(57)【要約】  式（A）により表されるC-7保護化バッカチンIII化合物の合成プロセスであって、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護化剤及びアシル化剤とを、二級アミンと窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む、前記プロセス。また、式（C）により表されるC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物の合成プロセスであって、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護化剤とを、二級アミンと窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む、前記プロセス。いずれのプロセスにおいても、前記窒素含有化合物は、窒素含有複素環またはトリアルキルアミンから選択される。この窒素含有複素環を選択する場合、非置換若しくは置換のピリジンであるか、非置換若しくは置換のピラジンであってもよい。トリアルキルアミンを選択する場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであってもよい。（A、B、C）｛式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す｝。
2007537271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（A）：
により表される化合物の合成プロセスであって、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護剤及びアシル化剤とを、二級アミンと、トリアルキルアミンまたは、非置換若しくは置換ピリジン及び非置換若しくは置換ピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環から選択される窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む、前記プロセス。
【化１】
2007537271.tif 000021
｛式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す｝
【請求項２】
前記アリール基が、以下の式：
【化２】
2007537271.tif 000022
｛式中、R’は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、H、電子吸引基または電子供与基を表し、ｎは０または１〜３の整数を表す｝により表される基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Rにより表される前記アリール基がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記電子吸引基が、-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2及び-CF3からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記電子供与基が、-NR7R8及び-OR9｛式中、R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表し、R9は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す｝からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項６】
R'が-OCH3またはクロロを表す、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
Rにより表される前記アリール基が、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
Rにより表される前記アリール基が、以下の式：
【化３】
2007537271.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜４個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜４個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１０】
R7及びR8は同一であり、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表す、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１１】
-NR7R8がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、及びジブチルアミノからなる群から選択され、ここで前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)プロピルまたはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖(ノルマル)ブチル、二級ブチル、三級ブチル若しくはイソブチルを表す、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１２】
Rにより表される前記複素環基が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ３〜７員環である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Rにより表される前記複素環基が、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
Rにより表される前記複素環基が、チエニルまたはフリルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
Rにより表される前記複素環基が、以下の式：
【化４】
2007537271.tif 000024
から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
PG1がトリアルキルシリルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
PG2がアシルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
PG1がトリエチルシリルであり、PG2がアセチルである、請求項１６または１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記保護剤がオルガノシラン化合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記保護剤が、式：(R")3SiX｛式中、R"は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、メチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピル若しくはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝により表されるオルガノシラン化合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
Xにより表される離脱基が、ハロゲン原子、トシレート、メシレート及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記保護基がクロロトリエチルシランである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記アシル化剤が、ハロゲン化アシル及びアシル無水物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記アシル化剤が、塩化アセチル及び無水酢酸からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記アシル化剤が無水酢酸である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記二級アミンが置換イミダゾールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記二級アミンがイミダゾールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記窒素含有化合物が、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、ピラジン及びメチルピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環または、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンからなる群から選択されるトリアルキルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記窒素含有化合物が、ピリジンまたはトリエチルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記窒素含有化合物が無水物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記保護剤の量が、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２当量である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記アシル化剤の量が、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約１〜約２０当量の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記二級アミンの量が、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
窒素含有化合物の量が、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物0.1gあたり約0.5mLである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記プロセスを周囲温度で実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記プロセスを乾燥雰囲気中で実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記プロセスを周囲雰囲気で実施する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記プロセスが実質的に約５時間未満で完了する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３９】
式（C）：
により表される化合物の合成プロセスであって、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と保護剤とを、二級アミンと、トリアルキルアミンまたは、非置換若しくは置換ピリジン及び非置換若しくは置換ピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環から選択される窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む、前記プロセス。
【化５】
2007537271.tif 000025
｛式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す｝
【請求項４０】
R’により表される前記アリール基が以下の式：
【化６】
2007537271.tif 000026
｛式中、R’は同一または異なっていてもよく、それぞれH、電子吸引基または電子供与基を表し、ｎは０または１〜３の整数を表す｝により表される基である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
Rにより表される前記アリール基がフェニルまたは置換フェニルである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記電子吸引基が、-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2及び-CF3からなる群から選択される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記電子供与基が、-NR7R8及び-OR9｛式中、R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表し、R9は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す｝からなる群から選択される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４４】
R’が-OCH3またはクロロを表す、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４５】
Rにより表される前記アリール基が、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４６】
Rにより表される前記アリール基が、以下の式：
【化７】
2007537271.tif 000027
からなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４７】
R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜４個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜４個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４８】
R7及びR8は同一であり、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表す、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４９】
-NR7R8が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ及びジブチルアミノからなる群から選択され、ここで前記プロピル部分は直鎖プロピル若しくはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖ブチル、二級ブチル、三級ブチル若しくはイソブチルを表す、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項５０】
Rにより表される前記複素環基が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ３〜７員環である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５１】
Rにより表される前記複素環基が、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサゾリルからなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５２】
Rにより表される前記複素環基がチエニルまたはフリルである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５３】
Rにより表される前記複素環基が、以下の式：
【化８】
2007537271.tif 000028
から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５４】
PG1がトリアルキルシリルである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記保護剤がオルガノシラン化合物である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記保護剤が、式：(R")3SiX｛式中、R"は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立してメチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝で表されるオルガノシラン化合物である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５７】
Xにより表される前記離脱基が、ハロゲン原子、トシレート、メシレート及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される、請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記保護剤がクロロトリエチルシランである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記二級アミンが置換イミダゾールである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記二級アミンがイミダゾールである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記窒素含有化合物が、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、ピラジン及びメチルピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環または、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンからなる群から選択されるトリアルキルアミンである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記窒素含有化合物が、ピリジンまたはトリエチルアミンである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記窒素含有化合物が、無水物である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記プロセスを周囲温度で実施する、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記プロセスを乾燥雰囲気中で実施する、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記プロセスを周囲温度で実施する、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記プロセスが実質的に約２０分未満で完了する、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記保護剤の量が、式（Ｂ）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２当量である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記二級アミンの量が、式（B）により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量である、請求項３９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、本明細書中、その開示全体が参照として含まれる、2004年５月14日出願の米国仮出願第60/570,834号の利益を主張する。
発明の分野
【０００２】
本発明はバッカチンIII化合物（baccatin  III  conpound）の合成プロセスに関する。これらの化合物はタキソイド合成の有用な前駆体である。本発明は、バッカチンIII化合物への中間体の合成プロセスにも関する。
発明の背景
【０００３】
タキサンジテルペノイド類、即ちタキソイド類は、この種の二つの構成員、天然物のパクリタキセル（Taxol：商標，１）とその半合成類似体ドセタキセル(Taxotere：商標，２)の強力な抗腫瘍活性のため、大きな関心が寄せられている。
【化１】
2007537271.tif 000003
【０００４】
パクリタキセルは、非常に低い収率で太平洋イチイ(Taxus  brevifolia)から最初に単離された。続いてより容易に入手可能な天然物、10-デアセチルバッカチンIII（３）からパクリタキセルへの半合成経路が報告された。
【化２】
2007537271.tif 000004
【０００５】
タキソイド類の合成に関しては、そのC-13側鎖を別々に合成し、好適に変性させたバッカチン、すなわち10-デアセチルバッカチンIII(３)の誘導体にカップリングさせている。ここでそのC-7とC-10ヒドロキシ基は、カップリングの場所がC-13ヒドロキシル基だけを介して起きるように選択的に保護されている。このC-7ヒドロキシに使用された保護基は、通常トリエチルシリル（TES）基であるが、C-10位置は、その酢酸エステルとして保護して7-トリエチルシリルバッカチンIII(５)とする。
【化３】
2007537271.tif 000005
【０００６】
10-デアセチルバッカチンIII（３）において、立体的に混み合った三級C-1ヒドロキシ基は最も反応性が低く、次にC-13ヒドロキシ基が反応性が低い。このC-7ヒドロキシル基は利用しやすいので、C-10ヒドロキシル基よりも反応性が高い。
【０００７】
このC-7位置のヒドロキシル基の反応性が高いため、10デアセチルバッカチンIII(３)をバッカチンIII(４)または7-トリエチルシリルバッカチンIII(５)へ転換させようという試みは、Denisら(J.Am.Chem.Soc.1988年、110巻、5917頁)により報告されたように、通常、そのトリエチルシリルエーテルの形で最初にC-7位置でヒドロキシルを保護することを対象としてきた。これにC-10位置でのアシル化が続く。この報告に従って、過剰量のクロロトリエチルシランとピリジンを使用した。この反応時間は、そのトリエチルシリルエーテルとしてのC-7ヒドロキシルの保護に関しては２０時間であり、その酢酸エステルとしてのC-10ヒドロキシルの保護に関しては４８時間であった。
【化４】
2007537271.tif 000006
【０００８】
Bastartら(PCT国際公開第WO95/26967号)により同様の方法が報告されたが、これを除いては、そのトリエチルシリルエーテルとしてのC-7ヒドロキシルの保護に関しては低い温度(５℃)となお一層長い反応時間(４０時間)が報告され、C-10ヒドロキシルのアシル化に関しては４８時間が報告された。
【０００９】
もう一つの２段階法(米国特許第2002/0087013A1号)では、最初の段階でジメチルホルムアミド中、０℃でクロロトリエチルシランとイミダゾールとを使用して、トリエチルシリルエーテルを形成し、続いてクロマトグラフ精製している。次のアセチル化段階は、−40℃で実施し、続いてもう一回クロマトグラフ精製して7-トリエチルシリルバッカチンIII(５)を得ている。
【００１０】
7-トリエチルシリルバッカチンIII(５)を製造する別法は、Sistiら(米国特許第5,914,411号)及びHoltonら(Tetrahedron  Lett.，1998年，39巻，2883頁)によっても報告されている。これらの手順では、C-10位置を最初に選択的にアシル化し、続いてC-7ヒドロキシルを保護する。しかしながら、これらの方法は、ａ）それぞれの段階のあとで精製する二段階が必要であること；ｂ）長い反応時間；及びｃ）C-7とC-10位置の両方で同時にトリエチルシリル基が不都合に取り込まれる可能性があることなどの幾つかの欠点がある。
【００１１】
かくして、上記のごとく10-デアセチルバッカチンIII(３)のC-7とC-10位置で好適な保護基を取り込む全ての方法には、長い反応時間、過剰量の試薬の使用、厳しい温度管理、または多くの反応及び精製段階と、不都合な副生成物が生成する可能性とが含まれ、このプロセスをさらにスケールアップするのに扱いにくく、費用がかかるようになっている。
発明の概要
【００１２】
従って、本発明の目的は、パクリタキセル、ドセタキセル及び他のタキソイド類の半合成のための工業プロセスに直ちに使用可能な、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物を、式(A)により表されるC-7保護化バッカチンIII化合物へ転換するための新規で、有用で、スケールアップ可能で且つ安価な方法を提供することである。他のタキソイド類としては、置換フェニルまたは複素環を含む種々のR基を含有するものが挙げられる。そのようなR基は、当業者に公知であり、たとえば、その開示が本明細書中に参照として含まれる、米国特許第5,728,725号及び同第6,340,701号に知見することができる。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(C)により表されるC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物への転換のための新規で、有用で、スケールアップ可能で且つ安価な方法を提供することであり、式（C）の化合物は順に、式（A）により表されるC-7保護化バッカチンIIIに転換し得る。
【化５】
2007537271.tif 000007
【００１４】
これら及び他の目的は、二級アミン及び窒素含有化合物の存在下、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護剤及びアシル化剤とを反応させることを含む、式(A)により表されるC-7保護化バッカチンIII化合物の合成プロセスを提供することによって達成することができる。この窒素含有化合物は、以下により詳細に説明するように、窒素含有複素環またはトリアルキルアミンから選択される。
【化６】
2007537271.tif 000008
ここで式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【００１５】
好ましくは、Rにより表されるアリール基は、以下の式：
【化７】
2007537271.tif 000009
｛式中、式中、R’は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、H、電子吸引基または電子供与基を表し、ｎは０または１〜３の整数を表す｝により表される基である。より好ましくは、このアリール基はフェニルまたは置換フェニルである。
【００１６】
好ましくは、R’により表される電子吸引基は、-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2及び-CF3からなる群から選択され、R’により表される電子供与基は、-NR7R8及び-OR9（式中、R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表し、R9は、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基または、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す）からなる群から選択される。
【００１７】
R7及びR8は好ましくは同一または異なり、それぞれが１〜４個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜４個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す。R7及びR8は同一であり、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表すのも好ましい。さらに、より好ましくは、置換基：-NR7R8がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、及びジブチルアミノからなる群から選択され、前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)プロピルまたはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖(ノルマル)ブチル、二級ブチル、三級ブチル若しくはイソブチルを表す。
【００１８】
Rにより表されるアリール基は、好ましくはフェニルまたは置換フェニル、たとえばメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、またはクロロフェニルであり、より好ましくは、以下の式：
【化８】
2007537271.tif 000010
により表される。
【００１９】
Rにより表される複素環基は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ３〜７員の環である。この例としては、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサゾリルが挙げられる。好ましくは、Rにより表される複素環基はフリルまたはチエニルである。より好ましくは、Rにより表される複素環基は、以下の式により表される。
【化９】
2007537271.tif 000011
【００２０】
PG1は好ましくはトリアルキルシリルである。PG2は好ましくはアシルである。より好ましくは、PG1はトリエチルシリルであり、PG2はアセチルである。このアルキル基は同一または異なり、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソブチルを表し、前記ブチル部分は、直鎖(ノルマル)-ブチル、二級ブチル、三級ブチルまたはイソブチルを表す。
【００２１】
本発明において、前記保護剤はオルガノシラン化合物が好ましく、より好ましくは、式：(R")3SiX｛式中、R"は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、メチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル若しくはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝により表されるオルガノシラン化合物である。好ましくは、Xにより表される離脱基は、ハロゲン原子、トシレート、メシレート及びトリフルオロメタンスルホネートである。最も好ましくは、保護剤はクロロトリエチルシランである。
【００２２】
本発明において、前記アシル化剤は、好ましくはハロゲン化アシル及びアシル無水物からなる群から選択される。より好ましくは、前記アシル化剤は、塩化アシル及び無水酢酸からなる群から選択される。最も好ましくは、前記アシル化剤は無水酢酸である。
【００２３】
本発明において、前記二級アミンは好ましくは、イミダゾールまたは置換イミダゾールからなる群から選択され、イミダゾールがより好ましい。
【００２４】
本発明において、前記窒素含有化合物は、無水物であるのが好ましく、好ましくはトリアルキルアミンまたは窒素含有複素環から選択され、ピリジンが好ましい。
【００２５】
好適なトリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンが挙げられる。
【００２６】
好適な窒素含有複素環の例としては、非置換または置換ピリジン、たとえば2-ピコリン、3-ピコリン及び4-ピコリン並びに、非置換または置換ピラジン、たとえばメチルピラジンが挙げられる。
【００２７】
本発明に従って、保護剤の量は好ましくは、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２当量である。アシル化剤の量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約１〜約20当量の範囲であるのが好ましい。二級アミンの量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量であるのが好ましい。窒素含有化合物の量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物0.1g当たり約0.5mLであるのが好ましい。
【００２８】
本反応は、周囲雰囲気及び周囲温度で円滑に進行する。このプロセスは乾燥雰囲気中でも実施することができる。本プロセスは実質的に約５時間未満で完了する。
【００２９】
本発明は、二級アミン及び窒素含有化合物の存在下、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護化剤とを反応させることを含む、式（C）により表されるC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物の合成プロセスも提供する。この窒素含有化合物は、以下詳細に記載する窒素含有複素環またはトリアルキルアミンから選択される。
【化１０】
2007537271.tif 000012
式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【００３０】
好ましくは、Rにより表されるアリール基は、以下の式：
【化１１】
2007537271.tif 000013
｛式中、R'は同一または異なっていてもよく、それぞれH、電子吸引基または電子供与基を表し、ｎは０または１〜３の整数を表す｝により表される基である。より好ましくは、Rにより表されるアリール基は、フェニルまたは置換フェニルである。
【００３１】
好ましくは、R’により表される前記電子吸引基は、-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2及び-CF3からなる群から選択され、R’により表される電子供与基は、-NR7R8及び-OR9｛式中、R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表し、R9は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す｝からなる群から選択される。
【００３２】
R7及びR8は好ましくは同一または異なり、それぞれ１〜４個の炭素原子をもつ直鎖アルキル、または３〜４個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す。R7及びR8は同一であり、１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表すのも好ましい。さらに、より好ましくは、置換基：-NR7R8は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ及びジブチルアミノからなる群から選択され、前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖(ノルマル)-ブチル、二級ブチル、三級ブチル若しくはイソブチルを表す。より好ましくは、R'は-OCH3またはクロロである。
【００３３】
Rにより表されるアリール基は、好ましくは、フェニルまたは置換フェニル、たとえばメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、またはクロロフェニルであり、より好ましくは以下の式により表される。
【化１２】
2007537271.tif 000014
【００３４】
Ｒにより表される複素環基は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ３〜７員環である。例としては、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサゾリルが挙げられる。好ましくはＲにより表される複素環基は、フリルまたはチエニルである。より好ましくは、Ｒにより表される複素環基は、以下の式により表される。
【化１３】
2007537271.tif 000015
【００３５】
PG1は好ましくはトリアルキルシリルである。より好ましくは、PG1はトリエチルシリルである。アルキル基は同一または異なり、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、ここで前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖(ノルマル)-ブチル、二級ブチル、三級ブチルまたはイソブチルを表す。
【００３６】
本発明において、保護剤は、好ましくはオルガノシラン化合物であり、より好ましくは式：(R")3SiX｛式中、R"は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、メチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル若しくはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝により表されるオルガノシラン化合物である。好ましくは、Xにより表される前記離脱基は、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。最も好ましくは、保護剤は、クロロトリエチルシランである。
【００３７】
本発明において、前記二級アミンは、好ましくはイミダゾール及び置換イミダゾールからなる群から選択され、より好ましくはイミダゾールである。
【００３８】
本発明において、前記窒素含有化合物は、好ましくは無水物であり、トリアルキルアミンまたは窒素含有複素環から選択され、好ましくはピリジンである。
【００３９】
好適なトリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンが挙げられる。
【００４０】
好適な窒素含有複素環の例としては、非置換または置換ピリジン、たとえば2-ピコリン、3-ピコリン及び4-ピコリン並びに、非置換または置換ピラジン、たとえばメチルピラジンが挙げられる。
【００４１】
本発明に従って、前記保護剤の量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２当量である。二級アミンの量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量であるのが好ましい。窒素含有化合物の量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物0.1g当たり約0.5mLであるのが好ましい。
【００４２】
本反応は、周囲雰囲気及び周囲温度で円滑に進行する。本発明に従ったプロセスは、乾燥雰囲気中でも実施することができる。本プロセスは実質的に約20分未満で完了する。
【００４３】
図１は、式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(A)のC-7保護化バッカチンIII化合物への変換を示す図である。式A及びBにおいて、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【００４４】
図２は、式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(C)のC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物への転換を示す図である。式B及びCにおいて、PG1は保護剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【００４５】
図３は、10-デアセチルバッカチンIII化合物（３a〜ｄ）の7-トリエチルシリルバッカチンIII化合物(５a〜ｄ)への転換を示す図である。
【００４６】
図４(a)は、2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)10-デアセチルバッカチンIII(６)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)バッカチンIII(７)の合成を示す図である。
【００４７】
図４(b)は、2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(８)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)バッカチンIII(９)への合成を示す図である。
【００４８】
図５は、10-デアセチルバッカチンIIIと誘導体(３a〜d)の7-トリエチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII及びその誘導体(３e〜h)への転換を示す図である。
【００４９】
図６(a)は、2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)-10-デアセチルバッカチンIII(６a)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)-10-デアセチルバッカチンIII(７a)への合成を示す図である。
【００５０】
図６(b)は、2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(８a)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(９a)への合成を示す図である。
発明の詳細な説明
【００５１】
本発明は、どの中間体も精製する必要なく、一段階で式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物から式（A）のC-7保護化バッカチンIII化合物の合成法を提供する(図１)。本発明は、式(C)のC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物の改良合成法も提供する（図２）。式(C)のC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物は、順に、本明細書中に記載の方法または、本明細書中、その開示が参照として含まれるDenisらのJ.Am.Chem.Soc.，1988年、110巻、5917頁、PCT国際公開第95/26967号及び米国特許第2002/0087013A1号に記載のような公開された方法によって式(A)により表されるC-7保護化バッカチンIII化合物に転換することができる。
【化１４】
2007537271.tif 000016
【００５２】
本発明の重要な特徴は、窒素含有化合物の存在下で二級アミンを反応混合物に添加することであり、この化合物が反応を大きく加速させる。本反応は、既に報告された方法のどれよりも格段に短い時間で進行し、高い収率で所望の生成物を生成する。たとえば、式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(C)のその7-保護化エーテル化合物への転換は、約20分未満で定量的収率で完了する。式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(A)のC-7保護化バッカチンIII化合物への一段階転換プロセスは、定量的収率で進行し、５時間未満で完了する。それにもかかわらず、この反応は、観測可能な量の副生成物を形成することなく、一晩撹拌することができる。
【００５３】
全体のプロセスは、冷却も加熱の必要もなく、周囲温度で実施することができる。通常、「周囲温度」は約15〜35℃であり、好ましくは約20〜30℃であり、室温を含む。室温は通常20〜25℃である。
【００５４】
本プロセスは容易にスケールアップ可能である。本明細書中に記載のプロセスは、周囲雰囲気中、たとえばアルゴンや窒素雰囲気を使用することなく、円滑に進行する。本反応は、アルゴンや窒素雰囲気下など、乾燥雰囲気中で実施することもできる。当業者は、必要により、全プロセスを実施するための好適な温度及び条件を理解するだろう。
【００５５】
構造式(A)、(B)及び(C)において、Rは、単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。Rにより表されるアリール基の例としては、以下の式により表される化合物が挙げられる。
【化１５】
2007537271.tif 000017
【００５６】
式中、R'は同一でも異なっていてもよく、それぞれH、電子吸引基または電子供与基を表し、nは０または１〜３の整数を表す。Rは好ましくはフェニルまたは置換フェニルである。
【００５７】
R’により表される電子吸引基の例としては、-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2及び-CF3が挙げられる。電子供与基の例としては、-NR7R8及び-OR9｛式中、R7及びR8は同一または異なり、それぞれ１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜１０個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表し、R9は１〜１０個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜１０個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基を表す｝が挙げられる。R7及びR8は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、または３〜４個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基も表すのが好ましい。好ましくは、-NR7R8は同一であり、１〜10個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基、３〜10個の炭素原子をもつ分岐若しくは環式アルキル基、または６〜10個の炭素原子をもつ非置換若しくは置換アリール基を表す。-NR7R8の好ましい例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ及びブチルアミノが挙げられ、ここで前記プロピル部分は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルを表し、前記ブチル部分は直鎖(ノルマル)-ブチル、二級ブチル、三級ブチルまたはイソブチルを表す。R'は好ましくは-OCH3またはクロロである。
【００５８】
Rにより表されるアリール基は好ましくは、フェニルまたは置換フェニルであり、たとえばメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、またはクロロフェニルであり、より好ましくは以下の式により表される。
【化１６】
2007537271.tif 000018
【００５９】
Rにより表される複素環基は、１〜２個のヘテロ原子をもつ３〜７員環である。このヘテロ原子の例としては、酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。Rにより表される複素環基の例としては、フリル、ジフルオロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサゾリルが挙げられる。好ましくはRにより表される複素環基はチエニルまたはフリルであり、より好ましくは2-チエニル若しくは3-チエニル、または3-フリルである。
【００６０】
種々のC-2置換基を保持する10-デアセチルバッカチンIIIの類似体、たとえば式（B）により表される化合物｛式中、Rは3-メトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3-クロロフェニル、2-チエニル及び3-フリルである｝は、I．OjimaらのBioOrg．Med．Chem  Lett，9巻；3423-3428頁、1999年及びE．BalogluらのBioOrg．Med．Chem.，11巻；1557-1568頁、2003年に記載の手順に従って製造することができる。Ojimaら及びBalogluらの開示全体は、本明細書中、参照として含まれる。他の類似体は、類似の手順により製造することができ、当業者により容易に決定できる。
【００６１】
本発明に従って、式(A)により表されるC-7保護化バッカチンIII化合物の合成プロセスは、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護剤及びアシル化剤とを、二級アミンと、トリアルキルアミンまたは、非置換若しくは置換ピリジン及び非置換または置換ピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環から選択される窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む。
【化１７】
2007537271.tif 000019
式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【００６２】
より具体的には、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の選択された量を、窒素含有化合物を含む溶媒中に溶解させる。前記窒素含有化合物は無水物であるのが望ましい。次に二級アミンをこの溶液に導入し、続いて保護剤とアシル化剤を順次添加する。この方法において、窒素含有化合物約0.5mLを、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物0.1g毎に使用するのが好ましい。式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして、保護剤約２当量を使用するのも好ましい。保護剤約２当量未満を使用する場合、このC-7保護は、完了しないだろう。約２当量を超える保護剤を使用すると、様々な場所が保護された生成物が観察されるだろう。二級アミンの量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量であるのが好ましく、アシル化剤の量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約１〜約20当量の範囲であるのが好ましい。二級アミン約６当量とアシル化剤約15当量を使用するのが好ましい。使用するアシル化剤の量は、副生成物の形成なく、約20当量以下まで増量することができる。
【００６３】
当業者は、必要により、テトラヒドロフラン、エーテル、1,2-ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの好適な溶媒を添加することを理解するだろう。
【００６４】
本反応は、C-7位置のトリエチルシリル化に関しては最小95%収率、C-10ヒドロキシルのアシル化に関しては90〜95%収率の優れた収率を与える。
【００６５】
好適な保護剤はオルガノシラン化合物である。この保護剤の例としては、式：(R")3SiX｛式中、R"は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立してメチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝で表されるオルガノシラン化合物が挙げられる。好ましくは、Xにより表される離脱基は、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。保護剤は好ましくは、塩化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトシレート、トリアルキルシリルメシレート及びトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートであり、クロロトリエチルシランがより好ましい。
【００６６】
アシル化剤の例としては、ハロゲン化アシル及びアシル無水物が挙げられる。好ましくはアシル化剤は、塩化アセチルまたは無水酢酸である。より好ましくはアシル化剤は、無水酢酸である。
【００６７】
PG1は好ましくはトリアルキルシリルである。アルキル基は同一または異なり、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、プロピル部分は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルを表し、ブチル部分は直鎖(ノルマル)-ブチル、二級ブチル、三級ブチルまたはイソブチルを表す。PG2は好ましくはアシルである。より好ましくはPG1はトリエチルシリルであり、PG2はアセチルである。
【００６８】
二級アミンの例としては、イミダゾール及び置換イミダゾールが挙げられる。好ましくは、二級アミンはイミダゾールである。本発明の教示をベースとして、当業者は非置換若しくは置換ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどの他の二級アミンも使用することができる。
【００６９】
窒素含有化合物の例としては、トリアルキルアミン及び窒素含有複素環、たとえば非置換若しくは置換ピリジンまたは非置換若しくは置換ピラジンが挙げられる。
【００７０】
トリアルキルアミンにおいて、アルキル基は同一または異なっていてもよく、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、前記プロピルは直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルであってもよく、前記ブチル基は直鎖(ノルマル)-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはイソブチルであってもよい。
【００７１】
好適なトリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンが挙げられる。
【００７２】
好適な窒素含有複素環の例としては、非置換または置換ピリジン、たとえば2-ピコリン、3-ピコリン及び4-ピコリン並びに非置換または置換ピラジン、たとえばメチルピラジンが挙げられる。
【００７３】
好ましくは、窒素含有化合物はピリジンである。
【００７４】
本発明は、式(C)により表されるC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物の合成プロセスであって、式(B)：
【化１８】
2007537271.tif 000020
｛式中、PG1は保護剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す｝により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物と、保護剤とを、二級アミンと、トリアルキルアミン(たとえばトリエチルアミン)または非置換及び置換ピリジンまたは非置換若しくは置換ピラジンからなる群から選択される窒素含有複素環から選択される窒素含有化合物との存在下で反応させることを含む、前記プロセスも提供する。
【００７５】
より具体的には、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の選択された量を、窒素含有化合物を含む溶媒中に溶解させる。前記窒素含有化合物は無水物であるのが望ましい。次に二級アミンをこの溶液に導入し、続いて保護剤を順次添加する。この方法において、窒素含有化合物約0.5mLを、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物0.1g毎に使用するのが好ましい。式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして、保護剤約２当量を使用するのも好ましい。保護剤約２当量未満を使用する場合、このC-7保護は、完了しないだろう。約２当量を超える保護剤を使用すると、様々な場所が保護された生成物が観察されるだろう。二級アミンの量は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量をベースとして約２〜約６当量であるのが好ましい。二級アミン約６当量を使用するのも好ましい。
【００７６】
当業者は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,2-ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの好適な溶媒を必要により添加することを理解するだろう。
【００７７】
好適な保護剤はオルガノシラン化合物である。保護剤の例としては、式：(R")3SiX｛式中、R"は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立してメチル、エチル、直鎖プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルを表し、Xは離脱基を表す｝で表されるオルガノシラン化合物が挙げられる。好ましくは、Xにより表される離脱基は、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。保護剤は好ましくは、塩化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトシレート、トリアルキルシリルメシレート及びトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートであり、クロロトリエチルシランがより好ましい。
【００７８】
二級アミンの例としては、イミダゾール及び置換イミダゾールが挙げられる。好ましくは、二級アミンはイミダゾールである。本明細書の教示をベースとして、当業者は非置換若しくは置換ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどの他の二級アミンも使用することができる。
【００７９】
窒素含有化合物の例としては、トリアルキルアミン及び窒素含有複素環、たとえば非置換若しくは置換ピリジンまたは非置換若しくは置換ピラジンが挙げられる。
【００８０】
トリアルキルアミンにおいて、アルキル基は同一または異なっていてもよく、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、プロピル基は直鎖(ノルマル)-プロピルまたはイソプロピルであってもよく、ブチル基は直鎖(ノルマル)-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはイソブチルであってもよい。
【００８１】
好適なトリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン及びトリ-n-ブチルアミンが挙げられる。
【００８２】
好適な窒素含有複素環の例としては、非置換または置換ピリジン、たとえば2-ピコリン、3-ピコリン及び4-ピコリン並びに非置換または置換ピラジン、たとえばメチルピラジンが挙げられる。
【００８３】
好ましくは、窒素含有化合物はピリジンである。
【００８４】
本発明を以下の実施例で詳細に説明する。しかしながら、本発明は実施例に限定されない。他に記載しない限り、本明細書中に記載の全てのパーセント及び割合は、式(B)により表される10-デアセチルバッカチンIII化合物の量のモルベースである。
【００８５】
以下に続く本明細書及び実施例に記載の全ての文献は、本明細書中、その全体が参照として含まれる。
実施例
実施例１：7-トリエチルシリルバッカチンIIIの合成(５a、図３)
【００８６】
10-デアセチルバッカチンIII(３a)(0.1g，0.18mmol)を約20〜25℃でピリジン(0.5mL)に溶解した。アルゴンまたは窒素雰囲気は使用しなかった。イミダゾール(0.074g，1.08mmol)を20〜25℃でこの反応混合物に添加し、続いてクロロトリエチルシラン(0.06mL，0.36mmol)を滴下添加した。この反応混合物を約20〜25℃で５分間撹拌し、次いで無水酢酸(0.37mL，3.9mmol)で処理した。反応は４時間で完了し、所望の生成物(５a)が得られた。
実施例２：7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(2,5-ジメトキシベンゾイル)バッカチンIII(５b，図３)の合成
【００８７】
ピリジン(７mL)中の2-デベンゾイル-2-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-10-デアセチルバッカチンIII(３b)(1.50g，2.48mmol)の溶液を、イミダゾール(0.675g，9.93mmol)、続いてクロロトリエチルシラン(0.830mL，4.97mmol)で処理した。この混合物を約20〜25℃で撹拌しておき、この反応の進行をTLC(ヘキサン中60%酢酸エチル)でモニターした。15分後、一回保護(mono-protection)が完了し、無水酢酸(9.2ml，97.6mmol)を反応物に導入した。反応の進行をTLC(塩化メチレン中30%酢酸エチル)でモニターすると、約20〜25℃で５時間で完了したことが知見された。この反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水洗(25mL)し、続いて塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を、溶離液として塩化メチレン中30%酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製すると、白色固体状の所望の生成物(５b)が得られた(1.25g，71%収率)。1H-NMR(CDCl3)δ0.55(m，6H)，0.91(t，J=8.0Hz，9H)，1.06(s，3H)，1.18(s，3H)，1.70(s，3H)，1.72(m，1H)，1.86(m，1H)，2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，2.22(m，3H)，2.49(m，1H)，2.61(s，1H)，3.80(s，3H)，3.81(d，J=7.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.28(d，J=8.4Hz，1H)，4.31(d，J=8.4Hz，1H)，4.44(dd，J=6.4，10.4Hz，1H)，4.84(br  t，1H)，4.91(d，J=8.6Hz，1H)，5.61(d，J=6.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.93(d，J=9.2Hz，1H)，7.06(dd，J=9.2，3.2Hz，1H)及び7.37(d，J=3.2Hz  1H)。マススペクトル：m/z，C39H56O13SiNa+：計算値：783.35；実測値：783.36。
実施例３：7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(3-メトキシベンゾイル)バッカチンIII(５d，図３)の合成
【００８８】
ピリジン(1.5mL)中の2-デベンゾイル-2-(3-メトキシベンゾイル)-10-デアセチルバッカチンIII(３d，222mg，0.39mmol)の溶液に、イミダゾール(105mg，1.55mmol)、続いてクロロトリエチルシラン(0.129mL，0.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温で撹拌しておき、反応の進行は、TLC分析(ヘキサン中60%酢酸エチル)で追跡した。５分後、一回保護が完了し、無水酢酸(0.728mL，7.73mmol)を反応物に導入した。反応の進行は、TLC(ジクロロメタン中30%酢酸エチル)で追跡すると、室温で４時間で完了したことが知見された。この反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水洗(５mL)し、塩水(５mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物を、溶離液としてジクロロメタン中30%酢酸エチル(v/v)を使用するシリカゲルの分取TLCにより精製すると、白色固体の５dが得られた(219mg，78%収率)。1H-NMR(CDCl3)δ0.57(m，6H)，0.92(m，9H)，1.03(s，3H)，1.18(s，3H)，1.67(s，3H)，1.86(m，1H)，2.168(s，3H)，2.174(s，3H)，2.24(m，2H)，2.26(s，3H)，2.52(m，1H)，3.87(m，3H)，4.13(d，J=8.4Hz，1H)，4.33(d，J=8.4Hz，1H)，4.48(dd，J=6.8，10.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.95(d，J=8.4Hz，1H)，5.61(d，J=7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.13(m，1H)，7.37(t，J=8.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.69(dd，J=1.2，8.0Hz，1H)。13C-NMR(CDCl3)5.6，7.0，10.2，15.2，20.4，21.2，23.0，27.1，37.6，38.7，43.1，47.6，55.7，59.0，68.2，72.7，75.1，76.1，76.8，79.0，81.2，84.5，115.0，120.3，122.8，129.9，131.0，132.9，144.4，160.0，167.2，169.7，171.0，202.6。δm/z  MS  C38H54O12SiNa+：計算値：753.3；実測値：753.2。
実施例４：7-トリエチルシリルオキシ-2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-バッカチンIII(９，図４b)の合成
【００８９】
クロロトリエチルシラン(2当量)をピリジン中の2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(８，1当量)とイミダゾール(６当量)の混合物に滴下添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌しておき、その後、完了した。無水酢酸(20当量)をこの混合物に滴下添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。反応完了後、生成物を酢酸エチルに抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水の順で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な材料を10%酢酸エチル/ジクロロメタン(v/v)で溶出するシリカゲル上で精製すると、所望の生成物９が得られた。1H-NMR(CDCl3)δ0.58(m，6H)，0.92(t，J=8.0Hz，9H)，1.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.64(s，1H)，1.66(s，3H)，1.87(m，1H)，2.10(d，J=5.2Hz，1H)，2.17(s，6H)，2.21(m，1H)，2.24(s，3H)，2.52(m，1H)，3.83(d，J=7.2Hz，1H)，4.17(d，J=8.4Hz，1H)，4.38(d，J=8.4Hz，1H)，4.47(dd，J=6.8，10.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.96(dd，J=1.6，9.2Hz，1H)，5.51(d，J=7.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.77(dd，J=0.8，1.6Hz，1H)，7.46(t，J=1.6Hz，1H)，8.07(dd，J=0.8，1.6Hz，1H)。13CNMR(CDCl3)δ5.5，6.9，10.1，15.2，20.2，21.1，22.9，27.0，37.4，38.3，42.9，47.4，58.8，68.1，72.5，74.3，75.9，76.8，78.9，81.1，84.4，110.0，119.2，132.8，144.1，144.3，148.8，163.7，169.6，170.9，202.3。m/z  MS：C35H50O12SiNa+：計算値：713.3；実測値：713.1。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(A)のC-7保護化バッカチンIII化合物への変換を示す図である。式A及びBにおいて、PG1は保護剤の有機残基を表し、PG2はアシル化剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【図２】図２は、式(B)の10-デアセチルバッカチンIII化合物の式(C)のC-7保護化10-デアセチルバッカチンIII化合物への転換を示す図である。式B及びCにおいて、PG1は保護剤の有機残基を表し、Rは単純若しくは置換アリール基または複素環基を表す。
【図３】図３は、10-デアセチルバッカチンIII化合物（３a〜ｄ）の7-トリエチルシリルバッカチンIII化合物(５a〜ｄ)への転換を示す図である。
【図４ａ】図４(a)は、2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)10-デアセチルバッカチンIII(６)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)バッカチンIII(７)の合成を示す図である。
【図４ｂ】図４(b)は、2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(８)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)バッカチンIII(９)への合成を示す図である。
【図５】図５は、10-デアセチルバッカチンIIIと誘導体(３a〜d)の7-トリエチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII及びその誘導体(３e〜h)への転換を示す図である。
【図６ａ】図６(a)は、2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)-10-デアセチルバッカチンIII(６a)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(2-チオフェノイル)-10-デアセチルバッカチンIII(７a)への合成を示す図である。
【図６ｂ】図６(b)は、2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(８a)から7-トリエチルシリル-2-デベンゾイル-2-(3-フロイル)-10-デアセチルバッカチンIII(９a)への合成を示す図である。
【図１】
2007537271.tif 000029
【図２】
2007537271.tif 000030
【図３】
2007537271.tif 000031
【図４ａ】
2007537271.tif 000032
【図４ｂ】
2007537271.tif 000033
【図５】
2007537271.tif 000034
【図６ａ】
2007537271.tif 000035
【図６ｂ】
2007537271.tif 000036
【国際調査報告】
2007537271.tif 000037