(57)【要約】  本発明の製剤は、フォスファチジルコリンと、胆汁酸または胆汁酸塩と増粘化剤とからなり、局所化された脂肪の沈着の非外科的除去のための利用、または脂肪の沈着の減少のためのかかる製剤を内部−脂肪パッド注射する方法による利用が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０.１質量％から約２５質量％のフォスファチジルコリン、胆汁酸または胆汁酸塩、および増粘化剤を包含し、ここで胆汁酸または胆汁酸塩に対するフォスファチジルコリンの比率は約１ｗ／ｗから４ｗ／ｗの間にある、皮下脂肪の沈着を減少させるのに好適な水性組成物。
【請求項２】
増粘化剤がハイプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンの一つまたはそれ以上である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
増粘化剤が粘稠な溶液である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
胆汁酸または胆汁酸塩は、デオキシコール酸、コール酸、リトコール酸、Ｎａタウロコーレート、Ｎａタウロケノデオキシコーレート、Ｎａタウロデオキシコーレートまたはグリコデオキシコーレートである請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
フォスファチジルコリンが合成によってかまたは天然源から得られるものである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
フォスファチジルコリンが大豆または卵黄から得られるものである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
フォスファチジルコリンが１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォコリンである請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が少なくとも約６％ｗ／ｗのフォスファチジルコリンを含有する請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む皮下脂肪の沈着を減少させる方法。
【請求項１０】
投与が内部−脂肪パッド注射によるものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与がin  situゲル  インプラントである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
皮下脂肪沈着を減少させる投与用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
投与が内部−脂肪パッド注射である請求項１２の使用。
【請求項１４】
投与がin  situゲル  インプラントである請求項１２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粘稠で注射可能なフォスファチジルコリン調製物、局所化された脂肪の組織（脂肪）沈着の減少または除去のためのそれらの利用、および局所化された脂肪の沈着の非外科的除去または減少のためのかかる調製物の投与のための内部−脂肪パッド注射（ｉｎｔｒａ−ｆａｔ  ｐａｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）ならびにインプラント方法の関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ（登録商標）静脈注射溶液（９３％  ３−ｓｎ−フォスファチジルコリン含有）は脂質アテローム、高コレステロール血症、脂肪塞栓症および動脈壁へのプラーク固着の治療のために開発された注射可能な組成物である。このものはＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ（登録商標）Ｎｉ．Ｖ．（Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ，Ｍａｒｃｈ  ２００３）として上市され、そしてフォスフォリピド、胆汁酸、ＤＬ−アルファ−トコフェロール、エタノールおよび水を含むものとして認識され、脂肪塞栓症の予防および治療のために承認されたものである。Ｈａｒｐｅｒ'ｓ  Ｂａｚａａｒ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００１、１３７頁の記事中にＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ（登録商標）溶液が皮下脂肪の沈着を減少させるのに用いうることの報告がなされている。しかしながらこれらの報告中に用いられたＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ（登録商標）は静脈注射にのみ用いるために開発されたものであって皮下脂肪沈着の減少のために開発されたものではない。
【０００３】
さらにまた、体重超過の人々で目の下や、お腹やまたはヒップのしわに見られるような脂肪パッドについて、容貌の審美的な改良について処置をうけた人々がＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ（登録商標）Ｎｉ．Ｖ．の皮下注射を受けたことがあったことが報告されている（Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｇｕｅｄｅｓ  Ｒｉｔｔｅｓ，Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｌｉｄ  Ｂｕｌｇｉｎｇ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  Ｆａｔ  Ｐａｄｓ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．２００１；２７；３９１−３９２）。
【０００４】
また種々の用途のための水性のフォスフォリピド  リポソーム系が知られている。これらの系は例えば化粧品分野や医薬製品の製造のために用いられている。これらの系はまたリポソームと呼ばれる球形の小胞を有することで特徴づけられるものである。このリポソームと外部との境界は脂質二重膜で形成され、内部に水性相を含んでいる。少なくとも一つのフォスフォリピド、少なくとも一つの胆汁酸および水からなる水性フォスフォリピド系は、例えば米国特許第６６６３８８５号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、局所化された脂肪を減少させるかまたは除去するための内部−脂肪パッド適用(ｉｎｔｒａ−ｆａｔ  ｐａｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ)のために逆の効果を伴うことなく用いられ、またはＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)のこのような使用と比較して少なくとも減少した水準の効果の、粘稠な処方物を提供するものである。フォスファチジルコリンと機能的添加物との組成物が調合されて送達され、処置の標的位置において、フォスファチヂルコリンの所望の濃度を維持するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の組成物は、フォスファチジルコリン約０.１から約２５質量％（ｗ／ｗ）を好ましくは水溶液中に含有する。Ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)溶液はフォスファチジ
ルコリン約６質量％（ｗ／ｗ）を水溶液中に含有する。本発明の一つの実施態様によれば粘度がＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)溶液のそれよりも大きいフォスファチジルコリン組成物が提供される。
【０００７】
本発明の他の実施態様によれば、水溶性の増粘剤または粘稠な溶液を組成物に配合することにより、Ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)溶液の粘度よりも大きい粘度を有するフォスファチジルコリン組成物が提供される。
【０００８】
本発明の更なる実施態様によれば、本発明の組成物の内部−脂肪パッドの投与を含む、患者における皮下脂肪沈着の減少方法が提供される。
【０００９】
本発明の組成物は、内部−脂肪パッド投与に好適した処方物中のフォスファチジルコリンよりなる。すなわち、この組成物は皮膚を通して直接に標的の脂肪パッドに注射されうる。好適な組成物は水溶液を含むが、非水性組成物もまた使用することができる。
【００１０】
Ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)製品に含まれるフォスファチジルコリンは大豆から得られるが、他のフォスファチジルコリン原料も利用可能である。これらには卵黄から得られるフォスファチジルコリン、および１−パルミトイルー２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォコリンのような合成フォスファチジルコリンが含まれる。フォスファチジルコリンの活性は、それが合成品であるかまたは大豆もしくは卵黄からえられたものであるかによって有意に異なるとは予想されない。本発明の組成物には天然のまたは人工の如何なる形のフォスファチジルコリンも含まれる。
【００１１】
Ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)製品はまた、よく知られた一つの胆汁酸であるデオキシコール酸を含む。本発明の組成物はデオキシコール酸のような胆汁酸をフォスファチジルコリンと組み合わせて含有する。他の胆汁酸にはコール酸およびリソコール酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を含む。胆汁酸はまた塩として提供されてもよい。よく知られた胆汁酸塩にはタウロコール酸ナトリウム(Ｎａ  ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ)、タウロケノデオキシコ−ル酸ナトリウム（Ｎａ  ｔａｕｒｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（Ｎａ  ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、およびグリコデオキシコ−レ−トを含む。一つの実施態様において、胆汁酸に対するフォスファチジルコリンの比率は，約１から約４重量／重量（ｗ／ｗ）である。一つの特定の実施態様において、用いられた胆汁酸はデオキシコール酸である。本発明の特定の実施態様では、デオキシコール酸に対するフォスファチジルコリンの比率は、約２.２から１重量／重量（ｗ／ｗ）で、これはＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)溶液中のこれらの組成物とほぼ同じ比率である。
【００１２】
組成物はまた必要によって製薬上の添加剤を含み得る。下記する実施例においては組成物は保存剤としてベンジルアルコールを含む。これらはまた浸透圧調節剤として塩化ナトリウムを含む。水酸化ナトリウムは患者に使用するための好ましいレベルにｐＨを調節するために加えられる。
【００１３】
エバンスブル−染料溶液(滅菌したＰＢＳ中の１％溶液)をＢ６．Ｖ−Ｌｅｐobマウスの腹部脂肪パッドに注射後にその分布を観測するために注射した。注射の直ぐ後に青色の溶液が腹部の全領域で認められた。処置(注射)部位におけるフォスファチジルコリンの接触時間を増加させるためには、より粘稠な溶液を配合することが望ましい。このことは溶液中のフォスファチジルコリンの濃度を増大させるか、増粘添加剤を配合するか、または粘稠な溶液を用いることによって達成することができる。このような増粘添加剤には、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの別名またはＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンが含まれるが、これらには限定されない。また粘稠な溶液にはミネラルオイルまたはポリエチレング
リコールが含まれるがこれらには限定されない。
【００１４】
脂肪パッドへの直接注射の別法として、本発明の組成物はｉｎ  ｓｉｔｕゲルインプランテーションを用いる標的化送達（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）によって投与することができる。
【００１５】
他の実施態様は、ポリマー担体例えばポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（ＤＬ−ラクチド）；ポリ（Ｌ−ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポり（ε−カプロラクトン）；ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）であるがこれらに限定されないもの、に被包されているフォスファチジルコリンを投与することである。
【００１６】
市販のＬｉｐｏｓｔａｂｉｌ(登録商標)製品は、静脈に適用して、導管にゆるく接着しているかまたは血流に分散している脂肪物質を可溶化するように設計されたものである。この製品の投与量は５ｍＬ中のフォスファチジルコリン２５０ｍｇよりなるものである。ＰＰＣ−Ｐは大豆から得られる（３−ｓｎフォｓファチジル）コリンである。局所化された脂肪の沈着に対するよりよい効率のためにはより大きい可溶化力が要求されるものと信じられている。フォスファチジルコリンのより高い濃度（２５.０％ｗ／ｗまでの）の注射可能処方物を仕上げることができ、いくつかのプロトタイプの実例がセクション４において記述されている。
【００１７】
本発明の組成物は、脂肪腫（ｌｉｐｏｍａ）、目の突出（ｅｙｅ  ｂｕｌｇｉｎｇ）、黄色腫症（ｘａｎｔｈｅｌａｍａｓ）、バッファローネック（ｂｕｆｆａｌｏ  ｎｅｃｋ）（またバッファローハンプ（ｂｕｆｆａｌｏ−ｈｕｍｐ）として知られ、首の脂肪の再分散によって患者に起こるものである）、他にＤｅｒｃｕｍ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅによって起こる脂肪沈着のような脂肪器官のまれな病気およびＬａｕｎｏｉｓ−Ｃｌｅｒｅｔ  症候群、であるがこれらにかぎられないものの、多くの障害の治療に用いることができる。
【００１８】
局所化された脂肪の沈着、ことにＤｅｒｃｕｍ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅおよびｂｕｆｆａｌｏ−ｈｕｍｐのような病気に関連するものは痛くそして不愉快をもたらす。このような状況は患者に脂肪吸引またはデルモリペクトミー（ｄｅｒｍｏｌｉｐｅｃｔｏｍｙ）のような切除処置を受けることに向かわせる。本発明の組成物はかかる皮下脂肪を安全で効率的に処置する方法に用いるために設計され処方物である。この本発明の用量が最適化された処方物は送達するのに適切な粘度を有しそしてこの脂肪可溶化組成物を処置する標的化された場所に閉じ込める。このことが正確に計算された一貫性のあるそして制御された治療方法を提供するのである。加えてインプラント可能な処方物は、組成物を或る期間、たとえば数週間にわたり放出するので、患者訪問回数および／または投与回数を減少させることができる。
【実施例】
【００１９】
次の実施例はフォスファチジルコリンの注射可能な製剤またはインプラント可能な製剤として使用するのに有用な処方物を示す。これらの実施例に大豆フォスファチジルコリンを用いたが、他の生物由来のまたは化学合成源からのフォスファチジルコリンも使用することができる。フォスファチジルコリンの溶液粘度および濃度は、所望される処理部位における局所化されたそして持続的脂肪減少効果または除去効果の改善を達成するために変更される。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
【表２】
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【００２２】
粘度測定は、ブルックフィールド粘度計（Digital  viscometer  model  No．DV−II）でスピンドル２を６０ＲＰＭで２分間用いておこなった。
【国際調査報告】
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