(57)【要約】  本発明は、食品技術、化学および／または医薬品産業、および医学用途のマイクロカプセルを産業規模で製造するための工程および対応する設備に関する。カプセル前記はいわゆるコアセルベート法によって製造される。それらは個体、液体などの非生物成分、および、例えばバクテリアなどの生物細胞または微小組織を含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的活性物質、蛋白質、生物細胞、および／または微小組織の固定化のためのマイクロカプセルを工業規模で製造する方法および設備であって、封入すべき材料が水と混合することのできない液体中に溶解、懸濁、または乳化され、この形で混合タンクから反応器へ送達され、そこからコアセルベート工程でペレットが製造され、これは材料を封止し、続いて同じおよび／または他の容器中で繰り返し様々な貯蔵器から供給される適切な薬剤でフラッシングすることによってコーティングすることができることを特徴とする方法および設備。
【請求項２】
封入すべき材料を水と混合することのできない基質中に溶解、懸濁、または乳化するステップ、
この基質、すなわち懸濁物、乳化物、または溶液を反応容器に送達するステップ、
この懸濁物、乳化物、または溶液を、例えばゼラチン、水、およびグリセリンを含むさらなる液体混合物中に高温で乳化するステップ、
この新しい溶液に例えばアルギン酸Naの外包溶液を計量して加えるステップ、
前記新しい混合物の温度を下げるステップ、
前記外包溶液（例えばアルギン酸塩）を凝集させる薬剤、例えば塩化カルシウムを計量して加えるステップ、
液滴を凝集させるステップ、
洗浄液体中に凝集させることによって形成したペレットを洗浄し懸濁させるステップ、
ポリカチオン性ポリマー溶液で前記ペレットをフラッシュし、前記ペレット表面にカチオン電荷を形成させるステップ、
前記ペレットを洗浄液体で洗浄するステップ、
前記ペレットを洗剤溶液で洗浄するステップ、
ポリアニオン性ポリマー溶液で前記ペレットをフラッシングし、前記ペレット表面にアニオン電荷を形成させるステップ、
洗浄液体中に凝集させることによって形成した前記ペレットを洗浄し懸濁させるステップ、
前記ペレットを周囲の液体媒体から分離するステップ、
前記ペレットを乾燥させるステップ、
のいくつかまたは全てのステップを含み、また数回繰り返すことができることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記基質が脂肪またはオイルであることを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記封入すべき材料／基質、すなわち懸濁物、乳化物、または溶液が、機械的手段、好ましくはウォームコンベヤーまたはポンプによって反応容器へ送られることを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
前記封入すべき材料／基質、すなわち懸濁物、乳化物、または溶液が、空気式に反応容器へ送られることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
水と混合することのできない相の液滴が、固定化すべき材料を含むことを特徴とする請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記液滴が凝集によって外包材料でコーティングされることを特徴とする請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
この外包剤がアルギン酸塩であることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記外包で包まれた液滴が、前記反応溶液中に懸濁物で保たれることを特徴とする請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
前記外包で包まれた液滴が、攪拌によって前記反応溶液中に懸濁物で保たれることを特徴とする請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
前記外包で包まれた液滴が、周囲の媒体の流速によって前記反応溶液中に懸濁物で保たれることを特徴とする請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記外包で包まれた液滴が、適切なポリマー溶液でフラッシングすることによってコーティングされることを特徴とする請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
前記外包で包まれた液滴が、コーティング中に懸濁物に保たれることを特徴とする請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
前記外包で包まれた液滴が、攪拌によってコーティング中に懸濁物に保たれることを特徴とする請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
前記外包で包まれた液滴が、周囲の媒体の流速によってコーティング中に懸濁物に保たれることを特徴とする請求項1から14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
前記外包で包まれたペレットが、核および封入された材料を完全に封止する外包を含むことを特徴とする請求項1から15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
前記外包で包まれたペレットの外包が、1層または複数の放射状に（半径方向に）配置された層からなることを特徴とする請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
前記外包の層を異なる密度のゾーンとすることができることを特徴とする請求項1から17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
前記コーティングされたペレットが、乾燥されていない状態、すなわち、湿気のある状態で貯蔵および使用できることを特徴とする請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
前記コーティングされたペレットが冷凍乾燥できることを特徴とする請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
前記コーティングされたペレットが空気乾燥できることを特徴とする請求項1から20のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
凝集および／またはコーティングに用いられる溶液が、濃厚物または使用準備のできた希釈された形のいずれかで使用されることを特徴とする請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
水と混合することのできない基質と固定化すべき材料のための混合／乳化タンク（EG）、
前記反応溶液のための混合タンク（WG）、
前記凝集剤のための貯蔵器（FB）、
前記外包剤のための貯蔵器（A）、
洗浄溶液、好ましくは洗剤のための貯蔵器（E）、
前記コーティングポリマーのための貯蔵器（PK1、PK2、PA1、PA2、PA3）、
前記粒子を製造するための反応−乳化容器（FR）、
前記外包で包まれた粒子のコーティングと分離のための反応容器（BTR）、
前記コーティングされたペレットを乾燥するための装置、
前記反応容器の温度平衡のための熱交換機（WT1、WT2）、
前記反応容器を充填および排出するためのポンプ（P1、P2、P3、P4）およびバルブ（V1、V2・・）、ならびにボールバルブ（KH1、KH2、KH）、
空気バルブおよび要素、
加熱／冷却熱電対、
のいくつかの主要素を含むことを特徴とする、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法によって運転する請求項1に記載の設備。
【請求項２４】
図1に従って運転され、および／またはその要素が図1に従って配置および／または相互接続されることを特徴とする請求項23に記載の設備。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品技術、生物学技術、化学および／または医薬品産業、および医学用途のマイクロカプセルを産業規模で製造するための工程および適切な設備に関する。前記カプセルはいわゆるコアセルベート工程によって製造される。それらは固体、液体等の非生物成分、および例えばバクテリアなどの生物細胞または微小組織の両方を含むことができる。
【背景技術】
【０００２】
技術的な実施のみならず医学において、固体または液体、また例えばバクテリアなどの生物成分をも固定化することがしばしば必要になる。これは、高価な活性物質をこのようにして回収できるという純粋に経済的な理由から行われるだけでなく、それによって敏感な成分を周囲の媒体から保護ことができるという工程技術の理由からも必要であろう。
【０００３】
例えば、食品技術において、ある製品に酸素および／または湿気に敏感な物質を加える場合がある。これらの成分が通常の酸素富裕および／または湿気のある周囲の媒体に対して保護されないならば、それらは酸化され、製品の保存寿命が非常に短くなる。それらの成分は、例えば、人工芳香、または鉄、充填剤、生物バクテリア等の固体であろう。これらの成分が食品の保存寿命の終わりまでその仕様を満たすことを保証するためには、期間が比較的短く選択されるか、またはそれに応じて物質の投与量が高く設定される。
【０００４】
他の場合において、例えば、それと反応性があり、すなわちそれが分解される媒体中で物質を使用しなければならないことがある。したがって、その最大効率を確保するため、それらの物質を周囲の媒体と時間をずらして、すなわち使用の直前に接触させることが望ましい。それらの成分は、例えば、皮膚と接触の際にだけその効果を発揮する、化粧品に含まれる活性物質とすることができ、または食品を噛むときだけ放出される芳香とすることができる。
【０００５】
細胞、酵素、または他の物質を封入できるためには、それらは一般に液体、多くの場合水溶性の基質に加えられ、次いで適切な装置によって滴下される。形成された液滴は硬化され、その中に溶解されまたは懸濁された物質または細胞を封止する。これは沈澱浴中の架橋によって、または物理的因子、例えば温度などを変化させることによって行うことができる。続いてこのようにして形成されたペレットはコーティングされ、保存寿命またはペレットの透過性および安定性に対して多くのさらなる利点を提供する。第1ステップ、すなわち基質の滴下がノズル系で行われるため、このようにして非常に小さなペレットを得ることは非常に困難である。
【０００６】
ノズルに依存しない方法が代わりに提供される。いわゆるコアセルベート工程はその1種である。この方法によれば、追加の外包膜のない非常に小さな粒子が得られる。
【０００７】
コアセルベート工程は以下の考えに基づく。少なくとも2種の適切な生物ポリマーを溶液中で混合すると、反応条件を適切に修正することによって相分離を起こすことができる。その中で、ポリマーに富む相のゲルがポリマーに乏しい相のゾルから分離される。この工程はコアセルベート形成と呼ばれる。ポリマーが逆荷電の多電解質であるならば、工程は複合コアセルベートと呼ばれる。
【０００８】
適切なポリマー対は、例えばゼラチン／アラビアゴムである。これは香料、染料、またはオイルのマイクロカプセル化に用いられる。封入される材料はポリマー溶液中で疎水性相として乳化される。成長するコアセルベートは油滴上に凝集し、オイルを核にした所望のカプセルを形成する。望ましい因子を選択することによって、数マイクロメートルまでの小さい直径のカプセルを得ることができる。
【０００９】
現在、この工程を用いる方法が多数知られている。それらの方法によって製造された、市場で入手可能ないくつかの製品もある。これに関して最も一般的なのはカーボン紙である。ここでは、小さなインク充填ペレットがコアセルベート工程で形成され、次いで箔に塗布される。箔へ加えられた圧力で、これらのペレットの多くが破壊し、インクを放出する。
【００１０】
コアセルベート工程によって製造された多くのマイクロカプセルの例が文献に説明されている。例えば、独国公開出願第DE19644343A1号は、乳化工程で製造され、食品または動物の餌添加材ならびに薬剤の輸送系として用いることのできる直径数μmの無味のマイクロカプセルについて記述している。ここで、オイルまたは前記オイル中に溶解可能な物質は基質、例えばアルギン酸塩中で乳化され、さらに他の乳化工程で0.5〜20μmのカプセルがそれから形成され、次いで食品または医薬品産業に使用することができる。しかし、追加のコーティングがなく、クエン酸塩がこれらのカプセルのアルギン酸塩外包を破壊するので、これらのペレットはクエン酸塩含有媒体に使用することはできない。ペレットを大規模に製造することのできる技術的工程は記述されない。
【００１１】
米国特許第5,035,844号明細書は、感圧カーボン紙を製造するためのコアセルベート工程を記述する。ここでは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、および例えばポリメチルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーなどの第2アニオン性ポリマーとの組み合わせが使用される。カプセルは、生物成分は無論のこと、敏感な材料の固定化には適していない。やはりここでは、その製造についての技術的工程は記述されない。
【００１２】
米国特許第4,376,113号明細書は、光および温度に対して安定なカプセルを製造するためのコアセルベート工程を示している。ここでは、ゼラチン、アラビアゴム、エチルヒドロキシエチルセルロースが使用される。カプセルはグルタルジアルデヒドで硬化され、乾燥させることができる。これらのカプセルも敏感な成分または生物成分の固定化には適していない。さらに、それらの製造の技術的工程は該特許の主題ではない。
【００１３】
これらの方法の大部分は有毒物質を使用し、または条件によって、食品は無論のこと、生物学技術製品には全く適していない。さらに、カプセルには追加のコーティング処理が施されず、被覆されたコアセルベートカプセルがその主題である技術的工程は未知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この状況を考慮して、本発明の目的は、初めて、多量のコアセルベートカプセルの製造、すなわち大規模製造を可能にし、そのカプセルに、必要であれば、同じ工程内で追加の多層外包膜を設ける方法、および関連する設備を説明することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の製造工程は、形成およびコーティングの2つの部分に分割される。
【００１６】
形成中に、封入すべき材料は水と混合できない液体物質、例えば脂肪またはオイル中に懸濁される。続いて、水、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、および凝集剤例えば塩化カルシウムなどの物質を加え、乳化工程で封入すべき材料をその内部に含む粒子が作られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
このようにして作製されたゲル粒子のコーティングは、それぞれのコーティング溶液中に浸漬することによって行われる。これらは、例えば、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ポリアクリル酸等のアニオン基またはカチオン基を有するポリマーの希薄な水性溶液であり、カプセル表面にいわゆる多電解質複合層を形成する。P4312970.6で説明されるように、粒子をこれらの溶液中に繰り返し浸漬することによって、数層のカプセル外包が形成される。コーティング中にペレットが互いに固着するのを防止し、最適の膜形成を確実にするため、ペレットは懸濁を維持しなければならない。本発明によれば、これはいくつかの攪拌機、いわゆるビスコジェット攪拌機で行うことができるが、ハイドロサイクロンと同様にカプセルを旋回させる液体の動きが得られるように、反応器中に高速で接線方向にコーティング剤を導入することも可能である。さらに、その間に適切な洗剤で洗浄することもできる。必要なコーティングまたは洗浄溶液は、それぞれ貯蔵器に保持され、使用準備のできた状態または濃厚液で提供することができる。
【００１８】
製造工程は10℃〜50℃の範囲の温度、および大気圧で行われる。このため、工程に使用されるいくつかの貯蔵器には温度平衡能力を設けなければならない。
【００１９】
図1は、コアセルベートカプセルを大規模に製造し、続いて同じ工程で多層外包を設ける方法の1変形ならびに関連する設備を示す。
さらなる変形としては、無論、例えば図示した2個の反応器の代わりに1個の反応器を使用する設備も考えられる。
【００２０】
2個の反応器を備える構成は、ペレットのコーティングを液体の滴下中に行うことができる、すなわち形成が連続的であるので、生産性がより高いという顕著な特徴を有する。
【００２１】
したがって、1個の反応器の変形は生産性が低いが、より単純であり、設備費用の点でより実現が容易である。
【００２２】
図1に示した技術的工程は2つの部分に分割される。コーティングされていない粒子の製造および前記ペレットのコーティングである。必要に応じて非コーティングおよびコーティング粒子の両方を用い、さらに加工することができる。工程は以下のように構成される。
【００２３】
第1ステップにおいて、封入すべき材料は容器EG中で水と混合することのできない（例えばオイルまたは脂肪）液体中に溶解、懸濁、または乳化される。例えば、それが液体になるためにまず加熱が必要なより高い溶融点を有する脂肪が用いられるならば、EGにはヒーターまたは加熱ジャケットを設けなければならない。EGには溶液または懸濁および乳化物の両方を形成できるように設計された攪拌機を設けなければならない。
【００２４】
水、ゼラチン、および例えばグリセリンからなる溶液は、やはりヒーターおよび攪拌機を備えた容器WG中で約50℃〜60℃の温度で調製される。次いで、この溶液はバルブV4、V5、およびV7を経由してポンプP2によって反応器FRへ送られる。反応器FR中の溶液は熱交換器WT1および反応器のジャケットまたは他の温度平衡装置によって約50℃〜60℃に保たれる。
【００２５】
続いて、EGはバルブRVおよびBVを経由して圧縮空気を加える。バルブVを開くことによって、溶液、懸濁物、または乳化物は水と混合することのできない相として反応器FRに入る。攪拌機R2の助けを受けて、約50℃〜60℃の温度を維持しながら、新しい乳化物が反応器FR中で調製される。次いで、貯蔵器Aからのアルギン酸Na溶液が計量ポンプP1を経由してこの新しい乳化物中にゆっくり計量される。
【００２６】
さらに他のステップにおいて、反応器FR中の混合物は約10℃〜20℃に冷却され、凝集剤、例えば水性塩化カルシウム溶液が貯蔵器FBからバルブV2、V5、V7を経由してポンプP2によってFR内の混合物に加えられる。それによって前に形成された粒子は凝集し、安定化される。このようにして、工程因子に応じて数μm〜約1mmの範囲の直径を有する粒子を得ることができる。封入すべき物質を含むオイル（または脂肪等）は粒子内に含まれる。外側では、ペレットはアルギン酸Ca層でコーティングされる。それらは、引き続き必要であれば、このようにして任意の他のアルギン酸Ca粒子としてコーティングすることができる。
【００２７】
フラッシングのために、反応器FRはバルブV5およびV7を経由してP2によって水を充填することができる。水はバルブKH1を開くことによって排水することができ、またはV6およびV3を経由してP2によってFRからポンプ流出させることによって再び取り除くことができる。
【００２８】
ペレットが硬化された後、第2ステップ、すなわちコーティングを続けることができる。本発明の実施形態によれば、これはカプセルをカチオン性およびアニオン性に希釈したポリマー溶液で交互に洗浄することによって行われる。工程の間に、洗浄ステップが予定される。粒子は数分間溶液に曝され、溶液は貯蔵器にポンプ返送することができる。カプセルは、膜が全体に展開することができるように、一種の流動床、すなわち懸濁状態に維持することが重要である。これは特定の攪拌機によって、および／または本図に示すように、パイプの出口の開放部で秒あたり数メートル程度の比較的高速度で、溶液を接線方向に供給することによって達成することができる。液体は対応する熱交換器WT2によって温度を平衡化することができる。コーティング工程が完了すると、完成された膜カプセルは洗浄され、反応容器から流出させる。続いて、乾燥ステップを行うことができ、それによってカプセルは脱水される。選択された乾燥方法は主として封入される材料に基づいて決定される。
【００２９】
図1に示した実施形態において、材料はバルブKH1を開いてFRから第2反応器BTR中へ案内される。ここで、粒子は最初に洗浄される。この目的のために、ペレットはバルブKH2およびVTを開くことによってデカンテーションが行われる。BTRはこのデカンテーション工程を容易にするために円錐形状を有する。代わりに、過剰の液体をバルブV25およびV9を経由してポンプP4によってポンプ排出することができる。洗浄に必要なDI水はバルブV8、V22、およびV26を経由してポンプP3によって反応器BTR中にポンプ送入される。次いで、洗浄水は前述のようにデカンテーションまたはポンプ排水することができる。第1コーティング剤のポリカチオン1は、バルブV11、V22、およびV26を開き、ポンプP2によってポンプ送入することによって、貯蔵器PK1からコーティング反応器BTR中へ供給される。BTR中であるレベルに到達した後、V22およびV23を閉じ、V24およびV26を開くことによって溶液を循環させることができる。攪拌機R4で攪拌することによって、粒子は全ての工程の間懸濁状に保たれる。形成されたゲル粒子が数分間コーティング浴中に留まった後、溶液はV26を閉じV23およびV10を開くことによってPK1へポンプ返送される。次いで、ペレットはV8、V22、およびV26を開くことによってDI水で洗浄され、水はV9、V25を開くことによってポンプP4によって再びポンプ排出される。対応するバルブを切換えることによって、反応器BRは貯蔵器Eからの洗剤溶液、次いで貯蔵器PA1からの第1ポリアニオンで類似のサイクルでフラッシングされ、2〜3の洗浄サイクルが続く。続いて、反応器には貯蔵器PK2からの第2ポリカチオン性溶液が供給され、これは次いで貯蔵器PK2へポンプ返送される。次いで、この工程順序は所望の膜が形成されるまで、貯蔵器PS2（第2ポリアニオン）またはPA3（第3ポリアニオン）からの対応する薬剤で同じように繰り返される。次いで、ボールバルブKH2を開きバルブVTを適切な位置にすることによって、膜カプセルを反応器から流出させる。
【００３０】
このようにして得られたペレットは、次いで乾燥ステップへ供給することができる。流動床式空気乾燥工程で非常に良好な結果が得られるであろう。
【００３１】
設備全体は対応する溶液の充填およびポンプ排出によって従来の洗浄剤で洗浄し殺菌することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図1は、コアセルベートカプセルを大規模に製造し、続いて同じ工程で多層外包を設ける方法の1変形ならびに関連する設備を示す。
【図１】
2007535503.tif 000002
【国際調査報告】
2007535503.tif 000003
2007535503.tif 000004
2007535503.tif 000005
2007535503.tif 000006