(57)【要約】ＮＫ１アンタゴニストを含有する医薬組成物が開示されている。少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、以下の化学構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物が開示されている。2007515425.tif 000016
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、以下の化学構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する、医薬組成物：
【化１】
2007515425.tif 000012
【請求項２】
前記処方物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬学的に受容可能な塩が、塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、遊離塩基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記遊離塩基が、緩衝されている、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記遊離塩基が、クエン酸またはリン酸緩衝液で緩衝化されている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
水中にて、請求項１に記載の凍結乾燥された処方物を構成することにより製造される、溶液。
【請求項８】
さらに、少なくとも１種の選択的セロトニン再取り込みインヒビターを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記選択的セロトニン再取り込みインヒビターが、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルタリン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニストを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニストが、オンダンセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンまたはグラニセトロンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに、置換ベンズアミドまたはコルチコステロイドからなる群から選択される化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
非経口投与に適合させた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、式（ＩＩ）を有する化合物またはそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、位置立体異性体、回転異性体、互変異性体またはプロドラッグまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する、医薬組成物：
【化２】
2007515425.tif 000013
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【化３】
2007515425.tif 000014
からなる群から選択される；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−である；
Ｘ１が−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；または
Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３４−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｎ２は、１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、−（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇからなる群から選択され、ここで、
ｎ１は、０〜５である；そして
Ｇは、以下である：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｒ−アリール、（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ヘテロシクロアルケニルであって、該ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１
【化４】
2007515425.tif 000015
からなる群から選択される、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２である；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、該環は、１個〜３個の基を含有し、該基は、別個に、Ｘ２から選択されるが、但し、少なくとも１個のＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、該環は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１からなる群から選択される；
但し、Ｒ４およびＲ５は、両方共には、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されない；
さらに、但し、Ｒ４およびＲ５の一方が−ＯＨであるとき、Ｒ４およびＲ５の他方は、アルキルまたは（Ｒ１９）ｒ−アリールではない；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５、（Ｒ１９）ｒ−アリールおよび（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、該環は、必要に応じて、−ＯＲ１２で置換されており、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
ｎ６は、０、１または２である；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
各Ｒ１９は、それが結合するアリールまたはヘテロアリール環上の置換基であり、そして別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたはシクロプロピル基を形成する；
Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；または
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロプロピル環または＝ＮＲ３６を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１５または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−ＳＯ２−Ｒ１５である；
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたはＯＲ１２である；
Ｒ３７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
ｒは、１〜３である；
Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
Ｘ３は、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
ｎ３は、１〜５である；そして
ｎ５は、１〜３である、
化合物。
【請求項１５】
前記処方物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、遊離塩基である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記遊離塩基が、緩衝されている、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
水中にて、請求項１４に記載の凍結乾燥された処方物を構成することにより製造される、溶液。
【請求項１９】
さらに、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、置換ベンズアミドまたはコルチコステロイドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
非経口投与に適合させた、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、ＮＫ１アンタゴニストまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、神経ペプチドニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプタのアンタゴニストを含有する処方物に関する。
【０００２】
タキキニンは、ニューロキニンレセプタのペプチドリガンドである。ニューロキニンレセプタ（例えば、ＮＫ１，ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物過程に関与している。それらは、哺乳動物の神経系および循環系だけでなく、末梢組織でも見られる。結果的に、これらの種類のレセプタを調節すると、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に治療または予防することが研究されている。例えば、ＮＫ１レセプタは、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的な種類のニューロキニンレセプタアンタゴニストおよびそれら使用は、以下で見られる：米国特許第５，７６０，０１８号（１９９８）（特許文献１）（疼痛、炎症、偏頭痛および嘔吐）、米国特許第５，６２０，９８９号（１９９７）（特許文献２）（疼痛、痛覚（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）および炎症）、ＷＯ  ９５／１９３４４（１９９５）（特許文献３）（同）、ＷＯ  ９４／１３６３９（１９９４）（特許文献４）（同）およびＷＯ  ９４／１０１６５（１９９４）（特許文献５）（同）。別の種類のＮＫ１レセプタアンタゴニストは、Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６、３０４３−３０５１（２０００）（非特許文献１）；Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２．７３９７−７３９９（２００１）（非特許文献２）；およびＲｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７、８９７１−８９８１（２００１）（非特許文献３）で見られる。
【０００３】
このような障害を治療いる際に有用な特定の薬剤は、患者に投与されなければならない。薬剤物質の水溶性は、薬剤の剤形の処方物において、重要な役割を果たす。経口投与経路については、その物質が１〜７のｐＨ範囲にわたって１０ｍｇ／ｍｌより高い水溶性がなければ、吸収に問題が起こる可能性があり得ることが経験上よく知られている。１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度は、溶解度と解離速度とが相関しているので、おそらく、解離速度に限定された吸収を生じる。
【０００４】
多くの重要な薬剤（特に、疎水性薬剤）は、水に対する溶解度が限られている。このような薬剤の十分に予想された治療効果を達成するためには、通常、可溶化形状の薬剤を患者に投与する必要がある。
【０００５】
薬剤を可溶化する多数の方法が開発されており、これらは、溶媒または共溶媒、界面活性剤、包接剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）（例えば、シクロデキストリン）または包接薬剤担体（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒ）（例えば、リポソーム）の使用に基づいている。上記方法の各々には、１つまたはそれ以上の欠点がある。従来の界面活性剤および包接剤には、毒性、一旦患者に投与するか水性環境で希釈するときの可溶化薬剤の急速な沈殿という欠点がある。溶媒および共溶媒は、ヒトに注射したとき、毒性かつ刺激性であり得、この可溶化アプローチの使用は、大部分は、急性で生命に関わる疾患の治療に制限されており、この場合、この溶媒／共溶媒の副作用の影響を弱める対症療法を施行するために、医療関係者が常駐している。水混和性溶媒／共溶媒はまた、水性環境に接触するとき、その薬剤が急速に沈殿するという望ましくない特徴を有する。包接薬剤担体（例えば、リポソーム）は、その担体粒子の不安定な性質のために、また、細網内皮系（すなわち、肝臓および脾臓）へのリポソーム薬剤の優先的な取り込みおよび局在化のために、有用性が限られている。従って、上記弱点のない処方物が必要とされている。
【特許文献１】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献３】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００年、５６、ｐ．３０４３−３０５１
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１年、４２、ｐ．７３９７−７３９９
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、５７、ｐ．８９７１−８９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
溶解性に乏しいＮＫ１含有し物理的および化学的安定性を向上させた処方物を提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的な障害、症状または疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、これらの利点および他の利点（それらは、説明の進行と共に明らかとなる）を提供しようと努める。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、以下の化学構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が開示されている：
【０００８】
【化５】
2007515425.tif 000002
また、少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、式（ＩＩ）を有する化合物またはそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、位置立体異性体、回転異性体、互変異性体またはプロドラッグまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）も開示されている：
【０００９】
【化６】
2007515425.tif 000003
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【００１０】
【化７】
2007515425.tif 000004
からなる群から選択される；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−である；
Ｘ１が−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；または
Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３４−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｎ２は、１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、−（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇからなる群から選択され、ここで、
ｎ１は、０〜５である；そして
Ｇは、以下である：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｒ−アリール、（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ヘテロシクロアルケニルであって、該ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１
【００１１】
【化８】
2007515425.tif 000005
からなる群から選択される、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２である；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、該環は、１個〜３個の基を含有し、該基は、別個に、Ｘ２から選択されるが、但し、少なくとも１個のＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、該環は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１からなる群から選択される；
但し、Ｒ４およびＲ５は、両方共には、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されない；
さらに、但し、Ｒ４およびＲ５の一方が−ＯＨであるとき、Ｒ４およびＲ５の他方は、アルキルまたは（Ｒ１９）ｒ−アリールではない；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５、（Ｒ１９）ｒ−アリールおよび（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、該環は、必要に応じて、−ＯＲ１２で置換されており、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
ｎ６は、０、１または２である；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
各Ｒ１９は、それが結合するアリールまたはヘテロアリール環上の置換基であり、そして別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたはシクロプロピル基を形成する；
Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；または
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロプロピル環または＝ＮＲ３６を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１５または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−ＳＯ２−Ｒ１５である；
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたはＯＲ１２である；
Ｒ３７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
ｒは、１〜３である；
Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
Ｘ３は、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
ｎ３は、１〜５である；そして
ｎ５は、１〜３である。
【００１２】
少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、ＮＫ１アンタゴニストまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物もまた、開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、好ましくは、以下の化学構造を有するニューロキニンアンタゴニストを含有する：
【００１４】
【化９】
2007515425.tif 000006
本発明の組成物はまた、医薬組成物を含み、該組成物は、少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム基を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、式（ＩＩ）を有する化合物またはそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、位置立体異性体、回転異性体、互変異性体、プロドラッグまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有し得る：
【００１５】
【化１０】
2007515425.tif 000007
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【００１６】
【化１１】
2007515425.tif 000008
からなる群から選択される；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−である；
Ｘ１が−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；または
Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３４−であるとき：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレン環を形成する；またはＲ１およびＲ２は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
ｎ２は、１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、−（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇからなる群から選択され、ここで、
ｎ１は、０〜５である；そして
Ｇは、以下である：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｒ−アリール、（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ヘテロシクロアルケニルであって、該ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１
【００１７】
【化１２】
2007515425.tif 000009
からなる群から選択される、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２である；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、該環は、１個〜３個の基を含有し、該基は、別個に、Ｘ２から選択されるが、但し、少なくとも１個のＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、該環は、必要に応じて、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒ３０およびＲ３１からなる群から選択される；
但し、Ｒ４およびＲ５は、両方共には、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されない；
さらに、但し、Ｒ４およびＲ５の一方が−ＯＨであるとき、Ｒ４およびＲ５の他方は、アルキルまたは（Ｒ１９）ｒ−アリールではない；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５、（Ｒ１９）ｒ−アリールおよび（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、該環は、必要に応じて、−ＯＲ１２で置換されており、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
ｎ６は、０、１または２である；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
各Ｒ１９は、それが結合するアリールまたはヘテロアリール環上の置換基であり、そして別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが両方共に結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員飽和または不飽和環を形成し、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群から選択される；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたはシクロプロピル基を形成する；
Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；または
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが両方共に結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロプロピル環または＝ＮＲ３６を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１５または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−ＳＯ２−Ｒ１５である；
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたはＯＲ１２である；
Ｒ３７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
ｒは、１〜３である；
Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
Ｘ３は、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＲ１２Ｆ−である；
ｎ３は、１〜５である；そして
ｎ５は、１〜３である。
【００１８】
少なくとも１個のブチルエーテルスペーサ基で親油性空洞から分離された約１個〜約７個のスルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体と混合して、ＮＫ１アンタゴニストまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物もまた、開示されている。
【００１９】
これらの化合物は、米国特許出願公報第２００３０１５８１７３  Ａ１号（この内容は、十分に述べられているかのごとく、本明細書中で参考として援用されている）に記載される手順に従って、調製され得る。
【００２０】
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲、または約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの範囲で、存在し得る。
【００２１】
ニューロキニンアンタゴニスト化合物（例えば、上記化合物）またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶解度は、一般に、５以上のｐＨ値を有する水溶液中では、低い。水溶性が低いために、経口投薬、静脈内、筋肉内および皮下注射のいずれかのための溶液の処方は、難しい。
【００２２】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））は、その化合物と包接複合体化（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）することにより、ニューロキニン−１アンタゴニストの水溶性を向上させ、また、経口、静脈内、筋肉内または皮下投薬に適当な溶液処方物用のビヒクルを提供することが立証されている。その成分は、約０．１％〜約９９％、好ましくは、０．１％〜約４０％の量で、存在し得る。
【００２３】
特に重要な薬学的に受容可能な塩は、（ＯＣＨ２）４ＳＯ３Ｈ基の塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）である。好ましくは、このシクロデキストリンの１分子あたりのＯ（ＣＨ２）４ＳＯ３Ｈ基の平均数は、約１〜約７の範囲、好ましくは、６．１〜６．９の範囲である。
【００２４】
さらに具体的には、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、シクロデキストリン１分子あたり平均して７個のスルホブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。このスルホン酸基のｐＫａが非常に低いために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、生理学的に適合性のｐＨ値にて、複数の負電荷を有する。末端基の負電荷の反発に加えて、４炭素ブチル鎖により、そのシクロデキストリン空洞の伸長が可能となる。この結果、しばしば、これらの化合物と、他の変性シクロデキストリンで示されるよりも比較的に大きい分子容量との包接複合体化の可能性が高まる。それに加えて、これらの誘導体は、その分子に、並外れた溶解性および非経口安全性を与える。その生成物は、Ｏｖｅｒｌａｎｄ  Ｐａｒｋ，ＫａｎｓａｓのＣｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．から入手できる。それは、国際特許出願ＷＯ  ９１／１１１７２で述べられた手順に従って調製され得ると報告されている。
【００２５】
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、遊離塩形状素（ＨＣｌ塩およびトシレート塩）の形状で、式Ｉの化合物の溶解性を向上させる。上記化合物の溶解性は、周囲温度（２０℃）で、その粉末を、異なる濃度のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含有する水溶液で平衡化することにより、決定した。
【００２６】
好ましくは、本発明の処方物は、非経口投与（例えば、静脈内または筋肉内投与）用である。活性成分−シクロデキストリン誘導体複合体の水安定性は、さらに、凍結乾燥により高められ得る。本発明に従った処方物で使用されるシクロデキストリン誘導体は、最終凍結乾燥生成物が安定性に対する悪影響なしで高レベルの水分と適応できるようにする。
【００２７】
それゆえ、静脈内注射用の水溶液を調製するために、共溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）））、またはグリセリンおよび必要に応じて、親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、その活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエーテルで可溶化することにより、調製できる。実質的に非水性の担体（例えば、賦形剤）は、生体適合性で体温で液状または十分に軟らかい任意の物質であり得る。この担体は、通常、疎水性であり、普通は、有機（例えば、植物、動物、鉱物または合成起源または由来の油脂）である。好ましくは、必ずしもそうではないが、この担体は、「脂肪」化合物を代表する種類の少なくとも１つの化学部分（例えば、脂肪酸、アルコールエステルなど、すなわち、炭化水素鎖、エステル連鎖、またはそれらの両方）を含む。これに関連して、「脂肪」酸には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、３０個までまたはそれ以上の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖有機酸が挙げられる。好ましくは、この担体は、水に非混和性であるか、および／または脂肪溶媒として一般に知られている物質に溶解性である。この担体は、このような「脂肪」化合物とヒドロキシ化合物（例えば、一価、二価、三価または他の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロパンジオール、ラウリルアルコール、ポリエチレンまたはプロピレングリコールなど））との反応生成物に相当し得る。これらの化合物には、脂溶性ビタミン（例えば、トコフェロールおよびそれらのエステル（例えば、トコフェロールを安定化するために時には生成されるアセテート））が挙げられる。時には、経済的な理由のために、この担体は、好ましくは、天然の未改質植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、やし油、または未改質脂肪）を含有し得る。あるいは、この植物の油または脂肪は、本発明に適合する水素化または他の化学手段により、改質され得る。合成手段により調製される疎水性物質の適当な使用もまた、想定される。
【００２８】
非経口投与に適当な医薬組成物は、注射用の滅菌水中にて、適当な緩衝液（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩またはリン酸塩（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム／一塩基性リン酸ナトリウム緩衝液））と、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、担体（例えば、ヒト血清アルブミン）、毒性因子（例えば、ＮａＣｌ）、防腐剤（例えば、チメロサール、クレゾールまたはベンジルアルコール）および界面活性剤（例えば、ツイーンまたはポリソルベート）とを使って、処方され得る。
【００２９】
典型的な適当な注射器には、ペン型注射器（例えば、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋから入手できるＮＯＶＯＬＥＴ  Ｎｏｖｏ  Ｐｅｎ）に接続された補充式バイアルを含むシステムだけでなく、ユーザーが簡単に自分で注射できるペン型補充式注射器が挙げられる。他の注射器システムには、別々の隔室に希釈液および凍結乾燥した粉末を含有するガラス製カートリッジを含むシステムが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物は、別々にまたは一緒に、他の制吐薬（例えば、Ａｚａｓｅｔｒｏｎ、Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ、Ｔｏｒｐｉｓｅｔｒｏｎ、ＤＡＴ−５８２、Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ、Ｉｔａｓｅｔｒｏｎ、Ｎ−３３８９、Ｐａｎｃｏｐｒｉｄｅ、Ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ、ＲＧ−１２９１５、（Ｒ）−Ｚａｃｏｐｒｉｄｅ、Ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ、Ｅ−３６２０、ＧＫ−１２８、ＫＢ−６９３３、ＫＦ−２０１７０、ＳＬ−９０．０５３９および（−）−シス−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（３，４−ジヒドロ４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミドおよびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩）と併用して、投与され得る。あるいは、この組成物は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩）を含有し得る。あるいは、この組成物は、コルチコステロイド（例えば、モメタゾンフロエート；ベクロメタゾン二プロピオン酸塩；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメサゾン；フルニソリドおよびトリアムシノロン）を含有し得る。
【００３１】
本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例を参照して、説明する。
【実施例】
【００３２】
【化１３】
2007515425.tif 000010
【００３３】
【化１４】
2007515425.tif 000011
これらの溶液は、当業者に公知の方法に従って、調製した。
【００３４】
本発明は、多数の利点を有する。送達系（すなわち、水性溶媒または混合溶媒）は、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））またはその誘導体を含有し、溶解性を向上させるために、上図で示したＮＫ１アンタゴニスト化合物およびそれらの誘導体には、異なる薬学的に受容可能な塩が利用できる。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の濃度は、所望の溶解性を達成するために研究された範囲より高くまたは低くできる。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、上で述べた構造を有する化合物の溶解性を向上させるために研究されたｐＨ以外の異なるｐＨで利用できる。本発明の処方物は、上で述べた構造を有する化合物の溶解性を向上させるために、他の医薬溶媒または可溶化剤と併用され得る。潜在的には、本発明の処方物はまた、インビボでの経口および静脈内または皮下注射吸収プロフィールを変えるために、溶液処方物で利用され得る。さらに、本発明の処方物は、その活性剤の高い溶解の理由から、その放出プロフィールを変えるために、固形経口剤形で使用され得る。
【００３５】
本発明の種々の実施態様の前述の記述は、本発明の種々の局面を代表するものであり、全てを網羅するとは解釈されず、あるいは、開示した正確な形態に本発明を限定するとは解釈されない。多くの改良および変更は、確かに、当業者に想起される。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ完全に規定されると解釈される。
【国際調査報告】
2007515425.tif 000017
2007515425.tif 000018