(57)【要約】本発明は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを投与することによって認知機能を改善するための方法を提供する。本発明はまた、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを投与することによって認知機能を改善するための組成物を提供する。本発明は、被験体において認知機能を改善するための方法を提供し、この方法は、被験体に、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストをアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて投与する工程；を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において認知機能を改善するための方法であって、該方法は、
該被験体に、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストをアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて投与する工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、認知機能不全を伴う障害を有するヒトである、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、３−アミノプロピル−（ｎ−ブチル）−ホスフィン酸（ＡＢＰＡ）である、方法。
【請求項４】
請求項４に記載の方法であって、１００ｍｇ〜２０００ｍｇの１日量のＡＢＰＡが投与される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナートである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが同時に投与される、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが単一の処方物中で投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが連続的に投与される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、ヒトである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、アルツハイマー病に罹患している、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、最適量未満の量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターが投与される、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、治療量未満の量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターが投与される、方法。
【請求項１２】
ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、固体形態である、組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、ＡＢＰＡである、組成物。
【請求項１５】
単位投与量形態である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、液体形態である、組成物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、単位投与量形態である、組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、３−アミノプロピル−（ｎ−ブチル）−ホスフィン酸（ＡＢＰＡ）である、組成物。
【請求項１９】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナートである、組成物。
【請求項２０】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、ＡＢＰＡである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連特許出願の援用）
２００４年５月１４日に出願された仮出願第６０／５１７，３３０号に対する米国特許法第１１９条に下での恩恵を主張する。この仮出願の内容全体が、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを投与することによって認知機能を改善するための方法および組成物に関連する
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
認知脳障害および／または変性脳障害は、記憶、認知、推論、判断および感情的安定の進行性の喪失によって臨床的に特徴付けられ、徐々顕著な精神的衰退にいたる。これらの疾患のうち、アルツハイマー病は、よくあるものであり、そして米国において４番目によくある死亡の医学的原因であると考えられる。２００５年において、アルツハイマー病は、米国で４００万人よりも多くの人々に影響を与えたと推定され、その数は、次の５０年以内に増加すると予測される。さらに、軽度認知機能障害のカテゴリー、年齢関連性記憶障害のカテゴリー、加齢性認知能低下のカテゴリーまたは同様の診断カテゴリーに入る患者の数もまた、膨大である。例えば、非特許文献１の推定によると、米国単独において、１６００万人よりも多くの年齢関連性記憶障害の人々が存在する。
【０００４】
軽度から中程度のアルツハイマー病は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを用いて処置されてきた。最初のＦＤＡが認可したアルツハイマー病薬物である塩酸タクリン（「ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）」）は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターである（ＣｕｔｌｅｒおよびＳｒａｍｅｋ、１９９３）。別の認可されたアセチルコリンエステラーゼインヒビターであるドネペジル（「ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）」としても知られる）は、タクリンよりも有効である。ドネペジルによって、アルツハイマー病患者は、わずかな認知の改善を示すが（非特許文献２；非特許文献３）、ドネペジルの有用性は、その中程度の有効性および副作用によって制限される。臨床的に使用されるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの他の例としては、ガランタミン（「ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）」）またはリバスチグミン（「ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）」）が挙げられる。
【０００５】
Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）は、単一の作用機構−アセチルコリン分解酵素ＡＣｈＥを阻害することによって脳内のアセチルコリンレベルを増強すること−によって作用するようである。Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）およびＲｅｍｉｎｙｌ（登録商標）はどちらも、コリン作動性系において２次的な作用機構を有する。ＡＣｈＥの阻害に加えて、これらの２つの薬物は、別のコリン作動性酵素であるブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）の活性も阻害する。
【０００６】
Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）は、コリン作動性系を増幅するさらに別の活性を有する。Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）は、シナプス間隙に存在するアセチルコリンに対するシナプス前および後のニコチン性レセプターの応答を増強する。学習および記憶において重要なニコチン性レセプターは、ＡＤ患者において低減され、従って、残りのレセプターの機能の増強は、これらの患者において有益である。増強されたシナプス前ニコチン性レセプター活性は、ＡＣｈ自体、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を含む、多くの神経伝達物質の放出の増加を引き起こす。Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）はまた、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｅｌｏｎ（登録商標）によって共有されない特徴である、抗酸化剤特性を示すことが報告された。
【０００７】
これらの薬物は、アルツハイマー病患者における認知の改善において限られた成功を示し、そして使用を制限する副作用プロファイルを示す。存在する治療の中程度の効力および副作用を考慮すると、認知機能不全を伴う障害のより有効な処置についての必要性が存在する。
【非特許文献１】Ｂａｒｋｅｒら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９５）１６７：６４２〜６４８
【非特許文献２】ＢａｒｎｅｒおよびＧｒａｙ、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９８）３２：７０〜７７
【非特許文献３】ＲｏｇｅｒｓおよびＦｒｉｅｄｈｏｆｆ、Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈ．（１９９８）８：６７〜７５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、認知機能を改善するため、および／または認知機能不全を伴う障害を処置するための方法、ならびにそのような方法のために有用な組成物を提供する。
【０００９】
１つの局面において、本発明は、被験体において認知機能を改善するための方法を提供し、その方法は、その被験体に、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストをアセチルコリンエステラーゼインヒビター（「ＡＣｈＥインヒビター」）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、認知障害を有するヒトである。
【００１０】
１つの実施形態において、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、共処方物として、または別々の組成物として、同時に投与される。別の実施形態において、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、連続的に投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記方法において使用されるＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、３−アミノプロピル−（ｎ−ブチル）−ホスフィン酸（「ＡＢＰＡ」）である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記方法において使用されるアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。いくつかの実施形態において、治療量未満の量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、投与される。
【００１３】
別の局面において、本発明は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、固体形態である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、単位投与量形態である。いくつかの実施形態において、上記組成物中のＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、ＡＢＰＡである。いくつかの実施形態において、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、ＡＢＰＡであり、そして上記投与量単位中のＡＢＰＡの量は、５０ｍｇ〜２０００ｍｇまでの範囲（例えば、５０ｍｇ〜６００ｍｇの範囲）にある。いくつかの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、被験体において認知機能を改善するための方法を提供し、その方法は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストをアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥインヒビター）と組み合わせて投与する工程による。ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストを組み合わせて投与した場合、それらは相乗的な効果を有し、そしてそれらは、個々に投与した場合の最適量未満または治療量未満の投与量で投与した場合でさえも、治療的効果を提供することが発見された。この発見は、いくつかの重要な治療的有用性を提供する。その有用性としては、（１）いずれかの成分を単独で投与するよりも良い治療的結果が、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターの組み合わせを用いて達成され得ること；（２）上記組み合わせで使用する場合、ＡＣｈＥインヒビターは、治療的効力を減少させることなく、より低い投与量で投与され得、それによって、より高用量の特徴である副作用プロファイルを回避し得ること；および（３）上記組み合わせで使用する場合、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、より低い投与量で投与され得、コストの低減および利便性の増加を引き起こし得ることが挙げられる。本発明によって使用するための典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、３−アミノプロピル−（ｎ−ブチル）−ホスフィン酸（ＡＢＰＡ）である。上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターは、同時に、連続的に、または治療の同じ過程において投与され得、そしてそれらは、共処方物としても、または別々の組成物としても、投与され得る。関連する局面において、本発明は、認知を改善するために投与するための、単位投与量形態および他の薬学的組成物を提供する。
【００１５】
（認知機能の改善および認知障害の処置）
本発明の方法および組成物は、哺乳動物（例えばヒト、非ヒト霊長類、またはラット）において認知機能を改善するために有用である。認知機能の改善は、認知機能の「促進」（正常被験体と比較して認知機能が減少している罹患状態を含む、年齢が一致した正常な未障害の被験体の機能により近く似るように、被験体の障害認知機能に影響を与えること）および認知機能の「保存」（最初の症状または診断時の被験体において観察されたものより下に（例えば、処置の非存在下で予測される減退の程度まで）減退することも低下することもないように、正常または障害認知機能に影響を与えること）を含む。
【００１６】
本発明の１つの実施形態において、上記哺乳動物は、正常な認知機能を有し、それは改善される。１つの実施形態において、上記哺乳動物は加齢に関連する認知障害を示す。１つの実施形態において、上記哺乳動物は、疾患または障害に関連する認知障害を有するヒトである。１つの実施形態において、上記哺乳動物は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性認識能低下、血管性痴呆、パーキンソン病、鬱病に関連するかまたは不安に関連する記憶障害、精神病、ダウン症候群、脳卒中、外傷性脳損傷、ハンチントン病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、精神分裂病、および注意欠陥障害などの障害に関連する、認知機能障害を示すヒトである。１つの実施形態において、認知機能の障害は、アルツハイマー病によって起こるか、またはアルツハイマー病に起因する。１つの実施形態において、認知機能の障害は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）によって起こるか、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）に起因する。認知機能障害または関連する状態を有する被験体の診断方法または評価方法は、当該分野において周知であり、そして医師または他の医学的専門家によって行われ得る。従って、１つの局面において、本発明は、（必要に応じて上記で列挙した状態に起因する）認知障害を示すと診断された被験体に、ドネペジルおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストを組合わせて投与する（本明細書中で広く定義されたように）工程を包含する方法を提供する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、状態または患者を「処置する」とは、有益な結果または望ましい結果（臨床的結果を含む）を得るために手段を講じることを指す。有益な臨床的結果または望ましい臨床的結果は、認知機能不全を伴う障害に関連する１つまたはそれ以上の症状の軽減または寛解；疾患の程度の減少；疾患の進行を遅延するかまたは遅くすること；疾患状態の寛解、緩和、または安定化；および認知機能の改善または認知機能の低下速度の抑制などの、他の有用な結果を含むがこれに限らない。
【００１８】
認知機能は、当該分野で公知の方法によって評価され得る。例えば、当業者に公知の様々な試験が、ヒトにおける認知障害またはその欠如を示すために使用され得る。これらの試験は、アルツハイマー病評価スケール−認知機能サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｓｃａｌｅ（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）、ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、ミニメンタルステートテスト（ｔｈｅ  Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）、ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）、臨床痴呆評価スケール（ＣＤＲ）、ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＡＮＴＡＢ）、およびｔｈｅ  Ｓａｎｄｏｚ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ（ＳＣＡＧ）を含むがこれに限らない。それに加えて、脳の活動を測定するために、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、またはシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）などのような画像化技術を用いて、認知機能が測定され得る。動物モデル系において、認知障害は、モーリス水迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ）または物体認識課題（Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ）（実施例を参照のこと）の使用を含む、当該分野で公知の多くの方法で測定され得る。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「治療的に有効な量」の薬物は、被験体に投与した場合に、意図する治療的効果（例えば、被験体における認知機能の改善）を有する量の薬物である。一用量の投与によって必ずしも完全な治療的効果が起こる必要はなく、完全な治療的効果は、一連の用量の投与後にだけ起こり得る。従って、治療的に有効な量は、１回またはそれ以上の回数の投与で投与され得る。
【００２０】
本発明の組み合わせを予防的に投与することもまた、企図される。例えば、ドネペジルおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、認知障害を発症するリスクがある被験体に投与され得る。
【００２１】
（アセチルコリンエステラーゼインヒビター）
本明細書中で使用される場合、「アセチルコリンエステラーゼインヒビター」（「ＡＣｈＥインヒビター」）は、その通常の意味を有し、そしてアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害、抑制、または減少させる因子を指す。アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、コリン作動性機能を増強することによって、すなわちコリンエステラーゼによるその酵素的加水分解の可逆的阻害によってアセチルコリンの濃度を増加させることによって、中枢神経系においてその治療的効果を発揮すると考えられる。
【００２２】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、リバスチグミン（例えばＥＸＥＬＯＮ（登録商標））またはその塩、水和物、共結晶、エナンチオマー、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。アセチルコリンエステラーゼのインヒビターとして作用することに加えて、リバスチグミンは、別のコリン作動性酵素であるブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）の活性を阻害する。ＡＤを有する患者に対するリバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）の代表的用量は、３ｍｇまたは６ｍｇのＢＩＤ（６〜１２ｍｇの１日量）である。ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）は、ヒトにおいて約１．５時間の半減期を有する。
【００２３】
１つの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミン（例えばＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））またはその塩、水和物、共結晶、エナンチオマー、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。アセチルコリンエステラーゼのインヒビターとして作用することに加えて、ガランタミンは、ＡＣｈＥに対しての５０倍の選択性で、別のコリン作動性酵素であるブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）の活性を阻害する。ガランタミンはまた、シナプス間隙に存在するアセチルコリンに対するシナプス前およびシナプス後のニコチン性レセプターの応答を増強する。増強されたシナプス前ニコチン性レセプター活性は、アセチルコリン自体、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を含む、多くの神経伝達物質の放出の増加を引き起こす。５−ＨＴおよびＮＥ（これらのレベルはＡＤにおいて減弱している）の両方の放出の増加は、共存する鬱病を含む他の挙動症状に対して有益な効果を有し得る。ガランタミンはまた、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｅｌｏｎ（登録商標）によって共有されない特徴である、抗酸化剤特性を示すことが報告された。ＡＤを有する被験体についてのガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）の典型的な用量は、８ｍｇまたは１２ｍｇのＢＩＤ（１６〜２４ｍｇの１日量）である。ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）は、ヒトにおいて約５〜６時間の半減期を有する。
【００２４】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジルである。ドネペジル（（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン；「Ｅ２２０」としても知られる）は、通常、塩酸塩として投与される。塩酸ドネペジル（（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩）は、米国でＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）として上市されている。米国特許第４，８９５，８４１号、同第５，９８５，８６４号、同第６，１４０，３２１号、同第６，２４５，９１１号、同第６，３７２，７６０号を参照のこと。塩酸ドネペジルに加えて、他の形態のドネペジル（限定はしないが、その塩、水和物、共結晶、エナンチオマー、プロドラッグ、アナログまたは誘導体を含む）が、本発明の方法によって投与され得る。ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）は、典型的には、軽度から中程度のアルツハイマー病の処置のために、１日１回、５ｍｇまたは１０ｍｇの塩酸ドネペジルの用量で経口投与される。ドネペジルは、インビトロでブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）の＞５００倍の選択性をＡＣｈＥに対して有する。
【００２５】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、フィゾスチグミン（例えばＳＹＮＡＰＴＯＮ（登録商標））または例えば、その塩、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。
【００２６】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン（例えばＣＯＧＮＥＸ（登録商標））またはその塩、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。
【００２７】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、メトリホナート（例えばＰＲＯＭＥＭ（登録商標））またはその塩、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。
【００２８】
１つの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターはネオスチグミン（例えばＰＲＯＳＴＩＧＭＩＮ（登録商標））またはその塩、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、キロスチグミン（ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、トルセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、チアトルセリン（ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、シムセリン（ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、チアシムセリン（ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、ネオスチグミン、エセロリン（ｅｓｅｒｏｌｉｎｅ）、ジフロシロン、メスチノン、ヒューペルジンＡおよびイコペジルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ザナペジル（ＴＡＫ１４７）、スタコフィリン、フェンセリン、（５Ｒ，９Ｒ）−５−（ｒ−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン−アミノ）−１１−エチリデン−７−メチル−１，２，５，６，９，１０−ヘキサヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２−オン（ＺＴ１）、ガランタミン誘導体ＳＰＨ１３７１、ＳＰＨ１３７３およびＳＰＨ１３７５、トルセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フルオロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン塩酸塩（ＥＲ１２７５２８）、チアトルセリン（ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、（−）−１２−アミノ−３−クロロ−９−エチル−６，７，１０，１１−テトラヒドロ−７，１１−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン塩酸塩（ヒューペリン（ｈｕｐｅｒｉｎｅ）Ｘ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステルヘミフマレート（ＲＳ１２５９）、イピダクリン（Ａｍｉｒｉｄｉｎ）、ベルナクリン（Ｍｅｎｔａｎｅ．ＲＴＭ．）、エプタスチグミン（ヘプチルフィゾスチグミン）、ジフロシロン（２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（トリメチルシリル）フェニル］エタノン）、２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンヘミフマレート（ｈｅｍｉｆｕｍｅｒａｔｅ）（Ｔ８２）、１，３−ジクロロ−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−アゼピノ（ａｚｅｐｉｎｏ）［２，１−ｂ］−キナゾリン（ＣＩ１００２）、Ｎ−ヘプチルカルバミン酸２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イルエステル−Ｌ−酒石酸塩（ＣＨＦ２０６０）、３−（２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｅ２０３０）、Ｎ−［１０−（ジエチルアミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルエステル（ＭＦ２４７）、５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリン（ＭＦ８６１５）、Ｎ−［８−（シス−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル）オクチル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルエステルＬ−重酒石酸塩水和物（ＭＦ２６８）、（−）Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−Ｎ−デメチル−ガランタミン（ＳＰＨ１２８６）、Ｎ−プロパルギル−３Ｒ−アミノインダン−５−イル−エチルメチルカルバミン酸塩（ＴＶ３３２６）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００３１】
上記に記載されたインヒビターは、当該分野で公知であり、かつ／または米国特許第４，８９５，８４１号；米国特許第５，７５０，５４２号；米国特許第５，５７４，０４６号；米国特許第５，９８５，８６４号；米国特許第６，１４０，３２１号；米国特許第６，２４５，９１１号；および米国特許第６，３７２，７６０号において記載される。
【００３２】
１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、タクリン、フィゾスチグミン、ガランタミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、メトリホナートおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミンおよびネオスチグミンから選択される。１つの実施形態において、上記組成物中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、およびメトリホナートから選択される。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、キロスチグミン（ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｉｎｅ）、トロセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、チアトロセリン（ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、シムセリン（ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、チアシムセリン（ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、ネオスチグミン、エセロリン（ｅｓｅｒｏｌｉｎｅ）、ジフロシロン、メスチノン、ヒューペルジンＡおよびイコペジルから選択される。１つの実施形態において、上記インヒビターは、低分子（＜１０００Ｄまたは＜５００Ｄ）である。１つの実施形態において、上記インヒビターは、合成有機化合物などの合成物である。好ましくは、上記インヒビターは、血液脳関門を通過し得る。１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターはまた、インビトロにおいてブチリルコリンエステラーゼも阻害する（すなわち、インビトロにおいてＢＣｈＥより１００倍より低い選択性をＡＣｈＥに対して有する。
【００３３】
本発明において使用するために適当なアセチルコリンエステラーゼはまた、当該分野において公知のアッセイを用いて同定され得る。説明のためであって制限のためでないが、Ｅｌｌｍａｎら（１９６１）およびＵＳ２００３／０１３３０３Ａ１において記載されたアッセイが、使用され得る。このアッセイにおいて、アッセイ溶液は、１００μＭのテトライソプロピルホスホルアミド（ｉｓｏ−ＯＭＰＡ）、１００ＭＭの５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、０．０２ユニット／ｍＬのＡＣｈＥおよび２００μＭのアセチルチオコリンヨウ化物を加えた、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）からなる。最終的なアッセイ容量は、０．２５ｍＬである。酵素を加える前に、試験化合物が上記アッセイ溶液に加えられる。酵素との２０分間のプレインキュベート時間の後、基質が加えられる。４１２ｎＭにおける吸光度の変化が、５分間記録される。反応率が比較され、そして試験化合物の存在による阻害パーセントが、計算される。ブチリルコリンエステラーゼの阻害は、ｉｓｏ−ＯＭＰＡの添加を省略して酵素および基質をそれぞれ０．０２ユニット／ｍＬのＢｕＣｈＥおよび２００μＭのブチリルチオコリンで代用することによって、ＡＣｈＥに関して上記したように測定され得る。あるいは、インビボアッセイが、ＵＳ２００３／０１３３０３Ａ１において記載されたように使用され得る。
【００３４】
１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル以外、ドネペジルの塩以外、ドネペジルの水和物以外、プロドラッグ以外である。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、タクリン以外、タクリンの塩以外、タクリンの水和物以外、タクリンのプロドラッグ以外である。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、リバスチグミン以外、リバスチグミンの塩以外、リバスチグミンの水和物以外、リバスチグミンのプロドラッグ以外である。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、フィゾスチグミン以外、フィゾスチグミンの塩以外、フィゾスチグミンの水和物以外、フィゾスチグミンのプロドラッグ以外である。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミン以外、ガランタミンの塩以外、ガランタミンの水和物以外、ガランタミンのプロドラッグ以外である。１つの実施形態において、上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、メトリホナート以外、メトリホナートの塩以外、メトリホナートの水和物以外、メトリホナートのプロドラッグ以外である。
【００３５】
（ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト）
本明細書中で使用される場合、「ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト」は、その通常の意味を有し、そしてＧＡＢＡＢレセプター活性を阻害、抑制または減少させる因子を指す。ＧＡＢＡＢレセプターは、シナプス前またはシナプス後に局在する。シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、阻害性自己レセプターとして作用し、それは、活性化時に神経伝達物質（アセチルコリン、グルタミン酸、セロトニン、ノルエピネフリン、ニューロペプチド、およびＧＡＢＡを含む）の放出を抑制する（Ｍｉｓｇｅｌｄら、１９９５；ＯｎｇおよびＫｅｒｒ、２０００）。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、シナプス前ＧＡＢＡＢ自己レセプター機能を阻害し得、従って神経伝達物質の放出を増加させ得る。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストはまた、シナプス後にＧＡＢＡＢレセプター媒介性過分極と拮抗し得（Ｋｕｒｉｙａｍａら、２０００）、シナプス後Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター（ＮＭＤＡ−Ｒ）機能を促進し得（Ｐｉｔｔａｌｕｇａら、２００１）、そしてニューロトロフィンの放出を刺激し得る（Ｈｅｅｓｅら、２０００および米国特許出願番号２００２００１３２５７）。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびその治療的適用についての概説に関して、例えばＢｉｔｔｉｇｅｒら、１９９３を参照のこと。
【００３６】
典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、「ＡＢＰＡ」と呼ばれる（「ＳＧＳ７４２」および「ＣＧＰ３６７４２」としても知られる）３−アミノプロピル−（ｎ−ブチル）−ホスフィン酸、またはその塩、プロドラッグ、アナログまたは誘導体である。ＡＢＰＡは、ホスホアミノ酸誘導体であり、それは高度に水溶性であり、容易に血液脳関門を通過する。ＡＢＰＡおよびその塩は、米国特許第５，３００，６７９号および同第５，０６４，８１９号；Ｇｌｅｉｔｅｒら、１９９６；Ｍｏｎｄａｄｏｒｉら、１９９３；Ｍｏｎｄａｄｏｒｉら、１９９６；Ｐｉｔｔａｌｕｇａら、１９９７；およびＳｔｅｕｌｅｔら、１９９６において記載されている。
【００３７】
本発明において有用な他の典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストは、ＧＡＢＡの他のホスフィン酸アナログである２，５−二置換−１，４−モルフォリン、および他の化合物を含む。典型的なアンタゴニストとしては、３−｛１（Ｓ）−［３−（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルアミノ］エチル｝安息香酸；３−｛１（Ｒ）−［３−（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシホスフィニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルアミノ］エチル｝安息香酸；（３−アミノプロピル）エチルホスフィン酸（ＣＧＰ３６２１６）；３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸（ＣＧＰ３５３４８）；ファクロフェン（ｐｈａｃｌｏｐｈｅｎ）（ＣＧＰ３５９１３）；Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ）］−［３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸（ＣＧＰ５４６２６Ａ）；３−［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［ヒドロキシル［（４−メトキシフェニル）メチル］ホスフィニル］プロピル］アミノ］エチル］安息香酸（ＣＧＰ６２３４９）；ＣＧＰ５４７４８Ａ、ＣＧＰ５７０７６Ａ、ＣＧＰ６７５８８、およびＣＧＰ８０９３６（Ｆｒｏｅｓｔｌら、２００３、図２、図４、および図７において記載される）；ＣＧＰ４６３８１［ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３６９１−１４−５］；ＣＧＰ５５８４５［ＣＡＳ  Ｎｏ．１４９１８４−２２−５］；およびＣＧＰ−３５３４８（２−ヒドロキシ−サクロフェン（ｓａｃｌｏｆｅｎ）［ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３６９０−７９−９］）が挙げられる。本発明で有用な他の典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストとしては、ＳＣＨ５０９１１［ＣＡＳ  Ｎｏ．１６０４１５−０７−６］；ＣＧＰ５５６７９；ＣＧＰ５６４３３；サクロフェン（ｓａｃｌｏｆｅｎ）；および３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−プロパンスルホンアミド（ＡＨＰＮＳ）が挙げられる。本発明で有用な他の典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストとしては、２，５−二置換−１，４−モルフォリンおよびモルフォリン−２−イル−ホスフィン酸（例えばＢｏｌｓｅｒら、１９９５；Ｏｎｇら、１９９８を参照のこと）を含む。これらおよび他のＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、当該分野で公知であり、かつ／またはＧｒｅｅｎら、２０００；Ｆｒｏｅｓｔｌら、２００３；Ｅｎｎａ、１９９７；Ｂｉｔｔｉｇｅｒら、１９９３；Ｏｌｐｅら、１９９０；Ｂｏｌｓｅｒら、１９９５；Ｏｎｇら、１９９８；Ｏｎｇら、２００１；Ｋｅｒｒら、１９９５；Ｃａｒａｉら、２００４；Ｐｏｚｚａら、１９９９；米国特許第５，３００，６７９号および同第５，０６４，８１９号；および特許公表ＵＳ２００２００１３２５７；ＵＳ２００２００９１２５０Ａ１；およびＷＯ０４０００３２６Ａ１において記載されている。
【００３８】
本発明で有用なさらに他の典型的なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第５，３３２，７２９号において記載されたプロピルホスフィン酸誘導体｛例えば３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキサ−３−エンイルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキサ−３−エンイルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（３―カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−カルボキシメチルフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；および３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸｝が挙げられるが、これらに限らない。
【００３９】
いくつかの実施形態において、使用されるアンタゴニストは、１ｐＭ〜１ｍＭ（より多くの場合は、１ｎＭ〜１００μＭ）のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、上記アンタゴニストは、低分子（＜１０００Ｄまたは＜５００Ｄ）である。上記アンタゴニストは、天然の産物であり得るが、より多くの場合、上記アンタゴニストは、合成有機化合物などの合成物である。好ましくは、上記アンタゴニストは、血液脳関門を通過し得る。
【００４０】
さらなるＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、当該分野で公知のアッセイを用いて同定され得る。例えば、インビトロモデルおよびインビボモデルが、化合物がＧＡＢＡＢレセプター媒介性細胞応答を機能的に阻害するかどうかを決定するために使用され得る（Ｏｌｐｅら、１９９０；Ｆｒｏｅｓｔｌら、１９９５；Ｆｒｏｅｓｔｌら、２００４）。例えば、ＧＢ１サブユニットおよび／またはＧＢ２サブユニットを含む組換えＧＡＢＡＢレセプターが、細胞において発現され得、そしてそのレセプターに結合したリガンドを置換する能力、またはそのシグナル伝達プロセスを誘発する能力に関して、化合物がそのような組換えレセプターに対してスクリーニングされ得る。
【００４１】
例えば、１つのアッセイにおいて、ＧＡＢＡＢアゴニストであるバクロフェンの効果の拮抗作用が、決定される。４５０μｍの厚さの横断海馬切片が、成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから得られ、そしてガス処理した（ｇａｓｓｅｄ）人工脳脊髄液で、３３℃で灌流される。主な注入経路に連結したシリンジによって、薬物が槽に投与される。ペニシリン誘発性癲癇様放出が、６μＭのバクロフェンによって強力にかつ可逆的に抑制された。レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物（例えばＡＢＰＡ）は、６μＭのバクロフェンの抑制作用に拮抗することが予測される。例えばＦｒｏｅｓｔｌら、１９９５を参照のこと。
【００４２】
別の典型的なアッセイにおいて、ＧＡＢＡの放出に対する化合物の効果が、決定され得る。シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターの活性化は、抑制性終末および興奮性終末の両方からの神経伝達物質の放出の阻害を引き起こす。レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物（例えばＡＢＰＡ）は、電気的に刺激されたラット大脳皮質の切片においてＧＡＢＡの放出を抑制することが予測される。例えばＦｒｏｅｓｔｌら、１９９５を参照のこと。
【００４３】
別の典型的なアッセイにおいて、後期（ｌａｔｅ）抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を抑制する化合物の能力が、アッセイされ得る。シナプス後ＧＡＢＡＢレセプターは、カリウムコンダクタンスを活性化し、それはニューロンを過分極させる。海馬切片において、シャファー側副枝／交連線維の刺激は、これらのレセプターを活性化し、後期（ｌａｔｅ）ＩＰＳＰを産生する。レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物（例えば、ＡＢＰＡ）は、電気的に刺激された錐体路ニューロンにおいて後期（ｌａｔｅ）ＩＰＳＰを抑制することが予測される。例えばＦｒｏｅｓｔｌら、１９９５を参照のこと。
【００４４】
別の典型的なアッセイにおいて、レセプターアンタゴニストによる二発刺激（ｐａｉｒｅｄ−ｐｕｌｓｅ）の効果の逆転が、アッセイされる。上記で述べたように、シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、抑制性終末および興奮性終末の両方からの神経伝達物質の放出を阻害する。これらのシナプス前レセプターの別々の集団が、内因的に放出されたＧＡＢＡによって活性化され得る；しかし、各集団の活性化レベルは、求心性の入力のパターンに依存する。結果として、シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターの活性化は、興奮性シナプス入力  対  抑制性シナプス入力のバランス、そして従ってシナプス後ニューロンの興奮性に、強力に影響する。これに関して、海馬切片の二発刺激（ｐａｉｒｅｄ  ｐｕｌｓｅ）は、最初のｆＥＰＳＰと比較して、２番目の興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）の期間の増加を引き起こす。これは、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストによって阻害され得る現象である。例えばＡＢＰＡは、３０μＭ〜３００μＭの濃度でこの効果を無効にした（Ｆｒｏｅｓｔｌら、２００４を参照のこと）。このアッセイを用いて、他のアンタゴニストが同定され得る。
【００４５】
別の典型的なアッセイにおいて、インビボにおいてＧＡＢＡＢレセプターに拮抗する能力が、試験される。抱水クロラール麻酔ラットにおいて、静脈内経路、腹腔内経路、または経口経路のいずれかによって投与されたＡＢＰＡは、血液脳関門を通過して皮質ニューロンのＧＡＢＡＢ媒介性応答を阻害したようであった。バクロフェンがイオントフォレーシスで自発的に活性な皮質ニューロンの付近に投与された場合、それは、一過性であるが明白な発火抑制を誘発した。ＡＢＰＡは、１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．で投与した場合、この抑制効果を部分的に抑制し、そして３０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．で投与した場合には、その効果を完全に抑制した。例えばＦｒｏｅｓｔｌら、２００４を参照のこと。他のアンタゴニストが、このアッセイを用いて同定され得る。
【００４６】
ＧＡＢＡＢレセプターに対する機能的効果を決定する多くの他のアッセイが、文献に記載されており、そしてＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストである化合物を同定するために使用され得る（例えばＯｎｇら、１９９８；米国特許出願ＵＳ２００２００９１２５０Ａ１を参照のこと）。
【００４７】
本発明の方法によって、ＡＢＰＡまたは他のアンタゴニストが、種々の形態（上記された化合物および引用された参考文献で記載された化合物の塩、水和物、共結晶、エナンチオマー、およびプロドラッグを含む）で投与され得ることが認識される。
【００４８】
（ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストの組み合わせの投与）
本発明は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）を、ＡＣｈＥインヒビターと組み合わせて投与することによって、被験体において認知機能を改善するための方法を提供する。上記で議論されたように、ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストを組み合わせて投与した場合、それらは相乗的に作用し、そしてさらに、それらは、個々に投与した場合には最適量未満または治療量未満である投与量で投与した場合でさえ治療的効果を提供することが、今や発見された。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターを「組み合わせて」投与することは、同時投与および／または異なる時間における投与（例えば、連続的投与）を含む。薬物の同時投与は、共処方物としての、またはあるいは、互いに１５分間以内に摂取される別々の組成物としての、投与を含む。上記薬物を同時に投与する場合、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターは、同じ投与物（例えば、ドネペジルとＡＢＰＡとを含む単位投与量形態、ガランタミンとＡＢＰＡとを含む単位投与量形態、またはリバスチグミンとＡＢＰＡとを含む単位投与量形態）または別々の投与物（例えば、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが１つの投与量形態に含まれ、そして上記アセチルコリンエステラーゼインヒビターが別の投与量形態に含まれる）に含まれ得る。
【００５０】
本明細書中で使用される「連続的投与」という用語は、上記ＡＣｈＥインヒビターおよび上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、約１５分間よりも長い時間間隔で（例えば、約１時間よりも長い、例えば、１時間〜１２時間またはそれより長い）で投与されることを意味する。１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターおよびレセプターアンタゴニストは、同じ日に投与される。例えば、ＡＢＰＡが朝に摂取され得、そしてＡＣｈＥインヒビターが夕方に摂取され得る。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストまたはＡＣｈＥインヒビターのいずれかが、最初に投与され得る。
【００５１】
別の型の連続的投与は、上記の２つの薬物が同じ治療過程で投与されるあらゆる投与レジメンである。すなわち、両方の薬物が、患者の認知機能を改善するために、ある期間をかけて患者に投与される。例えば、上記２つの薬物が、１日交代で投与され得る。
【００５２】
（投与スケジュール）
本発明の方法による薬物の投与スケジュールは、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の過程または段階によって変わり、そして最終的には付き添う医師の判断次第である。投与されるＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターの量は、臨床的結果などの有益な結果のような、望ましい生物学的効果をもたらすために有効な量（例えば、ＧＡＢＡＢレセプターを阻害、抑制または減少させるか、アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害、抑制または減少させる量）（組み合わせて認知機能の改善を引き起こす量）であることが理解される。有効な量は、１回よりも多くの投与で、および処置の過程にわたって、投与され得ることが理解される。
【００５３】
ＡＣｈＥインヒビターは、ある投与量の範囲で（例えば、単独で投与された場合の従来の投与量レベルまでの投与量レベルで）、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。一般的に、最低有効量（すなわち、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）と組み合わせて投与された場合に有効な最低投与量）が投与される。本発明によって、多くの場合、投与されるＡＣｈＥインヒビターの量は、従来の投与量よもり少ない。
【００５４】
例えば、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）をＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）と組み合わせて投与する場合、通常１日２４ｍｇよりも少なく、１日１６ｍｇよりも少なく、１日１０ｍｇよりも少なく、または１日６ｍｇよりも少ない。１つの実施形態において、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）と組み合わせて投与されるガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）の量は、１日５ｍｇよりも少なく、１日４ｍｇよりも少なく、１日３ｍｇよりも少なく、１日２ｍｇよりも少なく、または１日１ｍｇよりも少ない。いくつかの実施形態において、投与されるガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）の量は、少なくとも約０．５ｍｇ／日、例えば１日０．５ｍｇ〜５ｍｇの間、１日０．５ｍｇ〜４ｍｇの間、１日０．５ｍｇ〜３ｍｇの間、または１日１ｍｇ〜１０ｍｇの間である。毎日よりも少ない頻度での投与もまた、企図される。
【００５５】
例えば、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）をＧＡＢＡＢアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）と組み合わせて投与する場合、通常１日１２ｍｇよりも少なく、１日１０ｍｇよりも少なく、１日６ｍｇよりも少なく、または１日５ｍｇよりも少ない。１つの実施形態において、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えば、ＡＢＰＡ）と組み合わせて投与されるリバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）の量は、１日４．８ｍｇよりも少なく、１日４ｍｇよりも少なく、１日３ｍｇよりも少なく、１日２ｍｇよりも少なく、または１日１ｍｇよりも少ない。１つの実施形態において、上記被験体に、１日量０．５ｍｇ〜２０ｍｇのリバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）が投与される。いくつかの実施形態において、投与されるリバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）の量は、少なくとも約０．５ｍｇ／日、例えば１日０．５ｍｇ〜５ｍｇの間、１日０．５ｍｇ〜４ｍｇの間、１日０．５ｍｇ〜３ｍｇの間、または１日１ｍｇ〜１０ｍｇの間である。毎日よりも少ない頻度での投与もまた、企図される。
【００５６】
ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、例えばそのアンタゴニストの特徴に依存して、広い投与量の範囲で、ＡＣｈＥインヒビターと組み合わせて投与され得る。典型的な１日量は、上記で述べた要因に依存して、例えば約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、１０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。上記アンタゴニストがＡＢＰＡである場合、投与量は、典型的には、１日あたり１０ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲であり、例えば、１日あたり１００ｍｇ〜５０００ｍｇ、例えば、１日あたり２００ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば、１日あたり２００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。１日量が、１回で、または分けて投与され得る（例えば、１８００ｍｇの薬物を、１日あたり６００ｍｇを３回投与し得る）。典型的な投与レジメンは、約１００ｍｇ〜２００ｍｇの１日量の投与を含む。毎日よりも少ない頻度（例えば１日おきまたはより少ない頻度）での投与もまた、企図される。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターの同時投与は、必要に応じて、補助的な投与量のＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび／または上記ＡＣｈＥインヒビターと組み合わせられ得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの通常投与量（例えばある程度の認知機能の改善をもたらすために必要な投与量）の、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％またはそれ以上の抑制を可能にするために十分なＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、投与される。その抑制は、所定の投与において投与された量、および／または所定の期間の間に投与された量（抑制された頻度）に関して反映され得る。
【００５８】
個々の薬物または共処方物が、治療的に有効なあらゆるスケジュールおよび頻度に従って投与され得る。最も多くの場合、上記の薬物または組み合わせが、１日４回まで、より多くの場合１日３回まで、および最も多くの場合１日２回まで、もしくは１日１回投与され得るか、またはより少ない頻度で投与され得る。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（例えばＡＢＰＡ）および／またはＡＣｈＥインヒビターの徐放性処方物が、使用され得る。投与の頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整され得る。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターは、異なる投与頻度または投与間隔で投与され得ることが、この開示から明らかである。例えば、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが１日１回投与され得、そしてＡＣｈＥインヒビターが１日２回投与され得る。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターは、所定の比で投与される。本発明を制限することを意図しないが、１つの実施形態において、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストの量は、ＡＣｈＥインヒビターの量よりも多い（ｗ／ｗで測定）。通常、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト  対  ＡＣｈＥインヒビターの比は、１：５００〜５００：１の範囲にある。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥインヒビター  対  ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストの重量比は、約１〜２０００の範囲にあり、より多くの場合１〜２００の範囲にあり、そして時々１〜１０の範囲にある。他の比も、企図される。
【００６０】
（治療量未満の投与量）
驚くべきことに、ＡＣｈＥインヒビターをＡＢＰＡまたは他のアンタゴニストと組み合わせた投与は、投与された各薬物の量が、（もし個々に投与されたなら）最適量未満の量である場合でも、恩恵を提供することが発見された。驚くべきことに、その組み合わせは、投与された各薬物の量が、もし個々に投与されたなら、ほとんど治療的効果がないかまたは全く治療的効果がない量である場合でも、恩恵を提供する。これは、下記の実施例で説明される。実施例において、３つの異なるＡＣｈＥインヒビター（すなわち異なる構造および別の性質を有する）が、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストとのこの相乗効果を有することが示された。
【００６１】
従って、いくつかの実施形態において、治療量未満の量のＡＣｈＥインヒビターが、投与される。「治療量未満の量」は、治療量よりも少ない量、すなわち認知障害を伴う障害を処置するために通常使用されるアセチルコリンエステラーゼの量より少ない量、および／または認知障害を有する処置される被験体において認知を改善しない量を指す。より具体的には、治療量未満の量のＡＣｈＥインヒビターの量は、認知障害を伴う障害を有する被験体に投与した場合に認知の改善を引き起こさない量（例えば、より低い投与量）である。１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）であり、そして投与されるドネペジルの量は、１日あたり５ｍｇよりも少なく、好ましくは３ｍｇよりも少ない。１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）であり、そして投与されるガランタミンの量は、１日あたり８ｍｇよりも少なく、好ましくは５ｍｇよりも少ない。１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）であり、そして投与されるＥＸＥＬＯＮの量は、１日あたり３ｍｇよりも少なく、好ましくは１ｍｇよりも少ない。
【００６２】
いくつかの実施形態において、「治療量未満の」量の上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、使用される。ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト（すなわち、認知障害を伴う障害を有する被験体に投与された場合に認知の改善を引き起こすＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニスト）の治療量未満の量は、そのような被験体に投与された場合に認知の改善を引き起こさない量（例えば、より低い投与量）である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストの両方が、治療量未満の量で投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、「最適量未満の」量または投与量のＡＣｈＥインヒビターおよび／またはＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストが、投与される。最適量未満の量（または投与量）は、最適な投与量よりも少ない量であり、すなわち独立して投与された場合に最適な治療的効果または最大の治療的効果を有すると決定された量よりも少ない量である。通常、最適な投与量は、その状態を処置するために投与するためにＦＤＡまたはＥＭＡによって認可された投与量、および／または典型的には医師によって処方される投与量である。
【００６５】
（投与）
本明細書中で使用される場合、薬物を被験体へ「投与すること」またはその「投与」という用語（およびこの語句の文法的な等価物）は、直接的な投与（自己投与を含む）および間接的投与（薬物を処方する行動を含む）の両方を含む。例えば、本明細書中で使用される場合、患者に対して薬物を自己投与するよう指示する医師、および／または患者に薬物の処方箋を提供する医師は、その薬物をその患者に投与している。
【００６６】
別の局面において、本発明は、（ａ）ＡＣｈＥインヒビター（例えば、ガランタミンまたはリバスチグミン）とＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストとを組み合わせた使用を宣伝する工程；および（ｂ）ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用するために個人に上記ＡＣｈＥインヒビターを売る工程；を包含する方法を提供する。１つの実施形態において、上記宣伝工程は、上記ＡＣｈＥインヒビターを同定する商標に言及し、そして工程（ｂ）において売られるＡＣｈＥインヒビターは、同じ商標によって同定される。ある実施形態において、上記商標は、ＲＥＭＩＮＹＬである。ある実施形態において、上記商標は、ＥＸＥＬＯＮである。ある実施形態において、上記商標は、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）である。上記ＡＣｈＥインヒビターが販売される個人は、法人（会社）等を包含し、そして「ＡＣｈＥインヒビターを個人に売る工程」は、例えば、患者への販売のために医療施設へ売ることを包含する。
【００６７】
（組成物）
上記ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよび上記ＡＣｈＥインヒビターは、あらゆる適当な経路によって被験体に投与され得る。最も多くの場合、上記薬物は、経口投与されるが、静脈内投与、皮下投与、動脈内投与、筋肉内投与、脊髄内投与、直腸内投与、胸腔内投与、腹腔内投与、脳室内投与、または経皮投与、局所投与、または吸入による投与もまた、企図される。上記は、例えば、当該分野で認められた手順によって調製した、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、デポー注射処方物、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、移植物等の形態で、経口投与され得る。投与のために固体キャリアを使用する場合、その調製物は、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入った錠剤であり得るか、またはそれは、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアを使用する場合、その調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または滅菌注射液（例えば、水性液体懸濁物もしくは非水性液体懸濁物または水溶液もしくは非水性液体）の形態であり得る。治療的処方物は、薬学の分野で周知の方法によって調製され得る、例えばＧｏｏｄｍａｎら、２００１；Ａｎｓｅｌら、２００４；Ｓｔｏｋｌｏｓａら、２００１；およびＢｕｓｔａｍａｎｔｅら、１９９３を参照のこと。
【００６８】
１つの局面において、本発明は、ＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストおよびＡＣｈＥインヒビターを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記の２つの薬物は、単一の投与量単位に処方される（例えば、１つのカプセル、錠剤、バイアルなど中で一緒に組み合わせられる）。その単位投与量は、あらゆる形態（例えば、固体、液体、エアロゾルなど）であり得る。
【００６９】
１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、ドネペジルであり、そしてその単位投与量は、１０ｍｇよりも少ないドネペジル、５ｍｇよりも少ないドネペジル、あるいは４ｍｇよりも少ないドネペジル、３ｍｇよりも少ないドネペジル、２ｍｇよりも少ないドネペジル、または１ｍｇよりも少ないドネペジルを含む。１つの実施形態において、その単位投与量は、ドネペジルおよびＡＢＰＡを含む。１つの実施形態において、その単位投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ〜６００ｍｇ）の範囲のＡＢＰＡを含む。
【００７０】
１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、ガランタミンであり、そしてその単位投与量は、８ｍｇよりも少ないガランタミン、７ｍｇよりも少ないガランタミン、あるいは５ｍｇよりも少ないガランタミン、４ｍｇよりも少ないガランタミン、３ｍｇよりも少ないガランタミン、または２ｍｇよりも少ないガランタミンを含む。１つの実施形態において、その単位投与量は、ガランタミンおよびＡＢＰＡを含む。１つの実施形態において、その単位投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ〜６００ｍｇ）の範囲のＡＢＰＡを含む。
【００７１】
１つの実施形態において、上記ＡＣｈＥインヒビターは、リバスチグミンであり、そしてその単位投与量は、３ｍｇよりも少ないリバスチグミン、２ｍｇよりも少ないリバスチグミン、あるいは１ｍｇよりも少ないリバスチグミン、または０．５ｍｇよりも少ないリバスチグミンを含む。１つの実施形態において、その単位投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ〜６００ｍｇ）の範囲のＡＢＰＡを含む。
【００７２】
一般的に、「薬学的組成物」は、活性薬物に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む。本発明によって、ＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストに加えて、本発明の固体単位投与量形態は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリアを含み、そして上記の組み合わせの有効性を増強および／または補助するように作用する他の薬物（例えば、認知機能障害を処置するために有用であることが公知であるさらなる因子を含む）を含み得る。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、固体または液体の賦形剤、希釈剤、または封入剤（例えば、賦形剤、充填剤、結合剤、および薬学的調製物において通常使用される他の成分（下記のものが挙げられるが、これらに限定はされない）を含む）を指す。薬物の処方の方法は、一般的に当該分野において周知である。本明細書中の記載は、説明的であり制限はしない。
【００７３】
本発明の処方物において使用するために適当な親水性結合剤としては、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）（架橋ポリビニルピロリドン）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖（アラビアゴム、ガーゴム、およびアルギン酸塩が挙げられる）、ゼラチン、およびセルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる）が挙げられる。
【００７４】
本発明の処方物において使用するために適当な水溶性希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロース）、多糖（デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）およびモルトデキストリン）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトール）、およびシクロデキストリンが挙げられる。本発明の処方物において使用するために適当な非水溶性希釈剤としては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、および微結晶性セルロースが挙げられる。
【００７５】
本発明の処方物において使用するために適当な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性の界面活性剤または湿潤剤（例えば、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、アルコール、およびリン脂質）が挙げられる。
【００７６】
本発明の処方物において使用するために適当な崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、架橋ポリマー（ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、グリコール酸ナトリウムデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびダイズ多糖が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、修飾セルロースゴム（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。
【００７７】
本発明の処方物において使用するために適当な潤滑剤および滑剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、鉱油、ロウ、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および硬化植物油が挙げられる。好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクならびにその組み合わせが挙げられる。
【００７８】
上記の錠剤またはカプセルの総質量の好ましい範囲は、約４０ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜７５０ｍｇであり得る。
【００７９】
１つの実施形態において、上記投与量形態は、ドネペジルと上記アンタゴニストとの間の接触を最小限にするよう設計される。例えば、本発明の投与量形態は、１つの活性成分が１つの錠剤中に圧縮されたカプセルの形態、または複数の微小錠剤（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔ）、粒子、顆粒、または非ペリル剤（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ）の形態であり得、それらは次いで腸溶コーティングされる。これらの腸溶コーティングされた微小錠剤（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔ）、粒子、顆粒または非ペリル剤（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ）は、次いでカプセル中に入れられるか、または他の活性成分の顆粒化と共にカプセル中に圧縮される。
【００８０】
それに加えて、本発明は、１日１回（またはそれよりも少ない）経口投与を可能にするために、レセプターアゴニストとＡＣｈＥインヒビターとの組み合わせの徐放性処方物である単位投与量形態を提供する。１つの実施形態において、上記の徐放性処方物（「改変型」放出形態または「制御型」放出形態とも呼ばれる）中の上記薬物は、投与後、６時間よりも長い時間（例えば、１２時間よりも長い時間）をかけて放出される。本発明において有用であるように本明細書中の教示に従って改変され得る他の薬物の徐放性処方物の例は、当該分野において周知であり、そして例えば米国特許第４，９７０，０７５号；同第６，２９４，１９５号および同第６，０７７，５３３号において記載される。
【００８１】
本発明は、認知を改善する必要のある被験体の処置のための薬学的キットを提供し、そのキットは、別々の投与形態でＡＣｈＥインヒビターおよびＧＡＢＡＢレセプターアンタゴニストを含むパッケージまたは容器を含む。
【実施例】
【００８２】
（実施例１）
この実施例は、１２方向放射状迷路における８時間の記銘検査（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）において測定したラットの空間記憶に対する、ドネペジルと組み合わせたＡＢＰＡの投与の効果を示す。
【００８３】
（方法）
１２方向迷路検査：薬物処置盲検の実験体によって行動検査を行った。ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ戦略を使用するように訓練した１２匹のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットに、情報試行を行った。情報試行の間、１２方向迷路の１２本のうち５本のアームをブロックし、ラットはそれらのブロックされたアームからは餌をとることができないが、７本の開いたアームのそれぞれから餌を得ることができた。このセッションの後、ラットをそのホームケージに移し、そして動物維持室へ戻した。８時間後（記憶検査）、ラットを、全てのアームを開けた迷路に再び導入し、そして以前にブロックされたアームだけに餌を置いた。ラットが記憶検査において以前にブロックされたアームのみを訪れる場合、情報セッションにおける７本のアームの記憶が示された。ラットが情報試行で開いていたアームに入る場合は、遡及的な記憶の誤りが起こった。
【００８４】
ＡＢＰＡおよびドネペジルの投与：単一投与としての薬物処置を調査するために、被験者内設計（ｗｉｔｈｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄｅｓｉｇｎ）を採用した。１２匹のラット（３つのグループに分ける）を実験で使用した。情報セッションの６０分前に、ラットに１５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡ（Ｓａｅｇｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、３ｍｇ／ｋｇのドネペジル、または１５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡと３ｍｇ／ｋｇのドネペジルとの組み合わせを腹腔内（ＩＰ）に注射した。生理食塩水（ＮａＣｌ）をビヒクルとして使用した。全ての対象において各処置に関して全部で３回のテストに対して、日によって各グループ（Ｎ＝４）が異なる順序のビヒクル、ＡＢＰＡ、ドネペジル、およびＡＢＰＡ＋ドネペジル注射を受けるように、処置順を３つのグループ間で均衡させた。
【００８５】
（結果）
図１は、ビヒクル、ＡＢＰＡ、ドネペジル、または２つの薬物の組み合わせを注射した後の、１２方向迷路における記銘検査の成績を示す。ＡＢＰＡおよびドネペジルは、それぞれ独立して成績を改善した（ｔ（１１）＝２．６９、ｐ＜０．０２）。ＡＢＰＡおよびドネペジルを組み合わせた成績は、ＡＢＰＡまたはドネペジル単独のいずれかと比較して、有意に改善され（ｐ＜０．０５）、そして組み合わせた薬物処置はビヒクルと異なっていた（ｔ（１１）＝３．８２、ｐ＜０．００３）。
【００８６】
（実施例２）
この実施例は、記憶に対する化合物の効果を評価するために使用される動物モデルである、物体認識課題を示す。
【００８７】
（方法）
物体認識課題：物体認識課題は、ラットおよびマウスにおいてエピソード記憶の特定の形態を測定する方法である（ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒ、１９８８）。それは、見慣れた物体よりも新規な物体を探索するげっ歯類の自然な動作に基づく。実験プロトコールは以下の通りである：
実験を全部で４日間かけて行う。検査に使用する物体は、黒いフェノールキャップを有する四角い６０ｍＬの透明ガラス錠剤ボトル（「ボトル」）または２．５インチの高さ、１．２５インチの内径のアルミニウム電気金属管導管連結器（「導管」）を含んでいた。最初の３日間、ラットを１５分間の習慣化のために検査箱に入れた。４日目に、同じ物体の２つの同一のコピーを、壁から約０．５インチの角の近くにそれぞれ１つずつ−ラットの半分には２つのボトル、他の半分には２つの導管を箱に配置した。ラットを検査室に連れてきて、後ろの壁の中央に向かい合うよう箱の中央に置き、そして３分間の情報試行の間物体を探索させ、その後そのラットをホームケージに、そして居住室へ戻した。指定された猶予の後、もとの物体の１つのコピー（「見慣れた」、既に遭遇したコピーではない）および他の物体の１つのコピー（「新規」）を、偏りを避けるために位置を均衡させて、角の近くに配置し、そしてラットを認識試行のために箱に戻した。情報試行および認識試行の間の行動をビデオテープに撮り、そして各物体を探索するために費やした時間量を、同じ実験体が記録した。その実験体は、どちらの物体が見慣れたもので、そしてどちらが新規か知らなかった。記録の結果は、％−年齢数（「認識スコア」）として表される、新規物体に費やした時間である。
【００８８】
正常ラットは、新規物体を探索するのにより長い時間を費やし、サンプル物体に対する記憶を示す。しかし猶予の長さを増加させることは、認識試行で２つの物体の間を区別するラットの能力を減少させる。認知増強薬物の検査のために、代表的に、通常完全な忘却が起こる（すなわち新規および見慣れた物体の両方を探索するのに費やす時間が同じである）猶予または試行間間隔（ＩＴＩ）が選択される。それは、これが成績の改善のためのかなりの余地を可能にするからである。猶予が５分間から２４時間まで変化した一連の予備実験において、ラットの成績は６時間のＩＴＩで偶然レベルまで衰退した（図２）。
【００８９】
（実施例３）
この実施例は、物体認識課題においてＡＢＰＡおよびドネペジルの用量−効果曲線を作成するための実験を記載する。
【００９０】
ドネペジルおよびＡＢＰＡの用量−効果曲線を作成するために、様々な投与量のＡＢＰＡおよびドネペジルを、情報試行の３０分前にラットに投与し、そして生理食塩水で処置したコントロールと比較した（図３）。両方の薬物を腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した。６時間の猶予で試験した場合、ＡＢＰＡは、広範に種々の投与量、すなわち１０、１００、１７０および３００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に成績を有意に増強し、３および３０ｍｇ／ｋｇのみが有用な効果を示さなかった。
【００９１】
ドネペジルも、１．７ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合に、物体認識課題における成績を有意に改善した。１．７ｍｇ／ｋｇより高い投与量の投与は、ラットにおいて有害な副作用を起こし始め、ＡＣｈＥＩ一般および特にドネペジルの以前の研究と類似していることが見出された。
【００９２】
（実施例４）
この実施例は、ＡＢＰＡおよびドネペジル別々の投与ならびにＡＢＰＡとドネペジルとの組み合わせの投与の効果を示す。
【００９３】
両方の薬物に関する用量−効果曲線の決定の後、低用量のＡＢＰＡおよびドネペジルの組み合わせが、ラットにおける物体認識モデルにおいて相加効果または相乗効果を有するかどうかを試験するために、相互作用研究を行った。２つの投与量のＡＢＰＡ（３および１０ｍｇ／ｋｇ）それぞれを、単独または２つの異なる投与量のドネペジル（０．５６および１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせてのいずれかで、情報試行の３０分前にラットに投与した。０．５６ｍｇ／ｋｇ（６２％の認識スコア）および１ｍｇ／ｋｇ（６３％の認識スコア）におけるドネペジル単独、および３ｍｇ／ｋｇにおけるＡＢＰＡ単独（６１％の認識スコア）は、生理食塩水（６１％の認識スコア）と異ならなかった。０．５６ｍｇ／ｋｇのドネペジルと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、記憶を改善する傾向があり（６８％の認識スコア；図４Ａ）、一方１ｍｇ／ｋｇのドネペジルと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、この課題における成績を有意に改善した（７４％の認識スコア、図４Ｂ）。この組み合わせ（３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡおよび１ｍｇ／ｋｇのドネペジル）で処置したラットの成績は、生理食塩水、３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡ単独、および１ｍｇ／ｋｇのドネペジル単独より有意に良かった。この組み合わせはまた、以前の研究においていずれかの薬物の最も有効な投与量（１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡおよび１．７ｍｇ／ｋｇのドネペジル）によって産生されたものよりもわずかに良い記憶の成績を生じた。この検査において見られる最高の成績は、５分間だけの猶予の後「即時の」想起を示す７８％の認識スコアであるので、この組み合わせの効果は、「上限」レベルにさえ近づきつつあり得る。これらのデータは、ドネペジルとＡＢＰＡとを組み合わせることの予期しない効果、単独では効果のない投与量が、組み合わせて投与した場合には有効であるという事実によって証明される相乗効果を示す。
【００９４】
１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡ単独は、おそらく最大効果付近まで記憶を改善した（７０％の認識スコア）ので、ドネペジルとの組み合わせのいかなる効果も不明瞭であり得た（図４Ｃ）。
【００９５】
ＡＢＰＡとドネペジルとの組み合わせの相乗効果は、図５で示されるアイソボログラムによって説明される。アイソボログラムを、単一の効果レベルに対して同等に有効な投与量のペア（または「アイソボール（ｉｓｏｂｏｌｅ）」）をプロットすることによって作成する（Ｔａｌｌａｒｉｄａ、２００１を参照のこと）。Ｔａｌｌａｒｉｄａ（２００１）からのアイソボログラムの説明から、「所定の効果を産生する薬物Ａおよび薬物Ｂ（それぞれ単独）の投与量を、Ｃａｒｔｅｓｉａｎプロットで軸方向の点としてプロットする。ＡとＢとをつなぐ直線が、単なる相加的組み合わせにおいてこの効果を産生する点の位置（投与量ペア）である。この相加性の線により、この効果レベルを実験的に産生する実際の投与量ペアと比較することが可能になる。いくつかの投与量の組み合わせは、相加以下（線の上）であり得、一方他は相加以上または相乗的（線の下）であることに注目する。」上で記載した物体認識のデータをアイソボログラムとしてプロットした場合、３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡと１ｍｇ／ｋｇとのドネペジルの組み合わせの相乗効果が明らかに示される。
【００９６】
（実施例５）
この実施例は、ＡＢＰＡおよびリバスチグミン別々の投与ならびにＡＢＰＡとリバスチグミンとの組み合わせの投与の効果を示す。
【００９７】
リバスチグミンに関する用量−効果曲線を作成するために、様々な投与量のこの化合物を、情報試行の３０分前にラットにＩＰ注射によって投与し、そしてビヒクル（０．５％のメチルセルロース）で処置したコントロールと比較した（図６Ａ）。６時間の猶予で試験した場合、リバスチグミンは、浅いが整然とした記憶の用量関連増強を引き起こした。各投与量およびビヒクルについて分散の分析を行うと、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量が有意な成績の改善に近づいた（ｐ＝０．０５６）。試験した他の投与量（０．０１、０．０１７、０．０３、０．０５６、０．１７および０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルで処置したコントロールと比較して記憶に有意な効果を有さなかった。最も高い投与量である１ｍｇ／ｋｇは、最初の４匹のラットにおいて行動をひどく混乱させ、さらには試験しなかった。
【００９８】
ＡＢＰＡおよびリバスチグミンの両方に関して用量−効果曲線を決定した後、低用量のＡＢＰＡおよびリバスチグミンの組み合わせが、ラットにおける物体認識モデルにおいて相加または相乗効果を有するかどうかを試験するために、相互作用研究を行った。２つの投与量のリバスチグミン（０．０１および０．０１７ｍｇ／ｋｇ）それぞれを、単独または３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡと組み合わせてのいずれかで、情報試行の３０分前にラットに投与した。０．０１ｍｇ／ｋｇ（５５％の認識スコア）および０．０１７ｍｇ／ｋｇ（５９％の認識スコア）におけるリバスチグミン単独、および３ｍｇ／ｋｇにおけるＡＢＰＡ単独（５８％の認識スコア）は、ビヒクル（６０％の認識スコア）と異ならなかった。０．０１７ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、記憶を改善しなかったが（５４％の認識スコア）、０．０１ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、この課題における成績を改善した（６９％の認識スコア；図６Ｂ）。この組み合わせ（３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡおよび０．０１ｍｇ／ｋｇのリバスチグミン）で処置したラットの成績は、ビヒクル、３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡ単独、および０．０１ｍｇ／ｋｇのリバスチグミン単独より良かった。この組み合わせは、以前の研究におけるリバスチグミンの最も有効な投与量（０．１ｍｇ／ｋｇのリバスチグミン）によって産生されるものと同等の記憶の成績を引き起こした。言い換えると、１０倍低い投与量のリバスチグミンが、その薬物を最適量未満の投与量のＡＢＰＡと組み合わせて投与した場合、同じ効果を引き起こした。
【００９９】
（実施例６）
この実施例は、ＡＢＰＡおよびガランタミン別々の投与ならびにＡＢＰＡとガランタミンとの組み合わせの投与の効果を示す。
【０１００】
ガランタミンに関する用量−効果曲線を作成するために、様々な投与量のこの化合物を、情報試行の３０分前にラットにＩＰ注射によって投与し、そしてビヒクル（０．５％のメチルセルロース）で処置したコントロールと比較した（図７Ａ）。６時間の猶予で試験した場合、ガランタミンは物体認識課題においてエピソード記憶に対して有意な主効果を生じた。各投与量およびビヒクルについて分散の分析を行うと、０．５６ｍｇ／ｋｇの投与量が、ビヒクルより有意に良い記憶を引き起こし（ｐ＜０．０５）、一方１および１．７ｍｇ／ｋｇのガランタミンは正の傾向を示した（それぞれｐ＝０．１４７および０．１０１）。試験した他の投与量（０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルで処置したコントロールと比較して記憶に有意な影響がなかった。最も高い投与量である３ｍｇ／ｋｇは、最初の４匹のラットにおいて行動をひどく混乱させ、さらには試験しなかった。
【０１０１】
ＡＢＰＡおよびガランタミンの両方に関して用量−効果曲線を決定した後、低用量のＡＢＰＡおよびガランタミンの組み合わせが、ラットにおける物体認識モデルにおいて相加効果または相乗効果を有するかどうかを試験するために、相互作用研究を行った。２つの投与量のガランタミン（０．１７および０．３ｍｇ／ｋｇ）それぞれを、単独または３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡと組み合わせてのいずれかで、情報試行の３０分前にラットに投与した。０．１７ｍｇ／ｋｇ（５５％の認識スコア）および０．３ｍｇ／ｋｇ（６２％の認識スコア）におけるガランタミン単独、および３ｍｇ／ｋｇにおけるＡＢＰＡ単独（５８％の認識スコア）は、ビヒクル（６０％の認識スコア）と異ならなかった。０．３ｍｇ／ｋｇのガランタミンと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、記憶を改善する傾向があり（６９％の認識スコア）、一方０．１７ｍｇ／ｋｇのガランタミンと共に投与した３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡは、この課題における成績を有意に改善した（７９％の認識スコア；図７Ｂ）。この組み合わせ（３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡおよび０．１７ｍｇ／ｋｇのガランタミン）で処置したラットの成績は、ビヒクル、３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡ単独、および０．１７ｍｇ／ｋｇのガランタミン単独より有意に良かった。この組み合わせは、以前の研究におけるいずれかの薬物の最も有効な投与量（１００ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡおよび０．５６ｍｇ／ｋｇのガランタミン）によって産生されるものと同等の記憶の成績を引き起こした。言い換えると、３倍以上低い投与量のガランタミンが、その薬物を最適量未満の投与量のＡＢＰＡと組み合わせて投与した場合、同じ行動効果を誘発し得る。７９％の認識スコアは、この検査において見られる最高の成績であるので、この組み合わせの効果は、「上限」レベルにさえ近づきつつあり得る。
【０１０２】
（参考文献）
【０１０３】
【数１−１】
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本発明は、その特定の実施形態に関して記載されたが、様々な変更を行い得、そして本発明の範囲から逸脱することなく等価物によって置換され得ることが、当業者によって理解される。それに加えて、特定の状況、材料、問題の組成物、過程、過程工程に適応するために、多くの修飾が行われ、本発明の範囲から逸脱することなく本発明によって提供される利点を達成し得る。全てのそのような修飾は、本明細書に添付した特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０１０４】
本明細書中で引用された全ての出版物および特許文書は、そのような出版物または文書がそれぞれ明確におよび個々に本明細書中に参考として援用されると示されたかのように、本明細書中に参考として援用される。出版物および特許文書の引用は、あらゆるそのような文書が直接関係のある従来技術であることを示しているとは意図されないし、同じものの内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、ＡＢＰＡ、塩酸ドネペジル、またはＡＢＰＡおよびドネペジルの両方を投与した後の、１２方向迷路における記銘検査（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）に関するラットの成績を示す。
【図２】図２は、物体認識課題において、未処置ラットに関して決定された試行間間隔を示す。
【図３】図３は、物体認識課題における、ＡＢＰＡおよびドネペジルの用量−効果曲線を示す。
【図４Ａ】図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃは、物体認識課題における成績に対する、ドネペジル、ＡＢＰＡ、またはＡＢＰＡおよびドネペジル両方の投与の効果を示す。
【図４Ｂ】図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃは、物体認識課題における成績に対する、ドネペジル、ＡＢＰＡ、またはＡＢＰＡおよびドネペジル両方の投与の効果を示す。
【図４Ｃ】図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃは、物体認識課題における成績に対する、ドネペジル、ＡＢＰＡ、またはＡＢＰＡおよびドネペジル両方の投与の効果を示す。
【図５Ａ】図５は、それぞれ異なる「効果」レベルを用いた、物体認識課題におけるドネペジルおよびＡＢＰＡの組み合わせのアイソボログラムを示す。点は、１ｍｇ／ｋｇのドネペジルおよび３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡの投与量の組み合わせを示す。
【図５Ｂ】図５は、それぞれ異なる「効果」レベルを用いた、物体認識課題におけるドネペジルおよびＡＢＰＡの組み合わせのアイソボログラムを示す。点は、１ｍｇ／ｋｇのドネペジルおよび３ｍｇ／ｋｇのＡＢＰＡの投与量の組み合わせを示す。
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、物体認識課題における成績に対する、リバスチグミン単独またはＡＢＰＡと組み合わせたリバスチグミンの投与の効果を示す。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、物体認識課題における成績に対する、リバスチグミン単独またはＡＢＰＡと組み合わせたリバスチグミンの投与の効果を示す。
【図７Ａ】図７Ａおよび７Ｂは、物体認識課題における成績に対する、ガランタミン単独またはＡＢＰＡと組み合わせたガランタミンの投与の効果を示す。
【図７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、物体認識課題における成績に対する、ガランタミン単独またはＡＢＰＡと組み合わせたガランタミンの投与の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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