(57)【要約】本発明は、式、2007515431.tif 000073（式１）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、適切な基材、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて式１の化合物の有効量を含んでいる医薬組成物と、生理障害、特に、鬱血性心疾患、高血圧症、関節リウマチ、または炎症を治療する方法であって、式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含んでいる方法と、を提供する。
2007515431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2007515431.tif 000060
（式１）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式１が、
【化２】
2007515431.tif 000061
から成る群から選択される化合物を表さない場合、
ＹがＣＨ2またはＯを表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、互いに無関係に水素またはフッ素(flouro)を表し、
Ｒ３が式、
【化３】
2007515431.tif 000062
の基を表し、
Ｚが（ＣＨ２）ｎまたは−ＣＲ４Ｒ５−ＣＨ２−を表し、
ｎが０〜３を表し、
Ｈｅｔが式、
【化４】
2007515431.tif 000063
の基を表し、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、互いに無関係に水素またはメチル基を表し、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、互いに無関係に水素、メチル基、またはエチル基を表す、
化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がフルオロ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がフルオロ基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、式、
【化５】
2007515431.tif 000064
の基を表し、
Ｚが（ＣＨ２）ｎまたは−ＣＲ４Ｒ５−ＣＨ２−を表し、
ｎが０〜３を表し、
Ｈｅｔが、式
【化６】
2007515431.tif 000065
の基を表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、式、
【化７】
2007515431.tif 000066
の基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、式、
【化８】
2007515431.tif 000067
の基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、式、
【化９】
2007515431.tif 000068
の基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、式、
【化１０】
2007515431.tif 000069
の基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、式、
【化１１】
2007515431.tif 000070
の基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、式、
【化１２】
2007515431.tif 000071
の基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、式、
【化１３】
2007515431.tif 000072
の基を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の前記化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて含む医薬組成物。
【請求項１５】
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症（hypercortisolemia）、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候（Little's syndrome）、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害および人格障害、
から成る群から選択される障害を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、投与を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が、拡張期または収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、拡張期または収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害、人格障害、
の治療用の薬剤として使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害、人格障害、
の治療用の薬剤の製造に使用すること。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
核内ホルモン受容体は、細胞内の受容体タンパク質の進化的に保存されてきたクラスであり、「リガンド依存性の転写因子」と称されている（Ｅｖａｎｓら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２４０：８８９（１９８８））。核内ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド（例：コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン）、アンドロゲン、ミネラルコルチコイド（例：アルドステロン）、プロゲスチン、エストロゲン、甲状腺ホルモンに対する、構造的に関連する受容体タンパク質をコードする。さらに、核内受容体のこのスーパーファミリーには、ビタミンＤ、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸に対する受容体タンパク質と、同族リガンドが同定されていない受容体（「オーファン受容体」）も含まれる（Ｒｉｂｅｉｒｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４４３−４５３（１９９５））。ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットである。ステロイドホルモン核内受容体は、その自然状態において受容体と複合体を形成する同族リガンドに従って命名されており、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、エステロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）が挙げられる（Ｔｅｎｂａｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，２９（１２）：１３２５−１３４１（１９９７））。
【０００２】
核内ホルモン受容体は、膜結合受容体とは対照的に、それぞれのリガンドが細胞内に入った後、リガンドに遭遇する。リガンド結合が起こると、リガンド−受容体複合体は、細胞核内で標的遺伝子の転写を調節する。例えば、リガンド非結合型核内受容体のほとんどは、複合体において細胞質における熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）と結合する。循環ホルモンが細胞に入った後、結合によって、受容体において立体配置が変化し、受容体がＨＳＰから離れる。リガンド結合型受容体が核に移行し、核において、標的遺伝子のプロモーター領域における特定のホルモン応答配列（ＨＲＥ）との結合において、モノマーとヘテロダイマーおよびホモダイマーとして機能する。そして、ＨＲＥ−受容体の複合体が、近くに位置する遺伝子の転写を調整する（Ｒｉｂｅｉｒｏらの上記文献参照）。これに対して、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）およびその他の非ステロイド受容体（ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）など）は、ＨＳＰもしくは同族リガンドの少なくとも一方が存在しないときにそれぞれのＨＲＥに結合する。循環から解放されたホルモンが細胞に入り、核内でこれらの受容体と結合し、この受容体が、９−シス−レチノイン酸（ＲＸＲ）などの別の核内受容体とヘテロ二量体を形成する。リガンドが結合した受容体複合体は、ステロイドホルモン核内受容体の場合と同様に、リガンドが結合した後、隣接する遺伝子の転写を調整する。
【０００３】
ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドは、成長、発達、ホメオスタシス維持にさまざまな役割を果たすことにより、多くの生理作用に深く影響する。これらの作用は、ＭＲおよびＧＲが仲介し、ＭＲおよびＧＲは、それぞれのＤＮＡ結合領域において約９４％の相同性を有し、それぞれのリガンド結合領域において約５７％の相同性を有する（Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７−４４５（２００１））。ＭＲは、腎臓や腸などの内臓の組織においては、アルドステロンに応答してナトリウムの貯留、カリウムの排出、水分バランスを調整する。さらに、脳におけるＭＲの発現は、神経細胞の興奮性の制御と、視床下部−脳下垂体−副腎系の負のフィードバック調節と、行動（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の認知の側面とにおいて役割を果たすようである（Ｃａｓｔｒｅｎら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３，４６１−４６６（１９９３））。ＧＲは、ほぼすべての組織系および臓器系において広範に発現し、中枢神経系の機能の整合性と、心臓血管、代謝、および免疫のホメオスタシスを維持するのに欠かせない（Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７−４４５（２００１））。
【０００４】
アルドステロンレベルの増大、すなわちミネラルコルチコイド受容体の過度の刺激は、いくつかの生理障害や疾病状態に関連し、例えば、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群のほか、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害などである（Ｈａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｅ．の「ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，第２版，ｐ．３６６−３８１（１９８８）」、Ｂｒｉｌｌａらの「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２５（５），ｐ．５６３−５７５（１９９３）」）。さらに、アルドステロンレベルの上昇は、鬱血性心不全（ＣＨＦ）に深く関係している。ＣＨＦにおいては、ＣＨＦに伴って見られる血流の減少および血圧の低下に応答して、他の器官におけるホルモン機構が誘発される。特に、腎臓においてレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）が作用することにより、副腎によるアルドステロンの生成量が増大し、これにより、水およびナトリウムの貯留、カリウムの消失、浮腫が促進される。歴史的には、アルドステロンは、単に塩を保持する効果の結果としてＣＨＦの病因に関与すると考えられていたが、最近のいくつかの研究により、アルドステロンレベルの上昇が、副腎以外の組織および器官における状態、例えば心筋線維症（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管の直接的な損傷、圧受容体の機能不全などに関与していることが判明した（Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９））。これらの発見は特に重要であり、なぜなら、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、かつてはアルドステロンの生成を完全に止めるものと考えられていたが、現在は、心臓や脈管構造などの腎臓以外の組織において起こることが明らかにされたアルドステロン生成を一時的に抑制するのみであると考えられているためである（Ｗｅｂｅｒ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７５３−７５５（１９９９）およびＦａｒｄｅｌｌａ／Ｍｉｌｌｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１６：４４３−４７０（１９９６））。
【０００５】
ＭＲを介して作用するアルドステロンのＣＨＦにおける関与は、最近完了したＲＡＬＥＳ試験（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）において確認された（Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９））。ＲＡＬＥＳ試験では、有名な競合的ＭＲ拮抗薬であるＡｌｄａｃｔｏｎｅTM（スピロノラクトン）を標準的なＣＨＦ治療と組み合わせて使用することにより、進行したＣＨＦに苦しむ患者において、心臓に起因する死亡率が３０％、入院頻度が３５％減少したことが明らかにされた。しかしながら、スピロノラクトン治療は、付随する副作用として、胃出血、下痢、高窒素血症、高クロル性代謝性アシドーシス、４型尿細管アシドーシス、吐き気、女性化乳房症、勃起障害、高カリウム血症、月経不順などにも関与している。従って、ミネラルコルチコイド受容体は、単独で、または、従来のＣＨＦ治療（血管拡張剤（ＡＣＥ阻害剤）、変力作用（ジゴキシン）、利尿薬、ベータ遮断薬など）との併用において、ＣＨＦ治療の有望なターゲットである。ミネラルコルチコイド受容体と結合して、現在の治療法に付随する副作用なしに受容体の活性を調節する分子、好ましくは非ステロイド分子は、特に望まれるであろう。
【０００６】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第０２／１７８９５号パンフレットには、認知機能障害として、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害（ただしこれらに限定されない）の少なくとも１つを患っている被験者の治療にアルドステロン拮抗薬が有用であることが開示されている。
【０００７】
グルココルチコイド（例：コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン）およびグルココルチコイド受容体も、さまざまな生理障害や疾病状態の病因に関与している。例えば、コーチゾール分泌不全は、アジソン病の病因に関与しており、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症につながることがある。これに対して、グルココルチコイドの過度または持続的な分泌は、クッシング症候群と相関関係があり、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症につながることがある（Ｈａｄｌｅｙ、Ｍ．Ｅ．，ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，第２版，ｐ．３６６−３８１（１９８８））。さらに、米国特許第６，１６６，０１３号（公開日：２０００年１２月２６日）明細書には、ＧＲ選択的薬剤が、ＧＲの活性を調節することができ、従って、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、クッシング症候群、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調整、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療に有用であり得ることが開示されている。また、米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、ＧＲ調節物質が、全身性炎症（炎症性大腸炎など）、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝硬変症などの疾病状態に特に有用であることと、ＧＲ調節化合物が、免疫賦活剤、リプレッサー、および創傷治療薬／組織修復薬として使用されてきたこととが開示されている。
【０００８】
さらに、米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、ＧＲ調節物質が、さまざまな局所的疾病として、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などにおいて有用であることが開示されている。
【０００９】
従って、ステロイドホルモン核内受容体、特にＭＲもしくはＧＲ、またはその両方との親和性を持つリガンドは、受容体活性と標的遺伝子の発現を調節する（すなわち抑制する、拮抗する、作用する、部分的に拮抗する、部分的に作用する）ことによって、ステロイドホルモンレベルもしくはステロイドホルモン受容体活性、またはその両方の変化に関連する多数の生理作用に影響を及ぼす目的に使用できることが明らかである。これに関して、そのようなリガンドは、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける幅広い生理障害を治療するのに有用となり得る。
【００１０】
いくつかの分野の参考文献には、写真のカップリング剤および現像剤、トロンボキサンＡ２調節物質、およびヒスタミンＨ２拮抗薬として有用である三環系の誘導体分子が開示されている。さらに、三環系の誘導体化合物が、特に抗うつ剤および抗炎症薬としての薬利用途を有することも開示されている。しかしながら、本発明によると、出願人は、ミネラルコルチコイド受容体もしくはグルココルチコイド受容体、またはその両方との親和性を持つ一連の三環系の化合物、特にベンゾイミダゾロン誘導体を発見した。このような化合物は、ＭＲ活性またはＧＲ活性を調節することができ、従って、ミネラルコルチコイドホルモンレベルまたはグルココルチコイドホルモンレベルの少なくとも一方の変化、もしくはＭＲまたはＧＲ活性の変化、またはこれら両方の変化に関連する障害の治療において、有用である。さらなる実施形態として、本発明は、ＭＲまたはＧＲとの親和性を持ち調節活性を示す新規の一連の非ステロイド三環化合物も提供する。そのような方法および化合物は、長期にわたり持続的に求められてきたニーズ、すなわちステロイド薬剤に付随する副作用のない安全かつ有効な薬学的治療というニーズに対処できる。これによって、ホルモンに関連する障害の治療が促進される。
【００１１】
以下の参考文献は、本発明に関連する最先端の例を記載している。
【００１２】
米国特許第５，０２４，９１２号明細書には、電子写真感光剤としての５Ｈ−ジベンゾ（Ａ，Ｄ）シクロヘプテニリデン（５Ｈ  Ｄｉｂｅｎｚｏ（Ａ，Ｄ）ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）誘導体および５Ｈ−ジベンゾ（Ａ，Ｄ）シクロヘプテニルイデン（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎｙｌｉｄｅｎｅ）誘導体が開示されている。
【００１３】
米国特許第４，７４１，９７６号明細書、第４，５３９，５０７号明細書、第５，０９３，２１０号明細書、および第５，１６６，０２２号明細書には、エレクトロルミネセント装置における三環系の分子の使用が開示されている。
【００１４】
米国特許第４，２８２，２３３号明細書には、Ｈ２拮抗薬としての三環系の分子（すなわちロラタジン（ＣｌａｒｉｔｉｎTM））が開示されている。
【００１５】
米国特許第４，９９９，３６３号（およびファミリー特許）明細書には、トロンボキサンＡ２拮抗薬としての三環系の分子が開示されている。
【００１６】
米国特許第５，３７８，７０１号明細書、第５，４７８，８４０号明細書、第５，６０７，９５５号明細書には、アンギオテンシン２拮抗薬としての三環系の分子が開示されている。
【００１７】
米国特許第６，３６２，１８８号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての三環系の分子が開示されている。
【００１８】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９９／３３７８６号パンフレットには、抗炎症薬としての三環系のプロパンアミド誘導体分子が開示されている。
【００１９】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第９６／１９４５８号パンフレット、米国特許第５，６９６，１３０号、米国特許第５，９９４，５４４号、米国特許第６，０１７，９２４号、および米国特許第６，１２１，４５０号には、ステロイドホルモン受容体の調節物質としてのキノリン誘導体の類似体が開示されている。
【００２０】
同時係属中のＰＣＴ国際出願であるＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２１３には、核内ホルモン受容体の調節物質、特にＭＲおよびＧＲ調節物質として機能する一連の三環系の誘導体化合物が開示されている。
【００２１】
ＰＣＴ国際出願である国際公開第００／０５９８４号パンフレットには、駆虫剤としての三環系の誘導体が開示されている。
【００２２】
（発明の概要）
本発明は、同時係属中の国際出願であるＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２１３の範囲内でありかつ以下に定義されている新規の種類の三環系の分子が、ステロイドホルモン核内受容体の調節物質であり、従って、薬剤としての有用性を持つことができるという発見を対象としている。従って、本発明は、式、
【化１】
2007515431.tif 000003
（式１）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式１が、
【化２】
2007515431.tif 000004
から成る群から選択される化合物を表さない場合、
ＹがＣＨ2またはＯを表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、互いに無関係に水素またはフルオロ基を表し、
Ｒ３が、式、
【化３】
2007515431.tif 000005
の基を表し、
Ｚが、（ＣＨ２）ｎまたは−ＣＲ４Ｒ５−ＣＨ２−を表し、
ｎが０〜３を表し、
Ｈｅｔが、式、
【化４】
2007515431.tif 000006
の基を表し、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、互いに無関係に水素またはメチル基を表し、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、互いに無関係に水素、メチル基、またはエチル基を表す、
化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００２３】
別の態様として、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる、方法、を提供する。そのような障害の例として、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害が挙げられる。
【００２４】
さらなる態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる、方法、を提供する。より具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の拮抗の影響を大きく受ける生理障害を治療する方法であって、式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる、方法、を提供する。さらに具体的な態様として、本発明は、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、収縮期／拡張期鬱血性心不全、関節リウマチ、または炎症を治療する方法であって、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、を含んでいる、方法、を提供する。
【００２５】
別の態様として、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体を調節する方法であって、受容体を、有効な量の式１の化合物に接触させるステップ、を含んでいる方法、も提供する。より具体的には、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体を調節する方法であって、受容体を、有効な量の式１の化合物に接触させるステップ、を含んでいる方法、を提供する。さらに具体的には、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体を拮抗する方法であって、受容体を、本明細書および上に記載されている式１の化合物の有効量に接触させるステップ、を含んでいる方法、を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、式１の化合物（薬学的に許容されるその塩および水和物を含む）の医薬組成物であって、薬学的に許容される基材、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて式１の化合物を含んでいる、医薬組成物、を提供する。また、本発明は、新規の中間体と、式１の化合物を合成する工程も包含している。
【００２７】
さらに、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療する薬剤を製造することを目的とする、式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用、も提供する。より具体的には、本発明は、高血圧症、鬱血性心不全、関節リウマチ、または炎症を治療する薬剤を製造することを目的とする、式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用、を提供する。
【００２８】
（発明の詳述）
本発明は、ステロイドホルモン核内受容体、特にＭＲもしくはＧＲ、またはその両方との親和性を持つ式１の化合物であって、核内受容体活性と標的遺伝子の発現を調節する（すなわち抑制する、拮抗する、作用する、部分的に拮抗する、または部分的に作用する）ことによって、ステロイドホルモンレベルもしくはステロイドホルモン受容体活性、またはその両方に関連する生理作用を影響を及ぼす目的に使用することができる、化合物、を提供する。これに関して、式１の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける多数の生理障害を治療または予防するうえで有用であると考えられる。従って、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療または予防する方法は、本発明の別の重要な実施形態を構成する。具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の調節物質として有用な化合物を提供する。より具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の拮抗薬として有用な化合物を提供する。
【００２９】
当業者には理解されるように、本発明の方法において有用である化合物のいくつかは、プロドラッグの製剤形態に利用することができる。本明細書で使用されている用語「プロドラッグ」は、生体内で、例えば加水分解、酸化的開裂（酸化劈開）、あるいは酵素による分解によって、式１によって与えられる親分子（「ドラッグ」）に変換されるように構造的に修正された、式１の化合物を意味する。そのようなプロドラッグは、例えば、親分子がカルボン酸基を有する、親化合物の代謝的に変化しやすいエステル誘導体である。適切なプロドラッグを選択、調合する従来の手順は、この分野における通常の技能を有する者に周知である。逆に、本発明のいくつかの化合物は、アンテドラッグとして適切であり得る。「アンテドラッグ」とは、それ自体は薬利活性の薬剤であるが、代謝的に変化しやすい官能基を含んでおり、投与すると後から生体内で不活性化する薬剤である。Ｌｅｅらの「Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２５（２）；１１１−１３６（２００２）」には、そのようなアンテドラッグとその有用性について記載されている。
【００３０】
また、本発明のステロイドホルモン核内受容体の調節物質の多くは、薬学的に許容される塩として存在することができ、従って、薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書において使用されている句「薬学的に許容される塩」は、式１の化合物の塩であって、生体に対して実質的に毒性のない塩を意味する。薬学的に許容される代表的な塩としては、本発明の化合物と、薬学的に許容される無機酸、有機酸、有機塩基、または無機塩基との反応によって生成される塩が挙げられる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。さらに、塩形態の医薬化合物は、しばしば遊離塩基よりも容易に結晶化する、あるいは容易に精製されるため、一般に使用されていることが当業者には理解されるであろう。いずれの場合にも、塩として本発明の医薬化合物を使用することは、本明細書における説明において考慮されている。従って、式１の化合物が塩を形成することができる場合、薬学的に許容されるその塩およびそのイソ型は、本文書中に記載されている名称に包含されることを理解されたい。
【００３１】
酸付加塩を形成するのに一般に使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、モノハイドロジェンフォスフェイト（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジハイドロジェンフォスフェイト（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭酸塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、ジヒドロイオダイド（ｄｉｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、イソ酪酸エステル、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸塩、安息香酸メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタレート、キシレンスルフォン酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他である。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基からの誘導体が挙げられる。従って、本発明の塩を生成するのに有用である塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、その他が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用されている用語「立体異性体」は、同じ化学結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、互いに置き換えることのできない異なる三次元構造を持つ化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書で使用されている用語「光学異性体」は、分子が、重ね合わせることのできない互いの鏡像である、２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書で使用されている用語「ジアステレオマー」は、光学異性体ではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみにおいて立体配置が異なる２つのジアステレオマーは、本明細書においては「エピマー」と称する。用語「ラセミ酸塩」、「ラセミ混合物」、「ラセミ体」は、当量の光学異性体の混合物を意味する。
【００３３】
本明細書で使用されている用語「鏡像体濃縮（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方の光学異性体の量が他方と比較して増大することを意味する。達成される鏡像体濃縮を表す便利な方法は、鏡像体過剰率、すなわち「ｅｅ」の概念であり、これは以下の式を使用して得られる。
【数１】
2007515431.tif 000007
この式において、Ｅ1は第１の光学異性体の量であり、Ｅ2は第２の光学異性体の量である。従って、２つの光学異性体の初期比が、ラセミ混合物の場合と同様に５０：５０であるときに、最終的な比が５０：３０となるのに十分な鏡像体濃縮が達成されるならば、第１の光学異性体のｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１の光学異性体のｅｅは８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に好ましい。鏡像体濃縮は、この分野における通常の技能を有する者によって、キラルカラムを備えたガスクロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的な手法および手順を使用して、容易に求められる。適切なキラルカラムおよび溶離剤と、光学異性体の対を分離するのに必要な条件の選定は、この分野における通常の技能を有する者の知識の範囲内である。さらに、式１の化合物の光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に記載されている手法など、この分野において周知である標準的な手法を使用して分離することができる。
【００３４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を持つことができ、従って、立体異性体としてのさまざまな立体配置で存在することができる。キラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、光学異性体の混合物、個々の光学異性体、さらにはジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物として存在していることができる。そのようなラセミ化合物、光学異性体、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。本発明によって提供される化合物の光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓらの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に記載されている手法などの標準的な手法を使用して、分離することができる。
【００３５】
本明細書においては、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において一般に使用されているように、キラル中心の特定の立体配置を示す目的で使用されている。用語「Ｒ」（右）は、キラル中心の立体配置として、キラル炭素から化学結合に沿って優先順位が最低である基の方を見たときに、基の優先順位が右回りの関係（最も高いから、最低から二番目）である立体配置を意味する。用語「Ｓ」（左）は、キラル中心の立体配置として、キラル炭素から化学結合に沿って優先順位が最低である基の方を見たときに、基の優先順位が左回りの関係（最も高いから、最低から二番目）である立体配置を意味する。基の優先順位は、原子番号に基づいている（原子番号の降順）。「有機化合物の命名法：原理と実際（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、ｅｄｓ．，１９７４、ｐ．１０３〜１２０）には、いくつかの優先順位のリストと、立体化学についての記載がある。
【００３６】
式１の化合物の特定の立体異性体および光学異性体は、この分野における通常の技能を有する者が、例えば、ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎの「有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」の第７章「立体異性体の分離、分割、ラセミ化（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４）や、ＣｏｌｌｅｔおよびＷｉｌｅｎの「光学異性体、ラセミ化合物、および分離（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）に開示されているものなど、周知の手法およびプロセスを利用して、生成することができる。例えば、特定の立体異性体および光学異性体は、鏡像異性的および幾何学的に純粋な出発原料、または鏡像異性的および幾何学的に濃縮された出発原料を使用して、立体選択的合成によって生成することができる。さらに、特定の立体異性体および光学異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーや、専用の試薬によって形成される付加塩を酵素によって分割する、あるいは部分的に再結晶化するなどの手法によって、分離および回収することができる。
【００３７】
さらに、この分野における通常の技能を有する者には理解されるように、炭素−炭素の二重結合を含んでいる本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。一般に、特定の異性体を指定する方法としては、「シス−トランス」方法と「Ｅ−Ｚ」方法の２つが使用されており、これらの方法は、エチレンの炭素のそれぞれに結合している基が同じか異なるかに基づいて特定の異性体を表す。幾何異性および特定の異性体の命名法についての議論は、Ｍａｒｃｈの「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）第４章）に記載されている。そのような幾何異性体のすべてと、個々の異性体の混合物は、本発明において考慮されており、本発明の範囲内である。
【００３８】
この分野における通常の技能を有する者に理解されるように、必要に応じて、適切な酸素保護基または窒素保護基が使用される。本明細書において使用されている、適切な酸素保護基または窒素保護基とは、合成手順中に望ましくない反応に対して酸素基または窒素基を保護またはブロックすることを目的とする基を意味する。使用する酸素保護基または窒素保護基の適合性は、保護が必要である以降の反応ステップにおいて使用される条件に依存し、この分野における通常の技能を有する者の知識の範囲内である。本発明を実施するのに適する、一般的に使用される保護基は、「有機合成おける保護基、第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に開示されている。
【００３９】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００４１】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００４２】
本明細書において使用されている用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「Ｉ−Ｐｒ」、「Ｂｕ」、「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチルを意味する。
【００４３】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合している酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。本明細書において使用されている用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合している基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、その他が含まれ、ただしこれらに限定されない。なお、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００４４】
本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、炭素原子の１つにヒドロキシル基が結合している、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、炭素原子の１つにヒドロキシル基が結合している、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。なお、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、炭素原子の１つにヒドロキシル基がさらに結合している基を意味する。本明細書において使用されている用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、炭素原子の１つにヒドロキシル基がさらに結合している基を意味する。なお、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００４５】
本明細書において使用されている用語「ハロ」、「ハロゲン原子」、または「ハル（Ｈａｌ）」は、本明細書において特に指定されない限りは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を意味する。
【００４６】
本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基が結合している、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基が結合している、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖を意味する。なお、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基がさらに結合している基を意味する。本明細書において使用されている用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子に、１〜６個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖が結合しており、１つ以上の炭素原子に１つ以上のハロ基がさらに結合している基を意味する。なお、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００４７】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ二重結合を有する、直鎖型または分岐鎖型の一価の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても知られている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、その他が挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ三重結合を有する、直鎖型または分岐鎖型の一価の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基としては、プロピニル、エチニル、その他が挙げられる。
【００４９】
本明細書において使用されている用語「アシル」は、カルボニル基に結合されている水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。代表的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイルが挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用されている用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含んでいる一価の炭素環基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、その他が挙げられる。
【００５１】
本明細書において使用されている用語「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含んでいる１つ以上の縮合環または非縮合環から成る飽和炭化水素環構造を意味する。代表的な（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル、その他が挙げられる。「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含んでいる１つ以上の縮合環または非縮合環から成る飽和炭化水素環構造を意味する。なお、「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」の定義は、「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」の定義に含まれていることを理解されたい。
【００５２】
本明細書において使用されている用語「ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン」は、窒素原子が、１〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖に置換された基を意味する。用語「ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン」に含まれるのは、−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、その他である。
【００５３】
本明細書において使用されている用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミン」は、窒素原子が、１〜４個の炭素原子の、２本の直鎖型または分岐鎖型の一価飽和脂肪族鎖に置換された基を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミン」に含まれるのは、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ，Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、その他である。
【００５４】
記号：
【化５】
2007515431.tif 000008
は、ページの平面の向こう側に突き出す結合を意味する。
【００５５】
記号：
【化６】
2007515431.tif 000009
は、ページの平面の手前に突き出す結合を意味する。
【００５６】
本明細書において使用されている用語「ステロイドホルモン核内受容体の調節物質」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体のうちのＧＲ、ＭＲ、ＡＲ、ＥＲ、またはＰＲのいずれか１つに結合して、受容体の活性を作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００５７】
本明細書において使用されている用語「ミネラルコルチコイド受容体」または「ＭＲ」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体の亜型のミネラルコルチコイド受容体であって、その同族リガンドとしてのミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンに結合する受容体を意味する。
【００５８】
本明細書において使用されている用語「ミネラルコルチコイド受容体の調節物質」または「ＭＲ調節物質」は、亜型のミネラルコルチコイド受容体に結合し、受容体の活性を調節する（すなわち、作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する）核内ホルモン受容体リガンドを意味する。特定の実施形態においては、本発明は、ＭＲ活性の拮抗薬を提供する。
【００５９】
本明細書において使用されている用語「グルココルチコイド受容体」または「ＧＲ」は、より大きなクラスの核内ホルモン受容体の亜型のグルココルチコイド受容体であって、その同族リガンドとしてのグルココルチコイドホルモンであるコルチゾール、コルチコステロン、コルチゾンに結合する受容体を意味する。本明細書において使用されている用語「グルココルチコイド受容体の調節物質」、「グルココルチコイドの調節物質」、または「ＧＲ調節物質」は、亜型のグルココルチコイド受容体に結合し、受容体の活性を調節する（すなわち、作用する、拮抗する、部分的に作用する、または部分的に拮抗する）核内ホルモン受容体リガンドを意味する。
【００６０】
本明細書において使用されている用語「ステロイドホルモン核内受容体の調節物質の影響を大きく受ける障害」は、ステロイドホルモン核内受容体の調節物質（すなわち作用薬、拮抗薬、部分的作用薬、または部分的拮抗薬）の投与に感応することが知られている、または感応すると考えられている生理障害（原因は任意）を意味する。そのような障害としては、コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大（利尿）、水貯留の増大、高血圧症（収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期／収縮期鬱血性心不全（ＣＨＦ）、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍（白血病、リンパ腫など）、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中／脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病（１型反応）、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害（記憶障害など）、気分障害（憂鬱、双極性障害など）、不安障害、人格障害が挙げられる。
【００６１】
本明細書において使用されている用語「鬱血性心不全（ＣＨＦ）」または「鬱血性心疾患」は、体の組織系および臓器系の必要量を満たすのに十分な量の血液を心臓が効率的に送り出すことができない、心臓血管系の疾病状態を意味する。一般に、ＣＨＦは、左室不全（収縮機能障害）と肺における液体貯留とを特徴とし、その根底をなす原因は、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧症、糖尿病、心臓弁膜症、心筋症など、心臓または心臓血管系の１つ以上の疾病状態にある。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が十分に弛緩して血液を満たすことができないことを特徴とする、ＣＨＦの状態を意味する。逆に、用語「収縮期鬱血性心不全」は、心臓が正常に収縮して血液を送り出すことができないことを特徴とする、ＣＨＦの状態を意味する。
【００６２】
当業者には理解されるように、生理障害は、「慢性」状態として、または「急性」発現として現れる。本明細書において使用されている用語「慢性」は、ゆっくりと進行して長期にわたり持続する状態を意味する。従って、慢性状態は、診断時に治療を行い、その病気が完治するまで治療を続ける。逆に、本明細書において使用されている用語「急性」は、短期間で急激な発症または発作が起こり、その後に病状軽快期が続くことを意味する。従って、生理障害の治療では、急性発症と慢性状態の両方を考慮する。急性発症においては、症状が現れた時点で化合物を投与し、症状が消えた時点で打ち切る。慢性状態は、上述したように、病気が完治するまで治療する。
【００６３】
本明細書において使用されている用語「患者」は、マウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌ、人間などの哺乳動物を意味する。しかしながら、好ましい患者は人間であることを理解されたい。本明細書において使用されている用語「治療」または「治療する」は、症状を緩和する、結果としての症状の原因を一時的に、または永久的に取り除く、あるいは障害の結果としての症状の発症を防止または遅らせる、あるいは症状の進行または重大度を阻止／軽減することを意味する。従って、本発明の方法は、治療上の投与と予防上の投与の両方を包含する。
【００６４】
本明細書において使用されている用語「有効量」は、患者への単回投与または多回投与における化合物の量または用量であって、診断中または治療中の患者において所望の効果が現れる量または用量を意味する。有効量は、当業者としての主治医が、公知の手法を使用して、類似する状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定することができる。投与する化合物の有効量または有効用量の決定においては、主治医が、複数の要因として、以下に限定されないが、哺乳動物の種類、大きさ、年齢、全般的な健康状態、罹患している疾病の程度または重大度、個々の患者の反応、投与する化合物、投与の形態、投与する製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択する用法、併用薬の使用、その他の関連する状況を考慮する。
【００６５】
一般的な日用量は、本治療法において使用される各化合物、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇが好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。
【００６６】
本発明において使用される化合物の好ましい投与経路は、単独で投与する場合、または、ステロイドホルモン核内受容体の調節物質として作用することのできる化合物の組合せとして投与する場合のいずれにおいても、経口投与である。しかしながら、経口投与は、唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路でもない。その他の好ましい投与経路としては、経皮、経肺、経静脈、筋肉内経路、経鼻、経口腔、経舌下、経直腸が挙げられる。ステロイドホルモン核内受容体の調節物質を化合物の組合せとして投与する場合、１つの化合物を経口などの１つの経路によって投与し、別の化合物を、経皮、経肺、経静脈、筋肉内経路、経鼻、経口腔、経舌下、または経直腸によって投与することができる。投与の経路は、化合物の物理的特性と、患者および介護者の都合とによって制限される範囲内で任意に変えることができる。
【００６７】
本発明において使用される化合物は、医薬組成物として投与することができ、従って、式１の化合物が組み込まれている医薬組成物は、本発明の重要な実施形態である。そのような化合物は、薬学的に許容される任意の物理形態をとることができるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。そのような医薬組成物は、上記および本明細書中に記載されている式１の化合物（薬学的に許容される塩およびその水和物を含む）の有効量を有効成分として含んでいる。この場合、有効量は、投与する化合物の日用量に関連する。単位用量（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）は、該当する化合物の日用量を含んでいるか、日用量の一部（例：用量の１／２または１／３）を含んでいる。単位用量に含める各化合物の量は、治療に選択される化合物の種類と、その他の要因（例：対象とする疾病など）とに依存する。本発明の医薬組成物は、周知の手順を使用することによって患者に投与した後、有効成分が迅速に、あるいは持続的に、あるいは遅延して解放されるような製剤とすることができる。
【００６８】
以下では、本発明の化合物が組み込まれている医薬組成物を生成する一般的な手順について説明する。しかしながら、以下の説明は、本発明によって提供される医薬組成物の範囲を制限することを意図するものではない。
【００６９】
組成物は、単位剤形に製剤化することが好ましく、この場合、剤形それぞれは、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例：２５ｍｇ）の各化合物を、個々に、または１つの単位剤形を含有する。用語「単位剤形」は、患者の単位投量として適切な物理的に別々の単位体を意味し、各単位体には、薬剤担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて所望の治療効果が得られるように計算された所定の量の活性物質が含まれている。
【００７０】
本医薬組成物の不活性成分と製剤方法は、従来のものである。この場合、薬学において使用されている従来の製剤方法を使用することができる。通常のタイプのあらゆる組成物、すなわち、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、溶液剤、非経口液、経鼻噴霧剤又は粉剤、トローチ、座薬、経皮パッチ、懸濁液剤を使用することができる。一般的には、組成物は、所望の用量と、使用する組成物の種類とに応じて、合計で約０．５％〜約５０％の本化合物を含む。しかしながら、本化合物の量は、「有効量」、すなわち、そのような治療を必要としている患者に所望の用量を提供する各化合物の量として定義されるのが最も適切である。本発明において使用される化合物の活性は、組成物の性質には依存せず、従って、組成物は、便宜性および経済性のみに基づいて選択、製剤化される。
【００７１】
カプセルは、本化合物を適切な希釈剤と混合し、その混合物の適切な量をカプセルに充填することによって製剤化される。通常の希釈剤には、不活性の粉末物質（でんぷんなど、粉末セルロース、特に結晶セルロースおよび微結晶セルロース、フラクトロース、マンニトール、サッカロースなどの糖、穀類粉末、および類似する食用粉末が含まれる。
【００７２】
錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法による直接的な圧縮によって生成される。製剤においては、通常、化合物と同時に、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤が組み込まれる。代表的な希釈剤としては、例えば、各種のでんぷん、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（塩化ナトリウムなど）、粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。代表的な錠剤結合剤は、でんぷん、ゼラチン、砂糖（ラクトース、フラクトロースフラクトロース、グルコースなど）などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、その他の天然および合成ゴムも都合よい。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックスも、結合剤として使用することができる。
【００７３】
錠剤は、風味剤および密封剤としての砂糖でしばしばコーティングされる。本化合物は、現在では定着した方法である、製剤時に大量の味のよい物質（例えばマンニトール）を使用することによって、咀嚼錠として製剤化され得る。また、患者が剤形を確実に摂取し、患者を悩ませる固形物の嚥下の困難性を避けるために、瞬時に溶ける錠剤状の製剤も頻繁に使用される。
【００７４】
錠剤の製剤時には、錠剤およびパンチが型に粘着することを防止するために、滑択剤がしばしば必要である。滑択剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油などの滑性固体物質から選択される。
【００７５】
錠剤の崩壊剤は、水に触れると膨張して錠剤を壊し、化合物を解放する物質である。崩壊剤としては、でんぷん、クレー、セルロース、アルギン、ゴムが挙げられる。より具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのほか、コーンスターチ／かたくり粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状海綿（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｓｐｏｎｇｅ）、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアールゴム、シトラスパルプ、カルボキシメチルセルロースを使用することができる。
【００７６】
胃の中の強い酸分から活性成分を保護する目的で、腸で溶ける製剤もしばしば使用される。そのような製剤は、酸環境下では溶けず基本環境（ｂａｓｉｃ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）下で溶けるポリマーの膜によって、固体の剤形をコーティングすることによって作成される。模範的な膜は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸・琥珀酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロースである。
【００７７】
化合物を座薬として投与することが望ましいときには、通常の基剤を使用することができる。従来の座薬基剤はココアバターであり、この基剤は、ワックスを加えて融点をわずかに上げることによって調整することができる。また、特に、さまざまな分子量のポリエチレングリコールを含んでいる、水溶性の座薬基剤も幅広く使用されている。
【００７８】
経皮パッチは、最近になって普及した。経皮パッチは、一般には、薬剤が溶けている、または一部が溶けている樹脂組成物を含んでおり、この樹脂組成物が、それを保護する膜によって皮膚と接触状態に保持される。最近、この分野には多くの特許が現れている。さらに、より複雑なパッチ組成物も使用されており、具体的には、極めて多数の微細な穴のあいた膜を有し、これらの穴を通じて薬剤が浸透圧作用によって送り込まれるパッチである。
【００７９】
この分野における通常の技能を有する者には、上述した手順が、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害、および特に鬱血性心不全を治療する方法に容易に適用できることが理解されるであろう。
【００８０】
本発明の化合物および方法の具体的な態様
以下のリストは、式１の化合物の特定の置換基のいくつかのグループを示している。そのような特定の置換基を有する式１の化合物と、そのような化合物を使用する方法は、本発明の１つの態様であることが理解されるであろう。さらに、これら特定の置換基のグループそれぞれを、別のグループと組み合わせることにより、本発明の化合物のさらに別の態様が形成されることが理解されるであろう。
【００８１】
従って、本発明の特定の態様は、式１の化合物が、
（ａ）ＹがＣＨ２を表す、または、
（ｂ）ＹがＯを表し、
（ｃ）Ｒ1が水素を表す、または、
（ｄ）Ｒ1がフルオロ基を表し、
（ｅ）Ｒ2が水素を表す、または、
（ｆ）Ｒ2がフルオロ基を表し、
（ｇ）Ｒ3が、式
【化７】
2007515431.tif 000010
の基を表し、
（ｆ）Ｒ３が、式
【化８】
2007515431.tif 000011
の基を表し、
（ｇ）Ｒ３が、式、
【化９】
2007515431.tif 000012
の基を表し、
（ｈ）Ｒ３が、式、
【化１０】
2007515431.tif 000013
の基を表し、
（ｉ）Ｒ３が、式、
【化１１】
2007515431.tif 000014
の基を表し、
（ｊ）Ｒ３が、式、
【化１２】
2007515431.tif 000015
の基を表し、
（ｋ）Ｒ３が、式、
【化１３】
2007515431.tif 000016
の基を表し、
（ｌ）Ｒ３が、式、
【化１４】
2007515431.tif 000017
の基を表し、
（ｍ）Ｒ３が、式、
【化１５】
2007515431.tif 000018
の基を表し、
（ｎ）Ｒ３が、式、
【化１６】
2007515431.tif 000019
の基を表し、
（ｏ）Ｒ３が、式、
【化１７】
2007515431.tif 000020
の基を表し、
（ｐ）Ｒ３が、式、
【化１８】
2007515431.tif 000021
の基を表し、
（ｑ）Ｒ３が、式、
【化１９】
2007515431.tif 000022
の基を表す、
化合物、である、態様である。
【００８２】
さらに、本発明の最も具体的な態様は、本明細書に模範的に示した個々の化合物のそれぞれによって提供されることが理解されるであろう。
【００８３】
式１の化合物は、例えば以下の「方式」に記載されている合成経路に従うことによって、化学的に生成することができる。しかしながら、以下の説明は、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図したものではない。例えば、本明細書に記載した複数の経路の具体的な合成ステップをさまざまに組み合わせる、あるいは別の方式のステップと組み合わせて、式１のさらなる化合物を生成することができる。さらに、合成反応が起こる順序は指定されておらず、所望の最終生成物が達成される任意の方法で行うことができることを理解されたい。
【００８４】
すべての置換基は、特に明記しない限りは、上に定義されているとおりである。試薬および出発原料は、この分野における通常の技能を有する者が容易に入手することができる。例えば、特定の試薬あるいは出発原料は、この分野における通常の技能を有する者が、Ｊ．Ｐｒａｋｔの「Ｃｈｅｍ．３３３（４）（１９９１）」、Ｊ．Ｍａｒｓｈの「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版」、Ｊ．Ｍｅｄ．の「Ｃｈｅｍ．（１９９０）」、Ｊ．Ｓ．Ｂｕｃｋ、Ｗ．Ｓ．Ｉｄｅの「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，６２２−６２３，（１９４３）」、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄの「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（７８）２３−３１（２０００）」、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９（５１）９３６５−９３６８（１９９８）」、Ｆ．Ｋｕｒｚｅｒの「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．（ＩＶ）４９（１９６３）」、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１１２９−１１３５（１９９１）」に開示されている以下の手順に従って生成することができる。追加の試薬、出発原料、または有用な手順は、Ｍ  Ｋｕｒｏｋａｗａ、Ｆ  Ｓａｔｏ、Ｙ  Ｍａｓｕｄａ、Ｔ  Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｙ  Ｏｃｈｉの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９；１０；（１９９１）２５６４−５２７３」、Ｙ  Ｏｈｉｓｈｉ、Ｈ  Ｙｏｓｈｉｔａｋａ、Ｍ  Ｍｉｔｓｕｏ、Ｔ  Ｍｕｋａｉ、Ｋ  Ｋｉｍｕｒａ、Ｍ  Ｎａｇａｈａｒａの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８；４；（１９９０）１０６６−１０６８」、Ｉｎｍａｎ、Ｒａｉｆｏｒｄの「ＪＡＣＳ；５６（１９３４）１５８６−１５８７」、Ｃｌａｒｋ、Ｐｅｓｓｏｌａｎｏの「ＪＡＣＳ；８０（１９５８）１６６２」、Ｐ．Ｂｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｐ．Ｃｏｏｐｅｒ．；Ｈ．Ｕ．Ｇｕｂｌｅｒ、Ａ．Ｌｅｕｔｗｉｌｅｒ、Ｔ．Ｐａｙｎｅの「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；７３；（１９９０）；１１９７」、Ｇ．Ｖａｓｓｉｌｉｋｏｇｉａｎｎａｋｉｓ、Ｍ．Ｈａｔｚｉｍａｒｉｎａｋｉ、Ｍ．Ｏｒｆａｎａｐｏｕｌｏｓの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，８１８０」、Ｙ．Ｇｉｒａｒｄ、Ｊ．Ｇ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｐ．Ｃ．Ｂｅｌａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｊ．Ｆｕｅｎｔｅｓ、Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ、Ｃ．Ｓ．Ｒｏｏｎｅｙ、Ｄ．Ｃ．Ｒｅｍｙ、Ｃ．Ａ．Ｈｕｎｔの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８；（１９８３）；３２２０」、Ｄ．Ｓ．Ｍａｔｔｅｓｏｎ、Ｄ．Ｍａｊｕｍｄｅｒの「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２；（１９８３）；２３０；」、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３；（１９７１）」、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３；（１９９０）；３０９５」、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０；（１９９５）；７５０８」、Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｅ．Ｄ．、Ｓｏｌｏｍｏｎｏｖｉｃｉ、の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７０）；１８３−１８９」、Ｐｏｉｒｉｅｒらの「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３；２３；（２００１）；３７９５−３７９８」、スペイン特許第ＥＳ２０９２９５７号（１９９６）、Ｂｒｏｗｎ．  Ｃ．らの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３００７（１９８２）」、Ｄｅｃｋ．  Ｌ．Ｍ．らの「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．，２２（４）；４９５−５００，（１９９０）」、Ｌｅｅ．  Ｊ．Ｃ．らの「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２５（９），１３６７−１３７０（１９９５）」、Ｈｏ．  Ｚ．Ｃ．らの「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２（４１），１３１８９−１３２００（１９９６）」、Ｍ  Ｍｕｒａｔａ、Ｔ  Ｔａｋａｓｈｉ、Ｓ  Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｙ  Ｙｕｓｕｒｕの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６５（１）１６４−１６８（２０００）」、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｍ．Ｍｕｒａｔａ、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（２３），７５０８−７５１０（１９９５）」、Ａ．Ｒ．Ｒａｍｅｓｈａ、Ａ．Ｋ．Ｒｏｙの「Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．３１（１６）２４１９−２４２２（２００１）」、Ｆ．Ｊ．Ｖｉｌｌａｎｉらの「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（８）７３−８１（１９７１）」、Ｆ．Ｊ．Ｖｉｌｌａｎｉらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（７）７５０−７５４（１９７２）」、Ｍ．Ｎｏｄａの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６（７）１１５７−１１５９（１９９８）」、Ｋ．Ｉｎｏｕｅらの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１）１１３−１１６（１９９７）」、Ｗ．Ｓ．Ｔｒａｈａｎｏｖｓｋｙらの「Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．，６０（２６）８４０７−８４０９（１９９５）」に記載されている手順により用意される。その他の必要な試薬および出発原料は、有機化学および複素環化学の標準的な手法と、構造的に似た公知の化合物の合成に類似する手法と、後からの例に記載されている手順（新規の手順を含む）とから選択される手順によって、生成することができる。さらに、この分野における通常の技能を有する者には、必要な試薬および出発原料の多くが市販品として入手できることが容易に理解されるであろう。
【００８５】
方式１および２は、式１の化合物を合成するのに有用なボロン酸エステルの中間体を合成するのに有用な手順を提供する。
【００８６】
＜方式１＞
【化２０】
2007515431.tif 000023
方式１のステップＡにおいては、Ａはアルキルアミノであり、５−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼンあるいは２，５−ジハロニトロベンゼンなど適切に置換されたニトロベンゼン誘導体を、不活性溶媒（ＴＨＦ、ジオキサンなど）を使用して、または使用せずに、置換アミン、約２〜１０当量と混合する。反応物を室温において、約１〜１８時間、１００℃まで攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残留物を水と酢酸エチルとに分離する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して構造（１）の化合物を得る。
【００８７】
方式１のステップＢにおいては、構造（１）の化合物を酢酸エチルまたはＴＨＦに溶かし、５％のＰｔ／Ｃ（硫化物化）を加える。スラリーを、６０ｐｓｉの水素ガス下で、室温において約８時間放置する。次いで、反応物を濾過および濃縮し、構造（２）の化合物を得る。次いで、例えば、シリカゲルの短プラグ（ｓｈｏｒｔ  ｐｌｕｇ）と、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の１０％の３Ｎ  ＮＨ３とを使用することによって、化合物（２）を精製することができる。
【００８８】
方式１のステップＣにおいては、構造（２）の化合物を、ＮａＨＣＯ３、水、およびメタノールと混合する。クロロギ酸フェニル（約１．５当量）をゆっくりと加え、反応物を室温において約１時間攪拌する。次いで、５Ｎ  ＮａＯＨ（約１．５当量）を加え、反応物を室温において一晩攪拌する。構造（３）の固体を真空濾過によって集め、メタノールによって洗浄する。これに代えて、構造（２）を、３〜１０当量のトリエチルアミンを含んだＴＨＦまたはジオキサンに溶解し、０℃に冷却することができる。固体のトリホスゲンをゆっくりと加えた（発熱する）後、反応物を室温において４〜２４時間攪拌する。この反応物を十分な量の水に注ぎ、薄いＮａＯＨで塩基性化する（ｂａｓｉｆｉｅｄ）。生成物を酢酸エチルに抽出した後、ＭｅＯＨ中に３Ｎアンモニアを含んだジクロロメタンを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００８９】
方式１のステップＤにおいては、窒素ブランケット下で、構造（３）の化合物のＴＨＦ溶液を約５℃に冷却し、３Ｎのエチルマグネシウムブロマイドを加える。約３０分後、反応物を約−７２℃に冷却し、１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムをゆっくりと加える。反応物を約−５５℃まで戻した後、ホウ酸トリメチルを加え、反応物を室温において一晩攪拌する。次いで、５ＮのＨＣｌを加え、反応物を約４時間攪拌する。ｐＨを約６〜７に調整し、粗ブロン酸を酢酸エチルに抽出し、乾燥および濃縮して粗酸を得る。この酸をトルエンによってスラリー化し、ピナコールを加える。反応物を短時間だけ加熱し、一晩攪拌する。酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機物を水とともに抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機層を蒸発させて、化合物（４）の精製された生成物を得る。これに代えて、構造（３）の化合物を、ＤＭＳＯ中で、１．１当量のピナコールジボランと、０．１４当量のトリシクロヘキシルホスフィンと、３当量のＫＯＡｃと混合することができる。反応物に窒素を１０分間噴霧した後、０．０６当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を加え、反応物を窒素ブランケット下で８０〜１１０℃において４〜２４時間加熱する。冷えた反応物を、水と酢酸エチルに分離する。有機層をもう一度水で洗浄し、乾燥および濃縮して構造（４）の粗ピナコールエステルを得る。構造（４）の生成物は、さらに精製する、あるいは精製せずに使用することができる。
【００９０】
＜方式２＞
【化２１】
2007515431.tif 000024
方式２のステップＡにおいては、（上記の方式１に記載したように生成した）構造（１）の化合物（Ａはヒドロキシ基を表す）を、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタンなどの不活性溶媒（３〜５当量のピリジンと０．１〜０．５当量のＤＭＡＰとを含む）中で、無水トシルと反応させ、構造（５）のトシレート中間体を得る。
【００９１】
方式２のステップＢにおいては、溶媒を使用して、または使用せずに、構造（５）のトシレート中間体を置換または非置換アミン複素環と混合し、３０〜１００℃において２〜１８時間加熱することによって、構造（６）の中間体に変換する。
【００９２】
方式２のステップＣにおいては、構造（６）の中間体を酢酸エチルまたはＴＨＦに溶解させ、５％のＰｔ／Ｃ（硫化物化）を加える。スラリーを、６０ｐｓｉの水素ガス下で室温において約８時間放置する。次いで、反応物を濾過および濃縮し、構造（７）の化合物を得る。次いで、例えば、シリカゲルの短プラグと、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の１０％の３Ｎ  ＮＨ３とを使用することによって、化合物（７）を精製することができる。
【００９３】
方式２のステップＤおよびステップＥにおいては、構造（７）の化合物を、上記の方式１のステップＣおよびステップＤに記載した一連のステップに従って反応させ、構造（８）のホウ酸塩中間体を得る。
【００９４】
方式３は、三環系の臭化ビニルと、（例えば上記の方式１および２に記載したように生成した）アリールボロン酸誘導体から式１の化合物を合成する手順を提供する。
【００９５】
＜方式３＞
【化２２】
2007515431.tif 000025
方式３のステップＡにおいては、ジベンゾオキセピンまたはジベンゾスベロン誘導体（９）を、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解させ、１〜５当量のメチルマグネシウムブロマイドを加える。２〜２４時間後、中間体であるカルビノール誘導体を、０℃まで冷却してＨＣｌを加えることによって、エキソメチレン誘導体に変換する。約１〜１８時間攪拌した後、反応物にＥｔＯＡｃおよび水を加えて振とうする。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。短経路のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃを含んだヘキサン）によって、構造（１０）の粗生成物を精製する。
【００９６】
ステップＢにおいては、構造（１０）の化合物を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、または１，２−ジクロロエタンなどの溶媒に溶解させ、わずかに過剰の４−（ジメチルアミノ）三臭化ピリジニウムによって処理する。反応物を室温において約１〜２４時間攪拌する。過剰の臭素化試薬をＮａ2ＳＯ3によってクエンチングし、反応物を水と有機溶媒とに分離する。減圧下で溶媒を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、構造（１１）の粗生成物を得る。短経路のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃを含んだヘキサン）によって、構造（１１）の粗化合物を精製する。この分野における通常の技能を有する者に理解されるように、構造（１１）の幾何異性体のそれぞれは、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒による再結晶化などの標準的な手法を使用して、選択的に分離することができる。
【００９７】
ステップＣにおいては、構造（１１）の臭化ビニルとアリールボロン酸誘導体（（４）または（８））を、ジオキサン中で混合する。次いで、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液を加え、反応物にＮ2を５分間噴霧する。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を加え、反応バイアルをただちに密封する。反応物を約７０〜１００℃まで約８〜２４時間加熱する。次いで、反応物をＨ2Ｏによってクエンチングし、式１の生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出する。乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮した後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンによって希釈）を使用して粗化合物を精製し、式１の精製された生成物を得る。
【００９８】
方式４は、Ｒ３がアルキル置換アルキル複素環の一部である式１の化合物を合成する手順を提供する。
【００９９】
＜方式４＞
【化２３】
2007515431.tif 000026
方式４は、窒素が保護された式１の先駆物質から、式１のＮ−メチルおよびＮ−エチル誘導体を生成する周知の手順を提供する。例えば、方式４のステップＡに示したように、ＬＡＨを使用してＢＯＣ基を還元してメチルを得ることは、Ｊ  Ｃｏｓｓｙらの「ＪＯＣ  ６７；１９８２−１９９２（２００２）」およびＦ  Ａｃｑｕａｄｒｏらの「Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．４３；８７５９−８７６３（２００２）」に報告されている方法に類似する。方式４のステップＣおよびステップＥにおける還元的アミノ化は、ＡＦ  Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄらの「ＪＯＣ  ６１；  ３８４９−３８６２  （１９９６）」によって報告されている手順に類似する手順に従う。さらに、ステップＤにおけるようにホルムアルデヒド／ギ酸を使用してメチル化することは、ＡＭ  ＭｃＬｅｏｄらの「Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３３；２０５２−２０５９（１９９０）」に報告されている。
【０１００】
方式５（ａ）、５（ｂ）、方式６は、式１の化合物を生成するのに有用である一般的な代替手順を提供する。
【０１０１】
＜方式５（ａ）＞
【化２４】
2007515431.tif 000027
方式５（ａ）のステップＡにおいては、基本的には方式３のステップＣにおいて前述した手順に従って、構造（１１）の化合物と、構造（１２）のアリールボロン酸誘導体とを結合し、構造（１３）の化合物を得る。あるいは、ステップＢにおいて、方式３のステップＣに記載した手順に従って、構造（１１）の化合物と構造（１４）(非置換アミン)のボロン酸誘導体とを結合し、構造（１５）の化合物を得る。
【０１０２】
方式５（ａ）のステップＣにおいては、アルキル化、還元的アルキル化、アセチル化、その他の公知のアミン機能化を利用して、構造（１５）の化合物を構造（１３）の化合物に容易に変換することができる。
【０１０３】
＜方式５（ｂ）＞
【化２５】
2007515431.tif 000028
方式５（ｂ）のステップＡにおいては、構造（１３）の化合物を、基本的には方式１のステップＢに記載した手順に従って処理し、構造（１６）の化合物を得る。ステップＢでは、構造（１６）の化合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミン（約３当量）と混合する。攪拌しながら、トリホスゲンをゆっくりと加え、反応物を約１５分間攪拌する。次いで、反応混合物をテトラヒドロフランおよびジクロロメタンによって希釈した後、ブライン、水、およびブラインで洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、式１の粗生成物を得る。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーなどの標準的な手法によって精製することができる。
【０１０４】
これに代えて、ステップＣにおいて、構造（１３）の化合物を、炭素上の５％白金の存在下でＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解させる。反応混合物を、Ｐａｒｒ社の攪拌装置（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）において５０ｐｓｉの水素圧力下で約１８時間にわたり水素化する。水素化が完了した時点で、反応スラリーをＨｙｆｌｏパッドによって濾過し、トリエチルアミンを加える。溶液を約０℃に冷やし、トリホスゲンのＴＨＦ溶液を加える。反応が完了した時点で、反応混合物を濾過して（不溶性の塩化トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を取り除き）、溶媒を真空で取り除き、式１の粗生成物を得る。次いで、最終生成物を、メタノールなどの適切な溶媒からの反復スラリー化（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｒｅｓｌｕｒｒｉｅｓ）などの標準的な手法によって精製することができる。
【０１０５】
＜方式６＞
【化２６】
2007515431.tif 000029
方式６においては、５−ブロモ−２−アミノニトロベンゼンまたは５−ブロモ−２−アルキルアミノニトロベンゼン（例えば、５−ニトロ−２−フルオロニトロベンゼンをＴＨＦなどの適切な溶媒中で約２当量の適切な置換アミンと混合し、室温において約１８時間攪拌することによって生成される）を、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａらの「ＪＯＣ  ６０；７５０８−７５１０（１９９５）」の方法に従って、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させ、構造（１２）または（１４）の生成物を得る。
【０１０６】
式１の化合物を立体選択的に生成することが望ましい場合、基本的に方式７（ａ）および７（ｂ）に示した一般手順は、中間体を生成するのに有用である。当業者は、これらの方式のそれぞれの最終生成物を式１の化合物に容易に変換することができる。
【０１０７】
＜方式７（ａ）＞
【化２７】
2007515431.tif 000030
方式７（ａ）のステップＡにおいては、パラジウム触媒（例：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２）と、構造（１）のアルキンと、アルキルボロン酸誘導体と、適切な塩基（例：Ｃｓ2ＣＯ3）とを、ＴＨＦあるいはＤＭＥなどの適切な有機溶媒中で混合する。反応混合物を窒素下で８０〜１１０℃において一晩加熱する。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラムに充填し、有機溶媒（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって希釈し、構造（２）の化合物を得る。
【０１０８】
これに代えて、ステップＢにおいて、構造（１）のアルキンと、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（Ｏａｃ）2）と、適切なリガンド（例：トリ−ｏ−トリルホスフィン）の混合物を、アセトニトリルなどの適切な溶媒に溶解させ、窒素下で室温において攪拌する。次いで、ギ酸を滴下により加えた後、ピペリジンなどの適切な塩基を加える。反応混合物を約８０℃において約４〜２４時間加熱する。次いで、反応混合物を標準的な手法によって濃縮して残留物を得た後、シリカゲルによって精製し、構造（３）の環化生成物を得ることができる。
【０１０９】
＜方式７（ｂ）＞
【化２８】
2007515431.tif 000031
方式７（ｂ）においては、構造（４）のアルキンと、アリールボロン酸誘導体（例：３−ニトロフェニルボロン酸）と、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（Ｏａｃ）2）と、適切な塩基（例：Ｎａ2ＣＯ3）とを混合し、反応フラスコに窒素を流す。ジオキサン／水などの適切な溶媒を混合物に加え、反応物を窒素下で約８０℃において一晩加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水によって希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃによってもう一度抽出する。混合有機層を標準的な手法によって乾燥、濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって精製し、構造（５）の化合物を得る。
【０１１０】
方式７（ａ）および７（ｂ）に記載した手順を実施するのに有用である出発原料は、当業者が公知の方法を使用して容易に生成することができる。例えば、Ｔｙｋｗｉｎｓｋｉ、Ｒ．Ｒ．の「Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４２，１５６６（２００３）」、Ｒｏｓｓｉ，Ｒ．、Ｃａｒｐｉｔａ，Ａ．、Ｂｅｌｉｎａ，Ｆ．の「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２７，１２９（１９９５）」、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｉ．Ｂ．の「Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ，２１７．Ｅｄ．：Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９４）」、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．、Ｔｏｈｄａ，Ｙ．、Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．の「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４４６７（１９７５）」には、アルキンを合成する一般的な手順が提供されている。さらに、方式７（ａ）および７（ｂ）において使用するビアリールエーテル基質は、Ｈｕｇｈｅｓ、Ｄａｖｉｄ  Ｌ．の「有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、４２，３３５−６５６（１９９２）」、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ．の「合成１（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １）、１９８１」に記載されている一般手順に従って生成することができる。
【０１１１】
生物活性の判定
本発明の化合物がステロイドホルモン核内受容体との親和性を持ち、従ってステロイドホルモン核内受容体を調節する能力を有することを実証する目的で、可溶性のＭＲおよびＧＲの結合アッセイを行う。結合アッセイで使用されるリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬のすべては、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が容易に合成することができる。
【０１１２】
ミネラルコルチコイド受容体の結合アッセイ（方法１）：
ヒトの腎臓または脳ｃＤＮＡライブラリから、ヒトの完全長ＭＲ遺伝子をクローニングする。簡潔に記すと、ヒトのＭＲのヌクレオチド２０〜５４および３７００〜３６６６を対象とする合成オリゴヌクレオチドプライマー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、インディアナポリス）を使用して、標準条件下で、ヒトｃＤＮＡライブラリを使用してポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う。ＰＣＲ反応は、ポリメラーゼの５０倍ストック溶液約１μｌと、ｄＮＴＰの５０倍ストック溶液約１μｌと、適切なＰＣＲ緩衝液約５μｌと、各プライマ約１μｌと、ヒト腎臓またはヒト脳ｃＤＮＡライブラリ約５μｌと、水約３６μｌとを含んだ最終体積５０μｌにおいて行う。反応物に対して、９５℃における約３０秒間の変性、５５℃における約３０秒間のアニーリング、７２℃における約５分間の伸長というサイクルを、合計約３５サイクル繰り返す。ゲル電気泳動によって所望のＰＣＲ生成物（３．６８Ｋｂ）を確認した後、ゲルから分離し、抽出まで約−２０℃で保管する。アガロースゲルからｃＤＮＡ生成物を抽出する目的には、ＱＩＡＥＸ  ＩＩゲル抽出プロトコル（ＱＩＡＧＥＮ社）を、メーカーの指示に従って使用する。抽出の後、ＭＲ  ｃＤＮＡを適切なクローニング・ベクター（Ｚｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＴＯＰＯ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））およびｐＡｃＨＬＴ−バキュロウイルストランスファーベクター（Ｂ．Ｄ．／Ｐｈａｒｍｉｎｏｇｅｎ）にクローニングし、次いで、基本的にはメーカーの指示に従って、ＳＦ９昆虫細胞に発現させる。Ｓｆ９細胞の成長は、後からＭＲ結合アッセイにおいて使用するためのグラム量の細胞ペレットが得られる規模で行う。収穫した細胞ペレットは、適切な細胞抽出緩衝液において冷凍−解凍サイクルを（約４回）反復することによって溶解させた後、約１×１０3Ｇにおいて遠心分離機にかける（上澄みは後のアッセイ用に保存しておく）。
【０１１３】
ＭＲ結合アッセイは、約２０〜２５μｇのタンパク質および０．５ｎＭの［3Ｈ］アルドステロンと、さまざまな濃度の試験化合物または試験ビークルとを含んだ最終的な総体積約２５０μｌにおいて行う。アッセイの結合緩衝液は、３０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、３０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭのリン酸ナトリウム、５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、および約１０％のグリセロール（ｐＨ＝７．５）とから成る。
【０１１４】
簡潔に記すと、アッセイ試料は、９６ウエルプレートＦａｌｃｏｎ  ３０７２において室温にて生成し、各ウエルは、２１０μｌの結合緩衝液と、１０μｌの［3Ｈ］アルドステロンと、１０μｌの試験化合物／ビークルと、再懸濁させた２０μｌの受容体タンパク質抽出物とを含んでいる。振とうを加えながら、約４℃において約１６時間インキュベートを行う。各インキュベーションの２００μｌのアリコートを、冷えた３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌによって事前に湿らせたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ９６ウエルフィルタプレート（０．４５μ）においてろ過する。このフィルタプレートを真空乾燥し、冷えた３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌによってただちに３回洗浄する。次いで、プレートを取り出し、受容体−リガンド複合体の量を、液体シンチレーションカクテルとして４ｍｌのＲｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰｌｕｓTMを使用して液体シンチレーション計測法によって求める。
【０１１５】
次いで、ＩＣ50値（［3Ｈ］アルドステロン結合を５０％低減させるのに必要な試験化合物の濃度として定義される）を求める。次いで、Ｃｈｅｎｇらの「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応が５０％阻害される（ＩＣ50）阻害剤濃度との関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （ＩＣ50）  ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８８；（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を適用することによって、試験化合物それぞれのＫｉ値を計算することができる。
【０１１６】
グルココルチコイド受容体の結合アッセイ（方法１）：
本発明の化合物のＧＲ調節能力を実証する目的で、以下のように得られるグルココルチコイド受容体を使用する。ヒトの肺のＡ５４９上皮細胞（ＡＴＣＣ）を、グラム量の細胞ペレットが得られる規模で成長させる。収穫した細胞ペレットを、冷えたリン酸緩衝生理食塩水中で２回洗浄し、遠心分離機にかけ、冷えたアッセイ結合緩衝液に再懸濁させる。アッセイ結合緩衝液は、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．２）、７５ｍＭの塩化ナトリウム、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムとから成る。細胞懸濁液を超音波処理によって溶解させ、遠心分離機にかけ、「抽出物」である上澄みを急速冷凍して、必要となるまで−８０℃にて保管する。
【０１１７】
ＧＲ結合アッセイは、５０〜２００μｇのＡ５４９細胞抽出物および１．８６ｎＭの［3Ｈ］デキサメタゾン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と、さまざまな濃度の試験化合物または試験ビークルとを含んだ最終体積１４０μｌにおいて行う。簡潔に記すと、アッセイ試料は、９６ウエルプレートＦｉｓｈｅｒ  ３３５６において室温にて生成し、各ウエルは、１００μｌのＡ５４９細胞抽出物、２０μｌの［3Ｈ］デキサメタゾン、および２０μｌの試験化合物／ビークルを含んでいる。約４℃において１６時間インキュベートを行う。インキュベートの後、デキストランによってコーティングされたチャコール３倍溶液（３Ｘ  ｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）７０μｌを各反応物に加え、混合し、室温において８分間インキュベートする。デキストランによってコーティングされたチャコール３倍溶液は、２５０ｍｌのアッセイ結合緩衝液と、３．７５ｇのＮｏｒｉｔ  Ａ  ｃｈａｒｃｏａｌ（Ｓｉｇｍａ）と、１．２５ｇのデキストランＴ−７０（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とから成る。プレートを遠心分離にかけることによって、チャコール／非結合放射性リガンド複合体を取り除き、各ウエルからの１４０μｌの上澄みを別の９６ウエルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に移す。各ウエルに２００μｌのシンチラントＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を加え、受容体結合放射性リガンドの量を計測器ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して求める。
【０１１８】
次いで、ＩＣ50値（［3Ｈ］デキサメタゾン結合を５０％低減させるのに必要な試験化合物の濃度として定義される）を求める。次いで、Ｃｈｅｎｇらの「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応が５０％阻害される（ＩＣ50）阻害剤濃度との関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （ＩＣ50）  ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８８；（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を適用することによって、試験化合物それぞれのＫｉ値を計算することができる。
【０１１９】
ＭＲ、ＧＲ、ＡＲ、およびＰＲの代替結合アッセイプロトコル（方法２）
試験化合物のＫｉ値を求める目的で、ヒトのＧＲ（グルココルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（ミネラルコルチコイド受容体）、またはＰＲ（プロゲステロン受容体）が過剰発現している２９３細胞からの細胞ライセートを使用して、競合結合アッセイを行う。簡潔に記すと、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、２０μｇ／ｍｌのアプロチニン、および２０μｇ／ｍｌのロイペプチンを含んだ緩衝液において、ＧＲ結合の場合は０．３ｎＭの3Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は０．３６ｎＭの3Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は０．２５ｎＭの3Ｈ−アルドステロン、ＰＲ結合の場合は０．２９ｎＭの3Ｈ−−メチルトリエノロンのいずれかと、ウエルあたり２０μｇの２９３−ＧＲライセート、２２μｇの２９３−ＡＲライセート、２０μｇの２９３−ＭＲライセート、４０μｇの２９３−ＰＲライセートのいずれかとを使用して、競合結合アッセイを行う。競合化合物は、ハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）間隔でのさまざまな濃度で加える。ＧＲ結合の場合は５００ｎＭのデキサメタゾン、ＭＲ結合の場合は５００ｎＭのアルドステロン、ＡＲおよびＰＲ結合の場合は５００ｎＭのメチルトリエノロンが存在する中で、非特異的結合を求める。結合反応物（１４０μｌ）を４℃において一晩インキュベートした後、冷えたチャコール−デキストラン緩衝液（５０ｍｌのアッセイ緩衝液、０．７５ｇのチャコール、０．２５ｇのデキストランを含む）を各反応物に加える。オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）において、プレートを４℃において８分間混合する。次いで、プレートを、３０００ｒｐｍ、４℃において１０分間、遠心分離機にかける。混合物の１２０μｌのアリコートを別の９６ウエルプレートに移し、シンチレーション液Ｗａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「Ｈｉｓａｆｅ  ３」１７５μｌを各ウエルに加える。プレートを密封し、オービタルシェーカーにおいて十分に振とうする。２時間インキュベートした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタによって読み取る。そのデータを使用し、１０μＭにおけるＩＣ５０値と阻害率（％）とを計算する。ＧＲ結合の場合は3Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合の場合は3Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合の場合は3Ｈ−アルドステロン、ＰＲ結合の場合は3Ｈ−−メチルトリエノロンのＫdを、飽和結合によって求める。化合物のＩＣ50値を、飽和結合アッセイによって求めたＫdと、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式とを使用してＫiに変換する。
【０１２０】
ステロイドホルモン核内受容体を対象とする、上述したような結合アッセイのプロトコルは、この分野における通常の技能を有する者が容易に設計することができる。米国特許第６，１６６，０１３号明細書には、そのようなプロトコルの例が提供されている。本発明の代表的な化合物は、ＭＲまたはＧＲ結合アッセイにおいて５０μＭ以下のＫｉを有する。表１（後に掲載してある）は、本発明の模範的な化合物の代表試料のＭＲおよびＧＲ結合データを示している。
【０１２１】
本発明の化合物による、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節（すなわち作用する、拮抗する、部分的に作用する、部分的に拮抗する）能力を実証する目的で、核内受容体タンパク質とホルモン応答配列−レポーター遺伝子コンストラクトを一過的にトランスフェクトした細胞における標的遺伝子発現の調節を検出するバイオアッセイを行う。この機能アッセイにおいて使用する溶媒、試薬、リガンドは、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が容易に合成することができる。
【０１２２】
ミネラルコルチコイド受容体の調節の機能アッセイ（方法１）：
ＭＲ一過性トランスフェクションアッセイを目的として、ＣＯＳ−７細胞に、ヒトの完全長のＭＲおよび２×ＧＲＥ−ルシフェラーゼ遺伝子コンストラクトをトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物がルシフェラーゼレポーター遺伝子生成物の発現を調節させる能力をモニターする。簡潔に記すと、１日目に、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）による処理など標準的な手順を使用して、細胞培養プレートからＣＯＳ細胞を収穫する。次いで、細胞に培地を加え、細胞と培地の混合物を、ポリ−（ｄ）−リジンによってコーティングされる９６ウエルプレートに配置する（ウエルあたりの細胞数は約３×１０4）。細胞を約４時間成長させた後、それ以前にｐｃ．ＤＮＡ  ３．１発現ベクターにクローニングされた、ヒトのＭＲを含んだプラスミドと、それ以前にｐＴＡＬ−ｌｕｃベクターにクローニングされた２×ＧＲＥ−レポーター遺伝子コンストラクト（ＧＲＥ−ルシフェラーゼ）とを、Ｆｕｇｅｎｅ−６試薬を使用してトランスフェクトする。トランスフェクションは、チャコール処理された５％のウシ胎仔血清を含んだＤＭＥＭにおいて行う。２４時間後、試験化合物が存在する、および存在しない条件下で、細胞をさまざまな濃度のアルドステロンに接触させ、さらに２４時間インキュベートする。細胞抽出緩衝液を加えた後、ルシフェリン（ルシフェラーゼ基質）を加えることによって、反応を終了させる。リガンドによって誘発されるＭＲの転写促進のインジケータとして、ルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計（ＭＬＸ）を使用して測定されるケミルミネサンスによってモニターする。次いで、試験化合物が存在する、および存在しないときのアルドステロンの用量−応答曲線を標準手法を使用して分析することによって、動的な阻害定数（ＫbまたはＫp）を求めることができる。
【０１２３】
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲ、ＡＲ活性の代替機能アッセイ（方法２）：
ヒト胎児腎臓細胞ｈＥＫ２９３を、Ｆｕｇｅｎｅを使用して同時トランスフェクションする。簡潔に記すと、ＧＲＥ（グルココルチコイド応答配列5'ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ3）の２つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＴＫプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターＣＭＶを使用して、ヒトのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒトのミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、またはヒトのプロゲステロン受容体（ＰＲ）のいずれかを構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。プロバシンＡＲＥ（アンドロゲン応答配列5'ＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴ3'）の２つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＴＫプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターＣＭＶを使用して、ヒトのアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。細胞は、Ｔ１５０ｃｍ2フラスコにおいて、５％のチャコール処理済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んだＤＭＥＭ培地中でトランスフェクトする。一晩インキュベートした後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、５％のチャコール処理済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んだＤＭＥＭ培地において９６ウエルディッシュに配置し、４時間インキュベートした後、ハーフログ間隔の濃度の試験化合物を接触させる。拮抗薬アッセイにおいては、各受容体それぞれの低濃度の作用薬を、培地に加える（ＧＲの場合は０．２５ｎＭのデキサメタゾン、ＡＲの場合は０．３ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲの場合は０．０５ｎＭのプロゲステロン、および０．０５ｎＭのアルドステロン）。化合物とともに２４時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を求める。データを４パラメータフィット方式に基づいて当てはめ、ＥＣ５０値を求める。ＡＲアッセイの場合は１００ｎＭのメチルトリエノロン、ＰＲアッセイの場合は３０ｎＭのプロゲステロン、ＭＲアッセイの場合は３０ｎＭのアルドステロン、ＧＲアッセイの場合は１００ｎＭのデキサメタゾンによって得られる最大刺激に対する有効性（％）を求める。
【表１−１】
2007515431.tif 000032
【表１−２】
2007515431.tif 000033
【表１−３】
2007515431.tif 000034
記号の説明：
「＋」  ≦１０，０００ｎＭ以上の値を表す
「＋＋」  ≦１，０００ｎＭ以上の値を表す
「＋＋＋」  ≦５００ｎＭ以上の値を表す
「−  −」  求めていない値を示す
【０１２４】
以下の「生成」および「例」は、本発明をさらに説明するものであり、上の「方式」に概略的に説明した式１の化合物（あらゆる新規の化合物を含む）の典型的な合成方法を示す。試薬および出発原料は、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が、本明細書に記載した一般手順に従って容易に合成することができる。化合物の合成手順を明示的に示していないときには、化合物を合成する手順を記述した前の例または代表的な方式を参照してある。なお、「生成」および「例」は、制限ではなく説明を目的として記載したものであり、この分野における通常の技能を有する者がさまざまな変更を行うことができることを理解されたい。
【０１２５】
本明細書において使用されている用語の意味は以下のとおりである。「ｉ．ｖ」は経静脈、「ｐ．ｏ」は経口、「ｉ．ｐ」は「経腹腔」、「ｅｑ」または「ｅｑｉｖ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「℃」は摂氏温度、「ＴＬＣ」は薄膜クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィー、「Ｒf」は保持因子、「Ｒt」は保持時間、「δ」はテトラメチルシランからのシフト（単位：ＰＰＭ）、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ａｑ」は水性、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ｉＰｒＯＡｃ」はイソプロピル・アセテート、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＭＴＢＥ」はｔ−ブチルメチルエーテル、「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィン、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチル、「ＲＴ」は室温、「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム炭素、「ＳＡＸ」は強陰イオン交換、「ＳＣＸ」は強陽イオン交換、「ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3」はナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド、「Ｂｎ」はベンジル、「ＢｎＮＨ2」はベンジルアミン、「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタクロロペルオキシ安息香酸、「Ｈ2」は水素、「Ｋi」は酵素−拮抗剤複合体の解離定数（リガンド結合の指標の役割を果たす）、「ＩＤ50」および「ＩＤ100」は、それぞれ生理反応を５０％および１００％低減させる、治療薬の投与用量を意味する。
【０１２６】
計器による分析
特に明記しない限りは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光光度計のいずれかにおける室温での1Ｈ  ＮＭＲスペクトルが記録されている。データの報告形式は、内部標準のテトラメチルシランからの化学シフト（δスケール、単位：ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝幅広線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、ｍ＝六重線以上）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）、およびアサインメントである。オートサンプラーを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺにおいて、正および負のエレクトロスプレー質量スペクトルデータを得る。ＥＭ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレートにおいて、分析用薄膜クロマトグラフィーを行う。視覚化は、紫外線光によって行う。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣにおいて、移動相としてアセトニトリル／０．０３Ｍリン酸緩衝液（８０／２０）を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析用４．６×１５０ｍｍ、５μカラムを使用して、ＨＰＬＣ分析を行う。融点は、融点測定装置Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２において求める。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ６８９０  ＧＣにおいて、ＨＰ−５ＭＳ（３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、０．２５μｍ膜）カラムを使用してＧＣ−ＭＳデータを得る。
【０１２７】
＜生成１＞
３−フルオロ−１１−メチレン−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
【化２９】
2007515431.tif 000035
３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン（Ｍ  Ｋｕｒｏｋａｗａ、Ｆ  Ｓａｔｏ、Ｙ  Ｍａｓｕｄａ、Ｔ  Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｙ  Ｏｃｈｉの「Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９１，  ３９（１０），  ２５６４−５２７３」に報告されている手順に従って生成したもの、１１．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、Ｎ2下で０℃まで冷やす。この混合物にＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ（３３．７ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ）を滴下により加える。室温まで暖め、一晩攪拌する。０℃まで冷やし、ＨＣＬ（ジオキサン３０ｍｌ中４．００Ｍ）を用いて極めて慎重にクエンチングする。室温まで暖め、３０分間攪拌する。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルに抽出する（１００ｍＬずつ３回）。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して茶色の固体を得る。シリカゲルの１００ｇプラグにおいて粗生成物を精製し（ヘキサンで希釈）、黄色い固体として標題の化合物９．２６ｇ（８１％）を得る。ＭＳ［ＥＩ］２２６。ＨＰＬＣ：９０％の純度を示す。
【０１２８】
＜生成２＞
１１−ブロモメチレン−３−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
【化３０】
2007515431.tif 000036
３−フルオロ−１１−メチレン−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（８．２３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ  ＨＢｒ3（１５．８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＡＰ  ＨＢｒ3が溶けた時点で、Ｎａ2ＳＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）によって余分な臭素をクエンチングする。水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2によって抽出する（１００ｍＬずつ３回）。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して黄色の固体を得る。暖かいＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶化させ、標題化合物の９７：３のＥ／Ｚ混合物（ＨＰＬＣ）を得る。ＭＳ［ＥＩ］３０４，３０６。
【０１２９】
＜生成３＞
２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オル
【化３１】
2007515431.tif 000037
方式？？に示したように、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１１．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１０．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）とを混合する。４８時間加熱還流した後、室温まで冷やす。減圧下でＴＨＦのほとんどを取り除いた後、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分離する。有機層を水でもう一度洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、オレンジ色の固体を得る。この固体をヘキサン（２００ｍＬ）を用いて粉末化し、乾燥させて、標題の化合物１２．９５ｇ（８９％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）２８８（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝２．６７（１００％）。
【０１３０】
＜生成４＞
トルエン−４−スルホン酸２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピルエステル
【化３２】
2007515431.tif 000038
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中で、２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オル（２３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（３１．３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２２ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを混合する。室温において一晩攪拌し、水／ジクロロメタンを加えて振とうする。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、オレンジの固体として標題の化合物３４．７ｇ（９８％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）４４３，４４５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝４．４５（９８％）。
【０１３１】
＜生成５＞
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【化３３】
2007515431.tif 000039
２５０ｍＬのフラスコにおいて、トルエン−４−スルホン酸２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピルエステル（１９．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）と、モルホリン（５０ｍＬ）とを混合する。１００〜１１０℃において２日間加熱する。ＨＰＬＣによって反応の進行を追跡する。反応物を冷やし、水とＥｔＯＡｃとに分離する。有機層を水で（２回）洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、暗い色のオイル１４ｇを得る。ヘプタン（４００ｍＬ）から再結晶化させ、ＨＰＬＣによって純度８０％の１１ｇを得る。もう一度再結晶化させ、オレンジ色の結晶６．６ｇ（４２％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）３５８，３６０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝３．１７（９４％）。
【０１３２】
＜生成６＞
４−ブロモ−Ｎ１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化３４】
2007515431.tif 000040
ＥｔＯＡｃ（２１５ｍＬ）中で、（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と５％のＰｔ／Ｃ（Ｓ）（１００ｍｇ）とを混合し、６０ｐｓｉの水素下に１８時間放置する。ろ過、濃縮し、黄白色のオイルとして標題の化合物３．７６（１００％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）３２８，３３０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．５７（９５％）。
【０１３３】
＜生成７＞
５−ブロモ−１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３５】
2007515431.tif 000041
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で、４−ブロモ−Ｎ１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）とを混合する。０℃に冷やし、固体のトリホスゲン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を慎重に加える。反応物を室温になるまで放置し、１８時間攪拌する。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液を用いて慎重にクエンチングし、ＥｔＯＡｃに抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色の固体３．４ｇを得る。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の３％の３Ｎ  ＮＨ３を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白い固体として標題の化合物２．２５ｇ（５５％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）３５４，３５６（Ｍ＋１），３５２，３５４（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．５５。
【０１３４】
＜生成８＞
１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３６】
2007515431.tif 000042
乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２．６８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）と、ビスピナカロト（ｐｉｎａｃａｌｏｔｏ）ジボラン（２．１１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と、トリシクロホスフィン（２９６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．２２ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）とを混合する。窒素を１０分間噴霧した後、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加える。窒素ブランケット下で、反応物を９５℃において１８時間加熱する。反応物を冷やし、水／ＥｔＯＡｃを加えて振とうする。有機層を水で（２回）洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、淡褐色の泡２．７ｇを得る。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ではｔ＝１．６５（５８％）であり、ＭＳ（ｅｓ）４０２（Ｍ＋１）、４００（Ｍ−１）であった。この物質はさらに精製せずに使用する。
【０１３５】
＜例１＞
１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ異性体）
【化３７】
2007515431.tif 000043
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、１−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９００ｍｇ、純度６０％、１．３４ｍｍｏｌ）と、１１−ブロモメチレン−３−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（Ｅ異性体、５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍｍｏｌ）とを混合する。窒素を１０分間噴霧した後、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（９８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、９０〜１００℃において５日間加熱する。反応物を冷やし、水／ＥｔＯＡｃを加えて振とうする。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物１．０５ｇを得る。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の２％の２Ｎ  ＮＨ３を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、灰がかった白色固体として標題の化合物４００ｍｇ（８０％）を得る。ＭＳ（ｅｓ）５００（Ｍ＋１），４９８（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．９５ｍｉｎ（１００％）。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ），６．０３−４．７６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０１３６】
＜例２＞
５−（３，７−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ異性体）
【化３８】
2007515431.tif 000044
例１に類似する手順と、方式４に記載した手順とを使用し、標題の化合物を生成する（収率３７％）。ＭＳ（ｅｓ）４７４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．８９ｍｉｎ（９７％）。1ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．７６（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｑ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３７】
＜例３＞
５−（３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ異性体）
【化３９】
2007515431.tif 000045
例１に類似する手順と、方式４に記載した手順とを使用し、標題の化合物を生成する（収率５５％）。ＭＳ（ｅｓ）４５６（Ｍ＋１）。1ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７６（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｑ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
＜例４＞
５−（３，８−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ異性体）
【化４０】
2007515431.tif 000046
例１に類似する手順と、方式４に記載した手順とを使用し、標題の化合物を生成する（収率６０％）。ＭＳ（ｅｓ）４７４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．８６ｍｉｎ（９９％）。1ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．７８（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｑ，２Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ）。
【０１３９】
＜例５＞
５−（３，８−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＨＯＡｃ塩、Ｅ異性体、キラル）
【化４１】
2007515431.tif 000047
１，２−ジクロロエタン中で、５−（３，８−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・ヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、アセトアルデヒド（８７μｌ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、窒素下、室温において２０分間攪拌する。ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を何度かに分けて加え、窒素下、室温において一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンにおける１０％メタノールによって希釈）によって精製し、白い固体として標題の化合物を得る（３８９ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ｅｓ）４７４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０−１０Ｍ）ｔ＝１．８６ｍｉｎ（９９％）。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ａｃｅｔａｔｅ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），９．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１４０】
次の表２は、上の方式１〜４に概略的に記載し、かつ生成１〜８および例１〜５にさらに具体的に記載した手順に従って合成される、さらなる化合物を示している。
【表２−１】
2007515431.tif 000048
【表２−２】
2007515431.tif 000049
【表２−３】
2007515431.tif 000050
【表２−４】
2007515431.tif 000051
【表２−５】
2007515431.tif 000052
【表２−６】
2007515431.tif 000053
【表２−７】
2007515431.tif 000054
【表２−８】
2007515431.tif 000055
【表２−９】
2007515431.tif 000056
【表２−１０】
2007515431.tif 000057
【表３】
2007515431.tif 000058
【表４】
2007515431.tif 000059
【国際調査報告】
2007515431.tif 000074
2007515431.tif 000075
2007515431.tif 000076