(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０、Ｗ、Ｘ、及びＺは、本明細書に定義する通りである）が開示されている。このような化合物は、ＭＥＫ阻害剤であり、哺乳類において癌や炎症などの過剰増殖性疾患、及び炎症性病態の治療に有用である。哺乳類において過剰増殖性疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、及びこのような化合物を含有する薬剤組成物も開示されている。
2007511615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物を包含する化合物、及び薬剤として許容できるその塩であって、次式を有する化合物。
【化１】
2007511615.tif 000016
［式中、Ｘ及びＺは独立に、ＣＲ３又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環のいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキルのいずれか、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である］。
【請求項２】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルのいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが
【化２】
2007511615.tif 000017
から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルのいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が−ＮＲ７Ｒ１５であり、
Ｒ７及びＲ１５が独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかが、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によっては置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７及びＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員のアリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され、前記ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３から選択され、前記Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ３のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルのいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが
【化３】
2007511615.tif 000018
から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルのいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよい請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、Ｒ８が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ、又はＳＲ１１である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はＳＲ１１である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ８が、ハロゲンであり、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ２はＹに隣接した位置にある請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項２８】
請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項２９】
請求項９に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項３０】
請求項１４に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項３１】
請求項１７に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項３２】
請求項２２に記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体を含む組成物。
【請求項３３】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項９に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４３】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１４に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項１７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項１７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項１７に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
哺乳類におけるＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記ＭＥＫ活性を阻害するのに有効な量の請求項２２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の請求項２２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
哺乳類における炎症性病態の治療方法であって、前記炎症性病態を治療するのに有効な量の請求項２２に記載の１つ又は複数の化合物を、前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
医薬品として使用するための請求項１、４、９、１４、１７、及び２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療用の医薬品として使用するための請求項１、４、９、１４、１７、及び２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
過剰増殖性障害又は炎症性病態用の医薬品の製造における、請求項１、４、９、１４、１７、及び２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
式５の化合物の調製方法
【化４】
2007511615.tif 000019
［式中、
［Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式３の化合物
【化５】
2007511615.tif 000020
を環化し、次いでケン化させて、式４の化合物
【化６】
2007511615.tif 000021
を提供するステップと、
（ｂ）式４の化合物をアミンと反応させて、式５の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項５５】
式６の化合物の調製方法
【化７】
2007511615.tif 000022
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式３の化合物
【化８】
2007511615.tif 000023
を環化し、次いでケン化させて、式４の化合物
【化９】
2007511615.tif 000024
を提供するステップと、
（ｂ）式４の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式６の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項５６】
式２０の化合物の調製方法
【化１０】
2007511615.tif 000025
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式１８の化合物
【化１１】
2007511615.tif 000026
を環化し、次いでケン化させて、式１９の化合物
【化１２】
2007511615.tif 000027
を提供するステップと、
（ｂ）式１９の化合物をアミンと反応させて、式２０の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項５７】
式２１の化合物の調製方法
【化１３】
2007511615.tif 000028
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ１０は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシである］であって、
（ａ）式１８の化合物
【化１４】
2007511615.tif 000029
を、環化し、次いでケン化させて、式１９の化合物
【化１５】
2007511615.tif 000030
を提供するステップと、
（ｂ）式１９の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式２１の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項５８】
式４０の化合物の調製方法
【化１６】
2007511615.tif 000031
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシであり、
Ｒ７及びＲ１５は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環のいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７及びＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員のアリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている］であって、
（ａ）式３８の化合物
【化１７】
2007511615.tif 000032
をアミンと反応させて、続いてケン化して、式３９の化合物
【化１８】
2007511615.tif 000033
を提供するステップと、
（ｂ）式３９の化合物をアミンと反応させて、式４０の化合物を提供するステップとを含む方法。
【請求項５９】
式４１の化合物の調製方法
【化１９】
2007511615.tif 000034
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はエチルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ１、エチル、又はエトキシであり、
Ｒ７及びＲ１５は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環のいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７及びＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員のアリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されている］であって、
（ａ）式３８の化合物
【化２０】
2007511615.tif 000035
をアミンと反応させて、続いてケン化して、式３９の化合物
【化２１】
2007511615.tif 000036
を提供するステップと、
（ｂ）式３９の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式４１の化合物を提供するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、この参照によりその全体を本明細書に組み込まれる２００３年１１月１９日出願の米国特許仮出願第６０／５２３，２７０号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳類において癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である一連の新規ヘテロ環系化合物に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、及びこのような化合物を含有する薬剤組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
成長因子受容体及びタンパク質キナーゼを経由する細胞のシグナル伝達は、細胞成長、増殖、及び分化の重要な制御因子である。正常な細胞成長では、成長因子は、受容体活性化（すなわち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦなど）によりＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常で非制御の細胞成長に関与する最も重要な及び最もよく理解されたＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性型のＧＴＰ結合型Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼを活性化し、間接リン酸化する。次いで、Ｒａｆは、２つのセリン残基のＭＥＫ１及び２をリン酸化する（ＭＥＫ１の場合Ｓ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２の場合Ｓ２２２及びＳ２２６）（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２巻、４１７〜４３１頁）。次いで、活性化ＭＥＫは、その唯一知られている基質である、ＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１の場合Ｙ２０４及びＴ２０２、及びＥＲＫ２の場合Ｙ１８５及びＴ１８３で起こる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２巻、４１７〜４３１頁）。リン酸化ＥＲＫは二量体化し、次いで核に転位し、そこで蓄積される（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９３巻、６０５〜６１５頁）。核では、ＥＲＫは、核移行、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームアセンブリ及び転位、並びにｍＲＮＡプロセッシング及び翻訳が含まれるがこれらに限定されないいくつかの重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０００年、６巻、１３４３〜１３５４頁）。概して、成長因子で細胞を処置すると、ＥＲＫ１及び２が活性化され、増殖、及び場合によって分化が起こる（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７４巻、４９〜１３９頁）。
【０００４】
増殖性疾患では、成長因子受容体、下流シグナリングタンパク質、又はＥＲＫキナーゼ経路に関与するタンパク質キナーゼの遺伝的変異及び／又は過剰発現は、非制御の細胞成長、最終的に腫瘍形成を招く。例えば、いくつかの癌は、成長因子を連続産生によりこの経路の連続活性化をもたらす変異を含む。他の変異は、活性化型のＧＴＰ結合型Ｒａｓ複合体の不活性化の欠陥を招き、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす恐れがある。変異型の発癌性Ｒａｓは、５０％の大腸癌、＞９０％の膵癌、及び他の多くのタイプの癌で見られる（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０巻、１８３４〜１８３７頁）。最近では、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫で同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７巻、９４９〜９５４頁）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、常時活性型ＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。原発腫瘍標本及び細胞系の研究によっても、膵臓、結腸、肺、卵巣、及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の常時又は過剰活性化が示された（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３〜８２２頁）。したがって、癌と、遺伝的変異に起因する過剰活性型ＭＡＰキナーゼ経路との間に強い相関がある。
【０００５】
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰な活性化は、細胞の成長及び分化において中枢の役割を果たすので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流であるのでこの経路において重要なプレーヤである。さらに、これは、唯一知られているＭＥＫリン酸化用の基質がＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２であるので魅力的な治療標的である。ＭＥＫの阻害は、いくつかの研究において治療上潜在的な有益性を有することを示した。例えば、小分子ＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍成長を抑制し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５巻、７号、８１０〜８１６頁；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ、２００２年４月６〜１０日、ポスター＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ  第２回  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ、２００２年９月９〜１０日）、動物において静的アロディニアを遮断し（２００１年１月２５日公開の国際公開第０１／０５３９０号）、急性骨髄性白血病細胞の成長を抑制する（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８巻、６号、８５１〜８５９頁）ことを示した。
【０００６】
小分子ＭＥＫ阻害剤は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、及び第２００３／０２１６４６０号、並びに米国特許出願第１０／６５４，５８０号及び第１０／９２９，２９５号に含めて開示されている。少なくとも１５件の追加の特許出願がここ数年で出てきた。例えば：米国特許第５，５２５，６２５号；国際公開第９８／４３９６０号；国際公開第９９／０１４２１号；国際公開第９９／０１４２６号；国際公開第００／４１５０５号；国際公開第００／４２００２号；国際公開第００／４２００３号；国際公開第００／４１９９４号；国際公開第００／４２０２２号；国際公開第００／４２０２９号；国際公開第００／６８２０１号；国際公開第０１／６８６１９号；国際公開第０２／０６２１３号；国際公開第０３／０７７９１４号；及び国際公開第０３／０７７８５５号を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用である新規ヘテロ環系化合物、並びに薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグを提供する。具体的に、本発明の一態様は、ＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉ〜ＩＩの化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より具体的には、本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物
【化１】
2007511615.tif 000003
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供する。
［式中、Ｘ及びＺは独立に、ＣＲ３又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ７及びＲ１５は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７及びＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員のアリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、アリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、
或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物を含むＭＥＫ阻害組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物の薬剤として許容できるプロドラッグ、薬剤として活性な代謝物、及び薬剤として許容できる塩も対象とする。式Ｉ〜ＩＩの化合物の作製方法も記述する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、癌など、ＭＥＫによって媒介される疾患又は医学的病態を治療するための本発明の化合物の使用方法を提供する。例えば、本発明は、哺乳類における過剰増殖性障害又は炎症性病態の治療方法であって、前記哺乳類に、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効量の式Ｉ〜ＩＩの１つ又は複数の化合物、或いは薬剤として許容できるその塩又はプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＭＥＫによって媒介される病態の治療又は予防であって、それを必要とするヒト又は動物に、前記ＭＥＫによって媒介される病態の治療又は予防するのに有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物、或いは薬剤として許容できるその塩、又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて開裂可能なプロドラッグを含む薬剤組成物を投与するステップを含む治療又は予防を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、さらに、他の知られている治療薬と組み合わせて使用できることが有利である。
【００１４】
本発明は、有効量の、式Ｉ〜ＩＩの化合物、或いは薬剤として許容できるそのプロドラッグ、薬剤として活性な代謝物、又は薬剤として許容できる塩から選択される作用物質を含む薬剤組成物にも関する。
【００１５】
本発明の追加の利点及び新しい特徴は、一部下記の説明に記載されるものであり、当業者には、一部は以下の明細書の検討時に明らかとなり、又は本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現、且つ達成することができる。
【００１６】
本明細書に組み込まれ、明細書の一部分をなす添付図面は、本発明の非限定的な実施形態を示し、説明とともに、本発明の原理を説明する働きをする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
式Ｉ〜ＩＩの本発明の化合物、並びに本発明の薬剤として許容できるその塩及びプロドラッグは、過剰増殖性疾患の治療に有用である。具体的には、本発明の一実施形態は、ＭＥＫ阻害剤として働く式Ｉ〜ＩＩの化合物に関する。一般的に、本発明の一実施形態は、一般式Ｉを有する化合物、
【化２】
2007511615.tif 000004
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供する。
［式中、
Ｘ及びＺは独立に、ＣＲ３又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ１８は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、或いは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、又はＲ１８のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキルのいずれか、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは１又は２であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００１８】
図１、３、４、６、７、及び９は、一般式Ｉを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００１９】
一般式Ｉの化合物に加えて、本発明には、さらに一般式ＩＩの化合物
【化３】
2007511615.tif 000005
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和物が含まれる。
［式中、Ｘ及びＺは独立に、ＣＲ３又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート、又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
或いは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ１８は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、或いは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、又はＲ１８のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキルのいずれか、又は前記炭素環、ヘテロアリール、及びヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、或いは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４のいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ７及びＲ１５は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上で置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７及びＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員のアリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成し、前記アリール、炭素環、ヘテロアリール、又はヘテロ環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合によって置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは１又は２であり、
ｊは、０、１、又は２である。］
【００２０】
図２、５、及び８は、一般式ＩＩを有する本発明の化合物の合成の非限定的例を示す。
【００２１】
別の実施形態では、Ｗは以下から選択される。
【化４】
2007511615.tif 000006
【００２２】
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」、及び「低級アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の１価飽和炭化水素基を指す。但し、アルキル基は独立に、下記に記載された１つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」、及び「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝状の１価炭化水素基を指し、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、ｌ−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれるが、これらに限定されない。但し、アルケニル基は独立に、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基が含まれる。
【００２４】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」、及び「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝状の１価炭化水素基を指す。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。このアルキニル基は、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。
【００２５】
「アリル」という用語は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有する基（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は本明細書で定義するような任意の置換基である）を指す。このアリルは、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。
【００２６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語には、単環系及び多環系（例えば、二環系及び三環系）シクロアルキル構造が含まれる。この多環系構造には、飽和又は部分不飽和のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はアリール若しくはヘテロアリール環に縮合させた飽和又は部分不飽和のシクロアルキルが場合によって含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１つ又は複数の置換可能な位置において様々な基で独立に場合によって置換されていてもよい。例えば、このようなシクロアルキル基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、基が、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる（すなわち、ヘテロ原子が、基の途中又は端部に出現することができる）、１〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝状の１価飽和炭化水素基を指す。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が、Ｃであり、１つ又は複数の環原子が、下記に記載する１つ又は複数の置換基で独立に場合によって置換されていてもよい、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和の炭素環基を指す。基は、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる。この用語には、さらに芳香族基に縮合させたヘテロ環を含む二環及び三環の縮合環系が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」には、ヘテロ環基を１つ又は複数の炭素環又はヘテロ環と縮合させた基も含まれる。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲に包含される。上記に挙げた基から誘導される前述の基は、Ｃ−結合又はＮ−結合が可能な場所でそのように結合することができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）とすることができる。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）とすることができる。２個の環炭素原子がオキソ（＝０）部分で置換されたヘテロ環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロ環基は非置換であり、或いは指定されたように、１つ又は複数の置換可能な位置において様々な基で置換されている。例えば、このようなヘテロ環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されていてもよい。
【００２９】
「アリール」という用語は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合によって一、二、又は三置換された、単環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する１価芳香族炭素環基を指す。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個、及び最高４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）が含まれる５、６、又は７員環の１価芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分も、この定義の範囲に包含される。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合によって一、二、又は三置換されている。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を表す。
【００３２】
「アリールアルキル」という用語は、（上記に定義された）１つ又は複数のアリール部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、（上記に定義された）ヘテロアリール部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５又は６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００３４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、（上記に定義された）ヘテロシクリル部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５又は６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、テトラヒドロピラニルメチルが含まれる。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、（上記に定義された）シクロアルキル部分で置換された（上記に定義された）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５又は６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
【００３６】
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味する。
【００３７】
「アミノ酸残基」という用語には、一般に３文字略号で表記される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。
【００３８】
一般に、式Ｉ〜ＩＩの化合物の様々な部分又は官能基は、１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例には、オキソ（但し、オキソ置換基がアリール又はヘテロアリール上でないことを条件とする）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書で定義する通りである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
２つ以上の基を連続的に使用して、構造に結合している置換基を定義する場合、最初に指名した基は、終末部と見なされ、最後に指名した基は、当該構造に結合しているものと見なされることを理解されたい。したがって、例えばアリールアルキル基が、アルキル基によって当該構造に結合している。
【００４０】
（ＣＲ４Ｒ５）ｍなどの用語を使用する本発明の化合物では、Ｒ４及びＲ５は、反復のｍがそれぞれ１を超えると変わることがある。例えば、ｍが２である場合、（ＣＲ４Ｒ５）ｍという用語は、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、又はＲ４及びＲ５の定義の範囲に包含される任意の数の同様の部分に等しいことがある。
【００４１】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を所有することがある。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として、又はその混合物として生成される可能性がある。別段の指示のない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は指名は、その個々のエナンチオマーの両方、ジアステレオマー混合物、ラセミ、又はその他を含むことを意図している。したがって、本発明は、式Ｉ〜ＩＩのジアステレオマー混合物及び純エナンチオマーを含めて、このような異性体の全ても含む。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な差に基づいて、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって個々のジアステレオマーに分別することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分別し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分別することができる。立体化学の決定及び立体異性体の分別のための方法は、当技術分野でよく知られている（Ｊ．Ｍａｒｃｈの「上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第４版の第４章の考察（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年）を参照のこと）。
【００４２】
本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物を含む薬剤組成物、及び本発明の化合物を投与することによって増殖性障害又は異常細胞成長を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸基を有する本発明の化合物を、薬剤として許容できるプロドラッグに変換することができる。
【００４３】
「薬剤として許容できるプロドラッグ」は、生理的状態下で又は加溶媒分解によって、指定された化合物又はこのような化合物の薬剤として許容できる塩に変換することができる化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字略号で表記される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。本発明の好ましい一プロドラッグは、バリン残基に共有結合している式Ｉ〜ＩＩの化合物である。
【００４４】
追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９巻、１１５頁に概説されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルに変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルがそうであるように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（但し、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基が含まれるがこれらに限定されない基で場合によって置換されたアルキルエステルとすることができ、或いはアシル基は、上記に記載するアミノ酸エステルである）として誘導体化することも包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁に記載されている。より特有の例には、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−ｌ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、α−アミノアシル基はそれぞれ、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基で置換したものが含まれる。
【００４５】
遊離アミンを、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。例えば、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（但し、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、或いはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（但し、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（但し、Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（但し、Ｙ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）である）などの基で置換することによって形成することができる。
【００４６】
これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基に限定されないがこれを含めて基を組み込むことができる。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物の溶媒和物、薬剤として活性な代謝物、及び薬剤として許容できる塩も含む。
【００４８】
「溶媒和物」という用語は、分子と１つ又は複数の溶媒分子との凝集物を指す。
【００４９】
「薬剤として活性な代謝物」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって産生された薬剤として活性な生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で知られているルーチンの技法を使用して同定し、その活性は、本明細書に記載するものなどの試験を使用して決定することができる。
【００５０】
化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野で知られているルーチンの技法を使用して同定することができる。様々な形のプロドラッグが、当技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、例えばそれぞれ参照により本明細書に具体的に組み込まれる、ａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、及びＫ．Ｗｉｄｄｅｒら編集のＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔの第５章、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「プロドラッグの設計及び適用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、１１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；並びにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２巻、６９２頁（１９８４年）を参照のこと。
【００５１】
本明細書では「薬剤として許容できる塩」は、別段の指示のない限り、指定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的に又はその他で望ましくない塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の官能基を所有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬剤として許容できる塩を形成することができる。薬剤として許容できる塩の例には、本発明の化合物と鉱物酸又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製されるその塩が含まれる。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロメンゾラート、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。本発明の単独の化合物は、１つを超える酸性又は塩基性部分を含むことがあるので、本発明の化合物は、単独の化合物中にモノ、ジ、又はトリ塩を含むことがあり得る。
【００５２】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬剤として許容できる塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば遊離塩基を、酸性化合物、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することによって調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物が酸性の場合、所望の薬剤として許容できる塩は、任意の適切な方法、例えば遊離酸を無機又は有機の塩基で処理することによって調製することができる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、及びカルシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属で形成されるものである。好ましい有機塩基塩には、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、及び同様の塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えばプロカイン、キニーネ及びＮ−メチルグルソアミンで形成されるそれらの塩、さらにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成される塩が含まれ得る。
【００５４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な、又は当技術分野で知られている方法を使用して合成することができる出発材料を使用して、当技術分野で利用可能な技法を用いて、下記に記載する反応経路及び合成スキームを使用して調製することができる。
【００５５】
本発明の化合物の調製の実例を図１〜９に示す。
【００５６】
図１は、本発明の式Ｉの化合物の合成を例示する。５−ブロモ安息香酸メチルエステル２を、ブロモフルオロベンゼン１から３段階手順で調製する。化合物１のカルボキシル化は、ＴＨＦやＥｔ２Ｏなど適切な有機溶媒中、ＴＨＦ中ＣＯ２の飽和溶液、及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を適切な温度で使用して実施する。適切なアニリン部分を組み込んで、カルボン酸中間体を得ることは、ＳＮＡｒ反応によって実現することができる。これは、ＴＨＦなど適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を、適切な温度（−７８℃〜室温）で使用して行うことができる。エステル化は、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）；ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣＨＮ２又はＴＭＳＣｌとの反応が含まれるがこれらに限定されない標準方法によって実現することができる。アセチル安息香酸エステル中間体３の調製は、パラジウムによって媒介されたカップリングと、その後に続く加水分解によって調製する。中間体３を、適切に置換されたアセチレン、ＣｕＩ、アミド塩基、パラジウム触媒、及びＤＭＥ、ＴＨＦ、又はＤＭＦなどの有機溶媒を使用して、２５〜１００℃の温度で臭化物２のＳｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリングによって調製する。適切なパラジウム触媒には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、及びＰｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミン塩基には、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基、及びジイソプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。アセチレン中間体を、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡ、トリフルオロスルホンアミド、ＦｅＣ１３、又はＨｇＳＯ４／Ｈ２ＳＯ４が含まれるがこれらに限定されない標準方法によってケトン誘導体に加水分解する。化合物（式中、Ｒ８は、Ｂｒ又はＩである）を調製するために、所望のハロゲンは、ＤＭＦ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ、若しくはＡｃＯＨ−ＴＨＦなど適切な有機溶媒、又は混合溶媒系中、適切な酸触媒の存在下でＮＢＳ又はＮＩＳを使用して組み込むことができる。キナゾリン４は、３の環化と、その後に続くＴＨＦ−ＭｅＯＨ中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準条件下でのケン化によって調製することができる。環化は、フルオロアセチルベンゾエート誘導体３を、ＤＭＡ中、酢酸ホルムアミジンと加熱することによって実施することができる。次いで、カルボン酸４を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順によって、アミド類似体５又はヒドロキサマート類似体６に変換する。保護基が存在する場合それは、カップリング後に除去する。
【００５７】
図２に、式ＩＩの４−アミノキナゾリン誘導体の調製を示す。ニトリル７は、パラジウムによって媒介された、臭化物２とシアン化亜鉛とのカップリングによって調製することができる。シアノ化は、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はＤＭＦなど適切な有機溶媒中、５０〜１２０℃の高温で行う。使用することができる適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、或いはｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、又はＢＩＮＡＰなどのリガンドをもつＰｄ２ｄｂａ３が含まれるがこれらに限定されない。化合物（式中、Ｒ８は、Ｂｒ又はＩである）を調製するために、所望のハロゲンは、ＤＭＦ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ、若しくはＡｃＯＨ−ＴＨＦなど適切な有機溶媒、又は混合溶媒系中、適切な酸触媒の存在下でＮＢＳ又はＮＩＳを使用して組み込むことができる。４−アミノキナゾリン８は、環化と、その後に続くＴＨＦ−ＭｅＯＨ中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準条件下でのケン化によって調製することができる。環化は、フルオロアセチルベンゾエート誘導体７を、ＤＭＡ中、酢酸ホルムアミジンと加熱することによって実施することができる。次いで、カルボン酸８を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ、及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンが含まれるがこれらに限定されない標準カップリング手順によって、アミド類似体９又はヒドロキサマート類似体１０に変換する。保護基が存在する場合それは、カップリング後に除去する。
【００５８】
図３は、本発明の化合物（式中、Ｗはヘテロシクリルである）の調製を例示する。チアゾール１２は、標準カップリング手順（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ）でチオセミカルバジドと処理し、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はジクロロメタンなど適切な有機溶媒中適切なヒドロキシルアミン又はアミンと処理し、続いてジクロロメタン中ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して中間体１１を環化することによって、カルボン酸４から調製することができる。或いは、上記に記載する標準カップリング手順によってカルボン酸４をヒドラジド１３に変換することができる。次いで、適切な試剤を用いて環化することによって所望のヘテロ環誘導体を調製する。アミノオキサジアゾール１４を調製するために、ヒドラジド１３を適切な二相性溶媒系（例えば、ジオキサンと水）中、室温でＢｒＣＮ、及びＮａＨＣＯ３などの塩基で処理する。ヒドラジド１３をシアナミド、又はアセトイミド酸エチルと反応させ、続いてジクロロメタン中ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して環化することによって、トリアゾール１５を調製することができる。置換アミノオキサジアゾール１７の調製の場合、ＤＭＦ中ＣＤＩを使用して、ヒドラジド１３をオキサジアゾロン１６に環化する。次いで、適切なアミンをオキサジアゾロン１６に添加し、続いて得られた中間体を、ジクロロメタン中、ＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を使用して再環化することによって、置換アミノオキサジアゾール１７を調製する。さらに、対応する４−アミノキナゾリン類似体（式中、Ｗは、ヘテロシクリルである）を上記の手順によってカルボン酸８から調製することができる。
【００５９】
図４は、本発明の式Ｉの化合物の合成の別の例を示している。５−ブロモ安息香酸メチルエステル２を、３段階手順で５−置換ビニル安息香酸エステル１８に変換する。第１ステップでは、ＤＭＡやＤＭＦなど適切な溶媒中、周囲温度〜８０℃の温度でアジ化ナトリウムを使用して、ジド添加を実施する。得られたアジド中間体を、Ｈ２ガス、Ｐｈ３Ｐ、又はＳｎＣｌ２／ＭｅＯＨの存在下、Ｚｎ末／ＡｃＯＨ、Ｐｔ／Ｃ、又はＰｔＯ２が含まれるがこれらに限定されない標準条件下で還元する。好ましくは、塩化メチレン及び酢酸の混合物中Ｚｎ末で処理することによって、アジド還元を実施する。次いで、修正されたＳｕｚｕｋｉカップリング手順（Ｍｏｌａｎｅｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４巻、１０７〜１０９頁）によって、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム、パラジウム触媒、及び塩基をトルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、若しくはＴＨＦ−Ｈ２Ｏなど適切な有機溶媒又は混合溶媒系中、還流条件下で使用して、ビニル基を組み込む。適切なパラジウム触媒には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、及びＰｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミン塩基には、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基、及びジイソプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、パラジウムによって媒介されたクロスカップリングは、上記で得られた臭化物誘導体を、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２及びｔ−ＢｕＮＨ２の存在下、７０℃で、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウムで処理することによって実施する。シンノリン１９は、アニリン１８のジアゾ化を経由した環化と、その後に続くＴＨＦ−ＭｅＯＨ中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準条件下でのケン化によって調製することができる。化合物（式中、Ｒ８は、Ｂｒ又はＩである）を調製するために、ＤＭＦ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ、又はＡｃＯＨ−ＴＨＦなど適切な有機溶媒又は混合溶媒系中、適切な酸触媒の存在下で、ＮＢＳ又はＮＩＳを使用して、所望のハロゲンをケン化する前に組み込むことができる。カルボン酸１９は、図１に概略したように標準カップリング手順によってアミド類似体２０又はヒドロキサマート類似体２１に変換することができる。
【００６０】
図５は、式ＩＩの４−アミノシンノリン誘導体の調製を例示する。４−アミノ−６−アセチル−安息香酸エステル２２は、アジド添加と、その後に続く図４で上記に記載するのと同じ方式による還元によって調製することができる。次いで、４−アミノシンノリン２３は、２２から４段階反応シーケンスで調製することができる。対応する４−ヒドロキシシンノリンへの環化を、ジアゾ化によって実施する。アミノ部分は、塩素化と、その後に続くＮＨ４ＯＨ又は適切なアミンによる塩化物の置換によって組み込まれて、４−アミノ置換シンノリン中間体が得られる。４−ヒドロキシシンノリン類似体の塩素化は、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、又はＰＣｌ５を使用して行うことができる。ＴＨＦ−ＭｅＯＨ中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準条件下でのケン化によって、４−アミノシンノリン２３が得られる。カルボン酸２３は、図１に概略したように標準カップリング手順によってアミド類似体２４又はヒドロキサマート類似体２５に変換することができる。
【００６１】
図６は、本発明の化合物（式中、Ｗは、ヘテロ環である）の調製を例示する。チアゾール２７、アミノオキサジアゾール２９、トリアゾール３０、及び置換アミノオキサジアゾール３２など様々なヘテロ環は、図３で記載した手順によって、カルボン酸１９から調製することができる。
【００６２】
図７は、本発明の式Ｉの化合物の合成を例示する。４−ホルミルアミノ安息香酸メチルエステル３３を、４−アミノ安息香酸メチルエステル２２から調製する。２２のホルミル化は、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、若しくはギ酸−Ｈ２Ｏなど適切な溶媒又は混合溶媒系中、ギ酸、ギ酸エチル、又は酢酸ギ酸無水物を使用して行うことができる。キノリン３４への環化を、Ｃｕｒｒａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９巻、２０６３〜２０６５頁）の方法によって、２段階手順で実施する。臭化メチルマグネシウムを化合物３３に添加して、対応する第二級アルコール中間体を生成し、次いでポリリン酸の存在下で加熱してキノリン３４に環化する。標準条件下でカルボン酸３５にケン化し、続いて図１に記載する方法を使用して、適切なアミン又はヒドロキシルアミンとの標準カップリング手順によって、アミド類似体３６又はヒドロキサマート類似体３７が生じる。保護基が存在する場合それは、カップリング後に除去する。
【００６３】
図８に、式ＩＩの４−アミノ置換キノリン誘導体の調製を示す。４−クロロキノリン３８を生じるための、４−ホルミルアミノ安息香酸メチルエステ３３の環化及び塩素化は、Ｒｅｉｄらの知られている手順によって、ＭｅＣＮ中クロロイミニウム塩で処理することによって実施することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０年、３１巻、１０９３〜１０９６頁）。適切なアミンの添加に続いて、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ中ＬｉＯＨやＮａＯＨなどの標準方法によるケン化によって、カルボン酸３９が生じる。次いで、カルボン酸３９は、適切なアミン又はヒドロキシルアミンを用いて、図１に記載する標準カップリング手順によって、アミド類似体４０又はヒドロキサマート類似体４１に変換することができる。保護基が存在する場合それは、カップリング後に除去する。
【００６４】
図９は、本発明の化合物（式中、Ｗは、ヘテロシクリルである）の調製を例示する。チアゾール４３、アミノオキサジアゾール４５、トリアゾール４６、及び置換アミノオキサジアゾール４８など様々なヘテロ環は、図３に記載する手順によって図９に示すように調製して、酸３５から調製することができる。
【００６５】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療用の薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、又は甲状腺癌などの癌の治療用である。別の実施形態では、前記薬剤組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療用である。
【００６６】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における膵炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病によって誘発された腎疾患を含めて）の治療、又は痛みの治療用の薬剤組成物にも関する。
【００６７】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における芽細胞移植の予防用の薬剤組成物にも関する。
【００６８】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における脈管形成又は血管新生に関連した疾患を治療するための薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管新生；関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患又は他の炎症性病態；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００６９】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、又は甲状腺癌などの癌治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【００７０】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む、哺乳類における過剰増殖性障害の治療のための方法にも関する。
【００７１】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における膵炎又は腎臓疾患の治療方法にも関する。
【００７２】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における芽細胞移植の予防方法にも関する。
【００７３】
本発明は、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む、哺乳類における脈管形成又は血管新生に関連した疾患の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生；関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００７４】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物、及び薬剤として許容できる担体を含む、哺乳類における炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、又は神経変性疾患に関連した疾患又は病態を治療するための薬剤組成物にも関する。上記の疾患及び／又は病態の例には、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患；乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、及び糖尿病性合併症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症；喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含めてアレルギー応答；腎疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎、急性冠症候群、うっ血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒絶反応、悪液質並びに痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、又は前記化合物の薬剤として許容できる塩、プロドラッグ、及び水和物で治療することができる患者には、例えば乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣、婦人科系の腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、腟癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児悪性固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫）であると診断された患者が含まれる。
【００７６】
本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを、ある量の化学療法剤と組み合わせて含み、その量の化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び化学療法剤が共に、異常細胞成長を阻害する際に有効である、哺乳類における異常細胞成長を阻害するための薬剤組成物にも関する。多数の化学療法剤が、現在当技術分野で知られている。一実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【００７７】
本発明は、さらに哺乳類に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを、放射線療法と組み合わせて投与するステップを含み、放射線療法と組み合わせた、その量の化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、哺乳類における異常細胞成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療する際に有効である、哺乳類における異常細胞成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療するための方法である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野で知られ、これらの技法は、本明細書に記載する併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、異常細胞を、このような細胞を死滅させ、且つ／又はその成長を阻害するための放射線治療に対する感受性を高くすることができると考えられる。したがって、本発明は、さらに哺乳類に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくは溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、その量が、異常細胞を放射線治療に感作させる際に有効である、哺乳類における異常細胞を放射線治療に感作させるための方法に関する。本明細書に記載する、このような化合物の有効量を確認するための手段に従って、この方法におけるその量の化合物、塩、又は溶媒和物を決定することができる。
【００７９】
本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容できるその塩若しくは溶媒和物、そのプロドラッグ、又は同位体標識されたその誘導体、並びにある量の、耐血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１つ又は複数の物質を含む、哺乳類における異常細胞成長を阻害する方法及び薬剤組成物にも関する。
【００８０】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロティナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロティナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの耐血管新生剤を、本明細書に記載する本発明の化合物及び薬剤組成物と一緒に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許出願公開第８１８４４２号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許出願公開第６０６，０４６号、欧州特許出願公開第９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許出願公開第９４５８６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及び欧州特許出願公開第７８０，３８６号に記載され、これらのすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有さないものである。他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌ１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。
【００８１】
本出願では、「異常細胞成長」及び「過剰増殖性障害」という用語は、互換可能に使用される。
【００８２】
本明細書では「異常細胞成長」は、別段の示唆のない限り、正常な制御機構（例えば、接触阻害の損失）から独立している細胞成長を指す。これには、例えば（１）変異チロシンキナーゼの発現、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異所性チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異所性セリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；並びに（５）異所性セリン／テロインキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常成長が含まれる。
【００８３】
本明細書では「治療する」という用語は、別段の示唆のない限り、このような用語を適用する障害若しくは病態、又はこのような障害若しくは病態の１つ又は複数の症状を予防し、或いはその進行を逆行、軽減、抑制することを意味する。本明細書では「治療」という用語は、「治療する」を直前で定義するように、別段の示唆のない限り、治療する行為を指す。
【００８４】
そのような量に対応する所与の作用物質の量は、特定の化合物、疾患の病態、及びその重症度、治療を必要とする哺乳類のアイデンティティー（例えば、体重）などの要因に応じて変わるが、それにもかかわらず当業者によってルーチンに決定することができる。「治療する」は、ヒトなどの哺乳類において、ＭＥＫの活性によって少なくとも一部は影響を受ける疾患の病態の軽減を意味することを意図し、特に哺乳類が、疾患の病態の素因を有することが判明しているが、まだ疾患の病態を発症していると診断されていない場合、哺乳類において起こる疾患の病態を予防すること、疾患の病態を調節且つ／又は抑制すること、及び／又は疾患の病態を軽減することが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
ヒトを含めて哺乳類の治療的処置（予防的治療を含めて）のため式Ｉ〜ＩＩの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくはプロドラッグを使用するために、通常は標準的な製薬の慣行に従って薬剤組成物として処方する。本発明のこの態様によれば、式Ｉ〜ＩＩの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、若しくはプロドラッグを、上記に定義するように薬剤として許容できる希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物が提供される。
【００８６】
本発明に従って薬剤組成物を調製するために、治療又は予防有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、又は薬剤として許容できるその塩、溶媒和物、代謝物、若しくはプロドラッグ（単独、又は追加の治療薬と併用）を、通常の薬剤配合技法に従って、薬剤として許容できる担体とよく混和して、製剤を生成することが好ましい。担体は、投与、例えば経口又は非経口に望ましい製剤の形に応じて、広範囲の形を有することができる。適切な担体の例には、全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤、甘味料、安定剤（長期貯蔵を促進するため）、乳化剤、結合剤、粘稠化剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤、矯味剤、並びに特定の治療剤組成物を調製するために必要とすることがある緩衝剤や吸収剤などの雑材料が含まれる。このような媒体及び作用物質を、薬剤として有効な物質とともに使用することは、当技術分野でよく知られている。通常の媒体又は作用物質が、式Ｉ〜Ｖの化合物と非相溶性である場合を除いて、治療剤組成物及び製剤においてそれを使用することが考えられる。補助有効成分を、本明細書に記載する組成物及び製剤に組み込むこともできる。
【００８７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬又は軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁剤、乳剤、分散可能な散剤若しくは顆粒、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶剤又は懸濁剤として）、吸入投与（例えば、微細化散剤又は液体エアゾールとして）、吹送投与（例えば、微細化散剤として）、或いは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用の水性若しくは油性無菌溶剤として、或いは直腸投与用の坐剤として）に適した形とすることができる。例えば、経口使用向けの組成物は、例えば１つ又は複数の着色剤、甘味剤、矯味剤、及び／又は防腐剤を含むことができる。
【００８８】
錠剤剤形向けの適切な薬剤として許容できる賦形剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチやアルゲニック酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの防腐剤、及びアスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。錠剤剤形は、コートしなくても、コートしてもよく、いずれの場合も、当技術分野でよく知られている通常のコーティング剤及び手順を使用して、その崩壊性、及びその後の有効成分の消化管吸収を改変し、或いはその安定性及び／又は外観を改善する。
【００８９】
経口使用向けの組成物は、有効成分を、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合させた硬ゼラチンカプセル剤の形、或いは有効成分を、水、又は落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などのオイルと混合させた軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００９０】
水性懸濁剤は、一般に微粉の形の有効成分を、１つ又は複数の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートから誘導された部分エステルとの縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤と共に含む。水性懸濁剤は、１つ又は複数の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、矯味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン、又はアスパルテームなど）を含むこともできる。
【００９１】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油など）中、又は鉱物油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤も含むこともできる。上記したものなどの甘味剤、及び矯味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００９２】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤及び顆粒は、一般に有効成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は複数の防腐剤と共に含む。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、すでに上記したものによって例示されている。甘味剤、矯味剤、及び着色剤など追加の賦形剤が存在してもよい。
【００９３】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、オリーブ油や落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの任意の混合物とすることができる。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムやトラガカントゴムなど天然に存在するゴム、大豆、レシチンなど天然に存在するホスファチド、脂肪酸とヘキシトール無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）から誘導されたエステル又は部分エステル、及び前記部分エステルとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。乳剤は、甘味剤、矯味剤、及び防腐剤を含むことができる。
【００９４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレン、グリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はショ糖などの甘味剤と共に処方することができ、粘滑剤、防腐剤、矯味剤、及び／又は着色剤を含むこともできる。
【００９５】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁剤の形とすることもでき、これは、上記した適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤のうちの１つ又は複数を使用して、知られている手順に従って処方することができる。無菌の注射可能な製剤は、非経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中、無菌の注射可能な溶剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶剤とすることもできる。
【００９６】
坐剤製剤は、有効成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって直腸で溶融して、薬物を放出する。適切な賦形剤には、例えばカカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９７】
クリーム、軟膏、ゲル、及び水性若しくは油性溶剤又は懸濁剤などの局所製剤は、一般に有効成分を、当技術分野でよく知られている通常の手順を使用して、局所的に許容できる通常のビヒクル又は希釈剤と共に処方することによって得ることができる。
【００９８】
吹送投与向けの組成物は、例えば３０μｍ又はそれよりずっと小さい平均直径の粒子を含む微細化散剤の形とすることができ、散剤それ自体は、有効成分を単独で、又はラクトースなど１つ又は複数の生理的に許容できる担体で希釈させて含む。次いで、吹送用の散剤は、知られている作用物質であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用されるなどのターボ吸入装置で使用のため例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有して、カプセル中に都合良く保持される。
【００９９】
吸入投与向けの組成物は、有効成分を、微細化固体を含むエアゾール、又は液滴として定量供給するように配置された通常の加圧エアゾールの形とすることである。揮発性フッ素化炭化水素や炭化水素など通常のエアゾール噴射材を使用することができ、定量の有効成分を供給するようにエアゾール装置を都合良く配置する。
【０１００】
製剤の更なる情報については、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年）の第５巻の第２５．２章を参照のこと。
【０１０１】
１つ又は複数の賦形剤と組み合わせて、単一投与剤形を生成する本発明の化合物の量は、治療対象者、障害又は病態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、及び処方医師の自由裁量に応じて必然的に変わる。しかし、有効投与量は、体重１ｋｇにつき１日約０．００１〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日を単回又は分割投与する。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるはずである。場合によって、上記の範囲の下限値より低い用量レベルで、十分以上となることがあるが、別の場合では、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができる。但し、このようなより多い用量は、まず１日の投与としていくつかの小用量に分割する。投与経路及び用法の更なる情報については、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｒｉｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年）の第５巻の第２５．３章を参照のこと。
【０１０２】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の治療又は予防目的の１回投与量は、周知の医薬品の原則によれば、もちろん病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて変わる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で、或いはＭＥＫ阻害によって利益を得るはずである疾患状態の治療に使用する他の薬物及び治療剤と組み合わせて使用することができる。このような治療は、本発明の化合物に加えて、通常の外科手術、又は放射線治療、又は化学療法を必要とすることがある。このような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つ又は複数が含まれ得る。
【０１０４】
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビンシド、ヒドロキシウレア、又はＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など欧州特許出願公開第２３９３６２号に開示される好ましい代謝拮抗物質のうちの１つなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エプトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプテシン）など医療腫瘍学で使用する抗増殖性／抗悪性腫瘍薬、及びその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラトラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロゼロン、及びＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアン−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リューポレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する作用物質（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）のような成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などの上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤）、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、及び肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、及び国際公開第９８／１３３５４号で開示されたものなどの化合物）、及び他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第０／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号、及び国際公開第０２／０８２１３号に開示される化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３など上記に挙げた標的を対照とするもの、及び抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）例えばＧＶＡＸ（商標）を含めて遺伝子療法手法、異所性ｐ５３、又は異所性ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異所性遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、及び多剤耐性遺伝子療法など化学療法又は放射線治療に対する患者忍容性を高める手法；
（ｉｘ）インターフェロン；並びに
（ｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏ手法、Ｔ−細胞アネルギーを低減するための手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、並びに抗イディオタイプ抗体を使用する手法を含めて、免疫療法手法。
【０１０５】
このような併用治療は、治療の個々の成分を同時、逐次、又は別々に投与することによって実現することができる。このような組合せ生成物には、本発明の化合物を本明細書の上記した用量範囲内で、且つ他の薬剤として有効な作用物質をその承認された用量範囲内で使用する。
【０１０６】
本発明のこの態様によれば、本明細書の上記に記載する式Ｉ〜ＩＩの化合物、及び癌の併用治療向けの本明細書の上記に記載する追加の抗腫瘍剤を含む薬剤生成物が提供される。
【０１０７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物は、温血動物（ヒトを含めて）に使用するための治療薬として主に価値があるが、ＭＥＫの作用を阻害するのに必要とされる場合にも必ず有用である。したがって、これらは、新しい生物学的試験の開発、及び新しい薬理学的作用物質の探求に使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１０８】
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定することができる。Ｎ末端６Ｈｉｓタグの構成的活性型ＭＥＫ−１（２−３９３）を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、タンパク質を通常の方法で精製する（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、２６５巻、９６６〜９７０頁）。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、ＭＥＫ−１の存在下で通常の方法で精製されたＭＥＫ１の活性は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからＮ末端ＨｉｓタグのＥＲＫ２へのγ−３３Ｐ−ホスフェートの組込みを測定することによって評価する。検定は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、５ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、１００μＭ  オルトバナジン酸Ｎａ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｎＭ  ＭＥＫ１、及び１μＭ  ＥＲＫ２からなる。阻害剤をＤＭＳＯに懸濁し、比較を含めて、すべての反応を最終濃度１％  ＤＭＳＯで行う。１０μＭ  ＡＴＰ（０．５μＣｉ  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェル）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。等容量の２５％  ＴＣＡを添加して、反応を止め、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質をガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、過剰の標識ＡＴＰをＴｏｍｔｅｃ  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ハーベスターを使用して洗い流す。プレートを放置して空気乾燥させた後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートをカウントした。この検定により、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０１０９】
本発明に包含される本発明の代表的な化合物には、実施例の化合物、及びその薬剤として許容できる酸若しくは塩基付加塩、又はそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。下記に提示する実施例は、本発明の具体的な実施形態を例示するためのものであって、本明細書の範囲、又は特許請求の範囲を決して限定するものではない。
【０１１０】
本出願における、特許を含めたすべての論文及び参考文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１１１】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆するためのものにすぎないと理解されるべきである。当業者は、記載された化学反応を、本発明のいくつかの他のＭＥＫ阻害剤を調製するように容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内に入ると見なされることがわかるであろう。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修正、例えば妨害基を適切に保護し、記載されたもの以外の当技術分野で知られている他の適切な試剤を利用し、且つ／又は反応条件のルーチンの修正を行うことによって成功裡に行うことができる。或いは、本明細書に開示し、又は当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められる。
【０１１２】
下記に記載する実施例では、別段の示唆のない限り、すべての温度を摂氏温度で記載する。試剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業供給業者から購入し、別段の示唆のない限り、さらに精製することなく使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン、及び１，２−ジフルオロエタンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅシールビンで購入し、入荷したままで使用することができる。
【０１１３】
下記に記載の反応は、一般に陽圧の窒素若しくはアルゴン下で、又は（別段の記述のない限り）無水溶媒中乾燥チューブを用いて行い、反応フラスコに、通常は基質及び試剤を注射器で導入するためのゴム製セプタを取り付けた。ガラス器具は、オーブンで乾燥し、且つ／又は加熱乾燥した。
【０１１４】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、シリカのＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを参照基準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、ＣＤＣ１３溶液として（ｐｐｍで記録）得た。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークの多重性を報告する場合は、以下の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、記載されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０１１６】
（実施例１）
【化５】
2007511615.tif 000007
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸の調製：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸は、Ｂａｒｒｅｔｔらの手順（国際公開第９９／０１４２６号）に従って、１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（２１．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）から調製して、２０．０ｇ（７８％）の所望の生成物を得た。
【０１１７】
ステップＢ：５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸の調製：０℃のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２５．０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７１．０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を添加した。１５分間撹拌した後、この溶液を−７８℃に冷却した。２−クロロアニリン（１２．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間激しく撹拌した後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１４．９５ｇ、５８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０％  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体を得、沸騰ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）で研和した。黄色固体を濾過し、真空乾燥して、所望の生成物（１７．４ｇ、８２％）を得た。
【０１１８】
ステップＣ：５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（１７．４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ−３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＣＨＮ２（３１．０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン溶液ｓ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１８．０ｇ、９９％）を得、さらに精製することなく直接使用した。
【０１１９】
ステップＤ：５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：ＤＭＦ（４１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２．０７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（７８９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、及び触媒量の濃ＨＣｌの混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得る（２．０２ｇ、８９％）。
【０１２０】
ステップＥ：４−アジド−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製：ＤＭＡ（４０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２．０２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（３７９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（２．０５ｇ、９６％）を得、さらに精製することなく直接使用した。
【０１２１】
ステップＦ：４−アミノ−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製：ＡｃＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０−３０ｍＬ）中４−アジド−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．０５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ末（１．５９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にまで温めた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得た（１．２４ｇ、６４％）。
【０１２２】
ステップＧ：４−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルエステルの調製：ｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）中、４−アミノ−５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（５０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（２１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４巻、１０７頁）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＮＨ２（０．３９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物（２２５ｍｇ、４９％）を得た。
【０１２３】
ステップＨ：７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中４−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル（８９．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．０５０ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２４．０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。添加中、反応温度を５℃未満に維持した。反応混合物を室温にまで温め、及び２ｍＬの水を添加した。暗所で４日間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分別し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を得た（５４ｍｇ、５８％）。
【０１２４】
ステップＩ：７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルシンノリン−６−カルボン酸の調製：７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステル（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３ｍＬ／１ｍＬ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７に調整し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦで抽出した。有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３１ｍｇ（６０％）の粗生成物（３１ｍｇ、６０％）を得、さらに精製することなく直接使用した。
【０１２５】
ステップＪ：７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−シンノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中、７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−シンノリン−６−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．５〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、９ｍｇ（３９％）の７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−シンノリン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドを得た。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、ビニルエーテル（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で６〜７に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルシンノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（６ｍｇ、７１％）を得た。
【化６】
2007511615.tif 000008
【０１２６】
（実施例２）
【化７】
2007511615.tif 000009
７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルシンノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの調製：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（８．０２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、実施例１に記載のように調製）、ＴＭＳ−アセチレン（３．８０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及びｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６．００ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機層を濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中１％〜２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（７．１１ｇ、８５％）を得た。
【０１２７】
ステップＢ：５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：アセトン−水（１５０ｍＬ／２５ｍＬ）中、２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル安息香酸メチルエステル（７．１１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＨｇＳＯ４（５．４３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、及び濃Ｈ２ＳＯ４（１．９２ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、ＭｅＯＨで研和して、所望の生成物（４．４６ｇ、７３％）を得た。
【０１２８】
ステップＣ：５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２５１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１３９ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＨＢｒ（４８％）の混合物を、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２６９ｍｇ、８７％）を得、さらに精製することなく直接使用した。
【０１２９】
ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：ＤＭＡ（７ｍＬ）中、５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２８８ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸ホルムアミジン（７７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。さらに、１０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の酢酸ホルムアミジンを添加し、反応混合物を９５℃でさらに４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１３０】
ステップＥ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸の調製：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル（１３７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３ｍＬ／ｌｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（９６ｍｇ、７３％）を得た。
【０１３１】
ステップＦ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（２６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６０ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、室温で７日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１．５〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、２４ｍｇ（４２％）の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドを得た。ビニルエーテル（２４．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２１ｍＬ）を室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で６〜７に調整しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキナゾリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（５ｍｇ、２２％）を得た。
【化８】
2007511615.tif 000010
【０１３２】
（実施例３）
【化９】
2007511615.tif 000011
４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−シンノリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸の調製：４−クロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して、実施例１の場合のステップＢに記載された手順によって、実施例１の場合のステップＡで調製された５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸から表題化合物を調製する。
【０１３３】
ステップＢ：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの調製：実施例１の場合のステップＣに記載された方法によって、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸から表題化合物を調製する。
【０１３４】
ステップＣ：３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの調製：以前に実施例２の場合のステップＡに記載されたのと同じ方式で、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１３５】
ステップＤ：５−アセチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの調製：以前に実施例２の場合のステップＢに記載された方法で、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１３６】
ステップＥ：５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：以前に実施例２の場合のステップＣに記載された手順で、５−アセチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１３７】
ステップＦ：５−アセチル−４−アジド−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製：実施例１の場合のステップＥに記載されたのと類似の方式で、５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１３８】
ステップＧ：５−アセチル−４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製：以前に実施例１の場合のステップＦに記載された方法で、５−アセチル−４−アジド−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１３９】
ステップＨ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：ＴＨＦ中５−アセチル−４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．００当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４．００当量）の溶液に、ＮａＮＯ２（１．５０当量）の水溶液を０℃で添加する。反応混合物を６０℃まで温め、３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１４０】
ステップＩ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−クロロ−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）及びＰＯＣｌ３（過剰）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌する。ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた後、粗材料を氷に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８に中和する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１４１】
ステップＪ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−クロロ−８−フルオロ−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．００当量）のＭｅＯＨ中飽和ＮＨ３の溶液を１６時間還流する。反応が進むにつれて必要な場合は、追加のＭｅＯＨ中飽和ＮＨ３を添加する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、必要に応じて研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１４２】
ステップＫ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸の調製：以前に実施例１の場合のステップＩに記載された手順で、４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−シンノリン−６−カルボン酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１４３】
ステップＬ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製：Ｏ−（２−ビニルオキシエチル）−ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミンを使用して、以前に実施例１の場合のステップＪに記載された手順によって、４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−シンノリン−６−カルボン酸から表題化合物を調製する。
【０１４４】
（実施例４）
【化１０】
2007511615.tif 000012
６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−Ｎ７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロシンノリン−４，７−ジアミン
ステップＡ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸ヒドラジドの調製：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−シンノリン−６−カルボン酸（１．００当量）及びＨＯＢｔ（３．００当量）のＤＭＦ溶液中に、ＥＤＣＩ（３．００当量）を室温で添加する。１時間撹拌した後、ヒドラジン（３．００当量）及びＴＥＡ（３．００当量）を添加する。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１４５】
ステップＢ：６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−Ｎ７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロ−シンノリン−４，７−ジアミンの調製：室温の４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロシンノリン−６−カルボン酸ヒドラジド（１．００当量）の１，４−ジオキサン懸濁液に、ＢｒＣＮ（２．００当量）と、続いてＮａＨＣＯ３（１．００当量）のＨ２Ｏ溶液を添加する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−Ｎ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−フルオロシンノリン−４，７−ジアミンを得る。
【０１４６】
（実施例５）
【化１１】
2007511615.tif 000013
４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキナゾリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：５−シアノ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルの調製：ＮＭＰ中５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．００当量）、ｄｐｐｆ（０．０２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１当量）、及びＺｎ（ＣＮ）２（０．６０当量）の混合物を、シールした試験管中、１２０℃で撹拌する。２０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、４：１：４（体積）の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−濃ＮＨ４ＯＨ−水の混合溶液を加えて反応を止める。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／濃ＮＨ４ＯＨ／水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１４７】
ステップＢ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−シアノ−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製：以前に実施例２の場合のステップＣに記載された手順によって、５−シアン−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１４８】
ステップＣ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：以前に実施例２の場合のステップＤに記載された方法によって、類似の方式で、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−シアノ−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１４９】
ステップＤ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキナゾリン−６−カルボン酸の調製：表題化合物は、以前に実施例１の場合のステップＩに記載した手順によって調製する。
【０１５０】
ステップＥ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキナゾリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製：Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミンを使用して、実施例１の場合のステップＪに記載された同じ方式で、表題化合物を調製する。
【０１５１】
（実施例６）
【化１２】
2007511615.tif 000014
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−キノリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−ホルミルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製：無水酢酸（１．３０当量）に、ギ酸（１．６０当量）を室温で添加する。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気中、６５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＴＨＦで希釈する。０℃の５−アセチル−４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ溶液に、上記の酢酸ギ酸無水物のＴＨＦ溶液を添加する。０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨを加えて反応を止める。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１５２】
ステップＢ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−ホルミルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−ｌ−メチル−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製：ＭｅＭｇＢｒ（３．２０当量、３．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液）のエーテル溶液に、５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−ホルミルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ溶液を０℃で添加する。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、さらに精製することなく直接使用する。
【０１５３】
ステップＣ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−キノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−ホルミルアミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸メチルエステル（１．００当量）及びポリリン酸の混合物を、１６０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１５４】
ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−キノリン−６−カルボン酸の調製：以前に実施例１の場合のステップＩに記載された手順によって、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−６−カルボン酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１５５】
ステップＥ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチルキノリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの調製：Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例１の場合のステップＪに記載された同じ方式で、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−４−メチル−キノリン−６−カルボン酸から表題化合物を調製する。
【０１５６】
（実施例７）
【化１３】
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４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−ホルミルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．００当量）のＭｅＣＮ溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（２．５０当量）のＭｅＣＮ溶液を０℃で添加する。得られた混合物を室温にまで温め、１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、必要に応じて、研和又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
【０１５７】
ステップＢ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製：以前に実施例３の場合のステップＪに記載された手順によって、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１５８】
ステップＣ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸の調製：以前に実施例１の場合のステップＩに記載された手順によって、４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１５９】
ステップＤ：４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：実施例１の場合のステップＪに記載された同じ方式で、４−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸から表題化合物を調製する。
【０１６０】
上記の説明は、本発明の原理を例示するものでしかないと考えられる。さらに、多数の修正形態及び変更形態は、当業者に容易に明らかであるので、本発明を上記に記載のようなまさにその構造及び方法に限定することは望ましくない。したがって、適切な修正形態及び等価形態はすべて、特許請求の範囲によって定義されるように本発明の範囲に入るものと見なすことができる。
【０１６１】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又はステップの存在を指定することを意図しているが、１つ又は複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、若しくはその群の存在又は追加を妨げるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】化合物４〜６の合成のための反応スキームを示す図である。
【図２】化合物８〜１０の合成のための反応スキームを示す図である。
【図３】化合物１１〜１７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図４】化合物１９〜２１の合成のための反応スキームを示す図である。
【図５】化合物２３〜２５の合成のための反応スキームを示す図である。
【図６】化合物２６〜３２の合成のための反応スキームを示す図である。
【図７】化合物３５〜３７の合成のための反応スキームを示す図である。
【図８】化合物３９〜４１の合成のための反応スキームを示す図である。
【図９】化合物４２〜４８の合成のための反応スキームを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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