【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年12月16日(2015.12.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】粒子を生成する方法及び装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶媒に溶解されるか、あるいは分散された粒子形成物質を含む溶液からの、所定のサイズおよび／または形態の一群の粒子の制御された生産方法に関する。本発明の方法は、ｉ）溶液を、典型的には亜臨界状態にあり、より望ましくは超臨界状態にある流体と、スプレーノズル内で混合する工程と、ｉｉ）ノズルのスプレー出口を通して噴流（スプレー）として混合物をノズルから排出させる工程と、ｉｉｉ）形成された粒子を混合物から分離して収集する工程と、を備える。核生成および粒子形成は、ノズル内での混合の後に生じる。
【０００２】
また、本発明は、ａ）既述の方法で生産された粒子のサイズおよび形態の特性を制御する方法、ｂ）本発明の方法で使用することができる構成、および、ｃ）本明細書で与えられた方法によって製造された粒子が組み入れられた薬学的製剤に関する。
【０００３】
形成された粒子は、典型的には、生体内で使用するための混合物に使用することが意図されているが、他の使用方法もまた可能である。
【０００４】
「制御された」または「制御する」との用語は、主として、平均粒径、粒径分布などのサイズ特性、および、形態についての粒子間均質性（つまり、例えば非晶質の性質および／または結晶質の性質の程度などの、個々の粒子の結晶特性））に関して、粒子が予め定められた限度内にある群（バッチ）の反復可能な生産をいう。
【０００５】
本明細書で引用したすべての特許および特許出願は、参照によって、それらの全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００６】
上述した包括的な粒子形成技術には、超臨界流体溶液促進分散（ＳＥＤＳ技術）が含まれる。ＳＥＤＳは、本発明が特によく適合される技術である。使用することができるノズルを含む様々な構成は、米国特許第５，８５１，４５３号明細書（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号明細書および米国特許出願公開第２００６−０７３０８７号明細書（ＷＯ９６００６１０）、米国特許第６，４４０，３３７号明細書（ＷＯ９８３６８２５）、ＷＯ９９４４７３３、米国特許第６，５７６，２６２号明細書（ＷＯ９９５９７１０）、米国特許第７，１５０，７６６号明細書および米国特許第６，８６０，９０７号明細書（ＷＯ０１０３８２１）、ＷＯ０１１５６６４、米国特許出願公開第２００７−１１６６５０号明細書（ＷＯ０５０６１０９０）などに記載されている。
【０００７】
これまでに使用されたＳＥＤＳ技術は、主に実験室規模の生産のために実施されてきた。パイロットプラント規模にスケールアップする場合には、十分に小さな粒子（平均サイズ）および／または十分に狭い粒径分布を有する粒子を得るに際して、問題は増加している。
【０００８】
粒子形成物質のための溶媒は、溶解特性、および、微粒子状態に変態されるべき物質の種類に応じて、水性または非水性であった。水性の溶媒については、非水性の溶媒よりも、粒径および粒径分布の問題がより明白であった。水性の溶媒は、最初に形成される粒子が凝集する傾向が強いためである。生物活性物質、例えば、ほとんどの蛋白質（活性のために特定の三次元構造が必要になる）や、他の生重合体では、非水性の溶媒および／または有機溶媒はしばしば性質を変えてしまうので、通常は、水性溶媒が好まれる。
【０００９】
典型的なスプレーノズルは、溶液用および流体用の個別の内部導管を有していた。これらの導管は、ノズルのスプレー出口の上流の、あるいは、スプレー出口のところの、混合装置内で合流していた。典型的な変形例では、少なくとも、スプレー出口および／または混合装置に接近する場合に、導管のうちの一方は、他方の導管の内部に配置され、例えば、外側導管は、円筒状であり、内側導管と同軸であって、そして２本の導管間の、および２つの流れ間の合流角度は、本質的に０°である。ノズルは、典型的には、チャンバ（粒子収集チャンバ）内に配置され、チャンバ内において、形成された粒子は、使用された溶媒および流体から分離され、収集されていた。粒子の生産性は低かった。スケールアップすることは、主として下記の事実に起因して困難であった。すなわち、粒子サイズ特性および／または形態が、ノズル・パラメータを増加させることにより生産力を増加させる場合に変わるためである。こうしたノズル・パラメータは、例えば、流速、内側導管の寸法、溶液などでの粒子形成物質の濃度である。入手可能な粒子の平均粒径および粒径分布の範囲は、多くの物質について不十分であり、特に、製薬に使用することが意図される粒子には不十分であった。これらの問題は、所望の平均粒径がμｍ域の最も低い部分、例えば、５μｍ以下または３μｍ以下といった１０μｍ以下の領域にある群で最も顕著である。
【００１０】
これらの問題に対する有望な解決策は、ＷＯ２００５０６１０９０の中で示されたスプレーノズルによって与えられる。このノズルでは、超臨界または亜臨界の流体流れは、３０°から１５０°の範囲にある角度βで、物質を含んでいる溶液流れと合流する。最も重要な変形例では、これらの流れのうちの一方、例えば溶液流れのフローは、合流ポイントにおいて、円筒状であり、この円筒状のフローの軸線方向と一致する方向であり、一方、他方の流れのフローは、環状であり、円筒状のフローの軸線に位置する中心に関して径方向外側に向けられている。ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１〜図３を参照されたい。ＷＯ２００５０６１０９０号公報に示されたノズルの構成によって、生産性を増大させ、形態ならびに平均粒径および粒径分布の制御を改善することが容易になる。したがって、平均粒径を下げ、より狭い粒径分布を有する群を用意することが可能となった。このノズルで得られる有望な成果にもかかわらず、より多様な物質およびそれらの異なる用途をカバーするために、さらに高い生産性、および／または、粒径および形態のより広範囲での制御を容易にする改良の必要性がまだ存在する。
【００１１】
エタノールのような水混和性有機溶媒は、流体への水の抽出を容易にし、それによって核生成および粒子形成を促進するために、粒子形成物質を含んでいる溶液内に調整剤として含まれている。例えば、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願公開第２００６−０７３０８７号明細書（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。他の変形例では、超臨界流体が調整剤を含んでいる。
米国特許第７，１０８，８６７号明細書および米国特許出願公開第２００７−００９６０４号明細書（ＷＯ２００２０５８６７４）はプロセスについて記述している。このプロセスでは、粒子形成物質は、マイナスの温度依存性を有する溶解性を有する薬剤（agent）とともに水に溶解され、超臨界流体は、水混和性と超臨界流体混和性との両方を有する液体を含んでいる。そのプロセスは、薬剤の雲り点よりも高い温度で行なわれる。
米国特許第６，４６１，６４２号明細書（ＷＯ００３０６１３）は、プロセスについて記述している。このプロセスでは、粒子形成物質を含んでいる溶液と混合する前に、水が超臨界流体に含まれている。
さらに、米国特許第５，８５１，４５３号明細書（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号明細書および米国特許出願公開第２００６−０７３０８７号明細書（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。
【００１２】
溶媒を含んでいる超臨界流体も、予め生成された粒子を修正するために使用されてきた。米国特許６，４７５，５２４号明細書（ＷＯ００３０６１４）を参照されたい。
【００１３】
超臨界流体を再循環すること、および／または、いくつかの粒子収集チャンバを備える構成においてＳＥＤＳプロセスを実施することは、ＷＯ９５０１２２１およびＷＯ９６００６１０で示唆されている。チャンバは、１つのチャンバから採取されて、別のチャンバが起動されるように順次稼働されること、すなわち、一種の連続的なプロセスが示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，８５１，４５３号明細書（ＷＯ９５０１２２１）
【特許文献２】米国特許第６，０６３，１８８号明細書
【特許文献３】ＷＯ９６００６１０
【特許文献４】米国特許第６，４４０，３３７号明細書（ＷＯ９８３６８２５）
【特許文献５】ＷＯ９９４４７３３
【特許文献６】米国特許第６，５７６，２６２号明細書（ＷＯ９９５９７１０）
【特許文献７】米国特許第７，１５０，７６６号明細書
【特許文献８】米国特許第６，８６０，９０７号明細書（ＷＯ０１０３８２１）
【特許文献９】ＷＯ０１１５６６４
【特許文献１０】ＷＯ２００５０６１０９０
【特許文献１１】ＷＯ０１０３８２１
【特許文献１２】米国特許第７，１０８，８６７号明細書
【特許文献１３】ＷＯ２００２０５８６７４
【特許文献１４】米国特許第６，４６１，６４２号明細書（ＷＯ００３０６１３）
【特許文献１５】米国６，４７５，５２４号明細書（ＷＯ００３０６１４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の主要な目的は、上記の問題の少なくとも１つに関しての改良を提供することであり、特に、生産性、および／または、サイズおよび／または形態の制御に関する問題を解決することである。
【００１６】
別の目的は、粒子群を制御可能に生産することである。各群の粒子は、以下の通りである。
ａ）０．１μｍあるいは０．５μｍを下限とし、２０μｍ以下の範囲、例えば１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下または２μｍ以下の平均粒径、および／または、
ｂ）粒子の８０％以上が、３０μｍ以下の幅の範囲、例えば２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下または２μｍ以下の範囲にある粒径分布。例えば１μｍ以下または０．５μｍ以下のように、さらに幅が小さい一群を考えることができ、それらの粒子群は好ましくは３μｍ以下の平均粒径である、および／または、
ｃ）粒子の少なくとも８０％以上が、７５％以下の幅を有するサイズの範囲内、例えば、平均粒径の±５０％以下または±２５％以下である粒径分布。
【００１７】
この明細中の用語「粒子サイズ」、「粒径」および「粒径分布」は、後述する実験部分（モールヴァン・インストルメンツ株式会社（ウースタシア、英国）のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商標）の使用によるレーザー回析）で与えられる値を指す。「平均粒子サイズ」あるいは「平均粒径」の意味についても実験部分を参照されたい。
【００１８】
他の副次的目的は、粒子群の生産を制御することを可能にすることである。かかる制御では、各群は、形態的特徴に関して改善された粒子間均質性を備えた粒子を有しており、その特徴は、例えば、結晶タイプ、または、非結晶質および／または結晶特性の程度である。換言すれば、この副次的目的は、典型的には、個々の粒子群の５０％以上、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上が、非結晶質および結晶の特徴間、および／または、異なる結晶形態間で同じバランスを有する群の生産を意味する。
【００１９】
他の副次的目的は、生産される粒子を分離し収集するために使用されるチャンバ当たり、または、１つ以上の粒子収集チャンバが存在する生産装置当たり、０．５ｇ／ｈ以上、例えば、１．０ｇ／ｈ以上、２．０ｇ／ｈ以上、５．０ｇ／ｈ以上または１０ｇ／ｈ以上の生産性で粒子群を制御可能に生産することを可能とすることである。この副次的目的は、これらの範囲が実現可能な生産装置を提供することを含む。
【００２０】
他の副次的目的は、上述の目的および／または上述の副次的目的の２つ以上の組み合わせを達成することである。好ましい組み合わせは上述のような生産性レベルを伴う。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
図中の参照符号は３桁の数字である。１番目の数字は、図番を示し、２番目および３番目の数字は、特定の要素を示す。異なる図中の対応する要素は、ルールとして、同じ、２番目および３番目の数字を符号に含む。
【００２２】
本願発明者は以下の認識に至った。上記で明示された方法について、これらの目的は、混合工程（工程（ｉ））に入る亜臨界または超臨界の流体が、得られる粒子のサイズに影響を与える薬剤、すなわち、いわゆるメイクアップ薬剤を含有することが許容される場合に達成されることができ、好ましくは、流体の分離、または、溶液と流体との混合物の異なる相（例えば、液相および流体相）への分離を生じることがない。メイクアップ薬剤は、流体流れ、すなわち、流体流れと液体流れとの混合位置よりも上流に導入され得る。典型的な導入位置は、ａ）スプレーノズルの上流に位置する流体用貯留タンク、または、ｂ）そのような貯留タンクと様々な機能を有するノズルとの間の移送導管（ノズルは、導管の一部であってもよいし、導管に接続（導管に沿って配置）されてもよい）、または、ｃ）ノズル内の流体用の移送導管まで、すなわち、この導管の入口と、工程（ｉ）の混合位置との間である。これらの位置での液体／流体相分離を生じさせないというメイクアップ薬剤を添加する効果は、粒子サイズおよび／または形態に関して、非常に大きく予想外である。
【００２３】
また、本願発明者は、以下の認識に至った。すなわち、ａ）流量、濃度などのようなノズルの次元すなわちパラメータを増加させることによって、あるいは、ｂ）いくつかのノズル／チャンバを順次稼働させることによっては、収益率の高い粒子大規模生産について十分にスケールアップされた生産性に達することは可能ではない。その代わり、いくつかのスプレーノズルを少なくとも部分的に並行的に稼働させることにより、上述の構成におけるスプレー工程を並行させることが、より実現可能である。言い換えれば、（ｉ）同一の収集チャンバに配置された２つ以上のスプレーノズル、および／または、（ｉｉ）１つ、２つまたはそれ以上のスプレーノズルを収容する２つ以上の収集チャンバが存在する生産装置を使用することによる。
【００２４】
また、本願発明者は、以下の認識に至った。すなわち、メイクアップ薬剤を亜臨界または超臨界の流体に組み入れること、および／または、使用される流体の再循環と組み合わせて同一の構成内で複数のスプレーノズルを並行的に稼働させることは、生産プロセスの利益性および可制御性に関してさらなる利点を達成する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】１つのノズルを有する典型的な本発明の構造例を示す図。
【図２】好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０の図１〜３に対応する図。
【図３】別の好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０の図５に対応する図。
【図４ａ】２つ以上のスプレーノズルを収容する収集チャンバを示しており、収集チャンバを上方から示す図。
【図４ｂ】２つ以上のスプレーノズルを収容する収集チャンバを示しており、側面を示す図。
【図５ａ】同一の生産装置の２つ以上の粒子収集チャンバが存在する様子を示しており、収集チャンバを上方から示す図。
【図５ｂ】同一の生産装置の２つ以上の粒子収集チャンバが存在する様子を示しており、それらの側面を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の主な態様は、所定のサイズ（主に、平均粒径および／または粒径分布として測定される）および／または形態を有する物質の一群の粒子を生産する方法である。この方法は、
（ｉ）スプレーノズル（１０１，２０１、３０１）内において、流動状態下で、粒子形成物質が溶媒内に溶解または分散した溶液流れ（１０２，２０２）と、逆溶剤として作用することができるとともに、亜臨界状態、または、より好ましくは超臨界状態にある流体流れ（１０３，２０３）と、を混合する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を、スプレー（２０４）の形態で、ノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通過させる工程と、
（ｉｉｉ）混合物から粒子を分離して収集する工程と、
を備える。溶液流れ（１０２，２０２）における体積流量と流体流れ（１０３，２０３）における体積流量との割合、および／または、溶液内における粒子形成物質の濃度は、混合物中に粒子の核を生成させ、および粒子を形成させ、また粒子の核生成及び粒子形成を促進するように選択される。ノズル（１０１，２０１，３０１，４０１，５０１）は、工程（ｉｉｉ）が実施される粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）とスプレー連通する。ここでのスプレー連通とは、スプレーが収集チャンバ内に向けられていることを意味する。
【００２７】
この方法の主な特有の特徴は、
Ａ）追加工程であって、
（ｉｖ）ａ）前記工程（ｉｉｉ）の間に前記物質中で消費された後に溶液と流体との混合物を収集するサブ工程と、ｂ）流体を溶媒から分離するサブ工程と、ｃ）サブ工程（ｂ）において分離された流体を流体流れ（１０３，２０３）に再循環させるサブ工程（１０６，２０６）と、を有するシーケンスを実行する工程、および／または
（ｖ）１つ以上のメイクアップ薬剤（１０７，２０７）を流体流れ（１０３，２０３）に、混合位置（１１４）の上流の位置に供給する工程と
を備える追加工程、および／または、
Ｂ）同一の生産装置に属する、分離した２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ，・・・，５０１ａ，ｂ・・・）内で少なくとも工程（ｉ）と工程（ｉｉ）とを同時に実施する工程と
を備え、
同一の生産装置には、
（ａ）同一の粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー連通して配置された少なくとも２つのノズル、および／または、
（ｂ）少なくとも１つのノズル（５０１ａ，ｂ・・・）を備える（スプレー連通した状態で配置される）２つ以上の粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）の各々
とともにスプレーノズルとスプレー連通する１つ、２つまたはそれ以上の粒子収集チャンバが存在する。
【００２８】
本方法は、典型的には、後述する生産装置において実施される。いくつかのスプレーノズルおよび粒子収集チャンバの場合には、それらは同一の生産装置の一部分をなす。「同時の」との用語の意味は後述する。
【００２９】
生産された粒子群の平均サイズ、サイズ分布および形態は、典型的には、見出し「発明の目的」で記載した範囲内である。
【００３０】
工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）およびサブ工程（ａ）〜（ｃ）は、この順で実行され、場合によっては、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間、工程（ｉｉ）と工程（ｉｉｉ）との間、サブ工程（ａ）と（ｂ）との間、および／または、サブ工程（ｂ）と（ｃ）との間に、追加的な１つ以上の工程が挿入される。
【００３１】
ノズル（１０１，２０１，３０１）の前後での圧力低下、溶液中の溶媒の種類、流体の種類、混合での溶液流れおよび流体流れの体積流量の割合、混合での流体中のメイクアップ薬剤（単数または複数）の濃度および種類などは、核を生成させ、粒子を形成させ、及び核の生成及び粒子の形成を促進するように選択され、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）で、所定のサイズおよび／または形態の粒子を与える。好ましくは、メイクアップ薬剤と流体流れとの混合、および、流体流れと溶液流れとの混合が、液相／流体相へ相分離を引き起こさないようにする。つまり、単一の相の系が好ましい（プロセスで形成される所望の粒子を除く）。
【００３２】
本発明の別の主たる態様は、この方法で使用されるための生産装置（１００）である。その構成は、図面に示されており、少なくとも
ａ）流体の入口（１１１，２１１）を有する流体移送導管（２１０、３１０）と、溶液の入口（１１３，２１３）を有する溶液移送導管（２１２、３１２）と、流体移送導管（２１０，３１０）及び液体移送導管（２１２，３１２）の下流で流体と溶液とを互いに混合するための混合装置（１１４，２１４，３１４）と、を備えるスプレーノズル（１０１，２０１，３０１）と、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）と、
ｂ）スプレー出口（１０９）と、生成された粒子を溶液と流体との混合物から分離し収集するための分離機能部（１１５）と、を含むチャンバすなわち粒子収集チャンバ（１０５）と、
ｃ）ノズル（１０１，２０１）の流体入口（１１１，２１１）に流体（１０３，２０３）を移動させるための、ノズル外部の移送導管（１１６，２１６）と
を備える。
前記（ｂ）での用語「スプレー出口（１０９）を含む」は、スプレー出口（１０９）からのスプレーが粒子収集チャンバ（１０５）内に向けられること、つまり、スプレー出口（１０９）とチャンバとはスプレー連通状態にあることを意味している。
【００３３】
本構成の主な特有の特徴は、本構成が、
ａ）メイクアップ薬剤（１０７，２０７）、および／または、混合装置（１１４，２１４）の上流の流体流れ（１０３，２０３）における所定位置でプロセス（方法）に以前使用された流体（１０６，２０６）を、例えば、入口／導管（１１７／１３９，２１７／２３９および１１８／１１９，２１８／２１９のそれぞれ）を介してプロセスの流体流れ（１０３，２０３）へ導入するための１つ以上の入口導管、および／または、
ｂ）２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ・・・，５０１ａ，ｂ・・・）であって、それらのうちの少なくとも２つが、
ｉ）同一の収集チャンバ（４０５）、および／または、
ｉｉ）少なくとも１つ２つまたはそれ以上のスプレーノズルを収容する異なる収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）
とスプレー連通して配置される２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ・・・，５０１ａ，ｂ・・・）、および／または、
ｃ）プロセスにおいて使用された流体（１０６，２０６）を少なくとも１つの入口（１１８，２１８）を介して流体流れ（１０３，２０３）へ、すなわち、混合装置（１１４，２１４）の上流の所定位置へと循環させるための循環機能部（１１８＋１１９＋１２０，２１８＋２１９）
を備えていることである。
【００３４】
図示されるように、生産装置（１００）は、さらに、既に言及された流体移送導管（１１６，２１６）に加えて、ノズル（１０１，２０１）まで溶液を移動させるための溶液移送導管（１２１，２２１）を備えている。これらノズルの外部にある移送導管の一方または両方は、それらの上流端において、流体あるいは溶液用の貯留タンク（１２２および１２３のそれぞれ）に接続され得る。さらに、それらは、典型的には、粒子収集チャンバ（１０５）およびこの粒子収集チャンバ（１０５）の上流の流体流れ（１０３，２０３）において必要とされる温度、流速および／または圧力を保持するために、例えば、亜臨界または超臨界状態の流体、および／または、溶液と流体との混合物、および／または、製造されるべき粒子の所定の平均粒径、粒径分布および／または形態を保持するために、適切な温度制御機能部（例えば、発熱体（１４１）を含む）および／または圧力制御機能部および流量制御部（１２４ａ，ｂ，ｃ）（例えば、バルブやポンプなどを含む）を備えている。貯留タンク、例えば流体用タンク（１２２）は、圧力調節されたチューブの形態とすることができ、あるいは、そのようなチューブに接続可能であってもよい。
【００３５】
粒子収集チャンバ（１０５）の下流において、好ましくは、溶液と流体との混合物から流体を分離するための流体分離機能部（１２０）が設けてある。この場合、この流体分離機能部（１２０）は、典型的にはサイクロンの形態をしている。粒子収集チャンバ（１０５）の下流端（出口）と、流体分離機能部（１２０）の上流端とは、移送導管（１２５）を介して互いに接続されている。移送導管（１２５）は、典型的には、スプレー出口（１０９）を通る流速を可変にするための背圧調節器（１２６）を備えている。流体分離機能部（１２０）は、典型的には、流体を含まない（消費された）溶媒の排出を可能にするためのバルブ（１２８）を有する出口導管（１２７）と、溶媒を含まない（消費された）流体用の出口（１２９）と、を備えている。この位置では、溶媒は液状であり、流体はガス状である。プロセスへ流体を再循環させるように構成された変形例では、流体分離機能部（１２０）の流体出口導管（１１９，２１９）は、典型的には、入口導管（１１８，２１８）を介して流体流れ（１０３，２０３）に、すなわち、本明細書の他の個所で述べるように混合装置（１１４，２１４）の上流の所定位置において、接続される。
【００３６】
＜スプレーノズル＞
既述のように、スプレーノズルは、スプレー（ジェット）を形成することができる出口（１０９，２０９，３０９）と、溶液を流体と混合するための混合装置（２１４，３１４）と、混合装置（２１４，３１４）内部の流体移送導管（２１０，３１０）および溶液移送導管（２１２，３１２）と、を備えている。好ましい変形例では、ノズルは、さらに、混合装置（２１４）の一部分としての混合微小孔（２１４’）、および／または、混合装置（２１４）からスプレー出口（１０９）へ混合物を導く出口導管（２３０）を備える。出口導管（２３０）および混合微小孔（２１４’）の両方がある場合、それらは、部分的にあるいは完全に一致し得る。好ましい変形例では、本技術分野で公知のスプレーノズルについて上述したように、上記流体及び溶液の移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の１つは、他の移送導管の内部にあり、好ましくは、互いに同軸である。
【００３７】
混合装置（２１４，３１４）での混合は、流体流れと溶液流れとが合流する際に乱流を作り出すことによって促進される。この目的のために、例えば、機械的な流れ障害手段、例えば、急激な方向転換または曲がり（典型的には３０°以上）、および／または、断面寸法における急激な変化（広くなる、又は狭くなる）に関連させて（例えば、混合孔として）導管を構成することによって、混合装置は、溶液流れと流体流れとが合流する位置で、または、その下流で、前方流についてのある種の障壁となる。適切な混合装置では、典型的には、合流地点の下流に混合孔を有し、溶液流れ（２０２）と流体流れ（２０３）とが、０°から１８０°の範囲内で選択される角度βで合流する。好ましい合流角度βは、３０°〜１５０°、例えば、８５°〜１０５°の範囲から選択されることが好ましく、最も好ましくは、９０°である。ほとんどの場合、これは、溶液および流体用のノズル内部の移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）が、それぞれ、上記と同じ優先度で上記の範囲から選択される角度β’で合流することをも意味する。
【００３８】
好ましいノズル内部の流体及び溶液の移送導管は、同軸であり、図２および３に図示されている。図２に記載されたタイプが好ましい。これらのノズルは、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）とを有している。下流部分は、ノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの少なくとも１つの下流端を通る前方流を妨害し、それによって、流れの方向を変えて、この端を通って径方向外向きの部品を有するディスク状の環状流れに通し、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）との間に形成されるスロット（２３３，３３３）を通す。このディスク状の流れは、次に、他方の内部移送導管の流れと合流角度βで合流する。合流角度βは、上記と同様の優先度で上記の範囲内にある。合流した流れは、環状スプレーとしてノズルから出る。環状スプレーは、好ましくは径方向外側に向けられ、場合によっては、軸線方向成分を有していてもよい。軸線方向成分がない場合には、スプレー方向は、同軸のノズルの内部移送導管の軸線方向に対して９０°の角度を形成する。軸線方向成分がある場合には、この角度は、９０度から逸脱する。内部移送導管（２１０，２１２）の各々の端部は、他方、つまり、下流部分（２３１，３３１）によって妨害されている流れのためのノズル内部移送導管と合流する場合（混合装置のところで）、さらに、スロット（２３３，３３３）の一部（２３４＋２３５，３３４＋３３５）を備えている。
【００３９】
図２の変形例は、このように、下流部分（２３１）および上流部分（２３２）（すなわち、図における下側部分と上側部分）を備えている。上流部分（２３２）には、内側の移送導管（２１２）および外側の円筒状移送導管（２１０）があり、外側の円筒状移送導管（２１０）は、内側の移送導管（２１２）と同軸である。下流部分（２３１）と上流部分（２３２）との間に形成されたスロット（２３３）は、環状のディスク状導管（２３４＋２３５）と、環状の混合装置／混合微小孔（２１４／２１４’）と、得られる混合物のための環状の出口導管（２３０）と、環状のスプレー出口（２０９）と、を下流方向に取り囲んでいる。外側の円筒状移送導管（２１０）の前方流は、下流部分（２３１）によって妨害され、また、ディスク状導管（２３４，２３５）中で径方向外側へ向けられたディスク状の環状流に変形される。下流部分（２３１）も内側の移送導管（２１２）中の流れの前方流を妨害するように構成されているが、内側の流れを、元の外側の流れの円筒状の流れの直径よりも大きな直径を有する反対の流れ方向の円筒状の流れに変形することによって、この妨害は下流部分（２３１）内で生じる。この後者の流れの変形は、ディスク状導管（２３７）に続く内側の移送導管（２１２）の前方延長部（２３６）と、ディスク状導管（２３７）に接続される円筒状導管（２３８）を有する下流部分（２３１）を前方延長部（２３６）の方向と反対の方向に進ませ、混合装置（２１４）の上流端のところで、外側の移送導管（２１０）の下流のディスク状導管（２３４＋２３５）の一部（２３４）と合流することができるように構成することによって達成される。合流角度β’は、この図２では９０°である。
ａ）下流部分（２３１）の表面を、円筒状導管（２３８）の軸線に対して９０°よりも大きいかあるいは小さい角度で合流する点に設計するか、あるいは、
ｂ）円筒状導管（２３８）を円錐形にすること
によって、他の合流角度とすることもできる。
９０°とは異なる合流角度がこのように作られる場合、対応する湾曲を有する上流部分の対になる表面を設計することも適切である。
【００４０】
図３は、内部流体移送導管および内部溶液移送導管のいかなる部分も含んでいない下流妨害部分（３３１）を備えた変形例を示す。上流部分（３３２）は、同軸の円筒状移送導管（３１０，３１２）を備えており、その１つが溶液用、１つが流体用である。下流妨害部分（３３１）は、同じ位置で両方の導管中の前方流を妨害する。２つの部分の間のスロット（３３３）は、円筒状流れをディスク状流れに変形するためにディスク状導管（３３４＋３３５）での径方向外側に向けられた流れを提供し、環状の混合装置（３１４）での外側円筒状流れとの混合、および、環状出口移送導管（３３０）での環状スプレー出口（３０９）への混合物の移送を提供する。合流角度βおよびβ’は９０°である。合流点における下流部分の表面を円錐状に形成し、対応する湾曲を有する上流部分の対になる表面を設計することによって、他の合流角度も達成し得る。
【００４１】
内部の移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）が同軸であるノズルの変形例では、図示するように、溶液流れ（２０２）用に内側の移送導管（２１２，３１２）を使用し、流体流れ（２０３）用に外側の移送導管（２１０，３１０）を使用することが好ましい。
【００４２】
ノズル内部に内側の移送導管および外側の移送導管を備えるスプレーノズルの他の変形例では、これらの流れの前方流を妨害する下流部分はない。この種のノズルは、あまり好ましくはないと考えられるが、米国特許第５，８５１，４５３号明細書（ＷＯ９５０１２２１）の図３および図４に示されている。これらの図に示されたノズルの混合装置は、内側導管（３１）の出口からスタートし、さらにスプレーノズルの出口でもある外側導管（４１）の出口まで及ぶ。混合孔は、内側導管の出口と外側導管の出口との間に形成される。溶液用および流体用の移送導管間の合流角度は、それぞれ、ほぼ０°になるであろう。符号の数字はＷＯ９５０１２２１（米国特許第５，８５１，４５３号明細書）の中で与えられているものと同じである。さらにＷＯ９６００６１０（米国特許第６，０６３，１８８号明細書および米国特許出願公開第２００６−０７３０８７号明細書）を参照されたい。
【００４３】
ノズルの他の変形例では、スプレー出口を通って出て粒子収集チャンバに入る前に、溶液と流体との混合物が他の流れ、例えば、亜臨界または超臨界の流体、または、液体／溶媒を含む流れと混合される。例えば米国特許第６，４４０，３３７号明細書（ＷＯ９８３６８２５）を参照されたい。
【００４４】
移送導管のうちの一方が他方の内部に配置される前述のスプレーノズルのスプレー方向は、これら移送導管に対して完全な軸方向であってもよいし、および／または、完全な半径方向であってもよい。
【００４５】
ノズルを通る流速の調節は、ノズル（２０１，３０１）の前後における差圧を調節することによって、例えば、粒子収集チャンバ（１０５）の下流の背圧調整器（１２６）を調節すること、および／または、ノズルの上流の圧力調節手段（ポンプ、バルブなど）（１２４ａ，ｂ）からの出力を変更することによって行われる。調整可能な流れ妨害部を有する変形例では、これらは、スプレー出口（２０９，３０９）を通る流速の細かな調節のために使用することができる。例えば、図２および図３ならびに米国特許出願公開第２００７−１１６６５０号明細書（ＷＯ０５０６１０９０）で図示される種類のノズルでは、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）との間に形成されたスロット（２３３，３３３）の幅は、典型的には、これら２つの部分の一方または両方が互いに対して軸線方向に移動可能なように構成することによって調整可能である。スロットの幅の変更によって、スロット（２３３，３３３）を通る体積流量は変わるであろう。この幅を通る流速の細かな調節は、２つの部分（２３１，２３２，３３１，３３２）が、調整可能な圧縮力に連結されるストリング、ガス・クッションまたは他の弾性手段および／または圧縮可能手段によって互いの方へ押される場合に得られる。米国特許出願公開第２００７−１１６６５０号明細書（ＷＯ０５０６１０９０）をさらに参照されたい。
【００４６】
前述のノズルの導管および開口の適切な寸法は、上記で引用された特許明細書および特許出願明細書で見つけることができる。
【００４７】
本発明の方法において、流体が超臨界状態である場合には、ノズルのすぐ上流および下流の装置内の圧力は、典型的には、使用される流体の臨界圧Ｐｃおよび臨界温度Ｔｃを上回る。圧力に関して、このことは、典型的には、（１．０−７．０）×Ｐｃの範囲の圧力、または、１０バール以上、適切には２０バール以上、好ましくは３０バール以上Ｐｃより高い圧力であって、Ｐｃよりも１００バール、２００バールおよび３００バール高い例示的な上限を有する圧力を意味する。「Ｔｃを上回る」（℃）との表現は、典型的には、（１．０−４．０）×Ｔｃ内、または、５°Ｃ以上、適切には１０℃以上、好ましくは１５℃以上Ｔｃを上回る、Ｔｃよりも１０℃、４０℃および５０℃高い例示的な上限を有する範囲を意味する。
【００４８】
亜臨界状態にある流体に関して、圧力は、典型的には、上述した範囲内であり、温度は、臨界温度よりも低く、例えば、（０．９−１．０）×Ｔｃの範囲にある。これは、特に、大気圧および室温（２０−３０℃）でガスである流体に当てはまる。他の流体に関して、本発明で利用される圧力および温度は、より低くすることができ、室温までの温度を包含することができ、大気圧までの圧力ｐ、例えば、１バール＜ｐ≦２０バールまたは１．２５バール＜ｐ≦１０バールとすることができる。
【００４９】
ノズル（２０１，３０１）の前後での適切な圧力低下は、典型的には、１０〜６０バール、例えば、１０バール以上、５０バール以下、例えば、４０バール以下または３０バール以下の範囲で見出すことができる。スプレー出口（２０９，３０９）を通る流速は、５０−２００ｍｌ／分の範囲内で選択されるべきであり、多くの場合における好ましい値は、少なくとも７５ｍｌ／分である。混合装置（１１４，２１４，３１４）の上流端において、粒子形成物質を含んでいる溶液流れ（１０２，２０２）の体積流量は、典型的には、例えば、一般的な圧力および温度において超臨界流体における溶液の溶媒を飽和させる流速の９０％以下、８０％以下または７０％以下よりも小さくなるように選択される。つまり、溶媒／流体相分離は回避されるべきである。典型的な変形例では、混合装置（１１４，２１４，３１４）の上流端における溶液流れ（１０２，２０２）の適切な体積流量は、流体流れ（１０３，２０３）の流速の０．０１−２０％の範囲、例えば、０．１％以上、０．５％以上または１％以上、および／または、１５％以下、１０％以下または５％以下の範囲で見出すことができる。入口導管（１１７，２１７）での流体流れとの混合におけるメイクアップ薬剤（１０７，２０７）の流れの体積流量は、典型的には、粒子形成物質を含んでいる溶液の流速と同じ相対的な割合範囲から選択され、典型的には、流れが混合される際に相分離が生じない。メイクアップ薬剤が再循環流体（１０６，２０６）内に存在する場合、メイクアップ薬剤の適切な流速は、流体分離機能部（１２０）がどの程度有効であるか、または、さらにメイクアップ薬剤、媒体などが流体分離機能部（１２０）の下流に加えられるか否か、に応じて、入口導管（１１８，２１８）での流体流れの速度と比較して、０．０１−２０％の範囲のより低い部分、例えば、５％以下、３％以下または１％以下で見出されることができる。
【００５０】
＜粒子収集チャンバ＞
本発明の構成は、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）を備える。粒子収集チャンバは、少なくとも１つのスプレーノズル（１０１，４０１ａ，ｂ．．．，５０１ａ，ｂ．．）を備え得る。
【００５１】
図１は、１つのノズルに関連付けられた粒子収集チャンバの変形例を示す。この変形例は、上述した。以下の説明も参照されたい。
【００５２】
図４ａ−ｂでは、スプレー出口（４０９ａ，ｂ．．）を有する２つ以上のノズル（４０１ａ，ｂ．．）を備える収集チャンバ（４０５）を示す。流体用移送導管（４１６ａ，ｂ．．）、溶液用移送導管（４２１ａ，ｂ）およびメイクアップ薬剤用移送導管（４３９ａ，ｂ．．．）は、上流方向において、流体、溶液およびメイクアップ薬剤用のそれぞれの貯留タンクに接続されている。粒子収集チャンバの下流側には、背圧調整器（４２６）を有する出口導管（４２５）がある。出口導管（４２５）は、背圧調整器の下流で、溶媒と流体との混合物を廃棄先または流体分離機能部まで移送することができる。流体分離機能部では、流体が溶媒から分離され、場合によっては、流体流れへ再循環される。
【００５３】
同一の粒子収集チャンバ（４０５）におけるノズル（４０１ａ，ｂ．．．）のスプレー出口（４０９ａ，ｂ．．．）は、典型的には、同じレベルのところに、チャンバの中心軸線を中心として対称的に配置され、また、典型的には鉛直方向に向けられ、好ましくは下向きの流れ方向を有する円筒状の導管および／または同軸の導管の軸線を有するチャンバの上部部分に配置される。チャンバにおけるノズルの数は、典型的には、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または、それ以上であり、一般的には１０または２０が上限である。チャンバに最適に配置されたノズルの最大数は、チャンバの中心軸線に垂直なチャンバ直径によって定まる。２０ｃｍの断面の直径を有しているチャンバに関して、米国特許出願公開第２００７−１１６６５０号明細書（ＷＯ０５０６１０９０）のノズルの最適最大数は、７つである。これらの７つのノズルは、チャンバの中心軸線のところに１つのノズルが位置し、この軸線のまわりに他の６つのノズルが対称的に位置するように、配置されるべきである。これは、３つのノズルを有するチャンバ用の好ましい配置に類似している。図４を参照されたい。
【００５４】
図５ａ−ｂに示される構成は、２つ以上の粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ．．．）を備えており、粒子収集チャンバ当たり少なくとも１つ、２つ、またはそれ以上のノズルを有している。ノズル外部の流体用移送導管（５１６ａ，ｂ．．）、溶液用移送導管（５２１ａ，ｂ）およびメイクアップ薬剤用移送導管（５３９ａ，ｂ．．．）は、上流方向において、流体用、溶液用および／またはメイクアップ薬剤用の貯留タンクにそれぞれ接続される（図示せず）。同じ種類の液体、流体および薬剤用の貯留タンクは、ノズル／粒子収集チャンバについて共通であってもよい。各チャンバの下流側には、背圧調整器（５２６ａ，ｂ．．．）を有する出口導管（５２５ａ，ｂ．．．）がある。出口導管（５２５ａ，ｂ．．）は、背圧調整器の前段または後段で、共通の導管（５４２）に合流し得る。共通の導管（５４２）は、溶媒と流体との混合物を廃棄先または流体分離機能部まで移送する。流体分離機能部では、流体が溶媒から分離され、本構成の流体流れへ再循環される。
【００５５】
共通の貯留タンクからのいくつかのスプレーノズルへの流体または溶液の移送は、分岐のない、ノズルごとに個別の導管を介してもよいし、１つ以上の位置で、１本、２本またはそれ以上の枝導管（主要な枝導管）に分割する共通の始点を有する導管を介してもよい。枝導管の各々は、１つ以上のスプレーノズルに接続される。主要な枝導管が２つ以上のスプレーノズルに接続される場合、主要な枝導管は、第２の枝導管などへさらに分岐される。平均粒径、粒径分布および形態の到達プリセット値（所定値）に適合する、粒子サイズおよび形態についてのノズル間の許容可能なばらつきが小さくなることを容易にするために、スプレーノズルに通じる各枝導管へ溶液および流体を等しく移送するための適切な流れおよび／または圧力制御機能を備えることが適切になり得る。この種の機能は、粒子収集チャンバの下流の背圧調整器（単数または複数）、ノズルの上流のポンプおよび／またはバルブ、および／または、上流部分および下流部分（２３１，３３１，２３２，３３２）をともに押圧する力を調節し制御するべきである。
【００５６】
図４、図５からわかるように、粒子収集チャンバは、好ましくは、少なくともスプレーノズルの高さに、円形断面を有している。
【００５７】
本構成での粒子収集チャンバの数は、典型的には１つであるが、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上でもよく、一般的には１０または２０が上限である。
【００５８】
粒子収集チャンバ（１０５）の下流端には、典型的には、粒子形成物質に関して消費された、すなわち、粒子収集チャンバで生成された粒子を有していない、溶液と流体との混合物を選択的に排出するための出口が存在する。これを達成するために、形成された粒子から混合物を分離するための分離機能部（１１５）、例えばフィルタが、典型的には、粒子収集チャンバ（１０５）の下流端に備えられる。この出口は、典型的には、ノズルのスプレー出口（単数または複数）より下方に配置される。
【００５９】
この場合、生産装置は、上述したような２つ以上のチャンバおよび／または２つ以上のノズルを備えており、これらのチャンバおよび／またはノズルは、所定のサイズおよび形態特性を有する多数群の粒子を生産するために、順次稼働されることができる。換言すれば、別のチャンバが起動される一方で、１つのチャンバで生産された粒子を採取できる。例えば、米国特許第５，８５１，４５３号明細書（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号明細書および米国特許出願公開第２００６−０７３０８７号明細書（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。代替として、あるいは、さらに特定の一群に関しての生産性を増大させるために、同じ生産装置に存在するいくつかのノズルおよび／またはチャンバを、同時に稼働することができる。用語「同時に」には、２つ以上のチャンバ／ノズルを備える生産装置において、チャンバ／ノズルが利用される期間が、本構成の他のチャンバ／ノズルのうちの１つ、２つまたはそれ以上によって利用される期間と少なくとも部分的に重複することが含まれる。重複する部分は、１００％から０％を上回る値までの任意の値、例えば、１％以上、５％以上、１０％以上、２５％以上または５０％以上などとすることができる。正確な重複は、実際的な考察に依存するが、生産装置用の最も高い生産性は、１００％の重複で達成可能となるであろう。シーケンシャルモードおよび同時モードの両方で使用されるチャンバおよびノズルは、本質的には同じになるであろう。
【００６０】
＜メイクアップ薬剤＞
メイクアップ薬剤は、混合において亜臨界状態または超臨界状態にある流体が存在する場合に、粒子の平均粒径、粒径分布および／または形態に影響を及ぼす薬剤である。
【００６１】
ある種類の典型的なメイクアップ薬剤は、溶液中および／または溶液と流体との混合物中で粒子形成物質の核生成および／または粒子形成を促進し、例えば、粒子形成物質についての逆溶剤である。この種の薬剤は、典型的には、沈澱剤としても作用する。
【００６２】
別の種類の典型的なメイクアップ薬剤は、粒子形成物質の可溶化を促進し、例えば、粒子形成物質についての溶媒である。
【００６３】
典型的なメイクアップ薬剤は、上述のような粒子形成物質に影響を与えることができる液体のうちから選択され得る。それらは、好ましくは、亜臨界または超臨界の流体、および／または、溶液の溶媒と部分的に混和するか、溶解可能であるべきである。換言すれば、好ましいメイクアップ薬剤は、所望の粒子の形成以外の相分離を引き起こさない。薬剤の候補は、見出し「溶液および流体」の中で示す。特筆すべきは、溶液の溶媒の１つ以上の成分を有する共沸混合物を形成する液体、形成された粒子を脱水または水和させることができる液体などである。
【００６４】
メイクアップ薬剤は、原理上は、流体流れの任意の位置、すなわち、混合装置（１１４）の上流の任意の位置で導入され得る。したがって、その導入は、
Ａ）ノズル（２０１）内の流体移送導管（２１０）に、および／または、
Ｂ）流体をノズル（１０１，２０１）に導く外部移送導管（１１６，２１６）、例えば加熱機能部（１４１）内に、および／または、
Ｃ）外部移送導管（１１６）の上流の所定位置に、例えば、流体用の外部移送導管（１１６）の上流端に直接的または間接的に取り付けられる流体用貯留タンク（１２２）に、あるいは外部移送導管（１１６）に沿って配置された加熱位置（１４１）に
接続される個別の（分離された）入口導管（２１７）を介することができる。
【００６５】
メイクアップ薬剤は、単独でシステムに加えられてもよいし、１つ以上の他の成分と組み合わせて加えられてもよい。これらの他の成分は、他のメイクアップ薬剤、好ましくは流体と混和する、および／または、関連するメイクアップ薬剤用の溶媒である媒体などを包含し得る。これには、メイクアップ薬剤用の媒体として流体も使用され得ることが含まれる。メイクアップ薬剤の導入のために使用される組成物は、亜臨界状態または超臨界状態であってもよいし、なくてもよい。メイクアップ薬剤が流体流れ（１０３）に加えられる導管（１３９，２３９）は、流体フロー（１０３）に関する流速を制御するために、適切なバルブ機能、ポンプ機能および他の機能（１４０，２４０）を装備している。
【００６６】
メイクアップ薬剤が加えられる好ましい位置は、流体をノズルに移動させる外部移送導管（１１６，２１６）内である。
【００６７】
メイクアップ薬剤の追加は、流体流れの１つ、２つまたはそれ以上の位置で行ってもよい。異なる薬剤または同じ薬剤が異なる位置で導入されてもよい。
【００６８】
メイクアップ薬剤を加える１つの方法は、工程（ｉｉｉ）の後の流体が溶媒／溶液から分離され、メイクアップ薬剤がシステム／構成へ導入される位置のうちの１つへ再循環されることで実行可能である。多くの場合では、このようにして再循環される流体は、物質が最初に溶解されたか分散された残余の量の溶媒を含むであろう。これらの残余量は、典型的には、形成される粒子の粒子サイズおよび／または形態に影響を及ぼし、それによって、メイクアップ薬剤として作用する。主たる流体流れへ戻す移送の間に再循環される流体に、個別のメイクアップ薬剤を加えること、すなわち、この種の薬剤を再循環導管（１１９）に加えることも可能である。
【００６９】
流体流れに組み入れられるメイクアップ薬剤の割合は、本明細書の他の箇所で述べる。
【００７０】
＜流体流れおよび溶液流れ＞
例示としての超臨界流体は、室温および大気圧において、気体である。それらは、典型的には、溶液中に溶解された粒子形成物質に対して、散布剤および逆溶剤として作用することができるように選択される。選択することができる特定の化合物／成分は、二酸化炭素（Ｐｃ＝７４バールおよびＴｃ＝３１℃）、亜酸化窒素（Ｐｃ＝７２バールおよびＴｃ＝３６℃）、六フッ化硫黄（Ｐｃ＝３７バールおよびＴｃ＝４５℃）、エタン（Ｐｃ＝４８バールおよびＴｃ＝３２℃）、エチレン（Ｐｃ＝５１バールおよびＴｃ＝１０℃）キセノン（Ｐｃ＝５８バールおよびＴｃ＝１６℃）、トリフルオロメタン（Ｐｃ＝４７バールおよびＴｃ＝２６℃）およびクロロトリフルオロメタン（Ｐｃ＝３９バールおよびＴｃ＝２９℃）およびこれらの混合物である。Ｐｃは臨界圧を表し、Ｔｃは臨界温度を表している。
【００７１】
例示としての亜臨界流体は、室温および大気圧において、液体である。超臨界流体に関するのと同じ方法で、それらは、典型的には、溶液中に溶解された粒子形成物質に対して散布剤および逆溶剤として作用することができるように選択される。この種の適切な流体は、それらが、粒子形成物質に対して散布剤および逆溶剤として作用することができることにしたがって選択される限り、後述するのと同じグループの液体に見つけることができる。
【００７２】
例示としての溶媒は、典型的には、液体状態であるが、室温および大気圧では揮発性を有する。さらに、それらは、溶液流れの処理温度で粒子形成物質を溶解形態に維持することができる。すなわち、溶解された物質の濃度は、物質の飽和濃度未満であり、典型的には、混合装置の上流に適用される圧力および温度における飽和濃度の８０％以下である。溶液中の粒子形成物質の適切な濃度は、典型的には、２０％以下、例えば、１０％以下、５％以下または３％以下の範囲にあり、下限は、０．０５％以下または０．１％（すべてｗ／ｖ％）である。本発明の説明中で、溶媒に関する「揮発性」との用語は、典型的には、大気圧下で１５０℃以下、例えば、１１０℃以下または１００℃以下の沸点を意味する。例としては、無機溶剤（非水性および水を含む）、および、有機溶媒である。有機溶剤には、例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノンなどの対称および非対称Ｃ１−５ジアルキルケトン、例えば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、エチルプロピルエーテルなどの対称および非対称Ｃ１−５ジアルキルエーテル、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよび様々なブタノール、ペンタノールなどの、フッ素化された形態および様々な第１、第２、第３の形態を含むＣ１−５アルカノール、例えば、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、アクリロニトリルなどのＣ１−５カルボン酸のＣ１−５アルキルエステルが含まれる。潜在的に有用なフッ素化されたアルカノールはトリフルオロエタノールである。用語「溶媒」には、液体の混合物が含まれる。
【００７３】
＜粒子形成物質＞
本発明の説明における用語「物質」は、変態される典型的な物質が、単一の化合物を表す場合や、同様の化学的および物理的な特性を有する化合物の混合物を表す場合であっても、単一の化合物と、化合物の混合物とを含む広い意味で解釈されるべきである。本発明の方法で粒子に変態される多くの物質は、生物学的に活性を有しており、あるいは、化合物で媒体、添加剤、賦形剤などとして作用し、粒子は本発明によるそれらの生産の後に化合物に組み入れられる。最も重要な物質は、薬理学的な意味で使用され、「生物学的に活性を有する」という用語は、ほとんど、「治療上有効な」ことを意味する。物質は、本発明で使用される溶液中において所望の濃度で、水溶性あるいは非水溶性であってもよい。それらは、ポリペプチド構造、および／または、非ポリペプチド構造、例えば、ヌクレオチド構造、炭水化物構造、脂質構造、ステロイド構造、ホルモン、鎮静剤、抗炎症性の物質などを示してもよい。
【００７４】
本発明の薬学的製剤は、オプションとしての薬学的に許容し得るキャリア／媒体、添加物などと一緒に製剤に組み入れられる治療上有効な成分（薬）を含む。製剤の成分の少なくとも１つ、典型的には、治療上有効な成分、例えば、薬または媒体または添加剤は、本明細書に示した方法によって製造された粒子の形態で使用される。典型的な製剤は、タブレット、カプセル、錠剤、ペレット、分散剤、噴霧剤、軟膏、溶液などである。
【００７５】
＜実験部分＞
実験例１：
メイクアップ薬剤４．２ｍｌ／分のアセトンで改質された１２５ｇ／分の超臨界二酸化炭素（約１５０ｍｌ／分）と一緒に、個別の高速液体クロマトグラフィーポンプを１．４ｍｌ／分で使用して、アセトン中２％ｗ／ｖブデソニド溶液を、図１の構成に配置された図２のノズル（再循環能力を除く）へ導入した。このシステムでの圧力は１００気圧であった。また、温度は６０℃であった。流れはすべて、ノズル内で、粒子収集チャンバ中で形成され収集されたブデソニド粉末と接触する。超臨界二酸化炭素およびアセトンは、背圧調整器の出口経由で排出した。その後、さらなる洗浄プロセスを実施して、超臨界二酸化炭素中で混合された溶媒を除去した。洗浄プロセスの後に、二酸化炭素は、チャンバからゆっくり流出させた。二酸化炭素が完全に除去された後、フィルタ上の粒子および壁上の粒子を分析のために収集した。粒子は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（モールヴァン・インストルメンツ株式会社、ウースタシア、英国）のレーザー回析によって特徴づけられた。
【００７６】
実験例２：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、２．１ｍｌ／分としたメイクアップ薬剤の流速を除いて、実験例１と同じ値にセットした。
【００７７】
実験例３：
さらなる実験を再現性の制御のために実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。
【００７８】
実験例４：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、１．４ｍｌ／時間としたメイクアップ薬剤の流速を除いて、実験例１と同じ値にセットした。
【００７９】
実験例５：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。使用したノズルは、同じ種類の新たに製造されたノズルに交換した。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。
【００８０】
実験例１〜５の結果：
【表１】
2014166631.tif 000001
＊各ｄ（０．１）、ｄ（０．５）およびｄ（０．９）欄は、分析された材料の１０％、５０％および９０％までの最小の粒子の直径を示す。ｄ（０．５）欄の値は、本明細書中において、検討された群の平均粒径と呼ばれる。
【００８１】
本発明の作用的な実施形態を参照して、本発明を説明し指摘したが、本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更、修正、代用および省略を行なうことができることは当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、特許請求の範囲の範囲内の均等物を包含することが意図されている。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生産装置において物質の一群の粒子を生産する方法であって、
前記粒子は、所定のサイズを有しており、
前記方法は、
ｉ）スプレーノズル（１０１，２０１）内において、流動状態下で、１）粒子形成物質が溶解または分散した溶液流れ（１０２，２０２）と、２）亜臨界状態または超臨界状態にあり、室温（２０〜３０℃）および大気圧でガス状である流体流れ（１０３，２０３）と、を混合して、前記溶液と前記流体との混合物を得る工程を備え、
前記２つの流れの体積流量の割合は、前記混合物中に前記粒子形成物質の核を生成させ、および粒子を形成させるように選択され、
前記方法は、さらに、
ｉｉ）ノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通って、スプレー（２０４）の形態の前記混合物を、粒子収集チャンバ（１０５，２０５）内へ通す工程と、
ｉｉｉ）前記チャンバ内において前記所定のサイズを有する前記粒子を前記混合物から分離して収集する工程と、
ｉｖ）前記混合物中に前記粒子形成物質の核の生成、および粒子の形成を促進する前記粒子形成物質のための逆溶剤、又は前記混合物中への前記粒子形成物質の溶解を促進する溶剤であり、前記一群の粒子の平均粒径及び／又は粒径分布を制御する１つ以上のメイクアップ薬剤（１０７，２０７）を前記流体流れ（１０３，２０３）に供給する工程と
を備える方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記混合工程での前記流体流れと前記溶液流れとの前記体積流量の割合、ならびに、前記メイクアップ薬剤の割合および種類は、混合後の単一流体相を維持するように選択される
方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の方法であって、
さらに、シーケンスを実施する工程を備え、
前記シーケンスは、
ａ）前記工程（ｉｉｉ）の間に前記粒子を前記溶液と流体との混合物から分離した後に前記溶液と流体との混合物を収集するサブ工程と、
ｂ）分離機能部（１２０）において前記流体を前記溶液の前記溶媒から分離するサブ工程と、
ｃ）前記サブ工程（ｂ）において分離された前記流体を前記流体流れ（１０３）に再循環させるサブ工程（１０６，２０６）と
を備える方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
前記再循環された流体は、少なくとも１つの前記メイクアップ薬剤を含む
方法。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載の方法であって、
Ａ）前記工程（ｉ）および前記工程（ｉｉ）は、分離した実質的に同一の２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ，・・・）内で実施され、
前記スプレーノズル（４０１ａ，ｂ・・・）は、
ａ）同一の粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー連通する少なくとも２つのノズルおよび／または
ｂ）少なくとも２つの粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）であって、該チャンバの各々が少なくとも１つのノズル（５０１ａ，ｂ・・・）を有する少なくとも２つの粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）
を有する生産装置に含まれており、
Ｂ）前記２つ以上のノズルにおいて粒子形成が同時に行われる
方法。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、
前記一群の粒子の前記所定の平均粒径が２０μｍ以下となるように選択されることと、
前記一群のうちの前記粒子の粒径分布が、粒子の８０％が２０μｍ以下の幅を有する範囲を有する粒径を備えるものであることと
のうちの少なくとも一方を満たす
方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載の方法であって、
前記流体流れと混合する際の前記１つ以上のメイクアップ薬剤の少なくとも１つの体積流量は、前記流体流れの前記体積流量の０．０１〜２０％の範囲内で選択され、流体流れ中で飽和濃度未満のメイクアップ薬剤の濃度を与える
方法。
【請求項８】
請求項１ないし請求項７のいずれか一項に記載の方法であって、
前記１つ以上のメイクアップ薬剤の少なくとも１つは、大気圧および室温（２５℃）において液体である
方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項８のいずれか一項に記載の方法であって、
前記１つ以上のメイクアップ薬剤の少なくとも１つは、前記溶液と流体との混合物における前記粒子形成物質の核の生成、および粒子の形成を促進する前記粒子形成物質のための逆溶剤である
方法。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の方法であって、
前記１つ以上のメイクアップ薬剤の少なくとも１つは、前記粒子形成物質の溶解を促進する前記粒子形成物質のための溶媒である
方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項１０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記混合は、前記流体流れと前記溶液流れとが３０度から１５０度の範囲で選択される角度で合流することによって開始される
方法。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１のいずれか一項に記載の方法であって、
Ａ）前記ノズル（２０１，３０１）は、
ａ）前記溶液および前記流体のための２つのノズル内部移送導管（２１０、２１２、３１０、３１２）を備え、
前記ノズル内部移送導管は、少なくともそれらの上流部分において同軸であり、それらの下流端（２３８，２３４）において相互に合流し、
前記ノズル（２０１，３０１）は、さらに、
ｂ）混合装置（２１４，３１４）および／または
ｃ）スプレー出口（２０９，３０９）
を備え、
ａ１）前記２つのノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの１つの前記下流部分（２３８，３４２）は、他方の導管との合流位置において円筒状の流れを提供する円筒状であり、
前記導管の他方の１つの下流部分（２３４，３３４）は、前記円筒状の流れの軸線と一致する中心から半径方向外側に向けられた環状の流れを提供するディスク状であり、
前記２つのノズル内部移送導管の合流角度は、３０度から１５０度の範囲で選択され、
ｂ１）前記混合装置（２１４，３１４）は、前記２つのノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の合流地点における環状上流端と、環状下流端と、を有する環状であり、
ｃ１）スプレー出口（２０９、３０９）は、環状であり、前記混合装置の前記環状下流端と連通する上流端を有し、
Ｂ）前記工程（ｉ）を前記混合装置で実施し、前記混合装置に入る前記溶液流れを前記同軸のノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの内側のノズル内部移送導管（２１２，３１２）に通し、前記流体流れを前記同軸の内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの外側のノズル内部移送導管（２１０，３１０）に通して、前記スプレー出口で前記工程（ｉｉ）を実施する
方法。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項１２のいずれか一項に記載の方法であって、
前記工程（ｉｉｉ）で得られる粒子は、成分として、場合によって他の成分と組み合わせられる治療上の活性を有する物質を含む製剤に組み入れられる
方法。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記流体（１０３，２０３）は、超臨界状態にある
方法。
【請求項１５】
請求項１ないし請求項１４のいずれか一項に記載の方法であって、
さらに、調節可能な流れ妨害部（２３１，３３１，２３２，３３２）を使用することによって、前記スプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通る前記混合物の前記体積流量を微調整する工程を備える
方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
前記体積流量を微調整する工程は、前記スプレーノズル（１０１，２０１）の下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）との間のスロット（２３３，３３３）の幅を調節することによって、前記体積流量を微調整し、
前記スロットの幅は、前記下流部分（２３１，３３１）および前記上流部分（２３２，３３２）のうちの一方または両方を、前記下流部分（２３１，３３１）および前記上流部分（２３２，３３２）のうちの他方に対して軸線方向に移動させることによって行われる
方法。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１６のいずれか一項に記載の方法の工程（ｉ）ないし（ｉｉｉ）を行う生産装置であって、
ａ）スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）を備え、
前記スプレーノズルは、
Ｉ）流体移送導管（２１０，３１０）と、
ＩＩ）溶液移送導管（２１２，３１２）と、
ＩＩＩ）亜臨界状態または超臨界状態にあり、室温（２０〜３０℃）および大気圧でガス状である前記流体と、前記溶液と、を、前記流体移送導管（２１０，３１０）、前記溶液移送導管（２１２，３１２）およびスプレー出口（１０９，２０９，３０９）の下流で相互に混合するための混合装置（１１４，２１４，３１４）と
を備え、
前記生産装置は、さらに、
ｂ）前記ノズルのスプレー出口（１０９）が配置される粒子収集チャンバ（１０５）と、
前記スプレーノズル内で生成された粒子を前記溶液と流体との混合物から分離して収集するための分離機能部（１１５）と、
ｃ）流体（１０３，２０３）を前記ノズル（１０１，２１０）の流体移送導管（２１０，３１０）に移動するための、前記ノズルの外部の移送導管（１１６，２１６）と
を備え、
ｉ）前記混合装置（１１４，２１４）の上流の前記流体流れの所定位置において、
Ｉ）前記溶液と流体との混合物中で前記粒子形成物質の核の生成、および粒子の形成を促進する前記粒子形成物質のための逆溶剤、又は前記混合物中への前記粒子形成物質の溶解を促進する溶剤であるとともに、混合後に前記溶液と流体との混合物の単一流体相を維持するように選択されるメイクアップ薬剤であって、前記一群の粒子の平均粒径及び／又は粒径分布を制御するメイクアップ薬剤と、
ＩＩ）前記流体と
のうちの少なくとも一方を導入するための１つ以上の入口導管（１１７，１１８および２１７，２１８）と、
ｉｉ）同一の粒子収集チャンバ（４０５）および異なる粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）のうちの少なくとも一方に配置されている、同一であり、前記スプレーノズルのうちの少なくとも２つ（４０１ａ，ｂ・・・，５０１ａ，ｂ・・・）と同時に稼働するように構成される２つ以上の前記スプレーノズルと
を備える
生産装置。
【請求項１８】
請求項１７に記載の装置であって、
さらに、前記入口導管（１１７，２１７）に接続されるとともに、前記メイクアップ薬剤を収容する貯留タンクを備える
装置。
【請求項１９】
前記一群の粒子の前記所定の平均粒径が１０μｍ以下となるように選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合は、前記流体流れと前記溶液流れとが９０度で合流することによって開始される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記粒子形成物質は、前記治療上の活性を有する物質である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記メイクアップ薬剤は、大気圧および室温（２５℃）において液体であるか、または、前記メイクアップ薬剤のための溶媒中に存在する、請求項１８に記載の装置。