(57)【要約】  本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、非界面活性剤ポリマー状乳化剤により水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含むクリーム−ゲルの形態の、アベルメクチンファミリーの化合物に基づく製薬組成物に関する。本発明はまた、上述のものの調製方法、及び皮膚科学的疾患、特に酒さの治療を企図した製薬調製物の生産における上述のものの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容可能な媒体中に、非界面活性剤ポリマー状乳化剤により水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含むクリーム−ゲルの形態の、アベルメクチンファミリーの化合物に基づく製薬組成物。
【請求項２】
前記アベルメクチンファミリーの化合物が、アイバメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３】
前記アベルメクチンファミリーの化合物がアイバメクチンであることを特徴とする、請求項１または２に記載の製薬組成物。
【請求項４】
ａ）３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相；
ｂ）非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
ｃ）アイバメクチン；
ｄ）活性剤のための溶媒及び／または浸透促進剤；並びに
ｅ）水
を含むことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
アイバメクチンの量が、組成物の全重量に対して０．０１から１０重量％、好ましくは０．０１から５重量％を占めることを特徴とする、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記非界面活性剤ポリマー状乳化剤が、ペミュレンＴＲ１、ペミュレンＴＲ２、カルボポール１３４２、カルボポール１３８２、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒及び／または浸透剤が、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはＤＭＳＯ、ポリソルベート８０、フェノキシエタノール、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
組成物の全重量に対して３０から９５重量％の範囲の水の量を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
５から２０％の油性相；
０．２５から１％の非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
０から２％のカーボマー；
０から５％の共乳化剤；
０．０１から５％のアイバメクチン；
０．１から２０％の溶媒及び／または浸透促進剤；
６０から８０％の水
を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
８から１５％の油性相；
０．２５から１％の非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
０から２％のカーボマー；
１から５％の共乳化剤；
０．０１から５％のアイバメクチン；
４から２０％の溶媒及び／または浸透促進剤；
６０から８０％の水
を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
アイバメクチン                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー                                       ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
アイバメクチン                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー                                       ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
トリエタノールアミン                   ｐＨ６．００とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
アイバメクチン                       ０．５０
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド                 １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
ソルビトール                                         ５．００
酢酸亜鉛                                             ０．５０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー                                       ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
Ｎ−メチルピロリドン                                 ５．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．００とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
アイバメクチン                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ３．００
ポロキサマー１２４                                   １．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
アイバメクチン                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
アイバメクチン                       ０．０３
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
ポリ（メチルメタクリレート）                         ２．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
アイバメクチン                       ０．０３
鉱物オイル                                           ５．００
スィートアーモンド油                                 ５．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
以下の工程：
ａ）脂肪相の成分を、前記相が均一になるまで混合する；
ｂ）水性相の成分を、完全な均一性が得られるまで水中に溶解する；
ｃ）非界面活性剤ポリマー状乳化剤と任意のカーボマーとを、均一なゲルが得られるまでｂ）で得られた水性相に分散する；
ｄ）穏やかに機械的に攪拌しながらｃ）で得られた均一なゲルに脂肪相を取り込ませ、エマルションを形成する；
ｅ）活性相の成分を混合する；アイバメクチンをこの混合物に可溶化する；次いでこの相を穏やかに機械的に攪拌しながら、前記エマルションに取り込ませる；
ｆ）穏やかに機械的に攪拌しながら中和剤を取り込ませ、所定のｐＨを得る
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物の室温での調製方法。
【請求項１９】
酒さ、一般的なざ瘡、脂漏性皮膚炎、口周囲の皮膚炎、ざ瘡様の発疹、一過性棘融解皮膚炎、及びmiliaris necroticaざ瘡といった皮膚科学的疾患を治療することを企図した製薬調製物の生産のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
前記製薬調製物が酒さを治療するために企図されることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、非界面活性剤ポリマー状乳化剤により水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含むクリーム−ゲルの形態の、アベルメクチンファミリーの化合物に基づく製薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、上述のものの調製方法、及び皮膚科学的疾患、特に酒さの治療を企図した製薬調製物の生産における上述のものの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アイバメクチンは、5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンＡ１ａと5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンＢ１ａというアベルメクチンクラスに属する二つの化合物の混合物である。それらは22,23-ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと22,23-ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂとしても既知である。アイバメクチンは、少なくとも８０％の22,23-ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと２０％未満の22,23-ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂとを含む。この活性剤は、細菌Streptomyces avermitilisによって生産される大環状ラクトンの群であるアベルメクチンクラスの一部である(Reynolds JEF(編), (1993) Marindale. The extra pharmacopeia. 第29版, Pharmaceutical Press, London)。アベルメクチン類は特に、アイバメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンを含む。
【０００４】
アイバメクチンはとりわけ駆虫性である。それはすでに、Ochocerca volvulusによって引き起こされるオンコセルカ症の治療、胃腸性糞線虫症（アングイルーロシス）（製品名Stromectol(登録商標)）の治療、及び人の疥癬の治療(Meinking TL等, N Engl J Med 1995 Jul 6; 333(1): 26-30 The treatment of scabies with ivermectin）、並びにWuchereria bancroftiによるリンパ性フィラリアに罹患している患者で診断または疑われるミクロフィラリア血症の治療においてヒトで記載されている。
【０００５】
米国特許第6,133,310号は、アイバメクチンと水との混合物からなるローションの形態での局所的なアイバメクチンの使用を開示し、一部としてアイバメクチンとプロピレングリコールまたはナトリウムラウリルスルフェートのような賦形剤との混合物からなるクリームの可能性に言及しているが、産業上許容可能な、即ち良好な化粧性と十分に長い貯蔵期間（最小２年間）の製薬組成物は記載していない。
【０００６】
特に、主に顔の中央部分に影響する炎症性皮膚病であり、本質的に顔の赤み、火照り、及び顔の赤斑によって特徴づけされる酒さの場合、皮膚科学的な疾患は増大した皮膚の感度としばしば関連する。このタイプの病理は、広げるのが容易であり、ユーザーに十分に広げた好ましい感覚を与える製薬製剤の使用を特に必要とする。
【非特許文献１】Reynolds JEF(編), (1993) Marindale. The extra pharmacopeia. 第29版, Pharmaceutical Press, London
【非特許文献２】Meinking TL等, N Engl J Med 1995 Jul 6; 333(1): 26-30 The treatment of scabies with ivermectin
【特許文献１】米国特許第6,133,310号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それ故、前記病理、特に敏感肌に完全に適しており、産業上許容可能であり、即ち物理的に安定（相分離しない）且つ化学的に安定（活性剤の安定性の変更がない）な製剤を生じ、皮膚へのアイバメクチンの浸透を最適化する、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物、とりわけアイバメクチンを含む局所用性約組成物を有する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで本出願人は、非界面活性剤ポリマー状乳化剤により水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含む、これらの期待に完全に対応するクリーム−ゲルの形態の、アイバメクチンに基づく組成物を見出した。
【０００９】
このクリーム−ゲル製剤は、非常に優れた寛容性を有し、乳化剤として非界面活性剤ポリマーを含む脂っぽくないきめを有する保湿エマルションである。この製剤はまた、ゲルの利点（適用の容易性、活性剤の迅速な放出、適用時の新鮮さ）と、クリームの利点（皮膚に快適なこと、敏感肌に完全に許容されない乾燥感と突っ張り感がないこと）とを組み合わせたものであり、特に酒さの治療に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
当該技術分野で記載されている従来のエマルションは、一方が他方に細かい小滴（ミセル）の形態で分散している二つの混和しない液体の視覚的に均一で不安定なシステムである。この分散物は、界面での構造と力の比を変更し、それゆえ表面張力エネルギーを減少することにより分散物の安定性を増大する界面活性剤乳化剤の作用によって安定化されている。
【００１１】
界面活性剤乳化剤は、オイルに対して親和性を有する疎水性部分と、水に対して親和性を有する親水性部分を有し、その結果二つの相の間での結合を生ずる両親媒性化合物である。それ故イオン性または非イオン性乳化剤は、界面で吸収されて液晶のラメラ相を形成することによって、油／水エマルションを安定化する。
【００１２】
非イオン性界面活性剤の乳化力は、分子の極性に緊密に結び付いている。この極性は、ＨＬＢ（親水性／脂溶性バランス）によって規定される。従来のエマルションは、一般的に界面活性剤の混合物によって安定化されており、それらのＨＬＢは全く異なることができるが、混合物中にそれらの割合は、乳化される脂肪相に必要なＨＬＢに対応する。このタイプの界面活性剤乳化剤は、通常３から７％の間の濃度で使用される。
【００１３】
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーのような非界面活性剤ポリマー状乳化剤は、ポリマーエマルジョンと称される視覚的に均一なシステム（水性相に分散した油性相）を調製することが可能である。ポリマー乳化物は、立体安定化によって得られる：分散相（オイル）の小滴は、グラフトされた疎水性鎖によって埋め込まれた親水性ポリマーによって取り囲まれる。
【００１４】
結晶相は存在せず、このタイプの乳化剤は、界面活性剤乳化剤とは異なり、表面張力には影響しない。これらの非界面活性剤ポリマー状乳化剤は、ＨＬＢ値によって特徴づけされず、ミセルを形成しない親水性化合物である。そのため、ポリマーエマルションは、「乳化剤フリーシステム」とも称される。これらの乳化剤は、０．１％の濃度から有効である。
【００１５】
更に、３０℃未満の融点を有する液体オイルの組成物の油性相での使用は、軽くて、適用時に脂っぽくないきめを有し、クリーム−ゲルの調製を容易にし、環境温度でも生産できる流動クリーム−ゲルを得ることを可能にする。
【００１６】
それ故その組成によって、このクリーム−ゲルは、前記組成物が安定且つ無害であることを保証する。そのゲル化構造と「クイックブレイク」効果により、それは従来のエマルションより広げるのが容易であり、新鮮さの快適な感覚を残す。
【００１７】
エマルションが迅速に「ブレイク」し、水性相と油性相を放出することによって特徴づけされる「クイックブレイク」効果は、アクリル酸ホモポリマー及びコポリマーの電解質に対する感度に由来する。このタイプのポリマー状乳化剤を含むエマルションが皮膚に適用された際に、前記ポリマーが皮膚に存在する塩と接触する。この「クイックブレイク」効果は、活性剤を含む相のより迅速な放出を促進する。
【００１８】
それ故本出願人は驚くべきことに、本発明に係るクリーム−ゲル組成物は、従来のエマルションと比較して、活性剤のより優れた放出を可能にし、活性剤の皮膚へのより優れた浸透を可能にすることを見出した。
【００１９】
それ故本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、非界面活性剤ポリマー状乳化剤によって水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含む、クリーム−ゲルの形態の、アベルメクチンファミリーの化合物に基づく製薬組成物である。
【００２０】
アベルメクチンファミリーの化合物は、アイバメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンから選択され、好ましくはアイバメクチンである。
【００２１】
本発明の主題はまた、生理学的に許容可能な媒体中に、非界面活性剤ポリマー状乳化剤によって水性相に分散された、３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相を含む、クリーム−ゲルの形態の、アイバメクチンに基づく製薬組成物である。
【００２２】
本発明はまた、アベルメクチンファミリー、特にアベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチン、並びにそれらの混合物から選択されるいずれかの活性剤にも適用できる。
【００２３】
用語「生理学的に許容可能な媒体」は、皮膚、粘膜、唇、爪、頭皮、及び／または毛髪と適合可能である媒体を意味するように企図される。
【００２４】
用語「３０℃未面の融点を有するオイル」は、環境温度で液体状態で存在するオイルを意味するように企図される。
【００２５】
用語「固形脂肪」は、環境温度で固体状態で存在する、３０℃より高温の融点を有する特にワックス、脂肪酸、及び脂肪アルコールを意味するように企図される。
【００２６】
本発明に係る用語「固形脂肪を含まない」は、１％未満の固形脂肪、好ましくは０．１％未満の固形脂肪、より好ましくは０．０５％未満の固形脂肪を含む組成物を意味するように企図される。
【００２７】
本発明に係る組成物は、以下に記載の実施例によって示されるとおり、環境温度より高温の温度（例えば４５−５５℃）でさえ、経時的に良好な物理的及び化学的安定性を有する安定なエマルションとして記載される。
【００２８】
本発明に係る組成物は有利には、
ａ）３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相；
ｂ）非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
ｃ）アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物；
ｄ）活性剤のための溶媒及び／または浸透促進剤；並びに
ｅ）水
を含むクリーム−ゲルである。
【００２９】
本発明に係る組成物は好ましくは、
ａ）３０℃未満の融点を有するオイルを含み、３０℃より高温の融点を有する固形脂肪を含まない油性相；
ｂ）非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
ｃ）アイバメクチン；
ｄ）活性剤のための溶媒及び／または浸透促進剤；並びに
ｅ）水
を含むクリーム−ゲルである。
【００３０】
それ故油性相は液状オイルを含み、その中でも例えば植物オイル、鉱物オイル、動物オイル、または合成オイル、シリコーンオイル、ギルベアルコール、及びそれらの混合物が挙げられる；パラフィンオイルタイプの無極性鉱物オイル（高表面張力）が好ましく使用されるであろう。
【００３１】
鉱物オイルの例として、例えばEsso社により市販されているPrimol 352、Marcol 82、及びMarcol 152が挙げられる。
【００３２】
植物オイルとして、スィートアーモンド油、ヤシ油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマワリ油、セテアリールイソノナノエートのようなエステル、例えばCognis France社によりCetiol SNの名称で市販されている製品、ジイソプロピルアジペート、例えばISF社によりCeraphyl 230の名称で市販されている製品、イソプロピルパルミテート、例えばCroda者によりCrodamol IPPの名称で市販されている製品、またはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばHuls/Lambert Riviere社によりMyglyol 812の名称で市販されている製品が挙げられる。
【００３３】
シリコーンオイルとして、ジメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 200 fluidの名称で市販されている製品、またはシクロメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 244 fluidの名称で市販されている製品、またはSACI-CFPA社によりMirasil CM5の名称で市販されている製品が挙げられる。
【００３４】
組成物中に存在する油性相の量は一般的に、組成物の全重量に対して４から６０重量％、好ましくは５から２０重量％、より好ましくは８から１２重量％の範囲である。
【００３５】
本発明によれば、用語「非界面活性剤ポリマー状乳化剤」は、モノオレフィン性不飽和Ｃ３−Ｃ６カルボン酸またはその無水物のモノマーのメジャーフラクションと、脂肪鎖を含むアクリル酸エステルのモノマーのマイナーフラクションとからなる少なくとも一つのコポリマーを含む乳化剤システムを意味するように企図される。
【００３６】
本発明の乳化コポリマーは、特許出願EP-A-0268164に記載されており、この文献に記載された調製方法に従って得られる。
【００３７】
とりわけアクリレート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートコポリマー、例えばGoodrich社によりペミュレンＴＲ１及びペミュレンＴＲ２の名称で市販されている製品、またはカルボポール１３４２及びカルボポール１３８２の名称で市販されている製品、またはそれらの混合物の使用が挙げられる。
【００３８】
好ましくは本発明に係る組成物は、ペミュレンＴＲ１及びペミュレンＴＲ２から選択される非界面活性剤ポリマー状乳化剤を含む。
【００３９】
本発明に係る組成物中の非界面活性剤ポリマー状乳化剤の量は、組成物の全重量に対して、一般的に０．２５から２重量％、好ましくは０．２５から１重量％、より好ましくは０．３から０．６重量％である。
【００４０】
本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対して０．００１から１０重量％のアイバメクチンを含む。好ましくは前記組成物は、組成物の全重量に対して０．０１から５重量％、より好ましくは組成物の全重量に対して０．０１から１重量％を含む。
【００４１】
活性剤アイバメクチンのための溶媒及び／または浸透剤の例として、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはＤＭＳＯのようなアルコール、ポリソルベート８０、フェノキシエタノール、及びこれらの混合物が挙げられるであろう。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
本発明の組成物は、アイバメクチン活性剤のための溶媒及び／または浸透促進剤を０．１から２０％、好ましくは１から１０％含む。
【００４４】
本発明の組成物はまた、組成物の全重量に対して３０から９５重量％、好ましくは６０から８０重量％の範囲の水を含む。本発明に係る組成物で使用される水は、好ましくは純水であろう。
【００４５】
本発明に係る組成物はまた、０から２％の範囲のカーボマーを含んで良い。カーボマーとしては、BF Goodrich社により市販されているCarbopol 981、Carbopol ETD 2020、Carbopol 980、またはCarbopol Ultrez 10 NFが挙げられるが、これらは非制限的な例である。
【００４６】
本発明に係る組成物はまた、ポリマー状乳化剤によって形成されるエマルションの油滴のサイズを減少するために、共乳化剤を含んでも良い。Eumulgin B2（セテアレス２０）またはTween 80（ポリソルベート８０）またはソルビタンエステル（Span 20を含む）または脂肪アルコールエーテル（Eumulgin B2を含む）またはポロキサマー１２４のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００４７】
好ましくは、本発明に係るアベルメクチンファミリーの化合物に基づくクリーム−ゲルは以下のものを含む：
５から２０％の油性相；
０．２５から１％の非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
０から２％のカーボマー；
０から５％の共乳化剤；
０．０１から５％の少なくとも一つのアベルメクチン；
０．１から２０％の溶媒及び／または浸透促進剤；
６０から８０％の水。
【００４８】
好ましくは、本発明に係るアイバメクチンに基づくクリーム−ゲルは以下のものを含む：
５から２０％の油性相；
０．２５から１％の非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
０から２％のカーボマー；
０から５％の共乳化剤；
０．０１から５％のアイバメクチン；
０．１から２０％の溶媒及び／または浸透促進剤；
６０から８０％の水。
【００４９】
より好ましくは、本発明に係るアイバメクチンに基づくクリーム−ゲルは以下のものを含む：
８から１５％の油性相；
０．２５から１％の非界面活性剤ポリマー状乳化剤；
０から２％のカーボマー；
１から５％の共乳化剤；
０．０１から５％のアイバメクチン；
４から２０％の溶媒及び／または浸透促進剤；
６０から８０％の水。
【００５０】
本発明に係る組成物は、以下のもののような化粧品または医薬品分野で通常使用される添加剤を含んでも良い：
−  湿潤剤、例えばグリセロールまたはソルビトール；
−  ゲル化剤；
−  鎮静剤、例えばアラントイン及びタルク；
−  防腐剤、例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸エステル；
−  水分調節剤；
−  ｐＨ調節剤、例えばクエン酸及び水酸化ナトリウム；
−  浸透圧調節剤；
−  ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーニング剤；及び
−  抗酸化剤、例えばα−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥ、プロピルゲレート、またはクエン酸。
【００５１】
もちろん当業者は、これらの組成物及び方法に添加される添加剤または任意の化合物の選択を採用して、本発明に固有に関連する有利な特性が、考慮される添加によって損傷されない、または実質的に損傷されないようにするであろう。
【００５２】
これらの添加剤は、組成物の全重量に対して０．００１から２０重量％で組成物中に存在して良い。
【００５３】
本発明に係るクリームゲルは好ましくは、Haake VT500タイプのレオメーターを使用して測定すると、１５から６０パスカル（Ｐａ）、特に２０から５０Ｐａの範囲の流動閾値に対応する粘度を有する。
【００５４】
本発明に係る組成物は、使用される添加剤の性質に従って「ホット」（６０−７０℃）または「コールド」（環境温度）の実施態様によって調製できる。
【００５５】
特定の実施態様によれば、本発明に係るクリーム−ゲルの調製方法は、環境温度（「コールド」とも称される）で実施され、以下の工程を連続的に含む：
ａ）脂肪相の成分を、前記相が均一になるまで混合する；
ｂ）水性相の成分を、完全な均一性が得られるまで水中に溶解する；
ｃ）非界面活性剤ポリマー状乳化剤と任意のカーボマーとを、均一なゲルが得られるまで水性相に分散する；
ｄ）穏やかに機械的に攪拌しながらｃ）で得られた均一なゲルに脂肪相を取り込ませ、エマルションを形成する；
ｅ）活性相の成分を混合する；アイバメクチンをこの混合物に可溶化する；次いでこの相を穏やかに機械的に攪拌しながら、ｄ）で得られたエマルションに取り込ませる；
ｆ）工程ｅ）の最後、または前記工程の一つの最中に、穏やかに機械的に攪拌しながら中和剤を取り込ませ、所定のｐＨを得る。
【００５６】
好ましくはこのｐＨは６．０から６．５の間であろう。混合物の中性ｐＨの確認と中和剤の溶液との任意の相関、並びに任意の添加剤の取り込みは、上述の調製方法の工程の一つの間で、その化学的性質に従って実施されて良い。
【００５７】
本発明に係る調製方法の間で使用される用語「穏やかに機械的に攪拌する」は、特にRayneriスターラーで測定して５００から１２００ｒｐｍの間、より好ましくは６００から１０００ｒｐｍの間の機械的攪拌を意味するように企図される。
【００５８】
本発明の主題はまた、皮膚科学的疾患を治療することを企図した製薬調製物の生産のための、本発明に係る組成物の使用である。
【００５９】
用語「皮膚科学的疾患」は、とりわけ酒さ、一般的なざ瘡、脂漏性皮膚炎、口周囲の皮膚炎、ざ瘡様の発疹、一過性棘融解皮膚炎、及びmiliaris necroticaざ瘡を意味するように企図される。
【００６０】
本発明に係る組成物は、特に酒さの治療に適している。
【００６１】
本発明に係るアイバメクチンを含むクリーム−ゲルタイプの各種の製剤が、制限する性質を有さずに、説明のために記載されるであろう。ここでの量は、他に記載がなければ重量％として示される。
【実施例】
【００６２】
実施例１：
アイバメクチン                                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００６３】
このクリームゲルを、以下の工程を含む環境温度（「コールド」）で実施した調製方法によって調製できる：
ａ）鉱物オイル、トコフェロール、及びプロピルパラベンを、完全な均一性が得られるまで混合する；
ｂ）グリセロール、アラントイン、及びエデト酸ナトリウムを、完全な均一性が得られるまで水中に溶解する；
ｃ）アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及びカーボマーを、均一なゲルが得られるまで、工程ｂ）で事前に得られた水性相に分散する；
ｄ）工程ａ）で得られた脂肪相を、穏やかに機械的に攪拌しながら（Rayneri:１０００ｒｐｍ）、工程ｃ）で得られた均一なゲルに取り込ませる；
ｅ）ポリソルベート８０、プロピレングリコール、及びフェノキシエタノールを混合する；アイバメクチンをこの混合物に溶解する；次いでこの相を、穏やかに機械的に攪拌しながら（Rayneri：約６００ｒｐｍ）、工程ｄ）で得られたエマルションに取り込ませる；
【００６４】
穏やかに機械的に攪拌しながら（Rayneri：約６００ｒｐｍ）、ｐＨ６．３０が得られるまで中和剤を取り込ませる。
【００６５】
実施例２：
アイバメクチン                                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
トリエタノールアミン                   ｐＨ６．００とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００６６】
実施例３：
アイバメクチン                                       ０．５０
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド                 １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
ソルビトール                                         ５．００
酢酸亜鉛                                             ０．５０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
Ｎ−メチルピロリドン                                 ５．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．００とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００６７】
実施例４：
アイバメクチン                                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ３．００
ポロキサマー１２４                                   １．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００６８】
実施例５：
アイバメクチン                                       １．００
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００６９】
実施例６：
アイバメクチン                                       ０．０３
鉱物オイル                                           １０．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
ポリ（メチルメタクリレート）                         ２．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００７０】
実施例７：
アイバメクチン                                       ０．０３
鉱物オイル                                           ５．００
スィートアーモンド油                                 ５．００
ソルビタンラウレート                                 １．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
ベンジルアルコール                                   ３．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００７１】
実施例８：
エプリノメクチン                                     １．００
鉱物オイル                                           １０．００
トコフェロール                                       ０．２０
プロピルパラベン                                     ０．１０
エデト酸二ナトリウム                                 ０．１０
グリセロール                                         ５．００
アラントイン                                         ０．２０
アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート
クロスポリマー（ペミュレンＴＲ１）                   ０．３０
カーボマー                                           ０．１５
ポリソルベート８０                                   ４．００
プロピレングリコール                                 ４．００
フェノキシエタノール                                 １．００
水酸化ナトリウム                       ｐＨ６．３０とする適量
精製水                                       １００とする残部
【００７２】
これらの組成物は、正常な乾燥肌に毎日適用されることを企図される。酒さに罹患している患者は、最初の適用から緩和に気付き、酒さの病斑の改善が１０日間の治療から観察される。
【００７３】
実施例９：製剤の化学的及び物理的安定性
ａ）ｐＨ及び化学的安定性
製剤のｐＨの変化を、環境温度（２５℃）及び４５℃で４、８、１０、及び１２週間で測定する。
【００７４】
【表２】
2007529465.tif 000003
６０％ＲＨ＝６０％の相対湿度
７０％ＲＨ＝７０％の相対湿度
【００７５】
それ故これらの結果は、記載された製剤が、環境温度か４５℃かに関わらず、ｐＨに関して経時的に安定であることを示す。
【００７６】
化学的安定性は、４、８、及び１２週間後で環境温度と４５℃でのＨＰＬＣによる活性剤のアッセイである。
【００７７】
【化３】
2007529465.tif 000004
【００７８】
これらの結果は、活性剤が組成物中で安定であり、製品が貯蔵されている温度に関わらず経時的に分解しないことを示す。
【００７９】
ｂ）物理的安定性
製剤の物理的安定性を、４、８、１０、１２、及び１６週間後に、環境温度、４℃、及び４５−５５℃で、製剤の微視的観察と巨視的観察により測定する。
【００８０】
環境温度では、巨視的観察により製品の物理的な完全性が保証でき、微視的観察により可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないこと、及びエマルションの小滴のサイズが有意には変化しないことが確認できる。
【００８１】
４℃では、微視的観察により、可溶化した活性剤の再結晶化が生じないことが確認される。
【００８２】
４５−５５℃では、巨視的観察により、最終製品の完全性が確認される。
【００８３】
実施例１及び２に記載された製剤を試験した。製品の再結晶化及び相分離の現象（脱相現象）は、環境温度、４℃、または４５−５５℃でいずれも観察されない。
【００８４】
それ故実施例に記載の製剤は、化学的及び物理的に安定である。
【００８５】
実施例１０：製剤の粘度の測定
SVDIN測定センサーを備えたHaake VT500タイプのレオメーターを使用した。
【００８６】
レオグラムを２５℃で４ｓ−１（γ）の剪断速度で、剪断ひずみを測定することによって測定した。
【００８７】
用語「流動閾値」（パスカル単位で表すτ０）は、ファンデルワールスタイプの凝集力に打ち勝ち、流動を引き起こすのに必要な力（最小剪断ひずみ）を意味するように企図される。流動閾値は、４ｓ−１の剪断率で見出される値に匹敵する。
【００８８】
これらの測定は、Ｔ０と４、８、及び１２週後に実施される。
【００８９】
【表４】
2007529465.tif 000005
*：特徴的な粘度の値のわずかな増大を誘導するHaake VT 550レオメーターの使用
【００９０】
得られた結果は、雄郎閾値の有意な変化を示さない；それ故本発明に係る組成物の粘度は、経時的に安定である。
【００９１】
実施例１１：放出−浸透
ヒトの皮膚のサンプルに非閉塞的に適用した、従来のエマルション（Ａ）またはクリーム−ゲル（実施例１）タイプの組成物に取り込まれた１％のアイバメクチンの放出−浸透を比較するための実験を実施した。比較されたトリチウム放射線標識組成物は、従来のエマルション製剤Ａと本発明に係る実施例１である。
【００９２】
製剤Ａ（従来のエマルション）は以下の通りである。
【００９３】
【表５】
2007529465.tif 000006
【００９４】
連続流動自動拡散セル(Scott/Dick, University of Newcastle-upon-Tyne, UK)に配置されたヒトの皮膚サンプルに１６時間前記組成物を適用した。
【００９５】
次いで放射線活性を、皮膚の各種の層と、皮膚と接触した受容液において測定する。
【００９６】
【表６】
2007529465.tif 000007
【００９７】
得られた結果は、実施例１に記載されたクリーム−ゲルの形態の組成物が、皮膚の各種の層中へのアイバメクチンの浸透を実質的且つ有意に増大することを明白に示す。
【国際調査報告】
2007529465.tif 000008
2007529465.tif 000009
2007529465.tif 000010