(57)【要約】【課題】改良型SiAGMAタイプ化合物の製造法、特に、得られる用具の弾性率を変化させる可能性がある二官能価副生成物の形成を最小限に抑える方法が求められている。【解決手段】置換型エポキシド、好ましくはシリコーン含有置換型エポキシドを、約60℃以上の温度で、少なくとも1個のアクリル酸リチウム塩、少なくとも1個のアクリル酸および、任意に、少なくとも1個の阻害剤と反応させて、置換型ヒドロキシアクリレートを形成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換型エポキシドを含む第一反応混合物を、少なくとも１個のリチウム塩、少なくとも１個のアクリル酸と、ほぼ60℃以上の温度で少なくともほぼ4時間反応させ、置換型ヒドロキシアクリレートを形成する段階を含む、方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが少なくとも1個の式IIの化合物を含み、
【化１】
2007521303.tif 000015
式中、
Ｒ2が、少なくとも1個のSi含有部分で置換されたC1〜C6アルキルから成る群から選択される、方法。
【請求項３】
請求項2に記載の方法であって、
R2が、少なくとも1個のシロキサンで置換されたC1〜C6アルキルから成る群から選択される、方法。
【請求項４】
請求項1に記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが、少なくとも1個の式IIIの化合物を含み、
【化２】
2007521303.tif 000016
式中、
R6およびR7が、独立して、炭素原子1〜4個を有するアルキル基から選択され、
nが、1〜12の整数であり、
xが、0〜3の整数である、方法。
【請求項５】
請求項2に記載の方法であって、
前記Si含有部分が式IIIを有し、
【化３】
2007521303.tif 000017
式中、
A1およびA2が、同一または異なり、低級アルキルおよびBから選択され、
Ｂが以下の構造基であり、
【化４】
2007521303.tif 000018
式中、
R3、R4およびR5が同一または異なり、低級アルキル、フェニル、ベンジルおよびトリ-アルキルシロキシ置換基を含む群から選択される、方法。
【請求項６】
請求項1に記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが、(3-グリシドオキシプロピル)ビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン（(3-glycidoxypropyl)bis(trimethylsiloxy)methylsilane）を含む、方法。
【請求項７】
請求項1に記載の方法であって、
前記の少なくとも1個のリチウム塩が、炭素原子1〜4個を含み、前記の少なくとも1個のアクリル酸が、炭素原子1〜4個を含む、方法。
【請求項８】
請求項1に記載の方法であって、
前記アクリル酸が、メタクリル酸を含む、方法。
【請求項９】
請求項1に記載の方法であって、
前記アクリル酸が、置換型エポキシド1モル当たりアクリル酸1〜3モルの量で使用される、方法。
【請求項１０】
請求項1に記載の方法であって、
前記温度が、80℃〜110℃である、方法。
【請求項１１】
請求項1に記載の方法であって、
前記反応段階が、実質的に全部の前記エポキシドが前記置換型ヒドロキシアクリレートに転換されるまで実施される、方法。
【請求項１２】
請求項1に記載の方法であって、
前記リチウム塩が、前記エポキシドに基づいてほぼ0.5当量までの量で存在する、方法。
【請求項１３】
請求項1に記載の方法であって、
前記の第一反応混合物が、少なくとも1個の阻害剤をさらに含む、方法。
【請求項１４】
請求項13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、スルフィド（sulfides）、チオール（thiols）、キニン（quinines）、フェノチアジン（phenothiazine）、イオウおよびそれらの混合物から成る群から選択される、方法。
【請求項１５】
請求項13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、ほぼ10,000 ppmまでの量で添加される、方法。
【請求項１６】
請求項13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、1〜1,000 ppmの量で添加される、方法。
【請求項１７】
請求項1または10に記載の方法であって、
前記方法が、4〜20時間の反応時間で実施される、方法。
【請求項１８】
請求項13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、ハイドロキノンモノメチルエーテル（hydroquinone monomethyl ether）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene）およびそれらの混合物から成る群から選択される、方法。
【請求項１９】
請求項1に記載の方法であって、
前記置換型ヒドロキシアクリレートを、超臨界流体抽出法による精製に供する段階をさらに含む、方法。
【請求項２０】
請求項19に記載の方法であって、
前記超臨界流体が二酸化炭素である、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連特許出願〕
本特許出願は、2003年6月30日提出の米国特許暫定出願第60/483,847号の優先権を主張するものである。
【０００２】
〔技術分野〕
本発明は、シリコーンモノマー、特にビス（トリメチルシリルオキシ）シリルアルキルグリセロールメタクリレート（bis(trimethylsilyloxy)silylalkyl glycerol methacrylates）の製造法に関する。
【０００３】
〔発明の背景〕
各種シリコーン含有モノマーは、眼科用医療用具のような医療用具、特に酸素への透過性が改良されたソフトコンタクトレンズなどの医療用具の出発原料としての有用性が判明している。ある適切なモノマーのクラスは、トリスおよびビス(トリメチルシリルオキシ)シリルアルキルグリセロール・メタクリレート（tris and bis(trimethylsilyloxy)silylalkylglycerol methacrylates ）(「SiAGMA」)を含む。あるSiAGMA製造法は、SiAGMAエポキシドの、メタクリル酸およびメタクリル酸ナトリウム、カリウムまたはリチウム塩、およびハイドロキノンモノメチルエーテル（hydroquinone monomethyl ether）などの阻害剤との反応を含む。反応条件は、約15時間の加熱、純度約75％〜95％のSiGMAおよび、ジメタクリレート化副生成物を含む多数の副生成物の生成を含む。当該メタクリレート化副生成物は、コンタクトレンズなどの眼科用医療用具の製造に使用されるモノマー混合物中に含まれる場合、架橋剤としても働くことができ、少量であっても、得られる用具の弾性率を変化させる可能性がある。従って、これらの二官能価副生成物の濃度は、厳重にコントロールするか、最小限に抑えなければならない。二官能価副生成物の除去は、扱いにくいシリカゲルカラムクロマトグラフィーの段階によって、従来より実施されている。
【０００４】
よって、当該技術分野では、改良型SiAGMAタイプ化合物の製造法、特に二官能価副生成物の形成を最小限に抑える方法が求められている。
【０００５】
〔発明の概要〕
本発明は、置換型エポキシド、好ましくはシリコーン含有置換型エポキシドを、約60℃以上の温度で、少なくとも1種類のアクリル酸リチウム塩、少なくとも1種類のアクリル酸および、任意に、少なくとも1種類の阻害剤と反応させて、置換型ヒドロキシアクリレートを形成する段階を含む方法に関する。具体的には、本発明は、置換型エポキシドを含む第一の反応混合物を少なくとも1個のリチウム塩、少なくとも1個のアクリル酸と約60℃以上の温度で最大で約1日間までの間反応させ、置換型ヒドロキシアクリレートおよび当該置換型エポキシドを形成する段階を含む方法に関する。
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
適切な置換型エポキシドは、以下の式Iの化合物を含み、
【化１】
2007521303.tif 000002
式中、
R1は、求核化合物と反応しないいずれかの置換基である。
好ましいエポキシドは、以下の式IIで示す化合物を含み、
【化２】
2007521303.tif 000003
式中、
R2は、少なくとも1個のSi含有部分および、好ましくは少なくとも1個のシリコーンで置換されたC1〜C12アルキルである。好ましいSi含有化合物は、式IIIの化合物を含み、
【化３】
2007521303.tif 000004
式中、A1およびA2は、同一または異なり、低級アルキル、アルキルオキシおよびBから選択され、
Bは、低級アルキル、アルキルオキシまたは以下の構造基であり、
式IIIa                                        式IIIb
【化４】
2007521303.tif 000005
式中、
R3、R4、R5、R8およびR9は、同一または異なり、低級アルキル、フェニル、ベンジルおよびトリ-アルキルシロキシ置換基を含む群から選択され、
yは、1〜25の整数である。
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」は、炭素原子1〜4個を含むアルキル基を指す。
【０００７】
適切なエポキシドの具体例は、式IVの化合物を含み、
【化５】
2007521303.tif 000006
式中、
R6およびR7は、独立して、炭素原子1〜4個を有するアルキル基から選択され、
nは、1〜12の整数であり、
xは、0〜3の整数である。
さらに具体的には、当該エポキシドは、(3-グリシドオキシプロピル)ビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン（(3-glycidoxypropyl)bis(trimethylsiloxy)methylsilane）のエポキシドであることができる。
【０００８】
エポキシドは、パーオキシ酸によるアルケンの酸化、ハロヒドリン（halohydrin）の分子内SN2反応による形成、求核酸化剤(過酸化水素の塩基性溶液など)のα,β-不飽和カルボニル化合物への付加、およびスルホニウムイリド（sulfonium ylide）のカルボニル化合物との反応を含む多数の方法で形成できるが、それらに制約されない。別法として、Si含有基置換型エポキシドは、すでに形成されているオレフィン官能基含有エポキシドのヒドロシリル化によって調製されることができる。当該方法は、当業者に周知であり、エポキシドおよび、Si含有基置換型エポキシドへのこの合成経路のリストは、決して本発明の範囲をこれらの調製法に限定するものではない。
【０００９】
本発明の方法によれば、前記エポキシドは、少なくとも1種類のアクリル酸および少なくとも1種類の当該アクリル酸のリチウム塩と反応させる。適切なアクリル酸は、炭素原子1〜4個を含む。好ましくは、当該酸は、メタクリル酸である。前記エポキシドと当該アクリル酸の反応は、等モルであることができるが、アクリル酸を余分に添加するのが有利であると思われる。したがって、当該アクリル酸は、前記エポキシド1モル当たり約1〜約3モルの量で使用することができる。
【００１０】
本発明のリチウム塩は、リチウムと、炭素原子1〜4個を含む少なくとも1種類のアクリル酸を含む。好ましくは、当該リチウム塩は、メタクリル酸のLi塩である。当該リチウム塩は、当該反応を触媒するのに十分な量、好ましくは、前記エポキシドに基づいて約0.5当量までの量、で添加される。
【００１１】
前記反応物質と共に、阻害剤も含むことができる。重合率を減少させることができる阻害剤なら、どれでも使用できる。適切な阻害剤は、スルフィド、チオール、キニン、フェノチアジン、イオウ、フェノールおよびフェノール誘導体、それらの混合物などを含む。具体例は、ハイドロキノンモノメチルエーテル（hydroquinone monomethyl ether）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene）、それらの混合物などを含むが、それらに制約されない。当該阻害剤は、約10,000 ppmまでの量、好ましくは約1〜約1,000 ppmの量で添加できる。
【００１２】
前記反応は、高温で、好ましくは約60℃以上、さらに好ましくは約80℃〜約110℃で実施される。適切な反応時間は、約1日まで、好ましくは約4〜約20時間、さらに好ましくは6時間〜約20時間を含む。温度と反応時間が反比例し、反応温度が高いほど、反応時間を短縮でき、その逆もそうであることは、当業者の理解するところであろう。しかし、本発明の方法では、前記反応を完了まで、もしくは、ほぼ完了まで実施するのが望ましい(例えば、置換型エポキシドの約95％以上の転換、好ましくは置換型エポキシドの約98％以上の転換)。
【００１３】
前記塩中の金属イオンとしてリチウムを使用することによって、与えられた一定の反応諸条件下で発生する不純物が減少することが判明している。よって、本発明は、従来の方法によるよりも高い純度の置換型ヒドロキシアクリレート（substituted hydroxy acrylates）の製造法を提供する。当該置換型ヒドロキシアクリレートは、超臨界流体抽出法を使って、さらに精製することができる。適切な抽出液は、精製対象のシリコーン含有化合物と非反応性であり、当該シリコーン含有化合物の分解を引き起こすと思われる範囲を下回る臨界点を有する。例は、二酸化炭素、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、クロロトリフルオロメタン、それらの混合物などを含む。二酸化炭素は、臨界点が低く、一般にシリコーン含有化合物と非反応性であり、不燃性であり、環境に優しいので、好ましい超臨界流体である。
【００１４】
適切な条件は、1個以上の分離帯を含み、第一帯の超臨界流体が、約0.5〜0.7 g/mＬの密度と、0.1〜約0.3 g/mＬの密度を含む。望ましい密度は、反応帯内の圧力と温度をコントロールして達成することができる。付加的な分離帯はいくつでも含むことができる。
【００１５】
本発明を説明するために、以下の実施例を含む。これらの実施例は、本発明を制約するものではない。それらは、本発明を実施する方法を提言することを意図するものに過ぎない。コンタクトレンズおよびその他の専門分野に精通する者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができるであろう。しかし、これらの方法は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００１６】
以下の実施例では、次の略語を使用する：
【表１】
2007521303.tif 000007
【００１７】
〔実施例１〕
電磁攪拌棒、乾燥チューブ接続冷却器および熱電対を備えた三口5000 mL丸底反応フラスコに、乾燥メタクリル酸リチウム 92g（1モル、0.17当量)およびメタクリル酸1023g(11.91モル、2当量)を添加した。当該反応フラスコにMEHQ(4.65g、0.037モル、0.006当量)を添加した。反応物を攪拌した。エポキシド2000 g(Wright Corporationから入手、5.95モル)を、攪拌しながら添加した。当該反応混合物を90℃まで加熱した。
【００１８】
約15時間後、当該反応混合物を加熱器から外し、約50℃まで冷却した後、当該反応混合物を移行させ、および希釈するためにヘキサン約3200mL(反応混合物対ヘキサン比1：1とする)を使って分液漏斗に移した。ヘキサン層を連続して、0.5 M NaOH水溶液約3200 mLで4回、2000 mLで1回、2.5重量％NaCl水溶液3200 mLで3回洗浄した。次に、有機層を250 gのNa2SO4で乾燥し、濾過した。
【００１９】
濾液に、フラッシュ用シリカゲル800 gを添加した。不均質混合物を室温で3時間攪拌し、ガラス漏斗で濾過した。次に、その濾液をロータリーエバポレーターによって、55℃で濃縮し、SiMAA2を得た。得られたSiMAA2を、純度についてLC-MSで分析した。純度の結果を、以下の表1に挙げる。
【００２０】
〔実施例２〕
電磁攪拌棒、乾燥チューブ接続冷却器および熱電対を備えた三口5000 mL丸底反応フラスコに、乾燥メタクリル酸カリウム59g（0.476モル、0.08当量)およびメタクリル酸1023g(11.91モル、2当量)を添加した。当該反応フラスコにMEHQ(4.65g、0.037モル、0.006当量)を添加した。反応物を攪拌した。エポキシド2000 g(Silarから入手、5.95モル)を、攪拌しながら添加した。当該反応混合物を100℃まで加熱した。  
【００２１】
約15時間後、当該反応混合物を加熱器から外し、室温まで冷却した後、当該反応混合物の移行および希釈用ヘキサン約2000mLを使って分液漏斗に移した。ヘキサン層を、連続して、0.5 M NaOH水溶液約5000 mLで3回、2.5重量％NaCl水溶液約3500mLで3回洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。次に、その濾液をロータリーエバポレーターによって、55℃で濃縮し、SiMAA2を得た。得られたSiMAA2を、純度についてLC-MSで分析した。純度の結果を、以下の表1に挙げる。
【表２】
2007521303.tif 000008
【００２２】
二官能価不純物は、以下の化合物を含む。
【化６】
2007521303.tif 000009
【００２３】
〔実施例３〜８〕
電磁攪拌棒、乾燥チューブ接続冷却器および熱電対を備えた三口125 mL丸底反応フラスコに、メタクリル酸6.88 gと、表2に挙げる量の表2に上げるメタクリル酸塩を添加した。反応物を攪拌した。エポキシド13.44 g(Silarから入手、40ミリモル)を、攪拌しながら添加した。当該反応混合物を90℃まで加熱した。
【００２４】
14時間後、当該反応混合物を加熱器から外し、約50℃まで冷却した後、当該反応混合物の移行および希釈用ヘキサン約21.5mLを使って分液漏斗に移した。ヘキサン層を、連続して、0.5 N NaOH水溶液約33.3 mLで3 回、2.5重量％NaCl水溶液33.3 mLで3回洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。得られたSiMAA2を、純度についてLC-MSで分析した。純度の結果を、以下の表2に挙げる。
【表３】
2007521303.tif 000010
【００２５】
〔実施の態様〕
（１）置換型エポキシドを含む第一反応混合物を、少なくとも１個のリチウム塩、少なくとも１個のアクリル酸と、ほぼ60℃以上の温度で少なくともほぼ4時間反応させ、置換型ヒドロキシアクリレートを形成する段階を含む、方法。
（２）実施態様1記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが少なくとも1個の式IIの化合物を含み、
【化７】
2007521303.tif 000011
式中、
Ｒ2が、少なくとも1個のSi含有部分で置換されたC1〜C6アルキルから成る群から選択される、方法。
（３）実施態様2に記載の方法であって、
R2が、少なくとも1個のシロキサンで置換されたC1〜C6アルキルから成る群から選択される、方法。
（４）実施態様1に記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが、少なくとも1個の式IIIの化合物を含み、
【化８】
2007521303.tif 000012
式中、
R6およびR7が、独立して、炭素原子1〜4個を有するアルキル基から選択され、
nが、1〜12の整数であり、
xが、0〜3の整数である、方法。
（５）実施態様2に記載の方法であって、
前記Si含有部分が式IIIを有し、
【化９】
2007521303.tif 000013
式中、
A1およびA2が、同一または異なり、低級アルキルおよびBから選択され、
Ｂが以下の構造基であり、
【化１０】
2007521303.tif 000014
式中、
R3、R4およびR5が同一または異なり、低級アルキル、フェニル、ベンジルおよびトリ-アルキルシロキシ置換基を含む群から選択される、方法。
【００２６】
（６）実施態様1に記載の方法であって、
前記置換型エポキシドが、(3-グリシドオキシプロピル)ビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン（(3-glycidoxypropyl)bis(trimethylsiloxy)methylsilane）を含む、方法。
（７）実施態様1に記載の方法であって、
前記の少なくとも1個のリチウム塩が、炭素原子1〜4個を含み、前記の少なくとも1個のアクリル酸が、炭素原子1〜4個を含む、方法。
（８）実施態様1に記載の方法であって、
前記アクリル酸が、メタクリル酸を含む、方法。
（９）実施態様1に記載の方法であって、
前記アクリル酸が、置換型エポキシド1モル当たりアクリル酸1〜3モルの量で使用される、方法。
（１０）実施態様1に記載の方法であって、
前記温度が、80℃〜110℃である、方法。
【００２７】
（１１）実施態様1に記載の方法であって、
前記反応段階が、実質的に全部の前記エポキシドが前記置換型ヒドロキシアクリレートに転換されるまで実施される、方法。
（１２）実施態様1に記載の方法であって、
前記リチウム塩が、前記エポキシドに基づいてほぼ0.5当量までの量で存在する、方法。
（１３）実施態様1に記載の方法であって、
前記の第一反応混合物が、少なくとも1個の阻害剤をさらに含む、方法。
（１４）実施態様13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、スルフィド（sulfides）、チオール（thiols）、キニン（quinines）、フェノチアジン（phenothiazine）、イオウおよびそれらの混合物から成る群から選択される、方法。
（１５）実施態様13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、ほぼ10,000 ppmまでの量で添加される、方法。
【００２８】
（１６）実施態様13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、1〜1,000 ppmの量で添加される、方法。
（１７）実施態様1または10に記載の方法であって、
前記方法が、4〜20時間の反応時間で実施される、方法。
（１８）実施態様13に記載の方法であって、
前記阻害剤が、ハイドロキノンモノメチルエーテル（hydroquinone monomethyl ether）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene）およびそれらの混合物から成る群から選択される、方法。
（１９）実施態様1に記載の方法であって、
前記置換型ヒドロキシアクリレートを、超臨界流体抽出法による精製に供する段階をさらに含む、方法。
（２０）実施態様19に記載の方法であって、
前記超臨界流体が二酸化炭素である、方法。
【国際調査報告】
2007521303.tif 000019
2007521303.tif 000020
2007521303.tif 000021
2007521303.tif 000022