(57)【要約】一般式（Ｉ）2007510720.tif 000156（Ｉ）の化合物は、ノルエピネフリンの再取り込みの阻害剤である。したがって、これらは、中枢神経系および／または末梢神経系の障害の治療のために有用であり得る。
2007510720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2007510720.tif 000143
（Ｉ）
式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ2、またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒｘは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
それぞれのＲｚ基は、３つ以上のＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであってはならないという条件で、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；Ｃ２−Ｃ６アルケニル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＣＨ2Ａｒ2であり、並びに、
Ａｒ１、およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であって、そのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で（利用できる置換位置の数に応じて）、および／またはピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基（そのそれぞれが、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから所望により選択される）で環置換されており、並びに、
それぞれのＲは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化２】
2007510720.tif 000144
（ＩＩ）
式中、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、およびＡｒ１は、請求項１で式（Ｉ）について定義したとおりである。
【請求項３】
ＸがＯＨである、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の合成物。
【請求項４】
ＲｘがＨである、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の化合物。
【請求項５】
ＲｙがＨである、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の化合物。
【請求項６】
それぞれのＲｚがＨである、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６または３０〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１〜６または３０〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されている、請求項１〜６または３０〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されている、請求項１〜６または３０〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＣＨ2Ａｒ2であって、式中Ａｒ２が、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、所望により１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で（利用できる置換位置の数に応じて）、および／またはピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基（そのそれぞれが、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから所望により選択される）で環置換されている、請求項１〜６または３０〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ（ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される置換基でオルト位において置換されており、オルト置換基のそれぞれが、所望により、１つ、２つ、または３つの置換基（そのそれぞれが、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから所望により選択される）で環置換されており（環が存在する場合）、そのそれぞれが（オルト置換に加えて）所望により、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されている、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、式（ａ）の基である、前述の請求項のいずれか一項または請求項３０記載の化合物：
【化３】
2007510720.tif 000145
（ａ）
式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（所望により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはフェノキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、またはヒドロキシであり、並びにＲ６（存在する場合）は、Ｈである。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
2007510720.tif 000146
（ＩＩＩ）
式中、Ｘ、Ｒ１、およびＡｒ１は、請求項１で式（Ｉ）について定義したとおりである。
【請求項１５】
ＸがＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されており、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望により、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＡｒ２がフェニル環またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であるＣＨ2Ａｒ2（そのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されていてもよく、並びに、
Ａｒ１が、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジルおよびフェノキシから選択される置換基でオルト位において置換されており、そのオルト置換基のそれぞれが、所望により、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから選択される）で環置換されており（環が存在する場合）、かつそのそれぞれが（オルト置換に加えて）所望により、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されている、請求項１４に従って化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＶ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化５】
2007510720.tif 000147
（ＩＶ）
式中、Ｘは、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、シアノ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望により、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＡｒ２が所望により、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されたフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2であり；
Ａは、ＮまたはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（所望により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはフェノキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されているから選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、またはヒドロキシであり、並びにＲ６（存在する場合）は、Ｈである。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化６】
2007510720.tif 000148
（Ｖ）
式中、
Ｘは、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ結合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＡｒ２が、所望により１つもしくは２つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されたフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、並びにＲ５は、ＨまたはＦである。
【請求項１８】
式（ＶＩ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化７】
2007510720.tif 000149
（ＶＩ）
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）またはシクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ結合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、およびＲ５は、ＨまたはＦである。
【請求項１９】
以下の式の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化８】
2007510720.tif 000150
。
【請求項２０】
以下の式の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩：
【化９】
2007510720.tif 000151
。
【請求項２１】
請求項２０または請求項２１に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項２２】
請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアと共に含む薬学的組成物。
【請求項２３】
治療に使用するための、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ノルエピネフリンの再取り込みの阻害剤として使用するための、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害の治療のための、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害の治療のための医薬の製造のための、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
哺乳類におけるノルエピネフリンの再取り込みを阻害するための方法であって、これらの必要のある患者に、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害を治療するための方法であって、これらの必要のある患者に、請求項３０〜３２のいずれか一項に従属する場合を除く請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物を調製するための方法：
式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１０】
2007510720.tif 000152
（ＸＩＶ）
（式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである）
を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程、所望により、続いて薬学的に許容される塩を形成する工程。
【請求項３０】
式（ＸＩＶ）の化合物、またはこれらの塩：
【化１１】
2007510720.tif 000153
（ＸＩＶ）
式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【請求項３１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはこれらの塩：
【化１２】
2007510720.tif 000154
（ＸＩＩＩ）
式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【請求項３２】
式（ＸＩＩＩ）ｂの化合物、またはこれらの塩：
【化１３】
2007510720.tif 000155
（ＸＩＩＩ）ｂ
式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである。
【請求項３３】
Ｒ１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基である、請求項３０〜３２のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの塩。
【請求項３４】
Ｐがベンジル基である、請求項３０〜３３のいずれか一項記載の化合物、またはこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規モルホリン化合物に、および選択的にノルエピネフリン再取り込みを阻害する際のこれらの使用に関する。
【０００２】
ノルエピネフリン再取り込みの選択的阻害は、情動障害の治療のための比較的新しい作用様式である。ノルエピネフリンは、情動障害、不安障害および認知障害に関連する植物性機能の撹乱に重要な役割を果たすように見える。塩酸アトモキセチン（Atomoxetine）は、ノルエピネフリン再取り込みの選択的阻害剤であり、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のために市販されている。また、ロボキセチン（Reboxetine）は、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、うつ病治療のために市販されている。国際公開公報第９９／１５１７７号は、ＡＤＨＤを治療するためのロボキセチンの使用を開示し、国際公開公報第０１／０１９７３号は、とりわけＡＤＨＤを治療するためのＳ，Ｓ−ロボキセチンの使用を開示している。国際公開公報第２００４／０１８４４１号は、ノルエピネフリンの再取り込みの選択的阻害剤として、あるモルホリン誘導体を開示する。
【０００３】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2007510720.tif 000003
（Ｉ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ2、またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒｘは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
それぞれのＲｚ基は、３つまでのＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであってよいという条件で、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；Ｃ２−Ｃ６アルケニル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＣＨ2Ａｒ２であり、
Ａｒ１、およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり{そのそれぞれが、所望により（利用できる置換位置の数に応じて）１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される）；および／またはピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基（そのそれぞれが、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから選択される１つ、２つ、または３つの置換基で環置換されている。)で置換されている}、
それぞれのＲは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。］。
【０００４】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０００５】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、二価のＯラジカルによって置換の位置に連結された、１〜４炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０００６】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」という用語は、二価のＳラジカルによって置換の位置に連結された、１〜４炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」という用語は、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、およびｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。
【０００７】
本明細書において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６炭素原子を有する一価の非置換の飽和した環状炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０００８】
本明細書において、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を有する二価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルによって置換の位置に連結された、３〜６炭素原子を有する一価の非置換の飽和した環状炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルを含む。
【０００９】
本明細書において、「式中、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって所望により置換されている」という句は、（ｉ）シクロアルキル環内の任意の２つの隣接した炭素原子が、単結合ではなくむしろ二重結合によって連結していてもよいか（したがって、それぞれの炭素原子上の置換基の数は、減少されている）、または（ｉｉ）シクロアルキル環内の任意の２つの隣接したＣ原子（およびその上にある任意の置換基）の１つが、酸素もしくは硫黄原子によって置換されていてもよいことのいずれかを意味する。
【００１０】
この句によって包含される基の例は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルという用語と組み合わせて使用したときに、たとえば、
【化２】
2007510720.tif 000004
を含む。
【００１１】
この句によって包含される基の例は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルという用語と組み合わせて使用したときに、たとえば、
【化３】
2007510720.tif 000005
を含む。
【００１２】
本明細書において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む一価の非置換の不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルケニル」という用語は、たとえば、エテニル、プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、およびブテニルを含む。
【００１３】
本明細書において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、二価のＯラジカルによって置換の位置に連結された、環に３〜６炭素原子を有する一価の非置換の飽和した環状炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル」という用語は、たとえば、シクロプロポキシを含む。
【００１４】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」という用語は、二価のＳＯ2ラジカルによって置換の位置に連結された、１〜４炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」という用語は、たとえば、メチルスルホニルを含む。
【００１５】
本明細書において、異なるＣ原子数を特定する上記の定義と同様の用語は、類似の意味をとる。特に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６炭素原子を有する一価の非置換の飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、サブセット「Ｃ１−Ｃ４アルキル」を包含するが、たとえば、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチル−ペンチル、および３−メチル−ペンチルを含むより大きな化合物のセットも表す。特に、「Ｃ１−Ｃ２アルキル」は、１つまたは２つの炭素原子を有する一価の非置換の飽和した炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語の範囲内の化合物のサブセットを表し、メチルおよびエチルを含む。
【００１６】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１７】
本明細書において、「フェノキシ」という用語は、二価のＯラジカルによって置換の位置に連結された、一価の非置換のフェニルラジカルを意味する。
【００１８】
本明細書において「５員のヘテロアリール環」という用語は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員の芳香環を意味する。好ましくは、環の全体で３つよりも多くのヘテロ原子がない。より好ましくは、環の全体で２つのヘテロ原子がない。より好ましくは、環の全体で複数のヘテロ原子がない。本用語は、たとえば、基チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。
【００１９】
本明細書に使用される「チアゾリル」は、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルを含む。
本明細書に使用される「イソチアゾリル」は、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、および５−イソチアゾリルを含む
本明細書に使用される「オキサゾリル」は２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、および５−オキサゾリルを含む。
本明細書に使用される「イソキサゾリル」は、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、および５−イソキサゾリルを含む。
本明細書に使用される「チオフェニル」は、２−チオフェニルおよび３−チオフェニルを含む。
本明細書に使用される「フラニル」は、２−フラニルおよび３−フラニルを含む。
本明細書に使用される「ピロリル」は、２−ピロリルおよび３−ピロリルを含む。
本明細書に使用される「イミダゾリル」は、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリルを含む。
本明細書に使用される「トリアゾリル」は、１−トリアゾリル、４−トリアゾリル、および５−トリアゾリルを含む。
本明細書に使用される「オキサジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−オキサジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−（１，２，５−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）を含む。
本明細書に使用される「チアジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−チアジアゾリル）、３−（１，２，５−チアジアゾリル）、２−（１，３，４−チアジアゾリル）を含む。
【００２０】
本明細書において「６員のヘテロアリール環」という用語は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む６員の芳香環を意味する。好ましくは、環の全体で３つよりも多くのヘテロ原子がない。より好ましくは、環の全体で２つよりも多くのヘテロ原子がない。より好ましくは、環の全体で複数のヘテロ原子がない。本用語は、たとえば、基ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを含む。
【００２１】
本明細書に使用される「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
本明細書に使用される「ピリミジル」は、２−ピリミジル、４−ピリミジル、および５−ピリミジルを含む。
本明細書に使用される「ピラジニル」は、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルを含む。
本明細書に使用される「ピリダジニル」は、３−ピリダジニルおよび４−ピリダジニルを含む。
本明細書に使用される「トリアジニル」は、２−（１，３，５−トリアジニル）、３−、５−および６−（１，２，４−トリアジニル）、並びに４−および５−（１，２，３−トリアジニル）を含む。
【００２２】
本明細書において、「オルト」という用語は、Ａｒ１芳香環上の位置であって、Ａｒ１が式（Ｉ）の化合物の残りの部分に連結する位置と隣接する位置をいう。
【００２３】
本明細書において、「Ｎ保護基」という用語は、これが付着されるＮ原子を、Ｎ保護された化合物がその後に曝露される反応条件下で非反応性にさせる官能基を意味するが、前記保護されたＮ原子がＨ原子にも結合される場合を除き、かつこのような条件が、Ｎ保護基を除去するために特異的に選択される場合を除く。Ｎ保護基の選択は、その後の反応条件に依存し、所与の状況に対して適切なＮ保護基が、当業者に公知である。適切なＮ保護基についての、これらの付加および除去のための方法を含むさらなる情報は、周知のテキスト”Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, pp.494-653に含まれている。Ｎ保護基の例は、ＲAが、たとえば、メチル、エチル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、アリル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジル（Ｃｂｚ）、またはｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）であるカルバメート保護基−ＣＯ−ＯＲA；ＲBが、たとえば、Ｈ、メチル、ベンジル、またはフェニルであるアミド保護基−ＣＯ−ＲB；ＲCが、たとえば、メチル、ｔ−ブチル、アリル、［２−（トリメチルシリル））エトキシ］メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチル（トリチル）であるアルキルアミン保護基−ＲC；並びにＲDが、たとえばそれぞれ独立してメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびニトロから選択される１〜５置換基で置換されたメチル、ベンジル、フェニル、またはフェニルであるスルホンアミド保護基−ＳＯ2−ＲDを含む。いくつかの場合では、使用される反応条件は、強い塩基性条件下でおよび／または強力な求核試薬（有機金属の試薬など）の存在下において安定なＮ保護基が一般に好ましいことを意味する。このような好ましいＮ保護基の例は、ＲCが、たとえば、メチル、ｔ−ブチル、アリル、［２−（トリメチルシリル））エトキシ］メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチル（トリチル）であるアルキルアミン保護基−ＲCを含む。ベンジルは、特に好ましいＮ保護基である。
【００２４】
本発明の好ましい態様において、Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＯＨ、またはＮＨ2である。最も好ましくは、Ｘは、ＯＨである。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。最も好ましくは、Ｒｘは、Ｈである。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、Ｒｙは、Ｈまたはメチルである。最も好ましくは、Ｒｙは、Ｈである。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、それぞれのＲｚ基は、３つ以上のＲｚ基がメチルであってはならないことを条件として、独立してＨまたはメチルである。最も好ましくは、それぞれのＲｚは、Ｈである。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、シアノおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）である。この態様の範囲内のＲ１の具体的同一物の例は、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および４，４，４−トリフルオロブチルを含む。
【００２９】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）である。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ結合によって所望により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。この態様の範囲内のＲ１の具体的同一物の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびテトラヒドロピラニル（特に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を含む。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。この態様の範囲内のＲ１の具体的同一物の例は、シクロプロピルおよびシクロペンチルを含む。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。より好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。この態様の範囲内のＲ１のための具体的同一物の例は、テトラヒドロピラニル（特に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）である。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。
【００３４】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）である。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、Ａｒ２が上で定義されたとおりであるＣＨ2Ａｒ2である。より好ましくは、Ｒ１は、Ａｒ２がフェニル環またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であるＣＨ2Ａｒ2（そのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されていてもよい）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ａｒ２が前述の文に記載されている方法で所望により置換されているフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2である。より好ましくは、Ｒ１は、Ａｒ２が１つまたは２つの置換基（それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で所望により置換されているフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2である。この態様の範囲内のＲ１の具体的同一物の例は、フェニルメチルおよび（２−メトキシ−フェニル）メチルを含む。
【００３７】
本発明の好ましい態様において、Ａｒ１は、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジルおよびフェノキシから選択される置換基でオルト位において置換されており、そのオルト置換基のそれぞれが、所望により、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから選択される）で環置換されており（環が存在する場合）、かつそのそれぞれが（オルト置換に加えて）所望により、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されている。より好ましくは、Ａｒ１は、フェニル環またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であり、そのそれぞれが、前述の文に記載されている方法で置換されており、および所望によりさらに置換されている。より好ましくは、Ａｒ１は、式（ａ）の基である：
【化４】
2007510720.tif 000006
（ａ）
式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（所望により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはフェノキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、またはヒドロキシであり、並びにＲ６（存在する場合）は、Ｈである。より好ましくは、Ａｒ１は、式（ａ）の基であり、式中、Ａは、ＣＲ６であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、ハロまたはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、およびＲ６は、Ｈまたはハロである。より好ましくは、Ａｒ１は、式（ａ）の基であり、式中、ＡはＣＲ６であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、およびＲ６は、Ｈである。Ａｒ１の具体的同一物の例は、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フェニル−フェニル、２−（３−フルオロ−フェニル）−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−メトキシ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、および２−フェニル−５−フルオロ−フェニルを含む。
【００３８】
上記の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を有することが認識される。本明細書において、構造式が、１つまたは複数のキラル中心において立体化学を特定しない場合、全ての可能性のある立体異性体および全ての可能性のある立体異性体の混合物（ラセミ混合物を含むが、これらに限定されるわけではない）を包含し、これらは、１つまたは複数のキラル中心のそれぞれの立体異性から生じてもよい。
【００３９】
したがって、上記の式（Ｉ）によって定義される化合物は、個々の立体異性体
【化５】
2007510720.tif 000007
並びにこれらの全ての可能性のある混合物を含む。全ての立体異性体およびこれらの混合物が本発明によって想定されるが、好ましい態様は、鏡像異性的に、およびジアステレオマー的に純粋な式Ｉの化合物を含む。本明細書に使用される「鏡像異性的に純粋な」という用語は、９０％を超える、好ましくは９５％を超える、より好ましくは９９％を超える鏡像異性体過剰をいう。本明細書に使用される「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、９０％を超える、好ましくは９５％を超える、より好ましくは９９％を超えるジアステレオ異性体過剰をいう。
【００４０】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＩ）：
【化６】
2007510720.tif 000008
（ＩＩ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１およびＡｒ１は、上記の式（Ｉ）について定義したとおりである。好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物は、鏡像異性的に純粋およびジアステレオマー的に純粋である。］。
【００４１】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2007510720.tif 000009
（ＩＩＩ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、Ｘ、Ｒ１、およびＡｒ１は、上記の式（Ｉ）について定義したとおりである。］。
【００４２】
本発明の好ましい態様において、
ＸがＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望により、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＡｒ２がフェニル環またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であるＣＨ2Ａｒ2（そのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されていてもよく、並びに、
Ａｒ１が、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジルおよびフェノキシから選択される置換基でオルト位において置換されており、そのオルト置換基のそれぞれが、所望により、１つ、２つ、もしくは３つの置換基（それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ2ＮＲＲ、およびＳＯ2Ｒから選択される）で環置換されており（環が存在する場合）、かつそのそれぞれが（オルト置換に加えて）所望により、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１つもしくは２つの置換基でさらに置換されている、式（ＩＩＩ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＶ）：
【化８】
2007510720.tif 000010
（ＩＶ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、
Ｘは、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、シアノ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望により、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＡｒ２が所望により、１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、およびヒドロキシから選択される）で置換されたフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2であり、
Ａは、ＮまたはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（所望により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、またはフェノキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている）であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロ、またはヒドロキシであり、並びにＲ６（存在する場合）は、Ｈである。］。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、式（Ｖ）：
【化９】
2007510720.tif 000011
（Ｖ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、
Ｘは、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望により、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＡｒ２が所望により、１つ、もしくは２つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、ハロおよびヒドロキシから選択される）で置換されたフェニル環であるＣＨ2Ａｒ2であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、およびＲ５は、ＨまたはＦである。］。
【００４５】
本発明の好ましい態様において、式（ＶＩ）：
【化１０】
2007510720.tif 000012
（ＶＩ）
で示される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）またはシクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望により、Ｏ−Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、およびＲ５は、ＨまたはＦである。］。
【００４６】
本発明の具体的態様は、以下の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を含む：
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン２−イルプロパン−２−オール、
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
２−モルホリン２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−オール、
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
３−メチル−１−［（２−メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
１−［（２−エチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
３−メチル−２−モルホリン２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ブタン−２−オール、
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−３−メチル−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−メチル−２−モルホリン２−イルブタン−２−オール、
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン２−イル−ペンタン−２−オール、
１−［２−（エチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン２−イルペンタン−２−オール、
４−メチル−２−モルホリン２−イル−１−｛２［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オール、
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−メチル−２−モルホリン２−イルペンタン−２−オール、
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−４−メチル−２−モルホリン２−イルペンタン−２−オール、
１−シクロペンチル−２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン２−イルエタノール、
１−シクロペンチル−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン２−イルエタノール、
１−シクロペンチル−１−モルホリン２−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノール、
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロペンチル−１−モルホリン２−イルエタノール、
１−シクロペンチル−２−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−モルホリン２−イルエタノール、
２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノール、
１−モルホリン２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノール、
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−モルホリン２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノール、
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン２−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール、
５，５，５−トリフルオロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン２−イル−ペンタン−２−オール、
５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン２−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタン−２−オール、
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン２−イルペンタン−２−オール、
６，６，６−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホル−２−イルヘキサン−２−オール、
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−６，６，６−トリフルオロ−２−モルホリン２−イル］ヘキサン−２−オール、
１−シクロプロピル−２−［−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン２−イルエタノール、
１−シクロプロピル−２−［−２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン２−イルエタノール、
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロプロピル−１−モルホリン２−イルエタノール、
１，３−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン２−イル−プロパン−２−オール、
１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン２−イル−エチルアミン、
２−モルホリン２−イル−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール、
１−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン２−イル−ヘキサン−２−オール、
２−モルホリニル−１−ビフェニル−２−イル−ヘキサン−２−オール、
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン２−イル−ペンタン−２−オールおよび
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン２−イル−ペンタン−２−オール。
【００４７】
本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害剤である。生体アミン輸送体は、シナプス間隙における生体アミン神経伝達物質の量を制御する。それぞれの輸送体の阻害により、シナプス間隙内のその神経伝達物質の濃度の上昇を導く。式（Ｉ）およびこれらの薬学的に許容される塩の化合物は、好ましくはノルエピネフリン輸送体にて、下記に記載されているシンチレーション近接アッセイ法を使用して決定すると６００ｎＭ未満のＫｉ値を示す。より好ましい式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、ノルエピネフリン輸送体にて１００ｎＭ未満のＫｉ値を示す。さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、ノルエピネフリン輸送体にて５０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。特に好ましい式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、ノルエピネフリン輸送体にて２０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。好ましくは、本発明の化合物は下記に記載されているシンチレーション近接アッセイ法を使用して、少なくとも５倍に、より好ましくは少なくとも１０倍に、セロトニンおよびドーパミン輸送体と比較して選択的にノルエピネフリン輸送体を阻害する。
【００４８】
加えて、本発明の化合物は、好ましくは安定な酸である。都合のよいことに、これらは、肝酵素チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）との相互作用（基質および阻害剤の両方として）を減少させる。すなわち、これらは、好ましくは、下記に記載されているＣＹＰ２Ｄ６基質アッセイ法によれば、ＣＹＰ２Ｄ６経路を介して７５％未満の代謝を示し、これらは、好ましくは下記に記載されているＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイ法によれば＞６μＭのＩＣ５０を示す。
【００４９】
これらの薬理活性からみて、本発明の化合物は、哺乳類、特に子供、若者、および成人を含むヒトにおける中枢神経系および／または末梢神経系の障害、特にノルエピネフリン機能障害と関連する障害の治療のために示される。
【００５０】
本明細書に使用される「ノルエピネフリン機能障害」という用語は、種もしくはその種内の個体に関して正常または望ましいと考えられるもの以下にシナプス間隙内のノルエピネフリン神経伝達物質の量が減少することをいう。したがって、「哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害」という句は、問題の哺乳類種もしくは種内の個体にとって正常または望ましいと考えられるもの以下にシナプス間隙内のノルエピネフリン神経伝達物質の量が減少することと関連する障害をいう。哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害は、たとえば以下を含む：嗜癖障害および退薬症候群からなる群より選択される神経系症状、適応障害（鬱の気分、不安症、不安症および鬱の気分が混合したもの、行為障害、並びに行為障害および気分が混合したものを含む）、年齢に関連する学習障害および精神障害（アルツハイマー病を含む）、飲酒癖、アレルギー（特に、アレルギー性鼻炎）、拒食症、感情鈍麻、喘息、一般的な医学的症状による多動症候群（ＡＤＤ）、ＡＤＨＤの主に不注意型およびＡＤＨＤの主に機能亢進性−直情性（hyperactive-impulsive）型を含む注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（および、所望によりメチルフェニデート、アンフェタミン、およびデキストロアンフェタミンなどの１つまたは複数の刺激薬との併用療法を介する）、二極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性または急性ストレス、認知障害（下記により詳細に論議したが、妄想、痴呆、健忘障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、精神分裂症（ＣＩＡＳ）と関連する認知障害、および他に特定されない認知障害を含む）、連絡障害（吃音、表現的言語障害（expressive language desorder）、受容的−表現的（receptive-expressive）が混合された言語障害、音韻論的障害、および他に特定されない連絡障害を含む）、行動障害、循環気質者障害、アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）、うつ病（青年期のうつ病および軽微なうつ病を含む）、胸腺異常症、感動的調節不全（ＡＤＨＤ、境界人格異常、躁うつ病、精神分裂症、分裂情動障害、および間欠性爆発性障害と関連する感動調節不全を含む）、線維筋痛およびその他の身体型障害（身体化症、変換障害、疼痛障害、心気症、体奇形恐怖障害（body dysmorphic disorder）、未分化な身体型障害、および身体型障害ＮＯＳを含む）、全般性不安障害、のぼせまたは血管運動徴候、起立性低血圧を含む降圧性症状、衝動制御障害（間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的ギャンブル癖、抜毛癖、および他に特定されない衝撃対照障害を含む）、失調症（すなわち寝小便、ストレス失禁、特発性ストレス失禁、および混合された失調症）、吸入障害、中毒障害、学習障害（発達上の発声障害および言語障害（発達上の発語障害、発達上の表現的言語障害、および発達上の受容的言語障害など）、学習障害（読出障害、数学障害、他に特定されない筆記発現障害および学習障害）、並びに運動性技術障害（発達上の協調障害など）を含む）、躁病、片頭痛、神経障害性疼痛、ニコチン耽溺、肥満症（すなわち、肥満または重量超過の患者の体重を減少させること）、強迫性障害および関連範囲障害、抵抗性反抗的障害（oppositional defiant disorder）、慢性痛、神経障害性疼痛、および抗侵害受容性の疼痛を含疼痛む���恐慌性障害、パーキンソン病（特に、運動障害、振動（oscilations）、バランス、協調、うつ病、および動機づけを改善するために）、末梢神経疾患、一般的な医学的症状（不安定型、脱抑制型、活動型、無関心型、妄想型、組み合わせ型、および詳細不明の型を含む）による人格変化、広汎性発達障害（自閉症障害、アスペルガー症障害、Ｒｅｔｔ障害、小児期崩壊障害（childhood disintegrative disorder）、および他に特定されない広汎性発達障害を含む）、心的外傷後ストレス障害、月経前不快性障害（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快性障害）、乾癬、精神活性物質使用障害、精神病性障害（精神分裂症、分裂情動障害、および精神分裂病型障害を含む）、季節性感情障害、睡眠障害（ナルコレプシおよび遺尿症など）、社会的恐怖症（社会的不安障害を含む）、特異的発達障害、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）「プールアウト（pool out）」症候群（すなわち、満足応答の初期期間後に、ＳＳＲＩ療法に対して満足な応答を維持することができない患者の場合）、ＴＩＣ障害（たとえば、トゥレット疾患）、タバコ耽溺、および血管痴呆。本発明の化合物は、特に注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のために適している。また、本発明の化合物は、特に精神分裂症の治療のために適している。
【００５１】
「認知障害」という用語（また、「認知不全（cognitive failure）」、「認知機能不全（cognitive insufficiency）」、「認知欠損（cognitive deficit）」、「認知障害（cognitive impairment）」、「認知機能障害（cognitive dysfunction）」等とさまざまに称される）は、１つもしくは複数の認知機能（知識が、得られ、保持され、および使用されるプロセス）の機能障害、減退、または減少をいう。認知機能障害は、老化と関連した認知の変化（「年齢に関連した記憶機能障害）、並びにその他の原因による変化を含む。認知障害は、最も一般的には、譫妄または痴呆によるものであるが、多くのその他の医学的または神経精神医学的な障害に関連しても生じ得る。より限局的認知欠損は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR（商標），2000), American Psychiatric Association, Washington, D.C に開示された基準を使用して、健忘障害（記憶に影響を及ぼす）、または実行機能障害、視空間／視収縮（visuocontructional）欠陥、注意欠損、失見当識などを含む、他に特定されない（ＮＯＳ）認知障害のいずれかとして診断される。また、これらのより限局的な認知障害は、多種多様な原因を有し、その幾つかは病因が未知である。
【００５２】
譫妄（delerium）は、集中、持続、または移行注意の能力が減少されること、および短期間で発症する認識の変化を伴う意識障害によって特徴づけられる。譫妄は、非常に一般的であり、総合病院入院患者の平均約１／５で生じ、療養所患者末および末期疾患のものではさらに一般的である。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）の「譫妄（Delirium）」節に含まれる障害は、推定される病因に従って一覧に記載されている（一般的な医学的症状による譫妄、物質で誘導される譫妄（すなわち、乱用薬物、薬物療法、または毒素曝露による）、複数の病因による譫妄、または他に特定されない譫妄（病因が予め決定されていない場合））。Wise et al. ((2002) Delirium (Confusional States), In Wise and Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ill, Second Edition, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Chapter 15, pp.257-272, Table 15-4）によって開示されたとおり、譫妄の例示的な病原は、感染、アルコールおよび薬物からの退薬、急性代謝性症状、種々の型の外傷、ＣＮＳ病理学、低酸素、ビタミン欠乏症、内分泌疾患、急性血管性症状、毒素または薬物、および重金属を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
痴呆は、慢性症状であり、通常、日常生活の活動を行うための能力を妨害するほど重篤な、記憶およびその他の知的機能、並びにその他の認知技術が非常にゆっくりと悪化していく。痴呆は、いずれの年齢でも生じる可能性があるが、これは、主に高齢者に影響を及ぼし、６５歳以上の１５％以上の人に、および８０歳以上の４０％もの人に現れる。アルツハイマー病による痴呆は、特に一般的である。非アルツハイマー型認知障害および／または痴呆は、たとえば、以下によって引き起こされ、または以下のものと関連するものを含む：血管疾患；パーキンソン病；レビ小体疾患（びまん性レビ小体疾患）；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；軽度認知障害；軽度の神経認知障害；年齢に関連した記憶機能障害；癲癇および癲癇治療を含む神経性および／または精神医学的症状；脳の腫瘍、嚢胞、病変、またはその他の炎症性脳疾患；多発性硬化症；ダウン症候群；Ｒｅｔｔ症候群；進行性核上性麻痺；前頭葉痴呆症候群；精神分裂症および関連精神障害；抗精神病薬物療法；外傷性脳外傷（閉頭部外傷）、拳闘による痴呆（dementia pugilistica）、およびその他の頭部外傷；正常圧水頭症；手術（冠動脈バイパス移植片手術を含む）および麻酔、電撃ショック療法、並びに癌および癌療法。
【００５４】
また、痴呆は、推定される病因に従ってＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）の「痴呆」の節の一覧に記載されている（アルツハイマー型の痴呆、血管痴呆、その他の一般的医学的症状による痴呆（たとえば、ヒト免疫不全症ウイルス［ＨＩＶ］病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病）、物質で誘導される痴呆（すなわち、乱用薬物、薬物療法、または毒素曝露による）、複数の病因による痴呆、または他に特定されない痴呆（病因が予め決定されていない場合））。Gray and Cummings ((2002) Dementia, In Wise and Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ill, Second Edition, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Chapter 16, pp.273-306, Table 16-1）によって開示されたとおり、主要な痴呆症候群の例示的な病原は、退行性障害（皮質性および皮質下）、血管障害、ミエリン分解性（myelinoclastic）障害、外傷性症状、新生物障害、水頭症障害、炎症性症状、感染、中毒症状、代謝異常、および精神障害を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５５】
健忘障害は、その他の有意な付随する認知障害が存在しない記憶機能障害によって特徴づけられる。また、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）の「健忘障害」の節の障害も、推定される病因に従って一覧に記載されている（一般的医学的症状による健忘障害、物質で誘導される持続性健忘障害、または他に特定されない健忘障害）。
【００５６】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）において他に特定されない認知障害は、「譫妄、痴呆、および健忘、並びにその他の認知障害」の表題のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）の節の他の一覧を示した障害のいずれについても基準を満たさない一般的医学的症状または物質使用のいずれかによるものと推定される認知機能障害によって特徴づけられる症状を包含する。
【００５７】
多種多様なその他の障害をもつ患者に生じる、痴呆、健忘障害、およびＮＯＳ認知障害は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：ハンチントン病（舞踏病）、ピック病、脊髄小脳失調（型１−１１）、皮質基底核（corticobasalganglionic）退化、神経有棘赤血球症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、全身性エリテマトーデス、重金属中毒、アルコール中毒痴呆（ウェルニッケ脳症）、胎児性アルコール症候群、小血管（ビンスワンガー痴呆：皮質下動脈硬化性脳症）および大血管（多重梗塞性痴呆症）を含む単一または多発性脳卒中、無酸素性脳症、腫瘍、出生無酸素、早産、先天性代謝異常、神経線維腫症（Ｉ型）、結節硬化症、ハレルホルデン・シュペッツ（Hallervorden Spatz）疾患、ウイルソン病、感染後後遺症（たとえば、結核、ウイルス性脳炎、細菌性髄膜炎）、硬膜下血腫、皮質下痴呆、クロイツフェルト‐ヤコブ病、ゲルストマン・ストラウスラー・シェインカー(Gerstmann-Straeussler-Scheinker)疾患、全身不全麻痺、および梅毒。
【００５８】
上で詳細に論議したとおり、認知不全は、痴呆もしくは譫妄を含む、またはその他の原因の広い多様性による、多くの障害に罹患している患者に存在する可能性がある。本発明の化合物は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）に形式的に分類された障害を含む上で論議した障害もしくは病因と関連するか、またはこれらが原因の認知不全の治療もしくは予防のために有用である。読者の便宜のために、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）コード番号または記述を下記に供給してある。「ＩＣＤ−９−ＣＭコード」は、たとえばInternational Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modificationに含まれる、選択された一般的医学的症状および薬物療法で誘導される障害のためのコードをいう。
【００５９】
一般的医学的症状による譫妄  ２９３．０
物質で誘導される譫妄は、以下を含む：
物質中毒譫妄：
コード［具体的物質］中毒譫妄：
（２９１．０  アルコール；２９２．８１  アンフェタミン［またはアンフェタミン様物質］；２９２．８１  大麻；２９２．８１  コカイン；２９２．８１  幻覚発現薬；２９２．８１  吸入薬；２９２．８１  オピオイド；２９２．８１  フェンシクリジン［またはフェンシクリジン様物質］；２９２．８１  鎮静剤、催眠薬、または抗不安薬；２９２．８１  その他の［または未知の］物質［たとえば、シメチジン、ジギタリス、ベンズトロピン］）
物質退薬譫妄：
コード［具体的物質］退薬譫妄：
（２９１．０  アルコール；２９２．８１  鎮静剤、催眠薬、または抗不安薬；２９２．８１  その他の［または未知の］物質）
複数の病因による譫妄：
具体的譫妄および具体的病因を反映する複数のコードが使用され、例えば２９３．０  ウイルス脳炎による譫妄；２９１．０  アルコール退薬譫妄
他に特定されない譫妄  ７８０．０９
アルツハイマー型の痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
サブタイプ：
早発症である（痴呆の発症は、年齢６５歳以下である）
遅発性である（痴呆の発症は、年齢６５歳以降である）
行動撹乱（Behavorial Disturbance）を伴わない  ２９４．１０
行動撹乱を伴う  ２９４．１１
血管痴呆  ２９０．４ｘ
サブタイプ：
譫妄を伴う  ２９０．４１
妄想を伴う  ２９０．４２
うつの気分を伴う  ２９０．４３
行動撹乱を伴う  コード化されていない
併発症を伴わない  ２９０．４０
ＨＩＶ疾患による痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
頭部外傷による痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
パーキンソン病による痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
ハンチントン病による痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
ピック病による痴呆  ２９０．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
クロイツフェルト‐ヤコブ病による痴呆  ２９０．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
その他の一般的医学的症状による痴呆  ２９４．１ｘ＊（＊ＩＣＤ−９−ＣＭコード）
臨床的に有意な行動撹乱の存在または非存在に基づいたコード：
行動撹乱を伴う  ２９４．１０
行動撹乱を伴わない  ２９４．１１
物質で誘導される持続性痴呆
コード［具体的物質］で誘導される持続性痴呆：
（２９１．２  アルコール；２９２．８２  吸入薬；２９２．８２  鎮静剤、催眠薬、または抗不安薬；２９２．８２  その他の［または未知の］物質）
複数の病因学による痴呆
コードの注：具体的痴呆および具体的病因に基づいて複数のコードを使用、たとえば、２９４．１０  アルツハイマー型の痴呆、早発症であり、行動撹乱を伴わない；２９０．４０  血管痴呆、併発症を伴わない。
他に特定されない痴呆  ２９４．８
一般的な医学的症状による健忘障害  ２９４．０
一過性または慢性
物質で誘導される持続性健忘障害
コード［具体的物質］で誘導される持続性健忘障害：２９１．１  アルコール；２９２．８３  鎮静剤、催眠薬、または抗不安薬；２９２．８３  その他の［または未知の］物質
他に特定されない健忘障害  ２９４．８
他に特定されない認知障害  ２９４．９
年齢に関した認知減退  ７８０．９
【００６０】
本発明の化合物を使用して予防もしくは治療することができる特定の関心対象の種々の病因によるか、または種々の障害と関連した認知障害の例は、以下を含む：健常人において、または認知機能障害を示す被検者において、認知機能および実行機能（自分自身の挙動を予定する、開始する、組織する、実行する、モニターする、および修正する能力）を増強すること；ニコチン、アルコール、メタンフェタミン、コカイン、およびヘロインを含むが、これらに限定されない乱用物質に対する出生前曝露に関連した認知および注意欠損の治療；慢性アルコールおよび薬物乱用（物質で誘導される持続性痴呆）、医薬副作用、並びに薬物切望および退薬の治療によって引き起こされる認知障害の治療；ダウン症候群の患者における認知欠損の治療；主要な抑うつ病および躁うつ病との共存症を伴う正常な記憶機能の欠損の治療；うつ病、精神遅滞、躁うつ病、または精神分裂症と関連する認知障害の治療；躁病、変換障害（conversion disorder）、および仮病と関連する痴呆症候群の治療；頭部外傷もしくは脳卒中による注意の問題、前頭前野実行機能、または記憶の治療；閉経期および閉経後の女性における、並びにホルモン補充療法を受けている女性における認知機能障害の治療；癌および癌療法によるか、または関連する認知欠損および疲労の治療（認知欠損は、頭蓋放射、従来の（標準用量）化学療法、高投与量化学療法および造血性（骨髄）移植術、並びに生物学的薬剤を含む種々の癌治療法と関連する）。
【００６１】
また、本発明の化合物は、精神病に罹患しているか、またはかかりやすい患者を治療するための方法であって、前記患者に、抗精神病薬である第１成分の有効な量を、式（Ｉ）の化合物である第２成分の有効な量と併用して投与することを含む方法にも有用である。また、本発明は、抗精神病薬である第１成分と、式（Ｉ）の化合物である第２成分とを含む薬学的組成物を提供する。本発明の本局面の一般的な表現において、第１成分は、抗精神病薬として作用する化合物である。抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬または非典型的な抗精神病薬のいずれであってもよい。典型的および非典型的な抗精神病薬の両者とも、本発明のこれらの方法および製剤のために有用であるが、第１成分化合物は、非典型的な抗精神病薬であることが好ましい。
【００６２】
典型的な抗精神病薬は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない。クロルプロマジン、２−クロロ−１０−（３−ジメチルアミノプロプ−イル）フェノチアジン）は、米国特許第２，６４５，６４０号に記載されている。その薬理は、概説されている（Crismon, Psychopharma-col. Bul., 4, 151 (October 1967）。ドロペリドール、１−（１−［３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−２−ベンズイミダゾリノンは、米国特許第３，１４１，８２３号に記載されている。ハロペリドール、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンは、米国特許第３，４３８，９９１号に記載されている。その精神病における治療有効性は、報告されている（Beresford and Ward, Drugs, 33, 31-49 (1987)。チオリダジン、１−ヒドロキシ−１０−［２−（１−メチル−２−ピリジニル）エチル］−２−（メチルチオ）フェノチアジンハイドロクロライドは、Bourquin, et al. (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)）によって記載されていた。その抗精神病薬としての使用は、報告されていた（Axelsson, et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)）。およびトリフルオペラジン（Trifluoperazine）、１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル］−２−トリフルオロメチルフェンチアジンハイドロクロライドは、米国特許第２，９２１，０６９号に記載されている。
【００６３】
非典型的な抗精神病薬は、以下を含むが、これらに限定されるわけではない：オランザピン（Olanzapine）、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは、公知の化合物であり、精神分裂症、精神分裂病型障害、急性躁病、軽度の不安状態、および精神病の治療のために有用なものとして米国特許第５，２２９，３８２号に記載されている。クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンは、米国特許第３，５３９，５７３号に記載されている。精神分裂症の治療における臨床的有効性が、記載されている（Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)）。リスペリドン（Risperidone）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および精神疾患の治療におけるその使用は、米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている。セルチンドール（Sertindole）、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されている。精神分裂症の治療におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および第５，２３８，９４５号に記載されている。クエチアピン（Quetiapine）、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール、および精神分裂症の治療における有用性を証明するアッセイ法におけるその活性は、米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。クエチアピンは、典型的にはその（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：１）塩として投与される。ジプラシドン（Ziprasidone）、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、典型的には塩酸塩一水和物として投与される。本化合物は、米国特許第４，８３１，０３１号および第５，３１２，９２５号に記載されている。精神分裂症の治療における有用性を証明するアッセイ法におけるその活性は、米国特許第４，８３１，０３１号に記載されている。およびアリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（Abilify）（商標））、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル（米国特許第４，７３４，４１６号および第５，００６，５２８号）は、精神分裂症の治療のために示された新たな抗精神病薬である。
【００６４】
第１成分化合物として単一の抗精神病薬を使用することが好ましいが、必要に応じて、二つ以上の抗精神病薬の組み合わせを第１成分として使用してもよく、または要求されてもよいことが理解される。同様に、第２成分化合物として単一の式（Ｉ）の化合物を使用することが好ましいが、二つ以上の式（Ｉ）の化合物の組み合わせを第２成分として使用してもよく、または要求されてもよい。
【００６５】
第１および第２成分化合物の全ての組み合わせが、有用かつ貴重であるが、以下のとおりに、一定の組み合わせが、特に評価され、好ましい：
オランザピン／式（Ｉ）の化合物
クロザピン／式（Ｉ）の化合物
リスペリドン／式（Ｉ）の化合物
セルチンドール／式（Ｉ）の化合物
クエチアピン／式（Ｉ）の化合物
ジプラシドン／式（Ｉ）の化合物
アリピプラゾール／式（Ｉ）の化合物
【００６６】
一般に、第１成分としてオランザピンを使用する治療の組み合わせおよび方法が好ましい。第１成分がオランザピンであるときに、これは、米国特許第５，７３６，５４１号に記載されているとおりのＩＩ型オランザピンであることが特に好ましい。ＩＩ型オランザピンが好ましいが、本明細書に使用される「オランザピン」という用語は、具体的に示されない限り、全ての溶媒和化合物および多形形態を包含することが理解される。
【００６７】
本発明の補助的療法側面によって治療することができる症状は、精神分裂症、精神分裂病型疾患、躁うつ病、急性躁病、および分裂情動障害を含む。これらの症状が得られる表題は、複数の疾病状態を表す。以下の一覧は、これらの疾病状態の多くを示し、その多くが、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）に分類されている。読者の便宜のために、利用できるときには、これらの疾病状態のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）コード番号を下記に供給してある。
妄想型精神分裂病  ２９５．３０
無秩序型（Disorganized Type）精神分裂病  ２９５．１０
緊張型精神分裂病  ２９５．２０
退行型（Undifferentiated Type）精神分裂病  ２９５．９０
残留型（Residual Type）精神分裂病  ２９５．６０
精神分裂病型障害  ２９５．４０
精神分裂病  ２９５．７０
【００６８】
また、本発明は、アルツハイマー病に罹患している患者における認知機能障害の予防または治療のための、１つまたは複数の従来のアルツハイマー型の薬剤と併用した、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物の使用を包含する。また、本発明は、従来のアルツハイマー薬である第１成分と式（Ｉ）の化合物である第２成分とを含む薬学的組成物を提供する。従来のアルツハイマー薬は、シナプス内のアセチルコリン分解の阻害剤（すなわち、コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、たとえばドネペジル（donepezil）（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（rivastigmine）（エキセロン（Exelon）（登録商標））、ガランタミン（galantamine）（レミニル（Reminyl）（登録商標））、およびタクリン（Cognex（登録商標））、選択的モノアミンオキシダーゼ阻害薬セレギリン（selegiline）（エルデプリル（Eldepryl）（登録商標））、並びにメマンチン（ナメンダ（Namenda）（商標））（中等度から重度のアルツハイマー病の治療のための新たなＦＤＡ認可ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を含む。モダフィニル（Modafinil）（プロビギル（Provigil）（登録商標））も、アルツハイマー病の治療に使用される。
【００６９】
また本発明は、パーキンソン病における認知機能障害の治療のための、１つまたは複数の従来のパーキンソン薬と併用した、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物の使用を包含する。また、本発明は、従来のパーキンソン薬である第１成分と式（Ｉ）の化合物である第２成分とを含む薬学的組成物を提供する。従来のパーキンソン薬は、レボドパ、レボドパ／カルビドパ（サイネメット（Sinemet）（登録商標））、スタレボ（Stalevo）（カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（entacapone））、ドーパミン作用薬、たとえばブロモクリプチン、ミラペクス（Mirapex）（登録商標）（プラミペキソール（pramipexole））、ペルマックス（Permax）（登録商標）（ペルゴリド（pergolide））、およびレクイプ（Requip）（登録商標）（ロピニロール（ropinirol））、ＣＯＭＴ阻害剤、たとえばトルカポン（tolcapone）およびエンタカポン（entacapone）、セレギリン（Selegiline）（デプレニル（登録商標）、エルデプリル（Eldepryl）（登録商標））、プロプラノロール、プリミドン、抗コリン作用剤、たとえばコゲンチン（Cogentin）（登録商標）、アルタン（Artane）（登録商標）、アキネトン（Akineton）（登録商標）、ジシパル（Disipal）（登録商標）、およびケマドリン（Kemadrin）（登録商標）、並びにアマンタジン。
【００７０】
前述の併用治療のそれぞれにおいて、前記第１と第２成分とは、同時に、別々に、または経時的に投与してもよい。同様に、前記組成物は、同時の、別々に、または経時的な使用のため併用製剤を包含する。
【００７１】
本明細書に使用される「治療」という用語は、ノルエピネフリン機能障害と関連する障害の治療的および予防的処置をいう。したがって、「治療」という用語は、本明細書に記載されている障害の進行を緩徐化し、中断し、抑止し、制御し、または停止し得る全てのプロセスをいうことが企図されるが、必ずしも全ての徴候を全部除去することを示すというわけではなく、このような障害の予防的および治療的な処置を含むことが企図される。
【００７２】
また、本発明の化合物は、問題の哺乳類種もしくは種内の個体にとって正常または望ましいと考えられるもの以上に哺乳類のシナプス間隙内のノルエピネフリン神経伝達物質の量が増大することによって改善される障害の治療のために示される。
【００７３】
本発明のもう一つの態様において、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアと共に、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
【００７４】
本発明のもう一つの態様において、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７５】
本発明のもう一つの態様において、ノルエピネフリンの再取り込みの阻害剤としての使用のための、式（Ｉ）またはこれらの薬学的に許容される塩の化合物が提供される。好ましくは、このような阻害は、哺乳動物細胞（哺乳類細胞膜標品を含む）内で、特に中枢神経系および／または末梢神経系囲内に見いだされるもので生じる。より好ましくは、このような阻害は、これらの必要がある哺乳類、特にヒトの中枢神経系の細胞内で生じる。
【００７６】
本発明のもう一つの態様において、哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７７】
本発明のもう一つの態様において、ノルエピネフリンの再取り込みを阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７８】
本発明のもう一つの態様において、哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７９】
本発明のもう一つの態様において、哺乳類におけるノルエピネフリンの再取り込みを阻害するための方法であって、これらの必要がある患者に式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法が提供される。
【００８０】
本発明のもう一つの態様において、哺乳類におけるノルエピネフリン機能障害と関連する障害を治療するための方法であって、これらの必要がある患者に式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法が提供される。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。適切な塩は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫黄、もしくはリン酸で、または有機カルボン酸もしくは有機スルホン酸などの有機酸、たとえばアセトキシ安息香酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸−ｌ、マンデル酸−ｄｌ、マンデル酸ｄ、マレイン酸、メソ酒石酸一水和物、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、ラクトバイオニック酸（lactobionic）、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、ナフタレン二スルホン酸、ナフトエ酸（naphtoic）、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ピリジルヒドロキシピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、スルファニル酸、酒石酸−ｌ、酒石酸−ｄｌ、酒石酸−ｄ、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、およびキシナホ酸（xinafoic）を含む酸付加塩を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、ヒトの医薬または獣医医薬として使用してもよい。化合物は、種々の経路によって、たとえば経口または直腸の経路によって、局所的または非経口的に、たとえば注射によって投与してもよく、通常、薬学的組成物の形態で使用される。
【００８３】
このような組成物は、薬学的技術分野において周知の方法によって調製してもよく、通常、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアに付随して少なくとも１つの活性化合物を含んでもよい。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、通常、キャリアと混合されるか、もしくはキャリアによって希釈されるか、および／またはたとえば、カプセル、小袋、紙、もしくはその他の容器の形態であってもよいキャリア内に密閉される。キャリアが希釈剤として役立つ場合は、これは、活性成分に対して媒体、賦形剤、もしくは培地として作用する固体、半固体、または液状の物質であってもよい。したがって、組成物は、たとえば１０重量％までの活性化合物を含む錠剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル、懸濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体培地中に）、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、注射溶液および懸濁液、並びに無菌包装粉末の形態であってもよい。
【００８４】
適切なキャリアのいくつかの例は、乳糖、デキストロース、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、デンプンおよびワセリンなどの炭水化物、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビア・ゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンタ、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油である。また、式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥させることができ、得られた凍結乾燥物（lyophilizates）を、たとえば注射薬の産生のために使用することができる。示した標品は、滅菌することができ、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤、および／または湿潤剤などの添加剤、乳化剤、浸透圧、緩衝物質、着色剤、調味料、および／または１つもしくは複数のさらなる活性化合物に影響を及ぼすための塩、たとえば１つまたは複数のビタミンを含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野において周知の手順を使用することによって患者に投与後に、活性成分の、迅速な、徐放性の、または遅放性を提供するように処方してもよい。
【００８５】
本組成物は、好ましくは、「用量単位剤形」で処方され、それぞれの用量単位は、約５〜約５００ｍｇ、より普通には約２５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。「用量単位剤形」という用語は、ヒト被験者およびその他の哺乳類のための一体的用量として適した物理的に別々の単位をいい、それぞれの単位は、適切な薬学的キャリアに付随して、所望の治療効果を産生するように算出された予め定められた量の活性物質を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、従来の有機化学技術によって調製してもよい。本発明の化合物についての合成経路を概説する一般的なスキームを下記に記載してある。明確にするために、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、Ｈとして示してあるが、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのその他の可能性のある同一物に対して類似の方法を適用することができることが認識されるであろう。
【００８７】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、および（ＸＶＩ）の中間体は、以下に示したように調製してもよい（式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても、または異なっていてもよく、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、ＯＭｅ基で置換されている）を表すか、またはこれらが付着されるＮ原子と共に取り込まれて、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する）：
【化１１】
2007510720.tif 000013
【００８８】
Ｎ保護されたエタノールアミンを２−クロロアクリロニトリルと反応させてマイケル（Michael）付加物を得て、次いで、これをカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基でインサイチュウで処置して、式（Ｘ）の化合物を得た。次いで、式（Ｘ）の化合物をＨ2ＳＯ4／エタノール中で加水分解して式（ＸＩ）のエステルを得てもよい。次に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムの予混合溶液に（ＸＩ）の溶液を添加することによって、これを式（ＸＩＩ）のＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換してもよい。あるいは、式（Ｘ）の化合物をＨ2Ｏ／ＨＣｌ中で加水分解して式（ＸＶ）の酸を得てもよい。次に、塩化オキサリルまたはＳＯＣｌ2と式（ＸＶ）の溶液を反応させることによって式（ＸＶＩ）のアミドに変換してアシルクロリドを提供し、次いで、これをジメチルアミンまたはモルホリンなどの式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミンと反応させてもよい。下記に示したアミド（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）の好ましい鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーによって得てもよい。
【化１２】
2007510720.tif 000014
【００８９】
適切なＮ保護基は、当業者に公知である。適切なＮ保護基についてのさらなる情報は、周知のテキスト「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, pp.494-653に含まれている。ベンジルは、特に好ましいＮ保護基である。
【００９０】
ＸがＮＨ2である式（Ｉ）のＮ保護された化合物は、以下に示すように式（Ｘ）の化合物から調製してもよい：
【化１３】
2007510720.tif 000015
【００９１】
経路Ａでは、中間体（Ｘ）を過剰のグリニャール試薬Ａｒ１ＣＨ2ＭｇＢｒで処置し、式（Ｉ）のＮ保護された化合物を提供する（式中、ＸはＮＨ2であり、かつＲ１は、ＣＨ2Ａｒ2であり、Ａｒ２＝Ａｒ１である）。経路Ｂでは、中間体（Ｘ）を１当量のグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒで、続いて１当量のグリニャール試薬Ａｒ１ＣＨ2ＭｇＢｒで処置し、式（Ｉ）のＮ保護された化合物を提供する（式中、ＸはＮＨ2である）。あるいは、最初にグリニャール試薬Ａｒ１ＣＨ2ＭｇＢｒを、続いてＲ１ＭｇＢｒを添加してもよい。好ましくは、グリニャール試薬の添加の間に、チタンイソプロポキシドなどのルイス酸が反応混合物に添加される（Charette, A.B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39(29), 5147-5150 および Charette, A.B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(10), 1961-1968を参照されたい）。
【００９２】
Ｎ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯＨであり、かつＲ１はＣＨ2Ａｒ2であり、Ａｒ２＝Ａｒ１である）は、以下に示すように式（ＸＩ）の化合物から調製してもよい：
【化１４】
2007510720.tif 000016
【００９３】
中間体（ＸＩ）を過剰のグリニャール試薬Ａｒ１ＣＨ2ＭｇＢｒで処置して、Ｎ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯＨであり、かつＲ１はＣＨ2Ａｒ2であり、Ａｒ２＝Ａｒ１である）を提供する。
【００９４】
Ｎ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯＨである）は、以下に示すように式（ＸＩＩ）のＷｅｉｎｒｅｂアミドまたは式（ＸＶＩ）のアミドから調製してもよい：
【化１５】
2007510720.tif 000017
【００９５】
（ＸＩＩ）または（ＸＶＩ）の溶液に必要なグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒの溶液を添加して、生じさせることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。好ましい鏡像異性体（ＸＩＩ）ｂまたは（ＸＶＩ）ｂを使用して反応を行うときに、これを立体化学を保持して進行させて、（ＸＩＩＩ）ｂを提供する。
【化１６】
2007510720.tif 000018
【００９６】
式（ＸＩＩＩ）のケトンの溶液にグリニャール試薬Ａｒ１ＣＨ2ＭｇＢｒの溶液を添加して、Ｎ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯＨである）を提供する。好ましい鏡像異性体（ＸＩＩＩ）ｂを使用して反応を行うときに、反応を立体選択的に進行して、式（ＩＩ）のＮ保護された化合物（式中、ＸはＯＨである）を提供する。
【化１７】
2007510720.tif 000019
【００９７】
式（ＸＩＩＩ）のケトンは、以下に示すように異なる経路を経て得てもよい：
【化１８】
2007510720.tif 000020
【００９８】
Ｎ保護されたモルホリノン（morpholinone）溶液をリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処置する。この溶液に、アルデヒドＲ１ＣＨＯを添加する。たとえば、ボラン−ＴＨＦ複合体を使用するモルホリンカルボニル基の還元、続いてたとえば、Ｓｗｅｒｎ酸化条件を使用するアルコールの酸化により、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、これを以前のスキームに記載されているように先へ反応させて、Ｎ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＯＨである）を提供することができる。
【００９９】
本発明のＮ保護された化合物（式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルコキシである）は、以下に示すようにＮ保護された式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＯＨ）の標準的なアルキル化によって合成してもよい：
【化１９】
2007510720.tif 000021
【０１００】
適切な強塩基は、当業者に公知であり、たとえば水素化ナトリウムを含む。同様に、適切なアルキル化剤は、当業者に公知であり、たとえばヨウ化メチルなどのＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルを含む。
【０１０１】
本発明のＮ保護された化合物（式中、ＸはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である）は、還元アルキル化条件下で、またはたとえばヨウ化メチルなどのＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルを含む当業者に公知の適切なアルキル化剤を使用して、式（Ｉ）の化合物（式中Ｘ＝ＮＨ2）を処置することによって合成してもよい。
【０１０２】
本発明のＮ保護された合成物は、標準的な有機化学を使用することによって生成し、本発明のさらにＮ−保護された化合物を提供してもよい。たとえば、Ａｒ１−Ｂｒ誘導体とフェニルホウ酸との間の有機金属型カップリングにより、以下に示すようにＡｒ１−フェニル誘導体を提供することができる。
【化２０】
2007510720.tif 000022
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示すようにＮ保護された中間体の脱保護によって得てもよい：
【化２１】
2007510720.tif 000023
【０１０４】
適切な脱保護方法についてのさらなる情報は、上記に示した周知のテキスト「Protective Groups in Organic Synthesis」に含まれる。
【０１０５】
したがって、本発明のもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、式（ＸＩＶ）の化合物
【化２２】
2007510720.tif 000024
（ＸＩＶ）
（式中、ＰはＮ保護基を表し、全てのその他の変数は、上記式（Ｉ）について定義したとおりである）を脱保護して式（Ｉ）の化合物を提供する工程、所望により、続いて薬学的に許容される塩を形成する工程を含む方法が提供される。
【０１０６】
本発明の化合物の例は、スキーム１−４に概説したように、Ｎ−ベンジル−モルホリン２−カルボン酸エチルエステル１またはＮ−ベンジルモルホリノンから従来の有機化学技術によって調製してもよい。
【化２３】
2007510720.tif 000025
スキーム１
【０１０７】
１のＷｅｉｎｒｅｂアミド２への変換、続く適切なグリニャール試薬での処置により、表１に一覧を記載した、式（ＸＩＩＩ）のケトン（式中、Ｐはベンジルである）を生じる。
【０１０８】
【表１】
2007510720.tif 000026
【０１０９】
シクロプロピル置換されたケトン７７は、スキーム２に概説したように、Ｎ−ベンジルモルホリノンから得てもよい。
【化２４】
2007510720.tif 000027
スキーム２
【０１１０】
Ｎ−ベンジル−モルホリノンのリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基での処置、続くシクロプロピルメチルアルデヒドの添加により、７５を得る。たとえば、ボラン−ＴＨＦ複合体での７５の還元により、７６を得る。ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルの予混合液に対する７６の溶液の添加により、７７を提供する。
【０１１１】
表１に一覧を記載したケトンの最適に置換されたベンジルグリニャール試薬との反応により、スキーム３に概説したとおり、表２に一覧を記載したＮ−ベンジル置換された第三級アルコール（式中、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、特に明記しない限りＨである）を得る。
【化２５】
2007510720.tif 000028
スキーム３
【０１１２】
スキーム４に詳述したとおり、脱ベンジルおよび塩形成により、表２に一覧を記載した三級アルコール（式中、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、特に明記しない限りＨである）が生じる。
【化２６】
2007510720.tif 000029
スキーム４
【０１１３】
【表２】
2007510720.tif 000030
【０１１４】
実施例１〜３２および３５〜３８の化合物は、キラルに純なエステル１を使用して、この経路を経て鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。１のその鏡像異性体への分割は、キラルＨＰＬＣを介して達成することができる。エステルのＷｅｉｎｒｅｂアミドへの変換は、キラル中心を妨げず、したがって、キラルに純粋なアミド２を提供する。また、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドのケトンへの変換は、キラル中心を妨げず、したがって、キラルに純粋なケトン３〜１０、７７、および８２を提供する。あるいは、キラル分割を、キラルＨＰＬＣを介してアミド２に対して行い、その鏡像異性体を提供してもよい。あるいは、キラル分割を、キラルＨＰＬＣを介してケトン３〜１０、７７、および８２に対して行い、これらの鏡像異性体を提供してもよい。また、エステル、アミド、またはケトンのキラル分離は、キラル酸で形成されるジアステレオマー塩の分別結晶などの当業者に公知のその他の技術によって達成してもよい。ベンジルグリニャール試薬（スキーム３）の添加は、立体選択的プロセスであり、少量のみの２番目のジアステレオマーと共に、主に１つのジアステレオマーが得られる。エピマー化は、ベンジル基の除去の間に観察されない。あるいは、鏡像異性的に純粋な生成物は、ブチロキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシなどのＮ保護された類似体への変換、続くキラルＨＰＬＣによる分離を介して得られる。Ｎ保護基の除去により、鏡像異性的に高度に濃縮された生成物が生じる。
【０１１５】
ジアステレオ異性の下記に記載されている実験手順では、以下の略語が使用される：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
２−ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＦＩＡ+（またはＦＩＡ−ＭＳ）＝速いイオン化質量分析
ＬＣＭＳ＝液体のクロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＷ＝分子量
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃまたはＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
ＰＳ−ＤＩＥＡ＝重合体支持ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＲT＝保持時間
ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ｈ、ｈｒ、またはｈｒｓ＝時間
ｍｉｎまたはｍｉｎｓ＝分
ｅｅ＝鏡像体過剰率
ｄｅ＝ジアステレオ異性体過剰
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ．＝当量
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
ＮＨ3ａｑ＝２５重量％アンモニア水
Ｔｍａｓｓ＝反応混合物の温度
【０１１６】
報告された分析ＬＣＭＳデータは、以下のいずれをもいう：
（ｉ）６分実行は、４分にわたって勾配［９０％のＨ2Ｏ（＋０．０４％のギ酸）〜９０％のＡＣＮ（＋０．０４％のギ酸）まで］を使用してカラム（Ｃ１８  ５０ｘ３ｍｍ  ５μｍ）で行い、次いで２分間保持する；または、
（ｉｉ）１２分実行は、９分にわたって勾配［９０％のＨ2Ｏ（＋０．０４％のギ酸）〜９０％のＡＣＮ（＋０．０４％のギ酸）まで］を使用してカラム（Ｃ１８  １００×３ｍｍ  ５μｍ）で行い、３分間保持する。
【０１１７】
実施例１〜３２および３５〜３８の標品のための一般的合成法
一般的手順１：Ｎ−ベンジルモルホリンアルキルケトンの調製
０℃のカルボキサミド２の無水ＴＨＦ溶液に、必要なグリニャール試薬の溶液（１．２〜３ｅｑの１または２回の一定分量）を添加した。反応混合物を室温まで暖めて、４５分〜２時間撹拌したままにした後、１Ｍの塩酸または飽和塩化アンモニウム溶液のいずれかで冷却し、ＤＣＭまたは酢酸エチルのいずれかに抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、対応するアルキルケトン３〜１０、７７、および８２を得る。
【０１１８】
一般的手順２：Ｎ−ベンジル第三級アルコールの調製
０℃のケトン３〜１０、７７、および８２の無水ＴＨＦ溶液に、必要なベンジルグリニャール試薬（１．１〜１．５ｅｑ）の溶液を添加する。反応混合物を室温まで暖めて、１〜２時間撹拌したままにした後、冷水を添加することによって冷却する。水層をＤＣＭに抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、表題のＮ−ベンジル第三級アルコールを得る。精製の詳細は、個別化合物について一覧を記載してある。
【０１１９】
一般的手順３：Ｎ−ベンジル第三級アルコールの脱ベンジル化
必要なＮ−ベンジル第三級アルコールの無水ＤＣＭ溶液に、固体の被支持Huenig塩基（アーゴノート（Argonaut）、３．５６ｍｍｏｌ／ｇ、２−４ｅｑ）およびα−クロロエチルクロロホルマート（３〜１０ｅｑ）を室温で窒素下において添加する。反応混合物を４０℃まで加熱し、反応をＦＩＡ+およびＬＣＭＳ解析によってモニターする。完了後、反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄する。合わせた有機相を真空中で濃縮する。メタノールを添加し、溶液を１．５〜８時間６０℃に加熱する。出発原料を完全に消費後、メタノール溶液を蒸発させて生成物を得て、個別化合物について詳述したとおりにさらに精製する。
【０１２０】
一般的手順４：アミンの塩酸塩への変換
必要なアミンの乾燥ジエチルエーテル（５〜１０ｍＬ）溶液に、塩酸（１．２ｅｑ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を添加した。エーテルを窒素流で吹き飛ばし、または真空中で除去し、試料を高真空下で数時間乾燥するか、または凍結乾燥して（アセトニトリル／水１／１［ｖ／ｖ］）、近い定量的収率で塩酸塩を得た。
【０１２１】
一般的手順５：グリニャール試薬およびベンジルグリニャール試薬の調製
このような試薬は、当業者に公知の方法を使用して必要なハロゲン化合物またはベンジルハロゲン化合物から調製した（たとえば、Fieser, L.F. and Fieser, M.F. “Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, pp. 415-424 または March, J. “Advanced Organic Chemistry”, John Wiley and Sons Inc., 3rd Ed., pp.558-561を参照されたい）。必要なハロゲン化合物またはベンジルハロゲン化合物は、市販されていたか、または以前に発行された文献方法を使用して調製した。
【０１２２】
実施例１〜３２の合成のための中間体の調製
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル
【化２７】
2007510720.tif 000031
氷浴によって冷却した１リットルの反応器を機械的に攪拌しながら、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１７２．２ｇ；Aldrich Chemical Companyから入手可能な１当量）を充填する。２−クロロアクリロニトリル（１００ｇ；Aldrich Chemical Companyから入手可能な１当量）を２分にわたって滴下する。温度を氷浴によって２３℃〜２９℃の間に、その後に水浴によって１５℃に維持する。室温（水浴）で一晩攪拌後、混合物をテトラヒドロフランに溶解し、２Ｌの反応器に移して、氷／ＮａＣｌ浴によって−５℃に冷却する。テトラヒドロフランの総容積は、１．３５Ｌである。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｇ；１．１当量）を１時間にわたって一部ずつ添加し、０±２℃に反応温度を保持する。０℃での１時間攪拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）で冷却する。水層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4を通して乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。１ｋｇのＳｉＯ2上で２５０ｇの乾燥残渣の濾過後、以下の勾配で溶出して標記化合物（１４９．８ｇ；６５％）を得た：
５％のＡｃＯＥｔ−９５％のｎ−ヘプタン  ２．５Ｌ
１０％のＡｃＯＥｔ−９０％のｎ−ヘプタン  ２Ｌ
１５％のＡｃＯＥｔ−８５％のｎ−ヘプタン  ２Ｌ
２０％のＡｃＯＥｔ−８０％のｎ−ヘプタン  ５Ｌ。
【０１２３】
あるいは、この中間体は、以下のとおりに調製してもよい：
１６００Ｌのガラスの並んだ反応器には、Ｎ2下で２１℃にて２−クロロアクリロニトリル（３３．２ｋｇ、３７９ｍｏｌｅ）およびトルエン（１１４Ｌ）を連続的に充填する。次いで、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（５７ｋｇ、３７７ｍｏｌｅ）を添加し、反応混合物を室温にて約１７時間、後撹拌する。次いで、混合物をトルエン（３３６Ｌ）で希釈し、約−１２℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（４２．３ｋｇ、３７７ｍｏｌｅｓ）を一部に添加して（１０）、−１３℃≦Ｔｍａｓｓ≦約−２℃に維持する。混合物を約０℃にて２．５時間、後撹拌し、次いで、水（１４２．５Ｌ）を添加することによって冷却し、２℃≦Ｔｍａｓｓ≦約８℃に維持する。後攪拌の３５分後に水層を分離して、混合物を１５℃に達するようにして、トルエン層を水（１４２．５Ｌ）で洗浄し、水層を分離する。次いで、１６２ｋｇのトルエンを蒸留するために、有機層を減圧（１５０ｍｂａｒｓ）下で濃縮し、Ｔｍａｓｓ≦６０℃を維持する。次いで、濾液をトルエン（１１４Ｌ）で希釈し、１．２５時間室温において撹拌下でＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、０．０６３〜０．１ｍｍ、７４．１ｋｇ）で処置する。ＳｉＯ2を濾過し、トルエン（２×１１４Ｌ）でリンスする。次いで、濾液を３５１．８ｋｇのトルエンを蒸留するために、減圧（１５０ｍｂａｒｓ）下で濃縮してＴｍａｓｓ≦６０℃を維持する。
【０１２４】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボン酸ハイドロクロライド（９１）
【化２８】
2007510720.tif 000032
５００ｍＬの反応器には、Ｎ2下で室温にてトルエン（３６．７２ｍＬ）および２−クロロアクリロニトリル（１０．７ｇ、１２２．２３ｍｍｏｌ）を連続的に充填する。次いで、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１８．３６ｇ、１２１．１４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、反応混合物を室温にて１６時間、後撹拌する。次いで、混合物をトルエン（１１０．１６ｍＬ）で希釈し、−５℃に冷却して、２Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１２１．１４ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたってゆっくり添加し、温度を−５℃〜０℃に維持する。混合物を約−５℃〜０℃にて１時間、後撹拌し、次いで、水（４５．９ｍＬ）を添加することによって冷却する。水層を分離し、トルエン層を水（４５．９ｍＬ）で洗浄し、次いで混合物を室温に加熱する。次いで、有機層を４０℃にて減圧下で濃縮する。次いで、混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌａｑ（１６２ｍＬ）で抽出する。この水層を還流まで１時間３０分間加熱し、混合物を一晩室温で撹拌させる。９１の結晶化後、固体を濾過して、６Ｎ  ＨＣｌａｑ（４０ｍＬ）でリンスし、減圧下で４０℃にて乾燥する（１９ｇ、６１％、＝収率）。
【０１２５】
Ｎ−ベンジル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−モルホリンハイドロクロライド（９２）
【化２９】
2007510720.tif 000033
２５０ｍＬの反応器には、Ｎ2下で９１（５ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．０１４ｍＬ、１％ｍｏｌ）、および塩化オキサリル（１．８６ｍＬ、２１．３５ｍｍｏｌ）を連続的に充填する。０℃に冷却する前に、混合物を６０〜６５℃に２時間加熱する。次いで、モルホリン（６．９３ｇ、７９．６０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を１５分にわたって添加し、１０℃以下の温度を保持する。不均一な溶液を室温で１時間３０分間、後撹拌し、水（３０ｍＬ）で冷却する。二相性混合物をHyflo Super Cel（登録商標）（１０ｇ）で濾過し、次いで、分離後に有機層を減圧下で濃縮する。混合物をイソプロパノール（８０ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌａｑ（１．６１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）で吸収し、１０分撹拌して、減圧下で濃縮する。混合物をイソプロパノール（１３ｍＬ）で吸収し、均一な溶液が形成されるまで、加熱して還流し、これを室温に冷却する。沈殿物を濾過して、イソプロパノール（１０ｍＬ）でリンスし、減圧下で４０℃において一晩乾燥し、７９％の全収率でオフホワイトの粉末として９２を得る。
【０１２６】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボン酸エチルエステル（１）
【化３０】
2007510720.tif 000034
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル（１１３．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）のエタノール（１０３０ｍＬ）中の撹拌溶液を一部に添加して、濃硫酸（１６５ｍＬ）で処置する。（発熱して、内部温度が環境温度から６５℃に上昇する）。次いで、混合物を還流下で６６時間温める。溶液を冷却し、次いで半分の体積まで真空中で濃縮して、炭酸カリウム水溶液で塩基性にし（泡立ちに注意する）、生成物をジエチルエーテルに抽出する。有機相を硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、および真空中で乾燥まで蒸発させて、油を得る。この物質を高真空下でさらに真空にする。収量＝１２１．３ｇ（８７％）。
【０１２７】
あるいは、化合物１は、以下のとおりに合成してもよい：
１Ｎ  ＮａＯＨ（６０Ｌ）で満たしたスクラバーに付着された１００Ｌの反応器には、４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル（１８６７ｇ、９．２３ｍｏｌ）およびエタノール（２０Ｌ）を窒素雰囲気下で充填する。Ｔｍａｓｓ＝１５〜２０℃にて、濃硫酸（２．７６Ｌ、５０ｍｏｌ）を２０分にわたって溶液に添加する（非常に発熱性）。溶液を、２．５日間加熱して還流する。次いで、１０Ｌの溶媒を減圧下で蒸留し、反応混合物をＴｍａｓｓ＝２０〜２５℃に冷却する。水（４０Ｌ）を２５分にわたって、続いてＮａ2ＣＯ3溶液（１／２飽和、１８Ｌ）およびＮａＨＣＯ3（１／２飽和、７Ｌを添加してｐＨ〜７に到達させる。酢酸エチルを添加し（１５Ｌ）、および相を１５分間混合する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥まで蒸発させて、黄色〜褐色油として１を得る（１９９２ｇ、８７％）。
【０１２８】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｂ）
【化３１】
2007510720.tif 000035
化合物１は、以下の条件下でのキラルＨＰＬＣによってその鏡像異性体に分離してもよい：Daicel Chiralpak OJ  ２０μｍ；２５ｃｍ；１００％のＥｔＯＨ  ＋０．３％のＤＭＥＡ；０．４  ｍＬ／分；２６０ｎｍでの検出。所望の鏡像異性体１ｂは、ＲT＝２０．２５分で溶出するピークである。
【０１２９】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド（２）
【化３２】
2007510720.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（６．６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）の撹拌懸濁液溶液に、０℃で窒素下において、トリメチルアルミニウム溶液（２Ｍのヘキサン溶液、３４ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴状に添加した。反応混合物を室温まで温めて、１時間攪拌したままにする。次いで、エステル１（６．７４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を３０分にわたって滴状に添加し、反応混合物を一晩撹拌したままにした後、リン酸緩衝液（リン酸水素二ナトリウム、ｐＨ８）溶液を慎重に添加することによって冷却する。沈殿物をセライト・パッドを通して濾過することによって除去し、残渣をクロロホルムで洗浄する。次いで、有機相を真空中で濃縮し、水で洗浄する。水層をクロロホルムで再び抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥して、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色の油として２を得る。あるいは、反応は、以下のとおりに生じさせることができる。エステル１（１ｅｑ）の溶液の添加により、反応混合物を１時間撹拌したままにして後、溶液をリン酸緩衝液（リン酸水素二ナトリウム、ｐＨ  ８）の添加、続いて水の添加によって冷却する。水層をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、ＤＣＭを真空中で蒸発させて、黄色の油として２を得る（３．３６ｇ、４７％）。MW 264.33; C14H20N2O3; 1H NMR (CDCl3): 7.47-7.22 (5H, m), 4.55 (1H, d, 1.5 Hz), 4.00 (1H, dd, 11.5 Hz, 1.7 Hz), 3.75 (1H, dt, 11.5 Hz, 2.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.93 (1H, d, 11.3 Hz), 2.68 (1H, d, 11.3 Hz), 2.30 (2H, 11.3 Hz); LCMS: (6分法) m/z 265 [M+H]+, RT 0.65分。
【０１３０】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２ｂ）
【化３３】
2007510720.tif 000037
化合物２は、以下の条件下でのキラルＨＰＬＣによってその鏡像異性体に分離してもよいDaicel Chiralpak OJ  ２０μｍ；２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／イソプロパノール８０：２０  ｖ：ｖ；０．４ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。所望の鏡像異性体２ｂは、（ＲＴ＝８．２５分）で溶出するピークである。あるいは、化合物２ｂは、化合物１の代わりに化合物１ｂを使用して実質的に、化合物２について上記したとおりに合成してもよい。
【０１３１】
２−フェニル−５−フルオロベンジルブロミド
【化３４】
2007510720.tif 000038
標記化合物は、文献手順（ＪＡＣＳ，２０００，１２２，４０２０−４０２８）に従って市販の（Aldrich）５−フルオロサリチル酸から５工程で調製される。MW 265.13; C13H10BrF; 1H NMR (CDCl3): 7.48-7.38 (5H, m), 7.26-7.19 (1H, m), 7.05 (1H, td, 8.3 Hz, 2.8 Hz), 4.39 (2H, s); 19F NMR (CDCl3): -114.72。
【０１３２】
（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
【化３５】
2007510720.tif 000039
２−メトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（１１．０９３ｇ、1eq、Aldrich Chemical Companyから入手可能である）のメタノール溶液に−１０℃において窒素雰囲気下で、ＮａＢＨ4（７．５１５ｇ、２．７当量）を添加した。溶液を室温に温めて、３０分後に、反応溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンと置き換える。この溶液を、氷水上に注いで、ジクロロメタンでさらに抽出する。有機分画を収集し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、油（９．７９４ｇ、８７％）として標記化合物を得る。MW 156.16; C8H9FO2; 1H NMR (CDCl3): 2.58 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.63 (d, 2H, 6.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, 8.9 Hz および 4.3 Hz), 6.94 (td, 1H, 8.5 Hz および 3.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, 8.7 Hz および 3.1 Hz)。
【０１３３】
５−フルオロ−２−メトキシベンジルクロライド
【化３６】
2007510720.tif 000040
次に、純粋（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１９．５８７ｇ、１当量）を−７８℃にて窒素雰囲気下で純粋ＳＯＣｌ2（４２．２ｍＬ、４．６当量）に添加し、次いで、溶液を室温に温めて、ガス発生が終わるまで撹拌する。同体積の無水トルエンをフラスコに添加して、溶液を６０℃に加熱する。冷却時に、反応溶液を氷水上に注ぐ。トルエン層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、および溶媒を減圧下で除去する。粗製物質を昇華させて（６０〜８０℃／０．０５ｍＢａｒｒ）、標記化合物を白色固体として得る（１３．４０ｇ、６１％）。MW 174.60; C8H8ClFO; 1H NMR (CDCl3): 3.87 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.79-7.20 (m, 3H)。
【０１３４】
２−メトキシ５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド
【化３７】
2007510720.tif 000041
マグネシウム削りくず（２１．６ｇ、０．８８８ｍｏｌｅ、２当量）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）をＮ2下で反応器に充填する。５−フルオロ−２−メトキシベンジルクロライド（１１６ｇ、０．６６４ｍｏｌ、１．５当量）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を滴下漏斗に充填する。ヨウ素結晶および少量の５−フルオロ−２−メトキシベンジルクロライド溶液を添加し、反応混合物を反応を開始するために撹拌する。次いで、残りの５−フルオロ−２メトキシベンジルクロライド溶液を滴状に添加し、２８℃以下の反応混合物の温度を維持する。混合物を１９℃にてさらに５分間撹拌し、添加の完了後、白い懸濁液が形成される。
【０１３５】
１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］）エタン−１−オン（３）
【化３８】
2007510720.tif 000042
化合物３は、一般的手順１に従って、２（０．７３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および市販の（Aldrich）メチルマグネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液から、自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン１４／８６−１００／０［ｖ／ｖ］）（０．３ｇ、４９％）による精製の後に得られる。MW 235.33;C14H21NO2。LCMS (6分法) m/z 220.1[M+H]+, RT 1.55分。
【０１３６】
１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］プロパン−１−オン（４）
【化３９】
2007510720.tif 000043
化合物４は、一般的手順１に従って、２（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および市販の（Aldrich）エチルマグネシウムブロミド（２．６５ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液から、黄色の油（５８３ｍｇ、８９％）として得られる。MW 249.36; C15H23NO2。LCMS (6分法) m/z 234.4 [M+H]+, RT 1.78分。
【０１３７】
２−メチル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］プロパン−１−オン（５）
【化４０】
2007510720.tif 000044
化合物５は、一般的手順１に従って、２（３．０１８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および市販の（Aldrich）イソプロピル塩化マグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液、１７．１ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液から、黄色の油（２．６８ｇ、８９％）として得られる。MW 263.38; C16H25NO2; LCMS (6minute method): m/z 248.2 [M+H]+, RT 2.41分。
【０１３８】
３−メチル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−１−オン（６）
【化４１】
2007510720.tif 000045
化合物６は、一般的手順１に従って、２（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液および市販の（Aldrich）イソブチルマグネシウムブロミド（２Ｍのジエチルエーテル溶液、５６ｍｍｏｌ、２８ｍＬ、１．５ｅｑ）から調製される。１時間の攪拌後、塩酸水溶液（１５０ｍＬ）を添加することによって反応を冷却する。ＴＨＦを真空中で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってｐＨ調整後にジエチルエーテルを添加する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、溶媒を真空中で除去する。６は、８０％の純度（８．７ｇ、純粋生成物に関して６７％）で単離される。MW 261.37; C16H23NO2; LCMS: (6分法) m/z 262.2 [M+H]+, RT 2.753分。
【０１３９】
シクロペンチル［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノン（７）
【化４２】
2007510720.tif 000046
化合物７は、一般的手順１に従って、２（３．３６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液および市販の（Aldrich）シクロペンチルマグネシウムブロミド（２Ｍのジエチルエーテル溶液、１９．１ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）から、定量的収率で黄色の油として調製される。MW 273.38; C17H23NO2; LCMS (6分法) m/z 274 [M+H]+, RT 2.24分。
【０１４０】
［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（８）
【化４３】
2007510720.tif 000047
化合物８は、一般的手順１に従って、２（２．８４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液および４−テトラヒドロピラニルマグネシウムクロライド（Chem. Ber. 98, 1965, 3757）（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）から得られる。さらに３０分後に、４−テトラヒドロピラニルマグネシウムクロライドを添加する（２Ｍのジエチルエーテル溶液、６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１当量）。２時間の攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加することによって冷却する。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再び抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。生じる残渣をイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として８を得る（２．９８ｇ、９６％）。MW 289.38; C17H23NO3; LCMS (6分法) m/z 290 [M+H]+, RT 2.20分。
【０１４１】
あるいは、化合物８は、以下のとおりに調製してもよい：
ａ）９２の中和
９２（９７ｇ）を機械攪拌下でトルエン（４８５ｍＬ）に懸濁し、炭酸ナトリウム（３．６８Ｎ、９７ｍＬ、１．２当量）を添加する。次いで、混合物を水（１９４ｍＬ）で希釈し、室温で、４５分間撹拌する。次いで、二相性混合物をHyflo Super Cel（登録商標）で濾過し、分液漏斗へ移す。水層を廃棄し、有機層（５９４．３ｇ）を４０℃にて減圧下で３４８ｇの質量に濃縮する。トルエンを添加し（１５０ｍＬ）、有機層を同じ条件下で３４７ｇの質量に濃縮する。次いで、トルエン溶液としての化合物９２の遊離塩基を、無水ＴＨＦ（３００ｇ）で希釈し、溶液をグリニャール試薬に添加する準備をする。
【０１４２】
ｂ）グリニャール試薬の形成
不活性化された３Ｌの３首フラスコには、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびマグネシウム削りくず（９ｇ、０．３７０ｍｏｌ、１．２５当量）を充填する。混合物をＴｍａｓｓ＝６０℃まで加熱し、ヨウ素（０．１５０ｇ）および４−クロロテトラヒドロピラン（１ｍＬ）を添加する。開始が５分以内に観察される。次いで、混合物をＴｍｍａｓ＝６３〜６８℃まで加熱し、残りの４−クロロテトラヒドロピラン（３９．１９ｍＬ  １８８ｍＬのＴＨＦで希釈）の添加を１時間にわたって行い、一定の約６８℃のＴｍｍａｓに保持する。撹拌の４０分後、反応混合物を室温に冷却させる。
【０１４３】
ｃ）グリニャール反応
中和された９２のトルエン／ＴＨＦ溶液を４５分にわたって２０〜２５℃でグリニャール試薬に添加する。混合物を室温で１時間、後撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸／Ｈ2Ｏ混合物（４４．３ｍＬの酢酸および２４５ｍＬのＨ2Ｏ）に０〜５℃で添加することによって冷却する。水層を分離し、廃棄し、有機層をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄する。水層を分離し、廃棄し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。水層を分離し、廃棄し、有機層を２３０ｇまで４０℃にて減圧下で濃縮する。残渣をＩＰＡ（１Ｌ）で吸収し、上記のとおりに濃縮して、遊離塩基として２３０ｇの８を得る。
【０１４４】
［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（８ｂ）
【化４４】
2007510720.tif 000048
不活性化された６Ｌの反応器には、ＴＨＦ（２４２．５ｍＬ）、マグネシウム（５４．４７ｇ、２２４０ｍｍｏｌ）、および総量の５％の４−クロロテトラヒドロピラン（１２．２８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を充填する。次いで、少量のヨウ化メチル（０．５ｍＬ）および１つのヨウ素結晶を添加する。反応混合物を撹拌し、６４〜６６℃に加熱する。開始後、ＴＨＦ（８９０ｍＬ）に希釈した残りの４−クロロテトラヒドロピラン（２３３．２２ｍＬ、２１２７ｍｍｏｌ）を１３５分にわたってゆっくり添加する。混合物を０℃に冷却する前に、さらに３０分間加熱する。次いで、ＴＨＦ（２７７７ｍＬ）に希釈したＷｅｉｎｒｅｂアミド２ｂ（３７０ｇ、１４００ｍｍｏｌ）を、０〜４℃の間で１８０分にわたって添加し、混合物をさらに６０分間撹拌する。次いで、酢酸（４８ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を混合物に、続いて５５／４５：ｖ／ｖ：飽和ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ混合物（２５９０ｍＬ）を添加し、９℃以下に温度を保持する。有機層を６０／４０：ｖ／ｖ：飽和ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ混合物（５００ｍＬ）で洗浄し、分離後に、トルエン（１８００ｍＬ）および水（１８００ｍＬ）を有機溶液に添加する。次いで、抽出後、水（１１００ｍＬ）をトルエン混合物に添加して、３．６８ＭのＮａ2ＣＯ3ａｑ（１４８ｍＬ）で塩基性にする。有機層をＭｇＳＯ4を通して乾燥し、濾過し、および減圧下で乾燥まで濃縮して、遊離塩基（４００．８ｇ、９８．６％収率）として化合物の８ｂを得る。
【０１４５】
あるいは、化合物８ｂは、以下のとおりに調製してもよい：
Ｒ−（−）−マンデル酸（１．６５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を８（３．１５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液に添加する。２分の撹拌後、均一な溶液が室温で得られる。結晶化が、撹拌の５分後に開始して、容易に撹拌可能な懸濁液を形成する。この懸濁液を室温で２１時間、後撹拌する。固体を濾過し、イソプロパノール（２ｍＬ）で洗浄する。白い結晶を減圧下で４０℃において５時間にわたって乾燥させて、１．８ｇの８ｂ  Ｒ−マンデラートを３７．５％の収率で得て、９９．２％  ｅｅ．  ０．５ＮのＫ2ＣＯ3（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を８ｂ  Ｒ−マンデラート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下する。二相性溶液が得られる。遊離塩基８ｂは、完全に有機層に存在し、これを分離して、ロトベープ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮し、減圧下において４０℃にて乾燥させて、９８％の収率で油として８ｂを得る。
【０１４６】
５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−１−オン（９）
【化４５】
2007510720.tif 000049
化合物９は、一般的手順１に従って、２（１．３８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロピルマグネシウムブロミド（２０．９ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液から得られる。３，３，３−トリフルオロプロピルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドから得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、油として９を得る（１．２４ｇ、７８．７％）。MW 301.31; C15H18F3NO2; LCMS (6分法): m/z 302.4[M+H]+, RT 2.66分。
【０１４７】
５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ペンタン−１−オン（１０）
【化４６】
2007510720.tif 000050
化合物１０は、２（０．７１７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液および４，４，４−トリフルオロブチルマグネシウムブロミド（０．５Ｍのジエチルエーテル溶液、６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）から調製される。４，４，４−トリフルオロブチルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）４，４，４−トリフルオロブチルブロミドから得られる。３０分後に、さらに０．３ｅｑの４，４，４−トリフルオロブチルマグネシウムブロミドを添加する（０．５Ｍのジエチルエーテル溶液、２．５ｍＬ）。２時間の攪拌後、溶媒を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に添加する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、溶媒を真空中で除去して、透明な油（０．９８５ｇ）として１０を得る。１０は、さらに精製することなく次の工程に使用する。MW 315.34; C16H20NO2F3; LCMS:(6分法) m/z 316 [M+H]+, RT 2.9分。
【０１４８】
４−ベンジルモルホリン−３−オン
【化４７】
2007510720.tif 000051
ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）クロロアセトアミド（６２７．７ｇ、２．７６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（０．９Ｌ）溶液を窒素下で撹拌し、一方で２５〜３０℃に温める。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８９７Ｌの１Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶液、２．９０ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）溶液を２時間にわたって添加する。次いで、反応混合物を９０分間室温で撹拌する。氷冷水（６Ｌ）を添加し、結果として生じる濁った溶液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で蒸発させて、明るい褐色の油（４４１ｇ、８４％）を得て、これをさらに精製することなく次の段階に使用する；MW 191.23; C11H13NO2; 1H NMR (CDCl3): 7.29-7.40 (5H, m), 4.67 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.87 (2H, t, 5 Hz), 3.31 (2H, t, 5 Hz); LCMS: (12分法) m/z 192 [M+H]+ RT 1.00分。
【０１４９】
４−ベンジル−２−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−モルホリン−３−オン（７５）
【化４８】
2007510720.tif 000052
４−ベンジル−モルホリン−３−オン（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液、２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を２０分にわたって−７８℃で滴状に添加し、続いてシクロプロピルメチルアルデヒド（３．８５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくりと添加した。−７８℃で１時間攪拌後、反応混合物を室温に温めて、さらに６時間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃおよびブラインの添加によって冷却する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で減少させる。自動カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８５／１５［ｖ／ｖ］）を使用する精製により、主要な不純物として４−ベンジル−モルホリン−３−オンとともに７０％の純度で７５を得る。この生成物は、次の工程に直接使用する。MW 261.32; C15H19NO3; LCMS (6分法) m/z 261.32 [M+H]+, RT 2.23。
【０１５０】
（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−シクロプロピル−メタノール（７６）
【化４９】
2007510720.tif 000053
ボラン−ＴＨＦ複合体（１ＭのＴＨＦ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）をゆっくりと７５（１．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加する。反応を６０℃まで加熱する。２４時間後に、ＭｅＯＨおよび塩酸（２Ｍ、過剰）を添加し、生じる混合物を同じ温度で１時間加熱する。飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＥｔＯＡｃを慎重に添加後、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で溶媒を除去する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、７６（１．１ｇ、６１％）を得る。MW 247.34; C15H21NO2; LCMS (6分法) m/z 248 [M+H]+, RT 2.48分。
【０１５１】
シクロプロピル［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノン（７７）
【化５０】
2007510720.tif 000054
ジメチルスルホキシド（０．６９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液を、−６０℃にて窒素下で塩化オキサリル（２．４３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、続いて７６（１．０９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、ゆっくりと添加する。１５分間の攪拌後、トリエチルアミン（３．１４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加し、攪拌を１５分間続ける。水の添加後、層を分離する。水層をＤＣＭで洗浄する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で溶媒を除去する。自動カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、２０／８０〜−５０／５０［ｖ／ｖ］）を使用する精製により、黄色の油（０．６９ｇ、６４％）として７７を得る。MW 245.32; C15H19NO2; LCMS (6分法) m/z 246.3 [M+H]+, RT 1.095分。
【０１５２】
１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−ペンタン−１−オン（８２）
【化５１】
2007510720.tif 000055
化合物８２は、一般的手順１に従って、２（０．８７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液および市販の（Aldrich）ｎ−ブチルマグネシウムブロミド（２ＭのＴＨＦ溶液、５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、１．５ｅｑ）から調製される。さらに１時間の攪拌後、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド（２ＭのＴＨＦ溶液、１．６ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間続ける。反応を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）続くＥｔＯＡｃの添加によって冷却する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、溶媒を真空中で除去して８２（０．８２ｇ、９６％）を得る。MW 261.37; C16H23NO2; LCMS (6分法): m/z 262.4 [M+H]+, RT 2.34分。
【０１５３】
実施例１：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルプロパン−２−オールハイドロクロライド（１２）の調整
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルプロパン−２−オール（１１）
【化５２】
2007510720.tif 000056
化合物１１は、一般的手順２に従って、２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、５．５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および３（２７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液から調製される。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから得られる。さらに当量の２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、氷水（７ｍＬ）で反応を冷却する。１１は、イオン交換（５ｇカラム）クロマトグラフィーおよび自動カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜５０／５０［ｖ／ｖ］）の後に７５％の純度の油として得られ、さらに精製することなく次の工程に使用する（０．２３ｇの単離された物質）。MW 387.53; C26H29NO2; LCMS (6分法): m/z 388.2 [M+H]+, RT 3.37分。
【０１５４】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルプロパン−２−オールハイドロクロライド（１２）
【化５３】
2007510720.tif 000057
１２は、一般的手順３に従って、１１（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．２３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、続く調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、泡として１２を得る（１０２ｍｇ、６５％）。MW 297.36; C19H23NO2.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.15-7.39 (8H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 3.97 (1H, dd, 3.0 Hz, 13.0 Hz), 3.56-3.65 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.08 (2H, t, 12.5 Hz), 2.82-2.99 (4H, m), 0.60 (3H, s); LCMS (12分法): m/z 298.2 [M-HC1+H]+, RT 4.38分。
【０１５５】
実施例２：１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（１４）の調製
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−２−オール（１３）
【化５４】
2007510720.tif 000058
化合物１３は、一般的手順２に従って、４（５８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（２Ｍのジエチルエーテル溶液、１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を３０分後に添加し、混合物を室温に温めて、一晩撹拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製の後、１３が、黄色の油として６７％の純度（７０２ｍｇ）で得られる。化合物は、さらに精製することなく次の工程にわたって使用する。MW 373.47; C22H28FNO3; LCMS (6分法) m/z 374.2 [M+H]+, RT 3.17分。
【０１５６】
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（１４）
【化５５】
2007510720.tif 000059
１４は、一般的手順３に従って、１３（７１７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および重合体に支持されたHuenig塩基（１．０８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用のＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、固体として１４を得る（１８５ｍｇ、３０％）。MW 319.81; C15H22FNO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 6.94 (1H, dt, 1.5 Hz, 9 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 4.07 (1H, dd, 3.5, 13 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 3.56 (1H, dd, 2.5 Hz, 11 Hz), 3.33 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 2.84 (2H, 14 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 1.05-1.19 (1H, m), 0.82 (3H, t, 7.5 Hz); LCMS (12分法): m/z 284.1 [M-HCl+H]+, RT 3.76分。
【０１５７】
実施例３：２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−オールハイドロクロライド（１６）の調製
２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−オール（１５）
【化５６】
2007510720.tif 000060
化合物１５は、一般的手順２に従って、４（１．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（１０．４ｍＬのｌ、５．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液から得られる。さらに３０分後に、当量の２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミドを添加する（０．５Ｍのジエチルエーテル溶液、４．７１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、油として１５を得る（１．８８ｇ、９８％）。MW 409.45; C22H26F3NO3; LCMS (6分法): m/z 410.4 [M+H]+, RT 3.28分。
【０１５８】
２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−オールハイドロクロライド（１６）
【化５７】
2007510720.tif 000061
１６は、一般的手順３に従って、１５（１．８８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（１．９８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（２．５８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、および塩酸塩への変換により、白色固体として１６（２５８．５ｍｇ、１７％）を得る。MW 319.33; C15H20F3NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) -δ 7.53 (1H, dd, 2 Hz, 7.5 Hz), 7.27-7.38 (3H, m), 4.20 (1H, dd, 3.5 Hz, 13 Hz), 3.85 (1H, td, 3 Hz, 13 Hz), 3.70 (1H, dd, 2 Hz, 11 Hz), 3.44 (1H, d, 13 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.07 (1H, d, 14 Hz), 2.96 (1H, d, 14 Hz), 1.55 (1H, sextet, 7.5 Hz), 1.26 (1H, sextet, 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, 7.5 Hz)。 LCMS (12分法): m/z 320.4 [M-HCl+H]+, RT 2.77分。
【０１５９】
実施例４：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（１８）の調製
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルブタン−２−オール（１７）
【化５８】
2007510720.tif 000062
化合物１７は、一般的手順２に従って、３（６０１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、１１．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製する。さらに当量の２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（１０．３２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜５０／５０［ｖ／ｖ］）により、９１％の純度で無色の油として１７を得て（７０５ｍｇ、６８％）、次の工程に直接使用する。MW 401.55; C27H31NO2; LCMS (6分法): m/z 402.2 [M+H]+, RT 3.56分。
【０１６０】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（１８）
【化５９】
2007510720.tif 000063
１８は、一般的手順３に従って、１７（７０５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．７６ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（９８８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５／９５〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、および塩酸塩への変換により、黄色の泡として１８を得る（０．３７ｇ、６２％）。MW 347.82; C20H25NO2.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.43-7.46 (1H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.14-7.25 (5H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 3.94 (1H, dd, 3.5 Hz, 13 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 3.37 (1H, dd, 1.5 Hz, 11 Hz), 3.09 (2H, d, 12.5 Hz), 2.80-2.99 (4H, m), 1.11-1.23 (1H, m), 0.91 (1H, m), 0.38 (3H, t, 7.5 Hz)。 LCMS (12分法): m/z 312.1 [M-HC1+H]+, RT 4.67分。
【０１６１】
実施例５：１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２０）の調製
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−２−オール（１９）
【化６０】
2007510720.tif 000064
化合物１９は、一般的手順２に従って、５（０．７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロ−ベンジルマグネシウムブロミド（６．２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−メトキシ−５−フルオロ−ベンジルマグネシウムブロミド（８．４９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めて、一晩撹拌したままにしておく。自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５［ｖ／ｖ］）を使用する精製により、１９を得る（０．５３ｇ、４８％）。MW 387.5; C23H30FNO3; LCMS (6分法): m/z 388.2 [M+H]+, RT 3.21分。
【０１６２】
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ハイドロクロライド（２０）
【化６１】
2007510720.tif 000065
２０は、一般的手順４に従って、１９（５２３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．５８ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、およびＰＳ−ＤＩＥＡ（０．７６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製および塩酸塩への変換により、オフホワイトの固体（０．２６ｇ、５８％）として２０を得る。MW 333.83; C16H24FNO3. HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (1H, d, 9.5 Hz), 6.94 (2H, d, 6 Hz), 4.07 (1H, dd, 3.5 Hz, 13 Hz), 3.71-3.88 (5H, m), 3.21-3.47 (2H, m), 2.99-3.11 (4H, m), 1.8 (1H, septet, 7 Hz), 1.04 (3H, d, 7 Hz), 0.94 (3H, d, 7.0 Hz); LCMS (12分法): m/z 298 [M-HCl+H]+, RT 4.29分。
【０１６３】
実施例６：３−メチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２２）の調製
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール（２１）
【化６２】
2007510720.tif 000066
化合物２１は、一般的手順１に従って、５（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジルマグネシウムブロミド（Rieke-Metalsから入手可能）（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、３３．９ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液から得られる。カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜４０／６０［ｖ／ｖ］）による精製により、無色の油として２１を得る（１．４５ｇ、８４％）。MW 369.51; C23H31NO3.HCl; LCMS (6分法): m/z 370.2 [M-HC1+H]+, RT 2.77分。
【０１６４】
３−メチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２２）
【化６３】
2007510720.tif 000067
２２は、一般的手順３に従って、２１（１．２４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（３．６３ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（４．７２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、続くキラル調製用ＨＰＬＣ（ｎ−ヘプタン  ＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ８５：１５：０．２の勾配、chiralcel-OD）により、最初に溶出する鏡像異性体（ＲＴ  ９．５分）と、および２番目に溶出する鏡像異性体（ＲＴ  １１．４１分）の２つの鏡像異性体を得る。２つの鏡像異性体をこれらのそれぞれの塩酸塩２２ａ（１４６ｍｇ）および２２ｂ（１３８ｍｇ）に変換し、白色固体として得る（２８％、全体を合わせた収率）。MW 315.84; C16H25NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.22-7.34 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 4.08 (1H, dd, 3.6 Hz, 12.8 Hz), 3.86-3.9 (4H, m), 3.77 (1H, td, 2.45 Hz, 12.4 Hz), 3.22-3.28 (1H, m), 3.24 (1H, d, 12.8 Hz), 2.95-3.11 (4H, m), 1.83 (1H, septet, 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, 7.0 Hz), 0.95 (3H, d, 7.0 Hz); LCMS (12分法): m/z 280.2 [M-HCl+H]+, RT 4.05分。
【０１６５】
実施例７：１−［２−エチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２４）の調製
１−［２−エチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−［４−フェニルメチル）モルホリン−２−イルブタン−２−オール（２３）
【化６４】
2007510720.tif 000068
化合物２３は、一般的手順２に従って、５（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および２−エトキシ塩化ベンジルマグネシウム（Rieke-Metalsから入手可能）（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、３４ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液から得られる。自動カラムクロマトグラフィー（１溶出剤ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０［ｖ／ｖ］続くＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０［ｖ／ｖ］）によって繰り返し精製後、無色の油として２３が得られる（０．８ｇ、３５％）。MW 383.54, C24H33NO3; LCMS (6分法): m/z 384.4 [M+H]+, RT 3.04分。
【０１６６】
１−［２−エチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２４）
【化６５】
2007510720.tif 000069
２４は、一般的手順３に従って、２３（７６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）およびキラル分取クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ９５：５：０．２の勾配、ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ）により、最初に溶出する鏡像異性体（ＲT  １３．４０分）と２番目に溶出する鏡像異性体（ＲT  １５．６３分）を得る。これらのそれぞれの塩酸塩へ変換後、茶色の固体として２４ａ（８５ｍｇ）および２４ｂ（７９ｍｇ）が得られる（２８％、合わせた収率）。MW 293.36; C17H27NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.06-7.09 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 6.66-6.75 (2H, m), 3.80-3.92 (3H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 2.96-3.15 (2H, m), 2.66-2.86 (4H, m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.22 (3H, t, 7.0 Hz), 0.82 (3H, d, 7.0 Hz), 0.71 (3H, d, 7.0 Hz);LCMS (12分法): m/z 294.2 [M-HC1+H]+, RT 4.60分。
【０１６７】
実施例８：３−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ブタン−２−オールハイドロクロライド（２６）
３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−オール（２５）
【化６６】
2007510720.tif 000070
化合物２５は、一般的手順３に従って、５（９５３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（８．４８ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液から、およびさらなる２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（３．８５ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の添加により得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８６％の純度で黄色の油として２５を得て、さらに精製することなく次の（１．５３ｇの単離された物質）。MW 423.38; C23H28F3NO3;LCMS (6分法) m/z 424.1 [M+H]+, RT 3.53分。
【０１６８】
３−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ブタン−２−オールハイドロクロライド（２６）
【化６７】
2007510720.tif 000071
２６は、一般的手順３に従って、２５（１．５３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（１．５５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、４当量）、および重合体に支持されたHuenig塩基（２．０３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、およびその塩酸塩への変換により、黄色の固体として２６を得る（０．４ｇ、２９％）。MW 379.82; C16H22F3NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.46 (1H, dd, 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.14-7.24 (3H, m), 3.94 (1H, dd, 3.5 Hz, 13 Hz), 3.80 (1H, dd, 2.5 Hz, 11.5 Hz) 3.69 (1H, td, 2.5 Hz, 13 Hz), 3.27 (1H, d, 13 Hz), 3.13 (1H, d, 12.5 Hz), 2.72-3.02 (4H, m), 1.70 (1H, septet, 7 Hz), 0.94 (3H, d, 7 Hz), 0.84 (3H, d, 7.0 Hz). LCMS (12分法): m/z 334.4 [M-HC1+H]+, RT 2.94分。
【０１６９】
実施例９：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２８）の調製
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルブタン−２−オール（２７）
【化６８】
2007510720.tif 000072
化合物２７は、一般的手順２に従って、５（０．７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（１２．５ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液、およびさらに当量の２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド試薬（１１．３ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）から得られる。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）により、油として２７を得る（０．４６ｇ、４０％）。MW 415.58; C28H33NO2; LCMS (6分法): m/z 416.2 [M+H]+, RT 3.45分。
【０１７０】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２８）
【化６９】
2007510720.tif 000073
２８は、一般的手順３に従って、２７（４０５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．４２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（０．５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍＬ）から得られる。粗生成物を、一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーを使用する精製、次いでその塩酸塩への変換により、白色固体として２８を得る（０．２３ｇ、７１％）。MW 361.91; C21H27NO2.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.61-7.64 (1H, m), 7.19-7.47 (8H, m), 3.95 (1H, dd, 4 Hz, 13 Hz), 3.61-3.71 (2H, m), 3.04-3.19 (4H, m), 2.96 (1H, td, 4 Hz, 12.6 Hz), 2.70 (1H, dd, 13, 11.5 Hz), 1.67 (1H, septet, 7 Hz), 0.75 (3H, d, 7 Hz), 0.63 (3H, d, 7 Hz); LCMS (12分法): m/z 326.2 [M-HC1+H]+, RT 5.02分。
【０１７１】
実施例１０：１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（３０）の調製
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（２９）
【化７０】
2007510720.tif 000074
化合物２９は、一般的手順２に従って、５（１．１３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液、１０．５ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液から得られる（さらに２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．３３ｅｑ、３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を３０分後に添加する）。２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、２−フェニル−５−フルオロベンジルブロミドから得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）により、８６％の純度で黄色の油として２９を得て、次の工程に直接使用する（１．５８ｇ回収された物質）。MW 415.58; C28H33NO2; LCMS (6分法): m/z 434.5 [M+H]+, RT 3.71分。
【０１７２】
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−オールハイドロクロライド（３０）
【化７１】
2007510720.tif 000075
３０は、一般的手順３に従って、２９（１．５８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（１．５７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（２．０４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）から得られる。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー、自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、および調製用ＬＣＭＳを使用して精製する。一般的手順４に従って、塩酸塩への変換により、黄色の固体として３０を得る（０．３ｇ、２２％）。MW 379.91; C21H26FNO2.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.35 (6H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 6.90 (1H, td, 2.5 Hz, 8.5 Hz), 3.83 (1H, d, br, 10 Hz), 3.56 (2H, t, 10 Hz), 3.03-3.12 (2H, m), 2.79-2.98 (3H, m), 2.63 (1H, t, 11.5 Hz), 1.55 (1H, quintet, 7 Hz), 0.64 (3H, d, 7 Hz), 0.51 (3H, d, 7 Hz); LCMS (12分法): m/z 344.1 [M-HCl+H]+, RT 5.14分。
【０１７３】
実施例１１：１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オールハイドロクロライド（３２）の調製
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ペンタン−２−オール（３１）
【化７２】
2007510720.tif 000076
化合物３１は、一般的手順２に従って、６（４６５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（３．９２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜４０／６０［ｖ／ｖ］）により、油として３１を得る（４４８ｍｇ、８３％の純度）。MW 401.53; C24H32FNO3; LCMS (6分法): m/z 402.2 [M+H]+, RT 3.40分。
【０１７４】
１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（３２）
【化７３】
2007510720.tif 000077
３２は、一般的手順３に従って、３１（４４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．４８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および重合体に支持されたHuenig塩基（６２８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ、およびその塩酸塩への変換により、白色固体として３２を得る（０．１１ｇ、３２％）。MW 347.72; C17H26FNO3. HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.05-7.08 (1H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 4.16 (1H, dd, 3 Hz, 12.5 Hz), 3.75-3.86 (4H, m), 3.67 (1H, d, 10.5 Hz), 3.51 (1H, d, 12 Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 2.94 (2H,, 14 Hz), 1.86-1.9 (1H, m), 1.53 (1H, dd, 5.5 Hz, 14.5 Hz), 1.13 (1H, dd, 14.5 Hz, 5.5 Hz), 0.94 (3H, d, 2.5 Hz), 0.92 (3H, d, 2.5 Hz). LCMS (12分法): m/z 312.1 [M-HCl+H]+, RT 4.61分。
【０１７５】
実施例１２：１−［２−（エチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オール（３４）の調製
１−［２−（エチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルペンタン−２−オール（３３）
【化７４】
2007510720.tif 000078
化合物３３は、一般的手順２に従って、６（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および２−エトキシベンジルマグネシウムクロライド（Rieke Metalsから入手可能）（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、５０．５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液から得られる。さらに２当量の２−エトキシ塩化ベンジルマグネシウム（９２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を３０分後に添加する。自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン１００〜２５／７５［ｖ／ｖ］）による精製によって、ジアステレオマー混合物として８６％の純度の無色の油として３３を得る（３．２１ｇ）。MW 397.56; C25H35NO3. LCMS (6分法): m/z 398.3 [M+H]+, RT 3.42 & 3.60分。
【０１７６】
１−［２−（エチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オール（３４）
【化７５】
2007510720.tif 000079
３４は、一般的手順３に従って、３３（３．２０ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（３．４８ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（４．５３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５／９５〜４０／６０［ｖ／ｖ］）、および調製用ＬＣＭＳにより、３４を得る。キラル分取クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ６０：４０：０．２の勾配、chiralcel-OD）により、最初に溶出する鏡像異性体３４ａ（１３ｍｇ）（ＲＴ  ８．２５分）、および無色の油として２番目に溶出する鏡像異性体３４ｂ（ＲＴ  １０．１７分）を得た。MW 307.44; C18H29NO3; 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.22 (2H, m), 6.84-6.93 (2H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 3.90 (1H, dd, 3 Hz, 11 Hz), 3.53 (1H, td, 3 Hz, 11 Hz), 3.37 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3.18 (1H, d, 12 Hz), 3.04 (1H, d, 14 Hz), 2.74-2.91 (4H, m), 1.89 (1H, septet, 6 Hz), 1.52 (1H, dd, 5.5 Hz, 14 Hz), 1.44 (3H, t, 7 Hz), 1.11 (1H, dd, 6 Hz, 14 Hz), 0.93 (3H, d, 7 Hz), 0.90 (3H, d, 7 Hz); LCMS (12分法): m/z 308.2 [M-HCl+H]+, RT 4.92分。
【０１７７】
実施例１３：４−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オールハイドロクロライド（３６）の調製
４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−２［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オール（３５）
【化７６】
2007510720.tif 000080
化合物３５は、一般的手順２に従って、６（０．８３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液、７．０２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液から調製される。さらに当量の２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（３．１９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を３０分後に添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、黄色の油として３５を得る（１．３９ｇ、９９．５％）。MW 437.51; C24H30F3NO3; LCMS (6分法): m/z 438.1 [M+H]+, RT 3.70分。
【０１７８】
４−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オールハイドロクロライド（３６）
【化７７】
2007510720.tif 000081
３６は、一般的手順３に従って、３５（１．３９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（１．３７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．７９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、泡として３６を得る（０．１６ｇ、１４％）。MW 383.82; C17H24F3NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (1H, d, 7 Hz), 7.16-7.27 (3H, m), 4.05 (1H, dd, 3 Hz, 13 Hz), 3.58-3.74 (2H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.23- 3.14 (1H, m), 2.97-3.10 (3H, m), 2.76 (1H, d, 14 Hz), 1.75 (1H, septet, 6.5 Hz), 1.42 (1H, dd, 6 Hz, 14.5 Hz), 0.98-1.11 (1H, m) 0.83 (3H, d, 6 Hz), 0.81 (3H, d, 6 Hz); LCMS (12分法): m/z 348.4 [M-HCl+H]+, RT 3.15分。
【０１７９】
実施例１４：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（３８）の調製
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−ビフェニル−２−イル−４−メチル−ペンタン−２−オール（３７）
【化７８】
2007510720.tif 000082
化合物３７は、一般的手順２に従って、６（２．５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍ溶液、４２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液から調製される。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。さらに３当量の２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドを添加して反応を完了に駆動させる。自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜２５／７５［ｖ／ｖ］）による精製により、３７（２．０７ｇ、５０％）を得てこれをさらに精製することなく次の工程に使用する。MW 429.61; C29H35NO2; FIA+: m/z 430 [M+H]+。
【０１８０】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オール（３８）
【化７９】
2007510720.tif 000083
化合物３８は、一般的手順３に従って、３７（２．０７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（２．０８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルからの結晶化により、白色固体として３８を得る（７３８ｍｇ、４５％）。MW 339.48; C22H29NO2; 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.46 (8H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 3.79-3.91 (2H, m), 3.66 (1H, dd, 10.9 Hz, 1.7 Hz), 3.18 (2H, dd, 12.8 Hz, 25.8 Hz), 2.84-3.04 (3H, m), 2.75 (1H, t, 11.5 Hz), 1.56-1.68 (1H, m), 1.22 (1H, dd, 5.65 Hz, 14.7 Hz), 0.98 (1H, dd, 5.65 Hz, 14.7 Hz), 0.81 (3H, d, 3.2 Hz), 0.78 (3H, d, 3.0 Hz)。 LCMS (12分法): m/z 340.3 [M+H]+, RT 5.62分。
【０１８１】
フェニルメチル−２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］モルホリン−４−カルボキシラート（ｃｂｚ−３８）
【化８０】
2007510720.tif 000084
ベンジルクロロホルマート（０．３７ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルと水（２４ｍＬ）との懸濁液中のＮａＨＣＯ3（０．４１ｇ）と３８（７３８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ2下で室温において添加する。１時間後に、反応を氷水（１５ｍＬ）で冷却し、ＤＣＭで希釈する。二つの相を分離して、水相をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。単離された油を、自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜３０／７０［ｖ／ｖ］）、続いてキラル分取クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ３５：６５：０．２の勾配、chiracelADH）を使用して精製し、最初に溶出する鏡像異性体、ｃｂｚ−３８ａ（ＲT  ２．６１分）、および２番目に溶出する鏡像異性体、ｃｂｚ−３８ｂ（ＲT  ２．９９分）を、両方とも無色の油として得る。MW 473.62; C30H35NO4: LCMS (6分法): m/z 456.3 [M-H2O+H]+ および 496.2 [M+Na]+; RT 5.34分。
【０１８２】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（３８ａ）
【化８１】
2007510720.tif 000085
炭素（１０％重量）（０．４ｇ）上のパラジウムをギ酸アンモニウム（０．５３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と共にｃｂｚ−３８ａ（０．３９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液の攪拌溶液に、窒素下で室温において添加した。不均一な混合物を３０分間加熱して還流し、室温に冷却させ、次いでセライト・パッドを介して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによって精製して、次いで塩酸塩に変換し、黄色の固体として３８ａを得る（０．２５ｇ、７９％）。MW 375.94; C22H29NO2.HCl: 1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (1H, bs), 7.11-7.33 (8H, m), 3.87 (1H, bs), 3.37-3.57 (2H, m), 3.25 (1H, s), 2.77-3.10 (5H, m), 1.54 (1H, s, br), 1.07-1.19 (1H, m), 0.93-1.00 (1H, m), 0.72 (3H, d, 6 Hz), 0.69 (3H, d, 6 Hz): LCMS (12分法): m/z 340.2 [M-HC1+H]+, RT 5.30分。
【０１８３】
実施例１５：１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（４０）の調製
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ペンタン−２−オール（３９）
【化８２】
2007510720.tif 000086
化合物３９は、一般的手順２に従って、６（０．９５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、および２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．５Ｍのジエチルエーテル溶液、１．２ｅｑ）から調製される。２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５したがって、２−フェニル−５−フルオロベンジルブロミドから得られる。その後、過剰な２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミドを室温で添加し、反応を１時間攪拌したままにする。カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン５０／５０［ｖ／ｖ］）による精製により、粘稠性油として３９を得る（１．３１ｇ、８０％）。MW 447.60; C29H34FNO2: LCMS: (6分法) m/z 448 [M+H]+, RT 3.88分。
【０１８４】
１−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（４０）
【化８３】
2007510720.tif 000087
４０は、一般的手順３に従って、３９（１．３１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．９ｍＬ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．６４ｇ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液から調製される。イオン交換イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、粘稠性油（０．７１ｇ、６２％）として４０の遊離塩基を得る。ＵＶ誘導調製用ＬＣＭＳを使用してさらに精製後、一般的手順４に従って、塩酸塩４０が得られる（０．４５１ｇ、３９％）。MW 393.95; C22H28FNO2。HCl; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.16 (1H, s), 8.98 (1H, s), 7.44-7.32 (4H, m), 7.23-7.06 (4H, m), 3.83 (1H, dd, 12 Hz, 3 Hz), 3.59-3.50 (3H, m), 3.18 (1H, d, 12.5 Hz), 3.08 (1H, d, 12.5 Hz), 2.92-2.67 (4H, m), 1.54-1.40 (1H, m), 1.03 (1H, dd, 14.5 Hz, 5 Hz), 0.88 (1H, dd, 14.5 Hz, 6.5 Hz), 0.74 (3H, d, 6.5 Hz), 0.67 (3H, d, 6.5 Hz); LCMS: (12分法) m/z 358 [M-HCl+H]+ RT 5.47分。
【０１８５】
実施例１６：１−シクロペンチル−２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４２）の調製
１−シクロペンチル−２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（４１）
【化８４】
2007510720.tif 000088
化合物４１は、一般的手順２に従って、７（０．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミドの無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液（５．６３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ  １．１ｅｑ）から得られる。さらに当量の２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（８．４９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、黄色の油として４１を得る（８４３ｍｇ、６２％の純度）。MW 413.54; C25H32FNO3; LCMS (6分法): m/z 414.2 [M+H]+ RT 4.11分。
【０１８６】
１−シクロペンチル−２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４２）
【化８５】
2007510720.tif 000089
４２の遊離塩基は、一般的手順３に従って、４１（０．８４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および重合体に支持されたHuenig塩基（１．１５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動化されたクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５〜８０／２０［ｖ／ｖ］）、および調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換によって、無色のゴム質として４２を得る（０．１８ｇ、１４．１％）。MW 359.82; C18H26FNO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.11-7.14 (1H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.43 (1H, d, 12 Hz), 3.23 (3H, s), 3.22 (1H, d, 12 Hz), 2.92-3.10 (4H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 1.42-1.73 (8H, m); LCMS (12分法): m/z 324.1 [M-HCl+H]+, RT 4.83分。
【０１８７】
実施例１７：１−シクロペンチル−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４４）の調製
１−シクロペンチル−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（４３）
【化８６】
2007510720.tif 000090
化合物４３は、一般的手順２に従って、７（２．０９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および２−エチルオキシベンジルマグネシウムブロミド（Rieke Metalsから入手可能）（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、１．１ｅｑ）から得られる。調製用ＬＣＭＳによる精製により、粘稠性油として４３を得る（０．６９１ｇ、２２％）。MW 409.57; C26H35NO3; LCMS: (6分法) m/z 410 [M+H]+, RT 3.8分。
【０１８８】
１−シクロペンチル−２−［２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４４）
【化８７】
2007510720.tif 000091
４４の遊離塩基は、一般的手順３に従って、４３（０．６９１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８０ｍＬ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．９５ｇ）の無水ＤＣＭ溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換による精製およびその塩酸塩への変換により、４４を得る（０．３９ｇ、６５％）。MW 355.91; C19H29NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.12-7.22 (2H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 4.09-4.16 (3H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 2.80-3.29 (6H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 1.53-1.73 (11H, m); LCMS:(12分法) m/z 320 [M-HCl+H]+, RT 5.03分。
【０１８９】
実施例１８：１−シクロペンチル−１−モルホリン−２−イル−２−｛２−（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノールハイドロクロライド（４６）の調製
１−シクロペンチル−２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（４５）
【化８８】
2007510720.tif 000092
化合物４５は、一般的手順２に従って、７（０．６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシ−ベンジルマグネシウムブロミド（０．５Ｍのジエチルエーテル溶液、４．８ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに２当量の２−トリフルオロメトキシ−ベンジルマグネシウムブロミドの添加および０℃で２時間攪拌後、イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、４５を得る（０．８９ｇ、９０％）。MW 449.52; C25H30F3NO3. LCMS (6分法): m/z 450.2 [M+H]+, RT 4.084分。
【０１９０】
１−シクロペンチル−１−モルホリン−２−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノールハイドロクロライド（４６）
【化８９】
2007510720.tif 000093
４６の遊離塩基は、一般的手順３に従って、４５（８８６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．１１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ、およびその塩酸塩への変換により、ガム質として４６を得る（１４０ｍｇ、２０％）。MW 395.85; C18H24F3NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.48-7.50 (1H, m), 7.14-7.25 (3H, m), 3.97 (1H, dd, 2.3 Hz, 12.5 Hz), 3.60-3.68 (2H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.03 (2H,, 12.5 Hz), 2.73-2.97 (3H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 1.30-1.63 (8H, m); LCMS (12分法): m/z 360.14 [M-HCl+H]+, RT 5.14分。
【０１９１】
実施例１９：２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロペンチル−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４８）の調製
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロペンチル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（４７）
【化９０】
2007510720.tif 000094
化合物４７は、一般的手順２に従って、７（１．２７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、１．１ｅｑ）から調製される。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０［ｖ／ｖ］）による精製により、粘稠性油として４７を得る（１．７５ｇ）。４７は、さらに精製することなく次の工程に使用する。MW 441.62; C30H35NO2; LCMS: (6分法) m/z 442 [M+H]+, RT 3.51分。
【０１９２】
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロペンチル−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（４８）
【化９１】
2007510720.tif 000095
４８の遊離塩基は、一般的手順３に従って、４７（１．７５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、固体に支持されたHuenig塩基（２．２２ｇ）、およびα−クロロエチルクロロホルマート（１．６２ｍＬ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液から調製される。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続くフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １／９９〜２０／８０［ｖ／ｖ］）により、粘稠性油として遊離塩基を得て（８０５ｍｇ、５８％）、これを４８に変換する。MW 387.95; C23H29NO2.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.66-7.40 (1H, m) 7.19-7.47 (8H, m), 3.92 (1H, dd, 13 Hz, 3.5 Hz), 3.59-3.67 (2H, m), 3.05-3.16 (4H, m), 2.93 (1H, td, 13 Hz, 3.5 Hz), 2.59 (1H, t, 12 Hz), 1.98-1.88 (1H, m), 1.55-1.19 (8H, m); LCMS: (12分法) m/z 351 [M-HCl+H]+, RT 5.68分。
【０１９３】
実施例２０：１−シクロペンチル−２−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（５０）の調製
１−シクロペンチル−２−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン２−イルエタノールハイドロクロライド（４９）
【化９２】
2007510720.tif 000096
化合物４９は、一般的手順２に従って、７（０．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液、７．２４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の（無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液から得られる。２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、２−フェニル−５−フルオロベンジルブロミドから調製される。さらなる２−フェニル−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（０．３ｅｑ、２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を３０分後に添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー溶出剤（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）により、無色の液体として４９を得る（１．２６ｇ、８３％）。MW 459.611; C30H34FNO2; LCMS (6分法): m/z 460.5 [M+H]+, RT 3.98分。
【０１９４】
１−シクロペンチル−２−（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（５０）
【化９３】
2007510720.tif 000097
５０の遊離塩基は、一般的手順３に従って、４９（１．２６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）α−クロロエチルクロロホルマート（１．１８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．５４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、およびその塩酸塩への変換により、黄色の固体として５０を得る（０．２３ｇ、２３％）。MW 405.94; C23H28FNO2.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.37 (6H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 6.91 (1H, td, 3.5 Hz, 8.5 Hz), 3.80 (1H, dd, 3.5 Hz, 13.0 Hz), 3.42-3.54 (2H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 2.93 (2H, s), 2.83 (1H, td, 4.0 Hz, 12.5 Hz), 2.53 (1H, t, 12.0 Hz), 1.73-1.85 (1H, m), 1.12-1.44 (8H, m). LCMS (12分法): m/z 370.2 [M-HCl+H]+, RT 5.46分。
【０１９５】
実施例２１：２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５２）の調製
２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノール（５１）
【化９４】
2007510720.tif 000098
化合物５１は、一般的手順２に従って、８（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（４．６ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（８．２８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めて、一晩攪拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動クロマトグラフィー（溶出剤、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜３０／７０［ｖ／ｖ］）により、無色の油として５１を得る（３７５ｍｇ、４２％）。MW 429.54; C25H32FNO4; LCMS (6分法): m/z 430.2 [M+H]+, RT 3.12分。
【０１９６】
２−［５−フルオロ−２−メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５２）
【化９５】
2007510720.tif 000099
５２の遊離塩基は、一般的手順３に従って、５１（０．３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．３１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および重合体に支持されたHuenig塩基（０．４１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製および塩酸塩への変換により、白色固体として５２を得る（０．１９ｇ、７７％）。MW 375.82; C18H26FNO4.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 6.98-7.01 (1H, m), 6.83-6.86 (2H, m), 3.99 (1H, dd, 3.5 Hz, 13 Hz), 3.82-3.87 (2H, m), 3.63-3.73 (5H, m), 3.12-3.33 (4H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 2.81 (2H,, 14 Hz), 1.31-1.73 (5H, m); LCMS (12分法): m/z 340.2 [M-HCl+H]+, RT 3.78分。
【０１９７】
実施例２１ａ：２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５２ｂ）
２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５１ｂ）
【化９６】
2007510720.tif 000100
２−メトキシ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（４５５．６ｇ、２．０７９ｍｏｌ）をトルエン（１５９２ｍＬ）に溶解する。８ｂ（４００．８ｇ、１３８６ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）に溶解する。不活性化された２０Ｌの容器には、２−ＭｅＴＨＦ（１２０２ｍＬ）、マグネシウム（５０．５９ｇ、２．０７９ｍｏｌ）、および１．５ＭのＤＩＢＡＬＨ（１６ｍＬ）を充填する。臭化ベンジル溶液を漏斗フラスコに充填し、次いで臭化ベンジルの総量の最初の充填の５％を２２℃においてマグネシウム混合物に添加する。１５分後、残りの臭化ベンジル溶液を室温で１６０分にわたって添加する。さらに１時間の攪拌後、８ｂ溶液を−１５℃にて１４０分にわたってゆっくりと混合物に添加する。さらに３０分後に、酢酸（１２４ｍＬ）の添加によって冷却し、−５℃以下に温度を保持し、次いで、１０／１  ｖ／ｖ水／酢酸混合物（２２００ｍＬ）を添加して１０℃以下の温度を保持する。有機層を室温で抽出し、濾過してＭｇ削りくずを除去し、一晩放置する。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１６００ｍＬ）およびＮＨ3ａｑ（３１１．８ｍＬ）を添加することによって塩基性化を行う。有機層を濃縮し、ｉ−プロパノール（２０００ｍＬ）を添加する。共沸混合物トルエン／ｉ−プロパノールを減圧下で取り除き、次いでｉ−プロパノールを除去する。褐色−オレンジ油をｉ−プロパノール（２３８０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌａｑ（１３８．６ｍＬ）および水（２３８０ｍＬ）を添加する。無極性不純物をシクロヘキサン洗浄液（４７６０ｍＬ）で除去する。次いで、水層をＮＨ3ａｑで塩基性にし、トルエン（４Ｌ）で抽出する。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、この新たなトルエン溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をトルエン（４Ｌ）で抽出する。合わせた有機層は減圧下で濃縮し、次いでｉ−プロパノール（２Ｌ）を添加し、溶液を再び濃縮して５１ｂの粗製油（５５０ｇ、９１％収率；９４％ｅｅ）および１００ｇのｉ−プロパノールを提供する。この粗製油をＴＨＦ（２０００ｍＬ）で希釈し、８．７６ＭのＨＢｒａｑ（１５３．９ｍＬ）を添加する。この混合物を一晩撹拌し、希薄な懸濁液を観察する。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄して、ＨＢｒ塩として３４ｇのラセミ５１を得る。母液を濃縮し、次いでトルエン（１５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびＮＨ３ａｑ（１０３．５８ｍＬ、１．３８６ｍｏｌ）を添加する。有機層を抽出し、水（２５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4を通して乾燥し、減圧下で濃縮して、ｉ−プロパノール（２Ｌ）を添加し、再び取り除く。次いで、油をｉ−プロパノール（１Ｌ）に溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌ（１２１．３ｍＬ）を添加して、混合物を１５分間撹拌させ、次いで、溶媒を部分的に取り除いて、所望のジアステレオ異性体として５１ｂを提供する（１０２１ｇ；９８．４％ｅｅ）。
【０１９８】
２−［５−フルオロ−２−メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５２ｂ）
【化９７】
2007510720.tif 000101
６ＬのＰａｒｒ瓶には、５１ｂ（１０２１ｇ）、ｉ−プロパノール（３６３０ｍＬ）、および水（６３９ｍＬ）を充填する。Ｎ2でパージ後、５％のＰｄ−Ｃ  ５２％の湿気を添加し（１０５．６ｇ）、次いで混合物を水素（５０ｐｓｉ）で加圧する。反応混合物を９時間３０分間振盪し、次いで混合物を８０／２０  ｉ−プロパノール／水（５００ｍＬ）を事前に吸収させたHyflo Super Cel（登録商標）パッド（１００ｇ）で濾過する。触媒を８０：２０：ｉ−プロパノール：水混合液（５００ｍＬ）でリンスする。溶媒を取り除き、ｉ−プロパノールを添加し（２０００ｍＬ）、再び部分的に除去する。次いで、ｉ−プロパノールを再び添加して（１４００ｍＬ）、不均質混合物を濃縮してオフホワイトの固体を提供する。この粗製アルコール５２ｂにｉ−プロパノール（４４７４ｍＬ）を添加し、均一溶液が形成されるまで、混合物を加熱して還流する。次いで、混合物をゆっくり冷却すると、結晶化が６０℃で始まる。粉末を室温で濾過し、ｉ−プロパノール（２ｘ３５０  ｍＬ）でリンスして、４０℃にて減圧下で乾燥し、８０％の回収収量で非常に純粋な化合物５２ｂを得る（９８．４％ｄｅ、９９．２％ｅｅ）。
【０１９９】
実施例２２：１−モルホリン２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノールハイドロクロライド（５４）の調製
１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−ｌ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノール（５３）
【化９８】
2007510720.tif 000102
化合物５３は、一般的手順２に従って、８（０．６１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（４．６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらなる２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（４．２２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８８％の純度の油として５３を得て（１．３９ｇの単離された物質、ｃａ  ８８％純度）、次の工程に直接使用する。MW 465.52; C25H30F3NO4; LCMS (6分法): m/z 466.2 [M+H]+, RT 3.67分。
【０２００】
１−モルホリン２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝エタノールハイドロクロライド（５４）
【化９９】
2007510720.tif 000103
５４の遊離塩基は、一般的手順３に従って、５３（０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．２５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ（勾配）、および塩酸塩への変換により、白色固体として５４を得る（８２ｍｇ、１７％）。MW 411.85; C18H24F3NO4.HCl. 1H NMR (CD3OD) δ 7.45-7.48 (1H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 3.98 (1H, dd, 4.0 Hz, 13 Hz), 3.65-3.88 (4H, m), 3.12-3.31 (4H, m), 2.87-3.01 (4H, m), 1.30-1.68 (5H, m); LCMS (12分法): m/z 376.1 [M-HC1+H]+, RT 4.28分。
【０２０１】
実施例２３：２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５６）の調製
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノール（５５）
【化１００】
2007510720.tif 000104
化合物５５は、一般的手順２に従って、８（０．５６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド溶液（０．２５  Ｍのジエチルエーテル溶液、９．３１ｍＬ、２，３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）から調製される。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。さらなる２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド溶液（１ｍＬ）を添加し、反応を一晩撹拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、オフホワイトの泡様の固体として５５を得る（０．３７ｇ、６８％）。MW 457.62; C30H35NO3; LCMS. (6分法): m/z 458 [M+H]+, RT 3.58分。
【０２０２】
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−モルホリン−２−イル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールハイドロクロライド（５６）
【化１０１】
2007510720.tif 000105
５６の遊離塩基は、一般的手順３に従って、５５（０．５８８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、固体に支持されたHuenig塩基（０．７２ｇ）、およびα−クロロエチルクロロホルマート（０．５３ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、少量のＮ保護された化合物５５が混入した５６の遊離塩基を粘稠性油として得る（０．４８３ｇ）。残渣を過剰の試薬（１ｅｑ）、固体に支持されたHuenig塩基（０．３６ｇ）、並びにα−クロロエチルクロロホルマート（０．２６ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液で処置し、イオン交換クロマトグラフィーによって精製して５６の遊離塩基を得る（０．４３２ｇ）。一般的手順４に従って、調製用ＬＣＭＳによる精製、続くその塩酸塩への変換により、５６を得る（０．２８０ｇ、５４％）。MW 403.95; C23H29NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.45-7.59 (1H, m), 7.10-7.35 (8H, m), 3.85 (1H, dd, 13 Hz, 3.5 Hz), 3.75 (1H, dd, 11.5 Hz, 3.5 Hz), 3.51-3.59 (3H, m), 2.83-3.12 (7H, m), 2.64 (1H, t, 12 Hz), 1.36-1.52 (2H, m), 1.02-1.21 (2H, m), 0.90-0.94 (1H, m); LCMS: (12分法) m/z 368 [M-HCl +H]+, RT 4.6分。
【０２０３】
実施例２４：２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（５８）の調製
２−ブロモ−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール
【化１０２】
2007510720.tif 000106
市販の（Aldrich）２−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、４８．９ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を８（１．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に９０分にわたって０℃にて３回で添加する。氷水で冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機相をブラインおよび水で洗浄して、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、溶媒を真空中で除去する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続いて自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン１０／９０〜５０／５０［ｖ／ｖ］）を使用する精製により、５７を得る（０．５６ｇ、２６％）。MW 460.42; C24H30BrNO3; LCMS (6分法): m/z 462.4 [M+H]+, RT 3.11分。
【０２０４】
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（５７）
【化１０３】
2007510720.tif 000107
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を窒素下で室温にて添加し、白い沈殿を形成させる。水（０．５ｍＬ）、３−フルオロ−フェニルボロン酸（９１．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、および５７（０．２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の添加により、１０〜２０分後に暗い灰色の溶液を得て、これを加熱して還流して還流させながら一晩撹拌したままにする。さらなる３−フルオロ−フェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２〜３ｍｇ）を添加し、混合物をさらに２４時間還流させながら撹拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、５７を得る（０．２１ｇ、８３％）。MW 475.61; C30H34FNO3; LCMS (6分法): m/z 476.4 [M+H]+, RT 3.41分。
【０２０５】
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（５８）
【化１０４】
2007510720.tif 000108
化合物５８は、一般的手順３に従って、５７（０．２１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、固体に支持されたHuenig塩基（０．２５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、およびα−クロロエチルクロロホルマート（０．１９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、白い泡として５８の遊離塩基を得て（１２５ｍｇ）、調製用ＬＣＭＳによってさらに精製する。一般的手順４に従って、その塩酸塩への変換により、黄色のガム質として５８を得る（９６．５ｇ、５６％）。MW 421.94; C23H28FNO3.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.60-7.45 (1H, m), 6.90-7.45 (6H, m), 3.55-3.95 (5H, m), 2.85-3.30 (10H, m), 2.64 (1H, t, 12.0 Hz), 0.95-1.45 (5H, m); LCMS. (12分法): m/z 386 [M-HC1+H]+, RT 4.64分。
【０２０６】
実施例２５：５，５，５−トリフルオロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オール（６０）の調製
５，５，５−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ペンタン−２−オール（５９）
【化１０５】
2007510720.tif 000109
化合物５９は、一般的手順２に従って、９（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（５．１１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８０％の純度の油として５９を得て、次の工程に直接使用する（０．９ｇ回収物質）。MW 441.47; C23H27F4NO4; LCMS (6分法): m/z 442.4 [M+H]+, RT 3.36分。
【０２０７】
５，５，５−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イル］ペンタン−２−オールハイドロクロライド（６０）
【化１０６】
2007510720.tif 000110
６０の遊離塩基は、一般的手順３に従って、５９（０．９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８８ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．１５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、黄色の固体として６０を得る（０．１３３ｇ、１７％）。MW 387.80; C16H21F4NO3.HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 6.93-6.96 (1H, m), 6.86-6.87 (2H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 3.68-3.75 (4H, m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 2.83 (2H, , 14 Hz), 2.12-2.29 (2H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.29-1.39 (1H, m). LCMS (12分法): m/z 352.1 [M-HC1+H]+, RT 4.54および4.66分。
【０２０８】
実施例２６：５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタン−２−オール（６２）の調製
５，５，５−トリフルオロ−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１｛２−トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オール（６１）
【化１０７】
2007510720.tif 000111
化合物６１は、一般的手順２に従って、９（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および市販の（Fluorochem）２−トリフルオロメトキシベンジルマグネシウムブロミド（５．１２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー溶出剤（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０［ｖ／ｖ］）によって、油として６１を得る（０．２７ｇ、２５％）。MW 477.45; C23H25F6NO3; LCMS (6分法): m/z 478.4 [M+H]+, RT 3.63分。
【０２０９】
５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イル−１−｛２−トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン−２−オールハイドロクロライド（６２）
【化１０８】
2007510720.tif 000112
６２の遊離塩基は、一般的手順３に従って、６１（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．２３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および重合体に支持されたHuenig塩基（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く調製用ＬＣＭＳ、およびその塩酸塩への変換により、黄色の固体として６２を得る（０．０５１ｇ、２３％）。MW 423.78; C16H19F6NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.40-7.42 (1H, m) 7.19-7.30 (3H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.08-3.22 (3H, m), 2.89 (2H,, 14 Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.30-1.40 (1H, m); LCMS (12分法): m/z 388.1 [M-HC1+H]+, RT 4.99分。
【０２１０】
実施例２７：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（６４）の調製
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−５，５，５−トリフルオロ−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルペンタン−２−オール（６３）
【化１０９】
2007510720.tif 000113
化合物６３は、一般的手順２に従って、９（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（１０．２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ヘキサン（exane）／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０［ｖ／ｖ］）により、油として６３を得る（６０４ｍｇ、６０％の純度）。MW 469.55; C28H30F3NO2; LCMS (6分法): m/z 470.4 [M+H]+, RT 3.77分。
【０２１１】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−５，５，５−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イルペンタン−２−オールハイドロクロライド（６４）
【化１１０】
2007510720.tif 000114
６４の遊離塩基は、一般的手順３に従って、６３（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．５６ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．７２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換による精製、続く調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、黄色の固体として６４を得る（０．１６ｇ、３０％）。MW 415.89; C21H24F3NO2. HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.43-7.46 (1H, m), 7.18-7.35 (7H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 2.92 (2H,, 14.5 Hz), 2.88-3.13 (4H, m), 1.59-1.85 (2H, m), 1.15-1.39 (2H, m); LCMS (12分法): m/z 380.1 [M-HC1+H]+, RT 5.22分。
【０２１２】
実施例２８：６，６，６−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホル−２−イルヘキサン−２−オールハイドロクロライド（６６）の調製
６，６，６−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［４−フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ヘキサン−２−オール（６５）
【化１１１】
2007510720.tif 000115
化合物６５は、一般的手順２に従って、１０（０．６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（４．２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる（さらなる２−メトキシ−５−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（３．８ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）が添加される）。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８７％の純度で油として６５を得て、これを次の工程（０．７ｇの回収された物質）に直接使用する。MW 455.50; C24H32FNO3; LCMS (6分法) m/z 456.2 [M+H]+, RT 3.56分。
【０２１３】
６，６，６−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホル−２−イルヘキサン−２−オールハイドロクロライド（６６）
【化１１２】
2007510720.tif 000116
６６の遊離塩基は、一般的手順３に従って、６５（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．６６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．８６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（ｅＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）、および塩酸塩への変換により、白色固体として６６を得る（０．１９ｇ、４０％）。MW 401.83; C17H23F4NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD) δ 7.04-7.08 (1H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 4.21 (1H, dd, 3.0 Hz, 13.0 Hz), 3.78-3.87 (4H, m), 3.63 (1H, dd, 2.0 Hz, 11.0 Hz), 3.45-3.49 (1H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 2.97 (2H,, 14.0 Hz), 1.97-2.13 (2H,m), 1.61-1.76 (2H, m), 1.48-1.58 (1H, m), 1.17-1.31 (1H, m); LCMS (12分法): m/z 366.1 [M-HCl+H]+, RT 4.72分。
【０２１４】
実施例２９：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−６，６，６−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イル］ヘキサン−２−オールハイドロクロライド（６８）の調製
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−６，６，６−トリフルオロ−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ヘキサン−２−オール（６７）
【化１１３】
2007510720.tif 000117
化合物６７は、一般的手順２に従って、１０（０．８５３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍのジエチルエーテル溶液、１．２ｅｑ）から調製される。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。さらなる２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（１９．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を後で添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２０／８０〜４０／６０［ｖ／ｖ］）により、粘稠性油として６７を得る（３６９ｍｇ、２８％）。MW 483.58; C29H32  F3NO2; LCMS: (6分法) m/z 484 [M+H]+, RT 4.26分。
【０２１５】
１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−６，６，６−トリフルオロ−２−モルホリン−２−イル］ヘキサン−２−オールハイドロクロライド（６８）
【化１１４】
2007510720.tif 000118
６８の遊離塩基は、一般的手順３に従って、１０（０．３６９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、固体に支持されたHuenig塩基（０．４３ｇ）、およびα−クロロエチルクロロホルマート（０．３２ｍＬ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、粘稠性油として６８の遊離塩基を得て（０．１４３ｇ、４８％）、一般的手順４に従って、６８を塩酸塩に変換する。MW 429.91; C22H26NO2F3 HCl; 1H NMR (CD3OD): 7.44-7.47 (1H, m), δ 7.16-7.35 (7H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 3.94 (1H, dd, 12.5 Hz, 3.5 Hz,), 3.57 (1H, t, 12.5 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 2.80-3.11 (6H, m), 1.65-3.90 (2H, m), 1.02-1.24 (4H, m). LCMS: (12分法) m/z 394 [M-HCl+H]+, RT 5.42分。
【０２１６】
実施例３０：１−シクロプロピル−２−［−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（７０）の調製
１−シクロプロピル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（６９）
【化１１５】
2007510720.tif 000119
化合物６９は、一般的手順１に従って、７７（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジルマグネシウムブロミド（Rieke Metalsから入手可能）（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、９．０ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液から得られる。さらなる２−メトキシベンジルマグネシウムブロミド（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、４．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を１０分後に添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により６９を得て（０．７０６ｇ、９４％、９０％＞純度）、次の工程に直接使用する。MW 367.49; C23H29NO3; LCMS (6分法): m/z 368 [M+H]+, RT 2.52分。
【０２１７】
１−シクロプロピル−２−［−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（７０）
【化１１６】
2007510720.tif 000120
７０の遊離塩基は、一般的手順３に従って、６９（０．７０６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．８３ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．０８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０〜５０／５０［ｖ／ｖ］）により、７０の遊離塩基を得る（０．２９ｇ、５５％）。一般的手順４に従って、試料（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を塩酸塩７０に変換する（６３ｍｇ、９９％）。MW 313.83; C16H23NO3.HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 6.95-7.15 (2H, m), 6.60-6.85 (2H, m), 3.95 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3.55-3.7 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.7-3.95 (5H, m), 0.4-0.55 (1H, m), 0.15-0.3 (1H, m), -0.1-0.1 (3H, m); LCMS (12分法): m/z 278.1 [M-HC1+H]+, RT 3.81分。
【０２１８】
実施例３１：１−シクロプロピル−２−［−２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（７２）の調製
１−シクロプロピル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（７１）
【化１１７】
2007510720.tif 000121
化合物７１は、一般的手順１に従って、７７（０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および２−エトキシベンジルマグネシウムブロミド（Rieke Metalsから入手可能）（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、６．４７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液から得られる。さらなる２−エトキシベンジルマグネシウムブロミド（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、３．２３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を３０分後に添加する。イオン交換クロマトグラフィー（溶出剤、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０／１００〜４０／６０［ｖ／ｖ］）による精製により、７１を得る。MW 381.52; C24H31NO3; LCMS (6分法): m/z 382.4 [M+H]+, RT 2.83分。
【０２１９】
１−シクロプロピル−２−［−２−（エチルオキシ）フェニル］−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（７２）
【化１１８】
2007510720.tif 000122
７２の遊離塩基は、一般的手順３に従って、７１（０．６２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．９３ｇ、０．７ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．９１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液から得られる。イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０〜５０／５０［ｖ／ｖ］）により、８９％の純度で油として７２の遊離塩基を得る（０．３２ｇ、６８％）。一般的手順４に従って、塩酸塩への変換により７２を得る。MW 327.85; C17H25NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD); δ 6.9-7.05 (2H, m), 6.60-6.8 (2H, m), 4.05 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3.7-3.85 (2H, m), 3.6 (1H, dt, 2 Hz , 7 Hz), 3.15-3.45 (2H, m), 2.8-2.95 (5H, m), 1.15 (3H, t, 7 Hz), 0.4-0.55 (1H, m), 0.15-0.3 (1H, m), -0.1-0.1 (3H, m). LCMS (12分法): m/z 292.1 [M-HC1+H]+, RT 4.44分。
【０２２０】
実施例３２：２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロプロピル−１−モルホリン−２−イルエタノールハイドロクロライド（７４）の調製
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロプロピル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール（７３）
【化１１９】
2007510720.tif 000123
化合物７３は、一般的手順１に従って、７７（０．７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、１２．５８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。２−フェニルベンジルマグネシウムブロミドは、一般的手順５に従って、市販の（Aldrich）２−フェニルベンジルブロミドから調製される。さらなる２−フェニルベンジルマグネシウムブロミド（０．２５ＭのＴＨＦ溶液、６．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、０．５当量）を３０分後に添加する。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、ガム質（１．０７ｇ、９１％）として７３を得る。MW 413.56; C28H31NO2; LCMS (6分法): m/z 414.4 [M+H]+, RT 3.11分。
【０２２１】
２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−１−シクロプロピル−１−モルホリン−２−イルエタノール（７４）
【化１２０】
2007510720.tif 000124
７４の遊離塩基は、一般的手順３に従って、７３（１．０６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（１．１１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．４４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換クロマトグラフィーによる精製、続く自動カラムクロマトグラフィーにより、７４の遊離塩基を得て（０．５４ｇ、６５％）、塩酸塩７４に変換する。MW 323.44; C21H25NO2. 1H NMR (CDCl3) δH 7.46-7.53 (1H, m), 7.30-7.44 (5H, m), 7.18-7.30 (3H, m), 3.72-7.82 (1H, m), 3.33-3.51 (2H,m), 3.07-3.20 (3H,m), 2.56-2.80 (4H, m), 0.25-0.39 (2H, m), 0.07-0.19 (1H, m), -0.09-0.03 (1H,m), -0.28- -0.16 (1H, m). LCMS (12分法): m/z 324.2 [M+H]+, RT 4.96分。
【０２２２】
実施例３３：１，３−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−２−イル−プロパン−２−オールハイドロクロライド（７９）の調製
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１，３−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（７８）
【化１２１】
2007510720.tif 000125
４−ベンジル−モルホリン２−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、２−メトキシベンジルマグネシウムクロライド（５４ｍＬ、０．２５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、Rieke Metalsから商業的に入手可能）に、窒素雰囲気下で−１０℃にて添加する。１時間後に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせてブラインで抽出し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し残渣を得て、さらに精製することなく先の方法に使用する。MW 447.58; C28H33NO4; LCMS (12分法): m/z)=448.2 [M+H]+) RT 4.8分。
【０２２３】
１，３−ビス−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン２−イル−プロパン−２−オールハイドロクロライド（７９）
【化１２２】
2007510720.tif 000126
７８（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でギ酸アンモニウム（３．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、続いて木炭上のパラジウム（１０％、２．２ｇ）を添加する。生じる懸濁液を１時間撹拌し、還流にて加熱する。反応混合物を室温に冷却させて、次いでセライト（登録商標）を通してこれを濾過する。大量のエタノールでセライト（登録商標）を洗浄し、有機層を合わせて、減圧下で濃縮して残渣を得る。キラルＨＰＬＣによって残渣を精製および分離して、７９を得る。MW 393.91; C21H27NO4.HCl; 1H NMR (DMSO-D6): δ 2.41-2.52 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.85-3.44 (m, 8H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 1H), 6.79-7.01 (m, 4H), 7.07-7.25 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 1H); LCMS (12分法): m/z 358.1 [M-HC1+H]) RT 4.6分 単一主要ピーク。
【０２２４】
実施例３４：１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エチルアミンジハイドロクロライドの調製
１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンジアセテート（８０）
【化１２３】
2007510720.tif 000127
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で−１０℃において２−メトキシベンジルマグネシウムクロライド（０．２５Ｍのテトラヒドロフラン、溶液２１８ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）（Aldrich  Chemical Company、またはRieke Metalsから入手可能）の溶液を添加し、反応混合物を３０分間−１０℃にてさらに撹拌する。次いで、反応を室温に温めて、一晩撹拌する。次いで、反応を０℃に冷却し、塩酸（５Ｎ水溶液、５０ｍＬ）を添加することによって冷却し、生じる混合物を０℃にて１０分間撹拌する。次に、溶液を水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液）で塩基性にし、セライト（登録商標）を通して濾過し、次いでジエチルエーテルで抽出して、有機物を収集し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、これをメタノールに吸収させて、ＳＣＸ−２クロマトグラフィーの後にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０／１００〜４０／６０［ｖ／ｖ］）によって精製する。正確な質量（ＦＩＡ+［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７）を含む画分を収集し、調製用ＨＰＬＣを経て精製して８０を得る（７２ｍｇ）。MW 566.69; C28H34N2O3.C4H8O4; LCMS (12分法): m/z)= 447.2 [M-C4H8O4+H]+  RT 4.60分。
【０２２５】
１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エチルアミンジハイドロクロライド（８１）
【化１２４】
2007510720.tif 000128
８０（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にギ酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を添加する。反応を窒素下で撹拌し、３０分間還流にて加熱し、次いで冷却してセライト（登録商標）を通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに吸収させ、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換樹脂によって精製し、生じる残渣を２Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液に再融解し、次いで真空中で濃縮して８１を得る（１．７ｍｇ、０．３％）。MW 429.39; C21H28N2O3.2HC1; 1H NMR (CD3OD): δ 2.65-3.02 (m, 6H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.91-4.05 (m, 1H), 6.84-7.08 (m, 4H), 7.12-7.32 (m, 4H). LCMS (12分法) m/z 357.2 [M-2xHC1+H+]+RT 2.07分。
【０２２６】
実施例３５：１−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−２−イル−ヘキサン−２−オールハイドロクロライド（８４）の調製
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−ヘキサン−２−オール（８３）
【化１２５】
2007510720.tif 000129
化合物８３を、一般的手順２に従って、８２（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−フェニル−ベンジルマグネシウムブロミド（４．９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液から得て、５０分間攪拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８３を得て（０．１６ｇの粗製物）、次の工程に直接使用する。MW 383.54; C24H33NO3; LCMS (6分法): m/z 384.4 [M+H]+, RT 3.05分。
【０２２７】
１−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−２−イル−ヘキサン−２−オールハイドロクロライド塩（８４）
【化１２６】
2007510720.tif 000130
８４の遊離塩基は、一般的手順３に従って、８３（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（０．４７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換による精製、続く調製用ＬＣＭＳ、および塩酸塩への変換により、黄色の固体として８４を得る（０．１ｇ、６％）。MW 329.87; C17H27NO3.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 6.74-6.66 (m, 2H), 6.46-6.33 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.00-0.58 (m, 6H), 0.41-0.32 (m, 3H); LCMS (12分法): m/z 294.2 [M-HCl+H]+ および 316.2 [M-HCl+Na]+, RT 4.158分。
【０２２８】
実施例３６：２−モルホリニル−１−ビフェニル−２−イル−ヘキサン−２−オールハイドロクロライド（８６）の調製
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−ビフェニル−２−イル−ヘキサン−２−オール（８５）
【化１２７】
2007510720.tif 000131
化合物８５は、一般的手順２に従って、８２（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−フェニル−ベンジルマグネシウムブロミド（４．９ｍＬ、１．２２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−フェニル−ベンジルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８５を得て（０．１６ｇの粗製物）、次の工程に直接使用する。MW 429.61; C25H35NO2; LCMS (6分法): m/z 430, [M+H]+, RT 3.46分。
【０２２９】
２−モルホリニル−１−ビフェニル−２−イル−ヘキサン−２−オールハイドロクロライド（８６）
【化１２８】
2007510720.tif 000132
８６の遊離塩基は、一般的手順３に従って、８５（０．１６ｇ、粗製）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、過剰）、および重合体に支持されたHuenig塩基（１．１５ｍｍｏｌ、過剰）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換による精製、続く調製用ＬＣＭＳおよび塩酸塩への変換により、黄色の固体として８６を得る（１６ｍｇ、工程を通して５％）。MW 375.94; C22H29NO2 HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.90-7.35 (m, 9H), 4.30 (d, 1H, 10.5 Hz), 4.00-3.90 (t, 1H, 12 Hz), 3.72 (d, 1H, 10.5 Hz), 3.55 (bs, 2H), 3.44 (d, 2H, 11.5 Hz), 3.35-3.15 (m, 4H), 1.50-0.9 (m, 9H); LCMS (12分法): m/z 340.3 [M-HCl+H]+, RT 5.1分。
【０２３０】
実施例３７：１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オールハイドロクロライド塩（８８）
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール（８７）
【化１２９】
2007510720.tif 000133
化合物８７は、一般的手順２に従って、６（０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルマグネシウムブロミド（８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、３．７５ｅｑ）を添加し、混合物を一晩攪拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、２つのジアステレオマー（ほぼ６：１比率）の混合物として８７を得る（０．５２ｇ、９９％）。MW 405.94; C23H29ClFNO2; LCMS (6分法): m/z 406.2 [M+H]+, RT 3.31および 3.39分。
【０２３１】
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オールハイドロクロライド塩（８８）
【化１３０】
2007510720.tif 000134
８８の遊離塩基は、一般的手順３に従って、８７（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．２８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（３．８１ｍｍｏｌ、０．９８ｇ）から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換およびＵＶ誘導調製用およびキラルクロマトグラフィーによる精製、続く主要なジアステレオマーの塩酸塩への変換により、８８を得る（０．１４５ｇ、３２％）。MW 352.27; C16H23ClFNO2.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.27-7.18 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.35-3.00 (m, 5H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 6H); LCMS (12分法): m/z 298.1 [M-HCl-H2O+H]+ および 316.2 [M-HCl+H]+, RT 4.328分。
【０２３２】
実施例３８：１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オールハイドロクロライド塩（９０）
２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール（８９）
【化１３１】
2007510720.tif 000135
化合物８９は、一般的手順２に従って、６（０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンジルマグネシウムブロミド（８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液から得られる。さらに当量の２−クロロ−ベンジルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、３．７５ｅｑ）を添加し、混合物を一晩攪拌したままにする。イオン交換クロマトグラフィーによる精製により、８９を得て（０．５９８ｇの粗製物）、次の工程に直接使用する。MW 387.95; C23H30ClNO2; LCMS (6分法): m/z 388.2 [M+H]+, RT 3.13分。
【０２３３】
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−モルホリン−２−イル−ペンタン−２−オールハイドロクロライド塩（９０）
【化１３２】
2007510720.tif 000136
９０の遊離塩基は、一般的手順３に従って、８９（０．５９８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、α−クロロエチルクロロホルマート（０．３１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、および重合体に支持されたHuenig塩基（４．２３ｍｍｏｌ、１．１ｇ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）から得られる。一般的手順４に従って、イオン交換およびＵＶ誘導調製用およびキラルクロマトグラフィーによる精製、続く主要なジアステレオマーの塩酸塩への変換により、９０を得る（０．０８３ｇ、２工程を通して１９％）。MW 334.29; C16H24ClNO2.HCl; 1H NMR (CD3OD): δ 7.51-7.44 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H) 4.13 (d, 1H, 9 Hz), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.47 (d, 1H, 9 Hz), 3.38-3.03 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 6H); LCMS (12分法): m/z 280.2 [M-HCl-H2O+H]+ および 298.2 [M-HCl+H], RT 4.314分。
【０２３４】
本化合物の薬理学的プロフィールは、以下の通りに証明されるであろう。上記の例示された化合物の全ては、下記に記載されているシンチレーション近接アッセイ法を使用して決定されるノルエピネフリン輸送体にて１μｍ未満のＫｉ値を示すことが見いだされた。さらにまた、上記の例示された化合物の全ては、後述するように、シンチレーション近接アッセイ法を使用してセロトニンおよびドーパミン輸送体よりも広範にノルエピネフリン輸送体を阻害することが見いだされた。
【０２３５】
ヒト・ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン輸送体を発現する安定な株化細胞の作製
ヒト・ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン輸送体を発現する安定な株化細胞を作製するために、標準的な分子クローニング技術を使用する。ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）を使用して、適切なｃＤＮＡライブラリから３つの全長ｃＤＮＡのそれぞれを単離し、増幅する。ＰＣＲのためのプライマーは、以下の公表された配列データを使用してデザインする。
【０２３６】
ヒト・ドーパミン輸送体：GenBank M95167。参照：Vandenbergh DJ, Persico AM and Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic TaqI RFLPs. Molecular Brain Research (1992) volume 15, pages 161-166。
【０２３７】
ヒト・ノルエピネフリン輸送体：GenBank M65105。参照：Pacholczyk T, Blakely, RD and Amara SG. Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) volume 350, pages 350-354。
【０２３８】
ヒト・セロトニントランスポータ：GenBank L05568。Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V and Blakely RD. Antidepressant- and cocaine-sensitivehuman serotonin transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993) volume 90, pages 2542-2546。
【０２３９】
ＰＣＲ産物は、標準的なライゲーション技術を使用して哺乳類発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ３．１（Invitrogen））にクローン化する。次いで、構築物を、製造者のプロトコルに従って、市販のリポフェクション試薬（リポフェクトアミン（商標）−Invitrogen）を使用してＨＥＫ２９３細胞を安定にトランスフェクトするために使用する。
【０２４０】
ノルエピネフリン輸送体での試験リガンドの親和性を決定するためのシンチレーション近接アッセイ法
本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、たとえば、シンチレーション近接アッセイ法において優れた活性を有する（たとえば、J. Gobel, D.L. Saussy and A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237-244）。したがって、ノルエピネフリン輸送体でのリガンドの親和性を決定するために、ヒト・ノルエピネフリン輸送体結合タンパク質をコードするＤＮＡをトランスフェクトした株化細胞のノルエピネフリン再取り込み部位に結合する3Ｈ−ニソキセチンを使用する。
【０２４１】
膜標品：
クローン化したヒト・ノルエピネフリン輸送体を発現するＨＥＫ−２９３細胞の大規模産生からの細胞ペーストを３００ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌ（ｐＨ  ７．４）を含む４体積の５０ｍＭ  Tris-HClにホモジナイズする。ホモジネートを２回遠心し（４０，０００ｇ、１０分、４℃）、最初の回転後に上記試薬を含む４体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液にペレットを再懸濁し、２回目も回転後に８体積に再懸濁する。懸濁したホモジネートを遠心し（１００ｇ、１０分、４℃）、上清を保持して、再び遠心する（４０，０００ｇ、２０分、４℃）。ペレットを、１０％ｗ／ｖのショ糖および０．１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）とともに上記試薬を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁する。膜標品は、必要となるまで−８０℃で一定分量（１ｍＬ）に貯蔵する。膜標品のタンパク質濃度をビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイ法試薬キット（Pierceから入手可能）を使用して決定する。
【０２４２】
［３Ｈ］−ニソキセチン結合アッセイ法：
９６ウェルのマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルには、以下を含むように準備する。
５０μｌ    ２ｎＭ［Ｎメチル−3Ｈ］−ニソキセチンハイドロクロライド（７０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Productsから）
７５μｌ    アッセイ緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのTris-HCl pH 7.4）
２５μｌ    試験化合物、アッセイ緩衝液（全結合量）、または１０μＭのデシプラミンＨＣｌ（非特異的結合）
５０μｌ    小麦麦芽凝集素被覆したポリ（ビニルトルエン）（WGA PVT）SPAビーズ（Amersham Biosciences RPNQ0001）（１０ｍｇ／ｍＬ）
５０μｌ    膜（ｍＬにつき０．２ｍｇのタンパク質）
【０２４３】
マイクロタイタープレートを、Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターで読み取る前に、１０時間室温でインキュベートする。結果を自動スプライン・フィッティング・プログラム（Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK）を使用して解析し、試験化合物のそれぞれについてＫｉ値を提供する。
【０２４４】
セロトニン結合アッセイ法
試験化合物が、膜を含むクローン化したヒト・セロトニン輸送体のその結合部位に対して［3Ｈ］−シタロプラムと競合する能力を、試験化合物がその特異的輸送体を経てセロトニン取り込みをブロックする能力の測定値として使用する（Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273, 2458）。
【０２４５】
膜標品：
膜標品は、上記のとおりに膜を含むノルエピネフリン輸送体についてのものと本質的に同じである。膜標品は、必要となるまで−７０℃で一定分量（１ｍＬ）に貯蔵する。膜標品のタンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ法試薬キットを使用して決定する。
【０２４６】
［3Ｈ］−シタロプラム結合アッセイ法：
９６ウェルのマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルには、以下を含むように準備する。
５０μｌ    ２ｎＭ［3Ｈ］−シタロプラム（６０〜８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham Biosciences）
７５μｌ    アッセイ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのTris-HCl pH 7.4）
２５μｌ    希釈した化合物、アッセイ緩衝液（全結合量）、または１００μＭのフルオキセチン（非特異的結合）
５０μｌ    WGA PVT SPAビーズ（Amersham Biosciences RPNQ0001）（１０ｍｇ／ｍＬ）
５０μｌ    膜（ｍＬにつき０．４ｍｇのタンパク質）
【０２４７】
マイクロタイタープレートを、Triluxシンチレーションカウンターで読み取る前に、１０時間室温でインキュベートする。結果を自動スプライン・フィッティング・プログラム（Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK）を使用して解析し、試験化合物のそれぞれについてＫｉ値を提供する。
【０２４８】
ドーパミン結合アッセイ法
試験化合物が、膜を含むクローン化したヒト・ドーパミン輸送体のその結合部位に対して［3Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８と競合する能力は、試験化合物がその特異的輸送体を経てドーパミン取り込みをブロックする能力の測定値として使用されてきた（Ramamoorthy et al 1998  前記）。
【０２４９】
膜標品：
上記のとおりにクローン化したヒト・セロトニン輸送体を含む膜についてのものと本質的に同じである。
【０２５０】
［3Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８結合アッセイ法：
９６ウェルのマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルには、以下を含むように準備する。
５０μｌ    ４ｎＭ［３Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８（８４〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Productsから）
７５μｌ    アッセイ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのTris-HCl pH 7.4）
２５μｌ    希釈した化合物、アッセイ緩衝液（全結合量）または１００μＭのノルエピネフリン（非特異的結合）
５０μｌ    WGA PVA SPAビーズ（１０ｍｇ／ｍＬ）
５０μｌ    膜標品（ｍＬにつき０．２ｍｇのタンパク質）
【０２５１】
マイクロタイタープレートを、Triluxシンチレーションカウンターで読み取る前に、１２０分間室温でインキュベートする。結果を自動スプライン・フィッティング・プログラム（Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK）を使用して解析し、試験化合物のそれぞれについてＫｉ値を提供する。
酸安定性
本発明に従った化合物の酸安定性は、７２時間の時間経過にわたって４０℃における異なる６  ｐＨ値（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ  ２、ｐＨ  ４、ｐＨ  ６、ｐＨ  ７、およびｐＨ  ８）の緩衝液溶液として決定され得る。試料は、研究の始めに、並びに３、６、および２４時間後に採取して、キャピラリー電気泳動法によって解析してもよい。研究に使用する最初の試料は、内部標準として０．８％の望まれないエピマーを含み得る。試験した化合物が、化学的および立体配置的に酸性条件下で安定な場合は、研究の間の種々の時点で採取した試料は、望まれないエピマーの割合に何ら有意な変化を示さないはずである。
【０２５２】
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６と化合物の相互作用のインビトロでの決定
チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、一般的に約３０％の薬学的化合物の代謝に関連する哺乳類酵素である。さらに、この酵素は、遺伝子多型を示し、集団における正常代謝酸安定性と低代謝の両方が存在することとなる。化合物の薬物動態における被検者間の任意の変動を減少させるためには、化合物の代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の関与が少ない（すなわち、化合物がＣＹＰ２Ｄ６の低基質である）ことが望ましい。また、ＣＹＰ２Ｄ６の基質である同時投与された薬物間の相互作用を回避するためには、ＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害可能性が低い化合物が望ましい。化合物は、以下のアッセイ法によってこの酵素の基質として、および阻害剤として試験してもよい。
【０２５３】
ＣＹＰ２Ｄ６基質アッセイ法
原理：
本アッセイ法では、ミクロソームにおける化合物の総酸化的代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６酵素が関与する範囲を決定する。本発明の好ましい化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６経路を経て７５％未満の総代謝を示す。
【０２５４】
このインビトロでのアッセイ法のためには、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における酸化的代謝の範囲をキニジン（ＣＹＰ２Ｄ６の特異的化学抑制剤）の有無における３０分のインキュベーション後に決定する。阻害剤の有無おける代謝範囲の相違は、化合物の代謝にＣＹＰ２Ｄ６が関与することを示す。
【０２５５】
材料および方法：
ヒト肝ミクロソーム（性を混合した２０人の異なるドナーの混合物）は、Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA) から得られる。キニジンおよびβーＮＡＤＰＨ（βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型、テトラナトリウム塩）は、Sigma (St Louis、MO、USA) から購入する。全てのその他の試薬および溶媒は、分析用である。新たな化学実体（ＮＣＥ）の保存液をインキュベーションでのアセトニトリルの終濃度が０．５％以下に到達するように、アセトニトリル／水の混合物中に調製する。ミクロソーム・インキュベーション混合物（総容積０．１ｍＬ）は、ＮＣＥ（４μＭ）、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍＬ）、およびキニジン（０または２μＭ）の１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ  ７．４を含む。混合物を３７℃にて振盪水浴で３０分間インキュベートする。アセトニトリル（７５μＬ）の添加によって反応を終了させる。試料をボルテックスし、変性したタンパク質を遠心分離によって除去する。上清中のＮＣＥの量は、内部標準の添加の後に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって解析する。また、インキュベーション（ｔ＝０）の開始時にも同様に試料を解析する。
【０２５６】
ＮＣＥの解析は、液体クロマトグラフィー／質量分析によって行う。１０μＬの希釈した試料（移動相に２０倍希釈）をSpherisorb CN  カラム５μＭおよび２．１ｍｍ×１００ｍｍ（Waters corp. Milford, MA, USA）上に注入する。溶媒Ａ／溶媒Ｂ  ３０／７０（ｖ／ｖ）の混合物からなる移動相を０．２ｍＬ／分の流速でカラムを通してポンピングする（Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, USA）。溶媒Ａおよび溶媒Ｂは、溶媒Ａおよび溶媒Ｂについてそれぞれ、９５／５（ｖ／ｖ）および１０／９０（ｖ／ｖ）の比率のギ酸アンモニウム５．１０-3Ｍ  ｐＨ  ４．５／メタノールの混合物である。ＮＣＥおよび内部標準は、ポジティブ・エレクトロスプレー・イオン化で作動させた質量分析計ＺＭＤまたはＺＱ（Waters-Micromass corp, Machester, UK）を使用してこれらの分子イオンをモニターすることによって定量化する。
【０２５７】
ＣＹＰ２Ｄ６関与の程度（ＣＹＰ２Ｄ６関与の％）は、インキュベーションの際のキニジンの有無における代謝の程度を比較して算出する。
【０２５８】
阻害剤なしの代謝の程度（％）は、以下のとおりに算出される：
【数１】
2007510720.tif 000137
【０２５９】
阻害剤ありの代謝の程度（％）は、以下のとおりに算出される：
【数２】
2007510720.tif 000138
式中、ＮＣＥ反応は、ＬＣ／ＭＳ解析クロマトグラムにおける内部標準の領域によって分けたＮＣＥの領域であり、時間０および時間３０は、０および３０分のインキュベーション時間に対応する。
【０２６０】
ＣＹＰ２Ｄ６関与の％は、以下のとおりに算出される：
【数３】
2007510720.tif 000139
【０２６１】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイ法
原理：
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイ法は、化合物がＣＹＰ２Ｄ６を阻害する可能性を評価する。これは、対照と比較して、化合物によってブフラロール１’−ヒドロキシラーゼ活性の阻害を測定することによって行われる。ブフラロール１’−ヒドロキシル化は、ＣＹＰ２Ｄ６に対して特異的な代謝反応である。本発明の好ましい化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６活性に関して６μＭよりも高いＩＣ50を示す（ＩＣ50は、ＣＹＰ２Ｄ６活性の５０％の阻害を示す化合物の濃度である）。
【０２６２】
材料および方法：
ヒト肝ミクロソーム（性を混合した２０人の異なるドナーの混合物）は、Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA）から得られる。ＮＡＤＰＨは、Sigma (St Louis、MO）から購入する。ブフラロールは、Ultrafine (Manchester、UK）から購入する。全てのその他の試薬および溶媒は、分析用である。
【０２６３】
ミクロソーム・インキュベーション混合物（総容積０．１ｍＬ）は、ブフラロール１０μＭ、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍＬ）、および新たな化学実体（ＮＣＥ）（０、５、および２５μＭ）の１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝溶液ｐＨ  ７．４を含む。混合物を３７℃にて振盪水浴で５分間インキュベートする。メタノール（７５μＬ）の添加によって反応を終了させる。試料をボルテックスし、変性したタンパク質を遠心分離によって除去する。上清を蛍光検出器に接続した液体クロマトグラフィーによって解析する。１’−ヒドロキシブフラロールの形成を対照試料（0μM NCE）において、およびＮＣＥの存在下でインキュベートした試料においてモニターする。ＮＣＥの保存液は、インキュベーションでのアセトニトリルの終濃度が１．０％以下に到達するように、アセトニトリル／水の混合物中に調製する。
【０２６４】
試料中の１’ヒドロキシブフラロールの決定は、後述するように蛍光定量的検出での液体クロマトグラフィーによって行う。２５μＬ試料をChromolith Performance RP-18e カラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ）（Merck KGAa, Darmstadt, Germany）に注射する。溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物からなる移動相（その比率は、直線濃度勾配に従って変化する）を１ｍＬ／分の流速でカラムを通してポンピングする。
【表３】
2007510720.tif 000140
【０２６５】
溶媒Ａおよび溶媒Ｂは、溶媒Ａについて１０／９０（ｖ／ｖ）および溶媒Ｂについて９０／１０（ｖ／ｖ）の比率で０．０２Ｍのリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ３／メタノールの混合物からなる。実行時間は、７．５分である。１’−ヒドロキシブフラロールの形成は、λ３０２ｎｍでの吸光およびλ２５２ｎｍでの発光を蛍光定量的に検出することによってモニターする。
【０２６６】
ＣＹＰ２Ｄ６についてのＮＣＥのＩＣ50は、公知のＮＣＥの濃度において、対照試料（ＮＣＥなし）と比較して、ＮＣＥの存在下における１’−ヒドロキシブフラロールの形成の阻害のパーセントを測定することによって算出する。
【０２６７】
１’−ヒドロキシブフラロールの形成の阻害のパーセントは、以下の通りに算出される：
【数４】
2007510720.tif 000141
【０２６８】
ＩＣ50は、以下の通りに１’−ヒドロキシブフラロールの形成のパーセント阻害から算出される（競合阻害であると想定）：
【数５】
2007510720.tif 000142
【０２６９】
ＩＣ50の推定は、阻害が２０％〜８０％の間である場合に有効とみなされる（Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999. Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75）。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月16日(2006.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007510720.tif 000157
（Ｉ）
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩
［式中、Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒｘは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
それぞれのＲｚ基は、３つまでのＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであってよいという条件で、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；Ｃ２−Ｃ６アルケニル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；シクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が、所望によりＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって置換されているＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換されている）；またはＣＨ２Ａｒ２であり、
Ａｒ１、およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル環または５もしくは６員のヘテロアリール環であり{そのそれぞれが、所望により（利用できる置換位置の数に応じて）１つ、２つ、または３つの置換基（それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシから選択される）；および／またはピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基（そのそれぞれが、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒから選択される１つ、２つ、または３つの置換基で環置換されている。)で置換されている}、
それぞれのＲは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。］。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007510720.tif 000158
（ＩＩ）
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
［式中、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、およびＡｒ１は、請求項１で式（Ｉ）について定義したとおりである。］。
【請求項３】
式（ＶＩ）：
【化３】
2007510720.tif 000159
（ＶＩ）
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはシクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合が所望によりＯ−Ｃ結合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）、またはフェニル（所望により、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で置換されている）であり、
Ｒ５は、ＨまたはＦである。］。
【請求項４】
式：
【化４】
2007510720.tif 000160
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式：
【化５】
2007510720.tif 000161
で示される請求項４記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項４または請求項５に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
式（ＸＩＶ）：
【化６】
2007510720.tif 000162
（ＸＩＶ）
［式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである。］
で示される化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得、
所望により、次いで医薬的に許容される塩を形成する
工程を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（ＸＩＶ）：
【化７】
2007510720.tif 000163
（ＸＩＶ）
［式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、その他の全ての変数は、請求項１で式（Ｉ）について定義されたとおりである。］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項１０】
式（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2007510720.tif 000164
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｐは、Ｎ保護基を表し、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン-4-イル基である。］
で示される化合物、またはその塩。
【国際調査報告】
2007510720.tif 000165
2007510720.tif 000166
2007510720.tif 000167
2007510720.tif 000168
2007510720.tif 000169