(57)【要約】  本発明は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せおよびその薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、ならびに疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛および侵害受容性疼痛の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを含む組合せ。
【請求項２】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール、
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル、
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］２−ピリジニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル、
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（２−｛４−［４−（４−エトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−アミノ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルおよび
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項４】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
α２δリガンドがガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンならびにその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
α２δリガンドがガバペンチンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
α２δリガンドがプレガバリンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
α２δリガンドが（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
α２δリガンドが（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０】
α２δリガンドが（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ、および好適な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ、および好適な担体、希釈剤または賦形剤を含む、疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の医薬組成物。
【請求項１３】
薬物として使用される、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せ。
【請求項１４】
疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の薬物の製造における、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用。
【請求項１５】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛が炎症性疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを組合せで、同時、順次または個別投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
疼痛が炎症性疼痛である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せに関する。本発明はまた、疼痛治療用の薬物を製造するための、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用に関する。本発明はまた、有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用による疼痛の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α２δ受容体リガンドとは、ヒトのカルシウムチャネルα２δサブユニットの任意のサブタイプに結合する任意の分子である。カルシウムチャネルα２δサブユニットは、文献に記載されている多くの受容体サブタイプを含む（例えばＮ．Ｓ．Ｇｅｅ，Ｊ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎ，Ｖ．Ｕ．Ｄｉｓｓａｎａｙａｋｅ，Ｊ．Ｏｆｆｏｒｄ，Ｒ．Ｔｈｕｒｌｏｗ，ａｎｄ  Ｇ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ，Ｊ−Ｂｉｏｌ−Ｃｈｅｍ  ２７１（１０）：５７６８−７６，１９９６，（ｔｙｐｅ  １）；Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈａｎｇ，Ｗ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｚ．Ｌｉ，ａｎｄ  Ｔ−Ｚ．Ｓｕ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８４（１）：３５−４３，２００１，（ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３）；Ｅ．Ｍａｒａｉｓ，Ｎ．Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９（５）：１２４３−１２４８，２００１．（ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３）；およびＮ．Ｑｉｎ，Ｓ．Ｙａｇｅｌ，Ｍ．Ｌ．Ｍｏｍｐｌａｉｓｉｒ，Ｅ．Ｅ．Ｃｏｄｄ，ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｄ’Ａｎｄｒｅａ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２（３）：４８５−４９６，２００２，（ｔｙｐｅ  ４））。α２δ受容体リガンドはＧＡＢＡ類似体としても知られている場合がある。
【０００３】
α２δリガンドは、てんかんおよび疼痛を含む多くの徴候の治療用として記載されている。
【０００４】
プロスタグランジンは、炎症に関連する疼痛、熱および他の症状を媒介する。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症条件で検出される主要なエイコサノイドである。また、プロスタグランジンＥ２は、痛覚過敏、子宮収縮、蠕動、覚醒、胃酸分泌抑制、血圧変動、血小板機能、骨代謝、血管形成などの様々な生理および／または病理条件にも関与している。
【０００５】
異なる薬理作用を示す４つのＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）がクローニングされた。ｃＡＭＰ産生を刺激するＧｓ結合受容体であるＥＰ４サブタイプは様々な組織内に分布しており、ＰＧＥ２が媒介する生物現象で主要な役割を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
同時、順次または個別投与されるＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを用いる併用療法により、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛または内臓痛の治療が改善されることがわかった。有利には、ＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドは相乗作用して疼痛を制御することができる。この相乗作用により各化合物の所要量が減少するため、副作用が低減し、化合物の臨床的有用性が向上する。
【０００８】
したがって、本発明は、第１の態様として、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せを提供する。
【０００９】
本発明はさらに、疼痛を治療するための、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せを提供する。
【００１０】
本発明はさらに、疼痛治療用の薬物を製造するための、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用による疼痛の治療方法を提供する。
【００１２】
最もよく知られているα２δリガンドであるガバペンチン（ニューロンチン（登録商標））、１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸は、ＵＳ４０２４１７５を含むパテントファミリーの文献に初めて記載された。この化合物はてんかんおよび神経因性疼痛の治療用に認可されている。
【００１３】
第２のα２δリガンド、プレガバリン、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸は、てんかん治療に有用な抗痙攣治療薬として欧州特許出願公開番号ＥＰ０６４１３３０に、疼痛治療用としてＥＰ０９３４０６１に記載されている。
【００１４】
さらなる好適なα２δリガンドは以下の文献に記載されている。
【００１５】
国際特許出願公開番号ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８では、下記式の一連の新規二環式アミノ酸、その薬学的に許容できる塩、およびそのプロドラッグが記載されている。
【００１６】
【化１】
2007533723.tif 000002
【００１７】
（式中、ｎは１〜４の整数である。）立体中心がある場合、各中心は独立にＲまたはＳであることができ、好ましい化合物はｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−０２／８５８３９では、疼痛を含む多くの徴候の治療に使用される、下記式のα２δリガンドが記載されている。
【００１９】
【化２】
2007533723.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨ、炭素数１〜６の直鎖または分岐アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルからそれぞれ独立に選択され、但し、式（ＸＶＩＩ）のトリシクロオクタン化合物の場合を除き、Ｒ１およびＲ２が同時に水素になることはない。）
【００２１】
国際特許出願公開番号ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７では、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００２２】
【化３】
2007533723.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ１は水素、または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は水素、または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ピリジル、ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル−Ｎ（Ｈ）−またはピリジル−Ｎ（Ｈ）−であり、前記アルキル部分はそれぞれ１〜５個のフッ素原子、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記フェニルおよび前記ピリジルならびに前記フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび前記ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのフェニルおよびピリジル部分は、それぞれクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は水素、または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。）
【００２４】
国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７では、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００２５】
【化４】
2007533723.tif 000005
【００２６】
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＹはＣＨ２または直接結合であり、あるいはＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、ＸはＣＨ２であり、
Ｒは３〜１２員シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、いずれの環も、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、パーフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、パーフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。）
【００２７】
本発明で使用されるα２δリガンドとしては例えば、ＵＳ４０２４１７５で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特にガバペンチン、ＥＰ６４１３３０で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特にプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１、ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩が挙げられ、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本発明の組合せに使用される好ましいα２δリガンドとしては、ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の組合せに使用されるさらなる好ましいα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにその薬学的に許容できる塩である。
【００３０】
本発明の組合せに使用される特に好ましいα２δリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００３１】
好適なＥＰ４受容体アンタゴニストは以下の文献に記載されている。
【００３２】
国際特許出願公開番号ＷＯ−Ａ−０２／３２９００では、下記式の一連の新規アリールまたはヘテロアリール縮合イミダゾール化合物およびその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００３３】
【化５】
2007533723.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＮ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立に選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｑ１−、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−であり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルはハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｃ３〜７シクロアルキル−、シアノ、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｑ１−Ｏ−、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｑ１−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｑ１−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｑ１−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、Ｑ１−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−またはＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−で置換されていてもよく、
Ｑ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１２員単環式または二環式芳香環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−で置換されていてもよく、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員単環式芳香環であり、前記５〜６員単環式芳香環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−およびＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−から選択される最大３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは、ハロ置換Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜７シクロアルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン、Ｃ１〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン、またはオキソ基もしくはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンであり、
ＷはＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＯＲ５または共有結合であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１２員単環式または二環式芳香環であり、前記５〜１２員単環式または二環式芳香環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｑ２−Ｏ−、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−またはＱ２−で置換されていてもよく、
Ｌはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｑ２−、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｑ２−Ｏ−、Ｑ２−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−であり、あるいは２つの隣接するＬ基が一緒になって、１個または（隣接していない）２個の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい３または４員のアルキレン鎖を形成してもよく、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ３およびＲ４はＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−またはＣ１〜４アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−であり、
Ｑ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１２員単環式もしくは二環式芳香環または５〜１２員三環式環であり、前記５〜１２員単環式もしくは二環式芳香環はハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−で置換されていてもよい。）
【００３５】
国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−０３／０８７０６１では、一連の新規ピラゾール化合物およびその薬学的に許容できる塩、またはそのような化合物の薬学的に許容できるエステルもしくはその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００３６】
【化６】
2007533723.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基であって炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ａは、炭素数６〜１０のアリール１基または原子数５〜７のヘテロアリール１基を表し、ヘテロアリール１基の前記原子のうち１〜４個は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立に選択され、
Ｂは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、
ＸはＮＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、酸素または硫黄を表し、
前記アリール基の炭素数は６〜１４であり、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員芳香族複素環基であり、
前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、下記定義の置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記アラルキル基は、少なくとも１個の上記定義のアリール基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記置換基αは、炭素数１〜６のアルキル基、上記定義のアリール基、上記定義のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ基、アルカノイルおよびアルキル部分の炭素数が１〜６のアルカノイルアミノアルキル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノまたはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスフォニル基、炭素数１〜６のアミノアルコキシ基、モノまたはジアルキルアミノアルコキシ基であって、アルキルおよびアルコキシ部分の炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基ならびにアミノスルホニル基からなる群から選択され、
但し、前記置換基αの前記アリール基および前記ヘテロアリール基はアリール基またはヘテロアリール基で置換されない。）
【００３８】
国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−０３／０８６３９０では、下記式の一連の新規イミダゾール化合物およびその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００３９】
【化７】
2007533723.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、あるいはＲ１およびＲ２基は一緒になって炭素数３〜６のアルキレン鎖を形成し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基を有するモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ａは、炭素数６〜１０のアリール１基または原子数５〜７のヘテロアリール１基を表し、ヘテロアリール１基の前記原子のうち１〜４個は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立に選択され、
Ｂは炭素数１〜６のアルキレン基を表し、
ＸはＮＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、酸素または硫黄を表し、
前記アリール基の炭素数は６〜１４であり、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員芳香族複素環基であり、
前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、下記定義の置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記アラルキル基は、少なくとも１個の上記定義のアリール基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記置換基αは、炭素数１〜６のアルキル基、上記定義のアリール基、上記定義のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ基、アルカノイルおよびアルキル部分の炭素数が１〜６のアルカノイルアミノアルキル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノまたはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアミノアルコキシ基、モノまたはジアルキルアミノアルコキシ基であって、アルキルおよびアルコキシ部分の炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基ならびにアミノスルホニル基からなる群から選択され、
但し、前記置換基αの前記アリール基および前記ヘテロアリール基はアリール基またはヘテロアリール基で置換されない。）
【００４１】
米国出願番号ＵＳ６０／５００１３１（本発明の出願日には公開されていない）では、下記式の一連の新規アリールまたはヘテロアリール縮合イミダゾール化合物およびその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００４２】
【化８】
2007533723.tif 000009
【００４３】
（式中、Ａはフェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂはアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅはフェニレン基を表し、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は独立に水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、あるいはＲ３およびＲ４基は一緒になって炭素数３〜６のアルキレン鎖を形成することもでき、
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ、
【００４４】
【化９】
2007533723.tif 000010
を表し、
【００４５】
Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基、環原子数３〜７のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基の炭素数は６〜１０であり、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族複素環基であり、
Ｂの定義で言及されている前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
Ｅの定義で言及されている前記フェニレン基は、非置換であるか、置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
Ｒ６およびαの定義で言及されている前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、置換基βからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、シアノ基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜５のアルカノイル基、環原子数３〜７のシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、炭素数７〜１０のアラルコキシ基、アリールカルボニル基、２個の隣接するα基が一緒になって炭素数３または４のアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよい、アミノカルボニル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数１〜６のアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイルおよびアルキル部分の炭素数が１〜６のアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイルおよび各アルキル部分の炭素数が１〜６のアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノスルフィニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数１〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、アルキル部分の炭素数が１〜６のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のヘテロアリールアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、
前記置換基βはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基またはシアノ基からなる群から選択される。）
【００４６】
米国出願番号ＵＳ６０／５６８０８８（本発明の出願日には公開されていない）では、下記式の一連の新規メチルアリールまたはヘテロアリールアミド化合物およびその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００４７】
【化１０】
2007533723.tif 000011
【００４８】
（式中、
Ｘは−ＣＨ−または窒素原子を表し、
Ｙは−ＮＲ４、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ４は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくは炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基；１個もしくは複数の置換基αで置換されていてもよいフェニル基；または１個もしくは複数の置換基αで置換されていてもよいＨｅｔ１基を表し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子を含む、環原子数４〜７の複素環基を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立に水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表し、あるいはＲ２およびＲ３基は一緒になって炭素数３〜６のアルキレン鎖を形成し、
前記置換基αは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、シアノ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基の炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノまたはジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ならびに炭素数１〜６のモノまたはジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択される。）
【００４９】
米国出願番号ＵＳ６０／５６８０８８（本発明の出願日には公開されていない）では、下記式の一連の新規オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物およびその薬学的に許容できる塩が記載されている。
【００５０】
【化１１】
2007533723.tif 000012
【００５１】
（式中、
Ｘは−ＣＨ−または窒素原子を表し、
ＹはＮＲ４、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ４は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基およびヘテロアリール基から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基；または複素環基を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立に水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表し、あるいはＲ２およびＲ３基は一緒になって炭素数３〜６のアルキレン鎖を形成し、
前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子を含む、４〜７員の芳香環系であり、
前記複素環基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子または０〜２個の窒素環ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子を含む、４〜７員の飽和環系であり、
Ｒ１の定義で言及されている前記フェニル基、フェノキシ基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、シアノ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、アルコキシおよびアルキル基の炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノまたはジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ならびに炭素数１〜６のモノまたはジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択される。）
【００５２】
本発明で使用されるＥＰ４受容体アンタゴニストとしては例えば、ＷＯ−Ａ−０２／３２９００で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−イル）フェネチル、ＷＯ−Ａ−０３／０８７０６１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ−Ａ−０３／０８６３９０で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、ＵＳ６０／５００１３１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、ＷＯ−Ａ−０３／０１６２５４で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に４−［２−［［２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル］アミノ］−４−メチルチオメチルフェニル］ブタン酸、ＷＯ−Ａ−０２／２０４６２、ＷＯ−Ａ−０２／１６３１１、ＷＯ−Ａ−０１／６２７０８、ＷＯ−Ａ−００／１５６０８、ＥＰ０９８５６６３、ＷＯ−Ａ−００／０３９８０で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−メトキシメチルフェニル）−１−ブテニル］−５−オキソシクロペンチル］−５−チアヘプタン酸メチル、ＵＳ６０／５６８０８８、ＵＳ６０／５６７９３１、ＥＰ０８５５３８９、ＷＯ−Ａ−０２／５００３１、ＷＯ−Ａ−０２／５００３２、ＷＯ−Ａ−０２／５００３３、ＧＢ２３３０３０７、ＷＯ−Ａ−０１／１０４２６、ＷＯ−Ａ−００／１８７４４、ＷＯ−Ａ−００／１６７６０、ＷＯ−Ａ−９８／５５４６８、ＷＯ−Ａ−００／２１５３２、ＷＯ−Ａ−００／２４３９３、ＷＯ−Ａ−９９／４７４９７、ＷＯ−Ａ−０１／７２３０２、ＷＯ−Ａ−００／１８４０５およびＷＯ−Ａ−０１／４２２８１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩が挙げられ、いずれも参照により組み込まれる。
【００５３】
本発明で使用される好適なＥＰ４受容体アンタゴニストは、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール、
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル、
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］２−ピリジニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル、
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（２−｛４−［４−（４−エトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−アミノ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
およびその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
【００５４】
本発明で使用される好ましいＥＰ４受容体アンタゴニストは、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール、
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００５５】
本発明で使用される特に好ましいＥＰ４受容体アンタゴニストは、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００５６】
好ましくは、ＥＰ４受容体アンタゴニストは、上記のようなＷＯ−Ａ−０２／３２９００で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、ＷＯ−Ａ−０３／０８７０６１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ−Ａ−０３／０８６３９０で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、ＵＳ６０／５００１３１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、ＷＯ−Ａ−０３／０１６２５４で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に４−［２−［［２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル］アミノ］−４−メチルチオメチルフェニル］ブタン酸、ＷＯ−Ａ−０２／２０４６２、ＷＯ−Ａ−０２／１６３１１、ＷＯ−Ａ−０１／６２７０８、ＷＯ−Ａ−００／１５６０８、ＥＰ０９８５６６３、ＷＯ−Ａ−００／０３９８０で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩、特に７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−メトキシメチルフェニル）−１−ブテニル］−５−オキソシクロペンチル］−５−チアヘプタン酸メチル、ＵＳ６０／５６８０８８、ＵＳ６０／５６７９３１、ＥＰ０８５５３８９、ＷＯ−Ａ−０２／５００３１、ＷＯ−Ａ−０２／５００３２、ＷＯ−Ａ−０２／５００３３、ＧＢ２３３０３０７、ＷＯ−Ａ−０１／１０４２６、ＷＯ−Ａ−００／１８７４４、ＷＯ−Ａ−００／１６７６０、ＷＯ−Ａ−９８／５５４６８、ＷＯ−Ａ−００／２１５３２、ＷＯ−Ａ−００／２４３９３、ＷＯ−Ａ−９９／４７４９７、ＷＯ−Ａ−０１／７２３０２、ＷＯ−Ａ−００／１８４０５およびＷＯ−Ａ−０１／４２２８１で一般的または具体的に開示されている該化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００５７】
本発明のさらなる態様として、２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に許容できる塩、ならびにガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩から選択されるα２δリガンドを含む組合せが提供される。
【００５８】
本発明のさらなる態様として、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸またはその薬学的に許容できる塩、ならびにガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるα２δリガンドを含む組合せが提供される。
【００５９】
本発明のさらなる好ましい態様として、組合せは
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとガバペンチンの組合せ、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとプレガバリンの組合せ、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸の組合せ、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の組合せ、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の組合せ、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンの組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルとガバペンチンの組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルとプレガバリンの組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルと（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸の組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルと［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルと（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンの組合せ、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンの組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸とガバペンチンの組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸とプレガバリンの組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸と（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸の組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸と［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸と（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸と（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンの組合せ、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸と（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンの組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドとガバペンチンの組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドとプレガバリンの組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドと（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸の組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドと［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドと（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンの組合せ、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミドと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンの組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルとガバペンチンの組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルとプレガバリンの組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルと（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸の組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルと［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルと（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンの組合せ、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルと（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンの組合せ、
または任意のそのような組合せの一方もしくは両方の成分の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００６０】
本発明の特に好ましい組合せとしては、組合せの各不定部分が各不定部分について好適なパラメータから選択される組合せが挙げられる。本発明のさらに好ましい組合せとしては、組合せの各不定部分が各不定部分についてより好適な、最も好適な、好ましいまたはより好ましいパラメータから選択される組合せが挙げられる。
【００６１】
本発明の組合せの化合物は、非溶媒和物ならびに水和物を含む溶媒和物として存在することができる。一般に、同位体置換（例えばＤ２Ｏ）を含有する場合がある、水和物を含む溶媒和物は、非溶媒和物と等価であり、本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
本発明の組合せの化合物の一部は、１個または複数のキラル中心を有しており、各中心はＲまたはＳ配置で存在することができる。本発明はすべての各エナンチオマーおよびエピマーならびにその適当な混合物を含む。ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、本発明の化合物またはその好適な塩もしくは誘導体の立体異性混合物を従来の技法、例えば分別再結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣに付すことで行うことができる。
【００６３】
ＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドの薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基塩を含む。
【００６４】
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、酪酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００６５】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００６６】
好適な塩に関する考察はＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。
【００６７】
ＥＰ４受容体アンタゴニストまたはα２δリガンドの薬学的に許容できる塩は、ＥＰ４受容体アンタゴニストまたはα２δリガンドの溶液と所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することで容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾取してもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００６８】
本発明の組合せの化合物は、非溶媒和物と溶媒和物の両方で存在し得る。本明細書で「溶媒和物」という用語は、本発明の組合せの化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用する。包接化合物、すなわち、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体が本発明の範囲に含まれる。化学量論的量でも非化学量論的量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の錯体も含まれる。得られた錯体はイオン化、部分イオン化または非イオン化されていてもよい。このような錯体に関する考察はＨａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照。
【００６９】
以下、ＥＰ４受容体アンタゴニストまたはα２δリガンドに対するすべての言及は、その塩、溶媒和物および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体に対する言及を含む。
【００７０】
「ＥＰ４受容体アンタゴニスト」という用語は、上記定義のＥＰ４受容体アンタゴニスト、下記定義のその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識ＥＰ４受容体アンタゴニストを含む。
【００７１】
「α２δリガンド」という用語は、上記定義のα２δリガンド、下記定義のその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識α２δリガンドを含む。
【００７２】
前述のように、本発明は上記定義の式（Ｉ）の化合物のすべての多形を含む。
【００７３】
本発明の組合せの多くのα２δリガンドはアミノ酸である。アミノ酸は両性であるため、薬理学的に適合性のある塩は、適当な無毒の無機または有機酸または塩基の塩である可能性がある。また、４級アンモニウムイオンとの塩は、例えばテトラメチルアンモニウムイオンを用いて調製することができる。本発明の組合せのα２δリガンドは双性イオンとして形成することもできる。
【００７４】
本発明のアミノ酸化合物の好適な塩は塩酸塩である。
【００７５】
本発明の組合せの上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。化学修飾した薬物、またはプロドラッグは、親に対して異なる薬物動態プロファイルを有し、それにより粘膜上皮全体にわたる吸収をより容易にし、塩の調剤および／または溶解性を改善し、（例えば血漿内半減期の延長に関する）全身安定性を向上させるものでなければならない。これらの化学修飾は以下の通りとすることができる。
（１）例えばエステラーゼまたはリパーゼで切断することができるエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体について、エステルは公知の手段で薬物分子のカルボン酸部分から誘導される。アミド誘導体について、アミドは公知の手段で薬物分子のカルボン酸部分またはアミン部分から誘導することができる。
（２）特定または非特定のプロテイナーゼで認識することができるペプチド。ペプチドは、公知の手段による薬物分子のアミンまたはカルボン酸部分とのアミド結合形成を介して薬物分子と結合することができる。
（３）プロドラッグまたは修飾プロドラッグの膜選択によって作用部位に蓄積する誘導体。
１〜３の任意の組合せ。
【００７６】
アミノアシルグリコール酸および乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られている（Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９８０：４３３−４３５）。アミノ酸のカルボニル基は公知の手段でエステル化することができる。プロドラッグおよびソフトドラッグは当技術分野で公知である（Ｐａｌｏｍｉｎｏ  Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９０；１５（４）：３６１−３６８）。直前２つの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本発明の組合せは、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の一般的治療に有用である。
【００７８】
本発明のさらなる態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の薬物の製造における、ＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドの使用が提供される。
【００７９】
代替的特徴として、本発明は疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の薬物の製造における、相乗的有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドの使用を提供する。
【００８０】
代替的態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを同時、順次または個別投与するステップを含む方法が提供される。
【００８１】
代替的特徴として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療上相乗的な量のＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを同時、順次または個別投与するステップを含む方法が提供される。
【００８２】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性である刺激による危険を通知するよう設計された重要な保護機序である。このシステムは一次感覚神経の特定のセットによって機能し、末梢の伝達機序を介した侵害刺激によってのみ活性化される（総合的考察についてはＭｉｌｌａｎ  １９９９  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．５７：１−１６４）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られ、伝導速度の遅い小径軸索により特徴付けられる。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質をコード化し、脊髄に対するその組織分布的に組織化された投射によって刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）とＣ線維（無髄）の２つの主な種類の侵害受容性神経線維にみられる。侵害受容器への入力により発生する活性は、後角での複雑な処理の後、直接または脳幹中継核を経由して、基底腹側視床、次いで皮質に伝達され、そこで痛覚が発生する。
【００８３】
激しい急性痛および慢性痛は、病態生理学的過程により作動する同一の経路が関与し、それによって保護機序の提供を中止し、その代わりに広範な疾患状態に関連する症状の緩和に貢献することができる。疼痛は多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を介した身体組織に対する実質的な傷害が生じた際に、侵害受容器の活性化の特性が変化する。末梢において、傷害の周囲に局所的に、侵害受容器が終止する位置に中心的に感作が生じる。これにより、損傷部位および正常組織近傍に過敏症が生じる。急性痛では、これらの機序は有用であり、修復過程を実行させることができ、傷害が治癒すると過敏症は正常に復する。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏症は治癒過程よりはるかに長く続き、通常は神経系傷害に起因する。この負傷により求心性線維の適応不全がしばしば生じる（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５−１７６８）。臨床的疼痛は、患者の症状のなかでも特に不快感および異常過敏が現れる際に存在する。患者は著しく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を有する可能性がある。多くの典型的な疼痛サブタイプが存在する。１）鈍痛、灼熱痛または刺痛である場合がある自発痛。２）侵害刺激に対する過剰な疼痛反応（痛覚過敏）。３）通常は非侵害性の刺激により生じる疼痛（異痛症）（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。背痛、関節炎痛、中枢神経系外傷または神経因性疼痛は同様の症状を示すことがあるが、根底にある機序が異なるため、異なる治療戦略が必要な場合がある。したがって、疼痛は異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分けられ、その領域としては侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛などが挙げられる。いくつかの種類の疼痛は複数の病因を有するため、２つ以上の領域に分類することができ、例えば背痛、癌痛は侵害受容性と神経因性の両方の成分を有することに留意されたい。
【００８４】
侵害受容性疼痛は、組織傷害、または傷害を引き起こす可能性がある強い刺激により誘発される。疼痛の求心路は、傷害部位での侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、侵害受容器が終止するレベルで脊髄を感作させる。次に、刺激の伝達は脊髄路を上昇して脳まで中継され、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３−４４）。侵害受容器の活性化により２種類の求心性神経線維が活性化される。有髄Ａδ線維は伝達が迅速であり、鋭く刺すような痛覚の原因となる一方、無髄Ｃ線維は伝達速度がより遅く、鈍痛またはうずく痛みをもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫に由来する疼痛、術後疼痛（任意の種類の手術後の疼痛）、外傷後疼痛、やけど、心筋梗塞、急性膵炎および腎疝痛の顕著な特徴であるが、これらの疼痛に限定されない。一般的には化学療法の毒性、免疫療法、ホルモン療法および照射療法などの治療的相互作用による癌関連の急性痛症候群もそうである。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛、内臓痛）であるか、癌治療に関連する疼痛（例えば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、照射後症候群）である可能性がある癌痛、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破損または腰椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常が原因である可能性がある背痛の顕著な特徴であるが、これらの疼痛に限定されない。
【００８５】
神経因性疼痛は、原発性病変または神経系機能障害が惹起または引き起こす疼痛として定義される（ＩＡＳＰの定義）。神経損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があるため、「神経因性疼痛」という用語は様々な病因を有する多くの障害を含む。これらの障害としては、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症またはビタミン欠乏症が挙げられるが、それだけに限定されない。神経因性疼痛は、保護的役割を有さないため病理的である。神経因性疼痛は、当初の原因が消失してかなり経過した後でもしばしば存在し、一般的には何年も持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同一疾患の患者間でさえしばしば異質であるため、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９−１９６４）。神経因性疼痛の症状としては、持続的である可能性がある自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する増大した感受性）および異痛症（通常は非侵害性である刺激に対する感受性）などの発作性のおよび異常な誘発痛が挙げられる。
【００８６】
炎症過程とは、腫張および疼痛をもたらす、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学および細胞現象のことである（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ  １９９４：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ４５−５６）。関節痛は、炎症性疼痛の集団のうち大多数を構成する。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症状態のひとつであり、関節リウマチは能力障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説では遺伝的因子と微生物学的因子の両方が重要である可能性があると示唆されている（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ  １９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３９７−４０７）。約１６００万人の米国人が症候性の骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患であり、その大部分が６０歳を超えていると推測されており、集団の年齢が上昇するにつれて患者数は４０００万人に増加し、これがきわめて重大な国民的健康問題になると予測される（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  ２００２  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６：６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ３８７−３９５）。大部分のＯＡ患者は疼痛のために医師の診察を受ける。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を与え、晩年の能力障害の主要な原因であることが知られている。他の種類の炎症性疼痛としては炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００８７】
他の種類の疼痛としては以下の疼痛が挙げられるが、それだけに限定されない。
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがそれだけに限定されない筋骨格系疾患。
・脳卒中後中枢性疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含むがそれだけに限定されない、神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛により定義される中枢性疼痛または「視床痛」。
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがそれだけに限定されない心臓および血管痛。
・内臓痛および消化器疾患。内臓には腹腔の器官が含まれる。これらの器官には性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器系内蔵痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する消化器（ＧＩ）疾患としては、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ疾患としては、いずれも規則的に内臓痛を生じさせる、ＦＢＤとして胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤとしてクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現状では中程度にしか制御されない広範な疾患状態が挙げられる。他の種類の内臓痛としては月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛が挙げられる。
・片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがそれだけに限定されない頭痛。
・歯痛、顎関節筋筋膜痛を含むがそれだけに限定されない口腔顔面痛。
【００８８】
本発明はまた、神経変性疾患の症状を治療または軽減する薬剤としての本発明の組合せの治療上の使用に関する。そのような神経変性疾患としては例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性疾患の治療を対象とする。これらの神経変性疾患としては脳卒中、頭部外傷および仮死が挙げられるが、それだけに限定されない。脳卒中とは脳血管疾患を意味し、脳血管発作（ＣＶＡ）と呼ぶこともでき、急性血栓塞栓性脳卒中を含む。脳卒中は局所的虚血と全体的虚血の両方を含む。一過性脳虚血発作、および脳虚血に伴う他の脳血管の問題も含まれる。これらの血管障害は、具体的には頸動脈内膜切除術または一般的には他の脳血管もしくは血管手術、あるいは脳血管撮影などを含む血管診断を経た患者にて起こり得る。他の出来事は、頭部外傷、脊髄外傷、または一般的な無酸素症、低酸素症、低血糖、低血圧に由来する傷害、ならびに処置中にみられるエンボリ、過灌流および低酸素症に由来する同様の傷害である。本発明は、例えば心臓バイパス手術中のある範囲の出来事、頭蓋内出血の出来事、周産期仮死、心停止およびてんかん重積において有用であろう。
【００８９】
熟練した医師であれば、患者が例えば脳卒中および脳卒中に由来する苦痛に感受性があるか、それに対する危険性がある、本発明の方法による投与に適当な状況を決定することができよう。
【００９０】
本発明の組合せは、うつ病の治療に有用であるとも予測される。うつ病は、個人的喪失に関連するストレスに対して続発性であるか、元来は特発性である器質性疾患の結果である可能性がある。いくつかの形態のうつ病は家族性の発症の傾向が強く、このことは少なくともいくつかの形態のうつ病の機械的原因を示唆している。うつ病の診断は、主に患者の気分変化を定量することで行われる。一般に、この気分の評価は、ハミルトンうつ病評価尺度または簡易精神症状評価尺度などの有効性が認められた評価尺度を用いて、医師により行われるか、神経心理学者により定量される。不眠、集中困難、エネルギー不足、倦怠感および罪悪感などのうつ病患者の気分変化の程度を定量および測定するため多くの他の尺度が開発された。うつ病の診断およびすべての精神医学的診断の基準は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒマニュアルと呼ばれ、米国精神医学協会により１９９４年に出版された「精神障害の診断と統計マニュアル」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（第４版）にまとめられている。
【００９１】
さらなる態様として、てんかん、失神発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、精神病理学的障害、内臓痛、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎から選択される疾患の治療用薬物の製造における、α２δリガンドとＥＰ４受容体アンタゴニストの組合せの使用が提供される。
【００９２】
代替的態様として、てんかん、失神発作、運動低下、頭蓋障害、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、精神病理学的障害、内臓痛、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎から選択される疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に治療有効量のα２δリガンドとＥＰ４受容体アンタゴニストの組合せを投与するステップを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９３】
本発明の組合せの化合物は当業者に公知の方法で調製される。すなわち、上記で言及された特許、特許出願および刊行物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれ、本発明の組合せ、医薬組成物、方法およびキットで使用することができる化合物を例示し、それらの化合物の調製方法に言及する。
【００９４】
以下の反応スキームは、米国特許出願番号６０／５０００１３１に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。特記なき限り、以下の反応スキームおよび考察でのＲ１〜Ｒ６ならびにＡ、Ｂ、ＥおよびＸは上記定義の通りである。以下で使用する「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００９５】
スキーム１
このスキームは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す式（Ｉａ）の化合物の調製を例示する。
【００９６】
【化１２】
2007533723.tif 000013
【００９７】
上記式中、Ｌ１は塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基などのアルカンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロアルカンスルホニルオキシ基；またはボロン酸基を表し、Ｒａは炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基を表し、すべての他の符号は既に定義の通りである。
【００９８】
ステップ１Ａ
このステップでは、式１−１のエステル化合物と式１−２の環式化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式１−３の化合物を調製することができる。
【００９９】
カップリング反応は、塩基の不在または存在下で、反応不活性溶媒中または無溶媒で行うことができる。好ましい塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。好ましい反応不活性溶媒としては例えば、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は一般に０〜２００℃の範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲である。反応時間は一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。所望であれば、反応は銅（例えば銅粉またはヨウ化第一銅）およびニッケルなどの金属触媒の存在下で行うことができる。
【０１００】
Ｌ１がボロン酸基を表す場合、文献（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ；Ａｄａｍｓ，Ｊ；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９４１−２９４４．，Ｋｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，２６５７−２６６０．，Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｄｅｕｄｏｎ，Ｓ．；Ａｖｅｒｉｌｌ，Ｋ．Ｍ．；Ｌｉ，Ｒ．；Ｈｅ，Ｍ．Ｙ．；ＤｅＳｈｏｎｇ，Ｐ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，７６００−７６０１．，Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１２３３−１２３６）を熟知する者には公知の構造的に関連のある化合物に適用可能な任意の合成手順により、好適な触媒の存在下で反応を行って式１−３の化合物を形成することができる。好ましい反応触媒は例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される。
【０１０１】
ステップ１Ｂ
このステップでは、式１−３のエステル化合物を溶媒中で加水分解することにより式１−７の酸化合物を調製することができる。
【０１０２】
加水分解は従来の手順で行うことができる。通常の手順では、加水分解は塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間行うことができる。
【０１０３】
加水分解は酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下でも行うことができる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間行うことができる。
【０１０４】
ステップ１Ｃ
このステップでも、式１−４の酸化合物と式１−５の環式化合物をカップリング反応させることにより式１−７の酸化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同一であり、ステップ１Ａと同様に、ステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１０５】
ステップ１Ｄ
このステップでも、式１−６の酸化合物と式１−２の環式化合物をカップリング反応させることにより式１−７の酸化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同一であり、ステップ１Ａと同様に、ステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１０６】
このステップでは、式１−１０のアミン化合物と式１−７の酸化合物を不活性溶媒中、カップリング試薬の存在または不在下でカップリング反応させることにより式１−１２のアミド化合物を調製することができる。所望であれば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在または不在下でこの反応を行うことができる。
【０１０７】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、溶媒を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルが挙げられる。
【０１０８】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および使用する出発原料または試薬の性質などの要因に依存する。しかし、一般に、反応を−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度で行うことが好都合であることがわかる。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および使用する試薬および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、５分〜１週間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
【０１０９】
好適なカップリング試薬は、例えばジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルジエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルを含む、ペプチド合成に通常使用する好適なカップリング試薬である。所望であれば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応を行うことができる。式１−１２のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応で得ることができるハロゲン化アシルを経由して形成することができる。得られたハロゲン化アシルは、このステップで記載された条件と同様の条件下で式１−１０のアミン化合物で処理することにより対応するアミド化合物に変換することができる。
【０１１０】
ステップ１Ｆ
このステップでは、式１−６の酸化合物と式１−１０のアミン化合物をカップリング反応させることにより式１−１１のアミド化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１１１】
ステップ１Ｇ
このステップでも、式１−１１の化合物と式１−２の環式化合物をカップリング反応させることにより式１−１２のアミド化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同一であり、ステップ１Ａと同様に、ステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１１２】
ステップ１Ｈ
このステップでは、式１−７の酸化合物と式１−８のアミノ化合物をカップリング反応させることにより式１−９のアミド化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１１３】
ステップ１Ｉ
このステップでも、式１−９のアミド化合物と一酸化炭素およびアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）を触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより式１−１２のアミド化合物を調製することができる。好適な触媒としては例えば、酢酸パラジウムおよびパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム触媒が挙げられる。好適な塩基としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびトリエチルアミンが挙げられる。所望であれば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在または不在下でこの反応を行うことができる。
【０１１４】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、溶媒を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルが挙げられる。
【０１１５】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および使用する出発原料または試薬の性質などの要因に依存する。しかし、一般に、反応を−２０℃〜１５０℃、より好ましくは約５０℃〜８０℃の温度で行うことが好都合であることがわかる。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および使用する試薬および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、３０分〜２４時間、より好ましくは１時間〜１０時間で通常は十分である。
【０１１６】
ステップ１Ｊ
このステップでは、式１−１２のエステル化合物を加水分解することにより式Ｉａの酸化合物を調製することができる。
【０１１７】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同一であり、ステップ１Ｂと同様に、ステップ１Ｂと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１１８】
スキーム２
このスキームは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表し、Ｘが下記式の基を表す式（Ｉｂ）の化合物の調製を例示する。
【０１１９】
【化１３】
2007533723.tif 000014
【０１２０】
（式中、ＲｂおよびＲｃは独立に水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【０１２１】
【化１４】
2007533723.tif 000015
【０１２２】
上記式中、Ｌ２は塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表し、すべての他の符号は既に定義の通りである。
【０１２３】
ステップ２Ａ
このステップでは、式２−１の２−アルキル環状エステル化合物を、当業者に公知の条件下で、式２−２の脱離基Ｌ２を有する化合物に変換することができる。
【０１２４】
一般に、ハロゲン化合物２−２は反応不活性溶媒中でハロゲン化試薬を用いたハロゲン化を行うことで調製することができる。好適な溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの水性または非水性有機溶媒；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸が挙げられる。好適なハロゲン化試薬としては例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。反応は０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
【０１２５】
ステップ２Ｂ
このステップでは、式２−２のハロゲン化合物と式２−３のボロン酸化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式２−５の化合物を調製することができる。
【０１２６】
好適な溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドならびに水が挙げられる。
【０１２７】
反応は−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃〜還流温度で行うことができる。反応時間は一般に１分〜１０日、より好ましくは２０分〜５日で通常は十分である。１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間。
【０１２８】
この反応は好適な触媒の存在下で行うことができる。使用される触媒の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの触媒でもここでは等しく使用することができる。そのような触媒としては例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
【０１２９】
この反応は好適な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤としては例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが挙げられる。
【０１３０】
この反応は塩基の存在または不在下で行うことができる。使用される塩基の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの塩基でもここでは等しく使用することができる。そのような塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが挙げられる。
【０１３１】
この反応は脱水試薬の存在または不在下で行うことができる。使用される脱水試薬の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの脱水試薬でもここでは等しく使用することができる。そのような脱水試薬としては例えばモレキュラーシーブが挙げられる。
【０１３２】
ステップ２Ｃ
このステップでは、式２−４の亜鉛化合物と式１−５の化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式２−６の化合物を調製することができる。
【０１３３】
好適な溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は好適な触媒の存在下で行うことができる。好適な触媒としては例えば、ジクロロビス［トリフェニルホスフィン］ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
【０１３４】
この反応は−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜８０℃の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間行うことができる。
【０１３５】
ステップ２Ｄ
このステップでは、式２−５の亜鉛化合物と式１−１の化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式２−６の化合物を調製することができる。
【０１３６】
この反応は、スキーム２のステップ２Ｃと本質的に同一であり、ステップ２Ｃと同様に、ステップ２Ｃと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１３７】
ステップ２Ｅ
このステップでは、式２−６のエステル化合物を加水分解することにより式２−７の酸化合物を調製することができる。
【０１３８】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同一であり、ステップ１Ｂと同様に、ステップ１Ｂと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１３９】
ステップ２Ｆ
このステップでは、式２−７の酸化合物と式１−１０のアミノ化合物をカップリング反応させることにより式２−９のアミド化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１４０】
ステップ２Ｇ
このステップでは、式２−８のエステル化合物を加水分解することにより式Ｉｂの酸化合物を調製することができる。
【０１４１】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同一であり、ステップ１Ｂと同様に、ステップ１Ｂと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１４２】
スキーム３
このスキームは、Ｒ５が下記式を表し、
【０１４３】
【化１５】
2007533723.tif 000016
【０１４４】
Ｒ６が炭素数１〜６のアルキル基、環原子数３〜７のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す、式（Ｉｃ）の化合物の調製を例示する。
【０１４５】
【化１６】
2007533723.tif 000017
【０１４６】
上記式中、すべての符号は既に定義の通りである。
【０１４７】
ステップ３Ａ
このステップでは、スキーム１のステップ１Ｊおよびスキーム２のステップ２Ｆに記載のようにそれぞれ調製された式ＩａまたはＩｂの化合物と、式Ｒ６ＳＯ２ＮＨ２の化合物を不活性溶媒中でカップリングさせることにより、所望の式Ｉｃの化合物を調製することができる。
【０１４８】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１４９】
スキーム４
このスキームは、Ｒ５が下記式を表す式（Ｉｄ）の化合物の調製を例示する。
【０１５０】
【化１７】
2007533723.tif 000018
【０１５１】
【化１８】
2007533723.tif 000019
【０１５２】
上記式中、すべての符号は既に定義の通りである。
【０１５３】
ステップ４Ａ
このステップでは、式１−７の酸化合物と式４−１のアミノ化合物をカップリングさせることにより式Ｉｄのテトラゾール化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１５４】
ステップ４Ｂ
このステップでは、式１−７の酸化合物と式４−２のアミノ化合物をカップリングさせることにより式４−３のアミド化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同一であり、ステップ１Ｅと同様に、ステップ１Ｅと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１５５】
ステップ４Ｃ
このステップでも、式４−３の化合物のニトリル基を不活性溶媒であるトルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、２−メトキシエタノール、水およびＴＨＦ中でテトラゾール基に変換することにより式Ｉｄのテトラゾール化合物を調製することができる。好適なテトラゾール形成試薬としては例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリアルキルスズアジド（アルキルは通常メチルまたはブチル）およびトリメチルシリルアジドが挙げられる。この反応は触媒の存在または不在下で行うことができる。好適な触媒としては例えば、酸化ジアルキルスズ（アルキルは通常メチルもしくはブチル）、アルキルアミノ塩酸塩、アルキルアミノ臭化水素酸塩または塩化リチウムが挙げられる。所望であれば、この反応は酸または塩基の存在または不在下で行うことができる。好適な塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好適な酸としては例えば、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化アルミニウムまたは臭化亜鉛が挙げられる。この反応は５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃の温度で５分〜４８時間、好ましくは３０分〜３０時間行うことができる。所望であれば、この反応は密閉可能な管の中で行うことができる。
【０１５６】
上述の一般的合成での出発原料は市販されているか、当業者に公知の従来の方法で得ることができる。
【０１５７】
上記スキーム１〜４では、各ステップに記載されている任意の２種以上の溶媒の混合物が好適な溶媒の例に含まれる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物および上記調製方法での中間体は、再結晶またはクロマトグラフィー精製などの従来の手順で単離および精製することができる。
【０１５９】
以下の反応スキームは、米国特許出願番号６０／５６８０８８に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。特記なき限り、以下の反応スキームおよび考察でのＲ１〜Ｒ３ならびにＸ、ＹおよびＺは上記定義の通りである。以下で使用する「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【０１６０】
以下の反応スキームは式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１６１】
スキーム１
このスキームは式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１６２】
【化１９】
2007533723.tif 000020
【０１６３】
上記式中、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｌ１は脱離基を表す。好適な脱離基としては例えば、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）などのスルホン酸エステルなどが挙げられる。
【０１６４】
ステップ１Ａ
このステップでは、式１−１の化合物を、反応不活性溶媒中でハロゲン化試薬を用いるハロゲン化条件下でハロゲン化することにより、Ｌ１がハロゲン原子を表す式１−２の化合物を調製することができる。
【０１６５】
好適な溶媒としては例えば、酢酸、水、アセトニトリルおよびジクロロメタンが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、塩化水素、塩素および塩化アセチルなどの塩素化剤；臭化水素、臭素および三臭化ホウ素などの臭素化剤；ヨウ化水素、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化ナトリウム−三臭化ホウ素などのヨウ素化剤が挙げられる。反応は０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は一般に５分〜２４時間、より好ましくは３０分〜１０時間で通常は十分である。
【０１６６】
ステップ１Ｂ
このステップでは、式１−２の酸化合物をエステル化することにより式１−４のエステル化合物を調製することができる。
【０１６７】
エステル化は、当業者に公知の多くの標準的手順で行うことができる（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．，ｐｐ３７３−３７７）。通常のエステル化は、酸触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸およびベンゼンスルホン酸の存在下、好適な反応不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で行うことができる。通常のエステル化は、好適なＣ１〜６ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルを用いて、塩基、すなわちＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＤＢＵの存在下、好適な反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｒ’ＯＨおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル中で行うこともできる。エステル化は、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて、好適な反応不活性溶媒、例えばメタノール、ベンゼンおよびトルエン中で行うこともできる。エステル化は、ジアゾメタンを用いて、好適な反応不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中で行うこともできる。あるいは、エステル化は、Ｒ’ＯＨを用いて、カップリング剤、例えばＤＣＣ、ＷＳＣ、シアノホスホン酸ジイソプロピル（ＤＩＰＣ）、ＢＯＰＣｌおよび２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物、ならびに第三級アミン、例えばｉ−Ｐｒ２ＮｅｔまたはＥｔ３Ｎの存在下、好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジクロロメタンおよびＤＣＥ中で行うこともできる。
【０１６８】
ステップ１Ｃ
あるいは、このステップで、式１−３の化合物を、反応不活性溶媒中でハロゲン化試薬を用いるハロゲン化条件下でハロゲン化することにより、Ｌ１がハロゲン原子を表す式１−４の化合物を調製することもできる。
【０１６９】
好適な溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が挙げられる。好適なハロゲン化試薬としては例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。反応は０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
【０１７０】
ステップ１Ｄ
このステップでは、式１−４の化合物を式Ｒ１−ＹＨの化合物を用いて、塩基の存在下、反応不活性溶媒中でアルキル化することにより式１−５の化合物を調製することができる。好適な溶媒としては例えば、一般にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが挙げられる。好適な塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリド（ｎａｐｈｔｉｌｉｄｅ）などのアリールリチウム；ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド（ｍｅｔｈａｌａｍｉｄｅ）；および水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が挙げられる。この反応は−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間行うことができる。
【０１７１】
ステップ１Ｅ
あるいは、このステップで、式１−６の化合物と式Ｒ１−ＹＨの化合物を、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、反応不活性溶媒中で光延反応させることにより式１−５の化合物を調製することもできる。式１−６の化合物は、式Ｒ１−ＹＨの化合物を用いて、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下で処理することができる。好ましくは、この反応は反応不活性溶媒中で行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。この反応は−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間行うことができる。
【０１７２】
ステップ１Ｆ
このステップでは、式１−５のエステル化合物を溶媒中で加水分解することにより式１−７の酸化合物を調製することができる。
【０１７３】
加水分解は従来の手順で行うことができる。通常の手順では、加水分解は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度で３０分〜４８時間、通常は６０分〜３０時間行うことができる。
【０１７４】
加水分解は酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下でも行うことができる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間行うことができる。
【０１７５】
ステップ１Ｇ
このステップでは、式１−８のアミン化合物と式１−７の酸化合物を不活性溶媒中、カップリング試薬の存在または不在下でカップリング反応させることにより式１−９のアミド化合物を調製することができる。所望であれば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在または不在下でこの反応を行うことができる。好適な溶媒としては例えば、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の範囲の温度で５分〜１週間、より好ましくは３０分〜２４時間行うことができ、通常はそれで十分である。好適なカップリング試薬は、例えばジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルジエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルを含む、ペプチド合成に通常使用するカップリング試薬である。所望であれば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応を行うことができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応で得ることができるハロゲン化アシルを経由して形成することができる。得られたハロゲン化アシルは、このステップで記載された条件と同様の条件下で式１−１３のアミン化合物で処理することにより対応するアミド化合物に変換することができる。
【０１７６】
ステップ１Ｈ
このステップでは、式１−９のエステル化合物を加水分解することにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｆと本質的に同一であり、ステップ１Ｆと同様に、ステップ１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１７７】
スキーム２
このスキームは、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが酸素原子を表す式（Ｉａ）の化合物の調製を例示する。
【０１７８】
【化２０】
2007533723.tif 000021
【０１７９】
上記式中、Ｒａはスキーム１で定義の通りである。
【０１８０】
ステップ２Ａ
このステップでは、式２−１の化合物を転位させた後、反応不活性溶媒中で環化させることにより式２−２のラクトン化合物を調製することができる。
【０１８１】
第一に、化合物２−１を反応不活性溶媒中、試薬で処理することができる。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。好適な試薬としては例えば、無水トリフルオロ酢酸および無水酢酸が挙げられる。反応は−５０℃〜１００℃、より好ましくは−０℃〜４０℃の温度で行うことができる。反応時間は一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
【０１８２】
第二に、得られたアルコール化合物を反応不活性溶媒中、塩基または酸で処理することができる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、ベンゼン、トルエンおよび酢酸が挙げられる。そのような塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが挙げられる。そのような酸としては例えば、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸が挙げられる。反応は０℃〜２００℃、より好ましくは室温〜１００℃の温度で行うことができる。反応時間は一般に５分〜４８時間、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
【０１８３】
ステップ２Ｂ
このステップでは、式２−２のラクトン化合物と式Ｒ１−ＯＨのアルコール化合物を、塩基の不在または存在下、不活性溶媒中で反応させることにより式２−３の化合物を調製することができる。
【０１８４】
好適な溶媒としては例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素および酢酸などのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドならびに水が挙げられる。そのような塩基としては例えば、反応不活性溶媒の存在または不在下での、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが挙げられる。
【０１８５】
反応は−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃〜還流温度で行うことができる。反応時間は一般に１分〜１０日、より好ましくは２０分〜５日で通常は十分である。１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間。
【０１８６】
ステップ２Ｃ
このステップでは、式２−３の化合物を加水分解することにより式２−４の酸化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｆと本質的に同一であり、ステップ１Ｆと同様に、ステップ１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１８７】
ステップ２Ｄ
このステップでは、式２−４の化合物と式１−８の化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式２−５の化合物を調製することができる。
【０１８８】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｇと本質的に同一であり、ステップ１Ｇと同様に、ステップ１Ｇと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１８９】
ステップ２Ｅ
このステップでは、式２−５のエステル化合物を加水分解することにより式（Ｉａ）の化合物を調製することができる。
【０１９０】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｆと本質的に同一であり、ステップ１Ｆと同様に、ステップ１Ｆと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１９１】
上記スキーム１および２では、各ステップに記載されている任意の２種以上の溶媒の混合物が好適な溶媒の例に含まれる。
【０１９２】
上述の一般的合成での出発原料は市販されているか、当業者に公知の従来の方法で得ることができる。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物および上記調製方法での中間体は、再結晶またはクロマトグラフィー精製などの従来の手順で単離および精製することができる。
【０１９４】
上記の各種の一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入する上で有用であることができ、これらの一般的方法はそのような多段階工程において異なる方法で組合せることができる。多段階工程での反応の順序は、当然、使用される反応条件が最終生成物において望ましい分子中の基に影響を与えないように選択すべきである。
【０１９５】
以下の反応スキームは、米国特許出願番号６０／５６７９３１に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。特記なき限り、以下の反応スキームおよび考察でのＲ１〜Ｒ３ならびにＸ、ＹおよびＺは上記定義の通りである。以下で使用する「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【０１９６】
スキーム１
このスキームは式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１９７】
【化２１】
2007533723.tif 000022
【０１９８】
上記式中、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｌ１は脱離基を表す。好適な脱離基としては例えば、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフレート）、ＭｓＯ（メシレート）、ＴｓＯ（トシレート）などのスルホン酸エステル；またはボロン酸基が挙げられる。
【０１９９】
ステップ１Ａ
このステップでは、式１−１のエステル化合物と式Ｒ１−ＹＨの化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式１−３の化合物を調製することができる。
【０２００】
カップリング反応は、塩基の不在または存在下で、反応不活性溶媒中または無溶媒で行うことができる。好ましい塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは水素化物、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。好ましい不活性溶媒としては例えば、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は一般に０〜２００℃の範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲である。反応時間は一般に１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。所望であれば、反応は銅（例えば銅粉またはヨウ化第一銅）およびニッケルなどの金属触媒の存在下で行うことができる。
【０２０１】
Ｌ１がボロン酸基を表す場合、文献（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ；Ａｄａｍｓ，Ｊ；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９４１−２９４４．，Ｋｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，２６５７−２６６０．，Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｄｅｕｄｏｎ，Ｓ．；Ａｖｅｒｉｌｌ，Ｋ．Ｍ．；Ｌｉ，Ｒ．；Ｈｅ，Ｍ．Ｙ．；ＤｅＳｈｏｎｇ，Ｐ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，７６００−７６０１．，Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１２３３−１２３６）を熟知する者には公知の構造的に関連のある化合物に適用可能な任意の合成手順により、好適な触媒の存在下で反応を行って式１−３の化合物を形成することができる。好ましい反応触媒は例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される。
【０２０２】
ステップ１Ｂ
このステップでも、式１−２のエステル化合物と式Ｒ１−Ｌ１の化合物をカップリング反応させることにより式１−３のエステル化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同一であり、ステップ１Ａと同様に、ステップ１Ａと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０２０３】
ステップ１Ｃ
このステップでは、式１−３のエステル化合物を溶媒中で加水分解することにより式１−４の酸化合物を調製することができる。
【０２０４】
加水分解は従来の手順で行うことができる。通常の手順では、加水分解は塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度で３０分〜４８時間、通常は６０分〜３０時間行うことができる。
【０２０５】
加水分解は酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下でも行うことができる。好適な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間行うことができる。
【０２０６】
ステップ１Ｄ
このステップでは、式１−５のアミン化合物と式１−４の酸化合物を不活性溶媒中、カップリング試薬の存在または不在下でカップリング反応させることにより式１−６のアミド化合物を調製することができる。所望であれば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在または不在下でこの反応を行うことができる。好適な溶媒としては例えば、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが挙げられる。この反応は−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の範囲の温度で５分〜１週間、より好ましくは３０分〜２４時間行うことができ、通常はそれで十分である。好適なカップリング試薬は、例えばジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルジエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルを含む、ペプチド合成に通常使用するカップリング試薬である。所望であれば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応を行うことができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応で得ることができるハロゲン化アシルを経由して形成することができる。得られたハロゲン化アシルは、このステップで記載された条件と同様の条件下で式１−１３のアミン化合物で処理することにより対応するアミド化合物に変換することができる。
【０２０７】
ステップ１Ｅ
このステップでは、式１−６のエステル化合物を加水分解することにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｃと本質的に同一であり、ステップ１Ｃと同様に、ステップ１Ｃと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０２０８】
ステップ１Ｆ
このステップでは、式１−７の酸化合物と式１−５のアミン化合物を不活性溶媒中でカップリング反応させることにより式１−８の化合物を調製することができる。
【０２０９】
この反応は、スキーム１のステップ１Ｄと本質的に同一であり、ステップ１Ｄと同様に、ステップ１Ｄと同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０２１０】
ステップ１Ｇ
あるいは、このステップで、式１−８の化合物と式Ｒ１−ＯＨの化合物を、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、反応不活性溶媒中で光延反応させることにより式１−６の化合物を調製することもできる。式１−６の化合物は、式Ｒ１−ＯＨの化合物を用いて、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下で処理することができる。好ましくは、この反応は反応不活性溶媒中で行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。この反応は−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間行うことができる。
【０２１１】
上記スキーム１では、各ステップに記載されている任意の２種以上の溶媒の混合物が好適な溶媒の例に含まれる。
【０２１２】
上述の一般的合成での出発原料は市販されているか、当業者に公知の従来の方法で得ることができる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物および上記調製方法での中間体は、再結晶またはクロマトグラフィー精製などの従来の手順で単離および精製することができる。
【０２１４】
上記の各種の一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入する上で有用であることができ、これらの一般的方法はそのような多段階工程において異なる方法で組合せることができる。多段階工程での反応の順序は、当然、使用される反応条件が最終生成物において望ましい分子中の基に影響を与えないように選択すべきである。
【０２１５】
以下の実験手順は、上記のある種の好ましいα２δリガンドの調製を例示する。
【０２１６】
（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
２０Ｌジャケット付反応器に還流冷却器および窒素入口を取り付けた。フラスコには（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸１００６ｇ（８．８１ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２５０ｇ（７．６６１ｍｏｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）２１７９ｇ（８．８１ｍｏｌ）、塩化リチウム８１ｇ（１．９１５ｍｏｌ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１２．５Ｌを充填した。反応液を７５℃に２０時間かけて加熱した後、室温に冷却した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌの４Ｌ分量で３回、０．２Ｎ  ＮａＯＨ  ４Ｌで１回抽出した。２０Ｌ反応器に蒸留ヘッドを取り付けた。有機層を蒸留して、連続的にＥｔＯＡｃ  ６．５Ｌを除去した後、ヘプタン８Ｌを反応器に再び加え、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４Ｌを除去した後、ヘプタン４Ｌを反応器に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４Ｌを除去した後、ヘプタン８Ｌを反応器に加えた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２Ｌをさらに留去した後、反応混合物を内温４０℃に冷却し、反応器の内容物をフィルターに充填し、ヘプタン８Ｌで洗浄しながら５ｐｓｉｇの窒素下で濾過した。固体を５ｐｓｉｇの窒素下で終夜乾燥させて標記化合物１７７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．３６３〜７．２４３（ｍ，５Ｈ）、６．１３７〜６．０９６（ｍ，１Ｈ）、５．４３４〜５．３９４（ｍ，１Ｈ）、４．７２１〜４．６７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５７８）、４．１０９〜４．０６９（ｍ，１Ｈ）、２．１１９〜２．０４４（ｍ，２Ｈ）、１．７０３〜１．７００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３６４）、０．９４５〜０．９０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０３）；元素分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．４０。実測値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，６．６０；Ｎ，５．６０；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋１］＋。
【０２１７】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸（５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に０℃でトリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル５．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を加えて濃厚懸濁液を得た。混合物を０℃で１時間撹拌し、その時塩化リチウム２．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン１０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。固体を加えている間は撹拌を維持した。反応混合物を０℃で１時間、周囲温度で１時間撹拌し、粗いフリットで減圧濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣にＭＴＢＥ２００ｍＬを加え、混合物を撹拌しながら注意深く温めた。温めたスラリーを濾過して標記化合物１３．０ｇ（収率８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
次のステップでは、（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに標記のアシル化オキサゾリジノンを用いることができる。
【０２１８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
２０Ｌジャケット付反応器にガス入口および２Ｌ滴下漏斗を取り付けた。窒素スイープを反応器上で開始し、工程中維持した。反応器に塩化リチウム３９２ｇ（９．２６ｍｏｌ）、臭化銅−硫化ジメチル錯体１３３２ｇ（６．４７９ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１１Ｌを充填した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、−１５℃に冷却した。反応混合物に３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム４．２６８Ｌ（１２．８０ｍｏｌ）を、反応温度が−１０℃を超えないような速度で加えた。添加完了時に銅塩溶液を−５℃で終夜撹拌した。銅塩溶液に（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ペント−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン５００ｇ（３．０９ｍｏｌ）を固体として加えた。反応液を−３℃で２時間撹拌した。酢酸８００ｍＬおよびテトラヒドロフラン２Ｌを含む２２Ｌ丸底フラスコに、反応液を、クエンチ溶液の温度が２５℃を超えないような速度で充填した。クエンチ溶液に水６Ｌを加えた。得られた乳濁液を濾過し、層を分離した。有機層を４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ  ９Ｌ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ  ９Ｌで抽出した。有機層をマグネゾールのプラグで透明にした。有機層を濃縮して粗固体８２２ｇを得た。粗固体をＭｅＯＨ中２０％Ｈ２Ｏ  ８Ｌから再結晶し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて白色固体５５０ｇを得た。白色固体をＭｅＯＨ中２０％Ｈ２Ｏ  ５Ｌから再結晶し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて標記化合物４７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．３３８〜７．２２４（ｍ，５Ｈ）、５．４３１〜５．３９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２８８）、４．６９６〜４．６５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７７３）、４．１２０〜４．０８７（ｍ，１Ｈ）、３．６２２〜３．５５６（ｍ，１Ｈ）、１．６４８〜１．５８４（ｍ，１Ｈ）、１．０４７〜０．９６８（ｍ，１Ｈ）、０．９００〜０．８８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２３）、０．７３８〜０．７２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６２８）、０．６９３〜０．６５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４０８）；元素分析：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，７．６９；Ｎ，５．０９。実測値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．０７；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ペンタン酸
２０Ｌジャケット付フラスコにガス入口を取り付けた。窒素パージを反応器上で開始し、工程中維持した。フラスコに（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン４５０ｇ（１．６３４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３．３７５Ｌを充填した。反応器の内容物を１５℃で撹拌した。氷浴中に置いた別の３Ｌ丸底フラスコに水５００ｍＬ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ  １３７ｇ（３．２６９ｍｏｌ）および３０％ｗｔ／ｗｔ  Ｈ２Ｏ２  ９４２ｍＬ（９．８１ｍｏｌ）を充填した。３Ｌ丸底フラスコの内容物を３分間撹拌した後、２０Ｌジャケット付反応器に、温度が２５℃を超えないような速度で注いだ。反応液を１５℃で２時間撹拌した後、２５℃に昇温し、さらに２時間撹拌した。反応器のジャケット温度を−２０℃に設定した。反応液に飽和ＮａＨＳＯ３  １．６６Ｌを、反応液の温度が２５℃を超えないような速度で加えた。層を分離した。水層をＭＴＢＥの１Ｌ分量で２回抽出した。有機相を合わせて濃縮し、固体／油状物の混合物を得た。固体／油状物の混合物をヘキサン１．７Ｌ中でスラリーにした。スラリーを濾過し、回収した固体をヘキサン１．７Ｌで洗浄した。ヘキサン濾液を１Ｎ  ＮａＯＨの１．３５Ｌ分量で２回抽出した。水性抽出物を合わせてジクロロメタン８００ｍＬで抽出した。次に、水層を濃塩酸２４０ｍＬで酸性化した。水溶液をジクロロメタンの１Ｌ分量で２回抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物２０１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．９２５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２０４〜２．１３５（ｍ，１Ｈ）、１．５５６〜１．４９０（ｍ，１Ｈ）、１．３８２〜１．３００（ｍ，１Ｈ）、１．１１１〜１．０００（ｍ，１Ｈ）、０．９５２〜０．９３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０１８）、０．８０９〜０．７６７（ｍ，６Ｈ）；ガスクロマトグラム９．３０８分、９８．９１％面積；元素分析：Ｃ７Ｈ１４Ｏ２の計算値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，１０．８４；Ｎ，０。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，１０．７７；Ｎ，０．１８；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル
窒素入口を備えた１Ｌ丸底フラスコに、塩化マグネシウム２２ｇ（２３０ｍｍｏｌ）、マロン酸エチルカリウム３９ｇ（２３０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２００ｍＬを充填した。フラスコの内容物を５０℃で１時間撹拌した後、３５℃に冷却した。窒素で不活性化した別の５００ｍＬフラスコに、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ、カルボニルジイミダゾール２８．６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ペンタン酸２０ｇを３０分かけて滴下した。ガス発生が中止した時点で、５００ｍＬフラスコの内容物を１Ｌフラスコに加えた。反応液を３５℃で２日間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ  ８００ｍＬで希釈した。水溶液をＭＴＢＥの１Ｌ分量で３回抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物３１．７４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１８０〜４．１２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５４（ｓ，２Ｈ）、２．５２２〜２．４５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０１８）、１．７３８〜１．６７３（ｍ，１Ｈ）、１．４１８〜１．３２８（ｍ，１Ｈ）、１．２７０〜１．２１７（ｍ，３Ｈ）、１．１１３〜１．０１０（ｍ，４Ｈ）、０．８８９〜０．８１５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（イオンモード：ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシイミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（２１．２３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２００ｍＬに溶解させ、メトキシルアミン−ＨＣｌ  １０．６ｇ（１２７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム固体１０．６ｇ（１２７ｍｍｏｌ）に加えた。スラリーを室温で４８時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水１００ｍＬを加え、得られた相を分離した。有機相を水１００ｍＬで洗浄し、蒸発させて２相混合物を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をヘキサン５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標記化合物２１．２４ｇ（収率８７．４％）を透明な黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８４〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．２（ｍ，３Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２３０。実測値：ｍ／ｅ  ２３０。
【０２２２】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシイミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル２１．１ｇ（９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液をスポンジニッケル（１０ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ７０００）で処理した。得られたスラリーをＰａｒｒシェーカー型水素化装置上で、５０ｐｓｉｇおよび室温で２０時間水素化した。この時ニッケル触媒をさらに１０ｇ加え、水素化を合計４２．０時間続けた。スラリーを濾過し、固体を新たなメタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて標記化合物１７．７５ｇ（収率９６．８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８３〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２００。実測値：ｍ／ｅ  ２００。
【０２２３】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エン酸エチルエステル１５．８４ｇ（７９．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン６．８９ｇ（７．０４ｍＬ、８７．８２ｍＬ）の塩化メチレン２００ｍＬ溶液を撹拌し、０℃に冷却した。塩化アセチル６．８５ｇ（６．２１ｍＬ、８７．８２ｍＬ）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を１時間かけて滴下した。溶液を室温に温め、２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で短時間乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をシリカの短いカラム（シリカ２００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に通して８：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを得た。生成物を含む画分を蒸発させて標記化合物１３．７５ｇ（収率７１．７％）を透明でほぼ無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４２。実測値：ｍ／ｅ  ２４２。
【０２２４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプト−２−（Ｚ）−エン酸エチルエステル１３．７５ｇ（５７ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬ中に含む溶液を５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（１．５ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ＃２１２７、ロット１３４４９）で処理した。得られたスラリーをＰａｒｒシェーカー型水素化装置上で、４０ｐｓｉｇ〜５０ｐｓｉｇおよび室温で合計３．８時間水素化した。スラリーを濾過し、固体を新たなメタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて標記化合物１３．６３ｇ（収率９８．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３９９．７７ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４４。実測値：ｍ／ｅ  ２４４。
【０２２５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル（１３．６３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸２００ｍＬと共に７２時間加熱還流した。溶液を冷却し、ＭＴＢＥの５０ｍＬ分量で２回抽出した。水相を蒸発させて半固体にした。アセトニトリル（４×１００ｍＬ）を加え、蒸発させて標記化合物１０．７５ｇ（収率８９％）を白色結晶固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＋１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６１（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ２０ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。
【０２２６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩（１０．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（５．２ｇ、７．２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した後、蒸発させて綿状固体にした。ジクロロメタン（３７６ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で４５分間撹拌した。次に、アセトニトリル１８８ｍＬを加え、スラリーを３０分間撹拌後、濾過した。固体を２：１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン−アセトニトリル２０ｍＬで洗浄し、窒素プレス上で乾燥させて標記化合物７．６４ｇ（収率８５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。
【０２２７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸−１／６コハク酸錯体−１／６水和物、すなわち、６−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸）：１−（コハク酸）：１−（Ｈ２Ｏ）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびコハク酸（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を水２０．２ｍＬに懸濁させた。スラリーを１００℃に加熱して固体を溶解させた。アセトニトリル（２５３ｍＬ）を熱い溶液に加えた。混合物を５５℃で１時間撹拌後、室温まで終夜徐冷した。得られた固体を濾過し、アセトニトリル１０ｍＬで洗浄し、窒素プレス上で乾燥させて標記化合物６．２１ｇ（収率７２％）を綿状の白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３９９．７７ＭＨｚ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，０．６７Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）。低分解能マススペクトル：多目的  ｍ／ｅ  Ｃ９Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１７４。実測値：ｍ／ｅ  １７４。元素分析：６−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ  ３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸）：１−（コハク酸）：１−（Ｈ２Ｏ）、Ｃ５８Ｈ１２２Ｎ６Ｏ１３の計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，１０．４６；Ｎ，７．１５。実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，１０．５８；Ｎ，７．０９。ＫＦ  Ｃ５８Ｈ１２２Ｎ６Ｏ１３：Ｈ２Ｏの計算値，１．４３重量％。実測値：Ｈ２Ｏ，１．５０重量％。
【０２２８】
（実施例８）
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
オーバーヘッドスターラー、熱電対および蒸留ヘッドを備えた５Ｌ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−ジフェニル−２−アミノエタノール５５０ｇ（２．５７９ｍｏｌ）、炭酸ジエチル４５７ｇ（３．８６８ｍｏｌ、１．５当量）、ＥｔＯＨ  １００ｍＬ中のＮａＯＥｔ  １８ｇ（０．２５８ｍｏｌ、０．１当量）およびトルエン３．５Ｌを充填した。内温が９０℃に達し、ＥｔＯＨ蒸留が始まるまで反応液を加熱した。内温が１１０℃に達するまで反応液を還流した（７時間）。蒸留ヘッドを経由して溶媒各５００ｍＬを除去するごとに、トルエン５００ｍＬを反応液に再び加えた。合計約１．６Ｌの溶媒を除去した。反応液を室温に放冷後、２ｐｓｉｇのＮ２下、３Ｌの粗いフリット付漏斗上で濾過した。窒素をケーキ上に終夜吹き付けて標記化合物５８０ｇ（収率９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．０９０〜６．９８５（ｍ，６Ｈ）、６．９３０〜６．８７７（ｍ，４Ｈ）、５．９００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）、５．２０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０１）。
【０２２９】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキス−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ａ）
２０Ｌジャケット付反応器に還流冷却器を取り付けた。反応器には（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン１１００ｇ（４．５９７ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸８８４ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＥＥＤＱ  １７０５ｇ（６．８９６ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ  ４８ｇ（１．１４９ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ  １６Ｌを充填した。反応混合物を６５℃に加熱し、２００分間保持した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌの３．５Ｌ分量で３回抽出した。合わせた水性抽出物を濾過して白色固体を得た。回収した白色固体を再び有機層に加えた。２０Ｌ反応器に蒸留ヘッドを取り付け、有機層を蒸留して、連続的にＥｔＯＡｃ  １３．５Ｌを除去した後、ヘプタン５Ｌを反応器に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５Ｌを除去した後、ヘプタン５Ｌを反応器に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２．７Ｌを除去した後、ヘプタン２．７Ｌを反応器に加えた。反応器の内容物を２５℃に冷却し、得られた混合物を、ヘプタン４Ｌで洗浄しながら５ｐｓｉｇの窒素下で濾過した。湿潤したケーキを窒素圧下で終夜乾燥させて標記化合物１５２１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．１２〜６．９４（ｍ，８Ｈ）、６．８３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１３，１．７０９）、６．０６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、６．０５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４７，１．２２１）、５．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５７）、２．１１９〜２．０６４（ｍ，２Ｈ）、１．７７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９９７）、１．３９４（ｍ，２Ｈ）、０．８７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２４）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ１Ｏ３の計算値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，７５．２６；Ｈ，６．７２；Ｎ，３．９５。
【０２３０】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（Ｅ）−メチル−ヘキス−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（代替物Ｂ）
（Ｅ）−２−メチル−２−ヘキセン酸（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に０℃でトリエチルアミン１６．３ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル５．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を加えて濃厚懸濁液を得た。混合物を０℃で１時間撹拌し、その時塩化リチウム２．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン１０．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。固体を加えている間は撹拌を維持した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間撹拌し、粗いフリットで減圧濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣にＭＴＢＥ１００ｍＬを加え、混合物を撹拌しながら注意深く温めた。温めたスラリーを濾過して標記化合物１０．５ｇ（収率６４％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
２２Ｌ四つ口丸底フラスコに添加漏斗、メカニカルスターラーおよび窒素入口を備え付けた。系を窒素で１時間パージした。ＴＨＦ（６Ｌ）、次いでＣｕＢｒ・Ｓ（ＣＨ３）２１２３６ｇ（６．０１ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ  ３６４ｇ（８．５９ｍｏｌ）をフラスコに充填した。反応液を周囲温度で１５分間撹拌した。溶液を−３５℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＣｌのＴＨＦ中３Ｍ溶液３．９６Ｌ（１１．８８ｍｏｌ）を、反応混合物の内温を−２５℃未満に保つ速度で充填した。ＣＨ３ＭｇＣｌの添加が完了した後、反応液を１時間撹拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−メチル−ヘキス−２−エノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．００ｋｇ、２．８６ｍｏｌ）を固体として１回で加え、反応液を−３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２時間かけて、メカニカルスターラー、移送ライン、真空ラインを備え、氷水浴中で冷却した１：１酢酸：ＴＨＦ溶液４Ｌを含む別の２２Ｌフラスコに移し替えた。クエンチ溶液を３０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ  ４Ｌおよび水２Ｌで希釈した。２相混合物を１５分間撹拌し、相を分離した。有機相を２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液の４Ｌ分量で４回洗浄した。洗浄液または有機相中に青色はもはや見られなくなったため、有機相を水８Ｌで希釈し、蒸留ポットの内温が９５℃に達するまでＴＨＦを留去した。懸濁液を周囲温度に冷却し、濾過した。固体を水４Ｌで洗浄し、吸引乾燥させてオフホワイト固体８６８．２ｇを得た。この材料を９５：５ヘプタン：トルエン２Ｌから１時間当たり５℃の冷却速度で再結晶して、標記化合物３１７．２５ｇを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１２〜６．８５（ｍ，１０Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３１（ｍ，１Ｈ）。１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４）、１．１０〜０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９）、０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０）ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６６．２。
【０２３２】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸
メカニカルスターラー、５００ｍＬ添加漏斗、窒素入口および温度計を備えた１２Ｌ四つ口丸底フラスコにＴＨＦ４５１５ｍＬおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイル）−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン３３０．０ｇを充填した。得られた液体混合物（すべての固体が溶解）を、アセトン／氷浴を用いて−５℃〜０℃に冷却した。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ  ６０．６ｇの脱イオン水１８００ｍＬ溶液を０℃〜５℃に冷却し、２Ｌエルレンマイヤーフラスコ中で冷３０％（ｗｔ／ｗｔ）過酸化水素５１２ｇと合わせた。氷／水浴を用いて溶液を冷たい状態に維持した。１２Ｌ反応フラスコ中のオキサゾリジノン／ＴＨＦ溶液が−５℃〜０℃に達した後で、添加漏斗に約４分の１の冷ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液を充填した。反応器のヘッドスペースの酸素濃度を最小限に抑えるように窒素スイープを維持しながら、ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液を激しく撹拌したオキサゾリジノン／ＴＨＦ溶液に、反応温度を０℃〜５℃に維持する速度で滴下した。添加漏斗に約４分の１の冷ＬｉＯＨ／水／Ｈ２Ｏ２溶液を必要に応じて、すべてのこの溶液を反応混合物に加えるまで（０．４５モル規模で約４０分）充填した。添加が完了した後、混合物を０℃〜５℃で５時間撹拌し、その間に反応混合物は均一溶液から白色スラリーに変化した。Ｎａ２ＳＯ３  ３４１ｇおよびＮａＨＳＯ３  １８８ｇの脱イオン水（１５重量％）２９９８ｍＬ溶液を、添加漏斗を介して反応混合物に約１．５時間かけて（反応は発熱性）、反応温度を０℃〜１０℃に維持しながら滴下した。添加後、反応混合物を０℃〜１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をヨウ化カリウム−デンプン試験紙で試験して過酸化物の不在を確認した。反応混合物にＥｔＯＡｃ  ２０００ｍＬを加え、５分間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ  ２０００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。無色有機溶液を減圧濃縮（３５℃〜４０℃）して「湿潤した」白色固体にした。ヘプタン（１０００ｍＬ）を加え、スラリーを減圧濃縮（３５℃〜４０℃）して、湿潤した白色固体にした。ヘプタン（５０００ｍＬ）を加え、スラリーを０℃〜５℃に１６時間、次いで−１０℃〜−５℃に１時間維持した。冷スラリーをセライトの薄いパッドで濾過し、フィルターケーキを−１０℃〜−５℃ヘプタン１００ｍＬで洗浄した。無色濾液を減圧濃縮（４０℃〜４５℃）して標記化合物１３０ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）；ＧＣキラル純度：９９．１８％（ジアステレオマー０．８２％）（酸直接法）。化学純度：１００％。元素分析：Ｃ８Ｈ１６Ｏ２の計算値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，１１．１８。実測値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，１１．４１。
【０２３３】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（代替物Ａ）
還流冷却器、メカニカルスターラー、窒素入口および温度計を備えた５Ｌ三つ口丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ１３９０ｍＬおよびマロン酸エチルカリウム３８９．３ｇを充填した。内温が５０℃未満になるように、ＭｇＣｌ２（２１７．８ｇ）を等量で３回に分けて加えた。得られた灰色のスラリーを、温度調整型加熱マントルを用いて５５℃〜６０℃に加熱した。混合物を５５℃〜６０℃で５時間撹拌した。５００ｍＬ添加漏斗、メカニカルスターラー、窒素入口および温度計を備えた２Ｌ三つ口丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ６８０ｍＬおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２８６．８ｇを充填した。添加漏斗に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸２１９．９ｇの乾燥ＴＨＦ３５０ｍＬ溶液を数回に分けて充填した。ジメチル−ヘキサン酸／ＴＨＦ溶液全部を撹拌ＣＤＩ／ＴＨＦ懸濁液に、ＣＯ２の発生を制御し、反応液の温度を２０℃〜２５℃に維持する速度で滴下した。添加後、反応混合物を２０℃〜２５℃で１時間撹拌し、その間にスラリーは淡黄色溶液になった。５時間の反応時間後、マロン酸エステル／ＭｇＣｌ２反応混合物を２０℃〜２５℃に冷却し、冷却器を１Ｌ添加漏斗に取り替えた。添加漏斗にジメチルヘキサン酸／ＣＤＩ／ＴＨＦ混合物を数回に分けて充填した。この反応混合物全体を撹拌マロン酸エステル／ＭｇＣｌ２／ＴＨＦ反応混合物に約１０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を３５℃〜４０℃に加熱した。ある程度の発泡が認められた。反応混合物を３５℃〜４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃〜２５℃に冷却した。メカニカルスターラーおよび温度計を備えた１２Ｌ三つ口丸底フラスコに２Ｎ  ＨＣｌ水溶液３０６０ｍＬを充填した。反応混合物（灰色懸濁液）をＨＣｌ水溶液に、内温を２０℃〜２５℃に維持しながら数回に分けて加えた。反応温度を氷／水浴で抑制した。反応混合物のｐＨは約１であった。添加後、反応混合物を２０℃〜２５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物にＥｔＯＡｃ  ４０００ｍＬを加え、５分間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ  ２０００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１５００ｍＬ）、水１０００ｍＬ（相分離が不完全）、半飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１５００ｍＬ）、水１０００ｍＬおよびブライン（２×１０００ｍＬ）で順次洗浄した。（水性塩基洗浄液で未反応のマロン酸エステル−酸を除去した。）藁色の有機溶液を減圧濃縮（３５℃〜４０℃）して、白色固体がある程度存在する濁った淡黄色の油状物を得た。油状物をｎ−ヘプタン１５００ｍＬに再溶解させ、濾過した。濾液を減圧濃縮（４０℃〜４５℃）して標記化合物３２７ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。ＧＣ化学純度：９６．２４％。
【０２３４】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（代替物Ｂ）
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸２．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ中に含む溶液に、クロロメチレン塩化ジメチル−アンモニウム２．１ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて塩化（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイルを得た。ブチルリチウム（３２．７ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（４．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加え、２０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、酢酸エチル４．３ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をその温度で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイルを酢酸エチルエノラートに−７８℃で徐々に加え、得られた反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカプラグで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルの６０／４０溶液で溶出して標記化合物２．７ｇ（収率８９．２％）を油状物として得た。
【０２３５】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（代替物Ｃ）
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサン酸１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中に含む溶液に、クロロメチレン塩化ジメチル−アンモニウム１．１ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下で１．５時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させて塩化（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイルを得た。マロン酸モノエチルカリウム２．５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬ中に含む溶液に、塩化マグネシウム１．７ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、塩化（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ヘキサノイルのアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を徐々に加えた後、トリエチルアミン（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱し、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカプラグで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルの６０／４０溶液で溶出して標記化合物１．３ｇ（収率８７．８％）を油状物として得た。
【０２３６】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル
マグネチックスターラーおよび窒素入口を備えた２Ｌ三つ口丸底フラスコに（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル１５３ｇ（０．７１ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ  ６００ｍＬを充填した。溶液を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、メトキシルアミン塩酸塩６５．６ｇ（０．７９ｍｏｌ）を加えた後、酢酸ナトリウム５８．６ｇ（０．７１ｍｏｌ）を加えた。このフラスコの内容物を徐々に室温まで温め（約２時間）、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒（ＥｔＯＨ）を減圧除去し、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）を加えた後除去した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌し、５ｐｓｉｇの窒素下で濾過した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮（５０℃）して標記化合物１７２ｇ（収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３７】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル
反応器に（４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル１７１ｇ、ＭｅＯＨ  １６００ｍＬおよびラネーニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）触媒６５ｇを充填した。メトキシアミノエステルを５０ｐｓｉｇ〜５５ｐｓｉｇで水素と反応させた。水素化中、追加のＲａ−Ｎｉを反応時間８時間（２０ｇ）、２１時間（２０ｇ）および３７時間（８ｇ）の各時点で加えた。反応が完了した後（５１時間）、Ｒａ−Ｎｉを濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１５０ｇ（収率＞９９％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３８】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル
オーバーヘッドスターラー、熱電対、添加漏斗および窒素入口を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコに（４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル１５０ｇ（０．７０ｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬを充填した。反応混合物を−２０℃に冷却した。混合物に塩化アセチル（６０ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）およびピリジン（６６．８ｇ、０．８４ｍｏｌ）を０．５時間の間隔で連続的に加えた。添加後、混合物を−２０℃〜０℃で２時間撹拌した後、濾過してピリジンＨＣｌ塩を除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の一定分量で２回洗浄した。有機溶液をシリカゲル（５０ｇ）、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）および木炭（２０ｇ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１６６．５ｇ（収率９３％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）４．２〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル
反応器に（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−（Ｚ）−オクト−２−エン酸エチルエステル（基質）１６６ｇ、ＭｅＯＨ  ２６５０ｍＬおよびＰｄ／ＳｒＣＯ３（ロット＃Ｄ２５Ｎ１７）触媒３６ｇを充填した。基質を圧力５０ｐｓｉｇ〜５１ｐｓｉｇでＨ２と反応させた。水素化中、追加の触媒を反応時間６７時間の時点で加えた（１０ｇ）。反応が完了した後（９０時間）、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１６７ｇ（収率＞９９％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．００〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９（ｄ，１Ｈ）。
【０２４０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩
窒素下で粗製の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル１６７ｇを６Ｎ  ＨＣｌ  １１００ｍＬで希釈し、室温で１６時間撹拌した後、さらに２４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を再び加えた後に除去した。アセトニトリル（５００ｍＬ）を粗製の白色ＨＣｌ塩に加え、混合物を２０℃〜２５℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を単離して標記化合物９７ｇ（収率６７％、化学的純度８９．７％；キラル純度９０．７％、２種の主要ジアステレオマーが各６．８％および１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９ｔ  Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５〜１．０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６ＨＺ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩（９２ｇ、０．４１ｍｏｌ）を２Ｌ三つ口丸底フラスコ中で乾燥ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ〜２６０ｍＬに溶解させた。この溶液にＥｔ３Ｎ（０．４５ｍｏｌ、４５．８ｇ）を滴下し、白色析出物を形成した。得られたスラリーを室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去して乾固した。白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中に分散させ、１時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（０．６Ｌ）を加え、スラリーをさらに０．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＣＨ３ＣＮの５０ｍＬ分量で２回洗浄して標記化合物７１ｇを白色固体（収率９２％、キラル純度９８．８％、化学的純度９９．７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
本発明の組合せは、単独で投与可能であるが、一般には、一方または両方の成分が、意図する投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物として投与される。適切であれば補助剤を加えることができる。補助剤とは、防腐剤、酸化防止剤、香料または着色料である。本発明の化合物は、即時放出型、遅延放出型、調節放出型、持続放出型、パルス放出型または制御放出型であることができる。
【０２４３】
したがって、本発明のさらなる態様として、α２δリガンド、ＥＰ４受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容できる塩、および好適な賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。組成物は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治療に適している。
【０２４４】
本発明の代替的態様として、α２δリガンド、ＥＰ４受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容できる塩、および好適な賦形剤、希釈剤または担体を含む相乗的組合せを含む医薬組成物が提供される。組成物は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治療に適している。
【０２４５】
疑問を避けるために、本明細書での「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に対する言及は治癒的、対症的および予防的治療に対する言及を含む。
【０２４６】
非ヒト動物に対する投与について、「薬学的」（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）という用語は「獣医学的」（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）に置き換えることができる。
【０２４７】
成分を別々に調剤する場合、本発明の組合せの各成分は単位投与形態内にあることが好ましく、各単位用量は適量の有効成分を含む。単位投与形態は包装製剤であることができ、包装は、小包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの分離量の製剤を含む。また、単位投与形態はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチであることができ、あるいは包装形態における適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の有効成分の量は、特定の用途および有効成分の効力に応じて０．１ｍｇ〜１ｇの範囲で変化させるか調節することができる。医療用途では、薬物は１日３回、例えば１００または３００ｍｇのカプセルとして投与することができる。治療用途では、本発明の薬学的方法で使用される化合物は１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与される。１日当たりの投与量は約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であることが好ましい。但し、投与量は患者の所要量、治療される状態の重症度および使用される化合物に応じて変化させることができる。特定の状況に適当な投与量の決定は当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない、比較的小さい投与量で開始する。その後、状況下での最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、１日当たりの全投与量を１日の間で複数回に分けて投与することもできる。
【０２４８】
単一投与形態での本発明の組合せは、任意の哺乳動物の対象、好ましくはヒトに対する投与に適している。投与は１日１回、１日２回または１日３回、好適には１日２回または１日３回、より好適には１日２回、最も好適には１日１回行うことができる。
【０２４９】
獣医学的用途では、本発明の組合せまたはその獣医学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、通常の獣医学的慣行に従って好適に許容できる製剤として投与され、獣医は、特定の動物に最も適した投与計画および投与経路を決定するであろう。
【０２５０】
本発明の組合せの成分は、例えば経口、口腔または舌下経路で、錠剤、カプセル、多粒子およびナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜付着型を含む）、粉末、卵、エリキシル、トローチ（液体封入型を含む）、咀嚼剤、溶液、懸濁液ならびにスプレーの形態で投与することができるが、投与経路は上記に限定されない。本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ａｓｈｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１に記載されている通り、浸透圧型の投与形態として、または高エネルギー分散液の形態で、またはコーティング粒子もしくは速溶性、速崩壊性の投与形態として投与することもできる。本発明の化合物は、凍結乾燥または噴霧乾燥された結晶または非結晶製剤として投与することができる。本発明の化合物の好適な製剤は、所望に応じて親水性または疎水性マトリックス、イオン交換樹脂複合体、コーティングまたは非コーティング形態、およびＵＳ６，１０６，８６４に記載の他の種類の形態であることができる。組合せの各成分のそのような医薬組成物、または組合せそれ自体、例えば錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、マンニトールなどの賦形剤、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ベントナイト、スクロース、ソルビトール、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧおよびタルクなどの潤滑剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を固体組成物に加えることができる。さらに、炭水化物、リン脂質およびタンパク質などのポリマーを含めることができる。
【０２５１】
速分散性または速溶性の投与製剤（ＦＤＤＦｓ）は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトールまたはキシリトールの各成分を含むことができる。本明細書でＦＤＤＦｓを記述するために使用する「分散性の（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ）」または「溶解性の（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）」という用語は、使用される薬物の溶解性に依存する。すなわち、薬物が不溶性である場合、速分散性の投与形態を調製することができ、薬物が可溶性である場合である場合、速溶性の投与形態を調製することができる。
【０２５２】
錠剤などの固体投与形態は、標準的工程、例えば直接圧縮または湿潤、乾燥もしくは溶融造粒、溶融凝固および押出工程で製造される。単層でも多層でもよい錠剤コアは、当技術分野で公知の適切な保護膜でコーティングすることができる。
【０２５３】
同様の種類の固体組成物をゼラチン、デンプンまたはＨＰＭＣカプセルなどのカプセル中の充填剤として用いてもよい。この点で好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。液体組成物をゼラチンカプセルなどの軟または硬カプセル中の充填剤として使用することができる。水性および油性懸濁液、溶液、シロップおよび／またはエリキシル用に、本発明の化合物を各種の甘味剤または着香料と、着色料または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油、親水コロイド剤およびそれらの組合せなどの希釈剤と組合せることができる。さらに、これらの化合物および賦形剤を含む製剤は、使用前に水または他の好適な媒体で構築される乾燥製剤として提供することができる。
【０２５４】
液体形製剤としては溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用に液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。経口用に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望に応じて加えることで調製することができる。経口用に好適な水性懸濁液は、微粉化した有効成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料および他の公知の懸濁化剤と共に水に分散させることで製造することができる。
【０２５５】
本発明の組合せの成分は、注射により投与、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内または皮下投与することもでき、あるいは注入、無針注射器またはインプラント注射技術により投与することもできる。そのような非経口投与では、成分は、当技術分野で公知の他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースなどの炭水化物を含むことができる、滅菌水溶液、懸濁液または乳濁液（もしくはミセルを含むことができる系）の形態で使用することが最も望ましい。水溶液は必要であれば好適に緩衝すべきである（好ましくはｐＨ３〜９に）。いくつかの非経口投与形態では、成分は、モノまたはジグリセリドを含む固定油およびオレイン酸を含む脂肪酸などの滅菌非水系の形態で使用することができる。滅菌条件、例えば凍結乾燥下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的製薬技術により容易に行われる。あるいは、有効成分を、使用前に好適な媒体（例えば発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構築される粉末の形にすることもできる。
【０２５６】
また、本発明の組合せの成分は鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。成分は、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、パーフルブロン（商標）などのさらなる全フッ素置換炭化水素、または他の好適なガスを使用するかまたは使用せずに投与することが好都合である。加圧エアロゾルの場合、バルブを提供することで単位用量を決定して、計量された量を送達することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール（場合によって含水エタノール）または分散、可溶化または放出遅延用の好適な薬剤と、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含むことができる溶媒としての噴霧剤との混合物を用いる、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または注入器で使用される（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣで作られた）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の混合粉末を含むように調剤することができる。
【０２５７】
吸入用の乾燥粉末製剤または懸濁製剤中で使用する前に、本発明の組合せの成分を吸入送達に適したサイズに微粉化する（通常は５ミクロン未満と考えられる）。微粉化は、一連の方法、例えば螺旋式ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、超臨界流体結晶化の使用または噴霧乾燥により行うことが可能であろう。
【０２５８】
電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザーで使用される好適な溶液製剤は、作動単位で本発明の化合物を１μｇ〜１０ｍｇ含むことができ、作動容量は１μｌ〜１００μｌの間で変化し得る。通常の製剤は本発明の組合せの成分、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに代替溶媒、例えばグリセリンまたはポリエチレングリコールを使用できる。
【０２５９】
あるいは、本発明の組合せの成分を、皮膚、粘膜に対して局所的に、皮膚上または経皮的に、例えばゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、気泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏、マイクロエマルションおよびそれらの組合せの形態で投与することができる。そのような適用のために、本発明の化合物を、例えば鉱油、流動パラフィン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノまたはジグリセリドを含む固定油、オレイン酸を含む脂肪酸、水、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールなどのアルコールの１種または複数との混合物中に懸濁または溶解させることができる。あるいは浸透促進剤を使用してもよい。ポリマー、炭水化物、タンパク質、リン脂質を（ニオソームもしくはリポソームなどの）ナノ粒子または懸濁もしくは溶解した形態で使用してもよい。また、これらはイオン泳動、電気穿孔、音波泳動および超音波泳動を用いて送達することができる。
【０２６０】
あるいは、本発明の組合せの成分は、例えば坐剤またはペッサリーの形態で直腸投与することができる。成分は経膣投与することもできる。例えば、これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが腔中で液化および／または溶解して薬物を放出するココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができる。
【０２６１】
本発明の組合せの成分は経眼投与することもできる。眼科用途では、化合物は、等張性でｐＨが調整された滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨが調整された滅菌食塩水中の溶液として調剤することができる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えばジェランガム）などのポリマーを使用することができる。あるいは、化合物はワセリンまたは鉱油などの軟膏中で調剤するか、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）または非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、オブラート、滴剤、レンズに組み込むか、ニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系を経由して送達することもできる。製剤は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組合せてもよい。また、製剤はイオン泳動を用いて送達することができる。製剤は、例えば液剤を用いて耳に投与することもできるが、投与手段は液剤には限定されない。
【０２６２】
本発明の組合せの成分はシクロデキストリンと併用することもできる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成により、薬物分子の溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の投与形態および投与経路で一般に有用である。薬物との直接の錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α、βおよびγシクロデキストリンが最も一般的に使用され、好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０２６３】
「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という用語は、ウイルスまたは非ウイルス技術による送達を含む。ウイルス送達機構としてはアデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターおよびバキュロウイルスベクターが挙げられるが、それだけに限定されない。非ウイルス送達機構としては、脂質が媒介する形質移入、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性面両親媒性物質（ＣＦＡｓ）およびそれらの組合せが挙げられる。そのような送達機構の経路としては粘膜、経鼻、経口、非経口、消化器、局所または舌下経路が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０２６４】
本発明の組合せの成分を個別、同時または連続投与して疼痛を治療することができる。組合せは１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤と共に投与してもよい。好適な任意選択の薬剤としては、
ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
ｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
ｉｉｉ）バルビツール酸系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
ｖ）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容できる塩、
ｖｉ）グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンおよびそれらの薬学的に許容できる塩などのその他の鎮静薬、
ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびそれらの薬学的に許容できる塩、
ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）とその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、
ｉｘ）αアドレナリン作動性活性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
ｘ）三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン、
ｘｉ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピンおよびバルプロ酸、
ｘｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
ｘｉｖ）ムスカリンアンタゴニスト、例えばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウムおよびダリフェナシン、
ｘｖ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ、
ｘｖｉ）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくは消化器を保護）、例えばニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）、
ｘｖｉｉ）コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
ｘｖｉｉｉ）ドロペリドールなどの神経弛緩薬、
ｘｉｘ）バニロイド受容体アゴニスト、例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、
ｘｘ）プロプラノロールなどのβアドレナリン作動性化合物、
ｘｘｉ）メキシレチンなどの局所麻酔薬、
ｘｘｉｉ）デキサメサゾンなどのコルチコステロイド、
ｘｘｉｉｉ）セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、
ｘｘｉｖ）抗コリン性（ニコチン性）鎮痛薬、
ｘｘｖ）トラマドール（登録商標）などのその他の薬剤、
ｘｘｖｉ）シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルなどのＰＤＥＶ阻害剤、
ｘｘｖｉｉ）セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン、
ｘｘｖｉｉ）混合セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えばミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、
ｘｘｉｘ）ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えばレボキセチンおよびＳ，Ｓ−レボキセチンが挙げられる。
【０２６５】
本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛または侵害受容性疼痛の治癒的、予防的治療に同時、個別または順次使用される、α２δリガンド、ＥＰ４受容体アンタゴニストおよび上記で列挙したような１種または複数の他の治療薬を含む製品に及ぶ。
【０２６６】
生物学的例
方法
【０２６７】
カラギーナン誘発性の機械的痛覚過敏
カラギーナン誘発性の機械的痛覚過敏（ＣＩＭＨ）［１］は、急性炎症性疼痛に対する薬物の鎮痛活性を評価するために使用される。
【０２６８】
使用の少なくとも２日前に１％カラギーナンを調製する。適量のλカラギーナンを１０ｍｌスクリューバイアルに秤量する。滅菌食塩水を加えて１％（ｗ／ｖ）懸濁液にし、懸濁液を穏やかに加熱しながら８時間撹拌して溶解させ、均一懸濁液を得る。
【０２６９】
動物
１００〜１３０ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（日本ＳＬＣまたは日本チャールスリバー）を使用する。環境条件は、１２時間明／暗サイクル（午前０７６：００に点灯）および周囲温度２３±２℃で制御する。実験開始前、動物をこの条件下で４〜５日間収容する。使用する各群はラット６〜８匹の群である。ラットは使用前１６〜１８時間絶食し、使用前２日間装置を用いて機械的閾値の測定用に訓練する。
【０２７０】
右後足にかかる増大した圧力に対するラットの足引っ込め反応を機械的閾値として記録する。この閾値を「プレ値」と定義する。右後足に１％カラギーナン０．１ｍｌを足底内注射して痛覚過敏を誘発する。足引っ込め閾値を、カラギーナン注射３．５および４．５時間後に測定する。カラギーナン注射４．５時間後の足引っ込め閾値およびプレ値によってラットをランダムに群分けする。媒体または試験化合物（０．１％メチルセルロース１０ｍｌ／体重１ｋｇ）をカラギーナン注射５．５時間後に経口投与する。足引っ込め機械的閾値を、カラギーナン注射４、５、６．５および７．５時間後に鎮痛効果測定装置で測定する。６．５または７．５時間後の閾値を「ポスト値」と決定する。
【０２７１】
データ分析
閾値の変動（％）＝（プレ値−ポスト値）／（プレ値）×１００
阻害率（％）＝（Ｂ−Ａ）／（Ｃ−Ａ）×１００
【０２７２】
Ａ＝疾患対照（媒体治療）群のポスト閾値の変動（％）の平均
Ｂ＝化合物治療群のポスト閾値の変動（％）の平均
Ｃ＝全使用ラットのプレ値の平均
【０２７３】
阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）／｜Ａ｜×１００
【０２７４】
データはポスト閾値の変動（％）について独立ｔ検定または一元配置分散分析（プラス多重比較検定）を用いて分析する。疾患対照群に対してｐ＜０．０５の場合に結果が有意であると考えられる。
【０２７５】
【表１】
2007533723.tif 000023
【０２７６】
本発明のα２δリガンドの生物活性は、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織に由来するα２δサブユニットを用いた放射性リガンド結合アッセイで測定できる（Ｇｅｅ  Ｎ．Ｓ．，Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．Ｐ．，Ｄｉｓｓａｎａｙａｋｅ  Ｖ．Ｕ．Ｋ．，Ｏｆｆｏｒｄ  Ｊ．，Ｔｈｕｒｌｏｗ  Ｒ．，Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｇ．Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６；２７１：５８７９−５７７６）。結果はμＭまたはｎＭ  α２δ結合親和性で表すことができる。
【０２７７】
ＥＰ４受容体アンタゴニストの生物活性は、下記のラットＥＰ受容体細胞膜結合アッセイを用いて測定することができる。
【０２７８】
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞系におけるラットＥＰ１、２、３および４受容体の安定な発現
ラットＥＰ１、２、３および４受容体のｃＤＮＡクローンは、ラット腎臓または心臓ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により得ることができる。ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）には、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２７１  Ｎｏ．３９，ｐｐ２３６４２−２３６４５の論文に記載の方法に従って、ラットＥＰ１、２、３および４受容体の発現ベクターを安定的に形質移入する。
【０２７９】
膜画分の調製
ＥＰ１、２、３および４形質移入体を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌおよびＧ４１８（選択培地）６００μｇ／ｍｌを含むダルベッコ変法イーグル培地で、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で増殖させる。膜調製用に、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で収集し、４００×ｇで５分間遠心分離する。１ｍＭペファブロック（フッ化４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニル（ＡＥＢＳＦ））、１０μＭホスホラミドン、１μＭペプスタチンＡ、１０μＭエラスタチナール、１００μＭアンチパインを含む冷却（４℃）ＰＢＳでペレットを懸濁させる。細胞を超音波細胞破壊装置で２０秒間超音波処理して溶解させる。次に、細胞混合物を４５，０００×ｇで３０分間遠心分離する。ペレットをアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）−ＫＯＨ、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．０）中に再懸濁させ、タンパク質濃度をブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄアッセイ）で測定する。この膜調製物は結合アッセイで使用するまで−８０℃の冷蔵庫に保管する。
【０２８０】
結合アッセイ
膜結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２膜結合アッセイを、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＥ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫ４３１、１６４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、膜画分（ラットＥＰ１、２、３および４／ＨＥＫ２９３形質移入体）からのタンパク質２〜１０μｇおよび試験化合物の反応混合物（全容量は９６ウェルポリプロピレンプレート中０．１ｍｌ）中で行う。６０分間室温でインキュベートした後、ガラス繊維フィルター（Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｂ、１２０５−４０４、ガラス繊維、二重厚、サイズ１０２×２５８ｍｍ、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．、０．２％ポリエチレンイミン中に予浸）での迅速な濾過により結合および遊離放射性リガンドを分離する。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄し、フィルターに結合した残りの［３Ｈ］−ＰＧＥ２を液体シンチレーションカウンター（１２０５ベータプレート（商標））で測定する。特異的結合は、１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で測定される全結合と非特異的結合の差として定義する。
【０２８１】
ラットＥＰ４形質移入体中でのｃＡＭＰアッセイ
ラットＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞（ｒＥＰ４細胞）を、１０％ＦＣＳおよびジェネテシン６００μｇ／ｍｌを含むＤＭＥＭ中に維持する。ｒＥＰ４細胞の収集用に、培養培地を吸引し、７５ｃｍ２フラスコ中の細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌで洗浄する。別のＰＢＳ１０ｍｌを細胞に加え、室温で２０分間インキュベートする。ラットＥＰ４細胞をピペッティングにより収集し、３００ｇで４分間遠心分離する。細胞をニュートラルレッドなしのＤＭＥＭ中に５×１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁する。細胞（７０μｌ）を、２ｍＭ  ＩＢＭＸ（ＰＤＥ阻害剤）、１ｎＭ  ＰＧＥ２および試験化合物を含むＤＭＥＭ（ニュートラルレッドなし）７０μｌとＰＣＲチューブ中で混合し、３７℃で１０分間インキュベートする。サーマルサイクラーを用いて１００℃で１０分間加熱することで反応を停止する。反応混合物中のｃＡＭＰ濃度を、ＳＰＡ  ｃＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、製造者の説明書に従って測定する。
参考文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４０（１９９７）２２７−２４１
【０２８２】
ＥＰ４受容体アンタゴニストとして働く化合物の能力は、確立した手順、特に上記で言及された文献に記載の手順に従って測定することができる。
【０２８３】
本発明の好適なＥＰ４受容体アンタゴニスト化合物は、以下に記載のように、または以下の非制限的実施例および中間体により例示される上記の参考特許文献に記載のように調製することができる。
【実施例】
【０２８４】
以下の実施例は、ＷＯ−Ａ−０２／３２９００に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。
【０２８５】
（実施例１）
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップ１  ４，６−ジメチル−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
ニトロ酢酸エチル（８０．０ｇ、６０１ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（水中２５％  ＮＨ３、４００ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した後、溶液を風乾により濃縮した。残渣を水（４５０ｍＬ）に溶解させた。溶液に２，４−ペンタンジオン（７３．１ｇ、７３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６．２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに７日間撹拌した。得られた析出物を濾取し、減圧乾燥させて標記化合物３５．０ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．０６（１Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
ステップ２  ２−クロロ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン
４，６−ジメチル−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（ステップ１、１０．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のオキシ酸化リン（３５ｍＬ、１８７．３ｍｍｏｌ）中混合物を９５℃で３時間撹拌後、４５℃に冷却した。過剰量のオキシ酸化リンを４５℃で減圧留去した。残渣を室温に冷却し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を０℃に冷却し、溶液に２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を滴下した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸（４×２５ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して標記化合物１０．０ｇ（９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（１Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
ステップ３  ２−｛４−［（４，６−ジメチル−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール
２−クロロ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（ステップ２、１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と４−アミノフェニルエチルアルコール（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を密封管に入れ、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．６ｇ（８０％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
ステップ４  ２−｛４−［（３−アミノ−４，６−ジメチル−２−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール
２−｛４−［（４，６−ジメチル−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール（ステップ３、１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。パラジウム触媒を濾去し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して標記化合物１．３ｇ（９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（４Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
ステップ５  プロピオン酸２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル
２−｛４−［（３−アミノ−４，６−ジメチル−２−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール（ステップ４、１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に塩化プロピオニル（９９０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して標記化合物１．８ｇ（定量）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９０】
ステップ６  ２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エタノール
プロピオン酸２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル（ステップ５、１．７５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１：１、２８ｍＬ）中溶液に４Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（４．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（グラジエント溶出２：１→０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．３ｇ（８６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、３．８１〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ．ｂｒ．ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９１】
ステップ７  ３−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エタノール（ステップ６、２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（グラジエント溶出２：１→１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．１ｇ（９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９２】
ステップ８  ２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチルアジド
３−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ７、２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にナトリウムアジド（１．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．３５ｇ（８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９３】
ステップ９  ２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチルアミン
２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチルアジド（ステップ８、２．３５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下４時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１００：５：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．０１ｇ（９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８８〜２．７８（４Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９４】
ステップ１０  ２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９５】
【化２２】
2007533723.tif 000024
【０２９６】
２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチルアミン（ステップ９、１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルイソシアネート（８０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．１０ｇ（５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．５５〜３．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７４〜２．６４（５Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９７】
（実施例２）［Ｅｇ４２，ＣＪ−２３，４２３］
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ステップ１  ２−｛４−［（２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール
４−クロロ−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（Ｔａｎａｋａ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４１，４４０８）および４−アミノフェニルエチルアルコールから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、３．９５〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
ステップ２  ２−｛４−［（３−アミノ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール
２−｛４−［（２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、５．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
ステップ３  プロピオン酸２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル
２−｛４−［（３−アミノ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）アミノ］フェニル｝エタノール（ステップ２、２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、無水プロピオン酸（１３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（１３ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（グラジエント溶出２０：１→１０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．３ｇ（６９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３００】
ステップ４  ２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エタノール
プロピオン酸２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（ステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３０１】
ステップ５  １−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エタノール（ステップ４）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１（酢酸エチル）。
【０３０２】
ステップ６  １−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ステップ５）から、実施例１のステップ８に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３０３】
ステップ７  ２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチルアミン
１−［４−（２−アジドエチル）フェニル］−２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ステップ６）から、実施例１のステップ９に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９０〜２．７８（４Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３０４】
ステップ８  ２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチルアミン（ステップ７）から、実施例１のステップ１０に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
融点１４３℃；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３０５】
以下の実施例は、米国出願番号ＵＳ６０／５００１３１に開示されているＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。
【０３０６】
（実施例１）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０３０７】
【化２３】
2007533723.tif 000025
【０３０８】
ステップ１  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
【０３０９】
【化２４】
2007533723.tif 000026
【０３１０】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（２．６１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．０２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、銅粉（２１１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中混合物を油浴中で６時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残った油状物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液に濃塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．６３ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．１Ｈｚ）、７．１１〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップ２  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
【０３１２】
【化２５】
2007533723.tif 000027
【０３１３】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ１、２．６３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。冷却後、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を４．０に調整した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物２．２６ｇ（９１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．１Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１６〜７．１３（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップ３  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０３１５】
【化２６】
2007533723.tif 000028
【０３１６】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ２、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（２８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（３６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を連続的に加えた。終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４０７ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１７〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１７】
ステップ４  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０３１８】
【化２７】
2007533723.tif 000029
【０３１９】
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ３、４０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残った固体を酢酸エチルから再結晶して標記化合物２４８ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０９〜８．０４（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１７〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋）、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２０】
（実施例２）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３２１】
【化２８】
2007533723.tif 000030
【０３２２】
ステップ１  Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
【０３２３】
【化２９】
2007533723.tif 000031
【０３２４】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ２）および［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミンから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１，０．９Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．１Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ）、７．２５〜７．０９（６Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２５】
ステップ２  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０３２６】
【化３０】
2007533723.tif 000032
【０３２７】
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１、３９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２９６ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０４〜７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２７〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
ステップ３  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３２９】
【化３１】
2007533723.tif 000033
【０３３０】
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．３Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１，１．３Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３０〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３１】
（実施例３）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸
【０３３２】
【化３２】
2007533723.tif 000034
【０３３３】
ステップ１  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸メチル
【０３３４】
【化３３】
2007533723.tif 000035
【０３３５】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（１−アミノプロピル）安息香酸メチルから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３〜８．２６（２Ｈ，ｍ）、８．０５〜７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３６】
ステップ２  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸
【０３３７】
【化３４】
2007533723.tif 000036
【０３３８】
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．７７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３９】
（実施例４）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸
【０３４０】
【化３５】
2007533723.tif 000037
【０３４１】
ステップ１  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸メチル
【０３４２】
【化３６】
2007533723.tif 000038
【０３４３】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（１−アミノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（ＥＰ２９３２０）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ）、８．０４〜７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ）、７．１８〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．８０（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
ステップ２  ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸
【０３４５】
【化３７】
2007533723.tif 000039
【０３４６】
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
（実施例５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３４８】
【化３８】
2007533723.tif 000040
【０３４９】
ステップ１  ［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５０】
【化３９】
2007533723.tif 000041
【０３５１】
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄して標記化合物１４．７３ｇ（９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３５２】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
【０３５３】
【化４０】
2007533723.tif 000042
【０３５４】
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１４．７３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１２．８３ｇ（９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４６〜１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
【０３５５】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩
【０３５６】
【化４１】
2007533723.tif 000043
【０３５７】
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（１２．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて、室温で１６時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中１０％塩化水素溶液で希釈した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標記化合物９．４０ｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３５８】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０３５９】
【化４２】
2007533723.tif 000044
【０３６０】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）標記化合物のデータはラセミ体（実施例２のステップ２）のデータと同一であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６１】
ステップ５  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３６２】
【化４３】
2007533723.tif 000045
【０３６３】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）標記化合物のデータはラセミ体（実施例３のステップ２）のデータと同一であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６４】
（実施例６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３６５】
【化４４】
2007533723.tif 000046
【０３６６】
ステップ１  ５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
【０３６７】
【化４５】
2007533723.tif 000047
【０３６８】
２−ヒドロキシ−５−フルオロニコチン酸および３−フルオロフェノールから、実施例１のステップ１および２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．２３〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜６．９０（３Ｈ，ｍ）。
【０３６９】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０３７０】
【化４６】
2007533723.tif 000048
【０３７１】
５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例５のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ）、８．１２〜７．９８（４Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３７２】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０３７３】
【化４７】
2007533723.tif 000049
【０３７４】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ）、８．１４〜８．０２（４Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．２７〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７５】
（実施例７）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸
【０３７６】
【化４８】
2007533723.tif 000050
【０３７７】
ステップ１  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸メチル
【０３７８】
【化４９】
2007533723.tif 000051
【０３７９】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−３−メチル安息香酸メチル（ＷＯ０３２４９５５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ）、８．２５〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８５〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１５〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８０】
ステップ２  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸
【０３８１】
【化５０】
2007533723.tif 000052
【０３８２】
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８３】
（実施例８）
３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０３８４】
【化５１】
2007533723.tif 000053
【０３８５】
ステップ１  ３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０３８６】
【化５２】
2007533723.tif 000054
【０３８７】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（ＷＯ９９２６９２３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５〜８．３３（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８８】
ステップ２  ３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０３８９】
【化５３】
2007533723.tif 000055
【０３９０】
３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ）、７．７２〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９１】
（実施例９）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸
【０３９２】
【化５４】
2007533723.tif 000056
【０３９３】
ステップ１  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸メチル
【０３９４】
【化５５】
2007533723.tif 000057
【０３９５】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−２−メチル安息香酸メチル（ＷＯ０３２４９５５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ）、８．３０〜８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６〜７．０８（６Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９６】
ステップ２  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸
【０３９７】
【化５６】
2007533723.tif 000058
【０３９８】
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７〜７．２５（６Ｈ，ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９９】
実施例１０〜４２の合成手順
以下に開示される化合物は下記の手順に従って合成した。
【０４００】
【化５７】
2007533723.tif 000059
【０４０１】
ステップ１  ４−（｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０２】
【化５８】
2007533723.tif 000060
【０４０３】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（ＥＰ６３４４１３、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９９５０２４９、１．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を連続的に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（２００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．３９ｇ（８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）。
【０４０４】
ステップ２  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（置換フェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０４０５】
【化５９】
2007533723.tif 000061
【０４０６】
置換フェノール溶液（０．１５ｍｍｏｌ）に、４−（｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液およびポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。得られた混合物にＡｃＯＥｔ（０．５ｍＬ）および０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、減圧濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液（９０／５／５→１０／８５／５）で溶出する分取ＬＣＭＳ（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８、２０×５０ｍｍ）で精製した。ＴＦＡ−ＤＣＥ溶液（１−１、０．６ｍＬ）を精製した材料に加えた後、混合物を室温で１．５時間放置した。次に、混合物を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０４０７】
（実施例１０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１０．１３
【０４０８】
（実施例１１）
４−［（｛［２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１４  Ｃｌ  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４００．０６
【０４０９】
（実施例１２）
４−［（｛［２−（３−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１４  Ｃｌ  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４００．０６
【０４１０】
（実施例１３）
４−［（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０６．１３
【０４１１】
（実施例１４）
４−［（｛［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４４２．１３
【０４１２】
（実施例１５）
４−［（｛［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１６  Ｃｌ  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１４．０８
【０４１３】
（実施例１６）
４−［（｛［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１３  Ｆ３  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０２．０８
【０４１４】
（実施例１７）
４−［（｛［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５  Ｈ２３  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４３４．１６
【０４１５】
（実施例１８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３９６．１１
【０４１６】
（実施例１９）
４−（｛［（５−フルオロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１５  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３６６．１
【０４１７】
（実施例２０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１４  Ｆ２  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３８４．０９
【０４１８】
（実施例２１）
４−｛［（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７  Ｈ２１  Ｆ  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４７２．１４
【０４１９】
（実施例２２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１４  Ｆ２  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３８４．０９
【０４２０】
（実施例２３）
４−［（｛［２−（３−エチニルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２  Ｈ１５  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３９０．１
【０４２１】
（実施例２４）
４−［（｛［２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１６  Ｃｌ  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１４．０８
【０４２２】
（実施例２５）
４−［（｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１３  Ｃｌ  Ｆ２  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１８．０５
【０４２３】
（実施例２６）
４−［（｛［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１３  Ｆ３  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０２．０８
【０４２４】
（実施例２７）
４−［（｛［２−（３−エチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３９４．１３
【０４２５】
（実施例２８）
４−［（｛［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０  Ｈ１３  Ｆ３  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０２．０８
【０４２６】
（実施例２９）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１４  Ｆ４  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４５０．０８
【０４２７】
（実施例３０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１６  Ｆ２  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３９８．１１
【０４２８】
（実施例３１）
４−［（｛［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４４２．１３
【０４２９】
（実施例３２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３８０．１２
【０４３０】
（実施例３３）
４−［（｛［２−（３−アセチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０８．１１
【０４３１】
（実施例３４）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−ナフチルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１６．１２
【０４３２】
（実施例３５）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（１−ナフチルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１６．１２
【０４３３】
（実施例３６）
４−｛［（｛２−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４  Ｈ１６  Ｃｌ  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４５０．０８
【０４３４】
（実施例３７）
４−［（｛［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７  Ｈ１９  Ｆ  Ｎ２  Ｏ５の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４７０．１３
【０４３５】
（実施例３８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１  Ｈ１７  Ｆ  Ｎ２  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３８０．１２
【０４３６】
（実施例３９）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３  Ｈ１６  Ｆ  Ｎ３  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４１７．１１
【０４３７】
（実施例４０）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４  Ｈ１８  Ｆ  Ｎ３  Ｏ４  Ｓの正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４６３．１０
【０４３８】
（実施例４１）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３  Ｈ１５  Ｆ２  Ｎ３  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４３５．１
【０４３９】
（実施例４２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５  Ｈ１８  Ｆ  Ｎ３  Ｏ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４４３．１３
【０４４０】
（実施例４３）
４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０４４１】
【化６０】
2007533723.tif 000062
【０４４２】
ステップ１  ４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０４４３】
【化６１】
2007533723.tif 000063
【０４４４】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ＥＰ１２２９０３４、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１５５ｍｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ）、８．２６〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．９Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１５〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４５】
ステップ２  ４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０４４６】
【化６２】
2007533723.tif 000064
【０４４７】
４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１、１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をＴＬＣ［ジクロロメタン／酢酸エチル（１：２）］で精製して標記化合物９８ｍｇ（６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２９〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４８】
（実施例４４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０４４９】
【化６３】
2007533723.tif 000065
【０４５０】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０４５１】
【化６４】
2007533723.tif 000066
【０４５２】
４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１９９９，５，１０９５−１１０５、１６．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の冷却（０℃）混合物にクロロギ酸ベンジル（２０．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた析出物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥させて標記化合物２６ｇ（８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０〜７．１５（７Ｈ，ｍ）、５．１２〜４．９４（３Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋、２９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５３】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５４】
【化６５】
2007533723.tif 000067
【０４５５】
４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸（ステップ１、３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（４７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、次いで２−ブロモ−２−メチルプロパン（８９ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を撹拌下で冷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３００ｍｌ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３．４８ｇ（７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４〜７．２４（７Ｈ，ｍ）、５．１５〜４．９９（３Ｈ，ｍ）、４．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４５６】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５７】
【化６６】
2007533723.tif 000068
【０４５８】
４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、３．４８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）と酢酸（２５ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒を濾去し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物２．０２ｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２２〜４．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４５９】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６０】
【化６７】
2007533723.tif 000069
【０４６１】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ＥＰ１２２９０３４）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
ステップ５  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０４６３】
【化６８】
2007533723.tif 000070
【０４６４】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４、２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。出発原料が完全に消失するまで反応混合物を室温で撹拌した（４時間）。溶媒およびトリフルオロ酢酸の大部分を減圧除去した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）して標記化合物１．２４ｇ（８６％）を白色結晶として得た。融点１９８．２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１９〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６５】
（実施例４５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０４６６】
【化６９】
2007533723.tif 000071
【０４６７】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６８】
【化７０】
2007533723.tif 000072
【０４６９】
２，５−ジクロロニコチン酸（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１９，５５３−９、１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４ステップ３、２．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．５９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（２．０７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）を連続的に加えた。終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．５１ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）。
【０４７０】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７１】
【化７１】
2007533723.tif 000073
【０４７２】
４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノール（ＤＥ２１３０７０９、１６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ、２１７μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルショートカラム（ヘキサン／酢酸エチル（４／１））上で溶出して標記化合物２５９ｍｇ（定量）を白色非結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５７（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、５３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７３】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０４７４】
【化７２】
2007533723.tif 000074
【０４７５】
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１６〜８．１４（２Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８５（３Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２９〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７６】
（実施例４６）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０４７７】
【化７３】
2007533723.tif 000075
【０４７８】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ニコチン酸
【０４７９】
【化７４】
2007533723.tif 000076
【０４８０】
２，５−ジクロロニコチン酸（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１９，５５３−９、５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（４０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、銅粉（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。析出固体を濾取し、４０℃で減圧乾燥させて標記化合物３４９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８２】
【化７５】
2007533723.tif 000077
【０４８３】
５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．５５〜８．５４（１Ｈ，ｍ）、８．４２〜８．４１（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９９〜７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、４８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８４】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０４８５】
【化７６】
2007533723.tif 000078
【０４８６】
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８９〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８７】
（実施例４７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０４８８】
【化７７】
2007533723.tif 000079
【０４８９】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ニコチン酸
【０４９０】
【化７８】
2007533723.tif 000080
【０４９１】
２，５−ジクロロニコチン（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１９，５５３−９）および３−ヒドロキシベンゾニトリルから、実施例４６のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．３３（２Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．５２（４Ｈ，ｍ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ−ＣＯＯＨ）−。
【０４９２】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９３】
【化７９】
2007533723.tif 000081
【０４９４】
５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９８〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．３８（６Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９５】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０４９６】
【化８０】
2007533723.tif 000082
【０４９７】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０９〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６４〜７．３９（６Ｈ，ｍ）、５．３９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９８】
（実施例４８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０４９９】
【化８１】
2007533723.tif 000083
【０５００】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０１】
【化８２】
2007533723.tif 000084
【０５０２】
４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および３−フルオロフェノールから、実施例４５のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０３〜８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、５．４１〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０３】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５０４】
【化８３】
2007533723.tif 000085
【０５０５】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．０８〜８．０５（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜６．９１（３Ｈ，ｍ）、５．４３〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０６】
（実施例４９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５０７】
【化８４】
2007533723.tif 000086
【０５０８】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０９】
【化８５】
2007533723.tif 000087
【０５１０】
３−フルオロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０２〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５１２】
【化８６】
2007533723.tif 000088
【０５１３】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０８〜８．０３（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１４】
（実施例５０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５１５】
【化８７】
2007533723.tif 000089
【０５１６】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１７】
【化８８】
2007533723.tif 000090
【０５１８】
３−フルオロフェノールの代わりに３−メトキシフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１８〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、７．９６〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、１．６９〜１．５７（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、４８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５２０】
【化８９】
2007533723.tif 000091
【０５２１】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２０〜８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４３〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２２】
（実施例５１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５２３】
【化９０】
2007533723.tif 000092
【０５２４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２５】
【化９１】
2007533723.tif 000093
【０５２６】
３−フルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０１〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２７】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５２８】
【化９２】
2007533723.tif 000094
【０５２９】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０９〜８．０２（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、５．４５〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３０】
（実施例５２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５３１】
【化９３】
2007533723.tif 000095
【０５３２】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３３】
【化９４】
2007533723.tif 000096
【０５３４】
３−フルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９８〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、５．４１〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５３６】
【化９５】
2007533723.tif 000097
【０５３７】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０９〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．９４〜７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，１．４Ｈｚ）、５．４３〜５．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３８】
（実施例５３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５３９】
【化９６】
2007533723.tif 000098
【０５４０】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４１】
【化９７】
2007533723.tif 000099
【０５４２】
３−フルオロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．１１〜８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．９８〜７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５４４】
【化９８】
2007533723.tif 000100
【０５４５】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１３〜８．０５（４Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．４５〜５．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４６】
（実施例５４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５４７】
【化９９】
2007533723.tif 000101
【０５４８】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４９】
【化１００】
2007533723.tif 000102
【０５５０】
３−フルオロフェノールの代わりに２，６−ジフルオロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９８〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、５．４３〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５５２】
【化１０１】
2007533723.tif 000103
【０５５３】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１３〜８．０６（３Ｈ，ｍ）、８．００〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、５．４５〜５．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５４】
（実施例５５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５５５】
【化１０２】
2007533723.tif 000104
【０５５６】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５７】
【化１０３】
2007533723.tif 000105
【０５５８】
３−フルオロフェノールの代わりに３，４−ジフルオロフェノールを用いて、実施例４８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．００〜７．９１（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６１〜１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５９】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０５６０】
【化１０４】
2007533723.tif 000106
【０５６１】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、実施例４４のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０９〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．９９〜７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６２】
（実施例５６）
５．４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０５６３】
【化１０５】
2007533723.tif 000107
【０５６４】
ステップ１  ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸メチル
【０５６５】
【化１０６】
2007533723.tif 000108
【０５６６】
４−フルオロフェノール（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌後、２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，３６１８−３６２４、５９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１６時間還流下撹拌した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物６４４ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、７．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
ステップ２  ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル
【０５６８】
【化１０７】
2007533723.tif 000109
【０５６９】
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸メチル（ステップ１、３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン（８．０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下１６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で展開するＴＬＣプレートで精製して標記化合物３２ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（２Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
ステップ３  ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【０５７１】
【化１０８】
2007533723.tif 000110
【０５７２】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）の混合物中の２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（ステップ２、３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。２Ｍ塩酸を加えてｐＨ値を４．０に調整した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物２９ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ−４５）−。
【０５７３】
ステップ４  ４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０５７４】
【化１０９】
2007533723.tif 000111
【０５７５】
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ステップ３）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
ステップ５  ４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０５７７】
【化１１０】
2007533723.tif 000112
【０５７８】
４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから、実施例５６のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２３〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５７９】
（実施例５７）
４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０５８０】
【化１１１】
2007533723.tif 000113
【０５８１】
ステップ１  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
【０５８２】
【化１１２】
2007533723.tif 000114
【０５８３】
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，３６１８−３６２４）および４−フルオロフェノールから、実施例５６のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
ステップ２  ５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
【０５８５】
【化１１３】
2007533723.tif 000115
【０５８６】
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ１、１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４．０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら４．５時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で展開するＴＬＣプレートで精製して標記化合物９７ｍｇ（７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（２Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋）。
【０５８７】
ステップ３  ５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
【０５８８】
【化１１４】
2007533723.tif 000116
【０５８９】
５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ２）から、実施例５６のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２５７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９０】
ステップ４  ４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０５９１】
【化１１５】
2007533723.tif 000117
【０５９２】
５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ３）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１７〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
ステップ５  ４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０５９４】
【化１１６】
2007533723.tif 000118
【０５９５】
４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから、実施例５６のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９６】
（実施例５８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０５９７】
【化１１７】
2007533723.tif 000119
【０５９８】
ステップ１  ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
【０５９９】
【化１１８】
2007533723.tif 000120
【０６００】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（ＥＰ６３４４１３、１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン（５．７０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液、メタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）を用いて、０℃で１時間処理した。混合物を酢酸でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．７８ｇ（７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）。
【０６０１】
ステップ２  ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
【０６０２】
【化１１９】
2007533723.tif 000121
【０６０３】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（ステップ１、３５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス［トリフェニルホスフィン］ニッケル（ＩＩ）（３６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に塩化４−フルオロベンジル亜鉛のテトラヒドロフラン（５．５４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ溶液を窒素下０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４３９ｍｇ（９０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ）、７．２６〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ステップ３  ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸
【０６０５】
【化１２０】
2007533723.tif 000122
【０６０６】
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
ステップ４  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
【０６０８】
【化１２１】
2007533723.tif 000123
【０６０９】
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ３）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．８Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．０Ｈｚ）、７．１４〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１０】
ステップ５  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０６１１】
【化１２２】
2007533723.tif 000124
【０６１２】
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１３】
（実施例５９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６１４】
【化１２３】
2007533723.tif 000125
【０６１５】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６１６】
【化１２４】
2007533723.tif 000126
【０６１７】
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（実施例５８のステップ３）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、４０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１８】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６１９】
【化１２５】
2007533723.tif 000127
【０６２０】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５〜６．９６（４Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２１】
（実施例６０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６２２】
【化１２６】
2007533723.tif 000128
【０６２３】
ステップ１  ５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
【０６２４】
【化１２７】
2007533723.tif 000129
【０６２５】
２，５−ジクロロニコチン酸メチル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｄａｔａ  １９８１，２６，３３２、３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中撹拌溶液に塩化４−フルオロベンジル亜鉛のテトラヒドロフラン（４．０８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ溶液を窒素下０℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（６／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４１６ｍｇ（８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２４〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０６２６】
ステップ２  ５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸
【０６２７】
【化１２８】
2007533723.tif 000130
【０６２８】
５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２４〜７．０４（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）。
【０６２９】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６３０】
【化１２９】
2007533723.tif 000131
【０６３１】
５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９６〜７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５〜６．９６（４Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３２】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６３３】
【化１３０】
2007533723.tif 000132
【０６３４】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９５〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５〜６．９６（４Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３５】
（実施例６１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６３６】
【化１３１】
2007533723.tif 000133
【０６３７】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
【０６３８】
【化１３２】
2007533723.tif 000134
【０６３９】
２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび塩化３−フルオロベンジル亜鉛から、実施例５８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２６〜６．８４（４Ｈ，ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０６４０】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸
【０６４１】
【化１３３】
2007533723.tif 000135
【０６４２】
５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３４〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９８（３Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）。
【０６４３】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６４４】
【化１３４】
2007533723.tif 000136
【０６４５】
５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４６】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６４７】
【化１３５】
2007533723.tif 000137
【０６４８】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９１（３Ｈ，ｍ）、５．１８〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４９】
（実施例６２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６５０】
【化１３６】
2007533723.tif 000138
【０６５１】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸メチル
【０６５２】
【化１３７】
2007533723.tif 000139
【０６５３】
２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび塩化３−クロロベンジル亜鉛から、実施例５８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２６〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０６５４】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸
【０６５５】
【化１３８】
2007533723.tif 000140
【０６５６】
５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３２〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）。
【０６５７】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６５８】
【化１３９】
2007533723.tif 000141
【０６５９】
５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９８〜７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６０】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６６１】
【化１４０】
2007533723.tif 000142
【０６６２】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９８〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４〜７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６３】
（実施例６３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６６４】
【化１４１】
2007533723.tif 000143
【０６６５】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸メチル
【０６６６】
【化１４２】
2007533723.tif 000144
【０６６７】
２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび塩化３−メトキシベンジル亜鉛から、実施例５８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８３〜６．７０（３Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）。
【０６６８】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸
【０６６９】
【化１４３】
2007533723.tif 000145
【０６７０】
５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１８〜７．１３（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．７１（３Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０６７１】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６７２】
【化１４４】
2007533723.tif 000146
【０６７３】
５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７４〜６．６３（３Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０８（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６７４】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６７５】
【化１４５】
2007533723.tif 000147
【０６７６】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９４〜７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７４〜６．６４（３Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６７７】
（実施例６４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６７８】
【化１４６】
2007533723.tif 000148
【０６７９】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸メチル
【０６８０】
【化１４７】
2007533723.tif 000149
【０６８１】
２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび臭化３−シアノベンジル亜鉛から、実施例５８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５８〜７．３４（４Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０６８２】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸
【０６８３】
【化１４８】
2007533723.tif 000150
【０６８４】
５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．６８〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０６８５】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
【０６８６】
【化１４９】
2007533723.tif 000151
【０６８７】
５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０５〜８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５０〜７．２７（６Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．３２〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）。３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８８】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０６８９】
【化１５０】
2007533723.tif 000152
【０６９０】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０８（１Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９１】
（実施例６５）
４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０６９２】
【化１５１】
2007533723.tif 000153
【０６９３】
ステップ１  ４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
【０６９４】
【化１５２】
2007533723.tif 000154
【０６９５】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（Ａｎａｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ａｓｏｃｉａｃｉｏｎ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ａｒｇｅｎｔｉｎａ  １９８５，７３，５０９）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（４Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４〜７．０３（３Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９６】
ステップ２  ４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０６９７】
【化１５３】
2007533723.tif 000155
【０６９８】
４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ）、７．３７〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９９（３Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、３８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９９】
（実施例６６）
４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０７００】
【化１５４】
2007533723.tif 000156
【０７０１】
ステップ１  ４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【０７０２】
【化１５５】
2007533723.tif 000157
【０７０３】
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、銅（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら２時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、セライトパッドで濾過した。２Ｍ炭酸ナトリウムを加えて濾液のｐＨ値を９．０に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物２９ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋）．
【０７０４】
ステップ２  ４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
【０７０５】
【化１５６】
2007533723.tif 000158
【０７０６】
４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ１）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．００（４Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
ステップ３  ４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０７０８】
【化１５７】
2007533723.tif 000159
【０７０９】
４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、３８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１０】
（実施例６７）
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０７１１】
【化１５８】
2007533723.tif 000160
【０７１２】
ステップ１  ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル
【０７１３】
【化１５９】
2007533723.tif 000161
【０７１４】
４−フルオロフェノール（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル（２．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．６０ｇ（６５％）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．０６〜６．８５（５Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０７１５】
ステップ２  ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【０７１６】
【化１６０】
2007533723.tif 000162
【０７１７】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１、２．６０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて標記化合物２．４１ｇ（９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．１４〜７．０２（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１８】
ステップ３  ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
【０７１９】
【化１６１】
2007533723.tif 000163
【０７２０】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９７〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜６．９６（４Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、４１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２１】
ステップ４  ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
【０７２２】
【化１６２】
2007533723.tif 000164
【０７２３】
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）、７．３６〜７．０８（６Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２４】
（実施例６８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７２５】
【化１６３】
2007533723.tif 000165
【０７２６】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
【０７２７】
【化１６４】
2007533723.tif 000166
【０７２８】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例５のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３６〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．２３〜６．９６（４Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２９】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７３０】
【化１６５】
2007533723.tif 000167
【０７３１】
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．１４〜６．９８（４Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、４１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７３２】
（実施例６９）
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−５−フルオロ安息香酸
【０７３３】
【化１６６】
2007533723.tif 000168
【０７３４】
ステップ１  ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル
【０７３５】
【化１６７】
2007533723.tif 000169
【０７３６】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および４−（アミノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０６〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）、７．１３〜６．９８（６Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７３７】
ステップ２  ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸
【０７３８】
【化１６８】
2007533723.tif 000170
【０７３９】
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５〜６．９７（８Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７４０】
（実施例７０）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７４１】
【化１６９】
2007533723.tif 000171
【０７４２】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸メチル
【０７４３】
【化１７０】
2007533723.tif 000172
【０７４４】
５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−クロロフェノールから、実施例６７のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．２５〜６．８０（５Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０７４５】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸
【０７４６】
【化１７１】
2007533723.tif 000173
【０７４７】
５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例６７のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．１４〜６．８０（５Ｈ，ｍ）。
【０７４８】
ステップ３  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
【０７４９】
【化１７２】
2007533723.tif 000174
【０７５０】
５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例５のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８１（３Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０７５１】
ステップ４  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７５２】
【化１７３】
2007533723.tif 000175
【０７５３】
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．１９〜６．９１（４Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５４】
（実施例７１）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７５５】
【化１７４】
2007533723.tif 000176
【０７５６】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル
【０７５７】
【化１７５】
2007533723.tif 000177
【０７５８】
５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−フルオロフェノールから、実施例６７のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．３１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８３〜６．６１（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０７５９】
ステップ２  ５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸
【０７６０】
【化１７６】
2007533723.tif 000178
【０７６１】
５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例６７のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４２〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９８〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０７６２】
ステップ３  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
【０７６３】
【化１７７】
2007533723.tif 000179
【０７６４】
５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例５のステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０７６５】
ステップ４  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７６６】
【化１７８】
2007533723.tif 000180
【０７６７】
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４３〜７．２９（４Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６７（２Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、４１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６８】
（実施例７２）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７６９】
【化１７９】
2007533723.tif 000181
【０７７０】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸メチル
【０７７１】
【化１８０】
2007533723.tif 000182
【０７７２】
５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−メトキシフェノールから、実施例６７のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ）、７．２４〜７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７〜６．６４（１Ｈ，ｍ）、６．５３〜６．４９（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０７７３】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
【０７７４】
【化１８１】
2007533723.tif 000183
【０７７５】
５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１、２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて対応するカルボン酸１６８ｍｇ（８０％）を得た。この酸はさらに精製せず次の反応に使用した。この酸（１６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例５のステップ３、１４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｕＬ）を連続的に加えた。終夜撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２４５ｍｇ（９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９４〜７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７７〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．５７〜６．５２（２Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０７７６】
ステップ３  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０７７７】
【化１８２】
2007533723.tif 000184
【０７７８】
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７４〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．５８〜６．５２（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７７９】
（実施例７３）
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
【０７８０】
【化１８３】
2007533723.tif 000185
【０７８１】
ステップ１  Ｎ−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
【０７８２】
【化１８４】
2007533723.tif 000186
【０７８３】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ２）および４−シアノベンジルヘキサミン臭化水素酸塩（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９，１６１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８４】
ステップ２  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
【０７８５】
【化１８５】
2007533723.tif 000187
【０７８６】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１、２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（５ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（１１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和リン酸二水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール／酢酸（１００／５／０．５）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してオフホワイト固体を得た。固体を酢酸エチルで粉砕して標記化合物１２５ｍｇ（５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２２〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８７】
（実施例７４）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
【０７８８】
【化１８６】
2007533723.tif 000188
【０７８９】
ステップ１  ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
【０７９０】
【化１８７】
2007533723.tif 000189
【０７９１】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ＥＰ１２２９０３４）および４−シアノベンジルヘキサミン臭化水素酸塩（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９，１６１）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９２】
ステップ２  ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
【０７９３】
【化１８８】
2007533723.tif 000190
【０７９４】
５−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１）から、実施例７３のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９５】
（実施例７５）
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ベンズアミド
【０７９６】
【化１８９】
2007533723.tif 000191
【０７９７】
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（ＷＯ９６０４２６７、ＷＯ９６０４２４６、１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール一水和物（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル／酢酸（３０：６０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１４３ｍｇ（７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５３〜６．９９（８Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９８】
（実施例７６）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ベンズアミド
【０７９９】
【化１９０】
2007533723.tif 000192
【０８００】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（ＷＯ９６０４２６７、ＷＯ９６０４２４６）から、実施例７５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５３〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０１】
（実施例７７）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
【０８０２】
【化１９１】
2007533723.tif 000193
【０８０３】
ステップ１  ［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０４】
【化１９２】
2007533723.tif 000194
【０８０５】
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ１、１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．１１ｇ（９０％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４４〜１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
【０８０６】
ステップ２  ｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０７】
【化１９３】
2007533723.tif 000195
【０８０８】
［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１．１１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中混合物を１１０℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化して標記化合物１．１９ｇ（９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７４〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．３２（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０９】
ステップ３  ｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝アミン塩酸塩
【０８１０】
【化１９４】
2007533723.tif 000196
【０８１１】
｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、１．１９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて、室温で１時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を塩化水素の酢酸エチル（２０ｍＬ）中４Ｍ溶液で希釈した。混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標記化合物０．７７ｇ（８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１２】
ステップ４  ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−ｎ−｛（１ｓ）−１−［４−（２ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
【０８１３】
【化１９５】
2007533723.tif 000197
【０８１４】
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝アミン塩酸塩（ステップ３）から、実施例７５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０〜７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１５〜５．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１５】
（実施例７８）
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
【０８１６】
【化１９６】
2007533723.tif 000198
【０８１７】
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（実施例５８のステップ３）および１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩から、実施例７５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１８】
（実施例７９）
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
【０８１９】
【化１９７】
2007533723.tif 000199
【０８２０】
ステップ１  ５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
【０８２１】
【化１９８】
2007533723.tif 000200
【０８２２】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に３−クロロベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（３０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。酢酸エチルから再結晶して標記化合物６８ｍｇ（２４％）を無色針状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９７〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９〜７．１９（４Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０８２３】
以下の実施例は、ＵＳ６０／５６８７０８８に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。
【０８２４】
（実施例１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８２５】
【化１９９】
2007533723.tif 000201
【０８２６】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（４３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を室温で３時間、５０℃で４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１）で溶出するｐＴＬＣで精製して標記化合物１０３ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０８２７】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１、１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、溶液を２Ｎ塩酸で酸性化した。析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物８５ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２８】
ステップ３  ［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄して標記化合物１４．７３ｇ（９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０８２９】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３、１４．７３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１２．８３ｇ（９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４６〜１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
【０８３０】
ステップ５  ４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ４、１２．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて、室温で１６時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中１０％塩化水素溶液で希釈した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標記化合物９．４０ｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０８３１】
ステップ６  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２、８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（ステップ５、７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物を室温で１９時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するｐＴＬＣで精製して標記化合物１０５ｍｇ（８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８７（３Ｈ，ｍ）。５．３６〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１１．２Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３２】
ステップ７  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ６、４０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残った固体を酢酸エチルから再結晶して標記化合物２４８ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０〜９．０７（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、５．１７〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３３】
（実施例２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８３４】
【化２００】
2007533723.tif 000202
【０８３５】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３−クロロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００〜６．８５（３Ｈ，ｍ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８３６】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．７４（３Ｈ，ｍ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３７】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１６（１Ｈ，ｍ）。６．９９〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３８】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５〜９．０２（１Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．１５〜５．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３９】
（実施例３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８４０】
【化２０１】
2007533723.tif 000203
【０８４１】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび４−クロロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．２８〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０８４２】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４３】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３７〜７．１９（４Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７４（２Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．３９（１Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４４】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７〜９．０４（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８４（２Ｈ，ｍ）、５．１７〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４５】
（実施例４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８４６】
【化２０２】
2007533723.tif 000204
【０８４７】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび４−フルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．０２〜６．８９（４Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０８４８】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４９】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４７〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．７５（３Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５０】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７〜９．０４（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５１】
（実施例５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８５２】
【化２０３】
2007533723.tif 000205
【０８５３】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３−フルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．２８〜７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６５（３Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８５４】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．７５（３Ｈ，ｍ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８５５】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３３〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．５４（４Ｈ，ｍ）、５．３１〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８〜９．０５（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．６７（３Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．０６（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５７】
（実施例６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８５８】
【化２０４】
2007533723.tif 000206
【０８５９】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２−フルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８０〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜６．８９（４Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８６０】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８６１】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１１〜６．８９（５Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０５（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１〜９．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６３】
（実施例７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８６４】
【化２０５】
2007533723.tif 000207
【０８６５】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２，３−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．０２〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０８６６】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６７】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３９〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．６４（４Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０〜９．０７（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４７〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６９】
（実施例８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８７０】
【化２０６】
2007533723.tif 000208
【０８７１】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２，４−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７８〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．７３（３Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８７２】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７３】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３９〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７３（４Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０〜９．０７（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．５９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２６〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７５】
（実施例９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８７６】
【化２０７】
2007533723.tif 000209
【０８７７】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２，５−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、７．１０〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５７（１Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０８７８】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８７９】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．５８（３Ｈ，ｍ）、５．３６〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１４〜５．０４（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１〜９．０９（１Ｈ，ｍ）、７．８４〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．６０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、５．１５〜５．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８１】
（実施例１０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８８２】
【化２０８】
2007533723.tif 000210
【０８８３】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２，６−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、７．０３〜６．８４（３Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【０８８４】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８８５】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３〜８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．１８（３Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６〜９．０４（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．２３（２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８７】
（実施例１１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８８８】
【化２０９】
2007533723.tif 000211
【０８８９】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３，４−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、７．１３〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６５（１Ｈ，ｍ）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８９０】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８９１】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．５８〜６．５０（２Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．０４〜４．９５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９２】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８〜９．０５（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．５７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．６４（１Ｈ，ｍ）、５．１６〜５．０６（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９３】
（実施例１２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８９４】
【化２１０】
2007533723.tif 000212
【０８９５】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３，５−ジフルオロフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、６．５９〜６．４０（３Ｈ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０８９６】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６９〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７４（３Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０８９７】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６〜７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、６．４９〜６．３３（４Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９〜９．０６（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．５８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．６４〜６．５７（２Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９９】
（実施例１３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０９００】
【化２１１】
2007533723.tif 000213
【０９０１】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび４−メチルフェノールから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、７．１０〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０９０２】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸
５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった。
【０９０３】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４５〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．９３（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０４】
ステップ４  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７〜９．０４（１Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０３（３Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０５】
（実施例１４）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９０６】
ステップ１  ５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル
３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物にジメチルホルムアミド中２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４７ｍｇ（５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、７．１０〜７．００（１Ｈ，ｍ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０９０７】
ステップ２  ５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。標記化合物はさらに精製せず次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０８】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８〜８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ）、６．４９〜６．４２（１Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０９】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２３〜８．０９（２Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１０】
（実施例１５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９１１】
ステップ１  ５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル
２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、７．３５〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０９１２】
ステップ２  ５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１３】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．４５〜６．３５（１Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５０〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２０（２Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．００（１Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１５】
（実施例１６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０９１６】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］安息香酸
２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３７９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、酸性の水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１００ｍｇ（４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．１５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．５０（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１７】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］安息香酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４５〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８〜３．８７（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（１１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１８】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルオキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜３．８０（１Ｈ，ｂｒ）、１．７０〜１．３５（１１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４００（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１９】
（実施例１７）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０９２０】
ステップ１  ５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）安息香酸
２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２−メチルプロパン−１−オールから、実施例１６のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０５〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２１】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）安息香酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２２】
ステップ３  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（イソブトキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．８０〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２３】
（実施例１８）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９２４】
ステップ１  ３−クロロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン
粗製の５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３，２０９、２．２９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（４５３μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を室温で２日間撹拌し、４５℃で１時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）。
【０９２５】
ステップ２  ５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
３−クロロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（ステップ１、１１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と４−クロロフェノール（４１６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１３０℃に加熱後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を混合物に１３０℃で滴下した。混合物を同温で４時間撹拌した。冷却後、混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１１３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２６】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−
【０９２７】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．１３〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２８】
（実施例１９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【０９２９】
【化２１２】
2007533723.tif 000214
【０９３０】
ステップ１  ５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＷＯ２００３０１８５６６）から、実施例１のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、７．４３〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、ＮＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３１】
ステップ２  ５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸
５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３〜８．４１（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７０〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３２】
ステップ３  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４０〜８．３９（１Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９７〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．０４（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、４７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３３】
ステップ４  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７〜８．９４（１Ｈ，ｍ）、８．３１〜８．２９（１Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．１４（８Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、５．０８〜４．９４（３Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨのピークは認められなかった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、４６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３４】
（実施例２０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９３５】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
３−クロロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３，２０９）および３−クロロフェノールから、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−
【０９３６】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−
【０９３７】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．２９〜５．２２（２Ｈ，ｍ）、５．２０〜５．００（１Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３８】
（実施例２１）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９３９】
【化２１３】
2007533723.tif 000215
【０９４０】
ステップ１  ２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を３０時間還流下で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を混合物に加えた。全体をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物３．２ｇ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．６Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）。
【０９４１】
ステップ２  ５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（ステップ１、１．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５２１ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物をセライトパッド（セライト（商標）（珪藻土））で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０／１→４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物９３６ｍｇ（６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０９４２】
ステップ３  ５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド
５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル（ステップ２、９３６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に３−クロロベンゼンカルボパーオキソ酸（２．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応液を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。全混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物１．１２ｇ（定量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．７Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）。
【０９４３】
ステップ４  ３−フルオロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン
５−フルオロ−２−メチルニコチン酸メチル１−オキシド（ステップ３）から、実施例１８のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７４（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）。
【０９４４】
ステップ５  ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロニコチン酸
３−フルオロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（ステップ４）および４−クロロフェノールから、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４５】
ステップ６  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロニコチン酸（ステップ５）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．２Ｈｚ）、７．３５〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．３６〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０９４６】
ステップ７  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ６）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．１Ｈｚ）、７．３８〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３６〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．１０（２Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４７】
（実施例２２）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９４８】
【化２１４】
2007533723.tif 000216
【０９４９】
ステップ１  ５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１０２ｍｇ（３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４２〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）。
【０９５０】
ステップ２  ５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸
５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜７．９７（１Ｈ，ｍ）、７．９３〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．９８〜４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０９５１】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸（ステップ２）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．４２〜５．２７（１Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０９５２】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５４〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．４３〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５３】
（実施例２３）
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
【０９５４】
【化２１５】
2007533723.tif 000217
【０９５５】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中シクロヘキシルメタノール（５９４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を２Ｎ塩酸溶液（ｐＨ約２）を用いて０℃で酸性化した。それをジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］安息香酸３０２ｍｇを得た。実施例１のステップ６に記載の手順に従って、このカルボン酸を標記化合物１３２ｍｇ（３１％）に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４８〜５．２９（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．２６〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５４（６Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．０５（２Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．７３（２Ｈ，ｍ）。
【０９５６】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４８〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．２９〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．５８（６Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５３〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．０８（２Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．７８（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５７】
（実施例２４）
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
【０９５８】
【化２１６】
2007533723.tif 000218
【０９５９】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルから中間体としての５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］安息香酸を経由して、実施例２３のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２〜８．００（１Ｈ，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４６〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）。
【０９６０】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３〜８．０５（３Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４９〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６１】
（実施例２５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９６２】
ステップ１  ５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１７．８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中懸濁液に、５−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を室温で加え、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物にヨウ化メチル（６９６．９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、得られた混合物を撹拌しながら終夜室温で静置した。水を加えて反応液をクエンチし、全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１２９ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２８〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．１Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
【０９６３】
ステップ２  ５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２−（ブロモエチル）−５−クロロ安息香酸メチルおよび５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（ステップ１）から、実施例２２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）７．２５〜７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．２Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）。
【０９６４】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から中間体としての５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝安息香酸を経由して、実施例１のステップ２および６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．４Ｈｚ）、５．４３〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０９６５】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ３）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．４Ｈｚ）、５．４２〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６６】
（実施例２６）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９６７】
【化２１７】
2007533723.tif 000219
【０９６８】
ステップ１  ２，５−ジクロロニコチン酸エチル
２，５−ジクロロニコチン酸（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にエタノール（５０ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら１３０℃で３日間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物３４ｇ（定量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．３Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０９６９】
ステップ２  ５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
２，５−ジクロロニコチン酸エチル（ステップ１、１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５．６５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．６６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（水１０％含有、１００ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５０／１→２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３．４１ｇ（３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０９７０】
ステップ３  ５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル１−オキシド
５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル（ステップ２）から、実施例２１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０９７１】
ステップ４  ５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル１−オキシド（ステップ３、４．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタン酢酸（４ｍｌ）を室温で加え、反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸溶液（３０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、全混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０／１→４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物８４０ｍｇ（２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．９Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０９７２】
ステップ５  ５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル（ステップ４、３４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（３２５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（５０６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）中４０％溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３００ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２７〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．６３（３Ｈ，ｍ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０９７３】
ステップ６  ５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸エチル（ステップ５）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７４】
ステップ７  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（ステップ６）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３４〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５６（１Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０９７５】
ステップ８  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ７）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５．８Ｈｚ）、６．８３〜６．６０（３Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．１６〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７６】
（実施例２７）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【０９７７】
【化２１８】
2007533723.tif 000220
【０９７８】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸
３−フルオロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（実施例１８のステップ１）および４−フルオロフェノールから、実施例１８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７３〜８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３０〜８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９８〜６．８０（４Ｈ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）。
【０９７９】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例１のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０９８０】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例１のステップ７に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８１】
以下の実施例は、ＵＳ６０／５６７９３１に記載のＥＰ４受容体アンタゴニストの調製を例示する。
【０９８２】
実施例１〜実施例６の合成手順
以下に開示される化合物は下記の手順に従って合成した。
【０９８３】
【化２１９】
2007533723.tif 000221
【０９８４】
上記構造式中、ｎは０、１、２、３、４または５を表す。
【０９８５】
ステップ１  ４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（０．５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．５７ｇ（４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７〜６．５２（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。
【０９８６】
ステップ２  ４−［（｛［５−フルオロ−２−（置換フェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
置換アルコール溶液（０．１０ｍｍｏｌ）に、４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で終夜撹拌し、ＰＳ−ＰＰｈ３を濾過した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（０．６５ｍＬ）で溶解させた後、水（０．４５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。粗生成物を、水／メタノール／１％ギ酸水溶液（９０／５／５→０／９５／５）で溶出する分取ＬＣＭＳ（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８、２０×５０ｍｍ）で精製した。トリフルオロ酢酸とジクロロエタン（０．６ｍＬ）の１：１混合物を精製した材料に加えた後、混合物を室温で１時間静置した。次に、混合物を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０９８７】
（実施例１）
４−（｛［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４０９．１１
【０９８８】
（実施例２）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．９２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４４３．０７
【０９８９】
（実施例３）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４２７．１０
【０９９０】
（実施例４）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４４３．０７
【０９９１】
（実施例５）
４−［（｛５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル｝アミノ）メチル）安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ３８７．１２
【０９９２】
（実施例６）
４−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
実測ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．９１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４の正確な質量計算値：ｍ／ｚ  ４２９．０５
【０９９３】
（実施例７）
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０９９４】
【化２２０】
2007533723.tif 000222
【０９９５】
ステップ１  ４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１のステップ１、０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルフェニル）エタノール（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。終夜撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．２１ｇ（７６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１６〜７．０３（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
ステップ２  ４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸
４−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後蒸発させた。残った固体をエーテルで洗浄し、濾取して標記化合物０．１８ｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２２〜７．０４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９９７】
（実施例８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０９９８】
【化２２１】
2007533723.tif 000223
【０９９９】
ステップ１  ［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄して標記化合物１４．７３ｇ（９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．４１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【１０００】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１４．７３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１２．８３ｇ（９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．４６〜１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
【１００１】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２、１２．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて、室温で１６時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中１０％塩化水素溶液で希釈した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標記化合物９．４０ｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【１００２】
ステップ４  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（ステップ３、１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．８ｇ（７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．０８（１Ｈ，ｓ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３３２（Ｍ−Ｈ）−。
【１００３】
ステップ５  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ４、０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を残渣に加え、溶液を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．１６ｇ（８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．２８〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
ステップ６  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ５、０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残った固体をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物０．１０ｇ（６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１４〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１００５】
（実施例９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１００６】
【化２２２】
2007533723.tif 000224
【１００７】
ステップ１  ５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および油中水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を油浴中９０℃で３時間加熱した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。粗固体をヘキサン／エーテル（１０／１）で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物０．３１ｇ（６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２７〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ−Ｈ）−。
【１００８】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３〜７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００９】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１０】
（実施例１０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０１１】
【化２２３】
2007533723.tif 000225
【１０１２】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（２−フルオロフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１３】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１４】
（実施例１１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０１５】
【化２２４】
2007533723.tif 000226
【１０１６】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（２−メチルフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２４〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１８】
（実施例１２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０１９】
【化２２５】
2007533723.tif 000227
【１０２０】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（４−メチルフェニル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２２】
（実施例１３）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０２３】
【化２２６】
2007533723.tif 000228
【１０２４】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびシクロヘキサノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２５】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、４．５９〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．１０（８Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４００（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２６】
（実施例１４）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０２７】
【化２２７】
2007533723.tif 000229
【１０２８】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および３−メチルブタン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２９】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７６〜１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３０】
（実施例１５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１０３１】
ステップ１  ５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸および２−（４−クロロフェニル）エタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０３２】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．８４〜４．６７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１０３３】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３４】
（実施例１６）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１０３５】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
２，５−ジクロロニコチン酸（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１９，５５３−９、２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３、２．３５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）に注いだ。析出した固体を濾取し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３．４ｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４０〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３５１（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３６】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１４０ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．２２（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．００（７Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．６３〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【１０３７】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ）、３．６４〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３８】
（実施例１７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０３９】
【化２２８】
2007533723.tif 000230
【１０４０】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチルおよび４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および４−メチルシクロヘキサノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
シス異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ）、４．７５〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜１．０２（９Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ−Ｈ）−；
トランス異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ）、４．３９〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０〜１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．１５〜０．９６（２Ｈ，ｍ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．８３〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜０．９６（７Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４２】
（実施例１８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０４３】
【化２２９】
2007533723.tif 000231
【１０４４】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（実施例１７のステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．４８〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２〜１．２０（３Ｈ，ｍ）、１．１５〜０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４５】
（実施例１９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１０４６】
ステップ１  ５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸および２−（２−メチルフェニル）エタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋、２９０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４７】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１０〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．８７〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【１０４８】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４９】
（実施例２０）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０５０】
【化２３０】
2007533723.tif 000232
【１０５１】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．９，６．８Ｈｚ）、４．２５〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１．９８〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、４３２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５２】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．１８〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５３】
（実施例２１）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０５４】
【化２３１】
2007533723.tif 000233
【１０５５】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−イソプロポキシエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ）、４．２８〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８２〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５６】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ）、４．２９〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、４０４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５７】
（実施例２２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０５８】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（２−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０５９】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３〜７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６０】
（実施例２３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０６１】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（３−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６２】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０〜７．３９  （５Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６３】
（実施例２４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０６４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−クロロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２〜７．４８  （４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６６】
（実施例２５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０６７】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６８】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０〜７．５０  （４Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６９】
（実施例２６）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０７０】
【化２３２】
2007533723.tif 000234
【１０７１】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−フェノキシエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、７．３５〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９〜６．８１（２Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．５０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７２】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、４．５４〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７３】
（実施例２７）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０７４】
【化２３３】
2007533723.tif 000235
【１０７５】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−メトキシ−２−フェニルエタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、４６６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７６】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．７３〜８．６３（１Ｈ，ｍ）、７．９９〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３２〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．１３および３．１２（計３Ｈ，各ｓ）、１．５５〜１．４５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７７】
（実施例２８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０７８】
【化２３４】
2007533723.tif 000236
【１０７９】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８０】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１５〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．５２〜４．４３（２Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８１】
（実施例２９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１０８２】
【化２３５】
2007533723.tif 000237
【１０８３】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびシクロブチルメタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４００（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８４】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８０〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３８６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８５】
（実施例３０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１０８６】
【化２３６】
2007533723.tif 000238
【１０８７】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−メチルプロパン−１−オールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２０〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ−Ｈ）−
【１０８８】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−イソブトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５４〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８９】
（実施例３１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０９０】
ステップ１  ５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸および３−メチルブタン−１−オールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９７〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０９１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．４０〜８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．４５〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．８４〜１．５２（６Ｈ，ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【１０９２】
ステップ３  ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７０〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９（Ｍ−Ｈ）−。
【１０９３】
（実施例３２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０９４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１３０ｍｇ（９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０９５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．５１〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０９６】
（実施例３３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１０９７】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０９８】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４〜７．２３（８Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【１０９９】
（実施例３４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１００】
【化２３７】
2007533723.tif 000239
【１１０１】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４、７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３日撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物と２−（４−フルオロフェニル）エタノールの混合物（０．１３ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０２】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１０３】
（実施例３５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１０４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１１０５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６０〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【１１０６】
（実施例３６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１０７】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１０８】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６７〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．１８（６Ｈ，ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１０９】
（実施例３７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１１０】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３０〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１２】
（実施例３８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１１１３】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
実施例３２のステップ１および実施例８のステップ６に記載の２ステップ手順に従って標記化合物を調製した。まず、４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）を臭化ベンジルでベンジル化した。次に、粗生成物を加水分解して対応するカルボン酸にした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２〜７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２５（６Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、４０８（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１４】
（実施例３９）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１１５】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸および（２−クロロフェニル）メタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１６】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．３０〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３２〜５．１６（３Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１７】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１１８】
（実施例４０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１１９】
ステップ１  ５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸および（４−クロロフェニル）メタノールから、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２９６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２０】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例８のステップ３）から、実施例８のステップ４に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１８〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．３３〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２１】
ステップ３  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ２）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４０〜８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２２】
（実施例４１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１２３】
【化２３８】
2007533723.tif 000240
【１１２４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９２〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３６〜５．２２（３Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１２５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−シアノベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６７〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３９〜５．２２（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２６】
（実施例４２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１２７】
【化２３９】
2007533723.tif 000241
【１１２８】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．１Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９８〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．２０（７Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２９】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．８４〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．４４（５Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６〜１．０６（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１３０】
（実施例４３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１３１】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１６〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３３〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１３２】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．０６（５Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１３３】
（実施例４４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１３４】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（実施例８のステップ４）および３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールから、実施例３２のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１３５】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０〜１２．８（１Ｈ，ｂｒ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１３６】
（実施例４５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１３７】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．０７（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３２〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１３８】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、４６０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１３９】
（実施例４６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１４０】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１０〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．１０（３Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４１】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８３〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．８Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、４６０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４２】
（実施例４７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
【１１４３】
ステップ１  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）および（３−クロロピリジン−２−イル）メタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４４】
ステップ２  ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８７〜７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５２〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４５】
（実施例４８）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１４６】
【化２４０】
2007533723.tif 000242
【１１４７】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（２−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例１６のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．１６（６Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１１４８】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４９】
（実施例４９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
【１１５０】
【化２４１】
2007533723.tif 000243
【１１５１】
ステップ１  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例８のステップ４）およびテトラヒドロフラン−２−イルメタノールから、実施例８のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４〜８．６０（１Ｈ，ｍ）、８．１５〜８．１１（１Ｈ，ｍ）、８．０１および７．９９（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０および７．４８（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．８９および６．８７（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ）、４．３６〜４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．９０および３．８９（計３Ｈ，各ｓ）、２．１４〜１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．５７および１．５６（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１５２】
ステップ２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２〜８．７２（１Ｈ，ｍ）、７．９１および７．９０（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６０〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．２３および７．２２（計１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２８〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４６および１．４５（計３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【１１５３】
（実施例５０）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１５４】
【化２４２】
2007533723.tif 000244
【１１５５】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例１６のステップ１、２０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロベンジル）メチルアミン（２６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中混合物を油浴中１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１〜２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２２２ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１５６】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１５７】
（実施例５１）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１５８】
【化２４３】
2007533723.tif 000245
【１１５９】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（４−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３７〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１６０】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．３７〜５．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１６１】
（実施例５２）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１６２】
【化２４４】
2007533723.tif 000246
【１１６３】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（３−クロロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４０〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１６４】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３９〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【１１６５】
（実施例５３）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１６６】
【化２４５】
2007533723.tif 000247
【１１６７】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（３−フルオロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２０〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．８Ｈｚ）、７．０３〜６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【１１６８】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．８８（３Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１６９】
（実施例５４）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
【１１７０】
【化２４６】
2007533723.tif 000248
【１１７１】
ステップ１  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（実施例１６のステップ１）および（４−フルオロベンジル）メチルアミンから、実施例５０のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【１１７２】
ステップ２  ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ１）から、実施例８のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１７３】
本発明の好適なα２δリガンド化合物は、以下に記載のように、または以下の非制限的実施例および中間体により例示される上記の参考特許文献に記載のように調製することができる。
【１１７４】
以下の実施例および調製例は、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７に開示されているα２δリガンドの調製を例示する。
【１１７５】
（実施例１）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
【１１７６】
【化２４７】
2007533723.tif 000249
【１１７７】
調製例２（２９．２５ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０Ｌ）に溶解させ、濾過した。この溶液にジオキサン（３０Ｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、終夜撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０Ｌ）を得られた懸濁液に加え、生成物を濾取した（７．０６ｋｇ、８６．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー［ＭＨ＋］２４２、［Ｍ−１］２４０。
微量分析：実測値，Ｃ，４６．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，４．９０。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ３．ＨＣｌ．０．１Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４７．２０；Ｈ，４．７５；Ｎ，５．００。
【１１７８】
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【１１７９】
【化２４８】
2007533723.tif 000250
【１１８０】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（調製例３、０．９１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解させた。６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、還流下１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。水層を濃縮し、減圧蒸発させて標記化合物（４１７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲはシス：トランスのジアステレオマー比が７：１であることを示したため、生成物をイソプロピルアルコールから再結晶して、ＮＭＲで測定したシス：トランス比が１４：１である標記化合物（１７０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（ジアステレオ異性体の混合物２Ｓ，４Ｓ：２Ｓ，４Ｒ（１４：１））：δ＝１．８５（ｑ，１Ｈ）、２．５１（五重線，１Ｈ）、２．６９〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８および４．４８（ｔ，１Ｈ）、６．９０〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｑ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ］＋２２４。
［α］Ｄ２５−１．２７°（メタノール中ｃ＝９．００）。
微量分析：実測値  Ｃ，５５．５６；Ｈ，５．８１；Ｎ，５．３４％。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ２．ＨＣｌ  計算値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．３９％。
【１１８１】
（調製例１）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【１１８２】
【化２４９】
2007533723.tif 000251
【１１８３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ  ７４８４４−９１−０）（６．１ｋｇ、２４．８７ｍｏｌ）、３−クロロフェノール（３．５２ｋｇ、２７．３９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．１８ｋｇ、２７．３７ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０．５Ｌ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５Ｌ）中アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．５３ｋｇ、２７．３５ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、リカーを０．５Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（２×１２．５Ｌ）および水（１２．２Ｌ）で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒を大気圧蒸留によりｎ−ヘプタン（４２．７Ｌ）に置き換え、冷却して粗生成物を結晶化し、これを濾取した（１１．１ｋｇ、１２５％。還元ジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンオキシドが約３５％混入。補正後の収率＝８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４６，１．４９（２×ｓ，９Ｈ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７１（５Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．４２，４．５４（１Ｈ，２×ｍ）、４．８７（１Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３７８（ＭＮａ＋）。
【１１８４】
（調製例２）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１１８５】
【化２５０】
2007533723.tif 000252
【１１８６】
ＴＨＦ（２６．６Ｌ）中の調製例１の生成物（１１．１ｋｇ、２０．２８ｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．８６ｋｇ、１１５．４ｍｏｌ）の水（５５．５Ｌ）溶液を加えた。混合物を２５℃で終夜撹拌した。ＴＨＦを留去し、得られた水溶液をジクロロメタン（３３．３Ｌおよび１６．７Ｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水（３３Ｌおよび１６．７Ｌ）で抽出した。合わせた水相を１Ｍ塩酸（水溶液）でｐＨ３〜３．５に調整し、ジクロロメタン（２×２２．２Ｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン相をトルエン（３３．３Ｌ）に置き換え、これを冷却して生成物を結晶化し、これを濾取した（６．１ｋｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２，１．４８（２×ｓ，９Ｈ）、２．３０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］３６４、３４０［Ｍ−１］３４０。
【１１８７】
（調製例３）
４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【１１８８】
【化２５１】
2007533723.tif 000253
【１１８９】
４−（３−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（１．２０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：トルエン（１：１、１２ｍｌ）に溶解させた。溶液を酸化白金（１２０ｍｇ、１０重量％）上で、２５℃および１５ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をアーボセルで濾過し、濾液を減圧還元した。残渣をヘプタン：酢酸エチル（１５：１）で溶出するフラッシュマスタークロマトグラフィーで精製して標記化合物を無色油状物（１．１１ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．７２〜１．３７（ｍ，１３Ｈ）、１．４４（ｄ，９Ｈ）、１．４３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．３０（ｄｔ，１Ｈ）、４．７１（ｔｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ−ＢＯＣ］＋３６２。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月9日(2007.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを含む組合せからなる医薬。
【請求項２】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル、
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール、
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル、
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］２−ピリジニル｝エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル、
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸、
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
２−フルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［（２−｛４−［４−（４−エトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
［（４−メチルフェニル）スルホニル］カルバミン酸２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（４−メチルフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−アミノ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル、
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
（２−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチルおよび
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４】
ＥＰ４受容体アンタゴニストが４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
α２δリガンドがガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンならびにその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
α２δリガンドがガバペンチンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
α２δリガンドがプレガバリンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
α２δリガンドが（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
α２δリガンドが（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
α２δリガンドが（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
予防的または対症的治療に用いる、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの薬物としての使用。
【請求項１３】
疼痛の治癒的、予防的または対症的治療用の薬物の製造における、ＥＰ４受容体アンタゴニストとα２δリガンドの組合せの使用。
【請求項１４】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疼痛が炎症性疼痛である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛の治癒的、予防的または対症的治療に用いる、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥＰ４受容体アンタゴニストおよびα２δリガンドを、同時、順次または個別投与する医薬。
【請求項１７】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
疼痛が炎症性疼痛である、請求項１６に記載の医薬。
【国際調査報告】
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