(57)【要約】  式（Ｉ）（式中の可変基は明細書中に定義）の化合物の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造における使用、それらの製造法、式（Ｉ）の定義内のある種の化合物及びそれらを含む医薬組成物について記載した。該化合物は、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満の治療に有用である。2007510703.tif 000038
2007510703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007510703.tif 000036
［式中、
環Ａは、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−又は−ＣＨ２−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−又は−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ａは０〜２であり；Ｒ１０は、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは０又は１であり；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造における使用。
【請求項２】
環Ａがアリール又はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合により請求項１に定義のＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ又はＣ１−４アルキルから選ばれる、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｙが、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で請求項１に定義の１個以上のＲ２によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合により請求項１に定義のＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｙが、水素、フェニル、チエニル、イソプロピル、メチル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニル、ベンゾチエニル、１，２，５−チアジアゾリルイ、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフリル又はインドリルであり；Ｙは、場合により炭素上で請求項１に定義の１個以上のＲ２によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はカルボサイクリルから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上で１個以上のハロ基によって置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ＸとＹが一緒になって、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ｔ−ブトキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、４−トリフルオロメトキシベンゾイル、４−メチルアミノベンゾイル、４−フルオロベンジルカルボニル、チエン−２−イルカルボニル、５−クロロチエン−２−イルカルボニル、フル−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、キノリン−３−イルカルボニル、ピリジ−２−イルカルボニル、テトラヒドロフル−２−イルカルボニル、インドール−６−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル又はチエン−２−イルスルホニルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１２が、ヒドロキシ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ｑが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式（IA’）：
【化２】
2007510703.tif 000037
［式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はチアゾリルから選ばれ；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の意味は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは０又は１であり；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩｛ただし、前記化合物は、１−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（４−ニトロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−（４−アミノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−フタルイミドベンゾイル）ピペリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン；又は１，３−ジベンゾイルピペリジンでない｝。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロ又はＣ１−４アルキルから選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１３又は１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で請求項１に定義の１個以上のＲ２によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合により請求項１に定義のＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよい、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、フェニル、チエニル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニル又はベンゾチエニルであり；Ｙは、場合により炭素上で請求項１に定義の１個以上のＲ２によって置換されていてもよい、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上で１個以上のハロ基によって置換されていてもよい、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸとＹが一緒になって、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、チエン−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル又はチエン−２−イルスルホニルを形成する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２が、ヒドロキシ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−チエニルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−シクロプロピルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−フリルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（モルホリノカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−クロロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−イソプロポキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−キノリンカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−チエニルスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−イソプロピルスルホニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（シクロヘキシルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−シアノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（３−キノリンカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（６−インドリルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−シアノベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−ｔ−ブトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−メチルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−シアノベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−ピリジルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−シアノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−ｔ−ブトキシベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−エトキシベンゾイル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（４−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン；
（ＲＳ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；及び
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン；
から選ばれる、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
請求項１３に記載の式（IA’）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物の予防的又は治療的処置法に使用するための、請求項１３に記載の式（IA’）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
医薬品として使用するための、請求項１３に記載の式（IA’）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
ヒトなどの温血動物に１１βＨＳＤ１阻害効果を発現させるのに使用するための医薬品製造における、請求項１又は１３に記載の式（Ｉ）又は（IA’）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２８】
１１βＨＳＤ１阻害効果の発現又はそれを発現させるとは、メタボリックシンドロームの治療を意味する、請求項１〜１３及び２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
１１βＨＳＤ１阻害効果の発現又はそれを発現させるとは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症又は高血圧症、特に糖尿病及び肥満の治療を意味する、請求項１〜１３及び２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
１１βＨＳＤ１阻害効果の発現又はそれを発現させるとは、緑内障、骨粗鬆症、結核、痴呆、認知障害又はうつの治療を意味する、請求項１〜１３及び２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
１１βＨＳＤ１阻害効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に発現させる方法であって、前記動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は請求項１３に記載の式（IA’）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を有しており、従ってメタボリックシンドロームを含む病態の治療に価値を有し、ヒトなどの温血動物の治療法に有用である。本発明はまた、前記化合物の製造法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトなどの温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、齧歯類ではコルチコステロン）は逆調節ホルモンであり、インスリンの作用に拮抗する（Ｄａｌｌｍａｎ  ＭＦ，Ｓｔｒａｃｋ  ＡＭ，Ａｋａｎａ  ＳＦら、１９９３；Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １４，３０３−３４７）。それらは糖新生に関与する肝酵素の発現を調節し、脂肪組織からグリセロール（脂肪分解の促進）を、そして筋肉からアミノ酸（タンパク質合成の減少及びタンパク質分解の促進）を放出することによって基質供給を増加させる。グルココルチコイドは、前脂肪細胞からトリグリセリドを貯蔵できる成熟脂肪細胞への分化にも重要である（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪら、１９９９；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０，３１８８−３１９６）。これは、“ストレス”によって誘導されたグルココルチコイドが中心性肥満（これ自体が２型糖尿病、高血圧及び心臓血管疾患の強力なリスク因子）を伴う病態において極めて重要なことであろう（Ｂｊｏｒｎｔｏｒｐ  Ｐ  ＆  Ｒｏｓｍｏｎｄ  Ｒ  ２０００；Ｉｎｔ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２４，Ｓ８０−Ｓ８５）。
【０００３】
今日では、グルココルチコイドの活性は、単にコルチゾールの分泌によってだけでなく、組織レベルで１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）及び１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活性化する）による活性コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内相互変換によっても調節されていることがよく確立されている（Ｓａｎｄｅｅｐ  ＴＣ  ＆  Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ  ２００１  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ＆  Ｍｅｔａｂ．１２，４４６−４５３）。この機序がヒトにおいて重要かもしれないということは、最初にカルベノキソロン（１１βＨＳＤ１及び２の両方を阻害する抗潰瘍薬）を用いた治療で示された。この治療でインスリン感受性の増大がもたらされることから、１１βＨＳＤ１はおそらく活性グルココルチコイドの組織中濃度を低下させることによってインスリンの作用を調節しているのであろうことが示された（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲら、１９９５；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０，３１５５−３１５９）。
【０００４】
臨床的にはクッシング症候群はコルチゾール過剰を伴い、コルチゾール過剰はグルコース不耐症、中心性肥満（前脂肪細胞の貯蔵所でその分化が刺激されることによって起こる）、異常脂質血症及び高血圧症を伴う。クッシング症候群は、メタボリックシンドロームといくつかの明白な類似点を示している。メタボリックシンドロームは、一般に過剰な循環コルチゾール濃度を伴わないとしても（Ｊｅｓｓｏｐ  ＤＳら、２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，４１０９−４１１４）、組織内での異常に高い１１βＨＳＤ１活性が同じ効果を発揮すると考えられる。肥満のヒトでは、血漿中コルチゾール濃度が痩せた対照と同様又はそれより低いにもかかわらず、皮下脂肪における１１βＨＳＤ１活性は大きく増大していることが示されている（Ｒａｓｋ  Ｅら、２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１４１８−１４２１）。さらに、メタボリックシンドロームに関与する中心性の脂肪（内臓脂肪）は、皮下脂肪よりかなり高レベルの１１βＨＳＤ１活性を発現している（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪら、１９９７；Ｌａｎｃｅｔ  ３４９，１２１０−１２１３）。このように、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１及びメタボリックシンドロームの間には関連がありそうである。
【０００５】
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、空腹に応答する糖新生酵素のグルココルチコイドによる誘導活性化の減退、及びストレス又は肥満に応答する血漿中グルコース濃度の低下を示すので（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  Ｙら、１９９７；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４，１４９２４−１４９２９）、２型糖尿病における血漿中グルコース及び肝グルコース産生量の低下に１１βＨＳＤ１の阻害が有用であることを示している。さらに、これらのマウスは、抗アテローム形成性リポタンパク質の像も示しており、低トリグリセリド、増加したＨＤＬコレステロール濃度及び増加したアポリポタンパク質ＡＩ濃度を有している（Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭら、２００１；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，４１２９３−４１３００）。この表現型は、脂肪異化酵素及びＰＰＡＲαの肝発現の増加によるものである。このこともメタボリックシンドロームの異常脂質血症の治療に１１βＨＳＤ１の阻害が有用であることを示している。
【０００６】
メタボリックシンドロームと１１βＨＳＤ１との間の関連性を示す最も説得力のある説明は、１１βＨＳＤ１を過剰発現しているトランスジェニックマウスを用いた最近の研究から得られている（Ｍａｓｕｚａｋｉ  Ｈら、２００１；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４，２１６６−２１７０）。脂肪細胞特異的プロモータの支配下で発現させると、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスは、高い脂肪中コルチコステロン濃度、中心性肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症及び過食を有する。最も重要なことは、これらのマウスの脂肪中の１１βＨＳＤ１活性レベルの増大が、肥満患者に見られるそれと類似していることである。肝臓の１１βＨＳＤ１活性及び血漿中コルチコステロン濃度は正常であったが、肝門脈のコルチコステロン濃度は３倍に増加しており、これが肝臓における代謝作用の原因であると考えられる。
【０００７】
概して、完全メタボリックシンドロームは、脂肪中の１１βＨＳＤ１を肥満のヒトのそれと類似したレベルで過剰発現させるだけでマウスで簡単に模擬できることが今日では明らかになっている。
【０００８】
１１βＨＳＤ１の組織分布は広範囲に及び、グルココルチコイド受容体の分布とオーバーラップしている。従って、１１βＨＳＤ１の阻害は、いくつかの生理的／病理的役割におけるグルココルチコイドの作用をも妨害する可能性がある。１１βＨＳＤ１がヒト骨格筋に存在し、グルココルチコイドがタンパク質ターンオーバー及びグルコース代謝に対するインスリンの同化作用を妨害することは文書で十分に解説されている（Ｗｈｏｒｗｏｏｄ  ＣＢら、２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，２２９６−２３０８）。従って、骨格筋は１１βＨＳＤ１を基にした療法の重要な標的になるはずである。
【０００９】
グルココルチコイドはインスリン分泌も低下させるので、グルココルチコイドが誘導するインスリン抵抗性の作用を増悪させる可能性がある。１１βＨＳＤ１は膵島で発現され、カルベノキソロンはインスリン放出に及ぼす１１−デヒドロコルチコステロンの作用を阻害できる（Ｄａｖａｎｉ  Ｂら、２０００；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，３４８４１−３４８４４）。従って、糖尿病の治療において１１βＨＳＤ１阻害薬は、組織レベルでインスリン抵抗性に作用するだけでなく、インスリン分泌自体も増加させる。
【００１０】
骨格の発達及び骨機能もグルココルチコイドの作用によって調節されている。１１βＨＳＤ１はヒトの骨の破骨細胞及び骨芽細胞にも存在する。健常な自発的被験者をカルベノキソロンで処置すると、骨吸収マーカーの減少を示したが骨形成マーカーに変化は見られなかった（Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＳら、２０００；Ｂｏｎｅ  ２７，３７５−３８１）。骨中の１１βＨＳＤ１活性の阻害は、骨粗鬆症の治療における保護機構として使用できそうである。
【００１１】
グルココルチコイドは、緑内障のような眼疾患にも関与しうる。１１βＨＳＤ１はヒトの眼圧にも影響を及ぼすことが示されており、１１βＨＳＤ１の阻害は、緑内障に付随する眼圧上昇を緩和することが期待できる（Ｒａｕｚ  Ｓら、２００１；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２，２０３７−２０４２）。
【００１２】
齧歯類及びヒトの両方において１１βＨＳＤ１とメタボリックシンドロームとの間には確かな関連がありそうである。証拠の示すところによれば、１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬物は、２型肥満糖尿病患者において、肝の糖新生を削減することによって血糖値を下げ、中心性肥満を縮小し、アテローム形成性のリポタンパク質表現型を改善し、血圧を下げ、インスリン抵抗性を縮小する。筋肉におけるインスリンの作用は増強され、膵島のベータ細胞からのインスリン分泌も増加する。
【００１３】
現在、メタボリックシンドロームには主に二つの認められた定義がある。
１）第三次成人管理基準(The Adult Treatment Panel, ATP III 2001 JMA)のメタボリックシンドロームの定義によれば、患者が以下の症状の３つ以上を満たす場合、疾患保持者とする：
・腹囲、男性４０インチ（１０２ｃｍ）以上、女性３５インチ（８８ｃｍ）以上；
・血清中トリグリセリド濃度、１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ｍｍｏｌ／ｌ）以上；
・ＨＤＬコレステロール濃度、男性４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ｍｍｏｌ／ｌ）未満、女性５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）未満；
・血圧、１３５／８０ｍｍＨｇ以上；及び／又は
・血糖値（血清中グルコース）１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上。
２）ＷＨＯ専門家会議は以下の定義を推奨している。この定義は因果関係を暗示しておらず、適当な時期に改善されるべき仮の定義として示唆されている：
・患者は、以下の状態、すなわちグルコース不耐症、耐糖能障害（ＩＧＴ）又は糖尿病及び／又はインスリン抵抗性の少なくとも１つに加えて、以下の２つ以上を満たすとする：
・高動脈圧；
・高血漿中トリグリセリド
・中心性肥満；
・マイクロアルブミン尿症。
【００１４】
我々は、本発明で定義した化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害薬であり、従ってメタボリックシンドロームに付随する病態の治療に価値を有することを見出した。
【００１５】
そこで、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2007510703.tif 000003
【００１７】
［式中、
環Ａは、カルボサイクリル(carbocyclyl)又はヘテロサイクリル(heterocyclyl)から選ばれ；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−又は−ＣＨ２−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−又は−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ａは０〜２であり；Ｒ１０は、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは０又は１であり；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００１８】
誤解を避けるために、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の場合、式（Ｉ）のピロリジン環の窒素に結合しているのは、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｓ）である。
【００１９】
別の側面において、式（Ｉ）：
［式中、
環Ａは、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）−又は−ＣＨ２−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−及びヘテロサイクリルＣ０−４アルキレン−Ｚ−から独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−又は−ＳＯ２ＮＲ１０−であり；ａは０〜２であり；Ｒ１０は、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル又はプロピルであり；
ｍは０又は１であり；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００２０】
本発明の更なる特徴に従って、式（IA’）：
【００２１】
【化２】
2007510703.tif 000004
【００２２】
［式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はチアゾリルから選ばれ；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルであり；
ｍは０又は１であり；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩｛ただし、前記化合物は、１−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（４−ニトロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−（４−アミノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−フタルイミドベンゾイル）ピペリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン；又は１，３−ジベンゾイルピペリジンでない｝を提供する。
【００２３】
本発明の別の側面において、式（IA）：
【００２４】
【化３】
2007510703.tif 000005
【００２５】
［式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はチアゾリルから選ばれ；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ１は、場合により炭素上でＲ３から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ４から選ばれる基によって置換されていてもよく；
ｎは０〜５であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル及びヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノチオカルボニルチオ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ７から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛式中、ａは０〜２｝、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルから独立して選ばれ；Ｒ３及びＲ６は、独立して場合により炭素上で１個以上のＲ８によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ１３から選ばれる基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選ばれ；
ｑは０又は１である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩｛ただし、前記化合物は、１−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（４−ニトロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−（４−アミノベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−アセチル−３−（４−フタルイミドベンゾイル）ピペリジン；１−（ベンゾイル）−３−（４−メシルアミノベンゾイル）ピペリジン；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン；又は１，３−ジベンゾイルピペリジンでない｝を提供する。
【００２６】
本明細書において“アルキル”という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”といった個別のアルキル基について言うときには直鎖形のみに特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び“Ｃ１−４アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’といった個別のアルキル基について言うときには直鎖形のみに特定的であり、‘イソプロピル’といった個別の分枝鎖アルキル基について言うときには分枝鎖形のみに特定的である。同様の変換はその他のラジカルにも適用されるので、“カルボサイクリルＣ１−４アルキル”は、１−カルボサイクリルプロピル、２−カルボサイクリルエチル及び３−カルボサイクリルブチルなどを含むことになる。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことを言う。
【００２７】
任意の置換基が“１個以上の”基から選ばれる場合、この定義は、すべての置換基が特定の基のうちの１個から選ばれる、又は該置換基が特定の基のうちの２個以上から選ばれる、ということを含むことは理解されるべきである。
【００２８】
“ヘテロアリール”は、３〜１２個の原子（そのうちの少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）を含有する完全不飽和の単環式又は二環式環であり、特に明記しない限り、（他の基との連結は）炭素又は窒素連結でありうる。適切には、“ヘテロアリール”は、完全不飽和の、５もしくは６個の原子を含有する単環式環、又は８〜１０個の原子を含有する二環式環（環構成原子のうち少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）であり、特に明記しない限り炭素又は窒素連結でありうる。“ヘテロアリール”という用語の例及び適切な値は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びキノリルである。特に、“ヘテロアリール”は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、イミダゾリル又はピラゾリルのことを言う。
【００２９】
“アリール”は、３〜１２個の原子を含有する完全不飽和の単環式又は二環式炭素環である。適切には、“アリール”は、５もしくは６個の原子を含有する単環式環、又は９もしくは１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適切な値はフェニル又はナフチルである。特に、“アリール”はフェニルである。
【００３０】
“ヘテロサイクリル”は、３〜１５個の原子（そのうちの少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式環であり、特に明記しない限り炭素又は窒素連結でありうる。また、−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−によって置換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−酸化物を形成していてもよい。特に、“ヘテロサイクリル”は、３〜１２個の原子（そのうちの少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式又は二環式環であり、特に明記しない限り炭素又は窒素連結でありうる。また、−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−によって置換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−酸化物を形成していてもよい。なお特には、“ヘテロサイクリル”は、３〜１２個の原子（そのうちの少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式又は二環式環であり、特に明記しない限り炭素又は窒素連結でありうる。また、−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−によって置換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−酸化物を形成していてもよい。好ましくは、“ヘテロサイクリル”は、５又は６個の原子（そのうちの少なくとも１個の原子は窒素、硫黄又は酸素から選ばれる）を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式又は二環式環であり、特に明記しない限り炭素又は窒素連結でありうる。また、−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−によって置換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−酸化物を形成していてもよい。“ヘテロサイクリル”という用語の例及び適切な値は、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル及びピロリジニルである。“ヘテロサイクリル”という用語の更なる例及び適切な値は、１，３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリミジニル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及びピリジルである。“ヘテロサイクリル”という用語の更なる例及び適切な値は、ベンゾフラニル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、フリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はチエニルである。
【００３１】
“カルボサイクリル”は、３〜１５個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式炭素環であり；−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−によって置換されていてもよい。特に、“カルボサイクリル”は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり；−ＣＨ２−基は場合によりＣ（Ｏ）−によって置換されていてもよい。特に、“カルボサイクリル”は、５もしくは６個の原子を含有する単環式環又は９もしくは１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボサイクリル”の適切な値は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルなどである。特に、“カルボサイクリル”は、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル又は２，６−ジオキソシクロヘキシルである。なお特に、“カルボサイクリル”は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はインデニルである。なお特に、“カルボサイクリル”は、ナフチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロペンチル又は（３ｒ）−アダマンタニルである。
【００３２】
“Ｃ１−４アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルなどである。“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシなどである。“オキシＣ１−４アルコキシ”の例は、オキシメトキシ、オキシエトキシ及びオキシプロポキシなどである。“Ｃ１−４アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノなどである。“Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ｛ａは０〜２｝”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルなどである。“Ｃ１−４アルキルスルホニル”の例は、メシル及びエチルスルホニルなどである。“Ｃ１−４アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノなどである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどである。“Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ”の例は、メシルアミノ及びエチルスルホニルアミノである。“Ｃ０−４アルキレン”の例は、直接結合、メチレン及びエチレンである。
【００３３】
本発明の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、あるいは生理学的に許容しうるカチオンを提供できる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３４】
式（Ｉ）のすべての化合物はキラル中心を有し、一部は幾何異性体中心を有することもある（Ｅ−及びＺ−異性体）。本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されるはずである。
【００３５】
本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれか及びすべての互変異性体にも関する。
式（Ｉ）のある種の化合物は、非溶媒和形だけでなく、例えば水和物形のような溶媒和物形でも存在しうることも理解されるはずである。本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和物形を包含することも理解されるはずである。
【００３６】
可変基の特別の値は以下の通りである。そのような値は、必要に応じて、本明細書の上記又は下記に規定したいずれかの定義、特許請求の範囲又は態様とともに使用できる。
【００３７】
環Ａの定義
ａ）環Ａはアリールである。
ｂ）環Ａはヘテロアリールであり；前記へテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｃ）環Ａはアリール又はヘテロアリールであり；前記へテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｄ）環Ａはカルボサイクリルである。
ｅ）環Ａはヘテロサイクリルであり；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ９から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｆ）環Ａはフェニルである。
ｇ）環Ａはフェニルであり、（ＣＨ２）ｑ基に対してオルトの位置は非置換又はフルオロによって置換されている。好ましくは非置換である。
【００３８】
Ｒ１の定義
ａ）Ｒ１は、ハロ又はＣ１−４アルキルから選ばれる。
ｂ）Ｒ１はハロである。
ｃ）Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メトキシ又はメチルから選ばれる。
ｄ）Ｒ１はフルオロから選ばれる。
【００３９】
ｎの定義
ａ）ｎは０〜３であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよい。
ｂ）ｎは０〜２であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよい。
ｃ）ｎは０又は１である。
ｄ）ｎは２であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよい。
ｅ）ｎは１である。
ｆ）ｎは０である。
【００４０】
Ａ、ｎ及びＲ１の組合せ
ａ）環Ａがフェニルであり、ｎが１であり、置換基が式（Ｉ）の−（ＣＨ２）ｑ−基に対してパラ位にある。
ｂ）環Ａ、Ｒ１及びｎが一緒になって４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル及び４−メトキシフェニルを形成する。
ｃ）環Ａ、Ｒ１及びｎが一緒になって４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルを形成する。
【００４１】
Ｘの定義
ａ）Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
ｂ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
ｃ）Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である。
ｄ）Ｘは−ＣＨ２−である。
ｅ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；Ｒ１１は水素から選ばれる。
ｆ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；Ｒ１１はＣ１−４アルキルから選ばれる。
ｇ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり；Ｒ１１はメチルから選ばれる。
ｈ）Ｘは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−であり；Ｒ１１は水素から選ばれる。
ｉ）Ｘは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−であり；Ｒ１１はＣ１−４アルキルから選ばれる。
ｊ）Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
ｋ）Ｘは直接結合である。
ｌ）Ｘは−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；Ｒ１１は水素から選ばれる。
ｍ）Ｘは−Ｃ（＝ＮＲ１１）−であり；Ｒ１１はＣ１−４アルキルから選ばれる。
ｎ）Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００４２】
Ｙの定義
ａ）ＹはＣ１−６アルキルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよい。
ｂ）Ｙはカルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｃ）Ｙはカルボサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよい。
ｄ）Ｙはヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｅ）Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；前記へテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、該窒素は場合によりＲ５から選ばれる基によって置換されていてもよい。
ｆ）Ｙは、水素、フェニル、チエニル、イソプロピル、メチル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニル又はベンゾチエニル、１，２，５−チアジアゾリル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフリル又はインドリルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよい。
ｇ）Ｙは、水素、フェニル、チエン−２−イル、イソプロピル、メチル、ｔ−ブチル、フル−２−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、ベンゾチエニル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、モルホリノ、ピリド−２−イル、テトラヒドロフル−２−イル又はインドール−６−イルであり；Ｙは、場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ２の定義
ａ）Ｒ２は炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はカルボサイクリルから選ばれ；Ｒ２は、場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ６はハロである。
ｂ）Ｒ２は炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、４−フルオロフェニル、メチルアミノ又はｔ−ブトキシから選ばれる。
ｃ）Ｙがフェニルの場合、Ｒ２はＸに対してパラである。
【００４４】
ＸとＹの組合せ
ＸとＹは一緒になって、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−フルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ｔ−ブトキシベンゾイル、４−ジフルオロメトキシベンゾイル、２−トリフルオロメトキシベンゾイル、３−トリフルオロメトキシベンゾイル、４−トリフルオロメトキシベンゾイル、４−メチルアミノベンゾイル、４−フルオロベンジルカルボニル、チエン−２−イルカルボニル、５−クロロチエン−２−イルカルボニル、フル−２−イルカルボニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニル、キノリン−３−イルカルボニル、ピリド−２−イルカルボニル、テトラヒドロフル−２−イルカルボニル、インドール−６−イルカルボニル、ベンゾチエン−２−イルカルボニル、イソプロピルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル又はチエン−２−イルスルホニルを形成する。
【００４５】
Ｒ１２の定義
ａ）Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。
ｂ）Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル又はプロピルである。
ｃ）Ｒ１２は、ヒドロキシ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルである。
ｄ）Ｒ１２は、メチル又はエチルである。
ｅ）Ｒ１２は、メチルである。
【００４６】
ｍの定義
ａ）ｍは０である。
ｂ）ｍは１である。
【００４７】
ｑの定義
ａ）ｑは０である。
ｂ）ｑは１である。
ｃ）
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４上の置換基
一側面においてＲ１は場合によりＲ３から選ばれる１、２又は３個の基によって置換されている。
一側面においてＲ１は場合によりＲ３から選ばれる１又は２個の基によって置換されている。
一側面においてＲ１は場合によりＲ３から選ばれる１個の基によって置換されている。
一側面においてＲ２は場合によりＲ６から選ばれる１、２又は３個の基によって置換されている。
一側面においてＲ２は場合によりＲ６から選ばれる１又は２個の基によって置換されている。
一側面においてＲ２は場合によりＲ６から選ばれる１個の基によって置換されている。
一側面においてＲ３は場合によりＲ８から選ばれる１、２又は３個の基によって置換されている。
一側面においてＲ３は場合によりＲ８から選ばれる１又は２個の基によって置換されている。
一側面においてＲ３は場合によりＲ８から選ばれる１個の基によって置換されている。
一側面においてＲ６は場合によりＲ８から選ばれる１、２又は３個の基によって置換されている。
一側面においてＲ６は場合によりＲ８から選ばれる１又は２個の基によって置換されている。
一側面においてＲ６は場合によりＲ８から選ばれる１個の基によって置換されている。
【００４９】
１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造に有用な特別なクラスの化合物を上記定義の組合せを用いて表Ａに示す。表中、定義に必要なあらゆるその他の変数は、説明の冒頭で式（Ｉ）の化合物の第一の定義中に与えたとおりである。例えば、表中の見出しがＲ２のカラム中の‘ａ’は、上でＲ２について与えた定義（ａ）のことであり、‘Ｉ’は、説明の冒頭で式（Ｉ）の化合物中の変数について与えた第一の定義のことである。あるクラスの化合物は独自に化合物として新規でありうる。
【００５０】
【表１】
2007510703.tif 000006
【００５１】
本発明の更なる特徴に従って、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１がハロであり；
ｎが０〜２であり；Ｒ１の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｘが、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、水素、フェニル、チエニル、イソプロピル、メチル、ｔ−ブチル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、キノリニル又はベンゾチエニル、１，２，５−チアジアゾリル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフリル又はインドリルであり；Ｙは場合により炭素上で１個以上のＲ２によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はカルボサイクリルから選ばれ；Ｒ２は場合により炭素上でＲ６から選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ６はハロであり；
ｍが０であり；そして
ｑが０である；
化合物の、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００５２】
本発明の別の側面において、本発明の適切な化合物は、実施例のいずれか一つ又はその製薬学的に許容しうる塩である。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の製造法を提供する。該方法は下記のプロセスを含む。プロセス中、可変基は別途記載のない限り式（Ｉ）における定義の通りである。
プロセス１）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【００５３】
【化４】
2007510703.tif 000007
【００５４】
のアミンを、式（III）：
【００５５】
【化５】
2007510703.tif 000008
【００５６】
の酸又はその活性化誘導体と反応させる；
プロセス２）Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（IV）：
【００５７】
【化６】
2007510703.tif 000009
【００５８】
［式中、Ｚはフルオロ又はクロロである］のハロゲン化スルホニルと反応させる；
プロセス３）Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（Ｖ）：
【００５９】
【化７】
2007510703.tif 000010
【００６０】
［式中、Ｌは置換可能基である］の化合物と反応させる；
プロセス４）Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物について；Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を還元する；
プロセス５）Ｘが直接結合である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（VI）：
Ｌ−Ｙ      （VI）
［式中、Ｌは置換可能基である］の化合物と反応させる；
プロセス６）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−であり、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（VII）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ      （VII）
のイソシアネートと反応させる；
プロセス７）Ｘが−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−であり、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（VIII）：
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ      （VIII）
のイソチオシアネートと反応させる；
プロセス８）Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）のアミンを、式（IX）：
Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ      （IX）
［式中、Ｌは置換可能基である］の化合物と反応させる；
プロセス９）ｑが０である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｘ）：
【００６１】
【化８】
2007510703.tif 000011
【００６２】
のワインレブ(Weinreb)アミドを、式（XI）：
【００６３】
【化９】
2007510703.tif 000012
【００６４】
［式中、Ｍは有機金属試薬である］の化合物と反応させる；
プロセス１０）式（XII）：
【００６５】
【化１０】
2007510703.tif 000013
【００６６】
の化合物を脱カルボキシル化する；
プロセス１１）式（XIII）：
【００６７】
【化１１】
2007510703.tif 000014
【００６８】
［式中、Ｍは有機金属試薬である］の化合物を、式(XIV)：
【００６９】
【化１２】
2007510703.tif 000015
【００７０】
の化合物と反応させる；
プロセス１２）式(XV)：
【００７１】
【化１３】
2007510703.tif 000016
【００７２】
の化合物を酸化し、その後、必要であれば又は場合により：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
ii）保護基があれば除去する；
iii）鏡像異性体を分割する；
iv）その製薬学的に許容しうる塩を形成させる。
【００７３】
式（III）の化合物の活性化誘導体の例は対応する酸塩化物である。
Ｌは置換可能基であり、Ｌの適切な値は、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、又はメシルオキシである。
Ｍは有機金属試薬であり、好ましくはグリニャール試薬、さらに好ましくは臭化マグネシウムである。
Ｌ’は脱離基、例えばハロ又は活性化エステルである。
【００７４】
式（XV）の化合物中のヒドロキシル基を酸化するための適切な酸化剤は、デス・マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）；ＤＣＭ中クロロクロム酸ピリジニウム；重クロム酸ナトリウム、硫酸、アセトン（ジョーンズ酸化、Jones Oxidation）；過マンガン酸ナトリウム又はカリウム；ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、トリエチルアミン（スワーン酸化、Swern oxidation）；及び過酸化水素などである。
【００７５】
上記反応は当業者に公知の標準条件下で実施できる。上記中間体は、市販されている、当該技術分野で公知である、又は公知手順によって製造できる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のうちのあるものは、上記プロセスの前又は直後のいずれかに、標準の芳香族置換反応によって導入又は従来の官能基修飾によって生成させることができ、そのこともそれとして本発明のプロセスの側面に含まれることは理解されるであろう。そのような反応及び修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化などである。そのような反応の試薬及び反応条件は化学の分野では周知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入などである。修飾の特別な例は、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化又は塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化などである。
【００７６】
また、本明細書中に記述した一部の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護が必要又は望ましい場合及び保護のための適切な方法は当業者に公知である。従来の保護基を標準的実践に従って使用できる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１参照）。従って、反応物にアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書中に記述した反応の中にはそれらの基を保護することが望ましいこともある。
【００７７】
アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変動する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去でき、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化、又はトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素のようなルイス酸による処理によって除去できる。第一級アミノ基の適切な代替保護基は、例えばフタロイル基で、これはジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去できる。
【００７８】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変動するであろう。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去できる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去できる。
【００７９】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基で、これは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去できる。又は例えばｔ−ブチル基で、これは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理で除去できる。又は例えばベンジル基で、これは例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去できる。
【００８０】
保護基は、合成中のいずれかの好都合な段階で化学分野で周知の従来技術を用いて除去できる。
前述のように、本発明で定義した化合物は１１βＨＳＤ１阻害活性を有する。これらの性質は以下のアッセイを用いて評価できる。
【００８１】
アッセイ
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頚がん由来細胞）に、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子（ｐＳＶ−Ｂ−ガラクトシダーゼから誘導した３ｋｂのｌａｃＺ遺伝子）に連結したグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）を４コピー含有する構築物を安定的にトランスフェクトした。次に、これらの細胞にさらに、全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（ｐＣＭＶＨｙｇ中）を含有する構築物を安定的にトランスフェクトして、ＧＲＥ４−βＧａｌ／１１βＨＳＤ１細胞を創製した。アッセイの主題は以下の通りである。コルチゾンは細胞に自由に取り込まれ、１１βＨＳＤ１のオキソレダクターゼ活性によってコルチゾールに変換される。そしてコルチゾールはグルココルチコイド受容体に結合し、該受容体を活性化する（コルチゾンにはその作用はない）。活性化されたグルココルチコイド受容体は、次にＧＲＥに結合し、β−ガラクトシダーゼの転写と翻訳を開始する。次に、酵素活性は比色アッセイによって高感度に検定できる。１１βＨＳＤ１の阻害薬はコルチゾンからコルチゾールへの変換を削減するので、β−ガラクトシダーゼの産生は減少する。
【００８２】
細胞は慣例に従ってＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、英国レンフルーシャー、ペイズリー）中で培養した。ＤＭＥＭには１０％ウシ胎仔血清（Ｌａｂ  Ｔｅｃｈ）、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％ペニシリン＆ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＆０．５ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）が含まれていた。アッセイ培地は、１％グルタミン、１％ペニシリン＆ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ（フェノールレッド含まず）であった。
【００８３】
試験する化合物（１ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中に系列希釈した。次に、希釈した化合物を透明平底３８４穴滴板（Ｍａｔｒｉｘ、米国ニューハンプシャー州ハドソン）に張った。
【００８４】
アッセイは、３８４穴微量定量プレート（Ｍａｔｒｉｘ）中、総量５０μｌのアッセイ培地で実施した。アッセイ培地は、コルチゾン（Ｓｉｇｍａ、英国ドーセット州プール、１μＭ）、ＨｅＬａ  ＧＲＥ４−βＧａｌ／１１βＨＳＤ１細胞（１０，０００細胞）及び試験化合物（３０００〜０．０１ｎＭ）から成っていた。次にプレートを５％Ｏ２、９５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。
【００８５】
翌日、β−ガラクトシダーゼ産生の測定によりプレートのアッセイをした。
１０Ｘ  Ｚ−緩衝液（６００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、４００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、５００ｍＭ  β−メルカプトエタノール、ｐＨ７．０）、ＳＤＳ（０．２％）、クロロフェノールレッドβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（５ｍＭ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）から成るカクテル（２５μｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で３〜４時間インキュベートした。β−ガラクトシダーゼ活性は、Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｕｌｔｒａを用いて測定した黄〜赤の色変化（５７０ｎｍにおける吸光度）によって示された。
【００８６】
阻害薬の半阻害濃度（ＩＣ５０）値の計算はＯｒｉｇｉｎ  ６．０（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国マサチューセッツ州ノーサンプトン）を用いて実施した。各阻害薬の用量反応曲線は、各阻害薬濃度で最大信号（コルチゾン、化合物なし）に対するＯＤ単位としてプロットし、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、典型的にはＩＣ５０＜１０μＭを示す。例えば、以下の結果が得られた。
【００８７】
【表２】
2007510703.tif 000017
【００８８】
本発明の更なる側面に従って医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中で先に定義した式（IA’）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、又は実施例の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む。
【００８９】
該組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与に適切な形態、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）に適切な形態、軟膏又はクリームとして局所投与に適切な形態、又は坐剤として直腸投与に適切な形態を取りうる。
【００９０】
一般的に上記組成物は従来の賦形剤を用いて従来の様式で製造できる。
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩は、通常、温血動物に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ以内の単位用量で投与されることになろう。この量は通常、治療上有効な量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常、例えば１〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。しかしながら、日用量は、治療を受ける宿主、特定の投与経路、及び治療される疾患の重症度に応じて必然的に変動するであろう。従って、最適な用量は、特定の患者を治療する医師によって決定されうる。
【００９１】
我々は、本発明で定義した化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩は、有効な１１βＨＳＤ１阻害薬であり、従ってメタボリックシンドロームに関連する病態の治療に価値を有することを見出した。
【００９２】
本明細書中で“メタボリックシンドローム”という用語が使用される場合、これは、１）及び／又は２）で定義された、又はこの症候群のいずれかその他の認められた定義で定義されたメタボリックシンドロームに関すると理解されるべきである。当該技術分野で使用されている“メタボリックシンドローム”の同義語は、Ｒｅａｖｅｎ症候群、インスリン抵抗性症候群及びシンドロームＸなどである。本明細書中で“メタボリックシンドローム”という用語が使用される場合、それはＲｅａｖｅｎ症候群、インスリン抵抗性症候群及びシンドロームＸについても言及していると理解されるべきである。
【００９３】
本発明はまた、１１βＨＳＤ１の阻害に使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物も提供する。
本発明はまた、メタボリックシンドロームに関連する病態の治療に使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００９４】
本発明はまた、糖尿病の治療に使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物も提供する。
本発明の更なる側面に従って、ヒトなどの温血動物の予防的又は治療的処置法に使用するための、上記定義の式（IA’）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、又は実施例の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９５】
そこで本発明のこの側面に従って、医薬品として使用するための、上記定義の式（IA’）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、又は実施例の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９６】
本発明の別の特徴に従って、ヒトなどの温血動物に１１βＨＳＤ１阻害効果を発現させるのに使用するための医薬品の製造における、上記定義の式（IA’）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、又は実施例の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９７】
１１βＨＳＤ１阻害効果の発現又は該阻害効果を発現させるということが適切に言及されている場合、それはメタボリックシンドロームの治療について言及している。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の発現が言及されている場合、それは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症又は高血圧症、特に糖尿病及び肥満の治療について言及している。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の発現が言及されている場合、それは、緑内障、骨粗鬆症、結核、痴呆、認知障害又はうつの治療について言及している。
【００９８】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、１１βＨＳＤ１阻害効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に発現させるための方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００９９】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、１１βＨＳＤ１阻害効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に発現させるための方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（IA’）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、又は実施例の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩は、治療薬に使用すること以外に、新規治療薬探求の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物における１１βＨＳＤ１の阻害薬の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０１】
本明細書中に記載の１１βＨＳＤ１の阻害は、単独療法として適用しても、本発明の主題に加えて一つ以上の他の物質及び／又は治療を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療用の各成分を同時、順次又は別個に投与することによって達成できる。同時治療は単一の錠剤で行っても別個の錠剤で行ってもよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害薬、特に本発明のそれと共投与してもよい薬剤は、以下の主なカテゴリーの治療薬を含みうる。
【０１０２】
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニルウレアを含むインスリン分泌促進薬（例えば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)）、食事のグルコース調節剤（例えば、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)）、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト（ＧＬＰ１アゴニスト）（例えば、エキセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)）及びジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬（ＤＰＰ−IV阻害薬）；
３）ＰＰＡＲγアゴニストを含むインスリン増感薬（例えば、ピオグリタゾン(pioglitazone)及びロシグリタゾン(rosiglitazone)）；
４）肝グルコース産生を抑制する薬剤（例えばメトホルミン(metformin)）；
５）腸からのグルコース吸収を削減するように設計された薬剤（例えばアカルボース(acarbose)）；
６）長期高血糖症の合併症を治療するために設計された薬剤、例えばアルドースレダクターゼ阻害薬；
７）その他の抗糖尿病薬、例えば、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、グルコース６−ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害薬、グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ阻害薬を含む；
８）抗肥満薬（例えば、シブトラミン(sibutramine)及びオルリスタット(orlistat)）；
９）抗異常脂質血症薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類、例えばプラバスタチン(pravastatin)）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート類、例えばゲムフィブロジル(gemfibrozil)）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン(cholestyramine)）；コレステロール吸収阻害薬（植物性スタノール類、合成阻害薬）；回腸胆汁酸吸収阻害薬（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害薬並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）；
１０）降圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、アテノロール(atenolol)、インデラル(inderal)）；ＡＣＥ阻害薬（例えばリシノプリル(lisinopril)）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン(nifedipine)）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン(candesartan)）；αアンタゴニスト及び利尿薬（例えば、フロセミド(furosemide)、ベンズチアジド）；
１１）うっ血調節薬、例えば、抗血栓薬、繊溶活性化薬及び抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害薬；VIIa因子阻害薬；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)）；抗凝固薬（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリン(warfarin)；そして
１２）抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症薬（例えばコルチゾン）。
【０１０３】
上記その他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び医薬品製造の特徴には、本明細書中に記載の本発明の化合物の代替及び好適な態様も適用される。
【実施例】
【０１０４】
次に本発明を以下の実施例で説明する。実施例では、専門の化学者に公知の標準技術及びこれらの実施例中に記載したのと類似の技術が必要に応じて使用されうる。その場合、特に明記しない限り、
（ｉ）蒸発は真空下、回転蒸発によって実施し、後処理操作は、乾燥剤などの残存固体をろ過によって除去した後に実施した；
（ii）全ての反応は、別途記載のない限り、不活性雰囲気下、周囲温度、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣ級の溶媒を用い、無水条件下で実施した；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した；
（iv）収率は説明のためだけに提供したものであって、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；磁気共鳴の化学シフト値は、ジュウテリウム化ＣＤＣｌ３（別途記載のない限り）中、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールド）で測定した；別途記載のない限り、プロトンデータを引用している；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚスペクトロメータで記録し、別途記載のない限り、データは４００ＭＨｚで記録した；ピークの多重度は以下に示すとおりである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、ダブル二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、トリプル三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、トリプル四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線；ＡＢｄｄ、ＡＢ二重線の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ四重線の二重線；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラム  ｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で記録し、ダイオードアレイを備えたＨＰ  １１００  ＭＳ−検出器で検出した；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを備えたＨＰ  １１００  ＭＳ−検出器付きＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  II（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録した；別途記載のない限り、引用されている質量イオンは（ＭＨ＋）である； 
（vi）中間体は一般的に十分に特性分析せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸マグネシウムであった；
（viii）上文又は下文において、下記の略語が使用されうる：
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート；
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリマー支持−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）；
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；及び
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ix）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムについて言及されている場合、これは塩基性化合物吸着用の“イオン交換”抽出カートリッジを意味する。すなわち、ベンゼンスルホン酸系の強カチオン交換吸着剤を含有するポリプロピレン管で、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ，ＣＦ８２  ７ＲＪより入手し、使用説明書に従って使用する；
ｘ）Ｉｓｏｌｕｔｅ−ＮＨ２カラムについて言及されている場合、これは酸性化合物吸着用の“イオン交換”抽出カートリッジを意味する。すなわち、シリカ粒子に共有結合したアミノシランを含有するポリプロピレン管で、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ，ＣＦ８２  ７ＲＪより入手し、使用説明書に従って使用する；
xi）Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーシステムについて言及されている場合、これはプレパックされたシリカカートリッジを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより最大１０個の精製を並行して実施できる自動クロマトグラフィーワークステーションを意味する；
xii）“Ｂｉｏｔａｇｅ  ９０ｇ  シリカカラム”について言及されている場合、これはプレパックされたシリカカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．Ｃｏｍｐａｎｙの一つ）から入手できるＳｉ  １２＋Ｍを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより最大４個の精製を並行して実施できる自動クロマトグラフィーワークステーションを意味する；そして
xiii）“Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４”について言及されている場合、これはＧｅｎｅｖａｃ  Ｌｔｄ，Ｔｈｅ  Ｓｏｖｅｒｅｉｇｎ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，Ｓｕｆｆｏｌｋ  ＩＰ１  ５ＡＰ，ＵＫより供給されている、複数サンプルの同時蒸発が可能な遠心エバポレーターを意味する。
【０１０５】
実施例１
（ＲＳ）１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
【０１０６】
【化１４】
2007510703.tif 000018
【０１０７】
（ＲＳ）４−フルオロフェニル−（３−ピペリジル）メタノンヒドロクロリド（ＷＯ８８／０２３６５；１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ（２×３ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍｌ）及び食塩水（３ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥、ろ過及び蒸発して生成物を固体（７５ｍｇ、５３％）として得た。Ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２〜９
“４−フルオロベンゾイルクロリド”の代わりに適当な試薬を用いて実施例１に記載の手順を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０１０９】
【化１５】
2007510703.tif 000019
【０１１０】
＊酸塩化物の代わりに４−モルホリノカルバモイルクロリドを使用した。
＊＊ピークの顕著なブロード化が観察された。
【０１１１】
実施例１１〜１４
“４−フルオロベンゾイルクロリド”の代わりに適当なスルホニルクロリドを用いて実施例１に記載の手順を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０１１２】
【化１６】
2007510703.tif 000020
【０１１３】
実施例１５〜４７
実施例１５〜４７は下記の一般的手順によって製造した。
適当なカルボン酸成分（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）溶液、ＰＳ−ＤＩＥＡ（３．６６ｍｍｏｌ／ｇ、２７３ｍｇ）及び適当なアリール（ピペリジン−３−イル）メタノンヒドロクロリド（上記並びに方法２及び３参照；１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５０．５ｍｇ、０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１〜２ｍｌ）中超音波処理溶液を順に加え、該反応混合物を約１６時間熟成した。
【０１１４】
生成物を下記の精製技術（ａ）又は（ｂ）によって精製した。
ａ）反応混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ−ＮＨ２カラム（１ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）上に並べたＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラム（１ｇ、０．４ｍｍｏｌ／ｇ）に注ぎ、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）で移動させた。次にカラムを大気圧下ＤＣＭで溶離した。溶媒の大部分をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を用いて除去し、次いで必要であればＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーＯｐｔｉｃｓ−１０システム（１２ｇのシリカカラム、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、流速３０ｍｌ／分）を用いて精製した。
ｂ）溶媒の大部分をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を用いて除去し、次いでＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｏｐｔｉｘ−１０パラレルフラッシュクロマトグラフィーＯｐｔｉｃｓ−１０システム（１２ｇのシリカカラム、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、流速３０ｍｌ／分）を用いて精製した。
【０１１５】
下記に例示した化合物及びそれらの同族体の製造には、様々な添加順、様々な精製法、又は方法の組合せが使用できることは理解されるであろう。
【０１１６】
【化１７−１】
2007510703.tif 000021
【０１１７】
【化１７−２】
2007510703.tif 000022
【０１１８】
【化１７−３】
2007510703.tif 000023
【０１１９】
＊＊（Ｍ＋Ｎａ）＋に対応
＊＊＊同質量の二つのピークが観察された−ジアステレオ異性体。
【０１２０】
実施例４８
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン
【０１２１】
【化１８】
2007510703.tif 000024
【０１２２】
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピペリジン（方法１；２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を内部温度＜−６０℃が維持されるような速度で加えた。添加が完了したら反応混合物を室温に温まらせ、さらに１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空蒸発して２．９５ｇの標記化合物を得た。NMR (DMSO−d6): 1.34 (s, 9H), 1.42−1.64 (br m, 3H), 1.65−1.75 (br m, 1H), 1.82−1.94 (br m, 1H), 2.78−2.97 (br t, 1H), 3.43−3.57 (br s, 1H), 3.63−3.82 (br m, 1H), 3.85−4.04 (br m, 1H), 7.43−7.67 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
【０１２３】
実施例４９
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン
【０１２４】
【化１９】
2007510703.tif 000025
【０１２５】
標記化合物を、実施例４８で使用したのと類似の様式で、（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピペリジン（方法１）から出発し、グリニャール試薬を３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）に換えて合成した。NMR (DMSO−d6): 1.34 (app s, 10H), 1.45−1.61 (br m, 2H), 1.64−1.74 (br m, 1H), 1.82−1.95 (br m, 1H), 2.86 (br t, 1H), 3.44−3.57 (br m, 1H), 3.64−3.83 (br s, 1H), 2.84−4.00 (br s, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.82−7.91 (m, 1H), 7.99 (app t, 1H)。
【０１２６】
実施例５０
（ＲＳ）３−（４−フルオロベンゾイル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン
【０１２７】
【化２０】
2007510703.tif 000026
【０１２８】
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピペリジン（方法１；５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で冷却し（氷浴）、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのエーテル中溶液（２Ｍ、３２ｍｌ、３．５当量）を撹拌しながら内部温度を＜５℃に維持しつつ滴加した。該反応混合物を１６時間撹拌し、周囲温度に温まらせた。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（２×５０ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥及び蒸発させて粗生成物を無色油として得た。これをクロマトグラフィーにかけ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ９０ｇ  シリカカラム、ＥｔＯＡｃ（１０％ｖ／ｖ）含有ヘキサンで溶離）、標記化合物を無色ペースト状固体（５．７５ｇ）として得た。サンプルをエタノールから再結晶化し、標記化合物を無色結晶として得た。NMR (DMSO−d6): 1.30 (s, 9H), 1.4 - 1.6 (m, 2H), 1.6 - 1.8 (m, 1H), 1.8 - 2.0 (s, 1H), 2.75 - 2.95 (m, 1H), 3.0 - 3.3 (m, 1H, シグナルはHODシグナルによって一部不明瞭), 3.4 - 3.6 (m, 1H), 3.6 - 3.8 (m, 1H), 3.8 - 4.0 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 8.05 (m, 2H); m/z 306 [M−H]− , 308 [M+H]+。
【０１２９】
実施例５１〜５２
（Ｒ）及び（Ｓ）１−（シクロヘキシルカルボニル）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
【０１３０】
【化２１】
2007510703.tif 000027
【０１３１】
キラル準分取ＨＰＬＣを用いて（ＲＳ）１−シクロヘキシルカルボニル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（実施例１６）の鏡像異性体を分離し、異性体Ａ及びＢを得た。絶対立体化学は不明。
条件：
【０１３２】
【化２２】
2007510703.tif 000028
【０１３３】
実施例５３
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
【０１３４】
【化２３】
2007510703.tif 000029
【０１３５】
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（方法４；０．２ｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中撹拌溶液を０℃に冷却し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１．１３５ｍｌ；２．２７ｍｍｏｌ；３．５当量）を滴加した。該反応混合物を０℃で４５分間、次いで周囲温度で５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水及び食塩水で順に洗浄し、次いで乾燥し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーによりイソヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶離して精製し、標記化合物を白色固体（１６７ｍｇ；７５％）として得た。NMR (DMSOd6) 0.98 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.5 (d, 2H), 7.91 (d, 2H); m/z  344 [M+H+]。
【０１３６】
実施例５４
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン
【０１３７】
【化２４】
2007510703.tif 000030
【０１３８】
標記化合物を、適当なグリニャール試薬を用い、実施例５３に記載したのと類似の様式で製造した。NMR: (DMSOd6; 393K) 0.95 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.05 (q, 1H), 3.02 (t, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.9 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 2H); m/z  356 [M+H+]。
【０１３９】
出発材料の製造
方法１
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）ピペリジン
【０１４０】
【化２５】
2007510703.tif 000031
【０１４１】
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸（Murata, Toshiki; Shimada, Mitsuyuki; Kadono, Hiroshi; Sakakibara, Sachiko; Yoshino, Takashi; Masuda, Tsutomu; Shimazaki, Makoto; Shintani, Takuya; Fuchikami, Kinji; Bacon, Kevin B.; Ziegelbauer, Karl B.; Lowinger, Timothy B.  新規IKK−β阻害薬の合成及び構造活性関係。パート２：インビトロ活性の改良(Synthesis and structure−activity relationships of novel IKK−β inhibitors. Part 2: Improvement of in vitro activity).    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004),14(15),4013−4017;１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＥＤＡＣ（８．４５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３．４５ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（５０ｍｌ）中で５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．３０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、該反応を１６時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機物を合わせ、水（１００ｍｌ）、１Ｍクエン酸（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）及び食塩水（３×１００ｍｌ）で順に洗浄した。得られた溶液を乾燥及び真空下で蒸発させ、標記化合物を無色油（１０．７６ｇ）として得た。NMR (DMSO−d6):1.38 (app s, 10H), 1.47−1.56 (br d, 1H), 1.65 (d of t, 1H), 1.73−1.87 (br d, 1H), 2.64−2.84 (br m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.77−3.96 (m, 2H)。
【０１４２】
方法２
（ＲＳ）３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジンヒドロクロリド
【０１４３】
【化２６】
2007510703.tif 000032
【０１４４】
（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン（実施例４８；粗重量２．９５ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中飽和溶液を撹拌しながら加えた。撹拌をさらに４時間続け、この間白色沈殿物が形成された。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で粉砕し、標記化合物を無色固体（１．５３ｇ）として得た。NMR (DMSO−d6): 1.43−1.63 (m, 1H), 1.69−1.89 (m, 2H), 1.94−2.06 (br d, 1H), 2.81−2.94 (br t, 1H), 3.03 (t, 1H), 3.16−3.39 (m, 2H 水の存在下), 3.77−3.92 (m, 1H), 7.49−7.67 (m, 2H), 7.26 (d of t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.78 -8.94 (br s, 2H)。
【０１４５】
方法３
（ＲＳ）３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジンヒドロクロリド
【０１４６】
【化２７】
2007510703.tif 000033
【０１４７】
標記化合物を方法２で使用したのと類似の様式で（ＲＳ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン（実施例４９）から出発して合成した。NMR (DMSO−d6): 1.51 (q of d, 1H), 1.69−2.05 (m, 3H), 2.84 (br t, 1H), 2.96 (br t, 1H), 3.22 (d, 1H), .3.32−3.36 (br s, 1H 水の存在下), 3.86−4.00 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 7.84−7.92 (m, 1H), 7.96−8.07 (m, 1H), 9.07−9.45 (br s, 2H)。
【０１４８】
方法４
シス−１−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４９】
【化２８】
2007510703.tif 000034
【０１５０】
水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液（１．２８ｍｌ；６．４２ｍｍｏｌ；１．０当量）を、シス−エチル１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１．８８ｇ；６．４２ｍｍｏｌ；１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中溶液に加えた。該溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濃縮して１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸を粗製油として得た。これを精製も特性分析もせずに使用した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．６８９ｇ；７．０６ｍｍｏｌ；１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７８ｍｌ；７．０６ｍｍｏｌ；１．１当量）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１．３５ｇ；７．０６ｍｍｏｌ；１．１当量）を、粗１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．７０ｇ；６．４２ｍｍｏｌ；１．０当量）の無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中溶液に加えた。該反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次いで塩酸の１Ｍ溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び真空下で濃縮して標記化合物を黄色油（１．２９ｇ；６５％）として得た。NMR: 1.19 (m, 3H), 1.63 (m, 5H), 2.13 (m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.40−3.81 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.39 (m, 2H); m/z  309.5 [M+H+]。
【０１５１】
必要なシス−エチル１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレートは以下のように製造した。
【０１５２】
【化２９】
2007510703.tif 000035
【０１５３】
４−フルオロベンゾイルクロリド（２．０７ｍｌ；１７．５ｍｍｏｌ；１．１当量）及びトリエチルアミン（４．４４ｍｌ；３１．９ｍｍｏｌ；２．０当量）を、シス−エチル２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ  １１０２８７−６４−４；米国特許第５４９４９１９Ａ号；２．７３ｇ；１６．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の無水ジクロロメタン（５５ｍｌ）中溶液に加えた。該懸濁液を周囲温度及び不活性雰囲気下で７２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｍクエン酸水溶液、水及び食塩水で順に洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び真空下で濃縮した。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーによりイソヘキサン中３０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製し、シス−エチル１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（２．４５ｇ；５２％）を得た。NMR: 1.18 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.46−1.67 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.70−3.55 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.25−5.45 (m,2H), 7.09 (m, 2H), 7.39 (m, 2H); m/z  294 [M+H+]。
【国際調査報告】
2007510703.tif 000039
2007510703.tif 000040
2007510703.tif 000041
2007510703.tif 000042
2007510703.tif 000043