 3.01(s, 3H), 2.60(t,4H).
【０１２３】
ステップ3.   N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(2h)の調整
前記ステップ２で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)18ｍｇをメタノール溶液（0.1ミリモル）に溶かし、次に、０℃でそれにNH2OK（0.09ml, 0.15ミリモル）を含む1.7モルのメタノール性縣濁液を加える。得られた混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物は0.03ｍｌの酢酸で中和し、10％のメタノール／クロロホルム溶液で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとメタノール（5：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇのN-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(2h)を得た（収率：59％）。  
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.84(s,2H), 3.00(s,3H), 2.59（ｔ,J=7.2 Hz,2H),2.42(t,J=7.2 Hz,2H)
【実施例５１】
【０１２４】
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(3h') の調製
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド(3h')は、上記実施例50に記載したものと同様の操作によって調製した（表9参照）。
（表９）
2007521311.tif 000049
【実施例５２】
【０１２５】
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(4n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(4n')は、上記実施例28に記載したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。
【実施例５３】
【０１２６】
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(5n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(5n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。
【実施例５４】
【０１２７】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(6n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(6n')は、上記実施例28に記したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。
（表１０）
2007521311.tif 000050
【実施例５５】
【０１２８】
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-２，５−ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(7w') の調製
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-２，５−ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(7w') は、上記実施例40に記載したものと同様の操作によって調製した（表11参照）。
【実施例５６】
【０１２９】
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(8w') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w')は、上記実施例40に記載したものと同様の操作によって調製した（表11参照）。
（表１１）
2007521311.tif 000051
【実施例５７】
【０１３０】
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド(e1) の調製
【０１３１】
ステップ１．ブト−３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）の調製
0.5ｍｌの1-ブロモ-3-ブテン（4.926ミリモル）と0.94ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（5.396ミリモル）を、0.74ｍｌの2,4−ジメトキシベンジルアミン(a)(4.9２６ミリモル)を塩化メチレンに溶かした反応溶液に攪拌しながら加える。混合物は、室温で終夜攪拌した。反応混合物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、436ｍｇの純粋な標記の化合物(b)を得た（収率：40 ％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.1 Hz, 1H),6.41(m,2H),5.75(m,1H), 5.01(m,2H), 3.78(s,3H), 3.77(s, 3H), 3.70(s,2H),2.63(t,J=7.5 Hz,2H),2.24（m,2H）.
【０１３２】
ステップ２．４−[ブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エノイック酸メチルエステル（ｃ）の調製
714ｍｇの2-メチレン‐ペンタン  ジオネート-5-メチルエステル（4.519 ミリモル）と953ｍｇのEDC（4.97１ミリモル）と110ｍｇのDMAP（0.9ミリモル）を、前記ステップ１で調製した化合物(b)を塩化メチレンに溶解した0.5モルの反応溶液に加える。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、5％のＨＣl溶液（10 ｍｌ）と10 ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層と水層に分離した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとヘキサン（1：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、1.39ｇの４−[ブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エノイック酸メチルエステル（ｃ）を得た（収率：４０％）。
【０１３３】
ステップ3．3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）の調製
上記ステップ２で調製された化合物（ｃ）130ｍｇ（0.360 ミリモル）を、20ｍｇのルテニウム（0.024 ミリモル）をＣＨ２Ｃl2に溶解した触媒溶液に加えた。次に混合物は、室温で２４時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、10８ｇの表記の化合物（ｄ）を得た（収率：９０％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d,J=8.9 Hz, 1H),6.41(m,2H),6.26(t,J=4.3 Hz,1H),4.53
（s,2H）, 3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.28(t, J=7.1 Hz,2H), 2.61-2.47(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9 
【０１３４】
ステップ４．3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-ヒドロプロピオナミド(e1) の調製
上記ステップ3で調製された化合物（ｄ）46ｍｇを、メタノール溶液に溶かし(0.138ミリモル)、次に0℃で、それにNH2OK（0.122 ｍｌ、0.207 ミリモル）を含む1.7Mメタノールけん濁液を加え、そのけん濁液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物は、0.02  ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、32ｍｇの表記化合物（ｄ）を得た（収率：７３％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.122 (d,J=9.0 Hz, 1H),6.415-6.331 (m,3H), 4.505（s,2H）, 3.750(s,3H),3.744(s,3H),3.271(t,J=6.9Hz,2H),2.552(m,2H),2.381(m,2H),2.220(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ170.1,165.4,160.2, 158.5,135.8,133.5,130.4,117.5,104.2, 98.3,55.3,44.9,44.6,32.8,27.1,23.8
【実施例５８】
【０１３５】
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) の調製
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
【実施例５９】
【０１３６】
N-ヒドロキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(e3) の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-プロピオナミド(e3)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
【実施例６０】
【０１３７】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロオキシプロピオナミド(e4) の調製
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド(e4)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
【実施例６１】
【０１３８】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e5) の調製
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e5)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
【実施例６２】
【０１３９】
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e6) の調製
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e6)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
（表１２）
2007521311.tif 000052
【実施例６３】
【０１４０】
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ１) の調整
2007521311.tif 000053
【０１４１】
11ｍｇのLiOH・H2O溶液（0.262ミリモル）を、０℃で、3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）（0.174ミリモル）58mg を含む0.75ｍｌのTHF溶液へ滴下して加えた。反応混合物は０℃で２時間そして室温で１時間攪拌した後、5％のＨＣlを加えてpＨ2にした。次に混合物は10ｍｌの酢酸エチルで３度抽出し、有機層は飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、44 ｍｇの表記化合物（ｆ１）を得た（収率：80％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (m,2H), 6.29(t, J=4.3 Hz,１H),4.54（s,2H）,3.76(s,3H), 3.76(s,3H),3.29(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.56(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8
【実施例６４】
【０１４２】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2) の調製
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2)は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
【実施例６５】
【０１４３】
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
【実施例６６】
【０１４４】
3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) の調整
3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
【実施例６７】
【０１４５】
3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) の調整
3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
【実施例６８】
【０１４６】
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) の調整
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
（表１３）
2007521311.tif 000054
【実施例６９】
【０１４７】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド(ｇ1) の調整
2007521311.tif 000055
ピリジルアミンを、30ｍｇの3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸（0.12ミリモル）をEDCに溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、16 ｍｇの表記化合物（ｇ1）を得た（収率：39％）。
【実施例７０】
【０１４８】
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ2) の調製
2007521311.tif 000056
【０１４９】
40ｍｇの1,2-フェニレンジアミン(0.37 ミリモル)と77ｍｇのEDC（0.4ミリモル）と1ｍｇのDMAP（3モル％）を、前記実施例８で調製した3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1ｍｌの塩化メチレンに溶解した反応溶液へアルゴン雰囲気条件下で加えた。混合物を室温で13時間攪拌した後、得られた混合物は酢酸エチルで希釈し、10％NaOH溶液（10ｍｌ）で洗浄した。次に、クロロフォルム50ｍｌで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、96ｍｇのN-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナアミド(ｇ2)を得た（収率：91％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.29(s,1H), 7.29-7.19(m,5H), 7.13(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99-6.94 (m,1H), 6.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 6.37(t,1H, J=8.4 Hz), 4.57 (t,2H, J=7.4 Hz), 3.88(s,2H), 3.29-3.21 (m,2H), 2.68(t,2H, J=6.5Hz), 2.59(t,2H,6.5 Hz), 2.26-2.217 (m,2H).
【実施例７１】
【０１５０】
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ3) の調製
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナアミド(ｇ3) は、上記実施例６９と７０に記載したものと同様の操作によって調製した（表14参照）。
【実施例７２】
【０１５１】
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ4) の調製
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ4) は、上記実施例６９と７０に記載したものと同様の操作によって調製した（表14参照）。
（表１４）
2007521311.tif 000057
【実施例７３】
【０１５２】
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ5) の調製
2007521311.tif 000058
【０１５３】
ベンジルオキシアミンを、前記実施例１２で調製された3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸30ｍｇ（0.15ミリモル）をEDC中に溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、酢酸エチル／クロロホルム（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、41ｍｇの表記化合物 (ｇ5)を得た（収率：75％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.15(m,1H), 6.34(br t, 1H), 4.88(s, 2H), 3.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19(dd, J=11.4, 7.1 Hz, 2H).
【実施例７４】
【０１５４】
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(j1) の調製
【０１５５】
ステップ１．  3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
前記実施例１のステップ3で調製した3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）50ｍｇ（0.16ミリモル）を、室温で、メタノールへ溶解した。次に、それにZn  154ｍｇ（2.36ミリモル）と酢酸0.01ｍｌ（0.16ミリモル）を加えた。混合物は８０℃で20時間攪拌した。得られた化合物は、酢酸エチルとヘキサンの（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、43ｍｇの3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）を得た（収率：92％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.11(ｄ, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.3 Hz), 6.33(t, 1H, J=4.3 Hz), 4.66(d, 2H, J=7.5 Hz), 3.63(s, 3H), 3.29(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.63(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.54(,2H, J=6.6 Hz), 2.28(t, 2H, J=4.2 Hz)
【０１５６】
ステップ2．  3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
前記ステップ１によって調整された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）17.5 mgを塩化メチレン溶液に溶かした（0.06ミリモル）。そして次に，6μmolの(AcO)2O (0.07ミリモル)と0.01 mol のトリエチルアミン(0.08ミリモル)と1.0 mgのＤＭＡＰ(0.008ミリモル)をそれに加え，混合物を０℃で３時間撹拌した。反応は，メタノールを加えることによって停止され，混合物は10mlの酢酸エチルで３度抽出した。有機層は，飽和NaCl溶液で洗浄し，無水MgSO4で乾燥し，ろ過をして，真空中で濃縮した。得られた化合物は，酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し，46 ｍｇの3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）を得た（収率：44％）。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)， 7.40(d，2H，J=8.4 Hz)， 7.10(d，2H，J=8.4 Hz)，6.29(t，1H，J=4.2 Hz)， 4.50(s，2H)， 3.61(s，3H)，3.22(t，2H，J=7.1 Hz)，2.59(t，2H，J=7.1 Hz)，2.51(d，2H，J=6.6 Hz)， 2.22(dd，2H，J=6.9 Hz)， 2.09(s，3H)
【０１５７】
ステップ3．  3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（ｊ１）の調製
2007521311.tif 000059
【０１５８】
前記ステップ２によって調製された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をメタノールのような有機溶媒に溶かし，アミン塩と反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz，2H)，7.23(d，J=8.0 Hz，2H)，6.44(br t， 1H)，4.57(s，2H)，3.33(t，J=6.5 Hz，6H)，2.57(br t，2H)，2.30-2.26(m，4H)，2.10(s， 2H)
【実施例７５】
【０１５９】
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) の調製
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) は、上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）。
【実施例７６】
【０１６０】
N-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]プロピオナミド(j3)の調製
N-2-ヒドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]プロピオナミド(j3) は，上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）。
【実施例７７】
【０１６１】
N-2-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4)の調製
N-2-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(j4) は，上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）
（表１５）
2007521311.tif 000060
【実施例７８】
【０１６２】
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)の調製
2007521311.tif 000061
【０１６３】
前記実施例１８のステップ２によって調製された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をテトラヒドロフランのような有機溶媒に溶かし，LiOHと反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-バンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)を得た。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz，2H)，7.23(d，J=8.6 Hz，2H)，6.45(t,J=4.5 Hz, 1H),4.58(s，2H)，3.32(t，J=7.5 Hz,3H)，2.57( t，J=7.5 Hz,2H)，2.46(t,J=7.5 Hz, 2H)  
【実施例７９】
【０１６４】
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２)の調製
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２) は，上記実施例７８8に記載したものと同様の操作によって調製した（表16参照）。
【実施例８０】
【０１６５】
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3)の調製
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3) は，上記実施例７８に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
（表１６）
2007521311.tif 000062
【実施例８１】
【０１６６】
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ) の調整
【０１６７】
ステップ１．  [1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）の調製
3-[1-(2-4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを窒素雰囲気でアルコール溶媒中に溶かした。次に、それにPd-Cを加え、混合物は室温で１から２時間水素バルーンで水素化された。反応混合物は、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサンの（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）を得た（収率：74％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(d,1H, J=8.4 Hz),6.42(d, 2H,J=7.2 Hz), 4.51(ab, 2H, J=32.9,7.4Hz),3.76(s,6H),3.66(s,3H),3.24-3.18(m,2H),2.93-2.72(m, 2H), 2.56-2.43(m, 1H),1.98-1.55(m,4H)
【０１６８】
ステップ２．N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ) の調製
2007521311.tif 000063
前記ステップ１によって調製された[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）は、アミン塩と反応させてN-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.267.17(m5H),3.61-3.44(m 2H), 3.08-2.83(m 4H), 2.56-2.16(m 4H)
【実施例８２】
【０１６９】
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１) の調製
ステップ１．3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）の調製
2-メチレン−ペンタン  ジオキサン-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製されたブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加えた。混合物を室温で５時間攪拌すると3-(ベンジル-ブト-3-エニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.30-7.19(m,5H), 5.69(br t,1H),5.23(s,2H),5.00(t,2H, J=12.6 Hz),4.74(s,2H),3.61(s,3H),3.42(s,4H),2.30(q,2H,J=7.2 Hz)
【０１７０】
ステップ２．  [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）の調製
前記ステップ１で調製された3-(ベンジル-ブト-3-エニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒に溶解した触媒溶液に加えて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(ｄ,1H,J=6.2 Hz),6.42-6.36(m,3H), 4.54(s,2H),3.76(d, 6H,J=3.0 Hz),3.66(s,3H),3.35(t,2H,J=6.9 Hz),3.28 (s,2H),2.29 (ab,2H,J=11.3,3.4 Hz)
【０１７１】
ステップ3.   2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１) の調製
2007521311.tif 000064
【０１７２】
前記ステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）をアルコール溶媒に溶解し、アミン塩と反応させて、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.14(ｄ,J=8.7Hz,1H),6.54(br t,1H) 6.44(d,J=6.0Hz,2H), 4.55(s,2H),3.78(s,6H),3.41-3.32(m,2H),3.20(s,2H),2.0(d,J=4.5Hz,2H)
【実施例８３】
【０１７３】
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ2) の調製
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ2) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。
【実施例８４】
【０１７４】
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ3) の調製
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ3) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。
【実施例８５】
【０１７５】
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) の調製
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ4) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。
【実施例８６】
【０１７６】
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ5) の調製
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ5) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。
（表１７）
2007521311.tif 000065
【実施例８７】
【０１７７】
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(q1) の調製
2007521311.tif 000066
【０１７８】
TFAに溶解された前記実施例26のステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を、LiOHと反応させて[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(q1)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(t, J=4.3 Hz, 1H) 6.45(d, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.39(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.32(ab, J=11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)
【実施例８８】
【０１７９】
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) の調製
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。
【実施例８９】
【０１８０】
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) の調製
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。
【実施例９０】
【０１８１】
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。
【実施例９１】
【０１８２】
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。
（表１８）
2007521311.tif 000067
【実施例９２】
【０１８３】
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ1) の調製
【０１８４】
ステップ１．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）の調製  
26ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）（0.08ミリモル）をAr雰囲気でメタノールに溶解した。そこへ1.7ｍｇの10％Pd-Cを加え、混合物は水素バルーンで水素化した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、25ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）を得た（収率：99％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(ｄ,J=8.4Hz,2H), 6.41(dd,J=8.4 Hz,2H),6.41(s,1H), 4.51(dd,J=32.7Hz,14.9Hz,2H),3.76(s,6H),3.66(s,3H),3.22(dd,J=7.5,4.6Hz,2H),2.90(dd,J=15.9, 5.1Hz,1H),2.76(m,1H),2.52(dd,J=16.2,7.5 Hz,2H),1.98-1.55(m,4H).
【０１８５】
ステップ2．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド（ｓ１）の調製
2007521311.tif 000068
ステップ１によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）をアミン塩と反応させて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド（ｓ１）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(ｄ,J=9.0Hz,1H),6.46(t,J=4.65Hz, 2H),  4.56(q,J=7.2,23.7Hz,2H),3.79(s,6H),3.31-3.19(m,2H),2.86-2.69(m,2H),2.41(d,J=14.1Hz,1H),1.89-1.79(m,2H).
【実施例９３】
【０１８６】
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ2) の調製
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ2) は、上記実施例９２に記載したものと同様の操作によって調製した（表19参照）。
【実施例９４】
【０１８７】
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ3) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ3) は、上記実施例９２に記載したものと同様の操作によって調製した（表19参照）。
（表１９）
2007521311.tif 000069
【実施例９５】
【０１８８】
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ１) の調製
【０１８９】
ステップ１．  5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）の調製
2-メチレン‐ペンタン  ジオネート-5-メチルエステル、EDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製されたブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶解した反応溶液に加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌され、5-[(4-メトキシ-ベンジル)-ブト-3-エニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を得た。
【０１９０】
ステップ2．  4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）の調製
上記ステップ１によって調製された5-[(4-メトキシ-ベンジル)-ブト-3-エニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒（Ｉ）をCH2Cｌ2のような有機溶媒に溶解した触媒溶液に加えて、4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19(ｄ,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4 Hz,2H), 6.25(t,J=4.2 Hz,1H),4.54(s,2H), 3.77(s,3H),3.65(s,3H),3.25(t,J=6.9 Hz,2H),2.33(t,J=7.3 Hz,4H), 2.24(q,J=4.5Hz,2H),1.80(t,J=7.2Hz,2H),1.56(s,2H)
【０１９１】
ステップ3． 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロ-ブチルアミド（ｖ１）の調製
2007521311.tif 000070
ステップ２によって調製された4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）をアルコール溶媒に溶解し、アミン塩と反応させて、4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロ-ブチルアミド（ｖ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7.15(m,2H),6.83(d,J=7.8Hz,2H), 6.28(br t,1H), 4.53(s,2H),3.76(s,3H),3.25(dt,JA=7.5Hz,JB=1.8Hz,2H),2.38-2.23(m, 6H),1.85-1.76(m, 2H).
【実施例９６】
【０１９２】
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ２) の調整
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ２) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。
【実施例９７】
【０１９３】
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) の調整
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。
【実施例９８】
【０１９４】
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) の調整
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。
（表２０）
2007521311.tif 000071
【実施例９９】
【０１９５】
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ) の調製
2007521311.tif 000072
50ｍｇの3-[1-(2、4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(0.157ミリモル)を1ｍｌのトリフロロ酢酸溶液に溶解した。次に、トリエチルシラン(0.465ミリモル)がそれに加えられ、混合物が80℃で20分間加熱された。真空中で溶媒が除去され、その残渣がメタノールと酢酸エチルの混合溶液で再結晶され、3-（2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)]-プロピオン酸（ｇ）13ｍｇを得られた（収率：50％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.51(m,1H),3.31(m,2H),2.50(m,4H),2.32(m,2H)
13C-NMR(75MHz, CD3OD),δ176.7,168.6,138.4,134.5,4.03,34.1,27.1,25.0
【実施例１００】
【０１９６】
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｈ) の調製
2007521311.tif 000073
29ｍｇの3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMFに溶かした（0.171ミリモル）。それに30ｍｇのBnONH2・ＨＣl（0.188ミリモル）と0.033ｍｌのジイソプロピルメチルアミン（0.189ミリモル）と43ｍｇのEDC（0.224 ミリモル）と5ｍｇのDMAP（0.041ミリモル）をそれに加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの表記化合物（ｈ）を得た（収率：55％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.28(s, br,1H),7.35(m,5H),6.45(s,br,1H),5.70(s,br,1H), 4.87(s,2H),3.47(s,br,2H),2.53(m,2H),2.27(m,4H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
【実施例１０１】
【０１９７】
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオアミド(j1)の調製
ステップ１．  3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(ｆ) の調整
310ｍｇの3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(d)（0.93 ミリモル）を3ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。次に、それに0.222ｍｌのトリエチルシラン（1.395ミリモル）を加えて、混合物を８０℃で２０分加熱した。溶媒は真空で取り除き、残渣は20ｍｌのクロロフォルムで希釈した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄した。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの表記化合物（ｆ）を得た（収率：55％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.64(s, br, 1H), 6.35(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.31(m, 2H),2.48(m,4H),2.26(m,2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.4,166.8,136.1,133.5,51.4,39.5,33.1,26.0,24.0
【０１９８】
ステップ２．  3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）の調製
ステップ１によって調製した3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル40ｍｇ（0.218ミリモル）を含む0.5ｍｌのTHF溶液に、0.220ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0モル、0.22ミリモル）を−79℃で滴下して加え、−79℃で３０分攪拌した。反応混合物に0.028ｍｌの臭化アリル（0.327ミリモル）を加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌで停止し、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサン（1：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、36ｍｇの表記化合物（i1）を得た（収率：74％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.28(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 2H), 3.99(d, J=5.7 Hz 2H), 3.61(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.27(m, 2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8
【０１９９】
ステップ3.   3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
2007521311.tif 000074
前記ステップ２から得られた3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）24ｍｇをメタノール溶液に溶解した（0.11 ミリモル）。次にそれに０℃で1.7モルのNH2OK懸濁液0.122ｍｌ（0.207ミリモル）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの表記化合物（ｊ1）を得た（収量：48％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.39(br t, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.17(d, J=5.4 Hz 1H), 5.12(s, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28(m, 6H)
【実施例１０２】
【０２００】
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(j２)の調製
【０２０１】
ステップ１．  3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(i2) の調製
0.22ｍｌの1.0モルNaHMDSのTHF溶液（0.22ミリモル）を、実施例３のステップ１で調製された3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステ（ｆ）（0.44ミリモル）を80ｍｇ含むTHF溶液0.5ｍｌに、−79℃で滴下して加え、それから30分攪拌した。反応混合物に0.48ｍｌの臭化メチル（0.48ミリモル）を加えて、溶液を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液で停止し、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液、そして続いて2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄された。それから有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、62ｍｇの表記化合物（i2）を得た（収率：72％）。
【０２０２】
ステップ２．  N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(j２)の調製
2007521311.tif 000075
前記ステップ１で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル50ｍｇをメタノール溶液（0.25ミリモル）に溶解し、それから０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.122ｍｌ（0.207ミリモル）を加えて、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、19ｍｇの表記化合物（j2）を得た（収率：35％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.15(t, J=4.3 Hz, 1H), 3.41(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, J=7.5 Hz, 2H)
【実施例１０３】
【０２０３】
N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミドの調製
70mgの3-[1-(ナフチル-2-イル)メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノール溶液に溶解した(0.22ミリモル)。そしてそれから、それに０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.64ｍｌ（1.08ミリモル）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、10％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）の混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、６１ｍｇの表記化合物（j2）を得た（収率：95％）(表２１参照）。
【実施例１０４】
【０２０４】
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミドの調製
60mgの3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-エチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、0.20ミリモル溶液とし、そしてそれから、それに０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.6ｍｌ（1.02ミリモル）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、10％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、44ｍｇの表記化合物を得た（収率：73％）(表２１参照）。
（表２１）
2007521311.tif 000076
【実施例１０５】
【０２０５】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-ヒドロキシ-プロピオナミド(e1)の調製
【０２０６】
ステップ１．  ベンジル-ペント-4-エニル-アミン(ｂ) の調製
0.397ｍｌの５−ブロモ-1-ペンテン(3.35ミリモル)と0.67mlのジイソプロピルエチルアミン(3.96ミリモル)をアセトニトリルに溶解された0.74ｍｌのベンジルアミン(a)（4.93ミリモル）を含む反応溶液に攪拌しながら加えられ、混合物が室温で終夜攪拌された。反応混合物は、飽和NaCｌ溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、236ｍｇの表記化合物（ｂ）を得た（収率：44％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),5.92-5.78(m,1H),5.09-4.98  (m,2H), 3.80(s,2H), 2.67(t,J=7.5Hz,),2.14(q,J=7.5Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.41(br,1H)  
【０２０７】
ステップ２．    4-(ベンジル-ペント-４-エニル-カルバモイル)-ペント-４−エノン酸メチルエステル(c）の調製
320ｇの2-メチレン−ペンタン  ジオネート-5-メチルエステル（2.02ミリモル）、340ｍｇのEDC（2.02ミリモル）と50ｍｇのDMAP（0.405ミリモル）が、上記のステップ１で調製された化合物（ｂ）を塩化メチレンに溶解した0.5モルの反応溶液に加えられ、混合物が５時間室温で攪拌された。生じた混合物は酢酸エチルで希釈され、5％ＨＣl溶液（10ｍｌ）と10ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄され、有機層と水層に分離された。、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。生じた物は、EtOAc／ヘキサン(1：2)を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、150ｍｇの4-[ブト-3-エニル-(２．４−ジメトキシベンジル)-カルバモイル)]-ペント-４−エノン酸メチルエステル(c）を得た（収率：35％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.14(m,5H),5.81-5.64(m,1H),5.12(s,1H),5.04-4.97 (m,3H),3.65(s,2H),3.56-3.46(m,3H),3.42-3.36(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.85(d,J=3Hz,2H),2.65-2.45(m,4H),2.07-2.01(m,2H),1.69-1.59(m,2H)
【０２０８】
ステップ３.３−（１−ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）
前記ステップ２で調製された150ｍｇの化合物（ｃ）（0.476ミリモル）が、ＣＨ2Ｃl2に溶解された40ｍｇのルテニウム（0.047ミリモル）を含む触媒溶液に加えられた。それから室温で２４時間攪拌し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、108ｍｇの表記化合物（ｄ）を得た（収率：79％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.28-7.26(m.5H),5.99-5.94(m,1H),4.63(s,2H),3.60(s,2H), 3.21(t,J=6Hz,2H),2.65(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=6.9Hz,2H),2.08-2.01(m,2H),1.67-1.57（ｍ,2H）
【０２０９】
ステップ４.  3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-ヒドロキシ-プロピオナミド（e1）
前記ステップ３で調製された108ｍｇの化合物（ｄ）（0.376ミリモル）がメタノール溶液に溶解され、それからそれにNH2OK(1.315ml,2.63ミリモル)を含む1.7モルのメタノール性懸濁溶液が0℃で加えられ、生じた混合物が室温で3時間攪拌された。生じた混合物が0.02ｍｌの酢酸で中和され、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈され、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、46ｍｇの表記化合物（e1）を得た（収率：43％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m.5H),6.20-6.02(m,2H),4.65(s,2H), 3.26 (d,J=3Hz,2H), 2.66-2.52(m,4H),2.08-2.05(m,2H),1.65-1.64(ｍ,2H）
【実施例１０６】
【０２１０】
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（2e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（2e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。
【実施例１０７】
【０２１１】
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（3e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（3e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。
【実施例１０８】
【０２１２】
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（4e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（4e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。
（表２２）
2007521311.tif 000077
2007521311.tif 000078
【０２１３】
実験的実施例１．ＨＤＡＣに対する本発明の化合物の効果
前記の実施例１〜１０８から調製された化合物のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に対する抑制効果を試験するために、ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬剤発見キットがＨＤＡＣ源としてヒーラ（ＨｅＬａ）細胞の核抽出物と共に使用された。ＨＤＡＣのための基質として蛍光発生ヒストンデアセチラーゼ  リシル基質が使用され、そして試験は、ＨＤＡＣ活性によるアセチル基の除去が基質に３６０ｎｍから４６０ｎｍの範囲の発光波長を生じさせるという事実に基づいている。
0.01から10マイクロモルの種々の濃度の本発明の化合物が２５℃で２０分間ＨＤＡ
Ｃ酵素と反応され、それに同容量の展開剤（developer）が加えられた。蛍光測定器を用いて３５０ｎｍから４６０ｎｍの波長で蛍光信号が検知された。ＩＣ50値は蛍光を最大から半分に減らすのに必要なサンプルの濃度として定義され、その結果が表23に示された。  
表23に示される様に、本発明の化合物はＨＤＡＣ控訴の活性に対して強い抑制効果を
示した。        
【０２１４】
実験的実施例２．癌細胞増殖に対する本発明の化合物の効果
ＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳ）、人間の前立腺癌細胞株が１０％ウシ胎仔血清が補充されたＲＭＰＩ1640中で培養された。
５％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）が補充されたＲＭＰＩ1640中で培養された適切な濃度（5×104細胞／ｍｌ）の細胞を９６個のウェルのプレートに種付けし、５％CO2条件で37℃で培養した。培養の後の日、ＰＣ−３細胞が50μｌ／ウェルの50％トリクロロ酢酸を添加することによりタイムゼロ（Ｔ0）プレートに固定され、細胞を固定することにより細胞濃度がゼロ点にセットされた。試験サンプルで処理された細胞において、細胞を固定するために48時間後50μｌ／ウェルで50％ＴＣＡがそれぞれのウェルに加えられた。添加試験化合物の最終濃度はそれぞれ0.01,0.03,0.1,0.3,1μg/mlであった。それから、それぞれの固定されたプレートが洗われ、乾燥され、染色するために0.1%酢酸に溶解されたスルフォローダミンＢ（SRB）試薬を含む0.4%反応溶液が100μｌ／ウェルでそれに加えられた。30分後、細胞は0.1%酢酸で洗われ、室温で乾燥され、染色する試薬を溶解するために10ミリモルのＴＲＩＳ塩基（ｐＨ10.5）がそれに加えられた。最後に、540ｎｍにおける吸光度が測定され、その値がコントロール基のそれと比較した百分率に変換された。ＩＣ50（μg/ml）、癌細胞の50％増殖を抑制するのに必要な基の濃度がデータ（ＡＡ：ＩＣ50's<1，Ａ: ＩＣ50's<5，Ｂ: ＩＣ50's<10及びＣ：ＩＣ50's>10）から計算された。また、癌細胞の抑制効果が実施例の強さに従ったさまざまな記号、例えば、ポジティブのコントロール基として用いられたアドリアマイシン（adriamycin）のそれよりもＡＡ：ほぼ同等（1〜2倍）、Ａ：わずかに弱い（3〜5倍）、Ｂ：弱い（5〜10倍）、Ｃ：非常に弱い（10倍以上）として表現された。その結果は表２３に示された。
【０２１５】
結果は表２３に示す様に、本発明の化合物がＨＤＡＣを直接に抑制し、癌細胞増殖、特に、ＰＣ-3癌細胞の活性に対して強い抑制効果を示すことが確認された。
（表２３）
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【０２１６】
実験的実施例３．  毒性テスト
【０２１７】
方法
ＩＣＲマウス（平均体重２５±５ｇ）とスプラーグ・ドーレイ  ネズミ（２３５±１０ｇ、Jung-Ang Lab Animal Inc.）に対し急性毒性テストが、実施例８０の化合物をつかって行われた。１０匹のマウスあるいは１０匹のネズミが含まれる４つのグループに、テスト試料をそれぞれ4mg/kg、40 mg/kg、400 mg/kgおよび4,000 mg/kgまたは溶媒（０．２ｍｌ）を経口投与し、２週間観測した。
【０２１８】
結果
どのグループあるいはいずれの性別においても、死亡率や臨床的症候や体重や全般的な所見に対して、処置に関連した効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において提供された調合剤が強力で安全であることを示した。
これから先において、形成方法と賦形剤の種類を記述する。しかし本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な調製例は下に記す通りてある。
【０２１９】
粉末の調製
実施例８０の化合物                          ５０ｍｇ
ラクトース                                  １００ｍｇ
タルク                                      １０ｍｇ
粉末の調製は、上記化合物を混合し、シールしたパッケージにつめることによって実施された。
【０２２０】
タブレットの調製
実施例８０の化合物                      ５０ｍｇ
コーンスターチ                          １００ｍｇ
ラクトース                              １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
タブレットの調製は、上記化合物を混合し、タブレットにすることによって実施された。
【０２２１】
カプセルの調製
実施例８０の化合物                      ５０ｍｇ
コーンスターチ                          １００ｍｇ
ラクトース                              １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
カプセルの調製は、上記化合物を混合し、通常のゼラチン調製法によってゼラチンカプセルにつめることによって実施された。
【０２２２】
注射液の調製
実施例８０の化合物                      ５０ｍｇ
注射用蒸留水                            適量
ＰＨコントローラー                      適量
注射液の調製は、活性成分を溶解し、ＰＨを約７．５にコントロールし、次に総ての成分を２ｍｌのアンプルに満たし、通常の注射液調製法で殺菌することによって提供された。
【０２２３】
液の調製
実施例８０の化合物                      ０．１〜８０ｇ
砂糖                                    ５〜１０ｇ
クエン酸                                ０．０５〜０．３％
カラメル                                ０．００５〜０．０２％
ビタミンＣ                              ０．１〜１％
蒸留水                                  ７９〜９４％
ＣＯ２ガス                              ０．５〜０．８２％
液の調製は、活性成分を溶解し、総ての成分を満たし、通常の液の調製法で殺菌することによって提供された。
【０２２４】
このように、発明を説明したが、そのものは多くの点で変化させられる可能性があることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神と範囲からはずれるものとは見なされない。当業者にとって明らかな、そのような修正は、以下に述べる請求の範囲内に含まれることを意図している。
【産業上の利用可能性】
【０２２５】
本発明において記述したように、本発明の２−オキソ環化合物は、強力な抗癌作用を有し、それ故に、それは例えば、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、または中枢神経系癌腫などの癌を治療または防止する治療法として使用されうる。
【国際調査報告】
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