(57)【要約】本発明は、拘縮治療の組成物、装置および方法、また特にヒトおよび動物患者における使用について提供している。本願明細書で記述される組成物は、拘縮の形成を阻止または最小限に抑えるため、損傷後に使用することができる。はっきりした拘縮の場合は、開放処置（例：強制的な処置、開放処置における開放、関節鏡を用いた開放、または瘢痕の減量化）を補足して、拘縮につながりうる瘢痕化および異常組織の再発を阻止するために、本発明の組成物を使用することができる。
2007519756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を必要とする患者に組成物に投与することを含む、拘縮の治療方法。
【請求項２】
拘縮が関節に影響を与える、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
関節が肘関節、肩関節、膝関節、足首、股関節、指関節、手首、足指関節、または側頭下顎関節、椎間関節、耳骨関節、またはそれらの組み合わせである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
拘縮が軟組織に影響を与える、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
軟組織が筋肉、腱、靭帯、脂肪、滑膜、関節被膜、結合組織、およびそれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項4の方法。
【請求項６】
結合組織が筋膜である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
拘縮がDupuytren拘縮、Peyronie拘縮、Ledderhose 拘縮、またはVolkmann拘縮である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
拘縮が、炎症、退化、損傷、感染、肥大、神経症状、代謝条件、感染、虚血、遺伝的症状、特発性症状、またはそれらを組み合わせたものにより生じる、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
損傷が火傷、挫傷、切断、裂傷、破砕、衝撃、およびけん引を含む群より選択される外傷である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
損傷が骨折、亜脱臼、脱臼、または関節破砕である、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
骨折が関節内またはその周囲で発生する、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
関節が、側頭下顎関節、椎間関節、指関節、肘関節、肩関節、股関節、膝関節、足首または足指である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
脱臼が、足首、膝、肩、指、または肘で発生する、請求項10に記載の方法。 
【請求項１４】
損傷が外科手術によるものである、請求項8に記載の方法。
【請求項１５】
外科手術が開放外科処置または低侵襲外科処置である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
低侵襲外科処置が関節鏡手術、関節形成術、または内視鏡手術である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
拘縮が、筋肉、腱、靭帯、脂肪、滑膜、被膜、筋膜、結合組織、およびそれらの組み合わせを含む群より選択される軟組織に影響を与える、請求項8に記載の方法。
【請求項１８】
肥大が管に影響を与える、請求項8に記載の方法。
【請求項１９】
管（canal）がトンネル（tunnel）、肘部管、または足根管である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
神経学的症状が麻痺または脳卒中である、請求項8に記載の方法。
【請求項２１】
代謝条件が、糖尿病、血友病、痛風、または偽痛風である、請求項8に記載の方法。
【請求項２２】
治療薬が細胞周期阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
細胞周期阻害剤が微小管阻害薬である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
微小管阻害薬がタキサンである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
タキサンがパクリタキセルまたはそれらの類似体または誘導体である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
タキサンがパクリタキセルである、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
細胞周期阻害剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、および  ビンカアルカロイドを含む群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２８】
細胞周期阻害剤が、カンプトセシン、ミトキサントロン、エトポシド、オキソルビシン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ペロルシド A、マイトマイシンC、およびCDK-2阻害剤、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２９】
治療薬がホスホジエステラーゼIII 阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項３０】
ホスホジエステラーゼIII 阻害剤が、ミルリノン、オルプリノン、またはそれらの誘導体または類似体である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
治療薬がビスフォスフォネートである、請求項1に記載の方法。
【請求項３２】
ビスフォスフォネートが、クロドロネート、アレンドロ  ネート、パミドロン酸、ゾレドロナーテ（zoledronate）、エチドロネート、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
治療薬がマクロライド系抗生物質である、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
マクロライド抗生物質が、ラパマイシン、エベロリムス、アザチオプリン、タクロリムス、アジスロマイシン、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
治療薬がホスホジエステラーゼIV 阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
ホスホジエステラーゼ剤が、ロリプラム、シロミラスト、またはそれらの類似体または誘導体である、請求項35に記載の方法。 
【請求項３７】
治療薬がp38 MAP キナーゼ阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項３８】
p38 MAP キナーゼ阻害剤が、BIRB-798、SB220025、RO-320-1195、RWJ-67657、RWJ-68354、SCIO-469、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
治療薬がICE阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項４０】
ICE阻害剤が(アリル)アシロキシメチルケトンである、請求項39に記載の方法。  
【請求項４１】
治療薬がフェノチアジンである、請求項1に記載の方法。
【請求項４２】
フェノチアジンがクロルプロマジンである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
治療薬が、サイトカインモジュレーター、ケモカイン モ  ジュレーター、MCP-1モジュレーター、IL-8モジュレーター、TGF βモジュレーター、またはそれらの類似体または誘導体である、請求項1に記載の方法。
【請求項４４】
サイトカインモジュレーターがTNF α、IL-1およびIL-6を含む群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
治療薬が、ジアセレイン、ドキシサイクリン、およびレフルノミドを含む群より選択される、請求項1に記載の方法。 
【請求項４６】
治療薬がNFκB阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項４７】
NFκB阻害剤がBay 11-7082またはBay 11-7085、またはそれらの類似体または誘導体である、請求項46に記載の方法。 
【請求項４８】
治療薬がイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ (IMPDH) 阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項４９】
IMPDH 阻害剤が、ミコノフェール酸、ミコノフェール酸モフェチル、リバビリン、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、ビラミジン、メリメポディブ、チアゾフリン、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
治療薬が、Naアスコルビン酸塩、α-トコフェロール、およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される抗酸化剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項５１】
治療薬が、血管新生抑制ステロイド、軟骨由来タンパク質および因子、トロンボスポンジン、マトリクス メタロプロテイナーゼ、および植物化学物質およびそれらの類似体および誘導体を含む群より選択される血管形成阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項５２】
血管新生抑制ステロイドがスクアレンである、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
マトリクス メタロプロテイナーゼが、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼAおよびB、ストロメリシン1、2および3、マルチリシン、メタロエラスターゼ、MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP、MT4-MMP、Bay12-9566、AG-3340、CGS270231、D5140、D1927、およびD2163を含む群より選択される、請求項51に記載の方法。
【請求項５４】
植物化学物質が、ゲニステイン、ダイゼイン、ロイトエオリン、アピゲニン、3 ヒドロキシフラボン、2’,3’-ジヒドロキシフラボン、3’,4’-ジヒドロキシフラボン、およびフィセチンを含む群より選択される、請求項51に記載の方法。 
【請求項５５】
治療薬がcGMP刺激薬である、請求項1に記載の方法。
【請求項５６】
治療薬がビトロネクチン拮抗薬、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体拮抗薬、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子 (EGF) 受容体キナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、Xa因子阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、熱ショックタンパク質90拮抗薬、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、ハイドロオロチン酸（hydroorotate）デヒドロゲナーゼ阻害剤、IKK2阻害剤、IRAK拮抗薬、IL-4作動薬、免疫調整薬、ロイコトリエン阻害剤、NO拮抗薬、トロンボキサンA2拮抗薬、TNFα拮抗薬、TACE阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、PDGF受容体キナーゼ阻害剤、内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、レチノイン酸受容体拮抗薬、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗薬、抗真菌薬、ホスホリパーゼA1阻害剤、ヒスタミンH1/H2/H3受容体拮抗薬、GPIIb/IIIa受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作動薬、エストロゲン受容体剤、ソマトスタチン類似体、ニューロキニン1拮抗薬、ニューロキニン3拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬、VLA-4拮抗薬、破骨細胞阻害剤、DNAトポイソメラーゼ ATP 加水分解阻害剤、アンギオテンシンI変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、エンケファリナーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動薬インシュリン増感剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤、CXCR3阻害剤、Itk 阻害剤、細胞質型ホスホリパーゼA2-α阻害剤、PPAR作動薬、免疫抑制薬、Erb 阻害剤、アポトーシス作動薬、リポコルチン作動薬、VCAM-1拮抗薬、コラーゲン拮抗薬、α2インテグリン拮抗薬、酸化窒素阻害剤、カテプシン阻害剤、Junキナーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、カスパーゼ阻害剤、IGF-1 作動薬、またはbFGF作動薬である、請求項1に記載の方法。
【請求項５７】
組成物が約0.01 mg/ml〜約100 mg/mlの治療薬を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５８】
組成物が約0.1 mg/ml〜約10 mg/mlの治療薬を含む、請求項1に記載の方法。 
【請求項５９】
組成物がさらに担体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６０】
移植片に担体を含む、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
ポリマーが共重合体である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
ポリマーがブロック共重合体である、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
ポリマーがジブロック共重合体である、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
ポリマーがトリブロック共重合体である、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
(a) ブロック共重合体が単数または複数のブロックAおよびブロックBを含み、(b) ブロックBがブロックAよりも親水性が高く、(c) ブロック共重合体の分子量が約500g/mol〜約2000 g/molである、請求項62に記載の方法。
【請求項６６】
ブロック共重合体が非熱可逆性である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
ブロック共重合体が室温では液体である、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
ブロック共重合体が炭素モノマーを構成するトリブロック共重合体である、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
トリブロック共重合体の平均分子量が約600〜約1500 g/molである、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約25%以下である、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約50%以下である、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約75%以下である、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７３】
トリブロック共重合体がdh Hansen水溶性パラメーター値22以上の溶剤に溶解する、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７４】
トリブロック共重合体がdh Hansen水溶性パラメーター値32以上の溶剤に溶解する、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７５】
トリブロック共重合体がdh Hansen水溶性パラメーター値42以上の溶剤に溶解する、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７６】
組成物がさらに希釈剤を含む、請求項64または請求項68に記載の方法。
【請求項７７】
希釈剤が、ポリエチレングリコール (PEG)、PEG 誘導体、ポリプロピレン グリコール、およびポリプロピレン グリコール誘導体を含む群より選択される、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
希釈剤の分子量が約100 g/mol〜約500 g/molである、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
トリブロック共重合体がABAトリブロック共重合体で  あり、ここでBブロックは分子量が約200 g/mol〜約600 g/molのポリアル  キレンオキシドを含み、Aブロックは炭酸トリメチレン(TMC) のモル割合が90:10のポリマーおよびグリコリド (Gly) 残基を含み、合計分子量が約900 g/molである、請求項64に記載の方法。
【請求項８０】
ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールである、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
ポリエチレングリコール (PEG) の分子量が約400 g/molである、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
組成物がさらに、分子量が約100 g/mol〜500 g/molのPEGまたはその誘導体を備える、請求項79に記載の方法。
【請求項８３】
PEGまたはその誘導体の分子量が約300 g/molである、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
治療薬がパクリタキセルである、請求項79に記載の方法。
【請求項８５】
約0.1 mg/ml〜約1 mg/mlの濃度でパクリタキセルが組成物中に存在する、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
約0.15 mg/ml、約0.3 mg/ml、または約0.6 mg/mlの濃度でパクリタキセルが組成物中に存在する、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
ポリマ―が生分解性である、請求項60に記載の方法。
【請求項８８】
ポリマ―が生体再吸収性である、請求項60に記載の方法。
【請求項８９】
ポリマーがポリマーバックボーン内のエステル基を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９０】
ポリマーがポリマーバックボーン内のチオエステル基を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９１】
ポリマーがポリマーバックボーン内のアミド基を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９２】
ポリマーがポリアミノ酸を含む、請求項91に記載の方法。 
【請求項９３】
ポリマーが多糖類を含む、請求項 60に記載の方法。
【請求項９４】
多糖類がセルロースである、請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
多糖類がヒアルロン酸またはその塩または誘導体である、を含む、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
ポリマーがポリマーバックボーン内の無水物基を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９７】
ポリマーがポリマーバックボーン内のエーテル基を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９８】
ポリマーがポリアルキレンオキシドを含む、請求項97に記載の方法。
【請求項９９】
ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールまたはその共重合体である、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
ポリアルキレンオキシドがポリプロピレンオキシドまたはその共重合体である、請求項99に記載の方法。
【請求項１０１】
ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールを含む、請求項98に記載の方法。
【請求項１０２】
ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール-ポリプロピレンオキシド ジブロック共重合体またはトリブロック共重合体である、請求項98に記載の方法。
【請求項１０３】
ポリマーが分岐型ポリマーを含む、請求項60に記載の方法。
【請求項１０４】
ポリマーが共重合体を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項１０５】
ポリマーが、L-ラクチド、DL-ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンからなる群より選択される、単数または複数のモノマーを含む群により形成される、請求項60に記載の方法。
【請求項１０６】
ポリマーはポリ(DL-ラクチド)またはその共重合体である、請求項60に記載の方法。
【請求項１０７】
ポリマーがポリ(ラクチド-co-グリコリド) を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項１０８】
担体が非高分子担体を含む、請求項59に記載の方法。
【請求項１０９】
非高分子担体がリン脂質である、請求項108に記載の方法。
【請求項１１０】
非高分子担体が共溶剤である、請求項108に記載の方法。
【請求項１１１】
非高分子担体が非イオン性界面活性剤である、請求項108に記載の方法。
【請求項１１２】
非イオン性界面活性剤がTWEENである、請求項111に記載の方法。
【請求項１１３】
非高分子担体がポリエチレングリコール部分および少なくとも一つのエステル結合を含む界面活性剤である、請求項108に記載の方法。
【請求項１１４】
組成物の形状が溶液、懸濁液、または乳濁液である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１５】
溶液がコロイド分散液である、請求項114に記載の方法。
【請求項１１６】
コロイド分散液がミセルを含み、該ミセルが少なくとも治療薬の一部分を含む、請求項115に記載の方法。
【請求項１１７】
担体がゲルを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項１１８】
ゲルがヒドロゲルである、請求項117に記載の方法。
【請求項１１９】
担体がミセルを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項１２０】
組成物が少なくとも治療薬の一部分を含む粒子を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２１】
粒子が約1 μm〜約1000 μmの平均径をもつミクロスフェアである、請求項120に記載の方法。
【請求項１２２】
粒子が約1 μm以下の平均径をもつナノスフェアである、請求項120に記載の方法。
【請求項１２３】
粒子が約200 nm〜約1000 nmの平均径をもつナノスフェアである、請求項120に記載の方法。
【請求項１２４】
組成物の形状がペースト、軟膏、クリーム、または粉末である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２５】
組成物がスプレー状である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２６】
組成物の形状が移植片である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２７】
組成物が外科手術中に移植される、請求項126に記載の方法。
【請求項１２８】
移植片がピン、ねじ、プレート、グラフト移植片、アンカー、関節置換装置、および骨用移植片を含む群より選択される整形外科用インプラントである、請求項126に記載の方法。
【請求項１２９】
整形外科用インプラントが、金属、金属合金、および無機塩類を含む群より選択される物質を含む、請求項128に記載の方法。
【請求項１３０】
整形外科用インプラントが被覆を含み、該被覆が少なくとも治療薬の一部分を含む、請求項128に記載の方法。
【請求項１３１】
移植片が縫合糸、スポンジ、綿撒糸、フィルム、膜、または布地である、請求項128に記載の方法。
【請求項１３２】
治療薬が、関節内、関節周囲、腱周囲または軟組織への注入により投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３３】
治療薬が多回投与で注入される、請求項132に記載の方法。
【請求項１３４】
一日1回〜一週間に1回、2〜6回の投与回数で投与される、請求項133に記載の方法。
【請求項１３５】
単回注入における治療薬の量が約0.1 μg〜約20 mgである、請求項132に記載の方法。
【請求項１３６】
さらに疼痛、感染、腫脹、または炎症の治療または予防に有効な第二の治療薬の投与を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３７】
抗感染薬、麻酔薬、麻薬性鎮痛薬、抗生物質、麻薬、抗炎症薬、およびそれらの組み合わせを含む群より選択される第二の治療薬を患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３８】
第二の治療薬がアヘン剤である、請求項137に記載の方法。
【請求項１３９】
アヘン剤が、コデイン、メペリジン 、メタドン、モルヒネ、ペンタゾシン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルホン、およびそれらの塩、誘導体、および類似体を含む群より選択される、請求項138に記載の方法。
【請求項１４０】
抗炎症薬が非ステロイド抗炎症薬である、請求項137に記載の方法。
【請求項１４１】
非ステロイド抗炎症薬がアスピリン、イブプロフェン、  インドメタシン 、ナプロキセン、プリオキシカム、ジクロフェナク、トルメ  チン、フェノクロフェナク、メクロフェナメイト、メフェナム酸、エトドラク、スリンダク、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、フェニルブタゾンジフルニサル、サルサルテ、およびそれらの塩および類似体を含む群より選択される、請求項140に記載の方法。
【請求項１４２】
抗炎症薬がステロイドである、請求項137に記載の方法。
【請求項１４３】
ステロイドがヒドロコルチゾンまたはそのエステルである、請求項142に記載の方法。
【請求項１４４】
拘縮を治療する上で有効な治療薬、および疼痛、感染、腫脹、または炎症を治療または予防する上で有効な第二の治療薬が患者に同時に投与される、請求項136に記載の方法。
【請求項１４５】
拘縮を治療する上で有効な治療薬、および疼痛、感染、腫脹、または炎症を治療または予防する上で有効な第二の治療薬が患者に連続的に投与される、請求項136に記載の方法。
【請求項１４６】
拘縮を治療する上で有効な治療薬、および疼痛、感染、腫脹、または炎症を治療または予防する上で有効な第二の治療薬の投与が、1時間以内に発生する、請求項136に記載の方法。
【請求項１４７】
拘縮を治療する上で有効な治療薬、および疼痛、感染、腫脹、または炎症を治療または予防する上で有効な第二の治療薬の投与が、1〜24時間に発生する、請求項114に記載の方法。
【請求項１４８】
下記を含む拘縮を治療するキット：
a)        治療上有効な量の治療薬を含む第一の組成物が含まれ、ここで治療薬は拘縮を治療する上で活性をもつ。
b)        賦形剤を含む第二の組成物。
【請求項１４９】
第一の組成物の形状がミクロスフェアである、請求項148に記載のキット。
【請求項１５０】
第二の組成物の形状が溶液である、請求項148に記載の キット。
【請求項１５１】
賦形剤がバッファーである、請求項148に記載のキット。
【請求項１５２】
下記を含む拘縮を治療するキット：
a)        治療上有効な量の治療薬を備える移植片が含まれ、ここで治療薬は拘縮を治療する上で活性をもつ。
b)        移植片の挿入または移植用の装置。
【請求項１５３】
少なくとも一つの成分が滅菌性である、請求項148〜152の任意の一つのキット。
【請求項１５４】
治療薬がパクリタキセルまたはその誘導体または類似体である、請求項148〜153の任意の一つのキット。
【請求項１５５】
下記を含む拘縮を治療する方法：
a)        関節拘縮を治療する上で有効な治療上有効な量の治療薬を含む第一の組成物および賦形剤を含む第二の組成物の組み合わせ、および
b)        手術処置中における関節近傍への組み合わせた第一および第二の組成物の注入。
【請求項１５６】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を関節に投与することを含む、関節拘縮の治療方法。
【請求項１５７】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を拘縮部位に投与することを含む、Dupuytren拘縮の治療方法。
【請求項１５８】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を拘縮部位に投与することを含む、Volkmann拘縮の治療方法。
【請求項１５９】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を拘縮部位に投与することを含む、Ledderhose拘縮の治療方法。
【請求項１６０】
拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を拘縮部位に投与することを含む、陰茎拘縮またはPeyronie拘縮の治療方法。
【請求項１６１】
治療薬がパクリタキセルまたはその誘導体または類似体である、請求項155〜160に記載の任意の一つの方法。
【請求項１６２】
下記を含む拘縮を治療する方法：
a)        ABAトリブロック共重合体および約0.1 mg/ml〜約1 mg/mlのパクリタキセルを含む組成物の提供。ここで、 
(i)        トリブロック共重合体は二つのAブロックおよび 一つのBブロックにより構成される、 
(ii)       Bブロックは分子量が約400 g/molのポリアルキ   レンオキシドを備え、また 
(iii)      Aブロックは炭酸トリメチレン (TMC) およびグリコリド (Gly) 残基が約90:10のモル割合をもち、合計分子量が約900 g/molであるポリマーを備え、また、
b)        手術処置中における関節近傍への組成物の注入。
【請求項１６３】
ポリアルキレンオキシドがPEGである、請求項162に記載の方法。
【請求項１６４】
組成物がさらにPEG、PEG誘導体、ポリプロピレン グリコールおよびポリプロピレン グリコール誘導体から選択される希釈剤を含む、請求項162に記載の方法。
【請求項１６５】
希釈剤が約300 g/molの分子量をもつPEGである、請求項164に記載の方法。
【請求項１６６】
下記より構成される組成物：
a)        単数または複数のブロックAおよびブロックBを含むブ ロック共重合体、ここで
(i)        ブロックBはブロックAよりも親水性が高い、 
(ii)       ブロック共重合体の分子量が約500 g/mol〜約2000 g/mol、 
(iii)      共重合体は非熱可逆性でかつ室温では液体であり、また、
b)        拘縮を治療する上で有効な治療薬。
【請求項１６７】
共重合体がトリブロック共重合体である、請求項166に記載の組成物。
【請求項１６８】
トリブロック共重合体が炭素モノマーを含む、請求項167に記載の組成物。
【請求項１６９】
トリブロック共重合体の平均分子量が約600〜約1500 g/molである、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７０】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約25%以下である、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７１】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約50%以下である、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７２】
トリブロック共重合体の水溶解成分重量パーセントが約75%以下である、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７３】
トリブロック共重合体がdhHansen水溶性パラメーター値22以上の溶剤に溶解する、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７４】
トリブロック共重合体がdhHansen水溶性パラメーター値32以上の溶剤に溶解する、請求項167に記載の組成物。
【請求項１７５】
トリブロック共重合体がdhHansen水溶性パラメーター値42以上の溶剤に溶解する、請求項164に記載の組成物。
【請求項１７６】
下記より構成される組成物：
ABAトリブロック共重合体であり、ここでBブロックは分子量が約200g/mol〜約600 g/molのポリアルキレンオキシドを含み、Aブロックは炭酸トリメチレン (TMC) のモル割合が90:10のポリマーおよびグリコリド(Gly) 残基を含み、合計分子量が約900 g/molであり、また、
(b)      拘縮を治療する上で有効な治療薬。
【請求項１７７】
ポリアルキレンオキシドがPEGである、請求項176に記載の組成物。
【請求項１７８】
PEGの分子量が約400 g/molである、請求項177に記載の組成物。
【請求項１７９】
さらに希釈剤を含む、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【請求項１８０】
さらにPEG、PEG誘導体、ポリプロピレン グリコール、およびポリプロピレン グリコール誘導体を含む群より選択される液体希釈剤を含む、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【請求項１８１】
さらに液体希釈剤を含み、ここで該希釈剤がPEGまたはその誘導体であり、その分子量が約100 g/mol〜約500 g/molである、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【請求項１８２】
PEGまたはその誘導体の分子量が約300g/molである、請求項181に記載の組成物。
【請求項１８３】
トリブロック共重合体が濃度約2.5%〜約33%の間の溶剤中に存在する、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【請求項１８４】
治療薬がパクリタキセルであり、ここで該組成物が約0.01〜約0.20 mg/mlのパクリタキセルを含む、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【請求項１８５】
組成物が約0.015 mg/ml〜約0.15 mg/mlのパクリタキセルを含む、請求項164または請求項176に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は通常、機能および関節接合の可動性の低下または喪失に関連する症状を防ぐ医薬組成物および方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）  関節およびその動作の通常の機能は、関節の内側・外側両方で生じる瘢痕および異常組織の形成により重度の損傷を受けることがある。その結果は、筋肉、腱、または靭帯などの関節外構造の可動性低下である可動性の低下には、組織間の永久的な間隔の短縮または最大可能延長度の低下、または組織の短縮化が関与しうる。可動性の損傷がこれらの症状の一つから生じる場合、通常、拘縮と呼ばれる。「拘縮」という用語は、「硬直した関節」または関節繊維症などという用語と同義的に使用される場合が多い。      
【０００３】
拘縮は、例えば、代謝異常、虚血、火傷、損傷（例：関節、被膜、骨、軟骨、腱、靭帯または筋肉に対する損傷）、骨折、亜脱臼、脱臼、挫滅外傷、固定の長期間化（例：ギプスまたは副子による関節の固定化）、および麻痺などの多様な症状に関連する、または左記により生じることがある。  肩（例：腱板の修復または診断検査）、肘、および手が関与する手術の場合に見られるように、外科手術が拘縮を促進することもある。脱臼後、または腱、靭帯、被膜および骨の修復後の関節低下に伴うその他の処置もまた、関節拘縮を促進することがある。手術自体が損傷の管理を意味するため、拘縮した関節内の瘢痕および異常組織を除去する処置は失敗する場合が高い。そのため、異常および瘢痕化組織を除去する過程はさらに、瘢痕化および異常組織の形成を刺激する。その結果、今日提供される処置の成功度は限られており、時には、患者の状況を実際には悪化させることがある。
【０００４】
一定の関節および処置は、拘縮する傾向が高い。 例えば、股関節または膝関節の関節形成術は通常、処置後の関節硬直率が低いが、肩関節では相当に高い率となる。前十字靱帯の修復では、外科医や実施される修復（例：半-腱／薄筋または骨-膝蓋骨の腱骨の修復）によるが、3%〜15%の範囲で関節繊維症が発生する。肘などの関節では傾向が高く、30%〜70%の患者において何らかの程度の拘縮を形成することがある。肩関節は、外傷に対する反応としてだけでなく、例えば、明白な沈殿剤がないまま厚さが増した被膜をもつ疼痛性肩拘縮症など、瞬間的に形成されることがある。
【０００５】
一定の場合においては、拘縮は遺伝性の場合があり、主要な瘢痕化および異常組織の成長が関節外で生じる。デュピュイトラン（Dupuytren）拘縮とは、手のひらの結合組織が瘢痕化・肥厚し始め、肥厚化した部位での手の変形と広範囲にわたる指の動作喪失につながる症状を意味する。同様の予想される展開は陰茎（Peyronie病）および足底（Ledderhose病）でも存在する。 
【０００６】
今日の拘縮の治療は、拘縮がすでに確立されてからのみ問題に取り組むものである。理学療法および運動訓練を含む広範囲の診療行為が使用されているが、その成功度は限られている。外科処置には、麻酔下での処置（つまり、実質的に患者を眠らせてから関節の癒着を強制的に破壊する）が含まれる。残念ながら、これは組織内での炎症や増殖、そして瘢痕および硬直の再形成を再発生させることが多い。外科手術には、開放処置、閉塞性の瘢痕および異常組織の開放および除去を伴い、または手術は関節鏡を使用して行うことができ、ここで瘢痕および閉塞性の組織は特殊器具を用いて開放および除去される。手術自体が損傷または外傷の管理であるため、外科手術は失敗する場合が多く、実際には症状が悪化する場合もあり、外科的損傷に対する反応として組織がさらに多くの瘢痕を生む原因となりうる。  
【０００７】
薬物療法が試みられてきたが、その成功度は低いか皆無である。  最も頻繁に使用される薬剤には、非ステロイド抗炎症薬、ステロイドおよび放射がある。様々な種類の拘縮に対する薬物治療には、ヒアルロン酸の関節への投与（つまり、HEALON-R、PharmaciaInc.、ニュージャージー州ピスカタウェイ）（非特許文献１、非特許文献２）、抗ヒスタミン剤のウサギへの経口投与（非特許文献３）、およびジメチルスルホキシド、全身性ステロイド、およ   び非ステロイド抗炎症薬の関節内注入が含まれる。組換え型ヒトスーパオキシドジスムターゼ（特許文献１）、カルモデュリン阻害薬トリフルロペリジン（特許文献２を参照）、コラゲナーゼおよびカルシウム・チャンネル阻害薬がPeyronie病（ペイロニー）を患う患者に対する治療法として開示されており、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤が拘縮を阻害するものとして開示されており（例えば特許文献３を参照）、また、ジメチルスルホキシド、コルヒチン、アロプリノールおよびメチルヒドラジンを含む酸素フリーラジカル捕捉剤、インターフェロン、コラゲナーゼ、トリアムシノロンおよびクロベタゾールなどのステロイドの使用（非特許文献４）、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、アマロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベプリジル（例えば特許文献４および特許文献５を参照）およびフルオロキノロン（特許文献６）がDupuytren拘縮を治療する試みとして繊維性組織に局所注入されてきた。しかしながら、現時点においては、上述された薬物治療の中で、ヒト患者の拘縮に対する治療について承認を受けたものはない。
【特許文献１】米国特許第6,312,720号明細書
【特許文献２】米国特許第6,525,100号明細書
【特許文献３】米国特許第6,093,398号明細書
【特許文献４】米国特許第6,353,028号明細書
【特許文献５】米国特許第6,031,005号明細書
【特許文献６】米国特許第6,060,474号明細書
【非特許文献１】Clin. Rheumatol. 20: （2001）ｐ．98-103
【非特許文献２】Acta Orthop. Scand.62: （1991）ｐ．323-6
【非特許文献３】J. Hand Surg. 18:（1993）ｐ．1080-5
【非特許文献４】HandClinics 15:（1999）ｐ．97-107
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、拘縮治療の組成物、装置および方法、また特にヒトおよび動物患者における使用について提供している。本願明細書で記述される組成物は、拘縮の形成を阻止または最小限に抑えるため、損傷後に使用することができる。はっきりした拘縮の場合は、開放処置（例：強制的な処置、開放処置における開放、関節鏡を用いた開放、または瘢痕の減量化）を補足して、拘縮につながりうる瘢痕化および異常組織の再発を阻止するために、本発明の組成物を使用することができる。拘縮が関節内瘢痕により発生した場合は、関節内に投与を行ったり、または関節内の瘢痕化のみならず関節外の瘢痕組織によって拘縮が生じた場合にも、関節周囲に投与を行うことができる。後者の例には指節間の拘縮があり、これは関節内の瘢痕だけでなく、外側の掌側板も関与する。即時の組成物の使用または投与は、妥当な安全性をもち寛容性が高い効果的な治療法を提供し、またさらにその他の関連する利点を提供することもある。本発明の組成物に含まれる薬物は、拘縮に関連した症状における症候性、疾患の緩和または予防上の効果を提供する多様な治療効果をもつ化合物から選択される。かかる組成物の使用方法はまた様々だが、かかる利点を提供するような全ての投与経路、投与量、および投薬の頻度を含む。
【０００９】
一つの態様では、拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を必要とする患者への上記組成物の投与を含む、拘縮の治療方法が提供されている。拘縮は、肘関節、肩関節、膝関節、足首関節、股関節、指関節、手首関節、足指関節、側頭下顎関節、椎間関節、耳骨関節などの関節、またはそれらを組み合わせたもの、または筋肉、腱、靭帯、脂肪、関節被膜、滑膜などの軟組織、またはその他の結合組織（例：筋膜）、またはそれらを組み合わせたものに影響を与えうる。拘縮は、Dupuytren拘縮、Peyronie拘縮、Ledderhose病拘縮の場合は遺伝性素因により、またフォルクマン （Volkmann）拘縮の場合は虚血などにより誘発されうる。別の態様において、拘縮は、炎症、退化、損傷、感染、肥大、神経症状、代謝条件、感染、虚血、特発性、またはそれらを組み合わせたものにより生じる。  
【００１０】
一定の態様において、拘縮は、外傷（例：火傷、挫滅、切断、裂傷、破砕、衝撃およびけん引）などの損傷により生じる。別の態様において、拘縮は、（肘関節または股関節などの関節内またはその周囲で発生しうる）骨折、亜脱臼、脱臼（例：足首、膝関節、肩関節、指関節または肘関節）、または関節（例：肩関節、肘関節、股関節、側頭下顎関節、椎間関節、指関節、膝関節、足首、または足指関節）破砕により生じるか、または特定できる原因がない場合もある（例：疼痛性肩拘縮症）。損傷は、開放処置または低侵襲外科処置（例：関節鏡手術または内視鏡手術）などの外科手術により生じる場合もある。
【００１１】
一定の実施例において、拘縮は、筋肉、腱、靭帯、脂肪、滑膜、被膜、筋膜、結合組織などの軟組織、またはそれらを組み合わせたものに影響を与える。
【００１２】
別の態様において、拘縮は肥大により生じる。肥大は心皮、足根、または肘部管などの管に影響を与えうる。
【００１３】
また別の態様においては、拘縮は麻痺または脳卒中などの神経症状により生じる。
【００１４】
また別の態様においては、拘縮は糖尿病、血友病、痛風、または偽痛風などの代謝条件により生じる。
【００１５】
組成物には、拘縮を治療する上で有効な薬物が少なくとも一つ含まれる。状況に応じて、組成物は同じまたは異なる薬物クラスから一つ以上の薬物を含む。選択される薬物は、微小管阻害薬、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ビンカアルカロイド、カンプトセシン、ミトキサントロン、エトポシド、ドキソルビシン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ペロルシドA、マイト マイシンC、またはそれらの類似体、またはCDK-2阻害剤などの細胞周期阻害阻害剤などの細胞周期阻害剤でもよい。一つの態様では、治療薬は微小管阻害薬である。一つの態様では、微小管阻害薬は、パクリタキセルまたはその類似体または誘導体などのタキサンである。一定の実施例において、タキサンはパクリタキセルである。 
【００１６】
一定の実施例において、拘縮を治療する上で有効な選択された薬物は、ホスホジエステラーゼIII阻害剤（例：ミルリノン、オルプリノン、またはそれらの誘導体または類似体）である。
【００１７】
一定の他の実施例において、治療薬は、ビスフォスフォナート（クロドロナート、アレンドロネート、プアミドロナート、ゾレドロン酸、 エチドロネート、およびその類似体か誘導体など）である。
【００１８】
一定の実施例において、治療薬はマクロライド抗生物質（例：ラパマイシン、エベロリムス、アザチオプリン、タクロリムス、アジスロマイシン、およびそれらの類似体および誘導体）である。
【００１９】
一定の実施例において、治療薬はホスホジエステラーゼIV阻害剤（例：ロリプラム、シロミラスト、またはそれらの類似体または誘導体）である。
【００２０】
一定の実施例において、治療薬はp38 MAP キナーゼ阻害剤
（例：BIRB-798、SB220025、RO-320-1195、RWJ-67657、RWJ-68354、
SCIO-469、およびそれらの類似体および誘導体）である。
【００２１】
一定の実施例において、治療薬はICE阻害剤（例：(アリル)アシロキシメチルケトン）である。
【００２２】
一定の実施例において、治療薬はクロルプロマジンなどのフェノチアジンである。
【００２３】
一定の実施例において、治療薬はサイトカインモジュレーター、ケモカインモジュレーター（例：TNF α、IL-1、およびIL-6）、MCP-1 モジュレーター、IL-8 モジュレーター、TGF βモジュレーター、またはそれら
の類似体または誘導体である。
【００２４】
一定の実施例において、治療薬は、ジアセレイン、ドキシサイクリン、およびレフルノミドからなる群より選択される。
【００２５】
一定の実施例において、治療薬はNFκB 阻害剤（例：Bay 11-7082またはBay 11-7085、またはそれらの類似体または誘導体）である。 
【００２６】
一定の実施例において、治療薬はイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ (IMPDH) 阻害剤（例：ミコノフェール酸、ミコノフェール酸モフェチ
ル、リバビリン、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、ビラミジン、メリメポディブ、チアゾフリン、およびそれらの類似体および誘導体）である。 
【００２７】
一定の実施例において、治療薬は、Na アスコルビン酸塩、α-トコフェロール、およびそれらの類似体および誘導体からなる群より選択される抗酸化剤である。
【００２８】
一定の実施例において、治療薬は血管抑制作用ステロイド（例：スクアレン）、軟骨由来タンパク質および因子、トロンボスポンジン、マトリクスメタロプロテイナーゼ（例：コラゲナーゼ、ゼラチナーゼAおよびB、
ストロメリシン 1、2および3、マルチリシン、メタロエラスタゼ、MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP、MT4-MMP、Bay 12-9566、AG-3340、
CGS270231、D5140、D1927、およびD2163）、および植物化学物質（例：ゲニステイン、ダイゼイン、ロイトエオリン、アピゲニン、3ヒドロキシフラボン、2’,3’-ジヒドロキシフラボン、3’,4’-ジヒドロキシフラボン、および
フィセチン）およびそれらの類似体および誘導体からなる群より選択される血管形成阻害剤である。
【００２９】
一定の実施例において、治療薬はcGMP刺激薬、ビトロネクチン拮抗薬、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体拮抗薬、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子 (EGF) 受容体キナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、Xa因子阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、熱ショックタンパク質90 拮抗薬、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、ハイドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ 阻害剤、IKK2 阻害剤、IRAK 拮抗薬、IL-4作動薬、免疫調整
薬、ロイコトリエン阻害剤、NO 拮抗薬、トロンボキサンA2 拮抗薬、TNFα 拮抗薬、TACE阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、PDGF受容体キナーゼ阻害剤、内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、レチノイン酸受容体拮抗薬、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗薬、抗真菌薬、ホスホリパーゼA1阻害剤、ヒスタミンH1/H2/H3受容体拮抗薬、GPIIb/IIIa受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ペルオキシソーム増殖在欧陶製受容体作動薬、エストロゲン受容体、ソマトスタチン類似体、ニューロキニン1 拮抗薬、ニューロキニン3拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬、VLA-4 拮抗薬、破骨細胞阻害剤、DNA トポイソメラーゼ ATP 加水分解阻害剤、アンギオテンシンI変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、エンケファリナーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動薬インシュリン増感剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、rhoキ ナーゼ(ROCK) 阻害剤、阻害剤、Rhoキナーゼ(ROCK) 阻害剤、CXCR3 阻害剤、Itk阻害剤、細胞質型ホスホリパーゼA2-α 阻害剤、PPAR作動薬、免疫抑制薬、Erb 阻害剤、アポトーシス作動薬、リポコルチン作動薬、VCAM-1拮抗薬、コラーゲン拮抗薬、α 2 インテグリン拮抗薬、酸化窒素阻害剤、カテプシン阻害剤、Junキナーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、カスパーゼ阻害剤、IGF-1作動薬、またはbFGF 作動薬でもよい。
【００３０】
一定の実施例において、治療薬は下記の化合物から選択することができる：タキサン（例：パクリタキセルおよびドセタキセル）を含む微小管阻害薬、その他の微小管安定化剤およびビンカアルカロイド（例：ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリスチン）、（ハロフジノン）およびその塩形（ハロフジノン臭化物）、ミコノフェール酸、ミトラマイシン、ピューロマイシン、ノガラマイシン、17- DMAG、ナイスタチン、ラパマイシン、ミトキサントロン、デュアノルビシン、ゲムシタビン、カンプトセシン、エポシロン B、シンバスタチン、アニソマイシン、マイトマイシンC、エピルビシン塩酸塩、トポテカン、ファスカプリシン、ポドフィロトキシン、およびクロモマイシンA3。 
【００３１】
一定の実施例において、組成物は約0.01 mg/ml〜約100 mg/mlの治療薬より構成される。 一定の実施例において、組成物は約0.1 mg/ml〜約10mg/mlの治療薬より構成される。 
【００３２】
治療薬は関節内、関節周囲、腱周囲に投与するか、または軟組織に注入することができる。治療薬は、単回投与または多回投与として注入できる。一実施例において、一日一回〜一週間に一回において、2〜6回の投与回数で投与される。  一定の実施例において、単回の局所投与合計投与量は20 mgを上回らない。  一定の実施例において、単回の局所投与合計投与量は約0.1μg〜約20 mg（例：約1 μg〜15 mg）とする。 
【００３３】
本発明の一定の実施例において、組成物は組み合わせて使用することができる。例えば、拘縮を治療する上で有効な薬物をもつ組成物を、拘縮または感染、腫脹、疼痛、または炎症など本願明細書で議論された一つまたは複数の関連する症状を治療する上で有効な単数または複数の第二の組成物と組み合わせて使用することができる。一つの態様では、第二の治療薬は下記の薬剤クラスから選択される：抗感染薬、麻酔薬、麻薬性鎮痛薬、抗生物質、麻薬、およびステロイドおよび非ステロイドの抗炎症薬。例えば、第二の治療薬は、それらの塩、誘導体、および類似体も含めた、コデイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ペンタゾシン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、またはオキシモルホンなどのアヘン剤でもよい。別の態様において、第二の治療薬は非ステロイド抗炎症薬（例：アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、プリオキシカム、ジクロフェナク、トルメ チン、フェノクロフェナク、メクロフェナマテ、メフェナム酸、エトドラク、スリンダク、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、フェニルブタゾンジフルニサル、サルサルテ（salsalte）、および塩およびそれらの類似体および誘導体）などの抗炎症薬、またはヒドロコルチゾンまたはそれらのエステルなどのステロイド抗炎症薬である。 
一つ以上の薬剤が投与される場合は、最初の薬剤と同時に、あるいはこれに続けて、追加的な薬剤を患者に投与することができる。一定の実施例において、第二の薬剤の投与は、一時間内以下で発生してもよく、また、第一の治療薬から約1〜24時間後に生じるものでもよい。治療薬は処置を実施する時点、または損傷の場合には、成熟した拘縮が実際に形成される前（誘発事象から数日〜数週間かかる場合がある）に投与することができる。
【００３４】
注入可能な製剤として一定の組成物が有用となることがあり、かかるものとして単数または複数の賦形剤が含まれる。賦形剤はポリマーでも非ポリマーでもよく、粘度、滅菌性、等張性、管理された薬物放出、安定性または製剤にとって望ましいその他の特性を提供するために機能する。一定の実施例において、賦形剤はそれ自身の機械的・生物的利点を提供することができる（例えば、ヒアルロン酸は製剤において関節に投与される場合にその他の薬効を有するものの、望ましい粘度または薬物放出上の特性を提供する）。
【００３５】
一つの態様では、組成物はさらに高分子担体または非高分子担体を含む。高分子担体は、生分解性または生体吸収性をもちうる。一定の態様において、ポリマーには、ポリマー骨格内のエステル基、チオエステル基、アミド基、無水物基、またはエーテル基が含まれる。ポリマーは、ポリアミノ酸または多糖類を含みうる。一定の実施例において、ポリマーはポリアミノ酸または多糖類を含むが、治療薬が微小管阻害薬ではないべきことが条件となる。  多糖類はセルロース、またはヒアルロン酸または塩またはそれらの誘導体でありうる。ポリマーには、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレンオキシドまたはそれらの共重合体などのポリアルキレンオキシドが含まれる。一定の実施例において、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール-ポリプロピレンオキシド ジブロックまたはトリブロック共重合体である。  ポリマーは分岐型ポリマーまたは線状共重合体を含みうる。一つの態様では、ポリマーはL-ラクチド、DL-ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトン
からなる群より選択される、単数または複数のモノマーから形成される。  一つの態様では、ポリマーはポリ(DL-ラクチド)またはそれらの共重合体であ
る。別の態様において、ポリマーにはポリ(ラクチド-co-グリコリド) が含まれる。
【００３６】
一定の実施例において、ポリマーはブロック共重合体（例：ジブロックまたはトリブロック共重合体）である。  
一定の実施例において、(a)ブロック共重合体は単数または複数のブロックAおよびブロックBを含み、(b)ブロックBはブロックAよりも親水性が高く、(c) ブロック共重合体の分子量は、約500g/mol〜約2000 g/molである。  ブロック共重合体は非熱可逆性をもち、および／または室温では液体である。  一定の実施例において、ブロック共重合体は、炭素モノマーを含むトリブロック共重合体である。一定の実施例において、トリブロック共重合体の平均分子量は約600〜約1500g/molの間である。  
一定の実施例において、トリブロック共重合体の水溶性比率の重量は、約25%、約50%または約75%以下である。
【００３７】
一定の実施例において、トリブロック共重合体は、dh ハンセン （Hansen）水溶性パラメーター値が22、32、または42以上の溶剤に溶解す る。
【００３８】
一定の実施例において、組成物はさらに希釈剤を含む。かかる希釈剤は、ポリエチレングリコール (PEG)、PEG誘導体、ポリプロピレングリ
コール、およびポリプロピレン グリコール誘導体からなる群より選択される。  一定の実施例において、希釈剤の分子量は、約100 g/mol〜約500g/molであ
る。
【００３９】
一定の実施例において、トリブロック共重合体はABA トリブ
ロック共重合体であり、ここでB ブロックは分子量が約200 g/mol〜約600 g/mol（例：約400 g/mol）のポリアルキレンオキシド（例：ポリエチレング
リコール）を含み、Aブロックは炭酸トリメチレン (TMC) のモル割合が90:10
のポリマーおよびグリコリド (Gly) 残基を含み、合計分子量が約900 g/molである。一定の実施例において、組成物はさらに、分子量が約100 g/mol〜500g/mol（例：約300 g/mol）のPEGまたはそれらの誘導体を含む。  
【００４０】
一定の実施例において、治療薬はパクリタキセルであり、これは約0.1 mg/ml〜約1 mg/ml（例：約0.15 mg/ml、約0.3 mg/ml、または約0.6 mg/ml）の濃度で組成物中に存在しうる。
【００４１】
瞬間的組成物は非高分子担体を含みうる。 非高分子担体の代表例は、リン脂質、共溶剤、TWEENなどの非イオン性界面活性剤、またはポリエチレングリコール部分および少なくとも一つのエステル結合を含む界面活性剤がある。リン脂質を含む組成物は、生物活性剤の特性の有無に関係なく、治療的有用性を達成するべく使用されうる。
【００４２】
一つの態様では、組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液の形状である。溶液はコロイド分散でもよく、少なくとも治療薬の一部分を含むミセルを含む。
【００４３】
一つの態様では、担体にはゲル（例：ヒドロゲル）が含まれる。  別の態様において、担体にはミセルが含まれる。一定の実施例において、組成物は少なくとも治療薬の一部分を含む固体粒子を含む。固体粒子は、平均径が約1μm〜約1000 μmのミクロスフェアまたは平均径が約200〜約1000 nmのナ
ノスフェアでもよい。
【００４４】
別の態様において、組成物はペースト、軟膏、クリーム、粉末、噴霧、または移植片の形状であり、これが外科手術中に移植される。移植片は、整形外科用インプラント（例：ピン、ねじ、プレート、グラフト移植片、固定装置、関節置換装置、および骨用移植片）であり、単数または複数の種類の金属、金属合金、および無機塩類を含みうる。一つの態様では、整形外科用インプラントには、少なくとも治療薬の一部分を含有した被覆が含まれる。一つの態様では、移植片は縫合糸、スポンジ、外科用綿撒糸、フィルム、膜、または布地である。
【００４５】
組成物は、キットへの組み込みや、滅菌および外側包装の追加といった過程を用いることで、最終的な臨床用途に向けて準備されうる。キットには、投与に適する組成物が使用前のある時点で調製されるよう、単数または複数の液体成分と組み合わされるべき単数または複数の固体または液体の成分を含むことができる。一定の実施例において、キットの少なくとも一つの成分は滅菌性である。例えば、ミクロスフェアは注入の直前に溶液で構成するか、または二つの液体を注入前に組み合わせることができる。
【００４６】
一つの態様では、本発明は拘縮治療用のキットを提供している。  キットには、治療上有効な量の治療薬を含む第一の組成物が含まれ、ここで治療薬は拘縮を治療する上で活性をもつ。一つの態様では、インスタントキットに含まれる治療薬は、パクリタキセルまたはそれらの誘導体または類似体である。キットにはさらに、賦形剤（例：バッファー）を含む第二の組成物が含まれる。 一実施例において、第一の組成物はミクロスフェアの形状である。  別の実施例において、第二の組成物は溶液の形状である。
【００４７】
一つの態様では、本発明は、治療上有効な量の治療薬を構成する移植片を含む拘縮を治療するためのキットを提供しており、ここで治療薬は拘縮を治療する上で活性をもつ。一つの態様では、インスタントキットに含まれる治療薬は、パクリタキセルまたはそれらの誘導体または類似体である。  キットはさらに、移植片の挿入または移植用の装置を含む。
【００４８】
本発明の別の態様は、拘縮の治療に対する組成物の使用方法および療法に関連する。これらの方法には、組成物の投与、キットの使用、組成物およびキットの製造方法が含まれる。治療の療法には、投与量、投薬の頻度または期間を含む投与スケジュール、併用療法、および投与経路の選択が含まれる。
【００４９】
一つの態様では、下記を含む、拘縮または拘縮の再発を治療する方法が記述されている： a) 第一の組成物（第一の組成物は治療上有効な量の
治療薬を含み、該治療薬が関節拘縮または関節拘縮の再発を治療する（例： 阻害する）上で活性をもつ）および第二の組成物（第二の組成物は賦形剤を 含む）の組み合わせ、およびb)臨床処置中における第一および第二の組成物 の組み合わせの関節、関節近傍または軟組織への注入。医療行為のタイミング は、臨床症状の時点、処置時点または処置後でもよい。
【００５０】
別の態様において、拘縮または拘縮の再発を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物を関節に投与することを含む、関節拘縮の治療方法が提供されている。
【００５１】
また別の態様においては、拘縮またはその再発を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物の、開放処置の前後または最中における拘縮部位への投与を含む、Dupuytren（Dupytren）拘縮またはDupuytren拘縮の再発に対する治療方法を提供している。
【００５２】
また別の態様においては、Volkmann拘縮の治療方法が提供されている。方法には、拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物の、開放処置の前後または最中における拘縮部位への投与が含まれる。
【００５３】
また別の態様においては、拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物の、開放処置の前後または最中における拘縮部位への投与を含むLedderhose拘縮に対する治療方法を提供している。
【００５４】
また別の態様においては、本発明はPeyronie拘縮の治療方法を提供している。方法には、拘縮を治療する上で有効な治療薬を含む治療上有効な量の組成物の、開放処置の前後または最中における拘縮部位への投与が含まれる。
【００５５】
本願明細書で記述される方法は、本願明細書で記述される単数または複数の治療薬を含みうる。一面において、治療薬はパクリタキセル、またはその誘導体や類似体である。
【００５６】
別の態様において、本発明は下記を含む拘縮の治療方法を提供している： a) ABA トリブロック共重合体および約0.1 mg/ml〜約1 mg/ml のパクリタキセルを含み（ここで、(i) トリブロック共重合体は二つのAブロックトリブロック共重合体は二つのAブロックおよび一つのBブロックを含み、(ii) B ブロックは分子量が約400 g/molのポリアルキレンオキシドを含み、
および(iii) A ブロックは炭酸トリメチレン (TMC)およびグリコリド (Gly) 残基のモル割合が約90:10であるポリマーを含む）、合計分子量が約900g/molである組成物の提供と、b) 手術中における組成物の関節近傍への注入。
【００５７】
別の態様において、本発明は下記より構成される組成物を提供している：a)単数または複数のブロックAおよびブロックBを含むブロック共重合体。ここで(i)ブロックBはブロックAよりも親水性が高く、(ii)ブロック共重合体の分子量は、約500g/mol〜約2000 g/molであり、(iii)          
共重合体は非熱可逆性で、室温では液体であり、拘縮を治療する上で有効な治療薬（例：パクリタキセル）である。
【００５８】
別の態様において、本発明は下記より構成される組成物を提供している：(a) ABA トリブロック共重合体。ここでB ブロックは分子量が約200 g/mol〜約600 g/mol（例：約400 g/mol）のポリアルキレンオキシド（例：
ポリエチレングリコール）を含み、Aブロックは炭酸トリメチレン(TMC)のモル割合が90:10のポリマーおよびグリコリド (Gly) 残基を含み、合計分子量が
約900 g/mol、および(b) 拘縮を治療する上で有効な治療薬（例：パクリタキ
セル）。  一定の実施例において、組成物はさらに希釈剤（例：分子量が約300 g/molのPEG）を含む。
【００５９】
本発明のこれらの態様や他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図を参照することで明白となる。さらに、本明細書には、一定の処置、装置および／または組成物についてさらに詳細に説明した多様な参考資料が記載されており、よってその全文を引用したものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
（発明の詳細な説明）
本発明を記載する前に、以下で使用する一定の用語の定義を記載することが、その理解に役に立つと考えられる。
【００６１】
本願明細書で使用される「拘縮」とは、緊張性けいれんまたは繊維形成による広範囲にわたる動作の永久的または長期的な低下、または通常の軟組織（例：筋肉、腱、靭帯、筋膜、滑膜、関節被膜、その他の結合組織、または脂肪）のコンプライアンス（容積弾性係数）、動作または均衡の喪失を意味する。一般的に、拘縮の状態には、両急性・慢性の炎症性成分をもつ、繊維性の反応が含まれる。拘縮の病理学的特徴には、組織学上ヒトに見られる、繊維芽細胞または筋線維芽細胞が存在する、異常な量や種類のコラーゲンの蓄積がある（J. Shoulder Elbo. Surg. 10:  353-7、2001）。炎症、細胞増殖および異
常コラーゲン生成の誘因には外傷、損傷、薬物、刺激薬、代謝異常、神経上の問題があり、また、観念上の問題（ideopathetic）でもありうる。羅患した関節や、関節（例：被膜）および関節外（例：側副靱帯）の両方の軟組織が肥厚化を示し、これはMRIによりX線写真（J.Magn. Reson. Imagin. 5:  473-7、1995）および外科的診査で観察されてきた。  
【００６２】
異なる種類の拘縮が多数存在し、肘関節、肩関節、膝関節、足首、股関節、指関節、手首、足指関節、側頭下顎関節、耳骨関節、椎間関節 （例：首または背中の関節）などの関節、軟組織、筋肉、腱、靭帯、脂肪、滑膜、関節被膜、結合組織（例：筋膜）などのその他の関節外構造、および掌側板が影響を受ける。例えば、指関節への損傷後の掌側板の変化は、関節外である軟組織構造であり、指関節の動作が失われる一因となることがある。一定の場合においては、拘縮は単数または複数の種類の関節および／または軟組織の種類を組み合わせたものに影響を与えうる。  
拘縮は、関節または軟組織の炎症または退化、肥大（軟組織の肥大、例：筋肉、腱、靭帯、脂肪、関節被膜、滑膜、またはその他の結合組織、および心皮、足根、または肘管症候群などの管に影響を与える肥大生症状を含む）、損傷、神経学的症状（例：麻痺または脳卒中）、代謝条件（例：糖尿病、血友病、痛風、または偽痛風）、感染または虚血、またはこれらの症状を組み合わせた、多様な症状に関連付けられる。ギプスまたは副子による長期固定化、腫脹、疼痛、異常組織の増殖、および遺伝性プロフィールは、被検者が拘縮にかかりやすくなるその他の要因である。脚または腕のコンパートメント圧の上昇もまた、拘縮につながる場合がある。
【００６３】
患者が関節瘢痕化および拘縮にかかりやすくなるリスク要因には、羅患した特定の関節（例：肩関節は膝関節よりも拘縮の確率が高い）、損傷の種類、拘縮の病歴、炎症性の障害、異常組織増殖障害、血友病、糖尿病、性別および年齢（例：40歳以上の女性）がある。
【００６４】
例えば、関節拘縮、肥厚化および滑膜の繊維形成の場合、関節周囲の被膜および／またはその他の軟組織は、関節の機能（例：指の関節）を制限する。Dupuytren拘縮の場合、該疾患は軟組織における繊維帯の肥厚化および拘縮の結果である（例：手掌筋膜）。Ledderhose病（手掌線維腫症）は、異常繊維性組織の局所増殖による足底筋膜の肥厚化を特長とする。 
【００６５】
有機拘縮は通常、軟組織（例：筋肉）内部の繊維形成によるもので、被検者の意識の有無に関係なく存続する。Volkmann拘縮は、筋肉、腱、筋膜およびその他の軟組織が関与する遅延性拘縮につながる虚血により生じ る、組織の退化により引き起こされる。 
【００６６】
拘縮は損傷後に生じうる。外傷の代表例には、火傷、挫傷、切断、裂傷、破砕、衝撃、けん引、（特に肘などの関節内または周囲での)骨折、亜脱臼、（例：指、肘、肩、足首、膝、または股などの関節の）脱臼、関節破砕（例：肩、肘、股関節、側頭下顎関節、面、指、膝関節足首、または足 指）、およびその他の骨、軟骨、腱または靭帯損傷がある。外傷に関連する 拘縮は、直接的な外傷、外傷後の治癒過程、または基礎となるか既存の症状（例：関節炎）により生じ、回復中または麻痺中の固定化により悪化しうる。  一定の場合においては、開放処置（例：骨折整復、腱板の修復、または腱または靭帯修復）または関節鏡検査、または内視鏡検査などの低侵襲外科処置の結果生じる外傷は、拘縮の形成をもたらす場合がある。 
【００６７】
関節の硬直または可動性の欠如による適切な関節機能の喪失には、関節内および／または関節外の要因がある。関節内の要因には、例えば、関節内での軟組織コンプライアンスの喪失、被膜および滑膜の変化および肥厚化、および／または関節内で妨害・交差することでその機能を制限する瘢痕組織帯の形成がある。関節外の要因には、瘢痕化などの関節機能に影響を与えうる関節周囲の軟組織の変化、カルシウム沈着、または完全な伸張・収縮の不能化を招き、最終的には関節の通常の可動域を制限してしまう、腱または筋肉のコンプライアンスの喪失がある。  
【００６８】
本願明細書で使用される場合は「ROM」と省略される「可動域」とは、動く能力（例：関節を関連付ける）を特徴付ける測定から由来する表現を意味する。  関節(joint) において、関節接合 (articulation) とは関節の回転、屈曲、伸張、回内運動、および回外運動がある。ROMのこれらの測定結果は全て、角度で表現される。 肘関節での動作の場合、完全な屈曲は0o、完全な伸張 は180oと定義される。しかしながら、関節は通常、範囲全体にわたり接合されることは不可能である。例えば、肘の通常の可動域は約20o〜約180oである。しかしながら、人によってこの範囲は様々である。関節の中には、特に活発な接合が行われる場合には、自然に過度に伸びる（動作が180oを超える）場合がある。これらの関節には、通常の可動域が約90o〜190oである指関節が含まれる。活発な連結が行われる場合（力の適用）は、受動的な接合時よりも可動域がさらに広くなりうる。メイヨ・クリニック臨床成績指標（MayoClinic Clinical Performance Index）では、関節のROMを0o〜50o （最低）、50〜100oおよび100o以上（最高）に分けている。 その他の類似の評価では、5o以下の低下が優れた結果、15o以下、30o以下そして30o以上が、それぞれ良好、普通、不良とそれぞれ考えられている（J BoneJoint Surg Am 1988(70) 244-9）。
【００６９】
本願明細書で使用される「担体」とは、治療薬を含有するよう製造することのできる、任意の数の基質、固体、半固体または液体を意味する。  担体は、懸濁液またはゲルなどの連続相でもよく、また分散または乳濁液、または被覆された粒子（例：微粒子）などの基質、などの複数の相も含みうる。 担体は合成でも生物由来でもよく、生きた組織を含むこともできる。  担体は、整形外科用インプラントなど追加的な治療用途をもつ固体基質でもよい。
【００７０】
本願明細書で使用される「生体吸収性」とは、ヒトまたは動物への投与後に体内から取り除くことのできる組成物または物質の特性を意味する。  生体吸収性は、溶解、酸化分解、加水分解、酵素分解、代謝、腎臓、腸管、肺または皮膚などの経路を介した成分またはその代謝産物の浄化などの、単数または複数の多様な手段により発生しうる。 生体吸収性の分解メカニズムは総称して「生物分解」と呼ばれ、この特性をもつ組成物は「生分解性」と呼ばれる。
【００７１】
本願明細書で使用される「生物侵食性」とは、大量に喪失し、最終的には生理環境中で消滅する物質を意味する。  生物侵食は、機械力に対する反応としての溶解、分解、断片化または侵食を含むメカニズムにより生じる。  生物侵食は、酵素の存在、温度、pH値といった生理的要因または水環境への暴露によって調節されうる。
【００７２】
本明細書で使用される「生物分解性」とは、分解プロセスの少なくともその一部が、生物系を媒体とし、その内部で起こる（またはそのいずれか）物質についていうものである。  「分解」とは、それによってポリマーの鎖がオリゴマーとモノマーに切断される鎖切断プロセスを含む。  鎖切断は、例えば、化学反応（加水分解など）による、または熱分解や光分解のプロセスによるなど様々なメカニズムによって起こることが考えられる。 ポリマー分解は、例えば、侵食や薬物放出の際にポリマー分子量の変化をモニタリングするゲル透過クロマトグラフィー（GPC）を使用して特徴づけることができる。 生物分解性は、素材が生物系を媒体とし、その内部で起こる（またはそのいずれか）侵食プロセスにより劣化しうることも意味する。  「侵食」とは、大部分の物質が失われる過程を意味する。 重合体システムの場合には、素材は、モノマー、オリゴマー、ポリマー主鎖の一部、ポリマー容積の一部などが考えられる。  侵食としては、(i) 侵食が表面にのみ影響し、基質の内部には影響しない表面侵食、(ii)系全体が急速に水和し、ポリマー鎖が基質全体で切断される大部分の侵食、などがある。  ポリマーの種類に応じて、一般的に侵食は下記の基本的な三つのメカニズムのうち一つによって発生する（Heller,J.、CRC Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems (1984), 1(1),39-90)、Siepmann, J.他、Adv. Drug Del. Rev. (2001), 48, 229-247などを参照）： (1) 共有交差結合によって不溶化した水溶性ポリマーが、交差結合またはバックボーンが加水分解を起こす際に可溶化する。(2) 初期的に水不溶性だったポリマーが、加水分解、イオン化、またはペンダント基の回内により可溶化する。(3) 疎水性ポリマーがバックボーンの切断により小さな水溶性分子に転換される。  侵食を特性化する技術には、熱分析（DSCなど）、X線回析、走査型電子顕微鏡（SEM）、電子常磁性共鳴分光法（EPR）、NMR撮像、および侵食実験中の質量減量の記録などがある。 ミクロスフェアについては、光子相関分光法（PCS）およびその他の粒径測定技術を利用して、腐食する装置の粒径の変化を時間に対してモニタリングすることもできる。 
【００７３】
本願明細書で使用される「治療薬」とは、任意の疾患または症状を緩和、治療、治癒または予防（例：予防薬として）するような薬剤（例：薬物、治療用化合物、薬理活性剤および薬理活性化合物）を意味する。  治療薬の代表例は下記でより詳細に記述され、また、例えば、細胞周期阻害剤、微小管安定化剤、血管形成阻害剤、細胞周期阻害剤、抗生物質、および抗炎症薬を含む。 手短にいうと、本発明の文脈範囲内において、血管形成阻害剤は、血管成長を阻害するよう作用する タンパク質、ペプチド、化学物質、またはその他の分子を含むものと理解されるべきである（例：米国特許番号5,994,341、5,886,026、および5,716,981を参照）。 これらの薬剤はまた、生物活性剤とも呼ばれる。
【００７４】
本願明細書で使用される「細胞周期阻害剤」とは、細胞周期および反復を通じて進化する細胞の能力を遅延または損なうタンパク質、ペプチド、化学物質またはその他の分子を意味する。  
【００７５】
「微小管阻害薬」は、例えば、チューブリン重合の防止または安定化による、微小管の機能を損なう働きのある任意のタンパク質、ペプチド、化学物質、またはその他の分子が含まれるものと理解されるべきである。  例えば、Smith他、（Cancer Lett. 79(2):213-219、1994）およびMooberry他、（CancerLett. 96(2):261~266、1995）で説明される試験法などを含む、特定化合物の微小管阻害薬の活性を決定するために、広範な種類の方法を使用す ることができる。  微小管阻害薬の代表例には、タキサン、コルキシン、ジスコデルモライド、ビンカアルカロイド（例：ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、ならびにそれらの類似体および誘導体がある。
【００７６】
本願明細書で使用される「治療する」または「治療」とは、統計学上または臨床上有意な方法で、拘縮を阻害、低減、遅延する、またはその進行、発生または再発が消失する、または拘縮の少なくとも一つの側面またはマーカーの程度または範囲を低減させる上で十分な量および／または期間で、望ましい組成物または化合物を治療投与することを意味する。  本発明に従う治療組成物の治療有効性は、臨床結果の成功に基づくものであり、拘縮に関連する兆候または臨床的所見の100％消失は必要とされない。 例えば、患者が拘縮の進行または再発から回復するかそれらを遅延する、または発現の予防を可能にする、または患者がより良い生命の質をもてるような治療薬レベルを羅患部位において達成できれば十分である。 従って、治療薬、組成物および拘縮の治療方法が本願明細書で提供されている。  本願明細書で記述される組成物を、哺乳類（例：ヒトまたはウマやイヌなどの家禽動物）であり該組成物を必要とする患者に投与するために、即時の方法を使用することができる。
【００７７】
「繊維形成」や「瘢痕または瘢痕化」、または「繊維性の反応」は、損傷または医療行為に反応して起こる繊維性（瘢痕）組織の形成を意味する。  繊維形成または瘢痕や瘢痕化を阻害する治療薬は、本書では「繊維形成阻害剤 (fibrosis-inhibitingagent)」、「繊維形成阻害剤 (fibrosis-inhibitor)」、「瘢痕化抑制剤」およびその類を意味し、それらの薬剤は、下記の単数または複数のメカニズムによって繊維形成を阻害する。すなわち、 炎症または急性炎症性反応の阻害、遊走および／または結合組織 細胞（繊維芽細胞、平滑筋細胞、血管平滑筋細胞）増殖の阻害、血管形成の阻害、細胞外基質 (ECM) 生産の低減またはECM破壊の促進、および／または組織再造形の阻害。  
【００７８】
「繊維形成を阻害する」、「繊維形成を低減する」、「瘢痕化を阻害する」およびこれに類した表現は、同義的に使用され、薬剤または組成が不在の場合にその発生が予期されうる繊維性組織の形成を、統計的に有意な量だけ減少させる薬剤または組成の作用を意味する。
【００７９】
「阻害剤」とは、生物学的プロセスが起こらないようにするか、生物学的プロセスの発生の速さや度合いを緩める薬剤を意味する。  このプロセスは、瘢痕または瘢痕化などの一般的なプロセスをいうこともあり、またサイトカインの放出を招く分子プロセスなどの特異な生物作用にも関連する。
【００８０】
「拮抗薬」とは、生物学的プロセスが起こらないようにするか、生物学的プロセスの発生の速さや度合いを緩める薬剤を意味する。  このプロセスは一般的なプロセスである場合もあるが、一般には、これは、薬物が分子の活性部位をめぐって分子との間で競争が起こる、もしくは分子がその分子の部位との間で相互作用をさせなくする薬物メカニズムのことをいう。 こうした状況で、効力は分子プロセスが阻害されたということになる。 
【００８１】
「作動薬」とは、生物学的プロセスを刺激するか、生物学的プロセスの発生の速さや度合いを刺激する薬剤を意味する。  このプロセスは、瘢痕または瘢痕化などの一般的なプロセスをいうこともあり、またサイトカインの放出を招く分子プロセスなどの特異な生物作用にも関連する。
【００８２】
本願明細書で使用される「多糖類」とは、通常はグリコシド結合でつながれた、少なくとも三つの単糖類の組み合わせを意味する。  自然発生多糖類は、当業者にとっては周知の受容できる手順に従い精製することができる。  多糖類は、ビニルスルホンなどの基によりイオン交差結合または化学交差結合（米国特許番号4,605,691を参照）、または低分子量のその他のポリマーと交差結合（米国特許番号4,582,865を参照）することができる。 
【００８３】
「ポリペプチド」には、ペプチド、タンパク質、環状タンパク質、分岐型タンパク質、ポリアミノ酸、それらの共重合体、および上記各々の誘導体（従来技術において周知の非自然発生アミノ酸をもつ上記物も含む）があり、これらは自然由来または合成由来でありうる。  「分離したペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質」とは、炭水化物、脂肪、核酸（DNAまたはRNA）などの細胞成分を実質的に汚染しないアミノ酸配列、または自然界のポリペプチドと関連付けられるその他のタンパク質の不純物である。 分離したポリペプチドは、望ましい投与量での治療用途にとって十分純度の高いことが好ましい。  
【００８４】
本願明細書において詳述される濃度の範囲も、特に明記しない限り、整数値およびその端数（整数の10分の1や100分の1など）のその範囲内の任意の濃度が含まれるものと理解されるべきである。  また、本願明細書において詳述される、ポリマーのサブユニット、サイズ、厚みなどの物理的特徴に関連する数の範囲は、特に明記しない限り、提示した範囲内にある任意の整数が含まれるものと理解されるべきである。 上記および本書の随所に使用される「a」および「an」という用語は、列挙された構成要素の「単数または複数」を意味するものと理解されるべきである。  本明細書で用いられる、「about」（約）という用語は±10%を意味する。 
【００８５】
本願明細書で使用される「平均値」または「中央値」という用語は、算術平均、ポリマー分子量または粒度配分の表現に使用されるような適切な加重平均も含む。
【００８６】
上記で指摘したとおり、本発明は一般的に、拘縮を治療するための組成物、装置、および方法に関連する。  一つの態様では、本組成物、装置および方法は、例えば外科手術または損傷後の関節拘縮の治療に有用である。  本発明は、拘縮の治療に有効な治療薬を含む組成物を（関節内または関節周囲のいずれかの）関節に（高分子担体を用いて、または用いずに）送達することを提供する。 損傷した関節の損傷または外科手術から間もない治療薬の投与は、関節拘縮の発生率および重大度を大幅に低下させるため、拘縮が発生した後の追加的な外科処置（例：瘢痕組織の除去）の必要性を回避することができる。 
【００８７】
また本発明の別の態様の範囲内においては、(a) 容器に入った治療薬、および (b) 製造、用途、または装置または医薬品の販売を規制する政府機関により規定される形式での容器に付随する通知を含む医薬用装置、製品、または組成物が提供されており、該通知は、炎症性関節炎または眼の新生血管病といった非発がん性の血管新生依存性疾患を治療するためのヒトまたは動物への投与において、例えば微小管機能を中断する、または血管形成阻害性または抗増殖性または免疫抑制性をもつ、などという、装置または化合物に対する該機関の承認を反映したものである。手短にいうと、連邦法では、ヒトの治療における医薬品の使用は、連邦政府機関により承認されることを要求している。  （米国内における）執行責任は、食品医薬品局にあり、21U.S.C. §§ 301-392で詳述されるように同局がかかる承認を確定すべく適切な規制を発行する。  動物の組織から作製される製品を含めた生体物質に対する規制はまた、42U.S.C. § 262でも提供されている。  大多数の国において類似の承認が必要ではあるものの、規制は国ごとに異なる。
【００８８】
拘縮の治療のために、幅広い範囲の治療薬を担体（例：高分子担体または非高分子担体）を用いて、または用いずに、関節または軟組織に送達することができる。  下記で詳述されるのは、I) 治療薬、II) 組成物、およびIII) 拘縮の治療である。
【００８９】
I.                    治療薬
本発明の文脈範囲内において、担体（例：高分子）を用いて、または用いずに、幅広い範囲の薬剤（本願明細書では「治療薬」または「薬物」とも称される）を使用することができる。  
【００９０】
本発明の組成物には、拘縮を治療する上で活性をもつ単数または複数の治療薬が含まれうる。  単数または複数の治療薬の活性は、細胞増殖、細胞遊走、細胞癒着および細胞の分泌などを結果的に招くサイトカインの生産を含む炎症などの拘縮状態の形成に関与する細胞過程、および、細胞の増殖および基質の分泌などの繊維形成が関与する過程の阻害によるものでありうる。細胞の分泌には、成長因子の分泌または結合組織（例：手掌筋膜または滑膜）などの軟組織の超治癒過程および／または手、骨の腱、繊維帯などの硬組織の刺激に関与するその他の因子が含まれ、および／またはコラーゲンおよびプロテオグリカンを含むがこれらに限定されない多様な基質タンパク質の分泌も含みうる。 遊離基の生成や結果的に生じる組織損傷または細胞のタンパク質の刺激および放出につながる過程もまた、治療薬により関与・阻害されうる。 かかるタンパク質の形成および分泌は、クモの巣状の繊維性成分を生み、これが様々な組織間を結合するか、または手の滑膜または繊維帯といった幾つかの組織を肥厚化させることで動作を低下させるために、身体部分の自由な動作を達成する能力低下の原因となる。 さらに、これらのタンパク質構造は、これらが結合される繊維または組織という文脈において、動作の低下につながる細胞の蓄積および増殖に対する土台となりうる。 上述された細胞の過程に関与する幾つかの細胞の種類は、収縮能をもつ繊維芽細胞および繊維芽細胞である。 収縮能をもつ繊維芽細胞は、異常な収縮を行い、拘縮に寄与していると考えられるものである。これは、多数の収縮性細胞が蓄積するに従い、特に普及するようになる。 それゆえ、これらの細胞の増殖阻害につながる薬物メカニズムは、本発明の文脈範囲内において有用でありうる。 
【００９１】
一つ以上の治療薬が存在する場合、単数または複数の薬剤は上述の方法により拘縮を治療する上で活性をもつ。  骨折の整復に使用される薬物など、拘縮に関連するその他の症状または兆候を治療する上で、または拘縮が生じる原因となる症状の治療において活性をもつ、単数または複数の追加的な治療薬が存在する場合がある。 追加的な薬剤は、拘縮の予防のために治療と同時に投与しても、薬理活性剤と同じ組成物内に含有されなくてもよい。  別の方法またはこれに追加するものとして、追加的な薬剤を薬理活性剤の投与前後に投与することもできる。 追加的な薬剤の代表例には、例えば抗炎症性、抗生物質、抗感染性、麻薬性鎮痛薬または麻酔薬剤、またはヒアルロン酸またはヒアルロン酸誘導体がある。  
拘縮の発現を阻害する上で有効な薬物および関連する薬物クラスおよびそれらの誘導体および類似体には、多数の化合物クラスが含まれるがこれらに限定はされない。提供される薬剤の例は説明のためであり、これらが属する薬理学的な種別を限定するものではない。
【００９２】
1.                 細胞周期阻害剤
本発明の文脈範囲内において、幅広い範囲の細胞周期阻害剤を、担体（例：高分子）を用いて、または用いずに使用することができる。  本発明の好ましい一実施例において、細胞周期阻害剤は、チューブリンと結合し、異常紡錘体（abnormal mitoticspindles）を形成することにより、有糸分裂（M期）を中断させる化合物であるパクリタキセル、またはその類似体もしくは誘導体である。  簡単に述べると、パクリタキセルは、高度に誘導体化されたジテルペノイド（Wani他、J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971）で、セイヨウイチイ（Taxus brevifolia）、太平洋イチイ（PacificYew）およびタキソマイセス・アンドレアナ（Taxomyces Andreanae）の表皮を収穫して乾燥させたものから、ならびに太平洋イチイの内部寄生菌から得られたものである（Stierle他、Science60:214-216、1993）。  パクリタキセルおよびその製剤、プロドラッグ、類似体および誘導体には、例えば、TAXOL（Bristol-MyersSquibb Company、ニューヨーク州ニューヨーク）、TAXOTERE（Aventis Pharmaceuticals、フランス）、およびパクリタキセルの3'N-デスベンゾイル-3'N-t-ブトキシカルボニル類似体がある。 パクリタキセルおよびその類似体は、当業者には周知の技術を用いて簡単に調製する（例えばSchiff他、Nature 277:665-667、1979、LongおよびFairchild、CancerResearch 54:4355-4361、1994。RingelおよびHorwitz、J. Nat'l Cancer Inst. 83(4):288-291、1991）、または、例えばミズーリ州セントルイスのSigmaChemical Co.（T7402 -  Taxus brevifolia）を含む多様な商業供給源から取得することができる。
【００９３】
パクリタキセル誘導体または類似体の代表例には、7-デオキシ-ドセタキセル、7,8-シクロプロパタキサン、N-置換2-アゼチドン（azetidone）、6,7-エポキシパクリタキセル、6,7-修飾パクリタキセル、10-デスアセトキシタキソール、10-デアセチルタキソール（10-デアセチルバッカチンIII由来）、ホスホノオキシおよびタキソールの炭酸塩誘導体、タキソール2',7-ジ(1,2-ベンゼンジカルボン酸ナトリウム、10-デスアセトキシ-11,12-ジヒドロタキソール-10,12(18)ジエン誘導体、10-デスアセトキシタキソール、プロタキソール(2'-および／または7-O-エステル誘導体)、(2'-および／または7-O-炭酸塩誘導体)、タキソール側鎖の不斉合成、フルオロタキソール、9-デオキソタキソール、7-デオキシ-9-デオキソタキソール、10-デスアセトキシ-7-デオキシ-9-デオキソタキソール、水素またはアセチル基およびヒドロキシおよびtert-ブトキシカルボニルアミノを含有する誘導体、スルホル酸化2'-アクリロイルタキソールおよびスルホル酸化2'-O-アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、2'-g-アミノブチリルタキソールギ塩酸、2'-アセチルタキソール、7-アセチルタキソール、7-グリシンカルバミン酸塩タキソール、2'-OH-7-PEG(5000) カルバミン酸塩タキソール、2'-ベンゾイルおよび2',7-ジベンゾイルタキソール誘導体、その他のプロドラッグ (2'-アセチルタキソール、2',7-ジアセチルタキソール、2'スクシニルタキソール、2'-(.β.-アラニル)-タキソール)、2'-.γ.-アミノブチリルタキソールホルマート、2'-スクシニルタキソール、2'-グルタリルタキソール、2'-(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、2'-(2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオニル)タキソールのエチレングリコール誘導体、2'オルトカルボキシベンゾイルタキソール、タキソールの2'脂肪族プロピオニル酸誘導体、プロドラッグ{2'(N,N-ジメチルアミノプロピオニル)タキソール、2'(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、2',7-ジ-(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N-ジメチルアミノプロピオニル)タキソール、2',7-ジ(N,N-ジメチルアミノプロピオニル )タキソール、2'-(L-グリシル)タキソール、7-(L-グリシル)タキソール、2',7-ジ(L-グリシル)タキソール、2'-(L-アラニル)タキソール、7-(L-アラニル)タキソール、2',7-ジ(L-アラニル)タキソール、2'-(L-ロイシル)タキソール、7-(L-ロイシル)タキソール、2',7-ジ(L-ロイシル)タキソール、2'-(L-イソロイシル)タキソール、7-(L-イソロイシル)タキソール、2',7-ジ(L-イソロイシル)タキソール、2'-(L-バリル)タキソール、7-(L-バリル)タキソール、2'7-ジ(L-バリル)タキソール、2'-(L-フェニルアラニル)タキソール、7-(L-フェニルアラニル)タキソール、2',7-ジ(L-フェニルアラニル)タキソール、2'-(L-プロリル)タキソール、7-(L-プロリル)タキソール、2',7-ジ(L-プロリル)タキソール、2'-(L-リシル)タキソール、7-(L-リシル)タキソール、2',7-ジ(L-リシル)タキソール、2'-(L-グルタミル)タキソール、7-(L-グルタミル)タキソール、2',7-ジ(L-グルタミル)タキソール、2'-(L-アルギニル)タキソール、7-(L-アルギニル)タキソール、2',7-ジ(L-アルギニル)タキソール)、修飾フェニルイソセリン側鎖をもつタキソール類似体、ブレビホリオール、ユナンタクスシンおよびタクスシン)、デベンゾイル-2-アシルパクリタキセル誘導体、安息香酸パクリタキセル誘導体、ホスホノキシおよび炭酸塩パクリタキセル誘導体を含むおよびその他のタキサン類似体および誘導体、スルホル酸化2'-アクリロイルタキソール、スルホル酸化2'-O-アシル酸パクリタキセル誘導体、18-site-置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセル類似体、C4メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルホンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセル類似体、ギラルドタキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、10-デアセチルタキソールBおよび10-デアセチルタキソール、タキソールのベンゾアート誘導体、2-アロイル-4-アシルパクリタキセル類似体、オルトロ-エステルパクリタキセル類似体、2-アロイル-4-アシルパクリタキセル類似体および1-デオキシパクリタキセルおよび1-デオキシパクリタキセル類似体などがある。
一つの態様では、細胞周期阻害剤は、式（C1）をもつタキサンである：
【００９４】
【化１】
2007519756.tif 000003
グレーで強調強示された部分は置換が可能であり、強調強示されていない部分はタキサン中核である。  側鎖（図表では「A」と表示）は、化合物が細胞周期阻害剤として良質の活性をもつために存在することが望ましい。  この構造を有する化合物の例には、パクリタキセル（MerckIndex entry 7117）、ドセタキセル（Taxotere、MerckIndex entry 3458）および3'-デスフェニル-3'-(4-ニトロフェニル)-N-デベンゾイル-N-(t-ブトキシカルボニル)-10-デアセチルタキソールがある。
【００９５】
一つの態様では、パクリタキセルおよびその類似体と誘導体などの適切なタキサンは、米国特許第5,440,056号において構造（C2）を有するものとして開示されている：
【００９６】
【化２】
2007519756.tif 000004
Xが酸素（パクリタキセル）、水素（9-デオキシ誘導体）、チオアシル、またはジヒドロキシル前駆物質であり、R1は式（C3）のパクリタキセルまたはtaxotere側鎖またはアルカノイルから選択される。
【００９７】
【化３】
2007519756.tif 000005
R7は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシ（置換または非置換）から選択され、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル（置換または非置換）、αまたはβ-ナフチルから選択され、およびR9は水素、アルカノイル、置換アルカノイル、およびアミノアルカノイルから選択され、ここで置換とは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、全アルコキシル、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシル、N,N-ジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および−OSO3Hを意味し、および／またはかかる置換を含む基を意味することもあり、R2はヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジルアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択され、R3はヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジルアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択され、また更にはシリル含有基または硫黄含有基でもよく、R4はアシル、アルコイル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され、R5はアシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され、R6はヒドロキシルアルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジルアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択される。
【００９８】
一つの態様では、本発明における細胞周期阻害剤として有用なパクリタキセル類似体および誘導体は、WO 93/10076で開示されている。この公報で開示されているように、類似体または誘導体は、抗腫瘍活性をタキサンに与えるために、下記の構造（式C4）に示されるようにC13でタキサン核に結合した側鎖をもつはずである。
【００９９】
【化４】
2007519756.tif 000006
WO 93/10076では、既存のメチル基を除き、任意の位置でタキサン核を置換できることが開示されている。 該置換には、例えば、水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリルオイルオキシがある。  更に、オキソ基を、2、4、9、10と表示された炭素に結合することができる。同様に、炭素4および5にオキセタン環を結合することもできる。また、オキシラン環を4と表示された炭素に結合することができる。
【０１００】
一つの態様では、本発明において有用なタキサンを主成分とする細胞周期阻害剤は、米国特許番号5,440,056に開示されているが、これには9-デオキソタキサンが開示されている。  上式（式C4）に示すタキサン構造のラベル9にオキソ基が欠乏している化合物がある。 タキサン環は、1、7および10のラベルの炭素の位置で（それぞれに）、Rがアルキルまたはアミノアルキルである、H、OH、O-RまたはO-CO-Rと置換できる。 同様に、2および4のラベルの炭素の位置で（それぞれに）、アリオール、アルカノイル、アミノアルカノイルまたはアルキル基と置換できる。  式（C3）の側鎖は、R7およびR8の位置で（それぞれに）、フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカン、および水素、酸素、窒素のいずれかを含む基と置換できる。R9は、水素または置換または非置換のアルカノイル基と置換できる。
【０１０１】
一般にタキサン、特にパクリタキセルは、微小管阻害薬として、さらに具体的に言えば微小管安定剤として作用することで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１０２】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ビンカアルカロイドである。  ビンカアルカロイドには、下記の一般構造がある。  これらは、インドール-ジヒドロインドール二量体である。
【０１０３】
【化５】
2007519756.tif 000007
米国特許番号4,841,045および5,030,620で開示されているとおり、R1は、ホルミル基またはメチル基とすることができ、あるいは水素でもよい。 またR1は、アルキル基またはアルデヒド置換アルキル（CH2CHOなど）とすることができる。  一般にR2は、CH3基またはNH2基である。 しかしながら、代わりに低級アルキルエステルで置換できるほか、RがNH2、アミノ酸エステル、ペプチドエステルのいずれかである、ジヒドロインドールのコアに結合したエステルをC(O)-Rで置換することもできる。 R3は通常、C(O)CH3、CH3またはHである。その代わりとしては、マレオイルアミノ酸などのタンパク小片により二官能基を結合することができる。 またR3は、置換してアルキルエステルを形成し、これをさらに置換することもできる。  R4は、-CH2-または単結合とすることができる。 R5およびR6は、水素、OHまたは低級アルキル（一般には-CH2CH3）とすることができる。 あるいは、R6およびR7をまとめてオキセタン環を形成させることもできる。  R7はあるいはHでもよい。さらなる置換には、そこでメチル基がその他のアルキル基で置換され、それによってアルカン、アルケン、アルキン、ハロゲン、エステル、アミド、またはアミノ基などの側鎖を付加することで不飽和環を誘導体化しうる分子も含まれる。
典型的なビンカアルカロイドは、次の構造を有するビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンである。
【０１０４】
【化６】
2007519756.tif 000008
さらには、硫酸ビンクリスチンも含まれる。
類似体は通常、活性を有するために側鎖（陰影部分）を必要とする。  その他の適切な類似体には、N-置換硫酸ビンデシンがある（J. Med. Chem. 22(4):391-400、1979）。 これらの化合物は、微小管阻害剤としての機能、さらに具体的に言えば重合を阻害する機能により、細胞周期阻害剤として作用する考えられている。  別の態様においては、細胞周期阻害剤はカンプトセシン、またはその類似体か誘導体である。 カンプトセシンは、次の一般構造を有する。  これらの化合物は、トポイソメラーゼII阻害剤およびDNA切断剤（またはそのいずれか）として、細胞周期阻害剤としての機能があると考えられる。
【０１０５】
【化７】
2007519756.tif 000009
この構造で、一般にXは酸素であるが、21-ラクタム誘導体の場合には、NHなどのその他の基とすることができる。 R1は通常、水素またはOHであるが、終端をヒドロキシル化したC1-3 アルカンなど、その他の基でもよい。  R2は通常、水素または(CH3)2NHCH2などアミノを含有する基であるが、NO2、NH2、ハロゲンなど、その他の基（米国特許番号5,552,156などに開示）、またはこれらの基を含む単鎖アルカンでもよい。 R3は通常、水素またはC2H5などの短鎖アルキルである。  R4は通常、水素であるが、R1のあるメチレンジオキシ基など、その他の基でもよい。
典型的なカンプトセシン化合物としては、トポテカン、イリノテカン (CPT-11)、9-アミノカンプトテシン、21-ラクタム-20(S)-カンプトセシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、SN-38、9-ニトロカンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシンなどがある。      
【０１０６】
典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１０７】
【化８】
2007519756.tif 000010
カンプトセシンには、ここに示すとおり五つの環がある。  活性を最大にし毒性を最小にするには、ラベルEのある環は、原型を保っている必要がある（カルボン酸塩の形態ではなくラクトン）。
【０１０８】
別の態様においては、細胞周期阻害剤はポドフィロトキシン、またはその誘導体か類似体である。  この種類の典型的な化合物には、エトポシドやテニポシドがあり、次の構造を有する。
【０１０９】
【化９】
2007519756.tif 000011
この種類のその他の典型的な化合物は、Cu(II)-VP-16 (エトポシド) 錯体（Bioorg. Med. Chem. 6:1003-1008、1998）、ピルロレカルボキシアミジノをもつエトポシド類似体（Bioorg.Med. Chem. Lett. 7:607-612、1997）、4β-アミノエトポシド類似体（Hu、University of North CarolinaDissertation、1992）、γ-ラクトン環修飾アリルアミノエトポシド 類似体（J. Med. Chem. 37:287-92、1994）、N-グルコシルエトポシド類似体（Tetrahedron Lett. 34:7313-16、1993）、エトポシドA環類似体（Bioorg. Med. Chem. Lett.2:17-22、1992）、4'-デシヒドロキシ-4'-メチルエトポシド（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(10):1213-18、1992）、振子環エトポシド類似体（Eur.J. Cancer 26:590-3、1990）およびE環デゾキシエトポシド類似体（J. Med. Chem. 32:1418-20、1989）を含むエトポシド類似体および誘導体がある。
【０１１０】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、アントラサイクリンである。  アントラサイクリンには、次の一般構造があり、ここでR基は、有機酸基の変種でもよい。
【０１１１】
【化１０】
2007519756.tif 000012
米国特許番号5,594,158によれば、適切なR基は次のとおりである。 R1は、CH3またはCH2OHで、R2は、ダウノサミンまたはHで、R3およびR4は、それぞれOH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、Hまたはそれらから誘導した基のどれかで、R5-7は全てHまたはR5であり、R6はHであり、R7およびR8はアルキルまたはハロゲン、またはその逆も同じである。 R7およびR8はHであり、R5およびR6はアルキルまたはハロゲンである。
【０１１２】
米国特許番号5,843,903によれば、R2は複合糖質ペプチドでもよい。 米国特許番号4,215,062および4,296,105によれば、R5は、OHまたはエーテル連鎖のアルキル基でもよい。  R1はまた、その終端部にC(O)結合部分を有するアルキルまたは分岐アルキル基などC(O)以外の基によりアントラサイクリン環に連結することもできるが、この例としては、-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1などがあり、ここでXは、Hまたはアルキル基である（米国特許番号4,215,062）。 あるいはR2は、官能基=N-NHC(O)-Yが結合した基とすることもでき、ここで、Yは、フェニルまたは置換フェニル環などの基である。 別の方法として、R3は、次の構造をもつこともある。
【０１１３】
【化１１】
2007519756.tif 000013
ここで、R9は、環の平面内または平面外のOHであるか、またはR3などの第二の糖部分である。 R10は、Hであるか、飽和もしくは部分的に飽和した5員もしくは6員の複素環式で少なくとも一つの環窒素を有する芳香族基などの基とともに二級アミンを形成する（米国特許番号5,843,903）。 R9がOHでありR10がHの場合、R3はダウノサミンと呼ばれる。  別の方法として、R10は、構造-C(O)CH(NHR11)(R12）を有するアミノ酸から誘導することができ、ここでR11はHであるか、またはR12とともにC3-4部分のあるアルキレンを形成する。 R12には、H、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、ベンジルまたはメチルチオなどがある（米国特許番号4,296,105）。
【０１１４】
典型的なアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビ  シン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびカルビシンである。  適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１１５】
【化１２】
2007519756.tif 000014
その他の適切なアントラサイクリンには、以下の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンA、オリボマイシンA、クロモマイシンA3、およびプリカマイシンがある。
【０１１６】
【化１３】
2007519756.tif 000015
またその他の適したアントラサイクリンには、アナマイシン（J. Pharm. Sci. 82:1151-1154、1993）、ルボキシル（J. Controlled Release58:153-162、1999）、アントラサイクリン二糖ドキソルビシン類似体（Clin. Cancer Res. 4:2833-2839、1998）、N-(トリフルオロアセチル)ドキソルビシンおよび4'-O-アセチル-N-(トリフルオロアセチル)ドキソルビシン（Synth.Commun. 28:1109-1116、1998）、4-デメトキシ-3'-N-トリフルオロアセチル ドキソルビシン（Drug Des. Delivery6:123-9、1990）、2-ピルロリノドキソルビシン  (Proc. Nat'l Acad. Sci. 米国95:1794-1799、1998)、4-デメトキシ-7-O-[2,6-ジデオキシ-4-O-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)-a-L-リキソ-ヘキソピラノシル]---アドリアミシノンドキソルビシン二糖類似体（Carbohydr.Res. 300:11-16、1997）、ピペリジニルおよびモルホリニル ドキソルビシン類似体（FCE23762を含む）（Cancer Chemother.Pharmacol. 38:210-216、1996。Cancer Chemother. Pharmacol. 33:10-16、1993。J. Nat'lCancer Inst. 80(16):1294-8、1988。EP 434960; Br. J. Cancer 65:703-7、1992。4,301,277;4,314,054; 4,301,277; 4,585,859）、エナミノマロニル-β-アラニンドキソルビシン誘導体（Tetrahedron Lett.36:1413-16、1995）、セファロスポリンドキソルビシン誘導体（J. Med. Chem. 38:1380-5、1995）、hydroxyrubicin（ヒドロキシルビシン）（Int. J. Cancer 58:85-94、1994）、(6-マレイミドカポロイル)ヒドラゾン ドキソルビシン誘導体(Bioconjugate Chem. 4:521-7、1993)、N-(5,5-ジアセトキシペント-1-イル) ドキソルビシン（J. Med. Chem.35:3208-14、1992）、N-ヒドロキシスクシンイミド エステル ドキソルビシン誘導体（Biochim. Biophys. Acta1118:83-90、1991）、ポリデオキシヌクレオチド ドキソルビシン誘導体（Biochim. Biophys. Acta 1129:294-302、1991）、ミトキサントロンドキソルビシン類似体（J. Med. Chem. 34:2373-80. 1991）、AD198 ドキソルビシン類似体（Cancer Res.51:3682-9、1991）、デオキシジヒドロイオドキソルビシン (EP 275966)、アドリブラスチン（adriblastin） （Vestn.Mosk. Univ.、16(Biol. 1):21-7、1988）、4-デメチオキシ-4'-o-メチル ドキソルビシン (Proc. Int. Congr.Chemother. 16:285-70-285-77、1983)、3'-デアミノ-3'-ヒロドキシ ドキソルビシン（Antibiot. 37:853-8、1984)、4-デメチオキシドキソルビシン類似体 (Drugs Exp. Clin. Res. 10:85-90、1984）、N-L-ロイシル ドキソルビシン誘導体（Proc. Int.Symp. Tumor Pharmacother.、179-81、1983）、4'-デオキシドキソルビシンおよび4'-o-メチルドキソルビシン（Int. J.Cancer 27:5-13、1981）、アグリコンドキソルビシン誘導体（J. Pharm. Sci. 67:1748-52、1978）、4'-デオキシ-13(S)-ジヒドロ-4'-イオドドキソルビシン(EP 275966)、および4'-エピドキソルビシン（Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40:159-65、1988; Weenen他、Eur.J. Cancer Clin. Oncol. 20(7):919-26、1984）を含むドキソルビシン類似体および誘導体がある。これらの化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤およびDNA切断剤（またはそのいずれか）として、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１１７】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、白金化合物である。  白金化合物は、DNAに結合することにより、つまりDNAのアルキル化剤として作用することにより、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。 一般に、適切な白金錯体は、Pt(II)またはPt(IV)の錯体で、次の基本構造を有する。
【０１１８】
【化１４】
2007519756.tif 000016
ここで、XおよびYは、硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、およびハロゲンなどのアニオン性脱離基である。R1およびR2は、アルキル、アミン、アミノアルキルで、さらに置換することができ、基本的に不活性または架橋基である。 Pt(II)錯体では、Z1およびZ2は存在しない。  Pt(IV)では、Z1およびZ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボン酸塩、エステル、硫酸塩またはリン酸塩（例：米国特許番号4,588,831および4,250,189) などの陰性基となりうる。
【０１１９】
適切な白金錯体には、複数の白金原子（米国特許番号5,409,915および5,380,897）を含みうる。 例えば、以下のタイプのビス白金錯体や三白金（Pt）錯体である。
【０１２０】
【化１５】
2007519756.tif 000017
典型的な白金化合物には、以下の構造を有するシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびミボプラチンがある。
【０１２１】
【化１６】
2007519756.tif 000018
典型的な白金化合物のその他の代表例には、(CPA)2Pt[DOLYM]および(DACH)Pt[DOLYM] シスプラチン（Arch. PharmacalRes. 22:151-156、1999）、シス-[PtCI2(4,7-H-5-メチル-7-オキソ]1,2,4[トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン)2]（J.Med. Chem. 41:332-338、1998）、[Pt(シス-1,4-DACH)(トランス-Cl2)(CBDCA)] ・ 1/2MeOHシスプラチン（Inorg. Chem. 36:5969-5971、1997）、4-プリドキサト ジアンミンヒドロキシ白金（Pharm. Sci.3:353-356、1997）、Pt(II) ・ ・ ・ Pt(II) (Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)（Inorg. Chem.35:7829-7835、1996）、254-S シスプラチン類似体（Neurol. Res. 18:244-247、1996）、o-フェニレンジアミン リガンドをもつシスプラチン類似体（J.Inorg. Biochem. 62:281-298、1996）、トランス,シス-[Pt(OAc)2I2(en)]（J. Med. Chem.39:2499-2507、1996）、エストロゲン1,2-ジアリルエチレン ジアミンリガンド（硫酸含有アミノ酸およびグルタチオンを備えた）をもつシスプラチン類似体（J.Inorg. Biochem. 62:75、1996）、シス-1,4-ジアミノシクロヘキサン シスプラチン類似体（J. Inorg. Biochem.61:291-301、1996）、シス-[Pt(NH3)(4-アミノTEMP-O){d(GpG)}] の5' 配向異性体（J. Am.Chem. Soc. 117:10702-12、1995）、キレートジアミンをもつシスプラチン類似体（J. Pharm. Sci. 84:819-23、1995）、1,2-ジアリルエチレンアミンリガンドをもつシスプラチン類似体（J.Cancer Res. Clin. Oncol. 121:31-8、1995）、(エチレンジアミン)白金(II) 錯体（J. Chem. Soc.、DaltonTrans. 4:579-85、1995）、CI-973 シスプラチン類似体（Int. J. Oncol. 5:597-602、1994）、シス-ジアンミンジクロロ白金(II)およびその類似体シス-1,1-サイクロブタンジカルボシラト(2R)-2-メチル-1,4-ブタンジアム-ミネプラチン (II)およびシス-ジアンミン(グリコラト)白金（J.Inorg. Biochem.、26:257-67、1986、Cancer Res. 48:3135-9、1988）、シス-アミン-シクロヘキシルアミン-ジクロロ白金(II)（Biochem.Pharmacol. 48:793-9、1994）、ジェム-ジホス   ホン酸シスプラチン類似体 (FR 2683529)、(メソ-1,2-ビス(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシプレニル)エチレンジアミン)ジクロロ白金(II)（J. Med. Chem. 35:4479-85、1992）、連結ダンシル基を含有するシスプラチン類似体（J. Am. Chem.Soc. 114:8292-3、1992）、白金(II) ポリアミン（Inorg. Met.-Containing Polym. Mater.、(Proc.Am. Chem. Soc. Int. Symp.)、335-61、1990）、シス-(3H)ジクロロ(エチレンジアミン)白金(II)（Anal.Biochem. 197:311-15、1991）、トランス-ジアンミンジクロロ白金(II)およびシス-(Pt(NH3)2(N3-シトシン)Cl)（Biophys.Chem. 35:179-88、1990）、3H-シス-1,2-ジアミノシクロヘキサンジクロロ白金(II)および3H-シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン-マロネイト白金(II)（Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 64:41-58、1989）、ジアミノカルボキシラト白金 (EP296321)、トランス-(D,1)-1,2-ジアミノシクロヘキサン担体リ    ガンドをもつ白金類似体（J. LabelledCompd. Radiopharm. 25:349-57、1988）、アミノアルキル アミノアントラキノン由来シスプラチン類似体 (Eur. J. Med.Chem. 23:381-3、1988)、スピロプラチン、イプロプラチン、二座第三ジアミン含有シスプラチン誘導体（Inorg. Chim. Acta152:125-34、1988）、 シス-ジアンミン(1,1-シクロブタンジカルボキシラト-)白金(II) エチレンジアンミン-マロナト白金(II)(JM40)（Radiother. Oncol. 9:157-65、1987）、JM8およびJM9 シスプラチン類似体（Int. J. Androl.10(1); 139-45、1987）、(NPr4)2((PtCl4).シス-(PtCl2-(NH2Me)2))（J.Chem. Soc.、Chem. Commun. 6:443-5、1987）、脂肪族トリカルボン酸白金 錯体 (EP 185225)、シス-ジクロロ(アミノ酸)(tert-ブチルアミン)白金(II)錯体（Inorg. Chim. Acta 107(4):259-67、1985）である。
【０１２２】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ニトロソウレアである。  ニトロソウレアーゼには、次の一般構造（C5）があり、ここで一般的なR基は下記のとおりである。
【０１２３】
【化１８】
2007519756.tif 000019
その他の適切なR基には、環状アルカン、アルカン、ハロゲン置換基、糖類、アリール基やヘテロアリール基、ホスホニル基やスルホニル基などが含まれる。 米国特許番号4,367,239で開示されているとおり、RはCH2-C(X)(Y)(Z)であることが適切で、ここでXとYは、下記の基のうちの同じかまたは異なる構成要素である： フェニル、シクロヘキシル、またはハロゲン、低級アルキル（C1-4）、トリフルオルメチル、シアノ、フェニル、シクロヘキシル、低級アルキルオキシ（C1-4）などの基で置換されたフェニル基またはシクロヘキシル基。 Zは下記の構造を有する： −アルキレン-N-R1R2、ここでR1およびR2は下記の基のうちの同じか異なる構成要素である： 低アルキル (C1-4)およびベンジル、またはR1およびR2は共に、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、N-低アルキルピペラジンなどの飽和した5員または6員複素環を形成することができ、ここで複素環は状況に応じて低アルキル基で置換されうる。
【０１２４】
米国特許番号6,096,923に開示されているとおり、（C5）のRおよびR'は、同じかまたは異なり、ここでそれぞれが1〜10個の炭素を有する、置換されているかまたは置換されていない炭化水素である。 置換には、ヒドロカルビル基、ハロ基、エステル基、アミド基、カルボン酸、エーテル基、チオエテル基およびアルコール基などがある。  米国特許番号4,472,379に開示されているとおり、式（C5）のRは、アミド結合およびピラノース構造（例えば、メチル2'-[N-[N-(2-クロロエチル)-N-ニトロソ-カルバモイル]-グリシル]アミノ-2'-デオキシ-a-D-グルコピラノシド）などがある。  米国特許番号4,150,146に開示されているとおり、式（C5）のRは、2〜6個の炭素からなるアルキル基でもよく、エステル基、スルホニル基、またはヒドロキシル基で置換することもできる。 また、カルボン酸またはCONH2基で置換することもできる。
【０１２５】
またその他の適したニトロソウレアの典型例は、下記の類似体および誘導体に見られる。  6-ブロモおよび6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジンニトロソウレア誘導体（Heterocycl.Commun. 2:587-592、1996）、ジアミノ酸ニトロソウレア誘導体（Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2697-700、1994;Bioorg. Med. Chem. 3:151-60、1995）、アミノ酸ニトロソウレア誘導体（Pharmazie 50:25-6、1995）、3',4'-ジデメトキシ-3',4'-ジオキソ-4-デオキシポドフィロトキシンニトロソウレア誘導体（Heterocycles 39(1):361-9、1994）、ACNU （Immunopharmacology 23:199-204、1992）、第三ホスフ ィン・オキシド ニトロソウレア誘導体（Pharmazie 46:603、1991）、スル   ファメリジンおよびスルファメチゾールニトロソウレア誘導体（ZhonghuaYaozue Zazhi 43:401-6、1991）、チミジンニトロソウレア類似体（Cancer Commun. 3:119-26、1991）、1,3-ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソウレア（CancerRes. 51:1586-90、1991）、2,2,6,6-テトラメチル-1-オキソピペリジウニウム ニトロソウレア誘導体 (USSR 1261253)、2-および4-デオキシ糖ニトロソウレア誘導体（US4,902,791）、ニトロキシルニトロソウレア誘導体（USSR 1336489）、ピリミジン (II) ニトロソウレア誘導体（Chung-hua YaoHsueh Tsa Chih 41:19-26、1989）、5-ハロゲノシトシン ニトロソウレア誘導体（T'ai-wan Yao Hsueh Tsa Chih38:37-43、1986）、1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-3-(β-マルトシル)-1-ニトロソウレア（J. Pharmacobio-Dyn.10:341-5、1987）、硫黄含有ニトロソウレア（Yaoxue Xuebao 21:502-9、1986）、6-((((2-クロロエチル)ニトロソアミノ-)カルボニル)アミノ)-6-デオキシ蔗糖(NS-1C)および6'-((((2-クロロエチル)ニトロソアミノ)カルボニル)アミノ)-6'-デオキシ蔗糖 (NS-1D) ニトロソウレア誘導体（Chemotherapy(東京) 33:969-77、1985）、(JP 84219300)、CNCC、RFCNU、クロロゾトシン（Chemotherapy (Basel)32:131-7、1986）、CNUA（Chemotherapy (東京) 33:455-61、1985）、1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-3-(β-マルトシル)-1-ニトロソウレア（Jpn.J. Cancer Res. (Gann) 76:651-6、1985）、コリン類のニトロソアルキルウレア（Izv. Akad. NAUK SSSR、Ser.Khim. 3:553-7、1985）、サルファ剤ニトロソウレア類似体（Proc. Nat'l Sci. Counc.、Repub. China、Part A8(1):18-22、1984）、DONU（J. Jpn. Soc. Cancer Ther. 17:2035-43、1982）、ジメチルニトロソウレア（Izv.Akad. NAUK SSSR、Ser. Biol. 3:439-45、1984）、GANU （Cancer Chemother. Pharmacol.10(3):167-9、1983）、5-アミノメチル-2'-デオキシウリジン ニトロソウレア類似体（Shih Ta Hsueh Pao (台北)27:681-9、1982）、TA-077（Cancer Chemother. Pharmacol. 9:134-9、1982）、ゲンチアノース ニトロソウレア誘導体（JP82 80396）、チオコルヒチン ニトロソウレア類似体（Shih Ta Hsueh Pao (台北) 25:355-62、1980; J. Med.Chem. 23:1440-2、1980）、2-クロロエチル-ニトロソウレア（Oncology 38:39-42、1981）、ピリジンおよびピペリジン ニトロソウレア誘導体（J.Med. Chem. 23:848-51、1980）、フェンスジミド ニトロソウレア誘導体（J. Med. Chem. 23:324-6、1980）、エルゴリンニトロソウレア誘導体（J. Med. Chem. 22:32-5、1979）、グルコピラノースニトロソウレア誘導体（JP 7895917)、1-(2-クロロエチル)-3-シクロヘキシル-1-ニトロソウレア（J.Med. Chem. 21:514-20、1978）、4-(3-(2-クロロエチル)-3-フェンスジミドニトロソウレイド-o)-シス-シクロヘキサンカルボキシル酸（CancerTreat. Rep. 61:J1513-18、1977）、IOB-252 (Rev. Roum. Med.、Virol. 28:J 55-61、1977)、1-テトラヒドロキシシクロペンチル-3-ニトロソ-3-(2-クロロエチル)-ウレア(4,039,578)、d-1-1-(β-クロロエチル)-3-(2-オキソ-3-ヘキ��ヒドロアゼピニル)-1-ニトロソウレア (3,859,277) およびゲンチアノースニトロソウレア誘導体（JP 57080396）。これらのニトロソウレア化合物は、DNAと結合することで、つまりDNAアルキル化剤として機能することで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１２６】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ニトロイミダゾールであり、ここで典型的なニトロイミダゾールとしては、以下の構造を有するメトロニダゾール、ベンズニダゾール、エタニダゾール、およびミソニダゾールがある。
【０１２７】
【化１９】
2007519756.tif 000020
適切なニトロイミダゾール化合物は、米国特許番号4,371,540   および4,462,992などで開示されている。  その他には、5-置換-4-ニトロイミダゾール（Int.J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys.、Chem. Med. 40:153-61、1981）、SR-2508（Int. J.Radiat. Oncol.、Biol. Phys. 7:695-703、1981）、キラル[[(2-ブロモエチル)-アミノ]メチル]-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタノール（米国特許番号5,543,527;4,797,397; 5,342,959）、2-ニトロイミダゾール誘導体（米国特許番号4,797,397、5,270,330、EP 0 513 351 B1）、フッ素含有ニトロイミダゾール（米国特許番号5,304,654）、フッ素含有3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール（特許公開番号02076861 A (日本)、1988年3月31日）、5-チオトレトラゾール誘導体またはその塩（特許公開番号61010511 A (日本)、1984年6月26日）、特許公開番号61167616 A (日本)、1985年1月22日）、イミダゾール誘導体（特許公開番号6203767A (日本)、1985年8月1日、特許公開番号62030768 A (日本)、1985年8月1日、特許公開番号62030777 A (日本)、1985年8月1日）、4-ニトロ-1,2,3-トリアゾール（特許公開番号62039525A (日本)、1985年8月15日）、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール（特許公開番号62138427 A (日本)、1985年12月12日）、特許公開番号63099017A (日本)、1986年11月21日）、4,5-ジニトロイミダゾール 誘導体（特許公開番号63310873 A (日本)、1987年6月9日）、ニトロトリアゾール化合物（特許公開番号07149737A (日本)、1993年6月22日）、4,5-ジメチルミソニダゾル（Biochem. Pharmacol. 43:1337-44, 1992）、およびアゾおよびアゾキシミソニダゾル誘導体（Int.J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys.、Chem. Med. 45:469-77、1984）がある。
【０１２８】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、メトトレキサートまたはその誘導体か類似体などの葉酸拮抗薬で、これには、エダトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキセド、ピリトレキシム、デノプテリン、トムデックス、およびプテロプテリンなどがある。  メトトレキサート類似体は、次の一般構造を有する。
【０１２９】
【化２０】
2007519756.tif 000021
R基としては、オルガン酸基、特に米国特許番号5,166,149および5,382,582に記載される基から選択できる。R1はN、R2はNまたはC(CH3)、R3とR3'はHまたはアルキル（CH3など）、R4は単結合またはNR（ここでRはHまたはアルキル基）とすることができる。 R5,6,8はH、OCH3とできるほか、その代わりとしてハロゲンまたはヒドロ基とすることもできる。  R7は、次の一般構造のある側鎖である。
【０１３０】
【化２１】
2007519756.tif 000022
ここで、メトトレキサートではn = 1、プテロプテリンではn = 3である。  側鎖にあるカルボキシル基は、エステル化したり、Zn2+塩類などの塩類を形成させたりできる。 R9およびR10は、NH2とすることができ、またアルキル置換することもできる。
【０１３１】
典型的な葉酸拮抗薬化合物は、次の構造を有する。
【０１３２】
【化２２】
2007519756.tif 000023
その他の適したメトトレキサート 類似体および誘導体には、インドリン環および修飾されたオルニチンまたはグルタミン酸をもつメトトレキサート誘導体（Chem. Pharm. Bull. 45:1146-1150、1997）、アルキル-置換ベンゼン環Cをもつメトトレキサート誘導体（Chem. Pharm. Bull. 44:2287-2293、1996）、ベンゾオキサジンまたはベンゾチアジン部分をもつメトトレキサート誘導体（J.Med. Chem. 40:105-111、1997）、10-デアザアミノプテリン類似体（J. Med. Chem. 40:370-376、1997）、5-デアザアミノプテリンおよび5,10-ジデアザアミノプテリンメトトレキサート類似体（J.Med. Chem. 40:377-384、1997）、インドリン部分をもつメトトレキサート誘導体（Chem. Pharm. Bull. 44:1332-1337、1996）、脂溶性アミドメトトレキサート誘導体（WorldMeet. Pharm.、Biopharm. Pharm. Technol.、563-4、1995）、L-トレオ-(2S、4S)-4-フルオログルタミン酸およびDL-3,3-ジフルオログルタミン酸含有メトトレキサート類似体（J.Med. Chem. 39:56-65、1996）、メトトレキサート テトラヒドロキナゾリン類似体（J. Heterocycl. Chem.32(1):243-8、1995）、N-(α-アミノアシル) メトトレキサート誘導体（Pteridines 3:101-2、1992）、ビオチンメトトレキサート誘導体（Pteridines3:131-2、1992）、D-グルタミン酸またはD-エリトロ、トレオ-4-フルオログルタミン酸メトトレキサート類似体（Biochem. Pharmacol.42:2400-3、1991）、β,γ-メタノメトトレキサート類似体（Pteridines 2:133-9、1991）、10-デアザアミノプテリン(10-EDAM)類似体（Chem. Biol. Pteridines、Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv.、1027-30、1989）、γ-テトラゾールメトトレキサート類似体（Chem. Biol. Pteridines、Proc. Int. Symp. Pteridines Folic AcidDeriv.、1154-7、1989）、N-(L-α-アミノアシル) メトトレキサート誘導体（Heterocycles 28:751-8、1989）、アミノプテリンのメタおよびオルト異性体（J.Med. Chem. 32:2582、1989）、ヒドロキシメチルメトトレキサート（DE 267495）、γ−フルオロメトトレキサート（Cancer Res.49:4517-25、1989）、ゲム-ジホスホン酸メトトレキサート類似体（WO 88/06158）、α-およびγ -置換メトトレキサート類似体（Tetrahedron44:5375-87、1988）、5-メチル-5-デアザ メトトレキサート類似体（4,725,687）、Nd-アシル-Nα-(4-アミノ-4-デオキシプテロイル)-L-オルニチン誘導体（J.Med. Chem. 31:1332-7、1988）、8-デアザ メトトレキサート 類似体（Cancer Res. 48:1481-8、1988）、アシビシンメトトレキサート類似体（J.Med. Chem. 30:1463-9、1987）、ポリマープラチノールメトトレキサート誘導体（Polym. Sci. Technol. (Plenum)、35(Adv.Biomed. Polym.):311-24、1987）、メトトレキサート- γ-ジマイリストイルフォファチジルエタノールアミン（Biochim.Biophys. Acta 917:211-18、1987）、デオキシウリジル酸メトトレキサート誘導体（Chem. Biol. Pteridines、PteridinesFolid Acid Deriv.、Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem.、Biol.Clin. Aspects: 659-62、1986）、ヨードアセチルリシン メトトレキサート類似体（Chem. Biol. Pteridines、PteridinesFolid Acid Deriv.、Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem.、Biol.Clin. Aspects: 807-9、1986）、2,.ω.-ジアミノアルカノイド酸含有メトトレキサート類似体（Biochem. Pharmacol.35:2607-13、1986）、キナゾリン メトトレキサート類似体（J. Med. Chem. 29:155-8、1986）、ピラジン メトトレキサート類似体（J.Heterocycl. Chem. 22:5-6、1985）、システイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体（4,490,529）、γ-tert-ブチルメトトレキサート エステル（J. Med. Chem. 28:660-7、1985）、フッ素化メトトレ��サート類似体（Heterocycles 23:45-9、1985）、葉酸メトトレキサート類似体（J.Bacteriol. 160:849-53、1984）、ポリ (L-リシン) メトトレキサート共役体（J. Med. Chem. 27:888-93、1984）、ジリシンおよびトリリシンメトトレキサート誘導体（J. Org. Chem. 49:1305-9、1984）、7-ヒドロキシメトトレキサート（Cancer Res.43:4648-52、1983）、3',5'-ジクロロメトトレキサート（J. Med. Chem. 26(10):1448-52、1983）、ジアゾケトンおよびクロロメチルケトンメトトレキサート類似体（J. Pharm. Sci. 71:717-19、1982）、10-プロパルギルアミノプテリンおよびアルキル メトトレキサート相同体（J.Med. Chem. 25:877-80、1982）、メトトレキサートのレクチン誘導体（JNCI 66:523-8、1981）、メトトレキサート ポリグルタミン酸類似体（Proc.Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem.、Biol. Clin. Aspects: 985-8、1986;Mol. Pharmacol. 17:105-10、1980。 Adv. Exp. Med. Biol.、163(Folyl AntifolylPolyglutamates):95-100、1983; Methods Enzymol. 122 (Vitam. Coenzymes、Pt.G):339-46、1986。 Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem.、Biol. Clin.Aspects: 989-92、1986; Cancer Res. 46(10):5020-3、1986）、     ホスホノグルタミン酸 類似体 (Eur. J. Med. Chem.--Chim. Ther. 19:267-73、1984)、ハロゲン化メトトレキサート誘導体(JNCI 58:J955-8、1977)、8-アルキル-7,8-ジヒドロ類似体（J. Med. Chem. 20:J1323-7、1977）、7-メチル メトトレキサート誘導体およびジクロロメトトレキサート（J.Med. Chem. 17(12):J1308-11、1974）、脂溶性メトトレキサート誘導体および3',5'-ジクロロメトトレキサート（J. Med.Chem. 16:J1190-3、1973）、デアザ アメトプテリン類似体（Ann. N.Y. Acad. Sci. 186:J227-34、1971）、およびシステイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体（EP0142220）がある。
【０１３３】
これらの化合物は、葉酸の代謝拮抗剤の役目をすることで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１３４】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、シタラビンまたはその誘導体か類似体などのシチジン類似体で、エノシタビン、FMdC ((E(-2'-デオキシ-2'-(フルオロメチレン)シチジン)、ゲムシタビン、5-アザシチジン、アンシタビン、および6-アザウリジンなどがある。 典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１３５】
【化２３】
2007519756.tif 000024
これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗剤として作用することにより、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１３６】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ピリミジン類似体である。  一つの態様では、ピリミジン類似体は、次の一般構造を有する。
【０１３７】
【化２４】
2007519756.tif 000025
ここで、糖環の位置2'、3'および5'（それぞれR2、R3およびR4）は、水素、ヒドロキシル、ホスホリル（例：米国特許番号4,086,417）またはエステル（例：米国特許番号3,894,000）とすることができる。 エステルは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ/アリールタイプのものとすることができる。  2' 炭素は、R2またはR2'のいずれかで水酸化することができ、その他の基はHである。その代わりとして、2'炭素は、例えばゲムシタビンなどのフルオロまたはジフルオロシチジンで置換することができる。      
【０１３８】
その代わりとして、糖を置換して、フリル基などの別の複素環式基、またはアルカン、アルキルエーテルまたはC(O)NH(CH2)5CH3などのアミド結合したアルカンとすることができる。 2°アミンは、アミド（例：米国特許番号3,991,045）またはウレタン（例：米国特許番号3,894,000）結合で連結された脂肪族アシル（R1）で置換できる。 また、さらに置換して、第四級アンモニウム塩を形成することもできる。  ピリミジン環にあるR5は、NまたはCRのいずれかで、ここでRは水素、ハロゲンを含む基、またはアルキルである（米国特許番号4,086,417などを参照）。 R6およびR7は共にオキソ基を形成するか、またはR6 = -NH-R1およびR7 = Hである。R8は水素であるか、R7およびR8は共に二重結合を形成することもでき、またR8はXとすることができるが、ここでXは次のとおりである。
【０１３９】
【化２５】
2007519756.tif 000026
具体的なピリミジン類似体が、米国特許番号3,894,000（例：2'-O-パルミチル-アラ-シチジン、3'-O-ベンゾイル-アラ-シチジンのほか、10を越える例）、米国特許番号3,991,045（N4-アシル-1-b-D-アラビノフラノシルシトシン、およびこれに列挙された多数のアシル基誘導体（パルミトイルなど）を参照）に開示されている。
【０１４０】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、5-フルオロウウラシル、またはその類似体か誘導体などのフルオロピリミジン類似体であり、カルモフール、ドキシフルリジン、エミテフル、テガフール、およびフロクスウリジンなどがある。 典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１４１】
【化２６】
2007519756.tif 000027
その他の適切なフルオロピリミジン類似体としては、5-FudR（5-フルオロ-デオキシウリジン）、またはその類似体か誘導体があり、これには、5-ヨードデオキシウリジン（5-IudR）、5-ブロモデオキシウリジン（5-BudR）、フルオロウリジントリホスファート（5-FUTP）およびフルオロデオキシウリジンモノホスファート（5-dFUMP）などがある。 典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１４２】
【化２７】
2007519756.tif 000028
またその他の適したフルオロピリミジン類似体には、DUdR、5-CldC、(d)H4Uまたは5-ハロ-2'-ハロ-2'-デオキシ-シチジンまたは-ウリジン誘導体（米国特許番号4,894,364）、5-フルオロウラシルのN3-アルキル化類似体(J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1:3145-3146、1998)、1,4-オクサヘテロエパネ部分をもつ5-フルオロウラシル誘導体（Tetrahedron54:13295-13312、1998）、5-フルオロウラシルおよびヌクレオシド類似体（Anticancer Res. 17:21-27、1997）、シス-およびトランス-5-フルオロ-5,6-ジヒドロ-6-アリコキシウラシル（Br. J. Cancer 68:702-7、1993）、シクロペンタン5-フルオロウラシル類似体（Can. J. Chem. 70:1162-9、1992）、A-OT-フルオロウラシル（ZongguoYiyao Gongye Zazhi 20:513-15、1989）、N4-トリメトキシベンゾ イル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジンおよび5'-デオキシ-5-フルオロウリジン（Chem.Pharm. Bull. 38:998-1003、1990）、1-ヘキシルカルバモイル-5-フルオロウラシル（J. Pharmacobio-Dun.3:478-81、1980。 Maehara 他、Chemotherapy (Basel) 34:484-9、1988）、ウラシル-1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル(Oncology 45:144-7、1988)、1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-5-フルオロウラシル（Mol.Pharmacol. 31:301-6、1987）、ドキシフルリジン（Oyo Yakuri 29:803-31、1985）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン（Eur.J. Cancer 16:427-32、1980）、1-アセチル-3-O-トルイル-5-フルオロウラシル（J. Med. Sci. 28:49-66、1979）、5-フルオロウラシル-m-ホルミルベンゼン-スルホン酸（JP55059173）、N'-(2-フラニジル)-5-フルオロウラシル（JP 53149985）および1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル（JP52089680）がある。
【０１４３】
これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗剤の役目をすること  で、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１４４】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、プリン類似体である。  プリン類似体には、次の一般構造がある。
【０１４５】
【化２８】
2007519756.tif 000029
ここで、Xは、一般に炭素で、R1は水素、ハロゲン、アミンまたは置換フェニルで、R2は水素、一級アミン、二級アミン、三級アミン、硫黄含有基（一般に-SH）、アルカン、環状アルカン、複素環または糖で、R3は水素、糖（一般にフラノースまたはピラノース構造）、置換糖または環状もしくは複素環アルカンまたはアリール基である。この種類の化合物については、米国特許番号5,602,140を参照。
【０１４６】
ペントスタチンの場合には、X-R2は、-CH2CH(OH)-である。  この場合には、第二の炭素原子が、Xと隣接した窒素原子の間の環に挿入される。 X-N二重結合が単結合となる。
【０１４７】
米国特許番号5,446,139には、次式に示すこの種類の適切なプリン類似体について説明がある。
【０１４８】
【化２９】
2007519756.tif 000030
ここで、Nは、窒素を示し、V、W、X、Zは、下記を条件とする炭素または窒素のいずれかである。 環Aは、その構造内に0〜3個の窒素原子を有す場合がある。  環Aに2個の窒素が存在する場合は、一個はW位置にある必要がある。  一個のみが存在する場合には、Qの位置以外である必要がある。 VおよびQは、同時に窒素であってはならない。  ZおよびQは、同時に窒素であってはならない。  Zが窒素の場合には、R3は存在しない。 さらに、R1-3は、それぞれに水素、ハロゲン、C1-7 アルキル、C1-7 アルケニル、ヒドロキシル、メルカプト、C1-7アルキルチオ、C1-7 アルコキシ、C2-7 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ニトロ、一級アミン、二級アミンまたは第三アミンを含有する基のいずれかである。      
【０１４９】
R5-8は、水素であるか、または最高2位置には、それぞれにOH、ハロゲン、シアノ、アジド、置換アミノのいずれかが含まれ、R5およびR7は共に二重結合を形成できる。 Yは、水素、C1-7アルキルカルボニル、または一リン酸、二リン酸または三リン酸である。
【０１５０】
模範的な適切なプリン類似体としては、6-メルカプトプリン、チグアノシン、チアミプリン、クラドリビン、フルダリビン、ツベルシジン、ピューロマイシン、ペントキシフィリンなどがあり、ここでこれらの化合物は、任意にリン酸化できる。 典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１５１】
【化３０】
2007519756.tif 000031
この種類のその他の適した薬剤には、メルカプトプリン6-S-アミノアシロキシメチル メルカプトプリン誘導体（Chem. Pharm. Bull. 43:793-6、1995）、メチル-D-グルコピラノシドメルカプトプリン誘導体（Eur. J. Med. Chem. 29:149-52、1994）およびs-アルキニル メルカプトプリン誘導体（Khim.-Farm.Zh. 15:65-7、1981）がある。
これらの化合物は、プリンの代謝拮抗剤の役目をすることで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ナイトロジェンマスタードである。  多数の適切なナイトロジェンマスタードが公知であり、本発明の細胞周期阻害剤としての使用に適している。  また、適切なナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミドとしても知られている。
ナイトロジェンマスタードの例は、次の一般構造を有する。
【０１５２】
【化３１】
2007519756.tif 000032
ここで、Aは、
【０１５３】
【化３２】
2007519756.tif 000033
または-CH3もしくはその他のアルカン、または塩化アルカン（一般にはCH2CH(CH3)Cl）、またはBなどのポリシクル酸基、またはCなどの置換フェニルまたはDなどの複素環式基である。
【０１５４】
【化３３】
2007519756.tif 000034
【０１５５】
【化３４】
2007519756.tif 000035
適切なナイトロジェンマスタードとしては、米国特許番号3,808,297に開示されており、ここでAは次式のとおりである。
【０１５６】
【化３５】
2007519756.tif 000036
R1-2は、HまたはCH2CH2Clで、R3は、ヒドロペルオキシなどのHまたは酸素を含む基で、R4は、アルキル、アリール、複素環とすることができる。
【０１５７】
環状部分は無傷である必要はない。米国特許番号5,472,956、4,908,356、4,841,085では、下記の種類の構造が記載されている：
【０１５８】
【化３６】
2007519756.tif 000037
ここで、R1はHまたはCH2CH2Clで、R2-6は多様な置換基である。
【０１５９】
典型的なナイトロジェンマスタードとしては、メチルクロロエタミン、およびその類似体または誘導体などがあり、これにはメチルクロロエタミン酸化物ハイドロクロリド、ノベンビキン、マンノムスチン（ハロゲン化糖の一種）などがある。  典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１６０】
【化３７】
2007519756.tif 000038
ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミド、イホスフアミド、ペルホスフアミド、またはトロホスフアミドでもよく、ここでこれらの化合物は次の構造を有する。
【０１６１】
【化３８】
2007519756.tif 000039
この種類のその他の適した化合物には、4-ヒドロペロキシ シクロホスファミド（Cancer Chemother. Pharmacol. 26:397-402、1990）、アシクロウリジンシクロホスファミド誘導体（Helv. Chim. Acta 73:912-15、1990）、1,3,2-ジオキサ-および-オキサザホスホリナン シクロホスファミド類似体（Tetrahedron44:6305-14、1988）、C5-置換シクロホスファミド類似体（Spada、University of Rhode IslandDissertation、1987）、テトラヒドロオキサジン シクロホスファミド類似体（Valente、University of RochesterDissertation、1988）、フェニルケトン シクロホスファミド類似体（Teratology 39:31-7、1989）、フェニルケトホスファミド シクロホスファミド類似体（J.Med. Chem. 29:716-27、1986）、ASTA Z-7557 シクロホスファミド類似体（Int. J. Cancer 34:883-90、1984）、3-(1-oxy-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)シクロホスファミド（J.Med. Chem. 25:1106-10、1982）、2-オキソビス(2-β-クロロエチルアミノ)-4-,6-ジメチル-1,3,2-オキサザホスホリナン シクロホスファミド（PhosphorusSulfur 12:287-93、1982）、5-フルオロ-および5-クロロシクロホスファミド（J. Med. Chem. 24:1399-403、1981）、シス-およびトランス-4-フェニルシクロホスファミド（J.Med. Chem. 23:372-5、1980）、5-ブロモシクロホスファミド、3,5-デヒドロ シクロホスファミド（J. Med. Chem.22:151-8、1979）、4-エトキシカルボニル シクロホスファミド類似体（J. Pharm. Sci. 7:709-10、1978）、アリルアミノテトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリナン（oxazaphosphorinane）2-オキシド シクロホスファミド類似体（Arch. Pharm. (ドイツ・ワインハイム) 310:J,428-34、1977）、NSC-26271 シクロホスファミド類似体（CancerTreat. Rep. 60:J381-93、1976）、ベンゾ環紋のあるシクロホスファミド類似体（J. Med. Chem. 18:J1251-3、1975）、6-トリフルオロメチルシクロホスファミド（J.Med. Chem. 18:J1106-10、1975）、4-メチルシクロホスファミドおよび6-メチルシクロホスファミド類似体（Biochem.Pharmacol. 24:J599-606、1975）を含むシクロホスファミドの類似体または誘導体がある。
【０１６２】
ナイトロジェンマスタードは、エストラムスチン、またはその類似体か誘導体でもよく、これにはフェネステリン、プレドニムスチン、およびエストラムスチンPO4などがある。  従って、適切なナイトロジェンマスタードの種類の細胞周期阻害剤は、次の構造を有する。
【０１６３】
【化３９】
2007519756.tif 000040
ナイトロジェンマスタードは、クロランブシル、またはその類似体か誘導体でもよく、これにはメルファランやクロルマファジン（chlormaphazine）などがある。  従って、適切なナイトロジェンマスタードの種類の細胞周期阻害剤は、次の構造を有する。
【０１６４】
【化４０】
2007519756.tif 000041
ナイトロジェンマスタードは、ウラシルマスタードでもよく、次の構造を有する。
【０１６５】
【化４１】
2007519756.tif 000042
ナイトロジェンマスタードは、DNAのアルキル化剤としての役割を果たすことで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１６６】
本発明の細胞周期阻害剤は、ヒドロキシウレアでもよい。  ヒドロキシウレアは、次の一般構造を有する。
【０１６７】
【化４２】
2007519756.tif 000043
適切なヒドロキシウレアは、例えば、米国特許番号6,080,874に開示されているが、ここでR1は次の式のとおりで、
【０１６８】
【化４３】
2007519756.tif 000044
R1は、1〜4個の炭素を有するアルキル基で、R3は、H、アシル、メチル、エチルおよびその混合物のいずれかで、それにはメチルエテルなどがある。
【０１６９】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号5,665,768などで開示されており、ここでR1は、例えば N-[3-[5-(4-フルオロフェニルチオ)-フリル]-2-シクロペンテン-1-イル]N-ヒドロキシウレアなどのシクロアルケニル基で、R2は水素または1〜4個の炭素を持つアルキル基で、R3は水素で、Xは、水素または陽イオンである。
【０１７０】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号4,299,778などで開示されており、ここで、R1は単数または複数のフッ素原子で置換したフェニル基で、R2はシクロプロピル基で、R3およびXは水素である。
【０１７１】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号5,066,658などで開示されており、ここでR2およびR3は隣接窒素とともに次式を形成する。
【０１７２】
【化４４】
2007519756.tif 000045
ここで、mは、1または2、nは0〜2、Yはアルキル基である。
一つの態様では、ヒドロキシウレアは、次の構造を有する。
【０１７３】
【化４５】
2007519756.tif 000046
ヒドロキシウレアは、DNA合成を阻害する役目をすることで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１７４】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、マイトマイシンCな どのマイトマイシン、またはその類似体か誘導体で、これにはポルフィロマイシンなどがある。  適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１７５】
【化４６】
2007519756.tif 000047
これらの化合物は、DNAアルキル化剤の役目をすることで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
【０１７６】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ブスルファンなどのアルキルスルホン酸塩、またはその類似体か誘導体で、これにはトレオスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、およびピポブロマンなどがある。  典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１７７】
【化４７】
2007519756.tif 000048
これらの化合物は、DNAアルキル化剤の役目をすることで、細胞周期阻害剤として機能すると考えられる。
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ベンズアミドである。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ニコチン酸アミドである。  これらの化合物は、次の基本構造を有する。
【０１７８】
【化４８】
2007519756.tif 000049
ここでXは、OまたはSで、Aは一般にNH2またはOHまたはアルコキシ基、BはNまたはC-R4であり、R4は、Hもしくはエーテルを結合したヒドロキシル化アルカン（OCH2CH2OHなど）で、このアルカンは、直鎖または分岐鎖のどちらでもよく、単数または複数のヒドロキシル基を含むこともできる。 その代わりとして、BはN-R5で、この場合に、Bの関係する環にある二重結合は単結合となる。  R5は、水素およびアルキル基もしくはアリール基（例：米国特許番号4,258,052）で、R2は水素、OR6、SR6またはNHR6で、ここでR6はアルキル基であり、またR3は水素、低級アルキル、エーテル連鎖の低級アルキル（-O-Meor -O-エチル）などである（例：米国特許番号5,215,738）。
【０１７９】
適切なベンズアミド化合物は、次の構造を有する。
【０１８０】
【化４９】
2007519756.tif 000050
ここで、追加の化合物は、米国特許番号5,215,738に開示されている（32化合物を列挙）。
【０１８１】
適切なニコチン酸アミド化合物は、次の構造を有する。
【０１８２】
【化５０】
2007519756.tif 000051
追加的な化合物は、米国特許番号5,215,738（5-OH ニコチン酸アミド、5-アミノニコチン酸アミド、5-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ) などの58の化合物を記載)に開示のニコチン酸アミド、および下記の構造をもつ化合物、
【０１８３】
【化５１】
2007519756.tif 000052
および米国特許番号4,258,052（1-メチル-6-ケト-1,6-ジヒドロニコチン酸など46の化合物を記載）で開示されている。
一つの態様ではは、細胞周期阻害剤は、テモゾロマイドなどのテトラジン化合物、またはその類似体か誘導体で、これにはダカルバジンなどがある。  適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１８４】
【化５２】
2007519756.tif 000053
その他の適したテトラジン化合物は、下記の構造をもつHClおよびHBr塩を含むプロカルバジンである：
【０１８５】
【化５３】
2007519756.tif 000054
別の態様において、細胞周期阻害剤はアクチノマイシンD (C1)、またはダクチノマイシン、アクチノマイシンC2、アクチノマイシンC3、およびアクチノマイシンF1を含むこの族のその他の員である。 適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１８６】
【化５４】
2007519756.tif 000055
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ベンゾデパ（benzodepa）などのアジリジン化合物、またはその類似体か誘導体で、これにはメツレデパ、ウレデパ（uredepa）およびカルボコンなどがある。 適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１８７】
【化５５】
2007519756.tif 000056
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ミトラクトールなどのハロゲン化糖、またはその類似体か誘導体で、これにはミトブロニトールおよびマンノムスチンなどがある。  ハロゲン化糖の例は、下記の構造をもつ：
【０１８８】
【化５６】
2007519756.tif 000057
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、アザセリンなどのジアゾ化合物、またはその類似体か誘導体で、これには6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよび5-ジアゾウラシル（ピリミジン類似体の一つ）もある。  適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１８９】
【化５７】
2007519756.tif 000058
本発明による細胞周期阻害剤の役目を果たしうるその他の化合物としては、パゼリプチン、ワートマニン、メトクロプルアミド、RSU、ブチオニンスルホキシム、ターメリック、クルクミン、AG337（チミジラートシンターゼ阻害剤）、レバミソール、レンチナン、ラゾキサン、インドメタシン、クロルプロマジン、aおよびbインターフェロン、MnBOPP、ガドリニウムテキサフィリン、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、CGPのスタウロスポリン誘導体、およびSR-2508などがある。
【０１９０】
したがって、一つの態様では、細胞周期阻害剤は、DNAアルキルア化剤である。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、微小管阻害薬である。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、DNA切断剤である。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、代謝拮抗剤である。       
【０１９１】
別の態様においては、細胞周期阻害剤は、アデノシンデアミナーゼを阻害することで機能する（プリン類似体としてなど）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、プリン環合成を阻害することで、およびヌクレオチド相互交換阻害剤として（またはそのいずれかで）機能する（メルカプトプリンなどのプリン類似体としてなど）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ジヒドロ葉酸還元を阻害することで、およびチミジソ一リン酸ブロックとして（またはそのいずれかで）機能する（メトトレキサートなど）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、DNA障害を発生させることにより機能する（ブレオマイシンなど）。  別の態様において、細胞周期阻害剤はDNAインターカレーション剤および／またはRNA合成阻害剤（例：ドキソルビシン）として機能する。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、ピリミジン合成を阻害することにより機能する（N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸塩など）。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、リボヌクレオチドを阻害することにより機能する（ヒドロキシウレアなど）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、チミジソ一リン酸を阻害することにより機能する（5-フルオロウウラシルなど）。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、DNA合成を阻害することにより機能する（シタラビンなど）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、DNA付加体形成を発生させることにより機能する（白金化合物など）。  別の態様においては、細胞周期阻害剤は、タンパク質合成を阻害することにより機能する（L-アスパルギナーゼ）。 別の態様においては、細胞周期阻害剤は、微小管機能を阻害することにより機能する（タキサンなど）。
【０１９２】
本発明において有用なそれ以外の細胞周期阻害剤、また作用のメカニズムについての考察は、Hardman J.G.、Limbird L.E. Molinoff R.B.、Ruddon R W.、Gilman A.G. （編集）Chemotherapyof Neoplastic Diseases in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics Ninth Edition、McGraw-Hill Health Professions Divisionニューヨーク州、1996、1225〜1287に記載がある。また、米国特許番号3,387,001、3,808,297、3,894,000、3,991,045、4,012,390、4,057,548、4,086,417、4,144,237、4,150,146、4,210,584、4,215,062、4,250,189、4,258,052、4,259,242、4,296,105、4,299,778、4,367,239、4,374,414、4,375,432、4,472,379、4,588,831、4,639,456、4,767,855、4,828,831、4,841,045、4,841,085、4,908,356、4,923,876、5,030,620、5,034,320、5,047,528、5,066,658、5,166,149、5,190,929、5,215,738、5,292,731、5,380,897、5,382,582、5,409,915、5,440,056、5,446,139、5,472,956、5,527,905、5,552,156、5,594,158、5,602,140、5,665,768、5,843,903、6,080,874、6,096,923およびRE030561も参照。
【０１９３】
別の実施例において、細胞周期阻害剤 ペロルシド A、または CDK-2 阻害剤、ニモラゾール（Cancer Chemotherapy and Biotherapy -Principles and Practice。Lippincott-Raven Publishers、ニューヨーク州、1996、p.554）、エリトロポエチン、BW12C、ヒドララジン、BSO、WR-2721、モノ-置換ケト-アルデヒド化合物（米国特許番号4,066,650）、2H-イソインドレジオネ（米国特許番号4,494,547）、ニトロアニリン誘導体（米国特許番号5,571,845）、DNA親和性低酸素選択的サイトトキシン（米国特許番号5,602,142）ハロゲン化DNAリガンド（米国特許番号5,641,764）、1,2,4 ベンゾトリアジンオキシド（米国特許番号5,616,584、5,624,925、5,175,287）、酸化窒素（米国特許番号5,650,442）、フッ素含有ニトロアゾール誘導体（米国特許番号4,927,941）、銅II錯体（米国特許番号5,100,885）、白金錯体（米国特許番号4,921,963、EP 0 287 317 A3）、抗生物質（米国特許番号5,147,652）、アクリジン挿入剤（米国特許番号5,294,715）、ヒドロキシル化テキサフィリン（米国特許番号5,457,183）、ヒドロキシル化化合物誘導体（特許公開番号011106775A (日本)、1987年10月22日、 特許公開番号01139596 A (日本)、1987年11月25日、特許公開番号63170375 A (日本)、1987年1月7日）、SM5887（Pharma Japan 1468:20、1995）、MX-2 (Pharma Japan 1420:19、1994）、RB90740（Br. J.Cancer、74 Suppl. (27):S70-S74、1996）、CGP 6809（Cancer Chemother. Pharmacol.23(6):341-7、1989）、B-3839（In Vivo 2(2):151-4、1988）、7,8-ポリメチ   レンイミダゾ-1,3,2-ジアザホスホリン（MendeleevCommun. 2:67、1995）、およびMX068（Pharma Japan、658:18、1999）。
【０１９４】
2.                 血管形成阻害薬
一実施例において、薬理活性化合物は、血管形成阻害剤である。血管形成阻害剤には、上述されたような活性タキサン（例：パクリタキセルおよびドセタキセル）、スクアレンなどの血管新生抑制ステロイド、軟骨由来タンパク質および因子、トロンボスポンジン、マトリクスメタロプロテイナーゼ（コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ AおよびB、ストロメリシン 1、2および3、マルチリシン、メタロエラスターゼ、MT1-MMP(プロゲラテナーゼ)、MT2-MMP、MT3-MMP、MT4-MMP、Bay 12-9566 (Bayer)、AG-3340 (Agouron)、CGS270231(Novartis)、D5140、D1927、D2163 (Chiroscience)を含む）、およびファイトケミカル（ゲニステイン、ダイゼイン、ロイトエオリン、アピゲニン、3ヒドロキシフラボン、2’,3’-ジヒドロキシフラボン、3’,4’-ジヒドロキシフラボン、またはフィセチンを含む）が含まれるがこれらに限定されない。 血管形成阻害剤の別の実施例は、血管形成阻害薬（例えば、2-ME (NSC-659853)、PI-88（D-マンノース、O-6-O-ホスホノ-α-D-マンノピラノシル-(1-3)-O-α-D-マンノピラノシル-(1-3)-O-α-D-マンノピラノシル-(1-3)-O-α-D-マンノピラノシル-(1-2)-水素硫酸塩）、サリドマイド（1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-）、CDC-394、CC-5079、ENMD-0995（S-3-アミノ-フタリドグルタルイミド）、AVE-8062A、バタラニブ、SH-268、ハロフギノン臭化水素酸塩、アチプリモドジマレアート(2-アザスピボ[4.5]デカン-2-プロパンアミン、N,N-ジエチル-8,8-ジプロピル、ジマレアート)、ATN-224、CHIR-258、コンブレタスタチンA-4（フェノール、2-メトキシ-5-[2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エテニル]-、(Z)-）、GCS-100LE、またはその類似体や誘導体など）である。
【０１９５】
3.                 5-リポキシゲナーゼ阻害剤および拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、5-リポキシゲナーゼ阻害剤または拮抗薬（例：Wy-50295（2-ナフタレン酢酸、α-メチル-6-(2-キノリニルメトキシ)-、(S)-）、ONO-LP-269（2,11,14-エイコサトリエンアミド、N-(4-ヒドロキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-8-キノリニル)-、(E,Z,Z)-）、リコフェロン（1H-ピロリジン-5-酢酸、6-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-7-フェニル-）、CMI-568（尿素、N-ブチル-N-ヒドロキシ-N'-(4-(3-(メチルスルホニル)-2-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-フラニル)フェノキシ)ブチル)-,トランス-）、IP-751（(3R,4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸）、PF-5901（ベンゼンメタノール、α-ペンチル-3-(2-キノリニルメトキシ)-）、LY-293111（安息香酸、2-(3-(3-((5-エチル-4'-フルオロ-2-ヒドロキシ(1,1'-ビフェニル)-4-イル）をキシ)プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)-）、RG-5901-A（ベンゼンメタノール、α-ペンチル-3-(2-キノリニルメトキシ)-、塩酸塩）、リロピロクス（2(1H)-ピリジノン、6-((4-(4-クロロフェノキシ)フェノキシ)メチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-）、L-674636（酢酸、((4-(4-クロロフェニル)-1-(4-(2-キノリニルメトキシ)フェニル)ブチル)チオ)-AS)）、7-((3-(4-メトキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)メトキシ)-4-フェニルナフト(2,3-c)フラン-1(3H）をン、MK-886（1H-インドール-2-プロパン酸、1-((4-クロロフェニル)メチル)-3-((1,1-ジメチルエチル)チオ)-α、α-ジメチル-5-(1-メチルエチル)-）、キフラポン（1H-インドール-2-プロパン酸、1-((4-クロロフェニル)メチル)-3-((1,1-ジメチルエチル)チオ)-α、α-ジメチル-5-(2-キノリニルメトキシ)-）、キフラポン（1H-インドール-2-プロパン酸、1-((4-クロロフェニル)メチル)-3-((1,1-ジメチルエチル)チオ)-α、α-ジメチル-5-(2-キノリニルメトキシ)-）、ドセベノン（2,5-シクロヘキサジエン-1,4-ジオン、2-(12-ヒドロキシ-5,10-ドデカジイニル)-3,5,6-トリメチル-）、ジロートン（尿素、N-(1-ベンゾ(b)チエン-2-イルエチル)-N-ヒドロキシ-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０１９６】
4.                 ケモカイン受容体拮抗薬CCR（1、2、3、および5）
他の実施例において、薬理活性化合物は、CCR（1、2、3および5）の単数または複数のサブタイプを抑制するケモカイン受容体拮抗薬（例：ONO-4128（1,4,9-トリアザスピロ(5.5)ウンデカン-2,5-ジオン、1-ブチル-3-(シクロヘキシルメチル)-9-((2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル-)、L-381、CT-112(L-アルギニン、L-スレオニル-L-スレオニル-L-セリル-L-グルタミニル-L-バリル-L-アルギニル-L-プロリル-)、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIPII、SB-265610、DPC-168、TAK-779 (N、N-ジメチル-N-(4-(2-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イルカルボキサミド)ベニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-塩化アミニウム)、TAK-220、KRH-1120）、GSK766994、SSR-150106、またはその類似体か誘導体など）がある。 ケモカイン受容体拮抗薬のその他の例には、a-イミュノカイン-NNS03、BX-471、CCX-282、Sch-350634、Sch-351125、Sch-417690、SCH-C、およびその類似体や誘導体などがある。
【０１９７】
5.                 サイクリン依存性タンパク質キナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ阻害剤（R-ロスコビチン、CYC-101、CYC-103、CYC-400、MX-7065、アルボシジブ（alvocidib）（4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピペリジニル)-、シス-(-)-)、SU-9516、AG-12275、PD-0166285、CGP-79807、ファスカプリシン、GW-8510（ベンゼンスルホンアミド、4-(((Z)-(6,7-ジヒドロ-7-オキソ-8H-ピロロ(2,3-g)ベンゾチアゾール-8-イリデン)メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-）、GW-491619、インジルビン3’ モンオキシム、AZD-5438、ZK-CDK またはその類似体か誘導体など）である。
【０１９８】
6.                 EGF（上皮細胞増殖因子）受容体キナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、EGF（上皮細胞増殖因子）キナーゼ阻害剤（エルロチニブ（4-キナゾリンアミン、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-、モノヒドロクロリド）、エルブスタチン、BIBX-1382、ゲフィチニブ（4-キナゾリンアミン、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ)）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０１９９】
7.                 エラスターゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、エラスターゼ阻害剤（ONO-6818、シベレスタトナトリウム水和物（グリシン、N-(2-(((4-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)フェニル)スルホニル)アミノ)ベンゾイル)-）、エルドステイン（酢酸、((2-オキソ-2-((テトラヒドロ-2-オキソ-3-チエニル)アミノ)エチル)チオ)-）、MDL-100948A、MDL-104238（N-(4-(4-モルホリニルカルボニル)ベンゾイル)-L-バリル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-1-(1-メチルエチル)-2-オキソブチル)-L-2-アゼトアミド）、MDL-27324（L-プロリンアミド、N-((5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレニル)スルホニル)-L-アラニル-L-アラニル-N-(3,3,3-トリフルオロ-1-(1-メチルエチル)-2-オキソプロピル)-、(S)-）、SR-26831（チエノ(3,2-c)ピリジニウム、5-((2-クロロフェニル)メチル)-2-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-）、Win-68794、Win-63110、SSR-69071（2-(9(2-ピペリジノエトキシ)-4-オキソ-4H-ピリド(1,2-a)ピリミジン-2-イルオキシメチル)-4-(1-メチルエチル)-6-メチオキシ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H）オン（one）-1,1-二酸化物）、(N(α)-(1-アダマンチルスルホニル)N(エプシロン)-スクシニル-L-リシル-L-プロリル-L-バリナール）、Ro-31-3537（Nα-(1-アダマンタンスルホニル)-N-(4-カルボキシベンゾイル)-L-リシル-アラニル-L-バリナール）、R-665、FCE-28204、((6R,7R)-2-(ベンゾイルオキシ)-7-メトキシ-3-メチル-4-ピバロイル-3-セフェム1,1-二酸化物）、1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H）オン、2-(2,4-ジニトロフェニル)-、1,1-二酸化物、L-658758（L-プロリン、1-((3-((アセチルオキシ)メチル)-7-メトキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ(4.2.0）オクト-2-エン-2-イル)カルボニル)-、S,S-二酸化物、(6R-シス)-）、L-659286（ピロリジン、1-((7-メトキシ-8-オキソ-3-(((1,2,5,6-テトラヒドロ-2-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-3-イル)チオ)メチル)-5-チア-1-アザビシクロ(4.2.0）オクト-2-エン-2-イル)カルボニル)-、S,S-二酸化物、(6R-シス)-）、L-680833（ベンゼン酢酸、4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル）オキシ)-、(S-(R*,S*))-）、FK-706（L-プロリンアミド、N-[4-[[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]-L-バリル-N-[3,3,3-トリフルオロ-1-(1-メチルエチル)-2-オキソプロピル]-、一ナトリウム塩）、RocheR-665、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２００】
8.                 第Xa因子阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、第Xa因子阻害剤（CY-222、ホンダパリヌキスナトリウム（α-D-グルコピラノシド、メチル O-2-デオキシ-6-O-スルホ-2-(スルホアミノ)-α-D-グルコピラノシル-(1-4)-O-β-D-グルコピラヌロノシル-(1-4)-O-2-デオキシ-3,6-ジ-O-スルホ-2-(スルホアミノ)-α-D-グルコピラノシル-(1-4)-O-2-O-スルホ-α-L-イドピラヌロノシル-(1-4)-2-デオキシ-2-(スルホアミノ)-、6-(水素硫酸塩)）、ダナパロイドナトリウム、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０１】
9.                 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ジクロロベンゾプリム（2,4-ジアミノ-5-(4-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)-3-ニトロフェニル)-6-エチルピリミジン）、B-581、B-956（N-(8(R)-アミノ-2(S)-ベンジル-5(S)-イソプロピル-9-スルファニル-3(Z),6(E)-ノナジエノイル)-L-メチオニン）、OSI-754、ペリリルアルコール（1-シクロヘキセン-1-メタノール、4-(1-メチルエテニル)-、RPR-114334、ロナファルニブ（1-ピペリジンカルボキサミド、4-(2-(4-((11R)-3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ(5,6)シクロヘプタ(1,2-b)ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)-）、Sch-48755、Sch-226374、(7,8-ジクロロ-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-11-y1)-ピリジン-3-イルメチルアミン、J-104126、L-639749、L-731734（ペンタンアミド、2-((2-((2-アミノ-3-メルカプトプロピル)アミノ)-3-メチルペンチル)アミノ)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニル)-、(3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-）、L-744832（ブタン酸、2-((2-((2-((2-アミノ-3-メルカプトプロピル)アミノ)-3-メチルペンチル)オキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)-、1-メチルエチルエステル、(2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-）、L-745631（1-ピペラジンプロパンチオール、β-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)-、(βR,2S)-）、N-アセチル-N-ナフチルメチル-2(S)-((1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル)アミノ-3(S)-メチルペンタアミン、(2α)-2-ヒドロキシ-24,25-ジヒドロキシラノスト-8-エン-3-オン（one）、BMS-316810、UCF-1-C（2,4-デカジエンアミド、N-(5-ヒドロキシ-5-(7-((2-ヒドロキシ-5-オキソ-1-シクロペンテン-l-イル)アミノ-オキソ-1,3,5-ヘプタトリエニル)-2-オキソ-7-オキサビシクロ(4.1.0)ヘプト-3-エン-3-イル)-2,4,6-トリメチル-、(1S-(1α,3(2E,4E,6S*),5α、5(1E,3E,5E）、6 α))-）、UCF-116-B、ARGLABIN（3H-オキシレノ[8,8a]アズレノ[4,5-b]フラン-8(4aH)-オン、5,6,6a,7,9a,9b-ヘキサヒドロ-1,4a-ジメチル-7-メチレン-、(3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-）（ARGLABIN- Paracure, Inc.（バージニア州バージニアビーチ）製）、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２０２】
10.            フィブリノゲン拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、フィブリノゲン拮抗薬（2(S)-((p-トルエンスルホニル)アミノ)-3-(((5,6,7,8,-テトラヒドロ-4-オキソ-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-4H-ピラゾロ-(1,5-a)(1,4)ジアゼピン-2-イル)カルボニル)-アミノ)プロピオン酸、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、ヘベルキナーゼ、アニストレプラーゼ、アルテプラーゼ、プロ-ウロキナーゼ、ピコトアミド（1,3- ベンゼンジカルボキサミド、4-メトキシ-N,N'-ビス(3-ピリジニルメチル)-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０３】
11.            グアニル酸シクラーゼ刺激剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、グアニル酸シクラーゼ刺激剤（イソソルビド-5-モノニトラート（D-グルシトール、1,4:3,6-ジアンヒドロ-、5-硝酸塩）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０４】
12.            熱性ショックたんぱく90拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、熱性ショックたんぱく90拮抗薬（ゲルダナマイシン、NSC-33050（17-アリルアミノゲルダナマイ  シン）、リファブチン（リファマイシンXIV、1',4-ジデヒドロ-1-デオキシ-1,4-ジヒドロ-5'-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-）、17AAG、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０５】
13.            HMGCoAレダクターゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤（BCP-671、BB-476、フルバスタチン（6-ヘプテン酸、7-(3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジヒドロキシ-、ナトリウム塩、(R*,S*-(E))-(±)-）、ダルバスタチン（2H-ピラン-2-オン（one）、6-(2-(2-(2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,4,6,6-テトラメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル)テトラヒドロ)-4-ヒドロキシ-、(4α,6β(E))-(+/-)-）、グ  レンバスタチン（2H-ピラン-2-オン（one）、6-(2-(4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチルエチル)-6-フェニル-3-ピリジニル)エテニル)テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-、(4R-(4.α.,6β(E)))-）、S-2468、N-(1-オキソドデシル)-4.α.,10-ジメチル-8-アザ-トランス-デカール（decal）-3β-オール、アトルバスタチンカルシウム（1H-ピロール-1-ヘプタン酸、2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-((フェニルアミノ)カルボニル)-、カルシウム塩（R-(R*,R*))-）、CP-83101（6,8-ノナジエン酸、3,5-ジヒドロキシ-9,9-ジフェニル-、メチルエステル、(R*,S*-(E))-(+/-)-）、プラバスタチン（1-ナフタレンヘプタン酸、1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-β,δ,6-トリヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)-、一ナトリウム塩、(1S-(1.α.(βS*, δS*),2 .α,6 .α.,8β(R*),8a .α.))-）、U-20685、ピタバスタチン（6-ヘプテン酸、7-(2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-3-キノリニル)-3,5-ジヒドロキシ-、カルシウム塩（2:1）、(S-(R*,S*-(E)))-）、N-((1-メチルプロピル)カルボニル)-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-ペルヒドロ-イソキノリン、ジヒドロメビノリン(ブタン酸、2-メチル-、1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-3,7-ジメチル-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1-ナフタレニルエステル(1.α.(R*), 3 .α., 4a .α.,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-)、HBS-107、ジヒドロメビノリン（ブタン酸、2-メチル-、1,2,3,4,4a,7,8,8a-オクタヒドロ-3,7-ジメチル-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1-ナフタレニルエステル(1.α.(R*), 3 .α.,4a .α.,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-)、L-669262（ブタン酸、2,2-ジメチル-、1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-6-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1-ナフタレニル(1S-(1.α.,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-）、シンバスタチン（ブタン酸、2,2-ジメチル-、1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1-ナフタレニルエステル、(1S-(1.α.,3.α.,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-）、ロスバスタチンカルシウム（6-ヘプテン酸、7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-(1-メチルエチル)-2-(メチル(メチルスルホニル)アミノ)-5-ピリムジニル)-3,5-ジヒドロキシ-カルシウム塩（2:1)（S-(R*、S*-(E)))）、メグルトール（2-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-プロパンジカルボン酸）、ロバスタチン（ブタン酸、2-メチル-、1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-(2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-1-ナフタレニルエステル、(1S-(1.α..(R*),3 .α.,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０６】
14.            ヒドロオロタートデヒドロゲナーゼ阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、ヒドロオロタートデヒドロゲナーゼ阻害剤（レフルノミド（4-イソオキサゾールカルボキサミド、5-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-）、ラフルニムス（2-プロペンアミド、2-シアノ-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-N-(3-メチル-4(トリフルオロメチル)フェニル)-、(Z)-）、またはアトバクォン（1,4-ナフタレンジオン、2-[4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-3-ヒドロキシ-、トランス-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０７】
15.            IKK2阻害剤
薬理活性化合物は、IKK2阻害剤（MLN-120B、SPC-839、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０８】
16.            IL-1、ICEおよびIRAK拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、IL-1、ICEまたはIRAK拮抗薬（E-5090（2-プロペン酸、3-(5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-1-ナフタレニル)-2-メチル-、(Z)-）、CH-164、CH-172、CH-490、AMG-719、イグラチモド（N-(3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4H-クロメン-7-イル)メタンスルホンアミド）、AV94-88、プラルナカサン（6H-ピリダジノ(1,2-a)(1,2)ジアゼピン-1-カルボキサミド、N-((2R,3S)-2-エトキシテトラヒドロ-5-オキソ-3-フラニル）オクタヒドロ-9-((1-イソキノリニルカルボニル)アミノ)-6,10-ジオキソ-、(1S,9S)-）、(2S-シス)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-(オキソアゼピノ(3,2,1-hi)インドール-2-カルボニル)-アミノ)-4-オキソブタン酸、AVE-9488、エソナリモド（ベンゼンブタン酸、a-((アセチルチオ)メチル)-4-メチル-γ-オキソ-）、プラルナカサン（6H-ピリダジノ(1,2-a)(1,2)ジアゼピン-1-カルボキサミド、N-((2R,3S)-2-エトキシテトラヒドロ-5-オキソ-3-フラニル）オクタヒドロ-9-((1-イソキノリニルカルボニル)アミノ)-6,10-ジオキソ-、(1S,9S)-）、トラネキサム酸（シクロヘキサンカルボン酸、4-(アミノメチル)-、トランス-）、Win-72052、ロマザリット（Ro-31-3948)（プロパン酸、2-((2-(4-クロロフェニル)-4-メチル-5-オキサゾリル)メトキシ)-2-メチル-）、PD-163594、SDZ-224-015（L-アラニンアミドN-((フェニルメトキシ)カルボニル)-L-バリル-N-((1S)-3-((2,6-ジクロロベンゾイル）オキシ)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソプロピル)-）、L-709049（L-アラニンアミド、N-アセチル-L-チロシル-L-バリル-N-(2-カルボキシ-1-ホルミルエチル)-、(S)-）、TA-383（1H-イミダゾール、2-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-4,5-ジフェニル-、モノヒドロクロリド、シス-）、EI-1507-1（6a,12a-エポキシベンゾ(a)アントラセン-1,12(2H,7H)-ジオン、3,4-ジヒドロ-3,7-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3-メチル-）、エチル4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)キノリン-3-カルボン酸塩、EI-1941-1、TJ-114、アナキンラ（インターロイキン1受容体拮抗薬（ヒトイソ型X還元）、N2-L-メチオニル-）、IX-207-887（酢酸、(10-メトキシ-4H-ベンゾ[4.5]シクロヘプタ[1,2-b]チエン-4-イリデン)-）、K-832、キネレット（kineret）(IL-1Ra)、IL-1RType II、NIP-1302a-3またはその類似体か誘導体など）である。
【０２０９】
17.            IL-4作動薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、IL-4作動薬（グラチラミルアセテート（L-グルタミン酸、ポリマー（L-アラニン、L-リジンおよびL-チロシンのあるもの）、アセテート（塩））、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２１０】
18.            免疫調整薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、免疫調整薬（バイオリムス、ABT-578、メチルスルファミン酸 3-(2-メトキシフェノキシ)-2-(((メチルアミノ)スルホニル）オキシ)プロピルエステル、シロリムス（また、ラパマイシンやRAPAMUNE（AmericanHome Products, Inc.、ニュージャージー州マディソン）とも称される）、CCI-779（ラパマイシン 42-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノアート)）、LF-15-0195、NPC-15669（L-ロイシン、N-(((2,7-ジメチル-9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-）、NPC-15670（L-ロイシン、N-(((4,5-ジメチル-9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-）、NPC-16570（4-(2-(フルオレン-9-イル)エチルオキシ-カルボニル)アミノ安息香酸）、スホスフアミド（エタノール、2-((3-(2-クロロエチル)テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン-2-イル)アミノ)-、メタンスルホン酸塩（エステル）、P-酸化物）、トレスペリムス（2-(N-(4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチル)カルバモイルオキシ)-N-(6-グアニジノヘキシル)アセトアミド）、4-(2-(フルオレン-9-イル)エトキシカルボニルアミノ)-ベンゾ-ヒドロキサム酸、イアキニモド、PBI-1411、アザチオプリン（6-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)チオ)-1H-プリン）、PBI0032、ベクロメタゾン、MDL-28842（9H-プリン-6-アミン、9-(5-デオキシ-5-フルオロ-β-D-スレオ-ペント-4-エノフラノシル)-、(Z)-）、FK-788、AVE-1726、ZK-90695、ZK-90695、Ro-54864、ジデムニン-B、イリノイ（ジデムニンA、N-(1-(2-ヒドロキシ-1-オキソプロピル)-L-プロリル)-、(S)-）、SDZ-62-826（エタンアミニウム、2-((ヒドロキシ((1-((オクタデシルオキシ)カルボニル)-3-ピペリジニル)メトキシ)ホスフィニル）オキシ)-N,N,N-トリメチル-、内塩）、アルギリンB（(4S,7S,13R,22R)-13-エチル-4-(1H-インドール-3-イルメチル)-7-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)18,22-ジメチル-16-メチル-エン-24-チア-3,6,9,12,15,18,21,26-オクタアザビシクロ(21.2.1)-ヘキサコサ-1(25),23(26)-ジエン-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオン）、エバロリムス（ラパマイシン、42-O-(2-ヒドロキシエチル)-）、SAR-943、L-687795、6-((4-クロロフェニル)スルフィニル)-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-3-オキソ-4-ピリダジンカルボニトリル、91Y78（1H-イミダゾ(4,5-c)ピリジン-4-アミン、1-β-D-リボフラノシル-）オラノフ ィン（金、(1-チオ-β-D-グルコピラノース 2,3,4,6-テトラアセタト-S)(トリエチルホスフィン)-）、27-0-デメチルラパマイシン、チプレダン（アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、17-(エチルチオ)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)-、(11β,17.α.)-）、AI-402、LY-178002（4-チアゾリジノン、5-((3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル)メチレン)-）、SM-8849（2-チアゾールアミン、4-(1-(2-フルオロ(1,1'-ビフェニル)-4-イル)エチル)-N-メチル-）、ピセアタンノール、レスベラトロール、トリアムシノロンアセトニド（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-、(11β,16α)-）、シクロスポリン（シクロスポリン A）、タクロリムス（15,19-エポキシ-3H-ピリド(2,1-c)(1,4）オキサアザシクロトリコシン-1,7,20,21(4H,23H)-テトラオン、5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-ヘキサデカヒドロ-5,19-ジヒドロキシ-3-(2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル)-1-メチルエテニル)-14,16-ジメトキシ-4,10,12,18-テトラメチル-8-(2-プロペニル)-、(3S-(3R*(E(1S*,3S*,4S*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))-）、グスペリムス（ヘプタンアミド、7-((アミノイミノメチル)アミノ)-N-(2-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)ブチル)アミノ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-、(+/-)-）、チキソコルトールピバラート（プレグン-4-エン-3,20-ジオン、21-((2,2-ジメチル-1-オキソプロピル)チオ)-11,17-ジヒドロキシ-、(11β)-）、アレファセプト（免疫グロブリンG1（ヒトヒンジ-CH2-CH3 γ1-鎖）のある1-92 LFA-3（抗原）（ヒト）融合タンパク質、二量体）、ハロベタソールプロピオナート（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-クロロ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-17-(1-オキソプロポキシ)-、(6.α.,11β,16β)-）、イロプロストトロメタモール（ペンタン酸、5-(ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテン-6-イニル)-2(1H)-ペンタレニリデン)-）、ベラプロスト（1H-シクロペンタ(b)ベンゾフラン-5-ブタン酸、2,3,3a,8b-テトラヒドロ-2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテン-6-イニル)-）、リメキソロン（アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン,11-ヒドロキシ-16,17-ジメチル-17-(1-オキソプロピル)-、(11β,16.α.,17β)-）、デキサメタゾン（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン,9-フルオロ-11,17,21-トリヒドロキシ-16-メチル-、(11β,16.α.)-）、ス リンダク（シス-5-フルオロ-2-メチル-1-((p-メチルスルフィニル)ベンジリデン)インデン-3-酢酸）、プログルメタシン（1H-インドール-3-酢酸、1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-、2-(4-(3-((4-(ベンゾイルアミノ)-5-(ジプロピルアミノ)-1,5-ジオキソペンチル）オキシ)プロピル)-1-ピペラジニル)エチルエステル、(+/-)-）、アルクロメタゾン二プロピオン酸塩（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、7-クロロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-17,21-ビス(1-オキソプロポキシ)-、(7.α.,11β,16.α.)-）、ピメクロリムス（15,19-エポキシ-3H-ピリド(2,1-c)(1,4）をキサアザシクロトリコシン-1,7,20,21(4H,23H)-テトラオン、3-(2-(4-クロロ-3-メトキシシクロヘキシル)-1-メチルエテニ)-8-エチル-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-ヘキサデカヒドロ-5,19-ジヒドロキシ-14,16-ジメトキシ-4,10,12,18-テトラメチル-、(3S-(3R*(E(1S*,3S*,4R*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))-）、ヒドロコルチゾン-17-酪酸塩、ミトキサントロン（9,10-アントラセンジオン、1,4-ジヒドロキシ-5,8-ビス((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ)-）、ミゾリビン（1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、5-ヒドロキシ-1-β-D-リボフラノシル-）、プレドニカルバート（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、17-((エトキシカルボニル）オキシ)-11-ヒドロキシ-21-(1-オキソプロポキシ)-、(11β)-）、イオベンザリット（安息香酸、2-((2-カルボキシフェニル)アミノ)-4-クロロ-）、グルカメタシン（D-ブドウ糖、2-(((1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル)アミノ)-2-デオキシ-）、フルオコルトロン一水和物（(6.α.)-フルオロ-16.α.-メチルプレグナ-1,4-ジエン-11β,21-ジオール-3,20-ジオン）、フルオコルチンブチル（プレグナ-1,4-ジ    エン-21-酸（oic acid）、6-フルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3,20-ジオキソ-、ブチルエステル、(6.α.,11β,16.α.)-）、ジフルプレドナート（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、21-(アセチルオキシ)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(1-オキソブトキシ)-、(6 .α.,11β)-）、ジフロラソンジアセタート（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、17,21-ビス(アセチルオキシ)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-、(6.α.,11β,16β)-）、デキサメタゾン吉草酸塩（プレグナ-1,4- ジエン-3,20-ジオン、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16-メチル-17-((1-オキソペンチル）をキシ)-、(11β,16.α.)-）、メチルプレドニゾロン、デプロドンプロピオナート（プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11-ヒドロキシ-17-(1-オキソプロポキシ)-、(11.β.)-）、ブシラミン（L-システイン、N-(2-メルカプト-2-メチル-1-オキソプロピル)-）、アムシノニド（ベンゼン酢酸、2-アミノ-3-ベンゾイル-、一ナトリウム塩、一水和物）、アセメタシン（1H-インドール-3-酢酸、1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-、カルボキシメチルエステル）、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２１１】
さらに、ラパマイシンの類似体には、タクロリムスおよびその誘導体（EP0184162B1および米国特許番号6,258,823など）、エバロリムスおよびその誘導体（米国特許番号5,665,772など）がある。 シロリムスの類似体および誘導体のそのほかの代表的な実施例については、PCT 公報番号 WO 97/10502、WO 96/41807、WO 96/35423、WO96/03430、WO 96/00282、WO 95/16691、WO 95/15328、WO 95/07468、WO 95/04738、WO95/04060、WO 94/25022、WO 94/21644、WO 94/18207、WO 94/10843、WO 94/09010、WO94/04540、WO 94/02485、WO 94/02137、WO 94/02136、WO 93/25533、WO 93/18043、WO93/13663、WO 93/11130、WO 93/10122、WO 93/04680、WO 92/14737、およびWO 92/05179に記載がある。代表的な米国特許は、米国特許番号6,342,507、5,985,890、5,604,234、5,597,715、5,583,139、5,563,172、5,561,228、5,561,137、5,541,193、5,541,189、5,534,632、5,527,907、5,484,799、5,457,194、5,457,182、5,362,735、5,324,644、5,318,895、5,310,903、5,310,901、5,258,389、5,252,732、5,247,076、5,225,403、5,221,625、5,210,030、5,208,241、5,200,411、5,198,421、5,147,877、5,140,018、5,116,756、5,109,112、5,093,338、および5,091,389などである。
【０２１２】
シロリムス、エバロリムス、およびタクロリムスの構造は、以下に記載したとおりである。
【０２１３】
【化５８】
2007519756.tif 000059
【０２１４】
【化５９】
2007519756.tif 000060
さらに、シロリムスの類似体および誘導体には、タクロリムスおよびその誘導体（EP0184162B1および米国特許番号6,258,823など）、エバロリムスおよびその誘導体（米国特許番号5,665,772など）がある。 シロリムスの類似体および誘導体のそのほかの代表的な実施例には、ABT-578やその他があり、これについては、PCT 公報番号WO 97/10502、WO96/41807、WO 96/35423、WO 96/03430、WO 9600282、WO 95/16691、WO 9515328、WO 95/07468、WO95/04738、WO 95/04060、WO 94/25022、WO 94/21644、WO 94/18207、WO 94/10843、WO94/09010、WO 94/04540、WO 94/02485、WO 94/02137、WO 94/02136、WO 93/25533、WO93/18043、WO 93/13663、WO 93/11130、WO 93/10122、WO 93/04680、WO 92/14737、およびWO92/05179に記載がある。  代表的な米国特許は、米国特許番号6,342,507、5,985,890、5,604,234、5,597,715、5,583,139、5,563,172、5,561,228、5,561,137、5,541,193、5,541,189、5,534,632、5,527,907、5,484,799、5,457,194、5,457,182、5,362,735、5,324,644、5,318,895、5,310,903、5,310,901、5,258,389、5,252,732、5,247,076、5,225,403、5,221,625、5,210,030、5,208,241、5,200,411、5,198,421、5,147,877、5,140,018、5,116,756、5,109,112、5,093,338および5,091,389などである。
【０２１５】
一つの態様では、繊維形成抑制剤としては、ラパマイシン（シロリムス）、エバロリムス、バイオリムス、トレスペリムス、オーラノフィン、27-0-デメチルラパマイシン、タクロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、またはABT-578などが考えられる。
【０２１６】
19.            イノシン一リン酸塩脱水素酵素阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）阻害剤（ミコノフェール酸、ミコフェノラートモフェチル（4-ヘキセン酸、6-(1,3-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-7-メチル-3-  オキソ-5-イソベンゾフラニル)-4-メチル-、2-(4-モルホリニル)エチルエステ  ル、(E)-）、リバビリン（1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-β-D-リボフラノシル-）、チアゾフリン（4-チアゾールカルボキサミド、2-β-D-リボフラノシル-）、ビルアミジン、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、チアゾフリン）またはその類似体か誘導体などがある。 そのほかの代表的な実施例は、米国特許番号5,536,747、5,807,876、5,932,600、6,054,472、6,128,582、6,344,465、6,395,763、6,399,773、6,420,403、6,479,628、6,498,178、6,514,979、6,518,291、6,541,496、6,596,747、6,617,323、6,624,184、特許出願公報番号2002/0040022A1、2002/0052513A1、2002/0055483A1、2002/0068346A1、2002/0111378A1、2002/0111495A1、2002/0123520A1、2002/0143176A1、2002/0147160A1、2002/0161038A1、2002/0173491A1、2002/0183315A1、2002/0193612A1、2003/0027845A1、2003/0068302A1、2003/0105073A1、2003/0130254A1、2003/0143197A1、2003/0144300A1、2003/0166201A1、2003/0181497A1、2003/0186974A1、2003/0186989A1、2003/0195202A1、およびPCT公報番号WO0024725A1、WO 00/25780A1、WO 00/26197A1、WO 00/51615A1、WO 00/56331A1、WO 00/73288A1、WO01/00622A1、WO 01/66706A1、WO 01/79246A2、WO 01/81340A2、WO 01/85952A2、WO02/16382A1、WO 02/18369A2、WO 2051814A1、WO 2057287A2、WO2057425A2、WO 2060875A1、WO2060896A1、WO 2060898A1、WO 2068058A2、WO 3020298A1、WO 3037349A1、WO 3039548A1、WO3045901A2、WO 3047512A2、WO 3053958A1、WO 3055447A2、WO 3059269A2、WO 3063573A2、WO3087071A1、WO 90/01545A1、WO 97/40028A1、WO 97/41211A1、WO 98/40381A1およびWO99/55663A1などに記載がある。
【０２１７】
20.            ロイコトリエン阻害剤 
他の実施例において、薬理活性化合物は、ロイコトレイン阻害剤（ONO-4057(ベンゼンプロパン酸、2-(4-カルボキシブトキシ)-6-((6-(4-メトキシフェニル)-5-ヘキセニル）オキシ)-、(E)-）、ONO-LB-448、ピロドマスト1,8-ナフチリジン-2(1H）オン、4-ヒドロキシ-1-フェニル-3-(1-ピロリジニル)-、Sch-40120（ベンゾ(b)(1,8)ナフチリジン-5(7H）オン、10-(3-クロロフェニル)-6,8,9,10-テトラヒドロ-）、L-656224（4-ベンゾフラノール、7-クロロ-2-((4-メトキシフェニル)メチル)-3-メチル-5-プロピル-）、MAFP（メチルアラキドニルフルオロホスホナート）オンタゾラスト（2-ベンゾオキサゾールアミン、N-(2-シクロヘキシル-1-(2-ピリジニル)エチル)-5-メチル-、(S)-）、アメルバント（カルバミン酸、((4-((3-((4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)フェノキシ)メチル)フェニル)メトキシ)フェニル)イミノメチル)-エチルエステル）、SB-201993（安息香酸、3-((((6-((1E)-2-カルボキシエテニル)-5-((8-(4-メトキシフェニル）オクチル）オキシ)-2-ピリジニル)メチル)チオ)メチル)-）、LY-203647（エタノン、1-(2-ヒドロキシ-3-プロピル-4-(4-(2-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ブチル)-2H-テトラゾール-5-イル)ブトキシ)フェニル)-）、LY-210073、LY-223982（ベンゼンプロパン酸、5-(3-カルボキシベンゾイル)-2-((6-(4-メトキシフェニル)-5-ヘキセニル）オキシ)-、(E)-）、LY-293111（安息香酸、2-(3-(3-((5-エチル-4'-フルオロ-2-ヒドロキシ(1,1'-ビフェニル)-4-イル）オキシ)プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)-）、SM-9064（ピロリジン、1-(4,11-ジヒドロキシ-13-(4-メトキシフェニル)-1-オキソ-5,7,9-トリデカトリエニル)-、(E,E,E)-）、T-0757（2,6-オクタジエンアミド、N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,7-ジメチル-、(2E)-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２１８】
21.            MCP-1拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、MCP-1拮抗薬（ニトロナプロキセン（2-ナプタレン酢酸、6-メトキシ-.α.-メチル 4-(ニトロオキシ)ブチルエステル（α S)-）、ビンダリット（2-(1-ベンジルインダゾール-3-イルメトキシ)-2-メチルプロパン酸）、1-.α.-25ジヒドロキシビタミンD3、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２１９】
22.            MMP阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、マトリクス メタロプロテイナーゼ（MMP）阻害剤（D-9120、ドキシサイクリン（2-ナフタセンカルボキサミド、4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-(4S-(4 .α.、4a .α.、5 .α.、5a .α.、6 .α.、12a .α.))-）、BB-2827、BB-1101（2S-アリル-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチル-N4-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニルエチル)-スクシンアミド）、BB-2983、ソリマスタト（N'-(2,2-ジメチル-1(S)-(N-(2-ピリジル)カルバモイル)プロピル)-N4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(S)-メトキシスクシンアミド）、バチマスタト（ブタンジアミド、N4-ヒドロキシ-N1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル)-2-(2-メチルプロピル)-3-((2-チエニルチオ)メチル)-、(2R-(1(S*),2R*,3S*))-）、CH-138、CH-5902、D-1927、D-5410、EF-13（.γ.-リノレン酸リチウム塩）、CMT-3（2-ナフタセンカルボキサミド、1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-、(4aS,5aR,12aS)-）、マリマスタト（N-(2,2-ジメチル-1(S)-(N-メチルカルバモイル)プロピル)-N,3(S)-ジヒドロキシ-2(R)-イソブチルスクシンアミド）、TIMP’S,ONO-4817、レビマスタト（L-バリンアミド、N-((2S)-2-メルカプト-1-オキソ-4-(3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)ブチル)-L-ロイシル-N,3-ジメチル-）、PS-508、CH-715、ニメスリド（メタンスルホンアミド、N-(4-ニトロ-2-フェノキシフェニル)-）、ヘキサヒドロ-2-(2(R)-(1(RS)-(ヒドロキシカルバモイル)-4-フェニルブチル)ノナノイル)-N-(2,2,6,6-エトラメチル-4-ピペリジニル)-3(S)-ピリダジンカルボキサミド、Rs-113-080、Ro-1130830、シペマスタット（1-ピペリジンブタンアミド、β-(シクロペンチルメチル)-N-ヒドロキシ-.γ.-オキソ-.α.-((3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)メチル)-,(.α.R,βR)-）、5-(4'-ビフェニル)-5-(N-(4-ニトロフェニル)ピペラジニル)バルビツール酸、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ノラルマン-1-カルボン酸、Ro-31-4724（L-アラニン、N-(2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)-4-メチル-1-オキソペンチル)-L-ロイシル-、エチルエステル）、プリノマスタト（3-チオモルホリンカルボキサミド、N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-((4-(4-ピリジニルオキシ)フェニル)スルホニル)-、(3R)-）、AG-3433（1H-ピロール-3-プロパン酸、1-(4'-シアノ(1,1'-ビフェニル)-4-イル)-b-((((3S)-テトラヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-フラニル)アミノ)カルボニル)-、フェニルメチルエステル、(bS)-）、PNU-142769（2H-イソインドール-2-ブタンアミド、1,3-ジヒドロ-N-ヒドロキシ-.α.-((3S)-3-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル)-1,3-ジオキソ-、(.α.R)-）、(S)-1-(2-((((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-カルボニル)アミノ)-1-オキソ-3-(ペンタフルオロフェニル)プロピル)-4-(2-ピリジニル)ピペラジン、SU-5402（1H-ピロール-3-プロパン酸、2-((1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル)-4-メチル-）、SC-77964、PNU-171829、CGS-27023A、N-ヒドロキシ-2(R)-((4-メトキシベンゼン-スルホニル)(4-ピコリル)アミノ)-2-(2-テトラヒドロフラニル)-アセトアミド、L-758354（(1,1'-ビフェニル)-4-ヘキサン酸、.α.-ブチル-.γ.-(((2,2-ジメチル-1-((メチルアミノ)カルボニル)プロピル)アミノ)カルボニル)-4'-フルオロ-、(.α.S-(.α. R*, .γ.S*(R*)))-、GI-155704A、CPA-926、TMI-005、XL-784、ネオヴァスタット(neovastat)、メタスタット(metastat)（CMTクラス）、BB3644、BB2827、およびTROCADEまたはその類似体か誘導体など）である。 そのほかの代表的な実施例は、米国特許番号5,665,777、5,985,911、6,288,261、5,952,320、6,441,189、6,235,786、6,294,573、6,294,539、6,563,002、6,071,903、6,358,980、5,852,213、6,124,502、6,160,132、6,197,791、6,172,057、6,288,086、6,342,508、6,228,869、5,977,408、5,929,097、6,498,167、6,534,491、6,548,524、5,962,481、6,197,795、6,162,814、6,441,023、6,444,704、6,462,073、6,162,821、6,444,639、6,262,080、6,486,193、6,329,550、6,544,980、6,352,976、5,968,795、5,789,434、5,932,763、6,500,847、5,925,637、6,225,314、5,804,581、5,863,915、5,859,047、5,861,428、5,886,043、6,288,063、5,939,583、6,166,082、5,874,473、5,886,022、5,932,577、5,854,277、5,886,024、6,495,565、6,642,255、6,495,548、6,479,502、5,696,082、5,700,838、6,444,639、6,262,080、6,486,193、6,329,550、6,544,980、6,352,976、5,968,795、5,789,434、5,932,763、6,500,847、5,925,637、6,225,314、5,804,581、5,863,915、5,859,047、5,861,428、5,886,043、6,288,063、5,939,583、6,166,082、5,874,473、5,886,022、5,932,577、5,854,277、5,886,024、6,495,565、6,642,255、6,495,548、6,479,502、5,696,082、5,700,838、5,861,436、5,691,382、5,763,621、5,866,717、5,902,791、5,962,529、6,017,889、6,022,873、6,022,898、6,103,739、6,127,427、6,258,851、6,310,084、6,358,987、5,872,152、5,917,090、6,124,329、6,329,373、6,344,457、5,698,706、5,872,146、5,853,623、6,624,144、6,462,042、5,981,491、5,955,435、6,090,840、6,114,372、6,566,384、5,994,293、6,063,786、6,469,020、6,118,001、6,187,924、6,310,088、5,994,312、6,180,611、6,110,896、6,380,253、5,455,262、5,470,834、6,147,114、6,333,324、6,489,324、6,362,183、6,372,758、6,448,250、6,492,367、6,380,258、6,583,299、5,239,078、5,892,112、5,773,438、5,696,147、6,066,662、6,600,057、5,990,158、5,731,293、6,277,876、6,521,606、6,168,807、6,506,414、6,620,813、5,684,152、6,451,791、6,476,027、6,013,649、6,503,892、6,420,427、6,300,514、6,403,644、6,177,466、6,569,899、5,594,006、6,417,229、5,861,510、6,156,798、6,387,931、6,350,907、6,090,852、6,458,822、6,509,337、6,147,061、6,114,568、6,118,016、5,804,593、5,847,153、5,859,061、6,194,451、6,482,827、6,638,952、5,677,282、6,365,630、6,130,254、6,455,569、6,057,369、6,576,628、6,110,924、6,472,396、6,548,667、5,618,844、6,495,578、6,627,411、5,514,716、5,256,657、5,773,428、6,037,472、6,579,890、5,932,595、6,013,792、6,420,415、5,532,265、5,691,381、5,639,746、5,672,598、5,830,915、6,630,516、5,324,634、6,277,061、6,140,099、6,455,570、5,595,885、6,093,398、6,379,667、5,641,636、5,698,404、6,448,058、6,008,220、6,265,432、6,169,103、6,133,304、6,541,521、6,624,196、6,307,089、6,239,288、5,756,545、6,020,366、6,117,869、6,294,674、6,037,361、6,399,612、6,495,568、6,624,177、5,948,780、6,620,835、6,284,513、5,977,141、6,153,612、6,297,247、6,559,142、6,555,535、6,350,885、5,627,206、5,665,764、5,958,972、6,420,408、6,492,422、6,340,709、6,022,948、6,274,703、6,294,694、6,531,499、6,465,508、6,437,177、6,376,665、5,268,384、5,183,900、5,189,178、6,511,993、6,617,354、6,331,563、5,962,466、5,861,427、5,830,869および6,087,359に記載がある。
【０２２０】
23.            NF.κ.B阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、NF.κ. B（NFKB）阻害剤（AVE-0545、Oxi-104（ベンズアミド、4-アミノ-3-クロロ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-）、デキスリポタム、R-フルルビプロフェン（(1,1'-ビフェニル)-4-酢酸、2-フルオロ-.α.-メチル）、SP100030（2-クロロ-N-(3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド）、AVE-0545、Viatris、AVE-0547、Bay11-7082、Bay 11-7085、15 デオキシ-プロスタイルアンジン J2、ボルテゾミブ（ボロン酸、((1R)-3-メチル-1-(((2S)-1-オキソ-3-フェニル-2-((ピラジニルカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)ブチル)-、NF-.κ.Bを阻害するベンズアミド誘導体やニコチンアミド誘導体（米国特許番号5,561,161や5,340,565に説明のあるものなど（OxiGene））、PG490-88Na、またはその類似体や誘導体など）である。
【０２２１】
24.            NO拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、一酸化窒素拮抗薬（NCX-4016（安息香酸、2-(アセチルオキシ)-、3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルエステル、NCX-2216、L-アルギニンまたはその類似体か誘導体など）である。
【０２２２】
25.            p38 MAPキナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、p38 MAPキナーゼ阻害剤（GW-2286、CGP-52411、BIRB-798、SB220025、RO-320-1195、RWJ-67657、RWJ-68354、SCIO-469、SCIO-323、AMG-548、CMC-146、SD-31145、CC-8866、Ro-320-1195、PD-98059（4H-1-ベンゾピラン-4-オン（one）、2-(2-アミノ-3-メトキシフェニル)-）、CGH-2466、ドラマピモド、SB-203580（ピリジン、4-(5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-）、SB-220025（(5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール）、SB-281832、PD169316、SB202190、GSK-681323、EO-1606、GSK-681323、またはその類似体か誘導体など）である。 その他の代表的な実施例は、米国特許番号6,300,347、6,316,464、6,316,466、6,376,527、6,444,696、6,479,507、6,509,361、6,579,874、6,630,485、米国特許出願公報番号2001/0044538A1、2002/0013354A1、2002/0049220A1、2002/0103245A1、2002/0151491A1、2002/0156114A1、2003/0018051A1、2003/0073832A1、2003/0130257A1、2003/0130273A1、2003/0130319A1、2003/0139388A1、20030139462A1、2003/0149031A1、2003/0166647A1、2003/0181411A1、ならびにPCT公報番号WO00/63204A2、WO 01/21591A1、WO 01/35959A1、WO 01/74811A2、WO 02/18379A2、WO 2064594A2、WO2083622A2、WO 2094842A2、WO 2096426A1、WO 2101015A2、WO 2103000A2、WO 3008413A1、WO3016248A2、WO 3020715A1、WO 3024899A2、WO 3031431A1、WO3040103A1、WO 3053940A1、WO3053941A2、WO 3063799A2、WO 3079986A2、WO 3080024A2、WO 3082287A1、WO 97/44467A1、WO99/01449A1およびWO 99/58523A1などに記載がある。      
【０２２３】
26.            ホスホジエステラーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（CDP-840（ピリジン、4-((2R)-2-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル)-）、CH-3697、CT-2820、D-22888（イミダゾ(1,5-a)ピリド(3,2-e)ピラジン-6(5H)オン、9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-）、D-4418（8-メトキシキノリン-5-(N-(2,5-ジクロロピリジン-3-イル))カルボキサミド）、1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)エタノンオキシム、D-4396、ONO-6126、CDC-998、CDC-801、V-11294A（3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル)-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩）、S,S'-メチレン-ビス(2-(8-シクロプロピル-3-プロピル-6-(4-ピリジルメチルアミノ)-2-チオ-3H-プリン))テトラヒロ塩化物、ロリプラム（2-ピロリジノン、4-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)-）、CP-293121、CP-353164（5-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド）オキサグレラート（6-フタラジンカルボン酸、3,4-ジヒドロ-1-(ヒドロキシメチル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-、エチルエステル）、PD-168787、イブジラスト（1-プロパノン、2-メチル-1-(2-(1-メチルエチル)ピラゾロ(1,5-a)ピリジン-3-イル)-）オキサグレラート（6-フタラジンカルボン酸、3,4-ジヒドロ-1-(ヒドロキシメチル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-、エチルエステル）、グリセオール酸（.α.-L-talo-oct-4-エノフラヌ  ロン酸、1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,6-アンヒドロ-6-C-カルボキシ-1,5-ジデオキシ-）、KW-4490、KS-506、T-440、ロフルミラスト（ベンズアミド、3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-4-(ジフルオロメトキシ)-）、ロリプラム、ミルリノン、トリフルシナール（triflusinal）（安息香酸、2-(アセチルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-）、塩酸アナグレリド（イミダゾ(2,1-b)キナゾリン-2(3H）オン、6,7-ジクロロ-1,5-ジヒドロ-、モノヒドロクロリド）、シロスタゾール（2(1H)-キノリノン、6-(4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-）、プロペントフィリン（1H-プリン-2,6-ジオン、3,7-ジヒドロ-3-メチル-1-(5-オキソヘキシル)-7-プロピル-）、シルデナフィルクエン酸塩（ピペラジン、1-((3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル)スルホニル)-4-メチル、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシラート-（1:1)）、タダラフィル（ピラジノ(1',2':1,6)ピリド(3,4-b)インドール1,4-ジオン、6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-、(6R-ト  ランス)）、バルデナフィル（ピペラジン、1-(3-(1,4-ジヒドロ-5-メチル(-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ(5,1-f)(1,2,4)-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル)スルホニル)-4-エチル-）、ミルリノン（(3,4'-ビピリジン)-5-カルボニトリル、1,6-ジヒドロ-2-メチル-6-オキソ-）、エノキシモン（2H-イミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロ-4-メチル-5-(4-(メチルチオ)ベンゾイル)-）、テオフィリン（1H-プリン-2,6-ジオン、3,7-ジヒドロ-1,3-ジメチル-）、イブジラスト（1-プロパノン、2-メチル-1-(2-(1-メチルエチル)ピラゾロ(1,5-a)ピリジン-3-イル)-）、アミノフィリン（1H-プリン-2,6-ジオン、3,7-ジヒドロ-1,3-ジメチル-、1,2-エタンジアミン(2:1)-のある化合物）、アセブロフィリン（7H-プリン-7-酢酸、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-、トランス-4-(((2-���ミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル)アミノ)シクロヘキサノール(1:1)のある化合物）、プラフィブリド（プロパンアミド、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-N-(((4-モルホリニルメチル)アミノ)カルボニル)-）、イオプリノン塩酸塩（3-ピリジンカルボニトリル、1,2-ジヒドロ-5-イミダゾ(1,2-a)ピリジン-6-イル-6-メチル-2-オキソ-、モノヒドロクロリド-）、ホスホサール（安息香酸、2-(ホスホノオキシ)-）、アムリノン（(3,4'-ビピリジン)-6(1H）オン、5-アミノ-、またはその類似体か誘導体など）である。
ホスホジエステラーゼ阻害剤のその他の例としては、デンブフィリン（1H-プリン-2,6-ジオン、1,3-ジブチル-3,7-ジヒドロ-7-(2-オキソプロピル)-）、プロペントフィリン（1H-プリン-2,6-ジオン、3,7-ジヒドロ-3-メチル-1-(5-オキソヘキシル)-7-プロピル-）およびペルリノン（5-ピリミジンカルボニトリル、1,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-6-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]−）などがある。
【０２２４】
ホスホジエステラーゼIII阻害剤のその他の例としては、エノキシモン（2H-イミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロ-4-メチル-5-[4-(メチルチオ)ベンゾイル]-）、およびサテリノン（3-ピリジンカルボニトリル、1,2-ジヒドロ-5-[4-[2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]プロポキシ]フェニル]-6-メチル-2-オキソ-）などがある。
【０２２５】
ホスホジエステラーゼIV阻害剤のその他の例としては、AWD-12-281、3-アウイノリンカルボン酸、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-）、タダラフィル（ピラジノ(1',2':1,6)ピリド(3,4-b)インドール1,4-ジオン、6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-、(6R-トランス)）、およびフィラミナスト（エタノン、1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-、O-(アミノカルボニル)オキシム、(1E)-）などがある。
ホスホジエステラーゼV阻害剤のその他の例としては、バルデ  ナフィル（ピペラジン、1-(3-(1,4-ジヒドロ-5-メチル(-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ(5,1-f)(1,2,4)-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル)スルホニル)-4-エチル-）などがある。
【０２２６】
27.            TGF β阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、TGF β阻害剤（マン  ノース-6-リン酸塩、LF-984、タモキシフェン（エタンアミン、2-(4-(1,2-ジ  フェニル-1-ブテニル)フェノキシ)-N,N-ジメチル-、(Z)-）、トラニラスト、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２２７】
28.            トロンボキサンA2拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、トロンボキサンA2拮抗薬（CGS-22652（3-ピリジンヘプタン酸、γ-(4-(((4-クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)-、(.+-.)-）、オザグレル（2-プロペン酸、3-(4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)-、(E)-）、アルガトロバン（2-ピペリジンカルボン酸、1-(5-((アミノイミノメチル)アミノ)-1-オキソ-2-(((1,2,3,4-テトラヒドロ-3-メチル-8-キノリニル)スルホニル)アミノ)ペンチル)-4-メチル-）、ラマトロバン（9H-カルバゾール-9-プロパン酸、3-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-、(R)-）、トラセミド（3-ピリジンスルホンアミド、N-(((1-メチルエチル)アミノ)カルボニル)-4-((3-メチルフェニル)アミノ)-）、γリノール酸（(Z,Z,Z)-6,9,12-オクタデカトリエン酸）、セラトロダスト（ベンゼンヘプタン酸、オキソ-(2,4,5-トリメチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)-、(+/-)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２２８】
29.            TNFa拮抗剤およびTACE阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、TNFa拮抗剤またはTACE 阻害剤（E-5531（2-デオキシ-6-0-(2-デオキシ-3-0-(3(R)-(5(Z)-ドデセノイルオキシ)-デシル)-6-0-メチル-2-(3-オキソテトラデカンアミド)-4-O-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル)-3-0-(3(R)-ヒドロキシデシル)-2-(3-オキソテトラデ  カンアミド)-.α.-D-グルコピラノース-1-O-リン酸塩）、AZD-4717、グリコホスホペプチカール、UR-12715（B=安息香酸、2-ヒドロキシ-5-((4-(3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール(4,5-c)ピリジン-1-イル)メチル)-1-ピペリジニル)-3-オキソ-1-フェニル-1-プロペニル)フェニル)アゾ)（Z)）、PMS-601、AM-87、キシロアデノシン（9H-プリン-6-アミン、9-β-D-キシロフラノシル-）、RDP-58、RDP-59、BB2275、ベンジダミン、E-3330（ウンデカン酸、2-((4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)メチレン)-、(E)-）、N-(D,L-2-(ヒドロキシアミノカルボニル)メチル-4-メチルペンタノイル)-L-3-(2'-ナフチル)アラニル-L-アラニン、2-アミノエチルアミド、CP-564959、MLN-608、SPC-839、ENMD-0997、Sch-23863（(2-(10,11-ジヒドロ-5-エトキシ-5H-ジ  ベンゾ(a,d) シクロヘプテン-S-イル)-N、N-ジメチル-エタンアミン）、SH-636、PKF-241-466、PKF-242-484、TNF-484A、シロミラスト（シス-4-シアノ-4-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸）、GW-3333、GW-4459、BMS-561392、AM-87、クロリクロメン（酢酸、((8-クロロ-3-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-4-メチル-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-7-イル）オキシ)-、エチルエステル）、サリドマイド（1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-）、ベスナリノン（ピペラジン、  1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニ  ル)-）、インフリキシマブ、レンチナン、エタネルセプト（236-467-免疫グロブリンG1（ヒト.γ.1-鎖 Fc 断片）のある1-235-腫瘍壊死因子受容体（ヒト）融合タンパク質）、ジアセレイン（2-アントラセンカルボン酸、4,5-ビス(アセチルオキシ)-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-、CDP-870、D2E7、PEG-sTNF-R1またはその類似体か誘導体など）である。
【０２２９】
30.            チロシンキナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤（SKI-606、ER-068224、SD-208、N-(6-ベンゾチアゾリル)-4-(2-(1-ピペラジニル)ピリド-5-イル)-2-ピリミジネアミン、セラストロール（24,25,26-トリノルオレアナ-1(10),3,5,7-テトラエン-29-酸、3-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-2-オキソ-、(9β.,13.α.,14β,20 .α.)-）、CP-127374（ゲルダナマイシン、17-デメトキシ-17-(2-プロペニルアミノ)-）、CP-564959、PD-171026、CGP-52411（1H-イソ  インドール-1,3(2H)-ジオン、4,5-ビス(フェニルアミノ)-）、CGP-53716（ベンズアミド、N-(4-メチル-3-((4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニ  ル)-）、イマチニブ（4-((メチル-1-ピペラジニル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル)アミノ)-フェニル)ベンズアミドメタンスルホン酸塩）、NVP-AAK980-NX、KF-250706（13-クロロ,5(R),6(S)-エポキシ-14,16-ジヒドロキシ-11-(ヒドロイミノ)-3(R)-メチル-3,4,5,6,11,12-ヘキサヒドロ-1H-2-ベンゾオキサシクロテトラデシン-1-オン）、5-(3-(3-メトキシ-4-(2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキサゾリルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-(2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキサゾリルメチル)-2,4-オキサゾリジンジオン、ゲニステ  イン、NV-06、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３０】
31.            ビトロネクチン阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、ビトロネクチン阻害剤（O-(9,10-ジメトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-4-((1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)ヒドラゾノ)-8-ベンズ(e)アズレニル)-N-((フェニルメトキシ)カルボニル)-DL-ホモセリン2,3-ジヒドロキシプロピルエステル、(2S)-ベンゾイルカルボニルアミノ-3-(2-((4S)-(3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-プロピル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-アセチルアミノ)-プロピオナート、Sch-221153、S-836、SC-68448（β-((2-2-(((3-((アミノイミノメチル)アミノ)-フェニル)カルボニル)アミノ)アセチル)アミノ)-3,5-ジクロロベンゼンプロパン酸）、SD-7784、S-247、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３１】
32.            繊維芽細胞増殖因子阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、繊維芽細胞増殖因子阻害剤（CT-052923（((2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキサラン-5-メチル)アミノ)(4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジニル)メタン-1-チオン）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３２】
33.            タンパク質キナーゼ阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤（KP-0201448、NPC15437（ヘキサンアミド、2,6-ジアミノ-N-((1-(1-オキソトリデシル)-2-ピペリジニル)メチル)-）、ファスジル（1H-1,4-ジアゼピン、ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリニルスルホニル)-）、ミドスタウリン（ベンズアミド、N-(2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ-1H,9H-ジインドロ(1,2,3-gh:3',2',1'-lm)ピロロ(3,4-j)(1,7)ベンゾジア  ゾニン-11-イル)-N-メチル-、(9.α.,10β,11β,13.α.)-),ファスジル（1H-1,4-ジアゼピン、ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリニルスルホニル)-、デキスニグルジピン（3,5-ピリジンジカルボン酸、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-、3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルメチルエステル、モノヒドロクロリド、(R)-）、LY-317615（1H-ピロール-2,5-ジオン、3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-[1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-3-イル]-、モノヒドロクロリド）、ペリホシン（ピペリジニウム、4-[[ヒドロキシ(オクタデシルオキシ)ホスフィニル]オキシ]-1,1-ジメチル-、内塩）、LY-333531（9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ(e,k)ピロロ(3,4-h)(1,4,13)オキサジアザシクロヘキサデシン-18,20(19H)-ジオン,9-((ジメチルアミノ)メチル)-6,7,10,11-テトラヒドロ-、(S)-）、Kynac、SPC-100270（1,3-オクタデカンジオール、2-アミノ-、[S-(R*,R*)]-）、Kynacyte、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３３】
34.            PDGF受容体キナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、PDGF受容体キナーゼ阻害剤（RPR-127963E、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３４】
35.            内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（CEP-7055、SU-0879（(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(アミノチオカルボニル)アクリロニトリル）、BIBF-1000、AG-013736（CP-868596）、AMG-706、AVE-0005、NM-3（3-(2-メチルカルボキシメチル)-6-メトキシ-8-ヒドロキシ-イソクマリン）、Bay-43-9006、SU-011248、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３５】
36.            レチノイン酸受容体拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、レチノイン酸受容体  拮抗薬（エタロテン（Ro-15-1570）（ナフタレン、6-(2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルエテニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1,4,4-テトラメチル-、  (E)-）、(2E,4E)-3-メチル-5-(2-((E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル)-1-シクロヘキセン-1-イル)-2,4-ペンタジエン酸、トコレチナート（レチノイン酸、3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イルエステル、(2R*(4R*,8R*))-(±)-）、アリレ  チノイン（レチノイン酸、シス-9、トランス-13-）、ベキサロテン（安息香  酸、4-(1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル)-）、トコレチナート（レチノイン酸、3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イルエステル、[2R*(4R*,8R*)]-(±)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３６】
37.            血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害剤（レフルノミド（4-イソオキサゾールカルボキサミド、5-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３７】
38.            フィブリノゲン拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、フィブリノギン拮抗薬（ピコトアミド（1,3-ベンゼンジカルボキサミド、4-メトキシ-N,N'-ビス(3-ピリジニルメチル)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２３８】
39.            抗真菌薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、抗真菌薬（ミコナゾール、スルコニゾール、パルテノリド、ロスコニチン、ニスタチン、イソコナ  ゾール、フルコナゾール、ケトコナソール、イミダゾール、イトラコナゾール、テルピナフィン、エロナゾール、ビホナゾール、クロトリマゾール、コナゾール、テルコナゾール（ピペラジン、1-(4-((2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1-メチルエチル)-、シス-）、イソコナゾール（1-(2-(2-6-ジクロロベン  ジルオキシ)-2-(2-,4-ジクロロフェニル)エチル)）、グリセオフルビン（スピロ(ベンゾフラン-2(3H),1'-(2)シクロヘキサン)-3,4'-ジオン、7-クロロ-2',4,6-トリメト-オキシ-6'メチル-、(1'S-トランス)-）、ビホナゾール（1H-イミダゾール、1-((1,1'-ビフェニル)-4-イルフェニルメチル)-）、エコナゾール硝酸塩（1-(2-((4-クロロフェニル)メトキシ)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル)-1H-イミダゾール硝酸塩）、クロコナゾール（1H-イミダゾール、1-(1-(2-((3-クロロフェニル)メトキシ)フェニル)エテニル)-）、セルタコナゾール（1H-イミダゾール、      1-(2-((7-クロロベンゾ(b)チエン-3-イル)メトキシ)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル)-）をモコナゾール（1H-イミダゾール、1-(2-(2-(4-クロロフェノキシ)エトキシ)-2-(2,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエテニル)-、(Z)-）、フルトリマゾール（1H-イミダゾール、1-((2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)フェニルメチル)-）、フルコナゾール（1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタノール、.α.-(2,4-ジフルオロフェニル)-.α.-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-）、ネチコナゾール（1H-イミダゾール、1-(2-(メチルチオ)-1-(2-(ペンチルオキシ)フェニル)エテニル)-、モノヒドロクロリド、(E)-）、ブトコナゾール（1H-イミダゾール、1-(4-(4-クロロフェニル)-2-((2,6-ジクロロフェニル)チオ)ブチル)-、(+/-)-）、クロトリマゾール（1-((2-クロロフェニル)ジフェニルメチル)-1H-イミダゾール、ナイスタチンまたはその類似体か誘導体など）である。
【０２３９】
40.            ビスホスホナート
他の実施例において、薬理活性化合物は、ビスフォスフォナート（クロドロナート、アレンドロネート、プアミドロナート、ゾレドロン酸、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４０】
41.            ホスホリパーゼA1阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、ホスホリパーゼA1  阻害剤（イオテプレドノールエタボナート（アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボン酸、17-((エトキシカルボニル）オキシ)-11-ヒドロキシ-3-オキソ-、クロロメチルエステル、(11β,17.α.)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４１】
42.            ヒスタミンH1/H2/H3 受容体拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、ヒスタミンH1、H2、またはH3受容体拮抗薬（ラニチジン（1,1-エテンジアミン、N-(2-(((5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-フラニル)メチル)チオ)エチル)-N'-メチル-2-ニトロ-）、ニペロチジン（N-(2-((5-((ジメチルアミノ)メチル)フルフリル)チオ)エチル)-2-ニトロ-N'-ピペロニル-1,1-エテンジアミン）、ファモチジン（プロパンイミドアミド、3-(((2-((アミノイミノメチル)アミノ)-4-チアゾリル)メチル)チオ)-N-(アミノスルホニル)-）、ロキシタジンアセテートHCl（アセトアミド、2-(アセチルオキシ)-N-(3-(3-(1-ピペリジニルメチル)フェノキシ)プロピル)-、モノヒドロクロリド）、ラフチジン（アセトアミド、2-((2-フラニルメチル)スルフィニル)-N-(4-((4-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジニル)オキシ)-2-ブテニル)−、(Z)-）、ニザタジン（1,1-エテンジアミン、N-(2-(((2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-チアゾリル)メチル)チオ)エチル)-N'-メチル-2-ニトロ-）、エブロチジン（ベンゼンスルホンアミド、N-(((2-(((2-((アミノイミノメチル)アミノ)-4-チアゾリ)メチル)チオ)エチル)アミノ)メチレン)-4-ブロモ-）、ルパタジン（5H-ベンゾ(5,6)シクロヘプタ(1,2-b)ピリジン、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-((5-メチル-3-ピリジ  ニル)メチル)-4-ピペリジニリデン)-、トリヒドロクロリド-）、フェキソフェナジンHCl（ベンゼン酢酸、4-(1-ヒドロキシ-4-(4(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル)ブチル)-.α.、.α.-ジメチル-、塩酸塩、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４２】
43.            マクロライド系抗生物質
他の実施例において、薬理活性化合物は、マクロライド系抗生  物質（ジリトロマイシン（エリスロマイシン、9-デオキソ-11-デオキシ-9,11-(イミノ(2-(2-メトキシエトキシ)エチリデン）オキシ)-、(9S(R))-）、フルリトロマイシンエチルスクシナート（エリスロマイシン、8-フルオロ-モノ(エチルブタンジオアート)（エステル)-）、エリスロマイシンスチノプラート（エリスロマイシン、2'-プロパノアート、N-アセチル-L-システイン（1:1）のある化合物）、クラリトロマイシン（エリスロマイシン、6-O-メチル-）、アジトロマイシン（9-デオキソ-9a-アザ-9a-メチル-9a-ホモエリスロマイシン-A）、テリトロマイシン（3-de((2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボ-ヘキソピラノシル）オキシ)-11,12-ジデオキシ-6-O-メチル-3-オキソ-12,11-(オキシカルボニル((4-(4-(3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)イミノ))-）、ロキシスロマイシン（エリスロマイシン、9-(O-((2-メトキシエトキシ)メチル）オキシム)）、ロキタマイシン（ロイコマイシンV、4B-ブタノアート 3B-プロパノ  アート）、RV-11（エリスロマイシンモノプロピオナートメルカプトスクシ  ナート）、ミデカマイシンアセテート（ロイコマイシンV、3B,9-ジアセタート 3,4B-ジプロパノアート）、ミデカマイシン（ロイコマイシン V、3,4B-ジプロパノアート）、ジョサマイシン（ロイコマイシン V、3-アセテート4B-(3-メチルブタノアート）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４３】
44.            GPIIb/IIIa受容体拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、GPIIbまたはGPIIIa受容体拮抗薬（チロフィバン塩酸塩（L-チロシン、N-(ブチルスルホニル)-O-(4-(4-ピペリジニル)ブチル)-、モノヒドロクロリド-）、エプチフィバチド（L-システインアミド、N6-(アミノイミノメチル)-N2-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-L-リシルグリシル-L-.α.-アスパルチル-L-トリプトフィル-L-プロリル-、周期（性）(1->6)-ジスルフィド）、キセミロフィバン塩酸塩、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４４】
45.            エンドセリン受容体拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン（ベンゼンスルホンアミド、4-(1,1-ジメチルエチル)-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)(2,2'-ビピリミジン)-4-イル)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４５】
46.            ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作動薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作動薬（ゲムフィブロジル（ペンタン酸、5-(2,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチル-）、フェノフィブラート（プロパン酸、2-(4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ)-2-メチル-、1-メチルエチルエステル）、シプロフィブ  ラート（プロパン酸、2-(4-(2,2-ジクロロシクロプロピル)フェノキシ)-2-メチル-）、マイレン酸ロシグリタゾン（2,4-チアゾリジンジオン、5-((4-(2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)-、(Z)-2-ブテンジオアート（1:1））、ピオグリタゾン塩酸塩（2,4-チアゾリジンジオン、5-((4-(2-(5-エチル-2-ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)-、モノヒドロクロリド（+/-)-）、エトフィリンクロフィブラート（プロパン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-、2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリン-7-イル)エチルエステル）、エトフィブラート（3-ピリジンカルボン酸、2-(2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-オキソプロポキシ)エチルエステル）、クリノフィブラート（ブタン酸、2,2'-(シクロヘキシリデンビス(4,1-フェニレンオキシ))ビス(2-メチル-)）、ベザフィブラート（プロパン酸、2-(4-(2-((4-クロロベンゾイル)アミノ)エチル)フェノキシ)-2-メチル-）、ビニフィブラート（3-ピリジンカルボン酸、2-(2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-オキソプロポキシ)-1,3-プロパンジイルエステル）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４６】
一つの態様では、薬理活性化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α作動薬（GW-590735、GSK-677954、GSK501516、ピオグリタゾン塩酸塩（2,4-チアゾリジンジオン、5-[[4-[2-(5-エチル-2-ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-、モノヒドロクロリド（+/-)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４７】
47.            エストロゲン受容体薬剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、エストロゲン受容体薬剤（エストラジオール、17-β-エストラジオール、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４８】
48.            ソマトスタチン類似体
他の実施例において、薬理活性化合物は、ソマトスタチン類似体（アンギオペプチン、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２４９】
49.            ニューロキニン1拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、ニューロキニン1拮抗薬（GW-597599、ラネピタント（(1,4'-ビピペリジン)-1'-アセトアミド、N-(2-(アセチル((2-メトキシフェニル)メチル)アミノ)-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル)-（R)-）、ノルピタンチウム塩化物（1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、1-[2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]アセチル]-3-ピペリジニル]エチル]-4-フェニル-、塩化物、(S)-）、またはサレズタント（ベンズアミド、N-[4-[4-(アセチルアミノ)-4-フェニル-1-ピペリジニル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-N-メチル-、(S)-）、またはボホピタント（3-ピペリジンアミン、N-[[2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェニル]メチル]-2-フェニル-、(2S,3S)-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５０】
50.            ニューロキニン3拮抗薬 
別の実施例において、薬理活性化合物は、ニューロキニン3拮抗薬（タルネタント（4-キノリンカルボキサミド、3-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]-、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５１】
51.            ニューロキニン拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、ニューロキニン拮抗薬（GSK-679769、GSK-823296、SR-489686（ベンズアミド、N-[4-[4-(アセチルアミノ)-4-フェニル-1-ピペリジニル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-N-メチル-、(S)-）、SB-223412、SB-235375（4-キノリンカルボキサミド、3-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルプロピル]-）、UK-226471、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５２】
52.            VLA-4拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、VLA-4 拮抗薬（GSK683699、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５３】
53.            破骨細胞阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、破骨細胞阻害剤（イ  バンドロン酸（ホスホン酸、[1-ヒドロキシ-3-(メチルペンチルアミノ)プロピリデン] ビス-）、アレンドロナートナトリウム、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５４】
54.            DNAトポイソメラーゼATP加水分解阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、DNAトポイソメラー  ゼATP加水分解阻害剤（エノキサシン（1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-）、レボフロキサシン（7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-、(S)-）、オフロキサシン（7H-ピリド[1,2,3-de]-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-、(+/-)-）、ペフロキサシン（3-キノリンカルボン酸、1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-）、ピペミド酸（ピリド[2,3-d]ピリミ    ジン-6-カルボン酸、8-エチル-5,8-ジヒドロ-5-オキソ-2-(1-ピペラジニル)-）、ピラルビシン（5,12-ナフタセンジオン、10-[[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-4-O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-.α.-L-ライキソ-ヘキソピラノシル]オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-、[8S-[8.α.,10 .α.(S*)]]-）、スパルフロキサシン（3-キノリンカルボン酸、5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-、シス-）、AVE-6971、シノキサシン（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]シンノリン-3-カルボン酸、1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５５】
55.            アンジオテンシンI変換酵素阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、アンジオテンシンI変換酵素阻害剤（ラミプリル（シクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸、1-[2-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]オクタヒドロ-、[2S-[1[R*(R*)],2.α.、3aβ、6aβ]]-）、トランドラプリル（1H-インドール-2-カルボン酸、1-[2-[(1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1-オキソプロピル]オクタヒドロ-、[2S-[1[R*(R*)]2.α.,3a .α.,7aβ]]-）、ファシドトリル（L-アラニン、N-[(2S)-3-(アセチルチオ)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-オキソプロピル]-、フェニルメチルエステル）、シラザプリル（6H-ピリダジノ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸、9-[[1-(エトキシカルボニル)-3-  フェニルプロピル]アミノ]オクタヒドロ-10-オキソ-、[1S-[1α、9 α(R*)]]-）、  ラミプリル（シクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸、1-[2-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]オクタヒドロ-、[2S-[1[R*(R*)]、2.α.,3aβ,6aβ]]-、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２５６】
56.            アンジオテンシンII拮抗薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、アンジオテンシンII拮抗薬（HR-720（1H-イミダゾール-5-カルボン酸、2-ブチル-4-(メチルチオ)-1-[[2'-[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-、ジカリウム塩、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５７】
57.            エンケファリナーゼ阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、エンケファリナーゼ阻害剤（Aventis 100240（ピリド[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-4-カルボン酸、7-[[2-(アセチルチオ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-、[4S-[4.α.、7 .α.(R*),12bβ]]-）、AVE-7688、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２５８】
58.            ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体γ作動薬インシュリン増感剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、ペルオキシソーム増  殖因子活性化受容体γ作動薬インシュリン増感剤（マイレン酸ロシグリタゾン（2,4-チアゾリジンジオン、5-((4-(2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ)  フェニル)メチル)-、(Z)-2-ブテンジオアート（1:1）、ファルグリタザル（GI-262570、GW-2570、GW-3995、GW-5393、GW-9765）、LY-929、LY-519818、LY-674、またはLSN-862）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２５９】
59.            タンパク質キナーゼC阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、タンパク質キナーゼ  C阻害剤（メシル酸ルボキシスタウリン（9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ(e,k)ピロロ(3,4-h)(1,4,13)オキサジアザシクロヘキサデシン-18,20(19H)-ジ  オン,9-((ジメチルアミノ)メチル)-6,7,10,11-テトラヒドロ-、(S)-）、サフィン  ゴール（1,3-オクタデカンジオール、2-アミノ-、[S-(R*,R*)]-）、またはエンザスタウリン塩酸塩（1H-ピロール-2,5-ジオン、3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-[1-[1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]-1H-インドール-3-イル]-、モノヒドロクロリド）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２６０】
60.            ROCK（Rhoキナーゼ）阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、ROCK（Rhoキナーゼ）阻害剤（Y-27632、HA-1077、H-1152および4-1-(アミノアルキル)-N-(4-ピリジル) シクロヘキサンカルボキサミド、またはその類似体か誘導体など）がある。
【０２６１】
61.            CXCR3阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、CXCR3 阻害剤（T-487、T0906487、またはその類似体か誘導体など）がある。 
【０２６２】
62.            Itk阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、Itk阻害剤（BMS-509744 またはその類似体か誘導体など）がある。 
【０２６３】
63.            細胞質型ホスホリパーゼA2-.α.阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、細胞質型ホスホリパーゼA2-.α.阻害剤（エフィプラジブ（PLA-902）またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２６４】
64.            PPAR作動薬 
別の実施例において、薬理活性化合物は、PPAR作動薬（メタボレックス（(-)-ベンゼン酢酸、4-クロロ-α-[3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-、2-(アセチルアミノ)エチルエステル）、バラグリタゾン（5-(4-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル-メトキシ)-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-    ジオン）、シグリタゾン（2,4-チアゾリジンジオン、5-[[4-[(1-メチルシクロヘキシル)メトキシ]フェニル]メチル]-）、DRF-10945、ファルグリタザル、GSK-677954、GW-409544、GW-501516、GW-590735、GW-590735、K-111、KRP-101、LSN-862、LY-519818、LY-674、LY-929、ムラグリタザル、BMS-298585（グリシン、N-[(4-メトキシフェノキシ)カルボニル]-N-[[4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]-）、ネトグリタゾン、イサグリタゾン（2,4-チアゾリジンジオン、5-[[6-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-2-ナフタレニル]メチル]-）、ActosAD-4833; U-72107A（2,4-チアゾリジンジオン、5-[[4-[2-(5-エチル-2-ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-、モノヒドロクロリド（+/-)-）、JTT-501;PNU-182716（3,5-イソオキサゾリジンジ  オン、4-[[4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]-）、Avandia（SBPharmco Puerto Rico, Inc.（プエルトリコ）製、BRL-48482、BRL-49653、BRL-49653c、NyractaおよびVenvia（いずれもSmithKlineBeecham（英国）製）、テサグリタザール（(2S)-2-エトキシ-3-[4-[2-[4-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル]エトキシ]フェニル] プロパン酸）、トログリタゾン（2,4-チアゾリジンジオン、5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)メトキシ]フェニル]メチル]-）、およびその類似体か誘導体など）である。
【０２６５】
65.            免疫抑制薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、免疫抑制剤（バテブラスト（シクロヘキサンカルボン酸、4-[[(アミノイミノメチル)アミノ]メチル]-、4-(1,1-ジメチルエチル)フェニルエステル、トランス-）、シクロムニン、エキサルアミド（ベンズアミド、2-(ヘキシルオキシ)-）、LYN-001、CCI-779（ラパマイシン42-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノアート)）、1726、1726-D、AVE-1726、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２６６】
66.            Erb 阻害剤
別の実施例において、薬理活性化合物は、Erb 阻害剤（例：カネルチニブ二塩酸塩（N-[4-(3-(クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(3-モルホ  リン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド二塩酸塩）、CP-724714、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２６７】
67.            アポトーシス作動薬
別の実施例において、薬理活性化合物は、アポトーシス作動薬（CEFLATONIN（CGX-635)（Chemgenex Therapeutics, Inc.（カリフォルニア州メンロパーク）製）、CHML、LBH-589、メトクロプルアミド（ベンズアミド、4-アミノ-5-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-）、パツピロン（4,17-ジオキサビシクロ(14.1.0)ヘプタデカン-5,9-ジオン、7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-(1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル、(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)）、AN-9、ピバネックス（ブタン酸、(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)メチルエステル）、SL-100、SL-102、SL-11093、SL-11098、SL-11099、SL-93、SL-98、SL-99、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２６８】
68.            リポコルチン作動薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、リポコルチン作動薬（CGP-13774（9.α.-クロロ-6.α.-フルオロ-11β,17.α.-ジヒドロキシ-16.α.-メチル-3-オキソ-1,4-アンドロスタジエン-17β-カルボン酸-メチルエステル-17-プロピオナート）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２６９】
69.            VCAM-1拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、VCAM-1拮抗薬（DW-908e、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２７０】
70.            コラーゲン拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、コラーゲン拮抗薬（E-5050（ベンゼンプロパンアミド、4-(2,6-ジメチルヘプチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-メチル-）、ルフィロニル（2,4-ピリジンジカルボキサミド、N,N'-ビス(2-メトキシエチル)-）、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２７１】
71.            .α. 2インテグリン拮抗薬
他の実施例において、薬理活性化合物は、.α. 2インテグリン拮抗薬（E-7820、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２７２】
72.            TNF .α. 阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、TNF .α. 阻害剤（ピルビン酸エチル、Genz-29155、レンチナン（味の素株式会社（日本））、リノミド（3-キノリンカルボキサミド、1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-2-オキソ-N-フェニル-）、UR-1505、エンブレル、レミケード、またはその類似体か誘導体など）である。
【０２７３】
73.            酸化窒素阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、酸化窒素阻害剤（グアニジオエチルジスルフィド、またはその類似体か誘導体など）がある。  
【０２７４】
74.            カテプシン阻害剤
他の実施例において、薬理活性化合物は、カテプシン阻害剤（SB-462795、またはその類似体か誘導体など）である。 
【０２７５】
75.            抗酸化剤
別の実施例において、薬理活性剤は抗酸化剤（例：Naアスコルビン酸塩、α-トコフェロール、またはそれらの類似体か誘導体、またはM40401およびメタフォール（Metaphore）からのM40403およびモンサントまたはそれらの類似体か誘導体からのSC52608（例：S-S:-ジメチル置換ビスシクロヘキシルピリジンMnを基とするスーパオキシドジスムターゼ模倣薬またはそれらの類似体または誘導体）などのスーパオキシドジスムターゼ模倣薬）である。
【０２７６】
76.            Jun キナーゼ阻害剤 
別の実施例において、薬理活性剤はJun キナーゼ阻害剤（例：AS601245、SP600125、またはそれらの類似体または誘導体）である。
【０２７７】
77.            COX-2 阻害剤
別の実施例において、薬理活性剤はCOX-2 阻害剤（例：セレコキシブ（CELEBREXの商品名で販売）およびレフォコキシブ（VIOXX の商品名で販売）である。
【０２７８】
78.            非ステロイド抗炎症薬
別の実施例において、薬理活性剤は非ステロイド抗炎症薬（例：アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、プリオキシカム、ジクロフェナク、トルメチン、フェノクロフェナク、メクロフェナメイト、メフェナム酸、エトドラク、スリンダク、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、フェニルブタゾンジフルニサル、サルサルテ、およびそれらの塩および類似体）である。
【０２７９】
79.            カスパーゼ阻害剤
別の実施例において、薬理活性剤はカスパーゼ阻害剤（例：CV 1013またはそれらの類似体か誘導体）である。
【０２８０】
80.            その他の治療薬
拘縮を治療するために使用できるその他の薬剤には、病原性に関与するケモカイン（例：MCP-1、RANTESおよびMIP-1b）、NO シンターゼ阻害剤（例：ナイアシンアミドおよびその他のADP-リボシル化阻害剤）、フェノチアジン（例：クロルプロマジン）、サイトカインモジュレーター（例：INF.α.、IL-1およびIL-6）、ケモカイン モジュレーター、cGMP刺激薬、およびプロテオグリカン代謝を低下させることで成長因子 IGF-1、bFGFおよびTGFbの活動を促進する薬剤（例：S-アデノシルメチオニン、rhlGF-1、rhbFGFおよびrhTGFb）がある。
【０２８１】
一定の実施例において、拘縮を治療する上で有効な治療薬は、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ阻害剤、コラゲナーゼ阻害剤、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、フルオロキノロン、DNA トポイソメラーゼ ATP 加水分解阻害剤、エノキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スーパオキシドジスムターゼ、ヒアルロン酸、抗ヒスタミン剤、ジメチルスルホキシド、カルモデュリン阻害薬トリフルロペリジン、カルシウム・チャンネルブ      ロッカー、ジメチルスルホキシド、酸素フリーラジカル捕捉剤（例：コルヒ  チン、アロプリノールおよびメチルヒドラジン）、インターフェロン、プロ  テーゼ（例：トリプシン、.α.-キモトリプシン、チオムカーゼ、ヒアルロニ  ダーゼ）、またはインシュリンではない。
【０２８２】
当業者にとっては、本発明を実施する際に上述したいかなる薬剤（例：繊維形成阻害剤）にも、単独でまたは組み合わせて使用できる可能性があることが明らかでなければならない。  拘縮に使用される、かかる薬剤の例には下記がある： パクリタキセル、ドセタキセル、ハロフジノン臭化物、ミコノフェール酸、ミトラマイシン、ピューロマイシン、ノガラマイシン、17-DMAG、ナイスタチン、ラパマイシン、ミトキサントロン、デュアノルビシン、ゲムシタビン、カンプトセシン、エポシロンB、シンバスタチン、アニソマイシン、マイトマイシンC、エピルビシン塩酸塩、トポテカン、ファスカプリ  シン、ポドフィロトキシン、およびクロモマイシンA3、ならびに上記物の類似体および誘導体。
【０２８３】
投与される正確な投与量は、製剤の組成物、関節または組織の種類（例：膝、肩、肘、足首、股関節、指関節、手首、足指関節、または、製剤の投与先である筋肉、腱、靭帯、脂肪、関節被膜、滑膜またはその他の結合組織（例：筋膜）などの軟組織、および疾患の重度により異なる。しかしながら、当技術の適用において一定の原則を適用することができる。  投与される合計薬物投与量の関数として、または組成物中の薬物濃度として、薬物投与量を計算することができる。  薬物の塗布方法にかかわらず、治療薬を単独でまたは組み合せて使用するが、下記の投与ガイドラインに沿って投与すべきである。
【０２８４】
薬物および投与量： 使用される治療薬の選択例には下記が含まれるが、これらに限定されない： タキサン（例：パクリタキセルおよびドセタキセル）を含む微小管阻害薬、その他の微小管安定化剤およびビンカアルカロイド（例：ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリスチン）、ハロフジノン臭化物、ミコノフェール酸、ミトラマイシン、ピューロマイシン、ノガラマイシン、17-DMAG、ナイスタチン、ラパマイシン、ミトキサントロン、デュアノルビシン、ゲムシタビン、カンプトセシン、エポシロンB、シンバスタチン、アニソマイシン、マイトマイシンC、エピルビシン塩酸塩、トポテカン、ファスカプリシン、ポドフィロトキシン、およびクロモマイシン A3。 薬物は、化学療法で全身投与の用途において通常使用される濃度の数倍から10%、5%、または1%未満の範囲の範囲で使用される。  薬物が有効な濃度で1〜90日間、放出されることが好ましい。 パクリタキセルおよびそれらの類似体および誘導体などのタキサンを含む微小管阻害薬（例：ドセタキセル)、ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリスチンを含むビンカアルカロイド、およびハロフジノン臭化物、ミコノフェール酸、ミトラマイシン、ピューロマイシン、ノガラマイシン、17-DMAG、ナイスタチン、ラパマイシン、ミトキサントロン、デュアノルビシン、ゲムシタビン、カンプトセシン、エポシロンB、シンバスタチン、アニソマイシン、マイトマイシンC、エピルビシン塩酸塩、トポテカン、ファスカプリシン、ポドフィロトキシン、およびクロモマイシンA3およびそれらの類似体および誘導体を含むその他の微小管安定化剤。      
【０２８５】
単回での局所投与量合計は、20 mg（0.1 μg〜20 mgの範囲)を上回らず、1 μg〜15 mgが好ましい。  
【０２８６】
一定の実施例において、組成物は約0.01 mg/ml〜約100 mg/mlの治療薬より構成される。  一定の実施例において、組成物は約0.1 mg/ml〜約10mg/mlの治療薬より構成される。
【０２８７】
II.                  併用療法
本発明の一定の実施例において、組成物は組み合わせて使用することができる。  例えば、拘縮を治療する上で有効な薬物をもつ組成物を、拘縮または、疼痛、感染、腫脹または炎症などの単数または複数の関連する症状を治療する上で有効な一つの組成物と組み合わせて使用することができる。 併用療法で使用される治療薬の代表的なクラスには、例えば抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、麻薬、および麻酔薬がある。  
【０２８８】
抗炎症性または麻薬性鎮痛薬活性をもつ治療薬の代表例には、  非ステロイド抗炎症薬（アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、プリオキシカム、ジクロフェナク、トルメチン、フェノクロフェナク、メクロフェナメイト、メフェナム酸、エトドラク、スリンダク、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、フェニルブタゾンジフルニサル、サルサルテ、およびそれらの塩および類似体を含むがこれらに限定されない）、アヘン剤（コデイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ペンタゾシン、    フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルホン、およびそれらの塩および類似体を含むがこれらに限定されない）、およびヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、コルチゾン、フルドロコルチゾンおよびそれらのエステルおよび類似体を含むがこれらに限定されないステロイド抗炎症薬がある。
【０２８９】
抗生物質および抗感染薬の代表例には、例示として、また制限するものではなく、セファロスポリン（例：セファゾリン、セフォタキシム、セフォキシチン、デフロキシム、セファクロル、セフォニシド、セフォテタン、セフォペラゾン、セフトリアキソン、マクソラクタム、およびセフタジジム、およびそれらの塩）、β-ラクタム（例：アザクタムおよびイミペネム）クロラムフェニコールおよびそれらの塩、エリトロマイシンおよびそれらの塩（例：ロキシスロマイシン、エリトロマイシン、およびエチルコハク酸、グセプターテ（guceptate）およびステアラートなどのそのエステル）、ペニシリン（例：ペニシリンG、アモキシシリン、アムジノシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ペニシリンV、およびそれらの塩およびエステル）、テトラサイクリン（テトラサイクリン、およびドキシサイクリン、およびそれらの塩を含むがこれらに限定されない）、クリンダマイシン、ポリミキシンB、およびスルホンアミドがある。  また、上述の抗生物質および抗感染薬の活性類似体および誘導体も含まれる。
【０２９０】
一定の本発明の組成物に含まれる典型的な麻酔薬には、メトヘキシタール・ナトリウム、チオペンタル・ナトリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、ブピビカイン（bupivicaine）、クロロプロカイン、エチドカイン、リドカイン、メピビカイン、プリロカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、コカイン、ジブカイネム・ダイクロンニン（dibucainemdyclonnine）、プラモキシン、および塩（例えば、塩酸塩およびナトリウム塩）、エステル、プロドラッグ、上述化合物の類似体および誘導体が含まれるがこれらに限定されない。
【０２９１】
一定の実施例において、第二の薬剤の投与が、同時に、また同じ部位（同じ組成物の一部である）に発生することができる。  その他の実施例においては、同じ時期に、ただし第二の投与により、同じまたは異なる部位に発生することができる。  例えば、一次的な治療薬を関節内に投与する一方で、ステロイドを静脈注入することができる。 またその他の実施例において、第二の薬剤を異なる時期、例えば翌日または翌週に、ただし同一の治療投与計画の一部として同じまたは異なる部位に、投与することができる。
【０２９２】
III.                 組成物
一つの態様では、本発明は、拘縮を治療する上で有効な単数または複数の治療薬を含む組成物を提供する。  組成物は、固体、半固体、ゲル、または液体形状でもよい。  液体組成物は、例えば、均質な溶液または懸濁液、乳濁液、または別の形状の単数または複数の相の分散でもよい。 組成物には、固体成分（下記でさらに詳述）を含むことができ、これは大きさ、粒度分布、形状、表面特性、含水量および膨張能力、薬物充填および放出特性および生体再吸収性により定義されうる。 
【０２９３】
ポリマー基質（例：高分子担体）への包含（例：分散）、共有結合による（例：固体または半固体基質への）結合、マイクロカプセルへの封入、ミクロスフェアまたはナノスフェアへの封入、または一成分としての被覆への包含など様々な方法により、治療薬を本発明の組成物および装置に混入することができる。  本発明の一定の好ましい実施例の範囲内で、治療組成物は、ミクロスフェア（寸法がナノメートル〜マイクロメートル）、ペースト、各種サイズの糸、フィルムおよび噴霧剤などの非カプセル製剤として提供される。      
【０２９４】
組成物は、単数または複数の高分子担体または非高分子担体を含みうる。  全てまたは幾つかの治療薬を担体に包含しうる（例：担体内で溶解または分散される）。  組成物には、ゲル、ヒドロゲル、懸濁液、ペースト、クリーム、軟膏、錠剤、噴霧、粉末、整形外科用インプラント、布地、ガーゼまたは綿撒糸などの固体または半固体形状に形成できる担体を含みうる。 幾つかの実施例において、治療薬は担体を用いて、または用いずに、固体または半固体基質（例：粒子または移植片）上に被覆される。
【０２９５】
各種類の組成物の特性は、下記で詳述される：
1.                 溶液および懸濁液
本発明の一定の実施例において、単数の薬物または複数の薬物は、溶液または懸濁液である担体内部に包含される。  溶液は、通常は生理食塩水または緩衝食塩水などの水相である液体相中の分子分散物質またはコロイド分散物質を含む。  コロイド分散には、ミセル溶液、リポソームおよびマイクロエマルジョンがある。 本発明の範囲内における溶液は透明で、均一分散された治療上有効な量の単数または複数の薬物をもつ。  溶液にはまた、賦形剤（下記で詳述される）を包含しうる。 溶液は、ポリマーまたは糖などの粘度増加剤の添加により粘性をもつことができる。 これらの系は、ゲルまたはヒドロゲルでさえもよく、これらは下記で詳述される。
【０２９６】
懸濁液は、通常は生理食塩水または緩衝食塩水などの水相である液体相内に固体粒子を包含する分散系である。  懸濁液は、懸濁粒子の粒度、懸濁液を維持する能力、凝集度および安定性などその他の審美的または医薬上関連のある特性を特長とする。 液体相は溶液でもよく、その中にさらに溶解する懸濁液中の単数または複数の薬物の幾つかを有する。  懸濁液は、単数または複数の薬物の懸濁を保つ、または簡単に再懸濁する能力を促進することを意図する賦形剤を包含しうる。 これらには、凝集および／または粘度を促進するポリマーが含まれうる。  その結果、幾つかの懸濁液はまた、ゲルまたはヒドロゲルとさえ考慮することができ、下記で詳述される。 懸濁液は分散系またはそれに対する前駆物質でもよい。  前駆物質は、固体粒子の以後の化学構造を意図とする固体粒子および別個の液体相を含みうる。
【０２９７】
その他の分散系には乳濁液を含み、ここで第一の相は、第二の液体相内に分散される液体である。  特長として、二つの相は大部分が不混和性であり、分散は界面活性剤の添加により安定する。  瞬間的組成物に使用される受容できる界面活性剤には、イオンまたは非イオン性界面活性剤およびポリマー安定剤があり、その例は公知技術である。 乳濁液においては、治療薬はどちらかの相に包含される。  また本発明の範囲内におけるその他の分散系では、製剤にはリポソームまたは液体の結晶またはそれに対する前駆物質を含みうる。
【０２９８】
2.                 微粒子
治療組成物は、微粒子の形状をした担体を含む分散系でありうる。  本願明細書で使用される「微粒子」は、直径1 mm以下の大きさの、球形または不規則な形状の粒子を意味する。  通常、微粒子の平均径は、1〜500μmの範囲であるが、例えば200〜1000 nmの範囲といった、例えば10〜250 nmの範囲といったより低い場合もある。  微粒子はミクロスフェアでもよく、これは実質的に球形であり、サイズは例えば平均径が約1〜1000μmのミクロン範囲である。  微粒子は、微粒子を形成するために使用される治療効果のある量の薬物および賦形剤を包含しうる。  微粒子は、上述されたようにポリマー賦形剤で形成されうるが、ワックス、または炭水化物アルコール（例：セチルアルコールおよびステリルアルコール）などの非ポリマー賦形剤で形成されうる。 微粒子は、例えば、噴霧乾燥、溶剤蒸発または除去、ホットメルトマイクロカプセル化、またはイオンゲル化技術を含む、当業者にとっては周知の技術により形成されうる。 ミクロスフェアは、非多孔性または多孔性の形状でもありうる。  
【０２９９】
3.                 ゲルおよびヒドロゲル
一定の実施例において、担体はゲルの形状でもよい。  ゲルは、Martin’s Physical Pharmacy（第四版、Alfred Martin、Lea &Febiger、フィラデルフィア、1993、pp 574-575）に記載される、比較的高い降伏値を特長とする半固体である。  ゲルは、非架橋物質や粘度および弾性の増加といった特定の特性を含み、これは水またはバッファーなどの水媒体との希釈を増加させることで低下されうる。 
【０３００】
一定のポリマーは、本願明細書では「ヒドロゲル」と定義される系を形成するために架橋結合されうる。  ヒドロゲルは、水またはバッファーなどの水溶液と希釈された場合に、より高いレベルの粘度および弾性を維持する。  架橋結合は、共有結合、水素結合、イオン結合、疎水性結合、キレート、錯体形成およびその他同種のものを含む幾つかの方法により達成することができる。 
【０３０１】
ゲルおよびヒドロゲルは、特定の望ましい特性および／または薬物放出特性をもつ多様な形状に成形することができる。  例えば、ポリマーは水などの溶剤に分散することでゲルに形成されうる。
【０３０２】
本発明の範囲内におけるヒドロゲルおよびゲルは、内部に分散されたその他の半固体または固体物質を包含しうる。  これらの固体には、微粒子、ナノ粒子、ミクロスフェアおよびナノスフェア、および連続相内において懸濁されうる能力をもつその他の粒子が含まれるがこれらに限定されない。
十分に低い粘度をもつゲルを、例えば骨関節隙などの処置の対象となる部位に注入することができる。  十分に高い粘度をもつヒドロゲルを、例えば移植片またはスポンジまたは綿撒糸内に包含される成分として、関節内またはその周囲の標的空間に挿入することができる。 
【０３０３】
標的部位内でヒドロゲル形状の成分を組み合わせることで、ヒドロゲルが原位置で形成されうる。  例えば、ヒドロゲル製剤は前駆物質の形状で標的部位に注入されうる。  一旦標的部位に入ると、注入された前駆物質は、ヒドロゲル状に形成される。 一定の実施例において、ヒドロゲルは、紫外線などの外部エネルギー源を用いて、原位置で形成されうる。
【０３０４】
担体ゲルは、ポリペプチドまたは多糖類を含みうる。  一定の実施例において、多糖類、ポリペプチド、およびその他の高分子は、pHなど特定の誘発事象を受けた段階で治療薬を放出するように築くことができる（Heller他、「ChemicallySelf-Regulated Drug Delivery Systems」 Polymers in Medicine III, ElsevierScience Publishers B.V.、アムステルダム、1988、pp. 175-188。Peppas、「Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems」 Gurny 他（編）、Pulsatile DrugDelivery、 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、シュトゥットガルト、1993。pp. 41-55、Doelker、「Cellulose Derivatives」、1993、PeppasおよびLanger （編）、Biopolymers I、Springer-Verlag、ベルリン）などがある。    ペーハー感応性の多糖類の代表例には、カルボキシメチル セルロース、酢酸トリメリラートセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピル-ヒドロキシプロピル メチルセルロースアセテートコハク酸塩、キトサンおよびアルギン酸がある。  pH感応性ポリマーの代表的な実施例としては、ポリ(アクリル酸)およびその誘導体などがあり、これに  は、例えば、ホモポリマー（ポリ(アミノカルボン酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)など）、そうしたホモポリマーの共重合体、およびポリ(アクリル酸)や上記に説明したアクリルモノマーなどがある。  その他のpH感応性ポリマーには、酢酸フタル酸塩セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、酢酸トリメリラートセルロースおよびキトサンなどの多糖類がある。 さらに、他のpH感性ポリマーとしては、pH感応性ポリマーと水溶性高分子の任意の混合物がある。  
【０３０５】
一定の態様において、担体には、キトサン（ポリ(D-グルコサ  ミン)）、キトサン誘導体（例：カルボキシメチル キトサン）、一部脱アセチル化されたキチン、またはその他のポリグルコサミンがある。 キトサンは、水溶性のポリマー形状を水中に溶解することでゲル形状に調製することができる。  別の方法としては、キトサンをヒアルロン酸などのポリマー基質と混合するか、またはその他の多糖類と架橋結合することもしないこともできる。 これらのまたは水溶性のより低いその他のキトサン形状は、例えば骨関節隙への投与後に滞留時間の増加を示す、より高粘度のまたは固体の組成物に使用することができる。 
【０３０６】
同様に、多糖類およびポリペプチドおよびその他のポリマーは、温度感性をもつように成形することができる（例えばOkano、Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:111-112、ControlledRelease Society、Inc.、1995。Hoffman 他、「Characterizing Pore Sizes and Water'Structure' in Stimuli-Responsive Hydrogel」、 Center for Bioengineering、Univ. ofWashington、ワシントン州シアトル、p. 828。Hoffman、Migliaresi 他（編）、Polymers in MedicineIII、Elsevier Science Publishers B.V.、アムステルダム、1988、pp. 161-167。Hoffman、ThirdInternational Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems、ユタ州ソルトレークシティー、1987年2月24~27日、pp.297-305。Sershen他、Advanced Drug Delivery Reviews、54:1225-1235、2002。Chen 他、Proceed.Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:167、Controlled ReleaseSociety, Inc.、1995。Johnston 他、Pharm. Res. 9(3):425、1992。Tung、Int'l J.Pharm. 107:85、1994。HarshおよびGehrke、J. Controlled Release 17:175、1991。Bae他、Pharm.Res.   8(4):531、1991。DinarvandおよびD'Emanuele、J. Controlled Release   36:221、1995。Kim他、Pharm. Res. 9(3):283-290、1992。Bae他、Pharm. Res. 8(5):624-628、1991。Kono他、J. Controlled Release 30:69、1994。Yoshida他、J. Controlled Release 32:97、1994。Okano他、J. Controlled Release 36:125、1995。ChunおよびKim、J. Controlled Release38:39-47、1996。D'EmanueleおよびDinarvand、Int'l J. Pharm. 118:237、1995。Katono他、J.Controlled Release 16:215、1991。Gutowska 他、J. Controlled Release 22:95-104、1992。PalasisおよびGehrke、J.Controlled Release 18:1-12、1992。Paavola他、Pharm. Res. 12(12):1997-2002、1995を参照）。
【０３０７】
熱ゲル化ポリマーの代表実施例と、そのゼラチン温度（LCST（°C））としては、ポリ(N−メチル−N−n−プロピルアクリルアミド), 19.8°C、ポリ(N−n−プロピルアクリルアミド),21.5°C、ポリ(N−メチル−N−イソプロピルアクリルアミド), 22.3°C、ポリ(N−n−プロピルメタクリルアミド), 28.0°C、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド),30.9°C、ポリ(N, n−ジエチルアクリルアミド), 32.0°C、ポリ(N−イソプロピルメタクリルアミド), 44.0°C、ポリ(N−シクロプロピルアクリルアミド),45.5°C、ポリ(N−エチルメチアクリルアミド), 50.0°C、  ポリ(N−メチル−N−エチルアクリルアミド), 56.0°C、ポリ(N−シクロプロピルメタクリルアミド),59.0°C、ポリ(N−エチルアクリルアミド)および72.0°Cなどのホモポリマーがある。  さらに、熱ゲル化（サーモゲル）ポリマーは、上述のモノマー間の共重合体により、またはかかるホモポリマーをその他の水溶性ポリマー（例：ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ブチル メタクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)およびポリ(N−n−ブチル アクリルアミド)およびそれらの誘導体と組み合わせることで調合できる。 熱ゲル化ポリマーのその他の代表例には、ヒドロキシプロピル セルロース (41°C)、メチルセルロース (55°C)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース(66°C)、およ  びエチルヒドロキシエチル セルロースなどのセルロース エーテル誘導体、F−127 (BASF Corporation、ニュージャージー州マウントオリーブ)などのa-ヒドロキシ酸およびポリ(エチレングリコール)およびPluronicの共重合体がある。熱ゲル化ポリマーの代表例には、Pluronic F127、およびセルロース誘導体が含まれる。
【０３０８】
典型的な多糖類には、HAのエステル、一部エステルおよび塩を含む、HA（ヒアルロナンとしても知られる）およびその誘導体（例えば米国特許番号5,399,351、5,266,563、5,246,698、5,143,724、5,128,326、5,099,013、4,913,743および4,713,448を参照）を含むがこれらに限定されない。 本願明細書で使用されるHA には、D-グルクロン酸およびN-アセチル-D-グルコサミンの反復サブユニットの酸多糖類、ならびにそれらの塩および誘導体が含まれる。 例えば、非炎症性分子量（約900 kDa以上）および約10 mg/mlの濃度をもつヒアルロン酸の水溶液は、ゲル形状である。  水溶液はさらに、緩衝作用、抗菌安定化、または酸化防止などのその他の機能を果たす単数または複数の賦形剤を含みうる。
【０３０９】
一定の態様において、ゲル 組成物は、分子量が750k〜約1M Daまたは1M〜5M Daで、パクリタキセルなどの薬物または5-フルロウラシルなどの抗代謝薬を有するヒアルロン酸を含み調製することができる。 一定の本発明の組成物がさらにバッファー、抗菌薬、または抗酸化剤を構成するよう  に、追加的な賦形剤を混入することができる。  多糖類ゲル中への十分な水溶性をもたない薬物については、組成物はさらに、低分子量PEG(MW 200〜400)、エトキシジグリコール（例：Gattefosse S.A. (フランス) のTranscutol）、ピロロドン、例えば、N-メチル-ピロロドン、エタノール、プロピレングリコール、ベンジル アルコールまたは生体適合性をもつそれらの類似体、およびジメチルスルホキシドなどの共溶剤から構成することができる。
【０３１０】
腱、靭帯、腱鞘、および関節周囲、骨周囲、または皮下空間、手根管、またはその同類などを含む多様な関節内空間および周囲組織に注入することで、ゲルおよびゲル形成製剤を患者に投与して、関節硬直、癒着、繊維性組織成長、可動性の喪失、炎症、疼痛および腫脹を含む拘縮に関連する単数または複数の兆候を緩和することができる。
【０３１１】
4.                 噴霧剤
本発明の一定の実施例において、治療薬は、噴霧剤として投与される担体内に包含される。  噴霧剤は、例えば、エアゾール形成、噴霧療法（nebulization） 、溶液の懸濁液または空気を含むガス中の懸濁液、ミストまたは液滴などを形成するためのノズルによる液体の噴出、その他同種のものにより投与することができる。 かかる実施例において、噴霧剤とは噴霧される分散系、ならびにそれに対する前駆物質を含むことを意味する。  一実施例において、組成物は噴霧剤として塗布することができ、該組成物はフィルムまたは被覆内に凝固する。 こうした噴霧剤は、多彩な寸法のミクロスフェアを含み、これには例えば、0.1 mm〜3 mm、10 mm〜30 mmおよび30 mm〜100 mmなどがある。 噴霧剤は、噴霧器を備えるシリンジまたはアトマイザーを備える加圧型容器などの様々な装置を用いて投与することができる。  噴霧剤は、漿膜または粘膜の表面、創傷部位、または手術部位に塗布することができる。
【０３１２】
5.                 縫合糸
本発明の一定の実施例において、組成物には、創傷または切開の閉鎖を達成する、または組織を所定の位置に固定するよう設計された縫合糸である担体を含みうる。  かかる縫合糸は、当業者においては周知の物質および方法により製作することができる。  適した縫合糸には、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド、トリメチレン炭素モノマーからできるポリマー、またはそれらの共重合体といった生分解性ポリマーが含まれる。 縫合糸はまた、絹、腸線、ナイロン、またはポリプロピレンといった物質を用いても形成されうる。  適した縫合糸は、編み込み状またはモノフィラメント状でありうる。 本発明に従った有効な治療薬は、縫合糸またはその一部に癒着する担体に混入することで、縫合糸上またはその内部に添着させることができる。  治療薬は、製造時点で縫合糸内に導入するか、別の方法としてはその使用直前に、例えば薬物を含有する媒体に縫合糸を浸漬し、該縫合糸に癒着または吸収されるようにすることで、縫合糸に塗布することができる。
【０３１３】
6.                 スポンジ、綿撒糸および移植可能な多孔質膜
本発明の一定の実施例において、組成物には、その内部に包含される薬物の放出が可能となるよう設計された、スポンジ、綿撒糸または移植可能な多孔質膜といった多孔質材である担体を含みうる。  かかる装置は、当業者においては周知の物質および方法により製作することができる。多孔質材は、コラーゲン、セルロース、ゼラチン（例：ミシガン州カラマズーのUpjohnCompanyから入手できるGELFOAM）、およびヒアルロン酸およびそれらの誘導体（例：マサチューセッツ州ケンブリッジのGenzymeCorporationから入手できるSEPRAMESH またはSEPRAFILM）といった物質から製造することができる。
【０３１４】
一定の実施例において、スポンジは、 綿、セルロース、ゼラチン、またはTEFLON（E. I. du Pont de Nemours and Company (デラウェア州ウィルミングトン)）といった物質を含む綿撒糸でもありうる。 薬物を液体担体に分散させ、また液体および薬物を吸収できるように分散液に綿撒糸を浸すことで、薬物を綿撒糸に混入することができる。  分散液は、薬物の溶液または懸濁液でもよく、また、さらにその他の賦形剤を含みうる。 薬物は、組成物を使用する直前に、またはより早期の製造段階で、このような方法で充填することができる。  一定の実施例において、例えば、乾燥または液体を放出するために加圧することで、液体担体はその後に排出することができる。 綿撒糸は、局所または創傷表面上に移植あるいは使用することができる。
【０３１５】
7.                 整形外科用インプラント
組成物には、関節を含む骨格系の安定性または接合を提供する  よう設計された整形外科用インプラントである担体を含みうる。  インプラント移植片には、ピン、ねじ、プレート、グラフト移植片（同種移植および腱移植片を含む）、固定装置、ならびに人工膝関節および股関節などの関節全置換装置を含む。 整形外科用インプラントは、チタン、ニッケル、または適した合金（例：鋼またはニッケルチタン）などの金属を含む物質から製作されう  る。  適した整形外科用インプラントはまた、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリアクリル酸（例：ポリメチルメタクリル酸）、ポリ(L-ラクチド)またはポリテトラフルオロエチレンなどのポリマーを含みうる。 整形外科用インプラントはまた、例えば、リン酸三カルシウムまたはヒドロキシアパタイトの形状などでのリン酸カルシウムを含有する骨用移植片も含む。  典型的な整形外科用装置はまた、例えば、Radiologyof Orthopedic Implants: An Atlas of Techniques and Assessment MosbyPublishing (2001)、Andrew A. Freiberg (編集)、William、M.D. Martelでも記載されている。  
【０３１６】
8.                 フィルム
治療本発明の組成物には、フィルムとして形成される担体を含みうる。  フィルムは、一般に厚みが5、4、3、2、または1 mm未満であり、さらには厚み0.75 mmまたは0.5 mm未満の場合もある。 かかるフィルムは、柔軟性、良質な抗張力、良質な癒着特性（つまり、湿った表面または濡れた表面に簡単に癒着する）、および制御された浸透性および生分解性を含む望ましいその他の特長をもちうる。
【０３１７】
9.                 メッシュ
本発明の治療組成物には、治療薬および生物分解可能なポリマーが含まれ、ここで少なくとも生物分解可能なポリマーの一部はメッシュの形態である。  本明細書で使用されるメッシュは、複数の繊維またはフィラメント（つまり繊維物質）を含む物質であり、ここで繊維またはフィラメントは多孔質構造体を形成するような方法で配置される（例：織り交ぜ、結び、編み込み、折り重ね、環状、結合、インターレース（織編）、撚り合せ、網を張る、フェルト状など）。 
メッシュには、互いに無作為に配列された、または秩序立った配列またはパターンで配置された繊維またはフィラメントを含みうる。  一実施例において、例えば、メッシュは例えば結び、編み込み、かぎ針編み、編組み状、不織（例：メルトブローンまたはウェットレイド）または網を張るといった形状の編地をとることができる。 一実施例において、メッシュには、編みメッシュ、織りメッシュ、噴霧メッシュ、網状メッシュ、編み込みメッシュ、環状メッシュなどに形成される、天然または合成の生分解性ポリマーが含まれる。 
【０３１８】
メッシュには、同じ寸法および異なる寸法の繊維を含むことができ、同じまたは異なる種類の生分解性ポリマーから形成することができる。  例えば、織り物質は、規則的または不規則的な縦糸と横糸の配列を含み、また、横糸方向に1種類のポリマーを、縦糸方向にその他の種類（第一のポリマーと同じまたは異なる分解プロフィールを有する)を含むこともできる。 同様に、編物物質には、単数または複数の種類（モノフィランメント、マルチフィランメントなど）および各種サイズのファイバーを含めることができ、同一または異なる種類の生物分解可能なポリマーから作成したファイバーを含めることもできる。 
【０３１９】
メッシュの構造（繊維密度および有孔性など）が、メッシュに  装填されうる治療薬の量に影響しうる。  例えば、低い繊維密度と高い有孔性で特徴付けられる目の粗い織りの繊維は、スレッド数（密度）が低く、その結果、合計繊維量および表面積が減る。 その結果、一定の担体対治療薬の比率によって、ファイバー内または表面に装填できる薬剤の量は、高い繊維密度で低めの有孔性を持つ繊維に対する量よりも少なくなる。 メッシュは、生物学的に有害な炎症または毒性反応を引き起こさず、体内で完全に新陳代謝できるべきで、許容可能な有効期間を持ち、簡単に滅菌できることも望ましい。
【０３２０】
一定の実施例において、複数のメッシュ物質を任意の組み合わせまたは配置で使用することができる。  幾つかの実施例において、例えば、薬物充填量を増加させるために、多層メッシュ（例：二層以上の物質層をもつ装置）を使用することができる。 
【０３２１】
多層構造は、例えば、複数の種類の治療薬を送達する上で有用であると考えられる。  例えば、最初の層のメッシュ材料にはある種の薬剤を装填し、第二の層には別の種類の薬剤を装填しうる。  二つの層は、非結合状態としたり、または結合（熱溶接または超音波溶接などで一つに融合するなど）することができ、また、同じ種類の繊維を形成することも、異なるポリマー組成物や構造を持つ異なる種類の繊維から形成されることもできる。
【０３２２】
10.            ペースト 
また、本発明の治療薬の組成物は、各種の「ペースト」の形態で準備できる。  治療薬の組成は、ある温度の液体（37°Cを越える温度で、40°C、45°C、50°C、55°C、60°Cなど）、および別の温度の固体か半固体（周囲体温、または37°C未満の任意の温度など）として提供される。 こうした「熱ペースト」は、様々な技法で簡単に作成することができる（PCT 公報WO 98/24427などを参照）。  その他ペーストは、液体として適用でき、これによって、  ペーストの水溶性の成分が溶解するか、またはカプセル化された薬物または賦形剤が水溶性の体内環境に沈殿することにより、生体内での凝固が起こる。 また、粘性の担体マトリックスにおいて高い固体粒子群をもつ懸濁液により、その他のペーストを形成することもできる。
【０３２３】
11.            被覆
治療薬は、例えば、上述された粒子または移植可能または取り出し可能な医療装置上に被覆を形成する担体中に混入されうる。  被覆には通常、生分解性または非生分解性であるポリマーが含まれる。  ある場合には、被覆はポリマーを含有しない。 ある場合には、被覆が生物侵食性をもつことが望ましい。  一定の実施例において、被覆は、特定の期間（例：分、時間、または日）にわたる標的部位への薬剤の制御された徐放性の送達を提供している。 例えば、上述される治療上有効な量の治療薬を含むヒドロゲルなどのポリマーにより、固体または半固体微粒子、フィルム、布地、または移植片（例：ねじ、ピン、グラフト移植片、関節置換、その他同種のもの）に被覆を施すことができる。 治療薬は担体と混合することも、または被覆物質の成分と結合（例：静電結合またはイオンインターレーションによる共有結合または非共有結合）することもできる。 被覆には、被覆内で分散された微粒子を含み、ここで治療薬は粒子中、担体中、またはそれらの混合物中のいずれかで滞留する。  一つの薬剤が一つの条件下で放出され、第二の薬剤が第二の条件下で放出されるように、担体組成物に治療薬の一種類を、粒子内に第二の種類を含むことが望ましい場合がある。 例えば、被覆組成物は、パクリタキセルなどの微小管阻害薬、および抗炎症性、麻薬性鎮痛薬、または抗生物質を含有する高分子担体を含まれうる。      
【０３２４】
例えば、急性炎症の低下を結果的に招くトリアムシノロンなどのステロイドを即座に放出することも、拘縮形成の重症度を低減するために3〜10日間にわたり微小管阻害薬を放出することもできる。一定の実施例において、治療薬は基質の表面（例：移植片または粒子などの送達装置）に直接被覆される 。  被覆には、治療薬または二つ以上の薬剤の組み合わせで充填されうる気孔が含まれうる。 
【０３２５】
公知技術の様々な被覆方法（例：浸漬被覆、噴霧被覆、エレクトロスプレー、溶液流延、押出し、ロール被覆などの蒸着方法）を用いて、治療薬または治療薬／担体組成物を塗布することができる。幾つかの実施例において、治療薬を基質に直接結合（例：物理吸着、化学吸着、リガンド／受容体作用、共有結合、水素結合、イオン結合、その他同種のもの）することができる。  基質は、状況に応じて、癒着を高めるため、および／または薬物または中間体（例：リンカー）を物質に結合するための反応点を導入するために、治療薬を塗布する前に前処理することができる。 表面治療の技法は公知技術であり、例えば、プライミング液の塗布、プラズマ処理、コロナ処理、放射線療法および表面の加水分解、酸化または還元が含まれる。 
【０３２６】
被覆は、一つ以上のポリマーを包含するよう製造することがで  き、複数のポリマー成分の比率は、薬物放出率、腫脹または弾性などの特性およびその他の機械的特性を制御するために変更することができる。  被覆での使用に適した典型的なポリマーには、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル、シリコン、アクリル酸、ピロリドン、PARYLene (Union Carbide) ポリ-パラ-キシレンポリマー、およびポリアルキレンオキシドを含む、十分な弾性と滑らかさをもったポリマーが含まれる。
【０３２７】
賦形剤
治療薬に加え、組成物はさらに、ポリマーまたは非ポリマー物質、リン脂質、粘度増加剤、医薬上または獣医学上受容できる媒介体、希釈剤、防腐剤、安定剤、着色剤、抗酸化剤、結合剤、細孔形状剤、密度、緊張力、pH、または浸透圧調整物質、分解促進剤、放射線不透過材料またはエコー源性の物質、および磁気共鳴画像への反応物質が含まれるがこれらに限定されない、単数または複数の賦形剤を含みうる。
【０３２８】
賦形剤として使用されうるポリマーの例には、天然（例：生体由来）および合成物質がある。  例えば、ヒアルロン酸 (HA) およびその誘導体などの生体由来ポリマー、デキストランおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（例：メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタル酸エステル、酢酸コハク酸塩セルロース、酢酸セルロースブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル）、キトサンおよびその誘導体、β-グルカン、アラビノキシラン、カラギナン、ペクチン、グリコーゲン、フコイダン、コンドロイシン（chondrotin）、ペントサン、ケラタン、アルギン酸、ポリペプチド（例：ポリ(L-グルタミン酸)、コラーゲン、アルブミン、フィブリンおよびゼラチン）、シクロデキストリン、およびそれらのエステルおよび硫酸を含む塩および誘導体を、賦形剤として使用することができる。 
【０３２９】
幾つかの実施例において、賦形剤はホモポリマー、共重合体または架橋重合体などの合成ポリマーを含みうる。  ポリマー賦形剤は、ポリエチレングリコールなどのポリエーテル、ポリ(DL-ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(グリコリド-co-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(e-カプロラクトン)、またはポリ(dまたはg-バレロラクトン)などのポリエステル、ポリアクリル酸またはポリメチルメタクリル酸などのアクリル酸のポリマーおよびその誘導体、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン酢酸ビニル、ポロキサマー、シリコン、ポリスチレン、ポリプロピレン、交差結合されるジビニルベンゼン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、またはポリビニルアルコール、ポリチオエステル、ポリ無水物、ポリアミド、およびポリオルトエステルなどのビニルでもよい。 上述の合成および生体由来ポリマーの誘導体もまた、賦形剤としての使用に適している。 誘導体化は、メチル化、エステル化、ユニークな末端基の包含、ペンダント基、または無作為または規則的のいずれか、または定義された密度でもって間隔が開いた背中骨内のモノマー単位により達成することができる。 これらには、酸、塩基、イオン種、錯体種、ハロゲン、フェニル含有基などの疎水基、または例えば、スクシンイミドなどの架橋剤といった潜在的機能をもつ基がある。
【０３３０】
一定の態様において、治療薬（例：微小管阻害薬）および担体を含む組成物が提供されている。  担体は、薬物の局在化が起こる上またはその内部に固体構造を提供する役目を果たす。  あるいは、担体は薬物の均一な配分の方法を提供する。 
【０３３１】
担体は高分子担体または非高分子担体でありうる。  高分子担体には、単数または複数の生体吸収性または生分解性ポリマー、単数または複数の非分解性ポリマー、または単数または複数の生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの組み合わせが含まれる。 一定の実施例においては、生物侵食性のある物質が特に好ましい。
【０３３２】
担体を調製するために使用できる生分解性組成物の代表例には、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸および誘導体、アルギン酸ナトリウムおよび誘導体、キトサンおよび誘導体ゼラチン、デンプン、セルロースポリ  マー（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸塩セルロース、酢酸コハク酸塩セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩)、カゼイン、デキストランおよび誘導体、多糖類、ポリ(カプロラクトン)、フィブリノゲン、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ(L-ラクチド) ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸の共重合体、ε-カプロラクトンおよびラクチドの共重合体、グリコリドおよびe-カプロラクトン共重合体、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体、モノマーD-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、炭酸トリメチレン、1,4-ジオキサン-2-オン  または1,5-ジオキセパン-2-オンの単数または複数のモノマーの残基を含む    ポリマーおよび共重合体、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチラート)、  ポリ(アルキルカルボナート)およびポリ(オルトエステル)、ポリエステル、  ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンテレフタル酸塩)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリ無水物、ポリホスファゼンおよび  ポリ(アミノ酸)を含むポリマーがある。  これらの組成物には、上記ポリマーの共重合体のみならず、上記ポリマーの混合物および組み合わせも含まれる。
【０３３３】
非生分解性ポリマーの代表例には、エチレン-co-酢酸ビニル共重合体、アクリル基およびメチルアクリル基ポリマー（例：ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル アクリラート)、ポリ(アルキルシノアクリラート)、ポリ(アクリル酸アルキル)、ポリ(メタクリル酸アルキル))、ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン)、ポリアミド （例：ナイロン6.6)、ポリ(ウレタン)（例：ポリ(エステルウレタン)、ポリ(エーテルウレタン)、ポリ(炭酸ウレタン)、ポリ(エステル-尿素))、ポリ  エーテル(ポリ(酸化エチレン)、ポリ(酸化プロピレン)、ポリ(酸化エチレン)-  ポリ(酸化プロピレン) 共重合体、ジブロックおよびトリブロック共重合体、  ポリ(テトラメチレングリコール))、シリコン含有ポリマーおよびビニル基ポリマー(ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニールアルコール)、ポリ(酢酸ビニルフタル酸塩)およびポリ(スチレン-co-イソブチレン-co-スチレン)がある。  これらの組成物には、共重合体ならびに混合物、架橋結合された組成物および上記ポリマーの組み合わせが含まれる。 水溶性のある一定の非生分解性ポリマーはまた、例えば、水溶性、非分解ポリマーなど生体吸収性があるものとして分類されうる。
【０３３４】
好ましい高分子担体は、乳酸およびグリコール酸の共重合体、ラクチドおよびグリコリドの共重合体、乳酸およびε-カプロラクトン)の共重合体、例えばメトキシポリ(エチレン グリコール) -co-ポリ(D,L-ラクチド) などメトキシポリエチレングリコールを含むブロックAおよびポリエステルを含むブロックBをもつジブロック共重合体 (A-B)、およびポリオキシアルカンを含むブロック Aおよびポリエステルを含むブロックBをもつトリブロック共重合体 (A-B-A)または(B-A-B)など、生分解性をもつ。  好ましいポリオキシアルカンブロックには、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン グリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)が含まれる。  その他の好ましい高分子担体には、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸の共重合体、ε-カプロラクトンおよびラクチドの共重合体、グリコリドおよびε-カプロラクトンの共重合体、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体、そしてモノマーD-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、炭酸トリメチレン、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、または炭酸トリメチレン、およびそれらの組み合わせおよび混合物の単数または複数の残基を含むポリマーおよび共重合体が含まれる。 
【０３３５】
一定の実施例において、高分子担体は非生分解性である。  典型的な非生分解性の高分子担体には、ポリ(ウレタン)およびポリ(ヒドロキシエチルメタクリル酸) があるが、これらに限定されない。
【０３３６】
一定の実施例において、ポリマーはブロック共重合体でありうる。  ブロック共重合体は、ブロック数、ブロックの順序または配置、合計分子量、モノマーの割合および種類、（ブロック共重合体の）ブロックの長さまたは重量の割合、ブロック付着点（例：直線型、分岐型または星形共重合体ブロック）、組成物のブロック共重合体量、および生物活性剤と共重合体の比率により定義される。 一定の実施例において、ブロック共重合体は直線型、分岐型、星形、または網状高分子である。
【０３３７】
ポリマーブロックは、その他の近接ブロックとは異なる構造をもつものと定義されうる。  単一のブロック内において、共重合体の構造もまた存在しうる。  例えば、ジブロック共重合体は、「A」モノマーのブロックおよび別の「A」および「B」モノマーのブロック、例えば、下記の「AAAAAAA-BABABABABAB」またはモノマー「A」、「B」および「C」（例えば、「BBBBCCCCBBBBCCCC-AAAAAAAA」）を含有するブロックを含みうる。 この場合、ブロック共重合体は、「A」モノマーおよびブロック「B」および「C」を含有するブロックを含有する。  この 共重合体はまた、五つのブロック、一つの「A」ブロック、二つの「B」ブロックおよび二つの「C」ブロックをもつマルチブロック共重合体を特長とする。
【０３３８】
一定の実施例において、ポリマーはジブロックポリマー (AB) である。  一定のその他の実施例において、ポリマーはトリブロックポリマー（例：ABAまたはABC）である。 またその他の実施例において、ポリマーはマルチブロックポリマーである。
【０３３９】
共重合体は、多様な命名法により記載される。  本願明細書においては、一般的なポリマー命名規則に従い、略語が定義されている。  特定のジブロックおよびトリブロック構造は下記の通り記載される。 ジブロック共重合体については、より高い親水性ブロックが通常まず第一に命名され、    その後に分子量が続く（例：MePEG 5000は、5000 g/molの分子量をもつ  メトキシポリエチレングリコールを意味する）。 これに、より高い疎水性ブロックとその分子量が続く。  例えば、MePEG 5000-PDLLA 4000は、より高い親水性ブロックのMEPEG、MW= 5000 g/mol、およびポリ(DL-ラクチド)のより高い疎水性ブロック、MW = 4000 g/molを有し、合計分子量が9000 g/molのポリマーを提供する、ジブロック共重合体を意味する。 タイプB-A-Bのトリブロック共重合体については、中心のブロック「A」がまずその分子量とともに命名され、これに分子量を組み合わせた外部のブロック「B」が続く。 例えば、「PEG 2000-PCL 2000トリブロック共重合体」は、ポリエチレングリコール MW = 2000 g/molをもつ中心ブロックで、各末端がポリ(e-カプロラクトン)により連鎖し、両方の外部鎖の合計分子量が2000g/molである、または各々の平均が1000 g/molであるトリブロックを意味する。  共重合体中の個々のブロックはそれ自体が重合体であり、その構造はその分子量の前に角括弧で定義される。 例えば、PEGの中心的ブロックがMW = 400 g/molであり、炭酸トリメチレン (TMC)およびグリコリド (Gly) のモル割合が90:10である外部ブロックをもち、合計分子量が900g/mol、またはブロックあたり平均が450 g/molである、PEG 400-TMC/Gly (90/10) 900 は（親水性ブロックが二機能PEGであるという事実から示唆されるとおり）トリブロック共重合体である。
【０３４０】
一定の実施例において、共重合体は、例えばより高い分子量やより低い分子量の分率などの二峰性または多峰性の分子量分布を有するポリマーを含む。  一定の実施例において、共重合体は、様々な比率のブロック長さまたはモノマー含有物、例えば、90%のmol/mol Aおよび10%のmol/molBを有するポリマー鎖の重量の60%および50%のmol/mol Aおよび50%のmol/mol Bを有するポリマー鎖の重量の40%を含む、A-Bジブロック共重合体を有する断片のポリマーを含みえる。
【０３４１】
親水性ブロックは、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールまたはそれらの共重合体（例：ランダム、交互またはブロック共重合体）、プロピレン グリコール、1,4-ブタンジオールまたはポリ(1-4-ブタンジオール)を含みうる。  これらの親水性ブロックは、一つ以上の部位（例：二つの部位または二つ以上の部位で）反応するか、または単数または複数の部位でおおいの役目をして、ジブロック共重合体の調製に対して反応性の低い部位を生成する。 親水性ブロックの分子量は、約100〜100,000 g/molである。  親水性ブロックの典型的な分子量は、約200〜500 g/mol（例：約200、300、340、350、400、425g/mol）、または約500〜1500 g/mol（例：約600、725、750、1000 g/mol)、または約1500〜4000 g/mol（例：約2000、2500、4000g/mol）、または約4000〜10,000 g/mol（例：約8000 g/mol）、または約10,000〜約20,000 g/mol（例：約12700g/molまたは約20,000 g/mol）であることがある。  親水性ブロックを有する共重合体の調製に適したモノマーには、プロピレン グリコール、ブタンジオール、エチレングリコール、その他同種のものなど、当業者においては周知の物質が含まれる。
【０３４２】
一定の実施例において、トリブロック共重合体などのブロック共重合体には、特定の機能条件を提供するために確立される構造上の制限がありうる。  例えば、合計ポリマー分子量は、25oCでポリマーが液体であるよう十分低い、または25oCで特定の最大粘度（例：150 cP）を有する。 かかる分子量は、例えば、約1400 g/mol以下、または約1000 g/mol以下、または約900 g/mol以下でもよい。  その他の実施例において、薬物放出特性または水溶性などの特性を伝えるために、疎水性(B)ブロックと親水性(A)ブロックの相対的なバランスには指定限界がありうる。  例えば、B-A-Bタイプの共重合体は、Aブロックの50%w/w以上およびBブロックの50%w/w以下を有する場合がある。 その他の実施例において、ポリマー内の特定のブロックの分子量は、ガラス遷移温度、結晶化度、機械的特性または薬物放出特性などの特定の特性を伝えるために特定されうる。 例えば、B-A-BポリマーのAブロックの分子量は、最大限でも約200、400、600、800、1000、2000、5000、10000または20,000g/molであるよう特定され、および／または、各Bブロックの分子量は最大限でも約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、7,500、または10,000g/molであるよう特定される。 
【０３４３】
一定の実施例において、ブロック共重合体は単数または複数のブロックAおよびブロックBを含み、ブロックBはブロックAよりも親水性が高い。特定の実施例において、ブロック共重合体の分子量は、約500g/mol〜約2000 g/molである。  ブロック共重合体はまた、非熱可逆性をもち、および／または室温では液体である。  一定の実施例において、ブロック共重合体はトリブロック共重合体であり、状況に応じて炭素モノマーを含む。 一定の実施例において、トリブロック共重合体の平均分子量は約600〜約1500 g/molの間である。
【０３４４】
一定の実施例において、ブロックポリマーはABAトリブロック共重合体であり、ここでBブロックはポリアルキレンオキシド（例：ポリエチレングリコール）を含み、Aブロックは炭酸トリメチレン(TMC) およびグリコリド (Gly) 残基のモル割合が凡そ90:10であるポリマーを含む。  一定の実施例において、Bブロック の分子量は、約200g/mol〜約600 g/mol（例：約400 g/mol）であり、および／またはAブロックの合計分子量は約700 g/mol〜1100 g/mol（例：約900g/mol）である。  
【０３４５】
幾つかの実施例において、組成物のブロック共重合体は、特定の水溶特性をもつものから選択される。  水溶特性は、より低い分子量またはより親水性または疎水性の高い成分を取り除くための溶剤のポリマーへの暴露  など、水中では水溶性であるポリマーの精製化過程の前後いずれかの質量パーセントという点から記載される。 一定の実施例において、ポリマーは1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、または90%w/w以下である溶解成分をもつ。  一定の実施例において、完全な水溶性（100%）が望ましい。 低い%w/w の溶解成分をもつポリマーは、治療薬の投与のためにデポマトリクスを形成するために使用されうる。  本願明細書で記述される治療薬を含むデポマトリクスは、患者への治療薬の長期的な送達を提供することができる。 約50%以上または約80%以上などの高い溶解成分をもつポリマー、または完全に水溶性であるポリマーは治療薬と併用され、患者への投与に伴い治療薬をすぐに処方するべく使用することができる。 水溶性は、ポリマーが溶解する溶剤または共溶剤系の特定に左右される。  
【０３４６】
溶剤に応じて、例えば拘縮を治療する上で有効な治療薬は、約0.001 mg/ml〜約1000 mg/ml（例：約0.010、0.015、0.02、0.1、0.15、0.2、0.3、0.6、1、10、20、50、100、150、200、400、600、または800mg/ml）という濃度で溶解される。  
【０３４７】
水溶性はさらに、ポリマーが特定の濃度レベルで溶解される溶解性パラメーターという点から記述される。  溶解性パラメーターは、パラメーターC、Hildebrand溶解性パラメーターd、または部分的な (Hansen) 溶解性パラメーターの相互作用を含む：dp、dhおよびddは各々、溶剤の極性、水素結合の可能性および分散力の相互作用の可能性を説明するものである。  例えば、独特のdh値が23以上である10mg/mlまたは20 mg/mlで溶剤に完全に溶解しないトリブロックまたはジブロックポリマーも、幾つかの応用に適している。  また、その他の応用においては、より高い値が好ましい。 より高い値は、水素結合能力を示し、そのため、水など水素結合することのできる溶剤に対してより高い親和性をもつ。溶剤について観察されるより高い最大dh値は、より高い親水性ポリマーが必要な場合には望ましい。 一定の実施例において、ブロック共重合体は、dh値が32または42以下の溶剤に溶解する。
【０３４８】
一定の実施例において、ブロックポリマーは溶剤において濃度が約1%〜約50%の間である。  一定の実施例において、ブロックポリマーは溶剤において濃度が約2.5%〜約33%の間である。
【０３４９】
一定の実施例において、組成物はブロック共重合体、および    第二のポリマーを含む。  適した第二のポリマーには、共重合体およびホモポリマーが含まれる。  第二のポリマーは、粘度、質感、薬物放出、生物癒着またはポリマーにより影響を受ける本願明細書で記述されるその他の特性など  の製剤の一定の特性を達成または修正するために混入される。 例えば、ポリマーはセルロース、キトサン、ヒアルロン酸などの多糖類でも、またはポリアクリル酸ポリマーでもよい。  特に、荷電ポリマーは、組成物に生物癒着を伝える上で、特に有用である。 一定の実施例において、ポリマーは、PluronicまたはTetronic (BASF Corporation) ポリマーを含む、架橋結合されるポリエーテルまたはポリエーテルの共重合体を含むポリエーテルでもよい。 これらの組成物において、共重合体、例えばトリブロック共重合体は、意図される用途によるが、組成物の非常に低い、または非常に高い比率を含みうる。  そのため、一定の実施例において、組成物はわずか10%w/wの共重合体を含み、その一方、第二の成分は少なくとも約50%w/wの濃度で存在する。その他の実施例においてはその逆もあてはまり、組成物は50%w/w以上の共重合体と10%w/w以下の第二の成分を含みうる。 またその他の実施例において、組成物は約40%、約30%、または約20% w/w以上の共重合体を含みうる。  
【０３５０】
組成物はさらに、多糖類またはその他の水溶性ポリマーとゲルを形成するために、水を含みうる。  これらの組成物において、共重合体は、100%w/w 水溶性、ミセル形成、一部水溶性（例：水溶性である重量分率が約10〜100%w/w）である共重合体から選択され、または実質的に水不溶性でもありうる。  この選択は、製剤の意図される用途または望ましい特性に左右される。 例えば、PCL-ポリプロピレン グリコール共重合体などのミセル形成ポリマーは、多糖類ゲルの内側、またはその他のポリマー水ゲルの内側で薬物充填されたミセルが形成されるよう選択・使用されうる。 
【０３５１】
一定の実施例において、組成物は希釈剤を含む。  典型的な    希釈剤には、PEG、PEG誘導体、ポリプロピレン グリコールおよびポリプロピレン グリコール誘導体を含むがこれらに限定されない。 一定の実施例において、希釈剤の分子量は約100、200、300、400、500、600、700、800、900、または1000 g/molである。
【０３５２】
幾つかの実施例において、組成物は治療目的で直接使用することができ、またこれとは別に、さらに処置または処理を行って使用することもできる。  例えば、本発明の組成物には、最終製剤または組成物に対する前駆物質がある。  これらの前駆物質には、中間体、構造用の物質、希釈用の物質、併用が意図される成分またはキットの製造がある。 最終組成物のその他の成分もまた可能であり、例えば、粒子のゲルまたは液体懸濁液を提供するために、第二の組成物内で粒子組成物を懸濁することができる。
【０３５３】
一つの態様では、ブロック共重合体を含む組成物は水環境において小胞、ミセルまたは逆ミセルの形状をとることができる。
【０３５４】
別の態様において、ブロック共重合体を含む組成物は、特に室温では固体であるミクロスフェアまたは微粒子の形状をとることができる。  これらのミクロスフェアはさらに、本願明細書で記述されるような単数または複数の治療薬を含む。
【０３５５】
また別の態様においては、ブロック共重合体を含む組成物は、特に室温では半固体または液体の、ワックス製剤または軟膏またはクリームまたは乳濁液の調製に適した形状でもありうる。  これらの組成物において、共重合体は水相において疎水相を形成し、右記の種類の製剤の調製の公知技術である、粘度エンハンサー、界面活性剤およびその他の従来からの製剤補助剤の添加により安定化することができる。
また別の態様においては、架橋結合された、または十分な分子量を有するポリマーと相互に浸透する網目を調製するために、ブロック共重合体を含む組成物を使用することができる。
【０３５６】
また別の態様においては、ブロック共重合体を含む組成物はゲルの調製に使用することができ、これは水性でも非水性でもよい。  
【０３５７】
治療薬は非高分子担体に混入することができる。  非高分子担体は生分解性でも生分解性でもよく、生分解性または非生分解性の上述の組成物を組み合わせてもよい。  非高分子担体は粘性（例：約100〜約3x106センチポイズの範囲の粘度をもつ）でも固体（常温より高い融点をもつ）でもガラスでもよい。使用することのできる非高分子担体の代表例には、糖エステル誘導体（例：蔗糖酢酸イソ酪酸エステル、蔗糖オレイン酸（sucrose oleate）、その他同種のもの）、糖アミド誘導体、脂肪酸、脂肪酸塩（例：ステアラートカルシウム）脂肪、ワックス （例：精製パラフィンワックス、微晶質ワックス）、およびビタミン（例：ビタミンE）がある。
【０３５８】
本組成物は、リン脂質を含むことができる。 リン脂質は、例えば標的部位またはその内部に潤滑さを提供する、効力を高める、薬物を安定化する、または乳濁液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは液体結晶などの系を形成するなどの多様な理由により製剤に含むことができる。  リン脂質は天然由来物質でも合成物質でもよく、これらは非毒性および生体適合性をもつ。  本発明の組成物として含める上で適するリン脂質（phopholipids）の代表例には下記がある：レシチン、ホスファチジルコリン (PC)、ホスファチジル エタノールアミン (PE)、ホスファチジルイノシトール (PI)、ホスファチジルセリン (PS)、スフィンゴシン、カルジオリピン、グリセロル部分に付着する、少なくとも一つのO-アシルを含むsn-グリセロ-3-リン酸の誘導体、またはO-アルキルまたはO-alk-1'-エニル残基、脂肪含有リンおよび長い-鎖基を意味するスフィンゴシル（sphingosyl）リン脂質、生物活性および治療活性を示すことが知られているアルキルホスホコリンなどのリン脂質様分子（例：鎖の長さ、非飽和性およびシス-二重結合の位置が異なる脂肪族長鎖アルコールのホスホコリンエステル（Prog. Exp. Tumor Res. 34:  1、1992）。
【０３５９】
別の態様において、製剤はミセルまたはリポソーム溶液および粘度増加剤（例：ヒドロゲルまたはゲル形成ポリマー）を含む粘性液体でありうる。  一つの態様では、製剤には連続（水性）相およびゲルを含みうる。  ゲルには、水溶性ポリマーまたはヒドロゲルが含まれ、これは親水性ポリマーを含む。記載される製剤は、パクリタキセルなどの疎水性薬物をゲルまたはヒドロゲルに混入するために使用される。  リポソームまたはミセル基質は、例えば、水、生理食塩水、またはバッファーとの脱水基質の再構成などにより形成される。 基質は、ゲルまたはヒドロゲル形成ポリマーと組み合わせて、望ましい組成物を形成する。  適するゲル形成ポリマーには、多糖類（例：HA）、セルロース（例：エチルセルロース）、ポリビニルピロリドンおよびその他の水溶性および生体適合性をもつポリマー（例：水溶性コラーゲン）がある。 ヒドロゲル形成ポリマーの例には、架橋結合ポリ(エチレン グリコール)-プロピオンジアルデヒド)、コラーゲン、およびその他の架橋結合されるタンパク質、ポリペプチド、および親水性セルロースおよびその他の親水性ポリマーがある。 
【０３６０】
一つの態様では、拘縮を治療する上で有効な薬物 (A)（例：代謝拮抗剤または微小管阻害薬などの繊維形成阻害または抗増殖剤）は、抗炎症性または麻薬性鎮痛薬 (B) および少なくとも一つの(C)（本願明細書に記載される）リン脂質、(D) タンパク質、(E) 多糖類、および (F) ポリエーテル（類似体、誘導体、架橋結合種、および (C)、(D)、(E)、および(F) の共重合体を含む）と組み合わせることができる。  
【０３６１】
ポリマー成分、(D)〜(F)は、粘性媒体を提供する、水溶化する、または薬物の放出を制御する、または投与部位での組成物またはそれらの一部の滞留を変更するという治療上の利点も提供する。 
【０３６２】
成分 (A)〜(F)は、周知の標準方法を用いて組み合わせることができるが、安定性と効力をもつ製剤を確保するために、独自の処理パラメーターが必要となる場合もある。  処理パラメーターは、混合の順序、最大温度、凍結乾燥、溶解、高剪断の使用、または超音波を含みうる。
【０３６３】
一つの態様では、組成物をリン脂質および (D)、(E) および (F) の少なくとも一つから構成することができる。  さらに、いかなる成分 (A)〜(F) も互いに化学結合するか、またはその他の方法で相互作用（例：静電、イオン、または水素結合による相互作用）させることができる。
【０３６４】
本願明細書で記載される組成物に加え、医薬上または獣医薬上受容できる媒介体、希釈剤、または賦形剤、また状況に応じてその他の成分を含むことができる。  治療のために使用する医薬上または獣医薬上受容できる賦形剤は医薬分野では周知であり、例えば、Remington:Science and Practice of Pharmacy（旧題Remington's Pharmaceutical Sciences）、LippincottWilliamおよびWilkins（A.R. Gennaro編、第20版、2000）およびCRC Handbook of Food, Drug, andCosmetic Excipients、CRC Press (S.C. Smolinski、編、1992)で記載されている。  例えば、生理学的pHでの滅菌食塩水、5%ブドウ糖溶液、およびリン酸緩衝食塩水を使用することができる。 
【０３６５】
防腐剤または安定剤、および染料が組成物で提供されている。  一つの態様では、本発明の組成物には、組成物を保護および／または組成物内での細菌増殖を阻害する上で効果的な量で存在する、単数または複数の防腐剤または静菌剤（例えば、三臭化石炭酸ビスマス、メチルヒドロキシ安息香酸、バシトラシン、エチルヒドロキシ安息香酸、プロピル ヒドロキシ安息香酸、エリスロマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなど）がある。  防腐剤の例には、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェンエチルアルコール、脱水酢酸、ソルビン酸などがある。一つの態様では、本発明の組成物には、単数または複数の殺菌性（bactericidal：別名bacteriacidal）薬剤がある。
【０３６６】
多様な賦形剤は、例えば着色剤、抗酸化剤（例：亜硫酸およびアスコルビン酸）、防腐剤、顆粒を形成する結合剤、ポア形成、密度、緊張力、pHまたは浸透圧調整物質、または酸または塩基などの分解促進剤を含む製剤に特定の特性を伝えるために、添加することができる。  一定の実施例において、この本発明の組成物はさらに、水を含み、および／またはpH値が約3〜9である。 
【０３６７】
防腐剤および静菌剤の例には、例えば、ビスマストリブロモフェノラート（bismuth tribromophenate）、メチル ヒドロキシ安息香酸、バシトラシン、エチル ヒドロキシ安息香酸、プロピル ヒドロキシ安息香酸、エリトロマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、パラオキシベンゾ酸（paraoxybenzoic）エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酸、ソルビン酸、その他同種のものなどを含む。  
【０３６８】
染料（dyestuff）とも呼ばれる着色剤の例には、F.D. & C染料として知られている食品に適した染料、およびブドウ皮抽出物、ビーツの赤い粉末、ベータカロチン、カルミン、ターメリック、パプリカなどの天然着色剤がある。
【０３６９】
組成物には、超音波、X線透視装置および／またはMRIの下で  の装置の可視化を支援するための、放射線不透過材料またはエコー源性の物質および磁気共鳴画像診断(MRI) 反応性物質（つまり MRI 造影剤）がある。  例えば、送達装置は、エコー源性または放射線不透過性の組成物から製作する、または被覆することができる（例：粉末タンタル、タングステン、炭酸バリウム、酸化ビスマス、硫酸バリウムなどの物質によるエコー源性または放射線不透過性をもつよう製作される、または音響インターフェースを提示するミクロスフェアまたは泡の添加による）。 MRIによる可視化の下、造影剤（例：ガドリニウム(III) キレートまたは酸化イオン化合物）を被覆の一成分として組成物または装置に、または装置の空隙容量内（例：内腔内、レザバー内、または装置の形成に使用される構造物質内）に混入することができる。
【０３７０】
製剤
上記で指摘したとおり、治療本発明の組成物は多様な形状（例：ミクロスフェア、溶液、分散液、ペースト、フィルム、噴霧、被覆、ゲル、ヒドロゲル、泡、シート、成型、メッシュ、ラップ（包装材料）、その他同種のもの）で製剤することができる。  さらに、本発明の組成物は、一つ以上の治療薬を含むために、多様な追加的な化合物を含むために、一定の物理的特性（例：弾性、粒子融点、または特定の放出率）をもつよう製剤することができる。 本発明の一定の実施例より、望ましい効果を達成するために、組成物を組み合わせることができる（例：単数または複数の治療薬の迅速性、遅延性の両方、または長期にわたる放出を達成するために、幾つかのミクロスフェアの調製を組み合わせることができる。
【０３７１】
本発明の一定の態様の範囲内で、治療組成物は生体適合性を持つべきであり、数時間、数日間、または数ヶ月間にわたり単数または複数の治療薬を放出することができる。  本発明の一定の態様により、数時間（例：1時間、2時間、4時間、8時間、12時間または24時間）〜数日間（例：1 日、2 日間、3日間、7 日間、または14 日間）〜数ヶ月（例：1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月または12ヶ月）にわたり、治療組成物は、単数または複数の治療薬を放出する。 
【０３７２】
放出プロフィールは、開始率、50%に達するまでの時間、90%または100%薬物放出という点から、または適切なゼロ次、一次、拡散制御された（例：時間の平方根、樋口モデル）動力学、または放出率についての異なる相の数（例：単相、二相、または三相）を特長とする。 
【０３７３】
放出プロフィールは、バースト（開始）相の程度により特長を記述することができる。      
【０３７４】
例えば、10%、20%、または25% (w/v) 以上の治療薬を数時間から数日間（例：1、6、12または24 時間、または2、3、7または10日間）にわたり放出する、「速放性」または「バースト」治療組成物が提供されている。  かかる「迅速な放出」組成物は、特定の実施例において、望ましい繊維形成剤の治療上有効なレベル（該当する場合）を放出することができる。 その他の実施例の範囲で、10〜20% (w/v) 以下の治療薬を7〜10日間にわたり放出する「緩慢な放出」治療組成物が提供される。  微粒子について、バースト相は結果的に些少なまたは大きな薬物放出量を招き、またその後、微粒子は「低」または「高」バーストシステムと定義される。 例えば、低バーストシステムは、放出の開始相において充填された合計量の少なくとも約30%、20%、10%または5%または1%という低率でさえ放出されうる。 高バーストシステムは、バースト相における合計薬物量の少なくとも約50%、60%、70%または100%という高率でさえ放出されうる。  バースト相の期間は、放出プロフィールの全体的な意図される期間に左右される。 充填された薬物を数時間内に放出することを意図した微粒子について、バースト相は数分間（例：1〜30分間）にわたり発生しうる。  数日間にわたる放出が意図される微粒子について、バースト相の単位は時間（例：1〜24時間）でありうる。 数週間にわたる放出が意図される微粒子について、バースト相の単位は数時間から数日間（例：12時間〜7日間）でありうる。  組成物の放出特性を記述した典型的な放出プロフィールは、薬物が全てなくなるまで、最初の24時間では10％以下を放出し、その後にほぼゼロ次放出相と5日後の段階的削減が続く、低バーストでもありうる。 
【０３７５】
本発明の範囲内の組成物は、組成物によって異なるが、広範囲の放出特性をもちうる。      
【０３７６】
例えば、相対的な親水性ポリマーからつくられたミコノフェール酸または5-フルオロウラシルが充填された微粒子は、高いバーストをもち、数時間から数日間にかけて薬物を全て放出する。 別の方法としては、パクリタキセルが充填された組成物は、非常に低いバースト相で、5日間にわたり合計投与量のうちの僅かな量のみを放出することもできる。
【０３７７】
更に、本発明の治療組成物は、好ましくは少なくとも数ヶ月間は安定性を保つべきである、または滅菌条件下で製造・維持することができる。
【０３７８】
一実施例において、これらの組成物から放出される薬物は、拡散制御、侵食制御または両方のメカニズムを組み合わせることもできる。
【０３７９】
別の実施例において、薬物放出は一次放出、ゼロ次放出またはこれらの放出の次を組み合わせることができる。
【０３８０】
本発明のポリマーおよび高分子担体はまた、特に望ましい放出特性および／または特定の特性をもつよう設計することもできる。  例えば、ポリマーおよび高分子担体は、上述されたようにpHなどの特定の誘発事象に暴露されると治療薬を放出するよう設計することができる。 同様に、上述のように、温度感性をもつようにポリマーおよび高分子担体を設計することもできる。  
【０３８１】
本発明の賦形剤および担体により、例えば、被覆、糸、編み込み、編みまたは織りシート、チューブおよびロッド形状の装置を含む、幅広い範囲の形状を成形することができる（例えば、Goodell 他、Am. J. Hosp. Pharm. 43:1454-1461、1986。Langer他、「Controlledrelease of macromolecules from polymers」、Biomedical polymers, Polymericmaterials and pharmaceuticals for biomedical use、Goldberg, E.P.、Nakagim、A.(編) Academic Pres、pp. 113-137、1980。Rhine他、J. Pharm. Sci. 69:265-270、1980。Brown他、J.Pharm. Sci. 72:1181、1983。およびBawa他、J. Controlled Release 1:259、1985を参照）。 治療薬は、例えば、ポリマーまたは綿撒糸またはスポンジ物質の空隙容量に分散させる、ポリマーマトリクスに溶解させる、該装置上に被覆する、そして交差結合または非共有結合により薬剤を装置に結合させることで、装置に混入することができる。 治療薬を第二の担体（例：微粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、ミセル、リポソーム  および／または乳濁液）に混入することができ、次に該担体は、上述のとおり第一の担体に混入される。 本発明の一定の実施例により、編みまたは織りメッシュ、ペースト、シート、フィルム、粒子、チューブ、ゲル、泡、組紐および噴霧などの製剤において、治療組成物が提供されている。
【０３８２】
好ましくは、治療装置または本発明の組成物は意図される多様な用途に見合うような多様な方法で成形される。  例えば、治療薬は関節内への注入のために生分解性ポリマー担体に溶解または分散される。  治療装置または組成物は一般的に、生体適合性をもち、数日間〜数ヶ月にわたり、治療される特定の適応に対して適切な特定の放出プロフィールでもって、単数または複数の治療薬を放出するべきである。
【０３８３】
治療薬および本発明の組成物は、単独で、または医薬上または生理学的上受容できる賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。  一般的に、かかる担体は、使用される投与量および濃度で受容者に対して毒性をもたないべきである。  通常、かかる組成物の調製は、バッファー、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量（約10以下の残留物）ポリペプチド、  タンパク質、アミノ酸、ブドウ糖、蔗糖またはデキストリンを含む炭水化物、EDTAなどのキレート薬剤、グルタチオンおよびその他の安定剤および賦形剤と治療薬の併用を必要とする。 特定されない血清アルブミンと混合される天然の緩衝食塩水または生理食塩水は、典型的な適切な希釈剤である。
【０３８４】
上記で指摘されたとおり、本願明細書で提供される治療薬、治療組成物、または医薬組成物は、例えば、関節周囲注入または関節内（例：針またはカテーテル、蛍光X線透視法、関節鏡内のポータルを介した直接注入）または経皮注入を含む、多様な異なる経路による投与に対して調製される。  投与のその他の代表的な経路には、開放処置または閉鎖処置後の軟組織の噴霧、または針のような誘導経路を通して羅患した領域への治療組成物の投与、または領域に治療薬を放出する治療組成物の放置がある。 薬剤の全身性投与を使用することもできる。
【０３８５】
これまでに記述された賦形剤、方法および組成物に加え、本発明の組成物を生成するために処理が必要となる場合がある。
【０３８６】
幾つかの態様において、本発明の組成物は滅菌性である。  多くの医薬品が滅菌状で製造されており、この基準はUSP XXII <1211>で定義さ  れている。 「USP」という用語は、米国薬局方 (www.usp.orgを参照、メリーランド州ロックビル）を意味する。 本発明における滅菌は、業界で認められ、USP XXII <1211>に列挙されている多数の方法により達成することができ、これにはオートクレーブ滅菌、乾熱滅菌、ガス滅菌、電離放射およびろ過があるが、これらに限定されない。 滅菌は、無菌処理という用語が使われる方法で維持することができ、これはUSP XXII <1211>でまた定義されている。  ガス滅菌に使用される認容可能なガスには、エチレンオキシドがある。 電離放射方法に使用される認容可能な放射種類には、ガンマ（例えばコバルト60ソース）および電子ビームがある。  ガンマ放射の通常の投射量は2.5MRadである。  適切な孔サイズ（例えば 0.22 μm）とTEFLONなどの適切な材料をもつフィルタを使い、ろ過を達成することができる。 一つの態様では、多糖類がヒアルロン酸 (HA) またはその誘導体である場合、HAはγ放射への暴露後に安定性を失う傾向があるため、滅菌は放射以外の方法であるべきである。 さらに、滅菌性の組成物は、これらの滅菌方法および状況に応じて無菌技法を組み合わせて使用することで達成することができる。 粒子はろ過から簡単に通過しないため、直径が200nm以上の微粒子を含む本発明の一定の態様において、ろ過以外の滅菌方法が使用されるべきである。  組成物の全ての成分が単一の方法により簡便に滅菌することはできないため、成分を別々のステップで滅菌することで、滅菌を達成することができる。 滅菌された成分は次に、形体を与えられた組成物に組み合わされる。
【０３８７】
幾つかの態様においては、本発明の組成物は、それらの意図される目的、例えば医薬組成物として使用できるよう容器に入れて収容される。  重要な容器の特性は、水またはその他の水媒体、例えば生理食塩水などの構成媒体の添加を可能にする空間、光エネルギーによる容器内の組成物の損傷を防ぐための許容光透過率の特性（USPXXII <661>を参照）および容器物質内の抽出物の合格限界（USP XXIIを参照）部分について受容できるバリアー能力（USP XXII<671>を参照）または酸素である。  酸素浸透の場合、これは高純度窒素などの不活性ガス、アルゴンなどの希ガスの陽圧を容器に含むことで制御することができる。 
【０３８８】
医薬品用容器の製造に使用される通常の物質には、USP Type I〜III およびType NP ガラス（USP XXII <661>を参照）、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、Teflon、シリコンおよびグレーブチルゴムがある。  非経口薬については、USPTypes I〜IIIガラスおよびポリエチレンが好ましい。  さらに、容器に一つ以上のチャンバー（例：二重チャンバーシリンジ）を含めて、単一の生物活性組成物を生成するために別個の溶液の押出しおよび混合を可能にする。 一実施例において、担体成分（例：ポリマー）に処方される微粒子は、第一の送達チャンバー内に、また第二の担体成分（例：バッファー）は第二の送達チャンバー内に収めることができる。
【０３８９】
本発明の一定の実施例において、組成物は、単回投与ユニットまたは形状（例：ヒドロゲル移植片または整形外科用装置）として患者に投与することができ、組成物は複数の投与ユニット（例：噴霧としてのエアゾール形状、または複数投与チューブから処方される溶液）として投与することもできる。例えば、抗真菌薬の製剤は、単回使用限りのプラスチック積層袋または定期的な一定量の処方を提供するべく選択された寸法のガラスバイアルで滅菌・包装されうる。
【０３９０】
一定の実施例において、本発明の組成物は、凍結乾燥粉末を作成するために上述された組成物の凍結乾燥を含む、凍結乾燥の過程を経る。別の方法として、本発明の組成物は上述されたとおり噴霧乾燥されうる。  微粒子の再構成済み懸濁液（注入用静菌水、Abbott Laboratorie （イリノイ州アボットパーク）をつくるために、注入のために凍結乾燥粉末を水またはその他の水性媒体（例：ベンジルアルコール含有静菌性水）とさらに再編することが望ましい。
【０３９１】
本発明ではまた、可動性の低下または接合の喪失と関連する単数または複数の症状の治療または予防に有用な治療薬を含むキットを提供する。  キットには、治療上有効な量の治療薬を含む第一の組成物が含まれ、該治療薬は、関節拘縮と関連する兆候を治療する上で活性をもつ。一実施例において、例えば、第一の組成物はミクロスフェアの形状でありうる。キットには、第二の組成物、例えば高分子担体を、溶液の形状で包含することもできる。キットは、組成物を標的部位に送達する上で一式の説明事項を提供しうる。状況に応じて、キットには組成物を投与するための装置または装置を含みうる。その他のキットには、単数または複数の組成物において複数の治療薬を含みうる。 例えば、キットは注入可能な製剤である第一の組成物および移植片、経口または局所用薬剤である第二の組成物をもつものとして提供されうる。
【０３９２】
IV.              拘縮の治療
使用する上で組成物および方法に対する理解をさらに深めるために、代表的な臨床応用が下記でより詳細に記述されている。  
【０３９３】
一つの態様では、本発明は拘縮治療用の方法を提供している。  拘縮は、肘関節、肩関節、膝関節、足首、股関節、指関節、手首、足指関節、または側頭下顎関節、椎間関節、耳骨関節、またはそれらの組み合わせに影響を与えうる。 別の方法として、またはこれに加えて、拘縮は、単数または複数の種類の軟組織、例えば筋肉、腱、靭帯、脂肪、滑膜、関節被膜、筋膜などの結合組織、またはそれらの組み合わせに影響を与えうる。 拘縮は、損傷後に発生するか、基底を成す遺伝子症状または（関節炎または過剰増殖性の疾患）に関連する場合がある。  一つの態様では、拘縮には、関節の機能を制限する関節内（例：被膜）およびその周囲（例：掌側板）の肥厚化および被膜の繊維形成、および／またはその他の軟組織が関与する場合がある。 別のケースにおいて、拘縮は、関節（例：筋肉または手掌筋膜）からより離れている軟組織内での繊維形成を原因とするものである。      
【０３９４】
一つの態様では、拘縮は火傷または挫滅により誘発されうる。 別の態様において、拘縮はDupuytren拘縮、Peyronie拘縮、Ledderhose拘縮などに見られるように遺伝的素因があったり、またはVolkmann拘縮などのように虚血により誘発されることがある。
【０３９５】
拘縮の可能性をもついかなる関節も、本願明細書において上述された治療薬の投与から利益を享受することができる。  治療薬を構成する治療薬または組成物は、例えば、拘縮を招く関節外傷後、関節形成術後、閉鎖操作または開放処置後またはその他の損傷後または処置後に投与することができる。 
【０３９６】
本発明の組成物、治療薬、および方法は、例えば、予防的に拘縮を予防するため、拘縮の再発を防ぐために、および拘縮を治療するための手術方法の補助として、使用することができる。  さらに、本組成物は、可動域および外見に悪影響を及ぼしうる、診療行為が行われる部位での瘢痕組織の肥厚化を阻害しうる。 
【０３９７】
一つの態様では、患者には治療上有効な量の治療薬（例：微小管阻害薬）の組成物が、本願明細書で上述されたとおり投与される。  一つの態様では、薬剤は直接、標的部位に送達されうる。  別の態様において、方法には治療薬の組成物の形成および組成物の水環境への導入が含まれ、ここで標的部位は水環境と接触する。 拘縮は、例えば上述されたような治療薬を含む懸濁液、溶液、ゲル、ヒドロゲル、噴霧、縫合糸、スポンジ、綿撒糸、移植可能な膜、整形外科用インプラント、フィルム、または微粒子を用いて上記の方法で治療することができる。 上述の方法を使用して、関節内投与、関節周囲投与、または腱周囲投与、または関節の切開などの手術部位または関節鏡検査中における投与により、本願明細書で記述される組成物を投与することができる。 臨床応用によって異なるが、組成物は関節または周囲組織に注入することができる。  その他の製剤は、一時的にまたは永久的に移植することができる。 例えば、薬物を含む綿撒糸を、処置中、最短では30秒間、修復部位（例：腱）に移植することができる。  ヒドロゲルなどのその他の移植片は、類似の処置において移植され、数時間、数日間または数ヶ月にわたり滞留し、生物吸収過程により除去されうる。
【０３９８】
一つの態様では、関節拘縮を治療する方法が提供されており、ここで治療を必要とする患者に対して拘縮を治療する上で有効な治療薬が投与される。  治療薬は、拘縮の発現を防ぐために、骨折または脱臼などの損傷の治療が行われた後、直接的に関節に投与することができる。 例えば、肘関節骨折（例：橈骨頭への骨折）を経験したばかりの患者にはまた、拘縮を治療する上で有効な治療薬が投与されうる。  薬剤は、例えば発明に従った組成物の関節内注入により、関節に直接的に投与されうる。 別の態様において、患者には、関節の動作に影響を及ぼす拘縮がすでにあり、これは繊維性組織を切除するための外科処置が必要となる。  本発明に従った治療薬は、拘縮の再発を予防するために、外科手術により組織が除去された時点またはその後に患者に投与することができる。 
【０３９９】
一実施例において、微小管阻害薬（例：パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体または類似体）などの治療薬は、拘縮を治療するために関節または関節の領域に関節内注入される。  はっきりした拘縮の場合には、同じ原則を使用することもできる。 拘縮は、処置（麻酔下）または開放処置または関節鏡を用いた外科手術、瘢痕を遊離、低下または解消することより、破壊することができる。 微小管阻害薬（例：パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体または類似体）は、拘縮の再発を予防するために、関節内または関節周囲に注入されうる。 
【０４００】
手術終了後に、外科手術用器具の確立されたポータルの一つに直接接続される針を通して治療薬を含む適切な量の治療薬または組成物を関節に送達することで、関節内注入を実施することができる。  例えば、肩関節または肘関節の場合では、拘縮が生じた組織を除去、破壊または切除して、その後、18G〜25G 1.5 インチ針から約3ml〜5 mlの関節内薬剤を導入することができる。  開放処置の場合は、拘縮が生じた組織を切除し、病理学的に組織を除去し、必要ならば嚢切開術または滑膜切除術を実施することができる。 切除された組織および病理学的組織を除去するための処置後および適切な組織の洗浄後、拘縮の再形成を予防するために、関節内薬剤を導入することができる。  手術の間は随時、治療薬の再形成を予防するために治療薬を導入することができるが、保持上の理由から、最適な時期は、拘縮の再形成を予防するための関節閉鎖後に羅患した関節への関節内注入を行う時点である。 
【０４０１】
一つの態様では、肘関節、膝関節、または肩関節における完全なまたは一部の拘縮の形成を予防的に予防する方法が提供されているが、しかしながら、拘縮を形成する可能性をもつ方法を使用して関節を治療することができる。  外傷的事象の後、針（滅菌技法を用いる）を用いて治療化合物を関節内に導入することができる。  肘関節の場合、肘関節の骨折は全て、可動域に対する影響により動作不能になる拘縮の後期発症に対する可能性を秘めている。 損傷後、橈骨頭および肘頭突起の間に沿って、活性化合物を含有する1 ml〜3 mlの量を注入して、25G 針が差し込まれる。  標準のプロトコルに従い、許容されるかまたは骨折が治療される場合には、可動域は即座に始められる。 肩関節の場合、20G〜25Gの1.5インチ針により、後方または後外側アプローチを使用することができる。  膝関節の場合、同じサイズの針を用いて、膝関節は前内側、前外側または上外側からアプローチして、関節内に薬剤を導入することができる。 活性化合物は、 組織を含む拘縮の収縮および形成につながる増殖反応、炎症反応およびその他の病的反応を停止、遅延または制限しうる。 
【０４０２】
別の態様において、拘縮は、例えば、Dupuytren拘縮またはPIP関節を取り囲む組織などの病理学的組織の関節外形成により引き起こされることがある。 Dupuytren病の場合、手掌組織の肥厚化が存在し、指の拘縮が存在することが多い。 変形により美観が損なわれたり、疼痛および機能に対して困難さが生じる。 最適な結果が得られないために、また再発の発生率が高いことから、疼痛または奇形（通常は30度以上の拘縮）がかなりひどいものにならない限り、外科手術は提供されない。 かかる拘縮を治療する方法は、開放処置または閉鎖処置が関与する。  採用される一般的な5種の外科手術は、1) 皮下筋膜切除術、(2) 一部（選択的）筋膜切除術、(3)全筋膜切除術、(4) 皮膚移植による筋膜切除術、および (5) 切断である。  これらの処置の最初の四つは、少なくとも30%という高い再発率と相関性があり、多くの場合、反復手術が必要となる。 治療薬または治療薬を含む組成物は、拘縮を形成する組織が切除または放出された後で、部位の閉鎖が行われた直後、最も論理的に適用される。 薬剤または薬剤を含む組成物は、その他の方法により噴霧、流入または送達される。 治療化合物の羅患した部位への局部送達は、拘縮を形成する組織の再形成を完全または部分的に予防しうる。  さらに、本発明に従った治療薬の投与は、手関節の屈曲の制限に影響を与える手術領域において、完全または部分的に厚みを帯びた瘢痕を形成する。 低侵襲技法の場合、拘縮性組織の除去および放出後、治療薬は処置において使用される有効範囲において、適切なポータルを通じて送達される。
【０４０３】
一つの態様では、本発明は、Dupuytren拘縮の再発を治療する方法を提供する。  Dupuytren病による拘縮の兆候（例：指の可動性喪失および掌中の瘢痕組織の肥厚化）を示す患者について、瘢痕は、標準的または受容できる美容整形手術技法により外科手術で除去される。次に治療組成物は、拘縮の再発を予防するために、羅患した領域および切除された領域に噴霧または注入されうる。 挫滅外傷またはPeyronie拘縮を含むがこれらに限定されない症状については陰茎領域に、および手術後の瘢痕化およびLedderhose病を含むがこれらに限定されない症状については足底筋膜に、同じ処置を使用することができる。
【０４０４】
はっきりした拘縮の場合、本発明は拘縮の再発を完全または部分的に防ぐための治療の一環として使用される。  肘関節への外傷を被った患者の大部分は拘縮の後遺症をその後も抱え、大多数の外科医は、拘縮が45度以上になり、患者の動作が100度以下になるか、または患者が機能または疼痛により大幅に制限されない限り、外科処置を行わないことを好む。 手術に対して消極的なのは複数の理由によるが、主要な検討事項の幾つかには、拘縮奇形の再形成の割合が高いこと、肘関節周囲の神経構造を痛めるリスクおよび感染がある。事実、拘縮が肘関節に確立されると、多くの外科医にできるのは、可動域をさらに45度広げることのみである。  膝関節での拘縮形成の傾向はより低いが、例としては、前十字靱帯の再建を行う患者の5%〜20%に発生しうる。 この関節繊維症は機能障害や疼痛をもたらすだけでなく、さらに繊維軟骨につながり、関節の破壊を招く可能性がある。 
【０４０５】
はっきりした拘縮の治療には、拘縮組織の外科手術による除去または破壊、また、開放または閉鎖方法での異常滑膜または被膜の除去が関与する。膝関節の例では、標準の三つのポート（前内側、前外側および脳内側）は、流入ポート脳内側により確立される。  希望する場合はカニューレを使用することができ、また4mmまたは5 mmの剃刀または剃刀に似た装置を使用して病理学的に繊維性組織を除去し、通常の可動域を回復するために滑膜切除術または嚢切開術を実施することができる。プローブを使った鈍的切開は、癒着を破壊する上で十分な場合がある。  処置の後、外傷を被った部位は通常、拘縮の原因となった組織を再形成することで反応する。
【０４０６】
一つの態様では、拘縮は「疼痛性肩拘縮症」または癒着性関節包炎などの特発性原因による場合がある。  この痛みを伴う制限的な症状には現在、満足な治療法がなく、ステロイド、抗炎症薬、理学療法および外科手術による成功には全て限りがある。 疾患の早期段階における関節内への治療薬の導入は、「疼痛性肩拘縮症」の形成または進行を予防、遅延または制限し、病理学的組織の形成を低下させるかなくし、症状に関連する疼痛を低下させるかなくし、可動域を増加または維持する。 はっきりとした疼痛性肩拘縮症の場合、対症療法および理学療法以外にできることはほとんどなく、これらも使用が限られている。  症状が十分重篤な場合は、遊離処置が提供される。 手術は、標準の関節鏡視下による肩ポータルを通じて通常実施される。 癒着は鈍的切開されるか、剃刀により除去し、組織を安定すべく組織を取り出すために滑膜切除術または嚢切開術することができる。一定の患者においては、羅患した組織の厚さは最高1 cmにもなりうる。  処置の後、典型的な患者は病理学的に拘縮を誘発する組織の硬直およびほぼ即座の再形成を経験する。      
【０４０７】
最善の導入時点は、処置が完了し、閉鎖前にカニューレが確立されるか、18G〜20G 1.5 インチ針を確立されたポータルの一つに通し、縫合糸またはsteri-stripで閉鎖した時である。「疼痛性肩拘縮症」の遊離の後にはまた、開放処置が続く場合があり、これはさらに外傷を生じさせ、高い再発率と相関性がある。  被膜を閉鎖した後の処置の最後の方で、または手術の極めて最後の方で、前部肩の構造などの標準を用いて、1.5インチ針を肩甲上腕関節に活性化合物を導入することができる。 
【実施例】
【０４０８】
実施例1
パクリタキセル-ポリマーマトリクスとして形成されるパクリタキセルに対するミセル担体の生成
ポリマー合成：  パクリタキセルに対するミセル担体として使用されるジブロック共重合体は、下記のとおり調製された。 60 gのDL-ラクチドおよび40 gのMePEG (MW = 2,000 g/mol) をTEFLON被覆された攪拌棒を包含する丸底ガラスフラスコで混合させることで、60：40の割合でのメトキシポリエチレングリコール(MePEG)：ポリ(DL-ラクチド) ジブロック共重合体が調製された。  混合物は、成分が溶融して均質な液体を形成するまで、温度制御された鉱油槽中で攪拌しながら140°Cに加熱された。 次に、0.1 g（または処理単位によっては0.5 g）のスズ2-エチルヘキサン酸が溶融混合物に添加され、引き続き攪拌しつつ140°Cで6時間、反応が持続された。 生成物を常温に冷却することで、反応が停止された。  60：40のMePEG:ポリ(DL-ラクチド) ジブロック共重合体である生成物は、使用されるまで2〜8°Cで容器密閉して保存された。
【０４０９】
パクリタキセル ポリマーマトリクスの調製：  ミセルパクリタキセル組成物は、下記のとおりジブロック共重合体から調製された。 水媒体と構成されるとミセルを形成することができる固体組成物は、下記のとおり調製された。  次に、ステンレス鋼ビーカー中において41.29 gのMePEG（MW= 2,000 g/mol）を412.84 gの60：40 MePEG:ポリ(DL-ラクチド) ジブロック共重合体と混合し、鉱油槽において75°Cに加熱し、オーバーヘッド型攪拌用ブレードで攪拌された。 透明な液体が得られると、混合物は55°Cに冷却された。  混合物に、テトラヒドロフラン中の45.87 g のパクリタキセルの200 ml の溶液が添加された。 溶剤は凡そ40 ml/minで添加され、混合物は55°Cで4時間攪拌された。  この期間混合した後に、液体組成物はステンレス鋼秤皿に移動され、50°Cで約48時間、残基溶剤を取り除くために押込空気オーブンに配置された。  次に組成物は常温で冷却され、ミセル状のパクリタキセルを形成するよう凝固された。
パクリタキセルのミセル製剤およびその他の疎水性薬物はまた、実施例18に従い合成され、実施例19に従い非常に高いか完全な水溶性をもつものと判断される幾つか、および実施例10に示されるようなPLURONICポリマーなど、その他の水溶性ブロック共重合体から形成されうる。
【０４１０】
実施例2
ヒアルロン酸ゲル中に分散されるミセルパクリタキセル
1 M水酸化ナトリウム溶液を添加することで、実施例1による  2gアリコートのパクリタキセル-ポリマー基質が、6〜8に調整されたpH値をもつ100 ml水に溶解された。  別の容器において、1 mgの1 MDaヒアルロン酸（Genzyme、マサチューセッツ州ケンブリッジ）が添加され、次に、1mlのpH調整されたパクリタキセル溶液を攪拌しながら添加してヒアルロン酸に溶解させた。  その結果は、10 mg/mlのヒアルロン酸および2mg/mlのパクリタキセルを含有するヒアルロン酸ゲルであった。  第二の製剤は、pH値調整を行う前に100 ml中に15 gのミセルパクリタキセルを溶解させることで、15mg/mlのパクリタキセル濃度でも同様の方法で調製された。  この方法を用いて、パクリタキセルの含有量を変化させることで、パクリタキセル濃度が1.5mg/ml〜30 mg/mlの製剤が調製された。  具体的には、1.5 mg/ml、4.5 mg/ml、7.5 mg/ml、15 mg/mlおよび30mg/mlで調製された。
【０４１１】
実施例3
布地を含む担体中でミセル担体に分散されるパクリタキセル
1 Mの水酸化ナトリウム溶液を添加することで、実施例1による2gアリコートのパクリタキセル-ポリマー基質が、6〜8に調整されたpH値をもつ100 ml水に溶解される。  溶液は、担体マトリクスに浸漬し、パクリタキセルをミセル形状に浸漬して置き、担体を形成するために使用される。 SepraFILMパッチを溶液に浸漬し、液体に30秒間浸漬して置く。 パッチを取り外し、静かに巻いたり再び広げたりし、布地から液滴を取り去って余分な液体を取り除いた。  別の方法として、綿からできた綿撒糸が同様の方法で浸漬される。 SepraFILM製剤の目的は、後ほど取り出す必要なく患者に挿入することである。 綿撒糸製剤の目的は、例えば、患者の腱修復の近辺に挿入し、短期間（例：2分間）の後に取り出すことである。  この方法を用いて、パクリタキセルの含有量を変化させることで、パクリタキセル濃度が0.15mg/ml〜30 mg/mlの製剤が調製されうる。  
【０４１２】
実施例4
ヒアルロン酸ゲル中でマイクロエマルジョンに分散されるパクリタキセル
マイクロエマルジョン担体中のパクリタキセルは、下記のとおりヒアルロン酸ゲルに混入された。  40gの水が1 gのヒアルロン酸（180 kDa、Bioiberica、スペイン）を含むビーカーに添加された。 混合物は攪拌（400 rpmで少なくとも30分間）しつつ溶解して、均質なゲルを形成させた。  38.5 gのLabrasolに100 mgのパクリタキセルが添加され、混合物は透明な溶液が形成されるまで攪拌（400rpmで少なくとも20分間）された。  パクリタキセル溶液に、少なくとも10 分間攪拌を持続しつつ5 gのLabrafacおよび16.5 gのPlurol Oleiqueが添加され、目視で均質な混合物が形成された。  パクリタキセル相は、少なくとも一時間さらに攪拌を続ける中、ヒアルロン酸相に添加された。 攪拌後、組成物は少なくとも一時間放置され、大部分の泡をゲルから遊走させた。  生成物は、約0.99 mgのパクリタキセル/g ゲルおよび9.9 mgのヒアルロン酸/gゲルを含有する。
別の方法としては、この組成物は1 MDaの分子量をもつヒアルロン酸（Genzyme、マサチューセッツ州ケンブリッジ)で調製される。  これらの組成物において、正確な過程は攪拌の長時間化を除き重複され、放置時間はより高分子量のヒアルロン酸を含有する相に対して使用される。 通常、これらは因数5〜10により増加される。  攪拌後に均質な相が形成されない場合は、混合物を100 mlシリンジに移動し、第二の100 mlシリンジに取り付け、次に1/16”IDチューブを介して二つのシリンジ間で30回往復移動させて、混合を達成する。  その後は、混合物を約16時間放置させる。
【０４１３】
実施例5
共溶剤／パクリタキセル／ヒアルロン酸製剤の調製
共溶剤担体をもつヒアルロン酸ゲル含有パクリタキセルが、下記のとおり調製される。      
【０４１４】
30 mg のパクリタキセルを溶解するために、9 mlのPEG 200が使用される。  透明で粒子のない溶液が得られたら、水を添加して容量を10mlに調整する。  この「活性」相を10 mlシリンジに移動する。  第二の10 mlシリンジにおいて、200 mgのヒアルロン酸（例：1.6MDa 分子量）を、PEG対水の割合が3:7のPEG 200と水の混合物10mlに混合する。  粉末を16 時間にわたり共溶剤混合物中に溶解させる。 均質な溶液を形成する必要がある場合は、1/16” IDチューブの小片により連結された二つのシリンジ間を30回往復移動させることで、混合物を混合する。 両方のシリンジが準備されたら、Y字コネクタに接続し、これが三つ目の開口部により空の20 mlシリンジにつながれる。  二つの10 mlシリンジはシリンジポンプに配置され、両方の含有物は同じ速度で20mlシリンジにポンプ注入される。      
【０４１５】
移動が完了したら、20 mlシリンジの含有物を、1/16” IDチューブの小片で取り付けられた20 mlシリンジとの間で一秒/30回往復移動させる。 その結果は、共溶剤担体中にパクリタキセル（1.5 mg/ml）を含有するヒアルロン酸（10 mg/ml）のゲルである20 ml 溶液である。  この方法を用いて、パクリタキセルの含有量を変化させることで、パクリタキセル濃度が0.45mg/ml〜15 mg/mlの製剤が調製された。  具体的には、0.45mg/ml、0.75 mg/ml、1.5 mg/ml、4.5mg/ml、7.5mg/mlおよび15 mg/mlで調製された。
【０４１６】
実施例6
ゲルに含有されるパクリタキセルのナノ粒子
下記の表に従い構成用に水形状または凍結乾燥物質として、ナノ粒子パクリタキセルのアリコートがその供給業者（商用または非商用のいずれか）から取得される。
【０４１７】
【化６０】
2007519756.tif 000061
別の方法としては、パールミルを使用してNANOCRYSTAL パクリタキセルが形成される。      
【０４１８】
かかるミルに使用されるミリングボールのサイズ範囲は約0.4 mm〜3.0 mmである。 現在の真珠物質はガラスおよび酸化ジルコニウムである。  別の方法として、硬ポリマー、例えば特に架橋結合ポリスチレンからパールミルを製造することができる。 薬物粉末の硬度および粒子物質に必要な粉末度により、ミリング時間は時間から日にわたる（Liversidge、  「Drug Nanocrystals for Improved Drug Delivery」、CRSWorkshop Particle Drug Delivery Systems 11-12、1996年7月号、京都）。  NANOCRYSTALの好ましいサイズ範囲は400 nm以下、パクリタキセル（Liversidge& Cundy Int J Pharm 1995(125) 91）については約100 nmである。  ミリング過程後、薬物ナノ粒子はミリングボールから分離される必要がある。
【０４１９】
ナノ粒子パクリタキセルのアリコートは、20 mMリン酸緩衝された0.9%生理食塩水溶液により、最終濃度3 mgのパクリタキセル/mlへと希釈される。  ゲル相は、20 mg/ml 1 MDa ヒアルロン酸（Genzyme、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を水に溶解させることで調製される。  デキストラン、PEG 20kなどのポリエチレングリコール、または水溶性コラーゲンなどのポリペプチドといったその他の多糖類を使用して、別のゲル相を調製することができる。
【０４２０】
ゲル相の10 mlアリコートを非ピロゲン化（depyrogenated）血清ビンに移動し、平底のストッパーで蓋をして密閉する。  通気用針をストッパーに配置し、ビンを135oCで15分間オートクレーブする。  滅菌後、パクリタキセル相の10 mlのアリコートは、0.22 μmのろ過器を通してゲルを含有するビンへと滅菌ろ過される。  ビンの含有物は、目視で均質な液体が観察できるまで、最初は倒置により、また最終的には25-ゲージ針からシリンジ内へとビン含有物を繰返し取り出し、該含有物をビンに再注入することで、混合させる。  その結果は、滅菌緩衝された水分散液中に1.5 mg/mlパクリタキセルおよび10mg/mlヒアルロン酸を含有する製剤である。  製剤は2〜8oCで最長24 時間保管され、バイアル含有物が目視で透明であり沈殿の兆候がないことを条件として、関節内注入に使用することもできる。  
【０４２１】
実施例7
パクリタキセルが充填されたPLA-およびPLGA-PEG 共重合体ミクロスフェアの製造
低分子量の星形PLAおよびPLGA（ゲル浸透クロマトグラフィーによりM.W.≫ 10,000）に5%、10%または20%パクリタキセルを含有するミクロスフェアが、水中油乳化技法を用いて調製された。  手短にいうと、パクリタキセルおよび0.5ポリマーの適切な重量は、10 mlのジクロロメタンに溶解され、約3時間、レベル3でのオーバーヘッド型プロペラ攪拌器（Fisher Scientific）により100mlの1% ポリビニルアルコール溶液に乳化された。  形成されるミクロスフェアは、10°C以下の温度でふるいにかけ、真空下で乾燥された。 望ましいサイズ範囲（53〜90 mm）でのミクロスフェアの生産高は約50%、ミクロスフェア中のパクリタキセルの被膜化有効性は約98%であった。
【０４２２】
2.5 mgのミクロスフェアを15ml TEFLONがふたの役目をするチューブ（アルブミンを備えた10 mlリン酸緩衝食塩水）に配置することで、放出研究が行われた。  ミクロスフェア／緩衝溶液は、沈下条件を維持するために毎日テスト（初日は三回のサンプル抽出）された。 放出研究データは、従来の直線型PLAおよびPLGAミクロスフェアに比べ、パクリタキセルが星形ミクロスフェアから3〜10倍早く放出されることを示した。
【０４２３】
実施例8
パクリタキセル充填ゼラチンミクロスフェアの製造
5%パクリタキセルで充填されたゼラチン製剤について、50mgのパクリタキセルが950 mgのゼラチンに混合された。 混合物を徐々に加熱し、パクリタキセルが完全に溶融ゼラチンに溶解されるまで、混合物を徐々に70°Cまで加熱し、その温度を保った。溶液を30分間、600 rpmで攪拌棒で混ぜ合わせた。 結果的に得られた溶液は室温に冷却され、凝固された。 固体ゼラチン-パクリタキセル溶液は、望ましいサイズ範囲が達成されるまで微粒子に粉砕された。
【０４２４】
実施例9
パクリタキセルが充填された架橋結合ヒアルロン酸ミクロスフェアの製造
二つの200 mgのヒアルロン酸（ナトリウム塩）が10mlの蒸留水に一晩溶解された。 3.3 mgのパクリタキセル（Hauser Chemical Company、コロラド州ボルダー）は2 mlホモジナイザーに配置され、1mlの水が添加された。  パクリタキセルは2分間、手で均質化して粒度を低減させた。  実験の直前に、均質化されたパクリタキセルが3.3mlのヒアルロン酸溶液に添加され、へらを用いて混合された。  250 μlのSpan 80（Fisher Scientific）を含有する50 mlの軽パラフィン油（FisherScientific）は、加熱ブロック上の100 mlビーカー中で、プロペラタイプのオーバーヘッド型攪拌器（Fisher Scientific）を用いて600rpm、50°Cで攪拌された。  ヒアルロン酸-パクリタキセル溶液はパラフィンに添加され、および50°Cで1時間攪拌させた。  次に、200μlの0.02% EDAカルボジイミド (Aldrich) を油に添加してヒアルロン酸の架橋結合を開始した。  ヒアルロン酸ミクロスフェアは、その後4時間にわたり形成された。 次にミクロスフェア（10〜100 mm）を重力のもとで沈殿させ、その後ヘキ  サンで三回洗浄した。
【０４２５】
実施例10
パクリタキセル-プルロニックF127製剤の調製
Pluronic F127製剤は三つの段階で調製された。 第一段階において、0.75%、3.75%および7.50%のパクリタキセルを含有する三つのPluronic-パクリタキセルのポリマーマトリクスが調製された。 パクリタキセルはテトラヒドロフランに溶解され、溶融したPluronicF127と55°Cで混合された。  ポリマーマトリクスを1時間、55°Cで攪拌し、次にステンレス鋼トレイに流し入れ、押込空気の下55°Cで16時間にわたり乾燥した。 溶融したポリマーマトリクスは室温に冷却され、アルミニウムホイルで覆い、2〜8°Cの涼しい場所に30分間配置された。  固体ポリマーマトリクスは琥珀色のガラス瓶に移動して、使用されるまで2〜8°Cで保管された。
【０４２６】
第二段階では、第一段階でつくられたパクリタキセル-ポリマーマトリクスを用いて、最終パクリタキセル濃度が1.5 mg/ml、4.5 mg/ml、7.5 mg/mlおよび15 mg/ml になるように、三つの20%w/v Pluronic F127ミセルゲルが調製された。 Pluronic F127を用いて、パクリタキセルを含まない四つ目のゲルが調製された。 10 gアリコートのポリマーマトリクスは42.05 gの0.9%w/v 水塩化ナトリウムに溶解され、少なくとも16 時間、攪拌せずに2〜8oC（ウォークイン式の涼しい場所）で放置した。 次に攪拌棒が添加され、溶液はさらに4時間、2〜8oCで攪拌された。  各ゲルから、3 mlアリコートが5 ml血清バイアルに調剤された。 溶液は-20°Cで少なくとも48時間、凍結乾燥され、凍結乾燥製剤がγ放射により滅菌された。
【０４２７】
第三段階において、2.3mlの滅菌水で凍結乾燥ゲルが構成された。  バイアルは攪拌せずに少なくとも16時間、2〜8oCで保持された。  オートクレーブされた攪拌棒が添加され、ゲルがさらに30分間攪拌された。 構成後、0.3 mlアリコートが注入のためシリンジに添加された。  最終的な攪拌の調剤段階が朝に完了し、製剤が生体適合性の研究に使用できるように、サンプル調製が計画された。
【０４２８】
実施例11
膝の関節拘縮のウサギモデルにおけるパクリタキセル-ヒアルロン酸ゲルの効力
Trudel他（JRhemumatol 2000(27) 351-7、Arch Phys Med Rehabil 2000(81) 6-13、J Rheumatol1998(25) 945-50、Arch Phys Med Rehabil 1999(80) 1542-7）に従い、ヒアルロン酸ゲルにおけるパクリタキセルの評価が下記のとおりに完了された。 ウサギは四つの群に無作為化された（低用量治療 (n=40)、高用量治療 (n=40)、高用量治療 (n=40) および対照群 (n=20)）。 各群内で、その半数において、関節に挿入されることなく、プレートおよびねじを用いて左膝関節が固定された。 その他の半数において、右膝が同様の方法で固定された。  ウサギにハロタンで麻酔をかけ、大腿近位部の外側面および一つの遠位脛骨にかけて1 cmの切開を行い、骨を露出させる。 Delrinプレート（E.I. duPont de Nemours and Co、デラウェア州ウィルミングトン）により、135oの屈曲が関節で維持されるように、筋肉下で二つの骨が連結される。 移植後、皮膚はステープルで閉じる。  部位を閉じた直後に、治療された各々の膝関節は関節内注入を受ける。  対照群の動物は、100 μlの10mg/ml HAゲルを受ける。  低用量、中用量および高用量治療を受ける動物は、10 mg/ml HAゲル中の0.1mg/ml、0.5mg/ml、または1.5 mg/mlのパクリタキセル100μlをそれぞれ受ける。  2、4、8、16、または32週間後に、各群の動物八匹に再び麻酔をかけ、22oCで維持した上で、関節拘縮の固定化の効果が評価される。 ゴニオメーターおよび関節に適用される標準化トルクにより、可動域および屈曲の程度、および収縮が測定される。  667 g、1060 gおよび1649gのトルクが使用される。  可動域ならびに投与に対する反応を上昇させる上での治療効果を区別するために、ANOVAおよび傾向分析を用いて、治療群の動物が対照群の分析と比較される。 追加的な投与量および製剤（例：例2〜10、15、17、22、および23の製剤など）もこの方法で評価することができる。
【０４２９】
実施例12
関節拘縮の治療のためのパクリタキセル製剤の安全性および耐用性を評価する臨床研究
研究デザイン： Mason評点が1または2の橈骨頭骨折診断を受けた男性患者が、この研究に対する参加資格をもつ。  75名の患者が下記の群に無作為化される：
【化６１】
2007519756.tif 000062
関節内注入により投与されるパクリタキセルのMTD（最大耐量)は、5名ずつの4群に分けられ、各々が0 mg、1 mg、5 mgおよび10 mgのパクリタキセル量を含有する2 ml中のヒアルロン酸20mgを受ける、20名の患者が関与する投与量増量の第一相臨床研究において決定される。  第一相試験では、MTDは最大投与量として決定され、ここでは評価基準が満たされ、下記の最低受容レベルをもつ：
(i)        注入時点および注入後の疼痛／不快感
(ii)       関節内における腫脹拡大
(iii)      関節内における可動域の縮小
(iv)      好中球減少症
(v)        脱毛症
(vi)       吐き気
(vii)     超過敏反応
(viii)     注入部位における炎症
これらの方法によりMTDを決定した後、安全な投与量の効果を決定するための臨床試験を下記のとおり開始することができる。  この例における表に従い毎週注入を受けた後、患者は治療後に6、12および24 週間目に来院する。  治療時およびフォローアップの各来院時において、CBC分析、肝臓機能試験（ASTおよびビリルビンレベル）用に血液が採集される。
【０４３０】
参加登録：  この研究に登録参加する患者は、16〜65歳の男性で、同意書（インフォームド・コンセント）を提供できる十分な年齢に達している必要がある。 患者は、タイプ1または2の橈骨頭骨折の診断を受けている必要がある。  診断は、臨床指標およびX線指標を用いて行われる。  重病または合併症または検査所見の異常およびそれらのCBCをもたない場合に、患者はこの研究への参加資格をもつ：好血球>2,500/mm3、血小板数 >125,000/mm3、ヘモグロビン >10mg/dL、クレアチニン £1.4、<2x 高度の肝臓機能検査、通常の凝固時間。
【０４３１】
患者がTAXOLでこれまでに／現在治療を受けている場合は、患者をパクリタキセル／ヒアルロン酸調製物で治療してはならない。 患者には、関節拘縮の病歴がなく、その他の関節障害または関節リュウマチなどの全身性疾患があってはならない。  以前の悪性腫瘍、一次性または臓器の同種移植、または制御不良な心臓、肝臓、肺、腎臓または中枢神経系疾患、既知の凝固欠乏または患者に対する過度の危険を増やすいかなる疾患をもつ患者は、この研究から除外される。 
【０４３２】
評価および試験：  治療時およびフォローアップの来院時に、患者は上述された採血を受ける。 患者はまた、完全な回外および伸張時点において、X線検査も受ける。  X線データは無目的の放射線科医により精査・評点される。  ゴニオメーターを用いて、影響を受けた肘および対側肘における患者の可動域が測定される。 完全屈曲の角度および収縮が測定され、その間に可動域が計算される。  一次的な臨床終末点は、統計上有意な24週間後の可動域喪失における低下であろう。 
【０４３３】
実施例13
関節内注入により投与されるヒアルロン酸ゲル中のパクリタキセルの最大耐量 (MTD) 決定
外科的処置：  囲いをしたチャンバーにおいて、少なくとも生後6週間のオスのハートレイモルモットに、5%イソフルレンで麻酔をかけた。動物の体重を量り、次に手術台に移動し、そこでは2%イソフルレンでノーズコーンにより麻酔が維持された。 両脚の膝関節領域を剃毛し、両膝の大腿頭の膝関節幅が測定された。右膝関節の皮膚が滅菌された。 内側アプローチを用いて25G針が滑液腔に導入され、0.1mlの試験製剤が注入された。 注入後の7日間 、動物は深い麻酔下（5% イソフルレン）で0.7mlEuthanylの心臓注入により安楽死させた。 サンプルの大きさは、各製剤においてN=3であった。
【０４３４】
耐用性の評価：  歩行行動の変化および筋肉の柔軟性の兆候を記録することで、安楽死させる前に膝関節機能が評価された。屠殺直後に動物の体重を量った。 次に、キャリパーを使って大腿頭の両膝の幅が測定された。 大腿四頭筋腱を切断し、外側・内側の関節被膜を切断し、脛骨上の膝蓋を反転させることで、膝関節が切開された。腫脹、脈管化、液体の蓄積および皮下組織の変色ならびに内側関節構造の兆候を記録することで、膝関節炎症が評価された。 全てのデータは、治療群について無目的の観察者により記録された。
【０４３５】
結果：
膝関節幅により測定される腫脹：  様々な群についての膝関節幅が図1に示されている。 膝関節幅は、下にある関節構造の腫脹を反映しているため、炎症のマーカーである。腫脹を誘発する4.5 mg/mlほどの低用量およびより重度の腫脹を引き起こす高用量をもつPluronic F127（例10）およびマイクロエマルジョン（例4）製剤について、明確な投与量−反応性の効果が観察された。 パクリタキセル投与量7.5 mg/mlは、低用量（4.5 mg/mlおよび1.5 mg/ml）のパクリタキセル-ヒアルロン酸ゲル製剤に対して炎症性があったが、有意な腫脹は見られなかった（p> 0.05、ANOVA）。
【０４３６】
モルモットの体重：  屠殺の時点において、全ての動物は通常の歩行行動を示し、膝関節の圧痛の兆候は観察されなかった。 平均して、全ての群の動物の体重は安定して増加したか、その体重を維持した。
【０４３７】
関節組織の観察：  7.5 mg/ml パクリタキセル-ヒアルロン酸ゲル群（例5から得られる製剤）は、多少膨らんだ膝と黒ずんだ内側膝関節の膝蓋下脂肪体および膝関節被膜を特長とする、治療された膝関節に軽度の炎症を示した。 4.5 mg/ml パクリタキセルHAゲルで治療された動物の膝は正常であった。  
【０４３８】
Pluronic F127群（例10から得られる製剤）中の15mg/ml パクリタキセルは、高度に血管化が進んだ膝関節被膜と膨らんだ膝蓋下脂肪体をもつ、皮下組織の腫脹および液体の蓄積を特長とする膝の炎症を示した（図2）。 Pluronic F127中の7.5mg/mlおよび4.5mg/ml パクリタキセルで治療された群は、15 mg/ml群と同様の、しかしながらより重度の低い所見を示した。  Pluronic F127中での1.5 mg/mlパクリタキセルおよび対照群であるパクリタキセルを含まないPluronic F127で治療された動物の膝は、正常であった。
【０４３９】
ミセルのパクリタキセル／ヒアルロン酸ゲル（例2から得られる製剤）中の30 mg/mlパクリタキセルで治療された膝は、繊維性被膜および皮下組織に対する軽度〜重度の炎症を示し、内側関節の炎症は微小であった。 ミセル中の15 mg/ml、7.5 mg/ml (MTD)、4.5 mg/mlおよび1.5 mg/mlパクリタキセルで治療された膝は全て正常であった（図3）。
【０４４０】
7.5 mg/ml パクリタキセルマイクロエマルジョンゲル（例4から得られる製剤）で治療された膝は、繊維性被膜（腫脹、脈管化）および膝蓋下脂肪体に対する重度の炎症を示した。  4.5mg/ml パクリタキセル マイクロエマルジョンゲルで治療された膝は、重度は劣るもの繊維性被膜および膝蓋下脂肪体の炎症に対する顕著な兆候を示した。 1.5 mg/ml パクリタキセル マイクロエマルジョンゲルで治療された膝は、黄色の皮下組織および膝蓋下脂肪体を特長とする非常に軽度の炎症の兆候を示した（図4A）。 対照群（パクリタキセルなし）が評価されていないため、この製剤における炎症の原因の特長は完全に決定されていない。  図4Bに関して、PEG200：水：Transcutol（エトキシジグリコール）を40:40:20の割合で関節内投与した後の、屠殺7日後のモルモットの膝関節が示されている。 治療された（右）関節には、膝蓋下脂肪体の黄色の変色が見られる。
【０４４１】
結論：  この研究は、モルモット膝の滑液腔におけるパクリタキセルのMTDは、使用される製剤に左右されることを示している。 0.1 ml注入してから7日後に決定されるパクリタキセル MTDは、PluronicF127およびマイクロエマルジョン製剤と併用した場合は1.5 mg/ml、共溶剤製剤と併用した場合は4.5 mg/ml、およびミセルパクリタキセル製剤と併用した場合は15mg/mlであった。  様々な製剤間のMTDの差異は、異なる薬物放出率および／または膝関節からの異なる製剤のクリアランスによりパクリタキセルの生物学的利用性におけるパクリタキセルの差異を反映している可能性が最も高い。
【０４４２】
実施例14
ヒアルロン酸製剤を用いない共溶剤中でのパクリタキセルの調製
実施例5に類似の方法により、PEG300と水を60:40の割合で共溶剤中でパクリタキセルを調製したが、ヒアルロン酸は製剤に含まれなかった。  パクリタキセルは7.5 mg/mlでPEG300に溶解された。  溶液は薬物を溶解させるために攪拌され、次に水と希釈してPEG：水の割合を60:40とした。  必要な場合は、0.1M NaOHまたは氷酢酸溶液により、pH値が6〜8に調整された。  最終パクリタキセル濃度は4.5 mg/mlであった。  最初からより少量の薬物をPEG300に溶解させることで、低濃度のパクリタキセルもまた使用された。  0.15 mg/ml 〜4.5 mg/mlの製剤中のパクリタキセルの最終濃度はこの方法で達成された。
【０４４３】
水で希釈しないことを除き、この方法で追加的な製剤が調製された。  最終組成物はPEG 300中で0.15mg/ml〜4.5 mg/ml であった。  製剤はまた、例えば 5-FUなどのその他の薬物から調製することができる。 5-FUなどより親水性の高い薬物については、使用するPEGの量はより少なく、より大量の水が置換される。
【０４４４】
実施例15
5-フルオロウラシル (5-FU)-ヒアルロン酸製剤の調製
5-FUを含むヒアルロン酸 製剤を記述されたとおりに調製することができる。 5-FUは10 mgヒアルロン酸 (1 MDa)、1 ml 滅菌水と混合され  る。  生成物は、特定のポリマーまたは薬物を含まない均一なゲル溶液が達成されるまで攪拌される。 別の方法として、HAおよび水を混合、攪拌し、オートクレーブ滅菌して溶液を均質化することができる。  ポリマーを溶解した後に、5-FUを攪拌しながら添加することができる。 NaClが添加され（等張性のために必要とされる）、必要に応じてNaOHおよびHClによりpH値が6〜8に調整される。  製剤は、その測定された水溶性である最高12.9mg/ml 5-FUで作成することができる。  製剤は、治療部位に適切な量で該部位に注入することができる（例：関節内）。  例えば、膝関節は2ml注入を受けるが、指関節または腱鞘はこれより大幅に少ない量でありうる。
【０４４５】
実施例16
二週間にわたる関節組織へのパクリタキセルの分布
囲いをしたチャンバーにおいて、5% イソフルレンでオスのウサギに麻酔をかけた。 動物の体重を量り、次に手術台に移動し、そこでは2%イソフルレンでノーズコーンにより麻酔が維持された。両脚の膝関節領域を剃毛し、両膝の大腿頭の膝関節幅が測定された。 右膝関節の皮膚が滅菌された。 内側アプローチを用いて25G針が滑液腔に導入され、0.5mlの試験製剤が注入された。様々な時間間隔で、動物は深い麻酔下（5% イソフルレン）で0.7ml Euthanylの心臓注入により安楽死させた。 サンプルの大きさは、各製剤においてN=3であった。 膝関節は切開され、滑膜、前十字靱帯、脂肪体、半月および軟骨が得られた。 各組織は、手短にいうと、生理食塩水溶液で洗浄され、ブロット乾燥し、パクリタキセルが分析されるまでシンチレーションバイアルにおいて-20°Cで個別に保管された。      
【０４４６】
組織サンプルの重量を量り、液体窒素で冷却したCertiprep Spex Cryomillを用いて粉砕された。 ミリングは、三つの二分間攪拌サイクルを用いて達成され、その間で2分間停止した。  パクリタキセルは、12 mlの50/50または90/10酸化アセトニトリル／水混合物で、冷凍の基本組織から抽出され、Labquakeチューブ回転器を用いて30分間混合させた。      
【０４４７】
抽出物はHPLCバイアルにシリンジろ過し、LC/MS/MSにより分析された。  サンプルを塩化リチウムで急増させて検出を改善した。  LCカラムは、UpchurchガードカラムをもつACE 3 C18であった。  移動相は塩化リチウムをもつ1:1の割合でのアセトニトリルと水であり、酢酸により酸化される。 流速は0.3 ml/分であり、注入量は10 μlであった。  分子イオンは定量化された。  組織内のパクリタキセル濃度を計算するためにデータが使用され、これは1gあたり組織のμg パクリタキセルという形で示された。  
【０４４８】
結果： 評価された四つの製剤のうち、二つが14日間以上にわたる様々な関節組織内でのパクリタキセルの滞留を示し、その一方で、二つが少なくとも7日間にわたるパクリタキセルの滞留を示したが、14日間後には定量化可能なパクリタキセル（0.01μg/g以下）は見られなかった。  これらのデータについては、図5および図6（例5に従い作成される式1：70% PEG 300、30% 水、4.5mg/ml パクリタキセル）で概要をまとめている。式2：10 mg/ml ヒアルロン酸および4.5 mg/ml パクリタキセルを備え、実施例14に従い作成された共溶剤製剤）。 式3：  PEG 300中の4.5 mg/ml パクリタキセル。式4：PEG 300中の2.25 mg/ml パクリタキセル（例17に類似）。
【０４４９】
実施例17
薬物デポメカニズムによる組織内に徐放性パクリタキセル濃度を提供する製剤
関節内注入後の骨関節隙へのパクリタキセルの蓄積は、生体外水溶性研究により特長が明らかになり、PEG 300中のパクリタキセルの関節内注入後に行ったウサギ関節の目視により確認された。
【０４５０】
生体外の特長付けには、PEG 300中のパクリタキセル溶液の様々な量のヒト血清との希釈およびパクリタキセルの沈殿の観察が関与した。  PEG中の45mg/ml パクリタキセルの希釈物は、混合物が75%v/v PEGおよび25%v/v 血清である場合、結果的に薬物の沈殿をもたらした。 薬物濃度（4.5mg/ml）の1/10th がテストされた場合、直後の沈殿は、希釈が25%v/v PEGになるまで観察されなかった。  血清により50%v/vPEGに希釈されたサンプルでは、3日後でも沈殿は観察されなかった。  より低いパクリタキセル濃度では、沈殿は評価されたいかなる希釈レベルでも観察されなかった。 これらのデータは下記の図7で概要が示されている。  そのため、製剤内の開始パクリタキセル濃度を多様化させることで、生理学的な水媒体による希釈時点においてパクリタキセルが沈殿する程度を制御することができる。 沈殿した薬物は生体内でデポを形成し、組織内で持続できる薬物レベルを提供する。  これは、動体学的研究（新規の動体学例を参照）およびPEG300中の4.5 mg/ml パクリタキセルを注入された関節の目視観察により確認されたが、骨関節隙における固体パクリタキセル結晶の存在を示し、生体内での製剤の希釈の結果として形成された（図8）。
【０４５１】
実施例18
ブロック共重合体の合成
実施例1のポリマー合成と類似する方法を用いて、数多くのブロック共重合体が合成された。 
【０４５２】
PEGおよびモノマーを、トップローディング・バランス上の20x150mmガラス試験管に量り取り、ねじ蓋で密閉した。  使用される重量は、その分子量の重量比であった。  例えば、10 gのPEG 400-ポリD,L-乳酸(900) をつくるために、3.08 gのPEG 400および6.92 gのD,L-ラクチドが使用された。  約400 mlの重鉱油が2 Lビーカーに添加され、熱板に配置された。 熱板は302oF (150oC) に設定された温度プローブに接続され、熱板は設定4で加熱され、設定3で攪拌されるよう設定された。  温度が平衡になったら、試験管を慎重に油浴に入れた。 均質な溶液が形成され、スズ2-エチルヘキサン酸の5 μl/gポリマーが触媒として各試験管に添加された後に、試験管を渦動した。  試験管は渦動され、5時間油浴に配置され、その間、試験管は0.5 時間〜1.5 時間という短期間、渦動された。  ポリマーはガラス皿に流し入れ、換気フード内で一晩、冷却させた。
【０４５３】
DL-ラクチド、グリコリド、およびe-カプロラクトンのポリエステル残基ならびに炭酸トリメチレンも、様々なPEGおよびメトキシ-PEG ブロックと反応して共重合体を形成した。  この過程は、多くのブロック共重合体を生成する上で使用された。 幾つかの処理単位において、スズ触媒の含有物は0.05%〜0.5%触媒と様々であり、大多数は0.5%が使用され、MePEGを含むジブロック共重合体については一般的に0.1%が使用された。 幾つかの処理単位において、合成の規模が変化した。  従って異なるサイズの反応槽が使用されたが、同じ過程に準拠された。  この方法により、表1に示されるように様々な共重合体が合成され、ここで成分Aは各々の成分B、C、D、E、F、またはGとは関係なく重合された。
【０４５４】
【表１−１】
2007519756.tif 000063
【０４５５】
【表１−２】
2007519756.tif 000064
【０４５６】
【表１−３】
2007519756.tif 000065
【０４５７】
【表１−４】
2007519756.tif 000066
表中の略語：
PEG=ポリエチレングリコール。MePEG=メトキシポリエチレングリコール。PDLLA=ポリD,L-乳酸。PLLA=ポリL-乳酸。PGA=ポリ グリコール酸。PCL=ポリ-ε-カプロラクトン。PLGA =ポリ(D,L-lactic-co-グリコール酸)。PPG=ポリプロピレングリコール。PG=プロピレン グリコール。TMC=炭酸トリメチレン。GA=グリコリド。LA=D,L-ラクチド。
【０４５８】
実施例19
ポリマー中の水溶性物質の重量パーセントの決定
空の50 mlプラスチック遠心分離管が測定され、1gのポリマーを正確に量って各管に入れた。  10 mlの脱イオン化水が各管に添加された。 管は渦動され、一晩37oCオーブンに移動され、翌朝、2500rpmで10分間、遠心分離された。  上清を取り除き、水溶性成分をポリマーからなくすために廃棄された。  別の10 mlの水が添加され、上記の過程が反復された。 サンプルはその後-20oCの冷凍庫で冷凍され、水を完全に取り除くため凍結乾燥された。  管の重量を量り、サンプルの質量回収率の割合および水溶性の割合が計算された。 
【０４５９】
一つの実験では、テストされた四つのポリマーのうち、そのどれもが水に対して部分的な水溶性（25〜40%が溶解）を有した（表2）。  水溶性成分の割合の増大は、水溶性スクリーニング研究で測定される最大δh値の増大と同時発生した（図9および10）。 しかしながら、PDLLA上のメチル基のより高い密度はPLGAと比べてポリマーにより高い疎水特性を与えるため、PEG400-PDLLA900よりも高い溶解成分をもつと予測されたPEG400-PLGA900の結果は予想外であった。 この技法の反復性は、PEG400-PDLLA900の重複サンプルを試験することで評価された。  数値はほぼ同一であった（表2）。  
【０４６０】
ポリマーのGPCは、重力測定研究の前後に得られた。 表2に示されるように、数平均分子量 (Mn) は試験された四つのポリマー全てにおいて10％以上（絶対的上昇である150〜222 g/mol）上昇し、物質中では溶解成分がより短いポリマー鎖であることを示した。 より短い鎖は比例的により多くのPEGをポリマー構造にもち、そのためより親水性が高いため、これは予想されたものであった。
【０４６１】
【表２】
2007519756.tif 000067
この方法で、溶解成分パーセントについて、より広範なPEG-PDLLAトリブロックが評価された。  トリブロック共重合体中のPEGブロックの分子量が上昇するに従い、温置後回収されたポリマーの重量パーセントは低下し、そのため溶解成分が増加した（図9）。逆に、トリブロック共重合体のPDLLA比率が上昇するに従い、回収されたポリマーの量もまた増加した。 PEG 400-PDLLA 900は基質中で85%以上の水不溶性物質があり、その一方で、PEG900-PDLLA 400は完全な水溶性を有した。  そのためポリマー構成要素を比較的狭い範囲内で変化させることによって、広範な水溶特性を達成することができる。 図9で示されるように、グラフを使い評価された場合、ポリマー構造の重量パーセントの不水溶部分との関係は、試験の対象ではないが中間体ポリマー分子量をもつポリマーに対する水溶性パーセントの予測を可能にする規則正しい傾向を示している。 90%mol/mol／10%mol/mol グリコリドおよび100% TMC [TMC/Gly(90/10)] でつくられたポリマーは、ほぼ完全な水溶性（疎水性ブロック= 300 g/mol）からほぼ完全な水溶性（疎水性ブロック = 900 g/mol）の範囲にわたった（図10）。
【０４６２】
実施例20
ポリマーに対する「最大dh」パラメーターの特長付け
Hansen水溶性パラメーターシステムは1966年、ポリマー溶解度の研究のために、CharlesM. Hansenにより開発された。 このシステムに従い、溶剤は水素結合成分である dh、極性成分であるdp、および分散力成分であるddを含む三つのパラメーターを特長とし、方程式：dt2= dh2 + dp2 + dd2に従い、全ての三つのパラメーターは合計Hildebrandパラメーターであるdtに関連する。 このシステムは、例えば、Hansen Solubility Parameters: A User’s Handbook、Charles M Hansen、CRCPress、2000などの幾つかの文献で記述されている。  この特長付けについて、この文脈ならびにSolubility Parameters andOther Cohesion Parameters、第二版（Allan FM Barton、CRC Press、1991）のハンドブック中のデータから、水溶性パラメーターがデータから計算または取得された。
【０４６３】
約20 mgのポリマーを正確に量り取って20mlシンチレーションバイアルに入れ、様々な溶剤または共溶剤混合物が10 mgポリマー/ml溶剤の割合で添加された。  バイアルは押込空気オーブンに50oCで一晩配置され、翌朝、観察を行う前に常温に冷却させた。 目視で固体がなく、溶液が澄んでおり透明な場合には、ポリマーは水溶性だと考えられた。  側面から検討した時に透明な外見であっても、小さな固体粒子がバイアルの底にくっつくことがあるため、バイアルの底を確認することが極めて重要である。 場合によって、特にキシレンおよびエトキシジグリコールの場合に、溶液から固体が現れるまでに最高数日間かかる場合がある点を指摘するのも重要である。  ポリマー水溶性はまた、広範囲にわたる水溶特性を評価するために様々な溶剤混合物が試験された。 最大dh 値は、ポリマーが10 mg/mlにおいて水溶性をもつ溶剤または共溶剤系に対する、最高水素結合水溶性パラメーター(dh) である。  この方法により可能な最高値は、dhの水である42である（表3を参照）。
【０４６４】
【表３】
2007519756.tif 000068
中心的な親水性ブロックおよび様々な疎水性ブロック構造としてポリプロピレングリコール (PPG) 425およびプロピレン グリコール (PG) をもつトリブロック共重合体に対する類似の水溶性スクリーニング：炭酸トリメチレン(TMC)、炭酸トリメチレン-co-グリコリド (90/10 molの割合) (TMC/Gly)およびPDLLA。  幾つかのポリマー（例：PEG-TMC/Gly(90/10)）ではPEG 400に基づくポリマーは多少高い最大dhをもつもの、任意の疎水性ブロック構造および長さについて、PGおよびPPG 425はポリマーに対して同じ最大dhを結果的に招き、PEG300および400もまた同様の値を生んだ（図12）。  疎水性ブロックを100% TMCからTMCおよびグリコリドの90/10共重合体に変更させても最大dh値の変化は見られず、図12に示されるものと類似するデータセットをもたらした。 
【０４６５】
実施例21
トリブロック共重合体含有組成物からの薬物放出の特長付け
薬物放出研究に対するサンプルの調製：
約20 mgのパクリタキセルを正確に量り取り、THFに溶解し  て  1mg/ml 溶液を生成した。  約4 gのポリマーを正確に量り取り、1 g当たりポリマーで、0.5 mlのパクリタキセル溶液（0.5 mg パクリタキセル/gポリマー）が添加された。  均質な溶液が形成されるまで、混合物は50oC 押込空気オーブン内で450 rpmで攪拌された。  次に、覆いを外し、オーブン内で1時間攪拌された。 50oCに設定された真空オーブンに混合物を移動し、全ての溶剤をポリマーから取り除くために一晩、減圧が実施された。
パクリタキセルが充填されたトリブロック共重合体に対する薬物放出試験法：
凡そ3.5 gの0.5mg/g 薬物充填ポリマーを量り取り16x100 mm 細菌培養管（合計薬物の凡そ175 μg）に入れた。  11 mlのリン酸緩衝食塩水をピペットまたはディスペンサーから各管に計量分配し、蓋をした。 管は10o 傾斜で設定された回転ホイール上に配置され、30 rpmで回転された。  機器は37oCのオーブンに配置された。  サンプリング時点は、一日目および一週間目は毎日2、4および7時間で、その後の週では48時間ごとであった。  各サンプリング時点で、サンプルはまず最初に2600 rpmで5分間遠心分離された。  次に、固体相を抽出するために、10mlアリコートはガラスピペットで清潔な16x100 mm 細菌培養管に移動された（表4）。  残りの1 mlを培養オーブンの回転ホイール上に再配置する前に、10mlの新鮮なリン酸緩衝食塩水が添加された。  抽出後、溶離溶剤 (ACN) はN2により35°CでTurboVap上で乾燥され、固体HPLC分析のため85/15 ACN/水で再構成された。
【０４６６】
【表４】
2007519756.tif 000069
PEG 400の中心的な親水性ブロックをもつトリブロック共重合体（PEG400/TMC-Gly(90/10)900）、および、組み合わせた分子量が900 g/molでモノマー構造が90%mol/molの炭酸トリメチレンおよび10%mol/molのグリコリドである各末端の二つの疎水性ブロックは、様々な割合でPEG300中で溶解され、パクリタキセルは0.5 mg/gで添加された。  放出研究データは、組成物が制御性の高い薬物放出を提供し、放出の線状相の後に続くバースト相は限られていることを示している。 データは図13に示され、図14は、パクリタキセル製剤中のこのトリブロック共重合体の比率を多様化させることで、放出率に対する高レベルの制御を示している。
【０４６７】
PEGブロック分子量（200〜900）およびPDLLAブロック合計分子量（400〜2000）の範囲をもつトリブロックのパクリタキセル放出特性が評価された（図15）。一般的に、PDLLAブロックがより長くなる、またはPEGブロックが短くなるに従い、パクリタキセル放出の程度が下がった（図16）。  放出の範囲は、7 時間にわたる水溶性共重合体（PEG900/PDLLA400）からの約85%放出〜9日間にわたりたった2% （PEG900/PDLLA2000）であった。  放出度とPDLLAブロック分子量の間の経験的関係が確立された。3日後の放出は、PDLLAブロック分子量の平方に反比例し（図16）、パクリタキセル放出がPDLLAのブロック長さに対して高い感応性をもつことを示した。
【０４６８】
パクリタキセルの放出特性に関して、PEG400/TMC-Gly(90/10)900（例：PEG 400ブロックおよび組み合わせた分子量が900 g/molである二つの疎水性ブロックを含むトリブロック共重合体）の構造類似体が分析された。 これらのデータについては、図17で概要をまとめ、PEG400/TMC-Gly(90/10)900からの放出が比較された。  これらの多様な水溶特性に基づき放出研究のための類似体が選択され、早期の水溶性スクリーンで決定された最大dh値により表される。  3日間にわたる薬物放出度は、各類似体における疎水性ブロックの化学物質構造により多様であり、図18のデータも組み入れて、水溶特性の放出度に関連する経験的関係（図18）が確立された。 直線型回帰方程式（R2 = 0.92）は、ポリマーの最大dh値に対するパクリタキセル放出であり（図18）、そのため生体外放出特性はPEGブロック分子量、疎水性ブロックモノマー組成物および疎水性ブロック分子量に関係なく、全ての類似体について予測することができる。 そのため、比較的簡潔かつ迅速な水溶性スクリーニング試験は、この研究およびこの種のその他の類似体において全てのポリマーの耐久度を評価するために使用できる。
【０４６９】
親水性の中心PEGブロックをもつトリブロック共重合体の水溶特性は、ポリマーが可溶性をもつポイントである観察された最大dh値として表すことができる。 このパラメーターは、ポリマー中の水溶性成分パーセントを含むその他のポリマー特性およびポリマーからのパクリタキセル放出率と相関性をもった。  経験的関係は、数日間にわたり観察されたポリマー水溶特性がパクリタキセル放出度と関係をもつことが示された。 
【０４７０】
この放出方法はまた、固体または半固体成分、例えば実施例6、7、8、9、10からのものをもつその他の製剤の特長付けに適している。
【０４７１】
実施例22
PEG400-TMC/Gly(90/10)900／PEG 300／水混合溶液の相挙動
主に水性の生理学的環境における希釈に対する行動を予測するために、水が存在する中でのPEG 300中のPEG400-TMC/Gly(90/10)900 トリブロック共重合体の相分離が評価された。  三元状態図により表されるデータ（図19）は、PEG300を含有する混合物およびより疎水性の高いPEG400-TMC/Gly(90/10)900ポリマー相が水の添加により分離されることを示している。 相分離を達成するために添加される水の量は、大部分のPEG400-TMC/Gly(90/10)900 /PEG 300 において合計混合物の10％以下と示され、PEG400-TMC/Gly(90/10)900含有量が上昇するに従い低下した。 1%以下を含有する混合物は、10% 以上の水が存在するまで相分離を経験しなかった。  相分離は、後ほど最高比率の水を含むことになる、PEG 300が豊かな相およびPEG400-TMC/Gly(90/10)900が豊かな相を形成することが予測された。 各相におけるパクリタキセル水溶性が測定された。  TMC/Gly(90/10)900水相への溶解度はパクリタキセルに対するPEG400-TMC/Gly(90/10)900/水の分配係数を決定することで推定され、これは2000であるため、推定される水溶性は2 mg/ml（1 μg/mlのパクリタキセルの水溶性に基づき）となった。  PEG 300が豊富な相における水溶性は、水/PEG300 混合物の共溶剤研究から推定される。  PEG400-TMC/Gly(90/10)900 のみにおける（水と接触しない）パクリタキセルの溶解度は、薬物とポリマーの目視での飽和を250mg/mlとして推定された。
【０４７２】
実施例23
パクリタキセルトリブロックゲル注入製剤の調製
3 gのPEG400-(90/10mol% 炭酸トリメチレン/グリコリド)900および117 gのPEG300をビーカーに処方することで、ポリマー混合物が調製された。  成分は少なくとも2時間攪拌される。  別のビーカーで、15 mgのパクリタキセルが処方され、100 mlの混合成分がパクリタキセルに添加され、少なくとも2 時間攪拌された。 次にパクリタキセル溶液は大きなシリンジから取り出された。  0.2 mm酢酸セルロースシリンジろ過器および滅菌性のルアーロック接合管がシリンジに取り付けられ、次に3 mlシリンジがパクリタキセルが充填されたトリブロック共重合体ゲル溶液1.2mlで充填された。
【０４７３】
実施例24
共重合体／PEG製剤における関節内注入により投与されたパクリタキセルの体内分布
実施例12と同様の方法で動物が治療された。 製剤が異なり、各時点において中央組織レベルで計算するために使用される点を除き、実施例12と同様に製剤の投与、採収および組織分析が完了された。  急速な薬物放出製剤および緩慢な薬物放出製剤を評価するために、二つの製剤がテストされた。 両方の製剤について、投与される用量は、実施例13の方法に従い7日目に決定されるMTDであった。  製剤は表5で記述される。
表5  
経時的な局部組織分布について試験された製剤
【０４７４】
【表５】
2007519756.tif 000070
得られた中央動力学的プロフィールは28日後、緩慢な放出製剤が評価された3〜5の組織内における薬物滞留を結果的に生んだことを示している。  対照的に、急速な放出製剤は28日後、大幅に低いレベルを示した（図20および21）。
【０４７５】
上記の全ての米国特許、米国特許出願公報番号、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および本明細書に関連し、および／または出願データシートに記載される非特許刊行物の全体を、参照により本書に組み入れる。  
【０４７６】
上記のことから、本発明の一定の実施例を例示する目的のために説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な修正を行うことが理解される。  従って、添付の特許請求の範囲による場合を除き、本発明は限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０４７７】
【図１】図1は、様々な製剤に対するパクリタキセル濃度の機能としての膝関節幅（腫脹）の増加パーセントを示す棒グラフである。
【図２】図2は、Pluronic F127 ゲルで15 mg/ml パクリタキセルの0.1mlを関節内投与してから7日後に安楽死させたモルモットの膝関節を示している。  A) 横被膜の外側に見られる壊死。B) 関節空間における皮下腫脹および液体の蓄積。  C) 大幅な血管組織成長の見られる膨張した脂肪体。
【図３】図3は、ヒアルロン酸ゲルにおけるミセルパクリタキセルとしての7.5mg/ml パクリタキセルの0.1 mlを関節内投与してから7日後に安楽死させたモルモットの膝関節を示している。治療された関節（右）は治療されていない関節（左）と同一の外観をもち、正常に見える。
【図４】図4は、(A) ヒアルロン酸ゲルにおけるマイクロエマルジョンとしての1.5mg/ml パクリタキセルの0.1 ml、および (B) 40：40：20でのPEG200: 水：Transcutol(R) （エトキシジグリコール）を関節内投与してから7日後に安楽死させたモルモット膝関節を示している。各動物において、治療された（右）関節には、膝蓋下脂肪体の黄色の変色が見られる。
【図５】図5 は、様々な製剤を注入してから7日後の組織内のパクリタキセル平均濃度を示す棒グラフである。式4では、被膜および脂肪体の平均濃度は0.01 μg/g以下であった。
【図６】図6 は、様々な製剤を注入してから14日後の組織内のパクリタキセル平均濃度を示す棒グラフである。式3および4では、全ての組織における平均濃度は0.01 μg/g以下であった。
【図７】図7 は、PEG／血清混合物中のパクリタキセル溶液の相挙動および水溶性を示すグラフである。
【図８】図8は、デポー製剤投与後の関節内でのパクリタキセルの沈殿を示す、切除されたウサギ関節の顕微鏡写真である。
【図９】図9は、37°Cで水中に抽出された後のトリブロック共重合体中の水不溶性成分の割合(w/w) を示す棒グラフである。
【図１０】図10は、37°Cで水中に抽出された後のトリブロック共重合体中の水不溶性成分の割合(w/w) を示す棒グラフである。
【図１１】図11は、PEG/PDLLAトリブロック共重合体の水溶性特性を示す棒グラフである。 Max dh は、10 mg/mlでポリマーを溶解できる能力をもつ全ての溶剤系における最高dh を示す。
【図１２】図12 は、PEG-TMC/グリコリド、PEG-TMC、PPG-TMC/グリコリド、およびPPG-PDLLAの水溶性特性を示す棒グラフである。
【図１３】図13は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、PEG300中のPEG400- TMC/Gly(90/10)900の濃度がパクリタキセル放出に対してもつ効果を示すグラフである。
【図１４】図14は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、PEG300におけるPEG 400 TMC/Gly(90/10) 900 トリブロック共重合体の濃度とパクリタキセル放出の間の3日間にわたる経験的関係を示すグラフである。
【図１５】図15は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、異なるPEGMWおよびポリエステルMWをもつPEG-PDLLA トリブロック共重合体の放出プロフィールを示すグラフである。
【図１６】図16は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、トリブロック共重合体における疎水性ブロックの分子量と薬物放出の間の3日間にわたる関係を示すグラフである。
【図１７】図17は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、4日間にわたるトリブロック共重合体（PEG400/TMC-Gly(90/10)900の構造類似体）に対するパクリタキセル放出プロフィールを示すグラフである。
【図１８】図18は、累積タキサン放出（合計充填量の%）という点から表される、最大Hansen Hydrogen Bonding Parameter（水素結合パラメーター）(dh) およびパクリタキセル放出の関係を示すグラフである。
【図１９】図19は、様々な組成物のPEG400 TMC/Gly(90/10) 900 トリブロック共重合体/PEG 300混合物に水が添加されると相分離が観察される、組成物を示す三元相図である。
【図２０】図20は、PEG300における30% PEG400- TMC/Gly(90/10)900の混合物中における0.075 mg/ml パクリタキセルを含む、共重合体ゲル製剤へのパクリタキセルの関節内注入後に様々な時間間隔を経た後での、ウサギ膝関節で培養された組織内のパクリタキセル濃度の中央値(N=3) を示す座標である。
【図２１】図21は、PEG300における2.5% PEG400- TMC/Gly(90/10)900の混合物中における0.15 mg/ml パクリタキセルを含む、共重合体ゲル製剤へのパクリタキセルの関節内注入後に様々な時間間隔を経た後での、ウサギ膝関節で培養された組織内のパクリタキセル濃度の中央値(n=3) を示す座標である。
【図１】
2007519756.tif 000071
【図２Ａ】
2007519756.tif 000072
【図２Ｂ】
2007519756.tif 000073
【図２Ｃ】
2007519756.tif 000074
【図３】
2007519756.tif 000075
【図４Ａ】
2007519756.tif 000076
【図４Ｂ】
2007519756.tif 000077
【図５】
2007519756.tif 000078
【図６】
2007519756.tif 000079
【図７】
2007519756.tif 000080
【図８】
2007519756.tif 000081
【図９】
2007519756.tif 000082
【図１０】
2007519756.tif 000083
【図１１】
2007519756.tif 000084
【図１２】
2007519756.tif 000085
【図１３】
2007519756.tif 000086
【図１４】
2007519756.tif 000087
【図１５】
2007519756.tif 000088
【図１６】
2007519756.tif 000089
【図１７】
2007519756.tif 000090
【図１８】
2007519756.tif 000091
【図１９】
2007519756.tif 000092
【図２０】
2007519756.tif 000093
【図２１】
2007519756.tif 000094
【国際調査報告】
2007519756.tif 000095
2007519756.tif 000096
2007519756.tif 000097
2007519756.tif 000098
2007519756.tif 000099
2007519756.tif 000100