(57)【要約】  本発明は、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（「CFTR」）、その組成物、およびそれによる方法を含むATP結合カセット（「ABC」）トランスポーターまたはその断片のモジュレーターに関する。また、本発明は、そのようなモジュレーターを用いるABCトランスポーター媒介疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ABCトランスポーターを、式（I)：
【化１】
2007511538.tif 000084
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２】
2007511538.tif 000085
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他方はCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させる工程を含む該ABCトランスポーターの活性を変調する方法。
【請求項２】
該ABCトランスポーターまたはその断片がin vivoである請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ABCトランスポーターまたはその断片がin vitroである請求項１記載の方法。
【請求項４】
該ABCトランスポーターがCFTRである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式I：
【化３】
2007511538.tif 000086
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、- OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNから選択され、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNから選択され、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2007511538.tif 000087
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他方はCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを特徴とする、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色症、蛋白質C欠乏症のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏症、１型乳糜血症、無ベータリポタンパク血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群、分泌性下痢または多発性嚢胞腎のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス、２型クリーグラーナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、一次副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性尿崩症、シャルコーマリートゥース病、ペリツェウスメルツバッハー病、アルツハイマー病のような神経変性疾患、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病のようなポリグルタミン神経疾患、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン症候群の治療方法。
【請求項６】
該疾患が嚢胞性線維症である請求項５記載の方法。
【請求項７】
in vitroまたはin vivoで、アニオンチャネルの活性を変調する方法であって、細胞または患者を、式（I)：
【化５】
2007511538.tif 000088
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり;
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化６】
2007511538.tif 000089
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他方はCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を有する化合物と接触させる工程を含む該方法。
【請求項８】
該アニオンチャネルが塩化物チャネルまたは重炭酸チャネルである請求項７記載の方法。
【請求項９】
該アニオンチャネルが塩化物チャネルである請求項７記載の方法。
【請求項１０】
該化合物において、Zが-[C(R5)2]n-であり、ここに、ｎは０、１、２、または３であり、R5の各出現は独立してハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここにYの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-S02-によって置換されていてもよい請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１１】
該化合物において、Zが-[C(R5)2]nO-であり、ここに、ｎは０、１、２、または３であり、R5の各出現は独立してハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここにYの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-S02-によって置換されていてもよい請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１２】
該化合物において、Zが-[C(R5)2]nS-であり、ここに、ｎは０、１、２、または３であり、R5の各出現は独立してハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここにYの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-S02-によって置換されていてもよい請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１３】
該化合物において、Zが結合である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１４】
該化合物において、Zが-C(R5)2-である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１５】
該化合物において、R1が水素であるかあるいはR1が以下の群：
【化７】
2007511538.tif 000090
【化８】
2007511538.tif 000091
のうちの１つから選択される請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１６】
R1が、環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
R1が、環aまたは環ggである請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
該化合物において、xが、０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項１９】
該化合物において、ｘが０、１、２、または３であり、QRXの各出現が、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R'),- (CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２０】
該化合物において、R2がTqRであり、ここに、Tが結合またはCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに、Tの１または２つのメチレンユニットは、所望により、-CO-、-CONR-、-S02-、-NRS02-、-S02NR-、-0-、-S-、または-NRによって置換されていてもよい請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２１】
該化合物において、R2が水素または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキルである請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２２】
R2が水素、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH20R、-(CH2)20R、-(CH2)30R、-CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、-(CH2)3N(R)2、-CH2NRCOR、-(CH2)2NRCOR、または-(CH2)3NRCORである請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２３】
R3が水素である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２４】
R3が所望により置換されていてもよいCl-C4アルキルである請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２５】
R3がUmR'であり、ここに、ｍは１であり、Uは-CH2-であり、R'は５または６員の所望により置換されていてもよい窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和環である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２６】
R'が所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該化合物において、ｐが１であり、Vが-CH2C(R6)2-または-C(R6)2-であり、ここにR6の各出現は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここに、Yは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに、Yの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-S02-によって置換されていてもよく、あるいはここに同一の炭素原子上のR6の２つの出現が一緒になって、０ないし３個のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項２８】
R6が水素、メチルであるか、あるいは同一の炭素原子上のR6の２つの出現が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０、１または２つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ｐが０であり、R4がCylである請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
R3およびR4が、結合している窒素原子と一緒になって、構造
【化９】
2007511538.tif 000092
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和環を形成し、ここにｒは０、１、または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方はCH-Vp-Cy1またはN-Vp-Cy1であり、X3、X4、またはX5のうちの他方は、CHR'またはNR'であり、X1およびX2の各出現は、存在する時、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項３１】
ｒが１であり、X1、X2、X3、X5が、各々、CH2であり、X4がCH-Vp-Cyl、またはN-Vp-Cylである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ｐが１であり、VがSO2、-NRSO2、CO、またはNRCOであり、さらなる他の具体例において、X4は、N-Vp-Cylであり、ｐは１であり、VはSO2またはCOである請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
該化合物において、Cylは、以下の環：
【化１０】
2007511538.tif 000093
【化１１】
2007511538.tif 000094
【化１２】
2007511538.tif 000095
のうちの１つから選択される請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項３４】
ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換され、RwはR'またはハロゲンである請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項３５】
ｙが０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項３６】
該化合物が、式VI：
【化１３】
2007511538.tif 000096
［式中：
環Aは、O、S、またはNRから選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし７員の環である］を有する請求項１、５、または７記載の方法。
【請求項３７】
該化合物が、式VI-AまたはVI-B：
【化１４】
2007511538.tif 000097
を有する請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
環Aが３ないし７員のシクロアルキル環である請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
環Aがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
R1が、以下の群：
【化１５】
2007511538.tif 000098
【化１６】
2007511538.tif 000099
のうちの１つから選択される請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
R1が環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
R1が環aまたは環ggである請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ｘが０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換され、RxはR'またはハロゲンである請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
ｘが０、１、２または３であり、QRxの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である請求項３６記載の方法。
【請求項４５】
Cy1が、以下の環：
【化１７】
2007511538.tif 000100
【化１８】
2007511538.tif 000101
のうちの１つから選択される請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
Cy1が環iまたは環xxxiiiである請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
ｙが０ないし５であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-WRWは、=O、=S、または=NR'である請求項３６記載の方法。
【請求項４８】
ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換され、RWがR'またはハロゲンである請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ｙが０、１、２または３であり、WRWの各出現は、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
Zが-CH2-または結合である請求項１、５、７、または３６記載の方法。
【請求項５１】
Zが-CH2-である請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
R1が、所望により、-Cl-3アルキル、-O(Cl-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)20R'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'から選択される３までの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項３６記載の方法。
【請求項５３】
式I：
【化１９】
2007511538.tif 000102
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、- OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または-CH2-であり、但し、Zが結合である時、R1は水素ではない；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2007511538.tif 000103
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他方はCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-であり、但し：
ａ）XがSである時、ZはCH2であり、R2が水素であるならば、R1は：
【化２１】
2007511538.tif 000104
ではなく、
ｂ）XがSまたはOであり；R2がホルミル、4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル、-COOR'、または-COSR'である時；
ｉ）Zが-CH2-である時、R1は、所望により、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4アルコキシ、Cl-C4ハロアルコキシ、Cl-C4アルキルチオ、Cl-C4ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、またはニトロによって置換されていてもよいフェニルではなく；あるいは
ｉｉ）ZがCl-6アルキルである時、R1は、所望により、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4アルコキシ、Cl-C4ハロアルコキシ、Cl-C4アルキルチオ、Cl-C4ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、またはニトロによって置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルではなく；
ｃ）XがSであり、R2がHであり、Zが-CH2-であり、R1が置換されていないフェニルである時、R3が水素である時、R4は：
【化２２】
2007511538.tif 000105
でなく、
ｄ）XがSであり、R2がSMeまたはMeであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルである時、
ｉ）R3が水素である時、R4は置換されていないベンジルではなく；ならびに
ｉｉ）R3がエチルである時、R4は置換されていないフェニルではなく；
ｅ）XがOであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルであり、R2がMeであり、R3が水素である時、R4は
【化２３】
2007511538.tif 000106
ではなく、
ｆ）XがOであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素である時、R4は置換されていないフェニル、4-Me-フェニル、または置換されていないベンジルではなく；ならびに
ｇ）XがOであり、Zが-CH(iPr)-であり、R1が
【化２４】
2007511538.tif 000107
であり、R3が水素である時、R4は-(CH2)2-S-ではなく；
ｈ）Z-R1がメチルであり、XがSであり、R3がiBuである時、R4は：
【化２５】
2007511538.tif 000108
ではなく；ならびに
ｉ）Z-R1がフェニルであり、XがSであり、R3が-(CH2)2-ピリド-2-イルである時、R4は
【化２６】
2007511538.tif 000109
ではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５４】
R2およびR3が、各々、水素であり、R4がVpCy1であり、ここに、ｐは１であり、Vは-CH2C(R6)2であり、化合物が一般式II：
【化２７】
2007511538.tif 000110
を有する請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
XがSまたはOであり、式II-AまたはII-B：
【化２８】
2007511538.tif 000111
の化合物が提供される請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
１以上の化合物変数が：
a)R1が：
【化２９】
2007511538.tif 000112
【化３０】
2007511538.tif 000113
である
ｂ）R1が環a、b、c、d、m、n、o、ee、またはppのうちの１つである；
ｃ）R1がフェニル（環a）である
ｄ）ｘが０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである；
ｅ）ｘが０、１、２、または３であり、QRXの各出現が、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、-またはS02NRR'である；
ｆ）R6が水素、メチルであるか、あるいは同一の炭素原子上のR6の２つの出現が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０、１または２つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する
ｇ）Cy1が：
【化３１】
2007511538.tif 000114
【化３２】
2007511538.tif 000115
である；
ｈ）ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RwがR'またはハロゲンである；あるいは
ｉ）ｙが０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である
のうちの１以上から選択される請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
R2が水素であり；R3がUmR'であり、ここにｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であり；ならびにR4は-CH2Cy1であり、式IIIの化合物：
【化３３】
2007511538.tif 000116
が提供される請求項５３記載の化合物。
【請求項５８】
XがSまたはOであり、式III-AまたはIII-B：
【化３４】
2007511538.tif 000117
の化合物が提供される請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
１以上の化合物変数が：
ａ）R1が：
【化３５】
2007511538.tif 000118
【化３６】
2007511538.tif 000119
【化３７】
2007511538.tif 000120
である
ｂ）R1が環a、b、c、d、m、n、o、ee、またはppのうちの１つである；
ｃ）R1がフェニル（環a）である
ｄ）ｘが０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである；
ｅ）ｍが０または１であり、Uが存在する時、-CH2-であり、R'が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である；
ｆ）R'が所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である；
ｇ）Cy1が：
【化３８】
2007511538.tif 000121
【化３９】
2007511538.tif 000122
【化４０】
2007511538.tif 000123
である；
ｈ）ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RwがR'またはハロゲンである；あるいは
ｉ）ｙが０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である
のうちの１以上から選択される請求項５７記載の化合物。
【請求項６０】
Z-R1が-CH3であり；R2が水素である；ならびにR4が-CH2Cy1であり、式IV：
【化４１】
2007511538.tif 000124
［式中、ｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である］
の化合物が提供される請求項５３記載の化合物。
【請求項６１】
XがSまたはOであり、式III-AまたはIII-B：
【化４２】
2007511538.tif 000125
の化合物が提供される請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
１以上の化合物変数が：
ａ）ｍが０または１であり、Uが存在する時、-CH2-であり、R'が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である；
ｂ）R'が所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である；
ｃ）Cy1が：
【化４３】
2007511538.tif 000126
【化４４】
2007511538.tif 000127
である；
ｄ）ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RwがR'またはハロゲンである；あるいは
ｅ）ｙが０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である
のうちの１以上から選択される請求項６０記載の化合物。
【請求項６３】
式V：
【化４５】
2007511538.tif 000128
の化合物が提供される請求項５３記載の化合物。
【請求項６４】
XがSまたはOであり、式V-AまたはV-B：
【化４６】
2007511538.tif 000129
の化合物が提供される請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
１以上の化合物変数が：
ａ）R1が：
【化４７】
2007511538.tif 000130
【化４８】
2007511538.tif 000131
である；
ｂ）R1が環a、b、c、d、m、n、o、ee、またはppのうちの１つである；
ｃ）R1がフェニル（環a）である
ｄ）ｘが０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである；
ｅ）ｒが１であり、X1、X2、X3およびX5が、各々、CH2であり、X4がCH-Vp-Cy1、またはN-Vp-Cy1であり、ｐが１であり、VがS02、-NRS02、CO、またはNRCOである；
ｆ）X4がN-Vp-Cy1であり、ｐが１であり、VがS02またはCOである；
ｇ）X4がN-Vp-Cy1でありｐが１であり、VがS02である；
ｈ）Cy1が：
【化４９】
2007511538.tif 000132
【化５０】
2007511538.tif 000133
である；
ｉ）ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RwがR'またはハロゲンである；あるいは
ｊ）ｙが０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である
のうちの１以上から選択される請求項６３記載の化合物。
【請求項６６】
式VI:
【化５１】
2007511538.tif 000134
［式中：環Aが、独立して、O、S、またはNRから選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし７員の環である］
を有する請求項５３記載の化合物。
【請求項６７】
該化合物が、式VI-Aまたは式VI-B：
【化５２】
2007511538.tif 000135
を有する請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
環Aが、３ないし７員のシクロアルキル環である請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
環Aが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
R1が、以下の群：
【化５３】
2007511538.tif 000136
【化５４】
2007511538.tif 000137
【化５５】
2007511538.tif 000138
のうちの１つから選択される請求項６６記載の化合物。
【請求項７１】
R1が、環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つであり、さらに他の具体例において、R1はフェニル（環a）である請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
ｘが０、１、２または３であり、Qが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである請求項６６記載の化合物。
【請求項７３】
ｘが０、１、２、または３であり、QRXの各出現が、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、-またはS02NRR'である請求工７２記載の化合物。
【請求項７３】
Cy1が、以下の群：
【化５６】
2007511538.tif 000139
【化５７】
2007511538.tif 000140
【化５８】
2007511538.tif 000141
のうちの１つから選択される請求項６６記載の化合物。
【請求項７４】
Cy1が環iまたは環xxxiiiである請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
ｙが０ないし５であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、Wの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいはWRwは、=O、=S、または=NR'である請求項６６記載の化合物。
【請求項７６】
ｙが０、１、２または３であり、Wが結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換されていてもよく、RwがR'またはハロゲンである請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
ｙが０、１、２または３であり、WRwの各出現が、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R'),-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、または-S02NRR'である請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Zが-CH2-または結合である請求項６６記載の化合物。
【請求項７９】
Zが-CH2-である請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
R1が、所望により、-Cl-3アルキル、-O(Cl-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)20R'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'から選択される３までの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項６６記載の化合物。
【請求項８１】
該化合物が表１から選択される請求項５３記載の化合物。
【請求項８２】
（ｉ）請求項５３記載の化合物；および
（ｉｉ）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項８３】
所望により、さらに、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、請求項５３記載の化合物以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択されるさらなる剤を含む請求項８２記載の組成物。
【請求項８４】
細胞の膜における機能的ABCトランスポーターの数を増加させる方法であって、該細胞を、式（I)：
【化５９】
2007511538.tif 000142
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、- OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNから選択され、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNから選択され、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化６０】
2007511538.tif 000143
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一つは、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他のものはCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させる工程を含む該方法。
【請求項８５】
該ABCトランスポーターがCFTRである請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
in vitroまたはin vivoで、生体試料中のABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定する際に使用するためのキットであって：
（ｉ）式（I)：
【化６１】
2007511538.tif 000144
［式中、XはOまたはSであり；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNから選択され、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNから選択され、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化６２】
2007511538.tif 000145
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一つは、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他のものはCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物；および
（ｉｉ）
ａ）化合物を生体試料と接触させ；
ｂ）該ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定するための指示書を含む該キット。
【請求項８７】
さらに、
ａ）さらなる化合物を生体試料と接触させ；
ｂ）該さらなる化合物の存在下で、該ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定し、次いで
ｃ）該さらなる化合物の存在下のABCトランスポーターの活性を、式（I)の化合物の存在下のABCトランスポーターの密度と比較するための指示書を含む請求項８６記載のキット。
【請求項８８】
該キットを使用して、CFTRの密度を測定する請求項８６記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「CFTR」）、その組成物を含めた、ATP結合カセット（「ABC」）トランスポーターまたはその断片のモジュレーター、およびそれによる方法に関する。また、本発明は、そのようなモジュレーターを用いて、ABCトランスポーター媒介疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ABCトランスポーターは、多種多様の薬物、潜在的に中毒性の薬物、および生体異物に対する細胞の輸送および保護において大きな役割を果たす膜トランスポーター蛋白質の一群である。ABCトランスポーターは、特異的な活性のために、細胞アデノシン三リン酸（ATP)を結合し使用する同種膜蛋白質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性の癌細胞を防御する（MDR1-P糖蛋白質、または多剤耐性蛋白質、MRP1）多剤耐性蛋白質として発見された。現在まで、４８のヒトABCトランスポーターが同定されており、これらは、それらの配列同一性および機能に基づき、７つのファミリーに手配されている。
【０００３】
ABCトランスポーターは、体内で種々の重要な生理学的役割を果たし、ならびに環境からの有害化合物に対して防御を提供する。さらに、それらは、それら自体で、ならびに、多くの場合、治療薬物は、これらの分子によって標的細胞から輸送されるため、重要な潜在的薬物標的を表す。
【０００４】
ABCトランスポーターファミリーのメンバーのうちの１つ、つまり、CFTRは、上皮細胞においてcAMP-媒介塩化分泌に関与する塩化物チャネルであり、塩化物の分泌および体を通して正常な電解質輸送の維持において鍵となる役割を果たすと考えられる。CFTRは、２つの反復要素で構成される約１４８０のアミノ酸の蛋白質であり、ここに各々は、６つの膜貫通領域およびヌクレオチド結合ドメインを含む。該２つの反復は、複数の潜在的リン酸化反応部位を含有する、大きな、極性、制御（R)ドメインによって分離される。
【０００５】
CFTRと関連した遺伝子は同定され、配列決定されている（Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362参照）、(Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073)。この遺伝子の欠陥は、嚢胞性線維症（以下、「CF」）を生じ、これは、米国で生まれる２，５００人の乳児当たり約１人に影響を及ぼすヒトにおいて最も一般的な致命的遺伝病である。一般的な米国人口内では、最大で１０００万人のヒトが、明白な悪影響なしに、欠陥遺伝子の単一コピーを有する。対照的に、CF関連遺伝子の２つのコピーを有する個人は、慢性的肺破壊および死を含むCFの慢性的影響に苦しむ。
【０００６】
CF患者において、気道細胞におけるCF関連遺伝子の発現は、イオンおよび流体輸送において不均衡を生じる細胞先端塩化物伝導性の減少を招く。これは、膵管および気道において異常な粘液分泌を生じ、これは最終的に、典型的にCFの病気進行と関連した肺感染および上皮細胞損傷を引き起こすと、広く考えられている。CF患者は、典型的には、胃腸の問題、および膵機能不全に苦しむ。男性は、ほぼ一様に不妊であり、女性において妊孕性は減少する。CF関連遺伝子の２つのコピーの重症影響と対照的に、CF関連遺伝子の単一コピーを有する個人は、コレラおよび下痢から生じる脱水症に対して、増加した耐性を呈し、これは恐らく、人口内のCF遺伝子の比較的高い頻度を説明する。
【０００７】
CF染色体のCFTR遺伝子の配列分析は、種々の突然変異を引き起こす病気を明らかにした（Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。現在では、CF遺伝子における１０００以上の突然変異が同定されているが（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)、人口研究は、最も一般的なCF突然変異、CFTRアミノ酸配列の位置５０８にてフェニルアラニンをコードする３つのヌクレオチドの欠失が、嚢胞性線維症のケースの約７９％と関連していることを示している。突然変異CFTR蛋白質は、ΔF５０８と呼ばれる。
【０００８】
ΔF５０８−CFTRにおける残基５０８の欠失は、新生蛋白質が正確に折り畳まれるのを防げ、その結果、この突然変異蛋白質が、小胞体（以下「ER」）を出て、原形質膜に進むことが不可能になる。結果として、不十分な量の成熟蛋白質が、原形質膜にて存在し、上皮組織内の塩化物輸送は、有意に減少される（Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。従って、ER機械による、CFTRのような他の蛋白質の欠陥のあるER処理の細胞の現象は、広範囲の単離され、遺伝を受け継いだ病気の根底にある基礎であると示されている。ER機械が誤動作し得る２つの方法は、劣化に繋がる蛋白質のER輸送へのカップリングの喪失によって、あるいはこれらの欠陥のある／誤って折り畳まれた蛋白質のER蓄積によってかのいずれかである[Aridor M. et al., Nature Med. 5 (7), pp 745-751 (1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003); Rutishauser. J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]。しかしながら、研究は、原形質膜にて存在する時、ΔF５０８−CDTRは、cAMP応答性Cl-チャネルとして機能する(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra.: Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。
【０００９】
CFTRは、アニオンに加えて種々の分子を輸送するが、アニオンを輸送するこの役割は、上皮にわたり、イオンおよび水を輸送するための全体的な細胞機械における重要な要素を表す。他の要素は、上皮Na+チャネル、ENaC、Na+/2Cl-/K+コ−トランスポーター、Na+-K+-ATPaseポンプおよび側底膜K+チャネルを含み、これらは、細胞への塩化物の取り込みに関与する。
【００１０】
これらの要素は一緒に作用して、それらの選択的発現および細胞内の局所化を介して、上皮にわたり、指向性輸送を達成する。塩化物吸収は：(i)頂端膜上に存在するENaCおよびCFTR；および(ii)細胞の側底表面上に発現されたK+-ATPaseポンプおよびCl-チャネルの協調活性によって起こる。腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積を招き、次いで、これは、Cl-チャネルを介して、細胞を受動的に去り、方向性輸送を生じる。側底表面上のNa+/2Cl-/K+コ−トランスポーター、Na+-K+-ATPaseポンプおよび側底膜K+チャネルおよび腔側羽上のCFTRの配置は、腔側上のCFTRを介して、塩化物の分泌を調整する。恐らく、水はそれ自体、活性的に輸送されないため、上皮にわたるその流れは、ナトリウムおよび塩化物のかさ高い流れによって生じる経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
CFに加えて、CFTR活性の変調は、CFTRによって媒介される分泌疾患および他の蛋白質折り畳み疾患のような、CFTRによって直接的に引き起こされない他の疾患に有益であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患（以下、「COPD」）、眼球乾燥疾患、およびシェーグレン症候群を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
COPDは、進行性であり、完全には可逆可能でない気道制限によって特徴付けられる。気道制限は、粘液過分泌、肺気腫、および細気管支炎のためである。突然変異または野生型CFTRの活性剤は、COPDにおいて一般的である粘液過分泌および低下した粘液線毛除去の潜在的治療を供する。具体的には、CFTRにわたりアニオン分泌を増加させることは、気道表面液体への流体輸送を促進して、粘液および最適化された線毛周囲流体粘度を水和し得る。これは、促進された粘液繊毛除去およびCOPD関連の症状の現象に繋がるであろう。眼球乾燥疾患は、涙水生成の現象および異常な涙液膜脂質、蛋白質およびムチンプロファイルによって特徴付けられる。眼球乾燥の多くの原因が存在し、そのうちのいくつかは、年齢、レーシック眼球手術、関節炎、医薬品、化学火傷／熱傷、アレルギー、およびCFおよびシェーグレン症候群のような疾患を含む。CFTRを介してアニオン分泌を増加することは、眼球を囲んでいる角膜内皮細胞および分泌腺からの流体輸送を促進させて、核膜水和を増加するであろう。これは眼球乾燥疾患と関連した症状を軽減するのに役立つであろう。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含めた、体内を通して、水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。また、病気は、間接リウマチ、全身性ループス、全身性硬化症、および多発性筋炎／皮膚筋炎と関連している。欠陥性蛋白質輸送は、治療オプションが制限されている病気を引き起こすと考えられる。CFTR活性のモジュレーターは、病気によって苦しめられた種々の臓器を水和し、関連症状を高めるのを助け得る。
【００１３】
上記で論議したように、ΔF５０８−CFTRにおける残基５０８の検出は、新生蛋白質が正確に折り畳むのを防ぎ、その結果、この突然変異蛋白質は、ERを出て、原形質膜に輸送することができなくなると考えられる。結果として、不十分な量の成熟蛋白質は、原形質膜に存在し、上皮組織内の塩化物輸送は有意に減少する。事実、ERマシーンによるABCトランスポーターの欠陥性ER処理のこの細胞現象は、CF疾患だけでなく、広範囲の他の単離され遺伝された疾患に対しても根底にある基礎であることが示されている。ER機械が誤作動する２つの方法は、劣化に繋がる蛋白質のER輸出へのカップリングの喪失によってか、あるいはこれらの欠陥性／誤った折り畳み蛋白質のER蓄積によってかのいずれかである[Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132. pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]。
【００１４】
ER誤作動の第１のクラスと関連した疾患は、（誤って折り畳まれたΔF５０８−CFTRによる）CF、（α１−アンチトリプシン；非Piz変異体による）遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、蛋白質C欠陥のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、（リソソーム処理酵素による）ムコ多糖症、（β−ヘキソサミニダーゼによる）サンドホフ病／テイ・サックス病、（UDP-グルクロニル-シアリック（sialyc）-転移酵素による）II型クリーグラーナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、（インスリン受容体による）糖尿病、（成長ホルモン受容体による）ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠陥、（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）一次副甲状腺機能低下症、（チロシナーゼによる）メラノーマである。ER誤作動の後者のクラスと関連した疾患は、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、（α１−アンチトリプシン（Piz変異体）、新生児甲状腺機能亢進症、（I、II、IV型プロコラーゲンによる）骨形成不全症、（フィブリノゲンによる）遺伝性低フィブリノゲン血症、（α１−アンチキモトリプシンによる）ACT欠陥、尿崩症（DI)、（バソプレシンホルモン／V2受容体による）下垂体DI、（アクアポリンIIによる）腎形成DI、（末梢ミエリン蛋白質２２による）シャルコー−マリーツース病、ペリツェウス−メルツバッハー病、（βAPPおよびプレセニリンによる）アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、（リソソームα−ガラクトしダーゼAによる）ファブリ病および（Prp処理欠陥による）シュトロイスラー−シャインカー症候群のうような海綿状脳症といった神経変性疾患である。
【００１５】
CFにおいて、CFTRによって媒介される塩化物輸送は減少されて、その結果、該疾患を特徴付ける異常な粘液分泌を生じる。対照的に、分泌性下痢において、上皮水輸送は、分泌促進活性化塩化物輸送の結果として、飛躍的に増加する。メカニズムは、cAMPの上昇およびCFTRの刺激を含む。
【００１６】
下痢の数多くの原因が存在するが、過剰な塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主な結果は共通であり、脱水症、アシドーシス、死および成長障害を含む。
【００１７】
急性および慢性下痢は、世界の多くの領域で、主要な医学問題を表す。下痢は、栄養不足の有意な因子であり、５歳未満の子供において、死の主な原因でもある（５，０００，０００死／年）。
【００１８】
また、分泌性下痢は、後天性免疫不全症候群（AIDS)および慢性的炎症性腸疾患（IBD)の患者において、危険な状態である。毎年、先進工業国から発展途上国への１６００万人の旅行者が下痢を発症し、下痢のケースの重症度および数は、旅行先の国および領域によって変動する。
【００１９】
下痢（scours)としても知られる、牛、豚および馬、羊、山羊、猫および犬のような家畜およびペットにおける下痢（diarrhea)は、これらの動物において死の主な原因である。下痢は、離乳および物理的移動のようないずれかの主な過渡期から生じ得、ならびに種々の細菌またはウィルス感染に応答して生じ得、一般的には、動物が生まれて最初の数時間内に起こる。
【００２０】
最も一般的な下痢を生じる細菌は、K99線毛抗原を有する腸管毒素原性E-coli(ETEC)である。下痢の一般的なウィルス原因は、ロタウィルスおよびコロナウィルスを含む。他の感染剤は、なかでも、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラを含む。
【００２１】
ロタウィルス感染の症状は、水様便、脱水および虚弱を含む。コロナウィルスは、新生動物においてより重症の病気を引き起こし、ロタウィルス感染よりも高い死亡率を有する。しかしながら、若い動物は、しばしば、一度に、１以上のウィルスまたはウィルスおよび細菌微生物の組合せに感染し得る。これが、疾患の重症度を飛躍的に増加する。
【００２２】
従って、哺乳類の細胞膜において、ABCトランスポーターの活性を変調するのに使用することができるABCトランスポーター活性のモジュレーター、およびその組成物への必要性が存在する。
【００２３】
ABCトランスポーター活性のそのようなモジュレーターを用いて、ABCトランスポーター媒介疾患を治療する方法への必要性が存在する。
【００２４】
哺乳類のex vivo細胞膜において、ABCトランスポーター活性を変調する方法への必要性が存在する。
【００２５】
哺乳類の細胞膜において、CFTRの活性を変調するのに使用することができるCFTR活性のモジュレーターへの必要性が存在する。
【００２６】
CFTR活性のそのようなモジュレーターを用いて、CFTR媒介疾患を治療する方法への必要性が存在する。
【００２７】
哺乳類のex vivo細胞膜においてCFTR活性を変調する方法への必要性が存在する。
【００２８】
発明の概要
今では、本発明の化合物、およびその医薬上許容される組成物が、ABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが分かっている。これらの化合物は、一般式I：
【化１】
2007511538.tif 000002
［式中、X、Z、R1、R2、R3、およびR4は、一般的におよび下記クラスおよびサブクラスにおいて記載される］
またはその医薬上許容される塩を有する。
【００２９】
これらの化合物および医薬上許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、蛋白質C欠陥のような凝固−線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管性浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠陥、一次副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT欠陥、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経傷害、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン病を含むが、これらに限定されるものではない種々の疾患、障害、または状態を治療するまたはその重症度を緩和するのに有用である。
【００３０】
発明の詳細な記載
１．本発明の化合物の一般的な記載：
【００３１】
本発明は、ABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用な式I：
【化２】
2007511538.tif 000003
［式中、XはOまたはSであり；
Zは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、-S02NR--NRS02-、-S02-、または-CO-によって置換されていてもよく；
R1は水素、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここに、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、所望により独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'であり；
Rの各出現は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基であり；R'の各出現は、独立して水素または所望により置換されていてもよいCl-C6脂肪族基、３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する単環系または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；あるいはRおよびR'、Rの２つの出現、またはR'の２つの出現は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和単環または二環を形成し；
R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRであり; 
R3は、UmR'であり、R4は、VpCy1であり、
ここに、ｍ、ｐ、およびｑは、各々、独立して、０または１であり、U、V、およびTは、各々、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；
Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であり；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３】
2007511538.tif 000004
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７−員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環を形成し、ここにｒは０、１または２であり；X3、X4、またはX5のうちの一方は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylであり、X3、X4、またはX5のうちの他方はCHR'またはNR'であり；存在する時のX1の各出現およびX2は、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である］
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３２】
いくつかの具体例において、一般的に上記された式Iの化合物につき：
ａ）ＸがSである時、ZはCH2であり、R2が水素であるならば、R1は：
【化４】
2007511538.tif 000005
ではなく、
ｂ）XがSまたはOであり；R2がホルミル、4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル、-COOR'、または-COSR'である時；ならば：
ｉ）Zが-CH2-である時、R1は、所望により、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4アルコキシ、Cl-C4ハロアルコキシ、Cl-C4アルキルチオ、Cl-C4ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、またはニトロによって置換されていてもよいフェニルではなく；あるいは
ｉｉ）ZがCl-6アルキルである時、R1は、所望により、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4アルコキシ、Cl-C4ハロアルコキシ、Cl-C4アルキルチオ、Cl-C4ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、またはニトロによって置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルではなく；
ｃ）XがSであり、R2がHであり、Zが-CH2-であり、R1が置換されていないフェニルである時、R3が水素である時、R4は：
【化５】
2007511538.tif 000006
でなく、
ｄ）XがSであり、R2がSMeまたはMeであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルである時、
ｉ）R3が水素である時、R4は置換されていないベンジルではなく；ならびに
ｉｉ）R3がエチルである時、R4は置換されていないフェニルではなく；
ｅ）XがOであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルであり、R2がMeであり、R3が水素である時、R4は
【化６】
2007511538.tif 000007
ではなく、
ｆ）XがOであり、ZがCH2であり、R1が置換されていないフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素である時、R4は置換されていないフェニル、4-Me-フェニル、または置換されていないベンジルではなく；ならびに
ｇ）XがOであり、Zが-CH(iPr)-であり、R1が
【化７】
2007511538.tif 000008
であり、R3が水素である時、R4は-(CH2) 2-S-ではなく；
ｈ）Z-R1がメチルであり、XがSであり、R3がiBuである時、R4は：
【化８】
2007511538.tif 000009
ではなく；ならびに
ｉ）Z-R1がフェニルであり、XがSであり、R3が-(CH2)2-ピリド-2-イルである時、R4は
【化９】
2007511538.tif 000010
ではない。
【００３３】
２．化合物および定義：
【００３４】
本発明の化合物は、一般的に上記されたものを含み、本明細書において開示されるクラス、サブクラス、および種によって、さらに説明される。本明細書において使用されるように、以下の定義は、特記されない限り適用する。本発明の目的のために、化学的要素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって、同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、その全内容が本明細書中に引用によって援用される"Organic Chemistry", Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, and"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001に記載される。
【００３５】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、一般的に上記されたように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、所望により、１以上の置換基によって置換されてもよい。用語「所望により置換されていてもよい」は、用語「置換されたまたは置換されていない」と相互間的に使用されることが理解されるであろう。一般的には、用語「所望により」が前にあるかないかに拘わらず、用語「置換された」は、特定された置換基の遊離基による所与の構造における水素遊離基の置換を指す。特記されない限り、所望により置換されていてもよい気は、該基の各置換可能な位置に、置換基を有し得、いずれかの所与の構造における１以上の位置が、特定された基から選択された１以上の置換基によって置換され得る時、該置換基は、各位置にて、同一または異なっているかのいずれかであってよい。本発明によって予測される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に適した化合物の形成を招くものである。本明細書において使用されるように、用語「安定した」は、本明細書中に開示された１以上の目的のためのそれらの生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に付された時に、実質的に改変されない化合物を指す。いくつかの具体例において、安定した化合物または化学的に適した化合物は、少なくとも一週間、湿気、光、または他の化学的に反応性の状態の不在下で、４０℃以下の温度で保存された時、実質的に改変されない化合物である。
【００３６】
本明細書において使用されるように、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和したまたは不飽和の１以上のユニットを含有する直鎖（つまり、分岐していない）または分岐、置換されたまたは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和したまたは不飽和の１以上のユニットを含有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これは芳香族（本明細書において「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）ではなく、分子の残りへの結合の単一点を有する。特記されない限り、脂肪族基は、１ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの具体例において、脂肪族基は、１ないし１０の脂肪族炭素原子を含有する。他の具体例において、脂肪族基は、１ないし８の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の具体例において、脂肪族基は、１ないし６の脂肪族炭素原子を含有し、なおさらに他の具体例において、脂肪族基は１ないし４の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの具体例において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」は、完全に飽和したまたは不飽和の１以上のユニットを含有するが、芳香族ではなく、二環式環系においていずれかの個々の環が３ないし７つの員を有する分子の残りへの結合の単一点を有する単環式C3-C8炭化水素または二環式C8-C12炭化水素を指す。適当な脂肪族基は、直鎖または分岐鎖、置換されたまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのようなそのハイブリッドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロ脂肪族」は、１または２の炭素原子が、独立して、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素によって置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されたまたは置換されていない、分岐鎖または非分岐鎖、環式または非環式であってよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環」基を含む。
【００３８】
本明細書において使用されるように、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」は、１以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。いくつかの具体例において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」基は、１以上の環員が、独立して、酸素、硫黄、窒素、またはリンから選択されるヘテロ原子である３ないし１４の環員を有し、該系における各環は、３ないし７の環員を含有する。
【００３９】
用語「ヘテロ原子」は、（酸素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれかの酸化形態；いずれかの塩基性窒素の四級化形態または；例えば（３，４−ジヒドロ−２H−ピロリルにおけるような）N、（ピロリジニルにおけるような）NHまたは（N-置換されたピロリジニルにおけるような）NR+といった複素環の置換可能な窒素を含む）１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味する。
【００４０】
本明細書において使用されるように、用語「不飽和された」は、部位が不飽和の１以上のユニットを有することを意味する。
【００４１】
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」は、予め定義したように、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して、主要な炭素原子に結合するアルキル基を指す。
【００４２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、あてはまるように、１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」はF、Cl、Br、またはIを意味する。
【００４３】
「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」においてのように、単独でまたはより大きい部位の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５ないし１４の環員を有する単環、二環、および三環系を指し、ここに、該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、ここに、該系の各環は３ないし７の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互間的に使用されてもよい。また、用語「アリール」は、下記で定義のように、ヘテロアリール環系を指す。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」においてのように、単独でまたはより大きい部位の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５ないし１４の環員を有する単環、二環、および三環系を指し、ここに、該系の少なくとも１つの環は芳香族であり、該系の少なくとも１つの環は１以上のヘテロ原子を含有し、ここに該系の各環は３ないし７の環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と相互間的に使用されてもよい。
【００４５】
（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）アリールまたは（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含む）ヘテロアリール基は、１以上の置換基を含有し得、従って「所望により置換され」てもよい。上記および本明細書中で定義されない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般的には；ハロゲン；-R○；-OR○；-SR○；R○で所望により置換されていてもよいフェニル（Ph);R○で所望により置換されていてもよい-O(Ph)；R○で所望により置換されていてもよい-(CH2)1-2(Ph)；R○で所望により置換されていてもよいCH=CH(Ph)；-NO2;-CN;-N(R○)2;-NR○C(O)R○；-NR○C(S)R○；-NR○C(O)N(R○)2;-NR○C(S)N(R○)2;-NR○CO2R○；-NR○NR○C(O)R○；-NR○NR○C(O)N(R○)2;-NR○NR○CO2R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-CO2R○；-C(O)R○；-C(S)R○；-C(O)N(R○)2;-C(S)N(R○)2;-OC(O)N(R○)2;-OC(O)R○；-C(O)N(OR○)R○；-C(NOR○)R○；-S(O)2R○;-S(O)3R○;-SO2N(R○)2;-S(O)R○;-NR○SO2N(R○)2;-NR○SO2R○;-N(OR○)R○;-C(=NH)-N(R○)2;-P(O)2R○;-PO(R○)2;-OPO(R○)2、-(CH2)0-2NHC(O)R○;R○により置換されていてもよいフェニル（Ph)；R○により置換されていてもよい-O(Ph)；R○により置換されていてもよい-(CH2)1-2(Ph)；またはR○により置換されていてもよい-CH=CH(Ph)から選択され；ここに、R○の各独立した出現は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6脂肪族、置換されていない５ないし６員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、-O(Ph)、または-CH2(Ph)、あるいは上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上のR○の２つの独立した出現は、各R○基が結合している（複数の）原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし４つのヘテロ原子を有する３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する。
【００４６】
R○の脂肪族基上の所望の置換基は、NH2、NH(C1-4脂肪族）、N(C1-4脂肪族）2、ハロゲン、C1-4脂肪族、OH、O(C1-4脂肪族）、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族）、O(ハロC1-4脂肪族）、またはハロC1-4脂肪族から選択され、ここにR○の上記C1-4脂肪族の各々は置換されていない。
【００４７】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含有し、従って「所望により置換され」てもよい。上記および本明細書中で特記しない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の飽和した炭素上の適当な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素について上記にリストしたものから選択され、さらに以下：=O、=S、=NNHR＊、=NN(R＊)2、=NNHC(O)R＊、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR＊を含み、ここに各R＊は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいC1-6脂肪族基から選択される。
【００４８】
上記および本明細書中で特記しない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の所望の置換基は、一般的には、-R+、-N(R+)、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(=S)N(R+1)2、-C(=NH)-N(R+)2、または-NR+SO2R+から選択され；ここにR+は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6脂肪族所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい-O(Ph)、所望により置換されていてもよい-CH2(Ph)、所望により置換されていてもよい-(CH2)1-2(Ph)；所望により置換されていてもよい-CH=CH(Ph)；あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択された１ないし４つのヘテロ原子を有する非置換５ないし６員のヘテロアリールまたは複素環式環、あるいは、上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上のR+の２つの独立した出現は、各R+基が結合している（複数の）原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし４つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環または二環式環を形成する。
【００４９】
R+の脂肪族基またはフェニル基上の所望の置換基は、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、ハロゲン、C1-4脂肪族、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-O(ハロC1-4脂肪族)、またはハロ(C1-4脂肪族)から選択され、ここにR+の上記C1-4脂肪族基の各々は置換されていない。
【００５０】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和したまたは不飽和の１以上のユニットを有し、分子の残りへの結合の２つの点を有する直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【００５１】
上記のように、いくつかの具体例において、R○(またはR+、R、R'または本明細書中で同様に定義されるいずれかの他の変数)は、それらが結合している（複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし４つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環または二環式環を形成する。
【００５２】
R○(またはR+、R、R'または本明細書中で同様に定義されるいずれかの他の変数)のうちの１つの独立した出現が、各変数が結合している（複数の）原子と一緒になって形成する例示的環は、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない：a)同一の原子に結合し、該原子と一緒になって、環、例えば、N(R○)2を形成するR○(またはR+、R、R'または本明細書中で同様に定義されるいずれかの他の変数)の２つの独立した出現、ここに、R○の療法の出現は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基；およびｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の療法と一緒になって、環を形成するR○(またはR+、R、R'または本明細書中で同様に定義されるいずれかの他の変数)の２つの独立した出現、ここにフェニル基は、OR○
【化１０】
2007511538.tif 000011
の２つの出現によって置換され、R○のこれらの２つの出現は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、環：
【化１１】
2007511538.tif 000012
を含有する融合した６員の酸素を形成する。
【００５３】
特記されない限り、本明細書に示された構造は、構造、例えば、各不斉中心、（Z)および（E)二重結合異性体、および（Z)および（E)立体配座異性体に対するRおよびS配置の全異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学（または立体配座）形態を含むように意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特記されない限り、本発明の化合物の全互変異性型は、本発明の範囲内である。加えて、特記されない限り、本明細書中に示された構造は、１以上の同位体標識原子の存在下でのみ異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または13Cまたは14C豊富化炭素による炭素の置換以外の本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５４】
本明細書中で使用されるように用語「ABCトランスポーター」は、該蛋白質またはその断片がin vivoまたはin vitroで存在する少なくとも１つの結合ドメインを含むABCトランスポーター蛋白質またはその断片を意味する。本明細書中で使用されるように用語「結合ドメイン」は、モジュレーターに結合し得るABCトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90参照。
【００５５】
本明細書中で使用されるように用語「CFTR」は、ΔF５０８−CFTRおよびG551D  CFTRを含むが、これらに限定されるものではない制御活性の可能な嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその突然変異体を意味する（例えば、CFTR突然変異体については、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/参照）。
【００５６】
本明細書中で使用されるように用語「変調する」は、測定可能な量によって増加するまたは減少することを意味する。
【００５７】
３．例示的化合物の記載：
【００５８】
本発明の化合物について、上記で一般的に記載したように、XはOまたはSであり、式I-AまたはI-bの化合物が提供される：
【化１２】
2007511538.tif 000013
【００５９】
一般的に上記されるように、Zは、結合または所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここに該鎖の２までのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-NR-、-S-、-O-、または-CO-によって置換されてもよい。特定の例示的具体例において、Zは、-[C(R5)2]n-であり、ここにnは、０、１、２、または３であり、R5の各出現は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここにYの２までのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-SO2-によって置換されていてもよい。他の例示的具体例において、Zは、-[C(R5)2]nO-であり、ここにnは、０、１、２、または３であり、R5の各出現は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここにYの２までのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-SO2-によって置換されていてもよい。さらに他の例示的具体例において、Zは-[C(R5)2]nS-であり、ここにnは１、２、または３であり、R5の各出現は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここにYは結合または所望により置換されていてもよいC1-4アルキリデン鎖であり、ここにYの２までのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-SO2-によって置換されていてもよい。
【００６０】
特定の他の具体例において、Zは結合である。さらに他の具体例において、Zは-C(R5)2-である。
【００６１】
特定の具体例において、Zは-CH2-または-CH2-CH2-である。いくつかの具体例において、Zは-CH2-である。
【００６２】
一般的に上記されるように、R1は水素、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３つのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５つのヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり、ここに、R1は、-QRXのｘの独立した出現によって、１以上の炭素原子で所望により置換されていてもよく；ここに、ｘは０ないし５である。いくつかの具体例において、R1は水素である。他の具体例において、R1は以下の基のうちの１つから選択される：
【化１３】
2007511538.tif 000014
【化１４】
2007511538.tif 000015
【００６３】
いくつかの具体例において、R1は環a、b、ｃ、ｄ、ｍ、ｎ、ｏ、ｅｅ、ｇｇ、またはｐｐのうちの１つである。他の具体例において、R1は環aである。特定の他の具体例において、R1は環ｇｇである。
【００６４】
一般的に上記されるように、R1は所望により、-QRXのXの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにXは０ないし５であり；ここにQは結合またはCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに２つまでのQのメチレンユニットは、独立して、-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、- S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rxの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02、またはCNであり、あるいは-QRXは、=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｘは０、１、２または３であり、Qは結合または所望により置換されていてもよいC1-C6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、C0によって置換されてもよく、RXは、R'またはハロゲンである。他の具体例において、ｘは０、１、２、または３であり、QRXの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(Cl-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)20R'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００６５】
一般的に上記されるように、R2は、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、または-TqRである。特定の具体例において、R2はTqRであり、ここに、Tは結合またはCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに、Tの１または２つのメチレンユニットは、所望により、-CO-、-CONR-、-S02-、-NRS02-、-S02NR-、-0-、-S-、または-NRによって置換されていてもよい。他の好ましい具体例において、R2は、水素であるかあるいは所望により置換されていてもよいCl-C4アルキルである。さらに他の好ましい具体例において、R2は水素、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH20R、-(CH2)20R、-(CH2)30R、-CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、-(CH2)3N(R)2、-CH2NRCOR、-(CH2)2NRCOR、または-(CH2)3NRCORである。
【００６６】
一般的に上記されるように、R3はUmR'であり、R4はVpCy1であり;ここに、ｍ、ｐ、U、V、およびCy1は、一般的に上記および本明細書中で定義され；あるいは、結合している窒素原子と一緒になったR3およびR4は、構造
【化１５】
2007511538.tif 000016
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和環を形成し、ここにｒは０、１、または２であり；X3、X4、またはX5のうちの１つはCH-Vp-Cy1またはN-Vp-Cy1であり、X3、X4、またはX5のうちの他方は、CHR'またはNR'であり、X1およびX2の各出現は、存在する時、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である。
【００６７】
一般式I、I-A、またはI-Bの化合物に対する特定の具体例において、R3はUmR'であり、R4はVpCy1である。いくつかの具体例において、R3は水素である。さらに他の具体例において、R3は所望により置換されていてもよいCl-C4アルキルである。さらに他の具体例において、R3はUmR'であり、ここにｍは１であり、Uは-CH2-であり、R'は５または６員の所望により置換されていてもよい窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和環である。特定の例示的具体例において、R’は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。いくつかの具体例において、ｐは１であり、Vは-CH2C(R6)2-または-C(R6)2-であり、ここにR6の各出現は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、または-YRであり、ここに、Yは結合または所望により置換されていてもよいCl-C4アルキリデン鎖であり、ここに、Yの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-、または-S02-によって置換されていてもよく、あるいはここに同一の炭素原子上のR6の２つの出現が一緒になって、０ないし３個のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する。特定の具体例において、R6は水素、メチルであるか、あるいは同一の炭素原子上のR6の２つの出現が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０、１または２つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する。さらに他の具体例において、ｐは０であり、R4はCy1である。
【００６８】
さらに他の具体例において、結合している窒素原子と一緒になったR3およびR4は、構造
【化１６】
2007511538.tif 000017
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和環を形成し、ここにｒは０、１、または２であり；X3、X4、またはX5のうちの１つはCH-Vp-Cy1またはN-Vp-Cy1であり、X3、X4、またはX5のうちの他方は、CHR'またはNR'であり、X1およびX2の各出現は、存在する時、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-である。特定の具体例において、ｒは１であり、X1、X2、X3およびX5は、各々、CH2であり、X4はCH-Vp-Cy1、またはN-Vp-Cy1であり、ｐは１であり、VはS02、-NRS02、CO、またはNRCOである。さらに他の具体例において、X4はN-Vp-Cy1であり、ｐは１であり、VはS02またはCOである；
【００６９】
一般的に上記されるように、Cy1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり、ここにCy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ここにｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。
【００７０】
特定の具体例において、Cy1は、以下の環のうちの１つから選択される：
【化１７】
2007511538.tif 000018
【化１８】
2007511538.tif 000019
【００７１】
一般的に上記されるように、Cy1は所望により、-WRWのyの独立した出現で１以上の炭素または窒素原子において置換されていてもよく；ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'であることが理解されるであろう。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいCl-C6アルキリデン鎖であり、ここに、１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、O、NR、S、S02、またはC02、COによって置換され、RwはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００７２】
上記の化合物およびサブセットに加えて、特定のさらなる化合物が関心の対象である。
【００７３】
例えば、特定の具体例において、ZはCH2であり、R2およびR3は各々水素であり、R4はVpCy1であり、ここにｐは１であり、Vは-CH2C(R6)2であり、化合物は一般式II:
【化１９】
2007511538.tif 000020
を有する。
【００７４】
一般的に上記されるように、XはSまたはOであり、式II-AまたはII-Bの化合物が提供される：
【化２０】
2007511538.tif 000021
【００７５】
いくつかの具体例において、一般式II、II-AまたはII-Bの化合物に関して、R1は、以下の基のうちの１つから選択される：
【化２１】
2007511538.tif 000022
【化２２】
2007511538.tif 000023
【化２３】
2007511538.tif 000024
【００７６】
他の具体例において、R1は、環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである。他の具体例において、R1は環aである。特定の他の具体例において、R1は環ggである。
【００７７】
特定の具体例において、式II、II-AまたはII-Bの化合物について、ｘは０、１、２または３であり、Qは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｘは０、１、２、または３であり、QRXの各出現は、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R'),-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００７８】
さらに他の具体例において、一般式II、II-A、またはII-Bの化合物について、R6は水素、メチルであるか、あるいは同一の炭素原子上のR6の２つの出現は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０、１または２つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい３ないし６員のスピロ環を形成する。
【００７９】
特定の具体例において、一般式II、II-AまたはII-Bの化合物について、Cy1は以下の基のうちの１つから選択される：
【化２４】
2007511538.tif 000025
【化２５】
2007511538.tif 000026
【化２６】
2007511538.tif 000027
【００８０】
特定の具体例において、式II、II-AまたはII-Bの化合物について、ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RWはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００８１】
さらに他の具体例において、Zは結合であり、R1は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０ないし５個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系であり；R2は水素であり；R3はUmR'であり、ここにｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であり；ならびにR4は-CH2Cy1であり、式IIIの化合物：
【化２７】
2007511538.tif 000028
［式中、R1、X、U、ｍ、R'、およびCy1は、一般的に上記および本明細書中のサブセットで定義されるとおりである］
が提供される。
【００８２】
一般的に上記されるように、XはSまたはOであり、式III-AまたはIII-Bの化合物が提供される：
【化２８】
2007511538.tif 000029
【００８３】
いくつかの具体例において、一般式III、III-A、またはIII-Bの化合物につき、R1は以下の基のうちの１つから選択される：
【化２９】
2007511538.tif 000030
【化３０】
2007511538.tif 000031
【００８４】
他の具体例において、R1は、環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである。他の具体例において、R1は環aである。特定の他の具体例において、R1は環ggである。
【００８５】
特定の具体例において、式III、III-A、またはIII-Bの化合物について、ｘは０、１、２または３であり、Qは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｘは０、１、２、または３であり、QRXの各出現は、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R'),-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００８６】
式IIIの化合物について一般的に上記されるように、R3はUmR'であり、ここにｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である。特定の具体例において、R'は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。
【００８７】
特定の具体例において、一般式III、III-A、またはIII-Bの化合物について、Cy1は、以下の環のうちの１つから選択される：
【化３１】
2007511538.tif 000032
【化３２】
2007511538.tif 000033
【００８８】
特定の具体例において、式III、III-A、またはIII-Bの化合物について、ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RWはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００８９】
さらに他の具体例において、Z-R1は-CH3であり；R2は水素であり；R3はUmR'であり、ここにｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環であり；ならびにR4は-CH2Cy1であり、式IV：
【化３３】
2007511538.tif 000034
［式中、X、U、ｍ、R'、およびCy1は、一般的に上記および本明細書中のサブセットで定義されたとおりである］
の化合物が提供される。
【００９０】
一般的に上記されるように、XはSまたはOであり、式IV-AまたはIV-Bの化合物が提供される：
【化３４】
2007511538.tif 000035
【００９１】
式IVの化合物について一般的に上記されるように、R3はUmR'であり、ここにｍは０または１であり、Uは存在する時、-CH2-であり、R'は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０ないし３個のヘテロ原子を有する５−または６員の所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環である。特定の具体例において、R'は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。
【００９２】
特定の具体例において、一般式IV、IV-A、またはIV-Bの化合物について、Cy1は、以下の環のうちの１つから選択される：
【化３５】
2007511538.tif 000036
【化３６】
2007511538.tif 000037
【００９３】
特定の具体例において、式IV、IV-A、またはIV-Bの化合物について、ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RWはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００９４】
さらに他の具体例において、結合している窒素原子と一緒になったR3およびR4は、構造
【化３７】
2007511538.tif 000038
を有する所望により置換されていてもよい５−、６−または７員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和環を形成し、ここにｒは０、１、または２であり；X3、X4、またはX5のうちの１つはCH-Vp-Cy1またはN-Vp-Cy1であり、X3、X4、またはX5のうちの他方は、CHR'またはNR'であり、X1およびX2の各出現は、存在する時、各々、独立して、C(R')2、-CO-、または-CS-であり、式V：
【化３８】
2007511538.tif 000039
［式中、R1、X、R2、X1、X2、X3、X4、X5は、一般的に上記および本明細書中のサブセットで定義されるとおりである］
の化合物が提供される。
【００９５】
一般的に上記されるように、XはSまたはOであり、式V-AまたはV-Bの化合物が提供される：
【化３９】
2007511538.tif 000040
【００９６】
いくつかの具体例において、一般式V、V-A、またはV-Bの化合物につき、R1は以下の基のうちの１つから選択される：
【化４０】
2007511538.tif 000041
【化４１】
2007511538.tif 000042
【化４２】
2007511538.tif 000043
【００９７】
他の具体例において、R1は環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである。他の具体例において、R1は環aである。特定の他の具体例において、R1は環ggである。
【００９８】
特定の具体例において、式V、V-A、またはV-Bの化合物につき、ｘは０、１、２または３であり、Qは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｘは０、１、２、または３であり、QRXの各出現は、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R'),-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R'),-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【００９９】
特定の具体例において、一般式V、V-A、またはV-Bの化合物につき、ｒは１であり、X1、X2、X3およびX5は、各々、CH2であり、X4は、CH-Vp-CylまたはN-Vp-Cylである。特定の具体例において、ｐは１であり、Vは、SO2、-NRSO2、CO、またはNRCOである。さらに他の具体例において、X4はN-Vp-Cylであり、ｐは１であり、Vは、SO2またはCOである。さらに他の具体例において、一般式V-AまたはV-Bの化合物につき、X4はN-Vp-Cylであり、ｐは１であり、VはSO2である。
【０１００】
特定の具体例において、一般式V、V-A、またはV-Bの化合物につき、Cy1は、以下の環のうちの１つから選択される：
【化４３】
2007511538.tif 000044
【化４４】
2007511538.tif 000045
【化４５】
2007511538.tif 000046
【０１０１】
特定の具体例において、一般式V、V-A、またはV-Bの化合物につき、ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RWはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【０１０２】
もう１つの具体例において、本発明は、式VI：
【化４６】
2007511538.tif 000047
［式中：
環AはO、S、またはNRから選択される３までのヘテロ原子を有する３ないし７員の環であり；
R、R1、Z、X、およびCy1は上記定義とおりである］
の化合物を提供する。
【０１０３】
一般的に上記されるように、XはSまたはOであり、式VI-AまたはVI-Bが提供される：
【化４７】
2007511538.tif 000048
【０１０４】
１つの具体例において、環Aは３ないし７員のシクロアルキル環である。もう１つの具体例において、環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の具体例において、環Aはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１０５】
もう１つの具体例において、環Aは１つの酸素環ヘテロ原子を有する。あるいは、環Aは１つの硫黄環ヘテロ原子を有する。あるいは、環Aは１つの窒素環ヘテロ原子を有する。好ましくは（NRにおける）Rは水素である。
【０１０６】
いくつかの具体例において、一般式VI、VI-A、またはVI-Bの化合物につき、R1は以下の基のうちの１つから選択される：
【化４８】
2007511538.tif 000049
【化４９】
2007511538.tif 000050
【０１０７】
他の具体例において、R1は、環a、b、c、d、m、n、o、ee、gg、またはppのうちの１つである。さらに他の具体例において、R1はフェニル（環a）である。
【０１０８】
特定の具体例において、式VI、VI-A、またはVI-Bの化合物につき、ｘは０、１、２または３であり、Qは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RxはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｘは０、１、２、または３であり、QRXの各出現は、存在する時、独立して、-C1-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【０１０９】
特定の具体例において、式VI、VI-A、またはVI-Bの化合物につき、Cy1は以下の環のうちの１つから選択される：
【化５０】
2007511538.tif 000051
【化５１】
2007511538.tif 000052
【０１１０】
１つの具体例において、Cy1は上記の環iまたは環xxxiiiである。
【０１１１】
特定の具体例において、一般式VI、VI-A、またはVI-Bの化合物につき、ｙは０ないし５であり；ここにWは結合またはC1-C6アルキリデン鎖であり、ここにWの２つまでのメチレンユニットは、独立して、所望により、-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-;または-NR-によって置換されていてもよく；Rwの各出現は、独立して、R'、ハロゲン、N02またはCNであり、あるいは-WRWは=O、=S、または=NR'である。特定の具体例において、ｙは０、１、２または３であり、Wは結合または所望により置換されていてもよいC1-6アルキリデン鎖であり、ここに１または２つのメチレンユニットは、所望によりかつ独立して、0、NR、S、SO2、またはC02、COによって置換されていてもよく、RWはR'またはハロゲンである。他の具体例において、ｙは０、１、２、または３であり、WRWの各出現は、存在する時、独立して、-Cl-3アルキル、-O(C1-3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'である。
【０１１２】
１つの具体例において、Zは-CH2-または-CH2-CH2-である。あるいは、Zは-CH2-である。
【０１１３】
もう１つの具体例において、R1は、-Cl-C3アルキル、-O(C1-C3アルキル)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R)(R')、-O(CH2)N(R)(R')、-CON(R)(R')、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジル、-N(R)(R')、-(CH2)2N(R)(R')、-(CH2)N(R)(R')、またはS02NRR'から選択される３までの置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１４】
式Iの化合物の代表的な例は、表１に下記される。
【０１１５】
表１.  式Iの化合物の例：
【表１】
2007511538.tif 000053
【表２】
2007511538.tif 000054
【表３】
2007511538.tif 000055
【表４】
2007511538.tif 000056
【表５】
2007511538.tif 000057
【表６】
2007511538.tif 000058
【表７】
2007511538.tif 000059
【表８】
2007511538.tif 000060
【表９】
2007511538.tif 000061
【表１０】
2007511538.tif 000062
【表１１】
2007511538.tif 000063
【表１２】
2007511538.tif 000064
【表１３】
2007511538.tif 000065
【表１４】
2007511538.tif 000066
【表１５】
2007511538.tif 000067
【表１６】
2007511538.tif 000068
【表１７】
2007511538.tif 000069
【表１８】
2007511538.tif 000070
【表１９】
2007511538.tif 000071
【表２０】
2007511538.tif 000072
【表２１】
2007511538.tif 000073
【表２２】
2007511538.tif 000074
【表２３】
2007511538.tif 000075
【表２４】
2007511538.tif 000076
【表２５】
2007511538.tif 000077
【表２６】
2007511538.tif 000078
【０１１６】
４．一般的な合成理論：
【０１１７】
本発明の化合物は、下記の一般図式、および続く調製例によって説明されるように、類似化合物について当業者に知られる方法によって、一般的に調製され得る。
【０１１８】
下記の図式IおよびIIは、チアゾールおよびオキサゾール出発物質の合成を示し、ここにZは-CH2-であり、R1は所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
図式I：
【化５２】
2007511538.tif 000079
【０１２０】
図式II:
【化５３】
2007511538.tif 000080
引用文献：
Org. Lett., 2000, 2(8), 1165-1168; A.J.Phillips et al.
Chem Pharm Bull, 1986, 34(7), 2851; K.Meguro et al.
【０１２１】
図式III：
【０１２２】
図式IIIは、（一般的に上記で示したように）チアゾールまたはオキサゾール出発物質および適切なアミンをカップリングして、式Iの化合物によって一般的に示されるように、チアゾールまたはオキサゾールアミドを生成する。
【化５４】
2007511538.tif 000081
【０１２３】
特定の例示的具体例は上記および本明細書中に示され記載されているが、本発明の化合物は、当業者に一般的に入手可能な方法によって、適切な出発物質を用いて、一般的に上記された方法によって調製することができることが理解されるであろう。
【０１２４】
５．使用、処方および投与
【０１２５】
医薬上許容される組成物
【０１２６】
上記で論議したように、本発明は、ABCトランスポーターのモジュレーターとして有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、蛋白質C欠乏症のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無ベータリポ蛋白血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロプルオキシダーゼ欠陥、初期副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠陥、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症のような神経変性疾患、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン症候群の治療に有用である化合物を提供する。
【０１２７】
従って、本発明のもう１つの態様において、医薬上許容される組成物が提供され、ここに、これらの組成物は、本明細書記載のような化合物のいずれかを含み、所望により、医薬上許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の具体例において、これらの化合物は、所望により、さらに、１以上のさらなる治療剤を含む。
【０１２８】
また、本発明の特定の化合物は、治療用の自由形態で存在し得、適切ならば、その医薬上許容される誘導体として存在し得る。本発明によると、医薬上許容される誘導体は、医薬上許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはいずれかの他の付加化合物または誘導体を含むが、これらに限定されるものではなく、これらは、必要のある患者への投与の際、直接的または間接的に、本明細書中に記載されるような化合物、または代謝産物またはその残基を提供することが可能である。
【０１２９】
本明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容される塩」は、冷静な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適当であり、適当な利益／リスク率と相応の塩を指す。「医薬上許容される塩」は、受け手への投与の際、直接的または間接的に、本発明の化合物または活性代謝産物またはその残基を提供することが可能な本発明の化合物のいずれかの非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
【０１３０】
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge, et al.は、本明細書中に引用によって援用されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に、詳細に、医薬上許容される塩を記載する。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、適当な無機および有機酸および塩基から由来するものを含む。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸で、あるいはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+（C1-4アルキル）4塩を含む。また、本発明は、本明細書中で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含基の四級化を予測する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって入手することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに医薬上許容される塩は、適切な時、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【０１３１】
上記のように、本発明の医薬上許容される組成物は、さらに、本明細書中で使用されるように、所望の特定の用量形態に適当なように、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁エイド、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬上許容される組成物を処方するのに使用される種々のキャリアおよびその調製のための既知の技術を開示する。いずれかの望ましくない生物学的効果を生成するまたはさもなければ医薬上許容される組成物の（複数の）いずれかの他の要素と有害な様式で相互作用することによってのように、いずれかの慣用的なキャリア媒体が、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬上許容されるキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清蛋白質、リン、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムのような緩衝物、硫酸プロタミン、リン酸1水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−遮断ポリマー、羊毛脂のような、飽和野菜脂肪酸、水、塩または電解質の部分的グリセリド混合物、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシスターチおよびジャガイモスターチのようなスターチ；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生脂、綿実油；ヒマワリ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンなしの水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤を含むがこれらに限定されるものではなく、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、風味料および香料、保存料および抗酸化剤もまた、処方者の判断によって、組成物中に存在することができる。
【０１３２】
化合物および医薬上許容される組成物の使用
【０１３３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、ABCトランスポーター活性に関係する状態、疾患、または障害を治療する方法を提供する。さらなる具体例において、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠陥に関係する状態、疾患、または障害を治療する方法を提供し、該方法は、その必要のある対象、好ましくは哺乳類に、式（I)の化合物を含む組成物を投与することを特徴とする。
【０１３４】
特定の好ましい具体例において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、蛋白質C欠乏症のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無ベータリポ蛋白血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロプルオキシダーゼ欠陥、初期副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠陥、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症のような神経変性疾患、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン症候群を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳類に、式（I)の化合物を含む有効量の組成物を投与する工程、または上記のようにその好ましい具体例を含む。
【０１３５】
代替の好ましい具体例によると、本発明は、式（I)、または上記のようにその好ましい具体例の化合物を含む組成物の有効量を、該哺乳類に投与する工程を含む、該哺乳類に組成物を投与する工程を含む嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
【０１３６】
本発明による、組成物または医薬上許容される組成物の「有効量」は、１以上の嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、蛋白質C欠乏症のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無ベータリポ蛋白血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロプルオキシダーゼ欠陥、初期副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠陥、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症のような神経変性疾患、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン症候群を治療するまたはそれらの重症度を緩和するのに有効な量である。
【０１３７】
本発明によると、化合物および組成物は、１以上の嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、蛋白質C欠乏症のような凝固線維素溶解欠陥、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠陥、１型乳糜血症、無ベータリポ蛋白血症、I細胞疾患／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、分泌性下痢または多発性嚢胞腎、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロプルオキシダーゼ欠陥、初期副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス（glycanosis）CDGタイプ1、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠陥、尿崩症（DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに（プリオン蛋白質処理欠陥による）遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症のような神経変性疾患、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン症候群を治療するまたはその重症度を緩和するのに有効ないずれかの両およびいずれかの投与経路を用いて投与されてもよい。必要な正確な量は、対象の種、年齢、および一般的状態、感染の重症度、特定の剤、その投与モード等によって、対象間で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一性のために、用量単位形態で処方される。本明細書において使用されるように表現「用量単位形態」は、治療される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日当たりの使用は、担当医によって、適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の特異的な有効用量レベルは、治療下の障害、障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の化合物の排出の速度；治療の期間；使用される特定の化合物と併用されるまたは同時に使用される薬物等の医学分野でよく知られた要因を含む種々の要因によって決まるであろう。本明細書において使用されるように、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３８】
本発明の医薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度によって、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏、または液によってのように）局所、経口または経鼻スプレーのように口腔投与等することができる。特定の具体例において、本発明の化合物は、経口または非経口で、１日当たり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日に１度以上投与して、所望の治療効果を得てもよい。
【０１３９】
経口投与のための液体用量形態は、医薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体用量形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ連グリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような可溶化剤および乳剤のような、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳剤および懸濁剤、甘味料、風味料、および香料のようなアジュバントも含み得る。
【０１４０】
例えば、殺菌注射可能水曜懸濁液または油性懸濁液といった注射可能調製物は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の分野によって処方してもよい。また、殺菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオールのような、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の殺菌注射可能溶液、懸濁液または乳液であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒のなかには、水、リンゲル溶液、U.S.P.および生理食塩水がある。加えて、殺菌の固定油は、慣用的に、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかのブランドの固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射液の調製に使用される。
【０１４１】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、または使用前に殺菌水または他の殺菌注射媒体中に溶解または分散させることができる殺菌固体組成物の形態で、殺菌剤を組み込むことによって、殺菌することができる。
【０１４２】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させるのが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収の速度は、溶解の速度によって決まり、代わりに、結晶の大きさおよび結晶形態によって決まることもある。別法として、非経口投与された化合物形態の遅延された吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射デポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのような生体分解性ポリマーにおいて、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。化合物対ポリマーの割合および使用される特定のポリマーの性質によって、化合物放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。また、デポー注射製剤は、体内組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて化合物を封入することによって調製される。
【０１４３】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、外界温度では固体であるが、体内温度では液体であり、従って、直腸腔または膣腔で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリアと、本発明の化合物を混合することによって調製することができる。
【０１４４】
経口投与用の固体用量形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒を含む。そのような固体用量形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムのような少なくとも１つの不活性、医薬上許容される賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天--寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、用量形態は緩衝剤も含み得る。
【０１４５】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、柔らかいおよび固い充填されたゼラチンカプセル剤において、充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体用量形態は、腸溶コーティングおよび製剤処方分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、乳白剤を含有し、好ましくは、または腸管の特定の部分で、所望により、遅延様式でのみ、（複数の）活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、重合物質およびワックスを含む。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、柔らかいおよび固い充填されたゼラチンカプセル剤において充填剤として使用してもよい。
【０１４６】
また、活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と、マイクロカプセル化形態中に存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体用量形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはスターチのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。また、そのような用量形態は、通常のプラクティスがそうであるように、例えば、錠剤化滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の錠剤化エイドといった不活性希釈剤以外のさらなる物質も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、用量形態は、緩衝剤も含み得る。それらは、所望により、乳白剤を含有し得、また、好ましくは、または腸管の特定の部分で、所望により、遅延様式でのみ、（複数の）活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、重合物質およびワックスを含む。
【０１４７】
本発明の化合物の局所性投与または経皮投与のための用量形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸引剤またはパッチを含む。活性化合物は、必要に応じて、医薬上許容されるキャリアおよびいずれかの必要な保存料または緩衝剤と、無菌条件下で混合する。また、点眼処方、点耳薬、および目薬も、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考慮する。そのような用量形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分注することによって、調製される。また、吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流れを増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供するかあるいは、重合マトリックスまたはゲル中に化合物を分注するかのいずれかによって、制御することができる。
【０１４８】
一般的に上記したように、本発明の化合物は、ABCトランスポーターのモジュレーターとして有用である。従って、いずれかの特定の理論に制約されることを望まずに、化合物および組成物は、ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が、疾患、状態、または障害に関与している場合、疾患、状態、または障害の重症度を治療または緩和するのに特に有用である。ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が、特定の疾患、状態、または障害に関与している時、疾患、状態、または障害は、「ABCトランスポーター−媒介疾患、状態、または障害」と呼んでもよい。従って、もう１つの態様において、本発明は、ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が病状に関与している疾患、状態、または障害の重症度を治療または緩和するための方法を提供する。
【０１４９】
ABCトランスポーターのモジュレーターとして本発明で利用される化合物の活性は、当該分野および本明細書中の実施例に一般的に記載された方法に従って、アッセイされ得る。
【０１５０】
また、本発明の化合物および医薬上許容される組成物が、併用療法で使用可能である、つまり、化合物および医薬上許容される組成物が、１以上の他の所望の治療学または医学的手順と一緒に、その前に、またはその後に投与可能であることが理解されるであろう。併用療法において使用される療法（治療学または手順）の特定の組合せは、達成される所望の治療学および／または手順および所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。また、使用される療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく（例えば、本発明の化合物を、もう１つの剤と一緒に投与して、同じ障害を治療してもよい）、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の対照）を達成してもよい。本明細書中で使用されるように、特定の疾患、または状態を治療または予防するのに通常投与されるさらなる治療剤は、「治療下にある疾患、または状態に適切」と知られる。
【０１５１】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、該治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中に通常投与されるであろう量以上ではないであろう。好ましくは、現在開示された組成物中のさらなる治療剤の量は、該剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％ないし１００％の範囲であろう。
【０１５２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される組成物は、補綴、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルのような移植可能な医療機器を覆うための組成物に組み込んでもよい。従って、もう１つの態様において、本発明は、一般的に上記、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載されるような本発明の化合物、および移植可能な機器を覆うのに適当なキャリアを含む、移植可能な機器を覆うための組成物を含む。さらにもう１つの態様において、本発明は、一般的に上記、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載されるような本発明の化合物、および移植可能な機器を覆うのに適当なキャリアを含む組成物で覆われた移植可能な機器を含む。適当なコーティングおよび覆われた移植可能な機器の一般的な調製は、米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載される。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニール、およびその混合物のような生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、所望により、さらに、フルオロシリコーン、多糖体、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適当なトップコートで覆われて、組成物において、放出制御特徴を与えてもよい。
【０１５３】
本発明のもう１つの態様は、生体試料または患者におけるABCトランスポーター活性を（例えば、in vitroまたはin vivoで)変調することに関し、この方法は、式Iの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するまたはそれと該生体試料を接触させることを特徴とする。本明細書中で使用されるように、用語「生体試料」は、制限なしに、細胞培養液またはその抽出物；哺乳類から得られた生検された物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。
【０１５４】
生体試料におけるABCトランスポーター活性の変調は、当業者に知られる種々の目的に有用である。そのような目的の例は、生体または病理現象におけるABCトランスポーターの研究；およびABCトランスポーターの新規モジュレーターの比較評価を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
さらにもう１つの具体例において、in vitroまたはin vivoでアニオンチャネルの活性を変調する式（I)の化合物と、該チャネルを接触させる工程を含む方法が提供される。好ましい具体例において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸チャネルである。他の好ましい具体例において、アニオンチャネルは塩化物チャネルである。
【０１５６】
代替の具体例によると、本発明は、式（I)の化合物と該細胞を接触させる工程を含む、細胞の膜において、官能的ABCトランスポーターの数を増加させる方法を提供する。本明細書中で使用されるように、用語「官能的ABCトランスポーター」は、輸送活性の可能なABCトランスポーターを意味する。好ましい具体例において、該官能的ABCトランスポーターはCFTRである。
【０１５７】
もう１つの好ましい具体例によると、ABCトランスポーターの活性は、膜貫通電位を測定することによって測定される。生体試料において膜にわたり電位を測定するための手段は、光学膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法のような当該分野で知られる方法のいずれかを使用してもよい。
【０１５８】
光学膜電位アッセイは、Voltage/Ion Probe Reader (VIPR)(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照）のような蛍光変化を測定するための装置と併せて、Gonzalez and Tsien (Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77参照）によって記載された電圧−感受性FRETセンサーを利用する。
【０１５９】
これらの電圧感受性アッセイは、膜−溶解性、電圧−感受性色素、DiSBAC2(3)、および蛍光リン脂質、原形質膜の外葉に付着し、FRETドナーとして作用するCC2-DMPEの間の蛍光共鳴エネルギー移動（FRET)における変化に基づく。膜電位の変化（Vm)によって、負の電荷を帯びたDiSBAC2(3)は、原形質膜にわたり再配分し、従って、CC2-DMPEからのエネルギー移動の量は変化する。蛍光発光の変化は、VIPRTMIIを用いてモニターすることができ、これは、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞系スクリーンを実行するように設計された統合液体取り扱い器および蛍光検出器である。
【０１６０】
もう１つの態様において、本発明は、（ｉ）式（I)の化合物を含む組成物；および（ｉｉ）ａ）さらなる組成物を生体試料と接触させ、次いでｂ）該ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定するための指示書を含むin vitroまたはin vivoで、生体試料において、ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定する際の使用のためのキットを提供する。１つの具体例において、該キットは、さらに、ａ）さらなる組成物を生体試料と接触させ；ｂ）該さらなる化合物の存在下で、該ABCトランスポーターまたはその断片の活性を測定し、次いでｃ）さらなる化合物の存在下のABCトランスポーターの活性を、式（I)の組成物の存在下のABCトランスポーターの密度と比較するための指示書を含む。好ましい具体例において、該キットを使用して、CFTRの密度を測定する。
【０１６１】
本明細書に記載された本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明的目的のためのみであって、決して本発明を制限するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６２】
A):本発明の特定の例示的化合物の調製：
【０１６３】
一般的な実験手順：
【０１６４】
アミド調製：もし適切な酸塩化物が商業的に入手可能ならば、それを、２つの同等物トリエチルアミンを含有する最小限の１，４−ジオキサン中の適切な二級アミンの１つの同等物に添加した。反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、逆相分取用質量−指向性液体クロマトグラフィー／質量分析によって精製した。
【０１６５】
もし適切な酸塩化物が商業的に入手可能でなければ、適切なカルボン酸を、トリエチルアミンの２つの同等物を含有する最小限のアセトニトリル中の適切なアミンの１つの同等物を含有する溶液に添加した。ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N',N’−テトラメチルウロニウム（HATU,  １．２ｅｑ．）を添加し、反応物を、一晩撹拌する。次いで、粗製生成物を、逆相分取用質量−指向性液体クロマトグラフィー／質量分析によって精製した。
【０１６６】
特異的な実施例：
【０１６７】
概要  全試薬および溶媒を、さらなる精製なしでそのまま使用した。薄層クロマトグラフィーを、EM Scienceからの蛍光色素によって予め覆われたガラス支持シリカゲル６０プレート上で行った。質量分析を、PE  SCIEX  EX１５０質量分析器上のポジティブモードで実施した。純度を、観察されたイオン電流、および２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの紫外線吸収によって決定した。
【０１６８】
アミンの調製：
【０１６９】
C-[１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン：（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍLの丸底フラスコにおいて６０ｍLの無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水素化ナトリウム（２．０３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を５０ないし６０℃まで加温した。次いで、１，４−ジクロロブタン（４．３０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間、加温還流した。１，４−ジクロロブタン（４．３０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のさらなる分割量を添加し、反応混合物をさらなる２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールをゆっくりと添加してクエンチした。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油（１．６１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２４．８％）を得た。得られた１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（３６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（４ｍL）中に溶解し、窒素の雰囲気下で、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（エーテル中に、１．５７ｍL、１M）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、メタノールをゆっくりと添加して、クエンチした。反応混合物を、飽和した水溶性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、蒸発させて、乾燥させて、無色の油（３５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８７．９％）を得た。ESI-MS m/z 計算値235.3, 実測値236.2(M+1)+  １．６４分の滞留時間。
【０１７０】
アミドの調製：
【０１７１】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド：２−（４−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸（１０１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびC-［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−メチルアミン（９６．５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８４．１μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２ｍL)中に溶解した。ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（１７１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、ヘキサン中の５ないし３０％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組合せ、蒸発させて乾燥させて、黄色固体（８４．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、４３．９％）を得た。ESI-MS m/z 計算値466.6,  実測値467.2 (M+1)+. ８．３２分の滞留時間。1H NMR (400MHz, CD3CN)δ1.68-2.07 (m, 8H), 3.50 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.82 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 6.83-7.29 (m, 8H), 7.87 (s, 1H).
【０１７２】
２−ベンジル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル−アミド
リンクアミド樹脂（０．６２７ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．２０ｍｍｏｌ／ｇ）を懸濁し、４ｍLのN,N-ジメチルホルムアミド（DMF)中で、１０分間、膨らませた。次いで、フェニル酢酸（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍL，１．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（HATU、０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間かき混ぜ、濾過し、DMFおよびジクロロメタンで洗浄した。次いで、樹脂を５ｍLのトルエン中に再懸濁し、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、０．９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。次いで、反応混合物を、６５℃にて２時間かき混ぜ、濾過し、DMFおよびジクロロメタンで洗浄した。次いで、樹脂（０．５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１０分間、５ｍLのテトラヒドロフラン中で膨らませ、ブロモピルビン酸（０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を、１３５℃にて、２０分間マイクロ波照射に付し、その後、濾過して、粗製２−ベンジル−チアゾール−４−カルボン酸を得た。MS m/z 計算値219.0 実測値（ESI); 220.2 (M+H+). 滞留時間２．３８分。
粗製酸を、トリエチルアミン（０．０８３６ｍL、０．６００ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．０３３２ｍL、０．２００ｍｍｏｌ）を含有する２ｍLのアセトニトリル中に溶解した。ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（０．０８３６ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、逆相分取用液体クロマトグラフィーによって精製して、無色油を得た（０．０１１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４．８％）。MS m/z 計算値 382.1, 実測値(ESI); 383.2 (M+H+)滞留時間２．９７分。1H NMR (400MHz, CD3CN)δ2.85(t, J=7.0Hz, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.78-6.91 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.92(s, 1H)
【０１７３】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド：
【０１７４】
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル：０℃のジクロロメタン（１０ｍL)中のDL−セリンHCl（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．５８ｍL、２５．７ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）−塩化アセチル（１．９６ｍL、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、１２時間、２５℃にて撹拌した。反応混合物を、飽和水溶性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２５ないし１００％）によって精製した。３−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを、白色固体（２ｇ、５８％）として単離した。ESI-MS m/z 計算値 267.3, 実測値368.2 (M+1)+. １．８３分の滞留時間。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.64(s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (qd, J=14.6および4.0Hz, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8,7Hz, 2H).
【０１７５】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：DAST(ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を、ジクロロメタン（８ｍL)中の３−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロパン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に添加した。１時間、−７８℃にて撹拌した後、CCl3Br（１４９μL、１．５ｍｍｏｌ）およびDBU(２２６μL、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃まで加温させ、この温度にて、１２時間撹拌した。反応物を、飽和水溶性NaHCO3に注ぎ、二相性混合物をDCMで抽出した。組合せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２５ないし１００％）によって精製した。２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、白色固体（８０ｍｇ、２１％）として単離した。ESI-MS m/z 計算値247.5, 実測値248.2(M+1)+.2.64分の滞留時間.1H NMR (400MHz, CDCl3)δ(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.12(s, 2H), 6.87 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0Hz, 2H).
【０１７６】
２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸：２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍL)および１NのNaOH（１ｍL)を、２時間、６０℃まで加温し、３０分間、２５℃にて静置させた。水で希釈後、混合物を、２NのHCｌでｐH２に調整し、エーテルで抽出した。有機層を組合せ、MgSO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、２５ｍｇ（６６％）の２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た。ESI-MS m/z  計算値233.2,  実測値234.2 (M+1)+. ２．２７分の滞留時間。
【０１７７】
２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−アミド：２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−アミドの調製について報告した同様の手順の後、２−（４−メトキシーベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸（２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル］−プロピルアミン（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して、アミド（３０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。3.51分の滞留時間。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.68-2.19 (m, 8H), 3.50 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.73-6.88 (m, 6H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
【０１７８】
式Iの他の化合物は、上記のものと実質的に同様の方法によって調製された。下記の表２は、式Iの選択された化合物の分析データを列挙する。
【表２７−１】
2007511538.tif 000082
【表２７−２】
2007511538.tif 000083
【０１７９】
B)化合物のΔF508-CFTR修正特性を検出し測定するためのアッセイ
【０１８０】
I)化合物のΔF508-CFTR変調特性をアッセイするための膜電位光学的方法
【０１８１】
光学膜電位アッセイは、Voltage/Iron Probe Reader (VIPR)(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)のような蛍光変化を測定するための装置と併せて、Gonzalez and Tsien (Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Volatage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77参照）によって記載される電圧感受性FRETセンサーを利用する。
【０１８２】
これらの電圧感受性アッセイは、膜溶解性、電圧感受性色素、DiSBAC2(3)、および原形質膜の外葉に付着し、FRETドナーとして作用する蛍光リン脂質、CC2-DMPEの間の蛍光共鳴エネルギー移動（FRET)の変化に基づく。膜電位（Vm)の変化は、負の電荷を帯びたDiSBAC2(3)を、原形質膜にわたり再分配し、CC2-DMPEからのエネルギー移動の量はそれに伴い変化する。蛍光発光の変化は、VIPRTMIIを用いてモニターされ、これは、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて、細胞系スクリーンを実施するように設計された統合液体取り扱い器および蛍光検出器である。
【０１８３】
修正化合物の同定
【０１８４】
ΔF508-CFTRと関連した輸送障害を修正する小分子を同定するために、単一添加HTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を、テスト化合物の存在または不存在（陰性対照）下で、３７℃にて、１６時間、血清遊離媒体においてインキュベートした。陽性対照として、３８４−ウェルプレートにプレートされた細胞を、１６時間、２７℃にてインキュベートして、ΔF508-CFTRを「温度修正」した。引き続いて、細胞を、クレブスリンガー液で、３X濯ぎ、電圧感受性色素で充填した。ΔF508-CFTR、１０μMフォルスコリンおよびCFTR増強剤を活性化するために、ゲニステイン（２０μM）を、Cl-なしの培地と一緒に、各ウェルに添加した。Cl-なしの培地の添加は、ΔF508-CFTR活性化に応答したCl-排出を促進し、得られた膜脱分極は、FRET系電圧センサー色素を用いて、光学的にモニターされた。
【０１８５】
増強剤化合物の同定
【０１８６】
ΔF508-CFTRの増強剤を同定するために、二重添加HTSアッセイフォーマットを開発した。第１の添加の間、テスト化合物あるなしでのCl-なしの培地を、各ウェルに添加した。２２秒後、２ないし１０μMのフォルスコリンを含有するCl-なしの培地の第２の添加を添加して、ΔF508-CFTRを活性化した。両方の添加後の細胞外Cl-濃度は２８ｍMで、これは、ΔF508-CFTR活性化に応答して、Cl-排出を促進し、得られた膜脱分極は、FRET系電圧センサー色素を用いて、光学的にモニターされた。
溶液
バス溶液＃１:(ｍMで）NaCl  １６０、KCl  ４．５、  CaCl2  ２、MgCl2  １、HEPES  １０、NaOHでｐH７．４
塩化物なしバス溶液：バス溶液＃１中の塩化物塩は、グルコン酸塩で置換される。
CC2-DMPE：DMSO中の１０ｍMストック溶液として調製され、−２０℃で保存。
DiSBAC2(3）：DMSO中の１０ｍMストックとして調製され、−２０℃で保存。
【０１８７】
細胞培養液
【０１８８】
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養液フラスコ中で、２ｍMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１X  NEAA、β−ME、１Xペン／連鎖球菌、および２５ｍM  HEPESで補われたダルベッコの修飾されたイーグル培地において、３７℃にて、５％CO2および９０％湿度下で維持する。全光学アッセイにつき、細胞を、３８４ウェルのマトリゲルで覆われたプレートにおいて、３０，０００／ウェルにて種をまき、２時間、３７℃にて培養し、その後、増強剤アッセイのために、２４時間、２７℃にて培養した。修正アッセイのために、細胞を、１６ないし２４時間、化合物あるなしで、２７℃および３７℃にて培養する。B)化合物のΔF508-CFTR変調特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
【０１８９】
１．Ussingチャンバーアッセイ
【０１９０】
Ussingチャンバー実験を、ΔF508-CFTRを発現する極性化上皮細胞上で実施して、光学アッセイで同定されたΔF508-CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。Costar  Snapwell細胞培養液上で成長したFRTΔF508-CFTR上皮細胞を、Ussingチャンバー（Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)に取付け、単分子層を、連続して、電圧クランプシステム（Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)を用いて、避けた。経上皮抵抗を、２−ｍVパルスを適用することによって測定した。これらの状況下で、FRT上皮は、４KΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃で維持し、空気で泡立てた。電極オフセット電位および流体抵抗を、細胞なしインサートを用いて修正した。これらの状況下で、電流は、頂端膜で発現されたΔF508-CFTRを通るCl-の流れを反映する。ISCを、MP１００A-CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア（ν3.26; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を用いて、デジタル的に入手した。
【０１９１】
修正化合物の同定
【０１９２】
典型的なプロトコルは、側底ないし頂端膜Cl-濃度グラジエントを利用した。このグラジエントを設定するために、正常なリンゲルを、側底膜に対して使用し、頂端NaClを、（NaOHでｐH７．４に滴定された）等モルグルコン酸ナトリウムによって置換して、上皮にわたり、大きなCl-濃度グラジエントを与えた。全実験を、無傷の単分子層で行った。ΔF508-CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μM）およびPDE阻害剤、IBMX(100μM)を適用して、その後、CFTR増強剤、ゲニステイン（５０μM)を添加した。
【０１９３】
他の細胞型において観察されるように、ΔF508-CFTRを安定して発現するFRT細胞の低温度でのインキュベーションは、原形質膜におけるCFTRの機能的密度を増加する。修正化合物の活性を決定するために、細胞を、３７℃にて、２４時間、１０μMのテスト化合物でインキュベートし、引き続いて、記録の前に、３X洗浄した。化合物処理細胞中のｃAMP-およびゲニステイン媒介ISCを、２７℃および３７℃対照に正常化し、パーセンテージ活性として発現させた。修正化合物による細胞のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃAMP-およびゲニステイン媒介ISCを有意に増加した。
【０１９４】
増強剤化合物の同定
【０１９５】
典型的なプロトコルは、側底ないし頂端膜Cl-濃度グラジエントを利用した。このグラジエントを設定するために、正常なリンゲルを、側底膜に対して使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過し、頂端NaClを、（NaOHでｐH７．４に滴定された）等モルグルコン酸ナトリウムによって置換して、上皮にわたり、大きなCl-濃度グラジエントを与えた。全実験を、ナイスタチン透過後３０分行った。フォルスコリン（１０μM）および全テスト化合物を、細胞培養液インサートの両側面に添加した。推定上ΔF508-CFTR増強剤の有効性を、既知の増強剤、ゲニステインのものと比較した。
【０１９６】
溶液
側底溶液（ｍMで）：NaCl(135)、CaCl2（１．２）、MgCl2（１．２）、K2HPO4（２．４）、KHPO4（０．６）、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸（HEPES)（１０）、およびデクストロース（１０）。溶液を、NaOHでｐH7.4に滴定した。
頂端溶液（ｍMで)：グルコン酸Naで置換されたNaClを有する側底溶液と同じ。
【０１９７】
細胞培養液
【０１９８】
ΔF508-CFTR（FRTΔF508-CFTR)を発現するFisherラット上皮（FRT)細胞を、光学アッセイから同定された推定上ΔF508-CFTRモジュレーターのためのUssingチャンバー実験に使用した。細胞を、Costar Snapwell細胞培養液インサート上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００U/mlペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンで補充されたCoon修飾されたHamのF-12媒体中で、３７℃および５％CO 2にて、５日間培養した。化合物の増強剤活性を特徴付けるための使用前に、細胞を、１６時間、２７℃にてインキュベートして、ΔF508-CFTRにつき修正した。修正化合物の活性を決定するために、細胞を、２４時間、化合物あるなしで、２７℃または３７℃にてインキュベートした。
【０１９９】
２．全細胞記録
【０２００】
ΔF508-CFTRを安定して発現する温度−およびテスト化合物−修正NIH3T3細胞中の巨視的なΔF508-CFTR電流（IΔF508)を、穿孔処理されたパッチ、全細胞記録を用いてモニターした。簡潔には、IΔF508の電圧固定記録を、室温にて、Axopatch200Bパッチ固定増幅器（Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を用いて行った。全記録を、１０ｋHzのサンプリング周波数にて得、１ｋHzにて低域通過させた。ピペットは、細胞内溶液で充填した時、５ないし６MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でCl-（ECl）に対する計算された逆転電位は、−２８ｍVであった。全記録は、シール抵抗＞２０GΩおよびシリーズ抵抗＜１５MΩを有した。パルス生成、データ入手、および分析を、Clampex(Axon Instruments Inc.)と併せて、Digidata 1320 A/D インターフェースを備えたPCを用いて行った。バスは、＜２５０μｌの生理食塩水を含有し、重力駆動型灌流システムを用いて、２ｍｌ／分の速度にて、連続して灌流させた。
【０２０１】
修正化合物の同定
【０２０２】
原形質膜において機能的ΔF508-CFTRの密度を増加するために修正化合物の活性を決定するために、上記の穿孔処理されたパッチ記録技術を使用して、電流密度を測定して、その後、修正化合物によって２４時間処理した。ΔF508-CFTRを完全に活性化するために、１０μMのフォルスコリンおよび２０μMのゲニステインを細胞に添加した。記録条件下で、２７℃での２４時間インキュベーション後の電流密度は、３７℃での２４時間インキュベーション後に観察されたものより高かった。これらの結果は、原形質膜におけるΔF508-CFTRの密度に対する低温度インキュベーションの既知の効果と一定である。CFTR電流密度に対する修正化合物の効果を決定するために、細胞を、３７℃にて、２４時間、１０μMのテスト化合物でインキュベートし、電流密度を、２７℃および３７℃対照（％活性）と比較した。記録の前に、細胞を、細胞外記録媒体で３X洗浄して、いずれの残留テスト化合物を除去した。１０μMの修正化合物によるプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃAMP-およびゲニステイン依存電流を有意に増加した。
【０２０３】
増強剤化合物の同定
【０２０４】
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3細胞中の巨視的なΔF508-CFTR Cl-電流（IΔF508）を増加するΔF508-CFTR増強剤の能力を、穿孔処理されたパッチ記録技術を用いて捜索した。光学アッセイから同定された増強剤は、光学アッセイで観察された同様の強度および効率を有するIΔF508において、用量依存性の増加を誘発した。検査された全細胞において、増強剤適用の前およびその間の逆転転移は、大体−３０ｍVであり、これは計算されたECI(-28mV)である。
【０２０５】
溶液
細胞内溶液（ｍMで）：Cs-アスパラギン酸塩（９０）、CsCl(50)、MgCl2（１）、HEPES(10)、および２４０μｇ／ｍｌ  アンフォテリシン−B（CsOHで、７．３５に調整されたｐH)。
細胞外溶液（ｍMで）：N-メチル−D−グルカミン（NMDG）−Cl(150)、MgCl2（２）、CaCl2 (2)、HEPES(10)（HClで７．３５に調整されたｐH)。
【０２０６】
細胞培養液
【０２０７】
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。細胞は、１７５ｃｍ２培養液フラスコにおいて、２ｍMグルタミン酸、１０％ウシ胎仔血清、１X  NEAA、β−ME、１Xペン／ストレプ、および２５ｍM  HEPESで補われたダルベッコ修飾イーグル媒体において、３７℃にて、５％  CO2および９０％湿度下で維持される。全細胞記録につき、２，５００ないし５，０００の細胞を、ポリ−L−リシン被覆ガラスカバースリップ上に種をまき、２４ないし４８時間、２７℃にて、使用前に培養して、増強剤の活性をテストし；次いで、修正物の活性を測定するために、３７℃にて、修正化合物あるなしでインキュベートした。
【０２０８】
３．単一チャネル記録
【０２０９】
NIH3T3細胞において安定して発現された温度修正されたΔF508-CFTRの単一チャネル活性および増強剤化合物の活性を、切除された裏返しの膜パッチを用いて観察した。簡潔には、単一チャネル活性の電圧固定記録を、室温にて、Axopatch  200Bパッチ固定増幅器（Axon Instruments Inc.)によって行った。全記録を、１０ｋHzのサンプリング周波数で得、４００Hzにて低域通過させた。パッチピペットを、Corning Kovar Sealing #7052ガラス（World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)から作成し、細胞外溶液で充填すると、５ないし８MΩの抵抗を有した。ΔF508-CFTRを、切除後、１ｍM  Mg-ATP、および７５ｎMのcAMP依存性蛋白質キナーゼ、触媒サブユニットを添加することによって活性化した（PKA; Promega Corp. Madison, WI)。チャネル活性が安定した後、パッチを、重力駆動型微小灌流システムを用いて灌流させた。流入をパッチの隣に置くと、１ないし２秒以内に溶液交換が完了した。高速灌流の間、ΔF508-CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F(１０ｍM  NaF)を、バス溶液に添加した。これらの記録状況下で、チャネル活性は、パッチ記録の持続期間（６０分まで）を通して、一定のままであった。細胞内から細胞外溶液へと動く陽性電荷によって生成された電流（反対方向に動くアニオン）は、陽性電流として示される。ピペット電位（Vp)は、８０ｍVで維持した。
【０２１０】
チャネル活性を、＜２活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験の経路の間、活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒のΔF508-CFTR活性から記録されたデータを、１００Hzで「オフライン」フィルターし、次いで、Bio-Patch Analysisソフトウェア（Bio-Logic Comp. France)を用いて、マルチガウシアンの機能と適合させた全点振幅ヒストグラムを構築するのに使用した。総顕微鏡的電流および開確率（Po)を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Poを、Bio-Patchソフトウェアを用いてまたは関係Po=I/i(N)［式中、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチにおける活性チャネルの数］から決定した。
【０２１１】
溶液
細胞外溶液（ｍMで）；NMDG(150）、アスパラギン酸（１５０）、CaCl2（５）、MgCl2（２）、およびHEPES（１０）（トリス塩基で７．３５に調整したｐH)。
細胞内溶液（ｍMで）：NMDG-Cl（１５０）、MgCl2（２）、EGTA（５）、TES（１０）、およびトリス塩基（１４）（HCｌで７．３５に調整されたｐH)
【０２１２】
細胞培養
【０２１３】
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除された膜パッチ固定記録に使用する。細胞を、細胞は、１７５ｃｍ２培養液フラスコにおいて、２ｍMグルタミン酸、１０％ウシ胎仔血清、１X  NEAA、β−ME、１Xペン／ストレプ、および２５ｍM  HEPESで補われたダルベッコ修飾イーグル媒体において、３７℃にて、５％  CO2および９０％湿度下で維持する。単一チャネル記録につき、２，５００ないし５，０００の細胞を、ポリ−L−リシン被覆ガラスカバースリップ上に種をまき、使用前に、２７℃にて、２４ないし４８時間培養した。
【０２１４】
本発明の化合物は、ATP結合カセットトランスポーター、特にCFTRのモジュレーターとして有用である。いくつかの具体例において、表１に示された特定の化合物は、３０％以上の相対的変調有効性を呈する：
【国際調査報告】
2007511538.tif 000146
2007511538.tif 000147
2007511538.tif 000148
2007511538.tif 000149