(57)【要約】  本発明は、式Ａの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩を包含する。この化合物は、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体作働薬であることから、白血球の往来を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球隔離を生じさせ、血管の完全性を高めることによって免疫抑制活性、抗炎症活性および止血活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに治療もしくは予防方法に関するものでもある。2007515432.tif 000132
2007515432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ａによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2007515432.tif 000088
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２個は、これらが結合している原子と一体となって、１または２個の酸素原子を有していても良い３〜８個の原子の飽和単環式環を形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、フェニル、チエニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ２−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数までの独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、２個の隣接する原子上で置換されて、１個または２個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い９〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｕ、ＶおよびＷは独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素、硫黄またはＮ（Ｒ１０）原子を有していても良い４〜８員環を形成していることで、Ｒ９が結合した６員芳香環を有する８〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、−Ｃ（Ｒ１１）＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１２）−および−Ｓ−から選択されることで、得られた環がＱおよびＴと一体となって、芳香族複素環を形成しており；
ＱおよびＴは独立に、
【化２】
2007515432.tif 000089
から選択され；ただし、ＱおよびＴの両方が
【化３】
2007515432.tif 000090
ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｊは、−ＣＯ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＰＯ（Ｒ１３）ＯＨ、
【化４】
2007515432.tif 000091
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）−フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１４は独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。］
【請求項２】
下記式Ｉによって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2007515432.tif 000092
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２個は、これらが結合している原子と一体となって、１または２個の酸素原子を有していても良い３〜８個の原子の飽和単環式環を形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ２−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数までの独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基置換されていても良く；
Ｒ６は、２個の隣接する原子上で置換されて、１個または２個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い９〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｕ、ＶおよびＷは独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素、硫黄またはＮ（Ｒ１０）原子を有していても良い４〜８員環を形成していることで、Ｒ９が結合した６員芳香環を有する８〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、−Ｃ（Ｒ１１）＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１２）−および−Ｓ−から選択されることで、得られた環がＱおよびＴと一体となって、芳香族複素環を形成しており；
ＱおよびＴは独立に、
【化６】
2007515432.tif 000093
から選択され；ただし、ＱとＴの両方が
【化７】
2007515432.tif 000094
ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項３】
Ｒ５がメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、それぞれが独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−４アシルオキシがそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数まで独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルがそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環が独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＶおよびＷが−ＣＨ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
下記式Ｉａの請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2007515432.tif 000095
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合する６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。］
【請求項７】
下記式Ｉｂの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化９】
2007515432.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２−からなる群から選択される。］
【請求項８】
下記式Ｉｃの請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
2007515432.tif 000097
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合している６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。］
【請求項９】
下記式Ｉｄの請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
2007515432.tif 000098
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択され、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合する６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。］
【請求項１０】
下記の表から選択される請求項２に記載の化合物またはそれら化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
【表１】
2007515432.tif 000099
2007515432.tif 000100
2007515432.tif 000101
2007515432.tif 000102
【請求項１１】
下記の表から選択される請求項２に記載の化合物またはそれら化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
【化１２】
2007515432.tif 000103
2007515432.tif 000104
2007515432.tif 000105
2007515432.tif 000106
2007515432.tif 000107
2007515432.tif 000108
2007515432.tif 000109
2007515432.tif 000110
【請求項１２】
免疫調節異常の治療を必要とする患者に対して、前記免疫調節異常を治療する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、免疫調節異常の治療を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療方法。
【請求項１３】
前記免疫調節異常が、全身紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織の移植、移植によって生じる移植片対宿主病、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進、バセドー病、純赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球増加症性筋膜炎、歯肉，歯周組織，歯槽骨，歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛防止もしくは毛髪萌芽の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、防腐、移植もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再潅流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤もしくは放射線照射によって生じる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素もしくは薬剤によって生じる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄肺症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、ガラス体瘢痕化、角膜アルカリやけど、多形紅斑性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染，加齢，癌発生，癌の転移および高山病によって生じる疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物，ウィルス性肝炎，ショックもしくは無酸素によって生じる壊死、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発性肝不全、「慢性急性化」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷ならびに慢性細菌感染からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節異常が、
１）多発性硬化症、
２）関節リウマチ、
３）全身紅斑性狼瘡、
４）乾癬、
５）移植臓器もしくは組織の拒絶、
６）炎症性腸疾患、
７）リンパを起源とする悪性腫瘍、
８）急性および慢性のリンパ球性白血病およびリンパ腫、
９）インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病
からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
免疫抑制を必要とする患者に対して免疫抑制上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、免疫抑制を必要とする哺乳動物患者での免疫系の抑制方法。
【請求項１８】
製薬上許容される担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１９】
呼吸器の疾患または状態の治療を必要とする患者に対して、前記呼吸器の疾患または状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、呼吸器の疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者での呼吸器の疾患または状態を治療する方法。
【請求項２０】
前記呼吸器の疾患または状態が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫性症候群、乳児呼吸窮迫性症候群、咳、好酸球性肉芽腫、呼吸器合包体ウィルス細気管支炎、気管支拡張症、特発性肺線維症、急性肺傷害および閉塞性細気管支炎器質化肺炎からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
血管完全性に関連する疾患または状態の治療を必要とする患者での血管完全性に関連する疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態が血管性浮腫、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、火傷関連の腸病変、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、保存，移植または虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再還流損傷、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線によって生じる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬剤によって生じる中毒症、敗血症、膵炎、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、毒物によって生じる壊死、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、老年性認知症ならびに外傷からなる群から選択される、前記患者に対して、前記疾患または状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項２２】
脳浮腫または肺浮腫を伴う疾患または状態の治療を必要とする患者での脳浮腫または肺浮腫を伴う疾患または状態の治療方法であって、前記患者に対して、前記疾患または状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、ショック、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および脳浮腫からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
下記式Ｉｆの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１３】
2007515432.tif 000111
［式中、
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶは−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシ基は１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる群から選択される。］
【請求項２５】
下記のものからなる群から選択される請求項２４に記載の化合物または該化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
【化１４】
2007515432.tif 000112
2007515432.tif 000113
【請求項２６】
下記式Ｉｇの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
2007515432.tif 000114
［式中、
Ａは、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され；
基：
【化１６】
2007515432.tif 000115
は、
【化１７】
2007515432.tif 000116
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶは、−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、チエニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシは１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は１〜３個のフッ素基で置換されていても良い。］
【請求項２７】
下記のものからなる群から選択される請求項２６に記載の化合物または該化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
【化１８】
2007515432.tif 000117
2007515432.tif 000118
2007515432.tif 000119
2007515432.tif 000120
【請求項２８】
下記式Ｉｈの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１９】
2007515432.tif 000121
［式中、
Ａは、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され；
基：
【化２０】
2007515432.tif 000122
は、
【化２１】
2007515432.tif 000123
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
ＵおよびＶは、−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、−Ｆ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシは１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は１〜３個のフッ素基で置換されていても良く；
Ｒｂは、ＣｌまたはＩであり；
Ｊは、−ＣＯ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＰＯ（Ｒ１３）ＯＨ、
【化２２】
2007515432.tif 000124
2007515432.tif 000125
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）−フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１４は独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。］
【請求項２９】
Ｕに関して、Ｒ９とＲ１はこれらの結合している原子と一体となって５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系が形成されており；
Ｒ５が、ＣＨ３であり；
Ｒｂが、Ｃｌであり；
Ｊが、−ＣＯ２Ｈ、
【化２３】
2007515432.tif 000126
からなる群から選択され；
各Ｒ１４が独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
下記のものからなる群から選択される請求項２８に記載の化合物または該化合物のいずれかの製薬上許容される塩。
【化２４】
2007515432.tif 000127
2007515432.tif 000128
2007515432.tif 000129
2007515432.tif 000130
2007515432.tif 000131
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体作働薬である化合物、従って、白血球の往来を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球隔離を生じさせ、血管の完全性を高めることによって免疫抑制活性、抗炎症活性および止血活性を有する化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに治療もしくは予防方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤および抗炎症剤は、非常に多様な自己免疫および慢性炎症疾患において有用であることが明らかになっており、それには全全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症ならびにクローン疾患、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、アトピー性皮膚炎および喘息、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群および敗血症などの他の障害などがある。それらはまた、癌、リンパ腫および白血病用の化学療法投与法の一部として有用であることも明らかになっている。
【０００３】
これら各状態の基礎となる病因はかなり異なっている可能性があるが、これらには共通して、免疫系の活性化および各種の自己抗体、自己反応性リンパ球および／または先天免疫に関与する細胞の活性化の出現がある。このような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働く恒常性制御の喪失が原因である場合がある。同様に、骨髄移植または臓器移植後に、宿主リンパ球が外来組織抗原を認識し、抗体、サイトカインおよび細胞傷害性リンパ球などの細胞応答および体液応答の両方を生じ始めることで、移植片拒絶反応に至る。
【０００４】
自己免疫または拒絶プロセスの一つの最終結果は、血管透過性の向上ならびに炎症細胞およびそれらが放出する介在物質によって生じる組織破壊である。ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤は主として、これらの介在物質の効果または分泌を遮断することで作用するが、疾患の免疫的基礎を変えることはない。他方、シクロホスファミドなどの細胞傷害剤は、正常な応答および自己免疫応答の両方を停止させるという非特異的な形で作用する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤を投与した患者は、自己免疫疾患に対してと同様に、感染に負ける可能性がある。
【０００５】
シクロスポリンＡは、移植臓器の拒絶を予防するのに使用される。ＦＫ−５０６は、移植臓器拒絶、特に肝臓移植について承認された別の薬剤である。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が自然の保護剤の膨大な兵器庫を動員して移植片の外来タンパク質を拒絶するのを阻害することで作用する。シクロスポリンＡは重度の乾癬の治療用に承認されており、アトピー性皮膚炎の治療について欧州の規制当局による承認を受けている。
【０００６】
シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、移植片の拒絶を遅らせるか、または抑制することにおいて有効であるが、腎毒性、神経毒性および胃腸障害を含む望ましくない副作用をいくつか生じさせることが知られている。従って、これらの副作用を有しない免疫抑制剤は依然として開発されておらず、そのような免疫抑制剤が非常に望ましい。
【０００７】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０は、臨床試験が現在行われているリンパ球隔離剤である。ＦＴＹ７２０は、哺乳動物では、スフィンゴシン１−リン酸受容体の強力な作働薬である化合物に代謝される。スフィンゴシン１−リン酸受容体の作働薬作用により、白血球の往来が調節され、リンパ節およびパイエル板におけるリンパ球（Ｔ細胞およびＢ細胞）の隔離がリンパ枯渇を伴うことなく誘発され、脾臓の構造が崩壊することで、Ｔ細胞依存性の抗体応答が妨害される。Ｓ１Ｐ受容体作働薬はまた、内皮の完全性を高め、免疫系の活性化の結果として生じる血管損傷を妨害することで抗炎症性をも有する。そのような免疫抑制および抗炎症作用は、臓器移植後の拒絶予防、自己免疫障害の治療処置、ならびに急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群および敗血症などの血管完全性における基礎欠陥を有する状態の治療において望ましい。
【０００８】
スフィンゴシン１−リン酸は、造血細胞によって分泌され、保存され、活性化された血小板から放出される生理活性スフィンゴ脂質代謝物である（Yatomi, Y., T. Ohmori, G. Rile, F. Kazama, H. Okamoto, T. Sano, K. Satoh, S. Kume, G. Tigyi, Y. Igarashi, and Y. Ozaki. 2000. Blood. 96: 3431-8）。これは、Ｇ蛋白共役受容体のファミリーに対して作働薬として働いて、細胞の増殖、分化、生存および運動性を調節する（Fukushima, N., I. Ishii, J. J. A. Contos, J. A. Weiner, and J. Chun. 2001. Lysophospholipid receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41: 507-34; Hla, T. , M. -J. Lee, N. Ancellin, J. H. Paik, and M. J. Kluk. 2001. Lysophospholipids-Receptor revelations. Science. 294: 1875-1878; Spiegel, S., and S. Milstien. 2000. Functions of a new family of sphingosine-1-phosphate receptors. Biochim. Biophys. Acta. 1484: 107-16; Pyne, S., and N. Pyne. 2000. Sphingosine 1-phosphate signalling via the endothelial differentiation gene family of G-protein coupled receptors. Pharm. & Therapeutics. 88: 115-131）。５種類のスフィンゴシン１−リン酸受容体が同定されており（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５、内皮分化遺伝子Ｅｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６、Ｅｄｇ８とも称される）、これらは広い細胞および組織分布を有し、ヒトおよび齧歯類で良好に保存されている（表を参照）。Ｓ１Ｐ受容体への結合は、Ｇｑ−、Ｇｉ／ｏ、Ｇ１２−、Ｇ１３−およびＲｈｏ−依存性の経路による信号変換を誘発する。Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３のリガンド誘発活性化が、血管形成、走化性およびＲａｃ−およびＲｈｏ−による接着結合組立を促進することが明らかになっている（Lee, M. -J., S. Thangada, K. P. Claffey, N. Ancellin, C. H. Liu, M. Kluk, M. Volpi, R. I. Sha′afi, and T. Hla. 1999. Cell. 99: 301-12参照）。Ｓ１Ｐは、皮質アクチン細胞骨格構造を集合させ、Ｓ１Ｐ受容体、主としてＳ１Ｐ１−を介した細胞：細胞結合および細胞：細胞外基質相互作用を強化することで内皮障壁を高め（Garcia, J. G. N, F. Liu, A. D. Verin, A. Birukova, M. A. Dechert, W. T. Gerthoffer, J. R. Bamburg, D. English, 2001. J. Clin. Invest. 108: 689-701参照）、ＦＴＹ７２０などのＳ１Ｐ受容体作働薬はマウスにおいてＶＥＧＦ誘発の血管浸透性を妨害することができる（Sanchez, T., T. Estrada-Hernandez, J. -H. Paik, M. -T. Wu, K. Venkataraman, V. Brinkmann, K. Claffey, and T. Hla. 2003. J. Biol. Chem. 278: 47281-47290参照）。
【０００９】
動物へのスフィンゴシン１−リン酸の投与は、二次リンパ器官への末梢血リンパ球の全身的な隔離を誘発し、従って、治療的に有用な免疫抑制をもたらす（Mandala, S., R. Hajdu, J. Bergstrom, E. Quackenbush, J. Xie, J. Milligan, R. Thornton, G. -J. Shei, D. Card, C. Keohane, M. Rosenbach, J. Hale, C. L. Lynch, K. Rupprecht, W. Parsons, H. Rosen. 2002. Science. 296: 346-349.参照）。しかしながら、スフィンゴシン１−リン酸はまた、治療剤としてのその有用性を制限する心臓血管作用および気管支収縮作用を有している。スフィンゴシン１−リン酸の静脈内投与は、ラットにおいて心拍、血管収縮および血圧を低下させる（Sugiyama, A. , N. N. Aye, Y. Yatomi, Y. Ozaki, and K. Hashimoto. 2000. Jpn. J. Pharmacol. 82: 338-342.参照）。ヒト気道平滑筋細胞では、スフィンゴシン１−リン酸は、喘息における気管支収縮、気道炎症および再構築を促進する収縮、細胞成長およびサイトカイン産生を調節する（Ammit, A. J., A. T. Hastie, L. C. Edsall, R. K. Hoffman, Y. Amrani, V. P. Krymskaya, S. A. Kane, S. P. Peters, R. B. Penn, S. Spiegel, R. A. Panettieri. Jr. 2001, FASEB J. 15: 1212-1214.参照）。スフィンゴシン１−リン酸の望ましくない作用は、すべてのＳ１Ｐ受容体に対するその非選択的かつ強力な作働薬活性に伴うものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体と比較して選択性を有するＳ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体の作働薬である化合物を含む。Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体選択的作働薬は、現行の治療法にまさる長所を有し、リンパ球隔離剤および血管完全性薬の治療の幅を広げ、比較的高い用量でより良好な耐容性を可能とすることから、単独療法としての効力を高めるものである。
【００１１】
免疫抑制剤および抗炎症剤の主要な用途は、骨髄、臓器および組織移植片拒絶を治療する点にあるが、そのような化合物の他の用途には、関節炎、特には慢性関節リウマチ、インシュリンおよび非インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン疾患、紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、敗血症などの治療等がある。
【００１２】
このように本発明は、先行技術の化合物より安全かつ有効な免疫抑制化合物および血管完全性化合物を提供することに関するものである。上記および他の目的は、本明細書の記載から当業者には明らかであろう。
【００１３】
【表２】
2007515432.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、下記式Ａ：
【００１５】
【化２５】
2007515432.tif 000004
の化合物、ならびにそれの製薬上許容される塩を包含するものである。この化合物は、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体作働薬であることから、白血球の往来を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球隔離を生じさせ、血管の完全性を高めることによって免疫抑制活性、抗炎症活性および止血活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、および治療もしくは予防方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、下記式Ｉによって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を包含する。
【００１７】
【化２６】
2007515432.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２個は、これらが結合している原子と一体となって、１または２個の酸素原子を有していても良い３〜８個の原子の飽和単環式環を形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ２−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数までの独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基置換されていても良く；
Ｒ６は、２個の隣接する原子上で置換されて、１個または２個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い９〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｕ、ＶおよびＷは独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素、硫黄またはＮ（Ｒ１０）原子を有していても良い４〜８員環を形成していることで、Ｒ９が結合した６員芳香環を有する８〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、−Ｃ（Ｒ１１）＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１２）−および−Ｓ−から選択されることで、得られた環がＱおよびＴと一体となって、芳香族複素環を形成しており；
ＱおよびＴは独立に、
【００１８】
【化２７】
2007515432.tif 000006
から選択され；ただし、ＱおよびＴの両方が
【００１９】
【化２８】
2007515432.tif 000007
ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００２０】
２個の隣接する原子上で置換されて１または２個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良い９〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成しているＲ６の例には、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、チオクロマンなどがある。
【００２１】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＴによって形成される芳香族複素環には例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールなどがある。
【００２２】
本発明の１実施形態は、Ｒ５がメチルである式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ６がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、それぞれが独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣ１−４アシルオキシがそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数まで独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルがそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環が独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、ＶおよびＷが−ＣＨ−である式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉａの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【００２６】
【化２９】
2007515432.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合する６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【００２８】
【化３０】
2007515432.tif 000009
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２−からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｃの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【００３０】
【化３１】
2007515432.tif 000010
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合している６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｄの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【００３２】
【化３２】
2007515432.tif 000011
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルからなる群から選択され、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶはそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合する６員芳香環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ａは−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ１３）−からなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒａは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＨからなる群から選択される１個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、エチニル、−ＮＯ２および−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００３３】
本発明は、下記の実施例でさらに例示される。
【００３４】
本発明には、免疫調節異常の治療を必要とする患者に対して、前記免疫調節異常を治療する上で有効な量で式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する、免疫調節異常の治療を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療方法も包含される。
【００３５】
この実施形態には、前記免疫調節異常が、全身紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である上記方法が包含される。
【００３６】
この実施形態には、前記免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植片拒絶または移植片対宿主病である上記方法が包含される。
【００３７】
この実施形態には、前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織の移植、移植によって生じる移植片対宿主病、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進、バセドー病、純赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球増加症性筋膜炎、歯肉，歯周組織，歯槽骨，歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛防止もしくは毛髪萌芽の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、防腐、移植もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再潅流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤もしくは放射線照射によって生じる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素もしくは薬剤によって生じる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄肺症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、ガラス体（vitreal）瘢痕化、角膜アルカリやけど、多形紅斑性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染，加齢，癌発生，癌の転移および高山病によって生じる疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物，ウィルス性肝炎，ショックもしくは無酸素によって生じる壊死、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性��硬変、肝不全、激症肝不全、遅発性肝不全、「慢性急性化（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷ならびに慢性細菌感染からなる群から選択される上記方法も包含される。
【００３８】
本実施形態には、前記免疫調節異常が、
１）多発性硬化症、
２）関節リウマチ、
３）全身紅斑性狼瘡、
４）乾癬、
５）移植臓器もしくは組織の拒絶、
６）炎症性腸疾患、
７）リンパを起源とする悪性腫瘍、
８）急性および慢性のリンパ球性白血病およびリンパ腫、
９）インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病
からなる群から選択される上記方法も包含される。
【００３９】
本発明には、免疫抑制を必要とする患者に対して免疫抑制上有効量の式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する、免疫抑制を必要とする哺乳動物患者での免疫系の抑制方法も包含される。
【００４０】
本発明には、製薬上許容される担体との組み合わせで式Ｉまたは式Ａの化合物からなる医薬組成物も包含される。
【００４１】
本発明はまた、呼吸器の疾患または状態を処置するために有効である量で式Ｉまたは式Ａの化合物を呼吸器の疾患または状態の治療を必要としている患者に投与することを含む、呼吸器の疾患または状態を必要としている哺乳動物患者における呼吸器の疾患または状態を処置する方法処置する方法を包含する。この実施態様には、呼吸器の疾患または状態が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫性症候群、乳児呼吸窮迫性症候群、咳、好酸球性肉芽腫、呼吸器合包体ウィルス細気管支炎、気管支拡張症、特発性肺線維症、急性肺傷害および閉塞性細気管支炎器質化肺炎からなる群から選択される上記方法が含まれる。
【００４２】
本発明はまた、血管完全性に関連する疾患または状態の治療を必要とする患者での血管完全性に関連する疾患または状態の治療方法であって、その疾患または状態が血管性浮腫、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、火傷関連の腸病変、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、保存，移植または虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再還流損傷、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線によって生じる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬剤によって生じる中毒症、敗血症、膵炎、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、毒物によって生じる壊死、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、老年性認知症ならびに外傷からなる群から選択される、前記患者に対して、その疾患または状態を治療する上で有効な量の式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する前記方法を包含するものでもある。
【００４３】
本発明は、脳浮腫または肺浮腫を伴う疾患または状態の治療を必要とする患者での脳浮腫または肺浮腫関連の疾患または状態の治療方法であって、前記患者に対して、前記疾患または状態を治療する上で有効な量の式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する前記方法を包含するものでもある。この実施形態には、ショック、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および脳浮腫からなる群から選択される疾患または状態が含まれる。
【００４４】
この実施態様にはまた、前記患者がまた呼吸器の疾患または状態を有する上記方法が含まれる。
【００４５】
この実施態様にはまた、前記患者がまた心臓血管の疾患または状態を患っている上記方法が含まれる。
【００４６】
別段の断りがない限り、下記の定義を用いて本発明を説明する。
【００４７】
本明細書の式において窒素原子がある場合、その窒素原子の原子価を満足させるだけの水素原子または置換基が存在することは明らかである。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００４９】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の構造およびそれらの組み合わせを意味する。そこで例えば、Ｃ１−６アルキルにはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００５０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐の構造およびそれらの組み合わせを意味する。例えばＣ２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
【００５１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐の構造およびそれらの組み合わせを意味する。例えばＣ３−６アルキニルには、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
【００５２】
「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状の形状のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００５３】
「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分岐または環状の形状の指定数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。、例えばＣ１−６アルキルチオには、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。
【００５４】
「シクロアルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の構造を組み合わせても良い指定数の炭素原子を有する単環式、二環式もしくは三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルなどがある。
【００５５】
「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のシクロアルキル（シクロアルキル−Ｏ）を意味し、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどがある。
【００５６】
「アシル」という用語は、ヒドロキシル基の脱離によっておよび有機酸から誘導され、一般式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−［Ｒは直鎖もしくは分岐のアルキル鎖であり、それらがカルボニル炭素原子と一体となって指定数の炭素原子を有する］を有する有機基を意味する。例えばＣ２−４アシルには、アセチル、プロピオニルおよびブチニルなどがある。「アシルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアシル（アシル−Ｏ）を意味し、例えばアセチルオキシなどがある。
【００５７】
本明細書に関して、下記の略称はここに示した意味を有する。
【００５８】
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂu＝ターシャリーブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００５９】
「治療」という用語は、患者に処置を行って、患者の疾患または状態の徴候および症状を改善することだけでなく、無症候の患者を予防的に処置して、疾患または状態の発症もしくは進行を防止することをも包含する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。その用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトで予防すべき生理的もしくは医学的事象の発生を防止またはリスク低下させる医薬の量をも包含する。
【００６０】
本明細書に記載の本発明は、製薬上許容される塩および水和物を含むものである。製薬上許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方があり、そのリストがレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, pg.1418 (1985)）。適切な塩の形態は、物理的および化学的安定性、流動性、含水性および溶解性に基づいて選択されることは、当業者には公知である。当業者には明らかなように、製薬上許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩、あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に製薬上許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に、２級アミンとのアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記で記載の理由で好ましい本発明の塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲には、式Ｉまたは式Ａの化合物の結晶型、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００６１】
本明細書に関して、「製薬上許容される水和物」とは、１以上の水分子によって結晶化して水和型を形成する本発明の化合物を意味する。
【００６２】
式Ｉまたは式Ａの化合物は、１以上の不斉中心を有する可能性があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉまたは式Ａの化合物のそのような全ての異性体型を包含するものである。
【００６３】
本明細書に記載の化合物の中にはオレフィン性二重結合を有するものがあり、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含む。
【００６４】
本明細書に記載の化合物の中には、互変異体と称される、水素の結合位置が異なって存在する可能性のあるものがある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型を挙げることができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉまたは式Ａの化合物に包含される。
【００６５】
式Ｉまたは式Ａの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物のような好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー立体異性体対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば分割剤として光学活性酸を用いることで、個々の立体異性体に分離することができる。
【００６６】
あるいは、光学的に純粋な原料または立体配置が公知の試薬を用いる立体特異的合成によって、一般式Ｉまたは式Ａの化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることができる。
【００６７】
本発明はまた、１以上の立体異性体の形態、実質的に純粋な形態、または立体異性体の混合物の形態で式Ｉまたは式Ａの範囲に包含される化合物をも含むものである。そのような異性体はいずれも、本発明の範囲に包含される。
【００６８】
Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１作働薬活性があることで本発明の化合物は、自己免疫または慢性炎症性疾患の治療または予防に有用な免疫調節剤である。本発明の化合物は、骨髄、臓器もしくは移植片拒絶、全身紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息などの自己免疫および慢性炎症性疾患での場合のように、免疫抑制が望ましい場合において免疫系を抑制する上で有用である。本発明の化合物は、血管完全性を高める上でも有用である。
【００６９】
より詳細には本発明の化合物は、臓器もしくは組織の移植、移植によって生じる移植片対宿主病、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進、バセドー病、純赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球増加症性筋膜炎、歯肉，歯周組織，歯槽骨，歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛防止もしくは毛髪萌芽の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、防腐、移植もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血−再潅流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤もしくは放射線照射によって生じる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素もしくは薬剤によって生じる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄肺症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、ガラス体（vitreal）瘢痕化、角膜アルカリやけど、多形紅斑性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染，加齢，癌発生，癌の転移および高山病によって生じる疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物，ウィルス性肝炎，ショックもしくは無酸素によって生じる壊死、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、��不全、激症肝不全、遅発性肝不全、「慢性急性化（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷ならびに慢性細菌感染からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防する上で有用である。
【００７０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療または予防においても有用である。
【００７１】
本発明の実施形態には、臓器もしくは組織の移植に対する抵抗または移植拒絶反応の予防または治療を必要とする哺乳動物患者での臓器もしくは組織の移植に対する抵抗または移植拒絶を予防または治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する方法もある。
【００７２】
免疫系の抑制を必要とする哺乳動物患者で免疫系を抑制する方法であって、その患者に対して免疫系を抑制する量の式Ｉまたは式Ａの化合物を投与する段階を有する方法が、さらに別の実施形態である。
【００７３】
特に詳細には本明細書に記載の方法は、骨髄もしくは臓器移植片拒絶の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物患者に対して、骨髄もしくは臓器移植片拒絶の治療または予防において有効な量で式Ｉまたは式Ａの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物を投与する段階からなる方法を包含する。
【００７４】
本発明の化合物はまた、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫性症候群、乳児呼吸窮迫性症候群、咳、好酸球性肉芽腫、呼吸器合包体ウイルス細気管支炎、気管支拡張症、特発性肺線維症、急性肺傷害および閉塞性細気管支炎器質化肺炎などの呼吸器の疾患または状態を処置する上で有用である。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体を上回る選択性を有する、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体の選択的作働薬である。Ｅｄｇ１選択的作働薬は、現在の治療法を上回る様々な利点を有しており、また、リンパ球隔離剤の治療範囲を広げ、これにより、より高用量に関してより良好な耐容性を得ることができ、従って、単独療法としての効力が向上する。
【００７６】
本発明はまた、製薬上許容される担体および式Ｉまたは式Ａの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物をも包含する。この製剤の好ましい実施形態は、第２の免疫抑制剤も含まれているものである。このような第２の免疫抑制剤の例には、アザチオプリン、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）、ミザリビン（mizaribine）、マイコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ＦＴＹ７２０およびＩＳＡｔｘ２４７（Isotechnika）があるが、これらに限定されるものではない。上記の１以上のものを含む第２の免疫抑制剤との式Ｉまたは式Ａの化合物の同時投与方法も、本発明の範囲に包含される。
【００７７】
塩および水和物を含む本発明の化合物は、骨髄移植物、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する苦痛、疾患および病気の予防を含めた自己免疫疾患の治療において有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接触を行うあらゆる手段によって投与することができる。例えば投与は、経口、局所（経皮など）、眼球、口腔内、経鼻、吸入、膣、直腸、大槽内および非傾向投与であることができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内投与などの投与形態を指す。
【００７９】
前記化合物は、個々の治療薬としてあるいは併用治療薬での医薬と組み合わせて使用するのに利用可能な従来の手段によって投与することができる。その化合物は単独で投与することができるが、通常は選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００８０】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、行っている場合には併用治療の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は約０．１〜２０００ｍｇ／日である。通常では、１以上の用途において１〜１００ｍｇ／日が所望の結果を得る上で効果的である。その用量は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する苦痛、疾患および病気の予防に有効な量である。
【００８１】
前記有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣丸、粒剤および粉剤などの固体製剤で、あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤などの無菌液体製剤の形態で非経口投与することもできる。有効成分を投与するのにやはり用いることができる他の製剤には、軟膏、クリーム、滴剤、局所投与用の経皮貼付剤もしくは粉剤として、眼科溶液または懸濁液の形態、すなわち眼球投与用の点眼剤として、吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物として、あるいは直腸投与もしくは膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤としてのものがある。
【００８２】
ゼラチンカプセルは、有効成分ならびに乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤およびカプセルのいずれも、徐放剤として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧縮錠は、糖コーティングまたは薄膜コーティングを施して、不快な味覚を隠し、雰囲気から錠剤を保護したり、あるいは消化管での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【００８３】
経口投与用の液体製剤は、着色剤および香味剤を含んで、患者による許容度を高めることができる。
【００８４】
通常、水、好適なオイル、生理食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール類などのグリコール類が、非経口液剤に好適な担体である。非経口投与用の液剤は好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。単独または組み合わせでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤が、好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。
【００８５】
好適な医薬担体は、当該分野での標準的な参考文献であるレミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, A. Osol）に記載されている。
【００８６】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤の形態で投与することができる。この化合物は、製剤可能な粉剤として投与することもでき、この粉末組成物を通気粉剤吸入装置の助けを借りて吸入することができる。吸入に好ましい投与系は、フルオロカーボン類または炭化水素などの好適な推進剤中の式Ｉまたは式Ａの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００８７】
眼球投与の場合、適切な眼科媒体中の式Ｉまたは式Ａの化合物の適切な重量パーセントの溶液もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を調製して、この化合物が眼球の角膜領域および内部領域を透過できるだけの期間にわたり、その化合物が眼球表面と接触状態に維持されるようにすることができる。
【００８８】
本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤は、下記のように示すことができる。
【００８９】
カプセル
標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末状の有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【００９０】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチン中に注入して、有効成分１００ｍｇが入った軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄および乾燥する。
【００９１】
錠剤
従来法によって多数の錠剤を製造し、単位製剤が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるようにする。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。
【００９２】
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで調製される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
【００９３】
懸濁液
各５ｍＬが微粉砕した有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与用に水系懸濁液を調製する。
【００９４】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、同じ製剤を用いることができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、製剤および投与経路は、組み合わせる薬剤の適合性に応じて選択すべきである。従って、共投与という用語は、２薬剤を同時または順次に投与すること、あるいは２種類の活性成分の固定用量の組み合わせとして投与することを含むものと理解される。
【００９５】
合成方法
本発明における一般構造ｉの４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アリールプロピオン酸化合物を製造する簡便な方法を、図式１に示してある。一般構造ｉｉのＮ−ヒドロキシアミジン中間体を製造する方法は当業者には公知であり、それの代表的な製造方法はＷＯ０３／０６１５６７Ａ２に記載されている。そのような中間体を好適な塩基および溶媒の存在下に活性化カルボン酸で処理することで、一般構造ｉｉｉのＮ−アシルオキシアミジンを得ることができる。この反応におけるカルボン酸は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基（必要な場合）の存在下に、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドなどの試薬でアシル化用に活性化することができる。あるいは、酸塩化物、酸無水物、アシルイミダゾールを上記の塩基および溶媒の存在下で用いて、ｉｉｉを得ることもできると考えられる。中間体ｉｉｉは、当業者には公知の方法（例：結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ）を用いて単離し、次の段階で好適な溶媒（例：１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン）中で加熱することで環化／脱水して、構造ｉｖの１，２，４−オキサジアゾールを得ることができる。ｉｉｉからｉｖへの変換では塩基の添加が必要な場合があり、その際には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用いることができる。Ｎ−アシルオキシアミジンｉｉｉを単離しないことがより簡便または望ましい場合があり、その際にはｉｉからｉｖへの変換を連続工程として行うことができる。１，２，４−オキサジアゾール製造の他の方法は、本発明と関係する可能性があり、当業者には公知であって、文献において総説が出されている（Clapp, L. B. ,″1, 2, 3- and 1,2, 4-Oxadiazoles", pp. 366-91 in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 6, Potts, K. T., Editor, Pergamon Press, 1984参照）。
【００９６】
最終化合物ｉはエステル開裂（すなわち、−ＣＯ２Ａ→−ＣＯ２Ｈ）によってｉｖから得ることができ、それは−ＣＯ２Ａの化学構造に応じて塩基性、酸性または還元的条件下で行うことができる。それの代表例としては、以下のものなどがあると考えられる（ただし、これらに限定されるものではない）。−Ａが−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３の場合、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはＴＨＦなどの好適な共溶媒の存在下に室温以上の温度にて水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム水溶液でｉｖを処理することで、ｉを得ることができる。−Ａが−Ｃ（ＣＨ３）３である場合、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中にてトリフルオロ酢酸または塩酸でｉｖを処理することで、ｉを得ることができる。−Ａが−ＣＨ２Ｐｈである場合、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中のｉｖの溶液およびパラジウム／炭素または水酸化パラジウム／炭素などのパラジウム触媒を水素ガス存在下に大気圧以上の圧力で攪拌することで、ｉを得ることができる。
【００９７】
【化３３】
2007515432.tif 000012
【００９８】
本発明における一般構造ｖｉｉｉの４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アリールプロピオン酸化合物の関連する簡便な製造方法を図式２に示した。ｉｉをｉｖに変換する図式１に記載のものと同様の手順を用いて、最初にＮ−ヒドロキシアミジンｖを１，２，４−オキサジアゾール中間体ｖｉに変換することができる。ｖｉ（Ｃ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３）およびα，β−不飽和カルボン酸エステルのカップリングを、ヘック条件下で、すなわち配位子（例：トリフェニルホスフィン、１，１′−ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン）および３級アミン塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン）を加えて、またはそれらを加えずに、好適な溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）中、室温以上の温度で、カップリング相手同士の混合物を触媒量のパラジウム（ＩＩ）塩（酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）源（トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））で処理することで行って、ｖｉｉを得ることができる。ｖｉｉの二重結合を、接触水素化（メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中のｖｉｉの溶液およびパラジウム／炭素または水酸化パラジウム／炭素などのパラジウム触媒を、大気圧以上の水素ガス存在下に攪拌）によって、あるいはｖｉｉを−７８℃のＴＨＦ中でリチウム水素化ホウ素トリ（ｓｅｃ−ブチル）リチウムで処理することで、または室温にてメタノール中マグネシウムメトキシドで処理することで還元することができる。ｉｖをｉに変換する図式１に記載のものと同様の方法を用いてエステル開裂することで、最終化合物ｖｉｉｉが得られる。
【００９９】
【化３４】
2007515432.tif 000013
【０１００】
中間体ｖｉｉをさらに官能化して、本発明の範囲に含まれる他の化合物を得ることもできる（図式３）。ｖｉｉの相当するシクロプロピルカルボン酸エステルｉｘへの変換は、ジメチルスルホキシド中にてヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび強塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド）で、あるいは好適な溶媒（ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）中で触媒量の酢酸パラジウムの存在下にジアゾメタンでｖｉｉを処理することで行うことができる。エステル開裂によるｘの取得は、ｉｖをｉに変換する図式１に記載のものと同様の方法を用いて行うことができる。好適な溶媒中で触媒である四酸化オスミウムの存在下にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドなどの酸化剤でｖｉｉを処理することでジオールｘｉを得ることができ、やはりエステル開裂によってｘｉｉが得られると考えられる。触媒量の酸（三フッ化ホウ素・エーテラート、トルエンスルホン酸、五酸化リン）の存在下に好適な溶媒（塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン）中にて室温以上の温度でケトンまたはマスクされたケトンで中間体ｘｉを処理して、構造ｘｌｉｉｉの１，３−ジオキソランを得ることもできると考えられる。前述のエステル開裂によってｘｌｉｉｉが得られると考えられる。
【０１０１】
【化３５】
2007515432.tif 000014
【０１０２】
中間体ｖｉを他の方法で操作して、本発明に含まれる化合物を得ることができる（図式４）。適切な溶媒（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン）中、室温以上の温度でのニッケル（０）またはパラジウム（０）触媒の存在下にてのｘｉｉｉなどの官能化有機亜鉛試薬によるｖｉの処理と、これに続くエステル開裂（ｖｉからｉへの変換に関して図式１に記載のもの）によってｘｉｖを得ることができる。ｖｉおよびビニルトリブチルスズのスティルカップリングとそれに続く得られたスチレンの酸化によってアルデヒドｘｖを得ることができ、これを用いて、本発明の範囲内のいくつかの化合物群を製造することができる。これには次のようなものがあると考えられるが、これらに限定されるものではない。１）ホスホン酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニル−メチル）でのｘｖの処理によるα，β−不飽和エステルｘｖｉの取得。次に、ｖｉｉをｘにまたはｖｉｉをｘｉｉに変換する上で図式３に記載のものと同様の条件を用いて、この中間体を操作して、それぞれシクロプロピルカルボン酸化合物ｘｖｉｉまたはジオールｘｖｉｉｉとすることができる。２）リフォルマトスキー試薬によるアルデヒドｘｖの処理と、次に得られた生成物のヒドロキシの官能基（例：シュウ酸エステル、キサントゲン酸エステル、アリールチオカーバメート）への変換によるその後の基形成／還元反応の準備。ｖｉのｉへの変換を行う図式１に記載のものと同様の条件を用いるエステル開裂によって、ｘｘを得ることができる。
【０１０３】
【化３６】
2007515432.tif 000015
【０１０４】
本発明における一般構造ｘｘｖｉｉの５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−置換インダン−１−イル酢酸化合物の簡便な製造方法を図式５に示した。最初に、アセトニトリル中塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンの存在下に、ベンゾイルクロライドｘｘｉをカリウム塩ofマロン酸エチルで処理してβ−ケトエステルを得て、これを次に接触水素化（アルコール溶媒中でパラジウム金属触媒存在下に大気圧以上のＨ２）によって、あるいは化学的に（トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸）還元して、アリールプロピオン酸エステルｘｘｉｉとすることができる。エステルのケン化および酸塩化物形成、それに続く分子内フリーデル−クラフツ反応によって、インダノンｘｘｉｉｉを得ることができる。この中間体を、ウィティッヒ、ホーマー−ワズワース−エモンズまたはリフォルマトスキーホモロゲーションなど（これらに限定されるものではない）の各種方法によってインダン酢酸エステルｘｘｉｖとし、次に得られたα，β−不飽和エステルまたはβ−ヒドロキシエステルを還元することでｘｘｉｖを得ることができる。ｘｘｉｖの５−メトキシ基のｘｘｖのニトリルへの変換は、１）好適な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン）中で強ルイス酸（ＢＣｌ３、ＢＢｒ３）を用いる脱メチル化によるフェノールの取得；２）好適な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン）中での塩基（ピリジン、コリジン）存在下におけるトリフルオロメチルスルホン酸無水物を用いるトリフルオロメチルスルホン酸エステルの形成；３）好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中室温以上の温度でのパラジウム（０）触媒存在下にてのトリフ酸エステルのシアン化亜鉛またはシアン化銅による処理という３段階で手順で行うことができる。室温以上の温度でアルコール系溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中にてニトリルｘｘｖをヒドロキシアミンで処理することで、Ｎ−ヒドロキシアミジンｘｘｖｉを得る。この化合物は、ｉｉのｉへの変換における図式１に記載のものと同様の手順を用いて最終生成物であるｘｘｖｉｉに変換することができる。
【０１０５】
【化３７】
2007515432.tif 000016
【０１０６】
本発明における一般構造ｘｘｘｉの５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−置換インダン−１−イル酢酸化合物の簡便な製造方法を図式６に示した。構造ｘｘｖｉｉｉの置換アニソールを、好適な溶媒（塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン）中室温以下の温度で、強ルイス酸（塩化チタン（ＩＶ）、塩化スズ（ＩＶ））の存在下に３−クロロプロピオニルクロライドで処理して、ケトンｘｘｉｘを得ることができる。次に、硫酸中でｘｘｉｘを加熱することで、インダノンｘｘｘを得ることができる。ｘｘｉｉｉのｘｘｖｉｉへの変換を行う図式５に記載のものと同様の反応条件でこれらのインダノン中間体を処理することで、一般構造ｘｘｘｉの最終化合物を得る。
【０１０７】
【化３８】
2007515432.tif 000017
【０１０８】
本発明における一般構造ｘｘｘｖの５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−置換インダン−２−イルカルボン酸化合物の簡便な製造方法を図式７に示した。一般構造ｘｘｘｉｉの３−（３−（メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピオン酸エステルを、ニトロメタン溶媒中にて強ルイス酸（塩化チタン（ＩＶ）、塩化スズ（ＩＶ））の存在下にメトキシメチルアセチルクロライドで処理することで、インダノンカルボン酸エステルｘｘｘｉｉｉを得ることができる。ｘｘｘｉｉｉのケト基を、接触水素化（アルコール溶媒中でのパラジウム金属触媒存在下における大気圧以上のＨ２）によって、あるいは化学的に（トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸）処理して、インダン−２−イルカルボン酸エステルｘｘｘｉｖを得ることができる。図式５に記載のｘｘｉｖからのｘｘｖｉｉｉ製造に用いたものと同様の反応手順を用いて、この一般構造の中間体を、目的の化合物ｘｘｘｖに変換することができる。
【０１０９】
【化３９】
2007515432.tif 000018
【０１１０】
本発明におけるそれぞれ一般構造ｘｘｘｉｘおよびｘｌｉの５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アリールプロピオン酸および５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アリールプロピオン酸化合物の簡便な製造方法を図式８に示した。構造ｘｘｘｖｉのアシルヒドラジドを、好適な塩基および溶媒の存在下に活性化カルボン酸で処理することで、一般構造ｘｘｘｖｉｉのＮ，Ｎ′−ジアシルヒドラジドを得ることができる。この反応におけるカルボン酸は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基（必要であれば）の存在下に、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中にて、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドなどの試薬でのアシル化に向けて活性化することができる。あるいは酸塩化物、酸無水物、アシルイミダゾールを上記の塩基および溶媒の存在下に用いて、ｘｘｘｖｉｉを得ることもできると考えられる。これらの化合物は、それをピリジン中でローソン試薬とともに加熱し、次に五硫化リンとともに加熱することで、１，３，４−チアジアゾール中間体ｘｘｘｖｉｉｉに変換することができる。あるいはｘｘｘｖｉｉは、それをオキシ塩化リンとともに加熱することで、１，３，４−オキサジアゾール中間体ｘｌに変換することができる。ｘｘｘｖｉｉｉおよびｘｌのいずれも、図式２、３および４に記載の相当する１，２，４−オキサジアゾール類縁体で行う上で記載の方法を用いて、それぞれ最終カルボン酸ｘｘｘｉｘおよびｘｌｉとすることができる。
【０１１１】
【化４０】
2007515432.tif 000019
【０１１２】
図式９において、本発明における一般構造Ｉのヘテロペンタレン誘導体は、下記のように定義される。フラン誘導体：Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｙ＝ＣＨ；チオフェン誘導体：Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｙ＝ＣＨ；ピロール誘導体：Ｘ＝ＮＨ、Ｚ＝Ｙ＝ＣＨ；Ｎ−置換ピロール誘導体：Ｘ＝ＮＲ、Ｚ＝Ｙ＝ＣＨ；１，３−オキサゾール誘導体：Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ、またはＸ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨまたはＸ＝ＮＨ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ；１，３−チアゾール誘導体：Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝ＣＨ、Ｙ＝ＮまたはＸ＝Ｓ、Ｚ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨまたはＸ＝ＮＨ、Ｙ＝Ｓ、Ｚ＝ＣＨ；１，３−イミダゾール誘導体：Ｘ＝ＮＨ、Ｚ＝ＣＨ、Ｙ＝ＮＨまたはＸ＝ＮＨ、Ｚ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨ（これらにおいて各窒素はアルキル化されていても良い）；１，３，４−トリアゾール誘導体（これらにおいて各窒素はアルキル化されていても良い）である。
【０１１３】
ヘテロペンタレン誘導体Ｉの簡便な（convergent）製造方法を図式９に示した。有機金属試薬ｘｌｉｖは市販されているか、あるいはそのような有機金属試薬の性質に応じた従来法によって適切なヘテロアリールハライドから製造することができる。同様にｘｌｖは市販されているか、あるいは公開文献で確立された方法によって得ることができる。ｘｌｉｖおよびｘｌｖの反応は、ｘｌｉｖおよびｘｌｖの性質に応じてスティル、スズキ、クマダ、ネギシ反応とも称されるパラジウム（０）またはニッケル（０）介在カップリングおよびそれらの変法によって行われる。ｘｌｉｖおよびｘｌｖの性質に応じて、パラジウム（０）またはニッケル（０）用の各種配位子を用いて、上記変換に効率的に影響を与える必要がある場合がある。そのような配位子および／またはそれらの配位子とのパラジウム（０）またはニッケル（０）錯体の構造および使用について前例があり、ハートウィグ（Hartwig）、ブックバルト（Buchwald）、フー（Fu）およびクノーヘル（Knochel）の研究などがある（これらに限定されるものではない）。ヘテロアリールハライドｘｌｖｉｉｉの形成は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酸性酸などの各種溶媒中、代表的には酢酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩存在下の酸性条件下でのＮ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドおよび臭素またはヨウ素の使用など（これらに限定されるものではない）の非常に多様な方法によって行うことができる。これに続くｘｌｖｉｉのＲ６Ｍとのカップリングは、ｘｌｉｖおよびｘｌｖのカップリングについてのものと同様の条件下で行うことができる。アリールハライドｉｌを、上記図式２〜４に示した一連の段階によって所望のプロピオン酸誘導体１に変換する。
【０１１４】
【化４１】
2007515432.tif 000020
【０１１５】
１，３，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール誘導体の製造方法を図式１０に示した。原料であるｘｘｖは、図式５に記載の手順に従って合成することができる。アリールニトリルの存在下で、ｘｘｖの２段階還元によって、メチルエステルの１級アルコールへの選択的変換が確実に行われる。ＤＩＢＡＬＨ還元は塩化メチレン、ジクロロエタンおよびトルエンなどの各種溶媒中で行うことができるが、水素化ホウ素ナトリウム還元はメタノールまたはエタノールなどのプロトン系溶媒中で行うのが最も良い。その２段階還元から得られた遊離アルコールを、臭化ベンジルなどのベンジル系求電子剤および水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてベンジルエーテルｌｉとして保護する。酸性および塩基性の両方の条件下でのｌｉの直接加水分解で所望の酸ｌｉｉが得られるが、図示のＤＵＢＡＩ還元／酸化クロム（ＩＶ）介在酸化など（これらに限定されるものではない）の２段階還元／酸化手順を用いると、より高い収率を得ることができる。適切なアシルクロライドを介した標準的な既知の手順を実施して各種Ｒ６−モノアリールヒドラジドから誘導されるＮ，Ｎ′−ジアリールヒドラジドｌｉｉｉを単離し、次にショッテン−バウマン条件下でのカップリングを行う。Ｎ，Ｎ′−ジアリールヒドラジドｌｉｉｉを、図式８に記載の合成戦略によって、１，３，４−チアジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールｌｉｖのいずれかに変換することができる。例えばパラジウム／活性炭を触媒とする水素でのベンジルエーテルの還元的開裂を用いる末端アルコールの脱保護によってｌｖを得る。ｌｖの最終的な酸化は１段階で行うことができるが、スウェルン酸化／酸化クロム（ＩＶ）介在酸化など（それに限定されるものではない）の２段階手順が、所望のカルボン酸ｌｖｉの製造においてはより有効であることが認められている。
【０１１６】
【化４２】
2007515432.tif 000021
【０１１７】
本発明における一般構造ｌｘｉの１−（１，３−イミダゾ−４−イル）アリールプロピオン酸化合物の簡便な製造方法を図式１１に示した。ジェッターの方法（Jetter, Synthesis, 1998, 829-831）によって製造した官能化亜鉛酸塩ｌｖｉｉを、ｌｖｉｉｉ（Ｊ＝１）などのジハロゲン化芳香族および触媒量のＰｄ（０）と選択的に交差カップリングさせることで、一般構造ｌｉｘの４−置換イミダゾールを得ることができる。次にこの取得物を、ラムの方法（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944）に従ってＣｕ（ＩＩ）触媒およびピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基の補助下に、適切に置換されたアリールボロン酸でＮ−アリール化することができる。図式２、３および４に示したさらなる操作を行うことで、相当する１−（１，３−イミダゾ−４−イル）アリールプロピオン酸ｌｘｉを単離することができると考えられる。
【０１１８】
【化４３】
2007515432.tif 000022
【０１１９】
本発明において詳細に説明されるｌｘｖ型の（２−アリール−テトラゾール−５−イル）プロピオン酸化合物の合成を図式１２に示した。シャープレスの報告（Sharpless, J. Org. Chem. 2001, 66, 7945-7950）に記載のｌｘｉｉ型のニトリルとアジ化ナトリウムおよび亜鉛塩との反応によって、５−置換テトラゾールｌｘｉｉｉを形成することができる。この取得物を、図式１１で前述のＣｕ（ＩＩ）条件を用いてボロン酸でＮ−アリール化して、ｌｘｉｖ型の化合物を得ることができる。図式２、３および４に詳細に示したさらなる変換によって、ｌｘｖ型の相当する（２−アリール−テトラゾール−５−イル）プロピオン酸が得られると考えられる。
【０１２０】
【化４４】
2007515432.tif 000023
【０１２１】
ｌｘｘ型の５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピオン酸の簡便な合成方法を図式１３に詳細に示した。ニトリルｌｘｖｉを、ガリジパティの報告（Garigipati, Tetrahedron Lett. 1991, 31, 1969-1972）に詳細に記載の方法に従ってクロロメチルアルミニウムアミドで処理して、アミジンｌｘｖｉｉを得ることができる。ｌｘｖｉｉｉ型のアシルヒドラジドを、エタノールなどのアルコール系溶媒中でメクラーの方法（Meckler, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5133-516）に従ってアミジンｌｘｖｉｉと縮合させて、トリアゾールｌｘｉｘを得ることができる。図式２、３および４に示した追加段階によって、ｌｘｘ型の３−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピオン酸が得られると考えられる。
【０１２２】
【化４５】
2007515432.tif 000024
【０１２３】
存在する官能基が何であるかに応じて、異なる手順で本発明における化合物を製造する上記の反応を行うことが望ましいか必要である可能性があることは、当業者には理解されよう。本発明における化合物の官能基が何であるかによって、最終生成物またはそれの製造に使用される中間体で不斉中心が生じる場合があることも、当業者には明らかであろう。立体特異的合成、最終化合物またはそれの製造で用いられる中間体の塩のエナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基による分割、エナンチオマー的に純粋な固定相を用いるＨＰＬＣによる最終化合物またはそれの製造で用いられる中間体の分割など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の方法によって、個々の立体異性体を得ることができる。
【０１２４】
代表例
本発明の化合物を以下に例示する。
【０１２５】
全般的説明
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータによって行った。従来のフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、記載された大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル（３２〜６３ｍＭ、孔径６０Å）でのバイオテージ（Biotage）フラッシュクロマトグラフィー装置（ダイアクス（Dyax）社）を用いても行った。別段の記載がない限り、ＮＭＲスペクトラムはＣＤＣｌ３溶液中で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１２６】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ  Ａ：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ、５μ、４．６×５０ｍｍカラム、勾配：４．５分間かけて１０：９０から９５：５（体積比）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、次に９５：５（体積比）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡで１．５分間保持；流量２．５ｍＬ／分、ダイオードアレイ検出２００〜４００ｎＭ。
【０１２７】
ＨＰＬＣ  Ｂ：アドバンテージ（Advantage）ＡＲＭＯＲ  Ｃ１８  ５μｍ２５０×２０ｍｍカラム（Analytical Sales and Services, Inc.）；１０分間かけて１０：９０から９５：５（体積比）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡの勾配、１５分間にわたる９５：５（体積比）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡでの定組成、１０分間にわたる１０：９０（体積比）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡでの定組成；流量１０ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ検出。
【０１２８】
Ｎ−ヒドロキシアミジン中間体の製造
Ｎ−ヒドロキシアミジン１
Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ベンズアミジン
段階Ａ：３−（３−メチル−４−シアノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル１０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル７．１９ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン１０．９６ｇ（５６．１ｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２２８ｍｇ（０．７６ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物３９６ｍｇ（０．３８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を４つの部分に分配した。１９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる４本のバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーと、次に生成物分画の蓄積によって、標題化合物１０．０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１６．０、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１６．０、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１２９】
段階Ｂ：３−（３−メチル−４−シアノフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−メチル−４−シアノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）５．０ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素５００ｍｇのＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中混合物を、１気圧の水素下に室温で１６時間攪拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、標題化合物５．０４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）。
【０１３０】
段階Ｃ：Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ベンズアミジン
３−（３−メチル−４−シアノフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂから）２．５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．８５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２．５７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、封管中１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。７：３（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．６５ｇ（５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．８，２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）。
【０１３１】
Ｎ−ヒドロキシアミジン２
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）ベンズアミジン
段階Ａでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、Ｎ−ヒドロキシアミジン１について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。段階Ｃで、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えて５０％ヒドロキシルアミン水溶液を用い、マイクロ波リアクタ中にて１８０℃で反応混合物を１５分間加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２，３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．４１（ｓ、１．５Ｈ）、２．４７（ｓ、１．５Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｂｓ、２Ｈ）、５．９０（ｂｓ、０．５Ｈ）、６．４８（ｂｓ、０．５Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、０．５Ｈ）、７．３７（ｍ、０．５Ｈ）。
【０１３２】
Ｎ−ヒドロキシアミジン３
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（１−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ベンズアミジン
段階Ａでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、Ｎ−ヒドロキシアミジン１について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。段階Ｃで、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えて５０％ヒドロキシルアミン水溶液を用い、マイクロ波リアクタ中にて１８０℃で反応混合物を１５分間加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｄ、Ｊ＝１．１，３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｓ、１．５Ｈ）、２．５０（ｍ、３．５Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ、２Ｈ）、５．８０（ｂｓ、０．５Ｈ）、５．９２（ｂｓ、０．５Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、０．５Ｈ）、７．４１（ｍ、０．５Ｈ）。
【０１３３】
Ｎ−ヒドロキシアミジン４
（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロプ−１−イル）ベンズアミジン
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．８９ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に室温で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム８．１４ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて数回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌してから、３−（３−メチル−４−シアノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−ヒドロキシアミジン１、段階Ａから）を固体として数回に分けて加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水３０ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した（７５ｍＬで５回）。有機相を水（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬで３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１７：３（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．８０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１３４】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ３−メチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロプ−１−イル）ベンズアミジン
段階Ｃでヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて５０％水溶液ヒドロキシルアミンを用い、Ｎ−ヒドロキシアミジン１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。反応混合物をマイクロ波リアクタ中１８０℃で１５分間加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｂｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）。
【０１３５】
Ｎ−ヒドロキシアミジン５
Ｎ−ヒドロキシ２−メチル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ニコチンアミジン
段階Ａ：２−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン
２−メチル−３−ヒドロキシピリジン１．０５ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２．０４ｇ（１９．２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に、ヨウ素２．４４ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を、ｐＨ＝３となるまで５．０Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．０４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｂ：２−メチル−３−ベンジルオキシ−６−ヨードピリジン
２−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン（段階Ａから）８１０ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル５３３μＬ（４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９５３ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの（１０ｍＬ）アセトン懸濁液を３時間還流させ、冷却して室温とした。固体をセライトケーキで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．０３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ、６Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−３−ベンジルオキシ−６−ヨードピリジン（段階Ｂから）８２８ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル７４６μＬ（５．０９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム５３５ｍｇ（６．３７ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム７０８ｍｇ（２５５ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス２０ｍｇの（１０ｍＬ）ＤＭＦ溶液に、酢酸パラジウム２９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトケーキで濾過した。濾液をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２：２３（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物７０３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１５．６、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１５．８、２Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｄ：３−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃから）７００ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素１００ｍｇのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１気圧のＨ２下に終夜攪拌した。触媒をセライトケーキで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィー７：１３（体積比）によって、標題化合物４５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｅ：３−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｄから）４５０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）８８１ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６１μＬ（３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。溶離液として２：２３（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって標題化合物６６４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝７．３，２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．４，２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５，１Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｆ：３−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｅから）７２９ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛４６４ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で４時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈し、セライトケーキで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し（１０ｍＬで３回）、濾液を濃縮した。溶離液として３：１７（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４８７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｇ：Ｎ−ヒドロキシ２−メチル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）ニコチンアミジン
Ｎ−ヒドロキシアミジン１段階Ｃで３−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（３−メチル−４−シアノフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｆから）を用い、Ｎ−ヒドロキシアミジン１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｍ、９Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０５〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０１４２】
Ｎ−ヒドロキシアミジン６
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ２−メチル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）ニコチンアミジン
段階Ｃでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、Ｎ−ヒドロキシアミジン５について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０１４３】
カルボン酸中間体の製造
カルボン酸１
３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸
段階Ａ：３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸３．９ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液１０．８ｍＬで処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、標題化合物４．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．１，８．５、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｂ：３−ブロモ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（段階Ａから）４．６ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン２．２ｍＬ（２１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５．５ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６５℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＣｌ、Ｈ２Ｏ（３回）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。２４：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝６．２，６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．７１〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１４５】
段階Ｃ：３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチル
３−ブロモ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（段階Ｂから）１．３２ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛３４１ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン６７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体４４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ５０μＬのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物８０２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝６．２，６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．７１〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｄ：３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸
３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（段階Ｃから）８０２ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を、５．０Ｎ  ＮａＯＨ７７０μＬで処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物７０６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、４．７４〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１４７】
カルボン酸２
３−クロロ−４−イソプロピルオキシ安息香酸
段階Ａ：３−クロロ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチル
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．４２ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール５８５μＬ（７．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．０ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．２５ｍＬ（１１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。溶離液として１９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．７７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、４．６３〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．６、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｂ：３−クロロ−４−イソプロピルオキシ安息香酸
３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸メチルに代えて３−クロロ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル（段階Ａから）を用い、カルボン酸１段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、４．６６〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、１１．７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
カルボン酸３〜６
段階Ａで３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルに代えて適切な安息香酸エステルを用い、カルボン酸２について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
【０１５０】
【表３】
2007515432.tif 000025
【０１５１】
カルボン酸７
３−フルオロ−４−イソプロポキシ安息香酸
段階Ａ：１−イソプロピルオキシ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルに代えて２−フルオロ−４−ブロモフェノールを用い、カルボン酸２段階Ａに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、４．４６−４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝２．０、８．７、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．５、１Ｈ）。
【０１５２】
段階Ｂ：３−フルオロ−４−イソプロポキシ安息香酸
１−イソプロピルオキシ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン（段階Ａから）６３９ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で、２．０Ｍｎ−ブチルリチウムのヘプタン溶液１．６４ｍＬで処理した。−７８℃で３０分間攪拌後、混合物を砕いたドライアイス３００ｇ上に注ぎ、昇温させて室温とした。混合物を、２．０Ｎ  ＮａＯＨ１００ｍＬとＥｔ２Ｏ  １００ｍＬとの間で分配した。水層を分離し、５．０Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２の酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物３８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、４．６５〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７９〜７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５３】
カルボン酸８
３−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｓ）−ブトキシ）安息香酸
段階Ａ：３−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｓ）−ブトキシ）ベンゾニトリル
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル１．１ｇ（５．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−ブタノール４８５ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃で、水素化ナトリウム２３５ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を冷却下に２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで反応停止した。反応停止した溶液をＥｔ２Ｏ３０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として４：１（体積比）ヘキサン／酢酸エチルを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物５５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．６、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）、１．５８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（７重線、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。  段階Ｂ：３−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｓ）−ブトキシ）安息香酸
【０１５４】
３−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｓ）−メチルプロピルオキシ）ベンゾニトリル（段階Ａから）５５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、５．０Ｎ  ＮａＯＨ１．５ｍＬで処理し、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応液を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物６００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３，３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（７重線、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
カルボン酸９
３−トリフルオロメチル−４−（イソプロピルオキシ）安息香酸
段階Ａで（Ｓ）−２−ブタノールに代えてイソプロパノールを用い、カルボン酸８に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８２６（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．７５〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）。
【０１５６】
カルボン酸１０
（Ｒ／Ｓ）−３−トリフルオロメチル−４−（１−（トリフルオロメチル）エトキシ）安息香酸
段階Ａで（Ｓ）−２−ブタノールに代えて１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを用い、カルボン酸８に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．６、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．８９〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）。
【０１５７】
カルボン酸１１
３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸
段階Ａ：５−ホルミル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ベンゾニトリル
１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール０．５０ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．１３ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル０．６５ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として４：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物０．４４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６７（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．７、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｂ：３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）安息香酸
５−ホルミル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ベンゾニトリル（段階Ａから）４４０ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、酸化クロム（ＶＩ）０．２７ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を濃硫酸０．２５ｍＬに溶かし、０℃の水２ｍＬで希釈することで調製したジョーンズ試薬の溶液を滴下した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物０．４４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．９、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１５９】
カルボン酸１２〜１４
段階Ａで２，２，２−トリフルオロエタノールに代えて適切なアルコールを用い、カルボン酸１１について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
【０１６０】
【表４】
2007515432.tif 000026
【０１６１】
カルボン酸１５
３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸
段階Ａ：３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル２．０ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で、２−ヨードプロパン２．３ｇ（１３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．７５ｇ（２７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、ブライン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．８８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｂ：３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸
３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル（段階Ａから）１．８８ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３０ｍＬで２回）、５．０Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性としてｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物１．５１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、２Ｈ）。
【０１６３】
カルボン酸１６〜１９
段階Ａで３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび２−ヨードプロパンに代えてそれぞれ適切な安息香酸エステルおよびアルキルハライドを用い、カルボン酸１５について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
【０１６４】
【表５】
2007515432.tif 000027
2007515432.tif 000028
【０１６５】
カルボン酸２０
５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸
段階Ａ：５，６−ジクロロニコチン酸メチル
５，６−ジクロロニコチン酸２．１５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の１：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液）８．４ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．８５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）。
【０１６６】
段階Ｂ：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチル
５，６−ジクロロニコチン酸メチル（段階Ａから）６３０ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール３４９μＬ（３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）３．１ｍＬ（３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間および０℃で５時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ  １０ｍＬを加えることで反応停止した。混合物をブラインに投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として３：９７（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって標題化合物６２７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｃ：５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチル
５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチル（段階Ｂから）６２７ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）、１２３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１５６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）および亜鉛末２９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１０１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で終夜攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブライン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４９８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｄ：５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸
５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチル（段階Ｃから）３６３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール５．０ｍＬのＥｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ５３０μＬ（２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌで洗浄し（１０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物３２７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１６９】
カルボン酸２１
５−シアノ−６−エトキシニコチン酸
５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチル（カルボン酸２０段階Ｃから）４９８ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ１．８ｍＬを加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を、ダウエクス（Dowex）Ｈカチオン交換樹脂を用いてｐＨ＝３の酸性とした。樹脂を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物１６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０１７０】
カルボン酸２２
５−シアノ−６−イソブチルニコチン酸
段階Ａ：５−シアノ−６−ヒドロキシニコチン酸エチル
６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸エチル７１６ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛５７３ｍｇ（４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で終夜攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液をブライン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として４：１（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２２２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１，３Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１，２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｂ：６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル
５−シアノ−６−ヒドロキシニコチン酸エチル（段階Ａから）２２２ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ５００μＬを加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ブライン（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｃ：５−シアノ−６−イソブチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（段階Ｂから）１４５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、イソブチル亜鉛ブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．６５ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン１００ｍＬの溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物７５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｄ：５−シアノ−６−イソブチルニコチン酸
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチルに代えて５−シアノ−６−イソブチルニコチン酸エチルを用い、カルボン酸１１段階Ｄについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１７４】
カルボン酸２３
４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸
段階Ａ：４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）安息香酸エチル
４−ヨード安息香酸エチル３．１９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）６．４ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１時間攪拌後、イソブチロアルデヒド１．２６ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、ブライン（２０ｍＬ）に投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２．０８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１，２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）。
【０１７５】
段階Ｂ：４−イソブチリル安息香酸エチル
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）安息香酸エチル（段階Ａから）２．０８ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン・Ｎ−オキサイド１．６４ｇ（１４．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１６４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス数個を加えた。室温で２時間攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、濾液を濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２．０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．５、２Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、６．７、２Ｈ）。
【０１７６】
段階Ｃ：４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸エチル
ビス（（２−メトキシエチル）アミノ）硫黄トリフルオリド２．３４ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に０℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート１１５μＬ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌後、４−イソブチリル安息香酸エチル（段階Ｂから）２．０ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。５０℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として３：９７（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１．０リットルおよび１：９（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１．０Ｌリットルを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、原料（極性分画）８９６ｍｇおよび標題化合物１．１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）。
【０１７７】
段階Ｄ：４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチルに代えて４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸エチルを用い、カルボン酸１１段階Ｄについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）。
【０１７８】
カルボン酸２４
５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸
段階Ａ：６−クロロ−５−ヨードニコチン酸エチル
６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸２．０３ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ１ｍＬを加えた。終夜還流後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ１０ｍＬで処理し、濃縮した。この工程を３回繰り返した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２．３４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸エチル
６−クロロ−５−ヨードニコチン酸エチル（段階Ａから）１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール５２μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）５７８μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜還流後、反応混合物を濃縮した。溶離液として１：４９（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物７３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｃ：５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸
５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸メチルに代えて５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸エチル（段階Ｃから）を用い、カルボン酸２０段階Ｄについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１８１】
カルボン酸２５
４−（トリフルオロメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ニコチン酸
１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１８０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．５６ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル２５０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂを用いる精製によって、標題化合物１６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
カルボン酸２６
５−ヨード−６−イソプロポキシニコチン酸
段階Ａ：６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸エチル
５−ヨード−６−ヒドロキシニコチン酸４．６ｇ（１７．３６ｍｍｏｌ）および濃硫酸７．０ｍＬのエタノール（４０ｍＬ）懸濁液を１６時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過して、白色固体３．０ｇを標題化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｂ：５−ヨード−６−イソプロポキシニコチン酸エチル
６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸エチル（段階Ａから）５００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−ヨードプロパン３３０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．６７ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として４：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ２５＋Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、白色固体２１０ｍｇ（３７％）を標題化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｍ、９Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１８４】
段階Ｃ：５−ヨード−６−イソプロポキシニコチン酸
５−ヨード−６−イソプロポキシニコチン酸エチル（段階Ｂから）２１０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ２５０μＬを加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物１９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１８５】
カルボン酸２７
５−トリフルオロメチル−６−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸
段階Ａ：２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン１．９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）および臭素０．８ｍＬのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬとＨ２Ｏ２５ｍＬとの間で分配した。層を分離し、有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３２５ｍＬ、飽和ＮａＣｌ２５ｍＬで洗浄し、脱水し、濃縮した。溶離液として３：１ヘキサン／アセトンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．８４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２．１、２４４．１；ＨＰＬＣ  Ａ：２．２２分。
【０１８６】
段階Ｂ：２−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（段階Ａから）１．８３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却し、氷２００ｇ上に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬで抽出した。抽出液を脱水し、濃縮した。溶離液としてヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．１１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｃ：２−（モルホリン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン
２−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（段階Ｂから）２６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン３ｍＬの混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬと１．０Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。溶離液として１９：１（体積比）ヘキサン／エーテルを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．２９（見かけのｔ、Ｊ＝５．５、４Ｈ）、３．８２（見かけのｔ、Ｊ＝５．５、４Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｄ：２−（モルホリン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−５−シアノピリジン
２−（モルホリン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（段階Ｃから）１６０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１１７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２０．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４８．７ｍｇ（０．０８８）ｍｍｏｌのＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中混合物をアルゴン下に、１００℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間で分配した。有機層を脱水し、濃縮した。溶離液として９：１（体積比）ヘキサン／エーテルと次に１７：３（体積比）ヘキサン／エーテルを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物８７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８．２；ＨＰＬＣ  Ａ：３．０４分。
【０１８９】
段階Ｅ：５−トリフルオロメチル−６−（モルホリン−４−イル）−ニコチン酸
２−（モルホリン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−５−シアノピリジン（段階Ｄから）２４９ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の１：１（体積比）５Ｎ  ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル２０ｍＬと水２０ｍＬとの間で分配した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ＝４に調節した。沈澱固体を濾過し、水で洗い、脱水して、標題化合物１３８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．５２（見かけのｔ、Ｊ＝５．０、４Ｈ）、３．７８（見かけのｔ、Ｊ＝５．０、４Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．３；ＨＰＬＣ  Ａ：２．７１分。
【実施例】
【０１９０】
実施例の製造
（実施例１）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ヒドロキシアミジン１２５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、カルボン酸１２１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド２６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間、次に１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として１７：３（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、４．７６〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｂ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）２３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物１７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、４．７６〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．１９〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１９２】
（実施例２〜７）
段階Ａでカルボン酸１に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０１９３】
【表６】
2007515432.tif 000029
2007515432.tif 000030
2007515432.tif 000031
【０１９４】
（実施例７）
３−（４−（５−（５−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（５−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａでカルボン酸１に代えて５−（２−メチルプロピル）ピコリン酸を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０６〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１９５】
段階Ｂ：３−（４−（５−（５−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例１段階Ｂに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−（４−（５−（５−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．５７（ｍ、７Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．１，１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０１９６】
（実施例８）
（１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ−ヒドロキシアミジン１に代えて２−メチル−４−ブロモベンズアミジンを、カルボン酸１に代えてカルボン酸９を用い、実施例１段階Ａに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、４．７８（７重線、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ：（２Ｅ）−３−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（段階Ａから）１８１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル６６μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン６．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン１３２μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体９．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、冷却して室温とし、セライトのケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１１６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、４．７８（７重線、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６．０、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．８、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０１９８】
段階Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、（２Ｅ）−３−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂから）６１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間、次に５０℃で１時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬとＨ２Ｏ５０ｍＬとの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として３：１７（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物３７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６〜１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５６〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、４．７５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｄ：（１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１段階Ｂに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３〜１．４９（ｍ、７Ｈ）、１．７０〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ、４Ｈ）、４．７６〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．２，８．８、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２００】
（実施例９〜１１）
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン２を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２０１】
【表７】
2007515432.tif 000032
2007515432.tif 000033
【０２０２】
（実施例１２〜１４）
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン３を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２０３】
【表８】
2007515432.tif 000034
2007515432.tif 000035
【０２０４】
（実施例１５）
３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５，６−ジクロロニコチン酸２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド２７３μＬ（３．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、トルエンを用いて共沸脱水した（５ｍＬで３回）。残留物をジクロロエタン５．０ｍＬに溶かし、Ｎ−ヒドロキシアミジン１  ２４２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１８２μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間、１２０℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物３０３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７，２Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｂ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および２−プロパノール３６．５μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）４７７μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１０６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２０６】
段階Ｃ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１６）
３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５段階Ａから）３１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および２−プロピルアミン１２０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、封管中にて加熱して１００℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．１６〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｂ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１７〜２０）
段階Ｂで２−プロパノールに代えて適切なアルコールを用いて実施例１５について記載のもの、あるいは段階Ａで２−プロピルアミンに代えて適切なアミンを用いて実施例１６に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２１０】
【表９】
2007515432.tif 000036
2007515432.tif 000037
【０２１１】
（実施例２１〜２４）
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン３をそして段階Ｂで２−プロパノールに代えて適切なアルコールを用いて実施例１５について記載のもの、あるいは段階Ａで２−プロピルアミンに代えて適切なアミンを用いて実施例１６に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２１２】
【表１０】
2007515432.tif 000038
2007515432.tif 000039
【０２１３】
（実施例２５）
３−（４−（５−（５−トリフルオロメチル−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）ブタン酸
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン３を、そしてカルボン酸１に代えて５−トリフルオロメチル−６−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸を用い、実施例１５について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、５Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．６、４Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．６、４Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例２６〜３０）
段階Ａでヒドロキシアミジン１に代えてヒドロキシアミジン４を用い、段階Ｂで２−プロパノールに代えて適切なアルコールまたはアミンを用い、実施例１５について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２１５】
【表１１】
2007515432.tif 000040
2007515432.tif 000041
【０２１６】
（実施例３１）
３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソブチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソブチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５段階Ａから）８６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）５．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン２００μＬのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、イソブチル亜鉛ブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）４７５μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流させ、冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として７：９３（体積比）Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物５５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９３〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）。
【０２１７】
段階Ｂ：３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソブチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソブチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）。
【０２１８】
（実施例３２）
３−（４−（５−（５−ヨード−６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
５，６−ジクロロニコチン酸に代えて６−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸を、そして２−プロピルアミンに代えてＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１６について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５，１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３３）
３−（４−（５−（５−シアノ−６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（５−シアノ−６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−ヨード−（６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３２から）２５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛１０４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液をブライン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１２９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）。
【０２２０】
段階Ｂ：３−（４−（５−（５−シアノ−６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（５−（５−シアノ−６−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例３４）
３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−ヨードピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンに代えて３，３−ジフルオロピロリジンを用い、実施例３２について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．４８〜２．５９（ｍ、７Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝１３、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２２２】
（実施例３５）
３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリメチルシリル）エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−ヨードピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３４から）６１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（ＩＩ）１ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）２．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。溶離液として９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ２５Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、黄色固体４３ｍｇを標題化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．２６（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．８，２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．３，２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝１３、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｂ：３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリメチルシリル）エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリメチルシリル）エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．２４（ｓ、９Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１３、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｃ：３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリメチルシリル）エチニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸５ｍｇのフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２００μＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝１３、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２２５】
（実施例３６）
（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン４を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１〜１．４６（ｍ、７Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３６〜８．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
（実施例３７〜４４）
カルボン酸１に代えて適切な酸を用い、実施例３６について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２２７】
【表１２】
2007515432.tif 000042
2007515432.tif 000043
【０２２８】
（実施例４５）
（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−（５−ヨード−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン４を用い、５，６−ジクロロニコチノイルクロライドに代えて５−ヨード−６−クロロニコチノイルクロライドを用い、実施例１５について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２（ｍ、７Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例４６）
（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−（４−ヨード−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−ヨード−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５から）６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、フッ化カリウム１９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）２．７３ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、濃縮した。溶離液として１９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ２５Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２３０】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ｂで３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−（５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２３１】
（実施例４７〜６４）
段階Ａでカルボン酸１に代えて適切な酸を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２３２】
【表１３】
2007515432.tif 000044
2007515432.tif 000045
2007515432.tif 000046
2007515432.tif 000047
【０２３３】
（実施例６５）
２−（４−（５−（５−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
２−（４−（５−（５−（４−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６０から）２４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、トリフルオロ酢酸２００ｍＬを加えて標題化合物１１．５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５６（ｄ、Ｊ＝９．５、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．４、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例６６〜６８）
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン３を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２３５】
【表１４】
2007515432.tif 000048
2007515432.tif 000049
【０２３６】
（実施例６９）
３−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸
段階Ａ：３−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階ＡでＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてＮ−ヒドロキシアミジン５を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．０、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｂ：３−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａから）を用い、実施例１段階Ｂについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．２，６Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）。
【０２３８】
（実施例７０〜７２）
段階Ａでカルボン酸１に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例６９について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２３９】
【表１５】
2007515432.tif 000050
【０２４０】
（実施例７３）
３−（５−（５−（３−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン酸
段階Ａでカルボン酸１およびＮ−ヒドロキシアミジン５に代えてそれぞれカルボン酸５およびＮ−ヒドロキシアミジン６を用い、実施例６９について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝８．９、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１７．１、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．９，１７．１、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｑ、Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）。
【０２４１】
（実施例７４）
３−（５−（５−（５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン酸
カルボン酸１に代えてカルボン酸１０を用い、実施例７３について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１７．１、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１７．２、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、９．２７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。
【０２４２】
（実施例７５）
３−（４−（３−（４−（イソプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸１．２６ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、オキサリルクロライド１．５ｍＬ（１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  ２滴を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンを用いて共沸脱水し（５ｍＬで３回）、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、それにベンジルアルコール６６７μＬ（６．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２３ｍＬ（８．７９ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物をブライン２０ｍＬに投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１．５８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、
段階Ｂ：（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル）プロペン酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジル（段階Ａから）１．５８ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）、１．６６ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（８０ｍＬ）溶液および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル７７．２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をアクリル酸メチル５１３μＬ（５．７０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物１１９ｍｇ（０．１３ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物をセライトのケーキで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。溶離液として３：７（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物６５７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、６．４６〜７．９６（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４３】
段階Ｃ：（４−カルボキシ−３−メチル）プロパン酸メチル
（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル）プロペン酸メチル（段階Ｂから）４３７ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加えた。室温で１気圧Ｈ２下に攪拌後、触媒をセライトケーキで濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、７．１０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）。
【０２４４】
段階Ｄ：３−（４−（３−（４−（イソプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチル
段階Ａでカルボン酸１およびＮ−ヒドロキシアミジン１に代えてそれぞれ（４−カルボキシ−３−メチル）プロパン酸メチル（段階Ｃから）およびＮ−ヒドロキシ（４−イソプロポキシ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミジンを用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｅ：３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（段階Ｄから）３３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ  ２００μＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物２２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３０〜８．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
（実施例７６）
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例１２）１．１２ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ８１６μＬ（２．７９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム８４８ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）３２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、濃縮した。溶離液として１：１９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物８７３ｍｇを得た。
【０２４７】
段階Ｂ：１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール
５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール２１５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド７８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３：１（体積比）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（１２ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．５重量％）３４７μＬ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をブラインに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として７：３（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１４３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１１．４、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．３、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．０、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．３２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｃ：４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルベンズアルデヒド
１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール４９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（９ｍＬ）２：１（体積比）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒溶液。室温で４時間攪拌後、混合物をブラインに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．９、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
段階Ｄ：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
亜鉛粉末３７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン５μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁液を、６５℃で１分間加熱し、冷却して室温とした。その懸濁液に、クロロトリメチルシラン４μＬ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、冷却して０℃とした。その混合物に、ブロモジフルオロ酢酸エチル５３μＬ（０．４１ｍｍｏｌ）と次に４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（段階Ｃから）４０ｍｇのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。０℃で１０分間および室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮した。溶離液として１：４（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１５．４、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．４１〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１，８．７、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｅ：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチルに代えて２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（段階Ｄから）を用い、実施例７５段階Ｅについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１７．０、１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．３１〜８．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
（実施例７７）
２，２−ジフルオロ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２，２−ジフルオロ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（４−（イソプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例７５段階Ｄから）２９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に０℃で、クロロオキソ酢酸メチル１０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間および室温で２０分間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗エステル生成物を得た。
【０２５２】
上記エステル（０．０６ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シラン３５ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜還流後、ＡＩＢＮ  ３ｍｇを加え、混合物を５時間還流させ、濃縮した。溶離液として１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１６．３、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．８、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２５３】
段階Ｂ：２，２−ジフルオロ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ｅで３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチルに代えて２，２−ジフルオロ−３−（４−（４−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（段階Ａから）を用い、実施例７５について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１６．７、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．３８〜８．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５４】
（実施例７８）
（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（２Ｚ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸メチル
４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（実施例７６段階Ｃ）８５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６  ３２２ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液）４８７μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬによって反応停止し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物６４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９〜１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１２．６、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１２．６、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
（２Ｚ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸メチル（段階Ａから）４７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびジアゾメタン（２．３３ｍｍｏｌ、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン３４３ｍｇから調製）の１：２（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、酢酸パラジウム（ＩＩ）１片を加えた。３０分間攪拌後、酢酸３滴を加えることによって反応停止した。混合物を濃縮した。溶離液として１：４（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝５．９、６Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．１，９．０、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２５６】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチルに代えて（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（段階Ｂから）を用い、実施例７５段階Ｅについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２〜１．４８（ｍ、７Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．１，９．０、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２５７】
（実施例７９）
エリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：エリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチル
（２Ｚ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸メチル（実施例１９）３８８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド１３５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３：１（体積比）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（１２．０ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．５重量％）６０３μＬ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をブラインに投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として４：１（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物２１７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．１、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．３，９．０、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｂ：エリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチルに代えてエリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（段階Ａから）を用い、実施例７５段階Ｅについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、４．９３〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．１，９．０、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）。
【０２５９】
（実施例８０）
スレオ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａで（２Ｚ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸メチルに代えて（２Ｅ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸メチルを用い、実施例７９について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、２．６６（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６０】
（実施例８１）
（４Ｒ，５Ｒ／４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｒ，５Ｒ／４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル
エリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（実施例７９段階Ａ）７７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ジメトキシメタン１５６ｍＬ（１．７７ｍｍｏｌ）および五酸化リン１．５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を室温で終夜攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて反応を停止し、飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬに投入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として１：３（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．９、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｂ：（４Ｒ，５Ｒ／４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸メチルに代えて（４Ｒ，５Ｒ／４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（段階Ａから）を用い、実施例７５段階Ｅについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｄ、Ｊ＝６．１、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．３，８．９、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２６２】
（実施例８２）
（４Ｒ，５Ｓ／４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
段階Ａでエリスロ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エステルに代えてスレオ（＋／−）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−（４−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エステル（実施例８０から）を用い、実施例７９について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０２６３】
（実施例８３〜８６）
段階Ａでカルボン酸１に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２６４】
【表１６】
2007515432.tif 000051
2007515432.tif 000052
【０２６５】
（実施例８７）
３−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：Ｎ′−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニルカルボニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド
３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸１７０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０μＬ）溶液をオキサリルクロライド１．０ｍＬで処理した。反応混合物を加熱して５０℃として１０分間経過させ、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗取得物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶かし、４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド（０．９１ｍｍｏｌ）２０９ｍｇ、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬの二相混合物を高攪拌したものに１回で加えた。３０分後、沈澱を濾過によって回収し、水１０ｍＬで２回洗い、デシケータ中で終夜乾燥させた。生成物（２９９ｍｇ）は、１Ｈ  ＮＭＲによって純度＞９５％であることが認められ、それ以上精製せずに次の環化段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、温度＝５０℃、ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５，６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２６６】
段階Ｂ：２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシ−フェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
乾燥機で乾燥した高圧管中、Ｎ′−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニルカルボニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド（段階Ａから）２４０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を脱水トルエン４０ｍＬ、ローソン試薬３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン１００μＬと混合した。環をプラスチック／テフロンキャップで密閉し、反応混合物を加熱して１２５℃として２時間経過させた。得られた混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留固体をピリジン１０ｍＬに溶かした。その混合物に、五硫化リン０．５ｇを加え、混合物を加熱して１１０℃とした。反応混合物を氷水と合わせ、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。純粋な標題化合物を、バイオテージ４０Ｓ（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−４／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、２３９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０，２．０、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）。
【０２６７】
段階Ｃ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３ｍｍｏｌ）１０ｍｇおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−クロロホルム錯体１３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン１０ｍＬに溶かし、溶液をアルゴンで脱気した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ）１００μＬ、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｍｍｏｌ）５５μＬ、そして２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（段階Ｂから）１２５ｍｇ（０３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液をその順序で注射器によって加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に９５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、使い捨てフリットで濾過し、濃縮した。バイオテージ４０Ｓカラム（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物を（Ｅ）−および（Ｚ）−立体異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、主要（Ｅ）−立体異性体）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．５，６Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．５、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１５．５、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０，２．０、１Ｈ）。
【０２６８】
段階Ｄ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃから）１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０重量％；０．０２５ｍｍｏｌ）４１ｍｇのメタノール／ＥｔＯＡｃ（１／１）（１５ｍＬ）中混合物を、大気圧の水素下に２時間水素化した。不均一混合物を使い捨てフリットで濾過して、パラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物はＥＳＩ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析によって純粋であることが認められ、精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｅ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、段階Ｄから）を、２０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で、室温して３時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留固体をトルエンに溶かし、再度濃縮した。純粋な生成物を、バイオテージ４０Ｓカラム（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０，２．０、１Ｈ）。
【０２７０】
（実施例８８〜８９）
段階Ａで３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例８７に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２７１】
【表１７】
2007515432.tif 000053
【０２７２】
（実施例９０）
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）ブタン酸
段階Ｃでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８７に記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０，１．０、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）。
【０２７３】
（実施例９１）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：Ｎ′−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド
３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を用い、実施例８７段階Ａに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝４．６、１Ｈ）、８．２８〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２７４】
段階Ｂ：Ｎ′−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド
乾燥機で乾燥した高圧管中、水素化ナトリウム（９５％）（０．８ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）を、２−プロパンチオール（０．８ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。その反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後Ｎ′−（３−シアノ−４−フルオロフェニルカルボニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド（０．５３ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、水と合わせた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、標題化合物０．１ｇ（４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２、６Ｈ）。
【０２７５】
段階Ｃ：２−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
Ｎ′−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジドに代えてＮ′−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド（段階Ｂから）を用い、実施例８７段階Ｂに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．０；ＨＰＬＣＡ：３．３０分。
【０２７６】
段階Ｄ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
アルゴンで脱気しておいた２−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（０．１５ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ、段階Ｃから）の３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛ブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．３１ｍｍｏｌ、０．６１ｍＬ）溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で５時間攪拌し、その後これを減圧下に濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３；ＨＰＬＣＡ：２．８５分。
【０２７７】
段階Ｅ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（０．０９ｍｍｏｌ、段階Ｄから）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ）（０．４４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌで反応液を酸性としてｐＨ＜７とし、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物１２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．９；ＨＰＬＣ  Ａ：３．７９分。
【０２７８】
（実施例９２）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（１−メチルプロピルオキシ）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−（３−ヨード−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
段階Ａで３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて３−ヨード−４−イソプロピルオキシ安息香酸を用い、実施例８７段階ＡおよびＢに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．４、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、４．７６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）。
【０２７９】
段階Ｂ：２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
２−（３−ヨード−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（０．７８ｍｍｏｌ；０．４ｇ、段階Ａから）、シアン化亜鉛（０．４７ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３９ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．０９４ｍｍｏｌ、０．０５２ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１；ＨＰＬＣ  Ａ：４．２２分。
【０２８０】
段階Ｃ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチルに代えて２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（段階Ｂから）を用い、実施例９１段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．３；ＨＰＬＣ  Ａ：４．０８分。
【０２８１】
段階Ｄ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
三塩化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３ｍＬ）を、３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（０．６ｍｍｏｌ、段階Ｃから）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を４時間かけて昇温させて室温とし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物０．１２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．２；ＨＰＬＣ  Ａ：２．７１分。
【０２８２】
段階Ｅ：（Ｒ／Ｓ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（１−メチルプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
３−（４−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（０．０３ｍｍｏｌ、０．０１ｇ、段階Ｄから）および炭酸カリウム（０．９ｍｍｏｌ、０．０１１ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２−ヨードブタン（０．９ｍｍｏｌ；０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．２；３．１６分。
【０２８３】
段階Ｆ：（Ｒ／Ｓ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（１−メチルプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸に代えて（Ｒ／Ｓ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（１−メチルプロピルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（段階Ｅから）を用い、実施例９１段階Ｅに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８、ＩＨ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．２；２．８２分。
【０２８４】
（実施例９３〜１０１）
段階Ｅで２−ヨードブタンに代えて適切なアルキルハライドを用い、実施例９２について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０２８５】
【表１８】
2007515432.tif 000054
2007515432.tif 000055
【０２８６】
（実施例１０２）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中、Ｎ′−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニルカルボニル）−４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジド（実施例８７段階Ａから）１４５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を脱水キシレン１０ｍＬおよびオキシ塩化リン５ｍＬと合わせ、得られた不均一反応混合物を６時間加熱還流した。得られた均一混合物を冷却して室温とし、氷水２００ｍＬと合わせ、中和してｐＨ＞１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗化合物を、バイオテージ４０Ｓ（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−４／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１２１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．８０（７重線、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０，２．０、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０、１Ｈ）。
【０２８７】
段階Ｂ：２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸
実施例８７段階Ｃ〜Ｅに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を２−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（段階Ａから）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０、６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．８０（７重線、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５、１Ｈ）。
【０２８８】
（実施例１０３）
３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸
実施例８７段階Ａおよび実施例１０２に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、Ｊ＝６．５，６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、５．５０（７重線、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１０４）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−アミノ−５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中、４−ブロモ−３−メチル安息香酸７．０ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、ジメチルホルムアミド３０ｍＬをその溶液に加え、得られた混合物を５０℃にてオキサリルクロライド７．０ｍＬで３０分間処理した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留白色固体をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに溶かし、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍＬおよびチオセミカルバジド７．５ｇ（８１．４ｍｍｏｌ）からなる二相系を攪拌したものに１０分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、チオセミカルバジドを不純物として含む粗生成物を得た。その粗取得物を室温にて無希釈硫酸２５ｍＬで３０分間処理した。反応混合物を氷水混合物５００ｍＬで希釈し、外部氷浴によって同じ温度に制御しながら固体水酸化ナトリウムでｐＨ＞１３の塩基性とした。塩基性不均一溶液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで３回抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、バイオテージ４０Ｌカートリッジ（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５６（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０２９０】
段階Ｂ：４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニルプロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２３２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体４００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン４０ｍＬに溶かし、溶液をアルゴンで脱気した。この混合物に、ジシクロヘキシルメチルアミン３．３０ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１１ｍＬ（９．７２ｍｍｏｌ）、そして２−アミノ−５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール２．１０ｇ（７．７８ｍｍｏｌ、段階Ａから）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、この順に注射器で加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気し、アルゴン雰囲気下に１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をフリットで濾過し、濃縮した。標題化合物を、バイオテージ４０Ｌカラム（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、白色固体として単離した（２．６２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｓ、９Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１７．５，１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
段階Ｃ：４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ、段階Ｂから）をメタノール／ＥｔＯＡｃ混合液（１／１）１５０ｍＬに溶かし、パラジウム／活性炭１．４０ｇ（１０重量％、１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下に３６時間水素化した。得られた不均一混合物を減圧下に濾紙で濾過し、次に使い捨てフリットで濾過して、痕跡量のパラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）。
【０２９２】
段階Ｄ：４−（２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃから）をアセトニトリル１００ｍＬに溶かし、臭化銅（ＩＩ）３．２ｇおよびイソアミルニトリル１．５ｍＬをその順に加えた。混合物を室温で４０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、水３００ｍＬと合わせた。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。純粋な生成物を、バイオテージ４０Ｌカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０，１．５、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ｛Ｈ｝（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．４、２８．０、３０．７４、３６．５、８０．６、１２６．３、１２６．４、１３０．７、１３１．８、１３７．３、１３８．４、１４４．２、１７１．３、１７１．８；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）実測値３８２／３８４（強さ＝１／１）。
【０２９３】
段階Ｅ：２−（２−メチルプロピル）−５−ブロモベンゾニトリル
５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（３．２５ｍｍｏｌ）を０．５Ｍイソブチル亜鉛ブロマイド溶液６．５ｍＬと合わせ、溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１００ｍｇを１回で加え、溶液を室温でアルゴン下に４８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留混合物をバイオテージ４０Ｌカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｄ、Ｊ＝８．５、６Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２９４】
段階Ｆ：（３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル
２−（２−メチルプロピル）−５−ブロモベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、段階Ｅから）を、ビス（ピナコラト）ジボロン１４０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１５０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド５ｍＬと合わせた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−塩化メチレン錯体５０ｍｇをその溶液に加えた。混合物を加熱して８０℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、生成物をバイオテージ４０Ｌカートリッジ（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物および原料の混合物として得た（混合物中に生成物約６０％）。その混合物を、それ以上精製せずに用いた。
【０２９５】
段階Ｇ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｄから）３３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、（３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（段階Ｆから）５０ｍｇ、炭酸ナトリウム・１０水和物（０．４３ｍｍｏｌ）１２３ｍｇ、水１００μＬおよびジメチルホルムアミド２ｍＬの溶液を攪拌しながら、アルゴンで脱気した。その溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴンで脱気し、アルゴン下に加熱して８０℃として０．５時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗濃縮物を分取ＴＬＣ（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、標題化合物２２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０，１．５、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。
【０２９６】
段階Ｈ：２−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸エステル（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、段階Ｆから）を、室温にて２０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で３時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留固体をトルエンに溶かし、溶媒を除去して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５，１．５、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０２９７】
（実施例１０５）
３−（４−（２−（３−シアノ−４−シアノメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−シアノ−４−フルオロ安息香酸
酸化クロム（１４．７７ｍｍｏｌ；１．４８ｇ）を硫酸（１．１ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）の溶液に０℃で溶かした。この溶液を、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１３．４ｍｍｏｌ；２．０ｇ）のアセトン（１７ｍＬ）中混合物に加え０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、６時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物２．２５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、８．２８〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）。
【０２９８】
段階Ｂ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８７段階Ａ〜Ｃに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（段階Ａから）から製造した。
【０２９９】
段階Ｃ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−シアノメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｍｍｏｌ、０．００５ｇ、段階Ｂから）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、グリコロニトリル（０．０１３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物に水素化ナトリウム（９５％、５ｍｇ）を加え、これを７５℃で１６時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．２；ＨＰＬＣ  Ａ：３．９４分。
【０３００】
段階Ｄ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−シアノメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例８７段階Ｅに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−（４−（３−（３−シアノ−４−シアノメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０〜８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．１；ＨＰＬＣ  Ａ：３．１２分。
【０３０１】
（実施例１０６〜１０９）
段階Ｃでグリコロニトリルに代えて適切なアルコールを用い、実施例１０５に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０３０２】
【表１９】
2007515432.tif 000056
2007515432.tif 000057
【０３０３】
（実施例１１０）
ギ酸（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル
段階Ａ：３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
３−メトキシ−２−メチル安息香酸（９８．８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１１８ｍＬ）を加え、加熱還流する。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ（３００ｍＬで２回）、得られた固体を取っておいた。マロン酸エチルカリウム塩（２０８ｇ、１．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５０Ｌ）懸濁液を冷却して５℃とし、トリエチルアミン（１６６ｍＬ、１．４９ｍｏｌ）と次にＭｇＣｌ２（１４２ｇ、１．４９ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を再度冷却して５℃とし、前記酸塩化物のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１５時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた（ｍＬで２回）。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）およびトルエン（７５０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を徐々に加えた。冷却浴を外し、得られた二相混合物を３０分間高攪拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１．０Ｌで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物１３８ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、ケトエステルおよびエノールの２．５１比の混合物であることを示していた。ケトエステルに関して：δ１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０３０４】
段階Ｂ：３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１３７．２ｇ、５９５ｍｍｏｌ、段階Ａから）のエチルアルコール（９２４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１３．７ｇ）を加え、３気圧の水素圧をかけた。混合物を加熱して６０℃として２０時間経過させ、冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１１０．８ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０３０５】
段階Ｃ：３−メトキシ−２−メチルフェニルプロピオン酸
３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３６．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の純粋ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（９９ｍＬ）溶液を３０分間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体塊をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。ｐＨ＝４で、追加のＨ２Ｏ３００ｍＬを加えて攪拌を容易にした。酸性とした混合物を３０分間攪拌し、濾過し、固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。３時間後、固体をＰ２Ｏ５で終夜真空乾燥して、標題化合物２９．３ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３０６】
段階Ｄ：５−メトキシ−４−メチルインダン−１−オン
３−メトキシ−２−メチルフェニルプロピオン酸（段階Ｃから）にＳＯＣｌ２（１４４ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロエタンと共沸させた（５０ｍＬで２回）。得られた酸塩化物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却し、１．０Ｍ  ＳｎＣｌ４の塩化メチレン溶液（１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。紫色反応混合物を昇温させて室温として１時間経過させ、Ｈ２Ｏ３００ｍＬ／破砕氷３００ｇに投入して反応停止した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬで２回）、ブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して琥珀色固体を得て、それを０℃でヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕して、標題化合物１６．６ｇをオフホワイト粉末として得た。ヘキサン濾液を、上記と同様のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、追加のオフホワイト固体１．００ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６７〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３０７】
段階Ｅ：（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−１−イリデン）酢酸エチル
活性化Ｚｎ末（５５６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、５−メトキシ−４−メチルインダン−１−オン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、段階Ｄから）およびブロモ酢酸エチル（８１９μＬ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、カニューレによって滴下した。６０℃油浴に１分間浸すことで反応を開始した。１０分後、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に投入することで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１．２６ｇを得て、それをヘキサンから再結晶して、標題化合物１．０１ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２０、（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３０８】
段階Ｆ：（２Ｅ−）−（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸
（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−１−イリデン）酢酸エチル（８．２８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、段階Ｅから）の３：２：１ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（８３ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ（１４．８ｍＬ、７４．０）を加え、得られた溶液を加熱還流した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水層を濃ＨＣｌを加えることで酸性とし（ｐＨ＜２）、得られた沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にＰ２Ｏ５で乾燥した。合計６．７５ｇの標題化合物を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０３０９】
段階Ｇ：（Ｒ）−（５−メトキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（２Ｅ−）−（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、段階Ｆから）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、［（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（３６．０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３気圧のＨ２下とし、室温で２４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温にてＴＭＳＣＨＮ２（６．５１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物８２８ｍｇを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０３１０】
段階Ｈ：（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
１．０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、氷冷した（ＲまたはＳ）−（５−メトキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．５２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、段階Ｆから）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を氷冷メタノール（５０ｍＬ）溶液にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨ２ＰＯ４との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．２２ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３１１】
段階Ｉ：（Ｒ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
ピリジン（４４０μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を冷却してとし０℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（８４０μＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、（ＲまたはＳ）−（５−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、段階Ｈから）を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物１．４６ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０３１２】
段階Ｊ：（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（ＲまたはＳ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、段階Ｉから）のＮ−メチルピロリジノン（１３ｍＬ）溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛（２６７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３．０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１９．０ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とした。１６時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５５３ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．８Ｈｚ）、２．７８〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．７、１３．５Ｈｚ）３．６１〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７１、（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３１３】
段階Ｋ：（Ｒ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（ＲまたはＳ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（７２４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、段階Ｊから）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６０μＬ、４７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、原料３１８ｍｇおよび標題化合物３５２ｍｇを、１Ｈ  ＮＭＲによって分離できないアミドキシムおよび１級アミドの２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．８５、（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３１４】
段階Ｌ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（２８９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、（ＲまたはＳ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（３５２ｍｇ、段階Ｋから）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦ  １．０ＭのＴＨＦ溶液（１．３４ｍＬ）を加え、得られた黄色溶液を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２７７ｍｇを白色固体として得た。その取得物をヘキサンから再結晶して１７６ｍｇを得たが、それは＞９９％ｅｅであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、１５．６Ｈｚ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８６〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．４９、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０３１５】
段階Ｍ：（ＲまたはＳ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
（ＲまたはＳ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１７６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、段階Ｌから）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１６７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として３時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．２％ＨＣＯ２Ｈ）によって残留物を精製することで、標題化合物１５４ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６，１５．６Ｈｚ）、２．８１〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．３２分、ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例１１１〜１１３）
段階Ｇでの基質を触媒として１０％Ｐｄ−Ｃを、そして溶媒としてメタノールを用いて還元した以外は、実施例１１０に記載のものと同様の手順を用いて下記の実施例化合物を製造した。
【０３１７】
【表２０】
2007515432.tif 000058
2007515432.tif 000059
【０３１８】
（実施例１１４）
（Ｒ／Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−メチルインダン−２−カルボン酸
段階Ａ：５−メトキシ−４−メチルインダン−３−オキソ−２−カルボン酸エチル
３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（５．３１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、実施例１１０段階Ａから）のニトロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３、メトキシメチルアセチルクロライド（２４．１ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ）のニトロメタン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を加熱して８０℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、１０％シュウ酸水溶液１００ｍＬに投入した。Ｅｔ２Ｏ１００ｍＬを加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０，２，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４．１０ｇをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２３、（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１６．７Ｈｚ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０、１６．７Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、８．５Ｈｚ）、３．８６、（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
段階Ｂ：５−メトキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル
５−メトキシ−４−メチルインダン−３−オキソ−２−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、段階Ａから）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにトリエチルシラン（１．９５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１７時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０，２，３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．９１０ｇを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．３１（５重線、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８０、（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
段階Ｃ：５−ヒドロキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル
５−メトキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル（８９６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１９．１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。２時間後、反応混合物を氷冷メタノール溶液（１０ｍＬ）にゆっくり移し入れた。得られた溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させた（５ｍＬで２回）。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨ２ＰＯ４（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（５ｍＬで１回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．３５（５重線、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７３、（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３２１】
段階Ｄ：５−トリフルオロスルホニルオキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル
ピリジン（２５８μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ）の溶液に０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４９２μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−ヒドロキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル（５４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、段階Ｃから）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物９０７ｍｇを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７４、（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３２２】
段階Ｅ：５−シアノ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル
５−トリフルオロスルホニルオキシ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル（９０５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、段階Ｄ）のＮ−メチルピロリジノン（７ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２５１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．２ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１７．８ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とした。１６時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせたＥｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（１５ｍＬで１回）、ブライン（１５ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４０９ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．７３、（ｓ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７．６、３４．９、３６．７、４２．５、５２．１、１１０．８、１１８．５、１２２．３、１３１．５、１３７．５、１４１．７、１４６．７、１７５．１。
【０３２３】
段階Ｆ：５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチルインダン−２−カルボン酸メチル
５−シアノ−４−メチルインダン−２−カルボン酸エチル（２３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、段階Ｅから）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３２μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、原料８５ｍｇおよび標題化合物１０５ｍｇを、１Ｈ  ＮＭＲによりアミドキシムおよび１級アミドの分離できない２：１混合物として得た。アミドキシムに関して：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．３９（ｍ、５Ｈ）、４．７７、（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０３２４】
段階Ｇ：５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルインダン−２−カルボン酸メチル
５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチルインダン−２−カルボン酸メチル（３６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、段階Ｆから）および５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（３１．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌを加えた。得られた溶液を加熱して５０℃として３時間経過させ、加熱して１２０℃とした（封管）。１５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１７ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．４８、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０３２５】
段階Ｈ：５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルインダン−２−カルボン酸
５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルインダン−２−カルボン酸メチル（１７．０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ、段階Ｇから）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）溶液に、水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱して５０℃とした。３０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と５％クエン酸（２ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬで３回）、ブライン（２ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＨＣＯ２Ｈ）によって残留物を精製することで、標題化合物１５．２ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．４１（ｍ、５Ｈ）、５．４９（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．１１分、ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例１１５）
（Ｒ／Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−メチルインダン−２−カルボン酸
段階Ｇで５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸に代えて５−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸を用い、実施例１１４に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０９〜３．６８（ｍ、１３Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、１３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝２．８３分、ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例１１６）
（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：３′−クロロ−３−メチル−４−メトキシプロピオフェノン
塩化アルミニウム５．０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液を−２℃で、３−クロロプロピオニルクロライド３．６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を冷却下に１５分間攪拌したところ、その時点でそれを均一であった。その溶液を２−メチルアニソール４．２ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）で処理し、冷却下に３０分間攪拌した。反応混合物を氷１７５ｇ上に注いた。濃ＨＣｌ（約５ｍＬ）を加え、混合物をエーテル４００ｍＬで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３１５０ｍＬで洗浄し、脱水し、濃縮した。ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物６．１１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５）。
【０３２８】
段階Ｂ：５−メトキシ−６−メチルインダノン
３′−クロロ３−メチル−４−メトキシプロピオフェノン（段階Ａから）５．２４ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４５０ｍＬの混合物を、９０℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、氷３００ｇ上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。抽出液を脱水し、濃縮した。溶離液として９：１（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次に７：３（体積比）ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでのクロマトグラフィーによって、純度の低い生成物２．５５ｇを得た。ヘキサンからの再結晶によって、純粋な標題化合物１．９４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６４〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（見かけのｔ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２９】
段階Ｃ：（５−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸エチル
活性化Ｚｎ末（１．４６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、５−メトキシ−６−メチルインダノン（２．６２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、段階Ｂから）およびブロモ酢酸エチル（２．１４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニューレを用いて滴下した。反応液を４５分間加熱還流し、冷却して室温とした。２Ｎ  ＨＣｌに投入することで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して２．６４ｇを得た。それをヘキサンから再結晶して、標題化合物２．０２ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．２３、（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３３０】
段階Ｄ：（５−ヒドロキシ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル
（５−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸エチル（４０７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、段階Ｃから）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下に１０％Ｐｄ−Ｃ（４１ｍｇ）に加えた。得られた混合物を、１気圧Ｈ２下とした。２時間後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、無色液体３８５ｍｇを得た。それを塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。１．０Ｍ  ＢＢｒ３溶液（８．２２ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。２時間後、反応混合物を氷冷メタノール（１０ｍＬ）にゆっくり加え、昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させ（５ｍＬで２回）、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨ２ＰＯ４との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標題化合物２９５ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．９３（ｍ、３Ｈ）、３．４７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
段階Ｅ：（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル
ピリジン（０．１３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、（５−ヒドロキシ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル（２９５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、段階Ｄから）を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物４０５ｍｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｆ：（５−シアノ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル
（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル（４０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、段階Ｅから）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．００ｍｇ、０．００５４６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２をＡｒ下に加えた。反応混合物を加熱して１００℃として１５時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、脱水し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標題化合物１７６ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０３３３】
段階Ｇ：（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル
（５−シアノ−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル（１７６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、段階Ｆから）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ、０．００１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、原料８５ｍｇおよび標題化合物１０５ｍｇを、１Ｈ  ＮＭＲによってアミドキシムおよび１級アミドの分離できない２：１混合物として得た。アミドキシムに関して：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．７５〜３．０６（ｍ、３Ｈ）、３．５１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０３３４】
段階Ｈ：（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル
４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３４．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２２．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル（３０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、段階Ｇから）加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦ  １．０ＭのＴＨＦ溶液（１２０μＬ）を加え、得られた黄色溶液を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２７．０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．８２〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、１５．６Ｈｚ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１５．６Ｈｚ）、２．９４〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．８４、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．９Ｈｚ）、８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０３３５】
段階Ｉ：（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸
（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルインダン−１−イル）酢酸メチル（２３．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、段階Ｈから）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として３時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．２％ＨＣＯ２Ｈ）による残留物の精製によって、標題化合物２８．０ｍｇを白色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．６０〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６４〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝３．８４分、ｍ／ｚ＝４１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例１１７）
段階Ｈで４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例１１６に記載のものと同様の手順を用いて下記の実施例化合物を製造した。
【０３３７】
【表２１】
2007515432.tif 000060
2007515432.tif 000061
【０３３８】
生理活性
本発明の化合物のＳ１Ｐ１／Ｅｄｇ１、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３、Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５、Ｓ１Ｐ４／Ｅｄｇ６またはＳ１Ｐ５／Ｅｄｇ８活性を、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【０３３９】
Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体へのリガンド結合アッセイ
５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭメルカプトエタノール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２５ｍＭ  ＫＦ、２ｍＭセミカルバジド、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭスフィンゴシン、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１１４および１ｍＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ（ＮＥＮ；比放射能３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む反応混合物中で、スフィンゴシンキナーゼ活性を有する粗酵母抽出物を用いて、γ３３Ｐ−ＡＴＰおよびスフィンゴシンから３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸を酵素的に合成した。反応生成物をブタノールで抽出し、３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸をＨＰＬＣによって精製した。
【０３４０】
Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体を発現する細胞を、酵素を含まない解離溶液（Specialty Media, Lavallette, NJ）で回収した。それを冷ＰＢＳで１回洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５％脂肪酸非含有ＢＳＡからなる結合アッセイ緩衝液に懸濁させた。３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸を結合アッセイ緩衝液中で、０．１ｎＭスフィンゴシン−１−リン酸とともに超音波処理した。リガンド混合物１００μＬを、９６ウェル微量定量皿中の細胞１００μＬ（細胞１×１０６個／ｍＬ）に加えた。緩やかに混和しながら、室温で６０分間結合を行った。次に、細胞をパッカード（Packard）フィルターメート・ユニバーサル・ハーベスタ（Filtermate Universal Harvester）でＧＦ／Ｂフィルタープレート上に回収した。フィルタープレートを３０分間乾燥後、マイクロシンチ（Microscint）２０  ４０μＬを各ウェルに加え、ワラック（Wallac）マイクロベータ（Microbeta）シンチレーションカウンタで結合を測定した。非特異的結合は、０．５μＭの冷スフィンゴシン−１−リン酸存在下での残留放射能の量と定義した。
【０３４１】
別法として、リガンド結合アッセイを、Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体を発現する細胞から得た膜で実施した。細胞を、酵素を含まない解離溶液で回収し、冷ＰＢＳで１回洗浄した。キネマティカ（Kinematica）ポリトロン（polytron）（設定５、１０秒間）を用いて氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ中での均質化によって、細胞を破壊した。ホモジネートを４８０００×ｇで４℃にて１５分間遠心し、ペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に懸濁させた。第２の遠心後に、最終ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２に懸濁させた。膜タンパク質０．５〜２μｇを用いて、上記の方法に従ってリガンド結合アッセイを行った。
【０３４２】
Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体の作働薬および拮抗薬は、３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸結合アッセイで確認することができる。ＤＭＳＯ、メタノールその他の溶媒に溶解させた化合物を、微量定量皿中で３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸および結合アッセイ緩衝液を含むプローブと混合した。Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体を発現する細胞から得た膜を加え、３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸に対する結合を上記の方法に従って実施した。各種濃度の化合物存在下での結合量の測定およびＭＲＬＣａｌｃ（Merck Research Laboratories）またはＰＲＩＳＭ（GraphPad Software）などの非線形回帰ソフトウェアによるデータ解析を用いて、受容体に対する化合物の親和性を測定した。各個々の受容体（Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３、Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５、Ｓ１Ｐ４／Ｅｄｇ６、Ｓ１Ｐ５／ＥＤＧ８）でトランスフェクションした細胞から得た膜を用いて、化合物存在下での３３Ｐ−スフィンゴシン−１−リン酸結合のレベルを測定することで、Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体についての化合物の選択性を確認した。
【０３４３】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体のＧタンパク質への機能的カップリングを、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで測定した。Ｅｄｇ／Ｓ１Ｐ受容体に対するリガンド結合アッセイに記載の方法に従って製造される膜（膜タンパク質１〜１０μｇ）を、９６ウェル微量定量皿で、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μＭ  ＧＤＰ、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ８８０６）、各種濃度のスフィンゴシン−１−リン酸および１２５ｐＭ３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；非放射能１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む容量２００μＬ中でインキュベートした。緩やかに混合しながら結合を室温で１時間行い、パッカード・フィルターメート・ユニバーサル・ハーベスタによってＧＦ／Ｂフィルタープレート上に膜を回収することで終了した。フィルタープレートを３０分間乾燥後、マイクロシンチ２０  ４０μＬを各ウェルに加え、結合をワラック・マイクロベータ・シンチレーションカウンタで測定した。
【０３４４】
Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体の作働薬および拮抗薬を、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで識別することができる。ＤＭＳＯ、メタノールその他の溶媒で希釈した化合物を微量定量皿に加えて、０．０１ｎＭ〜１０Ｍの最終アッセイ濃度を得た。Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体を発現する細胞から得た膜を加え、３５Ｓ−ＧＴＰγＳへの結合を上記の方法に従って行った。天然リガンドその他の公知の作働薬の非存在下でアッセイを行った場合に、内因性レベルより高く３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合を刺激する化合物は作働薬と見なし、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の内因性レベルを阻害する化合物を逆作働薬と見なした。亜最大レベルの天然リガンドまたは公知のＳ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体作働薬の存在下での３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで拮抗薬を検出し、その化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合のレベルを低下させた。各種濃度の化合物の存在下での結合量の測定を用いて、Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体の作働薬、逆作働薬または拮抗薬としての化合物の効力を測定した。作働薬を評価するため、基底線レベルを超えての刺激パーセントを、化合物存在下での結合をリガンド非存在下での結合で割り、それに１００を掛けた値として計算した。非線形回帰曲線適合プログラムＭＲＬＣａｌｃ（Merck Research Laboratories）を用いて用量応答曲線をプロットし、ＥＣ５０値を作働薬の最大刺激の５０％を与えるのに必要なその作働薬の濃度と定義した。Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体に対する化合物の選択性を、各個々の受容体でトランスフェクションした細胞から得られた膜を用いて化合物存在下での３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合のレベルを測定することで求めた。
【０３４５】
細胞内カルシウムフラックスアッセイ
Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体のＧタンパク質に対する機能的結合に関連する細胞内カルシウム動員を、ＦＬＩＰＲ（蛍光画像プレート読取装置（Fluorescence Imaging Plate Reader）、Molecular Devices）を用いて測定した。Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体を発現する細胞を回収し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび７１０μｇ／ｍＬプロベニシド（probenicid）（Sigma））を含むアッセイ緩衝液（ハンクス緩衝生理食塩水溶液（ＢＲＬ）で１回洗浄した。５００ｎＭのカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４（Molecular Probes）を含む同じ緩衝液中で、３７℃および５％ＣＯ２で１時間にわたって細胞を標識した。細胞を緩衝液で２回洗浄してから、９６ウェルのポリリジンコーティングを施した黒色の微量定量皿で１．５×１０５個／ウェル（９０μＬ）で平板培養した。スフィンゴシン−１−リン酸その他の作働薬をアッセイ緩衝液２００μＬで希釈することで９６ウェルリガンドプレートを作製して、最終試験濃度の２倍の濃度を得た。リガンドプレートと細胞プレートをＦＬＩＰＲ装置に入れて分析を行った。プレートを、３７℃で平衡状態とした。等量のリガンドを細胞プレートに移すことでアッセイを開始し、３分間の間隔をかけてカルシウムフラックスを記録した。細胞応答を、面積（合計）または最大ピーク高さ（最大）として定量した。適切な溶媒での化合物の希釈およびＦｌｕｏ−４標識細胞への移動によって、天然リガンドの非存在下で作働薬を評価した。Ｆｌｕｏ−４標識細胞を各種濃度の化合物で１５分間前処理してから、天然リガンドその他のＳ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体作働薬を加えることでカルシウムフラックスを開始することによって、拮抗薬を評価した。
【０３４６】
Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体を発現する細胞の取得
各種方法のいずれかを用いて、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３、Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５、Ｓ１Ｐ４／Ｅｄｇ６またはＳ１Ｐ５／Ｅｄｇ８をクローニングすることができる。その方法には、（１）ＲＡＣＥ  ＰＣＲクローニング法（Frohman, et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8998-9002）［５′および／または３′ＲＡＣＥを行って、全長ｃＤＮＡ配列を形成することができる］；（２）適切な発現ベクター系におけるＳ１Ｐ／Ｅｄｇ含有ｃＤＮＡライブラリの構築後のＥｄｇ／Ｓ１ＰｃＤＮＡの直接機能的発現；（３）Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇタンパク質のアミノ酸配列から設計された標識縮重オリゴヌクレオチドプローブを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたＳ１Ｐ／Ｅｄｇ含有ｃＤＮＡライブラリのスクリーニング；（４）Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇタンパク質をコードする部分ｃＤＮＡを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたＳ１Ｐ／Ｅｄｇ含有ｃＤＮＡライブラリのスクリーニング［この部分ｃＤＮＡは、Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇタンパク質に関連する他のタンパク質について知られているアミノ酸配列からの縮重オリゴヌクレオチドプライマーの設計によるＳ１Ｐ／ＥｄｇＤＮＡ断片の特異的ＰＣＲ増幅によって得られる］；（５）哺乳動物Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇタンパク質に対する相同性を有する部分ｃＤＮＡまたはオリゴヌクレオチドを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたＳ１Ｐ／Ｅｄｇ含有ｃＤＮＡライブラリのスクリーニング［この戦略では、Ｓ１Ｐ／ＥｄｇｃＤＮＡのＰＣＲ増幅において遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプライマーを使用する場合もある］；あるいは（６）Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇヌクレオチド配列を鋳型として用いて５′および３′遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを設計して、公知のＲＡＣＥ法によって全長ｃＤＮＡを形成することができるか、あるいはその同じ公知のＲＡＣＥ法によってコード領域の一部を形成して、コード領域の一部を形成および単離して、多くの種類のｃＤＮＡおよび／またはゲノムライブラリのうちのひとつをスクリーニングするためのプローブとして用いて、Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇをコードするヌクレオチド配列の全長版を単離する方法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４７】
他の種類のライブラリならびに他の細胞種もしくは動物種から構築されたライブラリが、Ｓ１Ｐ／ＥｄｇをコードするＤＮＡまたはＳ１Ｐ／Ｅｄｇ同族体を単離する上で有用となり得ることは、当業者には容易に理解されるものである。他の種類のライブラリには、他の細胞由来のｃＤＮＡライブラリなどがあるが、それに限定されるものではない。
【０３４８】
好適なｃＤＮＡライブラリがＳ１Ｐ／Ｅｄｇ活性を有する細胞または細胞系から取得可能であることは、当業者には容易に理解されるものである。Ｓ１Ｐ／ＥｄｇをコードするｃＤＮＡを単離するためのｃＤＮＡライブラリを得るのに使用される細胞または細胞系の選択は、最初にそのような目的に利用可能な公知のアッセイを用いて細胞関連のＳ１Ｐ／Ｅｄｇ活性を測定することで行うことができる。
【０３４９】
ｃＤＮＡライブラリの取得は、当業界で公知の標準的な方法によって行うことができる。公知のｃＤＮＡライブラリ構築法は、例えばサムブロックらの著作（Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York）に記載されている。相補的ＤＮＡライブラリは、クローンテク・ラボラトリーズ社（Clontech Laboratories, Inc.）およびストラタジーン（Stratagene）など（これらに限定されるものではない）の多くの商業的入手先からも得ることができる。
【０３５０】
Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ様タンパク質をコードするＤＮＡを含む発現ベクターを、組換え宿主細胞におけるＳ１Ｐ／Ｅｄｇの発現に用いることができる。そのような組換え宿主細胞を公的な条件下で培養することで、Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇまたは生物学的に等価なものを得ることができる。発現ベクターには、クローニングベクター、変性クローニングベクター、特異的に設計されたプラスミドまたはウィルスなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。商業的に入手可能な哺乳動物発現ベクターが、組換えＳ１Ｐ／Ｅｄｇ発現に好適である場合がある。
【０３５１】
組換え宿主細胞は、原核細胞または真核細胞であることができ、大腸菌などの細菌、酵母などの真菌細胞、ウシ、ブタ、サルおよび齧歯類起源の細胞系など（これらに限定されるものではない）の哺乳動物細胞；ならびにショウジョウバエおよびカイコ由来の細胞系など（これらに限定されるものではない）の昆虫細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５２】
各種Ｓ１Ｐ／Ｅｄｇ受容体についてのヌクレオチド配列が当業界では公知である。例えば下記のものを参照する。
【０３５３】
Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１ヒト
Hla, T. and T. Maciag 1990 An abundant transcript induced in differentiating human endothelial cells encodes a polypeptide with structural similarities to G-protein coupled receptors. J. Biol Chem. 265: 9308-9313（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９１年１０月１７日公開のＷＯ９１／１５５８３（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）； 
１９９９年９月１６日公開のＷＯ９９／４６２７７（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５４】
Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１マウス
２０００年１０月１２日公開のＷＯ００５９５２９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２００１年１１月２７日認可の米国特許第６３２３３３３号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５５】
Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１ラット
Lado, D. C. , C. S. Browe, A. A. Gaskin, J. M. Borden, and A. J. MacLennan. 1994 Cloning of the rat EDG-1 immediate-early gene: expression pattern suggests diverse functions. Gene 149: 331-336（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９６年１２月１７日認可の米国特許第５５８５４７６号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年１月５日認可の米国特許第５８５６４４３号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５６】
Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３ヒト
An, S. , T. Bleu, W. Huang, O. G. Hallmark, S. R. Coughlin, E. J. Goetzl 1997 Identification of cDNAs encoding two G protein-coupled receptors for lysosphingolipids FEBS Lett. 417: 279-282（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年１１月２５日公開のＷＯ９９／６００１９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年１０月１０日認可の米国特許第６１３００６７号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５７】
Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３マウス
２００１年２月１５日公開のＷＯ０１／１１０２２（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５８】
Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３ラット
２００１年４月１９日公開のＷＯ０１／２７１３７（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３５９】
Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５ヒト
An, S., Y. Zheng, T. Bleu 2000 Sphingosine 1-Phosphate-induced cell proliferation, survival, and related signaling events mediated by G Protein-coupled receptors Edg3 and Edg5. J. Biol. Chem 275: 288-296（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年７月１５日公開のＷＯ９９／３５２５９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年１０月２８日公開のＷＯ９９／５４３５１（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年９月２８日公開のＷＯ００／５６１３５（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６０】
Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５マウス
２０００年１０月１２日公開のＷＯ００／６００５６（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６１】
Ｓ１Ｐ２／Ｅｄｇ５ラット
Okazaki, H. , N. Ishizaka, T. Sakurai, K. Kurokawa, K. Goto, M. Kumada, Y. Takuwa 1993 Molecular cloning of a novel putative G protein-coupled receptor expressed in the cardiovascular system. Biochem. Biophys. Res. Comm. 190: 1104-1109（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
MacLennan, A. J., C. S. Browe, A. A. Gaskin, D. C. Lado, G. Shaw 1994 Cloning and characterization of a putative G-protein coupled receptor potentially involved in development. Mol. Cell. Neurosci. 5: 201-209（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９６年１２月１７日認可の米国特許第５５８５４７６号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年１月５日認可の米国特許第５８５６４４３号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６２】
Ｓ１Ｐ４／Ｅｄｇ６ヒト
Graler, M. H., G. Bernhardt, M. Lipp 1998 Edg6, a novel G-protein-coupled receptor related to receptors for bioactive lysophospholipids, is specifically expressed in lymphoid tissue. Genomics 53: 164-169（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９８年１０月２９日公開のＷＯ９８／４８０１６（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年６月１５日認可の米国特許第５９１２１４４号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９８年１１月１２日公開のＷＯ９８／５０５４９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年５月９日日認可の米国特許第６０６０２７２号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
１９９９年７月１５日公開のＷＯ９９／３５１０６（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年３月２３日公開のＷＯ００／１５７８４（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年３月１６日公開のＷＯ００／１４２３３（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６３】
Ｓ１Ｐ４／Ｅｄｇ６マウス
２０００年３月２０日公開のＷＯ００／１５７８４（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６４】
Ｓ１Ｐ５／Ｅｄｇ８ヒト
Im, D. -S., J. Clemens, T. L. Macdonald, K. R. Lynch 2001 Characterization of the human and mouse sphingosine 1-phosphate receptor, S1P5 (Edg-8): Structure-Activity relationship of sphingosine 1-phosphate receptors. Biochemistry 40: 14053-14060（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年３月２日公開のＷＯ００／１１１６６（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２０００年６月２日公開のＷＯ００／３１２５８（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２００１年１月１８日公開のＷＯ０１／０４１３９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２００１年４月１１日公開のＥＰ１０９０９２５（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６５】
Ｓ１Ｐ５／Ｅｄｇ８ラット
Im, D. -S., C. E. Heise, N. Ancellin, B. F. O′Dowd, G. -J. Shei, R. P. Heavens, M. R. Rigby, T. Hla, S. Mandala, G. McAllister, S. R. George, K. R. Lynch 2000 Characterization of a novel sphingosine 1-phosphate receptor, Edg-8. J. Biol. Chem. 275: 14281-14286（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）；
２００１年１月２５日公開のＷＯ０１／０５８２９（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０３６６】
心血管効果の測定
心血管パラメータに対する本発明の化合物の効果を、以下の手順によって評価することができる。成体雄ラット（体重約３５０ｇ）に、それぞれ動脈血圧測定および静脈化合物投与のための大腿動脈および静脈カテーテルを取り付けた。ネンブタール（５５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で動物に麻酔を施した。血圧および心拍数を、グールド（Gould）Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ獲得系で記録した。心拍数は、動脈パルス波由来であった。馴致期間後、基底線値読み取りを行い（約２０分）、データの平均を求めた。化合物を静脈投与し（約５秒間のボラス注射または１５分間の注入）、データを化合物投与後に１分ごとに６０分間にわたって記録した。データを、心拍数におけるピーク変化または平均動脈血圧として計算するか、あるいは時間に対する心拍数もしくは血圧における変化における曲線下の面積として計算する。データは、平均ＳＥＭとして表現する。片側の対応のあるスチュデントのｔ検定を基底線値に対する統計的比較に用い、ｐ＜０．０５で有意と見なした。
【０３６７】
ラット心血管系に対するＳ１Ｐ効果がスギヤマらの報告に記載されている（Sugiyama, A., N. N. Aye, Y. Yatomi, Y. Ozaki, K. Hashimoto 2000 Effects of Sphingosine-1-Phosphate, a naturally occurring biologically active lysophospholipid, on the rat cardiovascular system. Jpn. J. Pharmacol. 82: 338-342；参照によって全体が本明細書に組み込まれる）。
【０３６８】
マウス急性毒性の測定
１匹のマウスに、無毒性媒体に溶かした被験化合物０．１ｍＬを静脈投与し（尾静脈）、毒性の徴候を評価する。重度の徴候には、死亡、発作、麻痺または意識喪失などがあり得る。比較的軽度の徴候も記録し、それには運動失調、荒い呼吸、苛立ちまたは正常と比較して低下した活動などがあり得る。徴候を記録する際、投与溶液は同じ媒体で希釈する。希釈用量液を第２のマウスに同様にして投与し、同様に徴候の観察を行う。徴候を生じない用量に達するまでそのプロセスを繰り返す。それを、推定無効果レベルと見なす。別のマウスにそのレベルで投与を行って、徴候がないことを確認する。
【０３６９】
リンパ球減少症の評価
マウス急性毒性の評価に記載の方法に従って化合物を投与し、リンパ球減少症を以下にように投与３時間後にマウスで評価する。ＣＯ２によってマウスの意識を喪失させた後、胸部を開き、直接心臓穿刺によって血液０．５ｍＬを抜き取り、ＥＤＴＡによって血液を直ちに安定化させ、マウス百分率実施用に較正した臨床血液検査値自動分析装置（H2000, Careside, Culver City CA）を用いて、血液検査値を評価する。試験処置によるリンパ球減少を、マウス３匹と媒体投与マウス３匹の血液学パラメータを比較することで確認する。その評価に用いる用量は、上記の希釈方法の変法を用いた耐容性によって決定する。それに関しては、効果なしが望ましく、軽度の効果は許容され、重度に有毒な用量については一連の希釈を行って、ごく軽度の効果を生じるレベルとする。
【０３７０】
実施例化合物のin vitro活性
本明細書中に開示された実施例化合物は、上記に記載されるアッセイによる測定で、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体を上回る、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体の強力かつ選択的な作働薬としての活性によって示される免疫調節剤としての有用性を有している。特に、本明細書中に開示された実施例化合物は、上記に記載された３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価した場合のＳ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体に対するＥＣ５０とＳ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体に対するＥＣ５０との比率による測定で、Ｓ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体よりＳ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体に対して１００倍を超える選択性を有し、上記に記載された３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイでの評価では、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体に対する結合について５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０３７１】
実施例１１０の別途製造方法を下記で説明する。
【０３７２】
別法−実施例１１０
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
３−メトキシ−２−メチル安息香酸（９８．８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１１８ｍＬ）を加え、加熱還流する。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ（３００ｍＬで２回）、得られた固体を取っておいた。マロン酸エチルカリウム塩（２０８ｇ、１．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５０Ｌ）懸濁液を冷却して５℃とし、トリエチルアミン（１６６ｍＬ、１．４９ｍｏｌ）と次にＭｇＣｌ２（１４２ｇ、１．４９ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を再度冷却して５℃とし、前記酸塩化物のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１５時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた（ｍＬで２回）。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）およびトルエン（７５０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を徐々に加えた。冷却浴を外し、得られた二相混合物を３０分間高攪拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１．０Ｌで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物１３８ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、ケトエステルおよびエノールの２．５１比の混合物であることを示していた。ケトエステルに関して：δ１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０３７３】
段階Ｂ：３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１３７．２ｇ、５９５ｍｍｏｌ、段階Ａから）のエチルアルコール（９２４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１３．７ｇ）を加え、３気圧の水素圧をかけた。混合物を加熱して６０℃として２０時間経過させ、冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１１０．８ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０３７４】
段階Ｃ：３−メトキシ−２−メチルフェニルプロピオン酸
３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３６．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の純粋ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（９９ｍＬ）溶液を３０分間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体塊をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。ｐＨ＝４で、追加のＨ２Ｏ３００ｍＬを加えて攪拌を容易にした。酸性とした混合物を３０分間攪拌し、濾過し、固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。３時間後、固体をＰ２Ｏ５で終夜真空乾燥して、標題化合物２９．３ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３７５】
段階Ｄ：５−メトキシ−４−メチルインダン−１−オン
３−メトキシ−２−メチルフェニルプロピオン酸（段階Ｃから）にＳＯＣｌ２（１４４ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロエタンと共沸させた（５０ｍＬで２回）。得られた酸塩化物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却し、１．０Ｍ  ＳｎＣｌ４の塩化メチレン溶液（１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。紫色反応混合物を昇温させて室温として１時間経過させ、Ｈ２Ｏ３００ｍＬ／破砕氷３００ｇに投入して反応停止した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬで２回）、ブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して琥珀色固体を得て、それを０℃でヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕して、標題化合物１６．６ｇをオフホワイト粉末として得た。ヘキサン濾液を、上記と同様のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、追加のオフホワイト固体１．００ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６７〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３７６】
段階Ｅ：（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−１−イリデン）酢酸エチル
活性化Ｚｎ末（５５６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、５−メトキシ−４−メチルインダン−１−オン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、段階Ｄから）およびブロモ酢酸エチル（８１９μＬ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、カニューレによって滴下した。６０℃油浴に１分間浸すことで反応を開始した。１０分後、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に投入することで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１．２６ｇを得て、それをヘキサンから再結晶して、標題化合物１．０１ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２０、（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０３７７】
段階Ｆ：（２Ｅ−）−（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸
（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−１−イリデン）酢酸エチル（８．２８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、段階Ｅから）の３：２：１ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（８３ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ（１４．８ｍＬ、７４．０）を加え、得られた溶液を加熱還流した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水層を濃ＨＣｌを加えることで酸性とし（ｐＨ＜２）、得られた沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にＰ２Ｏ５で乾燥した。合計６．７５ｇの標題化合物を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０３７８】
段階Ｇ：（Ｒ）−（５−メトキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（２Ｅ−）−（５−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、段階Ｆから）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、［（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（３６．０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３気圧のＨ２下とし、室温で２４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温にてＴＭＳＣＨＮ２（６．５１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物８２８ｍｇを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０３７９】
段階Ｈ：（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
１．０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、氷冷した（Ｒ）−（５−メトキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．５２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、段階Ｆから）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を氷冷メタノール（５０ｍＬ）溶液にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨ２ＰＯ４との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．２２ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３８０】
段階Ｉ：（Ｒ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
ピリジン（４４０μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を冷却してとし０℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（８４０μＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、段階Ｈから）を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物１．４６ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０３８１】
段階Ｊ：（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、段階Ｉから）のＮ−メチルピロリジノン（１３ｍＬ）溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛（２６７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３．０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１９．０ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とした。１６時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５５３ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．８Ｈｚ）、２．７８〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．７、１３．５Ｈｚ）３．６１〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７１、（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３８２】
段階Ｋ：（Ｒ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（７２４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、段階Ｊから）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６０μＬ、４７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，３０、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、原料３１８ｍｇおよび標題化合物３５２ｍｇを、１Ｈ  ＮＭＲによって分離できないアミドキシムおよび１級アミドの２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．８５、（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３８３】
段階Ｌ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（２８９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、（Ｒ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（３５２ｍｇ、段階Ｋから）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦ  １．０ＭのＴＨＦ溶液（１．３４ｍＬ）を加え、得られた黄色溶液を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２７７ｍｇを白色固体として得た。その取得物をヘキサンから再結晶して１７６ｍｇを得たが、それは＞９９％ｅｅであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、１５．６Ｈｚ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８６〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．４９、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０３８４】
段階Ｍ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１７６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、段階Ｌから）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１６７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として３時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．２％ＨＣＯ２Ｈ）によって残留物を精製することで、標題化合物１５４ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６，１５．６Ｈｚ）、２．８１〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．３２分、ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
本発明の１実施形態は、下記式Ａによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【０３８６】
【化４６】
2007515432.tif 000062
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−５アルコキシはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか２個は、これらが結合している原子と一体となって、１または２個の酸素原子を有していても良い３〜８個の原子の飽和単環式環を形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、フェニル、チエニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ２−４アシルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−４アシルオキシはそれぞれ、１個から置換可能位置の最大個数までの独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、２個の隣接する原子上で置換されて、１個または２個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い９〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素原子を有していても良い３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｕ、ＶおよびＷは独立に、−Ｃ（Ｒ９）−および−Ｎ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−８アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２は、これらが結合している原子と一体となって、１個もしくは２個の酸素、硫黄またはＮ（Ｒ１０）原子を有していても良い４〜８員環を形成していることで、Ｒ９が結合した６員芳香環を有する８〜１２原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、−Ｃ（Ｒ１１）＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１２）−および−Ｓ−から選択されることで、得られた環がＱおよびＴと一体となって、芳香族複素環を形成しており；
ＱおよびＴは独立に、
【０３８７】
【化４７】
2007515432.tif 000063
から選択され；ただし、ＱおよびＴの両方が
【０３８８】
【化４８】
2007515432.tif 000064
ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｊは、−ＣＯ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＰＯ（Ｒ１３）ＯＨ、
【０３８９】
【化４９】
2007515432.tif 000065
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）−フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１４は独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３９０】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｆの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【０３９１】
【化５０】
2007515432.tif 000066
式中、
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶは−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシ基は１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる群から選択される。
【０３９２】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｇの化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【０３９３】
【化５１】
2007515432.tif 000067
式中、
Ａは、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され；
基：
【０３９４】
【化５２】
2007515432.tif 000068
は、
【０３９５】
【化５３】
2007515432.tif 000069
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
ＵおよびＶは、−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、チエニル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシは１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は１〜３個のフッ素基で置換されていても良い。
【０３９６】
本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｈによる化合物またはそれの製薬上許容される塩を包含する。
【０３９７】
【化５４】
2007515432.tif 000070
式中、
Ａは、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され；
基：
【０３９８】
【化５５】
2007515432.tif 000071
は、
【０３９９】
【化５６】
2007515432.tif 000072
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は−Ｈであるか、あるいはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く；
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
ＵおよびＶは、−Ｃ（Ｒ９）−であり；
各Ｒ９は−Ｈであるか、
あるいはＵまたはＶに関して、Ｒ９とＲ１またはＲ９とＲ２はこれらが結合している原子と一体となって、５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く；
Ｒａは、−Ｆ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルコキシは１個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良いＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一体となって、３〜８原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は１〜３個のフッ素基で置換されていても良く；
Ｒｂは、ＣｌまたはＩであり；
Ｊは、−ＣＯ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＰＯ（Ｒ１３）ＯＨ、
【０４００】
【化５７】
2007515432.tif 000073
2007515432.tif 000074
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）−フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１４は独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
【０４０１】
この実施形態の範囲には、
Ｕに関して、Ｒ９とＲ１はこれらの結合している原子と一体となって５員環を形成していることで、Ｒ９が結合したフェニル環を有する９原子の縮合した部分芳香族二環式環系が形成されており；
Ｒ５が、ＣＨ３であり；
Ｒｂが、Ｃｌであり；
Ｊが、−ＣＯ２Ｈ、
【０４０２】
【化５８】
2007515432.tif 000075
からなる群から選択され；
各Ｒ１４が独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される式Ｉｈの化合物が含まれる。
【０４０３】
本発明の別の例には下記のものがある。
【０４０４】
（実施例１１８）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル
段階Ｅでイソブチル亜鉛ブロマイドに代えて２−チエニル亜鉛ブロマイドを用い、実施例１０４段階ＥおよびＦに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．３；ＨＰＬＣ  Ａ：４．１３分。
【０４０５】
段階Ｂ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルに代えて（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（段階Ａから）を用い、実施例１０４段階Ｇに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．２；ＨＰＬＣ  Ａ：４．４７分。
【０４０６】
段階Ｃ：２−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロピオン酸
実施例１０４段階Ｈに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−チエニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂから）から製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２；ＨＰＬＣ  Ａ：３．６９分。
【０４０７】
（実施例１１９）
３−（４−（５−（３−エチル−４−エトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：５−ブロモ−２−エトキシスチレン
カリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．０９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は明黄色に変色し、これを４０分間攪拌してから、それを冷却して−７８℃とした。５−ブロモ−２−エトキシベンズアルデヒドをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、前記反応液に加え、それを２時間攪拌した。反応液を昇温させて室温とし、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物３２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０８】
段階Ｂ：（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）ボロン酸ピナコールエステル
２−（２−エチルプロピル）−５−ブロモベンゾニトリルに代えて５−ブロモ−２−エトキシスチレン（段階Ａから）を用い、実施例１０４段階Ｆに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．２；ＨＰＬＣ  Ａ：４．１７分。
【０４０９】
段階Ｃ：３−（４−（５−（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルに代えて（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（段階Ｂから）を用い、実施例１０４段階Ｇに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．３；ＨＰＬＣ  Ａ：４．６３分。
【０４１０】
段階Ｄ：３−（４−（５−（３−エチル−４−エトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液を窒素で脱気した。１０％パラジウム／炭素（０．０１ｇ）を反応混合物に加え、それを水素風船下に３０分間攪拌した。反応液を使い捨てフリットで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を２０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌してから、反応液を減圧下に濃縮した。２％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物４．５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４８〜１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３；ＨＰＬＣ  Ａ：４．６８分。
【０４１１】
（実施例１２０）
３−（４−（５−（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例１０４段階Ｈに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−（４−（５−（４−エトキシ−３−ビニルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１９、段階Ｃ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ、３Ｈ）。
【０４１２】
（実施例１２１）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−エチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−（４−（２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０４段階Ｂから）を用い、実施例１０４段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３．０；ＨＰＬＣ  Ａ：４．１０分。
【０４１３】
段階Ｂ：３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、ホウ酸トリメチル（１．３７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；４．８ｍＬ）を１時間かけて徐々に加え、溶液を３０分間攪拌してから、それを昇温させて室温として１時間経過させた。反応液を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．３３ｇを得た。
【０４１４】
段階Ｃ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、段階Ａから）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０９７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）および炭酸ナトリウム（０．２１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を、アルゴン風船で５分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ）を加えた。反応液を８０℃で３時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物０．０５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．２；ＨＰＬＣ  Ａ：４．２１分。
【０４１５】
段階Ｄ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｚ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸メチルに代えて３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例７８段階Ｂに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．２；ＨＰＬＣ  Ａ：４．２２分。
【０４１６】
段階Ｅ：３−（４−（３−（３−シアノ−４−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエトキシフェニル））−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１０５段階Ｃおよび実施例１０４段階Ｈに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｄから）および１，３−ジフルオロ−２−プロパノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．１；ＨＰＬＣ  Ａ：３．４４分。
【０４１７】
（実施例１２２〜１２３）
段階Ｅで１，３−ジフルオロ−２−プロパノールに代えて適切なアルコールを用い、実施例１２１について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０４１８】
【表２２】
2007515432.tif 000076
2007515432.tif 000077
【０４１９】
（実施例１２４）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール
５−ブロモ−２−ヨードトルエン（０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．４５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を封管中、アルゴン風船で５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液にキャップを施し、９０℃で６時間加熱した。１００％ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．１２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０４２０】
段階Ｂ：（５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル））−１，３−チアゾール
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、段階Ａから）を酢酸（１ｍＬ）に溶かした。２％臭素の酢酸溶液１ｍＬを加え、反応液を６０℃で１５時間加熱した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（１００ｍＬで１回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．１１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０４２１】
段階Ｃ：５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール
３−（４−（２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル））−１，３−チアゾール（段階Ｂから）を用い、実施例１２１段階Ｃに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０４２２】
段階Ｄ：５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール
３−（４−（３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール（実施例１２４段階Ｃ）を用い、グリコロニトリルに代えて２−プロパノールを用い、実施例１０５段階Ｃに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２３】
段階Ｅ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
２−（３−シアノ−４−イソプロピルチオフェニル）−５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾールに代えて５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール（段階Ｄから）を用い、実施例９１段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８〜１．３８（ｍ、３Ｈ）。
【０４２４】
段階Ｆ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロピルオキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（０．００３ｇ、段階Ｅから）に、ＬｉＯＨ２ｍｇの水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応液を５０℃で２時間加熱した。反応液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性とし、生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物１．８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２５】
（実施例１２５）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）溶液にオキサリルクロライド（５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。２−ブロモエチルアミン・臭化水素酸塩（０．８８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．０１ｍＬ；２１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に前記酸塩化物をゆっくり加え、９０℃で１８時間高攪拌した。反応混合物を水５０ｍＬに投入し、生成物を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンと次に１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．３３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
段階Ｂ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ブロモオキサゾール
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（０．３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、段階Ａから）を四塩化炭素に溶かした。ＡＩＢＮ（０．００３ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（０．１８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、混合物をアルゴンで５分間脱気し、８５℃で２４時間加熱した。反応液を濾過し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。３％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０４２７】
段階Ｃ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例１２４段階Ｃで５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル））−１，３−チアゾールに代えて２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ブロモオキサゾール（段階Ｂから）を用い、実施例１２４段階Ｃ〜Ｆに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ、５Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２８】
（実施例１２６）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド・ｐ−トルエンスルホンヒドラゾン
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（１．３７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍＬ）に溶かし、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．１；ＨＰＬＣ  Ａ：３．１０分。  段階Ｂ：５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラゾール
【０４２９】
４−ブロモ−２−メチルアニリン（１．２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶液（１５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。亜硝酸ナトリウム（０．４６；６．７１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かし、前記反応液にゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。別のフラスコ中、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド・ｐ−トルエンスルホンヒドラゾン（１．２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、段階Ａから）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。ジアゾニウム塩混合物を、−１０℃でｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン溶液にゆっくり加え、得られた混合物を冷却下に３０分間攪拌し、昇温させて室温として３０分間経過させた。反応液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで１回）、１Ｎ  ＨＣｌおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで１回）で洗浄した。水層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．１；ＨＰＬＣ  Ａ：３．１３分。
【０４３０】
段階Ｃ：３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例１２４段階Ｃで５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル））−１，３−チアゾールに代えて５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラゾール（段階Ｂから）を用い、実施例１２４段階Ｃ〜Ｆに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３１】
（実施例１２７）
３−（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）チエン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
段階Ａ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン
乾燥機で乾燥した管中にてアルゴン下に、４−ブロモ−２−メチルヨードベンゼン（１．０ｍｍｏｌ）を２−チエニル亜鉛ブロマイド（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液と合わせた。得られた溶液を定常流のアルゴンで室温にて１０分間脱気した。この混合物に、固体（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２分間脱気してから、室温で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）と合わせた。有機層を分離し、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。所望の生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４５（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．０、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ４．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５２，２５４。
【０４３２】
段階Ｂ：５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン
均一な２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン（５．０ｍｍｏｌ、段階Ａから）および酢酸ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに注射器で室温にて２０〜３０分間かけて臭素（５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）と合わせた。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４６（ｄ、Ｊ＝０．６、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．９、０．６、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ４．４１分、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３４。
【０４３３】
段階Ｃ：５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン
４−ブロモ−２−メチルヨードベンゼンに代えて５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン（段階Ｂから）を用い、２−チエニル亜鉛ブロマイドに代えて３−シアノ−４−フルオロフェニル亜鉛ブロマイドを用い、実施例１２７段階Ａに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ４．２０分。
【０４３４】
段階Ｄ：５−（３−シアノ−４−（２−イソプロピルオキシ）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン
乾燥機で乾燥した容器中、５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン（０．２ｍｍｏｌ、段階Ｃから）を２−プロパノール（０．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水素化ナトリウム（５０ｍｇ）と合わせた。反応容器をテフロン圧力蓋で密閉し、反応混合物を密閉下に２時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル５０ｍＬと合わせ、水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．５、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、４．７１（７重線、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１、６Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ４．５４分。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２、４１４。
【０４３５】
段階Ｅ：（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−チエン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
４−ブロモ−２−メチルヨードベンゼンに代えて５−（３−シアノ−４−（２−イソプロピルオキシ）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）チオフェン（段階Ｄから）を用い、２−チエニル亜鉛ブロマイドに代えて２−エトキシカルボニル−１−エチル亜鉛ブロマイドを用い、実施例１２７段階Ａに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣＡ４．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３４。
【０４３６】
段階Ｆ：（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−チエン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
（４−（５−（３−シアノ−４−（２−プロピルオキシ）フェニル）−チエン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（段階Ｅから）を、水酸化リチウム２００ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍＬおよび水１ｍＬと合わせた。反応混合物を加熱して５５℃として６時間経過させ、酢酸エチル５０ｍＬ、１Ｍ塩酸溶液５０ｍＬと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。標題化合物を、溶離液として１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、４．７０（７重線、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝１．５、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝１．５、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１．０、６Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ３．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０６。
【０４３７】
（実施例１２８）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：２−（２−（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル））エタノール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、実施例１１０段階Ｊから）を脱水塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。この溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび塩化メチレン１００ｍＬと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗油状物をメタノール３０ｍＬに溶かし、固体水素化ホウ素ナトリウムを−７８℃で一気に加えた。得られた混合物を２時間かけて室温とし、１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび塩化メチレン１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０４３８】
段階Ｂ：２−（２−（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、２−（２−（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル））エタノール（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、段階Ａから）を臭化ベンジル（３．０ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬと合わせた。この混合物に、水素化ナトリウムを室温で加え、反応液を加熱して５５℃として２時間経過させた。反応液を１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび塩化メチレン１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．５）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０４３９】
段階Ｃ：２−（２−（Ｒ）−（５−ホルミル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、２−（２−（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、段階Ｂから）を、脱水塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。その溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび塩化メチレン１００ｍＬと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．５）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０４４０】
段階Ｄ：２−（２−（Ｒ）−（５−カルボキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン
２−（２−（Ｒ）−（５−ホルミル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン（５００ｍｇ、段階Ｃから）を、アセトニトリル２０ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．５ｍＬ、ジヒドロリン酸ナトリウム０．１６ｇおよび水２ｍＬと合わせた。この混合物に、次亜塩素酸ナトリウム０．８ｇの水（７ｍＬ）溶液を１０℃で３０分間かけて加えた。混合物を１０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。固体の重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９０（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．５）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０４４１】
段階Ｅ：２−（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン
実施例８７段階Ａで３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて２−（２−（Ｒ）−（５−カルボキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン（段階Ｄから）を用い、４−ブロモ−２−メチルベンズヒドラジドに代えて３−シアノ−４−フルオロベンズヒドラジドを用い、実施例８７段階ＡおよびＢおよび実施例１２７段階Ｄに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ  Ａ４．４１分、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１０。
【０４４２】
段階Ｆ：２−（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）エタノール
２−（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）−１−ベンジルオキシエタン（１２ｍｇ、段階Ｇから）を酢酸エチルに溶かし、パラジウム／活性炭（含有量１０重量％）１０ｍｇと合わせ、得られた混合物を１気圧の水素下に８時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ３．５０分、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２０。
【０４４３】
段階Ｇ：２−（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
２−（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）エタノール（１０ｍｇ、段階Ｆから）を、アセトニトリル３ｍＬ、ＴＥＭＰＯ  ４ｍｇ、ｐＨ＝７緩衝液１．５ｍＬと合わせ、加熱して３５℃とした。溶液漂白液０．１ｍＬおよび水０．１ｍＬおよび次亜塩素酸ナトリウム１００ｍｇの水（０．５ｍＬ）溶液を、３５℃で５分間かけて同時に加えた。反応液を加熱して３５℃として４時間経過させた。固体重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％メタノール／塩化メチレン）によって単離した。ＨＰＬＣ  Ａ３．５２分、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３４。
【０４４４】
（実施例１２９）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
５，６−ジクロロニコチン酸（５５８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５５７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、（Ｒ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジニル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（５４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、実施例１１０段階Ｋから）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４８２ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、１５．６Ｈｚ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８６〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．４９、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４４５】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
封管中、（Ｒ）−（５−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ、段階Ａから）のＴＨＦ（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１５０μＬ）溶液を６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密閉し、加熱して８０とした。１５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣ  Ｂによって精製して、標題化合物２５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．８Ｈｚ）、２．８２〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．０１分、ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４４６】
段階Ｂで２，２，２−トリフルオロエタノールに代えて適切なアルコールを用い、実施例１２９に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０４４７】
【表２３】
2007515432.tif 000078
2007515432.tif 000079
【０４４８】
（実施例１３４）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
封管中、（Ｒ）−（５−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ、実施例１２９段階Ａから）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液、３，３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（２１ｍｇ、０．０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加熱して８０℃とし１６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物４３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８１〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．６Ｈｚ）、２．８９〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０４４９】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（５−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（４３ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ、段階Ａから）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物１９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５４〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．８Ｈｚ）、２．８１〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝３．９７分、ｍ／ｚ＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５０】
段階Ａで３，３−ジフルオロピロリジンに代えて適切なアミンを用い、実施例１３４に記載のものと同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【０４５１】
【表２４】
2007515432.tif 000080
2007515432.tif 000081
【０４５２】
（実施例１３９）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルインダン
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミド
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸（９３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、実施例１１０から）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液に、オキサリルクロライド（５７０μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼンと共沸させた（５ｍＬで３回）。得られた粗酸塩化物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、濃ＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）で処理した。１５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた（５ｍＬで３回）。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物８７１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７２〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１４．２Ｈｚ）、２．８８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、５．５４（７重線、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝３．８９分、ｍ／ｚ＝４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５３】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトニトリル
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミド（８７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、段階Ａから）の塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（６２５μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）溶液を氷冷しながら、これに無水トリフルオロ酢酸（３２０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬで１回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物７２８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．９５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６６（ｍ、５Ｈ）、．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１６．８Ｈｚ）、２．９４〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、５．５３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．３７分、ｍ／ｚ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１．０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５４】
段階Ｃ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルインダン
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、段階Ｂから）、ｎ−トリブチルスズオキサイド（１５２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（１．６２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１，３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物２５７ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７８〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、１４．９Ｈｚ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１４．９Ｈｚ）、３．６６〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（７重線、１Ｈ、Ｊ＝５．５、５．９Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．００分、ｍ／ｚ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５５】
（実施例１４０および１４１）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチルインダンおよび（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチルインダン
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルインダン（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、実施例１３９から）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（４．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨウ化メチルを加え、反応混合物を室温で攪拌した。１５時間後、反応混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、２種類のＮ−メチルテトラゾール位置異性体を得た。（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチルインダンに関して：１０．５ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．９７〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９８〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１５．１Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１５．１Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．０、６．２Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチルインダンに関して：７．７ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９１〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８８〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、１４．７Ｈｚ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０、１４．９Ｈｚ）、３．７５〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、３Ｈ）、５．５１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２，６．４Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５６】
（実施例１４２）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルインダン
段階Ａ：Ｎ−ヒドロキシ（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミジン
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、実施例１３９段階Ｂから）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。１５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６０，８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、原料６０ｍｇおよび標題化合物１３ｍｇを得た。回収した原料について上記の反応条件を行って、追加の標題化合物５．６ｍｇを得た（合計１８．６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７８〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６，１４．５Ｈｚ）、２．８６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５０（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０４５７】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルインダン
Ｎ−ヒドロキシ（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミジン（１７ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ、段階Ａから）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３８．５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）溶液を封管中にて８０℃で加熱した。１５時間後、追加のＣＤＩ６２ｍｇを加え、反応混合物を１００℃でさらに１５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、標題化合物５．１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９０〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１５．４Ｈｚ）、２．９７〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１５．４Ｈｚ）、３．６７〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５２（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．０、６．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．１９分間、ｍ／ｚ＝４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０．０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５８】
（実施例１４３）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−（１Ｈ−３−ヒドロキシピラゾール−５−イル）メチルインダン
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸（１２１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、実施例１１０から）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（結晶１個）を加え、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した（溶液Ａ）。別のフラスコ中、マロン酸カリウムエチル（５３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、トリメチルシリルクロライド（３９μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した（溶液Ｂ）。１５時間後、溶液Ｂの内容物を冷却して０℃とし、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（９２μＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）と次に溶液Ａの内容物で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、無色フィルム状物２３ｍｇを得て、それをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（４滴）で処理し、室温で攪拌した。１５時間後、混合物を濾過し、メタノールで処理し、濾過して、標題化合物２．０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７３〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝３．６３分、ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４５９】
（実施例１４４）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：２−イソプロポキシ−３−クロロ−５−（２−クロロアセチル）ピリジン
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を加熱還流した。１．５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた（１０ｍＬで２回）。得られた酸塩化物を、ジアゾメタンのエーテル溶液（約８．８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５時間攪拌し、昇温させて室温とし、冷却して０℃とした。４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を滴下し、反応液を昇温させて室温とした。有機層を２．０Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．１５ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、５．４６（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４６０】
段階Ｂ：２−イソプロポキシ−３−クロロ−５−（２−アミノアセチル）ピリジン塩酸塩
２−イソプロポキシ−３−クロロ−５−（２−クロロアセチル）ピリジン（２７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、段階Ａから）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、アジ化リチウム（６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を一気に加え、得られた溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬで５回）およびブライン（３ｍＬで１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、α−アジドケトン２１７ｍｇを白色固体として得た。この取得物と１０％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）に、メタノール（５ｍＬ）と次に１．０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、１気圧のＨ２下とした。１５分後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、標題化合物２１４ｍｇを白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、５．５１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４６１】
段階Ｃ：（Ｒ）−（５−ホルミル−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、実施例１１０段階Ｊから）のピリジン（２８ｍＬ）、酢酸（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＮａＨ２ＰＯ２（３．０７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、混合物を加熱して５０℃とした。５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬで７回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物８８２ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．６Ｈｚ）、２．８１〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４６２】
段階Ｄ：（Ｒ）−（５−カルボキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ）−（５−ホルミル−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（８７２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、段階Ｃから）、ＮａＨ２ＰＯ４（１５０ｍｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（５００μＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それにＮａＣｌＯ２（６１５ｍｇ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。さらに１時間後、ＮａＨＳＯ３（１．０ｇ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と２．０Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬで２回）、ブライン（１５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物８５４ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５，１５．５Ｈｚ）、２．８２〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１０．８〜１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝２．７４分、ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。  段階Ｅ：（Ｒ）−（５−（Ｎ−（（５−クロロ−６−イソプロポキシ）ニコチノイル）メチル）カルボキサミド）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
【０４６３】
（Ｒ）−（５−カルボキシ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１０３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、段階Ｄから）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液を冷却して０℃とし、ＣＯＣｌ２（１．０６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ベンゼンと共沸させた（１ｍＬで３回）。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２−イソプロポキシ−３−クロロ−５−（２−アミノアセチル）ピリジン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、段階Ｂから）およびピリジン（７１μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬで１回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１５，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１３４ｍｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８０〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．４８（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０４６４】
段階Ｆ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ）−（５−（Ｎ−（（５−クロロ−６−イソプロポキシ）ニコチノイル）メチル）カルボキサミド）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（３２．０ｍｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ、段階Ｅから）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５６μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（３３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とした。２時間後、追加のピリジン（５６μＬ）およびバージェス試薬（３３ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃としてさらに２時間経過させ、冷却して室温とした。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、２．０Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬで１回）、ブライン（２ｍＬで１回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１７．０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８６〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．４０（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４６５】
段階Ｇ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１７．０ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、段階Ｆから）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＮａＯＨ（５０μＬ）を加え、反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と５％クエン酸（３ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１ｍＬで３回）、ブライン（１ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣ  Ｂによって精製して、標題化合物１７．０ｍｇをレモン色−黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．５Ｈｚ）、２．８５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．０２分、ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４６６】
（実施例１４５）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
封管中、（Ｒ）−（５−（Ｎ−（（５−クロロ−６−イソプロポキシ）ニコチノイル）メチル）カルボキサミド）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（２１４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、実施例１４４段階Ｅから）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１８９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を密閉し、加熱して１００℃とした。２０時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０，２，４％アセトン／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１０３ｍｇをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１５．５Ｈｚ）、２．８２〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、５．３７（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０４６７】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
実施例１４４段階Ｇに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（段階Ａから）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７８〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．８Ｈｚ）、２．８５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．１９分、ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４６８】
（実施例１４６）
（Ｒ）−（５−（４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ）−（５−チオカルボキサミド−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル
シンチレーションバイアル中、（Ｒ）−（５−シアノ−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．１２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、実施例１１０段階Ｊから）をジチオリン酸ジエチル（３．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、（６滴）に溶かし、密閉し、加熱して５０℃とした。１５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬで５回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，２０、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．０１ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、メチル：エチルエステルの４：１混合物を示していた。メチルエステルに関して：δ１．７２〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２、１５．６Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１５．６Ｈｚ）２．７４〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、８．７、１３．８Ｈｚ）、３．５５〜３．６１、（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４６９】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル
封管中、（Ｒ）−（５−チオカルボキサミド−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル（４５．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、段階Ａから）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、２−イソプロポキシ−３−クロロ−５−（２−クロロアセチル）ピリジン（４７．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、実施例１４４段階Ａから）で処理した。得られた混合物を５０℃で１時間、および還流下に１５時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２，４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５４．５ｍｇを無色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、（メチルエステルに関して）：δ１．４２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７７〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１５．４Ｈｚ）、２．８５〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．４１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０４７０】
段階Ｃ：（Ｒ）−（５−（４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（５−（４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル（５４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３５８μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と５％クエン酸（２ｍＬ）との間で分配し、有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬで２回）、ブライン（２ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ  Ｂによる精製によって、標題化合物２７．０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７８〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．８Ｈｚ）、２．８５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０４７１】
（実施例１４７）
（Ｒ）−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル
（Ｒ）−（５−チオカルボキサミド−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル（５４２ｍｇ、約２．００ｍｍｏｌ、実施例１４６段階Ａから）のジメトキシエタン（２．０ｍＬ）溶液に、クロロアセトアルデヒド（４５％Ｈ２Ｏ溶液、８．００ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）および重炭酸カリウム（８２４ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬで３回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（６１３μＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロ酢酸（３１１μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、有機層をＮａＨＣＯ３（５ｍＬで１回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５８３ｍｇを黄色フィルム状物として得た。メチルエステルに関して：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１５．４Ｈｚ）、２．８３〜２．８９、（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０４７２】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル
（Ｒ）−（５−（チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル（３７９ｍｇ、約１．４４ｍｍｏｌ、段階Ｂから）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２６１ｍｇ、約１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して５０℃とした。１．５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２７８ｍｇを黄色油状物として得た。メチルエステルに関して：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．６Ｈｚ）、２．８２〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０４７３】
段階Ｃ：（Ｒ）−（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル
（Ｒ）−（５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル（２５２ｍｇ、約０．６９０ｍｍｏｌ、段階Ｂから）および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）（１６７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．１ｍｇ、０．００３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃とした。１．５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、標題化合物２１７ｍｇを黄色固体として得た。メチルエステルに関して：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．６Ｈｚ）、２．８２〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７９〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｄ：（Ｒ）−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸
封管中、（Ｒ）−（５−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸メチル／エチル（段階Ｃから）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１５０μＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、１１．３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を１回で加え、バイアルにキャップを施し、加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と５％クエン酸（２ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬで１回）、ブライン（２ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ  Ｂによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１５．６Ｈｚ）、２．８４〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｂ：保持時間＝３．７８分、ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４７５】
（実施例１４８〜１６０）
段階Ｄでイソプロパノールに代えて適切なアルコールを用い、実施例１４７に記載のものと同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【０４７６】
【表２５】
2007515432.tif 000082
2007515432.tif 000083
2007515432.tif 000084
2007515432.tif 000085
2007515432.tif 000086
【０４７７】
（実施例１６１）
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルインダン
段階Ａ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミド
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）酢酸（１０１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、実施例１４５から）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液に、オキサリルクロライド（１００μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼンと共沸させた（１ｍＬで３回）。得られた粗酸塩化物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、濃ＮＨ４ＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。１５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた（５ｍＬで３回）。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物８８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．６６〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１４．８Ｈｚ）、２：４５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、１４．６Ｈｚ）、２．８６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、５．３６〜５．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４７８】
段階Ｂ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトニトリル
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトアミド（８６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、段階Ａから）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）溶液を氷冷しながら、これに、無水トリフルオロ酢酸（３２μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬで１回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物７０ｍｇを黄色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１６．７Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１，１６．８Ｈｚ）、２．８９〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３９（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４７９】
段階Ｃ：（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルインダン
（Ｒ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−チアゾール−２−イル）−４−メチル−インダン−１−イル）アセトニトリル（６７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、段階Ｂから）、ｎ−トリブチルスズオキサイド（２０ｍｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（２１０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１，３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）、次に熱メタノール（１．２５ｍＬ）からの再結晶によって精製して、標題化合物２５．０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．８５〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９，１４．９Ｈｚ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１４．９Ｈｚ）、３．６９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、５．３９（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ｂ：保持時間＝４．００分、ｍ／ｚ＝４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４８０】
（実施例１６２）
（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルインダン−２−イル）酢酸
段階Ａ：（Ｒ／Ｓ）５−シアノ−４−メチルインダン−２−カルボン酸
５−シアノ−４−メチルインダン−２−カルボン酸メチル（１２１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１．６９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物９８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．２６３．４８（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０４８１】
段階Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−（５−シアノ−４−メチルインダン−２−イル）酢酸メチル
（Ｒ／Ｓ）５−シアノ−４−メチルインダン−２−カルボン酸（９８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、段階Ａから）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにトリエチルアミン（６８μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸エチル（４６μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ジアゾメタン（約１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、４５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望のα−ジアゾケトン４４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。この取得物（４４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１４０μＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して０℃とした。安息香酸銀（Ｉ）を加え、反応混合物を暗所にて室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物３３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１，１６．２Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、１６．２Ｈｚ）、２．９３〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１５．９Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，１６．５Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０４８２】
段階Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−２−イル）酢酸メチル
（Ｒ／Ｓ）−（５−シアノ−４−メチルインダン−２−イル）酢酸メチル（３３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）のメタノール溶液に、ヒドロキシルアミン（１３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、原料２７ｍｇを得た。水層を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）、ブライン（２．５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、相当するアミドキシム３．５ｍｇを得た。回収した原料について上記の条件を行って、追加のアミドキシム６．７ｍｇおよび原料１５ｍｇをそれぞれ単離した。
【０４８３】
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（１０．０ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（９．０ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、上記のアミドキシム（１０．２ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）、ブライン（２．５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、４０ｍＬ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物７．３ｍｇを得た。
【０４８４】
段階Ｄ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−２−イル）酢酸
（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−インダン−２−イル）酢酸メチル（７．３ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、段階Ｃから）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）溶液に、水酸化リチウム（７．０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５０℃とした。１５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２．９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．４３〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．１９分、ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
【０４８５】
（実施例１６３）
（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インダン−１−イル）酢酸
段階Ａ：（２Ｅ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸メチル
活性化亜鉛末（１．５１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、５−メトキシ−１−インダノン（２．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１．８４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。添加中、反応混合物は還流温度に達し、これをさらに１時間維持してから、添加を完了した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷冷２．０Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物２．４５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０４〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０４８６】
段階Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−（５−メトキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル
窒素雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物に、（２Ｅ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）酢酸メチル（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、段階Ａから）を固体として加えた。混合物を排気し、１気圧のＨ２を充填した。１時間後、混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、標題化合物２．００ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１５．３Ｈｚ）、２．８７〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０４８７】
段階Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（５−ヒドロキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ／Ｓ）−（５−メトキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル（２．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに１．０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を氷冷メタノール溶液（５０ｍＬ）にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨ２ＰＯ４との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１５，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．７４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１５．３Ｈｚ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、１５．３Ｈｚ）、２．８０〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．６３〜５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０４８８】
段階Ｄ：（Ｒ／Ｓ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル
ピリジン（８２０μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５６ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、（Ｒ／Ｓ）−（５−ヒドロキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル（１．７４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、段階Ｃから）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物２．６３ｇを淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１５．８Ｈｚ）、２．９２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．３Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０４８９】
段階Ｅ：（Ｒ／Ｓ）−（５−シアノ−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ／Ｓ）−（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−インダン−１−イル）酢酸メチル（２．６３ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、段階Ｄから）のＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛（７３３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ、３９．０μｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５２．０ｍｇ、９３．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とした。１６時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．４０ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１５．８Ｈｚ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１５．８Ｈｚ）、２．９２〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０４９０】
段階Ｆ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ−インダン−１−イル）酢酸メチル
（Ｒ／Ｓ）−（５−シアノ−インダン−１−イル）酢酸メチル（７２４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、段階Ｅ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６０μＬ、４７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５０，６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．４０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．６Ｈｚ）、２．８７〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０４９１】
段階Ｇ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インダン−１−イル）酢酸メチル
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（５２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、（Ｒ／Ｓ）−（５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ−インダン−１−イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、段階Ｆから）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２４２μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５９ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．８４〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１５．６Ｈｚ）、２．９８〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．５３、（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０４９２】
段階Ｈ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インダン−１−イル）酢酸
（Ｒ／Ｓ）−（５−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル））−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インダン−１−イル）酢酸メチル（５９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、段階Ｇから）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃として３時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２での分取ＴＬＣ（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．２％ＨＣＯ２Ｈ）による残留物の精製によって、標題化合物３６ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１５．９Ｈｚ）、２．８４〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、５．４５（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  Ａ：保持時間＝４．１６分、ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
段階Ｇで５−クロロ−６−イソプロポキシ安息香酸に代えて３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルエトキシ）安息香酸を用い、実施例１６３に記載のものと同様の手順を用いて、下記実施例化合物を製造した。
【０４９４】
【表２６】
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【国際調査報告】
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2007515432.tif 000134
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