(57)【要約】  高用量の抗糖尿病薬を患者に投与することを含んでなる、抗糖尿病薬を用いた患者の治療方法を記載するが、その糖尿病薬は、１つもしくは複数の、用量に比例した薬物動態パラメーターを示すものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高用量の抗糖尿病薬を投与することを含んでなる、抗糖尿病薬を用いた患者の治療方法であって、その抗糖尿病薬が、１つもしくは複数の、用量に比例した薬物動態パラメーターを示す、前記方法。
【請求項２】
前記抗糖尿病薬が、ビグアナイド薬、ホルモン類似薬、スルホニル尿素、およびチオゾリジンジオン、またはそれらの塩、誘導体、プロドラッグもしくは代謝物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗糖尿病薬がビグアナイド薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ビグアナイド薬がメトフォルミンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗糖尿病薬が１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗糖尿病薬が血糖を下げるために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗糖尿病薬が、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療を必要とする患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
用量に比例した薬物動態パラメーターが、AUCおよびCmaxからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ビグアナイド薬が約500mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビグアナイド薬が約750mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記ビグアナイド薬が約850mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記ビグアナイド薬が約1000mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記ビグアナイド薬が約1500mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記ビグアナイド薬が約2000mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ビグアナイド薬が約2500mgより高い用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
約500mgから約2500mgまでのメトフォルミンの投与後に、
(a) 約1から約3.1μg/mlまでのCmax；および
(b) 約9から約29μg・h/mlまでのAUC；
からなる群から選択される薬物動態パラメーターがメトフォルミンの投与によって示される、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
約1000mgのメトフォルミンの投与後に、
(a) 約1から約2μg/mlまでのCmax；および
(b) 約9から約15μg・h/mlまでのAUC；
からなる群から選択される薬物動態パラメーターがメトフォルミンの投与によって示される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
約1500mgのメトフォルミンの投与後に、
(a) 約1.2から約2.4μg/mlまでのCmax；および
(b) 約12から約21μg・h/mlまでのAUC；
からなる群から選択される薬物動態パラメーターがメトフォルミンの投与によって示される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
約2000mgのメトフォルミンの投与後に、
(a) 約1.5から約2.7μg/mlまでのCmax；および
(b) 約17から約25μg・h/mlまでのAUC；
からなる群から選択される薬物動態パラメーターがメトフォルミンの投与によって示される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
約2500mgのメトフォルミンの投与後に、
(a) 約1.9から約3.1μg/mlまでのCmax；および
(b) 約20から約29μg・h/mlまでのAUC；
からなる群から選択される薬物動態パラメーターがメトフォルミンの投与によって示される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記高用量の抗糖尿病薬が制御された様式で放出される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病薬、たとえば血糖降下薬を含有する制御放出単位用量製剤に関する。より詳細には、本発明は、ビグアナイド薬、たとえばメトフォルミンもしくはブフォルミン、または米国特許第3,957,853号および第4,080,472号（これらを参考として本明細書に含めるものとする）記載のメトフォルミン塩もしくは塩酸メトフォルミンのような、それらの製薬上許容される塩、を含んでなる経口投与剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術において、治療に有効な薬剤の血中レベルを維持し、患者が服薬遵守しないために起こる薬剤の飲み忘れの影響をできる限り少なくするために、多くの技術を用いて制御放出および持続放出型の医薬品剤形が提供されてきた。
【０００３】
先行技術において、持続放出錠剤は浸透性のある薬物のコア部分が半透膜で周囲を覆われている。こうした錠剤は、胃液もしくは腸液のような液体がコーティング膜を透過して、活性成分を溶解することによって機能し、その結果、コーティング膜の通路を通って活性成分の放出が可能となるが、もし活性成分が浸透してきた液体に不溶性であるならば、ヒドロゲルのような膨張剤によって通路を通って推し進めることができる。こうした浸透性錠剤システムの代表例は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第4,034,758号、第4,077,407号および第4,783,337号に見出すことができる。米国特許第3,952,741号は浸透圧性デバイスを提示するが、この装置においては、膜の弱い部分で膜を破裂させるのに十分な圧力が膜の内部に生じた後にのみ、周囲を半透膜で覆われたコアから活性物質が放出される。
【０００４】
上記特許に記載の基本的な浸透圧性デバイスは、より優れた活性成分の制御放出を提供するために、長い間にわたって改良されてきた。たとえば、米国特許第4,777,049号および第4,851,229号はコアを取り囲む半透性の壁を含んでなる浸透圧性剤形を記載する。コアは、活性成分および調節物質を含有するが、この調節物質は、パルス的に半透膜の通路を通って活性成分の放出を引き起こす。その他の改良点としては、活性コアの周囲の半透膜の改善、たとえば、膜を構成する成分の割合の変更；すなわち米国特許第5,178,867号、第4,587,117号および第4,522,625号、または活性コアの周囲のコーティング回数の増加、すなわち米国特許第5,650,170号および第4,892,739号が挙げられる。
【０００５】
制御放出もしくは徐放性組成物に関して、とりわけ浸透圧性剤形について、膨大な研究が行われてきたが、血糖降下薬を使用する制御放出もしくは徐放性組成物の分野では、ほとんど研究されていない。
【０００６】
メトフォルミンは、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療に使用される経口血糖降下薬である。これは、経口スルホニル尿素とは、化学的にも薬理学的にも無関係である。メトフォルミンは、基礎的な血糖値および食後血糖値をいずれも低下させることによってNIDDM患者における糖耐性を改善する。塩酸メトフォルミンは、Bristol-Myers Squibb社から、グルコファージ（GLUCOPHAGE(登録商標)）錠として現在市販されている。グルコファージ錠は、それぞれ、塩酸メトフォルミン500、850、もしくは1000mgを含有する。グルコファージで糖尿病の高血糖を管理するための決まった投薬レジメンはない。グルコファージの投薬量は、有効性および許容性に基づいて個別に設定されるが、１日当たり2550mgの最大推奨用量を超えない。
【０００７】
メトフォルミンは、NIDDM患者の血糖値を低下させるために広く処方されてきた。しかしながら、短時間作用型の薬であるため、メトフォルミンは、１日２回（b.i.d.）もしくは１日３回（t.i.d.）の投与が必要である。メトフォルミンの使用に伴う有害事象は、事実上、しばしば胃腸に生じる（たとえば、食欲不振、悪心、嘔吐、および場合によっては下痢など）。こうした有害事象は、初期量および／または維持量を減らすことによって、または持続放出剤形を使用することによって、ある程度は避けることができる。持続放出剤形のもう一つの明白な利点は、投与回数の減少である。こうした知見はすべて、メトフォルミンの持続放出剤形が、従来の剤形と比較してNIDDM患者の治療の質を向上させ、安全性プロファイルを改善する可能性があることを示唆するものである。
【０００８】
塩酸メトフォルミンのような血糖降下薬を使用する制御放出型もしくは持続放出型もしくは徐放性製剤に関する限られた研究には、血糖降下薬と、剤形からの薬物の放出を制御する膨張剤もしくはゲル化剤との併用が含まれる。こうした研究はWO 96/08243の教示、およびGLUCOPHAGE（登録商標）塩酸メトフォルミン製品によって例証される。
【０００９】
米国医薬品便覧、第50版、1996年版、753ページに報告されたところでは、食物はグルコファージ剤形によるメトフォルミンの送達の程度を減少させ、吸収をやや遅らせる。こうした減少は、食物とともに単一の850mg塩酸メトフォルミン含有グルコファージ錠を投与した後、空腹条件下で投与された同様の錠剤と比較して、最高濃度が約40％低下すること、バイオアベイラビリティが25％低下すること、および最高血漿濃度に至る時間が35分長くなることによって明らかである。
【００１０】
制御放出メトフォルミン剤形は、WO 99/47128にも記載されている。この文献は、メトフォルミンのための制御放出デリバリーシステムを記載するが、これは、メトフォルミンと、１以上の親水性ポリマー、１以上の疎水性ポリマーおよび１以上の疎水性材料とを含有する、ほぼ均一な顆粒の形状を呈する内側の固体粒子相、ならびに上記顆粒が埋め込まれ、全体に分散する外側の連続相を包含する。外側の連続相は、１以上の親水性ポリマー、１以上の疎水性ポリマーおよび１以上の疎水性材料を包含する。
【００１１】
WO 99/47125（本発明の譲受人に譲渡された）は、8から12時間までのTmaxを与える制御放出メトフォルミン製剤を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ヒトにおいて血糖値を効果的にコントロールする血糖降下薬の制御放出もしくは徐放を提供することが、本発明の目的である。
【００１３】
ヒトにおいて血糖値を効果的にコントロールする血糖降下薬を用いて、1日1回投与で、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）患者を治療する方法を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００１４】
最新の技術水準を超える利点を与え、単独で、もしくは他の抗糖尿病薬とともに１日１回投与で投薬することができる、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）患者を治療するための製剤、ならびにその方法を提供することも、もう一つの本発明の目的である。
【００１５】
薬物のバイオアベイラビリティが食物の存在によって低下しない、血糖降下薬の制御放出製剤もしくは徐放性製剤を提供することも、本発明の目的である。
【００１６】
膨張性ポリマーを使用しない、血糖降下薬の制御放出製剤もしくは徐放性製剤を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００１７】
12〜24時間にわたって、持続的でパルス的ではない、治療に有効な薬物レベルを、そうした治療を必要とする動物もしくはヒトに提供することができる、血糖降下薬の制御放出製剤もしくは徐放性製剤を提供することも、本発明のまた別の目的である。
【００１８】
様々な条件下で投与後5.5時間から7.5時間までに最大血漿レベルを得る、血糖降下薬のための制御放出製剤もしくは徐放性製剤を提供することも、本発明の他の実施形態のさらにもう一つの目的である。また、最大血漿レベルに至る時間は、6.0から7.0時間、5.5から7.0時間、または6.0から7.5時間である。
【００１９】
均一なコアを有し、通常の打錠成型法によってそのコア成分を製造することができる、制御放出製剤もしくは徐放性製剤を提供することも、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記の目的などに従って、本発明は、薬物の１日１回投与を行うのに適した、血糖降下薬、好ましくはビグアナイド薬（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）を含んでなる制御放出経口投与剤形を提供するが、この剤形は、投与後5.5〜7.5時間の、薬物の平均最高血漿濃度到達時間（Tmax）をもたらす。この剤形は薬物と膜から構成される。ある特定の好ましい実施形態において、剤形は錠剤である。
【００２１】
好ましい実施形態において、本発明の制御放出経口投与剤形は、下記を含んでなる錠剤である：
(a)(i)血糖降下薬、(ii)任意に結合剤、および(iii)任意に吸収促進剤を含んでなるコア；
(b)コアの周囲を覆う膜；ならびに
(c)少なくとも１つの膜内の通路。
【００２２】
薬物がメトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩であり、１日１回投与法で投薬される場合、１日量は、たとえば約500mgから約2500mgまでさまざまとすることができる。この１日量を、本発明の１つの制御放出剤形中に含んでいてもよいが、２つ以上のこうした剤形中に含むこともできる。たとえば、制御放出メトフォルミン剤形は、約1000mgの薬物を含有するように製剤化することができるが、前記剤形を２個同時に投与して、１日１回投与のメトフォルミン治療を提供してもよい。薬物（すなわち、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）の１日量は、患者の臨床上の必要性に応じて、約500mgから約2500mgまで、約1000mgから約2500mgまで、または約2000mgから約2500mgまでの範囲とすることができる。
【００２３】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明の固体の制御放出経口投与剤形は、薬物（たとえばメトフォルミン）の平均血漿濃度／時間-曲線の高さの50％に、約4.5から約13時間まで、より好ましくは約5.5から約10時間まで、さらに好ましくは約6時間から約8時間まで幅がある。
【００２４】
ある実施形態において、本発明の制御放出経口投与剤形は、投与後約24時間時点での血糖降下薬の平均血漿レベルの約７倍を超える、当該薬物の平均最高血漿濃度（Cmax）を与える。好ましい実施形態において、本発明の制御放出経口投与剤形は、投与後約24時間時点での薬物の血漿レベルの約7倍から約14倍までの、さらに好ましくは、投与後約24時間時点での薬物の血漿レベルの約8倍から約12倍までの、薬物の平均最高血漿濃度（Cmax）を与える。
【００２５】
本発明の特定の実施形態において、薬物がメトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩である場合、制御放出経口投与剤形は、薬物の平均最高血漿濃度（Cmax）、約1500ng/mlから約3000ng/ml（メトフォルミン2000mg１日１回投与に基づく）、より好ましくは、約1700ng/mlから約2000ng/ml（メトフォルミン2000mg１日１回投与に基づく）を与える。
【００２６】
本発明の特定の実施形態において、薬物がメトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩である場合、制御放出投与剤形は、メトフォルミン2000mg１日１回投与に基づいて、約17200ng.hr/mlから約33900ng.hr/mlまで；好ましくはメトフォルミン2000mg１日１回投与に基づいて、約17200ng.hr/mlから約26500ng.hr/mlまで；さらに好ましくはメトフォルミン2000mg１日１回投与に基づいて、約19800ng.hr/mlから約33900ng.hr/mlまでの、平均AUC0-24hrを与える。
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、血糖降下薬、たとえば、少なくとも１つのメトフォルミン剤形の投与は、対照標準薬（GLUCOPHAGE）の１日２回投与によって与えられる平均AUC0-24hrの少なくとも80％、好ましくは少なくとも90％の平均AUC0-24hrを与えるが、この対照標準薬の１日量は、本発明の制御放出経口投与剤形として投与されるメトフォルミンの1日１回投与量と同じである。
【００２８】
本発明の特定の実施形態において、制御放出投与剤形は、USPタイプ2装置において37℃にて、75rpmで、人工胃腸液（pH 7.5リン酸バッファー）900ml中で検査したとき、次のような血糖降下薬（たとえばメトフォルミン）の溶解プロファイルを示す：2時間後0〜30％の薬物放出；4時間後10〜45％の薬物放出；8時間後30〜90％の薬物放出；12時間後50％以上の薬物放出；16時間後60％以上の薬物放出；および20時間後に70％以上の薬物放出。
【００２９】
本発明のある好ましい実施形態において、固体の制御放出経口投与剤形は、USPタイプ2装置において37℃にて、75rpmで、人工胃腸液（pH 7.5リン酸バッファー）900ml中で検査したとき、下記の溶解プロファイルを示す：2時間後0〜25％の薬物（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）放出；4時間後20〜40％の薬物放出；8時間後45〜90％の薬物放出；12時間後60％以上の薬物放出；16時間後70％以上の薬物放出；ならびに20時間後80％以上の薬物放出。
【００３０】
血糖降下薬がメトフォルミンであるような本発明の実施形態に関して、メトフォルミンのような薬物が、１日当たり約2gのレベルまではほぼ直線的な薬物動態を与えることが明らかとなっている。したがって、本発明の目的のために、指定された用量ごとに与えられるメトフォルミンの血漿レベル（たとえば、Cmax）は、メトフォルミンの他の用量に対して正比例すると考えられる。このように比例した用量および血漿レベルは、本発明の範囲に含まれるものであり、添付の特許請求の範囲に含まれるものと考えられる。
【００３１】
本発明の剤形は、12時間から24時間までの間、血糖降下薬の治療上有効な濃度を与えることができ、食物とともに摂取してもバイオアベイラビリティの低下を示さない。実際、本発明の制御放出剤形を食物とともに投与すると、血糖降下薬のバイオアベイラビリティのわずかな増加が観察される。好ましい実施形態において、この剤形を１日１回、理想的には食事とともに、もしくは食後に、好ましくは夕食とともに、もしくは夕食後に投与することができ、１日中治療上有効な薬物濃度をもたらし、最高血漿レベルは投与後5.5から7.5時間の間に得られる。
【００３２】
本発明はまた、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療を必要とするヒト患者において血糖値を下げる方法に関するものであって、その方法は、ビグアナイド薬（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）を含む１回分の薬物を１日１回投与でヒト患者に経口投与することを含んでなり、前記薬物は少なくとも１つの本発明の制御放出固体経口投与剤形中に含まれる。薬物がメトフォルミンである場合、薬物の１日量は、患者の臨床上の必要性に応じて、約500mgから約2500mgまで、約1000mgから約2500mgまで、または約2000mgから約2500mgまでとすることができる。
【００３３】
本発明の制御放出剤形は、GLUCOPHAGEにより与えられるTmaxと比べて、遅延したTmaxを与える。遅延したTmaxは投与後5.5から7.5時間の間にある。薬物（たとえば、メトフォルミン）が夕食時に投与されるならば、Tmaxは通常、糖新生が最高となる時間（たとえば午前2時頃）になる。
【００３４】
本発明はまた、NIDDM患者を治療する方法も包含するが、その方法は、ビグアナイド薬（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）を含む１回分の薬物を１日１回投与でヒト患者に経口投与することを含んでなり、その薬物は少なくとも１つの本発明の制御放出経口投与剤形中に含まれる。薬物がメトフォルミンである場合、薬物の１日量は、患者の臨床上の必要性に応じて、約500mgから約2500mgまで、約1000mgから約2500mgまで、または約2000mgから約2500mgまでとすることができる。ある実施形態において、本発明の治療方法は、食事療法だけでは高血糖を十分に管理することができないNIDDM患者の血糖値を下げるために、食事療法の補助として１日１回投与のメトフォルミン単剤療法を用いる。他のある実施形態において、たとえば、食事療法およびスルホニル尿素単独の単剤療法が結果として十分な血糖管理をもたらさないとき、本発明の１日１回投与のメトフォルミン療法をスルホニル尿素と併用して使用することができる。他の特定の実施形態において、たとえば、食事療法およびグリタゾン単独の単剤療法が結果として十分な血糖管理をもたらさないとき、本発明の１日１回投与のメトフォルミン療法をグリタゾンと併用して使用することができる。
【００３５】
本発明はさらに、ヒトNIDDM患者において血糖値を制御する方法に関するものであって、その方法は、NIDDM患者に１日１回投与法で好ましくは夕食時に、少なくとも１つの本発明の制御放出経口投与剤形中に含まれる、有効な用量のビグアナイド薬（たとえば、メトフォルミン）を投与することを含んでなる。
【００３６】
本発明はさらに、ヒトNIDDM患者への１日１回投与に適した、ビグアナイド薬（たとえばメトフォルミン）を含んでなる薬物の制御放出剤形を包含するものであるが、この剤形は最高約24時間のあいだ血糖値をコントロールするのに有効な量の薬物、ならびに薬物の制御放出をもたらすのに有効な量の制御放出担体を含んでなり、薬物の平均最高血漿濃度到達時間（Tmax）は投与後約5.5から7.5時間であり、薬物の平均血漿濃度／時間-曲線の高さの50％での幅は約6時間から約13時間である。好ましい実施形態において、制御放出剤形の投与は、食事を与えられている状態で、好ましくは夕食時に行われる。
【００３７】
ある好ましい実施形態において、本発明の薬物（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）の制御放出投与は、下記を含んでなる1つもしくは複数の制御放出錠剤によって与えられる：
(a) (i)血糖降下薬（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）、
(ii)任意に結合剤、および
(iii)任意に吸収促進剤、
を含んでなるコア；
(b)コアの周囲を覆う膜；ならびに
(c)少なくとも１つの膜内の通路。
【００３８】
ある好ましい実施形態において、薬物の最高血漿濃度に至る平均時間は、夕食時に投与した後6.5から7.5時間である。
【００３９】
薬物がビグアナイド薬（たとえば、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩）である、本発明のある実施形態において、制御放出剤形は単回投与で、均等に２分割した用量として投与される（１つの分割用量は投与間隔の開始時に投与され、もう一方の用量は12時間後に投与される）同一用量の即時放出組成物より高い、血漿中の平均変動指数を与え、好ましくは即時放出組成物の少なくとも80％、好ましくは少なくとも90％のバイオアベイラビリティを維持する。
【００４０】
本発明のある実施形態において、剤形の平均変動指数は、約1から約4まで、好ましくは約2から約3まで、さらに好ましくは約2.5である。
【００４１】
均等に２分割した用量として投与される同一用量の即時放出組成物より高い血漿中の平均変動指数を示す、本発明のある実施形態において、本発明の剤形と即時放出組成物の平均変動指数の比は、約3:1、好ましくは約2:1、さらに好ましくは1.5:1である。
【００４２】
薬物がメトフォルミンもしくはその製薬上許容される塩である場合、上記の平均変動指数を示す薬物の用量は、血糖値を下げるためにNIDDM患者に投与される任意の有効な用量とすることができる。たとえば、用量は、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩、約500mgから約2500mg、約1000mgから約2000mg、または約850mgから約1700mgとすることができる。
【００４３】
本発明とともに使用することができる薬物には、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療に有用な薬物が含まれ、これはメトフォルミンもしくはブフォルミン、または製薬上許容されるそれらの塩といったビグアナイド薬を含めるがそれらに限定されない。本発明に使用される薬物がメトフォルミンである場合、メトフォルミンは塩の形で、好ましくは塩酸メトフォルミンとして存在することが好ましい。
【００４４】
さらに本発明の一部であると考えられるのは、抗糖尿病薬を用いて患者を治療する方法であって、その方法は、患者に高用量の抗糖尿病薬を投与することを含んでなるが、この抗糖尿病薬は、１つもしくは複数の、用量に比例した薬物動態パラメーターを示す。
【００４５】
「メトフォルミン」という用語は、本明細書で使用される場合、メトフォルミンもしくは任意の製薬上許容される塩、たとえば塩酸メトフォルミンを意味する。
【００４６】
「剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の少なくとも１つの単位剤形を意味する（たとえば、血糖降下薬の１日量を、１日１回の単回投与のために、本発明の２つの単位剤形中に含めることができる）。
【００４７】
「朝」という用語は、本発明の制御放出製剤の投与に関して本明細書で使用される場合、患者が一夜の眠りから目覚めた後の日中の早いうち、一般に午前6時頃から午前11時頃までの間に、制御放出製剤が経口投与されることを意味する（特に指示されない限り、その時間に朝食をとるかどうかを問わない）。
【００４８】
「夕食時」もしくは「夕食時に」という用語は、本発明の制御放出製剤の投与に関して本明細書で使用される場合、通常、夕食をとる時間に（特に指示がない限り、実際にその時間に食事をとったかどうかは問わない）、一般に、午後4時頃から午後8時頃までに、制御放出製剤が経口投与されることを意味する。
【００４９】
「就寝時」という用語は、本発明の制御放出製剤の投与に関して本明細書で使用される場合、患者が夜、就寝する前、通常午後８時頃から12時頃までの間に、制御放出製剤が経口投与されることを意味する。
【００５０】
「治療上有効な減少」という用語は、本明細書で使用される場合、制御放出製剤が１日１回投与法でヒト患者に経口投与されるときに、即時放出の対照標準薬（たとえば、GLUCOPHAGE(登録商標)）とほぼ同程度、もしくはそれ以上、血糖値が減少することを意味するものとする。
【００５１】
「徐放性」および「制御放出」という用語は、本明細書では互換的に使用され、本発明の目的のために、次のような速度で剤形から薬物を放出することとして定義されるが、その速度は、徐放性もしくは制御放出剤形として薬物の１日１回用量が投与される場合、薬物の血液（たとえば、血漿）濃度（レベル）が、約12時間から約24時間までの期間にわたって、治療上有効な範囲内にあるが毒性のあるレベルよりは低く維持されるような速度である。本発明で使用する薬物がメトフォルミン（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、こうした薬物を含有する固体の制御放出経口投与剤形を「メトフォルミンXT」と称する。
【００５２】
「Cmax」という用語は、投与間隔、すなわち約24時間のあいだに到達する、薬物の最高血漿濃度である。
【００５３】
「Cmin」という用語は、投与間隔、すなわち約24時間のあいだに到達する、薬物の最低血漿濃度である。
【００５４】
「Cavg」という用語は、本明細書で使用される場合、投与間隔、すなわち約24時間の範囲内の薬物の血漿濃度を意味し、AUC/投与間隔として計算される。
【００５５】
「Tmax」という用語は、剤形投与後に経過する時間であって、その時間に、薬物の血漿濃度は、投与間隔（すなわち約24時間）の間に到達する最高の薬物血漿濃度に達する。
【００５６】
「AUC」という用語は、本明細書で使用される場合、血漿濃度-時間曲線下の面積を意味し、24時間間隔の全体にわたって台形法則によって算出される。
【００５７】
「定常状態」という用語は、所定の薬物に関する血中濃度曲線が、製剤を繰り返し投与した後、実質的に変動しないことを意味する。
【００５８】
「単回投与」という用語は、ヒト患者が薬物製剤の１回用量の投与を受け、その薬物の血漿濃度が定常状態を達成しなかったことを意味する。
【００５９】
「複数回投与」という用語は、ヒト患者が、薬物製剤の投与間隔にしたがって（たとえば１日１回投与法で）２回以上その製剤の投与を受けたことを意味する。本発明の制御放出製剤の複数回投与を受けた患者は、定常状態の薬物血漿レベルに達することも、達しないこともあるが、複数回投与という用語は、ここに定義されたとおりである。
【００６０】
「患者」という用語は、考察（もしくは主張）が、個別の患者の薬物動態パラメーター、および／または、特に指示のない限り、患者集団から得られた薬物動態の平均値に向けられていることを意味する。
【００６１】
「平均」という用語は、薬物動態学上の値（たとえば、平均Tmax）に先行する場合、特に指定のない限り、患者集団から得られた薬物動態学上の値の算術平均値（たとえば、幾何平均）を意味する。
【００６２】
「変動度」という用語は、(Cmax−Cmin)/Cavgを表す。
【００６３】
「高用量」という用語は、通常、医学および薬学分野で使用され、相対的な投与濃度を示す。たとえば、本発明のある実施形態の上で、高用量という用語は、メトフォルミンに関する場合500mg以上の任意の用量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本明細書で使用される抗糖尿病薬、血糖降下薬という用語は、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）をコントロールもしくは管理するのに有用な薬物を指す。好ましくは、血糖降下薬は、ビグアナイド薬、たとえば、メトフォルミンもしくはブフォルミン、または塩酸メトフォルミンのような製薬上許容されるその塩である。他の抗糖尿病薬には、グリピジドなどのようなスルホニル尿素薬、グリタゾン系（たとえばピオグリタゾンなど）のようなチアゾリジンジオン系薬を含めることができる。
【００６５】
驚くべきことに、メトフォルミンのようなビグアナイド薬を、「摂食」状態において、好ましくは夕食時に、１日１回投与に適した制御放出剤形で経口投与する場合、「絶食」状態に制御放出剤形で投与するのと比べてバイオアベイラビリティが向上することが明らかになった。このことは、GLUCOPHAGE(登録商標)とは対照的で、正反対の特徴を示している。本発明の方法および剤形によって、NIDDMに罹っている患者が、一般に認められたプロトコルにしたがって、たとえば、１日２回投与法でGLUCOPHAGE(登録商標)を投与されるよりも改善された結果（たとえば、血糖値の低下）を達成することが判明した。
【００６６】
本発明の方法および剤形は、夕食時に投与する場合、本発明の制御放出製剤が経口投与後Tmax（5.5から7.5時間）を与え（このTmaxは対照標準薬であるGLUCOPHAGE(登録商標)と比べて遅延される）、その結果、ヒト患者が最高レベルでグルコースを生成しているときに薬物濃度が最大となるという点で、さらに優位性をもたらす。糖新生は夜間に最大となることが、当業者によく知られている。したがって、本発明によれば、午後6:00に投与される服用に基づいて、薬物のTmaxは、たとえば、午後11:30から午前1:30の間となる。同様に、こうした剤形の投与は、糖新生が夜間より低い日中（たとえば午後）に薬物濃度の低下をもたらす。また、本発明は好ましいことに、インスリンレベルを低下させるという追加の利点ももたらす。インスリンはNIDDMにおいて、それ自体、心血管系疾患のリスクファクターであると考えられる。
【００６７】
対照標準薬（GLUCOPHAGE(登録商標)）の１日２回投与と比較して、メトフォルミンの血漿レベルは午後に低くなることが好ましい。これは、特に、１つもしくは複数の追加の抗糖尿病薬、たとえばスルホニル尿素による併用療法を受けている患者において有利である。これまでメトフォルミンによる治療を受けた患者の約60％が、少なくとも１つの追加の抗糖尿病薬（たとえば、スルホニル尿素）による治療を受けていることが当業者に知られている。スルホニル尿素薬は低血糖を引き起こす可能性があるが、メトフォルミンにはその可能性はなく、したがって、患者が低血糖となる可能性があるため、午後の間、低い血中メトフォルミンレベルを有することに利点がある。
【００６８】
したがって、本発明はまた、ヒトNIDDM患者を治療する方法を包含するものであって、その方法は、１日１回投与法で、治療上有効な用量のメトフォルミンを、制御放出経口投与剤形（「メトフォルミンXT」）として投与し、併せて、有効量のスルホニル尿素を投与することを含んでなる。好ましい実施形態において、メトフォルミンは、メトフォルミンもしくは製薬上許容されるその塩を含んでなる制御放出剤形から供給されるが、この剤形は、薬物の１日１回経口投与を提供するために有用であり、こうした剤形は、投与後5.5から7.5時間の、メトフォルミン平均最高血漿濃度到達時間をもたらす。
【００６９】
ある実施形態において、併用療法は下記のように提供することができる。最高用量のメトフォルミンXT（2500mg/日）による４週間の単剤療法に患者が反応しないならば、たとえ以前にスルホニル尿素について主要な失敗、もしくは副次的な失敗が生じていたとしても、メトフォルミンXTの最高用量を維持しつつ、スルホニル尿素を段階的に加えることができる。スルホニル尿素の例としては、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、アセトヘキサミド、およびトラザミドがある。メトフォルミンXTは好ましくは１日１回投与されるが、スルホニル尿素は異なる剤形で、異なる頻度で投与することができる。
【００７０】
メトフォルミンXTおよびスルホニル尿素の併用療法を用いて、それぞれの薬物の用量を調整することによって、望ましい血糖コントロールを得ることができる。
【００７１】
ある実施形態において、前記の目的は、下記を含んでなる制御放出剤形によって達成される：
(a) (i)血糖降下薬、
(ii)任意に結合剤、および
(iii)任意に吸収促進剤、
を含んでなるコア；
(b)コアの周囲を覆う膜；ならびに
(c)少なくとも１つの膜内の通路。
【００７２】
結合剤は、従来から知られている、製薬上許容される任意の結合剤、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ワックスなどとすることができる。前記結合剤の混合物を使用することもできる。好ましい結合剤は、平均分子量25,000〜3,000,000を有するポリビニルピロリドンのように水溶性である。結合剤はコアの総重量の約0から約40％を構成するが、好ましくはコアの総重量の約3％から約15％を構成する。
【００７３】
コアは、状況に応じて吸収促進剤を含んでいてもよい。吸収促進剤は、広く知られている任意のタイプの吸収促進剤、たとえば脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩もしくはそれらの混合物とすることができる。好ましい吸収促進剤の例としては、カプリン酸、オレイン酸のような脂肪酸およびそれらのモノグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよびポリソルベート80といった界面活性剤、クエン酸、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、およびエチレングリコール-ビス（β-アミノエチルエーテル）-N,N,N,N-四酢酸（EGTA）といったキレート剤がある。コアは、コアの総重量に基づいて約0から約20％の吸収促進剤を含んでなるが、コアの総重量の約2％から約10％がもっとも好ましい。
【００７４】
この実施形態において、血糖降下薬、結合剤（好ましくは、製薬上許容される水溶性ポリマー）および吸収促進剤を含んでなるコアは、好ましくは、コア成分を湿式造粒し、その顆粒を回転圧縮機で滑沢剤を加えて錠剤へと圧縮することによって形成される。また、コア成分を乾式造粒し、その顆粒を、滑沢剤を加えて錠剤へと圧縮することによって、または直接圧縮によって、コアを形成することもできる。
【００７５】
他の一般に知られている添加剤を、滑沢剤、色素、もしくは着色料のように、コアに含めることもできる。
【００７６】
均一なコアを膜、好ましくは高分子膜でコーティングして、本発明の制御放出錠剤を形成する。膜は、水や生体液のような外側の液体の通過に対しては透過性であるが、コア内の血糖降下薬の通過に対しては不透過性であることで、半透膜とすることができる。膜を形成するのに有用な材料は、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、および酢酸酪酸セルロースである。他の適当なポリマーは、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第4,008,719号、第4,036,228号および第4,11210号に記載されるが、これらは参考として本明細書に含めるものとする。もっとも好ましい膜材料は、アセチル含量が39.3〜40.3％の酢酸セルロースであり、Eastman Fine Chemicalsから市販されている。
【００７７】
また別の実施形態において、膜は、上記ポリマーおよび流動促進剤から形成することができる。流動促進剤は、コアに吸収される液体の体積を増加させ、その剤形が血糖降下薬のほぼすべてを、通路を経て、および／または多孔質の膜を通して分散させることを可能にする。流動促進剤は、水溶性材料もしくは腸溶性材料とすることができる。流動促進剤として有用な、好ましい材料の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（PEG）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物がある。好ましい流動促進剤はPEG 400である。
【００７８】
流動促進剤は、メトフォルミンもしくはその製薬上許容される塩といった、水溶性の薬物であってもよく、または腸内条件下で可溶性である薬物であってもよい。流動促進剤が薬物である場合、本発明の剤形は、流動促進剤として選択された薬物の即時放出を与えるという追加の利点を有する。
【００７９】
流動促進剤は、コーティングの総重量の約0から約40％までを含んでなるが、好ましくはコーティング総重量の約2から約20％までを含んでなる。流動促進剤は、膜から溶解または浸出して、液体がコアに入って活性成分を溶解するための通り道を膜内に形成する。
【００８０】
また別の実施形態において、可塑剤のような一般に知られている添加剤を用いて膜を形成することもできる。一般に知られている可塑剤には、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、安息香酸エステル、クエン酸エステル、ステアリン酸エステル、イソエブケート(isoebucate)、セバシン酸エステル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸エステル類、およびJohn Wiley & Sons刊、Encyclopedia of Polymer Science and Technology、第10巻（1969）に記載の可塑剤がある。好ましい可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、グレープシード油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酪酸グリセリンなどである。個々の可塑剤に応じて、コーティング総重量に対して0から約25％までの量、好ましくは約2％から約15％までの量の可塑剤を使用することができる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、通路という用語は、隙間、開口部、穴、孔、弱い部位、もしくは浸食されうる部分、たとえば浸食されて、剤形から血糖降下薬を放出するための浸透圧通路を形成するゼラチンプラグを含める。通路の詳細な記述は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第4,034,758号、第4,063,064号、第4,077,407号、第4,088,864号、第4,783,337号、および第5,071,607号に見出せる（これらの開示を参考として本明細書に含めるものとする）。
【００８２】
ある実施形態において、通路はレーザードリル加工によって形成される。他の実施形態において、通路は、膜コーティングの前にコア上にぎざぎざを作り、そのぎざぎざのポイントで膜の弱い部位を作ることによって形成される。本発明の好ましい実施形態において、剤形は、製剤の望ましい薬物動態パラメーターを与えるために２つの通路を含有する。
【００８３】
一般に、コアの周囲を覆う膜は、コアおよびコーティングの総重量に対して、約1％から約7％、好ましくは約1.5％から約3％までを占めると考えられる。
【００８４】
「膜」という用語は、水溶液もしくは体液、および活性薬物もしくは薬剤成分の両者に対して透過性である膜を意味する（たとえば、実施例１〜３の製剤）。したがって、膜は薬物に対して多孔質浸透性であって、好ましい実施形態において、薬物は、穴もしくは通路を通して、さらに多孔質の膜を通して、溶液中に、またはin vivoで放出される。「膜」という用語はまた、総称として、従来定義されるように「半透膜」という用語も包含する。
【００８５】
また別の実施形態において、本発明の剤形はまた、即時放出に利用できる有効量の血糖降下薬を含んでなることができる。即時放出のための有効量の血糖降下薬は、剤形の膜上にコーティングされてもよいが、あるいは膜内に組み込まれていてもよい。剤形が上記に従って調製される、本発明のある好ましい実施形態において、剤形は下記の組成を有すると考えられる：
成分 好適な割合 最適な割合
コア：
薬物                          50-98％                        75-95％
結合剤                        0-40％                          3-15％
吸収促進剤                    0-20％                          2-10％
コーティング：
膜ポリマー                    50-99％                        75-95％
流動促進剤                    0-40％                          2-20％
可塑剤                    0-25％または0-30％                  2-15％
【００８６】
本発明のある実施形態にしたがって調製された剤形は、USPタイプ2装置において75rpmで、人工腸液（pH7.5リン酸バッファー）中で、37℃にて検査したとき、好ましくは下記の溶解プロファイルを示す：
時間（時間） 好適 最適
2                           0-30％                    0-15％もしくは0-25％
4                           10-45％                           20-40％
8                           30-90％                           45-90％
12                          50％以上                          60％以上
16                          60％以上                          70％以上
20                          70％以上                          80％以上
【００８７】
本発明の錠剤の調製において、従来からよく知られているさまざまな溶媒を使用して、顆粒を調製し、本発明の錠剤に外部コーティングを施すことができる。加えて、1995年版Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載のさまざまな希釈剤、賦形剤、滑沢剤、色素、着色料、分散剤などを用いて、本発明の製剤を最適化することができる。
【００８８】
本発明の制御放出製剤、すなわち、ヒト患者に経口投与したときに、本明細書に記載の薬物の平均Tmaxおよび／または他の薬物動態パラメーターを与える製剤を得るために、当業者に知られている他の制御放出技術を使用することができる。こうした製剤は、制御放出経口製剤として、当業者によく知られた適当な錠剤もしくは多粒子製剤の状態で製造することができる。いずれの場合も、制御放出剤形は、場合によっては、制御放出担体を包含することができるが、この担体は薬物とともにマトリクス中に組み込まれ、または制御放出コーティングとして加えられる。
【００８９】
本発明の経口剤形は、たとえば、顆粒、球形、ビーズ、ペレット（以下、集合的に多粒子という）および／または粒子として提供することができる。望ましい用量の薬物を長期間にわたって供給するのに有効な一定量の多粒子をカプセル内に入れてもよいが、ほかの何らかの適当な経口剤形に組み込んでもよい。
【００９０】
ある好ましい実施形態において、薬物を含有する錠剤コアもしくは多粒子は、(i)アルキルセルロース、および(ii)グリコールポリマーから選択される疎水性材料によってコーティングされる。コーティングは、有機溶液もしくは水溶液、または分散液の形で施すことができる。望ましい徐放性プロファイルを得るためにコーティングを施して、基材の約2から約25％の重量増加を得ることができる。本発明の徐放性コーティングは、すでに明らかにしたように、少なくとも１つの通路、開口部などを含んでなる放出装置を包含することができる。
【００９１】
さらに本発明の一部と考えられるのは、抗糖尿病薬を用いて患者を治療する方法であって、この方法は、患者に高用量の抗糖尿病薬を投与することを含んでなり、この抗糖尿病薬は、１つもしくは複数の、用量に比例した薬物動態パラメーターを示す。有利なことに、この方法は、高用量投与のための予測可能な投与計画を提供する。好ましくは、抗糖尿病薬は１日１回投与される。この方法の抗糖尿病薬には、ビグアナイド薬、ホルモン類似物質、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン、または抗糖尿病薬としてのそれらの塩、誘導体、プロドラッグもしくは代謝産物を含めることができるが、それらに限定されない。ある好ましい実施形態において、抗糖尿病薬はメトフォルミン、またはその塩、誘導体、プロドラッグもしくは代謝産物である。
【００９２】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の方法を用いて血糖を下げることができ、および／または、この方法を、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療を必要とする患者に対して行うことができる。この方法においては、用量に比例した薬物動態パラメーターをAUCおよびCmaxからなる群から選択することができる。
【００９３】
本発明の方法は、抗糖尿病薬が制御された様式で放出されるように投薬することによって実施することができる。制御された様式の薬物放出は、遅延放出、徐放、持続放出などを含めて、何らかの調節された様式で剤形から放出されることを意味する。制御放出剤形は、当技術分野でよく知られており、固体、半固体、液体、懸濁液もしくは溶液としてどのような投与も包含することができるがそれに限定されない。こうした剤形は、当業界で知られているさまざまな経路で投与することができるが、この経路には、経口、バッカル、舌下、静脈内、非経口、経皮、イオン浸透法などが含まれる。ある好ましい実施形態において、剤形は、固体製剤として経口投与される。
【実施例】
【００９４】
下記の実施例は、本発明のさまざまな形態を説明するものである。これらの実施例は、いかなる意味でも、決して特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００９５】
実施例１
塩酸メトフォルミン500mgを含有し、下記の処方を有する制御放出錠剤を、次のように調製する：
I. コア
成分 量（mg/錠剤）
塩酸メトフォルミン        500.0
ポビドン3、USP             36.0
ラウリル硫酸ナトリウム     25.8
ステアリン酸マグネシウム    2.8
3おおよその分子量= 1,000,000; 動粘性係数（10％ w/v溶液、20℃）= 300-700 m Pa s
【００９６】
(a) 造粒
塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを400メッシュの篩に通し、内側をポリエチレンで覆ったきれいな容器に集めることによって塊をなくす。ポビドン、K-90-Fを純水に溶解する。次に、塊をなくした塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを、トップスプレー（上部から噴霧する）流動層造粒機に加え、下記の条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することによって造粒する：吸気温度50-70℃；噴霧気圧1-3バール；噴霧速度10-100 ml/分。
【００９７】
結合剤が使い尽くされたら、乾燥による損失が2％未満となるまで、顆粒を造粒機内で乾燥する。乾燥した顆粒を18メッシュスクリーンと同等なものを備えたComilに通す。
【００９８】
(b) 錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを40メッシュのステンレス製篩に通し、塩酸メトフォルミン粒子と約5分間ブレンドする。ブレンド後、15/32インチ円形標準凹面パンチを備え付けた回転圧縮機で顆粒を圧縮する。
【００９９】
(c) シールコーティング（任意）
まずオパドライ（Opadry）素材、好ましくはOpadry Clear（YS-1-7006）を純水に溶解することによって、オパドライ素材もしくは他の適当な水溶性物質でコア錠をシールコーティングする。次に、下記の条件下でパンコーティング装置を用いて、オパドライ溶液をコア錠に噴霧する：排気温度38-42℃；噴霧圧28-40 psi；噴霧速度10-15 ml/分。コーティングのOpadry Clearは、約11.5 mg/錠を構成する。
【０１００】
II. 徐放性コーティング
成分 量（mg/錠）
酢酸セルロース(398-10)2                  21.5
トリアセチン                              1.3
PEG 400                                   2.5
2アセチル含量39.3-40.3％
ホモジナイザーで撹拌しながら酢酸セルロースをアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール400およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌する。下記の条件を用いて流動層コーティング装置で、シールコートされた錠剤に透明なコーティング溶液を噴霧することによって、錠剤をコーティングする：製品温度16-22℃；噴霧圧、約3バール；噴霧速度120-150 ml/分。
【０１０１】
(d) レーザードリル加工
コーティングされた錠剤にレーザードリルで2つの穴をあけた（錠剤の片側に１つの穴）。
【０１０２】
実施例２
塩酸メトフォルミン850 mgを含有し、下記の処方を有する制御放出錠剤を次のように調製する：
I. コア
成分 量（mg/錠剤）
塩酸メトフォルミン        850.0
ポビドン3、USP             61.1
ラウリル硫酸ナトリウム     43.9
ステアリン酸マグネシウム    4.8
3おおよその分子量= 1,000,000; 動粘性係数（10％ w/v溶液、20℃）= 300-700 m Pa s
【０１０３】
(a) 造粒
塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを400メッシュの篩に通し、内側をポリエチレンで覆ったきれいな容器に集めることによって塊をなくす。ポビドン、K-90-Fを純水に溶解する。次に、塊をなくした塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを、トップスプレー流動層造粒機に加え、下記の条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することによって造粒する：吸気温度50-70℃；噴霧気圧1-3バール；噴霧速度10-100 ml/分。
【０１０４】
結合剤が使い尽くされたら、乾燥による損失が2％未満となるまで、顆粒を造粒機内で乾燥する。乾燥した顆粒を18メッシュスクリーンと同等なものを備えたComilに通す。
【０１０５】
(b) 錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを40メッシュのステンレス製篩に通し、塩酸メトフォルミン粒子と約5分間ブレンドする。ブレンド後、15/32インチ円形標準凹面パンチを備え付けた回転圧縮機で顆粒を圧縮する。
【０１０６】
(c) シールコーティング（任意）
まずオパドライ素材、好ましくはOpadry Clear（YS-1-7006）を純水に溶解することによって、オパドライ素材もしくは他の適当な水溶性物質でコア錠をシールコーティングする。次に、下記の条件下でパンコーティング装置を用いて、オパドライ溶液をコア錠に噴霧する：排気温度38-42℃；噴霧圧28-40 psi；噴霧速度10-15 ml/分。コーティングのOpadry Clearは、約11.5 mg/錠である。
【０１０７】
II. 徐放性コーティング
成分 量（mg/錠）
酢酸セルロース(398-10)2                  24.0
トリアセチン                             1.4
PEG 400                                  2.8
2アセチル含量39.3-40.3％
ホモジナイザーで撹拌しながら酢酸セルロースをアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール400およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌する。下記の条件を用いて流動層コーティング装置で、シールコートされた錠剤に透明なコーティング溶液を噴霧することによって、錠剤をコーティングする：製品温度16-22℃；噴霧圧、約3バール；噴霧速度120-150 ml/分。
【０１０８】
(d) レーザードリル加工
コーティングされた錠剤にレーザードリルで2つの穴をあけた（錠剤の片側に１つの穴）。
【０１０９】
実施例３
塩酸メトフォルミン1000 mgを含有し、下記の処方を有する制御放出錠剤を次のように調製する：
I. コア
成分 量（mg/錠剤）
塩酸メトフォルミン        1000.0
ポビドン3、USP              71.9
ラウリル硫酸ナトリウム      51.7
ステアリン酸マグネシウム     5.6
3おおよその分子量= 1,000,000; 動粘性係数（10％ w/v溶液、20℃）= 300-700 m Pa s
【０１１０】
(a) 造粒
塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを400メッシュの篩に通し、内側をポリエチレンで覆ったきれいな容器に集めることによって塊をなくす。ポビドン、K-90-Fを純水に溶解する。次に、塊をなくした塩酸メトフォルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムを、トップスプレー（上部から噴霧する）流動層造粒機に加え、下記の条件下でポビドンの結合溶液とともに噴霧することによって造粒する：吸気温度50-70℃；噴霧気圧1-3バール；噴霧速度10-100 ml/分。
【０１１１】
結合剤が使い尽くされたら、乾燥による損失が2％未満となるまで、顆粒を造粒機内で乾燥する。乾燥した顆粒を18メッシュスクリーンと同等なものを備えたComilに通す。
【０１１２】
(b) 錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを40メッシュのステンレス製篩に通し、塩酸メトフォルミン粒子と約5分間ブレンドする。ブレンド後、15/32インチ円形標準凹面パンチを備え付けた回転圧縮機で顆粒を圧縮する。
【０１１３】
(c) シールコーティング（任意）
まずオパドライ素材、好ましくはOpadry Clear（YS-1-7003）を純水に溶解することによって、オパドライ素材もしくは他の適当な水溶性物質でコア錠をシールコーティングする。次に、下記の条件下でパンコーティング装置を用いて、オパドライ溶液をコア錠に噴霧する：排気温度38-42℃；噴霧圧28-40 psi；ならびに噴霧速度10-15 ml/分。コア錠は、その錠剤が23.0 mg/錠のオパドライ素材でコーティングされるまで、シーリング溶液でコーティングされる。
【０１１４】
II. 徐放性コーティング
成分 量（mg/錠）
酢酸セルロース(398-10)2                  19.0
トリアセチン                              1.1
PEG 400                                   2.2
2アセチル含量39.3-40.3％
ホモジナイザーで撹拌しながら酢酸セルロースをアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール400およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌する。下記の条件を用いて流動層コーティング装置で、シールコートされた錠剤に透明なコーティング溶液を噴霧することによって、錠剤をコーティングする：製品温度16-22℃；噴霧圧、約3バール；噴霧速度120-150 ml/分。
【０１１５】
(d) レーザードリル加工
コーティングされた錠剤にレーザードリルで2つの穴をあけた（錠剤の片側に１つの穴）。
【０１１６】
(e) カラーコーティング（任意）
徐放性コーティングに続いて、レーザードリル加工した錠剤を、Opadry White（24 mg/錠）を用いたカラーコーティングで覆い、Candelillaワックス粉末（0.4 mg/錠）でワックスをかける。
【０１１７】
臨床試験
試験１
試験１において、全部で12人の健康な被験者（男女各6人）はランダム化され、割り当てられた試験期間に、実施例２により調製されたメトフォルミン持続放出製剤850mgの単回経口投与、またはGLUCOPHAGEの１日２回投与のいずれかの投与を受けたが、これは下記のグループのうち１つからなる：グループA - メトフォルミン持続放出製剤（2 x 850mg錠剤）を午前8:00頃、朝食後ただちに服用する；グループB - メトフォルミン持続放出製剤（2 x 850mg錠剤）を午後6:00頃、夕食後ただちに服用する；グループC - GLUCOPHAGE（1 x 850mg錠剤）を午前8:00頃、朝食後ただちに、および午後6:00頃、夕食後ただちに服用する。それぞれの薬物投与は７日のウォッシュアウト期間をおいた。この試験において、１人の男性被験者は、治療に関係のない単核症のために第II期のまえに試験から除外した。したがって、11人（男性5人、女性6人）の被験者が試験を最後まで行った。
【０１１８】
メトフォルミン持続放出に関して、0時間（投与前）、投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16および24時間に被験者から血漿サンプルを採取した。GLUCOPHAGEについては、0時間（投与前）、朝の最初の投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、15、16、18、20、22および24時間に被験者から血漿サンプルを採取した。メトフォルミンの血漿濃度は、有効なHPLC法を用いて測定した。この方法の最小定量限界は10 ng/mlである。平均血漿濃度-時間プロファイルを図１に示し、この試験から得られたメトフォルミンの薬物動態パラメーターの平均値を表１に示す。
【表１】
2007535557.tif 000002
【０１１９】
図１および表１に示すように、メトフォルミンXTを朝食、または夕食のいずれか一方の直後に投与した場合、メトフォルミンXT製剤のGLUCOPHAGEに対する相対的バイオアベイラビリティはほぼ100％である。
【０１２０】
試験１の結果を用いて、製剤の変動度（Cmax-Cmin/Cavg）を概算した。
【０１２１】
Cmaxはこの試験からそのまま得られた（表１を参照されたい）。CavgはAUC値を投与間隔、すなわち24時間で割ることによって得た。Cminの値は図１から外挿した。
【０１２２】
結果を下記の表２に示す：
【表２】
2007535557.tif 000003
【０１２３】
図１および表２に示すように、メトフォルミンXT製剤の単回投与は、実質的に同じ用量のGLUCOPHAGE（二等分した用量として、一方は投与間隔の初めに、もう一方は12時間後に投与する）よりも高い血漿中の平均変動指数を与える。
【０１２４】
試験２
試験２の試験計画は、製剤および用量（この第２の試験において、実施例１にしたがって調製されたメトフォルミンXTについては、4 x 500mgを１日１回、総用量2000mgであり、GLUCOPHAGEについては、2 x 500mgを1日２回、総用量2000mgである）以外は試験１と同じである。この試験において、12人の健康な被験者（男性5人と女性7人）はランダム化され、治療を受け、試験を完了した。本試験から得られた平均血漿濃度-時間プロファイルおよびメトフォルミン薬物動態パラメーターの平均値を図２および表３に示す。
【０１２５】
図２および表３に示すように、メトフォルミンXT製剤（500mg）を夕食後ただちに投与する場合、この製剤のGLUCOPHAGEに対する相対的バイオアベイラビリティはほぼ100％であり、さらに平均Cmax値はほぼ同じである。しかしながら、朝食の直後に投与した場合、メトフォルミンXTの相対的バイオアベイラビリティはおよそ80％である。長期プロファイルは、夕食直後にメトフォルミンXTを投与した後のメトフォルミンの、GLUCOPHAGEより遅いTmaxおよび同様のCmaxとともに、メトフォルミンがin vivoで持続的に放出されることを示した（図２）。
【表３】
2007535557.tif 000004
【０１２６】
試験２の結果を用いて、試験１で使用した計算にしたがって製剤の変動度を概算した（図２を用いて、Cminの外挿値を得た）。
【０１２７】
結果を下記の表４に示す：
【表４】
2007535557.tif 000005
【０１２８】
図２および表４に示すように、メトフォルミンXT製剤の単回投与は、二等分した用量として、一方は投与間隔の初めに、もう一方は12時間後に投与される、同じ用量のGLUCOPHAGEよりも、高い血漿中の平均変動指数をもたらす。
【０１２９】
試験３
試験３において、複数回投与、非盲検、一期の試験を行い、試験２で使用した500mgメトフォルミンXT製剤の短期許容性（耐薬性）および定常状態の薬物動態を評価した。この試験において、8人の健康な被験者（男女各４人）は無作為化され、14日間、夕食の直後の午後6:00頃に2000mgのメトフォルミンXT（4 x 500mg錠）の投与を受けた。
【０１３０】
血液サンプルは、それぞれの被験者から、第１日の最初の投与の0時間（投与前）、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、および24時間後に採取し、第14日の最後の投与の0時間（投与前）、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、38、および48時間後に採取した。血液サンプルはまた、第10-13日の投与直前にも各被験者から採取した。尿サンプルも下記の時間間隔で、各被験者から採取した：初回投与の6時間前；最初の投与の0-6、6-12および12-24時間後；ならびに最後の投与の0-6、6-12、12-24および24-48時間後。
【０１３１】
メトフォルミンの平均血漿プロファイル、および薬物動態パラメーターを以下の表５に示す：
【表５】
2007535557.tif 000006
【０１３２】
メトフォルミンXT、4 x 500mg、１日１回、14日間の経口投与後、8人の健康な被験者において第１日の投与と第14日の投与との間でメトフォルミンの血漿濃度-時間プロファイルに相違はほとんど、もしくはまったくなかった（図３）。平均すると、メトフォルミンのトラフ血漿濃度は、第10-14日では188.8から205.1 ng/mlの範囲でほとんど一定であり、そのことから、メトフォルミンの定常状態は、速やかに達成されたことがわかる。平均蓄積比が1.01であったことは、メトフォルミンXTの１日１回投与法が蓄積を生じないことを示す。
【０１３３】
メトフォルミンXTを単回投与（4 x 500mg）で、経口投与した後、用量の約31％が最初の24時間以内に尿中に排泄された。平均すると、メトフォルミンの腎クリアランスは366ml/分であった。メトフォルミンXT、4 x 500mgを１日１回で複数回投与した後、やや高い腎クリアランス（454ml/分）が認められた。
【０１３４】
胃腸症状（下痢、悪心、嘔吐、腹部膨満、鼓腸、および食欲不振）が、GLUCOPHAGEのもっとも一般的な副作用である。対照臨床試験において、GLUCOPHAGEは、治療にならない低用量からはじめて、徐々に高用量へと漸増させた。こうした段階的な増量にもかかわらず、GLUCOPHAGEは、患者の約4％において、胃腸の反応のために中止された。対照的に、複数回投与試験において、１日１回夕食時に2000mgの治療上有効な初期用量から始めたメトフォルミンXTは、すべての健康な被験者によって十分受け入れられた。下痢および悪心が、メトフォルミンXTに関連する可能性の高い、あるいはその疑いのある、もっとも一般的な胃腸の反応である。しかしながら、これらの反応は軽度もしくは中程度であった。このことは、GLUCOPHAGEに要求される、治療にならない用量からゆっくりと漸増する方法を用いるのではなく、メトフォルミン治療を有効な用量で開始できる可能性があることを示唆する。
【０１３５】
試験４
試験４は、NIDDM患者に複数回投与治療を行った後、メトフォルミンXTの安全性、許容性、薬物動態、および薬力学を、GLUCOPHAGEと比較して評価するためにデザインされた試験であった。実施例３にしたがって調製されたメトフォルミンXT錠を、この試験に使用した。この試験は、単一施設でのランダム化された二元クロスオーバー試験で行った。少なくとも12週間にわたって、1000から2550mg/日までの用量のGLUCOPHAGEを継続して服用中である、全部で24人のNIDDM患者をこの試験のために選択した。治療試験のために、ランダム化の前に、少なくとも3週間の前治療期間をおいた。前治療期間の初めに、全患者は、GLUCOPHAGEを除いた、すべての他の血糖降下薬の摂取を中止し、GLUCOPHAGEの用量は、1000mg、1日2回（朝食時および夕食時）に調整した。前治療期間後、治療期間Iを開始し、4週間続けた。期間Iの間に、全部で12人の患者は、ランダム化され、2錠の1000mgメトフォルミンXT錠を１日１回（夕食後すぐに）午後6:00頃に投与され、12人はランダム化されて、1錠の1000mg GLUCOPHAGE錠を１日２回（朝食および夕食とともに）投与された。期間Iの直後に、それぞれの患者を、II期4週間にわたる、もう一方の薬物治療に切りかえた。２つの治療期間の間にウォッシュアウト期間は置かなかった。
【０１３６】
血漿メトフォルミン濃度は、I期およびII期の終わりに、24時間にわたって、次のように測定した：投与の直前、ならびに夕方の投与の1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、15、16、17、18、19、20、22および24時間後。１人の被験者は、治療期間Iで2週間治療した後、個人的理由で試験から離脱したため、薬物動態データは23人の患者から得られた。
【０１３７】
メトフォルミンの平均血漿プロファイルおよび薬物動態パラメーターの値を、図４および表６に示す。図４および表６に示すように、メトフォルミンXTを夕食後ただちに投与したとき、定常状態でのGLUCOPHAGEに対するメトフォルミンXTのバイオアベイラビリティは、100％に近い。夕食時のメトフォルミンXTの用量は、GLUCOPHAGEの用量の2倍であるが、平均Cmaxの値は、わずかに32％高いだけであった。
【表６】
2007535557.tif 000007
【０１３８】
メトフォルミンXTを夕食後ただちに投与したとき、定常状態でのGLUCOPHAGEに対するメトフォルミンXTのバイオアベイラビリティは、100％に近い。しかしながら、メトフォルミンXTを朝食後ただちに投与したとき、対応するメトフォルミンXTの相対バイオアベイラビリティは、約80％であった。夕食後もしくは朝食後１日１回投与されるメトフォルミンXT、2000mgの安全性プロファイルは、１日２回投与される同用量のGLUCOPHAGEの安全性に匹敵するものであった。夕食後１日１回投与されるメトフォルミンXT、2000mgの有効性プロファイルは、１日２回投与される同用量のGLUCOPHAGEの有効性と同様であった。しかしながら、朝食後１日１回投与されるメトフォルミンXT、2000mgの有効性は、１日２回投与されるGLUCOPHAGEの有効性に匹敵するようでもあり、あるいはわずかに低いようでもあった。
【０１３９】
試験５
本明細書で与えられる実施例にしたがって製造されたメトフォルミンの持続放出製剤（ER）の、薬物動態および用量-曝露関係を、24人の健康な男性被験者において、ランダム化された単回投与のクロスオーバー試験で検討した。各試験期間中に、被験者は、1000、1500、2000もしくは2500mgメトフォルミンを含む、ランダムに割り当てられた用量の投与を受けた。血液サンプルは、薬物動態解析および上記投薬量に関する用量-比例性の評価のために、投与後0から72時間まで定期的に採取された。用量グループ間の複数の対(pairwise)比較は、用量を標準化したCmax、AUC0-72hr、およびAUC∞に関して有意であった（p<0.05）が、用量範囲の全域にわたる差異の大きさは、AUC0-72hrおよびAUC∞については＜20％、Cmaxについては≦30％であった。この結果は、約1000から約2500mgまでのメトフォルミン持続放出製剤によるメトフォルミン曝露の一貫した予測可能な増加を示す。
【０１４０】
メトフォルミンは、２型インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の治療に広く使用されてきた。即時放出（immediate-release: IR）メトフォルミンは、典型的には、胃腸の副作用を最小限とするために、分割投与で食事とともに投与される（Dunn CJ, Peters DH. Metformin: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-depended diabetes mellitus. Drugs 1995; 49:721-749、ならびにScheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5):359-371）。
【０１４１】
500mgの経口投与は、典型的には約50％のバイオアベイラビリティをもたらし、500mgを超える高用量を投与した後よりも500mgを投与した後に、比例してより多くの薬物が吸収される（Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5):359-371、ならびにpentikainen PJ, Neuvonen PJ, およびPenttila A. Pharmacokinetics of metformin after intravenous and oral administration to man. Eur J Clin Phamecol 1979; 16:195-202）。
【０１４２】
材料および方法
単回投与、非盲検、ランダム化された４期クロスオーバー試験を、健康な男性志願者に対する選択／除外基準に基づいてこの試験に登録された24人の被験者について、実施した。被験者は、指定された順序にしたがって、順不同で、次の４通りのメトフォルミン用量の投与を受けた：1000mg（1 x 1000mg錠）、1500mg（1 x 1000mg＋1 x 500mg錠）、2000mg（2 x 1000mg錠）、および2500mg（2 x 1000mg＋1 x 500mg錠）。500mg錠は実施例１にしたがって調製し、1000mg錠は実施例３にしたがって調製した。それぞれの投薬は、7日間のウォッシュアウト期間の間隔をおいた。投薬は、標準化された夕食の直後に、240mlの常温の水を用いて行った。
【０１４３】
血漿中のメトフォルミン濃度を定量するために、0時間（投与前）、投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、38、48、および72時間の時点で、血液サンプル（10ml）をヘパリン添加Vacutainer採血管に採取した。紫外検出による高速液体クロマトグラフ（HPLC）分析を用いて、血漿サンプルをアッセイした。メトフォルミンの標準曲線は、10から2500 ng/mlまでの範囲をカバーした；定量の下限（LOQ）は10 ng/mlであった。品質管理基準（25, 160,および1600ng/ml）およびLOQを用いて、検証時に日間および日内アッセイ精度および正確さを評価した。日間アッセイ変動係数（精度）は4.82から8.23％までの範囲であり、理論上からの相違パーセント（正確さ）は−2.08から2.72％であったが、日内精度は6.16から9.56％の範囲にあり、正確さは−17.7(LOQ)から5.76％であった。
【０１４４】
メトフォルミンの薬物動態パラメーターには、観察される最高濃度（Cmax）、Cmaxとなる時間（Tmax）、遅延時間（Tlag）、および血中濃度-時間曲線下面積（AUC）がある。AUCは、0時間から72時間まで、直線台形ルールを用いて算出される(AUC0-72hr)。0時間から無限大までのAUCは、AUC0-tおよびC(t)/keの和に等しいが、このC(t)は72時間時点の血漿濃度であり、keは最終消失速度定数である。最終消失半減期（t1/2）は、ln(2)/keとして計算され、keは、ln-濃度-時間曲線の終末部分の線形回帰から決定された。
【０１４５】
薬物動態および安全性データに関する概要統計表が作成された。用量比例性は、統計モデルを用いて用量標準化された薬物動態パラメーターを比較することによって評価したが、こうしたパラメーターには、期間、用量および投与順序に関する変数、ならびにAUCもしくはCmaxと用量の線形回帰分析を含めた。
【０１４６】
結果
安全性評価に登録し選択された24人の健康な男性のうち、23人の被験者（96％）が試験を最後まで行い、薬物動態および用量比例性評価に加わった。１人の被験者は個人的な理由から同意を取り消した。
【０１４７】
試験の過程で、重大な有害事象はなかった。治療に関連する可能性があると考えられる、9件の治療中に発生した徴候もしくは症状（TESS）が見られた。
【０１４８】
血漿メトフォルミン濃度-時間プロファイルは、それぞれの用量レベルで、各々の被験者（n=23）について測定された。平均(±SD)メトフォルミン薬物動態パラメーターを表７にまとめて示す。大部分の被験者において、AUC0-72hrからAUC∞への外挿は5％未満であって、信頼性のあるAUC∞の推定値をもたらした。用量比例性は、下記の表７の薬物動態パラメーターの一部によって説明される：
【表７】
2007535557.tif 000008
【０１４９】
用量間の対比較はすべて、用量標準化されたCmax、AUC0-72hrおよびAUC∞について有意であった（p＜0.05）が、ただし最高用量の２つの間での比較は除く。用量範囲にわたる差異の大きさは、平均して、Cmaxについては≦30％、ならびにAUC0-72hrおよびAUC∞についてはいずれも＜20％であった。Tmaxおよび半減期（t1/2）などの、モデルに依存しない薬物動態パラメーターには、用量の間で、検出可能な差異はなかった。４つの治療の平均値の線形回帰の結果、決定係数（r2）はCmax、AUC0-72hrおよびAUC∞について＞0.99となり、ゼロからの偏差は３つのパラメーターのすべてについて有意であった（p＜0.05）。AUC∞に関する線形回帰を図９に示す。
【０１５０】
曝露の相当なオーバーラップが認められたが、Cmax、AUC0-72hrおよびAUC∞によって示されるように、予測可能で一貫した、用量に伴うメトフォルミン曝露の増加が見られた。用量-曝露の関係は、AUC∞（図９）について特に注目すべきであり、1500、2000および2500mgの用量に関する最小２乗平均（LSM）はいずれも、1000mgに用量標準化した値の20％以内に含まれた（表７）。
【０１５１】
メトフォルミンの薬物動態特性は、静脈内および経口水溶液、急速に溶解する錠剤、ならびに放出調節製剤などの、さまざまな製剤を用いて調べられてきた（Karttunen P, Unsitupa M, およびLamminsivu U. The pharmacokinetics of metformin: a comparison of the properties of a rapid-release and a sustained-release preparation. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983；21:31-36; Pentikainen PJ. Bioavailability of metformin: comparison of solution, rapidly dissolving tablet, and three sustained-release products. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986; 24:213-220; ならびにScheenおよびPentikainen、前掲）。概して、メトフォルミンの薬物動態の特徴は、急速な排泄と併せて、ゆっくりで不完全な吸収（40-60％）である。メトフォルミンの即時放出剤形を投与して6時間以内に経口吸収は完了すると推定されたが、500mgより高用量では用量-比例性がないことから、飽和性の吸収プロセスが関与している可能性が示唆され、こうしたことは高用量の経口吸収を著しく制限する可能性がある（ScheenおよびPentikainen、前掲、ならびにNoel M. Kinetic study of normal and sustained-release dosage forms of metformin in normal subjects. Res Clin For 1979; 1:35-45）。
【０１５２】
最新の研究において、Andrxにより開発された持続放出錠は、メトフォルミンのバイオアベイラビリティがこうした高用量で損なわれる証拠を何も示さなかった。それどころか、用量の増加とともに、一貫した予測可能な、用量に伴うメトフォルミン曝露の増加が認められた。したがって、本試験の結果は、腸の大部分がメトフォルミンの吸収に関与することができるという、以前の試験から得られた主張を支持すると考えられる（Scheen, 前掲、ならびにVidon N, Chaussade S, Noel Mら、Metformin in the digestive tract. Diabetes Res Clin Pract 1988; 4:223-229）。この試験は、メトフォルミンの持続放出製剤で、500mgを超える用量範囲において、特に約1000から約2500mgまでの用量で、予測可能で一貫した、用量に伴うメトフォルミン曝露の増加が認められることを示した。
【０１５３】
試験６
4週間の治療期間が2回組み込まれた、第II相、単一施設、二元クロスオーバー比較試験を実施して、本明細書の実施例により製造された持続放出メトフォルミン（ERM）の許容性、薬物動態および薬力学（HbA1c、血漿インスリン濃度および24時間血漿グルコース濃度）を、市販の即時放出メトフォルミン（IRM）と比較して評価した。患者はランダム化され、午後6:00に夕食とともに2000mg ERM投与、または午前8:00に朝食とともに1000mg IRMおよび午後6:00に夕食とともに1000mg IRM投与のいずれか一方を受け、その後、もう一方の治療に切りかえた。メトフォルミン平均±SD AUC0-24hr（ng・hr/ml）は、ERMについては26811±7055であり、IRMについては27371±5781であった。HbA1cについては、ERMとIRMの間に有意な差がなかった。ERMは、IRMと比べて、かなり低い空腹時血漿インスリンレベル（p＜0.05）をもたらし、また午後6:00から午前6:00までの間、より低い血漿グルコースレベルを維持した。夕食時に投与されたERMは、数値的に、インスリンレベルを減少させた。
【０１５４】
血糖降下薬メトフォルミンは、即時放出型（IR）およびERメトフォルミン錠（Glucophage(登録商標)/Glucophage XR-Bristol-Meyers Squibb, Princeton, NJ）として市販されている。糖尿病の高血糖をメトフォルミンで管理する決まった用法は存在しない。IR錠の通常開始用量は、500mg錠１錠を１日２回であり、または850mg錠１錠が食事とともに１日１回与えられ、それから１日当たり最高2500-2550mgまでの治療上有効な量まで、１日２回投与もしくは１日３回投与に分けて、漸増される。現行のER製剤（500mgおよび750mg錠として入手可能）は、１日１回500mgから始め、１日１回2000mgほどの最大用量まで漸増される。効力が達成されない場合は、一般的に、１日２回に分けた用量として最大用量（2000mg）で投与することが推奨される。
【０１５５】
メトフォルミンの使用に伴うもっとも一般的な有害事象は、事実上、食欲不振、悪心、嘔吐および下痢などの胃腸に関するものである。こうした有害事象は、開始用量および／または維持用量を減少させる、食事とともに薬物を服用する、または持続放出型剤形を使用する、のいずれかによってある程度回避することができる（Schein & Pentikan、前掲）。
【０１５６】
この試験の目的は、下記を評価することであった：
1) ２型糖尿病患者を４週間治療した後、ERMの薬力学（PD）および有効性をIRMと比較する、
2) ２型糖尿病患者を４週間治療した後、ERMの薬物動態（PK）をIRMと比較する、
3) ２型糖尿病患者において、ERMの短期的安全性および許容性をIRMと比較する。
【０１５７】
試験計画
材料および方法
・患者は順不同で下記の治療を受けた：
1. 治療A：実施例３にしたがって調製された2000mgメトフォルミンXT,(2 x 1000mg)を夕食後ただちに投与する。  
2. 治療B：1000mg IRメトフォルミンを、朝食および夕食の直後に投与する。  
・試験の概要を表８に示す。この試験にはウォッシュアウト期間をおかなかった。  
【表８】
2007535557.tif 000009
【０１５８】
サンプル採取
・PKおよびPD評価のための血漿サンプルは5、9および13回目の来診で採取された。  
・血漿メトフォルミン濃度測定および血漿グルコースのためのサンプリング時間
・AUC0-24は下記の通りとした：投与直前、および午後6時の投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、15、16、17、18、19、20、22、および24時間時点。  
・空腹時血漿サンプルは、血漿インスリン、空腹時血漿グルコース、およびヘモグロビンA1cの測定のために、夕方の投与の約13時間後に採取した。
【０１５９】
安全性評価
・この試験中に評価した安全性に関する変数には、健康診断、心電図（ECG）もしくはバイタルサインの変化、有害事象の発生率および頻度、ならびに臨床検査値を含めた。
【０１６０】
薬物動態解析
・ヘパリン添加血漿サンプルは、紫外検出を用いた有効な高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法を使用して、メトフォルミンについて解析した。  
・濃度-時間プロファイルは個々の被験者について測定した。  
・PKパラメーターは、ノンコンパートメント解析およびWinNonlinバージョン1.1 (Pharsight-mountainview, CA)を用いて計算した。
【０１６１】
薬力学評価
・評価すべきPD変数は、下記のパラメーターのベースラインからの変化とした：グルコースAUC0-24、空腹時血漿グルコース（FPG）、ヘモグロビンA1c濃度、および空腹時血漿インスリン（FPI）濃度。
【０１６２】
統計分析
・主たる帰無仮説は、治療に差はないということであった。  
・標準クロスオーバーモデルによって、対数変換値および非変換値を用いて、治療間の、Cmax、AUC0-24、グルコースAUC0-24、FPG、ヘモグロビンA1cおよびFPIの比較を行った。
【０１６３】
患者集団
・24人の患者を治療群にランダムに割り付けた。１人の患者は個人的理由により試験から離脱し、期間Iを完了しなかった。ランダム割付した全患者（n=24）が、安全性分析には含まれており、試験を終了した23人の患者が、包括解析のPK/PD解析に含まれる。  
・男性10人、女性14人であった。大部分は白人であった（95.8％）。年齢幅は39から70歳であった。全体重および身長の平均はそれぞれ91.8kgおよび171.8cmであった。
【０１６４】
安全性
・治療に関連する可能性があると考えられる、試験治療下で発現した徴候および症状（TESS）は、重症度としては概ね軽度から中程度であった；しかしながら、１人の患者は重篤なTESSを経験した。この患者は、メトフォルミンXTを服用中、重症の下痢を起こしたが、解消された。この患者はこの試験を首尾よく終了した。  
・治療に関連すると考えられるTESSのうち7/24(29％)が、メトフォルミンXT治療に関するものであり（下痢、腹痛、痛み、高血圧、消化不良、および発疹）、1/24(4.3％)はIRメトフォルミンに関するものであった（消化不良）。
【０１６５】
薬物動態
薬物動態に関する結果は下記の表９に与えられる。  
・そのデータから作成された平均血漿濃度−時間曲線を図10に示した。  
【表９】
2007535557.tif 000010
【０１６６】
・メトフォルミンXTのCmaxは、IRメトフォルミンより有意に高かった（p＜0.05）。しかしながら、メトフォルミンXTのCmaxのこのような増加は、同用量のIRメトフォルミンから予想されるほど高くはなかった。  
・同様のメトフォルミン曝露（すなわちAUC）を伴う、より長いTmaxおよび用量に比例しないCmaxは、メトフォルミンXTの持続放出特性と一致する。  
・AUC0-24に関する最小二乗平均比率（メトフォルミンXT対IRメトフォルミン）（表９に示す）は、定常状態のもとでの全体的なメトフォルミン曝露に有意な差がないことを示した。
【０１６７】
薬力学
【表１０】
2007535557.tif 000011
【０１６８】
２つの治療群の24時間血漿グルコースレベルの平均を図11に示す。
【０１６９】
空腹時血漿グルコース（FPG）、ヘモグロビンA1c、グルコースAUC0-24hおよび空腹時血漿インスリンレベルに対する２つの治療（メトフォルミンXT対IRメトフォルミン）の効果を表10に示す。
【０１７０】
・グルコースAUC0-24h（p=0.291）または空腹時血漿グルコースレベル（p=0.154）の変化には、治療群の間で有意な差がなかった。  
・ヘモグロビンA1cにはベースラインから第４週までにごくわずかな変化があったが、それは統計的にも臨床的にも有意ではなかった。  
・空腹時血漿インスリンレベルは、ベースラインから第４週終了時までメトフォルミンXT治療に伴って1.3μIU/mlだけ減少し、IRメトフォルミン治療によって1.5μIU/mlだけ増加した。２つの治療群の間のこの差異は、臨床的には有意ではないが、統計学的には有意であった（p=0.012）。
【０１７１】
結論
・薬物動態解析は、メトフォルミンXT製剤の持続放出特性を確認した。  
・２型糖尿病患者は通常、絶対的インスリン欠乏ではなく相対的なインスリン欠乏状態であって、正常に見えるインスリンレベル、または高血糖の結果として上昇したインスリンレベルを有することもある。FPIは、インスリン抵抗性に対する代理マーカーとして利用されている。こうした患者における正常な／高いインスリンレベルはいくつかの原因によるとされてきた。持続する空腹時高血糖を代償するために基礎インスリンが過度に分泌されることが原因であると考えられる。他には、インスリンレベルの上昇もしくは高インスリン血は、NIDDM患者に見られる他の代謝系の異常、たとえば、高脂血症、線維素溶解の異常および高血圧に関連しているといわれている。この試験では、FPIの統計学的に有意な減少が明らかになった。しかしながら、これは臨床的には有意ではなく、このことは試験期間が短かったためである（各治療につき４週間）と考えられる。
【０１７２】
・治療群の間で血漿メトフォルミン濃度が異なるにもかかわらず、24時間の採取期間を通じて（12時間から24時間までがより顕著であるが）、血漿グルコース濃度は同じような傾向をたどるが、これは朝・昼食の消費および吸収、ならびにそれに伴う変動を反映している。メトフォルミンによる食後のコントロールは、グルコース全濃度（グルコースAUC0-24）により評価されるように、統計学的には、メトフォルミンXTとIRメトフォルミンとの間で類似しており、メトフォルミン濃度-時間プロファイルが異なっていても、食後のグルコースのコントロールは同様であることが示された。
【０１７３】
・個々の血漿メトフォルミン濃度の傾向をグルコースレベルに関連づけることは、限られた価値しかないが、血漿メトフォルミン濃度のAUCと、対応する血漿グルコースレベルのAUCから全曝露を調べることは、食事の消費および吸収に関連する変動性を考慮に入れる。血漿メトフォルミン濃度プロファイルおよび血漿グルコース濃度プロファイルのいずれにおいても、24時間の採取期間のAUCの間に有意な差異はなかった。
【０１７４】
・結論として、メトフォルミンXTおよびIRメトフォルミンはいずれも安全で、十分に許容されることが明らかになった。１日１回2000mgの用量で投与されるメトフォルミンXTは、1000mgで１日２回投与されるIRメトフォルミンと同様に血糖コントロールに有効であり、２型糖尿病患者において、空腹時血漿インスリンの、統計的に大きな減少を示した。
【０１７５】
試験７
この二重盲検、多施設、並行群、ランダム化試験は、患者115人（メトフォルミンXT 2000mg群に24人、XT 2500mg群に32人、即時放出メトフォルミン（IRM）2000mg群に33人、およびIRM 2500mg群に26人）においてメトフォルミンXT１日１回の有効性および許容性を、即時放出メトフォルミン（IRM）１日２回と比較した。患者は6ヶ月間治療した。主要な有効性変数は、エンドポイントでのベースラインからの平均HbA1c変化であった。HbA1cの平均変化は、XTについては0.19％(p=0.3027)であり、IRMについては0.33％(p=0.00218)であった。2500mg投与群では、ヘモグロビンA1cの変化は、XT群については−0.02％であり、IRM群については0.61％であった。下痢および悪心が、もっともよく見られる、治験薬に関連した、治療中に発生した徴候もしくは症状であったが、こうしたことは群の間で統計的に有意な差ではなかった。
【０１７６】
この試験に使用されたメトフォルミンの持続放出製剤は、実施例１および３にしたがって、500mg錠および1000mg錠として製造された。夕食とともに１日１回投与される1000mgから2500mgまでの用量範囲で検討された。
【０１７７】
下記はメトフォルミンXTに関するもう一つの第III相試験であり、2000mgおよび2500mgの１日用量で、２型糖尿病患者（メトフォルミン投与を受けたことのない患者を含む）の安全性および許容性データを集めるために行われた。
【０１７８】
この試験の主目的は、NIDDM患者において、６ヶ月の治療期間にわたって、１日１回2000mgおよび2500mgのメトフォルミンXTの許容性および安全性を、１日２回同用量のIRM（Glucophage(登録商標)）と比較することであった。副次的な目的は、６ヶ月の治療期間にわたって、治療の有効性を評価することであった。
【０１７９】
材料および方法
試験計画
・この試験は、２型糖尿病患者における第III相、二重盲検、ダブルダミー、多施設、ランダム化、並行群間比較試験であって、これらの患者は血糖降下薬による治療を受けていたが、必ずしもメトフォルミンを含まない。
【０１８０】
・２つの第III相プロトコルで、各群に少なくとも100人の患者を得るために、患者は2000mg群もしくは2500mg群に割り付けられた。用量割付（2000mgもしくは2500mg）の一連のリストを各施設に送った。その後患者はランダム化され、メトフォルミンXTもしくはIRMのいずれか一方による治療を受けた。
【０１８１】
・試験の概要は下記の表１１に与えられる。  
【表１１】
2007535557.tif 000012
【０１８２】
・被験者は、割り当てられた用量および開始用量に応じて、2〜3週間かけて500mgづつ漸増した。
【０１８３】
抗糖尿病薬
・併用薬剤は継続し、または来診2-4までに調整してプロトコル主導のメトフォルミン投与を可能にした後、来診5-9までそのまま一定とした。
【０１８４】
安全性評価
・健康診断、12誘導心電図（ECG）およびバイタルサインを、スクリーニング時および来診９の際に実施し、スクリーニングからの何らかの変化に注意した。  
・有害事象、ならびに治療中に発生した徴候および症状（TESS）を記録した。
【０１８５】
有効性評価
・空腹時血漿グルコース（FPG）を測定するために空腹時血液サンプルを、すべての来診時に採取した。  
・ヘモグロビンA1c濃度は、夜間絶食後の来診1、6および9の際に測定した。  
・ベースラインFPGは、来診１および２のFPG値の平均とする。  
・ベースラインヘモグロビンA1c、体重およびBMIは、来診２の時の値とする。  
・エンドポイントは、試験薬剤の最終投与後３日までに（空腹条件下で）得られた最終測定値とした。
【０１８６】
有効性変数
・来診3-9およびエンドポイントでの空腹時血漿グルコース（FPG）の、ベースラインからの変化。  
・来診6、9およびエンドポイントでのヘモグロビンA1cの、ベースラインからの変化。  
・来診9およびエンドポイントでの体重およびBMIの、ベースラインからの変化。
【０１８７】
患者集団
・115人の被験者を治療群にランダム割り付けした（56人はメトフォルミンXT(持続放出)の投与を受け、59人は即時放出メトフォルミン（IRM）の投与を受けた）。83人の被験者が試験を終了した。113人は、ランダム化後、少なくとも１つの安全性観察はあったので、安全集団に含めた。112人の被験者は、少なくとも１回のベースライン有効性測定および少なくとも１回のベースライン後の有効性測定を行い、包括解析集団に含まれた。  
・平均（±SD）年齢、体重およびBMIは、ベースラインで55.3±10歳、92.6±17.1kgおよび31.0±4.6kg/m2であった。  
・115人の患者のうち26人（22.6％）は、メトフォルミンの投与を受けたことがなく、治験開始以前にメトフォルミンへの曝露はなかった。89人（77.4％）の患者は以前メトフォルミン／Glucophageへの曝露があった。
【０１８８】
ランダム化後の併用薬剤
・経口血糖降下薬は、試験時に、メトフォルミンXT群では38/56(67.9％)の患者によって、およびIRM群では46/59(78.0％)の患者によって使用された。  
・インスリンおよび類似薬は、試験中、メトフォルミンXT群では8/56(14.3％)の患者によって、およびIRM群では9/59(15.3％)の患者によって使用された。
【０１８９】
安全性
・この試験中に、メトフォルミンXT群では43/54(79.6％)、およびIRM群では39/59(66.1％)の患者が少なくとも１つのTESSを経験した。  
・メトフォルミンXT群に属する1/54の患者は、試験の過程で急性冠動脈不全により死亡した。これは、試験治療とは無関係であると考えられた。
【０１９０】
・全部で9/113の患者に重篤な有害事象（SAE）のあることが報告された：メトフォルミンXT群では4/54、およびIRM群では5/59。これらのTESS事象は、IRM群の１人の患者の下痢以外はいずれも、試験薬物に関係しないと治験担当者は判断したが、このIRM群の患者は試験薬物に関係する可能性があるとみなされた。この患者は試験を最後まで行った。
【０１９１】
・メトフォルミンXTおよびIRMにランダム割り付けされた、それぞれ56人中15人（26.8％）および17/59（28.8％）人の患者は、ランダム割付後中止した。これらのうち、9人の患者（メトフォルミンXT群の3/56、およびIRM群の6/59）は、治療中に発生した有害事象のために途中で離脱した。こうした事象には、メトフォルミンXT群では腹痛、冠動脈疾患、および低血糖があり、IRM群では傾眠、狭心症、食欲不振、下痢、消化不良、血小板減少、および低血糖が含まれた。これらの9人のうち、メトフォルミンXT群の2人、およびIRM群の4人は、治験薬に関連すると考えられた。
【０１９２】
・安全性集団の患者のうち、メトフォルミンXT群の患者14/54(25.9％)人、およびIRM群の患者15/59(25.4％)人は、治験担当者が治験薬に関係していると考えるTESSを経験した（表１３）。治験薬に関わると考えられる、最も多く見られる２つのTESS、下痢と悪心の発生は、カイ二乗から算定されるように、治療群の間で同程度であることが明らかになった（p=0.2913）。
【０１９３】
・SAEは113人中5人の患者で報告された（5 SAE）：メトフォルミンXT群では4/54人（4 SAE）、およびIRM群では1/59人（1 SAE）。治験担当者は、SAEはすべて試験薬と関係ないと判断した。
【０１９４】
有効性
・効果がないため試験を中止した患者はいない。  
・全体を通しての服薬遵守率は、メトフォルミンXT群で被験者の94.3％、IRM群で患者の95.4％であった。  
・表12は、割り当てられた用量による、エンドポイントでの、ベースラインからのヘモグロビンA1c(％)の変化を記載する。
【表１２】
2007535557.tif 000013
【０１９５】
・エンドポイントでのベースラインからのFPGの平均的変化は、メトフォルミンXT群については13.9mg/dl[0.76mmol/l]であり、IRM群については13.8mg/dl[0.76mmol/l]であった。エンドポイントでのベースラインからのこれらの変化は、統計的に有意であった（p=0.0201 メトフォルミンXT、p=0.0236 IRM）。図11は、ITT集団に関する、ベースラインからの時間経過したFPGの平均的変化を示す。
【０１９６】
・エンドポイントでのベースラインからの体重の平均的変化は、メトフォルミンXT群については0.5kgであり、IRM群については1.3kgであった。メトフォルミンXT群に関する体重変化は、統計的に有意ではなかったが（p=0.4079）、IRM群に関する変化は統計的に有意であった（p=0.0007）。
【０１９７】
・エンドポイントでのベースラインからのBMIの平均的変化は、メトフォルミンXT群については0.2kg/m2であり、IRM群については0.5kg/m2であった。メトフォルミンXT群に関するBMIの変化は、統計的に有意ではなかったが（p=0.2741）、IRM群に関する変化は統計的に有意であった（p=0.0023）。
【０１９８】
・両群とも、多数の患者が治験薬に関連した胃腸のTESSを経験したが、こうした症状の中で下痢と悪心が、２つのもっとも一般的な事象であった。治療群の間で、統計的に類似していることが明らかになったが、下痢の頻度はメトフォルミンXT群およびIRM群の患者の、それぞれ14.8％および8.5％であり、悪心の頻度はメトフォルミンXT群およびIRM群の患者の、それぞれ5.6％および6.8％であった。治験薬に関連した胃腸TESSの比較的高い発生率は、メトフォルミンの予想された影響であり、IRM.1の添付文書中に報告された発生率と類似していた。
【０１９９】
・治験薬に関連したTESSの数には、治療群の間で意味のある差異はなかった。もっとも頻繁に治験担当者によって確定された、治験薬に関わる有害事象は、下痢および悪心であった。
【０２００】
・メトフォルミンXTおよびIRMはいずれも安全で、十分に許容された。SAEおよび／または不都合な脱落（ADO）を示した患者の数は、治療群の間で同様であった。AE、SAEおよびADOのパターンは、２つの高用量の治療群のいずれにおいても高用量のメトフォルミンについて新しい知見をまったく示唆しなかった。IRMと比較してメトフォルミンXTの高用量（2000mgおよび2500mg）で臨床的に有意な安全性の差異はなかった。
【０２０１】
・この試験では主として許容性および安全性をメトフォルミンXTとIRMとの間で比較したが、しかしながら、有効性の解析も行った。
【０２０２】
・Fortamet（メトフォルミンの１日１回投与製剤）群の２つの用量、およびIRメトフォルミンの低い方の用量（2000mg）は、ベースラインからまったく変化を示さなかった（p＞0.05）。2500mg Glucophage群における統計的に有意な増加は、IRM1に関する用量比例性の欠如のためであると考えられるが、Fortametは、予測可能で一貫した用量に伴う曝露の増加を示すことが報告された。４つの同様な平均変化パーセントが、メトフォルミンXTおよびIRMでFP、体重、およびBMIについて観察された。
【０２０３】
・本試験の全体としての結論は、１日１回投与される2000mgもしくは2500mgのメトフォルミンXTによる治療が、２型糖尿病患者において１日２回投与される2000mgもしくは2500mgのIRMによる治療と比較して、同様の有効性および安全性プロファイルを与えることを示した。
【表１３】
2007535557.tif 000014
【０２０４】
本発明を説明する目的で、本発明の好ましい態様および他の態様を述べてきたが、当業者には、開示された実施形態の変更に思い至ることが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の実施形態、ならびに本発明の精神および範囲から逸脱しないその変更をすべて網羅するものとする。
【０２０５】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第60/566,491号（出願日2004年4月29日）の優先権を主張するものであるが、また2000年11月3日出願の米国特許出願第09/705,630号（現在では米国特許第6,866,866号）の継続出願である2004年3月9日出願の米国特許出願第10/796,411号の一部継続出願でもあり、前記出願のすべての開示内容は参考として本明細書に含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２０６】
【図１】臨床試験２について、GLUCOPHAGE(登録商標)に対する、実施例２のメトフォルミンXT製剤の相対バイオアベイラビリティを示すグラフである。
【図２】臨床試験３について、GLUCOPHAGE(登録商標)に対する、実施例１のメトフォルミンXT製剤（500mg）の相対バイオアベイラビリティを示すグラフである。
【図３】臨床試験４に関して、実施例１のメトフォルミンXT製剤を14日間１日１回4 x 500mg経口投与した後、第１日投与と第14日投与との間の、８人の健康な被験者におけるメトフォルミンの血漿濃度-時間プロファイルの相違を示すグラフである。
【図４】臨床試験５について、実施例３のメトフォルミンXT製剤の平均血漿プロファイルおよび薬物動態パラメーターの値を示すグラフである。
【図５】臨床試験５について、実施例３のメトフォルミンXT製剤およびGLUCOPHAGE(登録商標)で４週間治療した後の平均血漿グルコース濃度-時間プロファイルを示すグラフである。
【図６】本発明の実施例１の制御放出メトフォルミン製剤500mgの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図７】本発明の実施例２の制御放出メトフォルミン製剤850mgの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図８】本発明の実施例３の制御放出メトフォルミン製剤1000mgの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図９】平均（SD）持続放出メトフォルミンAUC0-∞と用量との関係を示すグラフである。
【図１０】メトフォルミンの平均血漿濃度を時間に対して示すグラフである。
【図１１】平均血漿グルコース濃度を時間に対して示すグラフである。
【図１】
2007535557.tif 000015
【図２】
2007535557.tif 000016
【図３】
2007535557.tif 000017
【図４】
2007535557.tif 000018
【図５】
2007535557.tif 000019
【図６】
2007535557.tif 000020
【図７】
2007535557.tif 000021
【図８】
2007535557.tif 000022
【図９】
2007535557.tif 000023
【図１０】
2007535557.tif 000024
【図１１】
2007535557.tif 000025
【国際調査報告】
2007535557.tif 000026