(57)【要約】  本発明はＳＮＳ−５９５と、ＳＮＳ−５９５を使用するガン治療法に関連する。図１は様々な患者群間での経時的なＳＮＳ−５９５の血漿濃度を示している。【選択図】    図１
2007529528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＮＳ−５９５を１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項２】
前記投与量が１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記投与量が３０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記投与量が４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記投与量が５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記治療されるガンが、膀胱ガン、乳ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、食道ガン、頭頸部ガン、白血病、肝臓ガン、肺ガン、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、肉腫、皮膚ガン、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、及び子宮ガンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記投与量が１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２であり、治療されるガンが固形ガンである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記投与量が６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２であり、治療されるガンが血液ガンである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
患者に治療的に有効な投与量の対症療法剤を投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記対症療法剤が制吐薬である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記対症療法剤が造血薬である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
i）患者に、１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量のＳＮＳ−５９５を投与すること；ii）該対象にＳＮＳ−５９５が投与されない場合、少なくとも一日間待機すること；iii）患者に、１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量の別のＳＮＳ−５９５を投与すること；及び、iv）ii）〜iii）のステップを複数回繰り返すことを含む方法。
【請求項１３】
該待機期間が、少なくとも２日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該待機期間が、少なくとも３日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
該待機期間が、少なくとも６日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該待機期間が、少なくとも１３日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
該待機期間が、少なくとも２０日である、請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
該待機期間が、少なくとも２７日である、請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
患者に、毎週ＳＮＳ−５９５を投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者に、３週間ごとにＳＮＳ−５９５を投与することを含む方法。
【請求項２１】
３週間の間、毎週、対象にＳＮＳ−５９５を投与すること、続いて少なくとも２週間は前記対象にＳＮＳ−５９５を投与しないことを含むサイクルを含む方法であって、該サイクルが複数回繰り返される、前記方法。
【請求項２２】
１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のＳＮＳ−５９５を患者に投与すること、及び治療的有効量の造血剤を患者に投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項２３】
前記造血剤が、Ｇ−ＣＳＦである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記造血剤が、ＧＭ−ＣＳＦである、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記造血剤が、エリスロポエチンである、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記造血剤が、赤血球生成刺激タンパクである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
ＳＮＳ−595は、新規なナフチリジン細胞傷害剤であり、すでにＡＧ−７３５２として知られている（例えば、Tsuzukiらの論文（Tetrahedron-Asymmetry 12: 1793-1799 (2001)）、及び、米国特許第５，８１７，６６９号を参照されたい）。ＳＮＳ−５９５の化学名は、(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸であり、以下の構造を有する。
【０００２】
【化１】
2007529528.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は医薬組成物と、ガン治療のための、ＳＮＳ−５９５の使用方法に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（本発明の詳細な説明）
本発明のある態様において、ｐＨが２〜３．５である水溶液中に、ａ）ＳＮＳ−５９５、及びｂ）酸を含む医薬組成物を提供する。本明細書中に使用されるように、数値の範囲は、包括的であることを意図している。例えば、ｐＨ２〜３．５の範囲は、ｐＨ２、及びｐＨ３．５の両方を含む。ある実施態様において、該組成物のｐＨは２〜３である。別の実施態様において、該組成物のｐＨは、２．３〜２．７である。本明細書中に使用されるように、水溶液は水を含む液体である。
【０００５】
酸の適切な例には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、塩化水素、臭化水素、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びトルエンスルホン酸などの、有機酸、及び無機酸の両方を含む。ある実施態様において、該酸は、塩酸、メタンスルホン酸、及び乳酸がある。別の実施態様において、該酸はメタンスルホン酸である。
【０００６】
別の実施態様において、医薬組成物はさらに、等張化剤を含む。等張化剤の適切な例には、アミノ酸(例えば、アラニン、及びグリシン)、電解質（例えば、塩化ナトリウム、及び塩化カリウム）、単糖類(例えば、グルコース、又はガラクトース）、二糖類(例えば、スクロース)、及び水酸基を６個含むアルコール(例えば、マンニトール、及びソルビトール)がある。別の実施態様において、等張化剤は塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、又はソルビトールである。別の実施態様において、等張化剤は、水酸基を６個含むアルコールである。別の実施態様において、等張化剤はソルビトールである。
【０００７】
ＳＮＳ−５９５はガン治療における、細胞毒性剤である。本発明方法を用いて治療し得るガンの種類には、膀胱ガン、乳ガン、子宮頸ガン、結腸ガン（結腸直腸ガンを含む）、食道ガン、頭頸部ガン、白血病、肝臓ガン、肺ガン（小細胞、及び非小細胞の両方を含む）、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚ガン（扁平上皮ガンを含む）、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、及び子宮ガンがあるが、それらに限定されない。
【０００８】
本発明の他の態様として、ヒトのガン治療にＳＮＳ−５９５を使用する方法が提供される。該方法は、ＳＮＳ−５９５の１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量を、患者の体表面領域に投与することを含む。体の表面積の計算は、例えばモステラーの式を用いて、ＢＳＡ（ｍ２）＝平方根[（高さ（ｃｍ）×重さ（ｋｇ）／３６００）]として算出できる。
別の実施態様において、該投与量は、１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、３０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２である。  
別の実施態様において、該投与量は２０／ｍ２〜３０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は２５ｍｇ／ｍ２〜３５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は４０ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、４５ｍｇ／ｍ２〜５５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、５０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、５５ｍｇ／ｍ２〜６５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、６０ｍｇ／ｍ２〜７０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、６５ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、７０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、７５ｍｇ／ｍ２〜８５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、８０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、８５ｍｇ／ｍ２〜９５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、９０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である。
【０００９】
別の実施態様において、該投与量は、９５ｍｇ／ｍ２〜１０５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１００ｍｇ／ｍ２〜１１０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１０５ｍｇ／ｍ２〜１１５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１１０ｍｇ／ｍ２〜１２０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１１５ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１２０ｍｇ／ｍ２〜１３０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１２５ｍｇ／ｍ２〜１３５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１３０ｍｇ／ｍ２〜１４０ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１３５ｍｇ／ｍ２〜１４５ｍｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該投与量は、１４０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２である。
【００１０】
ＳＮＳ−５９５の投与量は、同時に（例えば、単一ボーラス注射）、又は２４時間にわたって（例えば、長期にわたる連続的注入、又は長期にわたる分割ボーラス投与）配送されることが可能であり、かつ患者の疾病の安定期、又は退縮期、又は該患者の病態の進行期、又は許容不可能な毒性の場合まで繰りかえされる。例えば、固形ガンにおいて安定した病態とは、測定可能な病変の垂直な直径が、前回の測定よりも２５％、あるいはそれ以上に増加していないことを一般的に意味する。例えば、「固形ガンの治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）」，『Journal of the National Cancer Institute』92(3): 205-216 (2000)を参照されたい。安定した病態、又はその欠如は、患者の症状の評価、健康診断、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、又はＭＲＩスキャン、及び通常認められている評価様式を用いてイメージ化された腫瘍の可視化などの当業で周知の方法で決定される。
【００１１】
ＳＮＳ−５９５の投与量は、ｍｇ／ｍ２以外の、他の単位で表現することができる。例えば、投与量はｍｇ／ｋｇとして表現できる。当業者は、対象の高さ、又は重さ、又は両方に与えられる、ｍｇ／ｍ２からｍｇ／ｋｇへの投与量の変換の仕方を容易に知ることができるであろう（例えば、http:///www.fda.gov/cder/cancer/aimalframe.htmを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトにおける１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量は、ほぼ０．２６ｍｇ／ｋｇ〜３．９５ｍｇ／ｋｇに等しい。
【００１２】
本発明の別の態様においては、ＳＮＳ−５９５が投与スケジュールに従って投与される。ある実施態様において、該方法は：
i）患者に１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量のＳＮＳ−５９５を投与すること；
ii）該対象にＳＮＳ−５９５が投与されない場合、少なくとも１日間待機すること；
iii）該患者に、さらに１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のＳＮＳ−５９５の投与量の投与をすること；及び
ii）〜iii）のステップを複数回繰り返すことを含む。
【００１３】
例えば、待機期間が６日間だった場合、ＳＮＳ−５９５の初回投与量は、１日目に投与され（ステップi）；待機期間が６日であり（ステップii）；さらなるＳＮＳ−５９５の投与量は、８日目に投与される（ステップiii）。他の典型的な時間は、２日、３日、１３日、２０日、及び２７日を含む。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも２日であり、ステップii）からiii）を通して、少なくとも３回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも３日であり、ステップii）からiii）を通して少なくとも５回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも３日であり、ステップii）からiii）は少なくとも３回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも３日であり、ステップii）からiii）は少なくとも５回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも６日であり、ステップii）からiii）は少なくとも３回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも６日であり、ステップii）からiii）は少なくとも５回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも２０日であり、ステップii）からiii）は少なくとも３回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも２０日であり、ステップii）からiii）は少なくとも５回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも２７日であり、ステップii）からiii）は少なくとも３回繰り返される。別の実施態様において、待機期間は少なくとも２７日であり、ステップii）からiii）は少なくとも５回繰り返される。
【００１４】
別の実施態様において、投与方法は、対象への週１回の投与を含む。別の実施態様において、投与方法は、２週間ごとに、対象へのＳＮＳ−５９５の投与を含む。別の実施態様にいて、投与方法は、３週間ごとに、対象へのＳＮＳ−５９５の投与を含む。別の実施態様において、投与方法は、４週間ごとに、対象へのＳＮＳ−５９５の投与を含む。
別の実施態様において、投与方法は３週間の間、毎週対象に所定投与量のＳＮＳ−５９５を投与して、その後に少なくとも２週間、対象にＳＮＳ−５９５が投与されない期間を置くことを含むサイクルを含む方法であり、該サイクルは複数回繰り返される。別の実施態様において、ＳＮＳ−５９５が投与されない期間は２週間である。別の実施態様において、ＳＮＳ−５９５が投与されない期間は３週間である。
【００１５】
本発明の別の態様として、固形ガンの治療方法を提供する。該方法は：
i）１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ＳＮＳ−５９５を患者に投与する；ii）該患者がＳＮＳ−５９５を投与されない期間が少なくとも６日である；
iii）さらに１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のＳＮＳ−５９５を患者に投与する；及びステップii）からiii）を複数回繰り返すことを含む。
【００１６】
本発明の別の態様として、白血病やリンパ腫のような血液ガンの治療方法を提供する。該方法は：
i）患者に、６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のＳＮＳ−５９５の投与量を投与する；ii）該対象に、ＳＮＳ−５９５が投与されない期間が、少なくとも２日の待機期間である；
iii）該患者に、さらに６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量の投与する；及び
iv）ステップii）からiii）を複数回繰り返すことを含む。
【００１７】
本発明の別の態様として、ＳＮＳ−５９５によって治療される患者に、対症療法を施す方法がある。該方法は：
ａ）患者への１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量のＳＮＳ−５９５の投与、及び
ｂ）治療的有効量の対症療法剤の投与を含む。
【００１８】
対症療法剤は、ＳＮＳ−５９５治療による有害効果を防ぐ、又は管理するあらゆる物質であり、その物質のため適切な投与計画に従って投与される。例えば、悪心治療のための異なる対症療法剤は、異なる投与計画を有する。いくつかは予防的に投与されるが、他はＳＮＳ−５９５と共投与され、さらにその他はＳＮＳ−５９５の投与後に投与される。対症療法剤の量と投与計画の実例は、医師用卓上参考書に見出される。
【００１９】
ある実施態様において、対症療法剤は制吐剤である。制吐剤の実例を挙げると、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンゾジアザピン、コルチコステロイド、セロトニンアンタゴニスト、カンナビノイド、及びＮＫ１レセプターアンタゴニストがあり、それらに限定されない。フェノチアジン制吐剤の例は、プロクロルペラジン、及びトリメトベンズアミドを含む。ブチロフェノン制吐剤の例は、ハロペリドールである。ベンゾジアザピン制吐剤の例は、ロラゼパムである。コルチコステロイド制吐剤の例は、デキサメタゾンである。セロトニンアンタゴニスト制吐剤の例は、オンダンセトロン、グラニセトロン、及びドラセトロンを含む。カンナビノイド制吐剤の例は、ドナビノールである。ＮＫ１レセプターアンタゴニストの例は、アプレピタントである。
【００２０】
別の実施態様において、該制吐剤はプロクロルペラジンである。別の実施態様において、該制吐剤はプロクロルペラジンであり、かつ治療的有効量は１０ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤は、プロクロルペラジンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５投与前の１０ｍｇの経口投与量である。別の実施態様において、該制吐剤は、プロクロルペラジンであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後、必要に応じて４〜６時間毎に１０ｍｇの経口投与量である。
【００２１】
別の実施態様において、該制吐剤はデキサメタゾンである。別の実施態様において、該制吐剤はデキサメタゾンであり、かつ治療的有効量は少なくとも４ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はデキサメタゾンであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与前の４ｍｇの投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はデキサメタゾンであり、ＳＮＳ−５９５の投与前の治療的有効量は、８ｍｇの経口投与量である。別の実施態様において、該制吐剤は、デキサメタゾンであり、ＳＮＳ−５９５投与前の治療的有効量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの間の静脈内投与量である。別の実施態様において、該制吐剤は、デキサメタゾンであり、治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与後に必要とされる、６〜１２時間毎に４ｍｇの経口投与量である。
【００２２】
別の実施態様において、該制吐剤はロラゼパムである。別の実施態様において、該制吐剤はロラゼパムであり、かつ治療的有効量は１ｍｇである。別の実施態様に置いて、該制吐剤はロラゼパムであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与前、経口の１ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はロラゼパムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与前の１ｍｇの静脈内投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はロラゼパムであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与後に必要とされるように、４〜６時間毎につき１ｍｇの経口投与量である。
【００２３】
別の実施態様において、該制吐剤は、ドラセトロンである。別の実施態様において、該制吐剤はドラセトロンであり、かつ治療的有効量は１００ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はドラセトロンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５投与前の１００ｍｇの経口投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はドラセトロンであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与前の１００ｍｇの静脈内投与量である。
【００２４】
別の実施態様において、該制吐剤は、オンダンセトロンである。別の実施態様において、該制吐剤はオンダンセトロンであり、かつ治療的有効量は少なくとも１０ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤は、オンダンセトロンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与前の１０ｍｇの静脈内投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はオンダンセトロンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５投与前の３２ｍｇの静脈内投与量である。
【００２５】
別の実施態様において、該制吐剤は、グラニセトロンである。別の実施態様において、該制吐剤はグラニセトロンであり、かつ治療的有効量は１０μｇ／ｋｇである。別の実施態様において、該制吐剤はグラニセトロンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５投与前の１０μｇ／ｋｇの静脈内投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はグラニセトロンであり、かつ治療的有効量は少なくとも１ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はグラニセトロンであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与前の経口投与量の１ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はグラニセトロンであり、治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与前の２ｍｇの経口投与量である。
【００２６】
別の実施態様において、該制吐剤はアプレピタントである。別の実施態様において、該制吐剤はアプレピタントであり、治療的効果量は少なくとも８０ｍｇである。別の実施態様において、該制吐剤はアプレピタントであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与前の１２５ｍｇの経口投与量である。別の実施態様において、該制吐剤はアプレピタントであり、かつ治療的有効量はＳＮＳ−５９５の投与後、少なくとも２日間における１日につき８０ｍｇの経口投与量である。
【００２７】
別の実施態様において該対症療法剤は造血剤である。造血剤は造血を促進する分子である。造血剤の実例は、顆粒状コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒状マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、及び赤血球生成促進タンパク、並びにそれらの誘導体を含むが限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスティム、及びペグフィルグラスティムを含むその誘導体を含むが、限定されない。ＧＭ−ＣＳＦの例は、サルグラマモスティムを含む。エリスロポエチンの例は、エポエチンアルファである。赤血球生成刺激タンパクの例は、ダルベポエチンアルファである。
【００２８】
別の実施態様において、赤血球生成因子はＧ−ＣＳＦである。別の実施態様において、赤血球生成因子はフィルグラスティムである。別の実施態様において、該赤血球生成因子はフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は少なくとも４μｇ／ｋｇである。別の実施態様において、赤血球生成剤はフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与後、少なくとも７日間、１日につき少なくとも４μｇ／ｋｇの投与量である。別の実施態様において、赤血球生成剤はフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後から３日、少なくとも７日間、１日につき約４μｇ／ｋｇから約８μｇ／ｋｇの皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後３日目から始める、少なくとも１４日間、１日につき約４μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇの皮下投与量である。
【００２９】
別の実施態様において、該赤血球生成剤はペグフィルグラスティムである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はペグフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は６ｍｇである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はペグフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後、１日につき６ｍｇの皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はペグフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は１００μｇ／ｋｇである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はペグフィルグラスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後、１日につき１００μｇ／ｋｇの投与量である。
【００３０】
別の実施態様において、該赤血球生成剤はＧＭ−ＣＳＦである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はサルグラモスティムである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はサルグラモスティムであり、かつ治療的有効量は２５０μｇ／ｍ２である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はサルグラモスティムであり、かつ治療的効果量は１日につき、２５０μｇ／ｍ２の静脈内、又は皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はサルグラモスティムであり、かつ治療的効果量はＳＮＳ−５９５の投与の３日目から開始し、１日につき、必要に応じて２５０μｇ／ｍ２の静脈内、又は皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はサルグラモスティムであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与の１０日目から開始し、１日につき、必要に応じて２５０μｇ／ｍ２の静脈内、又は皮下投与量である。
【００３１】
別の実施態様において、該赤血球生成剤はエリスロポエチンである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファであり、治療的有効量は少なくとも１５０ユニット／ｋｇである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与後、１週間につき３回、１５０ユニット／ｋｇの静脈内、又は皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５の投与後、１週間につき３回、３００ユニット／ｋｇの静脈内、又は皮下投与量である。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は４０，０００ユニットである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はエポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は、ＳＮＳ−５９５投与後、１週間につき４０，０００ユニットの投与量である。
【００３２】
別の実施態様において、該赤血球生成剤は赤血球生成促進タンパクである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はダルベポエチンアルファである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はダルベポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は約１．５μｇ／ｋｇから約４．５μｇ／ｋｇである。別の実施態様において、該赤血球生成剤はダルベポエチンアルファであり、かつ治療的有効量は１週間につき約１．５μｇ／ｋｇから約４．５μｇ／ｋｇの投与量である。
すべての引用された参考文献は、引用によって本明細書中に組み込まれる。
【実施例】
【００３３】
（実施例１）
（注射、又は静脈内注射に適した医薬組成物）
酸性組成物（＜ｐＨ４）は、ＳＮＳ−５９５の増加した溶解度の適切なバランスと、好ましい薬学的特性（例えば、配達位置においてより少ない刺激によって患者の快適さが増加する）をもたらす。適切な組成の実例には、メタンスルホン酸を用いてｐＨを２．５に調整した４．５％ソルビトールの水溶液の毎ｍＬに対して１０ｍｇのＳＮＳ−５９５を含む。そのような溶液を作るための一つの手順は、１００ｍｇ／１０ｍＬの製造において以下を含む：１００ｍｇのＳＮＳ−５９５、及び４５０ｍｇのＤ−ソルビトールを蒸留水に加える；該容積を１０ｍＬにする；及び、結果として生じた溶液のｐＨを、メタンスルホン酸を用いて２．５に調整する。また、その結果の組成物は凍結乾燥にも適している。凍結乾燥態は、それから蒸留水を用いて、使用前に適切な濃度にもどされる。
【００３４】
（実施例２）
（ガン患者におけるＳＮＳ−５９５の薬物動態）
ＳＮＳ−５９５を、最長６周期まで被験患者へ投与した。１周期を３週間として定義し、各周期の初日（０日）においてＳＮＳ−５９５を投与し、追って少なくとも２１日観察した。ＳＮＳ−５９５を少なくとも３人から成る患者群に投与し、順次的に群ごとに投与量を増加させた。ＳＮＳ−５９５の量は、濃度曲線下面積が無限大である直線であり、その薬物動態特性は、同じ群の患者間で非常に一致していた。図１は、様々な患者群間での経時的なＳＮＳ−５９５の血漿濃度を示しており、表１はそれから得られた薬物動態パラメータを示している。
【００３５】
【表１】
2007529528.tif 000004
【００３６】
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図1は様々な患者群間での経時的なＳＮＳ−５９５の血漿濃度を示している。
【図１】
2007529528.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月1日(2006.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガン治療用の組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用であって、該組成物を、ＳＮＳ−５９５の１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で患者に投与する、該使用。
【請求項２】
前記投与量が、１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記投与量が、３０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記投与量が、４０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記投与量が、５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記治療されるガンが、膀胱ガン、乳ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、食道ガン、頭頸部ガン、白血病、肝臓ガン、肺ガン、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、肉腫、皮膚ガン、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、及び子宮ガンからなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記投与量が１０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２であり、治療されるガンが固形ガンである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
前記投与量が６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２であり、治療されるガンが血液ガンである、請求項１記載の使用。
【請求項９】
患者に治療的に有効な投与量の対症療法剤を投与することをさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
前記対症療法剤が制吐薬である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記対症療法剤が造血薬である、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
i）患者に、１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量のＳＮＳ−５９５を投与すること；ii）該対象にＳＮＳ−５９５が投与されない場合、少なくとも一日間待機すること；iii）患者に、１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量の他のＳＮＳ−５９５投与をすること；及び、iv）ii）〜iii）のステップを複数回繰り返すことを含む方法で使用する組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用。
【請求項１３】
該待機期間が、少なくとも２日である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
該待機期間が、少なくとも３日である、請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
該待機期間が、少なくとも６日である、請求項１２記載の使用。
【請求項１６】
該待機期間が、少なくとも１３日である、請求項１２記載の使用。
【請求項１７】
該待機期間が、少なくとも２０日である、請求項１０記載の使用。
【請求項１８】
該待機期間が、少なくとも２７日である、請求項１０記載の使用。
【請求項１９】
患者に、毎週ＳＮＳ−５９５を投与する場合に用いる、組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用。
【請求項２０】
患者に、３週間ごとにＳＮＳ−５９５を投与する際に使用する、組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用。
【請求項２１】
３週間の間、毎週、対象にＳＮＳ−５９５を投与すること、続いて少なくとも２週間は前記対象にＳＮＳ−５９５を投与しないことを含むサイクルを含み、かつ該サイクルが複数回繰り返される方法に用いる、組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用。
【請求項２２】
１０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のＳＮＳ−５９５を患者に投与すること、及び治療的有効量の造血剤を患者に投与することを含む、ガンの治療方法に使用する、組成物の製造におけるＳＮＳ−５９５の使用。
【請求項２３】
前記造血剤が、Ｇ−ＣＳＦである、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
前記造血剤が、ＧＭ−ＣＳＦである、請求項２２記載の使用。
【請求項２５】
前記造血剤が、エリスロポエチンである、請求項２２記載の使用。
【請求項２６】
前記造血剤が、赤血球生成刺激タンパクである、請求項２２記載の使用。
【請求項２７】
(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、及び酸を含む医薬組成物。
【請求項２８】
更に水を含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記組成物のｐＨが４未満である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物のｐＨが２．３〜２．７の間である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記酸が、有機酸、若しくは無機酸である、請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
前記酸が、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、塩化水素、臭化水素、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
等張化剤を更に含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記等張化剤が、アミノ酸、電解質、単糖類、二糖類、及び水酸基を６個含むアルコールから選択される、請求項３４記載の医薬組成物。    
【請求項３６】
前記等張化剤が、ソルビトールである、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３７】
(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸が、１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ソルビトールが、４．５％の量で存在する、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ｐＨが２．５である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項４０】
１０ｍＬ毎に、１００ｍｇの(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、及び４５０ｍｇのソルビトールを含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項４１】
(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、及び酸を含む、凍結乾燥粉。
【請求項４２】
１０ｍＬ毎に、１００ｍｇの(＋)−1,4−ジヒドロ−7−[(3Ｓ,4Ｓ)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾイル)−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、及び４５０ｍｇのソルビトールを含み、メタンスルホン酸で２．５のｐＨに調整されている、水性医薬組成物。
【国際調査報告】
2007529528.tif 000006
2007529528.tif 000007
2007529528.tif 000008