(57)【要約】本発明は、肥満症の治療にオピオイドレセプターアンタゴニストとして有用な式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関する（式中、ｐは０、１、又は２であり、ｙは、０、１又は２であり、かつｚは、０、１又は２であり、Ｘ１は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、ＣＨ２、ＣＨ又はＮであり、かつ適用可能な二重結合及び／又は水素原子を含み、Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、変数Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ３’、ｐ、ｙ、及びｚは、本願特許請求の範囲に記述された通りである。）。2007529523.tif 000048                      （Ｉ）2007529523.tif 000049                      （II）
2007529523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物：
【化１】
2007529523.tif 000045
（Ｉ）
［式中、ｐは０、１、又は２であり、
ｙは、０、１又は２であり、かつｚは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、ＣＨ２、ＣＨ又はＮであり、かつ適用可能な二重結合及び／又は水素原子を含み、
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから各々独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから各々独立して選択され、式中、Ｒ４及びＲ５は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中、ｍは１又は２であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される。］。
【請求項２】
式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物：
【化２】
2007529523.tif 000046
ＩＩ
［式中、ｐは０、１、又は２であり、
ｙは、０、１又は２であり、かつｚは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、ＣＨ２、ＣＨ又はＮであり、かつ適用可能な二重結合及び／又は水素原子を含み、
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから各々独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから各々独立して選択され、式中、Ｒ４及びＲ５は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中ｍは、１又は２であり、ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される。］。
【請求項３】
該Ｘ１がＣＨであり、該Ｘ２がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
該Ｘ１がＣＨであり、該Ｘ２がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
該Ｘ１がＮであり、該Ｘ２がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
該Ｘ１がＮであり、該Ｘ２がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該ｙが０又は１であり、該Ｒ４はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル及びエトキシからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
該ｚが０又は１であり、該Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
該Ｘ１がＣＨであり、該Ｘ２が選択されたＣＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
該Ｘ１がＣＨであり、該Ｘ２が選択されたＮである請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
該Ｘ１がＮであり、該Ｘ２がＣＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
該Ｘ１がＮであり、該Ｘ２がＮである請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
該ｙが０又は１であり、該Ｒ４はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル及びエトキシからなる群から独立して選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
該ｚが０又は１であり、該Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
該Ｒ１及び該Ｒ２が各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルペンチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、
【化３】
2007529523.tif 000047
からなる群から独立して選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
該Ｒ６及び該Ｒ７が各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群から独立して選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物。
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−ヘキシルアミノメチル−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−シクロヘキス−１−エニル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−エチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
１−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド。
【請求項１８】
担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とともに、治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又は、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）の阻害を必要とする哺乳類に、受容体阻害量の前記式Ｉ又は前記式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）を阻害する方法。
【請求項１９】
治療的有効量の該式Ｉ又は該式ＩＩの化合物を投与することを含む、肥満症及びその関連疾患の治療又は予防方法。
【請求項２０】
該関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病網膜症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症からなる群より選択された請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療的有効量の該式Ｉ又は該式ＩＩの化合物を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、鬱、喫煙及びアルコール依存症、性的機能不全、薬物乱用、薬物過剰投与、中毒行動、強迫行動、及び脳卒中を含む肥満症の関連疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項２２】
治療的有効量の該式Ｉ又は該式ＩＩの化合物を投与することを含む、これらの化合物を必要とする患者の食欲を抑制する方法。
【請求項２３】
治療的有効量の該式Ｉ又は該式ＩＩの化合物を必要とする患者に投与することを含む、肥満症及び関連疾患を治療及び／又は改善する医薬品の製造における、該式Ｉ又は該式ＩＩの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び／又はδ受容体の組合せ（ヘテロダイマーと称される）の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草やアルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の１つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び／又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
【０００３】
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び／又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は誇張ではない。
【０００４】
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない、代替の及び／又は改良された、又は有効的な拮抗物質に対して追求が続いている。米国特許第４８９１３７９号明細書は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。特に、米国特許第４８９１３７９号明細書は、下記の構造によって表される化合物ＬＹ２５５５８２を開示している。
【化１】
2007529523.tif 000003
ＬＹ２５５５８２
【０００５】
また、米国特許第４１９１７７１号明細書は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物を開示している。また、「Ｗｅｎｔｌａｎｄ他，ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ１１（２００１）１７１７−１７２１」において、フェニルピペリジンの二環式類似体が調製され、オピオイド拮抗物質として報告されている。「Ｗｅｎｔｌａｎｄ他．，ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ１１（２００１）１７１７−１７２１」もまた参照されたい。さらに、２０００年５月１８日出願の欧州特許出願公開特許第１０７２５９２号明細書は、下記の式１のフェニルピペリジン化合物を開示している。
【化２】
2007529523.tif 000004
１
【０００６】
式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｎの意味はその明細書において説明されており、そう痒症のようなオピオイド受容体によって仲介される疾患の予防と治療に有用である。
【０００７】
米国特許第６１４０３５２号明細書と関連特許は、糖尿病と肥満の治療に有用なβアドレナリン受容体のアゴニストとして式１の化合物を開示している。
【化３】
2007529523.tif 000005
（１）
【０００８】
式中、可変因子Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、その明細所に記載された通りである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び／又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な化合物が開示されているが、オピオイド受容体に関連する疾患、特に肥満とその関連疾患における安全で有効な及び／又は代替治療又は予防に対して医学的な必要性が依然として満たされていないままである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を提供する。
【化４】
2007529523.tif 000006
（Ｉ）
【００１１】
（式中、ｐは０、１、又は２であり、
ｙは、０、１又は２であり、かつｚは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、ＣＨ２、ＣＨ又はＮであり、かつ適用可能な二重結合及び／又は水素原子を含み、
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから各々独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから各々独立して選択され、式中、Ｒ４及びＲ５は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中ｍは、１又は２であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される。
【００１２】
また、本発明は、式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物も提供する。
【化５】
2007529523.tif 000007
ＩＩ
【００１３】
（式中、ｐは０、１、又は２であり、
ｙは、０、１又は２であり、かつｚは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、ＣＨ２、ＣＨ又はＮであり、かつ適用可能な二重結合及び／又は水素原子を含み、
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ１及びＲ２は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから各々独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから各々独立して選択され、式中、Ｒ４及びＲ５は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中ｍは、１又は２であり、ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される１から２個の基によって任意に置換され、かつ式中、Ｒ６及びＲ７は、４、５、６又は７員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選択される。
【００１４】
本発明はまた、肥満症及び関連疾患の症状を予防、治療及び／又は改善する方法も提供し、該方法は治療的有効量の式（Ｉ）又は式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む。
【００１５】
また、本発明は、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とともに式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００１６】
また、本発明は、肥満と、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、鬱病、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物中毒、強迫性行動障害（イヌの足なめ等）、及び常習行為の例えばギャンブルやアルコール依存症などの関連疾患の治療及び／又は予防方法に関するものであり、式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１７】
本発明は、肥満と関連疾患を治療、予防、及び／又は改善する薬物の製造に有用な式Ｉ又は式ＩＩの化合物に関連する。
【００１８】
もう１つの実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
【００１９】
本発明は、除脂肪体重を維持するか、又は除脂肪体重の損失を最小限にする一方で減量を達成する方法に関し、該方法は、減量を必要とする患者に式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはこれらの混合物を投与することを含む。
【００２０】
本発明は、単独で、又は肥満症及び関連疾患並びにそれらの症状の治療、予防及び／又は改善に認可された他の薬剤との組合せに有用な式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
（発明の詳細な説明）
【００２１】
本願明細書における用語「患者」は、ヒト、及びヒト以外の動物、例えば、ペット（イヌやネコ）と家畜を包含する。
【００２２】
肥満と関連疾患の治療、改善、及び／又は予防の好ましい患者はヒトである。
【００２３】
用語「治療」及び「治療する」は、本願明細書で使用されているように、それらが一般に受容されている意味、例えば、本願明細書に記載する病的状態若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００２４】
本願明細書にて用語「改善」、「予防」、「防御」、「予防法」及び「予防する」は、同義的に使用され、肥満症及び関連疾患に罹患した患者の該疾患の重症度及びそれらに関連した症状の軽減、又は式Ｉや式ＩＩの化合物の受容者の、本願明細書に記載する任意の病的状態若しくはその続発症に苦しむ若しくはそれらを発症する傾向を低下させることを意味する。
【００２５】
本願明細書で使用されているように、用語「有効量」は「有効用量」と同義であり、本願明細書に記載する疾病状態、又はその有害な影響を予防、改善若しくは治療するための一回又は二回以上の投与において十分な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の量、又はオピオイド受容体に拮抗して本発明の目的を達成するに十分な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の量を意味する。
【００２６】
本願明細書における用語「薬理学的に許容される」は形容詞として使用され、被投与者の患者に実質的に有害でないことを意味する。
【００２７】
本願明細書における用語「活性成分」は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の組合せ、式Ｉ又は式ＩＩの化合物とオピオイド受容体拮抗薬との組合せ、又は式Ｉの化合物と別の有効な抗肥満剤、減量剤、もしくは抗糖尿病剤との組合せを意味する。
【００２８】
医薬製剤に使用される用語「製剤」、又は「医薬組成物」は活性成分（前記にて定義）と、担体を構成している不活性成分（一種又は複数種）とを含有する製品、並びに任意の二種又は三種以上の成分の組合せ、複合、若しくは集合から、又は一種若しくは二種以上の成分の解離から、又は一種若しくは二種以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から直接若しくは間接的に生成される任意の製品を包含する。したがって、本発明における医薬製剤は、本発明の化合物と医薬用担体を組み合わせることによって得られる全ての有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、肥満又は関連疾患の治療及び／又は予防に有用な、薬理学的に許容されるオピオイド受容体拮抗薬とを包含する。
【００２９】
本願明細書における用語「関連疾患」は、肥満である状態によって引き起こされる、悪化される、誘引される、又は付随する症状、疾病、もしくは状態を言う。このような疾患、状態及び／又は症状には、摂食傷害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱（特に肥満を意識及び肥満に関連した自尊心の損失が引き起こす）、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本願明細書で使用されるように、肥満症及び／又は関連疾患の治療に認可された、又は減量及び／又は食欲抑制に有用な「他の薬剤」は、ゼニカル（登録商標）、メリディア（登録商標）、リピトール（登録商標）、クレストール（登録商標）、プラバコール（登録商標）、ゼチア（登録商標）、カナビノイド受容体拮抗薬、及び他のオピオイド受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
用語「適切な溶媒」は、進行する反応に不活性であり、反応物質を十分に溶かし、媒体に所望の反応をもたらす任意の溶媒又は溶媒混合物を言う。
【００３２】
用語「共通溶媒」は、反応又は混合の前に単独で、反応物又は混合物の２つ以上の成分を十分に溶かすために使用され、２つ以上の試薬又は混合物の成分に共通する溶媒を意味する。
【００３３】
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて１、２又は３個の窒素原子を含み環の大きさを完成させている、又は適当な数の炭素原子に加えて１個の窒素原子と、酸素、及び硫黄から選択された１個又は２個の原子との組合せを含み環の大きさを完成させている４、５、６、又は７員環の単環を意味する。本発明で使用する窒素含有複素環は、０、１、２、又は３の二重結合を有することができる。窒素含有複素環は、現存する環置換基に結合又は縮合することによって、二環又は三環系を形成し得る。とはいえ、二つの基と、それらの基が結合している窒素原子とを連結する窒素含有複素環形成の直接的な結果は、単環の形成である。
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」又は「Ｃ１−８アルキル」は、全ての基を言及して含む、構造異性体、及び、／又は１から８まで炭素原子を有しているアルキル基のホモログである。用語Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、別な基に先行又は前置する場合、用語Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、アルキル成分の炭素原子数を限定するに過ぎない。例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリールは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の置換基を有するアリール基であって、基としてのＣ１〜Ｃ８アルキルアリール中の炭素原子数が、事実上、アリール基中の炭素原子数とＣ１〜Ｃ８アルキル基中の炭素原子数の合計であることを意味する。同様に、用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル置換基を有するシクロアルカン基であって、全体の基としてのＣ１〜Ｃ８アルキルシクロアルカン自身が、アルキル基又はシクロアルキル基で基質に対して結合する置換基であり得ることを言う。この定義と用法は、Ｃ１〜Ｃ８以外の相同体、例えば、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６などにも同様にあてはまる。
【００３５】
用語「シクロアルカン」又は、「シクロアルキル」は、シクロプロパンからシクロオクタンまですなわち３から８まで炭素原子を有しているシクロアルカンのことである。
【００３６】
本願明細書における用語「ハロ」はハロゲンを指称し、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
【００３７】
本願明細書における用語「アルケニル」は、１又は２の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
【００３８】
本願明細書における用語「アルキニル」は、１又は２の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
【００３９】
本願明細書における用語「アルコキシ」は、「Ｏ−アルキル」基を指称し、ここに、アルキルは先に定義した通りである。
【００４０】
用語「アリール」は、本願明細書で使用されるように、Ｈｕｃｋｅｌ  ４ｎ＋２π電子配置を有する化合物又は基を意味し、フェニル、ベンジル、ナフチルを含むが、カルバゾール及び他の縮合三環構造は除外される。
【００４１】
当業者は、置換基が存在しない場合、別に示されない限り、原子価要求を満たすために水素原子が指定されることを理解するであろう。例えば、ｙが０の場合、Ｒ４は存在せず、環上の適用できる全位置は、環内の原子の原子価要求を満たすために水素原子を有する。
【００４２】
本願明細書で使用されるように、用語「保護基」は、分子内の反応性位置を遮蔽して他の基の反応性を高めるか、又は他の所望の一又は複数の位置における反応を可能にして、その後除去されるに有用な基を意味する。保護基は、通常、限定されるものではないが、−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨなどの基を保護又はマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｅｄｓ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９」に記載されている。
【００４３】
本願明細書における用語「溶媒和」は、本発明の化合物の１つの形態であり、本発明の化合物の１つの結晶又は複数の結晶が、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と溶媒の化学量論又は非化学量論の量から形成されたことを言う。典型的な溶媒和する溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、元の化合物よりも水溶性及び／又はより生理的に適切な種々の塩を形成することができる。代表的な薬理学的に許容される塩には、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ塩、アルカリ土類塩が挙げられる。塩は遊離酸から、塩基を含む溶液中で酸を処理する、又は酸をイオン交換樹脂に接触させることにより首尾よく製造される。
【００４５】
薬理学的に許容される塩の定義には、本発明の化合物の比較的毒性のない無機及び有機の塩基付加塩が挙げられ、例えば、十分な塩基性の窒素含有塩基から誘導されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンのカチオンと本発明の化合物によって形成される塩が挙げられる（例えば「Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）」参照）。更に、本発明の化合物の塩基性基は、適切な有機又は無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ素酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、亜硫酸塩、硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成し得る。
【００４６】
式Ｉ又は式ＩＩによって示される本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学的異性体、又は部位異性体のいずれかで得られることがあるが、これらはいずれも本発明の目的の範囲内である。本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及びエナンチオマー又はシストランス異性体の混合物などのＲ異性体、Ｓ異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分解により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の１つのエナンチオマーと反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
【００４７】
本発明の化合物は食欲増進作用を抑制することが示されており、従って単独療法として、又は運動及び他の効果的な食欲抑制又は減量医薬品と組み合わせることにより食欲抑制剤として有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩として存在する。より好ましくは、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩、又はシュウ酸塩である。
【００４９】
基Ｒ１と基Ｒ２に関して
好ましいＲ１及びＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、及びイソプロピルからなる群から独立して選択される。また、好ましくは、Ｒ１基とＲ２基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化６】
2007529523.tif 000008
からなる群より選択される。
【００５０】
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４〜Ｃ８複素環、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル複素環からなる群より選択された基で置換され、あるいは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４〜Ｃ８複素環、又はＣ１〜Ｃ４アルキル複素環から選択された基と結合して、置換又は非置換の二環又は三環を形成する。
【００５１】
また、好ましくは、Ｒ１基とＲ２基は互いに結合し、任意に置換される群より選択される基を形成する。
【化７】
2007529523.tif 000009
【００５２】
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４〜Ｃ８複素環、又はＣ１〜Ｃ４アルキル複素環からなる群から任意に置換される。
【００５３】
好ましいＲ３基及びＲ３’基
好ましいＲ３は水素である。好ましいＲ３’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、及びベンジルから選択される。Ｒ３及びＲ３’の両方が水素であることがより好ましい。
【００５４】
好ましいＲ４基
好ましいＲ４基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及び、Ｃ１−Ｃ５チオアルキルからなる基から選択される。より好ましくは、Ｒ４基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ４基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びベンジルからなる群より選択される。
【００５５】
Ｒ４及びＲ５基は、各々の環基体上にて多様な置換基として存在し得るが、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ４、及びＲ５の各々が独立して存在しないか、又は各環基体上にて単独で置換されている化合物を含む。
好ましいＲ５基
【００５６】
好ましいＲ５基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ５チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ５基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。Ｒ５基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群から選択されることが最も好ましい。
【００５７】
好ましいＲ６とＲ７基
好ましくは、Ｒ６とＲ７基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択される。
【００５８】
Ｒ６及びＲ７が独立して互いに組み合わされ、かつＲ６及びＲ７が結合する窒素原子と組み合わされて４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環はオキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、及びハロアルキルからなる群から選択された置換基を任意に有する式Ｉ又は式ＩＩの化合物も好ましい。
【００５９】
Ｒ６及びＲ７が両方とも水素である本発明の化合物が最も好ましい。
【００６０】
ｍ及びｐの好ましい値
ｍの好ましい値は、１又は２である。
【００６１】
ｐの好ましい値は、０、１、又は２である。最も好ましくは、ｐ＝１である。
【００６２】
本発明による好ましい化合物は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物である。
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−ヘキシルアミノメチル−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−シクロヘキス−１−エニル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−［（２−エチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
１−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【００６３】
本発明の化合物の調製
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に従って、又は該化合物の一部及びその組合せを製造するための当業者周知のスキームの組合せに従って製造され得る。本発明の化合物の合成にて当初の出発物質として使用される化合物は当業者に周知であり、商業的に入手できないものに関しては、本願明細書に提供した特定の引用を使用して、又は当業者により使用される、及び／又は一般の参考テキストに見出される標準的な手順により容易に合成される。
【００６４】
詳細には、本発明の化合物は、以下に詳細に説明するスキーム１〜３、又はそれに類似した方法に従って製造される。これらの反応は、多くの場合、周知の手順、方法、又はそれらに類似した方法に従って実行されている。それら周知の手順及び／又は方法の例は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ、１９８９、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１０、１９７４−２００２、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、Ｐａｒｔ  Ｂ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２０００等の一般的な参考テキスト、及びそれらに引用されている参照に記載されているものを含む。
【００６５】
スキーム１
【化８】
2007529523.tif 000010
【００６６】
ＫＯＨの存在下での臭化ベンジル２によるインドール１の処理において、ニトリル３を得る。炭酸カリウム及び過酸化水素によるニトリル３の加水分解によって、対応するカルボキサミド４を得る。所望のアミンによるベンジルアルデヒド４の還元的アミノ化によって、式Ｉの化合物の所望の類似体５を得る。水素化シアノホウ素ナトリウム又は他の適切な還元剤による化合物５の更なる処理によって、対応するインドリン６、つまり本発明の化合物を得る。
【００６７】
スキーム２
【化９】
2007529523.tif 000011
【００６８】
式Ｉの化合物のベンゾイミダゾール類似体は、スキーム２に示すように調製できる。Ｔｅｌａｔｙ，Ｃ．Ｎ．他（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，１３，１２１１）は、アルデヒド７及び／又はその類似体の調製を報告した。ＤＭＦ（又はＤＭＡ）中の強塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ）の存在下での４−ブロモメチルベンゾニトリル（８）によるアルデヒド７の処理によって、結合ニトリル９を得る。ニトリル９は、カルボキサミド１０を得るために、炭酸カリウムの存在下で過酸化水素によって加水分解される。カルボキサミド１０のアルデヒド官能価は、対応するイミンを形成するために異なる塩基性アミンと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムによって還元させ、式Ｉの化合物である化合物１１を形成する。
【００６９】
スキーム３
【化１０】
2007529523.tif 000012
【００７０】
例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用するニトリル８の還元によって、４−ブロモメチルベンズアルデヒド（１２）を得る。同様に、シアノインドール１３による１２の処理によって、結合生成物１４を得る。化合物１４のニトリル基を炭酸カリウム及び過酸化水素によって加水分解して、カルボキサミド１５を得る。種々の第１及び第２アミンによる１５の還元的アミノ化によって、式ＩＩの化合物である所望の類似体１７を得る。化合物１７を還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムによって処理して、式ＩＩの対応するインドリン化合物を得る。
【００７１】
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び／又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。さらに、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体の組合せ（ヘテロダイマー）を阻害する方法も提供し、その哺乳類に、式Ｉの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
【００７２】
本願明細書における用語「受容体阻害量」は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）を阻害を必要とする哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の量を意味する。
【００７３】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はこれらの組合せは、広い投与量の範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０．０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。大人のヒトの治療においては、１回又は分割投与において、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重症度、選択された投与経路を含む関連する状況を考慮して、開業医により決定されるであろう。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。本化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、及び静脈内への経路のような種々の経路によって投与することができる。
【００７４】
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体の組合せ（ヘテロダイマー）に支配され又は影響されることが実証されている。さらに、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組合せが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。さらにまた、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。
【００７５】
アッセイの方法体系
本発明の化合物は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ（ヘテロダイマー）を阻害する化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、優れた活性を呈することが見出されている。ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、サンプル化合物の機能的拮抗能（Ｋｂ）を測定した。ＧＴＰｇＳベースの機能的アッセイは、インビトロでのオピオイド作動薬及び拮抗薬の活性の測定値を提供する。オピオイド基準化合物、又は試験化合物を、クローン化された人のμ、κ又はδオピオイド受容体を発現している細胞からの膜ホモジネート、及び放射線同位体で標識した［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳと共にインキュベートした。化合物がオピオイド受容体を活性化すると、ＧＴＰｇＳの結合の増大が観察される。同様に、化合物が拮抗薬活性を示すと、ＧＴＰｇＳの結合を刺激するコントロール作動薬の能力と干渉する。これらの試験によって、インビトロでのヒトオピオイド受容体における化合物の活性の測定値が得られる。
【００７６】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
ＳＰＡに基づくＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットは、従来のオピオイド（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ他，Ｊ．ＰｈａｒｍＥｘｐＴｈｅｒ２７８，１１２１，１９９６；Ｈｏｒｎｇ他，ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔｓ，４３４．６，２０００）とムスカリン（ＤｅＬａｐｐ他，ＪＰＥＴ２８９，９４６，１９９９）アッセイフォーマットに基づいて開発された。膜を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁させた。ＳＰＡに基づくＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットは、従来のオピオイド（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ他，Ｊ．ＰｈａｒｍＥｘｐＴｈｅｒ２７８，１１２１，１９９６；Ｈｏｒｎｇ他，ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔｓ，４３４．６，２０００）とムスカリン（ＤｅＬａｐｐ他，ＪＰＥＴ２８９，９４６，１９９９）アッセイフォーマットに基づいて開発された。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にＧＤＰ（２００ｍＭ）を添加した。プレートをシールし、室温で４時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。４℃において信号安定性が６０時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計測した。拮抗薬アッセイのために、以下の濃度にて特定の作動薬を加えた。
（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ１マイクロモル、（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ  ３０ｎＭ、（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３  ３００ｎＭ
Ｋｂ’ｓをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって求めた（「ＣｈｅｎｇａｎｄＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９，１９７３」参照）。ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにて本発明の化合物のサンプルに関して得られた結果を、以下の表１に示す。
【００７７】
表１
【表１】
2007529523.tif 000013
【００７８】
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約０．１重量％〜約９０．０重量％で本発明の化合物（活性成分）を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物、及びその薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
【００７９】
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル（固体として又は液体媒体中で）、及び軟質又は硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００８０】
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
【００８１】
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
【００８２】
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約１〜約５００ｍｇ、より一般的には、約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
【００８３】
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
【００８４】
処方１
下記の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】
2007529523.tif 000014
【００８５】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８６】
処方２
各々が２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表３】
2007529523.tif 000015
【００８７】
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩４５メッシュ（米国）を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８８】
処方３
各々が１００ｍｇの活性成分を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表４】
2007529523.tif 000016
【００８９】
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
【００９０】
処方４
各々が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにして調製する。
【表５】
2007529523.tif 000017
【００９１】
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩４５メッシュ（米国）に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩１４メッシュ（米国）に通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、篩１８メッシュ（米国）に通す。次いで、先に篩６０メッシュ（米国）に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【００９２】
処方５
下記の成分を用いて錠剤処方を調製することができる。
【表６】
2007529523.tif 000018
【００９３】
成分を配合及び圧縮して、各重量が６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００９４】
処方６
５ｍＬの用量あたり５ｍｇの薬物をそれぞれ含有する懸濁液を次のようにして製造する。
【表７】
2007529523.tif 000019
【００９５】
薬物は、篩４５メッシュ（米国）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
【００９６】
処方７
次の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
【表８】
2007529523.tif 000020
【００９７】
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ  ２２に添加し、−３０℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
【実施例】
【００９８】
次の実施例において、当業者に公知であるか、当業者が容易に利用可能である略語、反応条件及び／又は一般的試薬が、使用される。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００９９】
＜実施例１＞
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−２−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１１】
2007529523.tif 000021
【０１００】
工程１：
中間体１の調製
【化１２】
2007529523.tif 000022
４−（５−ホルミル−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
【０１０１】
５−ホルミルインドール（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチルベンゾニトリル（０．７４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、粉末水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（７ｍＬ）をフラスコ中で混合した。室温で一晩攪拌する。水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、かつＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、３×５０ｍＬ）によって抽出した。溶液を蒸発させ、黄色油を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を使用するシリカ上の精製し、生成物（０．７５ｇ、８３％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ２５９．２  （Ｍ−１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１０２】
工程２：
中間体２の調製
【化１３】
2007529523.tif 000023
４−（５−ホルミル−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【０１０３】
４−（５−ホルミル−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．７３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）をフラスコ中で混合した。氷浴中で１０分間冷却し、かつ過酸化水素（０．９５ｍＬ、水中で３０重量％）を滴下した。氷浴を除去し、室温で４時間攪拌した。
水（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。粉砕後、形成された固体を濾過し、かつ真空ポンプ上で乾燥させ、白色固体として生成物（０．６６ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１０４】
工程３：
実施例１の調製
４−（５−ホルミル−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（０．０８３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を２０ｍＬのバイアル中で混合した。反応混合物が可溶化した後、３Åモレキュラーシーブ（０．５０ｇ）を添加し、かつ回転子上に８時間置いた。回転子から除去し、かつ氷浴中で１０分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、かつ回転子の上に２時間置いた。直接ＳＣＸカラム（５ｇ）に置き、メタノールを使用して装填し、かつ洗浄させた。溶離液としてＣＨ３ＯＨ中で２Ｍ  ＮＨ３を使用し、油として生成物を得た。ＣＨ３ＯＨ中の４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｍ  ＮＨ３からＣＨ３ＯＨ中の２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｍ  ＮＨ３勾配溶離液を使用するシリカ上の精製によって、生成物（０．２１ｇ、８７％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３５０．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０１０５】
＜実施例２＞
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１４】
2007529523.tif 000024
【０１０６】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２６ｇ、８８％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３９０．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１０７】
＜実施例３＞
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１５】
2007529523.tif 000025
【０１０８】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２０ｇ，９２％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３６４．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１０９】
＜実施例４＞
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１６】
2007529523.tif 000026
【０１１０】
４−｛５−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）をフラスコ中で混合した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌した。５Ｍ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって反応を中和し、かつ水（５０ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ３ＯＨ中の４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｍ  ＮＨ３からＣＨ３ＯＨ中の２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｍ  ＮＨ３勾配溶離液を使用するシリカ上の精製によって、油状の物質として生成物を得た。エーテルによる粉砕し、白色固体としての生成物（０．１４ｇ、７２％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３９２．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１１】
＜実施例５＞
４−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１７】
2007529523.tif 000027
【０１１２】
実施例４の方法を使用する調製によって、生成物（０．０７８ｇ，５０％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ２６５．１  ［（Ｍ＋１）−８６］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０１１３】
＜実施例６＞
４−｛５−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化１８】
2007529523.tif 000028
【０１１４】
実施例４の方法を使用する調製によって、生成物（０．０７６ｇ，４８％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ２６５．１  ［（Ｍ＋１）−１００］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１１５】
＜実施例７＞
４−（５−ヘキシルアミノメチル−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化１９】
2007529523.tif 000029
【０１１６】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２７ｇ，９７％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３６４．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１１７】
＜実施例８＞
４−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化２０】
2007529523.tif 000030
【０１１８】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２６ｇ，８２％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３９８．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１９】
＜実施例９＞
４−（５−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化２１】
2007529523.tif 000031
【０１２０】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２８ｇ，９３％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ４０２．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１２１】
＜実施例１０＞
４−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化２２】
2007529523.tif 000032
【０１２２】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２５ｇ，９６％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３２４．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２３】
＜実施例１１＞
４−（５−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化２３】
2007529523.tif 000033
【０１２４】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２６ｇ，８１％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ４１４．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．５９  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１２５】
＜実施例１２＞
４−｛５−［（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化２４】
2007529523.tif 000034
【０１２６】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２８ｇ，９１％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ４２２．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１２７】
＜実施例１３＞
４−｛５−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化２５】
2007529523.tif 000035
【０１２８】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２７ｇ，９３％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３８５．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１２９】
＜実施例１４＞
４−（５−｛［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化２６】
2007529523.tif 000036
【０１３０】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．３１ｇ，９９％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ４２８．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１３１】
＜実施例１５＞
４−（５−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化２７】
2007529523.tif 000037
【０１３２】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２８ｇ，９９％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３９２．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ）
【０１３３】
＜実施例１６＞
４−｛５−［（２−シクロヘクス−１−エニル−エチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化２８】
2007529523.tif 000038
【０１３４】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２６ｇ，９７％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３８８．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１３５】
＜実施例１７＞
４−（５−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド
【化２９】
2007529523.tif 000039
【０１３６】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２７ｇ，９７％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ４０２．１  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４−６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１３７】
＜実施例１８＞
４−｛５−［（２−エチル−ブチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
【化３０】
2007529523.tif 000040
【０１３８】
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２６ｇ，９８％）を得た。
質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ３６４．２  （Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４−１．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０１３９】
＜実施例１９＞
１−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【化３１】
2007529523.tif 000041
【０１４０】
工程１：中間体３の調製
【化３２】
2007529523.tif 000042
１−（４−ホルミル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１４１】
中間体１の方法を使用する調製によって、生成物（０．７０ｇ，７７％）を得た。
マススペクトル（イオン・スプレー）：ｍ／ｚ  ＝  ２５９．２  （Ｍ−１）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１４２】
工程２：中間体４の調製
【化３３】
2007529523.tif 000043
１−（４−ホルミル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【０１４３】
中間体２の方法を使用する調製によって、生成物（０．２２ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１４４】
工程３：
実施例１の方法を使用する調製によって、生成物（０．２１ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０１４５】
＜実施例２０＞
１−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【化３４】
2007529523.tif 000044
【０１４６】
実施例４の方法を使用する調製によって、生成物（０．９９ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．５８−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【国際調査報告】
2007529523.tif 000050
2007529523.tif 000051
2007529523.tif 000052
2007529523.tif 000053
2007529523.tif 000054