(57)【要約】  式Ｉ（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書中に記載の意味を有する）の、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）および／またはヒト可溶性エンドペプチダーゼ（ｈＳＥＰ）阻害活性を有する新規化合物およびこの化合物を含有する医薬に関し、この場合、この医薬は特に心臓血管障害、性的機能不全および／またはアポトーシスと関連する悪状態の予防および／または治療に適している。
2007535482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007535482.tif 000043
［式中、Ｒ１は水素または生体反応活性エステルを形成する群であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ２〜４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって；（Ｃ０〜４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ７−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換され、および／または、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ４は水素または生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１は水素または生体反応活性エステルを形成する群であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルで置換されており、かつ、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜４−アルカノイルで置換されているものであり；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ７−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって１回置換されており；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルで置換されており；酸素；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ４は水素または生体反応活性エステルを形成する基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］−オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］−エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ３がイソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル、３−（２−オキソアゼパニル）、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が一緒になってモルホリン；ピペリジン；４−ケトピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン、この場合、これらは場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基により、ヒドロキシ基でエステル化されており；ピペラジンまたはピロリジンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ０〜４−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］−オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］−オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）酪酸；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸および
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項９】
ベンズアゼピン骨格の３位でアミド側鎖を有するキラル炭素原子が、“Ｓ”配置である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および／または賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
心臓血管障害または疾病を予防および／または治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
心臓血管障害または疾病が、鬱血性心不全；高血圧、この場合、これらは高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高血圧および／または肺性高血圧を含む、から成る群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
性的機能不全を予防および／または治療するための医薬を製造するための、中性エンドペプチダーゼおよびヒト可溶性エンドペプチダーゼを阻害可能な、二重の作用を有する化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
性的機能不全が、女性の性的機能不全および男性の性的機能不全から成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
性的機能不全が男性の性的機能不全である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
性的機能不全が、勃起機能不全、射精障害および性欲障害から成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
性的機能不全が、勃起機能不全である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
アポトーシスと関連する悪状態の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
アポトーシスと関連する悪状態が神経変性障害、たとえば、虚血性発作、大脳虚血、外傷性脳疾患、急性散在性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー氏病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞障害、動脈硬化性痴呆、ＡＩＤＳ随伴性痴呆、小脳変性症候群、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、レストレスレッグス症候群、ハンチントン病およびパーキンソン氏病、線条体黒質変性症、脳血管障害、糸粒体脳心筋炎、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、棘筋萎縮症、中枢神経系波及型リソソーム貯蔵障害、白質ジストロフィー、尿素回路血管障害、肝性脳障害、腎性脳障害、代謝性脳障害、ポルフィリン症、細菌またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳症、プリオン病、神経毒化合物での中毒、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚真菌症、放射線誘導性脳損傷；胃腸障害、たとえば、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の伝染性胃炎、壊死性小腸大腸炎、偽膜性小腸大腸炎、放射線誘導性小腸大腸炎、リンパ球性胃炎、移植臓器体個体反応疾患、急性および慢性膵炎、肝臓障害、たとえばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線誘導性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症候群、腎炎、ループス腎炎、ウイルス性疾患、たとえば、劇症肝炎：関節疾患、たとえば外傷および変形性関節炎；免疫阻害または免疫不全障害、特に自己免疫疾患、たとえば特発性炎症性筋疾患、慢性好中球減少症、血栓球減少性紫斑病、リウマチ様動脈炎、特発性血栓球減少性紫斑病、自己免疫溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその診断学的亜分類である再発性弛緩性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症または無症状多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、リンパ球下垂体炎、ブレーブス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、自己免疫性勃起機能不全、サルコイド症、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および繊維性筋肉痛：異形成脊髄症、たとえば再生不良性貧血；尋常性天疱瘡を含む外皮的疾患、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、座瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、異常角化症、硬皮症、間質性肉芽腺症、乾癬、皮膚の細菌感染、皮膚糸状菌症、ライ病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮壊死症、スティーブンズジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光による損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱による損傷、発疹性膿疱症、苔癬様皮膚疾患、皮膚のアレルギー性血管炎、細胞毒性皮膚炎；内耳疾患、たとえば音響外傷誘発性聴覚毛細胞死および難聴、アミノグリコシド誘発性聴覚毛細胞死および難聴、耳毒性薬剤誘発性難聴、外リンパ異常導管症、コレステリン腫、うずまき管または前庭虚血、メニエル氏病、放射線誘発性難聴、細菌またはウイルス性感染によって誘導された難聴および特発性難聴；移植：移植臓器体個体反応疾患、心臓、腎臓、皮膚、角膜、骨髄または肝臓−移植による急性または慢性拒絶反応；創傷治癒および組織拒絶反応である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
アポトーシスと関連する悪状態が神経変性障害、たとえば虚血性発作、大脳虚血、外傷性脳疾患、急性散在性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー氏病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞障害、動脈硬化性痴呆、ＡＩＤＳ随伴性痴呆、小脳変性症候群、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、レストレスレッグス症候群、ハンチントン病およびパーキンソン氏病、線条体黒質変性症、脳血管障害、糸粒体脳心筋炎、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、棘筋萎縮症、中枢神経系波及型リソソーム貯蔵障害、白質ジストロフィー、尿素回路血管障害、肝性脳障害、腎性脳障害、代謝性脳障害、神経毒化合物による神経障害、ポルフィリン症、細菌またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳症、プリオン病、神経毒化合物での中毒、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚真菌症、放射線誘導性脳損傷である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
アポトーシスと関連する悪状態が過敏性腸症候群および炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の伝染性胃炎、壊死性小腸大腸炎、偽膜性小腸大腸炎、放射線誘導性小腸大腸炎、リンパ球性胃炎、移植臓器体個体反応疾患、急性および慢性膵炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
アポトーシスと関連する悪状態が肝臓障害、たとえばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線誘導性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症候群、腎炎、ループス腎炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
アポトーシスと関連する悪状態がウイルス性疾患、たとえばたとえば、劇症肝炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
アポトーシスと関連する悪状態が関節疾患、たとえば外傷および変形性関節炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２６】
アポトーシスと関連する悪状態が免疫阻害または免疫不全障害、特に自己免疫疾患、たとえば特発性炎症性筋疾患、慢性好中球減少症、血栓球減少性紫斑病、リウマチ様動脈炎、特発性血栓球減少性紫斑病、自己免疫溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその診断学的亜分類である再発性弛緩性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症、無症状多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、リンパ球下垂体炎、ブレーブス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、自己免疫性勃起機能不全、サルコイド症、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および繊維性筋肉痛である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２７】
アポトーシスと関連する悪状態が異形成脊髄症、たとえば再生不良性貧血である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２８】
アポトーシスと関連する悪状態が尋常性天疱瘡を含む外皮的疾患、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、座瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、異常角化症、硬皮症、間質性肉芽腺症、乾癬、皮膚の細菌感染、皮膚糸状菌症、ライ病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮壊死症、スティーブンズジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光による損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱による損傷、発疹性膿疱症、苔癬様皮膚疾患、皮膚のアレルギー性血管炎、細胞毒性皮膚炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２９】
アポトーシスと関連する悪状態が内耳疾患、たとえば音響外傷誘発性聴覚毛細胞死および難聴、アミノグリコシド誘発性聴覚毛細胞死および難聴、耳毒性薬剤誘発性難聴、外リンパ異常導管症、コレステリン腫、うずまき管または前庭虚血、メニエル氏病、放射線誘発性難聴、細菌またはウイルス性感染によって誘導された難聴および特発性難聴である、請求項１９に記載の使用。
【請求項３０】
アポトーシスと関連する悪状態が移植：移植臓器体個体反応疾患、心臓、腎臓、皮膚、角膜、骨髄または肝臓−移植による急性または慢性拒絶反応である、請求項１９に記載の使用。；
【請求項３１】
アポトーシスと関連する悪状態が創傷治癒および組織拒絶反応である、請求項１９に記載の使用。
【請求項３２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトにおける心臓血管障害または疾病を治療または予防するための方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトの性的機能不全を予防または治療するための方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトのアポトーシスと関連する悪状態を治療または予防するための方法。
【請求項３５】
式Ｉ
【化２】
2007535482.tif 000044
［式中、Ｒ１は水素または生体反応活性エステルを形成する群であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ２〜４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって；（Ｃ０〜４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ７−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ４は水素または生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法において、一般式ＩＩ
【化３】
2007535482.tif 000045
［式中、Ｒ１０１およびＲ４０１は、それぞれ互いに独立して、それぞれ酸保護基である］の化合物と、一般式ＩＩＩ
【化４】
2007535482.tif 000046
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、
Ｒ２および／またはＲ３は遊離ヒドロキシル基を含有する］の化合物を反応させ、好ましい場合には、これらを一般式ＩＶ
【化５】
2007535482.tif 000047
［式中、Ｘが脱離基である］と反応させるか、あるいは適した保護基によって保護されたアミノ酸誘導体と反応させ、
その際、Ｒ１０１および／またはＲ４０１が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および／またはＲ２および／またはＲ３が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合には、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の順序で分離除去し、かつ望ましい場合には、それぞれの場合において分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換し、かつ、好ましい場合には得られた式Ｉの酸を、これらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Ｉの酸の塩を式Ｉの遊離酸に変換するか、および／または、式Ｉの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換する、ことを特徴とする、式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法。
【請求項３６】
式ＩＩ
【化６】
2007535482.tif 000048
［式中、Ｒ１０１は酸保護基であり、かつ、Ｒ４０１は酸保護基である］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミドメチル−置換１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体に関し、この場合、これらは、たとえば、心臓血管系症状または疾病、たとえば心不全、特に鬱血性心疾患、高血圧、この場合、これは、高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高血圧および／または肺性高血圧を含む、の予防および／または治療、性機能障害の予防および／または治療、および／またはアポトーシスと関連する負の作用の予防および／または治療に有用であり、さらにこれらを含有する医薬に関する。加えて、本発明は、新規アミドメチル−置換ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の製造方法およびこの方法の中間生成物に関する。
【０００２】
性機能障害（ＳＤ）は、男性および女性の双方において影響しうる極めて臨床的な問題である。ＳＤの原因は、身体的および心理的原因の双方でありうる。ＳＤの身体的要因としては、典型的には、血管障害、たとえば高血圧または糖尿病に伴う血管障害、薬物療法および／または精神疾病、たとえばうつ病に起因して生じうる。心理的要因としては、不安、機能的懸念および個人間の問題を含む。ＳＤは、性的能力を損ない、自尊心を低下させ、かつ、人間関係を破壊することにより個人的苦痛を誘導する。
【０００３】
アポトーシスは、発生過程における形態発生および組織形成、恒常性の維持および生体防御と密接に関連するものであって、個々の生命維持における重要な役割を有する細胞死である。遺伝子により調整される死のプロセスが、先天的または後天的に阻害される場合には、アポトーシスは排他的に誘導または阻害され、種々の器官における機能疾患を生じさせ、それによる疾病が生じる。アポトーシス阻害活性を示す薬剤は、アポトーシス促進による介在が考えられる疾病の予防および治療のための薬剤として使用することができる。
【０００４】
酵素中性エンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）の顕著な阻害活性を有する心臓血管活性ベンズアゼピン−、ベンズオキサゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、すでに、ＥＰ０７３３６４２Ａ１（＝ＵＳ５６７７２９７）から公知である。さらに、ここで記載された化合物も、エンドセリン−変換酵素（＝ＥＣＥ）を阻害するより性質をわずかに有している。ＥＰ０７３３６４２Ａ１の範囲内に包含される化合物の、他の好ましい製薬学的性質については、ＥＰ０８３０８６３Ａ１（＝ＵＳ５７８３５３）、ＷＯ００／４８６０１Ａ１（＝ＵＳ６４８２８２０）およびＷＯ０１／０３６９９Ａ１（＝ＵＳ−２００３−００４０５１２−Ａ１）から公知である。
【０００５】
ＮＥＰとＥＣＥ上の組み合わされた阻害作用を有する、リン酸置換ベンズアゼピノン−Ｎ−酢酸誘導体は、ＥＰ０９１６６７９Ａ１（＝ＵＳ５９５２３２７）に記載されている。
【０００６】
医薬製剤は、ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２から公知であり、この場合、これらは、メタロプロテアーゼ酵素ＮＥＰおよびＩＧＳ５を阻害する遊離な組合せ作用を有する化合物を含むものであって、かつ特に、心臓血管活性作用を有するものである。このような組合せ製剤のための適した化合物は、さらにＥＰ０７３３６４２Ａ１およびＥＰ０９１６６７９Ａ１に包含される化合物である。この発明の内容から理解されるように酵素ＩＧＳ５およびその心臓血管疾病と関連する生理学的役割は、ＷＯ０１／３６６１０Ａ１から当業者に公知である。前記酵素ＩＧＳ５は、「ヒト可溶性エンドペプチダーゼ（＝ｈＳＥＰ）」としても公知である。
【０００７】
ＷＯ９９／５５７２６Ａ１から、ＥＣＥの一定のチオール阻害は、特に、勃起不全の治療または抑制のために有用であることが知られている。
【０００８】
ＥＰ１０９７７１９Ａ１は、女性の性的機能不全（＝ＦＳＤ）を治療するためのＮＥＰインヒビターの使用を開示している。
【０００９】
刊行物ＷＯ０２／０６４９２Ａ１は、特に可溶性分泌エンドペプチダーゼ（＝ＳＥＰ）活性を有する特定のポリペプチドに対する抗体およびインヒビターを開示している。
【００１０】
特許出願ＵＳ２００３００４５４４９では、マトリックス−メタロプロテアーゼインヒビターが、神経変性障害の治療に有用であることが記載されている。この発明に付随する問題点は、第１に、マトリックス−メタロプロテアーゼインヒビターが、プロテアーゼインヒビターの広範囲の群を含むこと、第２には、この出願によれば、このメタロプロテアーゼは、さらにＮ−ＮＯＳインヒビターを含有する製薬学的組成物中で使用されるべきであることである。
【００１１】
公開された特許出願ＵＳ２００２／００１３３０７では、認知機能障害を治療するかまたはその進行を遅延させるため、および痴呆を治療および／または予防するための、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）の使用を教示している。
【００１２】
M.Sumitomo ら（Clinical Cancer Research 10 (2004) 260-266）では、ＮＥＰでのアンドロゲン−非依存型前立腺ガンの化学的感受性が記載されている。
【００１３】
本発明の対象は、酵素ＮＥＰ、ｈＳＥＰおよびＥＣＥを阻害する組み合わされた作用プロフィールを有する新規活性物質を提供することであり、この場合、これらは、特に、心臓血管症状または疾病、特に心不全、特に鬱血性心不全、高血圧、この場合、これらは高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高血圧および／または肺性高血圧を含む、の予防および／または治療、性的機能不全の治療および／または予防、および／または、アポトーシスに関連する負の作用の予防および／また治療に適している。
【００１４】
驚くべきことに、新規アミドメチル−置換１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の本発明による群が、酵素ＮＥＰおよびｈＳＥＰならびに一定の範囲でさらにＥＣＥを阻害する作用プロフィールによって特徴付けられ、したがって、心臓血管疾病または症状、特に心不全、特に鬱血性心不全、高血圧、この場合、これらは、高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高圧血および／または肺性高血圧を含む、の予防および／または治療、性的機能不全の予防および／または治療、および／または、アポトーシスに関連する負の作用の予防および／または治療に適していることが見いだされた。
【００１５】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１６】
【化１】
2007535482.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素または生体反応活性（biolabile）エステルを形成する群であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ２〜４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって；（Ｃ０〜４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、この場合、このフェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、このフェニル基は、場合によってはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ４〜Ｃ７−アルキレンであり、この場合、このメチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、この場合、このヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ４は水素または生体反応活性エステルを形成する基である］の新規アミドメチル−置換１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩である。さらに、本発明の対象は、式Ｉの化合物を含有する医薬である。さらに、本発明は式Ｉの化合物を製造するための方法およびこの方法の中間生成物である。
【００１７】
本発明の内容の範囲内で記載された式Ｉの化合物または他の化合物において、置換基がＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいはこれを含む場合には、これらはそれぞれ直鎖または分枝であってもよい。その際、式Ｉの化合物の置換基は、水素、フッ素、塩素または臭素が適している。好ましくは塩素である。置換基がＣ２〜Ｃ４−アルカノイルを含有する場合には、これは直鎖または分枝であってもよい。Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルとしてはアセチルが好ましい。
【００１８】
式Ｉの化合物中において、ヒドロキシル基がアミノ酸残基でエステル化されている場合には、これらのアミノ酸残基は、天然または非天然由来のものであってもよく、α−またはβ−アミノ酸であってもよい。使用可能な適したアミノ酸は、たとえば、アラニン、２２−アミノヘキサン酸（＝ノルロイシン）、２−アミノペンタン酸（＝ノルバリン）、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン（＝ドーパ）、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン（＝２，５−ジアミノ吉草酸）、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（＝ピログルタミン酸）、フェニルアラミン、プロリン、セリン、トレオニン、トリロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群から選択されるものであってもよい。好ましくは、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリンおよびバリンから誘導されるアミノ酸である。
【００１９】
式Ｉの化合物は、場合により、生体反応活性エステルを形成する基でエステル化されたジカルボン酸誘導体を示す。式Ｉの生体反応活性のエステルは、一般に、遊離酸の投与可能な前駆体（＝プロドラック）を示す。その後に、式Ｉの化合物のモノエステルまたはジエステルが生じてもよい。投与形に依存して、生体反応活性エステルまたは遊離酸が好ましく、その際、遊離酸は、特に静脈内投与（＝i.v.）に適している。
【００２０】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの生理学的条件下で分離（cleaved）され、式Ｉの化合物の生物学的認容性の誘導体を放出する基が、生体反応活性エステルを形成する基Ｒ１およびＲ４として適している。この適した例は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであり；Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、特にメチルエトキシメチル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、特にシクロヘキシル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、特にシクロプロピルメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ０〜４−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基；フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基であり、この場合、これらは、場合によってはフェニル環中で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたは２個の隣接する炭素原子と結合したＣ１〜Ｃ４−アルキレン鎖によって１回または２回置換されていてもよく；ジオキソラニルメチル基、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中で、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていてもよく；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、この場合、これらは、場合によってはオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基で、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていてもよく；二重エステル、たとえば１−［［（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエステル、たとえば、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル（たとえば、製造に関しては、F.W. Sum et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 9 (1999)1921-1926またはY.Yoshimura et al., The Journal of Antibiotics 39/9 (1986) 1329-1342）；カルボネートエステル、たとえば１−［［（Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエステル、好ましくは（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル（＝cliexetil；たとえば、K.Kubo et al., J. Med Chem. 36 (1993)2343-2349, 以下、「Kuboら」とする）または２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエステル、この場合、これらは、場合によってはジオキソラン環中に二重結合を含有し、好ましくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル（＝medoxomil、製造に関しては、Ｋuboら参照）または２−オキソ−１、３−ジオキソラン−４−イル−メチル（＝（メチル）エチレン−カルボネート）である。生体反応活性エステルを形成する基が、場合により置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基である場合には、これは１〜３個、好ましくは１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を含有していてもよく、かつ好ましくは、場合によっては置換されたベンジル、特に２−クロロベンジルまたは４−クロロベンジルを示す。生体反応活性エステルを形成する基が、場合によっては置換されたフェニル基である場合には、このフェニル環は、低級アルキレン鎖によって置換されており、この場合、これらは３〜４個、好ましくは３個の炭素原子を有していてもよく、かつ特にインダニルであってもよい。生体反応活性エステルを形成する基が、場合によって��置換されたＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を示す場合には、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基は、直鎖または分枝であってもよい。
【００２１】
Ｒ１は好ましくは水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルの意味を有する。
【００２２】
Ｒ２は好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルを意味し、この場合、それぞれのヒドロキシル基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されている。
【００２３】
Ｒ３が（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの意味を有する場合には、１個または２個のＣ０〜Ｃ４−アルキル基は互いに別個に存在していてもよい。より好ましくは、“（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”は、“（Ｃ０）２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”、“（Ｃ０）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”および“（Ｃ１〜Ｃ４）２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”の意味を含む。“（Ｃ０）２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ（レン）と結合した非置換の第１（＝ＮＨ２）アミノ基を呼称するものとされ；“（Ｃ０）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによってモノ置換され、かつＣ１〜Ｃ６−アルキル（レン）と結合する第二級アミノ基を示すものとされ；“（Ｃ１〜Ｃ４）２−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル”は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルによってジ−置換され、かつＣ１〜Ｃ６−アルキル（−アルキレン）と結合する第３級アミノ基を示すものとされる。Ｒ３は好ましくはイソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルの意味を有し、この場合、それぞれヒドロキシ基は、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル；４−メトキシフェニルエチル；２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル；２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル；３−（２−オキソアゼパニル）；（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）２アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノ−エチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである。
【００２４】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、Ｃ４〜Ｃ７−アルキレンである場合には、これらのメチレン基は、場合によっては代えられた（replace）かまたは場合によっては置換され、場合によってはそれぞれの場合においてモルホリン；ピペリジン；４−ケトピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン、この場合、場合によってはＣ２〜Ｃ４−アルカノイルまたはアミノ残基によってヒドロキシル基でエステル化されているものであって；ピペラジンまたはピロリジンが好ましい。
【００２５】
Ｒ４は好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキシラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］−エチルの意味を有する。
【００２６】
式Ｉの特に好ましい化合物が、以下の群から選択される。
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸（３２）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ酪酸（５４）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソ酪酸（５５）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸（４３）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸（５６）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソ酪酸（５７）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−酪酸（６８）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸（６６）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）酪酸（４５）；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸（５８）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸（５２）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸（５９）；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸（６７）、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソ酪酸（６８）；
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸（７５）；
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸（７６）；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸（７７）および
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸（７８）、
ならびにこれらの生体反応活性エステルおよび式Ｉの化合物の酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩である。
【００２７】
本発明によれば、式Ｉの新規化合物およびその塩は、一般式ＩＩ
【００２８】
【化２】
2007535482.tif 000004
［式中、Ｒ１０１およびＲ４０１は、それぞれ互いに独立して、それぞれ酸保護基である］の化合物と、一般式ＩＩＩ
【００２９】
【化３】
2007535482.tif 000005
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記意味を有し、
Ｒ２および／またはＲ３は遊離ヒドロキシル基を含有する］の化合物を反応させ、好ましい場合には、これらを一般式ＩＶ
【００３０】
【化４】
2007535482.tif 000006
［式中、Ｘが脱離基である］と反応させるか、あるいは適した保護基によって保護されたアミノ酸誘導体と反応させることによって得られ、
その際、Ｒ１０１および／またはＲ４０１が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および／またはＲ２および／またはＲ３が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合には、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の順序で分離除去し、かつ望ましい場合には、それぞれの場合において分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換し、かつ、好ましい場合には得られた式Ｉの酸を、これらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Ｉの酸の塩を式Ｉの遊離酸に変換するか、および／または、式Ｉの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換する。
【００３１】
式Ｉの酸の適した生理学的認容性の塩は、それぞれの場合において、これらのアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム塩、たとえばこれらのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩、生理学的認容性の、薬理学的に中性の、アミン、たとえばアンモニア、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ．ブチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリンまたはアミノ酸、たとえばアルギニンとの有機性の塩である。式Ｉの化合物において、置換基Ｒ２および／またはＲ３は、塩基性基、特に窒素を含有し、さらに式Ｉの化合物は酸付加塩の形で生じてもよい。式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩は、無機酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン水素酸、好ましくは塩酸との通常の塩であるか、あるいは有機酸、たとえば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸、たとえばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸またはスルホン酸、たとえば、低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸との通常の塩である。
【００３２】
カルボン酸画分を保護するための通常の保護基は、酸保護基Ｒ１０１およびＲ４０１として選択されてもよく、この場合、これらはその後に、再度、公知方法を用いて再度分離除去することができる。カルボン酸のための適した保護基は、たとえばMcOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum Press (以下、McOmieとする)およびGreene, Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley Interscience Publication（以下“Greene”とする）のそれぞれ最近の版から公知である。さらに、生体反応活性エステルを形成する基を、酸保護基として使用することもできる。これらの場合において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる化合物は、すでに本発明による式Ｉのエステルを示す。
【００３３】
適した酸保護基Ｒ１０１およびＲ４０１は、特に、それぞれ別個に、選択的に分離除去されるかまたは選択的に導入されていてもよい。種々の条件下で分離可能な酸保護基の例、この場合、さらに生体反応活性エステルを形成する基を示すものであってもよく；非分枝の低級アルキル基、たとえば、塩基条件下でかなり容易に分離可能なエチル；分枝の低級アルキル基、たとえばｔｅｒｔ．−ブチルであり、この場合、これは酸、たとえばトリフルオロ酢酸によって容易に分離除去することができるものであって；場合によってはフェニル環中で置換されたフェニルメチル基、たとえばベンジル、この場合、これは、加水分解または二者択一的に塩基条件下で、容易に切断することができるものであって；フェニル環中で低級アルコキシによって１回または２回置換されているフェニルメチル基、たとえばｐ−メトキシベンジル、この場合、これは、酸化条件下、たとえば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（＝ＤＤＱ）または硝酸セリウムアンモニウムの作用下でかなり容易に切断されるものであって；あるいは、フッ化物イオンによって容易に切断することができる公知のケイ素含有保護基である。当業者は、好ましい置換パターンを得るために適した保護基を選択することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子を含有し、すなわち、アミド側鎖をベンズアゼピン骨格の３位に有する炭素原子（＝Ｃｂ＊）および基“−ＣＯＯＲ１”（＝Ｃａ＊）を有する炭素原子である。したがって、化合物は、全部で４個の立体異性の形で存在していてもよい。本発明は、立体異性体および鏡像異性体の双方の混合物を包含し、さらに異性体的に純粋な式Ｉの化合物を包含する。式Ｉの異性体的に純粋な化合物が好ましい。特に好ましくは、ベンズアゼピン骨格の第３位でアミド側鎖を有する炭素原子が“Ｓ”配置である式Ｉの化合物である。基“−ＣＯＯＲ１”を有するキラル炭素原子“＊Ｃａ”に関して、本発明の範囲内において本発明による好ましい式Ｉの化合物の配置は、暫定的に指定された配置名称“ｒｅｌ１”である（実施例参照）。これは、キラル中心“＊Ｃａ”での好ましい配置が、おそらく同様に“Ｓ”配置である公知の配置の適した化合物の同様の報告に基づいて誘導することができる。
【００３５】
式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンとの反応は、アミノアシル化によるアミド基の形成のための通常の方法によって実施することができる。式ＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体は、アシル化剤として使用することができる。特に、混合酸無水物および酸ハロゲン化物は適した反応性誘導体である。したがって、式ＩＩの酸の酸塩化物または酸臭化物または式ＩＩの酸と有機スルホン酸、たとえば、場合によってはハロゲンにより置換されていてもよい低級−アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、あるいは、芳香族スルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸、または低級アルキルまたはハロゲンによって置換されたベンゼンスルホン酸、たとえばトルエンスルホン酸またはブロモベンゼンスルホン酸との混合エステルを使用することができる。アシル化は、−２０℃と室温（＝ＲＴ）との間の温度で、反応条件下で不活性の有機溶剤中で実施することができる。適した溶剤はハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンまたは芳香族炭化水素、たとえばベンゼンまたはトルエンまたは環状エステル、たとえばテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサンまたはこれらの溶剤の混合物である。
【００３６】
アシル化は、式ＩＩの酸とスルホン酸との混合無水物がアシル化剤として使用する場合には、酸結合剤の存在下で実施することが有利であってもよい。適した酸結合剤は、たとえば有機塩基、この場合、これらは反応混合物中で可溶であり、たとえば第３級窒素塩基、たとえばｔｅｒｔ．−低級アルキルアミンおよびピリジン、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンである。過剰量で使用される有機塩基は、さらに同時に溶剤としても使用可能である。
【００３７】
式ＩＩの酸自体がアシル化剤として使用される場合には、式ＩＩＩのアミノ化合物と式ＩＩのカルボン酸との反応は、有利には、ペプチド化学からアミド形成のために適しているとして公知のカップリング剤の存在下で実施することができる。酸とのｉｎ  ｓｉｔｕでの反応によって遊離酸とのアミド形成を促進し、反応性酸誘導体を形成するカップリング剤の例は、特にエチルクロロホルメート、アルキルカルボジイミド、たとえばシクロアルキルカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（＝ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級アルキル−２−ハロピリジニウム塩、特にハロゲン化物またはトルエンスルホネートである。カップリング剤の存在下での反応は、有利には−３０℃〜＋５０℃の温度で、溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素および／または芳香族溶剤中で、および場合によっては前記の酸結合アミンの存在下で実施することができる。
【００３８】
Ｒ２および／またはＲ３が遊離ヒドロキシル基を含有する、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる化合物において、これらは好ましい場合には公知方法で、式ＩＶの化合物と反応させることができる。式ＩＶの化合物において、脱離基Ｘは、たとえばハロゲン、好ましくは塩素を意味する。
【００３９】
Ｒ２および／またはＲ３が遊離ヒドロキシル基を含有する、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られた化合物において、これらは好ましい場合には公知方法で、適した保護基によって保護されたアミノ酸誘導体と反応させることができる。アミノ酸のための適した保護基ならびにこれらを導入する方法またはこれらを選択的に切断する方法は、たとえばMcOmieまたはGreeneから公知である。適した保護アミノ酸誘導体は、商業的に入手可能であるかまたは公知方法で製造することができる。
【００４０】
保護基Ｒ１０１およびＲ４０１、但し、これらは生体反応活性エステルを形成する任意の望ましい基を示さないもの、および／またはＲ２および／またはＲ３で任意に存在するアミノ酸部分中で存在していてもよい保護基は、公知方法および好ましい場合には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる化合物から選択的に、切断することができる。
【００４１】
式Ｉの化合物は反応混合物から分離され、かつ必要である場合には公知方法で、たとえば高性能液体カラムクロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）によって精製される。
【００４２】
式ＩＩの出発化合物は、新規活性物質、たとえば式Ｉの化合物を製造するための中間生成物として適した新規化合物である。式ＩＩの化合物は、一般式Ｖ
【００４３】
【化５】
2007535482.tif 000007
［式中、Ｒ５は酸保護基であり、かつＲ１０１は前記意味を有する］の化合物と、一般式ＶＩ
【００４４】
【化６】
2007535482.tif 000008
［式中、Ｒ４０１は前記意味を有する］の化合物を反応させることによって製造することができ、かつその後に、酸保護基Ｒ５を再度公知方法で分離除去する。反応は、アミノアシル化のための公知方法で実施することができ、この場合、これは、たとえば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応に関して前記に示した相当する方法で実施することができる。好ましくない副次的反応を回避するために、酸保護基Ｒ５を、アルカリ媒体中で操作しない方法によって切断し、引き続いて相当する、適した酸保護基Ｒ５を選択することは有利であってもよい。
【００４５】
式ＩＩＩのアミンは当業者に公知であるか、あるいは、公知化合物から公知方法で製造することができる。
【００４６】
式ＩＶの反応性酸誘導体は当業者に公知であるか、あるいは、公知化合物から公知方法で製造することができる。これらは、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４−カルボン酸誘導体である。
【００４７】
式Ｖの化合物は、一般式ＶＩＩ
【００４８】
【化７】
2007535482.tif 000009
［式中、Ｒ１０１およびＲ５は前記意味を有する］のアクリル酸エステル誘導体と、シクロペンタンカルボン酸との反応によって製造することができる。反応は公知方法で、反応条件下で不活性の有機溶剤中でミハエル縮合の条件下で、シクロペンタンカルボン酸と、シクロペンタンカルボン酸のジアニオン（dianion）を形成しうる強塩基とを反応させ、かつその後に式ＶＩＩのアクリル酸エステル誘導体と反応させることによって実施することができる。適した溶剤はエーテル、特に環状エーテル、たとえばＴＨＦである。適した強塩基は、非求核性有機金属アミドまたはアルカリ金属低級アルキル、たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。有利には、シクロペンタンカルボン酸は、ＴＨＦ中でｎ−ブチルリチウムの２当量と反応させ、かつ、その後に反応混合物をさらに式ＶＩＩの化合物と反応させる。反応温度は−８０℃〜０℃であってもよい。
【００４９】
式ＶＩの化合物は、たとえば、ＥＰ０７３３６４２Ａ１から公知であり、かつそのラセミ体の形でかまたは二者択一的に、前記方法またはこれに類似する方法によって異性体的に純粋な形で製造することができる。
【００５０】
式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩ
【００５１】
【化８】
2007535482.tif 000010
［式中、Ｒ５は酸保護基を示す］の化合物を、好ましいアルコールを用いて公知の方法でエステル化することによって製造することができる。
【００５２】
式ＶＩＩＩの化合物は、たとえば、イタコン酸無水物を、無水物基を開放する公知条件下で、酸保護基Ｒ５を形成可能な試薬、たとえば相当する、適したアルコールと反応させることによって得ることが可能である。
【００５３】
前記反応において、式Ｖおよび式ＶＩの出発化合物中でのキラル中心は変化することなく、したがって出発化合物の型に依存して、最終的には異性体的に純粋な式Ｉの化合物または異性体混合物を得ることができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物を製造するために、有利には、式Ｖの立体化学的に均一な化合物を式ＶＩの立体化学的に均一な化合物と反応させる。式Ｖの鏡像異性的に純粋な化合物を式ＶＩのラセミ化合物と反応させるか、あるいは、式Ｖのラセミ化合物を式ＶＩの鏡像異性的に純粋な化合物と反応させる場合には、それぞれの場合において、２種のジアステレオマーの混合物が得られ、この場合、好ましい場合には、式ＩＩの化合物の工程の段階でかまたは式Ｉの化合物の段階で、公知方法で分離することができる。式Ｖのラセミ化合物と式ＶＩのラセミ化合物との反応は、４個の異性体の相当する混合物を生じ、この場合、これらは望ましい場合には公知方法で、たとえば考えられうるキラル分離材料上でのＨＰＬＣによる分離によって、分離することができる。
【００５４】
式Ｖの化合物は、基“−ＣＯＯＲ１０１”を有する炭素原子でキラル中心を有し、かつ式ＶＩＩの化合物のアクリル酸エステル誘導体からの合成によって、そのラセミ体の形で得られる。光学的活性化合物は、原則としてラセミ体混合物から、自体公知の方法で、たとえばキラル分離材料上でのクロマトグラフィー分離によって得ることができるか、あるいは、適した光学的活性塩基、たとえばα−メチルベンジルアミン、シンコニジン（cinchonidine）またはシュードエフェドリン（pseudoephedrine）と反応させ、かつ引き続いて、得られた塩の分別結晶によって光学的対掌体に分離することによって得ることができる。
【００５５】
式Ｉの化合物およびその製薬学的に許容性の塩は、有利な製薬学的性質によって特徴付けられる。特に、物質は酵素ＮＥＰを阻害する。ＮＥＰは、内因性ナトリウム排出増加ペプチド、たとえば心房性ナトリウム排出増加ペプチド（＝ＡＮＰ）を分解する酵素である。ＮＥＰ活性上のその阻害活性に基づいて、物質はＮＥＰ、特にＡＮＰによって攻撃されうるナトリウム排出増加ペプチドの生物学的活性および有効寿命を改善させる能力を有し、したがって、このようなホルモンの作用によって影響を受ける病理学的症状、特に心臓血管系疾病、特に心不全、特に鬱血性心不全の治療に適している。
【００５６】
鬱血性心不全において、反射作用によって増強される末梢血管耐性は、心臓の疾病により誘導され減少した駆出分画によって生じる。これは、心筋が、増加した後負荷に対してポンピングを開始しなければならないことを意味する。これは、悪循環で心臓における増加したひずみを招き、かつそれどころか状態をより悪くするものである。末梢血管耐性の増加は、特に血管作用性ペプチドエンドセリン（＝ＥＴ−１）により介在される。エンドセリンは、最も力のある従来知られた内因性血管収縮性物質であり、かつ前駆体ｂｉｇ−エンドセリン（＝Big-ET-1）から製造される。従来公知の方法によれば、種々の酵素が、Ｂｉｇ−ＥＴ−1からＥＴ−１への変換において共同的に作用し、特に酵素ＥＣＥおよびｈＳＥＰである（これに関しては、ＷＯ０２／０９４１７６参照）。
【００５７】
鬱血性心不全において、減少した心臓血管搬出量および増加した末梢血管耐性の結果として、血管の逆圧現象が、肺循環および心臓自体において生じる。結果として、心筋の増加した壁張力が心耳および房室の領域において生じる。このような状態において、心臓は内分泌器官として機能し、かつ特にＡＮＰを血流中に分泌する。その顕著な血管拡張活性およびナトリウム排泄増加活性／利尿活性に依存して、ＡＮＰは末梢血管耐性の減少および循環血液量の減少の双方を導く。この結果として、顕著に前負荷および後負荷が減少する。これは、内因性の心臓血管保護機序に寄与する。このポジティブな内因性機序はＡＮＰが専ら血漿中において極めて短い半減期を有することで制限される。これは、このホルモンがＮＥＰにより極めて急速に分解されることを理由とする。
【００５８】
本発明による化合物は、ＥＣＥ活性を阻害し、かつ付加的にｈＳＥＰ活性を阻害することによってエンドセリン生成を減少させ、これによって、末端血管耐性増加に拮抗的に作用し、この場合、これらは結果として、心筋張力を緩和させる。この結果は、物質が、本発明によれば、ＮＥＰ活性を阻害することにより、高いＡＮＰレベルを生じ、かつＡＮＰの作用の延長した持続時間を生じることを示唆するものである。これは、心臓血管保護作用のＡＮＰ−介在型内因性機序の増強を生じ、かつ、式Ｉの物質が、ナトリウム排泄増加活性／利尿活性ＡＮＰ−誘導活性の増強に関して高い効果を与えることを示す。
【００５９】
ＮＥＰは、ＡＮＰの分解のみならず、さらにエンドセリンの分解を伴う。これにより、ＡＮＰレベルの好ましい増加に加えて純粋なＮＥＰ阻害が、エンドセリンレベルの好ましくない増加を導きうる。この理由から、ＮＥＰ、ｈＳＥＰおよび一定割合のＥＣＥ阻害の混合プロフィールが特に有利であるとされ、それというのも、これはナトリウム排泄増加活性／利尿活性ＡＮＰの双方の分解（ＮＥＰ遮断による）を回避し、かつ同時にエンドセリンの形成を阻害する（ｈＳＥＰおよびＥＣＥ阻害による）ためである。結果として、ポジティブな影響は、純粋なＮＥＰ阻害剤の付随する副作用を招きうる（すなわち、エンドセリンレベルの望ましくない増加）。
【００６０】
ＮＥＰ、ｈＳＥＰおよびわずかではあるがさらにＥＣＥの阻害剤としての、式Ｉの化合物の組み合わされた作用プロフィールは、本発明による化合物が、特に症状または疾病のような病理学的状態、たとえば心臓血管症状または疾病、特に心不全、この場合、これらは急性心不全および慢性心不全を含む、および特に鬱血性心不全の予防および／または治療に適しているが、さらに高血圧、この場合、これらは高血圧の二次的症状、たとえば本態的高血圧、腎性高血圧および／または肺性高血圧を含む、心不全、狭心症、心不整脈、心筋梗塞、術中の心筋梗塞、予後不良心筋梗塞、心肥大、鬱血性心筋症、肥大性閉塞性心筋障害、肥大性非閉塞性心筋障害、特発性心筋障害、心筋炎、心膜炎および／または大型動物、特にヒトの心内膜炎の予防および／または治療に適していることを示す。さらに式Ｉの化合物は、医薬、特に細胞増殖阻害剤、好ましくは細胞増殖阻害抗生物質または薬剤の心臓毒性投与量によって誘発された心臓、特に心筋に対する損傷、腹部狭心症、大脳虚血、末梢血管疾病、クモ膜下出血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、腎疾患（腎不全）、アテローム硬化症および大型動物、特にヒトにおける結腸直腸または前立腺癌の際の痛みの予防または治療のために使用することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物の驚異的に良好な効果は、静脈投与後に、血圧調整作用、特にその降圧作用において顕著であった。
【００６２】
薬理試験方法
例の番号は、以下に記載する製造例の番号に相当する。
【００６３】
１．物質のＮＥＰ阻害作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
本発明による基質のＮＥＰ上での阻害作用を試験するために、ＮＥＰの酵素活性の結果として生じる、ポリペプチドＭｃａ−Ａｓｐ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨの加水分解における物質の阻害作用を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの標準的試験中で試験した。この試験において、定められた物質の阻害活性の尺度は、ＩＣ５０値である。酵素阻害活性を有する試験物質のＩＣ５０値は、ＮＥＰの酵素活性の５０％がブロックされた試験基質の濃度である。
試験バッファー：１００ｍＭトリス  ｐＨ７．０  ２５０ｍＭＮａＣｌ
酵素：可溶性のヒト組換ＮＥＰ（Prof. Crine, University of Montreal, Canada、ストック溶液：１００μｇ／ｍｌ  ２０ｍＭ  トリスｐＨ７．０、ワーキング溶液：ストック溶液を、試験緩衝液で２μｇ／ｍｌに希釈したもの）
基質：Ｍｃａ＊−Ａｓｐ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐａ＊＊−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ；蛍光−消失Ｂｉｇ−ＥＴ−１類似体、特に蛍光シグナルにより検出可能なメタロプロテアーゼ、特にＮＥＰおよびＥＣＥ−１の基質。ＭＣＡ蛍光体の蛍光は、最初に「消光物質」Ｄｐａの存在下で消失させる。
＊Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）
＊＊Ｄｐａ＝（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）（Polypeptide Laboratories, Wolfenbuettel, Germany）
ストック溶液：試験緩衝液中１００μＭ
試験物質：すべての基質を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中に溶解させ、かつ試験緩衝液を用いて試験すべき濃度に希釈した。
【００６４】
７０μｌの試験緩衝液、１０μｌの酵素ワーキング溶液および１０μｌの試験基質溶液を、エッペンドルフチューブ中で混合し、かつ３７℃で１５分間に亘って予めインキュベートした。その後に、１０μｌの基質ストック溶液を添加し、かつ試験バッチを３７℃で６０分に亘ってインキュベートした。その後に酵素反応を９５℃まで、５分間の加熱により停止させた。遠心分離（Heraerus Biofuge B 3分）後に、液体上清を、以下の指示にしたがってＨＰＬＣにより試験した。
【００６５】
基質を、分解生成物から逆相ＨＬＰＣ（CC125/4 Nucleosil 300/5 C１８RP カラム、この場合、これらは、CC8/4Nucleosil 100/5 C18プレカラムを備えたもの、Macherey-Nagel, Dueren, Germany）を用いて分離した。これに関しては、試験混合物６０μｌをＨＰＬＣ試料注入点に注入し、かつその後にカラムを１ｍｌ／分の流速で、以下の勾配で溶離した。
移動相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ＋０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４  ｐＨ２．０
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４
０〜２分              ２０％Ｂ            ８〜１０分        ６０〜９０％Ｂ
２〜６分              ２０〜６０％Ｂ      １０〜１３分      ９０％Ｂ
６〜８分              ６０％Ｂ            １３〜１５分      ９０〜２０％Ｂ
すべてのペプチドを、２１４ｎｍでの吸光および３２８ｎｍの励起波長および３９３ｎｍでの発光波長での蛍光により検出した。
【００６６】
ペプチドの酵素的分解に関しては、蛍光体（＝Ｍｃａ）および消光物質が、種々のペプチドフラグメントにおいて終わり、これにより消光効果が減少する。これは、結果として蛍光増加を生じた。非−消光Ｍｃａ蛍光体での、ペプチドのＨＰＬＣピークの増加した蛍光シグナル（表面、Ａに相当する）を、さらに算定のために使用した。このシグナルについて、式Ｉの試験基質を有する（＝Ａ阻害剤）および有しない（＝Ａコントロール）試料を比較し、かつ値％阻害を、以下の式によるそれぞれのピーク面積に基づいて算定した：
％阻害＝１００＊（１−Ａ阻害剤／Ａコントロール）
すべての試料を、二重に測定し、かつそれから平均値を算定した。標準的阻害剤（１０ｎｍチオルファン）および溶剤コントロール（０．１％ＤＭＳＯ）を同様にそれぞれのラン上で、質的コントロールとして測定した。
【００６７】
この試験モデルにおいて、以下第１表に挙げた式Ｉの試験物質は、以下のＩＣ５０値を示した：
【００６８】
【表１】
2007535482.tif 000011
２．物質のｈＳＥＰ阻害作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
本発明による物質のｈＳＥＰ上での阻害作用を試験するために、ｈＳＥＰの酵素活性の結果として生じるポリペプチドＭｃａ−Ａｓｐ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨの加水分解における物質の阻害作用を、標準的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験中で試験した。この試験において、定められた物質の阻害活性の尺度はＩＣ５０値である。酵素阻害活性を有する試験物質のＩＣ５０値は、ｈＳＥＰの酵素活性５０％が阻害された、試験物質の濃度である。
試験バッファー：１００ｍＭトリスｐＨ７．０、２５０ｍＭＮａＣｌ
酵素：Ｈｉｓ６−ｔａｇｇｅｄ−ｈＳＥＰ  エクトドメイン（Innogenetics, Ghent, Belgium、ストック溶液：５３ｍｇ／ｍｌ  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、５％グリセロール、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、純度＞９９％、ワーキング溶液；試験バッファーを用いて、ストック溶液を１０ｍｇ／ｍｌに希釈する）
基質：Ｍｃａ−Ａｓｐ−ＩＩｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ；蛍光−消光Ｂｉｇ−ＥＴ−１類似体。
ストック溶液：試験バッファー中１００μＭ（Polypeptide Laboratories, Wolfenbuettel, Germany）
試験物質：すべての物質は、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中で溶解し、かつ試験バッファーを用いて試験すべき濃度に希釈した。
【００６９】
試験およびＨＰＬＣ方法は、前記方法と同様の方法で、ＮＥＰ上での試験物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害作用を測定するために実施した。１０ｎＭホスホアミドンは、ＨＰＬＣ法における標準的阻害剤として使用する。
【００７０】
この試験モデルにおいて、以下の第２表に挙げられた式Ｉの試験物質は、以下のＩＣ５０値を有していた：
【００７１】
【表２】
2007535482.tif 000012
３．ラット中のＢｉｇ−ＥＴ−１からのＥＴ−１の形成における、物質の阻害活性のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
本発明による物質のＢｉｇ−ＥＴ−１からのＥＴ−１の形成における阻害作用を試験するために、ＥＣＥおよび関連する酵素、たとえばｈＳＥＰの酵素活性の結果として生じるＢｉｇ−ＥＴ−１からＥＴ−１への加水分解上での試験物の阻害作用を、標準的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験で試験した。ＥＴ−１は、内在性の強い血管収縮物質である。ＥＴ−１レベルの増加は、結果として血圧を上昇させる。Ｂｉｇ−ＥＴ−１の注入時の血圧の上昇は、ＥＴ−１がそれからＢｉｇ−ＥＴ−１の酵素触媒的分解によって生成される程度で生じた。物質の酵素阻害作用の尺度として、Ｂｉｇ−ＥＴ−１の注入により誘導される、血圧上昇における阻害作用を測定した。
【００７２】
ラット（Sprague-Dawley, CRLD=Charles River）を、１ｍｌ／ｋｇのロンパン（Rompun）／ケタベート（ketavet）１：１で麻酔した。圧力変換器（Statham）を頸動脈に挿入した。一つの頸静脈は、物質を投与するためのカニューレを挿入し、かつ他の頸静脈はＢｉｇ−ＥＴ−１の投与のためのカニューレを挿入した。２０分の静止時間の後に、ラットに相当する式Iの試験物質を一般に１０μモル／ｋｇの濃度で投与するか、あるいはビヒクルを投与した。５分後に、０．５ｎｍｏｌ／ｋｇのＢｉｇ−ＥＴ−１を１分間以上に亘って注入した。心収縮期（ＳＡＰ＝心収縮動脈圧）および心拡張期（ＤＡＰ＝心拡張動脈圧）の血圧および心拍をそれぞれ、物質およびＢｉｇ−ＥＴ−１の投与前に、かつそれぞれの場合において５分毎に、Ｂｉｇ−ＥＴ−１の投与後３０分に亘って、圧力変換器を用いて公知の方法で測定した。Ｂｉｇ−ＥＴ−誘導性の血圧上昇の最大値および心拍数低下の最大値を、Ｂｉｇ−ＥＴ作用の最大改善挙動（典型的には５分後）で測定された値とＢｉｇ−ＥＴ−注入前に測定された値との間の差として測定された値から算定した。さらに、Ｂｉｇ−ＥＴ−１の影響下での血圧曲線の積分を３０分に亘って測定した（ＡＵＣ＝曲線下の面積）。ＡＵＣ値は、Ｂｉｇ−ＥＴ作用の全程度および持続時間または物質によるこれらの減少に関する情報を提供する；したがって、ＡＵＣ値は、さらに、Ｂｉｇ−ＥＴ最大作用に加えて、物質の効果についての付加的な情報、たとえば、物質が、たとえば最大のＢｉｇ−ＥＴ作用に影響を与えないかまたはわずかにのみ与える場合であっても、しかしながらこの作用の減退を顕著に促進するという情報を提供する。
【００７３】
心収縮動脈圧（ＳＡＰ）上における、試験物質の投与後の最大Ｂｉｇ−ＥＴ−１作用の阻害率（％）は、ビヒクル投与のものと比較して以下第３表に示す：
【００７４】
【表３】
2007535482.tif 000013
【００７５】
式Ｉの化合物はさらに一定の範囲で、ＥＣＥ−阻害特性を示す。式Ｉの物質のＥＣＥ−阻害特性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの標準的試験中で、試験することができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、ＮＥＰおよびｈＳＥＰ阻害能を有する二重の作用を有する化合物であり、さらにＳＤの予防および／または治療に適している。
【００７７】
臨床的には、ＳＤ疾患は、女性性的機能不全（ＦＳＤ）と男性性的機能不全（ＭＳＤ）とに区別される（Melman, A. & Gingell, J. C. (1999)参照、勃起機能不全の疫学および病理学については、以下、“Melman et al. 1999”として引用する）。ＮＥＰおよびｈＳＥＰを阻害する能力を有する本発明による二重の作用を有する化合物、特に式Ｉの化合物は、特にＭＳＤ（たとえば、男性勃起機能不全−ＭＥＤ）の予防および／または治療のために特に有用である。式Ｉの化合物の他の利点は、その作用プロフィールでの一定のＥＣＥ阻害部分である。
【００７８】
ＭＳＤは、一般には勃起機能不全と関連し、男性勃起機能不全として知られている（＝ＭＥＤ）（Benet, A. E. ら（１９９４）、男性勃起機能不全評価および治療オプション、C07Sp. TheY. 20: 669-673）とし、以下“Benet et al. 1994”と呼称する）。ＭＥＤは、「・・・満足のいく性的パフォーマンスのための陰茎勃起を達成および／または維持するのが不可能であること（NIH Consensus Development Panel on Impotence (1993),
NIH Consensus Conference Impotence, JA. M. A. 270; 83参照）・・・」と定められる。すべての程度（軽度、中程度および完全なインポテンツ）の勃起機能不全（＝ＥＤ）の羅漢率は、男性４０〜７０代で５２％であり、この場合、これらは７０以上の場合よりも高い割合である（Melman et al. 1999）。症状は、患者の生活の質にかなりネガティブな影響を与え、かつこれら患者は、しばしば、増加した不安および緊張を生じ、うつ病および自尊心の低下を招く。にもかかわらず、２０年前には、ＮＥＤは当初、心理学的疾病であると考えられていたが（Benet at al. 1994）、現在においては、ほとんどの患者において根本的な身体的要因があることが知られている。結果として、正常な陰茎勃起の機序およびＭＥＤの病理学を同定することには大きな進歩があった。
【００７９】
本発明のＮＥＰおよびｈＳＥＰを阻害する能力を有する二重に作用する化合物、特に式Ｉの化合物が、ＦＳＤの治療に使用される場合には、女性の性的喚起障害（＝ＦＳＡＤ）の治療に使用されることが好ましい。
【００８０】
ＦＳＤは、女性の性的表現における満足感を見いだすことが困難または不可能であるものと定義される。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害のための総合的用語である（Leiblum, S. R. (1998), Definition and classification of female sexual disorders. Int.J. Impotence Res., 10, S104-S106: Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evalutions and treatment options. Urology, 54, 385-391.）。女性は、性欲に欠け、喚起またはオーガスムにおいて困難性を有し、性交時に痛みがあるか、あるいは、これらの問題が組み合わさって生じる。疾病のいくつかの型、薬物療法、外傷または心理的問題が、ＦＳＤを引き起こしうる。改善のための治療は、ＦＳＤの特異的サブタイプ、主に性欲および喚起障害の治療をターゲットとする。ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答と性欲、喚起およびオーガスムのフェーズで比較するものである（Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。
【００８１】
性欲およびリビドーは性的表現の基本的衝動である。その顕在化はしばしば、興味あるパートナーの前であるか、あるいは、他の性的刺激にさらされた場合における性的思想を含む。
【００８２】
喚起は性的刺激に対する血管応答であり、その重要な構成要素は性器の充血であり、かつ、増加した膣の潤沢、膣部の隆起および増加した性器の感覚／感受性である。
【００８３】
オーガスムは、喚起中において生じる性的緊張の放出である。よってＦＳＤは、女性が、通常は欲望、喚起またはオーガスムを有するこれらの任意の段階における不適切であるかまたは不満足な応答を有する場合に生じる。
【００８４】
ＦＳＤカテゴリーは、性欲減少障害、性的喚起障害、オーガスム障害および性的痛みに係る障害を含む。
【００８５】
本発明による化合物は、性的刺激に対して性器応答を改善しうる（女性の性的喚起障害として）が、さらに性交に伴う痛み、苦痛および不快感を改善することもでき、したがって、他の女性の性的機能障害を治療することができる。したがって、本発明の他の態様によれば、性欲減少疾患、性的喚起障害、オーガスム障害および性的痛みにかかる障害の治療または予防のための医薬の製造において本発明による化合物を使用し、より好ましくは、性的喚起障害、オーガスム障害および性的痛みにかかる障害の治療または予防、および特に好ましくは性的喚起障害の治療または予防において使用する。性欲減少障害は、女性が、性欲が全く有しないかまたは有していてもわずかであり、かつ性的思想またはファンタジーを全く有しないかまたは有していてもわずかである場合に存在する。ＦＳＤのこの型は、低いテストステロンレベルにより生じうるものであって、自然な閉経期または外科的閉経期に依存する。他には疾病、薬物療法、疲労、うつ症状および不安によっても生じうる。
【００８６】
ＦＳＡＤは、性的刺激に対する不適切な性器応答として特徴付けられる。生殖器は、正常な性的喚起を特徴付ける充血を生じない。膣壁はあまり潤沢することなく、したがって性交は痛みを伴う。オーガスムは妨げられる。喚起障害は、減少したエストロゲンによって、閉経期または出産後および授乳中、ならびにたとえば糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような血管的要素を含む疾病により引き起こされうる。他の原因としては利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、たとえば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（＝ＳＳＲＩｓ）または抗高血圧剤での治療により生じる。
【００８７】
性的痛みに係る障害（性交疼痛および膣痙を含む）は、挿入により生じる痛みにより特徴付けられ、かつ潤沢を減少させる医薬、子宮内膜症の医薬、骨盤内炎症性疾患の医薬、炎症性腸疾患または尿管障害の医薬によって生じうる。ＦＳＤの羅漢率は算定するのが困難であり、それというのも、用語はいくつかの型の問題を集約したものであって、そのいくつかは測定が困難なものであり、また、ＦＳＤの治療の重要性についてはかなり近年になって知られるようになったためである。
【００８８】
多くの女性の性的問題は、直接的に女性の加齢プロセスまたは慢性疾患、たとえば糖尿病および高血圧と関連する。それというのも、ＦＳＤの治療は、いくつかのサブタイプからなっており、この場合、これらは、性的応答サイクルの個々の相における症状を示すものであって、単一の治療法は存在しないためである。
【００８９】
ＦＳＤの最近の治療法は、主に心理学問題または関係学的問題に焦点があてられている。ＦＳＤの治療は、段階的に、より臨床的かつ基礎化学的研究として発展しており、この医学的問題の研究に供された。女性の性的不満はすべてが心理的なものではなく、病理学的なものでもあって、特に、すべての女性の性的不満に寄与する血管的機能不全（たとえばＦＳＡＤ）の要素を有する個人に関しては特に病理的なものでもある。現在においてはＦＳＤの治療に関して認可された医薬は存在しない。経験的な薬物治療は、エストロゲン投与（局所的またはホルモン代替療法）、アンドロジェンまたは気分高揚剤、たとえばブスピロン（buspirone）またはトラゾドン（trazodone）を含む。これらの治療オプションは、しばしば低い効率により満足のいくものではないか、副作用により認容されるものではない。近年になって、ＦＳＤ治療において薬理学的な、以下から方法から構成される治療が注目されている：心理学的カウンセリング、オーバー・ザ・カウンター（over -the -counter）性的潤滑剤、および試験的候補薬物、この場合、これは、他の症状に関してアプローチされた薬剤を含む。これらの薬物療法は、ホルモン剤、この場合、これらはテストステロンまたはエストロジェンとテストステロンとの組み合わせ物および最近では血管系薬剤から成り、この場合、これらはＭＥＤにおいて効果が確立されているものである。これらの薬剤はいまだＦＳＤの治療において効果的であることが証明されていない。
【００９０】
米国精神医学協会（American Psychiatric Association）の診断および統計的マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶでは、ＦＳＡＤを、「・・・持続的または再現的に、性的興奮の適切な潤滑−隆起応答を得るかまたは性的活動が完了するまで維持することが困難である。障害は、顕著な苦痛または個人間における困難性を生じる」と定義されている。喚起応答は、骨盤、膣潤滑および膨張および外生殖器の隆起における血管収縮から成る。障害は、顕著な苦痛および／または個人間の困難性を生じさせる。カップルにおける性的機能不全を試験する研究は、女性の７６％までが、性的機能不全の悩みを有し、かつ米国では女性の３０〜５０％が、ＦＳＤの経験があることを示した（Berman, J. R., Berman, L. A., Werbin, T. J. et al. (1999) Female sexual dysfunction: Anatomy, physiology, evalution and treatment options, Curr Opin Urology, 9563-568)。ＦＳＡＤは、前閉経期、閉経期および後閉経期の女性（ホルモン代替療法（ＨＲＴ））における高い羅患率の性的障害である。これは、随伴疾病、たとえばうつ症状、心臓血管系疾病、糖尿病および尿生殖器系障害と関連する。ＦＳＡＤの主な症状は、充血／隆起の欠如、潤沢の欠如および快楽的な生殖器感覚の欠如である。ＦＳＡＤの二次的症状としては、減少した性欲、性交時疼痛およびオーガスム到達の困難性である。近年は、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部に関しては、血管的原因が存在するといった仮説がされており（Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998）、この場合、これは動物実験データにより支持されている（Park et al．， Int．J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997）。
【００９１】
ＳＥＰインヒビターが、骨盤神経−刺激し、かつ、血管作動性腸管ペプチド（＝ＶＩＰ）−誘導された、膣および陰核の血流の増加を強化することは知られている。さらに、ＳＥＰインヒビターが、単離された膣壁のＶＩＰおよび神経−介在型弛緩を増強させるものも知られている。したがって、本発明は、膣、陰核および陰唇の充血を導く、正常な性的喚起応答−すなわち、増加した生殖器血流を回復させるための方法を提供するのに役立つ。これは、結果として、血漿トランスダクションを介しての増加した膣の潤沢、増加した膣コンプライアンスおよび増加した生殖器の感受性を生じうる。したがって、本発明は、正常な性的喚起応答を回復させるかまたは強化させる手段を提供する。女性の生殖器に関しては、「生殖器官は、内的および外的群から構成される」と意味するものとされる。内的器官は骨盤中に位置し、かつ卵巣、子宮管、子宮および膣から構成される。外的器官は、尿生殖器隔膜の外面に、かつ骨盤アーチ下に存在する。これらは、恥丘、大陰唇および小陰唇、陰核、前庭、前庭球および前庭腺(（Gray's Anatomy, C. D. Clemente, 13th American Edition）を含む。R.J.Levinは「・・・それというのも、男性および女性の生殖器は、胚発生学的に共通の組織原基から発達し、したがって、男性および女性の生殖器構造が、互いに相同的であると主張する。それというのも陰核は陰茎と相同的であり、かつ陰嚢の陰唇相同性は、・・・」と教示している（Levin, R. J. (1991), Exp. Clin. Efzdocrinol., 98,6169）。
【００９２】
ＭＳＤ、特にＭＥＤに関しては、陰茎勃起が血液動的減少であり、この場合、これらは、陰茎海綿体平滑筋と、陰茎の脈管構造の収縮および弛緩のバランスに依存する（Lerner， S．E． et al (1993)． A review of erectile dysfunction: new insights and more questions．J. Urology 149: 1246-1255）。陰茎海綿体平滑筋はさらに本明細書中では、corporal smooth muscleおよびcorpus cavernosa（複数形）とする。陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、陰茎海綿体中の小柱への血流の増加を導き、これによって外膜周囲に対して、排出静脈（draining veins）を圧迫する。これは、結果として勃起を生じる陰茎血流圧（Carvernosal blod pressure）の顕著な増大が生じる（Neylor, A. M. (1998). Endogenous neurotransmitters mediating penile erection. Br. J. Urology 81: 424-431参照、以下、Neylor, 1998とする）。勃起プロセス中で生じるこの変化は複雑であり、かつ周縁および中枢神経系ならびに末端神経系を含む同等のコントロールの高い割合を必要とする（Neylor, 1998）。陰茎海綿体平滑筋収縮は、シナプス後のα−アドレノセプターの活性化を介しての交感神経系ノルアドレナリン神経支配によって調節される。ＭＥＤは、陰茎海綿体の内因性平滑筋緊張を増加させる。しかしながら、陰茎海綿体平滑筋弛緩は、非アドレナリン作動性の、非コリン作動性の（＝ＮＡＮＣ）神経伝達によって部分的に介在される。陰茎において、酸化窒素（＝ＮＯ）以外の多くの他のＮＡＮＣ神経伝達が見いだされており、たとえばカルシトニン遺伝子関連ペプチド（＝ＣＧＲＰ）およびＶＩＰである。この弛緩を介在する要因となる主な弛緩因子はＮＯであり、この場合、これらはＬ−アルギニンから酸化窒素シンターゼ（＝ＮＯＳ）により合成されるものである（たとえば、Taub, H. C. et al (1993). Relatiopnship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum. Urology 42:698-704）。陰茎海綿体平滑筋の緊張の減少は、陰茎海綿体の弛緩を導くＮＯにより促進しうることが考えられる。男性における性的喚起中において、ＮＯは神経細胞から放出され、かつエンドセリンに結合し、平滑筋細胞中に位置する可溶性グアニル酸環化酵素（ｓＧＣ）を活性化し、細胞内の環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルの上昇を導く。ｃＧＭＰレベルの上昇は、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の減少に依存して、プロテインキナーゼＧ活性化を含む未知の機序を介して、陰茎海綿体の弛緩を導くものである（おそらくはＣａ２＋ポンプおよびＣａ２＋−活性化Ｋ＋−チャンネルの活性化による）。
【００９３】
近年、ｃ−型ナトリウム排泄増加ペプチド（＝ＣＮＰ）が、さらにＭＥＤ中で、ヒト陰茎海綿体組織中で発現する膜結合型グアニリルシクラーゼＢ（＝ＧＣ−Ｂ）で作用する役割を生じることが示された。ＧＣ−Ｂ刺激は、細胞内ｃＧＭＰの上昇を導き、引き続いて平滑筋弛緩を導く。ＰＤＥ−５インヒビター、たとえばシルデナフィル（Sildenafil）は、陰茎海綿体組織中の細胞内ｃＧＭＰを、その分解を阻害することによって増加させる。ＰＤＥ５−インヒビターは、ｃＧＭＰ形成の刺激物質、たとえばＮＯの不在下で不活性である。この発見は、陰茎海綿体中でのｃＧＭＰ形成の基準速度（非刺激）がむしろ低く、したがって、ＰＤＥ５インヒビターによるｃＧＭＰ破壊の阻害は、グアニリルシクラーゼの同時刺激なしでは、勃起応答に対して十分なものでない。ＣＮＰ濃度の増加は、ｃＧＭＰ形成の増加によって、上昇したｃＧＭＰ濃度を導く。引き続いて、陰茎海綿体中のＣＮＰ濃度の上昇は、おそらくここではＰＤＥ５の阻害と同様の効果であってもよい。作用の異なる機序によって、すなわち、ｃＧＭＰ形成の増加とその分解阻害との異なる作用機序によって、ＰＤＥ５の阻害アプローチまたはＣＮＰの分解アプローチをそれぞれ混合することが要求され、それというのも、これら２種の作用機序の組み合わせは、ＰＤＥ５インヒビター単独投与に応答しない患者において、特に効果的であるとの仮説がされるためである。
【００９４】
ＶＩＰ陽性の神経繊維は、陰茎海綿体の小柱網中で見いだされ、この場合、これは、陰茎勃起中でのＶＩＰ放出の役割を支持するものである。ＶＩＰの効果は、ｃＡＭＰ中での増加により介在されるものと考えられ、したがって、ｃＧＭＰ−上昇剤の効果に対して補填的なものである。ＥＤ患者において、ＶＩＰの海綿体洞内注射（α−アドレノセプター拮抗物質フェントラミンとの組み合わせ）が、安全かつ効果的な治療方法であることが見いだされ、この場合、これは６７％の応答率を有する（性交時における十分な勃起）。
【００９５】
エンドペプチダーゼＮＥＰおよびｈＳＥＰは、ＣＮＰおよびＶＩＰの双方を分解させ、それによって、陰茎海綿体平滑筋上のＣＮＰおよびＶＩＰの効果を制限する。ＣＮＰおよびＶＩＰ分解の阻害は、血管弛緩因子の増加した利用性を導き、それによって陰茎海綿体への血流が増加し、最終的には改善された勃起機能を生じさせる。これはウサギでの試験データにより証明されており、この場合、このデータは、陰茎内圧の顕著な上昇およびＮＥＰ阻害剤適用後の女性の生殖器血流量の増加を示す（ＷＯ０２／０７９１４３）。さらに、内因性ＮＥＰ−阻害剤であるシアロルフィンのプロ−ペプチドをコードする遺伝子（ＳＭＲ１）が見いだされ（User H.M., Zelner D.J., Mckenna K.E., McVary K.T. (2003). Microarray analysis and description of SMR1 gene in rat penis in a post-radial prostatectomy model of erectile dysfunction. J Urol.; 170(1):298-301）、この場合、これは、神経的勃起機能不全のラットモデルにおいて、顕著なダウンレギュレーション（＞８０倍）が生じ、この場合、これは、この疾病中で、ＮＥＰ活性が増強され、かつ勃起不全の改善に寄与することが支持された。
薬理学的試験
引用された実施例番号は、以下の製造例に関する。
【００９６】
本発明で使用された化合物によるＣＮＰおよびＶＩＰの酵素的分解の阻害は、酵素的に、以下のプロトコールにしたがうｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ中で酵素的に測定された：
酵素：ａ）ｈＳＥＰ（sol hu）（his）6;またはHis6-tagged ｈＳＥＰエクトドメイン
ストック溶液：５３μｇ／ｍｌ  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、５％グリセロール、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、純度＞９９％
ワーキング溶液：ストック溶液をアッセイバッファーで５μｇ／ｍｌに希釈したもの、供給元：Innogenetics, Ghent, Belgium、タンパク質の製造および精製は、ＷＯ０２／０９４１７６に記載されたようにしておこなった。
ｂ）ＮＥＰ（ブタ腎皮質から製造されたもの）
ストック溶液：１２０μｇ／ｍｌ  ２０ｍＭ  ビストリス、純度＞９５％
ワーキング溶液；ストック溶液をアッセイバッファーで５μｇ／ｍｌに希釈したもの、供給元：Dr. Philippe Crine, Univ. of montreal, Canada、
基質：ａ）ＶＩＰ
ｂ）ＣＮＰ（３２−５３）
ストック溶液：１００μＭ／アッセイバッファー、供給元：Bachem, Weil am Rhein, Germany
アッセイバッファー：１００ｍＭトリス（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ
すべての試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで溶解し、かつさらにアッセイバッファーで希釈した。
【００９７】
活性アッセイ方法
アッセイバッファー８０μｌ、酵素ワーキング溶液（ＮＥＰまたはｈＳＥＰ）１０μｌおよびペプチドストック溶液（ＶＩＰまたはＣＩＰ）１０μｌを、エッペンドルフチューブ中で混合し、かつ３７℃で１２０分に亘ってインキュベートした。酵素反応をその後に、９５℃で、５分間加熱することによって停止させた。遠心分離の後に（Heraus Biofuge B, 3分）上清をＨＰＬＣに提供した。
【００９８】
阻害アッセイ方法
アッセイバッファー７０μｌ、酵素ワーキング溶液（ＮＥＰまたはｈＳＥＰ）１０μｌおよび試験化合物溶液１０μｌを、エッペンドルフチューブ中で混合し、かつ３７℃で１５分に亘ってプレインキュベートした。その後に、ペプチドストック溶液（ＶＩＰまたはＣＮＰ）１０μｌを添加し、かつ反応混合物を３７℃で６０分に亘ってインキュベートすることにより酵素的に加水分解させた。酵素反応をその後に９５℃に５分間に亘って加熱することによって停止させた。遠心分離後に（Heraus Biofuge B, 3分）上清をＨＰＬＣに提供した。
【００９９】
残存する基質を分解生成物から分離するために、逆相クロマトグラフィー技術で、ＣＣ１２５／４Nucleosil３００／５Ｃ１８  ＲＰカラムおよびＣＣ８／４Nucleosil１００／５Ｃ１８プレカラム（Macherey-Nagel, Dueren, Germany）を使用した。反応試料６０μｌをＨＰＬＣに導入し、かつカラムを１ｍｌ／分の流速で、以下の勾配で溶出させた：
溶液Ａ：１００％Ｈ２Ｏ＋０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４  ｐＨ２．０
溶液Ｂ：１００％アセトニトリル＋０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４
０〜２分：５％Ｂ、
２〜７分：５〜５０％Ｂ、
７〜８分：５０〜９０％Ｂ、
８〜１０分：９０％Ｂ、
１０〜１２分：９０〜５％Ｂ
すべてのペプチドを、２１４ｎｍでの吸光により検出した（ＵＶ吸光計）。
【０１００】
加水分解率（＝％）を、酵素含有試料Ｙに関する分解されていないペプチドのピーク面積に基づいて、酵素を有しない同濃度のペプチドを含有する試料（ブランク）との相関を以下の方程式を用いて算定した：
％加水分解率＝１００＊（ブランク−Ｙ）
阻害率％の算定に基づいて、阻害剤含有試料Ｘに関する分解されていないペプチド（ＶＩＰまたはＣＮＰ）のピーク面積を、ペプチドのみ含有するか（ブランク）または、阻害剤を含有することなくペプチドおよび酵素を含有する（対照）試料との相関を、以下の方程式を用いて算定した：
％阻害率＝１００＊（Ｘ−対照群）／（ブランク−対照群）
すべての試料を二重に試験し、かつ平均値を使用した。溶剤対照群（０．１％ＤＭＳＯ）をそれぞれのアッセイランに加えた。
【０１０１】
ＣＮＰおよびＶＩＰを、ＮＥＰおよびｈＳＥＰによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで分解した。双方のペプチドの分解は、ＮＥＰの場合よりもｈＳＥＰの場合の方が早く、この場合、これらは第４表に示した：
【０１０２】
【表４】
2007535482.tif 000014
【０１０３】
本発明による試験化合物は、ＣＮＰおよびＶＩＰを、ＮＥＰおよびＳＥＰの双方による分解から保護することを可能にした。この試験モデルにおいて、以下の第５表に挙げられた式Ｉの試験物質は、以下のＩＣ５０値を有していた：
【０１０４】
【表５】
2007535482.tif 000015
【０１０５】
さらに式Ｉの化合物は、アポトーシスに関連する負の作用の予防および／または治療のために適している。
【０１０６】
前記症状は、たとえば：神経変性障害、たとえば、虚血性発作、大脳虚血、外傷性脳疾患、急性散在性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー氏病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞障害、動脈硬化性痴呆、ＡＩＤＳ随伴性痴呆、小脳変性症候群、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、レストレスレッグス症候群、ハンチントン病およびパーキンソン氏病、線条体黒質変性症、脳血管障害、糸粒体脳心筋炎、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、棘筋萎縮症、中枢神経系波及型リソソーム貯蔵障害、白質ジストロフィー、尿素回路血管障害、肝性脳障害、腎性脳障害、代謝性脳障害、神経毒化合物による神経障害、ポルフィリン症、細菌またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳症、プリオン病、神経毒化合物での中毒、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚真菌症、放射線誘導性脳損傷；胃腸障害、たとえば、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の伝染性胃炎、壊死性小腸大腸炎、偽膜性小腸大腸炎、放射線誘導性小腸大腸炎、リンパ球性胃炎、移植臓器体個体反応疾患、急性および慢性膵炎、肝臓障害、たとえばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線誘導性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症候群、腎炎、ループス腎炎、ウイルス性疾患、たとえば、劇症肝炎：関節病、たとえば外傷および変形性関節炎；免疫阻害または免疫不全障害、特に自己免疫疾患、たとえば特発性炎症性筋疾患、慢性好中球減少症、血栓球減少性紫斑病、リウマチ様動脈炎、特発性血栓球減少性紫斑病、自己免疫溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその診断学的亜分類である再発性弛緩性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症、無症状多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、リンパ球下垂体炎、ブレーブス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、自己免疫性勃起機能不全、サルコイド症、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および繊維性筋肉痛：異形成脊髄症、たとえば再生不良性貧血；尋常性天疱瘡を含む外皮的疾患、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、座瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、異常角化症、硬皮症、間質性肉芽腺症、乾癬、皮膚の細菌感染、皮膚糸状菌症、ライ病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮壊死症、スティーブンズジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光による損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱による損傷、発疹性膿疱症、苔癬様皮膚疾患、皮膚のアレルギー性血管炎、細胞毒性皮膚炎；内耳疾患、たとえば音響外傷誘発性聴覚毛細胞死および難聴、アミノグリコシド誘発性聴覚毛細胞死および難聴、耳毒性薬剤誘発性難聴、外リンパ異常導管症、コレステリン腫、うずまき管または前庭虚血、メニエル氏病、放射線誘発性難聴、細菌またはウイルス性感染によって誘導された難聴および特発性難聴；移植：移植臓器体個体反応疾患、心臓、腎臓、皮膚、角膜、骨髄または肝臓−移植による急性または慢性拒絶反応；創傷治癒および組織拒絶反応である。
【０１０７】
アポトーシスに関連する前記の負の状態の予防または治療のための、式Ｉのアミドメチル−置換１−（カルボアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の有用性については、抗−アポトーシス活性の適した動物モデル中で試験することができる。
【０１０８】
薬理試験
引用された例の番号については、以下に記載する製造例と対応する。
１．外傷性脳障害：遅延したアポトーシス神経細胞死
打撲装置：打撲装置は、ステンレススチール管、４０ｃｍの長さ、１ｃｍの間隔で、管中の空気圧縮を回避するために穿孔されている。成体Wistar−ラット、２３０〜２７０ｇをクロラール水和物で、４００ｍｇ／ｋｇ（i.p.）で麻酔し、右の脳半球を開頭し、硬膜表面を据えた踏み台上に落下する重りを導く装置を、頭骨表面と垂直に配置し、かつ、２０ｇの重りにより生じた３８０ｇ×ｃｍの力を、脳の損傷を生じさせるために選択した。脳表面の最大２．５ｍｍの陥没が、硬膜の機械的穿刺を避けるために許容された。踏み台の中心は、定位的にブレグマに対して１．５ｍｍの後方および２．５ｍｍ側方に配置した。ラットは、脳障害の３日後にリン酸バッファー中４％パラホルムアルデヒドを含有する溶液を用いて、灌流固定した。
【０１０９】
脳室内注射：化合物を脳室内的に（＝i.c.v）、ハミルトンシリンジを用いて５〜１５μｌの容量で投与した。注入は５分間、１５分〜８時間に亘って、外傷後に、以下の位置的座標を用いておこなった：ブレグナに対してＡＰ＝−０．５ｍｍ、Ｌ＝−２ｍｍおよびＶ＝−５．５（Swanson, L. W. (1992 )Brain Maps: Structure of the Rat brain, Elsevier, Amstertdam）。
【０１１０】
海馬中の形態分析：海馬ＣＡ３下領域（subfield）中での損傷を、外傷的障害の３日後に、１０．２１〜１１．２１ｍｍの範囲の５個の異なる尾部レベル（rosteocaudal level）で、（Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Sturucture of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam）およびその正中側面軸に亘って立体的に測定した。海綿体中の神経細胞損失を量的に評価するために、立体的ディセクター法（stereological disector technique）（Cruz-Orive, L. M.& Weibel, E. R. (1990)Am. J. Physiol. 258, L148-L156）を使用し、錐体神経細胞の数的濃度（Ｎｖ）を推定した。不偏計数フレーム（０．５５ｍｍ×０．０５ｍｍ；ディセクター高０．０１ｍｍ）および高口径対象物（×４０）をサンプリングのために使用した。正常な神経細胞は、ニッスル物質を含有する細胞質によって包囲された、明りょうな核質および明りょうな核小体を有する典型的な核の存在によって同定された。ＣＡ２とＣＡ３下部領域との間の境界線は、大きい錐体細胞のルーズな配置が、下部領域ＣＡ３の錐体細胞の密な配置になる位置であるとする。歯状顆粒細胞相の外側末端部に連結する任意のラインは、下部領域ＣＡ３とＣＡ４との間の接合部であるとする。
【０１１１】
この試験動物において、例３の試験物質は、投与量依存型の神経保護作用を惹起した。神経保護作用はなおも例３の試験物質が、外傷後８時間までの投与される（i.c.v.）場合においては顕著である：
例３の試験物質の神経保護作用の投与応答は、成体Wisterラットに対して、外傷の１５分後に投与（i.c.v）した場合において測定した。神経細胞密度は、方法において記載したようにＣＡ３海綿体下部領域中で測定した。ビヒクル投与されたラットの左の非外傷側およびビヒクル投与されたラットの外傷を受けた右側において、６個の定位レベルで、ＣＡ３神経細胞±測定の標準エラー（＝ＳＥＭ）の密度を測定し、かつ結果を以下の第６表に示した。
【０１１２】
以下の表において、数（“ｎ”）は、その際、適用された、グループあたりのラットの数を示す。
【０１１３】
【表６】
2007535482.tif 000016
【０１１４】
ビヒクルの投与は、ＣＡ３海綿体中の神経細胞密度の減少を、コントロール値の３５％まで生じる一方で、例３の試験物質の３、１０または３０μｇの注入は、部分的に海綿体の神経細胞損失を回避し、その際、投与量は１０μｇで最も効果的であった。分散の分析（“ＡＮＯＶＡ”）は、例３の試験物質の全部で３個の試験した投与量に関して、ＣＡ３海綿体中での神経細胞損失状での治療の顕著な保護効果を示した（Ｐ＜０．００１；ｎ＝１０／グループ）。さらにＡＮＯＶＡは、１０μｇの投与量が、３μｇまたは３０μｇの用量よりも、顕著に良好な神経保護作用を付与することを示した。
【０１１５】
例３の試験物質の神経保護作用の時間窓（time window）は、外傷後に生体のWisterラットに対して、２、４または８時間後に投与（i.c.v）した場合に測定した。神経細胞密度は、方法で記載したようにＣＡ３海綿体下部領域中で測定した。ビヒクルまたは例３の試験化合物で処理されたラットの、外傷を受けた右側における６個の定位レベル中での、ＣＡ３神経細胞±ＳＥＭの密度を測定し、かつ結果として以下の第７表に示した。
【０１１６】
【表７】
2007535482.tif 000017
【０１１７】
ビヒクルの注入は、ＣＡ３中での海綿体中で神経細胞密度の減少を、コントロール値の３５％まで生じた。例３の試験物質１０μｇの脳室内注入は、部分的に海綿体神経損失を回避する。ＡＮＯＶＡは、全３個のポイントにおいて、ＣＡ３海綿体中の神経細胞損失上での例３の試験物質での処理の顕著な効果を示した（Ｐ＜０．０１、２および４時間、Ｐ＜０．０１、８時間）。
【０１１８】
２．アドリアマイシン毒性：抗アポトーシス活性の測定
２００〜２５０ｇの体重のWisterラットを、クロラール水和物４００ｍｇ／ｋｇで麻酔し、かつAlzet 浸透ミニポンプ（２ＭＬ１）を皮下にインプラントした（=s.c）。ポンプについてはビヒクル又は本発明の化合物を含有する溶液で、適切な濃度で充填し、かつインプラント前に準備した。その後に動物は、アドリアマイシンを３回とも同じ投与量５ｍｇ／ｋｇで、第１日目、２日目および３日目に投与された。ラットをアドリアマイシンの最初の注入後５日目に安楽死させ、かつリン酸バッファー中４％のパラホルムアルデヒドを含有する溶液で、心臓内灌流した。心臓、肝臓および腎臓をその後に取り出し、かつパラフィン包埋した。
【０１１９】
ＴＵＮＥＬ染色：末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ−介在型ｄＵＴＰニック末端−ラベル（ＴＵＮＥＬ）に基づく組織学的分析のために、器官を５日間に亘って４℃で後固定し、かつパラフィン包埋した。ＴＵＮＥＬ染色を、１０μｍの厚さのパラフィン片上で、ApopTag ペルオキシダーゼキット（S7100, Oncor Aooligene, Heidelberg Germany）を用いて、指示書にしたがって実施した。簡単に説明すると、プロテアーゼＫでの前処理後に、内在性ペルオキシダーゼを消光させ、片を平衡化バッファー中で、インキュベートし、その後に、強いＴｄＴ酵素（ジゴキシジンラベルｄＵＴＰヌクレオチドを遊離３’−ＯＨ  ＤＮＡ末端に導入する）により処理した（１時間、３７℃）。片を停止／洗浄バッファー中でインキュベートし（３０分、３７℃）、その後に、抗−ジゴキシゲニン−オエルオキシダーゼ複合体でインキュベートし（３０分）、その後にＤＡＢ基質（Sigma, Desenhofen, Germany）と一緒にインキュベートし、メチルグリーンで軽く対比染色した。
【０１２０】
この試験モデル中で、例４の試験物質は、アドリアマイシン毒性に対して心臓、肝臓および腎臓において顕著な保護作用を付与し、この場合、これらは３個の器官においてＴＵＮＥＬ陽性細胞の密度の顕著な減少を示す。この効果は投与量依存的であって、その際、１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が最も効果的であった：
Wisterラットは、アドリアマイシンを１５ｍｇ／ｋｇ（i.p.）の累加用量で投与した。例４の試験物質は、２０、５０または１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、Alzet 浸透ミニポンプを用いて５日間に亘って投与した（s.c.）。動物を安楽死させ、かつ心臓内にアドリアマイシンの最初の注入後５日間に亘って灌流させ、かつ心臓、腎臓および肝臓についてＴＵＮＥＬ染色をおこなった。ＴＵＮＥＬ陽性細胞の密度を方法に記載したように測定した。それぞれの器官（心臓、肝臓、腎臓）の結果は、ＴＵＮＥＬ陽性細胞±ＳＥＭの平均密度として、コントロール群および種々の試験群（例４の試験化合物２０、５０または１００ｍｇ／ｋｇ／日）に関して測定し、かつ以下の第８表に示した。
【０１２１】
【表８】
2007535482.tif 000018
【０１２２】
例４の試験物質は、投与量依存的に、全３個の器官におけるアドリアマイシンの細胞毒性作用を減少させた。グループ間の比較は、スチューデントｔ試験を用いて実施した（＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、ビヒクル処理されたラットとの比較）。
【０１２３】
さらに本発明は、ほ乳類およびヒトにおいて、血管障害または疾病の処置または予防のための方法を提供するか、および／またはアポトーシスに関連する悪状態の治療のための方法を提供し、この場合、この方法は、式Ｉの化合物の効果的な量を、これを必要とする患者に投与することを含む。
【０１２４】
さらに本発明は、ほ乳類およびヒトにおける性的機能不全を治療するかまたは予防するための方法を提供し、この場合、この方法は、ＮＥＰおよびｈＳＥＰを阻害する能力を有する二重の作用を有する化合物、特に本発明による式Ｉの化合物の効果的な量を、これを必要とする患者に投与することを含む。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、通常の医薬組成物の形で投与することができる。使用すべき用量は、別個に可変であってもよく、かつ治療すべき状態および使用された物質の方にしたがって通常は可変であってもよい。しかしながら、一般に、個々の投与量あたり、活性物質を０．２〜５００ｍｇ、特に１０〜２００ｍｇを有する医薬形が、ヒトおよび大型ほ乳類の治療のために適している。さらに本発明の薬剤は、静脈注入によって投与すべきであり、その際、有利には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲の投与量である。前記投与量は平均かつ典型的な場合の投与量である。化合物は、本発明によれば常用の製薬学的助剤および／または賦形剤と一緒に、固体または液体の製薬学的組成物の形で含有されていてもよい。固体医薬組成物の例は、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末または顆粒剤として、あるいは二者択一的に坐剤として投与されてもよい。これらの医薬組成物は、常用の製薬学的無機および／または有機賦形剤、たとえばタルク、ラクトースまたはデンプンを、常用の製薬学的助剤、たとえば滑剤または錠剤崩壊剤に加えて含有していてもよい。活性物質の懸濁液またはエマルションとしての液体医薬組成物は、通常の希釈剤、たとえば水、油および／または懸濁剤、たとえばポリエチレングリコール等を含有していてもよい。他の助剤は付加的に、たとえば保存剤、矯味補正剤等を添加してもよい。
【０１２６】
活性物質は、製薬学的助剤および／または賦形剤と一緒に、公知方法で、混合および配合することができる。固体医薬形の製造に関して、活性物質は、たとえば、助剤および／または賦形剤と一緒に通常の方法で混合することができ、かつ湿式または乾式造粒することができる。顆粒または粉末は、常用の方法で、直接的にカプセル剤中に注ぎ入れてもよいかまたは錠剤コア中に圧縮されていてもよい。これらは、好ましい場合には公知方法で被覆することができる。
【０１２７】
以下の例は、さらに本発明を説明するものであって、なんら本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２８】
質量スペクトルは以下の方法を用いて測定された：
ＨＰＬＣ−ＭＳ      ＡＰＩ１００  Quadrupol質量スペクトロメーター（PE Applied Biosystems）、この場合、これはＬＣ２００ポンプ（PE）と連結されたものである。エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード。スキャン幅ｍ／ｚ１００〜１０００。ソフトウエアMassChrom1.2 Xterra  （Ｒ）カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２．５μｍ）
溶剤系：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５）およびアセトニトリル、直線勾配５％アセトニトリル〜９５％／１０分
【０１２９】
実施例
例１
エチル−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート
【０１３０】
【化９】
2007535482.tif 000019
【０１３１】
Ａ）ベンジルアルコール９１．９ｍｌを、イタコン酸無水物９９．０７ｇに添加し、かつ混合物を６５℃で８時間に亘って撹拌した。冷却時に生じた結晶を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル２：１（ｖ／ｖ）の混合物３５ｍｌと一緒にスラリーにし、これを溶剤から濾別した。得られた粗生成物をジエチルエーテル１５０ｍｌ中に、加熱条件下で溶解し、ｎ−ヘキサン８０ｍｌを添加することにより再度結晶化させた。組み合わされた母アルカリ液（mother lyes）を還元し、前記方法に相応して再結晶化し、かつ得られた結晶を最終的に主要量に添加した。２−［（２−ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アクリル酸１２０ｇが得られ、この場合、これらは次の反応のためにさらに精製をおこなうことなく直接使用した。
【０１３２】
Ｂ）前記で得られた２−［（２−ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］酢酸１００ｇを、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル１００ｍｌ（＝ＭＴＢＥ）に懸濁し、かつピリジン０．５ｍｌをこれに添加した。塩化チオニル４７ｍｌをこれに滴加し、かつ得られた混合物を還流冷却下で、沸騰するまで１．５時間に亘って加熱した。ＲＴに冷却した後に、減圧下でほぼ乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解し、かつ０〜５℃で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のエタノール１６ｍｌおよびトリエチルアミン３６．５ｍｌから成る、レシービング溶液に添加した。添加が終了するやいなや、撹拌を１時間に亘って約０℃にした。その後に、連続して２回に亘ってそれぞれ水２５０ｍｌで洗浄し、１回、希釈された重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、かつ最終的に飽和された共通の（common）塩溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ可能な限り減圧下で蒸発させた。得られた残留物の０．０１５ｍバールおよび１５０℃での蒸留により、２−メチレンコハク酸−４−ベンジルエステル−１−エチルエステル  ５６．３ｇを生じ、この場合、これらはさらに精製または特性付けすることなく、次の反応に直接的に使用した。
【０１３３】
Ｃ）ジイソプロピルアミン１１８ｍｌを、乾燥テトラヒドロフラン３ｌ（＝ＴＨＦ）中に窒素雰囲気下で溶解し、かつ溶液を０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液３４０ｍｌをこのレシービング溶液に添加し、かつ撹拌を、添加が完了するやいなや０℃でさらに４５分に亘っておこなった。その後に、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のシクロペンタンカルボン酸４５ｇの溶液を、得られた混合物中に０〜５℃で滴加し、かつ混合物をその後に０℃で２時間に亘って撹拌した。これを−８０℃に冷却し、かつＴＨＦ１００ｍｌ中の前記２−メチレンコハク酸−４−ベンジルエステル−１−エチルエステル  ７２．６ｇの溶液（いくつかのバッチからの全量）をこれに滴加した。−７５℃で２時間に亘って撹拌し、その後に２Ｎ塩化水素酸水溶液１．５ｌを添加した。融解および相分離の後に、水相を２回に亘って酢酸エチル（＝ＥＡ）で抽出し、かつ有機相を組み合わせ、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で蒸発させ、かつ揮発性物質を蒸留により０．０２ｍバールおよび１４０℃で分離除去した。蒸留後に残存する残留物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ｎ−ヘキサン１：６〜１：７ｖ／ｖ）によって、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンタンカルボン酸２２．８ｇが得られた；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３，ｍ，［５］：５．１０，ｓ，［２］；４．０４，ｍ，［２］；２．８８，ｍ，［１］；２．８０−２．４８，ＡＢ−Ｑ．，［２］；２．２−２．１，ｍ，［２］；１．７−１．４，ｍ，［６］；１．２０，ｔｒ，［３］。
【０１３４】
Ｄ）前記１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンタンカルボン酸  ４９．５ｇ（いくつかのバッチからの全量）を、ジクロロメタン４３５ｍｌ中に溶解した。ｔｅｒｔ．−ブチル［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ］−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イル］アセテート（製造に関しては、ＥＰ０７３３６４２Ａ１参照）３９．５ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１８．３ｇおよびモルホリン６０ｍｌをこのレシービング溶液に添加した。その後に、ＥＤＣ×Ｈｃｌ  ５２ｇを得られた混合物に一度に添加し、かつ撹拌をＲＴで一晩に亘っておこなった。その後に、溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ得られた残留物をＥＡ７５０ｍｌ中に入れた。有機相を連続して、２Ｎ塩化水素水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回に亘って洗浄し、かつ水１００ｍｌでそれぞれ２回に亘って洗浄し、かつ、飽和した共通の塩水溶液１００ｍｌで１回洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ得られた残留物を、オイルポンプバキューム中で乾燥（５×１０−２ｍバール）させることによって、２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝コハク酸−４−ベンジル−エステル−１−エチルエスエル  ８７．９ｇが黄色の油として得られ、この場合、これはさらに精製または特性付けすることなく、次の工程に使用した。
【０１３５】
Ｅ）前記２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝コハク酸−４−ベンジルエステル−１−エチルエステルを、酢酸エチル６００ｍｌ（＝ＥＡ）中に溶解し、かつ、活性体上のパラジウム（＝Ｐｃ／Ｃ）２０ｇをこれに添加した。これを１バールの水素圧で２時間に亘って水素化し、かつその後に反応混合物をセライト（Cellite）上で濾過した。濾過ケークをその後に、１．５ｌのＥＡで洗浄し、かつ組み合わされた有機相を極めて多量に減圧下で蒸発させた。残留物を５００ｍｌのＥＡ／シクロヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）中に入れ、かつそれぞれ飽和したＮａ２ＣＯ３溶液２００ｍｌでそれぞれ２回に亘って抽出した。水相を濃縮されたＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、それぞれ２００ｍｌのＥＡで３回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、減圧下で蒸発させた。オイルポンプバキューム中での残存する残留物の乾燥によって、３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシ−４−オキソ酪酸７１ｇが白色の発泡体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１７，ｍ，［３］：７．１１，ｄ，［０．５］；７．０８，ｄ，［０．５］；６．８１，ｄ，［０．５］；６．７３，ｄ［０．５］。
【０１３６】
この場合に得られた中間生成物は、好ましい場合にはそのジアステレオマー的に純粋な構成成分に、分取高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）により分離することができる。前記中間生成物７０ｇは、以下の方法で分離された：
カラム：ＬＣ−８０−１、２３．４×８ｃｍ、固定相：７４０ｇChiralpakAD、２０μ；移動相：ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５）；ＵＶ検出：サイクル時間：４５分；
分析：固定相：ChiralpakAD  ２０μ；移動相：ヘプタン／イソプロパノール９：１（ｖ／ｖ）、流速：２ｍｌ／分：サイクル時間：１５分
１１．６分の滞留時間で、第１の立体異性体３０ｇが得られ、この場合、これらは基−ＣＯＯＲ１を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ１”と表記された、（３“ｒｅｌ１”）−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル−４−エトキシ−４−オキソ酪酸｝として示された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１８，ｍ，［３］：７．０９，ｄ，［１］；６．７４，ｄ，［１］；４．５３，４．４８，４．３７，４．３２，ＡＢ−Ｑ．，［２］；４．４８，ｍ［１］；４．１１，ｍ，［１］。
【０１３７】
６．５分の滞留時間で、第２の立体異性体３３ｇが得られ、この場合、これらは、基“−ＣＯＯＲ１”を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ２”と表記され、（３“ｒｅｌ２”）−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル−４−エトキシ−４−オキソ酪酸｝として示された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１７，ｍ，［３］：７．１１，ｄ，［２］；６．８１，ｄ，［１］；４．６０，４．５６，４．３５，４．３１，ＡＢ−Ｑ．，［２］；４．４８，ｍ［１］；４．１０，ｍ，［１］；［α］Ｄ＝−１３６゜（１％メタノール中）。
【０１３８】
Ｆ）前記３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル−４−エトキシ−４−オキソ酪酸｝４ｇを、ジクロロメタン１５ｍｌ中に溶解した。このレシービング溶液を０℃に冷却した後に、トリエチルアミン１．１２ｍｌおよびエチルクロロホルメート０．７７ｍｌをゆっくりと、これに連続的に滴加し、かつ混合物を０℃で３０分に亘って撹拌した。その後に、イソプロピルアミン０．９４ｍｌをこれに添加し、かつ撹拌をさらに０℃で３時間に亘っておこなった。溶剤を多量に減圧下で蒸発させ、かつ残存する残留物を１００ｍｌのＥＡ中に入れた。有機相を引き続いて飽和ＫＨＳＯ４水溶液で、かつ飽和された共通の塩水溶液で、それぞれ１回５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶液を多量に減圧下で蒸発させた。残留する残留物をオイルポンプバキューム中で乾燥させることによって、標題化合物４．２９ｇが黄色がかった油として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６；ｍ／ｚ：５３０；４８４；４２５。
【０１３９】
例２：
２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ２，３，４，５−−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１４０】
【化１０】
2007535482.tif 000020
前記１Ｅ）のエチル−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート９．９７ｇを、水／エタノール混合物（１：１ｖ／ｖ）２００ｍｌ中に溶解し、かつ固体ＮａＯＨ６．６４ｇをこれに撹拌しながら添加した。撹拌を一晩に亘っておこない、その後に溶剤を、減圧下でかなり多量に蒸発させ、かつ残存する残留物をＥＡ１００ｍｌ中に入れた。水相を飽和ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、かつＥＡで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を１００ｍｌの飽和された共通の塩溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶剤の蒸発およびオイルポンプバキューム中での残存する残留物の乾燥によって、標題化合物５．５９ｇが得られた。
【０１４１】
例３：
（２”ｒｅｌ１”）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１４２】
【化１１】
2007535482.tif 000021
前記例２）で得られたジアステレオマー混合物４００ｍｇを、以下の方法にしたがってＨＰＬＣにより分離した：
カラム：ＬＣ−８０−１、２５×８ｃｍ、固定相：ChiralpakAD、２０μ；移動相：ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５）（ｖ／ｖ）＋０．１％トリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）；ＵＶ検出：流速：１ｍｌ／分；サイクル時間：１５分；
分析：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ChiralpakAD；長さ：２５０ｍｍ；直径：４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン８００ｍｌ、２−プロパノール２００ｍｌ、ＴＦＡ２ｍｌ；流速：０．８ｍｌ／分：分析時間：３０分
１３．５分の滞留時間で、この条件下で、第１の立体異性体（＝標題化合物）１３０ｍｇが得られ、この場合、これらは基−ＣＯＯＲ１を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ１”と表記されたものであって、白色の固体として、ＥＥから沈澱された；
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール）：７．３７−７．２，ｍ，［４］：４．７６，４．７１，４．４３，４．３８，ＡＢ−Ｑ．；４．４，ｍ，［１］；３．９０，ｍ［１］；３．４０，ｍ，［１］；２．２２−２．６０，ｍ，［２］；２．４８−２．０，ｍ，［１２］；１．１０，ｄ，［６］；［α］Ｄ＝−９０゜（１％メタノール中）；Ｍｐ．：１４５℃。
【０１４３】
１６．２分の滞留時間で、この条件下で、第２の立体異性体が得られ、この場合、これらは基−ＣＯＯＲ１を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ２”と表記された。
【０１４４】
例４：
（３Ｓ）−３−（｛［１−［（２“ｒｅｌ”１）−２−エトキシカルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝−カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸
【０１４５】
【化１２】
2007535482.tif 000022
【０１４６】
エチル（２“ｒｅｌ”１）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート４．２９ｇ（この場合、これらは例１と同様の方法によって製造されたものであるが、しかしながら、ＨＰＬＣ分離により得られた（３“ｒｅｌ１”）−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−エトキシ−４−オキソ酪酸を工程１Ｅ）の中間生成物として使用した）を、ジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解し、かつＴＥＡ１７ｍｌを添加した。混合物を一晩に亘って放置し、かつ溶剤および過剰量のＴＦＡを減圧下で蒸発させた。残存する残留物をＥＡ１００ｍｌ中に入れ、かつ有機相を水で、ｐＨが中性になるまで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後に溶剤を減圧下で極めて多量に蒸発させた。それぞれの場合において３０ｍｌのトルエンを２回に亘って残留物に添加し、かつ混合物を再度減圧下で蒸発させた。残存する残留物を、オイルポンプバキューム中で乾燥させることによって、白色の発泡体として標題化合物２．８ｇが得られた；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３，ｍ，［４］：６．８２，ｄ，［１］；５．８６，ｄ，［１］；４．６４，ｍ，［１］；４．５４，４．５０，４．４６，４．４２，ＡＢ−Ｑ．；３．２０，ｍ，［１］１．２３，［３］；１．０９，［６］；［α］Ｄ＝−１５５゜（１％メタノール中）。
【０１４７】
例５：
エチル（２“ｒｅｌ”１）−２−｛［１−（｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキシブチレート
【０１４８】
【化１３】
2007535482.tif 000023
【０１４９】
（３“ｒｅｌ１”）−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−エトキシ−４−オキソ酪酸（例１Ｅ）によるジアステレオマー混合物の製造および引き続いてのＨＰＬＣ）によるジアステレオマー分離により製造された）４．２ｇを、ジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解した。３−アミノ−１−プロパノール１．１７ｍｌ、ジメチルアミノピリジン２３５ｍｇおよびＥＤＣ１．６１ｇをこのレシービング溶液に撹拌しながら添加した。１時間後に、混合物を減圧下で多量に蒸発させ、残存する残留物を１００ｍｌＥＡ中に入れ、かつ有機相を２回に亘って３０ｍｌの希釈したＫＨＳＯ４水溶液でそれぞれ２回に亘って振盪させた。有機相を３０ｍｌの飽和された共通の塩水溶液でそれぞれ２回に亘って洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後に溶剤を多量に減圧下で蒸発させた。オイルポンプバキューム中での残存する残留物の乾燥によって、標題化合物４ｇが白色の発泡樹脂として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２；ｍ／ｚ：５４６，５００，４２５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．１８，ｍ，［３］；７．１２，ｄ，［２］；６．６３，ｄ，［１］，６．４９，ｔｒ，［１］；４．５７，４．６３，４．３４、４．３０，ＡＢ−Ｑ．［２］；４．５１，ｍ，［１］；４．１１，ｍ，［２］；３．５７，ｔｒ，［２］。
【０１５０】
例６：
エチル（２“ｒｅｌ１”）−４−｛［３−（アセトキシ）プロピル］アミノ｝−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブチレート
【０１５１】
【化１４】
2007535482.tif 000024
【０１５２】
前記例５中で得られたエチル（２“ｒｅｌ１”）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ］｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ−４−オキソブチレート  １ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、かつ塩化アセチル３４０μｌをこれに添加した。９０分後に、溶剤を減圧下で多量に蒸発させ、かつ残存する残留物を２０ｍｌのＥＡ中に入れ、かつ希釈された重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを用いて洗浄した。その後に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下で多量に蒸発させ、かつ残存する残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ＥＡ／ｎ−ヘキサン７：３ｖ／ｖ）。オイルポンプバキューム中で生成物画分を乾燥（５×１０−２ｍバール）させることによって、標題化合物９２０ｇが無色の油として得られた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６４４；ｍ／ｚ：５８８，５４２，４８２，４２５。
【０１５３】
例７：
｛（３“ｒｅｌ１”）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−４−｛［３−（アセチルオキシ）プロピル］アミノ｝−２−（エトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸
【０１５４】
【化１５】
2007535482.tif 000025
【０１５５】
前記例６中で得られたエチル（２“ｒｅｌ１”）−４−｛［３−（アセチルオキシ）プロピル］アミノ｝−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブチレート９２９ｍｇを、１０ｍｌのジクロロメタン中で溶解し、かつＴＦＡ２．２ｍｌをこれに添加した。混合物を一晩に亘って放置し、その後に溶剤減圧下で多量に蒸発させ、かつ残存する残留物を３０ｍｌＥＡ中に入れた。有機相を水でｐＨが中性になるまで洗浄し、かつ再度減圧下で多量に蒸発させ、かつ残存する残留物を、それぞれ１０ｍｌのトルエンを用いて２回に亘って洗浄（fumed off）した。標題化合物７５０ｇが白色の発泡樹脂として得られた。
ＭＨ：［Ｍ＋Ｈ］：５８８；ｍ／ｚ：５４２，４８２，４２５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．１４，ｍ，［４］；６．６７，ｄ，［１］；６．５９，ｔｒ，［１］；４．６９，４．６４，４．３５，４．３０，ＡＢ−Ｑ．，［２］；４．６３，ｍ，［１］；４．１７，ｍ，［１］；４．０９，ｑ，［２］；３．３３，ｍ，［１］；３．１５，ｍ，［２］。
【０１５６】
例８：
（（３Ｓ）−３−｛［（１−｛（２“ｒｅｌ１”）−２−エトキシカルボニル）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル｝−カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸
【０１５７】
【化１６】
2007535482.tif 000026
【０１５８】
エチル（２“ｒｅｌ１”）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ］｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−４−オキソブチレート（製造に関して、例５参照）５８０ｍｇを、ＴＦＡと、前記例４に記載の方法にしたがって反応させた。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した後に（固定相：シリカゲル：移動相：ＥＡ／メタノール９：１（ｖ／ｖ））、標題化合物２４０ｍｇを無色の樹脂として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１５，ｍ，［４］；６．７６，ｔｒ，［１］；６．６１，ｄ，［１］；４．７５，４．７１，４．２０，４．１６，ＡＢ−Ｑ．，［２］；４．５７，ｍ，［１］；４．０９，ｑ，［２］；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６；［α］Ｄ＝−１１２．５゜（１％メタノール中）。
【０１５９】
例９：
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドトキシプロピル）アミノ］−４−オキソ酪酸
【０１６０】
【化１７】
2007535482.tif 000027
【０１６１】
エチル（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソ−ブチレート（製造に関しては、例５参照）６．４３ｇを、水とエタノールとの混合物１：１（ｖ／ｖ）１４０ｍｌ中に溶解し、かつ固体ＮａＯＨ４．２８ｇをこれに撹拌しながら添加した。１５時間後に、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をＥＡ１００ｍｌ中に入れ、かつＫＨＳＯ４水溶液５０ｍｌで１回洗浄した。水相をＥＡ３０ｍｌでそれぞれ２回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を共通の塩水溶液３０ｍｌでそれぞれ２回に亘って洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤の蒸発によって標題化合物５．４１ｇが得られた。
【０１６２】
例１０：
（２“ｒｅｌ１”）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（カルボニルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソ酪酸
【０１６３】
【化１８】
2007535482.tif 000028
【０１６４】
前記例９で得られた異性体混合物８００ｍｇを、以下の方法にしたがって分取ＨＰＬＣによって分離した：
固定相：Nucleosil 100-10;  カラム：２５０ｍｍ長、２０ｍｍ直径；流速：８ｍｌ／分；移動相：ｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）、２−プロパノール（２００ｍｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）
分析：固定相：ＥＣ２５０／４Nucleosil 100-10；カラム２５０ｍｌ長、４ｍｍ直径、流速：１．５ｍｌ／分；移動相：ｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）、２−プロパノール（２００ｍｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）
７．８９分の滞留時間で、この条件下で、第１の立体異性体（＝標題化合物）２００ｍｇが得られ、この場合、これらは基−ＣＯＯＲ１を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ１”と表記された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３８，ｍ、［４］；４．７８，４．７３，４．４３，４．３８，ＡＢ−Ｑ．，［２］：４．４１，ｍ，［１］；３．９３，ｍ，［１］；３．５６，ｔｒ［２］；３．４０，ｍ，［１］；３．３１，ｍ，［１］；３．２２，ｍ，［２］，２．７８，ｍ，［１］；２．６５，ｍ，［１］。
【０１６５】
４．４７分の滞留時間で、この条件下で、第２の立体異性体が得られ、この場合、これらは基−ＣＯＯＲ１を有するキラル中心“＊Ｃａ”に対して“ｒｅｌ２”と表記された。
【０１６６】
例１１：
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソ酪酸
【０１６７】
【化１９】
2007535482.tif 000029
【０１６８】
前記例９で得られた２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（カルボニルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソ酪酸（異性体混合物８００ｍｇを、ジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）１５ｍｌ中に溶解した。ＣｓＣＯ３  ３０２．５ｍｇおよび臭化エチル１６９ｍｇをこのレシービング溶液にＲＴで撹拌しながら添加した。一晩撹拌した後に、水４２ｍｌおよびジクロロメタン２１ｍｌを用いて希釈し、かつ水相をジクロロメタンで抽出した。溶剤を減圧下で多量に蒸発させ、かつ残存する残留物についてクロマトグラフィーをおこなった（固定相：シリカゲル、移動相：ＥＡ（１００％）、この場合、これらはＥＥ／ＭｅＯＨ７：１（ｖ／ｖ））。オイルポンプバキューム中で、生成物画分を乾燥（５×１０−２ｍバール）させることによって、標題化合物２４１ｇが発泡体樹脂として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６；ｍ／ｚ，４５３，４２５，３７９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１，ｍ，［４］；４．８２，４．７７，４．３４，４．２９，ＡＢ−Ｑ−．［２］；３．６２，ｍ，［２］；３．３７，ｍ，［３］。
【０１６９】
例１２：
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１７０】
【化２０】
2007535482.tif 000030
【０１７１】
エチル２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート（製造に関して、例１参照）２．６ｇを、エタノール５２ｍｌ中に溶解した。水５２ｍｌ中の固体ＮａＯＨ７１０ｍｇの溶液をこのレシービング溶液に添加した。３０分後に、希釈されたＫＨＳＯ４水溶液で約ｐＨ２に酸性化し、かつ水相を５０ｍｌＥＡでそれぞれ３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下で多量に蒸発し、かつ残存する残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ＥＡ／シクロヘキサン２：１ｖ／ｖ）。オイルポンプバキューム（５×１０−２ｍバール）で、生成物画分を乾燥させることによって標題化合物２．２ｇが白色の発泡樹脂として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８；ｍ／ｚ：５０２，４２５，３９７，３２３。
【０１７２】
例１３：
４−クロロベンジル−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−3−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート
【０１７３】
【化２１】
2007535482.tif 000031
【０１７４】
前記２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸３００ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌ中に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）３３ｍｇ、４−クロロベンジルアルコール８５ｍｇおよびＥＤＣ×ＨＣｌ  １２４ｍｇをこれに添加し、その後に撹拌を一晩に亘っておこなった。混合物は５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、かつ有機相を連続的に希釈された水性ＫＨＳＯ４溶液および飽和された通常の塩水溶液それぞれ２ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下で多量に蒸発させることで乾燥させ、かつ残存する残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ＥＡ／シクロヘキサン３：２ｖ／ｖ）。オイルポンプバキューム（５×１０−２ｍバール）中で生成物画分を乾燥させ、標題化合物３２０ｍｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２／６８４；ｍ／ｚ：６２６／６２８，５７６，４８４，４２５。
【０１７５】
例１４：
｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［２−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸
【０１７６】
【化２２】
2007535482.tif 000032
【０１７７】
前記で得られた４−クロロベンジル−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチレート３１８ｇを、ジクロロメタン１１ｍｌ中に溶解した。ＴＦＡ１．０８ｍｌをこれに添加し、かつ混合物を一晩に亘って撹拌した。その後に溶剤を、減圧下で多量に蒸発させ、残存する残留物をＥＡ１０ｍｌ中に入れ、かつ有機相をｐＨ値が中性になるまで洗浄した。その後に溶剤を、減圧下で再度蒸発させ、かつ残存する残留物を、トルエン５ｍｌで１回洗浄した。標題化合物３０５ｍｇが白色の発泡樹脂として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６／６２８；ｍ／ｚ：６５７，４８４，４２５。
【０１７８】
例１５：
（２−メトキシエトキシ）メチル−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸
【０１７９】
【化２３】
2007535482.tif 000033
【０１８０】
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソ酪酸（製造に関しては、例１２参照）３００ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌ中に溶解した。ＤＭＡＰ３３ｍｇ、メトキシエトキシメチルクロリド７４μｌおよびジエチルアミン９０μｌを、このレシービング溶液に添加した。反応混合物を一晩に亘って撹拌し、その後に５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、かつ有機相を連続的に、希釈されたＫＨＳＯ４水溶液および飽和された共通の塩溶液それぞれ３ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残存する残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ＥＡ／シクロヘキサン２：１ｖ／ｖ）。オイルポンプバキューム中での生成物画分の乾燥によって、標題化合物１９１ｇが得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６；ｍ／ｚ：５９０，５４０，４８４，４２５。
【０１８１】
例４４：
エチル（２“ｒｅｌ１”）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチレート
【０１８２】
【化２４】
2007535482.tif 000034
【０１８３】
｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２“ｒｅｌ１”）−２−エトキシカルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝−カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸（製造に関して、例４参照）１４０ｍｇを、３ｍｌのエタノール中で溶解し、濃縮された硫酸５滴をこれに添加し、かつ混合物をＲＴで２日間に亘って撹拌した。その後に溶剤を減圧下で多量に除去し、かつ残存する残留物を５ｍｌＥＡ中に入れた。有機相を２ｍｌのＮａＨＳＯ４水溶液で、２回に亘って洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ＥＡ／シクロヘキサン８：２（ｖ／ｖ））。標題化合物４６ｍｇが、白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４；ｍ／ｚ；５２８，３２３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．１１，ｍ，［４］；６．６９，ｍ，［１］；６．４４，ｍ，［１］，４．７９、４．７５，４．３４，４．３０，ＡＢ−Ｑ−．［２］；４．４８，ｍ，［１］。
【０１８４】
以下の第９表で挙げられた式Ｉの化合物は、前記実施例中で記載された方法によって製造することができるか、あるいは、本発明と同様の方法によって製造することができる。
【０１８５】
【表９】
2007535482.tif 000035
【０１８６】
【表１０】
2007535482.tif 000036
【０１８７】
例６９：
Ｔｅｒｔ．ブチル２−｛［１−（［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）アミノ］カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
【０１８８】
【化２５】
2007535482.tif 000037
【０１８９】
Ａ）２−［（２−ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］酢酸１００ｇ（製造方法に関して、例１Ａ参照）を、塩化チオニル４７ｍｌ、ｔｅｒｔ．ブタノール４３ｍｌおよびピリジン１１０ｍｌと一緒に、例１Ｂ）で記載された方法にしたがって反応させ、２−メチレンコハク酸−４−ベンジルエステル−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル６９．８ｇを得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７。
【０１９０】
Ｂ）前記２−メチレンコハク酸−４−ベンジルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル２９．６ｇを、ジイソプロピルアミン４１．４ｍｌ、ｎ−ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液２００ｍｌおよびシクロペンタンカルボン酸１２ｍｌと、例１Ｃ）に記載した方法にしたがって反応させ、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンタンカルボン酸２４．５ｇを得た。
【０１９１】
Ｃ）前記１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンカルボン酸１５．８ｇを、ｔｅｒｔ．ブチル−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イル］アセテート（製造に関しては、ＥＰ０７３３６４２Ａ１参照）１１．７５ｇと、例１Ｄ）に記載された方法にしたがって反応させ、２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝コハク酸−４−ベンジルエステル−１−ｔｅｒｔ．ブチルエステル２１ｇを得た。
【０１９２】
Ｄ）前記２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝コハク酸−４−ベンジルエステル−１−ｔｅｒｔ．ブチルエステル２１ｇを、活性炭上６ｇのパラジウムで処理し、かつ例１Ｅ中に記載された方法にしたがって、１２時間に亘って、水素圧１．３バールで水素化し、４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸１０ｇを得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３；ｍ／ｚ：５１７，４６１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１７，ｍ，［３］；７．１０，ｍ，［１］；６．８０，ｄ，［０．５］；６．７２，ｄ［０．５］；４．６０−４．３０，ｍ，［３］；３．３０，ｍ，［０．５］；３．１７，ｍ，［０．５］。
【０１９３】
Ｅ）前記４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸  １．１１ｇを、ジクロロメタン７．８ｍｌ中に溶解し、かつ、トリエチルアミン３００μｌを添加した。氷浴中で０℃に冷却した後に、エチルクロロホルメート２２２μｌをこのレシービング溶液に滴加した。混合物を３０分に亘って撹拌し、その後に４−ヒドロキシピペリジン２１６ｍｇを添加し、かつ混合物を一晩に亘って撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、かつＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなう（液相：ＥＡ／シクロヘキサン１：１（ｖ／ｖ）、純粋なＥＡ、ＥＡ／メタノール４：１（ｖ／ｖ）に変更）ことによって、標題化合物５５０ｍｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６；ｍ／ｚ：４２５，３９７，３２３。
【０１９４】
例７０
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル］酪酸
【０１９５】
【化２６】
2007535482.tif 000038
【０１９６】
Ａ）例６７で得られたｔｅｒｔ．ブチル２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート５４８ｍｇを、ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解した。その後にＤＭＡＰ５１ｍｇ、ＢＯＣ−Ｌ−バリン１８２ｍｇおよびＥＤＣ１７６ｍｇを添加した。３時間に亘って撹拌した後に、混合物をＥＡで希釈し、かつ連続してＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーをおこなう（液相：ＥＡ／シクロヘキサン１：１（ｖ／ｖ）を純粋なＥＡに変更する）ことによって、１−（４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４−イル−Ｎ−４−イル−Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート５５１ｍｇが得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：８５５；ｍ／ｚ：６９９，６２５，４２５，３９７，３２３，２３５。
【０１９７】
Ｂ）前記１−（４−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４−イル−Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート５５１ｍｇを、ジクロロメタン１４ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１．４９ｍｌをこのレシービング溶液に添加した。一晩撹拌した後に、溶剤および過剰量の酸を、減圧下で蒸発させた。ＥＡを残存する残留物に添加し、かつ有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、ｐＨが４になるまで洗浄した。その後に水相をＥＡで２回に亘って抽出し、かつ組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶剤の蒸発および引き続いてのオイルポンプバキューム中での残存する残留物の乾燥によって、標題化合物３１０ｍｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３；ｍ／ｚ：４２５，３９７，３２３。
【０１９８】
例７１
Ｔｅｒｔ．ブチル２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート
【０１９９】
【化２７】
2007535482.tif 000039
【０２００】
Ａ）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−４−オキソブチル］シクロペンタンカルボン酸２０ｇ（製造に関しては、例６９Ｂ参照）を、エチル−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イル］アセテート（ＥＰ０７３３６４２Ａ１に記載された方法と同様の方法で製造した）１３．４ｇと、例１Ｄ）に記載した方法にしたがって反応させ、４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ．ブチル−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝スクシネート２８．６ｇが得られた。
【０２０１】
Ｂ）前記４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝スクシネート２８．６ｇを、活性炭上のパラジウム５ｇで処理し、かつ４．５時間に亘って、２．３バールの水素圧で、例１Ｅ）に記載された方法にしたがって処理することによって、４−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸１６ｇが得られた。
［Ｍ＋Ｈ］＋；５４５；ｍ／ｚ：４８９。
【０２０２】
Ｃ）前記４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−３−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸３ｇを、メチルイソプロピルアミン８５９μｌと、例１Ｆ）に記載の方法にしたがって反応させ、標題化合物１．６ｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６００；ｍ／ｚ：５４４。
【０２０３】
例７２
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸
【０２０４】
【化２８】
2007535482.tif 000040
【０２０５】
例６９で得られたｔｅｒｔ．ブチル２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエートを、ジクロロメタン１８ｍｌ中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸１．９５ｍｌをこのレシービング溶液に添加した。一晩に亘っての撹拌後に、溶剤および過剰量の酸を、減圧下で蒸発させた。ＥＡを残存する残留物に添加し、かつ有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水相のｐＨが５になるまで洗浄した。その後に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥およびシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって（液相：ＥＡ／シクロヘキサン１：１（ｖ／ｖ）純粋なＥＡに変換）、標題化合物４３０ｍｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４。
【０２０６】
例７３
１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル２−｛１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）−アミノ］−４−オキソブタノエート
【０２０７】
【化２９】
2007535482.tif 000041
２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸（製造に関しては、例７２参照）１０７ｍｇを、ＤＭＦ１ｍｌ中に溶解した。その後に、トリエチルアミン８３μｌ、固体Ｋ２ＣＯ３  ２０ｍｇおよびクロロエチルエチルカルボネート８５μｌを添加した。一晩に亘って撹拌した後に、混合物をＥＡで希釈し、かつ連続的にＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（液相：ＥＡ／シクロヘキサン１：１（ｖ／ｖ））によって、標題化合物４１ｍｇが白色の発泡体として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０；ｍ／ｚ：５２６，４４９，３１０，２５３。
【０２０８】
例７４
１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−｛１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エトキシ）｝−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソブタノエート
【０２０９】
【化３０】
2007535482.tif 000042
【０２１０】
エチル２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（例３２参照、例２と同様の合成）５００ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解した。その後に、クロロエチルエチルカルボネート３１２μｌ、固体Ｃｓ２ＣＯ３  ７５８ｍｇおよび固体沃化カリウム８０ｍｇを添加した。６０℃で５時間に亘って撹拌した後に、混合物をＥＡで希釈し、その後に２回に亘って水で洗浄した。硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって（液相：シクロヘキサン、ＥＡ／シクロヘキサン１：１（ｖ／ｖ）への変換）、標題化合物３６０ｍｇが白色の油として得られた。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７４８；ｍ／ｚ：６１４、４８０。
【０２１１】
例Ｉ：
｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２“ｒｅｌ１”−２−エトキシカルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝−カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸を含有するカプセル：
１カプセル当たり、以下の組成を有するカプセルを製造した：
｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２“ｒｅｌ１”−２−エトキシカルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］シクロペンチル｝−カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸      ２０ｍｇ、コーンスターチ６０ｍｇ、ラクトース３００ｍｇ、ＥＡ適量。
【０２１２】
活性物質、コーンスターチおよびラクトースは、均質なペースト状混合物に、ＥＡを用いて加工した。ペーストを粉砕し、かつ得られた顆粒物を適したトレイ上に置き、かつ４５℃で溶剤を除去するために乾燥させた。乾燥した顆粒は、クラッシャーを通過させ、かつミキサー中さらに以下の助剤と混合させた：
タルク５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、コーンスターチ９ｍｇ。
【０２１３】
その後に４００ｍｇのカプセル中に注ぎ入れた（＝カプセルサイズ０）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月4日(2007.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2007535482.tif 000049
［式中、Ｒ1は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ2〜4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されているものであって；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換され、および／または、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており；Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項２】
式中、Ｒ1は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルで置換されており、かつ、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、そのヒドロキシル基は、場合によってはＣ2〜4−アルカノイルで置換されているものであり；Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回置換されており；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルで置換されており；酸素；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］−オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］−エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ3がイソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル、３−（２−オキソアゼパニル）、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ3が一緒になってモルホリン；ピペリジン；４−ケトピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン、この場合、これらは場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基により、ヒドロキシ基でエステル化されており；ピペラジンまたはピロリジンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］−オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］−オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）酪酸；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソ酪酸および
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ酪酸ならびにその生体反応活性エステルから成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。
【請求項９】
ベンズアゼピン骨格の３位でアミド側鎖を有するキラル炭素原子が、"Ｓ"配置である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および／または賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、心臓血管障害または疾病を予防および／または治療するための医薬。
【請求項１２】
心臓血管障害または疾病が、鬱血性心不全；高血圧、この場合、これらは高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高血圧および／または肺性高血圧を含む、から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、性的機能不全を予防または治療するための医薬。
【請求項１４】
性的機能不全が、女性の性的機能不全および男性の性的機能不全から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
性的機能不全が男性の性的機能不全である、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
性的機能不全が、勃起機能不全、射精障害および性欲障害から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
性的機能不全が、勃起機能不全である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含有する、虚血性発作、大脳虚血および外傷性脳疾患から成る群から選択された神経変性障害の予防および／または治療のための医薬。
【請求項１９】
式Ｉ
【化２】
2007535482.tif 000050
［式中、Ｒ1は水素または生体反応活性エステルを形成する基であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第２のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはＣ2〜4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されているものであって；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって；ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンによって１〜２回置換されているものであって、あるいは、２−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄によって１〜２回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって１回置換されており、この場合、これは、場合によっては、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノニルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており；Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており；フェニルまたはベンジルであり、かつ、
Ｒ4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である］の化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法において、一般式ＩＩ
【化３】
2007535482.tif 000051
［式中、Ｒ101およびＲ401は、それぞれ互いに独立して、それぞれ酸保護基である］の化合物と、一般式ＩＩＩ
【化４】
2007535482.tif 000052
［式中、Ｒ2およびＲ3は前記意味を有し、
Ｒ2および／またはＲ3は遊離ヒドロキシル基を含有する］の化合物を反応させ、好ましい場合には、これらを一般式ＩＶ
【化５】
2007535482.tif 000053
［式中、Ｘが脱離基である］の化合物と反応させるか、あるいは適した保護基によって保護されたアミノ酸誘導体と反応させ、
その際、Ｒ101および／またはＲ401が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および／またはＲ2および／またはＲ3が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合には、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の望ましい順序で分離除去し、かつ望ましい場合には、それぞれの場合において分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換し、かつ、好ましい場合には得られた式Ｉの酸を、これらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Ｉの酸の塩を式Ｉの遊離酸に変換するか、および／または、式Ｉの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換する、ことを特徴とする、式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理学的認容性の塩および／または式Ｉの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法。
【請求項２０】
一般式ＩＩ
【化６】
2007535482.tif 000054
［式中、Ｒ101は酸保護基であり、かつ、Ｒ401は酸保護基である］の化合物。
【国際調査報告】
2007535482.tif 000055
2007535482.tif 000056
2007535482.tif 000057
2007535482.tif 000058