(57)【要約】本発明は、HIVインテグラーゼを阻害し、ゆえにヒトDNAへのウイルス組み込みを妨げる一連のピリミジノン化合物を包含する。この作用により、該化合物はHIV感染およびAIDSの治療に有用なものとなる。また本発明はピリミドン化合物を製造するために有用な中間体を包含する。さらに、HIVに感染した患者を治療するための医薬組成物および方法が包含される。
2007537251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物：
2007537251.tif 000136
I
[式中:
R1はC1-6(Ar1)アルキルであり;
R2は水素、C1-6アルキルまたはOR6であり;
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)またはAr2であり;
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシであり;
R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシであり;
R6は水素またはC1-6アルキルであり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8およびR9は一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2を形成し;
Ar1は
2007537251.tif 000137
であり;
Ar2はテトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはジオキソチアジニルであって、アミノ、オキソ、ハロ、シアノおよびC1-6アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており；そして
X-Y-Z はC(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2、C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2またはC(R8)(R9)OCH2CH2CH2である。]
またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
【請求項２】
X-Y-ZがC(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2またはC(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R8とR9が一緒になってCH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2またはCH2CH2N(R6)CH2CH2を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の化合物：
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[3-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-(フェニルメチル)-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;および
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
【請求項５】
X-Y-ZがC(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2またはC(R8)(R9)OCH2CH2CH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R8とR9が一緒になってCH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2またはCH2CH2N(R6)CH2CH2を形成する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物からなる群：
N-[(4-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,3,5,6,7',8'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-(フェニルメチル)-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-N-[(4-メチルフェニル)メチル]-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[(2-(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[ピペリジン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;および
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド
から選択される請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療的量と薬学的に許容し得る担体を含む組成物。
【請求項９】
HIVインテグラーゼを阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物をHIVインテグラーゼと接触させることからなる方法。
【請求項１０】
HIVウイルスDNAのヒトDNAへの組み込み(integration)を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量をHIV感染患者に投与することからなる方法。
【請求項１１】
HIV感染を治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を、HIVに感染した患者に投与することからなる方法。
【請求項１２】
HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVエントリー阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、免疫調節物質またはそれらの組み合わせからなる群から選択される１またはそれ以上の他のHIV治療薬の治療的有効量をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年5月12日に出願された米国仮出願番号60/570,348による利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊や、生命をおびやかす日和見感染を撃退する能力がないことを特徴とする致命的疾患の、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因である病原因子と同定されている。最近の統計によると(UNAIDS：世界的HIV/AIDS禍についての報告(1998年12月))、世界中で3300万人もの多数の人が、このウイルスに感染していることを示唆している。既に感染している多数の固体に加え、このウイルスは拡散し続けている。1998年からの推定値では、その年だけでほぼ600万の新しい感染が示されている。同年で、HIVやAIDSとの関連で約250万人が亡くなった。
【０００３】
現在、この感染に立ち向かう多数の抗ウイルス薬が入手可能である。これらの薬物は、その標的とするウイルスタンパク質およびそれらの作用様式に基づき、３つのクラスに分けることができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルは、HIVにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビルは、ウイルスcDNA合成を停止する基質模倣体としてふるまうヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツは、非競合メカニズムによってウイルスcDNAの合成を阻害する。これらの薬物は、単独で使用された場合にはウイルス複製を低下させるのに有効である。しかしその効果は単に一時的にすぎず、なぜなら、ウイルスは全ての既知の物質に対する抵抗性を容易に発現するからである。現在、組合せ治療は、多くの患者において、ウイルスの減少および抵抗性出現の抑制の両方に非常に有効であることが判明している。組合せ療法が広く利用可能である米国においては、HIV−関連死の数は減少している(Palella, F.J.；Delany, K.M.；Moorman, A.C.；Loveless, M.O.；Furher, J.；Satten, G.A.；Aschman, D.J.；Holmberg, S.D.N. Engl.J.Med. 1998, 338, 853-860)。
【０００４】
残念なことに、全ての患者が反応性ではなく、この療法に多くが失敗している。実際には、約30〜50％の患者が最終的に組合せ療法に失敗している。ほとんどの場合における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。次にウイルスの抵抗性は、高いウイルス変異速度と結び付いた感染期間中のHIV-1の急速な入れ替わりにより引き起こされる。これらの状況下では、不十分な薬物有効性、複雑な薬物投与計画によるコンプライアンスの不良並びに暴露に対する固有の薬学的障壁により引き起こされる不完全なウイルス抑制は、抵抗性出現に対して増殖に適した基盤を付与する。さらに憂慮すべきであるのは、ウイルスの血漿レベルが検出可能レベル以下に低下した(＜50コピー/ml)ときでさえ、低レベルの複製が継続することを示唆する最近の発見である(Carpenter, C.C.；Cooper, D.A.；Fischl, M.A.；Gatell, J.M.；Gazzard, B.G.；Hammer, S.M.；Hirsch, M.S.；Jacobsen, D.M.；Katzenstein, D.A.；Montaner, J.S.；Richman, D.D.；Saag, M.S.；Schechter, M.；Schooley, R.T.；Thompson, M.A.；Vella, S.；Yeni, P.G.；Volberding, P.A. JAMA 2000, 283, 381-390)。好ましくは他のウイルス酵素を標的にして、抵抗性の速度を低下させウイルス複製をより一層抑制する、新規な抗ウイルス剤が必要であることは明らかである。
【０００５】
HIVは３つの酵素：逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼおよびインテグラーゼを発現している。３つは全て、AIDSおよびHIV感染治療のための標的である。HIVインテグラーゼは、ウイルスのライフサイクルにおける重要なステップである、宿主細胞ゲノムへのウイルスcDNAの挿入を触媒する。ジケト酸化合物の１クラスに属するHIVインテグラーゼ阻害剤は、ウイルスの組み込み(integration)を妨げ、細胞におけるHIV-1複製を阻害した(Hazudaら, Science 2000, 287, 646)。そして最近、HIVインテグラーゼ阻害剤は、AIDSおよびHIV感染治療に対する臨床試験に入ることを許可された(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の説明
本発明は、HIVインテグラーゼを阻害し、ゆえにヒトDNAへのウイルス組み込みを妨げる一連のピリミジノン化合物を包含する。この作用により、該化合物はHIV感染およびAIDSの治療に有用なものとなる。また本発明はピリミドン化合物を製造するために有用な中間体を包含する。さらに、HIVに感染した患者を治療するための医薬組成物および方法が包含される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの態様において、式Ｉ：
2007537251.tif 000003
I
[式中、R1はC1-6(Ar1)アルキルであり；
R2は水素、C1-6アルキルまたはOR6であり；
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、またはAr2であり；
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシであり；
R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシであり；
R6は水素またはC1-6アルキルであり；
R7はC1-6アルキルであり；
R8およびR9は一緒になってCH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2を形成し；
Ar1は
2007537251.tif 000004
であり；
Ar2はテトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはジオキソチアジニルであって、アミノ、オキソ、ハロ、シアノおよびC1-6アルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；そして
X-Y-Z はC(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2、C(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2またはC(R8)(R9)OCH2CH2CH2である]
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様において、X-Y-ZがC(R8)(R9)CH2CH2、C(R8)(R9)CH2CH2CH2またはC(R8)(R9)CH2CH2CH2CH2である式Ｉの化合物が提供される。
【０００９】
別の態様において、本発明は、以下の構造に従う式Ｉの化合物を提供する。
2007537251.tif 000005
2007537251.tif 000006
2007537251.tif 000007
【００１０】
本発明の別の態様において、X-Y-ZがC(R8)(R9)OCH2、C(R8)(R9)OCH2CH2またはC(R8)(R9)OCH2CH2CH2である式Ｉの化合物が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様において、以下の構造に従う式Ｉの化合物が提供される。
2007537251.tif 000008
2007537251.tif 000009
2007537251.tif 000010
【００１２】
本発明の別の態様において、R8とR9が一緒になってCH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2またはCH2CH2N(R6)CH2CH2を形成する式Ｉの化合物が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、R1が(Ar1)メチルである式Ｉの化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様において、R2が水素である式Ｉの化合物が提供される。.
【００１５】
本発明の別の態様において、R3がフルオロ、クロロ、メチル、CON(R6)(R6)またはAr2である式Ｉの化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様において、R4が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである式Ｉの化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様において、R5が水素である式Ｉの化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様において、Ar1が
2007537251.tif 000011
である式Ｉの化合物が提供される。
【００１９】
式Ｉの化合物について、いかなる範囲のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、共に形成されるR8およびR9、およびX-Y-Zも、独立して、いかなる範囲の任意の他の置換基と共に用いることができる。
【００２０】
本発明の別の態様において、化合物式II：
2007537251.tif 000012
II
[式中、R6aは水素、C1-6アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、ArC1-6、C-(C=C)n-C、
C1-6-O-C1-6-O-C1-6、C1-6-O-C1-6-Ar、C(Ar)2-3、CO(C1-6)1-3またはCOArであり；そして
Pは水素、メシル、トシル、アリル、ベンジル、フルオレニルメチル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、トリ(C1-6アルキル)シリル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルまたはC1-6アルコキシカルボニル、ArC1-6、C-(C=C)n-C、C1-6-O-C1-6-O-C1-6、C1-6-O-C1-6-Ar、CO(C1-6)1-3、COArまたはC(Ar)2-3である]
が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様において、R6aが水素、C1-6アルキルまたはC1-6(Ar1)アルキルであり；そしてPは水素、メシル、トシル、アリル、ベンジル、フルオレニルメチル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、トリ(C1-6アルキル)シリル C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルまたはC1-6アルコキシカルボニルである式IIの化合物が提供される。
【００２２】
本発明の一部の化合物は、
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド；
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[3-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-(フェニルメチル)-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロブタン-1,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,8'(4'H)-ピロロ[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,3,5,6,7',8'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(6'H)-[4H]ピリド[1,2-a]ピリミジン]-2'-カルボキサミド;
N-(フェニルメチル)-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-N-[(4-メチルフェニル)メチル]-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[(2-(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[4H-ピラン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-7',8'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,10'(4'H)-[6H]ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン]-2'-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[ピペリジン-4,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロペンタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[フラン-3(2H),9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;および
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-6',7'-ジヒドロ-3'-ヒドロキシ-4'-オキソ-スピロ[シクロブタン-1,9'(4'H)-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-カルボキサミド;
およびこれらの化合物の塩および溶媒和物である。
【００２３】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」ならびに他の炭化水素および置換された炭化水素置換基についての関連の用語は、直鎖および分岐鎖の異性体構造を含む。例えば「C1-6(R)アルキル」という用語は、置換基Rで置換された１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ハロゲン化置換基のための「ハロアルキル」および関連の用語は、モノハロアルキルからパーハロアルキルまでのハロゲン化の全ての置換を含んでいる。「アリール」とは、芳香族環系を意味し、炭素環および複素環系を含む。一部の置換基は二価、例えばX-Y-Zである。非対称な二価の置換基を親分子に結合させるには、どちらの立体異性体で行うことも可能である。
【００２４】
「ジオキソチアジニル」は、
2007537251.tif 000013
を意味する。
【００２５】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容し得る塩の形態を包含する。薬学的に許容し得る塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に大きく寄与せず、それ自体が薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を用いる通常の有機的方法に従い製造することができる。一部の陰イオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。一部の陽イオン塩形態には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛による塩が含まれる。
【００２６】
さらに本発明は、化合物の全ての溶媒和形態、特に水和物を包含する。溶媒和物は、化合物の生理学的活性または毒性に大きく寄与せず、それ自体が薬理学的同等物として機能するものである。溶媒和物は、化学量論的量で形成してもよいし、あるいは偶発的な溶媒から形成する、または両方の組み合わせにより形成してもよい。溶媒和物の１つの型は、水和物であり、一部の水和物の形態には、一水和物、半水和物および二水和物が含まれる。
【００２７】
2007537251.tif 000014
本発明には、化合物の全ての互変異性型が含まれる。互変異性対の一例を以下に示す。
【００２８】
本発明の化合物の一部は、立体異性体の形態で存在する。本発明にはエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体が包含される。エナンチオマーの一例を以下に示す。立体異性体を製造および分離する方法は当分野で知られている。
2007537251.tif 000015
【００２９】
合成方法
以下の反応式および具体的態様の部に示される方法を含む当分野で既知の様々な方法により、本発明の化合物を製造することができる。反応式に示される変数(例えば、X、nおよびP)は、特許請求の範囲または本明細書の残りの部分における変数とは別個のものであり、それらと混同すべきではない。反応式における変数は、本発明の化合物の一部を製造する方法を説明することのみを意図したものである。「X」および「n」は、エーテルまたはアミノ官能基を含み得るアルキレンスペーサーを包含する。「P」は、適当な保護基を包含する。当分野で既知の方法を用いて、出発物質を製造することができる。
【００３０】
反応式１
【化１】
2007537251.tif 000016
【００３１】
反応式２
【化２】
2007537251.tif 000017
【００３２】
反応式３
【化３】
2007537251.tif 000018
【００３３】
反応式４
2007537251.tif 000019
【００３４】
生物学的方法
HIV-インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、5pmoleのビオチン標識化基質DNAを、100μgのストレプトアビジン被覆PVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)に結合させた。組換えインテグラーゼ(0.26ng)を、ビーズと共に37℃で90分間インキュベートした。複合体を洗浄することにより非結合酵素を除去し、次いで阻害剤および0.1fmolのP33標識化標的DNAを加えた。EDTAを最終濃度10mMまで加えて、反応を停止させた。TopCountNXT(Packard)でサンプルを計測し、組み込みの測定単位としてCPMを用いた。反応条件は、Engelman,A.およびCraigie,R., J.Virol. 1995, 69, 5908に記載のようにした。基質と標的DNAの配列は、Nucleic Acid Research 1994, 22, 1121に記載されていた。このアッセイを用いて、本発明の化合物は、0.1μM未満からのIC50を有することが見出された(表１を参照)。
表１  HIVインテグラーゼ阻害
2007537251.tif 000020
2007537251.tif 000021
2007537251.tif 000022
活性  A：0.001-0.01 μM；B：0.01-0.1 μM
【００３５】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はHIVインテグラーゼを阻害する。HIVインテグラーゼ阻害剤は、ウイルスの組み込みを妨げ、細胞におけるHIV-1複製を阻害することが報告されている。(Hazudaら, Science 2000, 287, 646)。最近、HIVインテグラーゼ阻害剤は、AIDSおよびHIV感染治療に対する臨床試験に入ることを許可された(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
【００３６】
従って、本発明の別の態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の治療的有効量を薬学的に許容し得る担体と共に投与することからなる、患者におけるHIV感染を治療するための方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、患者におけるHIV感染を治療するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の治療的有効量を、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる少なくとも１つの他の物質の治療的有効量と共に投与することからなる方法が提供される。一部の適当な物質は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着(attachment)阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽または成熟阻害剤およびHIVインテグラーゼ阻害剤である。
【００３８】
本発明の別の態様において、治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容し得る担体と共に含む組成物が提供される。
【００３９】
AIDSおよびHIV感染の分野における医師により理解されるように、式Ｉの化合物を少なくとも１つの抗HIV物質と共に投与することを指す「組み合わせ」、「同時投与」、「併用」および類似の用語は、その成分が抗レトロウイルス治療または高活性抗レトロウイルス治療(HAART)の組み合わせの一部であることを意味する。
【００４０】
AIDSおよびHIV感染の分野における医師により理解されるように、「治療的有効量」とは、有意な患者の有益性をもたらすために必要な薬物の量を意味する。通常、治療の目的は、ウイルス量の抑制、免疫学的機能の回復および保存、生活の質の改善およびHIV関連の発病および死亡の減少である。
【００４１】
AIDSおよびHIV感染の分野における医師により理解されるように、「患者」とは、HIVウイルスに感染しており治療に適した人を意味する。
【００４２】
「処置」、「治療」、「投薬計画」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」および関連の用語は、AIDSおよびHIV感染の分野における医師により理解されているように用いられる。
【００４３】
本発明の化合物は、通常、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体の治療的有効量から成る医薬組成物として与えられ、通常の賦形剤を含んでいてもよい。治療的有効量とは、有意な患者の有益性をもたらすために必要とされる量である。薬学的に許容し得る担体は、通常、容認可能な安全性プロフィールを有する既知の担体である。組成物は、カプセル、錠剤、ロゼンジおよび粉剤ならびに懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液を含む全ての通常の固体および液体形態を包含する。組成物は、通常の製剤技術を用いて製造し、普通の賦形剤(結合および湿潤剤)および媒体(水およびアルコール)を組成物のために通常は使用する。
【００４４】
固体の組成物は、投薬単位で製剤化されるのが普通であり、投与量毎に活性成分を約1〜1000mg与える組成物が好ましい。投薬量の例の一部として、1mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床で用いられるそのクラスの薬物と類似した範囲の単位で存在するであろう。通常、これは0.25〜1000mg/単位である。
【００４５】
液体の組成物は、投薬単位の範囲にあるのが普通である。通常、液体組成物は、1〜100mg/mLの範囲の単位投薬量となろう。投薬量の一部の例として、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mLおよび100mg/mLが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床で用いられるそのクラスの薬物と類似した範囲の単位で存在するであろう。通常、これは1〜100mg/mL単位である。
【００４６】
本発明は、通常の全ての投与様式を包含し、経口および非経口法が好ましい。通常、投与計画は、臨床的に用いられる他の抗レトロウイルス剤と類似したものになろう。通常、一日用量は、1〜100mg/kg(体重)であろう。通常、経口では必要とされる化合物がより多く、非経口ではより少ない。しかし、具体的な投与計画は、医師により適切な医学的判断を用いて決定されるであろう。
【００４７】
さらに本発明は、化合物が併用療法において与えられる方法を包含する。すなわち、化合物を、AIDSおよびHIV感染治療に有用な他の薬物と共に用いることができる。これらの薬物の一部には、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節物質および抗感染薬が含まれる。これらの併用法において本発明の化合物は、通常、一日用量が1〜100mg/kg(体重)で他の薬物と共に与えられるであろう。他の薬物は、通常、治療的に用いられる量で与えられるであろう。しかし、具体的な投与計画は、医師により適切な医学的判断を用いて決定されるであろう。
【００４８】
表２は、本発明の方法に適した、AIDSおよびHIV感染治療に有用な物質の一部を列挙するものである。
表２
抗ウイルス剤
2007537251.tif 000023
【００４９】
2007537251.tif 000024
【００５０】
2007537251.tif 000025
【００５１】
2007537251.tif 000026
【００５２】
2007537251.tif 000027
【００５３】
免疫調節剤
2007537251.tif 000028
【００５４】
2007537251.tif 000029
2007537251.tif 000030
【００５５】
抗感染剤
2007537251.tif 000031
【００５６】
具体的な態様の説明
中間体1
2007537251.tif 000032
1-(3-クロロプロピル)シクロペンタンカルボニトリル。シクロペンタンカルボニトリル(1.04mL、10mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、シリンジにより-78℃でLiHMDS(THF中1M、11mL)を加えた。30分後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.6mL、15mmol)を直ちに加え、ゆっくり室温に温めた。20時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(1mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、乾燥(MgSO4)、濾過し、濃縮して中間体1を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【００５７】
中間体2
2007537251.tif 000033
前の実験から得た中間体1と塩酸ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)の1:1 EtOH/水(30mL)攪拌混合物に、炭酸ナトリウム(1.6g、15mmol)を5分かけて加えた。次いで、この反応混合物を80℃に15時間攪拌し、濃縮して乾燥した。得られた白色残渣を1:1 EtOH/水(30mL)に再溶解し、アセチレンジカルボン酸ジエチル(2.4mL、15mmol)を加えた。1時間後、この反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して茶色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(9:1、4:1および7:1 ヘキサン/EtOAc混合物を使用)により、中間体2を淡黄色油状物として得た(1.03g、30%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：4.34-4.11(4H, m)、3.50-3.46(1H, m)、3.38-3.34(1H, m)、3.31(1H, d, J=16.2Hz)、2.91(1H, d, J=16.2Hz)、2.23-2.13(2H, m)、1.95-1.89(2H, m)、1.74-1.69(2H, m)、1.62(2H, t, J=5.9Hz)、1.54-1.48(2H, m)、1.34-1.23(8H, m)。HRMS(M+H) 計算値(C17H27N2O5)：339.1920；実測値：339.1923。
【００５８】
中間体3
2007537251.tif 000034
中間体2(1.0g、2.955mmol)の3,4-ジクロロトルエン(10mL)溶液を210℃で15時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、0.1% TFAを含むMeOH/水(勾配溶離)を用いる分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、中間体3を暗色のペーストとして得た(0.8639g、28.6%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.75(1H, br s)、4.43(2H, q, J=7.0Hz)、4.03(2H, t, J=5.8Hz)、2.25-2.20(2H, m)、1.99-1.93(4H, m)、1.79-1.64(6H, m)、1.42(3H, t, J=7.0Hz)。HRMS(M+H) 計算値(C15H21N2O4)：293.1501；実測値：293.1513。
【００５９】
中間体4
2007537251.tif 000035
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル。エチレングリコールジメチルエーテル(1L)に溶解したテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(25g、250mmol)およびトルエンスルホニルメチル・シアニド(53.7g、275mmol)の溶液を0℃に冷却した。t-ブタノール(350mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(150mL)に溶解したカリウムt-ブトキシド(56g、500mmol)の溶液を30分かけて滴加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌後、ジエチルエーテル(1L)を加え、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を39℃、1.7mmHgで蒸留して標記化合物を無色油状物として得た(10.87g、39%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ：3.91-3.83(2H, m)、3.61-3.54(2H, m)、2.89-2.80(1H, m)、1.97-1.78(4H, m)。
【００６０】
中間体5
2007537251.tif 000036
4-(3-クロロプロピル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル。1M LiHMDS(25mL、25mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、中間体4(2.23g、20mmol)のTHF(15mL)溶液を-78℃で10分かけて滴加した。40分後、1-クロロ-3-ヨードプロパン(2.7mL、25mmol)を直ちに加え、-78℃で1時間、室温で4時間攪拌した。次いで、反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc/ヘキサンを使用)により精製して、生成物である中間体5を無色液体として得た(3.737g、99%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：3.97(2H, dd, J=11.3, 3.7Hz)、3.71(2H, td, J=12.2, 1.8Hz)、3.61(2H, t, J=6.3Hz)、2.05-1.98(2H, m)、1.88(2H, dd, J=13.4, 1.8Hz)、1.77-1.74(2H, m)、1.65-1.59(2H, m)。
【００６１】
中間体6
2007537251.tif 000037
中間体5(1.83g、9.75mmol)とNaI(3.0g、20mmol)の混合物を周囲温度で1時間攪拌した。この反応混合物に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1mL、10.87mmol)を加え、周囲温度で3日間攪拌した。これに、ジエチルアセチレンジカルボキシレート(1.6mL、10mmol)を加え、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10-50% EtOAc/ヘキサンを使用)により、所望の中間体6を淡黄色油状物として得た(0.627g、18%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:HRMS(M+H) 計算値(C17H27N2O5:；実測値。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：4.32-4.20(2H, m)、4.14(2H, q, J=7.0Hz)、3.86(1H, td, J=11.0, 2.7Hz)、3.79-3.70(3H, m)、3.52-3.46(1H, m)、3.38-3.34(1H, m)、3.26(1H, d, JAB=16.2Hz)、2.97(1H, d, JAB=16.2Hz)、2.06-1.89(4H, m)、1.66-1.66(2H, m)、1.60-1.53(2H, m)、1.30(3H, t, J=7.0Hz)、1.24(3H, t, J=7.0Hz)。
【００６２】
中間体7
2007537251.tif 000038
中間体6(1.0g、2.955mmol)のシクロヘキシルベンゼン(25mL)溶液を200℃で15時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeOH/水(勾配溶離)を使用)により精製した。生成物を含む分画を合わせて濃縮し、中間体7をオフホワイトの固体として得た(0.1263g、23%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.35(1H, br s)、4.45(2H, q, J=7.0Hz)、4.09-4.05(2H, m)、4.01-3.99(2H, m)、3.74-3.69(2H, m)、2.35-2.29(2H, m)、2.02-1.93(4H, m)、1.59-1.54(2H, m)、1.44(3H, t, J=7.0Hz)。HRMS(M+H) 計算値(C15H21N2O4)：309.1451；実測値：309.1463。
【００６３】
中間体8
2007537251.tif 000039
(E)-2-{[1-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタンカルボキシミドイル]-アミノオキシ}ブタ-2-エン二酸ジエチルエステル。シクロペンタノンエチレンケタール(12.82g、100mmol)とZnI2(45mg、触媒)の攪拌混合物を水浴に入れ、これにトリメチルシリルシアニド(13.35mL、100mmol)をシリンジにより10分かけて加えた。16時間後、EtOH(100mL)、次いで50%ヒドロキシルアミン水溶液(6.43mL、100mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を氷水浴中で冷却し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート(16mL、100mmol)を5分かけて加えた。次いで、冷却された浴を取り除き、室温で4時間攪拌し、濃縮して中間体8を暗茶色油状物として得、これを精製せずに次の工程で用いた。LRMS(M+H) 計算値(C16H27N2O7)：359.2；実測値：359.2。
【００６４】
中間体9
2007537251.tif 000040
5-ヒドロキシ-2-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル。粗中間体8(100mmol)のキシレン(200ml)溶液を24時間加熱還流し、冷却して濃縮した。得られた暗色の残渣を0.5M Na2CO3(150mL)と共に30分攪拌し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5M Na2CO3(50mL)で再抽出し、EtOAc抽出物を廃棄した。合わせた水層を濃HCl(20mL)で注意深く酸性にし、CH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥(Na2SO4/活性炭)、濾過し、濃縮して、茶色固体を得、これをエーテルでトリチュレートし、濾過して中間体9を薄茶色粉末を得た(11.81g、38%)。この物質は、約15%の同定された不純物(M+1=295)を含有している。LRMS(M+H) 計算値(C14H21N2O6)：313.32；実測値：313.27。
【００６５】
中間体10
2007537251.tif 000041
THF(100mL)中の粗中間体9(11.67 g)の攪拌した溶液に、5℃でMsCl(8.7mL、112.4mmol)次いでEt3N(15.8mL、112.5mmol)を加えた。得られた不透明な反応混合物を4時間攪拌し、その間、室温に温めた。次いでEtOAc(200mL)で希釈し、水(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粘性のある黄色油状物を得た。この油状物を無水EtOH(100mL)中に再溶解し、K2CO3(4.15g、30mmol)と共に攪拌した。4時間後、粘性のあるスラリーをEtOAc(150mL)で希釈し、さらに1時間攪拌し続けた。次いで、この反応混合物を濾過し、濃縮して白色固体を得、これをエーテルでトリチュレートし、濾過して中間体10を白色綿毛状の固体として得た(8.284g、64%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：4.43(2H, q, J=7.0Hz)、3.99(4H, s)、3.53(3H, s)、2.33-2.28(2H, m)、2.09-2.05(2H, m)、1.93-1.82(4H, m)、1.40(3H, t, J=7.0Hz)。HRMS(M+H) 計算値(C15H21N2O7S)：373.1069；実測値：373.1053。
【００６６】
中間体11
2007537251.tif 000042
THF(50mL)中の中間体10(0.6861g、1.84mmol)の攪拌懸濁液に、1M EtONa/EtOH(10mL)を加えた。1時間後、得られた黄色溶液を濃縮し、1M HCl(20mL)水溶液で酸性にし、CH2Cl2(3×35mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して中間体11を茶色固体として得た(0.4668g、86%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.49(1H, s)、4.44(2H, q, J=7.0Hz)、4.03-3.97(4H, m)、2.28-2.22(2H, m)、2.06-2.01(2H, m)、1.93-1.81(4H, m)、1.42(3H, t, J=7.0Hz)。HRMS(M+H) 計算値(C14H19N2O5)：295.1294；実測値：295.1293。
【００６７】
中間体12
2007537251.tif 000043
ジヒドロフラン-3(2H)-オン。CH2Cl2(175mL)中の3-ヒドロキシフラン(24g、272mmol)およびTEMPO(0.86g、5.5mmol)と水中のKBr(7.141g、60mmol)の混合物を勢いよく攪拌し、氷-水浴中で冷却した。NaHCO3(8.632g、102.75mmol)を使用直前に溶解することによりNaOCl(商用等級の漂白剤、600mL、806mmol)のpHを9.5に調節した。このNaOCl溶液を40分かけて加え、その間反応混合物の内部温度を0℃〜5℃に保った。2時間後、緑黄色の有機層を分離し、水層をNaClで飽和し、CH2Cl2(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層をKI(12g)を含む10%HCl水溶液(1×300mL)および10%Na2CO3水溶液(2×150mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、中間体12を淡黄色の液体として得(15.79g、67%)、これを精製せずに用いた。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：4.24(2H, t, J=7.3Hz)、3.86(2H, s)、2.49(2H, t, J=7.3Hz)。
【００６８】
中間体13
2007537251.tif 000044
1,4,7-トリオキサスピロ[4.4]ノナン。中間体12(15.79g, 183.5mmol)、エチレングリコール(16.7mL、300mmol)および触媒TsOH・H2O(100mg)のベンゼン(100 mL)中混合物をディーンスターク・トラップを用いて加熱還流した。17時間後、反応混合物を冷却し、エーテル(150mL)で希釈し、飽和Na2CO3および食塩水(50mLずつ)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色液体を得た。減圧下での蒸留により、中間体13を黄色液体として得た(19.13g, 80%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ：3.9.4(2H, t, J=7.0Hz)、3.94-3.90(4H, m)、3.68(2H, s)、2.09(2H, t, J=7.0Hz)。
【００６９】
中間体14
2007537251.tif 000045
(E)-2-{[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシミドイル]-アミノオキシ}ブタ-2-エン二酸ジエチルエステル。中間体8のための方法に従い製造。収率：38%；粘性黄色ペースト。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：5.78(1H, d, J=7.6Hz)、5.59(1H, br s)、5.38(1H, s)、4.37-4.27(2H, m)、4.20-4.13(2H, m)、4.03-3.87(4H, m)、3.79-3.75(2H, m)、3.53-3.45(2H, m)、1.60(1H, br s)、1.38-1.23(6H, m)。HRMS(M+H) 計算値(C15H25N2O8)：361.1611；実測値：361.1620。
【００７０】
中間体15
2007537251.tif 000046
中間体11のための方法に従い製造。収率：29%；茶色固体。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.63(1H, br s)、4.44(2H, q, J=7.0Hz)、4.18-4.11(4H, m)、4.08-4.01(4H, m)、2.66-2.60(1H, m)、2.35-2.30(1H, m)、1.41(3H, t, J=7.0Hz)。HRMS(M+H) 計算値(C13H17N2O6)：297.1087；実測値：297.1071。
【００７１】
中間体16
2007537251.tif 000047
1,4,8-トリオキサ-スピロ[4.5]デカン。テトラヒドロ-4-ピラノン(10g、99.9mmol)、エチレングリコール(20mL、150mmol)および触媒のトルエンスルホン酸の混合物をベンゼン(120mL)中で5時間還流した。室温に冷却後、フラスコ底部の暗色油状物からベンゼン層をデカントし、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレン中に取り、分液漏斗中で振盪した。CH2Cl2層を不溶性油状物からデカントした。CH2Cl2層を濃縮して中間体16を淡黄色油状物(11.62g、81%収率)として得た。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：3.91(4H, s)、3.71(4H, t, J=5.5Hz)、1.68(4H, t, J=5.7Hz)。
【００７２】
中間体1７
2007537251.tif 000048
(E)-2-{[4-(2-ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロピラン-4-カルボキシミドイル]-アミノオキシ}ブタ-2-エン二酸ジエチルエステル。中間体8のための方法に従い製造。収率：60%;黄色油状物。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：5.72(1H, d, J=22.7Hz)、5.50(1H, bs)、5.29(1H, bs)、4.33-4.23(2H, m)、4.19-4.04(2H, m)、3.95-3.87(1H, m)、3.79-3.63(6H, m)、3.43-3.39(2H, m)、2.15-1.74(4H, m)、1.35-1.19(6H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C16H27N2O8：375.17；実測値：375.19。
【００７３】
中間体18
2007537251.tif 000049
5-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロピラン-4-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル。中間体17(9.3g、25mmol)のキシレン(150mL)溶液を18時間還流した。室温に冷却後、この混合物を0.2M Na2CO3と共に振盪した。水層をEtOAcで洗浄し、濃HClで酸性にし、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。得られた残渣をエーテルでトリチュレートし、茶色固体としての中間体18(0.87g、10%収率)および不純な生成物(2.36g)を得た。LCMS [M+H]+ 計算値(C14H21N2O7)：329.13；実測値：329.15。
【００７４】
中間体19
2007537251.tif 000050
中間体18(0.86g、2.6mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル(0.613mL、7.9mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(1.07mL、7.9mmol)をゆっくり加えた。この混合物を4時間攪拌し、その間に室温に次第に温めてから、EtOAcで希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、その後濃縮して暗色油状物を得た。これをEtOH(20mL)およびTHF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.56g、4.04mmol)を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、固体を濾過により除去した。溶液を濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートした。濾過により、中間体19を白色固体として得た(0.23g、23%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：4.41(2H, q, J=7.2Hz)、4.03-3.98(4H, m)、3.88-3.82(2H, m)、3.74(2H, t, J=11.2Hz)、3.50(3H, s)、2.44(2H, dt, J=13.1, 4.9Hz)、1.76(2H, d, J=13.9Hz)、1.38(3H, t, J=7.1Hz)。LCMS [M+H]+ 計算値(C15H21N2O8S3)：389.10；実測値：389.13。
【００７５】
中間体20
2007537251.tif 000051
1-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル。シクロブタノン(13.41g、191mmol)を有するフラスコに、リン酸二水素カリウム(29.10g、214mmol)の水(150mL)溶液、次いでシアン化ナトリウム(10.39g、210mmol)の水(50mL)溶液を加え、反応物を16時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(100mL)で処理し、30分攪拌した。分離した水層をエーテル(2×100mL)で洗浄し、合わせた抽出物を濃縮して油状物にした。この油状物をジクロロメタンに溶解し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して琥珀色油状物(15.10g)を得、これは約15%の中間体20を含んでいた。この中間体をさらに精製または処理せずに用いた。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：3.15(1H, br s)、2.60 - 2.68(2H, m)、2.29-2.38(2H, m)、1.89-2.03(2H, m)。
【００７６】
中間体21
2007537251.tif 000052
1-(2-クロロエトキシ)シクロブタンカルボニトリル。真空下、プロパントーチを用いて塩化亜鉛(36.03g、264mmol)を融解させた。溶融した亜鉛を冷却し、真空フラスコに窒素でフラッシュした。このフラスコに中間体2(15.10 g,)および2-クロロエタノール(17.7g、218mmol)を入れ、20時間加熱(90℃)しながら攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(1×150mL、4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して真空下で油状物にした。粗生成物を真空蒸留(b.p.12 85℃)により精製して中間体21を透明な液体として得た。(5.00g、31.3mmol、16.4%(2工程に対して))1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：3.75(2H, t, J=5.5Hz)、3.65(2H, t, J=5.6Hz)、2.52-2.61(2H, m)、2.31-2.43(2H, m)、1.91-2.06(2H, m)。
【００７７】
中間体22
2007537251.tif 000053
中間体21(2.64g、16.5mmol)のエタノール(10mL)溶液をヒドロキシルアミン(3.34g、50mmol)の50重量%水溶液で処理し、16時間加熱(60℃)しながら攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエタノール-水(1:1、10mL)から2回乾燥し、油状の固体として得た。これを次の工程で直ちに用いた。
エタノール(5mL)および水(10mL)中の上記油状固体の冷(0℃)溶液をジエチルアセチレンジカルボキシレート(4.22g、25mmol)のエタノール(50mL)溶液で処理した。反応物を5分間攪拌し、次いで室温に温め、2時間攪拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜35%酢酸エチルで溶離)により部分精製した。生成物分画をプールし、真空下で濃縮して中間体22を黄色油状物として得(2.58g、48%)、これを次の工程で直ちに用いた。LC/MS [M+H]+=327.14。
【００７８】
中間体23
2007537251.tif 000054
中間体22(2.51g、7.7mmol)の1,2,4-トリメチルベンゼン(25mL)溶液を3時間加熱還流(180℃)し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を酢酸エチル(75mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(4×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を6N塩酸でpH1〜2にして、得られた固体を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空下で濃縮して中間体23(0.235g、5.2%(2工程に対して))を茶色固体として得た。 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.54(1H, s)、4.46(2H, q, J=7.1Hz)、3.95-4.00(4H, m)、2.67-2.74(2H, m)、2.30(2H, ddd, J=12.4, 9.9, 7.3Hz)、2.09-2.19(1H, m)、1.97-2.06(1H, m)、1.44(3H, t, J=7.2Hz)。LC/MS [M+H]+=281.11。
別法では、中間体23をシクロブタノンから製造する。
【００７９】
中間体24
2007537251.tif 000055
5,8-ジオキサ-スピロ[3.4]オクタン。ベンゼン(200mL)中のシクロブタノン(7.7g、0.11mol)、エチレングリコール(6.82g、0.11mol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(200mg、1mmol)の溶液をディーンスターク・トラップを用いて14時間加熱還流した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、15mL)で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して9.37g(82%)の中間体24を無色液体として得た：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δppm 3.87(4H, s, CH2)、2.31(4H, t, J=8Hz, CH2)、1.67(2H, qt, J=8Hz, CH2)；13C NMR(CDCl3, 125.77Hz) δ：109.08(C)、63.87(CH2)、35.58(CH2)、11.42(CH2)。
【００８０】
中間体25
2007537251.tif 000056
2-{[1-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロブタンカルボキシミドイル]-アミノオキシ}ブタ-2-エン二酸ジエチルエステル。中間体24(5.70g、50mmol)とトリメチルシリルシアニド(5.05g、50mmol)の混合物に、〜10℃の冷水浴中で触媒量のZnI2(12mg)を加え、この混合物を室温で5時間攪拌して10.7gの1-(2-トリメチルシラニルオキシエトキシ)シクロブタンカルボニトリルを流動性油状物として得た：1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ：3.75(2H, t, J=5Hz, OCH2)、3.55(2H, t, J=5Hz, OCH2)、2.51-2.56(2H, m, CH2)、2.30-2.37(2H, m, CH2)、1.91-1.98(2H, m, CH2)、0.124(9H, s, SiCH3)；13C NMR(CDCl3, 125.77Hz)δppm 120.43(CN)、72.05(C)、67.71(CH2)、61.49(CH2)、34.02(CH2)、12.91(CH2)、-0.29(CH3)。LC/MS m/z 142(M+H-SiMe3)。
【００８１】
1-(2-トリメチルシラニルオキシエトキシ)シクロブタンカルボニトリル(3.5g、16.4mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.08g、16.4mmol)のEtOH(16mL)溶液を、80℃に加熱した油浴中で2.5時間攪拌し、次いで室温に冷却した。氷浴中で、溶液にジエチルアセチレンジカルボキシレート(2.93g、17.2mmol)を滴加し、混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮して、中間体25を含む6.16gの茶色がかった粗油状物を得た：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：1.19-1.38(6H, m) 1.72-1.86(2H, m) 2.06-2.24(2H, m) 2.29-2.49(2H, m) 3.26-3.38(2H, m) 3.65-3.76(2H, m) 4.11-4.19(2H, m) 4.24-4.38(2H, m) 5.67(0.25H, s) 5.85(0.5H, s)。HRMS(M+H) 計算値(C15H25N2O7 345.1662, 実測値 345.1648。
【００８２】
中間体26
2007537251.tif 000057
5-ヒドロキシ-2-[1-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-シクロブチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル。粗中間体25(5.9g)のキシレン(30mL)溶液を150〜155℃で20時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(30mL)に再溶解した残渣を1M炭酸ナトリウム水溶液(3×20mL)で抽出した。濃HClを注意深く添加することにより水性抽出物を酸性にし、この混合物をCH2Cl2(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して中間体26を茶色がかった油状物として得た(1.19g、24%(3工程に対して))：LC/MS m/z 299(M+H)。
【００８３】
中間体27
2007537251.tif 000058
エチル・1-(メチルスルホニル)-5-(メチルスルホニルオキシ)-2-(1-(2-(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)シクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキシレート(27)：中間体26(7.23g、25mmol)の無水テトラヒドロフラン冷(0℃)溶液をメタンスルホニルクロリド(Aldrich)で、滴加により処理した。この溶液を室温に温め、4時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル(75mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過して固体を除去し、真空下で濃縮して中間体27を茶色油状物として得た。これをさらに精製せずに次の反応で用いた。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ:4.49(2H, q, J=7.0Hz)、4.35-4.38(2H, m)、3.93-4.00(1H, m)、3.66-3.67(3H, s)、3.62-3.65(2H, m)、3.44-3.46(3H, s)、3.05-3.07(3H, s)、2.74-2.82(1H, m)、2.60-2.67(2H, m)、2.41-2.49(2H, m)、1.43(3H, t, J=7.0Hz)。LCMS(M+H)：532.94。
【００８４】
中間体28
2007537251.tif 000059
上記で得た中間体27の無水エタノール(50mL)および無水テトラヒドロフラン(75mL)溶液に、無水炭酸カリウム(3.46g、25mmol)を加え、反応物を加熱(65℃)しながら20時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水(150mL)に溶解し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。水層を、6.0N塩酸を用いて酸性(pH〜1-2)にし、得られた固体を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過して固体を除去し、濃縮して中間体28(4.30g、61%)を薄茶色の固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.57(1H, s)、4.46(2H, q, J=7.2Hz)、3.97(4H, s)、2.67-2.73(2H, m)、2.27-2.33(2H, m)、2.10-2.18(1H, m)、1.98-2.06(1H, m)、1.44(3H, t, J=7.2Hz)。13C NMR(126 MHz, CDCl3) δ：169.56、157.68、150.41、148.19、125.24、79.09、62.63、58.52、42.66、34.72、14.18、13.87；LC/MS(M+H)：281.13。
【００８５】
中間体29
2007537251.tif 000060
中間体24のための方法に従い、中間体29を製造した(収率50%)。1H NMR(500 MHz, C6D6) δ：3.49(4H, t, J=5.5Hz)、2.23(4H, t, J=8Hz)、1.63(2H, qt, J=8Hz)、1.24(2H, qt, J=5.5Hz)。
【００８６】
中間体30
2007537251.tif 000061
中間体25のための方法に従い、中間体30を製造した(収率52%)。1H NMR(500 MHz, C6D6) δ：3.54(2H, t, J=6.1Hz)、3.45(2H, t, J=6.1Hz)、2.06-2.12(2H, m)、1.87(2H, dq, J=9.7, 2.6Hz)、1.68(2H, qt, J=6.1Hz)、1.43-1.51(1H, m)、1.26-1.34(1H, m)、0.10(9H, s)。LC/MS [M+H]+=359.20。
【００８７】
中間体31
2007537251.tif 000062
中間体26のための方法に従い、中間体31を製造した(収率69%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：4.46(2H, q, J=7.0Hz)、3.84(2H, t, J=5.5Hz)、3.41(2H, t, J=5.5Hz)、2.51-2.58(2H, m)、2.29-2.38(2H, m)、1.89-1.99(2H, m)、1.82-1.90(3H, m)、1.45(3H, t, J=7.0Hz)、1.31-1.41(1H, m)。LC/MS(ESI) [M+H]+=313.05。
【００８８】
中間体32
2007537251.tif 000063
中間体31(3.0g、9.6mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)冷(0℃)溶液を塩化メタンスルホニル(3.30g、29mmol)で処理し、次いでトリエチルアミン(4.7mL、33.6mmol)を滴加した。この反応物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、混合物をエタノール(50mL)およびジメチルホルムアミド(25mL)に溶解した。このスラリーに、炭酸カリウム(1.36g、9.7mmol)を加え、反応物を室温で16時間攪拌し、次いで3時間加熱(80℃)した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1N塩酸(2×50mL)で洗浄し、酢酸エチル(2×25mL)、次いで食塩水(50mL)で抽出した。次いで、溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、中間体32(0.534g、19%)を茶色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：10.64(1H, br s)、4.45(2H, q, J=7.0Hz)、4.38(2H, br)、3.91(2H, t, J=5.0Hz)、2.81(2H, br)、2.36-2.44(2H, m)、1.87-1.97(1H, m)、1.82-1.86(2H, m)、1.67-1.75(1H, m)、1.43(3H, t, J=7.2Hz)。
【００８９】
中間体33および34
2007537251.tif 000064
4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(33)および4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル。THF(20mL)およびDMF(40mL)に溶解した2,4-ジフルオロベンゾニトリル(10g、72mmol)の溶液に、1,2,4-トリアゾールナトリウム誘導体(6.3g、70mmol)を加え、混合物を90℃で3時間攪拌し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(0%-10%-30% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、中間体33を無色針状物(2.46g、18%)として、中間体34を白色固体(0.7455g、6%)として得た。
中間体33：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：8.89(1H, s)、8.19(1H, s)、7.85(1H, dd, J=8.7, 5.6Hz)、7.60(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)、7.28-7.24(1H, m)。LCMS(M+H) 計算値(C9H6N4F)：189.05；実測値：189.13。
中間体34：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：8.66(1H, s)、8.15(1H, s)、7.79(1H, dd, J=8.5, 6.7Hz)、7.69(1H, dd, J=9.5, 1.8Hz)、7.65-7.63(1H, m)。LCMS(M+H) 計算値(C9H6N4F)：189.05；実測値：189.13。
【００９０】
中間体35
2007537251.tif 000065
(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩。ニトリル33(2.46g、13.13mmol)を熱エタノール(150mL)に溶解した。HCl水溶液(15mL、1N)を加え、次いで10% Pd/C(200mg)を加えた。この混合物をH2下、55psiで4時間振盪し、セライトで濾過して濃縮した。残渣をEtOAcと水に分配した。水層を凍結乾燥して、中間体35を白色粉末(2.96g、99%)として得た。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ：9.51(1H, s)、8.63(1H, s)、7.85(1H, dd, J=8.5, 5.8Hz)、7.68(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)、7.49(1H, td, J=8.3, 2.4Hz)、4.20(2H, s)。LCMS(M+H) 計算値(C9H10N4F)：193.08；実測値：193.16。
【００９１】
中間体36
2007537251.tif 000066
(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩。中間体35のための方法に従い、中間体34を使用して中間体36を製造した(収率79%)。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ：9.25(1H, s)、8.46(1H, s)、7.80(1H, dd, J=8.6, 5.8Hz)、7.64(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)、7.44(1H, td, J=8.3, 2.6Hz)、4.17(2H, s)。LCMS(M+H) 計算値(C9H10N4F)：193.08；実測値：193.16。
【００９２】
中間体37
2007537251.tif 000067
4-フルオロ-2-メチルスルファニル-ベンジルアミン。4-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾニトリル(Anthony,N.J.ら、PCT Appl.WO 02/30931, 2002に記載のように製造)(1.67g、0.1mol)を20 mLのTHFに溶解し、N2下、10 mLの2M BH3.Me2Sで処理した。これを60℃で2時間加熱した。加熱を止め、5mL MeOHを慎重に加え、次いで慎重に4 mLの6N HClを加えた。次いで、さらに20 mLのH2OとEtOAcを加え、層を分離した。水層を1N NaOHで塩基性にして、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮、乾燥して中間体37(1.3g、76%)を固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：7.20-7.31(1H, m) 6.90(1H, dd, J=2.4Hz) 6.75-6.86(1H, m) 3.86(2H, s) 2.47(3H, s)。LC/MS(M+H)：172。
【００９３】
中間体38
2007537251.tif 000068
N-t-ブトキシカルボニル-(4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル)メタナミン。中間体37(5.1g、0.03mol)および3.3gトリエチルアミンの100mL CH2Cl2溶液をN2下で攪拌し、ジ-t-ブチルジカーボネート(7.2g、0.033mol)で一部分ずつ処理し、室温で30分間攪拌した。次いで、この反応混合物を希HClおよび水で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して8.1g(100%)の中間体38を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：7.22-7.29(1H, m) 6.89(1H, dd, J=9.61, 2.29Hz) 6.75-6.83(1H, m) 4.93(1H, s) 4.31(2H, d, J=5.49Hz) 2.47(3H, s) 1.44(9H, s)。LC/MS(M+H)：272。
【００９４】
中間体39
2007537251.tif 000069
(4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)メタナミン塩酸塩。中間体38(8.1g、0.03mol)の100mLアセトンおよび50mL水中の溶液を、オキソン(18.5g、0.03mol)で処理し、10分間攪拌した。次いで、さらに18.5gのオキソンを加えて混合物を1.5時間60℃で温めた。これを冷却し、濃縮してアセトンを除去し、CH2Cl2で抽出した。これを濃縮して油状物とし、20mLエタノールに溶解し、10mLの6N HClで処理し、60℃で2時間温めた。溶媒の除去により、粘性物質を得、これをエタノールから結晶化して中間体39(2.0g)を結晶として得た。水酸化アンモニウムで水層を塩基性にして、さらにCH2Cl2で抽出し、抽出物の濃縮により粘性物質を得、これをエタノール中のHClで処理してさらに0.9gの中間体39を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-D6) δ：8.54(3H, s) 7.89(1H, dd, J=8.54, 5.19Hz) 7.67-7.85(2H, m) 4.40(2H, s) 3.41(3H, s)。LC/MS(M+H)=204。
【００９５】
中間体40
2007537251.tif 000070
5-フルオロ-2,N,N-トリメチル-ベンゼンスルホンアミド。5-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(4.18g、20mmol)のTHF(25mL)溶液に、窒素下、15分でジメチルアミンのTHF溶液(2M、25mL、50mmol)を滴加し、混合物を5分間攪拌した。形成した不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2中5%Et2O)により精製し、透明油状物として中間体40を得た(4.3g、90%)。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ：2.57(3H, s) 2.82(3H, s) 2.82(3H, s) 7.12-7.18(1H, m) 7.28(1H, dd, J=8.2, 5.5Hz) 7.59(1H, dd, J=8.2, 2.1Hz)。LC/MC(M+H)：218。
【００９６】
中間体41
2007537251.tif 000071
2-ブロモメチル-5-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド。CCl4(20mL)中の中間体40(435mg、2.0mmol)とN-ブロモスクシンイミド(391mg、2.2mmol)の混合物を、窒素下、5分間、80〜90℃で加熱した油浴中で攪拌した。この混合物に、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、100mg)を加え、混合物を80〜90℃で30分間加熱し続けた。冷却後、不溶性沈殿物を濾過し、濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により精製して中間体41を得た(440mg、74%)。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ：2.87(6H, s) 4.86(2H, s) 7.28(1H, dd, J=8.55, 2.75Hz) 7.61-7.65(2H, m)。LC/MC(M+H)：296/298。
【００９７】
中間体42
2007537251.tif 000072
2-アジドメチル-5-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド。中間体41(880mg、2.97mmol)とアジ化ナトリウム(200mg、3mmol)のDMF(4mL)中混合物を窒素下、55〜60℃に加熱した油浴中で30分間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2と水に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して中間体42(670mg、87%)を黄色油状物として得た。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ：2.84(6H, s) 4.78(2H, s) 7.29-7.34(1H, m) 7.59-7.64(2H, m)。
【００９８】
中間体43
2007537251.tif 000073
2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩。THF(10mL)および水(2mL)中の中間体42(660mg、2.6mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(740mg、2.8mmol)を加え、混合物を窒素下で1時間攪拌した。THFを真空下で蒸発させ、残渣とMeOH(5mL)中の6N HCl(3mL)の混合物を油浴中、80℃で20時間加熱した。これをCH2Cl2で洗浄し、水層を希NH4OHで塩基性にしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して遊離アミン43を油状物として得た(210mg、35%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：2.84(6H, s) 4.10(2H, s) 7.23-7.29(1H, m) 7.53-7.60(2H, m)；LC/MS(M+H)：233。
【００９９】
または、EtOH(100mL)および5M HCl水溶液(22mL)中の中間体42(23.6g、91.37 mm0l)の溶液を5分間、N2バブリングにより脱気し、10%Pd/炭素(2.0g)を加えた。この混合物を真空にしてH2に通気し(3回繰り返し)、H2(40psi)雰囲気下、Parr振盪器に20時間置いた。反応混合物を濾過し、濃縮して得られた残渣を水(200mL)中に取った。これをEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を廃棄し、水層を凍結乾燥して43(16.3g、66%)を淡い黄色の粉末として得た。
【０１００】
中間体44
2007537251.tif 000074
中間体28(0.103g、0.367mmol)の無水ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、無水炭酸カリウム(0.206g、1.47mmol)と臭化ベンジル(0.071g、0.39mmol)を加え、反応物を窒素雰囲気下、加熱(60℃)しながら18時間攪拌した。この反応混合物に、水酸化リチウム(0.024g、0.92mmol)、水(5mL)およびエタノール(5mL)を加えた。反応物を2時間攪拌し(60℃)、その後HPLCにより反応の完了が示された。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水(〜10mL)に溶解し、6N塩酸を用いてpHを1〜2にした。生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して0.13g(100%)の中間体44を油状物として得、これは静置により固体化した。この中間体をさらに精製せずに次の反応で用いた：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：7.54(2H, d, J=7.3Hz)、7.30-7.38(3H, m)、5.49(2H, s)、3.95-4.01(4H, m)、2.67-2.74(2H, m)、2.33-2.41(2H, m)、2.06-2.14(2H, m)。
【０１０１】
中間体45
2007537251.tif 000075
中間体44(上記で得た)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HATU, 0.167g、0.44mmol)を加え、この混合物を20分間攪拌した。これに、2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド塩酸塩(M.Egbertsonら(PCT Appl.WO 03077850)に従い製造)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.068g、0.55mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(25mL)中の粗生成物を1.0 N塩酸(25mL)で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して橙褐色の固体を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%〜60%酢酸エチルで溶離)により精製して、無色の油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥して中間体45(0.101g、2工程にわたり54%)を白色のガラス状固体として得た：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：8.62(1H, t, J=6.1Hz)、7.44-7.51(3H, m)、7.27-7.33(3H, m)、7.13(1H, dd, J=8.9, 2.7Hz)、7.08(1H, dt, J=8.2, 2.7Hz)、6.49-6.58(1H, m)、5.28(2H, s)、4.56(2H, d, J=6.4Hz)、3.90-4.00(4H, m)、2.98(3H, d, J=4.9Hz)、2.71-2.79(2H, m)、2.26-2.36(2H, m)、2.14-2.24(1H, m)、2.04-2.11(1H, m)。LC/MS(M+H) 507.13。
【０１０２】
中間体46
2007537251.tif 000076
2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル：2-フルオロベンジルニトリル(3.0g、25mmol)および1,2,4-トリアゾールナトリウム錯体(2.4g、27mmol)の懸濁液をTHF(7mL)およびDMF(14mL)中、95℃で18時間攪拌した。冷却および濃縮後、生成物を熱CH2Cl2/ヘキサン(1:1)から結晶化して標記化合物を白色固体として得た(4.25g、収率100%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：8.74(1H, s)、8.16(1H, s)、7.82(1H, dd, J=4.9,1.3Hz)、7.77-7.25(2H, m)、7.57-7.51(1H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C9H7N4)：171.06；実測値：171.12。
【０１０３】
中間体47
2007537251.tif 000077
2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩：中間体46(4.25g、25mmol)をEtOH(50mL)および1N HCl(25mL)に溶解した。Pd/C(1g)を加え、混合物をH2下、50psiで2時間振盪した。セライトによる濾過、濃縮後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物を白色固体(3.94g、75%収率)として集めた。1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ：9.01(1H, s)、8.32(1H, s)、7.78-7.64(4H, m)、4.15(2H, s)。LCMS [M+H]+ 計算値(C9H11N4)：175.09；実測値：175.17。
【０１０４】
中間体48
2007537251.tif 000078
4-フルオロ-2(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル：1H-1,2,3-トリアゾールe(3.5g、50.7mmol)のTHF(10mL)およびDMF(20mL)溶液に、NaH(1.3g、51mmol、95%)を一部ずつ加えた。この混合物を室温で30分間攪拌した。これに、2,4-ジフルオロベンゾニトリル(7.6g、55mmol)を加え、混合物を85℃で3時間攪拌した。白色混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0%-5%-10% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記化合物を白色針状物として得た(0.34g、収率3%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：7.92(2H, s)、7.88-7.79(2H, m)、7.19-7.12(1H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C9H6N4F)：189.05；実測値：189.12。
【０１０５】
中間体49
2007537251.tif 000079
4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩：中間体48(0.34g、1.8mmol)をEtOH(50mL)に溶解した。この溶液に、1N HCl(10mL)および触媒のPd/Cを加えた。混合物をH2下、55psiで4時間振盪し、セライトで濾過、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た(0.4021g、収率98%)。1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ：8.13(2H, s)、7.87(1H, dd, J=4.9, 2.6Hz)、7.73(1H, dd, J=4.9, 2.6Hz)、7.34(1H, td, J=8.2, 2.7Hz)、4.35(2H, s)。LCMS [M+H]+ 計算値(C9H10N4F)：193.08；実測値：193.16。
【０１０６】
中間体50
2007537251.tif 000080
2-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)ベンゾニトリル：1,1-ジオキソ[1,2]チアジナン(3.37g、25mmol)のDMF(35mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.675g、25mmol、95%)を入れ、混合物を室温で15分間攪拌した。2-フルオロベンゾニトリル(3.37mL、31.3mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。この混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%-100% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製した。単離した固体を熱EtOAc/ヘキサン(2:1)から再結晶して標記化合物を白色結晶として得た(4.15g、収率70%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：7.70(1H, dd, J=7.7,1.1Hz)、7.64-7.53(2H, m)、7.41(1H, td, J=7.3, 1.6Hz)、3.72(2H, t, J=5.5Hz)、3.32(2H, t, J=6.0Hz)、2.40-2.32(2H, m)、2.05-1.97(2H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C11H12N2O2S)：237.06；実測値：237.10。
【０１０７】
中間体51
2007537251.tif 000081
2-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)ベンジルアミン塩酸塩：中間体50(2.63g、11.14mmol)をEtOH(150mL)および1N HCl(13mL)に溶解した。これにPd/C(0.5g)を加え、混合物をH2下、55psiで24時間振盪した。セライトで濾過、濃縮後、標記化合物を白色固体として得た(2.93g、収率95%)。1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ：7.61-7.47(4H, m)、4.30(2H, q, J=13.7Hz)、3.96-3.87(1H, m)、3.49-3.36(3H, m)、2.40-2.31(2H, m)、2.05-1.96(2H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C11H17N2SO2)：241.10；実測値：241.10。
【０１０８】
中間体52
2007537251.tif 000082
4-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)ベンゾニトリル：1,1-ジオキソ[1,2]チアジナン(8.84g、65.4mmol)のDMF(20mL)およびTHF(10mL)溶液に、一部ずつ水素化ナトリウム(1.65g、65.5mmol、95%)を加えた。30分間攪拌後、2,4-ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、72mmol)を加え、混合物を90℃で2.5時間攪拌した。この混合物を冷却、濃縮、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0%-10% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して標記化合物を白色針状物として得た(1.37g、収率8%)。1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ：7.70(1H, dd, J=8.8, 5.8Hz)、7.30(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)、7.15-7.12(1H, m)、3.72(2H, t, J=5.3Hz)、3.33(2H, t, J=6.1Hz)、2.40-2.35(2H, m)、2.05-2.01(2H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C11H12N2FO2S)：255.06；実測値：255.19。
【０１０９】
中間体53
2007537251.tif 000083
4-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)ベンジルアミン塩酸塩：中間体51のための方法において中間体52(1.37g、5.4mmol)を用いて、標記化合物を白色固体として得た(1.58g、収率100%)。1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ：7.61(1H, dd, J=8.4, 6.2Hz)、7.38(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz)、7.28(1H, td, J=8.2, 2.7Hz)、7.26(2H, dd, J=21.4, 13.7Hz)、3.93-3.84(1H, m)、3.50-3.41(3H, m)、2.40-2.31(2H, m)、2.04-1.96(2H, m)。LCMS [M+H]+ 計算値(C11H16N2FO2S)：259.09；実測値：259.24。
【０１１０】
中間体54
2007537251.tif 000084
1-(2-クロロエチル)シクロペンタンカルボニトリル(1.38g、8.73mmol；R. M. Burkら, Heterocycles 1993, 35, 205に従い製造)の40mL MeOH溶液に、1mmolヨウ化ナトリウムを加え、この溶液をアンモニアで飽和させた。反応瓶を密封し、攪拌しながら20時間90℃に温めた。冷却後、反応瓶を開け、溶媒を真空下で蒸発させた。LC/MS(M+H)：139. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：1.50-2.33(10H, m)、3.53-3.78(2H, m)。
【０１１１】
中間体55
2007537251.tif 000085
ジエチル-2-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシフマレート[ベンジルオキシ・エチルアセテート(2.91g、0.015mol)およびシュウ酸ジエチル(2.19g、.015mol)を、40mL THF中の当量の水素化ナトリウムおよび2滴のEtOHと共に30分間攪拌することにより製造]の20 mL EtOH溶液に、10mL EtOH中の中間体54を加えて、攪拌しながら60% NaH(300mg、0.0075mol)を一部ずつ加えた。これを室温で3時間攪拌して濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。CH2Cl2層をMgSO4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、9:1 CH2Cl2:Et2Oで溶離)により、600mgの標記化合物55を得た(収率=19%)。LC/MS(M+H)：369. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：1.29(3H, t, J=7.2Hz)、1.56(1H, s)、1.68-1.80(3H, m)、1.85-1.96(1H, m)、2.04-2.17(3H, m)、4.03-4.08(1H, m)、4.03-4.10(2H, m)、4.22(1H, q, J=7.0Hz)、4.32(1H, q, J=7.0Hz)、4.63(1H, s)、5.24(2H, s)、7.28-7.40(3H, m)、7.47(2H, d, J=6.7Hz)。
【０１１２】
中間体56
2007537251.tif 000086
中間体55を15mL TFAに溶解し、室温で16時間攪拌した。TFAを除去し、粗生成物にクロマトグラフィー(C18、10% CH3CN/H2Oを溶離液として最初に使用)を行った。生成物は20% CH3CNで溶出した。純粋な分画を濃縮し、CH2Cl2で抽出した。溶媒を蒸発させて、300mg(収率=51%)の標記化合物56を得た。LC/MS(M+H)：279。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ：1.41(3H, t, J=7.1Hz)、1.65-1.79(4H, m)、1.84-1.97(2H, m)、2.00-2.12(4H, m)、3.98-4.08(2H, m)、4.44(2H, q, J=7.0Hz)、10.78(1H, s)。
【０１１３】
中間体57
2007537251.tif 000087
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(10.0g、70mmol)およびトリエチルアミン(20mL、142mmol)の0℃に冷却したジエチルエーテル(50mL)溶液に、CH2Cl2に溶解した塩化トシル(13.5g、71mmol)を滴加した。得られた懸濁液を室温で5時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮により、中間体57を白色固体として得た(20.20g、97%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：7.61(2H, d, J=8.0Hz)、7.28(2H, d, J=8.0Hz)、3.86(4H, s)、3.11(4H, t, J=5.8Hz)、2.40(3H, s)、1.75(4H, t, J=5.8Hz)。LCMS(M+H) 計算値(C14H20NO4S)：298.11；実測値：298.16。
【０１１４】
中間体58
2007537251.tif 000088
ヨウ化亜鉛(2.05g、6.26mmol)および中間体57(9.3g、31.3mmol)のジクロロメタン(10mL)攪拌溶液に、シアン化トリメチルシリル(4.29mL、31.3mmol)を水浴で冷却しながら加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。琥珀色の油状物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
上記粗生成物のEtOH(60mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(2.1mL、31.3mmol、水中50wt%)を加え、得られた混合物を室温で攪拌した。18時間後、ジエチルアセチレンジカルボキシレート(6.0mL、37.5mmol)を加え、さらに3日間攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0%-25%-50% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、中間体58を黄色泡状物として得た(11.72g、71%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：7.62(2H, t, J=7.7Hz)、7.30(2H, t, J=8.2, 2.0Hz)、5.27(1H, s)、4.34-4.23(2H, m)、4.19-4.05(2H, m)、3.68-3.66(2H, m)、3.54-3.49(2H, m)、3.34-3.28(2H, m)、2.72(1H, dt, J=11.4, 2.5Hz)、2.66-2.57(1H, m)、2.40(3H, d, J=1.6Hz)、2.05-1.89(4H, m)、1.35-1.22(6H, m)。LCMS(M+H) 計算値(C23H34N3O9S)：528.20；実測値：528.13。
【０１１５】
中間体59
2007537251.tif 000089
1,2,4-トリメチルベンゼン(100mL)を中間体58(11.7g、22mmol)に加え、混合物を140℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、不溶性固体を濾過により除去して、廃棄した。濃縮により、中間体59を茶色泡状物として得た(5.02g、収率47%)。LCMS(M+H) 計算値(C21H28N3O8S)：482.16；実測値：482.11。
【０１１６】
中間体60
2007537251.tif 000090
中間体59(3.0g、6.2mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL、18.7mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液を0℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル(0.47mL、6.3mmol)を加え、得られた混合物を、徐々に室温に温めながら18時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)して、茶色泡状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(10%-50% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、中間体60を黄色泡状物として得た(0.477g、収率14%)。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ：7.63(2H, d, J=8.4Hz)、7.31(2H, d, J=8.0Hz)、4.41(2H, q, J=7.3Hz)、3.92-3.89(2H, m)、3.73-3.68(1H, m)、3.49(3H, s)、3.49-3.42(1H, m)、2.63-2.48(2H, m)、2.43-2.41(4H, m)、1.94-1.90(2H, d, J=13.5Hz)、1.39(3H, t, J=7.1Hz)。LCMS(M+H) 計算値(C22H28N3O9S2)：542.12；実測値：542.03。
【０１１７】
中間体61
2007537251.tif 000091
中間体60(0.411g、0.76mmol)の-78℃に冷却したTHF(10mL)攪拌溶液に、ナフタリン(2.56g、20mmol)およびTHF(20mL)に溶解したナトリウム(0.42g、20mmol)の新たに製造した混合物を、青色が持続するまで滴加した。得られた混合物をさらに1時間攪拌し、1N HClでクエンチした。水層をEtOAcで洗浄し、凍結乾燥した。この固体を分取HPLC(YMC Combiprep ODS-A、30mm×50mm、MeOH/H2O/0.1% TFA)により精製して、中間体61を白色固体として得た(0.024g、収率10%)。LCMS(M+H) 計算値(C14H20N3O5)：310.14；実測値：310.10。
【０１１８】
中間体62
2007537251.tif 000092
(4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩：中間体35のための方法に従い、中間体62を製造した。LCMS(M+H)：207.2。
【０１１９】
中間体63
2007537251.tif 000093
(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩：中間体35のための方法に従い中間体63を製造した。LCMS(M+H)：207.2。
【０１２０】
中間体64および65
2007537251.tif 000094
4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリルおよび4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル。2,4-ジフルオロベンゾニトリル(7.07g、50.8mmol)および3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(4.22g、50.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(45ml)溶液を、粉末の無水炭酸カリウム(10g)で処理し、得られた混合物を22℃で18時間攪拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。2および4-トリアゾリル-ベンゾニトリルを含む混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルで勾配溶離)および逆相シリカゲルによるクロマトグラフィーの組み合わせにより精製して1.86g(収率18%)の中間体64および0.526g(収率5%)の中間体65を得た。
4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル。白色結晶(酢酸エチル-ヘキサン)；融点117-118℃。1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm) ：2.54(3H, s, CH3)、7.24(1H, m, CH)、7.62(1H, dd, J=2.5HzおよびJ=9.1Hz, CH)、7.84(1H, dd, J=5.6HzおよびJ=8.6Hz, CH)、8.82(1H, s, CH)。分析計算値(C10H7FN4)：C 59.40, H 3.49, N 27.71；実測値：C 59.25, H 3.32, N 27.81。
4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル。白色結晶(酢酸エチル-ヘキサン)；融点120-121℃。1HNMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm) ：2.56(3H, s, CH3)、7.30(1H, dd, J=2.5HzおよびJ=8.1Hz, CH)、7.39(1H, m, CH)、7.91(1H, dd, J=5.5HzおよびJ=8.6Hz, CH)、8.06(1H, s, CH)。分析計算値(C10H7FN4)：C 59.40, H 3.49, N 27.71；実測値：C 59.35, H 3.70, N 27.77。
【０１２１】
中間体66
2007537251.tif 000095
(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩。4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.680g、3.36mmol)の水素化により、標記塩酸塩0.720g(収率88%)を白色固体として得た。1HNMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：2.40(3H, s, CH3)、4.02(2H, m, NCH2)、7.50(1H, m, CH)、7.62(1H, dd, J=2.8HzおよびJ=9.3Hz, CH)、7.84(1H, dd, J=6.1HzおよびJ=9.1Hz, CH)、9.00(1H, s, CH)。HRMS(ESI+) 計算値(C10H12FN4) [M+H+]：207.1046；実測値：207.1047。
【０１２２】
中間体67
2007537251.tif 000096
(4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタナミン塩酸塩4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.244g、1.20mmol)の水素化により、0.290g(収率100%)の標記塩酸塩を白色固体として得た。1HNMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：2.42(3H, s, CH3)、3.78(2H, m, NCH2)、7.58(1H, m, CH)、7.67(1H, dd, J=2.8HzおよびJ=9.3Hz, CH)、7.90(1H, dd, J=6.0HzおよびJ=8.6Hz, CH)、8.22(1H, s, CH)。HRMS(ESI+) 計算値(C10H12FN4) [M+H+]：207.1046；実測値：207.1041。
【０１２３】
実施例１
2007537251.tif 000097
エステル3(0.146g、.499mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.156g、1.25mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1mmol)の1:1 DMF/EtOH(2mL)中の混合物を110℃で1.5時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、分取HPLC(0.1F TFAを含むMeOH/水(勾配溶離))で精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させて生成物を白色固体として得た(0.0955g、51.5%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ：11.70(1H, s)、7.86(1H, br t)、7.32-7.29(2H, m)、7.05(2H, t, J=8.6Hz)、4.59(2H, d, J=6.4Hz)、4.01(2H, t, J=6.4Hz)、2.16-2.11(2H, m)、1.99-1.94(2H, m)、1.82-1.65(8H, m)。HRMS(M+H) 計算値(C20H23FN3O3)：372.1724；実測値：371.1714。分析計算値(C20H22FN3O3)：C, 64.67；H, 5.97；N, 11.31。実測値：C, 64.58；H, 6.24；N, 11.11。
【０１２４】
DMF、DMF/EtOHまたは他の溶媒系中のアミン(2-10当量)、Et3N(2-10当量)および適当なエステルを用いて60℃-140℃で類似の方法により製造された他の実施例を表３に列挙する。
【０１２５】
表３
2007537251.tif 000098
【０１２６】
2007537251.tif 000099
【０１２７】
2007537251.tif 000100
【０１２８】
2007537251.tif 000101
【０１２９】
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【０１３０】
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【０１３１】
2007537251.tif 000104
【０１３２】
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【０１３３】
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【０１３４】
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【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
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【０１４７】
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【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
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【０１５１】
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【０１５２】
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【０１５３】
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【０１５４】
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【０１５５】
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【０１５６】
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【０１５７】
2007537251.tif 000130
【０１５８】
2007537251.tif 000131
【０１５９】
2007537251.tif 000132
【０１６０】
実施例89
2007537251.tif 000133
CH2Cl2中の実施例18(52mg、0.124mmol)とmCPBA(64.2mg、0.372mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、濃縮し、分取HPLCにより精製して、実施例89(26.2mg、47%)を紫色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：11.69(1H, s)、8.54(1H, t, J=6.4Hz)、7.75(1H, dd, J=8.2, 2.7Hz)、7.70(1H, dd, J=8.6, 5.2Hz)、7.34(1H, td, J=7.9, 2.5Hz)、4.81(2H, d, J=6.7Hz)、3.99-3.94(4H, m)、3.16(3H, s)、2.21-2.16(2H, m)、2.06-2.00(2H, m)、1.94-1.82(4H, m)。HRMS(M+H)- 計算値(C20H23FN3O6S)：452.1292；実測値：452.1286。
【０１６１】
実施例90
2007537251.tif 000134
実施例89のための方法に従い実施例39を用いて、実施例90を製造し、生成物を38%で紫色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：11.82(1H, bs)、8.57(1H, t, J=5.8Hz)、7.75(1H, dd, J=8.0, 2. 6Hz)、7.69(1H, dd, J=8.4, 5.0Hz)、7.33(1H, td, J=7.9, 2.4Hz)、4.87-4.74(2H. m)、4.20-3.98(8H, m)、3.18(3H, s)、2.61-2.56(1H, m)、2.34-2.29(1H, m)。HRMS(M+H) 計算値(C19H21FN3O7S)：454.1084；実測値：454.1096。
【０１６２】
実施例91
2007537251.tif 000135
中間体45(0.096g、0.190mmol)のジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)の溶液を2時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得た。油状物を最少容量の95%エタノールでトリチュレートし、固体を濾過により集めて、真空乾燥後に91(0.056g、71%)を白色固体として得た：1H NMR(500 MHz, DMSO-D6) δ：12.19(1H, s)、9.37(1H, t, J=6.4Hz)、8.56-8.61(1H, m)、7.44(1H, dd, J=8.5, 5.8Hz)、7.36(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz)、7.31(1H, td, J=8.5, 2.6Hz)、4.58(2H, d, J=6.7Hz)、3.92(2H, t, J=5.3Hz)、3.80(2H, t, J=5.2Hz)、2.79(3H, d, J=4.6Hz)、2.65-2.72(2H, m)、2.19-2.25(2H, m)、2.12-2.18(1H, m)、1.88-1.96(1H, m)。13C NMR(126 MHz, DMSO-D6) δ：167.68, 161.68, 159.73, 156.73, 150.37, 145.81, 137.24, 137.19, 132.61, 131.33, 131.27, 125.22, 116.87, 116.70, 114.88, 114.70, 77.99, 57.88, 41.96, 40.33, 33.95, 26.06, 13.08。HRMS(M+H) 計算値(C20H22N4O5F)：417.1574；実測値：417.1589。
【国際調査報告】
2007537251.tif 000138
2007537251.tif 000139
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