(57)【要約】  式(IA)及び式(IB)【化１】2007529424.tif 000107（式中、R1は上記の基（破線は結合の位置を示す）を表し、かつR2、R3、R4、R5、R6、Ｙ、Ｚ、X1及びX2は式(IA)及び式(IB)について本明細書に定義されたとおりである）の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩；このような化合物を含む医薬組成物、及びグルココルチコイド受容体機能の変調方法並びにこれらの化合物を使用する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又は炎症プロセス、アレルギープロセス、もしくは増殖プロセスを特徴とする疾患状態又は症状の治療方法。
2007529424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【化１】
2007529424.tif 000071
［式中、破線は結合の位置を示し、
かつ
X1及びX2は夫々独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
X1及びX2の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれる）で置換されていてもよく、
Ｙは-CH2-、-O-、-NH-（その窒素原子は必要によりC1-C5アルキルにより置換されていてもよい）、又は-S-（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、かつ
Ｚは-CH2-又は-CH2CH2-であり、
R2は水素又はC1-C5アルキルであり、
R3はヒドロキシル又はアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R4は必要により独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシル、又はハロゲンから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよいメチレンであり、かつ
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、
R5の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれる）で置換されていてもよい。]
【請求項２】
Ｙが-O-であり、かつ
R5がフェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項３】
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、請求項１記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項４】
R4がCH2である、請求項１から３の１項記載の式(IA)の化合物。
【請求項５】
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチル-3-(1,5,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(5-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(1,6-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(1,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(1,6-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチル-3-(1,5,8-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロパン-2-オール、
3-(6-ジメチルアミノ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチル-3-(1,6,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロパン-2-オール、
3-(6,7-ジメトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メトキシ-1,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
5-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-キノリン-4-イルメチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
3-(8-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-ピロロ〔3,2-c〕ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メトキシ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(1,4-ジメチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(5-メトキシ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(1,6-ジメチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5,6-ジメトキシ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチル-3-(1,5,7-トリメチルインダン-1-イル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-ジメチルアミノ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(5-フルオロ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-ブロモ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-クロロ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(5-フルオロ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-ブロモ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-(5-クロロ-1-メチルインダン-1-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-オール、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)プロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
から選ばれた化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項６】
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)プロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
から選ばれた化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項７】
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
から選ばれた化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項８】
有効量の請求項１から７の１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
患者のグルココルチコイド受容体機能を変調する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１から７の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする変調方法。
【請求項１０】
治療を有する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１から７の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項１１】
II型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１から７の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項１２】
治療を要する患者の、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患を治療する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１から７の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項１３】
疾患が(i)肺病、(ii)リウマチ病／自己免疫疾患／関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
疾患がＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
治療を要する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療方法であって、その方法が患者に(a)有効量の請求項１から７の１項記載の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを逐次又は同時に投与することを特徴とする治療方法。
【請求項１６】
(a)  診断有効量の請求項１から７の１項記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び
(b)  診断キットの使用についての指示
を含むことを特徴とするサンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキット。
【請求項１７】
式(IA)：
【化２】
2007529424.tif 000072
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は請求項１から７の１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【化３】
2007529424.tif 000073
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【化４】
2007529424.tif 000074
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【化５】
2007529424.tif 000075
(d)ニトリル(V)を好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(VI)のアルデヒドを生成し、
【化６】
2007529424.tif 000076
(e)アルデヒド(VI)を好適な溶媒中でアンモニウム塩の存在下でトリフルオロメチル化剤と反応させて式(VII)のアルコールを生成し、
【化７】
2007529424.tif 000077
(f)アルコール(VII)を好適な溶媒中で好適な酸化剤と反応させて式(VIII)のトリフルオロメチルケトンを生成し、
【化８】
2007529424.tif 000078
(g)ケトン(VIII)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IA)
【化９】
2007529424.tif 000079
の化合物を生成することを特徴とする製造方法。
【請求項１８】
式(IA)
【化１０】
2007529424.tif 000080
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は請求項１から７に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)トリフルオロメチルケトン(VIII)を好適な溶媒中で硫黄イリドと反応させて式(IX)のエポキシドを生成し、
【化１１】
2007529424.tif 000081
(b)エポキシド(IX)を好適な溶媒中で保護されたアセチリド試薬、例えば、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反応させ、続いて好適な溶媒中でフッ化物塩でin situ脱保護して式(X)のアセチリドを生成し、
【化１２】
2007529424.tif 000082
(c)アセチリド(X)を好適な溶媒、例えば、DMF、及び好適な塩基、例えば、トリエチルアミン中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、及び銅塩、例えば、CuIの存在下で好適なオルト-アミン又はニトロアリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハライド（式中、ＸはOTf、Ｉ、又はBrである）と反応させて、式(XI)のアセチリドを生成し、
【化１３】
2007529424.tif 000083
(d)ニトロ化合物(XI)を好適な還元剤と反応させて式(XII)のアニリンを生成し、
【化１４】
2007529424.tif 000084
(e)アニリン(XII)を好適な溶媒中で好適な保護基、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、続いて好適な溶媒中で塩基、例えば、テトラメチルグアニジンでin situ環化して式(IA)の化合物
【化１５】
2007529424.tif 000085
を生成することを特徴とする製造方法。
【請求項１９】
式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【化１６】
2007529424.tif 000086
［式中、破線は結合の位置を示し、
かつ
X1及びX2は夫々独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
X1及びX2の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれる）で置換されていてもよく、
Ｙは-CH2-、-O-、-NH-（その窒素原子は必要によりC1-C5アルキルにより置換されていてもよい）、又は-S-（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、かつ
Ｚは-CH2-又は-CH2CH2-であり、
R2は水素又はC1-C5アルキルであり、
R3はヒドロキシル又はアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R4は必要により独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシル、又はハロゲンから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよいメチレンであり、
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、
R5の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R6はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル-C2-C3アルケニル、フェニル-C2-C3アルケニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の夫々の置換基は独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R6はトリフルオロメチルではあり得ない。]
【請求項２０】
Ｙが-O-であり、かつ
R5がフェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよい、請求項１９記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項２１】
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、請求項１９記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項２２】
R4がCH2である、請求項１９から２１の１項記載の式(IB)の化合物。
【請求項２３】
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロクロマン-4-イル)-3-キノリン-4-イルプロパン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール、
1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-メチル-2-キノリン-4-イルメチルブタン-2-オール、
3-クロロ-4-〔2-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、
3-メチル-1-(1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルブタン-2-オール、
2-〔2-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシプロピル〕-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(8-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-キノリン-4-イルメチルブタン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-キノリン-4-イル-3-(1,5,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロパン-2-オール、
2-〔2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル〕-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル、
2-〔2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル〕-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル、
1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-3-メチルブタン-2-オール、
2-シクロペンチル-1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-3-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-3-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)ブタン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-(1H-ピロロ〔3,2-c〕ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3,3-ジメチル-2-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イルメチル)ブタン-2-オール、
2-シクロプロピル-1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-3-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール、及び
1-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-フェニル-3-(1H-ピロロ〔2,3-c〕ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
から選ばれた化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項２４】
有効量の請求項１９から２３の１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２５】
患者のグルココルチコイド受容体機能を変調する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１９から２３の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする変調方法。
【請求項２６】
治療を有する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１９から２３の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２７】
II型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１９から２３の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２８】
治療を要する患者の、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患を治療する方法であって、その方法が患者に有効量の請求項１９から２３の１項記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２９】
疾患が(i)肺病、(ii)リウマチ病／自己免疫疾患／関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
疾患がＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
治療を要する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療方法であって、その方法が患者に(a)有効量の請求項１９から２３の１項記載の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを逐次又は同時に投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３２】
(a)  診断有効量の請求項１９から２３の１項記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び
(b)  診断キットの使用についての指示
を含むことを特徴とするサンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキット。
【請求項３３】
式(IB)
【化１７】
2007529424.tif 000087
（式中、R1は必要により置換されていてもよい2-メトキシフェニル基であり、かつR2、R3、R4、R5、R6、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は請求項１８に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【化１８】
2007529424.tif 000088
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【化１９】
2007529424.tif 000089
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【化２０】
2007529424.tif 000090
(d)ニトリル(V)を好適な有機金属試薬R6-M（式中、ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させ、続いて好適な溶媒中で好適な酸で処理して式(VIIIB)のケトンを生成し、
【化２１】
2007529424.tif 000091
(e)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【化２２】
2007529424.tif 000092
の化合物を生成することを特徴とする製造方法。
【請求項３４】
式(IB)
【化２３】
2007529424.tif 000093
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は請求項２３に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【化２４】
2007529424.tif 000094
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【化２５】
2007529424.tif 000095
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【化２６】
2007529424.tif 000096
(d)ニトリル(V)を好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(VI)のアルデヒドを生成し、
【化２７】
2007529424.tif 000097
(e)アルデヒド(VI)を好適な有機金属試薬R6-M（式中、ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させ、続いて好適な溶媒中で好適な酸で処理して式(VIIB)のアルコールを生成し、
【化２８】
2007529424.tif 000098
(f)アルコール(VIIB)を好適な溶媒中で好適な酸化剤と反応させて式(VIIIB)のケトンを生成し、
【化２９】
2007529424.tif 000099
(g)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【化３０】
2007529424.tif 000100
の化合物を生成することを特徴とする製造方法。
【請求項３５】
式(IB)
【化３１】
2007529424.tif 000101
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は請求項２３に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で硫黄イリドと反応させて式(IXB)のエポキシドを生成し、
【化３２】
2007529424.tif 000102
(b)エポキシド(IXB)を好適な溶媒中で保護されたアセチリド試薬、例えば、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反応させ、続いて好適な溶媒中でフッ化物塩でin situ脱保護して式(XB)のアセチリドを生成し、
【化３３】
2007529424.tif 000103
(c)アセチリド(XB)を好適な溶媒、例えば、DMF、及び好適な塩基、例えば、トリエチルアミン中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、及び銅塩、例えば、CuIの存在下で好適なオルト-アミン又はニトロアリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハライド（式中、ＸはOTf、Ｉ、又はBrである）と反応させて、式(XIB)のアセチリドを生成し、
【化３４】
2007529424.tif 000104
(d)ニトロ化合物(XIB)を好適な溶媒及び酸、例えば、酢酸中で好適な還元剤、例えば、鉄ファイリングと反応させて式(XIIB)のアニリンを生成し、
【化３５】
2007529424.tif 000105
(e)アニリン(XIIB)を好適な溶媒中で好適な保護基、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、続いて好適な溶媒中で塩基、例えば、テトラメチルグアニジンでin situ環化して式(IB)の化合物
【化３６】
2007529424.tif 000106
を生成することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は2004年３月11日に出願された米国特許出願第60/552,808号（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）の利益を主張する。
本発明はグルココルチコイド模倣薬又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物中のそれらの使用、及びグルココルチコイド受容体機能を変調し、このような治療を要する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療する際のそれらの使用、並びにその他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドのクラスであるグルココルチコイドは、免疫系及び多くの臓器系に顕著な効果を有する内因性ホルモンである。それらは炎症性サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFの抑制、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝産物の抑制、Ｔリンパ球の減少、並びに内皮細胞における付着分子の発現の減少により種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する（P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, 557-572頁; P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 436-441頁）。これらの効果に加えて、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成及びタンパク質の異化作用を刺激し、電解質と水のバランスに役割を果たし、カルシウム吸収を減少し、骨芽細胞機能を抑制する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性はデキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激した（L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 35-54頁）。これらはリウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚病、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺の症状、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含むその他の免疫疾患及び炎症性疾患を含む炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療に広い用途を有していた（J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 161-174頁）。それらはまた臓器移植の際の拒絶を防止することを助けるのに使用されていた。
【０００３】
不運なことに、グルココルチコイドの所望の治療効果に加えて、それらの使用は幾つかの不利な副作用と関連し、これらの或るものは重度であり、寿命に脅威であり得る。これらとして、液体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋肉弱化、真性糖尿病の発生又は悪化、及び骨多孔症が挙げられる。それ故、低下された副作用プロフィールを示すとともに強力な抗炎症効果を維持した化合物が特に慢性疾患を治療する場合に特に望ましいであろう。
グルココルチコイドの効果はグルココルチコイド受容体により細胞レベルで媒介される（R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 55-80頁）。グルココルチコイド受容体はリガンドと結合された場合に遺伝子発現に影響する転写因子として機能し得る構造上関連する細胞内受容体のクラスの員である（R.M. Evans, Science, 1988, 240, 889-895頁）。ステロイド受容体のファミリーのその他の員として、ミネラロコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上記された効果に加えて、この受容体ファミリーに作用するホルモンは生体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス応答、及び性的特徴の発生に顕著な影響を有する。Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001がその技術の状態を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
有益な抗炎症効果及び望ましくない副作用を説明する分子メカニズムが提案されていた（例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, 4087-4095頁; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, 531-541頁; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, 532-538頁）。代謝副作用及び心血管副作用の多くが転写活性化と称されるプロセスの結果であると考えられる。転写活性化では、核へのリガンド結合グルココルチコイド受容体の転移に続いて、副作用関連遺伝子のプロモーター領域中のグルココルチコイド応答要素（GRE）、例えば、増大されたグルコース生成の場合のホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)への結合がある。その結果は、最終的に、観察される副作用をもたらすと考えられるこれらの遺伝子の増大された転写速度である。抗炎症効果は転写抑制と称されるプロセスのためであると考えられる。一般に、転写抑制はNF-κB及びAP-1媒介経路の抑制から生じるDNA結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症性媒介物質及び免疫媒介物質のダウンレギュレーションをもたらす。更に、幾つかの観察される副作用はその他のステロイド受容体、特にミネラロコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体との現在利用できるグルココルチコイドの交差反応性のためであるかもしれないと考えられる。
【０００４】
こうして、高度に選択的であり、結合後に、転写活性化経路及び転写抑制経路を解離することができ、低減された副作用プロフィールを有する治療薬を与えるグルココルチコイド受容体のリガンドを発見することが可能であるかもしれない。転写活性化及び転写抑制に対する効果を測定するためのアッセイ系が記載されていた（例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), 6-9頁）。グルココルチコイド受容体に関する選択性はこの受容体に関する結合アフィニティーを上記されたものを含むその他のステロイドファミリー受容体のそれと比較することにより測定し得る。
グルココルチコイドはまたグルコネオゲネシスと称されるプロセスによる肝臓中のグルコースの生成を刺激し、このプロセスは転写活性化イベントにより媒介されると考えられる。増大されたグルコース生成はII型糖尿病を悪化することがあり、それ故、グルココルチコイド媒介グルコース生成を選択的に抑制した化合物はこの指示における治療実用性を有するかもしれない（J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, 31475-31481頁）。
【０００５】
グルココルチコイド受容体の新規リガンドが科学文献及び特許文献に記載されていた。例えば、PCT国際公開番号WO 99/33786は炎症性疾患を治療するのに潜在的な用途を有するトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 00/66522は代謝疾患及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとしての非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/41256は免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターを記載している。米国特許第5,688,810号はグルココルチコイド受容体及びその他のステロイド受容体のモジュレーターとしての種々の非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/63976は糖尿病の治療に潜在的に有益な非ステロイド、肝臓選択的グルココルチコイドアンタゴニストを記載している。PCT国際公開番号WO 00/32584は抗炎症効果と代謝効果の間の解離を含む抗炎症活性を有する非ステロイド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 98/54159は混合ゲスタゲン及びアンドロゲン活性を有する非ステロイドの環状置換アシルアニリドを記載している。米国特許第4,880,839号は黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドを記載し、またEP253503は抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開番号WO 97/27852はファーネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドを記載している。
結合アッセイでグルココルチコイド受容体と相互作用することが知られている化合物はアゴニスト又はアンタゴニストであり得る。その化合物のアゴニスト特性は上記転写活性化アッセイ又は転写抑制アッセイで評価し得る。炎症性疾患及び免疫疾患で利用できるグルココルチコイド薬物により示される効力及びそれらの不利な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーのその他の員に対する選択性並びに転写活性化活性及び転写抑制活性の解離を有する新規グルココルチコイド受容体アゴニストについての要望が存する。又、その化合物はアンタゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。上記のように、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成を刺激する。過剰のグルココルチコイドにより誘導された増大されたグルコース生成は既存の糖尿病を悪化し、又は潜在性糖尿病を誘発し得る。こうして、アンタゴニストであることが知られているグルココルチコイド受容体のリガンドが、とりわけ、糖尿病を治療又は予防するのに有益であるかもしれない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【化１】
2007529424.tif 000003
【０００７】
（式中、破線は結合の位置を示す）
であり、かつ
X1及びX2は夫々独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
X1及びX2の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれる）で置換されていてもよく、
Ｙは-CH2-、-O-、-NH-（その窒素原子は必要によりC1-C5アルキルにより置換されていてもよい）、又は-S-（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、かつ
Ｚは-CH2-又は-CH2CH2-であり、
【０００８】
R2は水素又はC1-C5アルキルであり、
R3はヒドロキシル又はアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R4は必要により独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシル、又はハロゲンから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよいメチレンであり、かつ
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、
R5の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれる）で置換されていてもよい。
【０００９】
本発明の別の局面は
Ｙが-O-であり、かつ
R5がフェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよい、式(IA)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
本発明の更に別の局面は
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、式(IA)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
本発明の更に別の局面はR4がCH2である、式(IA)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
以下は本発明の式(IA)の代表的な化合物である。
【００１０】
【化２】
2007529424.tif 000004
【００１１】
【化３】
2007529424.tif 000005
【００１２】
【化４】
2007529424.tif 000006
【００１３】
【化５】
2007529424.tif 000007
【００１４】
【化６】
2007529424.tif 000008
【００１５】
【化７】
2007529424.tif 000009
【００１６】
【化８】
2007529424.tif 000010
【００１７】
【化９】
2007529424.tif 000011
【００１８】
【化１０】
2007529424.tif 000012
【００１９】
式(IA)の好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)プロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
式(IA)の更に好ましい化合物として、下記の化合物が挙げられる。
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
また、本発明は式(IA)
【００２０】
【化１１】
2007529424.tif 000013
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は先に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法を提供し、その方法は
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【００２１】
【化１２】
2007529424.tif 000014
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【００２２】
【化１３】
2007529424.tif 000015
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【００２３】
【化１４】
2007529424.tif 000016
(d)ニトリル(V)を好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(VI)のアルデヒドを生成し、
【００２４】
【化１５】
2007529424.tif 000017
(e)アルデヒド(VI)を好適な溶媒中でフッ化物塩の存在下でトリフルオロメチル化剤と反応させて式(VII)のアルコールを生成し、
【００２５】
【化１６】
2007529424.tif 000018
(f)アルコール(VII)を好適な溶媒中で好適な酸化剤と反応させて式(VIII)のトリフルオロメチルケトンを生成し、
【００２６】
【化１７】
2007529424.tif 000019
(g)ケトン(VIII)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IA)
【００２７】
【化１８】
2007529424.tif 000020
の化合物を生成することを特徴とする。
式(IA)の化合物の第二の製造方法は
(a)トリフルオロメチルケトン(VIII)を好適な溶媒中で硫黄イリドと反応させて式(IX)のエポキシドを生成し、
【００２８】
【化１９】
2007529424.tif 000021
(b)エポキシド(IX)を好適な溶媒中で保護されたアセチリド試薬、例えば、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反応させ、続いて好適な溶媒中でフッ化物塩でin situ脱保護して式(X)のアセチリドを生成し、
【００２９】
【化２０】
2007529424.tif 000022
(c)アセチリド(X)を好適な溶媒、例えば、DMF、及び好適な塩基、例えば、トリエチルアミン中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、及び銅塩、例えば、CuIの存在下で好適なオルト-アミン又はニトロアリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハライド（式中、ＸはOTf、Ｉ、又はBrである）と反応させて、式(XI)のアセチリドを生成し、
【００３０】
【化２１】
2007529424.tif 000023
(d)ニトロ化合物(XI)を好適な還元剤と反応させて式(XII)のアニリンを生成し、
【００３１】
【化２２】
2007529424.tif 000024
(e)アニリン(XII)を好適な溶媒中で好適な保護基、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、続いて好適な溶媒中で塩基、例えば、テトラメチルグアニジンでin situ環化して式(IA)の化合物
【００３２】
【化２３】
2007529424.tif 000025
を生成することを特徴とする。
また、本発明は式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００３３】
【化２４】
2007529424.tif 000026
［式中、破線は結合の位置を示し、
かつ
X1及びX2は夫々独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
X1及びX2の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれる）で置換されていてもよく、
Ｙは-CH2-、-O-、-NH-（その窒素原子は必要によりC1-C5アルキルにより置換されていてもよい）、又は-S-（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、かつ
Ｚは-CH2-又は-CH2CH2-であり、
【００３４】
R2は水素又はC1-C5アルキルであり、
R3はヒドロキシル又はアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）であり、
R4は必要により独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシル、又はハロゲンから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよいメチレンであり、かつ
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、
R5の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（いずれかの窒素原子が必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基は必要により独立に１〜３個の置換基（C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R6はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル-C2-C3アルケニル、フェニル-C2-C3アルケニルであり、夫々が必要により１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の夫々の置換基は独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R6はトリフルオロメチルではあり得ない。]
【００３５】
本発明の別の局面は
Ｙが-O-であり、かつ
R5がフェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよい、式(IB)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
本発明の更に別の局面は
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、式(IB)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
本発明の更に別の局面はR4がCH2である、式(IB)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
以下は本発明の式(IB)の代表的な化合物である。
【００３６】
【化２５】
2007529424.tif 000027
【００３７】
【化２６】
2007529424.tif 000028
【００３８】
【化２７】
2007529424.tif 000029
【００３９】
【化２８】
2007529424.tif 000030
【００４０】
また、本発明は式(IB)
【化２９】
2007529424.tif 000031
（式中、R1は必要により置換されていてもよい2-メトキシフェニル基であり、かつR2、R3、R4、R5、R6、Ｚ、Ｙ、X1、及びX2は先に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法を提供し、その方法は
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【００４１】
【化３０】
2007529424.tif 000032
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【００４２】
【化３１】
2007529424.tif 000033
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【００４３】
【化３２】
2007529424.tif 000034
(d)ニトリル(V)を好適な有機金属試薬R6-M（式中、ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させ、続いて好適な溶媒中で好適な酸で処理して式(VIIIB)のケトンを生成し、
【００４４】
【化３３】
2007529424.tif 000035
(e)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【００４５】
【化３４】
2007529424.tif 000036
の化合物を生成することを特徴とする。
式(IB)の化合物の第二の製造方法は
(a)式(II)のケトンを好適な溶媒及びアミン塩基中でNCCH2CO2R'（式中、R'はMe又はEtである）と縮合して式(III)のβ,β-不飽和シアニドを生成し、
【００４６】
【化３５】
2007529424.tif 000037
(b)β,β-不飽和シアニド(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて式(IV)のエステルを生成し、
【００４７】
【化３６】
2007529424.tif 000038
(c)エステル(IV)をDMSO中で好適な温度で塩化ナトリウムと反応させて式(V)のニトリルを生成し、
【００４８】
【化３７】
2007529424.tif 000039
(d)ニトリル(V)を好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(VI)のアルデヒドを生成し、
【００４９】
【化３８】
2007529424.tif 000040
(e)アルデヒド(VI)を好適な有機金属試薬R6-M（式中、ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させ、続いて好適な溶媒中で好適な酸で処理して式(VIIB)のアルコールを生成し、
【００５０】
【化３９】
2007529424.tif 000041
(f)アルコール(VIIB)を好適な溶媒中で好適な酸化剤と反応させて式(VIIIB)のケトンを生成し、
【００５１】
【化４０】
2007529424.tif 000042
(g)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【００５２】
【化４１】
2007529424.tif 000043
の化合物を生成することを特徴とする。
式(IB)の化合物の第三の製造方法は
(a)ケトン(VIIIB)を好適な溶媒中で硫黄イリドと反応させて式(IXB)のエポキシドを生成し、
【００５３】
【化４２】
2007529424.tif 000044
(b)エポキシド(IXB)を好適な溶媒中で保護されたアセチリド試薬、例えば、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反応させ、続いて好適な溶媒中でフッ化物塩でin situ脱保護して式(XB)のアセチリドを生成し、
【００５４】
【化４３】
2007529424.tif 000045
(c)アセチリド(XB)を好適な溶媒、例えば、DMF、及び好適な塩基、例えば、トリエチルアミン中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、及び銅塩、例えば、CuIの存在下で好適なオルト-アミン又はニトロアリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハライド（式中、ＸはOTf、Ｉ、又はBrである）と反応させて、式(XIB)のアセチリドを生成し、
【００５５】
【化４４】
2007529424.tif 000046
(d)ニトロ化合物(XIB)を好適な溶媒及び酸、例えば、酢酸中で好適な還元剤、例えば、鉄ファイリングと反応させて式(XIIB)のアニリンを生成し、
【００５６】
【化４５】
2007529424.tif 000047
(e)アニリン(XIIB)を好適な溶媒中で好適な保護基、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、続いて好適な溶媒中で塩基、例えば、テトラメチルグアニジンでin situ環化して式(IB)の化合物
【００５７】
【化４６】
2007529424.tif 000048
を生成することを特徴とする。
本発明の別の局面において、本発明の化合物は有効量、好ましくは医薬有効量の、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に製剤化される。
また、本発明は患者のグルココルチコイド受容体機能の変調方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
更に、本発明はグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療を要する患者のこのような治療方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
加えて、本発明はまたII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法が患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
【００５８】
本発明は炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。本発明の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患は(i)肺病、(ii)リウマチ病もしくは自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる。本発明の別の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患はＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる。
更に、本発明は上記疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は(a)有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを患者に逐次又は同時に投与することを含む。
【００５９】
更に、本発明は(a)サンプルを選ばれた量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、そして(b)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の量を検出することを特徴とする、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のアッセイ方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩が放射性標識、蛍光標識、ケミルミニセント標識、発色団、及びスピン標識から選ばれた検出可能なマーカーで標識される。
また、本発明はサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体分布のイメージング方法を提供し、その方法は(a)サンプルを検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、又は患者に投与し、(b)イメージング手段を使用してサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布及び量を検出して画像を得、そして(c)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布の画像及び量を示すことを含む。本発明の好ましい実施態様において、イメージング手段はラジオシンチグラフィ、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法（CTスキャン）、又は陽電子射出断層撮影法(PET)から選ばれる。
また、本発明は(a)診断有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)診断キットの使用についての指示を含む、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
使用される用語及び慣例の定義
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書及び特許請求の範囲に使用されるように、その逆に明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従われる。
A.  化学命名法、用語、及び慣例
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数はしばしば基に先行して明記され、例えば、C1-C10アルキルは１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。あらゆる炭素含有基に適用される“低級”という用語はその基に適しているように、１〜８個の炭素原子を含む基を意味する（即ち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の原子を有する必要がある）。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられた基は基結合位置であり、例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の１価の基を意味し、一方、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-の１価の基を意味する（この場合、Alkはアルキル基であり、かつArはアリール基である）。更に、２価の基が適当である場合の１価の基を表示する用語の使用は夫々の２価の基を表示すると見なされるべきであり、その逆もまた真である。特に明記されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
“アルキル”又は“アルキル基”という用語は分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）等の如き基により例示される。それは“Alk”と略記し得る。
“アルケニル”又は“アルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブト-2-エンイル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の如き基により例示される。
“アルキニル”又は“アルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の如き基により例示される。
“アルキレン”又は“アルキレン基”という用語は明記された数の炭素原子を有する分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキル)-と本明細書に表し得る。
【００６１】
“アルケニレン”又は“アルケニレン基”という用語は明記された数の炭素原子及び少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキレニル)-と本明細書に表し得る。
“アルキニレン”又は“アルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキニル)-と本明細書に表し得る。
“アルコキシ”又は“アルコキシ基”という用語は式AlkO-（Alkはアルキル基である）の１価の基を意味する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ等の如き基により例示される。
“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”という用語は式ArO-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。この用語はフェノキシ、ナフトキシ等の如き基により例示される。
“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”という用語は式AlkC(O)-（Alkはアルキル又は水素である）の１価の基を意味する。
“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”という用語は式ArC(O)-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
【００６２】
“アシル”又は“アシル基”という用語は式RC(O)-（Ｒは水素又は有機置換基から選ばれた置換基である）の１価の基である。例示の置換基として、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようなものとして、これらの用語はアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”という用語は式RC(O)N(R)-（夫々のＲは水素又は置換基から選ばれた置換基である）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”という用語は式AlkO-C(O)-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式R2NC(O)O-（夫々のＲは独立に水素又は低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式ROC(O)NH-（Ｒは低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルキルカルボニルアミノ”もしくは“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”或いは“アルカノイルアミノ基”という用語は式AlkC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルカルボニルアミノ基として、アセトアミド（CH3C(O)NH-）が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式AlkNHC(O)O-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“アミノ”又は“アミノ基”という用語は-NH2基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”という用語は式(Alk)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
【００６３】
“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”という用語は式(Alk)(Alk)N-（夫々のAlkは独立にアルキルである）の１価の基を意味する。例示のジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
“置換アミノ”又は“置換アミノ基”という用語は式-NR2（夫々のＲは独立に水素又は特定の置換基から選ばれた置換基である（しかし、両方のＲが水素ではあり得ない））の１価の基を意味する。例示の置換基として、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式AlkOC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“ウレイド”又は“ウレイド基”という用語は式R2NC(O)NH-（夫々のＲは独立に水素又はアルキルである）の１価の基を意味する。
“ハロゲン”又は“ハロゲン基”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
“ハロ”という用語はその基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されていることを意味する。
“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”という用語は１価の分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、その一つ以上の水素原子が夫々独立にハロゲン原子で置換されている。この用語はクロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の如き基により例示される。
“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”という用語は式-S-の２価の基を意味する。
“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”という用語は式AlkS-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示の基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
【００６４】
“スルホニル”又は“スルホニル基”という用語は式-SO2-の２価の基を意味する。
“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”という用語は式-SO2NR-（Ｒは水素又は置換基である）の２価の基を意味する。
“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”という用語は式NR2SO2-（Ｒは夫々独立に水素又は置換基である）の１価の基を意味する。
“炭素環”又は“炭素環基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価又は２価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、炭素環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。その用語はシクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族飽和3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
【００６５】
“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【００６６】
“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニル基として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な飽和脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキレン基として、シクロペンチレン等が挙げられる。
“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族5-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニレン基として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
“シクロアルキニレン”又は“シクロアルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニレン基として、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
“アリール”又は“アリール基”という用語は単環（例えば、フェニル又はフェニレン）又は多縮合環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の１価又は２価の芳香族炭素環式基を意味する。特に明記されない限り、アリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。それは“Ar”と略記し得る。
【００６７】
“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜４個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が必要により酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な芳香族5-14員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式基又は7-10員二環式基を意味する。特に明記されない限り、ヘテロアリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましいヘテロアリールとして、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピリダジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、アザシノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
【００６８】
“複素環”又は“複素環基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜３個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が必要により酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な非芳香族5-14員単環式環又は多環式環（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、複素環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましい複素環として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
“式(I)の化合物”という用語及び均等の表現は状況が許すように式(IA)の化合物及び式(IB)の化合物のいずれか又は両方を含むと意味される。
【００６９】
“本発明の化合物”という用語及び均等の表現は、状況が許す場合には、これらの互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬上許される塩、並びにこれらの溶媒和物及び水和物を含む、本明細書に記載された式(I)の化合物を含むと意味される。一般に、また好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式はこれらの安定な化合物のみを含み、たとえ不安定な化合物が化合物の式により実際に含まれると考えられるとしても、不安定な化合物を排除すると理解される。同様に、中間体（それら自体が特許請求されるか否かを問わない）への言及は、状況が許す場合には、それらの塩及び溶媒和物を含むと意味される。明瞭化のために、状況が許す特別な場合はしばしば明細書に示されるが、これらの場合は純粋に例示であり、状況が許すその他の場合を排除することは意図されていない。
“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、又は起こらなくてもよいこと、及びその記載はそのイベント又は状況が起こる場合及びそうではない場合を含むことを意味する。例えば、“必要により置換されていてもよいアリール”はそのアリール基が置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいこと及びその記載が置換アリール基及び置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
“安定な化合物”又は“安定な構造”という用語は反応混合物からの有益な純度への単離、及び効力のある治療薬又は診断薬への製剤化に耐えるのに充分に丈夫である化合物を意味する。例えば、“ダングリング価”を有し、又はカルバニオンである化合物は本発明により意図される化合物ではない。
【００７０】
“置換された”という用語は基又は部分の原子にある一つ以上の水素原子（特別に表されるか否かを問わない）が置換基の示されたグループからの選択で置換されていることを意味し、但し、その原子の通常の原子価が越えられていないこと及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の二つの原子を連結する結合に交差すると示される場合、このような置換基は環のあらゆる原子に結合されてもよい。置換基がこのような置換基を化合物の残部に結合する原子を示さないでリストされる場合、このような置換基はこのような置換基中のあらゆる原子により結合されてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特に明記されない限り、このようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基はこのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基中のあらゆる原子により本発明の化合物の残部に結合されてもよい。一般に、いずれかの置換基又は基がいずれかの成分又は化合物中に一度より多く生じる場合、夫々の発生についてのその定義はあらゆるその他の発生におけるその定義とは独立である。こうして、例えば、基が０〜２個のR5で置換されると示される場合、このような基は必要により２個までのR5基で置換されていてもよく、夫々の発生におけるR5は可能なR5の特定のリストから独立に選ばれる。しかしながら、置換基及び／又は変動のこのような組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
特別な実施態様において、“約”という用語は所定の値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。
本明細書に記載された反応の夫々の収率は理論収率の％として表される。
【００７１】
B.  塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物という用語及び慣例
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語はその一つ以上の薬理学的効化を示す前に少なくとも或る生物変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合された誘導体又はキャリヤーを意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝により開裂可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解によりin vivoで迅速に変換されて親化合物を生じ、一般に親化合物のエステル類似体及びアミド類似体を含む。プロドラッグは改良された化学安定性、改良された患者許容性及びコンプライアンス、改良された生物利用能、延長された作用の期間、改良された臓器選択性、改良された製剤化（例えば、増大された水溶性）、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれら自体は弱い生物学的活性を有し、又は生物学的活性を有せず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard（編集）, Gordon & Breach, 1991, 特に５章：“プロドラッグの設計及び適用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard（編集）, Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan（編集）, Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら（編集）, 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５編, M. Wolff（編集）, John Wiley & Sons, 1995, 特に１巻並びに172-178頁及び949-982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella（編集）, Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche（編集）, Elsevier, 1987（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法を使用して親化合物から容易に調製し得る。
【００７２】
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には双性イオン形態を意味する。
“塩”という用語は親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩もしくは塩基塩をつくるための親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、塩は遊離塩基又は酸親化合物を好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論量又は過剰の所望の塩を生成する無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより調製される。
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。本発明の化合物が遊離塩基及び塩形態の両方で有益であるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用に相当する。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる。
【００７３】
“医薬上許される酸付加塩”という用語は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成された、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。
“医薬上許される塩基付加塩”という用語は無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩で生成された、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機の無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００７４】
“溶媒和物”という用語は一種以上の溶媒分子との化合物の物理的会合又は溶質（例えば、式(I)の化合物）及び溶媒、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸により生成された可変の化学量論量の複合体を意味する。この物理的会合は種々の程度のイオン結合及び共有結合（水素結合を含む）を伴い得る。或る場合には、溶媒和物は、例えば、一種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれる場合に単離することができるであろう。一般に、選ばれる溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しない。溶媒和物は液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
“水和物”という用語は一種以上の溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下に説明される本発明の化合物はこれらの遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、またそれらの構造中に酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子、明らかに記載されず、また示されないが、特にこれらの医薬上許される形態を含んでもよい。このような形態、特に医薬上許される形態は特許請求の範囲により含まれることが意図されている。
【００７５】
C.  異性体という用語及び慣例
“異性体”という用語は同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、空間中の原子の配置又は立体配置に関して異なる化合物を意味する。その用語は立体異性体及び幾何異性体を含む。
“立体異性体”又は“光学異性体”という用語は少なくとも一つのキラル原子又は制限された回転を有して垂直の非対称面（例えば、或る種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を生じ、面偏光を回転することができる安定な異性体を意味する。非対称中心及びその他の化学構造が立体異性を生じ得る本発明の化合物中に存在するので、本発明は立体異性体及びこれらの混合物を含む。本発明の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、それ故、単一立体異性体、ラセミ体として、また鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物はラセミ混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は純粋な立体異性体として、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。以下に更に詳しく説明されるように、化合物の個々の立体異性体は所望のキラル中心を含む光学活性出発物質からの合成により、又は鏡像体生成物の混合物の調製、続いて分離又は分割、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接分離により調製される。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は以下に記載される方法によりつくられ、当業界で公知の技術により分割される。
“鏡像体”という用語は互いの重ねられない鏡像である一対の立体異性体を意味する。
“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”という用語は互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”という用語は等しい部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”という用語は等しくない部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
【００７６】
“幾何異性体”という用語は二重結合（例えば、シス-2-ブテン及びトランス-2-ブテン）のまわり又は環状構造（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタン及びトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）中の回転の制限された自由から生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、C=N二重結合、環状構造等が本発明の化合物中に存在し得るので、本発明はこれらの二重結合付近及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体の夫々及びこれらの混合物を意図している。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を使用して、又はＥ系もしくはＺ系を使用して表され、“Ｅ”という用語は二重結合の反対側の高次の置換基を意味し、また“Ｚ”系は二重結合の同じ側の高次の置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の充分な説明がJ. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, 1992（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に示されている。下記の実施例の幾つかが単一Ｅ異生体、単一Ｚ異性体、及びE/Z異性体の混合物に相当する。Ｅ異生体及びＺ異性体の測定はＸ線結晶学、1H NMR、及び13C NMRの如き分析方法により行ない得る。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。上記のように、本発明の化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
化合物の生物学的活性及び薬理学的活性は化合物の立体化学に感受性であることが当業界で公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の差を含む著しく異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
【００７７】
こうして、薬物のラセミ形態が使用されてもよいが、それは等しい量の鏡像体上純粋な薬物を投与するよりもしばしば有効ではない。実際に、或る場合には、一種の鏡像体が薬理学上不活性であるかもしれず、単純な希釈剤として単に利用できるであろう。例えば、イブプロフェンがラセミ体として既に投与されていたが、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症薬として有効であることが示されていた（しかしながら、イブプロフェンの場合、R-異性体は不活性であるが、それはin vivoでS-異性体に変換され、こうして、その薬物のラセミ形態の作用の迅速さは純粋なS-異性体のそれよりも小さい）。更に、鏡像体の薬理学的活性は特有の生物学的活性を有し得る。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であり、一方、R-ペニシラミンは毒性である。実際に、幾つかの精製鏡像体はラセミ体に対し利点を有する。何とならば、個々の精製異性体はラセミ混合物と較べて速い経皮浸透速度を有することが報告されていたからである。米国特許第5,114,946号及び同第4,818,541号を参照のこと。
こうして、一種の鏡像体がその他の鏡像体よりも薬理学上活性であり、毒性ではなく、又は生体中の好ましい配置を有する場合、その鏡像体を優先的に投与することは治療上有益であろう。この方法では、治療を受ける患者は薬物の一層低い合計用量及びおそらく毒性であり、又はその他の鏡像体のインヒビターである鏡像体の一層低い用量に暴露されるであろう。
【００７８】
純粋な鏡像体又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られている鏡像体選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により行なわれる。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、鏡像体選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、鏡像体選択的合成、酵素的及び非酵素的動的分割、又は自然の鏡像体選択的結晶化を含む。このような方法が一般にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (第２編), G. Subramanian (編集), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量について同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対立体配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは立体異性体又はラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
D.  医薬投与並びに診断用語及び治療用語並びに慣例
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“有効量”という用語は、それが投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量という用語は医薬有効量又は診断有効量を含んでもよく、又はこれらと同義であってもよい。
“医薬有効量”又は“治療有効量”という用語は、これらを要する患者に投与された場合に、これらの化合物が実用性を有する疾患状態、症状、又は障害についての治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される組織、系、又は患者の生物学的応答又は医療応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、治療の期間、治療される疾患状態又は障害の型及びその重度、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
【００７９】
“診断有効量”という用語は、診断方法、装置、又はアッセイに使用された場合に、その診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される診断方法、装置、又はアッセイで生物学的応答又は医療応答（これは患者中又はin vitroもしくはin vivoの組織もしくは系中の生物学的応答又は医療応答を含み得る）を誘発するのに充分であろう。診断有効量を構成する本発明の化合物の量はその化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、その化合物の排泄の速度、投与の期間、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及びその他の化合物、並びに、患者が診断投与の対象である場合には、その患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような診断有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
“変調する”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体機能性応答に結合し、刺激又は抑制することによりグルココルチコイド受容体の機能を変化する化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“モジュレーター”という用語はグルココルチコイド受容体機能を変調する化合物を意味する。このようなものとして、モジュレーターとして、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の化合物を記載する状況における“アゴニスト”という用語は、グルココルチコイド受容体に結合された場合に、グルココルチコイド受容体機能を増進又は増大する化合物を意味する。このようなものとして、アゴニストは部分アゴニスト及び完全アゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“アンタゴニスト”という用語はグルココルチコイド受容体機能を直接又は間接に抑制する化合物を意味する。このようなものとして、アンタゴニストは部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アンタゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アンタゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発することができない化合物を意味する。
“治療”という用語は患者の疾患状態の治療を意味し、
(i)特に、このような患者が疾患状態の遺伝的又はそれ以外の素因があるがそれを有すると未だ診断されていなかった場合に、疾患状態が患者に生じることを予防し、
(ii)患者の疾患状態を抑制又は回復し、例えば、その発生を静止もしくは遅延し、又は疾患状態の症候を抑制もしくは回復し、或いは
(iii)患者の疾患状態を軽減し、即ち、疾患状態の回帰又は治癒を生じることを含む。
式(IA)及び式(IB)の化合物をつくるための一般合成方法
本発明はまた式(IA)及び(IB)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR1〜R6は上記の本発明の式(IA)及び式(IB)中のR1〜R6の意味を有するべきである。本発明の化合物の調製に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が実施例の節に示される。典型的には、反応進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
式(IA)の化合物はスキームＩに概説される方法により調製し得る。
【００８１】
【化４７】
2007529424.tif 000049
【００８２】
スキームＩでは、置換基X1及びX2を有するケトン(II)を当業界で知られている縮合条件下でシアノ酢酸エステル、例えば、メチルエステル(X)と反応させてオレフィン(III)を得る。オレフィン(III)をCuIの如き銅塩の存在下でR2Liと反応させて化合物(IV)を得る。化合物(IV)を、例えば、塩化ナトリウムを含む湿潤DMSO中で還流することにより加水分解し、脱カルボキシル化してニトリル(V)を生じる。ニトリル(V)を、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)による処理により還元してアルデヒド(VI)を得る。アルデヒド(VI)をテトラブチルアンモニウムフルオリドの如きフッ化物塩の存在下でトリメチル（トリフルオロメチル）シランで処理してアルコール(VII)を得る。アルコール(VII)を当業界で知られている方法、例えば、デス-マーチンペルヨージナンによる処理により酸化してトリフルオロメチルケトン(VIII)を得る。ケトン(VIII)を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中でグリニヤール試薬の如き好適な有機金属試薬R5R4M（式中、ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（式中、ＭはLiである）で処理して式(IA)の所望の化合物を得る。このような有機リチウム試薬及びアルキルマグネシウムハライド又はグリニヤール試薬は当業界で公知であり、例えば、グリニヤール試薬は相当するアルキルハライドを無水条件下で好適な溶媒、例えば、エーテル又はTHF中でマグネシウム金属と反応させることにより容易に調製される。
式（IA、式中、R6はCF3である）及び式(IB)の化合物はまたスキームIbに概説される方法によりつくられてもよい。
【００８３】
【化４８】
2007529424.tif 000050
【００８４】
スキームIbに示されるように、ケトン(VIII)を好適な溶媒中で硫黄イリドと反応させて式(IX)のエポキシドを生じる。エポキシド(IX)を好適な溶媒中で保護されたアセチリド試薬、例えば、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反応させ、続いて好適な溶媒中でフッ化物塩でin situ脱保護して式(X)のアセチリドを生成する。アセチリド(X)を好適な溶媒、例えば、DMF、及び好適な塩基、例えば、トリエチルアミン中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド及び銅塩、例えば、CuIの存在下で好適なオルト-アミン又はニトロアリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハライド（式中、ＸはOTf、Ｉ、又はBrである）と反応させて式(XI)のアセチリドを得る。そのニトロ化合物(XI)を好適な溶媒及び酸、例えば、酢酸中で好適な還元剤、例えば、鉄ファイリングと反応させて式(XII)のアニリンを得る。そのアニリン(XII)を好適な溶媒中で好適な保護基、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、続いて好適な溶媒中で塩基、例えば、テトラメチルグアニジンでin situ環化して式（IA、式中、R6はCF3である）又は式(IB)の化合物を得る。
式(IB)はスキームIIに概説される方法により調製されてもよい。
【００８５】
【化４９】
2007529424.tif 000051
スキームIIに示されるように、ニトリル(V)を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で好適な有機金属試薬R6M、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）と反応させ、続いてイミンを好適な酸、例えば、塩酸水溶液で加水分解してケトン(VIIIB)を得る。ケトン(VIIIB)を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で好適な有機金属試薬R5R4M、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）で処理して式(IB)の所望の化合物を得る。このような有機リチウム試薬及びアルキルマグネシウムハライド又はグリニヤール試薬は当業界で公知であり、例えば、グリニヤール試薬は相当するアルキルハライドを無水条件下で好適な溶媒、例えば、エーテル又はTHF中でマグネシウム金属と反応させることにより容易に調製される。
スキームIIIは式(IB)の化合物を得るのに使用し得る別のアプローチを概説する。
【００８６】
【化５０】
2007529424.tif 000052
スキームIIIに示されるように、アルデヒド(VI)を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で好適な有機金属試薬R6M、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）と反応させてアルコール(VIIB)を得る。アルコール(VIIB)を当業界で知られている方法、例えば、デス-マーチンペルヨージナンによる処理により酸化してケトン(VIIIB)を得る。ケトン(VIIIB)を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で好適な有機金属試薬R5R4M、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）で処理して式(IB)の所望の化合物を得る。このような有機リチウム試薬及びアルキルマグネシウムハライド又はグリニヤール試薬は当業界で公知であり、例えば、グリニヤール試薬は相当するアルキルハライドを無水条件下で好適な溶媒、例えば、エーテル又はTHF中でマグネシウム金属と反応させることにより容易に調製される。
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものと何ら見なされるべきではない。何とならば、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が個々の化合物について必要に応じて変更し得るからである。使用される出発物質は市販されており、又は当業者により市販の物質から容易に調製される。
【実施例】
【００８７】
実施例１：1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オンの合成
【化５１】
2007529424.tif 000053
【００８８】
ディーン-スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、トルエン100mL中の6-フルオロクロマン-4-オン10.0g（60ミリモル）、メチルシアノアセテート7.9mL（90ミリモル）、ベンジルアミン0.545mL（５ミリモル）、及び酢酸3mLの混合物を添加し、その混合物を還流まで温めた。18時間後、追加のメチルシアノアセテート及び酢酸を添加した。その反応をTLCにより監視し、次いで反応溶液を窒素の流れのもとに濃縮した。次いでEtOAc-ヘキサン(1:9)を使用して粗残渣をシリカゲルのパッドに通してシアノ〔6-フルオロクロマン-(4E/Z)-イリデン〕酢酸メチルエステル3.4g（22％）を油として得、これは幾何異性体の混合物であった。
ジエチルエーテル75mL中のヨウ化銅(I) 4.3g（22.58ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、エーテル中のメチルリチウムの1.6M溶液26mL（41.60ミリモル）を添加した。５分後、その混合物を-20℃に冷却し、ジエチルエーテル20mL中のシアノ〔6-フルオロクロマン-(4E/Z)-イリデン〕酢酸メチルエステル3.36g（13.6ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を室温に徐々に温め、プロトンNMRにより監視した。その反応を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、室温に温めた。次いでその混合物をケイソウ土により濾過し、水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してシアノ(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステル3.1g（86％）をジアステレオマーの混合物として得、これを更に精製しないで使用した。
【００８９】
湿潤DMSO 30mL中のシアノ(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステル3.1g（11.8ミリモル）及び塩化ナトリウム2.47g（42.4ミリモル）の混合物を還流まで温めた。その反応をTLCにより監視した。４時間後、その反応溶液を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を４回にわけた水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリル2.1g（87％）を油として得た。
ジクロロメタン30mL中の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリル2.1g（10.23ミリモル）の冷却（-40℃）溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液11.4mL（11.4ミリモル）を添加した。次いでその混合物を室温に温めた。１時間後、その混合物を最小の水で慎重に反応停止し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ケイソウ土により濾過し、真空で濃縮して(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド1.7g（80％）を油として得、これを更に精製しないで使用した。
テトラヒドロフラン15mL中の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド1.7g（8.16ミリモル）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン1.69mL（11.43ミリモル）に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液1mL（１ミリモル）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液の追加の9mL（９ミリモル）を添加した。18時間後、その混合物を真空で濃縮し、1NのHCl水溶液で希釈し、３回のジエチルエーテル50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オール2.4gをジアステレオマーの混合物として得た。その粗油を更に精製しないで使用した。
ジクロロメタン20mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オール2.4g（8.62ミリモル）の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン5.0g（11.79ミリモル）を添加した。18時間後、その混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのパッドに通し、1:9のEtOAc-ヘキサンで洗浄して標題化合物1.05g（44％）を油として得た。
また、下記のトリフルオロメチルケトンを実施例１の方法により調製した。
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)プロパン-2-オン
トリフルオロメチルケトン（R2がＨである）（メチルカプレート付加が行なわれなかった）
3-クロマン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン
実施例２：3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリルの合成
【００９０】
【化５２】
2007529424.tif 000054
シールした管中の、THF2mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン（実施例１）100mg（0.36ミリモル）、マグネシウム35mg（1.45ミリモル）、及び4-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリル250mg（1.08ミリモル）の混合物を70℃に温めた。その反応をTLCにより監視した。１時間後、その混合物を冷却し、濾過した。濾液を1NのHCl水溶液及びジエチルエーテルで希釈し、濾過した。次いで濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を最初に分取TLCにより酢酸エチル-ヘキサン(1:9)で精製して２種のジアステレオマーの部分精製された混合物を得た。ジアステレオマーを含む最初の分取プレートからの物質を合わせた。ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)を使用する第二の分取TLCプレートが一層極性の小さいジアステレオマー23mg（15％）を与え、一層極性の大きいジアステレオマーについての第三の分取TLCジクロロメタン-ヘキサン(1:1)が別のジアステレオマー16mg（10％）を与えた。
実施例３：1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール
【００９１】
【化５３】
2007529424.tif 000055
ジエチルエーテル10mL中の2-メチルインドール95.0mg（0.72ミリモル）の冷却（-78℃）溶液に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液710μL（1.77ミリモル）を添加した。５分後、THF中のカリウムtert-ブトキシドの1M溶液1.16mL（1.16ミリモル）を添加し、黄色の沈殿が生成するまでその混合物を温めた。20分後、その反応溶液を-78℃に冷却し、ジエチルエーテル2mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン（実施例１）200mg（0.72ミリモル）を添加した。その反応溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をPLCプレート上でヘキサン-EtOAc（8:2）で精製して２種のジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーをPLCプレート（ヘキサン-CH2Cl2（1:1））で分離して２種のジアステレオマーを得た。一方をPLCプレート（ヘキサン-CH2Cl2（1:1））により再度精製して第一のジアステレオマー（M+1=408）20mgを得、第二のものをヘキサンですり砕き、固体を濾過により集めて標題化合物の他方のジアステレオマー（M+1=408）15mgを得た。
実施例４：1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール
【００９２】
【化５４】
2007529424.tif 000056
-78℃のTHF5mL中のレピジン105.2μL（0.79ミリモル）の冷却（-78℃）溶液に、THF/エチルベンゼン/ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液398μL（0.79ミリモル）を添加した。次いでその反応溶液を-30℃に温めた。30分後、その混合物を-78℃に冷却し、次いでTHF1mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン（実施例１）200mg（0.724ミリモル）を添加した。その反応混合物を１時間にわたって室温に温め、TLCにより監視した。次いでその反応混合物を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、室温に温め、THFを真空で濃縮により除去した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をPLCプレート（ヘキサン-EtOAc（6:4））で精製して２種のジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーを第二のPLCプレート（CH2Cl2-MeOH（95:5））により部分精製した。ジアステレオマーの一種をジエチルエーテルですり砕き、固体を濾過により集めて標題化合物20mg（６％）を単一ジアステレオマー（M+1=420）として得た。別のジアステレオマーを２回目にPLCプレート（CH2Cl2-MeOH（95:5））でクロマトグラフィーにかけた。固体をジエチルエーテルですり砕き、濾過により集めて第二のジアステレオマー（M+1=420）10mg（３％）を得た。
実施例５：4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
【００９３】
【化５５】
2007529424.tif 000057
【００９４】
無水DMSO10mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン950mg（3.45ミリモル）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムイリド（これはDMSO30mL中で水素化ナトリウム1.45g（36.3ミリモル）をトリメチルスルホキソニウムヨージド8g（36.3ミリモル）と反応させることにより調製された）の1.2M溶液3.5mL（4.2ミリモル）を添加した。２時間後、その混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテル150mLで数回に分けて抽出した。合わせた有機層を水で４回洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して6-フルオロ-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルオキシラニルメチル)クロマン930mg（93％）をジアステレオマーの1:1混合物（1H NMRによる）として得た。
DMSO10mL中の6-フルオロ-4-メチル-4-(2-トリフルオロメチルオキシラニルメチル)クロマン830mg（2.85ミリモル）の溶液に、THF中のリチウムトリメチルシリルアセチリドの0.5M溶液6.8mL（3.4ミリモル）を添加した。１時間後、その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮してオレンジ色の油を得た。残渣をTHF10mLに溶解し、THF中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液2.8mL（2.8ミリモル）を添加した。１時間後、その混合物を真空で濃縮した。得られる油を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-4-イル-2-オール650mg（72％）を油として得た。
【００９５】
シールした管中で、THF4mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-4-イル-2-オール650mg（２ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニルエステル640mg（２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド70mg（0.1ミリモル）、ヨウ化銅(I)40mg（0.2ミリモル）、及び無水トリエチルアミン0.5mLの混合物をマイクロウェーブ中で60℃で温めた。20分後、その混合物をセライト（登録商標）フィルター助剤に吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン（勾配：0-30％のEtOAc）で溶離して3-メチル-5-ニトロ-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシペント-1-インイル〕ベンゾニトリル580mg（59％）を褐色の油として得た。
エタノール15mL及び酢酸10mL中の3-メチル-5-ニトロ-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシペント-1-インイル〕ベンゾニトリル580mg（1.2ミリモル）及び鉄粉末1.4g（24ミリモル）の混合物を80℃に温めた。30分後、その混合物を冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、セライト（登録商標）フィルター助剤で濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回に分けて洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して3-アミノ-5-メチル-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシペント-1-インイル〕ベンゾニトリル500mg（92％）を褐色の油として得た。
【００９６】
ジクロロメタン20mL中の3-アミノ-5-メチル-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシペント-1-インイル〕ベンゾニトリル500mg（1.1ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ無水酢酸460μL（3.3ミリモル）を添加した。15分後、その反応溶液を真空で濃縮し、残渣をエーテルで３回希釈し、濃縮した。得られる油をDMSO1.5mLに溶解し、次いでテトラメチルグアニジン0.4mL（3.2ミリモル）を添加し、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で140℃で温めた。10分後、その混合物を冷却し、砕いた氷に注いだ。得られる固体を濾過により集め、空気乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン（勾配：0-30％のEtOAc）で溶離して２種のジアステレオマーを得た。分離したジアステレオマーを分取TLC（シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン（7:3））により更に精製して最初に標題化合物82mg（17％）を単一ジアステレオマー（M-1=445）として得、標題化合物の第二の80mg（17％）を反対のジアステレオマー（M-1=445）として得た。
実施例６：1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オンの合成
【００９７】
【化５６】
2007529424.tif 000058
【００９８】
ディーン-スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、トルエン100mL中のクロマン-4-オン9.0g（61ミリモル）、メチルシアノアセテート8.0mL（91ミリモル）、ベンジルアミン0.664mL（６ミリモル）、及び酢酸5mLの混合物を添加し、その混合物を還流まで温めた。18時間後、追加のメチルシアノアセテート及び酢酸を添加した。その反応をTLCにより監視し、反応溶液を窒素の流れのもとに濃縮した。粗残渣を酢酸エチルで希釈し、水、２回にわけた飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。EtOAc-ヘキサン（5:95）を使用して残渣をシリカゲルのパッドに通してシアノ〔クロマン-(4E/Z)-イリデン〕酢酸メチルエステル5.8g（42％）を黄色の固体として得、これは幾何異性体の混合物であった。
ジエチルエーテル75mL中のヨウ化銅(I)7.6g（39.8ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウムの1.6M溶液45.5mL（73ミリモル）を添加した。５分後、その混合物を-20℃に冷却し、ジエチルエーテル-テトラヒドロフランの1:1混合物20mL中のシアノ〔クロマン-(4E/Z)-イリデン〕酢酸メチルエステル5.8g（24ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を室温に徐々に温め、プロトンNMRにより監視した。その反応を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、室温に温めた。次いでその混合物をケイソウ土により濾過し、水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してシアノ(4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステル6.04g（98％）をジアステレオマーの混合物として得、これを更に精製しないで使用した。
【００９９】
湿潤DMSO 40mL中のシアノ(4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステル6g（23ミリモル）及び塩化ナトリウム7.25g（124ミリモル）の混合物を還流まで温めた。その反応をTLCにより監視した。４時間後、その反応溶液を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を４回にわけた水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して(4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリル3g（68％）を油として得た。
ジクロロメタン75mL中の(4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリル3g（16ミリモル）の冷却（-40℃）溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液22.4mL（22.4ミリモル）を添加し、その混合物を室温に温めた。１時間後、その混合物を氷冷1N HCl水溶液に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を1N HCl、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗(4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド3gを油として得、これを更に精製しないで使用した。
無水テトラヒドロフラン30mL中の(4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド3g（16ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、LiAlH4 0.3g（８ミリモル）を一度に添加した。次いでその混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その反応を０℃に冷却し、水数滴で慎重に停止した。その反応溶液を室温に温め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ケイソウ土により濾過し、真空で濃縮して2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタノール2.8g（93％）を油として得た。
酢酸15mL中の2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタノール2.5g（13ミリモル）の溶液に、酢酸中の臭素の2.7M溶液7.5mLを添加した。30分後、その反応溶液を水中の炭酸カリウムの氷冷スラリーに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン（0-30％の勾配）を使用して残渣をシリカゲルのパッドに通して酢酸2-(6-ブロモ-4-メチルクロマン-4-イル)エチルエステル3.6g（90％）を油として得た。そのエステルをメタノール-水の4:1混合物45mL中の水酸化リチウム0.96g（23ミリモル）で処理した。一夜撹拌した後、その反応溶液を真空で濃縮してメタノールを除去し、残っている水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して2-(6-ブロモ-4-メチルクロマン-4-イル)エタノール3g（96％）を油として得た。
【０１００】
乾燥テトラヒドロフラン10mL中の2-(6-ブロモ-4-メチルクロマン-4-イル)エタノール1g（3.7ミリモル）の冷却（-78℃）溶液に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液3.25mL（８ミリモル）を添加した。10分後、ジメチルジスルフィド0.66mL（7.4ミリモル）を添加し、その反応溶液を室温に温めた。30分後、その反応を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、室温に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル-ヘキサン（0-30％の勾配）で溶離して2-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)エタノール0.43g（50％）を油として得た。
塩化メチレン5mL中の塩化オキサリル0.31mL（3.5ミリモル）の冷却（-60℃）溶液に、ジクロロメタン2.5mL中のDMSO 0.5mL（７ミリモル）の溶液を添加した。10分後、ジクロロメタン2.5mL中の2-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)エタノール0.42g（1.76ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を15分間撹拌し、次いでトリエチルアミン1.5mL（10.6ミリモル）を添加した。その反応溶液を室温で30分間温め、次いで真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を４回にわけた水、１回の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド0.4g（94％）を油として得た。
テトラヒドロフラン5mL中の(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)アセトアルデヒド383mg（1.6ミリモル）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン0.335mL（1.4ミリモル）に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液３滴を添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液の追加の1.8mL（1.8ミリモル）を添加した。18時間後、その混合物を真空で濃縮し、1N HCl水溶液で希釈し、ジエチルエーテル50mLの３回分で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1,1,1-トリフルオロ-3-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)プロパン-2-オール0.45gをジアステレオマーの混合物として得た。その粗油を更に精製しないで使用した。
【０１０１】
塩化メチレン5mL中の塩化オキサリル0.254mL（2.9ミリモル）の冷却（-60℃）溶液に、ジクロロメタン2.5mL中のDMSO 0.414mL（７ミリモル）の溶液を添加した。10分後、ジクロロメタン2.5mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)プロパン-2-オール450mg（1.46ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を15分間撹拌し、次いでトリエチルアミン1.2mL（8.7ミリモル）を添加した。その反応溶液を30分間にわたって室温に温め、次いで真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を４回にわけた水、１回の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1,1,1-トリフルオロ-3-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン340mg（94％）を油として得た。
アセトニトリル-水の4:1混合物8mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(4-メチル-6-メチルスルファニルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン340mg（1.1ミリモル）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム0.71g、続いて一つの結晶の塩化ルテニウム(III)を添加した。１時間後、その反応溶液を真空で濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理し、ケイソウ土により濾過し、真空で濃縮して1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン300mg（81％）を油として得た。
実施例７：4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)プロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル
【０１０２】
【化５７】
2007529424.tif 000059
【０１０３】
無水THF3mL中のアルミニウム箔70mg（2.75ミリモル）及び塩化第二水銀0.8mg（0.003ミリモル）の混合物を激しく撹拌した。20分後、トルエン中の臭化プロパルギルの80％溶液0.31mL（2.75ミリモル）を添加し、その反応溶液を１時間にわたって40℃で温めた。次いでその暗灰色の溶液を乾燥テトラヒドロフラン10mL中の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オン300mg（0.88ミリモル）の冷却（０℃）溶液に添加した。その反応溶液を一夜にわたって室温に温め、真空で濃縮し、氷で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗1,1,1-トリフルオロ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-4-イン-2-オール330mgを油として得た。
THF2mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-4-イン-2-オール330mg（0.88ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニルエステル270mg（0.88ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド310mg（0.04ミリモル）、ヨウ化銅(I)17mg（0.09ミリモル）、及び無水トリエチルアミン0.25mLの混合物をシールした管中でマイクロウェーブ中で60℃で温めた。20分後、その混合物をセライト（登録商標）フィルター助剤に吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル-ヘキサン（勾配：0-30％のEtOAc）で溶離して3-メチル-5-ニトロ-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-1-インイル〕ベンゾニトリル205mg（44％）を褐色の油として得た。
エタノール4mL及び酢酸2mL中の3-メチル-5-ニトロ-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-1-インイル〕ベンゾニトリル200mg（0.4ミリモル）及び鉄粉末375mg（6.7ミリモル）の混合物を90℃で温めた。２時間後、その混合物を冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、セライト（登録商標）フィルター助剤により濾過した。濾液を３回にわけた飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して3-アミノ-5-メチル-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-1-インイル〕ベンゾニトリル130mg（68％）を褐色の油として得た。
ジクロロメタン5mL中の3-アミノ-5-メチル-4-〔5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)ペント-1-インイル〕ベンゾニトリル130mg（0.25ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ無水酢酸105μL（0.74ミリモル）を添加した。15分後、反応溶液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、真空で３回濃縮した。得られる油をDMSO 1mLに溶解し、次いでテトラメチルグアニジン0.09mL（0.74ミリモル）を添加し、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で140℃で温めた。10分後、その混合物を冷却し、1N HCl水溶液とともに砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（シリカゲル、1:1の酢酸エチル-ヘキサン）により精製して最初に標題化合物35mg（27％）を単一ジアステレオマー（M-1=505）として得、標題化合物の第二の10mg（８％）を反対のジアステレオマー（M-1=505）として得た。
【０１０４】
生物学的性質の評価
本発明の化合物を蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。そのアッセイに使用した組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製についての詳細な記載が2002年５月20日に出願された米国特許出願US2003/0017503に記載されており、参考として本明細書にそのまま含まれる。通常の文献操作（M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, 267-273頁）を使用して、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製を行なった。
A.グルココルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程1.蛍光プローブの特性決定
蛍光プローブの最大の励起及び発光に関する波長を最初に測定すべきである。このようなプローブの例はローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次いでステロイド受容体に関するプローブのアフィニティーを滴定実験で測定した。上記励起及び発光最大値を使用して、アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値をSLM-8100フルオロメーターで測定した。発現ベクター溶解産物のアリコートを添加し、偏光値の更なる変化が観察されなくなるまで、蛍光偏光を夫々の添加後に測定した。非線形最小自乗回帰分析を使用してプローブに結合する溶解産物について得られた偏光値からプローブの解離定数を計算した。
【０１０５】
工程2.プローブ結合のインヒビターについてのスクリーニング
このアッセイは蛍光偏光(FP)を使用して昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体への結合についてテトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。そのアッセイ緩衝液は10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04％w/v CHAPS、10％v/v グリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH 7.4であった。試験化合物をニートDMSO中で1mMまで溶解し、次いで10％v/v DMSOで補給されたアッセイ緩衝液中で10xアッセイ濃度に更に希釈した。試験化合物を96ウェルポリプロピレンプレート中で10％のDMSO含有緩衝液中で10xアッセイ濃度で連続希釈した。結合反応混合物を夫々のウェルへの下記のアッセイ成分の連続添加により96ウェル黒色ダイネックスミクロタイタプレート中で調製した：10x試験化合物溶液15μL、アッセイ緩衝液中で1:170に希釈されたGR含有バキュロウイルス溶解産物85μL、及び15nM TAMRA標識デキサメタゾン50μL。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのデキサメタゾンを含む反応混合物であった。その結合反応液を室温で１時間インキュベートし、次いで設置されたローダミン561ダイクロイックミラーを用いて550nm励起及び580nm発光にセットしたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取った。IC50値を４パラメーターロジスティック式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングにより測定した。
グルココルチコイド受容体に結合するとわかった化合物はGRについての化合物の選択性を評価するためにプロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラロコルチコイド受容体への結合について評価し得る。PR及びMRに関するプロトコルは下記の例外以外は上記PR方法と同じである。PR昆虫細胞溶解産物を1:7.1に希釈し、MR溶解産物を1:9.4に希釈する。PRプローブはアッセイ中で5nMの最終濃度で使用された、TAMRA標識ミフェプリストンであり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのミフェプリストンを含む反応液であった。
ERプロトコルは上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、蛍光標識プローブを使用する。アッセイ成分は上記と同じ容積でつくられて、15nMのER及び1nMのES2プローブについて最終アッセイ濃度を生じる。加えて、添加の成分順序は上記アッセイから変更される。プローブが最初にプレートに添加され、続いて受容体及び試験化合物が添加される。プレートが設置されたフルオレセイン505ジクロイックミラーで485nmの励起及び530nmの発光にセットされたLJLアナリストで読み取られる。
グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物は背景技術に記載されたアッセイ（C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl.3) 6-9）又は以下に記載されるアッセイにより転写活性化及び転写抑制の解離について評価し得る。
【０１０６】
B.グルココルチコイド受容体細胞アッセイ
1.繊維芽細胞中のアロマターゼの誘導（転写活性化に関する細胞アッセイ）
グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮繊維芽細胞中のアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は培地中のエストラジオールへのテストステロンの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物はヒト包皮繊維芽細胞中でアロマターゼ活性を誘導するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429、表示CCD112SK）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用の５日前にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。実験の日に、ウェル中の培地が新しい培地で交換される。細胞が試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理され、テストステロンで300ng/mLの最終濃度まで処理される。夫々のウェルは100μLの合計容積を有する。サンプルが２回反復でつくられる。対照ウェルは(a)テストステロンのみを受けるウェル、及び(b)アロマターゼの最大誘導を得るためのテストステロン＋２μMのデキサメタゾンを受けるウェルを含む。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。エストラジオール用のELISAキット（ALPCO製、アメリカン・ラボラトリー・プロダクツカタログ番号020-DR-2693から得られた）を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のエストラジオールが測定される。エストラジオールの量は夫々のウェル中のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘導の程度がデキサメタゾンに対する相対％として表される。試験化合物のEC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
【０１０７】
2.繊維芽細胞中のIL-6生成の抑制（転写抑制に関する細胞アッセイ）
ヒト包皮繊維芽細胞は炎症性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を生成する。IL-6の生成により測定される、この炎症応答は、グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンにより有効に抑制し得る。GRへの結合を示す化合物がヒト包皮繊維芽細胞中のIL-6生成を抑制するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用前日にウェル当り5,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。次の日に、ウェル中の培地が新しい培地と交換される。細胞がIL-1（rhIL-1α、Ｒ＆Ｄシステムズカタログ番号200-LA）で1ng/mLの最終濃度まで処理され、ウェル当り200μLの合計容積で試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理される。サンプルが２回反復で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受けない。陽性対照ウェルはIL-1のみを受け、IL-6生成の最大（又は100％）量に相当する。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。上澄み中のIL-6レベルがIL-6用のELISAキット（メドシステムズ・ダイアグノスチクスGmbH、ビエナ、オーストリア、カタログ番号BMS213TEN）により製造業者の指示に従って測定される。試験化合物によるIL-6の抑制の程度が陽性対照に対する％で表される。試験化合物のIC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価がアッセイのいずれかにより測定し得る。
【０１０８】
3.ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導の変調
ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘導におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
H4-II-E-C3細胞を10％熱不活化FBS及び１％非必須アミノ酸を含むMEM倍地中で96ウェルプレート（20,000の細胞/100μL/ウェル）中で一夜インキュベートした。次の日に、細胞を示された濃度のデキサメタゾン又は試験化合物（DMSO中に溶解、0.2％の最終DMSO濃度）で18時間にわたって刺激した。対照細胞を0.2％DMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1％トリトンX-100を含む緩衝液中で溶解し、チロシン及び基質としてのアルファ-ケトグルタレートを使用して、TAT活性を測光アッセイで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、肝細胞癌細胞をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8Mの濃度範囲）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１０９】
4.ヒーラ細胞中のMMTV-Luc誘導の変調
ヒーラ細胞中のMMTV（マウス乳癌ウイルス）プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたMMTV-LTR（転写開始部位に対し-200〜+100）の断片を含むpHHLucプラスミド（Norden, 1988）及び選択的抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。
細胞をフェノールレッドを含まない、３％CCS（木炭処理されたウシ血清）を補給されたDMEM培地中で一夜培養し、次いで96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、MMTVプロモーターの活性化をDMSOに溶解された試験化合物又はデキサメタゾン（最終濃度0.2％）の添加により刺激した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、MMTVプロモーターをデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１１０】
5.U937細胞中のIL-8生成の変調
U-937細胞中のLPS誘導IL-8分泌のGR媒介抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
U-937細胞を10％CCS（木炭処理ウシ血清）を含むRPMI1640培地中で２〜４日間インキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し（40,000の細胞/100μL/ウェル）、デキサメタゾン又は試験化合物（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）の存在下又は不在下で１μg/mLのLPS（PBSに溶解された）で刺激した。対照細胞を0.2％のDMSOで処理した。18時間後に、“OptEIAヒトIL-8セット”（ファーミンゲン、カタログ番号2654KI）を使用して、細胞上澄み中のIL-8濃度をELISAにより測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、LPS誘導IL-8分泌をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１１１】
6.ヒーラ細胞中のICAM-Luc発現の変調
ヒーラ細胞中のICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化の抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAMプロモーター（転写開始部位に対し-1353〜-9、Ledebur及びParks, 1995）の1.3kb断片を含むプラスミド及び抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。ICAMプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。細胞を３％CCSを補給されたDMEM培地中で96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、ICAMプロモーターの活性化を10ng/mLの組換えTNF-アルファ（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号210-TA）の添加により誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）で処理した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、ICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【０１１２】
一般に、上記アッセイにおける好ましい効力範囲は0.1nM〜10μMであり、更に好ましい効力範囲は0.1nM〜１μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜100nMである。
本発明の代表的な化合物を試験し、上記アッセイの一つ以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、式(IA)の下記の化合物はGR結合アッセイで強力な活性を示した。
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
3-クロロ-4-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕ベンゾニトリル、
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(6-メタンスルホニル-4-メチルクロマン-4-イルメチル)プロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル。
式(IA)の本発明の下記の化合物が試験され、上記アッセイの一つ以上でグルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した。
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【０１１３】
7.骨芽細胞系MG-63からのオステオカルシン生成の抑制
ヒト骨肉腫MG-63細胞（ATCC、カタログ番号CRL-1427）が１％のペニシリン及びストレプトマイシン（ギブコ-インビトロゲン、カタログ番号15140-122）、10μg/mLのビタミンＣ（シグマ、カタログ番号A-4544）、及び１％の木炭で濾過されたウシ胎児血清（ハイクローン、カタログ番号SH30068.02）を補給された、99％のD-MEM/F-12（ギブコ-インビトロゲン、カタログ番号11039-021）の培地200μL中の使用の前の日にウェル当り20,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。翌日、ウェルが新しい培地で交換される。細胞が10nMの最終濃度までビタミンＤ（シグマ、カタログ番号D1530）で処理され、ウェル当り200μLの合計容積で、10-6M〜10-9Mの濃度の試験化合物で処理される。サンプルが２回反復で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルはビタミンＤ又は化合物を受け取らない。陽性対照ウェルはビタミンＤのみを受け取り、化合物を受け取らず、オステオカルシン生成の最大（100％）量に相当する。プレートが37℃のインキュベーターで48時間インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。上澄み中のオステオカルシンの量がグライプオステオカルシンELISAキット（ザイメド、カタログ番号99-0054）により製造業者のプロトコルに従って測定される。試験化合物によるオステオカルシンの抑制が陽性対照に対する％で表される。試験化合物のIC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
式(IA)の下記の化合物をオステオカルシンアッセイで試験した。
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-キノリン-4-イルメチルプロパン-2-オール、及び
4-メチル-2-〔3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル〕-1H-インドール-6-カルボニトリル。
本発明はまた患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする患者のグルココルチコイド受容体機能の変調方法を提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を変調することの目的が疾患状態又は症状を治療することである場合、その投与は治療有効量又は医薬有効量の本発明の医薬上許される化合物を含むことが好ましい。患者のグルココルチコイド受容体機能を変調することの目的が診断目的又はその他の目的（例えば、患者の治療適性又は本発明の化合物の種々の治療以下の用量に対する感受性を測定するため）のためである場合、その投与は有効量、即ち、所望の効果又は変調の程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含むことが好ましい。
【０１１４】
治療上の使用方法
先に指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を変調するのに有益である。そうする際に、これらの化合物はグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又はグルココルチコイド受容体機能の変調から利益を受ける疾患状態及び症状の治療に治療上の使用を有する。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を変調するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のための、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセス、アレルギープロセス、及び／又は増殖プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i)  肺疾患：あらゆる発生の慢性、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸困難症候群(ARDS)；気管支拡張；種々の発生の気管支炎；拘束性肺疾患の全ての形態、特にアレルギー性肺胞炎；肺浮腫の全ての形態、特にトキシック肺浮腫；あらゆる発生の間質性肺疾患の全ての形態、例えば、放射線肺炎；並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
(ii)  リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は関節疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、及びフェルティ症候群；
(iii)  アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv)  脈管炎疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)  皮膚病：アトピー性皮膚炎（特に幼児の）；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、光線、薬品、燃焼等により誘発される紅斑性疾患；水疱性皮膚炎；苔癬様複合体の疾患；かゆみ（例えば、アレルギー発生の）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛（例えば、円形脱毛症で生じる）；及び皮膚のＴ細胞リンパ腫；
【０１１５】
(vi)  腎疾患：ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；
(vii)  肝臓疾患：急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii)  胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（逆流性食道炎）；及びその他の発生の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
(ix)  直腸肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔；及び特発性直腸炎；
(x)  眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)  耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（例えば、接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii)  神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii)  血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)  腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌の転移；
【０１１６】
(xv)  内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；
(xvi)  臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii)  ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)  先天性一次副腎不全、例えば、副腎性器症候群；後天性一次副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、後感染症、腫瘍、転移等；先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；及び後天性二次副腎不全、例えば、後感染症、腫瘍、転移等の置換療法；
(xix)  炎症発生の痛み、例えば、腰痛；並びに
(xx)  Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性脳膜炎、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０１１７】
加えて、本発明の化合物は合成グルココルチコイドで治療されており、治療され、又は治療されるであろう上記されなかったあらゆるその他の疾患状態又は症状の治療に使用し得る（例えば、H.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”, Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）を参照のこと）。上記の(i)〜(xx)の指示の殆ど又は全部がH.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”に記載されている。更に、本発明の化合物はまた先にリストされ、又は本明細書（背景技術を含む）に記載もしくは説明された疾患以外の疾患を治療するのに使用し得る。
本発明のアンタゴニスト化合物（完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを問わない）は、下記の疾患状態又は指示（これらに限定されない）の治療のための薬物として患者に使用し得る：II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）；肥満；心血管疾患；高血圧；アテローム硬化症；神経病、例えば、精神病及び鬱病；副腎及び下垂体の腫瘍；緑内障；並びに下垂体アデノーマのようなACTH分泌性腫瘍に基づくクッシング症候群。特に、本発明の化合物は肥満並びに脱調節脂肪酸代謝に関連する全ての疾患状態及び指示、例えば、高血圧、アテローム硬化症、及びその他の心血管疾患を治療するのに有益である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を使用して、炭水化物代謝及び脂肪酸代謝の両方に拮抗作用することが可能であるべきである。こうして、本発明のアンタゴニスト化合物は増大された炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝を伴い、また筋肉弱化のような異化作用（タンパク質代謝の例として）をもたらす疾患状態及び症状を含む全ての疾患状態及び症状を治療するのに有益である。
【０１１８】
診断上の使用方法
本発明の化合物はまた診断適用に使用されてもよく、また競合結合アッセイにおける標準物質として商用目的及びその他の目的のために使用されてもよい。このような使用において、本発明の化合物は化合物それら自体の形態で使用されてもよく、又はそれらは当業者により知られているように、またHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第６編, R.P. Haugland（編集）, Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason（編集）, San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme（編集）, Oxford: IRL Press, 1992（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に概説されているように、放射性同位元素プローブ、ルミネセンスプローブ、又は蛍光プローブを得るために放射性同位元素、ルミネセンス、蛍光標識等を結合することにより修飾されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で使用されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
【０１１９】
特に、本発明の化合物はグルココルチコイド又はコルチコステロイドとの組み合わせに有益である。先に指摘したように、種々の免疫疾患及び炎症性疾患の標準療法はコルチコステロイドの投与を含み、これらは免疫応答及び炎症応答を抑制する能力を有する（A.P. Truhanら, Annals of Allergy, 1989, 62, 375-391頁; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, 111-134頁; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, 325-331頁; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, 183-190頁; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Sppl.), S27-S29頁）。しかしながら、治療上有益であるが、コルチコステロイドの使用は軽度からおそらく寿命に脅威までの範囲の、幾つかの副作用、特に延長され、かつ／又は高用量のステロイド使用と関連している。それ故、コルチコステロイドの一層低い有効用量の使用（“ステロイドスペアリング効果”と称される）を可能にする方法及び組成物が望ましくない副作用を避けるのに高度に望ましいであろう。本発明の化合物は所望の治療効果を得るとともにグルココルチコイド又はコルチコステロイドの一層低い用量の使用及び頻繁ではない投与を可能にすることによりこのようなステロイドスペアリング効果を与える。
【０１２０】
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
【０１２１】
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
【０１２２】
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は従来技術で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０１２３】
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05重量％から10重量％まで）であり、残部がベース成分である。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05重量％から95重量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、毎日の治療有効用量は毎日体重1kg当り本発明の化合物約0.001mgから約15mgまで、好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約10mgまで、最も好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約1.5mgまでである。例えば、70kgのヒトへの投与について、その用量範囲は毎日本発明の化合物約0.07mgから約1050mgまで、好ましくは毎日約7.0mgから約700mgまで、最も好ましくは毎日約7.0mgから約105mgまでであろう。ルーチンの用量最適化の或る程度が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
医薬製剤の実施例
【０１２４】
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微粉砕した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１２５】
2007529424.tif 000061
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１２６】
2007529424.tif 000062
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアーを実質的に糖及びタルクからなる被覆物で既知の様式で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【０１２７】
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物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２８】
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活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。これらのアンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０１２９】
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硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散させる。その混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
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【０１３０】
懸濁液を計量弁を有する通常のエアロゾール容器に移す。懸濁液50μLを噴霧当り送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
【０１３１】
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【０１３２】
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【０１３３】
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【０１３４】
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実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおいて、個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を通常の方法で製造する。
【国際調査報告】
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