(57)【要約】  本発明は、心臓肥大または心臓肥大に起因する拡張期心不全の治療または予防方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物にレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る塩のどれかを投与する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓肥大の治療または予防のための医薬の製造における、レボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩の使用。
【請求項２】
前記心臓肥大が高血圧誘発性心臓肥大である請求項１記載の使用。
【請求項３】
心臓肥大に起因する拡張期心不全の治療または予防のための医薬の製造におけるレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩の使用。
【請求項４】
哺乳動物における心臓肥大の治療または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、有効量のレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩を投与することを含む方法。
【請求項５】
前記心臓肥大が高血圧誘発性心臓肥大である請求項４記載の方法。
【請求項６】
心臓肥大に起因する拡張期心不全の治療または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量のレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓肥大の治療または予防方法であって、レボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩をそのような治療を必要としている哺乳動物に投与することによる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパネジニトリルの（−）鏡像異性体であるレボシメンダン、およびその製造法が、ＥＰ  ５６５５４６  Ｂ１に開示されている。レボシメンダンは、心不全の治療に効能があり、トロポニンに対する顕著なカルシウム依存性結合活を示す。レボシメンダンは、以下の式によって表される。
【０００３】
【化１】
2007537208.tif 000002
【０００４】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行動態的効果については、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９５；７５：１０６１−１０６６およびＬｉｌｌｅｂｅｒｇ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ６３−Ｓ６９，１９９５に述べられている。静注投与または経口服用後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態については、Ｓａｎｄｅｌｌ，Ｅ．−Ｐ．ら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ５７−Ｓ６２，１９９５に述べられている。心不全の患者におけるレボシメンダンの有益な効果が臨床研究によって確認されている。
【０００５】
最近になって、レボシメンダンは、投与後のヒトに存在する活性代謝産物（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（ＩＩ）を有することが明らかとなった。（ＩＩ）の効果は、レボシメンダンと同様である。心筋内の収縮性タンパク質のカルシウム感受性を高めることを目的とした（ＩＩ）の使用が、国際公開第９９／６６９３２号パンフレットに記載されている。
【０００６】
心臓肥大とは、全身性高血圧などの血行動態的過負荷に対する、心臓の適応反応である。心臓肥大は、筋細胞のサイズの拡大に一部起因する心臓の拡張として定義される。心臓肥大は、左心室の質量をはじめとする、各種パラメータ、すなわち比体重、心筋細胞のサイズ、質量および組織の変化、心臓遺伝子発現における変化および、線維堆積によって測定することができる。心臓肥大は、一般に心エコー検査によって確認される。
【０００７】
高血圧症によって誘発される機械的伸張が、心臓肥大発症の初期要因となる。持続性の高血圧症は、結果的に心臓肥大をもたらすことが知られている。慢性的血圧過負荷状態の結果、肥大した心室の特徴として、心臓拡張能の低下および拡張期における心室の筋肉の硬直度の増大があげられる。初期本態性高血圧症では、左心室の持続的な弛緩が検出された。
【０００８】
心臓が肥大する過程は、当初は代償性であるが、重度の過負荷が長期間持続すると、肥大した細胞が変質し始め、最終的に死滅する。心臓肥大は、心血管系疾患の罹患率および死亡率の増加に関連付けられてきた。心臓肥大は、不整脈や突然死の危険因子でもある。
【０００９】
心臓肥大に対する現在の医学的管理の例として、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬などの、特定の降圧剤の使用があげられる。このような特定の降圧剤は、左心室の質量を縮小させることが示されているが、治療を施しても必ずしも拡張機能が改善されるわけではない。さらに、上昇した血圧を正常値にまで下げたからといって、必ずしも心臓肥大は改善されない。実際に、高血圧をうまく管理できたとしても、かなりの数（５〜５０％）の患者が心臓肥大を発症する。
【００１０】
現在、利用できる医薬の割に、心臓肥大の予防および治療は、なお解決困難な治療上の課題である。したがって、心臓肥大の過剰な形成を阻害するかまたは心臓肥大を縮小させるための新規な治療が強く望まれている。
【発明の開示】
【００１１】
ここで、レボシメンダンとその活性代謝産物（ＩＩ）が、たとえ上昇した血圧には影響しなくても、高血圧のラットにおける実験により誘導された心臓肥大を有意に軽減することが、明らかにされた。さらに、その効果は、低い血漿濃度ですでに確認された。実験の結果、心臓肥大阻害作用は血管拡張とは無関係であることを示している。したがって、本発明は、慢性心臓肥大を制御するための新しい方法を提供する。この方法は、血圧を制御しているにもかかわらず心臓肥大を発症している患者にとっても効果的であると考えられる。
【００１２】
したがって、本発明は、心臓肥大の治療または予防のための医薬の製造における、レボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）もしくは薬学的に許容され得る任意の塩を使用するのを可能にする。
【００１３】
本発明は、哺乳動物における心臓肥大の治療または予防方法であって、有効量のレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
本発明は、哺乳動物における心臓肥大に起因する拡張期心不全の治療または予防方法であって、有効量のレボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書に記載の「心臓肥大」とは、筋細胞のサイズまたは質量の増大に一部起因する、心臓の病的拡張を意味する。
【００１６】
「拡張期心不全」という用語は、心臓の弛緩、特に左心室の充満機能が損なわれる、病的拡張期機能不全状態を意味する。このような拡張期機能不全発生時には、心筋は拍動間で適切に弛緩することができない。拡張期における心臓の硬直度の増大により、再充満への心腔の過度の抵抗が生じる。端的にいえば、拡張期機能不全は、血液で充満させるという心臓の能力の低下と言い換えられる。一般に、収縮能の改善を目指した従来の治療方法は、拡張期機能不全の治療には適用できない。
【００１７】
本発明による方法は、ヒトをはじめとする哺乳動物における、心臓肥大または心臓肥大の形成、特に血圧の過負荷によって生じる心臓肥大の形成を軽減、阻害または予防する効果のある量のレボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）を対象に投与することに関する。心臓肥大軽減効果は、患者における血圧降下とは無関係であることが好ましい。血圧の過負荷状態は、典型的には全身性高血圧であるが、心臓弁膜症や大動脈弁狭窄症などのほかの疾患からも生じる可能性がある。
【００１８】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、治療の対象となるまたは予防の対象となる心臓肥大は、高血圧誘発性心臓肥大である。
【００１９】
本発明のもう１つの実施形態によれば、レボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩は、上昇した血圧の降下とは関係なく、心臓肥大の治療または予防に使用される。
【００２０】
本発明のもう１つの実施形態によれば、レボシメンダンまたはその代謝産物（ＩＩ）もしくはそれらの薬学的に許容され得る任意の塩は、心筋虚血や不整脈の阻害とは関係なく、心臓肥大の治療または予防に使用される。
【００２１】
本発明による方法はさらに、ヒトをはじめとする哺乳動物における心臓肥大に起因する拡張期心不全の軽減、阻害または予防に効果のある量のレボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）を対象に投与することにも関する。心臓肥大が軽減されると、心腔の硬直度が低下し、心筋の弾性特性が改善され、それによる左心室の充満能が改善されることが期待される。
【００２２】
レボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）の投与は、経口や座薬などの経腸、静脈注射などの注射、経皮もしくは経粘膜により投与可能である。
【００２３】
対象に投与するボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）の有効量は、治療または予防する病状、投薬経路、患者の年齢、体重および状態によって異なる。ヒトにおけるレボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）の経口日用量は、一般に、約０．０５〜約１０ｍｇの範囲である。ヒトにおける心臓肥大の比較的長期間にわたる治療または予防に関しては、たとえば、経口日用量が約０．０５〜約５ｍｇ、好ましくは約０．１〜約４ｍｇ、より好ましくは約０．２〜約３ｍｇの範囲など、比較的低い経口用量が一般に好ましい。
【００２４】
レボシメンダンは、約０．０１〜５μｇ／ｋｇ／分、より一般的には約０．０２〜３μｇ／ｋｇ／分の注入速度を用いて、静脈注射によって投与することができる。活性代謝産物（ＩＩ）は、約０．００１〜１μｇ／ｋｇ／分、好ましくは、約０．００５〜０．５μｇ／ｋｇ／分の注入速度を用いて、静脈注射によって投与することができる。
【００２５】
本発明にかかる活性成分は、患者の必要性に応じて、１日１回、または１日数回、または１週間に１回あるいは２週間に１回など定期的に投与してもよい。
【００２６】
心臓肥大の長期的治療または予防を行うには、経口投与が好ましい。特に好ましい活性成分は、レボシメンダンまたは薬学的に許容され得る任意の塩である。
【００２７】
レボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）は、当技術分野で既知の原理を用いて、心臓肥大の治療または予防に好適な剤形に製剤化される。それ自体または好ましくは好適な製剤賦形剤との組み合わせで、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、座薬、乳剤、懸濁液または溶液の剤形で、製剤における活性化合物の含有量が、０．１〜１００％／重量として、患者に投与される。組成物に好適な成分を選択するのは、当技術分野の一般的知識を有する当業者の所定の作業である。好適な担体、溶剤、ゲル形成成分、分散液形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、湿潤性化合物、放出制御成分および本技術分野で一般に使用されているほかの成分を使用してもよいことは、明らかである。
【００２８】
錠剤としての剤形における経口投与では、好適な担体および賦形剤として、たとえば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクなどがあげられる。カプセルとしての剤形における経口投与では、有効な担体および賦形剤として、たとえば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクがあげられる。放出制御経口投与組成には、放出制御成分を使用できる。代表的放出制御成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー、硬化大豆油または硬化ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲという商標名で販売）、綿実油（ＳｔｅｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂという商標名で販売）またはそれらの混合物などの植物性固形油などの植物性油脂、たとえば、トリステアリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌという商標名で販売）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルなどの、飽和脂肪酸のトリグリセリド類またはそれらの混合物などの脂肪酸エステルがあげられる。
【００２９】
錠剤は、活性成分を担体および賦形剤と混合し、粉末混合物を圧縮して錠剤に成型することで製造できる。カプセルは、活性成分を担体および賦形剤と混合し、たとえば硬ゼラチンカプセルなどのカプセルにその粉末混合物を封入することで製造できる。通常、錠剤またはカプセルには、約０．０５〜１０ｍｇ、より一般的には約０．２〜４ｍｇのレボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）が含まれる。
【００３０】
注射用または注入用剤形などの静脈内投与に好適な製剤には、レボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）の滅菌等張液およびビヒクル、好ましくは水溶液が含まれる。通常、静脈内注入液には、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）が含まれる。
【００３１】
レボシメンダンまたはその活性代謝産物（ＩＩ）の塩は、既知の方法によって製造してもよい。薬学的に許容され得る塩は、活性薬剤として有効ではあるが、好ましい塩は、アルカリまたはアルカリ性土類金属による塩である。
【実施例】
【００３２】
実施例１．経口カプセル：
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
レボシメンダン              ２．０ｍｇ
ラクトース                  １９８ｍｇ
【００３３】
レボシメンダンをラクトースと混合し、硬ゼラチンカプセルにその粉末混合物を封入することで、カプセル形状の医薬製剤を製造した。
【００３４】
実施例２．静脈注入用原液
（ａ）レボシメンダン                  ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２        １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                            ２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）無水エタノール                  投与量（ad）１ｍｌ（７８５ｍｇ）
【００３５】
クエン酸、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２１およびレボシメンダンを、攪拌しながら滅菌製造容器内で無水エタノールに溶解することで原液を製造した。得られたバルク溶液を滅菌フィルタ（０．２２μｍ）で濾過した。次に、８ｍｌと１０ｍｌの注射液バイアルに、滅菌フィルタで濾過したバルク溶液（５ｍｌと１０ｍｌの充填量）を無菌状態で充填し、ゴム製の栓で封をした。
【００３６】
使用前に、水性ビヒクルで静脈注入溶液を希釈する。通常、原液は、レボシメンダンの用量が、一般に、約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内であるような、水性静脈注射溶液が得られるように、５％のグルコース溶液または０．９％のＮａＣｌ溶液などの水性等張性ビヒクルで希釈する。
【００３７】
実験
実験１．心臓重量／体重比、ＳＥＲＣＡ２／ＮＣＸタンパク質比および心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）ｍＲＮＡ発現
【００３８】
方法
６週齢の雄Ｄａｈｌ食塩感受性ラット（ＳＳ／ＪｒＨｓｄ）に対し、下記のような食餌法と投薬計画を７週間にわたり実施した。１）塩分の多い食餌のＤａｈｌ  ＳＳ対照群、２）塩分の多い食餌＋高用量レボシメンダン（飲料水中に１０ｍｇ／ｌのレボシメンダン）のＤａｈｌ  ＳＳラット、３）塩分の多い食餌＋低用量レボシメンダン（飲料水中に１ｍｇ／ｌのレボシメンダン）のＤａｈｌ  ＳＳラット、および４）塩分の低い食餌のＤａｈｌ  ＳＳ対照ラット。塩分の多い食餌は、市販の食塩の少ない食餌にＮａＣｌを添加することによって調製した。飲料水や食物だけでなく、実験動物の体重や全般的健康状態についても観察した。３．５週目と７週目に、テイル型バンド式血圧計により収縮期血圧を測定した。本研究の終わりに、心臓を摘出し、氷で冷やした生理食塩水で洗浄し、水分を拭取って乾燥させてから重量を計測した。
【００３９】
標準的な手順にしたがい、Ｗｅｓｔｅｒｎブロット分析法により、心筋ＳＥＲＣＡ２およびＮＣＸの発現を判定した。心筋試料は、抽出緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤で均質化した。ＳＤＳ―ＰＡＧＥ（８％アクリルアミド）を用い、電気泳動により心筋試料（１５μｇタンパク／レーン）を分離した。電気泳動装置で半乾性ブロット法によって、ＰＶＤＦ膜にタンパクを移した。転写後、５％の粉ミルク−ＴＢＳ−０．０１％のＴｗｅｅｎ溶液中で、＋４℃の温度で膜を遮蔽した。膜を洗浄した後に、室温で一時間、一次抗体（ウサギ抗ＮＣＸ、１：５０００ＡＤ）によりプローブした。洗浄後、ペルオキシダーゼ共役二次抗体（抗ウサギ１：５０００；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）で再度プローブした。高機能化学発光キットで検出し、ブロットをＸ線フィルムに露出させた。膜を抗体から剥離し、洗浄した後に、二次抗体（ウサギ抗Ｓｅｒｃａ２、１：５０００Ａｂｃａｍ）で再度プローブしたが、二次抗体によるプローブと検出は上記のような方法で行った。フィルムを濃度計でスキャンし、“ＧｅｎｅＳｎａｐ”ソフトウェアプログラムを用いて、各タンパク質バンドの相対強度の半定量測定を実施した。
【００４０】
ラットの心臓から全ＲＮＡを回収し、ＤＮＡｓｅ  １で処理した後に、逆転写酵素（高機能鳥類ＨＳ  ＲＴ−ＰＣＲキット、シグマ  ケミカル社（Sigma Chemicals Co.））の存在下、４５℃で、５０分間インキュベートすることによって、ｃＤＮＡに逆転写した。ＡＮＰおよびＧＡＰＤＨ  ｍＲＡＮの検出を目的として、Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ計測器（ロッシュ  ダイアグノシス（Roche Diagnosis））を用いて、１μｌのｃＤＮＡを定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応にかけた。ＧＡＰＤＨは、ハウスキーピング遺伝子としての役割を果たした。０．５μＭの下記プライマー存在下で、ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡ  Ｍａｓｔｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  １（ロッシュ  ダイアグノシス）を用いて、試料を増幅した。ＡＮＰフォアワード：ＣＣＧＡＴＡＧＡＴＴＣＴＧＣＣＣＴＣＴＴＧＡＡ、リバース：ＣＣＣＧＡＡＧＣＡＧＣＴＴＧＡＴＣＴＴＣ；ＧＡＰＤＨフォアワード：ＧＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴ、リバース：ＧＡＡＧＧＧＣＴＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＴ。ＰＣＲの増幅は、次のように行った。ＡＮＰについては、９５℃で１サイクル１５秒を３０サイクル繰り返した後に、９５℃で１０分間インキュベートし、６２℃で５秒間および７２℃で１０秒間アニールした。ＧＡＰＤＨについては、９５℃で１サイクル１５秒を３５サイクル繰り返した後に、９５℃で１０分間インキュベートし、５５℃で５秒間、７２℃で１０秒間アニールした。増幅後、９５℃までの加熱処理、１５秒間のアニーリング温度までの冷却処理、そして最後に、蛍光減弱データの連続的捕集をしながら９５℃までの温度の漸次上昇からなる溶融プロセスでＰＣＲ生成物の品質を分析した。精製ＰＣＲ製品から増幅した外部標準曲線で、ＡＮＰおよびＧＡＰＤＨ  ＰＣＲ生成物の品質を定量化した。
【００４１】
結果
図１は、体重に対する心臓重量の比に対するレボシメンダンの効果を示している。塩分の多い食餌群のＤａｈｌ  ＳＳラットは、心臓肥大と共に顕著な高血圧症を発症した。心臓重量−対−体重比として測定した場合、両方のレボシメンダン用量が等しく心臓肥大の発症を予防した。
【００４２】
高用量レボシメンダンは、一過性の血圧降下をもたらした一方で、低用量のレボシメンダンは、Ｄａｈｌ  ＤＤラットにおける血圧には影響しなかった（データを提示せず）。したがって、血圧の変化が、心臓肥大におけるレボシメンダンの薬効を裏付けているわけではない。
【００４３】
図２に示すように、塩分の多い食餌群のＤａｈｌ  ＳＳラットにおいては、塩分の少ない食餌のＤａｈｌ  ＳＳ対照と比較して、心筋ＳＥＲＣＡ２−対−ＮＣＸ比が低下しており、拡張期機能不全の兆候を示していた。両方のレボシメンダン用量で心臓におけるＳＥＲＣＡ２−対−ＮＣＸ比が増加し、したがって、拡張期機能不全の改善を示していた。
【００４４】
心臓組織における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の発現亢進は、心臓肥大発症のバイオマーカとして使用されてきた。図３に示すように、心筋ＡＮＰ  ｍＲＮＡ発現は、塩分の多い食餌のラットにおいては５倍も亢進していた。高用量のレボシメンダンは、塩分の少ない食餌の対照に認められるレベルまで、ＡＮＰ  ｍＲＮＡ発現を減少させることが可能であった。
【００４５】
実験２．心エコー検査法
方法
６週齢の雄Ｄａｈｌ  食塩感受性ラット（ＳＳ／ＪｒＨｓｄ）に対し、下記のような食餌法と投薬計画を実施した。塩分の少ない食餌のＤａｈｌ  食塩感受性ラット（１）、塩分の多い食餌のＤａｈｌ  ＳＳラット（２）、飲料水中で１０ｍｇ／ｌのレボシメンダンを投与した、塩分の多い食餌のＤａｈｌ  ＳＳラット（３）、飲料水中で１ｍｇ／ｌのレボシメンダンを投与した、塩分の多い食餌のＤａｈｌ  ＳＳラット（４）、および飲料水中で０．５ｍｇ／ｋｇのレボシメンダンの活性代謝産物（ＩＩ）（ＯＲ−１８９６）を投与した、塩分の多い食餌のＤａｈｌ  ＳＳラット（５）。塩分の多い食餌は、市販の塩分の少ない食餌にＮａＣｌを添加することで調製した。３．５週間後に、低濃度のイソフルレン麻酔薬を用い、Ｔｏｓｈｉｂａ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍおよび１５ＭＨｚのリニアトランスジューサで、経胸壁心エコー検査を実施した。二次元画像処理法を用い、乳頭筋レベルで左心室の短い軸方向画像を取得し、左心室の前壁と後壁を通じて、二次元誘導型Ｍモード記録を取得した。
【００４６】
結果
上記動物群１〜５における、Ｍモード透写から測定した心臓の心室間隔壁（ＩＶＳ）の壁厚（ｍｍ）を図４に示す。肥大により増大した心臓壁の壁厚は、塩分の少ない食餌群に比べ、塩分の多い食餌群に顕著に認められた。レボシメンダンおよびその活性代謝産物（ＩＩ）は、塩分の多い食餌群の増大した心臓壁の壁厚を有意に縮小することが可能であった。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】レボシメンダンによる治療を行っていない、塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ）および塩分の少ない食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ）と比較した、２種類の投与量でレボシメンダンによる治療を行った塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ＋レボ１およびＤａｈｌ  ＨＳ＋レボ１０）における心臓重量の体重に対する比を示す。
【図２】レボシメンダンによる治療を行っていない、塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ）および塩分の少ない食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＬＳ）と比較した、２種類の投与量でレボシメンダンによる治療を行った塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ＋レボ１およびＤａｈｌ  ＨＳ＋レボ１０）における心筋ＮＣＸ発現に対する心筋ＳＥＲＣＡ２発現の比を示す。
【図３】レボシメンダンによる治療を行っていない、塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ）および塩分の少ない食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＬＳ）と比較した、２種類の投与量でレボシメンダン投与治療を行った塩分の多い食餌群のＤａｈｌ食塩感受性ラット（Ｄａｈｌ  ＨＳ＋レボ１およびＤａｈｌ  ＨＳ＋レボ１０）における動脈ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）のｍＲＮＡ量を示す。
【図４】塩分の少ない食餌群（１）、塩分の多い食餌群（２）、高用量のレボシメンダンによる治療を行った塩分の多い食餌群（３）、低用量のレボシメンダンによる治療を行った塩分の多い食餌群（４）およびレボシメンダンの活性代謝産物（ＩＩ）により治療した塩分の多い食餌群（５）の各群のＤａｈｌ食塩感受性ラットにおける心室隔壁（ＩＶＳ）の心臓壁の厚さ（ｍｍ）を示す。
【図１】
2007537208.tif 000003
【図２】
2007537208.tif 000004
【図３】
2007537208.tif 000005
【図４】
2007537208.tif 000006
【国際調査報告】
2007537208.tif 000007
2007537208.tif 000008
2007537208.tif 000009
2007537208.tif 000010