(57)【要約】  遊離形または塩形の、式Ｉ【化１】2007519680.tif 000043〔式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは明細書で定義の意味を有する。〕の化合物は、ＣＣＲ３が介在する状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。
2007519680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2007519680.tif 000025
〔式中、
Ｔは、フェニルまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環であり；
Ｘは−Ｏ−、カルボニルまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ(Ｒａ)Ｒｂ、−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄまたは環系に３個から１５個の原子を有する１価環状有機基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから成る群から選択され；
Ｙは
【化２】
2007519680.tif 000026
(式中、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＹは
【化３】
2007519680.tif 000027
(式中、ｑおよびｒは独立して１または２である)
であり；
Ｕは、フェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環から成る群から選択される環状基であり；
ｍは０から８の整数であり；
ｎは、１から８の整数である。ただし、Ｙが
【化４】
2007519680.tif 000028
であるならば、ｎは２から８の整数であり；
ｐは０から４の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲａは水素であり、そしてＲｂはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基を意味し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基を意味し；そして
ＲｅはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｔが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；
Ｙが
【化５】
2007519680.tif 000029
(式中、Ｒ３が水素である)
であるか、
またはＹが
【化６】
2007519680.tif 000030
(式中、ｑおよびｒが両方とも２である)
であり；
Ｕが、所望によりハロ、ニトロまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；
ｍが０から８の整数であり；
ｎが１から８の整数である。ただし、Ｙが
【化７】
2007519680.tif 000031
であるならば、ｎは２から８の整数であり；そして
ｐが０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｔが所望によりハロ、好ましくはフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；
Ｙが
【化８】
2007519680.tif 000032
(式中、Ｒ３が水素である)
であるか、
またはＹが
【化９】
2007519680.tif 000033
(式中、ｑおよびｒが両方とも２である)
であり；
Ｕが所望によりハロ、ニトロまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであり、ここで、ハロは好ましくはフルオロおよび／またはクロロであり；
ｍが０から４の整数であり；
ｎが１から４の整数である。ただし、Ｙが
【化１０】
2007519680.tif 000034
であるならば、ｎは２から４の整数であり；そして
ｐが０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または塩形の、式XI
【化１１】
2007519680.tif 000035
〔式中、ｍ、ｎ、ＹおよびＵは下記表：
【表１】
2007519680.tif 000036
に定義の通りである。〕
の化合物でもある、式Ｉの化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤である少なくとも１種の医薬物質と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＣＲ−３が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって：
(ｉ)式II
【化１２】
2007519680.tif 000037
〔式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１で定義の通り。〕
の化合物と、式III
【化１３】
2007519680.tif 000038
〔式中、ｐおよびＵは請求項１で定義の通り。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)遊離形または塩形で生成物を回収する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
遊離形または塩形の、式II
【化１４】
2007519680.tif 000039
〔式中、
Ｔはフェニルまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環であり；
Ｘは−Ｏ−、カルボニルまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ(Ｒａ)Ｒｂ、−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄまたは環系に３個から１５個の原子を有する１価環状有機基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから成る群から選択され；
Ｙは
【化１５】
2007519680.tif 000040
(式中、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＹは
【化１６】
2007519680.tif 000041
(式中、ｑおよびｒは独立して１または２である)
であり；
ｍは０から８の整数であり；
ｎは１から８の整数である。ただし、Ｙが
【化１７】
2007519680.tif 000042
であるならば、ｎは２から８の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲａは水素であり、そしてＲｂはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基を意味し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基を意味し；そして
ＲｅはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としての使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2007519680.tif 000003
〔式中、
Ｔはフェニルまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環であり；
Ｘは−Ｏ−、カルボニルまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−Ｎ(Ｒａ)Ｒｂ、−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄまたは環系に３個から１５個の原子を有する１価環状有機基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから成る群から選択され；
Ｙは
【化２】
2007519680.tif 000004
(式中、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである)
であるか、
またはＹは
【化３】
2007519680.tif 000005
(式中、ｑおよびｒは独立して１または２である)
であり；
【０００３】
Ｕはフェニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環から成る群から選択される環状基であり；
ｍは０から８の整数であり；
ｎは１から８の整数である。ただし、Ｙが
【化４】
2007519680.tif 000006
であるならば、ｎは２から８の整数であり；
ｐは０から４の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲａは水素であり、そしてＲｂはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アシル、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＣＯＮ(Ｒｃ)Ｒｄであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基であり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式基であり；そして
ＲｅはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物を提供する。
【０００４】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所以上で、その前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組み合わせで置換され得ることを意味する。
【０００５】
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【０００６】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００７】
“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル(これらのいずれも１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)のような単環式基、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【０００９】
本明細書で使用する“アシル”は、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいアルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(ここで、該Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、前記のＣ１−Ｃ８−アルキル基の１個であり得る)；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(ここで、該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)；フリルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロシクリルカルボニル；アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；またはアラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを意味する。好ましくはアシルはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、カルボニル基に酸素原子を介して結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００１２】
本明細書で使用する“アシルオキシ”は、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ(ここで、該Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、前記のＣ１−Ｃ８−アルキル基の１個であり得る)；シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ３−Ｃ８−シクロ−アルキルカルボニルオキシ(ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)；フリルカルボニルオキシまたはピリジルカルボニルオキシのような、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロシクリルカルボニル−オキシ；アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−カルボニルオキシ；またはアラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシまたはフェニルエチルカルボニルオキシのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、またはアリールオキシアルキル−カルボニルオキシ、例えば、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ(これらのいずれも、アリール部分を、所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい)を意味する。好ましくはアシルオキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、またはそのベンゼン環を所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはアミノスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいベンゾイルオキシまたはフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである。
【００１３】
本明細書で使用する“環原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される５もしくは６員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。
【００１４】
Ｔにより示される基は、非置換または置換されていてよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。Ｔは、好ましくはフェニルであり、それは好ましくはフルオロで置換されている。
【００１５】
Ｕにより示される環状基は、非置換または置換されていてよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルまたはハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。Ｕにより示される環状基は、好ましくは所望によりハロ(特にフルオロおよび／またはクロロ)、ニトロまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいフェニルである。
【００１６】
本明細書および特許請求の範囲を通して、内容から他に解釈すべきでない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“包含する”などのその変化形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことを意図することは理解されよう。
【００１７】
好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｔが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；
Ｙが
【化５】
2007519680.tif 000007
(式中、Ｒ３が水素である)
であるか、
またはＹが
【化６】
2007519680.tif 000008
(式中、ｑおよびｒが両方とも２である)
であり；
Ｕが所望によりハロ、ニトロまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；
ｍが０から８の整数であり；
ｎが１から８の整数である。ただし、Ｙが
【化７】
2007519680.tif 000009
であるならば、ｎは２から８の整数であり；そして
ｐが０である
ものを含む。
【００１８】
とりわけ好ましい、遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｔが所望によりハロ、好ましくはフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；
Ｙが
【化８】
2007519680.tif 000010
(式中、Ｒ３が水素である)
であるか、
またはＹが
【化９】
2007519680.tif 000011
(式中、ｑおよびｒが両方とも２である)
であり；
Ｕが所望によりハロ、ニトロまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであり、ここで、ハロは好ましくはフルオロおよび／またはクロロであり；
ｍが０から４の整数であり；
ｎが１から４の整数である。ただし、Ｙが
【化１０】
2007519680.tif 000012
であるならば、ｎは２から４の整数であり；そして
ｐが０である
ものを含む。
【００１９】
式Ｉにより示される多くの化合物が、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２０】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた塩基と、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２１】
不斉炭素原子が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形で、またはそれらの混合物として、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物を含む。
【００２２】
特にとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記の実施例に記載のものである。
【００２３】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法を提供し、それは：
(ｉ)式II
【化１１】
2007519680.tif 000013
〔式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍおよびｎは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化１２】
2007519680.tif 000014
〔式中、ｐおよびＵは前記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)遊離形または塩形で生成物を回収する
ことを含む。
【００２４】
この方法は、アミンとイソシアネートの反応について既知の方法を使用して、または例えば下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用して行う。適当な反応温度は１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００２５】
式IIの化合物は新規であり、式IV
【化１３】
2007519680.tif 000015
〔式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍおよびｎは上記で定義の通りであり、そしてＷは記載のメチレン基に化学的に結合した固相支持体である。〕
の化合物を、記載の−Ｙ−と−ＣＯＯＣＨ２−Ｗの間の結合を開裂させる試薬と反応させ、それにより式IIの化合物を支持体から離し、−ＣＯＯＣＨ２−Ｗを水素で置き換えることにより製造できる。本反応は、支持体に結合したアミノ化合物を支持体から離す既知の方法を使用して、または例えば下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には酸性条件下、例えばトリフルオロ−酢酸(ＴＦＡ)とジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒の混合物を使用して行う。適当な反応温度は１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００２６】
式IIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの製造について既知の方法により得ることができる。
【００２７】
式IVの化合物は、式Ｖ
【化１４】
2007519680.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびＷは上記で定義の通りである。〕
の化合物(ここでは、“Ｗａｎｇ−アイオダイド樹脂”と呼ぶ)と、式VI
【化１５】
2007519680.tif 000017
〔式中、ＴおよびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物をアミノ化合物とアルキルアイオダイドの反応について既知の方法を使用して、または例えば下記実施例に準じて反応させることにより製造し得る。本反応は、簡便にはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ／ヒューニッヒ塩基)のような非求核性酸スカベンジャーの存在下、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような有機溶媒を使用して行う。適当な反応温度は高温、例えば５０℃から８０℃であるが、好ましくは約５５℃である。
【００２８】
式Ｖの化合物は、式VII
【化１６】
2007519680.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびＷは上記で定義の通りである。〕
の１級アルコールと、ヨウ素を、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)とアセトニトリルの混合物のような不活性有機溶媒中、トリアリールホスフィンおよびイミダゾールのような塩基の存在下、簡便には１０℃から４０℃の温度、例えば室温での反応のような既知の方法を使用して、反応させることにより製造できる。
【００２９】
式VIの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法を使用して製造できる。
【００３０】
式VIIの化合物は、式VIII
【化１７】
2007519680.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IX
【化１８】
2007519680.tif 000020
〔式中、Ｗは固相支持体である。〕
の化合物(式IXの樹脂ベースの化合物を、以後“Ｗａｎｇパラ−ニトロフェノール樹脂”または“Ｗａｎｇ−ＰＮＰ樹脂”と呼ぶ)を反応させることにより、または例えば下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便にはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような有機溶媒を使用して行う。適当な反応温度は１０℃から４０℃であるが、好ましくは室温である。
【００３１】
式VIIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法を使用して製造できる。
【００３２】
式IXの化合物は、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと、式Ｘ
【化１９】
2007519680.tif 000021
の化合物を、ハロホルメートとアルコールの反応について既知の方法を使用して反応させることにより、または例えば下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には有機塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下、ジクロロメタン(ＤＣＭ)のような有機溶媒を使用して行う。適当な反応温度は１０℃から４０℃であるが、好ましくは室温である。
【００３３】
式Ｘの樹脂ベースの化合物は、例えばポリスチレンの骨格ベンゼン環に結合したｐ−ヒドロキシメチル−置換フェノキシアルキルを有するＷａｎｇ樹脂のような、修飾ポリスチレン樹脂として商業的に入手可能である。
【００３４】
遊離形の式Ｉの化合物は、慣用法で塩形に変換でき、その逆も可能である。遊離形または塩形の本化合物は、水和物、または、結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物を、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。エナンチオマーのような異性体を、慣用法で、例えば分別結晶または、対応して不斉に置換された、例えば光学活性出発物質からの不斉合性により、得ることができる。
【００３５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶ)は、医薬として有用である。故に、本発明はまた、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして作用し、それにより炎症性細胞、特に好酸球の浸潤および活性化を阻害し、そしてアレルギー性反応を阻害する。本発明の薬剤の阻害特性は、下記アッセイで証明できる：
ヒトＣＣＲ−３を発現する組み換え細胞を、小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ)ポリビニルトルイデン(ＰＶＴ)ＳＰＡビーズ(Amershamから入手可能)により、ＷＧＡと、細胞表面上の糖タンパク質の炭水化物残基の間の特異的相互作用を介して捕捉する。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(Amershamから入手可能)はＣＣＲ−３受容体に特異的に結合し、[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンをＳＰＡビーズに近接させる。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンからの放出されるａ−粒子は、ビーズ中のフルオロフォアを、その近接により励起させ、発光させる。溶液中の遊離[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンはシンチラントに近接しておらず、故に、発光しない。シンチレーション計数は、故に、試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害する程度の指標である。
【００３６】
アッセイ緩衝液の調製：５.９６ｇ  ＨＥＰＥＳおよび７.０ｇ  塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、１Ｍ  水性ＣａＣｌ２(１ml)および１Ｍ  水性ＭｇＣｌ２(５ml)を添加する。ＮａＯＨでｐＨを７.６に調整し、蒸留水を使用して、最終容量１ｌの溶液とする。５ｇ  ウシ血清アルブミンおよび０.１ｇ  アジ化ナトリウムを、次いで本溶液に溶液し、得られる緩衝液を４℃で貯蔵する。５０mlの緩衝液あたり１個のCOMPLETEＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Boehringerから入手可能)を、使用する日に添加する。
【００３７】
均質緩衝液の調製：Ｔｒｉｓ塩基(２.４２ｇ)を蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを塩酸により７.６に調整し、本溶液を蒸留水で最終容量１ｌまで希釈する。得られる緩衝液を４℃で貯蔵する。５０mlの緩衝液あたり１個のCOMPLETEＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を、使用する日に添加する。
【００３８】
膜の調製：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラット好塩基球白血病(ＲＢＬ−２Ｈ３)細胞を、組織培養フラスコから、酵素非含有細胞分離緩衝液を使用して除去し、リン酸緩衝化食塩水に再懸濁する。細胞を遠心分離(８００ｇ、５分)し、ペレットを氷冷均質緩衝液に、１ml  均質化緩衝液／細胞グラムを使用して再懸濁し、氷上で３０分インキュベートする。細胞を、氷上でガラス乳鉢および乳棒の１０ストロークで均質化する。均質物を遠心分離(８００ｇ、５分、４℃)し、上清をさらに遠心分離(４８,０００ｇ、３０分、４℃)し、ペレットを、１０％(ｖ／ｖ)グリセロール含有均質緩衝液に再溶解する。膜調製物のタンパク質含量をBradford(Anal. Biochem. (1976)72:248)の方法により概算し、アリコートを急速冷凍して、−８０℃で貯蔵する。本アッセイを、OPTIPLATEＴＭマイクロプレート(販売Canberra Packard)のウェルあたり２５０μlの最終容量で行う。本マイクロプレートの選択した溶液に、５％ＤＭＳＯ(０.０１nMから１０μMの濃度)含有アッセイ緩衝液中の試験化合物の溶液５０μlを添加する。総結合を決定するために、５０μlの５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液を、他の選択したウェルに添加する。非特異的結合を決定するために、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の５０μlの１００nMヒトエオタキシン(販売R&D Systems)を、さらなる選択したウェルに添加する。全ウェルに、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の５０μl  [１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(販売Amersham)、２５０pM(５０pM／ウェルの最終濃度とするため)、アッセイ緩衝液中の５０μLのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(１.０mgビーズ／ウェルの最終濃度とするため)およびアッセイ緩衝液中１００μg  タンパク質濃度の１００μlの膜調製物(１０μg  タンパク質／ウェルの最終濃度とするため)を添加する。次いで、プレートを４時間、室温でインキュベートする。プレートを製造者の指示に従いTOPSEAL-SＴＭ(販売Canberra Packard)を使用して密封する。得られるシンチレーションを、Canberra Packard TopCountを使用して計数し、各ウェルは１分計数する。５０％阻害が起こる試験化合物濃度(ＩＣ５０)を、慣用法で濃度−阻害曲線から決定する。
【００３９】
下記実施例の化合物は、上記アッセイで１.６μMまたはそれ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２および３の化合物は、各々０.２７０および０.４４６μMのＩＣ５０値を有する。
【００４０】
そのＣＣＲ−３の結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３が介在する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明による治療は、対症的または予防的であり得る。
【００４１】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、いかなる型または起源であれ、喘息を含む。喘息の処置は、また、例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴症状を示し、主要な医学的関心事の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期もしくは早期相喘息として同定されている、“ゼイゼイ言う幼児(wheezy infant)”と診断された対象の処置を含むと理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群”と呼ぶ。)  
【００４２】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により証明される。それは、さらに、他の、対症的治療、すなわち症候的発作を限定するか、起こったときはそれを停止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的効果は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向がある患者に明らかである。早朝悪化”は、喘息患者のかなりの割合に共通する認識された喘息症候群であり、例えば午前約４から６時、すなわち、前回の対症的喘息治療剤の投与から通常相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４３】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、附随する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺、気道もしくは肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果の気道過敏症を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン酸性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性またはフタル酸性(phthinoid)気管支炎を含む、いかなる型または起源であれ、気管支炎の処置に使用できる。さらに、本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなる型または起源であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、しばしば気道閉塞を伴う、肺の炎症性、一般に職業性の、そして、粉塵の繰り返しの吸入が原因の疾患)。
【００４４】
その、特に好酸球活性化阻害に関連した、抗炎症性活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に、気道および／または肺に影響するため、過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応が原因の気道に影響するの結果または附随する、気道の好酸球関連障害を含む、好酸球関連障害の処置に有用である。
【００４５】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００４６】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態の処置に、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、ならびに胃腸管の炎症性状態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患の処置にも使用し得る。
【００４７】
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;およびCernadas et al(1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルで証明できる。
【００４８】
本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と組み合わせて使用するための併用治療剤として、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのよな薬剤の知立尾活性の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要量または可能性のある副作用を減じるための手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の医薬物質と固定された医薬組成物中に混合してよく、または、それは、他の医薬物質と別々に、前に、同時に、または後に投与してよい。
【００４９】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のようなステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標)  GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもののようなＡ２Ａアゴニスト；およびＷＯ０２���４２２９８に記載のもののようなＡ２Ｂアンタゴニストを含む。
【００５０】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリ剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用して本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２０】
2007519680.tif 000022
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４の化合物のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００５１】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性薬剤は、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２およびＵＳ２００４／０２４２６２２に記載のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストを含む。
【００５２】
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびに、特開２００４−１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５３】
本発明の薬剤とステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と、抗コリンもしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００５４】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の他のアンタゴニスト、特にSchering-Plough  アンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００５５】
前記に従って、本発明はまたＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、とりわけヒト対象に、有効量の前記の通りの式Ｉの化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、前記の通りの遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の、ＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患処置用医薬の製造のための、使用を提供する。
【００５６】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において、経鼻で；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に投与し得る。
【００５７】
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤または気管支拡張剤のような併用治療剤を含んでよい。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは、他の噴霧可能もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５８】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガスを含み、そして、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１種以上の共溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１種以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１種以上の増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式Ｉの化合物を、所望により、望む粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体、および湿度による製品品質低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒、ならびに界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁した共溶媒式Ｉの化合物を含む。
【００５９】
本発明は、(Ａ)吸入可能形態の、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の、本発明の薬剤(Ｂ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む、吸入可能医薬；(Ｃ)このような吸入可能形態の本発明の薬剤を吸入デバイスと関連して含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入デバイスを含む。
【００６０】
本発明の実施に際して使用する本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存して変化するであろう。一般に、吸入により投与するための適当な１日量は、０.０１から３０mg／kgの桁であり、一方経口投与ための適当な１日量は０.０１から１００mg／kgの桁である。
本発明を下記実施例により説明する。
【００６１】
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はまた式XI
【化２１】
2007519680.tif 000023
〔式中、ｍ、ｎ、ＹおよびＵは下記表に示す。〕
の化合物でもあり、その製造法は下記である。該表はまた特徴的質量分析を示す([ＭＨ]＋)。全ての化合物は遊離形である。
【００６２】
【表１】
2007519680.tif 000024
【００６３】
出発物質の製造
Ｗａｎｇ−ＰＮＰ樹脂
５００ml  ジクロロメタン(ＤＣＭ)中の溶液としての４−ニトロフェニルクロロホルメート(２６０ｇ、１.３０mmol)を、１０００ml  ＤＣＭおよびＮ−メチルモルホリン(１９６ml、１.７９mmol)に懸濁させたＷａｎｇ樹脂(Calbiochem-Nova-biochem販売のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、３５０ｇ、０.６０mmol)に添加し、室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾過し、メタノール、ＤＣＭおよびエーテルを使用して連続的に洗浄し、ＷＡＮＧパラ−ニトロフェノール樹脂を得る。[ＩＲ. １７６１.５cm−１；ローディング１.２０mmol／ｇ]。
【００６４】
Ｗａｎｇ−アイオダイド樹脂
２７mlの３５０mmol  １−アミノ−３−プロパノールを、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の、９３ｇ、１１６.４mmol  ＷＡＮＧ−ＰＮＰ樹脂の懸濁液に添加し、室温で１８時間撹拌する。混合物を濾過し、樹脂をメタノール、ＤＣＭおよび最後にエーテルで連続的に洗浄して、Ｗａｎｇ−アミノプロパノール樹脂(Ｗａｎｇ−ＡＰ樹脂)を得る。これに、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)およびメチルシアニド(１０００ml、１：１  ｖ／ｖ)の混合物、続いてトリフェニルホスフィン(９１.８ｇ、３５０mmol)、ヨウ素(８８.８３ｇ、３５０mmol)およびイミダゾール(２３.８３ｇ、３５０mmol)を添加する。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、次いで多量のＤＭＦ、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄して、ＷＡＮＧ−アイオダイド樹脂を得る。
【００６５】
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,４−ジオキサン(１００ml)中の溶液としてのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート(７６４ｇ、３５０mmol)を、水／１,４−ジオキサン(３５０ml、１：１  ｖ／ｖ)および炭酸水素ナトリウム(６８ｇ、８０７mmol)の混合物中の３−ヒドロキシ−ピロリジン(２３.４３ｇ、２６９mmol)に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。その後、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４を使用)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を濃い無色油状物として得る。
【００６６】
３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを乾燥ピリジン(２０ml)に溶解し、−５℃に冷却する。メタンスルホニルクロライドを、１０分にわたり温度を−５℃から０℃の間に保ちながら添加し、その後黄色溶液を、３０分にわたり室温に温める。水(２０ml)を添加し、混合物を次いでＤＣＭ(２×３０ml)を使用して抽出し、有機洗浄物を合わせ、２Ｎ  硫酸水素カリウム溶液(２×３０ml)で洗浄する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４を使用)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得る。
【００６７】
３−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(５５４mg、１３.８４mmol)を、４−フルオロフェノール(１.６０ｇ、１４.２０mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液に添加し、混合物を室温で２分撹拌する。３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱する。次いで水(５０ml)を添加し、得られる生成物をジエチルエーテル(３×３０ml)を使用して抽出する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４を使用)、濾過し、蒸発させて、白色固体を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：９  ｖ／ｖ)を使用して精製し、表題化合物を得る。
【００６８】
３−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン
ジオキサン(２００ml)中の４Ｎ  塩化水素を、３−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５(３９.４３ｇ、１４０mmol)のエタノール(２００ml)溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空下蒸発させ、残渣を４Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(２００ml)を使用して塩基性化する。得られる生成物をＤＣＭ(３×１００ml)を使用して抽出する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４を使用)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を明褐色油状物として得る。
【００６９】
実施例１
４−[３−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−１−イル−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド
２.６mlの１４.７３mmol  ジイソプロピルエチルアミンおよび２.６７ｇの１４.７３mmol  ３−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジンを、ＷＡＮＧ−アイオダイド樹脂(５.８ｇ、７.３７mmol)のＤＭＦ(１００ml)中の懸濁液に添加し、混合物を５５℃で６０時間撹拌する。樹脂を冷却し、ＤＭＦ(８×４０ml)、メタノール(２×５０ml)およびＤＣＭ(１２×４０ml)を使用して洗浄する。洗浄した樹脂をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)／ＤＣＭ(５０ml、１：１  ｖ／ｖ)混合物で４０分、室温で処理し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を塩基性樹脂(AMBERLYSTTM A-21)で処理して、式IIの樹脂中間体Ｉを得る。
【００７０】
１−イソシアナート−３−メトキシ−ベンゼン(１９mg、０.１２６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を、樹脂中間体Ｉ(５０mg、０.１８０mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に添加し、混合物を１時間、室温で放置する。ポリマーに結合したイソシアネートを混合物に添加して、過剰の１級アミンを除去する。次いで、溶液を強カチオン交換体(ＳＣＸ)上に分配し、１Ｍ  アンモニアのメタノールを使用して溶出して、表題化合物を白色固体として得る。
【００７１】
実施例２
１−｛３−[３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−イル｝−３−(３−メトキシフェニル)−ウレア
２.６mlの１４.７３mmol  ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)および３−(４−フルオロフェノキシ)−ピロリジンを、５.８ｇ、７.３７mmol  ＷＡＮＧ−アイオダイド樹脂の１００ml  ＤＭＦ中の懸濁液と混合し、５５℃で６０時間撹拌する。樹脂を冷却し、ＤＭＦ(８×４０ml)、メタノール(２×５０ml)およびＤＣＭ(１２×４０ml)を使用して線上する。次いで、樹脂をＴＦＡおよびＤＣＭ(５０ml、１：１  ｖ／ｖ)混合物で室温で４０分処理し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を塩基性樹脂(AMBERLYSTTM A-21)で処理して、式IIの樹脂中間体IIを得る。
【００７２】
３−メトキシフェニルイソシアネート(１８８mg、１.２５mmol)の５ml  ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液を、樹脂中間体II(３００mg、１.２５mmol)の１０ml  ＤＭＦ溶液に添加し、混合物を室温で１時間放置する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得る[ＭＨ＋  ３８８.１]。
【００７３】
実施例３から６
実施例３から６の化合物は、適当な出発物質を使用して、実施例２で使用するものに準じた方法を使用して、製造する。
【国際調査報告】
2007519680.tif 000044
2007519680.tif 000045