(57)【要約】  本発明は、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物の送達のための新規製剤および方法、ならびに、疾患を治療するためのこれらの製剤および方法の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２０ミクロン以下の平均径を有する粒子の形態の４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
約０．７５〜約１０ミクロンの平均径を有する粒子の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
約２〜約８ミクロンの平均径を有する粒子の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの二量体が実質的に存在しない４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを含む組成物。
【請求項５】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの各々の二量体の含有量が約０．１重量％未満である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記二量体が式７および式８からなる群から選択される請求項４または５のいずれか一項に記載の組成物
【化１】
2007529551.tif 000025
【化２】
2007529551.tif 000026
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である）。
【請求項７】
｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミンまたは医薬上許容されるその塩を含む組成物。
【請求項８】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む組成物。
【請求項１０】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩をさらに含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミンまたは医薬上許容されるその塩、および
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩
を含む組成物。
【請求項１２】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩、
｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミン、および
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩
を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約０．１重量％の前記｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミン；
約０．１重量％の前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩；および
残りの％の前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩
を含むある請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の放出速度制御ポリマーと少なくとも１種の有機酸をさらに含む請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む剤形であって、前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が、投与に続いて約１〜約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される剤形。
【請求項１６】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が、投与に続いて約１〜約１０時間で前記最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む剤形であって、前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が、投与に続いて約１〜約１０時間で最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される剤形。
【請求項１８】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が、投与に続いて約１〜約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
少なくとも１種の放出速度制御ポリマー、および
少なくとも１種の有機酸を含む剤形。
【請求項２０】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの二量体が実質的に存在しない請求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの各々の二量体の含有量が約０．１重量％未満である、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記二量体が式７および式８からなる群から選択される請求項２０または２１のいずれか一項に記載の剤形
【化３】
2007529551.tif 000027
【化４】
2007529551.tif 000028
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である）。
【請求項２３】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と、少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーと、少なくとも１種の前記有機酸が互いに混合されている請求項１９に記載の剤形。
【請求項２４】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり、約２〜約４６部の前記放出速度制御ポリマーおよび約０．４〜約１０部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１０部の前記放出速度制御ポリマーおよび約５部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２６】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２５部の前記放出速度制御ポリマーおよび約５部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２７】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約３０部の前記放出速度制御ポリマーおよび約１部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２８】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１８部の前記放出速度制御ポリマーおよび約１部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２９】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約４６部の前記放出速度制御ポリマーおよび約１部の前記有機酸を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３０】
約５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３１】
約２ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３２】
約５０〜約１５０ｍｇの少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーおよび約５〜約５０ｍｇの少なくとも１種の前記有機酸を含む請求項３０に記載の剤形。
【請求項３３】
約５０〜約１５０ｍｇの少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーおよび約２〜約５０ｍｇの少なくとも１種の前記有機酸を含む請求項３１に記載の剤形。
【請求項３４】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が微粉化されている請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３５】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約２０ミクロン以下の平均径を有する粒子の形態である請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３６】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約０．７５〜約１０ミクロンの平均径を有する粒子の形態である請求項１９〜３５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３７】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約２〜約８ミクロンの平均径を有する粒子の形態である請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３８】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドがその塩酸塩の形態で存在する請求項１９〜３７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３９】
塩基が実質的に存在しない請求項１９〜３８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４０】
前記有機酸がクエン酸である請求項１９〜３９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４１】
少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーがメチルセルロースである請求項１９〜４０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４２】
少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである請求項１９〜４０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４３】
少なくとも１種の前記放出速度制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４２に記載の剤形。
【請求項４４】
少なくとも１種の充填剤をさらに含む請求項１９〜４３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４５】
少なくとも１種の前記充填剤が微結晶セルロースである請求項４４に記載の剤形。
【請求項４６】
少なくとも１種の滑剤をさらに含む請求項１９〜４５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４７】
少なくとも１種の前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項４６に記載の剤形。
【請求項４８】
約５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約５０ｍｇの前記放出速度ポリマー、約２５ｍｇの前記クエン酸を含み、さらに約１６９ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む請求項１９に記載の剤形。
【請求項４９】
約５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１２５ｍｇの前記放出速度ポリマー、約２５ｍｇの前記クエン酸を含み、さらに約９４ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む請求項１９に記載の剤形。
【請求項５０】
約５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１５０ｍｇの前記放出速度ポリマー、約５ｍｇの前記クエン酸を含み、さらに約８９ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む請求項１９に記載の剤形。
【請求項５１】
約５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約９２ｍｇの前記放出速度ポリマー、約５ｍｇの前記クエン酸を含み、さらに約１４６ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む請求項１９に記載の剤形。
【請求項５２】
約２ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約９２ｍｇの前記放出速度ポリマー、約２ｍｇの前記クエン酸を含み、さらに約１５２ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む請求項１９に記載の剤形。
【請求項５３】
錠剤の形態である請求項１９〜５２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５４】
フィルム−コーティングした錠剤の形態である請求項１９〜５３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５５】
前記化合物が、投与に続いて約１〜約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される請求項１９に記載の剤形。
【請求項５６】
前記化合物が、投与に続いて約１〜約１０時間で最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される請求項１９に記載の剤形。
【請求項５７】
請求項１９〜５６のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５８】
前記剤形を前記哺乳動物に２４時間毎に約１回投与することを含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記剤形を前記哺乳動物に２４時間毎に約２回投与することを含む請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
少なくとも１種の放出速度制御ポリマー、および
少なくとも１種の有機酸
を含む組成物。
【請求項６１】
塩基が実質的に存在しない請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
ドライブレンドの形態である請求項６０または６１に記載の組成物。
【請求項６３】
請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の組成物を供給し、その錠剤を形成させるのに効果的な時間および条件下で前記組成物を押圧する工程を含む方法。
【請求項６４】
前記錠剤にコーティングを施す工程をさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項６３または６４に記載の方法による製品。
【請求項６６】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と、少なくとも１種の放出速度制御ポリマーと、少なくとも１種の有機酸を混合し、それによってその混合配合物を形成させることを含む方法。
【請求項６７】
前記配合物を、その錠剤を形成させるのに効果的な時間および条件下で押圧することをさらに含む請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記錠剤にフィルムコーティングを施すことをさらに含む請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
少なくとも１種の充填剤、および
少なくとも１種の滑剤
を含む剤形。
【請求項７０】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が微粉化されている請求項６９に記載の剤形。
【請求項７１】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約１０ミクロン以下の平均径を有する粒子の形態である請求項６９に記載の剤形。
【請求項７２】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約２０ミクロンの平均径を有する粒子の形態である請求項６９に記載の剤形。
【請求項７３】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が約０．７５〜約１０ミクロンの平均径を有する粒子の形態である請求項６９に記載の剤形。
【請求項７４】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドが塩酸塩の形態で存在する請求項６９〜７３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７５】
塩基が実質的に存在しない請求項６９〜７４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７６】
少なくとも１種の前記充填剤が微結晶セルロースと乳糖の配合物である請求項６９〜７５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７７】
少なくとも１種の前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７８】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と、少なくとも１種の前記充填剤と、少なくとも１種の前記滑剤が互いに混合されている請求項６９〜７７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７９】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１５〜約３００部の前記充填剤と約０．１〜約３部の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８０】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２９７部の前記充填剤と約１．５部の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８１】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２９部の前記充填剤と約０．１５部の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８２】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１４８部の前記充填剤と約０．７５部の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８３】
前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約５８部の前記充填剤と約０．３部の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８４】
約０．１〜約２．５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８５】
約８０〜約１５０ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤を含む請求項８４に記載の剤形。
【請求項８６】
約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項８４または８５に記載の剤形。
【請求項８７】
約０．１ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１４９ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤および約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８８】
約０．５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１４８ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤、および約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８９】
約１．０ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１４８ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤および約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９０】
約２．５ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１４６ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤および約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９１】
約５．０ｍｇの前記４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、約１４４ｍｇの少なくとも１種の前記充填剤および約０．７５ｍｇの少なくとも１種の前記滑剤を含む請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９２】
錠剤の形態である請求項６９〜９１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９３】
フィルム−コーティングした錠剤の形態である請求項６９〜９２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９４】
請求項６９〜９３のいずれか一項に記載の剤形を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９５】
前記剤形を前記哺乳動物に２４時間毎に約２回投与する請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記剤形を前記哺乳動物に２４時間毎に約４回投与する請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
少なくとも１種の充填剤および
少なくとも１種の滑剤
を含む組成物。
【請求項９８】
約０．５〜約５ｍｇの４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
約１４０〜約１５０ｍｇの少なくとも１種の充填剤、および
約０．５〜約１．０ｍｇの少なくとも１種の滑剤
を含む組成物。
【請求項９９】
塩基が実質的に存在しない請求項９７または９８に記載の組成物。
【請求項１００】
ドライブレンドの形態である請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０１】
請求項９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物を提供し、前記組成物をその錠剤を形成させるのに効果的な時間および条件下で押圧する工程を含む方法。
【請求項１０２】
前記錠剤にコーティングを施す工程をさらに含む請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
請求項１０１または１０２に記載の方法による製品。
【請求項１０４】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と、少なくとも１種の充填剤と、少なくとも１種の滑剤を混合し、それによってその混合配合物を形成することを含む方法。
【請求項１０５】
前記配合物を、その錠剤を形成させるのに効果的な時間および条件下で押圧することをさらに含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記錠剤にフィルムコーティングを施すことをさらに含む請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１０８】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１０９】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１１０】
４−シアノ−Ｎ−（２Ｒ−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項１１１】
請求項１０７〜１１０のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１２】
請求項１０７〜１１０のいずれか一項に記載の化合物、少なくとも１種の放出速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の有機酸を含む組成物。
【請求項１１３】
請求項１０７〜１１０のいずれか一項に記載の化合物、少なくとも１種の放出速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の有機酸を含む剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年３月１９日出願の米国仮出願番号第６０／５５４，６２２号、および同時係属中の２００５年３月１７日出願の米国特許出願の名称「医薬剤形および組成物（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」、Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＡＭ１０１６４９／ＷＹＮＣ−１６１１に対する優先権を主張するものである。そのそれぞれの全体を参照することにより本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物の送達のための新規な製剤および方法、ならびに、疾患を治療するためのこれらの製剤および方法の使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、とりわけ、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物、代謝産物、およびその組合せを含む製剤を提供する。
【０００４】
本発明によって提供される化合物は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）、ならびに構造的に関連する化合物およびその代謝産物を含み、これらに限定されないが、それらには、｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミンまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、
４−シアノ−Ｎ−（２Ｒ−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］ブチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］ヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および４−シアノ−Ｎ−［２（Ｒ）−（４−シアノ−ベンズアミド）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩
が含まれる。
【０００５】
一実施形態では、化合物は粒子の形態である。一態様では、粒子は約２０ミクロン以下の平均径を有する。他の態様では、粒子は約０．７５〜約１０ミクロンの平均径を有する。他の態様では、粒子は約２〜約８ミクロンの平均径を有する。
【０００６】
本発明の組成物は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）、構造的に関連する化合物、あるいは、本明細書で説明するその代謝産物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態および１種または複数の構造的に関連する化合物および／または代謝産物を含む。いくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態およびその構造的に関連する化合物および／または代謝産物は、粒子の形態の組成物中に存在する。一態様では、粒子は約２０ミクロン以下の平均径を有する。他の態様では、粒子は０．７５〜約１０ミクロンの平均径を有する。他の態様では、粒子は２〜約８ミクロンの平均径を有する。いくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）とともに組成物中に含まれる場合、構造的に関連する化合物および／または代謝産物は、それぞれ約０．１重量％未満の量である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物はさらに医薬上許容される担体を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態を含む本発明の組成物および剤形には、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの１つまたは複数の二量体が実質的に存在しない。本文脈では、実質的に存在しないということは、その二量体が、組成物中に、組成物の全重量に対してそれぞれ約０．５重量％未満の量、好ましくはそれぞれ約０．３重量％未満の量、より好ましくはそれぞれ約０．２重量％未満の量、さらにより好ましくはそれぞれ約０．１重量％未満の量で存在し、また、剤形中に、剤形中の活性成分の重量に対して、それぞれ約０．５重量％未満の量、好ましくはそれぞれ約０．３重量％未満の量、より好ましくはそれぞれ約０．２重量％未満の量、さらにより好ましくはそれぞれ約０．１重量％未満の量で存在することを意味する。したがって、本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの二量体および／または４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの他の構造的に関連する化合物が実質的に存在しない、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態を含む製剤を提供する。４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの代表的な二量体を式７および式８に示す。
【０００８】
本発明の剤形は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）、構造的に関連する化合物、あるいは、本明細書で説明するその代謝産物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の剤形は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態および１種または複数の構造的に関連する化合物および／または代謝産物を含む。いくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態およびその構造的に関連する化合物および／または代謝産物は、粒子の形態の剤形で存在する。一態様では、粒子は約２０ミクロン以下の平均径である。他の態様では、粒子は０．７５〜約１０ミクロンの平均径である。他の態様では、粒子は約２〜約８ミクロンの平均径である。いくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）とともに剤形中に含まれる場合、構造的に関連する化合物および／または代謝産物は、それぞれ約０．１重量％未満の量である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明の剤形中の活性成分は、投与に続いて約１〜約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的である。一態様では、本発明の剤形中の活性成分は、投与に続いて約１〜約４時間で、最大血漿濃度に達するのに効果的である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、活性成分は、投与に続いて約１５時間で最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される。好ましくは、活性成分は、投与に続いて約１〜約１０時間で最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で放出される。
【００１１】
活性成分という用語は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態（例えば、４−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩）、構造的に関連する化合物あるいは代謝産物（本明細書で示すような）およびその医薬上許容される塩を指す。
【００１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は、活性成分（例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態）に加え、少なくとも１種の速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の有機酸を含む。いくつかの実施形態では、その有機酸はクエン酸無水物、クエン酸一水和物、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、フマル酸、リンゴ酸または酒石酸である。いくつかの実施形態では、有機酸はクエン酸または多官能性有機酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の放出速度制御ポリマーはメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）２２０８または２９１０（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋｌ  ５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ６またはＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１５ＬＶである）。いくつかの実施形態では、有機酸はクエン酸であり、速度制御ポリマーはヒプロメロース２２０８（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ  ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲおよび／またはＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ）である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は、少なくとも１種の充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、充填剤は微結晶セルロース、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、でんぷん、またはスクロースである。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースはけい化微結晶セルロースであり、乳糖は乳糖一水和物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は少なくとも１種の滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、またはコロイド状二酸化ケイ素である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および／または剤形は、１種または複数の活性成分に加え、少なくとも１種の速度制御ポリマー、少なくとも１種の有機酸、少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および／または剤形は、活性成分の部当たり、約２〜約４５部または４６部の放出速度制御ポリマー、および約１〜約５部の有機酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は約０．４〜約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および／または剤形は約５０〜約１５０ｍｇの速度制御ポリマー、約５〜約５０ｍｇの有機酸、約８５〜約１７９ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む。いくつかの実施形態では、約２〜約５０ｍｇの有機酸が存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および／または剤形は、活性成分（例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態）に加え、少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤を含む。いくつかの実施形態では、充填剤は微結晶セルロース、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、でんぷん、スクロースまたはその配合物である。いくつかの実施形態では、充填剤は微結晶セルロース、乳糖またはその配合物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形少なくとも１種の滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は、活性成分の部当たり、約１５〜約３００部の充填剤および約０．１〜約３部の滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は、約０．１〜約５ｍｇの４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の形態を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物および／または剤形は、約８０〜約１５０ｍｇの１種または複数の充填剤および少なくとも約０．７５ｍｇの１種または複数の滑剤を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明の剤形は錠剤の形態である。一態様では、その錠剤はフィルムコーティングされている。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または剤形はドライブレンドの形態である。
【００１９】
本発明は、本発明の組成物および剤形を提供する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物を、その錠剤を形成させるのに効果的な時間と条件下で押圧する。いくつかの実施形態では、錠剤をさらにフィルムコーティングする。
【００２０】
本発明は、活性成分と、少なくとも１種の速度制御ポリマーと、少なくとも１種の有機酸を混合する工程と、それによってその配合物を形成する工程とを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、その錠剤を形成させるのに効果的な時間と条件下でその配合物を押圧する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、錠剤をさらにフィルムコーティングする。
【００２１】
本発明は、活性成分と、少なくとも１種の充填剤と、少なくとも１種の滑剤を混合し、それによってその配合物を形成させる工程を含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、その錠剤を形成させるのに効果的な時間と条件下でその配合物を押圧する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、錠剤をさらにフィルムコーティングする。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の剤形は塩基を含まない。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の剤形、化合物または組成物を、哺乳動物、例えばヒトに投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、剤形、化合物または組成物は経口で投与される。一態様では、これらを１２時間毎または２４時間毎に１回経口投与する。他の態様では、これらを４８時間毎に１回経口投与する。いくつかの特に好ましい実施形態では、剤形、化合物または組成物を、アルツハイマー病を治療するために投与する。
【００２４】
（詳細な説明）
本発明は、とりわけ、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物を含む製剤を提供する。本明細書では「製剤」という用語は、例えば即時放出剤形や持続放出剤形などの化合物、組成物および剤形を指す。
【００２５】
本発明は、製剤の作製方法および哺乳動物へのその投与方法も提供する。
【００２６】
本発明で使用するのに好ましい製剤は、セロトニン作動剤として作用し、かつ５−ＨＴ１Ａ結合活性を有するものである。特に好ましい化合物は５−ＨＴ１Ａ拮抗薬として作用する。例えば、米国特許第６７８４２９４号、同６７１３、６２６号、同６４６９００７号、同６５８６４３６号、同５７１０１４９号および同６１２７３５７号、ならびにＷＯ９７／０３９８２を参照されたい。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物、ならびに２つ以上の本発明の化合物を含む組成物を、当有機合成分野の技術者は、容易に入手できる試薬や出発材料を利用する既知の方法を用いて調製することができる。例えば、欧州特許第ＥＰ０５１２７５５Ｂ１号、ＷＯ９７／０３９８２、米国特許第６１２７３５７号、同６４６９００７号、同６７１３６２６号、同６７８４２９４号、および米国特許公開出願第２００３０２０８０７５Ａ１号を参照されたい。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【００２７】
そうした方法は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩を、スルファミン酸塩４，５−ジヒドロ−５Ｓ−メチル−３−（２−ピリジンイル）−３Ｈ［１．２．３］オキサチアゾール−２，２−ジオキシドでアルキル化し、スルファミン酸中間体を生成し、これを加水分解して｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝ピリジン−２−イル−アミンとし、次いで、｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝ピリジン−２−イル−アミンを、４−シアノベンゾイルクロリドで処理して４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩基を得ることを含む。４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩基を塩酸で処理してその塩酸塩を得る。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドおよび医薬上許容されるその塩を含む調製物をさらに処理し精製する。例えば、一実施形態では、構造的に関連する化合物、例えば式７および８で表される二量体を除去するために、本明細書で開示する方法で調製された４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを含む調製物を、有機溶媒中に溶解し、シリカゲルで処理し、ろ過する。例えば４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を得るために、次いで、残る生成物を濃縮し、再結晶化させることができる。
【００２９】
本発明の好ましい製剤は、５−ＨＴ１Ａ受容体活性を調節する、例えばこれに拮抗するかまたは作用するために使用することができ、これらに限定されないが、統合失調症（および偏執症、躁うつ病などの他の精神障害）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作および強迫性障害）、うつ病（例えばセロトニン再摂取阻害剤およびセロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤の増強作用による）、アルツハイマー病、トゥレット症候群、片頭痛、自閉症、注意力欠如障害および多動性障害などを含むＣＮＳ障害などの疾患の治療に有用である。好ましい製剤は、睡眠障害、対人恐怖、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、管痙攣、脳卒中、例えば肥満症、食欲不振症、過食症などの摂食障害、性機能障害の治療、ならびにアルコール、薬物およびニコチンの禁断症の治療に有用である。
【００３０】
本発明の好ましい製剤は、これらに限定されないが、軽い認識機能障害（ＭＣＩ）関連認知機能障害、アルツハイマー病ならびにレビー小体病、血管性痴呆および脳卒中後痴呆を含む他の痴呆を含む認知機能障害の治療にも有用である。外科的処置、外傷性脳損傷または発作に伴う認知機能障害も本発明によって治療することができる。さらに、好ましい製剤は、認知機能障害が、例えばパーキンソン病、自閉症、注意力欠如障害などの合併症である疾患の治療にも有用である。
【００３１】
水へのその高い溶解性（２５℃で約５１ｍｇ／ｍｌ）にも関わらず、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドおよびその塩は微粉化した形態で提供されることが好ましい。したがって、本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物または代謝産物を、微粉化した形態と微粉化していない形態で含む製剤を提供する。本発明のためには、微粉化した形態の化合物は、約２０ミクロン以下の平均径を有する粒子の形態である。本発明の化合物は、約２０ミクロンを超える平均径を有する粒子の形態、例えば、約２０ミクロン〜約３００または約５００ミクロンの平均径を有する粒子の形態であってよいことを理解されたい。粒子は、約１０ミクロンの平均径、より好ましくは約０．７５〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約２〜約８ミクロンの平均径を有することが好ましい。微粉化すなわち粒子の粉砕の方法は周知である。したがって、その詳細は本明細書では述べないこととする。
【００３２】
理解されるように、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドは以下の式で表される。
【００３３】
【化１】
2007529551.tif 000002
【００３４】
本発明では、式１の化合物は医薬上許容される塩の形態で調製することができる。本明細書では「医薬上許容される塩」という用語は、無機塩および有機塩を含む医薬上許容される非毒性の酸から調製される塩を指す。適切な非毒性塩には、例えば無機酸および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、最も好ましいものは塩酸塩である。
【００３５】
特定の実施形態では、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含む製剤は、既知の方法を用いて検出し定量化できる１種または複数の構造的に関連する化合物も含む。そうした構造的に関連する化合物の例には、これらに限定されないが、式２〜式９で表される化合物および医薬上許容されるその塩、例えば、｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミンまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ピペラジン−１−イル−プロピル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］ブチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］ヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−｛１−［８−（４−｛（１Ｓ）−２−［（４−シアノベンゾイル）（ピリジン−２−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１?イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および４−シアノ−Ｎ−［２（Ｒ）−（４−シアノ−ベンズアミド）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００３６】
【化２】
2007529551.tif 000003
【００３７】
【化３】
2007529551.tif 000004
【００３８】
【化４】
2007529551.tif 000005
【００３９】
【化５】
2007529551.tif 000006
【００４０】
【化６】
2007529551.tif 000007
【化７】
2007529551.tif 000008
【００４１】
【化８】
2007529551.tif 000009
【００４２】
【化９】
2007529551.tif 000010
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である）
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式２、３、４、５、６、７、８または９で表される１種または複数の化合物あるいは医薬上許容されるその塩を含む製剤を提供する。本発明のいくつかの態様では、その製剤は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および式２、３、４、５、６、７、８または９の１種または複数の化合物または医薬上許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、例えば、本発明の製剤は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミンまたは医薬上許容されるその塩、および４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含むことができる。したがって、本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩、｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミン、および４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を含む製剤を提供する。上記の構造的に関連する化合物が、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と一緒に存在する場合、好ましくは前者が優位を占めて存在し、後者が約１０％未満の量、好ましくは約５％未満の量、より好ましくは約１％または０．１％未満の量、例えば約０．０８％〜約０．２７％の量で存在することが好ましい。
【００４４】
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドは１つの不斉中心を含み、これは主にＲ異性体で用いられる。本発明の製剤、例えば、化合物、組成物または剤形は、Ｒ異性体とＳ異性体の両方を含むことができ、単一の鏡像異性体または特定の鏡像異性体混合物に限定されるものではない。
【００４５】
本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの代謝産物を含む製剤も提供する。代謝産物には、これらに限定されないが、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩および４−シアノ−Ｎ−（２Ｒ−２−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が含まれる。理解されるように、これらの代謝産物は式１０〜式１３で表される。これらの代謝産物は、薬剤として活性な化合物として用いることができ、また、それ自体で、単独で、または他の薬剤として活性な化合物と組み合わせて医薬剤形に使用することができることを理解されよう。
【００４６】
【化１０】
2007529551.tif 000011
【００４７】
【化１１】
2007529551.tif 000012
【００４８】
【化１２】
2007529551.tif 000013
【００４９】
【化１３】
2007529551.tif 000014
【００５０】
本発明は、５−ＨＴ１Ａ結合活性を有する１種または複数の活性成分、例えば４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物およびその代謝産物を含む即時放出剤形および持続放出剤形を提供する。
【００５１】
薬物の「放出速度」は、単位時間当たりに剤形から放出される薬物の量、例えば、時間当たりに放出される薬物ミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物放出速度は、例えば、当技術分野で周知のインビトロでの剤形溶解試験条件下で算出することができる。本明細書で用いる「投与に続く」指定された時間で得られる薬物放出速度とは、適切な溶解試験の実行に続く指定された時間で得られるインビトロでの薬物放出速度を指す。溶解試験または放出速度アッセイの実施方法は当技術分野で周知である。剤形内の指定された割合の薬物が放出された時間を「Ｔｘ」値と表示する。ただし、「ｘ」は放出された薬物の割合である。経口剤形からの薬物放出を測定するために通常用いられる基準測定値は、剤形内の薬物の７０％または９０％が放出された時間である。この測定値を、剤形についての「Ｔ７０」または「Ｔ９０」と表示する。
【００５２】
本発明のためには、「即時放出製剤」という用語は、製剤から活性化合物を比較的迅速にかつ非漸進的に放出させる製剤を指す。例えば、活性化合物と、製剤からの活性化合物の放出を遅延させない急速溶解性担体を含む製剤である。そうした即時放出製剤は、放出速度制御ポリマーまたは活性化合物の製剤からの放出を遅延させる他の種を有していないか、あるいは、そうしたポリマーまたは種を有していない別の同一製剤と比較して、活性化合物の製剤のからの放出を遅延させない程度に十分少ない量でそうしたポリマーまたは種を含む。そうした即時放出製剤の１例は、例えば、ＦＭＣ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）という銘柄などの、微結晶セルロースに配合された活性成分、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物または代謝産物である。これは、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液中で０．２５時間未満の時間で、７５％を超える活性成分の溶解をもたらす。
【００５３】
本明細書で使用する「持続放出」、「持続放出製剤」、「持続放出投与製剤」等の用語は、上記「即時放出」製剤と比較して、例えば、放出速度制御ポリマーまたは他の放出遅延材料を有していない別の同一製剤と比較して、製剤からの活性化合物の放出を遅延させる材料を含む製剤を指す。したがって、「持続放出」という用語は、任意の数の拡張放出形態に適用することができ、遅延放出、時間放出、延長放出、時間プログラム放出、時間放出された、時間コーティングされた放出、持続放出、緩徐（ｓｌｏｗ）作用性、長期作用性、遅延作用性、間隔をおいた放出、時間間隔放出、拡張作用性、拡張作用等と実質的に同義語と考えられたい。
【００５４】
「緩徐放出」、「中速度放出」および「急速放出」という用語は、お互いに対して遅い速度、中位の速度または速い速度で活性化合物を放出する、本明細書で説明する持続放出製剤を指すものとする。
【００５５】
持続放出製剤は、限定的なものではないが、即時放出製剤と比較して、例えば、放出速度制御ポリマーまたは他の放出遅延材料を有していない別の同一製剤と比較して、５０％以上、１００％以上、１５０％以上または２００％以上の期間、即時放出製剤と比較して最大治療濃度に到達する時間を延長させるのに効果的な速度で活性化合物の剤形からの放出をもたらすことができることを理解されたい。持続放出製剤は、即時放出製剤と比較して限定的なものではないが、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％、即時放出製剤と比較して前記化合物の最大治療濃度を低下させるのに効果的な速度で活性化合物の剤形からの放出をもたらすこともできる。持続放出製剤は、即時放出製剤と比較して活性化合物の治療有効濃度が維持される時間量を、例えば、限定的なものではないが、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％または少なくとも１２５％で即時放出製剤と比較して活性化合物の治療有効濃度が維持される時間量を増大させるのに効果的な速度で、剤形からの活性化合物の放出をもたらすこともできる。上述の基準のいずれを満たしても、「持続放出」製剤型の製剤を作製するのに十分である。
【００５６】
本発明は、開示した剤形を対象に投与することを含む活性成分の持続放出方法を提供する。一態様では、剤形からの活性化合物の放出速度は零次である。他の態様では、剤形からの活性化合物の放出速度は増大していく。
【００５７】
本明細書では「放出速度制御ポリマー」という用語は、剤形からの薬物物質の放出を遅延させる、医薬剤形に適した任意のポリマー材料を意味する。放出速度制御ポリマーは胃内での薬物の放出を阻害することが好ましい。放出速度制御ポリマーは、流体を吸い込み、かつ／または吸収し、それによって胃内での薬物の放出を阻止するヒドロゲルであることが好ましい。適切な放出速度制御ポリマーの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０に記載されている。
【００５８】
本発明での使用に適したいくつかの好ましい放出速度制御ポリマーには、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸セルロースフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（エチレン）オキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース２２０８および２９１０ならびに２つ以上のその組合せが含まれる。適切な放出速度制御ポリマーは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手できるＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ６、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅｌ  ５ＬＶおよびＳｕｒｅｌｅａｅ（商標）ならびにＲｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）、ＲＳ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬなどが供給メーカーから市販されている。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、高密度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低密度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその組合せを含む。
【００５９】
異なる放出速度制御ポリマーは、製剤に異なる放出速度特性を付与することを理解されたい。製剤中のそうしたポリマーの種類や量を変えることによって、活性化合物の広範囲の放出プロファイルを実現することができる。当分野の技術者は、活性化合物の所望の放出速度を実現するように適切なポリマーを適切な量で選択することができる。
【００６０】
本発明の持続放出製剤は少なくとも１種の放出速度制御ポリマーを含む。製剤中の放出速度制御ポリマーの範囲は、約１０％〜約７５重量％、より好ましくは約２０％〜約６０重量％であることが好ましい。本発明の一実施形態では、２５０ｍｇ剤形中の放出速度制御ポリマーの量は約５０〜約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、放出速度制御ポリマーは、例えば、マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲである。
【００６１】
少なくとも１種の放出速度制御ポリマーを含むことに加え、本発明の持続放出剤形は一般に少なくとも１種の有機酸を含む。本明細書で用いる「有機酸」という用語は、哺乳動物によって安全に摂取される任意の酸を包含する。特定の理論に拘泥しようとするわけではないが、そうした酸は腸内での薬品の放出を改善するものと考えられる。本発明での使用に適した有機酸の例には、これらに限定されないが、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン塩酸塩、アジピン酸、コハク酸、アスコルビン酸、オレイン酸またはクエン酸が含まれる。好ましい有機酸はクエン酸または多官能性有機酸である。製剤中の有機酸の範囲は好ましくは約１％〜約３０％、より好ましくは約２％〜約１０重量％である。本発明の一実施形態では、２５０ｍｇ剤形中の有機酸の量は約５〜約５０ｍｇ、好ましくは約５〜約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有機酸の量は約２〜約５０ｍｇである。
【００６２】
持続放出製剤には、塩基が実質的に存在しないことが好ましい。本明細書での使用には、塩基が実質的に存在しない製剤、剤形または組成物は、約１０％未満の塩基、好ましくは約５％未満の塩基、より好ましくは約１％または０．１％未満の塩基を有する製剤、剤形または組成物を指す。本明細書では「塩基」という用語は、プロトン受容体として機能する化合物を指す。
【００６３】
活性化合物および放出速度制御ポリマーに加え、本発明の製剤は、製剤に有益な特性を付与する追加の様々な材料のいずれをも含むことができる。そうした材料には、例えば、界面活性剤例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの溶解調整剤、酸性化合物、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、安定剤、糖などの水溶性賦形剤、および水分散性賦形剤、例えば微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、けい化微結晶セルロースやでんぷんを含む賦形剤が含まれる。いくつかの実施形態では、製剤は約６以下のｐＨ、例えば約１〜約６のｐＨで提供される。
【００６４】
水溶性賦形剤または水分散性賦形剤の非限定的な例には、乳糖、マンニトール、スクロース等が含まれる。水溶性賦形剤は、必要とされる具体的な治療目的に応じた重量％の範囲で存在することができる。本発明での使用のためには、パーセンテージおよび部は、別段の指定のない限り、重量部または重量％で表す。一般に、水溶性賦形剤の範囲は、例えば、約０％〜約５０％もしくは約９９％、または約２％〜約２５％であってよい。水分散性賦形剤の例には、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、けい化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標））、でんぷん、クロスカルメロースナトリウム等が含まれる。
【００６５】
安定剤の非限定的な例には、ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸、トコフェロール等の酸化防止剤が含まれる。適切な金属キレート剤の非限定的な例には、ＥＤＴＡ、クエン酸等が含まれる。ｐＨ調整剤の非限定的な例には、クエン酸、フマル酸等が含まれる。結合剤の非限定的な例には、でんぷん、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）等が含まれる。流動助剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム等が含まれる。溶解調整剤の非限定的な例には、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）等の界面活性剤が含まれる。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明の持続放出製剤は、活性成分、少なくとも１種の放出速度制御ポリマー、有機酸、少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤を含む。
【００６７】
滑剤の例には、これらに限定されないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、鉱油（ＰＥＧ中の）、コロイド状二酸化ケイ素等が含まれる。しかし、当技術分野で知られている任意の滑剤を、本明細書で述べる製剤に用いることができることを理解されたい。滑剤の範囲は、例えば、約０．２重量％〜約５重量％である。本発明の一実施形態では、２５０ｍｇ剤形中の滑剤の量は約１ｍｇである。
【００６８】
充填剤の例には、これらに限定されないが、けい化微結晶セルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、乳糖一水和物、無水乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（例えば、無水第二リン酸カルシウム）、マルトデキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、でんぷん、でんぷん（例えば、α化したもの）、スクロースおよび乳糖が含まれる。しかし、当技術分野で知られている任意の充填剤を、本明細書で述べる製剤に用いることができることを理解されたい。充填剤の範囲は、例えば、約２５重量％〜約７５重量％または約９９重量％である。本発明の一実施形態では（例えば、典型的な持続放出製剤について）、２５０ｍｇ剤形中に存在する充填剤の量は約８５〜約１７９ｍｇである。
【００６９】
本発明の持続放出剤形は、他の成分に対して好都合な任意の割合および部で活性化合物を含むことができる。一般に、製剤は約０．３％〜約２５％、好ましくは約０．３％〜約１５％の割合で活性成分を含む。いくつかの実施形態では、製剤は約１％〜約２５％、好ましくは約２％〜約１５％の割合活性成分を含む。
【００７０】
例えば、一実施形態では、急速持続放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１０部の放出速度制御ポリマーと約５部の有機酸を含む。
【００７１】
他の実施形態では、中速度持続放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２５部の放出速度制御ポリマーと約５部の有機酸を含む。
【００７２】
他の実施形態では、緩徐持続放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約３０部の放出速度制御ポリマーと約１部の有機酸を含む。
【００７３】
他の実施形態では、持続放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１８部の放出速度制御ポリマーと約１部の有機酸を含む。
【００７４】
他の実施形態では、持続放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約４６部の放出速度制御ポリマーと約１部の有機酸を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、持続放出製剤は、約５ｍｇの活性成分、約５０〜１５０ｍｇの放出速度制御ポリマー、約５〜約５０ｍｇの有機酸、約８５〜約１７９ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、持続放出製剤は、約２ｍｇの活性成分、約５０〜１５０ｍｇの放出速度制御ポリマー、約２〜約５０ｍｇの有機酸、約８５〜約１７９ｍｇの充填剤および約１ｍｇの滑剤を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、典型的な持続放出製剤は、２５０ｍｇ錠剤中に約５ｍｇの活性成分および約５０ｍｇの放出速度制御ポリマーを含む。そうした典型的な製剤は、さらに、例えば約１６９ｍｇの充填剤、約２５ｍｇの有機酸（または腸内での放出速度を向上させるための他の薬剤）および約１ｍｇの滑剤を含むことができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、典型的な持続放出製剤は、２５０ｍｇ錠剤中に、約５ｍｇの活性成分と約１２５ｍｇの放出速度制御ポリマーを含む。そうした典型的な製剤は、さらに、例えば約９４ｍｇの充填剤、約２５ｍｇの有機酸（または腸内での放出速度を向上させるための他の薬剤）および約１ｍｇの滑剤を含むことができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、典型的な持続放出製剤は、２５０ｍｇ錠剤中に、約５ｍｇの活性成分および約１５０ｍｇの放出速度制御ポリマーを含む。そうした典型的な製剤は、さらに、例えば約８９ｍｇの充填剤、約５ｍｇの有機酸（または腸内での放出速度を向上させるための他の薬剤）および約１ｍｇの滑剤を含むことができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、典型的な持続放出製剤は、２５０ｍｇ錠剤中に、約５ｍｇの活性成分および約９２ｍｇの放出速度制御ポリマーを含む。そうした典型的な製剤は、さらに、例えば約１５０ｍｇの充填剤、約５ｍｇの有機酸（または腸内での放出速度を向上させるための他の薬剤）および約１ｍｇの滑剤を含むことができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、典型的な持続放出製剤は、２５０ｍｇ錠剤中に、約２ｍｇの活性成分および約９２ｍｇの放出速度制御ポリマーを含む。そうした典型的な製剤は、さらに、例えば約１５０ｍｇの充填剤、約２ｍｇの有機酸（または腸内での放出速度を向上させるための他の薬剤）および約１ｍｇの滑剤を含むことができる。
【００８２】
本発明で考慮する持続放出製剤は、哺乳動物に投与するのに適した任意の形態であってよく、本明細書で示す例に限定されない。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤はコーティングしたペレットまたは球状物の形態である。そうした製剤の非限定的な１つの例は、本明細書で開示の放出速度制御ポリマーでコーティングされた不活性なマトリックス中に、活性化合物のコアを含む球状物である。適切な放出速度制御ポリマーの非限定的な例は、ポリメタクリレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＩＶＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ／ＲＬ、酢酸セルロースフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース等の本明細書で記載のｐＨポリマー依存性または非依存性ポリマーである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤はペレットの形態である。そうした製剤の例には、不活性なコア、例えば糖球状物の頂部に活性化合物の層と、１種または複数の放出速度制御ポリマー含有の表面コーティングを含むペレットを含むものが含まれる。他の実施形態では、製剤は、カプセル剤、例えば、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンのカプセル剤および／または粉剤の形態である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は錠剤の形態である。この種の代表的製剤中の活性化合物の重量割合は約０．３％〜約２５％、好ましくは約０．３％〜約１５％である。いくつかの実施形態では、この種の代表的製剤の活性化合物の重量割合は約１％〜約２５％、好ましくは約２％〜約１５％である。そうした錠剤の非限定的な例は、同時押圧した錠剤、例えば、「錠剤中錠剤」およびマトリックス錠剤である。
【００８６】
同時押圧した錠剤はコアと外部押圧コーティングを含むことができる。コアと外部押圧コーティングのどちらかまたはその両方が、活性化合物および／または１種または複数の放出速度制御ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、剤形は、コアと外部押圧コーティングの両方が活性化合物と少なくとも１種の放出速度制御ポリマー（そのうちの１つは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである）を含む同時押圧した錠剤である。好ましいマトリックス形成ポリマーには、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＫＩ００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ６、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１５ＬＶから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその２つ以上の組合せが含まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、錠剤はマトリックス錠剤である。マトリックス形成組成物は、ワックス、ゴム、ポリエチレンオキシド、カルバポール（ｃａｒｂａｐｏｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリレートまたは本明細書で述べた他の放出速度制御ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、そうしたマトリックス錠剤は、活性化合物とマトリックス形成ポリマーを一緒に配合し、その配合物を押圧することによって調製する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、錠剤はワックスマトリックスを含むマトリックス錠剤である。そうした錠剤は、例えば、カルナバワックス、セトステアリルアルコールまたは脂肪酸あるいはその組合せなどのワックスを溶融させ、微結晶セルロースならびに他の賦形剤、充填剤、滑剤等などの充填剤と一緒に活性化合物を加え、その混合物を冷却させて調製することができる。調製される製剤は、所望により、１種または複数の水溶性または放出速度制御用の制御放出ポリマーでコーティングするか、またはそれを含むことができる。ワックスは総量で、製剤中に、例えば、約１０％〜約６０％、好ましくは約２０％〜約４０％存在することができる。広い範囲の適切なワックスを本発明で用いることができる。そうしたワックスの非限定的な例には、カルナバワックス、セトステアリルアルコール、脂肪酸またはその２つ以上の混合物が含まれる。マトリックス錠剤は本明細書で述べた１種または複数の放出速度制御ポリマーを含むこともできる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、マトリックス錠剤は、ポリエチレンオキシドマトリックス、例えば、これらに限定されないが、ＳＥＮＴＲＹ  ＰＯＬＹＯＸ（商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．）などのポリエチレンオキシド樹脂またはその同等物を含む錠剤である。適切なＰＯＬＹＯＸ（商標）にはＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲＮ−１０、Ｎ−６０Ｋ、ＷＳＲ−１１０５ＮまたはＷＳＲ３０３が含まれる。ＰＯＬＹＯＸ（商標）は、例えば１００，０００〜７，０００，０００または９００，０００〜５，０００，０００の範囲の分子量を有することができる。ポリエチレンオキシドは、製剤中に総重量で、製剤の例えば約５％もしくは約１０％〜約４０％もしくは約７５％、好ましくは約５％〜約４０％または約１０％〜約２０％存在することができる。マトリックス錠剤は、本明細書で述べた１種または複数の放出速度制御ポリマーも含むことができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、マトリックス錠剤は、マトリックス形成ポリマーとして、本明細書で述べた１種または複数の放出速度制御ポリマーを含む錠剤である。いくつかの実施形態では、そうした錠剤は、マトリックス形成ポリマーとして、本明細書で述べた１種または複数のマトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの好ましい実施形態では、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍなどの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、例えば約１５％〜約７０％、好ましくは約１８％〜約５０％の重量で使用することが有利である。例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋｌ５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋｌ００ＭまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ等の他の高粘度ポリマーも使用することができる。いくつかの実施形態では、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５ＯＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ６またはＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１５ＬＶあるいはその組合せ等の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができる。特定の実施形態では、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの両方をマトリックス中に使用することができる。いくつかの実施形態では、低密度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１５％〜約７０％、好ましくは約２５％〜約５０％の範囲で存在する場合、高密度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約２０重量％〜約５０重量％で存在する。
【００９１】
一般に、活性化合物または成分は、本発明の剤形の任意の層の中に含まれてよく、活性化合物の持続放出は、活性化合物を含む層内に含まれるか、または、活性化合物を含む層を包含する任意の層内に含まれる放出速度制御ポリマー、例えば腸溶性コーティングの使用によって実現することができる。そうした腸溶性コーティングは活性化合物を含有するペレット、ビーズまたは球状物に塗布することができ、また活性化合物は腸溶性コーティング自体の中に含めることもできる。
【００９２】
本発明のマトリックス錠剤製剤のいくつかの実施形態では、活性化合物は約０．０２重量％〜約１６重量％、好ましくは約０．０２重量％〜約４重量％で存在する。
【００９３】
本発明の錠剤は、活性化合物の放出速度をさらに制御するために、水溶性フィルムコーティング、着色剤でコーティングするか、またはｐＨ依存性もしくはｐＨ非依存性のポリマーでコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、サブコーティング、腸溶性コーティングまたはオーバーコーティング、あるいはその任意の組合せでコーティングされる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の製剤の錠剤はフィルムでコーティングされている。
【００９４】
本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物を含む持続放出製剤を調製するための方法を提供する。一実施形態では、少なくとも１種の速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の有機酸と一緒に活性成分を含む組成物を、その錠剤を形成するのに効果的な時間と条件下で押圧する。いくつかの実施形態では、錠剤を、例えば、フィルムでさらにコーティングする。
【００９５】
他の実施形態では、活性成分を、少なくとも１種の放出速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の有機酸と混合し、それによって配合物を形成させる。配合物は、ある時間と条件下でさらに押圧して錠剤を形成させることができる。いくつかの実施形態では、錠剤を、例えばフィルムでさらにコーティングする。好ましい実施形態では、配合物はドライブレンドである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、製剤はローラー圧縮で調製する。例えば、錠剤は顆粒化し、続いて摩砕して調製することができる。いくつかの実施形態では、活性成分、充填剤（例えば、微結晶セルロース）およびポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を顆粒化し、次いで摩砕する。次いで摩砕した顆粒を、例えばクエン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの追加の賦形剤と混合する。
【００９７】
本発明によれば、上記の技術、ならびにマイクロカプセル化およびマクロカプセル化、繊維、ポリマー系（高密度および低密度）および非ポリマー系のマトリックス、泡状物、リポソーム、ミセル、ゲル、ポリマー系の多孔性か、若干多孔性かまたは非多孔性のマトリックス中に物理的に分散された薬物、イオン交換樹脂上への吸着、化学的もしくは生物学的に分解性のマトリックスとの混合かまたはそれらへの吸着等の持続放出経口製剤を得るためにある多くの技術のいずれも含まれる。活性化合物は、薬物が単一の最大濃度を達成するような仕方で処方するか、または薬物が２つ以上のピークを有するパルスで処方することができる。経口送達は、液体剤形または固体剤形によることができる。液体剤形にはシロップ剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤等が含まれる。液体担体は、有機塩基または水性塩基を含むことができ、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤、あるいはその組合せなどの適切な薬剤用添加剤でさらに改変させることができる。水性担体は、例えば、ポリマー系の物質または油状物も含むことができる。
【００９８】
本発明は即時放出剤形も提供する。本発明の即時放出剤形は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物または代謝産物を含むことができる。いくつかの実施形態では、持続放出製剤と同様に、活性成分を微粉化する。即時放出製剤は実質的に塩基を含まないことが好ましい。
【００９９】
好ましい実施形態では、即時放出製剤は活性成分、少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤を含む。本発明の製剤は、製剤に有益な特性を付与する様々な材料のいずれかを追加的に含むことができる。そうした材料には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤などの溶解調整剤、酸性化合物、充填剤、滑剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、崩壊剤、結合剤、安定剤、などの水溶性賦形剤ならびに微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、けい化微結晶セルロースおよびでんぷんを含有する水分散性賦形剤を含む賦形剤が含まれる。滑剤の範囲は、一般に例えば０．２重量％〜約５重量％である。本発明の一実施形態では、１５０ｍｇ剤形中の滑剤の量は約０．５〜約１ｍｇである。充填剤の範囲は、例えば約７０重量％〜約９９重量％であってよい。本発明の一実施形態では、１５０ｍｇ剤形中の充填剤の量は約８０〜約１４９ｍｇである。
【０１００】
本発明の即時放出剤形は、他の成分に対して好都合な任意の割合および部で活性化合物を含むことができる。一般に製剤は活性成分を約０．０５％〜約１０％の割合で含む。
【０１０１】
例えば、一実施形態では、即時放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２９７部の充填剤と約１．５部の滑剤を含む。
【０１０２】
他の実施形態では、即時放出製剤は、活性成分、例えば４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約２９部の充填剤と約０．１５部の滑剤を含む。
【０１０３】
他の実施形態では、即時放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約１４８部の充填剤と約０．７５部の滑剤を含む。
【０１０４】
他の実施形態では、即時放出製剤は、活性成分、例えば、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の部当たり約５８部の充填剤と約０．３部の滑剤を含む。
【０１０５】
本発明で考慮する即時放出製剤は哺乳動物に投与するのに適した任意の形態でよく、本明細書で提示する例に限定されるものではない。
【０１０６】
本発明は、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩および／またはその代謝産物を含む即時放出製剤を調製する方法を提供する。一実施形態では、活性成分を、少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤と一緒に含む組成物を、その錠剤を形成させるのに効果的な時間と条件下で押圧する。いくつかの実施形態では、錠剤を、例えばフィルムでさらにコーティングする。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、活性成分を少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤と混合し、それによって配合物を形成させる。配合物は、ある時間と条件下でさらに押圧して錠剤を形成させることができる。いくつかの実施形態では、錠剤を、例えばフィルムでさらにコーティングする。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、製剤はローラー圧縮によって調製する。
【０１０９】
持続放出剤形のような即時放出剤形は、例えばコーティングしたペレット、球状物、カプセル、粉末または錠剤の形態であってよい。
【０１１０】
したがって、本発明によれば、経口および非経口の持続放出ドーセッジ製剤を含む持続放出および即時放出剤形を提供する。したがって、本発明は、即時放出非経口投与製剤のための多くの技術のそれぞれを含む。本発明による活性化合物の送達は、粘膜、経膣、経直腸、眼、経皮、子宮内の経路等によることができる。
【０１１１】
したがって、本発明は、とりわけ、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物のための剤形、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物のための即時送達の方法、および４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、医薬上許容されるその塩、構造的に関連する化合物および／または代謝産物の長期間にわたる持続的送達の方法を提供する。いくつかの実施形態では、剤形の投与は、２４時間毎に１回、１２時間毎に１回、または６時間毎に１回である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、活性成分は均等な放出速度で放出される。「均等な放出速度」ということは、コアからの時間当たりの平均放出速度が、その前かまたはその後の時間当たりの平均放出速度から、プラスかマイナスにせいぜい約３０％、好ましくはせいぜい約２５％、最も好ましくはせいぜい１０％しか変動しないことを意味する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、活性成分は長期間で放出される。「長期間」は、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間またはそれ以上、より好ましくは１０時間、１５時間またはそれ以上の連続した期間を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で述べる持続放出投与形態は、投与に続いて約１〜約６時間、または約２〜約６時間以内に均等な放出速度で治療薬の放出を開始し、上記定義のような放出の均等な速度は薬物の約２５％から少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８５％が剤形から放出されるまで長期間にわたって持続する。治療薬の放出はその後さらに数時間継続されるが、放出速度は一般に均等放出速度より若干遅くなる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、剤形は、投与に続いて約１〜約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で活性成分を放出するように処方する。いくつかの実施形態では、剤形は、投与に続いて約１〜約４時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で活性成分を放出するように処方する。いくつかの実施形態では、剤形は、投与に続いて約１５時間、好ましくは投与に続いて約１〜約１０時間で最大血漿濃度の約５０％の血漿濃度に達するのに効果的な速度で活性成分を放出するように処方する。
【０１１５】
他の実施形態では、剤形は、投与に続いて約６または約１２時間で最大血漿濃度に達するのに効果的な速度で活性成分を放出するように処方する。
【０１１６】
「血漿薬物濃度」または「血漿濃度」は対象の血漿中の薬物の濃度を指し、一般にこれは、容量当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラムで表される。薬物投与に続く任意の時間における血漿薬物濃度投与をＣ９ｈまたはＣ２４ｈのように、Ｑ時間と表す。
【０１１７】
当分野の技術者は、個々の対象で得られた血漿薬物濃度が、薬物吸収、分配、代謝および排出に影響を及ぼす多くのパラメータの患者間での変動によって変わることを理解されよう。このため、別段の指定のない限り、本明細書では、血漿薬物濃度データを比較し、インビトロで剤形溶解速度とインビボで血漿薬物濃度との間の関係を分析するために、対象の群から得られた平均値を使用する。
【０１１８】
本明細書で述べた投与製剤は、経口投与を含む多くの経路を経由する哺乳動物への活性化合物の即時放出または持続放出を容易にする。いくつかの好ましい実施形態では、その製剤は化合物４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド、好ましくはその塩酸塩を含む。
【０１１９】
（実施例）
（実施例１）
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの代謝産物の同定
Ｍ８、Ｍ１１、Ｍ１２およびＭ１３で表す４つの代謝産物を、溶媒（１０％のメタノールを含有する酢酸エチル）抽出、続く半分取ＨＰＬＣによって単離した。半分取ＨＰＬＣ分離は、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４．５）を含むアセトニトリル／水の勾配を移動相として用いてｘＴｅｒｒａＣ１８カラム（７．８×３００ｍｍ、１０μｍ）で実施した。
【０１２０】
代謝産物の構造はＮＭＲとマススペクトルデータで決定した。ＮＭＲのために、すべてのサンプルをＣＤ３ＣＮ中に溶解した。サンプルＭ１１については、約１０％のＤ２Ｏを加えて溶解度を増大させた。すべてのサンプルについてプロトンおよびＣＯＳＹのデータを得た。Ｍ１１およびＭ１２を含むサンプルについて、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣのデータもとって構造を決定した。
【０１２１】
ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−ピペラジン部分をヒドロキシル化してＭ１１、Ｍ１２およびＭ１３の代謝産物を形成させた。ＮＭＲ試験を実施して、これらの代謝産物のヒドロキシル化の位置の判定を行い、Ｍ８の構造を確認した。
【０１２２】
Ｍ１１：Ｍ１１のＩＤプロトンスペクトルは、親化合物の場合の３の代わりに、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン部分の２つの芳香族プロトンを示した。これはベンゼン環でヒドロキシル化が起こっていることを示している。２つのプロトンシグナルは二重線であり、ヒドロキシル化がＣ６位かまたはＣ８位のどちらかで起きていることを示している。Ｃ８ヒドロキシル化については、ベンゼンプロトンＨ６とピペラジンプロトンとの間に比較的強いＮＯＥ相関が予想され、Ｃ６ヒドロキシル化についてはそれが予想されないので、２つの位置異性体を区別するためにＩＤＮＯＥを実施した。実際、ＩＤＮＯＥ実験においてそうしたＮＯＥ相関が観察された。したがって、Ｍ１１の構造は以下に示す通りである。ここで、ヒドロキシル基は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン部分のＣ８の位置にある。
【０１２３】
【化１４】
2007529551.tif 000015
【０１２４】
Ｍ１２：Ｍ１２のＩＤプロトンスペクトルは代謝産物で予想された以上に複雑であった。しかし、スペクトルの慎重な分析によって、サンプルが異性体を含んでいることが示唆された。Ｍ１２代謝産物のプロトンスペクトルの親化合物のそれとの比較によって、Ｍ１２における芳香族部分とピペラジン部分は変わっていないことが示された。しかし、１，４−ジオキシン環のプロトンはまったく異なっている。５．５ｐｐｍ、５．１５ｐｐｍおよび５．１ｐｐｍで３つのメチンシグナルが観察される。このサンプルについて、これらのメチンプロトンは１当量のプロトンに統合された。ＨＳＱＣデータは、これらのメチン基の炭素シフトが８０ｐｐｍと８８ｐｐｍとの間であり、これは、ジオキシンメチレンのうちの１つでのヒドロキシル化を示唆している。ＣＯＳＹスペクトルは、ダウンフィールド（ｄｏｗｎ−ｆｉｌｅｄ）メチンプロトンがジオキサン環のメチレンプロトンと相関することを示しており、ジオキサン環でのヒドロキシル化が確認された。三組以上のシグナルが観されたという事実は、サンプル中にキラル異性体が存在することを示している。キラル異性体が、酵素によって生成したのか、またはサンプル精製工程でのラセミ化によって生成したのかは明確ではない。ＮＭＲの結果から、Ｍ１２の構造は以下のように示される。
【０１２５】
【化１５】
2007529551.tif 000016
【０１２６】
Ｍ１３：Ｍ１３のプロトンスペクトルとＭ１２のプロトンスペクトルを比較すると、Ｍ１２とＭ１３が非常に類似していることが示唆される。親化合物中で観察された芳香族プロトンがすべてＭ１３で観察された。これは代謝産物中の芳香族部分が変わっていないことを示している。Ｍ１３では、ジオキシン環でヒドロキシル化も起こっているようである。Ｍ１２と同様に、５．５ｐｐｍ、５．１９ｐｐｍ、５．１０ｐｐｍおよび４．８６ｐｐｍで観察される４つのメチンプロトンで示されるように、Ｍ１３は異性体を含んでいた。これら４つのメチンシグナルの強度は時間とともに変化しており、これは異性体の比が変化していることを示唆していることに注目されたい。Ｍ１２において同様の変化が観察された。Ｍ１２の分析結果と合わせると、観察されたＭ１２およびＭ１３のＮＭＲスペクトルは元の成分を示していないようである。ＮＭＲ分析は、Ｍ１２およびＭ１３が、それぞれ２位および３位に対応するジオキサン環でのヒドロキシル化によって生成していることを示した。Ｍ１２とＭ１３は位置を再配置することができ、どちらもラセミ化することができる。
【０１２７】
【化１６】
2007529551.tif 000017
【０１２８】
Ｍ８：このサンプルについてＭ８のプロトンおよびＣＯＳＹスペクトルを得た。データは、ＤＳＭで実施したＭＳ／ＭＳ分析により、Ｍ８について提示した構造と一致している。ピリジン部分、ピペラジン部分およびシアノ−プロピルベンズアミド部分は変わっていない。親化合物と比較すると、失われている基は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン部分だけである。
【０１２９】
【化１７】
2007529551.tif 000018
【０１３０】
（実施例２）
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドと構造的に関連する化合物の同定
式２〜９で表される構造的に関連する化合物を同定した。構造的に関連する化合物を、分取クロマトグラフィーにより、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを含む調製物から約９０％の純度で約１ｍｇの量を単離した。構造を、核磁気共鳴分光法、エレクトロスプレーイオン化質量分析および交換可能なプロトン数の測定により確認した。
【０１３１】
４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を含む調製物をさらに以下のように処理した。出発材料を水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルで処理して塩基に転換した。得られた酢酸エチル溶液を共沸により脱水し、ヘプタンで希釈して３：１の酢酸エチルヘプタン混合物を得た。これをシリカゲルで処理した。得られた混合物をろ過し、繰り返し濃縮してヘプタンを除去した。この塩基を酢酸エチル溶液中で、酢酸エチル中の１．０当量の塩化水素で処理した。生成物を高温の変性エタノール中に溶解した。混合物をろ過して濃縮した。生成物を冷却して結晶化させ、ろ過により単離した。最後の湿潤ケーキを乾燥した。この処理によって４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドの二量体不純物の濃度が低下した。
【０１３２】
実施例３：本発明の代表的な持続放出製剤
【表１】
2007529551.tif 000019
【０１３３】
実施例４：本発明の代表的な持続放出製剤
【表２】
2007529551.tif 000020
【０１３４】
実施例５：本発明の代表的な即時放出製剤
【表３】
2007529551.tif 000021
活性成分は４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩である
ａ：活性部分（フリーベース）は理論的に、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩薬物物質の９３％である。上記表で示したインプットは活性成分の重量をベースとする。
ｂ：塩酸塩薬物物質が１００％の効力でない場合、乳糖一水和物インプットに対する調節に対応して、薬物物質インプットに対する調節を行わなければならない。
ｃ：過剰量を含む。理論量は０．０７５Ｋｇである。
【０１３５】
【表４】
2007529551.tif 000022
活性成分は４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩である
ａ：活性部分（フリーベース）は理論的に、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩薬物物質の９３％である。上記表で示したインプットは活性成分の重量をベースとする。
ｂ：塩酸塩薬物物質が１００％の効力でない場合、乳糖一水和物インプットに対する調節に対応して、薬物物質インプットに対する調節を行わなければならない。
ｃ：過剰量を含む。理論量は０．０７５Ｋｇである。
【０１３６】
【表５】
2007529551.tif 000023
活性成分は４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩である
ａ：活性部分（フリーベース）は理論的に、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩薬物物質の９３％である。上記表で示したインプットは活性成分の重量をベースとする。
ｂ：塩酸塩薬物物質が１００％の効力でない場合、乳糖一水和物インプットに対する調節に対応して、薬物物質インプットに対する調節を行わなければならない。
ｃ：過剰量を含む。理論量は０．０７５Ｋｇである。
【０１３７】
【表６】
2007529551.tif 000024
活性成分は４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩である
ａ：活性部分（フリーベース）は理論的に、４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩薬物物質の９３％である。上記表で示したインプットは活性成分の重量をベースとする。
ｂ：塩酸塩薬物物質が１００％の効力でない場合、乳糖一水和物インプットに対する調節に対応して、薬物物質インプットに対する調節を行わなければならない。
ｃ：過剰量を含む。理論量は０．０７５Ｋｇである。
（実施例６）
【０１３８】
代表的な即時放出錠剤の代表的な製造指図
１．乳糖一水和物と微結晶セルロースを適切な容器中に分注する。
２．４−シアノ−Ｎ−｛（２Ｒ）−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩を、適当な大きさのタンブラー混合用ボウル中に分注する。分注された乳糖一水和物の一部を少し加え、回転式混合機中で混合する。
３．５００μｍスクリーンを通して、工程２からの予備配合物、続いて微結晶セルロースを、適当な大きさの回転式混合機のボウル中に送る。混合する。
４．工程３からの予備配合物を、適当な大きさの回転式混合機のボウル中に移す。５００μｍスクリーンを通して、残る乳糖一水和物を混合用ボウル中に送る。混合する。
５．配合物を計量し、そのバッチに必要なステアリン酸マグネシウムの量を算出する。ステアリン酸マグネシウムを適切な容器中に分注し、工程４からの配合物の一部と混合する。
６．５００μｍスクリーンに通して、この予備混合物を混合用ボウル中の残りの配合物中に送る。最終配合物を混合する。
７．工程６からの配合物を、適切な装備をした適切な押圧機を用いて押圧して、所要の量と硬さを有する錠剤を作製する。
８．仕上げた錠剤を除塵し、その重量をチェックし、目視検査を行う。
【国際調査報告】
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