(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＡｒは、本明細書中に定義の通りである）を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグに関する。このような新規なピリミジン誘導体は、哺乳動物の癌などの異常細胞増殖の処置に有用である。本発明は、更に、哺乳動物、特に、ヒトの異常細胞増殖の処置にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。2007537230.tif 000042【選択図】なし
2007537230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007537230.tif 000035
［式中、Ａｒは、
【化２】
2007537230.tif 000036
より選択され、そして
環Ｂは、
【化３】
2007537230.tif 000037
であり、ここにおいて、
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒａは、置換可能ないずれかの芳香族炭素に結合した置換基であり、ここにおいて、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される置換基であり；
Ｒｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より選択される置換基であり；または
２個のＲｃ置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルから成る群より選択される環状基を形成してよく；
但し、Ａｒは、
【化４】
2007537230.tif 000038
ではあり得ないという条件付きであり；ここにおいて、
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１は各々、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ１置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；
Ｒ２は各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ２置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、前記Ｒ２部分である−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、環状基である−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、該環状基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、該環状基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分は、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、そして該環状基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよく；
Ｒ３は、
（ａ）  水素；
（ｂ）  −（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール；
（ｃ）  −（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル；
（ｄ）  −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から成る群より選択される置換基であり；そしてここにおいて、
（ｂ）〜（ｄ）のＲ３置換基、部分または要素は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；そしてここにおいて、該−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６基のＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ４置換基である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、該−ＣＯＮＲ５Ｒ８基のＲ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＲ１２および−ＳＯ２Ｒ１２から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ５またはＲ６置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＲ１２および−ＳＯ２Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基の該−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分は、１〜３個のＲ７基で置換されていてもよく、そして該−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよく；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ７置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２２および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ８基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、ＯＲ９、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ９およびＲ１０は各々、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり；ここにおいて、該Ｒ１２置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２  、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、該−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよい］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａｒが、
【化５】
2007537230.tif 000039
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、
【化６】
2007537230.tif 000040
から成る群より選択される縮合環系であり、但し、式IIIのＲｂは、水素ではあり得ないという条件付きである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、
【化７】
2007537230.tif 000041
より選択される複素環式縮合環系である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３および−ＣＮから成る群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂが、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｃが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であるか、または２個のＲｃ置換基が、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、環状基である−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルを形成してよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
４−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
４−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
４−｛４−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
６−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（４−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
６−［４−（３−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
プロパン−１−スルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［（６−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（５−メタンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−［４−（２−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
７−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
７−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸  ３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（４−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
プロパン−１−スルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
７−｛４−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（６−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［（５−メタンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（２−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物。
【請求項１３】
哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、該哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物の異常細胞増殖の処置用の医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物の癌のような異常細胞増殖の処置に有用である新規なピリミジン誘導体に関する。本発明は、更に、哺乳動物、特に、ヒトの異常細胞増殖の処置においてこのような化合物を用いる方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部分の癌遺伝子（すなわち、活性化で、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）へのトランスフォーメーションによって癌状態になることがありうるということが知られている。多数の癌遺伝子は、細胞トランスフォーメーションを引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードしている。或いは、正常な癌原遺伝子性（proto-oncogenic）チロシンキナーゼの過発現も、増殖性障害を引き起こして、時々、悪性表現型を生じることがありうる。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン；膜貫通ドメイン；およびキナーゼとして機能して、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それによって、細胞増殖に影響を与える細胞内部分を有する。他の受容体チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒおよびＶＥＧＦＲが含まれる。このようなキナーゼは、乳癌；結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化器癌；白血病；および卵巣、気管支または膵臓の癌のような一般的なヒト癌において、頻繁に異常発現されるということが知られている。更に、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科的および甲状腺の腫瘍のような多数のヒト癌において突然変異するおよび／または過発現されるということが分かった。
【０００４】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であるということが確認された。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチン（erbstatin）は、無胸腺ヌードマウスにおいて、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植されたヒト乳癌の増殖を選択的に減衰させるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌の増殖への作用を伴わない。したがって、ある種の受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳動物の異常細胞増殖、具体的には、癌の処置に有用である。受容体チロシンキナーゼに加えて、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌまたはセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）のようなある種の非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳動物の異常細胞増殖、具体的には、癌の処置に有用である。ＦＡＫは、プロテインチロシンキナーゼ２、ＰＴＫ２としても知られている。
【０００５】
納得のいく証拠は、細胞質の非受容体チロシンキナーゼであるＦＡＫが、細胞−マトリックスシグナル伝達経路において不可欠な役割を果たし（Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239）、その異常な活性化が、腫瘍の転移可能性の増加に関連している（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755）ということを示唆している。ＦＡＫは、最初は、ｖ−Ｓｒｃでトランスフォーメーションされた細胞中においてチロシンで高リン酸化された１２５ｋＤａタンパク質として識別された。その後、ＦＡＫは、培養細胞とそれらの基層との間の接触点であり且つ強いチロシンリン酸化部位であるフォーカルアドヒージョンに局在するチロシンキナーゼであることが判明した。ＦＡＫは、リン酸化され、それによって、インテグリンへの細胞外マトリックス（ＥＣＭ）結合に応答して活性化される。最近の研究は、腫瘍の浸潤性トランスフォーメーションおよびＦＡＫの発現の（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）減衰に伴うＦＡＫ  ｍＲＮＡレベルの増加が、腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こすということを証明した（Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418）。大部分の組織タイプにおいて発現されることに加えて、ＦＡＫは、大部分のヒト癌において、具体的には、高浸潤性転移において高レベルで見出される。
【０００６】
スチレン誘導体などのいろいろな化合物も、チロシンキナーゼ阻害性を有することが分かった。５件の欧州特許公報、すなわち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１号（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１号（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１号（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼ阻害性に起因する抗癌性を有するとして、ある種の二環式誘導体、具体的には、キナゾリン誘導体に言及している。
【０００７】
更に、世界特許出願ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界特許出願ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）およびＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としての置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。更に、次のリストの公報は、チロシンキナーゼ阻害剤として用いることもできるビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に関する。ＷＯ０３／０３０９０９号、ＷＯ０３／０３２９９７号、米国特許出願第２００３／０１８１４７４号、米国特許出願第２００３／０１６２８０２号、米国特許出願第５，８６３，９２４号、ＷＯ０３／０７８４０４号、米国特許第４，５０７１４６号、ＷＯ９９／４１２５３号、ＷＯ０１／７２７４４号、ＷＯ０２／４８１３３号、米国特許出願第２００２／１５６０８７号、ＷＯ０２／１０２７８３号およびＷＯ０３／０６３７９４号。
【０００８】
２００３年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／７３４，０３９号（代理人事件整理番号ＰＣ２５３３９Ａ）は、キナーゼ阻害剤、より具体的には、ＦＡＫの阻害剤である新規なピリミジン誘導体の広範なクラスに関する。更に、２００３年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／７３３，２１５号（代理人事件整理番号ＰＣ２５９３７Ａ）は、より具体的に、チロシンキナーゼ阻害剤、より具体的には、ＦＡＫ阻害剤である一部のピリミジン誘導体、すなわち、５−アミノオキシインドールを有する誘導体に関する。これらのような化合物は、異常細胞増殖の処置に有用である。
【０００９】
したがって、哺乳動物の癌のような異常細胞増殖の処置に有用なある種の受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤が更に要求されている。本発明は、キナーゼ阻害剤および非受容体チロシンキナーゼＦＡＫの阻害剤であり、しかも異常細胞増殖の処置に有用である新規なピリミジン誘導体を提供する。
【００１０】
発明の要旨
したがって、本発明は、式１
【００１１】
【化１】
2007537230.tif 000003
【００１２】
［式中、Ａｒは、
【００１３】
【化２】
2007537230.tif 000004
【００１４】
より選択され、そして
環Ｂは、
【００１５】
【化３】
2007537230.tif 000005
【００１６】
であり、ここにおいて、
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒａは、置換可能ないずれかの芳香族炭素に結合した置換基であり、ここにおいて、Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される置換基であり；
Ｒｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より選択される置換基であり；または
２個のＲｃ置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルから成る群より選択される環状基を形成してよく；
但し、Ａｒは、
【００１７】
【化４】
2007537230.tif 000006
【００１８】
ではあり得ないという条件付きであり；ここにおいて、
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１は各々、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ１置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；
Ｒ２は各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ２置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ５Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、このＲ２部分である−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、環状基である−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この環状基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この環状基のこの−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分は、１〜３個のＲ１２基で置換されていてもよく、そしてこの環状基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよく；
Ｒ３は、
（ａ）  水素；
（ｂ）  −（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール；
（ｃ）  −（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル；
（ｄ）  −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から成る群より選択される置換基であり；そしてここにおいて、
（ｂ）〜（ｄ）のＲ３置換基、部分または要素は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；そしてここにおいて、この−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２ＣＯＮＲ５Ｒ６基のＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ４置換基である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＣＯＮＲ５Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、この−ＣＯＮＲ５Ｒ８基のＲ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＲ１２および−ＳＯ２Ｒ１２から成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ５またはＲ６置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＲ１２および−ＳＯ２Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２  、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、この−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１２、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ７から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基のこの−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分は、１〜３個のＲ７基で置換されていてもよく、そしてこの−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル基は、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよく；
Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ７置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１２２および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より独立して選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ８基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９２、ＯＲ９、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ９およびＲ１０は各々、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり；ここにおいて、このＲ１２置換基である−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）２、−Ｎ（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル）２、−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール）２  、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ７および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；ここにおいて、この−ＣＯＮＲ７Ｒ８基のＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルを形成してよい］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
本発明は、更に、同位体標識された化合物であって、一つまたはそれを超える原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるということを除いて、式１に挙げられたものと同一である化合物を包含する。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびこれら化合物またはこれらプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含されているものは、薬物および／または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能について、特に好適である。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの一層重い同位体での置換は、一層大きい代謝的安定性によって生じるある種の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えることができるので、ある状況において好適でありうる。本発明の式１の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、概して、下のスキームにおよび／または実施例および製造例に開示された手順を行うことにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって製造することができる。
【００２０】
本発明は、更に、式１の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【００２１】
本発明は、更に、式１を有する塩基付加塩に関する。天然において酸性である式１の化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるもの；Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩；および低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容しうる有機アミンの塩基塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２２】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」という句は、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在してよい酸性基または塩基性基の塩を包含する。天然において塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と広範囲の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を包含する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
【００２３】
本発明は、更に、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。フリーのアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグへと変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基が、またはペプチドによって共有結合している２個またはそれを超える（例えば、２個、３個または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。それらアミノ酸残基には、三文字記号で一般的に表示される２０種類の天然に存在するアミノ酸が含まれ、そして更に、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、更に、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、式１の上の置換基に、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって共有結合している化合物が含まれる。
【００２４】
本発明は、更に、保護基を含有する式１の化合物を包含する。当業者は、本発明の化合物が、精製または貯蔵に有用であり且つ患者への投与前に除去することができるある種の保護基を伴って製造することができるということを理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、J.W.F. McOmie 監修の“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (1973) および “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第３版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００２５】
本発明の化合物には、式１の化合物の全ての立体異性体（例えば、シス・トランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、Ｒ・Ｓ鏡像異性体）、更には、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノール・イミン形およびケト・エナミン形を含めたいくつかの互変異性体および幾何異性体およびそれらの混合物で存在しうる。このような互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性混合物として存在する。固体の場合、通常は、一方の互変異性体が優先的に存在する。一方の互変異性体が記載されるかもしれないが、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２７】
本発明は、更に、本発明のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体へと分離することができる式１の化合物を意味する。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有してよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス・トランス立体配置としておよびそれらの混合物として存在する。
【００２８】
「で中断され」という用語は、環炭素原子が、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される要素で置き換えられている化合物を意味する。例えば、ある置換基が
【００２９】
【化５】
2007537230.tif 000007
【００３０】
のような−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである場合、その環は、環炭素がヘテロ原子窒素で置き換えられるように、窒素ヘテロ原子で中断されまたは置き換えられて、次の環：
【００３１】
【化６】
2007537230.tif 000008
【００３２】
を形成してよい。本発明の化合物は、３個までのこのような置換または中断に適応することができる。
本発明の化合物は、
【００３３】
【化７】
2007537230.tif 000009
【００３４】
によって表されるＡｒ基を含有してよい。
この包括的式によって表される化合物は、環Ｂに隣接した芳香環が、その環中に１個またはそれを超える窒素原子を有する縮合した二環式環系を意味する。例えば、このような構造は、次の一つまたはそれを超える環系を意味することができる。
【００３５】
【化８】
2007537230.tif 000010
【００３６】
「適する置換基」は、化学的におよび薬学的に許容しうる官能基、すなわち、本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分を意味するものである。このような適する置換基は、当業者が常套手段で選択することができる。適する置換基の代表的な例には、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれるが、これに制限されるわけではない。当業者は、多数の置換基が、更に別の置換基で置換されうるということを理解するであろう。適する置換基の追加の例には、本明細書中の上に定義のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ１〜Ｒ１２を含めた、式１の化合物の定義に挙げられたものが含まれる。
【００３７】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語、更には、本明細書中に挙げられた他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖または分岐状であってよく（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチルなど）；上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１〜３個の適する置換基で置換されていてよい。本明細書中で用いられる「このアルキル各々」という句は、このようなアルコキシ基、アルケニル基またはアルキルアミノ基中の前記アルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれ、より好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして最も好ましいのは、メチルおよびエチルである。
【００３８】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、モノ、二環式または三環式の炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル等）であって；１個または２個の二重結合を含有してよいし且つ上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない１〜３個の適する置換基で置換されていてよい環を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を包含する。
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖の不飽和基であって、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく；上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない１〜３個の適する置換基で置換されていてよい基を意味する。
【００４０】
本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、本明細書中において、１個の三重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖基であって、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく；上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない１〜３個の適する置換基で置換されていてよい基を意味するのに用いられる。
【００４１】
本明細書中で用いられる「カルボニル」または「（Ｃ＝Ｏ）」という用語（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルなどの句で用いられる）は、アルキル基またはアミノ基（すなわち、アミド基）のような第二部分への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は、更に、本明細書中において（Ｃ＝Ｏ）として同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、芳香族基であって、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく；上に定義のような１〜３個の適する置換基で置換されていてよい基を意味する。
【００４３】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、通常は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を環中に有する芳香族複素環式基を意味する。このヘテロ原子に加えて、芳香族基は、４個までのＮ原子を環中に有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等であって；上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない１〜３個の適する置換基で置換されていてよいものが含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いられる「複素環式」という用語は、１〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する環状基を意味する。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。この単環式飽和または部分飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等であって；１個または２個の二重結合を含有してよいし且つ上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない１〜３個の適する置換基で置換されていてよい環系である。
【００４５】
本明細書中で用いられる窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎおよび−ＮＨを意味し；ここにおいて、−Ｎ＝は、窒素二重結合を意味し；＞Ｎは、２個の結合連結部を含有する窒素を意味し、そして−Ｎは、１個の結合を含有する窒素を意味する。
【００４６】
本明細書中で用いられる「態様」は、化合物または使用を別々の亜属へと具体的に分類することを意味する。このような亜属は、具体的なＲ１基またはＲ３基のような一つの特定の置換基によって認識することができる。他の亜属は、Ｒ２が水素であり且つＲ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである全ての化合物のような、いろいろな置換基の組合せによって認識しうる。
【００４７】
したがって、本発明は、Ａｒが、
【００４８】
【化９】
2007537230.tif 000011
【００４９】
である式１の化合物を提供する。
更に提供されるのは、Ａｒが、
【００５０】
【化１０】
2007537230.tif 000012
【００５１】
から成る群より選択される縮合環系であり、但し、式IIIのＲｂは、水素ではあり得ないという条件付きである式１の化合物である。
また更に、本発明は、Ａｒが、
【００５２】
【化１１】
2007537230.tif 000013
【００５３】
である式１の化合物を提供する。
更に、本発明は、Ａｒが、
【００５４】
【化１２】
2007537230.tif 000014
【００５５】
であり、但し、Ｒｂは水素ではないという条件付きである式１の化合物を提供する。
本発明のもう一つの態様は、Ａｒが、
【００５６】
【化１３】
2007537230.tif 000015
【００５７】
である式１の化合物である。
また更に、本発明の態様は、Ａｒが、
【００５８】
【化１４】
2007537230.tif 000016
【００５９】
である式１の化合物である。
本発明の別の態様は、Ａｒが、
【００６０】
【化１５】
2007537230.tif 000017
【００６１】
である式１の化合物である。
更に提供されるのは、Ａｒが、
【００６２】
【化１６】
2007537230.tif 000018
【００６３】
より選択される複素環式縮合環系である式１の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ３が水素である式１の化合物である。
本発明のもう一つの態様は、Ｒ３が、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より選択される式１の化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される式１の化合物である。
【００６５】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）（ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）ＣＦ３、−（ＣＯ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）２および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から成る群より選択される１〜３個の部分で置換されていてよく；−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−ＮＲ１２から成る群より選択される１〜３個の要素で中断されていてよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式１の化合物である。
【００６６】
更に、本発明は、Ｒａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３および−ＣＮから成る群より選択される式１の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｒｂが、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される式１の化合物を考えている。
【００６７】
本発明は、更に、Ｒｃが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であり、または２個のＲｃ置換基が、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、環状基である−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ９）−ヘテロシクリルを形成してよい式１の化合物を提供する。
【００６８】
次は、本発明による化合物の非制限リストである。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
４−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
４−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
４−｛４−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド。
【００６９】
更に提供されるのは、次から成る群より選択される式１の化合物である。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
６−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（４−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
６−［４−（３−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
プロパン−１−スルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−｛４−［（６−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛４−［（５−メタンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
６−［４−（２−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド。
【００７０】
更に提供されるのは、次から成る群より選択される式１の化合物である。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
７−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（（Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［（｛メチル−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  エチル−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
７−｛４−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸  ３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル；
７−｛４−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（４−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
７−［４−（３−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
プロパン−１−スルホン酸  メチル−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド；
７−｛４−［（（Ｓ）−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−｛４−［（６−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
７−｛４−［（５−メタンスルホニルピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４，６−ジメチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
７−［４−（２−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−５−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−｛［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド。
【００７１】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。本方法の一つの態様において、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せが含まれるがこれに制限されるわけではない癌である。一つの態様において、その方法は、哺乳動物に、その癌充実性腫瘍を処置するのに有効である量の式１の化合物を投与することを含む。一つの好ましい態様において、充実性腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣および膀胱の癌である。
【００７２】
この方法の別の態様において、この異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄（restinosis）が含まれるがこれに制限されるわけではない良性増殖性疾患である。
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。
【００７３】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の異常細胞増殖の処置用の医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。この組成物の一つの態様において、その異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せが含まれるがこれに制限されるわけではない癌である。この医薬組成物の別の態様において、その異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるがこれに制限されるわけではない良性増殖性疾患である。
【００７４】
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される別の抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。本発明は、更に、異常細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグと、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される別の抗腫瘍薬を包含する組成物を考えている。
【００７５】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の血管新生に関連した障害の処置方法であって、その哺乳動物に、その障害を処置するのに有効である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、上に挙げた一つまたはそれを超える抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新生血管形成などの眼障害；関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置で誘発される骨粗鬆症などの骨減少障害；冠状動脈再狭窄；およびアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）、エルジニア属種（Yersinia spp.）、百日咳菌（Bordetella pertussis）およびＡ群連鎖球菌（Streptococcus）より選択される微生物病原体に関連したものを含めたある種の微生物感染が含まれる。
【００７６】
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖を処置する方法（および処置するための医薬組成物）であって、一定量の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤および抗増殖薬より選択される一つまたはそれを超える一定量の物質との組合せで含み、それら量が、その異常細胞増殖を処置するのに互いに有効である方法に関する。
【００７７】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix-metalloprotienase）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書中に記載の方法および医薬組成物において、式１の化合物と一緒に用いることができる。有用なＣＯＸ−II阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（セレコキシブ（celecoxib））、Bextra（バルデコキシブ（valdecoxib））、パラコキシブ（paracoxib）、Vioxx（ロフェコキシブ（rofecoxib））および Arcoxia（エトリコキシブ（etoricoxib））が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されているが、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有していないものである。より好ましいのは、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に相対して選択的に阻害するものである。
【００７８】
本発明の化合物との組合せに有用なＭＭＰ阻害剤の若干の具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および次のリストに挙げられる化合物である。
【００７９】
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
およびこれら化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００８０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA）も、式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）に記載されているが、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。若干の具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA）；Genentech, Inc. of South San Francisco, California の抗ＶＥＧＦ単クローン性抗体である Avastin；および Ribozyme（Boulder, Colorado）および Chiron（Emeryville, California）製の合成リボザイムであるアンギオザイム（angiozyme）である。
【００８１】
ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤および単クローン性抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA）および２Ｂ−１（Chiron）は、式１の化合物との組合せで投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、Herceptin、２Ｃ４およびペルツズマブ（pertuzumab）が含まれる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、本明細書中に各々そのまま援用されるＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれる。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号に、および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されているが、これらは双方とも、本明細書中の各々そのまま援用される。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（Takeda）およびＧＷ−５７２０１６（Glaxo-Wellcome）が含まれる。
【００８２】
スチレン誘導体のようないろいろな他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害性を有することが分かったが、若干のチロシンキナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として識別された。より最近になって、５件の欧州特許公報、すなわち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１号（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１号（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１号（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１号（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼ阻害性に起因する抗癌性を有するとして、ある種の二環式誘導体、具体的には、キナゾリン誘導体に言及している。更に、世界特許出願ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界特許出願ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）およびＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としての置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、世界特許出願ＷＯ００／４４７２８号（２０００年８月２日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１号（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７号（２００１年１２月１２日公開）であり、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。
【００８３】
本発明の化合物と一緒に用いることができる他の抗増殖薬には、次の米国特許出願：０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）の請求の範囲に記載され且つ開示された化合物；および次の米国仮特許出願：６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）および６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）の請求の範囲に記載され且つ開示された化合物を含めた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれる。前述の特許出願および仮特許出願は各々、本明細書中にそのまま援用される。
【００８４】
式１の化合物は、癌の異常細胞増殖を処置するのに有用な他の試剤であって、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を促進することが可能な試剤およびＣＴＬＡ４をブロックすることが可能な他の試剤；および他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記「背景」の項に引用された参考文献に記載のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖薬が含まれるがこれに制限されるわけではない試剤と一緒に用いることもできる。本発明において用いることができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、本明細書中にそのまま援用される米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されたものが含まれる。
【００８５】
式１の化合物は、単独療法として適用されてよいし、または例えば、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル（thenoyl））−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン薬、例えば、Nolvadex（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、または例えば、Casodex（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬より選択されるものを伴ってよい。
【００８６】
本発明の化合物は、単独で、または一つまたはそれを超える種々の抗癌薬または支持療法薬（supportive care agents）との組合せで用いることができる。例えば、本発明の化合物は、細胞傷害性薬、例えば、カンプトテシン、イリノテカン（irinotecan）ＨＣｌ（Camptosar）、エドテカリン（edotecarin）、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（epirubicin）（Ellence）、ドセタキセル（docetaxel）（Taxotere）、パクリタキセル、リタキシマブ（Rituxan）、ベヴァシズマブ（bevacizumab）（Avastin）、イマチニブメシラート（imatinib mesylate）（Gleevac）、Erbitux、ゲフィチニブ（gefitinib）（Iressa）およびそれらの組合せから成る群より選択される一つまたはそれを超えるものと一緒に用いることができる。本発明は、更に、ホルモン療法、例えば、エクセメスタン（exemestane）（Aromasin）、Lupron、アナストロゾール（anastrozole）（Arimidex）、クエン酸タモキシフェン（Nolvadex）、Trelstar およびそれらの組合せと一緒の、本発明の化合物の使用を考えている。更に、本発明は、本発明の化合物を単独で、または一つまたはそれを超える支持療法製品、例えば、Filgrastim（Neupogen）、オンダンセトロン（Zofran）、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend またはそれらの組合せから成る群より選択される製品との組合せで提供する。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍薬、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調節剤と一緒に用いることができる。これに関して、次は、本発明の化合物と一緒に用いることができる第二試剤の例の非制限リストである。
【００８８】
・アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン（ranimustine）、ニムスチン、テモゾロミド（temozolomide）、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン（altretamine）、ＡＰ−５２８０、アパジコン（apaziquone）、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン（bendamustine）、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン（fotemustine）、グルホスファミド（glufosfamide）、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド（mafosfamide）およびミトラクトール（mitolactol）が含まれるが、これに制限されるわけではない；白金配位アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチンまたはサトルプラチン（satrplatin）が含まれるが、これに制限されるわけではない；
・代謝拮抗薬には、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンとの組合せ、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート（cytarabine ocfosfate）、エノシタビン、Ｓ−１、ジェムシタビン（gemcitabine）、フルダラビン（fludarabin）、５−アザシチジン、カペシタビン（capecitabine）、クラドリビン（cladribine）、クロファラビン（clofarabine）、デシタビン（decitabine）、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オクホスフェート、プレメトレキセド二ナトリウム（disodium premetrexed）、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、トリアピン（triapine）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル（thenoyl））−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つが含まれるが、これに制限されるわけではない；
・抗生物質には、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン（amrubicin）、アナマイシン（annamycin）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（elsamitrucin）、エピルビシン、ガラルビシン（galarubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン（pirarubicin）、レベッカマイシン（rebeccamycin）、スチマラマー（stimalamer）、ストレプトゾシン、バルルビシン（valrubicin）またはチノスタチン（zinostatin）が含まれるが、これに制限されるわけではない；
・ホルモン療法薬、例えば、エクセメスタン（Aromasin）、Lupron、アナストロゾール（Arimidex）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ファドロゾール（fadrozole）、ホルメスタン（formestane）、抗エストロゲン薬であって、クエン酸タモキシフェン（Nolvadex）およびフルヴェストラント（fulvestrant）など、Trelstar、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソホキシフェン（lasofoxifene）、レトロゾール（letrozole）（Femara）、または抗アンドロゲン薬であって、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ニルタミド（nilutamide）、Casodex（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）など、およびそれらの組合せ；
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル（Taxotere）およびパクリタキセルより選択されるものが含まれる；
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン（aclarubicn）、アモナフィド（amonafide）、ベロテカン（belotecan）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（diflomotecan）、イリノテカンＨＣｌ（Camptosar）、エドテカリン、エピルビシン（Ellence）、エトポシド、エキサテカン（exatecan）、ギマテカン（gimatecan）、ルルトテカン（lurtotecan）、ミトザントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン（rubitecan）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ＳＮ−３８、タフルポシド（tafluposide）およびトポテカン（topotecan）、およびそれらの組合せから成る群より選択される一つまたはそれを超える試剤が含まれる；
・免疫薬には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進薬が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。他の試剤には、フィルグラスチム（filgrastim）、レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofilan）、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメクス（ubenimex）、ＷＦ−１０、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン（denileukin）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）オゾガミシン（ozogamicin）、イブリツモマブ（ibritumomab）、イミキモド（imiquimod）、レノグラスチン（lenograstim）、レンチナン、黒色腫ワクチン（Corixa）、モルグラモスチン（molgramostim）、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチン、タソネルミン（tasonermin）、テクロイキン（tecleukin）、チマラシン（thymalasin）、トシツモマブ（tositumomab）、Virulizin、Ｚ−１００、エプラツズマブ（epratuzumab）、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ（oregovomab）、ペムツモマブ（pemtumomab）、Provenge が含まれる；
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン（krestin）、レンチナン、シゾフィラン（sizofiran）、ピシバニル（picibanil）またはユベニメクスが含まれる；
・他の抗癌薬には、アリトレチノイン（alitretinoin）、アンプリゲン（ampligen）、アトラセンタン（atrasentan）ベキサロテン（bexarotene）、ボルテゾミブ（bortezomib）、Bosentan、カルシトリオール、エクシスリンド（exisulind）、フィナステリド、フォテムスチン（fotemustine）、イバンドロン酸（ibandronic acid）、ミルテホシン（miltefosine）、ミトザントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペントスタチン、タザロトン（tazarotne）、ＴＬＫ−２８６、Velcade、Tarceva またはトレチノインが含まれる；
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン（acitretin）、フェンレチニド（fenretinide）、サリドマイド、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、アンギオスタチン（angiostatin）、アプリジン（aplidine）、シレングチド（cilengtide）、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、エンドスタチン（endostatin）、ハロフジノン（halofuginone）、レビマスタト（rebimastat）、レモバブ（removab）、Revlimid、スクアラミン（squalamine）、ウクレイン（ukrain）および Vitaxin が含まれる；
・白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれるが、これに制限されるわけではない；
・カンプトテシン誘導体には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンが含まれるが、これに制限されるわけではない；
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ（Iressa）またはＳＵ５４１６である；
・抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin または Rituximab が含まれる；
・インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる；
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルまたはユベニメクスが含まれる；
・他の抗腫瘍薬には、ミトザントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが含まれる。
【００８９】
本明細書中で用いられる「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構とは無関係である細胞増殖（例えば、接触阻止の喪失）を意味する。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現することによってまたは受容体チロシンキナーゼの過発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するいずれかの腫瘍；（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するいずれかの腫瘍；および（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常増殖が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、ＦＡＫプロテインチロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、したがって、全て、哺乳動物、具体的には、ヒトにおいて、抗増殖薬（例えば、抗癌）、抗腫瘍（例えば、充実性腫瘍に対して有効な）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止するまたは予防する）としての治療的使用に適応される。具体的には、本発明の化合物は、肝、腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、グリア芽細胞腫、頭頸部の悪性および良性の腫瘍、および皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態のような種々のヒト高増殖性障害の予防および処置に有用である。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病およびリンパ性悪性疾患に対して活性を有することがありうると考えられる。
【００９１】
本発明の一つの好ましい態様において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科的癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せより選択される。
【００９２】
より好ましい態様において、癌は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣および膀胱などであるがこれに制限されるわけではない充実性腫瘍より選択される。
【００９３】
本発明は、更に、種々のプロテインチロシンキナーゼに関連した異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化またはシグナリングイベントが関与している更に別の障害の処置に有用でありうる。このような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナリングが関与しているニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔の性質を有するものが含まれうる。更に、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認済みおよび未確認双方のチロシンキナーゼが関与している炎症性障害、血管新生障害および免疫障害に治療的有用性を有することがありうる。
【００９４】
本発明の具体的な側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の低骨質量を示す状態を処置するまたは予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、低骨質量を示す状態を処置する量の式１の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明は、具体的には、低骨質量を示す状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽骨減少、下顎骨減少、骨折、骨切り術、歯周炎または内生プロテーゼであるこのような方法に関する。
【００９６】
本発明の具体的な側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の骨粗鬆症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、骨粗鬆症処置量の式１の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明の別の側面は、哺乳動物の骨折または骨粗鬆症性骨折を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、骨折処置量または骨粗鬆症性骨折処置量の式１の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９８】
「骨粗鬆症」という用語は、老人性、閉経後および若年性の骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、更には、甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイド使用による）、先端巨大症、性腺機能低下症、骨形成不全および低ホスファターゼ血症（hypophospatasemia）による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症が含まれる。
【００９９】
本明細書中で用いられる「処置すること」という用語は、特に断らない限り、このような用語が用いられている障害または状態、またはこのような障害または状態の一つまたはそれを超える症状を逆転させること、軽減すること、進行を抑制すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、特に断らない限り、「処置すること」が直ぐ上に定義されているように、処置する行為を意味する。
【０１００】
本発明は、更に、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明は、更に、本発明の医薬組成物の製造方法であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。
【０１０２】
上述の治療的使用について、投与される用量は、当然ながら、用いられる化合物、投与様式、所望の処置および指摘された障害で異なるであろう。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日用量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であってよい。
【０１０３】
本発明は、更に、徐放性組成物を包含する。
発明の詳しい説明
式１の化合物は、スキーム１に概説される合成経路を用いて製造することができる。スキーム１中の置換基は、式１について定義された置換基と同じ意味を有する。
【０１０４】
【化１７】
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【０１０５】
式１の化合物は、アミン（２）およびピリミジン（３）から出発して製造することができる。ルイス酸と３を、不活性溶媒（または溶媒混合物）中において−１５〜４５℃の温度で１０〜６０分間混合後、２および適する塩基を加えて、１〜２４時間後、中間体４−クロロピリミジン（４）を高収率で与える。不活性溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれるが、これに制限されるわけではない。用いられる適する塩基の例には、（ｉ）非求核有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、（ii）炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩基、または（iii）ＭＰ−カーボネートなどの樹脂結合塩基が含まれうるが、これに制限されるわけではない。
【０１０６】
ルイス酸の例には、マグネシウム、銅、亜鉛、スズまたはチタンのハロゲン化物塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。次の反応で、中間体４を、式５のアミンとそのままでかまたは不活性溶媒（または溶媒混合物）中において０〜１５０℃の温度で反応させて、式１の化合物を与える。場合により、この反応は、適する塩基の存在下で行うことができる。この反応に適する溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１０７】
本発明の化合物は、当業者に知られている技法により、本発明の他の化合物へと合成的に転換することができる。詳しく説明する目的で、制限されることなく簡単にいうと、このような方法には、次が含まれる。
【０１０８】
（ａ）T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に概説される方法による保護基の除去；例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸源でのＢＯＣ保護基の除去；
（ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシラート、トシラート等）を、第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールなどであるがこれに制限されるわけではない官能基で置換して、それぞれ、第二級または第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること；
（ｃ）フェニル（または置換フェニル）カルバメートを、Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189 の場合のように、第一級または第二級アミンで処理して、該当する尿素を形成すること；
（ｄ）プロパルギルアルコールまたはホモプロパルギルアルコール、またはＮ−ＢＯＣ保護された第一級アミンを、Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 または van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370 の場合のように、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）での処理によって、該当するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体へと還元すること；
（ｅ）アルキンを、Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201 の場合のように、水素ガスおよびＰｄ触媒の処理によって、該当するＺ−アルケン誘導体へと還元すること；
（ｆ）第一級および第二級アミンを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを与えること；
（ｇ）アルデヒドまたはケトンおよび適当な還元剤を用いた第一級または第二級アミンの還元的アミノ化；および
（ｈ）アルコールを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを与えること。
【０１０９】
式５のアミンは、購入し且つ直接的に用いることができるし、または或いは、当業者が通常の化学的転換（transformation）を用いて製造することができる。例えば、アリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンは、該当するニトリルから、Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケルなどの触媒を用いた接触水素化によってまたは水素化アルミニウムリチウム還元によって製造することができる（Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979 を参照されたい）。
【０１１０】
【化１８】
2007537230.tif 000020
【０１１１】
ニトリル出発物質は、購入するかまたは、該当するアリール／ヘテロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフラートおよびＺｎ（ＣＮ）２から、Tschaen, D. M., et. al., Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890 に見出されるＰｄカップリング条件を用いて製造することができる。
【０１１２】
【化１９】
2007537230.tif 000021
【０１１３】
ヘテロアリールニトリルは、不活性溶媒中において２２〜１００℃の温度で、アルキルスルホニル化ヘテロ芳香族系へのアルカリ金属シアン化物の求核付加によって製造することができる。
【０１１４】
【化２０】
2007537230.tif 000022
【０１１５】
或いは、ニトリルは、無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを不活性溶媒中で用いて、該当する第一級アミド誘導体の脱水によって製造することができる。
【０１１６】
【化２１】
2007537230.tif 000023
【０１１７】
ベンジルまたはヘテロアリールメチルアミンは、適当なアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および（ＢＯＣ）２ＮＨのカリウム塩を反応させた後、ＢＯＣ基を酸で除去することによって製造することができる。
【０１１８】
【化２２】
2007537230.tif 000024
【０１１９】
式５を有するアミン、保護された形のアミン、アミンへの前駆体、および保護された形のアミンへの前駆体は、適当なアルキン、またはアルケニルスタンナン、アルケニルボラン、アルケニルホウ素酸、ホウ素酸エステルと、適当なアリールまたはヘテロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフラートとを、Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 およびそこに引用された参考文献に見出されるようなＰｄカップリング条件を用いて混合することによって製造することができる。
【０１２０】
【化２３】
2007537230.tif 000025
【０１２１】
式５を有する適当に保護されたアミンは、例えば、次があるがこれに制限されるわけではない当業者に公知の方法にしたがって、式５を有する異なったアミンへと変換することができる。
【０１２２】
（ａ）チオエーテルのスルホキシドまたはスルホンへの酸化。
【０１２３】
【化２４】
2007537230.tif 000026
【０１２４】
（ｂ）スルホアニリドのＮ−アルキル化は、Brehme, R. “Synthesis”, (1976), pp113-114 によって記載の条件を用いて相間移動下で達成することができる。
【０１２５】
【化２５】
2007537230.tif 000027
【０１２６】
Ｎ−アリールスルホンアミドは、適当に置換された２−フルオロベンジルニトリルとスルホンアミドとの反応により、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを不活性溶媒中において２２〜１００℃の温度で用いて製造することができる。
【０１２７】
【化２６】
2007537230.tif 000028
【０１２８】
Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドは、適当に置換されたハロゲン化ピリジン、ピリミジンまたはピラジンとスルホンアミドとの反応により、炭酸セシウムを不活性溶媒中において２２〜１００℃の温度で用いて製造することができる。
【０１２９】
【化２７】
2007537230.tif 000029
【０１３０】
或いは、Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドは、ヘテロ芳香族Ｎ−オキシドから、スルホンアミド陰イオンでのハロゲンの置換により、炭酸セシウムを密封管中の不活性溶媒中において７０℃の温度で用いて製造することができる。
【０１３１】
【化２８】
2007537230.tif 000030
【０１３２】
当業者によって理解されるように、アリールハロゲン化物またはトリフラートまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートを、芳香族またはヘテロ芳香族アミンへと変換する化学的転換は、Hartwig, J. F.: “Angew. Chem. Int. Ed.” (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; “Acc. Chem. Res.”, (1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; “J. Org. Chem.”, (2000), 65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; “Topics in Current Chemistry” (2002), pp131-209 を参照されたい参考文献およびそこに引用された参考文献に広く概説される条件を用いて行うことができる。更に、当業者によって理解されるように、これら同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化（aminatiion）の化学的転換は、或いは、ニトリル（またはアミド）還元後に式５のアミンを与えるニトリル（または第一級アミド）前駆体で行うことができる。式５を有する保護されたアミンは、更に、当業者に公知の方法にしたがって、式５を有する異なったアミンへと変換することができる。
【０１３３】
【化２９】
2007537230.tif 000031
【０１３４】
式１の化合物の in vitro 活性は、次の手順によって決定することができる。より具体的には、次の検定は、式１の化合物が、触媒コンストラクトＦＡＫ（４１０−６８９）のチロシンキナーゼ活性を阻害するか否かを決定する方法を与える。その検定は、ＥＬＩＳＡに基づく形式であり、ＦＡＫ（４１０−６８９）によるポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒリン酸化の阻害を測定する。
【０１３５】
その検定プロトコールは、次の三つの部分を有する。
Ｉ．  Ｈｉｓ−ＦＡＫ（４１０−６８９）の精製および開裂
II．  ＦＡＫ４１０−６８９（ａ．ｋ．ａ．ＦＡＫｃｄ）活性化
III．  ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
材料：
−Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen）
−ＸＫ−１６カラム（Amersham-Pharmacia）
−３００ｍＭ Imidizole
−Superdex ２００ HiLoad １６／６０分取等級カラム（Amersham Biotech.）
−抗体：Anti-Phosphotyrosine ＨＲＰ−Conjugated Ｐｙ２０（Transduction labs）
−ＦＡＫｃｄ：工場内で精製および活性化済み
−ＴＭＢ Microwell Peroxidase Substrate（Oncogene Research Products ＃ＣＬ０７）
−ＢＳＡ：Sigma ＃Ａ３２９４
−Tween−２０：Sigma ＃Ｐ１３７９
−ＤＭＳＯ：Sigma ＃Ｄ−５８７９
−Ｄ−ＰＢＳ：Gibco ＃１４１９０−０３７。
【０１３６】
精製用の試薬：
−緩衝液Ａ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、
５００ｍＭ  ＮａＣｌ、
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ、
CompleteＴＭプロテアーゼインヒビターカクテル錠剤（Roche）。
【０１３７】
−緩衝液Ｂ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、
４００ｍＭ  ＮａＣｌ、
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ。
【０１３８】
−緩衝液Ｃ：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、
２００ｍＭ硫酸アンモニウム、
０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ。
【０１３９】
活性化用の試薬
−ＦＡＫ（４１０−６８９）：１．４８ｍｇ／ｍｌ（６６０ｕｇ）で全４５０ｕｌについて、１５０ｕｌ／管の凍結アリコート３管
−Ｈｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４中の約０．７４ｍｇ／ｍｌ原液。
【０１４０】
−Ｓｒｃ反応緩衝液（Upstate Biotech）：
１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．２、
１２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、
２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、
２ｍＭ  ＥＤＴＡ、
２５０ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４、
２ｍＭ  ＤＴＴ。
【０１４１】
−Ｍｎ２＋／ＡＴＰカクテル（Upstate Biotech）：
７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、
５００ｕＭ  ＡＴＰ、
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、
２５ｍＭ  □−グリセロールホスフェート、
５ｍＭ  ＥＧＴＡ、
１ｍＭ  ＤＴＴ。
【０１４２】
−ＡＴＰ：１５０ｍＭ原液。
−ＭｇＣｌ２：１Ｍ原液。
−ＤＴＴ：１Ｍ原液。
【０１４３】
ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ用の試薬
−リン酸化緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、
４８ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０１４４】
−洗浄緩衝液：ＴＢＳ＋０．１％ Tween−２０。
−ブロッキング緩衝液：
トリス緩衝生理食塩水、
３％ＢＳＡ、
０．０５％ Tween−２０、濾過済み。
【０１４５】
−プレートコーティング緩衝液：
リン酸緩衝生理食塩水中の５０ｍｇ／ｍｌポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（Sigma ＃Ｐ０２７５）（ＤＰＢＳ）。
【０１４６】
−ＡＴＰ：Ｈ２ＯまたはＨＥＰＥＳ，ｐＨ７中の０．１Ｍ  ＡＴＰ。
注記：ＡＴＰ検定緩衝液：
ＰＢＳ中の７５ｕＭ  ＡＴＰとして調製するので、１２０ｕｌ反応容量中に８０ｕｌ＝５０ｕＭの最終ＡＴＰ濃度。
【０１４７】
Ｉ．  Ｈｉｓ−ＦＡＫｃｄ（４１０−６８９）の精製
１．  過発現されたＨｉｓ−ＦＡＫｃｄ４１０−６８９リコンビナントタンパク質を含有する１３０ｇのバキュロウイルス細胞を、３容量（４００ｍｌ）の緩衝液Ａ中に再懸濁させる。
【０１４８】
２．  細胞を、ミクロ流動化装置上の１回通過で溶解させる。
３．  細胞破片を、Sorval ＳＬＡ−１５００ローター中、４ＯＣにおいて１４，０００ｒｐｍで３５分間の遠心分離によって除去する。
【０１４９】
４．  上澄みを、清浄な試験管に移し、６．０ｍｌのＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen）を加える。
５．  懸濁液を、穏やかに揺動しながら４ＯＣで１時間インキュベートする。
【０１５０】
６．  懸濁液を、スイングバケットローター中、７００ｘｇで遠心分離する。
７．  上澄みを捨て、そしてアガロースビーズを２０．０ｍｌの緩衝液Ａ中に再懸濁させる。
【０１５１】
８．  それらビーズを、ＦＰＬＣＴＭに連通したＸＫ−１６カラム（Amersham-Pharmacia）に移す。
９．  アガロース−ビーズを、５カラム容量の緩衝液Ａで洗浄し、そして３００ｍＭ Imidizole を含有する緩衝液Ａの段階勾配でカラムから溶出する。
【０１５２】
１０．  溶出した画分の緩衝液Ｂ中への緩衝液交換を行う。
１１．  緩衝液交換後、それら画分をプールし、トロンビンを１：３００（ｗ／ｗ）の比率で加え、１３℃で一晩インキュベートして、Ｎ末端Ｈｉｓ−ｔａｇ（Ｈｉｓ−ＦＡＫ４１０−６９８→ＦＡＫ４１０−６８９（ａ．ｋ．ａ．  ＦＡＫｃｄ））を取り出す。
【０１５３】
１２．  その反応混合物を、緩衝液Ａで平衡させたＮｉ−ＮＴＡカラム上に戻し、フロースルー（flow-through）を集める。
１３．  フロースルーを濃縮して１．７ｍｌとし、そして緩衝液Ｃで平衡させた Superdex ２００ HiLoad １６／６０分取等級カラム上に直接的に充填する。所望のタンパク質は、８５〜９５ｍｌのところで溶離する。
【０１５４】
１４．  ＦＡＫｃｄタンパク質を小分けし、−８０℃で凍結貯蔵する。
II．  ＦＡＫ活性化
１．  １．４８ｍｇ／ｍｌ（６６０ｕｇ）で４５０ｕｌのＦＡＫ（４１０−６８９）に、次を加える。
【０１５５】
３０ｕｌの０．０３７ｍｇ／ｍｌ（１ｕＭ）のＨｉｓ−Ｓｒｃ（２４９−５２４）、
３０ｕｌの７．５ｍＭ  ＡＴＰ、
１２ｕｌの２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、
１０ｕｌのＭｎ２＋／ＡＴＰカクテル（UpState Biotech.)、
４ｕｌの６．７ｍＭ  ＤＴＴ、
６０ｕｌのＳｒｃ反応緩衝液（UpState Biotech.）。
【０１５６】
２．  反応を室温で少なくとも３時間インキュベートする。
時間ｔ０において、ほとんど全てのＦＡＫ（４１０−６８９）が単独にリン酸化する。二次リン酸化は遅い。ｔ１２０（ｔ＝１２０分）に、１０ｕｌの１５０ｍＭ  ＡＴＰを加える。
【０１５７】
Ｔ０＝（開始）９０％の単独にリン酸化されたＦＡＫ（４１０−６８９）（１  ＰＯ４）
Ｔ４３＝（４３分）６５％の単独にリン酸化された（１  ＰＯ４）、３５％の二重にリン酸化された（２  ＰＯ４）
Ｔ９０＝（９０分）４５％の１  ＰＯ４、５５％の２  ＰＯ４
Ｔ１５０＝１５％の１  ＰＯ４、８５％の２  ＰＯ４
Ｔ２１０＝＜１０％の１  ＰＯ４、＞９０％の２  ＰＯ４脱塩試料
３．  脱塩物質の１８０ｕｌアリコートを、ＮｉＮＴＡスピンカラムに加え、スピンカラム上でインキュベートする。
【０１５８】
４．  １０ｋ  ｒｐｍ（ミクロ遠心機）で５分間回転して、フロースルー（活性ＦＡＫ（４１０−６８９））を単離し且つ集め、（カラム上に捕捉された）Ｈｉｓ−Ｓｒｃを取り出す。
【０１５９】
III．  ＦＡＫｃｄキナーゼＥＬＩＳＡ
１．  ９６ウェル Nunc MaxiSorp プレートに、ポリ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（ｐＧＴ）を１０ｕｇ／ウェルで被覆する：ＰＢＳ中に１０ｕｇ／ｍｌのｐＧＴを調製し、１００ｕｌ／ウェルに小分けする。それらプレートを３７℃で一晩インキュベートし、上澄みを吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、そして振り払って乾燥後、４℃で貯蔵する。
【０１６０】
２．  化合物原液を１００％ＤＭＳＯ中２．５ｍＭに調製する。それら原液を、引き続き希釈して、１００％ＤＭＳＯ中の６０Ｘの最終濃度とし、キナーゼリン酸化緩衝液中で１：５に希釈する。
【０１６１】
３．  キナーゼリン酸化緩衝液中の７５ｕＭ  ＡＴＰ使用液を調製する。５０ｕＭの最終ＡＴＰ濃度のために、８０ｕｌを各々のウェルに加える。
４．  １０ｕｌの希釈済み化合物（０．５対数連続希釈）を、ｐＧＴ検定プレートの各ウェルに移し、各々の化合物を同じプレート上で三重に実験する。
【０１６２】
５．  氷上において、ＦＡＫｃｄタンパク質をキナーゼリン酸化緩衝液中で１：１０００に希釈する。３０ｕｌ／ウェルに分配する。
６．  注記：直線性および適当な希釈は、各々のバッチのタンパク質について予め決定すべきである。選択される酵素濃度は、検定シグナルの定量が、ＯＤ４５０でおよび直線範囲の反応速度において約０．８〜１．０であるようにあるべきである。
【０１６３】
７．  ＡＴＰ不含対照（ノイズ）および化合物不含対照（シグナル）双方を調製する。
８．  （ノイズ）一つのブランク列のウェルに、１０ｕｌのＤＭＳＯ中１：５希釈化合物、８０ｕｌのリン酸化緩衝液（ＡＴＰ不含）、および３０ｕｌのＦＡＫｃｄ溶液を入れる。
【０１６４】
９．  （シグナル（Siganl））対照ウェルに、１０ｕｌのキナーゼリン酸化緩衝液中１：５希釈ＤＭＳＯ（化合物不含）、８０ｕｌの７５ｕＭ  ＡＴＰ、および３０ｕｌの１：１０００ＦＡＫｃｄ酵素を入れる。
【０１６５】
１０．  反応を、プレートシェーカー上で穏やかに振とうしながら室温で１５分間インキュベートする。
１１．  その反応混合物を吸引除去し且つ洗浄緩衝液で３回洗浄することによって、反応を停止する。
【０１６６】
１２．  ホスホチロシンＨＲＰ結合（ｐＹ２０ＨＲＰ）抗体を、ブロッキング緩衝液中で０．２５０ｕｇ／ｍｌに希釈する（１：１０００の原液）。１００ｕｌ／ウェルに分配し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートする。
【０１６７】
１３．  上澄みを吸引し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。
１４．  １００ｕｌ／ウェルの室温ＴＭＢ溶液を加えて、発色を開始させる。約１５〜３０秒後、１００ｕｌ／ウェルの０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって発色を止める。
【０１６８】
１５．  シグナルを、BioRad マイクロプレートリーダーまたはＯＤ４５０で読み取り可能なマイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍでの吸光度測定によって定量する。
１６．  チロシンキナーゼ活性の阻害は、減少した吸光度シグナルを生じると考えられる。そのシグナルは、典型的に、０．８〜１．０ＯＤ単位である。それら値を、ｕＭ濃度のＩＣ５０として報告する。
【０１６９】
ＦＡＫ誘導細胞基材ＥＬＩＳＡ
材料：
Reacti-Bind Goat Anti-Rabbit Plates ９６ウェル（Pierce Product＃１５１３５ＺＺ＠１１５．００  ＵＳＤ）
ＦＡＫｐＹ３９７ウサギ単クローン性抗体（Biosource ＃４４６２４＠３１５．００  ＵＳＤ）
ChromePure Rabbit ＩｇＧ全分子（Jackson Laboratories ＃００１−０００−００３＠６０／２５ｍｇ  ＵＳＤ）
ＵＢＩαＦＡＫクローン２Ａ７マウス単クローン性抗体（Upstate＃０５−１８２＠２８９．００  ＵＳＤ）
ペルオキシダーゼ結合 AffiniPure Goat Anti-Mouse ＩｇＧ（Jackson Labs ＃１１５−０３５−１４６＠９５／１．５ｍｌ  ＵＳＤ）
SuperBlock ＴＢＳ（Pierce Product＃３７５３５ＺＺ＠９９  ＵＳＤ）
ウシ血清アルブミン（Sigma ＃Ａ−９６４７＠１１７．９５／１００ｇ  ＵＳＤ）
ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Oncogene Research Products ＃ＣＬ０７−１００ｍｌ＠４０．００  ＵＳＤ）
Ｎａ３ＶＯ４オルトバナジン酸ナトリウム（Sigma ＃Ｓ６５０８＠４３．９５／５０ｇ  ＵＳＤ）
ＭＴＴ基質（Sigma ＃  Ｍ−２１２８＠２５．９５／５００ｍｇ  ＵＳＤ）
増殖培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、Ｇｌｕ、７５０ｕｇ／ｍｌ Zeocin および５０ｕｇ／ｍｌ Hygromycin（Zeocin InVitrogen ＃Ｒ２５０−０５＠７２５  ＵＳＤおよび Hygromycon InVitrogen ＃Ｒ２２０−０５＠１５０  ＵＳＤ）
Mifepristone InVitrogen ＃Ｈ１１０−０１＠１２５  ＵＳＤ
CompleteＴＭ  ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビターペレット Boehringer Mannheim ＃１８７３５８０
キナーゼ依存性ホスホＦＡＫＹ３９７の選択性についてのＦＡＫ細胞基材プロトコール
手順：
チロシンキナーゼ特異的阻害剤を識別する化学物質のスクリーニングのためのＥＬＩＳＡ形式の誘導ＦＡＫ細胞基材検定を開発した。その細胞基材検定は、GeneSwitchＴＭシステム（InVitrogen）を利用して、ＦＡＫの発現およびリン酸化、および残基Ｙ３９７のキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外因的に制御する。
【０１７０】
Ｙ３９７におけるキナーゼ依存性自己リン酸化の阻害は、減少した吸光度シグナルをＯＤ４５０で生じる。そのシグナルは、典型的に、０．９〜１．５ＯＤ４５０単位であり、０．０８〜０．１ＯＤ４５０単位の範囲内にあるノイズを伴う。それら値を、ｕＭ濃度のＩＣ５０として報告する。
【０１７１】
１日目に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔをＴ１７５フラスコ中で増殖させる。ＦＡＫ細胞検定を行う前日に、Ａ４３１・ＦＡＫｗｔ細胞を、９６ウェルＵ底プレート上の増殖培地中に播種する。細胞を、ＦＡＫ誘導の前に、３７℃、５％ＣＯ２で６〜８時間静置させる。１００％エタノール中の１０ｕＭ Mifepristone 原液を調製する。次に、その原液を増殖培地中で希釈して、１０Ｘの最終濃度とする。１０ｕｌのこの原液を、各ウェルに入れる（０．１ｎＭ Mifepristone 最終濃度）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で一晩（１２〜１６時間）静置させる。更に、ＦＡＫ発現およびリン酸化の Mifepristone 誘導を伴わない対照ウェルを調製する。
【０１７２】
２日目に、一つまたは複数の Goat Anti-Rabbit プレートに、SuperBlock ＴＢＳ緩衝液中で調製された３．５ｕｇ／ｍｌのリン特異的ＦＡＫｐＹ３９７多クローン性抗体を被覆し、そしてプレートを、プレートシェーカー上において室温で２時間振とうさせる。場合により、対照ウェルに、SuperBlock ＴＢＳ中で調製された３．５ｕｇ／ｍｌの対照 Capture 抗体（Whole Rabbit ＩｇＧ分子）を被覆してよい。過剰のＦＡＫｐＹ３９７抗体を、緩衝液を用いて３回洗浄除去する。一つまたは複数の抗ＦＡＫｐＹ３９７被覆プレートを、２００ｕｌ／ウェルの３％ＢＳＡ／０．５％ Tween ブロッキング緩衝液で、プレートシェーカー上、室温において１時間ブロックする。プレートをブロックすると同時に、１００％ＤＭＳＯ中の５ｍＭ化合物原液を調製する。次に、それら原液を連続希釈して、１００％ＤＭＳＯ中で１００Ｘの最終濃度にする。その１００Ｘ溶液を増殖培地中に用いて１：１０希釈を作り、１０ｕｌの適当な化合物希釈を、ＦＡＫ誘導かまたは未誘導の対照Ａ４３１細胞が入っている各ウェルに、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間入れる。ＲＩＰＡ溶解緩衝液（５０ｍｌ溶液につき、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％ＮＰ−４０、０．２５％デオキシコール酸Ｎａ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦおよび１個の CompleteＴＭ  ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビターペレット）を調製する。３０分の化合物処理の最後に、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて化合物を３回洗浄除去する。細胞を、１００ｕｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液で溶解させる。
【０１７３】
被覆されたプレートに、ブロッキング緩衝液を除去し、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて３回洗浄する。９６ウェル自動ミクロディスペンサーを用いて、１００ｕｌの全細胞溶解産物（工程６による）を Goat Anti-Rabbit ＦＡＫｐＹ３９７被覆プレートに入れて、ホスホＦＡＫＹ３９７タンパク質を捕捉する。室温で２時間振とうする。未結合タンパク質を、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて３回洗浄する。３％ＢＳＡ／０．５％ Tween ブロッキング緩衝液中で０．５ｕｇ／ｍｌ（１：２０００希釈）のＵＢＩαＦＡＫ検出抗体を調製する。１００ｕｌ／ウェルのＵＢＩαＦＡＫ溶液を分配し、室温で３０分間振とうする。過剰のＵＢＩαＦＡＫ抗体を、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて３回洗浄除去する。０．０８ｕｇ／ｍｌ（１：５０００希釈）の二次抗マウスペルオキシダーゼ（Ａｎｔｉ−２ＭＨＲＰ）結合抗体を調製する。１００ｕｌ／ウェルのＡｎｔｉ−２ＭＨＲＰ溶液を分配し、室温で３０分間振とうする。過剰のＡｎｔｉ−２ＭＨＲＰ抗体を、ＴＢＳ−Ｔ洗浄緩衝液を用いて３回洗浄除去する。１００ｕｌ／ウェルの室温ＴＭＢ基質溶液を加えて、発色を可能にする。ＴＭＢ反応を、１００ｕｌ／ウェルのＴＭＢ停止溶液（０．０９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）で止め、そしてシグナルを、BioRad マイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍでの吸光度測定によって定量する。
【０１７４】
“ＩＮＤＵＣＩＢＬＥ  ＦＯＣＡＬ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＫＩＮＡＳＥ  ＣＥＬＬ  ＡＳＳＡＹ”と称する Pfizer 代理人事件整理番号ＰＣ１１６９９号による追加のＦＡＫ細胞検定は、本明細書中に援用される。
【０１７５】
好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、本明細書中に記載のようなキナーゼ検定によって決定したところ、５００ｎＭ未満の in vitro 活性を有する。好ましくは、それら化合物は、そのキナーゼ検定において、２５ｎＭ未満、より好ましくは、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。更に好ましい態様において、それら化合物は、例えば、本明細書中に記載のようなＦＡＫ細胞基材検定において、１μＭ未満、より好ましくは、１００ｎＭ未満、最も好ましくは、２５ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０１７６】
また更に、次の一つまたは複数の検定は、上記のように、骨粗鬆症および／または低骨質量を抑制する本発明の化合物の能力を評価するのに用いることができる。
（１）老齢無傷および卵巣摘出済みの雌ラットの体重、体組成および骨密度への試験化合物の作用
この検定は、老齢無傷または卵巣摘出済み（ＯＶＸ）雌ラットモデルにおける試験化合物の作用を調べるのに用いることができる。
【０１７７】
研究プロトコール
Sprague-Dawley 雌ラットに、１８ヶ月齢で擬装手術またはＯＶＸを行い、同時に、一群のラットを０日に検死して、ベースライン対照として役立てる。手術後１日目に、それらラットを、ビヒクルかまたは試験化合物で処置する。ビヒクルまたは試験化合物は、皮下注射（ｓ．ｃ．）によって週２回（火曜および金曜）投与するが、試験化合物は、１０ミリグラム／キログラム体重／日（１０  ｍｇ／ｋｇ／日）の平均用量で投与する。
【０１７８】
全てのラットに、蛍光骨標識のために、検死の２日前および１２日前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（calcein）（Sigma, St.Louis, MO）をｓ．ｃ．注射で与える。検死当日に、ケタミン／キシラジン麻酔下のラットを全て、体重測定し、そして除脂肪および肥満体重決定用の Rat Whole Body Scan ソフトウェアを装備した二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ−４５００／Ｗ，Hologic Inc., Waltham, MA）を行う。ラットを検死後、剖検し、そして血液を心臓穿刺によって得る。各々のラットからの遠位大腿骨幹端および大腿骨体を、末梢定量コンピューター連動断層撮影法（ｐＱＣＴ）によって分析し、容積測定による全体の、海綿質および皮質骨の無機質含量および密度を決定する。
【０１７９】
末梢定量コンピューター連動断層撮影法（Peripheral Quantitative Computerized Tomography）（ｐＱＣＴ）分析：摘出された大腿骨を、ソフトウェアバージョン５．４０を備えたｐＱＣＴ  Ｘ線装置（Stratec ＸＣＴ Research Ｍ，Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI.）で走査する。大腿骨幹端の１ミリメートル（ｍｍ）厚み横断面を、遠位端より５．０ｍｍ（近位大腿骨幹端、原発性癌性骨部位）および１３ｍｍ（大腿骨体、皮質骨部位）近位のところで、０．１０ｍｍのボクセルサイズで得る。皮質骨を画定し、そして輪郭モード２および皮質モード４を用いて分析する。３４０ｍｇ／ｃｍ３の外側限界設定を用いて、皮質外皮を軟組織と区別し、５２９ｍｇ／ｃｍ３の内部限界で、皮質内表面に沿った皮質骨を区別する。海綿質は、ピールモード４を用いて決定し、６５５ｍｇ／ｃｍ３の限界で皮質（下）骨を癌性骨と区別する。画定された癌性骨の１％の追加の同心ピールを用いて、皮質（下）骨が分析から確実に除かれるようにする。容積測定による含量、密度および面積を、海綿質および皮質骨双方について決定する（Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001）。
【０１８０】
膣組織学：膣組織を固定し、パラフィン中に包埋する。５ミクロン切片を切り取り、アルシアンブルー染色で染色する。膣内腔上皮厚みおよびムコ多糖（分泌細胞）の組織検査を行う。
【０１８１】
プロトコールのための実験群は、次の通りである。
Ｉ群：ベースライン対照
II群：擬装＋ビヒクル
III群：ＯＶＸ＋ビヒクル
IV群：ＯＶＸ＋１０ｍｇ／ｋｇ／日（ビヒクル中）の試験化合物
（２）骨折治癒検定
（ａ）全身投与後の骨折治癒への作用についての検定
骨折法：３ヶ月齢の Sprage-Dawley ラットを、ケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に、１ｃｍの切り口を作る。次に、脛骨手術法を記載する。骨を介して切開を行い、１ｍｍの孔を、前隆線の２ｍｍ内側にある脛骨粗面の遠位側面に近い４ｍｍのところにドリルで開ける。髄内釘固定を、０．８ｍｍステンレス鋼製チューブで行う（最大荷重３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で検査する）。髄管のリーミングは行わない。標準閉鎖骨折は、ブラントジョー（blunt jaws）を有する特別に設計された調整可能な鉗子を用いた三点曲げによって脛骨腓骨接合部より２ｍｍ上に生じる。軟組織損傷を最小限にするために、骨折が置き換えられないように注意する。皮膚は、モノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。作業は、無菌条件下で行う。全ての骨折のＸ線写真を、釘固定直後に撮り、規定の骨幹部位の外側に骨折があるまたは釘固定が置き換えられているラットを除外する。残りの被験動物を、骨折治癒を調べる時点につき、各々のサブグループに１０〜１２匹の次の群に無作為に分ける。第一群には、ビヒクルの強制飼養（水：１００％エタノール＝９５：５）を１ｍｌ／ラットで毎日与え、その他には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の試験される化合物（１ｍｌ／ラット）の強制飼養を毎日、１０日間、２０日間、４０日間および８０日間与える。
【０１８２】
１０日目、２０日目、４０日目および８０日目に、各群から１０〜１２匹のラットをケタミンで麻酔し、瀉血によって屠殺する。脛骨腓骨双方の骨を、解剖によって取り出し、軟組織を全て剥離する。各群について５〜６匹のラットの骨を、組織学的分析用に７０％エタノール中で貯蔵し、そして各群について別の５〜６匹のラットの骨を、Ｘ線写真用および実施される生体力学的試験用に、緩衝化リンガー液（＋４℃、ｐＨ７．４）中で貯蔵する。
【０１８３】
組織学的分析：折れた骨の組織学的分析方法は、以前に、Mosekilde and Bak（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993）によって公表された。簡単にいうと、骨折部位を、骨折線の両側８ｍｍで切断し、メチルメタクリレート中に未脱灰状態で包埋し、そして Reichert-Jung Polycut ミクロソームで、８μｍ厚みに前頭断面切断する。マッソン三色（Masson-Trichrome）染色された中前頭断面（脛骨および腓骨双方を含めた）を、処置を伴うおよび伴わない骨折治癒への細胞および組織応答の可視化に用いる。シリウスレッド（Sirius red）染色された断面は、仮骨構造の特徴を示すのに、および骨折部位の網状骨と層仮骨とを区別するのに用いる。次の測定を行う。（１）骨折裂−骨折の皮質骨両端間の最短距離として測定する、（２）仮骨長さおよび仮骨直径、（３）仮骨の全骨体積部位、（４）仮骨部位内部の組織部位当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織、および（６）仮骨中の軟骨部位。
【０１８４】
生体力学的分析：生体力学的分析方法は、以前に、Bak and Andreassen（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）によって公表された。簡単にいうと、生体力学的試験の前に、全ての骨折のＸ線写真を撮る。治癒している骨折の力学的性状を、破壊的な三点または四点曲げ手順によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最大応力を決定する。
【０１８５】
（ｂ）局所投与後の骨折治癒への作用についての検定
骨折法：約２歳の雌または雄ビーグル犬を、麻酔下で研究に用いる。横橈骨骨折は、Lenehan et al.（Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985）によって記載のように、三点曲げでの緩慢持続荷重によって生じる。ワイヤを、骨折部位を介して引っ張り、骨の完全な解剖学的破壊を確実にする。その後、骨折部位へのプロスタグランジンアゴニストの局所送達を、徐放ペレットで送達される化合物の徐放によって、またはペーストゲル溶液または懸濁液などの適する製剤中の化合物の投与によって、１０週間、１５週間または２０週間行う。
【０１８６】
組織学的分析：折れた骨の組織学的分析方法は、以前に、Peter et al.（Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996）および Mosekilde and Bak（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993）によって公表された。簡単にいうと、屠殺後、骨折部位を、骨折線の両側３ｃｍで切断し、メチルメタクリレート中に未脱灰状態で包埋し、そして Reichert-Jung Polycut ミクロソームで、８μｍ厚みの前頭断面に切断する。マッソン三色染色された中前頭断面（脛骨および腓骨双方を含めた）を、処置を伴うおよび伴わない骨折治癒への細胞および組織応答の可視化に用いる。シリウスレッド染色された断面は、仮骨構造の特徴を示すのに、および骨折部位の網状骨と層仮骨とを区別するのに用いる。次の測定を行う。（１）骨折裂−骨折の皮質骨両端間の最短距離として測定する、（２）仮骨長さおよび仮骨直径、（３）仮骨の全骨体積部位、（４）仮骨部位内部の組織部位当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織、および（６）仮骨中の軟骨部位。
【０１８７】
生体力学的分析：生体力学的分析方法は、以前に、Bak and Andreassen（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989）および Peter et al.（Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996）によって公表された。簡単にいうと、生体力学的試験の前に、全ての骨折のＸ線写真を撮る。治癒している骨折の力学的性状を、破壊的な三点または四点曲げ手順によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最大応力を決定する。
【０１８８】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいずれかの方法によって行うことができる。これら方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、局所および直腸投与が含まれる。
【０１８９】
投与される活性化合物の量は、処置されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素因、および処方する医師の自由裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは、約０．２〜約２．５ｇ／日であると考えられる。ある場合には、前述の範囲の下限より低い投薬量レベルが、適量より多いことがありうるし、他の場合には、なお一層大きい用量が、有害な副作用を全く引き起こすことなく用いられることがありうるが、但し、このような一層大きい用量は、最初に、当日中の投与用にいくつかの少ない用量に分割されるという条件付きである。
【０１９０】
活性化合物は、単独療法として適用されてよいし、または例えば、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン薬、例えば、Nolvadex□（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、または例えば、Casodex□（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬より選択されるものを伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。
【０１９１】
医薬組成物は、例えば、経口投与用に錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適する単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用的な医薬担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。更に、それは、他の薬剤または製剤、担体、アジュバント等を包含してよい。
【０１９２】
代表的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。このような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化することができる。
【０１９３】
適する医薬担体には、不活性希釈剤または増量剤、水および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与用には、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と一緒に、およびスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的に有用である。類似のタイプの固形組成物は、充填剤入りゼラチン軟および硬カプセル剤に用いることもできる。そのために、好適な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
【０１９４】
一定量の活性化合物を含む種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られている、または明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) を参照されたい。
【０１９５】
下に与えられる実施例および製造例は、本発明の化合物およびこのような化合物を製造する方法を更に詳しく説明し且つ例示する。本発明の範囲は、いずれにせよ、次の実施例および製造例の範囲によって制限されないということは理解されるはずである。次の実施例において、一つのキラル中心を有する分子は、特に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。二つまたはそれを超えるキラル中心を有するそれら分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。一つの鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０１９６】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが、下の製造例および実施例に論じられている場合、用いられる一般的な条件は、特に断らない限り、次の通りである。用いられるカラムは、１５０ｍｍ距離および４．６ｍｍ内径のＺＯＲＢＡＸＴＭ  ＲＸＣ１８カラム（Hewlett Packard 製）である。それら試料を、Hewlett Packard−１１００システムに流す。勾配溶媒法を用いて、１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）〜１００％アセトニトリルを１０分間にわたって流す。次に、システムは、１００％アセトニトリルを１．５分間、次に１００％緩衝溶液を３分間の洗浄サイクルで進行する。この時間にわたる流速は、一定の３ｍＬ／分である。
【実施例】
【０１９７】
一般的な方法：
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（３）の製造：
５−トリフルオロメチルウラシル（２５０ｇ，１．３９ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６５５ｍＬ，６．９４ｍｏｌ，５当量）を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、添加漏斗および内部サーモカップルを装備した３Ｌの４口フラスコに入れた。それら内容物を窒素雰囲気下で維持すると同時に、濃リン酸（８５ｗｔ％，９．５ｍＬ，０．１当量）を、そのスラリーに一度に加えて、中程度の発熱を生じた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍＬ，１．３９ｍｏｌ，１当量）を、反応の内部温度が、添加の最後までに８５〜９０℃に達するような速度で１５分間にわたって滴加した。アミン添加の最後には、反応混合物は均一な淡橙色溶液であった。加熱を開始し、その橙色溶液を１００℃で２０時間維持したが、その時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。外部加熱を除去し、フラスコの内容物を４０℃に冷却後、３Ｎ  ＨＣｌ（５Ｌ，１０当量）およびジエチルエーテル（２Ｌ）の冷却混合物に、急冷ポット温度を１０〜１５℃に保持しながら滴加した。層を分離し、水性層をエーテル（１Ｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を混合し、水で、洗浄液が中性になるまで洗浄し（５ｘ１．５Ｌ洗浄液）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９６％純度（ＨＰＬＣ）を有する２８８ｇ（９５％収率）の淡黄橙色油状物を与えた。この物質は、蒸留（７９ｍｍＨｇでｂｐ１０９℃）によって更に精製することができる。
【０１９８】
４−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
マロン酸ジメチル（１３．７０ｇ，２．１ｅｑ）を、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．９４ｇ，２．５ｅｑ）の０℃懸濁液に滴加した。次に、この混合物を１００℃に１時間加熱し、室温に冷却後、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（１０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃に３時間加熱した。その反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１０．３５ｇ（７０％）の白色固体を生じた。得られた固体（８．３３ｇ）を、酢酸（３０ｍＬ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）を加えた後、加熱して３時間還流させた。その熱反応を水中に注ぎ、固体を粉砕し、濾過して５．７ｇ（８５％）とした。次に、その固形物を、エタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、その溶液を４０ｐｓｉＨ２で一晩水素化した。セライトを介して濾過してＰｄを除去後、溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）と一緒に還流しながら２時間加熱した。次に、反応を濃縮し、生成物を結晶化させ、濾過して、２．７５ｇ（７４％）の褐色固体を生じた。
【０１９９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.12 (s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 6.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：２．３１７分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）１４８．８。
【０２００】
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン：
４−アミノオキシインドール（２．７５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ／ｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（４．０３ｇ，１ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（１８．６ｍＬのエーテル中１Ｍ溶液）の０℃溶液に滴加した。１５分後、１：１のＤＣＥ／ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．８５ｍＬ，１．１ｅｑ）の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、３．０５ｇ（５０％）の灰色固体とした。
【０２０１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.43 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：５．８５９分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３２９．１，３３１．０。
【０２０２】
６−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
２，４−ジニトロフェニル酢酸（１０ｇ；４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ２をパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、その反応を４５ｐｓｉで２時間水素化した。次に、反応をＲＢＦに移し、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）を加え、反応を還流しながら一晩加熱した。次に、反応を、セライトを介して濾過して触媒を除去し、濃縮した。生成物を粉砕し、濾過して、４．６８ｇ（７２％収率）の黄褐色結晶とした。
【０２０３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.20 (s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.07 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz; 1H), 10.05 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：２．１２３分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）１４８．７。
【０２０４】
６−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（３．５１ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２の溶液（エーテル中１Ｍ；１６．２ｍＬ）を加えた。１５分後、６−アミノオキシインドール（２ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、１０ｍＬのＴＨＦ中のＥｔ３Ｎ（１．６３ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、粗製反応をメタノールから研和し、生成物を濾過して、２．２ｇ（５０％収率）の黄色固体とした。
【０２０５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.40 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 7.27 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：５．９３３分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３２９．１，３３１．０。
【０２０６】
７−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
過酸化水素（２０ｍｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）中の７−ニトロキノリン（１０ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、７０℃に４時間加熱した。次に、更に２０ｍＬのＨ２Ｏ２を加え、反応を７０℃に更に４時間加熱した。冷却すると、橙色固体が形成し、それを濾過した。その固体をエタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、溶液を４０ｐｓｉＨ２で一晩水素化した。セライトを介して濾過してＰｄを除去後、反応を濃縮し、生成物をメタノールから結晶化させて、６９７ｍｇ（１４％）の緑色固体とした。
【０２０７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.36 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H), 6.44 (m, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 9.86 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：２．８０７分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）１４８．８。
【０２０８】
７−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
７−アミノオキシインドール（９１０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ／ｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジン（１．３３ｇ，１ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（６．１ｍＬのエーテル中１Ｍ溶液）の０℃溶液に滴加した。１５分後、１：１のＤＣＥ／ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．９４ｍＬ，１．１ｅｑ）の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、１．６１ｇ（８１％）の緑色固体とした。
【０２０９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.51 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：５．８７０分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）３２９．１，３３１．１。
【０２１０】
５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
１．００ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）アリコートの５−ニトロイサチンを、５２．０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させた。１．５１ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を、窒素雰囲気下においてきわめて注意深く加えた。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌させた（反応の進行は僅か１日後に止まったので、便宜上）。反応を、氷浴中で０℃に冷却した。過剰のＤＡＳＴを、５．０ｍＬのメタノールの添加によって注意深く急冷した。メタノールの添加後、完全な溶液を認めた。この褐色反応溶液を、５０．０ｍＬの水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体を生じた。この固体を、シリカゲル上（溶離剤としてジクロロメタン）で精製して、３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを黄橙色固体として５１％収率（５７８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）で生じた。得られた固体を、７．００ｍＬのテトラヒドロフランおよび２８．０ｍＬの酢酸エチル中に入れた。これに、９１μＬ（０．５２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１３９ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）の炭素上パラジウム（１０％）を加えた。その反応混合物に、パーシェーカー（parr shaker）装置上で４０部／平方インチの水素圧を１時間半の間施した。反応を水素圧から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を定量的収率で褐色固体として生じた。
【０２１１】
ＧＣ／ＭＳ  ｒ．ｔ．＝３．３８分、
ｍ／ｚ  １８４（ｂｐ，ＭＩ），１５６，１２９，１０５；
1H NMR (D-6-DMSO) δ 10.67 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.65 (bs, 1 H), 6.64 (bs, 1 H), 5.10 (s, 2H) ppm。
【０２１２】
５−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの製造：
３１６ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジンを、２．３０ｍＬの１：１の tert−ブタノールおよび１，２−ジクロロエタン配合物中に入れた。この溶液に、１．４６ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛溶液（エーテル１．０Ｍ）を加えた。反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌させた。１．３１ｍｍｏｌの５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを、５００□Ｌの tert−ブタノール／１，２−ジクロロエタン溶媒混合物中の懸濁液として滴加した。２０２□Ｌ（１．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、そのスラリーに徐々に加えた。僅かな発熱および激しい凝集を認めた（溶液にするには多すぎるジエチルエーテル）。反応混合物を周囲温度で一晩（１６時間）撹拌させた。この時間で、完全な溶液が得られた。全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色泡状物を示した。メタノールからの研和は、濾過すると、標題化合物を黄褐色固体として３１％収率（１６４ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）で生じた。
【０２１３】
ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６５．２／３６７．２（ＭＨ＋）；
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.17 (s, 1 交換可能 H), 10.73 (s, 1 交換可能 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) ppm。
【０２１４】
５−アミノ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの製造：
３４０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、６．００ｍＬの１：１の tert−ブタノール／水混合物中に入れ、０℃に冷却した。これに、３２２μＬ（６．２５ｍｍｏｌ）の分子臭素を徐々に加えた。反応を、周囲温度に１６時間にわたって徐々に暖めた。反応混合物からの揮発物を減圧下で除去し、残りの水性残留物を０℃に冷却した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて約９．０に調整した。得られた褐橙色固体の濾過は、３，３−ジブロモオキシインドール中間体をほぼ定期量的収率で与えた（1H NMR (CD3OD) δ 9.10 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H) ppm.）。上で得られたジブロモオキシインドール中間体を、５０ｍＬのエタノール中に溶解させた。３４ｍｇの１０％活性炭上パラジウムを、注意深く加え、その反応に、パーシェーカー装置上で４５部／平方インチの水素圧を２時間施した。反応を水素雰囲気から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液からの揮発物を減圧下で除去して、標題化合物を７９％収率でオフホワイト固体（２４５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）として生じた。
【０２１５】
ＧＣ／ＭＳ  ｒ．ｔ．＝３．５１分、
ｍ／ｚ  １４９（ＭＩ，ｂｐ），１２１，９４；
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.22 (bs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H) ppm。
【０２１６】
５−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの製造：
２１１ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジンを、１．００ｍＬの１：１の tert−ブタノール：１，２−ジクロロエタン混合物中に入れた。これに、９７２ｍＬ（０．９７２ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛溶液を加えた。１４５ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを、５００ｍＬの tert−ブタノール／１，２−ジクロロエタン配合物中に、１６９ｍＬ（０．９７２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．９２ｍＬ（２．９２ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛溶液と一緒に入れた。双方の溶液を周囲温度で３０分間撹拌させた。オキシインドール含有溶液を、トリフルオロメチルピリミジンを含有する溶液に、徐々に滴加した。合わせた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌させた。反応混合物からの揮発物を、減圧下で除去した。得られたガラス状物を、ジクロロメタン中の１０％メタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで充分に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を生じた。標題化合物を、この黄色固体のシリカ上（９７．８：２：０．２のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）での精製によって、黄色固体として１３％収率（４３ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）で得た。
【０２１７】
ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３０．０／３３１．９（ＭＨ＋），
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.96 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H) ppm。
【０２１８】
実施例１
４−［４−（３−メタンスルホニルベンジルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン：
３−メタンスルホニルベンジルアミンモノアセテート（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２００ｍｇ，１ｅｑ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１３６ｍｇ，２．２ｅｑ）と一緒に、１００℃で３時間混合した。反応を室温に冷却し、そして粗製反応への水の添加によって、生成物を結晶化させた。生成物は、濾過して、１３９ｍｇ（４８％）の淡褐色固体とした。
【０２１９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.11 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)；
ＨＰＬＣ保持時間：５．３１４分。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋）４７８．２。
【０２２０】
次の本発明の化合物は、実施例１に概説された方法、すなわち、クロロピリミジン（４）を適当なアミンと一緒に加熱することによって製造することができる。これら反応に用いられるアミンは、商業的に入手し且つ受け取った状態で用いたかまたは、或いは、それらは、当業者に知られている一般的なアミン合成方法によって製造した。特に断らない限り、キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物として製造した。
【０２２１】
【表１−１】
2007537230.tif 000032
【０２２２】
【表１−２】
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【０２２３】
【表１−３】
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【０２２４】
本発明は、本明細書中に記載の具体的な態様によって範囲が制限されることはない。実際に、本発明のいろいろな変更は、本明細書中に記載されたものに加えて、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。このような変更は、請求の範囲の範囲内にあるものである。
【０２２５】
本明細書中に引用された特許、出願、公報、試験方法、参考文献および他の資料は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【国際調査報告】
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2007537230.tif 000044
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