(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、ならびにＲ3およびＲ4は本明細書中で定義されたのと同様である）の化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに中枢神経系障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2007510642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2007510642.tif 000104
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アミノ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環または６〜１０員二環式環であり（これらのうちのいずれかは以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基のうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得る）；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基から選択され；
Ｒ4は、独立して、１つまたは複数の水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基から選択され（ここで、Ｒ4の各々の存在は同一であるかまたは異なり得る）；そして
ｎは、0、1、2または3である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ1がアリールであり、そしてＲ2がピペラジニルまたはピペリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が置換フェニル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造式：
【化２】
2007510642.tif 000105
（式中、Ｒ2は、置換または非置換ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニルまたは３−アミノピロリジニルである）
を有する、請求項１記載の化合物およびその製薬上許容可能な塩。
【請求項５】
以下の：
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
２−（３−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
４−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−フェニル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−イソプロピル−キナゾリン；
２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−［１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−エチルアミン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン；
Ｎ1−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−アミノピロリジン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−メチル−フェニル−２−ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン；
４−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−４−イル−キナゾリン；
（Ｒ）−（−）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
（Ｒ）−（＋）−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
（Ｓ）−（＋）−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キナゾリン；
（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−３−イルアミン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−メチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
４−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
２−ピペラジン−１−イル−４−ｓ−トリル−キナゾリン；
２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イルキナゾリン；
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
２−ピペリジン−４−イル−４−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
２−ピペリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
２−ピペリジン−３−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
７−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
６−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
７−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル−アミン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル−アミン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
７−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−エタン−１，２−ジアミン；
８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−２−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
７−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
アゼチジン−３−イル−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−アミン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−キナゾリン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
５−メチル−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン；
｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン；
７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
７，８−ジフルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩および製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳類、例えばヒトにおけるノルエピネフリン性機能不全、単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病または反応性うつ病、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病，例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；年齢関連認知欠陥性破壊的行動障害；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、例えば社会的不安障害、強迫性障害および関連スペクトラム障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；常習性障害および禁断症状、化学物質依存性および中毒、例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、向精神性物質、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症常習性障害、例えばアルコール、ニコチンおよびその他の向精神性物質によるもの、ならびに禁断症状、適応障害および破壊行動障害、例えば抑うつ気分、不安、混合型不安および抑うつ気分、行動撹乱、ならびに行動および気分の混合型撹乱；年齢関連性学習および精神障害、例えばアルツハイマー病；拒食症；無関心；全身性医学症状のための注意欠陥またはその他の認知障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびにその承認された亜型；読書障害；過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質性障害；うつ病、例えば青年期うつ病および小うつ病；繊維筋痛およびその他の心身型障害、例えば身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー症；身体醜形障害；未分化心身型障害；および心身型ＮＯＳ；失禁、例えばストレス性失禁；真性ストレス性失禁；および混合型失禁；泌尿障害；早漏；吸気性障害；中毒障害、例えばアルコール中毒；躁病；偏頭痛；肥満症（肥満または体重超過患者の体重の低減を含む）；非安静脚症候群；反抗挑戦性障害；末梢性神経障害；糖尿病性神経障害；ヘルペス後神経痛；月経前不快性障害、例えば月経前症候群および遅発性黄体期不快性障害；のぼせ；睡眠障害、例えばナルコレプシー、不眠症、夜尿症、夢遊症および呼吸関連睡眠障害；特異的発達障害；選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「故障」症候群；ならびにＴＩＣ障害、例えばツレット病からなる群から選択される障害または症状の治療方法であって、ある量の請求項１記載の式Ｉの化合物をこのような治療を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項８】
治療される障害または症状がＡＤＨＤである、請求項１０記載の方法。
【請求項９】
治療される障害または症状が繊維筋痛である、請求項１０記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類、例えばヒトにおける単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病または反応性うつ病、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病，例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；破壊的行動障害；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびに例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；疼痛；ストレス性失禁；早漏；化学物質依存性および中毒、例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；ならびに眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または症状の治療方法であって、以下の：
（ａ）請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩；および
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的活性化合物またはその製薬上許容可能な塩
（ここで、活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような障害または症状を治療するに際して当該組合せを有効にする量で存在する）
を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項１１】
以下の：
（ａ）請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩；
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的活性作用物質；ならびに
製薬上許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の次式：
【化３】
2007510642.tif 000106
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環または６〜１０員二環式環であり（これらのうちのいずれかは以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基のうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得る）；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を投与することを包含する方法。
【請求項１３】
次式：
【化４】
2007510642.tif 000107
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、複素環式基、あるいはカルボン酸またはそのエステルのうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得るピペリジニルであり；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基であるが；
但し、Ｒ1がフェニルでありＲ2が以下の：
【化５】
2007510642.tif 000108
である場合には、Ｒ4は６−位置でハロゲン、メチルまたはＮＯ2であり得ない）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１４】
ノルエピネフリン再取込みを抑制し、そして５−ヒドロキシトリプタミン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニストである化合物。
【請求項１５】
注意欠陥多動性障害、精神分裂病および年齢関連性認知欠陥の治療方法であって、それを必要とする被験者にノルエピネフリン再取込みの阻害薬および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ３）アンタゴニストである化合物を投与するステップを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルエピネフリンの再取込みを抑制する化合物を投与することにより注意欠陥多動性障害（「ＡＤＨＤ」）を予防しまたは治療する方法に関する。このような化合物は、選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）として文献中でも言及されている。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、学齢期小児の3〜5％に発症すると見積もられ、多動性、衝動性および／または不注意という中核的症候を特徴とする。ＡＤＨＤの注意症候は、精神運動刺激薬、例えばメチルフェニデート（リタリン）で首尾よく治療され得る。α2−アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンは、攻撃性および反抗性症候を治療する。メチルフェニデートおよびクロニジンはともに有意の副作用を示す可能性があり、副作用および乱用損害低減を伴う類似のまたはより良好な効力を有する他の薬剤を同定することが重要になる。
【０００３】
ＡＤＨＤは、最も一般的な小児期精神医学的障害の1つであり、そして同様に成人における一般的な、しばしば十分理解されていない精神医学的疾患であると考えられる（T. Spencer, et al., J Clin Psychiatry, 1998, 59 (Suppl. 7), 759-768）。小児期に開始するこの障害は、症候（例えば不注意および／または衝撃性）の生涯に亘る発現が引き続いて起こり得る（JB. Schweitzer, et al., Med Clin North Am, May 2001, 85: 3, 757-777）。ＡＤＨＤは、学齢前から成人期を通して発症する場合、その症状発現を変え得る（DP. Cantwell, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Aug. 1996, 35(8), 978-987; J. Elia, et al. N Eng J Med, Mar. 1999, 340(10), 780-788; EE. Nolan, et al., J Am Acad Child Adolesc Psychaitry, Feb. 2001, 40 (2), 241-249）。
【０００４】
ＡＤＨＤの診断は、臨床評価に基づいている（M. Dulcan, et al. M, J Am Acad Child Adolesc Psychaitry, Oct. 1997, 36 (10 Suppl), 85S-121S; National Institutes of Health, 1998）。「ＡＤＨＤの本質的特徴は、発症の比較レベルで個体において典型的に観察されるよりも高頻度で且つ重症である不注意および／または多動性−衝撃性の持続性パターンである」（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994）。ＡＤＨＤと診断されるためには、患者は7歳以前に傷害を引き起こすＡＤＨＤの症候を示さなければならず、そして症候は少なくとも2つの生活環境（例えば学校（または職場）および家庭）で6ヶ月より長い間進行中でなければならない。
【０００５】
いくつかのＮＲＩ化合物が既知である。ＮＲＩであるアトモキセチンは現在市販されており（ストラテラStrattera（登録商標）、Eli Lilly）、そして小児および成人の両方におけるＡＤＨＤの臨床的治療のために広範に用いられ始めている。アトモキセチンは、ＡＤＨＤのための非刺激性治療を示す。治療されるＡＤＨＤ患者の数は、アトモキセチンの導入ならびに教育的先導の結果として、増大すると予測される。したがって一般的に利用可能なそれらの治療より以上の効力を提供するＡＤＨＤ治療の必要性が、依然として存在する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、式１：
【化１】
2007510642.tif 000003
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アミノ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環または６〜１０員二環式環であり（これらのうちのいずれかは以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基のうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得る）；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基から選択され；
Ｒ4は、独立して、１つまたは複数の水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基から選択され（ここで、Ｒ4の各々の存在は同一であるかまたは異なり得る）；そして
ｎは、0、1、2または3である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０００７】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ1がアリールであり、そしてＲ2がピペラジニルまたはピペリジニルである式１の化合物に関する。
【０００８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｒ1がフェニル基である化合物に関する。さらに好ましい実施形態は、Ｒ1が置換フェニル基である化合物に関する。さらに本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｒ1がハロゲン置換フェニル基である化合物に関する。
【０００９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、式１Ｂ：
【化２】
2007510642.tif 000004
（式中、Ｒ2は、置換または非置換ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたは３−アミノピロリジニルである）
の化合物およびその製薬上許容可能な塩に関する。
【００１０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｒ2が以下の：
【化３】
2007510642.tif 000005
である式１Ｂの化合物に関する。
【００１１】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物：
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
２−（３−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
４−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−フェニル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−イソプロピル−キナゾリン；
２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
【００１２】
２−［１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−エチルアミン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン；
Ｎ1−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−アミノピロリジン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
【００１３】
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−メチル−フェニル−２−ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
【００１４】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン；
４−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−４−イル−キナゾリン；
（Ｒ）−（−）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
（Ｒ）−（＋）−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
【００１５】
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
（Ｓ）−（＋）−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キナゾリン；
（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−３−イルアミン；
【００１６】
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−メチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
４−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
【００１７】
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
２−ピペラジン−１−イル−４−ｓ−トリル−キナゾリン；
２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
【００１８】
７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イルキナゾリン；
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
【００１９】
７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
２−ピペリジン−４−イル−４−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
【００２０】
２−ピペリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
２−ピペリジン−３−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
【００２１】
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
【００２２】
７−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
６−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
【００２３】
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
７−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
【００２４】
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
【００２５】
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル−アミン；
１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３（Ｒ）−イル−アミン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
７−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
【００２６】
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
【００２７】
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
６−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
【００２８】
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−エタン−１，２−ジアミン；
８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−２−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
【００２９】
７−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
アゼチジン−３−イル−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−アミン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−キナゾリン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン；
【００３０】
５−メチル−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
【００３１】
｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン；
｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
【００３２】
Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン；
７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
【００３３】
７，８−ジフルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン；および
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン、
ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。
【００３４】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物：
塩酸４−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−フェニル−キナゾリン；
塩酸２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−イソプロピル−キナゾリン；
塩酸２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
塩酸２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
塩酸２−［１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−エチルアミン；
【００３５】
塩酸１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン；
塩酸Ｎ1−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン；
塩酸１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
塩酸２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
塩酸１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
塩酸３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−アミノピロリジン；
塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
【００３６】
塩酸４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−メチル−フェニル−２−ピペラジン−１−イル）キナゾリン；
シュウ酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン；
塩酸４−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−４−イル−キナゾリン；
塩酸（Ｒ）−（−）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
【００３７】
塩酸２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−フェニル−キナゾリン；
塩酸２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン；
塩酸（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
塩酸（Ｓ）−（＋）−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
塩酸４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
【００３８】
塩酸４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キナゾリン；
塩酸（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−３−イルアミン；
塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
塩酸４−（２−メチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
塩酸４−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
塩酸４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；および
塩酸３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル；および
塩酸２−ピペラジン−１−イル−４−ｓ−トリル−キナゾリン、
ならびにそれらの溶媒和物および水和物も挙げられる。
【００３９】
本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の次式：
【化４】
2007510642.tif 000006
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環または６〜１０員二環式環であり（これらのうちのいずれかは以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基のうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得る）；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは複素環式基から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基である）
を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を投与することを包含する方法も提供する。
【００４０】
式１Ｃのある種の化合物は、米国特許第4,499,092号および第4,540,696号に開示されている（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【００４１】
本発明の別の態様は、式１Ｄ：
【化５】
2007510642.tif 000007
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；アリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、あるいは酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1〜3個の異種原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜７員単環式複素環式環であり；
Ｒ2は、以下の置換基：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、複素環式基、あるいはカルボン酸またはそのエステルのうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換され得るピペリジニルであり；
Ｒ3は、独立して、１つまたは複数の水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシ基から選択され；そして
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは複素環式基であるが；
但し、Ｒ1がフェニルでありＲ2が以下の：
【化６】
2007510642.tif 000008
である場合には、Ｒ4は６−位置でハロゲン、メチルまたはＮＯ2であり得ない）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物に関する。
【００４２】
本発明の好ましい化合物は、式１Ｄの化合物、例えば：
塩酸４−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン；
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン；および
３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
である。
【００４３】
以下の定義のいくつかにおいて、ダッシュ（「−」）は、原子間の結合または付着点を示すために用いられ得る。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分またはそれらの組合せ（これらはアリールに関して下に列挙される１つまたは複数の置換基で置換されないかまたは置換され得る）を有する飽和一価炭化水素を含む。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アリール」という用語は、少なくとも1つが芳香族（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）であり、アルキル、Ｏ−アルキルおよびＳ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、１，３−ジオキソラニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）mＣＯ2−アルキル、−（ＣＨ2）mＳＯ3Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）2、−（ＣＨ2）mＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）mＰＯ3（アルキル）2、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ2および−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ−アルキル（ここで、アルキルは上記と同様に定義され、そしてｍは、0、1、2または3である）から選択される1〜3個の置換基により置換されないかまたは置換される単一環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）または多縮合環を有する芳香族炭素環式基を意味する。本発明の好ましいアリール基はフェニルである。典型的置換フェニル基としては、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニルおよび２−ヒドロキシ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、「アルキル−Ｏ−」を意味し、この場合、「アルキル」は上記と同様である。「アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、その1〜4個がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される異種原子であり得る5〜7環員を含有する単環式芳香族複素環、ならびにその1〜4個がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される異種原子であり得る6〜10環員を含有する二環式芳香族複素環を包含する。
【００４６】
「複素環」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、ＮまたはＯのような１つまたは複数の異種原子を含有し得る5〜10員単または二環式環構造を意味し、複素環の例はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、インドール、Ｎ−アルキルインドール、キノリン、キナゾリン等である。
【００４７】
「１つまたは複数の置換基」という用語は、本明細書中で用いる場合、利用可能な結合部位の数に基づいて考え得る1〜最大数の置換基と等しい数の置換基を指す。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「治療する」という用語は、本明細書中で用いる場合、このような用語が当てはまる障害または症状の進行を逆転し、軽減し、抑制し、あるいは防止すること、あるいはこのような症状または障害の１つまたは複数の症候を防止することを指す。
【００４８】
「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、「治療する」が直前で定義されたような、治療するという行為を指す。
「製薬上許容可能な塩」とは、合理的利益／危険比に相当する、そしてそれらの意図された用途に有効な、患者の組織との接触に際して（過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴わずに）用いるのに適した、音響医学判定の範囲内である特許請求され、開示された化合物の酸または塩基付加塩を指す。
【００４９】
本発明の化合物は、そのプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」とは、in vivoで代謝された場合に、所望の活性を有する特許請求または開示された化合物への転換を受け得る薬理学的活性をほとんどまたは全く有さない化合物を指す。プロドラッグの考察に関しては、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14 (1975), E.B. Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)およびH. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)を参照されたい。
式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、本明細書中では、集合的に「本発明の新規の化合物」および「本発明の活性化合物」とも呼ばれる。
【００５０】
本発明は、治療的有効量の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。
【００５１】
式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物はキラル中心を含有し、したがって異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明は、このような化合物のラセミ混合物として、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにその混合物としての式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物全ての光学異性体および全ての立体異性体に、そしてそれぞれそれらを含有しまたは用いる全ての製剤組成物ならびに上記の治療方法に関する。個々の異性体は、既知の方法により、例えば最終生成物またはその中間体の調製における光学的分解、光学的選択反応またはクロマトグラフィー的分離により得られる。式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物の個々のエナンチオマーは、種々の傷害または症状の治療において、これらの化合物のラセミ混合物と比較して、利点を有し得る。
【００５２】
本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物が塩基性化合物である限り、それらは全て、種々の無機および有機酸と広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかし実際には、先ず製薬上非許容可能な塩として反応混合物から塩基性化合物を単離し、次にアルカリ性試薬を用いた処理により遊離塩基化合物に単に転化し、その後、遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化するのがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒中で、または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、実質的に等価量の選定無機または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の上記の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち製薬上許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、シュウ酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（即ち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を生成するものである。
【００５３】
本発明は、式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄで示されるものと同一であるが、しかし事実として、１つまたは複数の原子が、現実に通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組入れられ得る同意体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および上記の化合物のまたは上記のプロドラッグの製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3Ｈおよび14Ｃが組入れられるものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。三重水素化即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃ同位体は、それらの調製の容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈは、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減をもたらし得るので、それゆえいくつかの環境において選択され得る。本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬で置換することにより、下記のスキームおよび／または実施例に開示された手法を実行することにより調製され得る。
【００５４】
本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物は、有用な薬学的および医薬的特性を有する。
本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物は、ノルエピネフリン再取込みの抑制のほかに、５−ヒドロキシトリプタミン−３−受容体（５−ＨＴ３）の阻害薬またはアンタゴニストとしての活性も保有する。
【００５５】
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるノルエピネフリン性機能不全、単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病または反応性うつ病、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；破壊的行動障害；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、例えば社会的不安障害、強迫性障害および関連スペクトラム障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；常習性障害および禁断症状、化学物質依存性および中毒、例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、向精神性物質、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症常習性障害、例えばアルコール、ニコチンおよびその他の向精神性物質によるもの、ならびに禁断症状、適応障害および破壊行動障害、例えば抑うつ気分、不安、混合型不安および抑うつ気分、行動撹乱、ならびに行動および気分の混合型撹乱；年齢関連性学習および精神障害、例えばアルツハイマー病；拒食症；無関心；全身性医学症状のための注意欠陥またはその他の認知障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびにその承認された亜型；読書障害；過食症；慢性疲労症候群；疼痛；慢性疼痛；循環気質性障害；うつ病、例えば青年期うつ病および小うつ病；繊維筋痛およびその他の心身型障害、例えば身体化障害；転換性障害；疼痛障害；ヒポコンドリー症；身体醜形障害；未分化心身型障害；および心身型ＮＯＳ；失禁、例えばストレス性失禁；真性ストレス性失禁；および混合型失禁；泌尿障害；早漏；吸気性障害；中毒障害、例えばアルコール中毒；躁病；偏頭痛；肥満症（肥満または体重超過患者の体重の低減を含む）；非安静脚症候群；反抗挑戦性障害；末梢性神経障害；糖尿病性神経障害；ヘルペス後神経痛；月経前不快性障害、例えば月経前症候群および遅発性黄体期不快性障害；のぼせ；睡眠障害、例えばナルコレプシー、不眠症、夜尿症、夢遊症および呼吸関連睡眠障害；特異的発達障害；選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「故障」症候群；ならびにＴＩＣ障害、例えばツレット病からなる群から選択される障害または症状の治療方法であって、このような傷害または症状を治療するのに有効である量の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩をこのような治療を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００５６】
式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、本明細書中では、集合的に「本発明の新規の化合物」および「本発明の活性化合物」とも呼ばれる。
【００５７】
本発明は、治療的有効量の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。
【００５８】
本発明は、このような治療を必要とする哺乳類における、例えばヒトにおける、単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病（または反応性うつ病）、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した破壊的行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；疼痛；ストレス性失禁；早漏；化学物質依存性および中毒（例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒）、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；ならびに眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または症状の治療のための製剤組成物であって、このような傷害または症状を治療するのに有効である量の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。
【００５９】
本発明のさらに特定の実施形態は、治療されている障害または症状が大うつ病、単一偶発性うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ、気分変調、循環気質および双極性傷害から選択される上記の方法に関する。
【００６０】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、精神分裂病、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘導性精神病性傷害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性医学的症状のための精神病性傷害および精神分裂病型傷害から選択される上記の方法に関する。
【００６１】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、自閉症、広汎性発達障害および注意欠陥多動性障害から選択される上記の方法に関する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害および恐怖症、例えば社会恐怖症、広場恐怖症および特異的恐怖症から選択される上記の方法に関する。
【００６２】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫から選択される上記の方法に関する。
【００６３】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が疼痛である上記の方法に関する。急性疼痛は通常は短期性であり、そして交感神経系の機能亢進に関連する。例は、術後痛および異痛症である。慢性疼痛は通常は3〜6ヶ月持続する疼痛と定義され、例としては身因性疼痛および心因性疼痛が挙げられる。その他の疼痛は、侵害性である。
【００６４】
本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物およびその製薬上許容可能な塩で治療され得る疼痛の種類の例としては、柔組織および末梢性損傷、例えば急性外傷に起因する疼痛、変形性関節炎および慢性関節リウマチに関連した疼痛、筋肉−骨格性疼痛、例えば外傷後に経験する疼痛；脊椎痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開痛、および熱傷に起因する疼痛；深部および内臓性疼痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科学的疼痛、例えば月経困難症、分娩痛、ならびに子宮内膜症に関連した疼痛；神経および神経および歯根に関連した疼痛、例えば末梢神経障害、例えば神経エントラップメントおよび上腕神経叢裂離、切断、末梢性神経疾患に関連した疼痛；疼痛性チック、異型顔面痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、癌関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛およびクモ膜炎；癌に関連した神経障害性および非神経障害性疼痛（しばしば癌疼痛と呼ばれる）；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷のための疼痛；腰痛；坐骨神経通；幻肢痛、頭痛、例えば偏頭痛およびその他の血管性頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎疼痛および上顎洞痛；強直性脊椎炎および通風に起因する疼痛；膀胱収縮増大により引き起こされる疼痛；術後痛；瘢痕痛；ならびに慢性非神経障害性疼痛、例えば繊維筋痛、ＨＩＶ、リウマチおよび変形性関節炎に関連した疼痛、関節痛および筋肉痛、捻挫、挫傷および外傷、例えば骨折；ならびに術後痛が挙げられる。
【００６５】
さらに他の疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により引き起こされる。その例としては、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、繊維筋痛、灼熱痛、叢剥離、神経腫、四肢切断および血管炎による疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、慢性アルコール中毒症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。神経障害性疼痛としては、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば糖尿病患者が蒙る疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
心因性疼痛は、腰痛、異型顔面痛および慢性頭痛のような器官起源を伴わずに起こるものである。
【００６７】
他の型の疼痛を以下に挙げる：炎症性疼痛、変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、癌疼痛、糖尿病性神経障害、非安静脚症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、灼熱痛、上腕神経叢剥離、後頭神経痛、通風、幻肢痛、熱傷およびその他の形態の神経痛、神経障害および特発性疼痛症候群。
【００６８】
本発明の別のさらに特定な実施形態は、治療されている障害または症状が、譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆から選択される上記の方法に関する。
【００６９】
本発明の別のさらに特定の実施形態は、式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物が、上記の方法のいずれかにおいて言及される障害および症状から選択される任意の2またはそれ以上の同時罹患障害または症状の治療のためにヒトに投与される上記の方法に関する。
うつ病、不安、精神分裂病、または本発明の方法および製剤組成物の説明において上記で言及されたその他の障害および症状のいずれかに関して、本発明の新規の化合物は、１つまたは複数のその他の抗うつ薬または抗不安薬と一緒に用いられ得る。本発明の活性化合物と組合せて用いられ得る抗うつ薬の種類の例としては、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシデート阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシデートの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−２−デルタリガンド（Ａ２Ｄ）および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害薬としては、第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬が挙げられる。適切な第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適切な選択的セロトニン再取込み阻害薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬としては、モクロベミドが挙げられる。本発明に用いるための適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬としては、ベンラファキシンおよびデュロキセチンが挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676およびWO 94/13677に記載された化合物が挙げられる。適切な非定型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。適切なＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、国際特許公告WO 01/77100において言及されたものが挙げられる。適切なＡ２Ｄリガンドとしては、国際特許公告WO 99/21824、WO 01/90052、WO 01/28978、WO 98/17627、WO 00/76958およびWO 03/082807において言及されたもの、そして特にガバペンチンおよびプレガバリンリンが挙げられる。
【００７０】
本発明の活性化合物と組合せて用いられ得る適切な種類の抗不安薬としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニンＩＡ（５−ＨＴIA）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴIA部分アゴニスト、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴIA受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【００７１】
適切な抗精神病薬としては、慣用的および非定型抗精神病薬の両方が挙げられる。
慣用的抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ2）受容体のアンタゴニストである。非定型抗精神病薬はＤ2アンタゴニスト特性も有するが、しかしこれらの受容体との異なる結合動態、ならびに他の受容体、特に５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2Cおよび５−ＨＴ2Dでの活性を保有する（Schmidt B et al, Soc. Neurosci. Astr. 24: 2177, 1998）。
【００７２】
非定型抗精神病薬の種類としては、クロザピン（クロザリル（登録商標））、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第3,539,573号）；リスペリドン（リスペルダール（登録商標））、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第4,804,663号）；オランザリン（ジプレキサ（登録商標））、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第5,229,382号）；クエチアピン（セロクエル（登録商標））、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第4,879,288号）；アリピラゾール（アビリフィ（登録商標））、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン(米国特許第4,734,416号および第5,006,528号)；セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン(米国特許第4,710,500号)；アミスルプリド（米国特許第4,410,822号）；アセナピン（米国特許第4,415,434号）；およびジプラシドン（ゲオドン（登録商標））、塩酸５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン水和物（米国特許第4,831,031号）が挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の化合物、例えばNEURONTIN（登録商標）、LYRICA（登録商標）、三環式抗うつ薬、アミトリプチリン、フルオキセチン（PROZAC（登録商標））、イブプロフェン、オピオイド、モルヒネ、フェンタニル、パロキセチン、ジアゼパム、フェモキセチン、ジアゼパム、カルバマゼピン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、デュロキセチン、トピセトロン、インターフェロン・アルファ、シクロベンザプリン、CELEXA（登録商標）、ZOLOFT（登録商標）（セルトラリンＨＣｌ）、筋弛緩薬、またはＣＯＸ−２阻害薬、例えばCELEBREX（登録商標）（セレコキシブ）、VIOXX（登録商標）（ロフェコキシブ）、BEXTRA（登録商標）（バルデコキシブ）およびエトリコキシブを伴っても投与され得る。
【００７４】
本発明は、このような治療を必要とする哺乳類、例えばヒトにおける単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病（または反応性うつ病）、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病，例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；破壊的行動障害；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびに例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；疼痛；ストレス性失禁；早漏；化学物質依存性および中毒（例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒）、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；ならびに眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または症状の治療方法であって、以下の：
（ａ）式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩；および
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的活性化合物またはその製薬上許容可能な塩
（ここで、活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような障害または症状を治療するに際して当該組合せを有効にする量で存在する）
を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００７５】
本発明のさらに特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、大うつ病、単一偶発性うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ、気分変調、循環気質および双極性傷害から選択される上記の方法に関する。
【００７６】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、精神分裂病、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘導性精神病性傷害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性医学的症状のための精神病性傷害および精神分裂病型傷害から選択される上記の方法に関する。
【００７７】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、自閉症、広汎性発達障害および注意欠陥多動性障害から選択される上記の方法に関する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害および恐怖症、例えば社会恐怖症、広場恐怖症および特異的恐怖症から選択される上記の方法に関する。
【００７８】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；ならびに錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫から選択される上記の方法に関する。
【００７９】
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、治療されている障害または症状が、譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびに例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆から選択される上記の方法に関する。
【００８０】
本発明の別のさらに特定の実施形態は、式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物および付加的抗うつ薬または抗不安薬が、上記の方法のいずれかにおいて言及される障害および症状から選択される任意の2またはそれ以上の同時罹患障害または症状の治療のためにヒトに投与される上記の方法に関する。
【００８１】
本発明は、このような治療を必要とする哺乳類、例えばヒトにおける、単一偶発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、昏迷性うつ病，例えば食欲不振、体重損失、不眠症、早起きまたは精神運動遅滞；非定型うつ病（または反応性うつ病）、例えば食欲増大、過剰睡眠、精神運動性激越または過敏、季節性情動障害および小児期うつ病；双極性障害または躁うつ病，例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；破壊的行動障害；精神遅滞、自閉性障害および行動障害に関連した行動妨害；不安障害、例えばパニック障害（広場恐怖症を伴うかまたは伴わない）、広場恐怖症（パニック障害歴なし）、特異的恐怖症、例えば特異的動物恐怖症、社会的不安障害、社会的恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、ならびに全身性不安障害；境界人格障害；精神分裂病およびその他の精神病性障害、例えば分裂病型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連した不安、精神病性気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神病性障害に関連した気分障害、例えば双極性障害に関連した急性躁うつ病；精神分裂病に関連した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘性およびその他の認知性または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、ならびに例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病のための、あるいは多数の病因のためのその他の痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常症、例えば家族性発作性運動異常症、痙縮、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性硬直症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘導性運動障害、例えば神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘導性急性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネシアおよび薬剤誘導性体位性振顫；疼痛；ストレス性失禁；早漏；化学物質依存性および中毒（例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性または中毒）、ならびに行動中毒、例えばギャンブルに対する中毒；ならびに眼性障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または症状を治療するための製剤組成物であって、以下の：
（ａ）式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩；
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的活性化合物またはその製薬上許容可能な塩；ならびに
（ｃ）製薬上許容可能な担体
（ここで、活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような障害または症状を治療するに際して当該組合せを有効にする量で存在する）
を含む製剤組成物にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
本発明の詳細な説明
本発明の式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物は、以下の反応スキームに記載されたように調製され得る。別記しない限り、反応スキームおよびその後の考察中のＲ1〜Ｒ4は、上記と同様である。
【００８３】
【化７】
2007510642.tif 000009
【００８４】
【化８】
2007510642.tif 000010
【００８５】
【化９】
2007510642.tif 000011
【００８６】
本発明の化合物４は、アミンと、適切４置換化２−クロロ−キナゾリン３（これは、オキシ塩化リンを用いて、そしていくつかの場合には五塩化リンとともに、４−置換キナゾリン−２−オン２を塩素化することにより生成される）との反応により調製され得る。このキナゾリン−２−オンは、２−アミノベンゾフェノンおよび尿素から（スキームＡ）、２−ブロモアニリンのリチウム化エチルカルバメートで適切に置換されたベンゾニトリルから（スキームＢ）から、あるいは（２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルおよびグリニャール試薬（スキームＣ）から調製され得る。あるいはアミドをリチウム化し、ニトリルに付加して、キナゾリンを生成する（方法Ｄ）か、あるいはリチウム塩またはグリニャール試薬をアミドにトリルに付加し得る（スキームＥおよびＦ）。最後に、リチウム塩を適切４−置換化２−クロロキナゾリン３に付加して、所望の２−置換キナゾリンを生成する（スキームＧ）。
【００８７】
【化１０】
2007510642.tif 000012
スキームＨは、２から３への転化に対する代替的反応を示す。トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）は、ジオキサン中のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）に付加される。反応混合物は撹拌され、２（例えば４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン）が付加されて、３（例えば２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン）を提供する。
【００８８】
【化１１】
2007510642.tif 000013
スキームＩでは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護化アミノピロリジン（例えば（Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン）またはベンジル保護化ピペラジン（例えば１−ベンジル−３−イソプロピルピルピペラジンまたは１−ベンジル３−エチルピペラジン）は、トルエン中の３（例えば２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン）と反応されて、５（例えば３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）を提供する。次に、メタノール中の炭素上パラジウム上での水素ガスとの反応により、５のＣｂｚまたはベンジル基が除去される。
【００８９】
【化１２】
2007510642.tif 000014
スキームＪでは、３（例えば２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン）は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護化ピペラジン（例えば（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルピペラジン）と反応して、７（例えば４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を生成し得る。次に７のＢＯＣ基は、ＨＣｌのような酸で処理することによりジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中で除去されて、８を提供し得る。
【００９０】
【化１３】
2007510642.tif 000015
スキームＫでは、水および氷酢酸中の２−アミノ−安息香酸１０（例えば２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸）は、水中のシアン酸ナトリウムの懸濁液で処理される。反応物は、塩基（例えば水酸化ナトリウム）で処理されて、２（例えば７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン）を提供する。ジオキサン中のキナゾリンジオン２、ジメチルピペラジンおよび第三級アミン（例えばトリプロピルアミン）は、オキシ塩化リンで処理されて、１２（例えば４−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン）を生成する。アリールホウ酸（例えばフェニルホウ酸、３，４−ジフルオロホウ酸）、１２、フッ化カリウム、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）およびジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（Ｐ（ｃＨｅｘ）2ビフェン）は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中に溶解される。ＮａＯＨおよびジクロロメタンが付加され、そして二相混合物が撹拌されて、１４（例えば４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン）を生じる。次にジクロロエタン中の１４が、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）で処理され、そしてメタノールの存在下で、加熱、還流されて、１５（例えば４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン）を生成する。
【００９１】
【化１４】
2007510642.tif 000016
スキームＫにおいて、１２はまた、スキームＬに示されたように調製され得る。キナゾリン−２，４−ジオン２は、オキシ塩化リン中に溶解され、そしてジメチルアニリンで徐々に処理されて、２，４−ジクロロ−キナゾリン１６を生成し、これは、メチルピペラジンで、その後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）および塩基（例えばＮａＯＨ）で処理されて、１２（例えば２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン）を生じる。
【００９２】
【化１５】
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スキームＭは、根岸反応条件を用いて１２から１４を提供するための付加的方法を提示する。テトラヒドロフラン中のハロゲン化フェニル亜鉛（Ｒ2−フェニル−Ｚｎ−Ｘ、ここで、Ｘはハロ基である）（例えばヨウ化２−クロロ−４−フルオロフェニル亜鉛）、ならびに触媒量の塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2−ｄｐｐｆ）が、トルエン中の１２（例えば４−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン）の懸濁液に付加される。反応物は加熱、還流されて、１４（例えば４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン）を生成する。
【００９３】
上記の実験の節に特定的に記載されていない式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄのその他の化合物およびそれらの合成に用いられる中間体の調製は、当業者には明らかである上記の反応の組合せを用いることにより成し遂げられ得る。
【００９４】
上で考察され、例示された反応の各々において、圧力は、別記しない限り重要でない。約0.5大気圧〜約5大気圧の圧力が一般的に許容可能であり、そして周囲圧、即ち1大気圧が便利であるので選択される。
【００９５】
上記の反応スキーム中に示された式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物および中間体は、慣用的手法により、例えば再結晶化またはクロマトグラフィー的分離により単離され、精製され得る。
【００９６】
式１、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、経口的、非経口的（例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸腔内および注入技法）、直腸、頬および鼻内経路により、哺乳類に投与され得る。概して、これらの化合物は、最も望ましくは、約3 mg〜約600 mg／日の範囲の用量で、1回または分割投与（即ち1〜4回投与／日）で投与されるが、しかし治療されている患者の種、体重および症状、上記の医薬剤に対する患者の個々の応答によって、ならびに選択される製剤処方物の種類、このような投与が実行される時期および間隔によって、変更が必然的に生じる。しかしながら最も望ましくは約25 mg〜約100 mg／日の範囲である投薬量レベルが用いられる。いくつかの場合、前記の範囲の下限より低い投薬量レベルは十分より以上であり得るし、一方、他の場合には、任意の有害副作用を引き起こすことなくより多い用量が用いられ得るが、但し、このようなより高い用量レベルは先ず、1日を通しての投与のために数回の小用量に分割される。
【００９７】
本発明の化合物は、前記の経路のいずれかにより、単独であるいは製薬上許容可能な担体または希釈剤と組合せて投与され、そしてこのような投与は、１回または多数回投与で実行され得る。さらに特定的には、本発明の新規の治療薬は、広範な種々の異なる剤形で投与され、即ち、それらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態で、種々の製薬上許容可能な不活性担体と組合せられ得る。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。さらに経口製剤組成物は、適切に甘味付けおよび／または風味付けされ得る。概して、本発明の新規の化合物対製薬上許容可能な担体の重量比は、約1:6〜約2:1、好ましくは約1:4〜約1:1の範囲である。
【００９８】
経口投与に関しては、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩とともに、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられ得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用である。同様の種類の固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。このつながりでの好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、有効成分は、種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料、そして所望により、乳化剤および／または沈殿防止剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組合せといった希釈剤と一緒に、組合され得る。
【００９９】
非経口投与に関しては、ゴマ油または落花生油中のまたは水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液が用いられ得る。水性溶液は、所望により適切に緩衝され（好ましくは8より高いｐＨ）、そして液体希釈剤が先ず等張にされる。これらの水性溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製剤技法により容易に成し遂げられる。
【０１００】
本発明は、本発明の新規の化合物ならびに上記で言及された１つまたは複数のその他の活性作用物質（例えばＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストまたはセロトニン再取込み阻害薬）が、同一製剤組成物の一部として、一緒に投与される、ＡＤＨＤ、不安、うつ病、精神分裂病および本発明の方法の説明において言及されるその他の障害の治療方法に、ならびにこのような活性作用物質が、組合せ療法の利益を得るよう意図された適切な投与レジメンの一部として別々に投与される方法に関する。適切な投与レジメン投与される活性作用物質の各投与量、ならびに各活性作用物質の投与間の特定間隔は、治療されている被験者、投与されている特定の活性作用物質、ならびに治療されている特定の障害または症状の性質および重症度によっている。概して本発明の新規の化合物は、単一活性作用物質としてあるいは別の活性作用物質と組合せて用いられる場合、1回または分割回投与で、約3 mg〜約300 mgの量で、好ましくは約25〜約100 mg／日の量で、成人に投与される。このような化合物は、1日6回まで、好ましくは1日1〜4回、特に1日2回、もっとも特定的には1日1回のレジメンで投与され得る。しかしながら治療されている動物の主および上記薬剤に対するその個々の応答によって、ならびに選択される製剤処方物の種類、このような投与が実行される時期および間隔によって、変更が生じる。いくつかの場合、前記の範囲の下限より低い投薬量レベルは十分より以上であり得るし、一方、他の場合には、任意の有害副作用を引き起こすことなくより多い用量が用いられ得るが、但し、このようなより高い用量は先ず、1日を通しての投与のために数回の小用量に分割される。
【０１０１】
上記で言及された症状の治療のための平均成人への経口、非経口または頬投与のための、組合せ方法におけるそして本発明の組成物中の５ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンの提唱された1日用量は、約0.1 mg〜約2000 mg、好ましくは約1 mg〜約200 mgの５ＨＴ再取込み阻害薬／単位用量であり、これは例えば1日1〜4回投与され得る。上記で言及された症状の治療のための平均成人への経口、非経口、直腸または頬投与のための、組合せ方法におけるそして本発明の組成物中の５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストの提唱された1日用量は、約0.01 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約200 mgの５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニスト／単位用量であり、これは例えば1日1〜4回投与され得る。
【０１０２】
鼻内投与または吸入による投与に関しては、本発明の新規の化合物は、患者が絞るかまたはポンプ押出しするポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で、あるいは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体の使用により加圧容器またはネブライザーからのエーロゾル噴霧調製物として、送達されるのが便利である。加圧エーロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより確定され得る。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または散布器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するよう処方され得る。平均成人における上記で言及された症状の治療のための本発明の活性化合物の処方物は、好ましくはエーロゾルの各計測用量または「パフ」が20 μg〜1000 μgの活性化合物を含有するよう整えられる。エーロゾルに関する全1日用量は、100 μg〜10 mgの範囲内である。投与は、1日数回、例えば2、3、4または8回で、例えば毎回1、2または3用量を提供する。
【実施例】
【０１０３】
実施例
実施例１：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
ステップＡ：４−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
２−アミノベンゾフェノン（100 g, 0.5 mol）および尿素を、効率的に撹拌しながら加熱する。混合物は90℃で融解し始め、そして200℃で45分後に完全に固化する。その結果生じた固体を冷却し、熱無水エタノールで洗浄し、再び冷却した後、濾過して、表題化合物114 gを白色固体として得る；融点247〜253℃。
【０１０４】
ステップＢ：２−クロロ−４−フェニル−キナゾリン
五塩化リン（106 g, 0.51 mol）を、オキシ塩化リン（500 mL）中の４−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（114 g, 0.51 mol）の懸濁液に徐々に付加し、23時間加熱還流する。余分量のオキシ塩化リン（250 mL）を蒸留除去して、残留残渣を、濃縮水酸化アンモニウムおよび氷の混合物（5 L）に注ぎ入れて、30分間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄して、95％エタノールから再結晶化し、表題化合物96 gを淡黄色固体として得る；融点110〜112℃。
【０１０５】
ステップＣ：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
２−クロロ−４−フェニル−キナゾリン（48.1 g, 0.2 mol）およびＮ−メチルピペラジン（130 mL）を2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水で希釈する。固体を濾過し、水で洗浄して、50％エタノール／水から再結晶化して、表題化合物50 gを黄色固体として得る；融点101〜122℃。Ｃ19Ｈ20Ｎ4に関して判明した元素分析：Ｃ75.30；Ｈ6.48；Ｎ18.37。
実施例１と同様の方法で、実施例２〜１７を調製した。
【０１０６】
実施例２：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−キナゾリン
融点85〜87℃；Ｃ20Ｈ22Ｎ4に関して判明した元素分析：Ｃ75.17；Ｈ6.12。
【０１０７】
実施例３：４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
融点127〜128℃。
【０１０８】
実施例４：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン
融点91〜94℃；Ｃ20Ｈ22Ｎ4に関して判明した元素分析：Ｃ75.47；Ｈ6.72。
【０１０９】
実施例５：２−（３−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点118〜121℃；Ｃ22Ｈ24Ｎ4に関して判明した元素分析：Ｃ76.13；Ｈ7.17；Ｎ16.02。
【０１１０】
実施例６：塩酸４−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン；
融点253〜254℃；Ｃ15Ｈ20Ｎ4・1.15ＨＣｌ・0.15Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ59.83；Ｈ7.28；Ｎ15.24；Ｃｌ13.41。
【０１１１】
実施例７：塩酸２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−フェニル−キナゾリン
融点230〜231℃；Ｃ19Ｈ20Ｎ4・1.33ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ64.33；Ｈ5.98；Ｎ15.64；Ｃｌ13.01。
【０１１２】
実施例８：塩酸２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−イソプロピル−キナゾリン
融点193〜194℃；Ｃ16Ｈ22Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.35；Ｈ7.51；Ｎ18.03；Ｃｌ11.68。
【０１１３】
実施例９：塩酸２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点221〜222℃。
【０１１４】
実施例１０：塩酸２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ18Ｎ4・1.4ＨＣｌ・0.075Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ61.80；Ｈ5.57；Ｎ15.13；Ｃｌ13.25；Ｈ2Ｏ2.88。
【０１１５】
実施例１１：塩酸２−［１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−エチルアミン
融点86〜88℃。
【０１１６】
実施例１２：塩酸１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
融点＞300℃；Ｃ19Ｈ20Ｎ4・1.35ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ62.70；Ｈ6.00；Ｎ15.07；Ｃｌ13.07。
【０１１７】
実施例１３：塩酸Ｎ1−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
Ｃ16Ｈ16Ｎ4・1.15ＨＣｌ・0.66Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ60.73；Ｈ5.49；Ｎ17.22；Ｃｌ12.61。
【０１１８】
実施例１４：塩酸（Ｓ）−（＋）−１−［４−フェニル−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
融点274〜275℃；Ｃ18Ｈ18Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ65.21；Ｈ5.78；Ｎ16.57；Ｃｌ10.83。
【０１１９】
実施例１５：塩酸（Ｓ）−（＋）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニルキナゾリン
融点154〜157℃；Ｃ15Ｈ20Ｎ4・ＨＣｌ・0.4Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.39；Ｈ6.15；Ｎ16.00；Ｃｌ10.19。
【０１２０】
実施例１６：塩酸（Ｒ）−（−）−１−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン
融点261〜265℃；Ｃ18Ｈ18Ｎ4・1.04ＨＣｌ・0.3Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ64.81；Ｈ5.76；Ｎ16.66；Ｃｌ11.03。
【０１２１】
実施例１７：塩酸（Ｓ）−（−）−３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−アミノピロリジン
融点251〜253℃；Ｃ18Ｈ18Ｎ4・ＨＣｌ・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.51；Ｈ5.91；Ｎ16.73；Ｃｌ10.75。
【０１２２】
実施例１８：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
ステップＡ：４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
エチルクロロホルメート（4.2 mL, 4.39 mmol）を、0℃で無水ピリジン（25 mL）中の２−ブロモアニリン（6.93 g, 4.03 mmol）の溶液に滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に3.5時間暖める。反応物を真空濃縮し、1 N塩酸（30 mL）で処理して、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出する。併合有機層を飽和塩化ナトリウム（1×30 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の10％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、5.92 gの（２−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルを得る。
【０１２３】
ヘプタン中のブチルリチウム（100 mL, 0.167 mol）を、窒素ガス下で−10℃で無水ジエチルエーテル（150 mL）中の（２−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（20.1 g, 0.0825 mol）の溶液に滴下して、20分間撹拌する。これに、無水エチルエーテル（50 mL）中の２−フルオロベンゾニトリル（9.1 g, 0.0753 mol）の溶液を滴下し、3時間に亘って徐々に10℃に暖める。飽和塩化アンモニウム（50 mL）および水（50 mL）を付加する。混合物を20分間激しく撹拌し、濾過して、95％エタノールから再結晶化し、表題化合物15.1 gを白色固体として得る；融点281〜285℃。
【０１２４】
ステップＢ：２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン
実施例１、ステップＢと同様の方法で調製；融点139〜141℃。
【０１２５】
ステップＣ：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１、ステップＣに従って調製。生成物をエタノールから再結晶化して、表題化合物を黄色針晶として得た；融点123〜124℃；Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｆに関して判明した元素分析：Ｃ70.55；Ｈ5.90；Ｎ17.29；Ｆ5.88。
実施例１８と同様の方法で、実施例１９〜２１を調製した。
【０１２６】
実施例１９：４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
融点116〜119℃；Ｃ18Ｈ17Ｎ4Ｃｌに関して判明した元素分析：Ｃ64.24；Ｈ5.81；Ｎ16.42。
【０１２７】
実施例２０：塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
融点276〜277℃；Ｃ18Ｈ17Ｎ4Ｆに関して判明した元素分析：Ｃ62.79；Ｈ5.28；Ｎ15.85；Ｃｌ10.33；Ｆ5.50。
【０１２８】
実施例２１：塩酸２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン
融点190〜192℃；Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｆ・1.1ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.62；Ｈ5.45；Ｎ15.29；Ｃｌ10.68；Ｆ5.28。
【０１２９】
実施例２２：塩酸４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
１−クロロエチルクロロホルメート（190 mg, 1.33 mmol）を、ジクロロエタン20 ml中の２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ｏ−クロロ−キナゾリン（450 mg, 1.33 mmol）およびプロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）（156 mg, 0.73 mmol）の溶液に付加した。反応物を3時間再還流下。中間体カルバメートを、溶離液として1:4酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製した。その結果生じた薄黄色油をメタノール（50 mL）中に溶解し、60℃に2時間暖めた。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイト色固体を得て、これを酢酸エチルで粉砕し、濾過により収集して、50℃真空炉中で乾燥して、表題化合物200 mgを白色粉末として得た。Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ4に関して判明した元素分析：Ｃ56.66；Ｈ5.05；Ｎ14.64。
実施例２２と同様の方法で、実施例２３および２４を調製した。
【０１３０】
実施例２３：塩酸４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＨＰＬＣ／ＭＳにより、同一性および純度を確証した。Phenomenex Develosil Combi RP3 50X4.6 mmカラム、45℃、98-2％Ｈ2Ｏ（ＣＨ3ＣＮ中）、0.5分保持、実行時間4分。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ321（Ｍ+＋１, 100％）1.99分。
【０１３１】
実施例２４：塩酸４−（２−メチル−フェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
ＨＰＬＣ／ＭＳにより、同一性および純度を確証した。Phenomenex Develosil Combi RP3 50X4.6 mmカラム、45℃、98-2％Ｈ2Ｏ（ＣＨ3ＣＮ中）、0.5分保持、実行時間4分。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ305（Ｍ+＋１, 100％）1.78分。
【０１３２】
実施例２５：４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
ステップＡ：４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
エチルクロロホルメート（40 g, 0.369 mol）を、0℃で無水ピリジン（135 mL）中の２−シアノアニリン（40 g, 0.33 mol）の溶液に滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に2時間暖める。反応物を冷水中に注ぎ入れ、濾過する。その結果生じた固体を酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化して、（２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル56.1 gを得る。
【０１３３】
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（114 mL, 0.114 mol）の1 M溶液に、0℃で、ＴＨＦ（50 mL）中の（２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（10.0 g, 0.0526 mol）の溶液を付加する。反応混合物を0℃で1.5時間ならびに室温で1.5時間撹拌する。飽和塩化マグネシウム（50 mL）および水（50 mL）を付加する。混合物を数時間撹拌し、濾過して、乾燥し、表題化合物11.9 gを白色固体として得る；融点294〜298℃。
ステップＢ：２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キナゾリン
実施例１、ステップＢと同様の方法で調製；融点183〜184℃。
【０１３４】
ステップＣ：４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１、ステップＣと同様の方法で調製。生成物を95％エタノールから再結晶化して、表題化合物を黄色針晶として得た；融点130〜131℃；Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｆに関して判明した元素分析：Ｃ71.19；Ｈ6.01；Ｎ17.47。
実施例２５と同様の方法で、実施例２６〜４１を調製した。
【０１３５】
実施例２６：４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
融点134〜135℃；Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｆに関して判明した元素分析：Ｃ70.92；Ｈ5.94；Ｎ17.57；Ｆ5.75。
【０１３６】
実施例２７：シュウ酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン
融点216〜217℃；Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｓ×Ｃ2Ｈ2Ｏ4に関して判明した元素分析：Ｃ56.62；Ｈ5.06；Ｎ13.64；Ｓ8.72。
【０１３７】
実施例２８：塩酸４−ベンジル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＨＰＬＣ／ＭＳにより、同一性および純度を確証した。Phenomenex Develosil Combi RP3 50X4.6 mmカラム、45℃、98-2％Ｈ2Ｏ（ＣＨ3ＣＮ中）、0.5分保持、実行時間4分。1.97分。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ305（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１３８】
実施例２９：塩酸４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−４−イル−キナゾリン
融点295〜297℃；Ｃ18Ｈ16Ｆ4Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ59.76；Ｈ4.70；Ｎ14.96；Ｃｌ9.56；Ｆ10.23。
【０１３９】
実施例３０：塩酸（Ｒ）−（−）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点150〜161℃；Ｃ19Ｈ20Ｎ4・1ＨＣｌ・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.39；Ｈ6.21；Ｎ16.01；Ｃｌ11.11。
【０１４０】
実施例３１：（Ｒ）−（＋）−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点241〜242℃；Ｃ19Ｈ20Ｎ4・1.05ＨＣｌ・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ66.09；Ｈ6.26；Ｎ16.08；Ｃｌ10.50。
【０１４１】
実施例３２：塩酸２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点＞300℃；Ｃ21Ｈ22Ｎ4・ＨＣｌ・0.05Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ68.31；Ｈ6.42；Ｎ14.95；Ｃｌ9.53。
【０１４２】
実施例３３：塩酸２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン
融点282〜290℃；Ｃ21Ｈ21ＦＮ4・ＨＣｌ・0.4Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ63.94；Ｈ5.50；Ｎ14.10；Ｆ4.67；Ｃｌ9.03。
【０１４３】
実施例３４：塩酸（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
融点285〜287℃；Ｃ18Ｈ17ＦＮ4・1.05ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.22；Ｈ5.07；Ｎ16.01；Ｆ5.46。
【０１４４】
実施例３５：塩酸（Ｓ）−（＋）−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
融点257〜258℃；Ｃ19Ｈ19ＦＮ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ63.48；Ｈ5.72；Ｎ15.36；Ｃｌ10.07；Ｆ5.29。
【０１４５】
実施例３６：塩酸４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
融点266〜268℃。
【０１４６】
実施例３７：塩酸４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
融点273〜276℃。
【０１４７】
実施例３８：塩酸４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
融点261〜263℃。
【０１４８】
実施例３９：塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キナゾリン
融点270〜278℃；Ｃ20Ｈ19ＦＮ4・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ63.33；Ｈ5.48；Ｎ14.52；Ｆ4.98；Ｃｌ9.49。
【０１４９】
実施例４０：塩酸（Ｓ）−（＋）−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−３−イルアミン
融点288〜289℃；Ｃ19Ｈ19ＦＮ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ63.32；Ｈ5.38；Ｎ15.38；Ｃｌ10.11；Ｆ5.30。
【０１５０】
実施例４１：塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
ステップＡ：１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド
塩化オキサリル（58 mL, 116 mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）中の塩酸１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（10.44 g, 58 mmol）の混合物に付加し、その後、触媒量のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（ガスを放出）を付加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒をヘプタンと同時蒸発させた。その結果生じた白色固体をＣＨ2Ｃｌ2（100 mL）中に懸濁して、氷浴中で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中の２−ブロモアニリン（10 g, 58 mmol）の溶液を徐々に付加し、その後、トリエチルアミン（24.3 mL, 174 mmol）を付加した。その結果生じた白色懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。1 NＮａＯＨの溶液を混合物に付加し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。相を分離させて、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機物を併合し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過した。溶媒の蒸発によりオフホワイト色固体を得て、これをｔ−ブチルメチルエーテル（80 mL）中で15分間撹拌した。固体を濾過し、45℃真空炉で一晩乾燥して、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド11.72 gを白色固体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ297（Ｍ+＋１, 100％）、299。
【０１５１】
ステップＢ：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
ｎ−ブチルリチウム（アイソパー中2.35 M溶液58 ml, 135 mmol）を、−78℃でＥｔ2Ｏ（200 ml）中の１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド（20.0 g, 67 mmol）の懸濁液に徐々に付加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に−40℃に2時間暖めた。反応混合物を−78℃に冷却し、２−フルオロベンゾニトリル（7.6 ml, 70 mmol）を付加した。その結果生じた橙色溶液を−78℃で2時間撹拌し、次に一晩かけて徐々に室温に暖めさせた。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム（50 ml）でクエンチした。酢酸エチル（200 ml）および1 NＮａＯＨ溶液（50 ml）を付加し、相を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を橙色油として得た。シリカゲルおよび100％酢酸エチル〜95:5酢酸エチル／トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン12.1 gを蝋質オフホワイト固体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ322（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１５２】
ステップＣ：塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
実施例４７のステップＥに提示される手法と同様の方法で、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリンから塩酸４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリンを調製した。Ｃ19Ｈ18Ｆ1Ｎ3・Ｈ1Ｃｌ1・0.1Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.93；Ｈ5.52；Ｎ11.94。
実施例４１に従って、実施例４２〜４６を調製した。
【０１５３】
実施例４２：塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ19Ｎ3に関して判明した元素分析：Ｃ69.14；Ｈ6.11；Ｎ12.66。
【０１５４】
実施例４３：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ20Ｆ1Ｎ3に関して判明した元素分析：Ｃ74.47；Ｈ6.31；Ｎ12.93。
【０１５５】
実施例４４：４−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ20Ｃｌ1Ｎ3・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ70.29；Ｈ5.90；Ｎ12.18。
【０１５６】
実施例４５：塩酸４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ20Ｈ21Ｎ3・Ｈ1Ｃｌ1・Ｈ1Ｃｌに関して判明した元素分析：Ｃ63.16；Ｈ5.37；Ｎ11.60。
【０１５７】
実施例４６：塩酸４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ1・Ｈ1Ｃｌ1・0.75Ｈ2Ｏ・0.3Ｃ4Ｈ8Ｏ3に関して判明した元素分析：Ｃ64.05；Ｈ6.40；Ｎ10.55。
【０１５８】
実施例４７：塩酸４−（２−メチル−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
ステップＡ：ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン
10 mLのＥｔ2Ｏ中のアントラニロニトリル（1.18 g, 10 mmol）を、20 mLのＥｔ2Ｏ中の臭化ｏ−トリルマグネシウム（20 mmol）の溶液に徐々に付加した。反応物を2時間還流し、次に0℃に冷却して、塩化イソニコチノイル（2.1 g, 15 mmol）を一部ずつ付加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、次に1時間還流して暖めた。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＫＨ2ＰＯ4溶液（50 mL）およびＥｔ2Ｏ（40 mL）を付加した。相を分離させて、収集有機層を飽和ＫＨ2ＰＯ4溶液で2回、次にブラインで1回洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ上で乾燥し、濾過して、濃縮し、黄色固体を得た。ＥｔＯＨ中での固体の再結晶化により、所望の生成物591 mgを得た。2:1酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物質を精製して、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン1.87 gを薄黄色固体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ298（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１５９】
ステップＢ：ヨウ化１−メチル−４−（４−ｏ−トリル−キナゾリン−２−イル）−ピリジニウム
ヨードメタン（5 mL, 8.0 mmol）を、アセトニトリル（60 mL）中の２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン（2.15 g, 7.2 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を静かに4時間還流し、次に40℃で一晩加熱した。沈殿が生じた。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、濾過により収集して、真空乾燥して、ヨウ化１−メチル−４−（４−ｏ−トリル−キナゾリン−２−イル）−ピリジニウム3.13 gを明黄色固体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ298（Ｍ+−ＣＨ3, 100％）, 313（Ｍ+＋１）。
【０１６０】
ステップＣ：２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン
ホウ水素化ナトリウム（1.29 g, 34 mmol）を、メタノール（15 mL）中のヨウ化１−メチル−４−（４−ｏ−トリル−キナゾリン−２−イル）−ピリジニウム（3.00 g, 6.8 mmol）の溶液に付加し、0℃に冷却した。反応は発熱性で、ガスを放出する。反応混合物を0℃で0.5時間、次に周囲温度で一晩、撹拌した。反応物を0℃に冷却し、25 mLの6 NＨＣｌ溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留水性相を0℃に冷却して、飽和ＮＨ4ＯＨでｐＨを10〜11に調整し、100 mLのＥｔＯＡｃで3回抽出した。有機層を併合し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過し、溶媒を除去して、有機固体2.15 gを得た。95％エタノール中での再結晶化により、２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン1.487 gを灰色固体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ298, 316（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１６１】
ステップＤ：２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン
２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリンを、ＴＨＦ中の10％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを用いて還元した。溶媒を減圧下で除去して、1.01 gを得た。残渣を、溶離液として95:5酢酸エチル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を薄黄色固体（380 mg）として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ 318（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１６２】
ステップＥ：塩酸２−ピペリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン
１−クロロエチルクロロホルメート（520 μL, 4.73 mmol）を、塩化メチレン10 ml中の２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ｏ−トリル−キナゾリン（300 mg, 0.95 mmol）およびプロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）（111 mg, 0.52 mmol）の溶液に付加した。反応物を1.5時間還流した。中間体カルバメートを、溶離液として1:2酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製した。その結果生じた薄黄色油をメタノール（7 mL）中に溶解し、1.5時間60℃に暖めた。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイト色固体を得て、これを酢酸エチルで粉砕し、濾過により収集して、50℃真空炉中で乾燥し、表題化合物235 mgを白色粉末として得た。Ｃ20Ｈ21Ｎ3・Ｈ1Ｃｌ1・0.1Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ70.22；Ｈ6.53；Ｎ12.09。
【０１６３】
実施例４８：塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
ステップＡ：２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−キナゾリン
ドライエーテル中に溶解した１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド（10.0 g, 0.0412 M）を、還流でエーテル中の臭化フェニルマグネシウム（1 M, 0.09 M）の十分撹拌した溶液に滴下した。付加完了後、混合物をさらに4時間還流して、冷却し、次に10％水性塩化アンモニウムおよびエーテルで処理した。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空蒸発して、褐色半固体16.5 gを得た。この物質をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、1:10:89ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）して、固体を得た。再結晶化をヘキサンから実行した。融点83〜86℃；Ｃ20Ｈ21Ｎ3に関して判明した元素分析：Ｃ79.25；Ｈ7.14；Ｎ13.88。
【０１６４】
ステップＢ：塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
実施例４７のステップＥに提示した手法と同様の方法で、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−キナゾリンから、塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリンを調製した。融点231〜232℃；Ｃ19Ｈ19Ｎ3・ＨＣｌ・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ69.24；Ｈ6.30；Ｎ12.72；Ｃｌ10.83。
【０１６５】
実施例４９：塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ＬＤＡの溶液（0.64 mLのｉ−Ｐｒ2ＮＨおよびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの1.6 M溶液2.7 mLを無水ＴＨＦ4 mL中で混合することにより調製）に、−78℃でＮ2下で、無水ＴＨＦ6 mL中の１−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル１，３−ピペリジンジカルボキシレート（米国特許第5,190,953号におけると同様に調製、1.009 g, 4.15 mmol）の溶液を付加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。無水ＴＨＦ8 mL中の２−クロロ−４−フェニルキナゾリン（1.002 g, 4.16 mmol）の溶液を次に−78℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次に3時間で徐々に室温に暖めた。混合物を0℃に冷却し戻した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を付加して、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（2×50 mL）で抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の10％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、非反応２−クロロ−４−フェニルキナゾリンを除去した。次にカラムをヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離して、生成物1.803 gを白色発泡体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ 348, 448（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１６６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ3 mL中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（0.766 g, 1.734 mmol）およびシアン化ナトリウム（0.425 g, 8.672 mmol）の混合物を、72時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。ＨＯ（50 mL）およびＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。混合物を室温で10分間撹拌した。有機層を収集し、水性層をＥｔＯＡｃ（50 mL）で抽出した。併合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（1×5 mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の20％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、生成物0.259 gを白色発泡体として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ 290, 390（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１６７】
ステップＣ：４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
水0.2 mLおよびＴＦＡ2 mL中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（0.259 g, 0.665 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ予洗Varian Mega bond elutＳＣＸカラム中の5％ＨＯＡｃ上に載せた。カラムをＭｅＯＨ（3×30 mL）で洗浄して、ＴＦＡを除去した。次にそれをＭｅＯＨ中の1 NＮＨ3（2×40 mL）で溶離して、生成物0.161 gを薄黄色油として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ 290（Ｍ+＋１, 100％）。
【０１６８】
ステップＤ：塩酸４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
ＴＨＦ30 mL中の４−フェニル−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン（0.161 g, 0.556 mmol）の溶液に、エーテル中の1.0 MＨＣｌ溶液（0.56 mL, 0.56 mmol）を付加した。黄色溶液が薄桃色懸濁液に変わった。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。固体を濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏ（2×5 mL）で洗浄した。固体を90℃で一晩真空乾燥して、表題化合物0.163 gを淡桃色固体として得た。融点＝231〜232℃。Ｃ19Ｈ19Ｎ3・ＨＣｌ・0.2Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ69.24；Ｈ6.30；Ｎ12.72；Ｃｌ10.83。
【０１６９】
メチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボキシレート
ＴＦＡ5.5 mLおよび水0.55 mL中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（1.027 g, 2.295 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ予洗Varian Mega bond elutＳＣＸカラム中の5％ＨＯＡｃ上に載せた。カラムをＭｅＯＨ（3×60 mL）で洗浄して、ＴＦＡを除去し、次にＭｅＯＨ中の1 NＮＨ3（3×50 mL）で溶離して、生成物0.620 gを無色油として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ 348（Ｍ+＋１, 100％）。
塩酸メチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ35 mL中のメチル３−（４−フェニルキナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボキシレート（0.620 g, 1.785 mmol）の溶液に、エーテル中の1.0 MＨＣｌ溶液を付加した。溶液を室温で15分間撹拌し、次にrotavap上で約2 mLの容積に濃縮した。白色沈殿が生じた。次にＴＨＦ（30 mL）を付加し、懸濁液を室温で15分間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＴＨＦ（2×5 mL）で洗浄した。固体を95℃で真空下で週末の間に乾燥して、生成物0.646 gを白色固体として得た。融点＝143〜145℃（dec.、ガス放出）。
実施例４９に従って、実施例５０〜５２を調製した。
【０１７０】
実施例５０：塩酸４−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
融点227〜228℃；Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2に関して判明した元素分析：Ｃ64.01；Ｈ5.79；Ｎ10.36；Ｃｌ9.02。
【０１７１】
実施例５１：塩酸４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
融点210〜211℃；Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・0.35Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ61.81；Ｈ5.41；Ｎ10.11；Ｃｌ8.60；Ｆ4.65。
【０１７２】
実施例５２：塩酸３−（４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
融点143〜145℃；Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・0.1Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.53；Ｈ6.21；Ｎ10.31；Ｃｌ8.96。
【０１７３】
実施例５３：塩酸２−ピペラジン−１−イル−４−ｓ−トリル−キナゾリン
表題化合物を実施例４９と同様の方法で調製し、ＬＣ／ＭＳにより立証した。
実施例１と同様の方法で、実施例５４〜５６を調製した。
【０１７４】
実施例５４：２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点107〜108℃。
【０１７５】
実施例５５：２−（３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−４−フェニル−キナゾリン
Biagi et al., Farmaco (2000) 55(8), 551, 553における手法に従って、当該アミンを調製した。融点247〜246℃。
【０１７６】
実施例５６：２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点278〜280℃；Ｃ20Ｈ20Ｎ4・1.15ＨＣｌ・0.35Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.89；Ｈ5.99；Ｎ14.98；Ｃｌ10.89。
【０１７７】
実施例５７：２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン
実施例１８に従って、表題化合物を調製した。融点203〜206℃；Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ4に関して判明した元素分析：
【０１７８】
実施例５８：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
実施例１４０におけると同様にＳ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミンを調製したが、但し、１−メチル−ピペラジンの代わりに（Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジンを用い、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を炭素上パラジウムを用いて除去した：（Ｓ）−１−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン（840 mg, 3.8 mmol）を、トルエン（10 mL）中の２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン（500 mg, 1.81 mmol）の懸濁液に付加した。反応混合物を還流で16時間撹拌した。反応混合物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜40％酢酸エチル）により３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル0.8 g（96％）を黄色油として得た。
【０１７９】
フラスコ中の３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（0.8 g, 1.7 mmol）および20％Ｐｄ（Ｃ上）（0.092 g, 0.17 mmolＰｄ）を、Ｎ2でパージした。ＭｅＯＨ20 mLを付加した。フラスコをＨ2（10×）でパージした。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を真空除去し、その結果生じた残渣を酢酸エチル（10 mL）中に溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル（2.0 mL）中の2 MＨＣｌを付加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、45℃真空炉中で乾燥して、表題化合物0.553 mgをオフホワイト色粉末として得た。Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4に関して判明した元素分析：
【０１８０】
実施例５９：７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１８に従って、表題化合物を調製した。融点147〜148℃。
【０１８１】
実施例６０：４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例２２に従って、表題化合物を調製した。Ｃ18Ｈ17ＦＮ4・ＨＣｌ・0.1Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ62.06；Ｈ5.11；Ｎ15.90。
【０１８２】
実施例６１：４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１８に従って、表題化合物を調製した。融点248〜251℃；Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ4・1.05ＨＣｌ・0.15Ｈ2Ｏ・0.15ＴＨＦに関して判明した元素分析：Ｃ56.59；Ｈ4.59；Ｎ14.14；Ｆ4.77；Ｃｌ18.12。
【０１８３】
実施例６２：４−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例２２に従って、表題化合物を調製した。Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ59.54；Ｈ4.81；Ｎ15.18。
【０１８４】
実施例６３：４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イルキナゾリン
実施例１８に従って、表題化合物を調製した。融点＞300℃。
実施例４１と同様の方法で、実施例６４および６５を調製した。
【０１８５】
実施例６４：６−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.86；Ｈ4.87；Ｎ4.87。
【０１８６】
実施例６５：７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.69；Ｈ4.80；Ｎ11.60。
実施例４８と同様の方法で、実施例６６〜６８を調製した。
【０１８７】
実施例６６：４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ18ＦＮ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ66.07；Ｈ5.27；Ｎ11.84。
【０１８８】
実施例６７：４−（３−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ20ＦＮ3・1.50ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ63.51；Ｈ5.74；Ｎ10.86。
【０１８９】
実施例６８：４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ18ＦＮ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ66.24；Ｈ5.60；Ｎ12.15。
実施例４１と同様の方法で、実施例６９〜７１を調製した。
【０１９０】
実施例６９：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3・0.10Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ70.19；Ｈ5.45；Ｎ12.19。
【０１９１】
実施例７０：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.74；Ｈ4.90；Ｎ11.47。
【０１９２】
実施例７１：４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3・ＨＣｌ・0.10Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ62.51；Ｈ4.80；Ｎ11.38。
【０１９３】
実施例７２：４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
実施例４７に従って、表題化合物を調製した。Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ62.80；Ｈ5.00；Ｎ11.46。
実施例４１と同様の方法で、実施例７３〜７５を調製した。
【０１９４】
実施例７３：２−ピペリジン−４−イル−４−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−キナゾリン
Ｃ19Ｈ16Ｆ3Ｎ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ59.77；Ｈ4.52；Ｎ10.66。
【０１９５】
実施例７４：４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ19ＣｌＦＮ3に関して判明した元素分析：Ｃ67.37；Ｈ5.25；Ｎ11.64。
【０１９６】
実施例７５：４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ3・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ60.34；Ｈ4.62；Ｎ10.97。
【０１９７】
実施例７６：２−ピペリジン−４−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン
実施例４７に従って、実施例７６を調製した。Ｃ20Ｈ21Ｎ3・ＨＣｌ・0.10Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ70.22；Ｈ6.53；Ｎ12.09。
実施例４１と同様の方法で、実施例７７および７８を調製した。
【０１９８】
実施例７７：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−３−イル−キナゾリン
Ｃ19Ｈ18ＦＮ3・ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.26；Ｈ5.32；Ｎ11.82。
【０１９９】
実施例７８：２−ピペリジン−３−イル−４−ｏ−トリル−キナゾリン
Ｃ20Ｈ21Ｎ3・ＨＣｌ・0.30Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ69.22；Ｈ6.61；Ｎ12.08。
【０２００】
実施例７９：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン
ステップＡ：４−［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェニルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジンおよび塩化メチレン中の酸の混合物に、室温で塩化チオニルを滴下し、混合物を1時間撹拌した。反応物を真空濃縮して固体を得て、これをピリジン、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−アミノ−２’−フルオロベンゾフェノンで処理し、溶液を一晩50℃に加熱した。溶液を真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、1 NＨＣｌ、飽和炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、黄色固体を得た。
【０２０１】
ステップＢ：４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ケトアミドをＮＨ3／ＥｔＯＨ中に溶解し、30時間110℃に加熱した。溶液を真空濃縮した。この物質をクロマトグラフィー処理（10〜20％ＥｔＯＡｃ）して、オフホワイト色固体を得た。
【０２０２】
ステップＣ：10 mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＢＯＣ−アミンの溶液に、ＴＦＡ10 mlを付加し、溶液を1時間撹拌した。溶液を真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和Ｋ2ＣＯ3（2×）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。その結果生じた半固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、2.5 mlの1 MＨＣｌを付加して、混合物をＥｔ2Ｏでさらに希釈した。その結果生じたオフホワイト色固体を濾過により収集し、乾燥した（0.84 g）。この物質は、ＨＰＬＣにより純度92〜95％になった。これをＥｔＯＡｃで洗浄して、ＨＰＬＣ／ＭＳにより純度100％である物質を得た。
実施例１と同様の方法で、実施例８０〜８１を調製した。
【０２０３】
実施例８０：２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン
【０２０４】
実施例８１：２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−４−フェニル−キナゾリン
融点267〜270℃；Ｃ20Ｈ20Ｎ4・ＨＣｌ・0.55Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ65.87；Ｈ6.20；Ｎ15.20；Ｃｌ9.73。
【０２０５】
実施例８２：Ｓ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化１６】
2007510642.tif 000018
【０２０６】
実施例８３：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１４０と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化１７】
2007510642.tif 000019
【０２０７】
実施例８４：Ｒ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
実施例５８と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化１８】
2007510642.tif 000020
実施例１３９と同様の方法で、実施例８５〜８９を調製した。
【０２０８】
実施例８５：Ｓ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化１９】
2007510642.tif 000021
【０２０９】
実施例８６：Ｒ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化２０】
2007510642.tif 000022
【０２１０】
実施例８７：Ｒ−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化２１】
2007510642.tif 000023
【０２１１】
実施例８８：Ｓ−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化２２】
2007510642.tif 000024
【０２１２】
実施例８９：７−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化２３】
2007510642.tif 000025
実施例１８と同様の方法で、実施例９０〜９２を調製した。
【０２１３】
実施例９０：４−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化２４】
2007510642.tif 000026
【０２１４】
実施例９１：６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化２５】
2007510642.tif 000027
【０２１５】
実施例９２：６−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化２６】
2007510642.tif 000028
実施例５８と同様の方法で、実施例９３〜９６を調製した。
【０２１６】
実施例９３：Ｒ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
【化２７】
2007510642.tif 000029
【０２１７】
実施例９４：Ｓ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
【化２８】
2007510642.tif 000030
【０２１８】
実施例９５：Ｒ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
【化２９】
2007510642.tif 000031
【０２１９】
実施例９６：Ｓ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
【化３０】
2007510642.tif 000032
実施例１３３と同様の方法で、実施例９７および９８を調製した。
【０２２０】
実施例９７：７−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化３１】
2007510642.tif 000033
【０２２１】
実施例９８：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化３２】
2007510642.tif 000034
実施例５８と同様の方法で、実施例９９〜１０２を調製した。
【０２２２】
実施例９９：Ｒ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
【化３３】
2007510642.tif 000035
【０２２３】
実施例１００：Ｓ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
【化３４】
2007510642.tif 000036
【０２２４】
実施例１０１：Ｓ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
【化３５】
2007510642.tif 000037
【０２２５】
実施例１０２：Ｒ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルアミン
【化３６】
2007510642.tif 000038
【０２２６】
実施例１０３：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化３７】
2007510642.tif 000039
実施例１３９と同様の方法で、実施例１０４〜１０７を調製した。
【０２２７】
実施例１０４：Ｒ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化３８】
2007510642.tif 000040
【０２２８】
実施例１０５：Ｒ−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
【化３９】
2007510642.tif 000041
【０２２９】
実施例１０６：Ｓ−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キナゾリン
【化４０】
2007510642.tif 000042
【０２３０】
実施例１０７：Ｓ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化４１】
2007510642.tif 000043
【０２３１】
実施例１０８：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１１２と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝327.1；Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ53.78；Ｈ4.73；Ｎ13.21；Ｃｌ15.26。
【化４２】
2007510642.tif 000044
実施例１３９と同様の方法で、実施例１０９〜１１１を調製した。
【０２３２】
実施例１０９：Ｓ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝345.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ50.96；Ｈ4.31；Ｎ12.82；Ｃｌ15.14。
【化４３】
2007510642.tif 000045
【０２３３】
実施例１１０：Ｒ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝345.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ51.29；Ｈ4.26；Ｎ12.95；Ｃｌ15.27。
【化４４】
2007510642.tif 000046
【０２３４】
実施例１１１：４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝345.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ51.16；Ｈ4.53；Ｎ12.85；Ｃｌ14.43。
【化４５】
2007510642.tif 000047
【０２３５】
実施例１１２：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
ステップＡ：７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
水（180 mL）および氷酢酸（3 mL）中の２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（5.00 g, 32.2 mmol）を、35℃に温めて、水（20 mL）中のシアン酸ナトリウム（5.24 g, 80.6 mmol）の懸濁液で徐々に処理した。残留シアン化ナトリウムをさらなる3部分の水（各々10 mL）で洗浄した。反応混合物をさらに30分間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム（35 g, 880 mmol）を徐々に付加して、白色沈殿物を得た。水（100 mL）を付加し、反応混合物を0℃に冷却して、濃塩酸で酸性にしてｐＨ＝4とした。白色固体を濾過し、水で洗浄して、真空乾燥し、所望の生成物4.1 g（71％）を得た。
【０２３６】
ステップＢ：４−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
ジオキサン（55 mL）中の７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（4.1 g, 23 mmol）、ジメチルピペラジン（6.2 mL, 46 mmol）およびトリプロピルアミン（8.7 mL, 46 mmol）の溶液を0℃に冷却し、オキシ塩化リン（6.4 mL, 68 mmol）で処理した。反応混合物を1時間100℃に加熱し、周囲温度に冷却して、さらに16時間撹拌した。クロロホルム（約200 mL）を付加し、混合物を徐々に氷上に注いだ。25％ＮａＯＨ（約30 mL）でｐＨ＞10に中和後、有機層を分離した。水性相を再びクロロホルムを用いて抽出し、併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％酢酸エチル）により、所望の生成物3.7 g（58％）を薄褐色固体として得た。
【０２３７】
ステップＣ：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
４−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン（0.400 g, 1.43 mmol）、３，４−ジフルオロホウ酸（0.270 g, 1.71 mmol）、フッ化カリウム（0.248 g, 4.27 mmol）、酢酸パラジウム（0.016 g, 0.071 mmol）およびジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（0.050 g, 0.14 mmol）を、ＴＨＦ（3 mL、窒素を30分間発泡させることにより脱気）中に溶解した。反応混合物を窒素下に置き、40℃に加熱して、16時間撹拌した。5％ＮａＯＨ（4 mL）およびジクロロメタン（10 mL）を付加し、二相混合物を約15分間撹拌した。水を付加し、混合物をジクロロエタンで3回抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル（1:1）中0〜10％メタノール）により、所望の生成物0.415 g（81％）を黄色粉末として得た。
【０２３８】
ステップＤ：ジクロロエタン（4 mL）中の４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン（0.360 g, 1.01 mmol）をプロトンスポンジ（0.13 g, 0.60 mmol）、１−クロロエチルクロロホルメート（0.220 mL, 2.01 mmol）で処理し、加熱、還流した。約2時間後、反応混合物を約2 mLに濃縮し、直ちにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10〜70％酢酸エチル）により精製した。その結果生じたカルバメート中間体をメタノール（10 mL）中に溶解し、16時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、40℃で真空炉中で乾燥して、表題化合物0.290 g（76％）を薄黄色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝359.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.89；Ｈ4.17；Ｎ13.96；Ｃｌ9.56。
【化４６】
2007510642.tif 000048
【０２３９】
実施例１１３：４−（３−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１８と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝325.1；
【化４７】
2007510642.tif 000049
【０２４０】
実施例１１４：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１４０と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化４８】
2007510642.tif 000050
【０２４１】
実施例１１５：４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化４９】
2007510642.tif 000051
【０２４２】
実施例１１６：Ｒ−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝345.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ51.70；Ｈ4.51；Ｎ12.65；Ｃｌ14.18。
【化５０】
2007510642.tif 000052
実施例１１２と同様の方法で、実施例１１７〜１２３を調製した。
【０２４３】
実施例１１７：７−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.1；Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ59.67；Ｈ4.94；Ｎ14.31；Ｃｌ9.29。
【化５１】
2007510642.tif 000053
【０２４４】
実施例１１８：７−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝357.1；Ｃ19Ｈ18ＦＣｌＮ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.35；Ｈ4.83；Ｎ13.49；Ｃｌ17.37。
【化５２】
2007510642.tif 000054
【０２４５】
実施例１１９：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝345.1；Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.89；Ｈ4.17；Ｎ13.96；Ｃｌ9.56。
【化５３】
2007510642.tif 000055
【０２４６】
実施例１２０：４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝377.0；Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関して判明した元素分析：Ｃ51.69；Ｈ4.50；Ｎ12.39；Ｃｌ22.31。
【化５４】
2007510642.tif 000056
【０２４７】
実施例１２１：４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.68；Ｈ4.34；Ｎ14.18；Ｃｌ9.20。
【化５５】
2007510642.tif 000057
【０２４８】
実施例１２２：４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.94；Ｈ4.32；Ｎ14.21；Ｃｌ9.17。
【化５６】
2007510642.tif 000058
【０２４９】
実施例１２３：４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
Ｃ18Ｈ14Ｆ4Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ52.45；Ｈ3.72；Ｎ13.49；Ｃｌ10.58。
【化５７】
2007510642.tif 000059
【０２５０】
実施例１２４：Ｓ−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝359.1；Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ54.04；Ｈ4.57；Ｎ12.51；Ｃｌ12.84。
【化５８】
2007510642.tif 000060
実施例１３４と同様の方法で、実施例１２５および１２６を調製した。
【０２５１】
実施例１２５：４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化５９】
2007510642.tif 000061
【０２５２】
実施例１２６：４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化６０】
2007510642.tif 000062
【０２５３】
実施例１２７：Ｓ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化６１】
2007510642.tif 000063
【０２５４】
実施例１２８：６−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１８と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化６２】
2007510642.tif 000064
【０２５５】
実施例１２９：４−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１１２と同様の方法で、表題化合物を調製した。Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.30；Ｈ4.68；Ｎ13.84；Ｃｌ8.87。
【化６３】
2007510642.tif 000065
【０２５６】
実施例１３０：Ｒ−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝359.1；Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ4・2ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ54.04；Ｈ4.57；Ｎ12.51；Ｃｌ12.84。
【化６４】
2007510642.tif 000066
【０２５７】
実施例１３１：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１１２と同様の方法で、表題化合物を調製した。Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ2Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ52.10；Ｈ4.17；Ｎ13.40；Ｃｌ8.78。
【化６５】
2007510642.tif 000067
【０２５８】
実施例１３２：Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−エタン−１，２−ジアミン
実施例１３２、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７および１５８を、以下のように調製した：鋳型（適切に置換された２−クロロ−４−フェニル−キナゾリン）（0.1807 mmol）、0.317 mlの適切に置換されたアミン（例えば１−メチル−ピロリジン−３−イルアミン、メチル−ピペリジン−４−イル−アミン、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等）（0.6325 mmol）、3 mlのトルエンおよび3滴のピリジンを、バイアル中で併合する。反応物を撹拌し、111℃で一晩還流する。溶媒を真空除去し、XterraＲＰ−１８5ミクロン、30×100 mmカラムを有するWaters FractionlynxＬＣ／ＭＳ装置（供給元Waters）を用いて、溶媒として10％アセトニトリル（3％１−プロパノール含有）：90％水（3％１−プロパノール含有）を最初の7分間流し、次に100％アセトニトリル（3％１−プロパノール含有）に切り替えて残りの3分間流して精製する。ＢＯＣ基を含有する試料をさらにジクロロメタン中の25％ＴＦＡ（とりフルオロ酢酸）3 mlに付して、室温で4時間振盪する。溶媒を真空除去し、XterraＲＰ−１８5ミクロン、30×100 mmカラムを用いて、溶媒として15％アセトニトリル（3％１−プロパノール含有）：85％水（3％１−プロパノール含有）を最初の7分間流し、次に100％アセトニトリル（3％１−プロパノール含有）に切り替えて残りの3分間流して精製する。平均収量は36.17 mg（0.1063 mmol, 収率58.85％）の所望生成物で、精製後の平均純度は99.42％であった。表題化合物に関して：ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝301.2；
【化６６】
2007510642.tif 000068
【０２５９】
実施例１３３：８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１３９の場合と同様に８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリンを調製したが、但し、１−メチル−ピペラジンの代わりにピペラジンを用いた。ピペラジン（290 mg, 3.4 mmol）を、ジクロロメタン（10 mL）中の２−クロロ−８−フルオロ−４−フェニル−キナゾリン（500 mg, 1.93 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（50 mL）で希釈し、5％水性ＮａＯＨ（15 mL）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜5％）により、黄色油を得た。油をジエチルエーテル中の2 MＨＣｌで処理して、黄色固体を生成し、これを濾過により収集して、45℃真空炉中で乾燥して、８−フルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン0.202 mg（43％）を得た。
【化６７】
2007510642.tif 000069
【０２６０】
実施例１３４：４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１１２の場合と同様に実施例１３４を調製したが、但し、ボロン酸を包含する反応を、以下のステップに置き換えた。0.5 Mテトラヒドロフラン中のヨウ化２−クロロ−４−フルオロフェニル亜鉛、および触媒量の塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）を、トルエン中の４−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンの懸濁液に付加した。反応物を6時間加熱、還流した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、濃縮して、溶離液として5％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンを固体として得た。
【化６８】
2007510642.tif 000070
実施例１３４と同様の方法で、実施例１３５〜１３７を調製した。
【０２６１】
実施例１３５：７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−チアゾール−２−イル−キナゾリン
【化６９】
2007510642.tif 000071
【０２６２】
実施例１３６：４−（２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化７０】
2007510642.tif 000072
【０２６３】
実施例１３７：７−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化７１】
2007510642.tif 000073
【０２６４】
実施例１３８：Ｒ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化７２】
2007510642.tif 000074
【０２６５】
実施例１３９：Ｓ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
Ｓ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンを実施例１４０の場合と同様に調製したが、但し、４Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルピペラジンを１−メチルピペラジンの代わりに用いて、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を炭素上パラジウムを用いて除去した。（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルピペラジン（0.507 mg, 2.55 mmol）を、トルエン（7 mL）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン（300 mg, 1.02 mmol）の懸濁液に付加した。反応混合物を20時間還流で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了していない、ということを示した。触媒量のピペラジンを付加し、反応混合物をさらに24時間加熱し続けた。溶媒を減圧下で除去して、４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。塩酸（酢酸エチル中2 M）（3.0 mL）を、ジクロロメタン（10 mL）中の４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−３（ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（0.382 g, 0.833 mL）の懸濁液に付加した。反応物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリンを固体生成物として得た。
【化７３】
2007510642.tif 000075
【０２６６】
実施例１４０：４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリンを実施例１８と同様の方法で調製したが、但し、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンを五塩化リンおよびオキシ塩化リンの代わりに以下のように用いた：トリフェニルホスフィン（3000 mg, 115 mmol）を、ジオキサン（400 mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（1500 mg, 115 mmol）の懸濁液に徐々に付加した。反応混合物を室温で半時間撹拌し、次に４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（4.8 g, 17.4 mmol）を付加し、24時間加熱、還流した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（150 mL）でクエンチして、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（200 mL）中に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、溶離液として5％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリンを白色固体として得た。
【化７４】
2007510642.tif 000076
実施例５８と同様の方法で、実施例１４１〜１４４を調製した。
【０２６７】
実施例１４１：アゼチジン−３−イル−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−アミン
【化７５】
2007510642.tif 000077
【０２６８】
実施例１４２：Ｒ，Ｒ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−キナゾリン
【化７６】
2007510642.tif 000078
【０２６９】
実施例１４３：Ｒ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
【化７７】
2007510642.tif 000079
【０２７０】
実施例１４４：Ｓ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル−アミン
【化７８】
2007510642.tif 000080
実施例１１２と同様の方法で、実施例１４５〜１４７を調製した。
【０２７１】
実施例１４５：５−メチル−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化７９】
2007510642.tif 000081
【０２７２】
実施例１４６：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
【化８０】
2007510642.tif 000082
【０２７３】
実施例１４７：４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
Ｃ18Ｈ14Ｆ4Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ52.54；Ｈ3.60；Ｎ13.29；Ｃｌ8.2。
【化８１】
2007510642.tif 000083
実施例１３２の場合と同様に、実施例１４８〜１５８を調製した。
【０２７４】
実施例１４８：［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２７５】
実施例１４９：｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２７６】
実施例１５０：｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２７７】
実施例１５１：｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝355.2。
【０２７８】
実施例１５２：Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝315.2。
【０２７９】
実施例１５３：｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝355.2。
【０２８０】
実施例１５４：［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２８１】
実施例１５５：［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２８２】
実施例１５６：［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２８３】
実施例１５７：｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝341.2。
【０２８４】
実施例１５８：｛１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝355.2。
【０２８５】
実施例１５９：Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン
実施例１６１に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝315.2。
【０２８６】
実施例１６０：７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン
実施例１１２と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝377.1。Ｃ19Ｈ16Ｆ4Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ53.44；Ｈ4.22；Ｎ12.77；Ｃｌ9.78。
【化８２】
2007510642.tif 000084
【０２８７】
実施例１６１：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１１２の場合と同様に２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンを調製したが、但し、キナゾリン−２，４−ジオンをジメチルピペラジン、トリプロピルアミンおよびオキシ塩化リンと反応させる代わりに、以下を実行した。キナゾリン−２，４−ジオン（10.0 g, 61.7 mmol）をオキシ塩化リン（56 mL, 617 mmol）中に溶解し、ジメチルアニリン（15.6 mL, 123 mmol）で徐々に処理した。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌して、冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却して、水で注意深く処理して、残りのオキシ塩化リンをクエンチした。有機層を分離し、水で2回洗浄して、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を熱イソプロパノール：水（10:1）から再結晶化して、２，４−ジクロロ−キナゾリン4.0 g（33％）を得た。
ＴＨＦ（10 mL）中の２，４−ジクロロ−キナゾリン（1.0 g, 5.0 mmol）をメチルピペラジン（0.56 mL, 5.0 mmol）で滴下処理し、2時間撹拌した。さらなる0.28 mL（2.5 mmol）のメチルピペラジンを付加し、混合物をさらに1.5時間撹拌した。ジクロロメタンおよび5％ＮａＯＡを付加し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜10％メタノール）により、２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン1.27 g（96％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝327.1；Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ57.13；Ｈ5.10；Ｎ13.99；Ｃｌ9.87。
【化８３】
2007510642.tif 000085
【０２８８】
実施例１６２：４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
実施例４１と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化８４】
2007510642.tif 000086
【０２８９】
実施例１６３：７，８−ジフルオロ−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン
実施例１３９と同様の方法で、表題化合物を調製した。
【化８５】
2007510642.tif 000087
実施例１４０の場合と同様に実施例１６４〜１６７を調製したが、但し、１−ベンジル−３−イソプロピルピペラジンまたは１−ベンジル−３−エチルピペラジンを１−メチル−ピペラジンの代わりに用いた。
【０２９０】
実施例１６４：Ｓ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
Ｃ20Ｈ20Ｆ2Ｎ4・ＨＣｌに関して判明した元素分析：Ｃ56.48；Ｈ5.40；Ｎ12.82；Ｃｌ13.04。
【化８６】
2007510642.tif 000088
【０２９１】
実施例１６５：Ｓ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化８７】
2007510642.tif 000089
【０２９２】
実施例１６６：Ｓ−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
【化８８】
2007510642.tif 000090
【０２９３】
実施例１６７：Ｓ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン
トルエン（5 mL）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン（300 mg, 1.086 mmol）および１−ベンジル−３−イソプロピルピペラジン（585 mg, 2.68 mmol）の溶液を、24時間145℃に加熱した。溶媒を蒸発させて、褐色油を得た。反応物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（15％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、２−（４−ベンジル−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン369 mg（74％）を橙色油として得た。
【化８９】
2007510642.tif 000091
【０２９４】
５−ＨＴ３Ａ受容体結合
Wong, D.T., D.W. Robertson, and L.R. Reid. (1989) Specific 3H-LY-278584 binding to 5-HT3 recognition sites in rat cerebral cortex. European Journal of Pharmacology, 166: 1070-110に従い、多少の修正を加えて、放射性リガンド結合試験を実施し得る。要するに、ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現する約70 mg／96ウエルプレートの凍結細胞ペーストを、2 mMＭｇＣｌ2を含有する50 mMトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ7.4中で、Brinkman PolytronモデルＰＴ3000（15,000 rpmに設定、15秒間）を用いて均質化した。ホモジネートを40,000gで10分間遠心分離し、洗浄して、再遠心分離した。最終ペレットを、154 mMＮａＣｌ（3.5 mg/mL）を含有する37℃の20 mMトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ7.4中に再懸濁した。最終濃度250 μlで、Ｈ−ＬＹ−278584（1 nM、最終濃度）、ならびに種々の濃度の試験化合物、緩衝液または10 uMＭＤＬ−72222を含有する96ウエルプレートのウエルに組織ホモジネートを付加することによりインキュベーションを開始した。非特異的結合を、飽和濃度のＭＤＬ−72222の存在下で残留する放射能と定義した。37℃で60分インキュベーション後、Skatron細胞採取器（Molecular Devices）を用いて、0.5％ポリエチレンイミン中に予備浸漬したＧＦ／Ｂフィルターマット上で検定試料を濾過し、氷冷50 mMトリス緩衝液、ｐＨ7.4を用いて4℃で洗浄した。液体シンチレーション計数（Betaplate, Wallac Instrument）により、放射能を定量した。ＩＣ50値（特異的結合の50％抑制が起こる濃度）を、濃度−応答データの線形回帰により算定した。Cheng & Prusoff（この場合、Ｋi＝ＩＣ50／（1＋（Ｌ／Ｋd））である（式中、Ｌは実験に用いられる放射性リガンドの濃度であり、そしてＫd値は放射性リガンドに関する解離定数（飽和分析により予め確定）である））により、Ｋi値を算定した。
【０２９５】
実施例の表題化合物全てを試験したが、このような化合物の各々の少なくとも1つの立体異性体は、1 μMの濃度での抑制パーセントとして測定した場合、50％以上および100％までのヒトノルエピネフリン運搬体（ｈＮＥＴ）受容体に対する結合親和性を示した。このような化合物の各々の少なくとも1つの立体異性体は、1 μMの濃度での抑制パーセントとして測定した場合、50％以上および100％までのｈＮＥＴ受容体に対する結合親和性を示した。
【０２９６】
ｈＮＥＴ、ｈＳＥＲＴまたは５ＨＴ３受容体と結合する本発明の化合物の能力は、慣用的放射性リガンド受容体結合検定を用いて確定され得る。受容体は、細胞株において、ならびに手法を用いてそれらの細胞株からの膜調製物で実行される実験において非相同的に発現され得る。ＩＣ50濃度は、特異的結合における濃度依存性低減の非線形回帰により確定され得る。Cheng-Prussoff方程式を用いて、ＩＣ50をＫi濃度に変換し得る。
【０２９７】
ｈＮＥＴ受容体結合：
ヒトノルエピネフリン運搬体でトランスフェクトされたＨＥＫ−293の細胞ペーストは、Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production Groupにより供給された。7で30秒間に設定されたPolytronホモジナイザーを用いて、400〜700 mlのクレブス−ＨＥＰＥＳ検定緩衝液（25 mMＨＥＰＥＳ、122 mMＮａＣｌ、3 mMＫＣｌ、1.2 mMＭｇＳＯ4、1.3 mMＣａＣｌ2および11 mMグルコース、ｐＨ7.4）中にペレットを再懸濁した。膜のアリコート（5 mg/mlタンパク質）を、使用するまで液体窒素中に保存した。
【０２９８】
薬剤（10-5 M〜10-12 M）、細胞膜および50 pM［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Perkin Elmer, ＮＥＸ−272；特異的活性2200 Ci/mmol）を含有する総容積250μlを用いてベックマン深皿ポリプロピレンプレート中で、結合検定を開始した。室温で90分間静かにかき回すことにより反応物をインキュベートし、そして96ウエルプレート採取器を用いてワットマンＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過することにより終結させた。シンチレーション流体（100 μl）を各ウエルに付加し、Wallac Trilux Beta Plate Counterを用いて結合［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５を確定した。試験化合物を二重反復実験で試験して、特異的結合を、10 μMデシプラミンの存在下および非存在下での結合間の差と定義した。
【０２９９】
エクセル（Excel）およびグラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウェアを、データ計算および分析のために用いた。Cheng-Prussoff方程式を用いて、ＩＣ50値をＫi値に変換した。ｈＮＥＴに関するＫi値を、以下の表１に報告する。
【０３００】
ｈＳＥＲＴ受容体結合
ヒトセロトニン運搬体でトランスフェクトされたＨＥＫ−293の細胞ペーストは、Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production Groupにより供給された。7で30秒間に設定されたPolytronホモジナイザーを用いて、400〜700 mlのクレブス−ＨＥＰＥＳ検定緩衝液（25 mMＨＥＰＥＳ、122 mMＮａＣｌ、3 mMＫＣｌ、1.2 mMＭｇＳＯ4、1.3 mMＣａＣｌ2および11 mMグルコース、ｐＨ7.4）中にペレットを再懸濁した。膜のアリコート（〜2.5 mg/mLタンパク質）を、使用するまで液体窒素中に保存した。
【０３０１】
薬剤（10-5 M〜10-12 M）、細胞膜および50 pM［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Perkin Elmer, ＮＥＸ−272；特異的活性2200 Ci/mmol）を含有する総容積250μlチュの0.1％ＰＥＩで予備被覆されたFlashPlate中で、検定を開始した。室温で90分間静かにかき回すことにより反応物をインキュベートし、そして検定容積の除去により終結させた。プレートを被覆し、Wallac Trilux Beta Plate Counterを用いて結合［125Ｉ］−ＲＴＩ−５５を確定した。試験化合物を二重反復実験で試験して、特異的結合を、10 μMシタロプラムの存在下および非存在下での結合間の差と定義した。
【０３０２】
エクセル（Excel）およびグラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウェアを、データ計算および分析のために用いた。Cheng-Prussoff方程式を用いて、ＩＣ50値をＫi値に変換した。ｈＳＥＲＴに関するＫi値を、以下の表１に報告する。
【０３０３】
【表１】
2007510642.tif 000092
【０３０４】
【表２】
2007510642.tif 000093
【０３０５】
【表３】
2007510642.tif 000094
【０３０６】
【表４】
2007510642.tif 000095
【０３０７】
【表５】
2007510642.tif 000096
【０３０８】
【表６】
2007510642.tif 000097
【０３０９】
【表７】
2007510642.tif 000098
【０３１０】
【表８】
2007510642.tif 000099
【０３１１】
【表９】
2007510642.tif 000100
【０３１２】
【表１０】
2007510642.tif 000101
【０３１３】
【表１１】
2007510642.tif 000102
【０３１４】
【表１２】
2007510642.tif 000103
【国際調査報告】
2007510642.tif 000109
2007510642.tif 000110
2007510642.tif 000111
2007510642.tif 000112
2007510642.tif 000113