(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法が提供される【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007529514.tif 000056
式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキルまたはアリールカルボキサミドＣ１−４アルキル基；Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ基（ここでＲ３およびＲ４の各々は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択されるか、またはＲ３Ｒ４はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１ないし４の整数である）；およびＡｒ３−Ｚ基（ここでＡｒ３は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環を表し、Ｚは結合手、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表す）からなる群より選択され；
Ｒ２は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
ｑは１または２であり；
Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）：
【化２】
2007529514.tif 000057
（式中：
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環であり；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である）からなる群より選択される）
で示される基である；ただし、Ａが式（ａ）の基である場合、Ａｒ中、カルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
ｒおよびｓは、ｒ＋ｓの合計が１ないし４の整数に等しくなるように、独立して、０ないし３の整数からなる群より選択され；および
Ｖは結合手、ＯおよびＳからなる群より選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
トランス−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（３−メチルスルホニル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（２−インドリル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（３−ピリジル）フェニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−６−メトキシ−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−６−メトキシ−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（３,４−ジヒドロ−３−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）カルボキサミド）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ−４−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（４−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２,５−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,４−ジフルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,５−ジフルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロパノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｚ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ピリジル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（１−（４−フルオロ）ナフチル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−ベンゾジオキサニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−フルオロ）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（１−メチル）ベンズイミダゾリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（７−ベンゾフラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（２−ベンゾフラニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−（２−メチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ベンズイミダゾリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,３−メチレンジオキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（１−（２−オキソ）ピロリジニル））フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−インドリルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−（３−ブロモ）チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ピリジル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ピリミジニル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−キノリニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ピリミジニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２,４−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−アミノ）ベンゾチアゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−メチル）ベンゾチアゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−メチルアミノカルボニル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２−アミノ）ベンズオキサゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（１−ピラゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−チオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−（５−メチル）−１,３,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−アセチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）ベンズイミダゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（２−アセチル）フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−アミノ）ベンズオキサゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−チエニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセトアミド−２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２,４−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（７−（３,４−ジヒドロ−３−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−インドリル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−チエニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（４−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−（５−メチル）オキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−ピリミジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−ピリミジニル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（２−（５−メチル）オキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（２−ナフチルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（７−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−エチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（１−ナフチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（７−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−キノキサリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（３,４−ジヒドロ−２−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ−５−アセトアミド）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（２−（４−メチル）オキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−ピリミジニル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（２−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリミジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療用医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物におけるアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するところのムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与が口または鼻を介する吸入によるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
投与がリザバー乾燥粉末吸入器、複数回投与用乾燥粉末吸入器または計量吸入器から選択される薬物分配器によるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に付き、１２時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用の持続時間を有するところの、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なチアゾールアニリン化合物、医薬組成物、その製法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を与える。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と称される、ｍＡＣｈＲの５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の組織に広く分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を介在しうる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋では、Ｍ３ｍＡＣｈＲは収縮応答を介在する（１９８９年、The Muscarinic Receptors. The Humana Press、Inc.、Clifton、NJ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全が種々の病態生理学的状態にて注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症性症状が、肺平滑筋を供給し、迷走神経刺激の後のアセチルコリン放出の増加を惹起する、副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらす。このｍＡＣｈＲの機能不全はＭ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症はＭ３ｍＡＣｈＲ介在の過剰運動性をもたらす（Oprins,J. C. J.、HP. MeijerおよびJ. A. Groot. ２０００、Tumor Necrosis Ｆactor−{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Ｌine HT29cl.19A. Ann NY Acad Sci ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ−選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−介在疾患における治療薬として有用である。
【０００４】
種々の病態の治療に抗ムスカリン性受容体治療薬を使用することを支持する多数の証拠があるにも拘わらず、臨床において相対的にはほとんど抗ムスカリン性化合物は使用されていない。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起する能力を有する新規な化合物に対する要求がなおも存在する。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁などの、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の亢進に付随する症状が、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合するところの疾患）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明にて有用な式（Ｉ）の化合物およびその塩は、構造式：
【化１】
2007529514.tif 000002
式（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒ１は水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキルまたはアリールカルボキサミドＣ１−４アルキル基；Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ基（ここでＲ３およびＲ４の各々は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択されるか、またはＲ３Ｒ４はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１ないし４の整数である）；およびＡｒ３−Ｚ基（ここでＡｒ３は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環を表し、Ｚは結合手、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表す）からなる群より選択され；
Ｒ２は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
ｑは１または２であり；
【０００８】
Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）：
【化２】
2007529514.tif 000003
【０００９】
（式中：
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環、および置換されていてもよい二環式環系からなる群より選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換されていてもよいフェニル環および置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環式環からなる群より選択され；および
Ｙは結合手、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０または１であるように、各々、０または１である）からなる群より選択される）
で示される基である；ただし、Ａが式（ａ）の基である場合、Ａｒ中、カルボキサミド部分に対してオルト位にあるいずれの置換基も必然的に水素またはメトキシ基であり；
ｒおよびｓは、ｒ＋ｓの合計が１ないし４の整数に等しくなるように、独立して、０ないし３の整数であり；および
Ｖは結合手、ＯまたはＳを表す］
で示される。
【００１０】
上記した式（Ｉ）の化合物中のアルキル基または部分は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。使用可能なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等のその分岐状の異性体を包含する。
Ｒ１がアリールＣ１−４アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイル基である場合、アリール部分は所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５または６−員の複素環式環より選択されうる。Ｒ１基中のアリール部分は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物中にあるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
ｑが２である場合、置換基Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよい。
所望により置換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３の基について定義されるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有しうる。該環が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択されることが好ましく、残りのヘテロ原子はＮであることが好ましい。５および６−員の複素環基の例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００１２】
Ａｒについての二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族の環系の例として、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンズオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが挙げられる。
【００１３】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々、独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ−またはＲ７ＣＯＮ（Ｒ８）−基（ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基であるか、またはＲ７Ｒ８は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１個またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００１４】
あるいはまた、ＡｒおよびＡｒ２は、上記したように、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基により置換されてもよい１個またはそれ以上の５−または６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよく、ここでＲ７およびＲ８は上記と同意義である。
環中にて相互にオルト位にあるＡｒおよびＡｒ２の置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよい。
【００１５】
医薬として用いる場合の式（Ｉ）の塩は生理学上許容されなければならないということが理解されよう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて使用され、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のある物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明はその範囲内に可能なすべての化学量論的または非化学量論的形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物はシクロヘキシル環での配置に関してシス−およびトランス−異性体の形態にて存在しうる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物はまたその二重結合の回りの幾何異性体として存在してもよい。本発明は、その範囲内に、かかる混合物を含め、すべての異性体を包含する。本発明の化合物はシクロヘキシル環に関してトランス配置にあることが好ましい。Ａが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物の場合、二重結合のトランス配置が好ましい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はハロゲン原子、メチル、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基であることが好ましい。また、Ｒ１はＡｒ３Ｚ基（ここで、Ｚは結合手であり、Ａｒ３は所望によりメチル基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＮおよび１個のＯ原子を含有する、５−または６−員環のヘテロサイクルである）であることが好ましい。ｑは１であることが好ましい。Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
【００１８】
Ａ基が式（ａ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、インドリル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジル、シンノリニル、キノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジルが挙げられる。
Ａ基が式（ｂ）の基である場合、Ａｒ１の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられ、Ｙは結合手であることが好ましく、Ａｒ２の好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
Ａ基が式（ｃ）の基である場合、Ａｒの好ましい例として、所望により置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００１９】
Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２環は、各々独立して、水素またはハロゲン原子、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されてもよい。
式（Ｉ）の化合物に含まれる置換されている複素芳香族環系のある物は１種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在してもよい。本発明はその範囲内に混合物を含めかかるすべての互変異性体の形態を包含する。
【００２０】
本発明の個々の化合物は、以下に具体的に例示かつ列挙した化合物：
トランス−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（３−メチルスルホニル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（２−インドリル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（３−ピリジル）フェニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−６−メトキシ−３−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２１】
トランス−６−メトキシ−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（３,４−ジヒドロ−３−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）カルボキサミド）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ−４−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２２】
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（４−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２,５−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,４−ジフルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,５−ジフルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロパノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２３】
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｚ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ピリジル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（１−（４−フルオロ）ナフチル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−ベンゾジオキサニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−フルオロ）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（１−メチル）ベンズイミダゾリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２４】
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（７−ベンゾフラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（２−ベンゾフラニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−（２−メチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ベンズイミダゾリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２,３−メチレンジオキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（１−（２−オキソ）ピロリジニル））フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−インドリルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２５】
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−（３−ブロモ）チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ピリジル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ピリミジニル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−チオフェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−キノリニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２６】
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−ピリミジニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２,４−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−アミノ）ベンゾチアゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−メチル）ベンゾチアゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−メチルアミノカルボニル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２−アミノ）ベンズオキサゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（１−ピラゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−チオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−（５−メチル）−１,３,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２７】
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−アセチル）インドリル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）ベンズイミダゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（２−アセチル）フラニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２−アミノ）ベンズオキサゾリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−チエニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２８】
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセトアミド−２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセチル）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２,４−ジフルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（７−（３,４−ジヒドロ−３−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００２９】
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−インドリル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−ベンゾチオフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−チエニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（２−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００３０】
トランス−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（４−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−（５−メチル）オキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（５−ピリミジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−ピリミジニル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（３−（５−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（２−（５−メチル）オキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
を包含する。
【００３１】
好ましい化合物は：
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（２−ナフチルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（８−（１,４−ジヒドロ−４−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（２−ナフチル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−メトキシ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（７−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００３２】
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−エチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（１−ナフチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（２,３−ジヒドロ−２−オキソ）インドリル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（７−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−キノキサリニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（３,４−ジヒドロ−２−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ−５−アセトアミド）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００３３】
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（２−（４−メチル）オキサゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（５−ピリミジニル）−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（２−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（３−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−シアノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
を包含する。
【００３４】
最も好ましい化合物は：
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−クロロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（２−ピリミジル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−（Ｅ）−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
【００３５】
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ−２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【００３６】
これらの化合物はその遊離塩基またはその生理学上許容される塩、特に一塩酸塩または一メシラート塩の形態であってもよい。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007529514.tif 000004
式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ａ−ＣＯＸ
式（ＩＩＩ）
［式中、Ａは上記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残基である］
で示される化合物と反応させるか；
【００３７】
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＩＩ）の化合物を、Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩあるいはＡ−ＯＳＯ２ＣＦ３の化合物と、一酸化炭素およびトリス−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ブロミドなどの触媒の存在下で反応させるか；
【００３８】
（ｃ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚで、Ｚが結合手であるところの、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＩＶ）：
【化４】
2007529514.tif 000005
式（ＩＶ）
［式中、Ｒ２およびＡは上記と同意義であり、１個のＲ１ａは基Ｗを表し、ここでＷはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷはボロン誘導体、例えばボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２またはトリアルキルスズ、例えばＳｎＢｕ３、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムなどの金属官能基から選択されるＭ基であり、ｑが２である場合、他のＲ１ａはＲ１である］
で示される化合物を、Ａｒ３−Ｗ１の化合物（ここで、ＷがＭ基である場合、Ｗ１はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１はＭ基である）と反応させるか；
【００３９】
（ｄ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであり、ＺがＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（Ｖ）：
【化５】
2007529514.tif 000006
式（Ｖ）
［式中、Ｒ２およびＡは上記と同意義であり、１個のＲ１ｂはＺＨ基を表し、ｑが２である場合、他のＲ１ｂはＲ１を表す］
で示される化合物を、Ａｒ３基の導入に供する試薬と反応させるか；
【００４０】
（ｅ）Ｙが結合手であるところの、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩ）：
【化６】
2007529514.tif 000007
式（ＶＩ）
［Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ｗおよびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を、Ａｒ２−Ｗ１の化合物（ここで、ＷがＭ基である場合、Ｗ１はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１はＭ基である）と反応させるか；
【００４１】
（ｆ）式（Ｉ）のある化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に相互変換し、例えば、（ｉ）Ｒ２が水素であるところの式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、（ｉｉ）一のＲ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換し、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えばアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換するか；（ｉｖ）ＹがＳであるところの化合物を、ＹがＳＯ２であるところの化合物に変換するか、あるいは（ｖ）ＹをＣＯからＣＨ２に変換するか；
【００４２】
（ｇ）式（Ｉ）の化合物のシス−およびトランス−異性体を慣用方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、所望によりその後、式（Ｉ）の塩を形成させる
ことを含む、方法を提供する。
【００４３】
方法（ａ）はアミド結合を形成させるための慣用手段を用いて行うことができる。Ｘが活性化エステルの残基である場合、これは、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミドで形成され得る。該反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われうる。
【００４４】
方法（ｃ）による式（ＩＶ）の化合物とＡｒ３Ｗ１の反応または方法（ｅ）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ２−Ｗ１の反応は、遷移金属、例えばビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドまたはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で行われてもよい。ＭがＢ（ＯＨ）２などのボロン酸官能基である場合、該反応は塩基性条件下、例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で水性炭酸ナトリウムを用いて実施されてもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応はキシレンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中で所望によりＬｉＣｌの存在下で行われてもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行われてもよい。置換基Ｗは、好ましくは、臭素などのハロゲン原子、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であり；Ｗ１は、好ましくは、トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）２などのＭ基である。
【００４５】
方法（ｄ）にて、Ａｒ３基を導入するのに供する試薬は、好ましくは、式：Ａｒ３−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で示される化合物である。該反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行われてもよい。
方法（ｆ）による相互変換反応は当該分野にて周知の方法を用いて行われてもよい。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2007529514.tif 000008
式（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１およびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を対応するケトンに変換し、つづいて還元的アミノ化に付すことで調製されてもよい。この操作は、（ｉ）水性酸の存在下でケタールをケトンに変換し；つづいて（ｉｉ）該ケトンをＲ２ＮＨ２または酢酸アンモニウムと還元剤の存在下で還元的アミノ化に付す、当該分野にて周知の方法により行われうる。利用され得る適当な還元剤は、酸性条件下のホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、あるいは接触水素化還元剤を包含する。該反応は、メタノール、エタノールまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われるのが都合がよい。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物それ自体は、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007529514.tif 000009
式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびｑは上記と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化９】
2007529514.tif 000010
式（ＩＸ）
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させることで調製されうる。利用され得る適当な還元剤は、酸性条件下のホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、あるいは接触水素化還元剤を包含する。該反応はエタノールまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われるのが都合がよい。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物の個々のシス−およびトランス−異性体は、シス−またはトランス−４−アミノ−シクロヘキサン酢酸（T.P. Johnsonら、J. Med. Chem.、１９９７、（２０）、２７９−２９０）から出発し、つづいて官能基を当該分野にて周知の方法を用いて相互変換および／または保護して、式（Ｘ）：
【化１０】
2007529514.tif 000011
式（Ｘ）
［式中、Ｒ２は上記と同意義であり、Ｐは保護基、例えば、トリフルオロアセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］
で示される化合物の個々のシス−またはトランス−異性体を得ることで調製されてもよい。その後、式（Ｘ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と上記した還元剤の存在下で反応させ、つづいて標準的方法を用いて脱保護し、Ｒ２が上記したとおりの式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体を得る。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または標準的操作に従って調製され得る。
式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、上記した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）と類似する方法により調製され得る。Ａｒ２Ｗ１、Ａｒ３Ｗ１およびＡｒ３Ｈａｌの化合物は市販されているか、あるいは標準的方法により調製されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物（例えば、Ｒ１がハロゲン、メトキシ、アセチル、シアノ、カルボン酸またはカルボキシアミド基である化合物）は文献に記載されているか、あるいは公知方法より調製され得る。式（ＩＸ）の化合物も同様に文献に記載されている。
【００５０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ１がシアノまたはアセチル基である化合物）の、式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ１がＡｒ３Ｚ基であり、Ａｒがオキサジアゾールまたはイソキサゾールであり、Ｚが結合手である化合物）への変換は、（ｉ）標準的方法を用いて式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１およびｑは上記と同意義である化合物）に変換し；（ｉｉ）Ｒ１を公知方法を用いてシアノからオキサジアゾリルに変換するか、あるいは公知方法を用いてアセチルからイソキサゾリルに変換し；（ｉｉｉ）式（ＸＩ）：
【化１１】
2007529514.tif 000012
式（ＸＩ）
の化合物を標準的方法を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物に脱保護することによりなされうる。
【００５１】
次に、実施例を用いて本発明を説明するが、これに限定されるものではない：
記載例１
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
エタノール（１５０ｍｌ）に溶かした１,２−フェニレンジアセトニトリル（７.５ｇ、４８ミリモル）を、予めエタノール（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した、ラネーニッケル（２ｇ）に加えた。ついで、該混合物を振盪させながら５０ｐｓｉ圧、５０℃で２４時間水素添加した。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、キーゼルガー床を介して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）を通して洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて褐色油を得、それをＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％メタノールで溶出する、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を褐色油として得た（２.４５ｇ、３５％）。
マススペクトル（ＡＰＩ＋）測定値：１４８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１３Ｎとして、計算値：１４７。
【００５２】
記載例２
トランス−３−（２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４.３ｇ、２０.４ミリモル）を２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２.０ｇ、１３.６ミリモル）およびトランス−２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアルデヒドの１,２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中混合物に添加し、その混合物を室温で０.５時間攪拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｌ）で、つづいてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空下で蒸発させてオフホワイト固体を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物をオフホワイト固体（３.１３ｇ、６２％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３７３。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２としての計算値  ３７２。
【００５３】
以下の化合物を記載例２と同様の方法にて調製した。
（ａ）トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４０３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ３として、計算値  ４０２。
【００５４】
ｂ）トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３９８（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として、計算値  ３９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９７−１.１３（４Ｈ，ｍ）、１.２２（１Ｈ，ｍ）、１.３６−１.４７（１１Ｈ，ｍ）、１.７１−１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.０４（２Ｈ，ｍ）、２.４８（２Ｈ，ｍ）、２.６１（４Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｍ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。  
【００５５】
記載例３
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３.１ｇ、８.３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中混合物を室温で１時間、ついで４０℃で１時間攪拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を褐色油（２.１４ｇ、９５％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ２７３（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２として、計算値  ２７２。
【００５６】
以下の化合物を記載例３と同様の方法にて調製した。
（ａ）トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３０３（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏとして、計算値  ３０２。
【００５７】
ｂ）トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ２９８（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３として、計算値  ２９７。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９２−１.１８（６Ｈ，ｍ）、１.２１（１Ｈ，ｍ）、１.４１（２Ｈ，ｍ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.４９（２Ｈ，ｍ）、２.６０（５Ｈ，ｍ）、２.９５（４Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【００５８】
記載例４
トランス−２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル
トランス−（４−アミノ）シクロヘキシル酢酸水素サルフェート（T.P. Johnstonら；J. Med Chem.、１９７７、２０（２）、２７９−２９０）（２７.０ｇ、１０６ミリモル）、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流温度で５時間攪拌した。得られた溶液を濾過し、該濾液を真空下で蒸発させて褐色油（３６ｇ）を得た。この物質、トリエチルアミン（３６ｍｌ；２６.１ｇ、２５９ミリモル）、ジクロロメタン（６００ｍｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２５.５ｇ、１１７ミリモル）の混合物を２０℃で１８時間攪拌した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）の間に分配し、合した抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて標記化合物を無色固体（２４.６ｇ、８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０８（４Ｈ，ｍ）、１.４３（９Ｈ，ｓ）、１.７６（３Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.６６（３Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５９】
記載例５
トランス−２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアルデヒド
アルゴン下、−７８℃のトランス−２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（４６.０ｇ、１７０ミリモル）の乾燥トルエン（９２０ｍｌ）中攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ；２８５ｍｌ；２８５ミリモル）の溶液を０.５時間にわたって滴下した。得られた溶液をさらに０.３時間攪拌し、メタノール（２８ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中混合液でクエンチし、ついで酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１.２Ｌ）に注いだ。得られた混合物をエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させてワックス状固体を得、それをシリカゲルを用い、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物（２１.７７ｇ、５３％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１２（４Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.７８（３Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、２Ｈｚ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、４.４０（１Ｈ，ｍ）、９.７５（１Ｈ，ｍ）。
【００６０】
記載例６
７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン・臭化水素酸塩
７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ）を４８％臭化水素酸（３５０ｍｌ）中１００℃で４時間攪拌させた。その混合物を２０℃に冷却し、ついで真空下にて蒸発乾固させ、標記化合物を（１４.５ｇ）を褐色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  １６４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯとして、計算値  １６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.８０−３.２５（８Ｈ，ｍ）、４.４２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.５０−６.７０（２Ｈ，ｍ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.８６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６１】
記載例７
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン・臭化水素酸塩（１４.５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（８ｇ）を、つづいてジ−tert−ブチルジカルボナート（１４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配させた。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下にて蒸発乾固させた。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１０％−３０％）で溶出して標記化合物（８ｇ）得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  １６４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３として、計算値  ２６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ，ｓ）、２.７５−２.８７（４Ｈ，ｍ）、３.４０−３.６０（４Ｈ，ｍ）、４.９５（１Ｈ，ｓ）、６.５０−６.６２（２Ｈ，ｍ）、６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６２】
記載例８
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（７ｇ）およびトリエチルアミン（５.４ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン中攪拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍｌ）をアルゴン下−２０℃にて滴下した。得られた混合物をゆっくりと２０℃まで１６時間にわたって加温し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させてアンバー色油を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１０％−３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（７ｇ）をアンバー色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３９６（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５Ｓとして、計算値  ３９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ，ｓ）、２.８５−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.５−３.６５（４Ｈ，ｍ）、７.００−７.０５（２Ｈ，ｍ）、７.１５−７.２７（１Ｈ，ｍ）。
【００６３】
記載例９
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４.７８ｇ、１２.１ミリモル）、シアン化亜鉛（１.４２ｇ、１５.６ミリモル）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１.４ｇ、１.２ミリモル、１０モル％）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、１００℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。その濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で、水（２ｘ５０ｍｌ）で、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色油を得、それを２０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.７６５ｇ、２３％）を褐色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  １７３（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として、計算値  ２７２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４７（９Ｈ，ｓ）、２.９３（４Ｈ，ｍ）、３.５６（４Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｍ）。
【００６４】
記載例１０
７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（７６５ｍｇ、２.８１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を４０℃で１時間攪拌した。該反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を炭酸カリウムを用いて塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で再び抽出した。合した塩基性有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を無色油として得た（２１２ｍｇ、４４％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  １７３（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２として、計算値  １７２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.９５（８Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）。
【００６５】
記載例１１
３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール
カリウムtert−ブトキシド（７.３３ｇ、６５.４ミリモル）を５分間にわたって氷冷し、メタノール中、アルゴン下で攪拌した。さらに５分経過後、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.９ｇ、７０.４３ミリモル）を一度に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。３−ブロモベンゾニトリル（７.９３ｇ、４３.６ミリモル）のメタノール（１２０ｍｌ）中溶液を一度に添加し、その混合物を還流温度で４時間加熱し、冷却濾過し、該濾液を真空下で蒸発させた。残渣を無水酢酸（６０ｍｌ）中にて３時間還流させ、室温に冷却し、氷水（３００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、０−１０％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンから再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得た（５.２ｇ、５０％）。
質量スペクトル：（ＡＰＩ＋）測定値：２３９（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ７７９ＢｒＮ２Ｏとして、計算値  ２３８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.６６（３Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｍ）、８.２３（１Ｈ，ｍ）。
【００６６】
記載例１２
３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸
３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール（２.６８ｇ、１１.３ミリモル）、トリブチルアミン（３.０５ｍｌ、１２.５ミリモル）およびトランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.１３ｇ、０.１６ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中混合物を３０ｐｓｉおよび１００℃で１８時間カルボニル化した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ３００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）、０.５Ｎ  塩酸（２００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて黄色油（２.４９ｇ）を得た。この油の２ｇのサンプルを水性メタノール（５：３、８０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（０.３６ｇ）を添加し、その混合物を室温で２０時間攪拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物を無色固体として得た（０.７８ｇ、４２％）。
質量スペクトル：（ＡＰＩ＋）測定値：２０５（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３として、計算値  ２０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.７０（３Ｈ，ｓ）、７.７１（１Ｈ，ｍ）、８.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７,１Ｈｚ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７、１Ｈｚ）、８.５４（１Ｈ，ｍ）、１３.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６７】
記載例１３
３−（１−ピラゾリル）−安息香酸
３−ヒドラジノ安息香酸（１.５２ｇ、０.０１ミリモル）およびマロンジアルデヒドビス（ジメチルアセタール）（２.３９ｍｌ；０.０１モル）のエタノール（１０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中混合物を還流温度で２時間加熱した。得られた溶液を冷却し、蒸発させて標記生成物（１.８ｇ；９６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６.６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および１.５Ｈｚ）、８.１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および１.５Ｈｚ）、８.４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  １８９（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２として、計算値  １８８。
【００６８】
記載例１４
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ナトリウムメトキシド（０.６ｇ、１１ミリモル）の無水メタノール（１２ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.７６ｇ、１１ミリモル）を、つづいて３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.５ｇ、５.５ミリモル）を添加した。該混合物を還流下で１６時間攪拌し、ついで室温にまで冷却させた。メタノールを真空下で蒸発させて、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配させた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で蒸発させて固体（１.８ｇ）を得、それを無水酢酸（１５ｍｌ）と混合し、１２０℃で２時間加熱した。過剰量の無水酢酸を真空下で蒸発させ、得られた油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）の間に分配した。有機層をさらなる炭酸水素塩の溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油を得た。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する重力シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物（３.２ｇ、７３％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ，ｓ）、２.６５（３Ｈ，ｓ）、２.９６（４Ｈ，ｍ）、３.５８（４Ｈ，ｍ）、７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｍ）。
【００６９】
記載例１５
７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.２ｇ、３.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中溶液を還流温度下で２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配させた。水層を炭酸ナトリウムで飽和させ、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（０.７４ｇ、８８％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ２３０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして、計算値  ２２９.
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.６５（３Ｈ，ｓ）、２.９０−３.００（８Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８５（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
記載例１６
７−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル）カルボキサミド
氷浴にて冷却した３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５.４４ｇ、２０ミリモル）の溶液に、水（１ｍｌ）中の炭酸カリウム（０.４ｇ）を加え、つづいて３０％ｗ／ｗ過酸化水素（２.４ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を５℃で５分間攪拌し、ついで氷浴を取り外した。さらに５分後、水（１００ｍｌ）を添加した。固体の沈殿物を濾過により集め、乾燥させて標記化合物（４.３５ｇ、７５％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ，ｓ）、２.９６（４Ｈ，ｍ）、３.５６（４Ｈ，ｍ）、５.６０−６.３０（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５０−７.８０（２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
記載例１７
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−（３−tert−ブトキシカルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル）カルボキサミド（４.２９ｇ、１４.８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６ｍｌ、４１ミリモル）の混合物をアルゴン下１２５℃で加熱した。蒸留コンデンサーを２時間用いて反応物よりメタノールを除去した。該反応混合物をさらに真空下で蒸発させて、高粘度の褐色油状残渣を得た。この残渣にジオキサン（１０ｍｌ）、５Ｍ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ、２０ミリモル）および７０％水性酢酸（２０ｍｌ）を順番通りに添加した。合した混合物を室温で１５分間、ついで９０℃で１時間攪拌した。該混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて油を得た。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する重力シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物（３.９ｇ、８０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ，ｓ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.９８（４Ｈ，ｍ）、３.６０（４Ｈ，ｍ）、７.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【００７２】
記載例１８
７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３.８ｇ、１１.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）中溶液を還流温度下で２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（２.４ｇ、９１％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）： 測定値  ２３０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして、計算値  ２２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８６（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、３.００（８Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【００７３】
記載例１９
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例２と同様の方法にて、７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより收率９６％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４５５（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３として、計算値  ４５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.１５−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.３８−１.４７（１１Ｈ，ｍ）、１.７３−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.９３−２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.４０−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.５６−２.７０（７Ｈ，ｍ）、２.９０−３.０５（４Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８５（２Ｈ，ｍ）。
【００７４】
記載例２０
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例２と同様の方法にて、７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより收率９４％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４５５（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３として、計算値   ４５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９５−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.４０−１.５０（１１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、２.４６−２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.９０−３.６０（４Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【００７５】
記載例２１
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例３と同様の方法にて、トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより收率１００％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３５５（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏとして、計算値  ３５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.４０（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.１２−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.４０−２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７０（８Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８５（２Ｈ，ｍ）。
【００７６】
記載例２２
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例３と同様の方法にて、トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより收率１００％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３５５（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏとして、計算値  ３５４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.３７−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.６４（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.７０−１.９５（４Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、２.４６−２.７０（７Ｈ，ｍ）、２.９０−３.１０（４Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【００７７】
記載例２３
３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
無水酢酸（６.３７ｇ、０.０６２モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、０℃のアルゴン下にて、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８.３５ｇ、０.０５７モル）およびトリエチルアミン（８.７ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。室温で１８時間攪拌した後、水（８０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。有機層を０.５Ｍ  塩酸（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で蒸発させ、標記化合物（１０.２４ｇ、９５％）を黄色油として得、それを放置して固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.１８（３Ｈ，ｓ）、２.８５−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.５５−３.６０（２Ｈ，ｍ）、３.７２−３.８０（２Ｈ ,ｍ）、７.１０−７.２０（４Ｈ，ｍ）。
マススペクトル  ＡＰ＋：測定値  １９０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯとして、計算値  １８９。
【００７８】
記載例２４
３−アセチル−７−クロロスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４.０ｇ、０.０２１モル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、−７０℃にて、クロロスルホン酸のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。室温に加温した後、該反応物を１８時間攪拌し、氷／水（２００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（２.７４ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：２.２１（３Ｈ，ｓ）、３.０−３.１０（４Ｈ，ｍ）、３.６０−３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.７４−３.８０（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.８０−７.８５（２Ｈ，ｍ）。
質量スペクトルＡＰ＋：測定値  ２８８＆２９０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１４ＮＳＯ２Ｃｌとして、計算値  ２８７＆２８９。
【００７９】
記載例２５
３−アセチル−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
亜硫酸ナトリウム（１.６０ｇ、１２. ６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.１４ｇ、１３.５６ミリモル）の水（２５ｍｌ）中攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−アセチル−７−クロロスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２.６ｇ、９.０４ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を７５℃で２時間加熱し、３０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２.８ｍｌ、４５.２０ミリモル）を添加した。５０℃で２４時間攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。ついで、水層を分離し、さらに酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空下にて除去し、標記化合物（１.７７ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２.２０（３Ｈ，ｓ）、２.９９−３.０５（４Ｈ，ｍ）、３.０６（３Ｈ，ｓ）、３.６１−３.６４（２Ｈ，ｍ）、３.７３−３.７７（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.７−７.７５（２Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル  ＡＰ＋：測定値  ２６８（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＳＯ３として、計算値  ２６７。
【００８０】
記載例２６
７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−アセチル−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.７５ｇ、６.５５ミリモル）の５Ｍ塩酸中溶液を還流温度で１８時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムでｐＨ＝１２の塩基性にし、溶媒を真空下で蒸発させた。ついで、固体残渣を酢酸エチル（５ｘ６０ｍｌ）で抽出し、合した有機液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。ついで溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（４５０ｍｇ、３２％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.８８（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.９５−３.１３（８Ｈ，ｍ）、３.０４（３Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.６５−７.７２（２Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル  ＡＰ＋：測定値  ２２６（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ２として、計算値  ２２５。
【００８１】
記載例２７
トランス−３−（２−（１−（４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.０ｇ、４.６７ミリモル）およびトランス−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルアセトアルデヒド（０.８ｇ、３.３４ミリモル）のジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で５分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.９５ｇ、４.４９ミリモル）を一度に添加した。室温で４８時間攪拌した後、該反応混合物を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。ついで溶媒を真空下にて除去して淡黄色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：メタノール；９：１）に付して精製し、標記化合物（１.３５ｇ、９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.９９−１.１４（４Ｈ，ｍ）、１.２３−１.２９（１Ｈ，ｍ）、１.４１−１.４６（２Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、１.７３−１.７９（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.０６（２Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.６２−２.６５（４Ｈ，ｍ）、２.９９−３.０２（４Ｈ，ｍ）、３.０５（３Ｈ，ｓ）、３.３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.２７−７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.６７−７.７４（２Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル：ＡＰ＋測定値：３５１（［Ｍ−ＢＯＣ］Ｈ＋）。２４Ｈ３８Ｎ２ＳＯ４として、計算値  ４５０。
【００８２】
記載例２８
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.３ｇ、２.８９ミリモル）のジクロロメタン（２４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。ついで、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、ついで４０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４の塩基性にした。ついで、該油状懸濁液を酢酸エチル（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（１.０１ｇ、１００％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１２（４Ｈ，ｍ）、１.１５−１.２２（１Ｈ，ｍ）、１.３５−１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.７２−１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.８２−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.６２（５Ｈ，ｍ）、２.９８−３.０２（４Ｈ，ｍ）、３.０４（３Ｈ，ｓ）、７.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）。
質量スペクトル：ＡＰ＋  ３５１（ＭＨ＋）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２ＳＯ２として、計算値  ３５０。
【００８３】
記載例２９
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−アセチル−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６.１８ｇ、２１.４ミリモル）およびジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（８ｍｌ）の混合物を１２５℃で攪拌した。メタノールの副生成物をディーン−スターク装置により除去した。８時間後、過剰量のジメチルアセトアミド−ジメチルアセタールを真空下で蒸発させて高粘度の油状残渣を得た。無水エタノール（２０ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２.５３ｇ、３６.４ミリモル）を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。エタノールを真空下で除去し、粗生成物の残渣を１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を無色油として得た（６.１ｇ、８７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ３５１（ＭＮａ＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として、計算値  ３２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ，ｓ）、２.３５（３Ｈ，ｓ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.５０−３.６５（４Ｈ，ｍ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５０−７.５３（２Ｈ，ｍ）。
【００８４】
記載例３０
７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５.１ｇ、１５.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中溶液を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相を炭酸カリウムで飽和させ、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を（３.１５ｇ、８８％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ２２９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして、計算値  ２２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.９０−３.１０（８Ｈ，ｍ）、６.３０（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４０−７.５５（２Ｈ，ｍ）。
【００８５】
記載例３１
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例２と同様の方法にて、７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより收率９２％にて調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４５４（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３として、計算値  ４５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.００−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.１５−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.５５−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｍ）、４.３０−４.４０（１Ｈ，ｍ）、６.３０（１Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４５−７.５５（２Ｈ，ｍ）。
【００８６】
記載例３２
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載例３と同様の方法にて、トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンより、收率９９％にて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.１５−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.３５−１.５０（４Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.４２−２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７２（５Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、６.３０（１Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４５−７.５５（２Ｈ，ｍ）。
【００８７】
記載例３３
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３.０ｇ、０.０１１モル）、メタンスルホニルクロリド（１.４４ｇ、０.０１３モル）、トリエチルアミン（１.２７ｇ、０.０１３モル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（３.８５ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ，ｓ）、２.８６−２.９２（４Ｈ，ｍ）、３.１３（３Ｈ，ｓ）、３.５３−３.５６（４Ｈ，ｍ）、７.００−７.０３（２Ｈ，ｍ）、７.１３−７.１６（１Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：測定値  ２４２［Ｍ−ＢＯＣ］Ｈ＋。Ｃ１６Ｈ２３ＮＳＯ５として、計算値  ３４１。
【００８８】
記載例３４
７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（tert−ブチルオキシカルボニル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３.８ｇ、０.０１１モル）、トリフルオロ酢酸（３.７６ｇ、０.０３３モル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を５０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を取り出し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで４０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４の塩基性にした。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させ、標記化合物（２.１５ｇ、８０％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.８８−３.００（８Ｈ，ｍ）、３.１３（３Ｈ，ｓ）、６.９９−７.０３（２Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄ）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：測定値  ２４２（ＭＨ）＋。Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ３として、計算値  ２４１。
【００８９】
記載例３５
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−（メタンスルホニルオキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２.０ｇ、８.３ミリモル）およびトランス−２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル アセトアルデヒド（１.３７ｇ、５.７ミリモル）のジクロロエタン（３０ｍｌ）中混合物を室温で５分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.６９ｇ、７.９８ミリモル）を一度に加えた。室温で４８時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。ついで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２.５４ｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９−１.２５（７Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.６５（４Ｈ，ｍ）、２.８８−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.１２（３Ｈ，ｓ）、３.３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９８−７.０２（２Ｈ，ｍ）、７.０８−７.１２（１Ｈ，ｄ）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：測定値  ４６７［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２ＳＯ５として、計算値  ４６６。
【００９０】
記載例３６
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）およびジクロロメタン（３２ｍｌ）の溶液を、アルゴン下、室温で２時間攪拌した。ついで溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配した。水層を取り出し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ついで、該水層を４０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４の塩基性にした。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物（１.７８ｇ、９３％）を油として得、それを放置して結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９５−１.４５（７Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、２.５５−２.６５（５Ｈ，ｍ）、２.８８−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.１２（３Ｈ，ｓ）、６.９９−７.０２（２Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：測定値  ３６７（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２ＳＯ３として、計算値  ３６６。
【００９１】
実施例
以下の表に列挙した化合物はすべて次の一般的方法を用いて調製した：
適当なトランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.３５ミリモル）、適当な酸（０.３５ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を１６時間振盪させた。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。有機層をシリカ上の５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンおよび０−１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。
【００９２】
表１
【化１２】
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【００９３】
【表１−１】
2007529514.tif 000014
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【００９４】
表２
【化１３】
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【００９５】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【００９６】
表３
【化１４】
2007529514.tif 000044
【００９７】
【表３−１】
2007529514.tif 000045
【表３−２】
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【表３−３】
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【００９８】
表４
【化１５】
2007529514.tif 000048
【００９９】
【表４】
2007529514.tif 000049
【０１００】
表５の化合物のための中間体として必要な置換ベンズアゼピンは、官能基の変換および複素環式環の合成またはパラジウム触媒の架橋反応のための標準的方法を用いて、記載例８、９または１３の化合物より調製した。
【０１０１】
表５
【化１６】
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【０１０２】
【表５−１】
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【表５−２】
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【０１０３】
実施例１２
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）、４−フルオロ桂皮酸（５８ｍｇ、０.３５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪させた。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）で洗浄した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し（２ｘ１０ｍｌ）、乾燥させて標記化合物（８７ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４４６（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ３Ｏとして、計算値  ４４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.９４−１.３１（８Ｈ，ｍ）、１.８１（４Ｈ，ｍ）、２.４０（５Ｈ，ｍ）、３.０４（４Ｈ，ｍ）、３.６３（１Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.３２（４Ｈ，ｍ）、７.５９（４Ｈ，ｍ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１０４】
実施例１３
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）、３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジルカルボン酸（５６ｍｇ、０.３５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪させた。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し（２ｘ１０ｍｌ）、乾燥させて標記化合物（８１ｍｇ、０.１８ミリモル、５３％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏとして、計算値  ４４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.０２（２Ｈ，ｍ）、１.１５−１.４５（６Ｈ，ｍ）、１.８１（４Ｈ，ｍ）、２.５０（５Ｈ，ｍ）、２.９１（４Ｈ，ｍ）、３.７３（１Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｍ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５７（２Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.１６（１Ｈ，ｍ）、８.２５（１Ｈ，ｍ）、８.４２（１Ｈ，ｍ）、１２.０３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０５】
実施例１４
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）、３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキソジアゾリル）安息香酸（７１ｍｇ、０.３５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪させた。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機層を１０ｇのプレパックシリカカラムにピペットで取り、３０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。標記化合物含有のフラクションを合し、真空下で蒸発させて標記化合物（１１９ｍｇ、７１％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４８４。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２として、計算値  ４８３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０８−１.３５（５Ｈ，ｍ）、１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.８４（２Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.６２（４Ｈ，ｍ）、２.６８（３Ｈ，ｓ）、２.９６（４Ｈ，ｍ）、３.９５（１Ｈ，ｍ）、６.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９８（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｍ）、８.３２（１Ｈ，ｍ）。
【０１０６】
実施例１５
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）、キノリン−５−カルボン酸（０.０５７ｇ、０.３７ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.０６５ｇ、０.３４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（８ｍｌ）を１６時間振盪させた。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。有機層を３０−１００％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで、ついで０−１０％の勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０.１３０ｇ、８６％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４５３（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏとして、計算値  ４５２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１２−１.３５（５Ｈ，ｍ）、１.４１−１.５１（２Ｈ，ｍ）、１.８３−１.８９（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２４（２Ｈ，ｍ）、２.４８−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.６６（４Ｈ，ｍ）、２.９１−２.９９（４Ｈ，ｍ）、３.９７−４.１３（１Ｈ，ｍ）、５.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３７−７.４９（３Ｈ，ｍ）、７.６３−７.７０（２Ｈ，ｍ）、８.１５−８.２０（１Ｈ，ｍ）、８.７１−８.７６（１Ｈ，ｍ）、８.９４−８.９６（１Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
実施例１６
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（３−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）、３−アセトアミド桂皮酸（０.０７６ｇ、０.４２ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.４２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（８ｍｌ）の混合物を１６時間振盪させた。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。沈殿固体を濾去し、水で、ついでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.１２ｇ、７４％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４８５（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２として、計算値  ４８４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１.０２−１.３５（５Ｈ，ｍ）、１.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.７７−１.８２（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.０４（２Ｈ，ｍ）、２.１７（３Ｈ，ｓ）、２.４７−２.５５（６Ｈ，ｍ）、２.９３−２.９９（４Ｈ，ｍ）、３.７０−３.８５（１Ｈ，ｍ）、６.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、７.１７−７.３０（４Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４３（３Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
実施例１７
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（６−（３,４−ジヒドロ−３−オキソ）−２Ｈ−ベンズオキサジニル）カルボキサミド）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（０.０７２ｇ、０.４２ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.４２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（８ｍｌ）を１６時間振盪させた。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。沈殿固体を濾去し、水で、ついでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.１６ｇ、１００％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４７３（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３として、計算値  ４７２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.９５−１.５０（７Ｈ，ｍ）、１.７５−１.９５（４Ｈ，ｍ）、２.４０−２.６５（６Ｈ，ｍ）、２.９３−３.０５（４Ｈ，ｍ）、３.６９−３.８２（１Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｓ）、７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４６−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１０９】
実施例１８
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２８８ｍｇ、０.９７ミリモル）、トランス−３−（６−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）−プロペン酸（２５０ｍｇ、１.１６ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０４ｍｇ、１.０７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を１８時間振盪させた。ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて標記化合物（３７０ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
測定値：４９５（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２として、計算値  ４９４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.９４−１.０５（２Ｈ，ｍ）、１.１０−１.３０（３Ｈ，ｍ）、１.３０−１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.７４−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.８８（２Ｈ，ｍ）、２.４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.４５−２.５５（４Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.５５−３.６５（１Ｈ，ｍ）、６.５０−６.６０（２Ｈ，ｍ）、７.２８−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.５５−７.６０（２Ｈ，ｍ）、７.６８−７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.９４−８.００（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
実施例１９
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（２−フルオロ−４−アセチルアミノ）フェニルプロペノイル）アミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１５０ｍｇ、０.５１ミリモル）、（Ｅ）−（２−フルオロ−４−アセチルアミノ）フェニルプロペン酸（１１３ｍｇ、０.５１ミリモル）、ＥＤＣ・塩酸塩（９７ｍｇ、０.５１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪させた。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄し、該沈殿物を濾過で集め、ついで水に再び懸濁させ、濾過して真空下で乾燥させ、標記化合物を灰白色固体として得た（２００ｍｇ、７９％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ５０３。Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、計算値  ５０２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：０.９５−１.３４（５Ｈ，ｍ）、１.６１（２Ｈ，ｍ）、１.８２（４Ｈ，ｍ）、２.０７（３Ｈ，ｓ）、３.０６（２Ｈ，ｍ）、３.１８（６Ｈ，ｍ）、３.６８（３Ｈ，ｍ）、６.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.３４（２Ｈ，ｍ）、７.３９−７.６３（３Ｈ，ｍ）、７.７２（２Ｈ，ｍ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９.７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０.２９（１Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
実施例２０
トランス−（Ｅ）−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.２５ｇ、０.８４ミリモル）、（Ｅ）−３−（８−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ）キノリニル）プロペン酸（０.２７ｇ、１.２ミリモル）、ＥＤＣ・塩酸塩（０.３ｇ、１.５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間攪拌させ、ついで水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液に再び懸濁させた。得られた固体を濾過により集め、ついで水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（０.４２ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
【０１１２】
測定値：４９５（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２として、計算値  ４９４。
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：１.００−１.１５（２Ｈ，ｍ）、１.１５−１.３０（３Ｈ，ｍ）、１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.３０（８Ｈ，ｍ）、３.６０−３.８０（３Ｈ，ｍ）、６.４５−６.６０（２Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６０−７.８０（４Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７.９５−８.１０（３Ｈ，ｍ）、９.７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１３】
実施例２１
トランス−７−シアノ−３−（２−（１−（４−（５−（８−フルオロ）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１６２ｇ、０.５４５ミリモル）、８−フルオロキノリン−５−カルボン酸（０.１１５ｇ、０.６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１１５ｇ、０.６ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０１ｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（７ｍｌ）中混合物を１８時間振盪させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）を添加し、振盪を０.５時間続けた。有機層を分離し、シリカ（１０ｇ）のカラム上にピペットで取った。３０−１００％の勾配の酢酸エチル−ヘキサン、ついで１−１０％の勾配のメタノール−酢酸エチルで溶出し、標記化合物を無色固体として得た（０.２２ｇ、８５％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４７１（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏとして、計算値  ４７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０５−１.４０（５Ｈ，ｍ）、１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.２０（２Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.６３（４Ｈ，ｍ）、２.９６（４Ｈ，ｍ）、４.００（１Ｈ，ｍ）、５.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３０−７.４５（３Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｍ）、８.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９.０１（１Ｈ，ｍ）。
【０１１４】
実施例２４
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化１７】
2007529514.tif 000053
【０１１５】
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（６４ｍｇ、０.３４ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０.３１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪させた。ついで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。ついで、有機層を３０−１００％の勾配の酢酸エチル／ヘキサン、ついで０−１０％の勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出されるシリカカラムに直接充填し、標記化合物（９５ｍｇ、６６％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）  １.１５−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.４４−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８２−１.８８（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２０（２Ｈ，ｍ）、２.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.６２−２.６８（４Ｈ，ｍ）、２.７５（３Ｈ，ｓ）、２.９８−３.０２（４Ｈ，ｍ）、３.０４（３Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５６−７.７０（４Ｈ，ｍ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、８.６２（１Ｈ，ｄ）。
質量スペクトル：ＡＰＩ＋  ５２０（ＭＨ＋）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３ＳＯ３として、計算値  ５１９。
【０１１６】
実施例２５
トランス−３−（２−（１−（４−（３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）−７−メチルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、３−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−安息香酸（６９ｍｇ、０.３４ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０.３１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪させた。ついで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。その有機層を３０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン、ついで０−１０％勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出されるシリカカラムに直接充填し、標記化合物（１０３ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１.０８−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.４０−１.４６（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.０８−２.１５（２Ｈ，ｍ）、２.５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８）、２.６０−２.６５（４Ｈ，ｍ）、２.６８（３Ｈ，ｓ）、２.９８−３.０２（４Ｈ，ｍ）、３.０５（３Ｈ，ｓ）、３.９０−４.００（１Ｈ，ｍ）、６.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.６５−７.７０（２Ｈ，ｍ）、８.０（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル：ＡＰＩ＋  ５３７（ＭＨ＋）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４ＳＯ４として、計算値  ５３６。
【０１１７】
実施例２６
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２１.０ｇ、５９.３ミリモル）、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジル−３−カルボン酸（１０.５７ｇ、６５.２ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１２.４６ｇ、６４.４ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６３０ｍｌ）およびＤＭＦ（８４ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５０ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５攪拌させた。沈殿物を濾過により集め、水およびジエチルエーテルで順次洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物の遊離塩基を得た（１８.０ｇ、６１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４９９（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ２として、計算値  ４９８。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.９０−１.１０（２Ｈ，ｍ）、１.１０−１.４０（５Ｈ，ｍ）、１.７０−１.９０（４Ｈ，ｍ）、２.４０−２.７０（６Ｈ，ｍ）、２.９６（３Ｈ，ｓ）、３.３１（４Ｈ，ｍ）、３.８９（１Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８５（２Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１２.０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１８】
上記した遊離塩基（１８.０ｇ、３６ミリモル）の１０％メタノール−ジクロロメタン（５００ｍｌ）中懸濁液にＨＣｌのジエチルエーテル中１Ｍ溶液（３７.０８ｍｌ）を添加した。得られた溶液を真空下で蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させ、標記化合物を無色固体として得た（１２.５ｇ、融点  ２７５−２７６℃）。
【０１１９】
実施例２７
トランス−（Ｅ）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化１８】
2007529514.tif 000054
別名：（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−［２−［２,３,４,５−テトラヒドロ−７−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル］シクロヘキシル］−２−プロペンアミド
【０１２０】
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（Ｅ）−４−フルオロ桂皮酸（０.０４６ｇ、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６ｇ、０.３１ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を外界温度で６４時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.１２ｇ、８５％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ５０３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、計算値  ５０２。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１０−１.８０（４Ｈ，ｍ）、１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.４４（２Ｈ，ｍ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）、２.０６（２Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.７０（７Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.８５（１Ｈ，ｍ）、５.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２１】
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（３−（５−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１６.０ｇ、０.０４５モル）、（Ｅ）−４−フルオロ桂皮酸（７.５ｇ、０.０４５モル）、ＥＤＣ塩酸塩（９.５３ｇ、０.０５０モル）およびＨＯＢＴ（０.７８ｇ、０.００６モル）のジクロロメタン（０.７８Ｌ）中混合物を、アルゴン下、外界温度で１１１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１Ｌ）を加え、０.２５時間攪拌した後、その混合物を濾過し、固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ０.２５Ｌ）、水（３ｘ０.２５Ｌ）、ジエチルエーテル（３ｘ０.２５Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（１８.４ｇ、８１％）を無色固体として得た。
【０１２２】
濾液を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ０.３Ｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥させ、真空下で蒸発させて淡黄色固体（４.５ｇ）を得た。ジクロロメタン（０.０８Ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｘ０.５Ｌ；２ｘ０.２Ｌ）、水（３ｘ０.２Ｌ）およびジエチルエーテル（３ｘ０.２Ｌ）で連続的にトリチュレートし、つづいて真空下で乾燥させ、標記化合物（２.８ｇ、１２％）を無色固体として得た。
両方のバッチは上記したのと同じ分光分析データを有した。
上記の得られた遊離塩基（２１.２ｇ、０.０４２モル）のジクロロメタン（０.５５Ｌ）およびメタノール（０.１Ｌ）中溶液に、１Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル（０.０５１Ｌ、０.０５モル）を添加した。得られた溶液を真空下で蒸発させ、その残渣をメタノールから結晶化させて（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−４−［２−［２,３,４,５−テトラヒドロ−７−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル］エチル］シクロヘキシル］−２−プロペンアミド・モノ塩酸塩（１９.８ｇ、９１％）を無色固体として得た：融点  ２５９−２６１℃。
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１.００−１.０９（２Ｈ，ｍ）、１.１５−１.２８（３Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、２.９５−３.２５（６Ｈ，ｍ）、３.３５−３.５０（２Ｈ，ｍ）、３.５５−３.７５（３Ｈ，ｍ）、６.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.２２−７.２７（２Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.４０−７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.５５−７.６４（２Ｈ，ｍ）、７.８０−７.８５（１Ｈ，ｍ）、７.８７（１Ｈ，ｓ）、７.９５−８.０５（１Ｈ，ｍ）、１０.６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１２３】
実施例２８
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（Ｅ）−４−フルオロ桂皮酸（０.０４６ｇ、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６ｇ、０.３１ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を外界温度で６４時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０.１２ｇ、８５％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ５０３（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、計算値  ５０２。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１０−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.４０−１.４７（２Ｈ，ｍ）、１.７８−１.８２（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、２.４７−２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.９５−３.０５（４Ｈ，ｍ）、３.８６（１Ｈ，ｍ）、５.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５、８Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
実施例２９
トランス−（Ｅ）−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−３−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル−７−（５−（３−メチル）イソキサゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、４−フルオロフェニル酢酸（０.０４４ｇ、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６５ｇ、０.３１ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.０２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.１ｇ、７３％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４９０（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ３Ｏ２として、計算値  ４８９。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０.９０−１.１０（４Ｈ，ｍ）、１.１０−１.２０（１Ｈ，ｍ）、１.３０−１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.４０−２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、３.６５−３.８０（１Ｈ，ｍ）、５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.３０（１Ｈ，ｓ）、７.０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１９−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５２（２Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
実施例１４８
トランス−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−３−（２−（１−（４−（４−フルオロ）フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−（５−（３−メチル）−１,２,４−オキサジアゾリル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（４−フルオロ）フェニル酢酸（０.０４４ｇ、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０５４ｇ、０.２８ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間振盪させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）を加えた。有機相を３０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで、ついで０−１０％勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.０９５ｇ、７０％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値  ４９１（ＭＨ＋）。Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、計算値  ４９０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０.９０−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、２.４０ ２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.６５（４Ｈ，ｍ）、２.９５−３.００（４Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、３.６０−３.８０（１Ｈ，ｍ）、５.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、６.９５−７.０８（２Ｈ，ｍ）、７.１５−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.８０−７.９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
実施例１４９
トランス−３−（２−（１−（４−（５−（２−メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化１９】
2007529514.tif 000055
【０１２７】
トランス−３−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−７−メタンスルホニルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（９２ｍｇ、０.４９ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０.４５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）を添加し、その混合物を０.２５時間振盪させた。ついで、有機層を３０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン、ついで０−１０％勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出されるシリカカラムに直接充填し、標記化合物（１６１ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１５−１.３０（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８２−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.２０（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.６８（４Ｈ，ｍ）、２.７５（３Ｈ，ｓ）、２.９０−２.９５（４Ｈ，ｍ）、３.１３（３Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、５.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.００−７.０３（２Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５５−７.７０（２Ｈ，ｍ）、８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、８.６１（１Ｈ，ｄ）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：測定値  ５３６（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３ＳＯ４として、計算値  ５３５。
【０１２８】
生物学的実施例
本発明の化合物のＭ３ｍＡＣｈＲでの阻害活性を以下に示すインビトロおよびインビボ機能アッセイで測定する：
【０１２９】
カルシウム動員による受容体の活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞上で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されるように（Sarau，H. M.、R. S. Ames、J. Chambers、C. Ellis、N. Elshourbagy、J. J. Foley、D. B. Schmidt，R. M. Muccitelli、O. Jenkins、P. R. Murdock、N. C. Herrity、W. Halsey、G. Sathe、A. I. Muir、P. Nuthulaganti、G. M. Dytko、P. T. Buckley、S. Wilson、D. J. Bergsma、およびD. W. Hay.  １９９９  Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor. Mol Pharmacol  ５６：６５７−６６３）、受容体活性化カルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルの黒壁／透明底のプレートに置いた。１８時間ないし２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩（Earl's salt）、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma, St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステルの蛍光性指示染料（Fluo−3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR）を含むEMEM）と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、この染料含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo−3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ  グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ  アッセイの終わり）を加え、該プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。プレートを、ついで、染色負荷細胞が６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に暴露されるところの、蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置いた。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製された、５０μｌのアセチルコリン（０.１−１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で添加して細胞を活性化させた。細胞質のカルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質のカルシウムレベルと直接関連付けられる（Sullivan, E.、E. M. TuckerおよびI. L. Dale.  １９９９  Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR）. Methods Mol Biol 114: 125-133）。９６個すべてのウェルより発光された蛍光を冷却式ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データポイントを刻々と合わせる。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて解析した。
【０１３０】
メタコリン誘発の気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を覚醒状態の非拘束ＢａｌｂＣマウス（一群６匹）にて測定した。気圧プレチスモグラフィーを用い、メタコリンでの気管支攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関することが分かっている単位のない尺度のポウズの強化（Ｐｅｎｈ）を測定した（Hamelmann, E.、J. SCHWARZE、K. TAKEDA、A. OSHIBA、G. a. LARSEN、C. a. IRVINおよびE. a. GELFAND. 1997. Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156：766-775）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０.００３−１０μｇ／マウス）で、鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフィーチャンバーに入れた。チャンバーに入れて、マウスを１０分間平衡状態にし、ついで５分間のベースラインのＰｅｎｈ測定に付した。マウスをメタコリンのエアロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの攻撃から開始し、その後５分間続けて、７分間連続して記録した。各マウスのデータを解析し、GraphPad PRISMソフトウェアを用いてプロットした。
【０１３１】
該化合物は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣と関連する痛みなどの胃腸消化管の障害；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿を含む排尿障害と関連する尿道障害、および動揺病を包含する、種々の適応症を治療するのに有用である。
【０１３２】
該化合物の投与方法は当業者にとって明らかであろう。吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、インヘイラーまたは吸入器にて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、あるいは例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて提供されてもよい。処方は、一般に、本発明の化合物の吸入用の粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（キャリア物質）、例えばラクトースまたは澱粉を含有する。ラクトースの使用が好ましい。カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。別に、本発明の化合物は賦形剤なしに提供されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）および計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【０１３３】
リザバー乾燥粉末インヘイラー（ＲＤＰＩ）とは、複数回分（計量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態にて含むのに適するリザバー形態のパックを有し、そのリザバーからデリバリーの位置に一定量の医薬を計量するための手段を含む、インヘイラーを意味する。その計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは該カップがリザバーからの医薬で一杯であってもよい第一の位置から、吸入のために計量された用量の医薬を患者が利用することのできる第二の位置まで移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末インヘイラー（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の医薬をディスペンスするのに適するインヘイラーであって、複数回の所定量（またはその一部）の医薬を含有する（あるいは担持する）複数回用量のパック内に薬物が含まれているものを意味する。好ましい態様において、キャリアはブリスターパックの形態を有し、例えば、カプセルをベースとするパックの形態または医薬がその上にプリント、パイントおよび真空密封を含む適当な方法によって塗布されているキャリアを含むこともできる。
【０１３４】
処方は（例えば、Diskusにあるように、ＧＢ２２４２１３４を参照のこと、またはDiskhalerにあるように、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）予め計量されていても、あるいは（例えば、Tubuhalerにあるように、ＥＰ６９７１５を参照のこと）使用の際に計量することもできる。単位用量の装置の一例がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照のこと）である。そのDiskus吸入装置は、ベースシートから形成される、その長さに沿って一定間隔にて複数の凹部を有する細長いストリップと、複数の容器を規定するための密閉式であるが、剥離可能であるリッドシートとを含み、その各々の容器は、その中に、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはラクトースを組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する。好ましくは、そのストリップはロールに巻き付くのに十分に可撓性である。そのリッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されていない先端部を有し、少なくともその先端部の一方は巻き取り手段に付着するように構築される。また、ベースとリッドシートの間の密封はその全幅にわたって伸長していることが好ましい。リッドシートは、好ましくは、そのベースシートの第一の端部より長さ方向にて剥がすことができる。
【０１３５】
一の態様において、複数回用量のブリスターパックは、乾燥粉末形態の医薬を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこから医薬を容易に取り出すことができるように標準的な方式にて配置されている。
一の態様において、該複数回用量のブリスターパックは、円盤型のブリスターパック上に略円形の方式にて配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回用量のブリスターパックは、例えば、ストリップとテープを含む、細長い形態である。
【０１３６】
好ましくは、複数回用量のブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般的な型の医薬パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を剥離し、各用量の医薬を利用するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。適当には、該装置は、剥離部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の医薬用容器を規定する、細長いシートである場合の使用に適しており、各容器に、順次、指標を付すためのインデックス手段が設けられていてもよい。該装置はそのシートの一方がそこに複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートである場合の使用に適しており、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が各容器を規定し、該装置がリッドシートおよびベースシートを開口ステーションから引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【０１３７】
計量投与用インヘイラー（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾル容器は、一般に、容器を固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながら容器を押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【０１３８】
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【０１３９】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【０１４０】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【０１４１】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【０１４２】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【０１４３】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【０１４４】
鼻腔用処方例
実施例１：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
１００％まで
活性成分                                      ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート                                ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１                            １．５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【０１４５】
実施例２：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ２％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois、例えばＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１４６】
実施例３：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００                            ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
【０１４７】
実施例４：活性成分含有の鼻腔用処方
鼻腔内デリバリー用処方を以下の成分：
活性成分                                      ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール                                ５％ｗ／ｗ
デキストロース                                ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                        ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                      ０．０１５％ｗ／ｗ
水                                            １００％まで適量
を用い、１２０回の使用に適する合計量にて調製し、該処方を５０または１００μｌ／使用を分配するのに適する計量バルブを備えたボトルに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Valois）に装着した。
【０１４８】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、特に必要としない限り、「含む」およびその変形なる語は、暗に、所定の整数または工程あるいは一群の整数を含むものであるが、他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除するものでないことが分かるであろう。
本願明細書にて引用される、特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものでない、すべての刊行物は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
本願明細書の記載は、その好ましい実施形態を含め、本願発明を十分に記載するものである。本願明細書に具体的に開示される実施形態の修飾および改良は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。当業者であれば、さらに工夫することなく、上述した記載に基づいて本願発明を最大限活用しうると理解する。したがって、本願明細書の実施例は単なる例示であって、本願発明の範囲を何ら限定するものではない、と解釈されるべきである。独占権または特権を主張する本願発明の実施形態は添付した特許請求の範囲の記載に基づいて定義される。
本願明細書に記載される特許および特許出願は出典明示により本願明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
2007529514.tif 000058