(57)【要約】  本発明は、バルサルタンを製造するのに有用な中間体の製造方法、およびバルサルタンの製造方法とともに動脈性高血圧症または心不全の治療のための薬剤を製造するのに有用な式（IV）、（Ｖ）および（VI）の合成中間体に関する。このバルサルタンの製造方法により、単純かつ入手しやすい出発品を用い、しかも高収率、かつ、ラセミ化の問題なく、工業規模での製造が可能となる。本発明はまた、Ｎ−アシル化の前にカルボン酸を保護する必要のない式（Ｖ）の中間体から式（VI）の中間体を製造する方法も提供する。
2007533727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上活性な化合物、バルサルタンまたはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、次の工程：
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を式（III）：
【化１】
2007533727.tif 000023
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである；
Ｙは式（III）の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１はカルボン酸の保護基を意味する］
の保護Ｌ−バリンにより置換して式（IV）：
【化２】
2007533727.tif 000024
［式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の化合物を得る工程；
ｂ）式（IV）の化合物のＲ１基を脱保護して式（Ｖ）：
【化３】
2007533727.tif 000025
の化合物を得る工程；
ｃ）有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中の塩化バレロイルでＮ−アシル化して式（VI）：
【化４】
2007533727.tif 000026
の化合物を得る工程；
ｄ）水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式（VII）の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式（VI）の化合物を式（VII）：
【化５】
2007533727.tif 000027
の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸と結合させて式（Ｉ）：
【化６】
2007533727.tif 000028
のバルサルタン、および最後に必要があればその医薬上許容される塩を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記工程ａ）において前記置換が、４０〜１００℃の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、トリアルキルアミンから選択される有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡ、またはこの置換反応で放出されるＨＹを受容し得る無機塩基から選択される無機塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ｂ）において前記脱保護が酸または塩基媒体中での加水分解により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｃ）において前記Ｎ−アシル化が、ＮａＨＣＯ３の存在下、−１０〜１０℃の温度にて、テトラヒドロフラン中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（IV）：
【化７】
2007533727.tif 000029
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦであり、かつ、Ｒ１はカルボン酸の保護基である。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の合成中間体。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
2007533727.tif 000030
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである］
の合成中間体。
【請求項７】
式（VI）：
【化９】
2007533727.tif 000031
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである］の合成中間体。
【請求項８】
式（Ｖ）の合成中間体を製造する方法であって、
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を、式（VIII）：
【化１０】
2007533727.tif 000032
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦであり；
Ｙは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１は水素またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を意味する］
のトリメチルシリル（ＴＭＳ）基により保護されたＬ−バリンにより置換して、式（IX）：
【化１１】
2007533727.tif 000033
（式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する）
の化合物を得ること；その後、
ｂ）水性の「後処理」で式（IX）の化合物のＴＭＳ基を脱保護して、最終的に式（Ｖ）：
【化１２】
2007533727.tif 000034
の化合物を得ること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
工程ａ）およびｂ）が「ワンポット」反応で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シリル化剤が１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）であり、「ワンポット」反応が
ａ）極性溶媒中で、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを予め形成すること；
ｂ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのＬ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で「in situ」保護すること；
ｃ）前記非プロトン性有機溶媒中、２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を置換すること；
ｄ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解すること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ａ）において前記極性溶媒がアルコールまたは水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
シリル化剤がＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）であるとき、「ワンポット」反応が
ａ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｌ−バリンのカルボン酸を１当量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）で「in situ」保護すること；
ｂ）２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物の前記の基を置換すること；および
ｃ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ａ）において前記有機溶媒がＤＭＦである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｂ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（VI）の合成中間体を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のカルボン酸を保護することなく、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、塩化バレロイル：
【化１３】
2007533727.tif 000035
を用いてＮ−アシル化して式（VI）：
【化１４】
2007533727.tif 000036
の化合物を得ることからなることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、前記無機塩基がＮａＨＣＯ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アシル化が−１０〜１０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉのバルサルタンを製造する方法であって、水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒、テトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、触媒量のパラジウムの存在下で、式（VI）の中間体を式（VII）：
【化１５】
2007533727.tif 000037
の化合物と結合させることからなることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
前記反応が５０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記結合が、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＡｃＯ）２から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合に、Ｐｄ／Ｃが用いられ、かつ、結合反応が触媒量のリガンドの存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンドがホスフィン型のもの、好ましくはトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記の水溶性ホスフィンが３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）三ナトリウム塩である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、動脈性高血圧症または心不全を治療するための薬剤の製造を目的とした医薬上活性な化合物を製造するのに有用な中間体の製造方法、および該医薬上活性な化合物の製造方法に関する。
【０００２】
詳しくは、本発明は、バルサルタンの製造方法、その合成中間体および該中間体の製造方法に関する。
【０００３】
発明の背景
スペイン特許ＥＳ２０８４８０１Ｔ（欧州特許ＥＰ４４３９８３に相当）は、アシル化合物、中でも、式（Ｉ）：
【化１】
2007533727.tif 000003
のバルサルタンを開示している。
【０００４】
このスペイン特許は、フェニル置換基（Ｚ１）をテトラゾールに変換することによるその製造方法を開示しており、ここで、Ｚ１はテトラゾールに変換可能な基であり、中でもこれはハロゲン基であり得る。この特許の実施例には、Ｚ１がシアノ基または保護テトラゾール環である特定の場合が記載されている。この後、最終的にカルボン酸基を脱保護するが、ここで、Ｒは好ましくはメチルまたはベンジルであり、適当であれば、テトラゾール環保護基、好ましくはトリチル基のものである。
【化２】
2007533727.tif 000004
【０００５】
この特許は最後の合成工程におけるアジドの利用などいくつかの点で改良の余地があり、アジ化ナトリウムを使用すれば爆発の危険が伴い、あるいはアジ化トリブチルスズを使用すれば環境問題が伴う。
【０００６】
もう１つの負の局面が、テトラゾール環（トリチル基）およびバリン部分のカルボン酸（ベンジル基）の双方に対して大きな保護基を用いることにあり、これにより、最後の合成中間体の分子量が著しく大きくなり、次に最後の加水分解を行ってバルサルタンを得る際に劇的に小さくなり、原子効率の低い方法となる。これがひいては相当量の残留産物を産み出し、その方法の合成工程数が増える。
【０００７】
特許ＤＥ４３１３７４７、ＤＥ４４０７４８８、ＵＳ５５９６００６、ＥＰ５９４０２２およびＷＯ９６０９３０１は、ハロゲン化アリールをパラジウム触媒の存在下で２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸と反応させることによってビフェニル系を形成させることによるサルタンの合成を記載している。
【０００８】
よって、少ない合成工程で、単純かつ市販されている出発品を用いてバルサルタンを得るための安全で経済的、かつ、高収率の方法依然として必要である。さらに、この方法は工業規模に応用でき、ラセミ化やその結果としての鏡像異性体の分離が避けられなければならない。
【０００９】
発明の説明
従って、本発明の第一の態様は、高収率での取得を可能とするバルサルタンの製造方法を提供する。驚くべきことに、本発明の第一の態様により定義される方法によれば、バルサルタンはラセミ化の問題なく得られる。特に、最後の式（VI）の合成中間体は鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）１００％のものが得られる。
【００１０】
また有利には、請求項１で定義されたバルサルタンの製造方法では、単純かつ入手しやすい出発品を用い、この出発品にはテトラゾールがすでに組み込まれているので、テトラゾールの形成が避けられ、よって、最後の合成工程においてアジ化ナトリウムで処理する必要がなく、製造に当たっての安全上の問題がなくなる。
【００１１】
さらに、この方法は、最後から２番目の合成工程に、多量の有毒副生成物またはヘキサブチル二タンニン酸オキサンを生じ、この種の残留物を処理する問題を伴うアジ化トリブチルスズの使用が含まれないので、環境的観点から極めてクリーンな方法である。
【００１２】
よりいっそう有利には、本発明の第一の態様で定義された方法は、最後の合成中間体VIのバリン部分のテトラゾール基またはカルボン酸基の保護基を用いない。これは、最後の合成工程が触媒反応であるということと相まって、その方法の原子効率として理解されているものに有利であり、すなわち、目的生成物に組み込まれる個々の出発試薬の原子割合が最適であり、それは処理すべき残留物の量が著しく減ることを表す。
【００１３】
本発明の第一の態様の方法によれば、バルサルタンは少ない合成ステップで得ることができ、詳しくは、シリル化剤を用いる場合にはわずか三工程が必要なだけである。
本発明の第二の態様は、式（IV）で定義される合成中間体である。
本発明の第三の態様は、式（Ｖ）で定義される合成中間体である。
本発明の第四の態様は、式（VI）で定義される合成中間体である。
本発明の第五の態様は、式（Ｖ）の合成中間体を製造する別法を提供することである。
本発明の第六の態様は、式（VI）の合成中間体を製造する方法を提供することである。
本発明の第七の態様は、反応の進んだ式VIの中間体を式VIIの化合物と結合させることによるバルサルタンの製造方法を提供することである。この方法はラセミ化を首尾よく防ぎ、従って、大きな工業規模でバルサルタンを製造するのに極めて有用である。
【００１４】
定義
本発明において、「カルボン酸保護基」とは、"Protective groups in organic synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wats 3aEd. (1999), page 369に記載されている、任意に置換されたメチルエステルまたはエチルエステル型のカルボン酸の保護基のいずれをも意味する。メチル基またはエチル基は好ましくは記載の保護基の中から選択する。
【００１５】
「脱離基」とは、アミン基により置換可能な中間体IIIおよびVIIIの基のいずれをも意味する。記載の脱離基の中でも、ハロゲン、特に臭素または−ＳＯ３Ｒ（ここで、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである）が好ましい選択肢である。
【００１６】
「有機塩基」とは、置換アミン型の化合物を意味する。好ましくは、この有機塩基はトリアルキルアミン、特にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）から選択される。
「非プロトン性有機溶媒」とは、試薬とプロトンを交換できない溶媒を意味する。好ましくは、この非プロトン性有機溶媒は、方法の工程に応じてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される。
【００１７】
「パラジウム触媒」とはパラジウム化合物を意味し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＡｃＯ）２など、反応媒体中で均質かつ可溶なものでもよいし、あるいはＰｄ／Ｃなど、反応媒体中に不溶なものでもよい。
「リガンド」とは、ホスフィンまたはカルベン型化合物を意味する。好ましくは、このリガンドはトリアリールホスフィン型である。
【００１８】
「後処理」とは、反応後に引き続いて行う単離および／または精製に関する処理を意味し、水性媒体中では抽出または沈殿形成を行うことができる。
「ワンポット」とは、個々の中間体を単離せずに行う一連の連続反応を意味する。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、高収率での取得を可能とし、安全面または環境面の問題を生じない式（Ｉ）のバルサルタンの新規な製造方法を提供することを目的とする。
【化３】
2007533727.tif 000005
【００２０】
本発明の第一の態様に従うバルサルタンの製造方法は、次の工程（スキームＩ）：
ａ）２５℃〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、より好ましくはＤＩＰＥＡ、または無機塩基、好ましくはこの置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を式（III）： 
【化４】
2007533727.tif 000006
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである；
Ｙは式（III）の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１はカルボン酸の保護基を意味する］
の保護Ｌ−バリンにより置換して式（IV）：
【化５】
2007533727.tif 000007
［式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の化合物を得る工程；
ｂ）好ましくは酸性媒体または塩基性媒体中での加水分解により、式（IV）の化合物のＲ１基を脱保護して式（Ｖ）：
【化６】
2007533727.tif 000008
の化合物を得る工程；
ｃ）有機塩基または無機塩基、好ましくは、ＮａＨＣＯ３の存在下、−２０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは−１０〜１０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の塩化バレロイルでＮ−アシル化して式（VI）：
【化７】
2007533727.tif 000009
の化合物を得る工程；
ｄ）水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式（VII）の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の範囲の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式（VI）の化合物を式（VII）：
【化８】
2007533727.tif 000010
の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（特許ＤＥ４３１３７３７に記載の方法に従って得られる）と結合させて式（Ｉ）のバルサルタン、および最後に必要があればその医薬上許容される塩を得る工程
を含むことを特徴とする。
【００２１】
スキームＩは一連の全工程を示す。
【化９】
2007533727.tif 000011
本発明の第二の態様は、式（IV）：
【化１０】
2007533727.tif 000012
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦであり、かつ、Ｒ１はカルボン酸の保護基である。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の合成中間体である。
【００２２】
本発明の第三の態様は、式（Ｖ）：
【化１１】
2007533727.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである］
の合成中間体である。
【００２３】
本発明の第四の態様は、式（VI）：
【化１２】
2007533727.tif 000014
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦである］の合成中間体である。
本発明の第五の態様は、式（Ｖ）の合成中間体を製造する別法を提供することであり、その方法は、
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を、式（VIII）：
【化１３】
2007533727.tif 000015
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ３Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トシル、メシルまたはＦであり；
Ｙは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１は水素またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を意味する］
のトリメチルシリル（ＴＭＳ）基により保護されたＬ−バリンにより置換して、式（IX）：
【化１４】
2007533727.tif 000016
（式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する）
の化合物を得ること；その後、
ｂ）水性の「後処理」で式（IX）の化合物のＴＭＳ基を脱保護して、最終的に式（Ｖ）：
【化１５】
2007533727.tif 000017
の化合物を得ること
を含むことを特徴とする。
有利には、この工程ａ）とｂ）は「ワンポット」反応で行われる。このプロセスは選択するシリル化剤によって異なる。
【００２４】
例えば、シリル化剤が１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）である場合、この「ワンポット」反応（スキームII）は、
ａ）極性溶媒中で、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを予め形成すること；
ｂ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのＬ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）(A. Arrieta; Syn. Commun. 1050-52 (1982))で「in situ」保護すること；
ｃ）２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を置換すること；
ｄ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ること
を含む。
【００２５】
以下のスキームIIは一連の全工程を示す。
【化１６】
2007533727.tif 000018
この合成では、工程ａ）において、極性溶媒、好ましくは、アルコールまたは水中でＬ−バリンのｐ−トルエンスルホネートの形成を行う。工程ｂ）においては、無水条件下、非プロトン性有機溶媒中、１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを用いて反応を行い、あまり安定でないシリル化化合物を得、これは単離しない。工程ｃ）では、２５℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１００℃の温度、トリアルキルアミン型の有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、工程ｂ）と同じ非プロトン性有機溶媒を用いる。そして最後に、工程ｄ）で、水性の「後処理」でトリメチルシリル基の加水分解を行う。
【００２６】
さらに、シリル化剤としてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）を選択する場合には、この「ワンポット」反応（スキームIII）は、
ａ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｌ−バリンのカルボン酸を１当量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）(J. F. Klebe; J. Am. Chem. Soc. 88, 3390-95 (1966))で「in situ」保護すること；
ｂ）２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を置換すること；
ｃ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ること
を含む。
以下のスキームIIIは一連の全工程を示す。
【化１７】
2007533727.tif 000019
【００２７】
この合成では、工程ａ）において、無水条件下、非プロトン性有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、Ｌ−バリンと１当量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチル−シリル）アセトアミドとの反応を行う。工程ｂ）においては、２５℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１００℃の温度、トリアルキルアミン型の有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、工程ａ）と同じ非プロトン性有機溶媒を用いる。そして最後に、工程ｃ）で、中性〜酸性の水性媒体中でトリメチルシリル基の加水分解を行う。
【００２８】
本発明の第六の態様は、式（VI）の合成中間体を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のカルボン酸を保護することなく、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、塩化バレロイル：
【化１８】
2007533727.tif 000020
を用いてＮ−アシル化して式（VI）：
【化１９】
2007533727.tif 000021
の化合物を得ることからなることを特徴とする方法を提供する。
【００２９】
有利には、この非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、無機塩基はＮａＨＣＯ３である。また有利には、このアシル化は−１０〜１０℃の温度で行う。
本発明の第六の態様に従う方法によれば、式（VI）の化合物は、単純かつ市販されている原料から良好な収率で、しかも少ない反応工程［式（Ｖ）の化合物を得るために「ワンポット」反応を行う場合には２工程］で得られる。
【００３０】
驚くべきこと、また予期できなかったことに、本発明は、Ｎ−アシル化の前にカルボン酸を脱保護する必要のない式（Ｖ）の化合物から、ラセミ化せずに式（VI）の化合物を製造する方法を提供し、この場合、最後に酸または塩基加水分解により脱保護すると、望ましくないラセミ化が２０〜３５％で式（VI）の生成物が得られる。
【００３１】
有利には、式（VI）の化合物は光学純度９９．５〜１００％で得られ、これにより最終的に、十分な量のバルサルタンが得られ、その後の有効物質の精製過程が非常に簡単になる。
本発明の第七の態様は、式VIの中間体を式VII：
【化２０】
2007533727.tif 000022
の化合物と結合させることによる式Ｉのバルサルタンの製造方法を提供することである。
【００３２】
この結合は、式VIIの化合物のテトラゾール環にも、あるいは式VIの中間体のカルボン酸基にも保護基を用いる必要なく起こることが有利である。この反応はテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、かつ、触媒量のパラジウム化合物の存在下で達成される。この反応は極性もしくは水性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物中、２５℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃の温度で行うことができる。この結合は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＡｃＯ）２の場合にように、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、Ｐｄ／Ｃの場合のように、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行うことができる。Ｐｄ／Ｃを用いる場合、結合反応には触媒量のリガンド、好ましくはホスフィン型のもの、特にトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィン、例えば３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）の三ナトリウム塩などの存在が必要である。後者には、溶媒として水を用いて反応を行うことができるという利点がある。
【００３３】
本発明では、有利にも、単純かつ市販されている製品から出発し、テトラゾール環またはＬ−バリン部分のカルボン酸の保護もアジ化ナトリウムまたはアジ化トリブチルスズの使用も必要としない合成中間体を経て、工業規模に適用可能な方法により、十分な化学収率かつ高い光学純度でバルサルタンが得られ、その結果、方法の安全性においても環境に関しても改良される。
以下、実施例をいくつか挙げ、その種々の態様の好ましい実施形態を非限定的に示す。
【実施例】
【００３４】
実施例１：  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンのメチルエステルを得る
ジメチルホルムアミド４．７５ｍＬ中、４−ブロモベンジロブロミド５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンのメチルエステル塩酸塩４．０２ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン７．７ｍＬ（４４．２ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱する。９０℃で１時間後、この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン２０ｍＬを加え、水１０ｍＬで２回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させると、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンメチルエステル５．７ｇ（９５％）が油状物の形態で得られる。
IR (フィルム, cm-1): 3350, 2980, 1740, 1490, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H, -CH-COOCH3) , 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH2-), 3.75 (s, 3H, -COOCH3), 7.25 (d, 2H, ArH), 7.45 (d, 2H, ArH)。
【００３５】
実施例２：  Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリンのメチルエステルを得る
実施例１と同様にして、２ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンジロブロミドから、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリンメチルエステル２．３ｇ（９８．３％）を製造する。
IR (フィルム, cm-1): 3330, 2980, 1740, 1480, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H, -CH-COOCH3), . 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH2-), 3.7 (s, 3H, -COOCH3), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.6 (d, 2H, ArH)。
【００３６】
実施例３：  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンを得る
（１）実施例１で得られたＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンメチルエステル１．３４ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）およびメタノール１５ｍＬと水１ｍＬに溶解した８５％ＫＯＨ０．６２ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）からなる混合物を還流下で加熱する。３時間還流下で反応を維持した後、これを２０〜２５℃まで冷却し、ＨＣｌ  １ＮでｐＨ４〜５に酸性化する。この懸濁液を２０〜２５℃で１時間攪拌した後、これを濾過し、水で洗浄すると、１ｇ（７８．３％）のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリンが得られる。融点＝２３９〜２４１℃。
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝９８．５６％である。
IR (KBr, cm-1): 2950, 1610, 1490, 1470, 1390, 1210, 1030, 840.
NMR 1H  (D2O), N- (4-ブロモベンジル)-L-バリンのナトリウム塩, δ (ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, - CH(CH3)2), 2.83 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, Ar- CH2-), 7.27 (d, 2H, ArH), 7.55 (d, 2H, ArH)。
【００３７】
（２）窒素雰囲気下、２０〜２５℃で、ＣＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ中、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネート１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン８．０ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２０〜２５℃で１時間振盪した後、ジイソプロピルエチルアミン１３．２ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジロブロミド８．６４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、還流下で加熱する。４−ブロモベンジロブロミドが総て消費されたところで、低圧で溶媒を蒸発させ、水１００ｍＬを加え、０℃で１時間後に固体を濾過し、エアオーブンにて４０℃で乾燥させると、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリン８．８ｇ（８９％）が得られる。
【００３８】
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝１００％である。
（３）窒素雰囲気下、ＤＭＦ１２．５ｍＬ中、Ｌ−バリン２３．５ｇ（０．２０ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン３８．５ｍＬ（０．２２ｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５２ｍＬ（０．２１ｍｏｌ）を加える。８０℃で１時間後、この懸濁液は透明な溶液となる。次に、少量ずつ、発熱を制御しながら、４−ブロモベンジロブロミド５０ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間反応させる。この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン２５０ｍＬ、および水２５０ｍＬと４０％ＮａＯＨ８０ｍＬからなる溶液を加える。得られた水相をＡｃＯＥｔ１００ｍＬで２回洗浄し、残りの溶媒を留去し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７とする。得られた固体をＩＰＡ２５０ｍＬとともに濾過すると、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリン４３．９ｇ（７６．５％）が得られる。
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝１００％である。
【００３９】
実施例４：  Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリンを得る
（１）実施例２で得られたＮ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリンメチルエステル２．３ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）とメタノール２３ｍＬと水２ｍＬ中に溶解した８５％ＫＯＨ０．９２ｇ（１３．９４ｍｍｏｌ）からなる混合物を還流下で加熱する。還流下で５時間反応を維持した後、これを２０〜２５℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化する。この懸濁液を２０〜２５℃で１時間攪拌した後、これを水とともに濾過すると、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌバリン１．８ｇ（８２．２％）が得られる。融点＝２５６−２５８℃。
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝９９．３８％である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1610, 1490, 1460, 1410, 1210, 1005, 830.
NMR 1H  (D2O), N- (4-ヨードベンジル)-L-バリンのナトリウム塩, δ (ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.84 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, ArCH2-), 7.15 (d, 2H, ArH), 7.75 (d, 2H, ArH)。
【００４０】
（２）２０〜２５℃、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２  １２０ｍＬ中、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネート１２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン９．６ｍＬ（４５．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２０〜２５℃で２時間振盪した後、ジイソプロピルエチルアミン１５．９ｍＬ（９１．３ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンジロブロミド１２．３ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を加え、還流下で加熱する。４−ヨードベンジロブロミドが総て消費されたところで、低圧で溶媒を蒸発させ、水１２０ｍＬを加え、０℃で１時間後、固体を濾過し、エアオーブンにて４０℃で乾燥させると、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリン１１．６ｇ（８４％）が得られる。  鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝１００％である。
【００４１】
（３）窒素雰囲気下、ＤＭＦ１２．５ｍＬ中、Ｌ−バリン２１．７ｇ（０．１８５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン３２．３ｍＬ（０．１８５ｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド４５．８ｍＬ（０．１８５ｍｏｌ）を加える。８０℃で１時間後、この懸濁液は透明な溶液となる。次に、４−ヨードベンジロブロミド５０ｇ（０．１６８ｍｏｌ）を５０℃で少量ずつ、発熱を制御しながら加え、８０℃で２時間反応させる。この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン２５０ｍＬ、および水２５０ｍＬと４０％ＮａＯＨ８０ｍＬからなる溶液を加える。得られた水相をＡｃＯＥｔ１００ｍＬで２回洗浄し、残りの溶媒を留去し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７とする。得られた固体をＩＰＡ２５０ｍＬとともに濾過すると、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリン４７．９ｇ（８５．３％）が得られる。
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＝１００％である。
【００４２】
実施例５：  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンを得る
乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ中、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−バリン５ｇ（１７．４７ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム５．９ｇ（７０．２４ｍｍｏｌ）からなる混合物を攪拌下、窒素雰囲気下で１時間放置する。この懸濁液を０℃まで冷却し、これに塩化バレロイル４．２ｍＬ（３５．４１ｍｍｏｌ）を１５分かけて加える。次に、この混合物を２０〜２５℃で３時間反応させ、水５０ｍＬを加え、ＴＨＦを低圧で蒸留する。得られた溶液を３５％ＨＣｌでｐＨ２とし、残りのＴＨＦを完全に留去する。得られた固体を濾過し、水５０ｍＬで洗浄し、真空炉で乾燥させると、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン５．９ｇ（９１．２％）が得られる。この固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ２：１混合物から再結晶させる。融点＝１２３℃
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＞９８％である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1720, 1590, 1480, 1420, 1250.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3) + -CH2CH3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.5 (d, 2H, ArH)。
【００４３】
実施例６：  Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンを得る
実施例５と同様にして、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−バリン１０ｇ（３０．０１ｍｍｏｌ）と塩化バレロイル７．１２ｍＬ（６０．０３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン１１．５ｇ（９１．８％）が得られる。この固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ２：１混合物から再結晶させる。融点＝１２６〜１２７℃
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＞９９％である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1725, 1595, 1480, 1405, 1255.
NMR 1H  (CDCl3), δ (ppm):0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3)2 +-CH2CH3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 6.9 (d, 2H, ArH), 7.7 (d, 2H, ArH)。
【００４４】
実施例７：  （Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−）−ビフェニル−４−イル  メチル］アミン（バルサルタン）を得る
均質触媒反応
（１）エタノール１．３５ｍＬ、１．２−ジメトキシエタン１３．５ｍＬおよび水４ｍＬからなる混合物に、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン０．５０ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．３０８ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン０．１５６ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ０．３２４ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を加える。５分間窒素気泡を穏やかに通して洗浄した後、この混合物を還流下で１２時間加熱する。この反応物を２０〜２５℃まで冷却し、ＡｃＯＥｔ２５ｍＬと水２５ｍＬを加える。デカンテーションした水相を３７％ＨＣｌでｐＨ１〜２とし、ＡｃＯＥｔ２５ｍＬで抽出する。ＡｃＯＥｔ相を蒸発乾固した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．３５６ｇ（６０．５％）が得られる。
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + - CH2CH3), 1.3-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, - CH2CH2CH3), 2.6 (t, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.5 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-5.0 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.0-7.7 (m, 7H, ArH), 8.0-8.1 (d, 1H, ArH, テトラゾール環に対してオルト位)。
【００４５】
（２）メタノール３ｍＬ、水９ｍＬおよびＮａＯＨ０．０９６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン０．２５０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．１３７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン０．０３５ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加える。５分間窒素気泡を穏やかに通して洗浄した後、この混合物を還流下で２時間加熱する。この反応物を２０〜２５℃まで冷却し、メタノールを真空下で留去し、ＡｃＯＥｔ２５ｍＬと水２５ｍＬを加える。デカンテーションした水相を３７％ＨＣｌでｐＨ１〜２とし、ＡｃＯＥｔ２５ｍＬで抽出する。ＡｃＯＥｔ相を蒸発乾固した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．２３０ｇ（８８％）が得られる。
【００４６】
（３）５分間窒素気泡を通す。３０％メタノール中ナトリウムメトキシド２．０６ｍＬ（１３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍＬの溶液中、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌバリン０．５０ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．３０８ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム０．００２８ｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００８４ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）からなる混合物に加える。これを窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱し、活性炭０．０５０ｇを加え、同じ温度でさらに１５分間攪拌する。２０〜２５℃まで冷却した後、これを濾過し、メタノールを蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ２５ｍＬおよびＡｃＯＥｔ２５ｍＬで処理する。ＡｃＯＥｔ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．３２７ｇ（５５．６％）が得られる。
【００４７】
（４）５分間窒素気泡を通す。Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン０．２０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．１１５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド０．０１７ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）、およびメタノール２．４ｍＬおよび水０．７ｍＬ中ＮａＯＨ０．１１５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）からなる混合物に加える。この反応物を窒素雰囲気下、７０℃で加熱する。３時間経過すると反応は完了したとみなし、メタノールを留去する。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ２５ｍＬおよびＡｃＯＥｔ２５ｍＬで処理する。ＡｃＯＥｔ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．１７８ｇ（８５％）が得られる。
【００４８】
不均質触媒
（５）３０％メタノール中ナトリウムメトキシド４．１ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬの溶液中、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン１ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．５１３ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃペースト０．１２０ｇ（０．０２８ｍｍｏｌパラジウム）およびトリフェニルホスフィン０．００８４ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）からなる混合物を７０℃で１０時間加熱する。この反応物を２０〜２５℃まで冷却し、触媒を濾過し、メタノールを真空下で留去する。得られた残渣を水２５ｍＬに溶解し、ＡｃＯＥｔ２５ｍＬで洗浄した後、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＡｃＯＥｔ２０ｍＬで２回抽出する。合わせたＡｃＯＥｔ相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．６８３ｇ（５８％）が得られる。
【００４９】
同様にして、３０％メタノール中ナトリウムメトキシド３．７ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬ中、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．５４６ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃペースト０．１２０ｇ（０．０２８ｍｍｏｌパラジウム）およびトリフェニルホスフィン０．００７４ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）から、バルサルタン０．７４５ｇ（７１．４％）が得られる。
（６）水１ｍＬ中、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン０．１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸０．０５５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ０．０３８ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃペースト０．０１０２ｇ（０．００２４ｍｍｏｌパラジウム）および３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）三ナトリウム塩０．００２０ｇ（０．００３５ｍｍｏｌ）からなる混合物を７０℃で２時間加熱する。この混合物を２０〜２５℃まで冷却した後、触媒を濾過し、氷酢酸０．１ｍＬを加え、濾過し、エアオーブンにて４５℃で乾燥させると、粗バルサルタン０．０８６ｇが得られる。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン／ＡｃＯＨ  １５：５：０．２）により精製すると、バルサルタン０．０７２ｇ（６８％）が得られる。
【００５０】
粗バルサルタンの精製
ＡｃＯＥｔ１６０ｍＬに溶解した実施例７（２）に従って得られた粗バルサルタン２０ｇからなる溶液を４５〜５０℃にて１時間、中性の活性炭１ｇで処理する。この混合物を濾過し、得られた透明の溶液に２０〜２５℃でメチルシクロヘキサンを沈殿が見られるまでゆっくり加える（およそ１２０ｍＬ）。この混合物は最初は粘稠であるが、後に流動性の懸濁液が得られ、その際にさらに１２０ｍＬのメチルシクロヘキサンをゆっくりと添加し続ける。この混合物を２０〜２５℃で３時間攪拌し、濾過し、真空炉にて４５℃で乾燥させると、バルサルタン１４ｇが白色固体として得られる。
鏡像体純度をキラルＨＰＬＣにより測定すると、ｅ．ｅ．＞９９．５％である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上活性な化合物、バルサルタンまたはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、次の工程：
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を式（III）：
【化１】
2007533727.tif 000038
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである；
Ｙは式（III）の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１はカルボン酸の保護基を意味する］
の保護Ｌ−バリンにより置換して式（IV）：
【化２】
2007533727.tif 000039
［式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の化合物を得る工程；
ｂ）式（IV）の化合物のＲ１基を脱保護して式（Ｖ）：
【化３】
2007533727.tif 000040
の化合物を得る工程；
ｃ）有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中の塩化バレロイルでＮ−アシル化して式（VI）：
【化４】
2007533727.tif 000041
の化合物を得る工程；
ｄ）水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式（VII）の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式（VI）の化合物を式（VII）：
【化５】
2007533727.tif 000042
の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸と結合させて式（Ｉ）：
【化６】
2007533727.tif 000043
のバルサルタン、および最後に必要があればその医薬上許容される塩を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記工程ａ）において前記置換が、４０〜１００℃の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、トリアルキルアミンから選択される有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡ、またはこの置換反応で放出されるＨＹを受容し得る無機塩基から選択される無機塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ｂ）において前記脱保護が酸または塩基媒体中での加水分解により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｃ）において前記Ｎ−アシル化が、ＮａＨＣＯ３の存在下、−１０〜１０℃の温度にて、テトラヒドロフラン中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（IV）：
【化７】
2007533727.tif 000044
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり、かつ、Ｒ１はカルボン酸の保護基である。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の合成中間体。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
2007533727.tif 000045
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］
の合成中間体。
【請求項７】
式（VI）：
【化９】
2007533727.tif 000046
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］の合成中間体。
【請求項８】
式（Ｖ）の合成中間体を製造する方法であって、
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を、式（VIII）：
【化１０】
2007533727.tif 000047
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり；
Ｙは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１は水素またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を意味する］
のトリメチルシリル（ＴＭＳ）基により保護されたＬ−バリンにより置換して、式（IX）：
【化１１】
2007533727.tif 000048
（式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する）
の化合物を得ること；その後、
ｂ）水性の「後処理」で式（IX）の化合物のＴＭＳ基を脱保護して、最終的に式（Ｖ）：
【化１２】
2007533727.tif 000049
の化合物を得ること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
工程ａ）およびｂ）が「ワンポット」反応で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シリル化剤が１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）であり、「ワンポット」反応が
ａ）極性溶媒中で、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを予め形成すること；
ｂ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのＬ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で「in situ」保護すること；
ｃ）前記非プロトン性有機溶媒中、２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を置換すること；
ｄ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解すること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ａ）において前記極性溶媒がアルコールまたは水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
シリル化剤がＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）であるとき、「ワンポット」反応が
ａ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｌ−バリンのカルボン酸を１当量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）で「in situ」保護すること；
ｂ）２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物の前記の基を置換すること；および
ｃ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ａ）において前記有機溶媒がＤＭＦである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｂ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（VI）の合成中間体を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のカルボン酸を保護することなく、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、塩化バレロイル：
【化１３】
2007533727.tif 000050
を用いてＮ−アシル化して式（VI）：
【化１４】
2007533727.tif 000051
の化合物を得ることからなることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、前記無機塩基がＮａＨＣＯ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アシル化が−１０〜１０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉのバルサルタンを製造する方法であって、水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒、テトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、触媒量のパラジウムの存在下で、式（VI）の中間体を式（VII）：
【化１５】
2007533727.tif 000052
の化合物と結合させることからなることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
前記反応が５０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記結合が、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＡｃＯ）２から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合に、Ｐｄ／Ｃが用いられ、かつ、結合反応が触媒量のリガンドの存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンドがホスフィン型のもの、好ましくはトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記の水溶性ホスフィンが３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）三ナトリウム塩である、請求項２４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
定義
本発明において、「カルボン酸保護基」とは、"Protective groups in organic synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wats 3aEd. (1999), page 369に記載されている、任意に置換されたメチル、エチルまたはシリルエステル型のカルボン酸の保護基のいずれをも意味する。メチル、エチル、またはメチルシリル基は好ましくは記載の保護基の中から選択する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
「脱離基」とは、アミン基により置換可能な中間体IIIおよびVIIIの基のいずれをも意味する。記載の脱離基の中でも、ハロゲン、特に臭素または−ＯＳＯ２Ｒ（ここで、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである）が好ましい選択肢である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
「パラジウム触媒」とはパラジウム化合物を意味し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＡｃＯ）２など、反応媒体中で均質かつ可溶なものでもよいし、あるいはＰｄ／Ｃなど、反応媒体中に不均質で不溶なものでもよい。
「リガンド」とは、ホスフィンまたはカルベン型化合物を意味する。好ましくは、このリガンドはトリアリールホスフィン型である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明の第一の態様に従うバルサルタンの製造方法は、次の工程（スキームＩ）：
ａ）２５℃〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、より好ましくはＤＩＰＥＡ、または無機塩基、好ましくはこの置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を式（III）： 
【化４】
2007533727.tif 000053
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである；
Ｙは式（III）の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１はカルボン酸の保護基を意味する］
の保護Ｌ−バリンにより置換して式（IV）：
【化５】
2007533727.tif 000054
［式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の化合物を得る工程；
ｂ）好ましくは酸性媒体または塩基性媒体中での加水分解により、式（IV）の化合物のＲ１基を脱保護して式（Ｖ）：
【化６】
2007533727.tif 000055
の化合物を得る工程；
ｃ）有機塩基または無機塩基、好ましくは、ＮａＨＣＯ３の存在下、−２０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは−１０〜１０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の塩化バレロイルでＮ−アシル化して式（VI）：
【化７】
2007533727.tif 000056
の化合物を得る工程；
ｄ）水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式（VII）の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の範囲の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式（VI）の化合物を式（VII）：
【化８】
2007533727.tif 000057
の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（特許ＤＥ４３１３７３７に記載の方法に従って得られる）と結合させて式（Ｉ）のバルサルタン、および最後に必要があればその医薬上許容される塩を得る工程
を含むことを特徴とする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
スキームＩは一連の全工程を示す。
【化９】
2007533727.tif 000058
本発明の第二の態様は、式（IV）：
【化１０】
2007533727.tif 000059
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり、かつ、Ｒ１はカルボン酸の保護基である。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の合成中間体である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の第三の態様は、式（Ｖ）：
【化１１】
2007533727.tif 000060
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］
の合成中間体である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の第四の態様は、式（VI）：
【化１２】
2007533727.tif 000061
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］の合成中間体である。
本発明の第五の態様は、式（Ｖ）の合成中間体を製造する別法を提供することであり、その方法は、
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を、式（VIII）：
【化１３】
2007533727.tif 000062
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり；
Ｙは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１は水素またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を意味する］
のトリメチルシリル（ＴＭＳ）基により保護されたＬ−バリンにより置換して、式（IX）：
【化１４】
2007533727.tif 000063
（式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する）
の化合物を得ること；その後、
ｂ）水性の「後処理」で式（IX）の化合物のＴＭＳ基を脱保護して、最終的に式（Ｖ）：
【化１５】
2007533727.tif 000064
の化合物を得ること
を含むことを特徴とする。
有利には、この工程ａ）とｂ）は「ワンポット」反応で行われる。このプロセスは選択するシリル化剤によって異なる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
この結合は、式VIIの化合物のテトラゾール環にも、あるいは式VIの中間体のカルボン酸基にも保護基を用いる必要なく起こることが有利である。この反応はテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、かつ、触媒量のパラジウム化合物の存在下で達成される。この反応は極性もしくは水性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物中、２５℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃の温度で行うことができる。この結合は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＡｃＯ）２の場合にように、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、Ｐｄ／Ｃの場合のように、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行うことができる。Ｐｄ／Ｃを用いる場合、結合反応には触媒量のリガンド、好ましくはホスフィン型のもの、特にトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィン、例えば３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）の三ナトリウム塩などの存在が必要である。後者には、溶媒として水を用いて反応を行うことができるという利点がある。
【国際調査報告】
2007533727.tif 000065
2007533727.tif 000066
2007533727.tif 000067