(57)【要約】  本発明は、多剤耐性スタフィロコッキ、ストレプトコッキおよびエンテロコッキ、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、クロストリジア属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）種のような好気性および嫌気性病原体、ならびに、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および他のマイコバクテリア種のような、抗酸性体に対して効果的である、シクロプロピル部位を持つ、新規オキサゾリジノン類に関する。本化合物は、構造式（Ｉ）で表され、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、そのエステルである。
2007521282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007521282.tif 000043
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグであって、式中
Ｒ１は、
ｖｉ）水素
ｖｉｉ）ＮＲ５Ｒ６
ｖｉｉｉ）ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＨＲ１４、
ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、
ｘ）（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３、または
ｖｉ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得る、１〜３基のＲ７で任意に置換された、Ｃ５−１０ヘテロ環、
を表し、
Ａは、ＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを表し、
【化２】
2007521282.tif 000044
は、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状の場合、シクロプロピルが、環上の窒素原子に結合しないという条件で、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を表し、
Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、
ｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ２）Ｒ１２、
ｉｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｉｉｉ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、
ｉｖ）Ｎ（Ｒ１３）ヘテロアリール、
ｖ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｖｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｉｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｘｉ）ＮＯＨ（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｘｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＣＯアリール）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得るＣ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、１〜３基のＲ７で任意に置換され、Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、
ｖ）水素
ｖｉ）ハロゲン
ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、または
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル
を表し、
ｒおよびｓは独立して、（Ｒ４ａ）ｓおよび（Ｒ４）ｒが、ＡｒまたはＨＡｒ環に結合する時に、ｒとｓが、４以下であるという条件で、１〜３であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、
ｘｉｉｉ）水素、
ｘｉｖ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシロキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルであって、前記フェニルおよびピリジルが、１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで任意に置換され、
ｘｖ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アシルであって、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンが、１〜３基のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルで任意に置換され、
ｘｖｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、１〜３基のハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルで任意に置換され、
ｘｖｉｉ）１〜３のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されたアリールスルホニル、
ｘｖｉｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３によって任意に置換されたＣ１−６アルコキシカルボニルであって、前記フェニルは、１〜３基のハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルによって任意に置換され、
ｘｉｘ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、１〜３基のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルにて任意に置換され、
ｘｘ）任意に、１〜３基のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコ
キシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはＣ１−６アルキルにて置換された５〜６員ヘテロ環であって、前記アルキルが、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシの１〜３基にて任意に置換され、
ｘｘｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＮの１〜３基にて任意に置換される、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、
ｘｘｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、アミノまたはＣ１−６アシルアミノの１〜３基で任意に置換されるベンゾイル、
ｘｘｉｉｉ）１〜３のＣ１−６アルキルで任意に置換されたピロリルカルボニル、
ｘｘｉｖ）アシルが、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで任意に置換される、Ｃ１−２アシルオキシアセチル、を表すか、
または、Ｒ５およびＲ６が、介在原子とともに、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲ８より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロ環状環を形成可能であり、
Ｒ７は、
ｉｉｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｉｖ）そのすべてが任意に、窒素上で、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換可能である、（ＣＨ２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはＣ１−２アルコキシアミノであって、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、１〜２のハロゲンまたはＯＨで任意に置換され、
を表し、
Ｒ８およびＲ９は独立して、
ｉｖ）Ｈ、ＣＮ、
ｖ）１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシまたはアミノによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、
ｖｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシの１〜３基によって任意に置換されるフェニル、
を表すか、または
Ｒ７およびＲ８が一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択される１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成可能であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６またはＮＳＯ２Ｒ１４を表し、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＳＯ２Ｒ１４を表し
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ２Ｒ１５を表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＲ、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＲ２Ｃｌ、（ＣＨ２）ｎＳＲ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ１−６ジアルキルアミノを表し、ここで前記アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシの１〜３基で置換されて良く、前記ヘテロアリールが、任意に１〜３基のＲ７で置換され、
各Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＣＯアリール、Ｃ１−６アシル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択された１〜４個のヘテロ原子が任意に割り込んだ、Ｃ３−７員炭素環を表し、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−６アシル基が、独立して、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ
２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得、
２つのＲ１３基が、同一の原子または２つの隣接した原子に結合する時に、これらは一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択した１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成して良く、
Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１４は、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員ヘテロ環またはフェニルを表し、前記フェニルおよびヘテロ環が、任意に、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシおよび／またはアミノの１〜３基で置換され、前記アミノおよびヒドロキシは任意に、アミノまたはヒドロキシ保護基で保護され、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノまたはＣ１−６アルキルの１〜３基で任意に置換され、
Ｒ１６は、水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは任意に、１〜３基のＲ７で置換され、
ｐは０〜２を表し、
ｍ、ｎおよびｑは０〜１を表す、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2007521282.tif 000045
が、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６またはＣＮであり、Ｒ３が、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３、ＮＲ（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ＮＨ（ＣＨ２）０−４アリール、ＮＨ（ＣＨ２）０−４ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、任意に、１〜３基のＲａで置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、１〜４個の窒素原子と、少なくとも１つの二重結合を含む、任意に置換された芳香族ヘテロ環状基を表す
【化４】
2007521282.tif 000046
によって表されるＣ５−１０ヘテロアリールであり、任意の窒素上での結合を介して連結する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記構造式が、
【化５】
2007521282.tif 000047
であり、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４ａ、ＹおよびＲ３が、以上で記述したようである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−アセトキシアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−ヒドロキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３，６−ジシアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−シアノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン、
５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−１−イミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオイミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノカルボキシアミジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−（Ｎ，Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−カルボキシアミジル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−アミノアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−メタンスルホニルアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ジベンジルホルホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ホスホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
である化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
薬理学的に許容されるキャリアとの組み合わせにおける、および任意に、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸を含む群より選択されるビタミンとの組み合わせにおける、請求項１に記載の化合物からなる薬理学的組成物。
【請求項９】
前記患者へ、有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、必要としている哺乳動物における、細菌感染を治療する、または予防する方法。  
【請求項１０】
有効量の、請求項１の式Ｉの化合物と、有効量の、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸を含む群より選択される１つ以上のビタミンを、必要としている患者に投与することによって、細菌感染またはオキサゾリジノン−関連副作用を治療する、または予防する方法。
【請求項１１】
必要とする患者へ、有効量のビタミンＢ２を投与することによって、オキサゾリジノン−関連ノルモシスティック貧血、末梢神経ニューロパシー、鉄芽球性貧血、末梢神経ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、再生刺激貧血、巨赤芽球性貧血および脂漏性皮膚炎を治療するまたは予防するための、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全てが参考文献として本明細書に組み込まれている、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体（ＯＸＡＺＯＬＩＤＩＮＯＮＥ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）」として、２００３年７月２日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第６０／４８３，９０５号、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体（ＯＸＡＺＯＬＩＤＩＮＯＮＥ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）」として、２００３年２月２日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第６０／５４６，９４７号、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体（ＯＸＡＺＯＬＩＤＩＮＯＮＥ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ  ＡＮＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）」として、２００４年３月１８日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第６０／５５３，９６３号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
オキサゾリジノン類は、キノロン類から展開する、第一の新規型の抗生物質を表す。オキサゾリジノン類は、問題のある多剤耐性グラム陽性有機体に対して、経口または静脈内で活性があり、他の抗生物質と交差耐性を示さない、合成抗細菌化合物である。Ｒｉｅｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，「オキサゾリジノン抗生物質の発展（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９）９（５）、Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，「オキサゾリジノン類：新規抗細菌剤（Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ：Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ）」、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９６  Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．５，Ｍａｙ  １９９７、および国際特許第ＷＯ９６／３５６９１号を参照のこと。また国際特許第ＷＯ０３／０６３８６２号、第ＷＯ０１／８１３５０号、第ＷＯ０１／９４３４２号、第ＷＯ０３／０７２５５３号、欧州特許第ＥＰ０３５２７８１号および米国特許第５，５６５，５７１号および第４，０５３，５９３号も参照のこと。
【０００３】
本発明は、多剤耐性スタフィロコッキ、ストレプトコッキおよびエンテロコッキ、バクテロイデス属、クロストリジア属種のような好気性および嫌気性病原体、ならびに、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および他のマイコバクテリア種のような、抗酸性体に対して効果的である、シクロプロピル部位を持つ、新規オキサゾリジノン類に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2007521282.tif 000003
【０００６】
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグに関し、式中
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ＮＲ５Ｒ６、
ｉｉｉ）ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＨＲ１４、
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、
ｖ）（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３、または
ｖｉ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得る、１〜３基のＲ７で任意に置換された、Ｃ５−１０ヘテロ環、
を表し、
Ａは、ＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを表し、
【０００７】
【化２】
2007521282.tif 000004
【０００８】
は、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状の場合、シクロプロピルが、環上の窒素原子に結合しないという条件で、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を表し、
Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、
ｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ２）Ｒ１２、
ｉｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｉｉｉ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、
ｉｖ）Ｎ（Ｒ１３）ヘテロアリール、
ｖ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｖｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｉｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｘｉ）ＮＯＨ（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｘｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＣＯアリール）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得るＣ５−１０ヘテロアリール
を表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、１〜３基のＲ７で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、または
ｉｖ）Ｃ１−６アルキル
を表し、
ｒおよびｓは独立して、（Ｒ４ａ）ｓおよび（Ｒ４）ｒが、ＡｒまたはＨＡｒ環に結合する時に、ｒとｓが、４以下であるという条件で、１〜３であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシロキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルであって、前記フェニルおよびピリジルが、１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで任意に置換され、
ｉｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アシルであって、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンが、１〜３基のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルで任意に置換され、
ｉｖ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、１〜３基のハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルの１〜３基で任意に置換され、
ｖ）１〜３のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されたアリールスルホニル、
ｖｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３によって任意に置換されたＣ１−６アルコキシカルボニルであって、前記フェニルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルの１〜３基によって任意に置換され、
ｖｉｉ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルの１〜３基にて任意に置換され、
ｖｉｉｉ）任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６ア
ルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはＣ１−６アルキルの１〜３基にて置換された５〜６員ヘテロ環であって、前記アルキルが、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシの１〜３基にて任意に置換され、
ｉｘ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＮの１〜３基にて任意に置換される、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、
ｘ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、アミノまたはＣ１−６アシルアミノの１〜３基で任意に置換されるベンゾイル、ｘｉ）１〜３のＣ１−６アルキルで任意に置換されたピロリルカルボニル、
ｘｉｉ）アシルが、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで任意に置換される、Ｃ１−２アシルオキシアセチル、を表すか、または
Ｒ５およびＲ６が、介在原子とともに、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲ８より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロ環状環を形成可能であり、
Ｒ７は、
ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｉｉ）そのすべてが任意に、窒素上で、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換可能である、（ＣＨ２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはＣ１−２アルコキシアミノであって、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、１〜２のハロゲンまたはＯＨで任意に置換され、
を表し、
Ｒ８およびＲ９は独立して、
ｉ）Ｈ、ＣＮ、
ｉｉ）１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシまたはアミノによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、
ｉｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシの１〜３基によって任意に置換されるフェニル、
を表すか、または
Ｒ７およびＲ８が一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択される１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成可能であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６またはＮＳＯ２Ｒ１４を表し、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＳＯ２Ｒ１４を表し
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ２Ｒ１５を表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＲ、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＲ２Ｃｌ、（ＣＨ２）ｎＳＲ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ１−６ジアルキルアミノを表し、そこで前記アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシの１〜３基で置換されて良く、前記ヘテロアリールが、任意に１〜３基のＲ７で置換され、
各Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＣＯアリール、Ｃ１−６アシル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択された１〜４個のヘテロ原子が任意に割り込んだ、Ｃ３−７員炭素環を表し、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、アリールまた
はＣ１−６アシル基が、独立して、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得、
２つのＲ１３基が、同一の原子または２つの隣接した原子に結合する時に、これらは一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択した１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成して良く、
Ｒは、水素、（ＣＨ２）ｐＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ２ＯＣＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ１４は、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員ヘテロ環またはフェニルを表し、前記フェニルおよびヘテロ環が、任意に、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシおよび／またはアミノの１〜３基で置換され、前記アミノおよびヒドロキシは任意に、アミノまたはヒドロキシ保護基で保護され、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノまたはＣ１−６アルキルの１〜３基で任意に置換され、
Ｒ１６は、水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは任意に、１〜３基のＲ７で置換され、
ｐは０〜２を表し、
ｍ、ｎおよびｑは０〜１を表す。
【０００９】
本発明の他の態様が、細菌感染の治療における、新規抗生物質組成物の利用に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書にて、他に特定しない限り、以下で定義した用語を用いて詳細に記述される。
【００１１】
本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸およびキラル平面を持ち、光学異性体を含む、全ての可能性のある異性体にて、ラセミ体、ラセミ体混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在して良く、本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４，とりわけ１１１９〜１１９０ページ）を参照のこと）。
【００１２】
任意の変化（たとえばアリール、ヘテロアリール、Ｒ５、Ｒ６など）が、一度以上おこる場合、各発生のその定義は、いずれも他の発生とは独立である。また置換基／または変化の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００１３】
語句「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５炭素原子を含む、一価アルカン（炭化水素）由来ラジカルを意味する。直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルのような、１〜６炭素原子を持つ低級アルキル類が含まれる。置換される場合、アルキル基は、任意の可能な結合部位にて、本明細書にて定義されるような基より選択される、３つまでの置換基で置換され得る。アルキル基が、アルキル基に置換されると表現する場合、「分岐アルキル基」と同義で使用される。
【００１４】
シクロアルキルは、炭素原子間の二重結合を変化させる、または共鳴することなしに、
３〜１５個の炭素原子を持つ、アルキル種である。融合する１〜４環を含みうる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。置換される場合、シクロアルキルは、アルキルの定義にて、本明細書で定義されている、３つまでの置換基で置換されて良い。
【００１５】
アルカノイルは、２〜４炭素原子の脂肪族カルボン酸から由来する基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどである。
【００１６】
語句「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖配座いずれかで、指定された長さの基を意味し、長さが２つ以上の炭素原子の場合、二重または三重結合を含んで良い。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシアリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００１７】
【化３】
2007521282.tif 000005
【００１８】
は、直下で記述するような、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、Ｈｅｔ、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を意味する。
【００１９】
アリールは、少なくとも１つの環が芳香性である、各環中、７つまでの原子の、任意の安定単環または二環炭素環を意味する。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリルニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナンチリル、アンスリル、アセナフチル、フェニルに置換した同様のもの等が含まれる。アリール基は同様に、定義したように置換され得る。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２０】
言及したものを除いて、本明細書で使用されるような、語句であるヘテロ環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状は、安定５−〜７−員単環または二環、または安定８−または１１−員二環ヘテロ環状環系を意味し、これらの任意の環が、飽和か、または不飽和であり、炭素原子と、１〜４個の、Ｎ、Ｏからなる群より選択されるヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子が、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化され（その場合、カウンターイオンによって、適切にバランスが取られる）、任意の以上で定義したヘテロ環状環が、ベンゼン環に融合する、二環基が含まれる。ヘテロ環状環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の部位で結合して良く、安定構造の形成となる。語句ヘテロ環またはヘテロ環状には、ヘテロアリール部位が含まれる。「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」はしたがって、以上で言及したヘテロアリール類、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｈｅｔまたはヘテロ環状は、１〜３基のＲ７で置換され得る。そのようなヘテロ環状要素の例には、限定はしないが以下の、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンジミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ナフタピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキソリル、およびオキサジアゾリルが含まれる。ヘテロアリール類のさらなる例が、式ａ、ｂ、ｃおよびｄによって例示されており、
【００２１】
【化４】
2007521282.tif 000006
【００２２】
式中Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびカルバモイルを表す。  
【００２３】
語句「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子と、炭素二重結合上の少なくとも１つの炭素を含む、炭化水素ラジカル直鎖、分岐鎖または環状を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２４】
語句「四級窒素」および「正電荷」は、たとえば、テトラアルキルアンモニウム基中のプラスに帯電した窒素原子（たとえばテトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリリウム（たとえば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）、生理学的ｐＨにて、プロトン付加される塩基性窒素などを含む、（本技術分野で公知のカウンターイオンによって必要に応じてバランスをとられた）四価、プラスに帯電した窒素原子を意味する。カチオン性基はしたがって、正に荷電した窒素を含む基、ならびに生理学的ｐＨにてプロトン化される、塩基性窒素を含む。
【００２５】
語句「ヘテロ原子」は、独立した基準で選択される、Ｏ、ＳまたはＮを意味する。
【００２６】
語句「プロドラッグ」は、投与および吸収に続いて、代謝工程を介して、インビボにて薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を意味する。例示的なプロドラッグには、アルカノイック（Ｃ１−６）酸のアミド、アリール酸（たとえば安息香酸）およびアルカン（Ｃ１−６）ジオニック酸のアミドのような、本発明のアミノ化合物のアシルアミド類が含まれる。
【００２７】
ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００２８】
基が、語句「置換される」場合、他に示さない限り、その上に、１〜３個の置換基を含む基が意味される。
【００２９】
官能基が、語句「保護される」場合、基が、保護された部位にて、望まない副作用を排除するために、改変された形態であることを意味する。本発明の化合物に対して好適な保護基は、当業者のレベルを考慮して、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）のような、標準のテキストブックにしたがって、本明細書より認識されるであろう。好適な保護基の例が、本明細書のいたる所に含まれる。
【００３０】
好適なヒドロキシルおよびアミノ保護基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどである。好適なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチルなどである。
【００３１】
本発明のオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルは、動物および人検体における細菌感染の治療のために、それ自身、およびその薬理学的に許容される塩およびエステル形態が有用である。語句「薬理学的に許容されるエステル、塩または水和物」は、薬学系化学者に明らかである、本発明の化合物の塩、エステルおよび水和形態、すなわち、本質的に毒性がなく、好ましくは、味、吸収、分布、代謝および排泄のような、前記化合物の薬物動態学的特性に影響を与えるものを意味する。本質においてより実質的で、選別においても重要である、他の因子は、原物質のコスト、得られるバルク薬物の結晶化の簡便さ、収率、安定性、可溶性、吸湿性および流動性である。都合良く、薬理学的組成物は、薬理学的に許容される担体との組み合わせで、活性成分より調製してよい。したがって、本発明はまた、活性成分として、新規のオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルを用いる、薬理学的組成物および細菌感染を処理する方法にも関する。
【００３２】
以上で言及した薬理学的に許容される塩には、酸添加塩も含まれる。したがって、式Ｉ化合物が塩基性である場合、塩を、無機または有機塩を含む、薬理学的に許容される非−毒性酸より調製し得る。そのような塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘパタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イセチオン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホネート、粘液酸、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸シュウ酸塩、パモエート、ペクチナート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、パントテン酸、パモン酸、硫酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアネート、トシラートおよびウンデカノエートが挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬理学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、薬理学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬理学的に許容される無機非毒性塩基から由来する塩には、
第一級、第二級および第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、およびアルギニンのような塩基性イオン交換樹脂、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、セオブロミン、トリエチルアミン、トリエチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００３４】
薬理学的に許容されるエステル類には、医薬品化学者に容易に理解され得るようなものであり、「生物不安定エステル類」、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルなどのような、生理学的条件下で加水分解されるものが挙げられる。
【００３５】
生物不安定エステルは、生物学的に加水分解可能であり、胃または腸粘膜を介してよく吸収され、胃酸分解および他の因子に対して耐性があるので、経口投与に好適であり得る。生物不安定エステルの例には、化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ１がＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｒ２）ＯＲ１４、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９を表し、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、
【００３８】
【化５】
2007521282.tif 000007
【００３９】
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンであり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１の１つがＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３であり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１の１つがＣＮであり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１の１つが、ＮＲ５Ｒ６であり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、Ｒ３がＮＲ（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ＮＨ（ＣＨ２）０−４アリール、ＮＨ（ＣＨ２）０−４ヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが任意に、１〜３基のＲａで置換され、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、Ｒ３が、１〜４個の窒素原子と、少なくとも１つの二重結合を含む、任意に置換された芳香族ヘテロ環状基を表し、任意の窒素上の結合を介して連結する、
【００４５】
【化６】
2007521282.tif 000008
【００４６】
によって表されるＣ５−１０ヘテロアリールである時に実現する。例示的な基は、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾールおよびイミダゾールであり、その任意が、Ｒ７より選択された１〜３個の置換基を含みうる。
【００４７】
本発明のまた他の実施形態は、Ｒ５およびＲ６が独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）１〜３基のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、前記フェニルおよびピリジンが、任意に１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで任意に置換され、
ｉｉｉ）１〜３基のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドで任意に置換されたＣ１−６アシルであり、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、１〜３基のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルで任意に置換される、または、
ｉｖ）１〜３基のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、アミノ、またはＣ１−６アシルアミノで任意に置換されたベンゾイルであり、他のすべての変数が、本明細書で記述したようである時に、実現される。
【００４８】
本発明のまた他の実施形態は、Ｘ１がＯを表し、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態は、構造式がＩＩであり、
【００５０】
【化７】
2007521282.tif 000009
【００５１】
式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４ａ、ＹおよびＲ３が本明細書で記述したようであるときに実現する。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−アセトキシアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−ヒドロキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３，６−ジシアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−シアノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン、
５（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−１−イミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオイミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノカルボキシアミジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−（Ｎ，Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−カルボキシアミジル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［３−アミノアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−メタンスルホニルアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ジベンジルホルホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α、５α、６β）−［６−シアノ−３−（ホスホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグである。
【００５３】
本発明の処方投与のために好適な検体には、哺乳動物、霊長類、ヒトおよび他の動物が含まれる。インビトロ抗細菌活性は、組成物が、感受性細菌有機体が感染した哺乳動物に投与された時の、インビトロ活性の予測である。
【００５４】
標準の感受性試験を用いて、本発明の組成物は、ＭＲＳＡおよびエンテロコッカス感染に対して活性であるように決定される。
【００５５】
本発明の化合物は、化合物を薬理学的に許容される担体と混合することによって、薬理学的組成物中に処方される。そのような担体の例を以下に列記する。
【００５６】
化合物を、粉末または結晶形態中で、液体溶液中で、または懸濁液中で利用可能である。これらを、種々の方法によって投与してよく、主な対象となるものには、典型的に、経口、および注射（静脈内、または筋肉内）による非経口が含まれる。
【００５７】
好ましい伝達経路である注射のための組成物は、アンプル中ユニット投与形態中、または多重投与容器内で調製してよい。注射可能組成物は、懸濁液、溶液または油または水性賦形剤中のエマルジョンのような形態をとってよく、種々の処方薬剤を含んで良い。あるいは、活性成分が、無菌水のような、好適な賦形剤での伝達の時に、再構成のための、粉末（凍結乾燥または非凍結乾燥）形態でありうる。注射可能組成物において、担体は、典型的には、無菌水、食塩水または他の注射可能な液体、たとえば筋肉内注射のためのピーナッツ油からなる。また、種々の緩衝剤、保存剤などが含まれ得る。
【００５８】
典型的な適用は、軟膏、クリーム、ローションを形成するための疎水性または親水性塩基のような担体中、塗料を形成するための水性または油性アルコール性液体中、または粉末を形成するための乾燥希釈液中で形成してよい。
【００５９】
経口組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口溶液のような形態を取りうる。経口組成物は、従来の処方試薬のような担体を利用して良く、徐放特性ならびに迅速な輸送形態を含んで良い。
【００６０】
投与される容量は、大部分は、処理されている検体の状態および大きさ、投与の経路および頻度、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の毒性および他の因子に依存する。しかしながら、そのような問題は、抗細菌技術分野でよく知られている治療の原理にしたがって、医者の通常の判断に任される。感染の性質、および治療されている個体の特別な同定以外の正確な投与レジメに影響を与える他の因子は、化合物の分子量である。
【００６１】
液体または固体いずれかで、単位投与量あたり、ヒト伝達のために、本発明の新規抗生物質組成物は、約０．０１％〜約９９％の、本明細書で議論されたオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルを含み、好ましい範囲は、約１０〜６０％、および約１％〜約９９．９９％の１つ以上の、本明細書で議論されたもののような抗生物質であり、好ましくは約４０％〜約９０％である。組成物は一般的に、約１２５ｍｇ〜約３．０ｇの、本明細書で議論された、オキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルであるが、しかしながら、一般的に、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、および約２００ｍｇ〜約５ｇの範囲の、本明細書で議論した他の抗生物質の投与量を利用することが好ましく、好ましくは、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。非経口投与において、ユニット投与は、典型的には、無菌水溶液中、または溶液の代わりに、水溶性粉末の形態で、純粋な化合物を含み、自然のｐＨおよび等張性に適合可能である。
【００６２】
本明細書で記述した発明はまた、そのような治療を必要としている哺乳動物中の細菌感染を治療する方法を含み、前記感染を治療するのに効果的な量で、請求した組成物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６３】
オキサゾリジノン類は、現時点で、鉄芽球性貧血、末梢感覚性ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、脂漏性皮膚炎、過剰再生貧血、巨赤芽球性貧血または正球性貧血のような、副作用を引き起こすことが知られている。本発明の化合物は、患者におけるオキサゾリジノン−関連副作用の発生を防止するか、または減少させるために、効果的な量の１つ以上のビタミンと組み合わせて良い。混合可能なビタミンは、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸である。ビタミンは、別の組成物としてオキサゾリジノン類と投与可能であり、またはビタミンとオキサゾリジノンは、同一の組成物中に存在して良い。
【００６４】
したがって、本発明の他の態様は、効果的な量の構造式Ｉのオキサゾリジノンと、効果的な量の、１つ以上のビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連副作用を治療または予防する方法である。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、効果的な量のビタミンＢ２を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連正球性貧血または末梢感覚性ニューロパシーを治療する、または予防する方法に関する。
【００６６】
本発明のまた他の態様は、効果的な量のビタミンＢ６を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連正球性貧血または末梢感覚性ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症および脂漏性皮膚炎を治療する、または予防する方法に関する。
【００６７】
本発明のまた他の態様は、効果的な量のビタミンＢ１２を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連過剰再生貧血、巨赤芽球性貧血を治療する、または予防する方法に関する。
【００６８】
本発明のまた他の態様は、効果的な量の式Ｉの化合物と、効果的な量の、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択した１つ以上の群を、それを必要としている患者に投与することによって、細菌感染を治療する、または予防する方法に関する。
【００６９】
請求した組成物の投与の好ましい方法には、ユニット用量が、治療的に効果的な各活性成分またはその約数を含むように処方された、経口および非経口、たとえば、ｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラスおよびｉ．ｍ．注射が含まれる。
【００７０】
成人に対して、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒトのオキサゾリジノン抗細菌化合物を含むシクロプロピル、および約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒトの他の抗生物質（群）を１日１〜４回投与することが好ましい。よりとりわけ、軽度の感染のために、１日２または３回、約２５０ｍｇの用量の、オキサゾリジノン抗細菌化合物を含むシクロプロピル、および１日２〜３回、約２５０ｍｇの他の抗生物質が推奨される。高感受性グラム陽性有機体に対する穏やかな感染のために、各約５００ｍｇのオキサゾリジノン含有シクロプロピルおよび他の抗生物質の用量、１日３〜４回が推奨される。抗生物質の感受性の最上限で、有機体に対する重度の、生命を脅かす感染のためには、各約５００〜２０００ｍｇのオキサゾリジノンを含むシクロプロピルおよび他の抗生物質の用量、１日３〜４回が推奨され得る。
【００７１】
小児に対して、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量を、１日あたり２、３または４回与えることが好ましく、約１０ｍｇ／ｋｇが典型的に推奨される。
【００７２】
本発明はさらに、以下の非限定実施例に関連して記述される。
【実施例１】
【００７３】
【化８】
2007521282.tif 000010
【００７４】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
段階１
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］ベンゼン（１．２６ｇ）の溶液に、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ２．５１ｍＬ）を加え、この混合液を、３０分間室温にて撹拌した。（Ｒ）−グリシジルブチレート（０．５８ｍＬ）を、−７８℃にてこの混合液に加え、混合液を、室温にて２時間撹拌した。メタノール（２．５ｍＬ）の添加によって、反応をクエンチした後、混合
液を、室温にて３０分間撹拌した。この混合液を塩化アンモニウム溶液で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（９９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）：計算値、２９８．１３１７、実測値、２９８．１３１０。  
【００７５】
段階２
５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２９８ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ）を、０℃にて加えて、混合液を、同様の温度で１５分間撹拌した。１Ｎの塩酸によって、混合液を希釈した後、この混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、水性炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の残余物とアジ化ナトリウム（１９９ｍｇ）の懸濁液を、７０℃にて４時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を水で希釈した後、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）にて、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（３０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋）：計算値、３２３．１３８２、実測値、３２３．１３６３。
【００７６】
段階３
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の、５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（部分的に鉛によって汚染したＣａＣＯ３上５％パラジウム、１５０ｍｇ）の懸濁液を、室温にて７０分間、１ａｔｍにて水素添加した。触媒の濾過の後、濾液を、真空で濃縮して、５（Ｒ）−アミノメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（２７６ｍｇ）を得た。この化合物を、さらに精製せずに使用した。未精製５（Ｒ）−アミノメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（２７６ｍｇ）の溶液に、０℃にてトリエチレンンアミン（１９４μＬ）と無水酢酸（１０８μＬ）を加え、混合液を、室温にて３０分間撹拌した。１Ｎ  塩酸を加えることによって反応をクエンチした後、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール＝１５
：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋）：計算値、３３９．１５８３、実測値、３３９．１６０６。
【実施例２】
【００７７】
【化９】
2007521282.tif 000011
【００７８】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−０１，２，３−トリアゾール
ジオキサン（１３ｍＬ）中の５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（４１７ｍｇ）および２，５−ノルボルナジエン（０．７０ｍＬ）の混合液を、還流下で４時間加熱し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）によって、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋）：計算値、３４９．１５３９、実測値、３４９．１５２６。
【実施例３】
【００７９】
【化１０】
2007521282.tif 000012
【００８０】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−
オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
段階１
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
表題化合物５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（１０２ｍｇ）を、実施例１に関して記述したのと同様の方法にて、４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン（１２３ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋）：計算値、３９９．１７９４、実測値、３９９．１８１０。
【００８１】
段階２
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（８９．９ｍｇ）を、実施例１で記述したのと同様の方法にて、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（９８．４ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋）：計算値、４４０．２０６０、実測値、４４０．２０７６。  
【実施例４】
【００８２】
【化１１】
2007521282.tif 000013
【００８３】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（３７８ｍｇ）の溶液に、エタノール中の塩酸の溶液（１０Ｍ、１５ｍＬ）を、０℃
にて加え、この混合液を、３時間室温にて撹拌し、真空で濃縮した。残余物のエタノールでの処理によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋）（遊離塩基として）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋）：計算値、３４０．１５３５、実測値、３４０．１５５３。
【実施例５】
【００８４】
【化１２】
2007521282.tif 000014
【００８５】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール
表題化合物、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３５８ｍｇ）を、実施例２に関して記述したのと同様の方法で、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］オキサゾリジン−２−オン（４２５ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４（ＭＨ＋）：計算値、４５１．２０９４、実測値、４５１．２０９８。
【実施例６】
【００８６】
【化１３】
2007521282.tif 000015
【００８７】
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール塩酸塩
１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール塩酸塩（２６７ｍｇ）を、実施例４で調製したのと同様の方法で、１−［５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］−１，２，３−トリアゾール（３５８ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋）（遊離塩基として）
ＨＲＭＳ（ＥＴ＋）  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）：計算値、３５０．１４９１、実測値、３５０．１４６４。
【実施例７】
【００８８】
【化１４】
2007521282.tif 000016
【００８９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−アセトキシアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（４１５ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ）と塩化アセトキシアセチル（０．１５ｍＬ）を、０℃にて加え、混合液を４５℃分間、同一の温度で撹拌した。水で混合液を希釈した後、この混合液を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−アセトキシアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（３７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４４１（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ６（ＭＨ＋）：計算値、４４１．１７７４、実測値、４４１．１７６４。
【実施例８】
【００９０】
【化１５】
2007521282.tif 000017
【００９１】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−ヒドロキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−アセトキシアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２２５ｍｇ）の懸濁液に、室温にて、炭酸カリウム（１４１ｍｇ）を加え、混合液を、室温にて９０分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−ヒドロキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３９９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋）：計算値、３９９．１６６８、実測値、３９９．１６８１。
【実施例９】
【００９２】
【化１６】
2007521282.tif 000018
【００９３】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２１９ｍｇ）を、実施例７に関して記述したのと同様の方法で、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニ
ル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２２６ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（７０ｍＬ）より得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４１９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ（ＭＨ＋）：計算値、４１９．１３８９、実測値、４１９．１３８６。
【実施例１０】
【００９４】
【化１７】
2007521282.tif 000019
【００９５】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β６−シアノ−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド  
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１８８ｍｇ）の懸濁液に、酢酸（５７μＬ）、３５％ホルムアルデヒド（３９６μＬ）、およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２３ｍｇ）を、室温にて加え、混合液を、同一の温度にて２時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって、反応をクエンチした後、混合液を、ジクロロメタン−メタノール（５：１）にて抽出した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３５５（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、３５５．１７７０、実測値、３５５．１７７５。
【実施例１１】
【００９６】
【化１８】
2007521282.tif 000020
【００９７】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３，６−ジシアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
メタノール（２２ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２４５ｍｇ）と酢酸ナトリウム（３７３ｍｇ）の懸濁液を、室温にて２０分間撹拌した。得られた懸濁液に、０℃にて、ジクロロメタン中の臭化シアンの溶液（５Ｍ、０．２６ｍＬ）を加え、混合液を同一の温度にて４０分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３，６−ジシアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３６６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、３６６．１５６６、実測値、３６６．１５７５。
【実施例１２】
【００９８】
【化１９】
2007521282.tif 000021
【００９９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−シアノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２４５ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（２７３ｍｇ）の懸濁液を、室温にて１０分間撹拌する。得られた懸濁液に、ブロモアセトニトリル（７０μＬ）を室温にて加え、混合液を、室温にて６時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−シアノメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３８０（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、３８０．１７２３、実測値、３８０．１７２８。
【実施例１３】
【０１００】
【化２０】
2007521282.tif 000022
【０１０１】
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソオキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中の、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（１０．０ｍｇ）、３−ヒドロキシイソキサゾール（４．３ｍｇ）およびトリフェニルホスホリン（１３．５ｍｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９．８μＬ）を加え、混合液を室温にて３時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）によって、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソオキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン（１１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４６７（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ６（ＭＨ＋）：計算値、４６７．１９３１、実測値、４６７．１９０３。
【実施例１４】
【０１０２】
【化２１】
2007521282.tif 000023
【０１０３】
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソオキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩
表題化合物５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソオキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（１９９ｍｇ）を、実施例４に関して記述したのと同様の方法で、５（Ｒ）−３−［４
−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［（イソオキサゾール−３−イル）オキシ］メチルオキサゾリジン−２−オン（２４８ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋）（遊離塩基として）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋）：計算値、３６６．１３２８、実測値、３６６．１３３０。
【実施例１５】
【０１０４】
【化２２】
2007521282.tif 000024
【０１０５】
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン
ベンゼン（０．２５ｍＬ）中の、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（１０．０ｍｇ）、３−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキサゾール（９．２ｍｇ）、およびテトラメチルアゾジカルボキシアミド（８．６ｍｇ）の懸濁液に、トリブチルホスフィン（１２．５μｌ）を加え、混合液を室温にて９０分間撹拌する。この混合液を酢酸エチルで希釈した後、不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合液のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：５）によって、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン（１４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：５６６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ７（ＭＨ＋）：計算値、５６６．２６１５、実測値、５６６．２６０９。
【実施例１６】
【０１０６】
【化２３】
2007521282.tif 000025
【０１０７】
５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩
表題化合物５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（２０７ｍｇ）を、実施例４に関して記述したのと同様の方法で、５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）］アミノメチルオキサゾリジン−２−オン（２９２ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋）（遊離塩基として）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋）：計算値、３６５．１４８８、実測値、３６５．１４７８。
【実施例１７】
【０１０８】
【化２４】
2007521282.tif 000026
【０１０９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
エチルスルホキシド（６ｍＬ）中の、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２２６ｍｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加え、混合液を室温にて５分
間撹拌した。得られた混合液に、２−クロロ−５−シアノピリジン（１６６ｍｇ）を加え、この混合液を、４０℃にて一晩撹拌し、６０℃にて１０時間撹拌した。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４４３（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４４３．１８３２、実測値、４４３．１８４１。
【実施例１８】
【０１１０】
【化２５】
2007521282.tif 000027
【０１１１】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ピリジン  −２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
２−ピリジルトリフルオロメタンスルホン酸（５．４９ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２６４ｍｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ）を加え、この混合液を室温にて５分間撹拌し、９０℃にて３０．５時間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール＝５：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ピリジン  −２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４１８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４１８．１８７９、実測値、４１８．１８８５。
【実施例１９】
【０１１２】
【化２６】
2007521282.tif 000028
【０１１３】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２４５ｍｇ）の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６．５ｍＬ）を加え、混合液を０℃にて５分間撹拌した。得られた混合液に、無水酢酸（７０μＬ）を加え、混合液を０℃にて２０分間撹拌した。混合液の水層を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で抽出して、有機抽出液をあわせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物を酢酸エチルで処理して、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ４（ＭＨ＋）：計算値、３８３．１７１９、実測値、３８３．１７３２。
【実施例２０】
【０１１４】
【化２７】
2007521282.tif 000029
【０１１５】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フ
ェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１９８ｍｇ）を、実施例１７に関して記述したのと同様の方法で、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２８３ｍｇ）および２−クロロピリジン（１８１ｍｇ）より調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４１９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４１９．１８３２、実測値、４１９．１８３２。
【実施例２１】
【０１１６】
【化２８】
2007521282.tif 000030
【０１１７】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド  
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の５（Ｒ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１８８ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２０９μｌ）を加え、この混合液を室温にて５分間撹拌した。得られた混合液に、ピリジン４−カルボキシアミド（９８μＬ）、酢酸（１１５μＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２３ｍｇ）を室温にて加え、この混合液を、室温にて７時間撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加することによって反応をクエンチした後、混合液を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４３２（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４３２．２０３６、実測値、４３２．３０４１。
【実施例２２】
【０１１８】
【化２９】
2007521282.tif 000031
【０１１９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−１−イミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
メタノール（５．５ｍＬ）中の、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２０７ｍｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９２μＬ）を加え、この混合液を、室温にて２０分間撹拌した。得られた混合液に、Ｎ−シアノアセトイミデート（１０８ｍｇ）を加え、混合液を室温にて２日間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−１−イミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４０７（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４０７．１８３２、実測値、４０７．１８６９。
【実施例２３】
【０１２０】
【化３０】
2007521282.tif 000032
【０１２１】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１８８ｍｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ）を加え、この混合液を室温にて１０分間撹拌した。得られた混合液に、０℃にてメチルクロロホルメート（６１μＬ）を加え、混
合液を、室温にて２５分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を、１Ｎ塩酸で希釈した後に、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物を酢酸エチルで処理して、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３９９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋）：計算値、３９９．１６６８、実測値、３９９．１６７１。
【実施例２４】
【０１２２】
【化３１】
2007521282.tif 000033
【０１２３】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオイミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオイミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（８．３ｍｇ）を、実施例１１に関して記述したのと同様の方法で、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（９．４ｍｇ）とジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（４．９ｍｇ）から調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４３９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）：計算値、４３９．１５５２、実測値、４３９．１５５３。
【実施例２５】
【０１２４】
【化３２】
2007521282.tif 000034
【０１２５】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノカルボキシアミジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオイミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２６０ｍｇ）の溶液に、メタノール中のアンモニアの溶液（４．１Ｍ、８ｍＬ）を０℃にて加え、混合液を室温にて３日間置き、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：３）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（Ｎ−シアノカルボキシアミジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４０８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、４０８．１７８４、実測値、４０８．１７９２。
【実施例２６】
【０１２６】
【化３３】
2007521282.tif 000035
【０１２７】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ，Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ，Ｎ’−
ｔ−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（３５ｍｇ）を、実施例２３に関して記述したのと同様の方法で、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１９ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２３ｍｇ）から調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：５８３（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ６Ｏ７（ＭＨ＋）：計算値、５８２．２８８０、実測値、５８３．２８８０。
【実施例２７】
【０１２８】
【化３４】
2007521282.tif 000036
【０１２９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−カルボキシアミジル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ，Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル）−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２２１ｍｇ）の懸濁液に、０℃にて、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．８Ｍ、５．７ｍＬ）を加え、混合液を室温にて３．７時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を水で希釈した後、混合液を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を凍結乾燥して、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−カルボキシアミジル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ＋）（遊離塩基として）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）：計算値、３８３．１８３２、実測値、３８３．１８７９。
【実施例２８】
【０１３０】
【化３５】
2007521282.tif 000037
【０１３１】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１９ｍｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（９．６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．４ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１７μｌ）を加え、混合液を室温にて５分間撹拌した。得られた混合液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１１ｍｇ）を０℃にて加え、混合液を、室温にて５．５時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を１Ｎ  塩酸で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：エタノール＝５：１）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４９８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ６（ＭＨ＋）：計算値、４９８．２３５３、実測値、４９８．２３３９。
【実施例２９】
【０１３２】
【化３６】
2007521282.tif 000038
【０１３３】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−アミノアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−アミノアセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２２５ｍｇ）を、実施例２７に関して記述したのと同様の方法にて、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（２９９ｍｇ）から調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：３９８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）：計算値、３９８．１８２８、実測値、３９８．１８２６。
【実施例３０】
【０１３４】
【化３７】
2007521282.tif 000039
【０１３５】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−メタンスルホニルアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
表題化合物Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−メタンスルホニルアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１９３ｍｇ）を、実施例２８に関して記述したのと同様の方法にて、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド塩酸塩（１８８ｍｇ）およびメタンスルホニル酢酸（７８ｍｇ）から調製した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４６１（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ（ＭＨ＋）：計算値、４６１．１４９５、実測値、４６１．１５１３。
【実施例３１】
【０１３６】
【化３８】
2007521282.tif 000040
【０１３７】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ジベンジルホスフィルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−ヒドロキシアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ）およびリン酸ジベンジル（１４ｍｇ）の懸濁液に、トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液（４０ｗｔ％、２７μＬ）を加え、この混合液を、室温にて一晩撹拌し、６０℃にて１１時間撹拌した。混合液を真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：３）によって、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ジベンジルホスフィルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（９．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：６５９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ８Ｐ（ＭＨ＋）：計算値、６５９．２２７１、実測値、６５９．２２５６。
【実施例３２】
【０１３８】
【化３９】
2007521282.tif 000041
【０１３９】
Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ホスホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド
メタノール（６ｍＬ）中の、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［
６−シアノ−３−（ジベンジルホスフィルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１６３ｍｇ）および活性炭上のパラジウム（７．５％、２４ｍｇ）の懸濁液を、水素大気下、室温にて４時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を真空で濃縮した。水（１．５ｍＬ）中の残余物の溶液を、酢酸エチルで洗浄し、得られた水性溶液を凍結乾燥して、Ｎ−［５（Ｓ）−３−［４−［（１α，５α，６β）−［６−シアノ−３−（ホスホリルオキシ）アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（１１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｍ／ｚ：４７９（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ８Ｐ（ＭＨ＋）：計算値、４７９．１３３２、実測値、４７９．１３４４。
［参照実施例１］
４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−１−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン
段階１
（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン
テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中の、（ジイソプロピルアミン（３．８８ｍＬ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１７．４ｍＬ）より調製した）ジイソプロピルアミドの溶液に、−５０℃にて、フェニルアセトニトリル（３．１８ｍＬ）を加え、この混合液を０℃にて３時間撹拌した。この混合液に、５℃でのテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中のシクロペンテン−１−イルフェニルスルホン（５．４９ｇ）の溶液を加え、混合液を同様の温度で４０分間撹拌し、室温で１８時間撹拌した。混合液を６０℃にて３時間撹拌した。この混合液を、水性塩化アンモニウム溶液で希釈した後に、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって、（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン（４．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ（Ｍ＋）：計算値、１８３．１０４８、実測値、１８３．１０７２。
【０１４０】
段階２
４−（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−ニトロベンゼン
クロロホルム（５ｍＬ）中の（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン（９１６ｍｇ）の溶液に、濃硫酸（１．９３ｍＬ）および硝酸（発煙、０．２８ｍＬ）を−３０℃にて加え、この混合液を、室温にて１分間撹拌した。混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）によって、４−（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−ニトロベンゼン（８７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）：計算値、２２８．０８９９、実測値、２２８．０８８９。
【０１４１】
段階３
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］ベンゼン
テトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中の４−（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−ニトロベンゼン（８７５ｍｇ）とパラジン触媒（活性炭上１０％、８７ｍｇ）の懸濁液を、室温にて３時間、１ａｔｍにて水素添加した。触媒を濾過した後、濾液を真空で濃縮して、１−アミノ−４−（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼンを得た。アセトン（１２ｍＬ）中の、このようにして得た未精製１−アミノ−４−（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼンの溶液に、重炭酸ナトリウム（６４４ｍｇ）、水（６ｍＬ）およびベンジルクロロホルメート（０．６９ｍＬ）を０℃にて加え、混合液を、同様の温度で、５分間撹拌した。氷水の添加によって、混合液を希釈した後、この混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）によって、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［（１α，５α，６β）−（６−シアノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］ベンゼン（１．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）：計算値、３３２．１５２５、実測値、３３２．１５４３。
［参照実施例２］
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリン−３−イル  フェニル  スルホン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（７８１ｍｇ）の懸濁液に、室温にてベンゼンチオール（０．６０ｍＬ）を加え、この混合液を同様の温度で３０分間撹拌した。得られた混合液に、−６０℃にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリン（１．００ｇ）の溶液を加え、混合液を、室温にて一時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾液を真空で濃縮した。ジクロロメタン（２９ｍＬ）中の残余物の溶液に、０℃にて、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．６５ｇ）を加え、この混合液を、室温にて１時間撹拌した。得られた混合液に、炭酸ナトリウム（２．１９ｇ）を加え、混合液を、室温にて５分間撹拌した。不溶性物質を濾過して取り除き、濾液をエーテルで希釈した。濾液を、１０％重硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の残余物の溶液に、−４０℃にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９２ｍＬ）を加え、混合液を室温にて５分間撹拌した。この混合液を、１Ｎ塩酸中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を水、無水重炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）によって、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリン−３−イル  フェニル  スルホン（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋）：計算値、３０９．１０３５、実測値、３０９．１０４２。
［参照実施例３］
１−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン
段階１
（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン
表題化合物（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン（３．８３ｇ）を、参照実施例１に関して記述したのと同様の方法で、フェニルアセトニトリル（１．６５ｍＬ）およ
び１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリン−３−イルフェニルスルホン（４．４６ｇ）より調製した。
ＭＳ（ＣＩ＋）  ｍ／ｚ：２８５（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）：計算値、２８５．１６０３、実測値、２８５．１６１６。
【０１４２】
段階２
１−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−トリフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼン（８５３ｍｇ）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、混合液を、室温にて７５分間撹拌し、真空で濃縮した。ジクロロメタン（７ｍＬ）中の残余物の溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（５．０１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸水和物（１．０６ｍＬ）を加え、混合液を室温にて一晩撹拌し、真空で濃縮した。酢酸エチルで残余物を希釈した後、混合液を、１Ｎ塩酸、水、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。クロロホルム（３ｍＬ）中の残余物の溶液に、硝酸アンモニウム（３７２ｍｇ）および無水トリフルオロ酢酸（２．１９ｍＬ）を加え、この混合液を室温にて２．７時間撹拌した。氷を加えた後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジクロロメタンで洗浄して、１−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−トリフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン（５４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋）：計算値、３２５．０６７４、実測値、３２５．０６４８。
【０１４３】
段階３
１−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン   
メタノール（６．７Ｍ、０．５ｍＬ）中の、１−［（１α，５α，６β）−（６−シアノ−３−トリフルオロアセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン（９．２ｍｇ）およびアンモニアの溶液の混合液を、室温にて２１時間撹拌し、真空で濃縮した。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の残余物の溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（１９．７μＬ）および重炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．５ｍｇ）を加え、この混合液を、室温にて３０分間撹拌した。残余物のプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：５）によって、１−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン（８．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）：計算値、３２９．１３７６、実測値、３２９．１４０１。
［参照実施例４］
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［（１α，５α，６β）−（６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］ベンゼン
表題化合物１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［（１α，５α，６β）−（６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］ベンゼン（１２７ｍｇ）を、参照実施例１に関して記述したのと同様の方法で、１−［（１α，５α，６β）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）］−４−ニトロベンゼン（９８．８ｍｇ）
より調製した。
ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）：計算値、４３３．２００２、実測値、４３３．１９８９。
【０１４４】
抗細菌活性
本発明の薬理学的に許容される化合物は、標準の細菌種に対して、インビトロにてよい活性のスペクトルを持つ、有用な抗細菌試薬であり、病原性細菌に対する活性に関してスクリーンするために使用される。特に、本発明の薬理学的に許容される化合物は、バンコマイシン−耐性エンテロコッキ、ペニシリン−耐性Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびメチシリン−耐性Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＣ．ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含むストレプトコッキに対して、活性を示す。特定の化合物の抗細菌スペクトルおよび強度は、標準の試験システム中で決定し得る。
【０１４５】
以下のインビトロの結果は、Ｃ．ニューモニエ以外、寒天希釈法に基づいて得られた。活性は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）として表している。
【０１４６】
Ｓ．アウレウスおよびＭ．カタラーリスを、およそ１×１０４ｃｆｕ／スポットの接種、３５℃のインキュベーション温度、２４時間を用いて、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天上で試験した。ＭＩＣは、可視的な細菌増殖が観察されない最低の濃度として定義した。
【０１４７】
ストレプトコッキおよびエンテロコッキを、２４時間、５％ＣＯ２の大気下、およそ１×１０４ｃｆｕ／スポット、３５℃のインキュベーション温度を用いて、５％脱繊維素ウマ血液を含むＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天上で試験した。ＭＩＣは、可視的な細菌増殖が観察されない最低の濃度として定義した。
【０１４８】
Ｃ．ニューモニエを、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミドおよび非必須アミノ酸を含む、最小必須培地を用いて試験した。ＨｅＬａ２２９細胞に、ｍＬあたり、Ｃ．ニューモニエ株、１０４封入形成ユニット接種させた。感染した細胞を、５％ＣＯ２大気下、３５℃にて、７２時間、完全培地抽で、試験化合物とともにインキュベートした。細胞単層をメタノールで固定し、クラミジアル封入に関して、フルオレセイン−共役抗クラミジアル  モノクローナル抗体で染色し、蛍光顕微鏡で観察した。ＭＩＣを、封入が観察されない最低濃度として定義した。
【０１４９】
【表１】
2007521282.tif 000042
【０１５０】
本明細書で記述した本発明は、以下の非限定実施例によって例示される。化合物のデータは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．６６，ｐｇ．１９Ａ，Ｉｓｓｕｅ  １，２００１にしたがって指定している。
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月28日(2006.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2007521282.tif 000048
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグであって、式中
Ｒ１は、
ｖｉ）水素
ｖｉｉ）ＮＲ５Ｒ６
ｖｉｉｉ）ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｒ）２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＨＲ１４、
ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＣ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｘ１）Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４、
ｘ）（Ｃ１−６アルキル）ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）２（ＣＨ２）ｐＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）
ＣＨＲ１３、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ１３、または
ｖｉ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得る、１〜３基のＲ７で任意に置換された、Ｃ５−１０ヘテロ環、
を表し、
Ａは、ＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを表し、
【化２】
2007521282.tif 000049
は、ヘテロアリールの場合に、シクロプロピルが環上の窒素原子に連結しないという条件で、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、
ｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ２）Ｒ１２、
ｉｉ）ＮＲ１３（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｉｉｉ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、
ｉｖ）Ｎ（Ｒ１３）ヘテロアリール、
ｖ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉ）ＮＲ１３（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｖｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｖｉｉｉ）Ｓ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｉｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４アリール、
ｘ）Ｏ（ＣＨＲ１３）０−４ヘテロアリール、
ｘｉ）ＮＯＨ（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１２、
ｘｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＣＯアリール）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｉｉ）−ＯＣ＝Ｎ（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得るＣ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、１〜３基のＲ７で任意に置換され、Ｒ４およびＲ４ａは、独立して、
ｖ）水素
ｖｉ）ハロゲン
ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、または
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル
を表し、
ｒおよびｓは独立して、（Ｒ４ａ）ｓおよび（Ｒ４）ｒが、ＡｒまたはＨＡｒ環に結合する時に、ｒとｓが、４以下であるという条件で、１〜３であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、
ｘｉｉｉ）水素、
ｘｉｖ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシロキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、５−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルであって、前記フェニルおよびピリジルが、１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで任意に置換され、
ｘｖ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−
６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アシルであって、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンが、１〜３基のハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルで任意に置換され、
ｘｖｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３基で任意に置換されたＣ１−６アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、１〜３基のハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３またはＣ１−６アルキルで任意に置換され、
ｘｖｉｉ）１〜３のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されたアリールスルホニル、
ｘｖｉｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはフェニルの１〜３によって任意に置換されたＣ１−６アルコキシカルボニルであって、前記フェニルは、１〜３基のハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルによって任意に置換され、
ｘｉｘ）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、１〜３基のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルにて任意に置換され、
ｘｘ）任意に、１〜３基のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、またはＣ１−６アルキルにて置換された５〜６員ヘテロ環であって、前記アルキルが、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシの１〜３基にて任意に置換され、
ｘｘｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＮの１〜３基にて任意に置換される、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、
ｘｘｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルカノイル、アミノまたはＣ１−６アシルアミノの１〜３基で任意に置換されるベンゾイル、
ｘｘｉｉｉ）１〜３のＣ１−６アルキルで任意に置換されたピロリルカルボニル、
ｘｘｉｖ）アシルが、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、４−モルホリノ、４−アミノフェニル、４−（ジアルキルアミノ）フェニル、４−（グリシルアミノ）フェニルで任意に置換される、Ｃ１−２アシルオキシアセチル、を表すか、
または、Ｒ５およびＲ６が、介在原子とともに、炭素原子と、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲ８より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロ環状環を形成可能であり、
Ｒ７は、
ｉｉｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＡｃ、Ｃ（＝ＮＯＲ）、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｉｖ）そのすべてが任意に、窒素上で、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換可能である、（ＣＨ２）ｎアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはＣ１−２アルコキシアミノであって、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、１〜２のハロゲンまたはＯＨで任意に置換され、
を表し、
Ｒ８およびＲ９は独立して、
ｉｖ）Ｈ、ＣＮ、
ｖ）１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシまた
はアミノによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、
ｖｉ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシの１〜３基によって任意に置換されるフェニル、
を表すか、または
Ｒ７およびＲ８が一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択される１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成可能であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３、ＮＣＮ、ＮＣＯ２Ｒ１６またはＮＳＯ２Ｒ１４を表し、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＳＯ２Ｒ１４を表し
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ２Ｒ１５を表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＲ、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＲ２Ｃｌ、（ＣＨ２）ｎＳＲ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ１−６ジアルキルアミノを表し、ここで前記アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシの１〜３基で置換されて良く、前記ヘテロアリールが、任意に１〜３基のＲ７で置換され、
各Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＣＯアリール、Ｃ１−６アシル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択された１〜４個のヘテロ原子が任意に割り込んだ、Ｃ３−７員炭素環を表し、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−６アシル基が、独立して、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得、
２つのＲ１３基が、同一の原子または２つの隣接した原子に結合する時に、これらは一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮＲ８から選択した１〜２個のヘテロ原子が任意に割り込む、３〜７員炭素環を形成して良く、
Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１４は、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜６員ヘテロ環またはフェニルを表し、前記フェニルおよびヘテロ環が、任意に、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルアミノ、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシおよび／またはアミノの１〜３基で置換され、前記アミノおよびヒドロキシは任意に、アミノまたはヒドロキシ保護基で保護され、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アシルアミノまたはＣ１−６アルキルの１〜３基で任意に置換され、
Ｒ１６は、水素、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは任意に、１〜３基のＲ７で置換され、
ｐは０〜２を表し、
ｍ、ｎおよびｑは０〜１を表す、
化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月14日(2006.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
有効量の請求項１の化合物を含む、細菌感染を治療するかまたは予防するための薬理学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
細菌感染またはオキサゾリジノン−関連副作用を治療するかまたは予防するための薬理学的組成物であって、前記薬理学的組成物は、有効量の請求項１の化合物と、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群より選択される有効量の１つ以上のビタミンとを含む、薬理学的組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
有効量のビタミンＢ２を含み、オキサゾリジノン−関連ノルモシスティック貧血、末梢神経ニューロパシー、鉄芽球性貧血、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、再生刺激貧血、巨赤芽球性貧血および脂漏性皮膚炎を治療するかまたは予防するための、請求項１０に記載の薬理学的組成物。
【国際調査報告】
2007521282.tif 000050
2007521282.tif 000051
2007521282.tif 000052