(57)【要約】【化１】2007519687.tif 000082  本発明は、マイコバクテリア疾病、例えばＴＢの処置において有用な一般式（Ｉ）に従う新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
2007519687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007519687.tif 000070
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２または３に等しい整数であり、
ｓは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
2007519687.tif 000071
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここでアルキルは場合によりアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルノリニルまたは２−オキソピロリジニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、Ａｒ、Ｈｅｔまたは式
【化３】
2007519687.tif 000072
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、或いは
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、該環の各々は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接Ｒ６基は一緒になってそれらが結合されるフェニル環と一緒になってナフチルを形成し、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されており、
但し、基
【化４】
2007519687.tif 000073
がキノリン部分の３位に位置し、Ｒ７がキノリン部分の４位に位置しそしてＲ２がキノリン部分の２位に位置しそして水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化５】
2007519687.tif 000074
の基を表し、ここでＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである時には、ｓは１、２、３または４である］
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その第四級アミン類、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化６】
2007519687.tif 000075
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここでアルキルは場合によりアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルノリニルまたは２−オキソピロリジニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｈｅｔまたは式
【化７】
2007519687.tif 000076
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１または２に等しい整
数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基であり、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、或いはＲ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、Ｒ８が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
基
【化８】
2007519687.tif 000077
がキノリン部分の３位に位置し、Ｒ７がキノリン部分の４位に位置しそしてＲ２がキノリン部分の２位に位置する時には、ｓが１、２、３または４である条件下での請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式（Ｉ−ａ）
【化９】
2007519687.tif 000078
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、ｐ、ｓ、ｒおよびｑは請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである］
の化合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式（Ｉ−ｂ）
【化１０】
2007519687.tif 000079
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、ｐ、ｓ、ｒおよびｑは請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである］
の化合物である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式（Ｉ−ｃ）
【化１１】
2007519687.tif 000080
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、ｐ、ｓ、ｒおよびｑは請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである］
の化合物である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１に等しい前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が各々場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、その置換基が好ましくはハロである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１に等しい整数である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−６アルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素、アルキルまたはハロである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素またはＡｒである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｓが０または１に等しい整数である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
薬品としての使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
製薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか１項で定義された化合物を含んでなる組成物。
【請求項１８】
マイコバクテリア疾病の処置のための薬品の製造用の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
適当なカップリング剤の存在下でそして適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ、
【化１２】
2007519687.tif 000081
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、ｐ、ｓ、ｒおよびｑは請求項１で定義された通りである］、
或いは、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野で既知である変換法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸
付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン類、互変異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（ａｖｉｕｍ）およびＭ．マリナム（ｍａｒｉｎｕｍ）、により引き起こされる疾病、の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、世界的に蔓延している重大で且つ潜在的に致死的な感染症である結核症（ＴＢ）を引き起こす剤である。世界保健機構からの推定は、毎年８００万人より多い人間がＴＢにかかり、そして２００万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の１０年間では、ＴＢ症例は世界的に２０％増えており、最貧困社会では最高の負担となっている。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生率は今後２０年間に４１％ほど増加するであろう。有効な化学療法の導入以来５０年間において、ＴＢは世界中の成人死亡率の第一位の感染原因であるエイズ（ＡＩＤＳ）の次である。ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株およびＨＩＶに伴う致死的な共生の上昇形勢である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染している人間はＨＩＶ−陰性である人間より３０倍以上活発にＴＢを進行させるようであり、そしてＴＢは世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳのある人間の３人に１人の死亡に起因する。
【０００３】
結核症の処置のための現存する方法は多種剤の組み合わせを全て包含する。例えば、米国公衆衛生局により推奨される処方は、２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせとその後のさらに２ヶ月間にわたる単独のイソニアジドおよびリファムピシンである。これらの薬品はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間にわたり続けられる。結核菌の多種薬品耐性菌株に感染した患者に対しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き剤が組み合わせ療法に加えられる。結核症の臨床処置において有効である単独剤または６ヶ月間より短い期間の療法の可能性を与える剤の組み合わせは存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを増進させる処方を可能にすることにより最新の処置を改良する新薬に関する大きな医学的要望がある。より短期間の処方およびより少ない監督を必要とするものがこれを達成するための最良の方法である。処置からの利点のほとんどは最初の２ヶ月間に、集中期間中に、または４種の薬品が一緒に与えられる時には殺細菌段階にあり、細菌負荷は大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除するためおよび再発危険性を最少にするためには、４〜６ヶ月間の持続段階、すなわち殺菌段階、が必要である。処置を２ヶ月間もしくはそれ以下に短縮する有効な殺菌薬品は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督を必要とすることによりコンプライアンスを増進させる薬品も要求される。もちろん、合計処置期間および薬品投与頻度の両者を減ずる化合物は最大の利点を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。世界の全症例の４％まではＭＤＲ−ＴＢ、すなわち４種の薬品標準の最も有効な薬品であるイ
ソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、であると考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置の場合には致死性であり、そして２年間までの「第二系統」薬品を必要とする処置である標準的療法によっては適切に処置できない。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾病を進行し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染症を生ずる。ＭＤＲ菌株に対する活性を示すような新規な活性機構を有する新薬に対する大きな医学的要望がある。
【０００６】
本発明の目的は、マイコバクテリアの成長を抑制する性質を有しておりそしてその結果としてマイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、により引き起こされる疾病の処置に有用である新規な化合物、特に置換されたキノリン誘導体を提供することである。
【０００７】
置換されたキノリン類は、特許文献１に抗生物質耐性感染症を処置するためにそして特許文献２に細菌性微生物の成長を抑制するために、これまでに開示されている。特許文献３はキノリン誘導体を抗マイコバクテリア剤として記載している。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007519687.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２または３に等しい整数であり、
ｓは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１１】
【化２】
2007519687.tif 000004
【００１２】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここでアルキルは場合によりアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルノリニルまたは２−オキソピロリジニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、Ａｒ、Ｈｅｔまたは式
【００１３】
【化３】
2007519687.tif 000005
【００１４】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、或いは
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、該環の各々は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接Ｒ６基は一緒になってそれらが結合されるフェニル環と一緒になってナフチルを形成し、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく
、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されており、
但し、基
【００１５】
【化４】
2007519687.tif 000006
【００１６】
がキノリン部分の３位に位置し、Ｒ７がキノリン部分の４位に位置しそしてＲ２がキノリン部分の２位に位置しそして水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１７】
【化５】
2007519687.tif 000007
【００１８】
の基を表し、ここでＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである時には、ｓは１、２、３または４である］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付
加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００１９】
詳細な記述
本出願の枠内では、アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。より好ましくは、アルキルは基としてまたは基の一部として炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基を包括するＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなど、である。
【００２０】
本出願の枠内では、Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
【００２１】
本出願の枠内では、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。
【００２２】
本出願の枠内では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロでありそして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２３】
本出願の枠内では、キノリン部分は以下の通りに番号がつけられる：
【００２４】
【化６】
2007519687.tif 000008
【００２５】
【化７】
2007519687.tif 000009
【００２６】
基、Ｒ２、Ｒ２７およびＲ１ハキノリン部分のいずれかの利用可能な位置に置かれうる。
【００２７】
以下で使用されるときには常に、用語「式（Ｉ）の化合物」またはそれらのいずれかの亜群は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの第四級アミン類、それらの互変異性体およびそれらの立体化学的異性体形態も包含することを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に興味がある。
【００２８】
本発明の興味ある態様は、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐが１、２または３に等しい整数であり、
ｓが０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００２９】
【化８】
2007519687.tif 000010
【００３０】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここでアルキルは場合によりアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルノリニルまたは２−オキソピロリジニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｈｅｔまたは式
【００３１】
【化９】
2007519687.tif 000011
【００３２】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑが０、１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、或いは
Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、
Ｒ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接Ｒ６基が一緒になってそれらが結合されるフェニル環と一緒になってナフチルを形成し、
ｒが１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ７が水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまた
はアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されており、
但し、基
【００３３】
【化１０】
2007519687.tif 000012
【００３４】
がキノリン部分の３位に位置し、Ｒ７がキノリン部分の４位に位置しそしてＲ２がキノリン部分の２位に位置しそして水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００３５】
【化１１】
2007519687.tif 000013
【００３６】
の基を表し、ここでＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである時には、ｓは１、２、３または４である、
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００３７】
好ましくは、本発明は基
【００３８】
【化１２】
2007519687.tif 000014
【００３９】
がキノリン部分の３位に位置し、Ｒ７がキノリン部分の４に位置しそしてＲ２がキノリン部分の２位に位置する時には、ｓが１、２、３または４である条件下での、上記のような式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群に関する。
【００４０】
好ましくは、本発明は、基
【００４１】
【化１３】
2007519687.tif 000015
【００４２】
がキノリン部分の３位に位置する時に、ｓが１、２、３または４である条件下の、上記のような式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群に関する。
【００４３】
好ましくは、本発明は基
【００４４】
【化１４】
2007519687.tif 000016
【００４５】
がキノリン部分の３位に位置しない条件下での、上記のような（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群に関する。
【００４６】
好ましくは、本発明は化合物が下記式
【００４７】
【化１５】
2007519687.tif 000017
【００４８】
を有する、上記のような式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００４９】
好ましくは、本発明は、上記のような式（Ｉ−ａ−１）
【００５０】
【化１６】
2007519687.tif 000018
【００５１】
の化合物またはそれらのいずれかの亜群に関する。
【００５２】
好ましくは、本発明は上記のような式（Ｉ−ａ−１−１）
【００５３】
【化１７】
2007519687.tif 000019
【００５４】
の化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００５５】
好ましくは、本発明は化合物が下記式
【００５６】
【化１８】
2007519687.tif 000020
【００５７】
を有する、上記のような式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００５８】
好ましくは、本発明は化合物が下記式
【００５９】
【化１９】
2007519687.tif 000021
【００６０】
を有する、上記のような式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００６１】
好ましくは、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが１、２、３または４、特に１または２、より特に１、に等しい整数であり、
ｓが０または１の整数であり、
Ｒ２が水素、アルキル、ヒドロキシ、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００６２】
【化２０】
2007519687.tif 000022
【００６３】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、Ａｒ、Ｈｅｔまたは式
【００６４】
【化２１】
2007519687.tif 000023
【００６５】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合により存在する結合を表す）の基であり、特にＲ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００６６】
【化２２】
2007519687.tif 000024
【００６７】
の基であり、ここでＹがＯであり、より特にＲ２が水素、ハロまたはアルキルであり、さらにより特にＲ２が水素またはアルキルであり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ、特にＡｒ、であり、
ｑが０、１、２、または３、特に１、に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであり、或いは
Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル
の群から選択される基を形成することができ、特にＲ４およびＲ５がアルキルであり、より特にＲ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、であり、
Ｒ６が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接Ｒ６基が一緒になってそれらが結合されるフェニル環と一緒になってナフチルを形成し、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ７が水素またはＡｒ、特に水素またはフェニル、であり、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
上記のような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシであり、さらにより好ましくはＲ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモまたはクロロである。
【００６９】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、ｐは１または２に等しい。より好ましくは、ｐは１に等しい。
【００７０】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００７１】
【化２３】
2007519687.tif 000025
【００７２】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルが場合によりアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルホリニルまたは２−オキソピロリジニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいモノもしくはジ（アルキル）アミノ、Ｈｅｔまたは式
【００７３】
【化２４】
2007519687.tif 000026
【００７４】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合により存在する結合を表す）の基である。
【００７５】
また、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の興味ある群は、Ｒ２が水素、アルキル、場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００７６】
【化２５】
2007519687.tif 000027
【００７７】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０でありそしてｔは１または２に等しい整数でありそして点線は場合により存在する結合を表す）の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、Ａｒ、Ｈｅｔまたは式
【００７８】
【化２６】
2007519687.tif 000028
【００７９】
（ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合により存在する結合を表す）の基である化合物である。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルチオである。さらにより好ましくは、Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１−６アルキル（例えばエチル）である。最も好ましくは、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル（例えばエチル）である。
【００８０】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、Ｒ３は各々が場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはＨｅｔであり、その置換基は好ましくはハロまたはハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３は場合により置換されていてもよいナフチルまたは場合により置換されていてもよいフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルまたは場合により置換されていてもよいフェニル（例えば３−ハロフェニルもしくは３，５−ジハロフェニル）である。
【００８１】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、ｑは０、１または２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しい。
【００８２】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、Ｒ４お
よびＲ５は各々独立して水素またはアルキル、より好ましくは水素、またはＣ１−６アルキル、例えばメチルもしくはエチル、最も好ましくはメチル、である。
【００８３】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで置換されていてもよい、好ましくはアルキルで置換されていてもよい、最も好ましくはメチルまたはエチルで置換されていてもよい、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルの群から選択される基を形成する。
【００８４】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである。より好ましくは、Ｒ６は水素、アルキルまたはハロである。最も好ましくは、Ｒ６は水素ある。好ましくは、ｒは１または２である。より好ましくは、ｒは１である。
【００８５】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、Ｒ７は水素、メチルまたはＡｒ、より好ましくは水素またはＡｒ、例えばフェニル、である。
【００８６】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、Ｒ８は水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８７】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群に関しては、好ましくは、ｓは０または１に等しい整数である。
【００８８】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の興味ある群は、
Ｒ１がハロ、特にブロモ、であり、
ｐが１に等しく、
ｓが０または１に等しく、
Ｒ２が水素、ハロまたはアルキル、特に水素またはアルキル、であり、
Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいナフチル、特に３−ハロフェニル、３，５−ジハロフェニルまたはナフチル、であり、
Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、特にメチル、であり、
Ｒ６が水素でありそしてｒが１であり、
Ｒ７が水素またはＡｒ、特に水素またはフェニル、である
化合物である。
【００８９】
本発明の興味ある中間体は、式（ＩＩ）
【００９０】
【化２７】
2007519687.tif 000029
【００９１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびｓは以上で定義された通りである］
の中間体であり、特に興味ある中間体は式（ＩＩ−ａ）
【００９２】
【化２８】
2007519687.tif 000030
【００９３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびｓは以上で定義された通りである］
の中間体である。
【００９４】
製薬学的に許容可能な酸付加塩は、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得られうる。
【００９５】
酸性プロトンを含有する、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類、有機塩基類との塩類、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。
【００９６】
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に
転化させることもできる。
【００９７】
本出願の枠内で使用される用語である付加塩は、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレートである。
【００９８】
以上で使用された用語「第四級アミン」は、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群が、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルを使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００９９】
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別に記載されるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は可能な全ての立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【０１００】
ＣＡＳ−命名協定に従い、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、ＲまたはＳ表示は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則を基準として）最も低い番号が付いたキラル中心である参照中心に指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的表示［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一キラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性を有する中心を示す。例えば、分子内で最も低い番号が付いたキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二中心がＲである場合には、立体表示はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最も低い環番号を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は随意に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。参照原子上の最高優先度の置換基の位置に対する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は、それが環系により決められる中間面の同一側面上にある場合には「α」と命名され、またはそれが環系により決められる中間面の他の側面上にある場合には「β」と命名される。
【０１０１】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、および中間体化合物のあるものはそれらの構造内に少なくとも１個のステレオジェン中心を可変的に有し、それは少なくとも２種の立体化学的に異なる構造をもたらしうる。
【０１０２】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、および中間体化合物のあるものはエナンチオマー類のラセミ体混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知である分割工程に従い互いに分離されうる。上記のような、式（Ｉ）のラセミ体化合物またはそれらのいずれかの亜群を適当なキラル酸との反応により対応する
ジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそれらからアルカリにより遊離される。上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は対応する適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から、反応が立体特異的に起きる条件下で、誘導されうる。好ましくは、特異的立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【０１０３】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の互変異性体形態は、例えばエノール基がケト基に転化されている（ケト−エノール互変異性）、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群含んでなることを意味する。
【０１０４】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群を含んでなることを意味する。
【０１０５】
本発明はまた、インビボで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般に「プロ−ドラッグ」と称する）も含んでなる。プロ−ドラッグは（必ずしも必要でないが）一般にはそれらが分解されて生成する化合物より低い効力を標的受容体において有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難にするかまたは無効にする化学的または物理的性質を有する場合に、特に有用である。例えば、所望する化合物は劣悪にしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜表皮を超えて劣悪に輸送されるかもしれず、またはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグに関するさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【０１０６】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には、式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：
【０１０７】
【化２９】
2007519687.tif 000031
【０１０８】
の１種である。
【０１０９】
アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル
またはベンジルである。
【０１１０】
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化されてマンニッヒ塩基を生成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【０１１１】
本発明に従う化合物は驚くべきことに、マイコバクテリア疾病、特に薬品耐性および多種薬品耐性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（ｍａｒｉｎｕｍ）、を包含する病原性マイコバクテリア、により引き起こされる疾病、の処置に適することが示された。本発明はそれ故、薬品としての使用のための、以上で定義された上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【０１１２】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的用の種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての、有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的投与または非経口的注射に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態での組成物の製造においては、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合にはいずれかの一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など、を使用することができ、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般に少なくとも大部分では殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。適切な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁液を使用することもできる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。
【０１１３】
投与方式によって、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群の活性成分、および、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は全組成物を基準とする。
【０１１４】
製薬学的組成物はさらに種々の当該技術で既知である他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤、を含有しうる。
【０１１５】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のためには、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量に適する物理的に分離した単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位
薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用される化合物、投与方式、所望される処置および指示されるマイコバクテリア疾病に応じて変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物がｋｇの体重当たり１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の１日薬用量で投与される時に満足な結果が得られるであろう。
【０１１６】
さらに、本発明はマイコバクテリア疾病の予防または処置用の薬品の製造のための、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態、並びに上記の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１１７】
従って、別の面で、本発明は患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなるマイコバクテリア疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者を処置する方法を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤と組み合わせることができる。
【０１１９】
従って、本発明はまた、（ａ）上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【０１２０】
本発明はまた、薬品としての使用のための（ａ）上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【０１２１】
製薬学的に許容可能な担体、並びに、活性成分としての治療的に有効な量の（ａ）上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤を含んでなる製薬学的組成物も本発明により含まれる。
【０１２２】
上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群と組み合わせうる他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（＝リファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ））、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、カプレオマイシン（ｃｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）、ＰＡ−８２４、キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、マクロライド類、例えばクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）とクラブラニック・アシド（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リファマイシン類（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、リバブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【０１２３】
好ましくは、上記のような式（Ｉ）に従う化合物またはそれらのいずれかの亜群はリフ
ァペンチンおよびモキシフロキサシンと組み合わされる。
一般的製造
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、適当なカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉ、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、そして場合により適当な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミン、の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１２５】
【化３０】
2007519687.tif 000032
【０１２６】
上記反応において、得られた式（Ｉ）の化合物は単離することができ、そして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製することができる。式（Ｉ）の化合物が結晶化する場合には、それを濾過により単離することができる。或いは、適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、および該溶媒の組み合わせ、の添加により結晶化を引き起こしうる。或いは、反応混合物を蒸発乾固し、引き続きクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により残渣を精製しうる。反応混合物を溶媒の予めの蒸発なしにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉ）の化合物は、溶媒の蒸発、その後の適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、および該溶媒の混合物中での再結晶化により、単離することもできる。
【０１２７】
当業者は、どの方法を使用すべきか、どの溶媒が使用に最も適するかまたはそれが最適な単離方法を見出すための日常的実験に属することを認識するであろう。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知である変換法に従い互いに転化することによっても、製造することができる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知である工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機化酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ−過酸化ｔ．ブチルを含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコー
ル類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
【０１３０】
Ｒ１がハロを表す式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適当な溶媒、例えばジメチルエーテルまたはアルコール、例えばメタノールなど、および適当な塩基、例えば炭酸二ナトリウムまたは炭酸二カリウムの存在下における
【０１３１】
【化３１】
2007519687.tif 000033
【０１３２】
との反応により、Ｒ１がＨｅｔを表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【０１３３】
Ｒ１がハロを表す式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適当な溶媒、例えばトルエン、の存在下におけるＳｎ（ＣＨ３）４との反応により、Ｒ１がメチルを表す式（Ｉ）の化合物に転化させることもできる。
【０１３４】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは立体化学的異性体形態の混合物よりなりうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知である工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体を物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ体混合物から、最初に該ラセミ体混合物を適当な分割剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーなどにより物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化させることにより得られうる。純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも、介在する反応が立体特異的に起きるという条件下で得られうる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。
【０１３６】
上記のまたは下記の製造において、反応生成物は反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術分野で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製することができることを理解すべきである。
【０１３７】
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知である工程に従い製造することができる。
【０１３８】
式（ＩＩ−ａ）により表される中間体である、
【０１３９】
【化３２】
2007519687.tif 000034
【０１４０】
基がキノリン環の２位に位置し、ｓが１に等しい整数でありそしてキノリン環の４位が未置換である式（ＩＩ）の中間体は、酢酸エチルの存在下で式（ＩＶ）の中間体をフェニルオキシベンゼンと反応させることにより製造することができる。
【０１４１】
【化３３】
2007519687.tif 000035
【０１４２】
式（ＩＶ−ａ）により表される中間体である、Ｒ２およびＲ７が水素である式（ＩＶ）の中間体は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１４３】
【化３４】
2007519687.tif 000036
【０１４４】
式（ＩＩ−ｂ）により表される中間体である、
【０１４５】
【化３５】
2007519687.tif 000037
【０１４６】
基がキノリン環の位置２に置かれそしてｓが０である式（ＩＩ）の中間体は、Ｚｎ、クロロトリメチルシラン、１，２−ジブロモエタンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４、並びに適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、Ｗ１が適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩＩ）の中間体をＷ２が適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
【化３６】
2007519687.tif 000038
【０１４８】
式（ＶＩＩ−ａ）により表される中間体である、Ｗ１がクロロを表す式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１４９】
【化３７】
2007519687.tif 000039
【０１５０】
式（ＩＸ）の中間体は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、および適当な塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で式（Ｘ）の中間体を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより製造することができる。
【０１５１】
【化３８】
2007519687.tif 000040
【０１５２】
式（Ｘ）の中間体は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で式（ＸＩ）の中間体を適当な酸化剤、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸と反応させることにより製造することができる。
【０１５３】
【化３９】
2007519687.tif 000041
【０１５４】
式（ＩＩ−ｃ）により表示される中間体である、ｓが０である式（ＩＩ）の中間体は、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸、および適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で式（ＸＩＩ）の中間体をＥｔ３ＳｉＨと反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
【化４０】
2007519687.tif 000042
【０１５６】
式（ＸＩＩ）の中間体は、適当なカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉ、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、そして場合により適当な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンの存在下で、Ｗ３が適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することがで
きる。
【０１５７】
【化４１】
2007519687.tif 000043
【０１５８】
式（ＸＩＩ−ａ）により表される中間体である、基がキノリン環の８位に位置し、Ｒ２がキノリン環の２位に位置し、Ｒ７がキノリン環の４位に位置しそしてＲ１がキノリン環の６位に位置する式（ＸＩＩ）の中間体は、適当なカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、そして場合により適当な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンの存在下で、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１５９】
【化４２】
2007519687.tif 000044
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術分野で一般的に既知である従来の反応工程に従い製造できる化合物である。例えば、式（ＩＩＩ−ａ）により表示される中間体である、ｑが１に等しい式（ＩＩＩ）の中間体化合物は下記の反応スキーム（１）に従い製造することができる：
【０１６１】
【化４３】
2007519687.tif 000045
【０１６２】
反応スキーム（１）は、適当なＲ３をフリーデル−クラフツ反応により適当なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２、および適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンの存在下で適当なアシルクロリド、例えば３−クロロプロピオニルクロリドまたは４−クロロブチリルクロリドと反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において行うことができる。次の段階（ｂ）においては、段階（ａ）で得られた中間体化合物を適当なアミンと反応させることによりアミノ基（例えば−ＮＲ４Ｒ５）が導入される。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、および適当な酸、例えばＨＣｌの存在下で式（ＸＶＩ）の中間体を式（ＸＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。
【０１６４】
【化４４】
2007519687.tif 000046
【０１６５】
上記のおよび下記の反応において、反応生成物を反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術分野において一般的に既知である方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることは明らかである。１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物をそれらの混合物から既知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣ、により単離できることも明らかである。典型的には、式（Ｉ）の化合物はそれらの異性体形態に分離されうる。
【０１６６】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明をそれらに限定するものではない。
【実施例】
【０１６７】
実験の部
ある種の化合物では、内部にある１個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学配置は実験的に決定されていなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」とそして第二のものは「Ｂ」と指定され、実際の立体化学
的配置にはさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は当業者により当該技術で既知である方法、例えば、Ｘ線回折、を使用して明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記載される。
【０１６８】
最終化合物のあるものに関しては、立体化学的配置が構造において示される。これらの立体配置は中心になる基が分子の同一または反対面に置かれることを示す相対的立体配置である
【０１６９】
【化４５】
2007519687.tif 000047
【０１７０】
以下では、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＨＯＡｃ」は酢酸として定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間体１
【０１７１】
【化４６】
2007519687.tif 000048
【０１７２】
および中間体２
【０１７３】
【化４７】
2007519687.tif 000049
【０１７４】
の製造
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２２１モル）の３Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）中混合物を８０℃において３０分間にわたり撹拌しそして次に室温に冷却した。４−フェニル−２−ブタノン（０．２２１モル）を加えた。混合物を９０℃において撹拌しそして還流し、室温に冷却しそしてｐＨ＝５までＨＯＡｃで酸性化した。沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして乾燥した。収量：７５ｇ（９５％）の中間体１および中間体２の混合物。
実施例Ａ２
中間体３
【０１７５】
【化４８】
2007519687.tif 000050
【０１７６】
の製造
中間体１および中間体２（０．２１モル）の１，１’−オキシビス［ベンゼン］（６００ｍｌ）中混合物を３００℃において１２時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで３回抽出し、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇ（１６％）の中間体３。
実施例Ａ３
中間体４
【０１７７】
【化４９】
2007519687.tif 000051
【０１７８】
の製造
１−（３−フルオロフェニル）エタノン（０．１９５モル）、ホルムアルデヒド（０．２３５モル）およびＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌ（０．２３５モル）のエタノール（３００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に室温にした。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄しそして乾燥した。母液層を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に入れた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥した。この画分を１０％  Ｋ２ＣＯ３中に入れた。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しそして乾燥した。１８．８４ｇ（４９％）の中間体４。
実施例Ａ４
ａ．中間体５
【０１７９】
【化５０】
2007519687.tif 000052
【０１８０】
の製造
６−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０８９モル）のＰＯＣｌ３（５５ｍｌ）中混合物を６０℃において一晩にわたり、次に１００℃において３時間にわたり撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、氷水中に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、セライト上で濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１４．５ｇの中間体５（６７％）。
ｂ．中間体６
【０１８１】
【化５１】
2007519687.tif 000053
【０１８２】
の製造
Ｚｎ（０．０２９モル）および１，２−ジブロモエタン（０．００１モル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中混合物を１０分間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．００１モル）を加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。ブロモメチルベンゼン（０．０２５モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液を５℃において９０分間にわたり滴下した。混合物を０℃において２時間にわたり撹拌した。中間体５（Ａ４．ａに従い製造された）（０．０２１モル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００８モル）を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０／５０；２０−４５μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。第二画分の収量：２．５ｇの中間体６。
実施例Ａ５
ａ．中間体７
【０１８３】
【化５２】
2007519687.tif 000054
【０１８４】
の製造
ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（０．０６６モル）を−５０℃において６−ブロモ−２−クロロ−３−エチルキノリン（０．０５５モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を−５０℃において１時間にわたり撹拌した。ベンズアルデヒド（０．０６６モル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を−７０℃において加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に０℃において注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１５ｇ）をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：７．６ｇの中間体７（４６％）。
ｂ．中間体８
【０１８５】
【化５３】
2007519687.tif 000055
【０１８６】
の製造
中間体７（Ａ５．ａに従い製造された）（０．０２１モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２１モル）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を室温において３日間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：３．８ｇ（６４％、融点：６６℃）。
実施例Ａ６
ａ．中間体９
【０１８７】
【化５４】
2007519687.tif 000056
【０１８８】
の製造
ｎ−ブチルリチウム（０．０５５モル）を−７０℃において７−ブロモ−２−クロロ−３−エチルキノリン（０．０３７モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物にＮ２流の下でゆっくり加えた。混合物を２時間にわたり撹拌し、次にベンズアルデヒド（０．０５５モル）のＴＨＦ（５５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を３時間にわたり撹拌し、水を−２０℃において加えそして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１２．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：６．１ｇの中間体９（５６％）。
ｂ．中間体１０
【０１８９】
【化５５】
2007519687.tif 000057
【０１９０】
の製造
中間体９（Ａ６．ａに従い製造された）（０．０２０５モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２０５モル）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２０５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中混合物を室温において７日間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（７．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：４．８ｇの中間体１０（８３％）。
実施例Ａ７
ａ．中間体１１
【０１９１】
【化５６】
2007519687.tif 000058
【０１９２】
の製造
ｎ−ブチルリチウム（０．００９０モル）を−２０℃において２，２，６，６−テトラメチルピペラジン（０．００９０モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２流の下でゆっくり加えた。混合物を２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルキノリン（０．００６０モル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を１時間にわたり撹拌した。ベンズアルデヒド（０．００９０モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を１時間にわたり−７０℃において、次に３時間にわたり室温において撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３．０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．８ｇの中間体１１（７１％）。
ｂ，中間体１２
【０１９３】
【化５７】
2007519687.tif 000059
【０１９４】
の製造
中間体１１（Ａ７．ａに従い製造された）（０．００４２モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０４２４モル）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（０．０４２４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を室温において２４時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．６６ｇ（３８％、融点：１２１℃）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１および化合物４の製造
【０１９５】
【化５８】
2007519687.tif 000060
【０１９６】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００７２モル）を−２０℃においてＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン．塩酸塩（１：１）（０．００７１モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物に窒素流の下で加えた。混合物を２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６１モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。中間体４（０．００６１モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を−７０℃において加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。第一の残渣（０．９ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．４９ｇの化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１３６℃）。第二の残渣（０．７９ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．１０５ｇの化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：１７９℃）。
実施例Ｂ２
化合物２および化合物３の製造
【０１９７】
【化５９】
2007519687.tif 000061
【０１９８】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００７２モル）を−２０℃においてＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン．塩酸塩（１：１）（０．００７１モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に窒素流の下で加えた。混合物を２０分間にわたり撹拌した。次に−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６１モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．００６２モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を−７０℃において加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。第一の残渣（０．６１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．３０３ｇの化合物２（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１４３℃）。第二の残渣（０．５６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１０４ｇの化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：６９℃）。
実施例Ｂ３
化合物５および化合物６の製造
【０１９９】
【化６０】
2007519687.tif 000062
【０２００】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００４８モル）を−７０℃においてＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４９モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を−２０℃において２０分間にわたり撹拌した。中間体６（Ａ４．ｂに従い製造された）（０．００４モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を−７０℃において加えた。混合物を−７０℃において２時間にわたり撹拌した。中間体４（Ａ３に従い製造された）（０．００４モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を−７０℃において加えた。混合物を−７０℃において３時間にわたり撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．１ｇ。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６．５／３．５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１２３ｇの画分Ａおよび０．１２２ｇの画分Ｂ。画分Ａ（０．６１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１１９ｇ。この画分をｉＰｒ２Ｏ／ペンタン中に入れた。混合物を蒸発させた。収量：０．０７７ｇの化合物５（融点：５８℃）。画分ＢをＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３９ｇの化合物６（融点：１３４℃）。
実施例Ｂ４
化合物１３および化合物１４の製造
【０２０１】
【化６１】
2007519687.tif 000063
【０２０２】
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０１３モル）を−２０℃においてＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１３モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を−２０℃において２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。中間体８（Ａ５．ｂに従い製造された）（０．０１０６モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃において４５分間にわたり撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．０１３モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃において２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に−３０℃において注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．３３ｇの化合物１３（ジアステレオ異性体Ａ）（３％）および０．１１ｇの化合物１４（ジアステレオ異性体ＢＡ）（１％）。
【０２０３】
下記の化合物が上記工程に従い製造された。残渣（＊）の精製は、上記の精製とは異なるため、示されている。
【０２０４】
【化６２】
2007519687.tif 000064
【０２０５】
実施例Ｂ５
化合物７および化合物８の製造
【０２０６】
【化６３】
2007519687.tif 000065
【０２０７】
ｎブチルリチウム（０．００４３モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００４３モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。中間体１０（Ａ６．ｂに従い製造された）（０．００３６モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．００４３モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（＊）（１．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１７ｇの画分１および０．１５ｇの画分２。画分１をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０８２ｇの化合物７（５％、ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇの化合物８（７％、ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２０８】
下記の化合物が上記工程に従い製造された。残渣（＊）の精製は、上記の精製とは異なるため、示されている。
【０２０９】
【化６４】
2007519687.tif 000066
【０２１０】
実施例Ｂ６
化合物１１および化合物１２の製造
【０２１１】
【化６５】
2007519687.tif 000067
【０２１２】
ｎ−ブチルリチウム（０．００２モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００２モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を２０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。中間体１２（Ａ７．ｂに従い製造された）（０．００１７モル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−プロパノン（−（０．００２モル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６１ｇの画分１および０．０７０ｇの画分２。画分１をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４６ｇの化合物１１（５％、融点：２２０℃、ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：  ０．０５３ｇ（５％、融点：２１６℃、ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２１３】
Ｃ．分析方法
化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）で記録した。下記の３種の方法を使用した。データは以下の表１にまとめられている。
【０２１４】
ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析（正方式における電子噴霧イオン化、１００〜９００ａｍｕの走査方式）をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８カラム（インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、モントルコン、フランス；５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％のアセトニトリル＋３０％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、５分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａまで、および２分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０２１５】
ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム、モントルコン、フランス；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０２１６】
【表１】
2007519687.tif 000068
【０２１７】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
【０２１８】
平底の殺菌性９６−ウェルプラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の株溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物をカラム２〜１１からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約５０００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドロブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において７日間にわたり湿った雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーション最終日の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベートした。７日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。
【０２１９】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（スペクトラマックス・ジェミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）・ＥＭ、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において読み取った。化合物により得られた百分率成長抑制を標準的方法に従い計算し、そしてＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算した。
Ｄ．２．菌株Ｍ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
【０２２０】
平底の殺菌性９６−ウェル・プラスチック・マイクロタイター板に０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の株溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物（１８０μｌ中１５μｌ）をカラム２〜１１からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種材料を、２．８×ムエラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において４８時間にわたり湿った５％ＣＯ２雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーションの最終日である接種後２日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。従って、アラマル・ブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベートした。
【０２２１】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ（増加（ｇａｉｎ）３０）の発光波長において読み取った。化合物により得られた％成長抑制を標準的方法に従い計算した。ｐＩＣ５０を細菌成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。
【０２２２】
【表２】
2007519687.tif 000069
【国際調査報告】
2007519687.tif 000083
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