(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2007515476.tif 000020[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、ｔ、およびＲ５は、本明細書中で定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007515476.tif 000014
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合または−ＣＨ２−を表し、そしてＹは結合または−ＣＨ２−を表し、
ただし、ＸおよびＹは、両方ともが同時に結合または−ＣＨ２−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、カルボキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルの１個以上によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンを表し；
ｔは、０、１、または２であり、ただしｐおよびｔは両方ともが０ではなく；
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の置換基か、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基によって置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから選択される基を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１４およびＲ１５、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、それぞれ独立して、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている]の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが結合を表し、そしてＹが−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０または１であり、そしてＲ１がハロゲンを表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望によりハロゲン、アミノもしくはヒドロキシルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている)を表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素を表す、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、該環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基で置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がフェニルを表し、該フェニルが、所望により−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているか、または該フェニルが、所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(塩)；
Ｎ−{２−[２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
２−[２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(メチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
およびその何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007515476.tif 000015
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ４、ｔ、およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｉ)の化合物に変換すること；または
(ｂ) 式(III)：
【化３】
2007515476.tif 000016
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｙ、Ｒ２、ｎおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化４】
2007515476.tif 000017
[式中、Ｌは脱離基であり、そしてｐ、Ｒ３、Ｒ４、ｔおよびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
(ｃ) 式(Ｖ)：
【化５】
2007515476.tif 000018
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびｔは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化６】
2007515476.tif 000019
[式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
そして所望によりその後、必要であれば、
(i) 式(Ｉ)の化合物を、別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
(ii) 保護基を除去すること；または
(iii) 薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【請求項１２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ケモカイン受容体活性の調節が有益である、ヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
喘息の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項２１】
気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、新規スピロ環化合物、その製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて特徴づけされる。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体であるＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００５】
麻酔薬および精神安定剤として活性を有するスピロ(ジヒドロベンゾフラン)ピペリジンおよびピロリジンが、US 4,166,119 に記載されている。とりわけ抗精神病薬および脳虚血薬としての、対象のスピロ(２,３−ジヒドロベンゾフラン−２,４−ピペリジン−１−イル)誘導体が、EP 0 351 282 B に記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明によると、式(Ｉ)：
【化１】
2007515476.tif 000002
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合または−ＣＨ２−を表し、そしてＹは結合または−ＣＨ２−を表し、
ただし、ＸおよびＹは、両方ともが同時に結合または−ＣＨ２−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２であり；
【０００７】
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、カルボキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルの１個以上によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンを表し；
ｔは、０、１、または２であり、ただしｐおよびｔは両方ともが０ではなく；
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の置換基か、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基によって置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから選択される基を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
【０００８】
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１４およびＲ１５、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、それぞれ独立して、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている]の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
【０００９】
別記しない限り、“アルキル”という用語は、単独でもしくは組み合わせて用いられる場合、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を言う。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。“Ｃ１−Ｃ４アルキル”という記載は、従って、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を意味すると理解される。個々のアルキル基についての記載、例えば“プロピル”は、直鎖の形態のみに特定され、個々の分枝鎖のアルキルについての記載、例えば“イソプロピル”は、分枝鎖の形態のみについて特定される。
【００１０】
同様に、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”という用語は、単独でもしくは組み合わせて用いられる場合、それぞれ１から６個の、もしくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖を言うと理解され、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ、またはｎ−ヘキソキシといった基を含む。
【００１１】
“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、２から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖を言い、例えばビニル、イソプロペニル、アリル、およびブタ−２−エニルを言う。Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、適切には、エチニル、１−プロピニル、およびプロピン−２−イルである。
【００１２】
“シクロアルキル”という用語は、単独でもしくは組み合わせて用いられる場合、３から６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を言い、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルは、適切には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００１３】
本明細書中で用いられる場合、“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
ハロアルキル置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲン原子を含む。適切なものは、トリフルオロメチル、またはペンタフルオロエチルを含む。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、適切には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、またはｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオに対する適切なものは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、またはｎ−ヘキシルチオを含む。
【００１６】
Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ基の例は、メチルアミノおよびエチルアミノを含む。Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ基の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−Ｎ−エチルアミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルは、適切には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニルを含む。
【００１８】
“所望により置換されている”は、何れかの適切な利用可能な位置で、特記された基(複数を含む)によって、所望により置換されていることを示すために、本明細書中で用いられる。
Ｒ２によって置換されている環において、Ｒ２は、(ＣＨ２)ｑの炭素原子を含む何れかの適切な環炭素原子に結合していてもよい。
【００１９】
“ヘテロ原子”は、窒素、硫黄または酸素原子である。環が窒素原子を含むならば、これらは、窒素の結合の要請を満たす必要に応じて置換されていてもよく、また窒素原子によって残りの構造と結合していてもよい。窒素原子はまた、Ｎ−オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳＯ２の形態であってもよい。
【００２０】
“飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系(ここで、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよい)”は、単環式もしくは多環式(例えば、二環式)の、脂環式環もしくは芳香環の、炭素環もしくは複素環式環系 (５個から１０個の環原子を含む) を言うと理解される。特記しない限り、複素環式環は、炭素もしくは窒素で結合していてもよい。適切な環系の例は、１個以上のシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、イソキノリニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、キナゾリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【００２１】
飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環を言う場合、これは、５個もしくは６個の環原子を含む脂環式環もしくは芳香環を言うと理解され、その代表例は上記に挙げたものである。
【００２２】
“４員から７員の飽和複素環式環”は、１個以上の環炭素が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、４から７個の環原子を有する飽和単環式環系を言う。特記しない限り、複素環式環は、炭素もしくは窒素で結合していてもよい。例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピペラジニルを含む。
【００２３】
ｍは、適切には２、３、または４であるが、好ましくは０または１である。
Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルもしくはｎ−ヘキシルスルホニル)、またはスルホンアミドであってもよいが、好ましくはハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)である。
【００２４】
１つの態様において、それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表す。
別の望ましい態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はハロゲン、特にフッ素または塩素を表す。
Ｘは−ＣＨ２−を表してもよく、好ましくはＸは結合を表し、そしてＹは−ＣＨ２−を表す。
【００２５】
適切には、それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル)を表してもよい。
ｎは２であってもよいが、好ましくは０または１、特に０である。
【００２６】
別の態様において、ｎは１であり、そしてＲ２はハロゲン、特にフッ素を表す。
ｑは、好ましくは１である。
１つの態様において、ｐは０である。
ｔは、好ましくは１である。
【００２７】
Ｒ３は、適切には、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、−ＮＲ６Ｒ７、カルボキシル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)であってもよく、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ(例えばメチルアミノおよびエチルアミノ)、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ(例えばジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個以上の(例えば、１個、２個、３個もしくは４個の)置換基によって置換されている。
【００２８】
１つの態様において、Ｒ３は、ハロゲン(好ましくはフッ素もしくは塩素)、−ＮＲ６Ｒ７、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)を表し、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、またはヒドロキシルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
【００２９】
さらなる態様において、Ｒ３は、メチル、塩素、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ２を表す。
Ｒ４は、適切には、ハロゲン、または所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すが、好ましくはＲ４は水素を表す。
【００３０】
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系であり、該環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子)を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の置換基(例えば、１個、２個もしくは３個の置換基)か、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基によって置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。
【００３１】
１つの態様において、Ｒ５は、単環式もしくは多環式(例えば二環式)の不飽和の、５から１０個の、好ましくは６から１０個の環原子を含む環系(該環系は、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含んでもよい)(例えばキノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、イソキノリニルおよびキナゾリニル)であり、該環系は、所望により上記の通り置換されている。
【００３２】
さらなる態様において、Ｒ５は、単環式もしくは多環式(例えば、二環式)の不飽和の、５から１０個の、好ましくは６から１０個の環原子を含む炭素環式環系であり、該環系は、所望により上で挙げた１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている。
【００３３】
特定の態様において、Ｒ５は、所望により−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルを表す。
【００３４】
さらなる特定の態様において、Ｒ５は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、またはカルボキシルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルを表す。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒ５は、１０個の環原子を含む二環式の不飽和環系であり、該環系は、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子で置換され、該環系は、所望によりオキソで置換されている。
【００３６】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを表してもよく、該基は、所望により上記で挙げた１個以上の置換基によって置換されているか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望により上記で挙げた少なくとも１個の置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル(所望により上記で挙げた１個もしくは２個の置換基によって置換されている)を表す。
【００３７】
本発明の１つの態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、該基は、所望によりハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
【００３８】
別の態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されているか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望により上記で挙げた少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００３９】
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
【００４０】
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、好ましくは、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されているか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望により上記に挙げた少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００４１】
別の態様において、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されているか；またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望により上記で挙げた少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明の式(Ｉ)の化合物の望ましい基において、
ｍが、０または１であり；
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｘが結合を表し、そしてＹが−ＣＨ２−を表し；
ｑが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ３が、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該基は、所望によりハロゲン、アミノ、またはヒドロキシルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が５から１０個の環原子を含む不飽和環系であり、該環系は、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の置換基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基によって置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。
【００４３】
この群の中の特定の望ましい化合物は、Ｒ５が、所望により−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルを表す化合物であるか、またはＲ５が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、またはカルボキシルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルを表す化合物であるか、またはＲ５は、１０個の環原子を含む二環式不飽和環系であり、該環系は、窒素および酸素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子で置換され、また該環系は、所望によりオキソで置換されている化合物である。
【００４４】
本発明の化合物において、環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されると認識されるであろう。
【００４５】
本発明の望ましい化合物の例は、
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(塩)；
Ｎ−{２−[２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
２−[２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(メチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
およびそれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物
を含む。
【００４６】
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)：
【化２】
2007515476.tif 000003
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって
(ａ) 式(II)：
【化３】
2007515476.tif 000004
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ４、ｔおよびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｉ)の化合物に変換すること；または
【００４７】
(ｂ) 式(III)：
【化４】
2007515476.tif 000005
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化５】
2007515476.tif 000006
[式中、Ｌは、脱離基(例えばヒドロキシル基もしくはメチルスルホニルオキシ基)であり、そしてｐ、Ｒ３、Ｒ４、ｔおよびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
【００４８】
(ｃ) 式(Ｖ)：
【化６】
2007515476.tif 000007
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびｔは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化７】
2007515476.tif 000008
[式中、Ｌは脱離基(例えばメチルスルホニルオキシ基もしくはニトロベンゼンスルホニルオキシ基)であり、そしてＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
そして所望によりその後、必要であれば、
(i) 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
(ii) 保護基を除去すること；または
(iii) 薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４９】
本発明の方法は、便宜的に、溶媒、例えば有機溶媒、例えばアルコール(例えばメタノールもしくはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)もしくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタンもしくはアセトニトリル中で、例えば０℃もしくはそれ以上、例えば０、５、１０、１５もしくは２０℃から、１００、１１０もしくは１２０℃の範囲の温度で行ってもよい。
【００５０】
方法(ａ)に従って、式(II)の化合物を式(Ｉ)の化合物に変換することは、望ましい置換基Ｒ３を式中に示されるヒドロキシルに置換することを含む。これは、当業界で既知の方法を用いて行われ、例えば実施例に例示されている。アミノ基は、例えば適切なカップリング試薬(例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレート)、および適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、対応するヒドロキシ誘導体を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネートと反応させることによって導入され得る。
【００５１】
式(II)、(III)、および(IV)、(Ｖ)、および(VI)の化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。特定のこれらの化合物の製造方法の例は、下記の実施例に示される。
【００５２】
ｐが１である式(II)の化合物は、例えば式(VII)：
【化８】
2007515476.tif 000009
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VIII)：
【化９】
2007515476.tif 000010
[式中、Ｒ３およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてｔは１または２である]の化合物と反応させることによって製造され得る。
【００５３】
式(VII)および(VIII)の化合物は、それ自身市販されているか、文献において既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。
【００５４】
本発明の方法において、試薬における特定の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。
【００５５】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００５６】
上記の式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むと理解される。互変異性体およびその混合物の使用はまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として活性を有し、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとして活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰増殖性疾患、および移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
【００５９】
これらの状態の例は、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば不可逆性ＣＯＰＤ；喘息、例えば気管支性喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３) [皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎；
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５) [その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑；
(６) [同種移植片拒絶反応]
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(７) 癌、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫；
(８) 血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患；および
(９) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢肢における再灌流傷害、および敗血症；
である。
【００６０】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈されるべきである。
【００６３】
本発明はまた、炎症性疾患(例えばリウマチ性関節炎)を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を治療上有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明は、さらに、気道疾患(例えば喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患)を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化される。式(Ｉ)の化合物の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００６６】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００６７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
【００６９】
医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば皮膚に、または肺および／または気道に)；または全身に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって；または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって；または皮下投与によって；または坐剤の形態で直腸投与によって；または経皮で投与され得る。
【００７０】
本発明は、さらに、下記の非限定的実施例によって説明される。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で測定した。クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ppm)、アセトン−ｄ６(δＨ ２.０５ppm)、ＤＭＳＯ−ｄ６(δＨ ２.５０ppm)、またはメタノール−ｄ４(δＨ ４.８７ppm)の溶媒ピークの中心を、内部標準として用いた。
【００７１】
低分解能質量スペクトルおよび精密質量決定を、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で測定した。
全ての溶媒および市販の試薬は、研究用等級であり、購入品をそのまま用いた。
本化合物に用いた命名は、ACD/Name および ACD/Name Batch で行った。
【００７２】
実施例で用いられる略号もしくは用語は、下記の意味を有する。
【表１】
2007515476.tif 000011
【実施例】
【００７３】
中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：この化合物を、Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 811-814 に記載された通りに製造した。
【００７４】
方法Ｂ：
【化１０】
2007515476.tif 000012
【００７５】
段階Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３１ｇ)を、１,２−ジメトキシエタン(２５０ml)中のヨウ化 トリメチルスルホキソニウム(６０.８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、２０℃で加えた。１時間後、混合物を、３０分にわたって、１,２−ジメトキシエタン(５０ml)中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(５０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で滴下した。さらに２時間後、水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×５００ml)で抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０ml)で別個に洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸し、副題化合物を固体として得た(４３.２５ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.75-3.70 (m, 2H); 3.47-3.38 (m, 2H); 2.69 (s, 2H); 1.84-1.75 (m, 2H); 1.48-1.43 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).
【００７６】
段階II
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボキシレート
塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液(２Ｍ, １０６ml)を、１５分にわたって、無水テトラヒドロフラン(２５０ml)中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(４２.５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で窒素下で滴下した。さらに１５分後、無水テトラヒドロフラン(５０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(４３.２ｇ)の溶液を、次に臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.４ｇ)を加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(３００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣を１,２−ジメトキシプロパン(２００ml)に溶解した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２２.８ｇ)を加え、混合物を４０℃で１６時間、次に５０℃で２４時間撹拌した。さらにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５.７ｇ)を加え、撹拌を５０℃で２時間、次に５５℃で４時間続けた。水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(４７.４５ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 3.80-3.65 (m, 2H); 3.39 (dt, 2H); 2.94 (s, 2H); 1.93-1.85 (m, 2H); 1.67 (dt, 2H); 1.47 (s, 9H).
【００７７】
段階III
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
濃塩酸(２３ml)を、テトラヒドロフラン(２３０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボキシレート(４６.４３ｇ)の溶液に加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(２３０ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×２３０ml)で抽出した。５０％ｗｔの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、水相をｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をテトラヒドロフラン(２４０ml)に溶解し、濃塩酸(１２ml)を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(１００ml)に溶解した。５０％ｗｔの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、溶液をｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×１００ml)で抽出し、表題化合物を固体として得た(１３.３ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.13 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 3.03-2.98 (m, 4H); 2.84-2.78 (m, 2H); 1.87-1.83 (m, 2H); 1.76-1.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 224(MH+).
【００７８】
中間体化合物：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：
段階Ｉ
１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
ジエチルエーテル(７ml)中のマグネシウム片(７６３mg)の懸濁液に、ヨウ素(結晶１個)を、次に０.４mlの２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼンを、窒素下で加えた。反応をヒート・ガンで開始させ、ジエチルエーテル(７ml)中の２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼン(５.０ｇ, ２４.２５mmol)をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を１００分間還流し、室温まで冷却した。この反応混合物に、ジエチルエーテル(１２ml)中の１−ベンジルピペリジン−４−オン(４.５７ｇ, ２４.２４mmol)の溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。添加完了後、混合物を室温で終夜放置した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(過剰量)を加え、加水分解が完了するまで室温で撹拌し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１％メタノール, ０.２％ ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、中間体：１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オール(２.７４ｇ)(大量の不明の不純物を含む)を得た。トルエン(１０ml)中のＮａＨ(５５％, １.１２ｇ, ２６.０mmol)の懸濁液に、トルエン(１５ml)中の１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オールの溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃で(予め加熱した油浴中で)撹拌し、５分後、ＤＭＦ(９ml)を加え、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１.５％メタノール, ０.２％ ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(１９０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 (m, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
【００７９】
段階II
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
エチル クロロホルメート(６５.６mg, ０.６０４mmol)を、トルエン(２ml)中の１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５０mg, ０.５０４mmol)の溶液に加え、混合物を終夜還流し、室温まで冷却し、トルエン(１０ml)を添加することによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして水で、連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(３.５ml)に溶解し、水性ＫＯＨ(８００mg, ０.８mlのＨ２Ｏ中 ＫＯＨ)を加え、混合物を終夜還流し、室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を、３Ｎの水性ＨＣｌで洗浄した。３Ｎの水性ＮａＯＨの添加によって、水層のｐＨを１０に調節した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜５５％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(４９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.91-1.83 (m, 2H); 1.78-1.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
【００８０】
方法Ｂ：
【化１１】
2007515476.tif 000013
【００８１】
段階Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ, １３０ml)を、３０分にわたって、無水テトラヒドロフラン(４００ml)中の２−ブロモ−４−フルオロアニソール(３４.２ml)の溶液に、撹拌しながら、３０℃で窒素下で滴下した。３０℃でさらに１６時間後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.４ｇ)を、次に無水テトラヒドロフラン(１１０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(５６.２ｇ)の溶液を添加した。３０℃でさらに３時間後、溶液を２０℃まで冷却し、水(６００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(６００ml)で、次に酢酸エチル(６００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗製の副題化合物を固体として得た(８６ｇ)。
APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+
【００８２】
段階II
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
臭化水素酸(４８％, ６０ml)を、酢酸(３００ml)中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(８６ｇ)の溶液に加えた。混合物を５時間還流した。さらに臭化水素酸(４８％, ６０ml)を加え、還流を２４時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水(２Ｌ)に添加し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×５００ml)で抽出した。５０％ｗｔの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、水相をｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２Ｌ＋１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体残渣を、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(４：１, ５００ml)から結晶化し、表題化合物を得た(２０ｇ)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.91-1.83 (m, 2H); 1.78-1.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
【００８３】
実施例１
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
段階Ｉ
(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
ＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)中の、５−メトキシ−２−ニトロフェノール(２.１１ｇ, １２.５mmol)、および２(Ｓ)−オキシラン−２−イルメタノール(０.９２６ｇ, １２.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(６.２ｇ, １８.７mmol)を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に０℃まで冷却し、ＤＥＡＤ(３.６５ｇ, １８.７mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に氷浴を除き、反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。ポリマーに結合した試薬をセライトで濾過することによって除いた。ろ液を真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(１００ml)を加え、室温で３０分間撹拌し、沈殿と澄明な溶液を得た。沈殿物を濾過して除き、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(１.４５ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.55 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 4.42 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 2.92 (m, 2H).
【００８４】
段階II
(２Ｒ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール
エタノール(５ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３９６mg, １.７７mmol)、および(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(４００mg, １.７７mmol)の混合物を、８８℃で４時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(７００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.55 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 4.26-4.12 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.98-2.65 (m, 6H); 2.06-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 449(MH+).
【００８５】
段階III
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
(２Ｒ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)プロパン−２−オール(７００mg, １.５６mmol)を、酢酸エチル(３５ml)に溶解し、Ｐｔ／Ｃ(５％, １２１mg)を加え、室温で大気圧で３時間水素化した。水素化完了後、無水酢酸(０.２２ml, ２.３４mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を真空で濃縮し、残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、２滴の濃水性ＮａＯＨを加え、混合物を３時間還流し、室温まで冷却した。水性塩酸の添加によって、反応混合物のｐＨを２に調節し、濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜４％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(６２０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.10 (br.s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.57-6.50 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.06 (dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 5.5, 10.2 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.02 (s, 2H); 2.96 (m, 2H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 2.00 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 461(MH+).
【００８６】
段階IV
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＴＨＦ(６ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(６１０mg, １.３２mmol)、トリフェニルホスフィン(６９２mg, ２.６４mmol)、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネート(５７４mg, ２.６４mmol)の混合物に、ＴＨＦ(４ml)中のＤＥＡＤ(４６０mg, ２.６４mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水性トリフルオロ酢酸(７.６mlのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中 ０.４mlのＨ２Ｏ)で、室温で１５分間処理した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜３％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(８１mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.10 (dd, J = 3.3, 9.6 Hz, 1H); 3.90 (dd, J = 6.5, 9.6 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.75-2.46 8m, 6H); 2.16 (s, 3H); 1.98-1.77 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 460(MH+).
【００８７】
また、Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミドを副生成物として得た(８４mg)。実施例８を参照のこと。
【００８８】
実施例２
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中(３ml)のＮ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(６５mg, ０.１４１mmol)の冷却(氷−水)した溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１Ｍ, ０.４２ml, ０.４２mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３.５時間撹拌し、さらに１ＭのＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(０.２ml)を加え、混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、メタノール(２ml)をゆっくりと加え、撹拌を０℃で２０分間続けた。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノール(５ml)に溶解し、濃水性ＮＨ４ＯＨ(１ml)を加え、５分後、揮発成分を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０〜６５％アセトニトリル, ０.１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(３１mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.45 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 3.3, 10.9 Hz, 1H); 4.19 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H); 4.04 (br.s, 1H); 3.28-2.98 (m, 8H); 2.15 (s, 3H); 2.16-2.01 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 446(MH+).
【００８９】
実施例３
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
段階Ｉ
(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
ＴＨＦ(１０ml)中の(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメタノール(４４５mg, ６.０mmol)、５−メトキシ−２−ニトロフェノール(１.０２ｇ, ６.０mmol)、およびトリフェニルホスフィン(１.５７ｇ, ６.０mmol)の混合物に、ＴＨＦ(５ml)中のＤＥＡＤ(０.９５ml, ６.０mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、氷浴を除き、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油スピリッツ中０〜４０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(８２０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.54 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 4.41 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 2.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 226(MH+).
【００９０】
段階II
Ｎ−{４−メトキシ−２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド
酢酸エチル(２５ml)中の、(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(６２０mg, ２.７５mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％, ２５０mg)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.９４ml, ５.５mmol)、および無水酢酸(０.５２ml, ５.５mmol)の混合物を、大気圧で室温で４０分間水素化した。触媒を濾過して除き、ろ液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油スピリッツ中０〜６０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物(１５５mg)と、２０４mgのＮ−[２−(２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミドを得た(実施例１４を参照のこと)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.64 (br.s, 1H); 6.55-6.49 (m, 2H); 4.34 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 6.1, 11.3 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 1H); 2.78 (dd; J = 2.6, 4.8 Hz, 1H); 2.20 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 238(MH+).
【００９１】
段階III
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
エタノール(３ml)中の、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２５０mg, １.０２mmol)、およびＮ−{４−メトキシ−２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(１５０mg, ０.６３２mmol)の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１.５％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(２６６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.65-6.60 (m, 2H); 6.51 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.09 (dd, J = 3.4, 9.9 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.9 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 2.70 (br.s, 4H); 2.61 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.97-1.81 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
【００９２】
段階IV
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＴＨＦ(３ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(２６０mg, ０.５８mmol)、トリフェニルホスフィン(２２８mg, ０.８７mmol)、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネート(１８９mg, ０.８７mmol)の混合物に、ＴＨＦ(１.５ml)中のＤＥＡＤ(０.１３７ml, ０.８７mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水性トリフルオロ酢酸(３.８mlのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中 ０.２mlのＨ２Ｏ)で、室温で３０分間処理した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(４５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.89 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.10 (dd, J = 3.3, 9.7 Hz, 1H); 3.90 (dd, J = 6.6, 9.7 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.76-2.46 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 444(MH+).
【００９３】
この反応混合物から、Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド(２２mg)を、副生成物として得た(実施例９を参照のこと)。
【００９４】
実施例４
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(４３mg, ０.０９７mmol)の冷却(氷−水)した溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１Ｍ, ０.２９ml, ０.２９mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、メタノール(１ml)をゆっくりと加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノール(５ml)に溶解し、濃水性ＮＨ４ＯＨ(１ml)を加え、５分後、揮発成分を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０〜７０％アセトニトリル, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(２５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):δ 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.67 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.45 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 3.4, 10.9 Hz, 1H); 4.20 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 8H); 2.15 (s, 3H); 2.12-2.01 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 430(MH+).
【００９５】
実施例５
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
段階Ｉ
(２Ｒ)−１−(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
エタノール(５ml)中の、３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]１(３３５mg, １.７７mmol)、および(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(４００mg, １.７７mmol)の混合物を、８８℃で５時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(５３３mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.54 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 4.28-4.12 (m, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.02 (s, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.90-2.64 (m, 5H); 2.04 (m, 2H); 1.89 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
１：参考文献；Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 811-814.
【００９６】
段階II
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
(２Ｒ)−１−(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール(５３０mg, １.２８mmol)を、大気圧で、室温で、酢酸エチル(３０ml)中のＰｔ／Ｃ(５％, １００mg)の存在下で、４時間水素化した。無水酢酸(０.１８２ml, １.９２mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、濃水性ＮａＯＨ(４滴)を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。水性ＨＣｌの添加によって、混合物のｐＨを２に調節した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜３％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(４６６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.10 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 6.3, 10.0 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 2.72 (br.s, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 427(MH+).
【００９７】
段階III
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＴＨＦ(５ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(４６０mg, １.０８mmol)、トリフェニルホスフィン(５６６mg, ２.１６mmol)、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネート(４６９mg, ２.１６mmol)の混合物に、ＴＨＦ(３ml)中のＤＥＡＤ(３７６mg, ２.１６mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を、水性トリフルオロ酢酸(７.６mlのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中の ０.４mlのＨ２Ｏ)で、室温で１５分間処理した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜３％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(８５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 3.4, 9.7 Hz, 1H); 3.91 (dd, J = 6.5, 9.7 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.78-2.48 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 426(MH+).
【００９８】
また、この反応混合物から、Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド(５５mg)を副生成物として得た。実施例１０を参照のこと。
【００９９】
実施例６
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ＣＨ２Ｃｌ２(３ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(７５mg, ０.１７６mmol)の冷却(氷−水)した溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１Ｍ, １.０ml, １.０mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３.５時間撹拌し、メタノール(２ml)をゆっくりと加え、撹拌を０℃で２０分間続けた。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノール(５ml)に溶解し、濃水性ＮＨ４ＯＨ(１ml)を加え、５分後、揮発成分を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０〜５５％アセトニトリル, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(４５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.44 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H); 4.19 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 8H); 2.16 (s, 3H); 2.08 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 412(MH+).
【０１００】
実施例７
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＴＨＦ(１.５ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド(１３mg, ０.０２９mmol)の溶液に、ピリジン(０.３ml)を、次に無水酢酸(０.１５ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に０.５mlのＨ２Ｏを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、トルエンで共沸した。残渣をメタノール(３ml)に溶解し、水性３Ｍ ＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１４に調節した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１.５％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.89 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.64-6.59 (m, 2H); 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.47 (m, 1H); 4.10 (dd, J = 4.3, 9.6 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.7, 9.6 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.74-2.52 (m, 6H); 2.16 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 1.81 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 486(MH+).
【０１０１】
実施例８
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー後(実施例１段階IVより)、この化合物をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜６５％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(９５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.71-6.66 (m, 2H); 6.57 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H); 4.34 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.54 (m, 1H); 3.42-3.24 (m, 2H); 3.18-2.95 (m, 6H); 2.13 (s, 3H); 2.02 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 460(MH+).
【０１０２】
実施例９
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー後、この化合物(実施例３段階IVより)を、ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(１６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.92 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H); 6.82-6.75 (m, 1H); 6.69-6.64 (m, 2H); 6.57 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.34-4.23 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.42 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 3.08-2.79 (m, 6H); 2.13 (s, 3H); 2.07-2.84 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 444(MH+).
【０１０３】
実施例１０
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー後、この化合物(実施例５段階IIIより)を、ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜６５％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(５５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.58 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.40-3.22 (m, 2H); 3.14-2.88 (m, 6H); 2.13 (s, 3H); 2.00 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 426(MH+).
【０１０４】
実施例１１
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)
段階Ｉ
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)尿素
２−アミノフェノール(１.０９ｇ, １０.０mmol)を、水性ＨＣｌ(１Ｍ, １０ml)に溶解し、次に酢酸アンモニウムをｐＨが５になるまで加え、Ｈ２Ｏ(３ml)中のカリウム イソシアネート(８９２mg, １１.０mmol)を、勢いよく撹拌しながら室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、沈殿物を集め、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.00 (br.s, 1H); 8.00 (br.s, 1H); 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.80-6.65 (m, 3H); 6.22 (br.s, 2H).
APCI-MS: m/z 153(MH+).
【０１０５】
段階II
Ｎ−{２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}尿素
ＴＨＦ(１０ml)中の、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメタノール(２９６mg, ４.０mmol)、Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)尿素(６０９mg, ４.０mmol)、およびトリフェニルホスフィン(１.０５ｇ, ４.０mmol)の混合物に、ＴＨＦ(３ml)中のＤＥＡＤ(６９７mg, ４.０mmol)を、室温で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油スピリッツ中０〜８０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(３３６mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.24 (br.s, 2H); 4.37 (dd, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H); 3.89 (dd, J = 6.6, 11.7 Hz, 1H); 3.38 (m, 1H); 2.87 (t, J = 4.7 Hz, 1H); 2.75 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H).
【０１０６】
段階III
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)尿素
エタノール(２ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１６１mg, ０.７２mmol)、およびＮ−{２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}尿素(１５０mg, ０.７２mmol)の混合物を、８８℃で５時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(２２０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.95 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 7.00-6.86 (m, 3H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.23-4.16 (m, 1H); 4.09 (dd, J = 3.8, 9.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.78-2.55 (m, 6H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 432(MH+).
【０１０７】
段階IV
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ＴＨＦ(３ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)尿素(１９０mg, ０.４３９mmol)、トリフェニルホスフィン(１７３mg, ０.６５８mmol)、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネート(１４３mg, ０.６５８mmol)の混合物に、ＴＨＦ(２ml)中のＤＥＡＤ(１１５mg, ０.６５８mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水性トリフルオロ酢酸(３.８mlのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中０.２mlのＨ２Ｏ)で、室温で２０分間処理した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(１０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1H); 7.17-6.95 (m, 5H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.44-4.28 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.31 (m, 3H); 3.18-2.87 (m, 5H); 2.02 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
【０１０８】
実施例１２
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)
段階Ｉ
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)尿素
エタノール(２ml)中の、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１８２mg, ０.８８mmol)、およびＮ−{２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}尿素(１８３mg, ０.８８mmol)を８８℃で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(２５０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.94 (m, 1H); 7.00-6.87 (m, 4H); 6.78 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.23-4.16 (m, 1H); 4.10 (dd, J = 3.8, 9.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.78-2.55 (m, 6H); 1.93 (m, 2H); 1.83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416(MH+).
【０１０９】
段階II
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素  ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ＴＨＦ(３ml)中の、Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)尿素(２００mg, ０.４８mmol)、トリフェニルホスフィン(１８９mg, ０.７２mmol)、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカーボネート(１５６mg, ０.７２mmol)の混合物に、ＴＨＦ(２ml)中のＤＥＡＤ(１２５mg, ０.７２mmol)を、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水性トリフルオロ酢酸(３.８mlのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中 ０.２mlのＨ２Ｏ)で、室温で２０分間処理した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.63 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); 7.15-7.05 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.91 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.65 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.37 (dd, J = 5.5, 10.7 Hz, 1H); 4.28 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.30 (m, 3H); 3.17-2.78 (m, 5H); 2.07-1.88 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
【０１１０】
実施例１３
Ｎ−{２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(塩)
段階Ｉ
(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン オキシム
１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン(４.５ｇ, ２９.６mmol)を、ピリジン(１７ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン 塩酸塩(２.１ｇ, ２９.６mmol)を、少量ずつ１０分にわたって加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルとＨ２Ｏの層間に分配した。有機層を、Ｈ２Ｏで、そして０.２Ｍの水性ＨＣｌで、それぞれ洗浄した。油状残渣をＨ２Ｏで処理し、真空で蒸発させ、白色の半固体残渣を得た。それをトルエンで処理し、次に真空で蒸発させ、副題化合物を白色の固体として得た(４.８ｇ)。
APCI-MS: m/z 168(MH+).
【０１１１】
段階II
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−オール
アセトニトリル(６５ml)中の(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン オキシム(９.７ｇ, ５７.７mmol)、およびジメチルアセトアミド(１１ml)の冷却した(氷−水)の溶液に、オキシ塩化リン(５.６ml, ６０.３mmol)を滴下した。反応の間、温度は１０℃を超えないようにした。室温で１時間撹拌後、黄色のスラリーを水性ＮａＨＣＯ３と氷の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過して取り、乾燥し、副題化合物を得た(６.３ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.68 (br.s, 1H); 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H); 2.50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 150(MH+).
【０１１２】
段階III
２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル アセテート
ＴＨＦ(１５０ml)中の、２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−オール(７.１ｇ, ４８.７mmol)のスラリーを、１０℃に冷却し、トリエチルアミン(１１.３ml, ８１.３mmol)を一度に加え、次に塩化アセチル(５.８ml, ８１.３mmol)を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を得た(８.２ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.24 (s, 3H).
【０１１３】
段階IV
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニル アセテート
ＴＨＦ(１００ml)中の、２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル アセテート(５.０５ｇ, ２８.８mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸／水の混合物(４ml／１０ml)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５０ml)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を粗生成物として得た(４.０ｇ)。
【０１１４】
段階Ｖ
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル アセテート
１−メチル−ピロリジノン(１０ml)中の、４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニル アセテート(６６９mg, ３.２mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホネート(７４８mg, ２.９mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３((１.０５ｇ, ３.２mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油状物を得た。それをメタノール／ジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過して取り、乾燥し、副題化合物を得た(２９６mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.98 (t, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.20 (s, 3H).
【０１１５】
段階VI
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
エタノール(３ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３３５.５mg, １.５mmol)、および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル アセテート(３９８mg, １.５mmol)を、８０℃で２４時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜３％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(３０２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.20-4.13 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.55 (m, 6H); 2.14 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
【０１１６】
段階VII
Ｎ−{２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(塩)
ジクロロメタン(１ml)中の塩化オキサリル(２２mg, ０.１７３mmol)の溶液に、ジクロロメタン(０.５ml)中のＤＭＳＯ(２６mg, ０.３３２mmol)の溶液を、−７８℃でゆっくりと加えた。１０分後、ジクロロメタン(０.５ml)中のＮ−(２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(２５mg, ０.０５６mmol)の溶液をゆっくりと加えた。２５分後、ジクロロメタン(０.５ml)中の三フッ化 ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)(０.１ml)の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ(０.２ml)を加え、５分後に冷却浴を除き、反応混合物をジクロロメタン(５ml)を添加することによって希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を副生成物として得た(２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.06 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.41 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.54 (br.s, 1H); 4.28 (d, J = 5 Hz, 2H); 3.24-2.83 (m, 8H); 2.13 (s, 3H); 1.98 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 465(MH+).
【０１１７】
実施例１４
Ｎ−{２−[２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
段階Ｉ
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
これを実施例３の段階IIの反応の際に、副生成物として得た(２０４mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.85 (br.s, 1H); 6.48 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 3.98 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 240(MH+).
【０１１８】
段階II
Ｎ−{２−[２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド
Ｎ−[２−(２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド(９２mg, ０.３８mmol)を、ジクロロメタン(３ml)に溶解し、０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ(０.０７６ml, ０.５４７mmol)を加え、次に塩化 メタンスルホニル(５２mg, ０.４５６mmol)を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン(２０ml)を添加することによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そしてＨ２Ｏで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(３ml)に溶かし、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８５mg, ０.３８mmol)を加え、混合物を４０時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発成分を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(３０ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)によって精製し、表題化合物を得た(３５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.20 (m, 1H); 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.61 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.46 (dd, J = 3.4, 12.2 Hz, 1H); 4.36 (dd, J = 8.6, 12.2 Hz, 1H); 3.96 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.69-3.40 (m, 4H); 3.12 (s, 2H); 2.45-2.17 (m, 4H); 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
【０１１９】
実施例１５
５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
段階Ｉ：
２−アミノベンゼン−１,３−ジオール
エタノール(１００ml)中の、２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(５ｇ, ３２.２mmol)、および１０％ Ｐｄ／炭素(２３０mg)の混合物を、Ｈ２で、終夜大気圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過した。エタノールを蒸発によって除去し、副題化合物を得た(４ｇ, ９９％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (br.s, 2H), 6.24 (m, 3H), 3.81 (br.s, 2H).
APCI-MS: m/z 126.0 (MH+).
【０１２０】
段階II:
２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミド
１８８mlの蒸留水中のＫＨ２ＰＯ４(１７.２ｇ, １２６.３mmol)およびＫ２ＨＰＯ４(８.２ｇ, ３５.７mmol)を、混合物にアルゴンを０.５時間通気することによって脱酸素した。２−アミノベンゼン−１,３−ジオール(１ｇ, ８.０mmol)を、緩衝溶液に加え、塩化クロロアセチル(０.６４ml, ８.０mmol)を、反応混合物にゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。水を凍結乾燥によって除き、残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨに溶解した。不溶性の塩を濾過によって除き、溶媒を蒸発させ、副題化合物を得た。それを精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS: m/z 202.0 (MH+).
【０１２１】
段階III:
５−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
２−クロロ−Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミド(１.９９ｇ, ９.８８mmol)を、１５０mlの１０％水性Ｋ２ＣＯ３に溶解し、溶液を４０℃で４５分間加熱した。冷却後、２Ｍ  ＨＣｌで中性にし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製の物質を得た(０.５４ｇ, 段階IIおよびIIIの全収率４１％)。
APCI-MS: m/z 166.0 (MH+).
【０１２２】
段階IV
メチル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−Ｌ−アラニン
ジクロロメタン(２０ml)中の、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１.０３ｇ, ５mmol)、およびメチル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヨード−Ｌ−アラネート(１.６４ｇ, ５mmol)の冷却(氷−水浴)した懸濁液に、トリエチルアミン(０.６９７ml, ５mmol)を加えた。透明な溶液を得た後、反応混合物を５℃で４８時間保った。次にそれをジクロロメタン(５０ml)の添加によって希釈し、水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％アンモニアを含むジクロロメタン中０〜１.５％メタノール)によって精製し、副題化合物を得た(１.２ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.85 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 5.40 (br.s, 1H); 4.35 (br.s, 1H); 3.76 (s, 3H); 2.99 (s, 2H); 2.80-2.43 (m, 6H); 1.93 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 409 (MH+).
【０１２３】
段階Ｖ
ｔｅｒｔ−ブチル [(１Ｓ)−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート
ＴＨＦ(１０ml)中のＬｉＢＨ４(７７mg, ３.５１mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ(１５ml)中の、メチル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−Ｌ−アラニン(１.２ｇ, ２.９３mmol)の溶液を、０℃で加えた。添加完了後、撹拌を、０℃で４時間、次に室温で終夜続けた。反応混合物を０℃に再度冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５ml)をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(０.２％アンモニアを含むジクロロメタン中の０〜１.５％メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(３７６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.56 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.68 (br.s, 4H); 2.50 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 381 (MH+).
【０１２４】
段階VI
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル ３−ニトロベンゼンスルホネート
ＤＣＭ(２０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル [(１Ｓ)−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート(３００mg, ０.７９mmol)の溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン(１２０mg, １.１８mmol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ(５ml)中の塩化３−ニトロベンゼンスルホニル(２５０mg, １.１８mmol)の溶液を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、次に室温に至らしめ、終夜撹拌した。次に、反応混合物を、水(３０ml)で、そして水性ＮａＨＣＯ３(１Ｍ, ３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、無色の油状物を得た(１５５mg, ３５％)。それを精製することなく次の段階に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (br. d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.16 (s, 4H), 1.41 (s, 9H)
【０１２５】
段階VII
５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
乾燥ＤＭＦ(２ml)中の、(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル ３−ニトロベンゼンスルホネート(７７mg, ０.１４mmol)、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン(２３mg, ０.１４mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(６８mg, ０.２１mmol)の混合物を、室温で３６時間撹拌した。次に混合物をＤＣＭ(５０ml)および水(５０ml)の層間に分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＴＦＡ(水中９５％, ２ml)に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(１Ｍ, ３０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ, ０.６％ＮＨ３)によって精製し、表題化合物を得た(１２mg, ２１％)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.91 (m, 2H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 428 (MH+).
【０１２６】
実施例１６
８−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階Ｉ：
８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
無水酢酸(２００ml)中のキノリン−８−オール １−オキシド(２０ｇ, １２４mmol)を、９０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を水／氷混合物(１.５Ｌ)に注ぎ、水性濃ＮＨ３を添加することによって中性にした。形成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。粗生成物をプロパン−２−オールに懸濁し、そして石油エーテルを添加することによって精製し、２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イル アセテートを得た。２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イル アセテートを、水性濃ＨＣｌ(２００ml)中で、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷−冷水(４００ml)に注ぎ、形成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。プロパン−２−オール／石油エーテルから再結晶し、副題化合物を得た(１４.１ｇ, ７０％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
APCI-MS: m/z 162 (MH+).
【０１２７】
段階II
８−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン
８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンから、５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１５段階VII)について記載された通りに製造された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 424 (MH+).
【０１２８】
実施例１７
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸
段階Ｉ：
５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル
２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルから、Anderson, W. K., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46 - 55 に記載された手順を用いて製造された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
【０１２９】
段階II：
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
アセトン中の、５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル(０.４１ｇ, ２mmol)の溶液に、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(０.３２ｇ, ２mmol)、およびＫ２ＣＯ３(０.２８ｇ, ２mmol)を加えた。反応混合物を３日間還流し、次に室温まで冷却した。無機物質を濾過によって除去した。溶媒を真空で蒸留し、残渣をメタノールから再結晶し、白色の固体を得た(０.３７ｇ, ６０％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
【０１３０】
段階III：
５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(０.３７ｇ, １.１６mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホネート(０.３０ｇ, １.１６mmol)、および炭酸セシウム(０.４５ｇ, １.４mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機相を水で２回、そして塩水で１回洗浄し、最後に濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)によって精製し、表題化合物を得た(０.３３, ７４％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 379 (MH+)
【０１３１】
段階IV
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(塩)
エタノール(５ml)中の、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１００mg, ０.４５mmol)、および５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１７０mg, ０.４５mmol)の溶液を、６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸留して除いた。残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、無色の固体を得た(２１８mg, ６７％)。
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
【０１３２】
段階Ｖ：
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸 塩酸塩
エタノール(１０ml)中の、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(２２０mg, ０.３mmol)の混合物に、水酸化カリウム(４ｇ)および水(４ml)の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、水性ＨＣｌ(３７％)でｐＨを１に調整し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発成分を真空で除去し、副題化合物を得た(１８０mg)。これはさらなる精製を必要としなかった。
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
【０１３３】
段階VI：
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸
乾燥ＴＨＦ(５０ml)中の、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(０.６２３ｇ, １mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、塩化チオニル(０.１８７ｇ, １.５mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に水(１００ml)でクエンチし、酢酸エチル(３×７５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、副題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(１３４mg, １９％)。
APCI-MS: m/z 608 (MH+)
【０１３４】
段階VII:
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸
ＤＣＭ(２ml)中の、５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(４５mg, ０.０６２mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(水中９５％, １ml)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(２５mg, ６７％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−ｄ６): δ 7.91 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (tt, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 488 (MH+)
【０１３５】
実施例１８
２−[２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例１７段階VIを参照のこと)(３５mg, ０.０４８mmol)を、ＮＨ３のメタノール溶液(７Ｍ, １ml)に溶解し、室温で３日間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(１ml)に溶解し、ＴＦＡ(水中９５％, ０.５ml)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、表題化合物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(１５mg, ４４％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−ｄ６): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 4H, 溶媒のシグナルと一部かぶさっている).
APCI-MS: m/z 467 (MH+)
【０１３６】
実施例１９
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(メチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例１７段階VIを参照のこと)(３５mg, ０.０４８mmol)を、メチルアミンのエタノール溶液(３３％ｗｔ., １ml)に溶解し、室温で３日間、次に４０℃で２４時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(１ml)に溶解し、ＴＦＡ(水中９５％, ０.５ml)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、表題化合物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(２４mg, ７０％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−ｄ６): δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.93 (s,  3H), 2.13 - 2.03 (m, 4H, 溶媒のシグナルと一部かぶさっている).
APCI-MS: m/z 481 (MH+)
【０１３７】
実施例２０
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例１７段階VIを参照のこと)(３５mg, ０.０４８mmol)を、ジメチルアミンのエタノール溶液(３３％ｗｔ., １ml)に溶解し、室温で３日間、次に４０℃で３６時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(１ml)に溶解し、ＴＦＡ(水中９５％, ０.５ml)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(溶出液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])によって精製し、表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た(１９mg, ５４％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−ｄ６): δ 7.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.20 - 2.86 (m, 6H), 2.01 - 1.86 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
【０１３８】
ＴＨＰ−１走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、ヒトの単球細胞株 ＴＨＰ−１における ＭＩＰ−１α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定する。標準濃度のＭＩＰ−１α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で化合物を評価する。
【０１３９】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから ３７℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた５mlのＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ)を含む２５cmのフラスコ中に再度懸濁する。３日後、培地を捨て、新しい培地に取り換える。
【０１４０】
ＴＨＰ−１細胞を、慣例の方法で、１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を３日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が４×１０５個／mlであることを要する。
【０１４１】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄する。次に、細胞を、２×１０７個／mlで、calcein-AM (１mlとしたとき最終濃度５×１０−６Ｍとなるストック溶液５μｌ)を加えた新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax)中で再度懸濁する。穏やかに混合した後、細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。次に細胞を培地で５０mlに希釈し、４００×Ｇで遠心分離することによって、２回洗浄する。次に、ラベルされた細胞を、１×１０＋７個／mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のＭＩＰ−１α アンタゴニスト(１０−１０Ｍから１０−６Ｍの最終濃度)で、加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートする。
【０１４２】
走化性を、８μｍのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行う。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた３０μｌの化学誘引物質を、プレートの下のウェル３個に加える。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルター表面に加える。次に、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートする。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量する。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表す。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、％移動度に標準化する。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の％阻害として計算する。
【国際調査報告】
2007515476.tif 000021
2007515476.tif 000022
2007515476.tif 000023
2007515476.tif 000024
2007515476.tif 000025