(57)【要約】  本発明は、治療有効量の治療薬を保持するのに十分に厚い層を有する被膜ステントの製造方法に関する。当該被膜をステントの外面全体に適用し、治療薬の十分量の保持を提供する。ある態様において、ステントは被膜により覆われる複数の開口を有する。本発明はある適用、例えば非血管性ステントの製造のために特に好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被膜ステントの製造方法であって、以下のステップ：
遠位末端及び近位末端を有し、並びにそれらの間に複数の開口を定める複数のセグメントを含むステントを提供し；
ポリマー、溶媒、及び治療薬を含む粘性混合物を製造し；
前記粘性混合物を上記ステントに適用して、上記複数のセグメント及び複数の開口上に被膜を形成し；及び、
前記溶媒を蒸発に供する、
を含む前記方法。
【請求項２】
前記ステントが非血管性ステントである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非血管性ステントが、食道静脈ステント、胆管ステント、すい臓ステント、気管ステント、喉頭部ステント、気管支ステント、前立腺ステント、尿道ステント、尿管ステント、十二指腸ステント、及び結腸ステントからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記近位端及び遠位端の内の少なくとも１つが前記被膜で覆われない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーが生体吸収性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーがシリコーン、ポリウレタン又はそれらのコポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマーがスチレン−イソブチレン−スチレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記粘性混合物が約５０センチポイズ〜約５００センチポイズの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記粘性混合物のポリマーの重量パーセントが、約５％〜約２５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記粘性混合物のポリマーの重量パーセントが、約２２％〜約２３．５％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーがシリコーンであって、前記混合物のシリコーン重量パーセントが、約２０％〜約２５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記粘性混合物中の治療薬の重量パーセントが、約０．１％〜約６％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が蒸発した後、被膜中の治療薬の重量パーセントが、約０．４％〜約５０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療薬が、抗菌薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、及び抗がん剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記粘性混合物を適用するステップが、当該粘性混合物中に前記ステントを浸すことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記粘性混合物を適用するステップが、当該粘性混合物で前記ステントをスプレーすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被膜ステントの製造方法であって、以下のステップ：
連続外面を有する中空管を含むステントを提供し；
ポリマー、溶媒、及び治療薬を含む粘性混合物を製造し；
前記粘性混合物を上記ステントに適用し、当該ステントの連続外面全体上に被膜を形成し；及び、
前記溶媒を蒸発に供する、
を含む前記方法。
【請求項１８】
前記ステントが非血管性ステントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非血管性ステントが、食道静脈ステント、胆管ステント、すい臓ステント、気管ステント、喉頭部ステント、気管支ステント、前立腺ステント、尿道ステント、尿管ステント、十二指腸ステント、及び結腸ステントからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記粘性混合物が約５０センチポイズ〜約５００センチポイズの粘度を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
被膜ステントの製造方法であって、以下のステップ：
外面を有するステントを提供し；
ポリマー、溶媒、及び治療薬を含み、約１１０センチポイズ〜約１９０センチポイズの粘度を有する粘性混合物を製造し；
前記粘性混合物を上記ステントの外面全体に適用し；及び、
前記溶媒を蒸発に供する、
を含む前記方法。
【請求項２２】
前記ステントが非血管性ステントである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非血管性ステントが、食道静脈ステント、胆管ステント、すい臓ステント、気管ステント、喉頭部ステント、気管支ステント、前立腺ステント、尿道ステント、尿管ステント、十二指腸ステント、及び結腸ステントからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
非血管性標的部位の治療方法であって、以下のステップ：
ポリマー及び治療薬を含む被膜で全体を覆われた外面を有する非血管性ステントを提供し；
前記非血管性ステントを上記非血管性標的部位にデリバリーし；及び
上記治療薬を上記非血管性標的部位に放出することを許容して、当該非血管性標的部位を治療する、
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本出願は、粘性混合物で当該ステントの被膜を形成することにより被膜ステントを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ステント、例えば非血管性ステントは、狭窄管腔の開通性を開き又は維持するために、あるいは、管状臓器又は組織の閉塞管腔を介する排水を提供するためにしばしば使用される。かかる管腔は、傷害又は疾患の結果として締め付けられ又は閉塞され得る。例えば、食道がんにおいて、当該食道を介する経路は、腫瘍が当該食道の内膜の内側から外側に広がる結果によりしばしば狭くなる。食道ステントは、当該食道に設置され得、当該食道を開き又は開いたまま維持し、食物及び水の摂取を可能とし、又はそれに関する不快を低減する。閉塞性黄疸において、胆管は、炎症、胆管炎、胆石、あるいはすい臓又は総胆管のがんの結果として閉塞され得、それ故、体内のビリルビンの過剰蓄積を引き起こす。胆管ステントが当該胆管内に設置され、胆汁が胆管を通じて小腸へ排出されることを可能とする。
【０００３】
疾患部位、例えばがん性部位に置かれるように形状が決められている非血管性ステントは、外面の中心の周りに薄膜を一般的に有し、露出末端を有する。当該薄い中心膜は、当該ステント管腔への腫瘍の侵入を妨害する。しかしながら、疾患部位に治療薬の局所的デリバリーを提供することも望まれる。全身性薬物投与に比べて、かかる局在的薬物デリバリーは、治療されるべきでない体の一部での望ましくない効果を最小化し、体内の苦しませる部分への治療薬のより高濃度のデリバリーを可能とする。しかしながら、従来の非血管性ステントの外面の中心付近の現在の薄膜は、非血管性疾患部位に治療有効量の薬物デリバリーのために必要とされる薬物量を運ぶ場合に適さないだろう。同様に、血管性ステントに使用される現在の規定の被膜方法は、被膜されるステント支柱のみを生じ、非血管性標的部位へのデリバリーのために必要とされる薬物量を運ぶことにも適さない。
【０００４】
従って、被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、腫瘍増殖、並びにステントの中に又はステント近接において増殖性又は肉芽組織増殖の阻害をもたらす当該ステントを製造する方法への本分野における必要性がある。被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、当該ステントにより多量の薬物のデリバリーを可能とするステントの製造方法にも本分野における必要性がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の概要
本発明は、被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、それらの間に複数の開口を定める複数のセグメントを含むステントの製造方法を提供する。当該方法は、ポリマー、溶媒、及び治療薬の粘性混合物を製造し、当該粘性混合物をステントに適用し、複数のセグメント、及び複数の開口の双方を覆う被膜を形成することを含む。当該方法は、当該溶媒を蒸発に供することをさらに含む。
【０００６】
本発明は、被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、連続外面を有する中空管を含む当該ステントの製造方法をも提供する。当該方法は、ポリマー、溶媒、及び治療薬を含む粘性混合物を製造すること、及び当該粘性混合物を当該ステントに適用し、当該ステントの連続外面全体の上に被膜を形成することを含む。当該方法は、当該溶媒を蒸発に供することをさらに含む。
【０００７】
本発明は、被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、外面を有する当該ステントの製造方法をさらに提供する。当該方法は、ポリマー、溶媒、及び治療薬を含み、約１１０センチポイズ〜約１９０センチポイズの粘度を有する粘性混合物を製造することを含む。当該方法は、当該粘性混合物を当該ステントの外面全体に適用し、及び当該溶媒を蒸発に供することをさらに含む。
【０００８】
本発明は、非血管性標的部位を治療する方法をさらに含む。当該方法は、ポリマー及び治療薬を含む被膜で全て覆った外面を含む非血管性ステントを提供することを含む。当該方法は、当該非血管性ステントを非血管性標的部位にデリバリーし、当該非血管性標的部位を治療することをさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の詳細な説明
本発明は、被膜ステント、特に被膜非血管性ステントであって、当該ステントの外面全体の被膜を形成することを含む当該ステントの製造方法を提供する。当該被膜は、当該ステント上の治療薬を保持するための容器として効果的に役立つ。当該ステントの外面全体は覆われているので、当該容器は当該ステントの外面全体の全域に拡張する。当該被膜は、ポリマー、溶媒、及び治療薬を含む粘性混合物（及びそれらの組み合わせ、及びそれらの集まり）を当該ステントの外面に適用し、次いで当該溶媒を蒸発に供することにより形成される。
【００１０】
当該混合物の粘度、及び当該被膜の得られた厚さは、非血管部位にデリバリーするために治療有効量の治療薬を保持するのに十分である。当該治療有効量は、当該薬剤の所望の生物学的作用を産生するのに効果的な治療薬の量である。本発明に関するステントの製造方法は、いくつかの点で慣習的なコーティング方法と異なる。特に、本方法は、当該ステントの外面全体が粘性混合物で覆われるように、当該粘性混合物で当該ステントを被膜することに関する。当該溶媒が当該粘性混合物から蒸発させられた後、薄い連続ポリマー被膜は残存し、そして当該治療薬はその中に均一に分布する。この被膜過程は、当該ステントの支柱のみが被膜される規定のコーティング方法と異なる。
【００１１】
さらに、当該治療薬は、全域支柱を被膜すること（支柱間の開口を含む）を含むポリマーコーティングの全層を通じて分配されるので、当該ステントは、治療薬がその後当該ステントに薄層の一部として添加される場合又は治療薬が規定のコーティング方法により当該ステントに適用される場合より多量の治療薬を運ぶ。
【００１２】
図１に関して、本発明の方法に従い製造された被膜ステント１０は、近位末端６０及び遠位末端７０を有し、そして外面２０が開口及び割れ目を示さないように連続外面２０を伴った中空管形状を有し得る。本発明の方法に関して、連続外面全体２０は、治療薬を含むポリマー被膜で覆われる。
【００１３】
図２に関して、本発明の方法に従い製造されたステント１０は、それらの間の複数の開口部４０を示す複数のセグメント又は支柱３０を含む非連続的外面を択一的に有し得る。本発明の方法に関して、複数のセグメント３０及び複数の開口部４０の双方は、治療薬を含む被膜で覆われる。かかる方法は、当該ステントにより示される開口部が被膜によりふさがれていない血管性ステントにおいて使用される規定のコーティング方法とは対照的であり、そのようなものとして、被膜は血液供給から必要な栄養素の血管組織の摂取を低減するだろう。
【００１４】
本発明の特徴はステントの外面全体を粘性混合物で覆いポリマー被膜をもたらすことであるけれども、当該ステントの他の表面も覆われ得る。例えば、図１に関して、内面４０、ステント１０の近位末端６０におけるエッジ面５０ａ、及び遠位末端７０におけるエッジ面（示されていない。）もまた被膜で覆われ、治療薬のためのより広い表面積を提供する。あるいは、近位末端６０、遠位末端７０又はその双方は、被膜されないままにされ、ステントの固着を改良しステントの移動を低減する。しかしながら、この択一的態様において、近位末端６０と遠位末端７０の間の当該ステントの外面は全て被膜される。
【００１５】
図１及び２に描かれるステントはほんの例示であり、本発明は他の形状又は構造を有するステントの製造を企図することが理解されるだろう。例えば、ステントは、コイルステント、らせんステント、ジグザグステント又は網目ステント（編み上げ、織物、ニットのステントの如きパターン化されたステントを含む。）の形状を有し得る。
【００１６】
本発明に関するステントは、非血管性標的部位に設置されるよう構成され得、当該標的部位は、例えば、胆管、食道、すい臓、十二指腸又は結腸の如き消化管；気管、喉頭又は気管支の如き呼吸器官；及び前立腺、尿管又は尿道の如き尿道／泌尿器管である。かかるステントは、自己拡張型又はバルーン拡張型であり、金属、非金属、形状記憶金属の如き生体適合性材料を加工され得る。当該ステントの大きさは、その特異的適用に依存する。本発明に関して製造されたステントの非制限的例示的サイズ（配置された状態における）を、表Ｉに挙げる。
【００１７】
【表１】
2007537826.tif 000002
【００１８】
当該ステントの外面全体の周囲の十分な厚さの被膜を形成するために、本発明の方法は、ポリマー、溶媒、及び治療薬を含む粘性混合物を製造すること、当該粘性混合物を当該ステントに適用し被膜を形成すること、及び次いで、当該溶媒を蒸発することを含む。このステップは、所望の厚さの被膜が得られるまで繰り返され得る。
【００１９】
好ましくは、当該混合物の粘度は、（特に、当該ポリマーがシリコーンであれば。）約５０〜５００センチポイズ（ｃＰ）である。さらに好ましくは、当該粘度は、１１０ｃＰ〜１９０ｃＰである。好ましくは、当該粘性混合物中のポリマーの重量パーセント固体は、約５〜２５％であって、より好ましくは２０％〜約２５％（特に、当該ポリマーがシリコーンであれば。）、及びさらにより好ましくは、２２％〜２３．５％である。
【００２０】
当該粘性混合物中の治療薬の重量パーセントは、約０．１％〜約６％である。当該溶媒が蒸発した後の被膜中の治療薬の当該パーセントは、約０．４％〜約５０％である。
【００２１】
治療有効量の治療薬を保持し得る被膜を形成するのに十分な粘度を有する混合物を製造することは、例えば、適切なポリマー及び溶媒の組み合わせを選択すること、適切な溶媒量、並びに／あるいはポリマー及び溶媒の適切な重量パーセントに関する。ポリマー及び溶媒の適した組み合わせの例を、以下の表ＩＩに挙げる。
【００２２】
【表２】
2007537826.tif 000003
【００２３】
好ましい態様において、当該ポリマーは、シリコーン又はポリウレタンの如き生物医学級エラストマーである。シリコーンの場合、当該粘性混合物は、キシレン中、２０％〜２５％重量のＮｕｓｉｌ  ＭＥＤ−４８２０（Ｎｕｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）の如きシリコーン、そして治療薬の約０．１％〜約６％重量を含む。かかる組み合わせは、当該ポリマー又はポリマープラス乳白剤（以下に議論する。）を含む被膜の７７％〜９９．６％重量となる乾燥被膜（すなわち、当該溶媒の蒸発後。）の約０．４％〜約２３％重量の最終的な薬物負荷をもたらすだろう。
【００２４】
ポリウレタンの場合、Ｃｈｒｏｎｆｌｅｘ  ＡＲ（Ｃａｒｄｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｗｏｂｕｒｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の如き粘性混合物は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中の約１０％〜１５％重量のポリウレタン、及び治療薬の約０．１％〜約５％重量を含む。かかる組み合わせは、当該ポリマー又はポリマープラス乳白剤（以下に議論する。）を含む被膜の６７％〜９９．３％重量となる乾燥被膜（すなわち、当該溶媒の蒸発後。）の約０．７％〜約３３％重量の最終的な薬物負荷をもたらすだろう。
【００２５】
もちろん、上記ポリマー及び溶媒の組み合わせは、ただの例示に過ぎず、十分な粘性混合物をもたらすポリマー及び溶媒の他の型は、当業者により容易に知られるだろうし、それ故、当該他の型も本発明の範囲内に含まれるだろう。
【００２６】
本発明に関する使用に好適なポリマーの他の型に関して、かかる他のポリマーは、生分解性又は非生分解性となり得る。好ましくは、当該ポリマーは、熱可塑性、弾性、及び／又は生体吸収性である。好適な非生分解性ポリマーの非制限的な例は、メタロセン触媒ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリブチレン、及びそれらのコポリマーの如きポリオレフィン；ポリスチレンの如きビニル芳香族ポリマー；スチレン−イソブチレン−スチレン（好ましくは、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより製造されたＴＲＡＮＳＬＵＴＥ（登録商標））、及びブタジエン−スチレンコポリマー又は他のブロックポリマーを含むスチレン−イソブチレンコポリマーの如きビニル芳香族コポリマー；酸性基が亜鉛又はナトリウムイオンのいずれかで中性化されるエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、エチレン−メタクリル酸、及びエチレン−アクリル酸コポリマーの如きエチレンコポリマー（イオノマーとして一般的に知られる）；ポリアセタール；ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）の如きクロロポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の如きフルオロポリマー；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の如きポリエステル；ポリエステル−エーテル；ナイロン６及びナイロン６，６の如きポリアミド；ポリアミドエーテル；ポリエーテル；エラストマーポリウレタン及びポリウレタンコポリマーの如きエラストマー（シリコーン−ポリウレタンコポリマー及びポリカーボネート−ウレタンポリマーを含む。）；シリコーン；ポリカーボネート；及び前述の内のいずれかの混合及びコポリマーを含む。
【００２７】
好適な生分解性ポリマーの非制限的例は、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）の如き、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー及び組み合わせ;ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−コトリメチレンカルボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）;ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタマート−コ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタマート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン  コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）、及びポリヒドロキシブチレート、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェイトエステル）、ポリ（アミノ酸）、及びポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカルボネート）−コ−（２．５％トリメチレンカルボネ−ト）］、シアノアクリレート、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸の如きポリサッカリド、キトサン及び再生セルロース、及びゼラチン及びコラーゲンの如き蛋白質、及び前述の内のいずれかの混合及びコポリマーを含む。
【００２８】
本発明の使用に好適な溶媒の他の型に関して、好適な溶媒の非制限的な例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、アセトン、水（緩衝食塩水）、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、テトラヒドロフラン、１−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、エチルアセテート、メチレンクロライド、メチルエチルケトン、プロポリピレングリコールモノメチルエーテル、イソプロパノール、水と混合されたイソプロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、及びそれらの組み合わせを含む。
【００２９】
本発明に関するステントに適用される粘性混合物は、治療薬をさらに含む。当該治療薬は、医薬として許容される剤となり得る。例示的な治療薬は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥ１を含む。）、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン、プロリン、アルギニン、クロロメチルケトン）の如き抗血栓薬；エノキサプリン、アンギオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞の増殖を阻止することが可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸の如き抗増殖剤；デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストロジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミンの如き抗炎症薬；
【００３０】
パクリタキセル、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、及びアンギオスタチンの如き抗新生物剤／抗増殖剤／抗分裂剤；ｃ−ｍｙｃがん遺伝子のアンチセンス阻害剤の如き抗がん剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物又は塩の如き抗菌剤；
【００３１】
エチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、及びそれらの混合物の如き非ステロイド系抗炎症薬及びキレート剤の如き生物膜合成阻害剤；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフロキサシンの如き抗生物質；キメラ抗体及び抗体セグメントを含む抗体；リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカインの如き麻酔薬；酸化窒素;リシドミン（ｌｉｓｉｄｏｍｉｎｅ）、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−糖質付加化合物、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加化合物の如き酸化窒素（ＮＯ）供与体；
【００３２】
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、Ｗａｒａｆｉｎナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、及びｔｉｃｋ抗血小板因子の如き抗凝血剤；増殖因子、転写活性因子、及び翻訳活性因子の如き血管細胞増殖促進剤；増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子の如き血管細胞増殖阻害剤;高脂血症治療薬；血管拡張剤；内因性ｖａｓｃｏａｃｔｉｖｅ機構に干渉する剤；他のホルモン、糖、及び脂質；１００ｋＤ未満の分子量を有する化合物；及び上記のいずれかの混合物を含む。
【００３３】
例示的な生体分子は、ペプチド、ポリペプチド、及び蛋白質；オリゴヌクレオチド；２本鎖又は１本鎖ＤＮＡ（裸の及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡの如きアンチセンス核酸、及びｓｉＲＮＡの如き核酸；遺伝子；糖質；増殖因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；及び抗再狭窄剤を含む。核酸は、ベクター（ウイルス性ベクターを含む。）、プラスミド又はリポソームの如きデリバリーシステムに組み入れられ得る。
【００３４】
蛋白質の非制限的な例は、単球走化性蛋白質（ＭＣＰ−１）、及びＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５の如き骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）を含む。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、ホモ二量体、ヘテロ二量体又はそれらの組み合わせとして、単独で又は他の分子と一緒に提供され得る。あるいは又はさらに、ＢＭＰの上流又は下流の効果を誘導することが可能な分子が提供され得る。かかる分子は、「ヘッジホッグ」蛋白質又は当該ＤＮＡのコードする蛋白質のいずれかを含む。遺伝子の非制限的な例は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子、及びＡｋｔキナーゼ、及びそれらの組み合わせの如き、細胞死に対して抵抗するサバイバル遺伝子を含む。血管新生因子の非制限的な例は、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインシュリン様増殖因子である。細胞周期阻害剤の非制限的な例は、ＣＤ阻害剤である。抗再狭窄剤の非制限的な例は、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ、及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）、及びそれらの組み合わせであって、他の薬剤は、細胞増殖に干渉するために有用である。
【００３５】
例示的細胞は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞を含む。細胞は、ヒト起源（自己の又は同種の）又は動物起源由来（異種の）、又は一般的に製造されたものとなり得る。
【００３６】
いずれかの治療薬は、最終的なステント被膜を製造するために使用されるポリマー及び溶媒の存在下で、かかる組み合わせが生物学的に適合し、化学的に安定する程度まで混合され得る。
【００３７】
本発明は当該被膜内に含まれる１つの治療薬に関して記載されるけれども、本発明は、当該被膜に保持される複数の治療薬を企図する。例えば、治療薬の組み合わせは、例えばステントの特定の使用に依存する混合物に添加され得る。例えば、もし当該ステントが非血管性ステントならば、そしてもし当該非血管性ステントが食道がんの治療のために食道内に配置されたものであったならば、そのとき抗菌薬及び抗がん剤が当該粘性混合物中に含まれ得る。当該抗菌薬は、当該ステント上の細菌定着を妨害するように作用し、当該抗がん剤は腫瘍増殖を妨害又は阻害する。
【００３８】
例えば、もし当該非血管性ステントが炎症を起こした胆管内に配置されたものであったならば、そのとき抗菌薬及び抗炎症薬が当該粘性混合物中に含まれ得る。当該炎症が細菌によりもたらされるという点で、かかる組み合わせは、炎症を軽減し、当該炎症を起こす細菌を殺菌するか又は制御する。あるいは又はさらに、同様の適応症に対する治療薬の異なる型は、当該粘性混合物中に含まれ得る。例えば、抗菌薬の異なる型又は抗再狭窄剤の異なる型が当該混合物中に含まれ得る。これは、もし同様の適応症に対する異なる型の治療薬が相乗的に及び／又は加法的に効果を有するとき、特に望まれる。
【００３９】
当該ステントを覆う混合物に添加する治療薬の量は、本発明に関する治療有効量である。的確な治療有効量は、とりわけ、特定の治療薬、当該ステントを埋め込んだままにするように意図する間の時間の長さ、当該治療薬が被膜から放出される比率、及び当該標的部位の特異的な治療必要性に依存するだろう。
【００４０】
非血管性ステントの場合、多くの非血管性標的部位が血管標的部位よりも大きいので、非血管性部位を治療するための治療有効量は、血管性部位を治療するための治療有効量よりも多くなるだろう。したがって、これらの非血管性部位にデリバリーされる非血管性ステントは、血管性ステントよりも多量の治療薬を保持できなければならない。
【００４１】
本発明の製造方法は、ステントの外面全体を厚い被膜で覆うことが含まれるので、かかる非血管性ステントは治療有効量の治療薬の十分量の保持を提供する。対照的に、外面周囲に薄層を有する非血管性ステント又は規定の被膜過程により製造された血管性ステントは、非血管性標的部位へデリバリーするための治療有効量の治療薬の十分量の保持を提供しないだろう。
【００４２】
本発明に関するステントに適用される粘性混合物は、体内への挿入の間、及び当該ステントが埋め込まれた間の各場所での当該ステントの視覚化を促進するための放射性不透過剤を含み得る。放射性不透過剤の非制限的な例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸バリウム、及びタングステン、タンタラム、金、白金、及び合金の如き金属を含む。存在するときは、当該放射性不透過剤は、好ましくは、当該粘性混合物の重量により約０．５％〜約９０％の量で存在する。
【００４３】
本発明の方法に関するステントに適用される粘性混合物は、当業者に知られた方法で製造される。例えば、最初のポリマー／溶媒混合物が製造され、次いで当該治療薬が当該ポリマー／溶媒混合物に添加され得る。あるいは、当該ポリマー、溶媒、及び治療薬が同時に加えられ混合物を作成する。あるいは、ポリマー／溶媒の「Ａ」混合物、及び別の治療薬／溶媒の「Ｂ」混合物を作成し、次いで、それらを混合し最終混合物を作成する。当該ポリマー／溶媒混合物は、分散液、懸濁液又は溶液となり得る。
【００４４】
治療薬は、当該ポリマー／溶媒混合物中に溶解され得、当該混合物と共に真溶液となり、当該混合物中で細かいサブミクロン又はミクロン単位の粒子に均一に分散され、その溶解統計データに基づいて当該混合物中で懸濁され、あるいは界面活性剤の如きミセル形成化合物と混合され又は小担体粒子に吸収され当該混合物中に懸濁液を作成する。
【００４５】
当該混合物は、複数のポリマー、複数の溶媒、及び／又は複数の治療薬を含む。複数の溶媒は、ポリマー及び治療薬が同じ溶媒中に混和又は溶解しないときに使用され得る。もし当該ステント上において均一に分配された治療薬を有することが望まれるならば、治療薬及びポリマーの完全溶解が好ましい。当該２つの溶媒は連続混合条件の下で混合され、そして得られた混合物は当該ステントに適用される。あるいは、連続混合条件下で混合される２溶媒系において、当該治療薬は均一なサブミクロン粒子を形成し得る。次いで、得られた混合物もまた、連続混合条件下で当該ステント上に適用され、当該ステント表面上に治療薬の均一分配を産生する。
【００４６】
いったん粘性混合物が製造されたならば、当該混合物は本分野において知られる好適な方法によりステントに適用され得る。例えば、当該粘性混合物は、浸し塗り、吹き付け、ローリング、ブラシがけ、静電気被膜又は回転、蒸着、噴霧スプレー過程を含むエアスプレー、及び超音波ノズルを使用するスプレー過程により適用され得る。適用方法における唯一の制限は、当該ステントがさらされる当該混合物の粘度である。さらに、当該粘性混合物を適用する方法は、少なくとも非血管性ステントの全外表面を覆うことを可能としなければならない。好ましい態様において、当該粘性混合物を、当該混合物中にステントを浸すことにより適用し、次いで、溶媒を蒸発に供する。当該粘性混合物を、様々な時間でステントに適用し、被膜の厚さを調節する。
【００４７】
ステントを粘性混合物にさらした後、当該ステントを、真空で又は真空でなく、周囲条件又は上昇温度で乾燥に供し、溶媒の蒸発を可能とする。次いで、ポリマーの特性に依存し、当該ポリマー被膜を、当該ポリマーに対して熱、光、及び／又は化学薬品を適用することにより保存する。硬化を促進するために、ステント上に適用される前に、架橋剤又は硬化剤が当該粘性混合物中に添加される。硬化は、治療薬を含む当該ポリマー被膜を紫外線の如き放射線又はレーザー光線、熱にさらすことにより、あるいは、非血管性部位で当該ポリマー被膜を水の如き代謝流動体と接触することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで生じ得る。例えば、ポリウレタン熱可塑性エラストマーを使用するとき、溶媒蒸発は室温で生じ得、さらなる硬化なしで、制御された薬物放出のための有用なポリマー材料を提供する。
【００４８】
被膜の付加的層もまた、当該ステントの最初の被膜を覆うように蒸着され得る。かかる付加的層は、追加の治療薬を含み得又は含み得ない。例えば、もし、異なる放出反応速度を有する複数の異なる治療薬、異なる放出配列を有する複数の異なる治療薬、又は複数の異なる放出速度を有する同じ治療薬を放出することが望まれるならば、かかる治療薬を有する追加的被膜層は、当該ステントの最初の被膜を覆うように蒸着され得る。例えば、もし、最初の被膜内に含まれる治療薬の溶出反応速度を落とすこと、当該ステントに潤滑油を提供すること、又は最初の被膜を例えば酸化又は加水分解の分解といった大気の分解から保護することを所望するならば、他の治療薬のない単一の表面被膜又は複数の表面被膜は、そのとき、最初の被膜を覆うように蒸着され得る。
【００４９】
あるいは又はさらに、プレコートは、最初の被膜の適用の前に適用され、当該ステントへの最初の被膜の結合を促進し得る。被膜の追加的層、表面被膜、及び／又はプレコートは、最初の被膜と同様の又は異なるポリマー組成物を含み得、かかるポリマー組成物はそれらの治療薬の異なる放出特性を提供するように選択され得る。例えば、ある組成物は比較的早い放出をもたらし、一方他の組成物は比較的遅い放出データをもたらし得る。治療薬を含む追加的層の好適な選択及び配置により、当該被膜を適用するために使用される方法の型、及び薬物対ポリマー比、当該ステントから異なる治療薬の放出データは、特定の使用に対して最適化され得る。
【００５０】
本発明は、当該非血管性部位に本発明に関して製造された被膜された非血管性ステントをデリバリーすることにより、非血管性標的部位を治療する方法もまた提供し得る。当該ステントの被膜中の治療薬は、次いで、当該部位を治療するために当該非血管性標的部位中への放出に供される。当該非血管性標的部位のかかる治療は、例えば、腫瘍増殖、炎症、感染、過形成、肉芽組織又は狭窄の低減又は阻害、あるいは、ステントから治療薬の局在的デリバリーから恩恵を受ける他の症状の治療を含む。
【００５１】
上述の記載は、本発明を例示的に説明したに過ぎず、限定することを意図するものではない。本発明の開示された各態様及び各実施形態は、個別、他の態様、実施形態との組み合わせ、及び本発明の変形とみなされる。さらに、別段の定めのない限り、本発明の方法のステップ内に特定の順序に限定するものはない。本発明の本質及び内容を含む開示された実施形態の改良は、当業者にとって行うことが可能であり、かかる改良は本発明の範囲内である。さらに、本願明細書中に引用する全文献の全内容を本願明細書中に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本発明は、詳細な説明、及び例示目的のみで与えられる添付の図面により、より完全に理解されるだろう。
【図１】図１は、本発明に関する被膜ステントの斜視図を示す。
【図２】図２は、本発明に関する皮膜ステントの側面図を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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