(57)【要約】  適当な生体分子 (認識単位として) とのエポチロンおよびエポチロン誘導体 (エフェクター) との複合体が記載される。それらはエフェクターを適当なリンカーと反応させ、そして生成する化合物を認識単位に対して複合化することによって製造される。増殖または脈管形成に関連するプロセスを治療するために、複合体を薬学的に使用することが記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一な異性体または異なる異性体の混合物としておよび/またはそれらの薬学上許容される塩として、下記一般式 (I) :
【化１】
2007519681.tif 000019
〔式中、
R1aおよびR1bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)m基を形成し、ここでmは2〜5であり；
R2aおよびR2bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)n基を形成し、ここでnは2〜5であるか、あるいはC2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり；
R3は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)p基を形成し、ここでpは2〜5であり；
R5は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H、CO2アルキル、CH2OH、CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN、CH2NH2、CH2N(アルキル、アシル)1,2またはCH2Halであり；
Halはハロゲン原子であり；
R6およびR7は、各場合において、水素であるか、あるいは一緒になって追加の結合であるか、あるいは一緒になって酸素原子であるか、あるいは一緒になってNH基を形成するか、あるいは一緒になってN-アルキルを形成するか、あるいは一緒になってCH2基を形成し；そして
Gは酸素原子またはCH2であり；
D-Eは基H2C-CH2、HC=CH、C≡C、CH(OH)- CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、
【化２】
2007519681.tif 000020
またはO-CH2であるか、あるいはGがCH2基である場合、D-EはまたCH2-Oであり；
Wは基C(=X)R8であるか、あるいは二環式または三環式の芳香族基またはヘテロ芳香族基であり；
L3は水素であるか、あるいはW中の基がヒドロキシル基を含有する場合、後者と共に基O-L4を形成するか、あるいはW中の基がアミノ基を含有する場合、後者と共に基NR25-L4を形成し；
R25は水素またはC1-C10アルキルであり；
Xは酸素原子、または2つのOR20基、または直鎖状もしくは分枝鎖状であるC2-C10アルキレンジオキシ基、またはH/OR9、またはCR10R11基であり；
R8は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲンまたはCNであり；そして
R9は水素または保護基PGXであり；
R10およびR11は、各場合において互いに独立して、水素、C1-C20アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいはメチレン炭素原子と一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成し；
Zは酸素またはH/OR12であり；
R12は水素または保護基PGZであり；
A-Yは基O-C(=O)、O-CH2、CH2-C(=O)、NR21-C(=O)またはNR21-SO2であり；
R20はC1-C20アルキルであり；
R21は水素原子またはC1-C10アルキルであり；
PGX、PGYおよびPGZは保護基PGであり；
L1、L2およびL4は、互いに独立して、水素、基C(=O)Cl、基C(=S)Cl、基PGYまたは一般式 (III) のリンカーであり；
ただし置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは一般式 (III) のリンカーであり、
一般式 (III) のリンカーは下記の構造を有し、
【化３】
2007519681.tif 000021
式中、
Tはハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NHR23、-NO2、-N3、-CN、- C1-C20アルキル、C1-C20アシルまたはC1-C20アシルオキシ基であり；
Uは結合、酸素またはNR24aであり；
oは0〜5であり；
Vは酸素またはNR24bであり；
Aa1は結合または一般式IVの基であり；そして
Aa2およびAa3は、互いに独立して、一般式IVの基であり；
【化４】
2007519681.tif 000022
これは一般式IV’の天然または非天然のアミノ酸HO-Aa1-H、HO-Aa2-HまたはHO-Aa3-Hに由来し；
【化５】
2007519681.tif 000023
式中、
RAはHO-Aa1-H、HO-Aa2-HまたはHO-Aa3-Hにおいて同一であるか、あるいは異なることができ、そしてa-置換基は天然または非天然のアミノ酸であり；
R22は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R23は水素、C1-C10アルキルまたはC1-C10アシルであり；
R24a、R24bおよびR24cは、互いに独立して、水素またはC1-C10アルキルであり、
qは1〜20であり；
FG1はC1-C10アルキル-S3、
【化６】
2007519681.tif 000024
またはCO2Hである〕
により表わされるエフェクター複合体。
【請求項２】
各記号が下記の意味を有する請求項1に記載のエフェクター複合体:
A-YはO-C(=O) またはNR21-C(=O) であり；
D-EはH2C-CH2基またはHC=CH基であり；
GはCH2基であり；
Zは酸素原子であり；
R1aおよびR1bは、各場合において、C1-C10アルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)p基を形成し、ここでpは2または3または4であり；
R2aおよびR2bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり；
R3は水素であり；
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素またはC1-C10アルキルであり；
R5は、水素、C1-C4アルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2N(アルキル、アシル)1,2、またはCH2Halであり；
R6およびR7は、一緒になって追加の結合、または一緒になってNH基、または一緒になってN-アルキル基、または一緒になってCH2基、または一緒になって酸素基を形成し；
Wは、基C(=X)R8、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-メチルベンゾオキサゾル-5-イル基、キノリン-7-イル基、2-アミノメチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-ヒドロキシメチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-アミノメチルベンゾオキサゾル-5-イル基、または2-ヒドロキシメチルベンゾオキサゾル-5-イル基であり；
XはCR10R11基であり；
R8は、水素、C1-C4アルキル、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり；
R10/R11は、水素/2-メチルチアゾル-4-イル、水素/2-ピリジル、水素/2-メチルオキサゾル-4-イル、水素/2-アミノメチルチアゾル-4-イル、水素/2-アミノメチルオキサゾル-4-イル、水素/2-ヒドロキシメチルチアゾル-4-イル、または水素/2-ヒドロキシメチルオキサゾル-4-イルである。
【請求項３】
エフェクター複合体が下記の化合物から成る群から選択される請求項1または2記載のエフェクター複合体:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)- 7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)- 7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
ここで前述のエフェクター因子中の水素原子は式 (I) に示す位置において基L1〜L3で置換されている。
【請求項４】
リンカーが一般式 (III) の化合物から成る群から選択され、ここでAalは結合である、請求項1〜3のいずれかに記載のエフェクター複合体。
【請求項５】
FG1がC1-C10アルキル-S3または
【化７】
2007519681.tif 000025
である、請求項1〜4のいずれかに記載のエフェクター複合体。
【請求項６】
均一な異性体または異なる異性体の混合物としておよび/またはそれらの薬学上許容される塩として、一般式 (I) のエフェクター認識単位複合体:
【化８】
2007519681.tif 000026
ここで置換基は請求項1に記載の意味を有するが、少なくとも1つの基FG1は基FG2aまたはFG2bで置換されており、ここでFG2aおよびFG2bは下記の意味を有することができる:
FG2aは-S-S-、
【化９】
2007519681.tif 000027
であり、
FG2bは-CONH-であり、
そしてここで認識単位は硫黄原子を介して基FG2aで複合化されており、ここで示す硫黄原子は認識単位の成分であるか、あるいはアミド基を介して基FG2bで複合化されており、ここで示す窒素原子は認識単位の成分であり;
ここで認識単位はペプチド、可溶性レセプター、サイトカイン、リンホカイン、アプタマー、スピーゲルマー、組換えタンパク質、新しいフレームワーク構造物、モノクローナル抗体およびモノクローナル抗体のフラグメントから成る群から選択される。
【請求項７】
複合体が2以上の認識単位を含有し、そして認識単位が同一である、請求項6に記載のエフェクター認識単位複合体。
【請求項８】
認識単位が抗体またはそれの抗原結合性フラグメントであり、これは表1に示す抗原、ならびにCD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、SC52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD37、CD30、VCAM、CD31、ELAM、エンドグリン、VEGFRI/II、VEGFRvIII、scFv (14E1) 、αvβ3、Tie1/2、TES23 (CD44ex6) 、ホスファチジルセリン、PSMA、VEGFR/VEGF複合体およびED-B-フィブロネクチンから成る群から選択される抗原に対して特異性である、請求項6または7に記載のエフェクター認識単位複合体。
【請求項９】
一般式 (III1) のリンカー:
【化１０】
2007519681.tif 000028
式中、
RG1はO=C=N基であり、そしてo、V、q、T、Aa1、Aa2、Aa3およびFG1は請求項1に記載の意味を有する;
または一般式 (III2) のリンカー:
【化１１】
2007519681.tif 000029
式中、
RG2はHal-C(=O)-CHR22基、Hal-C(=O)-CHR22-NR23-C(=O) 基、R26-C(=O)-O-C(=O)-CHR22基、またはR26-C(=O)-O-C(=O)-CHR22-NR23-C(=O) 基であり、ここでR26はC1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてo、V、q、T、Aa1、Aa2、Aa3およびFG1は請求項1に記載の意味を有する;
または一般式 (III3) のリンカー:
【化１２】
2007519681.tif 000030
式中、
RG3はOH基、NHR24a基またはCOOH基であり、そしてo、V、q、T、Aa1、Aa2、Aa3およびFG1は請求項1に記載の意味を有する。
【請求項１０】
一般式 (I) (ここで置換基は請求項1に記載の意味を有するが、ただし置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは一般式 (III) のリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そして置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは水素または基C(=O)Clである) の化合物を一般式 (III1) または (III2) または (III3) のリンカー (請求項9に記載されている) のリンカーから成る群から選択されるリンカーと反応させる、請求項1〜5のいずれかに記載のエフェクター複合体を製造する方法。
【請求項１１】
請求項1〜5のいずれかに記載のエフェクター複合体を請求項6および8に記載の少なくとも1種の認識単位と反応させる、請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体を製造する方法。
【請求項１２】
請求項10に記載の方法における、一般式 (I) (ここで置換基は請求項1に記載の意味を有するが、ただし置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは一般式 (III) のリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そして置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは水素または基C(=O)Clである) の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体を製造するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項10に記載の方法における一般式 (III1) または (III2) または (III3) のリンカーの使用。
【請求項１５】
請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体を製造するための一般式 (III1) または (III2) または (III3) のリンカーの使用。
【請求項１６】
請求項11に記載の方法における請求項6または8に記載の認識単位の使用。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体。
【請求項１８】
増殖プロセスに関連する疾患を治療する薬剤として使用するための請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体。
【請求項１９】
腫瘍、炎症性疾患、神経変性疾患、脈管形成に関連する疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病および慢性関節リウマチから成る群から選択される疾患を治療する薬剤として使用するための請求項6〜8のいずれかに記載のエフェクター認識単位複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
結合領域の認識に関する理解は、特に特定の腫瘍抗原からのモノクローナル抗体またはそれらのフラグメントの分野において、発達したので、標的部位における抗腫瘍活性成分の特異的放出による選択的な腫瘍の療法を考えることが可能となった。
【背景技術】
【０００２】
このようなアプローチにおいて、高度に活性 (毒性) の活性成分 (エフェクター) を高分子量の腫瘍特異的認識単位、例えば、抗体に結合させる。このアプローチの必要条件は、複合体が標的部位 (腫瘍) に到達するまで、複合体は実質的に不活性であるということである。この複合体の最小成分は認識単位およびエフェクターである。複合体は、標的部位に到達すると、細胞表面に結合し、複合体全体が最初に内部化した後、活性成分は必要に応じて放出されることができる。
【０００３】
しかしながら、特にモノクローナル抗体を使用する、充実性腫瘍の有望な療法は、腫瘍における抗体の不適切な浸透ならびに腫瘍組織における対応する腫瘍関連抗原の不均一な分布のために、制限されることがある。
【０００４】
腫瘍-脈管系を特異的方法で攻撃することによって、これらの制限は回避することができるであろう。腫瘍増殖は、約2 mm3以下の体積において、新脈管形成に基づく。追加の腫瘍増殖は完全な脈管系に基づく。この脈管系は栄養素の供給または廃棄生成物の排出を保証する。したがって、この系の選択的破壊は腫瘍のネクローシスを生ずるであろう。腫瘍の脈管系を攻撃すると、腫瘍それ自体の直接的攻撃に比較して、多数の利点が得られる。腫瘍細胞に比較して、内皮細胞はアクセスが容易であるので、腫瘍組織に浸透することは不必要である。個々の腫瘍脈管の損傷は数千の腫瘍細胞のネクローシスを生ずるであろう。腫瘍脈管を損傷するために、すべて内皮細胞を殺すことは不必要である。腫瘍中またはその付近における内皮細胞の特異的攻撃は、全身性副作用を最小化する。内皮細胞は遺伝学的に非常に安定であるので、腫瘍治療剤に対する耐性の発生の可能性は低い。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の範囲内で、十分に驚くべきことには、化学的に非常に感受性の高度に機能化された活性成分のクラスのエポチロン (epothilone) およびそれらのアナローグのを、種々のリンカーを介して、高分子量認識単位に連結することができることを発見した。これらのリンカーは、細胞内で活性成分の種々の位置において選択的に切断できることにおいて、際立って特徴的である。
【０００６】
こうして、本発明の目的は、なかでも下記に基づく:
1. エポチロンおよびそれらの誘導体の構造的クラスからの高度に活性な活性成分を適当なリンカーに結合する方法の発見、
2. 適当な細胞内で切断可能なリンカーの合成、
3. これらのエポチロン-リンカー複合体を認識単位、例えば、モノクローナル抗体またはそれらのフラグメントに結合して、複合体を免疫化する方法の開発。ここでこれらの複合体は化学的および代謝的に十分に安定であり、薬剤の開発に使用され、そして療法的範囲、作用の選択性および/または望ましくない毒性副作用および/または活性強度に関して、根源的化合物であるエポチロンおよびそれらの誘導体よりもすぐれる。
【０００７】
本発明は、相応して、均一な異性体または異なる異性体の混合物としておよび/またはそれらの薬学上許容される塩として、下記一般式 (I) のエフェクター複合体に関する:
【０００８】
【化１】
2007519681.tif 000002
【０００９】
式中、
R1aおよびR1bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)m基を形成し、ここでmは2〜5であり；
R2aおよびR2bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)n基を形成し、ここでnは2〜5であるか、あるいはC2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり；
R3は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)p基を形成し、ここでpは2〜5であり；
【００１０】
R5は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H、CO2アルキル、CH2OH、CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN、CH2NH2、CH2N(アルキル、アシル)1,2またはCH2Halであり；
Halはハロゲン原子であり；
R6およびR7は、各場合において、水素であるか、あるいは一緒になって追加の結合であるか、あるいは一緒になって酸素原子であるか、あるいは一緒になってNH基を形成するか、あるいは一緒になってN-アルキルを形成するか、あるいは一緒になってCH2基を形成し；そして
Gは酸素原子またはCH2であり；
D-Eは基H2C-CH2、HC=CH、C≡C、CH(OH)- CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、
【００１１】
【化２】
2007519681.tif 000003
【００１２】
またはO-CH2であるか、あるいはGがCH2基である場合、D-EはまたCH2-Oであり；
Wは基C(=X)R8であるか、あるいは二環式または三環式の芳香族基またはヘテロ芳香族基であり；
L3は水素であるか、あるいはW中の基がヒドロキシル基を含有する場合、後者と共に基O-L4を形成するか、あるいはW中の基がアミノ基を含有する場合、後者と基NR25-L4を形成し、
R25は水素またはC1-C10アルキルであり；
Xは酸素原子、または2つのOR20基、または直鎖状または分枝鎖状であるC2-C10アルキレンジオキシ基、またはH/OR9、またはCR10R11基であり；
R8は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲンまたはCNであり、そして
R9は水素または保護基PGXであり；
R10およびR11は、各場合において互いに独立して、水素、C1-C20アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいはメチレン炭素原子と一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成し；
【００１３】
Zは酸素またはH/OR12であり；
R12は水素または保護基PGZであり；
A-Yは基O-C(=O)、O-CH2、CH2-C(=O)、NR21-C(=O)またはNR21-SO2であり；
R20はC1-C20アルキルであり；
R21は水素原子またはC1-C10アルキルであり；
PGX、PGYおよびPGZは保護基PGであり；
L1、L2およびL4は、互いに独立して、水素、基C(=O)Cl、基C(=S)Cl、基PGYまたは一般式 (III) のリンカーであり；
ただし置換基L1、L2およびL4の少なくとも1つは一般式 (III) のリンカーであり、
一般式 (III) のリンカーは下記の構造を有し；
【００１４】
【化３】
2007519681.tif 000004
【００１５】
式中、
Tはハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NHR23、-NO2、-N3、-CN、- C1-C20アルキル、C1-C20アシルまたはC1-C20アシルオキシ基であり；
Uは結合、酸素またはNR24aであり；
oは0〜5であり；
Vは酸素またはNR24bであり；
Aa1は結合または一般式IVの基であり；そして
Aa2およびAa3は、互いに独立して、一般式IVの基であり；
【００１６】
【化４】
2007519681.tif 000005
【００１７】
これは一般式IV’の天然または非天然のアミノ酸HO-Aa1-H、HO-Aa2-HまたはHO-Aa3-Hに由来し；
【００１８】
【化５】
2007519681.tif 000006
【００１９】
式中、
RAはHO-Aa1-H、HO-Aa2-HまたはHO-Aa3-Hにおいて同一であるか、あるいは異なることができ、そしてa-置換基は天然または非天然のアミノ酸であり；
R22は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
R23は水素、C1-C10アルキルまたはC1-C10アシルであり；
R24a、R24bおよびR24cは、互いに独立して、水素またはC1-C10アルキルであり；
qは1〜20であり；
FG1はC1-C10アルキル-S3；
【００２０】
【化６】
2007519681.tif 000007
またはCO2Hである。
【００２１】
さらに、本発明は、一般式 (I) のエフェクター認識単位複合体の製造に関する:
ここで置換基は前述の意味を有するが、少なくとも1つの基FG1は基FG2aまたはFG2bで置換されており、ここでFG2aおよびFG2bは下記の意味を有することができる:
FG2aは-S-S-、
【００２２】
【化７】
2007519681.tif 000008
【００２３】
であり、
FG2bは-CONH-であり、
そしてここで認識単位は硫黄原子を介して基FG2aで複合化されており、ここで示す硫黄原子は認識単位の成分であるか、あるいはアミド基を介して基FG2bで複合化されており、ここで示す窒素原子は認識単位の成分であり;
ここで認識単位は、例えば、ペプチド、可溶性レセプター、サイトカイン、リンホカイン、アプタマー (aptamer) 、スピーゲルマー (spiegelmer) 、組換えタンパク質、フレームワーク構造物、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体のフラグメントであることができる。
【００２４】
複合化のために要求されるチオール基は、少なくとも1つのチオール基が要求され、既に認識単位中に存在することができるか、あるいは、例えば、ジサルファイド架橋の還元的切断によりまたは当業者に知られている方法に従い適当なアミノ酸単位の機能化により生成することができる。例えば、アミノ基を含有するタンパク質とトラウト (Traut) 試薬との反応を述べることができる。
【００２５】
本発明によれば、前述のエフェクター認識単位複合体は1種または2種以上の認識単位を含んでなることができる; この場合において、複合化に対応する認識単位は同一であるか、あるいは異なることができる。複合体の認識単位は同一であることが好ましい。
本発明によるエフェクター認識単位複合体は、それらのα-、β-またはγ-シクロデキストリン包接体の形態またはリポソームまたはペギル化 (pegylated) 組成物の形態で使用することができる。
【００２６】
本発明による複合体は、好ましくは、増殖プロセスに関連する疾患の治療に使用される。例えば、広く変化する腫瘍の治療、炎症性および/または神経変性疾患、例えば、多発性硬化症またはアルツハイマー病の治療、脈管形成に関連する疾患、例えば、充実性腫瘍の増殖、慢性関節リウマチまたは眼底疾患の治療を述べることができる。
【００２７】
一般式Iのエポチロン、それらの前駆体および誘導体の製造は、この分野において知られている方法、例えば、下記の文献に記載されている方法に従い実施される: DE 19907588、WO 98/25929、WO 99/58534、WO 99/2514、WO 99/67252、WO 99/67253、WO 99/7692、EP 99/4915、WO 00/485、WO 00/1333、WO 00/66589、WO 00/49019、WO 00/49020、WO 00/49021、WO 00/71521、WO 00/37473、WO 00/57874、WO 01/92255、WO 01/81342、WO 01/73103、WO 01/64650、WO 01/70716、US 6204388、US 6387927、US 6380394、US 02/52028、US 02/58286、US 02/62030、WO 02/32844、WO 02/30356、WO 02/32844、WO 02/14323、およびWO 02/8440。
【００２８】
アルキル基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25およびR26として、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシルおよびデシルを考えることができる。
【００２９】
また、アルキル基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25およびR26は、ペルフルオロ化されていてもよく、あるいは1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基またはC6-C12アリール基 (これは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい) で置換されていてもよい。
【００３０】
アリール基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22およびR26として、置換および非置換の炭素環式基または1または2以上の異種原子を有する複素環式基、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリル (これらは1または2以上のハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20アルキル、C1-C20アシルまたはC1-C20アシロキシ基で置換されていてもよい) は適当である。異種原子の酸化の結果として、芳香族特性が失われない場合、例えば、ピリジルのピリジル-N-オキシドへの酸化のように、異種原子を酸化することができる。
【００３１】
二環式および三環式アリールWとして、置換および非置換の炭素環式基または1または2以上の異種原子を有する複素環式基、例えば、ナフチル、アントリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノピリジニル、ピリドピリジニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはジヒドロインドリル (これらは1または2以上のハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20アルキル、C1-C20アシルまたはC1-C20アシロキシ基で置換されていてもよい) は適当である。異種原子の酸化の結果として、芳香族特性が失われない場合、例えば、キノリルのキノリル-N-オキシドへの酸化のように、異種原子を酸化することができる。
【００３２】
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22およびR26中のアラルキル基は、環中に14個まで、好ましくは6〜10の炭素原子を含有し、そしてアルキル鎖中に1〜8、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有することができる。アラルキル基として、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチルまたはピリジルプロピルが考えられる。環は1または2以上の位置においてハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NO2、-N3、-CN、C1-C20アルキル、C1-C20アシルまたはC1-C20アシロキシ基で置換されることができる。
【００３３】
保護基PGの代表例として、トリス(C1-C20アルキル)シリル、ビス(C1-C20アルキル)アリールシリル、(C1-C20アルキル)ジアリールシリル、トリス(アラルキル)シリル、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C4-C7シクロアルキル (これは環中に酸素原子をさらに含有することができる) 、アリール、C7-C20アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、C1-C20アルキルスルホニルならびにアリールスルホニルを述べることができる。
【００３４】
保護基PGのアルキル基、シリル基およびアシル基として、特に当業者に知られている基が考えられる。対応するアルキルエーテルおよびシリルエーテル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルならびにアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから切断容易なアルキル基またはシリル基は好ましい。アシル基として、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、トリクロロメチルカルボニル、ピバリル、ブチリルまたはベンゾイル (それらはアミノ基および/またはヒドロキシ基で置換されていてもよい) は適当である。
【００３５】
アミノ保護基PGとして、この分野において知られている基が考えられる。例えば、Alloc、Boc、トリチル、モノメトキシ-トリチル、Z、ベンジル、f-Moc、Troc、Stabaseまたベンゾスタベース (benzostabase) 基を述べることができる。
ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が考えられる。
アシル基は1〜20個の炭素原子を含有することができ、ここでホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニルおよびピバリルが好ましい。
Xのために可能であるC2-C10アルキレン-α,ω-ジオキシ基は、好ましくはエチレンケタール基またはネオペンチルケタール基である。
【００３６】
天然または非天然のアミノ酸HO-Aa1-H、HO-Aa2-HまたはHO-Aa3-Hとして、例えば、下記のものを述べることができる: グリシン、アラニン、セリン、プロリン、バリン、トレオニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アルギニン、チロシン、トリプトファン、シトルリン、ヒドロキシプロリン、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、α-ピリジルアラニン、α-ナフチルアラニン、p-ニトロフェニルアラニンまたはホモフェニルアラニン、各場合においてD-またはL-またはD/L型またはそれらの塩である。遊離ヒドロキシ基または遊離アミノ基において、天然または非天然のアミノ酸のα-置換基は必要に応じて保護基PGを有することができる。
【００３７】
一般式Iの好ましい化合物は、各記号が下記の意味を有するものである: 
A-YはO-C(=O) またはNR21-C(=O) であり；
D-EはH2C-CH2基またはH2C=CH2基であり；
GはCH2基であり；
Zは酸素原子であり；
R1aおよびR1bは、互いに独立して、C1-C10アルキルであるか、あるいは一緒になって-(CH2)p基を形成し、ここでpは2または3または4であり；
R2aおよびR2bは、互いに独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり；
R3は水素であり；
【００３８】
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素またはC1-C10アルキルであり；
R5は水素、C1-C4アルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2N(アルキル、アシル)1,2、またはCH2Halであり；
R6およびR7は、一緒になって追加の結合または一緒になってNH基または一緒になってN-アルキルまたは一緒になってCH2基、または一緒になって酸素基を形成し；
Wは、基C(=X)R8、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-メチルベンゾオキサゾル-5-イル基、キノリン-7-イル基、2-アミノメチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-ヒドロキシメチルベンゾチアゾル-5-イル基、2-アミノメチルベンゾオキサゾル-5-イル基、または2-ヒドロキシメチルベンゾオキサゾル-5-イル基であり；
【００３９】
XはCR10R11基であり；
R8は水素またはC1-C4アルキルまたはフッ素原子または塩素原子または臭素原子であり；
R10/R11は、水素/2-メチルチアゾル-4-イル、水素/2-ピリジル、水素/2-メチルオキサゾル-4-イル、水素/2-アミノメチルチアゾル-4-イル、水素/2-アミノメチルオキサゾル-4-イル、水素/2-ヒドロキシメチルチアゾル-4-イル、または水素/2-ヒドロキシメチルオキサゾル-4-イルである。
一般式 (III) のリンカーとして、Aa1が結合である化合物は好ましい。
一般式 (III) のリンカーとして、さらに、FG1がC1-C10アルキル-S3または
【００４０】
【化８】
2007519681.tif 000009
である化合物好ましい。
【００４１】
認識単位として使用する組換えタンパク質として、例えば、抗体に由来する結合性領域、いわゆるCDR類は適当である。
認識単位として使用するフレームワーク構造物として、例えば、抗体に由来しない高分子量構造物は適当である。例えば、フィブロネクチン-型3およびクリスタリンのような構造物を述べることができる。
【００４２】
認識単位として使用するモノクローナル抗体のフラグメントとして、例えば、一本鎖Fv、Fab、F(ab)2ならびに組換えマルチマーを述べることができる。
好ましい認識単位として、例えば、充実性腫瘍および造血系の悪性疾患の認識および/または診断に適当である認識単位が考えられる。
さらに好ましい認識単位として、疾患特異的脈管系、例えば、脈管形成の選択的認識を可能とする認識単位が考えられる。
充実性腫瘍の治療に特に好ましい認識単位の例を表1〜表6に引用する。
【００４３】
【表１】
2007519681.tif 000010
【００４４】
【表２】
2007519681.tif 000011
【００４５】
【表３】
2007519681.tif 000012
【００４６】
【表４】
2007519681.tif 000013
【００４７】
【表５】
2007519681.tif 000014
【００４８】
【表６】
2007519681.tif 000015
【００４９】
血液学的腫瘍を治療するために特に好ましい認識単位として、また、抗体または抗体フラグメント、例えば、CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD5、CD37およびCD30を述べることができる。
抗脈管形成療法に特に好ましい認識単位として、また、抗体または抗体フラグメント、例えば、VCAM、CD31、ELAM、エンドグリン、VEGFRI/II、VEGFRvIII、scFv (14E1) 、αvβ3、Tie1/2、TES23 (CD44ex6) 、ホスファチジルセリン、PSMA、VEGFR/VEGF複合体およびED-B-フィブロネクチンを述べることができる。
【００５０】
後述する化合物は、エフェクター因子として本発明に従い特に好ましい:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５１】
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５２】
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００５３】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００５４】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００５５】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５６】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５７】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５８】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００５９】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００６０】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００６１】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-メチル-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-メチル-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００６２】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００６３】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００６４】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００６５】
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-フルオロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-フルオロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００６６】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[1-クロロ-2-(2-メチル-オキサゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-オキサゾル-4-イル)-1-クロロ-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００６７】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００６８】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[2-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００６９】
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-アミノメチル-チアゾル-4-イル)-ビニル]-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-[2-(2-ピリジル)-ビニル]-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７０】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７１】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７２】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)- 7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００７３】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００７４】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００７５】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７６】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７７】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００７８】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００７９】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００８０】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００８１】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-エチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００８２】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)- 7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロピル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００８３】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブチル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００８４】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブチル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-アリル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００８５】
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-アリル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００８６】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-プロプ-2-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロプ-2-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００８７】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-エニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-エニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００８８】
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,8-ジヒドロキシ-7-ブト-3-イニル-5,5,9,13-テトラメチル-オキサシクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-アミノメチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-7,11-ジヒドロキシ-10-ブト-3-イニル-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００８９】
前述の因子を含有する本発明による一般式 (I) の化合物において、前述の因子中の水素原子は式 (I) に示す位置において基L1〜L3で置換されており、ここで基L1〜L3は前述の意味を有する。
本発明は、また、下記のリンカーに関する:
一般式III1のリンカー:
【００９０】
【化９】
2007519681.tif 000016
【００９１】
式中、
RG1はO=C=N基であり、そしてo、T、V、Aa1、Aa2、Aa3、qおよびRG1は前述の意味を有する;
ならびに一般式III2のリンカー:
【００９２】
【化１０】
2007519681.tif 000017
【００９３】
式中、
RG2はHal-C(=O)-CHR22基またはHal-C(=O)-CHR22-NR23-C(=O) 基、またはR26-C(=O)-O-C(=O)-CHR22基またはR26-C(=O)-O-C(=O)-CHR22-NR23-C(=O) 基であり、ここでR26はC1-C10アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてo、V、q、T、Aa1、Aa2、Aa3およびFG1は前述の意味を有する;
ならびに一般式III3のリンカー:
【００９４】
【化１１】
2007519681.tif 000018
【００９５】
式中、
RG3はOH基またはNHR24a基またはCOOH基であり、そしてo、T、V、Aa1、Aa2、Aa3、qおよびFG1は前述の意味を有する。
本発明によれば、Aa1が結合である、一般式III1、III2およびIII3のリンカーは特に好ましい。
【００９６】
また、本発明は、下記の工程を含んでなる方法に関する:
一般式III1のリンカーを一般式I (ここでL1、L2またはL4の少なくとも1つはリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そしてL1および/またはL2および/またはL4は水素であり、そして反応に不必要である遊離のヒドロキシル基アミノ基は保護されている) の化合物と反応させるか、あるいは
一般式III2のリンカーを一般式I (ここでL1、L2またはL4の少なくとも1つはリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そしてL1および/またはL2および/またはL4は水素であり、そして反応に不必要である遊離のヒドロキシル基アミノ基は保護されている) の化合物と反応させるか、あるいは
一般式III3のリンカーを一般式I (ここでL1、L2またはL4の少なくとも1つはリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そしてL1および/またはL2および/またはL4は基C(=O)Hal基であり、そして反応に不必要である遊離のヒドロキシル基アミノ基は保護されている) の化合物と反応させる。
【００９７】
本発明は、また、前述の方法における、一般式I (ここで置換基は前述の意味を有するが、ただしL1、L2またはL4の少なくとも1つは一般式IIIのリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そしてL1、L2またはL4の少なくとも1つは水素または基C(=O)Clである) の化合物の使用に関する。
本発明は、また、前述のエフェクター認識単位複合体を製造するための、一般式I (ここで置換基は前述の意味を有するが、ただしL1、L2またはL4の少なくとも1つは一般式IIIのリンカーであるという条件を満足しなくてよく、そしてL1、L2またはL4の少なくとも1つは水素または基C(=O)Clである) の化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明は、また、前述のエフェクター複合体を製造するための、一般式III1、III2またはIII3のリンカーの使用に関する。
本発明は、また、前述のエフェクター認識単位複合体を製造するための、一般式III1、III2またはIII3のリンカーの使用に関する。
本発明は、また、前述のエフェクター認識単位複合体を製造するための本発明による方法の一つにおける、前述の認識単位の使用に関する。
本発明は、また、薬剤として、あるいは薬剤および医薬組成物を製造に使用するための本発明によるエフェクター認識単位複合体に関する。
【００９９】
最後に、本発明は、増殖プロセスに関連する疾患、例えば、腫瘍、炎症性および/または神経変性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療する薬剤を製造するための、または脈管形成に関連する疾患、腫瘍増殖、慢性関節リウマチ、または眼底疾患を治療するための、本発明によるエフェクター認識単位複合体の使用に関する。
【実施例】
【０１００】
リンカー (L) 合成の実施例
実施例Ｌ１．
(2S,5S)-[5-｛2-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸アリルエステル
【０１０１】
実施例Ｌ１ａ．
11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルクロライド
2.0 g (7.11 mmol) の11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカン酸を15.5 mlの塩化チオニルと混合し、15分間還流させる。冷却後、それをトルエンと混合し、蒸発乾固させる。2.13 g (最大7.11 mmol) の標題化合物が単離され、これを精製しないでさらに反応させる。
【０１０２】
実施例Ｌ１ｂ．
(S)-2-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)- ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
20 mlのジクロロメタン中の2.13 g (最大7.11 mmol) の実施例L1aに従い製造された化合物の溶液を、20 mlのピリジン中の1.08 gのl-フェニルアラニンの溶液に0 ℃において10分以内に滴下する。それを23℃に加熱し、さらに1.5時間攪拌する。それを4 Mの塩酸溶液でpH 4〜5に設定した水中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後得られる残留物をクロマトグラフィーにより精製する。1.34 g (3.13mmol、44%) の標題化合物が単離される。
【０１０３】
実施例Ｌ１ｃ．
(S)-6-アリルオキシカルボニルアミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸
275 mlのジオキサン中の25 g (61.7 mmol) の (S)-6-アミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ヘキサンの溶液を25 mlの25%の炭酸カリウム溶液と混合し、6.55 mlのアリルクロロホルメートを添加する。それを23℃において20時間攪拌し、水で希釈し、メチル-t-ブチルエーテルで抽出する。分離した水性相を2 N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出する。一緒にしたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後、26.3 g (58.1 mmol、94%) の標題化合物が単離され、これを精製しないでさらに反応させる。
【０１０４】
実施例Ｌ１ｄ．
(S)-[5-アリルオキシカルボニルアミノ-1-(4-ヒドロキシメチル-フェニルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
72 mlのピリジン中の7.24 g (16.0 mmol) の実施例L1cに従い製造された化合物の溶液を1.97 gの4-アミノベンジルアルコールおよび3.68 mlのジ-t-ブチルジカーボネートと混合し、それを23℃においてさらに16時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、トルエンと混合し、再び蒸発により濃縮する。残留物を150 mlの酢酸エチルと混合し、この懸濁液をさらに16時間攪拌する。それを吸引し、残留物をわずかの冷却した酢酸エチルおよびジエチルエーテルで再洗浄し、乾燥する。6.22 g (11.2 mmol、70%) の標題化合物が無色、非晶質固体として単離される。
【０１０５】
実施例Ｌ１ｅ．
(S)-[5-アミノ-1-(4-ヒドロキシメチル-フェニルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸アリルエステル
6.22 g (11.2 mmol) の実施例L1dに従い製造された化合物を2.54 mlのジエチルアミンと混合し、50℃に3時間加熱する。それを蒸発により濃縮し、残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。3.26 g (9.7 mmol、87%) の標題化合物が単離される。
【０１０６】
実施例Ｌ１．
(2S,5S)-[5-｛2-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸アリルエステル
130 mlのジメチルホルムアミド中の2.58 g (7.7 mmol) の実施例L1eに従い製造された化合物の溶液を、3.3 gの実施例L1bに従い製造された化合物、3.3 gの2,4,6-トリメチルピリジンおよび2.81 gの(O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート) と混合し、それを23℃において16時間攪拌する。それを2 N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後得られる残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。引き続いて酢酸エチルから再結晶化すると、2.04 g (2.73 mmol、36%) の標題化合物が無色固体として得られる。
【０１０７】
1H NMR (d6-DMSO-): = 0.94-1.83 (22H) 、2.02 (2H) 、2.74 (1H) 、2.91-3.11 (3H) 、3.38 (2H) 、4.31-4.51 (5H) 、4.57 (1H) 、5.10 (1H) 、5.14 (1H) 、5.24 (1H) 、5.88 (1H) 、7.00 (2H) 、7.09-7.32 (8H) 、7.55 (2H) 、8.00 (1H) 、8.12 (1H) 、9.94 (1H) ppm。
【０１０８】
エフェクター-リンカー単位 (EL) 合成の実施例
実施例ＥＬ１．
カルボン酸4-(6-アリルオキシカルボニルアミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-アリル-8-ヒドロキシ-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-2,6-ジオキソ-オキサシクロヘキサデク-13-エン-4-イル]-エステル
【０１０９】
実施例ＥＬ１ａ．
カルボン酸4-(6-アリルオキシカルボニルアミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-アリル-8-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-2,6-ジオキソ-オキサシクロヘキサデク-13-エン-4-イル]-エステル
【０１１０】
11.4 mlのジメチルホルムアミド中の375 mg (532 μmol) の (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-クロロギ酸-7-アリル-8-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-2,6-ジオキソ-オキサシクロヘキサデク-13-エン-4-イル-エステル (これはDE 10234975.4およびDE 10305098.1に記載されている方法従い製造した) の溶液を4.3 mlのジクロロメタン中の2.07 gの実施例L1に従い製造された化合物の溶液と混合し、274 mgの塩化銅 (I) を添加し、それを23℃において5時間攪拌する。それを水中に注ぎ、酢酸エチルと混合し、溶解しない固体を濾去し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後得られる残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。66 mg (46.7 μmol、9%) の標題化合物が単離される。
【０１１１】
実施例ＥＬ１．
カルボン酸4-(6-アリルオキシカルボニルアミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-アリル-8-ヒドロキシ-5,5,9,13-テトラメチル-16-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-2,6-ジオキソ-オキサシクロヘキサデク-13-エン-4-イル]-エステル
【０１１２】
0.77 mlのテトラヒドロフランおよび0.77 mlのアセトニトリルから成る混合物中の66 mg (46.7 μmol) の実施例EL1aに従い製造された化合物の溶液を、403 μlのヘキサフルオロケイ酸および403 μlのフッ化水素-ピリジン複合体と混合する。それを23℃において23時間攪拌し、水と混合し、酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後得られる残留物を微細シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。32 mg (24.6 μmol、53%) の標題化合物が単離される。
【０１１３】
1H NMR (CDCl3): δ= 0.9 (3H) 、1.11 (3H) 、1.14 (3H) 、1.17-1.89 (26H) 、1.70 (3H) 、1.96 (2H) 、2.18 (2H) 、2.25-2.55 (5H) 、2.67 (1H) 、2.77 (3H) 、2.93-3.26 (5H) 、3.39 (1H) 、3.50 (2H) 、3.68 (1H) 、4.38-4.78 (6H) 、4.96-5.09 (3H) 、5.13-5.23 (2H) 、5.29 (1H) 、5.55 (1H) 、5.70 (1H) 、5.90 (1H) 、5.98 (1H) 、6.09 (1H) 、6.65 (1H) 、6.68 (2H) 、7.04 (2H) 、7.11-7.34 (6H) 、7.37 (1H) 、7.47 (2H) 、7.77 (1H) 、7.96 (1H) 、8.43 (1H) ppm。
【０１１４】
実施例ＥＬ２．
カルボン酸4-(6-アリルオキシカルボニルアミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-[10-アリル-11-ヒドロキシ-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,9-ジオキソ-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデク-7-イル]-エステル
【０１１５】
1.2 mlのジクロロメタン中の27 mg (20.8μmol) の実施例EL1に従い製造された化合物を-40℃において乾燥アルゴン雰囲気下にアセトン中のジメチルジオキシラムの0.5 mlの0.1 Mの溶液と混合し、それを-40℃〜-20℃において3時間攪拌する。それを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぎ、水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、溶媒を除去した後得られる残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。13.3 mg (10.1 μmol、49%) の標題化合物ならびに
【０１１６】
7.6 mg (5.8 μmol、28%) のカルボン酸4-(6-アリルオキシカルボニルアミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-[10-アリル-11-ヒドロキシ-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,9-ジオキソ-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデク-7-イル]-エステルが単離される。
【０１１７】
1H NMR (CDCl3): δ= 1.00 (3H) 、1.07-1.84 (33H) 、1.48 (3H) 、1.93 (3H) 、2.13-2.57 (8H) 、2.70 (1H) 、2.79 (3H) 、2.85 (1H) 、3.02 (1H) 、3.08-3.21 (3H) 、3.45 (1H) 、3.50 (2H) 、3.69 (1H) 、4.40-4.62 (4H) 、4.67-4.76 (2H) 、4.99 (1H) 、5.04 (1H) 、5.13 (1H) 、5.19 (1H) 、5.28 (1H) 、5.44 (1H) 、5.69 (1H) 、5.90 (1H) 、6.07(1H) 、6.27 (1H) 、6.68 (2H) 、6.87(1H) 、7.07 (2H) 、7.10-7.21 (5H) 、7.31 (1H) 、7.47 (2H) 、7.78 (1H) 、7.93 (1H) 、8.50 (1H) 、9.67 (1H) ppm。
【０１１８】
実施例ＥＬ３．
カルボン酸4-(6-アミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-[10-アリル-11-ヒドロキシ-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,9-ジオキソ-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデク-7-イル]-エステル
【０１１９】
0.5 mlのジクロロメタン中の13 mg (10.1 μmol) の実施例EL2に従い製造された化合物を2.53 μlのフェニルシランおよび1.0 mlのジクロロメタン中の772 μgのテトラキス-トリフェニルホスホニウムパラジウム (0) の溶液と混合し、それを23℃において2.5時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルプレート上のクロマトグラフィーにより精製する。4.2 mg (3.4 μmol、34%) の標題化合物が単離される。
MS: m/z = 1231。
【０１２０】
エフェクター-リンカー-認識単位複合体 (ELE) 合成の実施例
実施例ＥＬＥ１．
カルボン酸4-(6-アミノ-2(S)-｛2(S)-[11-(3-(AP39r)-スルファニル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ウンデカノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-ヘキサノイルアミノ)-ベンジルエステル
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-[10-アリル-11-ヒドロキシ-8,8,12,16-テトラメチル-3-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-5,9-ジオキソ-4,17-ジオキサ-ビシクロ[14.1.0]ヘプタデク-7-イル]-エステル
【０１２１】
DMSO中の実施例EL3に従い製造されたエフェクター-リンカー複合体の50 μlの1.5 mmol溶液を0.7 mg/mlの含有量で還元抗体フラグメント (これはDE 10234975.4およびDE 10305098.1に記載されている方法に従い製造した) の400 μlの溶液に添加し、170 μlのPBSと混合し、25℃において1時間インキュベートする。それを前もって平衡化したNAP5カラムで400 μlの反応溶液の濃度において脱塩する。PBSで溶離した後、標題化合物の溶液を単離する。抗体フラグメントに関する希釈ファクターは約1.8である。
ｍ/z = 267410±20
【国際調査報告】
2007519681.tif 000031
2007519681.tif 000032
2007519681.tif 000033