(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶ抗ウイルス薬として有用性を有する、式Ｚ：2007519640.tif 000183［式中、  Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ（Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−ＮＲｘＯＨである）、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ（Ｒｂは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘである）、−ＮＲｘＲｃ（Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄ、−ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｘであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲｘである）、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＲｘ、−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環、から選ばれる、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり；ｐは１または２であり；Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアセチルから選ばれるか；あるいは、１対のＲｘは隣接Ｎ原子と一緒になって環を形成し得て；Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｒ−または−ＣＨ２−であって、ｒは０、１または２であり；Ｒ３〜Ｒ７は明細書中に定義する置換基であり；Ｘは−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；Ｄは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−である］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
2007519640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｚ：
【化１】
2007519640.tif 000181
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、以下の群：
−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ（ここで、Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−ＮＲｘＯＨである）；
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−ＮＲｘＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄ、−ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｘであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＲｘ；
−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ；
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環、
から選ばれる、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり；
ｐおよびｑは独立して、１または２から選ばれ；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアセチルから選ばれるか；あるいは、１対のＲｘは隣接Ｎ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環を形成し得て；
Ｒ２は、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり、そしてこれは、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｒ−、または−ＣＨ２−であって、ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
Ｄは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
但し、−Ｃ(＝Ｏ)ＲｂであるＲ２はモルホリノケト−ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＴはＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
シクロプロピル分子は、部分的な式：
【化２】
2007519640.tif 000182
［式中、
Ｘは定義する通りであり；Ｙは式Ｉにおいて示す(置換)フェニル環との架橋であり；そして、Ｚは式Ｚにおいて示す(チオ)ウレア−ピリジル部分との結合である］
において示す立体配座のエナンチオマー過剰量を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ｚの化合物は、負の光学活性を示す異性体のエナンチオマー過剰量を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｄは−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎは０であって、ｍは１である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、フルオロ、またはヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、またはＣ１〜３アルキルオキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、シアノ、またはエチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、水素、メトキシ、またはフルオロである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、またはＣ１〜３アルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、シアノ、フルオロ、またはアセチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ４およびＲ７はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ７はシアノまたはアセチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＳ(＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＭｅ２、または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ−シクロプロピルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｍｅまたは−Ｓ(＝Ｏ)Ｍｅである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲｘＲｘ、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲｘである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＭｅ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ'−Ｎ−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペリジン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピロリジン、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペラジンであって、そしてＲｘはメチル、アセチルであるか、あるいは、Ｈが好ましい、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ、またはＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲｘ、−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ、または１〜３個のヘテロ原子を有する５員環である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、カルボキシエチルもしくはそのメチルエステル、２−メトキシエトキシエトキシ、またはトリアゾリルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はエーテル連結に対してパラである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ａを含有する環はフェニルまたはピリジン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２は水素またはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２はエーテル連結に対してメタである、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(スルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれかに定義する化合物、および医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項３３】
更に１〜３個の更なるＨＩＶ抗ウイルス薬を含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
更にチトクロームＰ４５０モジュレーター（例えば、リトナビル）を含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３５】
ＨＩＶ−１感染症の予防または処置のための医薬の製造における、請求項１〜３１のいずれかに１つに記載する化合物の使用。
【請求項３６】
ＨＩＶ−１感染症は薬物逃避突然変異体である、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
薬物逃避突然変異体はＬ１００ＩおよびＫ１０３Ｎ突然変異を含む、請求項３６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、ＨＩＶ−１に対して活性であって且つ改善された抵抗性および薬物動態学的なプロファイルを有する、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩｓ）に関する。本発明は更に、それら化合物の合成における新規な中間体、並びに抗ウイルス的な方法および組成物におけるそれら化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
我々のこれまでに出願したＰＣＴ出願W002/070156およびWO03/020705は、式Ｉ：
【化１】
2007519640.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、場合により置換された窒素含有へテロ環（例えば、ピリジル）であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトなどから選ばれ；
Ｘは−(ＣＨ２)ｎ−Ｄ−(ＣＨ２)ｍ−であるか、あるいはＸは−(ＣＲａＲｂ)ｃ−であり；
Ｄは、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨであるか、あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって＝Ｏであり；
ｎおよびｍは独立して、０または１であり；
ｃは、１、２または３である］
で示される、新規なＮＮＲＴＩｓ、並びにその医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを特許請求する。
【０００３】
WO 02/070516の実施例２０は、化合物：
【化２】
2007519640.tif 000004
を開示し、これは、野生型ＨＩＶ（ＨＩＶＩＩＩＢ）に対してＥＤ５０が７ｎＭを有すると記載する。
【０００４】
我々の同時係属出願であるが、優先日のものとして非公開のＰＣＴ出願WO02/021969は、上記の一般式Ｉの化合物を開示する、しかし、ここで、Ｒ２は、５位で式−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０の基で置換された２−ピリジルであり、式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ＝Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｐおよびｑは独立して、０、１、または２であり、ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１０は場合により、ハロ、シアノ、モルホリノメチル−、またはモルホリノケト−で置換された単環であり；そして、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはヒドロキシである。
【０００５】
上記刊行物に開示されているウレアおよびチオウレアＮＮＲＴＩｓは逆転写酵素（特に、ＨＩＶ−１）に対して非常に活性であるが、複製フィデリティー(replicative fidelity)が非常に欠落しており、その結果、速い抵抗性の発生の傾向があるＨＩＶウイルスの性質により、特にＲＴ １００、１０３、および／または１８１位での、問題の薬物逃避変異体(drug escape mutant)に対する抗ウイルス効力が増大した更なる抗レトロウイルス薬剤への要求が促進されている。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の第１の態様によれば、式Ｚ：
【化３】
2007519640.tif 000005
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり
Ｒ１は、以下の群：
−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ（ここで、Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−ＮＲｘＯＨである）；
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−ＮＲｘＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄ、−ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｘであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＨ、またはそのＣ１〜Ｃ４アルキルエーテルもしくはエステル；
−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ；
１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環
から選ばれる、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり；
ｐおよびｑは独立して、１または２から選ばれ；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアセチルから選ばれるか；あるいは、１対のＲｘは隣接Ｎ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環を形成し得て；
Ｒ２は、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり、そしてこれは、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｒ−、または−ＣＨ２−であって、ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
Ｄは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
但し、−Ｃ(＝Ｏ)ＲｂであるＲ２はモルホリノケト−ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
Ｒ１がＳである（すなわち、チオウレア誘導体）場合もまた非常に強力であるが、現在好ましいＲ１基はＯである（すなわち、ウレア誘導体である）。
【０００８】
Ｒ３についての現在好ましい基は、Ｈである。
【０００９】
Ｒ４は水素、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、またはヒドロキシが好ましく、フルオロが特に好ましい。
【００１０】
Ｒ５はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、またはＨが好ましく、フルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１１】
Ｒ６は水素、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、シアノ、またはエチニルが好ましく、メトキシまたはフルオロが特に好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００１２】
Ｒ７は水素、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルが好ましく、フルオロが最も好ましい。
【００１３】
Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ４およびＲ７がハロであることが好ましく、共にフルオロであることが最も好ましい。別の好ましい立体配置は、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ４がフルオロであり、そしてＲ７がアセチルまたはシアノである立体配置を含む。
【００１４】
Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つの好ましい基は、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ３、特に−ＣＦ３）である。
【００１５】
Ｒ１の好ましい−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ基は、ｐが２（特に、１）であり、Ｒａが、アルキル（例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピルであり、メチルが最も好ましい）である基を含む。従って、好ましい基は、メチルスルホニル、またはメチルスルフィニルを含む。
【００１６】
別の好ましい−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲｘＲｘ基は、Ｒｘが各々、ＨまたはＭｅであるか、あるいは一方がＨであって、他方がＭｅ、シクロプロピル、またはメチルシクロプロピルである基（ＮＨ２が最も好ましい）を含む。従って、好ましい基はスルホンアミドを含む。
【００１７】
Ｒ１の好ましい−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ基は、ＲｂがＮＲｘＲｘまたはＮＨＲｘＲｘ（特に、Ｎ−メチルカルボキサミド、ヒドラジノカルボニル、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ）である基を含む。別の好ましい−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ基は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペリジン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピロリジン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペラジン（ここで、Ｒｘはメチル、アセチルであるか、あるいは、Ｈが好ましい）を含む。
【００１８】
Ｒ１の好ましい−ＮＲｘＲｃ基は、ＲｘがＨまたはＭｅであり、Ｒｃが−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄであって、ＲｄがアルキルおよびＳ(＝Ｏ)ｐＲｘである基（特に、シクロプロピルアミド、およびアセトアミド）を含む。
【００１９】
Ｒ１の好ましい−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ基は、カルボキシエチル、およびそのＣ１〜Ｃ２アルキルエステルを含む。
【００２０】
Ｒ１の好ましい−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＲｘ基は、ヒドロキシエチル、並びにそのＣ１〜Ｃ２アルキルエーテルおよびエステルを含む。
【００２１】
Ｒ１の好ましい−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ基は、エトキシ含有基（特に、２−(メトキシエトキシ)エトキシ）を含む。
【００２２】
Ｒ１の典型的なヘテロ芳香環は、フリル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、特に５員環（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル）（トリアゾリルが最も好ましい）を含む。
【００２３】
Ｌの現在の好ましい基は、−Ｏ−である。
【００２４】
式Ｚの化合物はラセミ混合物として投与することができるが、(チオ)ウレア官能基、Ｘおよびフェニル環（以下、Ｙで示す）を介在しているシクロプロピル部分が、以下の立体配座：
【化４】
2007519640.tif 000006
について少なくとも７５％（例えば、約９０％）でエナンチオマー的に純粋であることが好ましい。
【００２５】
式Ｉの化合物の好ましい光学異性体は、負の旋光度の値を示す。例えば、Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−であるそれらの異性体は、キラルクロマトグラム（例えば、キラルＡＧＰ １５０×１０ｍｍ、５μｍ；クロムテック(Crom Tech)ＬＴＤカラム、流速４ｍＬ／分、移動相は８９容量％のアセトニトリル中の１０ｍＭ ＨＯＡｃ／ＮＨ４ＯＡｃ溶液である）からより遅く溶出する傾向がある。これまでのＸ−線結晶学分析に基づくと、本発明の好ましい絶対配置は、
【化５】
2007519640.tif 000007
であると考えられる。
【００２６】
Ｄについての現在好ましい基は、−Ｏ−である。ｎおよびｍについての好ましい値は、１：０および１：１を含む。ｎ：ｍの好ましい値は、０：２、特に０：１を含み、すなわちクロマン誘導体である。Ｒ８およびＲ８'は各々、Ｈであることが好ましい。あるいは、ｎが０であって、そしてｍが１である場合には、Ｒ８がＨであることが好ましく、そしてＲ８'がＯＨである。
【００２７】
特に好ましい化合物は、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルに相当する立体化学を有する。便宜のために、構造式：
【化６】
2007519640.tif 000008
、と示す。
【００２８】
表示「Ｃ１〜Ｃｎアルキル（ｎは、３または４である）」または「低級アルキル」とは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、などの基を含む。用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを意味し、特にフルオロを意味する。Ｃ１〜Ｃｎアルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。Ｃ２〜Ｃｎアルケニルとは例えば、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどの基を意味する。Ｃ１〜Ｃｎアルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、およびｔ−ブチルチオなどを含む。Ｃ１〜Ｃｎアルカノイルオキシとは、アセトキシ、プロピオノキシ、ホルミルオキシ、ブチリルオキシなどを含む。Ｃ２〜Ｃｎアルケンオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、およびイソブトキシエテニルなどを含む。ハロＣ１〜Ｃｎアルキル（これは、ハロＣ１〜Ｃｎアルキルオキシなどのこの部分を含有する複雑な置換基を含む）とは、ハロゲンによって１〜３個置換された、本明細書中で定義するアルキルを含み、例えばトリフルオロメチル、２−ジクロロエチル、および３,３−ジフルオロプロピルなどを含む。用語「アミン」とは、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮ(Ｍｅ)２などの基を含み、これらは場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノなどで置換され得る。カルボキシ、カルボキシメチル、およびカルバモイルとは、対応する医薬的に許容し得るＣ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびアリールエステルを含む。
【００２９】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、患者に投与後にインビボで式Ｉの化合物を放出する化合物である。典型的なプロドラッグとは、Ｒ４〜Ｒ７のいずれかまたはＲ１もしくはＲ２がヒドロキシ官能基である場合には、医薬的に許容し得るエーテル、特にエステル（ホスフェートエステルを含む）であり；Ｒ１置換基もしくはＲ４〜Ｒ７のいずれかがアミン官能基である場合には、医薬的に許容し得るアミドもしくはカルバメートであり；あるいは、Ｒ１、Ｒ２置換基もしくはＲ４〜Ｒ７がカルボキシ官能基である場合には、医薬的に許容し得るエステルである。医薬的に許容し得るエステルとしては例えば、アルキルエステル（例えば、アセチル、エタノイル、ブチリル、ｔ−ブチリル、およびピバロイルを含む）、ホスフェートエステルおよびスルホン酸エステル（すなわち、ＲＳＯ２ＯＨ（式中、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）から誘導されるもの）を含む。医薬的に許容し得るエステルとしては例えば、低級アルキルエーテル、およびＷＯ00/47561中に開示されるエーテル、特にメトキシアミノアシル、およびエトキシアミノアシルを含む。
【００３０】
式Ｚの化合物は塩を形成し得て、これは、本発明の更なる態様を形成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、有機酸（特に、カルボン酸）の塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩、およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されない）；有機スルホン酸の塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩）；および、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、およびスルホン酸塩）を含む。
【００３１】
本明細書で使用するヒドロキシ保護基とは、合成法の間の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基、例えばグリーン(Greene)による「Protective Groups In Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, New York (1981)）に開示されているＯ−保護基を意味する。ヒドロキシ保護基は、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、およびｔ−ブチル）、並びに他の低級アルキルエーテル（例えば、イソプロピル、エチル、特にメチル、ベンジル、およびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル（例えば、２,２,２−トリクロロエチル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル）；および、ヒドロキシル基をカルボン酸と反応させることによって製造するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル）などを含む。
【００３２】
同様に、本明細書中で使用するＮ−保護基は、Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons New York 1981中に開示されている通常のＮ−保護基を意味する。
【００３３】
本発明は更に、本発明の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の別の態様は、ＨＩＶの抑制のための方法を提供するものであって、該方法はＨＩＶ−１を患っているかまたはそれに曝露されている被験者に、式Ｚの化合物を投与することを含む。該ＨＩＶ−１は、薬物逃避突然変異体（例えば、１００、１０３、および／または１８１突然変異での突然変異体を含有するＨＩＶ菌株、特に、Ｋ１０３Ｎおよび／またはＬ１００Ｉ突然変異体）を含み得る。
【００３４】
本発明はまた、治療法、例えばＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造、における式Ｚの化合物の使用にまで拡張する。
【００３５】
ＨＩＶによって生じる病気を処置する際に、式Ｚの化合物は、血漿レベルが約１００〜５０００ｎＭ（例えば、３００〜２０００ｎＭ）を達成する量で投与するのが好ましい。これは、製剤のバイオアベイラビリティに従って、次数が０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である用量比に相当する。標準の成人における典型的な用量比は、１日当たり１〜４個の用量単位での、１日当たり約０．０５〜５ｇ、好ましくは０．１〜２ｇ（例えば、５００〜７５０ｍｇ）であろう。全ての医薬品の場合に同様に、用量比は患者の大きさおよび代謝状態、並びに該感染の激しさによって変わり、そしてこのものは併用療法のために調節される必要があり得る。
【００３６】
ＨＩＶインヒビターを用いた通常の診療を維持する場合に、相乗的な応答を供しおよび相補的な抵抗性パターンを保証するために、１〜３個の別の抗ウイルス薬を同時投与するのが有利である。それら更なる抗体ウイルス薬は例えば、ＡＺＴ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ＤＡＰＤ、アロブジン(alovudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビル・ジピボキシル(dipivoxil)、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、ＧＷ４２０ ８６７Ｘ、フォスカーネット(foscarnet)、ヒドロキシウレア、ヘキスト−バイエルＨＢＹ ０９７、エファビレンツ(efavirenz)、トロビルジン(trovirdine)、ＭＩＶ−１５０、カプラビリン(capravirine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビリジン(delaviridine)、チプラナビル(tipranavir)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ（オマシクロビル(omaciclovir)）、ＭＩＶ−６０６（バロマシクロビル(valomaciclovir)・ステアレート）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、エファビレンツ、ＤＭＰ−４５０、ロビリデ(loviride)、リトナビル(ritonavir)（これは、カレトラ(kaletra)を含む）、ロピナビル(lopinavir)、サキナビル(saquinavir)、ラシナビル(lasinavir)、インジナビル(indinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、アンプレナビル・リン酸、ネルフィナビルなどを典型的に、それらの個々の活性およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼすモル比で含み得る。通常、それらの比率は、式Ｉの化合物に対して次数が２５：１〜１：２５であろうが、しかしチトクロムｐ４５０拮抗薬（例えば、レトナビル）の場合にはより低いこともあり得る。
【００３７】
本発明の化合物は、典型的に以下の通り製造する。
【化７】
2007519640.tif 000009
【００３８】
一般式（Ｉ）（式中、ＴはＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）；Ｒｅは、(置換)オキシフェニルもしくはオキシピリジル部分、またはチオ、スルフィン、スルホン、または該エーテルのメチレンアナログであり；そして、Ｒ３はＨである）の化合物を、反応式１に示す方法によって製造する。該シクロプロパンカルボン酸１（反応式１）は該アシルアジドに変換され、そしてこのものを１２０℃にまで加熱してクルチウス転位反応を誘発して、イソシアネート２（反応式１）を得る。該ウレア３（反応式１）は、該イソシアネートを関連する置換２−アミノピリジンとカップリング反応させることによって得る。工程（ｃ）の通りに該イソシアネートの加水分解反応を行ない、それによりシクロプロピルアミン４（反応式１）を得て、このものを続いて２−ピリジルイソチオシアネートと反応させることにより、チオウレア５（反応式１）を得る。該イソチオシアネートは、公知の方法（例えば、チオホスゲンまたはチオカルボニルジイミダゾールを用いた処理）によって、場合により環置換された２−アミノピリジンから製造し得る。式ＩのＲ３基は、Ｒ３がメチルの場合には、適当なアミン置換のアミノ−ピリジン、すなわち２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジンを用いて同様に製造する。多数の２−アミノピリジンが商業的に入手可能であり、そしてそれ以外（例えば反応式２に示すもの）は文献に記載されているか、あるいはそれから容易に誘導可能である。ＴがＳである化合物は、別法として２（反応式２Ａ）に対応する該イソチオシアネートから、またはＲＣ(＝Ｓ)Ｒ'と組み合わせてアミン３、３ａ（反応式２）とアミノ−Ｒ２とから製造し得る（共に、WO 9303022に記載する）。
【００３９】
【化８】
2007519640.tif 000010
適当な５−Ｏ−または５−Ｓ−置換の２−アミノピリジンの製造は、反応式２Ａ中に概説する。適当なＲ１およびＲ２の置換基、またはこれらの置換基への前駆体（シントン）を有する１（反応式２Ａ）は、工程（ａ）において、５−ブロモ−２−ニトロピリジンおよび塩基（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３）と反応させて該臭素の置換を得て、そして化合物２（反応式２Ａ）のニトロ化合物を得る。次いで、該ニトロ基を、工程（ｂ）において、典型的には、触媒（Ｐｄまたはラネーニッケル）の存在下、常圧での水素添加によってアミンに還元する。前駆体の所望するＲ１、Ｒ２の置換基への変換は、還元工程（ｂ）の前に、ニトロ化合物２（反応式２Ａ）について行なうことができる。スルファニル２（反応式２Ａ）の場合には、異なる酸化剤（例えば、過酸化水素）を、工程（ｃ）においてスルフィド基をＳ＝(Ｏ)ｒに変換し、続いてニトロ基の還元によって５（反応式２Ａ）を得る。該チオ化合物、３ａ（反応式２Ａ）はまた、例えばＤＭＦ中、ＣｕまたはＣｕＩ、および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と一緒に１５０℃で加熱することによって、銅触媒の存在下で２−アミノ−５−ブロモピリジンをチオール１ａ（反応式２Ａ）とカップリングすることによって、工程（ｄ）と同様に直接に製造し得る。
【００４０】
【化９】
2007519640.tif 000011
適当な５−置換メチル−２−アミノピリジンの製造を、反応式２Ｂ中に概説する。適当なＲ１およびＲ２の置換基、またはこれらの置換基への前駆体（シントン）を有するメタノン１（反応式２Ｂ）を工程（ａ）においてアンモニアと反応させて、該塩素の置換を得て、そしてアミノ化合物２（反応式２Ｂ）を得る。次いで、該ケト基を工程（ｂ）においてＣＨ２に還元して、３（反応式２Ｂ）を得る。
【００４１】
【化１０】
2007519640.tif 000012
一般式（Ｉ）（式中、ＴはＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）；Ｒ１’およびＲ２’は必要に応じて、アミノ保護基の通常のヒドロキシル、カルボキシで保護されたＲ１およびＲ２、またはＲ１／Ｒ２の通常のシントンであり；Ｒ３がＨであり、Ｘが−Ｄ−ＣＨ２であり；そして、シクロプロピル部分が相対的な立体配置：
【化１１】
2007519640.tif 000013
を有する）
で示される化合物を、反応式３に示す方法によって製造する。ジアゾ酢酸エチルを用いた該クロメン１（反応式３）内の二重結合のシクロプロパン化は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、またはクロロホルム）中、銅(Ｉ)塩またはロジウム(ＩＩ)塩（例えば、ＣｕＩ、(ＣｕＯＴｆ)２−ベンゼン、およびＲｈ２(ＯＡｃ)４）によって触媒される。該反応により、全てシスの相対的な立体配置を有するシクロプロパンカルボン酸エチルエステル２（反応式３）、およびそのトランス異性体３（反応式３）のジアステレオマー混合物を得る。該シスおよびトランスのジアステレオマーのカラムクロマトグラフィーによる分離はこの段階で達成することができ、続いて該単離した２（反応式３）の加水分解反応（例えば、メタノール性ＬｉＯＨ水溶液中で還流する）によって、工程(ｂ）に記載する全てシスのシクロプロパンカルボン酸４（反応式３）のラセミ混合物を得る。別法として、工程（ｃ）に示す通り、エチルエステルの該ジアステレオマー混合物を加水分解し、そしてシクロプロパンカルボン酸の混合物について分離を行なって、単離された全てシスの異性体を得ることができる。工程（ｄ）は、シスのエチルエステル２（反応式３）の単離を含み、これはまた該トランス体３（反応式３）の低温での選択的な加水分解（例えば、周囲温度で、メタノール性ＮａＯＨ水溶液を用いて処理する）によっても行なうことができる。次いで、該単離したシスのエチルエステルを通常の方法で、該シクロプロパンカルボン酸４（反応式３）に加水分解することができる。該シクロプロパンカルボン酸について反応式１に概説する方法を行なって、ウレアまたはチオウレア５（反応式３）を得る。該クロメン１（反応式３）は、反応式４、５および６に示す方法によって製造する。
【００４２】
この反応式３はＤ＝Ｏ基について例示するものであるが、対応する操作を、Ｄ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ；Ｓ(＝Ｏ)２、およびＤ＝ＮＲ８基について使用することができることは明らかであろう。Ｒ８がＨである場合に、該窒素は典型的に通常の２級アミン保護基（例えば、Greene & Wutsによる, Protective Groups in Organic Synthesis 2編, Wiley NY 1991に記載する基）で保護する。
【００４３】
【化１２】
2007519640.tif 000014
反応式４は、商業的に入手可能なジ置換フェノール由来の多数を含むクロメンの製造を記載する。例えば、ベンゼン環内の置換パターンは以下の通りである：Ｒ４およびＲ７がハロであり；Ｒ４およびＲ６がハロであり；Ｒ５およびＲ７がハロであり；Ｒ４がハロであって、Ｒ７がＣ１〜３アルキルカルボニルであり；そして、Ｒ４がヒドロキシであるが、Ｒ５がＣ１〜３アルキルカルボニルである。塩基（例えば、アセトン中のＫ２ＣＯ３、またはＤＭＦ中のＮａＨ）の存在下で、該入手可能なジ置換フェノール１（反応式４）を３−ブロモプロピンと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じて、該エーテル体２（反応式４）を得る。閉環反応は、該エーテル体をＮ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはポリエチレングリコール中で加熱することによって達成されて、該クロメン３（反応式４）を得ることができる。
【００４４】
【化１３】
2007519640.tif 000015
反応式５は、適当に置換されたクロマノン（これは、商業的に入手可能なクロマノン（例えばＲ４〜Ｒ７の位置の１つがハロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されている）から容易に達することができる）からの、反応式３の出発物質として使用するクロメンの製造を記載する。適当な還元剤（例えば、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム）によって、４−クロマノン１ａ（反応式５）中のカルボニル基を対応するアルコールヘ変換することにより、２（反応式５）を得る。該アルコールを少量の酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）と一緒にトルエン中で還流することにより、２（反応式５）の脱水反応を生じて、目的のクロメン１（反応式３）を得る。対応する操作を、他のＤ体について使用することができるであろう。例えば、対応する２Ｈ−１−ベンゾチオピランを、有機溶媒（例えば、エーテル）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物）と反応させ、続いて、例えば酸（例えば、硫酸カリウムなど）と一緒に還流するなどの脱水反応によって、商業的に入手可能な(置換)チオクロマン−４−オンから容易に製造される。
【００４５】
【化１４】
2007519640.tif 000016
反応式３における出発物質として使用するためのクロメンは、反応式６に概説する方法によって示す通り、置換ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造する。アセトン中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、１（反応式６）をアリルブロミドと反応させることにより、該ハライドの求核置換反応を生じて、エーテル体２（反応式６）を得る。ヴィティヒ反応により、該アルデヒド基をオレフィンに変換して、３（反応式６）を得る。工程（ｃ）において、触媒（例えば、ルテニウム錯体のグラブス触媒）を用いて処理することによって末端二重結合の対は分子内メタセシス反応を受けて、クロメンを得ることができる。別法として、１（反応式６）は、上記の説明の通り、工程ｄ）に示す通り直接に環化することができる。
【００４６】
【化１５】
2007519640.tif 000017
該トリフレート体１（反応式７）のＰｄ(０)触媒によるカップリング反応により、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の置換、およびＲ６での他の置換基の導入を得る。従って、反応式７は反応式３における使用のための合成中間体の製造を提供し、ウレアまたはチオウレア５（反応式３）（式中、Ｒ６は、シアノ、エチニル、またはＣ１〜３アルキルカルボニルである）を得る。
【００４７】
【化１６】
2007519640.tif 000018
Ｘが−ＣＨ２−Ｏ−である化合物への簡便な経路を、反応式８に示す。ここで、ＲａおよびＲｂは任意の置換基であるＲ４〜Ｒ７であり、これらは必要なときに通常の保護基で適当に保護され、そしてＲｃは低級アルキルエステルである。場合により置換されたフェノール１（反応式８）（これは、保護基（例えば、メチル、ＭＯＭなど）でヒドロキシ−保護されている）を、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で塩基（ＢｕＬｉなど）と反応させ、そして塩化亜鉛などを加えることによって亜鉛塩に変換する。触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２など）を活性化アクリレート（例えば、ＢｒＣＨ＝ＣＨＣＯＯＥｔなどの低級アルキル−シス−３−ハロアクリレート）と一緒に加える。該反応混合物を冷却し、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬなど）を数回に分けて加え、そしてクエンチして２（反応式８）を得る。ヒドラゾン（例えば、グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンなど）および塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなど）を溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２など）中に加え、続いて別の塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎなど）を加えることによって、３（反応式８）を得る。該反応生成物を溶媒（例えば、ジクロロメタンなどであって、このものは脱気していることが好ましい）中に溶解する。キラルなドイル(Doyle's)触媒（例えば、Ｒｈ２(５−Ｒ−ＭＥＰｙ)４（米国特許第5,175,311号、このものはアルドリッチ社またはジョンソン・マタイ社(Johnson Matthey)から入手可能である））などを加えて、高いエナンチオ過剰量で（例えば、８０％ｅｅより大きく、９０％ｅｅより大きいことが好ましい）、４（反応式８）を得る。好ましくは、この化合物を最初にジクロロメタン中でＢＢｒ３と反応させ、続いて該反応混合物にアセトニトリルを加え、そして最後に水酸化ナトリウムを加えて、６（反応式８）を得る。別法として、この生成物４（反応式８）を、酸（例えば、ＡｃＯＨなど）と一緒に求電子体（ＨＢｒが好ましい）を用いて開環する。酸性条件下で同時閉環反応を生じて、クロメノン５（反応式８）を得る。塩基性条件（例えば、ＮａＯＨなど）で行なう場合には、該クロメノンは転位してクロメンシクロプロピルカルボン酸６（反応式８）を得る。別法として、４（反応式８）は、例えばフェノール性保護基がＭＯＭである場合には、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ、二酸化炭素、および低級アルキルハライド（例えば、ｉＰｒＩ））で行なって該ラクトンを開環させて、該アルキルエステル７（反応式８）を得ることができる。該ヒドロキシ保護基の置換反応、および遊離なヒドロキシメチル部分の閉環反応は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、酸性条件（例えば、ｉＰｒＯＨ／ＨＣｌなど、および続くＤＥＡＤ；ＰＰＨ３）下で生じる。別法として、コンバージェント方法において、化合物１（反応式８）をＢｕＬｉと反応させ、そして亜鉛塩に変換する。この塩を、パラジウム触媒反応中でシクロプロピルヨード９（反応式８）と反応させ、ジョーンズ試薬と反応させた後に、化合物４（反応式８）を得る。このカルボン酸を、反応式１に示す通り該イソシアネートに変換し、引き続いて式Ｚのヘテロアリールウレアまたはヘテロアリールチオウレアに変換する。
【００４８】
式ＺのＲ３基は、適当なアミン−置換(置換)ピリジルオキシまたはフェニルオキシピリジル（すなわち、Ｒ３がメチルである場合には、５−置換−２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン誘導体）を用いて、同様に製造される。
【００４９】
Ｘが場合により置換されたアルキレンである化合物は、反応式９によって容易に製造される。
【化１７】
2007519640.tif 000019
【００５０】
反応式９は、上記の反応式中の出発物質として用いられるテトラリン、インダン、およびそれらの同族体の、公知のモノ置換テトラロンなどからの製造を記載する。ここで、Ｒ４からＲ７位は例えば、ハロまたはＣ１〜３アルコキシで置換される。エタノール中での適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）による、１−テトラロン１ｂ（反応式９）中のカルボニル基の対応するアルコールへの変換により、２（反応式９）を得る。該アルコールを少量の酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）と一緒にトルエン中で還流することにより、２（反応式９）の脱水を生じて、目的のテトラリン１（反応式９）を得る。対応する反応が、ｎ＝１または３である場合に使用可能である。
【００５１】
活性薬物を単独で投与することは可能であるが、それらは医薬製剤の一部として存在することが好ましい。該製剤は、上で定義する活性薬物を、１つ以上の許容し得る担体もしくは賦形剤、および場合により他の治療学的な成分と一緒に含む。該担体は、製剤の他の成分と適合可能であって、且つレシピエントにとって有害でないという意味で許容され得なければいけない。
【００５２】
製剤は、直腸、鼻腔、局所（頬および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適当な製剤を含むが、該製剤は経口投与製剤が好ましい。該製剤は容易に、単位用量形態（例えば、錠剤および除放性カプセル剤）で供することができ、そして製薬分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造することができる。
【００５３】
それらの方法は、上で定義する活性薬物と担体とを一緒にする工程を含む。通常、製剤は活性薬物と液体の担体もしくは細かく分けた固体の担体、またはその両方とを均一に且つ十分に一緒にし、次いで必要ならば生成物を成型することによって製造する。本発明は、式Ｚの化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体もしくはビヒクルと結合させる（conjunction）かまたは一緒にする（association）ことを含む、医薬製剤の製造法にまで及ぶ。医薬製剤の製造が、医薬賦形剤と塩形態の活性成分とを十分に混合することを含む場合には、本来塩基性でない、すなわち酸性または中性のいずれかである賦形剤を使用することが好ましいことが多い。本発明の経口投与のための製剤は、別個の単位（例えば、各々が予め決めた量の活性薬物を含有するカプセル剤、サッシェ、または錠剤）として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の活性薬物の液剤もしくは懸濁剤として；水中油滴液体乳剤もしくは油中水滴液体乳剤として；または、ボーラスなどとして供することができる。
【００５４】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）について、用語「適当な担体」とはビヒクル（例えば、通常の賦形剤）を含み、これは例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびデンプン）；充填剤および担体（例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸）；および、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、シリコン液、タルク、ロウ、油、およびシリカコロイド）を含む。芳香剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリー芳香剤など）を使用することもできる。剤型を容易に区別することができるように、着色剤を加えることが望ましいこともある。錠剤はまた、当該分野でよく知られている方法によってコーティングすることもできる。錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成型によって調剤することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で自由流動性の形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性薬物を圧縮することによって調剤することができ、そして場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と一緒に混合する。成型錠剤は、適当な機械中で、湿らせた粉末化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を成型することによって調剤することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたりまたは刻み目を入れたりすることができ、そして活性薬物の遅いまたは制御された放出を与えるように製剤化することができる。
【００５５】
経口投与に適当な他の製剤としては、トローチ剤（これは、芳香基剤（通常は、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬物を含有する）；香錠（これは、不活性な基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）中に活性薬物を含有する）；および、洗口剤（これは、適当な液体担体中に活性薬物を含有する）を含む。
【００５６】
（詳細な記載）
本発明の様々な態様を、以下の非限定的な実施例を単に引用して、実施例によって例示する。
【００５７】
実施例１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(スルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化１８】
2007519640.tif 000020
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−(Ｎ−ｔ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド（３．０１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．６７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．３６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１２時間撹拌した。該懸濁液をろ過し、そして該溶媒を蒸発し、次いで該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩化メチレンの間で抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１／２〜１％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、物質（３．４７ｇ）を得た。このものの約７０％は、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３５２．４；計算値 ３５１．３８）であり、そして約３０％は副生成物である、２−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３８６．３；計算値. ３８５．２４）であった。
1H-NMR (CDCl3): 8.37 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.51 (s 1H), 1.28 (s, 9H)。
【００５８】
ｂ）５−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化１９】
2007519640.tif 000021
実施例１ａ中で得た生成物の混合物（３．４７ｇ）を、エタノール（７０ｍＬ）および酢酸エチル（１８ｍＬ）中に溶解した。次いで、１０％ パラジウム／木炭（６８０ｍｇ）を加え、そして該黒色懸濁液を標準の水素圧下で撹拌しながら、１時間半水素添加した。該触媒をろ過して除き、そして該ろ液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、標題化合物（２．４２ｇ）（２工程で５７％収率）を得た（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３２２．０；計算値. ３２０．４１）。
1H-NMR (d6-DMSO): 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.97 (br, s 1H), 1.06 (s, 9H)。
【００５９】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化２０】
2007519640.tif 000022
WO02/705163中に示す通り製造した、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、５−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（１０９ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）中で一緒に混合し、そしてアルゴン雰囲気を導入した。次いで、ＤＰＰＡ（７４μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１１０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレンおよび５％ クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間での抽出によってワークアップした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配）により、物質（１４３ｍｇ）を得て、このものを更に、プレパラティブＴＬＣクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用）によって精製して、最後に白色粉末の純粋な生成物（１００ｍｇ）（６１％収率）を得た（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：５４５．０；計算値 ５４４．４８）。
1H-NMR (CDCl3): 9.29 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.79 (d tr, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (d tr, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.79 (q, 1H), 2.62 (tr, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)。
【００６０】
ｄ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(スルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化２１】
2007519640.tif 000023
乾燥Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア（３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、１％ トリフリック酸／アセトニトリル溶液（５．８ｍＬ）中に溶解し、そして該反応溶液を室温で３０分間撹拌した。該反応液を少量のピリジンを用いてクエンチし、そして該アセトニトリルを蒸発によって除去した。該残渣を、塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間での抽出によってワークアップした。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１〜４％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配）により、白色粉末の純粋な生成物（２６ｍｇ、７１％収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 9.41 (s, 1H), 8.06 (br, s 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.79 (d tr, 1H), 7.02 (d tr, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.51 (q, 1H), 2.47 (tr, 1H), 2.00 (m, 1H)。
【００６１】
実施例２
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−メチルカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(Ｎ−メチルカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化２２】
2007519640.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１９１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物を６５℃まで加熱し、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、該溶媒を蒸発し、そして該残渣を水および塩化メチレンの間で抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。該得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１１／２％ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、物質（３５８ｍｇ）を得た。このものの約６０％は、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２７３．９；計算値 ２７３．２５）であり、そして約４０％は、副生成物である２−(４−(Ｎ−メチルカルボキサミド)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３０７．８, ３０８．８；計算値 ３０７．１５）であった。
1H-NMR (d6-DMSO): 8.46 (br q, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 2.78, 2.77 (2×s, 3H)。
【００６２】
ｂ）５−(４−(Ｎ−メチルカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化２３】
2007519640.tif 000025
工程ａ）で得られた生成物の混合物（３５８ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、１０％ パラジウム／木炭（１１０ｍｇ）を加え、そして該黒色懸濁液を、標準の水素圧下で撹拌しながら１時間半水素添加した。該触媒をろ過して除き、そして該ろ液を蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜６％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、標題化合物（１１８ｍｇ）（２工程で３２％収率）(ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２４４．４；計算値 ２４３．２７）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.01 (br, s 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.01 (2×s, 3H)。
【００６３】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−メチルカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化２４】
2007519640.tif 000026
標題化合物は、５−(４−(Ｎ−メチルカルボキシアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、白色粉末の純粋な生成物（４１ｍｇ、６５％収率）を得た（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：４６７．１；計算値 ４６６．４５）。
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.78 (d tr, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.57 (d tr, 1H), 6.07 (br q, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.03 (d, 3H), 3.66 (tr, 2H), 2.61 (tr, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H)。
【００６４】
実施例３
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化２５】
2007519640.tif 000027
標題化合物は、Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）から、実施例１ａと同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜０．７５％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、物質（＞９０％は、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３０８．０；計算値 ３０７．２５）である）を得た。(２−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３０７．８、３０８．８；計算値 ３０７．１５）を副生成物として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 8.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.48 (q, 1H), 7.40 (d, 2H), 2.43, 2.42 (2×s, 3H)。
【００６５】
ｂ）５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化２６】
2007519640.tif 000028
標題化合物は、(５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ニトロピリジン（６３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、実施例２ｂ）と同様に製造した。ろ過および蒸発により、粗生成物（７３ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２８０．０；計算値 ２７９．３４）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.50 (dd, 1H), 5.97 (s 1H), 2.37, 2.36 (2×s, 3H)。
【００６６】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化２７】
2007519640.tif 000029
標題化合物は、５−(４−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（７６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、実施例１ｃ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１〜２１／２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、白色粉末である純粋な生成物（３６ｍｇ、４０％収率）を含有する純粋な画分を得た（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋:５０３．０；計算値 ５０２．３２）。
1H-NMR (CDCl3): 9.47 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.56 (d tr, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.60 (tr, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H)。
【００６７】
実施例４
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−アミノフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化２８】
2007519640.tif 000030
標題化合物は、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ)フェノール（５８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）から、実施例１ａ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、物質（７０４ｍｇ）（そのうちの＞５０％は、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３３２．０；計算値 ３３１．２５）である）を得た。他の半分は、(２−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３６４．９、３６６．０；計算値 ３６３．１５）（これは、副生成物として得た）から構成された。
1H-NMR (d6-DMSO): 9.47 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【００６８】
ｂ）５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化２９】
2007519640.tif 000031
標題化合物は、工程ａ）から得た混合物（(５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ニトロピリジンを含有する）（総計７０４ｍｇ）から、実施例２ｂ）と同様に製造した。反応後に、ろ過および蒸発後に得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、標題化合物（４１８ｍｇ）（２工程で５７％）（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３０２．０；計算値 ３０１．３５）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.47 (br, s 1H), 4.98 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【００６９】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化３０】
2007519640.tif 000032
標題化合物は、５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（４１８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から、実施例１ｃ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜４％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、白色粉末の生成物（４７９ｍｇ）（７４％収率）（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：５２５．１；計算値 ５２４．３０）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.32 (br s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (d tr, 1H), 6.58 (d tr, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.59 (tr, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【００７０】
ｄ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−アミノフェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化３１】
2007519640.tif 000033
乾燥Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ-１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア（２４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解し、次いで１Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）を加え、そして該反応溶液を室温で６０分間撹拌した。該揮発性物質を蒸発によって除去した。該残渣を、塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間での抽出によってワークアップした。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１〜３％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、白色粉末の純粋な生成物（１３９ｍｇ）（７１％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.77 (d tr, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.60-6.54 (m, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.61 (br s, 2H), 2.57 (tr, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H)。
【００７１】
実施例５
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]-Ｎ’−[５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化３２】
2007519640.tif 000034
標題化合物は、４−ヒドロキシフェニルメチルスルホン（２８８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から、実施例１ａ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、物質（９０％以上が、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ−：３５３．０（ｍ＋ＡｃＯ−)；計算値 ２９４．２９）である）（３００ｍｇ）を得た。数％の混入２−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３２７．９、３３０．０；計算値 ３２８．１９）が存在した。
1H-NMR (CDCl3): 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 3.10 (s, 3H)。
【００７２】
ｂ）５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化３３】
2007519640.tif 000035
標題化合物は、工程ａ）から得た混合物（(５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ニトロピリジンを含有する）（３００ｍｇ）から、実施例２ｂ）と同様に製造した。この物質を、加熱しながら、酢酸エチル（１０ｍＬ）、イソプロパノール（３ｍＬ）、およびメタノール（３ｍＬ）の混合物中に溶解した。該反応（これは、室温で続ける）後、ろ過および蒸発後に得られた残渣を、リカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜４％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２６５．０；計算値 ２６４．３１）を含有する純粋な画分を得た。
【００７３】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化３４】
2007519640.tif 000036
標題化合物は、５−(４−(メチルスルホン)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（３１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、実施例１ｃ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜３％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）、続いてプレパラティブＴＬＣ精製（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用）により、白色粉末である純粋な生成物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：４８８．０；計算値 ４８７．４８）（１０．７ｍｇ、１９％収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.41 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d tr, 1H), 6.58 (d tr 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 2.62 (tr, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H)。
【００７４】
実施例６
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化３５】
2007519640.tif 000037
標題化合物は、２−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール（２３４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から、実施例２ａ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）により、物質（８０％以上が、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ−：３１９．０（ｍ＋ＡｃＯ−）；計算値 ２６０．２５）である）（２３７ｍｇ）を得た。約１０〜１５％の混入２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２９４．０、２９６．０；計算値 ２９５．２５）が存在した。
【００７５】
ｂ）５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化３６】
2007519640.tif 000038
標題化合物は、工程ａ）から得た混合物（５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ニトロピリジンを含有する）（１９７ｍｇ）から、実施例２ｂ）と同様に製造した。ろ過および蒸発後の得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用）によって精製して、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：２３１．１；計算値 ２３０．２７）（６５ｍｇ）を含有する純粋な画分を得た。
【００７６】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化３７】
2007519640.tif 000039
標題化合物は、５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（６２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から、実施例１ｃ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜４％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配）により、画分（このものから、白色粉末の純粋な生成物（８ｍｇ）を得る）、および更なる混合画分（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：４５４．２；計算値 ４５３．４５）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.38 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.77 (d tr, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.56 (d tr, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.77 (q, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.59 (tr, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.51 (br, 1H)。
【００７７】
実施例７
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
ａ）５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ニトロピリジン
【化３８】
2007519640.tif 000040
標題化合物は、４−(２−(２−メトキシ−エトキシ)エトキシ)フェノール（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から、実施例２ａ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜１／２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配）により、物質（７０％以上は、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３３５．１；計算値 ３３４．３３）である）（１７３ｍｇ）を得た。約２０〜３０％の混入２−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−５−ブロモピリジン（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３６８．０、３７０．０；計算値 ３６９．３３）が存在した。
【００７８】
ｂ）５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ピリジンアミン
【化３９】
2007519640.tif 000041
標題化合物は、実施例２２から得た混合物（５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ニトロピリジンを含有する）（１７３ｍｇ）から、実施例２ｂ）と同様に製造した。ろ過および蒸発後の得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配）によって精製して、標題化合物（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：３０５．１；計算値 ３０４．３５）（９２ｍｇ、６０％収率）を含有する純粋な画分を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.85 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.90-6.85 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (br, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【００７９】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレア
【化４０】
2007519640.tif 000042
標題化合物は、５−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェノキシ)−２−ピリジンアミン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１ｃ）と同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（０〜１１／２％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンの勾配得を使用）により、画分（このものから、白色粉末の純粋な生成物（１４ｍｇ）を得る）、および更なる混合画分（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：５２８．１；計算値 ５２７．５３）（〜４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.35 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.77 (d tr, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (d tr 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (tr, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H)。
【００８０】
実施例８
５−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
ａ）Ｎ−メチル−５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド
【化４１】
2007519640.tif 000043
５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボン酸（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍＬ）中で終夜還流した。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、そして該粗酸クロリドをメチルアミン水溶液を用いてクエンチして、純粋なＮ−メチル−５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3＋MeOD): 8.4 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.55 (m, 2H)。
【００８１】
ｂ）５−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化４２】
2007519640.tif 000044
Ｎ−メチル−５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。該混合物を、水素雰囲気下、Ｒａ／Ｎｉを用いて水素添加した。出発物質がＴＬＣ（エーテル）によると消費された後に、該混合物をセライトを用いてろ過し、そして減圧下で濃縮した。該粗生成物に、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を、半分の容量までトルエン（１０ｍＬ）と一緒に共蒸発させた。ジフェニルホスホリルアジド（１７９μＬ、０．７６ｍｍｏＬ）、およびトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。次いで、該溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、そして少量の部の塩酸（０．０１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム、水を用いて洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１％ メタノール／エーテルを使用）により、所望する化合物（１５８ｍｇ、４８％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 9.27 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8.16-8.10 (br s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.02 (d, 3H), 2.62 (t, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H)。
【００８２】
実施例９
４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)ベンズアミド
ａ）４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンズアミド
【化４３】
2007519640.tif 000045
４−ヒドロキシベンズアミド（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）および炭酸セシウム（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に溶解した。次いで、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質がＴＬＣ（１％ メタノール／エーテルを使用）によると消費されるまで、５０℃で放置した。フラッシュクロマトグラフィー精製により、４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンズアミド（１１０ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 8.37 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H)。
【００８３】
ｂ）４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)ベンズアミド
【化４４】
2007519640.tif 000046
この化合物は、４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８について記載するのと本質的に同じ方法によって製造して、標題化合物（２０ｍｇ、１２％）を得た。
1H NMR (CDCl3+MeOD): 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.30 (dd. 1H), 6.96 (d, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.62-5.59 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 2.6 (t, 1H), 2.0-1.92 (m, 1H)。
【００８４】
実施例１０
５−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−２−ピリジンカルボキサミド
ａ）５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド
【化４５】
2007519640.tif 000047
５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍＬ）中で終夜還流した。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、そして粗酸クロリドをメチルアミン水溶液を用いてクエンチして、純粋な５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド（６０ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (DMSO): 8.60 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H)。
【００８５】
ｂ）５−({６−[({[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−２−ピリジンカルボキサミド
【化４６】
2007519640.tif 000048
この化合物は、５−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ピリジンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８について記載するのと本質的に同じ方法によって製造して、純粋な標題化合物（１８ｍｇ、１８％）を得た。
1H NMR (CDCl3+MeOD): 9.35 (br s, 1H), 8.28 (d. 1H), 8.17 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H)。
【００８６】
実施例１１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−{５−[４−(ヒドラジノカルボニル)フェノキシ]−２−ピリジニル}ウレア
ａ）２−[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2007519640.tif 000049
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ安息香酸（０．７８０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸(carbazate)ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７７８ｇ、５．７６ｍｍｏＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてジクロロメタン中に希釈した。該有機相を２回水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を用いて精製し、そして２−[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９８ｇ、収率８５％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
1H-NMR (CDCl3): 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.37 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【００８７】
ｂ）２−(４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2007519640.tif 000050
エタノール（４０ｍＬ）中の触媒量のＰｄ−Ｃ １０％の存在下の、２−[４−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７５ｍｇ、２．８５ｍｏｌ）の溶液を、３時間水素添加した。セライトを用いてろ過後に、該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、そして２−(４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８８ｇ、収率：９６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
1H-NMR (CD3OD): 7.73 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【００８８】
ｃ）２−{４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾイル}ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2007519640.tif 000051
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２−(４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．５４４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。該溶液を濃縮し、そして該残渣をジクロロメタンおよび水を用いて処理した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物（７３６ｍｇ）を得た。
【００８９】
ｄ）２−{４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾイル}ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2007519640.tif 000052
エタノール（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の触媒量のＰｄ−Ｃ １０％の存在下、ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物（０．７００ｇ）を、１時間水素添加した。セライトを用いてろ過後に、該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を用いて精製し、そして２−{４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾイル}ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２６ｇ、収率：３５％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
1H-NMR (CD3OD): 7.73 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.86 (dd, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.74 (s, 4H), 1.39 (s, 9H)。
【００９０】
ｅ）２−[４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
2007519640.tif 000053
トルエン（１０ｍＬ）中のキラル酸（１５５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、２−{４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]ベンゾイル}ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１６２ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１０５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流した。該溶液を減少させ、そして該残渣をジクロロメタン中に希釈し、そしてＨＣｌ（０．００１Ｎ）およびブラインを用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発させた。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、標題化合物（０．２２７ｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 1H)。
【００９１】
ｆ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−{５−[４−(ヒドラジノカルボニル)フェノキシ]−２−ピリジニル}ウレア
【化５２】
2007519640.tif 000054
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中の２−[４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を用いて精製して、化合物：Ｎ−[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−{５−[４−(ヒドラジノカルボニル)フェノキシ]−２−ピリジニル}ウレア（１７．６ｍｇ、収率：４２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD): 7.80 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.97(d, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.02 (m, 1H)。
【００９２】
実施例１２
４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
ａ）４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化５３】
2007519640.tif 000055
４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（０．７７４ｇ、８３％）は、４−ベンジルオキシ安息香酸（０．７５９ｇ）から、実施例１１ａと同様に製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.97 (d, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.6 (m, 2H)。
【００９３】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化５４】
2007519640.tif 000056
Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド（０．３３２ｇ、６８％）は、４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（０．７７４ｇ）から、実施例１１ｂと同様に製造した。
1H-NMR (CD3OD): 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)。
【００９４】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]ベンズアミド
【化５５】
2007519640.tif 000057
ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物は、Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド（０．３３０ｇ）から、実施例１１ｃと同様に製造した。
1H-NMR (CD3OD): 8.33 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。
【００９５】
ｄ）４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化５６】
2007519640.tif 000058
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（０．１２８ｇ、２５％）は、ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物から、実施例１１ｄと同様に製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。
【００９６】
ｅ）４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化５７】
2007519640.tif 000059
４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（０．０９０ｇ、３８％）は、４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（０．１２８）から、実施例１１ｅと同様に製造した。
1H-NMR (CDCl3): 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.91(m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.63 (m, 2H)。
【００９７】
実施例１３
Ｎ−[４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ-１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)フェニル]アセトアミド
ａ）Ｎ−{４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]フェニル}アセトアミド
【化５８】
2007519640.tif 000060
標題化合物は、Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミドから、実施例１１ｃと同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 2.03 (s, 3H)。
【００９８】
ｂ）Ｎ−{４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]フェニル}アセトアミド
【化５９】
2007519640.tif 000061
標題化合物は、Ｎ−{４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]フェニル}アセトアミドから、実施例１１ｄと同様に製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.87 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【００９９】
ｄ）Ｎ−[４−({６−[({[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−３−ピリジニル}オキシ)フェニル]アセトアミド
【化６０】
2007519640.tif 000062
標題化合物は、Ｎ−{４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]フェニル}アセトアミドから、実施例１１ｅと同様に製造した。
1H-NMR (CDCl3): 9.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.47(d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.04 (m, 1H)。
【０１００】
実施例１４
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−{５−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]ピリジン−２−イル}ウレア
ａ）２−ニトロ−５−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]ピリジン
炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノール（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そして該反応混合物を閉じたバイアル中、７０℃で撹拌しながら加熱した。次いで、該反応混合物を水（４０ｍＬ）と一緒に混合し、そして塩化メチレン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。得られた緑色がかった褐色固体を塩化メチレンを用いて十分に洗浄して、所望する化合物（２８０ｍｇ、３２％収率）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.3 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H)。
【０１０１】
ｂ）５−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]ピリジン−２−アミン
２−ニトロ−５−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５〜２０ｍＬ）と一緒に混合し、そしてアルゴンをバブルした。Ｐｄ／Ｃ（約２０ｍｇ）を該反応混合物に加え、そして水素ガスを標準の圧で、周囲温度で３〜１２時間適用した。該反応をＴＬＣによって追跡した。該反応が完結後に、該反応混合物をアルゴンでバブルし、セライトを用いてろ過し、そして該得た溶液を回転蒸発によって濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００：１を使用）によって精製後に、所望するアミノピリジン（４２ｍｇ）を得た。収率：４７％。
1H-NMR (CDCl3): 8.4 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 〜1H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.55 (br s, 2H)。
【０１０２】
ｃ）Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−{５−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェノキシ]ピリジン−２−イル}ウレア
【化６１】
2007519640.tif 000063
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、〜９５％ｅｅ）を、トルエン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１当量）、５−(３−フルオロフェニル)−２−アミノピリジン（１．１当量）、ＤＰＰＡ（１．１当量）と一緒に混合し、そしてアルゴンで約５分間バブルした。次いで、該反応混合物を、閉じたバイアル下、１１０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣシリカ（３０ｇ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用）によって精製した。ベージュ色−白色粉末の所望する生成物を得た（４０ｍｇ、収率５７．５％）。
1H-NMR (CDCl3): 9.42 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.65 (d tr, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.60 (br tr, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H)。
【０１０３】
別の左の手(wing)
以下の左の手は、実施例１４と同様にして、上記の新規な右の手のいずれかとカップリングする。
【０１０４】
実施例１５
ａ）±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６２】
2007519640.tif 000064
１,２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の２Ｈ−クロメン（４．８９ｇ、３７ｍｍｏｌ）および(ＣｕＯＴｆ)２−ベンゼン（１８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物中に２０℃で、１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（８．４４ｇ、７４ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０→５０％）を使用）を行なって、±シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、２４％）、および副生成物としての±トランス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【０１０５】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化６３】
2007519640.tif 000065
(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応混合物を約１０ｍＬにまで濃縮し、４Ｎ ＨＣｌを滴下して、白色沈降物を得た。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、そして合わせた該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色固体の(±)−シス−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４３５ｍｇ、２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.80 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H)。
【０１０６】
実施例１６
(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2007519640.tif 000066
ａ）(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例１５ａと同様にして、１Ｈ−イソクロメン（３．５７ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（９１０ｍｇ、１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.04 (t, 3H)。
【０１０７】
ｂ）(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化６５】
2007519640.tif 000067
(±)−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸を、実施例１５ｂと同様にして、(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−２−オキサ−シクロプロパ[ａ]−ナフタレン−１−カルボン酸（８６ｍｇ、２２％）を得た。該粗生成物について、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）を行なった。
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.15 (dd, 1H)。
工程ｂの生成物。
【０１０８】
実施例１７
(±)−シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア
ａ）１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化６６】
2007519640.tif 000068
アセトン（５００ｍＬ）中の２',４'−ジヒドロキシ−プロピオフェノン（２４．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピン（２４．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。該反応混合物を室温とし、そして該沈降物をろ過によって除去した。該ろ液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ（０→２％）を使用）によって精製して、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（２６．２ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (t, 3H)。
【０１０９】
３ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン
【化６７】
2007519640.tif 000069
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１９．８ｇ、９７ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）の混合物を、３時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５→１０％）を使用）によって精製し、その後にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン（８．９１ｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【０１１０】
３ｃ）７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６８】
2007519640.tif 000070
１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−プロパン−１−オン（５１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で、１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（５７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。２０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製して、７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体（３３／６４）の混合物）（３００ｍｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 13.13-13.07 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.65-3.92 (m, 4H), 3.01-1.95 (m, 5H), 1.29-1.08 (m, 6H)。
【０１１１】
３ｄ）(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン１−カルボン酸
【化６９】
2007519640.tif 000071
±シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン１−カルボン酸を、実施例１６ｂと同様にして、７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体（３３／６４）の混合物）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸、および副生成物としての(±)−トランス−７−ヒドロキシ−６−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３９．３ｍｇ、１５％）を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.67 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【０１１２】
実施例１８
ａ）１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン
【化７０】
2007519640.tif 000072
１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノンを、実施例１７ａと同様にして、１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)−エタノン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）から製造して、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン（２２ｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H)。
【０１１３】
ｂ）１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノン
【化７１】
2007519640.tif 000073
１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノンを、実施例４６ｂと同様にして、１−(２−ヒドロキシ−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−エタノン（１７ｇ、８９ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノン（６．０ｇ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 12.92 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 4.89 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【０１１４】
ｃ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
2007519640.tif 000074
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エステル（シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）を、実施例１７ｃと同様にして、１−(５−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−６−イル)−エタノンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.63-3.94 (m, 4H), 3.02-1.96 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 3H)。
【０１１５】
ｄ）６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化７３】
2007519640.tif 000075
６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸は、実施例１５ｂと同様にして、６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）から製造して、６−アセチル−７−ヒドロキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体（４０／６０）の混合物）（３００ｍｇ、１７％)を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (CDCl3): 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 2H), 3.05-1.95 (m, 6H)。
【０１１６】
実施例１９
５ａ）１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
【化７４】
2007519640.tif 000076
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、２７８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−プロパン−１−オン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後に、３−ブロモ−プロピン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。０℃で１時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該Ｈ２Ｏ相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１．４０ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【０１１７】
ｂ）１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン
【化７５】
2007519640.tif 000077
１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オンを、実施例１７ｂと同様にして、１−(４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル)−プロパン−１−オン（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から製造して、１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【０１１８】
ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７６】
2007519640.tif 000078
(±)−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルを、１７ｃ）の方法に従って、１−(５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)−プロパン−１−オン（６１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から製造して、(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル、および副生成物として(±)−トランス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４２ｍｇ、１６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
【０１１９】
ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化７７】
2007519640.tif 000079
(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例１５ｂと同様にして、(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の(±)−シス−７−フルオロ−４−プロピオニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（８３ｍｇ、６５％）を得た。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（１→５％）を使用）によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
【０１２０】
実施例２０
ａ）６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン中の１Ｍ 三塩化ホウ素（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−２,３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド［Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils Gunnarらによる、J. Med. Chem.; 39; 21; 1996; 4261-4274］（４．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）溶液に、該反応温度を−７０℃に保ちながら加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして水を用いて加水分解した。該有機相を分離し、水洗し、そして真空下で蒸発させた。該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（５：１）を使用）を行なって、黄色結晶の６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．７２ｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app. t, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【０１２１】
ｂ）５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン
６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＢＵ（２．９７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてビニルトリフェニルホスフィンブロミド（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４８時間加熱還流し、水を用いて希釈し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水、１０％水酸化ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）を行なって、５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１．２ｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.65 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.83 (dt, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83(s, 3H)。
【０１２２】
ｃ）(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
該標題化合物を、実施例１７ｃと同様にして、５−フルオロ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (app.t, 1H), 2.20 (app.t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【０１２３】
ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例１５ｂと同様にして、(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (app. t, 1H), 2.17 (app. t, 1H), 2.06 (m, 1H)。
【０１２４】
ｅ）(±)−シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−ウレア
該標題化合物は、実施例１５ｃと同様にして、(±)−シス−７−フルオロ−４−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６２、ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から製造した。収量３８ｍｇ（４０％）。
1H-NMR (CDCl3): 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 2.64 (app. T, 1H), 1.96 (m, 1H)。
【０１２５】
実施例２１
ａ）１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
該標題化合物は、実施例１５ａ）と同様にして、２−クロロ−５−フルオロフェノール（２．５ｇ）から製造した。収量２．８ｇ（９０％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.58 (t, 1H)。
【０１２６】
ｂ）５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメン
該標題化合物は、実施例１５ｂ）と同様にして、１−クロロ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（２．８ｇ）から製造した。収量０．９７ｇ（３５％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.09 (dd, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt, 1H), 4.95 (dd, 2H)。
【０１２７】
ｃ）±シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
該標題化合物は、実施例１５ｃ）と同様にして、５−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60 (app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
【０１２８】
ｄ）(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物は、実施例１５ｄ）と同様にして、(±)−シス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ）から製造した。収量４３ｍｇ（９６％）。
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (br. s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H)。
【０１２９】
実施例２２
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の無水トリフリック酸（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に−７０℃で加えた。ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：６）を使用）によって精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル（１．５５ｇ、５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.95 (m, 2H)。
【０１３０】
ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル
炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニルエステル（１．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）を行なって、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル（１．３ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.47 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.69 (d, 2H)。
【０１３１】
ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、そしてこのものを室温で３０分間撹拌した。該上記溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ホルミル−フェニルエステル（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をヘキサンを用いて希釈し、そして水洗した。有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）により、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル（０．６８ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.43(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.58 (dt, 2H)。
【０１３２】
ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸２Ｈ−クロメン−７−イル−エステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−アリルオキシ−４−ビニル−フェニルエステル（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒｕ−触媒（グラブス触媒）（３６ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加え、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。その期間後に、該反応を完結させ（ＧＣ）、そして該反応混合物をいずれのワークアップをも行なわずに、次の工程に使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：２０）を使用）によって該溶媒を除去後に、分析用試料を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.81 (dt, 1H), 4.98 (dd, 2H)。
【０１３３】
ｅ）±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｒｈ(ＯＡｃ)２（１９ｍｇ、２ｍｏｌ％）を上記溶液（１０ｄ）に加え、そして該ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＥＤＡ（０．４４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液を、室温でシリンジポンプを用いて５時間かけて加えた。該反応が完結（ＧＣ）後に、ジクロロメタンを蒸発させ、該残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機相を蒸発させ、そしてシス−およびトランス−異性体（１：１．３）の粗混合物を、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：６)を使用）によって分離して、±−シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。
【０１３４】
ｆ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、およびＰＰｈ３（４４ｍｇ、４０ｍｏｌ％）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物中に１０分間通した。Ｚｎ(ＣＮ)２（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして該バイアルを封し、そして該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そして飽和塩化ナトリウムを用いて抽出した。有機相を蒸発させ、そして該残渣についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５)を使用）を行なって、±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
【０１３５】
ｇ）±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび水（１：１）の混合物（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発して、そして水（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をエーテルを用いて抽出した。水相を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ〜２まで酸性とし、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発して±シス−５−シアノ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 2.53 (app. t, 1H), 2.27 (app. t, 1H), 2.16 (m, 1H)。
【０１３６】
実施例２３
ａ）±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（３８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（３ｍｇ、４ｍｏｌ％）を、トリエチルアミン（３ｍＬ）中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物に１０分間通した。トリメチルシリル−アセチレン（０．０８８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：１５）を使用）によって精製して、±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.22 (s, 9H)。
【０１３７】
ｂ）±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
±シス−５−トリメチルシラニルエチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール：水（１：１）の混合物（５ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでそのものを１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ〜２まで酸性とし、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させて±シス−５−エチニル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（６６ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.07 (m, 1H)。
【０１３８】
実施例２４
±シス−(５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−ウレア
ａ）±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７．３ｍｇ、５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（２ｍｇ、２５ｍｏｌ％）、およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物中に１０分間通した。ブチルビニルエーテル（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。５％ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、そして蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５）を使用）によって精製して、±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (t, 3H)。
【０１３９】
ｂ）±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例２２ｇと同様にして、±シス−５−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）から製造した。収量：６６ｍｇ（９７％）。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.13 (m, 1H)。
【０１４０】
実施例２５
±シス−５−メトキシ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
該標題化合物を、実施例２２と同様にして、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
【０１４１】
実施例２６
ａ）Ｎ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン
キノリン（１９．３７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを不活性雰囲気下、０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ、１．５Ｍ トルエン溶液（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、そして該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。無水酢酸（５００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、そして該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを注意深く加えた。該反応混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、そして濃縮してＮ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン（１１．５ｇ、４４％）を得た。
【０１４２】
ｂ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例１５ａに記載する方法に従って、Ｎ−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）から製造した。該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ／ヘキサン（５％→５０％）を使用）によって精製して、±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１３％）を得た。
【０１４３】
ｃ）±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸
±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸（４２５ｍｇ、２４％）を、実施例１５ｂに記載する方法に従って、±シス−(Ｎ−アセチル−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]キノリン)−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１４４】
実施例２７
ａ）２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン
【化７８】
2007519640.tif 000080
商業的に入手可能な２,５−ジフルオロフェノール（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）、および商業的に入手可能な３−ブロモプロピン（４５ｇ、０．３８ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）中に溶解し、終夜還流し、冷却し、そしてろ過した。該溶媒を除去し、粗生成物をエーテル中に溶解し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を蒸発させ、該粗生成物を少量のエーテル中に再溶解し、そして塩基性Ａｌ２Ｏ３のカラムを通してろ過した。蒸発および乾燥により、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼン（２０ｇ、８０％）を得た。
【０１４５】
ｂ）５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化７９】
2007519640.tif 000081
２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、油浴を用いて、２２５℃で６〜８時間加熱した。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、そして該アニリンを２Ｍ塩酸を用いて抽出することによって除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）による精製により、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５．８ｇ、２９％）を得た。
【０１４６】
ｃ）＋／− シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2007519640.tif 000082
５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（０．３９ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）またはエタノールなしのクロロホルム中に溶解した。同じ溶媒中のジアゾ酢酸エチル（９．４ｍＬ、０．０８９ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、約５時間かけて滴下した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして該混合物を酢酸エチル中に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインを用いて洗浄し、そして溶媒を除去した。該生成物（３３％シス、６６％トランス）を、クロマトグラフィー（０→１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、標題化合物（２．２ｇ、３０％）を得た。
【０１４７】
ｄ）シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸
【化８１】
2007519640.tif 000083
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン)−１−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、メタノール−水（２５％）中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液中、８０℃で２時間加熱した。該容量を半分にまで減少し、そして酸性とした。エーテルを用いて抽出し、続いてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、エーテルを使用）を行なうことにより、純粋な標題化合物（３５％）を得た。
【０１４８】
実施例２８
別の中間体
ａ）６−フルオロクロマン−４−オール
【化８２】
2007519640.tif 000084
６−フルオロクロマン−４−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（過剰量）を加え、そして氷浴上で冷却した。次いで、該混合物を室温で２時間放置し、続いて４時間還流した。クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル−ヘキサン（１：５）を使用）による精製により、純粋な６−フルオロ−クロマン−４−オール（８ｇ、８０％）を得た。
【０１４９】
ｂ）６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化８３】
2007519640.tif 000085
６−フルオロクロマン−４−オール（８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸（１ｇ）をトルエン中に溶解し、そして続いて水を除去しながら終夜還流した。次いで、該混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ｎ−ヘキサンを使用）によって精製して、純粋な６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（４．２ｇ、５２％）を得た。
【０１５０】
ｃ）＋／− シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化８４】
2007519640.tif 000086
本化合物を、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（６−フルオロ−２Ｈ−クロメンを使用する以外）、標題化合物（１．９、２９％）を得た。
【０１５１】
ｄ）シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化８５】
2007519640.tif 000087
本化合物は、シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸と同様にして（シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）を使用以外）、純粋なシス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、２１％）を得た。
【０１５２】
ｅ）１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８６】
2007519640.tif 000088
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼンと同様にして（２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を使用する以外）、１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１５．６ｇ、８７％）を得た。
【０１５３】
ｆ）２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８７】
2007519640.tif 000089
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロパ−イニルオキシ−ベンゼンと同様にして（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を使用する以外）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１５ｇ、８４％）を得た。
【０１５４】
ｇ）１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン
【化８８】
2007519640.tif 000090
本化合物は、２,４−ジフルオロ−２−プロピニルオキシベンゼンと同様にして（３,５−ジフルオロ−フェノール（１４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を使用する以外）、１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン（１２ｇ、６７％）を得た。
【０１５５】
ｈ）８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化８９】
2007519640.tif 000091
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンと同様にして（２−ブロモ−４−フルオロ−１−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を使用する以外）、標題化合物（７ｇ、４６％）を得た。
【０１５６】
ｉ）８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化９０】
2007519640.tif 000092
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（1−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を使用する以外）、標題化合物（３．７ｇ、２５％）を得た。
【０１５７】
ｊ）５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【化９１】
2007519640.tif 000093
本化合物は、５,８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンと同様にして（１,３−ジフルオロ−５−プロパ−２−イニルオキシベンゼン（１８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および溶媒としてＰＥＧ−２００を使用する以外）、標題化合物（４ｇ、２３％）を得た。
【０１５８】
ｋ）＋／− シス−４−ブロモ−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９２】
2007519640.tif 000094
本化合物は、＋／− シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を使用する以外）、シス−６−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、３０％）を得た。
【０１５９】
ｌ）＋／− シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2007519640.tif 000095
本化合物は、＋／− シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（８−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を使用する以外）、＋／− シス−４−ブロモ−７−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、３３％）を得た。
【０１６０】
ｍ）＋／− シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2007519640.tif 000096
本化合物は、＋／− シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステルと同様にして（５,７−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を使用する以外）、＋／− シス−５,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２９％）を得た。
【０１６１】
実施例２９
ａ）ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸の分割
ラセミのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、熱アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、そして（１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を結晶化のために放置した。数時間後に、母液をデカントし、そして結晶をアセトニトリルを用いて洗浄した。アセトニトリルからの第２の結晶化により、純粋なジアステレオマー塩（９２ｍｇ）を得た。該塩を１Ｍ ＨＣｌを用いて処理し、そして得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、そして蒸発させて、エナンチオマーのシス−７−フルオロ−４−クロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（０．０５ｇ）を得た。
【０１６２】
実施例３０
＋／− シス−Ｎ−(５−シアノ−２−ピリジニル)−Ｎ'−(４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)ウレア
ａ）１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化９５】
2007519640.tif 000097
２,５−ジクロロフェノール（８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）および８０％プロパルギルブロミドのトルエン溶液（１１ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そしてアセトンを用いて洗浄した。得られたアセトン溶液を回転蒸発によって濃縮し、そして真空下で５時間保った。黄色油状物の生成物を得た（定量）。そのものを、更に精製することなく更なる変換のために使用した。
【０１６３】
ｂ）５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン
【化９６】
2007519640.tif 000098
１,４−ジクロロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを脱気し、そしてアルゴン下、２２４℃で４時間撹拌しながら加熱した。次いで、該反応混合物をクーゲル蒸留装置（１５０〜１７５℃／４．１×１０−２ｍｂａｒ）中で蒸留して、白色固体の目的物（３．５８ｇ）を得た。出発のジクロロフェノールからの収率３６％。
【０１６４】
ｃ）＋／− シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化９７】
2007519640.tif 000099
５,８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン（３．１５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、(Ｒｈ(ＩＩ)Ａｃ２)２（３０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）を、脱気した乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。同じ溶媒中のジアゾ酢酸エチル（３ｍＬ、２当量）を、Ｎ２雰囲気下、流速が０．４ｍＬ／時間で約５時間かけてシリンジによって加えた。次いで、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、水およびブラインを用いて洗浄し、そして該溶媒を除去した。該生成物（４５％シス、５５％トランス）を、シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製して、純粋なシス生成物（ラセミ体）（０．９ｇ）を得た。収率２０％。Ｍ＋＝２８７。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.59 (dd, 1H, J1 = 12.02, J2 = 7.03), 4.48 (dd, 1H, J1 = 12.02, J2 = 4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J = 8.8Hz), 2.27 (t, 1H, J = 8.36Hz), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.1 (t, 3H)。
【０１６５】
ｄ）＋／− シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化９８】
2007519640.tif 000100
＋／− シス−４,７−ジクロロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、メタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨの水溶液（１.５当量、３ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを６０℃で１．５時間撹拌しながら加熱した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出は、出発物質が全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とした。得られた沈降物を吸引によって集め、そして水洗した。得られた白色固体を高真空下で乾燥した（収率８０％）。
【０１６６】
実施例５９Ａ
ａ）５−クロロ−２−フルオロフェノール
【化９９】
2007519640.tif 000101
５−クロロ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を６Ｍ硫酸中に溶解し、そしてこのものを−５℃まで氷／ブライン浴中で冷却した。最少量の水中のＮａＮＯ２（５．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を、該撹拌した懸濁液に温度が−２℃以下で滴下した。添加後に、得られた透明黄色溶液を、冷却しながら更に３０分間撹拌した。ＣｕＳＯ４を水（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを硫酸（３２ｍＬ）と一緒に混合した。該ジアゾニウム塩溶液を、予め加熱した（１６０℃）硫酸銅（Ｉ）溶液に滴下し、そして該生成物を水蒸気蒸留によって該反応フラスコから取り出した。該反応は、完結するまで約２時間費やした。該水／フェノール溶液をエーテル中に抽出し、ブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、粗フェノール（４ｇ、４０％）を得た。
【０１６７】
ｂ）４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン
【化１００】
2007519640.tif 000102
４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼンを、実施例３３ａと同様にして、４−クロロ−１−フルオロフェノール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）から製造して、黄色油状物の生成物（これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製する）（４．６ｇ）を得た。収率９０％。
【０１６８】
ｃ）５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン
【化１０１】
2007519640.tif 000103
５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメンを、実施例３３ｂ）と同様にして、４−クロロ−１−フルオロ−２−(２−プロピニルオキシ)ベンゼン（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）から製造して、無色油状物の生成物（これは、アルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製する）（１ｇ）を得た。収率２２％。
【０１６９】
ｄ）＋／− シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル
【化１０２】
2007519640.tif 000104
＋／− シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチルを、実施例３３ｃと同様にして、５−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−クロメン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から製造して、白色固体の＋／− シスの生成物（これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を使用）によって精製する）（３６０ｍｇ）を得た。収率２５％。
【０１７０】
ｅ）＋／− シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１０３】
2007519640.tif 000105
＋／− シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸を、実施例３３ｄと同様にして、＋／− シス−７−クロロ−４−フルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から製造して、＋／− シス酸（２５９ｍｇ、８０％）を得た。
【０１７１】
実施例３１
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]−[１]ベンゾチオピラン−１−イル]−Ｎ'−(５−シアノ−２−ピリジニル)ウレア
ａ）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オール
【化１０４】
2007519640.tif 000106
エーテル（２７ｍＬ）中のチオクロマン−４−オン（９ｇ）溶液を、エーテル（５４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５３ｇ）の混合物にゆっくりと加えた。添加の最後に、該混合物を２時間還流した。該反応混合物を冷却し、氷を加え、続いて水および２０％ Ｈ２ＳＯ４溶液を加えた。該水相をエーテルを用いて２回洗浄した。該エーテル相を２Ｎ ＮａＯＨを用いて２回、水を用いて１回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発させた。該透明油状物（８．９ｇ）は、数時間後に結晶化した。Ｒｄｔ＝９７％。
【０１７２】
ｂ）２Ｈ−１−ベンゾチオピランおよび４Ｈ−１−ベンゾチオピラン
【化１０５】
2007519640.tif 000107
４−チオクロマノール（８．９ｇ）および硫酸カリウム（０．８９ｇ）をフラスコ中に入れ、そして１ｍｍまで排気した。該アルコールが融解するまで、該フラスコを９０℃に加熱した浴中に置いた。磁気スターラーを開始し、そして該浴を１２０℃までゆっくりと上昇させた。加水分解反応は速く、そして生成物および水の混合物を蒸留し、そしてこのものを氷冷した受器中に集めた。生成物をエーテル中に溶かし、そして乾燥した。該粗生成物（７ｇ、Ｒｄｔ＝８８％）は精製しなかった。ＮＭＲは、４Ｈ−１−ベンゾチオピランの１０％の存在を示した。
【０１７３】
ｃ）１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−カルボン酸エチルエステル、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)
【化１０６】
2007519640.tif 000108
ジアゾ酢酸エチルを、チオクロメン（５００ｍｇ）に１４０℃でゆっくりと加えた。該反応液をガスクロマトグラフィーによって追跡し、そして全ての出発物質が消費された（約７時間）後に、停止させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％エーテル／ヘキサンを使用）によって精製した。該シス異性体（４６．５ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
【０１７４】
ｄ）１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ][１]ベンゾチオピラン−１−カルボン酸、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＳ,７ｂＳ)
【化１０７】
2007519640.tif 000109
メタノール／２５％Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のシス異性体（４６．５ｍｇ）およびＬｉＯＨ（４当量、１９ｍｇ）を、１時間還流した。該溶媒を真空下で蒸発させた後に、該残渣を水中に溶解し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発することにより、目的の酸（３０ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝７３％。
【０１７５】
実施例３２
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
ａ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール
【化１０８】
2007519640.tif 000110
ヘキサン中のＢｕＬｉ（２．５Ｍ；９．６ｍＬ；０．０２４ｍｏｌ）溶液を、−７０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２,５−ジフルオロアニソール（２．８８ｇ、０．０２ｍｏｌ）溶液に加え、２時間後に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化亜鉛（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）溶液を加えた。該反応温度を室温まで昇温させ、次いで室温で撹拌を３０分間維持した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２（８ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加え、続いてシス−３−ブロモアクリル酸エチル（３．５８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を予め加熱した油浴中に入れ、そしてこのものを１時間加熱還流した。得られた反応混合物を−７８℃まで冷蔵し、そしてＤＩＢＡＬ（１Ｍヘキサン溶液）（６０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴下した。該撹拌を−７８℃で２時間、および室温で１時間続けた。該反応液を水を用いてクエンチし、そして全ての固体を更なるＨＣｌを加えることによって溶解した。該有機相をエーテルを用いて希釈し、分離し、５Ｎ ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させた。該残渣について、クーゲル蒸留（１．５×１０−２ｍｂａｒ、１５０℃）を行なって、粗(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（他の幾何異性体の〜６％を含む）（３．７ｇ、９２％）を得た。該粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H); 1.80 (br. t, 1H)。
【０１７６】
ｂ）(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニル・ジアゾアセテート
【化１０９】
2007519640.tif 000111
グリコール酸クロリドのｐ−トルエンスルホニルヒドロゾン（５．１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、−５℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−プロペン−１−オール（３．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）溶液に加え、そしてＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−５℃で３０分間撹拌後に、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−５℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌し、その後に水（〜５０ｍＬ）を加えた。該有機相を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：１５）を使用）により、黄色固体の生成物（３．８６ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J = 12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt, J = 12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.67 (dt, 2H); 3.89 (d, 3H)。
【０１７７】
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化１１０】
2007519640.tif 000112
(２Ｚ)−３−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)プロパ−２−エニル・ジアゾアセテート（３．４５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を乾燥した脱気ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをジクロロメタン（５０ｍＬ）中のキラルなドイル触媒（アルドリッチ社製、これはまた、Johnsson Matthey社から入手可能である；１０ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）溶液にアルゴン下、周囲温度で〜６時間かけて滴下した。最初の青色は、添加の最後にオリーブ色に変化した。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：Ｈｅｘ（１：５→１：１を使用））によって精製して、無色固体の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（２．７２ｇ、８８％）を得た。エナンチオマー純度は、この段階でキラルセルＯＤカラム（１０％ ＩＰＡ／ヘキサンを使用）を用いて調べた。９４％ｅｅ。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.02 (d, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.37 (t, 1H)。
【０１７８】
ｄ）(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−２(１Ｈ)−オン
【化１１１】
2007519640.tif 000113
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、３０％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６ｍｍｏｌ）（１．２ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを封した容器中で撹拌しながら９０℃で約４時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして水と一緒に混合し、そしてジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）中に抽出した。エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。硫酸マグネシムを用いて乾燥した。濃縮することにより、白色固体の物質（１６０ｍｇ）を得た。９８％収率。
1H-NMR (CDCl3): 7.08 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H)。
【０１７９】
ｅ）(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸
【化１１２】
2007519640.tif 000114
(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−１−(ブロモメチル)−４,７−ジフルオロ−１ａ,７ｂ−ジヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−２(１Ｈ)−オン（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液と一緒に混合し、そしてこのものを９０℃で１時間撹拌しながら加熱した。完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてこのものをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。得られた沈降物をろ過によって集めて、純粋な生成物（１８０ｍｇ）を得た。母液をエーテル中に抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濃縮することにより、更なる生成物（７０ｍｇ、このものは不純物（１５％まで）を含む）を得た。総収率：約９２％。
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.20 (t, 1H); 2.11 (m, 1H)。
【０１８０】
実施例３３
ａ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−カルボン酸エチルエステル，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ)
【化１１３】
2007519640.tif 000115
ジアゾ酢酸エチルを、チオフェン（１０ｇ）に１４０℃でゆっくりと加えた。該反応をガスクロマトグラフィーによって調べ、そして７時間後に停止させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％エーテルを使用）によって精製した。該シス異性体（９１７ｍｇ、Ｒｄｔ＝６％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
参照文献：Badger G.M.らによる、J. Chem. Soc., 1958, 1179-1184。Badger G. M.らによる、J. Chem. Soc., 1958, 4777-4779。
【０１８１】
ｂ）シス１ａ,６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]シクロプロパ[ｄ]チオフェン−１−カルボン酸，(１Ｓ,１ａＳ,６ｂＲ)または(１Ｒ,１ａＲ,６ｂＳ)
【化１１４】
2007519640.tif 000116
シス異性体（４４３ｍｇ）、およびメタノール（１５ｍＬ）／２５％Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９３ｍｇ）の混合物を１時間還流した。該溶媒を真空下で蒸発後に、該残渣を水中に溶解し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該水相を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてジクロロメタンを用いて２回抽出した。乾燥後に、該有機相を蒸発させ、目的の酸（３１３．６ｍｇ）を得た。Ｒｄｔ＝８１％。
【０１８２】
実施例３４
(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１５】
2007519640.tif 000117
ａ）ヨード−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン
【化１１６】
2007519640.tif 000118
表示の立体化学である該標題化合物を、DoyleによるJ. Amer. Chem. Soc. 117 (21) 5763-5775 (1993)に記載する通り製造した。
【０１８３】
ｂ）ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１７】
2007519640.tif 000119
表示の立体化学である該標題化合物を、MartinらによるTett. Lett. 39 1521-1524 (1998)に記載される通り製造した。
【０１８４】
ｃ）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−２−メトキシ−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン
【化１１８】
2007519640.tif 000120
２,４−ジフルオロアニソール（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水の脱気ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ２下、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（０．３０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液としてのＺｎＣｌ２（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を周囲温度まで２時間昇温させた。ヨード−２−メトキシ−３−オキサビシクロヘキサン（１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１．５ｍｇ、６．２μｍｏｌ）、およびリガンドのトリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイト（４０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中で混合し、そしてこのものを該反応混合物中に加えた。該反応混合物を３日間加熱還流し、そしてＨ２Ｏを用いてクエンチした。ジエチルエーテルを加え、そして相分離し、該有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題化合物（他に、２,４−ジ−フルオロ−５−(シクロプロピルアセタール)アニソールと示す）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を使用）により、（４）（５０ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68-6.73 (m, 1H, ArH), 4.82 (s, 1H, CHOCH3), 3.97-3.98 (m, 1H, CHOCH) 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.79-3.81 (m, 1H, CHOCH) 3.30 (s, 3H, OCH3), 2.13-2.19 (m, 2H, 2×CH-シクロプロピル), 1.89 (tr, J = 7.81Hz, 1H, CH シクロプロピル）。
【０１８５】
実施例３５
シス−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ｃ]クロメン１−カルボン酸
【化１１９】
2007519640.tif 000121
ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３溶液（１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、２．１当量）を、出発ラクトンである(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−(３,６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)−３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−オン（実施例４２ｃ由来）（０．６６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（５．８ｍＬ）を加え、そして撹拌を０℃で３時間続けた。該反応混合物を水を加えることによってクエンチし、そして該有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして該有機相を合わせて蒸発させた。水（〜５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３当量）を得られた残渣に加え、そしてこのものを８０℃で４５分間撹拌した。該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、非酸性不純物を除去した。水相中の残留エーテルを真空下で蒸発させ、そして濃ＨＣｌをｐＨが〜３にまで加えた。〜１時間後に、該固体をろ取して、褐色がかった固体の粗の最終的な酸（０．４９７ｇ、８０％）を得た。該粗酸をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（容量比４０／６０）（６ｍＬ）中に溶解し、そして活性炭を用いて処理した。該熱溶液をろ過し、そして結晶化のために放置した。収量０．４ｇ（６４％）。
1H-NMR (CDCl3): 10.32 (br s, 〜1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 〜1H), 1.96 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋ ４３４。
【０１８６】
実施例３６
ａ）１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル
インデンをジクロロエタン（１００ｍＬ）中に希釈した。ＣｕＩ（約１０ｍｇ）およびＰｄ(ＯＡｃ)２（約１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物（２５ｍＬ）をジアゾ酢酸エチル（２５ｍＬ）中に滴下し、そして３０分間還流した。該溶液をＡｌ２Ｏ３を用いてろ過し、このものをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出した。該溶出液を１００℃、２ｍｍＨｇで激しく蒸発させて、標題化合物（３６ｇ）を得た。
【０１８７】
ｂ）１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−アミン
工程ａ）の生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１）（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（約５０ｇ）と一緒に２時間沸騰した。該混合物を水を用いて希釈し、ジクロロエタンを用いて洗浄し、ＨＯＡｃと一緒に蒸発させ、ジクロロエタンを用いて抽出し、水洗し、硫酸塩を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、該酸（９５％純度、ＤＰＰＡ  ２７５．２、δ＝１．１２８、１０ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、ＴＥＡ ７．１ｍＬ、１．１ｅｅ）、および該酸（質量１７４．１２、０．９ｅｅ）（７．３ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）中で混合し、そして約２時間還流した。該生成物を蒸発させ、そしてこのものをジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解した。塩酸（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で６０分間撹拌した。該溶液を水／ジクロロエタン中の酸／塩基を用いて分配した。該有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。該生成物をシリカゲル６０カラムを用いてクロマトグラフィー精製を行なって、８５％純度のシスのアミン（６６０ｍｇ、ｍｏｌ重量  １４５．１１）を得た。
【０１８８】
実施例３７
±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−イル)−ウレア
ａ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２０】
2007519640.tif 000122
１,２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中のインデン（１１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｂｒ２（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で、１,２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１７．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した（３時間）。８０℃で１５分後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該Ｈ２Ｏ相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５→１０％）を使用）を行なって、±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（３．６３ｇ、１８％）および副生成物の±トランス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（６．６８ｇ、３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.05 (m, 4H), 3.81 (q, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H), 0.92 (t, 3H)。
【０１８９】
ｂ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１２１】
2007519640.tif 000123
±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸を、±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルエステル（３．５３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から製造し、このものを２時間加熱還流し、そして濃縮し、酸性として白色固体の±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（１．６２ｇ、６２％）を得た。該生成物は結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 10.95 (br s, 1H), 7.35-7.02 (m, 4H), 3.29 (d, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.91 (dd, 1H)。
【０１９０】
該反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼン（２０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（４→５％）を使用）を行なって、±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]インデン−１−イル)−ウレア（２５ｍｇ、５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.05 (dd, 1H)。
【０１９１】
実施例３８
±シス−１−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−３−(１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−イル)−ウレア
ａ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2007519640.tif 000124
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例３７と同様にして、１,２−ジヒドロナフタレン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）から製造して、１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））（６６８ｍｇ、１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.35-6.95 (m, 4H), 4.30-3.85 (m, 2H), 2.90-1.00 (m, 10H)。
【０１９２】
ｂ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１２３】
2007519640.tif 000125
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例３７ｂと同様にして、１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（６８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））から製造して、１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物（５６／３９））（５４０ｍｇ、９０％）を得た。該生成物は結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 11.36 (br s, 1H), 7.30-6.95 (m, 4H), 2.80-1.65 (m, 7H)。
【０１９３】
実施例６８
ａ）１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2007519640.tif 000126
１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例３７ａと同様にして、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン（４．４０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）から製造して、１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））（３．４３ｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.40-6.90 (m, 4H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.30-0.50 (m, 12H)。
【０１９４】
ｂ）１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸
【化１２５】
2007519640.tif 000127
１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸は、実施例３７と同様にして、１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（３．４３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））から製造して、１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ａ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−１−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物（１／１０））（２．８１ｇ、９３％）を得た。該生成物は、結晶化しなかった。
1H-NMR (CDCl3): 10.76 (br s, 1H), 7.40-7.00 (m, 4H), 3.30-0.50 (m, 9H)。
【０１９５】
実施例４０
ａ）６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１２６】
2007519640.tif 000128
６−メトキシテトラロン（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を乾燥エタノール（１５０ｍＬ）と一緒に混合し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を該撹拌混合物に数回に分けて加えた。該反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、水（１００ｍＬ）と一緒に混合し、そして４５℃で１時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×８０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して、黄色油状物（１０．３９ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１９６】
ｂ）７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１２７】
2007519640.tif 000129
粗６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１０．３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして油浴（１１５℃）中で加熱した。ｐ−トリルスルホン酸（２０ｍｇ）を該反応混合物に加え、そしてこのものを約１時間還流した。該反応をＧＣによって追跡した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインを用いて洗浄し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、明褐色油状物（８．８７ｇ）を得た。収率９６％。
【０１９７】
ｃ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１２８】
2007519640.tif 000130
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（８．８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を、脱気した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）および酢酸ロジウム（２０ｍｇ、約０．１ｍｏｌ％）と一緒に混合した。該反応混合物に窒素をバブルし、そしてジアゾ酢酸エチル（２当量、脱気した無水ジクロロメタン中の５０％溶液）を、周囲温度で該撹拌溶液にシリンジを用いてゆっくりと（流速：約１ｍＬ／時間）加えた。添加後に、気体の発生が始まった。該反応をＧＣによって追跡した。更なる量（約２０ｍｇ）の触媒を、該反応の間に加えた。シス／トランス異性体のＧＣ比率は、２１：４８であった。
【０１９８】
該反応がＧＣデータによると完結した後に、該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインを用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、黄色油状物の粗生成物（１３ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を使用）によって精製した。トランス異性体のみが純粋な形態で得られた。必要とされるシス形態は、使用する方法によって精製できなかった。必要とされる生成物が優位である画分を合わせて（２００ｍｇ；ＧＣによれば、シス／トランスの比率は７０：３０である）、そして更なる変換のために使用した。
【０１９９】
ｄ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１２９】
2007519640.tif 000131
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、そして水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に加え、そして周囲温度で終夜撹拌した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出により、出発物資が全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とし、そしてこのものを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって、白色固体のシス／トランス酸の混合物（０．１５ｇ）を得た。
【０２００】
実施例４１
ａ）７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１３０】
2007519640.tif 000132
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノールを、実施例６９ａと同様にして、７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノン（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）から製造して、粗生成物（約５ｇ、定量）を得て、このものを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２０１】
ｂ）６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１３１】
2007519640.tif 000133
６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレンを、実施例４０ｂと同様にして、７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから製造して、黄褐色油状物の生成物（４．４ｇ）（７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンから９６％収率）を得た。
【０２０２】
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３２】
2007519640.tif 000134
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例３８と同様にして、６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）から、添加速度が０．７ｍＬ／時間で製造して、橙色−褐色油状物の粗生成物（９．６８ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を使用）によって精製した。３個の画分：シス異性体が優位（ＧＣにより７５％）の画分（０．１６ｇ）、混合画分（１．７６ｇ）、および純粋なトランス異性体を含む画分（１ｇ）を集めた。総収率：４５％。
【０２０３】
ｄ）６−メトキシ−１a,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１３３】
2007519640.tif 000135
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例６９ｄ）と同様にして、６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から製造して、白色結晶の生成物（０．１ｇ）を得た。収率７１％。
【０２０４】
実施例４２
ａ）７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール
【化１３４】
2007519640.tif 000136
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中に溶解し、そしてアルゴンをバブルし、そしてエチルチオラートナトリウム（２．５当量）を加えて、そして該反応混合物を撹拌しながら１６０℃で約４時間加熱した。反応をＧＣによって追跡した。反応混合物を水を用いて希釈し、３Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とし、そして酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサンを使用）による精製により、目的のフェノール（５．３６ｇ）を得た。収率９２％。
【０２０５】
ｂ）７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１３５】
2007519640.tif 000137
７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中でトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてこのものを、窒素下、氷／ブライン浴中で冷却した。無水トリフリック酸（７．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、該撹拌溶液にシリンジを用いて１０分間かけて加えた。温度を室温までゆっくりと昇温させた。次いで、該反応混合物を水およびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色液体（９ｇ）を得た。収率８８％。
【０２０６】
ｃ）５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３６】
2007519640.tif 000138
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルを、実施例４０と同様にして、７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）から、添加の割合が１ｍＬ／時間で製造して、橙色−褐色油状物の粗生成物（１３ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）によって精製した。シス異性体の優位な（ＧＣにより８０％）画分（０．６４ｇ）を集め、そしてこのものを更なる変換のために使用した。
【０２０７】
ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３７】
2007519640.tif 000139
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中でＺｎＣｌ２（０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（５６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）と一緒に混合し、アルゴンを５分間バブルし、そして閉じたバイアル中、撹拌しながら１００℃で１４時間加熱した。反応は、ＧＣによって追跡した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌと一緒に混合し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、油状物の生成物（０．１２ｇ、９０％収率）を得た。
【０２０８】
ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１３８】
2007519640.tif 000140
５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例６９ｄと同様にして、５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から製造して、白色結晶の生成物（０．１ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.70 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.46-7.63 (m, 4H), 7.32 (br s, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.76-2.65(m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.01-1.80 (br m, 2H), 1.78-1.69 (br m, 1H)。
【０２０９】
実施例４２Ａ
ａ）５−[(トリメチルシリル)エチニル]−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１３９】
2007519640.tif 000141
５−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）中でトリメチルシリルアセチレン（０．２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰ（３５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（３０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、およびＣｕＩ（３ｍｇ）と一緒に混合し、アルゴンを５分間バブルし、そして閉じたバイアル中、９５℃で１４時間、撹拌しながら加熱した。反応は、ＧＣによって追跡した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌと一緒に混合し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濃縮することにより、油状物の生成物（０．１５ｇ、８７％）を得た。
【０２１０】
ｂ）５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１４０】
2007519640.tif 000142
５−[(トリメチルシリル)エチニル]−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、そして水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物に加え、そして６５℃で６時間加熱しながら撹拌した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出は、出発物質は全く存在しないことを示した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐ＝１）を用いて酸性とし、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して、白色固体のシス／トランス酸（８５：１５）の混合物（０．１２ｇ）を得た。収率８８％。
【０２１１】
実施例４３
ａ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化１４１】
2007519640.tif 000143
１,４−ジフルオロベンゼン（２２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を、ガンマ−バレロラクトン（４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、そしてＡｌＣｌ３（２８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を該撹拌反応混合物に数回に分けて加えた。次いで、該反応混合物を撹拌しながら１６時間還流した（油浴は１１０℃）。該反応混合物を冷却し（氷／ブラインの浴）、氷／濃ＨＣｌを加え、そして均一の混合物を得るまで撹拌した。次いで、該反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水（４×１０ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。回転蒸発によって濃縮することにより、黄色粉末の生成物（６．７ｇ）を得た。収率８１％。
【０２１２】
ｂ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１４２】
2007519640.tif 000144
５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを、実施例６９ａと同様にして、５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンから製造して粗生成物（１．８ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１３】
ｃ）５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１４３】
2007519640.tif 000145
５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレンは、実施例４０ｂと同様にして、５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から製造して、黄褐色油状物の生成物（１．５ｇ、このものは、５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンからの９０％収率である）を得た。
【０２１４】
ｄ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１４４】
2007519640.tif 000146
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例４０ｃと同様にして、５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）から添加速度が０．５ｍＬ／時間で製造して、黄褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）により、ＥＤＡの二量体を有する無色油状物のジアステレオマーエステルの混合物（ＧＣ比率：アンチ−４５％；４０％／トランス：シス／、シン−１１％；２．３％／トランス：シス）（５．２ｇ）を得た。
【０２１５】
ｅ）＋／− アンチ−シス−４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１４５】
2007519640.tif 000147
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（５．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の〜５０：５０混合物）をメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして水（２．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物に加え、そして周囲温度で終夜撹拌した。該反応混合物をヘキサン（３×３０ｍｌ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮して、無色油状物のシスエステル（エチルエステルおよびメチルエステルの混合物、ＧＣによれば９４％）（１．１２ｇ）を得た。得られた混合物をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして水（１．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、そして９５℃で４０分間撹拌した。該反応混合物を過剰量の３Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）を用いて酸性とし、そしてこのものを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして回転蒸発によって濃縮してわずかに橙色結晶のアンチ−＋／−シス酸（０．９３ｇ）を得た。収率２０％（出発シス異性体について算出すると、ほぼ定量的である）。
【０２１６】
実施例４４
ａ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン
【化１４６】
2007519640.tif 000148
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンは、実施例４３ａと同様にして、ブチロラクトン（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）から製造して、黄色粉末（このものは、ＧＣによれば、対応するインダノンおよびテトラロンの８５：１５混合物である）（７．１９ｇ）を得た。該生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、混合物の画分および純粋なテトラロンを含有する画分と一緒に純粋な生成物（３．７ｇ、４０％収率）を得た。
【０２１７】
ｂ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール
【化１４７】
2007519640.tif 000149
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノールは、実施例４０と同様にして、４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）から製造して粗生成物（３．７５ｇ；定量）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１８】
ｃ）４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン
【化１４８】
2007519640.tif 000150
４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデンは、実施例３７と同様にして、４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール（３．７５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から製造して、ベージュ色液体の生成物（２．３６ｇ、７０％収率）を得た。
【０２１９】
ｄ）２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１４９】
2007519640.tif 000151
２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチルは、実施例４０ｃと同様にして、４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン（１．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から添加速度が０．４ｍＬ／時間で製造して、黄褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）による精製により、無色油状物のシス−およびトランス−エステルのジアステレオマーエステル混合物（ＮＭＲによれば、シス／トランスの比率は、８４：１６である）（０．６１ｇ）を得た。収率３０％。
【０２２０】
ｅ）アンチ−＋／− シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１５０】
2007519640.tif 000152
アンチ−＋／− シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸は、上記と同様にして、２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、最初に２０ｍｏｌ％ ＮａＯＨ、次いで加熱しながら、過剰量のＮａＯＨを用いて逐次的に加水分解することによって製造して、白色結晶の生成物（３８０ｍｇ）を得た。収率７０％（出発シス異性体について算出すると、ほぼ定量的である）。
【０２２１】
実施例４５
ａ）５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化１５１】
2007519640.tif 000153
５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンは、実施例４４ａに記載する方法に従って、４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンと一緒に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。純粋な生成物（０．７７ｇ）を得た。収率８％。
【０２２２】
ｂ）５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化１５２】
2007519640.tif 000154
５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールは、実施例４０ａと同様にして、５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から製造して粗生成物（定量）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２３】
ｃ）５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化１５３】
2007519640.tif 000155
５,８−ジヒドロ−１,２−ジヒドロナフタレンは、実施例４０ｂと同様にして、５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから製造して、褐色がかった液体の粗生成物（５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンからの９０％収率）（０．６７ｇ）を得た。更なる量の生成物はまた、還元、続いて脱水によって、５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンおよび４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンの混合物から得た。対応するインデンおよびナフタレンの混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を使用）によって容易に分離する。
【０２２４】
ｄ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化１５４】
2007519640.tif 000156
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチルは、実施例４０ｃと同様にして、５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から添加速度が０．４ｍＬ／時間で製造して、黄褐色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）を使用）による精製により、無色油状物のシス−およびトランス−エステルの混合物（ＧＣによれば、シス／トランスの比率は３３：６７である）（０．４５ｇ）を得た。４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸。
【０２２５】
ｅ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸
【化１５５】
2007519640.tif 000157
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸は、実施例４３ｅと同様にして、４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ[ａ]ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、第１に過剰量のＮａＯＨを室温で用いて、次いで過剰量のＮａＯＨを加熱しながら用いて（６０℃、１．５時間）逐次的に加水分解することによって製造して、白結晶の生成物（ＨＰＬＣによれば、シス／トランスの比率は７８：２２である）（８０ｍｇ）を得た。
【０２２６】
実施例４６
ａ）６−ブロモインデン
【化１５６】
2007519640.tif 000158
本化合物は、実施例４０ａおよび４０ｂと同様にして、５−ブロモ−１−インダノン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）から製造して６−ブロモインデン（２．４ｇ、６５％）を得た。
【０２２７】
ｂ）(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１５７】
2007519640.tif 000159
本化合物は、実施例４０ｃと同様にして、６−ブロモインデン（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から製造した。シリカゲル精製（ヘキサンを用いて開始し、続いて２％ジエチルエーテルを有するヘキサン、最後に５％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用いる）により、シス−エステル（６７０ｍｇ、２４％）を得た。
【０２２８】
ｃ）(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１５８】
2007519640.tif 000160
本酸は、実施例４０ｄと同様にして、実施例７５ｂ由来の化合物（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を出発として製造して、(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（２３２ｍｇ、７９％）を得た。
【０２２９】
実施例４７
ａ）(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１５９】
2007519640.tif 000161
本化合物は、実施例４２ｄと同様にして、(±)−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から製造して、シリカゲル精製（溶出液として、１０％酢酸エチルを有するヘキサンを使用）後に、(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル（７３ｍｇ、４６％）を得た。
【０２３０】
ｂ）(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１６０】
2007519640.tif 000162
本酸は、実施例４０ｄと同様にして、実施例４７ａ由来の化合物（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発として、(±)−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（５９ｍｇ、９５％）を得た。
【０２３１】
実施例４８
ａ）４,７−ジフルオロ−１−インダノン
【化１６１】
2007519640.tif 000163
２,５−ジフルオロ桂皮酸（５．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして触媒量の１０％Ｐｄ−炭素を加えた。該反応混合物を、通常の圧で３時間かけて水素添加した。セライトを用いてろ過し、そして該溶媒を蒸発することにより、粗３−(２,５−ジフルオロフェニル)−プロピオン酸を得た。本酸をトルエン（７５ｍＬ）中に溶解し、そして塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を＋１１０℃で約２時間加熱した。該溶媒を蒸発させることにより、粗３−(２,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニルクロリドを得て、このものを二硫化炭素（２５ｍＬ）中に溶解し、そして二硫化炭素（１００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４ｇ）懸濁液に滴下した。該反応混合物を２時間還流し、そしてワークアップおよび再結晶（エタノールから）の後に、４,７−ジフルオロ−１−インダノン（９７５ｍｇ、２２％）を得た。
【０２３２】
ｂ）４,７−ジフルオロインデン
【化１６２】
2007519640.tif 000164
本化合物は、実施例４０ａおよび４０ｂと同様にして、４,７−ジフルオロ−１−インダノン（９７５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）から製造して、４,７−ジフルオロインデン（４７５ｍｇ、５４％）を得た。
【０２３３】
ｃ）(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸エチル
【化１６３】
2007519640.tif 000165
本化合物は、実施例４０ｃと同様にして、４,７−ジフルオロインデン（４７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から製造した。シリカゲル精製（ヘキサンを用いて開始し、続いて２％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用い、最後に５％ジエチルエーテルを有するヘキサンを用いる）により、トランス−エステル（２２％）が混入したシス−エステル（２０５ｍｇ）を得た。
【０２３４】
ｄ）(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸
【化１６４】
2007519640.tif 000166
本酸は、実施例４０ｄと同様にして、実施例７７ｃ由来のシス−エステル（２０５ｍｇ）を出発として、対応するトランス−酸の最少画分を含有する(±)−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ[ａ]インデン−１−カルボン酸（１２０ｍｇ）を得た。
【０２３５】
実施例４９
４−[[６−[[[[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾピラン−１−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−３−ピリジニル]オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド
ａ）Ｎ−(４−モルホリニル)−４−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド
【化１６５】
2007519640.tif 000167
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ安息香酸（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、４−アミノモルホリン（０．２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１６ｍＬ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてジクロロメタン中で希釈した。該有機相を２回水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を用いて精製し、そしてＮ−(４−モルホリニル)−４−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド（０．６１５ｇ、収率９０％）を、ＮＭＲ分光法によって同定した。
1H-NMR (CD3OD): 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 2.91 (m, 4H)。
【０２３６】
１ｂ）４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド
【化１６６】
2007519640.tif 000168
４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド（０．２８８ｇ、６６％）は、Ｎ−(４−モルホリニル)−４−(フェニルメトキシ)−ベンズアミド（０．６１５ｇ）から、実施例１１ｂと同様に製造した。
1H-NMR (CD3OD): 7.67 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.8 (m, 4H)。
【０２３７】
１ｃ）Ｎ−(４−モルホリニル)−４−[(６−ニトロ−３−ピリジニル)オキシ]−ベンズアミド
【化１６７】
2007519640.tif 000169
ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物（０．３２８ｇ）は、４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド（０．２８８ｇ）から、実施例１１ｃと同様に製造した。
【０２３８】
１ｄ）４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド
【化１６８】
2007519640.tif 000170
４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド（０．２３４ｇ、５７％）は、ニトロピリジンおよびブロモピリジンの混合物（０．３２８ｇ）から、実施例１１ｄと同様に製造した。
1H-NMR (CD3OD): 7.77 (d, J = 8.2, 2H), 7.73 (d, J = 2.73Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 2.89 (m, 4H)。
【０２３９】
１ｅ）４−[[６−[[[[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾピラン−１−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−３−ピリジニル]オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド
【化１６９】
2007519640.tif 000171
４−[[６−[[[[(１Ｓ,１ａＳ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ][１]ベンゾピラン−１−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−３−ピリジニル]オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド（０．０１５ｇ、２１％）は、４−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−Ｎ−(４−モルホリニル)−ベンズアミド（０．０４１ｇ）から、実施例１１と同様に製造した。
1H-NMR (CD3OD): 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.73Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.7, 2.73 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.6 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H)。（ＬＣ−ＭＳ、ＡＰＩ−ＥＳ＋：５３８．２；計算値 ５３７．５）。
【０２４０】
実施例５０
１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−[５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イル]−ウレア
ａ）４−メタンスルフィニル−フェノール：
【化１７０】
2007519640.tif 000172
Ｈ２ＷＯ４（０．０２９ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で撹拌した。５０％ ＮａＯＨ（０．０４０ｍＬ）を第１に加え（ｐＨ＞１２）、そして次いでＡｃＯＨ（０．０４０ｍＬ）をｐＨ ５に達するまで加えた。４−メチルスルファニル−フェノール（４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を６５℃まで加熱した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の３０％のＨ２Ｏ２を、１０分間かけて数回に分けて加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０％ ＮａＨＣＯ３を加えて、該反応をクエンチした。塩化メチレンを加え、そして該化合物をブラインを用いて洗浄し、そしてクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンを使用）によって精製して、４−メタンスルフィニル−フェノール（１）（１．９ｇ）（４２％）、および４−メタンスルホニル−フェノール（２）（１．５ｇ）（３０％）を得た。
【０２４１】
ｂ）５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−２−ニトロピリジン：
【化１７１】
2007519640.tif 000173
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−メタンスルフィニル−フェノール（１．５２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で終夜撹拌した。該懸濁液をろ過し、蒸発し、そしてトルエンと一緒に共蒸発した。該化合物は、クロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＨ／塩化メチレンを使用）によって精製して、５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−２−ニトロピリジン（１．５ｇ、５６％）を得た。
【０２４２】
ｃ）５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イルアミン：
【化１７２】
2007519640.tif 000174
５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−２−ニトロピリジン（１．２７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４００ｍｇ）を加え、そして該ニトロ基を、常圧で３時間水素添加することによってアミンに還元した。該触媒をろ過して除き、そして該ろ液を蒸発させて、５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イルアミン（０．６ｇ）を得た。
【０２４３】
ｄ）１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−[５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イル]−ウレア：
【化１７３】
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５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イルアミン（０．０４９ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中に溶解した。(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＳ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−カルボン酸（これは、WO 02/705163中に示す通り製造する）（０．０４１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．０４ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１１０℃まで加熱し、そして同じ温度で終夜撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレン、および５％ クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間での抽出によってワークアップした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５％ ＭｅＯＨ／クロロホルムを使用）により、１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−[５−(４−メタンスルフィニル−フェノキシ)−ピリジン−２−イル]−ウレア（２５ｍｇ、３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.30 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.60 (d tr, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (tr, 1H), 1.99 (m, 1H)。
【０２４４】
生物学的な結果
酵素レベルでのおよび細胞培養物中での被験化合物のアッセイに関する広範囲な指針（これは、突然変異体ＨＩＶ菌株および突然変異体ＲＴの単離および／または選択を含む）は、Division of AIDS, NIAID USA 1997に従うDAIDS Virology Manual for HIV Laboratoriesにおいて知られる。様々な薬物逃避突然変異体についての原理を含めた抵抗性の研究が、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（これは、1999年8月31日に改訂されている）に記載されている。
【０２４５】
本発明の化合物を、例えばＭＴ−４細胞中でのＸＴＴを用いた多数回測定（WeislowらによるJ. Nat. Cancer Inst. 1989, 81巻, 8号, 577以下を参照）（タンパク質との結合の寄与を示すための、４０〜５０％ヒト血清の存在下での測定を含むことが好ましい）を用いて、ＨＩＶ活性についてアッセイする。要するに、該ＸＴＴアッセイは、ＲＰＭＩ １６４０培地中で増殖されたヒトＴセルラインＭＴ４細胞を使用する。該培地は、１０％胎児ウシ血清（または適宜、４０〜５０％ヒト血清）、ペニシリン、およびストレプトマイシンで補足し、９６ウェルマイクロプレート（２×１０４細胞／ウェル）に播種し、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ（野生型）または突然変異ウイルス（例えば、ＲＴ Ｉｌｅ １００、Ｃｙｓ １８１、またはＡｓｎ １０３突然変異を有するウイルス）のウェル当たり、１０〜２０ ＴＣＩＤ５０を用いて感染する。連続的に希釈した被験化合物をそれぞれのウェルに加え、該培養物をＣＯ２が豊富な雰囲気下、３７℃でインキュベートし、そして細胞の生存度をＸＴＴ生体色素を用いて５または６日目に測定する。結果は典型的に、ＥＤ５０μＭとして示す。
【０２４６】
化合物は、野生型ウイルスおよび突然変異体ＨＩＶウイルスに対して、特に薬物逃避突然変異(Drug escape mutation)を含むウイルスに対して強力であることが好ましい。薬物逃避突然変異は、先行技術の抗ウイルス薬の選択的な強制(pressure)に起因して患者に生じ、そして該抗ウイルス薬に対する抵抗性の増大を与えるものである。上記で引用するデータ分析プランは、現在の市場における抗ウイルス薬クラスの各々についての関連する薬物逃避突然変異体を示す。薬物逃避クローンは、ある抗ウイルス療法が失敗したＨＩＶ患者から容易に単離される。あるいは、公知の遺伝的背景に基づくＲＴ突然変異体の製造が、WO 97/27319、WO 99/61658、およびWO 0/73511に示されており、これらはまた感受性プロファイリングにおけるそれら突然変異体の使用をも示している。
【０２４７】
Ｋ１０３Ｎは、ＮＮＲＴＩ療法の内容における特に関連する薬物逃避突然変異体であり、そして本発明の化合物はこの変異体に対して、低いＥＤ５０を有することが好ましく、そして特にヒトの血清の存在を模倣するアッセイ中での、二重突然変異体Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３がより好ましい。
【０２４８】
便利な逆転写酵素アッセイは、Ungeらによる, Eur. J. Biochem. 269, 1670-1677 (2002)中に記載される通り広範囲に製造される、重要な薬物逃避突然変異を有する逆転写酵素を使用する。
【０２４９】
例えば、Ｋ１０３Ｎ突然変異体は、この方法論およびプライマー：
【化１７４】
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を用いて製造する。
該Ｌ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎ突然変異体は、Ｋ１０３Ｎ酵素中でのＬ１００の突然変異によって製造する。
【化１７５】
2007519640.tif 000177
【０２５０】
突然変異は、ｐＥＴ１１ｄ発現ベクター中にクローニングされたＨＩＶＲＴ ＤＨ１０クローン ｃＤＮＡ中で行なう。該突然変異は、酵素Ｐｆｕの助けで、突然変異ＤＮＡの増幅によって得る。次いで、クローニングを大腸菌ＴＯＰ１０細胞中で行ない、そして、ＩＰＴＧを用いる誘発後に、突然変異酵素の発現を大腸菌ＢＬ２１(ＤＥ３)細胞中で行なった。
【０２５１】
該ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイは、受容体分子ストレプトアビジンでコーティングされたフルオミクロスフェア(fluomicrospheres)（Flashplates, PerkinElmer Life Science）（これは、反応溶液中の放射標識リガンドと結合することができる）に頼るＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）システムを使用した。該アッセイにおいて、ビオチン化プライマー：
【化１７６】
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は、ＲＮａｓｅなしの環境中で、
【化１７７】
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の配列を示すＤＮＡ不均一鋳型（ＧＥＮＳＥによって製造）を用いて、プレアニーリングした。ＨＩＶ−１逆転写酵素（例えば、Ｌ１００１＋Ｋ１０３Ｎ）触媒のＲＮＡ依存性ＤＮＡ活性は、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ＝８．０、８０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ジチオスレイトール、５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および０．０５％ Nonidet P40（トリチウム標識ｄＧＴＰ（アマーシャム製(Amersham)、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および１１μＭ ｄＮＴＰ（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、およびｄＴＴＰ）の取り込みは、室温で追跡した）の存在下で測定した。ｄＧＴＰ濃度は、Ｋｍ値が０．２５μＭで使用し、１０ｎＭのＲＮＡ鋳型を使用し、そして、突然変異体ＲＴ（例えば、Ｌ１００１Ｉ＋Ｋ１０３Ｎ）は、１００μＬの反応容量中の１８０ｎｇ／ｍＬで、１２０分の反応時間で使用した。
【０２５２】
本発明の化合物は、以下に概説する通り、インビトロアッセイ中での問題のＬ１００１、Ｋ１０３Ｎに対するＨＩＶ活性についてアッセイした。参考として、最も近い先行技術の化合物である、シス−１−(４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル)−３−(５−フェノキシ−ピリジン−２−イル)−ウレア（上記のWO 02/070516の実施例２０）を、同じシステムにおいてアッセイした。
【表１】
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【０２５３】
従って、本発明によれば、右手上での置換基の付加が、問題の二重逃避突然変異体Ｌ１００ＩおよびＫ１０３Ｎに対する活性を改善することは、容易に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月8日(2006.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
2007519640.tif 000184
2007519640.tif 000185
2007519640.tif 000186
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