(57)【要約】  薬学的に許容される担体または希釈剤および：(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬組成物が、ＲＳＶに対して非常に活性であることが判明した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
成分(ｂ)が式(Ｖ)
【化１】
2007529489.tif 000023
〔式中、
−  Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
−  Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  ｎは０から３であり；
−  Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、アリール−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６であり；
−  Ｘは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル(Ｃ１−６アルキル)−またはヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
−  各Ｒ３が、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"が、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５がＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−または−ＸＲ６であり；
−  Ｘが−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−またはヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−である、
請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはアリールである、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである、請求項２から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルである、請求項２から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ５がＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である、請求項９記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ５がＣ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、チエニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＯ−または−Ｓ(Ｏ)２−である、請求項２から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ６が基ＮＲ'Ｒ"であって、ここで、各Ｒ'およびＲ"が、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−またはヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−である、請求項２から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ６が基−ＮＲ'Ｒ"であり、各Ｒ'およびＲ"が、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル−ＣＨ２−である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ６が基−ＮＲ'Ｒ"であり、そしてＲ'およびＲ"の一方が水素である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"である、請求項２から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−、フェニル−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニルまたは−ＮＲ'Ｒ”である、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が、式(Ｖａ)：
【化２】
2007529489.tif 000024
〔式中、
−  Ｒ'はフェニルまたはメチルであり；
−  Ｒ３はメチルまたは塩素であり；
−  ｎは０または１であり；
−  Ｒ４は水素またはメチルであり；
−  Ｒ５はフェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、チエニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６であり；
−  Ｘは−ＣＯ−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−フェニル−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル−(ＣＨ２)−であり、基Ｒ'中のフェニル部分は、非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されており；
基Ｒ５およびＲ６中のアリール部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ'はＣ１−２アルキルであり；
基Ｒ５およびＲ６中のヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルおよびジ(Ｃ１−２アルキル)アミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
Ｒ６基中のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されている。〕
のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項２から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が：
シクロヘキサンカルボン酸２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−アミド；
フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
イソキサゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−イソニコチンアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ブタン−１−スルホン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
３−(２−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(３−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(４−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
５−フェニル−３−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
５−フェニル−３−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
５−フェニル−３−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−イソブチルアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
フラン−２−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−(２−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(３−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(４−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(４−ニトロ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(３−ニトロ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
１−(２−メトキシ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−ニトロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−ｐ−トリル−ウレア；
１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ウレア；
１−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−アセチル−２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−アセチル−２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[７−クロロ−５−(２−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−メトキソイル(methoxoy)−ベンズアミド；
１−(２−フルオロ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−メトキシ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−メチル−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ウレア；
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルベンズアミド；
３−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルベンズアミド；
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−(２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
３−(３−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
３−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−ニトロ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,４−ジメトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−(８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−クロロ−４−メタンスルホニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル；
１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；
１−(４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−ブロモ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−ニトロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−メチルスルファニル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,５−ジメトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−メトキシ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]−ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−ウレア；
１−(３−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
２−メトキシ−４−メチルスルファニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メタンスルホニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)テレフタラミン酸(terephthalamic acid)メチルエステル；
２−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,６−ジフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−プロポキシベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)テレフタラミン酸(terephthalamic acid)メチルエステル；
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−ｍ−トリル−ウレア；
２−メチルスルファニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−スルファモイル−ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−フェニル−プロピオンアミド
３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−フェニル−プロピオンアミド；
３−(２−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−エチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−ブチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
４,５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルアセトアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]イソブチルアミド；
フラン−２−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸[５−(３クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]イソニコチンアミド；
５−メチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−イソブチルアミド；
チオフェン−２−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸(８−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸(８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−チオフェン−２−イル−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−チオフェン−３−イル−ウレア；
ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
６−ジメチルアミノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｓ)−４,５−ジブロモ−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−ベンゾフラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸メチルエステル；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸エチルエステル；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル；および
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項２１】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア、２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドである、請求項２から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレアである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
成分(ａ)が、式(Ｉ)
【化３】
2007529489.tif 000025
〔式中、
−  Ｘは直接結合またはＣ１−６アルキルであり；該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
−  ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
−  ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−６アルキルであり；
−  ｎは１−２であり；
−  Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
−  Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
−  Ｒ２は、ＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
−  Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
−  Ｑは
【化４】
2007529489.tif 000026
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ４、アリール、ベンゾアミノカルボニル、ヒドロキシベンジル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それはまた、所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換されていてもよく；
ＢはＣまたはＮであり；ここで、ＢがＣであるとき、それは、所望によりＨ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換されていてよい)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
成分(ａ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２であるおよび／または−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基であるおよび／またはＺが−ＣＨ２−であるおよび／またはＱが
【化５】
2007529489.tif 000027
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または、薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
成分(ａ)が式(II)
【化６】
2007529489.tif 000028
〔式中、
−  Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
−  各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
−  各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
−  ｎは１または２であり；
−  Ｒ２はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシ−フェニルであり；
−  Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
−  Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
−  ＹはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
−  ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５または−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
−  各Ｒ４は、同一または異なって、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５はＣ１−６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；そして
−  ｍ＝１−６である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
成分(ａ)が：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチルアミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチルアミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
成分(ａ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
成分(ｂ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
ヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１から３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３３】
薬剤が請求項２９または３０に定義の組成物である、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を含む、ヒトまたは動物の処置に別々に、同時にまたは連続して使用するための、製品。
【請求項３５】
ＲＳＶ感染の処置または予防において別々に、同時にまたは連続して使用するための、請求項３４記載の製品。
【請求項３６】
患者におけるＲＳＶ感染の処置または予防法であって、該患者に
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３８】
請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の抗ウイルス性ベンゾジアゼピン誘導体に関する。特に、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤と相互作用し、ＲＳＶ感染の処置または予防における相加的または相乗的治療効果を提供する、一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)は、全年齢の呼吸器疾病患者の主要原因である。成人においては、それは軽い風邪症状を起こす傾向にある。学童期の子供においては、風邪および気管支咳を起こし得る。乳幼児(infants and toddlers)においては、細気管支炎(肺の小さい気道の炎症)または肺炎を起こし得る。未就学年齢の小児における中耳感染(中耳炎)の高頻度の原因であることも判明している。生後１年間でのＲＳＶ感染は、小児期の喘息の発症と関係している。
【０００３】
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれる、ＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。パリビズマブのこのような使用は、ＲＳＶの治療的処置よりむしろ予防的処置である。しかしながら、この抗体はしばしば有効であるが、高価である。実際、その費用は、抗ＲＳＶ治療の必要性がある多くの人々が利用できないことを意味する。故に既存の抗ＲＳＶ治療に対する有効な代替物の緊急の必要性がある。
【０００４】
ＲＳＶの融合(Ｆ)タンパク質を阻害することによりＲＳＶ複製を阻害する小化合物は、ウイルスの宿主細胞への侵入およびシンシチウム形成を介した宿主細胞からの排泄を遮断する。これらの化合物が高い効果を有することが示されているが、ＲＳＶは、これらの化合物に対して、Ｆタンパク質を変異を介して急速に耐性を発生させる(Morton, C.J. et al, 2003.Virology 311, 275-288)。
【０００５】
２００３年９月２０日出願のＰＣＴ／ＧＢ０３／０４０５０は、ＲＳＶ複製を阻害する一連のベンゾジアゼピン誘導体を記載している。連続継代実験は、これらの阻害剤に対する耐性の発生が遅いことを示しており、耐性変異体の配列決定がＦタンパク質における著しい変異を何ら確認しなかった。故にこれらのベンゾジアゼピンが、Ｆタンパク質の阻害が関与しない、共通で新規な作用形態を有することが仮定できる。
【０００６】
驚くべきことにより、本発明により、(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの組合せが、ＲＳＶに対して非常に活性であることが示された。成分(ａ)および(ｂ)は、少なくとも相加効果を有することが判明した。さらに、２成分が相乗的に相互作用し、個々の成分の効果の和よりも大きな組合せ効果を提供することも、本発明の発見である。
【０００７】
本発明は、故に、第一の態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
成分(ａ)および(ｂ)が少なくとも相加効果を有することは本発明の発見である。相乗効果および相加性の概念は、もちろん、薬理学の分野では既知である。故に、治療的に有用な相加的組合せは、組合せの効果が、混合物中と同濃度の成分の各々により産生される効果よりも大きいものであることは十分確立されている。故に、本件の場合、ｘwt％の成分(ａ)およびｙwt％の成分(ｂ)を含むある製剤は、唯一の活性成分として、ｘwt％成分(ａ)またはｙwt％成分(ｂ)のいずれかを含む製剤の活性よりも少なくとも大きい活性を有する。
【０００９】
このような相加的組合せにおいて、活性成分は典型的に異なる生理学的経路を介して機能する。本件の場合、例えば、成分(ａ)および成分(ｂ)は、別のＲＳＶタンパク質を阻害すると考えられている。相加的組合せは、それが治療的に有用な効果を、低濃度の各活性成分を使用して達成できるため、治療的に有用である。これは、投薬の副作用を最小限にすることを可能にする。故に、本相加的組合せは、各活性成分が、標的疾患細胞以外の細胞では臨床濃度以下(subclinical)である濃度で存在するように製剤できる。本相加的組合せは、それにも係わらず、両方の成分に応答する標的細胞に対して治療的に有効である。
【００１０】
成分(ａ)に関して、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤は、下記を含むアッセイにより同定できる：
(ａ)ＲＳＶをオクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識し；
(ｂ)標識ウイルスと６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞を、１時間、４℃でプレインキュベートし；
(ｃ)非付着ウイルスを除去し；
(ｄ)候補融合タンパク質阻害剤を添加し；
(ｅ)該６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートし；そして
(ｆ)蛍光の何らかの増加を、典型的に蛍光顕微鏡を使用して測定する。
【００１１】
上記アッセイにおいて、蛍光の何らかの増加は、融合事象を意味する。故に、蛍光の増加が検出されないとき、１００％阻害が達成される。蛍光の増加が、工程(ｄ)において候補融合タンパク質阻害剤の代わりに増殖培地および溶媒(例えば、１０％ウシ胎児血清およびＤＭＳＯ添加増殖培地)のコントロールを使用した対応するアッセイで観察されるものと等しいとき、０％阻害が達成される。従って、候補融合タンパク質阻害剤で達成される％阻害は、工程(ｆ)における蛍光の定量的評価により決定できる。
【００１２】
本明細書で使用する成分(ａ)は、上記アッセイで決定して、ＲＳＶ融合タンパク質の、典型的に少なくとも１０％、より典型的に少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％および最も好ましくは少なくとも７５％阻害を達成する化合物である。
【００１３】
典型的に、成分(ａ)は、式(Ｉ)
【化１】
2007529489.tif 000002
〔式中、
−  Ｘは直接結合またはＣ１−６アルキルであり；該Ｃ１−６アルキルは所望によりハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
−  ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
−  ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−６アルキルであり；
−  ｎは１−２であり；
【００１４】
−  Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
−  Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
−  Ｒ２は、ＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−６アルキルから成る群から選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
−  Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
【００１５】
−  Ｑは
【化２】
2007529489.tif 000003
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ４、アリール、ベンゾアミノカルボニル、ヒドロキシベンジル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それはまた、所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換さていてもよく；
ＢはＣまたはＮであり；ここで、ＢがＣであるとき、それは、所望によりＨ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換されていてよい)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが水素である。
【００１７】
典型的に、−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００１８】
典型的に、Ｚが−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｑが
【化３】
2007529489.tif 000004
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である。
【００１９】
本発明の特に好ましい化合物は、式(Ｉａ)
【化４】
2007529489.tif 000005
〔式中、
−  Ｂ、ＸおよびＹは上記式(Ｉ)で記載の通りであり、
−  Ｄはシクロプロピル、エチル、４−シアノブチル、イソプロペニル、メチルスルホニル、ジメチルスルファモイル、ベンジルアミノカルバモイルまたはパラ−ヒドロキシベンジルである。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
成分(ａ)はまた式(II)
【化５】
2007529489.tif 000006
〔式中、
−  Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
−  各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
−  各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
−  ｎは１または２であり；
−  Ｒ２はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシ−フェニルであり；
−  Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
−  Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
−  ＹはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
−  ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５または−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
−  各Ｒ４は、同一または異なって、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５はＣ１−６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；そして
−  ｍ＝１−６である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩でもあり得る。
【００２１】
誤解を避けるために、Ｌ１が−ＣＨＲ２−ＣＯ−であるとき、カルボニル部分は、フェニルまたはピリジン環に結合している。
典型的に、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｌ２は−ＮＨ−である。
典型的に、Ｒ１はメチルまたはヒドロキシである。典型的に、ｎは２である。典型的に、各Ｒ１は異なる。
典型的に、ＹはＣ１−Ｃ４アルキルである。
典型的に、Ｚは−ＮＨ２である。
【００２２】
他の好ましい式(II)の化合物は、式
【化６】
2007529489.tif 000007
〔式中、
−  ＸはＣまたはＮであり；
−  Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロゲン、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
−  Ｒ２はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシ−フェニルであり；
−  Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
−  ＹはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
−  ＺはＨ、ＮＲ４、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
−  Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５はＣ１−６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルであり；
−  ｍ＝１−６である。〕
の化合物である。
【００２３】
成分(ａ)はまた式(III)
【化７】
2007529489.tif 000008
〔式中、
−  Ｘは−Ｎ＝Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
−  Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアルコキシであり；該アルコキシは、所望によりカルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアセトアミノでモノ置換されていてよく；
−  Ｒ２はピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、そしてアミノまたはアルキルで所望により置換されていてよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２４】
成分(ａ)はまた式(IV)
【化８】
2007529489.tif 000009
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２５】
式(IV)の化合物は、４,４'−ビス−(４,６−ビス−｛３−[ビス−(２−カルバモイル−エチル)スルファモイル]−フェニルアミノ｝−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸である。
【００２６】
好ましくは、成分(ａ)は：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
さらなる態様において、本組成物は、上記の通りのＲＳＶ融合阻害剤および、実施例８の方法により抗ＲＳＶ活性を有すると同定され得るベンゾジアゼピンを含む阻害剤を含む。
【００２８】
典型的に、成分(ｂ)は、式(Ｖ)
【化９】
2007529489.tif 000010
〔式中、
−  Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
−  Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  ｎは０から３であり；
−  Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
−  Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６であり；−  Ｘは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、アリール−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)−、アリール−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−またはヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。典型的に、Ｒ'およびＲ"は両方とも水素ではない。
【００２９】
本明細書で使用するＣ１−６アルキル基または部分は、１個から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基または部分、例えばＣ１−４アルキル基または部分である。Ｃ１−４アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。誤解を避けるため、２個のアルキル部分が基中に存在するとき、該アルキル部分は、同じでも異なってもよい。
【００３０】
本明細書で使用するヒドロキシアルキル基は、典型的に１個以上のヒドロキシ基で置換されている、上記アルキル基である。典型的に、それは、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは１個のヒドロキシ基で置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、(モノヒドロキシ)エチル基である。
【００３１】
本明細書で使用するアシル基は、Ｃ２−７アシル基、例えば基−ＣＯ−Ｒ(ここで、Ｒは上記Ｃ１−６アルキル基である)である。
本明細書で使用するアリール基は、典型的にフェニルまたはナフチルのようなＣ６−１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００３２】
アリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。アリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００３３】
好ましいアリール基上の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−４アルキルである)を含む。アリール基上の好ましい置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。
【００３４】
特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２(ここで、Ｒ'はＣ１−２アルキルである)を含む。特に好ましい置換基の例は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。
【００３５】
本明細書で使用するアリール基に対する言及は、アリール基が、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である縮合基に縮合している、縮合環系を含む。典型的に、該縮合環系は、アリール基が単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合している系である。好ましいこのような環系は、アリール基が、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である縮合基に縮合しているか、または、またはフェニル環に縮合した単環式炭素環式に縮合しているもの、特にアリール基がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、フェニル環がチエニル基にまたはテトラヒドロフラニル基に縮合して、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾフラニル基を形成している基である。このような縮合環のさらなる例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基または２,３−ジヒドロインデン−１−オン基に縮合し、ベンゾジオキシニル、インドリルまたは９Ｈ−フルオレン−９−オン基を形成している基である。
【００３６】
本明細書で使用するカルボシクリル基は、典型的に３から６個の炭素原子を有する、非芳香族性飽和または不飽和単環式炭化水素環である。好ましくは、それは３個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環(すなわちシクロアルキル基)である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。それは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。カルボシクリル基上の適当な置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。カルボシクリル基上の適当な置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００３７】
カルボシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。カルボシクリル基上の好ましい置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。特に好ましい置換基の例は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。特に好ましい置換基のさらなる例は、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。
【００３８】
本明細書で使用するヘテロシクリル基は、典型的に５個から１０個の炭素原子を含み、該炭素原子の１個以上、例えば１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、非芳香族性飽和または不飽和炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびチオキサニルを含む。さらなる例は、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジチアニルを含む。ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３９】
本明細書で使用するヘテロシクリル基に関する言及は、ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合している、縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、１Ｈ−イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基またはイミダゾリジン−２−オニル基がフェニル環に縮合し、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基を形成している基である。最も好ましくは、しかしながら、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００４０】
ヘテロ環式基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０、１個または２個の置換基を担持する。
【００４１】
ヘテロシクリル基上の適当な置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。ヘテロシクリル基上の適当な置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００４２】
ヘテロシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。ヘテロシクリル基上の好ましい置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。特に好ましい置換基の例は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。特に好ましい置換基のさらなる例は、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は非置換であるか、または１個または２個のＣ１−２アルキル基で置換されている。
【００４３】
本明細書で使用するハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。それは、好ましくは塩素、フッ素または臭素である。より好ましくは、塩素またはフッ素である。
【００４４】
本明細書で使用するアルコキシ基は、典型的に酸素原子に結合した上記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的にチオ基に結合した上記アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、典型的に１個以上の上記ハロゲン原子で置換されている、上記アルキルまたはアルコキシ基である。典型的に、それは、１個、２個または３個の上記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３(ここで、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素である)のような過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
【００４５】
本明細書で使用するヘテロアリール基は、典型的に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員芳香環、例えば５または６員環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基を含む。さらなる例は、オキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、イソオキサゾリルおよびフラニルである。本明細書で使用するヘテロアリール基に対する言及は、ヘテロアリール基がフェニル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロアリール基がフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニルおよびイソキノリニル部分である。最も好ましくは、しかしながら、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００４６】
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００４７】
ヘテロアリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。ヘテロアリール基上の適当な置換基の例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００４８】
ヘテロアリール基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。さらに好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルおよびジ(Ｃ１−２アルキル)アミノを含む。
【００４９】
本明細書で使用するヘテロアリール基に対する言及は、ヘテロアリール基が単環式の上記アリール、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基にまたはさらなるヘテロアリール基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような環系は、ヘテロアリール基がアリール基、例えばフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、チエニル基がフェニル環に縮合し、ベンゾチエニル基を形成している基である。このような縮合環系のさらなる例は、フラニル基がフェニル環に縮合し、ベンゾフラニル基を形成している基である。
【００５０】
式(Ｖ)のＲ１がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、それは典型的に非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましくは、それは非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されている。より好ましくは、それは非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されている。
【００５１】
典型的に、式(Ｖ)のＲ１はＣ１−６アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１はフェニルである。
典型的に、式(Ｖ)のＲ２は水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００５２】
典型的に、式(Ｖ)のＲ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである。好ましくは、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである。より好ましくは、Ｒ３はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素である。最も好ましくは、Ｒ３はメチルまたは塩素である。最も好ましい基の例は、Ｒ３が塩素であるときである。
【００５３】
典型的に、式(Ｖ)のｎは０、１または２である。好ましくは、ｎは０または１である。
典型的に、式(Ｖ)のＲ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００５４】
式(Ｖ)のＲ５がヘテロシクリル基であるとき、それは典型的に炭素原子を介して結合している。典型的に、Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリールＣ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である。典型的なＲ５基の例は、Ｒ５がＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−または−ＸＲ６であるものである。
【００５５】
好ましくは、式(Ｖ)のＲ５は、Ｃ１−４アルキル、アリール、例えばフェニルおよびジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、例えばベンジル、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である。好ましいＲ５基の例は、Ｒ５がＣ１−４アルキル、アリール、例えばフェニルおよびジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、例えばベンジル、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−または−ＸＲ６であるものである。
【００５６】
より好ましくは、式(Ｖ)のＲ５は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニルＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、チエニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である。より好ましいＲ５基の例は、Ｒ５がＣ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル−ＣＨ２−、フラニルＣＨ２−または−ＸＲ６であるものである。
【００５７】
最も好ましくは、式(Ｖ)のＲ５はフェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)チエニルまたは−ＸＲ６である。最も好ましいＲ５基の例は、Ｒ５がフェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−または−ＸＲ６であるものである。
【００５８】
典型的に、式(Ｖ)のＸは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。好ましくは、Ｘは−ＣＯ−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００５９】
式(Ｖ)のＲ６が基−ＮＲ'Ｒ"であり、そしてＲ"またはＲ"のいずれかがアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を含むとき、それは典型的に非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましくは、本アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されている。好ましい置換の例は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されているときである。より好ましくは、本アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルおよびニトロから選択される置換基で置換されている。より好ましい置換は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が非置換であるか、または１個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはニトロ置換基で置換されているときである。Ｒ'またはＲ"がヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるとき、それは炭素原子を介して結合している。
【００６０】
典型的に、式(Ｖ)の基−ＮＲ'Ｒ"中のＲ'およびＲ"は両方共が水素ではない。典型的に、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−またはヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−である。典型的Ｒ'およびＲ"基の例は、各Ｒ'およびＲ"が、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、カルボシクリル、例えばシクロヘキシルもしくはシクロペンチル、またはフェニル−(Ｃ１−４アルキル)−であるときである。典型的Ｒ'およびＲ"基のさらなる例は、各Ｒ'およびＲ"が、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル−(ＣＨ２)−から選択されるものである。好ましくは、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、Ｒ'およびＲ"の一方が水素である。最も好ましくは、Ｒ'およびＲ"の一方が水素であり、他方がＣ１−４アルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。さらなる好ましい例として、Ｒ'およびＲ"の一方が水素であり、他方がＣ１−４アルキル、フェニル、チエニルまたはフェニル−ＣＨ２−である。
【００６１】
典型的に、式(Ｖ)のＲ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、アリール(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"は上記で定義の通りである)である。典型的Ｒ６基の例は、Ｒ６がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"が上記で定義の通りである)であるものである。
【００６２】
好ましくは、式(Ｖ)のＲ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、例えばフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニルおよびインドリル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、フェニル−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"は上記で定義の通りである)である。好ましいＲ６基の例は、Ｒ６がＣ１−４アルキル、アリール、例えばフェニルおよびジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばＮ−ヘテロシクリル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、例えばベンジル、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"は上記で定義の通りである)であるものである。
【００６３】
より好ましくは、式(Ｖ)のＲ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−、フェニル−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニルまたは−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"は上記で定義の通りである)である。最も好ましいＲ６基の例は、Ｒ６がＣ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、例えばＮ−ピペリジニル、モルホリニル、例えばＮ−モルホリニル、ピペラジニル、例えばＮ−ピペラジニル、または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、Ｒ'およびＲ"は上記で定義の通りである)であるものである。
【００６４】
好ましい式(Ｖ)の化合物は：
−  Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
−  Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノであるか、または、好ましくは、Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノであり；
−  ｎが０、１または２であり；
−  Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ５がＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリールＣ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６であり；
−  Ｘが−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、アリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)−、アリール−(Ｃ１−４アルキル)Ｏ−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール−(Ｃ１−４アルキル)−またはヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−であるものであり、
【００６５】
該Ｒ１基のアリール部分は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
【００６６】
該基Ｒ５およびＲ６のアリールおよびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
【００６７】
該基Ｒ５およびＲ６のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；そして
【００６８】
Ｒ６の該アリール−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−４アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−４アルキル)−基中のアルキル部分は、非置換であるか、または１個もしくは２個のヒドロキシ置換基で置換されている。
【００６９】
好ましくは、これらの好ましい式(Ｖ)の化合物において、基Ｒ'およびＲ"中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００７０】
さらに好ましい式(Ｖ)の化合物は：
−  Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
−  Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ３がメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素であり；
−  ｎが０または１であり；
−  Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルであり；
−  Ｒ５がＣ１−４アルキル、アリール、例えばフェニルおよびジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、例えばベンジル、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６である。ただし、Ｒ５がヘテロシクリルであるとき、それは炭素原子を介して結合しており；
−  Ｘが−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、例えばフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニルおよびインドリル、ヘテロアリール、例えばチエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニル、カルボシクリル、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えばピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、フェニル−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−または−ＮＲ'Ｒ"(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、例えばチエニル、カルボシクリル、例えばシクロヘキシルもしくはシクロペンチル、またはフェニル−(Ｃ１−４アルキル)−である)であるものであり、
【００７１】
該Ｒ１基のフェニル部分は非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されており；
【００７２】
該基Ｒ５およびＲ６のアリール部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−４アルキルである)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
【００７３】
該基Ｒ５およびＲ６のヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；そして
該基Ｒ５およびＲ６のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；そして
【００７４】
Ｒ６の該フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−およびヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキル)−基中のアルキル部分は、非置換であるか、または１個のヒドロキシ置換基で置換されている。
【００７５】
好ましくは、これらのさらに好ましい式(Ｖ)の化合物において、基Ｒ'およびＲ"のフェニル、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００７６】
特に好ましい式(Ｖ)の化合物は、式(Ｖａ)
【化１０】
2007529489.tif 000011
〔式中、
−  Ｒ１がフェニルまたはメチルであり；
−  Ｒ３がメチルまたは塩素であり；
−  ｎが０または１であり；
−  Ｒ４が水素またはメチルであり；
−  Ｒ５がフェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、チエニル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−または−ＸＲ６であり；
−  Ｘが−ＣＯ−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；そして
−  Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−、フェニル−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−、フェニル−(Ｃ１−２アルキル)−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル−(ＣＨ２)−であり、
基Ｒ'のフェニル部分は非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されており；
基Ｒ５およびＲ６のアリール部分は非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２(ここで、Ｒ'はＣ１−２アルキルである)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
基Ｒ５およびＲ６のヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルおよびジ(Ｃ１−２アルキル)アミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
Ｒ６基のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素,Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロから選択される１個または２個の置換基で置換されている。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００７７】
好ましくは、式(Ｖａ)のＲ１はフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５は−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＯ−ＮＨ−フェニルであり、ここで、Ｒ５のフェニル基は非置換であるか、またはフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ'または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'(ここで、各Ｒ'は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ２アルキルである)から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００７８】
１個以上のキラル中心を含む式(Ｉ)、(II)、(III)または(Ｖ)の化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形で、または、異性体混合物の形で使用できる。誤解を避けるため、ここに記載の化学構造は、ラセミ体および非ラセミ混合物ならびに純粋エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体を含む、示す化合物の全ての立体異性体を含むことを意図する。
【００７９】
好ましい式(Ｖ)の化合物は、光学活性異性体である。故に、例えば、１個のみのキラル中心を含む好ましい式(Ｖ)の化合物は、実質的に純粋な形のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含む、エナンチオマー混合物を含む。誤解を避けるため、本式(Ｖ)の化合物は、所望により、溶媒和物の形で使用できる。
【００８０】
本明細書で使用する薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンまたはヘテロ環式アミンのような有機塩基を含む。
【００８１】
最も好ましくは、成分(ｂ)は下記である：
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
１,１−ジエチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ブチルアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−イソブチルアミド；
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)プロピオンアミド；
シクロペンタンカルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシＮ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−アミド；
フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−トリフルオロメチルベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
【００８２】
２−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]−ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
イソキサゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−イソニコチンアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ブタン−１−スルホン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
３−(２−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(３−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(４−ニトロ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
５−フェニル−３−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
【００８３】
５−フェニル−３−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
５−フェニル−３−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
３−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)イソブチルアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)メタンスルホンアミド；
フラン−２−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ニトロベンズアミド；
２−(２−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(３−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(４−メトキシ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アセトアミド；
２−(４−ニトロ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)アセトアミド；
２−(３−ニトロ−フェニル)Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(２トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(３トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−(４トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
１−(２−メトキシ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−ニトロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
【００８４】
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−ｐ−トリル−ウレア；
１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ウレア；
１−(４−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−アセチル−２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−アセチル−２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[７−クロロ−５−(２−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−メトキソイル(methoxoy)−ベンズアミド；
１−(２−フルオロ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−メトキシ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−メチル−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ウレア；
【００８５】
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルベンズアミド；
３−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルベンズアミド；
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−(２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)プロピオンアミド；
３−(３−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
３−(４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−２メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]４−ニトロ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−[２−オキソ−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,４−ジメトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−ベンズアミド：
Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−(８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
【００８６】
２−クロロ−４−メタンスルホニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸ベンジル−エステル；
１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；
１−(４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−ブロモ−ベンジル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,３−ジクロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,６−ジメチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(４−ニトロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−メチルスルファニル−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,５−ジメトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(３−メトキシ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−ウレア；
１−(３−クロロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
２−メトキシ−４−メチルスルファニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
４−メタンスルホニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)テレフタラミン酸(terephthalamic acid)メチルエステル；
２−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２,６−ジフルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
【００８７】
Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−プロポキシベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)テレフタラミン酸(terephthalamic acid)メチルエステル；
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−ｍ−トリル−ウレア；
２−メチルスルファニル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５スルファモイル−ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３フェニル−プロピオンアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３フェニル−プロピオンアミド；
３−(２−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−エチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
１−ブチル−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア；
４,５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸(７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルアセトアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]イソブチルアミド；
フラン−２−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸[５−(３クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]イソニコチンアミド；
【００８８】
５−メチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
Ｎ−[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−イソブチルアミド；
チオフェン−２−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸[５−(３−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル]−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸(８−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸(８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−チオフェン−２−イル−ウレア；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−チオフェン−３−イル−ウレア；
ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
６−ジメチルアミノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド；
２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル；
(Ｓ)−４,５−ジブロモ−フラン−２−カルボン酸−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−ベンゾフラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸メチル−エステル；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸エチル−エステル；
(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル；および
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−チオフェン２−イル−アセトアミド、
または薬学的に許容されるその塩。
【００８９】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は既知化合物である。それらは、例えば、ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２に記載されており、これらの文献に記載の方法により製造できる。
【００９０】
ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２は、引用により本明細書に包含する。これらの文献中で、融合タンパク質阻害剤として開示されている全ての化合物を、本発明で使用できる。
【００９１】
式(Ｖ)の化合物は、グリオキシル酸(ＨＣＯＣＯ２Ｈ)、ベンゾトリアゾールおよび適当なベンジルカルバメートを、トルエン中還流温度で、Dean-Stark条件下で反応させて、式(II')
【化１１】
2007529489.tif 000012
の重要な保護されたアミノ酸を得ることにより製造し得る。
【００９２】
このようにして得た式(II')のアミノ酸を次いで塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応させ、続いて、式(III')
【化１２】
2007529489.tif 000013
の２−アミノベンゾフェノンと反応させて、式(IV')
【化１３】
2007529489.tif 000014
の中間体アミドを得て、それは特徴付けする必要はない。
【００９３】
式(IV')の化合物を、次いでアンモノリシスに付し、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で閉環し、式(Ｖ')
【化１４】
2007529489.tif 000015
の被保護ベンゾジアゼピンを得ることができる。
【００９４】
式(Ｖ')の化合物を、次いで臭化水素の酢酸溶液を使用して脱保護し、式(VI')
【化１５】
2007529489.tif 000016
の脱保護アミンを得ることができる。
【００９５】
Ｒ５がＸＲ６であり、そしてＸが−ＣＯ−である式(Ｖ)の化合物は、上記式(VI')の化合物を、適当な溶媒、好ましくはピリジン中、酸無水物と環境温度で反応させるかまたは、酸クロライドと、適当な溶媒中、塩基の存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で、トリエチルアミン存在下反応させることにより製造できる。別法として、本化合物は、式(VI')の化合物を、酸と、適当な溶媒中、塩基およびカップリング剤存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度でトリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)存在下で反応させることにより製造できる。
【００９６】
使用する酸クロライドがアミノカルボニルクロライドであるとき、式(Ｖ)の化合物は３級ウレアである。Ｒ６がＮＨ−Ｒ'であるとき、このような化合物は、式(VI')の化合物とイソシアネートの反応により製造できる。この反応は、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で行う。別法として、本イソシアネートを、適切なアミンおよびホスゲンから、塩基、通常トリエチルアミン存在下、またＴＨＦ中で、インサイチュで製造できる。
【００９７】
Ｒ５が−ＸＲ６であり、そしてＸが−Ｓ(Ｏ)２−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルホニルクロライドの反応により製造できる。同様に、Ｒ５がＸＲ６であり、そしてＸが−Ｓ(Ｏ)−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルフィニルクロライドの反応により製造できる。
【００９８】
Ｒ５がＸＲ６ではない式(Ｖ)の化合物は、既知の方法で製造できる。例えば、式(VI')の化合物は、式Ｒ５−Ｌ(式中、Ｌは塩素原子、メシレート基またはトリフレート基のような脱離基である)の化合物と反応させ得る。Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールであるとき、Ｌは−Ｂ(ＯＨ)２であり得て、本反応は、酢酸銅の存在下で行い得る。このようなボロン酸カップリング反応は、もちろん、当業者にはよく知られている。Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールである化合物はまた、Buchwald反応の方法で、または式(VI')の化合物と適当なフルオロアリールまたはフルオロヘテロアリール化合物との反応により、製造できる。Ｒ５がヘテロアリール基である化合物は、式(VI')の化合物と適当なクロロヘテロアリールまたはブロモヘテロアリール化合物との反応により製造できる。Ｒ５がカルボシクリル基である化合物もまた既知の方法で製造でき、例えばＲ５がシクロヘキシルである化合物を、式(VI)の化合物とシクロヘキサノンの、還元剤存在下での反応により製造できる。
【００９９】
Ｒ５基がアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−(Ｃ１−６アルキル)−、カルボシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ１−６アルキル)−である式(Ｖ)の化合物はまた、式(VI')の化合物とアルデヒドの還元剤存在下での反応により製造できる。好ましくは、式(VI')の化合物とアルデヒドの間のこのような反応は、ジクロロメタンと酢酸の混合物中、ナトリウム(トリアセトキシ)ボロハイドライド存在下、環境温度で行う。
【０１００】
本ベンゾジアゼピン骨格の製造において、市販の式(III')のアミノベンゾフェノン化合物を、可能であれば使用できる。市販されていない式(III')の化合物は、既知の方法により、例えば式(VII')
【化１６】
2007529489.tif 000017
のWeinrebタイプのアミドと、基Ｒ１−ＬｉまたはＲ１−ＭｇＢｒのようなグリニャール試薬の反応により、製造できる。好ましくはこの反応は、ＴＨＦ中、−１００℃で行う。
【０１０１】
式(VII')の化合物は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。例えば、それらは、式(VIII')
【化１７】
2007529489.tif 000018
のイサト酸無水物と、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの、標準反応条件下での反応により製造できる。
【０１０２】
式(II')、(III')、(VII')、および(VIII')の出発物質は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。
このようにして得た式(Ｖ)の化合物のさらなる合成的操作を慣用法により行ってよく、さらなる式(Ｖ)の化合物を得る。式(Ｖ)のベンゾジアゼピンは、適当な酸または塩基での処理により塩化できる。
【０１０３】
請求の化合物に至る記載の経路は実験室規模製造のための十分な合成を提供するが、事業用経路として可能である別経路を探索した。同じ出発物質(２−アミノ−ベンゾフェノン)(１)を両方で使用するが、しかしながら別経路において、本ベンゾジアゼピン環系を、最初にブロモアセチルブロマイド(または等価試薬)と反応させ、続いてアンモニアで閉環することにより形成する。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−２０から１５０℃の範囲であり得る適当な温度で行う。ＮＨ官能性を保護するために、この段階で、非置換ベンゾジアゼピンを塩基およびアルキル化剤と反応させる。例えば水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液、続く４−メトキシ−ベンジルクロライドの添加が、下記中間体(２)を生成させる。さらにこの物質と塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)の適当な溶媒(例えばＴＨＦまたはＤＭＦ)中での反応、続く硝酸イソアミル(または別の類似の試薬)でのクエンチングは、オキシム中間体(３)をもたらし、これをラセミ体１級アミンに、水素および適当な触媒の使用を含む方法により変換し得る。このアミンを、次いで動的速度論的分割(ＤＫＲ)法に付し、それによりラセミ体アミンは、適当な光学活性酸、および適当なアルデヒドの存在下で、所望の(Ｓ)−アミン(４)の塩の沈殿を、良好な収率および非常に高いエナンチオマー過剰で発生させる。この変換のために適当な酸は、例えばカンファースルホン酸、Ｂｏｃ−フェニルアラニンなどであり得て、適当なアルデヒドは、３,５−ジクロロサリチルアルデヒドのようなベンズアルデヒドであり得る。
【０１０４】
このように形成した光学的アミンを、次いでアミドまたはウレアのような所望の誘導体に変換できる。本アミド形成は、適当なカルボン酸およびカップリング試薬、またはカルボニルクロライドもしくは他の適当な試薬を使用して行うことができ、そして本ウレアは、適当なイソシアネートを使用して、またはホスゲン、続く適当なアミンとの別反応を使用して製造する。
【０１０５】
このように形成したこれらの誘導体を、次いで保護基を除去し得る。これは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのようなLewis酸の存在下で行い得る。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中で行う。反応温度は−２０から１５０℃の範囲であり得るが、典型的に室温またはそれ以下で行う。
【化１８】
2007529489.tif 000019
【０１０６】
本発明の特に好ましい態様において、成分(ａ)は１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩であり、そして成分(ｂ)は(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア、(Ｓ)−２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド、(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１０７】
本発明はまた、ヒトまたは動物の処置に使用するための、本発明の医薬組成物を提供する。また提供されるのは、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染処置または予防に使用するための薬剤の製造における使用である。
【０１０８】
本発明はまた、患者におけるＲＳＶ感染を処置または予防する方法であって、該患者に(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０９】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【０１１０】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【０１１１】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)および(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０５から２０wt％、好ましくは０.５から１０wt％、より好ましくは２から７wt％、例えば約５wt％である。
【０１１２】
ＲＳＶは、２歳未満の子供、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または免疫不全を患う成人、および高齢者に蔓延する。特に慢性肺疾患を患う子供で重大な危険性がある。従って、該組成物または薬剤は、典型的に２歳未満の患者、喘息、ＣＯＰＤまたは免疫不全を患う患者、高齢者または長期ケア施設の滞在者の処置に使用するためのものである。典型的に、該子供は、慢性肺疾患を患う。
【０１１３】
さらに、抗ＲＳＶ予防が、妊娠３２週以下で生まれた幼児が６ヶ月になるまで、高齢者に、免疫不全の者および長期ケア施設滞在者のために推奨される。従って、該組成物または薬剤は、典型的に、妊娠３２週以下で生まれた６歳未満の幼児、高齢者、免疫不全(immunosufficiency)の者および長期ケア施設滞在者のＲＳＶ感染予防に使用される。
【０１１４】
上記の通り、ＲＳＶ株は、当分野で既知の融合阻害剤に暴露すると、急速に耐性を発生させる。融合阻害剤に対する耐性の発生の危険性を最小限にするために、それらを、作用機構が異なる別のＲＳＶ複製阻害剤と組み合わせることが望ましい。我々の知る限り、上記のベンゾジアゼピン誘導体は、新規作用機構を有する最初の化合物のクラスである。従って、本発明の組成物は非常に低い耐性プロフィールにより特徴付けられ、それにより、特に治療および予防適用に適する。
【０１１５】
本発明はまた、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与する状況もカバーする。故に、例えば、成分(ａ)を、成分(ｂ)の投与前２４時間以内に投与できる。あるいは、成分(ｂ)を、成分(ａ)の投与前２４時間以内に投与できる。より普通には、成分(ａ)および(ｂ)を別に投与するとき、それらは互いに１２時間以内、好ましくは６時間以内に投与する。
【０１１６】
本発明は、故にまた、ヒトまたは動物の処置に別々に同時にまたは連続的に使用するための、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を含む製品を提供する。典型的に、該製品はＲＳＶ感染の処置または予防において、別々に、同時にまたは連続的に使用するためである。
【０１１７】
また提供されるのは、該ベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。本発明はまた、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。
【０１１８】
成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、それらは典型的に上記の通り製剤される。各々別の製剤中の活性成分の量は、もちろん、組合せ製剤に関して上記の成分(ａ)または(ｂ)の量に対応する。故に、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％の該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤を含む第一製剤が、典型的に提供される。同様に、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えばほぼ２.５wt％の該ベンゾジアゼピン誘導体を含む第二製剤が、典型的に提供される。この２個の製剤を、任意の順番で別々に投与できる。
【０１１９】
好ましくは、本発明の組成物および薬剤は、化合物(ａ)および(ｂ)の個々の活性の併合よりも大きな活性を有する。故に、成分(ａ)および(ｂ)は典型的には相乗的に作用する。好ましくは、故に、本発明の製剤および薬剤において、成分(ａ)および成分(ｂ)は、各々、ＲＳＶ感染の処置または予防において相乗的治療効果を産生する量で存在する。
【０１２０】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、様々な投与形態で投与できる。故に、それらは経口で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒として投与できる。本発明の化合物はまた非経腸的に、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternally)、経皮のいずれかでまたは輸液法により投与し得る。本化合物はまた坐薬として投与し得る。
【０１２１】
好ましい態様において、投与は静脈内、鼻腔内または気管支内手段による。特に、ＲＳＶ処置または予防用製剤は、有利には鼻腔内に投与できる。本発明は、故にまた、(ｉ)上記で定義の通りの成分(ａ)および成分(ｂ)を含む本発明の医薬組成物、および(ii)薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬剤を含む、吸入器またはネブライザーを提供する。
【０１２２】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、典型的に薬学的に許容される担体または希釈剤と、投与用に製剤される。例えば、固体経口形態は、活性化合物(複数もある)と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンデンプンまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；および、一般に、医薬製剤において使用する非毒性でありそして薬理学的に不活性の物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法の手段により製造できる。
【０１２３】
経口投与用液体分散剤はシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であり得る。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み得る。
【０１２４】
懸濁液およびエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０１２５】
注射または輸液用溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくはそれらは滅菌、水性、等張食塩溶液の形であり得る。
【０１２６】
好ましくは、本発明の抗ＲＳＶ組成物は、(ａ)グリセリドと鎖長Ｃ８−Ｃ１０の植物油脂肪酸酸のエステル化またはポリエーテル製品から選択される薬学的に許容される油および(ｂ)エチレンオキシドと共重合したポリアルコールのオレイン酸およびラウリン酸エステルから選択される薬学的に許容される界面活性剤を含む担体中に可溶化される。特に好ましい担体は、油としてLabrafilおよび界面活性剤としてTween 20またはTween 80を含む。
【０１２７】
本発明の抗ＲＳＶ組成物はまた経口投与用にPEG 400中に懸濁されている。
【０１２８】
治療的に有効量の本発明の抗ＲＳＶ組成物を患者に投与する。典型的投与量は、約０.００１から５０mg、典型的に０.５から３０mg、好ましくは１から２０mg活性成分／体重kgであり、特定の組成物の活性、処置すべき対象の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重症度ならびに投与頻度および経路に従う。好ましくは、１日投与レベルは、５mgから２ｇ活性成分である。
【０１２９】
下記実施例は本発明を説明する。しかしながら、それらは本発明をいかなる方法でも限定しない。この点について、実施例部分で使用する特定のアッセイは、抗ウイルス活性の指標を提供するためだけに設計されていることを理解することは重要である。ある化合物のＲＳＶに対する活性を決定するための入手可能な多くのアッセイが存在し、故に、一つの特定のアッセイにおける負の結果は確定的ではない。
【０１３０】
実施例
実施例１
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド、１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド、５−｛３−[１−(３メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル、７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル、１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−(４−ヒドロキシベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンおよび１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンをＷＯ００１９５９１０に記載の通り製造する。
【０１３１】
実施例２
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミンをＷＯ００００４９００に記載の通り製造する。
【０１３２】
実施例３
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンをＷＯ０３０５３３４４に記載の通り製造する。
【０１３３】
実施例４
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタンをＵＳ４,３２４７９４に記載の通り製造する。
【０１３４】
実施例５
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールをＷＯ０１００６１２に記載の通り製造する。
【０１３５】
実施例６
一般式(Ｖ)の化合物をＰＣＴ／ＧＢ０３／０４０５０に記載の通り製造する。特に、(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−イル−ウレアおよび(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドを、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４０５０の実施例７５ｂおよび７３ｂに記載のプロトコールに従い製造した。
【０１３６】
実施例７
ＲＳＶ融合阻害活性の測定
ＲＳＶは宿主細胞に、宿主細胞膜への結合およびそれとの融合を介して侵入する。具体的ウイルス細胞融合事象に対する阻害剤の効果は、蛍光発光システムを使用して定量的に測定できる。
【０１３７】
このアッセイの設計は、ＲＳＶが細胞に４℃および３７℃で結合するが、融合は１８℃を超える温度(concentration)でしか起こらないとの事実を利用する。
【０１３８】
オクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識したＲＳＶを、６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞と１時間、４℃でプレインキュベートし、結合を起こさせる。非結合ウイルスを、細胞単層の洗浄により除去する。阻害剤を次いでウイルス−細胞複合体に添加し、その後プレートを３７℃に１時間移し、融合を誘発する。ウイルス細胞融合は、直接、蛍光顕微鏡下で観察できる。蛍光発光は、２個の同一のフルオロフォアが近接にあるときに消光する。標識ウイルスと細胞膜の融合により、フルオロフォア間の距離が色素拡散のために増大し、消光が小さくなる。これは、その後、Ｒ１８の蛍光強度の増加として観察される。故に、融合の阻害は、非処置コントロールと比較したＲ１８の蛍光の低下に至る。阻害剤存在下でのＲ１８の蛍光収率が非処置コントロールと同等であるならば、これは、阻害剤が融合タンパク質に対してその効果を発揮していないことを示唆するであろう。
【０１３９】
実施例８
ＲＳＶ複製阻害活性の決定
化合物活性および毒性試験のために、９６ウェル組織培養プレートの内側の６０ウェルに、Ｈｅｐ−２細胞を１００μlの培地中４×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃一晩またはほとんどコンフルエンシーになるまでインキュベートする。
【０１４０】
細胞を、予め８０％の細胞を殺すように力価測定した、２５μl  ＲＳＶ、例えばＲＳＳ株に感染させる。各ウェルに、２５μMの試験化合物を添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％である。幾分かの２００μl／mlの滅菌蒸留水をプレートの外側のウェルに添加し、３７℃で６日間インキュベートする。幾分かの０.２５μl／ml  ＰＭＳを貯蔵ＸＴＴ溶液に、最終濃度２５μM  ＰＭＳで添加する。次いで、２５μl  温ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに添加し、１時間、３７℃でインキュベートする。
【０１４１】
最大ＯＤ450nm読み取り(非感染、非処置コントロール細胞)は１００％阻害に対応する。最少ＯＤ450nm読み取り(感染コントロール細胞)は、０％阻害に対応する。Ｌｏｇ１０濃度をＯＤ450nmに対してプロットし、ＩＣ５０値をグラフからの５０％値の読み取りまたは回帰分析のいずれかを使用して計算する。
【０１４２】
実施例９
ＲＳＶ融合阻害剤および抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの相乗活性
ＥＬＩＳＡ実験を、強力なベンゾジアゼピンＲＳＶ複製阻害剤(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ウレア(化合物Ａ)と、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)または１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)から選択される１種のＲＳＶ融合阻害剤の組合せ効果に対して行った。
【０１４３】
ＥＬＩＳＡプロトコール
リンタンパク質(Ｐ)に対するマウスモノクローナル抗体、ＲＳＶのヌクレオカプシド(Ｎ)＆融合(Ｆ)タンパク質およびウサギ抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)標識二次抗体を使用して、ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド(ＯＰＤ)基質の着色産物への変換を介したＲＳＶ抗原の減少を証明した。これは光学密度(ＯＤ)測定により定量した。
【０１４４】
方法
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの全９６ウェルを使用して準備した。外側のウェルは、３日間のアッセイ期間中、内側のウェルよりも著しい量の蒸発は何らなかった。(すなわち、“端効果”は見られなかった)。
プレートをウイルスおよび化合物添加１日前に準備した。アッセイを、次いで３日間行い、ＥＬＩＳＡ展開を４日目に行った。
【０１４５】
０日目
アッセイプレート準備
マイクロタイタープレートの全９６ウェルに、ダルベッコＭＥＭ(ＤＭＥＭ)とGlutamax-1、ピルビン酸ナトリウム、１０００mg／ｌ  グルコースおよびピリドキシン(Invitrogen、カタログ番号21885-025)から成り１０％ＦＢＳ添加した増殖培地(ＧＭ)１００μl／ウェル中５×１０３  Ｈｅｐ−２細胞／ウェルの密度で播種した。(プレート１参照)。
組織培養中、細胞は組織培養フラスコに接着し、３７℃、５％ＣＯ２で９０％コンフルエントまで増殖させた。
【０１４６】
単層を２０ml  滅菌ＰＢＳで洗浄して血清を除去し、１ml  トリプシンで処理して、細胞をフラスコから離した。
細胞を小量の既知量の増殖培地中に懸濁し、血球計を使用して計数した。細胞懸濁液を増殖培地中所望の濃度に調整し、ウェルにマルチチャネルピペットにより添加した。短い穏やかな振盪により、細胞がウェル中をより均質に拡散するのを助けた。
【０１４７】
【表１】
2007529489.tif 000020
プレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下、２４時間静置し、その間に細胞は固定し、均質細胞単層を形成した。
【０１４８】
１日目
ウイルス添加
ＲＳＶ(Virogen Ltdから提供のＲＳＳ株)貯蔵溶液の凍結バイアルを−８０℃冷凍庫または液体窒素貯蔵所から出し、増殖培地中既知の感染多重度(ｍ.ｏ.ｉ)まで希釈した。
本ｍ.ｏ.ｉ.は、感染および非感染コントロールウェル間の少なくとも０.８ＯＤ単位のウィンドーを達成するのに必要なウイルス投入量としてのウイルス貯蔵の前もっての力価測定(ＥＬＩＳＡアッセイ法による)により計算した。
【数１】
2007529489.tif 000021
【０１４９】
２５μl(実施例９ｃでは５０μl)の希釈したウイルスをマルチチャネルピペットにより感染ウェルに添加した；２５μl(実施例９ｃでは５０μl)の増殖培地を、マルチチャネルピペットにより非感染、コントロールウェルに添加した。
【０１５０】
蓋を離すことになる場合は、プレートを同定するために、プレートの側面を紙片で印をした。
プレートを３７℃で１時間インキュベートし、ウイルスを吸着させた。
【０１５１】
化合物希釈
化合物“Ａ”をプレートの横向きに沿って力価測定し、および化合物“Ｂ”をプレートの下側に向かって垂直に力価測定し、市松模様を作製した。本２種の化合物を、1/2−logまたは二倍希釈で、横向き(水平)またはプレートの下方(垂直)に、ウイルス存在下で力価測定した。各化合物希釈はデュプリケートまたはトリプリケートで準備した。トリプリケートについては、３個の同一プレートを準備した。デュプリケートは、同じプレート上の２個のウェルとして準備した。希釈範囲は、本化合物のＩＣ５０のちょうど上の濃度から、化合物ＩＣ５０より低い濃度までカバーし、各化合物の０μMコントロールを含んだ。
【０１５２】
化合物を別のマイクロタイタープレートで２％ＤＭＳＯ(本アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度０.５％)含有ＧＭ中、８×強度で調整した。１２.５μM(実施例９ｃでは２５μM)の化合物“Ａ”希釈シリーズおよび１２.５μM(実施例９ｃでは２５μM)の化合物“Ｂ”希釈シリーズを、次いでマルチチャネルピペットによりアッセイプレートの適切なウェルに、印を付した市松模様に従い、移した。
１２.５μl(実施例９ｃでは２５μl)のＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、０μM  化合物“Ａ”または０μM  化合物“Ｂ”を入れるウェルに添加した。２５μl(実施例９ｃでは５０μl)ＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、いずれの化合物も含まないウェルに添加した。
【０１５３】
ウイルス感染させた、非処置ウェルはウイルスコントロール(ＶＣ)として役だった；非感染、非処置ウェルは細胞コントロール(ＣＣ)として役だった。ＣＣとＶＣウェルの間の吸光度の際が、アッセイウィンドーを構成する。
プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。
【０１５４】
ＥＬＩＳＡ段階
４日目
培地をウェルから直接Virkon(１％水溶液)に引き出し、プレートをＰＢＳを含むプラスチック箱に浸漬することにより洗浄した。
５０μl／ウェルの７５％／２５％vol／volアセトン／メタノール固定剤をマルチチャネルピペットにより添加し、３分放置した。
アセトン／メタノールをウェルからVirkonに傾捨し、ＰＢＳで上記の通り洗浄した。
【０１５５】
幾分かのウェル当たり２００μl  遮断溶液(０.０５％Tween含有ＰＢＳ中２％Marvel)をマルチチャネルピペットにより添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０１５６】
遮断溶液を流しに廃棄し、希釈した一次抗体を直接ウェルに添加した(すなわち、洗浄を必要としない)。
ＲＳＶマウスモノクローナル抗体ＮＣＬ−ＲＳＶ３(Novocastra)をＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／４００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、９０分インキュベートした。
【０１５７】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により４回洗浄した。
ＤＡＫＯウサギ抗マウスＨＲＰ標識(ＤＡＫＯカタログ番号P0260)を、ＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／１０００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０１５８】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により６回洗浄した。
【０１５９】
基質(SigmaFast OPD)を、前もって１個のウレア錠を２０mL  水に溶解することにより調製した。１個のＯＰＤ錠を、ウレア溶液に使用直前に添加し(注。ＯＰＤは光感受性)、ボルテックス処理して混合した。５０μlの基質をウェルあたり添加した。
【０１６０】
反応を、２５μl／ウェルの２０％硫酸の添加により停止させ、十分な色が発色したが、その間細胞コントロールバックグラウンドは低いままであった(〜５分)。
【０１６１】
プレートをSpectraMax (Molecular Devices)分光光度計で４９０nm波長で読み取り、SOFTmax Proソフトウェアパッケージを使用した。
【０１６２】
ウェルを空にし、水道水で洗浄し、単層を５０μl／ウェルの２０％メタノール／水中２％クリスタルバイオレットで少なくとも１時間染色した。ウェルを、次いで洗浄し、空気乾燥させて、単層を顕微鏡下で細胞毒性の指標について試験した。
【０１６３】
結果
SOFTmaxデータファイルをExcelに移した。データ処理は、用量応答曲線をグラフにプロットし、得られる曲線からＩＣ５０を計算するための社内で記載のExcelテンプレートを使用した。
【０１６４】
全ての重複ウェルを平均した。アッセイウィンドーを、平均細胞コントロール(ＣＣ)を平均ウイルスコントロール(ＶＣ)から減算することにより計算した。各化合物について、平均ＣＣを各濃度点での平均値から減算した。コントロールの％を次いで本ウィンドーのパーセンテージとして、各濃度点について計算した。コントロールの％を、化合物濃度に対してプロットした。直線を本曲線に適合させ、傾斜および切片関数をＩＣ５０の計算に使用した。
【０１６５】
化合物“Ａ”のＩＣ５０を化合物“Ｂ”の各背景濃度について計算した。同様に、化合物“Ｂ”のＩＣ５０を化合物“Ａ”の各背景濃度について計算した。
【０１６６】
実施例９ａ
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ウレア(化合物Ｂ)と１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ａ)の組み合わせ
化合物Ｂは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して２μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
化合物Ａは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して０.５μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
【０１６７】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で(１、０.３、０.１μM)、化合物ＢのＩＣ５０は０.５μMから、少なくとも０.１６μMまで低下する(３.２倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で(０.３、０.１μM)、化合物ＡのＩＣ５０は２μMから少なくとも０.６５μMまで低下する(３倍減少)。
【０１６８】
実施例９ｂ
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ウレア(化合物Ｂ)と１−シクロプロピル−３−[１−４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ａ)の組み合わせ
化合物Ｂは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して１.４μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
化合物Ａは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して０.０１５μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
【０１６９】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で(１、０.３、０.１、０.０３μM)、化合物ＡのＩＣ５０は０.０１５μMから少なくとも０.０００７μMまで低下する(２１.４倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で(０.０１、０.００３、０.００１、０.０００３μM)、化合物ＢのＩＣ５０は１.４μMから少なくとも０.２６μMまで低下する(５.４倍減少)。
【０１７０】
実施例９ｃ
(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)の組み合わせ
化合物Ａは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して１μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
化合物Ｂは、ＲＳＶ  ＲＳＳ株に対して０.０８μMのＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を有する。
【０１７１】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は０.０８μMから少なくとも０.０３μMまで低下する(２.６６倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で、化合物ＡのＩＣ５０は１μMから少なくとも０.３μMまで低下する(３.３３倍減少)。
【０１７２】
下記式は、相乗的相互作用の同定に使用できる。
ＦＩＣ＝対比阻害濃度(Fractional inhibitory concentration)
化合物組み合わせ(化合物Ａ＋化合物Ｂ)の活性と、化合物単独(化合物Ａまたは化合物Ｂ)の活性を比較する。
【数２】
2007529489.tif 000022
ここで、ＦＩＣ値  ＜  ０.５     相乗
０.５−１.０  相加
１.０−２.０  不偏
＞２.０       拮抗
【０１７３】
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ウレアと１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンの組み合わせのＦＩＣ：＜０.２５
【０１７４】
(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−３−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ウレア(化合物Ｂ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンの組み合わせのＦＩＣ：＜０.０４
【０１７５】
(Ｓ)−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドと１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンの組み合わせのＦＩＣ：０.０６７５
【国際調査報告】
2007529489.tif 000029
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