(57)【要約】  ３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの新規結晶塩は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の有力な阻害剤であり、メタボリックシンドロームならびに認知障害に関連する状態の治療に有用である。本発明はまた、これらの新規塩を含有する医薬組成物、これらの塩及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセスならびに、２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の治療のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性無水物であることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化１】
2007519726.tif 000006
の、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【請求項２】
７．１９、６．０９、４．５７、４．１９、４．０６及び３．２０オングストロームのスペクトルｄ−間隔でのＸ線粉末回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水物。
【請求項３】
図１のＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２に記載の結晶性無水物。
【請求項４】
図２の、固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水物。
【請求項５】
１５８．９、１５８．２、１４３．０、１２９．３、１２７．２、４３．５、３６．６、２６．４及び７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルを示す、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水物。
【請求項６】
図３の固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項５に記載の結晶性無水物。
【請求項７】
図４の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水物。
【請求項８】
図５の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水物。
【請求項９】
結晶性一水和物であることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化２】
2007519726.tif 000007
の、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【請求項１０】
８．０８、６．４９、５．４３、５．３９、４．３８、４．１０、３．１８及び２．７４オングストロームのスペクトルｄ−間隔でのＸ線粉末回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項９に記載の結晶性一水和物。
【請求項１１】
図６のＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１０に記載の結晶性一水和物。
【請求項１２】
図７の固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項９に記載の結晶性一水和物。
【請求項１３】
１６１．５、１５７．８、１４３．４、１３２．３、１３０．０、１２８．５、１２６．９、１２５．９、４５．５、３７．２、２６．４及び７．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルを示す、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項９に記載の結晶性一水和物。
【請求項１４】
図８の固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性一水和物。
【請求項１５】
図９の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項９に記載の結晶性一水和物。
【請求項１６】
図１０の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項９に記載の結晶性一水和物。
【請求項１７】
１又は複数の医薬適合性の担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の結晶性無水物又は請求項９に記載の結晶性一水和物の治療上有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の結晶性無水物又は請求項９に記載の結晶性一水和物の治療上有効量を投与することを含む、２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害を治療する方法。
【請求項１９】
哺乳動物における２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の治療における使用のための医薬品の製造における、活性成分としての、請求項１に記載の結晶性無水物又は請求項９に記載の結晶性一水和物の使用。
【請求項２０】
結晶性トルエン溶媒和物であることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化３】
2007519726.tif 000008
の、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【請求項２１】
７．１３、６．７４、５．９５、４．３８、３．８３、３．６１、３．４２、３．１４及び２．３０オングストロームのスペクトルｄ−間隔でのＸ線粉末回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項２０に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【請求項２２】
図１１のＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２１に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【請求項２３】
１６５．２、１５８．８、１４３．５、１３６．０、１２８．８、１２８．０、１２７．４、１２０．０、１１９．０、１１７．６、３６．６、２６．８、２１．０及び７．８ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルを示す、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【請求項２４】
図１２の固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【請求項２５】
図１３の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２０に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【請求項２６】
図１４の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項２０に記載の結晶性トルエン溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の新規結晶形態に関する。とりわけ、本発明は、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの新規結晶性無水物及び新規結晶性一水和物に関し、これは、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）酵素の有力な阻害剤である。１１β−ＨＳＤ−１阻害剤のこれらの新規結晶形態は、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤が適応される、疾病及び状態、特に、２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の治療及び予防のための阻害剤を含有する医薬組成物の調製に有用である。本発明はさらに、本発明の新規結晶性多形形態を含有する医薬組成物；特定の無水物及び一水和物形態及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセス；及び、本発明の組成物を投与することを含む、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤が必要となる病気を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的組織内における不活性１１−ケト代謝産物からの活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイドの再生を触媒する酵素である、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）の阻害は、高血圧、肥満、異常脂質血症及び２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られている。）を含むメタボリックシンドロームに関連する病気の治療に対する、新規アプローチを表す。この酵素の阻害剤はまた、加齢に伴う認知障害を治療又は予防するために有用であり得る。１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤の治療可能性は、Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ及びＪ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ、“１１β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．７：７７１−７８３（２００３）で概説されている。
【０００３】
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏに対して譲渡されたＷＯ０３／１０４２０７（２００３年１２月１８日発行）は、置換１，２，４−トリアゾールのクラスを記載しており、これは、１１β−ＨＳＤ−１酵素の有力な阻害剤であり、したがって、２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の治療に有用である。ＷＯ０３／１０４２０７において具体的に記載されているものは、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【０００４】
しかし、ＷＯ０３／１０４２０７において、下記構造式Ｉ（本明細書中で以下、化合物Ｉと呼ぶ。）の３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの、新規に発見された結晶性一水和物及び無水形態の開示はない。
【０００５】
本発明はまた、化合物Ｉの新規結晶性トルエン溶媒和物も開示する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）の、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）阻害剤３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの、新規結晶性一水和物及び結晶性無水物に関する。本発明の結晶性一水和物及び結晶性無水物形態は、加工、操作及び投薬の容易さなど、医薬組成物の調製において、以前に開示された、３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの非結晶形態を凌ぐ長所を有する。特に、それらは、応力に対する安定性など、物理化学的特性が向上しており、様々な医薬剤形の製造に特に適するようになっている。本発明はまた、新規結晶性多形体を含有する医薬組成物；これらの多形形態及びそれらの医薬組成物を調製するための方法；及び２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害の予防又は治療に対してそれらを使用するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）：
【０００８】
【化４】
2007519726.tif 000002
の３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの、新規結晶性一水和物及び無水多形相を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、検出可能量で本結晶性無水物又は結晶性位置水和物形態を含有する、化合物Ｉ製剤原料を提供する。「製剤原料」とは、活性のある医薬成分（ＡＰＩ）を意味する。この製剤原料における、結晶性無水形態もしくは結晶性一水和物形態の量は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体フッ素−１９マジック回転角（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差分極マジック回転角（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外分光法及びラマン分光法などの物理学的方法を使用することにより定量することができる。この実施形態のクラスにおいて、結晶性無水形態もしくは結晶性一水和物形態  約５重量％から約１００重量％が、本製剤原料中に存在する。この実施形態の第二のクラスにおいて、本結晶性無水形態もしくは結晶性一水和物形態  約１０重量％から約１００重量％が、本製剤原料中に存在する。この実施形態の第三のクラスにおいて、本結晶性無水形態もしくは結晶性一水和物形態  約２５重量％から約１００重量％が、本製剤原料中に存在する。この実施形態の第四のクラスにおいて、本結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約５０重量％から約１００重量％が、本製剤原料中に存在する。この実施形態の第五のクラスにおいて、本結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約７５重量％から約１００重量％が、本製剤原料中に存在する。この実施形態の第六のクラスにおいて、化合物Ｉ製剤原料の実質的に全てが、本結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態である、つまり、本化合物Ｉ製剤原料は、実質的に純相である結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態である。
【００１０】
本発明の別の局面は、本発明の結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態の調製における中間体として有用である、化合物Ｉの新規結晶性トルエン溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の別の局面は、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤が適応となる臨床症状を予防又は治療するための方法を提供し、その方法には、そのような予防又は治療を必要とする患者に、化合物Ｉの結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態の予防的もしくは治療的有効量又は、化合物Ｉの結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態の予防的もしくは治療的有効量を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。そのような臨床症状には、２型糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧及び認知障害が含まれる。
【００１２】
本発明はまた、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤が適応となる臨床症状の哺乳動物での予防又は治療のための医薬品の製造における、本発明の結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態の使用を提供する。ある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１３】
本発明の別の局面は、哺乳動物における、１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤が適応となる臨床症状の予防又は治療において使用するための結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態を提供する。この局面のある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１４】
本発明はまた、１又は複数の医薬適合性の担体もしくは賦形剤と組み合わせて、結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態を含有する医薬組成物も提供する。ある実施形態において、本医薬組成物は、医薬適合性の賦形剤と混合した活性医薬成分（ＡＰＩ）の予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、本発明の結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態の検出可能な量を含有する。第二の実施形態において、本医薬組成物は、医薬適合性の賦形剤と混合して、ＡＰＩの予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、本発明の結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約５重量％から約１００重量％を含有する。この第二の実施形態のクラスにおいて、かかる組成物中のＡＰＩは、本結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約１０重量％から約１００重量％を含有する。この実施形態の第二のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約２５重量％から約１００重量％を含有する。この実施形態の第三のクラスにおいて、かかる組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約５０重量％から約１００重量％を含有する。この実施形態の第四のクラスにおいて、かかる組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態  約７５重量％から約１００重量％を含有する。この実施形態の第五のクラスにおいて、ＡＰＩの実質的に総てが、化合物Ｉの結晶性無水物もしくは結晶性一水和物形態であり、つまり、本ＡＰＩは、実質的に純相である化合物Ｉ結晶性無水形態もしくは化合物Ｉ結晶性一水和物形態である。
【００１５】
本発明による組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置又は坐薬など、適切に単位剤形をとる。本組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用であるか、又は吸入もしくは吹送による投与用であるものとする。本発明による組成物の配合は、都合よく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、１９９５に記載されているような、本技術分野で公知の方法により達成される。
【００１６】
投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与経路；及び患者の腎機能及び肝機能を含む、様々な要因に従い選択される。通常の技能を有する医師、獣医師又は臨床家は、症状の進行の予防、抑制及び停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００１７】
本発明の経口投与量は、望ましい効果のために使用する場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、本組成物は、治療対象患者に対する投与量を症状に応じて調節するために、好ましくは、本ＡＰＩを０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００及び５００ミリグラム含有する錠剤の形態で与えられる。薬物は、通常、ＡＰＩを約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは、ＡＰＩを約１ｍｇから約２００ｍｇ含有する。静脈内投与の場合は、最も好ましい投与量は、一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利に、本発明の結晶性無水物及び一水和物形態は、１日１回の投与で投与し得るか、又は、１日総投与量を、１日２、３又は４回に分割して投与し得る。さらに、本発明の結晶性無水物及び一水和物形態は、適切な経鼻投与ビヒクルの局所使用を介して経鼻投与の形態で、又は、当業者にとって周知の経皮的皮膚パッチの形態を用いた経皮経路を介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与する場合、言うまでもなく、その投与は、投薬計画を通して、断続的であるよりむしろ連続的となろう。
【００１８】
本発明の方法において、本明細書中で詳述する化合物Ｉ結晶性無水形態及び結晶性一水和物形態は、ＡＰＩを形成することができ、通常、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤など、意図する投与形態に関して適切に選択され、従来の薬務に適合する、適切な医薬の希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中でまとめて「担体」物質と呼ぶ。）と混合して投与される。
【００１９】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性のある医薬成分を、経口用で非毒性の医薬適合性の不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口ＡＰＩを、あらゆる経口用で非毒性の医薬適合性の不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望する場合又は必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、本混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【００２０】
次の非限定例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２１】
本明細書中に記載されている化合物Ｉは、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００２２】
優先的に一水和物形態を結晶化させるための一般的条件：
一水和物形態を、水から、又は、水と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリジノンなどの有機溶媒との混合物から結晶化させることができる。結晶化は、冷却、溶媒の蒸発又は水の添加により、誘導することができる。水もしくは水と有機溶媒との混合物中で無水物を懸濁することにより、又は、高湿度雰囲気下に無水物を長期間曝露することにより、無水形態を一水和物形態に変換することができる。
【００２３】
優先的に無水形態を結晶化させるための一般的条件
無水形態を、多くの有機溶媒及び溶媒混合液から結晶化することができる。これらには、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル及び、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びイソオクタンとの混合液が含まれる。結晶化は、冷却、蒸発又はヘキサンもしくはヘプタンなどの非極性溶媒の添加により、誘導することができる。低湿度雰囲気下での乾燥プロセスを使用して、一水和物形態を無水形態に変換することができる。
【００２４】
結晶性トルエン溶媒和物を調製するための一般的条件
トルエン中で３日間、無水物の混合物を撹拌することにより、結晶性トルエン溶媒和物を調製することができる。トルエン溶媒和物は、下記で述べるような物理学的方法により特徴を調べることができた。４０℃にて真空下で３日間トルエン溶媒和物を乾燥させることにより、トルエン溶媒和物を結晶性無水物に再変換することができる。
【００２５】
１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジド重硫酸塩（２−１１）の調製
【００２６】
【化５】
2007519726.tif 000003
2007519726.tif 000004
【００２７】
段階Ａ：
（４−クロロフェニル）アセトニトリル（１−１）（１４．０４ｇ）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてアルゴン下で撹拌した。反応温度が−６６℃以下に維持されるようにして、メチルリチウム（ＬｉＢｒ錯体、ジエチルエーテル中１．５Ｍ、６２ｍＬ、１当量）を滴下添加した。その溶液を−７８℃にて１時間撹拌し、黄色が濃赤色に変化した。エピブロモヒドリンを滴下添加し、その溶液をさらに９０分間撹拌した。ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３１ｍＬ）を添加し、ゆっくりと室温に温められるにつれてその溶液が淡褐色に変色し、一晩撹拌した。その反応を水（７５ｍＬ）で停止させ、５Ｎ  塩酸（約３０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。層が分離するまで食塩水を添加した。有機層を回収し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で水層を再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製  １−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリル（１−２）を得た。
【００２８】
段階Ｂ：
未精製１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリル（１−２）（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体の比  約４．２：１）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌した。ピリジン（１１．３ｍＬ）及び次に塩化ベンゾイル（１０．８ｍＬ）を添加し、その溶液を室温に温め、２．５時間撹拌した。さらなるピリジン（２ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（２ｍＬ）を添加し、その反応系を３０℃にて一晩撹拌した。その反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤味を帯びた油状物質を得た。この２つの異性体をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し（２５％  ジクロロメタン／ヘキサン→３３％ジクロロメタン／ヘキサン→５０％ジクロロメタン／ヘキサン→１００％ジクロロメタン）、所望する３−（４−クロロフェニル）−ｃｉｓ−３−シアノシクロブチルベンゾエート（１−３）を得た。
【００２９】
段階Ｃ
３−（４−クロロフェニル）−ｃｉｓ−３−シアノシクロブチルベンゾエート（１−３）（６．４２ｇ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、前記ベンゾエート溶液に添加した。１０分後、固形の塩化アンモニウム（約２ｇ）を添加し、揮発性溶媒を蒸発により除去した。残った水性混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望するシクロブタノール１−４を得た。
【００３０】
段階Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブタン−ｒ−カルボニトリル（１−４）の一部（１．１３ｇ）を無水ジクロロメタンに溶解し、０℃にて撹拌した。（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．４３ｇ）を添加し、その溶液を４０℃に１０時間温めた。さらなるＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）を添加し、その反応物を４０℃にて一晩撹拌した。その溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに慎重にかけ（１０％  酢酸エチル／ヘキサン→２０％  酢酸エチル／ヘキサン→２５％  酢酸エチル／ヘキサン）、１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボニトリル（１−５）を得た。
【００３１】
段階Ｅ：１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボニトリル（１−５）（１．６５ｇ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＤＩＢＡＬ、ヘキサン中１Ｍ、９．４ｍＬ）を１０分間にわたり添加し、その溶液を３０分間撹拌した。５％  硫酸（２．５ｍＬ）を添加することによりその反応を停止させ、室温に温めた。１時間後、その混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過した。そのパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾過液全体を水（２０ｍＬ）に注いだ。層を分離した後、酢酸エチルで水性溶液を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルデヒド１−６を得た。
【００３２】
段階Ｆ
未精製アルデヒド１−６をｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／２−メチルブト−２−エン（１５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、室温にて撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（１．５６ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（２．３９ｇ）を水（７ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌している溶液に添加した。８０分後、揮発性溶媒を真空除去し、１Ｎ  塩酸でその混合物をｐＨ２．０に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所望するカルボン酸１−７を得た。
【００３３】
段階Ｇ
１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボン酸（１−７）（５．６８ｇ）をジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した。黄色が残るようになるまで、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、酢酸（２ｍＬ）を添加して（トリメチルシリル）ジアゾメタンを不活性化させ、その溶液を濃縮して、メチル１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボキシレートを得た。未精製メチルエステル（５．８ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。無水ヒドラジン（３．１ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２日間還流させた。室温に冷却して、トルエンを真空除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  酢酸エチル）により生成物を精製し、白色固体として１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジド（１−８）を得た。
【００３４】
【化６】
2007519726.tif 000005
【００３５】
トルエン（１８Ｌ）中のＮ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド（２−９）（Ｈ．Ｈａｒｔ及びＯ．Ｅ．Ｃｕｒｔｉｓ，Ｊｒ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：１１２−１１６（１９５６）に記載のようにして調製。）のスラリー（２．７ｋｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（６．６３ｋｇ、４３．２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を３５℃に加熱し、３時間熟成させた。次に、それを０℃から５℃に冷却し、そのバッチを１０℃以下に維持しながら、ヒドラジド１−８（４．３７ｋｇ、１８．０ｍｏｌ）を分割添加した。次いで、その混合物を２１℃に一晩ゆっくりと温めた。次いで、反応混合物を０℃から５℃に冷却し、５℃以下で激しく撹拌されているＮａＯＨ水溶液（６．０Ｎ、３９．０Ｌ）に、ゆっくりと不活性化させ、その後トルエン（２Ｌ）でリンスした。その混合物を１時間撹拌し、次いでＮａＯＨ（６．０Ｎ、０．６Ｌ）及びアセトニトリル（１０Ｌ）を添加した。トリエチルアミン（５４６ｇ、０．７５Ｌ）を添加し、その混合物を５５℃に一晩加熱した。次いで、それを３５℃に冷却し、酢酸（４．３Ｌ、７２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を３５℃にて３時間撹拌し、環化反応を行い、次いで、２１℃に冷却した。水層を捨てて、有機層を水（３６Ｌ）で２回洗浄した。有機層を約２０Ｌに濃縮し、次いで、アセトニトリル（２１Ｌ）を添加した。濃硫酸（１．７６ｋｇ、０．９６Ｌ）をゆっくりと添加し、重硫酸塩２−１１を形成させた。生成物を濾過し、１：１  アセトニトリル／トルエン（１８Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃にて真空乾燥させ、重硫酸塩を得た。
【実施例１】
【００３６】
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性無水物
全ての固体が溶解するまで、ＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）中の重硫酸塩（２−１１）（３９．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のスラリーを１０％  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）と混合した。水層を除去し、有機層を水  ５０ｍＬで、２回洗浄した。次いで、７０ｇまで（約４５ｍＬ  残渣  ＩＰＡｃ）有機層を真空濃縮した。濃縮中に一部の生成物が結晶化した。ヘプタン（１８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その混合物を２時間熟成させた。生成物を濾過し、濾過ケーキをヘプタンで洗浄した。風乾し、次いで４０℃にてオーブン乾燥させ、白色の固体として、結晶性無水遊離塩基を得た。
【実施例２】
【００３７】
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性無水物
トルエン（６０ｍＬ）中の重硫酸塩２−１１（９．７５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のスラリーに、水（６０ｍＬ）及び５０％  ＮａＯＨ（４．５４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。全ての固体が溶解するまでその混合物を撹拌した。水層を捨てた。有機層を５％  ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。真空蒸留により約３８ｍＬまで有機層を濃縮した。次いで、その溶液を、インラインフィルターを介して、ヘプタン（１３５ｍＬ）中の遊離塩基種結晶（４８３ｍｇ）の撹拌懸濁液に３時間にわたり移した。得られた混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌し、次いで、濾過し、４：１  ヘプタン−トルエン（３０ｍＬ）、次いでヘプタン（３０ｍＬ）でリンスした。結晶性物質を４０℃にて真空乾燥させ、結晶性無水形態を得た。
【実施例３】
【００３８】
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性一水和物
ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の重硫酸塩２−１１  ６．５８ｇのスラリーに、水（７．５ｍＬ）及び１０Ｎ  ＮａＯＨ（３．２ｍＬ）を添加した。全ての固体が溶解するまで、その混合物を４０℃に温めた。水層を分離し、次いでさらなる水（７．５ｍＬ）を有機層に添加した。その混合物を無水遊離塩基とともに撒き、０．５時間熟成させた。さらなる水（３０ｍＬ）をゆっくりと３時間にわたりシリンジポンプを介して添加した。その混合物を一晩熟成させ、濾過した。濾過ケーキを３：１  水／ＩＰＡ（２０ｍＬ）、次いで水（４０ｍＬ）でリンスした。一晩風乾させ、結晶性一水和物形態を得た。
【００３９】
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール結晶性無水物
次に、ゆっくりと窒素を流し、真空オーブンにおいて４０℃にて乾燥させることにより、その一水和物を脱水し、結晶無水物形態を得た。
【００４０】
Ｘ線粉末回折実験は、分子構造、結晶化度及び多形の特性を明らかにするために広く使用されている。本発明の結晶性多形体のＸ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソール付きのＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムで生成させた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線チューブ  Ｋ−Ａｌｐｈａ放射線をソースとして使用した。
【００４１】
図１は、結晶性無水形態に対するＸ線回折パターンを示す。この無水形態は、７．１９、６．０９、４．５７、４．１９、４．０６及び３．２０オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。
【００４２】
図６は、結晶性一水和物形態に対するＸ線回折パターンを示す。この一水和物形態は、８．０８、６．４９、５．４３、５．３９、４．３８、４．１０、３．１８及び２．７４オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。
【００４３】
図１１は、結晶性トルエン溶媒和物に対するＸ線回折パターンを示す。このトルエン溶媒和物は、７．１３、６．７４、５．９５、４．３８、３．８３、３．６１、３．４２、３．１４及び２．３０オングストロームのｄ−間隔に相当する特有の反射を示した。
【００４４】
上述のＸ線粉末回折パターンに加えて、さらに、固体炭素−１３及びフッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより、本発明の化合物Ｉの結晶性多形相の特徴を調べた。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  二重共鳴  ＣＰＭＡＳプローブを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲシステムで得た。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極とともにプロトン／炭素−１３交差分極マジック角回転を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１０２４スキャンを収集した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して４０Ｈｚの線幅拡大を適用した。ＴＭＳスケールにおいて、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を使用して、化学シフトを記録した。
【００４５】
Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＣＲＡＭＰＳプローブを用いて、Ｂｕｒｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲシステムで固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルを得た。そのＮＭＲスペクトルは、単純パルス捕捉パルスプログラム（ｓｉｍｐｌｅ  ｐｕｌｓｅ−ａｃｑｕｉｒｅ  ｐｕｌｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ）を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１２８スキャンを収集した。フッ素バックグラウンドを最小にするためにべスペルエンドキャップ（ｖｅｓｐｅｌ  ｅｎｄｏｃａｐ）を利用した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して１００Ｈｚの線幅拡大を適用した。−１２２ｐｐｍの化学シフトを割り当てられた外部二次基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン）を用いて、化学シフトを記録した。
【００４６】
図２は、化合物Ｉの結晶性無水形態に対する固体フッ素−１９  ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性無水物は、−１６７ｐ．ｐ．ｍ．で等方性ピークを示した。
【００４７】
図３は、化合物Ｉの結晶性無水形態に対する固体炭素−１３固体  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性無水形態は、１５８．９、１５８．２、１４３．０、１２９．３、１２７．２、４３．５、３６．６、２６．４及び７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。
【００４８】
図７は、化合物Ｉの結晶性一水和物形態に対する固体フッ素−１９  ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性一水和物形態は、−１６５ｐ.ｐ.ｍ.で等方性ピークを示した。
【００４９】
図８は、化合物Ｉの結晶性一水和物形態に対する固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性一水和物形態は、１６１．５、１５７．８、１４３．４、１３２．３、１３０．０、１２８．５、１２６．９、１２５．９、４５．５、３７．２、２６．４及び７．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。
【００５０】
図１２は、化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物に対する固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。この結晶性トルエン溶媒和物は、１６５．２、１５８．８、１４３．５、１３６．０、１２８．８、１２８．０、１２７．４、１２０．０、１１９．０、１１７．６、３６．６、２６．８、２１．０及び７．８ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。
【００５１】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０又は同等の機器を用いてＤＳＣデータを得た。試料２ｍｇから６ｍｇをオープンパンに量り取った。次にこのパンを圧着封入し、熱量計セルの試料位置に置いた。空のパンを基準位置に置いた。熱量計セルを閉じ、窒素気流をそのセルに通した。約２５０℃の温度まで、１０℃／分の加熱速度で試料を加熱するように、加熱プログラムをセットした。加熱プログラムをスタートさせた。実験終了時に、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ解析プログラムを用いてデータを解析した。融解吸熱を、吸熱が観察された温度範囲の上と下であるベースラインの温度点の間で積分した。報告データは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【００５２】
図４は、化合物Ｉの結晶性無水形態に対する示差熱量走査を示す。この結晶性無水形態は、９９．３℃の開始温度、１０１．４℃のピーク温度及び９１．０Ｊ／ｇのエンタルピーの融解吸熱を示した。
【００５３】
図９は、化合物Ｉの結晶性一水和物形態に対する示差熱量走査を示す。この結晶性一水和物形態は、７３．１℃の開始温度、７６．２℃のピーク温度及び９４．０Ｊ／ｇのエンタルピーの、第一の吸熱を示した。
【００５４】
図１３は、化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物に対する示差熱量走査を示す。この結晶性トルエン溶媒和物は、４８．０℃の開始温度、５２．４℃のピーク温度及び２６．９Ｊ／ｇのエンタルピーの融解吸熱を示した。第一の吸熱現象に続き、９０．１℃の開始温度、９２．１℃のピーク温度の、第二の吸熱が起こった。
【００５５】
Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒモデルＴＧＡ７又は同等の機器を使用して、ＴＧＡ曲線を得た。窒素気流下にて、最高温度約２５０℃の温度までの１０℃／分の加熱速度で、実験を行った。自動的にバランスの風袋を測定した後、試料  ５ｍｇから２０ｍｇをプラチナ製のパンに添加し、加熱炉を上げ、加熱プログラムをスタートさせた。重量／温度データを本機器により自動的に回収した。本機器のソフトウェア内でΔＹ関数を選択し、重量損失が計算されるべき温度間の温度を選択することにより、結果の解析を行った。重量損失は、分解／蒸発の開始まで記録する。
【００５６】
図５は、化合物Ｉの結晶性無水形態に対する特有の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。ＴＧＡは、約５０℃から約１５０℃で、約０．１％の重量損失を示した。
【００５７】
図１０は、化合物Ｉの結晶性一水和物形態に対する特有の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。ＴＧＡは、約２２℃から約１２２℃で、約５．１％の重量損失を示した。この重量損失は、一水和物形態において存在する水の量に相応する。
【００５８】
図１４は、化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物に対する特有の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。ＴＧＡは、約２２℃から約１２１℃で、約１０％の重量損失を示した。この重量損失は、トルエン半溶媒和物形態（ｈｅｍｉ−ｓｏｌｖａｔｅ  ｆｏｒｍ）に相応する。
【００５９】
本発明の結晶性化合物Ｉ無水形態もしくは一水和物形態は、上述のＸ線粉末回折、フッ素−１９  ＭＡＳ  ＮＭＲ、炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ及びＤＳＣ物理特性を有する無水物もしくは一水和物  少なくとも約５％の、相純度を有する。ある実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性を有する無水物もしくは一水和物  少なくとも約１０％である。第二の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性を有する無水物もしくは一水和物  少なくとも約２５％である。第三の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性を有する無水物もしくは一水和物  少なくとも約５０％である。第四の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性を有する無水形態もしくは一水和物  少なくとも約７５％である。第五の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性を有する無水物もしくは一水和物  少なくとも約９０％である。第六の実施形態において、この結晶性化合物Ｉは、上記の固体物理特性を有する、実質的に純相である無水物もしくは一水和物である。「相純度」という用語は、本明細書で述べられている固体物理学的方法により決定される、化合物Ｉの別の特定の結晶性多形又は非晶形に関する、化合物Ｉ無水形態もしくは一水和物形態の固体純度を意味する。
【００６０】
医薬組成物の例：
本結晶性無水形態を、次のようにカプセル製剤に処方した。１００ｍｇ効力カプセルは、＃０の白色不透明のゼラチンカプセル中の場合、ＡＰＩ  １００ｍｇ、微結晶セルロース  １９０ｍｇ及びゼラチン  ９５ｍｇから構成された。ＡＰＩ及び微結晶セルロースを最初に混合し、次いで、その混合物をゼラチンカプセルに封入した。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水形態の特有のＸ線回折パターンである。
【図２】図２は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水形態のフッ素−１９マジック回転角（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水形態の炭素−１３交差分極マジック回転角（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図４】図４は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水形態の典型的な示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図５】図５は、本発明の化合物Ｉの結晶性無水形態の典型的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図６】図６は、本発明の化合物Ｉの結晶性一水和物形態の特有のＸ線回折パターンである。
【図７】図７は、本発明の化合物Ｉの結晶性一水和物形態のフッ素−１９マジック回転角（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図８】図８は、本発明の化合物Ｉの結晶性一水和物形態の炭素−１３交差分極マジック回転角（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図９】図９は、本発明の化合物Ｉの結晶性一水和物形態の典型的なＤＳＣ曲線である。
【図１０】図１０は、本発明の化合物Ｉの結晶性一水和物形態の典型的なＴＧＡ曲線である。
【図１１】図１１は、本発明の化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物の特有のＸ線回折パターンである。
【図１２】図１２は、本発明の化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物の炭素−１３交差分極マジック回転角（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１３】図１３は、本発明の化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物の典型的な示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【図１４】図１４は、本発明の化合物Ｉの結晶性トルエン溶媒和物の典型的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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