【手続補正書】
【提出日】平成28年3月14日(2016.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのマルチブロックコポリマーを含むミセルであって、該マルチブロックコポリマーは：
・ポリマーブロック、
・架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸）ブロック、
・Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロック、
を含み、該ミセルは、内部コア、架橋可能または架橋した外部コア、およびシェルを有し、該ポリマーブロックは、該ミセルの該シェルに対応し、該架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）は、該ミセルの該外部コアに対応し、そして該Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、該ミセルの該内部コアに対応し、該架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸）ブロックは、金属イオンと強く結合または配位する化学官能基を含むことを特徴とし、該化学官能基は、ヒドロキサム酸、ヒドロキサメート、またはその誘導体であるかまたはそれを含むか、あるいはオルト置換したジヒドロキシベンゼン基、すなわち、カテコール、またはその誘導体であるかまたはそれを含む、ミセル。
【請求項２】
前記ポリマーブロックは親水性であり、そして前記Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは疎水性である、請求項１に記載のミセル。
【請求項３】
前記ポリ（アミノ酸）ブロックは共有結合したアミノ酸鎖であり、ここで各モノマーは天然アミノ酸または非天然アミノ酸である、請求項１〜２のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項４】
少なくとも１つのマルチブロックコポリマーはランダムコイル立体配座を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項５】
前記金属イオンは、鉄であるかまたは鉄を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項６】
少なくとも１種の治療剤が、前記ミセルの前記コア内に位置する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項７】
前記治療剤は疎水性である、請求項６に記載のミセル。
【請求項８】
前記治療剤は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、エポチロン、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、ベルベリン、ベルベルビン、カンプトテシン、ＳＮ−３８、Ｓ３９６２５、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、ピコプラチン、または白金治療剤、あるいはこれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項６に記載のミセル。
【請求項９】
前記治療剤は、エポチロンＢ、エポチロンＤ、エポチロンＡ、エポチロンＣ、またはこれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項８に記載のミセル。
【請求項１０】
前記ポリマーブロック中のポリマーは、ポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコールまたはＰＥＧとも称される）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およびその誘導体、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）およびその誘導体、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）およびその誘導体、ならびにＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＭＰＡ）のポリマーおよびその誘導体を含む群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項１１】
前記ポリマーブロックは、親水性のポリマーブロックである、請求項１０に記載のミセル。
【請求項１２】
前記ヒドロキサメートは、ヒドロキサム酸またはＮ置換ヒドロキサム酸のいずれかを含む部分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項１３】
（Ａ）：式Ｉ：
【化１６３】
2015214584.tif 000001
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式Ｉにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｘは、ヒドロキサメート含有部分またはカテコール含有部分であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６４】
2015214584.tif 000002
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたかもしくは保護されていないアルデヒド、保護されたかもしくは保護されていないヒドロキシル、保護されたかもしくは保護されていないカルボン酸、保護されたかもしくは保護されていないチオール、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
Ｒ２は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり；そして
各Ｒ４は独立して、水素、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、該窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環を形成する；あるいは
（Ｂ）：式ＩＩ：
【化１６５】
2015214584.tif 000003
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６６】
2015214584.tif 000004
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたかもしくは保護されていないアルデヒド、保護されたかもしくは保護されていないヒドロキシル、保護されたかもしくは保護されていないカルボン酸、保護されたかもしくは保護されていないチオール、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される；あるいは
（Ｃ）：式ＩＩＩ：
【化１６７】
2015214584.tif 000005
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６８】
2015214584.tif 000006
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたかもしくは保護されていないアルデヒド、保護されたかもしくは保護されていないヒドロキシル、保護されたかもしくは保護されていないカルボン酸、保護されたかもしくは保護されていないチオール、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される；あるいは
（Ｄ）：式ＩＶ：
【化１６９】
2015214584.tif 000007
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＶにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１７０】
2015214584.tif 000008
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたかもしくは保護されていないアルデヒド、保護されたかもしくは保護されていないヒドロキシル、保護されたかもしくは保護されていないカルボン酸、保護されたかもしくは保護されていないチオール、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項１４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの前記Ｒ１部分は、アルキン、末端アルキン誘導体、アジドまたはアジド誘導体である、請求項１３に記載のミセル。
【請求項１５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの前記Ｒ１部分は、補完的なアジド保有分子および生体分子との［３＋２］環化付加反応を起こし得る、アルキンまたは末端アルキン誘導体、あるいは補完的なアルキン保有分子および生体分子との［３＋２］環化付加反応を起こし得る、アジドまたはアジド誘導体である、請求項１４に記載のミセル。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化１７１】
2015214584.tif 000009
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式Ｖにおいて、
Ｑ、ｘ、ｙ、ｎ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ２の各々は、請求項１３において定義されたとおりであり、
Ｊは独立して、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
各Ｔは独立して、ターゲッティング基である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のミセル。
【請求項１７】
内部に封入された治療剤を有する、請求項１６に記載のミセルであって、
（Ａ）式Ｉのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、式Ｉおよび式Ｖの各々は、それぞれ請求項１３および請求項１６において定義されたとおりである；あるいは
（Ｂ）式ＩＩのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、式ＩＩおよび式Ｖの各々は、それぞれ請求項１３および請求項１６において定義されたとおりである、
ミセル。
【請求項１８】
式Ｉ対式Ｖの比は、１０００：１と１：１との間である、請求項１７に記載のミセル。
【請求項１９】
式Ｉ対式Ｖの比は、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である、請求項１７に記載のミセル。
【請求項２０】
式ＩＩ対式Ｖの比は、１０００：１と１：１との間である、請求項１７に記載のミセル。
【請求項２１】
式ＩＩ対式Ｖの比は、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である、請求項１７に記載のミセル。
【請求項２２】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩ
【化１７２】
2015214584.tif 000010
のトリブロックコポリマーであり、式ＶＩにおいて、
Ｍは金属イオンであり；
各ＲＴは独立して、−Ｊ−Ｔまたは−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３のいずれかから選択され、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または置換されたかもしくは非置換の基であり、該置換されたかもしくは非置換の基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは非置換の８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環である；あるいは
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ
【化１７３】
2015214584.tif 000011
のトリブロックコポリマーであり、
ｘ１は、１〜２０であり、そして；
ｘ２は、０〜２０である；あるいは
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩＩ：
【化１７４】
2015214584.tif 000012
のトリブロックコポリマーである；あるいは
前記トリブロックコポリマーは、式ＩＸ：
【化１７５】
2015214584.tif 000013
のトリブロックコポリマーであり、
ｙ１は、５〜３０であり、そして；
ｙ２は、１０〜４０である、
ミセル。